ПРОНИКАЮЩИЕ В КЛЕТКУ ПЕПТИДЫ

1. Пептид общей длиной 40 аминокислотных остатков или менее, при этом пептид включает
два или более катионных доменов, каждый из которых включает по меньшей мере 4 аминокислотных остатка, и
один или более гидрофобных доменов, каждый из которых включает по меньшей мере 3 аминокислотных остатка,
при этом пептид не содержит неприродных аминокислотных остатков.
2. Пептид по п. 1, где пептид не содержит остатки аминогексановой кислоты (X), где предпочтительно пептид не содержит остатков 6-аминогексановой кислоты.
3. Пептид по п. 1 или 2, где пептид состоит из остатков природных аминокислот.
4. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый катионный домен характеризуется длиной от 4 до 12 аминокислотных остатков, предпочтительно длиной от 4 до 7 аминокислотных остатков.
5. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый катионный домен включает по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50% катионных аминокислот.
6. Пептид по любому из пп. 1-4, где каждый катионный домен включает множество катионных аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% катионных аминокислот.
7. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый катионный домен включает остатки аргинина, гистидина, бэта-аланина, гидроксипролина и/или серина, где предпочтительно, каждый катионный домен состоит из остатков аргинина, гистидина, бэта-аланина, гидроксипролина и/или серина.
8. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый катионный домен является аргинин-богатым и/или гистидин-богатым, предпочтительно каждый катионный домен включает по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% остатков аргинина и/или гистидина.
9. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где пептид включает два катионных домена.
10. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый катионный домен включает одну из следующих последовательностей: RBRRBRR (SEQ ID NO: 1), RBRBR (SEQ ID NO: 2), RBRR (SEQ ID NO: 3), RBRRBR (SEQ ID NO: 4), RRBRBR (SEQ ID NO: 5), RBRRB (SEQ ID NO: 6), BRBR (SEQ ID NO: 7), RBHBH (SEQ ID NO: 8), HBHBR (SEQ ID NO: 9), RBRHBHR (SEQ ID NO: 10), RBRBBHR (SEQ ID NO: 11), RBRRBH (SEQ ID NO: 12), HBRRBR (SEQ ID NO: 13), HBHBH (SEQ ID NO: 14), BHBH (SEQ ID NO: 15), BRBSB (SEQ ID NO: 16), BRB[Hyp]B (SEQ ID NO: 17), R[Hyp]H[Hyp]HB (SEQ ID NO: 18), R[Hyp]RR[Hyp]R (SEQ ID NO: 19) или любую их комбинацию, где предпочтительно каждый катионный домен состоит из одной из следующих комбинаций: RBRRBRR (SEQ ID NO: 1), RBRBR (SEQ ID NO: 2), RBRR (SEQ ID NO: 3), RBRRBR (SEQ ID NO: 4), RRBRBR (SEQ ID NO: 5), RBRRB (SEQ ID NO: 6), BRBR (SEQ ID NO: 7), RBHBH (SEQ ID NO: 8), HBHBR (SEQ ID NO: 9), RBRHBHR (SEQ ID NO: 10), RBRBBHR (SEQ ID NO: 11), RBRRBH (SEQ ID NO: 12), HBRRBR (SEQ ID NO: 13), HBHBH (SEQ ID NO: 14), BHBH (SEQ ID NO: 15), BRBSB (SEQ ID NO: 16), BRB[Hyp]B (SEQ ID NO: 17), R[Hyp]H[Hyp]HB (SEQ ID NO: 18), R[Hyp]RR[Hyp]R (SEQ ID NO: 19) или из любой их комбинаций.
11. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый гидрофобный домен характеризуется длиной от 3 до 6 аминокислот, предпочтительно каждый гидрофобный домен характеризуется длиной 5 аминокислот.
12. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый гидрофобный домен включает множество остатков гидрофобных аминокислотных остатков, предпочтительно каждый гидрофобный домен включает по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, 100% гидрофобных аминокислот.
13. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где каждый гидрофобный домен включает остатки фенилаланина, лейцина, изолейцина, тирозина, триптофана, пролина и глутамина, где предпочтительно каждый гидрофобный домен состоит из остатков фенилаланина, лейцина, изолейцина, тирозина, триптофана, пролина и/или глутамина.
14. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где пептид включает один гидрофобный домен.
15. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где гидрофобный домен или каждый гидрофобный домен включает одну из следующих последовательностей: YQFLI (SEQ ID NO: 20), FQILY (SEQ ID NO: 21), ILFQY (SEQ ID NO: 22), FQIY (SEQ ID NO: 23), WWW, WWPWW (SEQ ID NO: 24), WPWW (SEQ ID NO: 25), WWPW (SEQ ID NO: 26) или любую их комбинацию, где предпочтительно гидрофобный домен или каждый гидрофобный домен состоит из одной из следующих последовательностей: YQFLI (SEQ ID NO: 20), FQILY (SEQ ID NO: 21), ILFQY (SEQ ID NO: 22), FQIY (SEQ ID NO: 23), WWW, WWPWW (SEQ ID NO: 24), WPWW (SEQ ID NO: 25), WWPW (SEQ ID NO: 26) или из любой их комбинации.
16. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где пептид состоит из двух катионных доменов и одного гидрофобного домена, где предпочтительно пептид состоит из одного гидрофобного домена, фланкированного двумя катионными доменами-ветвями.
17. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где пептид состоит из одного гидрофобного домена, включающего последовательность, выбранную из следующих последовательностей: YQFLI (SEQ ID NO: 20), FQILY (SEQ ID NO: 21), ILFQY (SEQ ID NO: 22), FQIY (SEQ ID NO: 23), WWW, WWPWW (SEQ ID NO: 24), WPWW (SEQ ID NO: 25), WWPW (SEQ ID NO: 26), фланкированную двумя катионными доменами-ветвями, каждая из которых включает последовательность, выбранную из следующих последовательностей: RBRRBRR (SEQ ID NO: 1), RBRBR (SEQ ID NO: 2), RBRR (SEQ ID NO: 3), RBRRBR (SEQ ID NO: 4), RRBRBR (SEQ ID NO: 5), RBRRB (SEQ ID NO: 6), BRBR (SEQ ID NO: 7), RBHBH (SEQ ID NO: 8), HBHBR (SEQ ID NO: 9), RBRHBHR (SEQ ID NO: 10), RBRBBHR (SEQ ID NO: 11), RBRRBH (SEQ ID NO: 12), HBRRBR (SEQ ID NO: 13), HBHBH (SEQ ID NO: 14), BHBH (SEQ ID NO: 15), BRBSB (SEQ ID NO: 16), BRB[Hyp]B (SEQ ID NO: 17), R[Hyp]H[Hyp]HB (SEQ ID NO: 18), R[Hyp]RR[Hyp]R (SEQ ID NO: 19).
18. Пептид по любому из предшествующих пунктов, где пептид состоит из одной из следующих последовательностей: RBRRBRRFQILYRBRBR (SEQ ID NO: 27), RBRRBRRYQFLIRBRBR (SEQ ID NO: 31), RBRRBRRILFQYRBRBR (SEQ ID NO: 32), RBRRBRFQILYBRBR (SEQ ID NO: 35), RBRRBRRFQILYRBHBH (SEQ ID NO: 37), RBRRBRRFQILYHBHBR (SEQ ID NO: 38), RBRRBRFQILYRBHBH (SEQ ID NO: 44).
19. Конъюгат, включающий пептид по любому из пп. 1-18, который ковалентно присоединен к молекуле терапевтического агента.
20. Конъюгат по п. 19, дополнительно включающий линкер, где предпочтительно линкер присоединяет конъюгат к молекуле терапевтического агента.
21. Конъюгат по п. 19 или 20, где линкер выбирают из G, ВС, ХС, С, GGC, ВВС, ВХС, ХВС, X, XX, В, ВВ, ВХ и ХВ.
22. Конъюгат по любому из пп. 19-21, где молекула терапевтического агента выбрана из следующих соединений: нуклеиновая кислота, пептид-нуклеиновая кислота, антисмысловой олигонуклеотид (такой как PNA, РМО), короткая интерферирующая РНК, микроРНК, пептид, циклический пептид, белок, фармацевтическое или лекарственное средство, где предпочтительно молекулой терапевтического агента является антисмысловой олигонуклеотид.
23. Конъюгат по любому из пп. 19-22 для применения в качестве лекарственного препарата.
24. Конъюгат для применения по п. 23 при лечении заболеваний нервно-мышечной или костно-мышечной системы, предпочтительно генетических заболеваний нервно-мышечной системы или костно-мышечной системы, предпочтительно наследственных заболеваний нервно-мышечной системы или костно-мышечной системы, предпочтительно наследственных сцепленных с X-хромосомой генетических заболеваний нервно-мышечной системы или костно-мышечной системы.
25. Конъюгат для применения по п. 23 или 24 при лечении DMD.