Эволюционный подход к изучению становления ЦНС плода

© А. И. Белич ЭВОЛЮЦИОННЫМ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ

СТАНОВЛЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ

Институт эволюционной физиологии СИСТЕМЫ ПЛОДА

и биохимии им. И. М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия

УДК: 611.013.8+618.29]-07:611.81

Проведен фило-онтогенетический анализ данных, полученных при изучении закономерностей формирования цикла «активность-покой» на начальных этапах развития плода человека и на ранних этапах филогенеза позвоночных (рыбы, амфибии). Показано, что донервная и ненервная моторика и сердечный ритм, обнаруженные в ряду позвоночных, включая плоды человека, определяют этапы становления цикла «активность-покой» плода человека, отражающие закономерное развитие центральной нервной системы. Эти данные являются основой для диагностической оценки функционального состояния плода при осложненном течении беременности.

Ключевые слова: филогенез; онтогенез; цикл «активность-покой»; сердечный ритм; двигательные автоматизмы.

Замечательной особенностью научного мышления Наталии Леонидовны Гармашевой была ее способность к широкому обобщению результатов исследования разнородных проблем физиологии. Эта особенность позволила вскрыть новые закономерности и создать новые представления о функции ряда важнейших образований живой системы и впервые создать новое направление медицинских исследований — перинатологии.

Первостепенной задачей перинатальной медицины является профилактика неврологических осложнений и отставания в умственном развитии и должна основываться на изучении физиологии и патофизиологии развития мозга плода.

Одновременная регистрация сердечной деятельности и двигательной активности плода позволяет исследовать не только функции сердца и скелетных мышц плода (частота сердечных сокращений и продолжительность шевелений), но и позволяет обнаружить реакцию сердца на шевеление плода (моторно-кардиальный рефлекс (МКР)), который отражает способность центральной нервной системы (ЦНС) координировать деятельность сердца с энергетикой движения, иными словами, МКР характеризует способность головного мозга плода к интеграции процессов в единый комплекс, который впоследствии за рубежом получил наименование «нестрессовый тест» [4, 6].

Положение о развитии периодической моторной активности и становлении МКР в раннем онтогенезе человека нашло подтверждение в филогенетических исследованиях, проведенных неинвазивными методами на домлекопитающих - холоднокровных животных, соответствующих по уровню эволюционного развития ЦНС представителям млекопитающих (теплокровных животных), в частности, человеку на ранних этапах развития [15].

Коллектив сотрудников лаборатории сравнительной физиологии сна под руководством проф. И. Г. Кармановой на основе методов эволюционной физиологии [10] в результате систематических исследований, начатых в 1970-х гг., экспериментально доказал существование у пойкилотермных позвоночных трех форм охранительно-пассивного покоя. Использование методики бесконтактной непрерывной длительной синхронной регистрации сердечного ритма и двигательной активности свободноподвижного животного без имплантированных электродов в естественных для него условиях жизнедеятельности [14] позволило установить, что у карликового сомика и травяной лягушки помимо активного и пассивного бодрствования в суточном цикле естественного поведения имеют место три формы покоя: обездвиженность типа каталепсии (П-1), обездвиженность типа кататонии (П-2) и обездвиженность типа катаплексии (П-3), объединенные И. Г. Кармановой в понятие «первичный сон» позвоночных [8]. В связи с этим

¡КУРШЛЪ АКУШЕРСТВА И ЖЕНСКИХЪ БОЛЕ 3 НЕ ¡1

ТОМ ИХ ВЫПУСК 5/2010

ISSN 1684-0461

была поставлена задача проследить на онтогенетическом материале этапы организации цикла «бодрствование-сон» (Б-С) с целью обнаружения сходства с филогенетической организацией. Нельзя ли проследить в онтогенезе последовательную реализацию той генетической программы, которая контролирует наличие различных форм обездвиженности. Постановка этого вопроса является правомочной и важной, так как несовершенство системы, регулирующей организацию цикла Б-С в любом ее компоненте, неминуемо обрекает новорожденного на серьезные нарушения в периодическом развитии как функции бодрствования, так и сна. С другой стороны, наличие сходства между фило- и онтогенетической эволюцией состояний цикла Б-С указало бы на фундаментальность обнаруженных этапов эволюции сна в ряду позвоночных.

К сожалению, исследований, выполненных на онтогенетическом материале, изучающих поставленные нами вопросы в эволюционном плане, чрезвычайно мало, хотя работы некоторых исследователей дают возможность говорить о фило- и онтогенетической корреляции, касающейся вну-трисуточной организации цикла Б-С. Так, цикл Б-С у новорожденных состоит из множества объединенных периодов отдыха и активности. Периоды отдыха объединяются исследователями в понятие «недифференцированного» сна [16, 18, 19].

Однако многие исследования в этом плане носили фрагментарный характер и проводились лишь на представителях отдельных классов позвоночных, например, только на рыбах или только на амфибиях (чаще всего), на рептилиях, птицах и млекопитающих. Другая группа исследователей работала на новорожденных детях и млекопитающих. Но самое главное то, что в фило- и онтогенетических исследованиях применялись разные методики эксперимента и обработки сомато-вегетативных показателей. Все это затрудняло сопоставление экспериментального материала. И вопросы о рекапитуляции развития цикла в фило- и онтогенезе не получили подтверждения. Все это затрудняет понимание биологической сущности феномена сна. В свою очередь, это препятствует использованию богатого сравнительного материала для понимания патогенеза ряда нарушений стадий и фаз сна у человека с позиций диссолюции цикла Б-С при разных формах функциональной и органической патологии ЦНС. А основоположник эволюционного направления в физиологии академик Л. А. Орбели всегда подчеркивал, что эволюционная физиология служит, прежде всего, задачам практики [10].

Наталия Леонидовна Гармашева со своей замечательной особенностью мышления пред-

ложила объединить усилия двух коллективов: лаборатории физиологии и патофизиологии плода Института акушерства и гинекологии АМН СССР и лаборатории сравнительной физиологии сна Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова АН СССР, чтобы едиными методиками непрерывной неинвазивной регистрации сердечного ритма и двигательной активности на ранних этапах развития ЦНС провести сравнительно-физиологические исследования на плодах млекопитающих, включая человека, и на пути эволюции адаптивных форм поведения у истоков их формирования (рыбы, амфибии, рептилии) при свободном поведении каждого из представителей, не обремененных электродами в естественной для них среде обитания.

Прежде всего, была принята единая методология анализа динамики сердечного ритма во время непрерывной регистрации RR-интервалов ЭКГ как в онтогенетических, так и в филогенетических исследованиях. Была проведена автоматизированная обработка и расчет основных статистических критериев непрерывной временной последовательности RR-интервалов всех изученных животных и плода по единой программе при помощи усовершенствованной адаптированной для данной версии пакета прикладных программ «Система-76» [14].

Исследование плода человека показало, что на 21-й неделе беременности у него имеется лишь одно функциональное состояние, которое было названо «недифференцированным» (НС) [3]. С этого же срока беременности можно зарегистрировать кратковременное активное состояние (АкС), во время которого возникают мелкие дыхательные движения, более частые, чем в последнем триместре беременности. При этом двигательные акты не сопряжены ни с дыхательными движениями, ни с децелерациями сердечного ритма.

Начиная с 23-й недели беременности у плода начинает проявляться кратковременное спокойное состояние (СпС) (2-3 эпизода в час). АкС в этот период беременности пролонгируется до 4-7 минут, амплитуда децелераций резко снижается, дыхательные движения урежаются, МКР по-прежнему не регистрируется, отмечаются движения типа «вздрагивания» и единичные движения продолжительностью менее 3 секунд.

К 28-й неделе развития в поведении плода уже отчетливо идентифицируются три функциональных состояния: активное, спокойное и промежуточное (ПрС). Консолидация этих состояний в цикл «активность-покой» происходит к 32-й неделе беременности, продолжительность которого к этому сроку составляет 30-40 минут. По мере

¡ЮТНАЛЪ АКУШЕРСТВА" ЖЕНСКИХЪ БО.ШНЕП ТОМ ИХ ВЫПУСК 5/2010 155М 1684-0461

созревания плода продолжительность АкС увеличивается, а ПрС — прогрессивно укорачивается. На фоне АкС регистрируется МКР, амплитуда которого прогрессивно возрастает и к концу срока достигает 40 уд/мин. К концу беременности АкС плода характеризуется, прежде всего, повышенной активностью. При этом амплитуда и продолжительность МКР достоверно выше, чем в СпС, и носит однофазный характер, что свидетельствует о высоком тонусе ЦНС. Продолжительность АкС достигает 50 минут. ПрС плода по своей количественной характеристике ближе к АкС, чем к СпС. СпС легко отличить от АкС и ПрС по выраженной монотонности ритма сердечных сокращений. Лишь изредка в этом состоянии наблюдаются кратковременные (не превышающие 3 секунд) одиночные генерализованные или локальные движения. Периодически регистрируются дыхательные движения, как правило, регулярные. Продолжительность СпС к концу срока беременности достигает 20 минут.

Сопоставление становления цикла «активность-покой» в раннем онтогенезе со становлением такового в филогенезе позволило выявить гомологию некоторых фаз покоя у плода человека и у животных на определенном уровне эволюционного развития. Разработка этой проблемы имеет как биологическое, так и медицинское значение.

Начальный этап развития цикла «активность-покой», момент запуска сердечного ритма и двигательной активности остается недостаточно изученным по причине затруднения доступности неинвазивной регистрации сердечного ритма на этапе первого триместра беременности. Пользуясь сравнительно-физиологическим методом, была предпринята попытка изучения ранних этапов онтогенеза у холоднокровных животных (травяная лягушка) на этапе от личинки до метаморфоза в свободном поведении без имплантированных электродов в аквариуме с водой в суточных опытах с синхронной регистрацией сердечного ритма и общей двигательной активности, включая дыхательные движения. Обнаружено, что сразу после вылупления регистрируется сердечный ритм 150 уд./мин (у взрослой травяной лягушки частота сердцебиения составляет 25-30 уд./мин). Такая тахикардия наблюдается у плодов-анэнцефалов без ствола мозга [9]. Тахикардия в обоих случаях свидетельствует, что она связана не с усилением их двигательной активности, а с изменением влияния ЦНС на сердечную деятельность. Подтверждением нашего предположения могут служить появившиеся в последние годы работы, в которых показано, что у плода человека на 6-13-й неделях беременности сердечный ритм достигает 165-170 уд./мин [17].

Следует отметить, что функциональное исследование плодов-анэнцефалов (их поведение, формирование цикла «активность-покой») при разной степени нарушения мозга, определяемой морфологическим его исследованием после рождения плодов, выявило значение определенных структур мозга в формировании каждого из функциональных состояний этого цикла [9]. Так, при наличии ствола мозга у плода отмечается стабильная частота сердечных сокращений, которая характеризуется автоматической деятельностью сердца. Поведение такого плода сравнимо с недифференцированным состоянием нормально развитого плода на 21-й неделе беременности. При включении зачатков среднего мозга в поведении плода обнаруживаются кратковременные периоды, сравнимые с таковыми его АкС. СпС у плодов-анэнцефалов не обнаруживается [9].

Возможно, механизмы формирования состояний СпС, АкС, ПрС и П-1, П-2, П-3 различны, но конечное их проявление, а именно нейрогенная координация процесса, выражающаяся, в частности, в двигательной и вегетативных реакциях, является сходным. Вероятно, эти сходные состояния правомерно считать гомологичными, поскольку они во всех случаях носят приспособительный характер, хотя экологические факторы, приводящие к необходимости адаптации, различны [1]. Такая же гомология (на примере плодов кролика) обнаружена и между дневной формой покоя (П-1) холоднокровных и более глубоким спокойным состоянием млекопитающих [2]. Полученные данные доказывают генетическую закрепленность этих форм покоя в филогенетическом ряду позвоночных, а также то, что нервная система на разных этапах эволюции обладает свойством формировать гомологичные состояния. При этом в ходе становления цикла «активность-покой» в пренатальном онтогенезе млекопитающих отражаются этапы его становления, характерного для филогенетического развития низших позвоночных (рыбы, амфибии). Тот установленный нами факт, что СпС является базисным для дифференциации более комплексных состояний плода или фаз сна взрослого млекопитающего, может послужить основанием для предположения, что СпС есть та фундаментальная форма покоя, на базе которой в процессе эволюции цикла «активность-покой» формируется комплексный сон взрослого млекопитающего, включая человека, способный охватить весь диапазон встречающихся адаптаций к внешней среде, обеспечивая при этом высокую разрешающую способность реагирования целостного организма на тонкие изменения внешней среды. Данное положение способствует пониманию происхождения цикла Б-С

млекопитающих из общего для всех позвоночных цикла «активность-покой» под влиянием не только эндогенных, но и экзогенных факторов среды.

Таким образом, на основе изучения естественного поведения плодов млекопитающих в процессе внутриутробного развития и сопоставления с поведением холоднокровных позвоночных можно подтвердить одно из важнейших положений системогенеза о том, что функциональная система формируется избирательно. Прежде всего формируется та система интеграции (в данном случае той формы покоя), а именно СпС (или П-2), которая обеспечивает плоду (или земноводному) успешное выполнение приспособительных актов, необходимых при переходе организма из одной среды в другую, обеспечивает выживание организма при неблагоприятных факторах внешней среды.

В свете этих рассуждений о наличии определенного повторения филогенеза в онтогенезе позвоночных представляется справедливым мнение о том, что у плодов млекопитающих отсутствует активный и спокойный сон, характерный для новорожденного ребенка. Создается впечатление, что у плодов млекопитающих ЦНС еще не способна (а при патологии уже не способна) обеспечить реализацию дефинитивных фаз нормального сна человека. По-видимому, в условиях почти диффузной организации головного мозга плода млекопитающих у него могут быть лишь начальные, эволюционно древние формы поведения, сопоставимые с таковыми определенного уровня филогенеза позвоночных (рыбы, амфибии), т. е. спокойное и активное состояния.

Обобщая рассмотренный материал, можно заключить, что становление цикла Б-С в фило- и онтогенетическом развитии позвоночных с его окончательным становлением у млекопитающих шло дивергентно при последовательной реализации генетической программы развертывания цикла «активность-покой» от ультрадного свободно текущего эндогенного ритма (на низких уровнях развития ЦНС) в истинный цикл Б-С до циркадного экзогенного ритма (на высших уровнях развития ЦНС). Онтогенетический путь - от недифференцированного состояния естественного поведения плодов млекопитающих к активному и спокойному состояниям сопоставимым с филогенетическими формами поведения на уровне взрослых рыб и амфибий с дальнейшей их дифференциацией.

Кроме того, необходимо также остановиться на фило- и онтогенетическом анализе двигательных автоматизмов, имеющих место на ранних этапах эволюции сна. Так, по данным M. Corner и соавт. [16], обнаруженные им двигательные ав-

томатизмы у спящих цыплят и крысят позволили ему предположить, что движения на фоне сна отражают проявление эмбриональных нейронных механизмов, ответственных за древние моторные феномены. Проведенный нами сравнительный анализ проявления двигательных автоматизмов и динамики сердечного ритма, обнаруженных в пренатальном онтогенезе млекопитающих и в филогенетическом развитии домлекопитающих, — вскрывает биологическую универсальность преобразования общей двигательной активности и фазических изменений сердечного ритма, закономерности их проявления и корреляции последних с двигательной активностью по-разному на разных этапах пренатального онтогенеза. Этапы этих различий сопоставимы с этапами филогенеза. На основании выявленных фактов можно полагать, что и двигательный автоматизм, и децелерации сердечного ритма можно рассматривать как проявление ауторитмической периодической активности нервной системы, а МКР — как отражение в процессе созревания ЦНС координации ею двигательных актов и трофического обеспечения сердечно-сосудистой системой. Данные факты свидетельствуют также о том, что автоматизм не только является базой, над которой надстраиваются рефлекторные механизмы на ранних этапах филогенеза, но он остается и в основе развития функций нервной системы в онтогенезе человека [1, 7, 5].

Изложенный материал является подтверждением концепции Л. А. Орбели [10], которая сводится к этапности формирования координационных систем в процессе эволюции. Представленный материал показывает, как первоначальный период развития характеризуется автоматической деятельностью тканей и органов, деятельность которых определяется местным влиянием среды. В следующем периоде эволюции устанавливается связь с нервной системой, в результате чего проявляется регулирование взаимоотношений органа с окружающей средой, благодаря чему автоматизм приобретает начальные признаки подчинения нервной системе. Примером может служить становление МКР на базе двигательного автоматизма.

Развитие мозга до рождения происходит очень быстро, и формирование различных его структур происходит в строгой генетически обусловленной последовательности, что и определяет функциональное состояние плода и его поведение. Описанные этапы становления цикла «активность-покой» плода человека, отражающие эволюционные закономерности развития ЦНС, служат основой для диагностической оценки его отклонений от нормы при разных формах патоло-

¡КУРКАМ АКУШЕРСТВА " ЖЕНСКИХЪ БОЛЕЗНЕН

ТОМ LIX ВЫПУСК 5/2010

ISSN 1684-0461

гии беременности. Созданный диагностический комплекс для оценки функционального состояния плода при нормальном и осложненном течении беременности является основой для развития направления неврологии плода человека [6, 7, 11, 12, 13]. Эволюционный подход к оценке становления различных функций плода человека и холоднокровных животных используется и в дальнейших совместных исследованиях лабораторий.

Литература

1. Белич А. И., КонстантиноваН. Н., ПавловаН. Г. О механизме запуска первичных ритмов возбуждения у позвоночных (фило- и онтогенетический аспект проблемы) // Ж. эвол. биохим. и физиол. — 2009. — Т. 45, № 6. — С. 612-621.

2. Белич А. И., Назарова Л. А. Формирование цикла «активность-покой» плода кролика // Ж. эвол. биохим. и физиол. — 1988. — Т. 24, № 2. — С. 217-225.

3. Белич А. И., Нацвлишвили В. В. Становление цикла «активность-покой» плода человека // Вестник АМН СССР. — 1989. — № 3. — С. 35-42.

4. Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н. Введение в перинатальную медицину. — М.: Медицина, 1978. — 294 с.

5. Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., Белич А. И. К вопросу о механизмах становления рефлекторной деятельности // Ж. эвол. биохим. и физизиол. — 1998. — Т. 34. — С.96-106.

6. ГармашеваН. Л., КонстантиноваН. Н. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека. — Л.: Медицина, 1985. —159 с.

7. Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., Белич А. И. Психофизиология плода // Психика и роды. — СПб.: Яблочко, 1996. — С. 9-29.

8. Карманова И. Г., Белич А. И. Внутрисуточная организация цикла будрствование-первичный сон (фило- и онтогенетический аспект проблемы) // Развитие научного наследия акад. Л. А. Орбели. — Л.: Наука, 1982. — С. 126-139.

9. Морфофизиологический анализ формирования механизмов цикла «активность-покой» в онтогенезе человека / Белич А. И. [и др.] // Вестник РАМН. — 1996. — № 3. — С. 55-61.

10. Орбели Л. А. Избранные труды. Т. 1. Основные задачи и методы эволюционной физиологии. — М., 1961.

11. Павлова Н. Г. Антенатальная диагностика, профилактика и лечение функциональных нарушений развития ЦНС плода: автореф. дис. ...д-ра мед.наук. — Л., 2000. — 36 с.

12. Павлова Н. Г., Фоменко Б. А., Русина Е. И. Значение функциональных и биохимических маркеров развития ЦНС в

антенатальном периоде для прогноза тяжести неврологических нарушений у новорожденного // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — Т. 44, № 6. — С. 4-10.

13. Состояние центральной нервной системы (ЦНС) плода при сахарном диабете у матери / Павлова Н. Г. [и др.] // Вестник ассоциации эндокринологов. — 1998. — № 3. — С. 2.

14. BelichA.I. Noninvasive continuous recording and processing of vegetative indices of behavioural states in man and animals // Processings of 14th Annual International Conference of IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. Innovations in Biomedical Engineering in the Year of the European Unified Market. — Paris, 1992. — Vol. 14. — P. 2744-2745.

15. Belich A. I., Karmanova I. G., Shilling N. V. On the role of motor phenomena in the regulation of the depth of sleep // Waking and sleeping. — 1980. — N 4. — P. 303-310.

16. Corner M., Bour L., Mirmiran M. Development of spontaneous motility and its physiological interpretation in the rat, chick and frog // Neural Growth and Differentiation. — New York, 1979. — P. 253-267.

17. Fetal behavior analyzed by ultrasonic actocardiogram in cases with central nervous system lesions / Maeda K. [et al.] // J. Perinat. Med. — 2006. — Vol. 34. — P. 398-403.

18. ParmeleeA. H. The ontogeny of sleep patterns and associated periodicities in infants // Prenatal and Postnatal development of the human brain. — Basel: Karger, 1973.

19. Petre-Quadens O. Sleep in the human newborns // Basic Sleep mechanisms. — NY: Acad. Press, 1974. — P. 355-380.

EVOLUTIONARY APPROACH TO THE STUDY OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM FOUNDATION OF THE FETUS

Belich A. I.

Summary: Phylo- and ontogenetic analysis of the data, becomed under the study of development of the "rest-activity" cycle occurring in the course of the development of human fetus and on the low phylogenetic level in vertebrates (fish, amphibians) were fulfilled. The analysis allowed demonstrating that prenervous and nonnervous motility and heart rhythm, founded in vertebrates, including human fetuses, is universal phenomenon and reflects the development of the central nervous system. These data presents the base for diagnostical marks for functional states of the fetus under the complicated current of pregnancy.

Key words: phylogenesis; ontogenesis; "rest-activity" cycle; heart rate; motor phenomena.

Адреса авторов для переписки-

Белич Алла Ивановна — д. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории нейрофизиологии ребенка ИЭФБ им. И. М. Сеченова РАН E-mail: ngp05@yandex.ru

Belich Alla Ivanovna — the leading research assistant of laboratory of neurophysiology of Child of Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry Sechenovs I. M., Acad. Sci. Russ. E-mail: ngp05@yandex.ru