УПРОЩЕННЫЙ И МАСШТАБИРУЕМЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 2,6-БИС(МЕТИОНИЛ)-1,4-ДИКЕТОПИПЕРАЗИНА

1. Способ получения 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина, включающий следующие стадии:
a) нагревание реакционной смеси, содержащей метионин и полярный протонный растворитель, при температуре, равной от 145,0 до 169,5°С, при пропускании потока инертного газа над реакционной смесью или через нее;
b) получение 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина.
2. Способ по п. 1, в котором на стадии а) температура равна не выше 169,5°С, предпочтительно не выше 169,0°С, более предпочтительно не выше 168,0°С, еще более предпочтительно не выше 166,0°С и особенно предпочтительно не выше 165,0°С.
3. Способ по п. 1, в котором на стадии а) температура равна от 145,0 до 169,0°С, предпочтительно от 145,0 до 168,0°С, еще более предпочтительно от 145,0 до 166,0°С и особенно предпочтительно от 145,0 до 165,0°С.
4. Способ по п. 1, в котором на стадии а) температура равна от 155,0 до 169,5°С, предпочтительно от 155,0 до 169,0°С, более предпочтительно от 155,0 до 168,0°С, еще более предпочтительно от 155,0 до 166,0°С и особенно предпочтительно от 155,0 до 165,0°С.
5. Способ по п. 1, в котором на стадии а) температура равна от 160,0 до 169,5°С, предпочтительно от 160,0 до 169,0°С, более предпочтительно от 160,0 до 168,0°С, еще более предпочтительно от 160,0 до 166,0°С и особенно предпочтительно от 160,0 до 165,0°С.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором начальная концентрация метионина в реакционной смеси равна от 20 до 60 мас. %.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором в реакционной смеси начальное соотношение смешивания (мас./мас.) метионина с полярным протонным растворителем составляет от 1:4 до 4:1, особенно предпочтительно от 1:4 до 1,5:1.
8. Способ по любому из п.п. 1-7, в котором полярным протонным растворителем является многоатомный спирт, особенно предпочтительно двухатомный или трехатомный спирт, более предпочтительно многоатомный спирт, особенно предпочтительно двухатомный или трехатомный спирт, содержащий 2-4 атома углерода, особенно предпочтительно 2 или 3 атома углерода, еще более предпочтительно, если полярный протонный растворитель выбран из группы, состоящей из гликолей, этиленгликоля, пропан-1,2-диола, пропан-1,3-диола, глицерина и бутандиола, более предпочтительным является этиленгликоль.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором использующийся полярный протонный растворитель по меньшей мере частично рециркулируют, предпочтительно в количестве, составляющем по меньшей мере 80%, более предпочтительно в количестве, составляющем по меньшей мере 85%, особенно предпочтительно в количестве, составляющем по меньшей мере 90% и еще более предпочтительно в количестве, составляющем по меньшей мере 91%.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором для удаления из реакционной смеси воды, образующейся в ходе реакции, поток инертного газа пропускают над реакционной смесью.
11. Способ по любому из пп. 1-9, в котором для удаления из реакционной смеси воды, образующейся в ходе реакции, поток инертного газа пропускают через реакционную смесь, где при введении инертного газа в реакционную смесь он обладает температурой, равной не ниже 100,0°С, предпочтительно не ниже 120,0°С, более предпочтительно не ниже 145,0°С, еще более предпочтительно не ниже 155,0°С и особенно предпочтительно не ниже 160,0°С.
12. Способ по п. 10 или 11, в котором использующимся инертным газом является азот, диоксид углерода, обедненный кислородом воздух (обедненный воздух), продукты горения или благородные газы, предпочтительно аргон или гелий.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором
c1) реакционную смесь охлаждают до температуры, равной ниже 100,0°С, путем разбавления полярным растворителем и водой и при этом кристаллизуется 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин; или
с2) реакционную смесь охлаждают с понижением или без понижения давления путем добавления только воды без предварительного разбавления органическим растворителем и при этом кристаллизуется 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин; или
с3) реакционную смесь охлаждают или ей дают охладиться без добавления веществ до температуры, предпочтительно равной от 135,0 до ниже 145,0°С, более предпочтительно от 138,0 до 142,0°С, при которой дикетопиперазин начинает кристаллизоваться, и, в заключение, смесь разбавляют и дополнительно охлаждают путем добавления воды и при этом кристаллизуется 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин.
14. Способ по п. 13, в котором на стадии c1) после завершения реакции или для остановки реакции реакционную смесь разбавляют полярным растворителем, предпочтительно этиленгликолем, и затем разбавляют водой и одновременно охлаждают до температуры, равной ниже 100,0°С, предпочтительно до температуры, равной от 95,0 до 98,0°С, и при этом кристаллизуется 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин.
15. Способ по п. 13 или 14, в котором закристаллизовавшийся 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин выделяют в твердом виде, промывают этиленгликолем, ацетоном или метанолом и затем удаляют остаточные количества органического растворителя с помощью воды.
16. Способ по п. 14 или 15, в котором растворитель, использующийся для промывки закристаллизовавшегося 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина, по меньшей мере частично рециркулируют.
17. Способ выделения 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина из реакционной смеси, включающий следующие стадии:
А1) разбавление реакционной смеси, содержащей 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин, полярным растворителем и водой и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина; или
А2) разбавление реакционной смеси, содержащей 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазин, только водой без предварительного разбавления органическим растворителем с понижением или без понижения давления и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина; или
A3) охлаждение реакционной смеси или предоставление ей возможности охладиться без добавления веществ до температуры, предпочтительно равной от 135,0 до ниже 145,0°С, более предпочтительно от 138,0 до 142,0°С, при которой дикетопиперазин начинает кристаллизоваться, и, в заключение, разбавление смеси и, следовательно, ее охлаждение путем добавления воды и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина;
В) выделение закристаллизовавшегося 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина, полученного на стадии А1) или А2), или A3), в твердом виде и его промывка растворителем, предпочтительно этиленгликолем, ацетоном или метанолом, и, в заключение, его промывка водой.
18. Способ получения 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина, описывающегося формулой (I)
включающий следующие стадии:
а) нагревание реакционной смеси, содержащей метионин и полярный протонный растворитель, при температуре, равной ниже 170,0°С, при пропускании потока инертного газа над реакционной смесью или через нее, предпочтительно над реакционной смесью, для удаления из реакционной смеси воды, образовавшейся в ходе реакции;
b) получение 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина (формула (I));
c1) разбавление реакционной смеси полярным растворителем и водой и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина (формула (I)); или
с2) разбавление реакционной смеси только водой без предварительного разбавления органическим растворителем с понижением или без понижения давления и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина (формула (I)); или
с3) охлаждение реакционной смеси или предоставление ей возможности охладиться без добавления веществ до температуры, предпочтительно равной от 135,0 до ниже 145,0°С, более предпочтительно от 138,0 до 142,0°С, при которой дикетопиперазин начинает кристаллизоваться, и, в заключение, разбавление смеси и, следовательно, ее охлаждение путем добавления воды и кристаллизация 2,6-бис(метионил)-1,4-дикетопиперазина (формула (I)).