МИНИ-АНТИТЕЛА J591 И ЦИС-ДИАТЕЛА ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ПРОСТАТА-СПЕЦИФИЧНОГО МЕМБРАННОГО АНТИГЕНА (PSMA) ЧЕЛОВЕКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Мини-антитело, кодируемое последовательностью нуклеотидов, содержащее от N-конца к С-концу:
последовательность scFv, которая может связываться с простата-специфичным мембранным антигеном (PSMA), указанная последовательность scFv содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) линкерной последовательностью;
искусственный шарнирный участок; и
последовательность СН3 IgG человека.
2. Мини-антитело по п.1, которое дополнительно содержит N-концевую сигнальную последовательность, способствующую секреции указанного мини-антитела при экспрессии в клетке.
3. Мини-антитело по п.1, в котором scFv находится в
а) VHVL ориентации так, что VH расположен против направления транскрипции от VL; или
б) VLVH ориентации так, что VL расположен против направления транскрипции от VH.
4. Мини-антитело по п.3, в котором последовательность нуклеотидов содержит
а) SEQ ID №:1 или SEQ ID №:2;
б) при экспрессии в клетке указанная последовательность нуклеотидов образует последовательность аминокислот, и при этом указанная последовательность аминокислот соответствует SEQ ID №:10 или SEQ ID №:11; или
в) при экспрессии в клетке указанная последовательность нуклеотидов образует последовательность аминокислот, и при этом указанная последовательность аминокислот содержит:
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10; или
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11.
5. Цис-диатело (CysDB), кодируемое последовательностью нуклеотидов, содержащее от N-конца к C-концу:
последовательность scFv, которая может связываться с PSMA; указанная последовательность scFv содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) линкерной последовательностью; и
цистеиновый «хвост».
6. Цис-диатело по п.5, которое дополнительно содержит N-концевую сигнальную последовательность, способствующую секреции указанного CysDB, при экспрессии в клетке.
7. Цис-диатело по п.5, в котором scFv находится:
а) в ориентации VHVL так, что VH расположен против направления транскрипции от VL; или
б) VLVH ориентации так, что VL расположен против направления транскрипции от VH.
8. Цис-диатело по п.7, в котором последовательность нуклеотидов содержит:
а) SEQ ID №:6 или SEQ ID №:7;
б) SEQ ID №:8 или SEQ ID №:9;
в) при экспрессии в клетке указанная последовательность нуклеотидов образует последовательность аминокислот, и при этом указанная последовательность аминокислот содержит: SEQ ID №:12, SEQ ID №:13, SEQ ID №:14 или SEQ ID №:15; или
г) при экспрессии в клетке указанная последовательность нуклеотидов образует последовательность аминокислот, и при этом указанная последовательность аминокислот содержит:
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12; или
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13; или
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14; или
вариабельный домен тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID NQ:15.
9. Цис-диатело по п.5, в котором указанная линкерная последовательность состоит из 5 или 8 аминокислот.
10. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA, которое конъюгировано с диагностическим агентом, и может связываться с PSMA для применения при диагностике патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA у субъекта, осуществляемой способом, который включает:
введение мини-антитела или цис-диатела против PSMA субъекту, который имеет патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, или у которого предполагают наличие патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA;
осуществление с указанным субъектом способа визуализации для обнаружения меченного мини-антитела или цис-диатела in vivo; и
определение того, что у указанного субъекта присутствует патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, в случае, если указанное меченное мини-антитело или цис-диатело локализовано в очаге опухоли.
11. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.10, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10; или
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14;или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
12. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.10, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
13. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.10, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря и рак поджелудочной железы или меланому.
14. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA для применения при лечении патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA, у субъекта, которое осуществляют способом, включающим:
введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции указанному субъекту, причем указанная композиция содержит мини-антитело или цис-диатело против PSMA.
15. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.14,
отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
16. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.14, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA конъюгировано с терапевтическим агентом.
17. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.16, отличающееся тем, что указанный терапевтический агент выбран из группы, включающей: химиотерапевтический агент, терапевтическое антитело или фрагмент антитела, токсин, радиоизотоп, фермент, нуклеазу, гормон, иммуномодулятор, антисмысловой олигонуклеотид, хелатор, соединение бора, фотоактивное вещество и краситель.
18. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.14, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
19. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.14, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря и рак поджелудочной железы или меланому.
20. Мини-антитело, содержащее:
последовательность scFv, которая может связываться с простата-специфичным мембранным антигеном (PSMA); указанная последовательность scFv содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) линкерной последовательностью;
искусственный шарнирный участок; и
последовательность СН3 IgG человека.
21. Мини-антитело по п.20, которое дополнительно содержит N-концевую сигнальную последовательность, которая обеспечивает секрецию указанного мини-антитела при экспрессии в клетке.
22. Мини-антитело по п.20, в котором scFv находится в VHVL ориентации так, что VH расположен против направления транскрипции от VL.
23. Мини-антитело по п.22, отличающееся тем, что его кодирует последовательность нуклеотидов SEQ ID №:1 или SEQ ID №:2.
24. Мини-антитело по п.20, в котором scFv находится в ориентации VLVH, так, что VL расположен против направления транскрипции от VH.
25. Мини-антитело по п.20, отличающееся тем что указанное мини-антитело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:10 или SEQ ID №:11.
26. Мини-антитело по п.20, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:10.
27. Мини-антитело по п.20, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:10.
28. Мини-антитело по п.20, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:10, и в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:10.
29. Мини-антитело по п.20, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:10.
30. Мини-антитело по п.20, в котором указанный вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:11.
31. Мини-антитело по п.20, в котором указанный вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:11.
32. Мини-антитело по п.20, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:11, и в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:11.
33. Мини-антитело по п.20, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:11.
34. Мини-антитело по п.20, отличающееся тем, что указанное мини-антитело конъюгировано по меньшей мере с одним терапевтическим агентом.
35. Мини-антитело по п.34, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один терапевтический агент выбран из группы, включающей химиотерапевтический агент, терапевтическое антитело или фрагмент антитела, токсин, радиоизотоп, фермент, нуклеазу, гормон, иммуномодулятор, антисмысловой олигонуклеотид, хелатор, соединение бора, фотоактивное вещество и фотоактивный краситель.
36. Мини-антитело по п.20, отличающееся тем, что указанное мини-антитело конъюгировано по меньшей мере с одним диагностическим агентом.
37. Мини-антитело по п.36, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один диагностический агент выбран из группы, включающей радиоактивное вещество, краситель, контрастное вещество, флуоресцентное вещество, флуоресцентную молекулу, биолюминесцентное соединение, биолюминесцентную молекулу, фермент, усиливающий агент, квантовую точку и наночастицу металлов.
38. Мини-антитело, содержащее:
(а) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10, или
(б) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11.
39. Цис-диатело, содержащее:
(а) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12,
(б) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13,
(в) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14, или
(г) CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
40. Цис-диатело по п.5, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит по меньшей мере одно из следующего:
а) вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
б) вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
в) вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14; или
г) вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15.
41. Цис-диатело по п.5, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит по меньшей мере одно из следующего:
а) последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
б) последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
в) последовательность аминокислот SEQ ID №:14; или
г) последовательность аминокислот SEQ ID №:15.
42. Применение мини-антитела против PSMA или цис-диатела против PSMA, которое конъюгировано с диагностическим агентом, и может связываться с PSMA при производстве препарата для диагностики патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA у субъекта.
43. Применение по п.42, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
44. Применение по п.42, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
45. Применение по п.42, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря и рак поджелудочной железы или меланому.
46. Применение мини-антитела против PSMA или цис-лиатела против PSMA для производства препарата для лечения патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA.
47. Применение по п.46, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
причем указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
48. Применение по п.46, причем указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA конъюгировано с терапевтическим агентом.
49. Применение по п.48, отличающееся тем, что указанный терапевтический агент выбран из группы, включающей: химиотерапевтический агент, терапевтическое антитело или фрагмент антитела, токсин, радиоизотоп, фермент, нуклеазу, гормон, иммуномодулятор, антисмысловой олигонуклеотид, хелатор, соединение бора, фотоактивное вещество и краситель.
50. Применение по п.46, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
51. Применение по п.46, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря и рак поджелудочной железы или меланому.
52. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA, которое конъюгировано с диагностическим агентом, и может связываться с PSMA, для производства препарата для диагностики патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA.
53. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.52, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №; 10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №;15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
54. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.52, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
55. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.52, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак прямой и ободочной кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы или меланому.
56. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA для применения при производстве препарата для лечения патологического состояния, ассоциированного с экспрессией PSMA.
57. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.56, отличающееся тем, что указанное мини-антитело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:10;
последовательность аминокислот SEQ ID №:11;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:10 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:10;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:11 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:11;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:10; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:10; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:10; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:11; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:11; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:11; или
указанное цис-диатело содержит:
последовательность аминокислот SEQ ID №:12;
последовательность аминокислот SEQ ID №:13;
последовательность аминокислот SEQ ID №:14;
последовательность аминокислот SEQ ID №:15;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:12 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:12;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:13 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:13;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:14 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:14;
вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий вариабельному домену тяжелой цепи в SEQ ID №:15 и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий вариабельному домену легкой цепи в SEQ ID №:15;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:12; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:12; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:12;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:13; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:13; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:13;
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:14; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:14; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:14; или
CDR1 тяжелой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 тяжелой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; CDR3 тяжелой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15; и CDR1 легкой цепи, который соответствует CDR1 в SEQ ID №:15; CDR2 легкой цепи, который соответствует CDR2 в SEQ ID №:15; и CDR3 легкой цепи, который соответствует CDR3 в SEQ ID №:15.
58. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.56, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA конъюгировано с терапевтическим агентом.
59. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.58, отличающееся тем, что указанный терапевтический агент выбран из группы, включающей:
химиотерапевтический агент, терапевтическое антитело или фрагмент антитела, токсин, радиоизотоп, фермент, нуклеазу, гормон, иммуномодулятор, антисмысловой олигонуклеотид, хелатор, соединение бора, фотоактивное вещество и краситель.
60. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.56, отличающееся тем, что указанное мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA направлено на новообразованные сосуды солидной опухоли.
61. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.56, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак предстательной железы, рак легких, рак прямой и ободочной кишки, рак молочной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы или меланому.
62. Цис-диатело (CysDB), содержащее:
последовательность scFv, которая может связываться с PSMA, указанная последовательность scFv содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) линкерной последовательностью; и
цистеиновый «хвост».
63. Цис-диатело по п.62, которое дополнительно содержит N-концевую сигнальную последовательность, которая обеспечивает секрецию указанного CysDB, при экспрессии в клетке.
64. Цис-диатело по п.62, в котором scFv находится в ориентации VHVL так, что VH расположен против направления транскрипции от VL.
65. Цис-диатело по п.62, цис-диатело, кодируемое последовательностью нуклеотидов, которая содержит SEQ ID №:6, 7, 8 или 9.
66. Цис-диатело по п.62, в котором scFv находится в ориентации VLVH так, что VL расположен против направления транскрипции от VH.
67. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:12, 13, 14 или 15.
68. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:12.
69. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:12.
70. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:13.
71. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:13.
72. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:14.
73. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:14.
74. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:15.
75. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:15.
76. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:12, и в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:12.
77. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:13, и в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:13.
78. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:14, и в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:14.
79. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:15, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:15.
80. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:12.
81. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:13.
82. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:14.
83. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело содержит последовательность аминокислот SEQ ID №:15.
84. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:12.
85. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:12.
86. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:13.
87. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:13.
88. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:14.
89. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:14.
90. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена легкой цепи в SEQ ID №:15.
91. Цис-диатело по п.62, в котором вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи в SEQ ID №:15.
92. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело конъюгировано по меньшей мере с одним терапевтическим агентом.
93. Цис-диатело по п.92, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один терапевтический агент выбран из группы, включающей: химиотерапевтический агент, терапевтическое антитело или фрагмент антитела, токсин, радиоизотоп, фермент, нуклеазу, гормон, иммуномодулятор, антисмысловой олигонуклеотид, хелатор, соединение бора, фотоактивное вещество и фотоактивный краситель.
94. Цис-диатело по п.62, отличающееся тем, что указанное цис-диатело конъюгировано по меньшей мере с одним диагностическим агентом.
95. Цис-диатело по п.94, отличающееся тем, что по меньшей мере один диагностический агент выбран из группы, включающей радиоактивное вещество, краситель, контрастное вещество, флуоресцентное вещество, флуоресцентную молекулу, биолюминесцентное соединение, биолюминесцентную молекулу, фермент, усиливающий агент, квантовую точку и наночастицу металлов.
96. Применение по п.42, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, представлет сробой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.
97. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.10, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.
98. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.14, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.
99. Применение по п.46, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, у субъекта представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.
100. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.52, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.
101. Мини-антитело против PSMA или цис-диатело против PSMA по п.56, отличающееся тем, что указанное патологическое состояние, ассоциированное с экспрессией PSMA, представляет собой рак, ассоциированный с экспрессией PSMA.