Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью инсулина глулизин

Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью инсулина глулизин

Бирюкова Е.В.

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, Москва

В статье рассматриваются современные возможности применения аналогов инсулина ультракороткого действия. Подчеркивается важность контроля постпрандиальной гипергликемии. Обсуждаются фармакологические характеристики инсулина глулизин с оценкой основных преимуществ перед человеческим инсулином короткого действия. Важной особенностью препарата является возможность эффективного применения у пациентов с ожирением. Приводятся результаты международных исследований (GINGER, СНО), которые продемонстрировали эффективность и безопасность инсулина глулизин как при интенсифицированной инсулинотерапии, так и при фиксированном режиме назначения.

Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинотерапия, аналоги инсулина ультракороткого действия, инсулин глулизин

Effective and safe control of glycemia with insulin Apidra - the recipe for success of type 2 diabetes prophylaxis

Biryukova E.V.

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Current possibilities for the use of ultra-short acting insulin analogs are discussed. The importance of control of postprandial hyperglycemia is emphasized. Pharmacological properties of insulin glulisine are described with special reference to its advantage over human ultra-short acting insulin. An important characteristic of glulisine is the possibility of its efficacious use for the treatment of obese patients. The results of GINGER and CHO international studies suggest high efficacy and safety of glulisine used for intensive insulin therapy according to both flexible and fixed regimens.

Key words: diabetes mellitus, insulin therapy, ultra-short acting insulin analogs, insulin glulisine

Сахарный диабет (СД) остается актуальной проблемой медицины XXI века. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД, и, прежде всего, СД 2 типа (СД2). К 2030 г., согласно предварительному прогнозу Международной диабетической федерации, число больных в мире достигнет 438 млн [1]. Несмотря на значительные возможности современной фармакотерапии заболевания, тем не менее, остаются нерешенными многие проблемы, в первую очередь, связанные с достижением целевого метаболического контроля. Следует признать, что в России, как и во многих других странах, 2/3 пациентов с СД2 не достигают рекомендованных целей терапии [2, 3].

Гипергликемия — это не только неотъемлемый метаболический признак СД, но и показатель, на котором основана диагностика заболевания, и основное нарушение, против которого направлена его терапия [4]. Эффективный контроль гипергликемии необходимо претворять с момента выявления заболевания и в течение всей жизни пациента: ведь к моменту постановки диагноза СД2 у половины выявляются два и более осложнения заболевания, ведущие к потере трудоспособности, быстрой инвалидизации, ухудшению соматического здоровья пациентов [5].

Острота проблемы нарастает, поскольку велики и экономические последствия, обусловленные сосудистыми осложнениями диабета. Присоединение диабетических осложнений в среднем удорожает лечение в 3—10 раз [2]. В одном из исследований продемонстрировано, что жесткий гликемический контроль не только улучшает качество жизни, но и помогает повысить трудоспособность. Активная тактика лечения СД увеличивает производительность труда, уменьшает количество больничных листов, дней с ограниченной трудоспособностью [6].

Инсулинотерапия по-прежнему относится к одному из наиболее востребованных и эффективных фармакологических подходов: жизненно необходима для всех пациентов с СД 1 типа (СД1), у 30-40% пациентов с СД2, как убедительно продемонстрировали результаты исследования иКРВ8, только она

позволяет достичь контроля гликемии [7]. Из существующих сахароснижающих препаратов инсулин — наиболее эффективный гипогликемизирующий препарат, при терапии которым достигается снижение НЬА1с на 2,5—3,5% от исходной величины [8]. Следует помнить, что для преодоления инсулиноре-зистентности при СД2 и снижения НЬА1с до целевого уровня, в ряде случаев необходимо назначить относительно большие дозы инсулина (>1 Ед/кг). И что еще важно — по применению инсулина в лечении диабета накоплен самый большой клинический опыт. На сегодняшний день пересматриваются многие традиционные представления о фармакотерапии СД2, раннее назначение инсулинотерапии становится решающим фактором в достижении и длительном и поддержании целевого уровня НЬА1с. Принципиально важно, что показанием для инсулино-терапии стала не длительность заболевания, а невозможность достижения рекомендованного целевого контроля гликемии другими терапевтическими методами.

Спектр применяемых препаратов инсулина становится все шире, включая как традиционные препараты, так и аналоги инсулина [9]. На практике доступность препаратов инсулина с разной скоростью и длительностью действия, временным профилем дает хорошую возможность более точно имитировать эндогенную секрецию инсулина у пациента с СД, тем самым добиваться лучшего метаболического контроля с меньшим риском гипогликемических состояний. Вместе с тем, реальная практика свидетельствует о том, что у больных СД2 инсулин часто рассматривается в качестве препарата последнего выбора: инсулинотерапия назначается слишком поздно, и к тому моменту, когда ее начинают, у многих пациентов уже развились осложнения. Печально, что даже у тех, кому инсулинотерапия рекомендована, гликемический контроль часто недостаточен [10, 8]. К тому же тактика назначения инсулина при СД2 по-прежнему остается предметом дискуссий.

Учитывая тот факт, что СД2 носит прогрессирующий характер, для больных с неудовлетворительным гликемическим контролем на максимальной дозе пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) (при монотерапии и в комбинациях) выработана определенная последовательность в переходе

46 Щ4/20пЯ

на инсулинотерапию. Начало терапии с применением базального инсулина (с подбором дозы) в дополнение к ПССП в уменьшенной дозе (до средне-терапевтической) может быть осуществлено посредством одной инъекции в сутки [11, 9]. У большинства больных СД2 в ночные часы наблюдается избыточная продукция глюкозы печенью, в этой связи вечернее назначение базального инсулина имеет четкое патофизиологическое обоснование. Однократная инъекция инсулина гларгин (Лантус) обеспечивает максимально эффективный базальный контроль гликемии независимо от времени введения в течение суток и надежный активный подбор дозы, с минимальным риском гипогликемических состояний [8, 9]. Введенный вечером (или перед сном) базальный инсулин препятствует ночному повышению гликемии, позволяет улучшить контроль гликемии натощак, и, что важно, снизить глюкозотоксичность. Принципиально важно, что адекватный гликемический контроль с помощью базального инсулина требует постепенного титрования дозы препарата, что позволяет достичь рекомендуемых целевых значений НЬА1с и одновременно предотвратить развитие гипо-гликемических эпизодов.

Вместе с тем, согласно данным исследований, 30—50% пациентов, начинающих инсулинотерапию с базального инсулина в дополнение к ПССП, не достигают целевого показателя НЬА1с<7% [12]. Успех любой терапии СД2 зависит от остаточной функции р-клеток. При манифестации заболевания секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность к инсулину на 70%. В дальнейшем функция р-клеток ухудшается со скоростью примерно 4—6% в год от момента установления диагноза [13, 14]. Поэтому прогрессивное ухудшение функциональной активности р-клеточного аппарата (со временем) требует интенсификации фармакотерапии.

Особенно важен при СД контроль постпрандиальной гликемии (ППГ), поскольку быстрое и значительное повышение показателей глюкозы крови после еды — это доказанный фактор, индуцирующий атерогенную дислипидемию, снижение биологической активности оксида азота, оксидативный стресс, активацию тромбоцитарной функции, развитие эндотелиальной дисфункции и, как следствие, осложнений СД и прогрессирование атеросклеротического процесса [15, 16, 17]. В этой связи контроль ППГ становится обязательной частью стратегии по предотвращению развития и прогрессирования, в первую очередь, кардиоваскулярной патологии; несомненно, важную роль в его достижении занимает инсулинотерапия.

Проблема обеспечения оптимального фармакокинетического профиля введенного болюсного инсулина, который соответствовал бы эндогенной пиковой секреции инсулина у здорового человека, длительное время оставалась неразрешенной [8]. С фармакокинетических позиций для инсулиновых препаратов наиболее важны начало, максимум и продолжительность действия. Все эти параметры зависят от скорости всасывания инсулина в кровь после инъекции [9, 10]. Молекула инсулина представляет гетеродимерный полипептид, состоящий из цепей А и В, ковалентно соединенных между собой двумя дисульфидными связями [9]. В растворе инсулина существует динамическое равновесие между мономерами, димерами, тетрамерами и гексамерами. Известно, что присутствие цинка способствует образованию гексамеров инсулина (с двумя атомами цинка, расположенными в центре гексамера), что, с одной стороны, стабилизирует его молекулу, но с другой задерживает процесс абсорбции препарата после подкожной инъекции. При введении раствора инсулина гексамеры диссоциируют на димеры и мономеры, хорошо доступные для абсорбции. Иначе говоря, профиль действия болюсного инсулина отражает интервал времени, необходимый для диссоциации гексамеров инсулина. Подкожные (п/к) инъекции человеческих генно-инженерных инсулинов короткого действия (ИКД) не в полной мере имитируют эндогенную стимулированную

Таблица 1

Модификация аминокислотного состава инсулина в его аналогах ультракороткого действия

Препарат Цепь инсулина Модификация

Инсулин лизпро (Хумалог) В ProВ28^LysВ29

Инсулин аспарт(Новорапид) В ProВ28^AspВ28

Инсулин глулизин (Апидра) В AspB3^LysВ3 LysB29—GluB29

секрецию инсулина [8, 9, 18]. Всасывание ИКД в кровь начинается с некоторой задержкой: только после диссоциации гексамерной формы на мономеры инсулина. Эта особенность и определяет фармакокинетический профиль ИКД. Медленное всасывание требует, чтобы инъекция ИКД была сделана за 30—45 мин до приема пищи, очевидно, что такая задержка во времени неудобна для пациентов и, как показывает практика, мало кто фактически ее выдерживает. Так, например, в исследовании Н. Оуегшапп, К Нетешапп было показано, что более 60% пациентов осуществляют п/к инъекцию ИКД менее чем за 15 мин до приема пищи [19].

Сравнительно медленное начало действия, поздний пик активности, медленное снижение концентрации существенно ограничивают эффективность ИКД в плане контроля ППГ. Следует отметить, что присущая ИКД дозозависимая фармакокинетика приводит к изменению временных характеристик препарата, в частности к пролонгированию начала действия, максимума концентрации и длительности действия при использовании высоких доз ИКД (более 8—10 МЕ), что нередко имеет место у пациентов с СД2 и увеличивает риск гипогликемий перед следующими приемами пищи [8, 10]. Кроме того, серьезной проблемой в достижении целевых показателей ППГ является и вариабельность ежедневных профилей действия ИКД с различиями в пиковых концентрациях до 20—30%, что, несомненно, затрудняет индивидуальный подбор эффективной дозы препарата.

Преодолеть эту задержку всасывания инсулина в кровь удалось путем создания ультракоротких аналогов инсулина (табл. 1), которые были получены в результате снижения стабильности гексамеров инсулина [9, 10]. Фармакокинетика ультракоротких инсулиновых аналогов предполагает, что после инъекции происходит быстрая диссоциация на мономеры и поступление их в циркуляцию. Именно этим объясняется разница в скорости начала действия аналогов ИКД и инсулина ультракороткого действия. Для пациента с СД они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий. Кроме того, индивидуальные различия во времени достижения максимальной концентрации значительно менее выражены у ультракоротких аналогов инсулина против ИКД. Целый ряд международных исследований, проведенных в том числе и в России, свидетельствует об улучшении контроля гликемии на фоне применения аналогов инсулина [20, 21, 22].

Последний из внедренных в клиническую практику аналогов инсулина ультракороткого действия — инсулин глулизин (Апидра) — производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием непатогенных штаммов Е. соИ (К12) и обладает уникальным составом без содержания цинка [22, 23]. В инсулине глулизин в отличие от человеческого инсулина всего две замены в В-цепи (рис. 1): в положении 3 — аспарагина на лизин (АБрВ3 на Lys) и в положении 29 — лизина на глутаминовую кислоту (LysB29на 01и) [24, 25]. По митогенной и метаболической активности глулизин не отличается от ИКД, что свидетельствует о возможности длительного и безопасного его использования у пациентов с СД [11]. Инсулин глулизин характеризуется высокой биодоступностью (=70%), которая практически не зависит от места введения препарата [11, 22].

^4/?П1іЩ 47

Оригинальный состав лек. формы инсулина глулизина Количественный состав

Ингредиент Функция чел.инсулин лизпро аспарт глулизин

Глицерол (85%) Тонизирующая х х х -

Цинк Комплексообразующая х х х -

Полисорбат 20 Стабилизирующая - - - х

Рис. 1. Инсулин глулизин: особенности молекулярной структуры и лекарственной формы

Наряду с другими ультракороткими аналогами инсулина, глулизин обладает явными фармакокинетическими преимуществами перед ИКД: более ранним началом действия (через 5—15 минут после инъекции), быстрым достижением пика концентрации (примерно через 60 мин.), меньшей продолжительностью действия (3—4 часа), что позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при его применении [11, 22]. Тем не менее, недавно полученные интересные данные указывают на возможное наличие некоторой разницы между этими тремя аналогами: у инсулина глулизин отмечены более выраженный ранний метаболический эффект и более быстрое начало действия по сравнению с инсулином лизпро и аспар-том [26, 27, 28]. Несомненно, эти научные факты требует дальнейшего изучения.

Значимо, что индукция Lys в позицию 3 В-цепи может нарушать тримеризацию димеров инсулина, а наличие Glu в позиции 29 этой же цепи тормозит формирование димеров. В отличие от лизпро и аспарт, в глулизине компонент ProB28 не претерпел изменений, что может снова поддерживать ди-меризацию [11]. Кроме того, это более стабильный мономер вследствие измененной структуры молекулы и возникновения дополнительной дипольной связи между GluB29 и GlyA. В состав инсулина глулизин в качестве стабилизатора не входит цинк, способный замедлять скорость действия препарата [25]. В препаратах лизпро и аспарт имеется цинк, который с антимикробным фенолсодержащим наполнителем хотя и стимулируют гексамеризацию, но в то же время защищают эти аналоги инсулина от денатурации и продлевают срок их годности [27, 28]. Такая отличительная особенность позволяет ему действовать одинаково быстро и физиологично у пациентов с разной степенью выраженности толщины подкожной жировой клетчатки. Для сохранения стабильности в отсутствие цинка в состав глу-лизина добавлен полисорбат 20, действующий как сурфактант и, что важно, осуществляющий дополнительную защиту мономеров инсулина глулизина от денатурации [11, 25]. В целом, перечисленные модификации обеспечивают стабильность мономеров глулизина, способствуя быстрому всасыванию препарата из подкожно-жировой клетчатки.

Отдельно следует отметить, что в отличие от других ультракоротких аналогов инсулинов, представленных нестабильными гексамерами, инсулин глулизин находится в форме равновесного мономер-димерного раствора, что обусловливает его более быстрое всасывание и, соответственно, быстрое достижение пика концентрации [11, 25]. Так, в исследовании Arnolds S.S.

и соавт. показано, что инсулин глулизин характеризуется более быстрым началом действия и более выраженной ранней метаболической активностью, чем инсулин аспарт, о чем свидетельствуют показатели скорости инфузии глюкозы [28]. В целом, это позволяет еще лучше имитировать физиологическую секрецию инсулина после приема пищи и, таким образом, более эффективно контролировать ППГ, что может оказаться важным преимуществом для больных СД.

Существенную проблему представляет инсулинотерапия у пациентов с ожирением, поскольку излишек висцерального жира замедляет скорость всасывания инсулина. Профили времени-концентрации и глюкодинамического действия введенного подкожно ИКД у лиц с ожирением сглажены и замедлены, в то время как при использовании быстродействующих инсулинов влияние ожирения уже не столь выражено [29]. В недавнем исследовании 18 пациентов с ожирением (индекв массы тела (ИМТ) от 30 до 40 кг/м2) без нарушения углеводного обмена получали подкожные инъекции глулизина, лизпро и ИКД по заранее разработанной схеме [26]. Результаты этого исследования выявили ускоренное начало утилизации глюкозы под действием глулизина и лизпро по сравнению с ИКД, при этом инсулин глулизин показал даже более раннее начало утилизации и более быстрое время достижения 20% общей утилизации глюкозы, чем лизпро (рис. 2). Подобные результаты продемонстрированы в исследовании 80 здоровых лиц, которые были разделены на 4 группы в соответствии с ИМТ — от нормальной массы тела до ожирения: более раннее повышение концентрации препарата при введении инсулина глулизин по сравнению с инсулином лизпро, что наблюдалось в каждой из групп ИМТ [27]. Иначе говоря, дополнительным преимуществом инсулина глулизин является тот факт, что его всасывание практически не зависит от ИМТ и/или толщины подкожно-жировой клетчатки, в связи с чем этот инсулин является препаратом выбора у пациентов с СД2 и ожирением.

В обычном режиме инсулиновый аналог ультракороткого действия глулизин можно использовать в сочетании с аналогом базального инсулина или инсулином средней продолжительности действия. Для некоторых больных СД2 режим трех инъекций болюсного инсулина (обычно в комбинации с метформином) в день является переходным этапом к более интенсивным режимам инсулинотерапии, назначаемым при выраженном дефиците инсулиновой секреции. Важно, что инсулин глулизин можно вводить непосредственно перед приемом еды, а также во время и после еды, что представляет для пациентов дополнительные

48 Щ4/20П^£

Рис. 2. Фармакологический профиль глулизина, лизпро и ИКД у лиц с ожирением без СД

Глулизин (прерывистая линия), лизпро (точечная линия) и ИКД (сплошная линия). Кривые время-концентрация (А) и скорости инфузии глюкозы (В) регистрировали в ходе мануального гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста. Окрашенные площади под кривыми показывают время до 20% воздействия ИКД или аналогов соответственно и время утилизации глюкозы до 20% в ходе клэмп-теста [26]

преимущества. Для большинства пациентов с СД2, не достигающих контроля гликемии, несмотря на правильную титрацию базального инсулина в комбинации с ПССП базис-болюсный режим инсулинотерапии может оказаться достаточно сложным. В этом случае добавление к аналогу базального инсулина одной инъекции ультракороткого инсулина во время основного приема пищи может помочь достичь целевого уровня HbA1c (режим «базал-плюс») с минимизацией количества инъекций [30]. С прогрессированием СД2 может потребоваться введение дополнительных болюсов инсулина.

Значительное снижение эндогенной секреции инсулина на протяжении СД2 при неэффективности других, применявшихся ранее, режимов инсулинотерапии, приводит к необходимости интенсификации, т.е. базис-болюсного режима [9, 10, 29]. Комбинация инсулинов глулизин и глар-гин наиболее точно копирует физиологический профиль секреции инсулина у здорового человека. В исследовании GINGER (рандомизированное, открытое, многоцентровое, длительность — 52 недели) сравнивалось применение базис-болюсного режима для инсулинов гларгин и глулизин со смешанными инсулинами (НПХ/короткий инсулин или НПХ/ инсулин аспарт), вводимыми два раза в сутки у больных СД2 (длительность 13±6 лет) [30]. В исследование были включены женщины и мужчины (49% и 51% соответственно) в возрасте около 61 года (средний возраст 61±8 лет) с исходным ИМТ 30,1±3,7 кг/м2, с недостаточным гликемическим контролем на предшествующей терапии готовыми смесями (HbA1c 7,5— 11,0%). Применение базис-болюсного режима гларгин + глу-лизин обеспечивало лучший контроль гликемии днем (среднее дневное значение глюкозы в крови (ГК), р=0,0033), меньшие колебания гликемии, связанной с приемом пищи (p<0,0001) и более выраженное снижение гликемии натощак (р=0,0684) без увеличения риска гипогликемий.

В целом достижение целевых значений HbA1c<7% при применении инсулинов глулизин и гларгин наблюдалось у 47% пациентов и только у 28%, получавших смешанные инсу-лины (р=0,0004). Результаты данного исследования показали, что у данной категории больных применение базис-болюсного режима инсулинотерапии с использованием препарата глули-зин и гларгин более эффективно, чем инсулинотерапия смешанными инсулинами в двукратном режиме введения.

Согласно результатам исследования Bergenstal R.M. и соавт. [32], простой алгоритм подбора дозы прандиального инсулина глулизин, основанного на измерениях гликемии перед едой, является таким же эффективным, как и более сложный метод подсчета ХЕ, который многие пациенты с СД2 находят трудно выполнимым. В этом исследовании участвовали 273 пациента с СД2 с неудовлетворительным контролем (HbA1c — 8,1%). Все участники были переведены на базал-бо-

люсную терапию инсулинами гларгин (титрация до достижения глюкозы крови натощак <5,2 ммоль/л) и глулизин, получаемым до основных приемов пищи (титрация до достижения глюкозы крови до обеда/ужина <5,5 ммоль/л и 7,1 ммоль перед сном) ± метформин (треть пациентов на метформине). Все участники были рандомизированы на две группы, различающиеся по алгоритму подбора дозы инсулина глулизин. Одна группа использовала простой алгоритм добавления 1, 2 или 3 Ед препарата, основываясь на уровне глюкозы перед приемом пищи, т.е. фиксированный режим, другая группа — подсчет углеводов (ХЕ), т.е. гибкий режим. В результате в обеих группах отмечено достоверное снижение НЬА1с (рис. 3) при отсутствии межгруп-повых различий (-1,46 и -1,59% соответственно, р=0,24). Большинство пациентов достигли целевого уровня показателя (69,2 и 73,0%, р=0,7), к тому же примерно половина в каждой группе достигла НЬА1с<6,5% (49,5 и 44,3%, р=0,28), важно, что без увеличения риска гипогликемий. Представленные результаты очень важны для пожилых пациентов с СД2, имеющих сниженную память и другие нарушения. С использованием таких несложных алгоритмов титрации им будет намного проще достигать цели терапии заболевания.

Подводя итоги, необходимо отметить, что достижение целевых показателей гликемии у многих пациентов с СД2 остается по-прежнему трудновыполнимой задачей. Использование в клинической практике аналога инсулина ультракороткого действия — инсулина глулизин, особенно в комбинации с аналогом базального инсулина гларгином, открывает новые возможности максимальной имитации физиологической секреции инсулина после приема пищи, позволяя достичь более успешного метаболического контроля СД, одновременно улучшая качество жизни пациентов и снижая риск возникновения и прогрессирования осложнений.

Недели

Рис. 3. Динамика HbAlc при разных алгоритмах подбора дозы инсулина глулизин [32]

^^4/20иЩ 49

Литература

1. International Diabetes Federation http://www.idf.org 1

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Проблемы контроля качества диабето-

логической службы в России по данным на январь 2007 г. // Сахарный диабет. - 2007. - 3. - С. 55-57. 19.

3. Koro C.E., Bowlin S.J., Bourgeois N., Fedder D.O. Glycemic control from

1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report // Diabetes Care. - 2004. - № 27. - С.17-20. 20.

4. Duckworth W., Abraira C, Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. // N. Engl. J. Med. -

2009. - № 360. - Р. 129-139. 21.

5. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication

at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor // Eur. J. 22. Epidemiol. - 1998. - № 14(15). - Р. 439-445.

6. Testa M.A., Simonson D.S. Health economic benefits and quality of life

during improved glycemic control in patients with type 2 diabetes mel- 23.

litus: A randomized controlled, double-blind trial // JAMA. - 1998. -№ 280. - Р. 1490-1496.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose 24.

control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - № 352. - Р. 837-853.

8. DeWitt D.E., Hirch I.B. Outpatient insulin therapy in type 1 and 2 diabetes mellitus. // JAMA. - 2003. - № 289(17). - Р. 2254-2264.

9. White J.R. Jr., Campbell R.K., Hirsch I. Insulin analogues: new agents for improving glycemic control // Postgrad Med. - 1997. - № 101(2). -Р. 58-70.

10. Robertson C. Physiologic insulin replacement in type 2 diabetes // The Diabetes Educator. - 2006. - № 3. - Р. 423-432.

11. Garg S.K., Ellis S.L., Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2005. - № 4. - Р. 643-651.

12. Raccah D., Bretzel R.G., Owens D., Riddle M. When basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is not enough - what next? // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2007. - № 23. - Р. 257-264.

13. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type-2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - № 155(4). - Р. 615-622.

14. O'Rahilly S., John Savill J. Science, medicine, and the future non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm // BMJ. - 1997. -№ 314 (29). - Р. 955-967.

15. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? // Diabetes. - 2005. - № 54. - Р. 1-7.

16. Home P.D. Postprandial hyperglycaemia: mechanisms and importance // Diabetes Obesity Metab. - 2000. - № 2 (Suppl 1). -S7-S11.

17. Node K., Inoue T. Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in vascular failure // Cardiovascular Diabetology. - 2009. - № 8. -http://www.cardiab.com/content/8/1/23.

8. Berger M., Cuppers H.J., Hegner H. et al. Absorption kinetics and biologic effects of subcutaneously injected insulin preparations // Diabetes Care. - 1982. - № 5. - Р. 77-91.

Overmann H., Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it // Diabetes Res. Clin. Pract. -1999. - № 43(2). - Р. 137-142.

Singh S. R., Ahmad F., Lal A. et al. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis // CMAJ. - 2009. - № 180(4). - Р. 385-397.

Дедов И.И., Шестакова М.В., Моисеев С.В Аналоги инсулина // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - № 2. - С. 49-55. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Апидра - новый аналог инсулина для лечения сосудистых осложнений при сахарном диабет // Проблемы эндокринологии. - 2007. - № 3. - С. 35-38. Анциферов М.Б., Моргунов Л.Ю. Применение базально-болюсного режима инсулинотерапии у больных с сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. - 2009. - № 20. - С. 50-55.

Becker R.H., Frick A.D., Burget F. et al. A comparison of the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel rapid-acting insulin glulisine, regular human insulin in healthy volunteers using the eugly-cemic clamp technique // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. -№ 113. - Р. 292-297.

25. Becker R.H., Frick A.D. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glulisine // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - № 47. -Р. 7-20.

26. Becker R.H.A. Frick A.D., Burger F. et al. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. -№ 113. - Р. 435-443.

27. Heise T., Nosek L., Spitzer H. et al. Insulin glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro // Diabetes Obes. Metab. - 2007. -№ 9. - Р. 746-753.

28. Arnolds S. S., Rave K., Hovelmann U. Insulin Glulisine has a faster onset of action compared with insulin aspart in healthy voluntees // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2010. - № 118. - Р. 662-664.

29. Bernett A.H. How well do rapid-acting insulin work in obese individuals // Diabetes Obes. Metab. - 2006. - № 8. - Р. 388-395

30. Hirsch Irl. B., Bergenstal R.M., Parkin C.G. et al. A real-world approach to insulin therapy in primary care practice // Clinical Diabetes. -2005. - № 2 (23). - Р. 78-86.

31. Fritsche A., Larbig M., Owens D.Comparison between a basal-bolus and a premixed insulin regimen in individuals with type 2 diabetes-results

of the GINGER study // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2010. -№ 12. - Р. 115-123.

32. Bergenstal R.M., Johnson M., Powers M.A. et al. Adjust to target in type 2 diabetes: comparison of a simple algorithm with carbohydrate counting for adjustment of mealtime insulin glulisine // Diabetes Care. - 2008. -№ 31(7). - 1305-1310.

Бирюкова Елена Валерьевна д.м.н., проф. кафедры эндокринологии и диабетологии, ГБОУ ВПО Московский государственный

медико-стоматологический университет, Москва E-mail: lena@obsudim.ru