Влияние терапии сибутрамином на состав тела и метаболические показатели у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением

Влияние терапии сибутрамином на состав тела и метаболические показатели у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением

К.м.н. Ю.Ю. ВЛАСОВА*, проф. А.С. АМЕТОВ

The influence of sibutramine therapy on the body composition and metabolic characteristics of the patients presenting with exogenous constitutional obesity

YU.YU. VLASOVA, A.S. AMETOV

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

После 12-недельной терапии сибутрамином у 36 пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением (ЭКО) отмечалось снижение массы тела, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), индекса ОТ/ОБ. У пациентов снизился уровень обшего холестерина. Снижение массы тела положительно влияло на углеводный обмен. На фоне медикаментозного лечения ожирения снижалось систолическое артериальное давление. Наблюдалось существенное изменение состава тела: уменьшался процент обшего жира, висцерального жира, увеличивался процент содержания воды в организме, мышечная масса не менялась, снижался основной обмен. Применение сибутрамина в комплексном лечении пациентов с ЭКО способствует эффективному снижению массы тела, улучшению состава тела и метаболических показателей.

Ключевые слова: ожирение, сибутрамин.

The treatment of 36 patients suffering exogenous constitutional obesity (ECO) with sibutramine during 12 weeks resulted in the substantial reduction of body weight, waist circumference (WC), hip circumference (HC), and waist-to-hip ratio (WHR). Simultaneously, the total cholesterol level in the blood decreased. The reduction in the body weight had positive effect on carbohydrate metabolism. Medicamental treatment of obesity caused a drop in systolic arterial pressure and a substantial change in the body composition. Specifically, percentage of both total and visceral fat as well as basal metabolism decreased, water retention in the body increased while the muscular mass remained unaltered. It is concluded that the introduction of Sibutramine into the combined treatment of exogenous constitutional obesity effectively promotes the reduction of the body weight, improvement of the body composition and metabolic characteristics.

Key words: obesity, sibutramine

Ожирение — одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире. По оценкам ВОЗ, во всем мире насчитывается 400 млн людей с ожирением и примерно 1,6 млрд имеют избыточную массу тела. По прогнозам ВОЗ [1], к 2015 г. примерно 2,3 млрд взрослых людей будут иметь избыточную массу тела и более 700 млн будут страдать ожирением. Катастрофический рост распространенности ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2), артериальная гипертония (АГ), ИБС и др., позволило признать ожирение эпидемией ХХ! века [2].

В прогрессировании экзогенно-конституцио-нального ожирения (ЭКО) особая роль принадлежит орексигенным эффектам пептидов и моноаминов, поэтому лечение должно быть направлено на восстановление баланса между катаболическим и анаболическими путями энергетического гомеоста-за, что в конечном результате должно способствовать уменьшению количества жира в организме и улучшению метаболических показателей.

Важную роль в регуляции аппетита играют се-ротонин и норадреналин. Серотонин регулирует

пищевое поведение (чувство голода и насыщения) и подавляет желание потреблять углеводы и жиры. Недостаточная концентрация серотонина в ЦНС способствует развитию ожирения. Норадреналин двояко влияет на потребление пищи в зависимости от воздействия на различные типы рецепторов. Стимуляция а1- и Р2-рецепторов паравентрикулярного ядра и латерального гипоталамуса снижает аппетит, тогда как стимуляция а2-рецепторов паравентрикулярного ядра увеличивает его. Норадреналин модулирует прием пищи, влияя на продукцию нейропеп-тида Y и лептина. Стимуляция дофаминовых рецепторов сопровождается не только снижением объема и количества приемов пищи, но и влиянием на расход энергии. Имеющиеся данные свидетельствуют о сложных механизмах регуляции потребления пищи, нарушения которого могут быть генетически обусловлены [3, 4].

Известно, что энергетический баланс зависит от потребления пищи с накоплением энергии в жировой ткани и ее затрат на основной обмен, термогенез и физическую активность. Адипоциты, играющие важную роль в термогенезе, имеют адренергическую

© Ю.Ю. Власова, А.С. Аметов, 2012

*e-mail: novorapid@mail.ru

иннервацию и соответствующие адренорецепторы (Р3). Стимуляция Р3-адренорецепторов норадре-налином усиливает липолиз и окисление жирных кислот [5]. ЭКО характеризуется энергетическим дисбалансом, связанным с ослаблением расхода энергии и возрастанием потребления пищи. Уменьшение физической активности является фактором риска ожирения. При ЭКО отмечают повышение аппетита, приводящее к неумеренному потреблению пищи, что на фоне ослабления физической активности увеличивает энергетический дисбаланс [3, 6—8]. Синтез, секреция, метаболизм и взаимодействие биологически активных субстанций определяют особенности пищевого поведения, скорость метаболических процессов, энерготраты организма, стабильность массы тела.

Для эффективного управления массой тела необходимо знать основные звенья системы регуляции энергообмена и обладать средствами, способными воздействовать на нарушенные звенья этой системы. Главными задачами лечения ЭКО являются снижение массы тела более чем на 5% от исходной, коррекция жирового, углеводного обменов и оптимизация уровня артериального давления (АД).

Для лечения ожирения используются в основном немедикаментозные средства. Однако в большинстве случаев диетотерапией трудно достичь желаемого результата, и тогда возникает необходимость в медикаментозной терапии, которая должна сочетаться с диетотерапией и дозированными физическими нагрузками. Очень важно, чтобы лекарственный препарат, применяемый для лечения ожирения, был не только эффективен, но и безопасен.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке для лечения ожирения представлен препарат с двойным механизмом действия мери-дия (сибутрамин). С одной стороны, он обладает центральным механизмом действия и селективно тормозит обратный захват серотонина и норадре-налина в синапсах ЦНС, ускоряет и пролонгирует чувство насыщения, приводя к уменьшению потребления пищи; с другой — увеличивает расход энергии за счет стимуляции термогенеза, что приводит к отрицательному балансу энергии и способствует снижению массы тела. Сибутрамин усиливает и продлевает чувство насыщения, позволяя уменьшать объем съедаемой пищи и избегать многочисленных «перекусов», снижает чувство голода во время эмоционального напряжения. Сибутрамин облегчает пациентам выполнение врачебных рекомендаций по питанию. Препарат позволяет не только снизить массу тела у лиц с ожирением, но и длительно поддерживать ее на достигнутом уровне [2, 9—13].

В литературе встречается немного работ, посвященных изучению состава тела у пациентов с ЭКО на фоне медикаментозной терапии этой патологии.

Цель данного исследования — изучение влияния постепенного снижения массы тела и действия сибутрамина на метаболические показатели и состав тела у больных ЭКО.

Материал и методы

В исследование включены 36 человек (24 женщины и 12 мужчин; средний возраст 37,56± 0,9 года) с верифицированным, согласно рекомендациям ВОЗ 1997 г., диагнозом ЭКО. Средняя продолжительность заболевания составила 10,5± 0,5 года. Ожирение по андроидному типу отмечалось у 17 (70,8%) женщин и у 5 (41,6%) мужчин. Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) составил 38,78±1,55 кг/м2.

Критериями включения пациентов в исследование были ИМТ >30 кг/м2, прогрессирующая прибавка массы тела за 1 год более 5 кг, срок заболевания 5 лет и более, критериями исключения — эндокринный генез ожирения, сопутствующая патология: СД, установленный диагноз «гипертоническая болезнь», заместительная терапия тиреоидными препаратами, глюкокортикостероидами и гормонотерапия в климактерическом периоде.

В ходе исследования определяли рост, массу тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и ИМТ. Содержание жировой ткани и основной обмен определяли с помощью анализатора жировой массы ВС-532 (ТА№ТА, Япония). В основе определения лежит биоимпедансный метод (В1А), измерения электрического сопротивления тканей, уровни глюкозы и общего холестерина плазмы регистрировали кинетическим способом на биохимическом анализаторе Сопе1аЬ (Финляндия).

Пациентов обследовали перед началом лечения и через 3 мес. Нормальными считали следующие значения изученных показателей: общий холестерин <5,0 ммоль/л, глюкоза плазмы <6,1 ммоль/л. Кроме того, ежемесячно контролировали АД и проводили электрокардиографию.

Учитывая инструкции по применению сибутра-мина, у пациентов, у которых АД дважды при повторных измерениях превышало 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом не проводилось.

Всем пациентам назначали гипокалорийную диету. Расчет индивидуальной калорийности суточного рациона проводили по специальной формуле с учетом пола, возраста и уровня физической активности; в среднем она составляла 1200—1800 ккал/ сут. Диета предполагала потребление 25—30% жира от суточной нормы калорий, ограничение поступления быстроусвояемых углеводов, увеличение содержания в рационе продуктов с высоким содержанием клетчатки. Рекомендовали также увеличение физической активности (ходьба по 30—45 мин 4—5 раз в неделю).

Сибутрамин назначали в начальной суточной дозе 10 мг/сут. В тех случаях, когда после 1-го месяца лечения потеря массы тела была меньше 2 кг, дозу препарата увеличивали до 15 мг/сут. Общая продолжительность лечения составила 12 нед. Все пациенты прошли индивидуальное обучение правильному питанию и выработке мотивации по изменению пищевого поведения и образа жизни и долговременному поддержанию достигнутого результата.

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью программного пакета Statis-tica SPSS 12,0 для Windows. Для оценки значимости различий распространенности в группах использовали метод х2. При проверке гипотез за критический уровень значимостир принят 0,05. Для оценки степени взаимосвязи количественных признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмaна.

Результаты и обсуждение

На фоне терапии сибутрамином у всех пациентов отмечалось снижение массы тела (снижение более 5% от исходной массы было достигнуто у 25% больных). Через 3 мес масса тела снизилась в среднем на 6,45±0,72 кг (6,2%). У 5 (13,8%) пациентов в течение 1-го месяца лечения снижение массы тела не превышало 2 кг, в связи с чем доза препарата была увеличена до 15 мг/сут.

Снижение массы тела сопровождалось уменьшением ОТ и ОБ. Однако если ОТ уменьшалась в среднем на 6,5±0,55 см (р<0,05), то ОБ — лишь на 4,5±0,38 см (р<0,05). Изменение этих показателей сопровождалось значительным (p<0,05) уменьшением индекса ОТ/ОБ (см. таблицу).

Критерием абдоминального ожирения служит увеличение ОТ более 88 см у женщин и более 102 см у мужчин. Показано, что ОТ — лучший индикатор кардиоваскулярного и метаболического риска, чем ИМТ. Наибольшее значение имеет измерение ОТ у пациентов с ИМТ от 25,0 до 34,9 кг/м2, поскольку наличие абдоминального ожирения позволяет перевести таких пациентов в группу более высокого

риска, а это может служить основанием для начала медикаментозной терапии [14].

Наряду с улучшением антропометрических показателей отмечались положительные изменения метаболических параметров. 12-недельный курс терапии сибутрамином оказывал положительное влияние на липидный спектр крови. Под действием медикаментозной терапии снизился уровень общего холестерина (р<0,05). Снижение массы тела оказывало положительный эффект и на углеводный обмен. Уровень глюкозы натощак снизился в пределах нормальных значений (р<0,05).

На фоне медикаментозного лечения ожирения уменьшился уровень систолического АД (р<0,05). Кризоподобные гипертонические реакции на эмоциональные и физические нагрузки отсутствовали. Частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменялась. Имеются данные о «клонидинподобном» сим-патолитическом эффекте сибутрамина, возможно, опосредованном стимуляцей центральных преси-наптических а2-адренорецепторов и снижением АД [7].

После 3-месячного приема сибутрамина наблюдалось существенное изменение состава тела: уменьшалась доля общего жира с 43,72+1,4 до 41,3±1,65% (р<0,05), висцерального жира с 12,0+0,82 до 10,5+0,67% (р<0,05), увеличивалось содержание воды в организме с 41,5+0,99 до 43,57+1,26% (р<0,05). Количество мышечной массы не изменялось и составляло до лечения 56,77+1,96 и 56,7+2,3% после него (рис. 1).

Следует отметить, что показатель основного обмена у всех пациентов как до, так и после лечения был выше нормы. Отмечено уменьшение основного обмена после курса терапии сибутрамином в 1,8 раза — с 13 235,75+3854,42 до 6985,08+180,35 кДж (р<0,05) (рис. 2).

Повышенное внимание к проблеме ожирения обусловлено высоким риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории пациентов. У подавляющего большинства лиц, включенных в исследование, было выявлено абдоминальное ожирение, которое играет существенную роль в развитии метаболических нарушений и мо-

Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных с прогрессирующей формой ожирения после снижения массы тела

Показатель До лечения После 3-месячного лечения

ИМТ, кг/м2 38,78±1,55 36,99±1,56*

ОТ, см 112,92±3,13 106,42±3,12*

ОБ, см 125,58±2,84 121,08±2,84*

ОТ/ОБ 0,9±0,01 0,88±0,01*

Холестерин, ммоль/л 5,16±0,87 5,0±0,12*

Глюкоза, ммоль/л 5,67±0,2 5,23±0,05*

Систолическое АД, мм рт.ст. 144,50±3,6 133,58±1,7*

Диастолическое АД, мм рт.ст. 82,92±3,69 82,42±1,25

Примечание. *p<0,05 по сравнению c показателями до лечения.

д

,о лечения I После лечения

Жир

Висцеральный жир

Вода

Рис. 1. Динамика состава тела на фоне лечения сибутрамином.

14 000

12 000

10 000

8000

о 6000

4000

2000

До лечения

После

Рис. 2. Динамика основного обмена на фоне лечения сибутра-мином.

жет стать причиной множественных осложнений. Применение сибутрамина в дозе 10 или 15 мг/сут в течение 3 мес привело к эффективному снижению массы тела и улучшению метаболических и гемоди-намических показателей.

Полученные данные согласуются с результатами 12—24-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований эффективности сибутрамина, которые обнаружили положительное влияние препарата на динамику антропометрических, метаболических параметров у пациентов с ожирением [15, 16].

Так, применение сибутрамина сопровождается значительным уменьшением ОТ (на 10,5 см), уровня триглицеридов (на 20%), ЛПОНП (на 16%) и повышением ЛПВП (на 21%) , что существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Метаана-лиз 5 клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности длительного лечения сибутрамином у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, показал, что у 58% пациентов, получавших данный препарат в течение 1 года, исчезли признаки метаболического синдрома [6].

При ожирении в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) сибутрамин может способствовать снижению АД, что связано с эффективным уменьшением массы тела и центральным клонидинпо-добным эффектом препарата. Незначительное увеличение частоты пульса при лечении сибутрамином в отсутствие повышения АД клинического значения не имеет. Метаанализ многих исследований [17] (в том числе крупного международного, рандомизированного исследования SCOUT), включавших 3 тыс. пациентов с ожирением, получавших сибутрамин, показал, что риск развития ИБС у этих пациентов снижается на 10%.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о наличии у пациентов с ЭКО изменений в энергетическом обмене. Причиной этого может быть нарушение регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы, проявляющейся ее гиперреактивностью и гиперсенсибилизацией. У пациентов с отложением жира в абдоминальной области возможно повышение чувствительности рецепторов кортиколиберина к ряду внешних воздействий, реализуемое через действие симпатической нервной системы и ЦНС. Вследствие этого повышается секреция кортиколиберина и АКТГ, что приводит к гиперкортизолемии, при которой стимулируется связывание кортизола с глюкокор-тикоидными рецепторами, подавляется антилипо-литическое действие инсулина и активируется ли-попротеиновая липаза [18, 19].

R. Harris и соавт. [20] утверждают, что у человека масса тела регулируется гипоталамусом. G. Kennedy [14] в 1953 г. предположил, что сигналы, пропорциональные запасам жира в организме, воздействуют на мозг и подавляют прием пищи. Таким образом, когда снижение массы тела, вызванное энергетической недостаточностью, снижает уровень этих ингибиторных сигналов, прием пищи возрастает до тех пор, пока не будет скорректирован энергетический дефицит. Эта модель, однако не объясняет, как контролируется поступление энергии во время отдельных приемов пищи. J. Gibbs и G. Smith [21] через 20 лет постулировали, что сигналы, вырабатываемые во время приема пищи («факторы насыщения»), включая пептиды желудочно-кишечного тракта, поставляют информацию в мозг, который подавляет аппетит и руководит завершением приема пищи.

Предиктором успешного долговременного снижения и удержания массы тела является потеря более 2 кг за первый месяц лечения или более 5% от исходной массы тела за 3 мес терапии. Женщины худеют успешнее, чем мужчины, особенно в молодом возрасте. Чем выше исходный ИМТ, тем более интенсивного снижения массы тела можно ожидать.

Таким образом, рациональная фармакотерапия сибутрамином в сочетании с модификацией поведения способствует эффективному лечению ЭКО,

если проводится с учетом показаний и противопоказаний под постоянным врачебным контролем. Фармакотерапия помогает пациенту с ожирением восстановить правильные привычки питания: сократить привычный объем потребляемой пищи, исключить незапланированные «перекусы» и ночные приемы пищи.

Выводы

1. Применение сибутрамина в комплексной терапии ожирения у пациентов с ЭКО способствует снижению массы тела и сопровождается улучшением состава тела.

2. Сибутрамин способствует уменьшению количества жировой ткани преимущественно за счет висцерального депо.

3. Терапия сибутрамином способствует снижению основного обмена.

4. Сибутрамин положительно влияет на углеводный обмен, липидный спектр крови и АД у пациентов с ЭКО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.Ю. Власова.

Сбор и обработка материла: Ю.Ю. Власова.

Статистическая обработка данных: Ю.Ю. Власова.

Написание текста: Ю.Ю. Власова.

Редактирование: А.С. Аметов.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization Obesity and overweight facts (удаленный доступ: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ en/index.html] (accessed July 2005).

2. Бутрова С.А. Сибутрамин (меридиа) в лечении ожирения: опыт применения в России. Клин фарм и тер 2001; 10: 2: 71—74.

3. RangH.P., Dale M.M, Ritter J.M., MooreP.K. Pharmacology (5th Ed.). Lovington (Edinburg) 2004; 394—403.

4. Cummings D.E., Schwartz M.W. Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann Rev Med 2003; 54: 453—471.

5. Харкевич Д.А. Фармакология. М 2004; 350—351, 497—500.

6. Kopelman P.G., Grace C. New thoughts on managing obesity. Gut 2004; 53: 7: 1044—1053.

7. Labib M. acp Best Practice No 168. The investigation and management of obesity. J Clin Pathol 2003; 56: 1: 17—25.

8. Murphy K.G., Bloom S.R. Gut hormones in the control of appetite. Exp Physiol 2004; 89: 5: 507—516.

9. Payer J, Hainer V, Ondrejka P. et al. Sibutramin in obesity treatment (multicenter, open, prospective 12-month-long study) J Vnitr Lek 2004; 50: 11: 825—829.

10. Finer N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors. Eur Heart J 2005; Suppl 7: Suppl L: L32— L38.

11. Hainer V., Kabrnova K, Aldhoon B. et al. Serotonin and norepinephrine reuptake inhibition and eating behavior. Ann NY Acad Sci 2006; 1083: 252—269.

12. Luque C.A., Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. Eur J Pharmacol 2002; 440: 2—3: 119—128.

13. Phelan S., Wadden T.A. Combining behavioral and pharmacological treatments for obesity. Obes Res 2002; 10: 6: 560—574.

14. Kennedy G.C. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1953; 140: 901: 578—596.

15. Bray G.A., Ryan D.H., Gordon D. et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of sibutramine. Obestet Res 1996; 4: 3: 263—270.

16. James W.P, Astrup A., Finer N et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet 2000; 356: 9248: 2119—2125.

17. Philip W., James T., Ian D. et al. Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects. N Engl J Med 2010; 363: 905—917.

18. Bjorntorp P., Holm J., RosmondR. Hypothalamic arousal, insulin resistance and Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 5: 373—383.

19. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. Руководство для врачей. М 2004; 52—53.

20. Harris R.B., Kasser T.R., Martin R.J. Dynamics of recovery of body composition after overfeeding, food restriction or starvation of mature female rats. J Nutr 1986; 116: 12: 2536—2546.

21. Gibbs J., Young R.C., Smith G.P. Cholecystokinin decreases food intake in rats. J Comp Phys Psychol 1973; 84: 3: 488—495.