ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ RTEL1

1. Ингибитор RTEL1 для применения в лечении и/или предупреждении инфекции вирусом гепатита В (HBV).
2. Ингибитор RTEL1 для применения по п. 1, отличающийся тем, что указанная инфекция HBV представляет собой хроническую инфекцию.
3. Ингибитор RTEL1 для применения по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный ингибитор RTEL1 способен снижать содержание кзкДНК в инфицированной клетке.
4. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный ингибитор представляет собой олигонуклеотид длиной от 12 до 60 нуклеотидов, содержащий непрерывную нуклеотидную последовательность длиной по меньшей мере 10 нуклеотидов, которая на по меньшей мере 95% комплементарна нуклеиновой кислоте-мишени RTEL1 млекопитающего, в частности нуклеиновой кислоте RTEL1 человека, и способна снижать содержание мРНК RTEL1.
5. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 1-4, выбранный из молекулы однонитевого антисмыслового олигонуклеотида, миРНК или кшРНК.
6. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанную нуклеиновую кислоту-мишень RTEL1 млекопитающего выбирают из SEQ ID NO: 1 или 2.
7. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 4-6, отличающийся тем, что указанная непрерывная нуклеотидная последовательность по меньшей мере на 98% комплементарна нуклеиновой кислоте-мишени SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2.
8. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 3-7, отличающийся тем, что содержание указанной кзкДНК в инфицированной HBV клетке снижено по меньшей мере на 60% по сравнению с контролем.
9. Ингибитор RTEL1 для применения по любому из пп. 4-7, отличающийся тем, что содержание указанной мРНК RTEL1 снижено по меньшей мере на 60% по сравнению с контролем.
10. Однонитевой антисмысловой олигонуклеотид длиной от 12 до 30 нуклеотидов, содержащий непрерывную нуклеотидную последовательность из по меньшей мере 10 нуклеотидов, которая комплементарна RTEL1 млекопитающего, в частности, RTEL1 человека, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид способен ингибировать экспрессию RTEL1.
11. Антисмысловой олигонуклеотид по п. 10, отличающийся тем, что указанная непрерывная нуклеотидная последовательность по меньшей мере на 90% комплементарна, в частности, полностью комплементарна SEQ ID NO: 1.
12. Антисмысловой олигонуклеотид по п. 10 или 11, содержащий непрерывную нуклеотидную последовательность длиной от 12 до 25, в частности, от 15 до 21 нуклеотида.
13. Олигонуклеотид по любому из пп. 11, 12, отличающийся тем, что указанная непрерывная нуклеотидная последовательность на 100% комплементарна последовательности-мшени, выбранной из SEQ ID NO: 3-21.
14. Олигонуклеотид по любому из пп. 10-13, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 22-237.
15. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 10-14, содержащий один или более нуклеозидов с 2'-модифицированным сахаром.
16. Антисмысловой олигонуклеотид по п. 15, отличающийся тем, что указанные один или более нуклеозидов с 2'-модифицированным сахаром независимо выбирают из группы, состоящей из нуклеозидов 2'-O-алкил-РНК, 2'-O-метил-РНК, 2'-алкокси-РНК, 2'-O-метоксиэтил-РНК, 2'-амино-ДНК, 2'-фтор-ДНК, арабинонуклеиновой кислоты (АНК), 2'-фтор-АНК и ЗНК.
17. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 15 или 16, отличающийся тем, что указанные один или более нуклеозидов с 2'-модифицированным сахаром представляют собой нуклеозид ЗНК.
18. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 10-17, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную межнуклеозидную связь.
19. Антисмысловой олигонуклеотид по п. 18, отличающийся тем, что все указанные межнуклеозидные связи в непрерывной нуклеотидной последовательности представляют собой фосфоротиоатные межнуклеозидные связи.
20. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 10-19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид способен к рекрутингу РНКазы Н.
21. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 10-20, отличающийся тем, что указанный антисмысловой олигонуклеотид или его непрерывная нуклеотидная последовательность состоит из или содержит гэпмер формулы 5'-F-G-F'-3', где участки F и F' независимо содержат от 1 до 4 нуклеозидов с 2'-модифицированным сахаром, и G представляет собой участок из 6-16 нуклеозидов, которые способны к рекрутингу РНКазы Н, например, участок, содержащий 6-18 нуклеозидов ДНК.
22. Конъюгат, содержащий олигонуклеотид по любому из пп. 10-21 и по меньшей мере один фрагмент конъюгата, ковалентно присоединенный к указанному олигонуклеотиду.
23. Соединение конъюгата по п. 22, отличающееся тем, что указанный фрагмент конъюгата выбирают из одного из трехвалентных фрагментов GalNAc на Фиг. 1.
24. Соединение конъюгата по п. 22 или 23, содержащее физиологически лабильный линкер, состоящий из 2-5 связанных нуклеозидов, содержащих по меньшей мере две последовательные фосфодиэфирные связи, причем указанный физиологически лабильный линкер ковалентно связан на 5' или 3' конце олигонуклеотидного компонента.
25. Фармацевтически приемлемая соль олигонуклеотида по любому из пп. 10-21, или конъюгата по пп. 22-24.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая олигонуклеотид по любому из пп. 10-21, или конъюгат по пп. 22-24, или фармацевтически приемлемую соль по п. 25 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
27. Способ in vitro или in vivo модуляции экспрессии RTEL1 в клетке-мишени, которая экспрессирует RTEL1, причем указанный способ включает введение в указанную клетку эффективного количества олигонуклеотида по любому из пп. 10-21, или конъюгата по пп. 22-24, фармацевтически приемлемой соли по п. 25, или фармацевтической композиции по п. 26.
28. Способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту, страдающему заболеванием или подверженному заболеванию, терапевтически или профилактически эффективного количества олигонуклеотида по любому из пп. 10-21, или конъюгата по пп. 22-24, фармацевтически приемлемой соли по п. 25, или фармацевтической композиции по п. 26.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой вирусный гепатит В (HBV).
30. Антисмысловой олигонуклеотид по любому из пп. 10-21, или конъюгат по пп. 22-24, фармацевтически приемлемая соль по п. 25, или фармацевтическая композиция по п. 26 для применения в медицине.
31. Применение олигонуклеотида по любому из пп. 10-21, или конъюгата по п. 22-24, фармацевически приемлемой соли по п. 25, или фармацевтической композиции по п. 26, для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусного гепатита В (HBV).