НОВЫЕ БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-БЕНЗОТИЕПИН-1,1-ДИОКСИДА
NEW BENZYL-SUBSTITUTED DERIVATIVES 1, 4-BENZOTHIEPIN-1, 1-DIOXIDE

Описание
Изобретение относится к бензилзамещенным производным 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида и их физиологически приемлемым солям.
Производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида с подобной структурой уже были описаны (US 5 994 391).
Задачей изобретения являлась разработка других соединений, обладающих гиполипидемическим действием.
Поэтому изобретение относится к соединению формулы I
где:
2
X означает O, NH, CH или связь;
1
6
R1 означает (C-C)-алкил;
2
3
2
3
p
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
n
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH)-OH, CF, NO, N, CN, S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, COOH, COO(C-C)-алкил, CONH, CONH(C-C)-алкил, CON[(C-C)-алкил], (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкинил, O-(C-C)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH)-фенил, -(CH)-фенил, O-фенил, O-(CH)-фенил, -(CH)-O-(CH)-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
причем по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение -O-(CH)-фенил или -(CH)-O-(CH)-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
2
1
6
1
6
2
R6 означает H, OH, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил];
n=2, 3, 4, 5, 6;
m=1, 2, 3, 4, 5, 6;
p=0, 1, 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:
X означает NH;
1
6
R1 означает (C-C)-алкил;
2
3
2
3
p
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
n
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH)-OH, CF, NO, N, CN, S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, COOH, COO(C-C)-алкил, CONH, CONH(C-C)-алкил, CON[(C-C)-алкил], (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкинил, O-(C-C)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH)-фенил, -(CH)-фенил, O-фенил, O-(CH)-фенил, -(CH)-O-(CH)-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
p
p
1
6
p
1
6
p
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
причем по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6 или (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, а другой означает -O-(CH)-фенил или -(CH)-O-(CH)-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
2
1
6
1
6
2
R6 означает H, OH, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил];
n=2, 3, 4, 5, 6;
m=1, 2, 3, 4, 5, 6;
p=0, 1, 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:
X означает NH;
1
6
R1 означает (C-C)-алкил;
R2 означает OH;
R2' означает H;
2
3
2
3
p
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
n
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH)-OH, CF, NO, N, CN, S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, COOH, COO(C-C)-алкил, CONH, CONH(C-C)-алкил, CON[(C-C)-алкил], (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкинил, O-(C-C)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH)-фенил, -(CH)-фенил, O-фенил, O-(CH)-фенил, -(CH)-O-(CH)-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
p
p
1
6
p
1
6
p
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение (S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6 или (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, а другой имеет значение -O-(CH)-фенил или -(CH)-O-(CH)-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
2
1
6
1
6
2
R6 означает H, OH, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил];
n=2, 3, 4, 5, 6;
m=1, 2, 3, 4, 5, 6;
p=0, 1, 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Другими особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:
X означает NH;
1
6
R1 означает (C-C)-алкил;
R2 означает OH;
R2' означает H;
2
3
2
3
p
6
p
6
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
n
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH)-OH, CF, NO, N, CN, S(O)-R, O-S(O)-R, (C-C)-алкилен-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, COOH, COO(C-C)-алкил, CONH, CONH(C-C)-алкил, CON[(C-C)-алкил], (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкинил, O-(C-C)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH)-фенил, -(CH)-фенил, O-фенил, O-(CH)-фенил, -(CH)-O-(CH)-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
p
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' R5 и R5' имеет значение (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, а другой имеет значение -O-(CH)-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
2
1
6
1
6
2
R6 означает H, OH, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил];
n=2, 3, 4, 5, 6;
m=1, 2, 3, 4, 5, 6;
p=0, 1, 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Другими особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:
X означает NH;
1
6
R1 означает (C-C)-алкил;
R2 означает OH;
R2' означает H;
1
6
2
R5' означает (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6;
2
3
2
3
p
p
1
6
p
1
6
p
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
n
2
m
2
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH)-OH, CF, NO, N, CN, S(O)-R6, O-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-S(O)-R6, (C-C)-алкилен-O-S(O)-R6, COOH, COO(C-C)-алкил, CONH, CONH(C-C)-алкил, CON[(C-C)-алкил], (C-C)-алкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкинил, O-(C-C)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH)-фенил, -(CH)-фенил, O-фенил, O-(CH)-фенил, -(CH)-O-(CH)-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
2
m
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение -O-(CH)-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, O-(C-C)-алкил, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил], SO-CH, COOH, COO-(C-C)-алкил, CONH;
1
6
2
1
6
1
6
2
R6 означает H, OH, (C-C)-алкил, NH, NH(C-C)-алкил, N[(C-C)-алкил];
n=2, 3, 4, 5, 6;
m=1, 2, 3, 4, 5, 6;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Также предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где один, два или три радикала R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеют значение OH.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает O.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает NH.
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает CH.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает бутил.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает этил.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R2 означает OH.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 или R5' означает -O-бензил.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R3 означает -O-бензил.
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R4 означает OH или OSOOH.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R4 означает OH.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 или R5' означает CHOSOOH.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R5 или R5' означает CHOH или CHO-бензил.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R5 или R5' означает CHOSOOH.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R5 означает CHOSOOH.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R5 означает CHOSOOH, а R5' означает H.
2
2
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает этил, а R5 означает CHOSOOH.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых формула I имеет следующую структуру:
Если в соединениях формулы I может быть несколько радикалов или заместителей, то все они независимо друг от друга могут иметь указанные значения и быть одинаковыми или различными.
Алкилы, алкенилы, алкинилы, алкилены, алкенилены и алкинилены в радикалах R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' и R6 могут быть как неразветвленными, так и разветвленными.
Изобретение относится к соединениям формулы I в форме таутомеров, рацематов, рацемических смесей, смесей стереоизомеров, разделенных стереоизомеров, смесей диастереоизомеров и разделенных диастереоизомеров. Разделение смесей осуществляют, например, хроматографическим способом.
Фармацевтически приемлемые соли вследствие своей более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или базовыми соединениями являются особенно приемлемыми для медицинского применения. Такие соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Соответствующими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений по настоящему изобретению являются соли неорганических кислот, таких, как соляная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также органических кислот, таких, как, например, уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, исетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Соответствующими фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие, как соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (такие, как соли магния и кальция), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемыми анионами, такими, как, например, трифторацетат, также попадают в объем настоящего изобретения в качестве промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтического применения, например для применения in vitro.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Любые полиморфные формы соединений по настоящему изобретению попадают в объем настоящего изобретения и представляют собой другой аспект настоящего изобретения.
В последующем все указания на "соединение(я) формулы I" относятся к соединению(ям) формулы I, таким, как описано ранее, а также к солям и сольватам, описанным в настоящем тексте.
Под алкилом понимают неразветвленную или разветвленную углеводородную цепочку, содержащую от одного до восьми атомов углерода, например метил, этил, изопропил, трет-бутил, гексил, гептил, октил. Алкилы могут иметь один или несколько заместителей соответственно описанному ранее.
Соединения формулы I могут быть использованы также в комбинации с другими активными веществами.
Количество соединения формулы I, необходимое для достижения требуемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например от конкретного выбранного соединения, предполагаемого применения, вида введения и клинического состояния пациента. В общем случае суточная доза находится в интервале от 0,3 до 100 мг (как правило, от 3 до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/(кг·сутки). Например, внутривенная доза может находиться в интервале от 0,3 до 1,0 мг/кг и приемлемым образом может быть применена в виде инфузии в интервале от 10 до 100 нг на килограмм в минуту. Приемлемые инфузионные растворы для таких целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, как правило от 1 нг до 10 мг в миллилитре. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 до 100 мг, а перорально вводимые лекарственные формы стандартной дозы, такие как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, как правило от 10 до 600 мг. Для лечения указанных ранее состояний соединения формулы I могут использоваться непосредственно, однако предпочтительно они находятся в виде фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Естественно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими составляющими частями композиции и не является вредным для здоровья больных. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость, или их смесь и предпочтительно скомпонован с активным соединением в виде разовой дозы, например в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известными фармацевтическими способами, состоящими по существу в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются приемлемыми для орального, ректального, топического, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, чрескожного или внутривенного) введения, хотя наиболее приемлемый способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и типа соединения формулы I, применяемого соответственно случаю. Простые дражированные формы и дражированные формы пролонгированного действия также попадают в объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются формы, устойчивые в кислой среде и к действию желудочного сока. Приемлемые покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, содержат фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионактивные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Фармацевтически приемлемые соединения для перорального введения могут находиться в отдельных лекарственных формах, таких, как, например, капсулы, капсулы, покрытые оболочкой, таблетки для рассасывания или таблетки, содержащие соответственно определенное количество соединения формулы I, в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в воде или неводной жидкости, или в виде суспензии типа "масло в воде" или "вода в масле". Такие композиции могут быть, как уже было указано, получены соответствующими приемлемыми фармацевтическими способами, содержащими стадию, на которой активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) приводят в контакт. В общем случае композиции получают одновременным и гомогенным смешиванием активного вещества с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт при необходимости формуют. Так, например, изготовление таблеток может состоять в том, что порошок или гранулы соединения прессуют или формуют при необходимости с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены на соответствующем оборудовании таблетированием соединения в свободной непылящей форме, такой, как, например, порошок или гранулы, смешанной при необходимости со связующим веществом, скользящей добавкой, инертным разбавителем и/или одним или несколькими поверхностно-активными/диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть изготовлены на соответствующем оборудовании формованием порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Фармацевтические композиции, приемлемые для перорального (сублингвального) введения, представляют собой таблетки для рассасывания, которые содержат соединение формулы I со вкусовой добавкой, как правило сахарозой, и гуммиарабик или трагант, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Приемлемые фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно содержат стерильные водные композиции соединения формулы I, являющиеся предпочтительно изотоническими относительно крови предполагаемого реципиента. Такие композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя также возможно их введение в виде подкожной, внутримышечной или чрескожной инъекции. Изготовление таких композиций предпочтительно может состоять в том‚ что соединение смешивают с водой, а полученный раствор стерилизуют и изотонически нормализуют относительно крови. Композиции по настоящему изобретению для инъекций содержат в общем случае от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.
Приемлемые фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, содержащие стандартную дозу. Изготовление таких композиций может состоять в том‚ что соединение формулы I смешивают с одним или несколькими традиционными твердыми носителями, например с маслом какао, а образовавшуюся смесь формуют.
Приемлемые фармацевтические композиции для топического введения на коже предпочтительно представляют собой мазь, крем, лосьон, пасту, спрей, аэрозоль или масло.
В качестве носителя могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации двух или нескольких данных веществ. В общем случае активное вещество содержится в композиции с концентрацией от 0,1 до 15 мас.%, например, от 0,5 до 2%.
Также возможно чрескожное введение. Приемлемые фармацевтические композиции для чрескожного введения могут представлять собой отдельные пластыри, являющиеся приемлемыми для длительного тесного контакта с эпидермисом больных. Такие пластыри предпочтительно содержат активное вещество, растворенное в водном растворе, при необходимости забуферированном, и/или диспергированное в адгезионной композиции, или диспергированное в полимере. Приемлемые концентрации активного вещества составляют приблизительно от 1 до 35%, предпочтительно приблизительно от 3 до 15%. В особом варианте активное вещество может высвобождаться, например, соответственно описанному в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), путем электропереноса или ионофореза.
В качестве других активных веществ для комбинированных препаратов приемлемыми являются любые противодиабетические средства, внесенные в Rote Liste 2006, глава 12, любые средства для похудения/средства, снижающие аппетит, внесенные в Rote Liste 2006, глава 1, любые средства, понижающие уровень липидов в крови, внесенные в Rote Liste 2006, глава 58. Они могут комбинироваться с соединением по настоящему изобретению формулы I, в частности, для синергического улучшения действия. Введение комбинации активных веществ может осуществляться путем раздельного введения больным активных веществ или в виде комбинированных препаратов, в которых содержится несколько активных веществ в одной фармацевтической композиции. Большинство упомянутых далее активных веществ приведены в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2001.

Противодиабетические средства представляют собой инсулин и производные инсулина, такие, как, например, Lantus (см. www.lantus.com) или HMR 1964, или Levemir (insulin detemir), или такие, как описанные в WO 2005/005477 (Novo Nordisk), быстродействующий инсулин (см. US 6 221 633), инсулин для ингаляции, такой, как, например, Exubera, или инсулин для орального приема, такой, как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), производные GLP-1, такие, как, например, эксенатид, лираглутид или препараты, описанные в WO 98/08871, WO 2005/027978, WO 2006/037811, WO 2006/037810, заявленных компанией Novo Nordisk A/S, в WO 01/04156, заявленном компанией Zealand, или в WO 00/34331, заявленном компанией Beaufour-Ipsen, ацетат прамлинтида (симлин; Amylin Pharmaceuticals), а также оральные гипогликемические активные вещества.
Пероральные гипогликемические активные вещества предпочтительно представляют собой:
сульфонилкарбамиды;
бигуанидины;
меглитиниды;
оксадиазолидиндионы;
тиазолидиндионы;
ингибиторы глюкозидазы;
ингибиторы гликогенфосфорилазы;
антагонисты глюкагона;
активаторы глюкокиназы;
ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
модуляторы переносчика-4 глюкозы (GLUT4);
ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT);
агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, такие, как, описанные в WO 97/26265 и WO 99/03861, заявленных компанией Novo Nordisk A/S, или в WO 2006/045799 (Solvay);
ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV);
сенсибилизаторы инсулина;
ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза;
модуляторы захвата глюкозы, переноса глюкозы и резорбции глюкозных остатков;
ингибиторы 11β-HSD1;
ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP1B);
модуляторы натрийзависимого переносчика 1 или 2 глюкозы (SGLT1, SGLT2);
соединения, изменяющие липидный обмен, такие, как антигиперлипидемические активные вещества и антилипидемические активные вещества;
соединения, уменьшающие потребление пищи;
соединения, повышающие термогенез;
модуляторы PPAR и RXR;
активные вещества, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, L-659699.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид, FM-VP4 (ситостанол/аскорбилфосфат кампестерола; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692, WO 2005/005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497, WO 2005/021495), или с соединениями, такими, как описанные в WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) или WO 2005/044256, или WO 2005/062824 (Merck & Co.), или WO 2005/061451 и WO 2005/061452 (AstraZeneca AB), и WO 2006/017257 (Phenomix), или WO 2005/033100 (Lipideon Biotechnology AG).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Vytorin™, представляющим собой комбинацию в твердом виде эзетимиба с симвастатином.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с комбинацией в твердом виде эзетимиба с фенофибратом.
В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с комбинацией в твердом виде фенофибрата с розувастатином.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ISIS-301012, представляющим собой антисмысловый олигонуклеотид, который может регулировать аполипопротеин B Gen.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с гамма-агонистом PPAR, таким, как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (ривоглитазон).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Competact™, представляющим собой комбинацию в твердом виде гидрохлорида пиоглитазона с гидрохлоридом метформина.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с duetact™, представляющим собой комбинацию в твердом виде гидрохлорида пиоглитазона с глимепиридом.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Avandamet™, представляющим собой комбинацию в твердом виде малеината розиглитазона с гидрохлоридом метформина.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с альфа-агонистами PPAR, такими, как, например, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации со смешанным альфа/гамма-агонистом PPAR, таким, как, например, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или таким, как описанные в PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE 10142734.4 или в J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 28(5), 244-251, 2005.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с дельта-агонистом PPAR, таким, как, например, GW-501516.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с метаглидасеном или с MBX-2044, или другими парциальными гамма-агонистами/антагонистами PPAR.
В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с активатором АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), таким, как, например, A-769662, или такими соединениями, как описанные в US 2005/0038068.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с фибратом, таким, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором MTP, таким, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757 или таким, как описанные в WO 2005/085226, WO 2005/121091, WO 2006/010423.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором CETP, таким, как, например, торцетрапиб или JTT-705, или таким, как описанные в WO 2006/002342, WO 2006/010422, WO 2006/012093.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, US 6 245 744, US 6 221 897 или WO 00/61568), таким, как, например, HMR 1741, или таким, как описанные в DE 10 2005 033099.1 и DE 10 2005 033100.9.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, таким, как, например, холестирамин, колесевелам.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с индуктором рецептора LDL (см. US 6 342 512), таким, как, например, HMR1171, HMR1586, или таким, как описанные в WO 2005/097738.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с Omacor (омега-3-жирные кислоты; высококонцентрированный этиловый эфир эйкозапентановой и докозагексановой кислот).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором ACAT, таким, как, например, авасимиб или SMP-797.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с антиоксидантом, таким, как, например, OPC-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.
6
12
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с витамином, таким, как, например, витамин B или витамин B.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с модулятором липопротеинлипазы, таким, как, например, ибролипим (NO-1886).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, таким, как, например, SB-204990.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, таким, как, например, BMS-188494, или таким, как описанные в WO 2005/077907.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с антагонистом липопротеина(a), таким, как, например, гемкабен (CI-1027).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с агонистом GPR109A (агонистом рецептора HM74A), таким, как, например, никотиновая кислота или "extended release niacin" (никотиновая кислота замедленного высвобождения) в сочетании с MK-0524A, или такими соединениями, как описанные в WO 2006/045565, WO 2006/045564, WO 2006/069242.
В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с агонистом GPR116, таким, как, например, описанные в WO 2006/067531, WO 2006/067532.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором липазы, таким, как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с инсулином.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с сульфонилкарбамидом, таким, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с веществом, усиливающим секрецию инсулина, таким, как, например, KCP-265 (WO 2003/097064).
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с агонистами глюкозозависимого инсулинотропного рецептора (GDIR), такими, как, например, APD-668.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с бигуанидом, таким, как, например, метформин.
В одном из других дальнейших вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с меглитинидом, таким, как, например, репаглинид или натеглинид.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с тиазолидиндионом, таким, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, или с соединениями, описанными в WO 97/41097, заявленном компанией Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, с 5-{4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси)фенил]метил}-2,4-тиазолидиндионом.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким, как, например, миглитол или акарбоза.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с активным веществом, воздействующим на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток, таким, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с несколькими указанными ранее соединениями, например, в сочетании с сульфонилкарбамидом и метформином, сульфонилкарбамидом и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилкарбамидом, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.п.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором гликогенфосфорилазы, таким, как, например, PSN-357 или FR-258900, или таким, как описанные в WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31, WO 2005/067932.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с антагонистами рецептора глюкагона, такими, как, например, A-770077 или NNC-25-2504, или такими, как описанные в WO 2004/100875, WO 2005/065680.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с активаторами глюкокиназы, такими, как, например, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, или такими, как, например, описанные в WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 2005/080360, WO 2005/044801, WO 2006/016194, WO 2006/058923.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором глюконеогенеза, таким, как, например, FR-225654.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase), такими, как, например, CS-917 (MB-06322) или MB-07803, или такими, как описанные WO 2006/023515.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами переносчика-4 глюкозы (GLUT4), такими, как, например, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), таким, как, например, описанные в WO 2004/101528.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), такими, как, например, вилдаглиптин (LAF-237), ситаглиптин (MK-0431), саксаглиптин (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, или такими, как описанные в WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308, WO 2006/039325, WO 2006/058064, PCT/EP 2005/007821, PCT/EP 2005/008005, PCT/EP 2005/008002, PCT/EP 2005/008004, PCT/EP 2005/008283, DE 10 2005 012874.2 или DE 10 2005 012873.4.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с Januvia™, представляющим собой комбинацию в твердом виде ситаглиптинфосфата с гидрохлоридом метформина.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-HSD1), такими, как, например, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, или такими, как, например, описанные в WO 2001/9009094, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744, WO 2004/058730, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877, WO 2005/097759, WO 2006/010546, WO 2006/012227, WO 2006/012173, WO 2006/017542, WO 2006/034804, WO 2006/040329, WO 2006/051662, WO 2006/048750, WO 2006/049952, WO 2006/048331, WO 2006/050908, WO 2006/024627, WO 2006/040329, WO 2006/066109.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP1B), такими, как, например, описанные в WO 2001/19830-31, WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, WO 2005/116003, PCT/EP 2005/005311, PCT/EP 2005/005321, PCT/EP 2005/007151, PCT/EP 2005/01294 или DE 10 2004 060542.4.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами натрийзависимого переносчика 1 или 2 глюкозы (SGLT1, SGLT2), такими, как, например, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 и SAR 7226, или такими, как, например, описанные в WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, PCT/EP 2005/005959, WO 2005/085237, JP 2004/359630, WO 2005/121161, WO 2006/018150, WO 2006/035796, WO 2006/062224, WO 2006/058597 или A.L. Handlon в Expert Opin. Ther. Patents (2005), 15(11), 1531-1540.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами GPR40.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами GPR119b, такими, как, например, описанные в WO 2004/041274.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами GPR119, такими, как, например, описанные в WO 2005/061489 (PSN-632408).
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами гормончувствительной липазы (HSL), такими, как, например, описанные в WO 2005/073199.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами ацетил-CoA-карбоксилазы (ACC), такими, как, например, описанные в WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197, WO 2005/044814, WO 2005/108370, JP 2006/131559.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK), таким, как, например, описанные в WO 2004/074288.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором киназы-3 бета гликогенсинтазы (GSK-3 beta), таким, как, например, описанные в US 2005/222220, WO 2005/085230, PCT/EP 2005/005346, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US 2005/038023, WO 2005/009997, US 2005/026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, EP 1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, WO 2005/087727, WO 2004/046117.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором протеинкиназы C бета (PKC beta), таким, как, например, рубоксистаурин.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с антагонистом рецептора эндотелина A, таким, как, например, авосентан (SPP-301).
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами "киназы I-каппа-B" (ингибиторы IKK), такими, как, например, описанные в WO 2001/000610, WO 2001/030774, WO 2004/022553, WO 2005/097129.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами глюкокортикоидного рецептора, такими, как, например, описанные в WO 2005/090336.
В одном из других вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), а также в сочетании с такими соединениями, как:
антагонисты NPY, такие, как, например, гидрохлорид {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфоновой кислоты (CGP 71683A);
антагонисты рецептора NPY-5, такие, как L-152804, S-2367, или такие, как, например, описанные в WO 2006/001318;
пептид YY 3-36 (PYY3-36) или аналогичные соединения, такие, как, например, CJC-1682 (PYY3-36, конъюгированный с альбумином человеческой сыворотки посредством Cys34) или CJC-1643 (производное PYY3-36, которое in vivo конъюгируется с альбумином сыворотки), или соединения, такие, как описанные в WO 2005/080424;
антагонисты CB1R (каннабиноидного рецептора 1) (такие, как, например, римонабант, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 или их соли, или такие, как, например, описанные в EP 0656354, WO 00/15609, WO 2001/64632, WO 2001/64633, WO 2001/64634, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6 509 367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US 2004/0214837, US 2004/0214855, US 2004/0214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US 2004/0266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US 2005/0009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US 2005/0054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509, WO 2005/077897, WO 2006/047516, WO 2006/060461, WO 2006/067428, WO 2006/067443);
агонисты MC4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (WO 01/91752)) или LB53280, LB53279, LB53278 или THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 или соединения, такие, как описанные в WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US 2005/0124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793, WO/US 2005/0222014, US 2005/0176728, US 2005/0164914, US 2005/0124636, US 2005/0130988, US 2004/0167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US 2004/0224901, WO 2005/01921, WO 2005/09184, WO 2005/000339, EP 1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251, EP 1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077, WO 2006/021655-57;
антагонисты рецептора орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A) или соединения, такие, как, например, описанные в WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403, WO 2005/075458, WO 2006/067224);
агонисты H3-рецептора гистамина (например, щавелевокислая соль 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208) или соединения, такие, как описанные в WO 2000/64884, WO 2005/082893);
антагонисты CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9H-1,3,9-триазафлюорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585));
антагонисты CRF BP (например, урокортин);
агонисты урокортина;
агонисты бета-3-адренорецептора, такие, как, например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1H-индол-6-илокси)этиламино]этанола (WO 01/83451) или солабегрон (GW-427353), или N-5984 (KRP-204), или такие, как описанные в JP 2006/111553;
агонисты MSH (меланоцитстимулирующего гормона);
антагонисты рецептора MCH (меланинконцентрирующего гормона) (такие, как, например, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430, или такие соединения, как описанные в WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/011438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/089729, WO 2002/002744, WO 2003/004027, FR 2868780, WO 2006/010446, WO 2006/038680, WO 2006/044293, WO 2006/044174);
агонисты CCK-A (такие, как, например, трифторуксусная соль {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO 99/15525) или SR-146131 (WO 0244150), или SSR-125180), или такие, как описанные в WO 2005/116034;
ингибиторы обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамин);
смешанные серотонин- и норадренергические соединения (см., например, WO 00/71549);
агонисты 5-HT-рецептора, например, щавелевокислая соль 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111);
агонисты 5-HT2C-рецептора (такие, как, например, гидрохлорид лоркасерина (APD-356) или BVT-933, или такие, как описанные в WO 2000/77010, WO 2007/7001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304, WO 2005/082859);
антагонисты 5-HT6-рецептора, такие, как, например, описанные в WO 2005/058858;
агонисты рецептора бомбезина (агонисты BRS-3);
антагонисты рецептора галанина;
гормоны роста (например, человеческий гормон роста или AOD-9604);
соединения, высвобождающие гормон роста (например, трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO 01/85695));
антагонисты рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (антагонисты грелина), такие, как, например, A-778193, или такие, как описанные в WO 2005/030734;
агонисты TRH (см., например, EP 0 462 884);
2- или 3-модуляторы расцепления протеинов;
агонисты лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
агонисты DA (бромокриптин, допрексин);
ингибиторы липазы/амилазы (см., например, WO 00/40569);
ингибиторы диацилглицерин-O-ацилтрансфераз (DGATs), такие, как, например, BAY-74-4113, или такие, как, например, описанные в US 2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/58491, WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP 2005/206492, WO 2005/013907, WO 2006/004200, WO 2006/019020, WO 2006/064189;
ингибиторы синтазы жирных кислот (FAS), такие, как, например, C75, или такие, как описанные в WO 2004/005277;
оксинтомодулин;
олеоилэстрон;
или агонисты рецептора гормона щитовидной железы (thyroid hormone receptor agonists), такие, как, например, KB-2115, или такие, как описанные в WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421, WO 2005/092316.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является тартрат варениклина, представляющий собой парциальный агонист альфа-4-бета-2-никотинового рецептора ацетилхолина.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является тродусквемин.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является модулятор фермента SIRT1, входящего в группу человеческого фермента сиртуина.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения другим активным веществом является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является дексамфетамин или амфетамин.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
В еще одном из вариантов осуществления другим активным веществом является сибутрамин.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является мазиндол или фентермин.
В одном из вариантов осуществления другим активным веществом является производное дифенилазетидинона, такое, как, например, описанные в US 6 992 067 или US 7 205 290.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с балластными веществами, предпочтительно с нерастворимыми балластными веществами (см., например, кароб/Caromax (Zunft H.J. et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001, Sep-Oct), 18(5), 230-6. Caromax представляет собой продукт, содержащий кароб и производимый компанией Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Сочетание с Caromax может быть осуществлено в виде композиции или путем раздельного введения соединения формулы I и Caromax. При этом Caromax может быть применен также в составе продуктов питания, таких, как, например, хлебобулочные изделия или мюсли.
Разумеется, любое приемлемое сочетание соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими упомянутыми ранее соединениями и при необходимости с одним или несколькими другими фармакологически действующими веществами рассматривается как попадающее в область охраны данного изобретения.
Приведенные далее примеры служат для пояснения изобретения, однако не ограничивая его.
Таблица 1
<img file="00000010.tif" he="59" wi="91" img-content="undefined" img-format="tif" />
Образец
<b>R1</b>
<b>R2, R2'</b>
<b>R3, R3'</b>
<b>R4, R4'</b>
<b>R5, R5'</b>
<b>X</b>
1
Et
OH, H
OBn, H
OH, H
CH<sub>2</sub>OH, H
NH
2
n-Bu
OH, H
OBn, H
OH, H
CH<sub>2</sub>OH, H
NH
3
Et
OH, H
OBn, H
OH, H
CH<sub>2</sub>OBn, H
NH
4
Et
OH, H
OBn, H
OH, H
CH<sub>2</sub>OSO<sub>2</sub>OH, H
NH
5
Et
OH, H
OBn, H
OSO<sub>2</sub>OH, H
CH<sub>2</sub>OSO<sub>2</sub>OH, H
NH
6
n-Bu
OH, H
OBn, H
OH, H
CH<sub>2</sub>OSO<sub>2</sub>OH, H
NH
Et=этил, Bu=н-бутил, Bn=бензил
Действие соединений было протестировано описанным далее образом.
in vitro
Подготовка и осуществление  испытаний на ингибирование IBAT
1. Клонирование вектора экспрессии IBAT человека
Клонировали кДНК (комплементарную дезоксирибонуклеиновую кислоту) IBAT человека стандартными молекулярно-биологическими способами, такими, как, например, описанные Joseph Sambrook и David Russell в Molecular Cloning: A Laboratory Manual, и вводили в вектор pcDNAI, поставляемый компанией Invitrogen. Последующее секвенирование нуклеотидной вставки обеспечивало полную идентичность с нуклеотидами с 599 по 1645, описанными P.A. Dawson, и последовательностью нуклеотидов IBAT человека, депонированной в банке последовательностей GenBank (каталожный номер GenBank: U10417). Нуклеотиды с 599 по 1645 соответствуют полной кодирующей области IBAT человека.
2. Получение рекомбинантной линии клеток с конститутивной экспрессией IBAT человека
3
3
Вектор экспрессии IBAT человека посредством стабильной трансфекции вводили в клетки CHO (Chinese hamster ovary (яичник китайского хомячка). Для отбора клонов отдельных клеток к культуральной клеточной среде (среда Ham's F12, дополненная 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 ед./мл стрептомицина) прибавляли 400 мкг/мл генетицина. Функционирование клонов отдельных клеток, полученных при отборе, тестировали по их поглотительной активности в отношении таурохолевой кислоты с радиоактивной меткой ([H]-TCA). Клон клетки, обладавший наибольшей поглотительной активностью в отношении [H]-TCA и обозначавшийся далее как CHO-hIBAT, отбирали для проведения последующего испытания и далее культивировали в присутствии 400 мкг/мл генетицина.
3. Определение ингибирующего действия соединения по настоящему изобретению на IBAT-зависимое поглощение таурохолевой кислоты в клетках
3
Клетки в количестве 40 000 клеток на лунку высевали в покрытый поли-D-лизином 96-луночный планшет с культуральной средой и культивировали в течение 24 ч. Затем клетки один раз промывали безнатриевым тестовым буфером-переносчиком (140 мМ холинхлорида, 2 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида магния, 1 мМ хлорида кальция, 10 мМ HEPES/Tris, pH=7,5) и далее инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с безнатриевым тестовым буфером-переносчиком в качестве негативного контроля или с натрийсодержащим тестовым буфером-переносчиком (140 мМ хлорида натрия, 2 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида магния, 1 мМ хлорида кальция, 10 мМ HEPES/Tris, pH=7,5) в качестве позитивного контроля. Одновременно лунки инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре также в присутствии испытуемого соединения с разными концентрациями в натрийсодержащем тестовом буфере-переносчике. Испытуемые вещества, исходя из 10 мМ основного раствора в диметилсульфоксиде, разбавляли соответствующим образом тестовым буфером-переносчиком (40 мкл/лунка). Затем испытание инициировали прибавлением 10 мкл/лунка смеси таурохолевой кислоты с радиоактивной меткой ([H]-TCA) и таурохолевой кислоты без метки. Конечная концентрация таурохолевой кислоты при испытании составляла 10 мкМ. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали прибавлением 100 мкл/лунка безнатриевого тестового буфера-переносчика (4°C) и каждую лунку три раза промывали безнатриевым тестовым буфером-переносчиком. После этого в каждую лунку вносили по 100 мкл сцинтилляционной жидкости и в клетках определяли приобретенную радиоактивность счетчиком MicroBeta Scintillation Microplate Reader производства компании Wallac.
50
Половинное ингибирующее действие испытуемого соединения (показатель IC, равный концентрации, ингибирующей на 50%) определяли следующим образом:
1) определяли значение со степенью ингибирования, равной 0%. Данное значение представляет собой значение, определенное в натрийсодержащем тестовом буфере-переносчике при отсутствии испытуемого вещества;
2) определяли значение со степенью ингибирования, равной 100%. Данное значение представляет собой значение, определенное в безнатриевом тестовом буфере-переносчике при отсутствии испытуемого вещества;
50
3) рассчитывали степень ингибирования в процентах по измерениям, которые производили в присутствии испытуемого соединения с разными концентрациями. Затем из полученных данных могла быть определена концентрация соединения, при которой поглощение таурохолевой кислоты уменьшается на 50% (показатель IC).
Таблица 2
Биологическая активность
Образец
IC<sub>50</sub> (IBAT человека), мкМ
1
0,0044
2
0,0069
3
0,0035
4
0,0024
5
0,0020
6
0,0107
Из результатов измерений можно заключить, что соединения по настоящему изобретению формулы I являются в хорошей степени приемлемыми для лечения гиперлипидемии.
Также возможно применение соединений формулы I для лечения или профилактики других болезней. К таким болезням относятся, например:
1) - нарушения обмена жирных кислот и нарушения метаболизма глюкозы;
- расстройства, при которых особую роль играет инсулинорезистентность;
2) - сахарный диабет, в частности диабет типа 2, включая профилактику связанных с ним осложнений;
- в связи с этим особыми аспектами являются:
- гипергликемия;
- улучшение инсулинорезистентности;
- улучшение переносимости глюкозы;
- защита β-клеток поджелудочной железы;
- профилактика заболеваний крупных и мелких кровеносных сосудов;
3) дислипидемии и их осложнения, например атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевания кровеносных сосудов головного мозга и т.п. (приведенный перечень не является ограничительным), в частности осложнения, для которых характерны один или несколько следующих факторов:
- высокие концентрации триглицеридов в плазме крови; высокие постпрандиальные концентрации триглицеридов в плазме крови;
- низкие концентрации холестерина HDL;
- низкие концентрации ApoA-липопротеина;
- высокие концентрации холестерина LDL;
- низкая плотность частиц холестерина LDL;
- высокие концентрации ApoB-липопротеина;
- индекс ненасыщенности (например, соотношение жирных кислот 18:1/18:0n-9, 16:1/16:0n-7 или 18:1n-9+16:1n-7/16:0);
4) различные другие болезни, которые могут быть ассоциированы с метаболическим синдромом или синдромом инсулинорезистентности, такие, как:
- увеличение объема живота;
- дислипидемия (например гипертриглицеридемия и/или низкая концентрация HDL);
- инсулинорезистентность;
- повышенная свертываемость крови;
- гиперурикемия;
- гипоальбуминемия;
- тромбозы, состояния (артериальные и венозные), связанные с повышенной свертываемостью крови и уровнем протромбина;
- артериальная гипертония;
- сердечная недостаточность, возникающая, например, вследствие инфаркта миокарда, гипертонической болезни сердца или кардиомиопатии (приведенный перечень не является ограничительным);
5) нарушения работы печени и связанные с этим заболевания:
- стеатоз печени;
- гепатический стеатоз;
- неалкогольный гепатит;
- неалкогольный стеатогепатит (NASH);
- алкогольный гепатит;
- острый стеатоз печени;
- стеатоз печени, вызванный беременностью;
- медикаментозный гепатит;
- гемохроматозы;
- гепатический фиброз;
- гепатический цирроз;
- гепатома;
- вирусный гепатит;
6) кожные болезни и кожные заболевания или болезни, связанные с полиненасыщенными жирными кислотами:
- экзема;
- акне;
- псориаз;
- образование или профилактика опухолевых рубцов;
- другие болезни, связанные с составом жирных кислот мембраны слизистой оболочки;
7) первичная гипертриглицеридемия или вторичные гипертриглицеридемии, возникающие вследствие:
- семейного ретикулогистиоцитоза;
- дефицита липопротеинлипазы;
- гиперлипопротеинемий;
- дефицита аполипопротеинов (например, дефицит аполипопротеинов ApoCII или ApoE);
8) болезни или заболевания, связанные с неопластической клеточной пролиферацией:
- доброкачественные или злокачественные опухоли;
- раковые неоплазии;
- метастазы;
- канцерогенез;
9) болезни или заболевания, связанные с неврологическими, психическими или иммунными болезнями или заболеваниями;
10) другие болезни или заболевания, в которых могут иметь место, например, воспалительные реакции или дифференцировка клеток:
- атеросклероз, например, склероз коронарных сосудов, включая стенокардию или инфаркт миокарда, апоплексия, ишемическая апоплексия и транзиторная ишемическая атака (transient ischemic attack, TIA) (приведенный перечень не является ограничительным);
- периферическое облитерирующее заболевание;
- васкулярный рестеноз или повторная окклюзия;
- хронические воспалительные заболевания кишечника, например болезнь Крона и язвенный колит;
- панкреатит;
- синусит;
- другие воспалительные заболевания;
- ретинопатия, ишемическая ретинопатия;
- липомы;
- липоматозная карцинома, например, липосаркома;
- солидные опухоли и новообразования, например карциномы желудочно-кишечного тракта, печени, желчных путей и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карциномы легких, почек и мочевыводящих путей, генитального тракта, карциномы простаты и т.п. (приведенный перечень не является ограничительным);
- острые и хронические миелопролиферативные заболевания и лимфомы;
- ангиогенез;
- нейродегенеративные заболевания;
- болезнь Альцгеймера;
- множественный склероз;
- болезнь Паркинсона;
- эритематосквамозные дерматозы, например псориаз;
- обыкновенные угри;
- другие кожные болезни и дерматологические заболевания, модулируемые PPAR;
- экземы и нейродерматиты;
- дерматиты, например себорейный дерматит или фотодерматит;
- кератиты и кератозы, например себорейные кератозы, старческие кератозы, актинический кератоз, светоиндуцированные кератозы или фолликулярный кератоз;
- опухолевые рубцы и профилактика опухолевых рубцов;
- бородавки, включая кондиломы или остроконечную кондилому;
- инфекции, связанные с папилломавирусом человека (HPV), например венерическая папиллома, бородавки, вызываемые вирусами, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия;
- папулезные дерматозы, например плоский лишай;
- рак кожи, например базально-клеточные карциномы, меланомы или кожные лимфомы T-клеток;
- локализованные доброкачественные эпидермальные опухоли, например кератодермия, эпидермальные невусы;
- обмороженные места;
- артериальная гипертония;
- синдром инсулинорезистентности;
- синдром поликистозных яичников (polycystic ovary Syndrome, PCOS);
- астма;
- кистозный фиброз;
- остеоартрит;
- системная красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические заболевания, например, ревматоидный артрит;
- васкулит;
- истощение (кахексия);
- подагра;
- ишемия/синдром реперфузии;
- шоковое легкое (acute respiratory distress Syndrome, ARDS);
- вирусные заболевания и инфекции;
- липодистрофия и липодистрофические заболевания, включая возникающие вследствие побочного действия лекарственных средств (например, вследствие приема лекарственных средств для лечения ВИЧ или опухолей);
- миопатии и липидомиопатии (такие, как дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I или II).
Далее подробно описано получение некоторых образцов соединений, при этом прочие соединения формулы I получали аналогично.
Экспериментальная часть
Образец
1
2
Синтез соединения
1
2
f
19
23
3
8
+
15,0 г (32,7 ммоль) бромида  (Eur. J. Med. Chem. (1996), 31, 557-574) растворяют в 250 мл диметилформамида. После прибавления 7,5 г азида натрия перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагируют водой и этилацетатом, органический слой дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (н-гептан/этилацетат) и получают 11,1 г (с выходом 81%) азида  в виде бесцветного маслоподобного вещества, которому дают затвердевать при длительном стоянии. ТСХ (н-гептан/этилацетат, 2:1). R=0,4. CHNO (421,41). МС (M+H)=422,3.
2
Альтернативный синтез соединения  через глюкозилхлорид
2
1,5 г 2,4,6-три-O-ацетил-3-O-бензил-альфа-D-глюкопиранозилхлорида (J. Org. Chem. (1997), 62(9) 2832-46) превращают аналогично синтезу глюкозилбромида. При этом температура реакции должна быть повышена до 60°C. Получают 1,3 г (86%) азида .
3
Синтез соединения
2
3
f
19
25
8
+
8,8 г (20,9 ммоль) азида  растворяют в 100 мл метиленхлорида и 2 мл триэтиламина. После прибавления 300 мг 10%-го палладия на активированном угле гидрируют в течение 1 ч при давлении водорода 4 бар. Катализатор отделяют фильтрованием через небольшое количество силикагеля и силикагель промывают этилацетатом. Раствор концентрируют до начала кристаллизации. В итоге получают 6,9 г кристаллического твердого вещества  (с выходом 83%). ТСХ (этилацетат). R=0,2. CHNO (395,41). МС (M+H)=396,3.
1
Синтез образца
3
4
5
1
f
38
51
3
9
+
900 мг трифосгена растворяют в 10 мл метиленхлорида. К данному раствору в течение 20 мин при комнатной температуре по каплям прибавляют раствор 3,0 г (7,6 ммоль) амина  и 3 мл N-этилморфолина в 20 мл метиленхлорида. Далее перемешивают еще в течение 1 ч и затем медленно прибавляют по каплям раствор 3,0 г (7,0 ммоль) анилина  (US 5 994 391), растворенного в 20 мл метиленхлорида. По истечении еще 30 мин реакция заканчивается (контроль способом ТСХ). Дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, фильтруют через силикагель, концентрируют и получают 7 г неочищенного вещества . Полученное вещество растворяют в 50 мл метанола и смешивают с 2 мл 1 M метанольного раствора метилата натрия. Через 30 мин реакционный раствор нейтрализуют 4 мл 0,5 M метанольного раствора HCl и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией. Получают 4,72 г (93%) образца  в виде бесцветного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 30/5/1). R=0,7. CHNOS (725,91). МС (M+H)=726,38.
Образец
2
2
3
1
2
f
40
55
3
9
+
Образец  синтезируют исходя из амина , ди-н-бутиланилина (US 5 994 391) и трифосгена аналогично синтезу образца  и в результате получают образец  с выходом 90% в виде бесцветного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 30/5/1). R=0,75. CHNOS (753,96). МС (M+H)=754,38.
Образец
3
9
Синтез производного дибензилглюкоз-1-амина
6
7
f
20
23
3
5
4
+
1,36 г (3,55 ммоль) производного бензилидена  (Tetrahedron Letters (1999), 40(3), 547-549) растворяют в 35 мл метиленхлорида и 7 мл триэтилсилана (ABCR). После прибавления 1 мл эфирата трифторида бора дают реагировать в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (н-гептан/этилацетат) и получают 1,13 г (с выходом 83%) азида  в виде бесцветного маслоподобного вещества, которому дают затвердевать при длительном стоянии. ТСХ (н-гептан/этилацетат, 1:1). R=0,4. CHNO (385,42). МС (M+NH)=403,21.
8
Синтез соединения
7
8
24
27
3
7
4
+
1,12 г (2,9 ммоль) диола  растворяют в 15 мл пиридина и 15 мл уксусного ангидрида. Раствор нагревают в течение 2 ч при 50°C и затем концентрируют при глубоком вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (н-гептан/этилацетат) и получают 1,2 г (с выходом 88%) азида  в виде бесцветного маслоподобного вещества. ТСХ (н-гептан/этилацетат, 2:1). Rf=0,5. CHNO (469,50). МС (M+NH)=487,21.
9
Синтез соединения
8
9
f
24
29
7
+
1,2 г (2,55 ммоль) азида  растворяют в 30 мл метиленхлорида и 1 мл триэтиламина. После прибавления 35 мг 10%-го палладия на активированном угле гидрируют в течение 1 ч при давлении водорода 4 бар. Катализатор отделяют фильтрованием через небольшое количество силикагеля, силикагель промывают этилацетатом и раствор концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (н-гептан/этилацетат) и получают 1,07 г (с выходом 95%) производного глюкоз-1-амина  в виде бесцветного маслоподобного вещества. ТСХ (этилацетат). R=0,2. CHNO (443,50). МС (M+H)=444,32.
Образец
3
3
9
4
1
3
f
45
57
3
9
+
Образец  синтезируют исходя из амина , анилина  (US 5 994 391) и трифосгена аналогично синтезу образца  и в результате получают образец  с выходом 80% в виде бесцветного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 100/7/1). R=0,5. CHNOS (816,03). МС (M+H)=816,48.
Образцы
и
45
1
4
f
38
51
3
12
2
3
+
50,0 г (68,9 ммоль) образца  растворяют в 500 мл пиридина и после прибавления 17 г комплекса "пиридин-триоксид серы" перемешивают в течение 30 мин при 60°C. После прибавления 400 мл метанола концентрируют в роторном испарителе. Остаток еще раз упаривают с 300 мл метанола и затем очищают флеш-хроматографией. Получают 38,4 г (68%) образца  в виде аммонийной соли. ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 30/5/1). R=0,4. CHNOS×NH (823,00). МС (M+H)+804,21.
5
f
38
51
3
15
3
3
+
В качестве побочного продукта получают 4,0 г (7%) дисульфата образца  в виде двойной аммонийной соли. ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 30/5/1). R=0,1. CHNOS×2NH (920,09). МС (M+H)=886,45.
Данный дисульфат можно получить также в качестве основного продукта, если использовать двойное количество комплекса триоксида серы.
Получение других солей образца
4
Получение калиевой соли
4
4
4
4
8,3 г образца  (аммонийная соль), растворенного в 150 мл метанола, интенсивно перемешивают при комнатной температуре вместе с 200 г Amberlit IR 120 в калиевой форме. Затем ионообменную смолу отделяют и 2 раза промывают метанолом. Раствор концентрируют и получают 9 г неочищенного вещества. Полученное вещество растворяют в 40 мл метанола и разбавляют 150 мл этанола. После стояния в течение ночи при комнатной температуре кристаллизуется 4,5 г калиевой соли образца  с температурой плавления 220°C (с разложением). Посредством медленного выращивания кристаллов из раствора 2,5 г калиевой соли образца  в 50 мл метанола и 100 мл этанола (в течение 2 дней) получают монокристаллы, по которым может быть подтверждена структура и стереохимическое строение образца  рентгеноструктурным анализом монокристаллов.
Получение цинковой соли
4
4
1,1 г образца  (аммонийная соль) растворяют в 11 мл воды (получается желтоватый прозрачный раствор) и смешивают с раствором 120 мг хлорида цинка в 13 мл воды. Самопроизвольно выпавший осадок перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре и затем отделяют. Получают кристаллическую цинковую соль образца  (977 мг, 88%).
Получение кальциевой соли
Аналогично получению цинковой соли после прибавления раствора 85 мг хлорида кальция в 13 мл воды получают объемный, плохоотделяемый гигроскопичный осадок кальциевой соли (937 мг, 85%).
Получение магниевой соли
Аналогично получению цинковой соли после прибавления раствора 72 мг хлорида магния в 11 мл воды получают бесцветный гигроскопичный осадок магниевой соли (977 мг, 89%).
Образец
6
6
2
4
6
f
4O
55
3
12
2
3
+
Образец  синтезируют исходя из 105 мг образца  аналогично описанному синтезу образца  и в результате получают 67 мг (65%) аммонийной соль образца . ТСХ (метиленхлорид/метанол/конц. аммиак, 30/5/1). R=0,45. CHNOS×NH (851,06). МС (M+H)=834,43.