СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО Р-16 ПОЗИТИВНОГО РАКА РОТОГЛОТКИ
METHOD FOR TREATMENT OF SQUAMOUS CELL P-16 POSITIVE OROPHARYNGEAL CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении плоскоклеточного р-16 позитивного рака ротоглотки путем комбинации курсов лекарственной терапии и последующего сочетанного лучевого и лекарственного воздействия.
С другой стороны, роль цисплатина остается неоспоримой в лечении больных с плоскоклеточным раком головы и шеи. H. Mehanna с соавторами в работе «Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial», опубликованной в журнале The Lancet в 2018 году, изучали возможность де-эскалации терапии у больных с низким риском прогрессироования за счет замены цисплатина цетуксимабом при проведении химиолучевой терапии. Оказалось, что 2-летняя общая выживаемость достоверно выше при использовании цисплатина - 97,5% vs  89,4%, р=0,001, рецидивы возникли в 6,0%  и 16,1%, р=0,0007 при применении цисплатина и цетуксимаба соответственно, а токсические реакции развились у одинакового процента больных в обеих группах.
Также особый интерес представляет работа J.B. Vermorken “OP041: Impact of human papillomavirus (HPV) and p16 status on survival and response with cisplatin plus 5-FU and cetuximab in recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN): Analysis of the phase III EXTREME trial», опубликованная в Oral Oncology в мае 2013 года, в которой было продемонстрировано достоверное преимущество от добавления цетуксимаба к химиотерапии цисплатином и 5-ФУ у больных с метастатической формой плоскоклеточных раков головы и шеи или при нерезектабельном рецидиве заболевания. Причем наилучшие показатели общей выживаемости были отмечены в подгруппе больных с р16-позитивными опухолями. Но полученные данные относились к пациентам, имеющим распространенные формы заболевания, которым не предполагалось проведение радикального лечения.
Близким к предлагаемому способу лечения является исследование Fakhry с коллегами, опубликованное в 2008 году (Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial, J Natl Cancer Inst. 2008 Feb 20;100(4):261-9), в котором оценена эффективность 2 циклов индукционной химиотерапии паклитакселом и карбоплатином с последующей химиолучевой терапии с добавлением карбоплатина. Среди 96 пациентов у 40% диагностирован р16-позитивный рак. Двухлетняя общая выживаемость составила 95% и 62% при наличии и отсутствии папилломовирусной инфекции, соответственно. В последующих исследованиях 2011 года Posner M.R. и 2013 года Leclerc M. подтвердили более высокую чувствительность к лекарственной и лучевой терапии, а также лучшие показатели выживаемости у больных с р16-позитивными опухолями, в особенности с локализацией первичного очага в ротоглотке.
Однако длительность индукционной химиотерапии была недостаточной, а на этапе химиолучевой терапии использовался карбоплатин. Современные знания позволяют определить использование цетуксимаба как наиболее оптимального агента для химиолучевой терапии больных с р16-позитивным раком.
2
2
Известен способ повышения эффективности лучевой терапии при плоскоклеточном раке ротоглотки (RU 2689875 С2), включающий дистанционную лучевую терапию в сочетании с таргетной терапией, при котором больному вводят цетуксимаб в стартовой дозе 400 мг/м с последующей дозой 250 мг/м 1 раз в неделю в сочетании с лучевой терапии с применением буста (локального наращивания дозы непосредственно на очаг опухолевого поражения с исключением нормальных тканей из объема облучения зон регионарного метастазирования). Дозы ионизирующего излучения подводятся по 1,8 Гр в день в течение трех с половиной недель и затем 1,8 Гр + 1,5 Гр бустом через 4-6 часов в течение двух с половиной недель до СОД 72 Гр.
Недостатком этого способа является то, что объем лекарственной терапии ограничивается использованием цетуксимаба. Это может быть недостаточным при обширной первичной распространенности первичной опухоли, а также массивном вовлечении в процесс лимфатических коллекторов, что характерно для р16-позитивных раков ротоглотки. С другой стороны, именно р16-позитивные опухоли отличаются высокой чувствительностью к лучевой и лекарственной терапии и, в частности, к цетуксимабу.
2
2
2
За прототип принят способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком головы и шеи (Ghi MG, Paccaqnella A., Ferrari D./ “Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial”. Ann Oncol. 2017 Sep 1; 28(9): 2206-2212). В исследовании была подтверждена позитивная роль проведения 3 циклов индукционной химиотерапии в режиме TPF: доцетаксел 75 мг/м 1 день + цисплатин 80 мг/м 1 день + 5ФУ 800 мг/м 96-часовая инфузия каждые 3 недели с последующей химиолучевой терапией с добавлением платины и 5ФУ или цетуксимаба. Медиана общей продолжительности жизни, частота объективного ответа, медиана времени до прогрессирования и локо-регионарный контроль оказались достоверно выше в группе с индукционной химиотерапией в сравнении с группой больных, получавших только химиолучевую терапию (р=0,031; р=0,0028; р=0,013 и р=0,036 соответственно). Впервые была продемонстрирована возможность увеличения общей выживаемости при проведении индукционной химиотерапии (медиана 54,7 мес. vs 31,7 мес.). Сложный дизайн исследования потребовал дополнительного анализа с целью оценки влияния на показатель общей выживаемости лекарственного компонента химиолучевого этапа лечения. Оказалось, что лучшее соотношение наблюдалось в группе ХЛТ с цетуксимабом в сравнении с комбинацией цисплатина и 5ФУ (HR 0,57 vs 0,83).
Однако использованный вариант индукционной химиотерапии является крайне токсичным и не может быть предложен всем пациентам, в частности имеющим противопоказания к назначению цисплатина. Кроме того, данный режим лечения включает суточные инфузии 5-фторурацила, что не только увеличивает токсичность лечения, но и требует длительного нахождения больного в стационаре.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа, увеличивающего темпы и степень регрессии первичной опухоли, подавление субклинических диссеминированных метастазов за счет оптимальной  последовательности лекарственного и сочетанного химиолучевого воздействия на опухоль.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что,  также как и в известном способе, проводят индукционную химиотерапию с последующей химиолучевой терапией.
Особенностью заявляемого способа является то, что за три недели перед  химиолучевой  терапией проводят индукционную терапию по следующей схеме:
2
2
- в 1 день – внутривенно: паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + цетуксимаб в дозе 400 мг/мв течение 120 минут,
2
2
- в  8, 15, 22, 29 и 36 дни -  внутривенно: паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + цетуксимаб 250 мг/м в течение 60 минут.
Такой способ введения цитостатиков называют метрономной химиотерапией, который может рассматриваться как дозо-уплотненное лечение, так как цитостатики назначаются более часто в сравнении со стандартными режимами терапии, но в более низких дозах.
Изобретение поясняется подробным описанием и  клиническим примером.
Способ осуществляют по следующей схеме:
2
2
1-й день. Внутривенное введение Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб в дозе 400 мг/мв течение 120 минут.
2
2
8-й день. Внутривенное введение Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб 250 мг/м в течение 60 минут.
2
15-й день. Внутривенное введение  Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб 250 мг/м2 в течение 60 минут.
2
2
22-й день. Внутривенное введение  Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб 250 мг/м в течение 60 минут.
2
2
29-й день. Внутривенное введение  Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб 250 мг/м в течение 60 минут.
2
2
36-й день. Внутривенное введение  Паклитаксел 80 мг/м в течение 60 минут + карбоплатин AUC2 в течение 60 минут + Цетуксимаб 250 мг/м в течение 60 минут.
Помимо непосредственного влияния на опухолевые клетки такой режим введения препаратов позволяет оказывать воздействие на эндотелий сосудов, питающих опухоль, реализуя анти-ангиогенное действие. Использование химиопрепаратов, эффективных при плоскоклеточном раке головы и шеи, позволяет сохранить эффективность лекарственной терапии, а назначение их в меньшей разовой дозе позволяет оптимизировать токсические реакции, в частности снизить гематологическую токсичность и избежать применения премедикации дексаметазоном.
2
2
В случае полной резорбции, частичной резорбции опухоли или стабилизации заболевания через 3 недели проводят 2 этап лечения -  лучевую  терапию (RU 2689875): в РОД 1,8 Гр ежедневно по 5-дневной «рабочей неделе» до СОД 54 Гр на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы (CTV2/PTV2), при  этом в течение последних 12 дней, после подведения СОД 32,4 Гр, дополнительно с ≥ 6-часовым интервалом ежедневно проводится дополнительное облучение опухоли (GTV/CTV1/PTV1) в РОД 1,5 Гр до СОД 72 Гр. За 7 дней до облучения опухолевые клетки подвергают воздействию таргетного препарата цетуксимаба в дозе 400 мг/м. Далее в процессе лучевой терапии продолжается введение цетуксимаба 1 раз в 7 дней в дозе 250мг/м, который на данном этапе, действуя синергично с лучевой терапией, усиливает противоопухолевое воздействие (Цетуксимаб, связываясь с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR), блокирует процесс фосфорилирования. Прекращается подача сигнала к ядру клетки, что приводит к подавлению пролиферации клеток, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к лучевой терапии. Кроме того, цетуксимаб способствует выработке собственных Т-киллеров, которые вызывают лизис опухолевых клеток.
2
2
2
2
Пробное исследование II фазы включило 3 больных с диагнозом Рак ротоглотки IV стадии cT1-4N2-3M0 (TNM7), р16-позитивный, которым 1 этапом комбинированного лечения проводилось 6 еженедельных введений паклитаксел 80 мг/м + карбоплатин AUC2 +  цетуксимаб (в стартовой дозе 400 мг/м с последующей дозой 250 мг/м 1 раз в неделю). У больных с объективным ответом на лечение или стабилизацией процесса 2 этапом проводилась химиолучевая терапия: введение цетуксимаба 250 мг/м 1 раз в неделю в сочетании с лучевой терапии с применением буста (локального наращивания дозы непосредственно на очаг опухолевого поражения с щажением нормальных тканей за счет исключения из объема облучения зон регионарного метастазирования). Дозы ионизирующего излучения подводили по 1,8 Гр в день в течение трех с половиной недель и затем 1,8 Гр + 1,5 Гр бустом через 4-6 часов в течение двух с половиной недель до СОД 72 Гр. В итоге применения такого лечебного подхода были получены хорошие непосредственные результаты лечения в виде полной резорбции опухоли у двоих больных и суспициозным остаточным участком (фиброз? остаточная опухоль?) по данным МРТ, УЗИ и ПЭТ/КТ у одного пациента.
Клинический пример осуществления способа.
Больной Т., 45 лет. Диагноз: Рак ротоглотки IV стадии (cT4N2M0). Из анамнеза: считает себя больным с декабря 2017 года, когда впервые обнаружил образование в полости рта слева. В течение двух месяцев к врачу не обращался. В связи с ростом образования, увеличением лимфатических узлов с обеих сторон обратился к хирургу, выполнена биопсия образования. Гистологическое исследование (06.02.18 № 3819/18) - плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак (G2). При обращении в МНИОИ жалобы на затруднение дыхания, артикуляции. Статус ECOG2, потеря веса за время болезни 10 кг, выраженные явления  интоксикации, температура тела 39 С. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности больному выполнена трахеостомия, произведено вскрытие абсцесса подчелюстной области слева, сформировавшегося в зоне распада метастатических лимфоузлов.
МРТ лицевого отдела черепа с динамическим контрастированием от 07.02.2018: Определяется деформация и сужение просвета глотки на всем протяжении за счет опухолевого образования, расположенного по левой боковой стенке в проекции небной миндалины (не дифференцируется), распространяющегося на мягкое небо, корень языка, мягкие ткани дна полости рта, слизистую оболочку альвеолярной дуги слева, каудально - в область левой валекулы до черпало-надгортанной складки (поперечные размеры образования 52x46мм, вертикальный – не менее 80 мм). Надгортанник деформирован, левые отделы лепестка смещены вправо. Черпало-надгортанные складки ассиметричны (левая толще правой), с признаками отека. Просвет гортани на уровне вестибулярного отдела деформирован, сужен. Отмечается изменение сигнала от структуры костного мозга угла и ветви нижней челюсти слева (вовлечена?). Визуализируются многочисленные измененные лимфоузлы размерами: по ходу сосудов шеи слева на всем протяжении конгломерат 30x26 мм, по ходу сосудов верхней трети шеи справа 24х20 мм, левой подчелюстной области 26х20 мм, структура лимфоузлов неоднородная за счет кистозных включений. Заключение: МРТ-картина соответствует опухоли ротоглотки (местно-распространенный процесс), измененных лимфоузлов.
Видеоларингоскопия от 07.02.18: Корень языка резко увеличен в объеме за счет левой половины, слизистая гиперемирована, гладкая, без явных признаков инфильтрации (вероятнее, эндофитная форма роста опухоли). «Стекловидный» отек надгортанника, его смещение вправо. Также выраженный отек слизистой левого грушевидного синуса. Заключение: с учетом клинических данных, рак слизистой полости рта (левая ретромалярная область), распространение опухоли на корень языка, эндофитная форма роста.
УЗИ шеи, брюшной полости от 08.02.2018: В мягких тканях шеи с двух сторон, занимая все группы лимфоузлов, определяются конгломераты метастазов с тенденцией к слиянию, размерами справа 115х76 мм, слева 108х80 мм. По периферии конгломератов определяются отдельно лежащие метастатически измененные лимфоузлы до 30 мм максимальным размером.
2
2
2
После проведения дезинтоксикационной и антибактериальной терапии пациенту выработан  индивидуальный план противоопухолевого лечения. С 26.02.18 начата лекарственная терапия комбинацией паклитаксела 80 мг/м и карбоплатина AUC2 в сочетании с цетуксимабом 400 мг/м (нагрузочная доза), далее 250 мг/м. Проведено 6 еженедельных введений, отмечена выраженная положительная динамика.
МРТ лицевого отдела черепа с динамическим контрастированием от 12.04.18: Отмечается уменьшение размеров образования в ротоглотке,  размеров лимфоузлов шеи  и подчелюстной области, уменьшение отека мягких тканей передне-боковых отделов шеи - образование по левой боковой стенке ротоглотки поперечным размером 30х18 мм (ранее 52х46 мм), вертикальным 32 мм (ранее 80 мм), распространяется на корень языка, слизистую оболочку альвеолярного отростка слева, капсулу левой подчелюстной слюнной железы без вовлечения мягкого неба и вестибулярного отдела гортани (ранее вовлечены). Сохраняются измененные лимфоузлы размерами: ретрофарингеально слева 11х6 мм (без динамики), по ходу сосудов в/3 шеи слева 16х10 мм (ранее на всем протяжении конгломерат максимальными поперечными размерами 30х26 мм), по ходу сосудов в/3 шеи справа 36х18 мм кистозной структуры, левой подчелюстной области 14х10 мм (ранее 26х20 мм). В правой подчелюстной области определяются лимфоузлы размерами 13х8 мм (ранее 12х6 мм) визуально не изменены. Заключение: МРТ картина остаточной опухоли ротоглотки, измененных лимфоузлов вышеуказанной локализации. Положительная динамика.
УЗИ шеи, брюшной полости от 10.04.18: В проекции корня языка справа определяется остаточное опухолевое образование с нечеткими неровными контурами размерами 30х16 мм, с небольшим количеством жидкостного компонента. В правой подчелюстной области определяются единичные суспициозные лимфоузлы 12х7,6 мм и 12х6 мм. В мягких тканях шеи слева от подчелюстной области до надключичной определяются измененные лимфоузлы максимальными размерами сверху вниз: 14х10 мм, 13х8,5 мм, 15х8 мм, 14х6 мм, 12х5 мм, 8х5 мм, 10х12 мм.
Видеоларингоскопия от 17.04.18: Отмечается выраженная положительная динамика: корень языка не увеличен в объеме, слизистая гладкая, без признаков инфильтрации. Отек надгортанника не выражен. Левый грушевидный синус свободен. Симметричные правые отделы гортани без особенностей. Заключение: состояние после лекарственной терапии по поводу рака ротоглотки. Положительный эффект проведенного лечения в виде резорбции опухоли более чем на 50%.
Учитывая исходную распространенность и характер опухолевого поражения, достигнутый эффект, а также соматическое состояние пациента, 2 этапом комбинированного лечения проведена ХЛТ с цетуксимабом.
Проведен 47-дневный курс биолучевой терапии с применением цетуксимаба по приведенной выше схеме до СОД 72 Гр на область первичной опухоли и метастатически измененных лимфоузлов и до  СОД 54 Гр на локорегионарную область ротоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи I-V групп с обеих сторон. На момент завершения лечения клинически отмечена полная резорбция первичной опухоли и регионарных метастазов на шее.
По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде мукозита III ст. CTC AE 4 версии выраженности со стороны слизистой орофарингеальной области, акнеподобной сыпи II ст. CTC AE 4 версии и дерматита II ст. CTC AE 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.
Больной выписан под наблюдение по месту жительства.
При контрольном обследовании через 2 месяца - без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. CTC AE 4 версии.
Таким образом, в предложенном способе используют два взаимно дополняющих метода: индукционной химиотерапии с применением метрономного режима введения цитостатиков, что позволяет сохранить плотность дозы, снизив риск развития токсических гематологических реакций, и химиолучевой терапии с использованием радиомодификации цетуксимабом и нетрадиционного  фракционирования дозы лучевого воздействия с интенсивным воздействием на массив опухоли.
Использование способа в клинической практике позволил  за счет оптимальной  последовательности лекарственного и сочетанного химиолучевого воздействия на опухоль, увеличить темп и степень регрессии первичной опухоли, а также подавить  субклинические диссеминированные метастазы.