СОХРАНЕНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА ВО ВРЕМЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СХЕМ

1. Способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий назначение субъекту терапевтической схемы, содержащей а) фазу индукции и b) фазу поддержания,
причем фаза индукции включает:
i) введение эффективного количества селективного ингибитора циклин-зависимой киназы 4/6 (CDK4/6),
ii) введение эффективного количества химиотерапевтического средства и
iii) введение эффективного количества ингибитора иммунологических контрольных точек,
при этом ингибитор CDK4/6 вводят только перед введением химиотерапевтического средства или одновременно с ним, и
при этом химиотерапевтическое средство является цитотоксическим в отношении эффекторных иммунных клеток;
причем фаза поддержания включает:
i) введение по меньшей мере одной дозы с эффективным количеством ингибитора иммунологических контрольных точек, и
при этом фазу поддержания назначают после прекращения фазы индукции.
2. Способ по п. 1, при этом селективный, быстродействующий, характеризующийся коротким периодом полужизни ингибитор CDK4/6 является выбранным из группы, состоящей из:
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п. 1, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек является выбранным из группы, состоящей из ингибитора белка 1 программируемой гибели клеток (PD-1), ингибитора лиганда 1 белка программируемой гибели клеток (PD-L1) и ингибитора ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами белка 4 (CTLA-4).
4. Способ по п. 3, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1.
5. Способ по п. 4, при этом ингибитор PD-L1 является выбранным из группы, состоящей из атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба.
6. Способ по п. 3, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1.
7. Способ по п. 6, при этом ингибитор PD-1 является выбранным из группы, состоящей из ниволумаба, пидилизумаба и пембролизумаба.
8. Способ по п. 3, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4.
9. Способ по п. 8, при этом ингибитор CTLA-4 является выбранным из группы, состоящей из иплимумаба и тремелимумаба.
10. Способ по п. 1, при этом химиотерапевтическое средство является выбранным из группы, состоящей из ингибитора синтеза белка, повреждающего ДНК химиотерапевтического средства, алкилирующего средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора синтеза РНК, средства, связывающего комплексы ДНК, тиолатного алкилирующего средства, гуанинового алкилирующего средства, средства, связывающего тубулин, ингибитора ДНК-полимеразы, противоракового фермента, ингибитора RAC1, ингибитора тимидилат-синтазы, оксазофосфоринового соединения, ингибитора интегрина, такого как циленгитид, камптотецин или гомокамптотецин, антифолата и антиметаболита фолата.
11. Способ по любому из п. 1, при этом химиотерапевтическое средство является выбранным из карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина, 5-фторурацила, флоксуридина, капецитабина, гемцитабина, митомицина, циклофосфамида, декарбазина, абраксана, ифосфамида, топотекана, иринотекана, доцетаксела, темозоломида, паклитаксела и этопозида, пеметрекседа или их комбинации.
12. Способ по п. 1, при этом ингибитор CDK4/6 представляет собой соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п. 1, при этом ингибитор CDK4/6 вводят субъекту во время фазы индукции приблизительно за 30 минут до введения химиотерапевтического средства.
14. Способ по п. 1, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек вводят субъекту каждые три недели во время фазы индукции и фазы поддержания.
15. Способ по п. 1, при этом ингибитор иммунологических контрольных точек вводят субъекту только один раз во время как фазы индукции, так и фазы поддержания.
16. Способ по п. 1, при этом рак является выбранным из группы, состоящей из мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы с тройным отрицательным фенотипом, рака ободочной и прямой кишки, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка и пищевода, холангиокарциномы, рака шейки матки и саркомы мягких тканей.
17. Способ лечения субъекта, имеющего мелкоклеточный рак легкого, включающий назначение терапевтической схемы, содержащей а) фазу индукции, содержащую 21-суточный цикл, и b) фазу поддержания, содержащую 21-суточный цикл,
причем фаза индукции включает:
i) введение субъекту эффективного количества селективного ингибитора CDK4/6 формулы
в 1 сутки, 2 сутки и 3 сутки 21-суточного цикла;
ii) введение эффективного количества карбоплатина в 1 сутки 21-суточного цикла;
iii) введение эффективного количества этопозида в 1 сутки, 2 сутки и 3 сутки 21-суточного цикла и
введение эффективного количества атезолизумаба в 1 сутки 21-суточного цикла; при этом ингибитор CDK4/6 вводят только перед введением карбоплатина и этопозида или одновременно с ними;
причем фаза поддержания включает:
i) введение эффективного количества атезолизумаба в 1 сутки 21-суточного цикла; при этом фазу поддержания назначают после прекращения фазы индукции.
18. Способ по п. 17, при этом ингибитор CDK4/6 вводят приблизительно за 4 часа или менее до введения карбоплатина и/или этопозида.
19. Способ по п. 17, при этом ингибитор CDK4/6 вводят приблизительно за 30 минут до введения карбоплатина и/или этопозида.
2
20. Способ по п. 17, при этом ингибитор CDK4/6 вводят внутривенно в дозе приблизительно от 220 до 260 мг/м.
2
21. Способ по п. 20, при этом ингибитор CDK4/6 вводят внутривенно в дозе приблизительно 240 мг/м.
22. Способ по п. 17, при этом карбоплатин вводят внутривенно в дозе, которая обеспечивает AUC приблизительно 5.
2
23. Способ по п. 17, при этом этопозид вводят внутривенно в дозе приблизительно 100 мг/м.
24. Способ по п. 17, при этом атезолизумаб вводят в дозе приблизительно 1200 мг.
25. Способ по п. 17, при этом фазу индукции повторяют по меньшей мере 2 раза.
26. Способ по п. 17, при этом фазу индукции повторяют по меньшей мере 3 раза.
27. Способ по п. 17, при этом фазу индукции повторяют по меньшей мере 4 раза.
28. Способ по п. 17, при этом фазу поддержания повторяют по меньшей мере 2 раза.
29. Способ по п. 17, при этом фазу поддержания повторяют по меньшей мере 3 раза.
30. Способ по п. 17, при этом фазу поддержания повторяют по меньшей мере 4 раза.