ПРОЛЕКАРСТВА НА ОСНОВЕ ГИДРОГЕЛЯ

1. Способ получения гидрогеля, содержащий стадии:
(а) обеспечения смеси, содержащей
2
(a-i) по меньшей мере один реагент основной цепи, где по меньшей мере один реагент основной цепи имеет молекулярную массу в интервале от 1 до 100 кДа и содержит по меньшей мере три амина (-NH и/или -NH-);
(a-ii) по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент, где по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент имеет молекулярную массу в интервале от 6 до 40 кДа, и где по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент содержит
(i) по меньшей мере две карбонилокси группы (-(C=O)-O- или -O-(C=O)-), и дополнительно
(ii) по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, состоящей из активированных сложноэфирных групп, активированных карбаматных групп, активированных карбонатных групп и активированных тиокарбонатных групп,
и является основанным на ПЭГ, содержащим по меньшей мере 70% ПЭГ; и
(a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым с первым растворителем,
в массовом отношении по меньшей мере одного реагента основной цепи к по меньшей мере одному поперечно-сшивающему реагенту в интервале от 1:99 до 99:1; и
(b) полимеризации смеси со стадии (а) путем суспензионной полимеризации в гидрогель.
2. Способ по п. 1, где смесь со стадии (а) дополнительно содержит детергенты.
3. Способ по п. 2, где детергентами являются Cithrol DPHS, Hypermer 70А, Hypermer В246, Hypermer 1599A, Hypermer 2296 или Hypermer 1083.
4. Способ по п. 1, где полимеризация на стадии (b) инициируется путем добавления основания.
5. Способ по п. 4, где основание выбирается из N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамина (TMEDA), 1,4-диметилпиперазина, 4-метилморфолина, 4-этилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,1,4,7,10,10-гексаметилтриэтилентетрамина, 1,4,7-триметил-1,4,7-триазациклононана, трис[2-(диметиламино)этил]амина, триэтиламина, диизопропилэтиламина (DIPEA), триметиламина, N,N-диметилэтиламина, N,N,N′,N′-тетраметил-1,6-гександиамина, N,N,N′,N″,N″-пентаметилдиэтилентриамина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и гексаметилентетрамина.
6. Способ по п. 1 или 2, где смесь со стадии (а) представляет собой эмульсию.
7. Способ по п. 1 или 2, где способ дополнительно содержит стадию(c) обработки гидрогеля.
8. Способ по п. 1, где по меньшей мере один реагент основной цепи выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (I)
где В представляет собой разветвляющееся ядро;
1-6
2-6
2-6
SP представляет собой спейсерную составляющую, выбранную из группы, состоящей из C алкила, C алкенила и C алкинила;
Р представляет собой полимерную цепь, основанную на ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ;
1
2
2
Hyp представляет собой составляющую, содержащую амин (-NH и/или -NH-) или полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH и/или -NH-);
x равно целому числу от 3 до 16;
x1, x2 независимо друг от друга равны 0 или 1, при условии, что x1 равно 0, если x2 равно 0;
0
1
2
A, A, A независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из
1
la
1-6
где R и R независимо друг от друга выбираются из H и C алкила;
соединения формулы (II)
где Р определено выше для соединения формулы (I);
2
3
2
Hyp, Hyp независимо друг от друга представляют собой полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH и/или -NH-); и
3
4
A и A независимо выбираются из группы, состоящей из
1
la
1-6
где R и R независимо друг от друга выбираются из H и C алкила;
соединения формулы (III)
1
где P представляет собой полимерную цепь, основанную на ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ;
4
2
Hyp представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH и/или NH), и
5
А выбирается из группы, состоящей из
1
la
1-6
где R и R независимо друг от друга выбираются из Н и C алкила; и
соединения формулы (IV),
5
2
где Hyp представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH и/или NH), и
6
А выбирается из группы, состоящей из
1
la
1-6
где R и R независимо друг от друга выбираются из Н и C алкила; и
1
1-50
2-50
2-50
1-4
1-4
2
T выбирается из группы, состоящей из C алкила, C алкенила или C алкинила, фрагмент которых необязательно прерывается одной или более группами, выбранными из -NH-, -N(C алкила)-, -О-, -S-, -С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C алкила)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)-, 4-7-членного гетероциклила, фенила или нафтила.
1
2
3
4
5
9. Способ по п. 8, где Hyp, Hyp, Hyp, Hyp и Hyp выбираются из группы, состоящей из
составляющей формулы (e-i)
где p1 равно целому числу от 1 до 5, предпочтительно p1 равно 4, и
2
3
4
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), и к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II);
составляющей формулы (e-ii)
где р2, p3 и р4 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 1 до 5, предпочтительно р2, p3 и р4 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV);
составляющей формулы (e-iii)
где р5 - p11 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 1 до 5, предпочтительно р5 - p11 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет формулу (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет формулу (II), к А, если реагент основной цепи имеет формулу (III), и к А, если реагент основной цепи имеет формулу (IV);
составляющей формулы (e-iv)
где р12 - р26 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 1 до 5, предпочтительно р12 - р26 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV);
составляющей формулы (e-v)
где р27 и р28 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р27 и р28 равны 4,
q равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно q равно 2 или 6 и наиболее предпочтительно q равно 6, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV);
составляющей формулы (e-vi)
где р29 и p30 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно p29 и p30 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV);
составляющей формулы (e-vii)
где р31 - р36 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 2 до 5, предпочтительно р31 - р36 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV);
составляющей формулы (e-viii)
где р37 - р50 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 2 до 5, предпочтительно р37 - р50 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV); и
составляющей формулы (e-ix):
где р51 - р80 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбирается из целого числа от 2 до 5, предпочтительно р51 - р80 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает присоединение к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (I), к А или А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (II), к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (III), и к А, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (IV); и
где составляющие (e-i) - (e-v) могут при каждом хиральном центре иметь R- или S-конфигурацию, предпочтительно все хиральные центры составляющей (e-i) - (е-v) находятся в одинаковой конфигурации.
10. Способ по п. 8 или 9, где реагент основной цепи представляет собой соединение формулы (I).
11. Способ по п. 8, где разветвляющееся ядро В выбирается из следующих структур:
0
1
где пунктирные линии означают присоединение к А или, если x1 и х2 оба равны 0, к А,
t равно 1 или 2; предпочтительно t равно 1,
v равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14; предпочтительно, v равно 2, 3, 4, 5, 6; более предпочтительно, v равно 2, 4 или 6; наиболее предпочтительно, v равно 2.
12. Способ по п. 11, где В имеет формулу (a-xiv).
0
13. Способ по п. 8 или 9, где А представляет собой
14. Способ по п. 8 или 9, где x1 и х2 равны 0.
15. Способ по п. 8 или 9, где Р имеет структуру формулы (c-i):
где n находится в интервале от 6 до 900, более предпочтительно n находится в интервале от 20 до 700 и наиболее предпочтительно n находится в интервале от 20 до 250.
2
1
16. Способ по п. 8 или 9, где составляющая - А - Hyp представляет собой составляющую формулы
где пунктирная линия показывает присоединение к Р; и
1
Е выбирается из формул (e-i) - (e-ix).
17. Способ по п. 1, где реагент основной цепи имеет следующую формулу:
где n находится в интервале от 10 до 40, предпочтительно от 10 до 30, более предпочтительно от 10 до 20.
18. Способ по п. 17, где n находится в интервале от 20 до 30 кДа и наиболее предпочтительно n равно 28.
19. Способ по п. 1 или 2, где реагент основной цепи присутствует в форме его кислотной соли.
20. Способ по п. 1 или 2, где поперечно-сшивающий реагент представляет собой соединение формулы (V-II):
1
2
3
4
5
5
5a
где D, D, D и D являются одинаковыми или различными, и каждый независимо друг от друга выбирается из группы, включающей О, NR, S и CRR;
1
la
2
2a
3
3a
4
4a
5
5a
1
13
2
2a
3
3a
4
4a
1
2
3
4
la
2a
3a
4a
1-6
3-8
R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются одинаковыми или различными, и каждый независимо друг от друга выбирается из группы, включающей Н и С алкил; необязательно, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, и R/R образуют химическую связь или соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C циклоалкила или с образованием кольца А, или соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членного гетероциклила или 8-11-членного гетеробициклила или адамантил;
А выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила;
Р представляет собой
m находится в интервале от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
r1, r2, r7, r8 независимо равно 0 или 1;
r3, r6 независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
r4, r5 независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
s1, s2 независимо равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
1
2
Y, Y являются одинаковыми или различными, и каждая независимо друг от друга выбирается из формул (f-i) - (f-vi):
где пунктирные линии означают присоединение к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4;
H
X представляет собой Cl, Br, I или F.
21. Способ по п. 1 или 2, где поперечно-сшивающий реагент имеет формулу (V-1) - (V-54):
где каждый поперечно-сшивающий реагент может быть в форме его рацемической смеси, если применяется; и
m находится в интервале от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
1
2
Y, Y являются одинаковыми или различными и каждая независимо друг от друга выбирается из формул (f-i) - (f-vi):
где пунктирные линии означают присоединение к остальной части молекулы;
b равно 1, 2, 3 или 4;
H
X представляет собой Cl, Br, J или F.
22. Способ по п. 1, где гидрогель, полученный в результате полимеризации, представляет собой формованное изделие.
23. Способ по п. 22, где гидрогель находится в форме шариков микрочастиц, имеющих диаметр от 1 до 500 микрометров.
24. Гидрогель, получаемый способом по п. 1.
25. А способ получения конъюгата гидрогель-спейсер, содержащий стадию:
(d) реакции гидрогеля по п. 24 со спейсерным реагентом формулы (VI)
0
1-50
2-50
2-50
1-4
1-4
2
где S выбирается из группы, состоящей из C алкила, C алкенила и C алкинила, фрагменты которых необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из -NH-, -N(C алкила)-, -О-, -S, -С(О)-, -C(O)NH, -C(O)N(C алкила)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)-, 4-7-членного гетероциклила, фенила и нафтила;
х1
A представляет собой функциональную группу для реакции с аминной группой гидрогеля; и
x2
A представляет собой функциональную группу;
в присутствии растворителя, с получением конъюгата гидрогель-спейсер.
х1
1
2
26. Способ по п. 25, где А выбирается из группы, состоящей из активированной карбоновой кислоты; Cl-(C=O)-; NHS-(C=O)-, где NHS представляет собой N-гидроксисукцинимид; ClSO-; R(C=O)-; I-; Br-; Cl-; SCN-; и CN-,
1
1-6
2-6
3-8
где R выбирается из группы, состоящей из H, C алкила, алкенила, C алкинила, C циклоалкила, 4- 7-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила.
x2
1
la
lb
0
1
1
0
1
la
lb
2
3
2
2
27. Способ по п. 25 или 26, где A выбирается из группы, состоящей из малеимида, SH, NH, SeH, N, С≡СН, CR=CRR, ОН, (CH=X)-R, (C=O)-S-R, (С=O)Н, NH-NH, O-NH, Ar-X, Ar-Sn(R)(R)(R), Ar-B(OH)(OH),
с необязательными защитными группами;
0
1
1a
где X представляет собой -ОН, -NRR, -SH, и -SeH;
Ar выбирается из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и
1
la
1b
1-6
2-6
2-6
3-8
R, R, R независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из Н, C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила.
28. Конъюгат гидрогель-спейсер, получаемый способом по п. 25.
29. Способ получения пролекарства, связанного с носителем, содержащий стадию:
(е) реакции гидрогеля по п. 24 или конъюгата гидрогель-спейсер по п. 28 с реагентом линкер пролекарства-биологически активная составляющая формулы (VII)
у1
x2
где А представляет собой функциональную группу для реакции с амином гидрогеля со стадии (b) или (с) или для реакции с функциональной группой А конъюгата гидрогель-спейсер со стадии (d);
L представляет собой линкер пролекарства;
D представляет собой биологически активную составляющую;
в присутствии растворителя, с получением пролекарства, связанного с носителем.
x2
y1
30. Способ по п. 29, где A/А выбираются из следующего:
0
1
1a
где X представляет собой -ОН, -NRR, -SH, и -SeH;
1
la
lb
1-6
2-6
2-6
3-8
R, R, R независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из Н, С алкила, С алкенила, С алкинила, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и
Ar выбирается из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила.
x2
у1
31. Способ по п. 29 или 30, где А представляет собой тиол, и А имеет формулу (VIIa)
где Т представляет собой Н или метку;
0
PG представляет собой серосодержащую составляющую; и
S представляет собой серу.
32. Способ по п. 29 или 30, где D имеет молекулярную массу в интервале от 2 до 500 кДа, более предпочтительно от 5 до 250 кДа, более предпочтительно от 5 до 100 кДа и наиболее предпочтительно от 10 до 60 кДа.
33. Пролекарство, связанное с носителем, получаемое способом получения пролекарства, связанного с носителем, по п. 29.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство, связанное с носителем, по п. 33 или его фармацевтическую соль вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
35. Пролекарство, связанное с носителем, по п. 33 или фармацевтическая композиция по п. 34 для применения в качестве медикамента.