НАЗАЛЬНОЕ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЕ СОПЛО, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ШПРИЦА
NASAL SPRAY NOZZLE USED FOR MEDICAL SYRINGE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к назальному распылительному соплу, используемому для медицинского шприца с целью нанесения вязкого фармацевтического препарата на слизистую оболочку носа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
К настоящему времени для применения в качестве назального распылительного сопла предложен формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами. Например, в патентном документе 1 (т.е., WO 2013/145789 A1) раскрыт формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, содержащий шприц, плунжер, поддающийся вдавливанию в шприце, упруго деформируемое звено, поддающееся упругому деформированию путем вдавливания плунжера в шприце, а также фиксатор, блокируемый относительно шприца и высвобождаемый восстанавливающей силой упруго деформируемого звена, благодаря чему текучая среда, содержащаяся в единственном шприце, может доставляться за множество этапов путем вдавливания и высвобождения плунжера.
[0003]
Кроме того, хотя это и не формирователь тонкой струи на основе шприца, также предложен безвоздушный контейнер-распылитель (например, контейнер-распылитель для носа) с целью нанесения вязкого фармацевтического препарата на слизистую оболочку носа. Например, в патентном документе 2 (JP 5185109 B) раскрыт верхний безвоздушный контейнер-распылитель с противодавлением, выполненный с возможностью управления углом распыления и распределением распыляемой струи в требуемом диапазон при распылении вещества на гелиевой основе, содержащего карбоксивинил полимер, обработанный путем приложения экзогенной сдвиговой силы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, которые изобретение призвано решить
[0004]
Безвоздушный контейнер-распылитель, способный доставлять большое количество отмеренных доз препарата, имеет преимущество в том, что содержит и хранит в себе множество доз препарата. Однако в случае, когда фармацевтический препарат используется в качестве профилактического средства или лекарственного вещества терапевтического назначения при инфекционном заболевании, большинство пациентов или получателей вакцины чувствуют себя менее комфортно и менее защищенными с санитарно-гигиенической точки зрения при совместном использовании безвоздушного контейнера-распылителя, когда сопло вводится в их носовую полость, что также может вызвать другие инфекционные заболевания (связанные с внутрибольничными инфекциями).
[0005]
Авторы настоящего изобретения рассмотрели возможность использования формирователя тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами согласно вышеупомянутому патентному документу 1 для распыления препарата, содержащего вещество на гелиевой основе, в состав которого входит карбоксивинил полимер, обработанный путем приложения экзогенной сдвиговой силы. Однако поскольку формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами имеет базовую конструкцию, отличную от той, которую имеет верхний безвоздушный контейнер-распылитель с противодавлением (в особенности его распылительное сопло), раскрытый в вышеупомянутом патентном документе 2, конкретные характеристики распыления, такие как распределение частиц препарата по размерам, равномерная геометрия распыления и угол распыления, необходимые для целевого фармацевтического действия препарата, до сих пор не были достигнуты.
[0006]
Для устранения вышеупомянутых недостатков авторы настоящего изобретения в конечном итоге осуществили настоящее изобретение, найдя оптимизированную форму и конфигурацию сопла формирователя тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами для распыления вязкого препарата, имеющего предусмотренные признаки воздействия на слизистую оболочку носа.
Средства для решения проблем
[0007]
Один из аспектов настоящего изобретения заключается в создании назального распылительного сопла, используемого для медицинского шприца, имеющего просвет кончика, сообщающийся по текучей середе с цилиндром шприца, предназначенным для хранения препарата, при этом назальное распылительное сопло содержит полый корпус сопла, имеющий участок кончика, образующий на нем отверстие сопла, сплошной уплотнительный стержень, расположенный в корпусе сопла, а также камеру сопла, образованную между уплотнительным стержнем и корпусом сопла, чтобы обеспечить возможность сообщения по текучей среде между просветом кончика и отверстием сопла, при этом препарат содержит гелиевое вещество, имеющее в своем составе агент, модифицирующий вязкость, и карбоксивинил полимер, вязкость которого модифицируется путем приложения экзогенной сдвиговой силы, при этом отверстие сопла имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм.
[0008]
Предпочтительно препарат содержит гелиевое вещество, имеющее в своем составе агент, модифицирующий вязкость, такой как хлорид натрия или хлорид калия, pH буферный раствор, такой как гидрат двухосновного фосфата натрия и дигидрогенфосфат натрия, а также нейтрализующий агент, такой как L-Аргинин и гидроокись натрия, вязкость которого модифицируется путем приложения экзогенной сдвиговой силы.
[0009]
Также предпочтительно отверстие сопла включает в себя по существу неискривленный участок, при этом участок кончика имеет толщину вдоль направления впрыскивания препарата, лежащую в диапазоне от 0,20 мм до 0,30 мм.
[0010]
Также предпочтительно корпус сопла включает в себя внутреннюю стенку, имеющую, по меньшей мере, участок, выполненный в форме цилиндра, при этом уплотнительный стержень включает в себя наружную стенку, имеющую, по меньшей мере, участок, выполненный в форме цилиндра, обладающий множеством разнесенных по окружности канавок, при этом камера сопла образована, по меньшей мере, между участком внутренней стенки корпуса сопла и, по меньшей мере, участком наружной стенки уплотнительного стержня, при этом уплотнительный стержень включает в себя звено для генерирования вихревого потока, противолежащее участку кончика корпуса сопла. Звено для генерирования вихревого потока выполнено так, что направление потока препарата из канавок уплотнительного стержня может отклоняться от центральной оси, тем самым образуя вихревой поток препарата. Также предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, участок внутренней стенки корпуса сопла был образован так, чтобы иметь сечение, перпендикулярное направлению впрыскивания, которое непрерывно или ступенчато уменьшается по направлению впрыскивания.
[0011]
Гелиевое вещество, предпочтительно, имеет вязкость 2500 мПас или менее, при этом, более предпочтительно, 1000 мПас. Предпочтительно угол распыления препарата, распыляемого из отверстия сопла, лежит в диапазоне от 45 градусов до 60 градусов, средний размер капель препарата, распыляемых из отверстия сопла, лежит в диапазоне от 50 микрон до 80 микрон. Также предпочтительно, чтобы число капель препарата, распыляемых из отверстия сопла, размер которых лежит в диапазоне от 10 до 100 микрон, составляло 70% или более от общего числа частиц.
Преимущества изобретения
[0012]
Согласно настоящему изобретению предпочтительно достичь заданных характеристик распыления (распределения частиц по размерам, равномерной геометрии распыления, а также угла распыления), необходимых для получения фармацевтических эффектов от препарата, содержащего гелиевое вещество, имеющее в своем составе агент, модифицирующий вязкость, и карбоксивинил полимер, вязкость которого модифицируется путем приложения экзогенной сдвиговой силы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0013]
На Фиг. 1 показан частично фрагментированный вид сбоку общей конструкции медицинского шприца, содержащей назальное распылительное сопло по одному варианту осуществления согласно настоящему изобретению.
[0014]
На Фиг. 2A и 2B показаны частично фрагментированные виды в перспективе общей конструкции назального распылительного сопла по одному варианту осуществления настоящего изобретения, где представлены конфигурации соответственно до и после введения уплотнительного стержня в корпус сопла.
[0015]
На Фиг. 3A показан вертикальный вид в разрезе назального распылительного сопла, представленного на Фиг. 2B, а на Фиг. 3B, 3C и 3D показаны горизонтальные виды в разрезе назального распылительного сопла, построенные соответственно вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D, которые отмечены на Фиг. 3A.
[0016]
На Фиг. 4A и 4B показаны увеличенные виды в разрезе участка кончика корпуса сопла, при этом на Фиг. 4A участок кончика оснащен криволинейным участком, а на Фиг. 4B таковой отсутствует.
[0017]
На Фиг 5 показаны формы распыла препарата, распыляемого из отверстия сопла в примере 1.
[0018]
На Фиг 6 показан угол распыления препарата, распыляемого из отверстия сопла в примере 1.
[0019]
На Фиг 7 показано распределение по размерам частиц препарата, распыляемого из отверстия сопла в примере 1.
[0020]
На Фиг 8 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества A в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами, а также указывается, является ли комбинация основного вещества и назального распылительного сопла приемлемой или неприемлемой.
[0021]
На Фиг 9 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества B1 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0022]
На Фиг 10 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества C1 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0023]
На Фиг 11 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества C2 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0024]
На Фиг 12 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества D в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0025]
На Фиг 13 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества E1 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0026]
На Фиг 14 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества E2 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
[0027]
На Фиг 15 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества E4 в формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами, оборудованном различными назальными распылительными соплами.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0028]
Далее со ссылкой на прилагаемые чертежи будут описаны варианты осуществления назального распылительного сопла, используемого для медицинского шприца согласно настоящему изобретению. В нижеследующем описании термины, обозначающие направление, такие как "передний, "задний", "проксимальный" и "дистальный", используются в целях удобства для лучшего понимания, однако эти термины не предполагают ограничения объема настоящего изобретения. Кроме того, схожие компоненты обозначены одинаковыми ссылочными позициями на всех прилагаемых чертежах.
[0029]
[Медицинский шприц]
На Фиг. 1 показан частично фрагментированный вид сбоку медицинского шприца 1, содержащего назальное распылительное сопло 10 по одному варианту осуществления согласно настоящему изобретению. Как показано на Фиг. 1, медицинский шприц 1, в общем, содержит корпус 4 шприца, выполненный из пластмассы или стекла, имеющий цилиндр 3 шприца, способный хранить в себе фармацевтический препарат, а также шток 5 плунжера, вставленный в цилиндр 3 шприца корпуса 4 шприца. Медицинский шприц 1 также содержит поршень 7, имеющий крепежное звено 5a, расположенное на дистальном конце штока 5 плунжера, и совершающий скольжение в цилиндре 3 шприца, чтобы выкачивать препарат, находящийся в цилиндре 3 шприца, наружу из просвета 6 дистального кончика корпуса 4 шприца, фланец 8, служащий упором для пальцев, расположенный вокруг проксимального конца корпуса 4 шприца, а также концевое звено 9 плунжера, передающее усилие, приложенное специалистом-практиком, например врачом, на шток 5 плунжера. Медицинский шприц 1 может быть схож с формирователем тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами по вышеупомянутому патентному документу 1.
[0030]
Следует отметить, что назальное распылительное сопло 10 согласно настоящему изобретению может применяться к любому типу медицинских шприцов 1, перекачивающих препарат, находящийся в цилиндре 3 шприца, путем проталкивания штока 5 плунжера (и поршня 7), а значит, настоящее изобретение не ограничивается известными конфигурациями медицинского шприца. Таким образом, в настоящем раскрытии не будет дополнительно подробно описываться конструкция медицинского шприца (или формирователя тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами) 1, а будут подробнее рассмотрены детали в отношении конструкции и функции назального распылительного сопла 10, используемого для медицинского шприца. Следует отметить, что раскрытие вышеупомянутого патентного документа 1 включено в настоящее описание путем ссылки.
[0031]
[Назальное распылительное сопло]
Как показано на Фиг. 1, медицинский шприц 1 дополнительно содержит назальное распылительное сопло 10, противолежащее просвету 6 кончика корпуса 4 шприца, а также защитный колпачок 50, предназначенный для защиты прошедшего стерилизацию участка 22 кончика назального распылительного сопла 10 от посторонних веществ и механических воздействий. На Фиг. 2A и 2B показаны частично фрагментированные виды в перспективе, изображающие общую конструкцию назального распылительного сопла 10 по одному варианту осуществления настоящего изобретения. Как показано, назальное распылительное сопло 10, в общем, содержит полый корпус 20 сопла, имеющий участок 22 кончика с отверстием 21 сопла, а также сплошной уплотнительный стержень (уплотнительную штангу) 30 в корпусе 20 сопла. На Фиг. 2A и 2B показано назальное распылительное сопло 10 соответственно до и после того, как уплотнительный стержень 30 поместили или вставили в корпус 20 сопла. Участок 22 кончика корпуса 20 сопла имеет круговую форму и по центру оснащен отверстием 21 сопла.
[0032]
На Фиг. 3A показан вертикальный вид в разрезе назального распылительного сопла 10, представленного на Фиг. 2B. На Фиг. 3B, 3C и 3D показаны горизонтальные виды в разрезе назального распылительного сопла 10, построенные соответственно вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D, которые отмечены на Фиг. 3A. Полый корпус 20 сопла образует внутреннее пространство 24 по существу цилиндрической формы. Как показано на Фиг. 3C и 3D, внутреннее пространство 24 включает в себя участок 25 сопла малого диаметра, приближенный к отверстию 21 сопла полого корпуса 20 сопла, участок 26 сопла большого диаметра, противолежащий просвету 6 кончика корпуса 4 шприца, а также уступ 27 сопла, выполненный так, что его диаметр непрерывно или ступенчато уменьшается от участка 26 сопла большого диаметра к участку 25 сопла малого диаметра.
[0033]
С другой стороны, сплошной уплотнительный стержень 30, вставляемый в корпус 20 сопла, имеет наружную стенку 33, конфигурация которой по существу дополняет внутреннюю стенку 23 корпуса 20 сопла (внутреннее пространство 24). Как показано на Фиг. 2A, 3C и 3D, участок 35 стержня малого диаметра и участок 36 стержня большого диаметра включают в себя плечо 37, выполненное так, что его диаметр непрерывно или ступенчато уменьшается от участка 36 стержня большого диаметра к участку 35 стержня малого диаметра.
[0034]
Предпочтительно, как показано на Фиг. 3A, внутренняя стенка 23 корпуса 20 сопла оборудована выступом 23a, в то время как наружная стенка 33 уплотнительного стержня 30 оборудована выемкой 33a для приема выступа 23a. Когда уплотнительный стержень 30 полностью введен во внутреннее пространство 24 корпуса 20 сопла, выступ 23a может плотно садиться в выемку 33a, чтобы обеспечивать соединение между уплотнительным стержнем 30 и корпусом 20 сопла.
[0035]
Помимо этого, как показано на Фиг. 2A-2B и 3A-3D, уплотнительный стержень 30 включает в себя множество канавок 38, 39, разнесенных по окружности друг от друга как на участке 35 стержня малого диаметра, так и на участке 36 стержня большого диаметра. Кроме того, уплотнительный стержень 30 вставляется в корпус 20 сопла так, чтобы образовать зазор 40 между уступом 27 сопла и плечом 37 стержня (Фиг. 3A). Таким образом, назальное распылительное сопло 10, собранное так, как показано на Фиг. 2B, имеет камеру 42 сопла, образованную канавками 38, 39 и зазором 40, что позволяет установить сообщение по текучей среде для препарата 2, доставляемого из просвета 6 кончика корпуса 4 шприца, через камеру 42 сопла на участок 22 кончика назального распылительного сопла 10.
[0036]
Кроме того, как показано на Фиг. 3B, уплотнительный стержень 30 включает в себя звено 44 для генерирования вихревого потока, противолежащее участку 22 кончика назального распылительного сопла 10. Звено 44 для генерирования вихревого потока выполнено с возможностью создания вихревого потока препарата 2, доставляемого от каждой из канавок 38 участка 35 стержня малого диаметра перед впрыскиванием из отверстия 21 сопла корпуса 20 сопла. Если говорить конкретнее, концевые участки участка 35 стержня малого диаметра, образующие звено 44 для генерирования вихревого потока, выполнены так, чтобы продолжаться с отклонением от вертикальной центральной оси отверстия 21 сопла. Благодаря генерированию вихревого потока препарата 2 перед впрыскиванием из отверстия 21 сопла угол распыления препарата 2 может расширяться, чтобы распылять его более равномерно.
[0037]
Как показано на Фиг. 3C-3D, предпочтительно канавки 38 участка 35 стержня малого диаметра должны быть меньше канавок 39 участка 36 стержня большого диаметра, чтобы увеличить давление препарата 2 в звене 44 для генерирования вихревого потока перед впрыскиванием из отверстия 21 сопла. Помимо этого, благодаря тому, что диаметры участка 36 стержня большого диаметра и участка 35 стержня малого диаметра непрерывно или ступенчато уменьшаются от первого к последнему, легче вводить назальное распылительное сопло 10 глубоко в носовую полость и распылять препарат в направлении нижней носовой раковины и даже более глубоко расположенных участков носовой полости пациента. Таким образом, предпочтительно, чтобы диаметр участка 35 стержня малого диаметра был в достаточной степени меньше размера отверстия полости носа пациента, не сводя к минимуму опасения пациента (without minimizing fear of the patient).
[0038]
[Оптимальное распыление препарата в носовую полость]
Вообще при распылении такой текучей среды, как физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS), по существу не обладающий вязкостью, в направлении нижней носовой раковины посредством медицинского шприца 1 через назальное распылительное сопло 10 вышеописанного варианта осуществления, текучая среда моментально выходит из носовой полости или стекает с участка небного язычка и глотки (uvula pharyngeal) через нижний носовой ход пациента вследствие отсутствия свойства удерживания текучей среды. Следовательно, чтобы удержать распыленный препарат на нижней носовой раковине пациента, требуется, чтобы препарат обладал заданной вязкостью. Кроме того, в большинстве случаев вязкость препарата, вероятно, будет снижаться в процессе прохождения через распылительное сопло и, таким образом, чтобы сохранить требуемые свойства удерживания препарата при распылении, необходимо поддерживать его вязкость не только до распыления, но также сразу после распыления.
[0039]
Кроме того, помимо свойства удерживания распыленной струи требуется соблюдение надлежащих характеристик в отношении равномерной геометрии распыления, угла распыления, а также распределения частиц по размерам (т.е. среднего размера частиц) препарата, когда он наносится медицинским шприцем 1 с использованием назального распылительного сопла 10. В частности, под равномерной геометрией распыления препарата понимается характеристика, при которой распыленный препарат распределяется по существу с одинаковой концентрацией, и оценивается формой распыла на плоскости, расположенной перпендикулярно направлению распыления препарата, впрыскиваемого из отверстия 21 сопла. Таким образом, в настоящем раскрытии форма распыла оценивается как приемлемая (аббревиатура "OK") при использовании препарата для назального распылительного сопла 10 по настоящему изобретению, когда она имеет по существу форму круга или сплошного конуса, как показано на Фиг. 5, и как неприемлемая (аббревиатура "NG"), если ее форма продолговатая или имеет вид полого конуса.
[0040]
Углом распыления называется максимальный угол рассеивания капель распыленного препарата (которые также могут именоваться "частицами препарата"), при этом в настоящем раскрытии угол распыления оценивается как приемлемый (аббревиатура "OK") при использовании препарата для назального распылительного сопла 10 по настоящему изобретению, когда он находится в диапазоне от 40 до 60 градусов.
[0041]
Кроме того, как правило, частицы препарата не могут доставляться к нижней носовой раковине пациента, когда они слишком велики, при этом они, вероятно, будут попадать в бронхи и/или легкие пациента при дыхании, когда они слишком мелкие. В обоих случаях ожидаемый терапевтический эффект препарата не будет достигнут. Таким образом, в настоящем раскрытии средний размер частиц оценивается как приемлемый (аббревиатура "OK") при использовании препарата для назального распылительного сопла 10 по настоящему изобретению, когда средний размер частиц лежит в диапазоне от 50 до 80 микрон, при этом число частиц, размер которых находится в диапазоне от 10 до 100 микрон, составляет 70% или более от общего числа частиц.
[0042]
[Примеры]
Как будет подробно описано ниже, было приготовлено несколько назальных распылительных сопел 10 разных размеров и/или форм, используемых для медицинского шприца 1, чтобы оценить, являются ли назальные распылительные сопла 10 приемлемыми или нет (OK или NG), когда распыляются различные препараты, содержащие вещества на гелиевой основе, путем проверки вязкости и/или степени сохранения вязкости (или свойства удерживания распыленной струи), равномерности распыления (или формы распыла), угла распыления, а также среднего размера частиц препаратов.
[0043]
[Подготовка назальных распылительных сопел]
Было изготовлено несколько назальных распылительных сопел 10a-10k, способных присоединяться к медицинскому шприцу 1 по вышеупомянутому варианту осуществления, путем модификации диаметра (ϕ) отверстия 21 сопла и толщины (d) участка 22 кончика вдоль направления впрыскивания препарата, а также путем создания криволинейного участка или его отсутствия на участке 22 кончика («да» или «нет»).
[0044]
[Таблица 1]
Таблица 1
Сопло a
Сопло b
Сопло c
Сопло d
Сопло e
Сопло f
Сопло g
Сопло h
Сопло i
Сопло j
Сопло k
Диаметр ϕ сопла
0,25
0,25
0,26
0,3
0,3
0,3
0,3
0,4
0,4
0,45
0,55
Толщина d
0,15
0,25
0,25
0,13
0,2
0,3
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Криволинейный участок
нет
нет
да
нет
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
Единицы измерения: мм
[0045]
На Фиг. 4A и 4B показаны увеличенные виды в разрезе участка 22 кончика корпуса 20 сопла, где участок 22 кончика оснащен криволинейным участком 46 на Фиг. 4A («да»), а на Фиг. 4B он отсутствует («нет»). Каждое из назальных распылительных сопел 10a-10k включает в себя отверстия 21 сопел, диаметры (ϕ) которых лежат в диапазоне от 0,25 мм до 0,55 мм, а также участок 22 кончика, имеющий толщину (d) в диапазоне от 0,13 мм до 0,30 мм вдоль направления впрыскивания препарата. Каждое из назальных распылительных сопел 10c, 10g, 10i имеет криволинейный участок 46 на участке 22 кончика, как показано на Фиг. 4A.
[0046]
[Приготовление различных препаратов, содержащих основное вещество]
Далее были приготовлены различные препараты, подлежащие распылению посредством медицинского шприца 1 с помощью вышеупомянутых назальных распылительных сопел 10, согласно следующим рецептурам.
[Основное вещество A]:
физиологический раствор с фосфатным буфером (справочный пример),
[Основное вещество B]:
основное вещество, полученное путем изменения количества карбоксивинил полимера для придания заданной вязкости,
[Основное вещество C]:
основное вещество, полученное путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), для придания заданной вязкости,
[Основное вещество D]:
основное вещество, полученное путем приложения экзогенной сдвиговой силы для придания заданной вязкости, а также
[Основное вещество E]:
основное вещество, полученное путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), а также путем приложения экзогенной сдвиговой силы для придания заданной вязкости.
[0047]
В отношении основных веществ D и E экзогенная сдвиговая сила может прикладываться на любом технологическом этапе, в частности, она может прикладываться путем приготовления, смешивания компонентов основного вещества, перемешивания их до однородного состояния, а также вращения с относительно высокими скоростями посредством высокоскоростного эмульгирующего устройства с генерированием импульсного реактивного потока. Кроме того, основные вещества, прошедшие такую обработку, могут дополнительно подвергаться тепловой обработке и стерилизации в атмосфере пара под высоким давлением.
[0048]
[Таблица 2]
Таблица 2
Основное вещество A(справочный пример)
Физиологический раствор с фосфатным буфером
Вязкость
1
мПас
Степень сохранения вязкости
(N/A)
[0049]
[Таблица 3]
Таблица 3
Основное вещество B1
Основное вещество B2
Карбоксивинил полимер
0,07425
вес.%
Карбоксивинил полимер
0,0557
вес.%
L-Аргинин
0,08505
вес.%
L-Аргинин
0,0942
вес.%
Очищенная вода
99,8407
вес.%
Очищенная вода
99,8501
вес.%
Вязкость
2500
мПас
Вязкость
1000
мПас
Степень сохранения вязкости
28,4
%
Степень сохранения
17,5
%
Приготовлено путем изменения количества карбоксивинил полимера для получения вязкости 2500 мПас
Приготовлено путем изменения количества карбоксивинил полимера для получения вязкости 1000 мПас
[0050]
[Таблица 4]
Таблица 4
Основное вещество C1
Основное вещество C2
Карбоксивинил полимер
0,5
вес.%
Карбоксивинил полимер
0,5
вес.%
L-Аргинин
1,0
вес.%
L-Аргинин
1,0
вес.%
Хлорид натрия
0,5
вес.%
Хлорид натрия
0,5
вес.%
Очищенная вода
98,0
вес.%
Этанол
0,5
вес.%
Очищенная вода
97,5
вес.%
Вязкость
2400
мПас
Вязкость
2400
мПас
Степень сохранения вязкости
82,6
%
Степень сохранения вязкости
81,6
%
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), для получения вязкости 2400 мПас
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), для получения вязкости 2400 мПас, а также путем добавления этанола для улучшения формы распыла
Основное вещество C3
Карбоксивинил полимер
0,375
вес.%
L-Аргинин
0,7
вес.%
Хлорид натрия
0,25
вес.%
Очищенная вода
98,675
вес.%
Вязкость
1000
мПас
Степень сохранения вязкости
76,5
%
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), для получения вязкости 1000 мПас
[0051]
[Таблица 5]
Таблица 5
Основное вещество D
Карбоксивинил полимер
0,5
вес.%
L-Аргинин
1,0
вес.%
Очищенная вода
98,5
вес.%
Вязкость
2500
мПас
Степень сохранения вязкости
99,5
%
Приготавливали путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения вязкости 2500 мПас
[0052]
[Таблица 6]
Таблица 6
Основное вещество E1
Основное вещество E2
Карбоксивинил полимер
0,5
вес.%
Карбоксивинил полимер
0,5
вес.%
L-Аргинин
1,0
вес.%
L-Аргинин
1,0
вес.%
Хлорид натрия
0,25
вес.%
Хлорид натрия
0,25
вес.%
Очищенная вода
98,25
вес.%
Этанол
0,5
вес.%
Очищенная вода
97,75
вес.%
Вязкость 2500
2500
мПас
Вязкость
2400
мПас
Степень сохранения вязкости
99,8
%
Степень сохранения вязкости
98,6
%
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), а также путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения вязкости 2500 мПас
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), и путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения вязкости 2500 мПас, а также путем добавления этанола для улучшения формы распыла
Основное вещество E3
Основное вещество E4
Карбоксивинил полимер
0,375
вес.%
Карбоксивинил полимер
0,55
вес.%
L-Аргинин
0,7
вес.%
L-Аргинин
1,20
вес.%
Хлорид натрия
0,125
вес.%
Концентрированныйглицерин
1,00
вес.%
Очищенная вода
98,8
вес.%
Гидрат двухосновного фосфата натрия
0,1765
вес.%
Дигидрогенфосфат натрия
0,0270
вес.%
Хлорид натрия
0,4250
вес.%
Очищенная вода
69,6215
вес.%
Вязкость
1000
мПас
Вязкость
1000
мПас
Степень сохранения вязкости
100
%
Степень сохранения вязкости
100
%
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), а также путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения вязкости 1000 мПас
Приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), а также путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения вязкости 1000 мПас
[0053]
Пример 1
Композицию противогриппозной вакцины (препарат, содержащий вещество E4 на гелиевой основе, в состав которого входит инактивированная цельновирионная антигенная противогриппозная вакцина) приготавливали путем смешивания вещества на гелиевой основе и стокового раствора противогриппозной вакцины следующим образом.
Таблица 7
Композиция противогриппозной вакцины
Инактивированные цельновирионные антигенные противогриппозные вакцины
A/California/7/2009 (H1N1)
30 μgHA
A/Vic toria/210/2009 (H3N2)
30 μgHA
B/Brisbane/60/2008
60 μgHA
Карбоксивинил полимер
5,50 мг
L-Аргинин
12,00 мг
Концентрированный глицерин
10,00 мг
Гидрат двухосновного фосфата натрия
1,765 мг
Дигидрогенфосфат натрия
0,270 мг
Хлорид натрия
4,25 мг
Очищенная вода
надлежащее количество
Всего
1,0 мл
[0054]
[Процесс оценки]
a) Вязкость/степень сохранения вязкости
Вязкость основного вещества A-E согласно настоящему варианту осуществления измеряется с помощью вискозиметра типа C при 20 градусов Цельсия. Понятие «степень сохранения вязкости» подразумевает сохранившуюся степень вязкости основного вещества A-E непосредственно после распыления.
[0055]
b) Равномерность распыления (форма распыла)
После заливки каждого из основных вещества A-E в медицинский шприц 1 (формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами), снабженный различными назальными распылительными соплами 10a-10k, каждое из основных веществ A-E распыляли из соответствующих назальных распылительных сопел 10a-10k в направлении бумаги, расположенной вертикально на заданном расстоянии от отверстия 21 сопла. Например, на Фиг 5 показаны формы распыла, являющиеся приемлемыми при конкретном сочетании основного вещества и назального распылительного сопла 10, при этом оба имеют круговые формы (а не овальные формы) и представляют распыление со сплошным конусом распыла (а не с полым конусом распыла).
[0056]
c) Угол распыления
После заливки каждого из основных веществ A-E в медицинский шприц 1, снабженный различными назальными распылительными соплами 10a-10k, каждое из основных веществ A-E распыляли. Высокоскоростной микроскоп, коммерчески доступный от компании Keyence Corporation (модель No. VW-9000), использовали для измерения угла распыления препарата, распыляемого из отверстия 21 сопла каждого из назальных распылительных сопел 10a-10k. Например, на Фиг 6 показан угол распыления, являющийся приемлемым при конкретном сочетании основного вещества и назального распылительного сопла 10, поскольку угол распыления был равен 50,51 градусов, в то время как требуемый или приемлемый диапазон согласно настоящему раскрытию составляет 40-60 градусов.
[0057]
d) Средний размер частиц и распределение частиц по размерам
Кроме того, после заливки каждого из основных веществ A-E в медицинский шприц 1 (формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами), снабженный различными назальными распылительными соплами 10a-10k, каждое из основных веществ A-E распыляли путем проталкивания штока 5 плунжера с заданной скоростью (например, 80 мм/с). Лазерное дифракционное устройство для измерения распределения частиц по размерам использовали для измерения размера частиц препарата, распыляемого из отверстия 21 сопла назальных распылительных сопел 10a-10k, чтобы определить средний размер частиц, а также долю или процентное содержание частиц, размер которых лежит в диапазоне от 10 до 100 микрон, от общего числа частиц. Например, на Фиг 7 показан средний размер частиц распыленного препарата, составляющий 56,60 микрон, а также процент частиц, размер которых лежит в диапазоне от 10 до 100 микрон, от общего числа частиц, равный 86,90%, что является приемлемым при конкретном сочетании основного вещества и назального распылительного сопла 10.
[0058]
После заливки основных веществ A, B1-B2, C1-C3, D, E1-E4 в медицинский шприц 1 (формирователь тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами), снабженный различными назальными распылительными соплами 10a-10k, были получены результаты испытаний, представленные в Таблицах 8-10, для параметров:
a) вязкость (V) и степень сохранения вязкости (VRR),
b) форма распыла (SP),
c) угол распыления (SA), а также
d) средний размер частиц (APS), распределение частиц по размерам (PSD) и процентное содержание частиц от 10 до 100 микрон (PC).
[0059]
Аналогичным образом на Фиг. 8-15 показаны формы распыла препарата, содержащего основные вещества A, B1, C1-C2, D, E4 (восемь типов) в медицинском шприце 1 (формирователе тонкой струи на основе шприца с отмеренными дозами), снабженном различными назальными распылительными соплами 10a-10k, а также указывается, является ли комбинация каждого из основных веществ и назальных распылительных сопел 10 приемлемой или неприемлемой (с использованием аббревиатур "OK" и "NG").
[0060]
[Таблица 8]
Таблица 8
Сопло a
Сопло b
Сопло c
Сопло d
Сопло e
Сопло f
Сопло g
Сопло h
Сопло i
Сопло j
Сопло к
Диаметр отверстия
0,25
0,25
0,26
0,3
0,3
0,3
0,3
0,4
0,4
0,45
0,55
толщина d
0,15
0,25
0,25
0,13
0,2
0,3
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Криволинейный участок
нет
нет
да
нет
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
Основное вещество A (PBS)
V=1 мПс
OK
OK
NG
NG
OK
OK
NG
OK
NG
NG
NG
VRR (N/A)
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полупо-лый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
полый конус
полый конус
полый конус
SA
60 граду-сов
55 граду-сов
75 граду-сов
73 граду-сов
58 граду-сов
55 граду-сов
75 граду-сов
58 граду-сов
76 граду-сов
76 граду-сов
80 граду-сов
APS
57 μm
64 μm
71 μm
55 μm
59 μm
66 μm
72 μm
69 μm
77 μm
74 μm
79 μm
PSD
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-94,20%
-92,00%
-88,60%
-96,30%
-92,40%
-90,20%
-86,70%
-91,40%
-83,30%
-81,60%
-80,60%
V=2500 мПс
OK
OK
NG
NG
OK
OK
NG
OK
NG
NG
NG
VRR= 28,4%
Основное вещество B1
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
полый конус
полупо-лый конус
полупо-лый конус
SA
50 граду-сов
45 граду-сов
75 граду-сов
62 граду-сов
58 граду-сов
55 граду-сов
82 граду-сов
58 граду-сов
77 граду-сов
72 граду-сов
72 граду-сов
APS
69 μm
77 μm
79 μm
68 μm
58 μm
56 μm
76 μm
70 μm
76 μm
80 μm
84 μm
PSD
90% или более
80% или более
80% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
80% или более
70% или более
70% или более
PC
-92,10%
-88,40%
-83,90%
-91,10%
-96,20%
-94,90%
-83,80%
-92,80%
-84,40%
-78,90%
-76,80%
V=1000 мПс
OK
OK
NG
NG
OK
OK
NG
OK
NG
NG
NG
VRR= 17,5%
Основное вещество B2
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
SA
56 граду-сов
53 граду-сов
78 граду-сов
71 граду-сов
60 граду-сов
63 граду-сов
85 граду-сов
65 граду-сов
80 граду-сов
74 граду-сов
75 граду-сов
APS
63 μm
70 μm
76 μm
55 μm
61 μm
59 μm
67 μm
66 μm
72 μm
77 μm
84 μm
PSD
90% или более
80% или более
80% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-94,00%
-88,90%
-88,40%
-93,30%
-93,80%
-95,50%
-86,80%
-94,80%
-85,90%
-82,80%
-80,20%
V=2400 мПс
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
VRR= 82,6%
Основное вещество C1
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
полу-полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
полый конус
полу-полый конус
полый конус
полый конус
полый конус
SA
76 граду-сов
72 граду-сов
62 граду-сов
79 граду-сов
61 граду-сов
50 граду-сов
84 граду-сов
60 граду-сов
70 граду-сов
70 граду-сов
72 граду-сов
APS
66 μm
68 μm
72 μm
64 μm
69 μm
63 μm
64 μm
63 μm
67 μm
70 μm
65 μm
PSD
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
70% или более
70% или более
PC
-84,10%
-82,70%
-83,50%
-81,60%
-82,80%
-83,30%
-82,80%
-83,70%
-80,60%
-78,80%
-79,40%
[0061]
[Таблица 9]
Таблица 9
Сопло a
Сопло b
Сопло c
Сопло d
Сопло e
Сопло f
Сопло g
Сопло h
Сопло i
Сопло j
Сопло к
Диаметр отверстия
0,25
0,25
0,26
0,3
0,3
0,3
0,3
0,4
0,4
0,45
0,55
толщина d
0,15
0,25
0,25
0,13
0,2
0,3
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Криволинейный участок
нет
нет
да
нет
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
Основное вещество C2
V=2400 мПс
NG
NG
NG
OK
OK
NG
NG
NG
NG
NG
NG
VRR= 81,6%
SP
круго-вая
оваль-ная
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
оваль-ная
круго-вая
круго-вая
круго-вая
полу-полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полый конус
сплош-ной конус
полый конус
полу-полый конус
полый конус
SA
65 граду-сов
58 граду-сов
70 граду-сов
53 граду-сов
43 граду-сов
36 граду-сов
84 граду-сов
59 граду-сов
68 граду-сов
70 граду-сов
70 граду-сов
APS
64 μm
65 μm
68 μm
62 μm
66 μm
65 μm
62 μm
60 μm
61 μm
67 μm
61 μm
PSD
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-88,80%
-87,90%
-86,80%
-87,40%
-88,3
-83,00%
-85,80%
-88,70%
-87,20%
-82,20%
-83,70%
Основное вещество C3
V=1000 мПс
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
VRR= 76,5%
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
полу-полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
полый конус
полу-полый конус
полу-полый конус
полый конус
полу-полый конус
полый конус
полый конус
полый конус
SA
81 граду-сов
78 граду-сов
74 граду-сов
83 граду-сов
68 граду-сов
66 граду-сов
82 граду-сов
70 граду-сов
77 граду-сов
76 граду-сов
77 граду-сов
APS
65 μm
66 μm
69 μm
64 μm
67 μm
64 μm
62 μm
61 μm
65 μm
71 μm
64 μm
PSD
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-86,80%
-88,60%
-84,60%
-87,20%
-86,00%
-87,30%
-83,80%
-87,10%
-85,50%
-86,80%
-87,50%
V=2500 мПс
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
NG
VRR= 99,5%
Основное вещество D
SP
оваль-ная
оваль-ная
оваль-ная
круго-вая
круго-вая
круго-вая
оваль-ная
оваль-ная
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полу-полый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
полу-полый конус
SA
58 граду-сов
58 граду-сов
58 граду-сов
47 граду-сов
38 граду-сов
39 граду-сов
50 граду-сов
42 граду-сов
40 граду-сов
38 граду-сов
55 граду-сов
APS
70 μm
72 μm
76 μm
86 μm
89 μm
91 μm
78 μm
88 μm
88 μm
86 μm
77 μm
PSD
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
70% или более
70% или более
80% или более
70% или более
70% или более
70% или более
70% или более
PC
-84,40%
-82,80%
-83,50%
-80,70%
-77,80%
-73,30%
-83,50%
-75,10%
-70,40%
-72,60%
-77,70%
Таблица 10
Сопло a
Сопло b
Сопло c
Сопло d
Сопло e
Сопло f
Сопло g
Сопло h
Сопло i
Сопло j
Сопло к
Диаметр отверстия
0,25
0,25
0,26
0,3
0,3
0,3
0,3
0,4
0,4
0,45
0,55
толщина d
0,15
0,25
0,25
0,13
0,2
0,3
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Криволинейный участок
нет
нет
да
нет
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
Основное вещество El
V=2500 мПс
OK
NG
OK
OK
OK
OK
NG
OK
OK
OK
OK
VRR= 99,8%
SP
круго-вая
оваль-ная
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
полу-полый конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
SA
42 граду-сов
60 граду-сов
65 граду-сов
68 граду-сов
52 граду-сов
52 граду-сов
78 граду-сов
55 граду-сов
42 граду-сов
65 граду-сов
60 граду-сов
APS
66 μm
68 μm
72 μm
58 μm
57 μm
63 μm
64 μm
63 μm
67 μm
70 μm
65 μm
PSD
80% или более
80% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-87,30%
-87,10%
-91,60%
-90,50%
-91,80%
-85,40%
-91,70%
-88,50%
-86,90%
(83,4,2%)
-82,80%
Основное вещество E2
V=2400 мПс
OK
OK
OK
OK
OK
NG
NG
OK
OK
OK
OK
VRR= 98,6%
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
SA
55 граду-сов
48 граду-сов
68 граду-сов
58 граду-сов
47 граду-сов
35 граду-сов
78 граду-сов
47 граду-сов
48 граду-сов
47 граду-сов
47 граду-сов
APS
68 μm
71 μm
58 μm
56 μm
58 μm
75 μm
66 μm
77 μm
75 μm
76 μm
73 μm
PSD
80% или более
80% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
90% или более
80% или более
80% или более
80% или более
80% или более
PC
-86,80%
-89,20%
-90,40%
-91,20%
-92,80%
-88,40%
-90,70%
-89,40%
-87,50%
(87,4,2%)
-88,80%
V=1000 мПс
OK
OK
OK
OK
OK
OK
OK
OK
OK
OK
OK
VRR= 100%
Основное вещество E3
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
Сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
SA
58 граду-сов
56 граду-сов
69 граду-сов
62 граду-сов
52 граду-сов
41 граду-сов
68 граду-сов
53 граду-сов
54 граду-сов
52 граду-сов
62 граду-сов
APS
55 μm
63 μm
64 μm
54 μm
52 μm
59 μm
60 μm
68 μm
65 μm
63 μm
61 μm
PSD
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
80% или более
PC
-90,40%
-91,30%
-92,00%
-90,80%
-91,50%
-92,60%
-91,00%
-91,00%
-90,30%
-87,50%
-88,20%
Основное вещество E4
V=1000 мПс
OK
OK
NG
OK
OK
OK
NG
OK
OK
OK
NG
VRR=100%
SP
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
круго-вая
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
сплош-ной конус
SA
69 граду-сов
55 граду-сов
75 граду-сов
65 граду-сов
52 граду-сов
42 граду-сов
72 граду-сов
55 граду-сов
58 граду-сов
58 граду-сов
78 граду-сов
APS
57 μm
63 μm
64 μm
62 μm
55 μm
59 μm
58 μm
58 μm
58 μm
61 μm
63 μm
PSD
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
90% или более
80% или более
80% или более
PC
-90,40%
-91,30%
-92,00%
-90,80%
-92,50%
-91,60%
-91,10%
-91,00%
-90,30%
-88,70%
-86,90%
[0063]
[Оценки]
Если все вышеупомянутые параметры, в том числе a) вязкость (V) и степень сохранения вязкости (VRR), b) форма распыла (SP), c) угол распыления (SA), а также d) средний размер частиц (APS), распределение частиц по размерам (PSD) и процентное содержание частиц от 10 до 100 микрон (PC), находятся в требуемом диапазоне, комбинация основного вещества и назального распылительного сопла 10 считается приемлемой (OK), при этом если хотя бы один из параметров выпадает из требуемого диапазона, комбинация считается неприемлемой (NG).
[0064]
Основное вещество A, обладающее очень низкой вязкостью, как показано в таблице 2, а также основные вещества B1-B2, демонстрирующие низкую степень сохранения вязкости, как показано в таблице 3, непригодны для препарата, предназначенного для назального распыления.
[0065]
Основное вещество C приготавливали путем добавления агента, модифицирующего вязкость (хлорида натрия), чтобы получить заданную вязкость (например, 2400 мПа или 1000 мПа), как показано в таблице 4, так что степень сохранения вязкости является высокой и препарат, вероятно, будет удерживаться в носовой полости. Кроме того, основное вещество D приготавливали путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения заданной вязкости (например, 2500 мПа), как показано в таблице 5, так что степень сохранения вязкости является высокой и препарат, вероятно, будет удерживаться в носовой полости. Однако форма распыла препарата, содержащего основные вещества C и D, залитого в медицинский шприц, оснащенный назальными распылительными соплами 10a-10k, приемлема только для назальных распылительных сопел 10d и 10e. Таким образом, назальные распылительные сопла10 достигают требуемых характеристик распыления, только если они используются с основными веществами C2 и имеют диаметр соплового отверстия, составляющий 0,30 мм, и толщину от 0,13 мм до 0,20 мм.
[0066]
Основное вещество E приготавливали путем приложения экзогенной сдвиговой силы для получения заданной вязкости (например, 2400 мПа или 1000 мПа), как показано в таблице 6, так что степень сохранения вязкости является высокой и препарат, вероятно, будет удерживаться в носовой полости. Однако назальные распылительные сопла 10c, 10g, имеющие криволинейный участок в отверстии 21 сопла участка 22 кончика, не смогли создать требуемое распылительное сопло, вследствие чего несколько основных веществ E были оценены как неприемлемые, поскольку не смогли достичь требуемых характеристик распыления. Если говорить об основных веществах E3 и E4, все назальные распылительные сопла 10 обеспечили требуемые характеристики распыления, если диаметр отверстия 21 сопла составлял 0,3 мм, а толщина d участка 22 кончика находилась в диапазоне от 0,13 мм до 0,20 мм.
Промышленная применимость
[0067]
Как описано выше, назальное распылительное сопло, используемое для медицинского шприца согласно настоящему изобретению, по существу улучшает равномерность распыления (форму распыла), угол распыления, распределение частиц по размерам (средний размер частиц) при распылении фармацевтического препарата, такого как действующая через кожу противогриппозная вакцина, содержащая гелиевое вещество, имеющее в своем составе агент, модифицирующий вязкость, и карбоксивинил полимер, вязкость которого модифицируется путем приложения экзогенной сдвиговой силы, чтобы улучшить удерживание препарата в носовой полости пациента и тем самым достичь более высоких фармацевтических эффектов от препарата.
Обозначение ссылочных позиций
1: медицинский шприц, 2: фармацевтический препарат, 3: цилиндр шприца, 4: корпус шприца, 5: шток плунжера, 5a: крепежное звено, 6: просвет, 7: поршень, 8: фланец, служащий упором для пальцев, 9: концевое звено плунжера, 10: назальное распылительное сопло, 20: корпус сопла, 21: отверстие сопла, 22: участок кончика, 23: внутренняя стенка, 23a: выступ, 24: внутреннее пространство, 25: участок сопла малого диаметра, 26: участок сопла большого диаметра, 27: уступ сопла, 30: уплотнительный стержень, 33: наружная стенка, 33a: выемка, 35: участок стержня малого диаметра, 36: участок стержня большого диаметра, 37: плечо стержня, 38, 39: канавка, 40: зазор, 42: камера сопла, 44: звено для генерирования вихревого потока, 46: криволинейный участок, 50: защитный колпачок.