Эффективность ингибиторов ДПП-4 в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и ожирением

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность ингибиторов АПП-4 в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и ожирением

А.С. Аметов, Д. Г. Гусенбекова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Сложная природа сахарного диабета предполагает дальнейшее погружение в ее изучение и поиск средств для своевременного воздействия.

В статье представлены результаты исследования, свидетельствующие, что у больных сахарным диабе-

том типа 2, не достигших целевых значений гликемии на фоне монотерапии метформином, использование фиксированной комбинации ситаглиптин + метформин позволяет добиться выраженного улучшения показателей гликемического контроля и жирового обмена.

The efficiency of DPP-4 inhibitors in combination with metformin in patients with diabetes mellitus type 2 and obesity

A.5. Ametov, D.G. Gusenbekova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Ключевые слова:

ингибиторы ДПП-4, жировой обмен, глюкозотоксичность, липотоксичность

Complex nature of diabetes mellitus suggests further immersion in her study and fundraising timely feedback.

The article presents the results of a study showing that in patients with diabetes mellitus type 2 who

have not reached the target values of glycemia on metformin monotherapy, the use of fixed-dose combination sitagliptin + metformin achieves expressed improvement in glycemic control and indicators of fat metabolism.

Key words:

inhibitors of DPP-4, fat metabolism, glucose toxicity, lipotoxicity

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - хроническое прогрессирующее заболевание, которое возникает в результате сложного патофизиологического процесса, включающего инсулинорезистентность, снижение секреции инсулина и увеличение образования глюкозы в печени [8]. Управление СД2 предполагает многофакторный механизм воздействия - назначение адекватной лекарственной терапии в сочетании с терапевтическим обучением пациента и достаточным уровнем его физической активности [1]. Согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2 препаратом первого выбора остается метформин [3]. Преимуществами этого препарата являются гликемическая эффективность, снижение веса и инсулинорезистентности, а также положительная роль в отношении онкологических заболеваний. Однако из-за прогрессирующего ухудшения инсулинорезистентности, а также снижения секреции инсулина, часто сочетания их возникает необходимость интенсификации терапии. Несмотря на большой выбор сахароснижающих

препаратов, остается проблема выбора препарата второй линии на фоне приема метформина, препарата для стартовой терапии в комбинации с метформином - и препарата первой линии в случае непереносимости метформина. Согласно консенсусу ADA-EASD (American Diabetes Association-European Association for the Study of Diabetes, 2012) ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) - наиболее перспективный терапевтический подход в выборе препаратов первой и второй линии терапии [9]. Ситаглиптин является мощным, высокоселективным иДПП-4, первым одобренным к применению препаратом. Ингибирование подобных ферментов ДПП-8 и ДПП-9 может приводить к серьезной токсичности, поэтому подчеркивается важность высокой селективности. Ситаглиптин имеет биодоступность 87% и период полураспада от 10 до 12 ч [7]. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина из в-клеток поджелудочной железы и снижение секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы [4]. Терапия иДПП-4 имеет также

положительные негликемические эффекты, о чем свидетельствуют продолжающиеся и уже проведенные рандомизированные клинические исследования (РКИ) [2]. В их числе: отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль, АД, кардио-протективный эффект, а также противовоспалительное действие [14]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, комбинации с метформином, двойных и тройных комбинаций сахароснижающих препаратов, комбинации с инсулином [8, 11].

Цель данного исследования - оценить влияние комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на глюкозотоксичность и липотоксичность у пациентов с СД2 и избыточным весом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 82 пациента с СД2, не достигшие целевых уровней HbAlc на монотерапии метформином и диетотерапии, с избыточным весом различной степени выраженности, нарушениями липидного обмена, не принимающие статины. Средний возраст пациентов -55,3+9,1 года. Дизайн исследования включал 3 этапа. На первом этапе сформировано 2 группы в зависимости от тактики лечения. 1-ю группу составили 42 пациента с СД2 и избыточным весом, на комбинированной терапии метформин 2000 мг/сут + ситаглиптин 100 мг/сут. До включения в исследование пациенты данной группы получали монотерапию метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. 2-ю группу составили 40 пациентов на монотерапии мет-формином в дозе 1500-2000 мг/сут. До включения в исследование пациенты находились на диетотерапии.

После формирования клинических групп всем пациентам проведено клинико-инструментальное, а также лабораторное обследование. Определяли рост, вес, ИМТ, окружность талии и бедер, соотношение окружности талии и бедер, глюкозу плазмы натощак и постпрандиально, гликированный гемоглобин, липидный профиль, содержание адипонектина, лептина, инсулина, проинсулина, С-пептида в крови.

Инсулинорезистентность определяли с помощью индекса HOMA IR, функциональную активность p-клеток поджелудочной железы определяли с помощью индекса HOMA-p. Количество и характер распределения жировой ткани оценивали методом МРТ висцерального жира на уровне L4. Площадь висцерального жира (ПВЖ)>130 см2, соотношение ПВЖ/ППЖ>0,4 интерпретировались как висцеральное ожирение.

На втором этапе больным в течение 24 нед проведена терапия: в 1-й группе пациентам на монотерапии метформином добавили ситаглиптин 100 мг/сут, во 2-й группе пациентам на диетотерапии назначили метформин в дозе 1500-2000 мг/сут. Доза метформина титровалась по схеме постепенно. Контроль эффективности и безопасности терапии, а также - соблюдения больными протокола исследования осуществлялся с помощью ежемесячного динамического наблюдения.

На третьем этапе, через 24 нед терапии, все больные повторно проходили обследование в том же объеме,

что и на первом этапе. Проведен анализ эффективности терапии. До включения в исследование пациенты подписали информированное согласие, прошли обучение в школе диабета, были обеспечены средствами самоконтроля, дневниками самоконтроля, мотивированы на достижение целей терапии.

Сравнительный анализ 2 групп показал, что клинические группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, длительности заболевания, степени нарушения углеводного и липидного обмена, а также по степени ожирения. По уровню ЛПНП отмечалась статистически достоверная разница между группами, более выраженное повышение отмечалось в 1-й группе. Пациенты обеих групп имели висцеральный тип ожирения. Статистически значимых различий между группами по ПВЖ и ППЖ не было, однако отмечалась статистически значимая разница между группами по соотношению ПВЖ/ППЖ, что свидетельствовало о более выраженном висцеральном ожирении в 1-й (исследуемой) группе.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ Statistica 8. Для оценки различия показателей до и после лечения использовался критерий Уилкоксона. Различие динамики в целевой и контрольной группе определялось тестом и-критерий Манна-Уитни. Парные взаимосвязи показателей определялись коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. Для проверки статистических гипотез о виде распределения был применен критерий Шапиро-Уилкса. Величину уровня значимости р принимали равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Через 24 нед на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином у больных с СД2 и ожирением наблюдалось достоверное снижение уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина (НЬА1с). Уровень гликемии натощак снизился с 9,7+2,7 ммоль/л до 7,03+1,4, в среднем на 2,6 ммоль/л (р<0,001). Постпрандиальный уровень гликемии снизился с 11,01+3,1 до 7,7+1,5 ммоль/л, в среднем на 3,2 ммоль/л (р<0,001). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,3+1,6 до 6,6+1,2%, в среднем на 1,6% (р<0,001). В группе, получавшей монотерапию метформином, также отмечалось достоверное снижение всех параметров углеводного обмена. Уровень гликемии натощак снизился с 9,6+2,1 до 9,2+2,1 ммоль/л, в среднем на 0,4 ммоль/л, (р<0,05), постпрандиальный уровень гликемии снизился с 9,4+1,9 до 8,8+1,3 ммоль/л, в среднем на 0,6 ммоль/л (р<0,05). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,3 до 7,6%, в среднем на 0,72% (рис. 1). Количество больных, достигших целевого уровня НЬА1с<7%, через 24 нед терапии было наибольшим в первой группе, где пациенты получали комбинацию ситаглиптина с метформином. Более выраженное улучшение показателей углеводного обмена в 1-й группе, по сравнению с группой, получавшей монотерапию метформином, можно объяснить комплементарным механизмом действия, с помощью которого ситаглиптин и метформин улучшают контроль глюкозы крови. Метформин уменьшает резистентность к инсулину и продукцию

Ситаглиптин + Метформин Метформин

+3 1

12 -+31- 12 -

10 -±27-- 10 -±2Д_±2Д-±1,9 -

И±15 +1,6 М — ™±1,7 ±1,3 ±13

I..... I I III

Гликемия Постпрандиальная НЬА1с, % Гликемия Постпрандиальная НЬА1с, %

натощак, ммоль/л гликемия, ммоль/л натощак, ммоль/л гликемия, ммоль/л

Исходно I Через 6 мес  Исходно  Через 6 мес Рис. 1. Динамика углеводного обмена

глюкозы в печени, а ситаглиптин задерживает инактивацию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и желудочного ингибирующего пептида, тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона [13]. Кроме того, было показано, что метформин приводит к увеличению общего количества (активного и неактивного) ГПП-1, который потенциально может усиливать эффекты ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) - ситаглиптина [10].

Кроме благотворного влияния на гликемический контроль, ранее проведенные исследования показали более выраженное улучшение функции в-клеток поджелудочной железы (индекса НОМА в и соотношения проинсу-лин/инсулин) на фоне комбинированной терапии сита-глиптином и метформином, по сравнению с монотерапией метформином [12], что также продемонстрировано в нашем исследовании.

Анализ состояния функции в-клеток поджелудочной железы показал достоверное улучшение функциональной активности в-клеток в 1-й группе, индекса НОМА-в увеличился в среднем с 40,6+25,9 до 64,04+29,01, на 23,4+22,6 усл. ед. (33%) (р<0,0001), уровень С-пептида увеличился с 3,3+1,65 до 4,7+2,1 нг/мл, на 1,42+1,6 (55,8 %) (р<0,0001). Уровень базального инсулина составил исходно 14,24+9,3 мкЕд/мл, через 6 мес отмечалось снижение до 10,7+6,4 мкЕд/мл, на 3,45+5,2 (15,6%) (р<0,001), Индекс инсулинорезистентности тканей (НОМА Ж) снизился с 5,85+4,1 до 3,49+2,44, на 2,3+2,4 усл. ед, (32%) (р<0,0001). Снижение индекса инсулинорезистентности, уменьшение ИРИ свидетельствуют об улучшении утилизации глюкозы на периферии. Также отмечалось снижение уровня проинсулина с 9,6+10,4 до 6,7+8,7 пмоль/л, на 2,93+3,02 (29,1%) (р<0,001). Соотношение проинсулина к инсулину уменьшилось на 10,3% (0,19+0,79), с 0,84+1,07 до 0,65+0,94 (р<0,05). На фоне монотерапии метформином отмечалось недостоверное повышение индекса НОМА в в среднем с 57,05+35,4 до 61,9+30,8, на 4,8+16,3 усл. ед. (11%) (р>0,05). Уровень базального инсулина достоверно снизился с 14,7+8,5 до 13,09+7,8 мкЕд/мл, в среднем на 1,63+2,17 (7,5%) (р<0,001). Содержание проинсулина в крови уменьшилось с 10,02+12,6 до 8,75+11,6 пмоль/л, в среднем на 1,26+1,10 (13,7 %) (р<0,0001). Соотношение проинсулина к инсу-

лину уменьшилось недостоверно с 0,76+1,1 до 0,73+0,96, в среднем на 0,02+0,2 (p>0,05). Уровень С-пептида увеличился с 3,2+1,7 до 3,3+1,6 нг/мл, в среднем на 0,16+0,13 (6,3%). Индекс инсулинорезистентности уменьшился с 6,32+5,0 до 4,22+2,77, на 2,10+2,52 усл. ед. (11%) (p<0,0001) (рис. 2).

При анализе липидного профиля отмечалась достоверная положительная динамика в обеих группах ОХ, ЛПВП, апо В-белка, различия между группами отмечались только в динамке ЛПНП и ТГ, которые обладают наиболее ате-рогенным влиянием; ЛПНП в 1-й группе снизились на 0,7, во 2-й группе - на 0,3 ммоль/л (р<0,05); в 1-й группе ТГ снизились на 1,33, во 2-й - на 0,63 ммоль/л (р<0,05).

В результате терапевтического воздействия через 24 нед в 1-й группе наблюдалось достоверное снижение ИМТ в среднем на 1,8 кг/м2 (р<0,001); во 2-й - на 0,6 кг/м2 (р<0,001), вес уменьшился в среднем на 4,9 кг (р<0,001) в 1-й группе, во 2-й - на 2 кг (р<0,001).

Одновременно со снижением веса отмечалось более выраженное уменьшение окружности талии в среднем на 6,5 см (р<0,001) в 1-й группе, во 2-й - на 2,4 см (р<0,001); соотношения окружности талии к окружности бедер на 0,03 см (р<0,001) в 1-й группе, на 0,009 (р<0,001) - во 2-й. Уменьшение окружности талии, а также соотношения окружности талии к окружности бедер указывает на снижение количества висцерального жира, а значит, и снижение выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии - основы метаболического синдрома [5].

С помощью МРТ также подтверждено благоприятное перераспределение жира за счет уменьшения площади висцерального жира в исследуемой группе в среднем на 20,6 см2 (р<0,001). В группе контроля, на монотерапии метформином площадь висцерального жира уменьшилась в среднем на 5,7 см2 (р<0,001). В динамике площади подкожного жира отмечались положительные изменения в обеих группах, однако статистически значимых различий между группами не выявлено (рис. 3).

Уменьшение площади висцерального жира, а также положительная динамика антропометрических показателей происходили на фоне изменения секреции гормонов жировой ткани (рис. 4).

60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

5,5, %

I

%

%

¥

%

%

%

Ы

%

Проинсулин Инсулин Проинсулин/Инсулин С-пептид НОМА В

Ситаглиптин + Метморфин иМетморфин

НОМА IR

Рис. 2. Динамика функции ß-клеток поджелудочной железы

0 -5 -10 -15 -20 -25

МРТ висцерального жира

см2

см2

см2

ПВЖ ППЖ

Ситаглиптин + Метморфин Метморфин

Рис. 3. Динамика площади висцерального и подкожного жиров

10 8 6 4 2 0

Адипонектин, мкг/мл

+1,9

±3,03_

+0,49

±2,04 ±2,4

Ситаглиптин + Метморфин

Метморфин

I Исходно  Через 6 мес

25 20 15 10 5 0

±13,4

Лептин, мкг/мл

7,3 (30,4%) -1,2 (5,4%) _±9,6

Ситаглиптин + Метморфин

±9,6

Метморфин

I Исходно  Через 6 мес

Рис. 4. Динамика показателей жирового обмена

На фоне терапии ситаглиптином и метформином отмечалось более выраженное снижение уровня лептина на 30,4%, в то время как на монотерапии метформином -на 5,4%. Это может быть связано с более выраженным уменьшением ИМТ, ОТ, ПВЖ в 1-й группе. В нашей работе отмечалась положительная корреляция лептина с ИМТ,

ОТ/ОБ, ПВЖ, инсулином, НОМА Ш, ОХ, что соответствует данным литературы.

В исследовании отмечена динамика еще одного ади-покина - адипонектина, играющего важную роль в метаболизме глюкозы и липидов. Продемонстрировано более выраженное повышение уровня адипонектина на 27%

%

%

в 1-й группе по сравнению с 7,1% во 2-й группе, также получена отрицательная корреляция адипонектина с весом, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ТГ, инсулином, HOMA IR, HbAlc и положительная корреляция c ЛПВП. Известно, что секреция этого гормона снижена при СД2, а ее восстановление сопровождается улучшением углеводного обмена при СД, снижением атерогенеза и замедлением прогрессирова-ния сосудистых осложнений диабета [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в нашем исследовании количество больных, достигших целевого уровня HbA1c<7%, через 24 нед терапии было наибольшим в 1-й группе, где пациенты получали комбинацию ситаглиптина с метформином. Большая часть пролеченных больных в 1-й группе (69,05%, 29 человек) достигла целей терапии по уровню HbA1c. В контрольной группе целевого уровня HbA1c до 7% достигли 37,5% больных (15 человек). Существенно сократилось число больных с уровнем HbA1c>10% в обеих группах: в 1-й группе с 14,28% (6 человек) до 2,38% (1 человек), во 2-й группе, где

пациенты получали монотерапию метформином, с 25% (10 человек) до 7,5% (3 человека). Положительная динамика HbA1c сопровождалась достоверным снижением средних значений гликемии натощак и пост-прандиальной гликемии. Улучшение гликемического контроля происходит на фоне достоверного снижения ИРИ, соотношения проинсулина к инсулину, индекса HOMA IR и повышения индекса HOMA ß. Это можно рассматривать как положительное влияние на функцию ß-клеток поджелудочной железы за счет уменьшения глюкозотоксичности и липотоксичности. Снижение индекса инсулинорезистентности HOMA IR и уменьшение уровня ИРИ свидетельствуют об улучшении утилизации глюкозы на периферии.

Кроме того, терапия ситаглиптином в комбинации с метформином в течение 24 нед сопровождалась улучшением параметров липидного профиля, антропометрических показателей, благоприятным влиянием на секрецию гормонов жировой ткани, что способствовало снижению липотоксичности, играющей важную роль в развитии и прогрессировании СД2.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диа-бетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrin@mtu-net.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

2. Аметов А.С. Эндокринология столицы. - М., 2014. -С. 29.

3. Анциферов М.Б., Shertaner G., Аметов А.С. Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы // Фарматека. - 2013. - № 5. - С. 1-9.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении СД 2 типа. - М., 2010. - С. 40, 43.

5. Демидова Т.Ю., Аметов А.С., Пархонина Е.С. Москва 05/02, Симпозиум Эндокринология.

6. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Лечащий врач. - 2010. - № 11. - С. 27-33.

7. St. Onge E.L., Miller S., Clements E. SitagLiptin/ metformin (Janumet) as combination therapy in the treatment of type-2 diabetes mellitus // P. T. - 2012. -VoL. 37 (12). - Р. 699-708.

8. Derosa G., Carbone A., Franzetti I. et al. Effects of a combination of sitagLiptin plus metformin vs metformin monotherapy on gLycemic control, ß-ceLL function and insulin resistance in type 2 diabetic patients // Diabetes Res. CLin. Pract. - 2012. -P. 51-60.

9. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hypergLycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association

for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. - 2012. -Vol. 55, N 6. - P. 1577-1596.

10. Migoya E.M., Miller J.L., Larson P.J. et al. Sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, and metformin have complementary effects to increase active GLP-1 concentrations // Diabetes. - 2007. - Suppl. 1, - Vol. 56. -pA74.

11. Aschner P. et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE); a multicenter randomized open-label trial // Lancet. - 2012. - Vol. 379. -P. 2262-2269.

12. Reasner C., Olansky L., Seck T.L. et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13. - P. 644-652.

13. Engel S.S., Seck T.L., Golm G.T. et al. Assessment of AACE/ACE Reccomendations for initial dual antihypergycemic therapy using the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin versus metformin // Endocr. Pract. - 2013 Sept./ Oct. - Vol 19, N 5 . - P. 756.

14. Van Genugten R.E., Moller-Goede D.L., van Raatle D.H., Diamant M. Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. -2013. - P. 1-14.