Терапия гриппа и прочих ОРВИ у детей младшего и среднего школьного возраста: влияние препарата Ингавирин® на интоксикационный, лихорадочный и катаральный синдромы

Терапия гриппа и прочих ОРВИ у детей младшего и среднего школьного возраста: влияние препарата Ингавирин на интоксикационный, лихорадочный и катаральный синдромы

И.М. Фарбер, Н.А. Геппе, Д.В. Рейхарт, В.Е. Небольсин, В.С. Арнаутов, А.А. Глобенко

ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»; ООО «Фармин-терпрайсез», ОАО «Валента Фарм», Москва

Therapy for influenza and acute respiratory viral infection in young and middle-aged schoolchildren: Effect of Ingavirin on intoxication, fever, and catarrhal syndromes

I.M. Farber, N.A. Geppe, D.V. Reikhart, V.E. Nebolsin, V.S. Arnautov, A.A. Globenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; "Farminterprayses", "Valenta Farm", Moscow

Представлены клинические результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования III фазы по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы, 30 мг, в суточной дозе 60 мг для лечения гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте 7—12 лет.

В исследование были включены 310 детей обоих полов. Участники исследования принимали препарат Ингавирин (60 мг в сутки) или плацебо в течение 5 дней включительно. Показана эффективность препарата Ингавирин в отношении нормализации температуры, исчезновения интоксикационного и катарального синдромов уже на 3-й день терапии. Показано, что Ингавирин значительно снижает риск возникновения бактериальных осложнений ОРВИ/гриппа, требующих назначения антибиотикотерапии, что важно для клинического применения у детей. Показана высокая безопасность и переносимость препарата. Препарат Ингавирин способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни и уменьшению риска развития осложнений.

Ключевые слова: дети, ОРВИ, грипп, осложнения, лечение, Ингавирин, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.

The paper presents the clinical results of a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter phase III study evaluating the clinical efficacy and safety of Ingavirin capsules 30 mg at a daily dose of 60 mg for the treatment of influenza and other acute respiratory viral infections (ARVI) in 7-12-year-old children.

The study included 310 children of both sexes. The study participants took Ingavirin 60 mg/day or placebo for 5 days. The drug was shown to be effective in normalizing temperature and alleviating intoxication and catarrhal syndromes just at day 3 of therapy. Ingavirin was demonstrated to considerably reduce the risk of bacterial complications of ARVI/influenza, which require antibiotic therapy, which is important for clinical use in children. This clinical trial has shown the high safety and tolerance of the drug. Ingavirin contributes to accelerated virus elimination, shorter disease duration, and lower risk of complications.

Key words: children, acute respiratory viral infection, influenza, complications, treatment, Ingavirin, imidazolyl ethanamidepentandioic acid.

По данным Роспотребнадзора, даже в межэпидемические относительно гриппа периоды в возрастной группе 0—14 лет острая респираторно-ви-русная инфекция (ОРВИ) регистрируется на уровне 75 000 — 85 000 случаев на 100 000 населения в год. Это примерно в 4 раза больше, чем у взрослых.

© Коллектив авторов, 2016

Ros Vestn Perinatol Pediat 2016; 2:115-120

Адрес для корреспонденции: Фарбер Ирина Михайловна — к.м.н., асс. кафедры детских болезней Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Геппе Наталья Анатольевна — д.м.н., проф., зав. той же кафедрой Рейхарт Дмитрий Владимирович — д.б.н., ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России;

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д.2

Небольсин Владимир Евгеньевич — канд. хим. наук, ООО «ФАРМИН-ТЕРПРАЙСЕЗ»

119571 г. Москва, проспект Вернадского, 86, стр.5

Арнаутов Владимир Сергеевич — руководитель группы разработки и анализа документов клинических исследований ОАО «Валента Фарм» Глобенко Александр Александрович — менеджер проектов клинических исследований и контроля качества ОАО «Валента Фарм» 119530 г. Москва, ул. Генерала Дорохова д. 18, с. 2

В годы пандемии гриппа заболеваемость ОРВИ у детей 0—14 лет возрастает почти до 100% (например, при пандемии гриппа ШШ в 2009 г. заболеваемость детей составила 97 679 на 100 000 населения). Из года в год, несмотря на развитие вакцинации, тенденции к снижению заболеваемости не наблюдается. Таким образом, ОРВИ, как и раньше, занимает ведущее место в структуре инфекционной заболеваемости у детей.

Аналогичная эпидемиологическая ситуация наблюдается и в отношении гриппозной инфекции: распространенность гриппа среди детей в 2008 г. составила на 100 000 населения 503,1, в 2009 г. (год пандемии) — 1144,7 и в 2010 г. — 41,19, что превосходило этот показатель для популяции взрослых — 224,9; 416,8 и 19,28 на 100 000 населения соответственно (рис. 1). При этом в 2013 г. всего случаев ОРВИ было зарегистрировано 21 276,4 на 10 000 населения, из которых у детей до 14 лет — 91 452,1 [1—3].

Среди вирусных инфекций грипп и ОРВИ являются самыми распространенными как в РФ, так и во всем мире. Несмотря на то что указанные инфек-

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

ции поражают все категории населения, существуют группы риска, в которые входят лица с ослабленным иммунитетом: это пожилые люди и дети.

По данным ВОЗ, ежегодно гриппом заболевает каждый третий—пятый ребенок и только каждый пятый—десятый взрослый [4]. ОРВИ являются наиболее распространенными заболеваниями человека и одной из основных причин госпитализаций — до 33% всех госпитализаций детей от 0 до 17 лет. При этом смертность от осложнений гриппа и ОРВИ составляет 7% в общей структуре смертности детей в стационарах [5].

Следует отметить также, что, несмотря на то что вторая важная группа риска — пожилые люди — в среднем болеют на 2—3 дня дольше, у детей грипп и ОРВИ протекают тяжелее, могут иметь более серьезные последствия, поскольку чаще, чем у взрослых, вызывают осложнения и сопровождаются более выраженным интоксикационным синдромом [6]. Основные симптомы интоксикационного синдрома: головная боль, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита и общая слабость затрудняют повседневную образовательную активность ребенка и препятствуют социализации, особенно у младших школьников.

Таким образом, очевидно, что проблема эффективной противовирусной терапии в отношении гриппа и ОРВИ у детей младшего и среднего школьного возраста сохраняет свою актуальность. Несмотря на то что в течение последних лет предложен ряд препаратов для этой цели, многие из них не исследованы в популяции детей от 7 до 12 лет. В этой связи для педиатров особый интерес представляют исследования препаратов, оказывающих положительное терапевтическое воздействие на течение вирусной инфекции, исследования, в которых подтверждена эффективность и оценена безопасность применения в детских возрастных группах.

Ингавирин успешно применяется в терапии гриппа и ОРВИ у взрослых с 2008 г. в РФ [7]. Эффективность Ингавирина в суточной дозировке 60 мг подтверждена в популяции подростков от 13 до 17 лет в ходе клинического исследования III фазы [8].

Результаты оценки безопасности применения Инга-вирина в этой возрастной группе подтвердили благоприятный профиль безопасности препарата и определили возможность для его дальнейшего исследования в младшей возрастной группе от 7 до 12 лет.

Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты) — низкомолекулярный псевдопептид. В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин в отношении вирусов гриппа типа А (А(ШШ)), в том числе «свиного» А(Н1Ш^т09, А(Н3Ш), А(Н5Ш)) и типа В, аденовируса, парагриппа, респираторно-синцити-ального вируса; в доклинических исследованиях -коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Препарат Ингавирин способствует ускоренной элиминации вирусов, снижению продолжительности болезни и уменьшению риска развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета. В экспериментальных исследованиях показано, что Ингавирин повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммуно-компетентных клеток. Увеличение плотности ин-терфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат стимулирует выработку антивирусного белка МхА, угнетающего внутриклеточный транспорт рибонук-леопротеидов различных вирусов.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалитель-ных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейкинов (^-1р и ^-6) и снижением активности миелопероксидазы.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ин-гавирин относится к IV классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммуноток-сическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Ингавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного эффектов [9].

Как и в предшествующих исследованиях, основным критерием эффективности являлось время до нормализации температуры, а среди вторичных критериев особое внимание уделялось динамике течения интоксикационного синдрома [10]. Общие результаты данного исследования впервые опубликованы в сентябрьском номере журнала «Участковый педиатр» 2015 г.. Настоящая публикация посвящена углубленному анализу влияния Ингавирина на динамику течения интоксикационного синдрома у детей в исследуемой возрастной группе.

Общая информация по исследованию

Исследование проводилось в эпидемиологический по ОРВИ период, осенью и зимой 2014 г. Все процедуры осуществлялись в соответствии с действующей версией «Хельсинкской декларации»

Рис. 1. Заболеваемость гриппом детей 0—14 лет и взрослых (2008-2013).

и действующим законодательством Российской Федерации [12]; полномочные представители детей, включаемых в исследование, подписали информированное согласие на участие в нем. В исследование были включены 310 детей обоих полов.

У всех участников исследования был клинически диагностирован грипп или ОРВИ неосложненного течения. В ходе исследования осуществлялся фи-зикальный осмотр, оценка симптомов заболевания и наличия осложнений гриппа/ОРВИ, общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.

Учитывая высокую скорость развития этих заболеваний, в исследование включались только те пациенты, у которых не прошло 36 ч с момента появления первых симптомов. У всех участников исследования были зафиксированы те или иные проявления интоксикационного (головная боль, озноб, слабость, ломота, боль в глазных яблоках, тошнота), лихорадочного (температура тела от 37,5о С и выше) и катарального (боль в горле, ринит, фарингит, ларингит, кашель) синдромов, согласно критериям включения.

После подписания информированного согласия и проведения процедур скрининга отвечающие критериям включения/невключения (не включались пациенты с осложненным течением ОРВИ/гриппа, а также с клинически значимой сопутствующей патологией) пациенты были рандомизированы в две группы: группа 1, получавших Ингавирин (капсулы, 30 мг по 2 капсулы однократно в сутки) и группа 2, получавших плацебо (по 2 капсулы 1 раз в день). В ходе исследования могли также назначаться разрешенные протоколом исследования сопутствующие препараты, в том числе парацетамол и его содержащие лекарственные комбинации (исключительно при повышении температуры тела выше 38,5оС), «потогонные» напитки из настоев или отваров лечебных трав, а также местная терапия респираторного тракта, не содержащая гормональных, противовирусных и антибактериальных средств.

Участники исследования принимали препарат Ингавирин (60 мг в сутки) или плацебо в течение 5 дней включительно. Первичный критерий эффек-

Гллцрбо

*ия

го !0 40

Ч4СЫ С ЩЧЛЛА Т¥|НПЬ1Ь1

Ы)

Рис. 2. Оценка сроков нормализации температуры тела от момента начала лечения для всей популяции исследования.

тивности: сроки нормализации температуры от момента начала лечения, измеряемые в часах (под нормализацией понимали установление температуры тела ниже 37°С без подъема выше данных значений в последующий период в течение 21 дня).

Вторичные критерии эффективности включали сроки исчезновения проявлений интоксикационного и катарального синдромов, а также оценку доли пациентов с нормализацией температуры тела к 1 -5-му дню от начала терапии.

Оценивалась также доля пациентов с осложнениями гриппа/ОРВИ, развившимися за период с 1-го по 6-й и с 1-го по 21-й дни от начала приема исследуемого препарата, и сроки развития осложнений гриппа/ОРВИ.

Оценка безопасности проводилась у всех пациентов на всех визитах на основании учета возникновения нежелательных явлений, параметров общего, биохимического анализов крови, мочи и физикаль-ного осмотра.

Результаты и обсуждение

Из 310 пациентов, включенных в исследование, 3 пациента были исключены из исследования в соответствии с критериями исключения и 307 завершили все визиты согласно протоколу исследования. Далее, на этапе анализа эффективности было установлено, что из 307 пациентов 3 пациента нарушили режим приема исследуемого препарата, что потребовало исключения этих пациентов из анализа. Таким образом, 304 из 310 пациентов получили терапию в полном объеме: 153 пациента в группе Ингавирин и 151 пациент в группе плацебо.

Безопасность терапии была оценена у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (так называемая !ТТ-популяция), 310 человек.

Главной целью назначения противовирусных препаратов при ОРВИ/гриппе является достижение более быстрой динамики исчезновения симптомов заболевания и предотвращение развития осложнений. Для оценки эффективности был использован метод Каплана-Мейера и логранговый критерий значимо-

Ингавирин'

BD

Ингавирин

лечение гриппа и ОРВИ

^ ^ «J для дете i с 7 лет

симптомы

ГРИППА И ОРВИ

температура катаральный интоксикационный синдром синдром

НОРМАЛИЗАЦИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ1

Лоля пациентов

Ингавирин11

плаиебо

2-е сутки Г лечения

Г 3-й Ё сутки Г лечения

*р<0,001

ИНТОКСИКАЦИЯ ИСЧЕЗАЕТ

НА 9,6 ЧАСА БЫСТРЕЕ*

I Ингавирин I плаиебо

*р<0,05

КЛИНИЧЕСКИ ДОКАЗАНЫ "Е ЗАФИКСИРОВАНЫ

БЕЗОПАСНОСТЬ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ1

И ХОРОШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ1-3

УДОБНАЯ СХЕМА ПРИЕМА1-4

1 КАПСУЛА в лень

УНИКАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ2

• действует только на пораженные вирусом клетки

• восстанавливает активность интерфероновых рецепторов

• активирует антивирусный статус клетки

Список литературы:

1. Отчет по клиническому исследованию: «¿ройное слепое рандомизированное плацебо-контролируемае многоцентровое исследование по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы 30 мг, в суточной дозе 60 мг для лечения ОРВИ удетей в возрасте 7-12лет». (2014 г).

2. Egorav A, et al . A novel antiviral arug Ingavinn restores ttie cellular antiviral response In influenza A virus-infected colls and enhances viral clearance in ferrets// Options for ttre Control of Influenza (VIII), Cape Town, South Africa 5-10 September 2013, Abstracts.-2013, - О916, - P. 612

3. Колобухина A.B., Меркулова Л.Н.. Григорян C.C., Щелканов М.Ю., Оспельникова Т.П. и др. Эффеютаность и безопасность препарата Ингавирин в лечении гриппа и других ОРВ И у взрослых, // Справочник практического врача, 2010. - №9. -С.1-6, VALENTA

4. Инструкция по медицинскому применению препарата Ингавирин ЛП 002968 от 23.04.15

Предназначено для медицинских и фармацевтических работников

V?

ОАО «Валента Фарм» 141101, г. Щелково, Московская область, ул. Фабричная, д. 2 Тел.: (495) 933-48-62 Факс: (495) 933-48-63 Московский офис: 119530, Россия, Москва, ул. Генерала Дорохова, д. 18, корп. 2 Тел.: (495) 933-60-80 Факс: (495) 933-60-81

сти различий между двумя терапевтическими группами. Использование данных критериев позволило сравнить динамику регрессии симптомов ОРВИ между исследуемыми группами [10].

Как уже было опубликовано, сроки нормализации температуры в группе Ингавирин были статистически значимо меньше, чем в группе плацебо: 42,00±1,98 и 54,48±2,44 ч соответственно. В среднем в группе Ин-гавирин нормализация температуры тела наступала на 12,48 ч быстрее, чем в группе плацебо. Статистически достоверная разница в числе пациентов с нормализацией температуры тела наблюдалась уже с первых суток после начала лечения (рис. 2, 3).

Углубленный анализ динамики симптомов интоксикационного синдрома продемонстрировал статистически достоверное ускорение исчезновения симптомов интоксикации в группе Ингавирин. В среднем интоксикационный синдром в группе Ингавирин купировался полностью на 9,6 ч быстрее, чем в группе плацебо (доли пациентов с исчезновением данного синдрома представлены на рис. 4).

В фокусе внимания находились ведущие симптомы интоксикационного синдрома: общая слабость, снижение аппетита и нарушение ночного сна. Динамика каждого из симптомов была проанализирована отдельно. Для каждого из симптомов были установлены достоверные различия в пользу Ингавирина (р<0,05).

В частности, динамика симптома общей слабости достоверно различалась на 3, 4 и 6-й дни исследования, при этом максимальные различия (11,9%) установлены на 3-й и 4-й дни и небольшое различие (5,5%) — на 6-й день течения инфекции соответственно.

Динамика симптома снижения аппетита продемонстрировала значимые различия на 3-й и 6-й дни. При этом максимальное различие (12,9%), как и в случае с симптомом общей слабости, было установлено на 3-й день исследования и минимальное (7,4%) — на 6-й день соответственно.

Динамика симптома нарушения ночного сна продемонстрировала статистически достоверное различие между группами на 3-й день исследования и составила 6,2% в пользу Ингавирина.

Анализ динамики катарального синдрома показал, что в группе детей, получавших Ингавирин, его проявления исчезали в среднем на 7,2 ч быстрее, чем в группе плацебо.

Таким образом, мы видим, что наряду с эффективностью в отношении нормали-

зации температуры, применение Ингавирина способствует исчезновению интоксикационного и катарального синдромов на 3-й день терапии.

Совокупное сочетание описанных эффектов позволяет сделать вывод об очевидном превосходстве Ингавирина над плацебо в отношении исследованных параметров эффективности и рекомендовать Ингавирин для лечения гриппа и ОРВИ в возрастной группе от 7 до 12 лет.

Исследование безопасности показало, что частота развития нежелательных явлений и частоты отклонений от норм показателей клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи между терапевтическими группами статистически значимо не различались.

Рис. 3. Доля пациентов с исчезновением синдрома интоксикации в динамике. Статистическая значимость различий в динамике исчезновения симптомов интоксикации рассчитана с помощью критерия x2 Пирсона. Различия статистически значимы, р=0,005.

111ИПЩ11Ч' ТщщТт

Рис. 4. Доля пациентов с нормализацией температуры тела по дням терапии.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

При этом из 9 случаев осложнений, зафиксированных в ходе данного исследования, только одно (острый бронхит) наблюдалось в группе пациентов, принимавших Ингавирин, и 8(1 — многоочаговая пневмония, 2 — ангина, 2 — синусит и 3 — острый бронхит) — в группе плацебо.

Оценка безопасности применения Ингавирина у детей от 7 до 12 лет вносит дополнительный вклад в обширный клинический опыт применения данного лекарственного средства в целом и позволяет сделать вывод о безопасности его применения в исследованной возрастной группе [11].

Заключение и выводы

Двойное слепое многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы показало, что Ингавирин (капсулы, 30 мг) в суточной дозе 60 мг однократно имеет значительно большую эффективность при лечении гриппа и ОРВИ у пациентов младшего и среднего школьного возраста, чем плацебо.

Наряду с очевидным превосходством Инга-вирина над плацебо в отношении купирования

лихорадочного синдрома установлена положительная взаимосвязь между применением Ингавирина и купированием интоксикационного и катарального синдромов, что обосновывает его применение для достижения главных лечебных целей в терапии гриппа и ОРВИ у детей младшего и среднего школьного возраста.

Ингавирин также значительно снижает риск возникновения бактериальных осложнений ОРВИ/ гриппа, требующих назначения антибиотикотера-пии, что важно для клинического применения у детей.

Систематическая оценка безопасности применения Ингавирина в данном клиническом исследовании подтвердила данные о безопасности в других возрастных группах, что позволяет сделать следующие выводы:

1-й вывод. Ингавирин имеет предсказуемый и благоприятный профиль безопасности вне зависимости от возрастной группы пациентов;

2-й вывод. Препарат показан в исследованной дозировке 60 мг в сутки однократно для лечения гриппа и ОРВИ в группе детей от 7 до 12 лет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь—декабрь 2009. Детские инфекции 2010; 1: 3.

2. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь—декабрь 2010. Детские инфекции 2011; 2: 3.

3. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь—декабрь 2014. Роспотребнадзор. http://www. rospotrebnadzor.ru

4. Отчет ВОЗ по гриппу за март 2014. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs211/en/

5. Харламова Ф.С. Грипп у детей: лечение и профилактика осложнений. Лечащий врач 2007; 1: 23—28.

6. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М: ГЭОТАР-МЕД 2002; 824.

7. Государственный реестр лекарственных средств, ЛСР-006330/08 от 07.08.2008; http://www.grls.rosminzdrav. ru>grls.aspx

8. Отчет по проведенному исследованию «Двойное слепое

рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы 30 мг, для лечения гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте 13-17 лет». М, 2013; 122.

9. Инструкция по медицинскому применению препарата Ингавирин; http://www.slovari.yandex.ru Регистр лекарственных средств России.

10. Отчет по проведенному исследованию «Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы 30 мг, для лечения гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте 7—12 лет». М, 2015; 144.

11. Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р52379-2005; http://www.medtran.ru/ rus/trials/gost/52379-2005.htm

Поступила 12.09.15