Результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования i фазы препарата bcd-022 по сравнению с препаратом Герцептин®, применяемых в сочетании с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией her2

JOURNAL

OF MALIGNANT TUMOURS

Результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования I фазы препарата BCD-022 по сравнению с препаратом герцептин, применяемых в сочетании с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией her2

ИГНАТОВА Е. О., ФРОЛОВА М. А., БУРДАЕВА О. Н., НЕЧАЕВА М. Н., ПЕЧЕНЫЙ А. П., КОПП М. В., УДОВИЦА Д. П., КОТИВ Б. Н., ЧУБЕНКО В. А., СТРОЯКОВСКИЙ Д. Л., ШЕВЕЛЕВА Л. П., ХОРИНКО А. В., ПРОКОПЕНКО Т. И., ШАПОВАЛОВА Ю. С., ЖЕВЛАКОВА И. А.

В рамках многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования была изучена фар-макокинетика и безопасность препарата BCD-022 (трастузумаб, ЗАО «БИОКАД», Россия) по сравнению с препаратом Герцептин (трастузумаб, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария). Оценка эффективности не входила в задачи промежуточного анализа, результаты которого представлены. BCD-022 и Герцептин применялись в комбинации с паклитакселом у пациенток метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (HER2 (+) мРМЖ).

Методы. В анализ включено 46 больных HER2 (+) мРМЖ в возрасте от 29 до 71 года (22 - в группу исследуемого препарата BCD-022, 24 - в группу Герцептин). Все пациентки получили 1 курс терапии по схеме BCD-022 или Герцептин 8 мг/кг внутривенно капельно и паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в 1 день трехнедельного курса и продолжают лечение по той же схеме с использованием трастузумаба в дозе 6 мг/кг (обязательным в исследовании является проведение 6 курсов терапии). Рандомизация в группы производилась в соотношении 1:1. Первичной конечной точкой для оценки фармакокинетики была площадь под кривой «концентрация-время» (АиС0-504) трастузумаба после однократного применения, вторичными - Стах, Т1/2 и Ттах. Безопасность оценивалась на основании частоты нежелательных явлений после первого курса терапии.

Результаты. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречалась гематологическая токсичность, миалгия, артралгия. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений имели легкую и умеренную степень по СТСАЕ 4.03 и были обусловлены проведением миелосупрессивной химиотерапии. Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из нежелательных явлений. Зарегистрировано 6 серьезных нежелательных явлений: 2 - в группе исследуемого препарата BCD-022 и 4 - в группе Герцептин. Все фармакокинетические показатели, включая первичную конечную точку (АиС0-504) и вторичные конечные точки (Стах, Т1/2 и Ттах), исследуемого препарата BCD-022 и Герцептин не имели статистически значимых отличий.

Заключение. BCD-022 (трастузумаб, ЗАО «БИОКАД», Россия) по своему профилю безопасности и фармакокинетическим свойствам полностью соответствует оригинальному препарату трастузумаба Герцептин (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария) и может быть рекомендован для дальнейшего клинического изучения.

Ключевые слова: рак молочной железы, HER2, трастузумаб, биоаналог.

Собственные исследования

Контактная информация:

Игнатова Е.О., Фролова М. А.,— РОНЦ им Н. Н. Блохина, г. Москва;

Бурдаева О. Н., Нечаева М. Н.,— ГУЗ «Архангельский областной клинический онкологический диспансер», г. Архангельск;

Печеный А. П.,— БУЗ ОО «Орловский онкологический диспансер», г. Орел;

Копп М. В.,— ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», г. Самара;

Удовица Д. П.,— ГБУЗ «Онкологический диспансер № 2», г. Сочи;

Котив Б. Н.,— ФГК ВОУ ВПО «ВМА им. С. М. Кирова» Минобороны России, г. Санкт-Петербург;

Чубенко В. А.— ФГБУ «НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова» МЗ РФ;

Строяковский Д. Л.,— ГУЗ «МГОБ № 62», Московская область;

Шевелева Л. П.,- ГУЗ «ВОКОД № 1», г. Волгоград;

Хоринко А. В., Прокопенко Т. И.- ГУЗ «ПКОД», г. Пермь;

Шаповалова Ю. С.; Жевлакова И. А.- НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», г. Челябинск.

В структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место, и частота его неуклонно растет [1]. Гиперэкспрессия/амплификация HER2 обнаруживается у 18-20% всех больных РМЖ и характерна для HER2-о-богощенного молекулярного подтипа РМЖ и люминального В подтипа с гиперэкспрессией HER2 [2]. Несмотря на определенные различия в прогнозе и терапевтических подходах, использование анти-HER2 препаратов имеет решающее значение для судьбы больных в обеих группах. Основным препаратом, не только прочно вошедшим в клиническую практику, но и позволяющим реально улучшить прогноз у пациенток с РМЖ с гиперэкспрессией HER2, является трастузумаб, оригинальный препарат которого выпускается под названием Гер-цептин компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария [3-7].

В настоящее время разработан биоаналог трастузумаба, BCD-022 (ЗАО «БИОКАД», Россия), который представляет собой полную копию оригинального препарата Герцептин. Программа доклинических исследований препарата BCD-022 показала идентичность его физико-химических свойств, специфической активности и перекрестной реактивности, фармакокинетических и токсикологических показателей препарату Герцептин.

Целью настоящего исследования явилось сравнение эквивалентности показателей фар-макокинетики и безопасности препарата BCD-022 (трастузумаб, ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата Герцептин (трастузумаб, Ф. Хоф-фманн-Ля Рош Лтд, Швейцария), применяемых

в сочетании с паклитакселом у пациенток с метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 (HER2 (+) мРМЖ). В задачи работы входило определение сывороточной концентрации трастузумаба, а также исследование частоты и тяжести нежелательных явлений (НЯ) у больных HER2 (+) мРМЖ после его однократного применения в рамках 1-го курса терапии комбинацией паклитаксела и трастузумаба.

Материалы и методы

По своему дизайну данное исследование представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование I фазы, целью которого было определение эквивалентности показателей фарма-кокинетики, безопасности и переносимости препаратов BCD-022 и Герцептин, применяемых в сочетании с паклитакселом в качестве первой линии терапии у больных HER2 (+) мРМЖ.

Для участия в исследовании допускались пациентки с HER2 (+) мРМЖ, которым ранее проводилась адъювантная и/или неоадъю-вантная химиотерапия, в том числе таксанами, трастузумабом и/или другими анти-HER2-пре-паратами. Так же было допустимо участие больных, которым проводилась эндокринная терапия в анамнезе. Не включались в исследование пациентки, которым уже проводилась ранее химиотерапия 1-й линии по поводу метастатического РМЖ.

После подписания информированного согласия и скринингового обследования больные стратифицировались и рандомизировались

Результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования I фазы препарата bcd-022 по сравнению с препаратом герцептин, применяемых в сочетании с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией her2

в соотношении 1:1 в одну из двух групп: исследуемого препарата BCD-022 или препарата сравнения Герцептин. Стратификация выполнялась в зависимости от предшествующего лечения (применялись или нет антрациклины и/или таксаны, трастузумаб и/или другие ан-ти-HER2-препараты), экспрессии гормональных рецепторов (есть/нет РЭ и/или РП) и возраста (<55/>55 лет).

Все пациентки получали лечение по следующей схеме: BCD-022 или Герцептин в нагрузочной дозе 8 мг/кг (1-й курс), затем в поддерживающей дозе 6 мг/кг, паклитаксел 175 мг/ м2 внутривенно 1 раз в 3 недели. Лечение продолжалось в течение 6 курсов, или до про-грессирования, или развития непереносимых токсических явлений. По окончании 6 курсов терапии больные с объективным полным и частичным ответом или стабилизацией заболевания, по решению врача, переводились в период поддерживающего лечения и наблюдения. В рамках поддерживающего лечения пациенты получали терапию BCD-022 вплоть до прогрес-сирования заболевания или развития непереносимых токсических явлений.

Для оценки фармакокинетики (ФК) препаратов BCD-022 и Герцептин у всех больных в течение 1-го курса терапии производился забор образцов крови для исследования сывороточной концентрации трастузумаба по следующей схеме: непосредственно перед введением трастузумаба, затем через 1,5 ч (по окончании инфузии) и через 3, 4, 5, 6, 24, 96, 168, 336 и 504 часа после начала инфузии. Определение трастузумаба в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISIA).

На основании полученных данных о концентрациях трастузумаба в крови пациентов рассчитывался ряд ФК показателей: максимальная концентрация в плазме Cmax, площадь под кривой «концентрация-время» от момента приема препарата до последней точки забора крови — до 504 часов (AUC0-504), время достижения максимальной концентрации Tmax и период полувыведения Т 1/2, константа скорости элиминации Kel, общий клиренс Cl, стационарный объем распределения Vd и пр.

Безопасность оценивалась на основании данных о регистрации НЯ и серьезных НЯ

(СНЯ), а также данных общего осмотра, в т.ч. оценки по шкале ECOG, и определения физиологических показателей, результатов общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, ЭКГ и Эхо-КГ.

Первичной конечной точкой исследования была AUC0-504 трастузумаба. Вторичные конечные точки включали: Cmax, Tmax, T1/2 трастузумаба также после однократного применения. Безопасность оценивалась на основании частоты НЯ после первого курса терапии.

Для установления эквивалентности ФК свойств препарата BCD-022 и Герцептин рассчитывались 90% двусторонние доверительные интервалы (ДИ) для отношения средних геометрическихАиС0-504 трастузумаба после применения препаратов BCD-022 и Герцепти-на. ФК профили препаратов считались эквивалентными в случае нахождения 90% ДИ для отношения AUC0-504 препаратов в диапазоне 80-125%. Прочие ФК показатели и параметры безопасности и переносимости сравнивались с помощью стандартных методов статистического сравнения.

Результаты и обсуждение

Популяция

В исследовании приняли участие 48 пациенток в возрасте от 29 до 71 года с верифицированным диагнозом HER2 (+) мРМЖ из 15 исследовательских центров на территории России и Беларуси. Двое больных из группы BCD-022 выбыло из исследования до начала терапии. Таким образом, в анализ безопасности включено 22 пациентки из группы исследуемого препарата BCD-022 и 24 пациентки из группы препарата сравнения Герцептин (n=46), которые получили минимум по одному введению трастузумаба. Анализ основных показателей ФК проводился на основании данных, полученных от 38 больных (по 19 пациенток в каждой группе), соответствовавших критериям проведения анализа ФК.

Медиана возраста пациентов, включенных в группу BCD-022, составила 48,5 лет, в группу Герцептин — 50,0 лет. По гистологическому типу, в большинстве случаев, был диагностирован инфильтративный протоко-

Собственные исследования

вый РМЖ: у 14/22 (63,6%) и 20/24 (83,3%) в группах препаратов BCD-022 и Герцептин соответственно; у одной пациентки в каждой из групп определялся инфильтративный доль-ковый РМЖ; у двух пациенток (8,3%) в группе препарата Герцептин — медуллярный РМЖ. У 7/22 (31,8%) пациенток в группе BCD-022 и у 1/24 (4,2%) пациентки в группе препарата Герцептин регистрировался низкодифферен-цированный РМЖ. У 4 больных гиперэкспрессия HER2 подтверждена методом FISH.

У большинства пациенток регистрировалось метастатическое поражение 2-х и более органов: у 17/22 (77,3%) и 19/24 (79,2%) больных в группах препаратов BCD-022 и Герцептин, соответственно. Основными местами локализации отдаленных метастазов были следующие органы: печень, легкие и плевра, кости. Частота встречаемости метастазов в тех или иных органах была сопоставимой в двух группах.

Девять (40,9%) пациенток из группы BCD-022 и 16 (66,7%) пациенток из группы Герцептин в анамнезе получали какую-либо терапию по поводу РМЖ. Большинству больных была проведена лучевая терапия и хирургическое лечение по поводу РМЖ, менее половины пациенток в обеих группах получали химиотерапию по поводу основного заболевания.

Подробная характеристика больных представлена в таблице 1.

Таким образом, группы были сопоставимы по основным характеристикам заболевания. Статистически значимые различия между группами по результатам экспрессии РП не являются клинически значимыми, с учетом того, что по всем другим демографическим показателям и характеристикам основного заболевания группы были уравновешены.

Анализ фармакокинетики

Методика сравнения ФК свойств в рамках данного исследования соответствует европейским рекомендациям по проведению клинических исследований биоаналогов, содержащих в качестве активного вещества моноклональные антитела [8], а также европейским рекомендациям по проведению исследований фармакокинетики терапевтиче-

ских белков [9] и европейскому руководству по исследованию биоэквивалентности [10]. Была использована однокамерная модель анализа фармакокинетики.

В обеих группах концентрация трастузу-маба после введения исследуемого препарата BCD-022 и препарата сравнения Герцептин изменяется аналогичным образом. На рисунке 1 представлена динамика медиан концентраций трастузумаба в двух группах от момента введения препаратов и до 504 часов.

Статистическое сравнение по первичной фармакокинетической конечной точке (AUC0-504) и по одной из вторичных точек (Стах) производилось путем расчета 90% ДИ для отношения средних геометрических соответствующих показателей исследуемого препарата BCD-022 и препарата Герцептин. 90% ДИ для отношения AUC0-504 исследуемого препарата и препарата сравнения составил 80,42-120,87%, для Стах- 83,69-123,05%, что соответствует установленным пределам эквивалентности фармакокинетических показателей 80-125% (см. табл. 2) [7].

Все рассчитанные ФК показатели исследуемого препарата BCD-022 и препарата Герцептин были сходными и не имели статистически значимых различий (табл. 3). Медиана AUC0-504 составила 31579 (мкг мл) •ч и 39472 (мкг/мл) •ч в группе исследуемого препарата BCD-022 и препарата Герцептин, с коэффициентами вариации (КВ) 38,64% и 39,04%, соответственно. Стах характеризовались меньшей вариабельностью в группе исследуемого препарата: 291 мкг/мл (КВ26,65%) и 298 мкг/мл (КВ39,43%) в группе BCD-022 и Герцептин, соответственно. Tmax в обеих группах составило 5 часов. T1/2 в группе исследуемого препарата BCD-022-103 ч (КВ25,53%), в группе препарата сравнения Герцептин — 113 ч (КВ22,34%).

Таким образом, сравнение испытуемых групп по первичной ФК конечной точке (AUC0-504) и вторичным конечным точкам (Стах, Tmax, T1/2) показало отсутствие статистически значимых различий между группами. На основании вышеизложенного можно сделать заключение об эквивалентности фармакоки-нетических свойств препарата BCD-022 и Гер-цептин при однократном внутривенном введении пациентам.

Результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования I фазы препарата bcd-022 по сравнению с препаратом герцептин, применяемых в сочетании с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией her2

Таблица 1. Характеристики основного заболевания пациентов на момент включения в исследование

Группа

Показатель BCD-022 (n = 22) Герцептин (n = 24) Значение p

n % n %

Возраст

Медиана (мин.- макс.), годы 48,5 (29-71) 50,0 (29-66) р = 0,506

Общее состояние по ECOG, n

0 баллов 6 27,3 3 12,5 p = 0,241

1 балл 15 68,2 17 70,8

2 балла 1 4,5 4 16,7

Экспрессия HER-2, n

3+ 21 95,5 21 87,5 р = 0,339

2+ 1 4,5 3 12,5

Экспрессия гормональных рецепторов, n

РЭ 5 22,7 10 41,7 р = 0,292

РП 4 18,2 0 0,0 р = 0,045

Нет экспрессии 13 59,1 14 58,3 р = 0,807

Гистологический тип, n

Инфильтративный протоковый 14 63,6 20 83,3 р = 0,058

Медуллярный 0 0,0 2 8,3

Инфильтративный дольковый 1 4,5 1 4,2

Низкодифференцированный 7 31,8 1 4,2

Число пораженных метастазами органов, n

1 орган 5 22,7 5 20,8 р = 0,876

2 и более 17 77,3 19 79,2

Локализация отдаленных метастазов, n

Кости 8 36,4 14 58,3 р = 0,232

Печень 16 72,7 12 50,0 р = 0,202

Легкие и плевра 11 50,0 15 62,5 р = 0,578

Лимфатические узлы 8 36,4 8 33,3 р = 0,925

Мягкие ткани 2 9,1 1 4,2 р = 0,600

Прочие органы 2 9,1 3 12,5 р = 1,000

Предшествующая терапия по поводу РМЖ, n

Какая-либо терапия в анамнезе 9 40,9 16 66,7 р = 0,146

Адьювантная химиотерапия 5 22,7 9 37,5 р = 0,346

Неоадьювантная химиотерапия 4 18,2 2 8,3 р = 0,405

Лучевая терапия 9 40,9 11 45,8 р = 0,969

Хирургическое лечение 8 36,4 14 58,3 р = 0,232

Анализ безопасности

После проведения 1 курса терапии комбинацией трастузумаба и паклитаксела среди НЯ наиболее часто возникала гематологическая ток-

сичность, миалгия, артралгия. Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из нежелательных явлений.

Нейтропения 3-4 степени после проведения 1 курса терапии зафиксирована у 4/22

Собственные исследования

Рисунок 1. Динамика концентраций трастузумаба в двух группах от момента введения препаратов до 504 часов

Таблица 2. Статистическое сравнение групп с использованием 90% ДИ AUC0-504 и Стах

Показатель 90% ДИ Требуемый диапазон для 90% ДИ

AUC0-504 80,42-120,87% 80-125%

Стах 83,69-123,05% 80-125%

Таблица 3. Расчетные фармакокинетические показатели в двух группах исследования

Группа

Параметр BCD-022 (n = 19) Герцептин (n = 19) Значение р

AUC0-504 (мкг/мл) -ч медиана [верх. и ниж. квартили] 31579,0 [26833,0; 54769,0] 39472,0 [28590,0; 46175,0] р = 0,885

КВ,% 38,6 39,0

Cmax (мкг/мл) среднее ± СО 291,0 ± 78,0 298,0 ± 117,0 р = 0,885

КВ,% 26,6 39,4

T1/2 (ч) среднее ± СО 103,0 ± 26,0 113,0 ± 25,0 р = 0,854

КВ,% 25,5 22,3

Tmax (ч) медиана [верх. и ниж. квартили] 5,0 [3,0; 6,0] 5,0 [3,0; 6,0] р = 1,000

КВ,% 181,0 96,3

Kel (ч-1) медиана [верх. и ниж. квартили] 0,006392 [0,005715; 0,007579] 0,006149 [0,005317; 0,007196] р = 0,452

КВ,% 49,0 26,0

Cl (мл/ (ч-кг)) среднее ± СО 15,0 ± 6,0 17,0± 7,0 р = 0,263

КВ,% 37,8 64,4

Vd (мл/кг) среднее ± СО 2213,0±1087,0 2836,0 ±1407,0 р = 0,284

КВ,% 49,13 49,59

Результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования I фазы препарата bcd-022 по сравнению с препаратом герцептин, применяемых в сочетании с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией her2

Таблица 4. Характеристики основных НЯ в обеих группах исследования

Группа

Показатель BCD-022 (n = 22) Герцептин (n = 24) Значение p

n % n %

Гематологическая токсичность

Анемия 1-2 ст. 9 40,9 10 41,7 р = 0,804

Тромбоцитопения 1 ст. 0 0,0 2 8,3 р = 0,490

Нейтропения

любой ст. 12 54,5 15 62,5 р = 0,804

3-4 ст. 4 18,2 9 37,5 р = 0,197

Негематологическая токсичность

Повышение АСТ 1-2 ст. 10 45,5 12 50,0 р = 0,990

Повышение АЛТ 1-2 ст. 8 36,4 12 50,0 р = 0,526

Повышение ЩФ 1-2 ст. 9 40,9 13 54,2 р = 0,546

Миалгия 1-2 ст. 2 9,1 3 12,5 р = 1,000

Артралгия 1-2 ст. 2 9,1 3 12,5 р = 1,000

Стоматит 1 ст. 0 0,0 1 4,2 р = 1,000

Тошнота 1 ст. 2 9,1 0 0,0 р = 0,223

Рвота 2 ст. 1 4,5 0 0,0 р = 0,478

(18,2%) и 9/24 (37,5%) больных в группе препаратов BCD-022 и Герцептин, соответственно. Другие гематологические осложнения 3-4 степени выявлены не были. Анемия 1-2 степени зарегистрирована у 9/22 (40,9%) и у 10/24 (41,7%) пациентов в группе BCD-022 и Гер-цептин, соответственно. Тромбоцитопения 1 степени выявлена у 2/24 (8,3%) больных в группе Герцептин. Все зарегистрированные отклонения биохимических показателей относились к 1-2 степени тяжести по СТСАЕ 4.03. Повышение уровня ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ несколько чаще отмечалось в группе препарата Герцептин без статистически и клинически значимой разницы между группами. Ар-тралгия 1-2 степени зарегистрирована у 2/22 (9,1%) и 3/24 (12,5%) пациентов в группах препаратов BCD-022 и Герцептин, соответственно. Миалгия 1-2 степени зафиксирована у 2/22 (9,1%) и 3/24 (12,5%) больных в группе BCD-022 и Герцептин, соответственно. Под-

робные данные о НЯ изученного режима представлены в таблице 4.

Таким образом, большинство зарегистрированных нежелательных явлений имели легкую и умеренную степень по СТСАЕ 4.03 и были обусловлены проведением мие-лосупрессивной химиотерапии (паклитаксел 175 мг/м2). Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из нежелательных явлений. Кроме того, все зарегистрированные в рамках настоящего исследования нежелательные явления являлись ожидаемыми, поскольку наблюдались в проводившихся ранее клинических исследованиях, с применением аналогичной схемы химиотерапии с трастузумабом [5, 7].

Данные по клинической безопасности биоаналога трастузумаба BCD-022 при многократном применении, включая сведения об иммуногенности, будут проанализированы в рамках исследования III фазы.

Собственные исследования

Заключение

Исследуемый препарат BCD-022 (трастуз-умаб, ЗАО «БИОКАД», Россия) по своему профилю безопасности и фармакокинетическим

свойствам полностью соответствует оригинальному препарату трастузумаба Герцептин (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария) и может быть рекомендован для дальнейшего клинического изучения.

Литература

1. Давыдов М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ

в 2009 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН.— 2011.—T. 22, № 3.— С. 9-142.

2. Переводчикова Н.И. Молекулярная классификация и возможности индивидуализации терапии рака молочной железы / Н. И. Переводчикова, М. Б. Стенина // Лекарственная терапия рака молочной железы.— 2014.— гл. 1.— С. 41-45.

3. Baselga, J. The epidermal growth factor receptor as a target for therapy in breast carcinoma /

J. Baselga, J. Mendelsohn// Breast Cancer Res Treat.— 1994.— 29, № 1.— P. 127-138.

4. Joensuu, H. FinHer Study Investigators: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer./ H. Joensuu,

P. L. Kellokumpu-Lehtinen, P. Bono // N Engl J Med.— 2006.— 354.— P. 809-820.

5. Piccart-Gebhart, M. J. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team: Trastuzumab after adjuvant

chemotherapy in HER2-positive breast cancer. / M. J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones // N Engl J Med..— 2005.— 353.— P. 1659-1672.

6. Romond, E. H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. / E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant // N Engl J Med.— 2005.— 353.— P. 1673-1684.

7. Slamon, D. J. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 /

D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak // N Engl J Med.— 2001.— 344.— P. 783-92.

8. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies (CHMP/ BMWP/403543/2010).

9. EMA. Revision of the Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues (Draft); EMA: London, UK, 2013; EMEA/CHMP/ BMWP/42832/2005 Rev. 1.

10. Guideline on the investigation of bioequivalence (CHMP/EWP/QWP/1401/98).