СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHODS FOR TREATING PANCREATIC CANCER

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет в соответствии со статьей  35 §1 19 (e) Свода законов США согласно предварительной патентной заявке  № 62/349,217, поданной 13 июня 2016 под  названием «Способы лечения рака поджелудочной железы», которая включена здесь полностью  посредством  этой ссылки.
ОБЛАСТЬ
[0002] Настоящая публикация раскрывает способы лечения рака поджелудочной железы и ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активирования генов-супрессоров опухоли или регулирования сигнализирующих белков у пациентов, включающие назначение соединения CCR2 ингибитора хемокина и фармацевтических комбинаций, как здесь описано.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ
[0003] Рак представляет собой значительную проблему  здоровья во всем мире. Несмотря на достигнутые  успехи  в обнаружении и терапии рака, однако, в настоящее время не существует  вакцины или другого успешного универсального способа для предупреждения и / или лечения.
[0004] В настоящее время способы  лечения, которые в общем случае основаны на комбинации химиотерапии или хирургии и облучения, продолжают доказывать непригодность для многих пациентов.
[0005] Расположенная в верхнем отделе брюшной полости в забрюшинном пространстве поджелудочная железа тесно связана  со многими главными структурами,  включая воротную вену, желудок, двенадцатиперстную кишку, общий желчный проток и верхнюю брыжеечную артерию.
[0006] Рак поджелудочной железы является пятой лидирующей причиной смертности от рака в США. Он более распространен среди людей в  возрасте между 60 и 70 г., которые находятся в наибольшей опасности. По мере роста опухоли  у пациентов проявляются симптомы от опухолевой инфильтрации окружающих  структур, вызывающих боль, тошноту, рвоту, потерю веса и желтуху. Последнее состояние проявляет симптомы  не более чем  у  половины пациентов.
[0007] Когда имеет место опухолевая инфильтрация, другие структуры, такие как воротная вена,  повреждаются, и это препятствует лечебной резекции поджелудочной железы.
[0008] Эффективное лечение рака поджелудочной железы откладывается часто на несколько месяцев. Эта задержка имеет глубокие последствия, так как метастатическое распространение на печень или лимфатические узлы наблюдалось во время диагноза у 60% пациентов, и этот фактор уменьшает перспективу  долгосрочного выживания. Кроме того, рак поджелудочной железы является бессимптомным на  ранней стадии. Наиболее распространенные симптомы на более поздней стадии - потеря веса, боль в животе и желтуха. Потеря веса, причины которой не вполне понятны, обычно значительна. Желтуха встречается, если рак блокирует общий желчный проток. К этому времени  идентифицируется значительная опухоль, которая часто распространяется (метастазирует) в другие части тела. Среднее выживание составляет немного больше чем шесть месяцев со времени диагноза.
[0009] Существующие в настоящее время методы лечения этого общего и трудноизлечимого заболевания включают хирургию и/или химиотерапию. Часто опухоль не может быть удалена хирургически или потому, что вторглась в жизненноважные структуры, которые не могут быть удалены,  или потому, что она распространилась на отдаленные участки.
[0010] Соответственно существует потребность  в улучшенном способе  лечения первичного и метастатического рака поджелудочной железы.
Фигуры графических материалов
[0011] Фиг. 1 представляет среднюю плазменную концентрацию Соединения lb после интравенозного введения собакам Соединения lb.
[0012] Фиг. 2 представляет среднюю плазменную концентрацию Соединения lb после перорального введения собакам Соединения lb.
Краткое изложение сущности
[0013] Настоящая публикация представляет соединения, которые модулируют активность лиганда CCR2 хемокина и могут быть использованы  в способах лечения рака поджелудочной железы. Соответственно, соединения настоящей публикации – это  соединения, которые модулируют по меньшей мере одну функцию или характеристику CCR2 млекопитающего, например, человеческого CCR2 белка.
[0014] Таким образом, настоящая публикация раскрывает способы лечения рака поджелудочной железы у пациентов,  включающие  применение соединений и фармацевтических комбинаций, как здесь описано. Также описаны способы ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активации  генов-супрессоров опухоли и регулирования сигнализирующих белков, которые включают применение  нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества любого из соединений или фармацевтических комбинаций, как здесь описано.
[0015] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, который включает применение нуждающемуся в этом пациенту  эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
или фармацевтически приемлемой его  соли,
1
1-6
где R является галогеном или C алкилом;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
R – водород, галоген, C алкил, Cалкокси, C галоалкил, C галоалкокси, или
-CN;
3
1-6
R –  водород, галоген или C алкил;
4
1-6
R –  водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R –  независимо Cалкил, - О, или -NH;
n  -  0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А - –CH– или – N-,  где по меньшей мере один из А, А и А  -
–N–.
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
1-6
1-6
1-3
1-3
В одном варианте воплощения  R –  галоген или метил; R – галоген или Cгалоалкил; R –  галоген или Cалкил; R –  водород; n  -  0; А  - это –CH– или –N–.; А  -   –CH–; и А  -  –N–. В одном варианте воплощения, R –  галоген или метил; R –  C галоалкил; R –   галоген или Cалкил; R –  водород; n  -   0; А–  –CH– или -N-; А -   –CH–; и А -   –N–. В одном варианте воплощения соединение выбрано из группы, включающей:
и
или фармацевтически приемлемой их соли.
В одном варианте воплощения соединение – это соединение Формулы Ib:
или фармацевтически приемлемая его соль.
В одном варианте воплощения рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV. В одном варианте воплощения лечение обеспечивает одно или более из уменьшения опухоли в размере, супрессию или уменьшение в росте опухоли, отсутствие нового образования опухоли, уменьшения в формировании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения возможностей лечения, задержки во времени от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования. В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания. В одном варианте воплощения пациент страдает от одной или более аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатическиого рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника    поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированной эндокринной экзокринной опухоли (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковой папиллярно-муцинозной опухоли, муцинозных кистозных опухолей, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозного рака, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака,  недифференцированного рака, недифференцированного случая рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной  опухоли поджелудочной железы или нейроиндокринной опухоли поджелудочной железы. В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение назначается один раз в день. В одном варианте воплощения соединение назначается два раза в день. В одном варианте воплощения способ включает назначение пациенту одного  или более дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более: ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли( ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли (ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли( ADP рибоза)- полимеразы 2 , ингибитора поли (ADP рибоза)-полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, лиганда интерлейкина 17E, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклина, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD-L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch 2 рецептора, антагониста notch 3 рецептора, стимулятора гиалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена 1, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозин киназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, ингибитора КИРА, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e. В одном варианте воплощения, одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаб, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтрального), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчица, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения один или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения один или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения один или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0016] Один вариант воплощения включает способ лечения рака поджелудочной железы у пациента,  включающий  назначение нуждающемуся в этом  пациенту эффективного количества соединения Формулы  Ib:
или фармацевтически приемлемой его  соли.
В одном варианте воплощения рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV. В одном варианте воплощения лечение обеспечивает одно или более из: уменьшения опухоли в размере, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отстуствия нового образования опухоли, уменьшения в формировании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения возможностей лечения, задержки во времени от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования. В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания. В одном варианте воплощения пациент страдает от одной или более аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника    поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированной эндокринной экзокринной опухоли (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковой папиллярномуцинозной опухоли, муцинозных кистозных опухолей, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозного рака, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака,  недифференцированного рака, недифференцированного случая рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной  опухоли поджелудочной железы или нейроиндокринной опухоли поджелудочной железы. В одном варианте воплощения соединение Формулы Ib представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение применяется два раза в день. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет 150 мг. В одном варианте воплощения способ включает назначение пациенту одного  или более дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозин киназы, ингибитора Kit тирозинкиназы , ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 2, ингибитора поли(ADP рибоза)- полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы 3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозин киназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина,  нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтрального), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения один или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0017] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает фармацевтическую комбинацию,  включающую соединение Формулы  I:
или фармацевтически приемлемую его  соль, где
1
1-6
R –   галоген или Cалкил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
R -  водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
R –  водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
R –  водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R - независимо Cалкил, - О, или-NH;
n  - это 0, 1, 2, или 3;
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  это – CH– или –N-,  где по меньшей мере один из А, А или А  это –N–; и
одно или более дополнительных терапевтических соединений.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозин киназы, ингибитора Kit тирозинкиназы , ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 2, ингибитора поли(ADP рибоза)- полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch 2 рецептора, антагониста notch 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистондеацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более:  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEG-илированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, феронов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчица, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
В одном варианте воплощения комбинация включает фиксированную комбинацию доз или отдельные дозы.
1
В одном варианте воплощения R –  галоген или метил;
2
1-6
R - галоген или Cгалоалкил;
3
1-6
R - галоген или Cалкил;
4
R - водород; n - это 0;
1
2
3
А  это –CH– или -N–; А  это –CH–; и А  это–N–.
1
В одном варианте воплощения R –  галоген или метил;
2
1-3
R –  Cгалоалкил;
3
1-3
R - галоген или Cалкил;
4
R - водород; n - это 0;
1
2
3
А - –CH– или -N–; А  это –CH–; и А  это –N–.
В одном варианте воплощения комбинацию выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой  их  соли.
В одном варианте воплощения соединение – это соединение Формулы 1b:
или фармацевтически приемлемая его  соль.
[0018] Один вариант воплощения включает способ ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активирования генов-супрессоров опухоли или регулирования сигнализирующих белков, включающий назначение нуждающемуся  в этом пациенту  эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
или фармацевтически приемлемой его  соли, где
1
1-6
R- галоген или Cалкил;
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R - водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN; R - водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
R - водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R - независимо   Cалкил, - О, или-NH;
n -  0, 1, 2 или 3; и
1
2
3
каждый из А, А и А  это –CH– или – N-, где
1
2
3
по меньшей мере один из А, А или А  это –N–.
1
В одном варианте воплощения R- галоген  или метил;
2
1-6
R  - галоген или Cгалоалкил;
3
1-6
R  - галоген или Cалкил;
4
R  - водород; n – это  0;
1
2
3
Аэто –CH– или  –N–; А  это –CH–; и А это –N–.
1
В одном варианте воплощения R- галоген  или метил;
2
1-3
R   - Cгалоалкил;
3
1-3
R - галоген или Cалкил;
4
1
2
3
R   - водород; n – это  0;  Аэто –CH– или –N- ; А  это –CH–; и  А это –N–.
В одном варианте воплощения соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли.
В варианте воплощения соединение – это соединение Формулы 1b:
или фармацевтически приемлемая его  соль.
В одном варианте воплощения сверхэкспрессия онкогенов, инактивация генов-супрессоров опухоли  или отмена регуляции различных сигнализирующих белков привели к диагнозу рака поджелудочной железы у пациента. В одном варианте воплощения у  пациента диагностировали аденокарциному поджелудочной железы, неоперабельный рак поджелудочной железы, локально прогрессирующий рак поджелудочной железы, пограничный операбельный рак поджелудочной железы, локально развивающуюся протоковую аденокарциному поджелудочной железы, пограничную операбельную протоковую аденокарциному поджелудочной железы, метастатический рак поджелудочной железы, устойчивый к химиотерапии рак поджелудочной железы, сквамозный рак поджелудочной железы, предшественник поджелудочной железы, иммуногенный рак поджелудочной железы, неправильно дифференцированные эндокринные экзокринные опухоли (ADEX), протоковую аденокарциному поджелудочной железы. экзокринной рак поджелудочной железы, интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы, внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли, муцинозные кистозные опухоли, муцинозный рак поджелудочной железы, аденосквамозный рак, перстневидно-клеточный рак, гепатоидный рак, коллоидный рак, недифференцированный рак, недифференцированные случаи рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозную опухоль поджелудочной железы, инсулому, эндокринную опухоль поджелудочной железы или нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы.
В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения  пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном вариант воплощения пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение применяется два раза в день.
В одном варианте воплощения способ включает назначение пациенту одного  или более дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из: одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы , ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли (ADP рибоза)-полимеразы 2, ингибитора поли( ADP рибоза)-полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0019] Один вариант воплощения включает способ контроля аденокарциномы у пациента, который включает назначение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли.
1
1-6
В одном варианте воплощения R - галоген или Cалкил;
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R - водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или-CN; R - водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
R - водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R - независимо Cалкил, - О, или-NH; n  - 0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  это  –CH–  или – N-, где по меньшей мере один из А, А или А  это –N–.
1
В одном варианте воплощения R- галоген или метил;
2
1-3
R  - Cгалоалкил;
3
1-3
R - галоген или Cалкил;
4
1
R  - водород; n  - это 0;  Аэто –CH– или-  N-;
2
3
Аэто–CH–;  и А   это –N–.
В одном варианте воплощения соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли.
В одном варианте воплощения соединение – это
или фармацевтически приемлемая его соль.
В одном варианте воплощения  аденокарцинома – это аденокарцинома поджелудочной железы.
В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленного прогрессирования заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает клинического эффекта. В одном варианте воплощения клинический эффект представляет  одно или более из: уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения роста опухоли, задержки  прогрессии, отсутствия новой опухоли или поражения, уменьшения в новом формировании опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения возможностей лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения в печень, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения  тромбообразования.
В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено  в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение назначается один раз в день. В одном варианте воплощения соединение назначается два раза в день. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет 150 мг. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает назначение пациенту одного или более дополнительного терапевтического соединения.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли (ADP рибоза)- полимеразы 2, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозин киназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0020] Настоящая публикация направлена на способы лечения рака поджелудочной железы у пациентов путем назначения соединений и фармацевтических комбинаций,  здесь описанных. Также раскрыты способы ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активации генов-супрессоров опухоли или регуляции сигнализирующих белков, включающие назначнеие нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества любого из соединений или фармацевтических комбинаций, здесь описанных. Соответственно,  настоящая публикация раскрывает соединения, которые модулируют по меньшей мере одну функцию или характеристику CCR2 млекопитающего, например, человеческого белка CCR2.
Сокращения и определения
[0021] Следующие определения предназначены для разъяснения, но не ограничения, определенных терминов. Если конкретный термин, использованный здесь, специально не определен, такой термин нельзя рассматривать как определенный. Более того, термины использованы в их принятых значениях  специалистами области.
1-8
[0022] «Алкил» как таковой  или в качестве части другого заместителя относится к углеводородной группе, которая может быть линейной, цикличной или разветвленной или их комбинацией, имеющей определенное количество атомов углерода (т.е. Cозначает один - восемь атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, сек - бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил) метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло [2.2.2] октан  и т.д.
[0023] «Алкокси» относится  к  –O–алкилу. Примеры алкокси группы включают метокси, этокси, н-пропокси и т.д.
[0024] “Клинический эффект” относится к фразе, используемой врачами и/или клиницистами, лечащими рак. Термин охватывает любой оцененный  или воспринятый эффект, с которым столкнулся  пациент в течение терапии. Как здесь используется, термин включает, но без ограничения, один или более из клинических эффектов: один или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения роста опухоли, отсроченное времени развития, отсутствия новой опухоли или поражения, уменьшения в новом формировании опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения возможностей лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения  тромбообразования.
[0025] “Полная реакция” относится к реакции, которая приводит к  полному уничтожению неинвазивных или инвазивных раковых образований.
[0026] «FOLFIRINOX» относится к режиму химиотерапии для лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы. Он составлен из следующих четырех препаратов:
a) FOL – фолиновая  кислота (лейковорин), производная витамина B, которая  модулирует/потенцирует/уменьшает побочные эффекты фторурацила;
b) F– фторурацил (5-FU), аналог пиримидина и антиметаболит, который внедряется в ДНК Молекулу и останавливает ДНК синтез;
c) IRIN– иринотекан (Camptosar), ингибитор топоизомеразы, который предупреждает ДНК развертывание и дублирование; и
d) OX – оксалиплатин (Eloxatin), антибластомное средство на основании платины, которое ингибирует репарацию ДНК и/или синтез ДНК.
[0027] «Гало» или «галоген», отдельно или в качестве части заместителя,  относится к атому хлора, брома, йода или фтора.
[0028] «Галоалкил» в качестве замещенной алкильной группы относится к моногалоалкильной или полигалоалкильной группе, обычно замещенной 1-3 атомами галогена.
Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил, трифторбицикло и т.п.
[0029] «Гетероатом» означает  включающий кислород (O), азот (N), серу (S) и силикон (Si).
[0030] “Частичная реакция” относится к реакции, которая заканчивается по меньшей мере 30%-м сокращением размера опухоли по сравнению с  базовой, а именно, до назначения соединения.
[0031] «Фармацевтически приемлемый» носитель, разбавитель или эксципиент – это носитель, разбавитель или эксципиент, совместимый с другими ингредиентами состава и не вредный его реципиенту.
[0032] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая приемлема для назначения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую для млекопитающего безопасность для данного режима дозировки). Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых на соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего раскрытия содержат относительно кислые функциональные группы, основные аддитивные  соли могут быть получены за счет контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемого основания, или в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований,  включают алюминивые, аммониевые,  кальциевые, медные, железные (3), железные (2), литиевые, магниевые, марганцовистые, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные амины, включая замещенные амины,  циклические амины, естественные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N ′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламинoэтанол, 2-дибициклоаминoэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрамин, изопропиламин, лизин, бициклоглюкамин, тетрагидрооксазин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, новокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, тромтамин и т.п. Когда соединения настоящего раскрытия содержат относительно основные функциональные группы, кислотные аддитивные соли могут быть получены путем взаимодействия  нейтральной формы таких соединений с достаточным количестовом требуемой кислоты, или чистой или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные  из фармацевтически приемлемых кислот, включают уксусную, аскорбиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфосульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую,  глюконовую, глюкороновую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изэтиновую, молочную, лактобионовую, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизистую, нафталенсульфоновую, холиномиметическую, азотную, памоиновую, пантотеническую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую и т.п.
[0033] Также включены соли аминокислот,  такие как аргинаты и т.п., и соли органических кислот, таких  как глюкуроновой или галактуноровой кислот и т.п. (см., например, Berge, S. M. Et al., “ Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 - 19). Некоторые определенные соединения настоящего раскрытия содержат и основные и кислотные  функциональные группы, которые обеспечивают преобразование соединений  или в основные, или в кислотные аддитивные  соли.
[0034] Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены за счет взаимодействия  соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения  обычным образом. Исходная  форма соединения отличается от различных солевых форм  определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других случаях  соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего раскрытия.
[0035] “Прогрессирующее заболевание” относится по меньшей мере к 20%-му росту в размере опухоли или распространению опухоли с начала лечения.
[0036] “Их соль” относится или к соединению, сформированному,  когда водород кислоты заменяется катионом, таким как металлический катион или органический катион и т.п., или соединению, сформированному из основания, протонированного противоионом. Предпочтительно, соль – это фармацевтически приемлемая соль, хотя это не требуется для соли промежуточных соединений, которые не предназначены для назначения пациенту.
[0037] Кроме того, что касается  солевых форм, настоящее раскрытие обеспечивает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, являются такими соединениями, которые быстро претерпевают химические изменения в  физиологических условиях для обеспечения соединений настоящего раскрытия. Кроме того, пролекарства могут превращаться в  соединения настоящего раскрытия химическими или биохимическими способами в ex vivo среде. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в  соединения настоящего раскрытия, когда они  помещены в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментным или химическим реактивом.
[0038] “Стабильное заболевание” относится к раку, который  не увеличивается и не уменьшается по степени или серьезности.
[0039] “Терапевтически эффективное количество” относится к количеству, достаточному, чтобы провести лечение при назначении пациенту, нуждающемуся в лечении.
[0040] Как здесь используется,  «лечение» или «терапия» относится к лечению или терапии заболевания или медицинского состояния (такого как вирусное, бактериальное, или грибковое,  или другие инфекционные заболевания, а также аутоиммунные или воспалительные заболевания) у пациента, таком как млекопитающее (особенно человек или домашнее животное), которое включает улучшение заболевания или медицинского состояния, т.е. устранение или  регресс заболевания или медицинского состояния у пациента; подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или регресс заболевания или медицинского состояния у пациента; или облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.
[0041] Определенные соединения настоящего раскрытия могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных  формах, включая гидратированные формы. В целом, и сольватированные и  несольватированные формы охватываются рамками настоящей публикации. Определенные соединения настоящего раскрытия могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах (т.е. как полиморфы). В целом, все физические формы эквивалентны для применения, рассмотренного настоящей публикацией, и охватываются рамками настоящего раскрытия.
3
125
14
2
13
[0042] Для специалиста в области будет очевидно, что определенные соединения настоящего раскрытия могут существовать в таутомерных формах, при этом все такие таутомерные формы соединений лежат в рамках этого раскрытия. Определенные соединения настоящего раскрытия обладают асимметричными атомами углерода (оптические центры), или двойными связями; рацематы, диастериомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) все охватываются рамками настоящего раскрытия. Соединения настоящего раскрытия могут также содержать неестественные соотношения атомных изотопов на одном или более атомах, которые составляют такие соединения. Неестественные соотношения изотопа могут быть определены в качестве в пределах от количества, обнаруженного в природе, до количества, составляющего 100% рассматриваемого атома. Например, соединения могут включать радиоактивные изотопы, такие как, например, тритий (H), йод 125 (I) или углерод 14 (C), или нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерий (H) или углерод 13 (C). Такие изотопные разбросы значений могут обеспечить дополнительные применения для тех, которые описаны в этой заявке. Например, изотопные варианты соединений изобретения могут найти дополнительное применение, включая, но без ограничения,  в качестве диагностических и/или отображающих реактивов, или в качестве цитотоксических/радиотоксических терапевтических компонентов. Кроме того, изотопные варианты соединений изобретения могут иметь  изменяемые фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут способствовать улучшенной безопасности, толерантности или эффективности в течение лечения. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, или радиоактивные или нет,  охватываются рамками настоящего раскрытия.
Соединения, которые Модулируют CCR2 Активность
[0043] Настоящая публикация представляет соединения, которые модулируют CCR2 активность. Рецепторы хемокина - интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, таким как хемокин, и добиваются клеточной реакции на лиганд, например, хемотаксиса, увеличивающего внутриклеточную концентрацию ионов кальция, и т.д. Поэтому модуляция функции рецептора хемокина, например, интерференция с взаимодействием лиганда рецептора хемокина, будет модулировать  опосредованную реакцию рецептора хемокина и лечить или предупреждать  опосредованное рецептором хемокина состояние или заболевание. Модуляция функции рецептора хемокина включает и стимулирование,  и торможение функции. Тип достигнутой модуляции будет зависеть от характеристик соединения, т.е. антагонист или полный, частичный или инверсный агонист.
[0044]  Без связи с какой-либо конкретной теорией,  очевидно, что соединения, представленные здесь, вмешиваются во взаимодействие между рецептором хемокина и одним или более родственными лигандами. В частности,   считается, что соединения вмешиваются во взаимодействие между CCR2 и лигандом CCR2, таким как MCP -1. Соединения, рассмотренные публикацией, включают, но без ограничения, типичные представленные здесь соединения и их соли.
[0045] Соединения публикации, как полагают,  вмешиваются в несоответствующий трекинг Т-клеток, специфично модулируя или ингибируя функцию рецептора хемокина. Соединения, рассмотренные в этой публикации, включают, но без ограничения, типичные соединения, представленные  здесь и их соли.
Соединения
[0046] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает соединение Формулы  I или его соль:
Формула I
1
1-6
[0047] R - галоген или Cалкил;
2 -
1-6
1-6
1-6
1-6
[0048] R выбирают из группы, включающей водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
[0049] R  - выбирают из группы, включающей водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
[0050] R, если присутствует, выбирают из группы, включающей водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
[0051] каждый R, если присутствует, независимо выбирают из группы, включающей Cалкил, - О, или -NH;
[0052] n  - это 0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
[0053] каждый из А, А и А  - это –CH– или  - N-,  где по меньшей мере один из А, А или А это  – N–.
1
2
3,
[0054] В  любой  описанной здесь композиции определяют  любой атом как азот, т.е. для А, А и Аспециалист в области  должен понимать, что атом азота будет поддерживать свою ароматичность. Ничто в этой публикации не должно быть истолковано иначе.
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
1-6
1-6
1-3
1-3
[0055] В одном варианте воплощения R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0; А  - это –CH–  или  –N-; А – CH; и А  это –N–. В одном варианте воплощения R  - галоген или метил; R- Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n - 0; А- это –CH– или - N-; А- это –CH–; и А-это–N–. В одном варианте воплощения соединение выбирается из следующей Формулы  или их соли:
и
[0056] В другом варианте воплощения соединение – это  соединение Формулы 1b или его соль:
Композиции
[0057] Фармацевтически приемлемые композиции могут назначаться людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в качестве порошков, мазей или капель), букально, как оральный или назальный спрей, и т.п.
[0058] Жидкие формы дозировки для перорального приема включают, но без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению (соединениям) жидкая форма дозировки может содержать инертные разбавители, обычно используемые в области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие компоненты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло  семени хлопчатника, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, оральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие компоненты, эмульгирующие вещества и суспендирующие компоненты, подсластители, вкусовые  и ароматизирующие агенты.
[0059] Впрыскиваемые составы, например, стерильные впрыскиваемые водные или маслянистые суспензии могут быть сформулированы в соответствии  с известными знаниями  области,  с использованием подходящих диспергирующих веществ или увлажняющих и суспендирующих агентов. Стерильный впрыскиваемый состав может также быть стерильным впрыскиваемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в  1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, фиксированные масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может использоваться любое мягкое жирное масло,  включая синтетические моно - или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты,  такие как олеиновая кислота,  могут быть включены во впрыскиваемый продукт. Впрыскиваемые составы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через бактериальный  фильтр, или введением стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной впрыскиваемой среде перед применением.
[0060] Чтобы продлить действие соединения этого раскрытия,  часто желательно замедлить абсорбцию соединения от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой водорастворимостью. Скорость  абсорбции соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Также отсроченная абсорбция парентерально назначаемой формы состава достигается за счет растворения или суспендирования соединения  в масляном носителе. Впрыскиваемые депо-препараты получают путем формирования микроинкапсулированных матриксов соединения в биоразлагаемых полимерах,  таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и характеру конкретного используемого полимера, можно управлять скоростью высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(орто-эфиры) и поли-(ангидриды). Впрыскиваемые депо-препараты также получают  улавливанием соединения в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями тела.
[0061] Композиции для ректального или интавагинального назначения – это  предпочтительно свечи, которые могут быть получены смешиванием соединения этого раскрытия с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому тают в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.
[0062] Твердые формы дозировки для перорального приема включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным  фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или (a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремневая кислота, (b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, (c) влагоудерживающими веществами, такими как глицерин, (d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар - агар, карбонат кальция, картофельный крахмал  или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и натрия карбонат, (e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, (f) ускорителями абсорбции,  такими как соединения четвертичного аммония, (g) увлажняющими компонентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицериновый моностеарат, (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) лубрикантами, такими как  тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, форма дозировки может также включать буферные агенты.
[0063] Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердо-заполненных желатиновых капсулах, при этом используются такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокого молекулярного веса и т.п. Твердые формы дозировок таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтики. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и также могут быть композициями, высвобождающими активный ингредиент (ингредиенты) только, или избирательно, в определенной части кишечника, необязательно,  отсроченным образом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердо - заполненных желатиновых капсулах, при этом используются такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтилeнгликоли высокого  молекулярного веса и т.п.
[0064] Соединения настоящей публикации или фармацевтически приемлемая их  соль могут быть сформулированы  с  использованием нанотехнологии. Наночастицы привлекательны для медицинских целей благодаря своим характерным особенностям, таким как отношение их поверхности к массе, которое больше, чем  у других частиц, их квантовым свойствам и их способности адсорбировать и нести другие соединения. Наночастицы могут иметь размеры менее 0,1 мкм или 100 нм. Также фармацевтическая композиция может включать относительно большие (размер > 100 нм) наночастицы, по мере необходимости, для загрузки достаточного количества лекарственного средства на частицы. Кроме того, для доставки лекарственных средств  не только спроектированные частицы могут быть использованы в качестве носителя, но также и само лекарственное средство может быть сформулировано в наноразмерном диапазоне  и действовать как свой собственный носитель. Композиция спроектированных наночастиц может изменяться. Исходные вещества могут иметь биологическое происхождение как фосфолипиды, липиды, молочная кислота, декстрин, хитозан, или иметь более химические характеристики,  как различные полимеры, углерод, оксид кремния и металлы. Особенно в области спроектированных наночастиц полимерного происхождения имеется обширная область возможностей для химической композиции. См., например, Martins et al., Nanoparticals Drug Dekivery Systems:  Recent Patents and Applications in Nanomedicine, 2013, 3 (2), pp 1 – 14.
[0065] Соединения настоящей публикации или фармацевтически приемлемая их соль  могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более эксципиентами, как было  отмечено выше. Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул, плюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками,  такими как энтеральные покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, известные в области фармацевтики. В таких твердых формах дозировки активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие формы дозировки могут также включать, в качестве нормальной практики, дополнительные вещества кроме инертных разбавителей, например, таблетирующие лубриканты и другие способствующие таблетированию вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, формы дозировки могут также включать буферные вещества. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и могут также быть композициями, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или избирательно, в определенной части кишечника, необязательно,  отсроченным образом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
[0066] Формы дозировки для местного или трансдермального назначения соединения этой  публикации включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, летучие препараты или пластыри. Активный компонент смешивают в  стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, или буферными агентами, как может потребоваться. Офтальмологический состав, ушные и глазные капли также рассматриваются в рамках этой публикации. Кроме того, публикация рассматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения к телу. Такие формы дозировки получают  растворением или диспергированием соединения в надлежащей среде. Усилители абсорбции также могут  использоваться, чтобы увеличить выделение соединения через кожу. Скоростью  можно управлять как за счет обеспечения мембраны для контроля скорости, так и растворением соединения в полимерной матрице или геле.
Способы Лечения
[0067] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает способы лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающие  назначение пациенту,  нуждающемуся   в этом, эффективного количества любого из соединений, описанных здесь. В одном варианте воплощения рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV. В одном варианте воплощения лечение обеспечивает одно или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения образования новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения  тромбообразования. В одном вариане воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации  заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленного прогресса заболевания. В одном варианте воплощения пациент страдает от одного или более аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированной эндокринной экзокринной опухоли (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковой папиллярно-муцинозной опухоли, муцинозной кистозной опухоли, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозного рака, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного случая рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение применяется два раза в день. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтическых соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)- полимеразы, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 2, ингибитора поли(ADP рибоза)- полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклина, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения  одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтрального), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0068] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы  Ib:
В одном варианте воплощения рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV. В одном варианте воплощения лечение обеспечивает одно или более из: уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения роста опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразвоания. В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленного прогресса заболевания. В одном варианте воплощения пациент страдает от аденокарциномы поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированной эндокринной экзокринной опухоли (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковой папиллярно-муцинозной опухоли, муцинозной кистозной опухоли, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозного рака, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного случая рака с подобными остеокласту гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндрокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндрокринной опухоли поджелудочной железы.
В одном варианте воплощения соединение Формулы  Ib представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение Формулы Ib применяется два раза в день. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет 150 мг. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kitа тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибозаполимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e. В одном варианте воплощения, одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0069] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает фармацевтическую комбинацию, включающую соединение Формулы  1:
Формула I
или фармацевтически приемлемую ее соль, где
1
2
3
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
R - галоген или Cалкил; R - водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси или -CN-; R - водород, галоген или Cалкил; R - водород, галоген или Cалкил; каждый R - независимо Cалкил, - ОН или    -NH;
1
3
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
1
2 это
3
1-6
1-6
1-3
1-3
n- это  0, 1, 2, или 3; каждый из А, А2 и А это  – CH– или - N-, где по меньшей мере один из А, А или Аэто–N–; и одно или более дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более   бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Рексина-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI - 613, упамостата, CRS-207, НоваКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Вацелла, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEG-илированный гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимагена безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax-Дайректа, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Рексана-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферона, платиновых производных, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицинв, эпиподофиллотоксинов, этопозидв, цисплатинв, рапамицинв, метотрексатв, актиномицинв D, доластатина 10, колхицинв, эмитинв, триметрексата, метоприна, циклоспоринв, даунорубицина, тенипосида, амфотерицинв, алкилирующих агентов, хлорамбуцила,  5- фтороурацила, камптотецина, цисплатин,а метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живой БЦЖ, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабина, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеат сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 Тг, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, горчицы урациловой, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это  FOLFIRINOX. В одном варианте воплощенияе одно или более дополнительных терапевтических соединений - гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений - гемцитабин и наб-паклитаксел. В одном варианте воплощения комбинация включает фиксированную комбинацию доз или отдельные дозы. В одном аспекте варианта воплощения, R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n -  0; А это –CH– или -N -; А  это –CH–; и А  это –N- . В одном варианте воплощения, R- галоген или метил; R - Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n – это  0; А  это –CH– или   - N -; А–CH–; и А это –N–. В одном варианте воплощения соединение выбирают из следующих формул или их солей:
и
В одном варианте воплощения  соединение - это соединение Формулы Ib:
В одном варианте воплощения способ включает назначение фармацевтической комбинации любого одного из соединений, описанных здесь.
[0070] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает способ ограничения сверх-экспрессии онкогенов, активации генов-супрессоров опухоли или регулирования сигнализирующих белков, включающий назначение нуждающемуся  в этом  пациенту эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
или фармацевтически приемлемой его соли, где R - галоген или Cалкил; R - водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или – CN;
3
4
1-6
1-6
R - водород, галоген или Cалкил; R - водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R – независимо это  Cалкил, - ОН-, или -NH; n -  0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
1
1-6
1-6
каждый из А, А и А это –CH– или –N - ,  где по меньшей мере один из А, А или А - это –N–. В одном варианте воплощенияе, R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил;  R - водород; n -  0; Аэто –CH– или –N -;
2
3
1
2
3
4
1
1-3
1-3
А - это  –CH–; и А - это  –N–. В одном варианте воплощения R  - галоген или метил; R  - Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R- водород; n   - 0;  А - это –CH– или
2
3
–N–.; А -    –CH–; и А -  –N–. В одном варианте воплощения соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли. В одном варианте воплощения соединение – это соединение Формулы Ib:
или фармацевтически приемлемая его соль. В аспекте варианта воплощения сверх-экспрессия онкогенов, деактивация генов-супрессоров опухоли или отмена регулирования сигнализирующих белков привели к  диагнозу рака поджелудочной железы у пациента. В одном варианте воплощения пациенту диагностировали аденокарциному поджелудочной железы, неоперабельный рак поджелудочной железы, метастатический рак поджелудочной железы, устойчивый к химиотерапии  рак поджелудочной железы, сквамозный рак поджелудочной железы, предшественник поджелудочной железы, иммуногенный рак поджелудочной железы, неправильно дифференцированную эндокринную экзокринную опухоль (ADEX), протоковую аденокарциному поджелудочной железы,  экзокринный рак поджелудочной железы, интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы, внутрипротоковую спапиллярно-муцинозную опухоль, муцинозную кистозную опухоль, муцинозный рак поджелудочной железы, аденосквамозный рак, перстневидно-клеточный рак, гепатоидный рак, коллоидный рак, недифференцированный рак, недифференцированные случаи рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозную опухоль поджелудочной железы, инсулому, эндрокринную опухоль поджелудочной железы или нейроэндрокринную опухоль поджелудочной железы. В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено в виде  фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленного прогресса заболевания. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение применяется два раза в день. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения один или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из  одного или более: ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли (ADP рибоза)- полимеразы, ингибитора поли( ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли (ADP рибоза)- полимеразы 2 , ингибитора поли (ADP рибоза)- полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротата фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятор IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT гена1, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
[0071] Один вариант воплощения настоящего раскрытия включает способ контроля аденокарциномы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
или фармацевтически приемлемой его соли, где R - галоген или Cалкил; R - водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или –CN-;
3
4
5
1
2
3
1
2
3
1-6
1-6
1-6
2
R - водород, галоген или Cалкил; R - водород, галоген или Cалкил; каждый R - независимо  это Cалкил, - ОН-  или  -NH; n  - 0, 1, 2  или 3; и каждый из А, А и А это –CH– или – N -, где по меньшей мере один из А, А или А-это–N–.
1
2
3
4
1
2
1-6
1-6
В одном варианте воплощения R- галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n - 0; Аэто–CH– или - N–; А - это –CH–; и
3
1
2
3
4
1
2
3
1-3
1-3
А - это –N–. В одном варианте воплощения R - галоген или метил; R - Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0; А  - это –CH– или - N–;  А - это  –CH–; и А - это –N–. В одном варианте воплощения соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли. В одном варианте воплощения соединение – это соединение Формулы Ib:
или фармацевтически приемлемая его соль. В одном варианте воплощения аденокарцинома – это аденокарцинома поджелудочной железы. В одном варианте воплощения  пациент достигает полной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает частичной реакции. В одном варианте воплощения пациент достигает стабилизации заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает более медленного прогресса заболевания. В одном варианте воплощения пациент достигает клинического эффекта. В одном варианте воплощения клинический эффект - это один или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения роста опухоли, отсроченного времени до прогрессии, отсутствия новой опухоли или поражения, уменьшения в формировании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования. В одном варианте воплощения соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема. В одном варианте воплощения соединение применяется один раз в день. В одном варианте воплощения соединение применяется два раза в день. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг. В одном варианте воплощения эффективное количество составляет 150 мг. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает назначение пациенту одного или более  дополнительных терапевтических соединений. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора Kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы, ингибитора поли (ADP рибоза)-полимеразы 1, ингибитора поли(ADP рибоза)-полимеразы 2, ингибитора поли(ADP рибоза)- полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклина, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина 2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, А модулятора ингибитора циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана,  меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте воплощения одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и наб-паклитаксел.
Режим дозирования
[0072] Представленный здесь режим дозирования для лечения рака поджелудочной железы включает назначение соединения Формулы  I, Ia, Ib или Ic в течение 6, 12, 24 или 48 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы I, Ia, Ib или Ic в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы  Ib  в течение 6, 12, 24 или 48 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы Ib в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитаксел. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы Ib в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox.
[0073] Представленный здесь режим дозирования для лечения рака поджелудочной железы включает применение соединения Формулы  I, Ia, Ib или Ic  в течение 6, 12, 24 или 48 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом с последующим назначением фтороурацила (5 -FU) отдельно или назначение соединения Формулы I, Ia, Ib или Ic отдельно. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы I, Ia, Ib или Ic в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом с последующим назначением фтороурацила (5-FU) отдельно или назначением соединения Формулы I, Ia, Ib или Ic отдельно. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы Ib в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox или гемцитабином и паклитакселом или гемцитабином и наб-паклитакселом с последующим назначением фтороурацила (5-FU) отдельно или назначением соединения Формулы  Ib отдельно. В некоторых вариантах воплощения режим дозирования включает применение соединения Формулы  Ib в течение 12 недель в сочетании с Folfirinox с последующим назначение фтороурацила (5- FU) отдельно или назначением соединения Формулы Ib отдельно.
Пример 1– Способ Лечения
[0074] Пятьдесят четыре пациента в возрасте 18 лет или  старше зарегистрированы для открытого  интервенционного исследования фазы 1-b с тем, чтобы оценить безопасность и эффективность соединения Ib у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, также получающих FOLFIRINOX химиотерапию. Дозирование состояло  из таблеток  150 мг для перорального приема один или дважды в день перорально в течение по меньшей мере 12 недель.
[0075] Критерии включения
• Гистологически или цитологически подтвержденная неоперабельная аденокарцинома поджелудочной железы с или без метастазов
•Характеристика  оценки состояния Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  ≤ 2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Рентгенологически измеримое заболевание acc. до RECIST 1.1
• Применение соответствующей защиты (как описано в протоколе)
• Способность обеспечить письменное информированное согласие и соответствовать необходимым условиям исследования.
[0076] Критерии исключения включали:
• Полученное другое лечение рака или исследованного лекарственного средства в течение 4 недель до обследовнаия
• Женщины, беременные или кормящие грудью
• Имевшие обширное оперативное вмешательство в течение 4 недель после первой дозы лекарственного средства исследования
• Несоответствующие функции печени, почек или костного мозга в течение 2 недель после первой дозы
• Серьезная параллельная болезнь, измененный медицинский статус или любое безконтрольное заболевание
• Любая инфекция, требующая антибиотикотерапии или противовирусного лечения в течение 4 недель после обследования
• Известная  активная инфекция HIV, HBV или  HCV
• Неспособность глотать таблетки
• История или наличие любого медицинского состояния или заболевания, которое, по мнению исследователя, может создать недопустимый риск для субъекта, принимающего участие в исследовании.
Пример 2– Фармакокинетические параметры  соединения Ib и PF-04136309 у крыс Sprague-Dawley
[0077] Соединение Ib и PF-04136309 дозировались внутривенно при дозировке 0,5 мг/кг и перорально при дозировке 2 мг/кг в водной метилцеллюлозе гидроксипропила. Образцы крови,  собранные в предопределенные моменты времени после каждого дозирования и соответствующих плазменных концентраций Соединения Ib и PF-04136309,  анализировались с  использованием LC-MS/MS метода. Кривые зависимости «концентрация-время» построены, и соответствующие фармакокинетические параметры получены с  использованием некомпартментного анализа.
[0078] Кровь (0,2 мл) отобрана  через яремную вену или кардиальную пункцию (только для терминальной точки) в предварительной дозе, 2, 5, 10, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, и 8 часов после дозы для i.v. дозирования и в предварительной дозе, 5, 15, и 30 минут, 1, 1.5, 2, 4, 6 и 8 часов после использования препарата для дозирования для приема внутрь. Образцы крови собраны в охлажденные  полипропиленовые пробирки, содержащие натрий EDTA в качестве антикоагулянта, и плазма собрана путем центрифугирования (Центрифуга Эппендорфа 5417R) при скорости 10 000 об/мин и 4°C в течение 6 минут и хранились при -20 ºC до анализа.
[0079] Образцы плазмы (50 мкл) извлечены 200 мкл ацетонитрила, включающего внутренний стандарт на линейном шейкере в течение 10 минут, и затем центрифугированы при скорости  3700 g в течение 10 минут при 4°C (центрифуга Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc., Фуллертон, Калифорния). 100 мкл полученного супернатанта передано на новый планшет и смешаны с 100 мкл 0,1% муравьиной кислоты в воде для LC-MS/MS анализа.
[0080] Калиброванные Типовые образцы  подготовлены с пустой плазмой крыс Sprague-Dawley, при 5 000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 и 1 нг/мл соединения. Три уровня стандартных запасенных растворов (1000, 100 и 10 нг/мл) закапаны отдельно в мужскую крысиную плазму Sprague-Dawley и использованы в качестве QC образцов. Плазменные стандарты и QC образцы обработаны тождественно и приготовлены  параллельно с плазменными образцами. Экстагируемые образцы проанализированы при помощи LC-MS/MS.
[0081]  Масс-спектрометрическое поступление и интегрирование выполнены с помощью программного обеспечения Applied Biosystems-Sciex Analyst (версия 1.4.2). Калибровочная  кривая получена  квадратичной регрессией и диапазон калибровки составил 2 – 5 000 нг/мл.
[0082] Инструмент:
• масс-спектрометр API 3000 (Прикладные Биосистемы, Фостер-Сити, Калифорния)
• Бинарный насос Agilent 1100 HPLC  (Санта-Клара, Калифорния)
• автоматическая пипетка LEAP  Technologies HTS Pal (Каррборо, Северная Каролина)
• Термо Научная Способная к сцеплению воздушная LX-2 дуплексная система (Уолтхэм, Массачусетс)
Колонка:  Zorbax Eclipse  XDB Phenyl  2.1×50 мм (Agilent, Санта-Клара, Калифорния)
Объем инъекции: 10 мкл
Скорость потока: 0,60 мл/мин
Таблица 1. Градиент HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения)
Время (мин)
Подвижная фаза A-0.1% муравьиная кислота в воде
Подвижная фаза B-0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле
0
98
2
0.08
98
2
1.58
2
98
2.58
2
98
2.67
98
2
3.50
98
2
[0083] Режим ионизации: Электроспрей (ESI). Способ обнаружения: Положительный MRM. Для каждого способа  дозирования описательные фармакокинетические параметры  определены стандартным некомпартментным анализом (Wagner, 1993) из кривой концентрация плазмы  - время. Фармакокинетический анализ  выполнен при помощи XLFit v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Аламеда, Калифорния) в сочетании с Microsoft Excel 2003.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры соединения Ib и PF-04136309 у крыс Sprague-Dawley
Соединение Ib
PF-04136309
PK Крысы
клиренс                          (iv, 0.5 мг/кг)
11.5 мл/мин/кг
71.1 мл/мин/кг
AUC                                     (po, 2 мг/кг)
3,910 нг*час/мл
111 нг*час/мл
Оральная биоактивность
133%
22%
[0084] По сравнению с PF-4136309  соединения Ib имеет намного более низкий клиренс и намного более высокую экспозицию (AUC).
Пример 3. Фармакокинетические параметры соединения Ib у гончих собак
[0085] Фармакокинетический профиль соединения Ib  оценен у гончих собак мужского пола, после внутривенного (i.v.) и орального (p.o.) введения. Единичная доза соединения Ib вводилась внутривенно на уровне 0,5 мг/кг и перорально на уровне 2 мг/кг. Образцы крови собраны в предопределенные моменты времени после каждого дозирования, и соответствующие плазменные образцы  анализированы с использованием LC-MS/MS метода. Кривые зависимости «концентрация-время» построены, используя плазменные концентрации, и соответствующие фармакокинетические параметры получены некомпартментным анализом.
[0086] Шесть животных, весящих 11.5, 9.9, 9.9, 14.6, 11.1, и 9,8 кг, соответственно, использованы с Соединением Ib, дозируемым внутривенно  в дозе 0,5 мг/кг (первые 3 животных) и перорально в дозе 2 мг/кг (вторые 3 животных).
[0087] Для i.v.дозирования раствор  состава Соединения Ib  приготовлен в 36,8%  воды/  31,6% пропиленгликоля / 31,6% N,N-диметилацетамида при 0,5 мг/мл и каждое животное получило 1 мл/кг. Для орального дозирования при 2 мг/кг, состав раствора  подготовлен в 1%-й гидроксипропилметилцеллюлозе при 0,5 мг/мл, и каждое животное получило 4 мл/кг.
[0088] Для дозирования  кровь (~1 мл) была отобрана в предварительной дозе и в 5, 15, и 30 минут, 1, 2, 4, 8, 12, и 24 часа после использования препарата. Кровь отобрана  из вены передней ноги посредством катетера типа бабочка и затем помещена в охлажденные полипропиленовые пробирки, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта, и хранилась на льду до центрифугирования. Плазма собрана посредством центрифугирования и отправлена на сухой лед для анализа образцов.
[0089] Плазменные образцы (50 мкл) извлечены 200 мкл 0,1%  муравьиной кислотой/ацетонитрилом, содержащим внутренний стандарт на линейном аппарате для встряхивания  в течение 10 минут и затем центрифугированы при скорости 3700g  в течение 10 минут при 4°C (центрифуга Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc., Фуллертон, Калифорния). 100 мкл полученного супернатанта переданы на новый планшет и смешаны с 100 мкл 0,1% муравьиной кислотой  в воде для LC-MS/MS анализа.
[0090] Калибровочные  типовые образцы подготовлены с пустой плазмой собаки при
5000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 и 1 нг/мл Соединения Ib. Три уровня стандартных сохраненных  растворов (1000, 100 и 10 нг/мл)  прокапаны отдельно в мужскую плазму гончей собаки и использованы в качестве QC образцов. Плазменные стандарты и QC образцы обработаны идентично и пригототвлены параллельно с плазменными образцами.
[0091] Анализ образцов выполнен LC-MS/MS (подробности показаны ниже).
Поступление и пиковое интегрирование выполнены с помощью  программного обеспечения Applied Biosystems-Sciex Analyst (версия 1.4.2). Кривые калибровки получены  квадратичной регрессией со взешиванием 1/x. Диапазон калибровки составил 1 – 5 000 нг/мл.
[0092] Инструмент:
• Прикладной масс-спектрометр  Biosystems API 3000 (Фостер-Сити, Калифорния)
• Бинарный Насос Agilent HPLC 1100 (Санта-Клара, Калифорния)
• автоматическая пипетка LEAP  Technologies HTS Pal (Каррборо, Северная Каролина)
• Термо Научная Способная к сцеплению воздушная LX-2 двусторонняя система (Уолтхэм, Массачусетс)
Колонка:  Zorbax Eclipse  XDB Phenyl 2.1x50 мм (Agilent, Санта-Клара, Калифорния) Объем Инъекции: 10 мкл
Скорость потока: 0,60 мл/мин
Градиент жидкостной хроматографии высокого разрешения
Таблица 3: HPLC градиент
Время  (мин)
Подвижная фаза A0.1% муравьиная кислота в воде
Подвижная фаза B0.1% муравьиная кислотав ацетонитриле
0
98
2
0.08
98
2
1.58
2
98
2.58
2
98
2.67
98
2
3.50
98
2
Способ ионизации: турбоионоспрей  ESI
Способ обнаружения: положительное MRM
Для каждого метода  дозирования описательные фармакокинетические параметры определены стандартным некомпартментным анализом (Wagner, 1993) из кривой зависимости «концентрация-время».
• CL: Общий клиренс тела
• AUC: область под кривой
• F: биопригодность.
[0093] Фармакокинетический анализ выполнен при помощи XLFit v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Аламеда, Калифорния) в сочетании с Microsoft Excel 2003.
Таблица 4: Средние фармакокинетические параметры Соединения Ib и PF-04136309 после i.v. и   перорального дозирования Ib (N=3)
Соединение Ib
PF-04136309 (данные из ACS Med. Chem. Lett. reference)
PK Собаки
Клиренс                         iv
0.7 (дозировано при 0.5 мг/кг)
7.6 (дозировано при 2 мг/кг)
AUC po
67000 нг*час/мл (дозировано при 2 мг/кг)
20198 нг*час/мл (дозировано при 10мг/кг)
Оральная биоактивность
143% (дозировано при 2 мг/кг)
78% (дозировано при  10мг/кг)
[0094] Параметры фармакокинетики PF-4136309 раскрыты в ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 913-918.
[0095] По сравнению с PF-4136309  соединение Ib имеет намного более низкий клиренс и намного более высокое выделение (AUC) в сопоставимых дозах.
[0096] Фиг. 1 представляет среднюю плазменную концентрацию Соединения Ib после i.v. дозирования  собаке Соединения Ib.
[0097] Фиг. 2 представляет среднюю плазменную концентрацию Соединения Ib после перорального  дозирования собаке Соединения Ib.
[0098] Определенные фармакологические наблюдаемые реакции могут измениться в соответствии и в зависимости от конкретного активного выбранного соединения или от того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также от типа состава и использованного способа  введения, и  от ожидаемых вариаций значений или отличий в результатах, которые  рассмотрены в соответствии с практикой настоящего раскрытия.
[0099] Несмотря на то что определенные варианты воплощения настоящего раскрытия проиллюстрированы здесь и подробно описаны, публикация не ограничивается ими. Вышеупомянутые подробные описания представлены в качестве типичных для  настоящего раскрытия и не должны истолковываться как любое ограничение. Модификации будут очевидны для специалистов области, и все модификации, которые не отступают от замысла этого раскрытия, охватываются объемом  приложенных пунктов формулы.
Формула изобретения
1. Способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли,
где
1
1-6
R - галоген или Cалкил;
2 -
1-6
1-6
1-6
1-6
R водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
R  - водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
R-водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R независимо Cалкил, - ОН  или -NH;
n  - это 0, 1, 2 или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  - это –CH– или  - N-,  где по меньшей мере один из А, А или А это  – N–.
1
2
3
4
1
1-6
1-6
2. Способ по п. 1,  в котором R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0; А  - это –CH– или –N-;
2
3
А – CH; и А  это–N–.
3. Способ по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли.
4. Способ по п. 1, в котором соединение это
или фармацевтически приемлемая его соль.
5. Способ по п. 1, в котором рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV.
6. Способ по п. 1, в котором лечение обеспечивает одно или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев  тромбообразования.
7. Способ по п. 1, в котором пациент достигает полной реакции.
8. Способ по п. 1, в котором пациент достигает частичной реакции.
9. Способ по п. 1, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
10. Способ по п. 1, в котором пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания.
11. Способ по п. 1, в котором пациент страдает от одного или более: аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированных эндокринной экзокринной опухолей (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковых папиллярно-муцинозных неоплазий, муцинозных кистозных неоплазий, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозной карциномы, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
12. Способ по п. 1,  в котором соединение Формулы I представлено  в качестве фармацевтической композиции для перорального приема.
13. Способ по п. 1, в котором соединение назначается один раз в день.
14. Способ по п.  1, в котором соединение назначается два раза в день.
15. Способ по п. 1, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
16. Способ по п. 15,  в котором одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из  одного или более: ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
17. Способ по п. 15,  в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из  одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
18. Способ по п. 15, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений  - это FOLFIRINOX.
19. Способ по п. 15, в котором  одно  или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
20. Способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся  в этом, эффективного количества соединения Формулы Ib:
или фармацевтически приемлемой его соли.
21. Способ по п. 20, в котором рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV.
22. Способ по п.  20, в котором лечение обеспечивает одно или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев  тромбообразования.
23. Способ по п. 20, в котором пациент достигает полной реакции.
24. Способ по п. 20, в котором пациент достигает частичной реакции.
25. Способ по п. 20, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
26. Способ по п. 20, в котором пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания.
27. Способ по п. 20, в котором пациент страдает от одного или более аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированных эндокринной экзокринной опухолей (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковых сосочковых муцинозных неоплазий, муцинозных кистозных неоплазий, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозной карциномы, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного рака с остеокластоподобными  гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
28. Способ по п. 20, в котором соединение Формулы  Ib представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
29. Способ по п. 20, в котором соединение назначается один раз в день.
30. Способ по п. 20, в котором соединение назначается два раза в день.
31. Способ по п. 20, в котором эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг.
32. Способ по п. 20, в котором эффективное количество составляет 150 мг.
33. Способ по п. 20, дополнительно включающий назначение пациенту одного  или более дополнительных терапевтических соединений.
34. Способ по п. 33,  в котором  одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из  одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
35. Способ по п. 33,  в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
36. Способ по п. 33, в котором один или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
37. Способ по п. 33, в котором один или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
38. Фармацевтическая комбинация, включающая соединение Формулы I:
Формула I
или фармацевтически приемлемую его соль, где
1
1-6
R - галоген или Cалкил;
2 -
1-6
1-6
1-6
1-6
R водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
R  - водород, галоген или Cалкил;
4 -
1-6
Rводород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R независимо Cалкил, - ОН  или -NH;
n  - это 0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  - это –CH– или  - N-,  где по меньшей мере один из А, А или А - это  – N–, и
одно или более дополнительных терапевтических соединений.
39. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из  одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
40. Фармацевтическая комбинация по п.  38, в которой  одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина,
нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
41. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
42. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтических соединений – это  гемцитабин и паклитаксел.
43. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой комбинация включает фиксированную комбинацию доз или отдельные дозы.
1
44. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой R - галоген или метил;
2
3
4
1-6
1-6
R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0;
1
2
3
А  - это –CH– или –N-;  А - – CH; и А  - это –N–.
45. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой соединение выбирают из
и
или фармацевтически приемлемой  их соли.
46. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой соединение это
или фармацевтически приемлемая его соль.
47. Способ лечения рака поджелудочной железы, включающий назначение фармацевтической комбинации по п. 38.
48. Способ ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активации генов-супрессоров опухоли или регулирования сигнализирующих белков, включающий назначение нуждающемуся в этом  пациенту  эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
1
1-6
или фармацевтически приемлемой его соли, где R - галоген или Cалкил;
2 -
1-6
1-6
1-6
1-6
R водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
R  - водород, галоген или Cалкил;
4 -
1-6
Rводород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R независимо Cалкил, - ОН  или -NH;
n  - это 0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  - это –CH– или  - N-,  где по меньшей мере один из А, А или А - это  – N–  .
1
2
3
4
1
1-6
1-6
49. Способ по п. 48, в котором где R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0; А  - это –CH– или –N-;
2
3
А - – CH; и А  - это –N–.
50. Способ по п. 48, в котором соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли.
51. Способ по п. 48, в котором соединение – это
или фармацевтически приемлемая его соль.
52. Способ по п. 48, в котором чрезмерная экспрессия онкогенов, деактивация генов-супрессоров опухоли или отмена регуляции различных сигнализирующих белков приводит к диагнозу рака поджелудочной железы у пациента.
53. Способ по п. 48, в котором у пациента диагностировали аденокарциному поджелудочной железы, неоперабельный рак поджелудочной железы, локально развивающийся рак поджелудочной железы, пограничный операбельный рак поджелудочной железы, локально развивающуюся протоковую аденокарциному поджелудочной железы, пограничную операбельную протоковую аденокарциному поджелудочной железы, метастатический рак поджелудочной железы, устойчивый к химиотерапии рак поджелудочной железы, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, сквамозный рак поджелудочной железы, предшественник поджелудочной железы, иммуногенный рак поджелудочной железы, неправильно дифференцированные эндокринные экзокринные опухоли (ADEX), экзокринный рак поджелудочной железы, интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы, внутрипротоковые папиллярно-муцинозные неоплазии, муцинозные кистозные неоплазии, муцинозный рак поджелудочной железы, аденосквамозную карциному, перстневидно-клеточный рак, гепатоидный рак, коллоидный рак, недифференцированный рак, недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозную опухоль поджелудочной железы, инсулому, эндокринную опухоль поджелудочной железы или нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы.
54. Способ по п. 48, в котором соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
55. Способ по п. 48, в котором пациент достигает полной реакции.
56. Способ по п. 48, в котором пациент достигает частичной реакции.
57. Способ по п. 48, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
58. Способ по п. 48, в котором пациент достигает более медленного прогресса заболевания.
59. Способ по п. 48, в котором соединение назначается один раз в день.
60. Способ по п. 48, в котором соединение назначается два раза в день.
61. Способ по п. 48, дополнительно включающий назначение  пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
62. Способ по п. 61, в котором  одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из  одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
63. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина,  нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина,  циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
64. Способ по п. 61, в котором одно  или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
65. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений - гемцитабин и паклитаксел.
66. Способ контроля аденокарциномы у  пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемся  в этом,  эффективного количества соединения Формулы  I:
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли, где
1
1-6
R - галоген или Cалкил;
2 -
1-6
1-6
1-6
1-6
R водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалоалкил, Cгалоалкокси, или -CN;
3
1-6
R  - водород, галоген или Cалкил;
4
1-6
R - водород, галоген или Cалкил;
5
1-6
2
каждый R независимо Cалкил, - ОН  или -NH;
n  - это 0, 1, 2, или 3; и
1
2
3
1
2
3
каждый из А, А и А  - это –CH– или  - N-,  где по меньшей мере один из А, А или А - это  – N–.
1
2
3
4
1-6
1-6
67. Способ по п.  66, в котором R - галоген или метил; R - галоген или Cгалоалкил; R - галоген или Cалкил; R - водород; n  - 0; А1  - это –CH– или –N-;
2
3
А - – CH; и А  - это –N–.
68. Способ по п. 66, в котором соединение выбирают из:
и
или фармацевтически приемлемой их соли этого.
69. Способ по п. 66, в котором соединение  - это
или фармацевтически приемлемая его соль.
70. Способ по п. 66, в котором аденокарцинома – это  аденокарцинома поджелудочной железы.
71. Способ по п.  66, в котором пациент достигает полной реакции.
72. Способ по п. 66, в котором пациент достигает частичной реакции.
73. Способ по п. 66, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
74. Способ по п. 66, в котором пациент достигает более медленного прогресса заболевания.
75. Способ по п. 66, в котором пациент достигает клинического эффекта.
76. Способ по п. 75, в котором клинический эффект  - это одно или более из  уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев  тромбообразования.
77. Способ по п. 66, в котором соединение Формулы I  представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
78. Способ по п. 66, в котором соединение назначается один раз в день.
79. Способ по п. 66, в котором соединение назначается два раза в день.
80. Способ по п. 66, в котором эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг.
81. Способ по п. 66, в котором эффективное количество составляет 150 мг.
82. Способ по п. 66, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
83. Способ по п. 82, в котором  одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из  одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора  Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего  TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора,  ингибитора топоизомеразы I,  ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора  аспарагиназы, стимулятора  каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора  D40LG гена; стимулятора  TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras  GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора  PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
84. Способ по п. 82, в котором  одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более  бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба,  DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина,  нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина,  циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина,  даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина,  камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина,  6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG,  тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
85. Способ по п. 82, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
86. Способ по п. 82, в котором  одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.