Некоторые вопросы патогенеза изменений в системе крови в различные периоды хронической лучевой болезни

«Бюллетень радиационной медицины», 1961 год, № 1а, стр. 75-85

Некоторые вопросы патогенеза изменений в системе крови в различные периоды хронической лучевой болезни

Байсоголов Г.Д.

На основании многолетних наблюдений за работниками радиохимического предприятия и целенаправленных экспериментальных исследований предлагается концепция патогенеза изменений в системе крови, развивающихся как в период продолжающегося облучения, так и после его прекращения, а также возникновения радиационного лейкоза.

Something of pathogenesis of changes in the blood in different periods of chronic radiation sickness

Baisogolov G.D.

On the basis of many-year tracing workers of radiochemical facilities and target experimental studies a concept of pathogenesis of changes in the blood which are developed in the period of lasting exposure to radiation as well as after its termination and development of radiation induced leukaemia is given.

К настоящему времени довольно подробно изучена общая характеристика основных изменений периферической крови при повторном длительном действии лучистой энергии, особенно в период облучения и период, непосредственно следующий за ним. Вместе с тем данные о состоянии кроветворения в поздние сроки по прекращении радиационного воздействия менее полны, хотя указанный вопрос в настоящее время представляет исключительный интерес.

Все авторы разделяют точку зрения, что изменения периферической крови являются отражением сдвигов, происходящих в кроветворных органах. Однако в связи с тем, что проведенные в клинике и эксперименте исследования костного мозга немногочисленны и противоречивы, общего обоснованного представления о патогенезе наблюдающихся в периферической крови изменений составить нельзя.

Морфологические исследования свидетельствуют о том, что при действии радиации в кроветворных органах с самого начала возникают деструктивно-дегенеративные процессы. Однако в отличие от однократного облучения в большой дозе при хроническом воздействии наряду с деструктивными процессами рано возникают и выраженные регенеративные.

Наиболее частыми, возникающими преимущественно в отдаленные сроки последствиями ионизирующего воздействия являются лейкоз и гипо-пластическая анемия. Характерным для морфологической картины анемии, развивающейся в позд-

ние сроки [4, 8, 12, 13], является сочетание атрофии костного мозга с признаками гиперплазии, а также появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения. С другой стороны, при наличии лейкемии в костном мозгу могут обнаруживаться и участки атрофии.

Клинические сведения об изменениях в системе крови в период, предшествующий развитию лейкемического процесса, крайне скудны.

В настоящей статье мы приводим материалы многолетних наблюдений за работниками одного из радиохимических предприятий, подвергавшимися в основном действию внешнего у-излучения. Сроки наблюдения составляют у большинства 7-10 лет, из них 3-6 лет по прекращении контакта с радиацией. Помимо этого, приводятся также данные длительных экспериментальных исследований, проведенных на 4 группах животных (50 собак).

I г р у п п а. 10 собак подвергали ежедневно, кроме воскресных дней, воздействию у-лучей в дозе 10 р в день, суммарно 1300 р за 130 дней.

II г р у п п а. В эту группу вошли 10 собак, которым 4 раза внутривенно вводили раствор азотнокислого ^ в дозе 0,05 мккюри/кг с интервалами в 1 месяц между отдельными инъекциями.

III г р у п п а. Животных III группы (10 собак) подвергали комбинированному воздействию: введению ^ и действию у-лучей (дозы и сроки те же, что в I и II группах).

IV г р у п п а. 18 собак ежедневно, кроме воскресных дней, подвергали действию у-лучей в дозе 18 р в день, суммарно 954 р за 9 недель.

Две собаки были контрольными.

Продолжительность наблюдения за собаками достигала 2,5-5 лет. Данные динамических клинических и экспериментальных наблюдений показали, что наиболее ранним отклонением в картине крови при действии лучистой энергии является неустойчивость количества лейкоцитов и тромбоцитов, колебания которого превышают физиологические нормы и в основном направлены в сторону его снижения. Сроки выявления этой неустойчивости отчетливо зависят от интенсивности облучения.

В эксперименте у собак, подвергавшихся лучевому воздействию в наибольшей разовой дозе (18 р в день), период неустойчивости показателей периферической крови, как правило, отсутствовал, что совпадает и с данными, полученными

О.И.Белоусовой [2] при близких дозах воздействия.

При нарастании суммарной дозы облучения уменьшение количества лейкоцитов, а несколько позже и тромбоцитов становится более отчетливым. Это снижение количества лейкоцитов происходит за счет уменьшения числа нейтрофи-лов и лимфоцитов. Поэтому относительное содержание нейтрофилов и лимфоцитов в случаях хронической лучевой болезни является гораздо менее показательным, чем их абсолютные значения. Однако при наибольшем уровне облучения выраженное уменьшение числа лимфоцитов отстает от такового по нейтрофилам. В связи с этим как в клинике, так и в эксперименте в наиболее тяжелых случаях протекания лучевой болезни мы могли констатировать выраженную относительную нейтропению и относительный лимфоцитоз, так называемый "перекрест", на неблагоприятное прогностическое значение которого обращал особое внимание А.П.Егоров [3].

Одним из часто встречающихся отклонений при лучевом поражении является относительный моноцитоз (более 9%); моноциты могут иметь ри-деровскую форму ядра, а протоплазма их содержит довольно обильную мелкую зернистость.

Наиболее поздно появляются изменения со стороны красной крови. У работников, подвергавшихся воздействию радиации, уменьшение содержания гемоглобина и эритроцитов наблюдалось лишь в единичных случаях и было незначительным.

В эксперименте явления анемии были лишь у 9 собак, причем все эти животные погибали в ближайшие сроки после прекращения облучения.

Анализ частоты структурных изменений клеток крови показал, что у людей, подвергавшихся воздействию излучения, повышение цитолиза имело место лишь в первые полгода контакта с радиацией, а в дальнейшем цитологические изменения встречались не чаще, чем в контроле.

Прекращение облучения (клинические и экспериментальные данные) приводило к постепенному восстановлению морфологического состава периферической крови. При этом раньше всего нормализовалось содержание гемоглобина и эритроцитов, затем - количество тромбоцитов и наиболее поздно - лейкоцитов, число которых даже через 5-6 лет после прекращения облучения, как правило, не достигало исходных цифр (рис. 1-3).

Анализ имеющихся в нашем распоряжении клинических данных показал, что полнота и время восстановления в системе крови в основном определялись степенью выраженности изменений на момент прекращения лучевого воздействия, сроком, прошедшим после его прекращения, и, в меньшей мере, уровнем радиационного воздействия.

У людей молодого возраста репаративные процессы более выражены, и восстановление происходит полнее. Аналогичные данные получены и в эксперименте в лаборатории П.Д.Горизонтова [2].

С целью определения функциональных возможностей кроветворной системы через 2-6 лет после прекращения лучевого воздействия В.Н.Спрингиш [5] исследовала у части больных адреналиновую пробу. Л.В.Богатов изучал в эксперименте, помимо адреналиновой пробы, реакцию на массивное кровопускание и подкожное введение молока (неопубликованные данные). При этом реакция на адреналин, молоко, а также сроки восстановления красной крови после кровопускания не отличались от таковых в контроле. В то же время у части собак подопытной группы отмечались меньшая выраженность и более короткий период лейкоцитоза в ответ на кровопускание.

Для уяснения патогенетических механизмов изменений в периферической крови (клинические и экспериментальные данные) повторно исследовали пунктаты костного мозга. В эксперименте пункция костного мозга производилась дважды до облучения, а затем через 1-3 месяца как в период облучения, так и после его прекращения.

Анализ полученных материалов показал, что в стернальном пунктате, взятом у обследованных в первые 3 месяца после прекращения работы в условиях радиационного воздействия, имеет место уменьшение абсолютного количества ядросодержащих клеток, в том числе и мегакариоцитов, снижение величины лейко-эритробластического индекса и индекса созревания нейтрофилов.

Рис. 1. Изменения количества лейкоцитов и тромбоцитов у обследуемых до работы на производстве, к моменту вывода и после вывода из условий профессиональной вредности

Рис. 2. Кривые динамики количества лейкоцитов у собак IV группы:

1 - выжившие животные; 2 - погибшие в поздние сроки; 3 - погибшие в ранние сроки

Недели Месяцы

Сроки исследования

Рис. 3. Кривые динамики количества тромбоцитов у собак IV группы.

Обозначения те же, что и на рис. 2

Выраженность всех этих явлений отчетливо коррелировала с общей тяжестью заболевания и глубиной изменения периферической крови. Так, у лиц с лучевым заболеванием I степени тяжести количество миелокариоцитов было в пределах 90120 тыс. в 1 мм3, число мегакариоцитов, величина лейко-эритробластических соотношений, а также индекс созревания нейтрофилов чаще были в пределах нормы. В то же время при заболевании Ш-М степени тяжести абсолютное число ядросодержащих клеток не превышало 60 тыс. в 1 мм3, количество мегакариоцитов было резко снижено или они полностью отсутствовали, лейко-эритроблас-тические соотношения и индекс созревания ней-трофилов в основном были уменьшены. Снижение индекса созревания нейтрофилов было обусловлено в этих случаях падением числа молодых элементов белого ростка.

Существенных нарушений в развитии клеток красного ряда в ранние сроки выявлено не было. Индекс созревания эритроцитов находился преимущественно в пределах нормы. В отдельных случаях, лишь у наиболее тяжело больных, имело место некоторое уменьшение абсолютного коли-

чества эритробластов. Обращало на себя внимание увеличение в пунктате костного мозга количества ретикулярных клеток, особенно у тяжелобольных. Наблюдались также различные цитологические изменения в виде пикноза и фенестра-ции ядер, вакуолизации протоплазмы.

После прекращения облучения в пунктате костного мозге отмечалось постепенное увеличение абсолютного количества ядросодержащих клеток (табл. 1) и наблюдалась нормализация содержания мегакариоцитов, количество которых через 1-2 года по прекращении облучения, как правило, находилось в пределах нормы.

Индекс созревания нейтрофилов в первые 3-12 месяцев после прекращения облучения повышался, что совпадало по срокам со временем наибольшей выраженности процессов регенерации и с увеличением количества молодых клеток белого ростка, а в поздние сроки чаще находился в пределах нормы. Однако наряду с нормализацией указанных выше показателей даже через 3-6 лет после прекращения лучевого воздействия величина лейко-эритробластического индекса все еще оставалась сниженной (табл. 2).

Таблица 1

Содержание миелокариоцитов в 1 мм3 стернальных пунктатов, полученных в "ранние" и "поздние" сроки наблюдения у одних и тех же больных

Количество ^^~~~~~~__ядросодержащих клеток Сроки наблюдения после облучения До 50 тыс. 51-100 тыс. 101-200 тыс. Более 200 тыс.

До 1 года ("ранние") Через 1 -2 года ("поздние") 12 12 1 2 4 10 9 4

Таблица 2

Количество обследованных (в процентах) с различным лейко-эритробластическим индексом в "ранние" и' "поздние" сроки наблюдения

^Индекс Сроки обследования ^ после облучения ^ До 2 2-2,9 3,0-4,0 Больше 4,0

До 1 года ("ранние") Через 1 -2 года ("поздние") 17.8 53,5 22,3 6,4 17.9 43,3 30,9 8,3

Существенных изменений в развитии клеток красного ряда и в эти сроки, как правило, не выявлялось, если не считать более закономерного обнаружения единичных мегалобластов через 3-12 месяцев после прекращения облучения, т.е. в период наибольшей выраженности процессов регенерации. Появление мегалобластов в этих случаях, по нашему мнению, является проявлением бурно протекающих репаративных процессов.

Особенно следует отметить, что даже через длительные сроки после прекращения лучевого воздействия число лиц с повышенным содержанием ретикулярных клеток не только не уменьшалось, но даже увеличивалось и составляло на нашем материале в "ранние" (до 1 года) и "поздние" (через 2 года) сроки соответственно 1/3 и 3/5 от общего количества обследованных.

Динамические исследования пунктатов костного мозга экспериментальных животных подтвердили полностью данные, полученные в клинических условиях. Помимо этого, результаты экспериментальных исследований позволяют говорить, что наблюдающееся при продолжающемся облучении и в первые 2-3 месяца после его прекращения уменьшение лейко-эритробластического индекса является показателем не раздражения эритробластического ростка, а преимущественного угнетения миелоцитарного. В более же отдаленные сроки имеет место все еще сохраняющееся сужение белого ростка при некоторой гиперплазии красного (рис. 4).

Кроме того, проводившиеся исследования свидетельствуют о том, что анемия, развившаяся в ряде случаев у собак, являлась следствием выраженной гипоплазии кроветворной ткани, в том числе и красного ростка (табл. 3, 4).

Сопоставление всех приведенных выше данных об изменениях в морфологическом составе периферической крови и костного мозга с имеющимися литературными сведениями позволяют представить динамику происходящих в системе крови изменений следующим образом. Действие малых доз излучения уже с самого начала ведет к повреждению кроветворных клеток, отражением чего является увеличение частоты цитологических изменений именно в первые сроки воздействия. Развитие деструктивных изменений и повышение числа погибающих кроветворных клеток должны сопровождаться и закономерным усилением процессов их образования [6, 9].

Сочетание нерезких дегенеративно-деструктивных изменений с процессами повышенной регенерации при дозах, близких к предельно допустимым, и объясняет отсутствие изменений в системе крови в этих случаях. При больших же дозах через определенный срок наблюдается лабильность показателей периферической крови. Эта фаза неустойчивости состава периферической крови, по существу, является первым признаком развития лучевого заболевания в системе крови.

Рис. 4. Кривые динамики абсолютного количества клеток в пунктатах костного мозга у подопытных животных. I, II, III - номера групп животных

Таблица 3

Среднее количество ядросодержащих клеток (в тысячах в 1 мм3) в пунктатах костного мозга у животных различных групп

Таблица 4

Динамика абсолютного количества эритробластов и нейтрофилов (в тысячах в 1 мм3) у выживших и погибших собак I и III групп

В дальнейшем, при кумуляции эффектов облучения, дегенеративно-деструктивные процессы начинают преобладать над процессами регенерации. При этом в первую очередь страдает белый росток, затем мегакариоцитарный аппарат и позже всего красный ряд. Такая последовательность процесса является, по-видимому, общебиологической и при значительной выраженности деструктивных изменений в родоначальных клетках зависит от преимущественной направленности их дифференциации в сторону красного ряда, как наиболее важного в обеспечении витальных потребностей организма. Поэтому лишь полное истощение регенеративных возможностей костного мозга ведет к развитию аплазии и красного ростка. О глубине подавления регенерации в этих случаях

свидетельствуют литературные [11] и наши данные о том, что при развитии анемии даже прекращение облучения в большинстве случаев не предотвращает быстрого прогрессирования процесса и наступления летального исхода.

В менее тяжелых случаях прекращение облучения ведет к выявлению активных репаративных процессов. Регенеративные процессы пре-

пятствуют прогрессированию изменений, наблюдающихся в период облучения. Наиболее выражены они в красном ростке и менее всего в белом, о чем свидетельствует все еще сохраняющееся извращение лейко-эритробластических соотношений. Выраженные репаративные процессы в кроветворных органах наблюдаются преимущественно в течение 1-3 лет по прекращении облучения, а

в дальнейшем морфологический состав костного мозга, как правило, стабилизируется на достигнутом уровне. Обычно к этому времени имеет место полное восстановление красного ростка, однако плацдарм белого ростка все еще остается несколько суженным.

Большой интерес представляет вопрос о степени компенсации кроветворения в эти поздние сроки. Проведенные Л.В.Богатовым эксперименты (неопубликованные данные) и клинические данные В.Н.Спрингиш позволяют говорить, что в большинстве случаев через 2-3 года после прекращения облучения имеет место достаточная полнота компенсации эритробластического кроветворения. Обнаруживавшаяся в части случаев меньшая ( по сравнению с контролем ) выражен -ность лейкоцитарной реакции на кровопускание при нормальной на адреналин подтверждает клинические представления о ведущем значении уменьшения резервов миелоцитарного кроветворения в патогенезе лейкопении в отдаленные сроки после прекращения облучения.

Из числа всех наблюдавшихся лиц, работавших в одинаковых условиях, у некоторых имело место развитие необратимых изменений со стороны кроветворных органов: лейкоза и гипо-пластической анемии. Анализ этих исходов в отдаленные сроки позволяет выделить два возможных типа течения патологического процесса.

Для первого типа, который встречался чаще, было характерно волнообразное развитие заболевания. В клинической картине болезни можно было выделить три периода. I период - формирование заболевания с развитием гипоплазии кроветворной ткани различной выраженности.

II период - в связи с прекращением облучения и проводившимися лечебными мероприятиями у всех больных удавалось достигнуть некоторой нормализации кроветворения, однако полного сглаживания патологических симптомов, как правило, не наступало. Этот период восстановления или стабилизации продолжался от нескольких недель до 2-3 лет, затем состояние больных ухудшалось и начинался III период. Обычно ухудшение характеризовалось вначале признаками углубления гипопластического процесса, в дальнейшем же в большинстве случаев можно было уже говорить о переходе гипопластического процесса в гиперпластический - бластоматозный.

Второй тип течения патологического процесса характеризовался внезапным резким ухудшением состояния у практически здоровых до этого людей. Развитие лейкемического процесса в этих случаях являлось, по существу, первым проявлением неблагоприятного действия радиации на организм. Помимо анализа материала конкретных механиз-

мов развития лейкемического и гипопластического процессов в наблюдавшихся случаях, подтверждением их связи с профессиональным воздействием является то, что заболеваемость лейкозом среди данного контингента работников была существенно выше, чем в контроле.

По своей клинической картине как лейкоз, так и гипопластическая анемия ничем не отличались от аналогичных заболеваний у людей, не имевших контакта с ионизирующим излучением. Более характерной для предлейкозного состояния являлась пролиферация ретикулярных клеток костного мозга. Вместе с тем подобная же пролиферация, хотя и несколько менее выраженная, имела место и у больных, погибших от гипопластической анемии.

В большинстве случаев лейкемическому процессу предшествовало выраженное угнетение кроветворения. Эти данные обосновывают представление о возможности перехода от гипо- к ги-перпластическому процессу в кроветворных органах.

Возникновение бластоматозного роста становится, по-видимому, особенно реальным при тяжелых гипопластических состояниях, когда потребность восполнения дефицита клеток на периферии не удовлетворяется обычными источниками регенерации - промиелоцитами и миелоцитами [1, 10]. Вследствие этого возникает активная пролиферация более примитивных элементов. Такая усиленная пролиферация гемоцитобластов и особенно ретикулярных клеток при задержке их дальнейшей дифференцировки может стать основой перехода от гипо- к гиперпластическому процессу.

Моментами, предрасполагающими к извращению нормального хода процессов созревания и дифференцировки клеток, может быть патологическое усиление гормональной активности селезенки [7] при выпадении нормальных коррелирующих влияний нервно-эндокринной системы.

Нарушение в обмене нуклеиновых кислот, отмеченное Р.Е.Либинзон у тех же больных и в эксперименте, возможность развития гипоксии тканей вследствие расстройства кровообращения следует уже оценивать в этих случаях, по-видимому, как существенные факторы, ведущие к возникновению бластоматозных генераций клеток.

Развитие гипопластического процесса, по нашему мнению, является более закономерным непосредственным результатом продолжавшегося воздействия сравнительно больших разовых доз радиации (более 1 р в день для человека). В случае же облучения в меньших дозах либо при наличии больших перерывов в облучении, когда имеет место длительное напряжение репаратив-ных процессов, возможность появления по ходу

регенерации патологических форм клеток увеличивается, и поэтому более вероятным становится развитие лейкоза. Подобное понимание процесса может объяснить случаи внезапного развития лейкемии у длительно работавших рентгенологов, не имевших до этого существенных изменений в морфологическом составе периферической крови.

Литература

1. Алексеев Г.А. Клиническая медицина, 1952, 30, № 5, 17.

2. Белоусова О.И. В кн. "Патологическая физиология острой лучевой болезни". Медгиз, 1958, стр. 192.

3. Егоров А.П., Бочкарев В.В. Кроветворение и ионизирующая радиация. Медгиз, 1954.

4. Краевский Н.А. Сообщение на симпозиуме, посвященном проблеме лейкозов. М., 30-31 мая 1958 г.

5. Байсоголов Г.Д., Спрингиш В.Н. Бюллетень радиационной медицины, 1960, № 1а, 96.

6. Ужанский Я.Г. Роль разрушения эритроцитов в механизме регенерации крови. Л., 1949.

7. Bennett L.R., Chastain S.M., Flint J.S., Hansen R.A., Lewis A.E. Radiology, 1953, 61, No. 3, 411.

8. Blom P.S., Querido A., Leeksnia C.H. Brit. J. Radiol., 1955, 28, 167, 327.

9. Doan Ch. J. Lab. Klin. Med., 1932,17, No 8, 888.

10. Doan Ch. JAMA, 1932, 99, 194.

11. Jacobson L., Marks E.A., Lorens E. Radiology, 1949, 52, No 3, 371.

12. Lange R., Wright S., Tomonada M., Kurasaki H., Matsuoka S., Matsunada H. Blood, 1955, 10, No 4, 312.

13. Martland H.S. Am. J. Cancer, 1931, 15, No 4, 2435.