КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ СЕРЬЕЗНЫХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЯВЛЕНИЙ

1. Способ лечения субъекта с повышенным риском серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ), включающий:
выбор для лечения субъекта с повышенным риском МАСЕ; и
введение указанному субъекту количества налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, и бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для снижения указанного повышенного риска.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет одну или более из следующих характеристик во время лечения: диабет II типа; существующее сердечно-сосудистое заболевание или высокую вероятность сердечно-сосудистого заболевания; застойную сердечную недостаточность; семейный анамнез сердечнососудистого заболевания; постоянный курильщик; генетически предрасположен к сердечно-сосудистым заболеваниям; имеет или имел сердечную аритмию; имеет или имел мерцательную аритмию, вентрикулярную фибрилляцию или тахиаритмию; не имеет синусовую тахикардию; имеет нестабильную стенокардию; имеет гипертонию; имеет инсульт или имеет повышенный риск развития инсульта; имеет аневризму; или имеет повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень ЛПНП и/или пониженный уровень ЛПВП.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный субъект имеет диабет 2 типа или подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого заболевания.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный субъект имеет подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого заболевания или высокую вероятность сердечно-сосудистого заболевания, и где указанный субъект имеет по меньшей мере одно из: инфаркта миокарда в анамнезе >3 месяцев перед указанной идентификацией; коронарной реваскуляризации в анамнезе; каротидной или периферической реваскуляризации в анамнезе; стенокардии с ишемическими изменениями; изменений ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой; позитивного исследования визуализации сердца; лодыжечно-плечевого индекса <0,9 в течение 2 лет перед указанной идентификацией; или >50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение 2 лет перед лечением.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный субъект имеет диабет 2 типа и не более одного из: гипертонии >145/95 мм рт. ст., дислипидемии, требующей фармакотерапии, задокументированного низкого уровня ЛПВП в течение 12 месяцев, или является постоянным табакокурилыщиком.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный субъект имеет мерцательную аритмию в анамнезе.
7. Способ предотвращения или задержки начала серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, включающий:
выбор для лечения субъекта, который в настоящее время не имеет повышенного риска МАСЕ; и
введение указанному субъекту количества налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, и бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный субъект имеет ожирение или избыточный вес.
9. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный субъект не имеет ожирения или избыточного веса.
10. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный субъект одновременно принимает лекарственное средство для регулирования одного или более состояний, выбранных из сердечно-сосудистого состояния, диабета, гипертонии, дислипидемии или состояния, связанного с уровнем глюкозы в крови.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство выбрано из таблицы 1 или 2.
12. Способ по любому из пп. 1-7 или 11, отличающийся тем, что указанный субъект одновременно принимает лекарственное средство для регулирования депрессии.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой соединение-антидепрессант, выбранное из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, антагониста и ингибитора обратного захвата серотонина, агониста TAAR1, трициклического антидепрессанта, тетрациклического антидепрессанта или ингибитора моноаминоксидазы.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство выбрано из таблицы 3.
15. Способ по любому из пп. 1-7, 11 или 13, отличающийся тем, что субъект одновременно не принимает статин.
16. Способ лечения субъекта от избыточного веса или ожирения, включающий:
выбор для лечения субъекта с избыточным весом или ожирением с повышенным риском серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления; и
лечение субъекта от избыточного веса или ожирения путем введения субъекту количества налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, и бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный субъект имеет одну или более характеристик во время лечения, выбранных из подгрупп, описанных в таблице 8, где точечная оценка коэффициента риска для подгруппы выбрана из менее чем примерно 0,85, менее чем примерно 0,8, менее чем примерно 0,75, менее чем примерно 0,70, менее чем примерно 0,65, менее чем примерно 0,60, менее чем примерно 0,55, менее чем примерно 0,50, менее чем примерно 0,45, менее чем примерно 0,40, менее чем примерно 0,35, менее чем примерно 0,30, менее чем 0,25, менее чем 0,20, менее чем 0,15 или менее чем 0,10.
2
2
18. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что указанный субъект имеет одну или более характеристик во время лечения, выбранных из: наличия диабета 2 типа в течение менее чем 6 лет; является постоянным курильщиком, необязательно не имеет диабета 2 типа; с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, но не имеет диабета 2 типа; старше 65 лет; мужчина; не относится к европеоидной расе; имеет категорию ИМТ≥35 кг/м и менее чем 40 кг/м; не имеет диабета 2 типа или не принимает какие-либо противодиабетические лекарственные средства, выбранные из инсулина, метформина или тиазолидинедионов; имеет почечную недостаточность, характеризующуюся СКФ≥90 мл/мин; в настоящее время применяет один или более бета-блокаторов; в настоящее время применяет один или более диуретиков; в настоящее время не применяет одно или более сопутствующее лекарственное средство из блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ); в настоящее время применяет один или более блокаторов кальциевых каналов; в настоящее время применяет одно или более лекарственных средств, выбранных из агонистов рецепторов ГПП-1, ингибиторов ДПП-4 или сульфонилмочевины; в настоящее время применяет один или более ингибиторов обратного захвата серотонина; не имеет депрессии; или в настоящее время не применяет лекарственные средства против депрессии.
19. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что указанный субъект имеет диабет 2 типа в течение менее чем 6 лет.
20. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что указанный субъект является постоянным курильщиком.
21. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное введение снижает риск серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления у указанного субъекта.
22. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанный способ увеличивает время до первого наступления одного или более случаев, выбранных из группы, состоящей из: МАСЕ, четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины.
23. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает прогнозируемую тяжесть неблагоприятного сердечнососудистого явления или понижает прогнозируемую смертность от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления или понижает прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания.
24. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанный способ увеличивает прогнозируемую продолжительность жизни субъекта, прогнозируемый период времени между неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями или эффективность вмешательства в сердечно-сосудистую систему субъекта.
25. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой смерть по сердечно-сосудистой причине, нефатальный инфаркт миокарда, сердечную аритмию или нефатальный инсульт.
26. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой смерть по сердечно-сосудистой причине.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанная смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания включает в себя смерть в результате фатального инфаркта миокарда и инсульта.
28. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой нефатальный инсульт.
29. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой нефатальный инфаркт миокарда.
30. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя фатальный и нефатальный инсульт.
31. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя сердечную аритмию.
32. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя фатальный и нефатальный инфаркт миокарда.
33. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16 или 17, отличающийся тем, что указанное серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление дополнительно включает в себя прогрессирование от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда или смерти.
34. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что указанное введение приводит к потере массы тела более чем на 5%, 4%, 3%, 2% или 1% от указанной массы тела субъекта.
35. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что достигается снижение риска МАСЕ и субъект не потерял более 5%, 4%, 3%, 2% или 1% от массы тела.
36. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что один или оба из налтрексона и бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, вводят в составе с замедленным высвобождением.
37. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе 4-50 мг.
38. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе 50-400 мг.
39. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17 или 27, отличающийся тем, что указанное количество налтрексона и бупропиона представляет собой суточную дозу 32 мг налтрексона с замедленным высвобождением и 360 мг бупропиона с замедленным высвобождением, или их фармацевтически приемлемых солей.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный налтрексон и бупропион вводят в пероральной лекарственной форме с однократной дозой.
41. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17, 27 или 40, отличающийся тем, что указанный субъект лечат в течение по меньшей мере 12 недель, 20 недель, 26 недель или 52 недель.
42. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17, 27 или 40, отличающийся тем, что показатели жизненно важных функций субъекта не изменяются более чем на 10% или 5% во время курса лечения, при этом показатель жизненно важных функций выбран из группы артериального давления крови в состоянии покоя, систолического давления крови, диастолического давления крови и/или частоты сердечных сокращений.
43. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17, 27 или 40, отличающийся тем, что субъекту вводят:
примерно 8 мг указанного налтрексона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 90 мг указанного бупропиона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в течение первой недели лечения;
примерно 16 мг указанного налтрексона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 180 мг указанного бупропиона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в течение второй недели лечения;
примерно 24 мг указанного налтрексона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 270 мг указанного бупропиона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в течение третьей недели лечения; и
примерно 32 мг указанного налтрексона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 360 мг указанного бупропиона с замедленным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в течение четвертой недели лечения и любых последующих недель лечения.
44. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17, 27 или 40, отличающийся тем, что указанный субъект имеет одну или более из следующих характеристик: (а) инфаркт миокарда за 3 месяца перед лечением данным способом; (b) стенокардию степени III или степени IV в анамнезе в соответствии со схемой классификации Канадского кардиологического общества; (с) цереброваскулярное заболевание в анамнезе; (d) инсульт в анамнезе; (е) тахикардию, за исключением синусовой тахикардии, в анамнезе; (f) плановую бариатрическую хирургию, операцию на сердце или коронарную ангиопластику; (g) припадки, черепную травму или состояние, которое предрасполагает субъект к припадкам, в анамнезе; (h) манию в анамнезе, текущий диагноз активного психоза, текущий диагноз активной булимии или текущий диагноз нервной анорексии; или (i) состояние с прогнозируемой продолжительностью жизни менее 4 лет.
45. Способ по любому из пп. 1-7, 11, 13, 14, 16, 17, 27 или 40, отличающийся тем, что налтрексон и бупропион вводят один, два, три или четыре раза в сутки.
46. Применение налтрексона и бупропиона для получения лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для использования в соответствии со способом, изложенным в любом из пп. 1-45.