СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКОСАМИДА
METHOD OF PRODUCING LAKOSAMIDE

Настоящее изобретение относится к новому способу получения (2R)-2-(ацетиламино)-N-бензил-3-метоксипропанамида, активного ингредиента, используемого для лечения нейропатий, известного под названием лакосамид и представляемого приведенной ниже структурной формулой I
Способ согласно настоящему изобретению осуществляют, используя в качестве исходного материала метиловый эфир D,L-серина, т.е. молекулу, характеризующуюся приведенной ниже структурной формулой II,
причем указанное соединение предпочтительно используют в форме гидрохлорида.
В альтернативном варианте способ может быть осуществлен с использованием в качестве исходного материала ацетамида метилового эфира D,L-серина, т.е. молекулы, соответствующей приведенной ниже структурной формуле III:
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лакосамид представляет собой активный ингредиент, используемый в лечении боли и для лечения различных заболеваний нервной системы, включая эпилепсию. Хотя механизм его действия до конца не ясен, по-видимому, он воздействует на натриевые каналы нейронов, снижая их активность. Также считается, что лакосамид участвует в восстановлении поврежденных нейронов.
Продукт описан в патенте США RE 38,551. Также в этом документе указаны три различных пути синтеза с использованием D-серина в качестве исходного материала, а также йодистого метила и оксида серебра для метилирования ОН.
Альтернативный способ синтеза лакосамида описан в заявке на патент WO 2006/037574, согласно которой используя в качестве исходного материала N-Boc-защищенный D-серин, осуществляют реакцию метилирования гидроксила с использованием бутиллития и алкилирующего агента.
Еще один альтернативный путь синтеза описан в заявке на патент ЕР 2067765, в которой перед метилированием гидроксила осуществляют защиту амино-группы блокирующей группой, такой как тритил.
Во всех способах получения, описанных до настоящего момента, в качестве исходного материала используется D-серин, а также используются дорогие реагенты, такие как бутиллитий или блокирующие защитные группы, задача которых состоит в минимизации рацемизации продукта.
Причина состоит в том, что до настоящего момента не были разработаны способы разделения рацемических смесей лакосамида и очистка R-энантиомера считается чрезвычайно трудной.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза лакосамида, в котором в качестве исходного материала используют D,L-серин и в котором реакцию метилирования гидроксила осуществляют с использованием недорогого основания, такого как NaOH, и недорогого алкилирующего агента, нетоксичного и неонкогенного, такого как метил-p-толуолсульфонат; R-энантиомер выделяют из рацемической смеси лакосамида после селективного гидролиза ацетамида, реакции солеобразования рацемической смеси с хиральной кислотой (НХ*) в органическом растворителе, разделения смеси диастереоизомеров, предпочтительно путем преципитации R-энантиомера, и последующего ацетилирования оптически чистого промежуточного соединения.
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза лакосамида, в котором в качестве исходного материала используют метиловый эфир D,L-лакосамида формулы II, предпочтительно в форме гидрохлорида, который можно легко получить из D,L-серина широко описанными способами.
Продукт формулы II превращают в продукт формулы V путем осуществления реакции, в которой вначале используют бензиламин, а затем уксуснокислый ангидрид (или галогенангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ацетилхлорид или в смеси с ангидридом), в соответствии со следующей схемой.
Первую реакцию предпочтительно осуществляют непосредственно в бензиламине (от 2 до 10 эквивалентов) или в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ или ацетон, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, предпочтительно при 30-40°C; вторую реакцию осуществляют путем проведения реакции соединения IV с уксусным ангидридом (или с ацилгалидом, предпочтительно ацетилхлоридом) в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ, при температуре предпочтительно в диапазоне от 10 до 40°C, предпочтительно от 15 до 30°C, еще более предпочтительно от 20 до 25°C.
В альтернативном варианте соединение V может быть приготовлено из ацетамида метилового эфира D,L-серина формулы III, доступного на рынке, путем осуществления реакции с бензиламидом; в этом случае также реакцию предпочтительно осуществляют непосредственно в бензиламине (от 2 до 10 эквивалентов) или в подходящем органическом растворителе, предпочтительно апротонном полярном растворителе, таком как, например ТГФ, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при примерно 65°C.
Соединение V превращают в соединение VI путем метилирования гидроксила, присутствующего в молекуле.
Реакцию метилирования можно осуществить путем растворения соединения V в подходящем органическом растворителе и приведения в контакт с алкилирующим агентом в присутствии органического или неорганического основания при температуре предпочтительно в диапазоне от 20 до 40°C, предпочтительно от 30 до 35°C. Растворитель предпочтительно представляет собой апротонный полярный растворитель, такой как, например, ТГФ. Алкилирующий агент предпочтительно выбирают из следующих агентов: йодистый метил, диметилсульфат, метилмезилат, метилпаратолуосульфонат и наиболее предпочтительно он представляет собой метил-пара-толуолсульфонат.
1
2
3
1
2
3
1
4
Органическое основание предпочтительно выбирают из третичных аминов NRRR, где R, R или R, одинаковые или отличающие друг от друга, представляют собой линейные или разветвленные C-C алкильные цепи, предпочтительным третичным амином является триэтиламин. Неорганическое основание предпочтительно представляет собой гидроксид щелочноземельного или щелочного металла, более предпочтительно КОН или NaOH.
Неорганическое основание может быть использовано в виде водного раствора. В случае использования неорганического основания предпочтительно использовать катализатор межфазного переноса для ускорения реакции; указанный катализатор межфазного переноса предпочтительно представляет собой соль тетрабутиламмония, имеющую в качестве противоиона гидросульфат, хлор, бром или иод.
2
2
3
2
4
2
Соединение VI, рацемический лакосамид, превращают в соединение VII путем гидролиза в водном растворе с неорганической минеральной кислотой, предпочтительно HCl, при pH предпочтительно в диапазоне от 0 до 2; такую реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре флегмы. Затем после нейтрализации кислоты экстрагируют соединение VII в органическом растворителе, предпочтительно апротонном неполярном растворителе, таком как, например, CHCl, CHCl или CHCl.
Затем соединение VII подвергают преципитации в виде соли VIII с хиральной кислотой (НХ*), предпочтительно D, такой как, например, дибензоил-винная кислота, камфорсульфокислота, миндальная, 2-хлорминдальная, 3-хлорминдальная, 4-хлорминдальная кислота. Для целей настоящего изобретения кислота предпочтительно представляет собой 2-хлорминдальную кислоту и еще более предпочтительно 2-(S)-хлорминдальную кислоту. Хиральную кислоту используют в количестве предпочтительно от 0.5 до 1.5 эквивалентов. Осаждение предпочтительно осуществляют в по меньшей мере одном апротонном полярном органическом растворителе, таком как, например, этилацетат, ацетон или изопропилацетат, еще более предпочтительно изопропилацетат. Соль VIII количественно осаждают из этого растворителя в виде смеси диастереоизомеров. Реакция солеобразования (с) соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ацетон, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, с получением смеси диастереоизомеров VIII.
1
4
Затем полученную таким образом соль VIII растворяют в подходящей смеси растворителей, способной обеспечить селективную преципитацию только одного энантиомера, предпочтительно, только целевого энантиомера IX. Такая смесь растворителей состоит из по меньшей мере одного апротонного органического растворителя и по меньшей мере одного протонного растворителя. Апротонный органический растворитель предпочтительно выбирают из ТГФ, метил-ТГФ, этилацетата и изопропилацетата; однако предпочтительными являются такие апротонные полярные органические растворители как этилацетат или изопропилацетат. Протонный растворитель предпочтительно выбирают из C-C спиртов (таких, например, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, i-бутанол и s-бутанол) и воды; в предпочтительном варианте используют смесь этилацетата и воды.
В соответствии еще с одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения используют от 10 до 40 объемов апротонного органического растворителя на объем протонного растворителя.
2
8
Превращение соли IX в лакосамид может быть осуществлено в присутствии ацилирующего агента по меньшей мере в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой. В частности, соединение IX ацетилируют в присутствии ацилирующего агента в подходящем органическом растворителе, предпочтительно, неполярном апротонном растворителе, еще более предпочтительно, в эфире, в присутствии количества воды, лежащего в диапазоне от 0 до 50% масс. по отношению к соединению IX, предпочтительно от 5 до 20%, с получением лакосамида. Для целей настоящего изобретения особенно предпочтительны C-C эфиры, такие как, например, метил-трет-бутиловый эфир; предпочтительным ацилирующим агентом является уксуснокислый ангидрид (может быть также использован галогенангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ацилхлорид); реакцию ацилирования предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно от 20 до 25°C.
Дополнительными объектами настоящего изобретения являются соли формул VIII и IX
где НХ* имеет перечисленные выше значения и в предпочтительном аспекте изобретения представляет собой 2-(S)-хлорминдальную кислоту.
Полная схема способа согласно настоящему изобретению показана на фигуре 1 применительно к случаю, в котором хиральной кислотой НХ* является 2-(S)-хлорминдальная кислота.
ПРИМЕР 1 (Синтез V из III)
100 г соединения III и 332 г бензиламина помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Смесь нагревают до 65°C и выдерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 12 часов. Смесь дистиллируют под вакуумом для удаления избытка бензиламина. Смесь охлаждают примерно до 55-60°C и добавляют 50 мл ТГФ. Затем охлаждают до 20°C и полученное твердое вещество фильтруют, а после этого сушат под вакуумом при 40°C. Получают 123.2 г соединения V.
Молярный выход 84%
ПРИМЕР 2 (Синтез VI из V)
148 г соединения V, 7.4 г тетрабутиламмония сульфата, 740 мл ТГФ, 350 г метил-пара-толуолсульфоната и 440 г 20%-го гидроксида натрия помещают в реактор объемом 3 литра, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Полученную таким образом смесь нагревают до 35°C и выдерживают при указанной температуре с перемешиванием в течение 4 часов. Затем смесь охлаждают до 20-25°C и добавляют 165 г 28%-го гидроксида аммония. Смесь охлаждают до 5°C и доводят pH до 7 с использованием соляной кислоты.
Смесь дистиллируют под вакуумом для удаления ТГФ и затем разделяют с использованием 1 литра воды.
Смесь экстрагируют 4 раза с использованием 500 мл дихлорметана, затем органические фазы объединяют и дистиллируют до небольшого объема. Дихлорметан заменяют на 600 мл изопропилацетата. Полученную суспензию фильтруют, полученное твердое вещество промывают изопропилацетатом и сушат под вакуумом при 40°C.
Получают 115 г соединения VI. Молярный выход 73%.
ПРИМЕР 3 (Синтез VIII из VI)
63.5 г соединения VI, 850 мл воды и 65 г 37%-ой HCl помещают в реактор объемом 2 литра, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования и выдерживают с перемешиванием в течение 6 часов, затем смесь охлаждают до 20-25°C. pH доводят до 11.5±0.5 с использованием 30%-го гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагируют 2 раза с использованием 300 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют до небольшого объема, добавляют 300 мл этилацетата и 35 г 2-(S)-хлорминдальной кислоты. Половину растворителя отгоняют и смесь оставляют с перемешиванием при комнатной температуре до завершения преципитации. Твердые вещества отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40°C. Получают 84.3 г смеси диастереоизомеров VIII.
Молярный выход 84.1%
ПРИМЕР 4 (Разделение рацемической смеси VIII с получением IX)
120 г рацемической смеси диастереоизомеров VIII, 3.5 литра этилацетата и 300 мл этанола помещают в реактор объемом 5 литров, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Смесь нагревают до завершения растворения и медленно охлаждают до 20°C, после чего выдерживают с перемешиванием при этой температуре в течение 5 часов. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат.
Получают 61 г соединения IX с 37% молярным выходом относительно рацемата.
ПРИМЕР 5 (Синтез I из IX)
35 г соединения X, 700 мл трет-бутилового эфира метила и 5 мл воды помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь охлаждают до 10-15°C и капают в реакционную смесь 10 г уксуснокислого ангидрида. Реакционную смесь выдерживают с перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре, затем полученное твердое вещество, которое сушат под вакуумом при 40°C фильтруют. Получают 19.5 г лакосамида. Молярный выход 88%.
ПРИМЕР 6 (Синтез V из II)
100 г соединения II и 330 г бензиламина помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь нагревают до 35°C и выдерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 22 часов. Смесь дистиллируют под вакуумом до удаления бензиламина и добавляют 1.2 литра ТГФ. Смесь нагревают до получения прозрачного раствора и медленно охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество фильтруют и к полученному раствору медленно добавляют 65 г уксуснокислого ангидрида. Раствор концентрируют до половины объема и затем медленно охлаждают до 0-5°C. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат под вакуумом при 40°C. Получают 106 г соединения V. Молярный выход 70%.