СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ОСПЕМИФЕНА
METHOD FOR IMPROVING BIOLOGICAL AVAILABILITY OF OSPEMIFENE

Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу повышения биологической доступности оспемифена и тесно связанных с ним соединений путем орального введения указанных соединений в связи с приемом пищи.
Описание предшествующего уровня техники
Публикации и другие материалы, используемые в настоящем описании для освещения предпосылок создания изобретения и, в частности, описания дополнительных деталей в практическом отношении, включены в качестве ссылки.
“SERM” (селективные модуляторы рецепторов эстрогена) обладают как эстрогеноподобными, так и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Их эффекты могут быть специфичными для тканей, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают подобные эстрогенам эффекты в костях, частичный эстрогеноподобный эффект в матке и печени и чисто антиэстрогенный эффект при раке молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен аналогичны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что их антиэстрогенные свойства доминируют. На основании опубликованных сведений более вероятно, что многие SERM скорее вызовут симптомы менопаузы, чем предотвратят их. Однако они имеют другие важные преимущества у пожилых женщин: они снижают уровень общего холестерина и холестерина LDL (липопротеида низкой плотности), снижая, таким образом, риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвратить остеопороз и ингибировать рост рака молочных желез у женщин в постменопаузе. В настоящее время также разрабатываются почти чистые антиэстрогены.
Оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (I)
и он представляет собой один из основных метаболитов торемифена, который известен как агонист и антагонист эстрогенов (Kangas, 1990; международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Соединение также называется (деаминоксигидрокси)торемифеном, и оно также известно под кодом FC-1271a. Оспемифен оказывает относительно слабые эстрогенные и антиэстрогенные эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он обладает противоостеопорозным действием и снижает уровни общего холестерина и холестерина LDL, и на экспериментальных моделях, и у людей-добровольцев (международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Он также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии развития рака молочной железы на модели рака молочной железы у животных. Оспемифен также представляет собой первый SERM, который, как было показано, оказывает благоприятные эффекты при климактерических симптомах у здоровых женщин. Применение оспемифена для лечения определенных климактерических расстройств у женщин в постменопаузе, а именно сухости влагалища и половой дисфункции, раскрыто в WO 02/07718. В опубликованной патентной заявке WO 03/103649 описано применение оспемифена для ингибирования атрофии и для лечения или профилактики связанных с атрофией заболеваний или расстройств у женщин, в частности у женщин во время или после менопаузы. Особая форма атрофии, подлежащая ингибированию, представляет собой урогенитальную атрофию, которую можно разделить на 2 подгруппы: мочевые симптомы и влагалищные симптомы.
Оспемифен представляет собой высоколипофильное соединение. Хотя оспемифен имеет превосходную переносимость, проблема заключается в низкой растворимости в воде и в достаточно низкой биологической доступности. Поэтому при оральном введении рекомендуемая суточная доза составляет примерно 60 мг или более.
Существует большая потребность в предоставлении способов введения, приводящих к улучшенной биологической доступности оспемифена, и поэтому было исследовано воздействие потребления пищи на оспемифен.
Цель и краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного орального способа введения оспемифена, при котором биологическая доступность препарата существенно повышается.
Таким образом, изобретение относится к способу повышения биологической доступности соединения формулы (I)
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита, причем указанное соединение вводится индивидууму в связи с приемом пищи.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=24) в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (не заштрихованные кружки) и после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки).
На фиг.2 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=12) в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (незаштрихованные кружки), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (звездочки).
На фиг.3 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=12) в динамике во времени метаболита оспемифена 4-гидроксиоспемифена, после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (незаштрихованные треугольники), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные треугольники) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (крестики).
Подробное описание изобретения
Хотя ранее было известно, что на определенные липофильные препараты может оказывать благоприятное воздействие введение препарата в связи с потреблением пищи, сила влияния потребления пищи на биологическую доступность оспемифена, полученного в настоящих исследованиях, была совершенно неожиданной. Особенно, по сравнению с поведением других SERM, воздействие пищи на оспемифен является впечатляющим. Было обнаружено (Anttila M., 1997), что потребление пищи не оказывало никакого положительного эффекта на биологическую доступность торемифена, который, подобно оспемифену, также имеет низкую растворимость в воде. Наблюдалось, что потребление пищи в действительности замедляло всасывание торемифена. Сообщалось также, что введение ралоксифена, другого SERM, вместе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жира слегка увеличивает всасывание ралоксифена, но что оно не ведет к клинически значимым изменениям системного воздействия. Если потребление пищи вызывает увеличение всасывания ралоксифена только на 20%, то всасывание оспемифена увеличивается в 2-3 раза.
Под термином «пища» следует понимать любой съедобный пищевой продукт, имеющий питательную ценность в качестве поставщика энергии. Таким образом, пища может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, включающее один или более из основных ингредиентов: углеводов, жиров и белков.
Неожиданно, высокое процентное содержание жиров или высокая энергетическая ценность потребляемой пищи не принципиальна для получения высокой биологической доступности для оспемифена. Для благоприятного эффекта не принципиально также количество потребляемой пищи.
Полагают, что секреция желчных кислот может играть важную роль в улучшенной биологической доступности, и поэтому ожидается, что будет иметь эффект любой продукт питания, способный вызвать секрецию желчных кислот.
Считается, что препарат вводится в связи с приемом пищи, если препарат вводится в момент времени незадолго до начала приема пищи, во время приема пищи или через относительно короткий период времени после завершения приема пищи. Предпочтительный промежуток времени определяется, начиная за 1 ч до начала приема пищи и до истечения 2 ч после начала приема пищи. Предпочтительнее, препарат вводится в момент времени, который находится в промежутке, определяемом, начиная с момента времени во время приема пищи до истечения 1 ч после начала приема пищи. Наиболее предпочтительно, препарат вводится во время приема пищи или в момент времени, который наступает не позднее чем 0,5 ч после начала приема пищи.
Способ повышения биологической доступности оспемифена и связанных с ним соединений, в соответствии с настоящим изобретением, особенно полезен при лечении женщин во время или после менопаузы. Однако способ в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается женщинами этой возрастной группы.
Термин «метаболит» следует понимать как охватывающий любой уже известный (обнаруженный) или тот, что будет обнаружен в будущем, метаболит оспемифена или (деаминогидрокси)торемифена. В качестве примеров таких метаболитов можно упомянуть метаболиты окисления, приведенные в публикации Kangas (1990) на стр.9 (TORE VI, TORE VII, TORE VIII, TORE XIII), в частности TORE VI и TORE VIII, и другие метаболиты соединения. Самый важный метаболит оспемифена, 4-гидроксиоспемифен, имеет формулу
Применение смесей изомеров соединения (I) также включено в настоящее изобретение.
Способ повышения биологической доступности можно использовать при любом применении оспемифена, особенно, когда соединение применяется для лечения или профилактики остеопороза или для лечения или профилактики симптомов, связанных с атрофией кожи, или атрофией эпителия или слизистых оболочек.
Конкретной формой атрофии, которую можно ингибировать введением оспемифена, является урогенитальная атрофия. Симптомы, связанные с урогенитальной атрофией, можно разделить на 2 подгруппы: мочевые симптомы и влагалищные симптомы. В качестве примеров мочевых симптомов можно упомянуть расстройства мочеиспускания, дизурию, гематурию, частое мочеиспускание, ощущение императивных позывов на мочеиспускание, инфекции мочевых путей, воспаление мочевых путей, ноктурия, недержание мочи, недержание мочи с императивными позывами на мочеиспускание и непроизвольное истечение мочи. В качестве примеров влагалищных симптомов можно упомянуть раздражение, зуд, жжение, выделения с неприятным запахом, инфекцию, лейкоррею, зуд вульвы, ощущение давления и кровотечение после полового акта.
В соответствии с имеющимися данными ожидается, что оптимальная клиническая доза оспемифена составляет выше чем 25 мг/д и ниже чем 100 мг/д. Особенно предпочтительная суточная доза предлагается в диапазоне от 30 до 90 мг. При более высоких дозах (100 и 200 мг/д) оспемифен проявляет свойства, больше похожие на свойства тамоксифена и торемифена. Вследствие повышенной биологической доступности в соответствии со способом настоящего изобретения можно прогнозировать, что такой же терапевтический эффект можно достичь дозами, более низкими, чем ранее рекомендовавшиеся дозы.
Изобретение будет более подробно описано в следующем неограничивающем экспериментальном разделе.
Экспериментальный раздел
Для оценки биологической доступности оспемифена были проведены 2 клинических исследования у здоровых мужчин после потребления высококалорийного (860 ккал) завтрака с высоким содержанием жира, по сравнению с биологической доступностью оспемифена, введенного в состоянии натощак (исследование А). В отдельном исследовании (исследование В) оценивали биологическую доступность оспемифена после потребления низкокалорийного (300 ккал) завтрака с низким содержанием жира, и результаты сравнивали с результатами, полученными в исследовании А (т.е. биологической доступности оспемифена после потребления высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира или после введения оспемифена в состоянии натощак).
Исследование А
2
В исследовании А 24 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 23,8 лет, средний BMI (индекс массы тела) 22,8 кг/м) получали однократные оральные дозы 60 мг оспемифена, 1 раз после еды, после потребления стандартизированного высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира, и 1 раз после голодания в течение ночи. Образцы крови для фармакокинетических оценок брали в течение 72 ч в каждый период исследования. Период очистки организма между двумя видами лечения составлял, по меньшей мере, 2 недели. Завтрак состоял из следующих ингредиентов: 2 яйца, поджаренных в масле (50 г), 2 куска ветчины (34 г), 2 ломтика тостов с маслом (50 г), 60 г мелко нарезанного коричневого картофеля и 240 мл цельного молока (процентное содержание жира - 3,5%). Этот набор пищевых продуктов обеспечивал калорийность приблизительно в 150, 170 и 540 ккал соответственно из белка, углеводов и жира.
Введение оспемифена в связи с высококалорийной испытуемой пищей с высоким содержанием жира
После голодания в течение ночи (в течение, по меньшей мере, 10 ч) в месте исследования субъектам давали описанную выше испытуемую пищу за 30 мин до введения оспемифена (таблетка 60 мг). Пищу нужно было съесть в течение 30 мин, за чем непосредственно следовало введение оспемифена.
Введение оспемифена в состоянии натощак
После голодания в течение ночи (по меньшей мере 10 ч) в месте исследования субъектам давали одну таблетку оспемифена (60 мг) с 240 мл воды. По меньшей мере, в течение 4 ч после введения дозы оспемифена прием пищи был запрещен.
Результаты исследования А
Наблюдался существенный эффект потребления пищи на биологическую доступность оспемифена и его основного метаболита 4-гидроксиоспемифена. На фиг.1 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (не заштрихованные кружки) и после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки). Результаты этого исследования ясно показали, что биологическая доступность оспемифена усиливалась при одновременном приеме внутрь оспемифена и пищи.
Вследствие удивительных и перспективных результатов этого исследования было решено провести второе исследование (описанное ниже исследование В) для выяснения эффекта низкокалорийной пищи с низким содержанием жира на биологическую доступность оспемифена.
Исследование В
2
В исследовании В 12 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 23,8 лет, средний BMI 22,3 кг/м) из 24 субъектов в исследовании А подвергали введению оспемифена в комбинации с потреблением низкокалорийной пищи с низким содержанием жира. Результаты сравнивали с результатами, полученными в исследовании А у тех же индивидуумов.
Введение оспемифена в связи с низкокалорийной пищей с низким содержанием жира
Состав легкого завтрака (приблизительно 300 ккал) был следующим: 2 ломтика тостов с маргарином (5 г, содержание жира 60%), 6 ломтиков (30 г) огурца, 240 мл снятого молока (обезжиренного) и 100 мл апельсинового сока. Испытуемый набор продуктов обеспечивал калорийность приблизительно 50, 180 и 70 ккал соответственно из белка, углеводов и жира.
После голодания в течение ночи (по меньшей мере 10 ч) в месте исследования субъектам давали описанный выше набор продуктов за 30 мин до введения оспемифена (таблетка 60 мг). Пищу следовало принять в течение 30 мин, за чем непосредственно следовало введение оспемифена.
Результаты исследования В
На фиг.2 показана средняя концентрация оспемифена в динамике во времени после введения таблетки оспемифена 60 мг в состоянии натощак (не заштрихованные кружки; данные получены в исследовании А), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки; данные получены в исследовании А) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (звездочки). На фиг.3 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке в динамике во времени метаболита оспемифена 4-гидроксиоспемифена, после введения таблетки оспемифена 60 мг в состоянии натощак (не заштрихованные треугольники; данные получены в исследовании А), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные треугольники; данные получены в исследовании А) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (крестики).
Результаты этого исследования ясно показали, что биологическая доступность оспемифена также усиливалась при одновременном приеме внутрь оспемифена и низкокалорийной пищи с низким содержанием жира. Хотя содержание жира в пище с низким его содержанием гораздо ниже, чем содержание жира в пище с высоким его содержанием, биологическая доступность оспемифена была лишь немного ниже при употреблении пищи с низким содержанием жира. Поэтому можно сделать вывод о том, что воздействие пищи на биологическую доступность оспемифена не зависит от содержания жира в принятой пище. Скорее стимуляция тока желчи вследствие приема пищи может усилить солюбилизацию оспемифена.
.
Следует понимать, что способы по настоящему изобретению можно реализовать в разнообразных формах осуществления, лишь некоторые из которых раскрыты в настоящем описании. для специалиста в данной области будет очевидно, что существуют другие варианты осуществления, и они не отходят от сущности изобретения. таким образом, описанные варианты осуществления являются иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие
Источники информации
1. Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, suppl 8:1144,1997.
2. Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990.
3. Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drag News Perspect 8: 531-539, 1995.