СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ NLRP
COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ
Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/536271, поданной 24 июля 2017 г.; и предварительной заявки на патент США № 62/573894, поданной 18 октября 2017 г.; обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования состояния, заболевания или нарушения у субъекта (например, человека). В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Инфламмасома на основе NLRP3 представляет собой компонент процесса воспаления, и ее аномальная активация является фактором патогенеза при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Наследственные CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) и младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID), являются примерами показаний, которые, как сообщалось, ассоциированы с мутациями с приобретением функции в NLRP3.
NLRP3 может образовывать комплекс, и было установлено его участие в патогенезе целого ряда сложных заболеваний, в том числе без ограничения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легкого, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почки, такого как острое и хроническое повреждение почки, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, такого как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как HIV и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.
С учетом вышесказанного, было бы желательным предоставить соединения, которые оказывают модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором наблюдается снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные в формуле AA могут быть такими, как определено в любом месте в данном документе.
В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.
"Антагонист" NLRP3 включает соединения, которые ингибируют способность NLRP3 индуцировать выработку IL-1β и/или IL-18 путем непосредственного связывания с NLRP3 или путем инактивирования, дестабилизирования, изменения распределения NLRP3 или иным образом.
В одном аспекте представлены фармацевтические композиции, которые содержат химическое соединение, описанное в данном документе (например, соединение, в общем или конкретно описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или содержащие вышеуказанное композиции), и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном аспекте представлены способы оказания модулирующего действия (например, агонистического действия, частичного агонистического действия, антагонистического действия) в отношении активности NLRP3, которые включают приведение в контакт NLRP3 с химическим соединением, описанным в данном документе (например, соединением, в общем или конкретно описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью или содержащими вышеуказанное композициями). Способы включают способы in vitro, например, приведение в контакт образца, который содержит одну или несколько клеток, содержащих NLRP3, а также способы in vivo.
В дополнительном аспекте представлены способы лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций).
В дополнительном аспекте представлены способы лечения, которые включают введение субъекту химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций), где химическое соединение вводят в количестве, эффективном для лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, тем самым обеспечивая лечение заболевания.
Варианты осуществления могут включать один или несколько из следующих признаков.
Химическое соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами с одним или несколькими средствами, подходящими для лечения состояния, заболевания или нарушения.
Примеры показаний к применению, в отношении которых можно осуществлять лечение с помощью соединений, раскрытых в данном документе, включают без ограничения метаболические нарушения, такие как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевание легкого, такое как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевание печени, такое как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевание поджелудочной железы, такое как острый и хронический панкреатит, заболевание почки, такое как острое и хроническое повреждение почки, заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенный колит, заболевание кожи, такое как псориаз, заболевание опорно-двигательного аппарата, такое как склеродермия, нарушения со стороны сосудов, такое как гигантоклеточный артериит, нарушения со стороны костной ткани, такие как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевание глаза, такое как глаукома и макулярная дегенерация, заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, такие как HIV и СПИД, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рак и старение.
Способы могут дополнительно включать идентификацию субъекта.
Другие варианты осуществления включают таковые, описанные в подробном описании и/или в формуле изобретения.
Дополнительные определения
Для облегчения понимания изобретения, изложенного в данном документе, ниже определен целый ряд дополнительных терминов. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и широко используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, в целом имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, которые указаны во всем настоящем описании и в прилагаемых приложениях, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
Подразумевается, что используемый в данном документе термин "NLRP3" включает без ограничения соответствующие нуклеиновые кислоты, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, смысловые и антисмысловые нити полинуклеотидов, комплементарные последовательности, пептиды, полипептиды, белки, молекулы, гомологичные и/или ортологичные NLRP3, изоформы, предшественники, мутанты, варианты, производные, сплайс-варианты, аллели, таковые от различных видов и их активные фрагменты.
Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, используемый в данном документе, означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.
"API" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", используемые в данном документе, относятся к достаточному количеству химического соединения (например, соединения, демонстрирующего модулирующую активность в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или coкристалла на его основе), которое при его введении будет обеспечивать некоторую степень ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает снижение и/или уменьшение выраженности признаков, симптомов или причин развития заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" в отношении путей применения в терапевтических целях представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения уровня проявления симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом отдельном случае определяют с применением любой подходящей методики, такой как исследование с повышением дозы.
st
th
rd
nd
Термин "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей и животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Филадельфия, Пенсильвания, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press и the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3 ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2 ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Бока-Ратон, Флорида, 2009.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" может относиться к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реакции соединения, описанного в данном документе, с кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль" может также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным путем осуществления реакции соединения, содержащего кислотную группу, с основанием с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и т.п., или с помощью других ранее определенных способов. В отношении фармакологически приемлемой соли отсутствует конкретное ограничение, при условии, что ее можно применять в лекарственных препаратах. Примеры соли, которую соединение, описанное в данном документе, образует с основанием, включают следующие: его соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; его соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; его соли с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; и аммониевую соль. Соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, конкретными примерами которых являются соли присоединения кислоты со следующим: минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описанного в данном документе, с другими химическими компонентами (совокупно называемыми в данном документе "вспомогательными веществами"), такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства и/или загустители. Фармацевтическая композиция обеспечивает облегчение введения соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения ректальное, пероральное, внутривенное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, ингаляционное введение и местное применение.
Термин "субъект" относится к животному, в том числе без ограничения к примату (например, человеку), обезьяне, корове, свинье, овце, козе, лошади, собаке, коту, кролику, крысе или мыши. Термины "субъект" и "пациент" в данном документе используются взаимозаменяемо в отношении, например, субъекта-млекопитающего, такого как человек.
Подразумевается, что термины "лечить," "осуществление лечения" и "лечение" в контексте осуществления лечения заболевания или нарушения включают снижение выраженности или устранение нарушения, заболевания, или состояния, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением, заболеванием или состоянием; или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения течения заболевания, нарушения, или состояния, или их одного или нескольких симптомов.
Термины "водород" и "H" в данном документе используются взаимозаменяемо.
Термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
1-10
Термин "алкил" относится к углеводородной цепи, которая может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь, насыщенную или ненасыщенную, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C означает, что группа может содержать от 1 до 10 (включительно) атомов углерода в своем составе. Неограничивающие примеры включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, н-гексил.
Термин "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменен(-ы) независимо выбранным галогеном.
3
Термин "алкокси" относится к радикалу, представляющему собой -O-алкил (например, -OCH).
Термин "карбоциклическое кольцо", используемый в данном документе, включает ароматическую или неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которая может быть необязательно замещенной. Примеры карбоциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные карбоциклические кольца.
Термин "гетероциклическое кольцо" относится к ароматической или неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома, если она является моноциклической, 1-6 гетероатомов, если она является бициклической, или 1-9 гетероатомов, если она является трициклической, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов, представляющих собой N, O или S, если она является моноциклической, бициклической или трициклической соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца.
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, включает неароматический циклический, бициклический, конденсированный или спиро-углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, при этом такая циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной. Примеры циклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Термин "гетероциклоалкил" относится к радикалу, представляющему собой неароматическое 5-8-членное моноциклическое, 8-12-членное бициклическое или 11-14-членное трициклическое кольцо, систему конденсированных колец или спирокольцевую систему, содержащему 1-3 гетероатома, если кольцо является моноциклическим, 1-6 гетероатомов, если кольцо является бициклическим, или 1-9 гетероатомов, если кольцо является трициклическим, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6, или 1-9 гетероатомов, представляющие собой N, O или S, если кольцо является моноциклическим, бициклическим или трициклическим соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца. Примеры включают пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил, тетрагидрофуранил и т. п.
Под термином "арил" подразумевается радикал, представляющий собой ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают фенил и нафтил.
Под термином "гетероарил" подразумевается ароматическая кольцевая система, содержащая от 5 до 14 атомов в составе ароматических колец, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, при этом по меньшей мере один атом в составе ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей без ограничения из O, S и N. Примеры включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Примеры также включают карбазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1H-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран и т. п.
Термин "гидрокси" относится к группе OH.
2
Термин "амино" относится к группе NH.
2
Термин "оксо" относится к O. В качестве примера, при замещении группы CH с помощью оксо получают группу C=O.
3
Используемые в данном документе термины "кольцо A" или "A" используются взаимозаменяемо для обозначения  в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR)=N формулы AA.
Используемые в данном документе термины "кольцо B" или "B" используются взаимозаменяемо для обозначения  в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NH(CO) формулы AA.
3
Используемый в данном документе термин "необязательно замещенное кольцо A" используется для обозначения  в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR)=N формулы AA.
Используемый в данном документе термин "замещенное кольцо B" используется для обозначения  в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NH(CO) формулы AA.
2
Используемая в данном документе формулировка "S(O)", отдельно или в качестве части большей формулировки, относится к группе .
13
14
Кроме того, предполагается, что атомы, образующие соединения согласно настоящим вариантам осуществления, предусматривают включение всех изотопных форм таких атомов. Изотопы, используемые в данном документе, предусматривают такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают C и C.
Объем раскрытых в данном документе соединений включает таутомерную форму соединений. Таким образом, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент
также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент
. Кроме того, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент
также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент
.
Неограничивающие иллюстративные соединения формул, описанных в данном документе, содержат стереогенный атом серы и необязательно один или несколько стереогенных атомов углерода. В настоящем изобретении предусмотрены примеры смесей стереоизомеров (например, рацемическая смесь энантиомеров; смесь диастереомеров). В настоящем изобретении также описаны и проиллюстрированы способы выделения отдельных компонентов из указанных смесей стереоизомеров (например, разделение энантиомеров рацемической смеси). В случаях соединений, содержащих только стереогенный атом серы, разделяемые энантиомеры графически изображены с применением одного из двух следующих форматов: формул A/B (трехмерного представления с пунктирным и сплошным клином) и формулы C («плоских структур со стереогенным атомом серы, помеченным с помощью *»).
На схемах реакций, на которых показано разделение рацемической смеси, формулы A/B и C предназначены только для того, чтобы выразить, что составляющие энантиомеры были разделены с получением чистой формы, являющейся энантиомерно чистой (приблизительно 98% ee или больше). Схемы, на которых продукты разделения показаны с применением формата формулы A/B, не предназначены для раскрытия или обозначения какой-либо корреляции между абсолютной конфигурацией и порядком элюирования. Некоторые из соединений, показанных в таблицах ниже, графически представлены с применением формата формулы A/B. Однако, за исключением соединений 181a и 181b, изображенное стереохимическое представление, показанное для каждого из внесенных в таблицу соединений, графически изображенных в формате формулы A/B, приписано предварительно и основано, по аналогии, на абсолютном стереохимическом представлении, приписанном соединениям 181b (см., например, фиг. 1 и 2).
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 изображены шаростержневые представления двух кристаллoграфически независимых молекул соединения 181a в асимметричной единице.
На фиг. 2 изображены шаростержневые представления двух кристаллoграфически независимых молекул соединения 181b в асимметричной единице.
На фиг. 3 изображен план микропланшета, применяемого в анализе с hTHP-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3;
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
при этом
6
3
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO-(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, COOC-Cалкила, NRR, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;
6
10
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
2
1
2
1
2
1
2
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил из R или R, представляющих собой C-Cалкил, из R или R, представляющих собой C-Cгалогеналкил, из R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или из R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила, оксо и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
20
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, NR и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
4
5
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
13
8
9
1
6
2
6
2
6
2
1
6
2
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cалкинил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкокси, C-Cалкинила, COR, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
2
1
6
1
2
каждая R независимо выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила, COC-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3;
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
при этом
6
3
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO-(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, COOC-Cалкила, NRR, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;
6
10
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
2
1
2
1
2
1
2
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил из R или R, представляющих собой C-Cалкил, из R или R, представляющих собой C-Cгалогеналкил, из R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или из R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила, оксо и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
13
8
9
1
6
2
6
2
6
2
1
6
2
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cалкинил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкокси, C-Cалкинила, COR, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
2
1
6
1
2
каждая R независимо выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила, COC-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3;
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-10-членный гетероарил или C-Cарил;
при этом
6
3
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO-(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенным галогеном;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
2
1
6
1
2
R выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила, COC-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3;
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
при этом
6
3
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOCC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
и
3
1
6
1
6
1
2
R выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо;
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3,
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
при этом
6
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
1
6
2
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOCC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, S(O)-C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
4
5
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
1
2
R выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила и  где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо;
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R;
при условии, что соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
и
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3,
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-членный гетероарил, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
при этом
6
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
1
6
2
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOCC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, S(O)-C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
4
5
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
1
2
R выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления переменные, показанные в формулах в данном документе, являются следующими.
Переменные m и n
В некоторых вариантах осуществления m=0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления m=0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления m=1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления m=0 или 2.
В некоторых вариантах осуществления m=0.
В некоторых вариантах осуществления m=1.
В некоторых вариантах осуществления m=2.
В некоторых вариантах осуществления n=0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления n=0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления n=1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления n=0 или 2.
В некоторых вариантах осуществления n=0.
В некоторых вариантах осуществления n=1.
В некоторых вариантах осуществления n=2.
В некоторых вариантах осуществления m=0 и n=0.
В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=0.
В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=1.
Кольцо A и варианты замещения в кольце A
6
10
6
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-10-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил (например, Cарил), такой как фенил.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-10-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или бициклический гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий атом серы и необязательно один или несколько атомов азота.
6
10
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой моноциклический или бициклический C-Cарил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой нафтил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, необязательно замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный с помощью 2 R или необязательно замещенный с помощью 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный с помощью 2 R или необязательно замещенный с помощью 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой нафтил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, необязательно замещенный с помощью 1 R и необязательно замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 R и замещенный с помощью 1 R.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, m равно 0, и n равно 0 или 1.
3
3
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NRR)=N формулы AA.
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A  представляет собой
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .
1
2
Группы R и R
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cциклоалкил, C-Cгалогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкила), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
где каждый из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила является незамещенным;
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
1
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, S(O)C-Cалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=0; и
1
8
9
11
12
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
R выбрана из C1-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=0; и
1
1
6
1
6
2
1
6
6
10
1
6
R выбран из C-Cалкила, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, S(O)C-Cалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила, CO(5-10-членный-гетероарил), COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, S(O)C-Cалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
R и Rрасположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
R и R расположеныпри смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cкарбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
R и Rрасположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C карбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и
1
2
4
8
R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.
Конкретные варианты осуществления, где m=1 и n=0.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидроксиэтил.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой изопропил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой изопропил.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу A.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидроксиметил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидроксиэтил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный с помощью двух или более гидроксигрупп.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный с помощью двух или более гидроксигрупп, где одна из двух или более гидроксигрупп связана с атомом углерода, непосредственно присоединенным к кольцу A.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,2-дигидроксипроп-2-ил.
1
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.
1
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил.
1
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу A.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой морфолинил (например, 1-морфолинил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-метилпирролидин-2-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу A.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.
1
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COCH.
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COCHCH.
1
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-C циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.
1
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-метокси-2-пропил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метоксиметил.
1
3
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси.
1
8
9
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR.
1
8
9
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный с помощью NRR по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу A.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метиламино)метил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой аминометил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N-метилацетамидометил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-(диметиламино)эт-1-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-(диметиламино)проп-2-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метил)(ацетил)аминометил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метил)(циклопропилметил)аминометил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метил)(2,2-дифторэт-1-ил)аминометил.
1
8
9
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR.
1
8
9
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкокси.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cгалогеналкокси.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил дополнительно необязательно замещен, как определено в другом месте данного документа.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой пирролидинилметил (например, пирролидин-1-илметил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный пирролидинилметил (например, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой азетидинилметил (например, азетидин-1-илметил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный азетидинилметил (например, 3-метоксиазетидин-1-илметил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой морфолинилметил (например, морфолин-4-илметил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фтор.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой хлор.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой CN.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой NO.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COC-Cалкил.
1
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой CO-C-Cарил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой CO(5-10-членный-гетероарил).
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COC-Cалкил.
1
2
3
8
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COC-Cциклоалкил.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой OCOC-Cалкил.
1
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой OCOC-Cарил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой OCO(5-10-членный-гетероарил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой OCO(3-7-членный гетероциклоалкил).
1
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cарил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-10-членный гетероарил.
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой пиридил (например, 4-пиридил).
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой пиразолил (например, 1-пиразолил).
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой NH.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой NHC-Cалкил.
1
1
6
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N(C-Cалкил).
1
8
9
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой CONRR.
1
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой SF.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой SC-Cалкил.
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)C-Cалкил.
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)CH.
1
11
12
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)NRR.
1
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)N(CH).
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)C-Cалкил.
1
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой S(O)CH.
1
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к атому углерода арильного кольца A.
1
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к атому углерода гетероарильного кольца A.
1
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к азоту гетероарильного кольца A.
Конкретные варианты осуществления, где m=1 и n=1
1
2
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
1
2
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил.
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил.
1
2
1
6
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
1
2
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SC-Cалкил.
1
2
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил.
1
2
1
6
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH.
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор.
1
2
3
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил.
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор.
1
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил.
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COCH, и R представляет собой метил.
1
2
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
1
8
9
2
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
1
8
9
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой фтор.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой фтор.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метиламино)метил, и R представляет собой фтор.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой аминометил, и R представляет собой фтор.
1
2
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
2
1
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил.
2
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил.
2
1
1
6
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SC-Cалкил.
2
1
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил.
2
1
1
6
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH.
2
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор.
2
1
3
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил.
2
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор.
2
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил.
2
1
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COCH, и R представляет собой метил.
2
1
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
2
8
9
1
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
8
9
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой фтор.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (метиламино)метил, и R представляет собой фтор.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой аминометил, и R представляет собой фтор.
2
1
8
9
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метокси, и R представляет собой (диметиламино)метил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода арильного кольца A.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода гетероарильного кольца A.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца A.
2
1
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца A.
1
2
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cкарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
1
2
5
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
1
2
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и Rрасположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления R и Rрасположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cароматическое карбоциклическое кольцо.
1
2
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
1
2
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными.
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит карбонильную группу.
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит 1 или 2 (например, 1) атома азота.
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит 1 или 2 (например, 1) атома кислорода.
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит атом серы.
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит карбонильную группу.
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит 1 или 2 (например, 1) атома азота.
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит 1 или 2 (например, 1) атома кислорода.
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются различными, и R содержит атом серы.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R и R являются одинаковыми.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R находится в пара- или мета-положении относительно R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R находится в пара- или орто-положении относительно R.
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления R находится в орто- или мета-положении относительно R. В некоторых вариантах осуществления R находится в пара-положении относительно R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R находится в мета-положении относительно R.
1
2
В некоторых вариантах осуществления R находится в орто-положении относительно R.
Переменные o и p
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления o=1.
В некоторых вариантах осуществления o=2.
В некоторых вариантах осуществления p=0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления p=0.
В некоторых вариантах осуществления p=1.
В некоторых вариантах осуществления p=2.
В некоторых вариантах осуществления o=1 и p=0.
В некоторых вариантах осуществления o=2 и p=0.
В некоторых вариантах осуществления o=1 и p=1.
В некоторых вариантах осуществления o=1 и p=2.
В некоторых вариантах осуществления o=2 и p=1.
В некоторых вариантах осуществления o=2 и p=2.
В некоторых вариантах осуществления o=2 и p=3.
Кольцо B и варианты замещения в кольце B
6
10
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, такой как фенил.
6
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил или моноциклический Cарил.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил.
6
10
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой моноциклический или бициклический C-Cарил.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 5-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R.
6
7
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R.
6
7
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой индазолил, замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R.
6
7
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой фенил, o равно 1 или 2, и p равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой фенил, o равно 1, и p равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой фенил, o равно 2, и p равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NH(CO) формулы AA.
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B  представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B  представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .
6
7
Группы R и R
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила,
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
6
7
8
9
6
7
C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, S(O)-C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила,
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
6
7
8
9
6
7
C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cциклоалкил, C-Cгалогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) являются незамещенными;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
3
7
где каждый из C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила является незамещенным;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
4
8
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
4
6
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
4
8
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
4
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
4
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
5
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
4
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
5
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
6
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно Cалифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления
6
7
1
6
по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C-Cалкилов.
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=0; и
6
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
R выбран из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; и
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
4
8
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; и
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
7
4
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо (например, C-Cкарбоциклическое кольцо) (например, алифатическое карбоциклическое кольцо) или по меньшей мере одно 5-7-членное (например, 5-6-членное) гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо,
6
7
4
8
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
8
9
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
6
10
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
где C-Cалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
одна R и одна R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
одна R и одна R расположеныпри смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cкарбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2; p=1, 2 или 3; и
6
7
4
8
одна R и одна R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где каждое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
4
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
7
8
9
10
8
9
4
5
4
5
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, при этом одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо, где каждое из C- и Cкарбоциклического кольца необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, при этом одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует Cкарбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S (например, 5-членное гетероциклическое кольцо, например, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом), где каждое из карбоциклического и гетероциклического кольца необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
4
8
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.
Конкретные варианты осуществления, где o=1; p=0
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой изопропил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой этил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный с помощью одного или нескольких атомов галогена.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой трифторметил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой трифторметокси.
6
3
7
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой циклопропил.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой хлор.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фтор.
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой циано.
6
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к атому углерода арильного кольца B.
6
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к атому углерода гетероарильного кольца B.
6
В некоторых вариантах осуществления R присоединен к атому азота гетероарильного кольца B.
Конкретные варианты осуществления, где o=1 или 2; p=1, 2 или 3
6
7
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
6
7
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой метил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой изопропил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил.
6
7
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметил.
6
7
1
6
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
6
7
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано.
6
7
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=3; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; две R представляют собой фтор; и одна R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; по меньшей мере одна R представляет собой этил; и R представляет собой фтор.
6
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой циано.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циано.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано.
6
7
3
7
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил.
6
7
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор.
6
7
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой метокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил, и R представляет собой метокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и R представляет собой метокси.
6
7
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой дифторметокси.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cгалогеналкил, необязательно замещенный с помощью гидрокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой хлор, и R представляет собой трифторметил.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cгалогеналкокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой хлор, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметокси.
6
7
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой хлор, и R представляет собой трифторметокси.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси; и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
6
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; R представляет собой C-Cалкокси; и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
7
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой метил.
7
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметил.
7
6
1
6
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; R представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; R представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; R представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
7
6
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; по меньшей мере одна R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; R представляет собой этил; и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
7
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой циано.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циано.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; R представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R представляет собой циано.
7
6
3
7
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил.
7
6
3
7
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой хлор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой фтор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор.
7
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой метокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой изопропил, и R представляет собой метокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=1; R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой метокси.
7
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкил, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметокси.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cгалогеналкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой хлор, и R представляет собой трифторметил.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R представляет собой C-Cгалогеналкокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой хлор, и по меньшей мере одна R представляет собой трифторметокси.
7
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=1; R представляет собой хлор, и R представляет собой трифторметокси.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси; и по меньшей мере одна R представляет собой галоген.
7
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; по меньшей мере одна R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
6
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода арильного кольца B.
6
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода гетероарильного кольца B.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца B.
7
6
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца B.
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления одна R и одна R расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cкарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
7
5
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
6
7
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cкарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарил и CONRR.
6
7
6
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
6
7
6
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cароматическое карбоциклическое кольцо.
6
7
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
6
7
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R и R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
6
7
4
8
В некоторых вариантах осуществления одна R и одна R расположены присмежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,
где кольцо конденсировано с кольцом B по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO).
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; и
6
7
6
7
4
8
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,
3
при этом кольцо конденсировано с кольцом B по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO).
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; и
6
7
6
7
5
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=1; p=2; и
6
7
6
7
5
одна пара состоит из одной R и одной R, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
10
8
9
4
1
6
1
6
1
6
6
10
5
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
7
4
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
6
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cароматическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
10
8
9
4-8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
10
8
9
5
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cкарбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
6
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
4
8
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,
3
где одно из двух колец конденсировано с кольцом B по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO), и другое из двух колец конденсировано с кольцом B по положениям 5 и 6 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO).
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2 или 3; и
6
7
6
7
4
8
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C-Cкарбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,
3
где одно из двух колец конденсировано с кольцом B по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR(CO), и другое из двух колец конденсировано с кольцом B по положениям 4 и 5 относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO).
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
6
7
4
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
4
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=2; и
6
7
6
7
6
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S.
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=3; и
6
7
6
7
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой галоген (например, Cl или F).
В некоторых вариантах осуществления o=2; p=3; и
6
7
6
7
7
5
две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой CN.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой пиразолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 3-пиразолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 4-пиразолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 5-пиразолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой тиазолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 4-тиазолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 5-тиазолил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фурил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 2-фурил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой тиофенил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой 2-тиофенил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
3
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой циклоалкенил (например, циклопентенил, например, 1-циклопентенил) и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR(CO) формулы AA.
7
8
9
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C-Cалкилами (например, метилом или пропилом, например, 2-пропилом), необязательно замещенными одним или несколькими гидроксилами, NRR (например, диметиламино) или C-Cарилами (например, фенилом, нафтилом или метилендиоксифенилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
8
9
1
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси (например, метокси), необязательно замещенных одним или несколькими гидроксилами, NRR (например, диметиламино) или C-Cарилами (например, фенилом, нафтилом или метилендиоксифенилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
6
10
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cарилокси (например, фенокси), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких CN, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
1
6
2
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими COOC-Cалкилами (например, COt-Bu), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
2
1
6
2
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими S(O)C-Cалкилами (например, S(O)метилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими 3-7-членными гетероциклоалкилами (например, морфолинилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
8
9
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких CONRR (например, незамещенного амидо), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
7
1
6
В некоторых вариантах осуществления одна R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C-Cалкилами (например, метилом или пропилом, например, 2-пропилом) и одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы AA.
6
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода арильного кольца B.
6
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R присоединена к атому углерода гетероарильного кольца B.
6
7
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца B.
7
6
В некоторых вариантах осуществления R присоединена к атому углерода, и R присоединена к атому азота гетероарильного кольца B.
1
2
8
9
8
9
11
12
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул в данном документе, каждая из R и R независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо или C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкокси или C-Cалкила; где C-Cалкокси или C-Cалкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо или C-Cалкила, где C-Cалкокси или C-Cалкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена или оксо; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; CO-C-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF; S(O)NRR; S(O)C-Cалкила и S(O)C-Cалкила.
1
11
12
3
2
3
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления любой из формул в данном документе R выбрана из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O)CH и S(O)NRR.
2
11
12
3
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления R выбрана из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила; метокси; этокси; изопропила; 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; COCH; COPh; 2-метокси-2-пропила; S(O)CH и S(O)NRR.
6
8
9
8
9
10
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , и каждая R независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила.
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , и каждая R независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил и C-Cциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN или оксо.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой , где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
3
Группа R
3
1
6
1
2
В некоторых вариантах осуществления R выбрана из водорода, C-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо.
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой атом водорода.
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой циано.
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидрокси.
3
3
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
3
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо.
3
14
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CHR.
3
14
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(O)R.
3
14
2
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CHCHR.
3
14
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CHRCH.
3
14
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CHC(O)R.
3
14
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(O)CHR.
3
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой COC-Cалкил.
14
Группа R
14
6
1
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой атом водорода, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R.
14
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой атом водорода или C-Cалкил.
14
6
6
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой атом водорода, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R.
14
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой атом водорода.
14
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
14
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
14
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, необязательно независимо замещенный с помощью 1 или 2 R.
14
6
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой моноциклический или бициклический C-Cарил, необязательно независимо замещенный с помощью 1 или 2 R.
3
Фрагмент S(=O)(NHR)=N-
3
В некоторых вариантах осуществления атом серы в фрагменте S(=O)(NHR)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (S).
3
В некоторых вариантах осуществления атом серы в фрагменте S(=O)(NHR)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (R).
10
Группа R
10
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой этил.
8
9
Группы R и R
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.
8
9
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой атом водорода.
8
9
1
6
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой C-Cалкил.
8
9
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой метил.
8
9
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой этил.
8
9
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой метил.
8
9
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой этил.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-членное кольцо.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членное кольцо.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное кольцо.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов кислорода в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов азота в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.
8
9
В некоторых вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 7-членное кольцо.
13
Группа R
13
1
6
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
13
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
13
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой этил.
13
6
10
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cарил.
13
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил.
13
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-10-членный гетероарил.
11
12
Группы R и R
11
12
1
6
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила.
11
12
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой атом водорода.
11
12
1
6
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой C-Cалкил.
11
12
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой метил.
11
12
В некоторых вариантах осуществления каждая R в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R в каждом случае представляет собой этил.
11
12
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой метил.
11
12
В некоторых вариантах осуществления каждая из R и R в каждом случае представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой , ,  или ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой , ,  или ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
замещенное кольцо A представляет собой , ,  или ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой , ,  или ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой  или ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO-5-10-членного гетероарила; COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой  или ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой  или ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
8
9
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF и S(O)C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой  или ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR и S(O)C-Cалкила.
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; (диметиламино)метила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O)CH.
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
1
6
2
1
6
8
9
8
9
C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C-Cалкокси; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; NO; COC-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF; C-Cалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NRR и S(O)C-Cалкила.
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
и R выбрана из
3
2
3
2
3
1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; (диметиламино)метила и S(O)CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
или
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
`
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;
1
2
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
1
2
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF;
1
2
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
2
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
1
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
1
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
1
8
9
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cарил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
1
6
5
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой SF.
2
1
1
6
2
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
1
6
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой галоген;
2
8
9
1
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой C-Cалкил;
2
8
9
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NRR, и R представляет собой галоген;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил; или
2
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C-Cалкокси, и R представляет собой C-Cалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо A представляет собой ;
1
2
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
1
2
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
1
2
2
3
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой S(O)CH;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
1
2
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
1
2
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
1
2
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
1
2
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил.
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой изопропил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой 1-гидроксиэтил;
2
1
R представляет собой гидроксиметил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидроксиэтил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фенил;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой 5-10-членный гетероарил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиридил;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой пиразолил;
2
1
1
6
2
3
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой S(O)CH;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой хлор;
2
1
R представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R представляет собой фтор;
2
1
3
7
1
6
R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R представляет собой C-Cалкил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой морфолинил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой фтор;
2
1
R представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R представляет собой хлор;
2
1
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R представляет собой метил;
2
1
R представляет собой (диметиламино)метил, и R представляет собой метил;
2
1
3
R представляет собой COCH, и R представляет собой метил; или
2
1
R представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
C-Cалкила, C-Cалкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cалкокси, C-Cалкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cциклоалкила, галогена и циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
C-Cалкила, C-Cалкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cалкокси, C-Cалкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cциклоалкила, галогена и циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
C-Cалкила, C-Cалкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cалкокси, C-Cалкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cциклоалкила, галогена и циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
C-Cалкила, C-Cалкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cалкокси, C-Cалкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cциклоалкила, галогена и циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
C-Cалкила, C-Cалкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cалкокси, C-Cалкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C-Cциклоалкила, галогена и циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и R выбрана из
изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и две R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
6
1
6
1
6
(i) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
6
1
6
1
6
(ii) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкил;
6
6
1
6
1
6
(iii) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
6
1
6
3
7
(iv) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
6
1
6
(v) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой галоген;
6
6
1
6
(vi) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой циано;
6
6
3
7
3
7
(vii) одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и другая R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
6
3
7
(viii) одна R представляет собой C-Cциклоалкил, и другая R представляет собой галоген;
6
6
(ix) одна R представляет собой циклопропил, и другая R представляет собой галоген;
6
6
1
6
1
6
(x) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
6
1
6
1
6
(xi) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкокси;
6
6
1
6
1
6
(xii) одна R представляет собой C-Cалкил, и другая R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
6
1
6
(xiii) одна R представляет собой галоген, и другая R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
6
1
6
(xiv) одна R представляет собой галоген, и другая R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
6
1
6
(xv) одна R представляет собой C-Cалкокси; и другая R представляет собой галоген;
6
6
1
6
(xvi) одна R представляет собой C-Cалкокси; и другая R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
и две R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
6
(i) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой метил;
6
6
(ii) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой н-пропил;
6
6
(iii) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой изопропил;
6
6
(iv) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой трифторметил;
6
6
(v) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой циклопропил;
6
6
(vi) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой хлор;
6
6
(vii) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой фтор;
6
6
(viii) одна R представляет собой этил; и другая R представляет собой фтор;
6
6
(ix) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой циано;
6
6
(x) одна R представляет собой циклопропил; и другая R представляет собой циклопропил;
6
6
(xi) одна R представляет собой циклопропил; и другая R представляет собой хлор;
6
6
(xii) одна R представляет собой циклопропил; и другая R представляет собой фтор;
6
6
(xiii) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой метокси;
6
6
(xiv) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой метокси; или
6
6
(xv) одна R представляет собой изопропил; и другая R представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор; R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xix) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xx) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxiv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил; или
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил; или
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
4
6
1
6
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
4
(xxix) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
5
(xxx) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
(xxxi) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
(xxxii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S;
6
7
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; или
6
7
5
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
4
6
1
6
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
4
(xxix) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
5
(xxx) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
(xxxi) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
(xxxii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S;
6
7
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; или
6
7
5
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил; или
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
5
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
4
6
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано; или
6
7
6
1
6
(xxxv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор;
6
7
6
4
(xxx) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
6
5
(xxxi) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
6
6
(xxxii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
6
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано; или
6
7
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси; или
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил.
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
5
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
4
6
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
1
6
(xxxv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
7
5
(xxix) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
4
(xxx) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
6
(xxxi) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
(xxxii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано; или
6
7
7
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
5
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
4
6
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
1
6
(xxxiv) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
7
5
(xxix) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
4
(xxx) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
6
(xxxi) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано;
6
7
7
(xxxii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано; или
6
7
7
(xxxiii) R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой фтор, хлор или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси; или
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметил; или
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и R представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
6
7
4
8
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
7
4
6
1
6
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила;
6
7
6
7
6
7
4
6
1
6
1
6
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
6
7
1
6
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
7
(xxx) каждая R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано;
6
7
6
7
5
(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
7
4
(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
5
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
6
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или
6
7
6
7
6
7
5
(xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
6
7
4
8
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
4
6
1
6
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
1
6
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
7
(xxx) каждая R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано; или
6
7
4
(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
5
(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или
6
7
6
7
5
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор; или
6
7
7
(xxx) R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
6
4
6
1
6
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано; или
6
7
6
1
6
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
7
каждая R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано;
6
7
6
4
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано;
6
7
6
5
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано;
6
7
6
6
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано;
6
7
6
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано;
6
7
6
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано; или
6
7
6
5
R и R при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой хлор, фтор или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген; или
7
6
1
6
(xxxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и каждая R представляет собой хлор; или
6
7
7
(xxx) каждая R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) каждая R представляет собой независимо C-C алкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) каждая R представляет собой независимо галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxxvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
6
7
4
6
1
6
(xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила;
6
7
6
7
1
6
(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; или
6
7
6
7
6
7
4
6
1
6
1
6
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
6
7
(xxix) одна R представляет собой изопропил; другая R представляет собой трифторметил; и R представляет собой хлор;
6
7
7
6
7
6
7
5
(xxx) R представляет собой изопропил; одна R представляет собой фтор; и другая R представляет собой циано; две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо;
6
7
6
7
4
(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
5
(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
6
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;
6
7
6
7
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или
6
7
6
7
6
7
5
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо илиметила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
1
6
1
6
(i) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(ii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил;
6
7
1
6
1
6
(iii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
3
7
(iv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
1
6
(v) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(vi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой циано;
6
7
3
7
3
7
(vii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой C-Cциклоалкил;
6
7
3
7
(viii) каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил, и R представляет собой галоген;
6
7
(ix) каждая R представляет собой независимо циклопропил, и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
1
6
(x) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
1
6
(xi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси;
6
7
1
6
1
6
(xii) каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, и R представляет собой C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
6
7
1
6
(xiii) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкил;
6
7
1
6
(xiv) каждая R представляет собой независимо галоген, и R представляет собой C-Cгалогеналкокси;
6
7
1
6
(xv) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой галоген;
6
7
1
6
(xvi) каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
7
6
1
6
1
6
(xvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
3
7
(xix) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
1
6
(xx) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxii) R представляет собой C-Cалкил, и R представляет собой циано;
7
6
3
7
3
7
(xxiii) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cциклоалкил;
7
6
3
7
(xxiv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
3
7
(xxv) R представляет собой C-Cциклоалкил, и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
1
6
(xxvi) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
1
6
(xxvii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси;
7
6
1
6
1
6
(xxviii) R представляет собой C-Cалкил, и каждая R представляет собой независимо C-Cалкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
7
6
1
6
(xxix) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкил;
7
6
1
6
(xxx) R представляет собой галоген, и каждая R представляет собой независимо C-Cгалогеналкокси;
7
6
1
6
(xxxi) R представляет собой C-Cалкокси; и каждая R представляет собой независимо галоген;
7
6
1
6
(xxxii) R представляет собой C-Cалкокси; и R представляет собой хлор;
6
7
6
7
7
4
8
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическоекарбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой галоген;
6
7
6
7
7
4
8
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическоекарбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой циано;
6
7
6
7
7
4
6
1
6
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано;
6
7
6
7
7
1
6
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано; или
6
7
6
7
6
7
7
4
6
1
6
1
6
(xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует C-Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C-Cалкила; и одна R представляет собой галоген или циано.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA
замещенное кольцо B представляет собой ;
6
7
и R и R представляют собой одну из следующих комбинаций:
6
7
(i) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
6
7
(ii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой изопропил;
6
7
(iii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(iv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(v) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(vi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(vii) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(viii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
6
7
(ix) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
6
7
(x) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
6
7
(xi) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
6
7
(xii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
6
7
(xiii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
(xiv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
6
7
(xv) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метил;
7
6
(xvii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xviii) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xix) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xx) каждая R представляет собой этил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой циано;
7
6
(xxii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой циклопропил;
7
6
(xxiii) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой хлор;
7
6
(xxiv) каждая R представляет собой циклопропил; и каждая R представляет собой фтор;
7
6
(xxv) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой метокси;
7
6
(xxvi) каждая R представляет собой изопропил; и каждая R представляет собой трифторметокси;
7
6
(xxvii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметил;
7
6
(xxviii) каждая R представляет собой хлор; и каждая R представляет собой трифторметокси;
6
7
7
(xxix) каждая R представляет собой изопропил; две R представляют собой фтор; и одна R представляет собой хлор;
6
7
6
7
7
5
(xxx) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой хлор;
6
7
6
7
7
5
(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R представляет собой фтор;
6
7
6
7
7
4
(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор;
6
7
6
7
7
5
(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор;
6
7
6
7
7
6
(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор;
6
7
6
7
7
(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор;
6
7
6
7
7
(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор; или
6
7
6
7
6
7
7
5
(xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R и одной R, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из O, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила, и другая пара, состоящая из одной R и одной R, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует Cалифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R представляет собой фтор или хлор.
Дополнительные признаки вариантов осуществления, представленных в данном документе
6
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA (например, формулы AA-1, формулы AA-2, формулы AA-3, формулы AA-4 или формулы AA-5) R не представляет собой CN.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение,
раскрытое в EP 0173498, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение,
раскрытое в US 4666506, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Следует понимать, что комбинация переменных в формулах, представленных в данном документе, является такой, что соединения являются устойчивыми.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из таблицы 1:
Таблица 1
и их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из следующей таблицы:
и их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из следующей таблицы:
Фармацевтические композиции и введение
Общая информация
В некоторых вариантах осуществления химическое соединение (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое) в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или сoкристалл на его основе, и/или комбинированное лекарственное средство на его основе) вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит химическое соединение, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных в данном документе.
nd
В некоторых вариантах осуществления химические соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-α-токоферолполиэтиленгликоль-1000-сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как виды Tween, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы для доставки, белки сыворотки крови, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, Tris, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β-, и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-β-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные можно также применять для обеспечения улучшения доставки соединений, описанных в данном документе. Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие химическое соединение, описанное в данном документе, в диапазоне от 0,005% до 100%, при этом баланс обеспечивают с помощью нетоксичного вспомогательного вещества. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001-100% химического соединения, представленного в данном документе; в одном варианте осуществления - 0,1-95%, в другом варианте осуществления - 75-85%, в дополнительном варианте осуществления - 20-80%. Конкретные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22 Edition (Pharmaceutical Press, Лондон, Великобритания. 2012).
Пути введения и компоненты композиции
В некоторых вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическую композицию на их основе можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, с помощью любого приемлемого пути введения. Приемлемые пути введения включают без ограничения трансбуккальный, кожный, эндоцервикальный, внутрипазушный, внутритрахеальный, энтеральный, эпидуральный, интерстициальный, внутрибрюшной, внутриартериальный, внутрибронхиальный, интрабурсальный, интрацеребральный, интрацистернальный, интракоронарный, внутрикожный, внутрипротоковый, интрадуоденальный, интрадуральный, внутриэпидермальный, внутрипищеводный, внутрижелудочный, интрагингивальный, интраилеальный, внутрилимфатический, интрамедуллярный, интраменингеальный, внутримышечный, интраовариальный, внутрибрюшинный, интрапростатический, внутрилегочный, внутрисинусный, интраспинальный, внутрисуставный, интратестикулярный, интратекальный, интратубулярный, внутриопухолевый, внутриматочный, внутрисосудистый, внутривенный, назальный, назогастральный, пероральный, парентеральный, чрескожный, перидуральный, ректальный, респираторный (ингаляция), подкожный, подъязычный, подслизистый, местный, трансдермальный, чреcслизистый, транстрахеальный, мочеточниковый, уретральный и вагинальный. В определенных вариантах осуществления предпочтительным путем введения является парентеральный (например, внутриопухолевый).
Композиции могут быть составлены для парентерального введения, например составлены для инъекции внутривенным, внутримышечным, подкожным или даже внутрибрюшинным путями. Как правило, такие композиции могут быть получены в виде инъекционных препаратов, находящихся в виде либо жидких растворов, либо суспензий; также могут быть получены твердые формы, подходящие для применения для получения растворов или суспензий при добавлении жидкости до осуществления инъекции; и препараты можно также переводить в состояние эмульсии. Получение таких составов будет известно специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, содержащие кунжутное масло, арахисовое масло или водный раствор пропиленгликоля; и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко инъецировать. Она также должна быть стабильной при условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Носитель также может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающего средства, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тиомерсала и т. п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, сахаров или хлорида натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить посредством применения в композициях средств, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъекционные растворы получают посредством включения активных соединений в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются методики вакуумной сушки и лиофилизации, при которых на выходе получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из их раствора, ранее подвергнутого стерилизующей фильтрации.
Внутриопухолевые инъекции рассматриваются, например, в Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
В определенных вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локального местного введения в пищеварительный тракт или ЖКТ, например, ректального введения. Композиции для ректального введения включают без ограничения клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории и клизмы (например, удерживающие клизмы).
Фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, применяемые в композициях для ректального введения в виде геля, крема, клизмы или ректального суппозитория, включают без ограничения любые один или несколько из глицеридов кокосового масла, синтетических полимеров, таких как поливинилпирролидон, PEG (как например мази на основе PEG), глицерина, глицинозированного желатина, гидрогенизированных растительных масел, полоксамеров, смесей полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами и сложных эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, вазелина, безводного ланолина, жира печени акулы, сахарината натрия, ментола, масла сладкого миндаля, сорбита, бензоата натрия, anoxid SBN, эфирного масла ванили, аэрозоля, парабенов в феноксиэтаноле, натрия метил-п-оксибензоата, натрия пропил-п-оксибензоата, диэтиламина, карбомеров, карбопола, метилоксибензоата, макрогола цетостеарилового эфира, кокоилкаприлокапрата, изопропилового спирта, пропиленгликоля, жидкого парафина, ксантановой камеди, карбокси-метабисульфита, натрия эдетата, натрия бензоата, метабисульфита калия, экстракт семян грейпфрута, метилсульфонилметана (MSM), молочной кислоты, глицина, витаминов, таких как витамин A и E, и ацетата калия.
В определенных вариантах осуществления суппозитории могут быть получены путем смешивания химических соединений, описанных в данном документе, с подходящими вспомогательными веществами или носителями, не вызывающими раздражения, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в прямой кишке и высвобождают активное соединение. В других вариантах осуществления композиции для ректального введения находятся в форме клизмы.
В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локальной доставки в пищеварительный тракт или ЖКТ путем перорального введения (например, твердые или жидкие лекарственные формы).
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах химическое соединение смешано с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажняющими средствами, такими как глицерин, d) разрыхлитеямии, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах для заполнения мягкими и твердыми веществами с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
В одном варианте осуществления композиции будут принимать вид стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и, таким образом, композиция может содержать наряду с химическим соединением, представленным в данном документе, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или т.п.; и связующее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы или т.п. В случае другой твердой лекарственной формы порошок, сфера, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, видах PEG, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулированы в капсулу (капсулу на основе желатина или целлюлозы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых одно или несколько химических соединений, представленных в данном документе, или дополнительных активных средств физически разделены; например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; желатиновые капсулы с двумя компартментами и т.д. Также рассматриваются лекарственные формы для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, или с отсроченным высвобождением.
Другие физиологически приемлемые соединения включают смачивающие средства, эмульгирующие средства, диспергирующие средства или консерванты, которые особенно применимы для предотвращения роста или действия микроорганизмов. Различные консерванты широко известны и включают, например, фенол и аскорбиновую кислоту.
В определенных вариантах осуществления вспомогательные вещества являются стерильными и в целом не содержат нежелательных веществ. Такие композиции можно стерилизовать с помощью традиционных, хорошо известных методик стерилизации. В случае различных вспомогательных веществ лекарственной формы для перорального приема, такой как таблетки и капсулы, стерильность не требуется. Обычно достаточно стандарта USP/NF.
В определенных вариантах осуществления твердые лекарственные формы для перорального применения могут дополнительно включать один или несколько компонентов, которые за счет химических и/или структурных свойств создают для композиции благоприятные условия в отношении доставки химического соединения в желудок или нижние отделы ЖКТ; например, восходящий отдел толстой кишки, и/или поперечную ободочную кишку, и/или дистальные отделы толстой кишки, и/или тонкую кишку. Иллюстративные методики составления описаны в, например, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Примеры включают методики направленной доставки в верхние отделы ЖКТ, например, "пилюли-гармошки" (Intec Pharma), плавающие капсулы и материалы, способные прилипать к слизистым оболочкам.
Другие примеры включают методики направленной доставки в нижние отделы ЖКТ. Для направленной доставки в различные участки кишечника доступно несколько видов покрытия и вспомогательных веществ, восприимчивых к условиям кишечника/pH. Такие материалы как правило представляют собой полимеры, которые предназначены для растворения или разрушения при конкретных диапазонах значений pH, выбранных исходя из участка ЖКТ, в котором требуется высвобождение лекарственного средства. Такие материалы также функционируют для обеспечения защиты кислото-неустойчивых лекарственных средств от желудочного сока или ограничения воздействия в случаях, где активный ингредиент может оказывать раздражающее действие на верхние отделы ЖКТ (например, модификации гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, Coateric (поливинилацетат фталат), ацетилцеллюлоза фталат, гидроксипропилметилацетилцеллюлоза сукцинат, модификации Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата) и Marcoat). Другие методики включают лекарственные формы, которые реагируют на локальную флору в ЖКТ, регулируемую давлением капсулу для доставки в толстую кишку и Pulsincap.
Композиции для введения в глаз могут содержать без ограничения один или несколько из любых следующих элементов: загустители (например, карбоксиметилцеллюлоза, глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль); стабилизаторы (например, плюроник (триблок-сополимеры), циклодекстрины); консерванты (например, хлорид бензалкония, ETDA, SofZia (борная кислота, пропиленгликоль, сорбит и хлорид цинка; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (стабилизированный оксихлорокомплекс; Allergan, Inc.)).
Композиции для местного применения могут включать мази и кремы. Мази представляют собой мягкие лекарственные формы, как правило, на основе вазелинового масла или других продуктов нефтепереработки. Кремы, содержащие выбранное активной средство, представляют собой, как правило, вязкую жидкость или полутвердые эмульсии, часто либо типа "масло в воде", либо типа "вода в масле". Основы для крема являются, как правило, водосмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также иногда называемая "внутренней" фазой, обычно состоит из вазелинового масла и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит увлажняющее средство. Эмульгатор в составе в виде крема обычно представляет собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество. Как и в случае других носителей или сред-носителей, основа для мази должна быть инертной, устойчивой, нераздражающей и несенсибилизирующей.
В любом из вышеуказанных вариантов осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут включать одно или несколько одно или несколько из следующего: липиды, многослойные везикулы со сшивками между бислоями, биоразлагаемые наночастицы или микрочастицы на основе сополимера D, L-молочной и гликолевой кислот [PLGA] или на основе полиангидрида и нанопористые частицы, на которые нанесены липидные бислои.
Составы в виде раствора для клизмы
В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в "готовой к применению" форме.
В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два или более отдельно содержащихся/упакованных компонентов, например два компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. Перед применением (например, непосредственно перед применением) содержимое (i) и (ii) объединяют с образованием необходимого состава в виде раствора для клизмы, например в виде суспензии. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.
В некоторых вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду или физиологически приемлемый растворитель или смесь воды и одного или нескольких физиологически приемлемых растворителей. Обычно такие растворители включают без ограничения глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду. В других вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой масло, например природные и/или синтетические масла, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах.
Дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества и носители, которые можно применять в фармацевтических продуктах, описанных в данном документе, перечислены в различных справочниках (например, D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Мюнхен, 2002) и H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor, Аулендорф, 1989)).
В некоторых вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, средств, способствующих всасыванию, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей, наполнителей, солюбилизирующих средств, средств для модификации pH, консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, увлажняющих или эмульгирующих средств, суспендирующих средств, пигментов, красящих веществ, изотонических средств, хелатирующих средств, эмульгаторов и диагностических средств.
В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей и наполнителей.
В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов и наполнителей.
В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и разрыхлителей.
Примеры загустителей, средств для повышения вязкости и мукоадгезивных средств включают без ограничения камеди, например ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовые камеди, камедь карайи, камедь гхатти, камедь Opuntia fulgida, камедь семян подорожника и гуммиарабик; полимеры на основе поликарбоновой кислоты (содержащие ее), такие как поли(акриловая, малеиновая, итаконовая, цитраконовая, гидроксиэтилметакриловая или метакриловая) кислоты, которые содержат группы, образующие прочные водородные связи, или их производные, такие как соли и сложные эфиры; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли; глины, такие как монтмориллонитовые глины, например Veegun, аттапульгитовая глина; полисахариды, такие как декстран, пектин, амилопектин, агар, маннан или полигалактоновая кислота, или крахмалы, такие как гидроксипропиловый крахмал или карбоксиметиловый крахмал; полипептиды, такие как казеин, глютен, желатин, фибриновый клей; хитозан, например лактат или глутамат или карбоксиметилхитин; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; металлы или водорастворимые соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия или альгинат магния; склероглюкан; адгезивные вещества, содержащие оксид висмута или оксид алюминия; атероколлаген; полимеры на основе поливинила, такие как полимеры карбоксивинила; поливинилпирролидон (повидон); поливиниловый спирт; поливинилацетаты, поливинилметиловые эфиры, поливинилхлориды, поливинилидены и/или т.п.; поликарбоксилированные виниловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, указанная выше; полисилоксаны; полиэфиры; полиэтиленоксиды и гликоли; полиалкокси и полиакриламиды и их производные и соли. Предпочтительные примеры могут включать производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон).
Примеры консервантов включают без ограничения хлорид бензалкония, хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид, хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol), тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, борат фенилртути, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, хлоргексидин, полигексаметиленбигуанид, перборат натрия, имидазолидинилмочевину, сорбиновую кислоту, Purite, Polyquart и тетрагидрат пербората натрия и т.п.
В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой парабен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления парабен представляет собой алкилзамещенный 4-гидроксибензоат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой C1-C4алкил. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир или их комбинацию.
Примеры буферов включают без ограничения буферную систему на основе фосфата (натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, двухосновный фосфат натрия, безводный одноосновный фосфат натрия), буферную систему на основе бикарбоната и буферную систему на основе бисульфата.
Примеры разрыхлителей включают без ограничения кармеллозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC), кармеллозу, кроскармеллозу натрия, частично прежелатинизированный крахмал, сухой крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон, полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан олеат), крахмал, натрия крахмала гликолят, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлозу, альгинин, камеди или перекрестно сшитые полимеры, такие как перекрестно сшитый PVP (Polyplasdone XL от GAF Chemical Corp). В определенных вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон.
Примеры веществ, способствующих скольжению, и смазывающих веществ (ингибиторов агрегации) включают без ограничения тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, водный раствор диоксида кремния, синтетический силикат магния, мелкозернистый диоксид кремния, крахмал, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, воски, гидрогенизированное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль и минеральное масло. В определенных вариантах осуществления вещество, способствующее скольжению/смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, тальк и/или коллоидный диоксид кремния, например стеарат магния и/или тальк.
Примеры разбавителей, также называемых "наполнителями" или "объемообразующими средствами" включают без ограничения дикальцийфосфат дигидрат, сульфат кальция, лактозу (например, моногидрат лактозы), сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные виды крахмала, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, алюмосиликат магния и порошкообразный сахар. В определенных вариантах осуществления разбавитель представляет собой лактозу (например, моногидрат лактозы).
Примеры связующих веществ включают без ограничения крахмал, прежелатинизированный крахмал, желатин, сахара (в том числе сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, целлюлозу, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и Veegum, и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры на основе метакриловой кислоты, сополимеры на основе метилметакрилата, сополимеры на основе аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота и поливинилпирролидон (повидон). В определенных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (повидон).
В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:
• один или несколько (например, один, два или три) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон));
• один или несколько (например, один или два, например два) консервантов, таких как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, или их комбинация;
• один или несколько (например, один или два, например два) буферов, таких как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат);
• одно или несколько (например, одно или два, например два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;
• один или несколько (например, один или два, например один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и
• один или несколько (например, один или два, например один) разбавителей, таких как лактоза (например, моногидрат лактозы).
В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе.
В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду, метилцеллюлозу, повидон, метилпарабен, пропилпарабен, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, кросповидон, моногидрат лактозы, стеарат магния и тальк. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе.
В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, поставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два отдельно содержащихся/упакованных компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.
В некоторых из этих вариантов осуществления компонент (i) содержит химическое соединение (например, соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе; например, соединение формулы AA) и один или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:
(a) одно или несколько (например, одно) связующих веществ (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));
(b) одно или несколько (например, одно или два, например два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;
(c) один или несколько (например, один или два, например один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и
(d) один или несколько (например, один или два, например один) разбавителей, таких как лактоза (например, моногидрат лактозы).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весовой процент) химического соединения (например, соединения формулы AA или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или coкристалла на его основе).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового процента; например, приблизительно 2,76 весового процента) связующего вещества (например, повидона).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 2 весовых процента, например, приблизительно 1,9 весового процента) разрыхлителя (например, кросповидона).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента) разбавителя (например, лактозы, например, моногидрата лактозы).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ.
В определенных вариантах осуществления (например, если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния), компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента) смазывающего вещества (например, стеарата магния).
В определенных вариантах осуществления (если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как тальк), компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; приблизительно 1,93 весового процента) смазывающего вещества (например, талька).
В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из вышеуказанных (a), (b), (c) и (d).
В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в таблице A, и в показанных количествах.
Таблица A
Ингредиент
Весовой процент
Соединение формулы AA
От 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весового процента)
Кросповидон (Kollidon CL)
От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 1,93 весового процента
Моногидрат лактозы (Pharmatose 200M)
От приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента
Повидон (Kollidon K30)
От приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового процента; например, приблизительно 2,76 весового процента
Тальк
От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; например, приблизительно 1,93 весового процента
Стеарат магния
От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента
В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в таблице B, и в показанных количествах.
Таблица B
Ингредиент
Весовой процент
Соединение формулы AA
Приблизительно 62,1 весового процента
Кросповидон (Kollidon CL)
Приблизительно 1,93 весового процента
Моногидрат лактозы (Pharmatose 200M)
Приблизительно 31,03 весового процента
Повидон (Kollidon K30)
Приблизительно 2,76 весового процента
Тальк
Приблизительно 1,93 весового процента
Стеарат магния
Приблизительно 0,27 весового процента
В определенных вариантах осуществления компонент (i) составлен в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования. В некоторых из этих вариантов осуществления внутреннюю фазу ингредиентов (химическое соединение, разрыхлитель и разбавитель) объединяют и смешивают в грануляторе с высоким усилием сдвига. Связующее вещество (например, повидон) растворяют в воде с образованием раствора для гранулирования. Данный раствор добавляют к смеси внутренней фазы, что приводит к формированию гранул. Не ограничиваясь какой-либо теорией полагают, что формированию гранул способствует взаимодействие полимерного связующего вещества с материалами внутренней фазы. Когда гранулят образован и высушен, к сухому грануляту добавляют внешнюю фазу (например, одно или несколько смазывающих веществ, не являющихся внутренними компонентами высушенного гранулята). Полагают, что добавление смазывающего вещества к грануляту является важным для обеспечения текучести гранулята, в частности для упаковки.
В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления компонент (ii) содержит воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:
(a') один или несколько (например, один, два; например два) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон);
(b') один или несколько (один или два, например два) консервантов, таких как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир или их комбинация; и
(c') один или несколько (один или два, например два) буферов, таких как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат);
В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления компонент (ii) содержит воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:
(a'') первый загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, целлюлоза или сложный или простой эфир целлюлозы или их производное или соль (например, метилцеллюлоза));
(a''') второй загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));
(b'') первый консервант, такой как парабен, например пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;
(b'') второй консервант, такой как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;
(c'') первый буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, динатрия фосфат додекагидрат);
(c''') второй буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат).
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента) (a'').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента) (a''').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента) (b'').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента) (b''').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (c'').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (c''').
В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из (a'') - (c''').
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в таблице С, и в показанных количествах.
Таблица C
Ингредиент
Весовой процент
Метилцеллюлоза (Methocel A15C premium)
От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента
Повидон (Kollidon K30)
От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента
Пропил-4-гидроксибензоат
От приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента)
Метил-4-гидроксибензоат
От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента)
Динатрия фосфат додекагидрат
От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента)
Натрия дигидрофосфат дигидрат
От приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента)
В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в таблице D, и в показанных количествах.
Таблица D
Ингредиент
Весовой процент
Метилцеллюлоза (Methocel A15C premium)
Приблизительно 1,4 весового процента
Повидон (Kollidon K30)
Приблизительно 1,0 весового процента
Пропил-4-гидроксибензоат
Приблизительно 0,02 весового процента
Метил-4-гидроксибензоат
Приблизительно 0,20 весового процента
Динатрия фосфат додекагидрат
Приблизительно 0,15 весового процента
Натрия дигидрофосфат дигидрат
Приблизительно 0,15 весового процента
"Готовые к применению" клизмы обычно предоставляются в герметично закрытом одноразовом контейнере "для однократного применения" из пластика или стекла. Те, которые изготовлены из полимерного материала, предпочтительно характеризуются эластичностью, достаточной для обеспечения удобства применения пациентом без посторонней помощи. Типичные пластиковые контейнеры могут быть изготовлены из полиэтилена. Эти контейнеры могут содержать наконечник для непосредственного введения в прямую кишку. Такие контейнеры могут также содержать трубку между контейнером и наконечником. Наконечник предпочтительно предоставляется с защитной крышкой, которую удаляют перед применением. Необязательно на наконечнике имеется смазывающее вещество для обеспечения улучшения в отношении соблюдения пациентом схемы лечения.
В некоторых вариантах осуществления состав в виде раствора для клизмы (например, суспензию) наливают в бутылку для доставки после его получения в отдельном контейнере. В определенных вариантах осуществления бутылка представляет собой пластиковую бутылку (например, гибкую для обеспечения доставки путем сжимания бутылки), которая может представлять собой полиэтиленовую бутылку (например, белого цвета). В некоторых вариантах осуществления бутылка представляет собой однокамерную бутылку, которая содержит суспензию или раствор. В других вариантах осуществления бутылка представляет собой многокамерную бутылку, где каждая камера содержит отдельную смесь или раствор. В еще других вариантах осуществления бутылка может дополнительно содержать наконечник или ректальный катетер для непосредственного введения в прямую кишку. В некоторых вариантах осуществления состав в виде раствора для клизмы можно доставлять в устройстве, показанном на фиг. 3A-3C, которое предусматривает пластиковую бутылку, хрупкую капсулу и ректальный катетер и одноходовую упаковку.
Дозировки
Дозировки можно изменять в зависимости от требования пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного применяемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации может быть осуществлено специалистом в данной области техники. Общую суточную дозировку можно разделять и вводить частями в течение дня или с помощью средств, обеспечивающих непрерывную доставку.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе вводят при дозировке от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг (например, от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг).
В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2500 мг (например, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 750 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 600 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 400 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг; например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 600 мг; например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг; например, 150 мг или 450 мг) химического соединения в от приблизительно 1 мл до приблизительно 3000 мл (например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 2000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл; например, приблизительно 1 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 250 мл, или приблизительно 500 мл, или приблизительно 1000 мл, или приблизительно 2000 мл, или приблизительно 3000 мл; например, 60 мл) жидкого носителя.
В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг (например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200; например, приблизительно 150 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 150 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 150 мг соединения формулы AA в приблизительно 60 мл жидкого носителя.
В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 350 мг до приблизительно 550 мг (например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500; например, приблизительно 450 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 450 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 450 мг соединения формулы AA в приблизительно 60 мл жидкого носителя.
В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл (например, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; например, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл) химического соединения в жидком носителе. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл соединения формулы AA в жидком носителе.
Режимы
Вышеуказанные дозы можно вводить каждый день (например, в виде однократной дозы или в виде двух или более дробных доз) или не каждый день (например, через день, через два дня на третий, через три дня на четвертый, один раз в неделю, два раза в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц).
В некоторых вариантах осуществления период введения соединения, описанного в данном документе, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение вводят индивидууму в течение определенного периода времени, за которым следует отдельный период времени. В другом варианте осуществления, терапевтическое соединение вводят в течение первого периода, и за первым периодом следует второй период, при этом в течение второго периода введение прекращают, за которым следует третий период, в котором введение терапевтического соединения начинают, и затем за третьим периодом следует четвертый период, в котором введение прекращают. В одном аспекте данного варианта осуществления период введения терапевтического соединения, за которым следует период, в котором введение прекращают, повторяют в течение определенного или неопределенного периода времени. В дополнительном варианте осуществления период введения составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более.
Способы лечения
В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения субъекта, у которого имеется состояние, заболевание или нарушение, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например уровня передачи сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, включающие введение субъекту эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или композиций, содержащих вышеуказанное).
Показания к применению
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из видов неадекватного ответа хозяина на инфекционные заболевания, где активная инфекция находится в любом участке тела, таких как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и/или острый респираторный дистресс-синдром у взрослых; острого или хронического воспаления вследствие отложения антигена, антитела и/или комплемента; воспалительных состояний, в том числе артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения и васкулита, заболеваний, в основе которых лежит нарушение работы иммунной системы, таких как гиперчувствительность немедленного и замедленного типа, отторжение трансплантата и реакция "трансплантат против хозяина"; аутоиммунных заболеваний, в том числе сахарного диабета 1 типа и рассеянного склероза. Например, состояние, заболевание или нарушение может представлять собой воспалительное нарушение, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, септический шок, COPD и парадонтоз.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляют собой аутоиммунные заболевания. Неограничивающие примеры включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (IBD), в том числе болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), которые являются хроническими воспалительными состояниями с полигенной предрасположенностью. В определенных вариантах осуществления состояние представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В определенных вариантах осуществления состояние представляет собой болезнь Крона, аутоиммунный колит, ятрогенный аутоиммунный колит, язвенный колит, колит, индуцированный одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, колит, индуцированный лечением с помощью адоптивной клеточной терапии, колит, ассоциированный с одним или несколькими аллоиммунными заболеваниями (такими как реакция "трансплантат против хозяина", например острая реакция "трансплантат против хозяина" и хроническая реакция "трансплантат против хозяина"), радиационный энтерит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, микроскопический колит и радиационный энтерит. В некоторых из этих вариантов осуществления состояние представляет собой аллоиммунное заболевание (такое как реакция "трансплантат против хозяина", например острая реакция "трансплантат против хозяина" и хроническая реакция "трансплантат против хозяина"), целиакию, синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит, волчанку, склеродермию, псориаз, кожную Т-клеточную лимфому, увеит и мукозит (например, мукозит слизистой оболочки полости рта, мукозит слизистой оболочки пищевода или мукозит слизистой оболочки кишечника).
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт у пациентов, перенесших сердечный приступ и воспалительный атеросклероз (см., например, NCT01327846).
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легких, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почек, такого как острое и хроническое повреждение почек, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, таких как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как остеоартрит, остеопороз и нарушения, представляющие собой остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как HIV и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой показание, связанное с сердечно-сосудистой системой. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инфаркт миокарда. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инсульт.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ожирение.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой диабет 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой NASH.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой подагру.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой SLE.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой IBD.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой рассеянный склероз.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой COPD.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой астму.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой склеродермию.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой фиброз легких.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой кистозный фиброз.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой синдром Макла-Уэльса.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой хронический неврологический кожно-артикулярный синдром.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML) хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка и метастазирования при раке легкого.
В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; рака желудка и метастазирования при раке легкого.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой MDS.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой LCH.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой промиелоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой рак желудка.
В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой метастазирование при раке легкого.
Комбинированная терапия
В настоящем раскрытии рассматриваются как режимы на основе монотерапии, так и режимы на основе комбинированной терапии.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать назначение одного или нескольких дополнительных видов терапии (например, одного или нескольких дополнительных терапевтических средств и/или одного или нескольких режимов лечения) в комбинации с введением соединений, описанных в данном документе.
В определенных вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта до приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, приблизительно за один час до этого, или приблизительно за 6 часов до этого, или приблизительно за 12 часов до этого, или приблизительно за 24 часа до этого, или приблизительно за 48 часов до этого, или приблизительно за 1 неделю до этого, или приблизительно за 1 месяц до этого).
В других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта приблизительно в то же время, что и приведение в контакт с химическим соединением или его введение. В качестве примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе одной той же лекарственной формы. В качестве другого примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе отдельных лекарственных форм.
В еще других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта после приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, через приблизительно один час после этого, или через приблизительно 6 часов после этого, или через приблизительно 12 часов после этого, или через приблизительно 24 часа после этого, или через приблизительно 48 часов после этого, или через приблизительно 1 неделю после этого, или через приблизительно 1 месяц после этого).
Отбор пациентов
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с NLRP3, где полиморфизм представляет собой приобретение функции
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, которое наблюдают при CAPS-синдромах.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой VAR_014104 (R262W).
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой природный вариант, представленный в http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с передачей сигнала, опосредованной NLRP3 с точечной мутацией.
Средства, подавляющие TNFα
Термин "средство, подавляющее TNFα" относится к средству, которое непосредственно или опосредованно блокирует, подавляет, нарушает, ингибирует, нарушает или уменьшает активность и/или экспрессию TNFα. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFα (растворимый представитель 1A суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR1) или растворимый представитель 1B суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR2)), ингибирующую нуклеиновую кислоту или низкомолекулярный антагонист TNFα. В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота представляет собой рибозим, малую шпилечную РНК, малую интерферирующую РНК, антисмысловую нуклеиновую кислоту или аптамер.
Иллюстративные средства, подавляющие TNFα, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFα, могут, например, ингибировать или снижать уровень экспрессии TNFα или рецептора TNFα (TNFR1 или TNFR2) в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего) или ингибируют или уменьшают уровень связывания TNFα с его рецептором (TNFR1 и/или TNFR2) и/или. Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFα, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFα, включают антитело или его фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFα (например, растворимый TNFR1 или растворимый TNFR2), ингибирующие нуклеиновые кислоты (например, любой из примеров ингибирующих нуклеиновых кислот, описанный в данном документе) и низкомолекулярный антагонист TNFα.
Иллюстративные средства, подавляющие TNFα, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать, ингибировать, уменьшать активность и/или экспрессию TNFα, могут, например, ингибировать или снижать уровень нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFα (например, TNFR1 или TNFR2) в клетке млекопитающего (например, снижать уровень и/или активность одного или нескольких из следующих сигнальных белков: AP-1, митоген-активируемой белковой киназы киназы киназы 5 (ASK1), ингибитора ядерного фактора каппа В (IKK), митоген-активируемой протеинкиназы 8 (JNK), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, ядерного фактора каппа B (NF-κB), митоген-активируемой белковой киназы киназы киназы 14 (NIK), взаимодействующей с рецептором серин/треониновой киназы 1 (RIP), TNFRSF1A, ассоциированного посредством домена смерти (TRADD), и ассоциированного с рецептором TNF фактора 2 (TRAF2) в клетке), и/или снижать уровень экспрессии TNFα-индуцируемых генов в клетке млекопитающего (например, снижать уровень транскрипции генов, регулируемых, например, одним или несколькими транскрипционными факторами, выбранными из группы, состоящей из фактора активации транскрипции 2 (ATF2), c-Jun и NF-κB). Описание нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFα представлено в Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003 (включена в данный документ посредством ссылки). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент цепи передачи сигнала, расположенный после TNFα-индуцируемого гена (например, любого TNFα-индуцируемого гена, известного из уровня техники), рецептор TNFα (например, любой один или несколько из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFα, описанных в данном документе или известных из уровня техники) или транскрипционный фактор, выбранный из группы, состоящей из NF-κB, c-Jun и ATF2.
В других примерах такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой низкомолекулярный ингибитор белка, кодируемого TNFα-индуцируемым геном (например, любого белка, кодируемого TNFα-индуцируемым геном, известного из уровня техники), низкомолекулярный ингибитор компонента цепи передачи сигнала, расположенного после рецептора TNFα (например, любого из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFα, описанных в данном документе или известных из уровня техники), и низкомолекулярный ингибитор транскрипционного фактора, выбранного из группы, состоящей из ATF2, c-Jun и NF-κB.
В других вариантах осуществления средства, подавляющие TNFα, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать или уменьшать уровень одного или нескольких компонентов в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего), которые вовлечены в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, один или несколько компонентов выбраны из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, киназы 1, ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK), JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, серин/треониновой киназы AKT 1 (rac), киназы raf (raf), ras, TRAF6, TTP). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). В других примерах действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, представляют собой низкомолекулярный ингибитор компонента в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Антитела
В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab или scFv). В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с TNFα. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, специфически связывается с любым из TNFα, TNFR1 или TNFR2. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с рецептором TNFα (TNFR1 или TNFR2).
В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой гуманизированное антитело, химерное антитело, поливалентное антитело или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой scFv-Fc, VHH-домен, VNAR-домен, (scFv)2, минитело или BiTE.
В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой CrossMab, диатело, scDiabody, scDiabody-CH3, Diabody-CH3, DutaMab, DT-IgG, Diabody-Fc, scDiabody-HAS, парное антитело, удерживаемое зарядом, антитело с обменом Fab-фрагментами, SEEDbody, Triomab, LUZ-Y, Fcab, kλ-тело, ортогональный Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L, H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zybody, DVI-IgG, нанотело, нанотело-HSA, DVD-Ig, переориентирующееся антитело с двойной аффинностью (DART), triomab, KiH IgG с общей LC, орто-Fab IgG, IgG "2 в 1", IgG-ScFv, scFv2-Fc, би-нанотело, тандемное антитело, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF ("два в одном" или "четыре в одном"), DNL-Fab3, с общей LC, образованной с помощью подхода "выступ во впадину", со сборкой с помощью подхода "выступ во впадину", TandAb, тройное антитело, миниантитело, миниантитело, TriBi-минитело, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, четырехвалентное HCAb, scDiabody-Fc, тандемное scFv-Fc, интратело, биспецифическое антитело по технологии "dock and lock", ImmTAC, HSAbody, тандемный scFv, IgG-IgG, Cov-X-Body и scFv1-PEG-scFv2.
Неограничивающие примеры антигенсвязывающего фрагмента антитела включают Fv-фрагмент, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент и Fab'-фрагмент. Дополнительные примеры антигенсвязывающего фрагмента антитела представляют собой антигенсвязывающий фрагмент антигенсвязывающего фрагмента IgA (например, антигенсвязывающий фрагмент IgA1 или IgA2) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgA, например человеческого или гуманизированного IgA1 или IgA2); антигенсвязывающий фрагмент IgD (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgD); антигенсвязывающий фрагмент IgE (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgE); IgG (например, антигенсвязывающий фрагмент IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgG, например человеческого или гуманизированного IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4); или антигенсвязывающий фрагмент IgM (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgM).
Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFα, которые представляют собой антитела, которые специфически связываются с TNFα, описаны в Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; и в патентах США №№ 6090382, 6258562 и 6509015).
В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, может включать или представлять собой голимумаб (Golimumab™), адалимумаб (Humira™), инфликсимаб (Remicade™), CDP571, CDP 870 или цертолизумаб пэгол (Cimzia™). В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, может представлять собой биоаналог ингибитора TNFα. Примеры биоаналогов ингибитора TNFα, являющихся одобренными и находящихся на финальных фазах исследования, включают без ограничения биоаналоги инфликсимаба, такие как Flixabi™ (SB2) от Samsung Bioepis, Inflectra (CT-P13) от Celltrion/Pfizer, GS071 от Aprogen, Remsima™, PF-06438179 от Pfizer/Sandoz, NI-071 от Nichi-Iko Pharmaceutical Co., и ABP 710 от Amgen; биоаналоги адалимумаба, такие как Amgevita (ABP 501) от Amgen и Exemptia™ от Zydus Cadila, BMO-2 или MYL-1401-A от Biocon/Милан, CHS-1420 от Coherus, FKB327 от Kyowa Kirin и BI 695501 от Boehringer Ingelheim; Solymbic, SB5 от Samsung Bioepis, GP-2017 от Sandoz, ONS-3010 от Oncobiologics, M923 от Momenta, PF-06410293 от Pfizer; и биоаналоги этанерцепта, такие как Erelzi™ от Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) от Samsung Bioepis, GP2015 от Sandoz, TuNEX от Mycenax, LBEC0101 от LG Life и CHS-0214 от Coherus.
В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, средство, подавляющее TNFα, выбрано из группы, состоящей из адалимумаба, цертолизумаба, этанерцепта, голимумаба, инфликсимаба, CDP571 и CDP 870.
D
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-12
В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется константой диссоциации (K), составляющей менее 1×10 M (например, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M, менее 1×10 M, менее 0,5×10 M или менее 1×10 M), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
D
-12
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-11
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-10
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-9
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-8
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-7
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-5
-5
-6
-6
-6
-5
-5
-6
-6
-5
-5
-5
-5
В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K, составляющей от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M, приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M, приблизительно 0,5×10 M или приблизительно 1×10 M (включительно); от приблизительно 1×10 M до приблизительно 1×10 M или приблизительно 0,5×10 M (включительно) или от приблизительно 0,5×10 M до приблизительно 1×10 M (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
off
-6
-1
-3
-1
-3
-1
-4
-1
-4
-1
-5
-1
-5
-1
-5
-1
-3
-1
-3
-1
-4
-1
-4
-1
-5
-1
-5
-1
-3
-1
-3
-1
-4
-1
-4
-1
-4
-1
-3
-1
-3
-1
-4
-1
-4
-1
-3
-1
-3
-1
-5
-1
-3
-1
В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K, составляющей от приблизительно 1×10 с до приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с, приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с, приблизительно 1×10 с или приблизительно 0,5×10 с (включительно); от приблизительно 0,5×10 с до приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с, приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с или приблизительно 1×10 с (включительно); от приблизительно 1×10 с до приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с, приблизительно 1×10 с или приблизительно 0,5×10 с (включительно); от приблизительно 0,5×10 с до приблизительно 1×10 с, приблизительно 0,5×10 с или приблизительно 1×10 с (включительно); от приблизительно 1×10 с до приблизительно 1×10 с или приблизительно 0,5×10 с (включительно) или от приблизительно 0,5×10 с до приблизительно 1×10 с (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
on
2
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
4
-1
-1
4
-1
-1
3
-1
-1
3
-1
-1
3
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
4
-1
-1
4
-1
-1
3
-1
-1
3
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
4
-1
-1
4
-1
-1
4
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
4
-1
-1
4
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
5
-1
-1
5
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
6
-1
-1
В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K, составляющей от приблизительно 1×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Ms, приблизительно 1×10 Mс или приблизительно 0,5×10 Mс (включительно); от приблизительно 0,5×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс или приблизительно 1×10 Mс (включительно); от приблизительно 1×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс или приблизительно 0,5×10 Mс (включительно); от приблизительно 0,5×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс или приблизительно 1×10 Mс (включительно); от приблизительно 1×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс, приблизительно 1×10 Mс или приблизительно 0,5×10 Mс (включительно); от приблизительно 0,5×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс, приблизительно 0,5×10 Mс или приблизительно 1×10 Mс (включительно); от приблизительно 1×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс или приблизительно 0,5×10 Mс (включительно) или от приблизительно 0,5×10 Mс до приблизительно 1×10 Mс (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
Слитые белки
В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой слитый белок (например, внеклеточный домен TNFR, слитый с пептидом-партнером, например Fc-участком иммуноглобулина, например IgG человека) (см., например, Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991) или растворимый TNFR (например, TNFR1 или TNFR2), который специфически связывается с TNFα. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, содержит или представляет собой растворимый рецептор TNFα (например, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; и Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, содержит или представляет собой этанерцепт (Enbrel™) (см., например, WO 91/03553 и WO 09/406476, включенные в данный документ посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляющее собой ингибитор, содержит или представляет собой r-TBP-I (например, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
Ингибирующие нуклеиновые кислоты
Ингибирующие нуклеиновые кислоты, которые могут снижать уровень экспрессии AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или уровень экспрессии мРНК TTP в клетке млекопитающего, включают молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, т.е. молекулы нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которых является комплементарной всей или части мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP (например, комплементарной всей или части последовательности под любым из SEQ ID NO: 1-37).
CDS TNFα человека (SEQ ID NO: 1)
ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGA
CDS TNFR1 человека (SEQ ID NO: 2)
ATGGGCCTCTCCACCGTGCCTGACCTGCTGCTGCCACTGGTGCTCCTGGAGCTGTTGGTGGGAATATACCCCTCAGGGGTTATTGGACTGGTCCCTCACCTAGGGGACAGGGAGAAGAGAGATAGTGTGTGTCCCCAAGGAAAATATATCCACCCTCAAAATAATTCGATTTGCTGTACCAAGTGCCACAAAGGAACCTACTTGTACAATGACTGTCCAGGCCCGGGGCAGGATACGGACTGCAGGGAGTGTGAGAGCGGCTCCTTCACCGCTTCAGAAAACCACCTCAGACACTGCCTCAGCTGCTCCAAATGCCGAAAGGAAATGGGTCAGGTGGAGATCTCTTCTTGCACAGTGGACCGGGACACCGTGTGTGGCTGCAGGAAGAACCAGTACCGGCATTATTGGAGTGAAAACCTTTTCCAGTGCTTCAATTGCAGCCTCTGCCTCAATGGGACCGTGCACCTCTCCTGCCAGGAGAAACAGAACACCGTGTGCACCTGCCATGCAGGTTTCTTTCTAAGAGAAAACGAGTGTGTCTCCTGTAGTAACTGTAAGAAAAGCCTGGAGTGCACGAAGTTGTGCCTACCCCAGATTGAGAATGTTAAGGGCACTGAGGACTCAGGCACCACAGTGCTGTTGCCCCTGGTCATTTTCTTTGGTCTTTGCCTTTTATCCCTCCTCTTCATTGGTTTAATGTATCGCTACCAACGGTGGAAGTCCAAGCTCTACTCCATTGTTTGTGGGAAATCGACACCTGAAAAAGAGGGGGAGCTTGAAGGAACTACTACTAAGCCCCTGGCCCCAAACCCAAGCTTCAGTCCCACTCCAGGCTTCACCCCCACCCTGGGCTTCAGTCCCGTGCCCAGTTCCACCTTCACCTCCAGCTCCACCTATACCCCCGGTGACTGTCCCAACTTTGCGGCTCCCCGCAGAGAGGTGGCACCACCCTATCAGGGGGCTGACCCCATCCTTGCGACAGCCCTCGCCTCCGACCCCATCCCCAACCCCCTTCAGAAGTGGGAGGACAGCGCCCACAAGCCACAGAGCCTAGACACTGATGACCCCGCGACGCTGTACGCCGTGGTGGAGAACGTGCCCCCGTTGCGCTGGAAGGAATTCGTGCGGCGCCTAGGGCTGAGCGACCACGAGATCGATCGGCTGGAGCTGCAGAACGGGCGCTGCCTGCGCGAGGCGCAATACAGCATGCTGGCGACCTGGAGGCGGCGCACGCCGCGGCGCGAGGCCACGCTGGAGCTGCTGGGACGCGTGCTCCGCGACATGGACCTGCTGGGCTGCCTGGAGGACATCGAGGAGGCGCTTTGCGGCCCCGCCGCCCTCCCGCCCGCGCCCAGTCTTCTCAGATGA
CDS TNFR2 человека (SEQ ID NO: 3)
ATTCTTCCCCTGGTGGCCATGGGACCCAGGTCAATGTCACCTGCATCGTGAACGTCTGTAGCAGCTCTGACCACAGCTCACAGTGCTCCTCCCAAGCCAGCTCCACAATGGGAGACACAGATTCCAGCCCCTCGGAGTCCCCGAAGGACGAGCAGGTCCCCTTCTCCAAGGAGGAATGTGCCTTTCGGTCACAGCTGGAGACGCCAGAGACCCTGCTGGGGAGCACCGAAGAGAAGCCCCTGCCCCTTGGAGTGCCTGATGCTGGGATGAAGCCCAGTTAA
CDS TRADD человека (SEQ ID NO: 4)
ATGGCAGCTGGGCAAAATGGGCACGAAGAGTGGGTGGGCAGCGCATACCTGTTTGTGGAGTCCTCGCTGGACAAGGTGGTCCTGTCGGATGCCTACGCGCACCCCCAGCAGAAGGTGGCAGTGTACAGGGCTCTGCAGGCTGCCTTGGCAGAGAGCGGCGGGAGCCCGGACGTGCTGCAGATGCTGAAGATCCACCGCAGCGACCCGCAGCTGATCGTGCAGCTGCGATTCTGCGGGCGGCAGCCCTGTGGCCGCTTCCTCCGCGCCTACCGCGAGGGGGCGCTGCGCGCCGCGCTGCAGAGGAGCCTGGCGGCCGCGCTCGCCCAGCACTCGGTGCCGCTGCAACTGGAGCTGCGCGCCGGCGCCGAGCGGCTGGACGCTTTGCTGGCGGACGAGGAGCGCTGTTTGAGTTGCATCCTAGCCCAGCAGCCCGACCGGCTCCGGGATGAAGAACTGGCTGAGCTGGAGGATGCGCTGCGAAATCTGAAGTGCGGCTCGGGGGCCCGGGGTGGCGACGGGGAGGTCGCTTCGGCCCCCTTGCAGCCCCCGGTGCCCTCTCTGTCGGAGGTGAAGCCGCCGCCGCCGCCGCCACCTGCCCAGACTTTTCTGTTCCAGGGTCAGCCTGTAGTGAATCGGCCGCTGAGCCTGAAGGACCAACAGACGTTCGCGCGCTCTGTGGGTCTCAAATGGCGCAAGGTGGGGCGCTCACTGCAGCGAGGCTGCCGGGCGCTGCGGGACCCGGCGCTGGACTCGCTGGCCTACGAGTACGAGCGCGAGGGACTGTACGAGCAGGCCTTCCAGCTGCTGCGGCGCTTCGTGCAGGCCGAGGGCCGCCGCGCCACGCTGCAGCGCCTGGTGGAGGCACTCGAGGAGAACGAGCTCACCAGCCTGGCAGAGGACTTGCTGGGCCTGACCGATCCCAATGGCGGCCTGGCCTAG
CDS TRAF2 человека (SEQ ID NO: 5)
ATGGCTGCAGCTAGCGTGACCCCCCCTGGCTCCCTGGAGTTGCTACAGCCCGGCTTCTCCAAGACCCTCCTGGGGACCAAGCTGGAAGCCAAGTACCTGTGCTCCGCCTGCAGAAACGTCCTCCGCAGGCCCTTCCAGGCGCAGTGTGGCCACCGGTACTGCTCCTTCTGCCTGGCCAGCATCCTCAGCTCTGGGCCTCAGAACTGTGCTGCCTGTGTTCACGAGGGCATATATGAAGAAGGCATTTCTATTTTAGAAAGCAGTTCGGCCTTCCCAGATAATGCTGCCCGCAGGGAGGTGGAGAGCCTGCCGGCCGTCTGTCCCAGTGATGGATGCACCTGGAAGGGGACCCTGAAAGAATACGAGAGCTGCCACGAAGGCCGCTGCCCGCTCATGCTGACCGAATGTCCCGCGTGCAAAGGCCTGGTCCGCCTTGGTGAAAAGGAGCGCCACCTGGAGCACGAGTGCCCGGAGAGAAGCCTGAGCTGCCGGCATTGCCGGGCACCCTGCTGCGGAGCAGACGTGAAGGCGCACCACGAGGTCTGCCCCAAGTTCCCCTTAACTTGTGACGGCTGCGGCAAGAAGAAGATCCCCCGGGAGAAGTTTCAGGACCACGTCAAGACTTGTGGCAAGTGTCGAGTCCCTTGCAGATTCCACGCCATCGGCTGCCTCGAGACGGTAGAGGGTGAGAAACAGCAGGAGCACGAGGTGCAGTGGCTGCGGGAGCACCTGGCCATGCTACTGAGCTCGGTGCTGGAGGCAAAGCCCCTCTTGGGAGACCAGAGCCACGCGGGGTCAGAGCTCCTGCAGAGGTGCGAGAGCCTGGAGAAGAAGACGGCCACTTTTGAGAACATTGTCTGCGTCCTGAACCGGGAGGTGGAGAGGGTGGCCATGACTGCCGAGGCCTGCAGCCGGCAGCACCGGCTGGACCAAGACAAGATTGAAGCCCTGAGTAGCAAGGTGCAGCAGCTGGAGAGGAGCATTGGCCTCAAGGACCTGGCGATGGCTGACTTGGAGCAGAAGGTCTTGGAGATGGAGGCATCCACCTACGATGGGGTCTTCATCTGGAAGATCTCAGACTTCGCCAGGAAGCGCCAGGAAGCTGTGGCTGGCCGCATACCCGCCATCTTCTCCCCAGCCTTCTACACCAGCAGGTACGGCTACAAGATGTGTCTGCGTATCTACCTGAACGGCGACGGCACCGGGCGAGGAACACACCTGTCCCTCTTCTTTGTGGTGATGAAGGGCCCGAATGACGCCCTGCTGCGGTGGCCCTTCAACCAGAAGGTGACCTTAATGCTGCTCGACCAGAATAACCGGGAGCACGTGATTGACGCCTTCAGGCCCGACGTGACTTCATCCTCTTTTCAGAGGCCAGTCAACGACATGAACATCGCAAGCGGCTGCCCCCTCTTCTGCCCCGTCTCCAAGATGGAGGCAAAGAATTCCTACGTGCGGGACGATGCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA
CDS AP-1 человека (SEQ ID NO: 6)
ATGGAAACACCCTTCTACGGCGATGAGGCGCTGAGCGGCCTGGGCGGCGGCGCCAGTGGCAGCGGCGGCAGCTTCGCGTCCCCGGGCCGCTTGTTCCCCGGGGCGCCCCCGACGGCCGCGGCCGGCAGCATGATGAAGAAGGACGCGCTGACGCTGAGCCTGAGTGAGCAGGTGGCGGCAGCGCTCAAGCCTGCGGCCGCGCCGCCTCCTACCCCCCTGCGCGCCGACGGCGCCCCCAGCGCGGCACCCCCCGACGGCCTGCTCGCCTCTCCCGACCTGGGGCTGCTGAAGCTGGCCTCCCCCGAGCTCGAGCGCCTCATCATCCAGTCCAACGGGCTGGTCACCACCACGCCGACGAGCTCACAGTTCCTCTACCCCAAGGTGGCGGCCAGCGAGGAGCAGGAGTTCGCCGAGGGCTTCGTCAAGGCCCTGGAGGATTTACACAAGCAGAACCAGCTCGGCGCGGGCGCGGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCGGGGGGCCCTCGGGCACGGCCACGGGCTCCGCGCCCCCCGGCGAGCTGGCCCCGGCGGCGGCCGCGCCCGAAGCGCCTGTCTACGCGAACCTGAGCAGCTACGCGGGCGGCGCCGGGGGCGCGGGGGGCGCCGCGACGGTCGCCTTCGCTGCCGAACCTGTGCCCTTCCCGCCGCCGCCACCCCCAGGCGCGTTGGGGCCGCCGCGCCTGGCTGCGCTCAAGGACGAGCCACAGACGGTGCCCGACGTGCCGAGCTTCGGCGAGAGCCCGCCGTTGTCGC CCATCGACATGGACACGCAGGAGCGCATCAAGGCGGAGCGCAAGCGGCTGCGCAACCGCATCGCCGCCTCCAAGTGCCGCAAGCGCAAGCTGGAGCGCATCTCGCGCCTGGAAGAGAAAGTGAAGACCCTCAAGAGTCAGAACACGGAGCTGGCGTCCACGGCGAGCCTGCTGCGCGAGCAGGTGGCGCAGCTCAAGCAGAAAGTCCTCAGCCACGTCAACAGCGGCTGCCAGCTGCTGCCCCAGCACCAGGTGCCCGCGTACTGA
CDS ASK1 человека (SEQ ID NO: 7)
ATGAGCACGGAGGCGGACGAGGGCATCACTTTCTCTGTGCCACCCTTCGCCCCCTCGGGCTTCTGCACCATCCCCGAGGGCGGCATCTGCAGGAGGGGAGGAGCGGCGGCGGTGGGCGAGGGCGAGGAGCACCAGCTGCCACCGCCGCCGCCGGGCAGTTTCTGGAACGTGGAGAGCGCCGCTGCCCCTGGCATCGGTTGTCCGGCGGCCACCTCCTCGAGCAGTGCCACCCGAGGCCGGGGCAGCTCTGTTGGCGGGGGCAGCCGACGGACCACGGTGGCATATGTGATCAACGAAGCGAGCCAAGGGCAACTGGTGGTGGCCGAGAGCGAGGCCCTGCAGAGCTTGCGGGAGGCGTGCGAGACAGTGGGCGCCACCCTGGAACCCTGCATTTTGGGAAACTCGACTTTGGAGAAACCACCGTGCTGGACCGCTTTTACAATGCAGATATTGCGGTGGTGGAGATGAGCGATGCCTTCCGGCAGCCGTCCTTGTTTTACCACCTTGGGGTGAGAGAAAGTTTCAGCATGGCCAACAACATCATCCTCTACTGCGATACTAACTCGGACTCTCTGCAGTCACTGAAGGAAATCATTTGCCAGAAGAATACTATGTGCACTGGGAACTACACCTTTGTTCCTTACATGATAACTCCACATAACAAAGTCTACTGCTGTGACAGCAGCTTCATGAAGGGGTTGACAGAGCTCATGCAACCGAACTTCGAGCTGCTTCTTGGACCCATCTGCTTACCTCTTGTGGATCGTTTTATTCAACTTTTGAAGGTGGCACAAGCAAGTTCTAGCCAGTACTTCCGGGAATCTATACTCAATGACATCAGGAAAGCTCGTAATTTATACACTGGTAAAGAATTGGCAGCTGAGTTGGCAAGAATTCGGCAGCGAGTAGATAATATCGAAGTCTTGACAGCAGATATTGTCATAAATCTGTTACTTTCCTACAGAGATATCCAGGACTATGATTCTATTGTGAAGCTGGTAGAGACTTTAGAAAAACTGCCAACCTTTGATTTGGCCTCCCATCACCATGTGAAGTTTCATTATGCATTTGCACTGAATAGGAGAAATCTCCCTGGTGACAGAGCAAAAGCTCTTGATATTATGATTCCCATGGTGCAAAGCGAAGGACAAGTTGCTTCAGATATGTATTGCCTAGTTGGTCGAATCTACAAAGATATGTTTTTGGACTCTAATTTCACGGACACTGAAAGCAGAGACCATGGAGCTTCTTGGTTCAAAAAGGCATTTGAATCTGAGCCAACACTACAGTCAGGAATTAATTATGCGGTCCTCCTCCTGGCAGCTGGACACCAGTTTGAATCTTCCTTTGAGCTCCGGAAAGTTGGGGTGAAGCTAAGTAGTCTTCTTGGTAAAAAGGGAAACTTGGAAAAACTCCAGAGCTACTGGGAAGTTGGATTTTTTCTGGGGGCCAGCGTCCTAGCCAATGACCACATGAGAGTCATTCAAGCATCTGAAAAGCTTTTTAAACTGAAGACACCAGCATGGTACCTCAAGTCTATTGTAGAGACAATTTTGATATATAAGCATTTTGTGAAACTGACCACAGAACAGCCTGTGGCCAAGCAAGAACTTGTGGACTTTTGGATGGATTTCCTGGTCGAGGCCACAAAGACAGATGTTACTGTGGTTAGGTTTCCAGTATTAATATTAGAACCAACCAAAATCTATCAACCTTCTTATTTGTCTATCAACAATGAAGTTGAGGAAAAGACAATCTCTATTTGGCACGTGCTTCCTGATGACAAGAAAGGTATACATGAGTGGAATTTTAGTGCCTCTTCTGTCAGGGGAGTGAGTATTTCTAAATTTGAAGAAAGATGCTGCTTTCTTTATGTGCTTCACAATTCTGATGATTTCCAAATCTATTTCTGTACAGAACTTCATTGTAAAAAGTTTTTTGAGATGGTGAACACCATTACCGAAGAGAAGGGGAGAAGCACAGAGGAAGGAGACTGTGAAAGTGACTTGCTGGAGTATGACTATGAATATGATGAAAATGGTGACAGAGTCGTTTTAGGAAAAGGCACTTATGGGATAGTCTACGCAGGTCGGGACTTGAGCAACCAAGTCAGAATTGCTATTAAGGAAATCCCAGAGAGAGACAGCAGATACTCTCAGCCCCTGCATGAAGAAATAGCATTGCATAAACACCTGAAGCACAAAAATATTGTCCAGTATCTGGGCTCTTTCAGTGAGAATGGTTTCATTAAAATCTTCATGGAGCAGGTCCCTGGAGGAAGTCTTTCTGCTCTCCTTCGTTCCAAATGGGGTCCATTAAAAGACAATGAGCAAACAATTGGCTTTTATACAAAGCAAATACTGGAAGGATTAAAATATCTCCATGACAATCAGATAGTTCACCGGGACATAAAGGGTGACAATGTGTTGATTAATACCTACAGTGGTGTTCTCAAGATCTCTGACTTCGGAACATCAAAGAGGCTTGCTGGCATAAACCCCTGTACTGAAACTTTTACTGGTACCCTCCAGTATATGGCACCAGAAATAATAGATAAAGGACCAAGAGGCTACGGAAAAGCAGCAGACATCTGGTCTCTGGGCTGTACAATCATTGAAATGGCCACAGGAAAACCCCCATTTTATGAACTGGGAGAACCACAAGCAGCTATGTTCAAGGTGGGAATGTTTAAAGTCCACCCTGAGATCCCAGAGTCCATGTCTGCAGAGGCCAAGGCATTCATACTGAAATGTTTTGAACCAGATCCTGACAAGAGAGCCTGTGCTAACGACTTGCTTGTTGATGAGTTTTTAAAAGTTTCAAGCAAAAAGAAAAAGACACAACCTAAGCTTTCAGCTCTTTCAGCTGGATCAAATGAATATCTCAGGAGTATATCCTTGCCGGTACCTGTGCTGGTGGAGGACACCAGCAGCAGCAGTGAGTACGGCTCAGTTTCACCCGACACGGAGTTGAAAGTGGACCCCTTCTCTTTCAAAACAAGAGCCAAGTCCTGCGGAGAAAGAGATGTCAAGGGAATTCGGACACTCTTTTTGGGCATTCCAGATGAGAATTTTGAAGATCACAGTGCTCCTCCTTCCCCTGAAGAAAAAGATTCTGGATTCTTCATGCTGAGGAAGGACAGTGAGAGGCGAGCTACCCTTCACAGGATCCTGACGGAAGACCAAGACAAAATTGTGAGAAACCTAATGGAATCTTTAGCTCAGGGGGCTGAAGAACCGAAACTAAAATGGGAACACATCACAACCCTCATTGCAAGCCTCAGAGAATTTGTGAGATCCACTGACCGAAAAATCATAGCCACCACACTGTCAAAGCTGAAACTGGAGCTGGACTTCGACAGCCATGGCATTAGCCAAGTCCAGGTGGTACTCTTTGGTTTTCAAGATGCTGTCAATAAAGTTCTTCGGAATCATAACATCAAGCCGCACTGGATGTTTGCCTTAGACAGTATCATTCGGAAGGCGGTACAGACAGCCATTACCATCCTGGTTCCAGAACTAAGGCCACATTTCAGCCTTGCATCTGAGAGTGATACTGCTGATCAAGAAGACTTGGATGTAGAAGATGACCATGAGGAACAGCCTTCAAATCAAACTGTCCGAAGACCTCAGGCTGTCATTGAAGATGCTGTGGCTACCTCAGGCGTGAGCACGCTCAGTTCTACTGTGTCTCATGATTCCCAGAGTGCTCACCGGTCACTGAATGTACAGCTTGGAAGGATGAAAATAGAAACCAATAGATTACTGGAAGAATTGGTTCGGAAAGAGAAAGAATTACAAGCACTCCTTCATCGAGCTATTGAAGAAAAAGACCAAGAAATTAAACACCTGAAGCTTAAGTCCCAACCCATAGAAATTCCTGAATTGCCTGTATTTCATCTAAATTCTTCTGGCACAAATACTGAAGATTCTGAACTTACCGACTGGCTGAGAGTGAATGGAGCTGATGAAGACACTATAAGCCGGTTTTTGGCTGAAGATTATACACTATTGGATGTTCTCTACTATGTTACACGTGATGACTTAAAATGCTTGAGACTAAGGGGAGGGATGCTGTGCACACTGTGGAAGG CTATCATTGACTTTCGAAACAAACAGACTTGA
CDS CD14 человека (SEQ ID NO: 8)
ATGGAGCGCGCGTCCTGCTTGTTGCTGCTGCTGCTGCCGCTGGTGCACGTCTCTGCGACCACGCCAGAACCTTGTGAGCTGGACGATGAAGATTTCCGCTGCGTCTGCAACTTCTCCGAACCTCAGCCCGACTGGTCCGAAGCCTTCCAGTGTGTGTCTGCAGTAGAGGTGGAGATCCATGCCGGCGGTCTCAACCTAGAGCCGTTTCTAAAGCGCGTCGATGCGGACGCCGACCCGCGGCAGTATGCTGACACGGTCAAGGCTCTCCGCGTGCGGCGGCTCACAGTGGGAGCCGCACAGGTTCCTGCTCAGCTACTGGTAGGCGCCCTGCGTGTGCTAGCGTACTCCCGCCTCAAGGAACTGACGCTCGAGGACCTAAAGATAACCGGCACCATGCCTCCGCTGCCTCTGGAAGCCACAGGACTTGCACTTTCCAGCTTGCGCCTACGCAACGTGTCGTGGGCGACAGGGCGTTCTTGGCTCGCCGAGCTGCAGCAGTGGCTCAAGCCAGGCCTCAAGGTACTGAGCATTGCCCAAGCACACTCGCCTGCCTTTTCCTGCGAACAGGTTCGCGCCTTCCCGGCCCTTACCAGCCTAGACCTGTCTGACAATCCTGGACTGGGCGAACGCGGACTGATGGCGGCTCTCTGTCCCCACAAGTTCCCGGCCATCCAGAATCTAGCGCTGCGCAACACAGGAATGGAGACGCCCACAGGCGTGTGCGCCGCACTGGCGGCGGCAGGTGTGCAGCCCCACAGCCTAGACCTCAGCCACAACTCGCTGCGCGCCACCGTAAACCCTAGCGCTCCGAGATGCATGTGGTCCAGCGCCCTGAACTCCCTCAATCTGTCGTTCGCTGGGCTGGAACAGGTGCCTAAAGGACTGCCAGCCAAGCTCAGAGTGCTCGATCTCAGCTGCAACAGACTGAACAGGGCGCCGCAGCCTGACGAGCTGCCCGAGGTGGATAACCTGACACTGGACGGGAATCCCTTCCTGGTCCCTGGAACTGCCCTCCCCCACGAGGGCTCAATGAACTCCGGCGTGGTCCCAGCCTGTGCACGTTCGACCCTGTCGGTGGGGGTGTCGGGAACCCTGGTGCTGCTCCAAGGGGCCCGGGGCTTTGCCTAA
CDS ERK1 человека (SEQ ID NO: 9)
ATGGCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGGCGGGGGCGGGGAGCCCCGTAGAACCGAGGGGGTCGGCCCGGGGGTCCCGGGGGAGGTGGAGATGGTGAAGGGGCAGCCGTTCGACGTGGGCCCGCGCTACACGCAGTTGCAGTACATCGGCGAGGGCGCGTACGGCATGGTCAGCTCGGCCTATGACCACGTGCGCAAGACTCGCGTGGCCATCAAGAAGATCAGCCCCTTCGAACATCAGACCTACTGCCAGCGCACGCTCCGGGAGATCCAGATCCTGCTGCGCTTCCGCCATGAGAATGTCATCGGCATCCGAGACATTCTGCGGGCGTCCACCCTGGAAGCCATGAGAGATGTCTACATTGTGCAGGACCTGATGGAGACTGACCTGTACAAGTTGCTGAAAAGCCAGCAGCTGAGCAATGACCATATCTGCTACTTCCTCTACCAGATCCTGCGGGGCCTCAAGTACATCCACTCCGCCAACGTGCTCCACCGAGATCTAAAGCCCTCCAACCTGCTCATCAACACCACCTGCGACCTTAAGATTTGTGATTTCGGCCTGGCCCGGATTGCCGATCCTGAGCATGACCACACCGGCTTCCTGACGGAGTATGTGGCTACGCGCTGGTACCGGGCCCCAGAGATCATGCTGAACTCCAAGGGCTATACCAAGTCCATCGACATCTGGTCTGTGGGCTGCATTCTGGCTGAGATGCTCTCTAACCGGCCCATCTTCCCTGGCAAGCACTACCTGGATCAGCTCAACCACATTCTGGGCATCCTGGGCTCCCCATCCCAGGAGGACCTGAATTGTATCATCAACATGAAGGCCCGAAACTACCTACAGTCTCTGCCCTCCAAGACCAAGGTGGCTTGGGCCAAGCTTTTCCCCAAGTCAGACTCCAAAGCCCTTGACCTGCTGGACCGGATGTTAACCTTTAACCCCAATAAACGGATCACAGTGGAGGAAGCGCTGGCTCACCCCTACCTGGAGCAGTACTATGACCCGACGGATGAGCCAGTGGCCGAGGAGCCCTTCACCTTCGCCATGGAGCTGGATGACCTACCTAAGGAGCGGCTGAAGGAGCTCATCTTCCAGGAGACAGCACGCTTCCAGCCCGGAGTGCTGGAGGCCCCCTAG
CDS ERK2 человека (SEQ ID NO: 10)
ATGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGCGCGGGCCCGGAGATGGTCCGCGGGCAGGTGTTCGACGTGGGGCCGCGCTACACCAACCTCTCGTACATCGGCGAGGGCGCCTACGGCATGGTGTGCTCTGCTTATGATAATGTCAACAAAGTTCGAGTAGCTATCAAGAAAATCAGCCCCTTTGAGCACCAGACCTACTGCCAGAGAACCCTGAGGGAGATAAAAATCTTACTGCGCTTCAGACATGAGAACATCATTGGAATCAATGACATTATTCGAGCACCAACCATCGAGCAAATGAAAGATGTATATATAGTACAGGACCTCATGGAAACAGATCTTTACAAGCTCTTGAAGACACAACACCTCAGCAATGACCATATCTGCTATTTTCTCTACCAGATCCTCAGAGGGTTAAAATATATCCATTCAGCTAACGTTCTGCACCGTGACCTCAAGCCTTCCAACCTGCTGCTCAACACCACCTGTGATCTCAAGATCTGTGACTTTGGCCTGGCCCGTGTTGCAGATCCAGACCATGATCACACAGGGTTCCTGACAGAATATGTGGCCACACGTTGGTACAGGGCTCCAGAAATTATGTTGAATTCCAAGGGCTACACCAAGTCCATTGATATTTGGTCTGTAGGCTGCATTCTGGCAGAAATGCTTTCTAACAGGCCCATCTTTCCAGGGAAGCATTATCTTGACCAGCTGAACCACATTTTGGGTATTCTTGGATCCCCATCACAAGAAGACCTGAATTGTATAATAAATTTAAAAGCTAGGAACTATTTGCTTTCTCTTCCACACAAAAATAAGGTGCCATGGAACAGGCTGTTCCCAAATGCTGACTCCAAAGCTCTGGACTTATTGGACAAAATGTTGACATTCAACCCACACAAGAGGATTGAAGTAGAACAGGCTCTGGCCCACCCATATCTGGAGCAGTATTACGACCCGAGTGACGAGCCCATCGCCGAAGCACCATTCAAGTTCGACATGGAATTGGATGACTTGCCTAAGGAAAAGCTCAAAGAACTAATTTTTGAAGAGACTGCTAGATTCCAGCCAGGATACAGATCTTAA
CDS IKK человека (SEQ ID NO: 11)
ATGTTTTCAGGGGGGTGTCATAGCCCCGGGTTTGGCCGCCCCAGCCCCGCCTTCCCCGCCCCGGGGAGCCCGCCCCCTGCCCCGCGTCCCTGCCGACAGGAAACAGGTGAGCAGATTGCCATCAAGCAGTGCCGGCAGGAGCTCAGCCCCCGGAACCGAGAGCGGTGGTGCCTGGAGATCCAGATCATGAGAAGGCTGACCCACCCCAATGTGGTGGCTGCCCGAGATGTCCCTGAGGGGATGCAGAACTTGGCGCCCAATGACCTGCCCCTGCTGGCCATGGAGTACTGCCAAGGAGGAGATCTCCGGAAGTACCTGAACCAGTTTGAGAACTGCTGTGGTCTGCGGGAAGGTGCCATCCTCACCTTGCTGAGTGACATTGCCTCTGCGCTTAGATACCTTCATGAAAACAGAATCATCCATCGGGATCTAAAGCCAGAAAACATCGTCCTGCAGCAAGGAGAACAGAGGTTAATACACAAAATTATTGACCTAGGATATGCCAAGGAGCTGGATCAGGGCAGTCTTTGCACATCATTCGTGGGGACCCTGCAGTACCTGGCCCCAGAGCTACTGGAGCAGCAGAAGTACACAGTGACCGTCGACTACTGGAGCTTCGGCACCCTGGCCTTTGAGTGCATCACGGGCTTCCGGCCCTTCCTCCCCAACTGGCAGCCCGTGCAGTGGCATTCAAAAGTGCGGCAGAAGAGTGAGGTGGACATTGTTGTTAGCGAAGACTTGAATGGAACGGTGAAGTTTTCAAGCTCTTTACCCTACCCCAATAATCTTAACAGTGTCCTGGCTGAGCGACTGGAGAAGTGGCTGCAACTGATGCTGATGTGGCACCCCCGACAGAGGGGCACGGATCCCACGTATGGGCCCAATGGCTGCTTCAAGGCCCTGGATGACATCTTAAACTTAAAGCTGGTTCATATCTTGAACATGGTCACGGGCACCATCCACACCTACCCTGTGACAGAGGATGAGAGTCTGCAGAGCTTGAAGGCCAGAATCCAACAGGACACGGGCATCCCAGAGGAGGACCAGGAGCTGCTGCAGGAAGCGGGCCTGGCGTTGATCCCCGATAAGCCTGCCACTCAGTGTATTTCAGACGGCAAGTTAAATGAGGGCCACACATTGGACATGGATCTTGTTTTTCTCTTTGACAACAGTAAAATCACCTATGAGACTCAGATCTCCCCACGGCCCCAACCTGAAAGTGTCAGCTGTATCCTTCAAGAGCCCAAGAGGAATCTCGCCTTCTTCCAGCTGAGGAAGGTGTGGGGCCAGGTCTGGCACAGCATCCAGACCCTGAAGGAAGATTGCAACCGGCTGCAGCAGGGACAGCGAGCCGCCATGATGAATCTCCTCCGAAACAACAGCTGCCTCTCCAAAATGAAGAATTCCATGGCTTCCATGTCTCAGCAGCTCAAGGCCAAGTTGGATTTCTTCAAAACCAGCATCCAGATTGACCTGGAGAAGTACAGCGAGCAAACCGAGTTTGGGATCACATCAGATAAACTGCTGCTGGCCTGGAGGGAAATGGAGCAGGCTGTGGAGCTCTGTGGGCGGGAGAACGAAGTGAAACTCCTGGTAGAACGGATGATGGCTCTGCAGACCGACATTGTGGACTTACAGAGGAGCCCCATGGGCCGGAAGCAGGGGGGAACGCTGGACGACCTAGAGGAGCAAGCAAGGGAGCTGTACAGGAGACTAAGGGAAAAACCTCGAGACCAGCGAACTGAGGGTGACAGTCAGGAAATGGTACGGCTGCTGCTTCAGGCAATTCAGAGCTTCGAGAAGAAAGTGCGAGTGATCTATACGCAGCTCAGTAAAACTGTGGTTTGCAAGCAGAAGGCGCTGGAACTGTTGCCCAAGGTGGAAGAGGTGGTGAGCTTAATGAATGAGGATGAGAAGACTGTTGTCCGGCTGCAGGAGAAGCGGCAGAAGGAGCTCTGGAATCTCCTGAAGATTGCTTGTAGCAAGGTCCGTGGTCCTGTCAGTGGAAGCCCGGATAGCATGAATGCCTCTCGACTTAGCCAGCCTGGGCAGCTGATGTCTCAGCCCTCCACGGCCTCCAACAGCTTACCTGAGCCAGCCAAGAAGAGTGAAGAACTGGTGGCTGAAGCACATAACCTCTGCACCCTGCTAGAAAATGCCATACAGGACACTGTGAGGGAACAAGACCAGAGTTTCACGGCCCTAGACTGGAGCTGGTTACAGACGGAAGAAGAAGAGCACAGCTGCCTGGAGCAGGCCTCATGA
CDS IκB человека (SEQ ID NO: 12)
ATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCCCAGGAGTGGGCCATGGAGGGCCCCCGCGACGGGCTGAAGAAGGAGCGGCTACTGGACGACCGCCACGACAGCGGCCTGGACTCCATGAAAGACGAGGAGTACGAGCAGATGGTCAAGGAGCTGCAGGAGATCCGCCTCGAGCCGCAGGAGGTGCCGCGCGGCTCGGAGCCCTGGAAGCAGCAGCTCACCGAGGACGGGGACTCGTTCCTGCACTTGGCCATCATCCATGAAGAAAAGGCACTGACCATGGAAGTGATCCGCCAGGTGAAGGGAGACCTGGCCTTCCTCAACTTCCAGAACAACCTGCAGCAGACTCCACTCCACTTGGCTGTGATCACCAACCAGCCAGAAATTGCTGAGGCACTTCTGGGAGCTGGCTGTGATCCTGAGCTCCGAGACTTTCGAGGAAATACCCCCCTACACCTTGCCTGTGAGCAGGGCTGCCTGGCCAGCGTGGGAGTCCTGACTCAGTCCTGCACCACCCCGCACCTCCACTCCATCCTGAAGGCTACCAACTACAATGGCCACACGTGTCTACACTTAGCCTCTATCCATGGCTACCTGGGCATCGTGGAGCTTTTGGTGTCCTTGGGTGCTGATGTCAATGCTCAGGAGCCCTGTAATGGCCGGACTGCCCTTCACCTCGCAGTGGACCTGCAAAATCCTGACCTGGTGTCACTCCTGTTGAAGTGTGGGGCTGATGTCAACAGAGTTACCTACCAGGGCTATTCTCCCTACCAGCTCACCTGGGGCCGCCCAAGCACCCGGATACAGCAGCAGCTGGGCCAGCTGACACTAGAAAACCTTCAGATGCTGCCAGAGAGTGAGGATGAGGAGAGCTATGACACAGAGTCAGAGTTCACGGAGTTCACAGAGGACGAGCTGCCCTATGATGACTGTGTGTTTGGAGGCCAGCGTCTGACGTT ATGA
CDS IRAK человека (SEQ ID NO: 13)
ATGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGAGCCCGCAGCCCCCGGCGCCCAGCACTTCTTGTACGAGGTGCCGCCCTGGGTCATGTGCCGCTTCTACAAAGTGATGGACGCCCTGGAGCCCGCCGACTGGTGCCAGTTCGCCGCCCTGATCGTGCGCGACCAGACCGAGCTGCGGCTGTGCGAGCGCTCCGGGCAGCGCACGGCCAGCGTCCTGTGGCCCTGGATCAACCGCAACGCCCGTGTGGCCGACCTCGTGCACATCCTCACGCACCTGCAGCTGCTCCGTGCGCGGGACATCATCACAGCCTGGCACCCTCCCGCCCCGCTTCCGTCCCCAGGCACCACTGCCCCGAGGCCCAGCAGCATCCCTGCACCCGCCGAGGCCGAGGCCTGGAGCCCCCGGAAGTTGCCATCCTCAGCCTCCACCTTCCTCTCCCCAGCTTTTCCAGGCTCCCAGACCCATTCAGGGCCTGAGCTCGGCCTGGTCCCAAGCCCTGCTTCCCTGTGGCCTCCACCGCCATCTCCAGCCCCTTCTTCTACCAAGCCAGGCCCAGAGAGCTCAGTGTCCCTCCTGCAGGGAGCCCGCCCCTTTCCGTTTTGCTGGCCCCTCTGTGAGATTTCCCGGGGCACCCACAACTTCTCGGAGGAGCTCAAGATCGGGGAGGGTGGCTTTGGGTGCGTGTACCGGGCGGTGATGAGGAACACGGTGTATGCTGTGAAGAGGCTGAAGGAGAACGCTGACCTGGAGTGGACTGCAGTGAAGCAGAGCTTCCTGACCGAGGTGG AGCAGCTGTCCAGGTTTCGTCACCCAAACATTGTGGACTTTGCTGGCTACTGTGCTCAGAACGGCTTCTACTGCCTGGTGTACGGCTTCCTGCCCAACGGCTCCCTGGAGGACCGTCTCCACTGCCAGACCCAGGCCTGCCCACCTCTCTCCTGGCCTCAGCGACTGGACATCCTTCTGGGTACAGCCCGGGCAATTCAGTTTCTACATCAGGACAGCCCCAGCCTCATCCATGGAGACATCAAGAGTTCCAACGTCCTTCTGGATGAGAGGCTGACACCCAAGCTGGGAGACTTTGGCCTGGCCCGGTTCAGCCGCTTTGCCGGGTCCAGCCCCAGCCAGAGCAGCATGGTGGCCCGGACACAGACAGTGCGGGGCACCCTGGCCTACCTGCCCGAGGAGTACATCAAGACGGGAAGGCTGGCTGTGGACACGGACACCTTCAGCTTTGGGGTGGTAGTGCTAGAGACCTTGGCTGGTCAGAGGGCTGTGAAGACGCACGGTGCCAGGACCAAGTATCTGAAAGACCTGGTGGAAGAGGAGGCTGAGGAGGCTGGAGTGGCTTTGAGAAGCACCCAGAGCACACTGCAAGCAGGTCTGGCTGCAGATGCCTGGGCTGCTCCCATCGCCATGCAGATCTACAAGAAGCACCTGGACCCCAGGCCCGGGCCCTGCCCACCTGAGCTGGGCCTGGGCCTGGGCCAGCTGGCCTGCTGCTGCCTGCACCGCCGGGCCAAAAGGAGGCCTCCTATGACCCAGGTGTACGAGAGGCTAGAGAAGCTGCAGGCAGTGGTGGCGGGGGTGCCCGGGCATTCGGAGGCCGCCAGCTGCATCCCCCCTTCCCCGCAGGAGAACTCCTACGTGTCCAGCACTGGCAGAGCCCACAGTGGGGCTGCTCCATGGCAGCCCCTGGCAGCGCCATCAGGAGCCAGTGCCCAGGCAGCAGAGCAGCTGCAGAGAGGCCCCAACCAGCCCGTGGAGAGTGACGAGAGCCTAGGCGGCCTCTCTGCTGCCCTGCGCTCCTGGCACTTGACTCCAAGC TGCCCTCTGGACCCAGCACCCCTCAGGGAGGCCGGCTGTCCTCAGGGGGACACGGCAGGAGAATCGAGCTGGGGGAGTGGCCCAGGATCCCGGCCCACAGCCGTGGAAGGACTGGCCCTTGGCAGCTCTGCATCATCGTCGTCAGAGCCACCGCAGATTATCATCAACCCTGCCCGACAGAAGATGGTCCAGAAGCTGGCCCTGTACGAGGATGGGGCCCTGGACAGCCTGCAGCTGCTGTCGTCCAGCTCCCTCCCAGGCTTGGGCCTGGAACAGGACAGGCAGGGGCCCGAAGAAAGTGATGAATTTCAGAGCTGA
CDS JNK человека (SEQ ID NO: 14)
ATGAGCAGAAGCAAGCGTGACAACAATTTTTATAGTGTAGAGATTGGAGATTCTACATTCACAGTCCTGAAACGATATCAGAATTTAAAACCTATAGGCTCAGGAGCTCAAGGAATAGTATGCGCAGCTTATGATGCCATTCTTGAAAGAAATGTTGCAATCAAGAAGCTAAGCCGACCATTTCAGAATCAGACTCATGCCAAGCGGGCCTACAGAGAGCTAGTTCTTATGAAATGTGTTAATCACAAAAATATAATTGGCCTTTTGAATGTTTTCACACCACAGAAATCCCTAGAAGAATTTCAAGATGTTTACATAGTCATGGAGCTCATGGATGCAAATCTTTGCCAAGTGATTCAGATGGAGCTAGATCATGAAAGAATGTCCTACCTTCTCTATCAGATGCTGTGTGGAATCAAGCACCTTCATTCTGCTGGAATTATTCATCGGGACTTAAAGCCCAGTAATATAGTAGTAAAATCTGATTGCACTTTGAAGATTCTTGACTTCGGTCTGGCCAGGACTGCAGGAACGAGTTTTATGATGACGCCTTATGTAGTGACTCGCTACTACAGAGCACCCGAGGTCATCCTTGGCATGGGCTACAAGGAAAACGTTGACATTTGGTCAGTTGGGTGCATCATGGGAGAAATGATCAAAGGTGGTGTTTTGTTCCCAGGTACAGATCATATTGATCAGTGGAATAAAGTTATTGAACAGCTTGGAACACCATGTCCTGAATTCATGAAGAAACTGCAACCAACAGTAAGGACTTACGTTGAAAACAGACCTAAATATGCTGGATATAGCTTTGAGAAACTCTTCCCTGATGTCCTTTTCCCAGCTGACTCAGAACACAACAAACTTAAAGCCAGTCAGGCAAGGGATTTGTTATCCAAAATGCTGGTAATAGATGCATCTAAAAGGATCTCTGTAGATGAAGCTCTCCAACACCCGTACATCAATGTCTGGTATGATCCTTCTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAAAGATCCCTGACAAGCAGTTAGATGAAAGGGAACACACAATAGAAGAGTGGAAAGAATTGATATATAAGGAAGTTATGGACTTGGAGGAGAGAACCAAGAATGGAGTTATACGGGGGCAGCCCTCTCCTTTAGGTGCAGCAGTGATCAATGGCTCTCAGCATCCATCATCATCGTCGTCTGTCAATGATGTGTCTTCAATGTCAACAGATCCGACTTTGGCCTCTGATACAGACAGCAGTCTAGAAGCAGCAGCTGGGCCTCTGGGCTGCTGTAGATGA
CDS LBP человека (SEQ ID NO: 15)
ATGGGGGCCTTGGCCAGAGCCCTGCCGTCCATACTGCTGGCATTGCTGCTTACGTCCACCCCAGAGGCTCTGGGTGCCAACCCCGGCTTGGTCGCCAGGATCACCGACAAGGGACTGCAGTATGCGGCCCAGGAGGGGCTATTAGCTCTGCAGAGTGAGCTGCTCAGGATCACGCTGCCTGACTTCACCGGGGACTTGAGGATCCCCCACGTCGGCCGTGGGCGCTATGAGTTCCACAGCCTGAACATCCACAGCTGTGAGCTGCTTCACTCTGCGCTGAGGCCTGTCCCTGGCCAGGGCCTGAGTCTCAGCA TCTCCGACTCCTCCATCCGGGTCCAGGGCAGGTGGAAGGTGCGCAAGTCATTCTTCAAACTACAGGGCTCCTTTGATGTCAGTGTCAAGGGCATCAGCATTTCGGTCAACCTCCTGTTGGGCAGCGAGTCCTCCGGGAGGCCCACAGTTACTGCCTCCAGCTGCAGCAGTGACATCGCTGACGTGGAGGTGGACATGTCGGGAGACTTGGGGTGGCTGTTGAACCTCTTCCACAACCAGATTGAGTCCAAGTTCCAGAAAGTACTGGAGAGCAGGATTTGCGAAATGATCCAGAAATCGGTGTCCTCCGATCTACAGCCTTATCTCCAAACTCTGCCAGTTACAACAGAGATTGACAGTTTCGCCGACATTGATTATAGCTTAGTGGAAGCCCCTCGGGCAACAGCCCAGATGCTGGAGGTGATGTTTAAGGGTGAAATCTTTCATCGTAACCACCGTTCTCCAGTTACCCTCCTTGCTGCAGTCATGAGCCTTCCTGAGGAACACAACAAAATGGTCTACTTTGCCATCTCGGATTATGTCTTCAACACGGCCAGCCTGGTTTATCATGAGGAAGGATATCTGAACTTCTCCATCACAGATGACATGATACCGCCTGACTCTAATATCCGACTGACCACCAAGTCCTTCCGACCCTTCGTCCCACGGTTAGCCAGGCTCTACCCCAACATGAACCTGGAACTCCAGGGATCAGTGCCCTCTGCTCCGCTCCTGAACTTCAGCCCTGGGAATCTGTCTGTGGACCCCTATATGGAGATAGATGCCTTTGTGCTCCTGCCCAGCTCCAGCAAGGAGCCTGTCTTCCGGCTCAGTGTGGCCA CTAATGTGTCCGCCACCTTGACCTTCAATACCAGCAAGATCACTGGGTTCCTGAAGCCAGGAAAGGTAAAAGTGGAACTGAAAGAATCCAAAGTTGGACTATTCAATGCAGAGCTGTTGGAAGCGCTCCTCAACTATTACATCCTTAACACCCTCTACCCCAAGTTCAATGATAAGTTGGCCGAAGGCTTCCCCCTTCCTCTGCTGAAGCGTGTTCAGCTCTACGACCTTGGGCTGCAGATCCATAAGGACTTCCTGTTCTTGGGTGCCAATGTCCAATACATGAGAGTTTGA
CDS MEK1 человека (SEQ ID NO: 16)
ATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCCAGCTGAACCCGGCCCCCGACGGCTCTGCAGTTAACGGGACCAGCTCTGCGGAGACCAACTTGGAGGCCTTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTAGAGCTTGATGAGCAGCAGCGAAAGCGCCTTGAGGCCTTTCTTACCCAGAAGCAGAAGGTGGGAGAACTGAAGGATGACGACTTTGAGAAGATCAGTGAGCTGGGGGCTGGCAATGGCGGTGTGGTGTTCAAGGTCTCCCACAAGCCTTCTGGCCTGGTCATGGCCAGAAAGCTAATTCATCTGGAGATCAAACCCGCAATCCGGAACCAGATCATAAGGGAGCTGCAGGTTCTGCATGAGTGCAACTCTCCGTACATCGTGGGCTTCTATGGTGCGTTCTACAGCGATGGCGAGATCAGTATCTGCATGGAGCACATGGATGGAGGTTCTCTGGATCAAGTCCTGAAGAAAGCTGGAAGAATTCCTGAACAAATTTTAGGAAAAGTTAGCATTGCTGTAATAAAAGGCCTGACATATCTGAGGGAGAAGCACAAGATCATGCACAGAGATGTCAAGCCCTCCAACATCCTAGTCAACTCCCGTGGGGAGATCAAGCTCTGTGACTTTGGGGTCAGCGGGCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGC ACAAGGTCCTACATGTCGCCAGAAAGACTCCAGGGGACTCATTACTCTGTGCAGTCAGACATCTGGAGCATGGGACTGTCTCTGGTAGAGATGGCGGTTGGGAGGTATCCCATCCCTCCTCCAGATGCCAAGGAGCTGGAGCTGATGTTTGGGTGCCAGGTGGAAGGAGATGCGGCTGAGACCCCACCCAGGCCAAGGACCCCCGGGAGGCCCCTTAGCTCATACGGAATGGACAGCCGACCTCCCATGGCAATTTTTGAGTTGTTGGATTACATAGTCAACGAGCCTCCTCCAAAACTGCCCAGTGGAGTGTTCAGTCTGGAATTTCAAGATTTTGTGAATAAATGCTTAATAAAAAACCCCGCAGAGAGAGCAGATTTGAAGCAACTCATGGTTCATGCTTTTATCAAGAGATCTGATGCTGAGGAAGTGGATTTTGCAGGTTGGCTCTGCTCCACCATCGGCCTTAACCAGCCCAGC ACACCAACCCATGCTGCTGGCGTCTAA
CDS MEK2 человека (SEQ ID NO: 17)
ATGCTGGCCCGGAGGAAGCCGGTGCTGCCGGCGCTCACCATCAACCCTACCATCGCCGAGGGCCCATCCCCTACCAGCGAGGGCGCCTCCGAGGCAAACCTGGTGGACCTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTGGAACTTGACGAGCAGCAGAAGAAGCGGCTGGAAGCCTTTCTCACCCAGAAAGCCAAGGTCGGCGAACTCAAAGACGATGACTTCGAAAGGATCTCAGAGCTGGGCGCGGGCAACGGCGGGGTGGTCACCAAAGTCCAGCACAGACCCTCGGGCCTCATCATGGCCAGGAAGCTGATCCACCTTGAGATCAAGCCGGCCATCCGGAACCAGATCATCCGCGAGCTGCAGGTCCTGCACGAATGCAACTCGCCGTACATCGTGGGCTTCTACGGGGCCTTCTACAGTGACGGGGAGATCAGCATTTGCATGGAACACATGGACGGCGGCTCCCTGGACCAGGTGCTGAAAGAGGCCAAGAGGATTCCCGAGGAGATCCTGGGGAAAGTCAGCATCGCGGTTCTCCGGGGCTTGGCGTACCTCCGAGAGAAGCACCAGATCATGCACCGAGATGTGAAGCCCTCCAACATCCTCGTGAACTCTAGAGGGGAGATCAAGCTGTGTGACTTCGGGGTGAGCGGCCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGCACGCGCTCCTACATGGCTCCGGAGCGGTTGCAGGGCACA CATTACTCGGTGCAGTCGGACATCTGGAGCATGGGCCTGTCCCTGGTGGAGCTGGCCGTCGGAAGGTACCCCATCCCCCCGCCCGACGCCAAAGAGCTGGAGGCCATCTTTGGCCGGCCCGTGGTCGACGGGGAAGAAGGAGAGCCTCACAGCATCTCGCCTCGGCCGAGGCCCCCCGGGCGCCCCGTCAGCGGTCACGGGATGGATAGCCGGCCTGCCATGGCCATCTTTGAACTCCTGGACTATATTGTGAACGAGCCACCTCCTAAGCTGCCCAACGGTGTGTTCACCCCCGACTTCCAGGAGTTTGTCAATAAATGCCTCATCAAGAACCCAGCGGAGCGGGCGGACCTGAAGATGCTCACAAACCACACCTTCATCAAGCGGTCCGAGGTGGAAGAAGTGGATTTTGCCGGCTGGTTGTGTAAAACCCTGCGGCTGAACCAGCCCGGCACACCCACGCGCACCGCCGTGTGA
CDS MEK3 человека (SEQ ID NO: 18)
ATGTCCAAGCCACCCGCACCCAACCCCACACCCCCCCGGAACCTGGACTCCCGGACCTTCATCACCATTGGAGACAGAAACTTTGAGGTGGAGGCTGATGACTTGGTGACCATCTCAGAACTGGGCCGTGGAGCCTATGGGGTGGTAGAGAAGGTGCGGCACGCCCAGAGCGGCACCATCATGGCCGTGAAGCGGATCCGGGCCACCGTGAACTCACAGGAGCAGAAGCGGCTGCTCATGGACCTGGACATCAACATGCGCACGGTCGACTGTTTCTACACTGTCACCTTCTACGGGGCACTATTCAGAGAGGGAGACGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGACACATCCTTGGACAAGTTCTACCGGAAGGTGCTGGATAAAAACATGACAATTCCAGAGGACATCCTTGGGGAGATTGCTGTGTCTATCGTGCGGGCCCTGGAGCATCTGCACAGCAAGCTGTCGGTGATCCACAGAGATGTGAAGCCCTCCAATGTCCTTATCAACAAGGAGGGCCATGTGAAGATGTGTGACTTTGGCATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTGGCCAAGACGATGGATGCCGGCTGCAAGCCCTACATGGCCCCTGAGAGGATCAACCCAGAGCTGAACCAGAAGGGCTACAATGTCAAGTCCGACGTCTGGAGCCTGGGCATCACCATGATTGAGATGGCCATCCTGCGGTTCCCTTACGAGTCCTGGGGGACCCCGTTCCAGCAGCTGAAGCAGGTGGTGGAGGAGCCGTCCCCCCAGCTCCCAGCCGACCGTTTCTCCCCCGAGTTTGTGGACTTCACTGCTCAGTGCCTGAGGAAGAACCCCGCAGAGCGTATGAGCTACCTGGAGCTGATGGAGCACCCCTTCTTCACCTTGCACAAAACCAAGAAGACGGACATTGCTGCCTTCGTGAAGGAGATCCTGGGAGAAGACTCATAG
CDS MEK6 человека (SEQ ID NO: 19)
ATGTCTCAGTCGAAAGGCAAGAAGCGAAACCCTGGCCTTAAAATTCCAAAAGAAGCATTTGAACAACCTCAGACCAGTTCCACACCACCTCGAGATTTAGACTCCAAGGCTTGCATTTCTATTGGAAATCAGAACTTTGAGGTGAAGGCAGATGACCTGGAGCCTATAATGGAACTGGGACGAGGTGCGTACGGGGTGGTGGAGAAGATGCGGCACGTGCCCAGCGGGCAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCAGGAACAGAAACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCACTGTCACCTTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGATACATCACTAGATAAATTCTACAAACAAGTTATTGATAAAGGCCAGACAATTCCAGAGGACATCTTAGGGAAAATAGCAGTTTCTATTGTAAAAGCATTAGAACATTTACATAGTAAGCTGTCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAATGTACTCATCAATGCTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTGTTGCTAAAACAATTGATGCAGGTTGCAAACCATACATGGCCCCTGAAAGAATAAACCCAGAGCTCAACCAGAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGGCATCACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGATTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCCATTTCAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAACTCCCAGCAGACAAGTTCTCTGCAGAGTTTGTTGACTTTACCTCACAGTGCTTAAAGAAGAATTCCAAAGAACGGCCTACATACCCAGAGCTAATGCAACATCCATTTTTCACCCTACATGAATCCAAAGGAACAGATGTGGCATCTTTTGTAAAACTGATTCTTGGAGACTAA
CDS MEKK1 человека (SEQ ID NO: 20)
ATGGCGGCGGCGGCGGGGAATCGCGCCTCGTCGTCGGGATTCCCGGGCGCCAGGGCTACGAGCCCTGAGGCAGGCGGCGGCGGAGGAGCCCTCAAGGCGAGCAGCGCGCCCGCGGCTGCCGCGGGACTGCTGCGGGAGGCGGGCAGCGGGGGCCGCGAGCGGGCGGACTGGCGGCGGCGGCAGCTGCGCAAAGTGCGGAGTGTGGAGCTGGACCAGCTGCCTGAGCAGCCGCTCTTCCTTGCCGCCTCACCGCCGGCCTCCTCGACTTCCCCGTCGCCGGAGCCCGCGGACGCAGCGGGGAGTGGGACCGGCTTCCAGCCTGTGGCGGTGCCGCCGCCCCACGGAGCCGCGAGCCGCGGCGGCGCCCACCTTACCGAGTCGGTGGCGGCGCCGGACAGCGGCGCCTCGAGTCCCGCAGCGGCCGAGCCCGGGGAGAAGCGGGCGCCCGCCGCCGAGCCGTCTCCTGCAGCGGCCCCCGCCGGTCGTGAGATGGAGAATAAAGAAACTCTCAAAGGGTTGCACAAGATGGATGATCGTCCAGAGGAACGAATGATCAGGGAGAAACTGAAGGCAACCTGTATGCCAGCCTGGAAGCACGAATGGTTGGAAAGGAGAAATAGGCGAGGGCCTGTGGTGGTAAAACCAATCCCAGTTAAAGGAGATGGATCTGAAATGAATCACTTAGCAGCTGAGTCTCCAGGAGAGGTCCAGGCAAGTGCGGCTTCACCAGCTTCCAAAGGCCGACGCAGTCCTTCTCCTGGCAACTCCCCATCAGGTCGCACAGTGAAATCAGAATCTCCAGGAGTAAGGAGAAAAAGAGTTTCCCCAGTGCCTTTTCAGAGTGGCAGAATCACACCACCCCGAAGAGCCCCTTCACCAGATGGCTTCTCACCATATAGCCCTGAGGAAACAAACCGCCGTGTTAACAAAGTGATGCGGGCCAGACTGTACTTACTGCAGCAGATAGGGCCTAACTCTTTCCTGATTGGAGGAGACAGCCCAGACAATAAATACCGGGTGTTTATTGGGCCTCAGAACTGCAGCTGTGCACGTGGAACATTCTGTATTCATCTGCTATTTGTGATGCTCCGGGTGTTTCAACTAGAACCTTCAGACCCAATGTTATGGAGAAAAACTTTAAAGAATTTTGAGGTTGAGAGTTTGTTCCAGAAATATCACAGTAGGCGTAGCTCAAGGATCAAAGCTCCATCTCGTAACACCATCCAGAAGTTTGTTTCACGCATGTCAAATTCTCATACATTGTCATCATCTAGTACTTCTACGTCTAGTTCAGAAAACAGCATAAAGGATGAAGAGGAACAGATGTGTCCTATTTGCTTGTTGGGCATGCTTGATGAAGAAAGTCTTACAGTGTGTGAAGACGGCTGCAGGAACAAGCTGCACCACCACTGCATGTCAATTTGGGCAGAAGAGTGTAGAAGAAATAGAGAACCTTTAATATGTCCCCTTTGTAGATCTAAGTGGAGATCTCATGATTTCTACAGCCACGAGTTGTCAAGTCCTGTGGATTCCCCTTCTTCCCTCAGAGCTGCACAGCAGCAAACCGTACAGCAGCAGCCTTTGGCTGGATCACGAAGGAATCAAGAGAGCAATTTTAACCTTACTCATTATGGAACTCAGCAAATCCCTCCTGCTTACAAAGATTTAGCTGAGCCATGGATTCAGGTGTTTGGAATGGAACTCGTTGGCTGCTTATTTTCTAGAAACTGGAATGTGAGAGAGATGGCCCTCAGGCGTCTTTCCCATGATGTCAGTGGGGCCCTGCTGTTGGCAAATGGGGAGAGCACTGGAAATTCTGGGGGCAGCAGTGGAAGCAGCCCGAGTGGGGGAGCCACCAGTGGGTCTTCCCAGACCAGTATCTCAGGAGATGTGGTGGAGGCATGCTGCAGCGTTCTGTCAATGGTCTGTGCTGACCCTGTCTACAAAGTGTACGTTGCTGCTTTAAAAACATTGAGAGCCATGCTGGTATATACTCCTTGCCACAGTTTAGCGGAAAGAATCAAACTTCAGAGACTTCTCCAGCCAGTTGTAGACACCATCCTAGTCAAATGTGCAGATGCCAATAGCCGCACAAGTCAGCTGTCCATATCAACACTGTTGGAACTGTGCAAAGGCCAAGCAGGAGAGTTGGCAGTTGGCAGAGAAATACTAAAAGCTGGATCCATTGGTATTGGTGGTGTTGATTATGTCTTAAATTGTATTCTTGGAAACCAAACTGAATCAAACAATTGGCAAGAACTTCTTGGCCGCCTTTGTCTTATAGATAGACTGTTGTTGGAATTTCCTGCTGAATTTTATCCTCATATTGTCAGTACTGATGTTTCACAAGCTGAGCCTGTTGAAATCAGGTATAAGAAGCTGCTGTCCCTCTTAACCTTTGCTTTGCAGTCCATTGATAATTCCCACTCAATGGTTGGCAAACTTTCCAGAAGGATCTACTTGAGTTCTGCAAGAATGGTTACTACAGTACCCCATGTGTTTTCAAAACTGTTAGAAATGCTGAGTGTTTCCAGTTCCACTCACTTCACCAGGATGCGTCGCCGTTTGATGGCTATTGCAGATGAGGTGGAAATTGCCGAAGCCATCCAGTTGGGCGTAGAAGACACTTTGGATGGTCAACAGGACAGCTTCTTGCAGGCATCTGTTCCCAACAACTATCTGGAAACCACAGAGAACAGTTCCCCTGAGTGCACAGTCCATTTAGAGAAAACTGGAAAAGGATTATGTGCTACAAAATTGAGTGCCAGTTCAGAGGACATTTCTGAGAGACTGGCCAGCATTTCAGTAGGACCTTCTAGTTCAACAACAACAACAACAACAACAACAGAGCAACCAAAGCCAATGGTTCAAACAAAAGGCAGACCCCACAGTCAGTGTTTGAACTCCTCTCCTTTATCTCATCATTCCCAATTAATGTTTCCAGCCTTGTCAACCCCTTCTTCTTCTACCCCATCTGTACCAGCTGGCACTGCAACAGATGTCTCTAAGCATAGACTTCAGGGATTCATTCCCTGCAGAATACCTTCTGCATCTCCTCAAACACAGCGCAAGTTTTCTCTACAATTCCACAGAAACTGTCCTGAAAACAAAGACTCAGATAAACTTTCCCCAGTCTTTACTCAGTCAAGACCCTTGCCCTCCAGTAACATACACAGGCCAAAGCCATCTAGACCTACCCCAGGTAATACAAGTAAACAGGGAGATCCCTCAAAAAATAGCATGACACTTGATCTGAACAGTAGTTCCAAATGTGATGACAGCTTTGGCTGTAGCAGCAATAGTAGTAATGCTGTTATACCCAGTGACGAGACAGTGTTCACCCCAGTAGAGGAGAAATGCAGATTAGATGTCAATACAGAGCTCAACTCCAGTATTGAGGACCTTCTTGAAGCATCTATGCCTTCAAGTGATACAACAGTAACTTTTAAGTCAGAAGTTGCTGTCCTGTCTCCTGAAAAGGCTGAAAATGATGATACCTACAAAGATGATGTGAATCATAATCAAAAGTGCAAAGAGAAGATGGAAGCTGAAGAAGAAGAAGCTTTAGCAATTGCCATGGCAATGTCAGCGTCTCAGGATGCCCTCCCCATAGTTCCTCAGCTGCAGGTTGAAAATGGAGAAGATATCATCATTATTCAACAGGATACACCAGAGACTCTACCAGGACATACCAAAGCAAAACAACCGTATAGAGAAGACACTGAATGGCTGAAAGGTCAACAGATAGGCCTTGGAGCATTTTCTTCTTGTTATCAGGCTCAAGATGTGGGAACTGGAACTTTAATGGCTGTTAAACAGGTGACTTATGTCAGAAACACATCTTCTGAGCAAGAAGAAGTAGTAGAAGCACTAAGAGAAGAGATAAGAATGATGAGCCATCTGAATCATCCAAACATCATTAGGATGTTGGGAGCCACGTGTGAGAAGAGCAATTACAATCTCTTCATTGAATGGATGGCAGGGGGATCGGTGGCTCATTTGCTGAGTAAATATGGAGCCTTCAAAGAATCAGTAGTTATTAACTACACTGAACAGTTACTCCGTGGCCTTTCGTATCTCCATGAAAACCAAATCATTCACAGAGATGTCAAAGGTGCCAATTTGCTAATTGACAGCACTGGTCAGAGACTAAGAATTGCAGATTTTGGAGCTGCAGCCAGGTTGGCATCAAAAGGAACTGGTGCAGGAGAGTTTCAGGGACAATTACTGGGGACAATTGCATTTATGGCACCTGAGGTACTAAGAGGTCAACAGTATGGAAGGAGCTGTGATGTATGGAGTGTTGGCTGTGCTATTATAGAAATGGCTTGTGCAAAACCACCATGGAATGCAGAAAAACACTCCAATCATCTTGCTTTGATATTTAAGATTGCTAGTGCAACTACTGCTCCATCGATCCCTTCACATTTGTCTCCTGGTTTACGAGATGTGGCTCTTCGTTGTTTAGAACTTCAACCTCAGGACAGACCTCCATCAAGAGAGCTACTGAAGCATCCAGTCTTTCGTACTACATGGTAG
CDS MEKK 3 человека (SEQ ID NO: 21)
ATGGACGAACAGGAGGCATTGAACTCAATCATGAACGATCTGGTGGCCCTCCAGATGAACCGACGTCACCGGATGCCTGGATATGAGACCATGAAGAACAAAGACACAGGTCACTCAAATAGGCAGAAAAAACACAACAGCAGCAGCTCAGCCCTTCTGAACAGCCCCACAGTAACAACAAGCTCATGTGCAGGGGCCAGTGAGAAAAAGAAATTTTTGAGTGACGTCAGAATCAAGTTCGAGCACAACGGGGAGAGGCGAATTATAGCGTTCAGCCGGCCTGTGAAATATGAAGATGTGGAGCACAAGGTGACAACAGTATTTGGACAACCTCTTGATCTACATTACATGAACAATGAGCTCTCCATCCTGCTGAAAAACCAAGATGATCTTGATAAAGCAATTGACATTTTAGATAGAAGCTCAAGCATGAAAAGCCTTAGGATATTGCTGTTGTCCCAGGACAGAAACCATAACAGTTCCTCTCCCCACTCTGGGGTGTCCAGACAGGTGCGGATCAAGGCTTCCCAGTCCGCAGGGGATATAAATACTATCTACCAGCCCCCCGAGCCCAGAAGCAGGCACCTCTCTGTCAGCTCCCAGAACCCTGGCCGAAGCTCACCTCCCCCTGGCTATGTTCCTGAGCGGCAGCAGCACATTGCCCGGCAGGGGTCCTACACCAGCATCAACAGTGAGGGGGAGTTCATCCCAGAGACCAGCGAGCAGTGCATGCTGGATCCCCTGAGCAGTGCAGAAAATTCCTTGTCTGGAAGCTGCCAATCCTTGGACAGGTCAGCAGACAGCCCATCCTTCCGGAAATCACGAATGTCCCGTGCCCAGAGCTTCCCTGACAACAGACAGGAATACTCAGATCGGGAAACTCAGCTTTATGACAAAGGGGTCAAAGGTGGAACCTACCCCCGGCGCTACCACGTGTCTGTGCACCACAAGGACTACAGTGATGGCAGAAGAACATTTCCCCGAATACGGCGTCATCAAGGCAACTTGTTCACCCTGGTGCCCTCCAGCCGCTCCCTGAGCACAAATGGCGAGAACATGGGTCTGGCTGTGCAATACCTGGACCCCCGTGGGCGCCTGCGGAGTGCGGACAGCGAGAATGCCCTCTCTGTGCAGGAGAGGAATGTGCCAACCAAGTCTCCCAGTGCCCCCATCAACTGGCGCCGGGGAAAGCTCCTGGGCCAGGGTGCCTTCGGCAGGGTCTATTTGTGCTATGACGTGGACACGGGACGTGAACTTGCTTCCAAGCAGGTCCAATTTGATCCAGACAGTCCTGAGACAAGCAAGGAGGTGAGTGCTCTGGAGTGCGAGATCCAGTTGCTAAAGAACTTGCAGCATGAGCGCATCGTGCAGTACTATGGCTGTCTGCGGGACCGCGCTGAGAAGACCCTGACCATCTTCATGGAGTACATGCCAGGGGGCTCGGTGAAAGACCAGTTGAAGGCTTACGGTGCTCTGACAGAGAGCGTGACCCGAAAGTACACGCGGCAGATCCTGGAGGGCATGTCCTACCTGCACAGCAACATGATTGTTCACCGGGACATTAAGGGAGCCAACATCCTCCGAGACTCTGCTGGGAATGTAAAGCTGGGGGACTTTGGGGCCAGCAAACGCCTGCAGACGATCTGTATGTCGGGGACGGGCATGCGCTCCGTCACTGGCACACCCTACTGGATGAGCCCTGAGGTGATCAGCGGCGAGGGCTATGGAAGGAAAGCAGACGTGTGGAGCCTGGGCTGCACTGTGGTGGAGATGCTGACAGAGAAACCACCGTGGGCAGAGTATGAAGCTATGGCCGCCATCTTCAAGATTGCCACCCAGCCCACCAATCCTCAGCTGCCCTCCCACATCTCTGAACATGGCCGGGACTTCCTGAGGCGCATTTTTGTGGAGGCTCGCCAGAGACCTTCAGCTGAGGAGCTGCTCA CACACCACTTTGCACAGCTCATGTACTGA
CDS MEKK4 человека (SEQ ID NO: 22)
ATGAGAGAAGCCGCTGCCGCGCTGGTCCCTCCTCCCGCCTTTGCCGTCACGCCTGCCGCCGCCATGGAGGAGCCGCCGCCACCGCCGCCGCCGCCACCACCGCCACCGGAACCCGAGACCGAGTCAGAACCCGAGTGCTGCTTGGCGGCGAGGCAAGAGGGCACATTGGGAGATTCAGCTTGCAAGAGTCCTGAATCTGATCTAGAAGACTTCTCCGATGAAACAAATACAGAGAATCTTTATGGTACCTCTCCCCCCAGCACACCTCGACAGATGAAACGCATGTCAACCAAACATCAGAGGAATAATGTGGGGAGGCCAGCCAGTCGGTCTAATTTGAAAGAAAAAATGAATGCACCAAATCAGCCTCCACATAAAGACACTGGAAAAACAGTGGAGAATGTGGAAGAATACAGCTATAAGCAGGAGAAAAAGATCCGAGCAGCTCTTAGAACAACAGAGCGTGATCATAAAAAAAATGTACAGTGCTCATTCATGTTAGACTCAGTGGGTGGATCTTTGCCAAAAAAATCAATTCCAGATGTGGATCTCAATAAGCCTTACCTCAGCCTTGGCTGTAGCAATGCTAAGCTTCCAGTATCTGTGCCCATGCCTATAGCCAGACCTGCACGCCAGACTTCTAGGACTGACTGTCCAGCAGATCGTTTAAAGTTTTTTGAAACTTTACGACTTTTGCTAAAGCTTACCTCAGTCTCAAAGAAAAAAGACAGGGAGCAAAGAGGACAAGAAAATACGTCTGGTTTCTGGCTTAACCGATCTAACGAACTGATCTGGTTAGAGCTACAAGCCTGGCATGCAGGACGGACAATTAACGACCAGGACTTCTTTTTATATACAGCCCGTCAAGCCATCCCAGATATTATTAATGAAATCCTTACTTTCAAAGTCGACTATGGGAGCTTCGCCTTTGTTAGAGATAGAGCTGGTTTTAATGGTACTTCAGTAGAAGGGCAGTGCAAAGCCACTCCTGGAACAAAGATTGTAGGTTACTCAACACATCATGAGCATCTCCAACGCCAGAGGGTCTCATTTGAGCAGGTAAAACGGATAATGGAGCTGCTAGAGTACATAGAAGCACTTTATCCATCATTGCAGGCTCTTCAGAAGGACTATGAAAAATATGCTGCAAAAGACTTCCAGGACAGGGTGCAGGCACTCTGTTTGTGGTTAAACATCACAAAAGACTTAAATCAGAAATTAAGGATTATGGGCACTGTTTTGGGCATCAAGAATTTATCAGACATTGGCTGGCCAGTGTTTGAAATCCCTTCCCCTCGACCATCCAAAGGTAATGAGCCGGAGTATGAGGGTGATGACACAGAAGGAGAATTAAAGGAGTTGGAAAGTAGTACGGATGAGAGTGAAGAAGAACAAATCTCTGATCCTAGGGTACCGGAAATCAGACAGCCCATAGATAACAGCTTCGACATCCAGTCGCGGGACTGCATATCCAAGAAGCTTGAGAGGCTCGAATCTGAGGATGATTCTCTTGGCTGGGGAGCACCAGACTGGAGCACAGAAGCAGGCTTTAGTAGACATTGTCTGACTTCTATTTATAGACCATTTGTAGACAAAGCACTGAAGCAGATGGGGTTAAGAAAGTTAATTTTAAGACTTCACAAGCTAATGGATGGTTCCTTGCAAAGGGCACGTATAGCATTGGTAAAGAACGATCGTCCAGTGGAGTTTTCTGAATTTCCAGATCCCATGTGGGGTTCAGATTATGTGCAGTTGTCAAGGACACCACCTTCATCTGAGGAGAAATGCAGTGCTGTGTCGTGGGAGGAGCTGAAGGCCATGGATTTACCTTCATTCGAACCTGCCTTCCTAGTTCTCTGCCGAGTCCTTCTGAATGTCATACATGAGTGTCTGAAGTTAAGATTGGAGCAGAGACCTGCTGGAGAACCATCTCTCTTGAGTATTAAGCAGCTGGTGAGAGAGTGTAAGGAGGTCCTGAAGGGCGG CCTGCTGATGAAGCAGTACTACCAGTTCATGCTGCAGGAGGTTCTGGAGGACTTGGAGAAGCCCGACTGCAACATTGACGCTTTTGAAGAGGATCTACATAAAATGCTTATGGTGTATTTTGATTACATGAGAAGCTGGATCCAAATGCTACAGCAATTACCTCAAGCATCGCATAGTTTAAAAAATCTGTTAGAAGAAGAATGGAATTTCACCAAAGAAATAACTCATTACATACGGGGAGGAGAAGCACAGGCCGGGAAGCTTTTCTGTGACATTGCAGGAATGCTGCTGAAATCTACAGGAAGTTTTTTAGAATTTGGCTTACAGGAGAGCTGTGCTGAATTTTGGACTAGTGCGGATGACAGCAGTGCTTCCGACGAAATCAGGAGGTCTGTTATAGAGATCAGTCGAGCCCTGAAGGAGCTCTTCCATGAAGCCAGAGAAAGGGCTTCCAAAGCACTTGGATTTGCTAAAATGTTGAGAAAGGACCTGGAAATAGCAGCAGAATTCAGGCTTTCAGCCCCAGTTAGAGACCTCCTGGATGTTCTGAAATCAAAACAGTATGTCAAGGTGCAAATTCCTGGGTTAGAAAACTTGCAAATGTTTGTTCCAGACACTCTTGCTGAGGAGAAGAGTATTATTTTGCAGTTACTCAATGCAGCTGCAGGAAAGGACTGTTCAAAAGATTCAGATGACGTACTCATCGATGCCTATCTGCTTCTGACCAAGCACGGTGATCGAGCCCGTGATTCAGAGGACAGCTGGGGCACCTGGGAGGCACAGCCTGTCAAAGTCGTGCCTCAGGTGGAGACTGTTGACACCCTGAGAAGCATGCAGGTGGATAATCTTTTACTAGTTGTCATGCAGTCTGCGCATCTCACAATTCAGAGAAAAGCTTTCCAGCAGTCCATTGAGGGACTTATGACTCTGTGCCAGGAGCAGACATCCAGTCAGCCGGTCATCGCCAAAGCTTTGCAGCAGCTGAAGAATGATGCATTGGAGCTATGCAACAGGATAAGCAATGCCATTGACCGCGTGGACCACATGTTCACATCAGAATTTGATGCTGAGGTTGATGAATCTGAATCTGTCACCTTGCAACAGTACTACCGAGAAGCAATGATTCAGGGGTACAATTTTGGATTTGAGTATCATAAAGAAGTTGTTCGTTTGATGTCTGGGGAGTTTAGACAGAAGAT AGGAGACAAATATATAAGCTTTGCCCGGAAGTGGATGAATTATGTCCTGACTAAATGTGAGAGTGGTAGAGGTACAAGACCCAGGTGGGCGACTCAAGGATTTGATTTTCTACAAGCAATTGAACCTGCCTTTATTTCAGCTTTACCAGAAGATGACTTCTTGAGTTTACAAGCCTTGATGAATGAATGCATTGGCCATGTCATAGGAAAACCACACAGTCCTGTTACAGGTTTGTACCTTGCCATTCATCGGAACAGCCCCCGTCCTATGAAGGTACCTCGATGCCATAGTGACCCTCCTAACCCACACCTCATTATCCCCACTCCAGAGGGATTCAGCACTCGGAGCATGCCTTCCGACGCGCGGAGCCATGGCAGCCCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGTTGCTGCCAGTCGGCCCAGCCCCTCTGGTGGTGACTCTGTGCTGCCCAAATCCATCAGCAGTGCCCATGATACCAGGGGTTCCAGCGTTCCTGAAAATGATCGATTGGCTTCCATAGCTGCTGAATTGCAGTTTAGGTCCCTGAGTCGTCACTCAAGCCCCACGGAGGAGCGAGATGAACCAGCATATCCAAGAGGAGATTCAAGTGGGTCCACAAGAAGAAGTTGGGAACTTCGGACACTAATCAGCCAGAGTAAAGATACTGCTTCTAAACTAGGACCCATAGAAGCTATCCAGAAGTCAGTCCGATTGTTTGAAGAAAAGAGGTACCGAGAAATGAGGAGAAAGAATATCATTGGTCAAGTTTGTGATACGCCTAAGTCCTATGATAATGTTATGCACGTTGGCTTGAGGAAGGTGACCTTCAAATGGCAAAGAGGAAACAAAATTGGAGAAGGCCAGTATGGGAAGGTGTACACCTGCATCAGCGTCGACACCGGGGAGCTGATGGCCATGAAAGAGATTCGATTTCAACCTAATGACCATAAGACTATCAAGGAAACTGCAGACGAATTGAAAATATTCGAAGGCATCAAACACCCCAATCTGGTTCGGTATTTTGGTGTGGAGCTCCATAGAGAAGAAATGTACATCTTCATGGAGTACTGCGATGAGGGGACTTTAGAAGAGGTGTCAAGGCTGGGACTTCAGGAACATGTGATTAGGCTGTATTCAAAGCAGATCACCATTGCGATCAACGTCCTCCATGAGCATGGCATAGTCCACCGTGACATTAAAGGTGCCAATATCTTCCTTACCTCATCTGGATTAATCAAACTGGGAGATTTTGGATGTTCAGTAAAGCTCAAAAACAATGCCCAGACCATGCCTGGTGAAGTGAACAGCACCCTGGGGACAGCAGCATACATGGCACCTGAAGTCATCACTCGTGCCAAAGGAGAGGGCCATGGGCGTGCGGCCGACATCTGGAGTCTGGGGTGTGTTGTCATAGAGATGGTGACTGGCAAGAGGCCTTGGCATGAGTATGAGCACAACTTTCAAATTATGTATAAAGTGGGGATGGGACATAAGCCACCAATCCCTGAAAGATTAAGCCCTGAAGGAAAGGACTTCCTTTCTCACTGCCTTGAGAGTGACCCAAAGATGAGATGGACCGCCAGCCAGCTCCTCGACCATTCGTTTGTCAA GGTTTGCACAGATGAAGAATG
CDS MEKK 6 человека (SEQ ID NO: 23)
ATGGCGGGGCCGTGTCCCCGGTCCGGGGCGGAGCGCGCCGGCAGCTGCTGGCAGGACCCGCTGGCCGTGGCGCTGAGCCGGGGCCGGCAGCTCGCGGCGCCCCCGGGCCGGGGCTGCGCGCGGAGCCGGCCGCTCAGCGTGGTCTACGTGCTGACCCGGGAGCCGCAGCCCGGGCTCGAGCCTCGGGAGGGAACCGAGGCGGAGCCGCTGCCCCTGCGCTGCCTGCGCGAGGCTTGCGCGCAGGTCCCCCGGCCGCGGCCGCCCCCGCAGCTGCGCAGCCTGCCCTTCGGGACGCTGGAGCTAGGCGACACCGCGGCTCTGGATGCCTTCTACAACGCGGATGTGGTGGTGCTGGAGGTGAGCAGCTCGCTGGTACAGCCCTCCCTGTTCTACCACCTTGGTGTGCGTGAGAGCTTCAGCATGACCAACAATGTGCTCCTCTGCTCCCAGGCCGACCTCCCTGACCTGCAGGCCCTGCGGGAGGATGTTTTCCAGAAGAACTCGGATTGCGTTGGCAGCTACACACTGATCCCCTATGTGGTGACGGCCACTGGTCGGGTGCTGTGTGGTGATGCAGGCCTTCTGCGGGGCCTGGCTGATGGGCTGGTACAGGCTGGAGTGGGGACCGAGGCCCTGCTCACTCCCCTGGTGGGCCGGCTTGCCCGCCTGCTGGAGGCCACACCCACAGACTCTTGTGGCTATTTCCGGGAGACCATTCGGCGGGACATCCGGCAGGCGCGGGAGCGGTTCAGTGGGCCACAGCTGCGGCAGGAGCTGGCTC GCCTGCAGCGGAGACTGGACAGCGTGGAGCTGCTGAGCCCCGACATCATCATGAACTTGCTGCTCTCCTACCGCGATGTGCAGGACTACTCGGCCATCATTGAGCTGGTGGAGACGCTGCAGGCCTTGCCCACCTGTGATGTGGCCGAGCAGCATAATGTCTGCTTCCACTACACTTTTGCCCTCAACCGGAGGAACAGGCCTGGGGACCGGGCGAAGGCCCTGTCTGTGCTGCTGCCGCTGGTACAGCTTGAGGGCTCTGTGGCGCCCGATCTGTACTGCATGTGTGGCCGTATCTACAAGGACATGTTCTTCAGCTCGGGTTTCCAGGATGCTGGGCACCGGGAGCAGGCCTATCACTGGTATCGCAAGGCTTTTGACGTAGAGCCCAGCCTTCACTCAGGCATCAATGCAGCTGTGCTCCTCATTGCTGCCGGGCAGCACTTTGAGGATTCCAAAGAGCTCCGGCTAATAGGCATGAAGCTGGGCTGCCTGCTGGCCCGCAAAGGCTGCGTGGAGAAGATGCAGTATTACTGGGATGTGGGTTTCTACCTGGGAGCCCAGATCCTCGCCAATGACCCCACCCAGGTGGTGCTGGCTGCAGAGCAGCTGTATAAGCTCAATGCCCCCATATGGTACCTGGTGTCCGTGATGGAGACCTTCCTGCTCTACCAGCACTTCAGGCCCACGCCAGAGCCCCCTGGAGGGCCACCACGCCGTGCCCACTTCTGGCTCCACTTCTTGCTACAGTCCTGCCAACCATTCAAGACAGCCTGTGCCCAGGGCGACCAGTGCTTGGTGCTGGTCCTGGAGATGAACAAGGTGCTGCTGCCTGCAAAGCTCGAGGTTCGGGGTACTGACCCAGTAAGCACAGTGACCCTGAGCCTGCTGGAGCCTGAGACCCAGGACATTCCCTCCAGCTGGACCTTCCCAGTCGCCTCCATATGCGGAGTCAGCGCCTCAAAGCGCGACGAGCGCTGCTGCTTCCTCTATGCACTCCCCCCGGCTCAGGACGTCCAGCTGTGCTTCCCCAGCGTAGGGCACTGCCAGTGGTTCTGCGGCCTGATCCAGGCCTGGGTGACGAACCCGGATTCCACGGCGCCCGCGGAGGAGGCGGAGGGCGCGGGGGAGATGTTGGAGTTTGATTATGA GTACACGGAGACGGGCGAGCGGCTGGTGCTGGGCAAGGGCACGTATGGGGTGGTGTACGCGGGCCGCGATCGCCACACGAGGGTGCGCATCGCCATCAAGGAGATCCCGGAGCGGGACAGCAGGTTCTCTCAGCCCCTGCATGAAGAGATCGCTCTTCACAGACGCCTGCGCCACAAGAACATAGTGCGCTATCTGGGCTCAGCTAGCCAGGGCGGCTACCTTAAGATCTTCATGGAGGAAGTGCCTGGAGGCAGCCTGTCCTCCTTGCTGCGGTCGGTGTGGGGACCCCTGAAGGACAACGAGAGCACCATCAGTTTCTACACCCGCCAGATCCTGCAGGGACTTGGCTACTTGCACGACAACCACATCGTGCACAGGGACATAAAAGGGGACAATGTGCTGATCAACACCTTCAGTGGGCTGCTCAAGATTTCTGACTTCGGCACCTCCAAGCGGCTGGCAGGCATCACACCTTGCACTGAGACCTTCACAGGAACTCTGCAGTATATGGCCCCAGAAATCATTGACCAGGGCCCACGCGGGTATGGGAAAGCAGCTGACATCTGGTCACTGGGCTGCACTGTCATTGAGATGGCCACAGGTCGCCCCCCCTTCCACGAGCTCGGGAGCCCACAGGCTGCCATGTTTCAGGTGGGTATGTACAAGGTCCATCCGCCAATGCCCAGCTCTCTGTCGGCCGAGGCCCAAGCCTTTCTCCTCCGAACTTTTGAGCCAGACCCCCGCCTCCGAGCCAGCGCCCAGACACTGCTGGGGGACCCCTTCCTGCAGCCTGGGAAAAGGAGCCGCAGCCCCAGCTCCCCACGACATGCTCCACGGCCCTCAGATGCCCCTTCTGCCAGTCCCACTCCTTCAGCCAACTCAACCACCCAGTCTCAGACATTCCCGTGCCCTCAGGCACCCTCTCAGCACCCACCCAGCCCCCCGAAGCGCTGCCTCAGTTATGGGGGCACCAGCCAGCTCCGGGTGCCCGAGGAGCCTGCGGCCGAGGAGCCTGCGTCTCCGGAGGAGAGTTCGGGGCTGAGCCTGCTGCACCAGGAGAGCAAGCGTCGGGCCATGCTGGCCGCAGTATTGGAGCAGGAGCTGCCAGCGCTGGCGGAGAATCTGCACCAGGAGCAGAAGCAAGAGCAGGGGGCCCGTCTGGGCAGAAACCATGTGGAAGAGCTGCTGCGCTGCCTCGGGGCACACATCCACACTCCCAACCGCCGGCAGCTCGCCCAGGAGCTGCGGGCGCTGCAAGGACGGCTGAGGGCCCAGGGCCTTGGGCCTGCGCTTCTGCACAGACCGCTGTTTGCCTTCCCGGATGCGGTGAAGCAGATCCTCCGCAAGCGCCAGATCCGTCCACACTGGATGTTCGTTCTGGACTCACTGCTCAGCCGTGCTGTGCGGGCAGCCCTGGGTGTGCTAGGACCGGAGGTGGAGAAGGAGGCGGTCTCACCGAGGTCAGAGGAGCTGAGTAATGAAGGGGACTCCCAGCAGAGCCCAGGCCAGCAGAGCCCGCTTCCGGTGGAGCCCGAGCAGGGCCCCGCTCCTCTGATGGTGCAGCTGAGCCTCTTGAGGGCAGAGACTGATCGGCTGCGCGAAATCCTGG CGGGGAAGGAACGGGAGTACCAGGCCCTGGTGCAGCGGGCTCTACAGCGGCTGAATGAGGAAGCCCGGACCTATGTCCTGGCCCCAGAGCCTCCAACTGCTCTTTCAACGGACCAGGGCCTGGTGCAGTGGCTACAGGAACTGAATGTGGATTCAGGCACCATCCAAATGCTGTTGAACCATAGCTTCACCCTCCACACTCTGCTCACCTATGCCACTCGAGATGACCTCATCTACACCCGCATCAGGGGAGGGATGGTATGCCGCATCTGGAGGGCCATCTTGGCACAGCGAGCAGGATCCACACCAGTCACCTCTGGACCCTGA
CDS MEKK7 человека (SEQ ID NO: 24)
ATGTCTACAGCCTCTGCCGCCTCCTCCTCCTCCTCGTCTTCGGCCGGTGAGATGATCGAAGCCCCTTCCCAGGTCCTCAACTTTGAAGAGATCGACTACAAGGAGATCGAGGTGGAAGAGGTTGTTGGAAGAGGAGCCTTTGGAGTTGTTTGCAAAGCTAAGTGGAGAGCAAAAGATGTTGCTATTAAACAAATAGAAAGTGAATCTGAGAGGAAAGCGTTTATTGTAGAGCTTCGGCAGTTATCCCGTGTGAACCATCCTA ATATTGTAAAGCTTTATGGAGCCTGCTTGAATCCAGTGTGTCTTGTGATGGAATATGCTGAAGGGGGCTCTTTATATAATGTGCTGCATGGTGCTGAACCATTGCCATATTATACTGCTGCCCACGCAATGAGTTGGTGTTTACAGTGTTCCCAAGGAGTGGCTTATCTTCACAGCATGCAACCCAAAGCGCTAATTCACAGGGACCTGAAACCACCAAACTTACTGCTGGTTGCAGGGGGGACAGTTCTAAAAATTTGTGATTTTGGTACAGCCTGTGACATTCAGACACACATGACCAATAACAAGGGGAGTGCTGCTTGGATGGCACCTGAAGTTTTTGAAGGTAGTAATTACAGTGAAAAATGTGACGTCTTCAGCTGGGGTATTATTCTTTGGGAAGTGATAACGCGTCGGAAAC CCTTTGATGAGATTGGTGGCCCAGCTTTCCGAATCATGTGGGCTGTTCATAATGGTACTCGACCACCACTGATAAAAAATTTACCTAAGCCCATTGAGAGCCTGATGACTCGTTGTTGGTCTAAAGATCCTTCCCAGCGCCCTTCAATGGAGGAAATTGTGAAAATAATGACTCACTTGATGCGGTACTTTCCAGGAGCAGATGAGCCATTACAGTATCCTTGTCAGTATTCAGATGAAGGACAGAGCAACTCTGCCACCAGTACAGGCTCATTCATGGACATTGCTTCTACAAATACGAGTAACAAAAGTGACACTAATATGGAGCAAGTTCCTGCCACAAATGATACTATTAAGCGCTTAGAATCAAAATTGTTGAAAAATCAGGCAAAGCAACAGAGTGAATCTGGACGTTTAAGCTTGGGAGCCTCCCGTGGGAGCAGTGTGGAGAGCTTGCCCCCAACCTCTGAGGGCAAGAGGATGAGTGCTGACATGTCTGAAATAGAAGCTAGGATCGCCGCAACCACAGGCAACGGACAGCCAAGACGTAGATCCATCCAAGACTTGACTGTAACTGGAACAGAACCTGGTCAGGTGAGCAGTAGGTCATCCAGTCCCAGTGTCAGAATGATTACTACCTCAGGACCAACCTCAGAAAAGCCAACTCGAAGTCATCCATGGACCCCTGATGATTCCACAGATACCAATGGATCAGATAACTCCATCCCAATGGCTTATCTTACACTGGATCACCAACTACAGCCTCTAGCACCGTGCCCAAACTCCAAAGAATCTATGGCAGTGTTTGAACAGCATTGTAAAATGGCACAAGAATATATGAAAGTTCAAACAGAAATTGCATTGTTATTACAGAGAAAGCAAGAACTAGTTGCAGAACTGGACCAGGATGAAAAGGACCAGCAAAATACATCTCGCCTGGTACAGGAACATAAAAAGCTTTTAGATGAAAACAAAAGCCTTTCTACTTACTACCAGCAATGCAAAAAACAACTAGAGGTCATCAGAAGTCAGCAGCAGAAACGACAAGGCACTTCATGA
CDS MK2 человека (SEQ ID NO: 25)
ATGCTGTCCAACTCCCAGGGCCAGAGCCCGCCGGTGCCGTTCCCCGCCCCGGCCCCGCCGCCGCAGCCCCCCACCCCTGCCCTGCCGCACCCCCCGGCGCAGCCGCCGCCGCCGCCCCCGCAGCAGTTCCCGCAGTTCCACGTCAAGTCCGGCCTGCAGATCAAGAAGAACGCCATCATCGATGACTACAAGGTCACCAGCCAGGTCCTGGGGCTGGGCATCAACGGCAAAGTTTTGCAGATCTTCAACAAGAGGACCCAGGAGAAATTCGCCCTCAAAATGCTTCAGGACTGCCCCAAGGCCCGCAGGGAGGTGGAGCTGCACTGGCGGGCCTCCCAGTGCCCGCACATCGTACGGATCGTGGATGTGTACGAGAATCTGTACGCAGGGAGGAAGTGCCTGCTGATTGTCATGGAATGTTTGGACGGTGGAGAACTCTTTAGCCGAATCCAGGATCGAGGAGACCAGGCATTCACAGAAAGAGAAGCATCCGAAATCATGAAGAGCATCGGTGAGGCCATCCAGTATCTGCATTCAATCAACATTGCCCATCGGGATGTCAAGCCTGAGAATCTCTTATACACCTCCAAAAGGCCCAACGCCATCCTGAAACTCACTGACTTTGGCTTTGCCAAGGAAACCACCAGCCACAACTCTTTGACCACTCCTTGTTATACACCGTACTATGTGGCTCCAGAAGTGCTGGGTCCAGAGAAGTATGACAAGTCCTGTGACATGTGGTCCCTGGGTGTCATCATGTACATCCTGCTGTGTGGGTATCCCCCCTTCTACTCCAACCACGGCCTTGCCATCTCTCCGGGCATGAAGACTCGCATCCGAATGGGCCAGTATGAATTTCCCAACCCAGAATGGTCAGAAGTATCAGAGGAAGTGAAGATGCTCATTCGGAATCTGCTGAAAACAGAGCCCACCCAGAGAATGACCATCACCGAGTTTATGAACCACCCTTGGATCATGCAATCAACAAAGGTCCCTCAAACCCCACTGCACACCAGCCGGGTCCTGAAGGAGGACAAGGAGCGGTGGGAGGATGTCAAGGGGTGTCTTCATGACAAGAACAGCGACCAGGCCACTTGGCTGACCAGGTTGTGA
CDS MyD88 человека (SEQ ID NO: 26)
ATGCGACCCGACCGCGCTGAGGCTCCAGGACCGCCCGCCATGGCTGCAGGAGGTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCTTGAAGCAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGCAGTGTCCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGGGCATATGCCTGAGCGTTTCGATGCCTTCATCTGCTATTGCCCCAGCGACATCCAGTTTGTGCAGGAGATGATCCGGCAACTGGAACAGACAAACTATCGACTGAAGTTGTGTGTGTCTGACCGCGATGTCCTGCCTGGCACCTGTGTCTGGTCTATTGCTAGTGAGCTCATCGAAAAGAGGTTGGCTAGAAGGCCACGGGGTGGGTGCCGCCGGATGGTGGTGGTTGTCTCTGATGATTACCTGCAGAGCAAGGAATGTGACTTCCAGACCAAATTTGCACTCAGCCTCTCTCCAGGTGCCCATCAGAAGCGACTGATCCCCATCAAGTACAAGGCAATGAAGAAAGAGTTCCCCAGCATCCTGAGGTTCATCACTGTCTGCGACTACACCAACCCCTGCACCAAATCTTGGTTCTGGACTCGCCTTGCCAAGGCCTTGTCCCTGCCCTGA
CDS NF-κB человека (SEQ ID NO: 27)
ATGGCAGAAGATGATCCATATTTGGGAAGGCCTGAACAAATGTTTCATTTGGATCCTTCTTTGACTCATACAATATTTAATCCAGAAGTATTTCAACCACAGATGGCACTGCCAACAGATGGCCCATACCTTCAAATATTAGAGCAACCTAAACAGAGAGGATTTCGTTTCCGTTATGTATGTGAAGGCCCATCCCATGGTGGACTACCTGGTGCCTCTAGTGAAAAGAACAAGAAGTCTTACCCTCAGGTCAAAATCTGCAACTATGTGGGACCAGCAAAGGTTATTGTTCAGTTGGTCACAAATGGAAAAAATATCCACCTGCATGCCCACAGCCTGGTGGGAAAACACTGTGAGGATGGGATCTGCACTGTAACTGCTGGACCCAAGGACATGGTGGTCGGCTTCGCAAACCTGGGTATACTTCATGTGACAAAGAAAAAAGTATTTGAAACACTGGAAGCACGAATGACAGAGGCGTGTATAAGGGGCTATAATCCTGGACTCTTGGTGCACCCTGACCTTGCCTATTTGCAAGCAGAAGGTGGAGGGGACCGGCAGCTGGGAGATCGGGAAAAAGAGCTAATCCGCCAAGCAGCTCTGCAGCAGACCAAGGAGATGGACCTCAGCGTGGTGCGGCTCATGTTTACAGCTTTTCTTCCGGATAGCACTGGCAGCTTCACAAGGCGCCTGGAACCCGTGGTATCAGACGCCATCTATGACAGTAAAGCCCCCAATGCATCCAACTTGAAAATTGTAAGAATGGACAGGACAGCTGGATGTGTGACTGGAGGGGAGGAAATTTATCTTCTTTGTGACAAAGTTCAGAAAGATGACATCCAGATTCGATTTTATGAAGAGGAAGAAAATGGTGGAGTCTGGGAAGGATTTGGAGATTTTTCCCCCACAGATGTTCATAGACAATTTGCCATTGTCTTCAAAACTCCAAAGTATAAAGATATTAATATTACAAAACCAGCCTCTGTGTTTGTCCAGCTTCGGAGGAAATCTGACTTGGAAACTAGTGAACCAAAACCTTTCCTCTACTATCCTGAAATCAAAGATAAAGAAGAAGTGCAGAGGAAACGTCAGAAGCTCATGCCCAATTTTTCGGATAGTTTCGGCGGTGGTAGTGGTGCTGGAGCTGGAGGCGGAGGCATGTTTGGTAGTGGCGGTGGAGGAGGGGGCACTGGAAGTACAGGTCCAGGGTATAGCTTCCCACACTATGGATTTCCTACTTATGGTGGGATTACTTTCCATCCTGGAACTACTAAATCTAATGCTGGGATGAAGCATGGAACCATGGACACTGAATCTAAAAAGGACCCTGAAGGTTGTGACAAAAGTGATGACAAAAACACTGTAAACCTCTTTGGGAAAGTTATTGAAACCACAGAGCAAGATCAGGAGCCCAGCGAGGCCACCGTTGGGAATGGTGAGGTCACTCTAACGTATGCAACAGGAACAAAAGAAGAGAGTGCTGGAGTTCAGGATAACCTCTTTCTAGAGAAGGCTATGCAGCTTGCAAAGAGGCATGCCAATGCCCTTTTCGACTACGCGGTGACAGGAGACGTGAAGATGCTGCTGGCCGTCCAGCGCCATCTCACTGCTGTGCAGGATGAGAATGGGGACAGTGTCTTACACTTAGCAATCATCCACCTTCATTCTCAACTTGTGAGGGATCTACTAGAAGTCACATCTGGTTTGATTTCTGATGACATTATCAACATGAGAAATGATCTGTACCAGACGCCCTTGCACTTGGCAGTGATCACTAAGCAGGAAGATGTGGTGGAGGATTTGCTGAGGGCTGGGGCCGACCTGAGCCTTCTGGACCGCTTGGGTAACTCTGTTTTGCACCTAGCTGCCAAAGAAGGACATGATAAAGTTCTCAGTATCTTACTCAAGCACAAAAAGGCAGCACTACTTCTTGACCACCCCAACGGGGACGGTCTGAATGCCATTCATCTAGCCATGATGAGCAATAGCCTGCCATGTTTGCTGCTGCTGGTGGCCGCTGGGGCTGACGTCAATGCTCAGGAGCAGAAGTCCGGGCGCACAGCACTGCACCTGGCTGTGGAGCACGACAACATCTCATTGGCAGGCTGCCTGCTCCTGGAGGGTGATGCCCATGTGGACAGTACTACCTACGATGGAACCACACCCCTGCATATAGCAGCTGGGAGAGGGTCCACCAGGCTGGCAGCTCTTCTCAAAGCAGCAGGAGCAGATCCCCTGGTGGAGAACTTTGAGCCTCTCTATGACCTGGATGACTCTTGGGAAAATGCAGGAGAGGATGAAGGAGTTGTGCCTGGAACCACGCCTCTAGATATGGCCACCAGCTGGCAGGTATTTGACATATTAAATGGGAAACCATATGAGCCAGAGTTTACATCTGATGATTTACTAGCACAAGGAGACATGAAACAGCTGGCTGAAGATGTGAAGCTGCAGCTGTATAAGTTACTAGAAATTCCTGATCCAGACAAAAACTGGGCTACTCTGGCGCAGAAATTAGGTCTGGGGATACTTAATAATGCCTTCCGGCTGAGTCCTGCTCCTTCCAAAACACTTATGGACAACTATGAGGTCTCTGGGGGTACAGTCAGAGAGCTGGTGGAGGCCCTGAGACAAATGGGCTACACCGAAGCAATTGAAGTGATCCAGGCAGCCTCCAGCCCAGTGAAGACCACCTCTCAGGCCCACTCGCTGCCTCTCTCGCCTGCCTCCACAAGGCAGCAAATAGACGAGCTCCGAGACAGTGACAGTGTCTGCGACAGCGGCGTGGAGACATCCTTCCGCAAACTCAGCTTTACCGAGTCTCTGACCAGTGGTGCCTCACTGCTAACTCTCAACAAAATGCCCCATGATTATGGGCAGGAAGGACCTCTAGAAGGCAAAATTTAG
CDS NIK человека (SEQ ID NO: 28)
ATGGCAGTGATGGAAATGGCCTGCCCAGGTGCCCCTGGCTCAGCAGTGGGGCAGCAGAAGGAACTCCCCAAAGCCAAGGAGAAGACGCCGCCACTGGGGAAGAAACAGAGCTCCGTCTACAAGCTTGAGGCCGTGGAGAAGAGCCCTGTGTTCTGCGGAAAGTGGGAGATCCTGAATGACGTGATTACCAAGGGCACAGCCAAGGAAGGCTCCGAGGCAGGGCCAGCTGCCATCTCTATCATCGCCCAGGCTGAGTGTGAGAATAGCCAAGAGTTCAGCCCCACCTTTTCAGAACGCATTTTCATCGCTGGGTCCAAACAGTACAGCCAGTCCGAGAGTCTTGATCAGATCCCCAACAATGTGGCCCATGCTACAGAGGGCAAAATGGCCCGTGTGTGTTGGAAGGGAAAGCGTCGCAGCAAAGCCCGGAAGAAACGGAAGAAGAAGAGCTCAAAGTCCCTGGCTCATGCAGGAGTGGCCTTGGCCAAACCCCTCCCCAGGACCCCTGAGCAGGAGAGCTGCACCATCCCAGTGCAGGAGGATGAGTCTCCACTCGGCGCCCCATATGTTAGAAACACCCCGCAGTTCACCAAGCCTCTGAAGGAACCAGGCCTTGGGCAACTCTGTTTTAAGCAGCTTGGCGAGGGCCTACGGCCGGCTCTGCCTCGATCAGAACTCCACAAACTGATCAGCCCCTTGCAATGTCTGAACCACGTGTGGAAACTGCACCACCCCCAGGACGGAGGCCCCCTGCCCCTGCCCACGCACCCCTTCCCCTATAGCAGACTGCCTCATCCCTTCCCATTCCACCCTCTCCAGCCCTGGAAACCTCACCCTCTGGAGTCCTTCCTGGGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGCCAGAAACCCTTGCCTGACCCACACCTGAGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGTCCAAAGCCCCTGCCTGGCCCACACCTGGAGCCCAGCTGCCTGTCTCGTGGTGCCCATGAGAAGTTTTCTGTGGAGGAATACCTAGTGCATGCTCTGCAAGGCAGCGTGAGCTCAGGCCAGGCCCACAGCCTGACCAGCCTGGCCAAGACCTGGGCAGCAAGGGGCTCCAGATCCCGGGAGCCCAGCCCCAAAACTGAGGACAACGAGGGTGTCCTGCTCACTGAGAAACTCAAGCCAGTGGATTATGAGTACCGAGAAGAAGTCCACTGGGCCACGCACCAGCTCCGCCTGGGCAGAGGCTCCTTCGGAGAGGTGCACAGGATGGAGGACAAGCAGACTGGCTTCCAGTGCGCTGTCAAAAAGGTGCGGCTGGAAGTATTTCGGGCAGAGGAGCTGATGGCATGTGCAGGATTGACCTCACCCAGAATTGTCCCTTTGTATGGAGCTGTGAGAGAAGGGCCTTGGGTCAACATCTTCATGGAGCTGCTGGAAGGTGGCTCCCTGGGCCAGCTGGTCAAGGAGCAGGGCTGTCTCCCAGAGGACCGGGCCCTGTACTACCTGGGCCAGGCCCTGGAGGGTCTG GAATACCTCCACTCACGAAGGATTCTGCATGGGGACGTCAAAGCTGACAACGTGCTCCTGTCCAGCGATGGGAGCCACGCAGCCCTCTGTGACTTTGGCCATGCTGTGTGTCTTCAACCTGATGGCCTGGGAAAGTCCTTGCTCACAGGGGACTACATCCCTGGCACAGAGACCCACATGGCTCCGGAGGTGGTGCTGGGCAGGAGCTGCGACGCCAAGGTGGATGTCTGGAGCAGCTGCTGTATGATGCTGCACATGCTCAACGGCTGCCACCCCTGGACTCAGTTCTTCCGAGGGCCGCTCTGCCTCAAGATTGCCAGCGAGCCTCCGCCTGTGAGGGAGATCCCACCCTCCTGCGCCCCTCTCACAGCCCAGGCCATCCAAGAGGGGCTGAGGAAAGAGCCCATCCACCGCGTGTCTGCAGCGGAGCTGGGAGGGAAGGTGAACCGGGCACTACAGCAAGTGGGAGGTCTGAAGAGCCCTTGGAGGGGAGAATATAAAGAACCAAGACATCCACCGCCAAATCAAGCCAATTACCACCAGACCCTCCATGCCCAGCCGAGAGAGCTTTCGCCAAGGGCCCCAGGGCCCCGGCCAGCTGAGGAGACAACAGGCAGAGCCCCTAAGCTCCAGCCTCCTCTCCCACCAGAGCCCCCAGAGCCAAACAAGTCTCCTCCCTTGACTTTGAGCAAGGAGGAGTCTGGGATGTGGGAACCCTTACCTCTGTCCTCCCTGGAGCCAGCCCCTGCCAGAAACCCCAGCTCACCAGAGCGGAAAGCAACCGTCCCGGAGCAGGAACTGCAGCAGCTGGAAATAGAATTATTCCTCAACAGCCTGTCCCAGCCATTTTCTCTGGAGGAGCAGGAGCAAATTCTCTCGTGCCTCAGCATCGACAGCCTCTCCCTGTCGGATGACAGTGAGAAGAACCCATCAAAGGCCTCTCAAAGCTCGCGGGACACCCTGAGCTCAGGCGTACACTCCTGGAGCAGCCAGGCCGAGGCTCGAAGCTCCAGCTGGAACATGGTGCTGGCCCGGGGGCGGCCCACCGACACCCCAAGCTATTTCAATGGTGTGAAAGTCCAAATACAGTCTCTTAATGGTGAACACCTGCACATCCGGGAGTTCCACCGGGTCAAAGTGGGAGACATCGCCACTGGCATCAGCAGCCAGATCCCAGCTGCAGCCTTCAGCTTGGTCACCAAAGACGGGCAGCCTGTTCGCTACGACATGGAGGTGCCAGACTCGGGCATCGACCTGCAGTGCACACTGGCCCCTGATGGCAGCTTCGCCTGGAGCTGGAGGGTCAAGCATGGCCAGCTGGAGAACAGGCCCTAA
CDS p38 человека (SEQ ID NO: 29)
ATGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACCGGCAGGAGCTGAACAAGACAATCTGGGAGGTGCCCGAGCGTTACCAGAACCTGTCTCCAGTGGGCTCTGGCGCCTATGGCTCTGTGTGTGCTGCTTTTGACACAAAAACGGGGTTACGTGTGGCAGTGAAGAAGCTCTCCAGACCATTTCAGTCCATCATTCATGCGAAAAGAACCTACAGAGAACTGCGGTTACTTAAACATATGAAACATGAAAATGTGATTGGTCTGTTGGACGTTTTTACACCTGCAAGGTCTCTGGAGGAATTCAATGATGTGTATCTGGTGACCCATCTCATGGGGGCAGATCTGAACAACATTGTGAAATGTCAGAAGCTTACAGATGACCATGTTCAGTTCCTTATCTACCAAATTCTCCGAGGTCTAAAGTATATACATTCAGCTGACATAATTCACAGGGACCTAAAACCTAGTAATCTAGCTGTGAATGAAGACTGTGAGCTGAAGATTCTGGATTTTGGACTGGCTCGGCACACAGATGATGAAATGACAGGCTACGTGGCCACTAGGTGGTACAGGGCTCCTGAGATCATGCTGAACTGGATGCATTACAACCAGACAGTTGATATTTGGTCAGTGGGATGCATAATGGCCGAGCTGTTGACTGGAAGAACATTGTTTCCTGGTACAGACCATATTAACCAGCTTCAGCAGATTATGCGTCTGACAGGAACACCCCCCGCTTATCTCATTAACAGGATGCCAAGCCATGAGGCAAGAAACTATATTCAGTCTTTGACTCAGATGCCGAAGATGAACTTTGCGAATGTATTTATTGGTGCCAATCCCCTGGCTGTCGACTTGCTGGAGAAGATGCTTGTATTGGACTCAGATAAGAGAATTACAGCGGCCCAAGCCCTTGCACATGCCTACTTTGCTCAGTACCACGATCCTGATGATGAACCAGTGGCCGATCCTTATGATCAGTCCTTTGAAAGCAGGGACCTCCTTATAGATGAGTGGAAAAGCCTGACCTATGATGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACCACCCCTTGACCAAGAAGAGATGGAGTCCTGA
CDS PKR человека (SEQ ID NO: 30)
ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATGGAGGAACTTAATACATACCG TCAGAAGCAGGGAGTAGTACTTAAATATCAAGAACTGCCTAATTCAGGACCTCCACATGATAGGAGGTTTACATTTCAAGTTATAATAGATGGAAGAGAATTTCCAGAAGGTGAAGGTAGATCAAAGAAGGAAGCAAAAAATGCCGCAGCCAAATTAGCTGTTGAGATACTTAATAAGGAAAAGAAGGCAGTTAGTCCTTTATTATTGACAACAACGAATTCTTCAGAAGGATTATCCATGGGGAATTACATAGGCCTTATCAATAGAATTGCCCAGAAGAAAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGGGGGTGCATGGGCCAGAAGGATTTCATTATAAATGCAAAATGGGACAGAAAGAATATAGTATTGGTACAGGTTCTACTAAACAGGAAGCAAAACAATTGGCCGCTAAACTTGCATATCTTCAGATATTATCAGAAGAAACCTCAGTGAAATCTGACTACCTGTCCTCTGGTTCTTTTGCTACTACGTGTGAGTCCCAAAGCAACTCTTTAGTGACCAGCACACTCGCTTCTGAATCATCATCTGAAGGTGACTTCTCAGCAGATACATCAGAGATAAATTCTAACAGTGACAGTTTAAACAGTTCTTCGTTGCTTATGAATGGTCTCAGAAATAATCAAAGGAAGGCAAAAAGATCTTTGGCACCCAGATTTGACCTTCCTGACATGAAAGAAACAAAGTATACTGTGGACAAGAGGTTTGGCATGGATTTTAAAGAAATAGAATTAATTGGCTCAGGTGGATTTGGCCAAGTTTTCAAAGCAAAACACAGAATTGACGGAAAGACTTACGTTATTAAACGTGTTAAATATAATAACGAGAAGGCGGAGCGTGAAGTAAAAGCATTGGCAAAACTTGATCATGTAAATATTGTTCACTACAATGGCTGTTGGGATGGATTTGATTATGATCCTGAGACCAGTGATGATTCTCTTGAGAGCAGTGATTATGATCCTGAGAACAGCAAAAATAGTTCAAGGTCAAAGACTAAGTGCCTTTTCATCCAAATGGAATTCTGTGATAAAGGGACCTTGGAACAATGGATTGAAAAAAGAAGAGGCGAGAAACTAGACAAAGTTTTGGCTTTGGAACTCTTTGAACAAATAACAAAAGGGGTGGATTATATACATTCAAAAAAATTAATTCATAGAGATCTTAAGCCAAGTAATATATTCTTAGTAGATACAAAACAAGTAAAGATTGGAGACTTTGGACTTGTAACATCTCTGAAAAATGATGGAAAGCGAACAAGGAGTAAGGGAACTTTGCGATACATGAGCCCAGAACAGATTTCTTCGCAAGACTATGGAAAGGAAGTGGACCTCTACGCTTTGGGGCTAATTCTTGCTGAACTTCTTCATGTATGTGACACTGCTTTTGAAACATCAAAGTTTTTCACAGACCTACGGGATGGCATCATCTCAGATATATTTGATAAAAAAGAAAAAACTCTTCTACAGAAATTACTCTCAAAGAAACCTGAGGATCGACCTAACACATCTGAAATACTAAGGACCTTGACTGTGTGGAAGAAAAGCCCAGAGAAAAATGAACGACACACATGTTAG
CDS Rac человека (SEQ ID NO: 31)
ATGAGCGACGTGGCTATTGTGAAGGAGGGTTGGCTGCACAAACGAGGGGAGTACATCAAGACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCTCAAGAATGATGGCACCTTCATTGGCTACAAGGAGCGGCCGCAGGATGTGGACCAACGTGAGGCTCCCCTCAACAACTTCTCTGTGGCGCAGTGCCAGCTGATGAAGACGGAGCGGCCCCGGCCCAACACCTTCATCATCCGCTGCCTGCAGTGGACCACTGTCATCGAACGCACCTTCCATGTGGAGACTCCTGAGGAGCGGGAGGAGTGGACAACCGCCATCCAGACTGTGGCTGACGGCCTCAAGAAGCAGGAGGAGGAGGAGATGGACTTCCGGTCGGGCTCACCCAGTGACAACTCAGGGGCTGAAGAGATGGAGGTGTCCCTGGCCAAGCCCAAGCACCGCGTGACCATGAACGAGTTTGAGTACCTGAAGCTGCTGGGCAAGGGCACTTTCGGCAAGGTGATCCTGGTGAAGGAGAAGGCCACAGGCCGCTACTACGCCATGAAGATCCTCAAGAAGGAAGTCATCGTGGCCAAGGACGAGGTGGCCCACACACTCACCGAGAACCGCGTCCTGCAGAACTCCAGGCACCCCTTCCTCACAGCCCTGAAGTACTCTTTCCAGACCCACGACCGCCTCTGCTTTGTCATGGAGTACGCCAACGGGGGCGAGCTGTTCTTCCACCTGTCCCGGGAGCGTGTGTTCTCCGAGGACCGGGCCCGCTTCTATGGCGCTGAGATTGTGTCAGCCCTGGACTACCTGCACTCGGAGAAGAACGTGGTGTACCGGGACCTCAAGCTGGAGAACCTCATGCTGGACAAGGACGGGCACATTAAGATCACAGACTTCGGGCTGTGCAAGGAGGGGATCAAGGACGGTGCCACCATGAAGACCTTTTGCGGCACACCTGAGTACCTGGCCCCCGAGGTGCTGGAGGACAATGACTACGGCCGTGCAGTGGACTGGTGGGGGCTGGGCGTGGTCATGTACGAGATGATGTGCGGTCGCCTGCCCTTCTACAACCAGGACCATGAGAAGCTTTTTGAGCTCATCCTCATGGAGGAGATCCGCTTCCCGCGCACGCTTGGTCCCGAGGCCAAGTCCTTGCTTTCAGGG CTGCTCAAGAAGGACCCCAAGCAGAGGCTTGGCGGGGGCTCCGAGGACGCCAAGGAGATCATGCAGCATCGCTTCTTTGCCGGTATCGTGTGGCAGCACGTGTACGAGAAGAAGCTCAGCCCACCCTTCAAGCCCCAGGTCACGTCGGAGACTGACACCAGGTATTTTGATGAGGAGTTCACGGCCCAGATGATCACCATCACACCACCTGACCAAGATGACAGCATGGAGTGTGTGGACAGCGAGCGCAGGCCCCACTTCCCCCAGTTCTCCTACTCGGCCAGCGGCACGGCCTGA
CDS Raf человека (SEQ ID NO: 32)
ATGGCTAGCAAACGAAAATCTACAACTCCATGCATGGTTCGGACATCACAAGTAGTAGAACAAGATGTGCCCGAGGAAGTAGACAGGGCCAAAGAGAAAGGAATCGGCACACCACAGCCTGACGTGGCCAAGGACAGTTGGGCAGCAGAACTTGAAAACTCTTCCAAAGAAAACGAAGTGATAGAGGTGAAATCTATGGGGGAAAGCCAGTCCAAAAAACTCCAAGGTGGTTATGAGTGCAAATACTGCCCCTACTCCACGCAAAACCTGAACGAGTTCACGGAGCATGTCGACATGCAGCATCCCAACGTGATTCTCAACCCCCTCTACGTGTGTGCAGAATGTAACTTCACAACCAAAAAGTACGACTCCCTATCCGACCACAACTCCAAGTTCCATCCCGGGGAGGCCAACTTCAAGCTGAAGTTAATTAAACGCAATAATCAAACTGTCTTGGAACAGTCCATCGAAACCACCAACCATGTCGTGTCCATCACCACCAGTGGCCCTGGAACTGGTGACAGTGATTCTGGGATCTCGGTGAGTAAAACCCCCATCATGAAGCCTGGAAAACCAAAAGCGGATGCCAAGAAGGTGCCCAAGAAGCCCGAGGAGATCACCCCCGAGAACCACGTGGAAGGGACCGCCCGCCTGGTGACAGACACAGCTGAGATCCTCTCGAGACTCGGCGGGGTGGAGCTCCTCCAAGACACATTAGGACACGTCATGCCTTCTGTACAGCTGCCACCAAATATCAACCTTGTGCCCAAGGTCCCTGTCCCACTAAATACTACCAAATACAACTCTGCCCTGGATACAAATGCCACGATGATCAACTCTTTCAACAAGTTTCCTTACCCGACCCAGGCTGAGTTGTCCTGGCTGACAGCTGCCTCCAAACACCCAGAGGAGCACATCAGAATCTGGTTTGCCACCCAGCGCTTAAAGCATGGCATCAGCTGGTCCCCAGAAGAGGTGGAGGAGGCCCGGAAGAAGATGTTCAACGGCACCATCCAGTCAGTACCCCCGACCATCACTGTGCTGCCCGCCCAGTTGGCCCCCACAAAGGTGACGCAGCCCATCCTCCAGACGGCTCTACCGTGCCAGATCCTCGGCCAGACTAGCCTGGTGCTGACTCAGGTGACCAGCGGGTCAACAACCGTCTCTTGCTCCCCCATCACACTTGCCGTGGCAGGAGTCACCAACCATGGCCAGAAGAGACCCTTGGTGACTCCCCAAGCTGCCCCCGAACCCAAGCGTCCACACATCGCTCAGGTGCCAGAGCCCCCACCCAAGGTGGCCAACCCCCCGCTCACACCAGCCAGTGACCGCAAGAAGACAAAGGAGCAGATAGCACATCTCAAGGCCAGCTTTCTCCAGAGCCAGTTCCCTGACGATGCCGAGGTTTACCGGCTCATCGAGGTGACTGGCCTTGCCAGGAGCGAGATCAAGAAGTGGTTCAGTGACCACCGATATCGGTGTCAAAGGGGCATCGTCCACATCACCAGCGAATCCCTTGCCAAAGACCAGTTGGCCATCGCGGCCTCCCGACACGGTCGCACGTATCATGCGTACCCAGACTTTGCCCCCCAGAAGTTCAAAGAGAAAACACAGGGTCAGGTTAAAATCTTGGAAGACAGCTTTTTGAAAAGTTCTTTTCCTACCCAAGCAGAACTGGATCGGCTAAGGGTGGAGACCAAGCTGAGCAGGAGAGAGATCGACTCCTGGTTCTCGGAGAGGCGGAAGCTTCGAGACAGCATGGAACAAGCTGTCTTGGATTCCATGGGGTCTGGCAAAAAAGGCCAAGATGTGGGAGCCCCCAATGGTGCTCTGTCTCGACTCGACCAGCTCTCCGGTGCCCAGTTAACAAGTTCTCTGCCCAGCCCTTCGCCAGCAATTGCAAAAAGTCAAGAACAGGTTCATCTCCTGAGGAGCACGTTTGCAAGAACCCAGTGGCCTACTCCCCAGGAGTACGACCAGTTAGCGGCCAAGACTGGCCTGGTCCGAACTGAGATTGTGCGTTGGTTCAAGGAGAACAGATGCTTGCTGAAAACGGGAACCGTGAAGTGGATGGAGCAGTACCAGCACCAGCCCATGGCAGATGATCACGGCTACGATGCCGTAGCAAGGAAAGCAACAAAACCCATGGCCGAGAGCCCAAAGAACGGGGGTGATGTGGTTCCACAATATTACAAGGACCCCAAAAAGCTCTGCGAAGAGGACTTGGAGAAGTTGGTGACCAGGGTAAAAGTAGGCAGCGAGCCAGCAAAAGACTGTTTGCCAGCAAAGCCCTCAGAGGCCACCTCAGACCGGTCAGAGGGCAGCAGCCGGGACGGCCAGGGTAGCGACGAGAACGAGGAGTCGAGCGTTGTGGATTACGTGGAGGTGACGGTCGGGGAGGAGGATGCGATCTCAGATAGATCAGATAGCTGGAGTCAGGCTGCGGCAGAAGGTGTGTCGGAACTGGCTGAATCAGACTCCGACTGCGTCC CTGCAGAGGCTGGCCAGGCCTAG
CDS K-Ras человека (SEQ ID NO: 33)
ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCCTTGACGATACAGCTAATTCAGAATCATTTTGTGGACGAATATGATCCAACAATAGAGGATTCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTTGGATATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGAGGACTGGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAATCATTTGAAGATATTCACCATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTTAAGGACTCTGAAGATGTACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATGTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACACAAAACAGGCTCAGGACTTAGCAAGAAGTTATGGAATTCCTTTTATTGAAACATCAGCAAAGACAAGACAGGGTGTTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTCGAGAAATTCGAAAACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGATGGTAAAAAGAAGAAAAAGAAGTCAAAGACAAAGTGTGTAATTATGTAA
CDS N-Ras человека (SEQ ID NO: 34)
ATGACTGAGTACAAACTGGTGGTGGTTGGAGCAGGTGGTGTTGGGAAAAGCGCACTGACAATCCAGCTAATCCAGAACCACTTTGTAGATGAATATGATCCCACCATAGAGGATTCTTACAGAAAACAAGTGGTTATAGATGGTGAAACCTGTTTGTTGGACATACTGGATACAGCTGGACAAGAAGAGTACAGTGCCATGAGAGACCAATACATGAGGACAGGCGAAGGCTTCCTCTGTGTATTTGCCATCAATAATAGCAAGTCATTTGCGGATATTAACCTCTACAGGGAGCAGATTAAGCGAGTAAAAGACTCGGATGATGTACCTATGGTGCTAGTGGGAAACAAGTGTGATTTGCCAACAAGGACAGTTGATACAAAACAAGCCCACGAACTGGCCAAGAGTTACGGGATTCCATTCATTGAAACCTCAGCCAAGACCAGACAGGGTGTTGAAGATGCTTTTTACACACTGGTAAGAGAAATACGCCAGTACCGAATGAAAAAACTCAACAGCAGTGATGATGGGACTCAGGGTTGTATGGGATTGCCATGTGTGGTGATGTAA
CDS RIP человека (SEQ ID NO: 35)
ATGCAACCAGACATGTCCTTGAATGTCATTAAGATGAAATCCAGTGACTTCCTGGAGAGTGCAGAACTGGACAGCGGAGGCTTTGGGAAGGTGTCTCTGTGTTTCCACAGAACCCAGGGACTCATGATCATGAAAACAGTGTACAAGGGGCCCAACTGCATTGAGCACAACGAGGCCCTCTTGGAGGAGGCGAAGATGATGAACAGACTGAGACACAGCCGGGTGGTGAAGCTCCTGGGCGTCATCATAGAGGAAGGGAAGTACTCCCTGGTGATGGAGTACATGGAGAAGGGCAACCTGATGCACGTGCTGAAAGCCGAGATGAGTACTCCGCTTTCTGTAAAAGGAAGGATAATTTTGGAAATCATTGAAGGAATGTGCTACTTACATGGAAAAGGCGTGATACACAAGGACCTGAAGCCTGAAAATATCCTTGTTGATAATGACTTCCACATTAAGATCGCAGACCTCGGCCTTGCCTCCTTTAAGATGTGGAGCAAACTGAATAATGAAGAGCACAATGAGCTGAGGGAAGTGGACGGCACCGCTAAGAAGAATGGCGGCACCCTCTACTACATGGCGCCCGAGCACCTGAATGACGTCAACGCAAAGCCCACAGAGAAGTCGGATGTGTACAGCTTTGCTGTAGTACTCTGGGCGATATTTGCAAATAAGGAGCCATATGAAAATGCTATCTGTGAGCAGCAGTTGATAATGTGCATAAAATCTGGGAACAGGCCAGATGTGGATGACATCACTGAGTACTGCCCAAGAGAAATTATCAGTCTCATGAAGCTCTGCTGGGAAGCGAATCCGGAAGCTCGGCCGACATTTCCTGGCATTGAAGAAAAATTTAGGCCTTTTTATTTAAGTCAATTAGAAGAAAGTGTAGAAGAGGACGTGAAGAGTTTAAAGAAAGAGTATTCAAACGAAAATGCAGTTGTGAAGAGAATGCAGTCTCTTCAACTTGATTGTGTGGCAGTACCTTCAAGCCGGTCAAATTCAGCCACAGAACAGCCTGGTTCACTGCACAGTTCCCAGGGACTTGGGATGGGTCCTGTGGAGGAGTCCTGGTTTGCTCCTTCCCTGGAGCACCCACAAGAAGAGAATGAGCCCAGCCTGCAGAGTAAACTCCAAGACGAAGCCAACTACCATCTTTATGGCAGCCGCATGGACAGGCAGACGAAACAGCAGCCCAGACAGAATGTGGCTTACAACAGAGAGGAGGAAAGGAGACGCAGGGTCTCCCATGACCCTTTTGCACAGCAAAGACCTTACGAGAATTTTCAGAATACAGAGGGAAAAGGCACTGCTTATTCCAGTGCAGCCAGTCATGGTAATGCAGTGCACCAGCCCTCAGGGCTCACCAGCCAACCTCAAGTACTGTATCAGAACAATGGATTATATAGCTCACATGGCTTTGGAACAAGACCACTGGATCCAGGAACAGCAGGTCCCAGAGTTTGGTACAGGCCAATTCCAAGTCATATGCCTAGTCTGCATAATATCCCAGTGCCTGAGACCAACTATCTAGGAAATACACCCACCATGCCATTCAGCTCCTTGCCACCAACAGATGAATCTATAAAATATACCATATACAATAGTACTGGCATTCAGATTGGAGCCTACAATTATATGGAGATTGGTGGGACGAGTTCATCACTACTAGACAGCACAAATACGAACTTCAAAGAAGAGCCAGCTGCTAAGTACCAAGCTATCTTTGATAATACCACTAGTCTGACGGATAAACACCTGGACCCAATCAGGGAAAATCTGGGAAAGCACTGGAAAAACTGTGCCCGTAAACTGGGCTTCACACAGTCTCAGATTGATGAAATTGACCATGACTATGAGCGAGATGGACTGAAAGAAAAGGTTTACCAGATGCTCCAAAAGTGGGTGATGAGGGAAGGCATAAAGGGAGCCACGGTGGGGAAGCTGGCCCAGGCGCTCCACCAGTGTTCCAGGATCGACC TTCTGAGCAGCTTGATTTACGTCAGCCAGAACTAA
CDS TRAF6 человека (SEQ ID NO: 36)
ATGAGTCTGCTAAACTGTGAAAACAGCTGTGGATCCAGCCAGTCTGAAAGTGACTGCTGTGTGGCCATGGCCAGCTCCTGTAGCGCTGTAACAAAAGATGATAGTGTGGGTGGAACTGCCAGCACGGGGAACCTCTCCAGCTCATTTATGGAGGAGATCCAGGGATATGATGTAGAGTTTGACCCACCCCTGGAAAGCAAGTATGAATGCCCCATCTGCTTGATGGCATTACGAGAAGCAGTGCAAACGCCATGCGGCCATAGGTTCTGCAAAGCCTGCATCATAAAATCAATAAGGGATGCAGGTCACAAATGTCCAGTTGACAATGAAATACTGCTGGAAAATCAACTATTTCCAGACAATTTTGCAAAACGTGAGATTCTTTCTCTGATGGTGAAATGTCCAAATGAAGGTTGTTTGCACAAGATGGAACTGAGACATCTTGAGGATCATCAAGCACATTGTGAGTTTGCTCTTATGGATTGTCCCCAATGCCAGCGTCCCTTCCAAAAATTCCATATTAATATTCACATTCTGAAGGATTGTCCAAGGAGACAGGTTTCTTGTGACAACTGTGCTGCATCAATGGCATTTGAAGATAAAGAGATCCATGACCAGAACTGTCCTTTGGCAAATGTCATCTGTGAATACTGCAATACTATACTCATCAGAGAACAGATGCCTAATCATTATGATCTAGACTGCCCTACAGCCCCAATTCCATGCACATTCAGTACTTTTGGTTGCCATGAAAAGATGCAGAGGAATCACTTGGCACGCCACCTACAAGAGAACACCCAGTCACACATGAGAATGTTGGCCCAGGCTGTTCATAGTTTGAGCGTTATACCCGACTCTGGGTATATCTCAGAGGTCCGGAATTTCCAGGAAACTATTCACCAGTTAGAGGGTCGCCTTGTAAGACAAGACCATCAAATCCGGGAGCTGACTGCTAAAATGGAAACTCAGAGTATGTATGTAAGTGAGCTCAAACGAACCATTCGAACCCTTGAGGACAAAGTTGCTGAAATCGAAGCACAGCAGTGCAATGGAATTTATATTTGGAAGATTGGCAACTTTGGAATGCATTTGAAATGTCAAGAAGAGGAGAAACCTGTTGTGATTCATAGCCCTGGATTCTACACTGGCAAACCCGGGTACAAACTGTGCATGCGCTTGCACCTTCAGTTACCGACTGCTCAGCGCTGTGCAAACTATATATCCCTTTTTGTCCACACAATGCAAGGAGAATATGACAGCCACCTCCCTTGGCCCTTCCAGGGTACAATACGCCTTACAATTCTTGATCAGTCTGAAGCACCTGTAAGGCAAAACCACGAAGAGATAATGGATGCCAAACCAGAGCTGCTTGCTTTCCAGCGACCCACAATCCCACGGAACCCAAAAGGTTTTGGCTATGTAACTTTTATGCATCTGGAAGCCCTAAGACAAAGAACTTTCATTAAGGATGACACATTATTAGTGCGCTGTGAGGTCTCCACCCGCTTTGACATGGGTAGCCTTCGGAGGGAGGGTTTTCAGCCACGAAGTACTGATGCAGGGGTATAG
CDS TTP человека (SEQ ID NO: 37)
ATGGCCAACCGTTACACCATGGATCTGACTGCCATCTACGAGAGCCTCCTGTCGCTGAGCCCTGACGTGCCCGTGCCATCCGACCATGGAGGGACTGAGTCCAGCCCAGGCTGGGGCTCCTCGGGACCCTGGAGCCTGAGCCCCTCCGACTCCAGCCCGTCTGGGGTCACCTCCCGCCTGCCTGGCCGCTCCACCAGCCTAGTGGAGGGCCGCAGCTGTGGCTGGGTGCCCCCACCCCCTGGCTTCGCACCGCTGGCTCCCCGCCTGGGCCCTGAGCTGTCACCCTCACCCACTTCGCCCACTGCAACCTCCACCACCCCCTCGCGCTACAAGACTGAGCTATGTCGGACCTTCTCAGAGAGTGGGCGCTGCCGCTACGGGGCCAAGTGCCAGTTTGCCCATGGCCTGGGCGAGCTGCGCCAGGCCAATCGCCACCCCAAATACAAGACGGAACTCTGTCACAAGTTCTACCTCCAGGGCCGCTGCCCCTACGGCTCTCGCTGCCACTTCATCCACAACCCTAGCGAAGACCTGGCGGCCCCGGGCCACCCTCCTGTGCTTCGCCAGAGCATCAGCTTCTCCGGCCTGCCCTCTGGCCGCCGGACCTCACCACCACCACCAGGCCTGGCCGGCCCTTCCCTGTCCTCCAGCTCCTTCTCGCCCTCCAGCTCCCCACCACCACCTGGGGACCTTCCACTGTCACCCTCTGCCTTCTCTGCTGCCCCTGGCACCCCCCTGGCTCGAAGAGACCCCACCCCAGTCTGTTGCCCCTCCTGCCGAAGGGCCACTCCTATCAGCGTCTGGGGGCCCTTGGGTGGCCTGGTTCGGACCCCCTCTGTACAGTCCCTGGGATCCGACCCTGATGAATATGCCAGCAGCGGCAGCAGCCTGGGGGGCTCTGACTCTCCCGTCTTCGAGGCGGGAGTTTTTGCACCACCCCAGCCCGTGGCAGCCCCCCGGCGACTCCCCATCTTCAATCGCATCTCTGTTTCTGAGTGA
Молекула антисмысловой нуклеиновой кислоты может быть комплементарной всему или части некодирующего участка кодирующей нити нуклеотидной последовательности, кодирующей белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTPMEKK1. Некодирующие участки (5'- и 3'-нетранслируемые участки) представляют собой 5'- и 3'-последовательности, которые фланкируют кодирующий участок в гене и не транслируются в аминокислоты.
На основе последовательностей, раскрытых в данном документе, специалист в данной области техники может легко подобрать и синтезировать любую из целого ряда подходящих антисмысловых нуклеиновых кислот для целенаправленного воздействия на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, описанный в данном документе. Антисмысловые нуклеиновые кислоты, целенаправленно воздействующие на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTPMEKK1, можно разрабатывать с применением программного обеспечения, доступного на веб-сайте Integrated DNA Technologies.
Длина антисмысловой нуклеиновой кислоты может составлять, например, приблизительно 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 или 50 нуклеотидов или больше. Антисмысловой олигонуклеотид можно сконструировать с применением ферментативных реакций лигирования и химического синтеза с применением процедур, известных из уровня техники. Например, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно синтезировать химическим путем с применением разнообразным образом модифицированных нуклеотидов или встречающихся в природе нуклеотидов, предназначенных для повышения физической стабильности дуплекса, образующегося между антисмысловой и смысловой нуклеиновыми кислотами, например, тиофосфатных производных нуклеотидов и нуклеотидов, замещенных акридином, или для повышения биологической стабильности молекул.
Примеры модифицированных нуклеотидов, которые можно использовать для получения антисмысловой нуклеиновой кислоты, включают 1-метилгуанин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанин, 2-метиладенин, 2-метилгуанин, 3-метилцитозин, 2-метилтио-N6-изопентениладенин, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), вибутоксозин, псевдоурацил, квеуозин, 2-тиоцитозин, 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлорурацил, 5-йодурацил, гипоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5-(карбоксигидроксилметил)урацил, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин, 5-карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, бета-D-галактозилквеуозин, инозин, N6-изопентениладенин, 5-метилцитозин, N6-аденин, 7-метилгуанин, 5-метиламинометилурацил, 5-метоксиаминометил-2-тиоурацил, бета-D-маннозилквеуозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5-метоксиурацил, 5-метил-2-тиоурацил, 2-тиоурацил, 4-тиоурацил, 5-метилурацил, метиловый эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), 5-метил-2-тиоурацил, 3-(3-амино-3-N-2-карбоксипропил)урацил, (acp3)w и 2,6-диаминопурин. В качестве альтернативы, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно получать биологическим путем с применением вектора экспрессии, в который нуклеиновая кислота субклонирована в антисмысловой ориентации (т.е. РНК, транскрибируемая со вставленной нуклеиновой кислоты, будет находиться в антисмысловой ориентации в отношении целевой нуклеиновой кислоты, представляющей интерес).
Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, описанные в данном документе, можно получать in vitro и вводить субъекту, например субъекту-человеку. В качестве альтернативы, их можно получать in situ так, чтобы они гибридизовались или связывались с клеточной мРНК и/или геномной ДНК, кодирующими белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, обеспечивая тем самым подавление экспрессии, например путем подавления транскрипции и/или трансляции. Гибридизация может осуществляться с помощью традиционного принципа комплементарности нуклеотидов с образованием устойчивого дуплекса или, например, в случае молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, которая связывается с ДНК-дуплексами, осуществляться с помощью специфических взаимодействий в большой борозде двойной спирали. Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты можно доставлять к клетке млекопитающего с применением вектора (например, вектора на основе аденовируса, лентивируса или ретровируса).
Антисмысловая нуклеиновая кислота может представлять собой α-аномерную молекулу нуклеиновой кислоты. Молекула α-аномерной нуклеиновой кислоты образует специфические двухнитевые гибриды с комплементарной РНК, в которой, в отличие от обычных, β-единиц, нити идут параллельно друг другу (Gaultier et al., Nucleic Acids Res 15:6625-6641, 1987). Антисмысловая нуклеиновая кислота может также содержать химерный РНК-ДНК-аналог (Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) или 2'-O-метилрибонуклеотид (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987).
Другой пример ингибирующей нуклеиновой кислоты представляет собой рибозим, который характеризуется специфичностью в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, например, специфичностью в отношении любой из SEQ ID NO: 1-37). Рибозимы представляют собой каталитические молекулы РНК с рибонуклеазной активностью, которые способны к расщеплению однонитевой нуклеиновой кислоты, такой как мРНК, к которой они имеют комплементарный участок. Таким образом, рибозимы (например, молотоголовые рибозимы (описаны в Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988)) можно применять для каталитического расщепления транскриптов мРНК, обеспечивая тем самым ингибирование трансляции белка, кодируемого с помощью мРНК. мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP можно применять для отбора каталитической РНК, обладающей специфической рибонуклеазной активностью, из общего пула молекул РНК. См., например, Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993.
В качестве альтернативы, рибозим, характеризующийся специфичностью в отношении мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, можно разрабатывать на основе нуклеотидной последовательности любой из последовательностей мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, раскрытых в данном документе. Например, можно сконструировать производное РНК L-19 IVS тетрахимены, в котором нуклеотидная последовательность активного сайта является комплементарной нуклеотидной последовательности в мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, подлежащей расщеплению (см., например, патенты США №№ 4987071 и 5116742).
Ингибирующая нуклеиновая кислота может также представлять собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая образует тройные спиральные структуры. Например, экспрессию полипептида AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP можно подавлять с помощью целенаправленного воздействия на нуклеотидные последовательности, комплементарные регуляторному участку гена, кодирующего полипептид AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP (например, промотор и/или энхансер, например последовательность, которая находится на по меньшей мере 1 т.о., 2 т.о., 3 т.о., 4 т.о. или 5 т.о. выше исходного положения инициации транскрипции), с образованием тройных спиральных структур, которые препятствуют транскрипции гена в клетке-мишени. См. в общих чертах Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991 и Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992.
В различных вариантах осуществления ингибирующие нуклеиновые кислоты могут быть модифицированы по фрагменту сахара, фрагменту основания или фосфатному остову для улучшения молекулы, например в отношении растворимости, стабильности или гибридизации. Например, фосфатный остов дезоксирибозы в нуклеиновых кислотах может быть модифицирован с получением пептид-нуклеиновых кислот (см., например, Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996). Пептид-нуклеиновые кислоты (PNA) представляют собой миметики нуклеиновой кислоты, например миметики ДНК, в которых фосфатный остов дезоксирибозы заменен остовом псевдопептида, и сохраняются только четыре природные нуклеиновые основания. Нейтральный остов PNA обеспечивает возможность специфической гибридизации с РНК и ДНК при условиях низкой ионной силы. Олигомеры PNA можно синтезировать с применением стандартных протоколов твердофазного пептидного синтеза (см., например, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). PNA можно применять в качестве средств, функционирующих на основе антисмысловых последовательностей или антигенных свойств, для последовательность-специфического модулирования экспрессии генов с помощью, например, в том числе блокирования транскрипции или трансляции или подавления репликации.
Малые молекулы
В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой ингибитор фактор некроза опухоли-конвертирующего фермента (TACE) (например, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой LMP-420 (например, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006). В некоторых вариантах осуществления ингибитор TACE представляет собой TMI-005 и BMS-561392. Дополнительные примеры низкомолекулярных ингибиторов описаны в, например, He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005.
В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB и TRADD в клетке (например, в клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего).
В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из CD14, MyD88 (см., например, Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015), ras (например, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf (например, вемурафениб (PLX4032, RG7204), сорафениба тозилат, PLX-4720, дабрафениб (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, сорафениб, GW5074, TAK-632, CEP-32496, энкорафениб (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 и MLN2480).
В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, ингибитор TNFα, представляет собой малую молекулу которая ингибирует активность одного из MK2 (PF 3644022 и PHA 767491), JNK (например, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 и TCS JNK6o), c-jun (например, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 и TCS JNK6o), MEK3/6 (например, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38 (например, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, дигидрохлорид DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 и VX 745), PKR (например, 2-аминопурин или CAS 608512-97-6), TTP (например, CAS 329907-28-0), MEK1/2 (например, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015), ERK1/2 (например, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (например, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK (например, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB (например, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB (например, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (например, патент США № 9278956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP (см., например, патент США № 5705398) и TRAF6 (например, 3-[(2,5-диметилфенил)амино]-1-фенил-2-пропен-1-он).
В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, длина ингибирующей нуклеиновой кислоты может составлять от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов (например, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 12 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 18 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 38 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 36 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 34 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 32 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов или от приблизительно 45 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов). Специалисту в данной области техники будет понятно, что ингибирующие нуклеиновые кислоты могут содержать по меньшей мере одну модифицированную нуклеиновую кислоту либо на 5'-, либо на 3'-конце ДНК или РНК.
В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота может быть составлена в виде липосомы, мицеллы (например, смешанной мицеллы), наноэмульсии или микроэмульсии, твердой наночастицы или наночастицы (например, наночастицы, содержащей один или несколько синтетических полимеров). Дополнительные иллюстративные структурные признаки ингибирующих нуклеиновых кислот и составов на основе ингибирующих нуклеиновых кислот описаны в US 2016/0090598.
В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать стерильный солевой раствор (например, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS)). В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать молекулу для тканеспецифической доставки (например, тканеспецифическое антитело).
Получение соединений и биологические анализы
nd
Как может понять квалифицированный специалист, способы синтезирования соединений формул, представленных в данном документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники. Преобразования из области синтетической химии и технологии защитной группы (введения и удаления защитной группы), применимые при синтезировании соединений, описанных в данном документе, известны из уровня техники и включают, например, таковые, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.
Препаративные примеры
Следующие сокращения имеют указанные значения:
ACN=ацетонитрил
BTC=трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты
Boc=трет-бутилоксикарбонил
Davephos=2-дициклогексилфосфино-2'-(N, N-диметиламино)бифенил
DCM=дихлорметан
DEA=диэтиламин
DMF=N, N-диметилформамид
DMSO=диметилсульфоксид
DIEA=N, N-диизопропилэтиламин
DPPA=дифенилфосфорилазид
dppf=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EtOH=этанол
HATU=гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида
Hex=гексан
HPLC=высокоэффективная жидкостная хроматография
LC-MS=жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития
LDA=диизопропиламид лития
M=моль/л
Me=метил
MeOH=метанол
MSA=метансульфоновая кислота
NBS=N-бромсукцинимид
NCS=N-хлорсукцинимид
ЯМР=ядерный магнитный резонанс
2
Pd(dppf)Cl=дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий
Ph=фенил
3
2
PPhCl=дихлортрифенилфосфоран
Py=пиридин
к.т. = комнатная температура
Rt=время удерживания
f
R=фактор удерживания
насыщ. = насыщенный
TBAF=фторид тетрабутиламмония
TBS=трет-бутилдиметилсилил
TBSCl=трет-бутилдиметилсилилхлорид
TBDPSCl=трет-бутилдифенилсилилхлорид
TEA=триэтиламин
TFA=трифторуксусная кислота
THF=тетрагидрофуран
TLC=тонкослойная хроматография
TsOH=4-метилбензолсульфоновая кислота
УФ=ультрафиолетовое излучение.
Общая информация
Протекание реакции зачастую контролировали с помощью TLC или LC-MS. Идентичность продуктов зачастую подтверждали с помощью LC-MS. LC-MS регистрировали с применением одного из следующих способов.
Способ A. Колонка Shim-pack XR-ODS, C18, 3×50 мм, 2,5 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин. скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 5-100% (1,1 мин), 100% (0,6 мин) градиент с ACN (0,05% TFA) и водой (0,05% TFA), 2 минуты общее время прогона.
4
3
Способ B. Колонка Kinetex EVO, C18, 3×50 мм, 2,2 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин. скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 10-95% (1,1 мин), 95% (0,6 мин) градиент с ACN и водой (0,5% NHHCO), 2 минуты общее время прогона.
Способ C. Колонка Shim-pack XR-ODS, C18, 3×50 мм, 2,5 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин. скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 5-100% (2,1 мин), 100% (0,6 мин) градиент с ACN (0,05% TFA) и водой (0,05% TFA), 3 минуты общее время прогона.
4
3
Способ D. Колонка Kinetex EVO, C18, 3×50 мм, 2,2 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин. скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 10-95% (2,1 мин), 95% (0,6 мин) градиент с ACN и водой (0,5% NHHCO), 3 минуты общее время прогона.
Способ F. Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50×4,6 мм, 10,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин скорость потока, 100-1500 а.е.м. диапазон сканирования, 220 и 254 нм УФ-детекция, от 5% с ACN (0,1% TFA) до 100% воды (0,1% TFA) в течение 9,5 мин с остановкой при 100% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1 мин, затем уравновешивание до 5% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1,5 мин.
Конечные целевые вещества очищали с помощью препаративной HPLC. Препаративную HPLC проводили с применением следующего способа.
4
3
Способ E. Препаративная HPLC: колонка XBridge Shield RP18 OBD (19×250 мм, 10 мкм); подвижная фаза вода (10 ммоль/л NHHCO) и ACN, УФ-детекция 254/210 нм.
Способ G. Препаративная HPLC: колонка Higgins Analytical Proto 200, C18, 250×20 мм, 10 мкм; подвижная фаза вода (0,1% TFA) и ACN (0,1% TFA), УФ-детекция 254/210 нм.
ЯМР регистрировали на приборе BRUKER NMR 300,03 MГц, DUL-C-H, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 или BRUKER NMR 400,13 MГц, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120 или BRUKER AC 250 NMR с применением TMS в качестве эталона, измеренного в ppm (частях на миллион).
Рацемические соединения по данному изобретению можно разделять для получения отдельных энантиомеров с применением множества известных способов. Например, можно применять хиральные неподвижные фазы, и условия элюирования могут включать нормальную фазу или сверхкритическую жидкость с кислотными или основными добавками или без них. Энантиомерно чистые кислоты или основания можно использовать для образования диастереоизомерных солей с рацемическими соединениями, в результате чего можно получать чистые энантиомеры путем фракционной кристаллизации. Рацематы также можно получать с помощью энантиомерно чистых вспомогательных реагентов с образованием диастереоизомерных смесей, которые можно разделить. Вспомогательное вещество затем удаляют с получением чистых энантиомеров.
Схемы для получения конечных целевых веществ
На схемах 1-3 ниже проиллюстрированы несколько условий, применяемых для реакции сочетания сульфонимидамида 1 или 5 и изоцианата 2 с получением аминокарбонилсульфонимидамида 4 с помощью 3 или 6 после удаления защитной группы. Применяемые на схемах кольца "A" и "B" могут быть замещены, как раскрыто в данном документе.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 3A
Схема 3B
На схеме 4 ниже проиллюстрирована реакция сочетания между сульфонимидамидом 7 и изоцианатом 2 с получением сульфонимидамида 8.
Схема 4
Схема 4A
На схеме 5 ниже проиллюстрировано превращение карбоновой кислоты 9 посредством перегруппировки Курциуса в изоцианат 2 с помощью ацилазида 10, после чего реакция сочетания между 2 и сульфонимидамидом 5 обеспечивает получение аминокарбонилсульфонимидамида 4.
Схема 5
Схемы для получения сульфонимидамидных промежуточных соединений 1-29
На схемах ниже проиллюстрировано получение сульфонамидных промежуточных соединений.
Схема 6
Промежуточное соединение 1
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
Стадия 1: метил-5-(хлорсульфонил)-2-метилфуран-3-карбоксилат
3
2
4
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали метил-2-метилфуран-3-карбоксилат (7 г, 50 ммоль) в CHCl (200 мл). За этим следовало добавление по каплям хлорсульфоновой кислоты (11,6 г, 100 ммоль) с перемешиванием при -10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при к.т., после чего систему охлаждали до -10°C. Затем к вышеуказанному добавляли пентахлорид фосфора (22,9 г, 110 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 50°C и затем гасили путем выливания в 200 мл воды/льда. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,5 г (неочищенное вещество, 63%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
Стадия 2: метил-2-метил-5-сульфамоилфуран-3-карбоксилат
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-5-(хлорсульфонил)-2-метилфуран-3-карбоксилата (7,5 г, неочищенный) в DCM (75 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:4 до 1:2). Это обеспечивало получение 5,0 г (46% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Стадия 3: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид
4
2
4
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-метил-5-сульфамоилфуран-3-карбоксилата (3,7 г, 16,9 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 25 мл) с перемешиванием при -10°C. Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 50 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:3 до 1:1). Это обеспечивало получение 2,6 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Стадия 4: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид (1,0 г, 4,56 ммоль), DCM (100 мл), 1H-имидазол (612 мг, 9,12 ммоль) и TBSCl (3,4 г, 22,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM, и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,4 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 332,0 (M-1).
Стадия 5: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
3
2
3
3
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали PPhCl (3,0 г, 10,2 ммоль) в CHCl (100 мл). За этим следовало добавление по каплям TEA (2,06 г, 20,4 ммоль) с перемешиванием при к.т. После перемешивания при 0°C в течение 10 мин. к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамида (2,3 г, 6,8 ммоль) в CHCl (10 мл) с перемешиванием при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение 30 мин при 0°C. В смесь добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 0,80 г (52,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 333,0 (M+1).
Схема 7A
Промежуточное соединение 2
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
Стадия 1: метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат
В 250-мл круглодонную колбу помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (10 г, 45 ммоль), EtOH (100 мл) и гидросульфид натрия (5 г, 89 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C и затем охлаждали до 0°C с помощью водяной/ледяной бани. Значение pH раствора регулировали до 3 с помощью водн. раствора HCl (1 н.). Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 6 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Стадия 2: метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат
2
4
В 250-мл круглодонную колбу помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (6 г, 34 ммоль) и уксусную кислоту (60 мл). За этим следовало добавление порциями гипохлорита натрия (60 мл, 8-10 вес. %) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5 г (неочищенное вещество, 60%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
На стадиях 3-6 применяли аналогичную процедуру для превращения соединения 12 в промежуточное соединение 1, показанную на схеме 6, с получением промежуточного соединения 2. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Схема 7B
Промежуточное соединение 2
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
Стадия 1: метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат
В 2-л круглодонную колбу помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (100 г, 450 ммоль), EtOH (1000 мл), гидросульфид натрия (50 г, 890 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C и затем охлаждали до 0°C с помощью водяной/ледяной бани. Значение pH раствора регулировали до 3 с помощью хлороводорода (1 н.). Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 63,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Стадия 2: метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат
2
4
В 1-л круглодонную колбу помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (30 г, 170 ммоль) и уксусную кислоту (300 мл). За этим следовало добавление порциями гипохлорита натрия (300 мл, 8-10 вес. %) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 500 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM, и объединенные органические слои промывали с помощью 2×300 мл солевого раствора и высушивали над безводным NaSO. Неочищенный продукт в виде желтого раствора в DCM применяли на следующей стадии.
Стадия 3: метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилат
3
В 2-л круглодонную колбу помещали метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат в виде неочищенного раствора в DCM (900 мл). В раствор вводили NH (газ.) при температуре ниже 0°C в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 23 г (75%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Стадия 4: 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилата (15 г, 67,5 ммоль) в THF (150 мл). За этим следовало добавление MeMgBr/THF (3 М, 90 мл) по каплям с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 11,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1) в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов соответственно.
Стадия 5: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид
4
2
4
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (5 г, 22,5 ммоль) в THF (100 мл). Затем к вышеуказанному добавляли порциями NaH (60 вес. %, 1,8 г, 45,0 ммоль) в ледяной/водяной бане. После перемешивания в течение 20 минут в водяной/ледяной бане за этим следовало добавление по каплям раствора TBSCl (4,1 г, 27,2 ммоль) в THF (10 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NHCl (100 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью этилацетат/гексан (1:5) (2×100 мл). Это обеспечивало получение 6,81 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов соответственно.
Стадия 6: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
3
2
3
3
3
2
4
3
6
1
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор PPhCl (3 г, 9,0 ммоль) в CHCl (100 мл). За этим следовало добавление по каплям DIEA (1,54 г, 11,9 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т. За этим следовало добавление по каплям раствора N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (2,0 г, 5,9 ммоль) в CHCl (30 мл) при перемешивании в ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. в ледяной/водяной бане. В вышеуказанное вводили NH (газ.) при температуре ниже 0°C в течение 15 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в 300 мл этилацетата. Раствор промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью CHCl (100 мл). Затем фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток дополнительно очищали с помощью колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Исходное промытое твердое вещество и твердое вещество после очистки силикагелем объединяли. Это обеспечивало получение 1,2 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (M+1). H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,66 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
Таблица 2. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 16 в промежуточное соединение 2, показанных на схеме 7B, исходя из этил-5-бром-4-метилтиазол-2-карбоксилата.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса [M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 3
<img file="00000303.jpg" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
350,2
Схема 8
Промежуточное соединение 4
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид
На стадиях 1-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 11 в соединение 14, показанные на схеме 6, с получением соединения 25 из соединения 22. MS-ESI: 234,0 (M-1).
На стадиях 4-5 применяли аналогичную процедуру для превращения соединения 20 в промежуточное соединение 2, показанную на схеме 7B, с получением промежуточного соединения 4 из соединения 25. MS-ESI: 349,1 (M+1).
Таблица 3. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 8 выше для превращения соединения 22 в промежуточное соединение 4, исходя из подходящих материалов.
Схема 9
Промежуточное соединение 11
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: метил-4-(хлорсульфонил)-3-фторбензоат
2
2
2
2
4
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор метил-4-амино-3-фторбензоата (10 г, 59,1 ммоль) в водн. растворе HCl (6 н., 200 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора NaNO (6,1 г, 88,8 ммоль) в воду (20 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Вышеуказанную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор SO в AcOH (200 мл) с перемешиванием при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли CuCl (8,0 г, 59,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил-3-фтор-4-сульфамоилбензоат
2
В 1000-мл круглодонную колбу помещали раствор раствора метил-4-(хлорсульфонил)-3-фторбензоата (10 г, 39,5 ммоль) в DCM (50 мл). За этим следовало добавление порциями насыщенного раствора аммиака в DCM (500 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Полученный раствор концентрировали, и остаток очищали с помощью колонки с гелем SiO и разбавляли с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 8,28 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 232,1 (M-1).
Стадия 3: 2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
4
В 1-л 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор метил-3-фтор-4-сульфамоилбензоата (8,28 г 35,5 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление MeMgBr/THF (3 М, 60 мл) по каплям с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл насыщ. NHCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл этилацетата, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 7,45 г (89,9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 233,1 (M+1).
Стадия 4: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
2
4
2
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамида (7,45 г 31,9 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление NaH (60 вес. %, 1,91 г, 79,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. За этим следовало добавление по каплям раствора TBSCl (7,19 г, 47,9 ммоль) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл); полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с гелем SiO и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:2). Это обеспечивало получение 10 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 348,1 (M+1).
Стадия 5: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
3
2
3
3
2
4
В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор PPhCl (19,2 г, 57,6 ммоль) в CHCl (100 мл). За этим следовало добавление по каплям DIEA (7,4 г, 57,6 ммоль) с перемешиванием при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 10 мин. к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамида (10 г, 28,8 ммоль) в CHCl (100 мл) с перемешиванием при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение 30 мин. при 0°C. В смесь добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (500 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM, и объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO, концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 5 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 347,2 (M+1).
Таблица 4. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 9 выше для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 11, исходя из подходящих материалов.
Таблица 5. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 9 выше для превращения соединения 28 в промежуточное соединение 11, исходя из метил-4-(хлорсульфонил)бензоата.
Схема 10
Промежуточное соединение 18
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
Стадия 1: 1-изопропил-3-нитро-1H-пиразол
2
4
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-нитро-1H-пиразола (10 г, 88,4 ммоль) в DMF (100 мл). За этим следовало добавление порциями NaH (60 вес. %, 3,9 г, 97,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 0°C. За этим следовало добавление по каплям 2-бромпропана (14,1 г, 114,6 ммоль) с перемешиванием при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 11,8 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Стадия 2: 3-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-изопропил-3-нитро-1H-пиразола (10,8 г, 69,6 ммоль) в MeOH (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 1,5 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Смесь перемешивали в течение 24 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 126,1 (M+1).
На стадиях 3-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 50 из соединения 48. MS-ESI: 188,0 (M-1).
На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 30 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 18 из соединения 50. MS-ESI: 303,2 (M+1).
Таблица 6. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 10 выше для превращения соединения 48 в промежуточное соединение 18, исходя из подходящих материалов.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 21
<img file="00000313.jpg" he="16" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
349,1
Промежуточное соединение 22
<img file="00000314.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-3-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
349,1
Схема 11
Промежуточное соединение 23
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 4-нитробензоилхлорид
В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-нитробензойную кислоту (20 г, 120 ммоль), DCM (200 мл) и DMF (0,2 мл). За этим следовало добавление по каплям оксалилхлорида (15 мл, 177,1 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 22 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
Стадия 2: N, N-диметил-4-нитробензамид
В 500-мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид диметиламина (6,5 г, 79,7 ммоль), DCM (200 мл) и TEA (50 мл). За этим следовало добавление по каплям 4-нитробензоилхлорида (22 г, 119 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Полученную смесь промывали с помощью 2×50 мл воды. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 16 г (69% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Стадия 3: 4-амино-N, N-диметилбензамид
В 250-мл круглодонную колбу помещали N, N-диметил-4-нитробензамид (16 г, 82,4 ммоль), MeOH (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 1 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 13 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 165,1 (M+1).
На стадиях 4-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 43 из соединения 41. MS-ESI: 229,1 (M+1).
Стадия 6: 4-((диметиламино)метил)бензолсульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор N, N-диметил-4-сульфамоилбензамида (1,8 г, 7,9 ммоль) в THF (50 мл). За этим следовало добавление порциями 9-BBN (5,8 г) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 70°C и затем гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 200 мл воды, и затем органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом DCM/MeOH (от 20:1 до 15:1). Это обеспечивало получение 1 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 215,1 (M+1).
На стадиях 7-8 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 30 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 23 из соединения 44. MS-ESI: 328,2 (M+1).
Схема 12
Промежуточное соединение 24
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-3-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 3-амино-N, N-диметилбензамид
4
В 1000-мл круглодонную колбу помещали диметиламин в виде хлористоводородной соли (16,3 г, 200 ммоль) в DCM (500 мл), DIEA (25,83 мг, 200 ммоль). К вышеуказанному добавляли 3-аминобензойную кислоту (13,7 г, 100 ммоль), HATU (57 г, 150 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл NHCl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом DCM/метанол (от 50:1 до 20:1). Это обеспечивало получение 13,14 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 165,1 (M+1).
На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 41 в промежуточное соединение 23, показанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 24 из соединения 47. MS-ESI: 328,2 (M+1).
Схема 13
Промежуточное соединение 25
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-2-фторбензолсульфонимидамид
На стадиях 1-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 38 в соединение 43, показанные на схеме 11, с получением соединения 57. MS-ESI: 247,0 (M+1).
Стадия 6: 4-((диметиламино)метил)-2-фторбензолсульфонамид
4
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 3-фтор-N, N-диметил-4-сульфамоилбензамида (19,3 г, 78,4 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление порциями LiAlH (8,8 г, 231,9 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 10 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 6:1 до 8:1). Это обеспечивало получение 7,0 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 233,1 (M+1).
На стадиях 7-8 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 44 в промежуточное соединение 23, показанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 25. MS-ESI: 346,2 (M+1).
Схема 14
Промежуточное соединение 26
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
Стадия 1: (2-бромтиазол-4-ил)метанол
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата (14 г, 59,3 ммоль), EtOH (200 мл). За этим следовало добавление порциями NaBH (2,3 г, 60,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10,0 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 195,9, 193,9 (M+1).
Стадия 2: 2-бромтиазол-4-карбальдегид
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор (2-бромтиазол-4-ил)метанола (10,0 г, 51,5 ммоль) в DCM (100 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (24,0 г, 56,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:20). Это обеспечивало получение 8,0 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 193,9, 191,9 (M+1).
Стадия 3: 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанол
4
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-бромтиазол-4-карбальдегида (8 г, 41,7 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 15 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 6,0 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 209,9, 207,9 (M+1).
Стадия 4: 2-бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанола (6,0 г, 28,8 ммоль) и 1H-имидазола (4,0 г, 58,8 ммоль) в DMF (50 мл). В раствор добавляли TBDPSCl (8,7 г, 31,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:50). Это обеспечивало получение 10,0 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 448,1, 446,1 (M+1).
Стадия 5: 4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорид
2
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (10,0 г, 22,4 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в THF, 11 мл) по каплям с перемешиванием при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. В вышеуказанное вводили газообразный SO. Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 30 мин., а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM (100 мл), и затем добавляли NCS (3,6 г, 26,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 8,0 г (неочищенное вещество, 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
Стадия 6: N-трет-бутил-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорида (8,0 г, 17,2 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли TEA (3,5 г, 34,6 ммоль) и 2-метилпропан-2-амин (1,9 г, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:15 до 1:5). Это обеспечивало получение 8,0 г (71%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Стадия 7: N-трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2-сульфонамид
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамида (8,0 г, 15,9 ммоль) в THF (100 мл). В раствор добавляли TBAF (9,6 г, 292,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 4,0 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Стадия 8: 4-ацетил-N-трет-бутилтиазол-2-сульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2-сульфонамида (4,0 г, 15,1 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (7,1 г, 16,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 3,5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 363,0 (M+1).
Стадия 9: 4-ацетилтиазол-2-сульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-ацетил-N-трет-бутилтиазол-2-сульфонамида (3,5 г, 13,3 ммоль) в DCM (5 мл). В раствор добавляли TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 40°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 2,5 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).
На стадиях 10-12 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 29 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 26 из соединения 69. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Схема 15A
Промежуточное соединение 27
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Стадия 1: 1-(тиазол-2-ил)этанол
4
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали 1-(тиазол-2-ил)этанон (20 г, 157 ммоль), EtOH (200 мл). За этим следовало добавление порциями NaBH (3 г, 81,3 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 10 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2×200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 20 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 130,0 (M+1).
Стадия 2: 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол
В 500-мл круглодонную колбу помещали 1-(тиазол-2-ил)этанол (20 г, 154,8 ммоль), DMF (150 мл), 1H-имидазол (20,5 г, 301 ммоль). За этим следовало добавление по каплям TBDPSCl (46 г, 167 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 300 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:80). Это обеспечивало получение 55 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 368,1 (M+1).
Стадия 3: 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонилхлорид
2
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (30 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл) по каплям с перемешиванием при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при -78°C, и затем вводили SO в вышеуказанную реакционную смесь. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т., и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,86 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 30 г (неочищенное вещество, 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
Стадия 4: N-трет-бутил-2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонамид
В 500-мл круглодонную колбу помещали 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонилхлорид (неочищенный, 30 г, 64,37 ммоль), DCM (200 мл), TEA (13 г, 128,47 ммоль). За этим следовало добавление по каплям 2-метилпропан-2-амина (5,6 г, 76,6 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 25 г (61% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Стадия 5: N-трет-бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид
В 500-мл круглодонную колбу помещали N-трет-бутил-2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонамид (25 г, 49,7 ммоль), THF (200 мл), TBAF (30 г, 99,67 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 12 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Стадия 6: 2-ацетил-N-трет-бутилтиазол-5-сульфонамид
В 500-мл круглодонную колбу помещали N-трет-бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид (12 г, 45,4 ммоль), DCM (200 мл). В данный раствор добавляли порциями реагент Десса-Мартина (20 г, 47,2 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 9 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 263,0 (M+1).
Стадия 7: 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-ацетил-N-трет-бутилтиазол-5-сульфонамид (7 г, 26,7 ммоль), TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 70°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 5 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Стадия 8: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид
4
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид (5 г, 24,3 ммоль), THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 8,1 мл, 24,3 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×150 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 2,9 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).
На стадиях 9-10 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 14 в промежуточное соединение 1, показанные на схеме 6, с получением промежуточного соединения 27 из соединения 80. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Схема 15B
Промежуточное соединение 27
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Стадия 1: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (20 г, 157,0 ммоль) в толуоле (300 мл) и этан-1,2-диоле (19,5 г, 314 ммоль). В раствор добавляли TsOH (2,7 г, 15,7 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи, и воду отделяли от раствора во время нагревания с обратным холодильником. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 26,6 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 172,0 (M+1).
Стадия 2: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид
2
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазола (14 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл, 88,0 ммоль) с перемешиванием при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при -78°C, и затем вводили SO в вышеуказанную реакционную смесь. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т., и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,86 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом и затем разбавляли в DCM (160 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:5). Это обеспечивало получение 12,5 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 251,0 (M+1).
Стадия 3: 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид
2
4
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (12,5 г, 50,0 ммоль) в THF (125 мл). К вышеуказанному добавляли водн. раствор HCl (4 н., 50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 70°C. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 2×200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 9,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).
На стадиях 4-6 применяли такие же процедуры для превращения соединения 19 в промежуточное соединение 2, показанные на схеме 7B, с получением промежуточного соединения 27 из соединения 84. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Схема 16
Промежуточное соединение 28
N'-(Трет-бутоксикарбонил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Стадия 1: 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ол
4
2
4
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (200 г, 1,6 моль) в THF (4 л). За этим следовало добавление MeMgBr (3 М в THF, 942 мл) по каплям с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После нагревания смеси до к.т., раствор перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 л NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×1 л этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:3 до 1:1). Это обеспечивало получение 210 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Стадия 2: литий-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат
2
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ола (50 г, 349,0 ммоль) в THF (1,5 л). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 350 мл) с перемешиванием при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем SO барботировали в смесь в течение 15 мин. при температуре ниже -30°C. Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 87 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3: метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат
2
2
4
В 2-л 3-горлой круглодонной колбе литий-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат (87 г, неочищенный) растворяли в безводном MeOH (500 мл). Затем SOCl (43 г, 360 ммоль) добавляли по каплям в смесь с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью 500 мл этилацетата. Полученный раствор промывали с помощью 2×200 мл воды и 2×200 мл солевого раствора. Раствор высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 72 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид
3
4
2
4
В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфината (72 г, 326 ммоль) в THF (500 мл). Затем к вышеуказанному добавляли NH (0,5 М в THF, 2,0 л). После охлаждения до -78°C LiHMDS (1 М в THF, 2,0 л) добавляли по каплям в смесь при перемешивании. Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 32 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат
2
2
4
В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамида (32 г, неочищенный) в THF (300 мл). За этим следовало добавление по каплям LDA (2 М в THF, 116 мл) с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем добавляли порциями (Boc)O (33,8 г, 155 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл ледяной воды (200 мл), и значение pH раствора регулировали до 6 с помощью HCOOH. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 19 г (18%, 4 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
3
В 1-л 3-горлой круглодонной колбе, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, растворяли трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат (19 г, 62 ммоль) в свежей дистиллированной ACN (200 мл). Затем к вышеуказанному раствору добавляли порциями NCS (9,8 г, 74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем NH барботировали в смесь в течение 15 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 13 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Схема 17
Промежуточное соединение 29
4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиофен-2-сульфонимидамид
На стадии 1 применяли процедуры для превращения соединения 15 в промежуточное соединение 1, показанные на схеме 6, с получением соединения 93 путем замещения аммиака метиламином. MS-ESI: 349,1 (M+1).
Стадия 2: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиофен-2-сульфонимидамид
2
3
2
4
В 25-мл круглодонную колбу, которую продували в атмосфере азота, помещали раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамида (500 мг, 1,43 ммоль) в DCM (10 мл). В раствор добавляли HF/Py (70 вес. %, 200 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Значение pH раствора регулировали до 8 с помощью водн. раствора NaCO (5 вес. %). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 300 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 235,0 (M+1).
Схемы для получения изоцианатных промежуточных соединений 30-58
На схемах ниже проиллюстрирован синтез изоцианатов.
Схема 18
Промежуточное соединение 30
4-Фтор-2,6-диизопропилбензоламин
Стадия 1: 4-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин
2
3
2
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2,6-дибром-4-фторанилин (15 г, 55,8 ммоль), диоксан (150 мл), воду (15 мл), CsCO (55 г, 169 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (25 г, 149 ммоль) и Pd(dppf)Cl (4 г, 5,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при 100°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:8). Это обеспечивало получение 9,2 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Стадия 2: 4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)анилин
В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин (9,2 г, 48,1 ммоль) и MeOH (200 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 900 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:8). Это обеспечивало получение 7,2 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 196,1 (M+1).
Схема 19
Промежуточное соединение 31
4-Амино-2-фтор-3,5-диизопропилбензoнитрил
Стадия 1: 4-амино-3,5-дибром-2-фторбензoнитрил
В 1-л круглодонную колбу помещали 4-амино-2-фторбензoнитрил (25 г, 184 ммоль), ACN (500 мл) и NBS (81,7 г, 459 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:98). Это обеспечивало получение 50 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 294,9/292,9/296,9 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 94 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 18, с получением промежуточного соединения 31 из соединения 97. MS-ESI: 221,1 (M+1).
Схема 20
Промежуточное соединение 32
4-(Дифторметокси)-2,6-диизопропилбензоламин
Стадия 1: 2,6-дибром-4-(дифторметокси)бензоламин
В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)бензоламин (3 г, 18,9 ммоль), ACN (30 мл) и NBS (7,7 г, 43,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 2,9 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 317,9/315,9/319,9 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 94 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 18, с получением промежуточного соединения 32 из соединения 100". MS-ESI: 244,1 (M+1).
Схема 21
Промежуточное соединение 33
4-(Дифторметокси)-2-этил-6-изопропилбензоламин
Стадия 1: 2-бром-4-(дифторметокси)бензоламин
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 4-(дифторметокси)бензоламин (10 г, 62,8 ммоль), ACN (100 мл) и NBS (5,59 г, 31,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 7,9 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 238,0/240,0 (M+1).
Стадия 2: 4-(дифторметокси)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензоламин
2
3
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-бром-4-(дифторметокси)бензоламин (7,9 г, 33,2 ммоль), диоксан (100 мл), воду (10 мл), CsCO (32,46 г, 99,63 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (8,36 г, 49,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl (1,21 г, 1,65 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 5,3 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 200,1 (M+1).
Стадия 3: 4-(дифторметокси)-2-изопропилбензоламин
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензоламин (5,3 г, 26,6 ммоль) в MeOH (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 500 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5,15 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 202,1 (M+1).
Стадия 4: 2-бром-4-(дифторметокси)-6-изопропилбензоламин
3
2
В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-изопропилбензоламин (5,15 г, 25,6 ммоль), CHCl (200 мл), стружки Fe (500 мг) и Br (4,45 г, 27,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C и затем гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM, и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 6,98 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде темно-красного масла. MS-ESI: 280,0/282,0 (M+1).
Стадия 5: 4-(дифторметокси)-2-изопропил-6-винилбензоламин
2
3
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-бром-4-(дифторметокси)-6-изопропилбензоламин (3 г, 10,7 ммоль), диоксан (100 мл), воду (10 мл), CsCO (10,47 г, 32,13 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (2,47 г, 16,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl (784 мг, 1,07 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 2,3 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде темно-зеленого масла. MS-ESI: 228,1 (M+1).
Стадия 6: 4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилбензоламин
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-изопропил-6-винилбензоламин (2,3 г, 10,1 ммоль), MeOH (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 200 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,2 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 230,1 (M+1).
Таблица 7. Промежуточное соединение 34 в следующей таблице получали из соединения 105'' с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 21 выше для превращения соединения 105'' в 106''.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 34
<img file="00000339.jpg" he="31" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-Циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилбензоламин
242,1
Схема 22
Промежуточное соединение 35
4-Амино-5-циклопропил-2-фтор-3-изопропилбензoнитрил
Стадия 1: 4-амино-5-бром-2-фторбензoнитрил
1
6
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-2-фторбензoнитрила (9 г, 66,1 ммоль) в ACN (120 мл). Затем добавляли NBS (12,4 г, 69,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 10,9 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 215,0/217,0 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,69 (br s, 2H), 6,63 (d, J=12,0 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-амино-5-циклопропил-2-фторбензoнитрил
2
3
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-амино-5-бром-2-фторбензoнитрила (6,37 г, 29,6 ммоль) в диоксане (70 мл) и воде (10 мл). В раствор добавляли CsCO (9,7 г, 29,8 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (3,8 г, 44,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl (1,08 г, 1,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 5,03 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 177,1 (M+1).
Стадия 3: 4-амино-3-бром-5-циклопропил-2-фторбензoнитрил
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-5-циклопропил-2-фторбензoнитрила (5,03 г, 28,7 ммоль) в ACN (50 мл). В раствор добавляли NBS (5,6 г, 31,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 6,972 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 255,0/257,0 (M+1).
Стадия 4: 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-(проп-1-ен-2-ил)бензoнитрил
2
3
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-амино-3-бром-5-циклопропил-2-фторбензoнитрила (6,972 г, 27,33 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (20 мл). В раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (6,9 г, 41,00 ммоль), CsCO (13,4 г, 41,00 ммоль) и Pd(dppf)Cl (0,4 г, 0,55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 4,73 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 217,1 (M+1).
Стадия 5: 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-изопропилбензoнитрил
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-(проп-1-ен-2-ил)бензoнитрила (4,73 г, 21,97 ммоль), MeOH (100 мл). В раствор добавляли AcOH (0,5 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 500 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 40°C в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4,71 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Схема 23
Промежуточное соединение 36
8-Фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
Стадия 1: 3-хлор-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропан-1-он
3
2
4
В 3-л круглодонную колбу помещали раствор AlCl (111 г, 834 ммоль) в DCM (1200 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора 2,3-дигидро-1H-индена (90 г, 762 ммоль) и 3-хлорпропаноилхлорида (96,3 г, 759 ммоль) в DCM (300 мл) с перемешиванием при -10°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь добавляли по каплям в холодную HCl (3 н., 1200 мл) в течение 45 мин при -10°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×600 мл DCM, и органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 160,5 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.
Стадия 2: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-он
2
4
6
6
1
1
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 3-хлор-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропан-1-она (160,5 г, 759 ммоль) в конц. HSO (900 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 55°C и затем гасили путем осторожного добавления реакционной смеси в 4500 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации и высушивали над инфракрасной лампой в течение 24 ч. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:100). Это обеспечивало получение 10 г (7,6%) 1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-она (соединение 113"a) и 112,2 г (85%) указанного в заголовке соединения (соединение 113") в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,13-2,79 (m, 8H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 2H). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,93-2,80 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H).
Стадия 3: 4-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-он (114) (основной) и 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-он (115) (минорный)
2
4
3
2
4
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (80 г, 464,5 ммоль) в HSO (500 мл). Затем HNO (58,5 г, 929 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 ч при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (1000 мл) и DCM (500 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 90 г (90%) смеси 4-нитро-2,3,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она и 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-она в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
2
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор смеси 4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она и 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-она (21,7 г, 100 ммоль) в MeOH (300 мл). В раствор добавляли MSA (11,5 г, 120 ммоль). Затем добавляли Pd(OH)/C (20 вес. %, 5,5 г). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм). Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью метанола. Фильтрат и промывку метанола разбавляли с помощью воды (500 мл), и pH регулировали до 10,6 с помощью 2 н. NaOH. Полученную взвесь фильтровали и неочищенные твердые вещества перекристаллизовывали из метанол/вода (9:1) при нагревании. Это обеспечивало получение 13,7 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
Стадия 5: 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
В 500-мл круглодонную колбу помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (8 г, 46,2 ммоль), EtOH (200 мл) и 2,3,5,6-тетрабром-4-метил-4-нитроциклогекса-2,5-диенон (21,6 г, 46,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:30). Это обеспечивало получение 5 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Стадия 6: 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
2
4
В 100-мл круглодонную колбу помещали 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (5 г, 22,9 ммоль) и HF/Py (70 вес. %, 20 мл). За этим следовало добавление по каплям 3-метилбутилнитрита (3 г, 25,6 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4 г (неочищенное вещество, 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 7: 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (4 г, 18,1 ммоль) в MeOH (50 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 0,5 г). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 2 г (46%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Схема 24
Промежуточное соединение 37
1-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
Стадия 1: 4-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-он
2
4
3
2
4
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (40 г, 232 ммоль) в HSO (250 мл). Затем HNO(29 г, 464 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 ч при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (500 мл) и DCM (250 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с градиентом этилацетата и петролейного эфира (от 1:50 до 1:1). Это обеспечивало получение второстепенного продукта, 5 г (10%) указанного в заголовке соединения, и основного продукта, 30 г (60%) 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-она, оба в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 1-метилен-4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор метилтрифенилфосфонийбромида (16,4 г, 46,04 ммоль) и t-BuOK (5,2 г, 46,0 ммоль) в THF (150 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Затем раствор 4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (5 г, 23,0 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 2,6 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества.
Стадия 3: 1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-метилиден-4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (2,6 г, 12,1 ммоль) в MeOH (20 мл), добавляли Pd/C (10 вес. %, 300 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Затем вводили H (газ.) с помощью баллона. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Катализатор Pd/C отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Это обеспечивало получение 2 г указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
Таблица 8. Промежуточное соединение 38 в следующей таблице получали из соединения 114'' с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 24 выше для превращения соединения 115'' в промежуточное соединение 37.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 38
<img file="00000346.jpg" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
188,1
Схема 25
Промежуточное соединение 39
8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
Стадия 1: 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,73 г, 9,99 ммоль) в DMF (10 мл). В раствор добавляли NCS (1,47 г, 11,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем разбавляли с помощью 30 мл DCM. Полученную смесь промывали с помощью 3×10 мл воды, и органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 1,88 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 208,1/210,1 (M+1).
Схема 26
Промежуточное соединение 40
8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-карбонитрил
Стадия 1: 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (2,6 г, 15,0 ммоль) в DMF (30 мл). В раствор добавляли NBS (2,9 г, 16,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 80 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 3×20 мл воды и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,0 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 252,0, 254,0 (M+1).
Стадия 2: 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-карбонитрил
2
2
4
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (725 мг, 2,88 ммоль) в DMF (10 мл). В раствор добавляли t-BuOK (330 мг, 2,90 ммоль), CuCN (386 мг, 4,32 ммоль) и Pd(dppf)Cl (424 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 120°C и затем разбавляли с помощью 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:60 до 1:40). Это обеспечивало получение 192 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 199,1 (M+1).
Схема 27
Промежуточное соединение 41
4-Амино-3,5-диизопропилбензoнитрил
Стадия 1: 4-амино-3,5-диизопропилбензoнитрил
2
2
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-бром-2,6-диизопропилбензоламина (5,1 г, 19,9 ммоль) в DMF (30 мл). В раствор добавляли Zn(CN) (2,80 г, 23,9 ммоль), Pd(dppf)Cl (732 мг, 1,00 ммоль) и t-BuOK (3,36 г, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 120°C и затем разбавляли с помощью 30 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл этилацетата, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 203,1 (M+1).
Схема 28
Промежуточное соединение 42
8-(Дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
Стадия 1: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
2
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (37,2 г, 216 ммоль) и MSA (42 г, 437,5 ммоль) в MeOH (300 мл). Затем добавляли Pd(OH)/C (20 вес. %, 8 г). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:150 до 1:100). Это обеспечивало получение 27,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
4
2
2
4
4
2
4
6
1
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (15 г, 94,8 ммоль) в CCl (200 мл). Затем добавляли I (1,2 г, 4,72 ммоль). За этим следовало добавление по каплям раствора Br (16 г, 100 ммоль) в CCl (50 мл) с перемешиванием при 0°C в 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 150 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM, и объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с градиентом этилацетат/гексан (от 1:500 до 1:100). Это обеспечивало получение 19 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,02 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,03-2,01 (m, 4H)
Стадия 3: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ол
2
2
4
2
4
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (5 г, 21,08 ммоль) в THF (150 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в гексане, 10 мл) по каплям с перемешиванием при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. Затем к вышеуказанному добавляли по каплям триметилборат (2,6 г, 25,30 ммоль) с перемешиванием при -78°C. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем в смесь добавляли по каплям AcOH (2,0 мл, 33,20 ммоль) и HO (1,0 мл, 28,88 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 200 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:7 до 1:5). Это обеспечивало получение 1,9 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 175,1 (M+1).
Стадия 4: 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ол
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ола (1,9 г, 10,9 ммоль) в EtOH (100 мл). В раствор добавляли 2,3,5,6-тетрабром-4-метил-4-нитроциклогекса-2,5-диенон (6,1 г, 13,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,1 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,1 (M-1).
Стадия 5: 4-(дифторметокси)-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
2
3
2
4
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ола (1,1 г, 5,0 ммоль) в DMF (20 мл) и воде (2 мл). В раствор добавляли KCO (1,4 г, 10,0 ммоль) и натрий-2-хлор-2,2-дифторацетат (1,5 г, 10,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 120°C и затем разбавляли с помощью 20 мл воды. Значение pH раствора регулировали до 7 с помощью водн. раствора HCl (1 н.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:3). Это обеспечивало получение 0,55 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 270,1 (M+1).
Стадия 6: 8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(дифторметокси)-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (550 мг, 2,0 ммоль) в MeOH (10 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 100 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 460 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 240,1 (M+1).
Схема 29
Промежуточное соединение 43
3-Фтор-2,6-диизопропилбензоламин
Стадия 1: 2,6-дибром-4-хлор-3-фторанилин
В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-хлор-3-фторанилин (5,08 г, 34,9 ммоль), ACN (200 мл) и NBS (18,69 г, 105,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:200 до 1:100). Это обеспечивало получение 9,7 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 303,8/305,8/301,8 (M+1).
Стадия 2: 4-хлор-3-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин
2
3
2
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2,6-дибром-4-хлор-3-фторанилина (9,03 г, 29,8 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (20 мл). В раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (15,12 г, 89,98 ммоль), CsCO (29,34 г, 90,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl (2,20 г, 3,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 90°C и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 4,3 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 226,1, 228,1 (M+1).
Стадия 3: 3-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)анилин
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-хлор-3-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилина (1 г, 4,4 ммоль) в MeOH (15 мл). Затем добавляли Pd/C(10 вес. %, 100 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 700 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 196,1 (M+1).
Схема 30
Промежуточное соединение 44
4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
Стадия 1: 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (64 мг, 0,4 ммоль), THF (5 мл) и BTC (37 мг, 0,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 65°C и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 75 мг (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
Таблица 9. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 30 выше для превращения соединения 130'' в промежуточное соединение 44.
На следующих схемах проиллюстрированы дополнительные общие способы синтеза соединений формулы AA.
Схема для получения сульфонимидамидных промежуточных соединений
На схемах ниже проиллюстрировано получение сульфонимидамидных промежуточных соединений 59-88 и 112-113.
Схема 36
Промежуточное соединение 59
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
Стадия 1: этил-3-нитро-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали этил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат (5,0 г, 27,0 ммоль), THF (150 мл), фенилбороновую кислоту (6,6 г, 54,1 ммоль), Cu(OAc) (7,38 г, 40,6 ммоль) и пиридин (8,54 г, 108 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 3,1 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 262 (M+1).
Стадия 2: этил-3-амино-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу помещали этил-3-нитро-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат (3,92 г, 15,0 ммоль), MeOH (50 мл) и Pd/C (влажный, 10 вес. %, 400 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,8 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 232 (M+1).
Стадия 3: этил-3-(хлорсульфонил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат
2
2
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали этил-3-амино-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат (1,8 г, 7,78 ммоль), HCl (конц. 6,0 моль/л, 15 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора NaNO (646 мг, 9,36 ммоль) в воде (2,0 мл) с перемешиванием при -10°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -10°C. Вышеуказанную смесь добавляли в насыщенный раствор SO в AcOH (20 мл) по каплям с перемешиванием при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли CuCl (1,05 г, 7,81 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,2 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4: этил-1-фенил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилат
3
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор этил-3-(хлорсульфонил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,2 г, 6,99 ммоль) в DCM (10 мл). Затем в вышеуказанное вводили газообразный NH, барботируемый при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1,07 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 296 (M+1).
Стадия 5: 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид
4
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-1-фенил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,65 г, 5,59 ммоль) в THF (30 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr/THF (3,0 М, 18,6 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл NHCl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Это обеспечивало получение 1,35 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 282 (M+1).
Стадия 6: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу помещали 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид (500 мг, 1,78 ммоль), THF (10 мл). За этим следовало добавление порциями гидрида натрия (60 вес. % масляной дисперсии, 86 мг, 3,58 ммоль) при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли TBSCl (538 мг, 3,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:2). Это обеспечивало получение 660 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 396 (M+1).
Стадия 7: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
3
2
3
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPhCl (1,67 г, 5,01 ммоль) в хлороформе (30 мл). За этим следовало добавление DIEA (1,29 г, 9,98 ммоль) по каплям с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т., и реакционную систему охлаждали до 0°C. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамида (660 мг, 1,67 ммоль) в хлороформе (3,0 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. В смесь добавляли газообразный NH, вводимый посредством барботирования в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 530 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 395 (M+1).
Схема 37
Промежуточное соединение 60
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамид
На стадиях 1-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 16 в промежуточное соединение 2, показанные на схеме 7B, с получением промежуточного соединения 60 из соединения 151''. MS-ESI: 350 (M+1).
Схема 38
Промежуточное соединение 61
N-Метил-N-(4-сульфамоилбензил)ацетамид
Промежуточное соединение 62
N-(4-(N'-(Трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид
Стадия 1: N-бензил-N-метилацетамид
В 1,0-л круглодонную колбу добавляли бензил(метил)амин (10 г, 82,5 ммоль) и DCM (500 мл) при 0°C. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями DIEA (21,3 г, 165 ммоль) и ацетилхлорид (9,72 г, 124 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 96,5%) в виде желтого масла. MS-ESI: 164 (M+1).
Стадия 2: 4-((N-метилацетамидо)метил)бензолсульфонилхлорид
2
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N-бензил-N-метилацетамид (3,0 г, 18,4 ммоль) и DCM (6,0 мл) при 0°C. В данный перемешиваемый раствор добавляли одной порцией ClSOOH (6,0 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (150 мл) при 0°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения (2,2 г, 45,7%)) применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 3: N-метил-N-(4-сульфамоилбензил)ацетамид
3
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(N-метилацетамидо)метил]бензол-1-сульфонилхлорид (2,2 г, 8,41 ммоль) и DCM (3,0 мл) при 0°C. В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям NH (газ.) в DCM (40 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением второстепенного соединения 159B (122 мг, 6,1%) и указанного в заголовке соединения (1,9 г, 93,3%), оба в виде белых твердых веществ. MS-ESI: 243 (M+1).
На стадиях 4-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 62 из промежуточного соединения 61. MS-ESI: 356 (M+1).
Таблица 10. Промежуточное соединение 62B в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 157'' в промежуточное соединение 62, показанных на схеме 38, из соединения 159"B, которое отделяли из стадии 3 на схеме 38. Промежуточное соединение 63 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 157" в промежуточное соединение 62, показанных на схеме 38, из подходящих исходных материалов.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса [M+H]<sup>+</sup>
Промежуточный продукт 62B
<img file="00000370.jpg" he="39" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-(N'-(Трет-бутилдиметилсилил)сульфамимидоил)бензил)-N-метилацетамид
356
Промежуточное соединение 63
<img file="00000371.jpg" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-метоксибензолсульфонимидамид
319
Стадия 1: 4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид
В 500-мл герметизированную пробирку помещали N-метил-N-[(4-сульфамоилфенил)метил]ацетамид (5,0 г), хлороводород (200 мл, 12 М). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 5,0 г указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 201 (M+1).
Стадия 2: N-метил-N-(4-сульфамоилбензил)пент-4-инамид
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид (4,0 г, 20 ммоль) в DMF (40 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли HATU (6,33 г,16,7 ммоль), DIEA (5,16 г, 40 ммоль) и пент-4-иновую кислоту (2,16 г, 22 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,97 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 281 (M+1).
На стадиях 3-5 применяли аналогичные процедуры для превращения промежуточного соединения 61 в промежуточное соединение 62, показанные на схеме 38, с получением промежуточного соединения 65 из соединения 163''. MS-ESI: 394 (M+1).
Стадия 1: трет-бутилметил(4-сульфамоилбензил)карбамат
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-[(метиламино)метил]бензол-1-сульфонамид (5,0 г, 25 ммоль) в DCM (100 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,0 г, 27,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5,0 г (66,7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 301 (M+1).
На стадиях 2-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 66 из соединения 166''. MS-ESI: 414 (M+1).
Стадия 5: трет-бутил(4-(N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-сульфамидимидоил)бензил)(метил)карбамат
В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-(4-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)бензил)(метил)карбамат (500 мг, 1,21 ммоль) в THF (15 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (343 мг, 1,81 ммоль) и NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 96,8 мг, 2,42 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления MeOH (10 мл). Это обеспечивало получение 500 мг (67,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 613 (M+1).
Стадия 6: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
6
В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[(4-[[(трет-бутилдиметилсилил)амино]([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил]имино])оксо-λ-сульфанил]фенил)метил]-N-метилкарбамат (90 мг) и HCl в диоксане (4 М, 5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка Sunfire Prep C18 OBD, 10 мкм, 19*250 мм; подвижная фаза A: вода (0,05% TFA) и B: ACN (от 20% до 50% градиента B в течение 17 мин); детектор УФ 220/254 нм. Это обеспечивало получение 30 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 399 (M+1).
Схема 42
Промежуточное соединение 70
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид
Стадия 1: метил-5-амино-6-метилпиколинат
2
В 50-мл герметизированную пробирку помещали метил-6-бром-2-метилпиридин-3-амин (500 мг, 2,67 ммоль) в MeOH (15 мл) и Pd(OAc) (120 мг, 0,53 ммоль), dppf (444 мг, 0,80 ммоль), TEA (809 мг, 8,01 ммоль). Герметизированную пробирку вакуумировали и продували три раза с помощью CO. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°C при 10 атм. CO. Затем раствор концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 351 мг (79,2%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 167 (M+1).
На стадиях 2-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 9, с получением соединения 176'' из соединения 173''. MS-ESI: 231 (M+1).
На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 70 из соединения 176''. MS-ESI: 344 (M+1).
Таблица 11. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 172'' в промежуточное соединение 70, показанных на схеме 42, из подходящих исходных материалов.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса [M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 71
<img file="00000376.jpg" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид
330
Схема 43
Промежуточное соединение 72
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (10 г, 46,5 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 5,19 г, 93 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям MeI (6,60 г, 46,5 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Полученный раствор гасили с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (15/85). Это обеспечивало получение 8,5 г (50,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфиновая кислота
2
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензола (5,0 г, 21,8 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям n-BuLi (13 мл, 32,7 ммоль, 2,5 М) с перемешиванием при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. SO (газ.) вводили в перемешиваемый раствор при -78°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 6,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 213 (M-1).
Стадия 3: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид
3
В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфиновую кислоту (4,9 г, 22,9 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NCS (4,58 г, 34,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в смеси в течение дополнительных 60 мин при к.т. NH (газ.) вводили в реакционный раствор. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 120 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1/4). Это обеспечивало получение 4,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид (4,3 г, 17,3 ммоль) в DCM (50 мл). NH (газ.) вводили в реакционный раствор при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 180 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1/3). Это обеспечивало получение 3,9 г (98,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (M+1).
Стадия 5: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонамида (4,0 г, 17,5 ммоль) в THF (40 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NaH (1,4 г, 34,9 ммоль, 60 вес. % масляной дисперсии) и TBSCl (3,16 г, 21 ммоль) при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе при перемешивании в течение 15 ч при к.т. Полученный раствор гасили с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (30/70). Это обеспечивало получение 2,3 г (38,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 344 (M+1).
Стадия 6: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
3
2
3
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPhCl (12,4 г, 37,3 ммоль) в хлороформе (150 мл). За этим следовало добавление DIEA (9,63 г, 74,5 ммоль) по каплям с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т., и реакционную систему охлаждали до 0°C. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонамида (3,2 г, 9,31 ммоль) в хлороформе (30 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. В смесь вводили газообразный NH посредством барботирования в течение 15 мин при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (36/64). Это обеспечивало получение 1,4 г (36,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 343 (M+1).
Схема 44
Промежуточное соединение 73
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)пиридин-2-сульфонимидамид
Стадия 1: (6-бромпиридин-3-ил)-N, N-диметилметанамин
4
4
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали Ti(OEt) (12,3 г, 53,8 ммоль) и диметиламин (4,85 г, 108 ммоль) в MeOH (50 мл) при к.т. К перемешиваемому раствору добавляли по каплям 6-бромпиридин-3-карбальдегид (5,0 г, 26,9 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0°C. Затем реакционный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч NaBH (1,02 г, 26,9 ммоль) добавляли в смесь и полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (30 мл) при 0°C. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл), и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (5:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 60,5%) в виде желтого масла. MS-ESI: 216/218 (M+1).
На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 179'' в промежуточное соединение 72, показанные на схеме 43, с получением промежуточного соединения 73 из соединения 185. MS-ESI: 329 (M+1).
Таблица 12. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 184'' в промежуточное соединение 73, показанных на схеме 44, из подходящих исходных материалов.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса [M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 74
<img file="00000381.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(трет-бутилдиметилсилил)-6-((диметиламино)метил)пиридин-3-сульфонимидамид
329
Схема 45
Промежуточное соединение 75
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-1-метил-1H-индазол-5-сульфонимидамид
На стадиях 1-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 179'' в промежуточное соединение 72, показанные на схеме 43, с получением промежуточного соединения 75 из соединения 190''. MS-ESI: 325 (M+1).
Схема 46
Промежуточное соединение 76
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 4-(проп-1-ен-2-ил)бензолсульфонамид
2
2
2
3
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 4-бромбензол-1-сульфонамид (5,0 г, 21,2 ммоль) в диоксане (100 мл) и HO (15 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (14,2 г, 84,7 ммоль), Pd(dppf)Cl (4,65 г, 6,35 ммоль) и CsCO (13,8 г, 42,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при 100°C. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (40/60). Это обеспечивало получение 3,6 г (86,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 198 (M+1).
Стадия 2: 2-хлор-N-(2-(4-сульфамоилфенил)пропан-2-ил)ацетамид
2
4
2
3
В 1,0-л круглодонную колбу помещали 4-(проп-1-ен-2-ил)бензол-1-сульфонамид (5,0 г, 25,4 ммоль) в HSO (50 мл) и AcOH (250 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 2-хлорацетонитрил (38,3 г, 507 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Значение pH раствора регулировали до 7 с помощью NaCO (5,0 М). Затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×200 мл), и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2/3). Это обеспечивало получение 4,2 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 291 (M+1).
Стадия 3: 4-(2-аминопропан-2-ил)бензолсульфонамид
3
2
В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-хлор-N-[2-(4-сульфамоилфенил)пропан-2-ил]ацетамид (4,2 г, 14,5 ммоль) в CHCOOH (15 мл) и этаноле (75 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тиомочевину (1,32 г, 17,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 85°C. Полученную смесь промывали с помощью 100 мл HO и экстрагировали с помощью 3×250 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,3 г (54,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 215 (M+1).
Стадия 4: 4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)бензолсульфонамид
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-аминопропан-2-ил)бензол-1-сульфонамид (2,14 г, 9,99 ммоль) в MeOH (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли HCHO (37 вес. %, 599 мг, 20 ммоль) и NaBHCN (1,86 г, 30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин при к.т. Полученную смесь разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 3×250 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (30/70). Это обеспечивало получение 1,0 г (41,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 243 (M+1).
На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 76 из соединения 200. MS-ESI: 356 (M+1).
Схема 47
Промежуточное соединение 77
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-(диметиламино)этил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: (E)-4-(1-((трет-бутилсульфинил)имино)этил)бензолсульфонамид
4
2
4
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (3,04 г, 25,1 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями Ti(OEt) (11,5 г, 50,2 ммоль) и 4-ацетилбензол-1-сульфонамид (5,0 г, 25,1 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили с помощью воды (20 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 75,8%) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 303 (M+1).
Стадия 2: 4-(1-((трет-бутилсульфинил)амино)этил)бензолсульфонамид
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(1E)-1-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]этил]бензол-1-сульфонамид (4,65 г, 15,4 ммоль) в THF (200 мл) при к.т. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями NaBH (1,16 г, 30,8 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления HCl (2 М, 50 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 96,1%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 305 (M+1).
Стадия 3: 4-(1-аминоэтил)бензолсульфонамид
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-[1-[(2-метилпропан-2-сульфинил)амино]этил]бензол-1-сульфонамид (4,4 г, 14,5 ммоль) и MeOH (50 мл) при комнатной температуре. В данный перемешиваемый раствор добавляли одной порцией HCl (газ.) в 1,4-диоксане (8,0 мл, 26,3 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обратной фазой при следующих условиях (колонка C18 Silica Gel; подвижная фаза MeCN в воде, от 10% до 50% градиента за 10 мин; детектор УФ 254 нм) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 89,7%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 201 (M+1).
Стадия 4: 4-(1-(диметиламино)этил)бензолсульфонамид
3
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-аминоэтил)бензол-1-сульфонамид (2,0 г, 9,99 ммоль) и MeOH (60 мл) при к.т. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями HCHO (37 вес. %, 1,61 г, 53,6 ммоль) и NaBHCN (1,25 г, 20 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 65,8%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 229 (M+1).
На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 77 из соединения 207''. MS-ESI: 342 (M+1).
Схема 48
Промежуточное соединение 78
4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид
Стадия 1: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид
4
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфоноимидамид (300 мг, 0,90 ммоль) в THF (3,0 мл). В раствор добавляли NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 53,8 мг, 1,35 ммоль) при -10°C в бане этанол/лед. В раствор добавляли по каплям йодметан (0,50 мл) с перемешиванием при 0°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NHCl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл этилацетата, и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 252 мг (77,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 363 (M+1).
Стадия 2: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид
В 50-мл круглодонную колбу помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонoимидамид (200 мг, 0,55 ммоль) в THF (10 мл). В раствор по каплям добавляли HF/Py (70 вес. %, 0,10 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (3×10 мл), органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата. Это обеспечивало получение 127 мг (92,7%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 249 (M+1).
Схема 49
Промежуточное соединение 79
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
6
Стадия 1: трет-бутил(хлор(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
В 1,0-л круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамат (100 г, 326 ммоль) в ACN (500 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NCS (65,4 г, 490 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Это обеспечивало получение 120 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 341/343 (M+1).
6
Стадия 2: трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
6
3
2
В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил(хлор(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат (10 г, 29,3 ммоль) в THF (100 мл). В перемешиваемый раствор добавляли CHNH (1,82 г, 58,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 6,1 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 336 (M+1).
Стадия 3: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиазол-5-сульфонимидамид
6
В 100-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат (3,0 г, 8,94 ммоль) в HCl (газ.) в 1,4-диоксане (8 мл, 26,3 ммоль) одной порцией при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,10 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 236 (M+1).
Схема 50A
Промежуточное соединение 80
6
Трет-бутил(амино(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
Стадия 1: метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат
В 1-л круглодонную колбу помещали раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината (40 г, 181 ммоль) в THF (500 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тремя порциями NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 7,95 г, 199 ммоль) при 0°C в бане лед/этанол. В данный реакционный раствор добавляли MeI (51,3 г, 362 ммоль) по каплям с перемешиванием при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 0°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 32 г (75,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 236 (M+1).
Стадия 2: 2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид
В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината (20 г, 85 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление по каплям KHMDS (500 мл, 1,0 моль, 2 М) с перемешиванием при -78°C в бане жидкий азот/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при -78°C в бане жидкий азот/этанол. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 14 г (74,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 221,0 (M+1).
Стадия 3: трет-бутил((2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)сульфинил)карбамат
2
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфинамида (10 г, 45,4 ммоль) в THF (250 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тремя порциями NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 3,63 г, 90,8 ммоль) при 0°C в бане лед/этанол. В данный раствор добавляли порциями BocO (9,91 г, 45,4 ммоль) при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл этилацетата, концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 12 г (82,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 321,1 (M+1).
6
Стадия 4: трет-бутил(хлор(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-N-[[2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамата (11 г, 34,3 ммоль) в THF (200 мл). NCS (13,8 г, 103 ммоль) добавляли одной порцией в реакционный раствор при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Данный реакционный раствор применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
6
Стадия 5: трет-бутил(амино(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
3
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-N-[[2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамата (9,0 г, 28,9 ммоль) в THF (200 мл). В смесь добавляли газообразный NH, вводимый посредством барботирования в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 7 г (72,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Схема 51
Промежуточное соединение 81
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-6-изобутилпиридин-3-сульфонимидамид
На стадиях 1-2 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 219'' из соединения 217''. MS-ESI: 238 (M+1).
Стадия 3: 6-(2-метилпроп-1-енил)пиридин-3-сульфонамид
2
2
3
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 6-бромпиридин-3-сульфонамид (5,5 г, 23,2 ммоль), и диоксан (150 мл), и воду (15 мл) при к.т. В данный раствор добавляли одной порцией Pd(dppf)Cl (1,7 г, 2,32 ммоль), CsCO (15,1 г, 46,4 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан (8,45 г, 46,4 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 81,2%) в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 213 (M+1).
Стадия 4: 6-изобутилпиридин-3-сульфонамид
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли 6-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиридин-3-сульфонамид (4 г, 18,8 ммоль) и MeOH (100 мл) при к.т. в атмосфере азота. В данный перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (влажный, 10 вес. %, 900 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали; осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (3×20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения (3,8 г) применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. MS-ESI: 215 (M+1).
На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 81 из соединения 221''. MS-ESI: 328 (M+1).
Таблица 13. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 217'' в промежуточное соединение 81, показанных на схеме 51, из подходящих исходных материалов.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 82
<img file="00000396.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-изобутилбензолсульфонимидамид
327
Схема 52
Промежуточное соединение 83
N-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)бензолсульфонимидамид
Пример 233 (соединение 342)
N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 4-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
3
В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-сульфамоилбензойную кислоту (1,0 г, 4,97 ммоль) в THF (15 мл). За этим следовало добавление по каплям BH-THF (14,3 мл, 149 ммоль) с перемешиванием при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления по каплям HCl (50 мл, 2 М) в ледяной бане и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь экстрагировали с помощью 8×50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и концентрировали. Это обеспечивало получение 800 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 188 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 83 из соединения 225''. MS-ESI: 415 (M+1). На стадиях 4-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 166'' в промежуточное соединение 67, показанные на схеме 40A, с получением соединения из примера 233 из промежуточного соединения 83. MS-ESI: 386 (M+1).
Промежуточное соединение 84
4-(Бромметил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
Стадия 6: 4-(бромметил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
6
3
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[амино[4-(гидроксиметил)фенил]оксо-λ-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевину (1,0 г, 2,59 ммоль) в THF (50 мл). В перемешиваемый раствор добавляли порциями PBr (702 мг, 2,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 500 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 449/411 (M+1).
Схема 53
Промежуточное соединение 85
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-сульфонимидамид
Стадия 1: 6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
2
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (6,0 г, 28,3 ммоль) в MeOH (100 мл) в атмосфере N. В перемешиваемый раствор добавляли порциями HCHO (1,02 г, 34 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли порциями NaBHCN (3,56 г, 56,6 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл) и экстрагировали с помощью 3×150 мл этилацетата. Органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт элюировали из колонки с силикагелем с помощью ацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5 г (78,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 226/228 (M+1).
На стадиях 2-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 185'' в промежуточное соединение 173'', показанные на схеме 44, с получением промежуточного соединения 85 из соединения 229. MS-ESI: 238 (M+1).
Схема 54
Промежуточное соединение 86
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонимидамид
Стадия 1: 1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,2,2-трифторэтанон
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (8,0 г, 60,1 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (25,2 г, 120 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10 г (72,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 158'' в промежуточное соединение 61, показанные на схеме 38, с получением соединения 236'' из соединения 234''. MS-ESI: 309 (M+1).
Стадия 4: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид (8,0 г, 26 ммоль) в этаноле (12 мл) и HO (60 мл). В перемешиваемый раствор добавляли одной порцией KOH (7,28 г, 123 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем с применением DCM/MeOH (10:1). Это обеспечивало получение 5,0 г (90,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
На стадии 5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 228'' в соединение 229'', показанные на схеме 53, с получением соединения 238'' из соединения 237''. MS-ESI: 227 (M+1).
На стадиях 6-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 86 из соединения 238''. MS-ESI: 340 (M+1).
Схема 55
Промежуточное соединение 87
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонимидамид
Стадия 1: 4-((диметиламино)метил)-2-метоксибензолсульфонамид
2
В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-[(диметиламино)метил]-2-фторбензол-1-сульфонамид (1 г, 4,31 ммоль) и DMF (10 мл, 0,14 ммоль). Затем к вышеуказанному добавляли метоксид натрия (2,16 г, 40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Остаток элюировали из колонки C18 с помощью ACN:HO (3:7). Это обеспечивало получение 800 мг (76,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 245 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 87 из соединения 240''. MS-ESI: 358 (M+1).
Схема 56
Промежуточное соединение 88
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид
Стадия 1: (4-фтортиофен-2-ил)метанол
4
В 1000-мл круглодонную колбу помещали метил-4-фтортиофен-2-карбоксилат (10 г, 62,4 ммоль) в этаноле (300 мл). Затем к вышеуказанному раствору добавляли порциями NaBH (4,62 г, 125 ммоль) при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и затем обеспечивали осуществление реакции в реакционном растворе в течение дополнительных 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 6,4 г (77,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого масла. MS-ESI: 133 (M+1).
Стадия 2: 2-(бромметил)-4-фтортиофен
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали (4-фтортиофен-2-ил)метанол (8,5 г, 64,3 ммоль) в DCM (70 мл). В перемешиваемый раствор добавляли по каплям PBr (19,2 г, 70,8 ммоль) при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (15/85). Это обеспечивало получение 7,0 г (55,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 194/196 (M+1).
Стадия 3: 1-(4-фтортиофен-2-ил)-N, N-диметилметанамин
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(бромметил)-4-фтортиофен (7,4 г, 37,9 ммоль) в CHCl (50 мл). В вышеуказанный раствор добавляли бутокситрибутил-l4-азансульфат (6,76 г, 19 ммоль) и DMA (37 мл, 425 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (17/83). Это обеспечивало получение 6,0 г (99,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (M+1).
Стадия 4: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфинат лития
2
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор [(4-фтортиофен-2-ил)метил]диметиламина (6,2 г, 38,9 ммоль) в THF (60 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi/THF (18,7 мл, 2,5 М) с перемешиванием при -78°C в бане жидкий азот/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. В вышеуказанное вводили SO (газ.) в реакционный раствор при -78°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 10 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M-1).
Стадия 5: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонилхлорид
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-сульфиновой кислоты (10 г, 44,8 ммоль) в THF (100 мл). В вышеуказанный раствор добавляли NCS (7,18 г, 53,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение дополнительных 2 ч при к.т. Данный реакционный раствор применяли для следующей стадии без очистки.
Стадия 6: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонамид
3
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-сульфонилхлорида (10 г, 38,8 ммоль) в THF (100 мл). В вышеуказанное вводили NH (газ.) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (60/40). Это обеспечивало получение 2,1 г (22,7%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 239 (M+1).
Стадия 7: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонамид
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-сульфонамида (1,8 г, 7,55 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N. В вышеуказанный раствор добавляли NaH (60 вес. % масляной дисперсии, 640 мг, 15 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин при 0°C. За этим следовало добавление TBSCl (1,37 г, 9,09 ммоль) при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,0 г (75,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 353 (M+1).
Стадия 8: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидоилхлорид
3
2
3
3
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPhCl (29,5 г, 88,7 ммоль) в CHCl (50 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям DIEA (17,2 г, 133 ммоль) в ледяной/водяной бане. Раствор перемешивали при к.т. в течение 20 минут. За этим следовало добавление N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-сульфонамида (15,7 г, 44,4 ммоль) в CHCl (30 мл) при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 30 мин при 0°C. Затем реакционный раствор применяли для следующей стадии без очистки.
Стадия 9: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид
6
3
3
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали [(трет-бутилдиметилсилил)имино](хлор)[5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-ил]-λ-сульфанон (16,5 г, 44,4 ммоль) в CHCl (80 мл). В вышеуказанное вводили NH (газ.) при 0°C в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение дополнительных 15 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (60/40). Это обеспечивало получение 5,8 г (37,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 352(M+1).
Схема 68
Промежуточное соединение 112
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Стадия 1: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамата (3,21 г, 10 ммоль) в HCl/диоксан (4 М, 50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, неочищенное желтое масло). MS-ESI: 222 (M+1).
Стадия 2: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (3,2 г, неочищенный, 10 ммоль) в THF (100 мл), добавляли DIEA (3,87 г, 30 ммоль) при к.т. Затем TBSCl (3,0 г, 20 ммоль) добавляли порциями в раствор. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Раствор концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с применением этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 70%, желтое твердое вещество). MS-ESI: 336 (M+1).
Схема 69
Промежуточное соединение 113
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
6
Стадия 1: трет-бутил(хлор(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
В 1-л круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамат (100 г, 326 ммоль) в ACN (500 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NCS (65,4 г, 49 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Это обеспечивало получение 120 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
6
Стадия 2: трет-((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат
6
3
2
В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[хлор[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ-сульфанилиден]карбамат (10 г, 29,3 ммоль) в THF (100 мл). В перемешиваемый раствор добавляли CHNH (1,82 г, 58,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 6,1 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 336 (M+1).
Стадия 3: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиазол-5-сульфонимидамид
6
В 100-мл круглодонную колбу помещали одной порцией трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат (3,0 г, 8,94 ммоль) в HCl (газ.) в 1,4-диоксане (8,0 мл, 26,3 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,10 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 236 (M+1).
На схемах ниже проиллюстрирован синтез промежуточных соединений 89-96, 101-104, 114-117A и 118''-126'', которые представляют собой изоцианат и его предшественников, а также других промежуточных соединений.
Схема 57
Промежуточное соединение 89
7-Нитро-6-винил-1H-индазол
Стадия 1: 7-нитро-1H-индазол-6-ол
2
4
3
В 25-мл круглодонную колбу помещали 1H-индазол-6-ол (500 мг, 3,73 ммоль). За этим следовало добавление несколькими партиями HSO (5,0 мл) при 0°C. К полученному добавляли порциями KNO (377 мг, 3,73 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 350 мг (52,4%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 180 (M+1).
Стадия 2: 7-нитро-1H-индазол-6-илтрифторметансульфонат
2
2
В 50-мл круглодонную колбу помещали 7-нитро-1H-индазол-6-ол (350 мг, 1,95 ммоль) в DCM (10 мл), TEA (593 мг, 5,86 ммоль), TfO (717 мг, 2,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл HO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 80 мг (13,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 312 (M+1).
Стадия 3: 7-нитро-6-винил-1H-индазол
2
2
3
2
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 7-нитро-1H-индазол-6-илтрифторметансульфонат (100 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (10 мл) и HO (2,0 мл), CsCO (209 мг, 0,64 ммоль), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (59,4 мг, 0,39 ммоль), Pd(dppf)Cl (23,5 мг, 0,030 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°C в масляной бане. Затем смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 50 мг (82,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M+1).
Промежуточное соединение 90
6-Этил-1H-индазол-7-амин
Стадия 4: 6-этил-1H-индазол-7-амин
В 50-мл круглодонную колбу помещали 6-этенил-7-нитро-1H-индазол (50 мг) в MeOH (10 мл) и Pd/C (10 вес. %, 5,0 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 44 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 162 (M+1).
Схема 58
Промежуточное соединение 91
6-Этил-2-метил-2H-индазол-7-амин
Стадия 1: 2-метил-7-нитро-6-винил-2H-индазол
2
В 50-мл круглодонную колбу помещали 6-этенил-7-нитро-1H-индазол (380 мг, 2,01 ммоль) в ацетоне (20 мл), KOH (225 мг, 4,02 ммоль). За этим следовало добавление по каплям MeI (342 мг, 2,41 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C в водяной/ледяной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл HO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 210 мг (51,5%) 254'' в виде желтого твердого вещества и 180 мг (44%) 255'' в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 208 (M+1).
Стадия 2: 6-этил-2-метил-2H-индазол-7-амин
2
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью N и выдерживали в его инертной атмосфере, помещали 6-этенил-1-метил-7-нитро-1H-индазол (210 мг, 1,03 ммоль) в MeOH (15 мл) и Pd/C (10 вес. %, 50 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 160 мг (88,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI:176 (M+1).
Таблица 14. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 254'' в промежуточное соединение 91, показанных на схеме 58, из 255''.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
Промежуточное соединение 92
<img file="00000418.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Этил-1-метил-1H-индазол-7-амин
176
Схема 59
Промежуточное соединение 93
2,4,5,6-Тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-амин
Стадия 1: бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-карбальдегид
2
4
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-бромбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен (70 г, 382 ммоль) в THF (300 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (184 мл, 459 ммоль) с перемешиванием при приблизительно -70°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. В данный раствор добавляли по каплям DMF (36,3 г, 497 ммоль) с перемешиванием при -70°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -70°C в бане с жидким азотом. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, и затем органические слои концентрировали. Это обеспечивало получение 50 г (98,9%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 133 (M+1).
Стадия 2: (Z)-3-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил)акриловая кислота
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-карбальдегид (1,7 г, 12,9 ммоль) в пиридине (20 мл), пропандиовую кислоту (1,99 г, 19,2 ммоль) и пиперидин (110 мг, 1,29 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 2,1 г (93,7%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 173 (M-1).
Стадия 3: 3-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил)пропановая кислота
В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(Z или E)-3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил]проп-2-еновую кислоту (2,1 г, 12,1 ммоль) и Pd/C (10 вес. %, 200 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,1 г (98,9%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 175 (M-1).
Стадия 4: 3-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил)пропаноилхлорид
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил]пропановую кислоту (10 г, 56,8 ммоль) в DCM (100 мл). За этим следовало добавление по каплям оксалилхлорида (7,2 г, 56,8 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C в водяной/ледяной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 10 г (90,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Стадия 5: 1,2,5,6-тетрагидро-4H-циклобута[f]инден-4-он
3
2
4
3
1
В 100-мл круглодонную колбу помещали 3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил]пропаноилхлорид (5,0 г, 25,7 ммоль) в DCM (50 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl (3,4 г, 25,7 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:15). Это обеспечивало получение 3,5 г (86,1%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H).
Стадия 6: 2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден
3
2
3
1
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,2,5,6-тетрагидроциклобута[f]инден-4-он (20 г, 126 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление по каплям BH-MeS (25,3 мл, 253 ммоль, 10 М) при 0°C в ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 70°C в масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:50). Это обеспечивало получение 15 г (82,3%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,95 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,88 (t, J=7,4 Гц, 4H), 2,03 (p, J=7,4 Гц, 2H).
Стадия 7: 3-йод-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали уксусную кислоту (100 мл), 2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден (15 г, 104 ммоль) и NIS (35,1 г, 156 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 50°C в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:80). Это обеспечивало получение 5,0 г (17,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 8: трет-бутил(2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамат
2
3
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-йод-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден (5,0 г, 18,5 ммоль) в толуоле (100 мл), трет-бутилкарбамат (6,5 г, 55,5 ммоль), X-phos (900 мг, 1,85 ммоль), Pd(dba) (800 мг, 0,93 ммоль), t-BuOK (6,2 г, 55,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,0 г (83,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 260 (M+1).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,72 (s, 1H), 6,13 (br, 1H), 3,26 (d, J=4,5 Гц, 2H), 3,01 (d, J=4,5 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,75 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,06 (p, J=7,4 Гц, 2H), 1,52 (s, 9H).
Стадия 9: 2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-амин
2
3
2
4
В 100-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-илкарбамат (3,0 г, 11,6 ммоль) в DCM (20 мл), 2,2,2-трифторуксусной кислоте (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл воды. Значение pH раствора регулировали до 10 с помощью насыщ. водного раствора NaCO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 1,5 г (81,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (M+1).
Схема 60
Промежуточное соединение 94
3,5,6,7-Тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-амин
Стадия 1: 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-7H-индено[5,6-b]фуран-7-он
2
4
3
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран-7-он (4 г, 23 ммоль) в HSO (20 мл). За этим следовало добавление по каплям HNO (2,13 г, 23 ммоль, 68%) с перемешиванием при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 4,0 г (79,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS-ESI: 220 (M+1).
Стадия 2: 3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-амин
2
3
2
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 8-нитро-2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран-7-он (4,0 г, 18,3 ммоль) в MeOH (50 мл), TsOH (1,0 мл), Pd(OH)/C (20 вес. %, 1 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл EA. Полученную смесь промывали с помощью 2×50 мл NaHCO и 3×40 мл HO. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:9). Это обеспечивало получение 1,1 г (34,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 176 (M+1).
Стадия 3: 4-бром-3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-амин
В 50-мл круглодонную колбу помещали 2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран-8-амин (1,1 г, 6,28 ммоль) в ACN (30 мл) и NBS (1,34 г, 7,53 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:8). Это обеспечивало получение 83 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 254 (M+1).
Стадия 4: 4-бром-3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран
2
2
2
В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-бром-2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран-8-амин (500 мг, 1,97 ммоль) в этаноле (15 мл) и уксусной кислоте (3,0 мл, 0,050 ммоль). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям NaNO (1,36 г, 19,7 ммоль) в HO (3 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 30 мл HO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 100 мг (21,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 239 (M+1).
Стадия 5: трет-бутил(3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-ил)карбамат
2
3
3
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 4-бром-2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран (120 мг, 0,50 ммоль) в толуоле (15 мл), t-BuOK (282 мг, 2,51 ммоль), трет-бутилкарбамат (588 мг, 5,02 ммоль), Xphos (47,8 мг, 0,10 ммоль) и Pd(dba)CHCl (104 мг, 0,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 80 мг (57,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 276 (M+1).
Стадия 6: 3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-амин
2
4
В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[2H,3H,5H,6H,7H-индено[5,6-b]фуран-4-ил]карбамат (80 мг, 0,29 ммоль) в DCM (8 мл) и TFA (3,0 мл, 0,030 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 15 мл DCM. Полученную смесь промывали с помощью 2×15 мл NaOH (водн.). Органический слой высушивали с помощью NaSO и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 50 мг (98,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 176(M+1).
Схема 61
Промежуточное соединение 95
3,6
Трицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен-2-амин
Стадия 1: 2,2'-(1,4-фенилен)бис(этан-1-ол)
3
2
2
4
В 1,0-л круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[4-(карбоксиметил)фенил]уксусную кислоту (40 г, 200 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление BH-MeS (60 мл, 600 ммоль, 10 М) по каплям с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×150 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 28 г (81,8%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 167 (M+1).
Стадия 2: 1,4-бис(2-бромэтил)бензол
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в его инертной атмосфере, помещали 2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]этан-1-ол (28 г, 168 ммоль) в водн. HBr (300 мл, 40% вес.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°C в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 40 г (81,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 291, 293, 295 (M+1).
Стадия 3: 1,4-дибром-2,5-бис(2-бромэтил)бензол
2
2
2
3
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали 1,4-бис(2-бромэтил)бензол (30 г, 103 ммоль) в трихлорметане (200 мл). В вышеуказанный раствор добавляли I (0,78 г, 3,08 ммоль), железный порошок (0,75 г, 13,4 ммоль), Br (41 г, 257 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора NaSO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 40 г (86,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 449/451/453 (M+1).
3,6
Стадия 4: трицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен
4
2
4
В 1000-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,4-дибром-2,5-бис(2-бромэтил)бензол (40 г, 88,9 ммоль) в THF (400 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (74,7 мл, 187 ммоль, 2,5 М) с перемешиванием при -78°C в бане с жидким азотом. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора NHCl (300 мл) и экстрагировали с помощью 2×200 мл DCMDCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 8,0 г (69,1%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
3,6
Стадия 5: 2-йодтрицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен
3,6
2
3
2
4
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали трицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен (8 г, 61,45 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и NIS (20,7 г, 92,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 50°C в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора NaSO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:100). Это обеспечивало получение 2,5 г (18,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
3,6
Стадия 6: трет-бутилтрицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен-2-илкарбамат
3,6
2
3
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-йодтрицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен (2,5 г, 9,76 ммоль) в толуоле (50 мл). В перемешиваемый раствор добавляли трет-бутилкарбамат (3,43 г, 29,3 ммоль), Pd(dba) (447 мг, 0,49 ммоль), Xphos (466 мг, 0,98 ммоль) и t-BuOK (3,29 г, 29,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:30). Это обеспечивало получение 1,5 г (62,6%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 246 (M+1).
3,6
Стадия 7: трицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен-2-амин
3,6
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали трет-бутил-N-[трицикло[6.2.0.0]дека-1,3(6),7-триен-2-ил]карбамат (1,5 г, 6,1 ммоль) в DCM (20 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоте (4,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 800 мг (90,1%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 146 (M+1).
Схема 62A
Промежуточное соединение 96
3-Амино-2,4-диизопропилбензoнитрил
Стадия 1: 3-амино-2,4-дибром-6-хлорбензoнитрил
В 500-мл круглодонную колбу помещали 5-амино-2-хлорбензoнитрил (10 г, 65,8 ммоль), ACN (200 мл) и NBS (17,6 г, 98,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:15 до 1:5). Это обеспечивало получение 18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 310, 312 (M+1).
Стадия 2: 3-амино-6-хлор-2,4-ди(проп-1-ен-2-ил)бензoнитрил
2
2
3
2
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-амино-2,4-дибром-6-хлорбензoнитрил (15 г, 48 ммоль) в диоксане (200 мл) и HO (20 мл), 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-илий (17,6 г, 106 ммоль), CsCO (47 г, 144 ммоль) и Pd(dppf)Cl (1,5 г, 4,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:0 до 1:25). Это обеспечивало получение 10 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 233 (M+1).
Стадия 3: 3-амино-2,4-диизопропилбензoнитрил
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-амино-6-хлор-2,4-бис(проп-1-ен-2-ил)бензoнитрил (10 г, 43 ммоль) в MeOH (50 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес. %, 2,0 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 8,0 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 203 (M+1).
Схема 65
Промежуточное соединение 101
8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол
Стадия 1: 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью водорода и выдерживали в инертной атмосфере водорода, помещали раствор 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (700 мг, 3,22 ммоль) в MeOH (10 мл) и Pd/C (10 вес. %, 100 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 550 мг (91,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 188 (M+1).
Стадия 2: 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол
4
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1-(2H)-она (2,0 г, 10,7 ммоль ) в этаноле. В данный раствор добавляли NaBH (1,9 г, 50 ммоль) при перемешивании порциями при 0°C в ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 189 (M+1).
Схема 66
Промежуточное соединение 103
4-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол
Стадия 1: 4-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью водорода и выдерживали в инертной атмосфере водорода, помещали раствор 4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (3,0 г, 13,8 ммоль) в MeOH (30 мл) и Pd/C (10 вес. %, 500 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (10:1). Это обеспечивало получение 2,2 г (85,1%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 187 (M+1).
Стадия 2: 4-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол
4
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-она (2,0 г, 10,7 ммоль) в этаноле (20 мл) и NaBH(1,9 г, 50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,36 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M+1).
Схема 67
Промежуточное соединение 104
3-(3-(Бут-3-инил)-3H-диазирин-3-ил)пропановая кислота
Стадия 1: метил-3-оксогепт-6-иноат
4
2
4
В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали метил-3-оксобутаноат (20 г, 172 ммоль) в THF (200 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям LDA (200 мл, 400 ммоль, 2 М) при -20°C в бане с сухим льдом. Затем обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при -20°C в течение 30 мин. Затем 3-бромпроп-1-ин (20,5 г, 172 ммоль) добавляли порциями в реакционный раствор при -20°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -20°C в бане с сухим льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл раствора NHCl. Значение pH раствора регулировали до 3 с помощью HCl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (2,0 г, 7,53%) в виде белого масла.
Стадия 2: метил-2-(2-(бут-3-инил)-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат
2
3
В 500-мл круглодонную колбу помещали метил-3-оксогепт-6-иноат (20 г, 130 ммоль) в толуоле (200 мл), этан-1,2-диол (40,2 г, 649 ммоль) и TsOH (2,23 г, 13 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 120°C в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл EtO. Полученную смесь промывали с помощью 3×100 мл NaHCO и 3×100 мл насыщенного раствора NaCl. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (20 г, 77,9%) в виде желтого масла.
Стадия 3: 2-(2-(бут-3-инил)-1,3-диоксолан-2-ил)этанол
4
В 1,0-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали метил-2-[2-(бут-3-ин-1-ил)-1,3-диоксолан-2-ил]ацетат (90 г, 454 ммоль) в THF (300 мл). В данный вышеуказанный раствор добавляли порциями LiAlH (17,9 г, 472 ммоль) с перемешиванием при 0°C в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (80 г, неочищенное вещество), и его применяли на следующей стадии непосредственно. MS-ESI: 169 (M-1).
Стадия 4: 1-гидроксигепт-6-ин-3-он
В 3,0-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[2-(бут-3-ин-1-ил)-1,3-диоксолан-2-ил]этан-1-ол (80 г, 470 ммоль) в THF (1,0 л) и HCl (500 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 1,0 л воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×1,0 л этилацетата, и органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 20 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 125 (M-1).
Стадия 5: 2-(3-(бут-3-инил)диазиридин-3-ил)этанол
3
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-гидроксигепт-6-ин-3-он (20 г, 159 ммоль) в DCM (250 мл). В вышеуказанный раствор вводили NH (газ.) в течение 15 мин при -40°C на бане с жидким азотом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -40°C, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение 16 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 18 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 141 (M+1).
Стадия 6: 2-(3-(бут-3-инил)-3H-диазирин-3-ил)этанол
2
2
2
3
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[3-(бут-3-ин-1-ил)диазиридин-3-ил]этан-1-ол (14,4 г, 114 ммоль) в DCM (200 мл), TEA (34,6 г, 342 ммоль), I (58 г, 228 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NaSO. Полученную смесь гасили с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 6,0 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 139 (M+1).
Стадия 7: 3-(бут-3-инил)-3-(2-йодэтил)-3H-диазирин
2
3
2
2
3
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[3-(бут-3-ин-1-ил)-3H-диазирин-3-ил]этан-1-ол (5,0 г, 36,2 ммоль) в THF (20 мл), имидазол (3,7 г, 54,3 ммоль), I (9,18 г, 36,2 ммоль), PPh (14,2 г, 54,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл насыщенного раствора NaSO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM, высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 5,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 248 (M+1).
Стадия 8: 3-(3-(бут-3-инил)-3H-диазирин-3-ил)пропаннитрил
4
В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-(бут-3-ин-1-ил)-3-(2-йодэтил)-3H-диазирин (5,0 г, 20,2 ммоль) в DMF (250 мл), KCN (2,62 г, 40,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°C в масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл раствора FeSO. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 2,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 148 (M+1).
Стадия 9: 3-(3-(бут-3-инил)-3H-диазирин-3-ил)пропановая кислота
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-[3-(бут-3-ин-1-ил)-3H-диазирин-3-ил]пропаннитрил (1,0 г, 3,40 ммоль) в MeOH (40 мл), NaOH (272 мг, 6,79 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°C в масляной бане. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 400 мг неочищенного (26,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 167 (M+1).
Схема 70
Промежуточное соединение 114
3,5-Диизопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-амин
Стадия 1: 3,5-диизопропил-1-фенил-1H-пиразол
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-пропанол (50 мл), фенилгидразин (3,81 г, 35,2 ммоль) и 2,6-диметилгептан-3,5-дион (5,0 г, 32,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 85°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 50 мл HO. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 6,9 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 229 (M+1).
Стадия 2: 3,5-диизопропил-4-нитро-1-фенил-1H-пиразол
2
3
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали 1-фенил-3,5-бис(пропан-2-ил)-1H-пиразол (6,9 г, 30 ммоль) в AcO (50 мл). За этим следовало добавление по каплям HNO (4,07 мл, 91 ммоль) с перемешиванием при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 2×100 мл HO. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 3,7 г (44,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 274 (M+1).
Стадия 3: 3,5-диизопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-амин
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-нитро-1-фенил-3,5-бис(пропан-2-ил)-1H-пиразол (3,7 г, 13,5 ммоль) в MeOH (100 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (10 вес. %, 400 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,7 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 244 (M+1).
Схема 72
Промежуточное соединение 116
1,2,3,6,7,8-Гексагидро-as-индацен-4-амин
Стадия 1: 4-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-он (308) и 5-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-он (309'')
2
4
3
2
4
f
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-она (соед. 307'' выделяли из 113'' на схеме 23 с помощью хроматографии) (9,8 г, 46,5 ммоль) в HSO (50 мл). Затем HNO (5,85 г, 92,9 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (100 мл) и DCM (50 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 11 г (89%) смеси соед. 308'' и соед. 309'' в виде желтого твердого вещества. Смесь контролировали с помощью TLC (этилацетат/петролейный эфир=1/10, R=0,4).
Стадия 2: 1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-амин (116)
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор смеси 4-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-она и 5-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2H)-она (2,17 г, 10 ммоль) в MeOH (30 мл). В раствор добавляли MSA (1,15 г, 12 ммоль). Затем добавляли Pd(OH)/C (20 вес. %, 550 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм). Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью MeOH. Фильтрат и промывку MeOH разбавляли с помощью воды (50 мл), и pH регулировали до 10,6 с помощью 2 н. NaOH. Полученную смесь фильтровали, и неочищенные твердые вещества перекристаллизовывали из MeOH/вода (9:1) при нагревании. Это обеспечивало получение 1,38 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 174 (M+1).
Схема 73
Промежуточное соединение 117
4
1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-3,3,5,5-d-4-амин
2
Стадия 1: 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1,1-d
4
2
3
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор LiAlD (1,57 г, 37 ммоль) в EtO (150 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl (10,1 г, 76 ммоль) при 0°C в течение 5 мин. К полученному добавляли порциями 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (4,0 г, 19 ммоль) при 0°C в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C с помощью водяной/ледяной бани. Затем реакционную смесь гасили путем осторожного добавления 10 мл воды. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,5 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 199/201 (M+1).
2
Стадия 2: трет-бутил-(E)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)акрилат
2
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1,1-d (7,0 г, 35 ммоль) в DMF (80 мл), в перемешиваемый раствор добавляли трис(4-метилфенил)фосфан (1,07 г, 3,52 ммоль), трет-бутилпроп-2-еноат (4,0 мл), триэтиламин (5,0 мл) и Pd(OAc) (395 мг, 1,76 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5,7 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 247 (M+1).
2
Стадия 3: трет-бутил-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропаноат
2
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-(E)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)акрилата (5,8 г, 24 ммоль) в MeOH (40 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (580 мг, 10 вес. %). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5,7 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 249 (M+1).
2
Стадия 4: 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропановая кислота
2
3
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропаноата (4,3 г, 17,3 ммоль) в DCM (50 мл), в перемешиваемый раствор добавляли CFCOOH (5,5 мл, 74 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,1 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 191 (M-1).
2
Стадия 5: 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропаноилхлорид
2
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропановой кислоты (9,0 г, 41,7 ммоль) в DCM (40 мл). За этим следовало добавление дихлорида щавелевой кислоты (8,0 мл) при 0°C. К полученному добавляли DMF (0,5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4,0 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
2
Стадия 6: 3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d
2
3
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d)пропаноилхлорида (3,9 г, 18 ммоль) в DCE (40 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl (3,3 г, 25 ммоль) при 0°C в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2:100). Это обеспечивало получение 1,5 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 175 (M+1).
2
2
Стадия 7: 8-нитро-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d (соед. 318'', основное) и 4-нитро-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d(соед. 317'', второстепенное)
2
2
4
3
2
4
3
3
1
1
В 25-мл круглодонную колбу помещали 3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d(120 г). За этим следовало добавление HSO (8,0 мл) при 0°C. К полученному добавляли HNO (2,0 мл) при 0°C в течение 2 мин. В смесь добавляли HSO (2,0 мл) при 0°C в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, высушивали в печи при пониженном давлении. Остаток разделяли на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (3:100). Это обеспечивало получение 870 мг соед. 318'' и 290 мг соед. 317'', оба в виде желтых твердых веществ. Соед. 317'': H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,83 (s, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,42 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,22 (t, J=7,6 Гц, 2H). Соед. 318": H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,46 (s, 1H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,20 (t, J=7,5 Гц, 2H).
2
Стадия 8: 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 8-нитро-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d (870 мг) в MeOH (100 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (87 мг, 10 вес. %). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 700 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M+1).
4
Стадия 9: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-3,3,5,5-d-4-амин
4
2
3
2
В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор LiAlD (160 мг, 3,8 ммоль) в EtO (40 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl (634 мг, 4,8 ммоль) при 0°C в течение 2 мин. В данный раствор добавляли 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2H)-он-7,7-d (600 мг, 3,17 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (5:1). Это обеспечивало получение 470 мг (78%) промежуточного соединения 117 в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 178 (M+1).
Промежуточный продукт 117A
4
1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-1,1,7,7-d-4-амин
Промежуточное соединение 117A получали исходя из соединения 317" и с применением такой же процедуры, как показанная на схеме 73 выше для превращения соединения 318" в промежуточное соединение 117. MS-ESI: 178 (M+1).
Таблица 15. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 30 выше для превращения соединения 130'' в промежуточное соединение 44.
№ промежуточного соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Промежуточное соединение 118''
<img file="00000440.jpg" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Этил-7-изоцианато-1H-индазол
Промежуточное соединение 119''
<img file="00000441.jpg" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Этил-7-изоцианато-1-метил-1H-индазол
Промежуточное соединение 120''
<img file="00000442.jpg" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-Изоцианато-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден
Промежуточное соединение 121''
<img file="00000443.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Изоцианато-3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран
Промежуточное соединение 122''
<img file="00000444.jpg" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-Изоцианатотрицикло[6.2.0.03,6]дека-1,3(6),7-триен
Промежуточное соединение 123''
<img file="00000445.jpg" he="43" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-Изоцианато-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-он
Промежуточное соединение 124''
<img file="00000446.jpg" he="52" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Изоцианато-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5H)-он
Промежуточное соединение 125''
<img file="00000447.jpg" he="55" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-3,3,5,5-d<sub>4</sub>
Промежуточное соединение 126''
<img file="00000448.jpg" he="58" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1,1,7,7-d<sub>4</sub>
На схемах ниже представлен синтез сульфонимидамидных промежуточных соединений 118-123.
Схема 74
Промежуточное соединение 118
N-(Трет-бутилдиметилсилил)-6-изопропилпиридин-3-сульфонимидамид
На стадиях 1-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245'' в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 118 из соединения 322''. MS-ESI: 314 (M+1).
Схема 75
Промежуточное соединение 119
Стадия 1: 4-амино-3-фтор-N-метилбензамид
2
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 4-амино-3-фторбензойную кислоту (15 г, 97 ммоль) и DMF (100 мл) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли HATU (74 мг, 0,19 ммоль) и DIEA (25 мг, 0,19 ммоль) при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли одной порцией MeNH/THF (2 М, 97 мл, 194 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при к.т. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью петролейный эфир/EtOAc (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 98%) в виде желтого масла. MS-ESI: 169 (M+1).
На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 329'' из соединения 327''. MS-ESI: 233 (M+1).
Стадия 4: 2-фтор-4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид
4
В 250-мл круглодонную колбу помещали 3-фтор-N-метил-4-сульфамоилбензамид (1,2 г) в THF (40 мл) при 0°C. В перемешиваемый раствор добавляли порциями LiAlH (543 мг, 14 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь гасили водой (2 мл). Полученную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3×10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc/MeOH=25:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 219 (M+1).
Стадия 5: трет-бутил-(3-фтор-4-сульфамоилбензил)(метил)карбамат
2
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-фтор-4-[(метиламино)метил]бензол-1-сульфонамид (800 мг, 3,7 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C. К перемешиваемому раствор добавляли (Boc)O (1,5 г, 6,89 ммоль) порциями при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 319 (M+1).
На стадиях 6-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 248'' в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 119 из соединения 331''. MS-ESI: 432 (M+1).
Схема 76
Промежуточное соединение 120
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-3-фторбензолсульфонимидамид
Стадия 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-N, N-диметилметанамин
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(бромметил)-2-фтор-4-нитробензола (8,0 г, 34 ммоль) в MeOH (50 мл). За этим следовало добавление по каплям диметиламина (2 М, 21 мл) с перемешиванием при 0°C в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,0 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 199 (M+1).
Стадия 2: 4-((диметиламино)метил)-3-фторанилин
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор [(2-фтор-4-нитрофенил)метил]диметиламина (7,0 г, 35 ммоль) в AcOH (20 мл), в перемешиваемый раствор добавляли железный порошок (10 г, 179 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (9:1). Это обеспечивало получение 6,5 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 169 (M+1).
На стадиях 3-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 145'' в соединение 147'', показанные на схеме 36, с получением соединения 337'' из соединения 335''. MS-ESI: 233 (M+1).
На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 120 из соединения 337''. MS-ESI: 233 (M+1).
Схема 77
Промежуточное соединение 121
N'-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид
На стадиях 1-2 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 158'' в промежуточное соединение 61, показанные на схеме 38, с получением соединения 341'' из соединения 339''. MS-ESI: 221 (M+1).
На стадии 3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 147'' в соединение 148'', показанные на схеме 36, с получением соединения 342'' из соединения 341''. MS-ESI: 221 (M+1).
Стадия 4: 4-изопропилтиофен-2-сульфонамид
3
В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (1,5 г, 6,79 ммоль) в DCM (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли TFA (3,9 г, 34 ммоль) и EtSiH (2,32 г, 20 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 206 (M+1).
На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148'' в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 121 из соединения 344''. MS-ESI: 319 (M+1).
Схема 78
Промежуточное соединение 122
N-(Трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
Стадия 1: 2-(4-бромфенил)-1-метилпирролидин
3
В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-(4-бромфенил)пирролидин (3,0 г, 13,3 ммоль) в HCHO (3,23 г, 37 вес. %), в перемешиваемый раствор добавляли NaBHCN (2,5 г, 40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,8 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 240/242 (M+1).
На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245'' в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 122'' из соединения 347''. MS-ESI: 354 (M+1).
Схема 79
Промежуточное соединение 123
N-(Трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Стадия 1: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-(1,3-тиазол-2-ил)этан-1-он (27 г, 212 ммоль) в толуоле (300 мл), в перемешиваемый раствор добавляли TsOH (2,0 г, 11,6 ммоль) и этан-1,2-диол (40 г, 644 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 110°C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 36 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 172 (M+1).
На стадиях 2-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245'' в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 123 из соединения 353''. MS-ESI: 363 (M+1).
Реагент 1
Дихлортрифенилфосфоран
Данный реагент либо приобретали, либо получали с применением следующей процедуры:
3
3
2
Высушенный в печи 40 мл флакон, оснащенный магнитным мешальником, закрывали резиновой мембраной и заполняли азотом. При комнатной температуре раствор PPh (0,85 г, 3,2 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) вводили с помощью шприца. Реакционный сосуд погружали в ледяную/водяную баню и охлаждали в течение 5 мин. Раствор гексахлорэтана (0,76 г, 3,2 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) вводили по каплям с помощью шприца. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 5 мин. и затем помещали в предварительно нагретый блок, установленный на 80°C. Нагревание продолжали в течение 4,5 ч., после чего реакцию считали завершенной. Светло-золотистый прозрачный раствор охлаждали до температуры окружающей среды. Полученный таким образом реагент переносили с помощью шприца в последующие реакции без какой-либо обработки или очистки. Общий объем реакционной смеси составлял 11 мл для молярных расчетов на следующих стадиях. Данный раствор, содержащий PPhCl, хранили в атмосфере азота при комнатной температуре до момента его использования.
Реагент 2
Связанный полимером дихлортрифенилфосфоран
3
Связанный полистиролом PPh (0,32 г, 0,32 ммоль) суспендировали в безводном дихлорэтане (6 мл) и взбалтывали на шейкере в течение 5 мин. Затем его фильтровали и процесс повторяли снова для набухания полимера. Отфильтрованную смолу суспендировали в безводном дихлорэтане (6 мл) третий раз и суспензию полностью переносили в высушенный в печи 40 мл флакон с магнитным мешальником с помощью пипетки. Флакон закрывали резиновой мембраной и подсоединяли к устойчивому потоку азота. Реакционный сосуд погружали в ледяную/водяную баню и охлаждали в течение 10 мин. Раствор гексахлорэтана (0,076 г, 0,32 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) вводили по каплям с помощью шприца. После завершения добавления реакционную смесь погружали на 5 ч в уже нагретый блок, установленный на 82°C. На данный момент реакцию считали завершенной. Обеспечивали постепенное достижение ею комнатной температуры и применяли на следующей стадии в том виде, как ее получили. Данный реагент применяли в количестве 1,5 эквив. по отношению к сульфонамиду на следующей стадии.
Примеры синтеза
Пример 1
Пример 1 (181): N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
Пример 1 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 1, которая проиллюстрирована ниже.
Примеры 2 и 3
Примеры 2 (181a) и 3 (181b): (S)- и (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
Примеры 2 и 3 получали посредством хирального разделения примера 1, как проиллюстрировано ниже.
Стадия 1: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
4
В 50-мл круглодонную колбу помещали N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид (200 мг, 0,6 ммоль), THF (10 мл), NaH (60 вес. %, 48 мг, 1,2 ммоль). За этим следовало добавление по каплям раствора 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (120 мг, 0,6 ммоль) в THF (1 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NHCl (нас.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 140 мг (43,8%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 532,0 (M-1).
Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
В 50-мл круглодонную колбу помещали N'-(трет-бутилдиметилсилил)-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид (130 г, 0,2 ммоль), THF (10 мл) и TBAF (300 мг, 0,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа E, при этом элюировали с градиентом 30~60% ACN. Это обеспечивало получение 82 мг (80,3%) примера 1 в виде белого твердого вещества.
1
6
Пример 1: MS-ESI: 418,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,39 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,79 (t, J=7,4 Гц, 4H), 2,71-2,63 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,94 (tt, J=7,4 и 7,4 Гц, 4H), 1,40 (s, 6H).
Стадия 3: хиральное разделение
Продукт, полученный, как описано на предыдущей стадии (70 мг), разделяли с помощью Chiral-Prep-HPLC, применяя следующие условия: колонка, ChiralPak ID, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза Hex и EtOH (удерживание 20% EtOH в течение 18 мин.); скорость потока 20 мл/мин.; детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 26,8 мг примера 2 (первый пик, 99% ee) в виде белого твердого вещества и 27,7 мг (второй пик, 99,3% ee) примера 3 в виде белого твердого вещества.
1
6
Пример 2: MS-ESI: 418,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,36 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,78 (t, J=7,2 Гц, 4H), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (tt, J=7,2 и 7,2 Гц, 4H), 1,39 (s, 6H).
1
6
Пример 3: MS-ESI: 418,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,39 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,78 (t, J=7,2 Гц, 4H), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (tt, J=7,2 и 7,2 Гц, 4H), 1,39 (s, 6H).
Проводили рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединения 181a. На фиг. 1 представлены шаростержневые модели асимметричной единицы, содержащей две кристаллографически независимые молекулы соединения 181a, причем атомы водорода опущены для упрощения. В таблице M ниже представлены фракционные координаты атомов соединения 181a.
Таблица M.
Фракционные координаты атомов (×10<sup>4</sup>) и эквивалентные изотопные параметры смещения атомов (Å<sup>2</sup>×10<sup>3</sup>) для примера 2. U<sub>eq</sub> определяется как 1/3 следа ортогонализированного тензора U<sub>IJ</sub>.
Атом
x
y
z
U (eq)
S1
722,5(7)
5368,3(5)
6903,3(4)
14,52(18)
S2
4304,8(7)
505,4(5)
3262,9(4)
16,15(18)
O1
2143(2)
6680,8(16)
8220,2(13)
16,1(4)
O2
-195(2)
4624,4(17)
6478,0(14)
21,9(5)
O5
2874(2)
1624,4(17)
1805,2(15)
22,8(5)
O6
5238(2)
-141,6(18)
3795,4(15)
25,6(5)
O3
1492(3)
5769,7(18)
5397,8(14)
25,5(5)
O7
2974(2)
2151,0(17)
3638,1(14)
24,6(5)
N1
51(2)
7218,5(19)
8513,8(16)
14,6(5)
N2
59(3)
5986,0(18)
7536,5(16)
15,3(5)
O4
2422(3)
8513(2)
4297,8(17)
34,3(6)
N4
4956(2)
2247(2)
1576,1(16)
16,9(5)
O8
2771(3)
3430(2)
6070,3(18)
36,7(6)
N5
4980(3)
1071,7(19)
2602,6(17)
16,6(5)
N3
2120(3)
4817(2)
7347,5(17)
16,3(5)
C13
854(3)
6633(2)
8105,0(18)
12,9(6)
C1
605(3)
7947(2)
9133,7(19)
14,4(6)
N6
2978(3)
-121(2)
2801,8(19)
20,2(6)
C22
4388(3)
2952(2)
936,5(19)
16,2(6)
C24
5733(3)
2203(2)
-207(2)
18,3(6)
C34
4164(3)
1656(2)
1979(2)
16,6(6)
C11
-695(3)
7200(2)
10304,5(19)
17,2(6)
C12
267(3)
7915(2)
9953,6(19)
14,2(6)
C23
4754(3)
2918(2)
127(2)
17,0(6)
C27
4221(3)
3614(2)
-494(2)
18,1(6)
C8
800(3)
8626(2)
10566(2)
17,0(6)
C28
3315(3)
4357(2)
-324(2)
18,6(6)
C4
2436(4)
10034(2)
8218(2)
23,3(7)
C7
1688(3)
9377(2)
10382(2)
16,9(6)
C29
2969(3)
4399(2)
492(2)
18,0(6)
C9
237(3)
8445(2)
11388(2)
20,4(6)
C38
2557(3)
2633(3)
4320(2)
24,9(7)
C2
1458(3)
8717(2)
8931,9(19)
15,1(6)
C6
2005(3)
9409(2)
9557(2)
17,2(6)
C26
4804(3)
3424(2)
-1310(2)
21,8(7)
C31
2476(4)
5023(2)
1822(2)
24,4(7)
C5
2927(3)
10137(2)
9193(2)
19,6(6)
C16
2044(3)
7389(3)
5427(2)
22,4(7)
C25
5416(4)
2367(3)
-1181(2)
24,1(7)
C15
1514(3)
7144(2)
6188(2)
21,6(6)
C33
3503(3)
3713(2)
1124(2)
16,9(6)
C37
3005(3)
2117(3)
5067(2)
23,8(7)
C30
2028(3)
5128(2)
844(2)
20,5(6)
C10
-360(4)
7379(2)
11275(2)
23,9(7)
C36
3748(3)
1285(3)
4821(2)
24,5(7)
C17
2020(4)
6535(3)
4974(2)
28,3(7)
C14
1181(3)
6178(2)
6137,8(19)
19,0(6)
C35
3710(3)
1326(2)
3973(2)
23,7(7)
C19
2583(3)
8401(3)
5214(2)
26,0(7)
C3
1902(3)
8960(2)
8090(2)
19,0(6)
C32
3002(3)
3944(2)
1954(2)
21,0(6)
C40
2768(4)
2390(3)
5955(2)
33,7(8)
C20
1804(4)
9231(3)
5566(3)
34,6(8)
C39
1810(4)
3575(3)
4092(3)
35,7(8)
C42
1313(4)
2062(3)
6087(3)
40,3(9)
C21
4139(4)
8447(3)
5541(3)
40,0(9)
C18
2406(5)
6256(3)
4130(3)
44,7(10)
C41
3893(5)
1934(4)
6622(3)
54,3(12)
Проводили рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединения 181b. На фиг. 2 представлены шаростержневые модели асимметричной единицы, содержащей две кристаллографически независимые молекулы соединения 181b, причем атомы водорода опущены для упрощения. В таблице N ниже представлены фракционные координаты атомов соединения 181b.
Таблица N.
Фракционные координаты атомов (×10<sup>4</sup>) и эквивалентные изотопные параметры смещения атомов (Å<sup>2</sup>×10<sup>3</sup>) для примера 3. U<sub>eq</sub> определяется как 1/3 следа ортогонализированного тензора U<sub>IJ</sub>.
Атом
x
y
z
U (eq)
S1
9264,0(7)
4621,3(5)
3094,0(4)
16,15(17)
S2
5705,1(7)
9485,8(5)
6733,7(4)
19,00(17)
O1
7853(2)
3305,2(16)
1778,9(13)
18,6(4)
O7
7027(2)
7842,4(18)
6357,2(15)
26,4(5)
O2
10182(2)
5364,5(17)
3520,0(14)
23,6(5)
O5
7131(2)
8368,0(19)
8192,5(15)
25,5(5)
O3
8512(3)
4220,7(18)
4605,0(14)
26,6(5)
O6
4770(2)
10133,7(19)
6200,8(15)
28,4(5)
O8
7211(3)
6563(2)
3921,7(19)
38,6(7)
O4
7597(3)
1484(2)
5713,0(18)
37,3(6)
N2
9933(3)
4006,4(19)
2465,8(16)
17,8(5)
N1
9943(2)
2773(2)
1482,7(16)
16,3(5)
N4
5051(3)
7745(2)
8421,8(17)
20,2(5)
N3
7870(3)
5173(2)
2653,4(17)
18,4(5)
N5
5031(3)
8923(2)
7390,2(17)
19,9(5)
C14
9136(3)
3353(2)
1894,3(18)
15,8(6)
C1
9391(3)
2043(2)
864,7(19)
17,4(6)
N6
7031(3)
10109(2)
7191,6(19)
23,0(6)
C30
5618(3)
7045(2)
9058(2)
19,3(6)
C6
9205(3)
1370(2)
-570(2)
20,1(6)
C53
7446(4)
7363(3)
5675(2)
26,1(7)
C32
4273(3)
7792(2)
10199(2)
20,6(6)
C2
9731(3)
2078(2)
44,2(19)
16,8(6)
C43
5846(3)
8333(2)
8016(2)
20,2(6)
C3
10685(3)
2795(2)
-304(2)
20,3(6)
C37
7028(3)
5597(2)
9506(2)
21,2(6)
C7
8316(3)
620(2)
-386(2)
20,2(6)
C35
5773(3)
6383(2)
10493(2)
20,7(6)
C10
7573(4)
-36(3)
1780(2)
27,4(7)
C36
6681(3)
5639(2)
10322(2)
21,2(6)
C22
8481(3)
2845(3)
3816(2)
23,0(6)
C8
8002(3)
584(2)
440(2)
20,3(6)
C39
7525(4)
4977(3)
8177(2)
28,0(7)
C31
5248(3)
7078(2)
9867(2)
19,6(6)
C52
6981(3)
7875(3)
4927(2)
24,2(7)
C12
8541(3)
1280(2)
1066,4(19)
18,0(6)
C34
5191(4)
6574(3)
11302(2)
24,8(7)
C51
6252(4)
8707(3)
5170(2)
26,7(7)
C33
4585(4)
7630(3)
11175(2)
27,6(7)
C24
7990(4)
3461(3)
5032(2)
30,5(8)
C23
7962(3)
2603(3)
4580(2)
24,0(7)
C50
6302(4)
8662(3)
6020(2)
25,4(7)
C9
7077(3)
-142(2)
804(2)
23,6(7)
C38
7972(3)
4873(2)
9155(2)
23,5(7)
C5
9763(4)
1551(3)
-1391(2)
24,9(7)
C41
6502(3)
6286(2)
8872(2)
20,5(6)
C21
8811(3)
3816(2)
3866,6(19)
20,4(6)
C4
10356(4)
2619(3)
-1277(2)
28,3(7)
C11
8099(3)
1036(2)
1909(2)
22,6(6)
C40
7006(3)
6055(3)
8044(2)
24,5(6)
C25
7419(4)
1599(3)
4793(2)
26,8(7)
C58
8189(4)
6425(3)
5905(3)
37,6(9)
C54
7221(4)
7601(3)
4036(2)
34,1(8)
C27
8195(4)
774(3)
4438(3)
38,1(9)
C29
7607(6)
3737(3)
5874(3)
46,7(10)
C56
8674(4)
7924(3)
3907(3)
42,4(10)
C28
5872(4)
1551(3)
4471(3)
44,2(10)
C57
6101(6)
8060(4)
3369(3)
58,9(14)
Пример 4
Пример 4 (101'): N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Пример 4 (выше) синтезировали в соответствии с общими способами на схемах 2 и 3, как проиллюстрировано на изображении пути 1 и пути 2 ниже.
Примеры 5 и 6
Примеры 5 (101) и 6 (102): (S)- и (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Примеры 5 и 6 (выше) синтезировали в соответствии с общими способами, показанными на схемах 2 и 3, как проиллюстрировано в пути 1 и пути 2 ниже.
Пример 7
Пример 7 (194): трет-бутил-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамат
Пример 7 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 3, как проиллюстрировано в пути 2 ниже.
Путь 1
Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
4
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (336 мг, 1,0 ммоль) в THF (10 мл). В данный раствор добавляли порциями NaH (60 вес. %, 80 мг, 2,0 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего следовало добавление по каплям раствора 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (209 мг, 1,1 ммоль) в THF (5 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NHCl (нас.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 535 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 535,0 (M+1).
Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (535 мг, неочищенный, 1,0 ммоль) в THF (10 мл). В данный раствор добавляли по каплям HF/Py (70 вес. %, 143 мг, 5,0 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа E с градиентом ACN/вода (от 20% до 60% за 10 минут). Это обеспечивало получение 189 мг (45%, 2 стадии) примера 4 в виде белого твердого вещества.
1
6
Пример 4: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,46 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 6,86 (s, 1H) 6,28 (s, 1H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Стадия 2: хиральное разделение
Продукт, полученный как описано на предыдущей стадии (189 мг), разделяли с помощью Chiral-Prep-HPLC, применяя следующие условия: колонка, CHIRAL Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза Hex (0,1% DEA) и EtOH (удерживание 20% EtOH в течение 16 мин.); скорость потока 20 мл/мин; детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 70 мг примера 5 (первый пик, 99% ee 101) в виде белого твердого вещества и 65 мг примера 6 (второй пик, 97,5% ee 102) в виде белого твердого вещества. Абсолютная стереохимия этих двух изомеров не была установлена.
1
6
Пример 5: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,43 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (br s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,29 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
1
6
Пример 6: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,41 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,27 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
Путь 2:
Стадия 1: трет-бутил-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамат
6
2
2
4
Трет-бутил(амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамат (12 г, 37 ммоль) растворяли в высушенном THF (200 мл). В раствор добавляли порциями NaH (17,7 г, 60%, 44 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Свежеприготовленный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (7,4 г, 37 ммоль) растворяли в высушенном THF (50 мл) и раствор добавляли по каплям к первой смеси при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию гасили ледяной водой (100 мл) и значение pH полученного раствора регулировали до 6 с помощью HCOH. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×200 мл), объединенные органические слои высушивали над безводным NaSO и концентрировали с получением 17,5 г примера 7 в виде неочищенного серого твердого вещества.
1
4
Пример 7: MS-ESI: 521,0 (M+1). H ЯМР (300 МГц, MeOD-d) δ 8,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,00-2,60 (m, 8H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).
Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
2
Неочищенный трет-бутил(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (неочищенный, 17,5 г) растворяли в THF (200 мл). В раствор добавляли HCl (200 мл, 4 M в 1,4-диоксане) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с SiO-гелем, элюировали с помощью MeOH/DCM (5%) и дополнительно очищали с помощью колонки с обращенной фазой с градиентом MeOH/вода (от 50% до 80% за 50 минут) с получением 12 г примера 4 (51%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
1
6
Пример 4: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,46 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 6,86 (s, 1H) 6,28 (s, 1H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Стадия 3: хиральное разделение
2
3
Продукт, полученный, как описано на предыдущей стадии (12 г), разделяли с помощью Chiral-Prep-SFC, применяя следующие условия: колонка, CHIRALPAK IF, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO: 60, подвижная фаза B: MeOH (2 мМ NH-MeOH): 40; скорость потока: 40 мл/мин; детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 3,8 г примера 6 (первый пик, 99% ee 102) в виде белого твердого вещества и 4,6 г примера 5 (второй пик, 97,5% ee 101) в виде белого твердого вещества. Абсолютная стереохимия этих двух изомеров не была установлена.
1
6
Пример 5: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,43 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (br s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,29 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
1
6
Пример 6: MS-ESI: 421,0 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,41 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,27 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
Пример 8
Пример 8 (270): N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 4)
Пример 8 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 4.
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-фтор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (110 мг, 0,51 ммоль) в DCM (5 мл). В раствор добавляли TEA (153 мг, 1,51 ммоль) и 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиофен-2-сульфонимидамид (120 мг, 0,51 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа E, при этом элюировали с градиентом 30~74% ACN. Это обеспечивало получение 80 мг (35%) примера 8 в виде белого твердого вещества.
1
6
Пример 8: MS-ESI: 450,1 (M-1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,50 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 2,84-2,69 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 1,99 (t, J=7,2 Гц, 4H), 1,42 (d, J=2,8 Гц, 6H)
Пример 9 (204)
N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид (схема 5)
Стадия 1: 4-азидо-2,6-диметилпиридин
Раствор 2,6-диметилпиридин-4-карбоновой кислоты (151 мг, 1,0 ммоль) в высушенном толуоле (15 мл). В раствор добавляли DPPA (825 мг, 3,0 ммоль) и TEA (303 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Раствор концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 900 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2 и 3: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид
2
4
4-Азидо-2,6-диметилпиридин (900 мг, неочищенный) растворяли в THF (20 мл). В раствор добавляли N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид (349 мг, 1,0 ммоль) и NaOH (120 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Раствор разбавляли с помощью 20 мл воды, затем полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным NaSO,затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 500 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 497,0 (M+1).
Стадия 4: N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
1
6
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамида (500 мг, неочищенный) в THF (10 мл), в данный раствор добавляли по каплям HF/Py (70 вес. %, 143 мг, 5,0 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа E, при этом элюировали с градиентом ACN/вода (от 10% до 30% за 10 минут). Это обеспечивало получение 15 мг (4%, 4 стадии) примера 9 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 383,0 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,31 (s, 1H), 7,53 (br s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Таблица 16. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 1 и на схеме 1, из соответствующих исходных материалов.
№ прим.
№ конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
10
180
<img file="00000474.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
440,2
11
190
<img file="00000475.jpg" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
436,2
12
182
<img file="00000476.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид
434,1
13
191
<img file="00000477.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
432,2
14
177
<img file="00000478.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
452,0(M-1)
15
185
<img file="00000479.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
468,2
16
186
<img file="00000480.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
388,1
17
187
<img file="00000481.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
508,2
18
188
<img file="00000482.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
477,1
19
192
<img file="00000483.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
426,2(M-1)
20
189
<img file="00000484.jpg" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
487,1(M-1)
21
178
<img file="00000485.jpg" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
441,1(M-1)
22
193
<img file="00000486.jpg" he="47" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
436,1
23
170
<img file="00000487.jpg" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-циано-6-циклопропил-3-фтор-2-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
466,1
24
168
<img file="00000488.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид
504,3
25
171
<img file="00000489.jpg" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
491,1
26
122
<img file="00000490.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
443,1(M-1)
27
120
<img file="00000491.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
487,1
28
125
<img file="00000492.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
413,3
29
129
<img file="00000493.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
496,2
30
213
<img file="00000494.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
456,1
31
207
<img file="00000495.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
432,2
32
195
<img file="00000496.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
432,2
Таблица 17. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 1, и на схеме 2, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
33
179
<img file="00000497.jpg" he="29" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
465,2
34
105
<img file="00000498.jpg" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
432,2
35
121
<img file="00000499.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-циано-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
448,1(M-1)
36
145
<img file="00000500.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((диметиламино)метил)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)бензолсульфонимидамид
435,2
37
131
<img file="00000501.jpg" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид
481,3
38
132
<img file="00000502.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
489,1(M-1)
39
144
<img file="00000503.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
441,1(M-1)
40
149
<img file="00000504.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
440,1(M-1)
41
152
<img file="00000505.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
466,2
42
150
<img file="00000506.jpg" he="43" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
454,1(M-1)
43
167
<img file="00000507.jpg" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
444,2(M-1)
44
106
<img file="00000508.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
437,1(M-1)
45
107
<img file="00000509.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
436,2
46
110
<img file="00000510.jpg" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
414,2
47
151
<img file="00000511.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
448,1(M-1)
48
154
<img file="00000512.jpg" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((диметиламино)метил)-2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
431,2
49
148
<img file="00000513.jpg" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
442,2
50
153
<img file="00000514.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-хлор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
464,1(M-1)
51
109
<img file="00000515.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
411,1(M-1)
52
135
<img file="00000516.jpg" he="33" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилбензолсульфонимидамид
428,2
53
134
<img file="00000517.jpg" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
435,1
54
130
<img file="00000518.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенил)карбамоил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
500,2
55
212
<img file="00000519.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
450,2
56
205
<img file="00000520.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
450,2
57
143
<img file="00000521.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид
504,2
58
206
<img file="00000522.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
450,2
59
108
<img file="00000523.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
453,1
60
202
<img file="00000524.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
432,2
61
208
<img file="00000525.jpg" he="27" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
439,1
62
197
<img file="00000526.jpg" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
443,2
63
196
<img file="00000527.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
456,1
64
124
<img file="00000528.jpg" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
421,1
65
173
<img file="00000529.jpg" he="35" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
467,2
66
172
<img file="00000530.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3,5-бис(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
501,2
67
174
<img file="00000531.jpg" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циано-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
468,2
68
158
<img file="00000532.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
473,2
69
220
<img file="00000533.jpg" he="37" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
476,1
70
157
<img file="00000534.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
480,2
71
161
<img file="00000535.jpg" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
498,2
72
159
<img file="00000536.jpg" he="33" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
484,1
73
165
<img file="00000537.jpg" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
463,1
74
183
<img file="00000538.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
418,1(M-1)
75
176
<img file="00000539.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
438,0
76
136
<img file="00000540.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фуран-2-сульфонимидамид
404,2
77
209
<img file="00000541.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
421,1
Таблица 18. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 9 и на схеме 5, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
78
203
<img file="00000542.jpg" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
369,1
Таблица 19. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, посредством хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * в хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия в данном центре не была определена.
№ конечн. целевого соединен.
Структура
Наименование согласно IUPAC
Колонка
Элюенты
LC-MS[M+H]<sup>+</sup>
79
180a или 180b
<img file="00000543.jpg" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
440,3
80
180b или 180a
<img file="00000544.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
440,3
81
179a или 179b
<img file="00000545.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
23% EtOH в Hex
465,3
82
179b или 179a
<img file="00000546.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
23% EtOH в Hex
465,3
83
190a или 190b
<img file="00000547.jpg" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
436,2
84
190b или 190a
<img file="00000547.jpg" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
436,2
85
182a или 182b
<img file="00000548.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
434,1
86
182b или 182a
<img file="00000548.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex
434,1
87
191a или 191b
<img file="00000549.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30%IPA вHex (0,1% DEA)
430,1(M-1)
88
191b или 191a
<img file="00000549.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30%IPA вHex (0,1% DEA)
430,1(M-1)
89
177a или 177b
<img file="00000550.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
452,0(M-1)
90
177b или 177a
<img file="00000550.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
452,0(M-1)
91
185a или 185b
<img file="00000551.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
466,1(M-1)
92
185b или 185a
<img file="00000551.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
466,1(M-1)
93
186a или 186b
<img file="00000552.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
388,1
94
186b или 186a
<img file="00000552.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
388,1
95
187a или 187b
<img file="00000553.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
508,2
96
187b или 187a
<img file="00000553.jpg" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
508,2
97
188a или 188b
<img file="00000554.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex (0,1% DEA)
477,2
98
188b или 188a
<img file="00000554.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex (0,1% DEA)
477,2
99
192a или 192b
<img file="00000555.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
428,2
100
192b или 192a
<img file="00000555.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
428,2
101
189a или 189b
<img file="00000556.jpg" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex (0,1% DEA)
489,3
102
189b или 189a
<img file="00000556.jpg" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex (0,1% DEA)
489,2
103
178a или 178b
<img file="00000557.jpg" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA (0,1% DEA) в Hex:DCM=3:1
443,2
104
178b или 178a
<img file="00000557.jpg" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA (0,1% DEA) в Hex:DCM=3:1
443,1
105
193a или 193b
<img file="00000558.jpg" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
20% IPA в Hex (0,1% DEA)
436,2
106
193b или 193a
<img file="00000558.jpg" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
20% IPA в Hex (0,1% DEA)
436,2
107
170a или 170b
<img file="00000559.jpg" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-циано-6-циклопропил-3-фтор-2-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
466,1
108
170b или 170a
<img file="00000559.jpg" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-циано-6-циклопропил-3-фтор-2-изопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
466,1
109
168a или 168b
<img file="00000560.jpg" he="30" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex (0,1% DEA)
504,2
110
168b или 168a
<img file="00000560.jpg" he="30" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex (0,1% DEA)
504,2
111
171a или 171b
<img file="00000561.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=1:1
489,1(M-1)
112
171b или 171a
<img file="00000561.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=1:1
489,1(M-1)
113
122a или 122b
<img file="00000562.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
443,1(M-1)
114
122b или 122a
<img file="00000562.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
443,1(M-1)
115
120a или 120b
<img file="00000563.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
485,1(M-1)
116
120b или 120a
<img file="00000563.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
485,1(M-1)
117
125a или 125b
<img file="00000564.jpg" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=3:1
413,2
118
125b или 125a
<img file="00000564.jpg" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=3:1
413,2
119
129a или 129b
<img file="00000565.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=3:1
496,2
120
129b или 129a
<img file="00000565.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex:DCM=3:1
496,2
121
112a или 112b
<img file="00000566.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
456,1
122
112b или 112a
<img file="00000566.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
456,1
128
105a или 105b
<img file="00000567.jpg" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
432,1
129
105b или 105a
<img file="00000568.jpg" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
432,1
130
121a или 121b
<img file="00000569.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-циано-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
448,1(M-1)
131
121b или 121a
<img file="00000569.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-циано-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
448,1(M-1)
132
145a или 145b
<img file="00000570.jpg" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
435,2
133
145b или 145a
<img file="00000570.jpg" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
435,2
134
131a или 131b
<img file="00000571.jpg" he="28" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex
481,2
135
131b или 131a
<img file="00000571.jpg" he="28" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенилкарбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex
481,2
136
225a или 225b
<img file="00000572.jpg" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
20% MeOH(0,1% TFA) в CO<sub>2</sub>
489,1(M-1)
137
225b или 225a
<img file="00000572.jpg" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
20% MeOH(0,1% TFA) в CO<sub>2</sub>
489,1(M-1)
138
144a или 144b
<img file="00000573.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
20% MeOH(0,1% TFA) в CO<sub>2</sub>
443,2
139
144b или 144a
<img file="00000573.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
20% MeOH(0,1% TFA) в CO<sub>2</sub>
443,1
140
149a или 149b
<img file="00000574.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
440,1(M-1)
141
149b или 149a
<img file="00000574.jpg" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
440,1(M-1)
142
152a или 152b
<img file="00000575.jpg" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
466,2
143
152b или 152a
<img file="00000575.jpg" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
466,2
144
151a' или 151b'
<img file="00000576.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 2,12 * 25 см, 5 мкм
35% MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>) в CO<sub>2</sub>
454,1(M-1)
145
151b' или 151a'
<img file="00000576.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 2,12 * 25 см, 5 мкм
35% MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>) в CO<sub>2</sub>
454,1(M-1)
146
167a или 167b
<img file="00000577.jpg" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
444,1(M-1)
147
167b или 167a
<img file="00000578.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
444,1(M-1)
148
107a или 107b
<img file="00000579.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex
434,1(M-1)
149
107b или 107a
<img file="00000579.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% IPA в Hex
434,1(M-1)
150
110a или 110b
<img file="00000580.jpg" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
412,1(M-1)
151
110b или 110a
<img file="00000581.jpg" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
412,1(M-1)
152
151a или 151b
<img file="00000582.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
448,1(M-1)
153
151b или 151a
<img file="00000582.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
448,1(M-1)
154
154a или 154b
<img file="00000583.jpg" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
431,2
155
154b или 154a
<img file="00000583.jpg" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-2-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
431,2
156
148a или 148b
<img file="00000584.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
442,1
157
148b или 148a
<img file="00000584.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(4-фтор-2,6-диизопропилфенилкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
442,1
158
153a или 153b
<img file="00000585.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-хлор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
464,1(M-1)
159
153a или 153b
<img file="00000585.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-хлор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
464,1(M-1)
160
109a или 109b
<img file="00000586.jpg" he="27" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex (0,1% DEA)
413,1
161
109b или 109a
<img file="00000586.jpg" he="27" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-((диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex (0,1% DEA)
413,1
162
135a или 135b
<img file="00000587.jpg" he="30" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
428,2
163
135b или 135a
<img file="00000587.jpg" he="30" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
428,2
164
134a или 134b
<img file="00000588.jpg" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
435,1
165
134b или 134a
<img file="00000588.jpg" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
435,1
166
130a или 130b
<img file="00000589.jpg" he="28" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенил)карбамоил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% IPA в Hex
500,2
167
130b или 130a
<img file="00000589.jpg" he="28" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-4-(дифторметокси)-6-изопропилфенил)карбамоил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% IPA в Hex
500,2
168
212a или 212b
<img file="00000590.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
450,2
169
212b или 212a
<img file="00000590.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
450,2
170
205a или 205b
<img file="00000591.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
450,2
171
205a или 205b
<img file="00000591.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
40% EtOH в Hex
450,2
172
143a или 143b
<img file="00000592.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
504,2
173
143b или 143a
<img file="00000592.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
504,2
174
206a или 206b
<img file="00000593.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
450,2
175
206b или 206a
<img file="00000593.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
450,2
176
108a или 108b
<img file="00000594.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
453,1
177
108b или 108a
<img file="00000594.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% IPA в Hex
453,1
178
202a или 202b
<img file="00000595.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
432,2
179
202b или 202a
<img file="00000595.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
432,2
180
116a или 116b
<img file="00000596.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
452,1
181
116b или 116a
<img file="00000596.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
452,1
182
173a или 173b
<img file="00000597.jpg" he="36" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
467,2
183
173b или 173a
<img file="00000597.jpg" he="36" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
467,2
184
174a или 174b
<img file="00000598.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-циано-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
468,2
185
174b или 174a
<img file="00000599.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-циано-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
468,2
186
223a или 223b
<img file="00000600.jpg" he="44" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
449,2
187
223b или 223a
<img file="00000600.jpg" he="44" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
449,2
188
158a или 158b
<img file="00000601.jpg" he="37" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
473,2
189
158b или 158a
<img file="00000601.jpg" he="37" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
473,2
190
220a или 220b
<img file="00000602.jpg" he="38" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
MeOH (0,1% DEA)
476,1
191
220b или 220a
<img file="00000602.jpg" he="38" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((8-циано-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
MeOH (0,1% DEA)
476,1
192
157a или 157b
<img file="00000603.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex
480,2
193
157b или 157a
<img file="00000603.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex
480,2
194
161a или 161b
<img file="00000604.jpg" he="41" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex
498,2
195
161b или 161a
<img file="00000604.jpg" he="41" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex
498,2
196
165a или 165b
<img file="00000605.jpg" he="41" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
463,1
197
165b или 165a
<img file="00000605.jpg" he="41" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
463,1
198
172a или 172b
<img file="00000606.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3,5-бис(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
501,2
199
172b или 172a
<img file="00000606.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-3,5-бис(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
15% EtOH в Hex (0,1% DEA)
501,2
200
106a или 106b
<img file="00000607.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak AD-H, 2 * 25 см, 5 мкм
25% EtOH в CO2
439,2
201
106b или 106a
<img file="00000607.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak AD-H, 2 * 25 см, 5 мкм
25% EtOH в CO<sub>2</sub>
439,2
202
136a или 136b
<img file="00000608.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фуран-2-сульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,2% DEA)
404,2
203
136b или 136a
<img file="00000608.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фуран-2-сульфонимидамид
Chiral ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,2% DEA)
404,2
204
183a или 183b
<img file="00000609.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
418,1(M-1)
205
183a или 183b
<img file="00000609.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
20% EtOH в Hex (0,1% DEA)
418,1(M-1)
206
176a или 176b
<img file="00000610.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
438,2
207
176b или 176a
<img file="00000611.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
30% EtOH в Hex
438,2
1
6
Пример 77: MS-ESI: 421,1 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,41 (br s, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,02-2,50 (m, 8H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).
6
Пример 200: MS-ESI: 439,2 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,38 (br, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (br, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,81 (t, J= 7,6 Гц, 4H), 2,70 (t, J= 6,8 Гц, 4H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
1
6
Пример 203: MS-ESI: 404,2 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,42 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,90-2,72 (m, 4H), 2,72-2,60 (m, 4H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,46 (s, 6H).
1
6
Пример 205: MS-ESI: 418,1 (M-1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,39 (br s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,43 (s, 6H).
1
6
Пример 206: MS-ESI: 438,2 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,41 (br s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,39 (s, 6H).
Пример 208 (соединение 221)
4,5-Дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонамид
2
2
+
4,5-Дихлортиофен-2-сульфонамид (50 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном CHCl (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,090 мл, 0,65 ммоль) и TBSCl (38 мг, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре или пока не завершится реакция, о чем свидетельствовала LCMS (способ F: масса/заряд=424,1 [M+DMSO+H], время удерживания=3,70 мин.). Реакционную смесь применяли на следующей стадии в том виде, как ее получили.
Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонимидамид
3
2
В высушенном в печи флаконе, в атмосфере азота, получали раствор PPhCl (143 мг, 0,44 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл). Триэтиламин (0,120 мл, 0,86 ммоль) вводили в стационарном потоке с помощью шприца при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной/водяной бане в течение 2 мин. и быстро вводили по каплям реакционную смесь TBS-защищенного сульфонамида (получали в 2 мл DCM) со стадии 1 с помощью шприца (продолжительность добавления <30 секунд). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после чего в реакционную смесь барботировали безводный аммиак в течение 45 секунд. Полученную таким образом суспензию перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры и центрифугировали для удаления твердых веществ. Супернатант концентрировали in vacuo и высушивали под высоким вакуумом в течение 30 мин.
Стадия 3: 4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид и N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
+
+
В неочищенную реакционную смесь со стадии 2 добавляли безводный THF (1,5 мл) и полученный раствор перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 5 мин, после чего добавляли NaH (17 мг, 0,44 ммоль). После перемешивания в течение 2 мин добавляли по каплям раствор 5-фтор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензола (36,5 мг, 0,165 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C. Обеспечивали достижение полученной смесью комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. с получением смеси неочищенных продуктов. LC-MS (способ F): масса/заряд=451,8 [M+H], время удерживания=6,18 мин; для TBS-защищенного продукта - 566,4 [M+H], время удерживания=9,25 мин.
Стадия 4: 4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
+
+
В реакционную смесь со стадии 3 осторожно добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин до завершения реакции, о чем свидетельствовал LCMS-анализ (способ F: 451,8 [M+H], время удерживания=6,18 мин). Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DMSO (0,5 мл) и полученный раствор очищали на колонке для препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. LC-MS: 451 [M+H].
Таблица 20. Примеры из следующей таблицы получали с применением процедур, аналогичных описанным в примере 208 выше, из соответствующих сульфонамидов.
№прим.
№ конечн. целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
209
219
<img file="00000614.jpg" he="58" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид
396,05
210
217
<img file="00000615.jpg" he="78" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)нафталин-2-сульфонимидамид
428,17
211
216
<img file="00000616.jpg" he="56" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2,3-дигидробензoфуран-5-сульфонимидамид
420,07
212
215
<img file="00000617.jpg" he="67" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонимидамид
454,28
213
218
<img file="00000618.jpg" he="63" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(метоксиметил)бензолсульфонимидамид
422,17
214
214
<img file="00000619.jpg" he="61" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-3-сульфонимидамид
452,18
215
211
<img file="00000620.jpg" he="69" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)пиридин-3-сульфонимидамид
379,24
216
210
<img file="00000621.jpg" he="56" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонимидамид
422,17
217
201
<img file="00000622.jpg" he="57" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонимидамид
396,40
218
200
<img file="00000623.jpg" he="56" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)хинолин-3-сульфонимидамид
429,40
219
199
<img file="00000624.jpg" he="61" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-3-сульфонимидамид
408,40
220
198
<img file="00000625.jpg" he="57" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-метилпиридин-2-сульфонимидамид
393,40
Пример 221 (соединение 141)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид (схема 31)
Стадия 1: фенил(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамат
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в атмосфере азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-амин (50 мг, 0,29 ммоль) в THF (10 мл), к полученному добавляли NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 22,8 мг, 0,57 ммоль) при 0°C и затем добавляли по каплям фенилхлорформиат (67,4 мг, 0,43 ммоль) в THF (2,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Данный реакционный раствор непосредственно применяли для следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонoимидамид (96 мг, 0,29 ммоль) в THF (10 мл). К полученному добавляли NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 23,2 мг, 0,58 ммоль) при 0°C с последующим добавлением с помощью шприца быстро по каплям неочищенного фенил(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамата (127 мг, 0,43 ммоль) в THF. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4×10 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1). Это обеспечивало получение 50 мг (38,4%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 533(M+1).
Стадия 3: N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
4
3
6
1
В 50-мл круглодонную колбу помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид (58 мг, 0,11 ммоль) в THF (10 мл), к полученному добавляли TBAF (28,8 мг, 0,11 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (10:1). Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 19*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NHHCO), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 11% B до 40% B за 7 мин; УФ 254/210 нм; Rt: 6 мин. Это обеспечивало получение 25 мг (54,87%) примера 221 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 419 (M+1). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d, ppm) δ: 8,82 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,39 (s, 6H).
Таблица 21. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 221 и на схеме 31, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
222
140
<img file="00000628.jpg" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид
423
Пример 223 (соединение 321)
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 3A)
Примеры 224 и 225 (соединение 321b и 321a)
(R)- и (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
Путь 1:
Стадия 1: трет-бутил(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат
6
2
4
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил-N-[амино[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ-сульфанилиден]карбамат (1,39 г, 4,32 ммоль) в THF (50 мл). В данный раствор добавляли NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 518 мг, 13 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением по каплям 3-изоцианато-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]индена (800 мг, 4,32 ммоль) в THF (5,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (от 1:5 до 1:1). Это обеспечивало получение 2,0 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 507 (M+1).
Стадия 2: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
2
4
2
2
6
1
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (2,2 г, 4,34 ммоль) в диоксане (40 мл). К полученному добавляли по каплям конц. HCl (8 мл, 12 M) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью HP-Flash (флэш-хроматографии высокого давления) при следующих условиях: колонка C18 с силикагелем; подвижная фаза: ACN:HO=25:75 с повышением до ACN:HO=55:45 за 25 мин; детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 1,5 г (85%) примера 223. MS-ESI: 407 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
Стадия 3: хиральное разделение
2
1
2
Пример 223 (1,5 г) разделяли при следующих условиях: колонка: ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO: 60, подвижная фаза B: MeOH-----Препаративный: 40; скорость потока: 50 мл/мин; 220 нм. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 10°C. Это обеспечивало получение 546 мг (99% ee, 36,4%) примера 224 (RT: 3,47 мин) в виде белого твердого вещества и 595 мг (99% ee, 39,6%) примера 225 (RT: 5,35 мин) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стереохимию устанавливали предварительно.
1
6
Пример 224: MS-ESI: 407,1 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
1
6
Пример 225: MS-ESI: 407,1 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
Путь 2:
6
Стадия 1: хиральное разделение (R)- и (S)-трет-бутил(амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ-сульфанилиден)карбамата
2
1
2
10 г продукта - промежуточного соединения 28 - разделяли при следующем условии: колонка: CHIRALPAK IC, 5 * 25 см, 5 мкм; подвижная фаза A:CO:55, подвижная фаза B: EtOH:HeX=1:1:45; скорость потока: 150 мл/мин.; УФ 220 нм; Rt: 5,13 (промежуточное соединение 28A); Rt: 5,65 (промежуточное соединение 28B). Это обеспечивало получение 3 г (99,5% ee, 60%) 28A и 3 г (99,0% ee, 60%) 28B.
Стадия 2: трет-бутил(R)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат
2
4
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали промежуточное соединение 28A (>99% ee, 1,67 г, 5,20 ммоль) в THF (50 мл), добавляли NaH (60 вес. %. масляная дисперсия, 624 мг, 15,6 ммоль) при 0°C, за этим следовало добавление по каплям 3-изоцианато-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]индена (850 мг, неочищенный) в THF (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 2,2 г (83,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 507 (M+1).
Стадия 3: (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
2
4
6
1
В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил(S)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (2,2 г, 4,34 ммоль) в диоксане (40 мл), к полученному добавляли по каплям конц. HCl (8 мл, 12 M) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при температуре ниже 10°C. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью HP-Flash при следующих условиях: колонка C18с силикагелем; подвижная фаза MeCN:вода=25:75 с повышением до MeCN:вода=55:45 за 30 мин; детектор УФ 210 нм. Это обеспечивало получение 1,37 г (77,3%) примера 224 (99,4% ee) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 407 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,92 (d, J=3,9 Гц, 2H), 2,89 (d, J=3,9 Гц, 2H), 2,90-2,55 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,50 (s, 6H).
Таблица 22. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 223, путь 1, и на схеме 3A, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
№ конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
226
329
<img file="00000633.jpg" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-(трицикло[6.2.0.03,6]дека-1,3(6),7-триен-2-илкарбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
393
227
375
<img file="00000634.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-3,3,5,5-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
425
228
376
<img file="00000635.jpg" he="58" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-1,1,7,7-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
425
Пример 229 (соединение 307)
2-Фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-гидроксибензолсульфонимидамид (схема 3B)
Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-метоксибензолсульфонимидамид
2
4
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-метоксибензол-1-сульфонoимидамида (139 мг, 0,44 ммоль) в THF (5,0 мл). В данный раствор добавляли NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 35,2 мг, 0,44 ммоль) при 0°C. За этим следовало добавление по каплям 4-фтор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (95 мг, 0,44 ммоль) в THF (5 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным NaSO, а затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (от 1:5 до 1:1). Это обеспечивало получение 120 мг (51,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 536 (M+1).
Стадия 2: 2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-гидроксибензолсульфонимидамид
3
4
3
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-[[(трет-бутилдиметилсилил)имино](2-фтор-4-метоксибензол)сульфинил]-3-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевины (120 мг, 0,22 ммоль) в ACN (5,0 мл), к данному раствору добавляли по каплям BBr (561 мг, 2,24 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18, 19 * 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO) и ACN (градиент от 25% до 43% ACN за 7 мин.); детектор УФ. Это обеспечивало получение 17,7 мг (19,4%) примера 229 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 408 (M+1).
Пример 230 (соединение 323)
N'-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 32)
4
4
3
В 50-мл круглодонную колбу помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (100 мг, 0,23 ммоль) в этаноле (10 мл). В данный раствор добавляли порциями NaBH(17,4 мг, 0,46 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью Flash-Prep-HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 30 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NHHCO), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 10% до 28% B за 7 мин; 210/254 нм; Rt: 6,00 мин. Это обеспечивало получение 180 мг указанного в заголовке соединения (пример 230) в виде твердого вещества. MS-ESI: 437,1 (M+1).
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,51 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (br s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,07 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,05-4,85 (m, 1H),2,95-2,75 (m, 2H), 2,75-50 (m, 4H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 6H).
Пример 231 (соединение 338)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)бензолсульфонимидамид (схема 33A)
6
.
1
4
3
3
2
6
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 1-[амино[4-(бромметил)фенил]оксо-λ-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевину (50 мг, 0,11 ммоль) в THF (5 мл). В данный раствор добавляли DIEA (28,4 мг, 0,22 ммоль) и 3-метоксиазетидин (10,5 мг, 0,12 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 65°С. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19 × 100 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NHHCOмМ+0,1% NHHO), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 30% до 37% B за 9,5 мин; 254/210 нм; Rt: 9,62 мин. Это обеспечивало получение 5 мг примера 231 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 455 (M+1). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ: 8,27 (br s, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 4H).
Таблица 23. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 231 и на схеме 33A, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
№ конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
232
341
<img file="00000642.jpg" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)бензолсульфонимидамид
457
233
342
<img file="00000643.jpg" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(гидроксиметил)бензолсульфонимидамид
386
234
345
<img file="00000644.jpg" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(морфолинoметил)бензолсульфонимидамид
455
235
346
<img file="00000645.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
475
236
347
<img file="00000646.jpg" he="37" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(пирролидин-1-илметил)бензолсульфонимидамид
439
237
348
<img file="00000647.jpg" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(Азетидин-1-илметил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
425
238
403
<img file="00000648.jpg" he="41" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((Аллил(метил)амино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
439
239
402
<img file="00000649.jpg" he="38" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-((метил(проп-2-инил)амино)метил)бензолсульфонимидамид
437
240
350
<img file="00000650.jpg" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(((Циклопропилметил)(метил)амино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
453
241
322
<img file="00000651.jpg" he="41" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(((2,2-Дифторэтил)(метил)амино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
463
242
351
<img file="00000652.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(метоксиметил)бензолсульфонимидамид
400
243
358
<img file="00000653.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(Аминометил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
385
Пример 244 (соединение 401)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)бензолсульфонимидамид (схема 33B)
6
4
3
В 40-мл герметически закрываемую пробирку, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[амино[4-(бромметил)фенил]оксо-λ-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевину (200 мг, 0,45 ммоль) в THF (10 мл), к данному перемешиваемому раствору добавляли DIEA (173 мг, 1,34 ммоль) и пирролидин-2-он (114 мг, 1,34 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°C. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO) и ACN (градиент от 25% до 44% ACN за 7 мин.); детектор УФ. Это обеспечивало получение 10 мг (4,95%) примера 244 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 453 (M+1).
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ: 8,26 (br s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 4H), 2,65-2,61 (m, 4H), 2,30 (t, J=8,20 Гц, 2H), 1,98-1,89 (m, 6H).
Пример 245 (соединение 404)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 4A)
4
18
4
3
6
1
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонoимидамида (125 мг, 0,50 ммоль) в THF (2,0 мл). К полученному добавляли несколькими дозами NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 30,2 мг, 0,75 ммоль) при 0°C в ледяной/водяной бане. К смеси добавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (110 мг, 0,55 ммоль) при 0°C в ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NHCl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: X Bridge Prep COBD, 19 * 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO) и ACN (от 10% до 80% за 6 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 90 мг (39,9%) примера 245 в виде белого порошка. MS-ESI: 448,2 (M+1). H ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,60 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 2,86-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,3 (s, 6H).
Пример 246 (соединение 331)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 4)
4
3
3
2
6
1
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонoимидамид (106 мг, 0,45 ммоль) в THF (4,0 мл). За этим следовало добавление несколькими дозами NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 23,5 мг, 0,59 ммоль) при 0°C в водяной/ледяной бане. К полученному добавляли по каплям раствор 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (99,1 мг, 0,50 ммоль) в THF (2,0 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19×250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO+0,1% NH.HO) и ACN (градиент от 43% до 67% ACN за 6 мин.); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 80 мг (40,79%) примера 246 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 434,15 (M+1). H ЯМР (DMSO-d, 300 МГц): δ 8,55 (br s, 1H) 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,22 (s, 1H) 2,63-2,85 (m, 8H) 2,49 (s, 3H) 2,00-1,80 (m, 4H) 1,31 (s, 6H).
Таблица 24. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 246 и на схеме 4, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
247
339
<img file="00000660.jpg" he="26" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
435
Пример 248 (соединение 405)
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 34)
Стадия 1: Трет-бутил(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат
6
3
В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил]имино][2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ-сульфанил)карбамат (200 мг, 0,38 ммоль) в THF (10 мл), к данному перемешиваемому раствору добавляли по каплям CHI (60 мг, 0,42 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 дня при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 100 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 535 (M+1).
Стадия 2: N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
6
4
3
В 25-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил]имино][2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ-сульфанил)карбамат (100 мг) в HCl (4 M, 10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19 * 150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCOмМ) и ACN (градиент от 22% до 53% ACN за 7 мин.); детектор УФ. Это обеспечивало получение 15,7 мг примера 248 в виде твердого вещества. MS-ESI: 435 (M+1).
Таблица 25. Пример 249 выделяли как побочный продукт при получении примера 248.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
249
406
<img file="00000663.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
449
Пример 250 (соединение 324)
N-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)ацетамид (схема 35A)
2
4
3
3
4
1
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали смесь N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (200 мг, 0,48 ммоль) и TEA (96 мг, 0,96 ммоль) в DCM (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляли по каплям AcO (74 мг, 0,72 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем получали 80 мг продукта с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NHHCO), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 18% B до 41% B за 7 мин; 254/210 нм; Rt: 5,05 мин; это обеспечивало получение 100 мг примера 250 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 462,14 (M+1). H ЯМР (300 МГц, CDOD-d) δ: 8,11 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,92-2,69 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,60 (d, J=2,3 Гц, 6H).
Пример 251 (соединение 407)
Метил-4-((4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (схема 35)
6
1
4
3
3
4
В 8-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-[амино([4-[(метиламино)метил]-фенил])оксо-λ-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевины (100 мг, 0,25 ммоль), метил-4-хлор-4-оксобутаноата (37,8 мг, 0,25 ммоль) в DMF (10 мл), к данному перемешиваемому раствору добавляли HATU (191 мг, 0,50 ммоль) и DIEA (64,9 мг, 0,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO) и ACN (градиент от 15% до 75% ACN за 7 мин.); детектор, УФ 250 нм. Это обеспечивало получение 4,2 мг (3,27%) примера 251 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 513 (M+1). H ЯМР (300 МГц, CDOD-d) δ: 8,02-7,94 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,85-2,80 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,03-1,97 (m, 4H).
Пример 252 (соединение 410)
4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)сульфамимидоил)бензил)(метил)амино)-4-оксобутановая кислота
6
1
2
4
3
3
4
В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-3-[([4-[амино([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил]имино])оксо-λ-сульфанил]фенил]метил)(метил)-карбамоил]пропаноата (80 мг, 0,16 ммоль) в THF (3,0 мл) и HO (3,0 мл), к перемешиваемому раствору добавляли KOH (17,5 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NHHCO) и ACN (градиент от 15% до 75% за 7 мин.); детектор, УФ 250 нм. Это обеспечивало получение 39 мг (50%) примера 252 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 499 (M+1).H-ЯМР (300 МГц, CDOD-d) δ: 8,10-7,80 (m, 2H), 7,55-7,30 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 12H), 2,10-1,80 (m, 4H).
Пример 253 (соединение 408)
(E)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилокт-4-ен-7-инамид (схема 35)
Пример 253 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 251 и на схеме 35, из 3-(3-(бут-3-инил)-3H-диaзирин-3-ил)пропановой кислоты и промежуточного соединения 67. MS-ESI: 519 (M+1)
Таблица 26. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 1, и на схеме 2, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
254
308
<img file="00000672.jpg" he="37" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((3-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
449
255
311
<img file="00000673.jpg" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((6-этил-1-метил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
423
256
312
<img file="00000674.jpg" he="40" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((6-этил-2-метил-2H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
423
257
327
<img file="00000675.jpg" he="24" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
423
258
326
<img file="00000676.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
423
259
139
<img file="00000677.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
480
260
137
<img file="00000678.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид
415
261
409
<img file="00000679.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилпент-4-инамид
479
262
303
<img file="00000680.jpg" he="32" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
407
263
325
<img file="00000681.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
423
264
138
<img file="00000682.jpg" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид
429
265
332
<img file="00000683.jpg" he="52" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамид
435
266
334
<img file="00000684.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-(Диметиламино)этил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
427
267
335
<img file="00000685.jpg" he="34" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(Диметиламино)пропан-2-ил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид
441
268
337
<img file="00000686.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(4-(N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)сульфамимидоил)бензил)-N-метилацетамид
441
269
113
<img file="00000687.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-Фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
438
270
343
<img file="00000688.jpg" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-сульфонимидамид
425
271
349
<img file="00000689.jpg" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонимидамид
425
272
344
<img file="00000690.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((Диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метоксибензолсульфонимидамид
443
273
359
<img file="00000691.jpg" he="35" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-1-метил-1H-индазол-5-сульфонимидамид
410
274
352
<img file="00000692.jpg" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
428
275
354
<img file="00000693.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-6-изобутилпиридин-3-сульфонимидамид
413
276
355
<img file="00000694.jpg" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-((Диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)пиридин-3-сульфонимидамид
414
277
356
<img file="00000695.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-изобутилбензолсульфонимидамид
412
278
357
<img file="00000696.jpg" he="31" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-((Диметиламино)метил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)пиридин-2-сульфонимидамид
414
279
340
<img file="00000697.jpg" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-((Диметиламино)метил)-3-фтор-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
437
280
377
<img file="00000698.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((Диметиламино)метил)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
431
281
378
<img file="00000699.jpg" he="46" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
424
282
379
<img file="00000700.jpg" he="44" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид
404
283
380
<img file="00000701.jpg" he="49" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
439
284
353
<img file="00000702.jpg" he="77" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((3,5-диизопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
490
285
333
<img file="00000703.jpg" he="89" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
421
287
382
<img file="00000704.jpg" he="52" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
417
288
383
<img file="00000705.jpg" he="56" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропилпиридин-3-сульфонимидамид
399
Таблица 27. Примеры из следующей таблицы получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 2, и на схеме 3, из соответствующих исходных материалов.
№ примера
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Точная масса[M+H]<sup>+</sup>
289
315
<img file="00000706.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
423
290
316
<img file="00000707.jpg" he="32" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((6-этил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
409
291
317
<img file="00000708.jpg" he="52" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
435
292
319
<img file="00000709.jpg" he="48" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
435
293
320
<img file="00000710.jpg" he="49" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
435
294
336
<img file="00000711.jpg" he="53" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
435
295
330
<img file="00000712.jpg" he="52" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
435
Таблица 28. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, посредством хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * в хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия в данном центре не была определена. Для смесей, содержащих два хиральных центра, и если две колонки применяются для разделения четырех диастереомеров, отдельные изомеры перечислены в следующем порядке: более быстрое элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; более быстрое элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2; более медленное элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; а далее более медленное элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2.
№ прим.
Номер конечного целевого соединения
Структура
Наименование согласно IUPAC
Колонка
Элюенты
LC-MS[M+H]<sup>+</sup>
296
364a
<img file="00000713.jpg" he="31" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG 2 * 25 см (5 мкм)
50% MeOH (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub><sup>#</sup>
421
297
364b
<img file="00000714.jpg" he="32" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG 2 * 25 см (5 мкм)
50% MeOH (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH) в CO<sub>2</sub>
421
298
365a
<img file="00000715.jpg" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1
443
299
365b
<img file="00000715.jpg" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1
443
300
308a
<img file="00000716.jpg" he="32" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((3-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
449
301
308b
<img file="00000717.jpg" he="37" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
30% EtOH в Hex (0,1% DEA)
449
126
195a
<img file="00000718.jpg" he="67" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Два изомера (S, S)- и (S, R)- или (R, S)- и (R, R)4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
CHIRALART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
MeOH (0,1% DEA);1<sup>-ый</sup> и 2<sup>-ой</sup> пики
432
127
195e
<img file="00000718.jpg" he="67" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Два изомера (R, S)- и (R, R)- или (S, S)- и (S, R)4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
MeOH (0,1% DEA); 3<sup>-ий</sup> пик
432
302
195ba
<img file="00000718.jpg" he="67" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид, полученные разделением примера 127
Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed 2,12 * 25 см, 5 мкм
40% MeOH в CO<sub>2</sub>
432
303
195bb
<img file="00000718.jpg" he="67" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид, полученные разделением примера 127
Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed 2,12 * 25 см, 5 мкм
40% MeOH в CO<sub>2</sub>
432
123
207c
<img file="00000719.jpg" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Два изомера (R, S)- и (R, R)4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-(1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
50% EtOH в MTBE; 1<sup>-ый</sup> и 2<sup>-ой</sup> пики
432,2
124
207aa
<img file="00000720.jpg" he="51" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)- или (S, R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-(1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
50% EtOH в MTBE; 3<sup>-ий</sup> пик
432,2
125
207b
<img file="00000720.jpg" he="51" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R)- или (S, S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-(1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)фуран-2-сульфонимидамид
50% EtOH в MTBE; 4<sup>-ый</sup> пик
432,2
304
207a
<img file="00000720.jpg" he="51" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R) или (R, S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид; получены разделением примера 123
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
432
305
207bb
<img file="00000720.jpg" he="51" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S) или (R, R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)фуран-2-сульфонимидамид; получены разделением примера 123
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
432
306
366a
<img file="00000721.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)
35% IPA (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
421
307
366b
<img file="00000722.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)
35% IPA (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
421
308
139a
<img file="00000723.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)
EtOH в Hex (0,1% DEA)
480
309
139b
<img file="00000723.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)
EtOH в Hex (0,1% DEA)
480
310
367a
<img file="00000724.jpg" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H 2 * 25 см (5 мкм)
35% IPA в CO<sub>2</sub>
439
311
367b
<img file="00000725.jpg" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak AS-H 2 * 25 см (5 мкм)
35% IPA в CO<sub>2</sub>
439
312
409b
<img file="00000726.jpg" he="35" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилпент-4-инамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
479
313
409a
<img file="00000727.jpg" he="35" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилпент-4-инамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
479
314
369a
<img file="00000728.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID-2, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
399
315
369b
<img file="00000729.jpg" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak ID-2, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
399
316
159a
<img file="00000730.jpg" he="55" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Два изомера из (R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-N'-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)1<sup>-ый</sup> и 2<sup>-ой</sup> пики
484
317
159ab
<img file="00000731.jpg" he="48" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-N-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA) 3<sup>-ий</sup> пик
484
318
159ba
<img file="00000731.jpg" he="48" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)-, или (S, R)-, или (R, R)-, или (R, S)-N-((4-циано-3-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA) 4<sup>-ый</sup> пик
484
319
137a
<img file="00000732.jpg" he="34" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
415
320
137b
<img file="00000733.jpg" he="34" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
415
321
317ab
<img file="00000734.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)- или (S, R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 291)
1<sup>-ый</sup> и 2<sup>-ой</sup> пики (два изомера) Более быстрое элюирование на колонке 1: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм, IPA в Hex (0,1% FA).Дополнительное разделение на колонке 2: ChiralPak IE, EtOH в MTBE (0,1% FA) с получением отдельных изомеров.
435
322
317aa
<img file="00000734.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R) или (S, S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 291)
435
323
317bb
<img file="00000734.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R) или (R, S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 291)
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (0,1% FA)3<sup>-ий</sup> пик
435
324
317ba
<img file="00000734.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S) или (R, R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 291)
IPA в Hex (0,1% FA)4<sup>-ый </sup>пик
435
325
316a
<img file="00000735.jpg" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((6-этил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
409
326
316b
<img file="00000736.jpg" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((6-этил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
409
327
373a
<img file="00000737.jpg" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((6-этил-1-метил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
328
373b
<img file="00000738.jpg" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((6-этил-1-метил-1H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
329
374a
<img file="00000739.jpg" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((6-этил-2-метил-2H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 250 * 20 мм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
330
374b
<img file="00000740.jpg" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((6-этил-2-метил-2H-индазол-7-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 250 * 20 мм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
331
319ab
<img file="00000741.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)- или (S, R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
1<sup>-ый</sup> пик CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
332
319aa
<img file="00000741.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)- или (R, S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
2<sup>-ой</sup> пик CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
333
319bb
<img file="00000741.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R)- или (S, S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
3<sup>-ий</sup> пик CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
334
319ba
<img file="00000741.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)- или (R, R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
4<sup>-ый</sup> пик CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
335
320a
<img file="00000742.jpg" he="49" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид из примера 293
ChiralPak IA, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
336
320b
<img file="00000742.jpg" he="49" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид из примера 293
ChiralPak IA, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
435
337
323ab
<img file="00000743.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)- или (R, S)-N'-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 336)
ChiralPak AD,2 * 25 см, 5 мкм
EtOH (0,1% DEA) в CO<sub>2</sub>, 1<sup>-ый</sup> пик
437
338
323bb
<img file="00000743.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)- или (R, R)-N'-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 336)
EtOH (0,1% DEA) в CO<sub>2</sub>, 2<sup>-ой</sup> пик
437
339
323aa
<img file="00000743.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)- или (S, R)-N'-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 335)
ChiralPak AD,2 * 25 см, 5 мкм
EtOH (0,1% DEA) в CO<sub>2</sub>, 1<sup>-ый</sup> пик
437
340
323ba
<img file="00000743.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R)- или (S, S)-N'-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 335)
EtOH (0,1% DEA) в CO<sub>2</sub>, 2<sup>-ой</sup> пик
437
341
303a
<img file="00000744.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
407
342
303b
<img file="00000745.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
407
343
315a
<img file="00000746.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
344
315b
<img file="00000747.jpg" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
345
138a
<img file="00000748.jpg" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
429
346
138b
<img file="00000748.jpg" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
429
347
328a
<img file="00000749.jpg" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
348
328b
<img file="00000750.jpg" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-4-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
349
326b
<img file="00000751.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (0,1% FA)
423
350
326a
<img file="00000752.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (0,1% FA)
423
351
318a
<img file="00000753.jpg" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
499
352
318b
<img file="00000753.jpg" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
499
353
325a
<img file="00000754.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
354
325b
<img file="00000754.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3,5,6,7-тетрагидро-2H-индено[5,6-b]фуран-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (0,1% FA)
423
355
329a
<img file="00000755.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(трицикло[6.2.0.03,6]дека-1,3(6),7-триен-2-илкарбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (0,1% FA)
393
356
329b
<img file="00000756.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(трицикло[6.2.0.03,6]дека-1,3(6),7-триен-2-илкарбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (0,1% FA)
393
357
404b
<img file="00000757.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
448
358
404a
<img file="00000758.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N, N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
448
359
332a
<img file="00000759.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (0,1% FA)
435
360
332b
<img file="00000760.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (0,1% FA)
435
361
335a
<img file="00000761.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
362
335b
<img file="00000762.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
363
336a
<img file="00000763.jpg" he="57" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в MTBE (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
364
336b
<img file="00000763.jpg" he="57" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в MTBE (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
365
337a
<img file="00000764.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
366
337b
<img file="00000765.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
367
371a
<img file="00000766.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N-(3-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
368
371b
<img file="00000766.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N-(3-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
441
369
372a
<img file="00000767.jpg" he="60" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R/S)- или (R, R/S)-N'-((3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Получен из примера 363
Н. о.
435 (M-1)
370
372b
<img file="00000767.jpg" he="60" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R/S)- или (S, R/S)-N'-((3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
Получен из примера 364
Н. о.
435 (M-1)
371
334a
<img file="00000768.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
372
334b
<img file="00000768.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
373
339a
<img file="00000769.jpg" he="37" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IE, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
374
339b
<img file="00000770.jpg" he="37" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IE, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
375
334ab
<img file="00000771.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R)-, или (S, S)-, или (R, S)-, или (R, R)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
376
334aa
<img file="00000771.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, S)-, или (S, R)-, или (R, R)-, или (R, S)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
377
334bb
<img file="00000772.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
378
334ba
<img file="00000771.jpg" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-4-(1-(диметиламино)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
379
338a
<img file="00000773.jpg" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
455
380
338b
<img file="00000773.jpg" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
455
381
340a
<img file="00000774.jpg" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-5-((диметиламино)метил)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
Hex (0,1% DEA):EtOH=50:50
437
382
340b
<img file="00000775.jpg" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-5-((диметиламино)метил)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
Hex (0,1% DEA):EtOH=50:50
437
383
361b
<img file="00000776.jpg" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak IE, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
384
361a
<img file="00000776.jpg" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид
ChiralPak IE, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
427
385
113a
<img file="00000777.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
438
386
113b
<img file="00000777.jpg" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
438
387
330a
<img file="00000778.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
388
330b
<img file="00000779.jpg" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
435
389
341a
<img file="00000780.jpg" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)бензолсульфонимидамид
CHIRAL Cellulose-SB 4,6 * 100 мм, 3 мкм
Hex (0,1% DEA):EtOH=70:30
457
390
341b
<img file="00000781.jpg" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)бензолсульфонимидамид
CHIRAL Cellulose-SB 4,6 * 100 мм, 3 мкм
Hex (0,1% DEA):EtOH=70:30
457
391
360ba
<img file="00000782.jpg" he="58" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-N'-((3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 370)
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в MTBE (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
437
392
360bb
<img file="00000782.jpg" he="58" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-N'-((3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 370)
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в MTBE (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
437
393
363b
<img file="00000783.jpg" he="50" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d<sub>6</sub>)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
40% MeOH в CO<sub>2</sub>
427
394
363a
<img file="00000783.jpg" he="50" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d<sub>6</sub>)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
40% MeOH в CO<sub>2</sub>
427
395
343a
<img file="00000784.jpg" he="39" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
425
396
343b
<img file="00000785.jpg" he="39" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
425
397
359a
<img file="00000786.jpg" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метил-1H-индазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
410
398
359b
<img file="00000786.jpg" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-метил-1H-индазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
410
399
352a
<img file="00000787.jpg" he="32" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
Hex (0,1% DEA):IPA=70:30
428
400
352b
<img file="00000788.jpg" he="32" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
Hex (0,1% DEA):IPA=70:30
428
401
383a
<img file="00000789.jpg" he="56" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропилпиридин-3-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
399
402
383b
<img file="00000789.jpg" he="56" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропилпиридин-3-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
399
403
382a
<img file="00000790.jpg" he="52" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
417
404
382b
<img file="00000790.jpg" he="52" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>.MeOH)
417
405
379a
<img file="00000791.jpg" he="44" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
404
406
379b
<img file="00000791.jpg" he="44" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид
ChiralPak IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
404
407
380a
<img file="00000792.jpg" he="49" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
439
408
380b
<img file="00000792.jpg" he="49" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S, R)-, или (S, S)-, или (R, S)-, или (R, R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
439
409
380c
<img file="00000792.jpg" he="49" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)-, или (S, R)-, или (S, R)-, или (R, R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
439
410
380d
<img file="00000792.jpg" he="49" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R, S)-, или (S, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 20 * 250 мм, 5 мкм
IPA в Hex:DCM=5:1 (10 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
439
411
384a
<img file="00000793.jpg" he="53" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-4-(аминометил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
385
412
384b
<img file="00000793.jpg" he="53" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-4-(аминометил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид
ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
385
413
357a
<img file="00000794.jpg" he="47" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-5-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиридин-2-сульфонимидамид
ChiralPak AD-H, 2,0 * 25 см
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
414
414
357b
<img file="00000794.jpg" he="47" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-5-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)пиридин-2-сульфонимидамид
ChiralPak AD-H, 2,0 * 25 см
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
414
415
354a
<img file="00000795.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изобутилпиридин-3-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex（0,1% DEA）
413
416
354b
<img file="00000796.jpg" he="52" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изобутилпиридин-3-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex（0,1% DEA）
413
417
387a
<img file="00000797.jpg" he="53" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-2-ацетил-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в CO<sub>2</sub>
405
418
387b
<img file="00000797.jpg" he="53" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-2-ацетил-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм
IPA в CO<sub>2</sub>
405
419
333a
<img file="00000798.jpg" he="89" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 5 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
421
420
333b
<img file="00000798.jpg" he="89" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 5 * 25 см, 5 мкм
EtOH в Hex (8 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH)
421
421
375a
<img file="00000799.jpg" he="59" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-3,3,5,5-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
425
422
375b
<img file="00000799.jpg" he="59" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-3,3,5,5-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм
MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
425
423
376a
<img file="00000800.jpg" he="58" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-1,1,7,7-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRALPAK ID, 2 * 25 см (5 мкм)
MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
425
424
376b
<img file="00000801.jpg" he="60" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил-1,1,7,7-d<sub>4</sub>)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид
CHIRALPAK ID, 2 * 25 см (5 мкм)
MeOH (2 мМ NH<sub>3</sub>-MeOH) в CO<sub>2</sub>
425
#
3
3
3
3
Количество NH в данном хиральном хроматографическом растворителе и аналогичных растворителях регулировали за счет добавления 2 M NH в метаноле до необходимой концентрации NH. В данном случае полученная концентрация NH в метаноле составляет 8 мМ.
Пример 425 (соединение 318)
6
1-{Амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-(8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевина
Стадия 1: 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-изоцианато-s-индацен
В раствор 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,5 г, 5,94 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли триэтиламин (1,07 мл, 7,73 ммоль) и трифосген (882 мг, 2,97 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Затем обеспечивали достижение реакционной смесью комнатной температуры и применяли ее непосредственно на следующей стадии.
6
Стадия 2: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-(8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевина
4
+
В раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-сульфонoимидамида (400 мг, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (60 вес. % масляная дисперсия, 96 мг, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли по каплям раствор 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-изоцианато-s-индацена (2 мл, 2 ммоль, со стадии 1). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин., а затем осторожно гасили с помощью 4 M раствора HCl в диоксане (3 мл). Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 47%). LCMS: [M+H]= 499,3.
Пример 426 (соединение 313)
6
1-{Амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-[7-(3,4-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил]мочевина
Стадия 1: N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид
+
В раствор 2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (3,4 г, 26 ммоль) в этаноле (45 мл) добавляли по каплям раствор уксусного ангидрида (4,9 мл, 52 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°C. Полученную смесь постепенно нагревали не более чем до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3 г, 66%). LCMS [M+H]= 176,3.
Стадия 2: N-(4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-7-ил)ацетамид
+
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (3 г, 17,1 ммоль) и уксусную кислоту (45 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям раствор брома (5,4 г, 34,2 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) при перемешивании в течение 10 мин. Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и образующийся осадок из продукта собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3,9 г, 90%). LCMS [M+H]= 254,4.
Стадия 3: N-(2,3-дигидро-4-(3,4-диметилфенил)-1H-инден-7-ил)ацетамид
2
4
+
Смесь N-(4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-7-ил)ацетамида (1 г, 3,9 ммоль), 3,4-диметилфенилбороновой кислоты (700 мг, 4,68 ммоль), Pd(dppf)Cl.DCM (160 мг, 0,19 ммоль), натрия карбоната (900 мг, 8,58 ммоль, в виде 2 M водного раствора) в диоксане (12 мл) перемешивали при 100°C на масляной бане в течение 72 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т., добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 30% EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (880 мг, 81%). LCMS [M+H]= 280,6.
Стадия 4: 2,3-дигидро-7-(3,4-диметилфенил)-1H-инден-4-амин
+
Раствор N-(2,3-дигидро-4-(3,4-диметилфенил)-1H-инден-7-ил)ацетамида (880 мг, 3,15 ммоль) в 6 н. HCl (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 40 ч. После расходования исходного материала реакционную смесь охлаждали до 0°C и регулировали до значения pH=8 с помощью 10 M водного раствора натрия гидроксида. Образовавшийся осадок собирали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 67%) в виде окрашенного в песочный цвет порошка. LCMS [M+H]= 238,3.
6
Стадия 5: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-[7-(3,4-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил]мочевина
3
+
В раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-сульфонoимидамида (42 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли EtN (35 мкл, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. с последующим добавлением CDI (41 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 1 ч., а затем добавляли 2,3-дигидро-7-(3,4-диметилфенил)-1H-инден-4-амин (30 мг, 0,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Присутствие необходимого продукта затем подтверждали с помощью LC-MS. Реакционную смесь гасили с помощью 4 M HCl в диоксане (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин. для удаления защитной TBS-группы, что свидетельствует об образовании необходимого продукта согласно LCMS. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 27%). LCMS [M+H]= 485,49.
Пример 427 (соединение 314)
6
1-{Амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-[8-(3,4-диметилфенил)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил]мочевина
Стадия 1: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-(3,4-диметилфенил)-s-индацен-4-амин
2
2
4
+
В реакционный флакон добавляли 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (105 мг, 0,42 ммоль), 3,4-диметилфенил-бороновую кислоту (187 мг, 1,25 ммоль), Pd(dppf)Cl (30,4 мг, 0,04 ммоль) и диоксан (1,5 мл). Затем добавляли карбонат цезия (1,24 мл, 1 M в HO) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т., фильтровали через небольшой слой целита и промывали диоксаном (5 мл). К фильтратам добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с помощью диэтилового эфира (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без какой-либо очистки. LCMS [M+H]= 278,4.
6
Стадия 2: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ-сульфанилиден}-3-[8-(3,4-диметилфенил)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил]мочевина
+
Указанный в заголовке продукт получали с применением аналогичной процедуры, как на стадии 5 примера 426. LCMS: [M+H]= 525,42.
Пример 428 (соединение 309)
6
3-[Амино(диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамид
2
2
+
Диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамид (41,4 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном CHCl (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,090 мл, 0,65 ммоль) и TBSCl (38 мг, 0,25 моль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т. и применяли ее непосредственно на следующей стадии. LCMS: [M+H]= 307,2.
Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонoимидамид
+
Реакционную смесь на основе связанного полимером дихлортрифенилфосфорана (описан для реагента 2) охлаждали в ледяной/водяной бане в атмосфере азота. Медленно с помощью шприца добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль, 2,25 эквив.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем добавляли по каплям реакционную смесь со стадии 1 выше с помощью шприца. Данную реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем стационарный поток безводного аммиака барботировали в реакционную смесь в течение 3 мин. Реакционный флакон закручивали крышкой и перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали не более чем до комнатной температуры, осторожно открывали и фильтровали для удаления смолы. Мутный фильтрат центрифугировали для удаления любых твердых веществ. Супернатант концентрировали in vacuo, высушивали под высоким вакуумом в течение 1 ч и применяли непосредственно на следующей стадии. LCMS: [M+H]= 306,8.
6
Стадия 3: 3-{[(трет-бутилдиметилсилил)амино](диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ-сульфанилиден}-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
+
+
К неочищенной реакционной смеси со стадии 2 добавляли безводный THF (1,5 мл)и полученную смесь перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 5 мин. Добавляли NaH (17 мг, 0,44 ммоль) и после перемешивания в течение 2 мин добавляли по каплям раствор изоцианата (0,165 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C. Обеспечивали достижение полученной смесью к.т. и перемешивали в течение 15 мин с получением смеси неочищенных продуктов. LCMS: [M+H]= 527,5; для продукта с удаленной защитной группой - [M+H]= 413,5.
6
Стадия 4: 3-[амино(диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
+
К реакционной смеси со стадии 3 осторожно добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. или до завершения реакции, о чем свидетельствовал LCMS-анализ ([M+H]= 413,5). Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DMSO (0,8 мл) и очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
Примеры из следующей таблицы получали с применением процедур, аналогичных описанным в примере 428.
Таблица 29.
№ примера
№ конечного целевого соединения
Наименование согласно IUPAC
Структура
LCMS: [M+H]<sup>+</sup>
428
309
3-[амино(диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ<sup>6</sup>-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
<img file="00000805.jpg" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
413,16
430
310
3-[амино({1-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил})оксо-λ<sup>6</sup>-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
<img file="00000806.jpg" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
433,27
431
306
1-{амино[5-(диметиламино)нафталин-1-ил]оксо-λ<sup>6</sup>-сульфанилиден}-3-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина
<img file="00000807.jpg" he="17" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
471,70
Следующий протокол подходит для проведения испытания на активность соединений, раскрытых в данном документе.
Процедура 1. Получение IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.
Клетки THP-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответствии с инструкциями поставщика. Клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. Исходный раствор соединений сначала предварительно разбавляли с помощью DMSO до получения промежуточных концентраций, составляющих 3, 0,34, 0,042 и 0,0083 мМ, и последовательно вносили по каплям с применением жидкостного манипулятора Echo550 в пустой 384-луночный аналитический планшет для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкM). Планшет заполняли DMSO для достижения конечной концентрации DMSO для проведения анализа, составляющей 0,37%. Затем планшет герметизировали и хранили при комнатной температуре, пока он не потребуется.
Клетки THP-1 обрабатывали с помощью PMA (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали и повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный аналитический планшет, содержащий внесенные по каплям соединения при плотности, составляющей 50000 клеток/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкM) (Enzo) в течение 2 часов. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-1β оценивали посредством HTRF (cisbio). Планшеты инкубировали в течение 18 ч. при 4°C и считывали с применением предварительно установленной программы HTRF (излучение донора при 620 нм, излучение акцептора при 668 нм) на спектрофотометре SpectraMax i3x (Molecular Devices, программное обеспечение SoftMax 6). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRID3 (100-0,0017 мкM) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средой-носителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкM (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1.
Процедура 2. Получение IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.
Клетки THP-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответствии с инструкциями поставщика. Перед проведением экспериментов клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом THP-1 обрабатывали с помощью PMA (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали, повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный планшет при плотности, составляющей 50000 клеток/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Соединения сначала растворяли в аналитической среде с получением 5x максимальной концентрации 500 мкM. Затем осуществляли 10-стадийные разбавления (1:3) в аналитической среде, содержащей 1,67% DMSO. 5x-растворы соединений добавляли в культуральную среду для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкM). Конечная концентрация DMSO составляла 0,37%. Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкM) (Enzo) в течение 2 часов. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-1β оценивали посредством HTRF (cisbio). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRID3 (100-0,0017 мкM) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средой-носителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкM (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1.
Процедура 3.
1. Экспериментальная процедура
1.1 Культура клеток
2
1) Культивирование клеток THP-1 в полной среде RPMI-1640 с 10% FBS при 37°C, 5% CO.
5
2) Пересев клеток каждые 3 дня посредством инокулирования 3×10 клеток на мл.
1.2 Получение соединений
Получение 3-кратного последовательного разведения соединений с помощью DMSO в 384-луночном микропланшете LDV с применением системы TECAN EVO для получения исходного планшета с соединениями с 10 концентрациями. Максимальная концентрация составляет 30 мМ. На фиг. 3 изображена схема размещения в микропланшете.
1.3 Получение клеток
1) Центрифугирование клеток THP-1 при 350 g в течение 5 мин.
2) Повторное суспендирование клеток в полной среде RMPI-1640 и подсчет клеток.
7
3) Посев клеток в колбу T225, приблизительно 2,5×10 на колбу, обработка клеток с помощью 20 нг/мл PMA (конечная концентрация DMSO <1%).
4) Инкубирование в течение ночи.
1.4 Стимулирование THP-1
1) Промывание прикрепившихся клеток THP-1 с помощью PBS и отделение клеток с помощью 4 мл трипсина от колбы T225.
2) Центрифугирование клеток при 350 g в течение 5 мин., повторное суспендирование клеток с помощью RPMI-1640, содержащей 2% FBS, и подсчет клеток с трипановым синим.
3) Перенос 50 нг/лунка последовательного разведения тестируемого соединения в 384-луночный планшет посредством Echo. Для контроля с высокой концентрацией и точки первого разведения CRID3 (MCC950) переносили 165 нл, затем заполняли с получением концентрации DMSO, являющейся одинаковой во всех лунках, при этом схема размещения в планшете соответствует приведенной ниже.
4) Посев 50 тыс клеток в 40 мкл RPMI-1640 с 2% FBS на лунку в 384-луночный планшет.
2
5) Инкубирование в течение 1 ч при 37°C, 5% CO.
2
6) Получение 5x грамицидина, добавление 10 мкл на лунку, при этом конечная концентрация составляет 5 мкM, инкубирование в течение 2 ч при 37°C, 5% CO.
7) Центрифугирование при 350 g в течение 1 мин.
8) С применением Apricot пипеткой отмеряли по 16 мкл надосадочной жидкости и переносили в белый 384 ProxiPlate. На фиг. 3 изображена схема размещения в планшетах: HC: 100 мкM CRID3 (MCC950) + 5 мкM грамицидина LC: 5 мкM грамицидина.
1.5 Обнаружение IL-1β
1) Гомогенизирование 5x разбавителя №5 с помощью вихревого смесителя и добавление 1 объема исходного раствора в 4 объема дистиллированной воды.
2) Оттаивание 20x исходного раствора антитела к IL1β, меченого криптатом, и антитела к IL1β XL. Разведение двух данных антител до 1x буфером для обнаружения №3.
3) Предварительное смешивание двух готовых к применению растворов антител непосредственно перед применением.
4) Дозирование по 4 мкл рабочего раствора предварительно смешанных антител к IL1β во все лунки.
5) Герметизирование планшета и инкубирование в течение ночи при 4°C.
50
6) Считывание планшета с клетками с применением EnVison и построение графика зависимости считанных данных от концентрации тестируемого соединения для расчета IC.
2. Анализ данных
50
1. IC соединений можно рассчитать с применением следующей формулы.
50
Формула для IC:
средн.
средн.
средн.
% подавления =100-100 x [HC-считанные данные / (HC - LC)].
2. Подбор нормализованных данных посредством способа с применением кривой "доза-ответ" с применением XLfit и расчет концентрации соединения.
В таблице 30 показана биологическая активность соединений в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 2% фетальной бычьей сыворотки: <0,008 мкM = "++++++"; ≥0,008 и <0,04 мкM = "+++++"; ≥0,04 и <0,2 мкM = "++++"; ≥0,2 и <1 мкM = "+++"; ≥1 и <5 мкM = "++"; ≥5 и <30 мкM = "+".
50
Таблица 30. Среднее значение IC для соединений в анализе с применением hTHP-1
Пример №
Номер соединения
IC<sub>50</sub> в анализе с применением hTHP-1
1
181
+++++
2
181a
+++++
3
181b
+++
4
101'
++++
5
101 или 102
+++
6
102 или 101
+++++
7
194
+++
8
270
+
9
204
>30 мкM
10
180
++++
11
190
+
12
182
++++
13
191
++++
14
177
+++++
15
185
++++
16
186
++++
17
187
+++++
18
188
+++
19
192
++
20
189
++++
21
178
++++
22
193
++
23
170
++++
24
168
++
25
171
++++
26
122
++++
27
120
+++
28
125
++++
29
129
+
30
213
+++++
31
207
++++
32
195
+++++
33
179
++++
34
105
++
35
121
+++
36
145
++
37
131
++
38
132
++++
39
144
+++
40
149
++++
41
152
++++
42
150
+
43
167
++++
44
106
+++++
45
107
++++++
46
110
++
47
151
+++
48
154
++++
49
148
+++
50
153
++
51
109
++
52
135
+++
53
134
+++++
54
130
++
55
212
+++
56
205
+++
57
143
+++
58
206
++
59
108
+++++
60
202
++
61
208
+++++
62
197
++++
63
196
++
64
124
++++
65
173
++++
66
172
+
67
174
+++
68
158
++
69
220
++
70
157
++
71
161
++
72
159
+++
73
165
++
74
183
+++++
75
176
+++++
76
136
+++++
77
209
++++
78
203
>30 мкM
79
180b или 180a
+++++
80
180a или 180b
+++
81
179b
+++++
82
179a
+++
83
190a или 190b
++
84
190b или 190a
>30 мкM
85
182a или 182b
+++++
86
182b или 182a
+++
87
191b или 191a
++++
88
191a или 191b
++
89
177b или 177a
+++++
90
177a или 177b
+++
91
185b или 185a
++++
92
185a или 185b
++
93
186a или 186b
++++
94
186b или 186a
++
95
187a или 187b
++++++
96
187b или 187a
+++
97
188b или 188a
++++
98
188a или 188b
+
99
192b или 192a
+++
100
192a или 192b
+
101
189b или 189a
++++
102
189a или 189b
++
103
178b или 178a
++++
104
178a или 178b
++
105
193b или 193a
+++
106
193a или 193b
+
107
170b или 170a
+
108
170a или 170b
++++
109
168b или 168a
+++
110
168a или 168b
>30 мкM
111
171b или 171a
++++
112
171a или 171b
+
113
122b или 122a
+++++
114
122a или 122b
++
115
120b или 120a
++
116
120a или 120b
++++
117
125b или 125a
++++
118
125a или 125b
++
119
129b или 129a
+
120
129a или 129b
>30 мкM
121
112b или 112a
+++++
122
112a или 112b
+++
123
207c
++++
124
207aa
++
125
207b
++++
126
195a или 195e
++
127
195e или 195a
++++
128
105b или 105a
+++
129
105a или 105b
+
130
121b или 121a
++++
131
121a или 121b
++
132
145b или 145a
++
133
145a или 145b
>30 мкM
134
131b или 131a
>30 мкM
135
131a или 131b
++
136
225b или 225a
++
137
225a или 225b
++++
138
144b или 144a
++
139
144a или 144b
++++
140
149b или 149a
+++++
141
149a или 149b
++
142
152b или 152a
++++
143
152a или 152b
+
144
151b' или 151a'
>30 мкM
145
151a' или 151b'
+
146
167b или 167a
++
147
167a или 167b
+++
148
107b или 107a
++++++
149
107a или 107b
+++
150
110b или 110a
+
151
110a или 110b
+++
152
151b или 151a
++++
153
151a или 151b
++
154
154b или 154a
++++
155
154a или 154b
++
156
148b или 148a
+++
157
148a или 148b
+
158
153b или 153a
++
159
153a или 153b
+
160
109b или 109a
+++
161
109a или 109b
+
162
135b или 135a
+++
163
135a или 135b
+
164
134b или 134a
+++++
165
134a или 134b
++
166
130b или 130a
+++
167
130a или 130b
>11,2150
168
212b или 212a
+++
169
212a или 212b
>5,5915
170
205b или 205a
++
171
205a или 205b
+++
172
143b или 143a
+++
173
143a или 143b
++
174
206b или 206a
+++
175
206a или 206b
++
176
108b или 108a
+++++
177
108a или 108b
++
178
202b или 202a
+
179
202a или 202b
++
180
116b или 116a
++
181
116a или 116b
+
182
173a или 173b
+++++
183
173b или 173a
+++
184
174b или 174a
+++
185
174a или 174b
+
186
223b или 223a
++++
187
223a или 223b
+
188
158b или 158a
++
189
158a или 158b
>30 мкM
190
220b или 220a
+++
191
220a или 220b
+
192
157a или 157b
+++
193
157b или 157a
>30 мкM
194
161b или 161a
++
195
161a или 161b
+
196
165b или 165a
+
197
165a или 165b
>30 мкM
198
172b или 172a
+
199
172a или 172b
>30 мкM
200
106a или 106b
+++++
201
106b или 106a
+++
202
136b или 136a
++
203
136a или 136b
++++++
204
183a или 183b
+++
205
183b или 183a
+++++
206
176b или 176a
+++++
207
176a или 176b
+++
208
221
+
209
219
>30 мкM
210
217
>30 мкM
211
216
+
212
215
>30 мкM
213
218
>30 мкM
214
214
>30 мкM
215
211
+
216
210
>30 мкM
217
201
+
218
200
++
219
199
>30 мкM
220
198
+
221
141
++++
222
140
+++
223
321
+++++
224
321b или 321a
+++++
225
321a или 321b
++
226
329
+++++
227
375
++++
228
376
++++
229
307
++
230
323
++
231
338
++
232
341
++
233
342
++
234
345
++
235
346
++
236
347
++
237
348
++
238
403
++
239
402
++
240
350
++
241
322
++
242
351
++
243
358
++
244
401
+
245
404
+
246
331
+
247
339
+
248
405
+
249
406
>30 мкM
250
324
+
251
407
++
252
410
>30 мкM
253
408
254
308
++
255
311
+
256
312
>30 мкM
257
327
++++
258
326
++++
259
139
+++
260
137
+++
261
409
++
262
303
+++++
263
325
+++++
264
138
++
265
332
++++
266
334
++++
267
335
++++
268
337
++
269
113
+++++
270
343
++
271
349
++
272
344
+++
273
359
+
274
352
+++
275
354
++
276
355
+++
277
356
>30 мкM
278
357
+++
279
340
+++++
280
377
+++
281
378
+++++
282
379
+++
283
380
+++
284
353
+
285
333
++++
287
382
++
288
383
++
289
315
++++
290
316
++
291
317
++++
292
319
++++
293
320
+++
294
336
++++
295
330
++++
296
364a
++++++
297
364b
+++
298
365a
++++
299
365b
++
300
308a
+++
301
308b
+
302
195ba или 195bb
+++
303
195bb или 195ba
+++++
304
207a или 207bb
++++
305
207bb или 207a
+++++
306
366a
++++++
307
366b
++++
308
139a
++
309
139b
++++
310
367a
+++++
311
367b
+++
312
409b
++
313
409a
++
314
369a
+++
315
369b
+
316
159a
+++
317
159ab
++
318
159ba
+++
319
137a
++
320
137b
++++
321
317ab
++
322
317aa
+++
323
317bb
++++
324
317ba
+++++
325
316a
>28,4352
326
316b
+
327
373a
>30 мкM
328
373b
++
329
374a
>30 мкM
330
374b
>30 мкM
331
319ab
+
332
319aa
+++
333
319bb
++
334
319ba
+++++
335
320a
++
336
320b
+++
337
323ab
++
338
323bb
++
339
323aa
++
340
323ba
++
341
303a
++++++
342
303b
+++
343
315a
++++
344
315b
++
345
138a
+++
346
138b
+
347
328a
+++++
348
328b
++
349
326b
++
350
326a
++++
351
318a
+++
352
318b
++++
353
325a
++
354
325b
+++++
355
329a
++++++
356
329b
+++
357
404b
+
358
404a
>30 мкM
359
332a
+++++
360
332b
+++
361
335a
++++
362
335b
++
363
336a
++
364
336b
++++
365
337a
>30 мкM
366
337b
++
367
371a
>30 мкM
368
371b
++
369
372a
>30 мкM
370
372b
+++
371
334a
+
372
334b
++++
373
339a
+
374
339b
+++++
375
334ab
+
376
334aa
+
377
334bb
++++
378
334ba
+++
379
338a
++
380
338b
>30 мкM
381
340a
+++++
382
340b
++
383
361b
>30 мкM
384
361a
>30 мкM
385
113a
+++++
386
113b
+++
387
330a
++
388
330b
++++
389
341a
>30 мкM
390
341b
++
391
360ba
+++
392
360bb
+++
393
363b
+++++
394
363a
+++
395
343a
++
396
343b
>30 мкM
397
359a
++
398
359b
>30 мкM
399
352a
+++
400
352b
+
401
383a
>30 мкM
402
383b
++
403
382a
+++
404
382b
+
405
379a
406
379b
>30 мкM
407
380a
+
408
380b
++
409
380c
+++
410
380d
++++
411
384a
++
412
384b
>30 мкM
413
357a
+++
414
357b
+
415
354a
>30 мкM
416
354b
+++
417
387a
++
418
387b
++++
419
333a
++++
420
333b
++
421
375a
+++++
422
375b
423
376a
+++++
424
376b
425
318
+++
426
313
+
427
314
+
428
309
+
430
310
+
431
306
+
Было описано множество вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, будет понятно, что можно осуществлять различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.
Дополнительно, пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения определены ниже.
1. Соединение формулы AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3,
при этом
6
10
A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
6
10
B представляет собой 5-членный гетероарил, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил;
при этом
6
по меньшей мере одна R находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA;
1
2
13
11
12
8
9
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
1
6
6
10
2
6
1
6
5
1
6
2
1
6
1
6
2
3
7
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, NHCOOCC-Cалкила, NH-(C=NR)NRR,CONRR, SF, SC-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, C-Cциклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
где C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
1
6
1
6
3
7
1
2
1
2
8
9
где каждый C-Cалкил и каждый C-Cалкокси, представляющие собой заместители R или R, представляющих собой C-Cциклоалкил, или представляющие собой заместители R или R, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо;
6
10
6
10
1
6
1
6
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
1
2
8
9
10
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и R при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR, при этом C-Cалкил и C-Cалкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
6
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
3
10
2
6
каждая из R и R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, NO, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, NH, NHC-Cалкила, N(C-Cалкил), CONRR, SF, S(O)-C-Cалкила, C-Cциклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C-Cалкенила,
6
7
8
9
10
8
9
6
7
8
9
6
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
6
10
2
1
6
1
6
1
6
6
10
где каждая из R и R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 3-7-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкинила, C-Cарилокси и S(O)C-Cалкила; и при этом C-Cалкил или C-Cалкокси, которыми замещена R или R, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C-Cарила или NRR, или где R или R необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
6
10
6
10
1
6
1
6
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C-Cарил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC-Cарил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C-Cалкила и OC-Cалкила;
6
7
8
9
8
9
10
8
9
4
8
1
6
1
6
2
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, CHNRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR;
4
5
1
6
каждая из R и R независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил;
8
9
13
11
12
11
12
13
13
11
12
8
9
1
6
2
1
6
2
2
1
6
1
6
6
10
3
7
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода, C-Cалкила, (C=NR)NRR, S(O)C-Cалкила, S(O)NRR, COR, COR и CONRR; где C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C-Cалкокси, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, C-Cциклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
13
1
6
6
10
R представляет собой C-Cалкил, C-Cарил или 5-10-членный гетероарил;
11
12
1
6
каждая из R и R в каждом случае независимо выбрана из водорода и C-Cалкила;
3
1
6
1
6
1
2
R выбрана из водорода, циано, гидрокси, C-Cалкокси, C-Cалкила и , где C-Cалкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
14
6
1
6
6
10
1
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C-Cарил, где каждый C-Cалкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
3. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где A представляет собой фуранил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
4. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где A представляет собой тиофенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
5. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
6. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
1
2
7. Соединение согласно варианту осуществления 1, где A представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R.
8. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где m=1 и n=0.
9. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
10. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
11. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
12. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
13. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
14. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
15. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
16. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
17. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
18. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
19. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  .
20. Соединение согласно вариантам осуществления 1, где A представляет собой  .
21. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой
,  или  .
22. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  ,  ,  или  .
23. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 8, где A представляет собой  ,  ,  или  .
24. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где m=1 и n=1.
25. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
26. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
27. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
28. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
29. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
30. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
31. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
32. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
33. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
34. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
35. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
36. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 24, где A представляет собой  .
37. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где m=2 и n=1.
38. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 37, где A представляет собой  .
39. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 37, где A представляет собой  .
40. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 37, где A представляет собой  .
41. Соединение согласно любому из варианта осуществления 1 или варианта осуществления 37, где A представляет собой  .
1
2
8
9
8
9
8
9
8
9
8
9
8
9
11
12
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
2
1
6
2
3
8
1
6
6
10
6
10
2
1
6
1
6
2
5
2
1
6
2
1
6
42. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-41, где каждая из R и R, при наличии таковой,независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкокси или NRR; C-Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкокси, C-Cалкила или NRR, при этом C-Cалкокси или C-Cалкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C-Cалкила или NRR, при этом C-Cалкокси или C-Cалкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NRR или оксо; C-Cгалогеналкила; C-Cалкокси; C-Cгалогеналкокси; галогена; CN; CO-C-Cалкила; CO-C-Cарила; CO(5-10-членный-гетероарил); COC-Cалкила; COC-Cциклоалкила; OCOC-Cалкила; OCOC-Cарила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C-Cарила; 5-10-членного гетероарила; NH; NHC-Cалкила; N(C-Cалкил); CONRR; SF; S(O)NRR; S(O)C-Cалкила и S(O)C-Cалкила.
1
11
12
3
2
3
2
3
2
43. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-41, где R выбрана из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH; COCHCH; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O)CH и S(O)NRR.
2
11
12
3
2
3
2
44. Соединение согласно варианту осуществления 42 или варианту осуществления 43, где R выбрана из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила; метокси; этокси; изопропила; 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; COCH; COPh; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; S(O)CH и S(O)NRR.
6
7
45. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где B представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 или 2 R и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R.
46. Соединение согласно варианту осуществления 45, где o=2 и p=0.
47. Соединение согласно любому из варианта осуществления 45 или варианта осуществления 46, где B представляет собой  .
6
8
9
8
9
10
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
48. Соединение согласно варианту осуществления 47, где каждая R независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила.
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
49. Соединение согласно любому из варианта осуществления 47 или варианта осуществления 48, где каждая R независимо выбрана из группы, состоящей из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил и C-Cциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN или оксо.
50. Соединение согласно варианту осуществления 45, где o=1 и p=1.
51. Соединение согласно варианту осуществления 45, где o=2 и p=1.
52. Соединение согласно варианту осуществления 51, где B представляет собой  .
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
53. Соединение согласно варианту осуществления 52, где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
54. Соединение согласно варианту осуществления 51, где B представляет собой  .
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
55. Соединение согласно варианту осуществления 54, где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси.
56. Соединение согласно варианту осуществления 45, где o=2 и p=2.
57. Соединение согласно варианту осуществления 56, где B представляет собой  .
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
58. Соединение согласно варианту осуществления 57, где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
59. Соединение согласно варианту осуществления 56, где B представляет собой  .
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
60. Соединение согласно варианту осуществления 59, где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или R и R, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
61. Соединение согласно варианту осуществления 45, где o=2 и p=3.
62. Соединение согласно варианту осуществления 61, где B представляет собой .
6
8
9
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
63. Соединение согласно варианту осуществления 62, где каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cциклоалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CO-C-Cалкила; CONRR и 4-6-членного гетероциклоалкила,
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
1
6
6
10
2
6
8
9
10
8
9
при этом C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, CONRR, 4-6-членного гетероциклоалкила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC-Cалкила, NHCOC-Cарила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC-Cалкинила;
7
8
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
3
6
1
6
6
10
6
10
5
2
1
6
3
7
1
6
1
6
при этом каждая R независимо выбрана из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, галогена, CN, COC-Cалкила, COC-Cалкила, COC-Cциклоалкила, OCOC-Cалкила, OCOC-Cарила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, CONRR, SF, S(O)C-Cалкила, C-Cциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C-Cалкил необязательно замещен с помощью одного - двух C-Cалкокси;
6
7
8
9
10
8
9
4
7
1
6
1
6
1
6
6
10
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R и Rпри смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C-Cкарбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C-Cалкила, C-Cалкокси, NRR, =NR, COOC-Cалкила, C-Cарила и CONRR.
3
64. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где R представляет собой водород.
65. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений
101', 101, 102, 103', 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 172a, 172b, 173, 173a, 173b, 174, 175, 176, 176a, 176b, 177, 177a, 177b, 178, 178a, 178b, 179, 179a, 179b, 180, 180a, 180b, 181, 181a, 181b, 182, 182a, 182b, 183, 183a, 183b, 184, 185, 185a, 185b, 186, 186a, 186b, 187, 187a, 187b, 188, 188a, 188b, 189, 189a, 189b, 190, 190a, 190b, 191, 192, 192a, 192b, 193, 193a и 193b
и их фармацевтически приемлемых солей.
66. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 105a, 105b, 106a, 106b, 107a, 107b, 108a, 108b, 109a, 109b, 110a, 110b, 112a, 112b, 116a, 116b, 120a, 120b, 121a, 121b, 122a, 122b, 125a, 125b, 129a, 129b, 130a, 130b, 131a, 131b, 134a, 134b, 135a, 135b, 136a, 136b, 143a, 143b, 144a, 144b, 145a, 145b, 148a, 148b, 149a, 149b, 151a', 151b', 151a, 151b, 152a, 152b, 153a, 153b, 154a, 154b, 157a, 157b, 158a, 158b, 161a, 161b, 165a, 165b, 167a, 167b, 168a, 168b, 170a, 170b, 171a, 171b, 174a, 174b, 191a, 191b, 195, 195a, 195ba, 195bb, 196, 197, 198, 200, 202, 202a, 202b, 205, 205a, 205b, 206, 206a, 206b, 207, 207a, 207b, 208, 209, 211, 212, 212a, 212b, 213, 216, 220, 220a, 220b, 221, 223a, 223b, 225a, 225b и 270 и их фармацевтически приемлемых солей.
67. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 113a, 113b, 137a, 137b, 138a, 138b, 139a, 139b, 159a, 159ba, 159ab, 195e, 207bb, 207aa, 207c, 303, 303a, 303b, 306, 307, 308, 308a, 308b, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 315b, 315a, 316, 316b, 317, 317ab, 317aa, 317bb, 317ba, 318, 318a, 318b, 319, 319ab, 319ba, 319aa, 319bb, 320, 320a, 320b, 321, 321b, 321a, 322, 323, 323ab, 323aa, 323bb, 323ba, 324, 325, 325a, 325b, 326, 326b, 326a, 327, 328b, 328a, 329, 329a, 329b, 330, 330a, 330b, 331, 332, 332a, 332b, 333, 333a, 333b, 334, 334ba, 334bb, 334aa, 334ab, 334b, 334a, 335, 335b, 335a, 336, 336a, 336b, 337, 337b, 338, 338a, 339, 339a, 340, 340a, 340b, 341, 341b, 342, 343, 343a, 343b, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 352b, 352a, 353, 354, 354a, 354b, 355, 356, 357, 357a, 357b, 358, 359, 359a, 360ba, 360bb, 361b, 363b, 363a, 364a, 364b, 365a, 365b, 366a, 366b, 367a, 367b, 369a, 369b, 371b, 372b, 373b, 375, 375a, 375b, 376, 376a, 376b, 377, 378, 379, 379a, 379b, 380, 380a, 380b, 380c, 380d, 382, 382a, 382b, 383, 383a, 383b, 384a, 384b, 387a и 387b
и их фармацевтически приемлемых солей.
3
68. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (S).
3
69. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-68, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (R).
70. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль согласно любому из вариантов осуществления 1-69 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
71. Способ оказания модулирующего действия в отношении активности NLRP3, при этом способ включает приведение NLRP3 в контакт с эффективным количеством соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
72. Способ согласно варианту осуществления 71, где оказание модулирующего действия включает оказание антагонистического действия в отношении NLRP3.
73. Способ согласно любому из варианта осуществления 71 или варианта осуществления 72, который осуществляют in vitro.
74. Способ согласно вариантам осуществления 71-73, где способ включает приведение образца, содержащего одну или несколько клеток, содержащих NLRP3, в контакт с соединением.
75. Способ согласно любому из вариантов осуществления 71, 72 или варианта осуществления 74, который осуществляют in vivo.
76. Способ согласно варианту осуществления 75, где способ включает введение соединения субъекту, у которого имеется заболевание, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания.
77. Способ согласно варианту осуществления 76, где субъект представляет собой человека.
78. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой метаболическое нарушение, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
79. Способ согласно варианту осуществления 78, где метаболическое нарушение представляет собой диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение или подагру.
80. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание центральной нервной системы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
81. Способ согласно варианту осуществления 80, где заболевание центральной нервной системы представляет собой болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз или болезнь Паркинсона.
82. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание легкого, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
83. Способ согласно варианту осуществления 82, где заболевание легкого представляет собой астму, COPD или идиопатический легочный фиброз.
84. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание печени, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
85. Способ согласно варианту осуществления 84, где заболевание печени представляет собой синдром NASH, вирусный гепатит или цирроз.
86. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание поджелудочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
87. Способ согласно варианту осуществления 86, где заболевание поджелудочной железы представляет собой острый панкреатит или хронический панкреатит.
88. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание почки, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
89. Способ согласно варианту осуществления 88, где заболевание почки представляет собой острое повреждение почек или хроническое повреждение почек.
90. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание кишечника, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
91. Способ согласно варианту осуществления 90, где заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или язвенный колит.
92. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание кожи, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
93. Способ согласно варианту осуществления 92, где заболевание кожи представляет собой псориаз.
94. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание опорно-двигательного аппарата, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
95. Способ согласно варианту осуществления 94, где заболевание опорно-двигательного аппарата представляет собой склеродермию.
96. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой нарушение со стороны сосудов, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
97. Способ согласно варианту осуществления 96, где нарушение со стороны сосудов представляет собой гигантоклеточный артериит.
98. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой нарушение со стороны костной ткани, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
99. Способ согласно варианту осуществления 98, где нарушение со стороны костной ткани представляет собой нарушение, представляющее собой остеоартрит, остеопороз или остеопетроз.
100. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание глаза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
101. Способ согласно варианту осуществления 90, где заболевание глаза представляет собой глаукому или макулярную дегенерацию.
102. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой заболевание, обусловленное вирусной инфекцией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
103. Способ согласно варианту осуществления 102, где заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, представляют собой HIV или СПИД.
104. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой аутоиммунное заболевание, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
105. Способ согласно варианту осуществления 104, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный тиреоидит.
106. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой рак или старение, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
107. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое представляет собой рак, выбранный из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML); хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка и метастазирования при раке легкого, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-69 или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 70.
108. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой MDS.
109. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
110. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз.
111. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой LCH.
112. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой множественную миелому.
113. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой промиелоцитарный лейкоз.
114. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
115. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML).
116. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представляет собой рак желудка.
117. Способ согласно варианту осуществления 107, где рак представлен метастазированием при раке легкого.
118. Способ согласно любому из вариантов осуществления 76-117, дополнительно включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества средства, подавляющего TNFα.
119. Способ согласно варианту осуществления 118, где антагонист NLRP3 вводят субъекту до введения средства, подавляющего TNFα, субъекту.
120. Способ согласно варианту осуществления 118, где средство, подавляющее TNFα, вводят субъекту до введения антагониста NLRP3 субъекту.
121. Способ согласно варианту осуществления 118, где антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα, вводят субъекту по сути в одно и то же время.
Способ согласно варианту осуществления 118, где антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα, составляют совместно в виде единичной лекарственной формы.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  IFM Tre, Inc.
<120>  СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ NLRP
<130>  45845-0053WO1
<150>  62/536,271
<151>  2017-07-24
<150>  62/573,894
<151>  2017-10-18
<160>  37
<170>  PatentIn версия 3.5
<210>  1
<211>  702
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  1
atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag       60
acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc      120
gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg      180
gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct      240
tctcgaaccc cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg      300
cagctccagt ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga      360
gataaccagc tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc      420
aagggccaag gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc      480
gtctcctacc agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag      540
accccagagg gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc      600
cagctggaga agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt      660
gccgagtctg ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt ga                         702
<210>  2
<211>  1368
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  2
atgggcctct ccaccgtgcc tgacctgctg ctgccactgg tgctcctgga gctgttggtg       60
ggaatatacc cctcaggggt tattggactg gtccctcacc taggggacag ggagaagaga      120
gatagtgtgt gtccccaagg aaaatatatc caccctcaaa ataattcgat ttgctgtacc      180
aagtgccaca aaggaaccta cttgtacaat gactgtccag gcccggggca ggatacggac      240
tgcagggagt gtgagagcgg ctccttcacc gcttcagaaa accacctcag acactgcctc      300
agctgctcca aatgccgaaa ggaaatgggt caggtggaga tctcttcttg cacagtggac      360
cgggacaccg tgtgtggctg caggaagaac cagtaccggc attattggag tgaaaacctt      420
ttccagtgct tcaattgcag cctctgcctc aatgggaccg tgcacctctc ctgccaggag      480
aaacagaaca ccgtgtgcac ctgccatgca ggtttctttc taagagaaaa cgagtgtgtc      540
tcctgtagta actgtaagaa aagcctggag tgcacgaagt tgtgcctacc ccagattgag      600
aatgttaagg gcactgagga ctcaggcacc acagtgctgt tgcccctggt cattttcttt      660
ggtctttgcc ttttatccct cctcttcatt ggtttaatgt atcgctacca acggtggaag      720
tccaagctct actccattgt ttgtgggaaa tcgacacctg aaaaagaggg ggagcttgaa      780
ggaactacta ctaagcccct ggccccaaac ccaagcttca gtcccactcc aggcttcacc      840
cccaccctgg gcttcagtcc cgtgcccagt tccaccttca cctccagctc cacctatacc      900
cccggtgact gtcccaactt tgcggctccc cgcagagagg tggcaccacc ctatcagggg      960
gctgacccca tccttgcgac agccctcgcc tccgacccca tccccaaccc ccttcagaag     1020
tgggaggaca gcgcccacaa gccacagagc ctagacactg atgaccccgc gacgctgtac     1080
gccgtggtgg agaacgtgcc cccgttgcgc tggaaggaat tcgtgcggcg cctagggctg     1140
agcgaccacg agatcgatcg gctggagctg cagaacgggc gctgcctgcg cgaggcgcaa     1200
tacagcatgc tggcgacctg gaggcggcgc acgccgcggc gcgaggccac gctggagctg     1260
ctgggacgcg tgctccgcga catggacctg ctgggctgcc tggaggacat cgaggaggcg     1320
ctttgcggcc ccgccgccct cccgcccgcg cccagtcttc tcagatga                  1368
<210>  3
<211>  281
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  3
attcttcccc tggtggccat gggacccagg tcaatgtcac ctgcatcgtg aacgtctgta       60
gcagctctga ccacagctca cagtgctcct cccaagccag ctccacaatg ggagacacag      120
attccagccc ctcggagtcc ccgaaggacg agcaggtccc cttctccaag gaggaatgtg      180
cctttcggtc acagctggag acgccagaga ccctgctggg gagcaccgaa gagaagcccc      240
tgccccttgg agtgcctgat gctgggatga agcccagtta a                          281
<210>  4
<211>  939
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  4
atggcagctg ggcaaaatgg gcacgaagag tgggtgggca gcgcatacct gtttgtggag       60
tcctcgctgg acaaggtggt cctgtcggat gcctacgcgc acccccagca gaaggtggca      120
gtgtacaggg ctctgcaggc tgccttggca gagagcggcg ggagcccgga cgtgctgcag      180
atgctgaaga tccaccgcag cgacccgcag ctgatcgtgc agctgcgatt ctgcgggcgg      240
cagccctgtg gccgcttcct ccgcgcctac cgcgaggggg cgctgcgcgc cgcgctgcag      300
aggagcctgg cggccgcgct cgcccagcac tcggtgccgc tgcaactgga gctgcgcgcc      360
ggcgccgagc ggctggacgc tttgctggcg gacgaggagc gctgtttgag ttgcatccta      420
gcccagcagc ccgaccggct ccgggatgaa gaactggctg agctggagga tgcgctgcga      480
aatctgaagt gcggctcggg ggcccggggt ggcgacgggg aggtcgcttc ggcccccttg      540
cagcccccgg tgccctctct gtcggaggtg aagccgccgc cgccgccgcc acctgcccag      600
acttttctgt tccagggtca gcctgtagtg aatcggccgc tgagcctgaa ggaccaacag      660
acgttcgcgc gctctgtggg tctcaaatgg cgcaaggtgg ggcgctcact gcagcgaggc      720
tgccgggcgc tgcgggaccc ggcgctggac tcgctggcct acgagtacga gcgcgaggga      780
ctgtacgagc aggccttcca gctgctgcgg cgcttcgtgc aggccgaggg ccgccgcgcc      840
acgctgcagc gcctggtgga ggcactcgag gagaacgagc tcaccagcct ggcagaggac      900
ttgctgggcc tgaccgatcc caatggcggc ctggcctag                             939
<210>  5
<211>  1506
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  5
atggctgcag ctagcgtgac cccccctggc tccctggagt tgctacagcc cggcttctcc       60
aagaccctcc tggggaccaa gctggaagcc aagtacctgt gctccgcctg cagaaacgtc      120
ctccgcaggc ccttccaggc gcagtgtggc caccggtact gctccttctg cctggccagc      180
atcctcagct ctgggcctca gaactgtgct gcctgtgttc acgagggcat atatgaagaa      240
ggcatttcta ttttagaaag cagttcggcc ttcccagata atgctgcccg cagggaggtg      300
gagagcctgc cggccgtctg tcccagtgat ggatgcacct ggaaggggac cctgaaagaa      360
tacgagagct gccacgaagg ccgctgcccg ctcatgctga ccgaatgtcc cgcgtgcaaa      420
ggcctggtcc gccttggtga aaaggagcgc cacctggagc acgagtgccc ggagagaagc      480
ctgagctgcc ggcattgccg ggcaccctgc tgcggagcag acgtgaaggc gcaccacgag      540
gtctgcccca agttcccctt aacttgtgac ggctgcggca agaagaagat cccccgggag      600
aagtttcagg accacgtcaa gacttgtggc aagtgtcgag tcccttgcag attccacgcc      660
atcggctgcc tcgagacggt agagggtgag aaacagcagg agcacgaggt gcagtggctg      720
cgggagcacc tggccatgct actgagctcg gtgctggagg caaagcccct cttgggagac      780
cagagccacg cggggtcaga gctcctgcag aggtgcgaga gcctggagaa gaagacggcc      840
acttttgaga acattgtctg cgtcctgaac cgggaggtgg agagggtggc catgactgcc      900
gaggcctgca gccggcagca ccggctggac caagacaaga ttgaagccct gagtagcaag      960
gtgcagcagc tggagaggag cattggcctc aaggacctgg cgatggctga cttggagcag     1020
aaggtcttgg agatggaggc atccacctac gatggggtct tcatctggaa gatctcagac     1080
ttcgccagga agcgccagga agctgtggct ggccgcatac ccgccatctt ctccccagcc     1140
ttctacacca gcaggtacgg ctacaagatg tgtctgcgta tctacctgaa cggcgacggc     1200
accgggcgag gaacacacct gtccctcttc tttgtggtga tgaagggccc gaatgacgcc     1260
ctgctgcggt ggcccttcaa ccagaaggtg accttaatgc tgctcgacca gaataaccgg     1320
gagcacgtga ttgacgcctt caggcccgac gtgacttcat cctcttttca gaggccagtc     1380
aacgacatga acatcgcaag cggctgcccc ctcttctgcc ccgtctccaa gatggaggca     1440
aagaattcct acgtgcggga cgatgccatc ttcatcaagg ccattgtgga cctgacaggg     1500
ctctaa                                                                1506
<210>  6
<211>  1044
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  6
atggaaacac ccttctacgg cgatgaggcg ctgagcggcc tgggcggcgg cgccagtggc       60
agcggcggca gcttcgcgtc cccgggccgc ttgttccccg gggcgccccc gacggccgcg      120
gccggcagca tgatgaagaa ggacgcgctg acgctgagcc tgagtgagca ggtggcggca      180
gcgctcaagc ctgcggccgc gccgcctcct acccccctgc gcgccgacgg cgcccccagc      240
gcggcacccc ccgacggcct gctcgcctct cccgacctgg ggctgctgaa gctggcctcc      300
cccgagctcg agcgcctcat catccagtcc aacgggctgg tcaccaccac gccgacgagc      360
tcacagttcc tctaccccaa ggtggcggcc agcgaggagc aggagttcgc cgagggcttc      420
gtcaaggccc tggaggattt acacaagcag aaccagctcg gcgcgggcgc ggccgctgcc      480
gccgccgccg ccgccgccgg ggggccctcg ggcacggcca cgggctccgc gccccccggc      540
gagctggccc cggcggcggc cgcgcccgaa gcgcctgtct acgcgaacct gagcagctac      600
gcgggcggcg ccgggggcgc ggggggcgcc gcgacggtcg ccttcgctgc cgaacctgtg      660
cccttcccgc cgccgccacc cccaggcgcg ttggggccgc cgcgcctggc tgcgctcaag      720
gacgagccac agacggtgcc cgacgtgccg agcttcggcg agagcccgcc gttgtcgccc      780
atcgacatgg acacgcagga gcgcatcaag gcggagcgca agcggctgcg caaccgcatc      840
gccgcctcca agtgccgcaa gcgcaagctg gagcgcatct cgcgcctgga agagaaagtg      900
aagaccctca agagtcagaa cacggagctg gcgtccacgg cgagcctgct gcgcgagcag      960
gtggcgcagc tcaagcagaa agtcctcagc cacgtcaaca gcggctgcca gctgctgccc     1020
cagcaccagg tgcccgcgta ctga                                            1044
<210>  7
<211>  4124
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  7
atgagcacgg aggcggacga gggcatcact ttctctgtgc cacccttcgc cccctcgggc       60
ttctgcacca tccccgaggg cggcatctgc aggaggggag gagcggcggc ggtgggcgag      120
ggcgaggagc accagctgcc accgccgccg ccgggcagtt tctggaacgt ggagagcgcc      180
gctgcccctg gcatcggttg tccggcggcc acctcctcga gcagtgccac ccgaggccgg      240
ggcagctctg ttggcggggg cagccgacgg accacggtgg catatgtgat caacgaagcg      300
agccaagggc aactggtggt ggccgagagc gaggccctgc agagcttgcg ggaggcgtgc      360
gagacagtgg gcgccaccct ggaaccctgc attttgggaa actcgacttt ggagaaacca      420
ccgtgctgga ccgcttttac aatgcagata ttgcggtggt ggagatgagc gatgccttcc      480
ggcagccgtc cttgttttac caccttgggg tgagagaaag tttcagcatg gccaacaaca      540
tcatcctcta ctgcgatact aactcggact ctctgcagtc actgaaggaa atcatttgcc      600
agaagaatac tatgtgcact gggaactaca cctttgttcc ttacatgata actccacata      660
acaaagtcta ctgctgtgac agcagcttca tgaaggggtt gacagagctc atgcaaccga      720
acttcgagct gcttcttgga cccatctgct tacctcttgt ggatcgtttt attcaacttt      780
tgaaggtggc acaagcaagt tctagccagt acttccggga atctatactc aatgacatca      840
ggaaagctcg taatttatac actggtaaag aattggcagc tgagttggca agaattcggc      900
agcgagtaga taatatcgaa gtcttgacag cagatattgt cataaatctg ttactttcct      960
acagagatat ccaggactat gattctattg tgaagctggt agagacttta gaaaaactgc     1020
caacctttga tttggcctcc catcaccatg tgaagtttca ttatgcattt gcactgaata     1080
ggagaaatct ccctggtgac agagcaaaag ctcttgatat tatgattccc atggtgcaaa     1140
gcgaaggaca agttgcttca gatatgtatt gcctagttgg tcgaatctac aaagatatgt     1200
ttttggactc taatttcacg gacactgaaa gcagagacca tggagcttct tggttcaaaa     1260
aggcatttga atctgagcca acactacagt caggaattaa ttatgcggtc ctcctcctgg     1320
cagctggaca ccagtttgaa tcttcctttg agctccggaa agttggggtg aagctaagta     1380
gtcttcttgg taaaaaggga aacttggaaa aactccagag ctactgggaa gttggatttt     1440
ttctgggggc cagcgtccta gccaatgacc acatgagagt cattcaagca tctgaaaagc     1500
tttttaaact gaagacacca gcatggtacc tcaagtctat tgtagagaca attttgatat     1560
ataagcattt tgtgaaactg accacagaac agcctgtggc caagcaagaa cttgtggact     1620
tttggatgga tttcctggtc gaggccacaa agacagatgt tactgtggtt aggtttccag     1680
tattaatatt agaaccaacc aaaatctatc aaccttctta tttgtctatc aacaatgaag     1740
ttgaggaaaa gacaatctct atttggcacg tgcttcctga tgacaagaaa ggtatacatg     1800
agtggaattt tagtgcctct tctgtcaggg gagtgagtat ttctaaattt gaagaaagat     1860
gctgctttct ttatgtgctt cacaattctg atgatttcca aatctatttc tgtacagaac     1920
ttcattgtaa aaagtttttt gagatggtga acaccattac cgaagagaag gggagaagca     1980
cagaggaagg agactgtgaa agtgacttgc tggagtatga ctatgaatat gatgaaaatg     2040
gtgacagagt cgttttagga aaaggcactt atgggatagt ctacgcaggt cgggacttga     2100
gcaaccaagt cagaattgct attaaggaaa tcccagagag agacagcaga tactctcagc     2160
ccctgcatga agaaatagca ttgcataaac acctgaagca caaaaatatt gtccagtatc     2220
tgggctcttt cagtgagaat ggtttcatta aaatcttcat ggagcaggtc cctggaggaa     2280
gtctttctgc tctccttcgt tccaaatggg gtccattaaa agacaatgag caaacaattg     2340
gcttttatac aaagcaaata ctggaaggat taaaatatct ccatgacaat cagatagttc     2400
accgggacat aaagggtgac aatgtgttga ttaataccta cagtggtgtt ctcaagatct     2460
ctgacttcgg aacatcaaag aggcttgctg gcataaaccc ctgtactgaa acttttactg     2520
gtaccctcca gtatatggca ccagaaataa tagataaagg accaagaggc tacggaaaag     2580
cagcagacat ctggtctctg ggctgtacaa tcattgaaat ggccacagga aaacccccat     2640
tttatgaact gggagaacca caagcagcta tgttcaaggt gggaatgttt aaagtccacc     2700
ctgagatccc agagtccatg tctgcagagg ccaaggcatt catactgaaa tgttttgaac     2760
cagatcctga caagagagcc tgtgctaacg acttgcttgt tgatgagttt ttaaaagttt     2820
caagcaaaaa gaaaaagaca caacctaagc tttcagctct ttcagctgga tcaaatgaat     2880
atctcaggag tatatccttg ccggtacctg tgctggtgga ggacaccagc agcagcagtg     2940
agtacggctc agtttcaccc gacacggagt tgaaagtgga ccccttctct ttcaaaacaa     3000
gagccaagtc ctgcggagaa agagatgtca agggaattcg gacactcttt ttgggcattc     3060
cagatgagaa ttttgaagat cacagtgctc ctccttcccc tgaagaaaaa gattctggat     3120
tcttcatgct gaggaaggac agtgagaggc gagctaccct tcacaggatc ctgacggaag     3180
accaagacaa aattgtgaga aacctaatgg aatctttagc tcagggggct gaagaaccga     3240
aactaaaatg ggaacacatc acaaccctca ttgcaagcct cagagaattt gtgagatcca     3300
ctgaccgaaa aatcatagcc accacactgt caaagctgaa actggagctg gacttcgaca     3360
gccatggcat tagccaagtc caggtggtac tctttggttt tcaagatgct gtcaataaag     3420
ttcttcggaa tcataacatc aagccgcact ggatgtttgc cttagacagt atcattcgga     3480
aggcggtaca gacagccatt accatcctgg ttccagaact aaggccacat ttcagccttg     3540
catctgagag tgatactgct gatcaagaag acttggatgt agaagatgac catgaggaac     3600
agccttcaaa tcaaactgtc cgaagacctc aggctgtcat tgaagatgct gtggctacct     3660
caggcgtgag cacgctcagt tctactgtgt ctcatgattc ccagagtgct caccggtcac     3720
tgaatgtaca gcttggaagg atgaaaatag aaaccaatag attactggaa gaattggttc     3780
ggaaagagaa agaattacaa gcactccttc atcgagctat tgaagaaaaa gaccaagaaa     3840
ttaaacacct gaagcttaag tcccaaccca tagaaattcc tgaattgcct gtatttcatc     3900
taaattcttc tggcacaaat actgaagatt ctgaacttac cgactggctg agagtgaatg     3960
gagctgatga agacactata agccggtttt tggctgaaga ttatacacta ttggatgttc     4020
tctactatgt tacacgtgat gacttaaaat gcttgagact aaggggaggg atgctgtgca     4080
cactgtggaa ggctatcatt gactttcgaa acaaacagac ttga                      4124
<210>  8
<211>  1128
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  8
atggagcgcg cgtcctgctt gttgctgctg ctgctgccgc tggtgcacgt ctctgcgacc       60
acgccagaac cttgtgagct ggacgatgaa gatttccgct gcgtctgcaa cttctccgaa      120
cctcagcccg actggtccga agccttccag tgtgtgtctg cagtagaggt ggagatccat      180
gccggcggtc tcaacctaga gccgtttcta aagcgcgtcg atgcggacgc cgacccgcgg      240
cagtatgctg acacggtcaa ggctctccgc gtgcggcggc tcacagtggg agccgcacag      300
gttcctgctc agctactggt aggcgccctg cgtgtgctag cgtactcccg cctcaaggaa      360
ctgacgctcg aggacctaaa gataaccggc accatgcctc cgctgcctct ggaagccaca      420
ggacttgcac tttccagctt gcgcctacgc aacgtgtcgt gggcgacagg gcgttcttgg      480
ctcgccgagc tgcagcagtg gctcaagcca ggcctcaagg tactgagcat tgcccaagca      540
cactcgcctg ccttttcctg cgaacaggtt cgcgccttcc cggcccttac cagcctagac      600
ctgtctgaca atcctggact gggcgaacgc ggactgatgg cggctctctg tccccacaag      660
ttcccggcca tccagaatct agcgctgcgc aacacaggaa tggagacgcc cacaggcgtg      720
tgcgccgcac tggcggcggc aggtgtgcag ccccacagcc tagacctcag ccacaactcg      780
ctgcgcgcca ccgtaaaccc tagcgctccg agatgcatgt ggtccagcgc cctgaactcc      840
ctcaatctgt cgttcgctgg gctggaacag gtgcctaaag gactgccagc caagctcaga      900
gtgctcgatc tcagctgcaa cagactgaac agggcgccgc agcctgacga gctgcccgag      960
gtggataacc tgacactgga cgggaatccc ttcctggtcc ctggaactgc cctcccccac     1020
gagggctcaa tgaactccgg cgtggtccca gcctgtgcac gttcgaccct gtcggtgggg     1080
gtgtcgggaa ccctggtgct gctccaaggg gcccggggct ttgcctaa                  1128
<210>  9
<211>  1140
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  9
atggcggcgg cggcggctca ggggggcggg ggcggggagc cccgtagaac cgagggggtc       60
ggcccggggg tcccggggga ggtggagatg gtgaaggggc agccgttcga cgtgggcccg      120
cgctacacgc agttgcagta catcggcgag ggcgcgtacg gcatggtcag ctcggcctat      180
gaccacgtgc gcaagactcg cgtggccatc aagaagatca gccccttcga acatcagacc      240
tactgccagc gcacgctccg ggagatccag atcctgctgc gcttccgcca tgagaatgtc      300
atcggcatcc gagacattct gcgggcgtcc accctggaag ccatgagaga tgtctacatt      360
gtgcaggacc tgatggagac tgacctgtac aagttgctga aaagccagca gctgagcaat      420
gaccatatct gctacttcct ctaccagatc ctgcggggcc tcaagtacat ccactccgcc      480
aacgtgctcc accgagatct aaagccctcc aacctgctca tcaacaccac ctgcgacctt      540
aagatttgtg atttcggcct ggcccggatt gccgatcctg agcatgacca caccggcttc      600
ctgacggagt atgtggctac gcgctggtac cgggccccag agatcatgct gaactccaag      660
ggctatacca agtccatcga catctggtct gtgggctgca ttctggctga gatgctctct      720
aaccggccca tcttccctgg caagcactac ctggatcagc tcaaccacat tctgggcatc      780
ctgggctccc catcccagga ggacctgaat tgtatcatca acatgaaggc ccgaaactac      840
ctacagtctc tgccctccaa gaccaaggtg gcttgggcca agcttttccc caagtcagac      900
tccaaagccc ttgacctgct ggaccggatg ttaaccttta accccaataa acggatcaca      960
gtggaggaag cgctggctca cccctacctg gagcagtact atgacccgac ggatgagcca     1020
gtggccgagg agcccttcac cttcgccatg gagctggatg acctacctaa ggagcggctg     1080
aaggagctca tcttccagga gacagcacgc ttccagcccg gagtgctgga ggccccctag     1140
<210>  10
<211>  1083
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  10
atggcggcgg cggcggcggc gggcgcgggc ccggagatgg tccgcgggca ggtgttcgac       60
gtggggccgc gctacaccaa cctctcgtac atcggcgagg gcgcctacgg catggtgtgc      120
tctgcttatg ataatgtcaa caaagttcga gtagctatca agaaaatcag cccctttgag      180
caccagacct actgccagag aaccctgagg gagataaaaa tcttactgcg cttcagacat      240
gagaacatca ttggaatcaa tgacattatt cgagcaccaa ccatcgagca aatgaaagat      300
gtatatatag tacaggacct catggaaaca gatctttaca agctcttgaa gacacaacac      360
ctcagcaatg accatatctg ctattttctc taccagatcc tcagagggtt aaaatatatc      420
cattcagcta acgttctgca ccgtgacctc aagccttcca acctgctgct caacaccacc      480
tgtgatctca agatctgtga ctttggcctg gcccgtgttg cagatccaga ccatgatcac      540
acagggttcc tgacagaata tgtggccaca cgttggtaca gggctccaga aattatgttg      600
aattccaagg gctacaccaa gtccattgat atttggtctg taggctgcat tctggcagaa      660
atgctttcta acaggcccat ctttccaggg aagcattatc ttgaccagct gaaccacatt      720
ttgggtattc ttggatcccc atcacaagaa gacctgaatt gtataataaa tttaaaagct      780
aggaactatt tgctttctct tccacacaaa aataaggtgc catggaacag gctgttccca      840
aatgctgact ccaaagctct ggacttattg gacaaaatgt tgacattcaa cccacacaag      900
aggattgaag tagaacaggc tctggcccac ccatatctgg agcagtatta cgacccgagt      960
gacgagccca tcgccgaagc accattcaag ttcgacatgg aattggatga cttgcctaag     1020
gaaaagctca aagaactaat ttttgaagag actgctagat tccagccagg atacagatct     1080
taa                                                                   1083
<210>  11
<211>  2265
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  11
atgttttcag gggggtgtca tagccccggg tttggccgcc ccagccccgc cttccccgcc       60
ccggggagcc cgccccctgc cccgcgtccc tgccgacagg aaacaggtga gcagattgcc      120
atcaagcagt gccggcagga gctcagcccc cggaaccgag agcggtggtg cctggagatc      180
cagatcatga gaaggctgac ccaccccaat gtggtggctg cccgagatgt ccctgagggg      240
atgcagaact tggcgcccaa tgacctgccc ctgctggcca tggagtactg ccaaggagga      300
gatctccgga agtacctgaa ccagtttgag aactgctgtg gtctgcggga aggtgccatc      360
ctcaccttgc tgagtgacat tgcctctgcg cttagatacc ttcatgaaaa cagaatcatc      420
catcgggatc taaagccaga aaacatcgtc ctgcagcaag gagaacagag gttaatacac      480
aaaattattg acctaggata tgccaaggag ctggatcagg gcagtctttg cacatcattc      540
gtggggaccc tgcagtacct ggccccagag ctactggagc agcagaagta cacagtgacc      600
gtcgactact ggagcttcgg caccctggcc tttgagtgca tcacgggctt ccggcccttc      660
ctccccaact ggcagcccgt gcagtggcat tcaaaagtgc ggcagaagag tgaggtggac      720
attgttgtta gcgaagactt gaatggaacg gtgaagtttt caagctcttt accctacccc      780
aataatctta acagtgtcct ggctgagcga ctggagaagt ggctgcaact gatgctgatg      840
tggcaccccc gacagagggg cacggatccc acgtatgggc ccaatggctg cttcaaggcc      900
ctggatgaca tcttaaactt aaagctggtt catatcttga acatggtcac gggcaccatc      960
cacacctacc ctgtgacaga ggatgagagt ctgcagagct tgaaggccag aatccaacag     1020
gacacgggca tcccagagga ggaccaggag ctgctgcagg aagcgggcct ggcgttgatc     1080
cccgataagc ctgccactca gtgtatttca gacggcaagt taaatgaggg ccacacattg     1140
gacatggatc ttgtttttct ctttgacaac agtaaaatca cctatgagac tcagatctcc     1200
ccacggcccc aacctgaaag tgtcagctgt atccttcaag agcccaagag gaatctcgcc     1260
ttcttccagc tgaggaaggt gtggggccag gtctggcaca gcatccagac cctgaaggaa     1320
gattgcaacc ggctgcagca gggacagcga gccgccatga tgaatctcct ccgaaacaac     1380
agctgcctct ccaaaatgaa gaattccatg gcttccatgt ctcagcagct caaggccaag     1440
ttggatttct tcaaaaccag catccagatt gacctggaga agtacagcga gcaaaccgag     1500
tttgggatca catcagataa actgctgctg gcctggaggg aaatggagca ggctgtggag     1560
ctctgtgggc gggagaacga agtgaaactc ctggtagaac ggatgatggc tctgcagacc     1620
gacattgtgg acttacagag gagccccatg ggccggaagc aggggggaac gctggacgac     1680
ctagaggagc aagcaaggga gctgtacagg agactaaggg aaaaacctcg agaccagcga     1740
actgagggtg acagtcagga aatggtacgg ctgctgcttc aggcaattca gagcttcgag     1800
aagaaagtgc gagtgatcta tacgcagctc agtaaaactg tggtttgcaa gcagaaggcg     1860
ctggaactgt tgcccaaggt ggaagaggtg gtgagcttaa tgaatgagga tgagaagact     1920
gttgtccggc tgcaggagaa gcggcagaag gagctctgga atctcctgaa gattgcttgt     1980
agcaaggtcc gtggtcctgt cagtggaagc ccggatagca tgaatgcctc tcgacttagc     2040
cagcctgggc agctgatgtc tcagccctcc acggcctcca acagcttacc tgagccagcc     2100
aagaagagtg aagaactggt ggctgaagca cataacctct gcaccctgct agaaaatgcc     2160
atacaggaca ctgtgaggga acaagaccag agtttcacgg ccctagactg gagctggtta     2220
cagacggaag aagaagagca cagctgcctg gagcaggcct catga                     2265
<210>  12
<211>  954
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  12
atgttccagg cggccgagcg cccccaggag tgggccatgg agggcccccg cgacgggctg       60
aagaaggagc ggctactgga cgaccgccac gacagcggcc tggactccat gaaagacgag      120
gagtacgagc agatggtcaa ggagctgcag gagatccgcc tcgagccgca ggaggtgccg      180
cgcggctcgg agccctggaa gcagcagctc accgaggacg gggactcgtt cctgcacttg      240
gccatcatcc atgaagaaaa ggcactgacc atggaagtga tccgccaggt gaagggagac      300
ctggccttcc tcaacttcca gaacaacctg cagcagactc cactccactt ggctgtgatc      360
accaaccagc cagaaattgc tgaggcactt ctgggagctg gctgtgatcc tgagctccga      420
gactttcgag gaaatacccc cctacacctt gcctgtgagc agggctgcct ggccagcgtg      480
ggagtcctga ctcagtcctg caccaccccg cacctccact ccatcctgaa ggctaccaac      540
tacaatggcc acacgtgtct acacttagcc tctatccatg gctacctggg catcgtggag      600
cttttggtgt ccttgggtgc tgatgtcaat gctcaggagc cctgtaatgg ccggactgcc      660
cttcacctcg cagtggacct gcaaaatcct gacctggtgt cactcctgtt gaagtgtggg      720
gctgatgtca acagagttac ctaccagggc tattctccct accagctcac ctggggccgc      780
ccaagcaccc ggatacagca gcagctgggc cagctgacac tagaaaacct tcagatgctg      840
ccagagagtg aggatgagga gagctatgac acagagtcag agttcacgga gttcacagag      900
gacgagctgc cctatgatga ctgtgtgttt ggaggccagc gtctgacgtt atga            954
<210>  13
<211>  2139
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  13
atggccgggg ggccgggccc gggggagccc gcagcccccg gcgcccagca cttcttgtac       60
gaggtgccgc cctgggtcat gtgccgcttc tacaaagtga tggacgccct ggagcccgcc      120
gactggtgcc agttcgccgc cctgatcgtg cgcgaccaga ccgagctgcg gctgtgcgag      180
cgctccgggc agcgcacggc cagcgtcctg tggccctgga tcaaccgcaa cgcccgtgtg      240
gccgacctcg tgcacatcct cacgcacctg cagctgctcc gtgcgcggga catcatcaca      300
gcctggcacc ctcccgcccc gcttccgtcc ccaggcacca ctgccccgag gcccagcagc      360
atccctgcac ccgccgaggc cgaggcctgg agcccccgga agttgccatc ctcagcctcc      420
accttcctct ccccagcttt tccaggctcc cagacccatt cagggcctga gctcggcctg      480
gtcccaagcc ctgcttccct gtggcctcca ccgccatctc cagccccttc ttctaccaag      540
ccaggcccag agagctcagt gtccctcctg cagggagccc gcccctttcc gttttgctgg      600
cccctctgtg agatttcccg gggcacccac aacttctcgg aggagctcaa gatcggggag      660
ggtggctttg ggtgcgtgta ccgggcggtg atgaggaaca cggtgtatgc tgtgaagagg      720
ctgaaggaga acgctgacct ggagtggact gcagtgaagc agagcttcct gaccgaggtg      780
gagcagctgt ccaggtttcg tcacccaaac attgtggact ttgctggcta ctgtgctcag      840
aacggcttct actgcctggt gtacggcttc ctgcccaacg gctccctgga ggaccgtctc      900
cactgccaga cccaggcctg cccacctctc tcctggcctc agcgactgga catccttctg      960
ggtacagccc gggcaattca gtttctacat caggacagcc ccagcctcat ccatggagac     1020
atcaagagtt ccaacgtcct tctggatgag aggctgacac ccaagctggg agactttggc     1080
ctggcccggt tcagccgctt tgccgggtcc agccccagcc agagcagcat ggtggcccgg     1140
acacagacag tgcggggcac cctggcctac ctgcccgagg agtacatcaa gacgggaagg     1200
ctggctgtgg acacggacac cttcagcttt ggggtggtag tgctagagac cttggctggt     1260
cagagggctg tgaagacgca cggtgccagg accaagtatc tgaaagacct ggtggaagag     1320
gaggctgagg aggctggagt ggctttgaga agcacccaga gcacactgca agcaggtctg     1380
gctgcagatg cctgggctgc tcccatcgcc atgcagatct acaagaagca cctggacccc     1440
aggcccgggc cctgcccacc tgagctgggc ctgggcctgg gccagctggc ctgctgctgc     1500
ctgcaccgcc gggccaaaag gaggcctcct atgacccagg tgtacgagag gctagagaag     1560
ctgcaggcag tggtggcggg ggtgcccggg cattcggagg ccgccagctg catcccccct     1620
tccccgcagg agaactccta cgtgtccagc actggcagag cccacagtgg ggctgctcca     1680
tggcagcccc tggcagcgcc atcaggagcc agtgcccagg cagcagagca gctgcagaga     1740
ggccccaacc agcccgtgga gagtgacgag agcctaggcg gcctctctgc tgccctgcgc     1800
tcctggcact tgactccaag ctgccctctg gacccagcac ccctcaggga ggccggctgt     1860
cctcaggggg acacggcagg agaatcgagc tgggggagtg gcccaggatc ccggcccaca     1920
gccgtggaag gactggccct tggcagctct gcatcatcgt cgtcagagcc accgcagatt     1980
atcatcaacc ctgcccgaca gaagatggtc cagaagctgg ccctgtacga ggatggggcc     2040
ctggacagcc tgcagctgct gtcgtccagc tccctcccag gcttgggcct ggaacaggac     2100
aggcaggggc ccgaagaaag tgatgaattt cagagctga                            2139
<210>  14
<211>  1284
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  14
atgagcagaa gcaagcgtga caacaatttt tatagtgtag agattggaga ttctacattc       60
acagtcctga aacgatatca gaatttaaaa cctataggct caggagctca aggaatagta      120
tgcgcagctt atgatgccat tcttgaaaga aatgttgcaa tcaagaagct aagccgacca      180
tttcagaatc agactcatgc caagcgggcc tacagagagc tagttcttat gaaatgtgtt      240
aatcacaaaa atataattgg ccttttgaat gttttcacac cacagaaatc cctagaagaa      300
tttcaagatg tttacatagt catggagctc atggatgcaa atctttgcca agtgattcag      360
atggagctag atcatgaaag aatgtcctac cttctctatc agatgctgtg tggaatcaag      420
caccttcatt ctgctggaat tattcatcgg gacttaaagc ccagtaatat agtagtaaaa      480
tctgattgca ctttgaagat tcttgacttc ggtctggcca ggactgcagg aacgagtttt      540
atgatgacgc cttatgtagt gactcgctac tacagagcac ccgaggtcat ccttggcatg      600
ggctacaagg aaaacgttga catttggtca gttgggtgca tcatgggaga aatgatcaaa      660
ggtggtgttt tgttcccagg tacagatcat attgatcagt ggaataaagt tattgaacag      720
cttggaacac catgtcctga attcatgaag aaactgcaac caacagtaag gacttacgtt      780
gaaaacagac ctaaatatgc tggatatagc tttgagaaac tcttccctga tgtccttttc      840
ccagctgact cagaacacaa caaacttaaa gccagtcagg caagggattt gttatccaaa      900
atgctggtaa tagatgcatc taaaaggatc tctgtagatg aagctctcca acacccgtac      960
atcaatgtct ggtatgatcc ttctgaagca gaagctccac caccaaagat ccctgacaag     1020
cagttagatg aaagggaaca cacaatagaa gagtggaaag aattgatata taaggaagtt     1080
atggacttgg aggagagaac caagaatgga gttatacggg ggcagccctc tcctttaggt     1140
gcagcagtga tcaatggctc tcagcatcca tcatcatcgt cgtctgtcaa tgatgtgtct     1200
tcaatgtcaa cagatccgac tttggcctct gatacagaca gcagtctaga agcagcagct     1260
gggcctctgg gctgctgtag atga                                            1284
<210>  15
<211>  1446
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  15
atgggggcct tggccagagc cctgccgtcc atactgctgg cattgctgct tacgtccacc       60
ccagaggctc tgggtgccaa ccccggcttg gtcgccagga tcaccgacaa gggactgcag      120
tatgcggccc aggaggggct attagctctg cagagtgagc tgctcaggat cacgctgcct      180
gacttcaccg gggacttgag gatcccccac gtcggccgtg ggcgctatga gttccacagc      240
ctgaacatcc acagctgtga gctgcttcac tctgcgctga ggcctgtccc tggccagggc      300
ctgagtctca gcatctccga ctcctccatc cgggtccagg gcaggtggaa ggtgcgcaag      360
tcattcttca aactacaggg ctcctttgat gtcagtgtca agggcatcag catttcggtc      420
aacctcctgt tgggcagcga gtcctccggg aggcccacag ttactgcctc cagctgcagc      480
agtgacatcg ctgacgtgga ggtggacatg tcgggagact tggggtggct gttgaacctc      540
ttccacaacc agattgagtc caagttccag aaagtactgg agagcaggat ttgcgaaatg      600
atccagaaat cggtgtcctc cgatctacag ccttatctcc aaactctgcc agttacaaca      660
gagattgaca gtttcgccga cattgattat agcttagtgg aagcccctcg ggcaacagcc      720
cagatgctgg aggtgatgtt taagggtgaa atctttcatc gtaaccaccg ttctccagtt      780
accctccttg ctgcagtcat gagccttcct gaggaacaca acaaaatggt ctactttgcc      840
atctcggatt atgtcttcaa cacggccagc ctggtttatc atgaggaagg atatctgaac      900
ttctccatca cagatgacat gataccgcct gactctaata tccgactgac caccaagtcc      960
ttccgaccct tcgtcccacg gttagccagg ctctacccca acatgaacct ggaactccag     1020
ggatcagtgc cctctgctcc gctcctgaac ttcagccctg ggaatctgtc tgtggacccc     1080
tatatggaga tagatgcctt tgtgctcctg cccagctcca gcaaggagcc tgtcttccgg     1140
ctcagtgtgg ccactaatgt gtccgccacc ttgaccttca ataccagcaa gatcactggg     1200
ttcctgaagc caggaaaggt aaaagtggaa ctgaaagaat ccaaagttgg actattcaat     1260
gcagagctgt tggaagcgct cctcaactat tacatcctta acaccctcta ccccaagttc     1320
aatgataagt tggccgaagg cttccccctt cctctgctga agcgtgttca gctctacgac     1380
cttgggctgc agatccataa ggacttcctg ttcttgggtg ccaatgtcca atacatgaga     1440
gtttga                                                                1446
<210>  16
<211>  1182
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  16
atgcccaaga agaagccgac gcccatccag ctgaacccgg cccccgacgg ctctgcagtt       60
aacgggacca gctctgcgga gaccaacttg gaggccttgc agaagaagct ggaggagcta      120
gagcttgatg agcagcagcg aaagcgcctt gaggcctttc ttacccagaa gcagaaggtg      180
ggagaactga aggatgacga ctttgagaag atcagtgagc tgggggctgg caatggcggt      240
gtggtgttca aggtctccca caagccttct ggcctggtca tggccagaaa gctaattcat      300
ctggagatca aacccgcaat ccggaaccag atcataaggg agctgcaggt tctgcatgag      360
tgcaactctc cgtacatcgt gggcttctat ggtgcgttct acagcgatgg cgagatcagt      420
atctgcatgg agcacatgga tggaggttct ctggatcaag tcctgaagaa agctggaaga      480
attcctgaac aaattttagg aaaagttagc attgctgtaa taaaaggcct gacatatctg      540
agggagaagc acaagatcat gcacagagat gtcaagccct ccaacatcct agtcaactcc      600
cgtggggaga tcaagctctg tgactttggg gtcagcgggc agctcatcga ctccatggcc      660
aactccttcg tgggcacaag gtcctacatg tcgccagaaa gactccaggg gactcattac      720
tctgtgcagt cagacatctg gagcatggga ctgtctctgg tagagatggc ggttgggagg      780
tatcccatcc ctcctccaga tgccaaggag ctggagctga tgtttgggtg ccaggtggaa      840
ggagatgcgg ctgagacccc acccaggcca aggacccccg ggaggcccct tagctcatac      900
ggaatggaca gccgacctcc catggcaatt tttgagttgt tggattacat agtcaacgag      960
cctcctccaa aactgcccag tggagtgttc agtctggaat ttcaagattt tgtgaataaa     1020
tgcttaataa aaaaccccgc agagagagca gatttgaagc aactcatggt tcatgctttt     1080
atcaagagat ctgatgctga ggaagtggat tttgcaggtt ggctctgctc caccatcggc     1140
cttaaccagc ccagcacacc aacccatgct gctggcgtct aa                        1182
<210>  17
<211>  1203
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  17
atgctggccc ggaggaagcc ggtgctgccg gcgctcacca tcaaccctac catcgccgag       60
ggcccatccc ctaccagcga gggcgcctcc gaggcaaacc tggtggacct gcagaagaag      120
ctggaggagc tggaacttga cgagcagcag aagaagcggc tggaagcctt tctcacccag      180
aaagccaagg tcggcgaact caaagacgat gacttcgaaa ggatctcaga gctgggcgcg      240
ggcaacggcg gggtggtcac caaagtccag cacagaccct cgggcctcat catggccagg      300
aagctgatcc accttgagat caagccggcc atccggaacc agatcatccg cgagctgcag      360
gtcctgcacg aatgcaactc gccgtacatc gtgggcttct acggggcctt ctacagtgac      420
ggggagatca gcatttgcat ggaacacatg gacggcggct ccctggacca ggtgctgaaa      480
gaggccaaga ggattcccga ggagatcctg gggaaagtca gcatcgcggt tctccggggc      540
ttggcgtacc tccgagagaa gcaccagatc atgcaccgag atgtgaagcc ctccaacatc      600
ctcgtgaact ctagagggga gatcaagctg tgtgacttcg gggtgagcgg ccagctcatc      660
gactccatgg ccaactcctt cgtgggcacg cgctcctaca tggctccgga gcggttgcag      720
ggcacacatt actcggtgca gtcggacatc tggagcatgg gcctgtccct ggtggagctg      780
gccgtcggaa ggtaccccat ccccccgccc gacgccaaag agctggaggc catctttggc      840
cggcccgtgg tcgacgggga agaaggagag cctcacagca tctcgcctcg gccgaggccc      900
cccgggcgcc ccgtcagcgg tcacgggatg gatagccggc ctgccatggc catctttgaa      960
ctcctggact atattgtgaa cgagccacct cctaagctgc ccaacggtgt gttcaccccc     1020
gacttccagg agtttgtcaa taaatgcctc atcaagaacc cagcggagcg ggcggacctg     1080
aagatgctca caaaccacac cttcatcaag cggtccgagg tggaagaagt ggattttgcc     1140
ggctggttgt gtaaaaccct gcggctgaac cagcccggca cacccacgcg caccgccgtg     1200
tga                                                                   1203
<210>  18
<211>  957
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  18
atgtccaagc cacccgcacc caaccccaca cccccccgga acctggactc ccggaccttc       60
atcaccattg gagacagaaa ctttgaggtg gaggctgatg acttggtgac catctcagaa      120
ctgggccgtg gagcctatgg ggtggtagag aaggtgcggc acgcccagag cggcaccatc      180
atggccgtga agcggatccg ggccaccgtg aactcacagg agcagaagcg gctgctcatg      240
gacctggaca tcaacatgcg cacggtcgac tgtttctaca ctgtcacctt ctacggggca      300
ctattcagag agggagacgt gtggatctgc atggagctca tggacacatc cttggacaag      360
ttctaccgga aggtgctgga taaaaacatg acaattccag aggacatcct tggggagatt      420
gctgtgtcta tcgtgcgggc cctggagcat ctgcacagca agctgtcggt gatccacaga      480
gatgtgaagc cctccaatgt ccttatcaac aaggagggcc atgtgaagat gtgtgacttt      540
ggcatcagtg gctacttggt ggactctgtg gccaagacga tggatgccgg ctgcaagccc      600
tacatggccc ctgagaggat caacccagag ctgaaccaga agggctacaa tgtcaagtcc      660
gacgtctgga gcctgggcat caccatgatt gagatggcca tcctgcggtt cccttacgag      720
tcctggggga ccccgttcca gcagctgaag caggtggtgg aggagccgtc cccccagctc      780
ccagccgacc gtttctcccc cgagtttgtg gacttcactg ctcagtgcct gaggaagaac      840
cccgcagagc gtatgagcta cctggagctg atggagcacc ccttcttcac cttgcacaaa      900
accaagaaga cggacattgc tgccttcgtg aaggagatcc tgggagaaga ctcatag         957
<210>  19
<211>  1005
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  19
atgtctcagt cgaaaggcaa gaagcgaaac cctggcctta aaattccaaa agaagcattt       60
gaacaacctc agaccagttc cacaccacct cgagatttag actccaaggc ttgcatttct      120
attggaaatc agaactttga ggtgaaggca gatgacctgg agcctataat ggaactggga      180
cgaggtgcgt acggggtggt ggagaagatg cggcacgtgc ccagcgggca gatcatggca      240
gtgaagcgga tccgagccac agtaaatagc caggaacaga aacggctact gatggatttg      300
gatatttcca tgaggacggt ggactgtcca ttcactgtca ccttttatgg cgcactgttt      360
cgggagggtg atgtgtggat ctgcatggag ctcatggata catcactaga taaattctac      420
aaacaagtta ttgataaagg ccagacaatt ccagaggaca tcttagggaa aatagcagtt      480
tctattgtaa aagcattaga acatttacat agtaagctgt ctgtcattca cagagacgtc      540
aagccttcta atgtactcat caatgctctc ggtcaagtga agatgtgcga ttttggaatc      600
agtggctact tggtggactc tgttgctaaa acaattgatg caggttgcaa accatacatg      660
gcccctgaaa gaataaaccc agagctcaac cagaagggat acagtgtgaa gtctgacatt      720
tggagtctgg gcatcacgat gattgagttg gccatccttc gatttcccta tgattcatgg      780
ggaactccat ttcagcagct caaacaggtg gtagaggagc catcgccaca actcccagca      840
gacaagttct ctgcagagtt tgttgacttt acctcacagt gcttaaagaa gaattccaaa      900
gaacggccta catacccaga gctaatgcaa catccatttt tcaccctaca tgaatccaaa      960
ggaacagatg tggcatcttt tgtaaaactg attcttggag actaa                     1005
<210>  20
<211>  4539
<212>  ДНК
<213>  Homo sapeins
<400>  20
atggcggcgg cggcggggaa tcgcgcctcg tcgtcgggat tcccgggcgc cagggctacg       60
agccctgagg caggcggcgg cggaggagcc ctcaaggcga gcagcgcgcc cgcggctgcc      120
gcgggactgc tgcgggaggc gggcagcggg ggccgcgagc gggcggactg gcggcggcgg      180
cagctgcgca aagtgcggag tgtggagctg gaccagctgc ctgagcagcc gctcttcctt      240
gccgcctcac cgccggcctc ctcgacttcc ccgtcgccgg agcccgcgga cgcagcgggg      300
agtgggaccg gcttccagcc tgtggcggtg ccgccgcccc acggagccgc gagccgcggc      360
ggcgcccacc ttaccgagtc ggtggcggcg ccggacagcg gcgcctcgag tcccgcagcg      420
gccgagcccg gggagaagcg ggcgcccgcc gccgagccgt ctcctgcagc ggcccccgcc      480
ggtcgtgaga tggagaataa agaaactctc aaagggttgc acaagatgga tgatcgtcca      540
gaggaacgaa tgatcaggga gaaactgaag gcaacctgta tgccagcctg gaagcacgaa      600
tggttggaaa ggagaaatag gcgagggcct gtggtggtaa aaccaatccc agttaaagga      660
gatggatctg aaatgaatca cttagcagct gagtctccag gagaggtcca ggcaagtgcg      720
gcttcaccag cttccaaagg ccgacgcagt ccttctcctg gcaactcccc atcaggtcgc      780
acagtgaaat cagaatctcc aggagtaagg agaaaaagag tttccccagt gccttttcag      840
agtggcagaa tcacaccacc ccgaagagcc ccttcaccag atggcttctc accatatagc      900
cctgaggaaa caaaccgccg tgttaacaaa gtgatgcggg ccagactgta cttactgcag      960
cagatagggc ctaactcttt cctgattgga ggagacagcc cagacaataa ataccgggtg     1020
tttattgggc ctcagaactg cagctgtgca cgtggaacat tctgtattca tctgctattt     1080
gtgatgctcc gggtgtttca actagaacct tcagacccaa tgttatggag aaaaacttta     1140
aagaattttg aggttgagag tttgttccag aaatatcaca gtaggcgtag ctcaaggatc     1200
aaagctccat ctcgtaacac catccagaag tttgtttcac gcatgtcaaa ttctcataca     1260
ttgtcatcat ctagtacttc tacgtctagt tcagaaaaca gcataaagga tgaagaggaa     1320
cagatgtgtc ctatttgctt gttgggcatg cttgatgaag aaagtcttac agtgtgtgaa     1380
gacggctgca ggaacaagct gcaccaccac tgcatgtcaa tttgggcaga agagtgtaga     1440
agaaatagag aacctttaat atgtcccctt tgtagatcta agtggagatc tcatgatttc     1500
tacagccacg agttgtcaag tcctgtggat tccccttctt ccctcagagc tgcacagcag     1560
caaaccgtac agcagcagcc tttggctgga tcacgaagga atcaagagag caattttaac     1620
cttactcatt atggaactca gcaaatccct cctgcttaca aagatttagc tgagccatgg     1680
attcaggtgt ttggaatgga actcgttggc tgcttatttt ctagaaactg gaatgtgaga     1740
gagatggccc tcaggcgtct ttcccatgat gtcagtgggg ccctgctgtt ggcaaatggg     1800
gagagcactg gaaattctgg gggcagcagt ggaagcagcc cgagtggggg agccaccagt     1860
gggtcttccc agaccagtat ctcaggagat gtggtggagg catgctgcag cgttctgtca     1920
atggtctgtg ctgaccctgt ctacaaagtg tacgttgctg ctttaaaaac attgagagcc     1980
atgctggtat atactccttg ccacagttta gcggaaagaa tcaaacttca gagacttctc     2040
cagccagttg tagacaccat cctagtcaaa tgtgcagatg ccaatagccg cacaagtcag     2100
ctgtccatat caacactgtt ggaactgtgc aaaggccaag caggagagtt ggcagttggc     2160
agagaaatac taaaagctgg atccattggt attggtggtg ttgattatgt cttaaattgt     2220
attcttggaa accaaactga atcaaacaat tggcaagaac ttcttggccg cctttgtctt     2280
atagatagac tgttgttgga atttcctgct gaattttatc ctcatattgt cagtactgat     2340
gtttcacaag ctgagcctgt tgaaatcagg tataagaagc tgctgtccct cttaaccttt     2400
gctttgcagt ccattgataa ttcccactca atggttggca aactttccag aaggatctac     2460
ttgagttctg caagaatggt tactacagta ccccatgtgt tttcaaaact gttagaaatg     2520
ctgagtgttt ccagttccac tcacttcacc aggatgcgtc gccgtttgat ggctattgca     2580
gatgaggtgg aaattgccga agccatccag ttgggcgtag aagacacttt ggatggtcaa     2640
caggacagct tcttgcaggc atctgttccc aacaactatc tggaaaccac agagaacagt     2700
tcccctgagt gcacagtcca tttagagaaa actggaaaag gattatgtgc tacaaaattg     2760
agtgccagtt cagaggacat ttctgagaga ctggccagca tttcagtagg accttctagt     2820
tcaacaacaa caacaacaac aacaacagag caaccaaagc caatggttca aacaaaaggc     2880
agaccccaca gtcagtgttt gaactcctct cctttatctc atcattccca attaatgttt     2940
ccagccttgt caaccccttc ttcttctacc ccatctgtac cagctggcac tgcaacagat     3000
gtctctaagc atagacttca gggattcatt ccctgcagaa taccttctgc atctcctcaa     3060
acacagcgca agttttctct acaattccac agaaactgtc ctgaaaacaa agactcagat     3120
aaactttccc cagtctttac tcagtcaaga cccttgccct ccagtaacat acacaggcca     3180
aagccatcta gacctacccc aggtaataca agtaaacagg gagatccctc aaaaaatagc     3240
atgacacttg atctgaacag tagttccaaa tgtgatgaca gctttggctg tagcagcaat     3300
agtagtaatg ctgttatacc cagtgacgag acagtgttca ccccagtaga ggagaaatgc     3360
agattagatg tcaatacaga gctcaactcc agtattgagg accttcttga agcatctatg     3420
ccttcaagtg atacaacagt aacttttaag tcagaagttg ctgtcctgtc tcctgaaaag     3480
gctgaaaatg atgataccta caaagatgat gtgaatcata atcaaaagtg caaagagaag     3540
atggaagctg aagaagaaga agctttagca attgccatgg caatgtcagc gtctcaggat     3600
gccctcccca tagttcctca gctgcaggtt gaaaatggag aagatatcat cattattcaa     3660
caggatacac cagagactct accaggacat accaaagcaa aacaaccgta tagagaagac     3720
actgaatggc tgaaaggtca acagataggc cttggagcat tttcttcttg ttatcaggct     3780
caagatgtgg gaactggaac tttaatggct gttaaacagg tgacttatgt cagaaacaca     3840
tcttctgagc aagaagaagt agtagaagca ctaagagaag agataagaat gatgagccat     3900
ctgaatcatc caaacatcat taggatgttg ggagccacgt gtgagaagag caattacaat     3960
ctcttcattg aatggatggc agggggatcg gtggctcatt tgctgagtaa atatggagcc     4020
ttcaaagaat cagtagttat taactacact gaacagttac tccgtggcct ttcgtatctc     4080
catgaaaacc aaatcattca cagagatgtc aaaggtgcca atttgctaat tgacagcact     4140
ggtcagagac taagaattgc agattttgga gctgcagcca ggttggcatc aaaaggaact     4200
ggtgcaggag agtttcaggg acaattactg gggacaattg catttatggc acctgaggta     4260
ctaagaggtc aacagtatgg aaggagctgt gatgtatgga gtgttggctg tgctattata     4320
gaaatggctt gtgcaaaacc accatggaat gcagaaaaac actccaatca tcttgctttg     4380
atatttaaga ttgctagtgc aactactgct ccatcgatcc cttcacattt gtctcctggt     4440
ttacgagatg tggctcttcg ttgtttagaa cttcaacctc aggacagacc tccatcaaga     4500
gagctactga agcatccagt ctttcgtact acatggtag                            4539
<210>  21
<211>  1974
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  21
atggacgaac aggaggcatt gaactcaatc atgaacgatc tggtggccct ccagatgaac       60
cgacgtcacc ggatgcctgg atatgagacc atgaagaaca aagacacagg tcactcaaat      120
aggcagaaaa aacacaacag cagcagctca gcccttctga acagccccac agtaacaaca      180
agctcatgtg caggggccag tgagaaaaag aaatttttga gtgacgtcag aatcaagttc      240
gagcacaacg gggagaggcg aattatagcg ttcagccggc ctgtgaaata tgaagatgtg      300
gagcacaagg tgacaacagt atttggacaa cctcttgatc tacattacat gaacaatgag      360
ctctccatcc tgctgaaaaa ccaagatgat cttgataaag caattgacat tttagataga      420
agctcaagca tgaaaagcct taggatattg ctgttgtccc aggacagaaa ccataacagt      480
tcctctcccc actctggggt gtccagacag gtgcggatca aggcttccca gtccgcaggg      540
gatataaata ctatctacca gccccccgag cccagaagca ggcacctctc tgtcagctcc      600
cagaaccctg gccgaagctc acctccccct ggctatgttc ctgagcggca gcagcacatt      660
gcccggcagg ggtcctacac cagcatcaac agtgaggggg agttcatccc agagaccagc      720
gagcagtgca tgctggatcc cctgagcagt gcagaaaatt ccttgtctgg aagctgccaa      780
tccttggaca ggtcagcaga cagcccatcc ttccggaaat cacgaatgtc ccgtgcccag      840
agcttccctg acaacagaca ggaatactca gatcgggaaa ctcagcttta tgacaaaggg      900
gtcaaaggtg gaacctaccc ccggcgctac cacgtgtctg tgcaccacaa ggactacagt      960
gatggcagaa gaacatttcc ccgaatacgg cgtcatcaag gcaacttgtt caccctggtg     1020
ccctccagcc gctccctgag cacaaatggc gagaacatgg gtctggctgt gcaatacctg     1080
gacccccgtg ggcgcctgcg gagtgcggac agcgagaatg ccctctctgt gcaggagagg     1140
aatgtgccaa ccaagtctcc cagtgccccc atcaactggc gccggggaaa gctcctgggc     1200
cagggtgcct tcggcagggt ctatttgtgc tatgacgtgg acacgggacg tgaacttgct     1260
tccaagcagg tccaatttga tccagacagt cctgagacaa gcaaggaggt gagtgctctg     1320
gagtgcgaga tccagttgct aaagaacttg cagcatgagc gcatcgtgca gtactatggc     1380
tgtctgcggg accgcgctga gaagaccctg accatcttca tggagtacat gccagggggc     1440
tcggtgaaag accagttgaa ggcttacggt gctctgacag agagcgtgac ccgaaagtac     1500
acgcggcaga tcctggaggg catgtcctac ctgcacagca acatgattgt tcaccgggac     1560
attaagggag ccaacatcct ccgagactct gctgggaatg taaagctggg ggactttggg     1620
gccagcaaac gcctgcagac gatctgtatg tcggggacgg gcatgcgctc cgtcactggc     1680
acaccctact ggatgagccc tgaggtgatc agcggcgagg gctatggaag gaaagcagac     1740
gtgtggagcc tgggctgcac tgtggtggag atgctgacag agaaaccacc gtgggcagag     1800
tatgaagcta tggccgccat cttcaagatt gccacccagc ccaccaatcc tcagctgccc     1860
tcccacatct ctgaacatgg ccgggacttc ctgaggcgca tttttgtgga ggctcgccag     1920
agaccttcag ctgaggagct gctcacacac cactttgcac agctcatgta ctga           1974
<210>  22
<211>  4826
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  22
atgagagaag ccgctgccgc gctggtccct cctcccgcct ttgccgtcac gcctgccgcc       60
gccatggagg agccgccgcc accgccgccg ccgccaccac cgccaccgga acccgagacc      120
gagtcagaac ccgagtgctg cttggcggcg aggcaagagg gcacattggg agattcagct      180
tgcaagagtc ctgaatctga tctagaagac ttctccgatg aaacaaatac agagaatctt      240
tatggtacct ctccccccag cacacctcga cagatgaaac gcatgtcaac caaacatcag      300
aggaataatg tggggaggcc agccagtcgg tctaatttga aagaaaaaat gaatgcacca      360
aatcagcctc cacataaaga cactggaaaa acagtggaga atgtggaaga atacagctat      420
aagcaggaga aaaagatccg agcagctctt agaacaacag agcgtgatca taaaaaaaat      480
gtacagtgct cattcatgtt agactcagtg ggtggatctt tgccaaaaaa atcaattcca      540
gatgtggatc tcaataagcc ttacctcagc cttggctgta gcaatgctaa gcttccagta      600
tctgtgccca tgcctatagc cagacctgca cgccagactt ctaggactga ctgtccagca      660
gatcgtttaa agttttttga aactttacga cttttgctaa agcttacctc agtctcaaag      720
aaaaaagaca gggagcaaag aggacaagaa aatacgtctg gtttctggct taaccgatct      780
aacgaactga tctggttaga gctacaagcc tggcatgcag gacggacaat taacgaccag      840
gacttctttt tatatacagc ccgtcaagcc atcccagata ttattaatga aatccttact      900
ttcaaagtcg actatgggag cttcgccttt gttagagata gagctggttt taatggtact      960
tcagtagaag ggcagtgcaa agccactcct ggaacaaaga ttgtaggtta ctcaacacat     1020
catgagcatc tccaacgcca gagggtctca tttgagcagg taaaacggat aatggagctg     1080
ctagagtaca tagaagcact ttatccatca ttgcaggctc ttcagaagga ctatgaaaaa     1140
tatgctgcaa aagacttcca ggacagggtg caggcactct gtttgtggtt aaacatcaca     1200
aaagacttaa atcagaaatt aaggattatg ggcactgttt tgggcatcaa gaatttatca     1260
gacattggct ggccagtgtt tgaaatccct tcccctcgac catccaaagg taatgagccg     1320
gagtatgagg gtgatgacac agaaggagaa ttaaaggagt tggaaagtag tacggatgag     1380
agtgaagaag aacaaatctc tgatcctagg gtaccggaaa tcagacagcc catagataac     1440
agcttcgaca tccagtcgcg ggactgcata tccaagaagc ttgagaggct cgaatctgag     1500
gatgattctc ttggctgggg agcaccagac tggagcacag aagcaggctt tagtagacat     1560
tgtctgactt ctatttatag accatttgta gacaaagcac tgaagcagat ggggttaaga     1620
aagttaattt taagacttca caagctaatg gatggttcct tgcaaagggc acgtatagca     1680
ttggtaaaga acgatcgtcc agtggagttt tctgaatttc cagatcccat gtggggttca     1740
gattatgtgc agttgtcaag gacaccacct tcatctgagg agaaatgcag tgctgtgtcg     1800
tgggaggagc tgaaggccat ggatttacct tcattcgaac ctgccttcct agttctctgc     1860
cgagtccttc tgaatgtcat acatgagtgt ctgaagttaa gattggagca gagacctgct     1920
ggagaaccat ctctcttgag tattaagcag ctggtgagag agtgtaagga ggtcctgaag     1980
ggcggcctgc tgatgaagca gtactaccag ttcatgctgc aggaggttct ggaggacttg     2040
gagaagcccg actgcaacat tgacgctttt gaagaggatc tacataaaat gcttatggtg     2100
tattttgatt acatgagaag ctggatccaa atgctacagc aattacctca agcatcgcat     2160
agtttaaaaa atctgttaga agaagaatgg aatttcacca aagaaataac tcattacata     2220
cggggaggag aagcacaggc cgggaagctt ttctgtgaca ttgcaggaat gctgctgaaa     2280
tctacaggaa gttttttaga atttggctta caggagagct gtgctgaatt ttggactagt     2340
gcggatgaca gcagtgcttc cgacgaaatc aggaggtctg ttatagagat cagtcgagcc     2400
ctgaaggagc tcttccatga agccagagaa agggcttcca aagcacttgg atttgctaaa     2460
atgttgagaa aggacctgga aatagcagca gaattcaggc tttcagcccc agttagagac     2520
ctcctggatg ttctgaaatc aaaacagtat gtcaaggtgc aaattcctgg gttagaaaac     2580
ttgcaaatgt ttgttccaga cactcttgct gaggagaaga gtattatttt gcagttactc     2640
aatgcagctg caggaaagga ctgttcaaaa gattcagatg acgtactcat cgatgcctat     2700
ctgcttctga ccaagcacgg tgatcgagcc cgtgattcag aggacagctg gggcacctgg     2760
gaggcacagc ctgtcaaagt cgtgcctcag gtggagactg ttgacaccct gagaagcatg     2820
caggtggata atcttttact agttgtcatg cagtctgcgc atctcacaat tcagagaaaa     2880
gctttccagc agtccattga gggacttatg actctgtgcc aggagcagac atccagtcag     2940
ccggtcatcg ccaaagcttt gcagcagctg aagaatgatg cattggagct atgcaacagg     3000
ataagcaatg ccattgaccg cgtggaccac atgttcacat cagaatttga tgctgaggtt     3060
gatgaatctg aatctgtcac cttgcaacag tactaccgag aagcaatgat tcaggggtac     3120
aattttggat ttgagtatca taaagaagtt gttcgtttga tgtctgggga gtttagacag     3180
aagataggag acaaatatat aagctttgcc cggaagtgga tgaattatgt cctgactaaa     3240
tgtgagagtg gtagaggtac aagacccagg tgggcgactc aaggatttga ttttctacaa     3300
gcaattgaac ctgcctttat ttcagcttta ccagaagatg acttcttgag tttacaagcc     3360
ttgatgaatg aatgcattgg ccatgtcata ggaaaaccac acagtcctgt tacaggtttg     3420
taccttgcca ttcatcggaa cagcccccgt cctatgaagg tacctcgatg ccatagtgac     3480
cctcctaacc cacacctcat tatccccact ccagagggat tcagcactcg gagcatgcct     3540
tccgacgcgc ggagccatgg cagccctgct gctgctgctg ctgctgctgc tgctgctgtt     3600
gctgccagtc ggcccagccc ctctggtggt gactctgtgc tgcccaaatc catcagcagt     3660
gcccatgata ccaggggttc cagcgttcct gaaaatgatc gattggcttc catagctgct     3720
gaattgcagt ttaggtccct gagtcgtcac tcaagcccca cggaggagcg agatgaacca     3780
gcatatccaa gaggagattc aagtgggtcc acaagaagaa gttgggaact tcggacacta     3840
atcagccaga gtaaagatac tgcttctaaa ctaggaccca tagaagctat ccagaagtca     3900
gtccgattgt ttgaagaaaa gaggtaccga gaaatgagga gaaagaatat cattggtcaa     3960
gtttgtgata cgcctaagtc ctatgataat gttatgcacg ttggcttgag gaaggtgacc     4020
ttcaaatggc aaagaggaaa caaaattgga gaaggccagt atgggaaggt gtacacctgc     4080
atcagcgtcg acaccgggga gctgatggcc atgaaagaga ttcgatttca acctaatgac     4140
cataagacta tcaaggaaac tgcagacgaa ttgaaaatat tcgaaggcat caaacacccc     4200
aatctggttc ggtattttgg tgtggagctc catagagaag aaatgtacat cttcatggag     4260
tactgcgatg aggggacttt agaagaggtg tcaaggctgg gacttcagga acatgtgatt     4320
aggctgtatt caaagcagat caccattgcg atcaacgtcc tccatgagca tggcatagtc     4380
caccgtgaca ttaaaggtgc caatatcttc cttacctcat ctggattaat caaactggga     4440
gattttggat gttcagtaaa gctcaaaaac aatgcccaga ccatgcctgg tgaagtgaac     4500
agcaccctgg ggacagcagc atacatggca cctgaagtca tcactcgtgc caaaggagag     4560
ggccatgggc gtgcggccga catctggagt ctggggtgtg ttgtcataga gatggtgact     4620
ggcaagaggc cttggcatga gtatgagcac aactttcaaa ttatgtataa agtggggatg     4680
ggacataagc caccaatccc tgaaagatta agccctgaag gaaaggactt cctttctcac     4740
tgccttgaga gtgacccaaa gatgagatgg accgccagcc agctcctcga ccattcgttt     4800
gtcaaggttt gcacagatga agaatg                                          4826
<210>  23
<211>  3867
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  23
atggcggggc cgtgtccccg gtccggggcg gagcgcgccg gcagctgctg gcaggacccg       60
ctggccgtgg cgctgagccg gggccggcag ctcgcggcgc ccccgggccg gggctgcgcg      120
cggagccggc cgctcagcgt ggtctacgtg ctgacccggg agccgcagcc cgggctcgag      180
cctcgggagg gaaccgaggc ggagccgctg cccctgcgct gcctgcgcga ggcttgcgcg      240
caggtccccc ggccgcggcc gcccccgcag ctgcgcagcc tgcccttcgg gacgctggag      300
ctaggcgaca ccgcggctct ggatgccttc tacaacgcgg atgtggtggt gctggaggtg      360
agcagctcgc tggtacagcc ctccctgttc taccaccttg gtgtgcgtga gagcttcagc      420
atgaccaaca atgtgctcct ctgctcccag gccgacctcc ctgacctgca ggccctgcgg      480
gaggatgttt tccagaagaa ctcggattgc gttggcagct acacactgat cccctatgtg      540
gtgacggcca ctggtcgggt gctgtgtggt gatgcaggcc ttctgcgggg cctggctgat      600
gggctggtac aggctggagt ggggaccgag gccctgctca ctcccctggt gggccggctt      660
gcccgcctgc tggaggccac acccacagac tcttgtggct atttccggga gaccattcgg      720
cgggacatcc ggcaggcgcg ggagcggttc agtgggccac agctgcggca ggagctggct      780
cgcctgcagc ggagactgga cagcgtggag ctgctgagcc ccgacatcat catgaacttg      840
ctgctctcct accgcgatgt gcaggactac tcggccatca ttgagctggt ggagacgctg      900
caggccttgc ccacctgtga tgtggccgag cagcataatg tctgcttcca ctacactttt      960
gccctcaacc ggaggaacag gcctggggac cgggcgaagg ccctgtctgt gctgctgccg     1020
ctggtacagc ttgagggctc tgtggcgccc gatctgtact gcatgtgtgg ccgtatctac     1080
aaggacatgt tcttcagctc gggtttccag gatgctgggc accgggagca ggcctatcac     1140
tggtatcgca aggcttttga cgtagagccc agccttcact caggcatcaa tgcagctgtg     1200
ctcctcattg ctgccgggca gcactttgag gattccaaag agctccggct aataggcatg     1260
aagctgggct gcctgctggc ccgcaaaggc tgcgtggaga agatgcagta ttactgggat     1320
gtgggtttct acctgggagc ccagatcctc gccaatgacc ccacccaggt ggtgctggct     1380
gcagagcagc tgtataagct caatgccccc atatggtacc tggtgtccgt gatggagacc     1440
ttcctgctct accagcactt caggcccacg ccagagcccc ctggagggcc accacgccgt     1500
gcccacttct ggctccactt cttgctacag tcctgccaac cattcaagac agcctgtgcc     1560
cagggcgacc agtgcttggt gctggtcctg gagatgaaca aggtgctgct gcctgcaaag     1620
ctcgaggttc ggggtactga cccagtaagc acagtgaccc tgagcctgct ggagcctgag     1680
acccaggaca ttccctccag ctggaccttc ccagtcgcct ccatatgcgg agtcagcgcc     1740
tcaaagcgcg acgagcgctg ctgcttcctc tatgcactcc ccccggctca ggacgtccag     1800
ctgtgcttcc ccagcgtagg gcactgccag tggttctgcg gcctgatcca ggcctgggtg     1860
acgaacccgg attccacggc gcccgcggag gaggcggagg gcgcggggga gatgttggag     1920
tttgattatg agtacacgga gacgggcgag cggctggtgc tgggcaaggg cacgtatggg     1980
gtggtgtacg cgggccgcga tcgccacacg agggtgcgca tcgccatcaa ggagatcccg     2040
gagcgggaca gcaggttctc tcagcccctg catgaagaga tcgctcttca cagacgcctg     2100
cgccacaaga acatagtgcg ctatctgggc tcagctagcc agggcggcta ccttaagatc     2160
ttcatggagg aagtgcctgg aggcagcctg tcctccttgc tgcggtcggt gtggggaccc     2220
ctgaaggaca acgagagcac catcagtttc tacacccgcc agatcctgca gggacttggc     2280
tacttgcacg acaaccacat cgtgcacagg gacataaaag gggacaatgt gctgatcaac     2340
accttcagtg ggctgctcaa gatttctgac ttcggcacct ccaagcggct ggcaggcatc     2400
acaccttgca ctgagacctt cacaggaact ctgcagtata tggccccaga aatcattgac     2460
cagggcccac gcgggtatgg gaaagcagct gacatctggt cactgggctg cactgtcatt     2520
gagatggcca caggtcgccc ccccttccac gagctcggga gcccacaggc tgccatgttt     2580
caggtgggta tgtacaaggt ccatccgcca atgcccagct ctctgtcggc cgaggcccaa     2640
gcctttctcc tccgaacttt tgagccagac ccccgcctcc gagccagcgc ccagacactg     2700
ctgggggacc ccttcctgca gcctgggaaa aggagccgca gccccagctc cccacgacat     2760
gctccacggc cctcagatgc cccttctgcc agtcccactc cttcagccaa ctcaaccacc     2820
cagtctcaga cattcccgtg ccctcaggca ccctctcagc acccacccag ccccccgaag     2880
cgctgcctca gttatggggg caccagccag ctccgggtgc ccgaggagcc tgcggccgag     2940
gagcctgcgt ctccggagga gagttcgggg ctgagcctgc tgcaccagga gagcaagcgt     3000
cgggccatgc tggccgcagt attggagcag gagctgccag cgctggcgga gaatctgcac     3060
caggagcaga agcaagagca gggggcccgt ctgggcagaa accatgtgga agagctgctg     3120
cgctgcctcg gggcacacat ccacactccc aaccgccggc agctcgccca ggagctgcgg     3180
gcgctgcaag gacggctgag ggcccagggc cttgggcctg cgcttctgca cagaccgctg     3240
tttgccttcc cggatgcggt gaagcagatc ctccgcaagc gccagatccg tccacactgg     3300
atgttcgttc tggactcact gctcagccgt gctgtgcggg cagccctggg tgtgctagga     3360
ccggaggtgg agaaggaggc ggtctcaccg aggtcagagg agctgagtaa tgaaggggac     3420
tcccagcaga gcccaggcca gcagagcccg cttccggtgg agcccgagca gggccccgct     3480
cctctgatgg tgcagctgag cctcttgagg gcagagactg atcggctgcg cgaaatcctg     3540
gcggggaagg aacgggagta ccaggccctg gtgcagcggg ctctacagcg gctgaatgag     3600
gaagcccgga cctatgtcct ggccccagag cctccaactg ctctttcaac ggaccagggc     3660
ctggtgcagt ggctacagga actgaatgtg gattcaggca ccatccaaat gctgttgaac     3720
catagcttca ccctccacac tctgctcacc tatgccactc gagatgacct catctacacc     3780
cgcatcaggg gagggatggt atgccgcatc tggagggcca tcttggcaca gcgagcagga     3840
tccacaccag tcacctctgg accctga                                         3867
<210>  24
<211>  1740
<212>  ДНК
<213>  Homo sapeins
<400>  24
atgtctacag cctctgccgc ctcctcctcc tcctcgtctt cggccggtga gatgatcgaa       60
gccccttccc aggtcctcaa ctttgaagag atcgactaca aggagatcga ggtggaagag      120
gttgttggaa gaggagcctt tggagttgtt tgcaaagcta agtggagagc aaaagatgtt      180
gctattaaac aaatagaaag tgaatctgag aggaaagcgt ttattgtaga gcttcggcag      240
ttatcccgtg tgaaccatcc taatattgta aagctttatg gagcctgctt gaatccagtg      300
tgtcttgtga tggaatatgc tgaagggggc tctttatata atgtgctgca tggtgctgaa      360
ccattgccat attatactgc tgcccacgca atgagttggt gtttacagtg ttcccaagga      420
gtggcttatc ttcacagcat gcaacccaaa gcgctaattc acagggacct gaaaccacca      480
aacttactgc tggttgcagg ggggacagtt ctaaaaattt gtgattttgg tacagcctgt      540
gacattcaga cacacatgac caataacaag gggagtgctg cttggatggc acctgaagtt      600
tttgaaggta gtaattacag tgaaaaatgt gacgtcttca gctggggtat tattctttgg      660
gaagtgataa cgcgtcggaa accctttgat gagattggtg gcccagcttt ccgaatcatg      720
tgggctgttc ataatggtac tcgaccacca ctgataaaaa atttacctaa gcccattgag      780
agcctgatga ctcgttgttg gtctaaagat ccttcccagc gcccttcaat ggaggaaatt      840
gtgaaaataa tgactcactt gatgcggtac tttccaggag cagatgagcc attacagtat      900
ccttgtcagt attcagatga aggacagagc aactctgcca ccagtacagg ctcattcatg      960
gacattgctt ctacaaatac gagtaacaaa agtgacacta atatggagca agttcctgcc     1020
acaaatgata ctattaagcg cttagaatca aaattgttga aaaatcaggc aaagcaacag     1080
agtgaatctg gacgtttaag cttgggagcc tcccgtggga gcagtgtgga gagcttgccc     1140
ccaacctctg agggcaagag gatgagtgct gacatgtctg aaatagaagc taggatcgcc     1200
gcaaccacag gcaacggaca gccaagacgt agatccatcc aagacttgac tgtaactgga     1260
acagaacctg gtcaggtgag cagtaggtca tccagtccca gtgtcagaat gattactacc     1320
tcaggaccaa cctcagaaaa gccaactcga agtcatccat ggacccctga tgattccaca     1380
gataccaatg gatcagataa ctccatccca atggcttatc ttacactgga tcaccaacta     1440
cagcctctag caccgtgccc aaactccaaa gaatctatgg cagtgtttga acagcattgt     1500
aaaatggcac aagaatatat gaaagttcaa acagaaattg cattgttatt acagagaaag     1560
caagaactag ttgcagaact ggaccaggat gaaaaggacc agcaaaatac atctcgcctg     1620
gtacaggaac ataaaaagct tttagatgaa aacaaaagcc tttctactta ctaccagcaa     1680
tgcaaaaaac aactagaggt catcagaagt cagcagcaga aacgacaagg cacttcatga     1740
<210>  25
<211>  1113
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  25
atgctgtcca actcccaggg ccagagcccg ccggtgccgt tccccgcccc ggccccgccg       60
ccgcagcccc ccacccctgc cctgccgcac cccccggcgc agccgccgcc gccgcccccg      120
cagcagttcc cgcagttcca cgtcaagtcc ggcctgcaga tcaagaagaa cgccatcatc      180
gatgactaca aggtcaccag ccaggtcctg gggctgggca tcaacggcaa agttttgcag      240
atcttcaaca agaggaccca ggagaaattc gccctcaaaa tgcttcagga ctgccccaag      300
gcccgcaggg aggtggagct gcactggcgg gcctcccagt gcccgcacat cgtacggatc      360
gtggatgtgt acgagaatct gtacgcaggg aggaagtgcc tgctgattgt catggaatgt      420
ttggacggtg gagaactctt tagccgaatc caggatcgag gagaccaggc attcacagaa      480
agagaagcat ccgaaatcat gaagagcatc ggtgaggcca tccagtatct gcattcaatc      540
aacattgccc atcgggatgt caagcctgag aatctcttat acacctccaa aaggcccaac      600
gccatcctga aactcactga ctttggcttt gccaaggaaa ccaccagcca caactctttg      660
accactcctt gttatacacc gtactatgtg gctccagaag tgctgggtcc agagaagtat      720
gacaagtcct gtgacatgtg gtccctgggt gtcatcatgt acatcctgct gtgtgggtat      780
ccccccttct actccaacca cggccttgcc atctctccgg gcatgaagac tcgcatccga      840
atgggccagt atgaatttcc caacccagaa tggtcagaag tatcagagga agtgaagatg      900
ctcattcgga atctgctgaa aacagagccc acccagagaa tgaccatcac cgagtttatg      960
aaccaccctt ggatcatgca atcaacaaag gtccctcaaa ccccactgca caccagccgg     1020
gtcctgaagg aggacaagga gcggtgggag gatgtcaagg ggtgtcttca tgacaagaac     1080
agcgaccagg ccacttggct gaccaggttg tga                                  1113
<210>  26
<211>  954
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  26
atgcgacccg accgcgctga ggctccagga ccgcccgcca tggctgcagg aggtcccggc       60
gcggggtctg cggccccggt ctcctccaca tcctcccttc ccctggctgc tctcaacatg      120
cgagtgcggc gccgcctgtc tctgttcttg aacgtgcgga cacaggtggc ggccgactgg      180
accgcgctgg cggaggagat ggactttgag tacttggaga tccggcaact ggagacacaa      240
gcggacccca ctggcaggct gctggacgcc tggcagggac gccctggcgc ctctgtaggc      300
cgactgctcg agctgcttac caagctgggc cgcgacgacg tgctgctgga gctgggaccc      360
agcattgagg aggattgcca aaagtatatc ttgaagcagc agcaggagga ggctgagaag      420
cctttacagg tggccgctgt agacagcagt gtcccacgga cagcagagct ggcgggcatc      480
accacacttg atgaccccct ggggcatatg cctgagcgtt tcgatgcctt catctgctat      540
tgccccagcg acatccagtt tgtgcaggag atgatccggc aactggaaca gacaaactat      600
cgactgaagt tgtgtgtgtc tgaccgcgat gtcctgcctg gcacctgtgt ctggtctatt      660
gctagtgagc tcatcgaaaa gaggttggct agaaggccac ggggtgggtg ccgccggatg      720
gtggtggttg tctctgatga ttacctgcag agcaaggaat gtgacttcca gaccaaattt      780
gcactcagcc tctctccagg tgcccatcag aagcgactga tccccatcaa gtacaaggca      840
atgaagaaag agttccccag catcctgagg ttcatcactg tctgcgacta caccaacccc      900
tgcaccaaat cttggttctg gactcgcctt gccaaggcct tgtccctgcc ctga            954
<210>  27
<211>  2907
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  27
atggcagaag atgatccata tttgggaagg cctgaacaaa tgtttcattt ggatccttct       60
ttgactcata caatatttaa tccagaagta tttcaaccac agatggcact gccaacagat      120
ggcccatacc ttcaaatatt agagcaacct aaacagagag gatttcgttt ccgttatgta      180
tgtgaaggcc catcccatgg tggactacct ggtgcctcta gtgaaaagaa caagaagtct      240
taccctcagg tcaaaatctg caactatgtg ggaccagcaa aggttattgt tcagttggtc      300
acaaatggaa aaaatatcca cctgcatgcc cacagcctgg tgggaaaaca ctgtgaggat      360
gggatctgca ctgtaactgc tggacccaag gacatggtgg tcggcttcgc aaacctgggt      420
atacttcatg tgacaaagaa aaaagtattt gaaacactgg aagcacgaat gacagaggcg      480
tgtataaggg gctataatcc tggactcttg gtgcaccctg accttgccta tttgcaagca      540
gaaggtggag gggaccggca gctgggagat cgggaaaaag agctaatccg ccaagcagct      600
ctgcagcaga ccaaggagat ggacctcagc gtggtgcggc tcatgtttac agcttttctt      660
ccggatagca ctggcagctt cacaaggcgc ctggaacccg tggtatcaga cgccatctat      720
gacagtaaag cccccaatgc atccaacttg aaaattgtaa gaatggacag gacagctgga      780
tgtgtgactg gaggggagga aatttatctt ctttgtgaca aagttcagaa agatgacatc      840
cagattcgat tttatgaaga ggaagaaaat ggtggagtct gggaaggatt tggagatttt      900
tcccccacag atgttcatag acaatttgcc attgtcttca aaactccaaa gtataaagat      960
attaatatta caaaaccagc ctctgtgttt gtccagcttc ggaggaaatc tgacttggaa     1020
actagtgaac caaaaccttt cctctactat cctgaaatca aagataaaga agaagtgcag     1080
aggaaacgtc agaagctcat gcccaatttt tcggatagtt tcggcggtgg tagtggtgct     1140
ggagctggag gcggaggcat gtttggtagt ggcggtggag gagggggcac tggaagtaca     1200
ggtccagggt atagcttccc acactatgga tttcctactt atggtgggat tactttccat     1260
cctggaacta ctaaatctaa tgctgggatg aagcatggaa ccatggacac tgaatctaaa     1320
aaggaccctg aaggttgtga caaaagtgat gacaaaaaca ctgtaaacct ctttgggaaa     1380
gttattgaaa ccacagagca agatcaggag cccagcgagg ccaccgttgg gaatggtgag     1440
gtcactctaa cgtatgcaac aggaacaaaa gaagagagtg ctggagttca ggataacctc     1500
tttctagaga aggctatgca gcttgcaaag aggcatgcca atgccctttt cgactacgcg     1560
gtgacaggag acgtgaagat gctgctggcc gtccagcgcc atctcactgc tgtgcaggat     1620
gagaatgggg acagtgtctt acacttagca atcatccacc ttcattctca acttgtgagg     1680
gatctactag aagtcacatc tggtttgatt tctgatgaca ttatcaacat gagaaatgat     1740
ctgtaccaga cgcccttgca cttggcagtg atcactaagc aggaagatgt ggtggaggat     1800
ttgctgaggg ctggggccga cctgagcctt ctggaccgct tgggtaactc tgttttgcac     1860
ctagctgcca aagaaggaca tgataaagtt ctcagtatct tactcaagca caaaaaggca     1920
gcactacttc ttgaccaccc caacggggac ggtctgaatg ccattcatct agccatgatg     1980
agcaatagcc tgccatgttt gctgctgctg gtggccgctg gggctgacgt caatgctcag     2040
gagcagaagt ccgggcgcac agcactgcac ctggctgtgg agcacgacaa catctcattg     2100
gcaggctgcc tgctcctgga gggtgatgcc catgtggaca gtactaccta cgatggaacc     2160
acacccctgc atatagcagc tgggagaggg tccaccaggc tggcagctct tctcaaagca     2220
gcaggagcag atcccctggt ggagaacttt gagcctctct atgacctgga tgactcttgg     2280
gaaaatgcag gagaggatga aggagttgtg cctggaacca cgcctctaga tatggccacc     2340
agctggcagg tatttgacat attaaatggg aaaccatatg agccagagtt tacatctgat     2400
gatttactag cacaaggaga catgaaacag ctggctgaag atgtgaagct gcagctgtat     2460
aagttactag aaattcctga tccagacaaa aactgggcta ctctggcgca gaaattaggt     2520
ctggggatac ttaataatgc cttccggctg agtcctgctc cttccaaaac acttatggac     2580
aactatgagg tctctggggg tacagtcaga gagctggtgg aggccctgag acaaatgggc     2640
tacaccgaag caattgaagt gatccaggca gcctccagcc cagtgaagac cacctctcag     2700
gcccactcgc tgcctctctc gcctgcctcc acaaggcagc aaatagacga gctccgagac     2760
agtgacagtg tctgcgacag cggcgtggag acatccttcc gcaaactcag ctttaccgag     2820
tctctgacca gtggtgcctc actgctaact ctcaacaaaa tgccccatga ttatgggcag     2880
gaaggacctc tagaaggcaa aatttag                                         2907
<210>  28
<211>  2844
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  28
atggcagtga tggaaatggc ctgcccaggt gcccctggct cagcagtggg gcagcagaag       60
gaactcccca aagccaagga gaagacgccg ccactgggga agaaacagag ctccgtctac      120
aagcttgagg ccgtggagaa gagccctgtg ttctgcggaa agtgggagat cctgaatgac      180
gtgattacca agggcacagc caaggaaggc tccgaggcag ggccagctgc catctctatc      240
atcgcccagg ctgagtgtga gaatagccaa gagttcagcc ccaccttttc agaacgcatt      300
ttcatcgctg ggtccaaaca gtacagccag tccgagagtc ttgatcagat ccccaacaat      360
gtggcccatg ctacagaggg caaaatggcc cgtgtgtgtt ggaagggaaa gcgtcgcagc      420
aaagcccgga agaaacggaa gaagaagagc tcaaagtccc tggctcatgc aggagtggcc      480
ttggccaaac ccctccccag gacccctgag caggagagct gcaccatccc agtgcaggag      540
gatgagtctc cactcggcgc cccatatgtt agaaacaccc cgcagttcac caagcctctg      600
aaggaaccag gccttgggca actctgtttt aagcagcttg gcgagggcct acggccggct      660
ctgcctcgat cagaactcca caaactgatc agccccttgc aatgtctgaa ccacgtgtgg      720
aaactgcacc acccccagga cggaggcccc ctgcccctgc ccacgcaccc cttcccctat      780
agcagactgc ctcatccctt cccattccac cctctccagc cctggaaacc tcaccctctg      840
gagtccttcc tgggcaaact ggcctgtgta gacagccaga aacccttgcc tgacccacac      900
ctgagcaaac tggcctgtgt agacagtcca aagcccctgc ctggcccaca cctggagccc      960
agctgcctgt ctcgtggtgc ccatgagaag ttttctgtgg aggaatacct agtgcatgct     1020
ctgcaaggca gcgtgagctc aggccaggcc cacagcctga ccagcctggc caagacctgg     1080
gcagcaaggg gctccagatc ccgggagccc agccccaaaa ctgaggacaa cgagggtgtc     1140
ctgctcactg agaaactcaa gccagtggat tatgagtacc gagaagaagt ccactgggcc     1200
acgcaccagc tccgcctggg cagaggctcc ttcggagagg tgcacaggat ggaggacaag     1260
cagactggct tccagtgcgc tgtcaaaaag gtgcggctgg aagtatttcg ggcagaggag     1320
ctgatggcat gtgcaggatt gacctcaccc agaattgtcc ctttgtatgg agctgtgaga     1380
gaagggcctt gggtcaacat cttcatggag ctgctggaag gtggctccct gggccagctg     1440
gtcaaggagc agggctgtct cccagaggac cgggccctgt actacctggg ccaggccctg     1500
gagggtctgg aatacctcca ctcacgaagg attctgcatg gggacgtcaa agctgacaac     1560
gtgctcctgt ccagcgatgg gagccacgca gccctctgtg actttggcca tgctgtgtgt     1620
cttcaacctg atggcctggg aaagtccttg ctcacagggg actacatccc tggcacagag     1680
acccacatgg ctccggaggt ggtgctgggc aggagctgcg acgccaaggt ggatgtctgg     1740
agcagctgct gtatgatgct gcacatgctc aacggctgcc acccctggac tcagttcttc     1800
cgagggccgc tctgcctcaa gattgccagc gagcctccgc ctgtgaggga gatcccaccc     1860
tcctgcgccc ctctcacagc ccaggccatc caagaggggc tgaggaaaga gcccatccac     1920
cgcgtgtctg cagcggagct gggagggaag gtgaaccggg cactacagca agtgggaggt     1980
ctgaagagcc cttggagggg agaatataaa gaaccaagac atccaccgcc aaatcaagcc     2040
aattaccacc agaccctcca tgcccagccg agagagcttt cgccaagggc cccagggccc     2100
cggccagctg aggagacaac aggcagagcc cctaagctcc agcctcctct cccaccagag     2160
cccccagagc caaacaagtc tcctcccttg actttgagca aggaggagtc tgggatgtgg     2220
gaacccttac ctctgtcctc cctggagcca gcccctgcca gaaaccccag ctcaccagag     2280
cggaaagcaa ccgtcccgga gcaggaactg cagcagctgg aaatagaatt attcctcaac     2340
agcctgtccc agccattttc tctggaggag caggagcaaa ttctctcgtg cctcagcatc     2400
gacagcctct ccctgtcgga tgacagtgag aagaacccat caaaggcctc tcaaagctcg     2460
cgggacaccc tgagctcagg cgtacactcc tggagcagcc aggccgaggc tcgaagctcc     2520
agctggaaca tggtgctggc ccgggggcgg cccaccgaca ccccaagcta tttcaatggt     2580
gtgaaagtcc aaatacagtc tcttaatggt gaacacctgc acatccggga gttccaccgg     2640
gtcaaagtgg gagacatcgc cactggcatc agcagccaga tcccagctgc agccttcagc     2700
ttggtcacca aagacgggca gcctgttcgc tacgacatgg aggtgccaga ctcgggcatc     2760
gacctgcagt gcacactggc ccctgatggc agcttcgcct ggagctggag ggtcaagcat     2820
ggccagctgg agaacaggcc ctaa                                            2844
<210>  29
<211>  1083
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  29
atgtctcagg agaggcccac gttctaccgg caggagctga acaagacaat ctgggaggtg       60
cccgagcgtt accagaacct gtctccagtg ggctctggcg cctatggctc tgtgtgtgct      120
gcttttgaca caaaaacggg gttacgtgtg gcagtgaaga agctctccag accatttcag      180
tccatcattc atgcgaaaag aacctacaga gaactgcggt tacttaaaca tatgaaacat      240
gaaaatgtga ttggtctgtt ggacgttttt acacctgcaa ggtctctgga ggaattcaat      300
gatgtgtatc tggtgaccca tctcatgggg gcagatctga acaacattgt gaaatgtcag      360
aagcttacag atgaccatgt tcagttcctt atctaccaaa ttctccgagg tctaaagtat      420
atacattcag ctgacataat tcacagggac ctaaaaccta gtaatctagc tgtgaatgaa      480
gactgtgagc tgaagattct ggattttgga ctggctcggc acacagatga tgaaatgaca      540
ggctacgtgg ccactaggtg gtacagggct cctgagatca tgctgaactg gatgcattac      600
aaccagacag ttgatatttg gtcagtggga tgcataatgg ccgagctgtt gactggaaga      660
acattgtttc ctggtacaga ccatattaac cagcttcagc agattatgcg tctgacagga      720
acaccccccg cttatctcat taacaggatg ccaagccatg aggcaagaaa ctatattcag      780
tctttgactc agatgccgaa gatgaacttt gcgaatgtat ttattggtgc caatcccctg      840
gctgtcgact tgctggagaa gatgcttgta ttggactcag ataagagaat tacagcggcc      900
caagcccttg cacatgccta ctttgctcag taccacgatc ctgatgatga accagtggcc      960
gatccttatg atcagtcctt tgaaagcagg gacctcctta tagatgagtg gaaaagcctg     1020
acctatgatg aagtcatcag ctttgtgcca ccaccccttg accaagaaga gatggagtcc     1080
tga                                                                   1083
<210>  30
<211>  1656
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  30
atggctggtg atctttcagc aggtttcttc atggaggaac ttaatacata ccgtcagaag       60
cagggagtag tacttaaata tcaagaactg cctaattcag gacctccaca tgataggagg      120
tttacatttc aagttataat agatggaaga gaatttccag aaggtgaagg tagatcaaag      180
aaggaagcaa aaaatgccgc agccaaatta gctgttgaga tacttaataa ggaaaagaag      240
gcagttagtc ctttattatt gacaacaacg aattcttcag aaggattatc catggggaat      300
tacataggcc ttatcaatag aattgcccag aagaaaagac taactgtaaa ttatgaacag      360
tgtgcatcgg gggtgcatgg gccagaagga tttcattata aatgcaaaat gggacagaaa      420
gaatatagta ttggtacagg ttctactaaa caggaagcaa aacaattggc cgctaaactt      480
gcatatcttc agatattatc agaagaaacc tcagtgaaat ctgactacct gtcctctggt      540
tcttttgcta ctacgtgtga gtcccaaagc aactctttag tgaccagcac actcgcttct      600
gaatcatcat ctgaaggtga cttctcagca gatacatcag agataaattc taacagtgac      660
agtttaaaca gttcttcgtt gcttatgaat ggtctcagaa ataatcaaag gaaggcaaaa      720
agatctttgg cacccagatt tgaccttcct gacatgaaag aaacaaagta tactgtggac      780
aagaggtttg gcatggattt taaagaaata gaattaattg gctcaggtgg atttggccaa      840
gttttcaaag caaaacacag aattgacgga aagacttacg ttattaaacg tgttaaatat      900
aataacgaga aggcggagcg tgaagtaaaa gcattggcaa aacttgatca tgtaaatatt      960
gttcactaca atggctgttg ggatggattt gattatgatc ctgagaccag tgatgattct     1020
cttgagagca gtgattatga tcctgagaac agcaaaaata gttcaaggtc aaagactaag     1080
tgccttttca tccaaatgga attctgtgat aaagggacct tggaacaatg gattgaaaaa     1140
agaagaggcg agaaactaga caaagttttg gctttggaac tctttgaaca aataacaaaa     1200
ggggtggatt atatacattc aaaaaaatta attcatagag atcttaagcc aagtaatata     1260
ttcttagtag atacaaaaca agtaaagatt ggagactttg gacttgtaac atctctgaaa     1320
aatgatggaa agcgaacaag gagtaaggga actttgcgat acatgagccc agaacagatt     1380
tcttcgcaag actatggaaa ggaagtggac ctctacgctt tggggctaat tcttgctgaa     1440
cttcttcatg tatgtgacac tgcttttgaa acatcaaagt ttttcacaga cctacgggat     1500
ggcatcatct cagatatatt tgataaaaaa gaaaaaactc ttctacagaa attactctca     1560
aagaaacctg aggatcgacc taacacatct gaaatactaa ggaccttgac tgtgtggaag     1620
aaaagcccag agaaaaatga acgacacaca tgttag                               1656
<210>  31
<211>  1443
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  31
atgagcgacg tggctattgt gaaggagggt tggctgcaca aacgagggga gtacatcaag       60
acctggcggc cacgctactt cctcctcaag aatgatggca ccttcattgg ctacaaggag      120
cggccgcagg atgtggacca acgtgaggct cccctcaaca acttctctgt ggcgcagtgc      180
cagctgatga agacggagcg gccccggccc aacaccttca tcatccgctg cctgcagtgg      240
accactgtca tcgaacgcac cttccatgtg gagactcctg aggagcggga ggagtggaca      300
accgccatcc agactgtggc tgacggcctc aagaagcagg aggaggagga gatggacttc      360
cggtcgggct cacccagtga caactcaggg gctgaagaga tggaggtgtc cctggccaag      420
cccaagcacc gcgtgaccat gaacgagttt gagtacctga agctgctggg caagggcact      480
ttcggcaagg tgatcctggt gaaggagaag gccacaggcc gctactacgc catgaagatc      540
ctcaagaagg aagtcatcgt ggccaaggac gaggtggccc acacactcac cgagaaccgc      600
gtcctgcaga actccaggca ccccttcctc acagccctga agtactcttt ccagacccac      660
gaccgcctct gctttgtcat ggagtacgcc aacgggggcg agctgttctt ccacctgtcc      720
cgggagcgtg tgttctccga ggaccgggcc cgcttctatg gcgctgagat tgtgtcagcc      780
ctggactacc tgcactcgga gaagaacgtg gtgtaccggg acctcaagct ggagaacctc      840
atgctggaca aggacgggca cattaagatc acagacttcg ggctgtgcaa ggaggggatc      900
aaggacggtg ccaccatgaa gaccttttgc ggcacacctg agtacctggc ccccgaggtg      960
ctggaggaca atgactacgg ccgtgcagtg gactggtggg ggctgggcgt ggtcatgtac     1020
gagatgatgt gcggtcgcct gcccttctac aaccaggacc atgagaagct ttttgagctc     1080
atcctcatgg aggagatccg cttcccgcgc acgcttggtc ccgaggccaa gtccttgctt     1140
tcagggctgc tcaagaagga ccccaagcag aggcttggcg ggggctccga ggacgccaag     1200
gagatcatgc agcatcgctt ctttgccggt atcgtgtggc agcacgtgta cgagaagaag     1260
ctcagcccac ccttcaagcc ccaggtcacg tcggagactg acaccaggta ttttgatgag     1320
gagttcacgg cccagatgat caccatcaca ccacctgacc aagatgacag catggagtgt     1380
gtggacagcg agcgcaggcc ccacttcccc cagttctcct actcggccag cggcacggcc     1440
tga                                                                   1443
<210>  32
<211>  2514
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  32
atggctagca aacgaaaatc tacaactcca tgcatggttc ggacatcaca agtagtagaa       60
caagatgtgc ccgaggaagt agacagggcc aaagagaaag gaatcggcac accacagcct      120
gacgtggcca aggacagttg ggcagcagaa cttgaaaact cttccaaaga aaacgaagtg      180
atagaggtga aatctatggg ggaaagccag tccaaaaaac tccaaggtgg ttatgagtgc      240
aaatactgcc cctactccac gcaaaacctg aacgagttca cggagcatgt cgacatgcag      300
catcccaacg tgattctcaa ccccctctac gtgtgtgcag aatgtaactt cacaaccaaa      360
aagtacgact ccctatccga ccacaactcc aagttccatc ccggggaggc caacttcaag      420
ctgaagttaa ttaaacgcaa taatcaaact gtcttggaac agtccatcga aaccaccaac      480
catgtcgtgt ccatcaccac cagtggccct ggaactggtg acagtgattc tgggatctcg      540
gtgagtaaaa cccccatcat gaagcctgga aaaccaaaag cggatgccaa gaaggtgccc      600
aagaagcccg aggagatcac ccccgagaac cacgtggaag ggaccgcccg cctggtgaca      660
gacacagctg agatcctctc gagactcggc ggggtggagc tcctccaaga cacattagga      720
cacgtcatgc cttctgtaca gctgccacca aatatcaacc ttgtgcccaa ggtccctgtc      780
ccactaaata ctaccaaata caactctgcc ctggatacaa atgccacgat gatcaactct      840
ttcaacaagt ttccttaccc gacccaggct gagttgtcct ggctgacagc tgcctccaaa      900
cacccagagg agcacatcag aatctggttt gccacccagc gcttaaagca tggcatcagc      960
tggtccccag aagaggtgga ggaggcccgg aagaagatgt tcaacggcac catccagtca     1020
gtacccccga ccatcactgt gctgcccgcc cagttggccc ccacaaaggt gacgcagccc     1080
atcctccaga cggctctacc gtgccagatc ctcggccaga ctagcctggt gctgactcag     1140
gtgaccagcg ggtcaacaac cgtctcttgc tcccccatca cacttgccgt ggcaggagtc     1200
accaaccatg gccagaagag acccttggtg actccccaag ctgcccccga acccaagcgt     1260
ccacacatcg ctcaggtgcc agagccccca cccaaggtgg ccaacccccc gctcacacca     1320
gccagtgacc gcaagaagac aaaggagcag atagcacatc tcaaggccag ctttctccag     1380
agccagttcc ctgacgatgc cgaggtttac cggctcatcg aggtgactgg ccttgccagg     1440
agcgagatca agaagtggtt cagtgaccac cgatatcggt gtcaaagggg catcgtccac     1500
atcaccagcg aatcccttgc caaagaccag ttggccatcg cggcctcccg acacggtcgc     1560
acgtatcatg cgtacccaga ctttgccccc cagaagttca aagagaaaac acagggtcag     1620
gttaaaatct tggaagacag ctttttgaaa agttcttttc ctacccaagc agaactggat     1680
cggctaaggg tggagaccaa gctgagcagg agagagatcg actcctggtt ctcggagagg     1740
cggaagcttc gagacagcat ggaacaagct gtcttggatt ccatggggtc tggcaaaaaa     1800
ggccaagatg tgggagcccc caatggtgct ctgtctcgac tcgaccagct ctccggtgcc     1860
cagttaacaa gttctctgcc cagcccttcg ccagcaattg caaaaagtca agaacaggtt     1920
catctcctga ggagcacgtt tgcaagaacc cagtggccta ctccccagga gtacgaccag     1980
ttagcggcca agactggcct ggtccgaact gagattgtgc gttggttcaa ggagaacaga     2040
tgcttgctga aaacgggaac cgtgaagtgg atggagcagt accagcacca gcccatggca     2100
gatgatcacg gctacgatgc cgtagcaagg aaagcaacaa aacccatggc cgagagccca     2160
aagaacgggg gtgatgtggt tccacaatat tacaaggacc ccaaaaagct ctgcgaagag     2220
gacttggaga agttggtgac cagggtaaaa gtaggcagcg agccagcaaa agactgtttg     2280
ccagcaaagc cctcagaggc cacctcagac cggtcagagg gcagcagccg ggacggccag     2340
ggtagcgacg agaacgagga gtcgagcgtt gtggattacg tggaggtgac ggtcggggag     2400
gaggatgcga tctcagatag atcagatagc tggagtcagg ctgcggcaga aggtgtgtcg     2460
gaactggctg aatcagactc cgactgcgtc cctgcagagg ctggccaggc ctag           2514
<210>  33
<211>  567
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  33
atgactgaat ataaacttgt ggtagttgga gctggtggcg taggcaagag tgccttgacg       60
atacagctaa ttcagaatca ttttgtggac gaatatgatc caacaataga ggattcctac      120
aggaagcaag tagtaattga tggagaaacc tgtctcttgg atattctcga cacagcaggt      180
caagaggagt acagtgcaat gagggaccag tacatgagga ctggggaggg ctttctttgt      240
gtatttgcca taaataatac taaatcattt gaagatattc accattatag agaacaaatt      300
aaaagagtta aggactctga agatgtacct atggtcctag taggaaataa atgtgatttg      360
ccttctagaa cagtagacac aaaacaggct caggacttag caagaagtta tggaattcct      420
tttattgaaa catcagcaaa gacaagacag ggtgttgatg atgccttcta tacattagtt      480
cgagaaattc gaaaacataa agaaaagatg agcaaagatg gtaaaaagaa gaaaaagaag      540
tcaaagacaa agtgtgtaat tatgtaa                                          567
<210>  34
<211>  570
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  34
atgactgagt acaaactggt ggtggttgga gcaggtggtg ttgggaaaag cgcactgaca       60
atccagctaa tccagaacca ctttgtagat gaatatgatc ccaccataga ggattcttac      120
agaaaacaag tggttataga tggtgaaacc tgtttgttgg acatactgga tacagctgga      180
caagaagagt acagtgccat gagagaccaa tacatgagga caggcgaagg cttcctctgt      240
gtatttgcca tcaataatag caagtcattt gcggatatta acctctacag ggagcagatt      300
aagcgagtaa aagactcgga tgatgtacct atggtgctag tgggaaacaa gtgtgatttg      360
ccaacaagga cagttgatac aaaacaagcc cacgaactgg ccaagagtta cgggattcca      420
ttcattgaaa cctcagccaa gaccagacag ggtgttgaag atgcttttta cacactggta      480
agagaaatac gccagtaccg aatgaaaaaa ctcaacagca gtgatgatgg gactcagggt      540
tgtatgggat tgccatgtgt ggtgatgtaa                                       570
<210>  35
<211>  2016
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  35
atgcaaccag acatgtcctt gaatgtcatt aagatgaaat ccagtgactt cctggagagt       60
gcagaactgg acagcggagg ctttgggaag gtgtctctgt gtttccacag aacccaggga      120
ctcatgatca tgaaaacagt gtacaagggg cccaactgca ttgagcacaa cgaggccctc      180
ttggaggagg cgaagatgat gaacagactg agacacagcc gggtggtgaa gctcctgggc      240
gtcatcatag aggaagggaa gtactccctg gtgatggagt acatggagaa gggcaacctg      300
atgcacgtgc tgaaagccga gatgagtact ccgctttctg taaaaggaag gataattttg      360
gaaatcattg aaggaatgtg ctacttacat ggaaaaggcg tgatacacaa ggacctgaag      420
cctgaaaata tccttgttga taatgacttc cacattaaga tcgcagacct cggccttgcc      480
tcctttaaga tgtggagcaa actgaataat gaagagcaca atgagctgag ggaagtggac      540
ggcaccgcta agaagaatgg cggcaccctc tactacatgg cgcccgagca cctgaatgac      600
gtcaacgcaa agcccacaga gaagtcggat gtgtacagct ttgctgtagt actctgggcg      660
atatttgcaa ataaggagcc atatgaaaat gctatctgtg agcagcagtt gataatgtgc      720
ataaaatctg ggaacaggcc agatgtggat gacatcactg agtactgccc aagagaaatt      780
atcagtctca tgaagctctg ctgggaagcg aatccggaag ctcggccgac atttcctggc      840
attgaagaaa aatttaggcc tttttattta agtcaattag aagaaagtgt agaagaggac      900
gtgaagagtt taaagaaaga gtattcaaac gaaaatgcag ttgtgaagag aatgcagtct      960
cttcaacttg attgtgtggc agtaccttca agccggtcaa attcagccac agaacagcct     1020
ggttcactgc acagttccca gggacttggg atgggtcctg tggaggagtc ctggtttgct     1080
ccttccctgg agcacccaca agaagagaat gagcccagcc tgcagagtaa actccaagac     1140
gaagccaact accatcttta tggcagccgc atggacaggc agacgaaaca gcagcccaga     1200
cagaatgtgg cttacaacag agaggaggaa aggagacgca gggtctccca tgaccctttt     1260
gcacagcaaa gaccttacga gaattttcag aatacagagg gaaaaggcac tgcttattcc     1320
agtgcagcca gtcatggtaa tgcagtgcac cagccctcag ggctcaccag ccaacctcaa     1380
gtactgtatc agaacaatgg attatatagc tcacatggct ttggaacaag accactggat     1440
ccaggaacag caggtcccag agtttggtac aggccaattc caagtcatat gcctagtctg     1500
cataatatcc cagtgcctga gaccaactat ctaggaaata cacccaccat gccattcagc     1560
tccttgccac caacagatga atctataaaa tataccatat acaatagtac tggcattcag     1620
attggagcct acaattatat ggagattggt gggacgagtt catcactact agacagcaca     1680
aatacgaact tcaaagaaga gccagctgct aagtaccaag ctatctttga taataccact     1740
agtctgacgg ataaacacct ggacccaatc agggaaaatc tgggaaagca ctggaaaaac     1800
tgtgcccgta aactgggctt cacacagtct cagattgatg aaattgacca tgactatgag     1860
cgagatggac tgaaagaaaa ggtttaccag atgctccaaa agtgggtgat gagggaaggc     1920
ataaagggag ccacggtggg gaagctggcc caggcgctcc accagtgttc caggatcgac     1980
cttctgagca gcttgattta cgtcagccag aactaa                               2016
<210>  36
<211>  1569
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  36
atgagtctgc taaactgtga aaacagctgt ggatccagcc agtctgaaag tgactgctgt       60
gtggccatgg ccagctcctg tagcgctgta acaaaagatg atagtgtggg tggaactgcc      120
agcacgggga acctctccag ctcatttatg gaggagatcc agggatatga tgtagagttt      180
gacccacccc tggaaagcaa gtatgaatgc cccatctgct tgatggcatt acgagaagca      240
gtgcaaacgc catgcggcca taggttctgc aaagcctgca tcataaaatc aataagggat      300
gcaggtcaca aatgtccagt tgacaatgaa atactgctgg aaaatcaact atttccagac      360
aattttgcaa aacgtgagat tctttctctg atggtgaaat gtccaaatga aggttgtttg      420
cacaagatgg aactgagaca tcttgaggat catcaagcac attgtgagtt tgctcttatg      480
gattgtcccc aatgccagcg tcccttccaa aaattccata ttaatattca cattctgaag      540
gattgtccaa ggagacaggt ttcttgtgac aactgtgctg catcaatggc atttgaagat      600
aaagagatcc atgaccagaa ctgtcctttg gcaaatgtca tctgtgaata ctgcaatact      660
atactcatca gagaacagat gcctaatcat tatgatctag actgccctac agccccaatt      720
ccatgcacat tcagtacttt tggttgccat gaaaagatgc agaggaatca cttggcacgc      780
cacctacaag agaacaccca gtcacacatg agaatgttgg cccaggctgt tcatagtttg      840
agcgttatac ccgactctgg gtatatctca gaggtccgga atttccagga aactattcac      900
cagttagagg gtcgccttgt aagacaagac catcaaatcc gggagctgac tgctaaaatg      960
gaaactcaga gtatgtatgt aagtgagctc aaacgaacca ttcgaaccct tgaggacaaa     1020
gttgctgaaa tcgaagcaca gcagtgcaat ggaatttata tttggaagat tggcaacttt     1080
ggaatgcatt tgaaatgtca agaagaggag aaacctgttg tgattcatag ccctggattc     1140
tacactggca aacccgggta caaactgtgc atgcgcttgc accttcagtt accgactgct     1200
cagcgctgtg caaactatat atcccttttt gtccacacaa tgcaaggaga atatgacagc     1260
cacctccctt ggcccttcca gggtacaata cgccttacaa ttcttgatca gtctgaagca     1320
cctgtaaggc aaaaccacga agagataatg gatgccaaac cagagctgct tgctttccag     1380
cgacccacaa tcccacggaa cccaaaaggt tttggctatg taacttttat gcatctggaa     1440
gccctaagac aaagaacttt cattaaggat gacacattat tagtgcgctg tgaggtctcc     1500
acccgctttg acatgggtag ccttcggagg gagggttttc agccacgaag tactgatgca     1560
ggggtatag                                                             1569
<210>  37
<211>  999
<212>  ДНК
<213>  Homo sapiens
<400>  37
atggccaacc gttacaccat ggatctgact gccatctacg agagcctcct gtcgctgagc       60
cctgacgtgc ccgtgccatc cgaccatgga gggactgagt ccagcccagg ctggggctcc      120
tcgggaccct ggagcctgag cccctccgac tccagcccgt ctggggtcac ctcccgcctg      180
cctggccgct ccaccagcct agtggagggc cgcagctgtg gctgggtgcc cccaccccct      240
ggcttcgcac cgctggctcc ccgcctgggc cctgagctgt caccctcacc cacttcgccc      300
actgcaacct ccaccacccc ctcgcgctac aagactgagc tatgtcggac cttctcagag      360
agtgggcgct gccgctacgg ggccaagtgc cagtttgccc atggcctggg cgagctgcgc      420
caggccaatc gccaccccaa atacaagacg gaactctgtc acaagttcta cctccagggc      480
cgctgcccct acggctctcg ctgccacttc atccacaacc ctagcgaaga cctggcggcc      540
ccgggccacc ctcctgtgct tcgccagagc atcagcttct ccggcctgcc ctctggccgc      600
cggacctcac caccaccacc aggcctggcc ggcccttccc tgtcctccag ctccttctcg      660
ccctccagct ccccaccacc acctggggac cttccactgt caccctctgc cttctctgct      720
gcccctggca cccccctggc tcgaagagac cccaccccag tctgttgccc ctcctgccga      780
agggccactc ctatcagcgt ctgggggccc ttgggtggcc tggttcggac cccctctgta      840
cagtccctgg gatccgaccc tgatgaatat gccagcagcg gcagcagcct ggggggctct      900
gactctcccg tcttcgaggc gggagttttt gcaccacccc agcccgtggc agccccccgg      960
cgactcccca tcttcaatcg catctctgtt tctgagtga                             999
<---