СПОСОБЫ ОСЛАБЛЕНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И ПЕПТИДЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЭТОЙ ЦЕЛИ

1. Способ ингибирования MARCKS-ассоциированного высвобождения по меньшей мере одного медиатора воспаления из гранул по меньшей мере одной воспалительной клетки в ткани и/или жидкости индивида, предусматривающий
введение в указанную ткань и/или жидкость терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один пептид, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
(a) аминокислотной последовательности, имеющей от 6 и не более чем до 23 смежных аминокислот эталонной последовательности GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); и
(b) аминокислотной последовательности, по существу, идентичной последовательности, определяемой в (a),
где С-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически модифицирована, и
N-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически модифицирована путем ацилирования карбоновой кислотой, выбранной из группы, состоящей из
2
13
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
14
Сненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
15
24
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты и
трифторуксусной кислоты, или химически модифицирована
1
12
C-Салифатической алкилсульфоновой кислотой; или
N-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически не модифицирована;
или
где С-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически не модифицирована; и
N-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически модифицирована путем ацилирования карбоновой кислотой, выбранной из группы, состоящей из
2
13
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
14
Сненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
15
24
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты, или химически модифицирована
1
12
C-Салифатической алкилсульфоновой кислотой;
где указанный пептид необязательно объединен с фармацевтически приемлемым носителем, и где указанный пептид в терапевтически эффективном для ослабления высвобождения медиаторов воспаления количестве снижает уровень высвобождения медиатора воспаления по меньшей мере из одной воспалительной клетки по сравнению с уровнем высвобождения указанного медиатора воспаления по меньшей мере из одной воспалительной клетки того же типа, но в отсутствие указанного пептида.
2. Способ по п.1, где указанный пептид ацетилирован у N-концевой альфа-аминокислоты.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный пептид состоит по меньшей мере из десяти смежных аминокислотных остатков.
4. Способ по п.3, где указанный пептид состоит из ацетил-пептида 106 (SEQ ID NO: 106).
5. Способ по п.1 или 2, где аминокислотная последовательность пептида включает в себя смежные аминокислотные остатки AKGE.
6. Способ по п.1, где указанный пептид состоит по меньшей мере из шести смежных аминокислотных остатков.
7. Способ по п.1 или 2, где указанный пептид амидирован аммиаком у С-концевой альфа-аминокислоты.
8. Способ по п.1, где указанный пептид является С-концевым амидом линейного ПЭГ-амина, с ПЭГ-компонентом, имеющим молекулярную массу от 1000 до 25000 Да.
9. Способ по п.1 или 6, где указанный пептид включает в себя аминокислотную последовательность (a) и не начинается с N-концевой аминокислоты эталонной последовательности GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1).
10. Способ по п.9, где указанный пептид ацетилирован у N-концевой альфа-аминокислоты.
11. Способ по п.9, где указанный пептид амидирован аммиаком у С-концевой альфа-аминокислоты.
12. Способ по п.1, где аминокислотная последовательность (b), по существу, идентичная аминокислотной последовательности (a), выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250 и 252.
13. Способ по п.12, где указанный пептид ацетилирован у N-концевой альфа-аминокислоты.
14. Способ по п.12 или 13, где указанный пептид амидирован аммиаком у С-концевой альфа-аминокислоты.
15. Способ по п.1, где указанный медиатор воспаления высвобождается из гранулы в воспалительной клетке в ткани и/или жидкости индивида, причем указанная воспалительная клетка выбрана из группы, состоящей из лейкоцита, гранулоцита, нейтрофила, базофила, эозинофила, моноцита, макрофага и их комбинаций.
2
558
16. Способ по п.1 или 15, где указанный медиатор воспаления выбран из группы, состоящей из миелопероксидазы (MPO), пероксидазы эозинофилов (EPO), основного мажорного белка [MBP], лизоцима, гранзима, гистамина, протеогликана, протеазы, хемотаксического фактора, цитокина, метаболита арахидоновой кислоты, дефензина, белка, повышающего проницаемость бактерий (BPI), эластазы, катепсина G, катепсина B, катепсина D, бета-D-глюкуронидазы, альфа-маннозидазы, фосфолипазы A, хондроитин-4-сульфата, протеиназы 3, лактоферрина, коллагеназы, активатора комплемента, рецептора комплемента, рецептора N-формилметионил-лейцил-фенилаланина (FMLP), рецептора ламинина, цитохрома b, моноцитарного хемотаксического фактора, гистаминазы, белка, связывающегося с витамином B12, желатиназы, активатора плазминогена, бета-D-глюкуронидазы и их комбинаций.
17. Способ по п. 1, где указанное эффективное количество указанного пептида, способствующее снижению уровня высвобождения медиатора воспаления, включает в себя ингибирующее дегрануляцию количество пептида, которое снижает уровень медиатора воспаления, высвобождаемого по меньшей мере из одной воспалительной клетки, (i) от 1% примерно до 99% или (ii) от 5-50% до 99% по сравнению с уровнем, высвобождаемым по меньшей мере из одной воспалительной клетки в отсутствие указанного пептида.
18. Способ по п. 1, где указанный медиатор воспаления ассоциирован с респираторным заболеванием.
19. Способ по п.18, где указанное респираторное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, ХОБЛ и кистозного фиброза.
20. Способ по п.1, где указанное введение выбрано из группы, состоящей из местного введения, парентерального введения, ректального введения, легочного введения, интраназального введения и орального введения.
21. Способ по п.20, где указанное легочное введение включает в себя введение с помощью аэрозоля.
22. Способ по п.21, где указанный аэрозоль получен из ингалятора сухого порошка, ингалятора с дозирующим клапаном или небулайзера.
23. Способ по п.1, дополнительно предусматривающий введение указанному индивиду второй молекулы, выбранной из группы, состоящей из антибиотика, противовирусного соединения, антипаразитарного соединения, противовоспалительного соединения и иммуномодулятора.
24. Способ по п.1, где указанный медиатор воспаления ассоциирован с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из кишечного заболевания, кожного заболевания, аутоиммунного заболевания, болевого синдрома и их комбинаций.
25. Способ по п.24, где указанное кишечное заболевание выбрано из группы, состоящей из язвенного колита, болезни Крона и синдрома раздраженного кишечника.
26. Способ по п.24, где указанное кожное заболевание выбрано из группы, состоящей из розацеи, экземы, псориаза и угревой сыпи в тяжелой форме.
27. Способ по п.1, где указанный медиатор воспаления ассоциирован с артритом.
28. Выделенный пептид, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
(a) аминокислотной последовательности, имеющей от 6 до 23 и более смежных аминокислот эталонной последовательности GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); и
(b) аминокислотной последовательности, по существу, идентичной последовательности, определяемой в (a),
где С-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически модифицирована в С-концевой амид линейного ПЭГ-амина, с ПЭГ-компонентом, имеющим молекулярную массу от 1000 до 25000 Да, и
N-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически модифицирована путем ацилирования карбоновой кислотой, выбранной из группы, состоящей из
2
13
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
14
Сненасыщенной алифатической карбоновой кислоты,
15
24
C-Снасыщенной или ненасыщенной алифатической карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты, или химически модифицирована
1
12
C-Салифатической алкилсульфоновой кислотой; или
N-концевая аминокислота пептида аминокислотной последовательности (a) или (b) химически не модифицирована.
3
29. Выделенный пептид по п.28, где карбоновая кислота или сульфоновая кислота, содержащая более 3 атомов углерода (более чем С), содержит кольцо.
30. Способ ингибирования высвобождения по меньшей мере одного медиатора воспаления из гранул по меньшей мере одной воспалительной клетки в ткани и/или жидкости индивида, предусматривающий
введение в указанную ткань и/или жидкость терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один пептид по п.28,
где указанный пептид необязательно объединен с фармацевтически приемлемым носителем, и где указанный пептид в терапевтически эффективном для ослабления высвобождения медиаторов воспаления количестве снижает уровень высвобождения медиатора воспаления по меньшей мере из одной воспалительной клетки по сравнению с уровнем высвобождения указанного медиатора воспаления по меньшей мере из одной воспалительной клетки того же типа, но в отсутствие указанного пептида.