Комбинированный препарат мозаприда и рабепразола

1. Комбинированный препарат, содержащий:
первую композицию, которая содержит мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве первого активного ингредиента, и
вторую композицию, которая содержит рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента.
2. Комбинированный препарат по п. 1, имеющий структуру таблетки с ядром, в которой вторая композиция содержится в качестве внутреннего ядра и первая композиция окружает внешний слой второй композиции.
3. Комбинированный препарат по п. 2, где вторая композиция находится в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и первая композиция находится в форме гранул.
4. Комбинированный препарат по п. 2, где первая композиция находится в форме слоя с быстрым высвобождением, который содержит первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент, или в форме слоя с замедленным высвобождением, который содержит первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент и скользящий агент, или в обеих формах слоев.
5. Комбинированный препарат по п. 4, где регулирующий высвобождение агент используется путем смешивания гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП (80 Па⋅с) до 120000 сП (120 Па⋅с), и гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП (2 Па⋅с) до 20000 сП (20 Па⋅с), в массовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°С и рН 4,0, составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.
6. Комбинированный препарат по п. 5, где регулирующий высвобождение агент используется путем смешивания гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью и гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью в массовом отношении в диапазоне от 1,2:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°С и рН 4,0, составляет от 40% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 70% до 75% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 90% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.
7. Комбинированный препарат по п. 1, находящийся в форме капсулы, которая содержит вторую композицию в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и первую композицию в форме многослойной таблетки.
8. Комбинированный препарат по п. 7, где первая композиция содержит по меньшей мере один слой с быстрым высвобождением, содержащий первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент, и по меньшей мере один слой с замедленным высвобождением, содержащий первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент и скользящий агент.
9. Комбинированный препарат по п. 7, где вторая композиция содержит второй активный ингредиент, эксципиент, подщелачивающий агент, связующий агент, разрыхлитель и скользящий агент, где каждый из эксципиента и подщелачивающего агента содержится в количестве от 30 массовых частей до 60 массовых частей по отношению к 130 массовым частям второй композиции.
10. Комбинированный препарат по п. 9, где каждый из эксципиента и подщелачивающего агента содержится в количестве от 35 массовых частей до 50 массовых частей по отношению к 130 массовым частям второй композиции.
11. Комбинированный препарат по п. 1, находящийся в форме капсулы, которая содержит вторую композицию в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и первую композицию, содержащую по меньшей мере одну таблетку.
12. Комбинированный препарат по п. 11, где первая композиция содержит по меньшей мере одну таблетку с быстрым высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент, и по меньшей мере один слой с замедленным высвобождением, содержащий первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент и скользящий агент.
13. Комбинированный препарат по п. 11, где вторая композиция содержит второй активный ингредиент, эксципиент, подщелачивающий агент, связующий агент, разрыхлитель и скользящий агент, где каждый из эксципиента и подщелачивающего агента содержится в количестве от 30 массовых частей до 60 массовых частей по отношению к 130 массовых частей второй композиции.
14. Комбинированный препарат по п. 13, где каждый из эксципиента и подщелачивающего агента содержится в количестве от 35 массовых частей до 50 массовых частей по отношению к 130 массовым частям второй композиции.
15. Комбинированный препарат по п. 1, находящийся в форме капсулы, которая. содержит вторую композицию в форме пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой и первую композицию, содержащую по меньшей мере одну таблетку.
16. Комбинированный препарат по п. 15, где первая композиция содержит по меньшей мере одну таблетку с быстрым высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент, и по меньшей мере один слой с замедленным высвобождением, содержащий первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент и скользящий агент.
17. Комбинированный препарат по п. 15, где вторая композиция содержит второй активный ингредиент, эксципиент, покрывающий агент и кишечнорастворимый покрывающий агент, где кишечнорастворимый покрывающий агент содержится в количестве от 1 массовой части до 20 массовых частей по отношению к 55 массовым частям второй композиции.
18. Комбинированный препарат по п. 15, где вторая композиция содержит тальк и/или оксид титана в качестве эксципиента в количестве от 0,05 массовых частей до 3,0 массовых частей по отношению к 55 массовым частям второй композиции.
19. Способ получения комбинированного препарата, включающий:
i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и подщелачивающий агент;
ii) получение гранулированного продукта с быстрым высвобождением, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;
iii) получение гранулированного продукта с задержанным высвобождением, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и регулирующий высвобождение агент;
iv) получение многослойной таблетки с быстрым высвобождением, содержащей мозаприд, путем таблетирования гранулированного продукта с быстрым высвобождением и гранулированного продукта с задержанным высвобождением; и
v) загрузку многослойной таблетки, содержащей мозаприд, и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол, в твердую капсулу.
20. Способ по п. 19, где конечная твердость многослойной таблетки, содержащей мозаприд, находится в диапазоне от 10 МПа до 14 МПа.