Ассоциация генетических полиморфизмов с неинфекционными заболеваниями у населения Арктики

Для корреспонденции

Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-80 E-mail: allapogozheva@yandex.ru

А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева, В.А. Тутельян

Ассоциация генетических полиморфизмов с неинфекционными заболеваниями у населения Арктики

The association of genetic polymorphisms with non-communicable disease among Arctic population

A.K. Baturin, E.Yu. Sorokina, A.V. Pogozheva, V.A. Tutelyan

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety,

Moscow

В обзоре проанализирован вклад генетических полиморфных вариантов в развитие неинфекционных заболеваний у жителей Арктики. Известно, что арктическая зона относится к территориям, дискомфортным для проживания и трудовой деятельности человека. Экологические особенности районов Крайнего Севера способствовали адаптации коренного населения к условиям внешней среды, в частности это проявилось в особенностях питания, которые обеспечивали низкую распространенность ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой патологии. Активное освоение арктической зоны и связанное с этим изменение образа жизни населения, в том числе характера питания, вызвало изменение распространенности и течения неинфекционных заболеваний, которые имеют свои особенности по сравнению с таковыми в этнических группах, проживающих в более южных широтах. Эти особенности, как следует из результатов целого ряда исследований, связаны в том числе с наличием генетических полиморфных вариантов, характерных для населения арктической зоны.

Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, полиморфизмы генов

The review analyzed genetic polymorphisms contribute to the development of non-communicable diseases among the inhabitants of the Arctic. It is known that the area belongs to the arctic areas of discomfort for living and employment rights. Ecological features of the Far North have contributed to the adaptation of the indigenous population to environmental conditions, which manifested itself in particular in the power features that provide a low prevalence of obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes and cardiovascular disease. Active development of the Arctic zone and the associated lifestyle changes in the population, including the nature of power, caused a change in the prevalence and trends of non-communicable diseases, which has its own characteristics in comparison with the ethnic groups living in more southern latitudes. These features, as follows from the results of a number of studies to be associated, including the presence of genetic polymorphisms characteristic of the population of the Arctic zone.

Keywords: obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, cardiovascular disease, genetic polymorphisms

Арктическая зона относится к территориям, дискомфортным для проживания и трудовой деятельности человека. Влияние климатических условий (в том числе длительное воздействие экстремально низких температур, частый сильный ветер, осадки, годовая световая периодичность и глобальное потепление климата) на состояние здоровья и качество жизни населения этих территорий оценивается подавляющим большинством исследователей как негативное [1-5].

Экологические особенности районов Крайнего Севера способствовали адаптации коренного населения к условиям внешней среды, что проявилось, в частности, в особенностях питания. Известно, что для всех северных популяций характерен белково-липидный тип питания, который обеспечивает энергетические и пластические потребности организма. Исторически основу рациона коренных жителей арктической зоны составляли продукты местного промысла: рыба, сало и мясо морских животных, оленина. И именно употребление белковых продуктов с полноценным сбалансированным аминокислотным и жирнокислотным составом [значительное содержание полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) ю-3] обеспечило низкую распространенность сердечно-сосудистой патологии у коренных жителей, которые придерживались традиционного уклада жизни [6, 7].

В связи с интенсивным освоением арктических территорий, наращиванием технического потенциала изменился традиционный характер питания коренного населения, которое приблизилось к европейскому. В их рационе увеличился углеводный компонент, в большей степени за счет рафинированных продуктов, снизилось содержание ПНЖК семейства ю-3, что наряду с распространением сидячего образа жизни и вредных привычек (курение, алкоголь, на некоторых территориях наркотические вещества) привело к увеличению бремени неинфекционных (алиментарно-зависимых) заболеваний среди коренного населения арктической зоны.

Результаты обследования жителей канадского Крайнего Севера показали, что продолжительность жизни в этом регионе на 10 лет меньше, чем в целом в Канаде, несмотря на значительное количество мероприятий по профилактике заболеваний и пропаганде здорового образа жизни, проводимого правительством этой страны [6, 8, 9].

Состояние здоровья представителей коренного населения обусловлено не только влиянием условий проживания на территории Крайнего Севера, но и генетическими факторами. Так, проживающие в Ямало-Ненецком автономном округе дети, родившиеся на Крайнем Севере, больше подвержены неинфекционным факторам риска здоровью, чем дети, родившиеся в южных, климатически более благоприятных регионах [9]. В условиях Крайнего Севера по сравнению с другими регионами значительно выше распространенность гиповитаминоза D и алиментарно-зависимых заболеваний, таких как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистая патология [10, 11].

Ожирение

Наличие избыточной массы тела и ожирения в основном выявляется у жителей Крайнего Севера западного полушария [10]. Исследования, проведенные в 1997-2000 гг., выявили более высокий уровень ожирения у коренного населения Аляски по сравнению с другими этническими группами США (соответственно 23,9 против 18,7%) [12]. Объединенные данные более поздних исследований показали более высокую распространенность ожирения у жителей Аляски (до 39,4%) по сравнению с американцами европейского происхождения (24,3%), за исключением говорящих на испанском языке [13, 14]. Средняя величина индекса массы тела (ИМТ) жителей Аляски составила 31,6 кг/м2 и была выше, чем у американцев европейского происхождения (29,2 кг/м2).

По данным других исследователей, распространенность этого заболевания среди взрослого коренного населения Аляски была еще выше и составляла 47,1% (ИМТ>30 кг/м2) [15]. При обследовании всего детского населения Аляски распространенность ожирения составила 24,9%, в то время как у детей коренных жителей - 42,2% [5]. Среди населения Крайнего Севера Канады также наблюдался рост распространенности ожирения [16].

В настоящее время установлено, что значительный вклад в риск развития ожирения вносит генетический фактор, в том числе и генетические полиморфные варианты. Выявлен целый ряд различий в частоте встречаемости аллелей риска ожирения у жителей Аляски по сравнению с европейскими и азиатскими популяциями (табл. 1). Наиболее значимой у населения Аляски по сравнению с европейскими и азиатскими популяциями является высокая частота встречаемости аллелей риска ожирения для таких генетических полиморфизмов, как rs10838738 гена MTCH2, rs7498665 гена SH2B1 [17].

В то же время аллель риска ожирения (А) варианта rs9939609 гена FTO встречается среди жителей Аляски значительно реже, чем в европейских популяциях, и сходна с частотой у населения в Китае и Японии [17, 18], а высокая частота встречаемости аллелей риска ожирения ряда генетических полиморфизмов (rs2815752 гена NEGR1, rs7561317 гена TMEM18, rs6265 гена BDNF) на Аляске сопоставима с аналогичными показателями в других популяциях [17].

Оценка связи 32 генетических полиморфизмов генов, участвующих в регулировании энергетического обмена (ген адипонектина ADIPOQ, ген рецептора грелина GHSR, ген лептина LEP, ген рецептора лептина LEPR, ген рецептора меланокортина MC4R), у американцев европейского происхождения и эскимосов Аляски выявила некоторые различия между обследуемыми популяциями. Статистически достоверная ассоциация с избыточной массой тела и ожирением была идентифицирована только для двух генетических вариантов rs35682 и rs35683 (оба

Таблица 1. Частота встречаемости аллеля риска ожирения в европейских и азиатских популяциях, проживающих в средних и южных широтах, по сравнению с коренными народами Аляски [17]

Полиморфизм Ген Аллель риска Частота аллеля риска сахарного диабета 2 типа, %

Западная Европа Китай Япония мексиканцы из США Аляска

гв2815752 ЫЕвМ А 64 88 92 73 81

ГЭ9939609 ПО А 46 15 19 23 16

ГЭ7561317 ТМЕМ18 G 85 91 88 88 85

ГЭ7647305 ЕТУ5 С 79 94 94 81 44

ГЭ10938397 вЫР0А2 G 45 25 37 - 15

ГЭ6265 В0№ G 81 38 63 79 96

ГЭ10838738 МТСН2 G 36 35 35 40 66

ГЭ7498665 ЭН2В1 G 38 15 13 38 66

гб1 7782313 МС4Н С 27 14 24 14 8

ГЭ29941 КСТР15 С 68 22 26 65 19

полиморфизма гена Лй!РОО) у первой группы обследуемых в отличие от жителей Аляски, у которых не выявлено ассоциаций ни с одним из изученных полиморфизмов [19].

Распространенность ожирения среди населения Исландии была несколько ниже по сравнению с другими регионами арктической зоны и увеличивалась только среди мужчин (с 22,4% в 2010 г. до 24,1% в 2014 г.). В 2014 г. в Исландии ожирением страдали 20,4% женщин [20]. В то же время среди населения Исландии обнаружена статистически значимая ассоциация полиморфного варианта гв7566605 гена !ЫЭЮ2 (регулирующего синтез холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и ненасыщенных жирных кислот) с ожирением [21], которая отсутствовала у жителей скандинавских стран (Швеция, Финляндия), у американцев британского происхождения, русских, проживающих в Сибири, корейцев, детей и подростков из Китая [22-25]. Только в одном исследовании, проведенном в Японии, была выявлена достоверная ассоциация полиморфизма гэ7566605 гена !ЫЭЮ2 с избыточной массой тела [26].

В результате исследований механизмов адаптации человека к экстремальным климатическим условиям Севера и Арктики, проведенных РАН, было выявлено закрепление у жителей этой зоны генетических вариантов, способствующих переработке энергии в тепло: направленный отбор кластера генов иСР2-иСР3. иСР (разобщающий белок, термогенин) - митохондриальный мембранный белок - переносчик анионов, разделяющий окислительное фосфорилирование от синтеза аде-нозинтрифосфорной кислоты, что приводит к выработке тепла. Ассоциированными фенотипами иСР2 являются ожирение, ИМТ, СД2, коронарный и каротидный атеросклероз, дефекты нервной трубки, а иСРЗ - ожирение, ИМТ, СД2, переедание [1, 27].

В недавнем исследовании, проведенном среди населения арктической зоны, было показано, что фено-типическое проявление генетических полиморфизмов, ассоциированных с ожирением (ИМТ, % жировой массы, окружность талии), в целом ряде популяций, в том числе

и проживающих на Аляске, может быть уменьшено путем увеличения потребления продуктов, содержащих ПНЖК семейства ю-3 [17].

Метаболический синдром

Этнические группы, проживающие на территории Крайнего Севера, различаются по распространенности метаболического синдрома. По данным 2008 г., среди жителей Аляски 34,9% мужчин и 40,0% женщин страдали метаболическим синдромом, в то время как среди американцев европейского происхождения (за исключением говорящих на испанском языке) этот показатель составил 24,8 и 22,8% соответственно [28].

В других регионах Крайнего Севера распространенность метаболического синдрома была, наоборот, ниже, чем у жителей более южных регионов. Так, распространенность метаболического синдрома (диагностированного в соответствии с Национальной образовательной программой США по уровню холестерина) среди населения составила в Гренландии 14,9%, в арктической зоне Канады - 13,5%, в то же время в Китае - 19,4%, а среди американцев европейского происхождения - 29,4% [29].

Однако в последние десятилетия наблюдается увеличение распространенности метаболического синдрома среди населения арктической зоны, в частности в Гренландии. По сравнению с Данией (Копенгаген) дети из Гренландии имели более высокую концентрацию глюкозы, общего холестерина, величину ИМТ и процент жировой массы. Кроме того, в Гренландии дети, проживающие в городах, имели большую величину ИМТ и процент жировой ткани, чем дети из деревень [30]. Результаты этих исследований свидетельствуют о более высоком риске развития метаболического синдрома и СД2 у детей Крайнего Севера.

Роль генетических полиморфизмов в развитии метаболического синдрома имеет некоторые особенности у жителей арктической зоны. Так, была показана статистически значимая ассоциация наличия аллеля С полиморфизма гэ2854116 гена ЛРОС3 с риском развития метаболического синдрома у женщин Гренландии

[ОЯ=2,39; С1 (1,44-3,98), р=0,0008]. В то же время в рамках данного исследования не выявлено достоверной связи этого аллеля с метаболическим синдромом у мужчин Гренландии, жителей арктической зоны Канады, американцев европейского происхождения и в китайской популяции [29].

Вместе с тем частота встречаемости аллеля С полиморфизма гв2854116 гена APOC3 была сходной во всех обследованных этнических группах и составляла: 41% (Гренландия), 46% (Канада), 41% (американцы европейского происхождения) и 44% (Китай). Следует также отметить увеличение концентрации триглицеридов в сыворотке крови у носителей аллеля С как в гетерозиготном, так и в гомозиготном состоянии во всех этнических группах, за исключением американцев европейского происхождения. Статистически значимое снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наблюдалось у носителей аллеля С (женщины Гренландии и Канады, мужчины из Китая). Изучение варианта гэ7566605 гена INSIG2 в рамках этих же исследований не выявило значимой связи аллеля С с метаболическим синдромом у населения арктической зоны, у американцев европейского происхождения и жителей Китая [29].

Изучение связи полиморфизма гэ9939609 гена FTO, ассоциированного с ожирением [2], с риском развития метаболического синдрома у жителей Гренландии, Южной Азии и Китая выявило статистически значимую ассоциацию аллеля А с метаболическим синдромом (диагностированным в соответствии с Национальной образовательной программой США по уровню холестерина) только в группе из Гренландии: ОЯ=1,44; С1 (1,02-2,04), р=0,037 [31].

Сахарный диабет 2 типа

Известно, что для эскимосов Аляски исторически характерна низкая распространенность СД2 [32]. Объеди-

ненные данные исследований 2006 г. показали, что на Аляске этим заболеванием страдали 12,4% населения, в то время как среди американцев европейского происхождения (за исключением говорящих на испанском языке) - 15,1%. В более поздних исследованиях показано, что распространенность СД2 среди жителей Аляски увеличилась до 17,5% [13, 14].

В то же время, по данным других исследователей, для эскимосов Гренландии характерна значительная распространенность СД обеих форм (на 40% выше среднего мирового уровня) [33].

Полногеномные исследования 1144 человек, проживающих на Аляске, показали, что вклад генетических полиморфизмов в развитие СД2 имеет ряд особенностей по сравнению с популяциями вне арктической зоны (табл. 2).

Среди изученных 14 генетических полиморфных вариантов, для которых связь с СД2 была ранее показана для целого ряда популяций, статистически достоверная ассоциация с этим заболеванием выявлена у жителей Аляски только для двух полиморфизмов - гэ7754840 гена СВKAL1 и гэ5015480 гена HHEX.

Кроме того, носительство аллеля С полиморфизма гэ7754840 гена CDKAL1 было статистически достоверно связано с уровнем гликированного гемоглобина, а аллель С полиморфизма гэ5015480 гена HHEX - с уровнем гликированного гемоглобина и инсулинорезистентно-стью [32].

В Российской Федерации наиболее изучен вклад генетических полиморфизмов в риск развития и про-грессирования диабетической ретинопатии (которая является одним из основных осложнений СД2) среди населения Республики Саха (Якутия). Известно, что в последние годы наблюдается интенсивный рост распространенности этой патологии среди коренного населения, преимущественно в сельских районах.

Таблица 2. Частота встречаемости аллелей риска сахарного диабета 2 типа в европейских и азиатских популяциях, проживающих в средних и южных широтах, по сравнению с жителями Аляски [32]

Полиморфизм Ген Аллель риска Частота аллеля риска сахарного диабета 2 типа, %

Западная Европа Китай Япония мексиканцы из США Аляска

^4607103 ADAMIS9 С 79 57 60 67 60

^7754840 СВШ1 C 32 43 41 30 44

^9939609 FTO A 46 15 19 23 16

Ы0830963 MTNR1B G 26 45 46 22 32

^7961581 TSPAN8 C 26 18 24 14 8

^5215 C 37 38 35 42 40

^5015480 HHEX C 57 20 19 51 35

Ы402960 IGF2BP2 T 31 27 33 21 28

^864745 JAZF1 T 49 77 82 64 60

Ы3266634 SLC30A8 C 76 55 55 78 61

Ы0811661 CDKN2A T 82 58 54 87 79

Ы2779790 CDC123 G 25 19 11 12 11

^7901695 TCF7L2 C 34 3 3 24 8

^2237892 KCNQ1 C 92 65 62 76 59

Таблица 3. Показатели липидного обмена у эскимосов Гренландии, Аляски и Крайнего Севера Канады в зависимости от генотипа полиморфизма р^116Б гена [43]

Показатель липидного обмена Генотип

аа ад дд

Общий холестерин, ммоль/л 5,29±1,11 5,94±1,24 6,20±1,25*

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,22±0,98 3,88±1,14 4,21 ±1,14*

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,57±0,44 1,59±0,43 1,58±0,49

Триглицериды, ммоль/л 1,13±0,75 1,09±0,62 0,97±0,38

* - достоверно значимые отличия (р<0,05) от показателя лиц с генотипом вв.

При изучении целого ряда генетических полиморфизмов (ГЭ266729, гэ2241766, гэ1501299, гэ17366743) гена адипонектина (Лй!РОО) была установлена статистически достоверная связь генотипа СС полиморфного варианта гэ17366743 с риском развития диабетической ретинопатии (0Я=14,68, р=0,04), частота этого генотипа у женщин Якутии составляла 16,1%. Установлено также, что у женщин из Якутии, страдающих СД2, но-сительство генотипа ТТ полиморфизма гэ2241799 гена Лй!РОО увеличивает риск развития и прогрессирова-ния диабетической ретинопатии [34].

Исследование двух полиморфных вариантов (гэ1801282 и гэ3856806) гена гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, РРАЙй, выявило связь генотипа СС полиморфного варианта гэ1801282 с риском развития диабетической ретинопатии: ОЯ=2,56; С1 (1,03-6,36), р=0,04. При анализе ассоциаций полиморфных вариантов гэ659366, гэ660339 гена разобщающего белка иСР2 было установлено наличие достоверной ассоциации носительства аллеля А варианта гэ659366 с риском развития диабетической ретинопатии у мужчин, проживающих в Якутии: ОЯ=2,52; С1 (1,01-6,27), р=0,04 [35].

В более поздних работах при изучении 4 генетических вариантов (гэ1800629, гэ1799964, гэ1799724, гэ4645836) гена фактора некроза опухоли-а у жителей Якутии было показано наличие статистически достоверной ассоциации аллеля Т полиморфного варианта гэ1799964 с риском развития диабетической ретинопатии [36].

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях, проведенных в конце прошлого века, было показано, что жители Крайнего Севера имеют низкий уровень распространенности сердечно-сосудистых заболеваний. Так, было установлено, что среди коренных эскимосов, проживающих в Гренландии, распространенность этих заболеваний значительно ниже, чем у эскимосов, проживающих в Дании, и у европейского населения [37]. Кроме того, у коренных жителей Гренландии и Аляски смертность от инфаркта миокарда в 80-90-е годы ХХ в. была ниже, чем у некоренного населения этих территорий [4]. Специалисты связывали это со значительным потреблением коренным населением морепродуктов [37].

Однако в последние десятилетия жители арктической зоны в связи с изменением образа жизни, и особенно характера питания, стали уязвимы для сердечно-сосудистых заболеваний [4, 38]. В структуре факторов сердечно-сосудистого риска в организованной популяции жителей Крайнего Севера трудоспособного возраста превалирует низкая физическая активность (82,5%), ассоциированная с возрастом дис-липидемия (70,4%), недостаточное потребление овощей и фруктов (62,9%) и высокий уровень стресса (48,7%), а также нарушения макронутриентного состава суточного рациона (избыточная энергетическая ценность, увеличение доли жиров более 35% по калорийности и моносахаридов) [6].

Кроме традиционных факторов коронарного риска для коренных жителей Крайнего Севера характерно наличие высокого уровня холестерина по сравнению с некоренными жителями этих регионов [29-42].

В последние годы установлено, что свой вклад в генетическую обусловленность гиперхолестерине-мии вносит генетический полиморфизм р^116в гена LDLR, который имеет уникальное значение для увеличения уровня общего холестерина и холестерина ли-попротеинов низкой плотности (ЛПНП) для популяций, проживающих в разных регионах Крайнего Севера (табл. 3) [43].

Частота встречаемости аллеля риска (А) этого гена составляет 10-15%. Ассоциация аллеля А с увеличением уровня холестерина статистически достоверна: 0Я=3,02; С1 (2,34-3,90), р=1,7х10-17. В связи с этим генетический вариант р^116в (ген LDLR) можно рассматривать как генетический маркер, который имеет уникальное значение для увеличения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП для популяций, проживающих в разных регионах Крайнего Севера.

Таким образом, активное освоение арктической зоны и связанное с этим изменение образа жизни населения, в том числе и характера питания, вызвало изменение распространенности и течения алиментарно-зависимых заболеваний, которое имеет свои особенности по сравнению с этническими группами, проживающими в более южных широтах. Эти особенности, как следует из результатов целого ряда исследований, связаны в том числе и с генетическими особенностями населения арктической зоны.

Сведения об авторах

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва):

Батурин Александр Константинович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний E-mail: baturin@ion.ru

Сорокина Елена Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний E-mail: sorokina@ion.ru

Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний E-mail: allapogozheva@yandex.ru

Тутельян Виктор Александрович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией энзимологии питания, научный руководитель E-mail: tutelyan@ion.ru

Литература

1. Афтанас Л.И., Воевода М.И., Пузырев В.П. Арктическая медицина: вызовы XXI века // Научно-технические проблемы освоения Арктики / РАН. М. : Наука, 2014. 117 с.

2. Ikaheimo T.M., Hassi J. Frostbites in circumpolar areas // Global Health Action. 2011. Vol. 4. Article ID 8456. doi: 10.3402/gha. v4i0.8456.

3. Revich B.A., Shaposhnikov D.A. Extreme temperature episodes and mortality in Yakutsk, East Siberia // Rural Remote Health. 2010. Vol. 10. P. 1-8.

4. Young T.K., Makinen T.M. The health of Arctic populations: does cold matter? // Am. J. Hum. Biol. 2010. Vol. 22. P. 129-133.

5. Wojcicki J.M., Young M.B., Perham-Hester K.A. et al. Risk factors for obesity at age 3 in Alaskan children, including the role of beverage consumption: Results from Alaska PRAMS 2005-2006 and Its Three-Year Follow-Up Survey, CUBS, 2008-2009 // PLoS One. 2015. Vol. 20, N 3. P. 1-17.

6. Tchernyak A.Y., Petrov I.M., Sholomov I.F. Metabolic disorders correction in patients with metabolic syndrome and hypertension living in condition of the North // J. Hypertens. 2012. Vol. 30, e-suppl. A. P. 311-312.

7. Young T.K., Moffatt M.E., O'Neil J.D. Cardiovascular diseases in a Canadian Arctic population // Am. J. Public Health. 1993. Vol. 83. P. 881-887.

8. Mitton C., Dionne F., Masucci L., Wong S. et al. Innovations in health service organization and delivery in northern rural and remote regions: a review of the literature // Int. J. Circumpolar Health. 2011. Vol. 70, N 5. P. 460-472.

9. Tokarev S.A., Buganov A.A. Evaluation and prognosis of non-infectious risk in children in dependence on age and period of living in the Far North // Alaska Med. 2007. Vol. 49, N 2. P. 142144.

10. Alaska Obesity Facts Report 2014. Alaska, Governor Department of Health and Social Services. Publication Date: May 2014.

11. Sharma S., Barr A.B., Macdonald H.M. et al. Vitamin D deficiency and disease risk among aboriginal Arctic population // Nutr. Rev. 2011. Vol. 69, N 8. P. 468-478.

12. Doshi S.R., Jiles R. Health behaviors among American Indian/Alaska Native women // J. Womens Health (Larchmt). 2006. Vol. 15, N 8. P. 919-927.

13. Barnes P.M., Adams P.F., Powell-Griner E. Health characteristics of the American Indian or Alaska Native adult population: United States, 2004-2008 // Natl Health Stat. Rep. 2010. Vol. 394. P. 1-22.

14. Hutchinson R.N., Shin S. Systematic review of health disparities for cardiovascular diseases and associated factors among American Indian and Alaska Native populations // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 1. Article ID e80973.

15. Slattery M.L., Ferucci E.D., Murtaugh M.A. et al. Associations among body mass index, waist circumference, and health indicators

in American Indian and Alaska Native adults // Am. J. Health Promot. 2010. Vol. 24, N 4. P. 246-254.

16. Kellett S., Poirier P., Dewailly E. et al. Is severe obesity a cardiovascular health concern in the Inuit population? // Am. J. Hum. Biol. 2012. Vol. 24. P. 441-445.

17. Lemas D.J., Klimentidis Y.C., Wiener H.C. et al. Obesity polymorphisms identified in genome-wide association studies interact with n-3 polyunsaturated fatty acid intake and modify the genetic association with adiposity phenotypes in Yup'ik people // Genes Nutr. 2013. Vol. 8. P. 495-505.

18. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Пескова Е.В. и др. Изучение региональных особенностей полиморфизма rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена ADRB3 у населения Российской Федерации // Вопр. питания. 2014. № 2. С. 35-41.

19. Chung W.K., Patki A., Matsuoka N., Boyer B.B. et al. Analysis of 30 Genes (355 SNPS) Related to Energy Homeostasis for Association with Adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo Popula-tions // Hum. Hered. 2009. Vol. 67. P. 193-205.

20. World Bank Gender Statistic, October, 2015. URL: http://knoema. ru/WBGS20150ct/world-bank-gender-statistics-october-2015

21. Lyon H.N., Emilsson V., Hinney A. et al. The association of a SNP upstream of INSIG2 with body mass index is reproduced in several but not all cohorts // PLoS Genet. 2007. Vol. 3, N 4. P. 627623.

22. Hall D.H., Rahman T., Avery P.J. et al. INSIG-2 promoter polymorphism and obesity related phenotypes: association study in 1428 members of 248 families // BMC Med. Genet. 2006. Vol. 7. P. 83-88.

23. Cha S., Koo I., Choi S. et al Association analyses of the INSIG2 polymorphism in the obesity and cholesterol levels of Korean populations // BMC Med. Genet. 2009. Vol. 10. P. 96.

24. Кудрявцева Е.А., Воронина Е.Н., Лифшиц Г.И. Отсутствие влияния полиморфных локусов генов INSIG2, FTO, GNB3 на степень выраженности ожирения у больных метаболическим синдромом // Вестн. НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина. 2010. Т. 8, № 3. С. 32-39.

25. Wang H.J., Zhang H., Zhang S.W. et al. Association of the common genetic variant upstream of INSIG2 gene with obesity related phenotypes in Chinese children and adolescents // Biomed. Environ. Sci. 2008. Vol. 21, N 6. P. 528-536.

26. Hotta K., Nakamura M., Nakata Y. et al INSIG2 gene rs7566605 polymorphism is associated with severe obesity in Japanese // J. Hum. Genet. 2008. Vol. 53, N 9. P. 857-862.

27. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Пескова Е.В. и др. Изучение ассоциации полиморфизма rs659366 гена UCP2 c ожирением и сахарным диабетом типа 2 у жителей Московского региона // Вопр. питания. 2015. № 1. С. 44-49.

28. Schumacher C., Ferucci E.D., Lanier A.P. et al. Metabolic syndrome: prevalence among American Indian and Alaska native people living

in the southwestern United States and in Alaska // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2008. Vol. 6. P. 267-273.

29. Pollex R.L., Ban M.R., Young T.K. et al. Association between the -455T>C promoter polymorphism of the APOC3 gene and the metabolic syndrome in a multi-ethnic sample // BMC Med. Genet. 2007. Vol. 8. P. 1-7.

30. Munch-Andersen T., Sorensen K., Andersen L.B. et al. Adverse metabolic risk profiles in Greenlandic Inuit children compared to Danish children // Obesity. 2013. Vol. 21. P. 1226-1231.

31. Al-Attar S.A., Pollex R.L., Ban M.R. et al Association between the FTO rs9939609 polymorphism and the metabolic syndrome in a non-Caucasian multi-ethnic sample // Cardiovasc. Diabetol. 2008. Vol. 7. N 5. P. 1-6.

32. Klimentidis Y.C., Lemas D.J., Wiener H.H. et al. CDKAL1 and HHEX are associated with type-2 diabetes-related traits among Yup'ik people // J. Diabetes. 2014. Vol. 6, N 3. P. 251-259.

33. Smith H.S., Bjerregaard P., Chan H.M. et al. Research with Arctic people: unique research opportunities in heart, lung, blood and sleep disorders // Int. J. Circumpolar Health. 2006. Vol. 65, N 1. P. 79-90.

34. Алексеева Л.Л., Гольдфарб Л.Г., Самбугин Х., Игнатьев П.М. и др. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена адипо-нектина (ADIPOQ) с риском развития диабетической ретинопатии у якуток, больных сахарным диабетом типа 2 // Вестн. СВФУ. 2011. Т. 8, № 3. С. 27-30.

35. Игнатьев П.М., Алексеева Л.Л., Яковлева М.Н. и др. Клинико-генетические исследования сахарного диабета 2 типа в Якутии // Материалы 13-го Международного конгресса по приполярной медицине в рамках Международного Полярного Года. Новосибирск, 2006. С. 254.

36. Явловская Л.Л. Анализ ассоциаций с диабетической ретинопатией полиморфных вариантов гена фактора некроза опухоли у якутов // Материалы IV конгресса с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере». Якутск, 2013. С. 734-738.

37. Jolly S.E., Howard B.V., Umans J.G. Cardiovascular disease among Alaska Native peoples // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. 2013. Vol. 7, N 6. P. 1-10.

38. Jernigan V.B., Duran B., Ahn D. et al. Changing patterns in health behaviors and risk factors related to cardiovascular disease among American Indians and Alaska Natives // Am. J. Public Health. 2010. Vol. 100. P. 677-683.

39. Bjerregaard P., Mulvad G., Pedersen H.S. Cardiovascular risk factors in Inuit of Greenland // Int. J. Epidemiol. 1997. Vol. 26. P. 1182-1190.

40. Bjerregaard P., Jorgensen M.E. Prevalence of obesity among Inuit in Greenland and temporal trend by social position // Am. J. Hum. Biol. 2013. Vol. 25, N 3. P. 335-340.

41. Bjerregaard P., Jorgensen M.E., Borch-Johnsen K. Serum lipids of Greenland Inuit in relation to Inuit genetic heritage, westernisation and migration // Atherosclerosis. 2004. Vol. 174. P. 391398.

42. Howard B.V., Comuzzie A., Devereux R.B. et al. Cardiovascular disease prevalence and its relation to risk factors in Alaska Eskimos // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 20. P. 350-358.

43. Dube J. B, Wang J., Cao H. et al. The common LDLR p.G116S variant has a large effect on plasma LDL cholesterol in circumpolar Inuit populations // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. Vol. 8, N 1. P. 100-105.

References

1. Aftanas L.I., Voivod M.I., Puzyrev V.P. Arctic medicine: challenges 13. of the XXI century. In: Scientific and Technical Problems of the Arctic. RAS. Moscow: Nauka, 2014: 117 p.

2. Ikaheimo T.M., Hassi J. Frostbites in circumpolar areas. Glob- 14. al Health Action. 2011; Vol. 4. Article ID 8456. doi: 10.3402/ gha.v4i0.8456.

3. Revich B.A., Shaposhnikov D.A. Extreme temperature episodes

and mortality in Yakutsk, East Siberia. Rural Remote Health. 2010; 15. Vol. 10: 1-8.

4. Young T.K., Makinen T.M. The health of Arctic populations: does cold matter? Am J Hum Biol. 2010; Vol. 22: 129-33.

5. Wojcicki J.M., Young M.B., Perham-Hester K.A., et al. Risk factors 16. for obesity at age 3 in Alaskan children, including the role of beverage consumption: Results from Alaska PRAMS 2005-2006 and Its Three-Year Follow-Up Survey, CUBS, 2008-2009. PLoS One. 2015; 17. Vol. 20 (3): 1-17.

6. Tchernyak A.Y., Petrov I.M., Sholomov I.F. Metabolic disorders correction in patients with metabolic syndrome and hypertension living in condition of the North. J Hypertens. 2012; Vol. 30 (e-suppl A): 311-2. 18.

7. Young T.K., Moffatt M.E., O'Neil J.D. Cardiovascular diseases in a Canadian Arctic population. Am J Public Health. 1993; Vol. 83: 881-7.

8. Mitton C., Dionne F., Masucci L., Wong S., et al. Innovations in health service organization and delivery in northern rural and remote regions: a review of the literature. Int J Circumpolar Health. 2011; 19. Vol. 70 (5): 460-72.

9. Tokarev S.A., Buganov A.A. Evaluation and prognosis of non-infectious risk in children in dependence on age and period of living in the

Far North. Alaska Med. 2007; Vol. 49 (2): 142-4. 20.

10. Alaska Obesity Facts Report 2014. Alaska, Governor Department

of Health and Social Services. Publication Date: May 2014. 21.

11. Sharma S., Barr A.B., Macdonald H.M., et al. Vitamin D deficiency and disease risk among aboriginal Arctic population. Nutr Rev. 2011;

Vol. 69 (8): 468-78. 22.

12. Doshi S.R., Jiles R. Health behaviors among American Indian/Alaska Native women. J Womens Health (Larchmt). 2006; Vol. 15 (8): 919-27.

Barnes P.M., Adams P.F., Powell-Griner E. Health characteristics of the American Indian or Alaska Native adult population: United States, 2004-2008. Natl Health Stat Rep. 2010; Vol. 394: 1-22. Hutchinson R.N., Shin S. Systematic review of health disparities for cardiovascular diseases and associated factors among American Indian and Alaska Native populations. PLoS One. 2014; Vol. 9 (1). Article ID e80973.

Slattery M.L., Ferucci E.D., Murtaugh M.A., et al. Associations among body mass index, waist circumference, and health indicators in American Indian and Alaska Native adults. Am J Health Promot. 2010; Vol. 24 (4): 246-54.

Kellett S., Poirier P., Dewailly E., et al. Is severe obesity a cardiovascular health concern in the Inuit population? Am J Hum Biol. 2012; Vol. 24: 441-5.

Lemas D.J., Klimentidis Y.C., Wiener H.C., et al. Obesity polymorphisms identified in genome-wide association studies interact with n-3 polyunsaturated fatty acid intake and modify the genetic association with adiposity phenotypes in Yup'ik people. Genes Nutr. 2013; Vol. 8: 495-505.

Baturin A.K., Sorokina E.Iu., Pogozheva A.V., Peskova E.V., et al. Regional features of obesity-associated gene polymorphism

Chung W.K., Patki A., Matsuoka N., Boyer B.B., et al. Analysis of 30 Genes (355 SNPS) Related to Energy Homeostasis for Association with Adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo Populations. Hum Hered. 2009; Vol. 67: 193-205. World Bank Gender Statistic, October, 2015. URL: http://knoema. ru/WBGS20150ct/world-bank-gender-statistics-october-2015 Lyon H.N., Emilsson V., Hinney A., et al. The association of a SNP upstream of INSIG2 with body mass index is reproduced in several but not all cohorts. PLoS Genet. 2007; Vol. 3 (4): 627-3. Hall D.H., Rahman T., Avery P.J., et al. INSIG-2 promoter polymorphism and obesity related phenotypes: association study in 1428 members of 248 families. BMC Med Genet. 2006; Vol. 7: 83-88.

23. Cha S., Koo I., Choi S., et al Association analyses of the INSIG2 polymorphism in the obesity and cholesterol levels of Korean populations. BMC Med Genet. 2009; Vol. 10: 96.

24. Kudryavtseva E.A., Voronina E.N., Lifshitz G.I., et al. Lack of effect of polymorphic loci of genes INSIG2, FTO, GNB3 on the degree of severity of obesity in patients with metabolic syndrome. Vestnik NGU. [Messenger NGU. Series: Biology, Clinical Medicine]. 2010; Vol. 8

25. Wang H.J., Zhang H., Zhang S.W., et al. Association of the common genetic variant upstream of INSIG2 gene with obesity related phe-notypes in Chinese children and adolescents. Biomed Environ Sci. 2008; Vol. 21 (6): 528-36.

26. Hotta K., Nakamura M., Nakata Y., et al INSIG2 gene rs7566605 polymorphism is associated with severe obesity in Japanese. J Hum Genet. 2008; Vol. 53 (9): 857-62.

27. Baturin A.K., Sorokina E.Iu., Pogozheva A.V., Peskova E.V., et al. The study of association between the rs659366 UCP2 gene polymorphism and obesity and with type-2 diabetes in people living in the Moscow region. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2015; Vol. 84

28. Schumacher C., Ferucci E.D., Lanier A.P., et al. Metabolic syndrome: prevalence among American Indian and Alaska native people living in the southwestern United States and in Alaska. Metab Syndr Relat Disord. 2008; Vol. 6: 267-73.

29. Pollex R.L., Ban M.R., Young T.K., et al. Association between the -455T>C promoter polymorphism of the APOC3 gene and the metabolic

syndrome in a multi-ethnic sample. BMC Med Genet. 2007; Vol. 8: 1-7.

30. Munch-Andersen T., Sorensen K., Andersen L.B., et al. Adverse metabolic risk profiles in Greenlandic Inuit children compared to Danish children. Obesity. 2013; Vol. 21: 1226-31.

31. Al-Attar S.A., Pollex R.L., Ban M.R., et al Association between the FTO rs9939609 polymorphism and the metabolic syndrome in a non-Caucasian multi-ethnic sample. Cardiovasc Diabetol. 2008; Vol. 7 (5): 1-6.

32. Klimentidis Y.C., Lemas D.J., Wiener H.H., et al. CDKAL1 and HHEX are associated with type-2 diabetes-related traits among Yup'ik people. J. Diabetes. 2014; Vol. 6 (3): 251-9.

33. Smith H.S., Bjerregaard P., Chan H.M., et al. Research with Arctic people: unique research opportunities in heart, lung, blood and sleep disorders. Int J Circumpolar Health. 2006; Vol. 65 (1): 79-90.

34. Alekseev L.L., Goldfarb L.G., Sambugin X., Ignatiev P.M., et al. Analysis of the polymorphic variant gene association of adiponectin

35. Ignatiev P.M., Alekseev L.L., Yakovlev M.N., et al. Clinical and genetic studies of type 2 diabetes in Yakutia. Materialy 13 Mezhdunarodnogo kongressa po pripolyarnoy meditsine v ramkakh Mezhdunarodnogo Polyarnogo Goda [Proceedings of the 13th International Congress on Circumpolar Health Gateway to the International Polar Year]. Novosibirsk, 2006: 254.

36. Yavlovskaya L.L. Analysis of associations with diabetic retinopathy polymorphic gene variants of tumor necrosis factor in Yakuts. Materialy IV kongressa s mezhdunarodnym uchastiem «Ekologiya

i zdorov'e cheloveka na Severe» [Proceedings of the IV Congress with International Participation «Ecology and Human Health in the North»]. Yakutsk, 2013: 734-8.

37. Jolly S.E., Howard B.V., Umans J.G. Cardiovascular disease among Alaska Native peoples. Curr Cardiovasc Risk Rep. 2013; Vol. 7 (6): 1-10.

38. Jernigan V.B., Duran B., Ahn D., et al. Changing patterns in health behaviors and risk factors related to cardiovascular disease among American Indians and Alaska Natives. Am J Public Health. 2010; Vol. 100: 677-83.

39. Bjerregaard P., Mulvad G., Pedersen H.S. Cardiovascular risk factors in Inuit of Greenland. Int J Epidemiol. 1997; Vol. 26: 1182-90.

40. Bjerregaard P., Jorgensen M.E. Prevalence of obesity among Inuit in Greenland and temporal trend by social position. Am J Hum Biol. 2013; Vol. 25 (3): 335-40.

41. Bjerregaard P., Jorgensen M.E., Borch-Johnsen K. Serum lipids of Greenland Inuit in relation to Inuit genetic heritage, westernisation and migration. Atherosclerosis. 2004; Vol. 174: 391-8.

42. Howard B.V., Comuzzie A., Devereux R.B., et al. Cardiovascular disease prevalence and its relation to risk factors in Alaska Eskimos. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010; Vol. 20: 350-8.

43. Dube J. B, Wang J., Cao H., et al. The common LDLR p.G116S variant has a large effect on plasma LDL cholesterol in circumpolar Inuit populations. Circ Cardiovasc Genet. 2015; Vol. 8 (1): 100-5.