ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИД ЛЕВОДОПЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Водная фармацевтическая композиция, имеющая рН от примерно 3 до примерно 7 при 25°С, при этом указанная композиция содержит соединение амида леводопы (LDA) общей формулы I:
или его энантиомер, диастереомер или рацемат, где:
1
2
3
1
6
2
6
2
6
1
2
3
4
каждый из R, R, R и независимо представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, циклоалкил, арил, -O-C(=O)-R', -C(=O)-OR', -C(=O)-R', -C(=S)-R', -O-C(=O)-NR'R', -O-C(=S)-NR'R' или -O-C(=O)-Rʺ, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и
5
6
1
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, циклоалкил, фенил или -P(=O)(OR'),
1
6
2
6
каждый из R' независимо представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил, присоединяемый через кольцевой атом углерода; и
Rʺ представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере 10 атомов углерода,
кислоту, содержащую n кислотных групп, где n представляет собой целое число, составляющее 1 или более,
причем молярное отношение указанного соединения LDA к указанной кислоте составляет от примерно 1:1/n до примерно 1:≥1,1, и указанная композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 часов при комнатной температуре.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 20% по массе указанного соединения LDA.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное соединение LDA представляет собой 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропанамид или его энантиомер, диастереомер или рацемат.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная кислота представляет собой органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота или кислая аминокислота, такая как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и угольная кислота; или любую комбинацию вышеуказанных кислот.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащая ингибитор декарбоксилазы и по меньшей мере один из основной аминокислоты или аминосахара.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу, бенсеразид или их соль; указанная основная аминокислота представляет собой аргинин, гистидин или лизин; или указанный аминосахар представляет собой меглюмин, D-глюкозамин, сиаловую кислоту, N-ацетилглюкозамин, галактозамин или их комбинацию.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу; указанная основная аминокислота представляет собой аргинин; и указанный аминосахар представляет собой меглюмин.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-7, где массовое отношение указанного ингибитора декарбоксилазы к указанному соединению LDA составляет от примерно 1:1 до примерно 1:100, от примерно 1:2 до примерно 1:60, от примерно 1:4 до примерно 1:40 или от примерно 1:10 до примерно 1:40; или молярное отношение указанного ингибитора декарбоксилазы к указанной основной аминокислоте или указанному аминосахару составляет от примерно 1:1 до примерно 1:4, от примерно 1:1 до примерно 1:3,5 или от примерно 1:1 до примерно 1:2,5.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, дополнительно содержащая буфер.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где указанный буфер представляет собой цитратный буфер, лимоннокислый буфер, ацетатный буфер, натрий-ацетатный буфер, уксуснокислый буфер, тартратный буфер, виннокислый буфер, фосфатный буфер, янтарнокислый буфер, трис-буфер, глициновый буфер, солянокислый буфер, калий-гидрофталатный буфер, натриевый буфер, натрий-цитрат-тартратный буфер, натрий-гидроксидный буфер, натрий-дигидрофосфатный буфер, динатрий-гидрофосфатный буфер или их смесь.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, дополнительно содержащая по меньшей мере один антиоксидант.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где каждый указанный антиоксидант независимо представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, цистеин, такой как L-цистеин и N-ацетилцистеин, бисульфит или его соль или глутатион.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или ингибитор моноаминоксидазы (МАО).
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где указанный ингибитор СОМТ представляет собой энтакапон, толкапон или опикапон; и указанный ингибитор МАО представляет собой моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество, такое как Tween-80.
16. Водная фармацевтическая композиция, имеющая рН от примерно 3 до примерно 9,5, или от примерно 4 до примерно 8, или от примерно 5 до примерно 7, или от примерно 5,5 до примерно 6,5 при 25°С, при этом указанная композиция содержит соль соединения амида леводопы (LDA) общей формулы I:
или его энантиомера, диастереомера или рацемата, где:
1
2
3
4
1
6
2
6
2
6
1
2
3
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, циклоалкил, арил, -O-C(=O)-R', -C(=O)-OR', -C(=O)-R', -C(=S)-R', -O-C(=O)-NR'R', -O-C(=S)-NR'R' или -O-C(=O)-Rʺ, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и
5
6
1
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, циклоалкил, фенил или -P(=O)(OR'),
1
6
2
6
каждый из R' независимо представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил, присоединяемый через кольцевой атом углерода; и
Rʺ представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере 10 атомов углерода,
ингибитор декарбоксилазы или его соль и,
необязательно, по меньшей мере один из основной аминокислоты или аминосахара,
причем массовое отношение указанного ингибитора декарбоксилазы к указанной соли соединения LDA составляет от примерно 1:1 до примерно 1:100, от примерно 1:2 до примерно 1:60, от примерно 1:4 до примерно 1:40 или от примерно 1:10 до примерно 1:40; и молярное отношение или указанного ингибитора декарбоксилазы, или его соли к указанной основной аминокислоте или указанному аминосахару составляет от примерно 1:1 до примерно 1:4, или от примерно 1:1 до примерно 1:3,5, или от примерно 1:1 до примерно 1:2,5,
и при этом указанная композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 часов при комнатной температуре.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, содержащая от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 20% по массе указанной соли соединения LDA.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где указанное соединение LDA представляет собой 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропанамид или его энантиомер, диастереомер или рацемат.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где указанная соль соединения LDA представляет собой гидрохлоридную соль указанного соединения LDA.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-19, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу, бенсеразид или их соль; указанная основная аминокислота представляет собой аргинин, гистидин или лизин; или указанный аминосахар представляет собой меглюмин, D-глюкозамин, сиаловую кислоту, N-ацетилглюкозамин, галактозамин или их комбинацию.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу; указанная основная аминокислота представляет собой аргинин; и указанный аминосахар представляет собой меглюмин.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, дополнительно содержащая буфер.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где указанный буфер представляет собой цитратный буфер, лимоннокислый буфер, ацетатный буфер, натрий-ацетатный буфер, уксуснокислый буфер, тартратный буфер, виннокислый буфер, фосфатный буфер, янтарнокислый буфер, трис-буфер, глициновый буфер, солянокислый буфер, калий-гидрофталатный буфер, натриевый буфер, натрий-цитрат-тартратный буфер, натрий-гидроксидный буфер, натрий-дигидрофосфатный буфер, динатрий-гидрофосфатный буфер или их смесь.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-23, дополнительно содержащая по меньшей мере один антиоксидант.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где каждый указанный антиоксидант независимо представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, цистеин, такой как L-цистеин и N-ацетилцистеин, бисульфит или его соль или глутатион.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-25, дополнительно содержащая ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или ингибитор моноаминоксидазы (МАО).
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанный ингибитор СОМТ представляет собой энтакапон, толкапон или опикапон; и указанный ингибитор МАО представляет собой моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-27, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество, такое как Tween-80.
29. Водная фармацевтическая композиция, имеющая рН от примерно 3 до примерно 6 или от примерно 4 до примерно 5,5 при 25°С, при этом указанная композиция содержит соль соединения амида леводопы (LDA) общей формулы I:
или его энантиомера, диастереомера или рацемата, где:
1
2
3
4
1
6
2
6
2
6
1
2
3
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, циклоалкил, арил, -O-C(=O)-R', -C(=O)-OR', -C(=O)-R', -C(=S)-R, -O-C(=O)-NR'R', -O-C(=S)-NR'R' или -O-C(=O)-Rʺ, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и
5
6
1
3
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н, (C-С)алкил, циклоалкил, фенил или -P(=O)(OR'),
1
6
2
6
каждый из R' независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил, присоединяемый через кольцевой атом углерода; и
Rʺ представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере 10 атомов углерода, и
буфер,
и при этом указанная композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 часов при комнатной температуре.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, содержащая от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 20% по массе указанной соли соединения LDA.
31. Фармацевтическая композиция по п. 29, где указанное соединение LDA представляет собой 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропанамид или его энантиомер, диастереомер или рацемат.
32. Фармацевтическая композиция по п. 29, где указанная соль соединения LDA представляет собой гидрохлоридную соль указанного соединения LDA.
33. Фармацевтическая композиция по п. 29, где указанный буфер представляет собой цитратный буфер, лимоннокислый буфер, ацетатный буфер, натрий-ацетатный буфер, уксуснокислый буфер, тартратный буфер, виннокислый буфер, фосфатный буфер, янтарнокислый буфер, трис-буфер, глициновый буфер, солянокислый буфер, калий-гидрофталатный буфер, натриевый буфер, натрий-цитрат-тартратный буфер, натрий-гидроксидный буфер, натрий-дигидрофосфатный буфер, динатрий-гидрофосфатный буфер или их смесь.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 29-33, дополнительно содержащая по меньшей мере один антиоксидант.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где каждый указанный антиоксидант независимо представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, цистеин, такой как L-цистеин и N-ацетилцистеин, бисульфит или его соль или глутатион.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 29-35, дополнительно содержащая ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или ингибитор моноаминоксидазы (МАО).
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, где указанный ингибитор СОМТ представляет собой энтакапон, толкапон или опикапон; и указанный ингибитор МАО представляет собой моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 29-37, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество, такое как Tween-80.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-38, приготовленная для подкожного, чрескожного, внутрикожного, трансмукозального, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, интратекального, внутриплеврального, внутритрахеального, интраназального, подъязычного, буккального, интестинального, интрадуоденального, ректального или внутриглазного введения.
40. Способ лечения заболевания или расстройства, характеризующегося нейродегенерацией и/или пониженным содержанием дофамина в головном мозге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 5-38.
41. Способ лечения заболевания или расстройства, характеризующегося нейродегенерацией и/или пониженным содержанием дофамина в головном мозге, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, первой фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 или 29-38 и второй фармацевтической композиции, содержащей ингибитор декарбоксилазы или его соль и, необязательно, по меньшей мере один из основной аминокислоты или аминосахара, или ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), или ингибитор моноаминоксидазы (МАО).
42. Способ по п. 41, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу; указанная основная аминокислота представляет собой аргинин; указанный аминосахар представляет собой меглюмин; указанный ингибитор СОМТ представляет собой энтакапон, толкапон или опикапон; и указанный ингибитор МАО представляет собой моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид.
43. Способ по п. 41 или 42, где указанную первую фармацевтическую композицию вводят парентерально, внутривенно, подкожно, интрадуоденально, ректально, интратекально, подъязычно, внутрикожно, интраназально или внутримышечно; и указанную вторую фармацевтическую композицию вводят парентерально, внутривенно, подкожно, чрескожно, ректально, интратекально, подъязычно, внутрикожно, интраназально, внутримышечно или перорально.
44. Способ по п. 41 или 42, где указанную первую фармацевтическую композицию и указанную вторую фармацевтическую композицию вводят различными способами.
45. Способ по п. 44, где указанную вторую фармацевтическую композицию вводят перорально.
46. Способ по любому из пп. 40-45, где указанное заболевание или расстройство представляет собой неврологическое или двигательное расстройство, выбранное из синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, болезни Гентингтона, паркинсоноподобного синдрома, прогрессирующего супрануклеарного паралича (ПСП), множественной системной атрофии (МСА), бокового амиотрофического склероза (БАС), синдрома Шая-Дрейджера, дистонии, болезни Альцгеймера, болезни телец Леви (БТЛ), акинезии, брадикинезии и гипокинезии; состояния, вызванные поражением головного мозга, включая отравление угарным газом или марганцем; и состояния, связанные с неврологическим заболеванием или расстройством, включая алкоголизм, опиатную зависимость и эректильную дисфункцию.
47. Способ по п. 46, где указанное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
48. Набор, содержащий (i) первую фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-4 или 29-38; (ii) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор декарбоксилазы или его соль и, необязательно, по меньшей мере один из основной аминокислоты или аминосахара, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или ингибитор моноаминоксидазы (МАО); и (iii) необязательно, инструкции по совместному введению указанных фармацевтических композиций для лечения заболевания или расстройства, характеризующегося нейродегенерацией и/или пониженным содержанием дофамина в головном мозге.