СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(о-, м-, п-НИТРОФЕНИЛ)-ТЕТРАГИДРО-2Н-1,5,3-ДИОКСАЗЕПИНОВ
METHOD FOR PREPARING 3-(o-, m-, n-NITROPHENYL)-TETRAHYDRO-2H-1,5,3-DIOXAZEPINES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(о-, м-, п-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов общей формулы (1):
Гетероциклические соединения известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J.Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem., 1986, 29, p.2280-2284; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma., 1995, 45, p.511; Тюкавкина НА., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008, с.66-67), могут найти применение в тонком органическом синтезе.
2
Известен способ (С.Р. Хафизова, В.Р. Ахметова, Л.Ф. Коржова, Т.В. Хакимова, Р.В. Кунакова, Э.А. Круглов, У.М. Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2005, №2, с.423-427) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, N-бутил-1,3,5-диоксазинана (2) с выходом 12% в смеси с N-бутил-1,3,5-дитиазинаном (3, 73%) и N-бутил-1,3,5-оксатиазинаном (4, 15%) взаимодействием бутиламина с формальдегидом (СНО) и газообразным сероводородом по схеме:
В известном способе 1,3,5-диоксазинан (2) образуется с выходом 12% в смеси с N-бутил-1,3,5-дитиазинаном (3) и N-бутил-1,3,5-оксатиазинаном (4). Реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов газообразного и токсичного сероводорода. По известному способу 3-(о-,м-,n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепины общей формулы (1) не образуются.
Известен способ (H. Kapnang, G. Charles. Perhydro dioxazepines-1,5,3: methode generale de synthese. Tetrahedron Lett., 1980, 21, p.2949-2950) получения NО-содержащих гетероциклов, а именно 3-алкил(циклоалкил)-1,3,5-пергидродиоксазепинов (5) с выходом 50-80% взаимодействием первичных алкил(циклоалкил)аминов с 1,2-этандиолом и параформальдегидом в кипящем бензоле по схеме:
Известный способ не технологичен и пожароопасен, так как предполагает применение бензола (мутаген) в качестве растворителя при температуре его кипения. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3-(о-, м-, п-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепины общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-(о,м-,n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения 3-(о-,м-,n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов общей формулы (1).
3
3
2
3
3
3
2
Сущность способа заключается в предварительном перемешивании водного раствора (37%) формальдегида с 1,2-этандиолом при комнатной (~20°С) температуре в течение 30 мин с последующим добавлением катализатора Sm(NO)·6HO, хлороформа (CHCl) в качестве растворителя и соответствующего о-(или м-, или п-)нитроанилина, взятых в мольном соотношении формальдегид:1,2-этандиол:о-(или м-, или п-)нитроанилин:Sm(NO)·6HO=20:10:10:(0.3-0.7). Смесь перемешивают 50-70 минут при температуре ~20°С и атмосферном давлении, выделяют соответствующий 3-(о-, м-, п-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепин общей формулы (1) с выходом 70-84%. Реакция протекает по схеме:
3-(о-, м-, п-Нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепины общей формулы (1) образуются только лишь с участием формальдегида, 1,2-этандиола и о-, м-, п-нитроанилина, взятых в мольном соотношении 20:10:10 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, алкил-, арилзамещенные альдегиды), других диолов (например, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол) или других замещенных анилинов (например, алкил-, ариланилины) целевые продукты (1) не образуются. В этих условиях без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 15%.
3
3
2
3
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO)·6HO больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO)·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента алкил(циклоалкил)амина в кипящем бензоле с образованием 3-алкил(циклоалкил)-1,3,5-пергидродиоксазепинов (5). Известный способ не позволяет получать 3-(о-,м-,n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепины общей формулы (1).
3
3
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются о-, м-, п-нитроанилины, реакция идет в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре под действием каталитических количеств Sm(NO)·6HO. В отличие от известных способов предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-(о-, м-, п-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепины общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами
3
3
2
ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°С помещают 20 ммоль водного раствора (37%) формальдегида и 10 ммоль 1,2-этандиола, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 0.5 ммоль Sm(NO)·6HO, 5 мл хлороформа, и 10 ммоль м-нитроанилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 60 минут, экстрагируют хлороформом, выделяют 3-(м-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепин с выходом 77%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица
№№ п/п
Исходный нитроанилин
Соотношение нитроанилин:формальдегид:1,2-этандиол:Sm(NO<sub>3</sub>)<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, мин
Выход (1), %
1
м-нитроанилин
10:20:10:0.5
60
77
2
-«-
10:20:10:0.3
60
70
3
-«-
10:20:10:0.7
60
84
4
-«-
10:20:10:0.5
50
73
5
-«-
10:20:10:0.5
70
79
6
о-нитроанилин
10:20:10:0.5
60
72
7
n-нитроанилин
10:20:10:0.5
60
82
Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).
Спектральные характеристики 3-(м-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепина:
1
3
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 3.78 (м, 4Н, СН (6,7)); 5.04 (с, 4Н, СН (2,4)); 7.24-7.90 (м, 4Н, СН (9,11-13)).
13
Спектр ЯМР С (δ, м.д, J/Гц): 69.52 (С-6,7); 80.16 (С-2,4); 109.95 (С-9); 114.35 (С-11); 121.17 (С-13); 129.02 (С-12); 147.48 (С-8); 148.51 (С-10).
Спектральные характеристики 3-(о-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепина:
1
3
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 3.69 (м, 4Н, СН (6,7)); 5.27 (с, 4Н, СН (2,4)); 7.31-7.83 (м, 4Н, СН (9,11-13)).
13
Спектр ЯМР С (δ, м.д., J/Гц): 68.27 (С-6,7); 79.30 (С-2,4); 109.10 (С-10); 114.07 (С-13); 120.56 (С-12); 129.75 (С-11); 147.02 (С-8); 149.09 (С-9).
Спектральные характеристики 3-(n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепина:
1
3
2
2
Спектр ЯМР H (δ, м.д., CDCl, J/Гц): 3.54 (м, 4Н, СН (6,7)); 4.97 (с, 4Н, СН (2,4)); 7.38-7.90 (м, 4Н, СН (9,10,12,13)).
13
Спектр ЯМР С (δ, м.д., J/Гц): 71.05 (С-6,7); 82.62 (С-2,4); 109.60 (С-10,12); 128.93 (С-9,13); 146.98 (С-8); 149.20 (С-9).