КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ АЛЬФА-ИЗЛУЧАЮЩИХ НУКЛИДОВ: РАДИЯ-223, РАДИЯ-224, АКТИНИЯ-225 И ИХ ДОЧЕРНИХ НУКЛИДОВ
COMPOSITION FOR PRODUCING RADIOPHARMACEUTICALS BASED ON ALPHA-EMITTING NUCLIDES: RADIUM-223, RADIUM-224, ACTINIUM-225 AND DAUGHTER NUCLIDES THEREOF

Изобретение относится к области производства радиофармпрепаратов, а более конкретно, к получению композиций для производства радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224 и его дочернего нуклида свинца-212, актиния-225 и его дочернего нуклида висмута-213.
В настоящее время за рубежом и в России ведутся работы по созданию РФП на основе альфа-излучающих радионуклидов, которые являются перспективными источниками для лечения опухолей благодаря короткому пробегу и высокой ионизирующей способности альфа-частиц. Препараты на основе альфа-излучающего нуклида радий-223, например, препарат Xofigo фирмы Байер, уже внедрены в медицинскую практику и успешно используются для лечения метастатического рака простаты [Radium-223 Dichloride, Xofigo, Bayer Pharma AG, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 19.09.2013, EMA/CHMP/578779/2013, Procedure No. ЕМЕА/Н/С/002653/0000]. Препараты на основе альфа - излучающих нуклидов актиния-225 и его дочернего изотопа - висмута-213 проходят завершающие стадии клинических испытаний или используются для лечения широкого круга онкологических заболеваний с использованием технологий адресной терапии [A. Morgenstern, et al., An overview of targeted alpha therapy with Actinium-225 and Bismuth-213. Current Radiopharmaceuticals, 2018, 11, 200-208]. Ведутся разработки препаратов на основе альфа - излучающего радия-224 и его дочернего изотопа свинца-212. Эффективность указанных препаратов основывается на сочетании удобного для практического использования времени жизни радионуклида: обычно это минуты, часы, сутки и высокой разрушающей способности продуктов радиоактивного распада этих радионуклидов: альфа - частицы, образующиеся при радиоактивном распаде, разрушают больные раковые клетки в радиусе нескольких микрон и не наносят вреда удаленным здоровым клеткам. Таким образом, альфа - излучающие нуклиды при использовании их в составе радиофармпрепаратов способны очень локально воздействовать на очаг заболевания, не оказывая вредного воздействия излучения на окружающие ткани.
Радиофармпрепараты на основе альфа-излучающих нуклидов изготавливают с использованием радиохимических композиций, представляющих собой раствор соответствующего радионуклида в виде соли неорганической или органической кислоты в воде, в которые дополнительно могут быть включены химические агенты для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона.
Так, композиция для изготовления радиофармпрепарата на основе радия-223 [R.H. Larsen, патент США №6635234 В1 «Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning»] представляет собой раствор хлорида или нитрата радия-223 в изотоническом водном растворе, который дополнительно содержит стабилизирующие катионы щелочноземельных металлов -кальция, магния или стронция и карбоновую кислоту, или комбинацию карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота или малоновая кислота, в качестве агентов для предотвращения осаждения или образование коллоидов. Композицию на основе соли радия-223: хлорида радия-223 или нитрата радия-223 получают при элюировании соответствующей кислотой радия-223 из генераторной колонки с ионообменной смолой, на которую нанесен материнский радионуклид - актиний-227/торий-227 с последующей коррекцией состава раствора путем внесения химических агентов для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона: солей кальция или магния и органической кислоты.
Композиции на основе актиния-225 и его дочернего изотопа висмута-213 для приготовления радиофармпрепаратов на их основе получают в настоящее время в США, Европе и России из тория-229 [R.A. Boll, et al., Production of actinium2-25 for alpha-particle mediated radioimmunotherapy. Appl. Radiat. Isot., 2005, 62(5), 667-679; C. Apostolids, et al., Produciton of Ac-225 from Th-229 for targeted alpha therapy. Anal. Chem., 2005, 77(19), 6288-6291; A.A. Kotovskii et al., Isolation of actinium-225 for medical purposes. Radiochem., 2015, 57(3), 285-291]. Общая схема получения композиции на основе актиния-225 включает нанесение тория-229 из 8 М азотной кислоты на анионообменную смолу, с которой фракция актиния-225 смывается раствором азотной кислоты. Процесс повторяется для дополнительной очистки от примесей тория-229, после чего полученный азотнокислый раствор актиния-225 упаривается досуха, затем растворяется в концентрированной соляной кислоте и очищается от примесей железа и урана на анионообменной смоле. Конечную композицию на основе актиния-225 из полученного на предыдущей стадии солянокислого раствора готовят путем перевода актиния-225 в форму нитрата и очистки его от примесей радия на катионообменной смоле. Конечная форма композиции актиния-225 - азотнокислый водный раствор актиния-225 с чистотой более 99%.
Композиции на основе радия-224 и его дочернего изотопа - свинца-212 готовят аналогичным образом: комбинацией анионообменных и катионообменных стадий разделения водного раствора радия-224, исходя из его материнского изотопа - тория-228. Например, [В.В. Шаповалов и др., Патент РФ Способ получения препарата на основе радия-224, RU 2441687, 09.04.2010] получение препарата на основе радия-224 включает сорбцию тория-228 из водного кислого раствора тория-228 и радия-224 на сорбенте, селективно удерживающем торий-228 и десорбируют радий-224 7-8 М раствором соляной кислоты. Полученный раствор радия-224 пропускают через колонку с анионитом Dowex 1×8 для очистки от неактивных примесных катионов, упаривают досуха и сухой остаток растворяют в 1М растворе азотной кислоты. Этот раствор пропускают через колонку с катионитом Dowex 50W×8. Колонку промывают 1М раствором азотной кислоты, после чего десорбируют радий-224 из колонки с катионитом 8М раствором азотной кислоты. Десорбат, содержащий радий-224, упаривают досуха и сухой остаток растворяют в требуемом объеме азотной или соляной кислоты необходимой концентрации. Этот раствор является конечным продуктом - композицией, которая может использоваться для производства радиофармпрепаратов на основе радия-224.
Таким образом, композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов готовят из их материнских изотопов: актиния-227 в случае радия-223, тория-228 в случае радия-224 и тория-229 в случае актиния-225 путем последовательных процедур ионообменного разделения их азотнокислых или солянокислых водных растворов. Конечная композиция - это водный растров азотнокислой или солянокислой соли радионуклида радия-223, радия-224 или актиния-225, содержащий дополнительно, в ряде случаев, соли натрия, калия, кальция, магния и органические кислоты.
Безопасность обращения с указанными композициями при изготовлении, хранении, транспортировке, переработке в форму радиофармпрепарата обеспечивается путем соблюдения норм и правил радиационной безопасности, описывающих работу с данными радионуклидами [НРБ-99/2009. Санитарные правила и нормативы СанПин 2.6.1.2523-09]. Альфа - излучающие нуклиды распадаются, преимущественно, с образованием альфа - частиц, имеющих незначительную длину пробега и полностью поглощающихся в материале упаковки. Сопутствующее гамма - излучение для этих радионуклидов является незначительным, что, по сути, и обеспечивает возможность локализованного воздействия на больные ткани, исключая облучения всего организма.
Однако, более углубленное рассмотрение радиационной опасности композиций этих радионуклидов, представляющих собой водные растворы радия-223, радия-224 или актиния-225, показывает, что основная радиационная опасность этих композиций связана с сопутствующим излучением нейтронов. Образование нейтронов происходит по ядерной реакции альфа - н [V.A. Vukolov, F.E. Chukreev, Evaluated (α,n) reaction data on most important nuclei entered in comrosition of chemical reagents which used in nuclear fuel work process. J. Vopr. Atomn. Nauki I Tekhniki, Ser. Obshch., No 4/25, p.31, 1983, EXFOR/CSISRS] на кислороде-17 и кислороде-18, являющимися естественными составляющими природной воды и содержащимися в ней в количестве около 0,037% и 0,2% соответственно:
Цепочка распада альфа-излучающих радионуклидов радия-223, радия-224 и актиния-225 включает образование в цепи распада 4 альфа - частиц:
-1
В итоге суммарный выход для всех альфа-излучающих нуклидов в цепочке распада радия-223, радия-224 и актиния-225 в водном растворе оказался равен около 4⋅10 нейтронов/α-частицу. При активности в образце композиции радия-223, радия-224 или актиния-225 равной 50 мКи (обычные рабочие количества в препарате), выход нейтронов составит 770 нейтронов/(с4ππ), что примерно в 50 раз выше среднегодовой допустимой плотности потока нейтронов в диапазоне энергий от 1 до 5 МэВ [НРБ-99/2009, Таблица 8.8: Значения эффективной дозы и среднегодовые допустимые плотности потока моноэнергетических нейтронов для лиц из персонала при внешнем облучении всего тела].
Следовательно, изготовление, хранение, транспортировка, переработка и применение композиций альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224 и актиния-225, полученных известными способами в виде водных растворов, представляет значительную радиационную опасность вследствие высокого потока нейтронного излучения, превышающего среднегодовую допустимую плотность потока нейтронов в 50 раз (при активностях радионуклидов в композициях на уровне 50 мКи).
В настоящее время применение препаратов на основе альфа-излучающих нуклидов стремительно расширяется. Для препарата радий-223 уже сейчас годовое потребление составляет десятки кюри. Соответственно, вопросы безопасного производства, распространения и применения этих препаратов имеют ключевое значения для их широкого использования.
Задача, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, заключается в устранение указанного недостатка, а именно - в снижении радиационной опасности композиций и, соответственно, препаратов на основе альфа-излучающих нуклидов из-за высокого уровня нейтронного излучения. Техническим результатом является снижение плотности нейтронного излучения от композиций на основе альфа-излучающих нуклидов и от радиофармпрепарата на основе такой композиции.
Для достижения технического результата предложена композиция для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, которая включает водный раствор соли соответствующего радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225 и их дочерние нуклиды, при этом в качестве растворителя для приготовления водных растворов, композиция содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17.
Предлагаемая композиция в качестве растворителя для приготовления водных растворов содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17 от 2 до 100 раз по сравнению с природной водой.
Предлагаемая композиция в качестве растворителя содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17 с содержанием кислорода-17 от 0,0185% до 0,00037% и кислорода-18 от 0,1% до 0,002%.
Для достижения технического результата также предложен способ получения композиции для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, в котором, при приготовлении водных растворов компонентов композиции в качестве растворителя используют воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17.
Для достижения технического результата предложен способ изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов, по которому для изготовления композиции, включающей водный раствор соли соответствующего радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225,- и их дочерние нуклиды, в качестве водного компонента используют воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17, при этом содержание кислорода-17 и -18 понижено до уровня, обеспечивающего снижение нейтронного потока до безопасного уровня.
-8
Проведена оценка снижения выхода нейтронов для водного раствора, обедненного изотопами кислорода-17 и кислорода 18 до уровня 0.00009% и 0.005% соответственно, т.е. примерно в 40 раз по сравнению с их природным содержанием [Г.Н. Власкин и др., Выход нейтронов реакции (α, n) на толстых мишенях легких элементов - Атомная энергия, т. 117, вып. 5, 2014 с. 287-293]. Оценка показывает, что суммарный выход для всех альфа-излучающих нуклидов в цепочке распада радия-223 в обедненном водном растворе оказался равен 1,7⋅10 нейтронов/α-част. При активности радия-223, равной 50 мКи, выход нейтронов составит 30 нейтронов/(с⋅4π), что лишь в два раза выше среднегодовой допустимой плотности потока нейтронов в диапазоне энергий от 1 до 5 МэВ.
Таким образом, применение воды, обедненной по изотопам кислорода кислород-17 и кислород-18, для приготовления композиций на основе альфа-излучающих нуклидов обеспечивает повышение радиационной безопасности при производстве, хранение, транспортировке и применении радиофармпрепаратов на их основе за счет снижения уровня нейтронного излучения до допустимых, безопасных уровней.
Техническое решение иллюстрируется следующим примером.
Для получения воды, обедненной изотопами кислород-17 и кислород-18, используется ректификационная колонна высотой 23 м и диаметром 100 мм, заполненная спирально-призматической насадкой с размерами элементов 2,5×2,5×0,2 и оборудованная кубом-испарителем объемом 10 л в нижней части и конденсором паров с накопительным резервуаром объемом 1 л в верхней части. Ректификационная колонна работает под вакуумом 0,2 атмосферы в голове (верхней части) колонны и 0,6 атмосферы в нижней части колонны. Нагрузка по пару - 9 кг/час, питание колонны осуществляется природной водой в куб колонны со скоростью 0,5 кг/час. Продукт - вода, обедненная по кислороду-17 и кислороду-18, накапливается в верхней части колонны, в накопительном резервуаре и отбирается периодически, 1 раз в сутки. Образец воды, полученный данным методом, и используемый в данном примере, имел содержание изотопа кислород-17 - 0.00009% и кислорода-18 - 0.005% вместо природного уровня 0,037% и 0,2% соответственно (Изотопный анализатор Los Gatos Research 912-0050). На основе полученной воды, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, также готовится реагент-раствор соляной кислоты, путем пропускания хлористого водорода через воду. Для дальнейшей работы используют раствор хлористого водорода в воде, обедненной кислород-17 и кислородом-18, с концентрацией хлористого водорода 20%.
Для получения композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе радия-223 используют актиний-227 в количестве 45 мКи в виде равновесной смеси актиний-227/торий-227/радий-223 в форме нитрата актиния-227. Раствор актиния-227 в 10 мл 8 М азотной кислоте наносят на хроматографическую колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм, заполненную смолой АВ-17-В. Колонку промывают 20 мл 8 моль/л азотной кислоты для отделения актиний-227 от остающегося на колонке тория-227. После выдержки колонки с торием-227 в течение 20 суток накопленный в колонке радий-223 элюируется с колонки 8 моль/л азотной кислотой. Получают около 18 мКи радия-223 в виде раствора в азотной кислоте. Раствор упаривают дважды досуха с раствором соляной кислоты, полученным из обедненной по кислороду-17 и кислороду-18 воды (приготовление описано выше). Полученный хлорид радия-223 растворяют в воде, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, и используют в качестве композиции для изготовления радиофармпрепарата.
Для получения композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе актиния-225 используют торий-229 в количестве 2 мКи. Раствор тория-229 в 3 мл 8 М азотной кислоте наносят на хроматографическую колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм, заполненную смолой АВ-17-В. Колонку промывают 5 мл 8 моль/л азотной кислоты для отделения актиний-225 от остающегося на колонке тория-229. В содержащем актиний-225 элюате корректируют концентрацию азотной кислоты до 4 моль/л. Для отделения актиния-225 от радия-225 3 мл полученного раствора пропускают через колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм с ТВЭКС-ТОДГА и колонку промывают 6 мл 4 моль/л азотной кислоты. Актиний-225 смывают с колонки 25 мл 0.1 моль/л азотной кислоты. Получают около 2 мКи актиния-225 в виде раствора в азотной кислоте. Раствор упаривают дважды досуха с раствором соляной кислоты, полученным из обедненной по кислороду-17 и кислороду-18 воды (приготовление описано выше). Полученный хлорид актиния-225 растворяют в воде, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, и используют в качестве композиции для изготовления радиофармпрепарата.
Композиция для изготовления радиофармпрепарата может дополнительно содержать химические реагенты для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона: солей кальция или магния и органической кислоты.
Измерение плотности потока нейтронов от виалы с композицией на основе радия-223, полученной согласно описанному методу, показало значение плотности потока нейтронов 10±2 нейтронов/(с⋅4π), что не превосходит безопасных уровней нейтронного излучения. В качестве детектора нейтронов использована «Установка нейтронных совпадений» Радиевого института, позволяющая количественно измерить поток нейтронов с чувствительностью не хуже 10 н/с.
Измерение плотности потока нейтронов от виалы с композицией на основе радия-223 с активностью 18 мКи, полученной согласно известному методу [R.H. Larsen, патент США №6635234 В1, Подготовка и использование радия-223 для терапии и паллиативного применения при раковых заболевания костных тканей, 03.06.2000], показало значение плотности потока нейтронов 280±50 нейтронов/(с⋅4π), что превосходит безопасный уровень нейтронного излучения примерно в 20 раз.
Таким образом, композиция по данному техническому решению обладает преимуществами в сравнении с техническим решением по известным методам приготовления композиций для изготовления радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов: обеспечивает безопасные в отношении нейтронного облучения условия работы с композицией, а также безопасные условия хранения, транспортировки и использования в медицинской практике для изготовления радиофармпрепаратов.