Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения
SALICYLATE OF 2-ETHYL-6-METHYL-3-HYDROXYPYRIDINE, SOLVATES AND HYDRATES AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF

Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Конкретно к соли - салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу ее получения. Для получения указанной соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Салициловую кислоту растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Далее смешивают равные объемы описанных выше растворов. Полученную смесь охлаждают до 5°С и выдерживают до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок выдерживают при температуре 5°С четверо суток до образования кристаллов. Полученная соль является белым кристаллическим порошком.
Соли гидроксипиридина находят широкое применение в фармацевтической промышленности.
Из RU 2527347 известно использование 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината в качестве стабильных фармацевтических составов для инъекционного, перорального и местного применения, обладающих выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2454406 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии. Таким образом, указанная соль обладает гипогликемической, гиполипидемической и нейропротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неврологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2365582 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде. Таким образом, указанная соль обладает метаболической и кардиопротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2485953 известен 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием при низкой токсичности и стабильности при хранении и который может найти свое применение в медицине и ветеринарии. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2008126624 известна соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, используемая для получения композиции с нейропротекторными, антиоксидантными, антигипоксантными, антиапоптотическими и мембранопротекторными свойствами.
Из RU 2005105823 известен способ снижения уровней постпрандиальной глюкозы в крови при использовании это 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина янтарнокислого.
Из US 4486440 известно использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин гидрохлорида в лечении и профилактике внутриглазного кровоизлияния, близорукой хориоретинальной дистрофии, врожденной дистрофии сетчатки глаза, ожогов сетчатки и профилактики травм в лазеркоагуляции.
Из US 20090198068 фармацевтически приемлемая соль 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина, имеющая антиоксидантные, геропротектные и антиишемические свойства.
Из Потапова А.Э., Синтез и биологическая активность 2,5-замещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов, Инновации в здоровье нации, сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2015, страницы: 345-348, известно использование 2, 5-замещенные 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов в качестве противовоспалительных и анальгетических веществ.
Анализ указанных документов показывает, что свойства солей гидроксипиридинов очень разнообразны и имеют разное фармацевтическое применение. В уровне технике не содержится предпосылок для предсказания, какими свойствами будет обладать новая соль гидроксипиридана, так как спектр активностей разный солей гидроксипиридина различен даже для 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Каждая вновь синтезированная соль имела свои новые свойства.
Ближайшим аналогом изобретения является RU 2442774, в котором описана соль ацетилсалицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающая противогипоксическим действием, и способ ее получения. Соединение, представленное в RU 2442774, в строгом физико-химическом смысле не является солью.
Заявка по настоящему изобретению описывает соль салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающую значительным антигипоксическим эффектом. Соответственно, данная соль может быть использована для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий и мигрени. При местном применении препарат может использоваться в качестве комбинированной терапии отита и заболеваний пародонта. Также средство может найти ветеринарное применение.
Образование данной соли не является предсказуемым результатом, что было обнаружено в рамках проведенного исследования. Так в ходе попыток синтезировать соли или сокристаллы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина со следующими соединениями ацетилсалициловая кислота, глицин, лимонная кислота и изовалериановая кислота образовывались аморфные стекловидные массы, которые не кристаллизовались, в отличие от кристаллизации салицилата.
Полученное соединение потенциально обладает повышенным противогипоксическим эффектом. Данное ожидание основано на J.P. De La Cruz, Antioxidant Effect of Acetylsalicylic and Salicylic Acid in Rat Brain Slices Subjected to Hypoxia, Journal of Neuroscience Research 75:280-290 (2004). Таким образом, полученное нами вещество обладает значительным антигипоксическим эффектом в сравнении с ближайшим аналогом.
Данное повышение противогипоксического эффекта при исключении ацильной группы явилось неожиданным, так как из BY12090 известно, применение ацитилсалициловой кислоты при реабилитации беременной или родильницы, перенесшей гепаксически-ишемическую энцефалопатию.
Из ЕА 21588 известно применение солей ацетилсалициловой кислоты для лечения и/или предупреждения воспаления, боли, лихорадки, ревматических состояний, гиперлипидемических состояний, атеросклеротических состояний, патологий, индуцированных агрегацией тромбоцитов или образованием тромбов. Учитывая, что гипоксия возникает в результате нарушения функциональной системы поддержания оптимального газового состава (pCO2, рСO2) и рН внутри и вне клеток, а газовый состав в организме нарушается чаще всего в результате расстройств доставки O2 к тканям, в частности расстройствам функций дыхательной, сердечно-сосудистой систем, системы крови либо их различным сочетаниям, то из уровня техники возможно было предположить, что именно благодаря наличию остатка ацетилсалициловой кислоты ацетилсалицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина повысил свои противогипоксические свойства против сукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Поскольку из уровня техники известно влияние ацетилсалициловой кислоты на систему крови и приведение ее в нормальное функциональное состояние, тем самым облегчая доставку субстратов окисления.
Из Бабушкина А.В., Ацетилсалициловая кислота в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Современное состояние проблемы, Врачу-практику, №4(72), VII-VIII, 2009 г,, стр. 31-35, известно, что ацетилсалициловая кислота увеличивает толерантность к гипоксии.
Однако в уровне техники отсутствуют сведения, раскрывающие, что салициловая кислота может быть связана с лечением или профилактикой гипоксии. Известно применение салициловой кислоты при воспалительных и инфекционных поражениях кожи; ожогах, мозолях, омозолелости, бородавках, гиперкератозе, повышенном потоотделении стоп, выпадении волос, псориазе, обыкновенных угрях, жирной себореи, экземе, отрубевидном лишае, дискератозе, ихтиозе, отите (входит в состав комбинированных ЛС). Напротив, специалистам известно, что салицилаты могут приводить к повышению чувствительности дыхательного центра к гипоксии (см. Медицинская токсикология, национальное руководство, под ред. Е.А. Лужникова, ГОЭТАР-Медиа, Москва, 2012, глава 2).
Таким образом, не только повышение, но даже сохранение противогипоксических свойств салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина против ацетилсалицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина является неочевидным и неожиданным для специалиста, знакомого с уровнем техники.
Как указывалось выше, соль по настоящему изобретению может быть использована при местном применении в качестве комбинированной терапии отита и заболеваний пародонта. Данное применение соли по изобретению очевидно для специалиста, знающего уровень техники, так как применение салициловой кислоты известно (см. инструкцию к препарату салициловая кислота) для лечение отита и как общее местное противовоспалительное и антибактериальное средства. Заболевание пародонта носят бактериальный характер. Из уровня техники известны гели, содержащие салицилаты (пародонтацид, холисал), которые используются для лечения пародонта.
Применения настоящего изобретения для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий и мигрени очевидны для специалиста, так как связаны либо с противогипоксическим, либо противовоспалительным эффектом, который известен для салициловой кислоты.
Например, что касается мигрени, то данный тип головной боли вызывается нарушением работы сосудов различной этиологии (см. В.В. Понамарев, Мигрень и редкие формы сосудистой головной боли, №8, 2004), что вызывает гипоксию головного мозга. Таким образом, поскольку настоящее изобретение обладает ярко выраженным противогипоксическим эффектом, то возможность его применения для лечения мигрени не может вызвать сомнений у специалиста, знакомого с уровнем техники.
Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, в том числе невралгий, используются противогипоксические препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники, не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения вышеуказанных групп заболеваний.
Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий широко используются нестероидные противовоспалительные препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники, не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения вышеуказанных групп заболеваний.
Соль по настоящему изобретению возможно использовать для всех вышеуказанных назначений в комбинированной терапии с мексидолом. Такое использование возможно исходя, например, из Сурвило В.Л. и др., Кристаллическая структура производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты, Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы и пути их решения, стр. 456.
Препараты на основе производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина нашли широкое применение в клинической практике. Эти соединения относится к группе 3-гидроксипиридинов - структурных аналогов витамина В6.
Производные 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (эмоксипин, мексидол) являются выраженными антиоксидантами и мембранопротекторами, а также проявляют антигипоксантную активность.
Производное 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты, известное под коммерческими названиями Мексидол и Мексибел, используются в клинической практике в качестве ноотропных и кардиопротекторных препаратов. Причем янтарная кислота является не только компонентом, обеспечивающим хорошую растворимость препарата в воде, но и веществом, которое потенциирует антигипоксический эффект производных 3-гидроксипиридина.
8
11
7
6
3
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, с формулой CHNO*СНО, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может применяться как противогипоксическое средство, так и как противовоспалительное.
Соль по настоящему изобретению и пептид по настоящему изобретению возможно использовать совместно.
Примеры.
Сам факт образования соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не является рядовым событием. Синтез соли - это не простое смешение двух растворов и/или порошков, результатом которого может быть и простая смесь, и аморфное образование, а также формирование сокристалла. Подтверждение образования соли несколькими физико-химическими методами является нетривиальной задачей, и окончательный ответ о формирования соли может быть дан после решения кристаллической структуры соли с подтверждением переноса протона между кислотой и основанием методом рентгеноструктурного анализа монокристалла.
Образование соли может характеризоваться новым спектром рентгеновского фазового анализа (РФА) Фиг. 3, который отличается от РФА спектра исходной молекулы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Фиг. 4.
пл.
пл.
пл.
Другим признаком формирования соли является температура плавления (Т) полученной соли Фиг. 5, определяемая дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), отличная от Т исходной молекулы или Т других известных солей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Фиг. 6.
Пример 1. Получение салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:
Точная навеска 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 50,0 мг (0,000364479 моль) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Раствор салициловой кислоты:
Точная навеска салициловой кислоты 50,3 мг (эквимолярное количество) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина был получен при смешивании равных объемов описанных выше растворов (2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5°С и выдерживали до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок выдерживали при температуре 5°С четверо суток до образования кристаллов.
Полученная соль является белым кристаллическим порошком.
Полученная соль была проанализирована следующими методами РФА, ДСК и термогравиметрией (ТГ). Данные РФА.
РФА спектр салицилата представлена на Фиг. 3.
РФА спектр молекулы мексидола представлена на Фиг. 4.
Значения 2Θ углов и интенсивностей для характеристических пиков салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Пики представлены на Фиг. 1 и описывается следующими таблицами
Характеристические пики с интенсивностью больше 10% отн.
Данные ДСК.
Температура плавления 102±5°С.
Определение температуры плавления методом Дифференциальной Сканирующей Калориметрии (ДСК) салицилата представлено на Фиг. 5. Для салицилата по изобретению ДСК около 100°С.
ДСК мексидола, сукцината и салицилата представлено на Фиг. 6. Зеленая термограмма - исходная молекула мексидола (основание), красная термограмма - сукцинат, синий и фиолетовый - салицилат. Возможная погрешность +/-5°С.
Данные ТГ.
Красная кривая - кривая ДСК. Черная кривая - гравиметрическая кривая на Фиг. 8. В соответствии с кривой ДСК температура плавления 102±5°С. В соответствии с данными термогравиметрии не происходит потери веса до температуры плавления, что говорит о том, что данный образец не являлся сольватом или гидратом.
Пример 2. Получение сольвата салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:
Точная навеска 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 50,0 мг (0,000364479 моль) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Раствор салициловой кислоты:
Точная навеска салициловой кислоты 50,3 мг (эквимолярное количество) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина был получен при смешивании равных объемов описанных выше растворов (2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5°С и выдерживали до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок оставили при комнатной температуру на 15 дней до образования прозрачных кристаллов соли в виде параллелепипедов.
Полученная соль была проанализирована методом рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 2 и Фиг. 7). Ни Фиг. 2 показано, что стехиометрия образующейся соли 1:1 основания и кислоты и подтвержден перенос протона между кислотой и основанием, что является полным доказательством формирования соли. Рентгеноструктурный анализ монокристалла также позволил определить, что в результате эксперимента образовался сольват салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с изопропанолом. Точная стехиометрия данного сольвата была определена как 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина салицилат 1/8 изопропинолат.
8
11
7
6
3
3
8
CHNO*CHO*1/8 CHO
Кристаллографические параметры:
Моноклинная сингония. Группа: Р 1 21/а 1
Параметры ячейки
а: 22.370(2)
b: 11.5368(11)
с: 26.034(5)
alpha: 90
beta: 115.282(11)
gamma: 90
Объем ячейки: 6075.4(15)
Таким образом, данная заявка также включает в себя все сольваты и гидраты салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.