СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПРИВЕДЕНИЯ В ДЕЙСТВИЕ ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЯ УСТРОЙСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ
METHOD AND DEVICE FOR BRINGING INHALATION DEVICE TRANSFORMER INTO ACTION

Изобретение относится в целом к области устройств для ингаляции и, более конкретно, к устройствам для ингаляции, которые используют вибрацию, чтобы обеспечить взвешенное состояние частиц лекарственного средства во вдыхаемом потоке газа (например, вдыхаемого воздуха). Изобретение будет описано подробно со ссылкой на введение порошкообразного лекарственного средства пациенту и будет описано со ссылкой на такое использование, хотя предполагаются другие варианты использования, включая, в частности, введение капель жидкости.
Известно, что некоторые заболевания дыхательных путей поддаются лечению посредством прямого применения терапевтических средств. Поскольку данные средства наиболее легкодоступны в сухой порошкообразной форме, их применение наиболее удобно осуществлять посредством вдыхания порошкообразного вещества через нос или рот. Данная порошкообразная форма обеспечивает более эффективное использование лекарственного средства, поскольку лекарство осаждается точно в нужном месте, где его действие может требоваться; поэтому очень малые дозы лекарства часто являются такими же эффективными, как более значительные дозы, вводимые другими способами, при последующем заметном уменьшении влияния нежелательных побочных эффектов и стоимости лекарственного средства. В качестве альтернативы лекарство в данной форме может быть использовано для лечения других заболеваний, помимо заболеваний дыхательной системы. Когда лекарство осаждается на очень больших площадях поверхности легких, оно может очень легко всасываться в кровоток, поэтому данный способ применения может заменить введение лекарства посредством инъекции, таблеток или других обычных средств.
По мнению специалистов фармацевтической промышленности биологическая доступность лекарства является оптимальной, когда частицы лекарства, доставляемые в дыхательные пути, имеют размеры в пределах от 1 до 5 микрон. Когда требуемый размер частиц лекарства находится в данном диапазоне, система доставки сухого порошка должна решать ряд проблем:
(1) Во время изготовления и хранения частицы, имеющие малые размеры, могут образовывать электростатический заряд на них. Это может вынуждать частицы слипаться или агрегировать, в результате чего образуются группы частиц с эффективным размером, превышающим 5 мкм. При этом вероятность того, что данные большие группы пройдут глубоко в легкие, уменьшается. Это, в свою очередь, приводит к тому, что меньшая доля упакованного лекарства доступна пациенту для всасывания.
(2) Количество активного лекарства, которое должно быть введено пациенту, может составлять порядка десятков микрограмм. Например, в случае альбутерола, лекарства, используемого при астме, данное количество составляет обычно от 25 до 50 микрограмм. Существующее производственное оборудование способно эффективно выпускать аликвоты лекарств в пределах доз, измеряемых в миллиграммах, с приемлемой точностью. Поэтому стандартная практика заключается в смешивании активного лекарства с наполнителем или средством увеличения объема, таким как лактоза. Данная добавка также делает лекарство "удобным для перемещения". Данный наполнитель также называют переносчиком, поскольку частицы лекарства также прицепляются к данным частицам посредством электростатических или химических связей. Данные частицы переносчика значительно больше, чем частицы лекарства по размеру. Способность ингалятора сухого порошка отделять лекарство от переносчика является важным рабочим параметром в эффективности устройства.
(3) Активные частицы лекарства с размерами больше 5 микрон будут осаждаться либо в полости рта, либо в горле. Это вносит еще один уровень неопределенности, поскольку биологическая доступность и всасывание лекарства в данных участках отличается от легких. Ингаляторы сухого порошка должны минимизировать лекарство, осаждаемое в данных участках, чтобы уменьшить неопределенность, связанную с биологической доступностью лекарства.
Ингаляторы сухого порошка в соответствии с известным уровнем техники обычно содержат средство для введения лекарства (активного лекарства в совокупности с переносчиком) в высокоскоростной воздушный поток. Высокоскоростной воздушный поток используется в качестве основного механизма для разрушения группы частиц микронных размеров или отделения частиц лекарства от переносчика. В существующем уровне техники известно несколько устройств для ингаляции, используемых для дозирования данной порошкообразной формы лекарственного средства. Например, в патентах США № 3507277; 3518992; 3635219; 3795244 и 3807400 описаны устройства для ингаляции, включающие в себя средство для прокалывания капсулы, содержащей порошкообразное лекарственное средство, которое при ингаляции выводится из проткнутой капсулы в ротовую полость пользователя. Некоторые из данных патентов описывают движущее средство, которое при ингаляции способствует дозированию порошка из капсулы, так что не нужно рассчитывать исключительно на вдыхаемый воздух, чтобы отсасывать порошок из капсулы. Например, в патенте США № 2517482 описано устройство, включающее в себя капсулу, содержащую порошок, расположенную в нижней камере перед ингаляцией, где она прокалывается посредством ручного надавливания пользователем на стержень для прокалывания. После прокалывания начинается ингаляция, и капсула втягивается в верхнюю камеру устройства, где она перемещается по всем направлениям, вызывая дозирование порошка через проколотые отверстия во вдыхаемый воздушный поток. Патент США № 3831606 описывает устройство для ингаляции, содержащее множество булавок для прокалывания, средство перемещения и встроенный источник питания для приведения в действие средства перемещения посредством внешнего ручного управления, так что при ингаляции средство перемещения способствует дозированию порошка в поток вдыхаемого воздуха. См. также патент США № 5458135.
Данные устройства в соответствии с известным уровнем техники имеют ряд проблем и ряд недостатков, которые устраняются при помощи устройств для ингаляции в соответствии с настоящим изобретением. Например, данные устройства в соответствии с существующим уровнем техники требуют, чтобы пользователь прикладывал значительное усилие при ингаляции, для того чтобы осуществить дозирование или извлечение порошка из проколотой капсулы во вдыхаемый поток воздуха. При использовании данных устройств в соответствии с известным уровнем техники всасывание порошка через проколотые отверстия в капсуле, вызываемое ингаляцией, обычно не извлекает весь или даже большую часть порошка из капсулы, таким образом приводя к напрасной потере лекарственного средства. Кроме того, такие устройства в соответствии с известным уровнем техники приводят к тому, что в ротовую полость пользователя засасываются неконтролируемые количества или скопления порошкообразного вещества вместо непрерывной ингаляции контролируемых количеств высокодисперсного порошка.
Приведенное выше описание известного уровня техники взято в основном из патента США № 3948264, выданного Wilke и др., который описывает устройство для облегчения ингаляции порошкообразного лекарственного средства, которое включает в себя корпусную часть, содержащую основной и вспомогательный впускные каналы для воздуха и выпускной канал. Вспомогательный впускной канал включает в себя камеру для капсулы, содержащей порошкообразное лекарственное средство, а выпускной канал выполнен в виде насадки, выступающей из корпуса. Предусмотрено устройство для прокалывания капсулы, которое при вращении прокалывает одно или более отверстий в капсуле, так что при вибрации капсулы при помощи электромеханического вибратора порошкообразное лекарственное средство может быть выпущено из капсулы. Средство для прокалывания, раскрытое в патенте, выданном Wilke и др., включает в себя три радиально установленные подпружиненные иглы для прокалывания, установленные в трохоидальной камере. При ручном вращении камеры одновременное радиальное перемещение внутрь упомянутых игл прокалывает капсулу. Дополнительное вращение камеры обеспечивает отвод игл при помощи их пружинных устройств в их первоначальные положения, для того чтобы извлечь иглы из капсулы.
Электромеханический вибратор включает в себя, на его самом внутреннем конце, вибрирующий втяжной стержень, который выступает в место пересечения впускного канала и выпускного канала. С втяжным стержнем соединен механический соленоидный зуммер для снабжения стержня энергией для вибрации. Зуммер запитывается гальваническим элементом высокой энергии и приводится в действие внешним кнопочным выключателем. Согласно патенту Wilke и др. при ингаляции через выпускной канал и одновременном нажатии выключателя, чтобы привести в действие электромеханическое вибрирующее средство, воздух всасывается через впускные каналы, и поток воздуха через вспомогательный впускной канал поднимает капсулу вверх к вибрирующему втяжному стержню. Таким образом, капсула быстро вибрирует, при этом порошок псевдоожижается и дозируется из проколотых в ней отверстий. (Данный способ широко используется в производстве для дозирования порошка через загрузочный бункер, когда дозирующий бункер вибрирует, чтобы псевдоожижать порошок и перемещать его через выпускное отверстие загрузочного бункера. Проколотые отверстия в капсуле выполняют роль выпускного отверстия загрузочного бункера). Согласно патенту Wilke и др. поток воздуха через впускные каналы способствует извлечению порошка из капсулы и перемещает данный порошок через выпускной канал в ротовую полость пользователя (Wilke и др., страница 3, строки 45-55). Wilke и др. также описывают, что электромеханическое вибрационное средство может быть расположено под прямым углом к впускной камере и что амплитуду и частоту вибраций можно изменять, регулируя дозирующие характеристики ингалятора.
Устройства в соответствии с известным уровнем техники, такие как описанные выше, имеют ряд недостатков, которые делают их менее пригодными для доставки сухого порошка в легкие. Некоторые данные недостатки включают в себя:
• Эксплуатационные характеристики ингаляторов в соответствии с известным уровнем техники зависят от скорости потока, создаваемого пользователем. Более низкая скорость потока не обеспечивает полное деагрегирование частиц и, следовательно, отрицательно влияет на дозу, доставляемую пациенту.
• Несоответствие в биодоступности лекарственных средств от дозы к дозе вследствие отсутствия стабильности в процессе деагрегирования частиц.
• Значительная потребность в энергии для приведения в действие электромеханических ингаляторов, которая увеличивает размеры устройств, делая их непригодными для портативного использования.
• Потери лекарственного средства из открытых и срезанных капсул.
• Ухудшение качества лекарственного средства в открытой или срезанной капсуле вследствие воздействия кислорода или влаги.
В известных патентах США № 7318434 и 7334577, включенных в данное описание посредством ссылки и предоставленных общему патентообладателю компании MicroDose Technologies, Inc., описано усовершенствование относительно ингаляторов известного уровня техники, которые используют вибрацию для обеспечения взвешенного состояния порошка во вдыхаемом потоке воздуха и которые используют искусственную струю для переведения в аэрозольное состояние порошка лекарства из блистерной упаковки или подобного устройства. Как указано в вышеупомянутых патентах США № 7318434 и 7334577, создан ингалятор сухого порошка, содержащий первую камеру, такую как блистерная упаковка или другая емкость, для удерживания сухого порошка, и вторую камеру, соединенную с первой камерой посредством канала, для приема переведенной в аэрозольное состояние формы сухого порошка из первой камеры и для доставки переведенного в аэрозольное состояние сухого порошка пользователю. Вибратор связан с сухим порошком в первой камере. Вибратор подсоединен к источнику питания и соединен с первой камерой и приводит в движение порошок из камеры посредством искусственной струи.
Лекарственное средство для ингаляторов сухого порошка обычно содержится в блистерной упаковке или другой емкости с плоской нижней частью, которая находится в контакте с поверхностью пьезоэлектрического преобразователя или вибратора, в результате чего энергия вибрации преобразователя передается частицам лекарственного средства. Однако потери на трение между поверхностью соприкосновения блистерной упаковки или другой емкости и поверхностью преобразователя могут ограничивать перемещение поверхности преобразователя и уменьшать общую эффективность устройства.
Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствование ингаляторов в соответствии с известным уровнем техники, таких как описанные выше, посредством создания ингалятора, содержащего пьезоэлектрический преобразователь для переведения в аэрозольное состояние лекарственного средства, содержащегося в блистерной упаковке или другой емкости с плоской нижней частью, в котором сигнал возбуждения преобразователя имеет форму волны, которая возбуждает как основную, так и дополнительную резонансную частоту пьезоэлектрического преобразователя. Такое комплексное движение преобразователя в заявленном ингаляторе обеспечивает повышение степени дезагрегации и переведения в аэрозольное состояние лекарственного средства, облегчение введения лекарственного средства в поток, вдыхаемый пользователем, повышение энергетической эффективности при распылении лекарственного средства и повышение стабильности дозирования лекарственного средства. Предпочтительным сигналом возбуждения преобразователя является сигнал, который представляет собой форму волны, которая имеет основную частоту, равную основной резонансной частоте преобразователя и, кроме того, значительную энергию в гармониках основной частоты.
Дополнительные резонансные частоты преобразователя возбуждаются гармониками сигнала возбуждения, обеспечивая более сложное перемещение поверхности преобразователя. Поверхность преобразователя перемещается так же, как вибрирующая поверхность барабана. Это включает в себя значительное количество видов вибраций. Более сложное перемещение поверхности преобразователя приводит к тому, что площадь контакта между поверхностью соприкосновения блистерной упаковки или другой емкости с плоской нижней частью и поверхностью преобразователя уменьшается и, в свою очередь, также уменьшается трение между упомянутыми двумя поверхностями. Это происходит преимущественно вследствие стремления блистера или нижней части емкости находиться на пиках схемы изгибания поверхности преобразователя и не повторять сложность ее деформации, обусловленную сложным перемещением. Часть относительного перемещения между блистером или нижней частью емкости и поверхностью преобразователя происходит в радиальном направлении, обусловленная изменяющимся радиальным размером поверхности преобразователя, когда она вибрирует в направлении, перпендикулярном плоскости данной поверхности. Данное относительное перемещение необходимо для устранения значительных потерь энергии, которые связаны с попыткой периодически растягивать материал, который образует нижнюю поверхность емкости или блистерной упаковки, для того чтобы она соответствовала или оставалась прочно сцепленной к, т.е. в контакте с поверхностью преобразователя во время вибрации.
Дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из приведенного ниже подробного описания со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
Фиг.1 представляет собой вид в разрезе пьезоэлектрического привода, выполненного в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг.2 представляет собой график, изображающий форму волны сигнала возбуждения для пьезоэлектрического преобразователя в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг.3 представляет собой график, изображающий энергию гармоник пьезоэлектрического преобразователя, генерируемых формой волны, показанной на фиг.2;
Фиг.4 представляет собой график, изображающий полную проводимость пьезоэлектрического преобразователя на различных частотах гармоник; и
Фиг.5 представляет собой схему, изображающую схему возбуждения пьезоэлектрического преобразователя в соответствии с настоящим изобретением.
В приведенном ниже описании делается ссылка на прилагаемые чертежи, которые составляют его часть и в которых показаны, в качестве иллюстрации, различные варианты осуществления настоящего изобретения. Понятно, что могут быть использованы другие варианты осуществления и могут быть выполнены изменения, не выходящие за пределы объема настоящего изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает способ и устройство для доставки лекарственного средства в легкие пациента из ингалятора посредством использования пьезоэлектрического преобразователя, для того чтобы деагрегировать или перевести в аэрозольное состояние лекарственное средство, содержащееся в блистерной упаковке или подобном устройстве. Пьезоэлектрический преобразователь приводится в действие сигналом возбуждения, который побуждает преобразователь вибрировать на двух или более разных частотах, включая его основную резонансную частоту и, по меньшей мере, одну дополнительную частоту, которая находится рядом с гармоникой основной резонансной частоты.
Другими словами, сигнал возбуждения выбирается для возбуждения дополнительных резонансных частот пьезоэлектрического преобразователя, обеспечивающих сложную схему деформации на поверхности преобразователя. Наши наблюдения, не подкрепленные теорией, показывают, что сложное перемещение поверхности преобразователя приводит к тому, что уменьшается площадь поверхности контакта между плоской поверхностью нижней части блистера в контакте с поверхностью преобразователя и в результате такого уменьшения соответственно уменьшается трение между упомянутыми двумя поверхностями. Это может происходить вследствие стремления нижней части блистера находиться на пиках схемы изгиба поверхности преобразователя и не повторять сложность ее деформации, обусловленную сложным перемещением. Это обеспечивает относительное перемещение между нижней частью блистера и поверхностью преобразователя в радиальном направлении, то что, как мы обнаружили, необходимо вследствие изменяющегося радиального размера поверхности преобразователя, когда она вибрирует благодаря упругости материала, образующего поверхность преобразователя, причем такая упругость обеспечивает вибрацию преобразователя. Наши наблюдения, хотя и не подкрепленные теорией, поддерживают мнение о том, что такое относительное перемещение необходимо для того, чтобы исключить значительные потери энергии, которые связаны с попыткой периодически растягивать полимерный материал, который образует нижнюю часть блистера, для того чтобы она соответствовала или оставалась прочно сцепленной к, т.е. в контакте с поверхностью преобразователя во время вибрации.
В соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения пьезоэлектрический преобразователь приводится в действие сигналом, имеющим форму волны, показанную на фиг.2. Данная форма волны является предпочтительной для возбуждения вышеописанного перемещения в пьезоэлектрическом преобразователе, используемом в ингаляторе сухого порошка компании-патентообладателя. Пьезоэлектрический преобразователь (фиг.1) представляет собой специализированный преобразователь, содержащий алюминиевый цилиндр 20, который имеет высоту 12,24 мм, наружный диаметр 13,32 мм и который закрыт с одного конца пьезоэлектрическим диском 22 толщиной 0,25 мм, который в свою очередь прикреплен к плоской поверхности колпачка 24, который запрессован в и закрывает цилиндр 20. Положительный подводящий провод 26 припаян к внутренней поверхности пьезоэлектрического диска 22 и приклеен к внутренней поверхности стенки колпачка 24 при помощи силиконового клея, обеспечивая уменьшение напряжения. Отрицательный подводящий провод 28 прикреплен к алюминиевому цилиндру 20.
Фиг.3 представляет собой график энергии гармоник формы волны, показанной на фиг.2. Как можно видеть, имеется значительное количество энергии гармоник, генерируемое данной формой волны на каждой из гармоник.
Фиг.4 изображает электрическую проводимость пьезоэлектрического преобразователя, используемого в ингаляторе сухого порошка. Пики в характеристике проводимости обозначают частоты механического резонанса для преобразователя. Как можно видеть, имеется несколько точек значительного механического резонанса в дополнение к основной резонансной частоте, составляющей 35 кГц. Однако другие пьезоэлектрические преобразователи могут иметь другие резонансные частоты. В своих наблюдениях мы обнаружили, что упомянутый пьезоэлектрический преобразователь сильно возбуждается на частоте 285 кГц, которая соответствует 8-й гармонике формы волны возбуждения. Однако другие преобразователи могут сильно резонировать около других гармоник (2-й, 4-й, 6-й и другой) формы волны возбуждения, таким образом осуществляя способ, аналогичный тому, который обоснован с примерным преобразователем. Важно то, что наши эксперименты согласованно установили, что сигнал возбуждения с высоким значением энергии гармоник необходим для того, чтобы надежно образовать сильную искусственную струю для комбинаций всех типов преобразователей и блистеров с плоской нижней частью, которые были исследованы.
Фиг.5 представляет собой пример схемы возбуждения, которая способна генерировать предпочтительную форму волны, показанную на фиг.2. Преобразователь 5 принимает электроэнергию из источника 10 питания. Полевые транзисторы 21, 23 содержат электронный переключатель, который размыкается и замыкается на основной резонансной частоте преобразователя. В качестве альтернативы схема возбуждения может быть выполнена с одним транзистором. Индуктор 12 накапливает энергию, когда электронный переключатель замкнут. Когда электронный переключатель разомкнут, вся энергия в индукторе 12 передается в пьезоэлектрический преобразователь 5. Диод 15 эффективно отсоединяет индуктор от преобразователя после того, как энергия индуктора передана в преобразователь, таким образом обеспечивая передачу максимальной энергии во время цикла.
Могут быть также использованы другие формы волны. Основное требование заключается в том, чтобы форма волны возбуждения создавала достаточную энергию гармоник, так что возбуждается дополнительная резонансная частота пьезоэлектрического преобразователя, в результате чего возникает механическое колебание при дополнительном резонансе. Можно также генерировать форму волны, представляющую собой два синусоидальных сигнала на двух разных частотах, соответствующих основной и дополнительной резонансной частоте преобразователя. Любой сигнал, который имеет достаточную энергию как на основной, так и на дополнительной резонансной частоте, так что получается значительное механическое перемещение поверхности преобразователя на обеих частотах, создает перемещение поверхности пьезоэлектрического преобразователя, которое оказывает требуемый эффект минимизации трения между поверхностью преобразователя и нижней частью блистера.
Необходимо отметить, что вышеописанные варианты осуществления настоящего устройства и способа, в частности и "предпочтительные" варианты осуществления, являются только возможными примерами реализаций и приведены только для ясного понимания принципов данного изобретения. Множество других вариантов осуществления изобретения, описанного в данном документе, может быть выполнено и/или изготовлено, не выходя за пределы объема и сущности данного изобретения. Все эти и другие модификации должны быть включены в данный документ в пределах объема данного описания и защищены приведенной ниже формулой изобретения. Таким образом, объем изобретения не должен ограничиваться ни чем иным, кроме того, что указано в прилагаемой формуле изобретения.