ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАГИДРОПИРОЛЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
SYNTHESIS AND USE OF TETRAHYDROPYROLLO[3,2-c]PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES TO TREAT OBESITY, PSYCHIATRIC AND NEUROLOGICAL DISORDERS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым 4,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым и 4,5-дигидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым соединениям формулы I, к способам получения таких соединений, к их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, к способам их терапевтического применения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Предшествующий уровень техники
1
1
Известно, что некоторые СВ(каннабиноидные)-модуляторы (известные в качестве антагонистов или обратных агонистов) полезны в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700 и ЕР 656354). В WO 03/027114 раскрыто применение 1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридиновых и 1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновых производных для лечения ожирения. Однако существует потребность в CB-модуляторах с улучшенными физико-химическими свойствами и/или свойствами DMPK (метаболизма и фармакокинетики лекарств) и/или фармакодинамическими свойствами.
Описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединение формулы I
1
1
3-7
1-7
где R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R представляет собой Салкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;
2
a
b
a
b
1-4
R представляет собой циано или Салкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н
1-3
или Cалкильную группу;
3
c
d
c
d
1-3
R представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Cалкильную группу; и
---- представляет собой возможную дополнительную связь между положениями 6 и 7;
4
R представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;
4
n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R выбран независимо;
и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединение формулы IA
1
1
3-7
1-7
где R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R представляет собой Салкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;
2
a
b
a
b
1-4
1-3
R представляет собой циано или Салкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Cалкильную группу;
3
c
d
c
d
R представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н
1-3
или Cалкильную группу; и
4
R представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;
4
n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R выбран независимо;
и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединение формулы IB
1
1
3-7
1-7
где R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R представляет собой Салкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;
2
a
b
a
b
1-4
1-3
R представляет собой циано или Салкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Cалкильную группу;
3
c
d
c
d
1-3
R представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Салкильную группу; и
4
R представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;
4
n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R выбран независимо;
и его фармацевтически приемлемые соли.
1
2
3
4
Дополнительные значения R, R, R и R в соединениях формулы I, формулы IA и IB приведены ниже. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это уместно, с любыми определениями, в любых пунктах формулы изобретения или воплощениях, описанных здесь выше или ниже.
1
1
1
1-7
3-7
3-5
Подходящий R представляет собой Салкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, например 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонил, 4-фторбутил-1-сульфонил, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонил или 3-фторпропил-1-сульфонил. Подходящий R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, например 4,4,4-трифторбутил, 4-фторбутил, 3,3,3-трифторпропил или 3-фторпропил. Более конкретно, R представляет собой Салкилсульфонильную группу, замещенную на конце одним или более чем одним фторо.
2
a
b
a
b
2
2
1-4
1-4
1-3
Подходящий R представляет собой циано или Салкильную группу, возможно замещенную гидрокси, например метил, этил или гидроксиметил, или Салкильную группу, возможно замещенную группой NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Cалкильную группу, например аминометил, метиламинометил или диметиламинометил. В частности, Rпредставляет собой метил или гидроксиметил. Более конкретно, Rпредставляет собой метил.
3
c
d
c
d
3
1-3
Подходящий R представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н или Cалкильную группу, например 4-гидроксипиперидин-1-ил, 2-гидроксициклогексил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил, 3-аминоциклогексил, 2-диметиламиноциклогексил, 3-диметиламиноциклогексил или 4,4-дифторциклогексил. В частности, R представляет собой пиперидин-1-ил.
4
4
4
4
4
Подходящий R представляет собой хлоро, фторо, циано или метил, и n равно 1, 2 или 3, например 2,4-дихлоро, 2-хлоро, 2-метил, 2-циано, 3-циано, 4-циано, 3-фтор-5-циано или 2-метил-4-хлоро. В частности, R представляет собой 2-хлоро, когда n равно 1, или R представляет собой 2,4-дихлоро или 2-хлоро-4-фторо, когда n равно 2. Более конкретно, R представляет собой 2-хлоро, когда n равно 1, или R представляет собой 2,4-дихлоро, когда n равно 2.
Подходящее n равно 1, 2 или 3. В частности, n равно 2 или 3.
"Фармацевтически приемлемая соль", в тех случаях, когда такие соли возможны, включает фармацевтически приемлемые соли присоединения как кислот, так и оснований. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль присоединения кислоты соединения формулы I, которое является достаточно основным, например соль присоединения неорганической или органической кислоты, например соль гидрохлорид, соль гидросульфат, соль сульфат, соль метансульфонат, соль фенилсульфонат или соль 1,5-нафталиндисульфонат, или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислым, с основанием.
14
11
19
Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, когда такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, расщепления или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно, стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных при помощи хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения. Все таутомеры, в тех случаях, когда они возможны, включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например С, С или F, и их применение в качестве меченных изотопом соединений для фармакологических и метаболических исследований.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, которые представляют собой соединения, превращающиеся in vivo в соединение формулы I.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения будут использованы следующие определения.
Если не оговорено или не указано особо, термин "алкил" означает либо неразветвленную, либо разветвленную алкильную группу. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.
Если не оговорено или не указано особо, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Конкретные соединения по изобретению включают одно или более чем одно из следующих:
4-[1-(2-хлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
1-(2-хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-(3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-1-о-толил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты; и
1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения
1
2
3
4
Соединения формулы I, в которых R, R, R, n и R такие, как определено ранее, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II
2
3
4
в котором R, R, R и n такие, как определено выше, с соединением формулы III
,
1
в котором R такой, как определено выше, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например дихлорметане или ацетоне, в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина или карбоната калия, при температуре в диапазоне от -25°С до 150°С.
Соединения формулы II могут быть получены, как указано в Общих способах синтеза 1 и 2. Определенные соединения формулы II, как полагают, являются новыми и заявлены здесь в качестве части настоящего изобретения.
Фармацевтические препараты
Соединения по изобретению обычно будут вводить пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другим инъекционным путем, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, чрескожным и/или назальным путем и/или путем ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или фармацевтически приемлемую соль присоединения, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, и от пути введения, композиции могут быть введены в различных дозах.
Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела.
Предпочтительными являются пероральные композиции, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть приготовлены способами, известными специалистам в данной области, с получением доз активного соединения в пределах от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.
Согласно дополнительному аспекту изобретения также предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемых производных в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.
Фармакологические свойства
Соединения формулы (I) полезны для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD (синдром дефицита внимания/синдром дефицита внимания и гиперактивности), стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
Соединения также потенциально полезны для предупреждения или лечения расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
Соединения также потенциально полезны для предупреждения или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.
Соединения также потенциально полезны для лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета 1 типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП (липопротеинов высокой плотности)-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП (липопротеинов низкой плотности)-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH (гормона роста), гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).
Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств. Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении ахалазии (пищевода).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как оно определено ранее, для применения в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизии, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета 1 типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения или инверсии увеличения массы (например, возобновленного, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи).
Соединения формулы (I) полезны для лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексии, булимии, расстройств внимания типа ADHD, эпилепсии и родственных состояний и неврологических расстройств, таких как деменция, неврологические расстройства (например, рассеянный склероз), синдром Рейно, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера. Соединения также потенциально полезны для лечения иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока и заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи). Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении симптомов длительного злоупотребления, аддикции и/или рецидива, например лечении зависимости от лекарственных средств (никотиновой, алкогольной, кокаиновой, опиатной и так далее) и/или лечении симптомов отмены лекарственных средств (никотина, алкоголя, кокаина, опиатов и так далее). Соединения также могут устранить увеличение массы, которое обычно сопровождает прекращение курения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как оно определено ранее, для применения в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексии, булимии, расстройств внимания типа ADHD, эпилепсии и родственных состояний, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологические расстройства (например, рассеянный склероз), болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и симптомов длительного злоупотребления, аддикции и/или рецидива, например лечения зависимости от лекарственных средств (никотиновой, алкогольной, кокаиновой, опиатной и так далее) и/или лечения симптомов отмены лекарственных средств (никотина, алкоголя, кокаина, опиатов и так далее).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, такие как шизофрения, и биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексии, булимии, расстройств внимания типа ADHD, эпилепсии и родственных состояний, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологические расстройства (например, рассеянный склероз), болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и симптомов длительного злоупотребления, аддикции и/или рецидива, например лечения зависимости от лекарственных средств (никотиновой, алкогольной, кокаиновой, опиатной и так далее) и/или лечения симптомов отмены лекарственных средств (никотина, алкоголя, кокаина, опиатов и так далее), включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения, например, посредством снижения аппетита и массы тела, сохранения снижения массы и предупреждения возобновления симптомов.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предупреждения или инверсии увеличения массы, индуцированного лекарством, например увеличения массы, вызванного лечением антипсихотическим(и) (нейролептическим(и)) средствами. Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предупреждения или инверсии увеличения массы, связанного с прекращением курения.
Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для применения в лечении указанных выше состояний у пациентов юношеского или подросткового возраста.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть подходящими для применения в регулировании костной массы и потери кости и, следовательно, полезны в лечении остеопороза и других костных заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять в лечении заболеваний печени, например фиброза печени, алкогольного цирроза печени, хронического вирусного гепатита, неалкогольного стеатогепатита или гепатита, вызванного раком печени.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению можно объединять с другим терапевтическим агентом, который полезен в лечении ожирения, например с другими лекарствами против ожирения, которые влияют на расходование энергии, гликолиз, глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз, липогенез, абсорбцию жиров, хранение жиров, экскрецию жиров, механизмы голода, и/или чувства сытости, и/или пристрастия, аппетит/мотивацию, прием пищи или моторику желудочно-кишечного (G-I) тракта.
Соединения по изобретению можно дополнительно объединять с другим терапевтическим агентом, который полезен в лечении расстройств, связанных с ожирением, таких как гипертензия, гиперлипидемии, дислипидемии, диабет, апноэ во сне, астма, сердечные расстройства, атеросклероз, заболевания макро- и микрососудов, стеатоз печени, рак, поражения суставов и расстройства желчного пузыря. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другим терапевтическим агентом, который понижает кровяное давление или который уменьшает отношение ЛПНП: ЛПВП, или с агентом, который вызывает уменьшение уровней циркулирующего ЛПНП-холестерина. Для пациентов с сахарным диабетом соединения по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, применяемыми в лечении осложнений, связанных с микроангиопатиями.
Соединения по изобретению можно применять наряду с другими терапиями для лечения ожирения и связанных с ним осложнений, метаболического синдрома и диабета типа 2, они включают бигуанидные лекарственные средства, инсулин (синтетические аналоги инсулина) и пероральные антигипергликемические средства (эти средства делятся на прандиальные регуляторы глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы).
В другом аспекте изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом)-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонист или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства, но не ограничены ими. Подходящие PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства являются хорошо известными в данной области.
Кроме того, комбинацию по изобретению можно применять вместе с сульфонилмочевиной. Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина. Агенты, понижающие уровень холестерина, имеющие отношение к данной заявке, включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы), но не ограничены ими. Подходящим ингибитором HMG-CoA-редуктазы является статин.
В настоящей заявке термин "агент, понижающий уровень холестерина" также включает химические модификации ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, активные или неактивные.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором транспортной системы подвздошных желчных кислот (IBAT-ингибитором). Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации со смолой, связывающей желчные кислоты.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом, связывающим желчные кислоты, например холестиполом, или холестирамином, или холестагелем.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением одного или более чем одного из следующих агентов, выбранных из:
ингибитора СЕТР (белка-переносчика холестериловых эфиров;
антагониста абсорбции холестерина;
ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика;
производного никотиновой кислоты, включая продукты с замедленным высвобождением и комбинированные продукты;
фитостеринового соединения;
пробукола;
антикоагулянта;
омега-3 жирной кислоты;
другого соединения против ожирения, например сибутрамина, фентермина, орлистата, бупропиона, эфедрина, тироксина;
антигипертензивного соединения, например ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагониста рецепторов ангиотензина II, адренергического блокатора, альфа адренергического блокатора, бета адренергического блокатора, смешанного альфа/бета адренергического блокатора, адренергического стимулятора, блокатора кальциевых каналов, АТ-1-блокатора, салуретика, диуретика или сосудорасширяющего средства;
модулятора меланин-концентрирующего гормона (МСН);
модулятора рецепторов NPY (нейропептида Y);
модулятора рецепторов орексина;
модулятора фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы (PDK); или
модуляторов ядерных рецепторов, например LXR (X рецепторов печени), FXR (фарнезоидных Х рецепторов), RXR (ретиноидных Х рецепторов), GR (глюкокортикоидных рецепторов), ERRα, β (эстроген-связанных рецепторов), PPARα, β, γ и RORα (ретиноидных орфановых рецепторов);
агента, модулирующего перенос моноаминов, например селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитора обратного захвата норадреналина (NARI), ингибитора обратного захвата норадреналина-серотонина (SNRI), ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), трициклического антидепрессанта (ТСА), норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта (NaSSA);
антипсихотического агента, например оланзапина или клозапина;
модулятора рецепторов серотонина;
модулятора лептина/рецепторов лептина;
модулятора грелина/рецепторов грелина;
ингибитора DPP-IV (дипептидилпептидазы);
или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением очень низкокалорийных диет (VLCD) или низкокалорийных диет (LCD).
Таким образом, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Таким образом, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй стандартных лекарственных форм.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение из одного из других классов соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй стандартных лекарственных форм.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из других соединений, описанных в этом разделе о комбинациях, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Кроме того, соединение по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, которые полезны в лечении расстройств или состояний, связанных с ожирением (таких как диабет II типа, метаболический синдром, дислипидемия, нарушенная толерантность к глюкозе, гипертензия, коронарная болезнь сердца, неалкогольный стеатогепатит, остеоартрит и некоторые виды рака) и психиатрических и неврологических состояний.
Следует понимать, что в медицине существуют принятые определения ожирения и имеющейся избыточной массы. Пациент может быть идентифицирован, например, путем измерения индекса массы тела (ВМ1), который рассчитывают путем деления массы в килограммах на высоту в метрах, возведенную в квадрат, и сравнения результата с определениями.
Так как соединения формулы I полезны в способствовании прекращению курения, предупреждении увеличения массы вследствие прекращения курения, лечении никотиновой абстиненции и предупреждении никотиновой зависимости, их также можно объединять с другими соединениями, которые, как известно, имеют один или более из этих эффектов, например, с никотином, агонистом или частичным агонистом никотина, ингибитором моноаминоксидазы или антидепрессантами, такими как бупропион, доксепин, нортриптилин, с анксиолитиком, таким как буспирон или клонидин.
Фармакологическая активность
Соединения по настоящему изобретению активны в отношении рецепторного продукта гена СВ1. Аффинность соединений по изобретению к центральным каннабиноидным рецепторам доказывается способами, описанными Devane et al. в Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605, или способами, описанными в WO 01/70700 или ЕР 656354. Альтернативно, анализ может быть выполнен следующим образом.
2
2
35
35
10 мкг мембран, полученных из клеток, стабильно трансфицированных геном СВ1, суспендировали в 200 мкл 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl, 1 мМ EDTA (этилендиамин-тетрауксусная кислота), 50 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты) (рН 7,4), 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин) и 100 мкМ GDP (гуанозиндифосфат). К этому добавляли агонист (СР55940) в концентрации ЕС80, анализируемое соединение в требуемой концентрации и 0,1 мкКи [S]-GTPγS. Реакции позволяли протекать в течение 45 мин при 30°С. Затем образцы переносили на фильтры GF/B, используя харвестер клеток, и промывали промывочным буфером (50 мМ Трис (рН 7,4), 5 мМ MgCl, 50 мМ NaCl). Затем фильтры покрывали сцинтиллятором и подсчитывали количество [S]-GTPγS, оставшееся на фильтре.
Активность измеряют в отсутствие всех лигандов (минимальная активность) или в присутствии СР55940 в концентрации ЕС80 (максимальная активность). Эти активности принимают за 0% и 100%-ную активность соответственно. Активность рассчитывают для различных концентраций нового лиганда как процент от максимальной активности и строят график. Данные сопоставляют, используя уравнение у=А+((В-А)/1+((С/х)ЩD)), и значение IC50 определяют как концентрации, требуемой для достижения половины максимального ингибирования связывания GTPγS в заданных условиях.
Соединения по настоящему изобретению активны в отношении СВ1-рецептора (IC50 менее 1 микромоль). Наиболее предпочтительные соединения имеют IC50 менее 200 наномоль. Например, IC50 Примера 1 составляет 0,98 нМ.
Считают, что соединения по изобретению являются селективными СВ1 антагонистами или обратными агонистами. Эффективность, профиль селективности и склонность к побочным эффектам могут ограничивать клиническую пригодность известных до настоящего времени соединений, которым приписывают свойства СВ1 антагониста/обратного агониста. В этом отношении доклиническая оценка соединений по настоящему изобретению на моделях желудочно-кишечной и/или сердечно-сосудистой функции показывает, что они предлагают значительные преимущества по сравнению с типичными контрольными агентами, являющимися СВ1 антагонистами/обратными агонистами.
Соединения по настоящему изобретению могут предоставить дополнительные преимущества в отношении показателей эффективности, профиля селективности, биодоступности, времени полужизни в плазме, проницаемости через гематоэнцефалический барьер, связывания с белками плазмы (например, более высокой свободной фракции лекарства) или растворимости по сравнению с типичными контрольными агентами, являющимися СВ1 антагонистами/обратными агонистами.
Соединения по настоящему изобретению обладают улучшенной растворимостью в органических растворителях по сравнению с соединениями из уровня техники. Например, было обнаружено, что Пример 19 из WO 03/027114 (2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-(1-пиперидинил)-1,5,6,7-тетрагидро-4H-пирроло-[3,2-с]пиридин-4-он) нерастворим в диметилсульфоксиде, тогда как все соединения по настоящему изобретению были растворимы в диметилсульфоксиде. Ожидается, что это увеличение растворимости в органических растворителях будет приводить к улучшениям в отношении биодоступности и легкости изготовления и приготовления композиции.
Полезность соединений по настоящему изобретению в лечении ожирения и связанных с ним состояний показана путем снижения массы тела мышей с ожирением, вызванным характерной для кафетериев пищей. Самки мышей C57B1/6J получали свободный доступ к высококалорийной пище, "характерной для кафетериев" (мягким кондитерским изделиям из шоколада/какао, шоколаду, жирному сыру и нугу), и к стандартной лабораторной пище в течение 8-10 недель. Затем соединения, которые следовало протестировать, системно (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) вводили один раз в сутки в течение минимум 5 дней и ежедневно наблюдали за массой тела мышей. В начале и в конце исследования путем DEXA (двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия) визуализации проводили одновременную оценку ожирения. Также отбирали образцы крови для исследования изменений маркеров плазмы, связанных с ожирением. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходное снижение веса по сравнению с соединениями из уровня техники.
Примеры
Сокращения
DDQ
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
DME
диметоксиэтан
DMF
диметилформамид
EtOAc
этилацетат
NBS
N-бромсукцинимид
МеОН
метанол
p-TSA
толуолсульфокислота
к.т.
комнатная температура
TBAF
фторид тетрабутиламмония
TEA
триэтиламин
THF
тетрагидрофуран
t
триплет
s
синглет
d
дублет
q
квартет
qvint
квинтет
m
мультиплет
br
широкий
bs
широкий синглет
dm
дублет мультиплета
bt
широкий триплет
dd
дублет дублета
Общие экспериментальные методики
1
1
3
3
Масс-спектры регистрировали или на Micromass ZQ одноквадрупольном или на Micromass LCZ одноквадрупольном масс-спектрометре, оба которых оснащены пневматическим электрораспылительным интерфейсом (LC-MS). H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) измерения выполняли или на Varian Mercury 300, или на Varian Inova 500, работающих на H частотах 300 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги приведены в миллионных долях с CDCl в качестве внутреннего стандарта. CDCl использовали в качестве растворителя для ЯМР, если не указано иное. Очистку осуществляли полупрепаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) с коллектором фракций, приводимым в действие сигналом масс-спектрометра, одноквадрупольного масс-спектрометра Shimadzu QP 8000, с С8 колонкой размером 19×100 мм. Если не указано ничего дополнительного, используемая подвижная фаза представляла собой, если не указано иное, ацетонитрил и буфер (0,1М ацетат аммония: ацетонитрил 95:5).
Пример 1
4-[1-(2-Хлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия 1. Метиловый эфир 3-(пиперидин-1-иламино)пропионовой кислоты
К раствору 1-аминопиперидина (100 г, 1,00 моль) в сухом метаноле при 0°С по каплям добавляли метилакрилат (99,0 мл, 1,10 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя к остатку добавляли гептан и белое твердое вещество (примесь) удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением 80,0 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. Этиловый эфир N-(2-метоксикарбонилэтил)-N-пиперидин-1-ил-полуамида малоновой кислоты
2
4
К раствору метилового эфира 3-(пиперидин-1-иламино)пропионовой кислоты (80,0 г, 0,43 моль) в дихлорметане добавляли триэтиламин (71,0 мл, 0,50 моль), после чего следовало медленное добавление этилмалонилхлорида (60,0 мл, 0,47 моль) при 0°С. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. С помощью флэш-хроматографии (толуол: EtOAc, 9:1 -1:1) получали 81,0 г (63%) продукта в виде масла, используемого без дополнительной очистки.
Стадия 3. Этиловый эфир 2,4-диоксо-[1,1']бипиперидинил-3-карбоновой кислоты
2
2
К раствору этилового эфира N-(2-метоксикарбонилэтил)-N-пиперидин-1-ил-полуамида малоновой кислоты (60,0 г, 0,20 моль) в смеси THF (1100 мл) и DMF (490 мл) добавляли карбонат цезия (195 г, 0,60 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником (80°С) в течение 48 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Объединенные отфильтрованное твердое вещество и остаток фильтрата очищали флэш-хроматографией (CHCl:МеОН, 70:30) с получением 15,0 г (28%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. [1,1']Бипиперидинил-2,4-дион
2
2
Масло со стадии 3 растворяли в 10%-ной уксусной кислоте (250 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Охлажденную реакционную смесь упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (CHCl: ацетон, 9:1-1:1) с получением 4,00 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества.
Стадия 5.1-(2-Хлорфениламино)пропан-2-он
2
4
Смесь 2-хлоранилина (13,2 мл, 0,125 моль), йодацетона (26,6 г, 0,145 моль) и карбоната калия (18,1 г, 0,13 моль) в DMF (200 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. добавляли воду и смесь экстрагировали эфиром (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. С помощью флэш-хроматографии (гептан: EtOAc, 80:20) получали 16,0 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
Стадия 6. 1-(2-Хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
К раствору [1,1']бипиперидинил-2,4-диона со стадии 4 (2,49 г, 12,7 ммоль) в сухом толуоле (240 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(2-хлорфениламино)пропан-2-он (2,33 мг, 12,7 ммоль) со стадии 5 с последующим добавлением каталитического количества p-TSA. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка и в ловушке собирали 90 мл толуола. Затем добавляли 1 мольный эквивалент p-TSA и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали и очищали флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) с получением 0,93 г (21%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 7. 2-Бром-1-(2-хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2
4
К раствору 1-(2-хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (0,93 г, 2,70 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли NBS (0,50, 2,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение одного часа, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали эфиром (×3). Объединенные эфирные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением после флэш-хроматографии (градиент смеси гептан: EtOAc) 0,92 г (84%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 8. 1-(2-Хлорфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2
3
2
4
2-Бром-1-(2-хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он (0,92 г, 2,25 ммоль), 4-гидроксифенил-бороновую кислоту (0,35 г, 2,50 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (350 мг) растворяли в DME (46 мл) и 1М NaCO (12 мл). Полученный раствор дегазировали и нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения добавляли воду и EtOAc и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) с получением 0,54 г (55%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 9. 4-[1-(2-Хлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
К раствору 1-(2-хлорфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (0,54 г, 1,24 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,50 ммоль), а затем 3,3,3-трифторпропан-сульфонилхлорид (295 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь потом перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После концентрирования и очистки флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) получали 65 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.57-7.08 (8Н, m), 3.78-3.71 (2H, m), 3.50-3.44 (2H, m), 3.40-3.00 (2H, широкий s), 2.85-2.65 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.80-1.50 (6H, m), 1.40-1.20 (2H, m). MC: 596 (М+Н). ВЭЖХ: 93%.
Пример 2
4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия 1. 1-(2,4-Дихлорфениламино)пропан-2-он
2
4
Смесь 2,4-дихлоранилина (20,2 г, 0,125 моль), йодацетона (26,6 г, 0,145 моль) и карбоната калия (18,1 г, 0,13 моль) в DMF (200 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. добавляли воду и смесь экстрагировали эфиром (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. С помощью флэш-хроматографии (гептан: EtOAc, 90:10-80:20) получали 13,6 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
К раствору [1,1']бипиперидинил-2,4-диона (520 мг, 2,65 ммоль) со стадии 4 Примера 1 в сухом толуоле (25 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(2,4-дихлорфениламино)пропан-2-он (576 мг, 2,64 ммоль) со стадии 1 выше с последующим добавлением каталитического количества p-TSA. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка и в ловушке собирали 10 мл толуола. Затем добавляли 1 мольный эквивалент р-TSA (250 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали и очищали флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) с получением 250 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. После параллельного эксперимента с 1,51 г 1-(2,4-дихлорфениламино)пропан-2-она получали 0,68 г (26%) продукта.
Стадия 3. 2-Бром-1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2
4
К раствору 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (0,93 г, 2,46 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли NBS (0,48, 2,71 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение одного часа, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали эфиром (×3). Объединенные эфирные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением после флэш-хроматографии (градиент смеси гептан: EtOAc) 0,45 г (40%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 4. 1-(2,4-Дихлорфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2
3
2
4
2-Бром-1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он (450 мг, 0,98 ммоль), 4-гидроксифенил-бороновую кислоту (150 мг, 1,09 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (150 мг) растворяли в DME (20 мл) и 1М NaCO (5 мл). Полученный раствор дегазировали и нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения добавляли воду и EtOAc и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) с получением 0,40 г (87%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 5. 4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
К раствору 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (0,40 г, 0,85 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,14 мл, 1,02 ммоль), а затем 3,3,3-трифторпропан-сульфонилхлорид (0,20 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь потом перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. После концентрирования и очистки флэш-хроматографией (градиент смеси гептан: EtOAc) получали 200 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.51 (1Н, m), 7.34-7.02 (6H, m), 3.75 (2H, m), 3.53-3.44 (3H, m), 3.40-3.00 (2H, широкий s), 2.87-2.60 (5H, m), 2.41 (3H, s), 1.80-1.50 (6H, m), 1.40-1.20 (2H, m). MC: 630 (М+Н). ВЭЖХ: 95%.
Пример 3
4-[1-(2-Хлор-4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
4-(2-Хлор-4-фторфениламино)-5,6,3',4',5',6'-гексагидро-2'Н-[1,1']бипиридинил-2-он
Стадия 1.
[1,1']-Бипиперидинил-2,4-дион (2,00 г, 10,19 ммоль) растворяли в толуоле (8 мл) и добавляли 2-хлор-4-фторфениламин (1,78 г, 12,23 ммоль). Добавляли дополнительное количество толуола (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 17 часов, а затем оставляли охлаждаться. Когда реакционная смесь достигала к.т., продукт выпадал в осадок и его собирали фильтрованием с получением бежевого твердого вещества (1,80 г, 55%).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.41-7.32 (1Н, m), 7.18-7.09 (1Н, m), 7.00-6.90 (1Н, m), 5.51 (1Н, s), 5.11 (1Н, s), 3.54 (2H, t), 3.38-2.67 (4H, br), 2.57 (2H, t), 1.74-1.50 (4H, m), 1.43-1.30 (2H, m).
3-{2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-метил-2-оксоэтил}-4-(2-хлор-4-фторфениламино)-5,6,3',4',5',6'-гексагидро-2'Н-[1,1']бипиридинил-2-он
Стадия 2.
NaH (0,15 г, 6,25 ммоль) помещали в колбу в атмосфере азота и добавляли сухой THF (5 мл). Смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани и по каплям добавляли 4-(2-хлор-4-фторфениламино)-5,6,3',4',5',6'-гексагидро-2'Н-[1,1']бипиридинил-2-он (0,70 г, 2,16 ммоль), суспендированный в сухом THF (8 мл). Через 1 час 40 минут добавляли йодид тетрабутиламмония (0,085 г, 0,23 ммоль), а затем по каплям 2-бром-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-фенил]пропан-1-он (1,122 г, 3,27 ммоль), растворенный в сухом THF (2 мл). После добавления последнего убирали ледяную баню. Реакция продолжалась при к.т. в течение 4 часов, после чего реакцию гасили путем добавления фосфатного буфера с рН 7,0. THF выпаривали. Добавляли DCM/воду и разделяли фазы. DCM выпаривали из сухого органического слоя с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (1,135 г неочищенного продукта).
Стадия 3. 2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
4
3-{2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-метил-2-оксоэтил}-4-(2-хлор-4-фторфениламино)-5,6,3',4',5',6'-гексагидро-2'Н-[1,1']бипиридинил-2-он (1,135 г, 1,94 ммоль) суспендировали в толуоле (5 мл) и добавляли толуол-4-сульфокислоту (0,037 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду/толуол и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой, сушили (MgSO), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,929 г неочищенного продукта).
Стадия 4. 1-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он (0,929 г, 1,63 ммоль) суспендировали в THF (10 мл) и добавляли TBAF (1M в THF, 1,64 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа, после чего выпаривали растворитель и добавляли этилацетат/воду. Фазы разделяли и органическую фазу сушили и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этила цетата/толуола с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,223 г, 23% после 3 стадий).
Стадия 5. 4-[1-(2-Хлор-4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил1фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он (0,223 г, 0,49 ммоль) дважды совместно концентрировали с пиридином и помещали в атмосферу азота. Добавляли пиридин (2,5 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани, после чего добавляли 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлорид (0,153 г, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов, добавляя дополнительное количество 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлорида (0,171 г, 0,87 ммоль) через 1 час 10 минут. Ледяную баню убирали и реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением после сублимационной сушки продукта в виде бежевого твердого вещества (0,19 г, 63%).
28
28
4
3
4
+
МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения): рассчитано для [CHClFNOS+Н]: 614,150. Найдено: 614,150.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7.33-7.25 (2Н, m), 7.20-7.10 (4Н, m), 7.08-7.01 (1H, m), 3.67-3.54 (4Н, m), 3.10-2.67 (6H, m), 2.59 (2Н, t), 2.22 (3H, s), 1.83-1.49 (4Н, m), 1.49-1.19 (2Н, m).
Пример 4
1-(2-Хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он
2
3
2
4
Карбонат калия (0,19 г, 1,38 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-хлорфенил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она со стадии 8 Примера 1 (0,50 г, 1,15 ммоль) в DMF (30 мл), а затем 1-йод-4,4,4-трифторбутан (328 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Анализ методом ТСХ (тонкослойная хроматография) показал очень малое превращение исходного материала; добавляли 656 мг (2 экв.) 1-йод-4,4,4-трифторбутана и 380 мг (2 экв.) КСО и нагревание продолжали в течение одного часа. После охлаждения до к.т. добавляли воду и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (×2), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. С помощью флэш-хроматографии (градиент смеси гептан: EtOAc) получали 250 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.47 (1H, m), 7.34-7.18 (2Н, m), 7.11-7.05 (3H, m), 6.74-3.75 (2Н, m), 3.97 (2Н, t), 3.73-3.70 (2Н, широкий t), 3.40-2.80 (4Н, широкий m), 2.74-2.61 (2Н, m), 2.39-2.24 (5Н, s и m), 2.07-2.00 (2Н, m), 1.69-1.61 (4Н, m), 1.48-1.46 (2Н, m). MC: 568 (M+Na). ВЭЖХ: 97,5%.
Следующие соединения были получены с помощью способов, аналогичных описанным выше.
Пример 5: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 6: 4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 7: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 8: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 9: 4-[1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 10: 4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 11: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 12: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 13: 4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 14: 4-(3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-1-о-толил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты.
Пример 15: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Специалистам в области техники понятно, что соединения по изобретению могут быть названы как 1,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридины или могут быть названы как 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридины.
Общий способ синтеза 1
Общий способ синтеза 2
Дополнительные данные по активности соединений по настоящему изобретению
1
1
Активность соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования CB-рецепторов измеряли согласно методике, описанной выше. Данные по измерению активности приведены в нижеследующей таблице. Для сравнения параллельно было проведено исследование активности соединения из Примера 189 из WO 03/027114 (отмечен в таблице звездочкой) в отношении CB-рецепторов.
№ Примера
IC<sub>50</sub>, нМ
2
0,71±0,12
3
0,74±0,18
4
1,10±0,20
189*
13,00±4,40
Примеры фармацевтических композиций
Таблетка
Соединение по изобретению:
50 мг
Маннит
187 мг
Предварительно желатинизированный крахмал
45 мг
Натрий-кроскармелоза
9 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
6 мг
Стеарат магния
3 мг
Общая масса
300 мг
Смешивают соединение по изобретению, маннит, крахмал (часть указанного количества), натрий-кроскармелозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Смесь гранулируют с использованием крахмального клейстера, полученные гранулы опудривают стеаратом магния и прессуют в таблетку.
Капсула
Соединение по изобретению:
10 мг
Маннит
408 мг
Предварительно желатинизированный крахмал
80 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния
2 мг
Общая масса
300 мг
Указанные вещества смешивают и полученной смесью заполняют желатиновую капсулу.
Инъекционный раствор
Соединение по изобретению:
3 мг
Декстроза
40 мг
Стерильная вода для инъекций
сколько требуется
Соединение по изобретению и декстрозу растворяют в стерильной воде и полученный раствор ампулируют.