Местноанестезирующая активность и острая токсичность ряда производных пиперидина

УДК 616-089.5-031.84:547.298.4

Д.М. Кадырова, М.К. Амиркулова, Г.С. Смагулова, Э.М. Сатбаева, И.И. Ким, Л.В. Ананьева

Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова,

Кафедра фармакологии

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ РЯДА ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

В работе приведены результаты изучения местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-205, МАВ-206, МАВ-207. Установлено, что среди изученных свединениий, наиболее автивным и малотоксичным является МАВ-205, которое превосходит по всем параметрам при инфильтрационной анестезии препараты сравнения. Ключевые слова: пиперидины, местная анестезия, токсичность

Местная анестезия занимает одно из ведущих мест в современной медицине. Она широко используется в стационарных и амбулаторных условиях, а также в качестве противошокового мероприятия на этапе транспортировки больных. Местные анестетики применяются в лечебных манипуляциях, при хирургических вмешательствах, в диагностических исследованиях. Удельный вес этого обезболивания особенно возрос в последнее время. Это связано с совершенствованиям представления о роли местной анестезии. Успешное внедрение в клиническую практику местных анестетиков длительного действия расширило показания к их применению, в частности для терапии хронического болевого синдрома.

Возможности местной анестезии еще больше увеличились благодаря синтезу и изучению новых местноанестезирующих средств. Поэтому, несмотря на определенные достижения химиков, фармакологов и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, одной из важнейших задач фармакологии, по-прежнему, являются поиск и изучение новых, более эффективных, длительно действующих и менее токсичных веществ, оказывающих

местноанестезирущую активность. Цель работы: исследование местноанестезирующей активности при инфильтрационной анестезии и острой токсичности при подкожном введении новых производных пиперидина.

Материалы и методы. Экспериментальное изучение специфической местноанестезирующей активности

при инфильтрационной анестезии и острой токсичности новых соединений пиперидинового ряда под лабораторными шифрами МАВ-205, МАВ-206 и МАВ 207 было проведено с использованием методов первичного скрининга, рекомендованных Фармакологическим Комитетом РК и Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [1,2]. Исследования проведены на морских свинках по методу Бюльбринг и Уэйда. Инфильтрационный метод основан на принципе суммации пороговых механических раздражителей, наносимых определенным ритмом, и позволяет судить об интенсивности анестезирующего эффекта. Все соединения изучались в 0,25% растворах. Каждая концентрация испытывалась на 6 животных. Средние величины результатов исследований в течение 30 минут принимались за индекс анестезии. Определялись: глубина анестезии (индекс анестезии), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Изучение острой токсичности проводилось на 18 мышах одного вида, пола, возраста, весом 18-22 гр, разделенных на серии по 6 животных в каждой, находившихся на стандартной диете в условиях вивария университета (предварительный карантин 14 дней). Контрольные и опытные группы содержались в идентичных условиях. Острая токсичность определялась путем однократного подкожного введения 4% водных растворов исследуемых соединений и препаратов сравнения. Результаты и обсуждение.

Таблица 1 - Активность и длительность действия 0,25% концентрации соединений при инфильтрационной анестезии

Соединения, 0,25% растворы

препараты Индекс анестезии М±м Длительность полной Продолжительность

анестезии, мин. действия, мин.

МАВ-205 35,6±0,21 Pi<0,05 Р2<0,001 Рз<0,001 28,3±0,7 Р1<0,002 Р2<0,001 Рз<0,001 52,1±3,9 Р1<0,01 Р2<0,001 Рз<0,001

МАВ-206 28,5±1,05 Pi>0,05 Р2<0,01 Рз<0,05 16,7±1,67 Р1>0,05 Р2>0,05 Рз<0,02 34,1±2,2 Р1>0,05 Р2<0,05 Рз<0,02

МАВ-207 34,5±0,56 Pi>0,05 Р2<0,001 Рз<0,001 25±2,24 Р1<0,05 Р2<0,001 Рз<0,001 38,3±1,2 Р1>0,05 Р2<0,01 Рз<0,002

Тримекаин 32,1±1,5 20,0±1,7 38,3±1,05

Лидокаин 23,1±0,9 14,2±0,8 30,8±0,8

Новокаин 25,0±1,0 10,0±1,2 29,1±1,5

Примечания: р1 - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; р2 - по сравнению с лидокаином; рз - по сравнению с новокаином.

268

Вестник КазНМУ №2-2017

Как видно из результатов таблицы, наиболее эффективным из всех изученных сведений, является МАВ - 205. Это соединение вызывает глубокую анестезию (индекс анестезии), статистически превышающую таковую препаратов сравнения. В 0,25% растворах, индекс анестезии МАВ - 205 выше соответствующего показателя тримекаина в 1,1 раза, лидокаина в 1,54 и новокаина в 1,4 раза. Это вещество оказалось также активнее в сравнении с МАВ - 206 (р < 0,001) по силе действия и сравнимо с таковой МАВ -207.

Для суждения об активности соединения при том или ином виде анестезии, большое значение имеет длительность полной анестезии.МАВ - 205 имеет показатель длительности полной анестезии более высокий, чем у тримекаина, лидокаина и новокаина в 1,4; 2,0 и 2,83 раза, соответственно. Полная нечувствительность кожи морских свинок при введении МАВ - 205 держится 28,3 минуты. Длительность полной анестезии МАВ - 206 составляет 16,7 минут, МАВ - 207 - 25 минут, МАВ -205 статистически достоверно превосходит по этому показателю МАВ - 206 в 1,7 раза и сушественно не отличается по указанному параметру от МАВ - 207 (р > 0,05). Хотя МАВ - 205 имеет показатель длительности полной анестезии более высокий, чем у МАВ - 207, эта разница статистически недостоверна. Соединение МАВ - 205 превышает также и по параметру общей продолжительности действия все препараты сравнения и изученные соединения. Длительность действия МАВ - 205 составляет 52,1 минуты, тримекаин, лидокаин и новокаин действует короче в 1,36; 1,7 и 1,8 раза, соответственно. Общая продолжительность действия, вызываемая МАВ -

Таблица 2 - Показатели ЛД 50 исследованных сое белым мышам

205, в 1,5 раза длительнее, чем у МАВ - 206. 0,25% растворы МАВ - 205 по продолжительности действия несколько активнее соответствующих растворов МАВ - 207. Хотя показатель общий продолжительности действия МАВ - 205 выше по сравнению с соответствующим параметром МАВ - 207, однако эта разница статистически недостоверна. Довольно выраженную местноанестезирущую активность проявляет свединение МАВ - 207. По силе анестезии оно несколько превышает соответствующий показатель тримекаина и достоверно превосходит по этому параметру лидокаин и новокаин в 1,54 и 1,42 раза, соответсвенно. Длительность полной анестезии, вызванная МАВ - 207, равна 25 минутам, тримекаин, лидокаин и новокаин имеют показатели длительности более полной анестезии, более низкие, чем у МАВ - 207 в 1,29; 1,76 и 2,5 раза, соответственно. МАВ-207 по общей продолжительности действия достоверно превосходит лидокаин и новокаин, и совпадает с таковой тримекаина. Умеренную активность при инфильтрационной анестезии оказывает соединение МАВ - 206. Индекс анестезии этого вещества существенно не отличается от тримекаина и превосходит лидокаин и новокаин по этому показателю, соответственно в 1,23 и в 1,28 раза. Продолжительность полной анестезии МАВ - 206 несколько ниже, чем у тримекаина и выше, чем у лидокаина в 1,23 и новокаина в 1,14 раза. МАВ - 206 превосходит лидокаин и новокаин по общей продолжительности действия в 1,1 и в 1,17 раза, соответственно. Общая продолжительность анестезии МАВ - 206 несколько ниже таковой тримекаина.

и и препаратов сравнения при подкожном введении

Соединение, препарат ЛД 50 (мг/кг) P-коэффициент

корреляции

МАВ -205 625,3±27,2 P 1 < 0,001

P 2 < 0,001

P 3 < 0,001

МАВ-206 927±26,4 P 1 < 0,001

P 2 < 0,001

P 3 < 0,001

МАВ-207 924±24,03 P 1 < 0,001

P 2 < 0,001

P 3 < 0,001

лидокаин 230±35,7

новокаин 480±1,0

тримекаин 375±3,1

Примечания: pi - коэффициент корреляции по сравн сравнению с новокаином.

Как видно из результатов таблицы № 2, соединения МАВ-205, МАВ- 206 и МАВ -207 при подкожном введении, оказались малотоксичными по сравнению с эталонными препаратами. Сравнительный показатель ЛД 50 МАВ-205 в 2,7 раза выше, чем у лидокаина в 1,6 , чем у тримекаина и 1,3 раза, чем у новокаина.

с тримекаином; р2 - по сравнению с лидокаином; рз - по

Таким образом, можно заключить, что из всех изученных веществ, наиболее активным является МАВ - 205, которое по всем параметром инфильтрационной анестезии превосходит препараты сравнения и другие изученные вещества при низкой токсичности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н., Чуканова Г.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологически активных веществ. Методическое пособие. - Алматы: 2000. - 186 с.

2 Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. -М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

3 Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: 2005. - 257 с.

Д.М. Кадырова, М.К. Амиркулова, Г.С. Смагулова, Э.М. Сатбаева, И.И. Ким, Л.В. Ананьева

С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц медицина университету Фармакология кафедрасы

ЖЕРГ1КТ1 АНЕСТЕТИКТЕРДЩ БЕЛСЕНД1Л1Г1 ЖЭНЕ ПИПЕРИДИН ТУЫНДЫСЫНЫН,

ЖЕДЕЛ УЫТТЫЛЬ^Ы

Тушн: Жумыста пиперидиннщ жацадан синтезделген туынды жергiлiктi анестетик ;ызметтшщ зерттеу нэтижелерi MAB-205, MAB-206, MAB-207 зертханалы; коды бойынша кeрсеттiлген. Зерттелген ;осындылардын, арасында ен, белсендi жэне темен уытты MAB -205 екеш бекiтiлген, ол барлы; жагынан салыстырмалы инфильтрациялы; анестезия препараттарынын, темен уыттылы; кезiнде KYШтiрек екенi кeрсетiлген. ТYЙiндi сездер: пиперидин туындылары, инфильтрациялы; анестезия, жерплжт анестетиктер, уыттылы;

D. Kadurova, M. Amirkulova, G. Smagulova, E. Satbaeva, I. Kim, L. Ananyeva

Asfendiyarov Kazakh National medical university, Department of pharmacology

THE LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY AND ACUTE TOXICITY OF A NUMBER OF DERIVATIVES OF PIPERIDINE

Resume: The paper presents the results of the study of the local anesthetic activity and acute toxicity of newly synthesized derivatives piperidine under laboratory codes: MAB-205, MAB-206, MAB-207. It was found that among the investigated compounds, the MAV-205 is the most active and it has a low toxicity, which is superior among all infiltration anesthesia drugs in comparison with low toxicity.

Keywords: piperidine derivatives, infiltration anesthesia, local anesthetics, toxity

УДК 615.322-078:615.015.35

О.В. Сермухамедова, Ю.Г. Басаргина, Н.А. Ибрагимова, З.Б. Сакипова, Э.М. Сатбаева

Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова

ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ЭКСТРАКТОВ ИЗ ВАЛЕРЬЯНЫ ТУРКЕСТАНСКОЙ И ПУСТЫРНИКА

ТУРКЕСТАНСКОГО IN VIVO

В представленной публикации рассмотрены результаты исследования острой и подострой токсичности экстрактов из лекарственного растительного сырья - валерьяны туркестанской и пустырника туркестанского in vivo на беспородных белых мышах. Показано, что данные экстракты не имеют токсического действия при однократном (острая токсичность) и многократном (подострая токсичность, 30 дней) пероральном введении и могут быть рекомендованы для разработки лекарственных форм на их основе.

Ключевые слова: токсичность, растительные экстракты, пустырник туркестанский, валерьяна туркестанская.

Природа Казахстана славится очень богатой дикорастущей флорой, на территории Республики насчитывается свыше шести тысяч видов растений, из них 515 — эндемики. Использование растений в качестве лекарств уходит своими корнями в глубокую древность, растительные препараты до сих пор играют огромную роль в выборе средств современной медицины [1,2]. В мировой медицинской практике препараты на основе лекарственного растительного сырья благодаря

своим положительным характеристикам с каждым годом применяются все чаще. В настоящее время растительные лекарственные средства занимают значительное место в профилактике и терапии различных заболеваний, способствуя укреплению и сохранению здоровья населения. Выраженная терапевтическая эффективность и их профилактическое действие обусловлены гармоничным сочетанием биологически активных веществ, содержащихся в лекарственном