ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
DRUG FOR TUBERCULOSIS TREATMENT

Область техники
Препарат для лечения туберкулеза принадлежит к химико-фармацевтической промышленности и медицине. Новый состав препарата позволяет повысить температуру хранения препарата, что важно при его транспортировке, и хранении, и лечении туберкулеза.
Предшествующий уровень техники
Известен препарат для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА", которая содержит как действующее вещество изониазид и как вспомогательное вещество воду для инъекций (информация на веб-странице с адресом http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=26224 о регистрационных данных препарата "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" и текст "Инструкции для медицинского применения препарата "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА").
Недостатком препарата для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" являются наблюдаемые нежелательные побочные эффекты в случае его длительного приема или же приема в больших дозах. Как отмечается в "Инструкции для медицинского применения препарата "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА", известный препарат может вызывать следующие нежелательные побочные эффекты из-за действия основного компонента изониазида - головокружение, головную боль, раздраженность, эйфорию, нарушение сна, парестезии, а также - редко - периферические невриты, психозы, большую частоту нападений у больных эпилепсией, с ощущением сердцебиения, болью за грудиной, в области сердца, нарушения функции печенки, аллергические реакции.
Побочные эффекты при применении препарата для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" вызваны токсическим воздействием действующего вещества изониазида. О токсическом воздействии действующего вещества изониазида на организм известно из медицинской литературы, в частности на это указывается в таких публикациях, как «Патогенетические аспекты токсического действия изониазида на сердечно-сосудистую систему (экспериментальное исследование): диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Омск, 2011. - 112 с.» (информация на веб-странице с адресом http://www.dslib.net/fiziologia-patologii/patogeneticheskie-aspekty-toksicheskogo-dejstvija-izoniazida-na-serdechno-sosudistuju.html) и статья «Изониазид» на сайте интернет-энциклопедии «Википедия» (информация на веб-странице с адресом http://ru.wikipedia.org/wiki/%C8%E7%EE%ED%E8%E0%E7%E8%E4).
При длительном применении препарат на основе изониазида оказывает множество побочных эффектов, наиболее серьезный из которых - некроз гепатоцитов, по-другому - токсическое поражение печени. Это вызвано как действием самого изониазида, так и токсичностью такого вещества, как гидразин, который образуется и накапливается в препарате из-за процесса гидролиза изониазида. Гидразин обладает высокой гепатотоксичностью. У некоторых больных в течение года после начала приема изониазида выявляют лабораторные признаки гепатита.
Токсическое поражение печени является наиболее частым серьезным осложненим при применении препаратов химиотерапии туберкулеза на основе изониазида. Среди пациентов, получающих изоназид, повышен процент случаев гепатита.
Еще одним недостатком препарата для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" является необходимость хранения и транспортировки при пониженных температурах - в "Инструкции для медицинского применения препарата "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" указывается, что условиями хранения является хранение при температуре в пределах 2-8°С. Необходимость пониженной температуры при хранении и транспортировке препарата для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" возникает из-за нестабильности изониазида в водном растворе - при комнатной температуре происходят процессы гидролиза и окисления растворенного изониазида. Исследования показали, что в случае хранения препарата для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" при температуре 25°С, через 2-3 месяца хранения он становится непригодным из-за несоответствия требованиям к показателям качества на препарат.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание препарата для лечения туберкулеза на основе действующего вещества изониазида, который обладает более низким токсическим воздействием на организм и может храниться в течение необходимого срока годности при комнатной температуре, а также расширение ассортимента лекарственных средств для лечения туберкулеза.
Поставленная задача решается тем, что препарат для лечения туберкулеза, который включает как действующее вещество изониазид, как вспомогательный компонент воду для инъекций, согласно изобретению дополнительно содержит как вспомогательные компоненты метионин, янтарную кислоту, натрия сукцинат, при следующем соотношении компонентов:
изониазид
1,0-500,0 г
метионин
1,0-100,0 г
янтарна кислота
1,0-100,0 г
натрия сукцинат
1,0-100,0 г
вода для инъекций
до 1,0 л
Кроме того, препарат для лечения туберкулеза может включать как действующее вещество изониазид, как вспомогательные компоненты воду для инъекций, метионин, янтарную кислоту, натрия сукцинат, при следующем соотношении компонентов:
изониазид
85,0-115,0 г
метионин
5,0-9,0 г
янтарна кислота
1,0-10,0 г
натрия сукцинат
3,0-7,0 г
вода для инъекций
до 1,0 л
Препарат как один из вспомогательных компонентов содержит метионин. Метионин - незаменимая аминокислота, которая участвует во многих процессах в организме человека. В составе препарата этот компонент предупреждает возникновение нежелательных и побочных эффектов из-за действия основного компонента - изониазида, а также снижает общее токсичное действие полихимиотерапии туберкулеза, в частности на печень и другие органы желудочно-кишечного тракта.
Метионин имеет позитивное действие на функцию печени, стимулируя регенерацию клеток и антихолестатическое действие. Также метионин и его производные, которые синтезируются в организме, имеют цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуют заживлению язвенных и эрозийных поражений. К тому же, метионин является антидотом при передозировке изониазида.
Вспомогательный компонент - янтарная кислота - является незаменимым компонентом цикла Кребса - центральной цепью метаболизма и основным способом генерирования энергии. Поступление янтарной кислоты активирует цикл Кребса, который позволяет стимулировать энергообразование и убыстряет процесс вывода нежелательных продуктов обмена (токсичных веществ). Туберкулез - инфекционное заболевание, которое сопровождается проявлениями интоксикационного синдрома в результате токсичного действия продуктов метаболизма микобактерии туберкулеза, продуктов распада собственных тканей организма и полихимиотерапии. Дополнительное введение янтарной кислоты при туберкулезе является патогенетически обоснованным и позволяет осуществить профилактику возникновения побочных эффектов, улучшает ход клинического процесса заболевания в результате стимуляции энергообразования в организме и ускорения элиминации токсичных веществ из организма.
Кроме того, препарат с данным составом позволяет повысить температуру хранения препарата, что важно при его транспортировке и хранении.
Исследования показали, что для стабильности водного раствора изониазида рН раствора должен иметь значения в пределах 5,5-6,5, оптимальный показатель значения рН раствора составляет 6,0. Наличие таких компонентов, как янтарная кислота и натрия сукцинат, позволяют придать водному раствору изониазида свойства буферного раствора, то есть стабилизирует значение рН препарата в процессе его длительного хранения, а также снижает скорость реакции гидролиза изониазида до гидразина, что в свою очередь снижает токсичность препарата при длительном хранении. Соотношение янтарной кислоты и натрия сукцината, а также их количество подобрано таким образом, чтобы рН раствора готового препарата имел значение 6,0, и проявлялся достаточный эффект снижения токсичности изониазида.
Вариант (варианты) осуществления изобретения
Препарат для лечения туберкулеза готовят известным специалистам способом путем растворения изониазида, метионина, янтарной кислоты и натрия сукцината в воде для инъекций, с последующей стерилизацией готового препарата.
Варианты выполнения составов заявленного препарата для лечения туберкулеза поясняются примерами.
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Предпочтительными являются составы заявленного препарата для лечения туберкулеза по примерам 1-3.
Полученные по примерам 1-10 образцы препаратов для лечения туберкулеза закупоривали в ампулах, стерилизовали и выдерживали в течение испытательного срока при определенной температуре. Были проведены серии испытаний хранения готовых препаратов при температуре 25°С (при влажности 60%) и температуре 45°С (при влажности 75%).
Усредненные показатели качества готовых препаратов после различных сроков хранения при температуре 25°С показаны в таблице 1.
Усредненные показатели качества готовых препаратов после различных сроков хранения при температуре 45°С показаны в таблице 2.
Из данных таблицы 1 видно, что заявленный препарат для лечения туберкулеза может храниться в течение указанного срока годности для препарата 2 года при температуре 25°С без ухудшения показателей качества препарата. Из данных таблицы 2 видно, что заявленный препарат для лечения туберкулеза может кратковременно храниться при температуре 45°С без ухудшения показателей качества препарата и без уменьшения срока годности препарата.
Для выяснения влияния вспомогательных веществ на гепатотоксичность изониазида было проведено изучение действия четырех препаратов:
- заявленного препарата;
- препарата, содержащего только изониазид;
- препарата, содержащего изониазид + янтарная кислота + натрия сукцинат;
- препарата, содержащего изониазид + метионин.
Для исследований использовались мужские особи крыс линии Wistar, весом 150+-10 г, содержались в стандартных условиях. Животные получали сухой стандартизованный корм (Hindustan Lever LTD) и воду без ограничения. Животные содержались при температуре окружающей среды +27+-2С с постоянной влажностью воздуха 55%, при 12 часовом световом дне.
Лекарственные препараты вводились животным через зонд. Животные были поделены на 5 групп численностью 10 особей в каждой группе:
Группа 1 - контрольная группа, которая не получала какой-либо терапии;
Группа 2 - животные, получавшие в течение 2 недель терапию заявленным препаратом состава из примера 1;
Группа 3 - животные, получавшие в течение 2 недель терапию препаратом, содержащим изониазид;
Группа 4 - животные, получавшие в течение 2 недель терапию препаратом, содержащим изониазид + янтарная кислота + натрия сукцинат;
Группа 5 - животные, получавшие в течение 2 недель терапию препаратом, содержащим изониазид + метионин.
По окончании курса терапии животные после 24 часового голодания были усыплены. Печень извлечена, промыта в физиологическом растворе, взвешена, гомогенизирована в 0.1 молярном Трис HCL буфере (рН 7.4) при температуре +4 0С (гомогенизатор Elvejem), и затем материал анализировался. Анализировали уровень липид пероксида (LPO), глютатиона (GSH), активность супероксид дисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глютатион пероксидазы (GPX), глютатион S-трансферазы (GST).
Данные анализа липид пероксида (LPO), глютатиона (GSH), супероксид дисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глютатион пероксидазы (GPX), глютатион S-трансферазы (GST) представлены в таблице 3.
Из результатов таблицы видно, что самые большие отклонения показателей липид пероксида (LPO), глютатиона (GSH), супероксид дисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глютатион пероксидазы (GPX), глютатион S-трансферазы (GST) от нормы были в группе животных, которые получали терапию изониазидом, более лучшими, по сравнению с изониазидом, были показатели у группы животных, которые получали терапию изониазид + янтарная кислота + натрия сукцинат, еще лучшие показатели были у группы животных, которые получали терапию изониазид + метионин, и, наконец, самые лучшие показатели, достаточно близкие к норме, были у группы животных, которые получали терапию заявленным препаратом.
Из таблицы 3 также видно, что вспомогательные вещества метионин, янтарная кислота и натрия сукцинат, усилили действие друг друга на снижение гепатотоксичности изониазида, и, соответственно, в данном случае можно сделать вывод о наличии синергизма в действии вспомогательных веществ.
Для оценки снижения токсичности заявленного препарата для лечения туберкулеза по сравнению с препаратом для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА" были проведены две серии исследований токсичности обоих препаратов на людях.
В первой серии исследований были две группы больных с более тяжелой формой туберкулеза, в каждой группе по 60 человек - одна группа больных принимала заявленный препарат для лечения туберкулеза, вторая группа больных принимала препарат для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА". Оценка токсичности препаратов проводилась по частоте проявлений побочных эффектов, которая определялась по количеству жалоб субъективного характера у больных на побочные эффекты от приема препаратов. В группе больных, которая принимала препарат для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА", жалобы на побочные эффекты были у 48 человек, то есть частота проявлений побочных эффектов составила 80%. В группе больных, которая принимала заявленный препарат для лечения туберкулеза, жалобы на побочные эффекты были у 38 человек, то есть частота проявлений побочных эффектов составила 63%. Как видно, частота проявлений побочных эффектов у заявленного препарата для лечения туберкулеза ниже на 17%, чем у прототипа.
Во второй серии исследований были две группы больных с более легкой формой туберкулеза, в каждой группе по 60 человек - одна группа больных принимала заявленный препарат для лечения туберкулеза, вторая группа больных принимала препарат для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА". Оценка токсичности препаратов проводилась аналогично по частоте проявлений побочных эффектов, которая определялась по количеству жалоб субъективного характера у больных на побочные эффекты от приема препаратов. В группе больных, которая принимала препарат для лечения туберкулеза "ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА", жалобы на побочные эффекты были у 44 человек, то есть частота проявлений побочных эффектов составила 73%. В группе больных, которая принимала заявленный препарат для лечения туберкулеза, жалобы на побочные эффекты были у 32 человек, то есть частота проявлений побочных эффектов составила 53%. Как видно, частота проявлений побочных эффектов у заявленного препарата для лечения туберкулеза ниже на 20%, чем у прототипа.
По результатам двух серий исследований можно сделать вывод, что заявленный препарат для лечения туберкулеза имеет токсичность ниже, чем у прототипа, и дает побочных эффектов примерно на 18% меньше.