Показания к выбору объема адъювантной лучевой терапии при радикальной мастэктомии у больных раком молочной железы

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПОКАЗАНИЯ К ВЫБОРУ ОБЪЕМА АДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАДИКАЛЬНОЙ МАСТЭКТОМИИ У БОЛЬНЫХ

РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЖА Жогина, Л.И. Мусабаева, Е.М. Слонимская

НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

В исследование включены 175 больных РМЖ Т2 4N0 2Мф, которые получали лечение с использованием нео- и адъювантной химиотерапии по схемам CMF, CAF и/или гормонотерапии (тамоксифеном) и радикальной мастэктомии. Больные были распределены на две группы: 143 пациентки получали дистанционную гамма-терапию (ДГТ) на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме СОД 40 - 44 Гр (I группа), 32 - дополнительно проводилась электронная терапия на область послеоперационного рубца СОД 38 - 44 изоГр (II группа). Местные рецидивы наблюдались у 20,3 % больных I группы, тогда как электронная терапия в сочетании с ДГТ обеспечивала надежный местно-регионарный контроль. Кроме того, у больных II группы были достоверно выше показатели 8-летней безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости, по сравнению с группой контроля. Факторами высокого риска местного рецидивирования у больных РМЖ являются: обширная местная (Т3 4) распространенность опухолевого процесса; возраст старше 50 лет; сохраненная мен-струально-овариальная функция; расположение первичного очага во внутренних квадрантах или центральных отделах молочной железы; мультицентричный рост опухоли; низкая степень дифференцировки опухолевых клеток; инфильтра-тивные формы РМЖ. Таким образом, планирование адъювантной лучевой терапии с учетом основных клинико-морфоло-гических параметров у больных РМЖ после радикальной мастэктомии позволяет выделить группу пациенток с высоким риском развития местного рецидива, которые требуют проведения лучевой терапии в полном объеме: на область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока.

INDICATIONS FOR THE CHOICE OF ADJUVANT RADIOTHERAPY EXTENT FOR PATIENTS WITH BREAST CANCER AFTER RADICAL MASTECTOMY

Zh.A. Zhogina, L.I. Musabaeva, E.M. Slonimskaya Cancer Research Institute, Tomsk Scientific Centre ofSBRAMN 175 patients with breast cancer (T24N02M<)) were treated with neo-and adjuvant chemotherapy according to CMF and CAF schedules and/or hormone therapy with tamoxifen following radical mastectomy. All patients were divided into 2 groups. Group I included 143 patients who received distant gamma-therapy (DGT) delivered to the areas of regional metastatic spread at a total dose of 40 - 44 Gy. Group II consisted of 32 patients who received electron beam radiotherapy delivered to the area of postoperative scar at a total isodose of 3 8 - 44 Gy in combination with DGT delivered to the areas of regional metastatic spread.

The rate of local recurrence for patients of Group I was 20,3 %. The 8 - year recurrence-free, metastases-free and overall survival rates were significantly higher for patients of Group II than for patients of Group I. High risk factors for local recurrence in patients with ВС were found to be extensive local (T3 4) cancer involvement, patient age <50 years, conserved menstrual and ovarian functions, location of primary tumor in internal quadrants or central parts of the breast, multi-centric tumor growth, low-differentiated tumors and infiltrating ВС. When planning ART delivered to the areas of postoperative scar and metastatic spread, it is necessary to take into account both the ASCO recommendations and the above clinical morphological factors of breast cancer prognosis.

Общепринятой считается точка зрения, согласно которой при лечении больных раком молочной железы. (РМЖ) должен применяться весь комплекс лечебных мероприятий, включающий в себя как системное, так и местное воздействие. Учитывая высокую потенцию рака молочной железы к диссеминации, достаточно большое внимание уделяется системной химиотерапии, однако методы локального воздействия не утратили своего значения и далеко не исчерпали свои возможности. Одно из ведущих мест в лечении местнораспространенного рака молочной железы занимает лучевая терапия, которая применяется с различными режимами фракционирования дозы. Если ведущие отечественные специалисты отдают предпочтение предоперационному способу, то методом выбора для большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия. Лучевое лечение рекомендуется начинать как можно раньше после хирургического вмешательства, обычно в пределах 12 нед, но не позднее 6 мес после мастэктомии [1,4].

В основном послеоперационная лучевая терапия у больных РМЖ, перенесших радикальную мастэктомию, осуществляется на зоны регионарного метастазирования. Дополнительное облучение области послеоперационного рубца проводится выборочно. Это связано, во-первых, с дефицитом необходимого радиологического оборудования (бетатронов или ускорителей, генерирующих пучок быстрых электронов), а во-вторых, с отсутствием четких критериев для выделения группы пациенток, которым оно действительно показано. В настоящее время пересматриваются показания к назначению адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца и зоны лимфооттока в связи с публикацией результатов трех больших рандомизированных исследований (Дания, Канада, США) [9,10].

Метаанализ 40 клинических исследований по использованию послеоперационной лучевой терапии на область передней грудной стенки и зоны метастазирования, зарегистрированных в Оксфордском университете и включающих данные о 20 000 пациентках, показал, что проведение облучения после мастэктомии приводит к сокращению частоты местнорегионарных рецидивов на 60 % (с 27 % в контроле до 9 %,

абсолютное отличие 18 %).

Пропорциональное сокращение частоты рецидивов оказалось схожим во всех клинических испытаниях независимо от подбора больных, режимов и источников лучевой терапии [5]. По данным Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,

проведение лучевой терапии ассоциируется со стойким уменьшением

показателей ежегодной смертности от рака молочной железы. Благоприятный эффект от облучения достигается за счет воздействия на скрытые микрофокусы опухолевых клеток в коже и мягких тканях грудной стенки или в неудаленных лимфатических коллекторах [7, 8].

В большинстве зарубежных и некоторых отечественных онкологических клиниках применяется методика широкопольного облучения шей-но-над-подключично-аксиллярного поля, области внутримаммарных лимфатических коллекторов и практически всей передней грудной стенки, включая не только послеоперационный шов, но и нормальные, не измененные опухолью ткани. Такой подход создает большую лучевую нагрузку на организм больной и возможность появления лучевых повреждений нормальных тканей [3, 11]. В связи с этим возникает вопрос, у какой категории больных и в каком объеме необходимо проводить адъювантную лучевую терапию на область послеоперационного рубца после радикальной мастэктомии? В планировании лучевого лечения актуальным остается поиск и доказательство прогностической значимости различных клинических и морфологических факторов, оказывающих влияние на частоту местных рецидивов у больных операбельными формами РМЖ.

Цель исследования. Определить показания для выбора объема адъювантной лучевой терапии при операбельных формах рака молочной железы в зависимости от основных прогностических факторов.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

Изучить частоту и сроки возникновения локо-регионарных рецидивов опухоли у больных операбельными формами РМЖ после комплексного лечения с использованием адъювантной лучевой терапии на зоны регионарного лимфооттока;

- Провести анализ общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости у больных РМЖ после комплексного лечения, включающего полихимиотерапию,

радикальную мастэк-томию и курс

адъювантной лучевой терапии;

Оценить влияние клиниш-морфологических факторов прогноза на частоту и сроки появления рецидивов РМЖ;

Определить показания для проведения адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца у больных операбельными формами РМЖ.

Материалы и методы

В исследование были включены 175 больных раком молочной железы Т2 - - 2М0,

комплексное лечение которых проводилось в отделениях общей онкологии и радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с 1981 по 2003 г. Большую часть больных составили пациентки моложе 50 лет -114

находились в состоянии менопаузы различной продолжительности. Следует отметить, что у 97 (55,4 %) пациенток был диагностирован мультицентричный рост опухоли. При морфологическом исследовании

Т2 Тм

Рис. 1. Распределение больных РМЖ по стадиям опухолевого процесса

инфильт-ративные формы рака молочной железы отмечались в 94 % случаев.

Всем больным проводилось полное клиническое обследование, которое включало: общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, оценку состояния свертывающей системы, рентгенографию легких, ЭКГ, УЗИ печени, молочной железы и зон регионарного лимфооттока, маммографию, скенирование костей скелета, цитологическое исследование биопсийного материала. Распространенность опухолевого процесса определялась согласно международной классификации по системе ТОМ (1987) (рис. 1).

Комплексное лечение всех больных осуществлялось по программе, которая включала несколько этапов (рис. 2):

I этап - проведение 1 - 3 курсов неоадъю-вантной химиотерапии по схемам СМБ, САБ стандартными дозами.

Пэтап - хирургическое вмешательство в объе

ме радикальной мастэктомии выполнялось через 7-14 дней после окончания неоадъювантной хи

миотерапии. Выбор объема операции зависел от местной распространенности первичной опухоли и наличия метастатически измененных лимфа тических узлов. У 100 (57 %) больных выполня

лась радикальная мастэктомия с сохранением большой и малой грудных мышц (по Маддену), у 67 (38,3 %) - радикальная мастэктомия с сохра

нением большой грудной мышцы (по Пейти). Пяти (3 %) пациенткам была проведена мастэк

томия с удалением обеих грудных мышц (по Холстеду) и трем (1,7 %) - простая мастэктомия с подмышечной лимфаденэктомией.

Ш этап - через две-три недели после выполнения операции и заживления раны проводился первый курс адъювантной химиотерапии по указанным выше схемам. Выбор того или иного режима системной химиотерапии зависел от распространенности опухолевого процесса, уточненной после гистологического исследования операционного материала.

IV этап - всем больным проводилась послеоперационная дистанционная гамматерапия на аппарате «Рокус-М» на зоны регионарного ме-тастазирования. Режим облучения: РОД 2,0 Гр, 5 раз в неделю, СОД 40 - 44 Гр. Тридцати двум пациенткам дополнительно назначалась электронная терапия на область послеоперацион-

ного рубца, которая осуществлялась с использованием малогабаритных бетатронов с энергией 7-10 МэВ в режиме РОД 3,0 Гр, 10 -12 сеансов, СОД 38 - 44 Гр по изоэффекгу. Показаниями для ее проведения служили: большой размер опухоли (Т3 4К0), ее мультицент-ричный рост, наличие множественных метастатически измененных лимфатических узлов (N2), прорастание опухолью кожи или фасции.

V этап - продолжение адъювантной химиотерапии: 3-4 курса химиотерапии по схеме СМБ с интервалами в 2,5 мес. У больных, находящихся в состоянии менопаузы, по окончании химиотерапии проводилась антиэстрогенная терапия.

Критериями оценки эффективности комплексного лечения являлись: частота и сроки появ-

ления местных рецидивов, метастазов, летальных исходов; показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости за период наблюдения восемь лет. Кроме того, оценивалось влияние клинических (возраст, состояние менструально-овариальной функции, распространенность опухолевого процесса, локализация и характер роста опухоли, вид оперативного вмешательства) и морфологических (степень дифференцировки опухолевых клеток и гистологический вариант опухоли) на частоту местного рецидивирования опухоли.

Для более удобной интерпретации результатов исследования в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии были сформированы две группы больных (рис. 2).

Изучаемые группы больных с операбельными формами рака молочной железы были репрезентативны по основным клиническим и морфологическим параметрам.

Результаты и обсуждение

Местные рецидивы опухоли за восемь лет динамического наблюдения были отмечены у 29 (20,3 %) из 143 больных РМЖІ группы, восьмилетняя безрецидивная выживаемость составила 34,6 ± 6,8 %. В 69 % случаев диагностировались единичные рецидивы опухоли, у 31 % больных наблюдались

множественные опухолевые очаги. По распространенности опухолевого процесса у 24 (83 %) из 29 пациенток рецидив локализовался в области послеоперационного рубца. У трех (10 %) больных. РМЖ (ТДМ0, Т4^М0, Т3К0М0) был выявлен локо-регионарный рецидив с одновременным поражением послеоперационного рубца и аксиллярных лимфоузлов одноименной стороны, у двух (7 %) пациенток с

Регионарный рецидив. 7%

Локо-регионарный

Местный

рецидив

Рис. 3. Характер и частота рецидивов РМЖ

Рис. 4. Частота и сроки появления местных рецидивов у больных РМЖ I группы

РМЖ Т2К2М0, Т3К,М0 - рецидив носил регионарный характер (поражение аксиллярных и шейно-надключичных лимфоузлов) (рис. 3).

Как следует из данных, представленных на рис. 4, наибольший процент местных рецидивов был зафиксирован в течение первых двух лет после окончания лечения.

Необходимо отметить, что у 32 больных II группы возврата к опухоли не отмечалось. Однако сроки наблюдения за пациентками были различными: только 6 больных РМЖ имели 100 % восьмилетнюю безрецидивную

выживаемость, 7 пациенток - 100 %

трехлетнюю безрецидивную выживаемость, 19 больных РМЖ наблюдались без признаков рецидива опухоли в течение двух лет.

Метастатическое поражение преимущественно легких, костей и печени наблюдалось у 35 (24,5 %) из 143 пациенток I группы и у 2 (6,3 %) - П группы. Продолжительность жизни без признаков отдаленного метастазирования за восемь лет наблюдения составила в I группе 30,5 ± 7,9 %, во П группе

- 84,3 ± 4,7 % (р<0,05). Частота летальных исходов была максимальной в I группе (11,4 %) против 3 % во П группе. Показатели общей восьмилетней выживаемости составили: 58,6 ± 7,8 % и 94,3 ± 6,5 %, соответственно (р<0,05).

На основании полученных в исследовании данных можно сделать вывод о том, что в группе больных, которым не проводилось облучение послеоперационного рубца, отдаленные результаты лечения были значимо хуже, чем в группе сравнения: наблюдался высокий процент рецидивов опухоли, метастазов, летальных исходов и, соответственно, низкие показатели выживаемости.

Как известно, местный рецидив опухоли является маркером отдаленных метастазов и опосредованно влияет на общую выживаемость больных РМЖ [6]. Поэтому нами был проведен анализ влияния прогностически значимых клинических и морфологических факторов на частоту и сроки местного рецидивирования у больных РМЖ I группы. Одним из наиболее важных критериев является распространенность опухолевого процесса. Анализ частоты появления рецидивов проводился у больных РМЖ в зависимости от размеров первичной опухоли и метастатического поражения лим-

Ж.А. ЖОГИНА, ЛИ. МУСАБАЕВА, ЕМ. СЛОНИМСКАЯ

РМЭпо Пейти I РМЭ по Мадден

фатических коллекторов (рис. 5). Высокий процент рецидивов РМЖ наблюдался не только у больных с обширной местной и регионарной распространенностью опухоли (Т^ M - 46 %, ОТ N,M - 27 %), но и у пациенток с РМЖ Т^оМ) -15 %. Полученные результаты позволяют полагать, что на возникновение рецидива оказывает влияние не только стадия опухолевого процесса, но и другие параметры.

Было проведено изучение частоты появления местных рецидивов в зависимости от модификации радикальной мастэктомии (РМЭ). В клинической практике наиболее часто выполняются функционально-щадящие радикальные мастэктомии по Пейти и Маддену. Полученные результаты показали, что у пациенток, которым выполнялась РМЭ по Пейти, процент рецидивов опухоли был в пять раз выше (35 %), по сравнению с подгруппой больных с РМЭ по Маддену (7 %). Однако пациентки с РМЭ по Пейти имели исходно более обширную местную и регионарную распространенность опухолевого процесса: Т3 4К1М0 - 10,6 %, Т3.4К0М0 - 9,1 %, по сравнению с больными, которым была выполнена мастэктомия по Маддену (Т3 4^М0 -2,3 %, Т3 4^М0 - 1 %), что не позволяет адекватно учитывать данный параметр (рис. 6).

Одним из прогностически значимых критериев для больных РМЖ является возраст. Было выявлено, что на первом году наблюдения у женщин моложе 50 лет рецидивы опухоли наблюдались практически в три раза чаще, по сравнению с больными старше 50 лет (табл. 1). Различия достоверны (р<0,05). При дальнейшем динамическом наблюдении значимых отличий выявлено не было.

Рис. 6.

Частота местных рецидивов у больных I группы в зависимости от вида радикальной мастэктомии

Таблица 1

Частота и сроки появления местных рецидивов опухоли у больных I группы в зависимости от возраста больных

Сроки наблюдения

Возраст

< 50 лег

1 год 10(11)* 2(4)*

2 года 4

3 года 3

4 года 1

5 лет 1(1.1) -

6 лет 1

7-8 лет

Всего 20

Примечание: * - статистическая достоверность различий между группами (р<0,05).

Поскольку в исследование входили пациентки как с сохраненной менструальной функцией, так и в состоянии менопаузы, нами проводилась оценка частоты появления местных рецидивов в зависимости от данного критерия. При сохраненном менструальном цикле рецидивы опухоли были выявлены в 22 % наблюдений, по сравнению с 15,6 % - у больных, находящихся в состоянии менопаузы. Выявленные различия оказались статистически значимыми (р<0,05).

Рецидивы опухоли наблюдались при различных локализациях первичного опухолевого очага. У больных с расположением новообразования во внутренних квадрантах и центральных отделах молочной железы процент местных

Показания к выбору объема адъювантной лучевой терапии при радикальной мастэктомии у больных РМЖ

квадранты квадранты отделы

молочной

жвлезы

Рис. 7. Частота местных рецидивов РМЖ у больных I группы в зависимости от локализации опухолевого очага

Мультицентричный Уницентричный рост

рост опухоли опухоли

Рис. 8. Частота местных рецидивов РМЖ у больных I группы в зависимости от характера роста опухолевого очага

рецидивов был достоверно выше, по сравнению с пациентками, имевшими

наружную локализацию опухоли (р<0,05) (рис. 7).

На частоту появления местных рецидивов большое влияние оказывал характер роста опухоли. Так, у пациенток с мультицентричным ростом опухолевого очага процент рецидивов был в 2 раза выше (68 %), по сравнению с больными, имевшими уницентричньгй тип роста опухоли - 32 % (рис. 8). Выявленные

различия статистически достоверны (р<0,05).

В процессе исследования было отмечено, что наибольшее количество рецидивов опухоли возникало у больных, имевших низкодифференцированный РМЖ - 44 %, по сравнению с пациентками с умеренно (12 %) - и

высокодифферен-цированными опухолями (8 %) (р<0,05). Необходимо отметить, что все выявленные рецидивы опухоли наблюдались у больных с инфильт-ративными формами РМЖ.

Согласно рекомендациям ASCO от 1999 г. [11], прогностически неблагоприятными критериями в отношении развития рецидива РМЖ, которые должны учитываться при назначении послеоперационной лучевой терапии, являются: большой размер опухоли (Т3 4), наличие метастатически пораженных лимфатических узлов (4 и более), прорастание опухолью кожи/ фасции, наличие «позитивных» краев послеоперационной раны, т.е. содержащих опухолевые клетки. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что перечень этих неблагопри-

ятных критериев прогноза может и должен быть расширен. К достоверным факторам высокого риска рецидивирования следует отнести: расположение первичного опухолевого очага во внутренних квадрантах и центральных отделах молочной железы, мультицентричный характер роста опухоли, низкую степень диф-ференцировки опухолевых клеток, инфильтра-тивные формы рака молочной железы. Кроме того, необходимо учитывать «молодой» возраст больных и наличие сохраненной менструальной функции, поскольку пациентки данной категории имеют высокую тенденцию к появлению местных рецидивов опухоли, особенно в первые годы наблюдения. Использование дополнительных методов диагностики, например, таких как торакоскопическая пара-стернальная лимфаденэктомия, может вносить коррективы в тактику планирования лучевой терапии на парастернальную область у больных РМЖ [2]. В целом, при планировании объема лучевой терапии у больных РМЖ после радикальной мастэктомии необходимо принимать во внимание максимальное количество факторов, сопряженных с высоким риском развития местного рецидива опухоли.

Подтверждением вышесказанному являются результаты лечения 32 больных РМЖ II группы. Несмотря на то, что пациентки имели сочетание неблагоприятных прогностических факторов и, соответственно, высокий риск развития местного рецидива опухоли, своев-

ременно и адекватно проведенный курс адъювантной лучевой терапией на область послеоперационного рубца и зоны регионарного метастазирования позволил добиться полного локо-регионарного контроля, а также более высоких показателей безметастатической и общей выживаемости, по сравнению с больными I группы.

Дифференцированный подход к назначению лучевой терапии пациенткам после РМЭ позволит избежать избыточного облучения организма и уменьшить число лучевых повреждений нормальных тканей, что в настоящее время является актуальным в отношении качества жизни больных РМЖ [3].

Заключение. Таким образом, планирование адъювантной лучевой терапии с учетом основных клинико-морфологических параметров у больных РМЖ после выполнения радикальной мастэктомии позволяет выделить группу пациенток с высоким риском развития местного рецидива, которые требуют проведения лучевой терапии в полном объеме: на область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока.

Литература

1. Канаев СВ. Роль лучевой терапии в лечении рака молоч ной железы // Пракгаческая онкология. 2002. Т. 3, № 1. С. 45 - 50.

2. Комаров И.Г., Нечушкин М.И., Триголосов А.В. и др. Место видеоэндоскопической хирургии в комплексном лече нии рака молочной железы // Сборник материалов VIII Рос сийского онкологического конгресса. М., 2004. С. 46 - 47.

3. Пасов В.В. Патогенетические механизмы развития мес тных лучевых повреждений у больных раком молочной железы (обзор) // Мед. радиология и рад. безопасность. 2002. Т. 47, Х° 1. С. 61 - 67.

4. Семигпазов В. Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2000. № 1. С. 18-27.

5. Семигпазов В. Ф. Роль лучевой терапии в лечении ран них стадий рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2000.

№ 1. С. 28 - 35.

6. Фортин А., Ларошель М., Лавердьер Ж. и др. Местные рецидивы служат причиной уменьшения выживаемости у боль ных РМЖ, пролеченных с помощью консервативной опера ции и послеоперационной лучевой терапии // Международ ный медицинский журнал. 1999. № 9 - 10. С. 505 - 514.

7. Arriagada Я, RutqvistL.E., Mattason A. et al. Adequate

locoregoinal treatment for early secondary dissemination //

J.

Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 2869 - 2878.

8. Hellman S. Stopping metastases at their sourse //

New.

Eng. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 996 - 997.

9. Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard S. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal woman

with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy // New.

Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 949 - 955.

10.Ragaz J., Jacson J.M., Le N. et al Adjuvant radiotherapy

and chemotherapy in node-positive premenopausal woman with

breast cancer // New. Engl. J. Med. 1997. Vol. 10. P. 455 -460.

11.Recht A. Local-regional failure rates after mastectomy

among patients treated with chemotherapy and tamoxifen // Atlanta: ASCO Educational Book, 1999. P. 635 - 639.

Поступила 21.01.05