СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N',N'-БИС{[АЛКИЛ(ФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]МЕТИЛ} АРИЛГИДРАЗИДОВ
METHOD OF PRODUCING N',N'-BIS{[ALKYL(PHENYL)SULPHANYL]METHYL}ARYLHYDRAZIDES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]}арилгидразидов общей формулы (1):
Гетеро(N,O,S)атомные соединения перспективны в качестве новых модифицированных фармакологически активных препаратов [Z. Brzozowski, F. Saczewski and М. Gdaniec. Synthesis, Structural Characterization and In Vitro Antitumor Activity of Novel 6-Chloro-1,1-dioxo-1,4,2-benzodithiazie Derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, №11, p 3673-3681; Pawar R.В., Mulwad V.V. Synhesis of some biologically active pyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives IIХГС, 2004, №2, c.257-263].
2
Известен способ [Кейко H.А., Степанова Л.Г., Воронков М.Г. и др. Синтез, ДНК-ингибирующая и противоопухолевая активность тиосемикарбазона 2-формил-2,5-диметокси-2,3-дигидро-4Н-пирана, его этильного аналога и медного комплекса // Хим.-фарм. ж-л. 2002, Т.36, №8, с.11-13] гетероциклизации гидразидов по группе -NH с получением ацилгидразонов (2) реакцией гидразидов кислот с альдегидами.
Известным способом не могут быть получены N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразиды общей формулы (1).
Известен способ [Мовсумзаде М.М., Гасанова Е.Т., Билалов С.Б. и др. Нефтехимия, 42, №5, 2002, с.398-400] получения N,N-бис-(алкилтиометил)-N-алкил(бензил)аминов (3) взаимодействием первичных аминов с алкилтиолами и формальдегидом по схеме:
Известным способом не могут быть получены N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразиды общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразидов формулы (1).
Предлагается новый способ получения N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразидов общей формулы (1).
2
6
4
3
6
4
3
2
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии арилгидразида общей формулы ArC(O)NHNH, где Ar=p-CHN, о-СНОСН (изоникотин-гидразид, 2-метоксибензгидразид), с предварительно полученной смесью тиола общей формулы RSH, где R=n-Pentyl, i-Pr, Ph (н-пентилтиол, изопро-пилтиол, тиофенол), и формальдегида в присутствии катализатора SmCl·6HO, взятыми в мольном соотношении RC(O)NHNH: тиол: формальдегид: SmCl·6HO=10:20:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:20:0.5, при температуре 75-85°С и атмосферном давлении в смеси растворителей этиловый спирт - хлороформ в течение 22-26 ч. Выход N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразидов (1) составляет 80-97%. Реакция протекает по схеме:
Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием арилгидразидов, формальдегида и тиолов. Исходные реагенты берутся в стехиометрическом соотношении. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения или уменьшения содержания тиолов или формальдегида по отношению к арилгидразидам приводит к снижению выхода целевых продуктов (1).
3
2
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 0.7 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl·6HO менее 0.3 ммолей снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.
Реакции проводили при температуре 80°С. При меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали смесь растворителей этиловый спирт - хлороформ, т.к. в ней хорошо растворимы исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа:
3
2
В известном способе Д N,N-бис-(алкилтиометил)-N-алкил(бензил)амины получают взаимодействием аминов с тиолами и формальдегидом. В предлагаемом способе N',N'-6иc{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразиды (1) получают взаимодействием арилгидразидов с тиолами и формальдегидом с участием в качестве катализатора SmСl·6НО.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразиды общей формулы (1).
Способ поясняется примерами:
3
2
Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, помещают 20 ммолей тиофенола, 20 ммолей формальдегида (37%-ный водный раствор) и перемешивают в течении 20 минут при температуре 20°С, затем добавляют 10 ммолей изоникотингидразида и 0.5 ммоль катализатора SmСl·6НО, растворенных в 5 мл. смеси хлороформ - этиловый спирт (1:1) и перемешивают 24 ч при температуре 80°С. Из реакционной массы выделяют N',N'-бис[(фенилсульфанил)метил]изоникотингидразид (1) с выходом 91%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
№ п/п
Исходный гидразид ArC(O)NHNH<sub>2</sub>
Исходный тиол, RSH
Соотношение ArC(O)NHNH<sub>2</sub>:CH<sub>2</sub>O: тиол: SmCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час
T, °С
Выход (1), %
1
изоникотин-гидразид
PhSH
10:20:20:0.5
24
80
91
2
-//-
PhSH
10:20:20:0.7
24
80
97
3
-//-
PhSH
10:20:20:0.3
24
80
80
4
-//-
PhSH
10:20:20:0.5
26
80
96
5
-//-
PhSH
10:20:20:0.5
22
80
86
6
-//-
PhSH
10:20:20:0.5
24
75
84
7
-//-
PhSH
10:20:20:0.5
24
85
95
8
-//-
i-PrSH
10:20:20:0.5
24
80
81
9
2-метокси-бензидразид
PhSH
10:20:20:0.5
24
80
92
10
2-метокси-бензидразид
n-C<sub>5</sub>H<sub>11</sub>SH
10:20:20:0.5
24
80
85
Все опыты проводили в смеси хлороформ - этиловый спирт (1:1, объемные).
Спектральные характеристики N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразидов (1).
N',N'-Бис[(фенилсульфанил)-метил] изоникотингид разид
-1
1
10,10'
8
13
10,10'
3,5
15,15'
14,16,14,'16'
13,17,13',17'
12,12'
4
2,4
+
+
отн.
ИК-спектр, ν/см: 690, 742, 910, 1081, 1267-1306, 1410-1437, 1479, 1551, 1580, 1672, 3054, 3211. Спектр ЯМР Нδ, м.д.: 4.73 с (4Н, Н); 7.09 - 7.65 м (14Н, Аr); 8.59 с (1Н, Н). Спектр ЯМР С δ, м.д.: 61.96 с (С); 120.74 с (С); 127.29 с (С); 129.40 с (C); 130.78 с (С); 135.56 с (С); 139.73 с (С); 150.32 с (С); 163.07 с (С7). Масс-спектр, m/z (I, %): 420.162 (100) [М+К]; 404.201 (10) [M+Na].
2-Метокси-N',N'-бис[(фенил-сульфанил)метил]бензгидразид
-1
1
18
10,10'
13
19
10,10'
3
1
5
15,15'
6
14,16,14,'16'
13,17,13',17'
4
12,12'
2
7
+
+
отн
ИК-спектр, ν/cm: 692, 743, 903, 1023, 1110, 1239-1361, 1481, 1514, 1599, 1666, 1711,2839, 2942, 3003, 3057, 3303. Спектр ЯМР Н δ, м.д.: 3.81 с (3Н, Н); 4.76 с (4Н, Н); 6.90-8.16 м (14Н, Аr); 9.60 с (1Н, Н8). Спектр ЯМР С δ, м.д.: 55.95 с (С); 61.97 с (С); 111.23 с (С); 114.36 с (С); 121.19 с (С); 127.20 с (С); 127.54 с (С); 128.91 с (С); 130.41 с (с); 133.26 с (С); 135.89 с (С); 157.44 с (С); 163.62 с (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 449.145 (100) [М+K]; 433.186 (30) [M+Na].
N',N'-Бис[(изопропил-сульфанил)метил]изоникотин-гидразид
-1
1
13,14,13',14
12,12'
10,10'
8
13
13,14,13',14'
12,12'
10,10'
3,5
4
2,4
7
+
+
+
отн.
ИК-спектр, ν/cм: 675, 757, 905, 1060, 1242-1303, 1409-1458, 1553, 1601, 1666, 2866-2960, 3247. Спектр ЯМР Н δ, м.д.: 1.30 д (12Н, H'); 3.13 м (2Н, Н); 4.27 с (4Н, Н); 7.61-7.82 м (4Н, Аr); 8.75 с (1H, Н). Спектр ЯМР С δ, м.д.: 23.22 с (С); 35.46 с (С); 56.92 с (С); 120.72 с (С); 140.24 с (С); 150.38 с (С); 163.36 с (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 314.352 (80) [М+Н]; 336.313 (50) [M+Na]; 352.280 (100) [М+К].
2-Метокси-N',N'-бис[(пентил-сульфанил)метил]бензгидразид
-1
16,16'
14,15,14',15'
13,13'
12,12'
17
10,10'
4
5
6
8
13
16,16'
15,15'
14,14'
13,13'
12,12'
17
10,10'
3
1
5
6
4
2
7
+
+
отн.
ИК-спектр, ν/cм: 680, 756, 902, 1022, 1161, 1238-1293, 1481, 1512, 1600, 1668, 2857-2956, 3312, 3403. Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 0.86 т (6Н, Н); 1.31 м (8Н, Н); 1.62 м (4Н, Н); 2.68 к (4Н, Н, J 7.2 Гц); 3.99 с (3Н, Н); 4.72 с (4Н, Н); 6.97 д (1Н, Н3, J 8.4 Гц); 7.07 т (1Н, Н); 7.45 т (1Н, Н); 8.18 д (1H, Н, J 8.4 Гц); 9.37 с (1Н, Н). Спектр ЯМР С δ, м.д.: 13.90 с (С); 22.00 с (С); 29.78 с (С); 30.40 с (С); 32.52 с (С); 55.83 с (С); 58.44 с (С); 111.10 с (С); 120.16 с (С); 121.11 с (С); 132.11 с (С); 132.80 с (С); 157.06 с (С); 163.62 с (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 437.279 (100) [М+K]; 421.321 (10) [M+Na].