Опыт применения препарата циклоспоринa (глазные капли) в лечении пациентки с синдромом "сухого глаза" тяжелой степени

DOI: 10.21689/2311-7729-2019-19-1-50-53

Опыт применения препарата циклоспоринa (глазные капли) в лечении пациентки с синдромом «сухого глаза» тяжелой степени

О.И. Лебедев1, А.В. Суров1, Е.В. Акентьева2

1ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия 2БУЗОО «КОБ им. В.П. Выходцева», Омск, Россия

РЕЗЮМЕ

Синдром «сухого глаза» (ССГ) вызывает воспалительный процесс аутоиммунного характера. Следовательно, в лечении данной группы пациентов патогенетически обоснованным является использование препаратов с иммунодепрессивным механизмом действия. При неэффективности слезозаместительной терапии и других средств корнеопротекции можно ожидать положительного результата от местного применения 0,05% эмульсии циклоспорина. Циклоспорин — ингибитор кальциневрина, механизм действия которого преимущественно основан на блокаде действия Т-клеток, сопровождающейся снижением высвобождения про-воспалительных цитокинов и предотвращением апоптоза бокаловидных клеток. В данной работе приведен клинический опыт применения препарата циклоспорина у длительно лечившейся пациентки без стойкой положительной динамики с ССГ тяжелой степени. На фоне применения эмульсии циклоспорина 0,05% в виде глазных капель отмечалось улучшение субъективных показателей, данных функциональных проб, произошла эпителизация инфильтратов роговицы. Анализ результатов клинических проявлений и функциональных проб позволяет сделать вывод о высокой эффективности местного применения препарата циклоспорина в лечении ССГ тяжелой степени, проявляющегося воспалительно-дегенеративными изменениями роговицы и конъюнктивы, с учетом аутоиммунного характера воспаления, а также при неэффективности стандартной слезозаместительной и противовоспалительной терапии.

Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ксероз, аутоимунное воспаление, апоптоз, бокаловидные клетки, противовоспалительная терапия, циклоспорин.

Для цитирования: Лебедев О.И., Суров А.В., Акентьева Е.В. Опыт применения препарата циклоспорина (глазные капли) в лечении пациентки с синдромом «сухого глаза» тяжелой степени. РМЖ «Клиническая офтальмология». 2019;19(1):50—53.

Clinical experience with cyclosporine eye drops for severe dry eye

O.I. Lebedev1, A.V. Surov1, E.V. Akentieva2

1Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation

2Clinical Ophthalmologic Hospital named after V.P. Vykhodtsev, Omsk, Russian Federation

ABSTRACT

Dry eye disease provokes inflammation of autoimmune origin. Therefore, immunosuppressants are pathogenetically reasonable for this disorder. Topical 0.05% cyclosporine emulsion may provide good treatment outcomes when tear replacement drops and corneal protective remedies are ineffective. Cyclosporine is a calcineurin inhibitor which blocks T cells thus decreasing pro-inflammatory cytokine release and preventing goblet cell apoptosis. This paper describes clinical experience with cyclosporine in a woman with severe dry eye who received long-term treatment without stable favorable outcomes. Topical 0.05% cyclosporine emulsion (eye drops) improves subjective signs and functional test results as well as provides corneal infiltrate epithelialization. The analysis of clinical sings and functional test results demonstrates that cyclosporine is highly effective for severe dry eye which manifests with corneal and conjunctival inflammation and degeneration (especially considering autoimmune origin of the inflammation). In addition, this agent provides favorable outcomes when standard tear replacement and anti-inflammatory treatment is ineffective.

Keywords: dry eye, xerosis, autoimmune inflammation, apoptosis, goblet cells, anti-inflammatory treatment, cyclosporine.

For citation: Lebedev O.I., Surov A.V., Akentieva E.V. Clinical experience with cyclosporine eye drops for severe dry eye. Russian Journal of

Clinical Ophthalmology. 2019;19(1):50-53.

Синдром «СУХОГО ГЛАЗА»

Ксероз роговицы и конъюнктивы (синдром «сухого глаза» (ССГ)) — полиэтиологическое заболевание, которое возникает из-за снижения секреторной функции слезных и слизистых желез на почве какого-либо системного заболевания либо из-за причин локального характера или выраженного авитаминоза А [1, 2].

Прогрессирующее истончение роговицы при ССГ является проблематичным и тяжелым состоянием. Происходит повышение осмолярности слезной пленки, что вызывает воспалительный процесс на поверхности глазного яблока [3, 4]. Гиперосмолярность неблагоприятно влияет на поверхностные эпителиальные клетки конъюнктивы и роговицы, повреждая их и запуская выработку провос-

550

Vol. 19, №1, 2019

палительных цитокинов и медиаторов воспаления [5]. Впоследствии такие изменения приводят к инфильтрации конъюнктивы воспалительными клетками, способствуя хронизации процесса [3, 6—11]. Залог успеха терапии — прежде всего в компенсации воспалительной реакции конъюнктивы и роговицы [3, 6—11].

С учетом аутоиммунного характера заболевания патогенетически обоснованным является использование препаратов с иммунодепрессивным механизмом действия [3, 12].

Новая группа нестероидных средств с противовоспалительным иммуносупрессивным действием — ингибиторы кальциневрина. Механизм их действия основывается на ингибировании фосфатазной активности кальциневри-на, что приводит к невозможности дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-кле-ток, необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию провоспалительных цитокинов [2]. Одним из таких препаратов является циклоспорин [2]. Следствием фармакологического эффекта циклоспорина являются снижение степени воспалительной инфильтрации эпителиального слоя, в т. ч. слезных желез, а также уменьшение апоптоза эпителиальных клеток конъюнктивы и повышение плотности бокаловидных клеток. В результате уменьшается выраженность плоскоклеточной метаплазии эпителия конъюнктивы, отмечается повышение слезопродукции [13].

Местное применение циклоспорина останавливает текущую иммунную реакцию за счет препятствия активации Т-лимфоцитов в конъюнктиве. При этом циклоспорин, препятствуя миграции новых лимфоцитов в конъюнктиву, способствует затуханию воспалительного процесса [14-16].

Наряду со снижением уровня активированных Т-лим-фоцитов в эпителии глазной поверхности на фоне инстил-ляций циклоспорина отмечено также снижение концентрации продуцируемых ими провоспалительных цитокинов, повреждающих эпителий глазной поверхности и слезные железы [14, 17].

Представлен клинический опыт применения эмульсии циклоспорина 0,05% в виде глазных капель в лечении рого-вично-конъюнктивального ксероза у пациентки с тяжелой формой ССГ.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Пациентка Ч. (68 лет) впервые обратилась 08.04.2015 г. с жалобами на боль, дискомфорт, ощущение инородного тела, резь, покраснение, снижение остроты зрения обоих глаз.

Офтальмологический анамнез: страдает рецидивирующим кератоконъюнктивитом обоих глаз неясной этиологии с 2011 г. Неоднократно проходила курсы противовирусной терапии у инфекциониста. Был достигнут положительный эффект в течение 1-2 лет. Местное лечение в настоящее время стандартными схемами терапии — без эффекта.

Миопия средней степени с детства. Пользуется корригирующими очками. Диагноз «первичная открытоуголь-ная глаукома» обоих глаз впервые поставлен в 2002 г. Получает гипотензивную терапию дорзоламидом с частотой инстилляций 3 р./сут.

Status oculorum.

Vis OD = 0,001 н/к, OS = 0,05 н/к.

ВГД (бесконтактная тонометрия): OD — технически невозможно, OS — 12,0 мм рт. ст.

Рис. 1. Биомикроскопическая картина состояния роговицы и конъюнктивы OD (a) и OS (b) при первичном обращении Fig. 1. Biomicroscopy: OD (A) and OS (B) corneal and conjunctival conditions at first visit

1—787 ..С 1

_ _И

Рис. 2. ОКТ роговицы OD (a) и OS (b) Fig. 2. OCT of the OD (a) and OS (b) cornea

OD — смешанная инъекция конъюнктивы. В центральной зоне роговицы — глубокий эрозивный инфильтрат с неровными краями диаметром 2x3 мм, без отделяемого на фоне старого сосудистого помутнения роговицы, занимающего нижнюю половину роговицы. Передняя камера — средней глубины, влага прозрачная. Зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет вялая. Рефлекс с глазного дна слабо-розовый. Глубжележащие отделы не визуализируются (рис. 1а).

OS — смешанная инъекция конъюнктивы. На роговице на 9 и 1 ч — округлые эрозивные инфильтраты до 1 мм в па-раоптической зоне на фоне старого облаковидного помутнения роговицы диаметром до 3 мм на 2 ч. На периферии имеется поверхностная неоваскуляризация с тенденцией к распространению на помутнение до 1-2 мм от края лимба. Передняя камера средней глубины, влага прозрачная. Помутнение в кортикальных слоях хрусталика. Зрачок диаметром 4,5 мм (медикаментозный мидриаз). Рефлекс с глазного дна слабо-розовый. Глазное дно в «тумане», структуры глазного дна не просматриваются (рис. 1Ь).

Тест Ширмера: OD — 4 мм, OS — 5 мм.

Время разрыва слезной пленки: OD — 2 с, OS — 3 с.

Оптическая когерентная томография (ОКТ)роговицы представлена на рисунке 2: OD — роговица неравномерная по толщине: местами резкое истончение до 230 мкм, местами выраженное утолщение до 787 мкм, структура роговицы неоднородна, контур профиля неправильный; OS — контур профиля ровный, правильный, структура и толщина не изменены.

Диагноз: Ои — кератоконъюнктивит, рецидив. ССГ тяжелой степени. Помутнение роговицы. Миопия средней степени. Осложненная катаракта. Первичная открытоугольная 1а глаукома, компенсированная.

Терапия на момент визита: глазные капли левофлокса-цин — 4 р./сут в оба глаза 7 дней; калия полирибоаденилат, калия полирибоуридилат — 6 р./сут в оба глаза 7 дней; ин-дометацин — 4 р./сут в оба глаза 14 дней; глазной гель ган-цикловир —5 р./сут в оба глаза 18 дней; дорзоламид — 3 р./сут в оба глаза постоянно.

Рис. 3. Положительная динамика через 3 мес. от начала терапии циклоспорином OD

Fig. 3. Positive response after the start of the therapy of OD (a) and OS (b) with cyclosporine within 3 months

Рис. 5. Состояние роговицы и конъюнктивы OD через 6 мес. от начала терапии циклоспорином

Fig. 5. Condition of the OD cornea and conjunctiva 6 months after the start of the therapy with cyclosporines

Назначенное лечение: глазные капли циклоспорин — по 1 капле 2 р./сут в оба глаза; гиалуронат натрия 0,15% — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза; дорзоламид — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза.

На повторном осмотре через 1 мес. от начала терапии (08.05.2015 г.) субъективно пациентка отмечала положительную динамику в виде исчезновения боли, уменьшения частоты и выраженности симптомов раздражения глаз, повышения остроты зрения. Пациентка самостоятельно отменила применение препарата гиалуронат натрия 0,15% в связи с возникновением зуда, выраженного покраснения глаз после инстилляции данных глазных капель.

Status oculorum.

Vis OD=0,05 c sph—7,0 D=0,1;

Vis OS=0,1 c sph—6,5 D=0,4.

При биомикроскопии по сравнению с предыдущим осмотром: OD — гиперемия конъюнктивы уменьшилась. Активная эпителизация эрозии роговицы, отсутствует пе-рифокальный отек эпителия. Помутнение стало более прозрачным (рис. 3a). OS — конъюнктива умеренно гипере-мирована. Роговица эпителизирована полностью. Сосуды, врастающие с периферии, запустели (рис. 3b).

Тест Ширмера: OD —10 мм, OS — 10 мм.

Время разрыва слезной пленки: OD — 7 с, OS — 8 с.

ОКТ роговицы: OD — в динамике толщина роговицы в параоптической зоне уменьшилась, сформировалось негомогенное помутнение в строме (рис. 4).

Назначенное лечение: рекомендовано продолжить ин-стилляции циклоспорина по 1 капле 2 р./сут в оба глаза.

К лечению добавлен препарат, содержащий кармеллозу натрия и глицерол (с 14.04.2015 г.), — по 1 капле 4 р./сут в оба глаза. Гипотензивная терапия в прежнем объеме — дорзоламид по 1 капле 3 р./сут в оба глаза.

Рис. 4. OKT роговицы OD через 3 мес. от начала терапии циклоспорином

Fig. 4. OCT of the OD cornea 3 months after the start of the therapy with cyclosporine

52

20.10.2015 г. — повторный осмотр через 6 мес. от начала терапии. Жалоб нет.

Status oculorum.

Vis OD=0,05 с sph—7,0 D=0,2;

OS=0,1 с sph—7,0 D=0,6.

ВГД (бесконтактная тонометрия): OD — 13,0 мм рт. ст., OS — 12,3 мм рт. ст.

OD — остаточные явления смешанной инъекции, преимущественно — конъюнктивальный компонент, активная эпителизация эрозии роговицы, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет замедленная, помутнение хрусталика в кортикальных слоях, рефлекс с глазного дна — розовый, структуры глазного дна четко не просматриваются (рис. 5).

OS — спокоен, роговица в центральном отделе — прозрачная, облаковидные помутнения на периферии роговицы на 9 и 1 ч, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет замедленная, помутнение хрусталика в кортикальных слоях. Глазное дно: ДЗН — монотонный, границы четкие, сосудистый пучок смещен в носовую сторону, экскавация до 0,8, соотношение диаметра артерий и вен 1:3, ход сосудов равномерный, макулярная зона — без видимой патологии.

OKT роговицы OD: неравномерная толщина со стромаль-ным помутнением, отрицательной динамики нет (рис. 6).

Результаты исследования на HLA-B27 отрицательны.

Назначенное лечение: циклоспорин — по 1 капле 2 р./сут в оба глаза; препарат, содержащий кармеллозу натрия и глицерол, — по 1 капле 4 р./сут в оба глаза; дорзола-мид — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза. К лечению добавлены глазной гель декспантенол — 3 р./сут, перорально курс витаминотерапии.

IpffTQjW I 4- "I

Рис. 6. OKT роговицы OD через 6 мес. от начала терапии циклоспорином

Fig. 6. OCT of the OD cornea 6 months after the start of the therapy with cyclosporine

Vol. 19, №1, 2019

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За время наблюдения произошли купирование воспалительного процесса, активная эпителизация эрозивных инфильтратов роговицы, улучшились ее свойства, о чем свидетельствуют повышение остроты зрения обоих глаз и отсутствие жалоб у пациентки, что в значительной степени повысило качество ее жизни.

Препарат переносился хорошо, на качество жизни не влиял, дискомфорта при закапывании и аллергических реакций в ходе приема не было.

Рекомендовано продолжить применение глазных капель с циклоспорином в течение 6 мес.

Литература

1. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата: пособие для практикующих врачей. 2009.

2. Бутин Е.В., Флоренцева С.С., Веселов А.В., Морозов М.А. Применение препарата Рестасис (Циклоспорин А) в лечении пациентов с синдромом «сухого глаза» Офтальмологические ведомости. 2016;9(1):69-71.

3. Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В., Чистякова Н.В. Опыт применения препарата Рестасис у пациентов с синдромом «сухого глаза», протекающим на фоне реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга. Офтальмологические ведомости. 2015;8(2):58-70.

4. Baudouin C., Aragona P., Messmer E.M. et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye di sease: proceedings of the OCEAN groupmeeting. Ocul Surf. 2013;11(4):246-258.

5. Igarashi T., Fujimoto C., Suzuki H. et al. Short-time exposure of hyperosmolarity triggers interleukin-6 expression in cornea epithelial cells. Cornea. 2014;33(12):1342-1347.

6. Byun Y.S., Rho C.R., Cho K. et al. Cyclosporine 0.05 % ophthalmic emulsion for dry eye in Korea: a prospective, multicenter, open-label, surveillance study. Korean J Ophthalmol. 2011;25(6):369-377.

7. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine ex-pression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimen-tal dry eye. Exp Eye Res. 2006;83:526-535.

8. Kymionis G.D., Bouzoukis D.I., Diakonis V.F. et al. Treatment of chronic dry eye: focus on cyclosporine. Clin Ophthalmol. 2008;2(4):829-833.

9. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease. Arch Ophthalmol. 2008;126(8):1046-1050.

10. Stonecipher K.G., Chia J., Onyenwenyi A. et al. Health laims database study of cyclosporine ophthalmic emulsion treatment patterns in dry eye patients. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:409-415.

11. Zhou X.Q., Wei R. L. Topical cyclosporine A in the treatment of dry eye: a systematic review and meta-analysis. Cornea. 2014;33(7):760-777.

12. Бржеский В.В., Майчук Д.Ю. Новые возможности иммуносупрессивной терапии у больных с синдромом «сухого глаза». Офтальмологические ведомости. 2012;5(1):70-71.

13. Егорова Г.Б., Митичкина Т.С., Шамсудинова А.Р. Оценка возможностей коррекции синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2014; 4:198-203.

14. Трухан Д.И., Лебедев О.И. Изменение органа зрения при заболеваниях внутренних органов: учеб. пособие для системы послевузов. дополн. образования врачей. 2014.

15. Kunert K.S., Tisdale A.S., Stern M.E. et al. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome. Effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol. 2000;118(11):1489-1496.

16. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology. 2000;107:631-639.

17. Solomon A., Dursun D., Liu Z. et al. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2283-2292.

References

1. Brzheskii V.V., Astakhov Y.S., Kuznetsova N.Y. Diseases of the lacrimal apparatus: A guide for practitioners. 2009 (in Russ.).

2. Butin E.V., Florentseva S.S., Veselov A.V., Morozov M.A. Restasis of application preparation (cyclosporin A) in the treatment of patients with the syndrome of "dry eye. Oftal'mologicheskiye vedomosti. 2016;9(1):69-71 (in Russ.).

3. Astakhov S.Yu., Tkachenko N.V., Chistyakova N.V. Oftal'mologicheskie vedomosti. Restasis experience with the drug in patients with the syndrome of "dry eye" occurring on a background of graft versus host disease after allogeneic bone marrow transplantation. Oftal'mologicheskiye vedomosti.2015;8(2):58-70 (in Russ.).

4. Baudouin C., Aragona P., Messmer E.M. et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye di sease: proceedings of the OCEAN groupmeeting. Ocul Surf. 2013;11(4):246-258.

5. Igarashi T., Fujimoto C., Suzuki H. et al. Short-time exposure of hyperosmolarity triggers interleukin-6 expression in cornea epithelial cells. Cornea. 2014;33(12):1342-1347.

6. Byun Y.S., Rho C.R., Cho K. et al. Cyclosporine 0.05 % ophthalmic emulsion for dry eye in Korea: a prospective, multicenter, open-label, surveillance study. Korean J Ophthalmol. 2011;25(6):369-377.

7. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine ex-pression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimen-tal dry eye. Exp Eye Res. 2006;83:526-535.

8. Kymionis G.D., Bouzoukis D.I., Diakonis V.F. et al. Treatment of chronic dry eye: focus on cyclosporine. Clin Ophthalmol. 2008;2(4):829-833.

9. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease. Arch Ophthalmol. 2008;126(8):1046-1050.

10. Stonecipher K.G., Chia J., Onyenwenyi A. et al. Health laims database study of cyclosporine ophthalmic emulsion treatment patterns in dry eye patients. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:409-415.

11. Zhou X.Q., Wei R. L. Topical cyclosporine A in the treatment of dry eye: a systematic review and meta-analysis. Cornea. 2014;33(7):760-777.

12. Brzheskii V.V., Maichuk D.Yu. New possibilities of immunosuppressive therapy in patients with the syndrome of "dry eye." Ophthalmology journal. 2012;5(1):70-71 (in Russ.).

13. Egorova G.B., Mitichkina T. S., Shamsudinova A. R. Evaluation of «dry eye» syndrome correction capabilities while wearing contact lenses. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2014;4:198-203 (in Russ.).

14. Truhan D.I., Lebedev O.I. Changing the organ of vision in diseases of the internal organs: textbook for the system of postgraduate additional education of doctors. 2014 (in Russ.).

15. Kunert K.S., Tisdale A.S., Stern M.E. et al. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome. Effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol. 2000;118(11):1489-1496.

16. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology. 2000;107:631-639.

17. Solomon A., Dursun D., Liu Z. et al. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2283-2292.

Сведения об авторах:

'Лебедев Олег Иванович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии;

'Суров Александр Владимирович — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии;

2Акентьева Евгения Витальевна — врач-офтальмолог. 'ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12.

2БУЗОО «КОБ им. В.П. Выходцева». 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 60.

Контактная информация: Суров Александр Владимирович, e-mail: abc55.79@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.09.2018.

About the authors:

'О1ед I. Lebedev — MD, PhD, Professor, Head of Ophthalmo-logical Department;

'Aleksandr V. Surov — MD, PhD, Associate Professor of Oph-

thalmological Department;

2Yevgeniya V. Akentyeva — ophthalmologist.

'Omsk State Medical University. 12, Lenin str., Оmsk, 644099,

Russian Federation.

2Clinical Ophthalmologic Hospital named after V.P. Vykhodt-sev. 60, Lermontov str., Оmsk, 644024, Russian Federation. Contact information: Aleksandr V. Surov, e-mail: abc55.79@ mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received: 18.09.2018.