ОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ЛОРАЗЕПАМА, УСТОЙЧИВЫЕ К СПИРТУ

1. Оральная фармацевтическая композиция лоразепама с контролируемым высвобождением, устойчивая к спирту, включающая субстрат с покрытием, содержащий состав лоразепама с контролируемым высвобождением, окруженный устойчивым к спирту покрытием, при этом количество лоразепама, высвобожденного из субстрата с покрытием составляет 75% или меньше, чем количество лоразепама, высвобожденного из субстрата без покрытия, при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl в соответствии с Фармакопеей США <711>.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что устойчивое к спирту покрытие включает один или более нерастворимых в этаноле компонентов, выбранных из группы, состоящей из: нерастворимых в этаноле полимерных полисахаридов, полимерных простых эфиров, полимерных спиртов, полимерных карбоновых кислот, полимерных сложных эфиров карбоновых кислот и полимерных оксикислот.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что устойчивое к спирту покрытие включает один или более нерастворимых в этаноле компонентов, выбранных из группы, состоящей из: нерастворимых в этаноле карбополов, полиэтиленоксидных полимеров, ксантановой камеди и альгината.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что устойчивое к спирту покрытие содержит натрий-карбоксиметилцеллюлозу.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что устойчивое к спирту покрытие содержит ксантановую камедь.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что отношение масса : масса устойчивого к спирту покрытия к субстрату в субстрате с покрытием составляет по меньшей мере 1:10.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что отношение масса : масса устойчивого к спирту покрытия к субстрату находится в диапазоне от 1:10 до 3:1.
8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что отношение масса : масса устойчивого к спирту покрытия к субстрату находится в диапазоне от 1:10 до 1:1.
9. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что отношение масса : масса устойчивого к спирту покрытия к субстрату выбрано из группы, состоящей из по меньшей мере отношения 1:10, по меньшей мере 1,5:10, по меньшей мере 2:10, по меньшей мере 2,5:10, по меньшей мере 3:10, по меньшей мере 3,5:10, по меньшей мере 4:10, по меньшей мере 4,5:10, по меньшей мере 5:10, по меньшей мере 5,5:10, по меньшей мере 6:10, по меньшей мере 6,5:10, по меньшей мере 7:10, по меньшей мере 7,5:10, по меньшей мере 8:10, по меньшей мере 8,5:10, по меньшей мере 9:10, по меньшей мере 9,5:10 и по меньшей мере 1:1.
10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием высвобождает меньше, чем 50% по массе лоразепама в присутствии спирта по сравнению с количеством лоразепама, высвобожденного соответствующим субстратом без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl.
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием высвобождает меньше, чем 40% по массе лоразепама в присутствии спирта по сравнению с количеством лоразепама, высвобожденного соответствующим субстратом без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl.
12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием высвобождает меньше, чем 25% по массе лоразепама в присутствии спирта по сравнению с количеством лоразепама, высвобожденного соответствующим субстратом без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl.
13. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием высвобождает меньше, чем 10% по массе лоразепама в присутствии спирта по сравнению с количеством лоразепама, высвобожденного соответствующим субстратом без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl.
14. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием высвобождает меньше, чем 1% по массе лоразепама в присутствии спирта по сравнению с количеством лоразепама, высвобожденного соответствующим субстратом без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в кислотном этанольно-водном растворе, содержащем 40% этанола и 0,1 Н раствор HCl.
15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество лоразепама, высвобожденного из субстрата с покрытием составляет ±25% или меньше, ±20% или меньше, ±10% или меньше, ±5% или меньше, или ±1% или меньше в сравнении с количеством лоразепама, высвобожденного из соответствующего субстрата без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в водном растворе 0,1 Н HCl в соответствии с Фармакопеей США <711>.
16. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество лоразепама, высвобожденного из субстрата с покрытием составляет ±50% или меньше, ±40% или меньше, ±30% или меньше в сравнении с количеством лоразепама, высвобожденного из соответствующего субстрата без устойчивого к спирту покрытия при измерении в тесте растворения при 37,0±0,5°С и 100 об/мин в течение двух часов в водном растворе 0,1 Н HCl в соответствии с Фармакопеей США <711>.
17. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат находится в форме, выбранной из группы, состоящей из: частиц, гранул, пеллетов и микрогранул.
18. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток и капсул.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что состав с контролируемым высвобождением является составом с отсроченным высвобождением, составом с замедленным высвобождением или составом с отсроченным замедленным высвобождением.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием содержит покрытие с отсроченным высвобождением, расположенное между субстратом и устойчивым к спирту покрытием.
21. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием содержит устойчивое к спирту покрытие, расположенное между субстратом и покрытием с отсроченным высвобождением.
22. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием приготовлен в таблетке или заполняет капсульную оболочку, и при этом таблетка или капсульная оболочка, необязательно окружены устойчивым к спирту покрытием.
23. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат находится в форме таблетки или капсулы, окруженной устойчивым к спирту покрытием.
24. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что субстрат с покрытием находится внутри пакетика саше.
25. Оральная фармацевтическая композиция лоразепама, устойчивая к спирту, включающая:
(А) покрытые микрогранулы с замедленным высвобождением, содержащие (i) микрогранулы, содержащие лоразепам в составе с замедленным высвобождением, окруженные устойчивым к спирту покрытием, при этом устойчивое к спирту покрытие является менее растворимым в этаноле, чем в воде; и
(Б) покрытые микрогранулы с отсроченным замедленным высвобождением, содержащие (i) микрогранулы, содержащие лоразепам в составе с замедленным высвобождением, (ii) энтеросолюбильное покрытие, окружающее микрогранулы и (iii) устойчивое к спирту покрытие, окружающее микрогранулы, при этом устойчивое к спирту покрытие является менее растворимым в этаноле, чем в воде, и при этом устойчивое к спирту покрытие может быть внутренним или внешним по отношению в энтеросолюбильному покрытию.
26. Оральная фармацевтическая композиция лоразепама, устойчивая к спирту, включающая:
(А) микрогранулы с замедленным высвобождением, содержащие лоразепам в составе с замедленным высвобождением; и
(Б) микрогранульг с отсроченным замедленным высвобождением, содержащие (i) микрогранульг, содержащие лоразепам в составе с замедленным высвобождением, (ii) энтеросолюбильное покрытие, окружающее микрогранульг, заключенные в капсулу или таблетку, при этом капсула или таблетка окружена устойчивым к спирту покрытием, причем устойчивое к спирту покрытие является менее растворимым в этаноле, чем в воде, и устойчивое к спирту покрытие может быть внутренним или внешним по отношению к энтеросолюбильному покрытию.
27. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит лоразепам в составе с немедленным высвобождением.
28. Способ снижения рисков сопутствующего употребления лоразепама и спирта, включающий введение устойчивой к спирту оральной фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов субъекту, который в ней нуждается.
29. Способ ингибирования спиртовой экстракции лоразепама из оральной фармацевтической композиции, включающий приготовление устойчивой к спирту оральной фармацевтической композиции согласно любому из предыдущих пунктов.