Контроль качества лекарственных форм для парентерального применения: современное состояние

Р.А. Лавренчук, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ:

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

Р.А. Лавренчук, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме: Существующая в России классификация не полностью отражает номенклатуру лекарственных форм для парентерального введения, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. Аналогичная ситуация наблюдается в области контроля качества этой группы лекарственных форм. В связи с этим актуально уточнение номенклатуры парентеральных лекарственных форм и конкретизация требований, предъявляемых к качеству каждой из них. Ключевые слова: парентеральные лекарственные формы, фармакопейные показатели, общие фармакопейные статьи, стандартизация

QUALITY CONTROL OF PARENTERAL DOSAGE FORMS:

ACTUAL CONDITION

R.A. Lavrenchuk, I.V. Sakaeva, E.I. Sakanyan

Abstract: Current classification of parenteral preparations does not fully reflect the whole range of dosage forms marketed in the Russian Federation. Similar situation is observed in the field of quality control of the mentioned group of dosage forms. In the view of the above it is relevant to specify the nomenclature of parenteral preparations and specify the requirements to the quality of each dosage form.

Key words: parenteral preparations, pharmacopoeial requirements, general monographs, standardization

Начало развития лекарственных форм (ЛФ) для парентерального введения положено в 1656 г., когда была сделана первая инъекция раствора опия в вине (собаке). Первая инъекция человеку была осуществлена в 1658 г. Последующие 200 лет проводились единичные эксперименты по использованию инъекционных ЛФ.

В России широкое развитие парентеральных ЛФ связано с изобретением ампул, которые предложил использовать петербургский фармацевт, доктор химии, профессор А. Пель. Почти одновременно с А. Пелем ампулы, как сосуды для инъекционных лекарственных средств (ЛС), были предложены в 1886 г. парижским аптекарем Ж. Лимузеном.

Лавренчук Руслан Александрович, научный сотрудник Отдела государственной фармакопеи и фармакопейного анализа Центра фармакопеи и международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Lavrenchuk@regmed.ru Сакаева Ирина Вячеславовна, к.ф.н., заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России Sakaeva@regmed.ru

Саканян Елена Ивановна, д.ф.н., профессор, директор Центра фармакопеи и международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России Sakanjan@regmed.ru

В начале ХХ в. началось развитие крупного ампульного производства. В Государственной фармакопее СССР VIII издания (ГФ VIII) насчитывалось 40 частных фармакопейных статей на инъекционные ЛС, в ГФ IX - 81, в ГФ X чуть меньше - 73 статьи (рис. 1) [1].

В настоящее время из более чем 16 000 лекарственных препаратов, внесенных в Государственный реестр ЛС, 18,69 % составляют лекарственные препараты для парентерального применения (рис. 2) [2].

Современный уровень контроля качества парентеральных ЛС в Российской Федерации определен требованиями Государственной фармакопеи СССР XI издания (ГФ XI) (1989 г. издания) и Отраслевого стандарта «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001-00 (ОСТ). Классификация ЛФ для парентерального применения в ГФ XI приведена лишь по объему введения. В ОСТе, помимо этого, выделены порошки для инъекций, растворы для инъекций, суспензии для инъекций и эмульсии для инъекций [3, 4].

В зарубежных фармакопеях существует разный подход к классификации

ЛФ для парентерального применения. Так, в Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia - EP) выделяют жидкие инъекционные ЛФ (сюда относятся растворы, эмульсии и суспензии), жидкие инфузионные ЛФ (растворы и эмульсии), концентраты для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, порошки для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, гели для инъекционного введения и импланты. Международная фармакопея (МФ) приводит схожую классификацию парентеральных ЛФ, исключив гели для инъекций и концентраты (последние не выделяются в отдельную группу ЛФ) [5, 6]. Фармакопея США (Unites States Pharmacopeia - USP) выделяет: ЛФ для инъекций (сюда относятся и растворы, и жидкие действующие вещества как таковые), ЛФ для приготовления ЛФ для инъекций, эмульсии для инъекций, суспензии для инъекций, ЛФ для приготовления суспензии для инъекций. При этом импланты описаны отдельно, а гели для парентерального введения вскользь упоминаются в разделе «Гели» монографии Фармацевтические дозированные формы <1151> [l].

Рис. 1. ФС в разных изданиях ГФ

100 -

во -

60 -40 -20 -о L

Рис. 2. Парентеральные ЛФ в Государственном реестре ЛС

13,73%

ГФ VIII

Ш ГФ IX

Ш гф X

в1

73

40

Японская фармакопея (Japanese Pharmacopoeia - JP) не приводит классификации парентеральных ЛФ как таковой. Приведенное определение ЛФ для инъекций распространяется на ЛФ для парентеральных инфузий, импланты, ЛФ для инъекций с пролонгированным высвобождением,порош-ки и лиофилизаты для приготовления инъекционных ЛФ [В].

Сравнительный анализ номенклатуры парентеральных ЛФ, описанных в различных фармакопеях (ГФ XI и зарубежных фармакопеях), а также встречающихся ЛФ, внесенных в Государственный реестр ЛС (ГРЛС) Российской Федерации, представлен в таблице 1. Анализ данных, приведенных в таблице 1, свидетельствует о том, что основные парентеральные ЛФ (растворы, эмульсии, суспензии, порошки) описаны во всех изученных фармакопеях. Но такие ЛФ, как лиофилизаты, гели для инъекций, имплантаты, концентраты, описаны только в зарубежных фармакопеях. При этом на территории РФ лекарственные средства в этих ЛФ внесены в ГРЛС, но их качество не нормируется отечественными нормативными документами (ОСТ, ГФ).

Особенности технологии

Особенности технологии получения ЛФ для парентерального применения в ГФ XI отражены лишь в общих чертах. Подробно особенности технологии стерильных ЛФ описаны в ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», являющегося редакцией пра-

вил GMP для РФ. В соответствии с ним к производству стерильных ЛС предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) необходимого класса чистоты (А, В, С и D), соответствующего выполняемой производственной операции [9].

В зарубежных фармакопеях также по-разному подходят к описанию процесса производства. Так в 1^Р нет никаких указаний о способах производства и их особенностях, в ЕР приведены общие рекомендации к процессу производства и некоторые характерные особенности внутрипроизводственного контроля различных парентеральных ЛФ. Схожего подхода придерживаются в Международной фармакопее, указывая также, что производственный процесс должен соответствовать правилам GMP. Лишь JP, помимо общих рекомендаций, описывает часто используемые способы получения различных ЛФ для парентерального применения [5, 6, 7, 8].

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества в изученных фармакопеях представлены по-разному. Общая черта в описании вспомогательных веществ - характеристика растворителей как отдельной группы вспомогательных веществ.

В ГФ XI из растворителей были перечислены возможные водные и неводные растворители, а также компоненты ком-

плексных растворителей. Другие вспомогательные вещества классифицированы по их назначению, приведены примеры. Для некоторых групп вспомогательных веществ приведены предельные значения концентраций [1].

Так, например, в ЕР и МФ перечислены основные группы вспомогательных веществ, в качестве растворителя для водных растворов для инъекций указана вода для инъекций. В МФ для неводных растворов могут использоваться жирные растительные масла. Помимо этого, в ЕР более подробно описаны требования к использованию антимикробных консервантов [5, 6].

В среди водных растворителей основным является вода для инъекций. Также могут использоваться раствор натрия хлорида или раствор Рингера. К неводным растворителям, в качестве которых используются жирные масла растительной природы, предъявляется ряд требований (полное или почти полное отсутствие запаха, соответствие описанным нормам по показателям «Неомыляемые вещества», «Число омыления», «Йодное число» и пр.). С определенными ограничениями могут использоваться синтетические моно- и диглицериды.

Для других вспомогательных веществ приведены общие рекомендации по использованию, указаны предельные концентрации для некоторых из них (аналогично ГФ XI), описаны ограничения при использовании антимикробных консервантов [7].

В JP из вспомогательных веществ описаны водные и неводные растворители (приведены примеры растворителей, требования к водным и неводным растворителям), другие группы вспомогательных веществ [8].

Таблица 1. Номенклатура ЛФ для парентерального применения, представленных в Государственном реестре ЛС и действующих отечественных и зарубежных нормативных документах

№ п/п Наименование ЛФ Наличие в ГФ XI и ОСТ НД внесенные в ГРЛС Наличие ЛФ в ОФС ведущих зарубежных фармакопей

Европейская США Японская Британская Международная

1 Гель для инъекций + + +

2 Имплантат + + + + + +

Ъ Концентрат + + + +

4 Лиофилизат + описаны как порошки + описаны как порошки описаны как порошки

5 Порошок + + + + + + +

б Раствор + + + + + + +

l Суспензия + + + + + + +

В Эмульсии + + + + + + +

Показатели качества

В ОСТе приведен перечень обязательных («Описание», «Подлинность», «Про-зрачность»,«Механические включения», «Номинальный объем», «Стерильность», «Количественное определение» для ЛФ для инъекций; «Описание», «Подлинность», «Средняя масса и однородность по массе», «Прозрачность», «Механические включения», «Количественное определение» для сухих ЛФ для инъекций) и не обязательных показателей качества нормативной документации на ЛФ для парентерального применения. Испытания по этим показателям проводят в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI или XII издания [3, 4].

Помимо этого, в некоторых общих фармакопейных статьях Государственной Фармакопеи РФ XII издания также приведены требования к парентеральным лекарственным формам («Осмолярность», «Бактериальные эндотоксины», «Стерильность»).

В зарубежных фармакопеях в качестве обязательных выделен лишь небольшой круг показателей качества. В ЕР это «Невидимые механические включения» и «Стерильность» для всех ЛФ для парентерального применения, показатель «Бактериальные эндотоксины/Пироген-ность» для жидких ЛФ, концентратов и порошков для приготовления жидких ЛФ. Для жидких инъекционных ЛФ и порошков для приготовления жидких ЛФ приведены показатели «Однородность

дозированных единиц») и «Однородность содержимого», помимо этих показателей, для порошков приведен показатель «Однородность массы». При определенных условиях последние испытания являются взаимозаменяемыми [5].

В соответствии с МФ только показатель «Стерильность» обязателен для всех парентеральных ЛФ. Показатели «Бактериальные эндотоксины/П роген-ность» обязательны для внутривенных инфузионных ЛП и инъекционных ЛП с разовым объемом введения 15 мл и более. Порошки для приготовления жидких парентеральных ЛФ должны проходить испытание по показателю «Однородность массы» или «Однородность содержимого» (испытания являются взаимозаменяемыми при определенных условиях) [6].

В из показателей качества приведены «Механические включения» и «Стерильность». Отдельно приведены требования к восстановленным растворам (показатели «Полнота растворения и прозрачность раствора» и «Механические включения»).

П омимо приведен ных выше требований и рекомендаций в монографии Фармацевтические дозированные формы <1151> также приведены некоторые требования к парентеральным ЛС. В частности, в разделе, посвященном инъекционным ЛС, приведены требования к объему наполнения упаковки растворов для инъекций [7].

В JP приведены основные показатели качества парентеральных ЛС - «Бактери-

альные эндотоксины», «Пирогенность», «Стерильность», «Механические включения», «Извлекаемый объем», «Однородность дозированных единиц». Указаны часто встречающиеся размеры частиц суспензий и эмульсий для инъекций [8]. На практике в нормативной документации встречается большое число специфических показателей, характерных для определенных разновидностей парентеральных ЛФ.

Кроме того, ни в отечественных, ни в зарубежных нормативных документах не отражены характерные особенности контроля инфузионных парентеральных лекарственных препаратов. Проведенное сопоставление требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству ЛФ для парентерального применения, показало необходимость разработки классификации ЛФ для парентерального применения и формирования единого подхода к стандартизации требований, предъявляемых к парентеральным ЛФ.

Таким образом, в проекте ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» должна быть представлена классификация ЛФ для парентерального применения, в полной мере отражающая представленные на фармацевтическом рынке лекарственные препараты в виде парентеральных ЛФ. Перечень показателей качества и их нормируемые значения также должны отражать требования отечественных и зарубежных нормативных документов с целью их гармонизации.

Литература

1. Семенченко В. Ф. История фармации/ М. Март, 200Ъ.

2. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс]. http://grls. rosminzdrav.ru/

Ъ. Государственная Фармакопея СССР: 11-е изд., Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ СССР. М.: Медицина, 19В9.- 400 с.

4. Отраслевой стандарт «91500.05.001.00 - Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Утвержден Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N ЪВВ «О государственных стандартах качества лекарственных средств».

5. European Pharmacopoeia lth edition. [Электронный ресурс]. EDOM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare). http://online.edqm.eu/entry.htm

б. The International Pharmacopoeia 4th edition. [Электронный ресурс]. World Health Organization. http://apps. who.int/phint/en/p/about/

l. United States Pharmacopeia 34th edition. [Электронный ресурс]. United States Pharmacopeial Convention. http://www.uspnf.com/uspnf/login В. Japanese Pharmacopoeia 1бШ edition. [Электронный ресурс]. Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan. http://jpdb.nihs.go.jp/jp1ee/

9. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)».//Утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст.