СМЕСИ И СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЛКИЛАММОНИЕВУЮ СОЛЬ ЭДТА

1. Смесь:
i) по меньшей мере одного липида и/или по меньшей мере одного масла; и
ii) алкиламмониевой соли ЭДТА, содержащей анион этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее аналога;
где смесь имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %.
2. Смесь по п. 1, отличающаяся тем, что указанный компонент i) представляет собой по меньшей мере один липид, выбранный из миндального масла, масла авокадо, сливочного масла, масла канолы, касторового масла, кокосового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, льняного масла, топленого масла, свиного жира, льняного масла, масла макадамии, маргарина, горчичного масла, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, масла тыквенных семечек, масла рисовых отрубей, сафлорового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, масла чайных семян, растительного масла или масла грецкого ореха.
3. Смесь по п. 1, представляющая собой предварительный состав, содержащий:
i) липидную смесь, содержащую:
a) по меньшей мере одно из моно-, ди- или триациллипида и/или токоферола;
b) необязательно по меньшей мере один фосфолипид;
c) по меньшей мере один биосовместимый органический растворитель; и
ii) алкиламмониевую соль ЭДТА, содержащую анион этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее аналога;
где предварительный состав имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %.
4. Предварительный состав по п. 3, отличающийся тем, что указанный компонент а) содержит или состоит из нейтрального диацил- или моноациллипида, предпочтительно глицерилдиолеата (GDO) или сорбитанмоноолеата (SMO).
5. Предварительный состав по п. 3 или 4, отличающийся тем, что указанный компонент а) содержит или состоит из диацилглицерина, предпочтительно глицерилдиолеата (GDO).
6. Предварительный состав по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что указанный компонент b) содержит или состоит из фосфатидилхолина (PC), фосфатидилэтаноламина (РЕ) или фосфатидилинозитола (PI), более предпочтительно PC, наиболее предпочтительно соевого PC.
1
2
3
4n+
7. Предварительный состав по любому из пп. 3-6, отличающийся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА содержит по меньшей мере один катион алкиламмония формулы NRRRR;
в котором n равен от 1 до 4, предпочтительно n равен 1;
1
4
1
4
где каждый R-R независимо представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-10 алкил при условии, что по меньшей мере один из R-R не является Н;
1
4
2
при этом каждый R-R может быть необязательно замещен одной или более группами ОН или NH.
8. Предварительный состав по любому из пп. 3-7, отличающийся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА представляет собой соль этаноламина (ЭТА) и ЭДТА.
9. Предварительный состав по п. 8, отличающийся тем, что количество эквивалентов ЭТА относительно количества ЭДТА находится в диапазоне от 3,5 до 7 (моль/моль), предпочтительно от 3,5 до 5, наиболее предпочтительно от 3,5 до 4,5.
1
4
2
10. Предварительный состав по п. 7, отличающийся тем, что по меньшей мере один из R-R представляет собой линейную С1-С6 группу, замещенную по меньшей мере одной группой ОН или NH.
11. Предварительный состав по п. 7, отличающийся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА содержит катион по меньшей мере одного амина, выбранного из:
этаноламина;
диэтаноламина;
меглумина;
трис-(гидроксиметил)амина;
этилендиамина.
12. Предварительный состав по любому из пп. 3-11, отличающийся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА содержится в количестве от 0,001 до 0,050 масс. % от массы предварительного состава (10-500 ppm), предпочтительно 0,005-0,015 масс. % от массы предварительного состава (50-150 ppm) в пересчете на количество свободной кислоты ЭДТА.
13. Предварительный состав по любому из пп. 3-12, отличающийся тем, что указанный компонент (ii) содержит противоион алкиламмония, содержащий только одну амино- или алкиламиногруппу, и отношение ЭДТА:общее содержание указанного противоиона алкиламмония и любого амина в форме свободного основания в
предварительном составе составляет 1:≥3,0; предпочтительно 1:≥3,5, наиболее предпочтительно находится в диапазоне от 1:3,0 до 1:10.
14. Предварительный состав по любому из пп. 3-12, отличающийся тем, что указанный компонент (ii) содержит противоион алкиламмония, содержащий две или более амино- и/или алкиламиногрупп, где отношение ЭДТА:общее содержание указанного противоиона алкиламмония и любого амина в форме свободного основания в предварительном составе составляет 1:≥2,0; предпочтительно находится в диапазоне от 1:2,0 до 1:4,0.
15. Предварительный состав по любому из пп. 3-14, имеющий содержание воды менее 1,0 масс. %, предпочтительно менее 0,8 масс. %, предпочтительно менее 0,5 масс. %.
16. Предварительный состав по любому из пп. 3-15, имеющий содержание воды от 0,1 до 0,9 масс. %, такое как от 0,2 до 0,8 масс. %.
17. Предварительный состав по любому из пп. 3-16, дополнительно содержащий активный агент (d).
18. Предварительный состав по п. 17, отличающийся тем, что указанный активный агент (d) содержит или состоит из пептида.
19. Предварительный состав по п. 17, отличающийся тем, что указанный активный агент (d) содержит или состоит из пептида, содержащего от 5 до 60 аминокислот, предпочтительно от 5 до 40 аминокислот.
20. Предварительный состав по п. 17, отличающийся тем, что указанный активный агент (d) содержит или состоит из эндогенного GLP-1 или агониста рецептора GLP-1, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из: эндогенного GLP-1, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)-амида, лираглутида, AVE-010 (ZP10), ТН0318 и эксенатида.
21. Предварительный состав по любому из пп. 3-20, отличающийся тем, что указанный компонент а) содержится в количестве 20-90% по массе, предпочтительно 20-60% по массе.
22. Предварительный состав по любому из пп. 3-21, отличающийся тем, что указанный компонент b) содержится в количестве 20-80% по массе, предпочтительно 20-60% по массе.
23. Предварительный состав по любому из пп. 3-22, отличающийся тем, что указанный компонент с) содержит или состоит по меньшей мере из одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из: спиртов, аминов, амидов или сложных эфиров.
24. Предварительный состав по п. 23, отличающийся тем, что указанный компонент с) содержит или состоит из растворителя на основе одноатомного спирта, предпочтительно этанола, и необязательно полярного сорастворителя.
25. Предварительный состав по п. 23, отличающийся тем, что указанный компонент с) содержит или состоит из этанола, пропанола, изопропанола, бензилового спирта или их смесей и необязательно полярного сорастворителя.
26. Предварительный состав по п. 23, отличающийся тем, что указанный компонент с) содержит или состоит из этанола или смесей этанола и пропиленгликоля.
27. Предварительный состав по любому из пп. 3-26, отличающийся тем, что указанный компонент с) содержится в количестве от 1 до 30% по массе, предпочтительно от 2 до 20% по массе, предпочтительно от 5 до 18% или от 2 до 15% по массе, более предпочтительно от 2 до 15% по массе.
28. Предварительный состав по п. 27, отличающийся тем, что указанный компонент с) включает от 2 до 12 масс. % пропиленгликоля, предпочтительно от 3 до 10 масс. %, в частности, от 3 до 8 масс. %.
29. Предварительный состав по п. 28, отличающийся тем, что оставшуюся часть компонента с) составляет этанол.
30. Предварительный состав по любому из пп. 3-29, отличающийся тем, что отношение компонентов а:b находится в диапазоне от 30:70 до 80:20, предпочтительно в диапазоне от 40:60 до 60:40, в частности, в диапазоне от 45:55 до 54:46.
31. Предварительный состав по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что указанный активный агент (d) присутствует, и отношение (ii) к (d) находится в диапазоне от 1:1 до 1:5000 (масс./масс).
2
32. Предварительный состав по любому из пп. 3-31, отличающийся тем, что указанный предварительный состав находится в жидком состоянии, таком как фаза L или молекулярный раствор.
33. Предварительный состав по любому из пп. 3-32, отличающийся тем, что указанный предварительный состав образует или способен образовывать по меньшей мере одну структуру с жидкокристаллической фазой при контакте с избытком водной жидкости.
34. Композиция, образующаяся при воздействии на предварительный состав по любому из пп. 3-33 избытка водной жидкости, имеющая структуру с жидкокристаллической фазой.
35. Применение предварительного состава по любому из пп. 3-33, содержащего активный агент, для замедленного введения указанного пептидного активного агента.
36. Предварительный состав по любому из пп. 3-33 или композиция по п. 34 для применения в качестве лекарственного средства.
37. Способ лечения субъекта, представляющего собой человека или млекопитающее, отличное от человека, включающий введение указанному субъекту предварительного состава по любому из пп. 3-33.
38. Способ по п. 37 для лечения нуждающегося в этом субъекта, представляющего собой человека или млекопитающее, отличное от человека, для борьбы по меньшей мере с одним состоянием, выбранным из акромегалии, раковых заболеваний, карцином, меланом, опухолей, экспрессирующих по меньшей мере один рецептор соматостатина, sst(2)-положительных опухолей, sst(5)-положительных опухолей, рака предстательной железы, эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы, нейроэндокринных опухолей (ГЭП-НЭО) гастроэнтеропанкреатической системы, карциноидных опухолей, инсулином, гастрином, опухолей с образованием вазоактивного интестинального пептида (ВИП) и глюкагоном, TSH-секретирующих аденом гипофиза, повышенного уровня гормона роста (GH), повышенного уровня инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), варикозного кровотечения (особенно в пищеводе), проблем с желудочно-кишечным трактом, вызванных химиотерапией (таких как диарея), лимфореи, диабетической ретинопатии, офтальмопатии при поражениях щитовидной железы, ожирения, панкреатита и родственных состояний.
39. Способ косметического лечения субъекта, представляющего собой человека или млекопитающее, отличное от человека, включающий введение указанному субъекту предварительного состава по любому из пп. 3-33.
40. Применение предварительного состава по любому из пп. 3-33 для получения лекарственного средства для применения в образовании in vivo депо для лечения по меньшей мере одного состояния, выбранного из акромегалии, раковых заболеваний, карцином, меланом, опухолей, экспрессирующих по меньшей мере один рецептор соматостатина, sst(2)-положительных опухолей, sst(5)-положительных опухолей, рака предстательной железы, нейроэндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы, нейроэндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы (ГЭП-НЭО), карциноидных опухолей, инсулином, гастрином, опухолей с образованием вазоактивного интестинального пептида (ВИП) и глюкагоном, TSH-секретирующих аденом гипофиза, повышенного уровня гормона роста (GH), повышенного уровня
инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), варикозного кровотечения (особенно в пищеводе), проблем в желудочно-кишечном тракте, вызванных химиотерапией (таких как как диарея), лимфореи, диабетической ретинопатии, офтальмопатии при поражениях щитовидной железы, ожирения, панкреатита и родственных состояний.
41. Применение алкиламмониевой соли ЭДТА для улучшения стойкости к окислению смеси, содержащей по меньшей мере один липид и/или по меньшей мере одного масло, где указанная смесь имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %.
42. Применение по п. 41, отличающееся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА содержит катион алкиламмония по любому из пп. 7-14.
43. Применение алкиламмониевой соли ЭДТА для улучшения стойкости к окислению липидного предварительного состава или композиции с замедленным высвобождением, содержащего(-ей):
i) липидную смесь, содержащую:
a) по меньшей мере один моно-, ди- или триациллипид и/или токоферол;
b) необязательно по меньшей мере один фосфолипид;
c) по меньшей мере один биосовместимый органический растворитель; и
d) необязательно активный агент;
где указанный предварительный состав имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %.
44. Применение по п. 43, отличающееся тем, что указанная алкиламмониевая соль ЭДТА содержит катион алкиламмония по любому из пп. 7-14.
45. Применение по п. 43 или 44 для снижения окисления по меньшей мере одного липидного компонента.
46. Применение по п. 43 или 44 для снижения окисления по меньшей мере одного активного агента.
47. Предварительно заполненное устройство для введения, содержащее предварительный состав по любому из пп. 3-33.
48. Набор, содержащий устройство для введения по п. 47.
49. Способ снижения окисления по меньшей мере одного липидного компонента в предварительном составе, содержащем:
i) липидную смесь, содержащую:
a) по меньшей мере одно из моно-, ди- или триациллипида и/или токоферола;
b) необязательно по меньшей мере один фосфолипид; и
с) по меньшей мере один биосовместимый органический растворитель; где предварительный состав имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %; при этом указанный способ включает введение алкиламмониевой соли ЭДТА в указанный предварительный состав.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанный предварительный состав представляет собой предварительный состав по любому из пп. 3-33.
51. Способ снижения окисления по меньшей мере одного активного агента в предварительном составе, содержащем:
i) липидную смесь, содержащую:
a) по меньшей мере одно из моно-, ди- или триациллипида и/или токоферола;
b) необязательно по меньшей мере один фосфолипид;
c) по меньшей мере один биосовместимый органический растворитель; и
d) по меньшей мере один активный агент;
где предварительный состав имеет содержание воды в диапазоне от 0 до 1,0 масс. %; при этом указанный способ включает введение алкиламмониевой соли ЭДТА в указанный предварительный состав.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что указанный предварительный состав представляет собой предварительный состав по любому из пп. 3-33.
53. Способ получения предварительного состава по любому из пп. 3-33, включающий стадии:
диспергирования ЭДТА или ее гидрата и алкиламина в биосовместимом органическом растворителе с получением дисперсии;
перемешивания дисперсии до полного растворения ЭДТА и алкиламина с получением смеси; и
добавления по меньшей мере одного моно-, ди- или триациллипида и/или токоферола, необязательно по меньшей мере одного фосфолипида и по меньшей мере одного активного агента в указанную смесь с получением указанного предварительного состава.
54. Алкиламмониевая соль ЭДТА по любому из пп. 7-14 при условии, что указанный ион алкиламмония не является триметиламмонием, тетраметиламмонием, триэтиламмонием или тетраэтиламмонием.