Значение показателей «Вязкость» и «Плотность» для контроля качества ряда стерильных лекарственных форм

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ «ВЯЗКОСТЬ» И «ПЛОТНОСТЬ» ДЛЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА РЯДА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

И.В. Сакаева, К.А. Биченова, Р.А. Лавренчук, Е.И. Саканян

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Резюме: В данной статье рассмотрен вопрос о необходимости контроля качества ряда стерильных лекарственных форм по показателям «Вязкость» и «Плотность». Нормирование вязкости глазных капель необходимо как для обеспечения оптимального функционирования глаза, так и для гарантии заявленного производителем пролонгированного действия препарата. Вязкость парентеральных лекарственных форм определяет степень их влияния на гемореологию (в случае введения больших объёмов вязких растворов в кровеносное русло), либо характеризует удобство применения и стабильность лекарственных препаратов (например, суспензий для парентерального применения). Для некоторых лекарственных препаратов целесообразнее определять вместо плотности вязкость, в силу того, что данный показатель является более информативным для характеристики качества препарата.

Ключевые слова: глазные лекарственные формы, лекарственные формы для парентерального применения, глазные капли, эмульсии, растворы ВМС, вязкость, плотность, показатели качества.

THE ROLE OF «VISCOSITY» AND «DENSITY» DETERMINATION IN CERTAIN STERILE DOSAGE FORMS QUALITY CONTROL I.V. Sakaeva, K.A. Bichenova, R.A. Lavrenchuk, E.I. Sakanyan

Abstract: The present article considers the necessity for certain sterile dosage forms quality control in terms of "Viscosity" and "Density" criteria. Standartizing eye drops viscosity is necessary for ensuring optimal eye functioning, as well as for assuring extended release declared by manufacturer. Parenteral dosage forms viscosity either designates their impact on hemorheology (in case of administrating large volume viscous solutions into the bloodstream), or describes the usability and stability of medicines (suspensions for parenteral use as for example). For certain medicines it is more reasonable to determine viscosity instead of density, due to the fact that the mentioned criteria is more informative for characterizing drug quality.

Key words: eye dosage forms, parenteral dosage forms, eye drops, emulsions, high molecular weight compounds, viscosity, density, quality criteria.

Качество лекарственного препарата (ЛП) оценивается по его соответствию показателям качества и их нормируемым значениям, указанным в соответствующей нормативной документации (НД). К числу показателей, играющих немаловажную роль в анализе ряда стерильных лекарственных форм (ЛФ), таких как парентеральные и глазные ЛФ, следует отнести «Вязкость» и «Плотность».

Вязкость глазных капель играет важную роль в кинетике высвобождения лекарственного вещества из ЛФ и является косвенным показателем про-лонгированности [1, 2]. При этом следует учитывать тот факт, что в большинстве случаев вязкость может быть обусловлена введением в состав капель глазных высокомолекулярных соединений (ВМС), которые могут являться как действующими (например, в препаратах для лечения синдрома сухого глаза), так и вспомогательными веществами. В последнем случае они играют роль пролонгаторов или стабилизаторов. Использование в качестве глазных капель эмульсий также приводит к необходимости определения вязкости или плотности такой ЛФ.

Известно, что вязкость слезной жидкости составляет 1,02 ^ 1,93 сП, при этом в ряде литературных источников сообщается, что оптимальное значение

вязкости глазных капель должно находиться в диапазоне 15 ^ 30 сП [3, 4]. По данным другого литературного источника повышение проникновения лекарственного вещества через роговицу наблюдается при вязкости раствора от 15 до 150 сП. Дальнейшее увеличение вязкости приводит к снижению скорости дренажа, утолщению слезной плёнки и препятствует движению век [5]. Введение слишком большого количества пролонгатора может привести к раздражению, нечеткому зрению и кристаллизации полимера на ресницах [6].

Следовательно, нормирование вязкости глазных ЛФ необходимо как для обеспечения оптимального функционирования глаза, так и для гарантии заявленного производителем пролонгированного действия препарата. В том случае, когда ВМС является не действующим, а вспомогательным веществом, о его количественном содержании в препарате также можно судить по значению вязкости препарата.

На отечественном фармацевтическом рынке количество глазных ЛП, представленных вязкими растворами, т.е. содержащими в своем составе ВМС, составляет около 15% от общего количества зарегистрированных офтальмологических препаратов [7].

В соответствии с требованиями Отраслевого

стандарта 91500.05.001.00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (ОСТ) показатель «Вязкость» является обязательным для включения в НД на капли глазные [8]. Однако, общая фармакопейная статья Государственной фармакопеи XI издания «Капли глазные» (ОФС) не предъявляет требований к вязкости глазных капель [9].

Анализ НД на зарегистрированные глазные ЛП, содержащие в своем составе ВМС, показал, что оценка вязкости предусмотрена НД только для 25 препаратов из 53 зарегистрированных [7].

Выявленное расхождение требований ОСТа, ОФС и НД на глазные капли, показало необходимость разработки единого комплексного похода к оценке качества капель глазных по показателю «Вязкость».

В качестве веществ, повышающих вязкость глазных капель, наиболее часто используют растворы таких ВМС, как гидроксипропилметилцеллюлоза (ги-промеллоза), гидроксиэтилцеллюлоза (гиэтеллоза), метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинил-пирролидон, поливиниловый спирт, дек-стран, полиэтиленгликоль и др.

В зависимости от необходимого уровня вязкости подбирается раствор ВМС определенной концентрации.

Чаще всего используются растворы гипромел-лозы 3 — 5 мг/мл и метилцеллюлозы 1,5 — 6,5 мг/ мл. Вязкость таких препаратов варьирует от 4 до 35 мм2/с. Следует отметить, что в ЛП, предназначенных для лечения синдрома сухого глаза, ВМС являются действующими веществами и поэтому их содержание подбирается исходя из терапевтической концентрации.

Растворы ВМС в концентрации, не превышающей 10 мг/мл, называют разбавленными. При таких концентрациях взаимодействия между молекулами ВМС в растворе минимальны. Однако, сила этого взаимодействия варьирует в зависимости от молекулярной массы и формы молекул полимера. Вязкость даже очень разбавленного раствора ВМС большой молекулярной массы может быть в 10-20 раз больше вязкости растворителя [10]. Вместе с тем, в зависимости от концентрации ВМС в растворе, их можно рассматривать либо как ньютоновские, либо неньютоновские жидкости. В этой связи для глазных ЛФ проводится определение кинематической или динамической вязкости.

Несмотря на то, что общие монографии ведущих зарубежных фармакопей (Европейской (ЕР), Японской ^Р) и США (иБР)) не нормируют вязкость глазных капель, в них представлены гармонизированные монографии на гипромеллозу и метилцеллюлозу, которые предусматривают оценку вязкости растворов данных полимеров [11, 12, 13]:

1) Для образцов с вязкостью менее 600 мПа*с: метод — капиллярная вискозиметрия при (20±0,1) °С. Нор-

ма — не менее 80 и не более 120% от заявленной.

2) Для образцов с вязкостью более 600 мПа*с: метод — ротационная вискозиметрия при (20±0,1) °С. Норма — не менее 75 и не более 140% от заявленной.

Кроме того в иБР и Британской фармакопее (ВР) описаны ЛФ гипромеллозы — офтальмологический раствор и капли глазные соответственно [13, 14]. иБР не нормирует вязкость офтальмологического раствора. ВР приводит требование к вязкости глазных капель гипромеллозы: норма — не менее 70 и не более 130% от заявленной; метод — капиллярная вискозиметрия при (20±0,1) °С.

Такой показатель, как «Плотность» или встречающийся в ряде НД «Мутность» не являются актуальными для оценки качества капель глазных.

Другой группой ЛС, для которых важно определение вязкости являются препараты для парентерального применения, так как по этому показателю можно оценить их влияние на реологические свойства крови.

Реологические свойства крови имеет решающее значение в нормальной перфузии тканей организма. Кровь может быть отнесена к неньютоновским жидкостям, поскольку она состоит из двух фаз и её текучесть определяется реологическими свойствами плазмы и форменных элементов крови и их процентным соотношением. Плазма крови является ньютоновской жидкостью. Её нормальная вязкость при 37 °С находится в пределах 1,10-1,35 мПа*с. При различных заболеваниях уровень вязкости плазмы может значительно увеличиваться и в целом является неспецифическим индикатором различных заболеваний человеческого организма [15].

Особенное значение определение вязкости приобретает для парентеральных ЛС, используемых в виде растворов или эмульсий для инфузий, в связи с большим объёмом введения. К таким ЛП относятся плазмозамещающие растворы и внутривенные эмульсии для парентерального питания. В первой группе препаратов ВМС используются в качестве действующих веществ. Вторая группа препаратов также обладает характерными реологическими свойствами, позволяющими дифференцировать их между собой.

Изучение базы зарегистрированной НД на препараты ВМС на примере гидроксиэтилкрахмала позволило установить, что реологические свойства изучаемой группы ЛП описываются показателями «Относительная вязкость» и «Характеристическая вязкость». Следует отметить, что по наличию или отсутствию этих показателей в анализируемой группе ЛП можно выделить 3 подгруппы: 1) не определяется ни один из показателей, 2) определяется оба показателя, 3) определяется один из показателей. При этом составы изученных препаратов идентичны, только два из них (21 наименование) отличаются ионным

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

составом. Сопроводительная документация практически не содержит обоснования введения того или иного показателя, лишь в одном случае указано, что эти показатели косвенно характеризуют молекулярную массу гидроксиэтилкрахмала. Таким образом, нет единых подходов к включению их в НД, введение показателей не обосновывается должным образом, тем более не обосновывается их нормирование [7].

Выполненные исследования позволяют сделать заключение о том, что достаточно определения только показателя «Характеристическая вязкость», поскольку он является характерным для растворов полимеров и на основе реологических свойств описывает их молекулярно-массовые характеристики.

Другой группой ЛП, где определение вязкости представляется необходимым, являются препараты, в которых ВМС выступают в качестве вспомогательных веществ. Например, суспензии для парентерального применения, где используются такие ВМС, как полисорбат-80, макроголы, натрий-карбоксиметил-целлюлоза. Из 10 подобных зарегистрированных ЛП, только в одном определяют вязкость. При этом показатель «Плотность» определяется для 5 ЛП, хотя в данном случае он менее информативен, так как не позволяет в полной мере оценить реологические свойства растворов[7].

Анализ НД на 17 ЛП в форме эмульсий для парентерального питания позволил установить, что определение вязкости не предусмотрено ни в одном из них, а плотность определяется лишь для одного ЛП. Вместе с тем, объем вводимых в организм человека эмульсий может составлять до 2,5 л на среднюю массу 70 кг в сутки, что свидетельствует о необходимости обязательного введения показателя «Вязкость» в НД на эту группу ЛП.

Методы и методики определения вязкости описаны как в общей фармакопейной статье Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания, часть 1, так и в общих монографиях ведущих зарубежных фармакопей (Международной, Европейской, Японской, США). Определение вязкости проводят

ЛИТЕРАТУРА

1. Jitendra, Sharma P.K., Banik A., Dixit S. A new trend: ocular drug delivery system//Pharma Science monitor. An International Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol-2, Issue-3, july-2011, pp. 1-25

2. Saettone M.F. /Progress and problems in ophthalmic drug delivery/ Pharmatech 2003, May 2003, pp. 1-8.

3. Д.А. Фадеева, М.А. Халикова, М.Ю. Новикова, Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков. Изучение физико-химических свойств пролонгаторов для глазных лекарственных форм. // Кубанский научно-медицинский вестник. - 2009. № 3 (108) - c. 132 - 135.

4. Технология и стандартизация лекарств: сборник научных трудов. -Т.2 -Харьков: «РИРЕГ», 2000. - 784 с.

5. Rathore K.S., Nema R.K. An Insight into Ophthalmic Drug Delivery System. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research 2009; 1 (1): 1-5.

6. Ridder III W.H., Lamotte J.O., Ngo L., Fermin J. Shortterm Effects of artificial Tears on Visual Performance in Normal Subject // Optometry and vision science. - 2005. - Vol. 82. № 5. - P. 370-377.

на различных типах вискозиметров: в зависимости от типа вязкости и реологических свойств используют капиллярные (для определения кинематической вязкости, в основном для ньютоновских жидкостей), ротационные (обычно для определения динамической вязкости, для неньютоновских жидкостей) и вискозиметры с падающим шариком (для определения динамической вязкости, обычно для прозрачных ньютоновских жидкостей) [11, 12, 13, 14, 16].

Выводы.

Таким образом, нормирование вязкости глазных капель, содержащих в составе ВМС, необходимо как для обеспечения оптимального функционирования глаза, так и для гарантии заявленного производителем пролонгированного действия препарата.

Выявленное расхождение требований ОСТа, ОФС и НД на глазные капли, показало необходимость разработки единого комплексного похода к оценке качества капель глазных по показателю «Вязкость». Показатель «Вязкость» является обязательным для включения в НД на глазные капли, содержащие в составе ВМС, независимо от того, являются ли они действующими или вспомогательными веществами.

Для глазных капель возможно определение как кинематической, так и динамической вязкости с использованием капиллярных и ротационных вискозиметров, в зависимости от количественного содержания ВМС в составе препарата.

Определение вязкости имеет большое значение для контроля качества ЛП для парентерального применения. В случае плазмозамещающих растворов ВМС рекомендуется определять показатель «Характеристическая вязкость» с использованием капиллярного вискозиметра. В случае же эмульсий для парентерального питания или суспензий для парентерального применения рекомендуется определять показатель «Вязкость», подразумевая при этом определение динамической вязкости (на ротационных вискозиметрах).

7. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс]. // URL: http://grls.rosminzdrav.ru/

8. Отраслевой стандарт «91500.05.001.00 - Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». // Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств».

9. Государственная Фармакопея СССР - издание XI. Выпуск 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. // М: Медицина, 1989, 398 с.

10. А.А. Тагер. Физико-химия полимеров. - М.: Химия, 1968, с. 408 - 417.

11. European Pharmacopoeia 7th edition. [Электронный ресурс]. // EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare). 2011. Доступ по подписке. URL: http://online.edqm.eu/ entry.htm.

12. The Japanese Pharmacopeia 16th edition. 2011 [Электронный ресурс]. // Pharmaceuticals and medical devices agency. pp. 940-942. Систем. требования: Adobe Acrobat Reader. URL: http://www.pmda. go.jp/-english/pharmacopoeia/pdf/jpdata/JP16eng.pdf

13. United States Pharmacopeia 35th edition. [Электронный ресурс]. // United States Pharmacopeial Convention. Доступ по подписке. URL: http://www.uspnf.com/uspnf/login.

14. British Pharmacopoeia // British Pharmacopoeia Commission. 2009.

15. Oguz K. Baskurt, Herbert J. Meiselman. Blood rheology and Hemodynamics. // Seminars in thrombosis and hemostasis (2003), vol. 29(5), pp.435-450.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издания, часть 1. // М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - с. 41-49

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ