ДОЗИРОВКА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ (АСПИРИНА), НАЗНАЧАЕМОЙ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ФАКТОРАМИ УМЕРЕННОГО ИЛИ ВЫСОКОГО РИСКА: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ

международный опыт

Дозировка

ацетилсалициловой кислоты (аспирина), назначаемой для профилактики ранней преэклампсии у беременных с факторами умеренного или высокого риска: систематический обзор и метаанализ*

Ван Доорн Р.1, Мухтарова Н.2, Флик Я.П.1, Ласарев М.3, Ким К.3,

Хеннекенс Ч.Х.4, Хоппе К.К.2

Школа медицины и общественного здравоохранения Висконсинского университета в Мадисоне, Мадисон, Висконсин, Соединенные Штаты Америки Кафедра акушерства и гинекологии, Отдел перинатологии, Школа медицины и общественного здравоохранения Висконсинского университета, Мадисон, Висконсин, Соединенные Штаты Америки

Кафедра биостатистики и медицинской информатики Висконсинского университета, Мадисон, Висконсин, Соединенные Штаты Америки

Медицинский колледж Чарльза Е. Шмидта, Флоридский Атлантический университет, Бока-Ратон, Флорида, Соединенные Штаты Америки

1

2

3

4

Цель - оценить влияние дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирина) на частоту преэклампсии, возникающей на всех сроках гестации, а также ранней преэклампсии.

Источники данных. В электронных базах данных (Cochrane, PubMed, Scopus, CLinicaLtriaLs.Gov и Web of Science) был осуществлен поиск статьей, опубликованных с января 1985 г. по март 2019 г. без ограничений по языку публикации.

Методы. В работе использованы руководства по предпочтительным компонентам для подготовки систематических обзоров и метаанализов (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis; PRISMA) и программное обеспечение Covidence. Скрининговый поиск статей выполняли 2 независимых эксперта, а расхождения разрешала независимая третья сторона.

Критерии отбора исследования: рандомизированные исследования, сравнивающие аспирин, применяемый для профилактики преэклампсии на всех сроках гестации и ранней преэклампсии с плацебо или с отсутствием антитромбоцитарного лечения у беременных 15-55 лет с факторами умеренного или высокого риска, согласно списку факторов риска Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) и руководству Рабочей группы по профилактическим службам Соединенных Штатов Америки (United States Preventive Services Task Force).

* Авторские права: © 2021 Van Doorn et al. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях, при условии упоминания автора и источника оригинальной статьи.

Заявление о доступности данных. Все относящиеся к рассматриваемым вопросам данные находятся в статье и сопровождающих ее информационных файлах.

Качество исследований оценивали с помощью кохрановского инструмента оценки риска систематической ошибки (Cochrane Risk of Bias Tool). Данные были объединены со случайными эффектами в рамках ме-таанализа, сравнивавшего аспирин в дозах <81, 81, 100 и 150 мг. Заранее заданные исходы - преэклампсия на всех сроках гестации и ранняя преэклампсия.

Результаты. Из 1609 статей, прошедших скрининг, критериям включения соответствовали 23 рандомизированных исследования с участием 32 370 беременных. В случае диагностирования ранней пре-эклампсии обследованных рандомизированно распределяли для получения 150 мг аспирина, охарактеризовав значимым 62% снижением риска ранней преэклампсии [отношения рисков (ОР) = 0,38; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20-0,72; р=0,011)]. Дозы аспирина <150 мг не приводили ни к какому значимому снижению исследуемого показателя. Чтобы получить 1 положительный результат, необходимо было дать 150 мг аспирина 39 беременным (95% ДИ 23-100). При применении указанных доз аспирина максимально произошло 30% снижение риска преэклампсии на всех сроках гестации.

Заключение. По результатам настоящего метаанализа, основанного на непрямых сравнениях, применение аспирина в дозе, превышающей рекомендуемую в настоящее время дозу 81 мг, связано с наивысшей степенью снижения ранней преэклампсии у беременных. Данный метаанализ ограничен отсутствием в литературе, вплоть до настоящего момента, однородных данных с высокой степенью доказательности. Тем не менее с точки зрения клиницистов благоразумно учитывать, что оптимальная доза аспирина, возможно, выше рекомендуемой в действующих руководствах. Рекомендованы дальнейшие исследования по сравнению эффективности доз аспирина, превышающих 81 мг.

Регистрация исследования. PROSPERO, CRD42019127951 (Университет Йорка, Великобритания; http://www.crd.york.ac.uk/ PROSPERO/).

Dose of aspirin to prevent preterm preeclampsia in women with moderate or high-risk factors: a systematic review and meta-analysis

Van Doorn R.1, Mukhtarova N.2, 1 University of Wisconsin-Madison School of Medicine and Public Health, Flyke I.P.1, Lasarev M.3, Madison, Wisconsin, United States of America

Kim К.3, Hennekens Ch.H.4, 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Maternal-Fe-Hoppe K.K.2 tal Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public

Health, Madison, Wisconsin, United States of America

3 Department of Biostatistics and Medical Informatics, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, United States of America

4 Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University, Boca Raton, Florida, United States of America

Aim. To evaluate the effect of aspirin dose on the incidence of all gestational age preeclampsia and preterm preeclampsia.

Data sources. Electronic databases (Cochrane, PubMed, Scopus, ClinicalTrials.gov and the Web of Science) were searched for articles published between January 1985 and March 2019 with no language restrictions.

Methods. We followed the PRIMSA guidelines and utilized Covidence software. Articles were screened by 2 independent reviewers, with discrepancies settled by an independent 3rd party. Study selection criteria were randomized trials comparing aspirin for prevention of all gestational age and preterm preeclampsia to placebo or no antiplatelet treatment in women aged 15-55 years with moderate or high-risk factors according to the list of risk factors from American College of Obstetricians and Gynecologists and United States Preventive Services Task Force guidelines. The quality of trials was assessed using the Cochrane risk of bias tool. The data were pooled using a random-effects meta-analysis comparing aspirin at doses of <81, 81, 100, and 150 mg. Pre-specified outcomes were all gestational age and preterm preeclampsia.

Results. Of 1609 articles screened, 23 randomized trials, which included 32,370 women, fulfilled the inclusion criteria. In preterm preeclampsia, women assigned at random to 150 mg experienced a significant 62% reduction in risk of preterm preeclampsia (RR=0.38; 95% CI: 0.20-0.72; p=0.011). Aspirin doses <150 mg produced no significant reductions. The number needed to treat with 150 mg of aspirin was 39 (95% CI: 23-100). There was a maximum 30% reduction in risk of all gestational age preeclampsia at all aspirin doses.

Conclusion. In this meta-analysis, based on indirect comparisons, aspirin at a dose greater than the current, recommended 81 mg was associated with the highest reduction in preterm preeclampsia. Our meta-analysis is

Limited due to the deficiency of homogeneous high evidence data available in the Literature to date; however, it may be prudent for clinicians to consider that the optimal aspirin dose may be higher than the current guidelines advise. Future research to compare the efficacy aspirin doses greater than 81 mg is recommended.

Study registration. PROSPERO, CRD42019127951 (University of York, UK; http://www.crd.york.ac.uk/ PROSPERO/).

Van Doorn R., Mukhtarova N., Flyke I.P., Lasarev M., Kim K., Hennekens C.H., et al.

Dose of aspirin to prevent preterm preeclampsia in women with moderate or high-risk factors: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2021.16 (3): e0247782. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782

Введение

Во всем мире гипертензивные нарушения во время беременности считают ведущей причиной осложнений и летального исхода у рожениц. Ежегодно эти нарушения становятся причиной более чем 70 000 случаев материнской смертности [1]. При этом 10-15% материнской смертности непосредственно связаны с преэклампсией и эклампсией [2]. Аспирин - недорогой, широко доступный и относительно безопасный препарат, применение которого помогает беременным женщинам и новорожденным. Несмотря на проведенные рандомизированные исследования профилактического применения аспирина при беременности с целью предотвращения преэклампсии, его оптимальная доза неясна. Действующие руководства, выпущенные Американской коллегией акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists; ACOG) и Рабочей группой по профилактическим службам Соединенных Штатов Америки (United States Preventive Services Task Force; USPSTF), рекомендуют проводить профилактику низкой дозой аспирина беременным, подверженным высокому риску преэклампсии, а также женщинам с наличием более одного фактора умеренного риска преэклампсии [3, 4].

Согласно последним данным, применение аспирина изучали в более высокой дозе - 150 мг [5]. В одном исследовании ежедневное применение 150 мг аспирина у беременных, подверженных высокому риску развития преэклампсии, значимо снижало частоту возникновения ранней преэклампсии по сравнению с плацебо [5]. В недавнем систематическом обзоре авторы пришли к выводу, что применение аспирина начиная с <16 нед гестации снижает частоту преэклампсии и ее нежелательных исходов у беременных и новорожденных [6]. Поэтому был проведен систематический обзор и метаа-нализ 23 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), чтобы установить эффективность аспирина, а при ее наличии - оптимальную дозу лекарственного препарата для беременных с факторами риска преэклампсии умеренного или высокого уровня. Главная цель настоящего исследования - установить влияние дозы аспирина на частоту преэклампсии на всех сроках гестации и ранней преэклампсии.

Методы

Источники данных. Данный систематический обзор следует руководствам по предпочтительным сообщениям

о результатах исследований для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) с использованием программного обеспечения Covidence. Он зарегистрирован под номером CRD42019127951 в базе данных PROSPERO (Университет Йорка, Великобритания; http://www.crd.york.

Записи, выявленные путем поиска по базе данных

1

Дополнительные

записи, обнаруженные в других источниках

Исключенные записи

Исключенные полные тексты статей с указанием причин

(п=138) 40 Несоответствующий дизайн исследования 24 Несоответствующая популяция пациентов 19 Комментарий 15 Неполные данные 14 Несоответствующий исход 13 Только аннотация 9 Несоответствующее вмешательство 4 Нет достоверного перевода

Исключенные записи

• После направления письма автору данные получить не удалось

в количественный синтез

Рис. 1. Блок-схема PRISMA: резюме поиска статьи, выбора и исключения

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g001

Автор

Год

Явления, Явления, %, удельный ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

Максимум 81 мг

Parazzini

Viinikka

Hauth

Beroyz

Gilani

ECCPA

Herabutya

Tewari

Golding

Byaruhanga

Rotchell

Vainio

Ebrashy

Talari

Odibo

1993 1993

1993

1994 1994 1996

1996

1997

1998 1998 1998 2002 2005

2014

2015

Промежуточный итог (/ Более чем 81 мг

70,5%, p=0,000)

Morris

Subtil

Chiaffarino

Lambers

Haapsamo

Ayala

Villa

Rolnik

1996

2003

2004

2009

2010 2013 2013 2017

Промежуточный итог

1,13 (0,48 2,67) 12/497 9/423 3,03

0,87 (0,52, 1,44) 21/97 25/100 5,69

0,29 (0,11 0,79) 5/302 17/302 2,45

0,89 (0,77, 1,03) 313/4659 352/4650 10,21

0,35 (0,22, 0,55) 18/100 52/100 6,25

1,11 (0,68 1,79) 32/476 30/494 5,99

0,51 (0,23, 1,11) 9/651 19/697 3,41

0,14 (0,02 1,08) 1/25 7/25 0,70

1,14 (0,94 1,38) 215/3023 189/3026 9,75

0,77 (0,43, 1,35) 17/113 23/117 5,05

0,90 (0,66, 1,21) 76/1819 85/1822 8,27

0,20 (0,05, 0,86) 2/43 10/43 1,27

0,57 (0,40, 0,82) 26/74 40/65 7,44

0,11 (0,01 0,84) 1/40 9/40 0,70

0,88 (0,21 3,66) 3/16 3/14 1,31

0,71 (0,56, 0,89) 751/11935 870/11918 71,52

0,55 (0,17 1,76) 4/52 7/50 1,86

1,08 (0,64 1,84) 28/1644 26/1650 5,47

0,85 (0,33, 2,16) 5/16 7/19 2,65

0,31 (0,01 7,30) 0/28 1/26 0,30

0,79 (0,32, 1,97) 8/229 10/227 2,75

0,49 (0,25, 0,99) 11/176 22/174 4,03

0,72 (0,31 1,65) 8/61 11/60 3,11

0,72 (0,54, 0,98) 66/798 94/822 8,32

0,74 (0,60, 0,92) 130/3004 178/3028 28,48

0,73 (0,61 0,87) 881/14939 1048/14946 100,00

.1 .2 .5 Аспирин снижает риск

2 5 10 Аспирин повышает риск

Рис. 2. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде преэклампсии на всех сроках гестации при стратификации по группам двух доз аспирина: максимум 81 мг и >81 мг.

Для рис. 2-7: черный ромб демонстрирует удельный вес каждого исследования, синий ром указывает общий эффект в объединенной выборке, горизонтальная линия - 95% доверительный интервал (ДИ), ОР - относительный риск; сплошная вертикальная линия - отсутствие эффекта; значения удельного веса получены при помощи анализа случайных эффектов. Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g002

ac.uk/PROSPERO/). Соответствующие исследования были найдены путем поиска в Кохрановском центральном реестре контролируемых исследований, базах данных PubMed, Scopus, CLinicaLTriaLs.gov и Web of Science с января 1985 г. по март 2019 г. Поиск более ранней информации не проводили, поскольку первое РКИ использования антитромбо-цитарной терапии для профилактики преэклампсии было опубликовано в апреле 1985 г. [7]. Чтобы выявить дополнительные исследования, делали запросы по ссылкам в предшествующих систематических обзорах. Ограничения по языку публикации не применяли. Термины медицинских предметных рубрик (Medical Subject Heading; MeSH) и ключевые слова включали «Гипертензия» (MeSH), или «Артериальное давление» (MeSH), или «Эклампсия» (MeSH) или «Преэклампсия» (MeSH), или гипертензия, или «высокое артериальное давление», или высокое АД, или эклампсия, или преэклампсия, или «артериальное давление»

и «аспирин» (MeSH) или «ацетилсалициловая кислота», или аспирин, и «беремен.» или «гестация». Для проведения данного обзора одобрение экспертного совета учреждения не требовалось.

Отбор исследований. Были проведены систематический обзор и метаанализ РКИ, в которых изучали применение аспирина для профилактики преэклампсии у женщин 15-55 лет с любыми факторами умеренного или высокого риска преэклампсии, согласно перечню факторов риска, изложенному в руководствах USPSTF и ACOG. Исключали квазиРКИ, кластерно рандомизированные исследования или результаты которых не были опубликованы в рецензируемых изданиях. Аналогично исключены исследования, в которых использовали другую схему лечения. Первичным конечным результатом было влияние дозы аспирина на частоту преэклампсии на всех сроках гестации и ранней преэклампсии.

Результаты

Первично было отобрано 1609 статей. Предварительный независимый скрининг, выполненный двумя экспертами (V.D.R. и F.I.), позволил исключить 24 дубликата. Был проведен скрининг названий и аннотаций оставшихся статей, а также всех новых статей, опубликованных за время проведения данного поиска. Выявлено в общей сложности 1585 рукописей потенциально пригодных для включения в исследование. 1423 рукописи исключили из-за того, что они не соответствовали принятым критериям обзора. Скрининг аннотаций был проведен независимо друг от друга теми же экспертами, которые выполняли эту работу первоначально. Наконец, выполнили полнотекстовый скрининг 162 статей, из них 138 были исключены из-за несоответствия установленным критериям включения, отсутствия достоверных переводов или из-за того, что это были дубликаты

или комментарии. Любые разногласия разрешал третий эксперт (H.K.). Критериям включения в анализ соответствовали 24 статьи, одно исследование было исключено из-за недостаточного четкого описания единиц измерения, что препятствовало проведению надлежащей статистической оценки представленных результатов. Одну из оставшихся 23 статей использовали только для анализа ранней преэклампсии. Полная блок-схема включения исследований представлена на рис. 1. Характеристики исследования представлены в таблице (см. «Дополнительная информация» в конце статьи).

В работе были использованы следующие показатели первичного исхода: 1 - преэклампсия, которую определяли у беременной на сроке гестации >20 нед по наличию гипертензии (систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. при двух измерениях с интервалом по меньшей мере 4 ч) и протеинурии (>300 мг при 24-часовом сборе

Автор Год

36-80 мг

Parazzini 1993

Viinikka 1993

Hauth 1993

Beroyz 1994

Gilani 1994

ECCPA 1996

Herabutya 1996

Tewari 1997

Golding 1998

Byaruhanga 1998

Rotchell 1998

Vainio 2002

Ebrashy 2005

Talari 2014

Промежуточный итог (/

Более чем 81 мг

Odibo 2015

Промежуточный итог (/

100 мг

Morris 1996

Subtil 2003

Chiaffarino 2004

Lambers 2009

Haapsamo 2010

Ayala 2013

Villa 2013

Явления, Явления, %, удельный ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

О

Промежуточный итог (/2=0,0%, p=0,695) 150 мг

Rolnik 2017

Промежуточный итог

1,13 (0,48, 2,67) 12/497 9/423 3,03

0,87 (0,52, 1,44) 21/97 25/100 5,69

0,29 0,11 0,79) 5/302 17/302 2,45

0,89 (0,77, 1,03) 313/4659 352/4650 10,21

0,35 (0,22, 0,55) 18/100 52/100 6,25

1,11 (0,68, 1,79) 32/476 30/494 5,99

0,51 (0,23, 1,11) 9/651 19/697 3,41

0,14 (0,02, 1,08) 1/25 7/25 0,70

1,14 (0,94, 1,38) 215/3023 189/3026 9,75

0,77 (0,43, 1,35) 17/113 23/117 5,05

0,90 (0,66, 1,21) 76/1819 85/1822 8,27

0,20 (0,05, 0,86) 2/43 10/43 1,27

0,57 (0,40, 0,82) 26/74 40/65 7,44

0,11 0,01 0,84) 1/40 9/40 0,70

0,70 (0,55, 0,89) 748/11919 867/11904 70,20

0,88 0,21 3,66) 3/16 3/14 1,31

0,88 0,21 3,66) 3/16 3/14 1,31

0,55 0,17 1,76) 4/52 7/50 1,86

1,08 (0,64, 1,84) 28/1644 26/1650 5,47

0,85 (0,33, 2,16) 5/16 7/19 2,65

0,31 0,01 7,30) 0/28 1/26 0,30

0,79 (0,32, 1,97) 8/229 10/227 2,75

0,49 (0,25, 0,99) 11/176 22/174 4,03

0,72 0,31 1,65) 8/61 11/60 3,11

0,77 (0,56, 1,05) 64/2206 84/2206 20,17

0,72 (0,54, 0,98) 66/798 94/822 8,32

0,72 (0,54, 0,98) 66/798 94/822 8,32

0,73 0,61 0,87) 881/14939 1048/14946 100,0(

.1 .2 .5 Аспирин снижает риск

2 5 10 Аспирин повышает риск

Рис. 3. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде преэклампсии на всех сроках гестации при стратификации по группам 4 доз аспирина: 36-80 мг, 81 мг, 100 мг и 150 мг Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g003

2

2

1

Автор

Год

Явления, Явления, %, удельный ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

36-80 мг

Beroyz 1994

ECCPA 1996

Caritis 1998

Golding 1998

Byaruhanga 1998 Vainio 2002

Ebrashy 2005

Промежуточный итог (/2=62.7%, p=0,013) 81 мг

Odibo 2015

Промежуточный итог

100 мг

Subtil 2003

Villa 2013

Промежуточный итог (/2=0,0%, p=0,973) 150 мг

Rolnik 2017

Промежуточный итог

0,72 (0,58, 0,90 0,84 (0,41, 1,73 1,04 (0,83, 1,30 0,79 (0,52, 1,18 0,62 (0,23, 1,65 0,33 (0,01, 7,96 0,01 (0,00, 0,21 0,77 (0,56, 1,06

0,88 (0,21, 3,66 0,88 (0,21, 3,66

0,57 (0,24, 1,36 0,59 (0,15, 2,36 0,58 (0,28, 1,21

0,38 (0,20, 0,72 0,38 (0,20, 0,72 0,70 (0,53, 0,92

313/4659 192/4650 21,24

13/476 16/494 9,25

138/1254 132/1249 20,96

40/3023 51/3026 15,90

6/113 10/117 6,08

0/43 1/43 0,75

0/74 33/65 0,97

336/9642 435/9644 75,14

3/16 3/14 3,28

3/16 3/14 3,28

8/1644 14/1650 7,26

3/61 5/60 3,46

11/1705 19/1710 10,72

13/798 35/822 10,85

13/798 35/822 10,85

363/12161 492/12190 100,00

.1 .2 .5 1 2 5 10 Аспирин снижает риск Аспирин повышает риск

Рис. 4. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде ранней преэклампсии при стратификации по группам 4 доз аспирина: 36-80 мг, 81 мг, 100 мг и 150 мг Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g004

мочи, либо соотношение белок/креатин >0,3 мг/дл, либо результат определения тест-полоской 2+), либо, при отсутствии протеинурии, наличие гипертензии, сопровождающейся любым из следующих проявлений: тромбоцитопения, почечная недостаточность, отек легких или нарушение функции печени [3]; 2 - ранняя преэклампсия, диагностированная на сроке <37 нед гестации. Все исследования представляли собой РКИ с участием в общей сложности от 30 до 9309 человек. Преэклампсия была зарегистрирована в 22/23 исследованиях, однако только в 11/23 исследованиях отдельно отмечена частота новых случаев ранней преэклампсии.

Результаты оценки систематической ошибки при помощи Кохрановского шаблона оценки риска систематической ошибки (Cochrane Risk of Bias Template) представлены на рис. S1 (см. «Дополнительная информация» в конце статьи). Во всех включенных исследованиях отсутствовал риск систематической ошибки для «другой ошибки». В 5 из них выявлен риск систематической ошибки регистрации исхода, в 8 - риск систематической ошибки в виде неполноты данных об исходе, еще в 8 - риск систематической ошибки, связанной с обеспечением слепого метода оценки исхода. В 8 - риск систематической ошибки, связанной со слепым методом проведения исследования для участников и персонала. В 8 - риск систематической ошибки, связанной с сокрытием порядка распределения по группам. В 9 - риск систематической ошибки, связанной с генерацией случайной последовательности.

В первичном анализе, включавшем исход в виде преэклампсии на всех сроках гестации, отмечена гетерогенность исследований, в которых использовали максимальную дозу 81 мг (12=70,5%; р<0,001), но не в группе «>81 мг» (I2 <0,5%; р=0,725, рис. 2). При анализе исхода в виде преэклампсии на любом сроке гестации с группировкой по группам 4 доз аспирина существовала гетерогенность между исследованиями, в которых использовали максимальную дозу 81 мг (12=72,6%; р<0,001), но не в группе «>100 мг» (12=0,0%; р=0,617, рис. 3). В 11 исследованиях, использованных для анализа ранней преэклампсии, отметили гетерогенность между теми, в которых использовали максимальную дозу 81 мг (12=62,7%; р=0,013), но не в группе «>100 мг» (I2 <0,0%; р=0,973, рис. 4).Судя по воронкообразному графику, нельзя исключить систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований (рис. Б2Д и Б2В, см. «Дополнительная информация»).

Влияние аспирина на профилактику преэклампсии на всех сроках гестации

Метаанализ 22 исследований показал, что применение аспирина независимо от дозы приводит приблизительно к 27% снижению риска [0Р=0,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,61-0,87; р<0,001] преэклампсии на всех сроках гестации по сравнению с плацебо (рис. 5).

В 15 из окончательно включенных 22 исследований применяли аспирин в максимальной дозе 81 мг, в одном

из них использовали ровно 81 мг (действующая рекомендация, согласно руководствам ACOG и USPSTF), а в 14 остальных - дозы аспирина варьировали от 36 до 80 мг. В 6 исследованиях использовали 100 мг, а в одном исследовании - 150 мг, что на данный момент считают наивысшей изученной дозой, применяемой для профилактики преэклампсии. В каждой группе (максимум 81 мг в сравнении с более высокой дозой) зарегистрировано значимое снижение риска преэклампсии вследствие применения аспирина.

Аспирин в максимальных дозах до 81 мг продемонстрировал 29% снижение (0Р=0,71; 95% ДИ 0,56-0,89; р=0,003), тогда как доза лекарственного препарата >81 мг привела к 25% снижению (0Р=0,75; 95% ДИ 0,60-0,93; р=0,009) диагностирования преэклампсии (см. рис. 2). Для количественной оценки влияния аспирина на снижение частоты преэклампсии также были проведены расчеты с использованием различия рисков (рис. S3, см. «Дополнительная информация»). В этом масштабе меньшая доза аспирина продемонстрировала значимое снижение риска преэклампсии (р=0,007), тогда как дозы >81 мг вызывали незначимый эффект (р=0,115). У получавших максимально 81 мг зарегистрировано снижение риска на 2,6 процентных пункта (п.п.) (95% ДИ 0,7-4,4 п.п. снижения). Это озна-

чает необходимость использовать 38 беременным низкую дозу аспирина (95% ДИ 23-143), чтобы избежать 1 случая преэклампсии.

Исследования, учитывавшие исходы в виде преэклампсии на всех сроках гестации, были сгруппированы по 4 уровням в зависимости от использованных доз аспирина: «<81 мг», «81 мг», «100 мг» и «150 мг». Доказательства того, что аспирин в дозе 81 мг эффективен, отсутствовали (0Р=0,88; 95% ДИ 0,21-3,66; р=0,855), а результат при использовании 100 мг лекарственного препарата был незначимым (0Р=0,78; 95% ДИ 0,57-1,06; р=0,113). При сравнении верхней и нижней крайних доз было доказано, что аспирин снижает риск и что эффект обоих крайних значений аналогичен, они обеспечивали приблизительно 28% снижение риска (0Р=0,70; 95% ДИ 0,55-0,89; р=0,003 и 0Р=0,72; 95% ДИ 0,54-0,98; р=0,034; см. рис. 3). При изучении этих эффектов в виде простых (аддитивных) снижений риска были получены аналогичные выводы: дозы 81 мг и 100 мг не смогли продемонстрировать надежный эффект (р=0,855 и р=0,223 соответственно), как меньшая доза (36-80 мг, р=0,007; 2,6 (95% ДИ 0,7-4,5) п.п. снижения), так и наивысшая доза (150 мг, р=0,032; 3,2 (95% ДИ 0,3-6,1) п.п. снижения) продемонстрировали защитные свойства аспирина (рис. S4, см. «Дополнительная информация»). Эти

Автор Год

Parazzini 1993

Viinikka 1993

Hauth 1993

Beroyz 1994

Gilani 1994

ECCPA 1996

Herabutya 1996

Tewari 1997 —

Golding 1998

Byaruhanga 1998

Rotchell 1998

Vainio 2002

Ebrashy 2005

Talari 2014 -

Odibo 2015

Morris 1996

Subtil 2003

Chiaffarino 2004

Lambers 2009-«-

Haapsamo 2010

Ayala 2013

Villa 2013

Rolnik 2017

В целом

Явления, Явления, %, удельный

ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

1,13 (0,48 2,67) 12/497 9/423 3,03

0,87 (0,52, 1,44) 21/97 25/100 5,69

0,29 (0,11 0,79) 5/302 17/302 2,45

0,89 (0,77, 1,03) 313/4659 352/4650 10,21

0,35 (0,22, 0,55) 18/100 52/100 6,25

1,11 (0,68 1,79) 32/476 30/494 5,99

0,51 (0,23, 1,11) 9/651 19/697 3,41

0,14 (0,02 1,08) 1/25 7/25 0,70

1,14 (0,94 1,38) 215/3023 189/3026 9,75

0,77 (0,43, 1,35) 17/113 23/117 5,05

0,90 (0,66, 1,21) 76/1819 85/1822 8,27

0,20 (0,05, 0,86) 2/43 10/43 1,27

0,57 (0,40, 0,82) 26/74 40/65 7,44

0,11 (0,01 0,84) 1/40 9/40 0,70

0,88 (0,21 3,66) 3/16 3/14 1,31

0,55 (0,17 1,76) 4/52 7/50 1,86

1,08 (0,64 1,84) 28/1644 26/1650 5,47

0,85 (0,33, 2,16) 5/16 7/19 2,65

0,31 (0,01 7,30) 0/28 1/26 0,30

0,79 (0,32, 1,97) 8/229 10/227 2,75

0,49 (0,25, 0,99) 11/176 22/174 4,03

0,72 (0,31 1,65) 8/61 11/60 3,11

0,72 (0,54, 0,98) 66/798 94/822 8,32

0,73 (0,61 0,87) 881/14939 1048/14946 100,00

.1 .2 .5 Аспирин снижает риск

2 5 10 Аспирин повышает риск

Рис. 5. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде преэклампсии на всех сроках гестации Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g005

1

Явления, Явления, %, удельный

Автор Год ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

Beroyz 1994 0,72 (0,58, 0,90) 313/4659 192/4650 21,24

ECCPA 1996 —♦ 0,84 (0,41, 1,73) 13/476 16/494 9,25

Caritis 1998 - 1,04 (0,83, 1,30) 138/1254 132/1249 20,96

Golding 1998 0,79 (0,52, 1,18) 40/3023 51/3026 15,90

Byaruhanga 1998 в I 0,62 (0,23, 1,65) 6/113 10/117 6,08

Vainio 2002 1 0,33 (0,01, 7,96) 0/43 1/43 0,75

# 1

Ebrashy npinq 2005 1 0,01 (0,00, 0,21) 0/74 33/65 0,97

♦ I

Odibo 2015 -« 0,88 (0,21, 3,66) 3/16 3/14 3,28

Subtil 2003 —♦— 0,57 (0,24, 1,36) 8/1644 14/1650 7,26

Villa 2013 -♦— 0,59 (0,15, 2,36) 3/61 5/60 3,46

Rolnik 2017 —»— 0,38 (0,20, 0,72) 13/798 35/822 10,85

В целом (/2= 55,5%, p=0,013) 1 0,70 (0,53, 0,92) 363/12161 492/12190 100,00

.1 .2 .5 1 2 5 10

Аспирин снижает риск Аспирин повышает риск

Рис. 6. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде ранней преэклампсии Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g006

наименьшие/наивысшие дозы соответствуют значениям NNT (Number Needed to Treat) 38 (95% ДИ 22-143) и 31 (95% ДИ 16-333).

Влияние аспирина на предотвращение ранней преэклампсии

В 11 из 23 исследований представлены данные об исходе в виде ранней преэклампсии. Метаанализ общего влияния аспирина на предотвращение ранней преэклампсии выявил, что применение аспирина связано с 30% снижением риска (0Р=0,70; 95% ДИ 0,53-0,92; p=0,011) ранней преэклампсии по сравнению с плацебо (рис. 6).

В случае группирования исследований в соответствии с дозами аспирина (максимально 81 мг - 8 исследований и >81 мг - 3 исследования) был выявлен незначимый эффект аспирина в максимальной дозе 81 мг (0Р=0,78; 95% ДИ 0,58-1,05; p=0,107), тогда как в дозе >81 мг (выше рекомендованной в настоящее время руководствами ACOG и USPSTF) эффект лекарственного препарата становился значимым и было продемонстрировано 54% снижение риска (0Р=0,46; 95% ДИ 0,28-0,74) ранней преэклампсии по сравнению с плацебо (рис. 7).

Кроме того, исследования также были сгруппированы по уровням 4 доз аспирина: 7 - в диапазоне самых малых доз (36-80 мг), 1 - 81 мг, 2 - 100 мг и 1 - 150 мг. Во всех дозах/группах доз <150 мг отсутствовало значимое снижение риска ранней преэклампсии. Только в одном исследовании RoLnik (2017) продемонстрировано убедительное значимое снижение риска на 62% (0Р=0,38; 95% ДИ 0,200,72; p=0,011) при применении аспирина по сравнению с плацебо (см. рис. 4). Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая, что исследование RoLnik проведено только для дозы 150 мг и она представляет собой единственное значение, для которого имеются данные, позволяющие провести статистический анализ. В тех же самых 4 группах исследований, в случае выражения в виде раз-

личий риска (рис. Б5, см. «Дополнительная информация»), продемонстрировано доказательство защитного действия крайних низких доз [36-80 мг; p=0,045; 2,4 (95% ДИ 0,14,6 п.п. снижения)] и наивысшей дозы [150 мг; p=0,002; 2,6 (95% ДИ 1,0-4,3 п.п. снижения)], однако не для доз 81 мг или 100 мг ^=0,855 и 0,187 соответственно). Значение ЫИТ для доз 36-80 мг равно 42 (95% ДИ 22-1000) и для дозы 150 мг равно 39 (95% ДИ 23-100).

Обсуждение

Аспирин в дозах <150 мг был неэффективен для снижения частоты ранней преэклампсии, однако при использовании 150 мг зарегистрировано 62% снижение риска (0Р=0,38; 95% ДИ 0,20-0,72; p=0,011). При использовании 150 мг лекарственного препарата для профилактики ранней преэклампсии NN1 составило 39 (95% ДИ 23-100). Разделение исследований в соответствии с используемыми дозами Аспирина на 4 группы продемонстрировало, что только в группах с применяемыми дозами <81 мг и 150 мг произошло значимое снижение частоты преэклампсии на всех сроках гестации, которое составило приблизительно 28% в каждом из этих крайних случаев. NN1 при использовании доз <81 мг и 150 мг составило 38 (95% ДИ 22-143) и 31 (95% ДИ 16-333), соответственно, для профилактики преэклампсии в группах всех сроков гестации. Однако, учитывая, что эффективность лекарственного препарата в дозе 150 мг была изучена лишь в одном отдельном исследовании, важно понять, что необходимы дополнительные РКИ, чтобы повысить статистическую мощность этих выводов

К сильным сторонам данного обзора относится то, что было проанализировано большое количество исследований по сравнению с другими систематическими обзорами, проведенными на эту тему. В последний систематический обзор в феврале 2018 г. были включены 10 исследований, к ним добавили еще 13 РКИ [6]. Цель исследования - установить

конкретную дозу аспирина, которую следует использовать в качестве профилактики преэклампсии в сравнении с действующим стандартом 81 мг либо обычно используемым не-детализированным термином «низкая доза аспирина».

К ограничениям этого обзора относится потенциальный риск систематической ошибки во включенных статьях, несмотря на проведенную оценку риска и количественное определение качества каждого исследования. Нет абсолютной уверенности в том, что исключили все систематические ошибки в методологическом подходе к каждому исследованию, которое включили в настоящий обзор. Анализ снижения риска в процентных пунктах с последующим расчетом ШТ ограничен гетерогенностью объединенных данных и его следует интерпретировать с осторожностью. Кроме того, данный анализ ограничен конгруэнтностью включенных исследований. На способ получения и объем приобретенных сведений повлияли различия показателей исхода, когорт женщин и метод представления данных каждого исследования.

Необходимо учитывать различие гестационного срока, с которого начинали лечение аспирином в исследованиях, включенных в данный метаанализ. Данные об оптимальной дозе аспирина, в частности результаты сравнения 81 мг со 150 мг, ограничены. Это требует дальнейших РКИ для валидации полученных результатов. Рекомендовано проведение РКИ в будущем, чтобы сравнить эффективность суточной дозы аспирина 81 и 150 мг. Также необходим и рекомендован анализ эффективности повышения используемой в клинике дозы аспирина с 81 до 150 мг в отношении краткосрочных и отдаленных исходов у матерей и новорожденных.

После того как в 1985 г. были получены первые доказательства того, что аспирин снижает риск преэклампсии, во многих исследованиях предпринимались попытки установить этот эффект, однако их результаты оказались противоречивыми. Доза аспирина по-прежнему остается обсуждаемой темой [12, 13], тем не менее считают, что при его применении существует дозозависимость ответа на лечение.

В настоящее время в США беременным с высоким риском рекомендовано назначать, а с умернным риском - рассматривать возможность назначения на сроке до 16 нед 81 мг аспирина ежедневно вплоть до родов [3, 4, 14]. USPSTF заявляет, что универсальная профилактика преэклампсии аспирином способна сэкономить здравоохранению 365 млн долларов прямых затрат ежегодно [15]. В наилучшем случае в данной интерпретации у всех беременных с факторами умеренного или высокого риска можно достигнуть снижения частоты преэклампсии приблизительно на 30%, при условии приема внутрь 81 мг аспирина. С учетом того влияния, которое оказывает диагностированная ранняя преэклампсия, такого снижения недостаточно. Проведенный анализ свидетельствует, что дозы аспирина <150 мг не снижают в достаточной мере риск ранней преэклампсии. Полученные результаты указывают, что доза 150 мг обеспечивает снижение частоты ранней преэклампсии до 62%.

Аспирин оказывает дозозависимое влияние на цикло-оксигеназозависимый синтез простагландинов. В низких дозах (<100 мг/сут) аспирин необратимо ацетилирует ци-клооксигеназу-1 (ЦОГ-1), снижая в тромбоцитах синтез тромбоксана-А2, но не влияя на образование в сосудистой стенке простациклина, что улучшает баланс тромбоксан-А2/ простациклин в пользу простациклина [12, 13]. В более вы-

Автор

Год

Явления, Явления, %, удельны

ОР (95%ДИ) аспирин плацебо вес

0,72 (0,58, 0,90) 139/4659 192/4650 21,24

0,84 (0,41, 1,73) 13/476 16/494 9,25

1,04 (0,83, 1,30) 138/1254 132/1249 20,96

0,79 (0,52, 1,18) 40/3023 51/3026 15,90

0,62 (0,23, 1,65) 6/113 10/117 6,08

- 0,33 (0,01, 7,96) 0/43 1/43 0,75

0,01 (0,00, 0,21) 0/74 33/65 0,97

0,88 (0,21, 3,66) 3/16 3/14 3,28

0,78 (0,58, 1,05) 339/9658 438/9658 78,42

0,57 (0,24, 1,36) 8/1644 14/1650 7,26

0,59 (0,15, 2,36) 3/61 5/60 3,46

0,38 (0,20, 0,72) 13/798 35/822 10,85

0,46 (0,28, 0,73) 24/2503 54/2532 21,58

0,70 (0,53, 0,92) 363/12161 492/12190 100,00

Максимум 81 мг

Beroyz

ECCPA

Caritis

Golding

Byaruhanga

Vainio

Ebrashy

Odibo

1994 1996 1998 1998 1998 2002 2005 2015

Промежуточный итог

Более 81 мг

Subtil 2003

Villa 2013

Rolnik 2017

Промежуточный итог

О

Ф

.1 .2 .5 1 2 5 10 Аспирин снижает риск Аспирин повышает риск

Рис 7. Форест-диаграмма влияния аспирина на исход в виде ранней преэклампсии при стратификации по группам двух доз аспирина: максимум 81 мг и >81 мг

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247782.g007

соких дозах аспирин ингибирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Кроме того, эффективно блокирует образование всех про-стагландинов и блокирует ЦОГ-2, снижая чувствительность к ангиотензину II, а также активацию иммунной системы и ослабляет окислительный стресс.

Высокая доза аспирина - лучший выбор, обеспечивающий восстановление ангиогенного баланса и улучшающий функционирование сосудов в контексте преэклампсии [16]. Аспирин в низких дозах характеризуется благоприятными профилями безопасности для матери и плода, однако эффективность его доз >100 мг в достаточной мере не изучена. По данным настоящего исследования, повышение стандартной дозы аспирина до 150 мг могло бы обеспечить существенное снижение частоты ранней преэклампсии. Тем не менее для подтверждения механизма, приводящего к снижению ранней преэклампсии при использовании более высоких доз аспирина необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, хотя более высокая доза наиболее эффективна для профилактики ранней преэклампсии, в будущих исследованиях следует подтвердить, что их использование не повлияет на безопасность матери и ребенка.

Несмотря на то что этот результат основан на данных единственного исследования, настоящий обзор демонстри-

рует значимое снижение ранней преэклампсии при использовании 150 мг аспирина по сравнению со всеми остальными дозами. Не найдено существенных различий снижения риска преэклампсии под действием 81 мг по сравнению с другими дозами. Для получения полных доказательств необходимы рандомизированные исследования, сравнивающие более высокие дозы аспирина с дозой 81 мг.

Дополнительная информация

Контрольный лист PRISMA 2009 checklist: https://doi. org/10.1371/journaL.pone.0247782.s001

Таблица: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.02477 82.t001

Рис. S1: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.024778 2.s002

Рис. S2A и S2B: https://doi.org/10.1371/journaL.pone. 0247782.s003

Рис. S3: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.02477 82.s004

Рис. S4: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.024778 2.s005

Рис. S5: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.024778 2.s006

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Хоппе К.К. (Kara K. Hoppe) - Отделение акушерства и гинекологии, Отделение медицины матери и плода, Школа медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, Мэдисон, Висконсин, США E-mail: khoppe2@wisc.edu https://orcid.org/0000-0001-7431-2259

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Lo J.O., Mission J.F., Caughey A.B. Hypertensive disease of pregnancy and maternal mortality. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013; 25: 124-32. Epub 2013 Apr 25. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0b013e32835e0ef5 PMID: 23403779.

2. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009; 33 (3): 130-7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.sem-peri.2009.02.010 PMID: 19464502.

3. ACOG Practice Bulletin No. 202: gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2019; 133 (1): 1. URL: www.acog.org/Womens-Health/Preeclampsia-and-Hypertension-in-Pregnancy?IsMobileSet=false# Providers

4. Force USPST. Final Update Summary: Low-Dose Aspirin Use for the Prevention of Morbidity and Mortality from Preeclampsia: Preventive Medication U.S. Preventative Services Task Force. 2016. URL: https://www.us-preventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/ low-dose-aspirin-use-for-the-prevention-of-morbidity-and-mortality-from-preeclampsia-preventive-medication

5. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., O'Gorman N., Syngelaki A., de Paco Matallana C., et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 613-22. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1704559 PMID: 28657417

6. Cui Y.C., Zhu B., Zheng F. Low-dose aspirin at < = 16 weeks of gestation for preventing preeclampsia and its maternal and neonatal adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med. 2018; 15 (5): 4361-9. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2018.5972 PMID: 29725376

7. Beaufils M., Uzan S., Donsimoni R., Colau J.C. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1 (8433): 840-2. Epub 1985 Apr 4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(85)92207-x PMID: 2858710.

8. Peters J.L., Sutton A.J., Jones D.R., Abrams K.R., Rushton L. Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetr. J Clin Epidemiol. 2008; 61 (10): 991- 6. Epub 2000 Oct 6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2007.11.010 PMID: 18538991.

9. Harris R., Bradburn M., Deeks J., Harbord R., Altman D., Sterne J. Metan: fixed-and random-effects meta-analysis. Stata J. 2008; 8 (1): 3-28.

10. Harbord R.M., Harris R.J., Sterne J.A.C. Updated tests for small-study effects in meta-analyses. Stata J. 2009; 9 (2): 197-210.

11. Palmer T.M., Peters J.L., Sutton A.J., Moreno S.G. Contour-enhanced funnel plots for meta-analysis. Stata J. 2008; 8 (2): 242-54.

12. Atallah A., Lecarpentier E., Goffinet F., Doret-Dion M., Gaucherand P., Tsatsaris V. Aspirin for prevention of preeclampsia. Drugs. 2017; 77 (17): 1819-31. Epub 2017 Oct 19. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-017-0823-0 PMID: 29039130; PubMed Central PMCID: PMC5681618.

13. Roberge S., Nicolaides K., Demers S., Hyett J., Chaillet N., Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (2): 110-20.e6. Epub 2016 Sept 20. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajog.2016.09.076 PMID: 27640943.

14. Cu i Y., Zhu B., Zheng F. Low-dose aspirin at <16 weeks of gestation for preventing preeclampsia and its maternal and neonatal adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med. 2018; 15: 4361-9. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2018.5972 PMID: 29725376.

15. Werner E.F., Hauspurg A.K., Rouse D.J. A cost-benefit analysis of low-dose aspirin prophylaxis for the prevention of preeclampsia in the United States. Obstet Gynecol. 2015; 126 (6): 1242-50. DOI: https://doi. org/10.1097/AOG.0000000000001115 PMID: 26551178.

16. Mirabito Colafella K.M., Neuman R.I., Visser W., Danser A.H.J., Versmissen J. Aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia:

a matter of COX-1 and/or COX-2 inhibition? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 127 (2): 132-41. Epub 2019 Aug 20. DOI: https://doi.org/10.1111/ bcpt.13308 PMID: 31420920.

17. Ayala D.E., Ucieda R., Hermida R.C. Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol Int. 2013; 30 (1-2): 260-79. DOI: https://doi.org/10.3109/07420528.2012.717 455 PMID: 23004922.

18. Beroyz G., Casale R., Farreiros A., Palermo M., Margulies M., Voto L., et al. CLASP - a randomized trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9364 pregnant-women. Lancet. 1994; 343 (8898): 619-29. PMID: 7906809

19. Byaruhanga R.N., Chipato T., Rusakaniko S. A randomized controlled trial of low-dose aspirin in women at risk from pre-eclampsia. Int J Gynecol Obstet. 1998; 60 (2): 129-35. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0020-7292(97)00257-9 PMID: 9509950.

20. Caspi E., Raziel A., Sherman D., Arieli S., Bukovski I., Weinraub Z. Prevention of pregnancy-induced hypertension in twins by early administration of low-dose aspirin - a preliminary report. Am J Reprod Immunol. 1994; 31 (1): 19-24. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1600-0897.1994. tb00842.x PMID: 8166943.

21. Chiaffarino F., Parazzini F., Paladini D., Acaia B., Ossola W., Ma-rozio L., et al. A small randomised trial of low-dose aspirin in women at high risk of pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004; 112 (2): 142-4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0301-2115(03)00269-0 PMID: 14746947.

22. Ebrashy A., Ibrahim M., Marzook A., Yousef D. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at 14-16 weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croat Med J. 2005; 46 (5): 826-31. PMID: 16158479.

23. ECPPA: randomised trial of low dose aspirin for the prevention of maternal and fetal complications in high risk pregnant women. Br J Obstet Gynaecol. 1996; 103 (1): 39-47.

24. Gilani A., Khan Z. Role of aspirin in management of pregnancy induced hypertension. A study in Pakistani population. Specialist. 1994; 10 (4): 323-5.

25. Golding J., Forrester T., Jones D., McCaw-Binns A., Palmer-Levy M., Wilks R., et al. A randomised trial of low dose aspirin for primiparae in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105 (3): 293-9. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10089.x PMID: 9532989.

26. Haapsamo M., Martikainen H., Tinkanen H., Heinonen S., Nu-ojua-Huttunen S., Rasanen J. Low-dose aspirin therapy and hypertensive pregnancy complications in unselected IVF and ICSI patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Hum Reprod. 2010; 25 (12): 2972-7. DOI: https://doi.org/10. 1093/humrep/deq286 PMID: 20943705.

27. Hauth J., Goldenberg R., Philips J., Copper R., DuBard M,. Cutter G. Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia: safety considerations. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168: 389.

28. Herabutya Y., Jetsawangsri T., Saropala N. The use of low-dose aspirin to prevent preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 1996; 54 (2):

177-8. DOI: https://doi.org/10.1016/0020-7292(96)02701-4 PMID: 9236320.

29. Morris J.M., Fay R.A., Ellwood D.A., Cook C.M., Devonald K.J. A randomized controlled trial of aspirin in patients with abnormal uterine artery blood flow. Obstet Gynecol. 1996; 87 (1): 74-8. Epub 1996 Jan 1. DOI: https://doi.org/10.1016/0029-7844(95)00340-1 PMID: 8532271.

30. Odibo A.O., Goetzinger K.R., Odibo L., Tuuli M.G. Early prediction and aspirin for prevention of pre-eclampsia (EPAPP) study: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46 (4): 414-8. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.14889 PMID: 25914193.

31. Parazzini F. , Benedetto C., Frusca T., Gregorini G., Bocciolone L., Marozio L., et al. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth-retardation and pregnancy-induced hypertension. Lancet. 1993; 341 (8842): 396-400. PMID: 8094168

32. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C.Y., Syngelaki A., O'Gorman N., de Paco Matallana C., et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50 (4): 492-5. Epub 2017 Jul 26. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.18816 PMID: 28741785.

33. Rotchell Y.E . , Cruickshank J.K., Gay M.P., Griffiths J., Stewart A., Farrell B., et al. Barbados low dose aspirin study in pregnancy (BLASP): a randomised trial for the prevention of pre-eclampsia and its complications. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105 (3): 286-92. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10088.x PMID: 9532988.

34. Subtil D., Goeusse P., Puech F., Lequien P., Biausque S., Breart G., et al. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nullipa-rous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (part 1). BJOG. 2003; 110: 475-84.

35. Talari H., Mesdaghinia E., Abedzadeh Kalahroudi M. Aspirin and preeclampsia prevention in patients with abnormal uterine artery blood flow. Iran Red Crescent Med J. 2014; 16 (8): e17175. DOI: https://doi. org/10.5812/ircmj.17175 PMID: 25389483; PMCID: PMC4222009.

36. Tewari S., Kaushish R., Sharma S., Gulati N. Role of low dose aspirin in prevention of pregnancy induced hypertension. J Indian Med Assoc. 1997; 95 (2): 43-4. PMID: 9357241.

37. Vainio M., Kujansuu E., Iso-Mustajarvi M., Maenpaa J. Low dose acetylsalicylic acid in prevention of pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation in women with bilateral uterine artery notches. BJOG. 2002; 109 (2): 161-7. DOI: https://doi. org/10.1111/ j.1471-0528.2002.01046.x PMID: 11888098.

38. Viinikka L., Hartikainen-Sorri A.L., Lumme R., Hiilesmaa V., Ylikorkala O. Low dose aspirin in hypertensive pregnant women: effect on pregnancy outcome and prostacyclin-thromboxane balance in mother and newborn. Br J Obstet Gynaecol. 1993; 100 (9): 809-15. DOIL https://doi. org/10.1111/j.1471-0528.1993.tb14304.x PMID: 8217999.

39. Villa P.M., Kajantie E., Raikkonen K., Pesonen A.K., Hamalainen E., Vainio M., et al. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-anal-ysis of randomised trials. BJOG. 2013; 120 (1): 64 - 74. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1471-0528.2012.03493.x PMID: 23126307.