АНАЛОГИ ИНСУЛИНА, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕСЯ СНИЖЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ СВЯЗЫВАНИЯ С РЕЦЕПТОРАМИ ИНСУЛИНА

1. Аналог инсулина, содержащий по меньшей мере одну мутацию по сравнению с исходным инсулином, где аналог инсулина содержит мутацию в положении B16, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью, и/или мутацию в положении B25, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью.
2. Аналог инсулина по п. 1, где исходный инсулин представляет собой человеческий инсулин, свиной инсулин или бычий инсулин.
3. Аналог инсулина по п. 1 и 2, где аминокислота с разветвленной цепью выбрана из группы, состоящей из валина (Val), изолейцина (Ile) и лейцина (Leu).
4. Аналог инсулина по любому из пп. 1-3, где указанный аналог инсулина дополнительно содержит мутацию в положении A14, которая представляет собой замену аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из глутаминовой кислоты (Glu), аспарагиновой кислоты (Asp) и гистидина (His).
5. Аналог инсулина по любому из пп. 1-4, где указанный аналог инсулина дополнительно содержит мутацию в положении B30.
6. Аналог инсулина по п. 5, где мутация в положении B30 представляет собой делецию аминокислоты в положении B30 исходного инсулина (мутацию Des(B30)).
7. Аналог инсулина по любому из пп. 1-6, где указанный аналог инсулина дополнительно содержит мутацию в положении B3, которая представляет собой замену глутаминовой кислотой (Glu).
8. Аналог инсулина по любому из пп. 1-7, где указанный инсулин дополнительно содержит мутацию в положении A21, которая представляет собой замену глицином (Gly).
9. Аналог инсулина по любому из пп. 1-8, где B-цепь аналога инсулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFLYTPK (SEQ ID NO: 22),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFIYTPK (SEQ ID NO: 44),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 48),
FVEQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 50),
FVNQHLCGSHLVEALILVCGERGFIYTPK (SEQ ID NO: 58),
FVEQHLCGSHLVEALILVCGERGFIYTPK (SEQ ID NO: 60),
FVNQHLCGSHLVEALILVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 64),
FVEQHLCGSHLVEALILVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 66),
FVNQHLCGSHLVEALVLVCGERGFIYTPK (SEQ ID NO: 70),
FVNQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 76),
FVEQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 78),
FVEQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPK (SEQ ID NO: 80),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFLYTPKT (SEQ ID NO: 85),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 86),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFIYTPKT (SEQ ID NO: 87),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 88),
FVEQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 89),
FVNQHLCGSHLVEALILVCGERGFIYTPKT (SEQ ID NO: 90),
FVEQHLCGSHLVEALILVCGERGFIYTPKT (SEQ ID NO: 91),
FVNQHLCGSHLVEALILVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 92),
FVEQHLCGSHLVEALILVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 93),
FVNQHLCGSHLVEALVLVCGERGFIYTPKT (SEQ ID NO: 94),
FVNQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 95),
FVEQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 96) и
FVEQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPKT (SEQ ID NO: 97), или состоит из нее.
10. Аналог инсулина по любому из пп. 1-9, содержащий:
А-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 43 (GIVEQCCTSICSLEQLENYCN), и B-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 44 (FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFIYTPK),
А-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 47 (GIVEQCCTSICSLEQLENYCN), и B-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 48 (FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFVYTPK), или
А-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 77 (GIVEQCCTSICSLEQLENYCN), и B-цепь, имеющую аминокислотную последовательность, показанную под SEQ ID NO: 78 (FVEQHLCGSHLVEALVLVCGERGFVYTPK).
11. Аналог инсулина, выбранный из группы, состоящей из:
человеческого Leu(B16)-инсулина,
человеческого Val(B16)-инсулина,
человеческого Ile(B16)-инсулина,
человеческого Leu(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Val(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Ile(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Leu(B25)-инсулина,
человеческого Val(B25)-инсулина,
человеческого Ile(B25)-инсулина,
человеческого Leu(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Ile(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Leu(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Leu(B16)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Leu(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Leu(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)Ile(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Glu(B3)Ile(B16)Ile(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Ile(B16)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)Ile(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Glu(B3)Val(B16)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Val(B16)Val(B25)Des(B30)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Val(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)Ile(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Glu(B3)Ile(B16)Ile(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Ile(B16)Val(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Ile(B16)Val(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)Ile(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Val(B16)Val(B25)-инсулина,
человеческого Glu(A14)Glu(B3)Val(B16)Val(B25)-инсулина и
человеческого Glu(A14)Gly(A21)Glu(B3)Val(B16)Val(B25)-инсулина.
12. B-цепь инсулина, содержащая по меньшей мере одну мутацию по сравнению с B-цепью исходного инсулина, где B-цепь содержит мутацию в положении B16, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью, и/или мутацию в положении B25, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью, и где указанная B-цепь инсулина необязательно дополнительно содержит мутацию в положении B30, где мутация в положении B30 представляет собой делецию треонина в положении B30 исходного инсулина (мутацию Des(B30)).
13. Проинсулин, содержащий A-цепь инсулина и B-цепь инсулина, где B-цепь инсулина содержит по меньшей мере одну мутацию по сравнению с B-цепью исходного инсулина, где B-цепь содержит мутацию в положении B16, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью, и/или мутацию в положении B25, которая представляет собой замену аминокислотой с разветвленной цепью, и где A-цепь инсулина в указанном проинсулине необязательно содержит мутацию в положении A14, которая представляет собой замену аминокислотой, выбранной из глутаминовой кислоты (Glu), аспарагиновой кислоты (Asp) и гистидина (His).
14. Полинуклеотид, кодирующий аналог инсулина по любому из пп. 1-11, B-цепь инсулина по п. 12 и/или проинсулин по п. 13.
15. Клетка-хозяин, содержащая аналог инсулина по любому из пп. 1-11, В-цепь инсулина по п. 12, проинсулин по п. 13 и/или полинуклеотид по п. 14.