СПОСОБ СУЛЬФАТИРОВАНИЯ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ
METHOD OF SULPHATING CARBOXYMETHYL CELLULOSE

Изобретение относится к области получения водорастворимого смешанного эфира целлюлозы, содержащего одновременно сульфатные и карбоксиметильные группы - сульфата карбоксиметилцеллюлозы (СКМЦ).
СКМЦ может быть использован в различных сферах промышленности и медицины. Возможно получение на его основе композиций для загущения жидкостей, в пищевой промышленности как аналога карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и таких сульфатированных полисахаридов, как каррагинан. Известна способность натриевой соли СКМЦ регулировать свертываемость крови [Miyamoto К., Shimizu Р., Тоkita М. Adhesion of 3-carboxymethyl-cellulose-6-sulfate to extra domain A-containing fibronectin: development of ligands for cryogel removal // J. Artif. Organs - 2002. V.5. - P. 132-135]. СКМЦ способна частично или полностью заменить природные анионные полисахариды в некоторых направлениях их использования.
На сегодняшний день известны три группы способов получения СКМЦ. К первой группе относится сульфатирование готовой КМЦ, например способ, предложенный авторами [Vogt S., Heinze Т. Preparation of carboxymethylcellulose sulfate of high degree of substitution // Carbohydrate Research. 1995. V.266. - P.315-320]. Данный способ включает этап предварительной активации натриевой соли КМЦ (КМЦ-Na) путем ее обработки n-толуолсульфоновой кислотой в N,N-диметилацетамиде. Такая обработка приводит к сильному набуханию полимера. Благодаря этапу активации последующее сульфатирование КМЦ хлорсульфоновой кислотой или триоксидом серы осуществляется в мягких условиях при комнатной температуре. С использованием метода возможно исчерпывающее сульфатирование свободных гидроксильных групп КМЦ. К данной группе методов можно отнести также способ, предложенный в работе [Торлопов М.А., Демин В.А. Сульфатированные и карбоксиметилированные производные микрокристаллической целлюлозы // Химия растительного сырья, 2007. - №4. С.55-61], заключающийся в прямой обработке КМЦ-Na хлорсульфоновой кислотой в диметилформамиде (ДМФА).
Активация КМЦ-Na в среде органического растворителя основана на реакции:
2
2
Cell-CHCOONa+HAn→Cell-CHCOOH+AnNa.
Образующаяся при этом кислая форма КМЦ образует водородные связи с подходящим растворителем, например диметилацетамидом (ДМФА). Высокозамещенные образцы КМЦ при этом могут растворяться, а образцы с небольшими степенями замещения образуют гель или значительно набухают.
сульф
карбокс
Вторая группа способов получения СКМЦ заключается в карбоксиметилировании предварительно сульфатированной целлюлозы. В работе [Miyamoto К., Shimizu P., Tokita M. Adhesion of 3-carboxymethyl-cellulose-6-sulfate to extra domain A-containing fibronectin: development of ligands for cryogel removal // J. Artif. Organs - 2002. V.5. - P.132-135], иллюстрирующей данный способ, натриевую соль сульфата целлюлозы карбоксиметилируют монохлоруксусной кислотой в смеси гидроксида натрия, воды и изопропилового спирта. Степень замещения по сульфатным группам СКМЦ (СЗ)=1.0, по карбоксиметильным группам (СЗ)=0.9. Сравнительный недостаток способа заключается в меньшей доступности промышленно выпускаемых сульфатов целлюлозы (СЦ), возможности частичного десульфатирования СЦ в условиях реакции карбоксиметилирования.
Третья группа включает способы одновременного введения сульфатных и карбоксиметильных групп в структуру целлюлозы. Так, авторами сообщения [Тимохин И.М., Прокофьева М.В. и др. Получение и свойства некоторых смешанных эфиров целлюлозы // Химия и технология производных целлюлозы. Владимир. 1971. с.223-227] предлагается для получения натриевой соли СКМЦ (СКМЦ-Na) использовать обработку целлюлозы смесью монохлоруксусной и фторсульфоновой кислот в присутствие щелочи в водной среде. Полученные по этому способу препараты СКМЦ имели степень замещения по сульфатным группам до 0.7, по карбоксиметильным группам до 0.9. Недостаток метода - использование дорогой и токсичной фторсульфоновой кислоты.
Нами предлагается простой и эффективный способ получения СКМЦ, совмещающий стадии активации и сульфатирования. Используются доступные, массово выпускаемые реагенты и простое аппаратурное оформление, что предполагает хорошую промышленную применимость этого способа получения СКМЦ. По рассмотренной выше классификации предлагаемый способ относится к первой группе, т.е. для получения СКМЦ осуществляется сульфатирование КМЦ.
карбокс
сульф
В качестве прототипа выбран способ получения СКМЦ [Vogt S., Heinze Т. Preparation of carboxymethylcellulose sulfate of high degree of substitution // Carbohydrate Research. 1995. V.266. - P.315-320], заключающийся в предварительной активации КМЦ-Na n-толуолсульфоновой кислотой в N,N-диметилацетамиде, термостатированием полученной смеси 30 мин при 60°C и последующим внесением сульфатирующего агента: хлорсульфоновой кислоты, комплекса пиридин-триоксид серы или ацетил серной кислоты. Сульфатирование велось при комнатной температуре в течение часа. Продукт выделяли из гомогенной реакционной среды осаждением ацетоном, затем нейтрализовали водным гидроксидом натрия и очищали промывкой водным этанолом. Для препарата КМЦ-Na со СЗ=0.76 при трехкратном избытке хлорсульфоновой кислоты (моль на моль элементарного звена) получена максимальная СЗ=1.48.
Задачей изобретения является повышение эффективности синтеза СКМЦ (упрощение и удешевление синтеза, исключение неудобных в работе и опасных жидких кислот, третичных аминов) на основе различных видов КМЦ.
2
3
Предлагаемый способ позволяет получать водорастворимую СКМЦ из различных видов КМЦ с контролируемой степенью замещения и высокой степенью однородности продукта, обеспечиваемой гомогенным характером реакции сульфатирования в одну стадию. В предлагаемом способе для сульфатирования применяется более дешевая и доступная, чем комплекс пиридин-триоксид серы, аминосульфоновая кислота (NHSOH), являющаяся твердым, удобным в дозировании, менее коррозионно-активным соединением, чем хлорсульфоновая кислота, что также является существенным отличием и преимуществом в сравнении с выбранным способом-прототипом. Другим отличием является исключение стадии активации КМЦ с помощью специального активирующего агента (n-толуолсульфокислоты), не участвующего далее в реакции сульфатирования, что является существенным преимуществом в сравнении с выбранным способом-прототипом. Кроме того, в отличие от способа-прототипа в качестве растворителя для проведения синтеза использован ДМФА, а на стадии выделения ацетон заменен на менее токсичный этиловый спирт.
сульф
Способ позволяет получать СКМЦ до СЗ=1.9, с выходом до 120% к массе исходной КМЦ-Na.
Технический результат достигается тем, что способ сульфатирования карбоксиметилцеллюлозы, включающий сульфатирование исходного полимера, выделение продукта из реакционной среды, обработку водным гидроксидом натрия, промывание полученной натриевой соли сульфата карбоксиметилцеллюлозы водным этанолом, согласно изобретению в качестве сульфатирующего агента используют аминосульфоновую кислоту, реакцию ведут при температуре 60-100°C в течение 2-5 ч, выделение полученного продукта из реакционной среды осуществляют прибавлением этилового спирта.
Предложенный способ осуществляется следующим образом.
К навеске КМЦ-Na вносят безводный ДМФА до концентрации полимера 10-15 мас.%. Смесь нагревают до температуры в интервале 60-100°C и при перемешивании вносят аминосульфоновую кислоту, после чего смесь оставляют перемешиваться при температуре в интервале 60-100°C в течение 2-5 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры полученный продукт осаждают этанолом, отделяют, растворяют в водном гидрооксиде натрия. Полученную СКМЦ-Na выделяют и очищают.
сульф
Способ позволяет получать СКМЦ до СЗ=1.9, с выходом 120% к массе исходной КМЦ-Na.
Способ поясняется следующими примерами.
карбокс
3
3
Пример 1. КМЦ-Na (СЗ=0.85, 5.00 г, 0.0217 моль) помещают в стеклянную колбу емкостью 250 см, снабженную мешалкой и термометром, прибавляют 45 см безводного ДМФА и нагревают до 80°C. К нагретой смеси при перемешивании небольшими порциями вносят аминосульфоновую кислоту (10.52 г, 0.1085 моль, пятикратный мольный избыток), после чего реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°C и прибавляют 150 см этанола для осаждения продукта. Осадок отделяют центрифугированием, обрабатывают водным раствором гидроксида натрия. Для окончательной очистки полимер промывают 60%-ным этиловым спиртом до нейтральной реакции вод и двукратно переосаждают из воды, сушат в вакууме при 60°C.
сульф
Выход СКМЦ-Na в виде снежно-белого порошка 5.97 г. СЗ=1.7. pH водного раствора 7.0-7.6.
сульф
Пример 2. Сульфатирование ведут аналогично примеру 1 при температуре 60°C. Выход снежно-белого порошкообразного продукта 6.10 г, СЗ=0.65.
сульф
Пример 3. Сульфатирование ведут аналогично примеру 1 при температуре 100°C. Выход снежно-белого порошкообразного продукта 4.35 г, СЗ=1.82.
сульф
Пример 4. Сульфатирование ведут аналогично примеру 1, после добавления аминосульфоновой кислоты реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Выход снежно-белого порошкообразного продукта 5.7 г, СЗ=0.67.
сульф
Пример 5. Сульфатирование ведут аналогично примеру 1, вносят 6.31 г (трехкратный мольный избыток) аминосульфоновой кислоты. Выход снежно-белого порошкообразного продукта 5.2 г, СЗ=0.58.
карбокс
сульф
Пример 6. Для сульфатирования используют КМЦ-Na со СЗ=1-47, сульфатирование ведут аналогично примеру 1. Получают снежно-белый порошкообразный продукт со СЗ=1.41, с выходом 4.9 г.
13
-1
2
Контроль чистоты исходных веществ и анализ продуктов реакции осуществляли с использованием следующих методов: спектры ЯМР С записаны на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DO. ИК-спектры образцов записаны на спектрометре "Prestige-21", в таблетках KBr в области 700-4000 см. Элементный анализ образцов (определение серы) в СЦ осуществляли на приборе ЕА-1110 фирмы «СЕ instruments».