ПИРИМИДИНГИДРАЗИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ PGDS
PYRIMIDINE HYDRAZIDE COMPOUNDS AS PGDS INHIBITORS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение посвящено пиримидингидразидным соединениям, их получению, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и их фармацевтическому применению в лечении патологических состояний, которые можно регулировать ингибированием простагландин D-синтазы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аллергическим ринитом, наиболее распространенным атопическим заболеванием, страдает примерно от 5 до 22 процентов всего населения, и его характерными симптомами являются чихание, носовые выделения и заложенность носа. Предполагается, что такие симптомы вызываются несколькими медиаторами, выделяемыми мастоцитами и другими воспалительными клетками. Существующие методы лечения, например антигистаминные препараты, эффективно устраняют чихание и носовые выделения, но оказывают слабое воздействие на заложенность, которая является ключевым симптомом, влияющим на качество жизни пациентов.
Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 «(PGD2)» в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и жидкости из кожных пор. PGD2 может оказывать разное воспалительное действие, например повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахеи. PGD2 - основной циклооксигеназный продукт арахидоновой кислоты, производимый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты, один из главных источников PGD2, играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких заболеваниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].
В присутствии сульфгидрильных соединений PGD2 образуется при изомеризации PGH2, распространенного предшественника простаноидов, при каталитическом воздействии простагландин D-синтазы «(PGDS)». Существует две изоформы фермента PGDS: L-PGDS и H-PGDS. H-PGDS является цитозольным ферментом, который распределяется в периферических тканях и который локализован в антиген-представляющих клетках, мастоцитах, мегакариоцитах и Th2 лимфоцитах. Действие продукта PGD2 опосредовано рецепторами, связанными с G-белком: D простагландин «(DP)» и crTH2. См. (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade and O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89-120, (2) J.J. Murray, N. Engl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315(13):800, и (3) Urade et. al., J. Immunology 168: 443-449, 2002.
Авторы изобретения полагают, что ингибирование образования PGD2 должно оказывать воздействие на заложенность носа, а потому проявлять терапевтический эффект при аллергическом рините. Кроме того, авторы изобретения полагают, что ингибитор PGDS должен обладать терапевтическим эффектом для некоторых других показаний, например бронхиальной астмы.
Имеются данные об ингибиторах PGDS. Известно, что соединение HQL-79 является слабым ингибитором PGDS и проявляет антиастматическое действие в исследованиях на морских свинках и крысах (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1998). Соединение Tranilast проявляет свойства ингибитора PGDS. (Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, and Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение посвящено соединению формулы (I)
где
1
1
6
1
6
1
4
R представляет собой (C-C)-алкил, который необязательно независимо замещен одним или несколькими следующими заместителями: галоген, гидрокси, (C-C)-алкокси или (C-C)-галогеналкокси, или
3
6
1
6
1
6
1
4
1
4
(C-C)-циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: галоген, (C-C)-алкил, гидрокси, (C-C)-алкокси, (C-C)-галогеналкил или (C-C)-галогеналкокси;
2
1
4
R представляет собой водород или (C-C)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами;
3
R представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил;
4
1
2
1
2
5
5
5
6
R представляет собой водород, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, -C(=O)-NYY, -C(=S)-NYY, R, -C(=O)-R или -C(=S)-R, где арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R, или
3
4
6
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, гетероцикленил, гетероарил, арилгетероциклил, арилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, гетероарилгетероцикленил, гетероциклилгетероарил или гетероцикленилгетероарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
5
6
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероцикленил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
1
1
2
L представляет собой связь, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)- или (C-C)-алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами;
6
1
2
1
2
1
2
2
R представляет собой циано, нитро, галоген, гидрокси, карбокси, YYN-, YYN-C(=O)-, YYN-SO-,
ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил, каждый из которых может иметь независимо один или несколько следующих независимых заместителей:
ацилокси, галоген, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил,
1
2
1
2
1
2
2
YYN-, YYN-C(=O)-, YYN-SO-,
арил, арилокси, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероароил, гетероциклил, гетероцикленил, циклоалкил, циклоалкенил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: алкил, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси или алкоксикарбонил, или
1
2
1
2
2
арил, гетероарил, ароил, гетероароил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклил, гетероцикленил, циклоалкил, циклоалкенил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: алкил, галогеналкил, галоген, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, YYN- или YYN-SO-,
6
где гетероциклильная, гетероцикленильная, циклоалкильная, циклоалкенильная или полициклическая алкарильная группа R необязательно независимо замещена одним или несколькими оксо;
1
2
Y и Y, каждый независимо, является:
водородом, алкилсульфонилом, ароилом, гетероароилом, или
алкилом, который необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: гидрокси, карбокси, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, гетероциклил, арил или гетероарил, или
1
2
Y и Y вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил;
или его гидрат, сольват или N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его гидрата, сольвата или N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения аллергических и/или воспалительных расстройств, в частности таких расстройств, как аллергический ринит, астма и/или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) у пациента, нуждающегося в таком лечении, посредством введения пациенту соединения формулы (I) или его гидрата, сольвата или N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определение терминов
Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения:
«Ацил» означает H-CO- или (алифатический или циклический)-CO-. К конкретным ацилам относятся низшие алканоилы, содержащие низшие алкилы. Примерами ацилов являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил, акрилоил, пропиноил и циклогексилкарбонил.
«Ацилокси» означает ацил-O-.
«Алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью, имеющую от 2 до примерно 15 атомов углерода. Конкретный алкенил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более конкретный алкенил включает от 2 до примерно 4 атомов углерода. Разветвленный означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкенил» означает примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкенилов являются этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.
«Алкокси» означает алкил-O-. Примерами алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-CO-. Примерами алкоксикарбонилов являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Алкил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, имеющую от 1 до примерно 20 атомов углерода. Конкретный алкил включает от 1 до примерно 12 атомов углерода. В более конкретном примере алкил является низшим алкилом. Разветвленный означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкил» означает от 1 до примерно 4 атомов углерода в линейной алькильной цепи, которая может быть прямой или разветвленной.
1
6
«Алкиламино» означает алкил-NH-. Конкретной алкиламиногруппой является (C-C)-алкиламино. Примерами алкиламиногрупп являются метиламиногруппа и этиламиногруппа.
1
6
3
3
2
«Алкилсульфинил» означает алкил-SO-. В конкретном примере алкилсульфинилом является (C-C)-алкилсульфинил. Примерами алкилсульфинила являются CH-SO- и CHCH-SO-.
2
1
6
3
2
3
2
2
«Алкилсульфонил» означает алкил-SO-. В конкретном примере алкилсульфонилом является (C-C)-алкилсульфонил. Примерами алкилсульфонила являются CH-SO- и CHCH-SO-.
3
«Алкилтио» означает алкил-S-. Примером алкилтио является CH-S-.
«Алкинил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с тройной углерод-углеродной связью, имеющий от 2 до примерно 15 атомов углерода. В конкретном примере алкинил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. В более конкретном примере алкинил включает от 2 до примерно 6 атомов углерода. Разветвленный означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкинил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в прямой алкинильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкинилов являются этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.
«Ароил» означает арил-CO-. Примерами ароила являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода. В конкретном примере арил имеет от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Примерами арилов являются фенил и нафтил.
«Арилциклоалкенил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. В конкретном примере арилциклоалкенилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет примерно от 5 до 7 атомов. Арилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающих такую связь. Примерами арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.
«Арилциклоалкил» означает конденсированные арил и циклоалкил. В конкретном примере арилциклоалкилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Арилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающих такую связь. Примерами арилциклоалкилов являются 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.
«Арилгетероцикленил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. В конкретном примере арилгетероцикленилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части арилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части арилгетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероцикленилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-l-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.
«Арилгетероциклил» означает конденсированные арил и гетероциклил. В конкретном примере гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Арилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклильной части арилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части арилгетероциклила также может быть окислен необязательно до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероциклилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.
«Арилокси» означает арил-O-. Примерами арилокси являются фенокси и нафтокси.
«Соединения согласно настоящему изобретению» и аналогичные выражения призваны охватить описанные ранее в настоящем документе соединения формулы (I), их гидраты, сольваты и N-оксиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, где это допускается контекстом. Аналогичным образом, ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, включены ли они сами в формулу изобретения, призвана охватить их соли, N-оксиды и сольваты в случаях, где это допускается контекстом.
«Циклоалкенил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода, в частности примерно от 5 до 10 атомов углерода, в которой есть хотя бы одна двойная углерод-углеродная связь. В конкретном случае кольца кольцевых систем содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце; в таком частном случае кольца также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкенилов являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.
«Циклоалкениларил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. В конкретном примере циклоалкениларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо состоит из примерно от 5 до 6 атомов. Циклоалкениларил связан через любой из атомов арильной группы, допускающий такую связь. Примерами циклоалкениларилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.
«Циклоалкенилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. В конкретном примере циклоалкенилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а циклоалкенильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Циклоалкенилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части циклоалкенилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкенилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкенилгетероарила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкенилгетероарилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.
«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую насыщенную кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода, в частности примерно от 5 до 10 атомов углерода. В конкретном примере кольца кольцевых систем содержат примерно от 5 до 7 атомов в кольце; в таком частном примере кольца также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами полициклических циклоалкилов являются 1-декалин, норборнил и адамант-(1- или
2-)ил.
«Циклоалкиларил» означает конденсированные арил и циклоалкил. В конкретном примере циклоалкиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Циклоалкиларил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающих такую связь. Примером циклоалкиларила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.
«Циклоалкилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. В конкретном примере циклоалкилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а циклоалкильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Циклоалкилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающих такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного циклоалкилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкилгетероарила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкилгетероарилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксилинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.
«Циклил» означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил.
2
1
6
2
«Диалкиламино» означает (алкил)-N-. В конкретном примере диалкиламиногруппой является (C-Cалкил)-N-. Примерами диалкиламиногрупп являются диметиламино-, диэтиламино- и метилэтиламиногруппы.
«Гало» или «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод. В конкретном примере гало или галогенами являются фтор или хлор.
«Галогеналкокси» означает алкоксильную группу, имеющую от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, замещенные одним галогеном.
«Галогеналкил» означает алкильную группу, имеющую от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном.
«Гетероароил» означает гетероарил-CO-. Примерами гетероароила являются тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил и пиридиноил.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую примерно от 5 до 14 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Конкретные ароматические кольцевые системы имеют примерно от 5 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Более конкретные кольцевые системы включают примерно от 5 до 6 атомов. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Если гетероарил замещен гидроксильной группой, он также включает соответствующий таутомер. Примерами гетероарила являются пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуранил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуранил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.
1
4
«Гетероарилалкил» означает гетероарилалкил-. В более конкретном случае гетероарилалкил содержит (C-C)-алкильную группу. Пример гетероарилалкила включает тетразол-5-илметил.
«Гетероарилциклоалкенил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. В конкретном примере гетероарилциклоалкенилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а циклоалкенильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероарилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части гетероарилциклоалкенила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкенила также может быть окислен необязательно до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.
«Гетероарилциклоалкил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. В конкретном примере гетероарилциклоалкилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а циклоалкильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероарилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части гетероарилциклоалкила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.
«Гетероарилгетероцикленил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероарилгетероцикленилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а гетероцикленильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероарилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилазагетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероцикленилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.
«Гетероарилгетероциклил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. В конкретном примере гетероарилгетероциклилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а гетероциклильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероарилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетргидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-l-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.
«Гетероарилокси» означает гетероарил-O-. Пример гетероарилокси включает пиридилокси.
«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную углерод-азотную связь. Конкретные неароматические кольцевые системы имеют примерно от 5 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Более конкретные кольцевые системы включают примерно от 5 до 6 атомов, причем кольцевые системы данного конкретного случая также обозначаются как «низшие». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклического азагетероцикленила являются 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридил, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил и 2-пиразолинил. Примерами оксагетероцикленила являются 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером полициклического оксагетероцикленила является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Примерами моноциклического тиогетероцикленила являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил.
«Гетероциклениларил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероциклениларилом является такой, в котором арил является фенилом, а гетероцикленильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероциклениларил связан через любой из атомов арила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части конденсированного гетероциклениларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклениларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части гетероциклениларила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклениларилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-l-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.
«Гетероцикленилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероцикленилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а гетероцикленильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероцикленилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероцикленилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота азагетероцикленилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части гетероцикленилгетероарила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероцикленилгетероарилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.
«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Конкретные кольцевые системы имеют примерно от 5 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Конкретные кольца в кольцевой системе включают примерно от 5 до 6 атомов, причем кольцевые системы данного конкретного случая также обозначаются как «низшие». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклического гетероциклила являются пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиозолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, ТГФил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
«Гетероциклиларил» означает конденсированные арил и гетероциклил. В конкретном примере гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероциклиларил связан через любой из атомов арильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклильной части гетероциклиларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклиларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части гетероциклиларила также может быть окислен необязательно до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклиларилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]изохинолин-2-ил.
«Гетероциклилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. В конкретном примере гетероциклилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов, а гетероциклильное кольцо имеет примерно от 5 до 6 атомов. Гетероциклилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающих такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклильной части гетероциклилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероциклилгетероарила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклилгетероарилов являются 2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетргидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-l-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.
«Полициклический алкарил» означает полициклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, конденсированное с по меньшей мере одним неароматическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и может также содержать в кольцевой системе один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Примерами полициклического алкарила являются арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил, арилгетероциклил, циклоалкениларил, циклоалкиларил, циклоалкенилгетероарил, циклоалкилгетероарил, гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, гетероциклениларил, гетероцикленилгетероарил, гетероциклиларил и гетероциклилгетероарил. В конкретном примере полициклическими алкарильными группами являются бициклические системы, состоящие из одного ароматического кольца, конденсированного с одним неароматическим кольцом, которые могут содержать в кольцевой системе один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера.
«Пациент» означает человека и других млекопитающих.
«Фармацевтически приемлемые соли» означает нетоксичные, неорганические и органические соли соединений согласно настоящему изобретению, образованные при добавлении кислоты или основания. Эти соли могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений или при помощи отдельной реакции очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. В некоторых случаях сами соединения способны иметь самопротонирующиеся основные сайты на молекуле и образовывать внутренние амфотерные соли.
Примерами солей, образованных при добавлении кислоты являются гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмиаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактиобионаты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентисаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и лаурилсульфонаты. См., например, работу S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), которая в силу ссылки на нее включается в настоящий документ. Соли, образованные при добавлении основания, можно также получить независимым образом в результате реакции очищенного соединения в его кислой форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделением полученной таким образом соли. К солям, образующимся при добавлении основания, относятся фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. К подходящим солям металлов относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Конкретными примерами соли, образованной при добавлении основания, являются соль натрия или соль калия. Подходящие неорганические соли, образующиеся при добавлении основания, получают из оснований металлов, к которым относятся гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния и гидроксид цинка. Подходящие аминные соли, образующиеся при добавлении основания, получают из аминов, основность которых достаточна для образования стабильной соли, и, в частности, из аминов, часто используемых в медицинской химии по причине их низкой токсичности и пригодности для использования в медицинских целях. Примерами аминов являются аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин, и дициклогексиламин.
«Сольват» означает соединение согласно настоящему изобретению, физически связанное с одной или несколькими молекулами растворителя. К физическому связыванию относится, в частности, образование водородной связи. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» распространяется как на фазу раствора, так и на нерастворимые сольваты. Типичными сольватами являются гидраты, этаноляты и метаноляты.
«Иметь один или несколько независимых заместителей» означает замещение одной или несколькими одинаковыми или разными замещающими группами, в частности при замещении один, два или три раза одинаковыми или разными замещающими группами.
Конкретные воплощения настоящего изобретения
1
1
6
1
6
1
4
1
4
Одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: галоген, (C-C)-алкил, гидрокси, (C-C)-алкокси, (C-C)-галогеналкил или (C-C)-галогеналкокси, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
1
6
1
6
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: галоген, (C-C)-алкил или гидрокси, (C-C)-алкокси, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
1
6
1
6
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил или оксодиазолил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: галоген, (C-C)-алкил, гидрокси, (C-C)-алкокси, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
1
6
1
6
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей в орто- или мета-положении: галоген, (C-C)-алкил, гидрокси или (C-C)-алкокси, или его его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой фенил, который необязательно имеет в качестве независимого заместителя в орто- или мета-положении галоген, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой пиридил, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой водород, метил или трифторметил, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой водород, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где R представляет собой метил, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где L представляет собой связь, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где L представляет собой связь, или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где
3
4
6
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, гетероцикленил, арилгетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
6
1
2
1
2
2
R представляет собой алкокси, гидроксил, циклоалкил, карбокси, циклоалкил, галоген, циано, алкилсульфонил, YYN-, YYN-SO-,
1
2
1
2
алкил, который необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: ацилокси, гидрокси, алкоксикарбонил, алкокси, карбокси, арил, галоген, алкилсульфонил, циано, YYN- или YYN-C(=O)-,
ацил или арил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими галогенами,
алкоксикарбонил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими арилами,
гетероароил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими алкилами,
гетероциклил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими оксо, или
арилокси, необязательно независимо замещенный одним или несколькими галогеналкилами; и
1
2
Y и Y, каждый независимо, является водородом, алкилсульфонилом, ароилом или алкилом, необязательно замещенным морфолинилом, или
1
2
Y и Y вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил;
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где
3
4
6
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют [1,2,4]триазолил, пирролил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридил, пирроло[3,2-b]пиридил или пирроло[2,3-c]пиридил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
6
1
2
2
R представляет собой алкокси, карбокси, циклоалкил, гало, циано, алкилсульфонил, YYN-SO-,
1
2
алкил, который необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: YYN-C(=O)-, гидрокси, алкоксикарбонил, алкокси, карбокси, арил, галоген, гетероциклил, циклоалкил, алкилсульфонил, циано, гетероциклилкарбонил,
ацил или арил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими галогенами,
алкоксикарбонил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими арилами,
гетероароил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими алкилами,
гетероциклил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими оксо, или
арилокси, необязательно независимо замещенный одним или несколькими галогеналкилами; и
1
2
Y и Y, каждый независимо, является водородом или алкилом, необязательно замещенным морфолинилом, или
1
2
Y и Y вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил;
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где
3
4
6
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют имидазолидинил, [1,2,4]триазинанил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, пиперидинил, оксазолидинил, 2,3-дигидроиндолил, октагидроциклопента[c]пирролил или 3,4-дигидробензо[1,4]оксазин, каждый из которых необязательно имеет один несколько независимых заместителей R;
6
1
2
2
R представляет собой оксо, алкокси, карбокси, циклоалкил, галоген, циано, алкилсульфонил, YYN-SO-,
алкил, который необязательно имеет один или несколько следующих независимых заместителей: гидрокси, алкоксикарбонил, алкокси, карбокси, арил, галоген, гетероциклил, циклоалкил, алкилсульфонил, циано, гетероциклилкарбонил,
ацил или арил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими галогенами,
алкоксикарбонил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими арилами,
гетероароил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими алкилами,
гетероциклил, необязательно независимо замещенный одним или несколькими оксо, или
арилокси, необязательно независимо замещенный одним или несколькими галогеналкилами; и
1
2
Y и Y, каждый независимо, является водородом или алкилом, необязательно замещенным морфолинилом, или
1
2
Y и Y вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил;
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где
3
4
6
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют индолил, который необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
6
1
2
2
R представляет собой YYN-SO-, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, циано, алкилсульфонил, алкокси или ацил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими галогенами; и
1
2
Y и Y, каждый независимо, является водородом или алкилом, необязательно замещенным морфолинилом, или
1
2
Y и Y вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил;
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), где
5
6
R представляет собой фенил, пиридил или бензо[1,3]диоксолил, каждый из которых необязательно имеет один или несколько независимых заместителей R;
6
1
2
2
R представляет собой YYN-SO-, гидрокси, алкокси, галоген, алкил или галогеналкил; и
1
2
Y и Y, каждый независимо, является водородом или алкилом,
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), представляющее собой
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторацетил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-диметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-хлор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-броминдол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
бензиловый эфир 3-оксо-4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
(3-диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-сульфамоилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
{5-фтор-[(3-тетрагидропиран-4-илметил)сульфамоил]индол-1-ил}амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-фториндол-1-ил)амид 2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-фториндол-1-ил)амид 2-(пиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[6-(4-фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-циано-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[1,2,4]триазол-4-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиперидин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-(2-фторфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-этил-N'-толилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-оксоморфолин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-метил-N'-[5-трифторметилпиридин-2-ил]гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-метил-N'-[4-трифторметилпиридин-2-ил]гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-(2-хлорфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-(2-оксопиперидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-циклогексил-N'-метилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-морфолин-4-иламид 2-фенилоксипиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,6-диметил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовой кислоты,
3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовую кислоту,
(4-метилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[((s)-2-метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[((R)-2-метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-бром-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиррол-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-морфолин-4-илметил-2-оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-циклопентилпиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
этиловый эфир [N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]уксусной кислоты,
2-[N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]ацетамид,
4-[3-(4-морфолино)пропил]-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-3-тиосемикарбазид,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир {4-[2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(4-цианометилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
2-{4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил}-этиловый эфир уксусной кислоты,
(4-ацетилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиперадин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиперадин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирролидин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,6-диметилпиперадин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-метил-N'-пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил-4-метил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метоксииндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(1H-тетразол-5-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновой кислоты,
1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновую кислоту,
(3-цианометилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(1H-тетразол-5-илметил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
2-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразинкарбоксамид,
2-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразин-1-карботиоамид,
(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты,
4-[N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]бензолсульфонамид,
N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид 3-гидроксибензойной кислоты,
N'-(фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид бензо[1,3]диоксо-5-карбоновой кислоты,
N'-(фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид 3,4-диметоксибензойной кислоты,
N'-метил-N'-фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метокси-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(4-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид [2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-хлор-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
амид 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
2-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-2-метилпропионовую кислоту,
2-(5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовую кислоту,
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-формилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-карбоновую кислоту,
(5-фтор-3-гидроксиметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трифторметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N',N'-дифенилгидразид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(7-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метансульфонил-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-нитроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-аминоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-(диметансульфонил)аминоиндол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-бензоиламиноиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-ил-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метоксилиндол-1-ил)амид 2-пиримидин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-дифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты или
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
или его гидрат, сольват или N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним частным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), представляющее собой:
(4-бензилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиперазин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-карбонил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-метоксипиперидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-3-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N-метил-N-(5-фтор)индол-3-илсульфонил N'-[2-(3-фтор)фенилпиримидин-5-карбонил]гидразид,
[5-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-(1-окси)пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метил-3-оксо-2,3-дигидроиндазол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
6-(4-хлортиазол-2-ил)-2-метил-N-пирроло[2,3-c]пиридин-1-илникотинамид,
(5-метил-4-оксо-4,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты или
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
или его гидрат, сольват или N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
Должно быть понятно, что изобретение относится ко всем соответствующим комбинациям конкретных упомянутых при этом применений.
В сферу настоящего изобретения также входит фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения согласно изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами PGDS и, таким образом, полезны для лечения аллергических и/или воспалительных расстройств, в частности таких расстройств, как аллергический ринит, астма и/или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Следовательно, еще одно изобретение, описываемое здесь, направлено на способ лечения пациента, страдающего аллергическим ринитом, астмой и/или хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), посредством введения пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его гидрата, сольвата или N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли.
Включенные сюда ссылки на лечение распространяются как на профилактическую терапию для ингибирования PGDS, так и на лечение установленных острых, или хронических, или физиологических заболеваний, связанных с PGDS, с тем чтобы излечить пациента, страдающего от указанных заболеваний, или улучшить физиологическое состояние, связанное с ними. Обсуждаемые здесь физиологические состояния включают некоторые, но не все, возможные клинические ситуации, в которых уместно лечение аллергического ринита и/или астмы. Специалистам, практикующим в данной области, хорошо известны обстоятельства, требующие лечения.
На практике соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм человеку и другим млекопитающим посредством местного или системного применения, в том числе перорального, ингаляционного, ректального, назального, буккального, сублингвального, вагинального, кишечного, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного, интратекального и эпидурального), интрацистернального и внутрибрюшинного. Следует принимать во внимание, что конкретный способ введения может варьироваться, например, в зависимости от физиологического состояния пациента.
«Фармацевтически приемлемыми лекарственными формами» называются лекарственные формы соединения согласно настоящему изобретению, которые включают, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие составы, в том числе суспензии, спреи, ингаляционные таблетки, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие составы для инъекций, в том числе липосомные препараты. Общее описание методов и составов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Особым аспектом настоящего изобретения является соединение согласно настоящему изобретению, которое должно вводиться в форме фармацевтической композиции.
Фармацевтически приемлемые носители имеют в своем составе по меньшей мере один из компонентов, которыми могут быть фармацевтически приемлемые носители, разбавители, оболочки, адъюванты, формообразующие или среды, такие как консерванты, наполнители, разрыхлители, увлажняющие вещества, эмульгаторы, стабилизирующие эмульсию вещества, суспендирующие вещества, изотонические вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы, красители, бактерицидные средства, противогрибковые средства, другие терапевтические вещества, смазывающие вещества, вещества, замедляющие или ускоряющие всасывание, и дозирующие вещества, в зависимости от особенностей способа введения и лекарственной формы.
Примерами суспендирующих веществ являются этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.
Примерами бактерицидных и противогрибковых веществ, предотвращающих действие микроорганизмов, являются парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные им вещества.
Примерами изотонических веществ являются сахара, хлорид натрия и подобные им вещества.
Примерами веществ, замедляющих и продлевающих всасывание, являются моностеарат алюминия и желатин.
Примерами веществ, ускоряющих и стимулирующих абсорбцию, являются диметилсульфоксид и его аналоги.
Примерами разбавителей, растворителей, носителей, солюбилизирующих добавок, эмульгаторов и стабилизаторов эмульсии являются вода, хлороформ, сахароза, этанол, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, бензилбензоат, полиолы, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, диметилформамид, Tween 60, Span 60, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия, эфиры сорбита и жирных кислот, растительные масла (такие как хлопковое масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат и ему подобные, или подходящие смеси этих соединений.
Примерами формообразующих наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат.
Примерами разрыхлителей являются крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты.
Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом.
Выбор фармацевтически приемлемого носителя, в целом, определяется в соответствии с химическими свойствами активного соединения, такими как растворимость, метод применения и меры предосторожности, которые необходимо соблюдать в фармацевтической практике.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального применения, могут представлять собой отдельные дозы, такие как твердые лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, либо такие как порошки или гранулы, или жидкие лекарственные формы, такие как растворы или суспензии в водной или неводной жидкой среде, или жидкие эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может иметь форму болюса, электуария или пасты.
«Твердая лекарственная форма» означает лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению в виде твердого вещества, например капсулы, таблетки, пилюли, порошки, драже или гранулы. В таких лекарственных формах соединение согласно настоящему изобретению добавлено в по меньшей мере один традиционно используемый инертный наполнитель (или носитель), например цитрат натрия или дикальцийфосфат или: (a) наполнители или среды, такие как, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующие вещества, например карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, (c) увлажняющие вещества, такие как, например, глицерин, (d) разрыхлители, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные сложные силикаты и карбонат натрия, (e) растворы-замедлители, такие как, например, парафин, (f) ускорители абсорбции, такие как, например, четвертичные аммониевые соединения, (g) увлажняющие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, (h) адсорбенты, такие как, например, каолин или бентонит, (i) скользящие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, (j) замутняющие компоненты, (k) буферные вещества и вещества, замедленно высвобождающие соединение согласно настоящему изобретению в определенной части кишечного тракта.
Таблетка может быть приготовлена прессованием или формовкой и может иметь один или несколько вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, которая может быть смешана со связующим веществом, скользящим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Могут использоваться инертные наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и разрыхлители, такие как крахмал, альгиновые кислоты и определенные сложные силикаты, смешанные со скользящими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Смесь порошкообразных соединений, смоченную инертным жидким разбавителем, можно формовать на подходящем автомате для получения формованных таблеток. Таблетки могут иметь покрытия или насечки, а также могут иметь состав, обеспечивающий замедленное или контролируемое выделение содержащегося в них активного ингредиента.
Твердые составы также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким или твердым наполнением с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с большим молекулярным весом и подобных им веществ.
При желании, а также для более эффективного распространения, соединение может быть микроинкапсулированным в системах медленного или направленного высвобождения, таких как биосовместимые биоразложимые полимерные матрицы (например, сополимер d,l-лактида с гликолидом), липосомы и микросферы для подкожного и внутримышечного инъецирования методом, называемым подкожной или внутримышечной инъекцией замедленного всасывания, обеспечивающей медленное высвобождение соединения или соединений в течение 2 недель или дольше. Соединения могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих веществ в форме стерильных твердых составов, которые могут быть растворены в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.
«Жидкая лекарственная форма» означает форму активного соединения, которая вводится пациенту в жидкой форме, например в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, растворов, суспензий, сиропов или эликсиров. Помимо активного соединения, жидкие лекарственные формы могут содержать обычно применяемые в данной области инертные разбавители, такие как растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы.
При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгаторы или вещества, которые способствуют образованию суспензий.
Фармацевтические композиции, пригодные для местного применения, - это препараты в форме, допускающей местное введение пациенту. Препараты могут иметь форму мазей местного применения, бальзамов, порошков, спреев и ингалянтов, гелей (на водной или спиртовой основе), кремов, обычно используемых в данной области, или быть включенными в матричную основу для применения в качестве пластыря, обеспечивающего контролируемое высвобождение соединения через кожный барьер. В форме мази активные ингредиенты могут использоваться с парафиновыми или водорастворимыми основами. В альтернативном варианте активные ингредиенты могут иметь форму крема с масляно-водной основой. Препараты, предназначенные для местного применения через глаза, представляют собой глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или взвешен в подходящем носителе, как правило водном растворителе. Препараты, предназначенные для местного применения через слизистую рта, включают таблетки, имеющие в своем составе активный ингредиент во вкусовой добавке, как правило сахарозе и камеди или трагаканте; пастилки, имеющие в своем составе активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь; и составы для полоскания рта, имеющие в своем составе активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Масляная фаза эмульсионных фармацевтических композиций может быть получена обычным способом из известных ингредиентов. Эта фаза может иметь в своем составе только эмульгатор (также называемый эмульгирующим веществом), однако желательно, чтобы в нее также входил по меньшей мере один эмульгатор, содержащий жир или масло, или эмульгатор, содержащий и жир, и масло. В конкретном воплощении изобретения в состав включен гидрофильный эмульгатор наряду с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют эмульгирующийся воск, а вместе с маслом или жиром образуют эмульгирующуюся основу мази, которая является масляной диспергированной фазой кремовых составов.
При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, не менее 30% мас. многоатомного спирта, то есть спирта с двумя или более гидроксильными группами, например пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе PEG 400) и их смеси. Составы для местного применения могут, если нужно, иметь в своем составе соединение, стимулирующее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие обработанные зоны.
Выбор подходящих масел или жиров для использования в препарате зависит от свойств, которые необходимо получить. Желательно, чтобы крем был в особенности нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом подходящей консистенции, не допускающей утечки из тюбиков и других емкостей. Могут использоваться линейные и разветвленные одно- и двухосновные алкиловые эфиры, такие как диизопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP. Они могут использоваться отдельно или в смесях, в зависимости от желаемых свойств. В качестве альтернативы могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтическими композициями для ректального или вагинального применения называются составы, форма которых допускает ректальное или вагинальное введение пациенту и которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Суппозитории представляют собой одну из форм таких составов, которую можно получить смешиванием соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими инертными средами или носителями, например масло какао, полиэтиленгликоль или восковая основа суппозитория, которые находятся в твердом состоянии при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся при ректальном или вагинальном введении и высвобождают активный ингредиент.
Фармацевтические композиции, вводимые посредством инъекции, могут вводиться внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно и/или подкожно. Препараты согласно настоящему изобретению готовят в жидких растворах, в частности в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса или раствор Рингера. Кроме того, составы могут быть приготовлены в твердой форме и растворены или взвешены непосредственно перед применением. Возможны также лиофилизированные формы. Составы являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие вещества, загустители и антиоксиданты, буферы, бактериостаты и добавки, делающие состав изотоническим, и иметь правильно подобранный уровень pH, соответствующий показателю крови пациента, которому будет вводиться препарат.
Фармацевтическими композициями согласно настоящему изобретению, пригодными для назального или ингаляционного применения, называются составы, форма которых пригодна для введения пациенту назально или ингаляционно. Состав может содержать носитель в форме порошка с размером частиц, например, в диапазоне от 1 до 500 микрон (в том числе с размерами частиц в диапазоне от 20 до 500 микрон с шагом 5 микрон, то есть с размерами 30 микрон, 35 микрон и т.д.). К подходящим составам с жидким носителем для применения, например, в качестве спрея или капель для носа относятся водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для аэрозольного введения, могут быть получены в соответствии с традиционными методами и вводиться с другими терапевтическими веществами. Для проведения ингаляционной терапии могут использоваться дозирующие ингаляторы или любые сухие порошковые ингаляторы, такие как Eclipse, Spinhaler или Ultrahaler, согласно описанию в патентной заявке WO 2004/026380 и в патенте США № 5176132.
Фактическая дозировка активного ингредиента (ингредиентов) в составах согласно настоящему изобретению может варьироваться с целью получения количества активного ингредиента (ингредиентов), эффективного для получения желаемого терапевтического эффекта для определенного состава и метода его введения пациенту. Поэтому дозировка, выбираемая для каждого пациента, зависит от множества факторов, таких как желаемый терапевтический эффект, способ введения, желаемая длительность лечения, этиология и тяжесть заболевания, состояние пациента, вес, пол, диета и возраст, тип и эффективность каждого активного ингредиента, скорости абсорбции, метаболизм и/или выделение и других факторов.
Полная дневная доза соединения согласно настоящему изобретению, вводимая пациенту в виде одной или нескольких доз, может составлять, например, от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, в частности от 0,01 до 10 мг/кг/день. Например, для взрослого дозы, как правило, составляют от примерно 0,01 до примерно 100, в частности от примерно 0,01 до примерно 10, мг/кг веса тела в день при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, в частности от 0,1 до 70, желательно от 0,5 до 10, мг/кг веса тела в день при пероральном введении и от примерно 0,01 до примерно 50, в частности от 0,01 до 10, мг/кг веса тела в день при внутривенном введении. Процентное содержание активного ингредиента может быть разным, но оно должно обеспечивать получение оптимальной дозировки. Лекарственные формы могут содержать такие количества или такие дольные единицы дозы, которые позволяют получить искомую дневную дозу. Очевидно, что формы, содержащие несколько единиц дозы, могут вводиться примерно одновременно. Введение доз может быть настолько частым, насколько необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на большие или меньшие дозы, и для них может оказаться адекватной более низкая поддерживающая доза. Для других пациентов может потребоваться длительное лечение с интенсивностью от 1 до 4 доз в день в соответствии с физиологическими потребностями каждого пациента. Само собой разумеется, для других пациентов может потребоваться не более одной или двух доз в день.
Стандартные дозы составов могут быть получены любым из традиционно используемых в фармации методов. Такие методы включают стадию связывания фармацевтически активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы получают однородным и необратимым связыванием активного ингредиента с жидкими носителями, или мелкозернистыми твердыми носителями, или обоими, с последующим формованием продукта, если это необходимо.
Препараты могут быть упакованы по одной дозе или по несколько доз, например в запаянные ампулы и пузырьки с эластичными пробками, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Индивидуальные растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул или таблеток описанных выше типов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством применения или адаптации известных методов, под которыми подразумевается метод, использовавшийся прежде либо описанный в литературе, например, описанный в работе R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
В описанных ниже реакциях может возникать необходимость защитить реакционные функциональные группы, например гидроксильные группы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, в случаях, когда эти группы необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартными процедурами, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
2
1
1
3
4
1
2
Соединение формулы (I), где R представляет собой водород, L представляет собой связь, -NH-C(=O)- или (C-C)-алкилен, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами, и где R, R и R представлены в соответствии с определением в настоящем документе, может быть получено, как показано на схеме I ниже, (i) в результате реакции соответствующего амидинового соединения формулы (1) с реагентом формулы (2) для получения соединения формулы (3), (ii) путем гидролиза соединения формулы (3) для получения соединения формулы (4), и (iii) сочетания соединения формулы (4) с соответствующим соединением формулы (5).
Схема I
2
R представляет собой водород, и
1
1
2
L представляет собой связь, -NH-C(=O)- или (C-C)-алкилен, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами
3
3
2
3
2
3
Реакцию на первой стадии удобно проводить, например, при температуре примерно 100°C в инертном растворителе, например в ДМФ. Реакцию на второй стадии удобно проводить, например, при комнатной температуре, в присутствии неорганического основания, например LiOH, KOH или NaOH, в растворителе, таком как ТГФ, MeOH, вода или в их смеси. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от комнатной до 100°C, в присутствии конденсирующего агента, такого как HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM или HATU с HOAt, и основания, такого как DIPEA или EtN, в инертном растворителе, например в ДМФ. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, первоначально в результате реакции соединения формулы (4) с оксалилхлоридом и затем путем добавления соединения формулы (5) и основания, такого как DIPEA, EtN, KCO или NaCO, в инертном растворителе, например в ДХМ или ДМФ.
2
1
1
3
4
1
4
1
2
Соединение формулы (I), где R представляет собой (C-C)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами, L представляет собой связь, -NH-C(=O)- или (C-C)-алкилен, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами, и где R, R и R представлены в соответствии с определением в настоящем документе, может быть также получено, как показано на схеме II ниже, (i) в результате реакции соответствующего амидинового соединения формулы (1) с реагентом формулы (6) для получения соединения формулы (7), (ii) путем гидролиза соединения формулы (7) для получения соединения формулы (8), и (iii) сочетания соединения формулы (8) с соответствующим соединением формулы (5).
Схема II
2
1
4
R =(C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами
и
1
1
2
L представляет собой связь, -NH-C(=O)- или (C-C)-алкилен, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами.
3
3
2
3
2
3
Реакцию на первой стадии удобно проводить, например, при температуре примерно 100°C в присутствии металлического натрия в инертном растворителе, например в EtOH. Реакцию на второй стадии удобно проводить, например, при комнатной температуре, в присутствии неорганического основания, например LiOH, KOH или NaOH, в растворителе, таком как ТГФ, MeOH, вода или в их смеси. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от комнатной до 100°C, в присутствии конденсирующего агента, такого как HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM или HATU с HOAt, и основания, такого как DIPEA или EtN, в инертном растворителе, например в ДМФ. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, первоначально путем проведения реакции соединения формулы (8) с оксалилхлоридом и затем путем добавления соединения формулы (5) и основания, такого как DIPEA, EtN, KCO или NaCO, в инертном растворителе, например в ДХМ или ДМФ.
1
1
2
3
4
1
Соединение формулы (I), где L представляет собой -C(=O)- и где R, R, R и R представлены в соответствии с определением в настоящем документе, может быть также получено, как показано на схеме III ниже, (i) в результате реакции соответствующего соединения формулы (9) с реактивом Гриньяра реагентом формулы RMgBr для получения соединения формулы (10), (ii) конвертированием соединения формулы (10) в соединение формулы (11), (iii) путем гидролиза соединения формулы (11) для получения соединения формулы (12), (iv) гидролиза соединения формулы (12) для получения соединения формулы (13) и (v) сочетания соединения формулы (13) с соответствующим соединением формулы (5).
Схема III
2
2
3
2
3
3
3
2
3
2
3
Реакцию на первой стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от комнатной до 50°C в инертном растворителе, например в EtO. Реакцию на второй стадии удобно проводить, например, при температуре примерно 150°C, в присутствии тригидрата гексацианоферрата(II) калия, ацетата палладия(II) и основания, например NaCO или KCO, в инертном растворителе, таком как диметилацетамид или ДМФ. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, в присутствии неорганического основания, например KOH, NaOH или LiOH, в растворителе, таком как MeOH или смесь MeOH и воды. Реакцию на четвертой стадии удобно проводить, например, при комнатной температуре, в присутствии неорганического основания, например LiOH, KOH или NaOH, в растворителе, таком как ТГФ, MeOH, вода или в их смеси. Реакцию на пятой стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от комнатной до 100°C, в присутствии конденсирующего агента, такого как HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM или HATU с HOAt, и основания, такого как DIPEA или EtN, в инертном растворителе, например в ДМФ. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, первоначально в результате реакции соединения формулы (4) с оксалилхлоридом и затем путем добавления соединения формулы (5) и основания, такого как DIPEA, EtN, KCO или NaCO, в инертном растворителе, например в ДХМ или ДМФ.
1
1
2
3
4
1
Соединение формулы (I), где L представляет собой -O-, и R, R, R и R представлены в соответствии с определением в настоящем документе, может быть также получено, как показано на схеме IV ниже, (i) окислением соединения формулы (14) для получения соединения формулы (15), (ii) в результате реакции соединения формулы (15) с соответствующим соединением формулы RONa для получения соединения формулы (16), (iii) путем гидролиза соединения формулы (16) для получения соединения формулы (17) и (iv) сочетания соединения формулы (17) с соответствующим соединением формулы (5).
Схема IV
2
2
3
3
3
2
3
2
3
Реакцию окисления на первой стадии удобно проводить, например, при комнатной температуре в присутствии MCPBA и NaSO, в инертном растворителе, например в ДХМ. Реакцию на второй стадии удобно проводить, например, в микроволновой печи, нагретой до температуре примерно 100°C, в инертном растворителе, например в NMP. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, в присутствии неорганического основания, например KOH, NaOH или LiOH, в растворителе, таком как ТГФ, MeOH или в их смеси. Реакцию на четвертой стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от комнатной до 100°C, в присутствии конденсирующего агента, такого как HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM или HATU с HOAt, и основания, такого как DIPEA или EtN, в инертном растворителе, например в ДМФ. Реакцию на третьей стадии удобно проводить, например, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры, первоначально в результате реакции соединения формулы (17) с оксалилхлоридом и затем путем добавления соединения формулы (5) и основания, такого как DIPEA, EtN, KCO или NaCO, в инертном растворителе, например в ДХМ или ДМФ.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены превращением одних соединений согласно настоящему изобретению в другие.
Следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут независимо быть или в R, или в S конфигурации. Для специалиста в данной области очевидно, что определенные соединения согласно настоящему изобретению могут также проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси соединений приведенной выше формулы (I). Такие изомеры можно выделить из их смесей при помощи известных методов или их модификаций, например хроматографических методов или методов перекристаллизации, либо получить отдельно из соответствующих изомеров их промежуточных соединений.
Соединения изобретения, способы их получения, а также их биологическая активность будут более очевидны из анализа следующих примеров, которые приводятся исключительно в качестве иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Соединения настоящего изобретения идентифицируются, например, с помощью следующих аналитических методов.
Масс-спектры (МС) записываются на масс-спектрометре Micromass LCT. Метод основан на ионизации положительным электрораспылением и сканировании массы m/z от 100 до 1000.
1
1
1
Спектры ядерного магнитного резонанса (H ЯМР) 300 МГц H записываются при комнатной температуре на спектрометре Varian Mercury (300 МГц) с 5 мм датчиком ASW. В H ЯМР химические сдвиги (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
T
2
3
2
4
2
4
3
2
3
2
4
2
4
2
2
3
В приведенных далее примерах и описаниях синтеза, а также в остальной части заявки используемые термины имеют следующие значения: «кг» - килограммы, «г» - граммы, «мг» - миллиграммы, «мкг » - микрограммы, «моль» - моли, «ммоль» - миллимоли, «М» - моли на литр, «мМ» - миллимоли на литр, «мкМ» - микромоли на литр, «нМ» - наномоли на литр, «л» - литры, «мл» - миллилитры, «мкл» - микролитры, «°C» - градусы Цельсия, «т.пл.» - точка плавления, «т.кип.» - точка кипения, «мм рт. ст.» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметры, «нм» - нанометры, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «c» - концентрация в г/мл, «к.т.» - комнатная температура, «ТСХ» - тонкослойная хроматография, «ВЭЖХ» - высокоэффективная жидкостная хроматография, «в/б» - внутрибрюшинно, «в/в» - внутривенно, «с» - синглет, «д» - дублет; «т» - триплет; «кв» - квартет; «м» - мультиплет, «дд» - дублет дублетов; «уш.» - уширенный, «ЖХ» - жидкостной хроматограф, «МС» - масс-спектрометрия, «ESI/MS» - ионизация в электроспрее/масс-спектрометрия, «R» - время удерживания, «М» - молекулярный ион, «фунтов на кв. дюйм» - фунтов на квадратный дюйм, «ДМСО» - диметилсульфоксид, «ДМФ» - N,N-диметилформамид, «ДХМ» - дихлорметан, «HCl» - соляная кислота, «SPA» - SPA-анализ (сцинтилляционный анализ с использованием молекулярно импринтированных полимеров), «EtOAc» - этилацетат, «PBS» - фосфатный буферный физиологический раствор, «ИЮПАК» - Международный союз теоретической и прикладной химии, «МГц» - мегагерц, «MeOH» - метанол, «N» - нормальность, «ТГФ» - тетрагидрофуран, «мин» - минута(ы), «N» - газообразный азот, «MeCN» или «CHCN» - ацетонитрил, «EtO» - этиловый эфир, «ТФУ» - трифторуксусная кислота, «~» - приблизительно, «MgSO» - сульфат магния, «NaSO» - сульфат натрия, «NaHCO» - бикарбонат натрия, «NaCO» - карбонат натрия, «MCPBA» - 3-хлорпероксибензойная кислота, «NMP» - N-метилпирролидон, «PS-DCC» - дициклогексилкарбодиимид на полимерном носителе, «LiOH» - гидроокись лития, «PS-трисамин» - трисамин на полимерном носителе, «PGH2» -простагландин H2, «PGD2» - простагландин D2; «PGE2» - простагландин E2, «hPGDS» -гематопоэтическая PGD2 синтаза, «GSH» - глутатион (восстановленный), «ИФА» - иммуноферментный анализ, «KHPO» - фосфат калия моноосновной, «KHPO» - фосфат калия двуоосновной, «FeCl» - хлорид железа (II), «MOX» - метоксиламин; «EtOH» - этанол, «ДМСО» - диметилсульфоксид, «AgO» = оксид серебра (I), «HATU» = гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, «HOAt» = 1-гидрокси-7-азабензотриазол, «DIPEA» = N,N-диизопропилэтиламин, «HOTT» = гексафторфосфат S-(1-оксидо-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, «HCTU» = гексафторфосфат N,N,N′,N′-тетраметил-O-(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)урония, «PyBrOP» = гексафторфосфата бром-трис-пирролидинофосфония, «LiAlH4» = алюмогидрид лития, «PyAOP» = гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-илокси)-трипирролидинофосфония, «TBTU» = тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N,N,-тетраметилурония, «NaHMDS» = бис(триметилсилил)амид натрия, «NMP» = N-метил-2-пирролидинон, «ГОСК» = гидроксиламин-О-сульфоновая кислота, «DMTMM» = хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, «TMSN» = триметилсилилазид, “TBAF” = тетрабутиламмонийфторид, «TFAA» = трифторуксусный ангидрид.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
(5-Фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
3
5-фтор-2-метилиндол-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор трет-бутоксида калия (1,84 г, 16,43 ммоль) и 5-фтор-2-метилиндола (1,21 г, 8,09 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают в токе N при комнатной температуре в течение 60 мин. Раствор монохлорамина в эфире (65 мл, 9,75 ммоль) добавляют через воронку в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивают при температуре 23°C в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в гептане, для получения  (290 мг, 22%) в виде твердого вещества. MC 165 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,24-7,19 (м, 1H), 7,12 (дд, 1H), 6,92 (дт, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,23 (уш.с, 2H), 2,39 (с, 3H).
2
2
3
натриевую соль метилового эфира 2-диметоксиметил-3-гидроксиакриловой кислоты
1
Стадия 2. Трехгорлую круглодонную колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником объемом 250 мл продувают N. В колбу последовательно добавляют метил-3,3-диметоксипропионат (5,22 г, 35,3 ммоль), безводный 1,2-диметоксиэтан (25 мл), безводный метилформиат (5 мл), 60% гидрид натрия (1,7 г, 42,5 ммоль) и смесь нагревают до 40-50°C до прекращения выделения газообразного водорода. Реакционную смесь охлаждают на водяной бане со льдом и медленно дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляют безводный эфир (25 мл) и полученную суспензию фильтруют под N, промывают безводным эфиром (10 мл) и сушат в вакууме в течение 2 часов, чтобы получить  (3,51 г, 50%) в виде порошка. H ЯМР (CDOD): δ 3,33 (с, 6H), 3,60 (с, 3H), 5,31 (с, 1H), 8,89 (с, 1H). (см.: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722.)
метиловый эфир 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 3. К раствору никотинамидингидрохлорида (1 г, 6,35 ммоль) в безводном ДМФ (12 мл) добавляют натриевую соль метилового эфира 2-диметоксиметил-3-гидроксиакриловой кислоты (1,46 г, 7,36 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°C в атмосфере азота в течение 3 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (48 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить  (0,7 г, 51%). МС: 216 (M+H).
2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновую кислоту
Стадия 4. Раствор метилового эфира 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,73 г, 3,32 ммоль) и 1М водного LiOH (3,32 мл) в MeOH (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. МеОН удаляют в вакууме и водный раствор обрабатывают водным 3н. раствором HCl, чтобы скорректировать рН в пределах между 2 и 3. Твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить  (0,2 г, 30%) в виде твердого вещества. МС: 202 (M+H).
2
3
4
6
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 5. Раствор 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (506 мг, 2,13 ммоль), HCTU (970 мг, 2,34 ммоль) и DIPEA (1 мл, 5,72 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламина (311 мг, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 45% EtOAc в гептане, для получения  (300 мг, 46%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,02 (с, 3H), 9,60 (д, 1H), 9,49 (с, 2H), 8,82-8,76 (м, 2H), 7,64 (дд, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,29 (дд, 1H), 6,94 (дт, 1H), 6,35 (с, 1H), 2,33 (с, 3H).
Пример 2
(5-Фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
0
1
2
2
4
3
этилового эфира 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. Na (0,66 г, 28,6 ммоль) добавляют к безводному EtOH (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют 3-фторбензамидингидрохлорид (4,87 г, 27,8 ммоль) и раствор перемешивают 15 мин. Добавляют этиловый эфир 2-диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты (5,3 г, 28,6 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником под N в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (300 мл), промывают солевым раствором (2×100 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют для получения  (6,8 г, 99%). МС: 261 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,92 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,37 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту
1
3
Стадия 2. Раствор этилового эфира 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (6,7 г, 27,2 ммоль) и NaOH (2,1 г, 54,4 ммоль) в растворе 1:1:1 ТГФ, MeOH и воды (300 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. ТГФ/MeOH выпаривают и водный раствор обрабатывают 3н. HCl, чтобы скорректировать pH в пределах от 2 до 3. Твердую фазу фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить  (5,4 г, 91%) в виде твердого вещества. МС: 233 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,85 (с, 3H), 7,24 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 8,17 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).
2
3
4
3
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (340 мг, 1,46 ммоль, полученой по общей процедуре, описанной в примере 1, стадии 3 и 4), HOAt (248 мг, 1,82 ммоль) и HATU (645 мг, 1,70 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 20 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламин (237 мг, 1,44 ммоль) и DIPEA (380 мкл, 2,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гептане, для получения  (300 мг, 55%) в виде твердого вещества. МС: 379 (M+H). H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,14 (с, 1H), 8,38-8,20 (м, 3H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 2H), 7,19-7,16 (м, 1H), 6,96-6,90 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Пример 3
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
3
5-фтор-3-метилиндол-1-иламина
1
Стадия 1. Суспензию NaH (2,01 г, 50,3 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (45 мл) при температуре 0°C обрабатывают 5-фтор-3-метил-1H-индолом (500 мг, 3,55 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа. NHOSOH (1,9 г, 16,75 ммоль) добавляют по порциям и смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Смесь гасят MeOH, разбавляют водой, экстрагируют EtOAc, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют для получения . МС: 165 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,22 (с, 3H), 6,86 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,36 (м, 1H).
0
1
2
2
4
3
этилового эфира 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 2. Na (31,7 ммоль) добавляют к безводному EtOH (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют гидрохлорид пиридин-2-карбоксамидина (31,7 ммоль) и раствор перемешивают 15 мин. Добавляют этиловый эфир 2-диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты (31,7 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником под N в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (200 мл), промывают солевым раствором (2×100 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют для получения  (6,77 г, 88%). МС: 261 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,44 (т, 3H), 2,97 (с, 3H), 4,44 (кв, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,91 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,90 (м, 1H), 9,31 (с, 1H).
4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 3. Раствор этилового эфира 4-метил-2пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (26,7 ммоль) и LiOH (53,4 ммоль) в растворе 1:1:1 ТГФ, MeOH и воды (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ/MeOH выпаривают и водный раствор обрабатывают водным 10% раствором HCl, чтобы скорректировать рН в пределах между 1,5 и 2,5. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме для получения  (5,50 г, 96%) в виде твердого вещества. МС: 233 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ = 2,93 (с, 3H), 7,59 (м, 1H), 8,05 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 9,28 (с, 1H).
Стадия 4. Способ А:
2
3
4
3
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (335 мг, 1,56 ммоль), HOTT (638 мг, 1,72 ммоль) и DIPEA (700 мкл, 4,01 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 20 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (241 мг, 1,47 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 60% EtOAc в гептане, для получения (5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (193 мг, 36%) в виде твердого вещества. МС: 362 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 10,41 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,48-8,45 (м, 1H), 7,86 (т, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,05-7,01 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
Стадия 4. Способ B:
2
3
6
50
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
5-Фтор-3-метилиндол-1-иламин (10,6 ммоль) обрабатывают 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислотой (2,75 г, 12,8 ммоль) в ДМФ (75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь обрабатывают хлоридом 2,4-диметокси-6-(4-метилморфолин-4-ил)-[1,3,5]триазина (3,82 г, 13,85 ммоль) и перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtO (50 мл) и 10% NaHCO (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают и сушат для получения (5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (3,2 г, 83%). Твердое вещество кристаллизуют смесью MeOH:вода (4:1) для получения  в виде кристаллов. МС: 362 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,27 (с, 3H), 2,78 (м, 3H), 7,06 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 8,45 (м, 1H), 8,80 (м, 1H), 9,25 (с, 1H). IC=7 нМ.
Пример 4
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
метиловый эфир 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 1, стадия 3, но заменяя гидрохлорид никотинамидина на гидрохлорид пиридин-2-карбоксамидина, получают .
2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту.
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 2, стадия 1, но заменяя метиловый эфир 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты на метиловый эфир 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты, получают
2
3
4
6
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (209 мг, 0,88 ммоль), HOTT (435 мг, 1,17 ммоль) и DIPEA (400 мкл, 2,29 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 20 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (125 мг, 0,76 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 70% EtOAc в гептане, для получения  (180 мг, 68%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,12 (с, 3H), 9,47 (с, 2H), 8,82 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,05 (тд, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,03 (тд, 1H), 2,27 (с, 3H).
Пример 5
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
этиловый эфир 2-пиридин-3-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 2, стадия 1, но заменяя гидрохлорид никотинамидина на 3-фторбензамидингидрохлорид, получают .
4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновую кислоту.
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 2, стадия 1, но заменяя этиловый эфир 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты на этиловый эфир 2-пиридин-3-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты, получают
2
3
4
6
1
Стадия 3. Раствор 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (502 мг, 2,33 ммоль), HCTU (1,054 г, 2,55 ммоль) и DIPEA (1,10 мкл, 6,30 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (341 мг, 2,08 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире (4 раза) для получения (5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (160 мг, 21%) в виде твердого вещества. МС: 362 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,86 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 9,24 (с, 2H), 8,79-8,78 (м, 1H), 8,74 (тд, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,37-7,36 (м, 2H), 7,06 (тд, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).
Пример 6
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
50
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (664 мг, 2,79 ммоль), HCTU (1,27 г, 3,07 ммоль) и DIPEA (1,4 мл, 8,02 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (491 мг, 2,55 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире (3 раза) и метанолом для получения  (375 мг, 42%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,10 (с, 1H), 9,61-9,60 (м, 1H), 9,45 (с, 2H), 8,81-8,80 (м, 1H), 8,77 (дт, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,03 (тд, 1H), 2,27 (с, 3H). IC=10 нМ.
Пример 7
(5-Фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (485 мг, 2,04 ммоль), HCTU (909 мг, 2,2 ммоль) и DIPEA (1 мл, 5,72 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламин (299 мг, 1,82 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 70% EtOAc в гептане, для получения  (112 мг, 18%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,03 (с, 1H), 9,51 (с, 2H), 8,83 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,05 (дт, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,28 (дд, 1H), 6,94 (дт, 1H), 6,35 (с, 1H), 2,33 (с, 3H).
Пример 8
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
метилового эфира 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. К раствору 3-фторбензамидингидрохлорида (4 г, 22,6 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавляют натриевую соль 3,3-диметокси-2-карбометоксипроп-1-ен-1-оксида (4,99 г, 25,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°C под N в течение 3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (1,76 г, 34%). МС: 233 (M+H).
4
2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 2. К раствору метилового эфира 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,76 г, 7,58 ммоль) в безводном MeOH (35 мл) добавляют LiOH (0,38 г, 15,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между EtOAc и водным 3н раствором HCl (7,6 мл). Смесь экстрагирут EtOAc и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (1,62 г, 98%) в виде твердого вещества. МС: 219 (M+H).
2
3
4
6
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (372 г, 1,7 ммоль), HCTU (757 г, 1,83 ммоль) и DIPEA (780 мкл, 4,47 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (250 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире для получения  (332 мг, 60%) в виде твердого вещества. МС: 365 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,08 (с, 1H), 9,43 (с, 2H), 8,36 (д, 1H), 8,20 (дт, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,48 (дт, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,03 (дт, 1H), 2,27 (с, 3H).
Пример 9
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (504 мг, 2,34 ммоль), HCTU (1,06 г, 2,55 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,30 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламин (346 мг, 2,11 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 70% EtOAc в гептане, для получения (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (82 мг, 11%) в виде твердого вещества. МС: 362 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,80 (с, 1H), 9,59 (д, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,80-8,73 (м, 2H), 7,63 (дд, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,28 (дд, 1H), 6,97 (дт, 1H), 6,35 (с, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
Пример 10
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
50
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (645 г, 2,78 ммоль), HCTU (1,25 г, 3,02 ммоль) и DIPEA (1,35 мл, 7,73 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3-метилиндол-1-иламин (380 мг, 2,31 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире для получения  (533 мг, 61%) в виде твердого вещества. МС: 379 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,84 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,36-7,34 (м, 2H), 7,05 (дт, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). IC=6 нМ.
Пример 11
(5-Фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
3
(5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (389 г, 1,78 ммоль), HOAt (290 мг, 2,13 ммоль) и HATU (811 мг, 2,13 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 20 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламин (290 мг, 1,77 ммоль) и DIPEA (450 мкл, 2,58 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 25% ДХМ в гептане, для получения  (300 мг, 47%) в виде твердого вещества. МС: 365 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,23 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,35-8,22 (м, 2H), 7,54-7,45 (м, 1H), 7,19-6,86 (м, 5H), 6,25 (с, 1H), 2,29 (с, 3H).
Пример 12
(5-Фтор-2-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
50
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (810 мг, 3,76 ммоль), PyBrOP (1,76 г, 3,78 ммоль) и DIPEA (1,9 мл, 10,89 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилиндол-1-иламин (560 мг, 3,41 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 3% MeOH в ДХМ, для получения (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (174 мг, 14%) в виде твердого вещества. МС: 362 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,82 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,03 (дт, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,29 (дд, 1H), 6,98 (дт, 1H), 6,35 (с, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,38 (с, 3H). IC=8 нМ.
Пример 13
(5-Фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
4
3
5-фтор-3,3-диметил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индола
1
Стадия 1. К раствору 5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индола (3,75 г, 22,69 ммоль) в ДХМ добавляют изоамилнитрит (3,4 мл, 25,42 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между ДХМ и водой. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (4,23 г, 96%) в виде твердого вещества. МС: 195 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,77 (дд, 1H), 7,08-6,98 (м, 2H), 3,94 (с, 2H), 1,39 (с, 6H).
4
3
4
3
5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-иламина
1
Стадия 2. К раствору 5-фтор-3,3-диметил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индола (4,03 г, 20,75 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре 0°C добавляют по каплям раствор LiAlH (40 мл, 40 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором сегнетовой соли. Полученную смесь перемешивают до образования суспензии. Органическую фракцию отделяют, промывают 10%-ным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 25% EtOAc в гептане, для получения  (3,51 г, 94%) в виде масла. МС: 181 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,85-6,78 (м, 1H), 6,75-6,98 (м, 2H), 3,44 (уш.с, 2H), 3,14 (с, 2H), 1,28 (с, 6H).
2
3
4
6
(5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (348 г, 1,5 ммоль), HOTT (618 мг, 1,66 ммоль) и DIPEA (700 мкл, 4,01 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-иламин (239 мг, 1,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 15% EtOAc в гептане, для получения  (416 мг, 80%) в виде твердого вещества. МС: 395 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10,43 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,15-8,11 (м, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,95-6,88 (м, 1H), 6,75-6,71 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).
Пример 14
[3-(2,2,2-Трифторацетил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1-(1-амино-1H-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 1, стадия 1, но заменяя 5-фтор-3-метилиндол на 3-(2,2,2-трифторацетил)индол, получают .
2
3
4
6
[3-(2,2,2-трифторацетил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (360 г, 1,55 ммоль), HOTT (628 мг, 1,69 ммоль) и DIPEA (740 мкл, 4,24 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 1-(1-амино-1H-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (322 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке, элюируя подвижной фазой 0,1% ТФУ/воды до 100% MeCN с наклоном 30 мин, для получения  (71 мг, 11%) в виде твердого вещества. МС: 443 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,56 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,30-8,27 (м, 1H), 8,22-8,17 (м, 1H), 7,75-72 (м, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,52-7,44 (м, 3H), 2,81 (с, 3H).
Пример 15
(5-Фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
(5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (685 мг, 3,18 ммоль), HOTT (1,29 г, 3,48 ммоль) и DIPEA (1,6 мл, 9,16 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-иламин (542 мг, 3,01 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения  (585 мг, 52%) в виде твердого вещества. МС: 378 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10,46 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,00 (дт, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,92 (дт, 1H), 6,76-6,72 (м, 1H), 3,32 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).
Пример 16
(5-Фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (706 мг, 3,28 ммоль), HOTT (1,34 г, 3,6 ммоль) и DIPEA (1,65 мл, 9,45 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-иламин (560 мг, 3,11 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 35% EtOAc в гептане, для получения (5-фтор-3,3,-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (617 мг, 53%) в виде твердого вещества. МС: 378 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10,44 (с, 1H), 9,55-9,54 (м, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,77-8,75 (м, 1H), 8,72-8,68 (м, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,96-6,88 (м, 1H), 6,76-6,72 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).
Пример 17
(2,3-Диметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 1, стадия 1, но заменяя 5-фтор-2-метилиндол на 2,3-диметилиндол, получают 2,3-диметилиндол-1-иламин в виде твердого вещества. МС: 161 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,48-7,45 (м, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,10-7,05 (м, 1H), 4,40 (уш.с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
2
3
4
6
(2,3-диметилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (764 г, 3,29 ммоль), HOTT (1,33 г, 3,58 ммоль) и DIPEA (1,65 мл, 9,45 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 2,3-диметилиндол-1-иламин (497 мг, 3,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гептане, для получения  (568 мг, 49%) в виде твердого вещества. МС: 375 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,68 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,20-8,15 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,17-7,05 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Пример 18
(5-Хлор-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 1, стадия 1, но заменяя 5-фтор-2-метилиндол на 5-хлор-2-метилиндол, получают 5-хлор-2-метилиндол-1-иламин в виде твердого вещества. МС: 181 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,46-7,43 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,44 (уш.с, 2H), 2,44-2,43 (м, 3H).
2
3
4
6
(5-хлор-2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (379 г, 1,63 ммоль), HOTT (662 мг, 1,78 ммоль) и DIPEA (800 мкл, 4,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-хлор-2-метилиндол-1-иламин (274 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире для получения  (93 мг, 16%) в виде твердого вещества. МС: 395 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,83 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,20-8,15 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
Пример 19
(5-Броминдол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
5-броминдол-1-иламин
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 1, стадия 1, но заменяя 5-фтор-2-метилиндол на 5-броминдол, получают  в виде твердого вещества. МС: 211 (M+H). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,71-7,70 (м, 1H), 7,29-7,28 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,32-6,31 (м, 1H), 4,73 (уш.с, 2H).
2
3
4
6
(5-броминдол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (596 г, 2,57 ммоль), PyAOP (2,63 ммоль) и DIPEA (830 мкл, 4,75 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют 5-броминдол-1-иламин (500 мг, 2,37 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 2% EtOAc в гептане, для получения  (246 мг, 24%) в виде твердого вещества. МС: 425 (M) и 427 (M+2). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,02 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,20-8,15 (м, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,35 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 2,78 (с, 3H).
Пример 20
Бензиловый эфир 3-оксо-4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-карбоновой кислоты
этиловый эфир бензилоксикарбониламиноуксусной кислоты
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, описанными в работе M. A. Brook, T. H. Chan Synthesis 1983, (3), 201-204, получают  (95%). МС: 238 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 7,24-7,41 (м, 5H), 5,20-5,37 (уш.с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,96 (уш.д, J=5,3 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H).
этиловый эфир (аллилбензилоксикарбониламино)уксусной кислоты
1
3
Стадия 2. В соответствии с методами, описанными в работе P. Shenbagamurthi, H.A. Smith, J.M. Becker, F. Naider J. Med Chem. 1986, 29 (5), 802-809; R.K. Olsen J. Org. Chem. 1970, 35 (6), 1912-1915, получают  в виде жидкости (92%). МС: 278 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 7,17-7,41 (м, 5H), 5,70-5,88 (м, 1H), 5,06-5,25 (м, 4H), 4,02-4,23 (м, 2H), 3,81-4,02 (м, 4H), 1,10-1,30 (м, 3H).
2
3
4
3
этилового эфира [бензилоксикарбонил-(2,3-дигидроксипропил)амино]уксусной кислоты
1
Стадия 3. К раствору AD-mix-β (2,54 г) при 0°C в смеси трет-бутанола (10 мл) и воды (12 мл) добавляют раствор этилового эфира (аллилбензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (0,52 г, 1,91 ммоль) в трет-бутаноле (2,00 мл). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Избыточный оксидант гасят добавлением NaSO (2,58 г, 20,44 ммоль) и смесь интенсивно перемешивают в течение 4 часов. Смесь экстрагируют EtOAc (50 мл) и органическую фракцию промывают насыщенным водным раствором NaCl (2×30 мл). Органический раствор сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (1:1:1 EtOAc:ДХМ:гептан посредством градиентного элюирования 50:50 ДХМ:EtOAc) для получения  в виде масла (0,276 г, 46%). МС: 312 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 7,20-7,40 (м, 5H), 5,05-5,18 (м, 2H), 3,95-4,25 (м, 4H), 3,80-3,95 (м, 1H), 3,20-3,80 (м, 11H), 1,11-1,35 (м, 3H). (См. H.Takahata, H.Ouchi, M.Ichinose, H.Nemoto Org. Lett. 2002, 4 (20), 3459-3462 и дополнительные материалы; J.Gonzalez, C.Aurigemma, L.Truesdale Org. Synth. 2002, 79, 93-102).
4
3
этилового эфира [бензилоксикарбонил-(2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты
1
Стадия 4. К раствору этилового эфира [бензилоксикарбонил-(2,3-дигидроксипропил)амино]уксусной кислоты (1,98 г, 6,37 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляют силикагель, пропитанный NaIO (13,04 г). Суспензию интенсивно перемешивают в течение 4,5 часа и затем фильтруют через крупнопористую синтерированную стеклянную воронку. Фильтрат концентрируют для получения  (1,65 г, 92%). МС: 280 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 9,60-9,68 (м, 1H), 7,26-7,40 (м, 5H), 5,10-5,19 (м, 2H), 4,00-4,22 (м, 6H), 1,18-1,30 (м, 3H). (см. Y.-L. Zhong, T.K.M. Shing J. Org. Chem. 1997, 62 (8), 2622-2624).
2
3
3
этилового эфира (бензилоксикарбонил-{2-[(E)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илимино]этил}амино)уксусной кислоты
1
Стадия 5. N-аминофталимид (0,55 г, 3,4 ммоль) добавляют к раствору этилового эфира [бензилоксикарбонил-(2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты (0,72, 2,6 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в токе N в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют. Остаток повторно растворяют в CHCl (30 мл) и снова фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат концентрируют для получения  ((~100%). МС: 424 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 8,77-8,88 (н, 1H), 7,80-7,93 (м, 2H), 7,67-7,80 (м, 2H), 7,23-7,40 (м, 5H), 5,09-5,21 (м, 2H), 4,25-4,45 (м, 2H), 3,97-4,25 (м, 4H), 1,12-1,32 (м, 3H).
3
2
3
4
3
этилового эфира {бензилоксикарбонил-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-иламино)этил]амино}уксусной кислоты
1
Стадия 6. Раствор этилового эфира (бензилоксикарбонил-{2-[(E)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илимино]этил}амино)уксусной кислоты (7,7 ммоль) в CHCN (65 мл) обрабатывают цианоборогидридом натрия (1,92 г, 30,5 ммоль) и добавляют уксусную кислоту (6,8 мл, 118,8 ммоль) во время перемешивания в токе N. Спустя 5,5 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают насыщенным водным раствором KHCO (3×50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). Органическую фракцию сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (посредством градиентного элюирования 75:25 к 50:50 гептан:этилацетат) для получения  в виде масла (2,66 г, 81%). МС: 426 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 7,79-7,91 (м, 2H), 7,69-7,79 (м, 2H), 7,17-7,39 (м, 5H), 5,04-5,21 (м, 2H), 4,87-5,04 (м, 1H), 4,04-4,23 (м, 4H), 3,48-3,59 (м, 2H), 3,18-3,38 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 3H).
бензилового эфира 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 7. Раствор {бензилоксикарбонил-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-иламино)этил]амино}уксусной кислоты (0,22 г, 0,52 ммоль) в дифениловом эфире (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Дифениловый эфир удаляют путем вакуумной перегонки и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (посредством градиентного элюирования 2:1:1 к 1:1:1 гептан:ДХМ:EtOAc) для получения  в виде твердого вещества (0,126 г, 64%). МС: 380 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 7,86-7,95 (м, 2H), 7,75-7,86 (м, 2H), 7,24-7,42 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,90-4,05 (м, 2H), 3,65-3,87 (м, 2H).
натриевую соль метилового эфира 2-диметоксиметил-3-гидроксиакриловой кислоты
метилового эфира 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
Стадия 8. К раствору бензамидингидрохлорид гидрата (2 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) добавляют (0,46 г, 2,32 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°C под N в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (15 мл). После добавления воды сразу наблюдают осаждение продукта. Твердую фазу собирают фильтрованием, промывают водой (2,5 мл) и сушат в вакууме для получения  (0,32 г, 74%). (см.: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722.)
метилового эфира 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 9. Раствор  (3,15 г) и LiOH (0,71 г) в смеси MeOH, ТГФ и воды (1:1:1 по объему, 120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. MeOH и ТГФ выпаривают для получения водного раствора. Водный раствор подкисляют 5% соляной кислотой, чтобы скорректировать рН в пределах между 2,5 и 3. Осадок фильтруют и промывают водой, сушат в вакууме, чтобы получить 2,94 г (~100%)  в виде твердого вещества. МС: 201 (M+H).
2
2
3
4
3
50
бензилового эфира 3-оксо-4-[2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-карбоновой кислоты
1
Стадия 10. Раствор бензилового эфира 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (53 мг, 0,14 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывают безводным гидразином (0,3 мл, 9,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в токе N в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси ДМФ (2 мл) и ДХМ (2 мл) и обрабатывают 2-фенилпиримидин-5-карбонилхлоридом (32 мл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают в токе N в течение 16 ч и затем растворяют в EtOAc (35 мл). Смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором KHCO (15 мл), водой (2×15 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (15 мл), сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (посредством градиентного элюирования 80:20 к 0:100 гептан:EtOAc) для получения  в виде масла (111 мг, 18%). МС: 432 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl), δ 9,70-10,10 (уш., 1H), 9,06 (с, 2H), 8,46 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 2H), 7,44-7,60 (м, 3H), 7,25-7,40 (м, 5H), 5,18 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,93 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,69-3,81 (уш.с, 2H). IC=103,5 нМ.
Пример 21
(3-Диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
4
5-фтор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола
Стадия 1. Раствор 5-фториндола (5,4 г) и толуол-4-сульфонилхлорида (9,12 г (в толуоле) (300 мл) обрабатывают охлажденным раствором гранул гидроксида натрия (23,2 г) в воде (200 мл), с последующей обработкой катализатором гидросульфат тетрабутиламмония (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Органическую фракцию отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO) и концентрируют в вакууме для получения (10,7 г, 78%). МС: 290 (M+H).
3
5-фтор-3-хлорсульфонил-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола
Стадия 2. Раствор 5-фтор-1-(толуол-4-сульфонил)индола (5,2 г) в сухом CHCN (80 мл) охлаждают в ледяной бане и добавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту (12 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь осторожно выливают на лед/воду (300 мл). Осадок собирают фильтрованием и промывают водой для получения  (6,8 г, 98%) в виде твердого вещества. МС: 386 (M-H).
4
диметиламида 5-фтор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-сульфоновой кислоты
Стадия 3. Раствор 5-фтор-3-хлорсульфонил-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола (2,52 г) в ДХМ (75 мл) добавляют к водному раствору диметиламина (40%, 20 мл) в воде (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Органическую фракцию отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения (2,55 г, 99%) в виде твердого вещества. МС: 397 (M+H).
4
диметиламида 5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты
Стадия 4. Смесь диметиламида 5-фтор-1-(толуол-4-сульфонил)индол-3-сульфоновой кислоты (2,55 г) в MeOH (100 мл) и 5н. KOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют водой (50 мл) и подкисляют водным 10н раствором HCl до pH ~3. Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения (1,35 г, 87%) в виде твердого вещества. МС: 241 (M-H).
4
диметиламида 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты
Стадия 5. Раствор диметиламида 5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты (1,24 г) в сухом ДМФ (50 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают по порциям 60%-ной масляной дисперсией MaH (3,07 г). Смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляют по порциям гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (2,9 г) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают на лед/воду и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в эфире. Твердую фазу собирают фильтрованием для получения  (0,53 г, 41%). МС: 258 (M+H).
2
3
4
6
(3-диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 6. Раствор 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (76 г) в сухом ДХМ (25мл)/сухом ДМФ (2 капли) обрабатывают оксалилхлоридом (0,15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле (15 мл) и затем концентрируют в вакууме. Остаток сушат под высоким вакуумом и затем растворяют в EtOAc (7 мл). Раствор добавляют к смеси диметиламида 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты (100 мг) и NaCO (106 мг) в EtOAc (5 мл)/вода (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гептане, для получения (100 мг, 62%) в виде твердого вещества. МС: 458 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,67 (с, 6H), 7,20-7,3 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,57-7,6 (дд, 1H), 7,65-7,75 (м, 2H), 8,2 (д, 1H), 8,38-8,4 (д, 2H), 9,45 (с, 2H), 12,6 (с, 1H).
Пример 22
(3-Диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
4
6
(3-диметилсульфамоил-5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (116 мг) и HATU (190 мг) в сухом ДМФ обрабатывают DIPEA (0,09 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К смеси добавляют диметиламид 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты (192 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают насыщенным водным 2н. раствором NaOH, водой и солевым раствором, сушат (MgSO) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в гептане, для получения (85 мг, 40%) в виде твердого вещества. МС: 472 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,68 (с, 6H), 2,79 (с, 3H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,57-7,80 (м, 3H), 8,20 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,47 (с, 2H), 9,28 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).
Пример 23
[5-Фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
4
5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола
Стадия 1. Раствор 5-фтор-3-хлорсульфонил-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола (1 г) в ДХМ добавляют к раствору морфолина (2,26 мл) в воде (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Органическую фракцию отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (1,3 г, ~100%). МС: 439 (M+H).
4
5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1H-индола
Стадия 2. Раствор 5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индола (1,3 г) в MeOH (50 мл)/5н KOH (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют водой (30 мл) и подкисляют водным 10н. раствором HCl до pH ~4. Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (0,8 г, 95%) в виде твердого вещества. МС: 285 (M+H).
1-амино-5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1H-индол
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 21, стадия 5, но заменяя диметиламид 5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты на 5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1H-индол, и после очищения продукта хроматографией на силикагеле путем элюирования 20% EtOAc получают  (16%) в виде твердого вещества. МС: 300 (M+H).
[5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 4. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 21, стадия 6, но заменяя диметиламид 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты на 1-амино-5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1H-индол, получают  (27%) в виде твердого вещества. МС: 500 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,95 (м, 4H), 3,67 (м, 4H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,57-7,60 (дд, 1H), 7,62-7,72 (кв, 1H), 7,75-7,80 (кв, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,35-8,40 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 9,45 (с, 2H), 12,6 (с, 1H).
Пример 24
[5-Фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
[5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 22, но заменяя диметиламид 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-сульфоновой кислоты на 1-амино-5-фтор-3-(морфолин-4-сульфонил)-1H-индол, получают  (48%) в виде твердого вещества. МС: 512 (M-H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,80 (с, 3H), 2,95 (м, 4H), 3,67 (м, 4H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,57-7,60 (м, 1H), 7,62-7,72 (м, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,15-8,20 (д, 1H), 8,30-8,35 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 12,4 (с, 1H).
Пример 25
[5-Фтор-3-сульфамоилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
3
4
5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорида
Стадия 1. Раствор (5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,35 г) в сухом CHCN (20 мл) обрабатывают хлорсульфоновой кислотой (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают на лед/воду (150 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (0,43 г, 95%). МС: 449 (M+H).
4
6
[5-фтор-3-сульфамоилиндол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорида (0,14 г) в ДХМ обрабатывают водным раствором аммиака (28%-5 мл) в воде (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь подкисляют водным 10н. раствором HCl до pH ~3 и экстрагируют ДХМ. Органическую фракцию промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гептане, для получения (10 мг, 8%) в виде твердого вещества. МС: 430 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,20-7,30 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,60-7,72 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 8,19-8,22 (д, 1H), 8,33-8,37 (д, 1H), 9,44 (с, 1H), 12,45 (с, 1H).
Пример 26
[5-Фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
[5-фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 25, но заменяя водный раствор аммиака на 40%-ный водный раствор метиламина, получают  (60%) в виде твердого вещества. МС: 444 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,45 (д, 3H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,60-7,70 (м, 3H), 8,19-8,22 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,34-8,37 (д, 1H), 9,44 (с, 1H), 12,50 (с, 1H).
Пример 27
[5-Фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
[5-фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 25, но заменяя водный раствор аммиака на 2-(морфолин-4-ил)этиламин, получают  (35%). МС: 543 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,20-2,38 (м, 6H), 2,89-2,95 (кв, 2H), 3,40-3,50 (с, 4H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,42-7,55 (м, 2H), 7,63-7,70 (м, 3H), 8,19-8,22 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,34-8,37 (д, 1H), 9,44 (с, 2H), 12,40-12,60 (с, 1H).
Пример 28
[5-Фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфоновой кислоты
Стадия 1. Раствор (5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 г, 2,75 ммоль) в сухом CHCN охлаждают до 0°C и обрабатывают по каплям хлорсульфоновой кислотой (0,55 мл), после чего перемешивают в течение 2 ч. Осадок фильтруют и промывают эфиром для получения  (1,06 г, 87%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС: 443 (MH-).
5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорида
Стадия 2. К суспензии 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфоновой кислоты (1,06 г) в ДХМ (60 мл) при температуре 0°C добавляют сухой ДМФ (10 капель). К смеси добавляют по каплям оксалилхлорид (1,05 мл) и смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 3 ч. Смесь фильтруют и полученную твердую фазу промывают эфиром для получения  (0,94 г). МС: 461 (M-H).
[5-фтор-3-метилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 25, стадия 2, но заменяя водный раствор аммиака на 40%-ный водный раствор метиламина и заменяя 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид на 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид, получают  (40 мг, 35%) в виде твердого вещества. МС: 456 (M-H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,45 (д, 3H), 2,80 (с, 3H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,60-7,70 (м, 3H), 8,17-8,20 (д, 1H), 8,30-8,35 (д, 2H), 9,28 (с, 1H), 12,30 (с, 1H).
Пример 29
{5-Фтор-[(3-тетрагидропиран-4-илметил)сульфамоил]индол-1-ил}амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
{5-фтор-[3-тетрагидропиран-4-илметил)сульфамоил]индол-1-ил}амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 25, стадия 2, но заменяя водный раствор аммиака на водный раствор 4-аминометилтетрагидропирана и заменяя 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид на 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид, получают  в виде твердого вещества. МС: 542 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 1,00-1,15 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 3H), 2,60-2,70 (т, 2H), 2,80 (с, 1H), 3,1-3,2 (т, 2H), 3,70-3,80 (дд, 2H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,60-7,70 (м, 4H), 8,16-8,20 (д, 1H), 8,28-8,34 (д, 2H), 9,28 (с, 1H), 12,25 (с, 1H).
Пример 30
[5-Фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
[5-фтор-3-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)индол-1-ил)амид 2-(-3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 25, стадия 2, но заменяя водный раствор аммиака на водный раствор 2-(морфолин-4-ил)этиламина и заменяя 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид на 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-сульфонилхлорид, получают (58%). МС: 557 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,20-2,30 (с, 4H), 2,30-2,40 (т, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,89-2,95 (кв, 2H), 3,40-3,50 (с, 4H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,42-7,55 (м, 2H), 7,63-7,70 (м, 3H), 8,17-8,20 (д, 1H), 8,32-8,35 (д, 2H), 9,28 (с, 2H), 12,25-12,30 (с, 1H).
Пример 31
(4-Фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1-амино-4-фториндола
Стадия 1. Сырой продукт 1-амино-4-фториндола получают в соответствии с методами, описанными в J.Hymes et al., J.O.C., (2004), 69, 1368-1371. Сырой продукт затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30% ДХМ в гептане, для получения  (43%). МС: 151 (M+H).
2
4
6
50
(4-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,33 г), HATU (0,67 г) и гидроксиазабензотриазола (0,26 г) в сухом ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 30 мин. Добавляют раствор 1-амино-4-фториндола (0,24 г) в сухом ДМФ (5 мл) и затем добавляют DIPEA (0,39 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют EtOAc, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 60% ДХМ в гептане, для получения (0,24 г, 53%) в виде твердого вещества. МС: 351 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 6,64 (д, 1H), 6,89-6,92 (кв, 1H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,31-7,33 (д, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,63-7,70 (кв, 1H), 8,18-8,23 (д, 1H), 8,34-8,37 (д, 1H), 9,45 (с, 2H), 12,30 (с, 1H). IC=11 нМ.
Пример 32
(4-Фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(4-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 31, стадия 2, но заменяя 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту, получают  (63%) в виде твердого вещества. МС: 365 (M-H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,75 (σ, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,86-6,92 (кв, 1H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,30-7,32 (д, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,56-7,65 (м, 2H), 8,13-8,16 (д, 1H), 8,28-8,31 (д, 1H), 9,21 (с, 1H), 12,05 (с, 1H).
Пример 33
(4-Фториндол-1-ил)амид 2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
6
(4-фториндол-1-ил)амида 2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию 2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбонилхлорида (0,44 г) в EtOAc (20 мл) добавляют порциями к смеси 1-амино-4-фториндола (0,30 г) и KCO (0,276 г) в EtOAc (10 мл)/воде (20 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Водную фракцию отделяют и экстрагируют EtOAc два раза. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc, для получения  (0,115 г, 17%) в виде твердого вещества. МС: 334 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 6,65 (д, 1H), 6,89-6,95 (кв, 1H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,32-7,35 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,57-7,64 (м, 1H), 8,02-8,08 (т, 1H), 8,50-8,52 (д, 1H), 8,82-8,83 (д, 1H), 9,49 (с, 2H), 12,30 (с, 1H).
Пример 34
(4-Фториндол-1-ил)амид 2-(пиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
6
(4-фториндол-1-ил)амида 2-(пиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(пиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,11 г) и HATU (0,19 г) в сухом ДМФ (7 мл) обрабатывают DIPEA (0,09 мл) и перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 30 мин. К смеси добавляют 1-амино-4-фториндол (0,112 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 75% EtOAc для получения  (0,085 г, 50%). МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,82 (с, 3H), 6,65 (д, 1H), 6,93-6,97 (кв, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,35-7,38 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,74-7,78 (м, 1H), 8,20-8,25 (т, 1H), 8,58-8,61 (д, 1H), 8,85-8,86 (д, 1H), 9,33 (с, 1H), 12,15 (с, 1H).
Пример 35
[6-(4-Фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-он
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, описанными в работе F.Chau, J.-C.Malanda, and R.Milcent J.Heterocyclic Chem. 1997, 34, 1603-1606, получают  (24%). МС: 101 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,76 (уш.с, 1H), 2,28 (с, 3H).
3
2
3
3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она
1
Стадия 2. К раствору 5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (2,77 г, 27,7 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляют 25% по весу раствора NaOMe в метаноле (6,4 мл, 27,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь концентрируют в вакууме и остаток добавляют к раствору 2-хлор-4'-фторацетофенона (4,71 г, 27,3 ммоль) и бромида тетраметиламмония (0,174 г, 0,54 ммоль) в CHCl (16 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч в токе N. Реакционную смесь затем охлаждают и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтруют через обыкновенную фильтровальную бумагу и фильтрат концентрируют для получения жидкости. Данную жидкость фильтруют через слой силикагеля, элюируя 1:1 EtOAc/ДХМ. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (~100%). МС: 237 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,90-8,10 (м, 2H), 7,10-7,22 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).
2
6
N-[6-(4-фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]ацетамида
1
Стадия 3. К раствору 3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (2,3 г, 9,7 ммоль) в смеси 2-пропанола (12 мл) и воды (0,3 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,71 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в токе N в течение 14,5 ч и затем добавляют раствор щавелевой кислоты (0,3 г, 3,3 ммоль) в 2-пропаноле (6 мл). Полученный осадок отделяют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют до ~35 мл и затем охлаждают до получения  в виде кристаллов, собираемых фильтрованием (0,83 г, 34%). МС: 251 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,37 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 7,65-7,79 (м, 2H), 7,16-7,27 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 1,90 (с, 3H).
4-амино-6-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она
1
6
Стадия 4. К суспензии N-[6-(4-фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]ацетамида (0,48 г, 1,9 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляют 37%-ный водный раствор HCl. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают 1M водного раствора NaOH до pH ~12. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат до получения  (0,35 г, 88%). МС: 209 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,17 (с, 1H), 7,67-7,75 (м, 2H), 7,18-7,29 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,45 (с, 2H).
3
2
4
4
6
[6-(4-фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 5. К суспензии 4-амино-6-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она (0,26 г, 1,23 ммоль), 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,23 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,37 г, 1,94 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляют EtN (0,2 мл, 1,435 ммоль) в токе N и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 49 ч. Смесь разбавляют EtOAc (120 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором NHCl (2×50 мл), водой (2×50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). Органическую фракцию сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtOH (30 мл) для получения  (0,12 г, 25%). МС: 391 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,25 (с, 1H), 10,58 (с, 1H), 9,31 (с, 2H), 8,47 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 2H), 7,70-7,86 (м, 2H), 7,49-7,67 (м, 3H), 7,18-7,34 (м, 2H), 4,77.
Пример 36
[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
К раствору 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,28 г, 1,4 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при температуре 0°C добавляют оксалилхлорид (0,18 мл, 1,4 ммоль), с последующим добавлением ДМФ (0,11 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 30 мин и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в безводном ДХМ (10 мл). 2-(4-Аминопиперазин-1-ил)этанол (0,145 г, 1 ммоль) добавляют при комнатной температуре, с последующим добавлением NMP (0,19 мл, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtO и полученное твердое вещество собирают фильтрованием для получения  (0,16 г). МС: 346 (M+H).
Пример 37
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
3
4
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
К раствору 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,317 г, 1,45 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) добавляют 4-амино-6-метил-4,5-дигидро-2H-[1,2,4]триазин-3-он (0,206 г, 1,45 ммоль), с последующим добавлением DMTMM (0,421 г, 1,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc. Органическую фракцию отделяют, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (0,306 г) в виде твердого вещества. МС: 329 (M+H).
Пример 38
[5-Фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
3
3
метилового эфира (5-фтор-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты
1
Стадия 1. Раствор (5-фтор-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты (1 г, 5,2 ммоль) в MeOH (20 мл) обрабатывают серной кислотой (20 мкл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Данную смесь обрабатывают 10%-ным водным раствором NaHCO (200 мкл) и затем концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: 208 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,68 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 6,86 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,28 (м, 1H).
2
4
3
1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола
1
Стадия 2. Приведенный выше метиловый эфир (5-фтор-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты растворяют в ТГФ (40 мл), охлаждают до 0°C и обрабатывают MeMgBr (18,5 мл, 26 ммоль, 1,4M в PhMe/ТГФ (3:1)). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют дополнительное количество MeMgBr (5 мл, 7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь выливают на лед/воду и экстрагируют EtOAc (100 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-70% EtOAc в гептане, для получения (0,65 г, 60%). МС: 208 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,28 (с, 6H), 2,87 (с, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H).
1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола
1-(1-амино-5-фториндол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола
2
3
2
4
Стадия 3. Раствор (207 мг, 1 ммоль) в ДМФ (10 мл) охлаждают до 0°C, обрабатывают NaH (600 мг, 15 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют порциями HNOSOH (565 мг, 5 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAc (100 мл), гасят водой и экстрагируют EtOAc, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
2
3
2
4
6
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (175 мг, 0,8 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывают ДМФ (20 мкл) и ClCOCOCl (348 мкл, 4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют толуол (10 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Осадок добавляют к раствору вышеприведенного 1-(1-амино-5-фториндол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола и NaCO(1 г) в EtOAc/HO (20 мл, 1:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30%-50% EtOAc в гептане, для получения  (160 мг, 50%). МС: 423 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 1,14 (с, 6H), 2,77 (с, 2H), 7,03 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,35-7,55 (м, 3H), 7,65 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,36 (м, 1H), 9,43 (с, 2H).
Пример 39
[5-Фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
6
1
Раствор 250 мг, 1,07 ммоль) в ДХМ (10 мл) охлаждают до 0°C, обрабатывают ДМФ (20 мкл) и ClCOCOCl (280 мкл, 3,21 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. К смеси добавляют толуол (10 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают DMAP (5 мг) и 1-(1-амино-5-фториндол-3-ил)-2-метилпропан-2-олом (0,72 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-60% EtOAc в гептане, для получения  (218 мг, 70%). МС: 437 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 1,14 (с, 6H), 2,77 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 7,03 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,35-7,55 (м, 3H), 7,65 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,34 (м, 1H), 9,22 (с, 1H).
Пример 40
[5-Фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
4
2
3
2
4
6
[5-фтор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)индол-1-ил]амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (748 мг, 3,48 ммоль) в ДМФ (30 мл) обрабатывают HATU (1,3 г, 3,48 ммоль) и DIPEA (1,2 мл, 6,96 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 1-(1-амино-5-фториндол-3-ил)-2-метилпропан-2-ол (2,9 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 12 ч. Смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NHCl и насыщенным водным раствором NaCO, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (990 мг, 81%). МС: 420 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 1,13 (с, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,85 (с, 3H), 6,84 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 8,44 (м, 1H), 8,76 (м, 1H), 9,15 (с, 1H).
Пример 41
(3-Циано-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
4
6
(3-циано-5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают до 0°C, обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом (86 мкл, 0,99 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывают EtN (138 мкл, 0,99 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 25%-35% EtOAc в гептане, для получения  (120 мг, 38%). МС: 390 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,78 (с, 3H), 7,32 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,77 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,35 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 42
[5-Фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
3
2
4
6
50
[5-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (3-циано-5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (120 мг, 0,31 ммоль), TMSN (62 мкл, 0,465 ммоль) и TBAF (0,155 мкл, 0,155 ммоль, 1M в ТГФ) в толуоле (3 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 18 ч. Смесь охлаждают, разбавляют EtOAc и промывают 1M HCl. Органическую фазу экстрагируют NaCO. Водную фазу подкисляют до pH ~3 водным 3н раствором HCl и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (100 мг, 75%). МС: 433 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,81 (с, 3H), 7,28 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,33 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 9,33 (с, 1H). IC=5 нМ.
Пример 43
2-Фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты [1,2,4]триазол-4-иламид
[1,2,4]триазол-4-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
50
К раствору 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют 1-[3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимид (316 мг, 1,65 ммоль) и N-гидроксибензотриазол (223 мг, 1,65 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют 4-амино-4H-1,2,4-триазол (252 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный осадок фильтруют, промывают ДХМ и водой и сушат в вакуумной печи при температуре 40°C в течение ночи для получения  (270 мг) в виде твердого вещества. МС: 267 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ = 7,59 (м, 3H), 8,50 (д, 2H), 8,84 (с, 2H), 9,36 (с, 2H). IC = 262,5 нМ.
Пример 44
Пиперидин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
4
пиперидин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способ A: к раствору 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 075 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют 1-[3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимид (158 мг, 0,83 ммоль) и N-гидроксибензотриазол (112 мг, 0,83 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют 1-аминопиперидин (150 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают водным 2н раствором HCl (5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и водой (5 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в гептане, для получения  (125 мг) в виде твердого вещества. МС: 290 (M+H).
пиперадин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Способ B: В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на пиперадин-1-иламин, получают  (72%) в виде твердого вещества. МС: 283 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,35-1,98 (м, 6H), 2,20-3,60 (м, 4H), 6,60-7,17 (д, N-H), 7,52 (с, 3H), 8,52 (с, 2H), 9,07-9,39 (д, 2H).
Пример 45
N'-(2-Фторфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-(2-фторфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 44, но заменяя 1-аминопиперидин на (2-фторфенил)гидразин, получают  в виде твердого вещества. МС: 309 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,68 (уш., 1H), 6,87 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 7,51 (м, 3H), 8,51 (м, 2H), 9,36 (с, 2H), 10,65 (уш., 1H). IC=12 нМ.
Пример 46
N'-Этил-N'-толилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-этил-N'-толилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 44, но заменяя 1-аминопиперидин на N-этил-N-паратолил-гидразин, получают кислоты в виде твердого вещества. МС: 333 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 0,87 (т, 1H), 1,11 (т, 2H), 1,28 (т, 3H), 2,28 (д, 3H), 3,46 (кв, 1H), 3,65 (кв, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,10 (т, 2H), 7,52 (м, 3H), 8,47 (м, 2H), 9,12 (с, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 47
(3-Оксоморфолин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(3-оксоморфолин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 44, но заменяя 1-аминопиперидин на 4-аминоморфолин-3-он, получают  в виде твердого вещества. МС: 299 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ = 3,66 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 7,60 (м, 3H), 8,47 (м, 2H), 9,29 (с, 2H), 11,27 (с, 1H). IC = 55 нМ.
Пример 48
[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
3
3
2
4
3
метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 1. К раствору метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты 1 (1 г, 5,43 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляют порциями MCPBA (2,81 г, 16,29 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют раствор NaSO (1,6 г) в воде (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Фазу отделяют и водную фазу экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенную фазу ДХМ промывают насыщенным раствором NaHCO (3×20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  в виде твердого вещества (1,05 г, 90%). МС: 217 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,41 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 9,44 (с, 2H).
2
4
3
метилового эфира 2-цианопиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. К раствору метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты 2 (2,5 г, 11,56 ммоль) в ДХМ (30 мл) медленно добавляют раствор цианида тетрабутиламмония (3,1 г, 11,56 ммоль) в воде (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 80 мин. Смесь промывают водой (2×20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 5-60% EtOAc в гептане, для получения  (1,16 г, 61%) в виде твердого вещества. МС: 164 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,05 (с, 3H), 9,37 (с, 2H).
метилового эфира 2-(N-гидроксикарбаминоимидоил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 3. К раствору метилового эфира 2-цианопиримидин-5-карбоновой кислоты 3 (1 г, 6,13 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,64 г, 9,2 ммоль) и ацетат натрия (0,76 г, 9,2 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К осадку добавляют воду (30 мл), твердую фазу фильтруют и промывают водой дважды. Твердую фазу сушат в вакуумной печи в течение ночи для получения  (1,09 г, 91%) в виде твердого вещества. МС: 197 (M+H).
3
2
4
метилового эфира 2-(5-метил-[1,2,3]оксадиазо-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 4. К раствору метилового эфира 2-(N-гидроксикарбаминоимидоил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (900 мг, 4,59 ммоль) в пиридине (15 мл) по каплям добавляют ацетилхлорид (432 мг, 5,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К осадку добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (900 мг, 89%) в виде твердого вещества. МС: 221 (M+H).
2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 5. К раствору метилового эфира 2-(5-метил-[1,2,3]оксадиазо-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (900 мг) в MeOH (20 мл) добавляют раствор LiOH (100 мг) в воде (20 мл) при температуре 0°C. Убирают ледяную баню и смесь перемешивают еще 10 мин. Растворитель упаривают и добавляют воду (20 мл). Водный раствор промывают эфиром (2×20 мл) и подкисляют 2н. HCl до pH ~3. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакуумной печи в течение ночи для получения  (350 мг, 37%) в виде твердого вещества. МС: 207 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,73 (с, 3H), 9,39 (с, 2H).
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
50
Стадия 6. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 44, но заменяя 2-фенилпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя 1-аминопиперидин на 2-(4-аминопиперазин-1-ил)этанол, получают  в виде твердого вещества. МС: 334 (M+H). IC=461 нМ.
Пример 49
Морфолин-4-иламид 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
морфолин-4-иламид 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 44, но заменяя 2-фенилпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя 1-аминопиперидин на морфолин-4-иламин, получают  в виде твердого вещества. МС: 291 (M+H).
Пример 50
Морфолин-4-иламид 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
5-бромпиримидин-2-карбонитрила
Стадия 1. 5-Бром-2-хлорпиримидин (7,51 г, 38,83 ммоль) растворяют в ДМСО (20 мл), добавляют к смеси NaCN (1,9 г, 38,83 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (0,87 г, 7,77 ммоль) в ДМСО (10 мл) и воде (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляют воду (100 мл). Смесь экстрагируют эфиром (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (6,28 г, 88%) в виде твердого вещества. МС: 184 (M+H).
2
3
2
4
(5-бромпиримидин-2-ил)фенилметанона
Стадия 2. 5-Бромпиримидин-2-карбонитрила (2,5 г, 13,59 ммоль) растворяют в эфире (30 мл) и по каплям добавляют PhMgBr (3 раствор эфира, 13,59 ммоль, 4,53 мл) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в токе N и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют ТГФ (30 мл), с последующим добавлением водного 2н. раствора HCl (10 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют воду (30 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 70% EtOAc в гептане, для получения  (3,01 г, 84%) в виде твердого вещества. МС: 264 (M+H).
2
3
2
4
2
4
2-бензоилпиримидин-5-карбонитрила
Стадия 3. (5-Бромпиримидин-2-ил)фенилметанон (1,6 г, 6,08 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (20 мл) и добавляют тригидрат гексацианоферрата(II) калия (0,57 г, 1,34 ммоль), с последующим добавлением NaCO (0,64 г, 6,08 ммоль) и ацетата палладия(II) (68 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревают до 150°C в токе N в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют EtOAc (30 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат промывают водой (2×15 мл) и 5%-ным водным раствором NHOH (15 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 70% EtOAc в гептане, для получения  (0,53 г, 42%) в виде твердого вещества. МС: 210 (M+H).
2
4
3
метилового эфира 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. 2-Бензоилпиримидин-5-карбонитрила (500 мг, 2,39 ммоль) суспендируют в MeOH (5 мл), добавляют одной порцией раствор KOH (148 мг, 2,63 ммоль) в воде (5 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 25 мин и затем подкисляют водным 2н. раствором HCl до pH ~3. MeOH выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют ДХМ (2×5 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (500 мг, 86%) в виде масла. МС: 243 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,05 (с, 3H), 7,50 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 8,01 (м, 2H), 9,46 (с, 2H).
2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты (
1
Стадия 5. Метиловый эфир 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты (420 мг, 1,73 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют одной порцией раствор LiOH (46 мг, 1,91 ммоль) в воде (5 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 60 мин. ТГФ выпаривают в вакууме и остаток разбавляют водой (5 мл) и промывают эфиром (10 мл). Водную фазу подкисляют водным 2н раствором HCl до pH ~3. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой три раза и сушат в вакуумной печи в течение ночи для получения 260 мг, 66%). МС: 229 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,60 (м, 3H), 7,73 (м, 1H), 7,85 (м, 2H), 9,4 (с, 1H).
морфолин-4-иламида 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты
50
Стадия 6. 2-Бензоилпиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,22 ммоль) растворяют в безводном ДХМ (5 мл) и добавляют раствор 2M оксалилхлорида (0,26 ммоль, 0,13 мл) в ДХМ при комнатной температуре, с последующим добавлением одной капли ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (5 мл) и добавляют морфолин-4-иламин (0,24 ммоль, 25 мг), а затем DIPEA (0,44 ммоль, 57 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ для получения  (42 мг) в виде твердого вещества. МС: 313 (M+H). IC=342 нМ.
Пример 51
[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-бензоилпиримидин-5-карбоновой кислоты
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 49, стадия 6, но заменяя морфолин-4-иламин на 2-(4-аминопиперазин-1-ил)этанол, получают  в виде твердого вещества. МС: 356 (M+H). IC=665 нМ.
Пример 52
N'-Метил-N'-[5-трифторметилпиридин-2-ил]гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-метил-N'-[5-трифторметилпиридин-2-ил]гидразида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
К раствору 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,52 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (77 мг, 0,57 ммоль), 1-[3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида (111 мг, 0,57 ммоль) и DIPEA (0,57 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют N-метил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин (109 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-75% EtOAc в гептане, для получения  в виде твердого вещества (189 мг). МС: 374 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,54 (с, 3H), 6,82 (д, 1H), 7,53-7,59 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 8,45 (д, 2H), 8,53 (д, 2H), 9,25 (с, 2H). IC=100 нМ.
Пример 53
N'-Метил-N'-[4-трифторметилпиридин-2-ил]гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-метил-N'-[4-трифторметилпиридин-2-ил]гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 52, но заменяя N-метил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин на N-метил-N-(4-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин (109 мг, 0,57 ммоль), получают  в виде твердого вещества. МС: 374 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,54 (с, 3H), 6,95 (м, 2H), 7,50-7,68 (м, 3H), 8,35 (д, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,52 (д, 2H), 9,26 (с, 2H).
Пример 54
N'-Пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 52, но заменяя N-метил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин на 2-гидразинопиридин (54 мг, 0,52 ммоль), получают  в виде твердого вещества (56 мг). МС: 292 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 6,72-6,8 (м, 2H), 7,53-7,62 (м, 4H), 8,09 (м, 2H), 8,48 (д, 2H), 8,62 (с, 1H), 9,34 (с, 2H).
Пример 55
N'-(2-Хлорфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-(2-хлорфенил)гидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 52, но заменяя N-метил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин на гидрохлорид 2-хлорфенилгидразина (93 мг, 0,52 ммоль) и используя 1,14 ммоль DIPEA, получают  в виде твердого вещества (65 мг). МС: 325 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,65-6,75 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,58 (м, 3H), 8 (с, 1H), 8,55 (д, 2H), 9,25 (с, 2H).
Пример 56
N'-(2-Оксопиперидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1-аминопиперидин-2-она
Стадия 1. Смесь метил-5-бромвалерата (3 г, 15,4 ммоль) и гидразингидрата (55%, 15,4 ммоль) в MeOH (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют раствор NaOMe (15,4 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают с охлажденным MeOH и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через SCX-колонку (10 г) и колонку промывают MeOH (3×20 мл). Продукт элюируют 7M аммиака в MeOH для получения  в виде масла. МС: 137 (M+Na).
2
4
3
50
N'-(2-оксопиперидин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. К раствору 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,52 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (77 мг, 0,57 ммоль), 1-[3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида (111 мг, 0,57 ммоль) и DIPEA (0,57 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют 1-аминопиперидин-2-он (64 мг, 0,57 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют ДХМ (15 мл) и смесь промывают водным 0,5н. раствором HCl (25 мл) и солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в гептане, для получения  (20 мг) в виде твердого вещества. МС: 297 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,96-2,10 (м, 4H), 2,60 (т, 2H), 3,77 (т, 2H), 7,51-7,56 (м, 3H), 8,51 (д, 2H), 9,02 (уш.с, 1H), 9,16 (с, 2H). IC=55 нМ.
Пример 57
N'-Циклогексил-N'-метилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-циклогексил-N'-метилгидразид
2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 52, но заменяя N-метил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин на гидрохлорид N-метил-N-циклогексилгидразина (72 мг, 0,44 ммоль) и используя 0,88 ммоль DIPEA, получают  в виде твердого вещества (40 мг). МС: 311 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 0,9-1,35 (м, 5H), 1,60-1,95 (м, 6H), 3,25 (с, 3H), 7,53-7,62 (м, 3H), 8,09 (м, 2H), 9,09 (с, 2H). IC = 146,5 нМ.
Пример 58
N'-Морфолин-4-иламид 2-фениоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
3
3
2
4
3
метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 1. К раствору метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,43 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляют порциями MCPBA (2,81 г, 16,29 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют раствор NaSO (1,6 г) в воде (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. После распределения органической и водной фаз водную фазу экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO (3×20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (1,05 г, 90%) в виде твердого вещества. МС: 217 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,41 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 9,44 (с, 2H).
метилового эфира 2-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 2. К раствору метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,8 г, 3,7 ммоль) в NMP (3 мл) добавляют тригидрат феноксида натрия (0,68 г, 4 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°C в микроволновой печи Biotage в течение 60 с. Реакционную смесь выливают в воду и осадок собирают фильтрованием и сушат для получения  (0,56 г, 66%) в виде твердого вещества. МС: 231 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,75 (с, 3H), 7,19-7,33 (м, 3H), 7,46 (т, 2H), 9,10 (с, 2H).
2-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты (
1
3
Стадия 3. К раствору метилового эфира 2-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (5 мл) добавляют LiOH (105 мг, 4,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. ТГФ выпаривают и водный остаток промывают эфиром, подкисляют 2M водного раствора HCl. Полученный осадок фильтруют и сушат для получения 0,34 г, 73%) в виде твердого вещества. МС: 217 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,20-7,35 (м, 3H), 7,47 (т, 2H), 9,16 (с, 2H).
2
4
3
50
N'-морфолин-4-иламида 2-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. К раствору 2-феноксипиримидин-5-карбоновой кислоты (60 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют оксалилхлорид (2M в ДХМ, 0,15 мл, 0,29 ммоль) и 1 каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (3 мл) и DIPEA (53 мкл, 0,3 ммоль) и добавляют 4-аминоморфолин (30 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем добавляют воду и ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в гептане, для получения  (20 мг) в виде твердого вещества. МС: 301 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,85-3,05 (м, 4H), 3,75-3,95 (м, 4H), 7,18-7,35 (м, 3H), 7,45 (т, 2H), 8,95 (с, 2H). IC=227 нМ.
Пример 59
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
метилового эфира 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 1. Метиловый эфир 2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (323 мг, 1,75 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди(I) (501 мг, 2,63 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (202 мг, 0,175 ммоль) и 3-метоксифенилбороновую кислоту (400 мг, 2,63 ммоль) помещают в стеклянную пробирку, вакуумируют, наддувают N, добавляют безводный ТГФ (6 мл) и нагревают в течение ночи при температуре 85°C, закрыв крышкой. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc и добавляют гидроксид аммония. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле для получения  (152 мг) в виде порошка. МС: 245 (M+H); H ЯМР (CDCl): δ 4,00 (с, 3H), 4,82 (д, 2H), 7,55 (м, 2H), 8,46 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 9,33 (с, 2H).
2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (
1
6
Стадия 2. Смесь метилового эфира 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (145 мг, 0,59 ммоль), моногидрата гидроксида лития (49,5 мг, 1,18 ммоль), MeOH (1,5 мл), воды (1,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и добавляют воду (1 мл) и 1н. водного раствора HCl (1,2 мл). Полученный продукт фильтруют и сушат для получения 140 мг). МС: 231 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 4,62 (с, 3H), 7,54 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,46 (с, 1H), 9,30 (с, 2H).
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амида 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
Стадия 3. Смесь 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (135 мг, 0,58 ммоль), 4-амино-6-метил-4,5-дигидро-2H-[1,2,4]триазин-3-она (76 мг, 0,58 ммоль), DMTMM (171 мг, 0,6 ммоль) и ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют воду (3 мл) и полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат для получения  (127 мг). МС: 341 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 1,91 (с, 3H), 4,23 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 7,53 (м, 2H), 8,34 (м, 1H), 8,46 (с, 1H), 9,27 (с, 2H), 9,97 (с, 1H), 11,08 (с, 1H). IC=174,5 нМ.
Пример 60
(2,6-Диметил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
3
5-метил-3-(2-оксопропил)-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она
1
Стадия 1. К раствору 5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (5,509 г, 55,0 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляют 25% по весу раствора NaOMe в метаноле (12,7 мл, 58,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток добавляют к раствору бромида тетрабутиламмония (0,358 г, 1,08 ммоль) и хлорацетона (4,6 мл, 54,9 ммоль) в CHCl (33 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в токе N. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают через слой силикагеля, элюируя 2:1:1/гептан:EtOAc:ДХМ для получения  (7,32 г, 86%) в виде кристаллического твердого вещества. МС: 157 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,46 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
2
2
6
N-(2,6-диметил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамида
1
Стадия 2. К раствору 5-метил-3-(2-оксопропил)-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (1,518 г, 9,72 ммоль) в смеси 2-пропанола (8,8 мл) и воды (0,22 мл) добавляют метилгидразин (0,79 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в токе N в течение 4 ч и затем добавляют раствор щавелевой кислоты (0,273 г, 2,92 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл). Полученный осадок отделяют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 2-пропаноле (25 мл). Раствор охлаждают и добавляют к нему EtO. Осадок собирают фильтрованием и сушат для получения  (0,96 г, 54%) в виде кристаллического твердого вещества. МС: 185 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,28 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,95 (с, 2H).
3
3
6
4-амино-2,6-диметил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она
1
Стадия 3. К суспензии N-(2,6-диметил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамида (0,34 г, 1,846 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляют концентрированную HCl (0,25 мл, 2,9 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до 0°C, доводят кислотность до pH ~12 при помощи 1M водного раствора NaOH (2,9 мл) и концентрируют в вакууме. CHCN добавляют к остатку в процессе перемешивания и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. CHCN добавляют к остатку в процессе перемешивания и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (~100%). МС: 143 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 4,6-3,6 (широкий пик, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).
2
3
4
6
(2,6-диметил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. К раствору 4-амино-2,6-диметил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она (0,219 г, 1,58 ммоль) и 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,317 г, 1,58 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в токе N добавляют DMTMM (0,46 г, 1,66 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, затем разбавляют EtOAc (70 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фракцию сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле путем градиентного элюирования гептаном:EtOAc для получения  в виде твердого вещества (0,28 г, 55%). МС: 325 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,24 (с, 2H), 8,45 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 7,52-7,62 (м, 3H), 4,25 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).
Пример 61
(6-трет-Бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
3
3-(3,3-диметил-2-оксобутил)-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она
1
Стадия 1. К раствору 5-метил-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (1,01 г, 10,09 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляют 25% по весу раствора NaOMe в метаноле (2,32 мл, 10,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток добавляют к раствору бромида тетрабутиламмония (0,07 г, 0,22 ммоль) и 1-хлорпинаколона (1,35 мл, 10,07 ммоль) в CHCl (7 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в токе N. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение двух суток при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (1,876 г, 94%) в виде масла. МС: 199 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,62 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,23 (с, 9H).
N-(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамида
1
6
Стадия 2. К раствору 3-(3,3-диметил-2-оксобутил)-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (0,91 г, 4,59 ммоль) в смеси 2-пропанола (4 мл) и воды (0,1 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,34 мл, 6,89 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч и затем к горячему раствору добавляют раствор щавелевой кислоты (0,13 г, 1,38 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл). Полученный осадок отделяют в горячем состоянии путем фильтрации. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают через слой силикагеля с градиентным элюированием гептаном:EtOAc для получения  (0,546 г, 56%) в виде твердого вещества. МС: 213 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,29 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 4,22 (с, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,15 (с, 9H).
3
6
4-амино-6-трет-бутил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она
1
Стадия 3. К суспензии N-(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамида (0,51 г, 2,40 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляют концентрированную HCl (0,33 мл, 3,84 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до 0°C и подщелачивают при помощи 1M водного раствора NaOH (2,9 мл) до pH ~12 и концентрируют в вакууме. EtOH добавляют к остатку в процессе перемешивания и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. CHCN добавляют к остатку в процессе перемешивания и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (0,354 г, 84%) в виде твердого вещества. МС: 171 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,49 (уш.с, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,06 (с, 2H), 1,15 (с, 9H).
(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 4. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 60, стадия 4, но заменяя 4-амино-2,6-диметил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-он на 4-амино-6-трет-бутил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-он, получают  (74%) в виде твердого вещества. МС: 353 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,09 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,27 (с, 2H), 8,45 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 7,52-7,60 (м, 3H), 4,29 (с, 2H), 1,13 (с, 9H).
Пример 62
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
N-(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамида
1
1
Стадия 1. К раствору 5-метил-3-(2-оксопропил)-3H-1,3,4-оксадиазол-2-он (2,052 г, 13,14 ммоль) в смеси 2-пропанола (12 мл) и воды (0,3 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,96 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 15 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Раствор щавелевой кислоты (0,363 г, 4,032 ммоль) в 2-пропаноле (6 мл) добавляют к нагретому реакционному раствору. Полученный осадок отделяют путем фильтрации через пористую стеклянную воронку и фильтрат концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл от общего объема. Сконцентрированный раствор охлаждают до -12°C и полученные кристаллы собирают фильтрованием и сушат для получения  (1,562 г, 70%). МС: 171 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,10 (уш.с, 1H), 7,57 (уш.с, 1H), 4,20 (с, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,95 (с, 3H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,98 (с, 1), 9,74 (с, 1), 4,04 (с, 2), 1,84 (с, 6).
4-амино-6-метил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-он
1
3
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 35, стадия 4, но заменяя N-[6-(4-фторфенил)-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил]ацетамид на N-(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)ацетамид, получают  (92%) в виде твердого вещества. МС: 129 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCN) δ 8,25 (уш.с, 1H), 4,26 (уш.с, 2H), 3,96 (с, 2H), 1,85 (с, 3H).
2
3
6
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. К раствору 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,152 г, 0,75 ммоль) в сухом ДХМ (3 мл) и ДМФ (0,9 мкл) в сухой колбе в токе N добавляют оксалилхлорид (74 мкл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривают, добавляют толуол и выпаривают три раза. Остаток растворяют в сухом ДХМ (3 мл) и добавляют к раствору 4-амино-6-метил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она (0,77 г, 0,6 ммоль) в ДХМ (5 мл), с последующим добавлением DIPEA (0,14 мл, 0,79 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой и доводят кислотность до pH ~8,5 при помощи насыщенного водного раствора NaHCO. Полученный осадок фильтруют для получения  (0,043 г, 23%). МС: 312 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,11 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 9,31 (с, 2H), 8,78 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,01 (тр, 1H), 7,58 (дд, 1H), 4,22 (2, 2H), 1,91 (с, 3H).
Пример 63
(6-трет-Бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
3
3
(6-трет-бутил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-1,2,4-триазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 62, стадия 3, но заменяя 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонилхлорид на 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбонил-хлорид, заменяя 4-амино-6-метил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-он на 4-амино-6-трет-бутил-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-он и заменяя EtN на DIPEA, получают  (0,067 г, 61%). МС: 371 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 9,26 (с, 2H), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=10,3 Гц), 7,55 (кв, J=10,3 Гц, 1H), 7,30 (тр, J=8,2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 1,19 (с, 9H).
Пример 64
Метиловый эфир 3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовой кислоты
метилового эфира 3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил-пропионовой кислоты
1
3
Смесь 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,17 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,99 ммоль) и PS-DCC (1,21 ммоль/г, 2,34 ммоль) в ДМФ (8 мл) встряхивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляют метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты (1,17 ммоль) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2-4 дней. Добавляют трисамин на полимерном носителе (PS-трисамина) (4,08 ммоль/г, 3,51 ммоль) и смесь непрерывно встряхивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Твердую фазу фильтруют и промывают MeOH. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гексане для получения  (115 мг, 25%) в виде твердого вещества. МС: 397 (M+H) 397; H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,57-2,76 (м, 2H), 2,80-3,00 (м, 2H), 3,64 (с, 3H), 5,30 (уш. N-H), 7,37-7,55 (м, 3H), 8,35 (д, 2H), 9,26 (с, 2H).
Пример 65
3-{2,4-Диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовая кислота
3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовой кислоты
1
3
Метиловый эфир 3-{2,4-диоксо-3-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил}пропионовой кислоты (0,22 моль) гидролизуют LiOH (0,88 моль) в MeOH/воде/ТГФ (1:1:1) при комнатной температуре в течение ночи. MeOH и ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток подкисляют 5%-ным водным раствором HCl. Полученный осадок собирают и сушат для получения  (40 мг, 48%). МС: 383 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,68-2,77 (м, 2H), 2,98-2,90 (м, 2H), 5,49 (с, N-H), 7,48-7,60 (м, 3H), 8,41-8,56 (м, 2H), 9,32 (с, 2H).
Пример 66
(4-Метилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(4-метилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-метилпиперазин-1-иламин, получают
Пример 67
Дигидрохлорид (4-метилпиперазин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
дигидрохлорида (4-метилпиперазин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(4-Метилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты растворяют в растворе HCl и метанола и упаривают метанол досуха для получения  в виде твердого вещества. МС: 298 (M+H).
Пример 68
Морфолин-4-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
морфолин-4-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-аминоморфолин, получают  (71%) в виде твердого вещества. МС: 285 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,90-3,00 (м, 2H), 3,80-3,85 (м, 2H), 7,44-7,58 (м, 3H), 8,45-8,53 (м, 2H), 9,18 (с, 2H).
Пример 69
[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2-(4-аминопиперазин-1-ил)этанол, получают  (25%) в виде твердого вещества. МС: 328 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,65 (т, 2H), 2,80 (уш., 2H), 3,04 (уш., 2H), 3,73 (т, 2H), 7,24-7,34 (м, H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,62-7,73 (м, H), 8,43-8,52 (м, 2H), 9,18 (с, 2H).
Пример 70
((S)-2-Метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
((s)-2-метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на (S)-2-метоксиметилпирролидин-1-иламин, получают  (63%) в виде твердого вещества. МС: 313 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,57-2,15 (м, 4H), 2,70-3,70 (м, 8H), 6,93 (уш., 0,4N-H), 7,81 (уш., 0,6N-H), 7,50 (м, 3H), 8,48 (м, 2H), 9,10-9,38 (д, 2H).
Пример 71
((R)-2-Метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
((R)-2-метоксиметил)пирролидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на (R)-2-метоксиметилпирролидин-1-иламин, получают  (66%) в виде твердого вещества. МС: 313 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,57-2,15 (м, 4H), 2,71-3,63 (м, 8H), 6,93 (уш., 0,4N-H), 7,71 (уш., 0,6N-H), 7,50 (м, 3H), 8,50 (м, 2H), 9,10-9,38 (д, 2H).
Пример 72
(5-Бром-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-бром-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 5-бром-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-иламин, получают  (34%) в виде твердого вещества. МС: 389 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,49-7,62 (м, 3H), 7,98 (уш., 3H), 8,23 (с, H), 8,54 (д, 2H), 9,29 (с, 2H). IC=107,5 нМ.
Пример 73
(3-Изопропил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(3-изопропил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 3-изопропил-5-оксо-1,5-дигидро(1,2,4)-триазол-4-иламин, получают  (25%) в виде твердого вещества. МС: 325 (M+H).
Пример 74
Пиррол-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
пиррол-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на пиррол-1-иламин, получают  (62%) в виде твердого вещества. МС: 265 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,25 (д, 2H), 6,76 (д, 2H), 7,48-7,63 (м, 3H), 8,52 (д, 2H), 8,95-9,60 (уш., 2H).
Пример 75
(5-Морфолин-4-илметил-2-оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-морфолин-4-илметил-2-оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 5-морфолин-4-илметил-2-оксооксазолидин-3-иламин, получают  (51%) в виде твердого вещества. МС: 384 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,50-2,95 (м, 6H), 3,64-3,85 (м, 5H), 3,98 (т, H), 4,88 (м, H), 7,48-7,60 (м, 3H), 8,49 (д, 2H), 9,16 (с, 2H), 9,37 (уш. N-H). IC=20 нМ.
Пример 76
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(4-циклопентилпиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-циклопентилпиперазин-1-иламин, получают  (67%) в виде твердого вещества. МС: 352 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,25-2,00 (м, 8H), 2,00-3,35 (м, 9H), 6,70-7,40 (м, N-H), 7,40-7,60 (м, 3H), 8,50 (с, 2H), 8,86-9,38 (м, 2H).
Пример 77
(2-Оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2-оксооксазолидин-3-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидрохлорид 2-оксооксазолидин-3-иламина, получают  (18%) в виде твердого вещества. МС: 285 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,94 (т, 2H), 4,55 (т, 2H), 7,46-7,62 (м, 3H), 8,53 (д, 2H), 9,30 (д, 2H). IC=49 нМ.
Пример 78
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил]амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил]амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-иламин, получают  (87%) в виде твердого вещества. МС: 325 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,95 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,30 (с, 2H), 7,34-7,58 (м, 4H), 7,72 (уш., H), 8,92 (уш., H), 8,43 (д, 2H), 8,87 (с, H), 9,46 (уш., H).
Пример 79
Этиловый эфир [N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]уксусной кислоты
3
3
этилового эфира [N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]уксусной кислоты
1
EtN (13,15 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору хлорида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (5,26 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира гидразинуксусной кислоты (5 ммоль) в ДХМ (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (60 мл). Органическую фазу промывают водой (20 мл) и солевым раствором (15 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в гептане, для получения  (256 мг, 16%) в виде твердого вещества. МС: 301 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,35 (с, 3H), 4,20-4,40 (м, 4H), 4,56 (с, 2H), 7,54 (м, 3H), 8,53 (м, 2H), 9,24 (с, 2H).
Пример 80
2-[N'-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]ацетамид
2-[N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]ацетамида
1
3
Смесь этилового эфира [N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]уксусной кислоты (0,37 ммоль) в растворе 25% аммиака (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердую фазу собирают фильтрованием и сушат для получения (46%). МС: 272 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 4,45 (с, 2H), 7,45-7,56 (м, 3H), 8,40-8,50 (м, 2H), 9,18 (с, 2H).
Пример 81
4-[3-(4-Морфолино)пропил]-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-3-тиосемикарбазид
4-[3-(4-
)пропил]-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-3-тиосемикарбазид
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-[3-(4-морфолино)пропил]-3-тиосемикарбазид, получают морфолино (32%) в виде твердого вещества. МС: 401 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 1,67-1,97 (м, 2H), 2,27-2,84 (м, 6H), 3,40-3,86 (м, 6H), 7,34-7,59 (м, 3H), 8,33-8,57 (м, 2H), 9,24 (с, 2H).
Пример 82
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(индол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
Оксалилхлорид в ДХМ (2M, 1,5 мл) добавляют к раствору 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 2 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (20 мл). Добавляют N-аминоиндолин (268 мг, 2 ммоль) и триэтиламин (404 мг, 4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (195 мг, 31%) в виде твердого вещества. МС: 317 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,07 (т, 2H), 3,77 (т, 2H), 6,76 (м, H), 6,82-6,95 (м, H), 7,09-7,24 (м, 2H), 7,54-7,63 (м, 3H), 8,52 (д, 2H), 9,28 (с, 2H) и  (10 мг, 2%). МС: 315 (M+H). IC=2 нМ.
Пример 83
Метиловый эфир {4-[2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты
пиперазин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на пиперазин-1-иламин, получают
дигидрохлорида (пиперазин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 2. Пиперазин-1-иламид фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты растворяют в растворе HCl и метанола и упаривают метанол досуха для получения  в виде твердого вещества.
2
3
3
метилового эфира {4-[2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты
1
Стадия 3. Суспензию дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,5 ммоль), метилбромацетата (0,5 ммоль) и NaCO (2,5 ммоль) во влажном ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1-5% метанола в ДХМ для получения  (135 мг, 76%) в виде твердого вещества. МС: 356 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,60-3,18 (м, 8H), 3,18-3,35 (д, 2H), 3,74 (с, 3H), 6,67 (уш., 0,5 N-H) 7,03 (уш., 0,5 N-H), 7,46-7,60 (м, 3H), 8,50 (д, 2H), 9,21 (д, 2H).
Пример 84
(4-Цианометилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
3
(4-цианометилпиперазин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,29 ммоль), бромацетонитрила (0,29 ммоль) и NaCO (1,46 ммоль) во влажном ТГФ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1-2% метанола в ДХМ для получения  (38 мг, 40%) в виде твердого вещества. МС: 323 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,60-3,30 (м, 8H), 3,55 (с, 2H), 6,63 (уш., 0,5 N-H), 7,14 (уш., 0,5 N-H), 7,52 (с, 3H), 8,53 (д, 2H), 9,06-9,38 (м, 2H).
Пример 85
2-{4-[(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил}-этиловый эфир уксусной кислоты
2
3
2
4
3
2-{4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-ил)этилового эфира
1
Раствор [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,21 ммоль) и ацетилхлорида (1,06 ммоль) в пиридине (4 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (10 мл), промывают водой (10 мл), 10% NaCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в ДХМ для получения  (12 мг, 15%) в виде твердого вещества. МС: 370 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,08 (с, 3H), 2,42-3,20 (м, 8H), 3,20-3,80 (м, 3H), 4,10-4,52 (м, 2H) 7,42-7,65 (м, 3H), 8,52 (м, 2H), 9,07-9,38 (д, 2H).
Пример 86
(4-Ацетилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
4
3
(4-ацетилпиперазин-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,43 ммоль), ацетилхлорида (1,28 ммоль) и EtN (1,72 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (15 мл), промывают водой и солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с эфиром для получения  (98 мг, 71%) в виде твердого вещества. МС: 326 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,12 (с, 3H), 2,92-3,10 (м, 4H), 3,40-4,10 (м, 4H), 7,43-7,60 (м, 3H), 7,75 (уш., N-H), 8,52 (м, 2H), 9,11-9,38 (уш., 2H).
Пример 87
[4-(2-Оксотетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
50
[4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,45 ммоль) и бромдигидрофуран-2-она (1,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают в токе N при температуре 0°C в течение 15 мин, затем добавляют NaH (60%, 1,8 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-2% метанола в ДХМ для получения  (120 мг, 73%) в виде твердого вещества. МС: 368 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,34 (с, 2H), 2,50-3,30 (м, 8H), 3,42-3,70 (м, H), 4,17-4,50 (м, 2H), 7,34-7,68 (м, 3H), 8,50 (д, 2H), 9,06-9,38 (д, 2H). IC=26 нМ.
Пример 88
[4-(2,2,2-Трифторацетил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
2
4
3
50
[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,36 ммоль), трифторуксусного ангидрида (1,08 ммоль) и EtN (1,44 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают в токе N при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (15 мл), промывают водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с эфиром для получения  (136 мг, ~100%) в виде твердого вещества. МС: 380 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,95-3,40 (с, 4H), 3,60-4,10 (м, 4H), 7,41-7,68 (м, 3H), 8,52 (д, 2H), 9,03-9,40 (уш., 2H). IC = 57 нМ.
Пример 89
[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
трет-бутилового эфира [4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)карбаминовой кислоты
Стадия 1. К суспензии [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,83 ммоль) в ДХМ (8 мл) в токе N добавляют раствор EtN (2,67 ммоль) в ДХМ (1 мл), раствор N,N-диметил-4-аминопиридина (0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,48 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 6% этанола в EtOAc для получения  (70 мг, 20%) в виде твердого вещества. МС: 428 (M+H).
2
2
4
[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 2. Раствор трет-бутилового эфира [4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)карбаминовой кислоты (0,21 ммоль), NaH (60%, 0,66 ммоль) и иодметана (0,63 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают в токе N при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-2% метанола в ДХМ для получения  (32 мг, 44%) в виде твердого вещества. МС: 342 (M+H).
Пример 90
[4-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
50
[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор дигидрохлорида пиперазин-1-иламида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,43 ммоль) и NaH (60%, 2,15 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают в токе N при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют 2-хлор-1-морфолин-4-илэтанон (0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-4% метанола в ДХМ для получения  (24 мг, 14%) в виде твердого вещества. МС: 411 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,85-3,10 (м, 2H), 3,60-4,00 (м, 12H), 4,46 (д, 2H), 4,84 (с, 2H), 7,44-7,62 (м, 3H), 8,34-8,58 (м, 2H), 9,20-9,38 (д, 2H). IC=831,5 нМ.
Пример 91
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (83%) в виде твердого вещества. МС: 335 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,00 (с, 2H), 3,70 (с, 2H), 6,53-7,34 (м, 5H), 7,45 (с, H), 8,00-8,38 (м, 2H), 9,20 (с, 2H). IC=3 нМ.
Пример 92
Пиперадин-1-ил-амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
пиперадин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на пиперадин-1-иламин, получают  (71%) в виде твердого вещества. МС: 301 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,20-2,00 (м, 6H), 2,20-3,60 (м, 4H), 6,97-7,30 (м, H), 7,34-7,56 (м, H), 8,06-8,38 (м, 2H), 9,00-9,38 (д, 2H). IC=19,5 нМ.
Пример 93
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
метиловый эфир 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 1, но заменяя 3-метоксифенилбороновую кислоту на 4-метоксифенилбороновую кислоту, получают .
2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 2, но заменяя метиловый эфир 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты на метиловый эфир 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, получают .
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 3, но заменяя 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 341 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 1,91 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,22 (с, 2H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 9,21 (с, 2H), 9,95 (с, 1H), 11,02 (с, 1H).
Пример 94
(Гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гексагидроциклопента[c]пиррол-2-иламин, получают  (39%) в виде твердого вещества. МС: 309 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,20-1,90 (м, 6H), 2,40-3,50 (м, 6H), 6,94 (с, N-H), 7,52 (с, 3H), 8,50 (с, 2H), 9,08-9,38 (д, 2H).
Пример 95
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на хлорид 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (80%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,69 (с, 3H), 2,74-3,10 (м, 2H), 3,64 (т, 2H), 6,58-6,97 (м, 2H), 7,03-7,30 (м, 2H), 7,49 (с, 3H), 7,96 (с, N-H), 8,44 (с, 2H), 8,72 (д, 2H). IC=5,5 нМ.
Пример 96
Пирролидин-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
пирролидин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на пирролидин-1-иламингидрохлорид, получают  (67%) в виде твердого вещества. МС: 269 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,70-2,20 (м, 4H), 2,70-3,46 (м, 4H), 7,55 (с, 3H), 8,42-8,67 (м, 2H), 9,14-9,49 (т, 2H).
Пример 97
(2,6-Диметилпиперадин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,6-диметилпиперадин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,6-диметилпиперадин-1-иламин, получают  (69%) в виде твердого вещества. МС: 311 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 0,95-1,24 (м, 6H), 1,24-1,87 (м, 6H), 1,88-3,60 (м, 2H), 6,35 (уш., N-H), 7,53 (с, 3H), 8,52 (с, 2H), 9,10-9,73 (м, 2H).
Пример 98
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(4-циклопентилпиперазин-1-ил-амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-циклопентилпиперазин-1-иламин, получают  (64%) в виде твердого вещества. МС: 370 (M+H).
Пример 99
(2-Метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2-метил-2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (32%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,05 (м, 3H), 2,50-2,79 (м, H), 3,03-3,24 (м, H), 3,40-3,58 (м, 0,5H), 3,92 (уш., 0,5H), 6,67 (д, 0,5N-H), 6,77-7,33 (м, 4H), 7,51 (м, 3H), 7,98 (с, 0,5N-H), 8,52 (м, 2H), 9,23 (д, 2H). IC=4 нМ.
Пример 100
(2-Метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2-метил-2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (31%) в виде твердого вещества. МС: 349 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,00-1,48 (м, 3H), 2,43-2,78 (м, 2H), 3,32-4,06 (м, H), 6,50-6,93 (м, 1,5H), 6,93-7,34 (м, 4H), 7,34-7,54 (д, H), 8,05-8,32 (м, 2H), 8,56 (с, 0,5N-H), 9,17 (д, 2H). IC=4 нМ.
Пример 101
N'-Метил-N'-пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-метил-N'-пиридин-2-илгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на N'-метил-N'-пиридин-2-илгидразин, получают  (31%) в виде твердого вещества. МС: 306 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,48 (с, 3H), 6,88 (м, 2H), 7,40-7,70 (м, 4H), 8,23 (с, H), 8,52 (м, 2H), 9,13 (уш., N-H), 9,28 (с, 2H).
Пример 102
(5-Фториндол-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
5-фториндол-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор 5-фтор-1H-индола (16,9 ммоль) и трет-бутоксида калия (33,8 ммоль) в ДМФ (76 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. К раствору добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (169,2 мл) в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят 10% водным раствором NaSO и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 60-80% EtOAc в гептане, для получения  (751 мг, 30%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,80 (уш., 2N-H), 6,38 (д, H), 7,00 (м, H), 7,19-7,43 (м, 3H).
2
4
3
50
(5-фториндол-1-ил)амида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Диэтилизопропиламин (2,30 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору хлорида 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,15 ммоль) и 5-фториндол-1-иламина (1,15 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (30 мл), затем промывают 5% HCl (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-40% EtOAc в гептане, для получения  (185 мг, 49%) в виде твердого вещества. МС: 333 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,56 (с, H) 7,02 (м, H), 7,10-7,38 (м, 4H), 7,55 (с, 3H), 8,53 (с, 2H), 8,70-9,40 (уш., 2H). IC=3 нМ.
Пример 103
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (98%) в виде твердого вещества. МС: 318 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,85-3,20 (м, 2H), 3,77 (т, 2H), 6,76 (д, 0,5N-H), 6,82-7,49 (м, 4H), 7,46 (д, H), 7,89 (д, H), 8,07 (уш., 0,5N-H), 8,57 (м, H), 8,84 (д, H), 9,30 (с, 2H). IC=3 нМ.
Пример 104
Индол-1-иламид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
50
индол-1-иламида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию (2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,28 ммоль) и MnO (1,42 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в ДХМ для получения  (45 мг, 50%) в виде твердого вещества. МС: 316 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,48 (с, H), 6,72-7,48 (м, 5H), 7,56 (с, H), 7,88 (с, H), 8,52 (уш., 2H), 9,08 (уш., 2H), 11,56 (уш., N-H). IC=4,5 нМ.
Пример 105
Индол-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
50
индол-1-иламида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию (2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,39 ммоль) и MnO (1,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (70 мг, 54%) в виде твердого вещества. МС: 333 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,60 (с, H), 7,10 (д, H), 7,14-7,46 (м, 4H), 7,50 (уш., H), 7,64 (д, H), 8,37 (д, 2H), 8,60-9,40 (уш., 3H). IC=5 нМ.
Пример 106
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (91%) в виде твердого вещества. МС: 349 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,77-3,08 (м, 2H), 3,09-3,80 (м, 2H), 6,75-7,00 (м, 2H), 7,04-7,32 (м, 3H), 7,44 (кв, H), 8,06-8,31 (м, 2H), 8,51 (д, 2H). IC=23 нМ.
Пример 107
(2-Метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2-метил-2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (94%) в виде твердого вещества. МС: 363 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,00-1,50 (д, 3H), 2,30-2,80 (м, 4H), 3,01 (м, H), 3,26-3,96 (м, H), 6,45-7,00 (м, 2H), 7,00-7,30 (м, 3H), 7,41 (кв, H), 7,97-8,28 (м, 2H), 8,68 (д, H).
Пример 108
(2-Метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
50
(2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию (2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,98 ммоль) и MnO (4,88 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (230 мг, 97%) в виде твердого вещества. МС: 347 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,08-2,40 (м, 3H), 6,27 (с, H), 6,95-7,35 (м, 4H), 7,36-7,65 (м, 2H), 8,20-8,44 (м, 2H), 8,49-9,20 (д, 2H). IC=6 нМ.
Пример 109
Индол-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
50
индол-1-иламида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию (2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,72 ммоль) и MnO (3,60 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (185 мг, 75%) в виде твердого вещества. МС: 347 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,73 (с, 3H), 6,53 (с, H), 7,03 (д, H), 7,08-7,36 (м, 4H), 7,37-7,75 (м, 2H), 8,04-8,40 (м, 2H), 8,56 (уш., H), 8,81 (уш., H). IC=10 нМ.
Пример 110
(2,3-Дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,3-дигидроиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя 2-фенил-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,3-дигидроиндол-1-иламин, получают  (96%) в виде твердого вещества. МС: 332 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,78 (с, 3H), 3,09 (т, 2H), 3,77 (т, 2H), 6,70-7,01 (м, 2H), 7,09-7,23 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, H), 7,85 (т, H), 8,43-8,64 (м, 2H), 8,80 (д, H). IC=3 нМ.
Пример 111
Индол-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
50
индол-1-иламида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Суспензию (2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,00 ммоль) и MnO (5,00 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в ДХМ для получения  (196 мг, 60%) в виде твердого вещества. МС: 330 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,77 (с, 3H), 6,58 (с, H), 7,15 (с, 2H), 7,26 (м, 3H), 7,84 (д, H), 8,44 (с, 2H), 8,73 (с, H), 10,94 (уш., N-H). IC=5 нМ.
Пример 112
(5-Метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
5-метансульфонил-1H-индола
1
Стадия 1. Раствор 5-метансульфонилиндолина (4,11 ммоль) и MnO (20,55 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (782 мг, 100%) в виде твердого вещества. МС: 196 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,09 (с, 3H), 6,71 (с, H), 7,39 (с, H), 7,53 (д, H), 7,74 (м, H), 8,30 (с, H), 8,66 (уш., N-H).
2
2
2
2
3
2
4
3
5-метансульфонилиндол-1-иламина
1
Стадия 2. Раствор 5-метансульфонил-1H-индола (4,1 ммоль) и трет-бутоксида калия (8,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (41 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 10% водным раствором NaSO и экстрагируют эфиром (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (2×30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc и гептаном для получения  (230 мг, 32%) в виде твердого вещества. МС: 211 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,08 (с, 3H), 4,94 (уш., 2N-H), 6,55 (д, H), 7,34 (м, H), 7,57 (д, H), 7,73 (м, H), 8,21 (м, H).
2
3
2
3
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,62 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-метансульфонилиндол-1-иламина (0,62 ммоль) и KCO (3,08 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (10 мл) при температуре 0°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердую фазу растирают с ДХМ для получения  (85 мг, 34%) в виде твердого вещества. МС: 411 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,13 (с, 3H), 6,81 (м, H), 7,25-7,39 (м, H), 7,49-7,67 (м, 3H), 7,72-7,84 (м, H), 8,21-8,32 (м, 2H), 8,39 (д, H), 9,41 (с, 2H).
Пример 113
(6-Метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
6-метансульфонилиндол-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор 6-метансульфонил-1H-индола (2,66 ммоль) и трет-бутоксида калия (5,32 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (26,6 мл) в течение 15 минут при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 10% водным раствором NaSO и экстрагируют эфиром (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc для получения  (270 мг, 51%) в виде твердого вещества. МС: 211 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,09 (с, 3H), 6,49 (д, H), 7,41 (м, H), 7,61 (д, H), 7,71 (д, H), 8,12 (с, H).
2
3
50
(6-метансульфонилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,65 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-метансульфонилиндол-1-иламина (0,65 ммоль) и карбоната калия (2,60 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (10 мл) при температуре 0°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20-60% EtOAc в гептане, для получения  (85 мг, 33%) в виде твердого вещества. МС: 411 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,08 (с, 3H), 6,62 (д, H) 7,33-7,44 (м, 2H), 7,46-7,59 (м, 2H), 7,75 (с, H), 8,29 (д, 2H), 8,39 (д, H), 9,42 (с, 2H), 10,80 (уш., H). IC=8 нМ.
Пример 114
(5-Метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Диэтилизопропиламин (3,54 ммоль) добавляют к раствору 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты HCl (1,18 ммоль), 5-метансульфонилиндол-1-иламина (1,18 ммоль) и TBTU (1,77 ммоль) в безводном ДМФ (16 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и воде (50 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc и ДХМ для получения  (125 мг, 27%) в виде твердого вещества. МС: 394 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,14 (с, 3H), 6,82 (м, H), 7,50-7,72 (м, 3H), 7,80 (м, H), 8,07 (м, H), 8,30 (м, 2H), 8,70(д, H), 8,80 (с, H), 9,51 (с, 2H).
Пример 115
(5-Метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Диэтилизопропиламин (3,84 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,28 ммоль), 5-метансульфонилиндол-1-иламина (1,28 ммоль) и TBTU (1,92 ммоль) в безводном ДМФ (16 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (60 мл) и промывают водой (2×30 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH в ДХМ для получения  (125 мг, 25%) в виде твердого вещества. МС: 394 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,10 (с, 3H), 6,61 (м, H), 6,98 (м, H), 7,34 (с, H), 7,51 (м, H), 7,91 (с, H), 8,83 (м, 2H), 9,49 (с, H), 9,77 (с, H), 10,10 (с, N-H).
Пример 116
(5-Метансульфонилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-метансульфонилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
2,0M NaHMDS (бис(триметилсилил)амид натрия) в ТГФ добавляют к перемешиваемому раствору хлорида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,72 ммоль) и 5-метансульфонилиндол-1-иламина (0,72 ммоль) и в безводном пиридине (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1,5% MeOH в ДХМ для получения  (50 мг, 8%) в виде твердого вещества. МС: 425 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,86 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 6,55 (с, H), 6,92 (д, H), 7,17-7,38 (м, 3H), 7,53 (м, H), 7,78 (с, H), 8,27 (д, H), 8,38 (д, H), 9,16 (с, H).
Пример 117
Пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор пирроло[2,3-b]пиридина (16,9 ммоль) и трет-бутоксида калия (33,8 ммоль) в ДМФ (76 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (169,2 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 5% водным раствором NaSO (100 мл) и экстрагируют эфиром три раза. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 60-80% EtOAc в гептане, для получения  (703 мг, 31%) в виде твердого вещества. МС: 134 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 5,04 (уш., 2N-H), 6,35 (д, H), 7,09 (м, H), 7,35 (м, H), 7,91 (м, H), 8,34 (д, H).
2
3
2
3
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,13 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (1,13 ммоль) и KCO (1,13 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием для получения  (305 мг, 81%) в виде твердого вещества. МС: 334 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,57 (д, H), 7,13-7,55 (м, 4H), 7,99 (м, H), 8,10-8,40 (м, 3H), 9,27 (с, 2H), 12,57 (уш., N-H).
Пример 118
Пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор пирроло[3,2-b]пиридина (1,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (3,29 ммоль) в ДМФ (7,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (16,3 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят 5% водным раствором NaSO (10 мл) и экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc, для получения  (136 мг, 62%) в виде твердого вещества. МС: 134 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,89 (уш., 2N-H), 6,61 (д, H), 7,16 (м, H), 7,38 (д, H), 7,76 (д, H), 8,47 (д, H).
2
3
2
3
50
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,45 ммоль) в EtOAc (8 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (0,45 ммоль) и KCO (0,45 ммоль) в EtOAc (4 мл) и HO (8 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием для получения  (116 мг, 77%) в виде твердого вещества. МС: 334 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,60 (д, H), 7,15-7,60 (м, 4H), 8,01 (м, H), 8,10-8,41 (м, 3H), 9,27 (с, 2H), 12,45 (уш., N-H). IC=18 нМ.
Пример 119
(5-Фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
(5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-фториндол-1-иламина (1 ммоль) и карбоната калия (1 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием для получения  (148 мг, 42%) в виде твердого вещества. МС: 351 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,56 (м, H), 7,02 (м, H), 7,12-7,34 (м, 3H), 7,51 (м, H), 8,24 (д, H), 8,34 (с, H), 8,92 (уш., H), 9,24 (уш., 2H).
Пример 120
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
метиловый эфир 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 1, но заменяя 3-метоксифенилбороновую кислоту на 2-метоксифенилбороновую кислоту, получают .
2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 2, но заменяя метиловый эфир 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты на метиловый эфир 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, получают .
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 3, но заменяя 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 341 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 1,91 (с, 3H), 3,79 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 9,24 (с, 2H), 9,96 (с, 1H), 11,06 (с, 1H). IC=199 нМ.
Пример 121
Пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,45 ммоль) в EtOAc (8 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (0,45 ммоль) и карбоната калия (0,45 ммоль) в EtOAc (4 мл) и HO (8 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердую фазу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20-80% EtOAc в гептане, для получения  (38 мг, 24%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,76 (с, 3H), 6,59 (м, H), 7,07-7,64 (м, 4H), 7,96 (м, H), 8,23 (м, H), 8,32 (м, 2H), 9,12 (с, H), 10,01 (уш., N-H).
Пример 122
Пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
3
50
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (1 ммоль) и KCO (1 ммоль) в EtOAc (20 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердую фазу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20-80% EtOAc в гептане, для получения  (162 мг, 47%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,78 (с, 3H), 6,59 (м, H), 7,09-7,58 (м, 4H), 7,96 (м, H), 8,22 (м, H), 8,31 (д, 2H), 9,14 (с, 2H). IC=12 нМ.
Пример 123
(5-Фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
2
4
3
50
(5-фториндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор хлорида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-фториндол-1-иламина (1,20 ммоль) и KCO (2 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ для получения твердой фазы. Твердую фазу растирают с EtOAc/гептаном для получения  (122 мг, 35%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,77 (с, 3H), 6,55 (м, H), 7,06 (м, H), 7,32-7,66 (м, 4H), 8,02 (м, H), 8,45 (д, H), 8,79 (с, H), 9,26 (с, H), 12,00 (с, N-H). IC=17 нМ.
Пример 124
(5-Фториндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
3
50
(5-фториндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор хлорида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-фториндол-1-иламина (1 ммоль) и KCO (2 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердую фазу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ для получения  (65 мг, 20%) в виде твердого вещества. МС: 334 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 6,56 (м, H), 7,04 (м, H), 7,28-7,79 (м, 3H), 8,04 (м, H), 8,49 (м, H), 8,81 (м, H), 9,48 (с, 2H), 12,22 (с, N-H). IC=18 нМ.
Пример 125
Пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламида 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Диэтилизопропиламин (1,13 ммоль) добавляют к раствору 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,75 ммоль), пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (0,75 ммоль) и TBTU в безводном ДМФ (7 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают водой два раза, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ для получения неочищенного продукта. Продукт выкристаллизовывают из EtOAc для получения  (78 мг, 25%) в виде твердого вещества. МС: 317 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 6,56 (м, H), 7,24 (м, H), 7,53 (м, H), 7,61 (м, H), 8,01-8,17 (м, 2H), 8,27 (д, H), 8,69 (м, H), 8,78(м, H), 9,51 (с, 2H).
Пример 126
Пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
3
3
пиррол[2,3-b]пиридин-1-иламида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Диэтилизопропиламин (1,13 ммоль) добавляют к раствору 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,75 ммоль), пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (0,75 ммоль) и TBTU (0,9 ммоль) в безводном ДМФ (7 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NaCO и водой, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% CHCN в ДХМ для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт выкристаллизовывают из EtOAc для получения  (95 мг, 38%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,89 (с, 3H), 6,65 (д, H), 7,23 (м, H), 7,48-7,66 (м, 2H), 8,01-8,15 (м, 2H), 8,29 (м, H), 8,64 (д, H), 8,77 (д, H), 9,33 (с, 2H).
Пример 127
Пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
Диэтилизопропиламин (1,88 ммоль) добавляют к раствору 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,75 ммоль), пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (0,75 ммоль) и TBTU (0,9 ммоль) в безводном ДМФ (7 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ для получения  (155 мг, 63%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,89 (с, 3H), 7,01 (д, H), 7,64-7,77 (м, 2H), 8,15 (м, H), 8,25 (м, H), 8,59-8,76 (м, 3H), 8,82 (д, H), 9,31 (с, 2H). IC=13 нМ.
Пример 128
Пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор пирроло[2,3-c]пиридин (8,47 ммоль) и трет-бутоксида калия (16,9 ммоль) в ДМФ (38 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфир (84,6 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят 5% водным раствором NaSO (10 мл) и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ для получения  (226 мг, 11%) в виде твердого вещества. МС: 134 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,96 (уш., 2N-H), 6,43 (д, H), 7,29 (м, H), 7,50 (д, H), 8,29 (д, H), 8,89 (с, H).
2
4
3
50
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Диэтилизопропиламин (1,13 ммоль) добавляют к раствору 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,75 ммоль), пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина (0,75 ммоль) и TBTU (0,9 ммоль) в безводном ДМФ (7 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% MeOH в ДХМ для получения  (117 мг, 45%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,84 (с, 3H), 6,72 (д, H), 7,29 (м, H), 7,55 (м, H), 7,71 (м, H), 8,14-8,29 (м, 2H), 8,36 (д, 3), 8,75 (с, H), 9,17 (с, H). IC=28,5 нМ.
Пример 129
Пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
пиррол[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламин, получают  (46%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,79 (с, 3H), 6,64 (д, H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,78 (д, H), 8,02 (м, H), 8,22 (м, H), 8,46 (м, H), 8,80 (д, H), 8,87 (с, H), 9,30 (с, H).
Пример 130
Пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту, получают  (40%) в виде твердого вещества. МС: 331 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,86 (с, 3H), 6,74 (м, H), 7,31 (м, H), 7,61 (м, H), 7,71 (д, H), 7,92 (д, H), 8,41 (д, H), 8,71 (д, H), 8,91 (д, H), 9,20 (с, H), 9,64 (с, H). IC = 14 нМ.
Пример 131
(5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 5-фториндол-1-иламин, получают  (34%) в виде твердого вещества. МС: 348 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,85 (с, 3H), 6,57 (м, H), 7,02 (м, H), 7,23-7,46 (м, 2H), 7,62 (м, H), 8,70 (д, H), 8,91 (д, H), 9,17 (с, H), 9,63 (с, H).
Пример 132
(5-Фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Способ A: В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 5-фториндол-1-иламин, получают  (17%) в виде твердого вещества. МС: 365 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 6,56 (д, H), 7,02 (м, H), 7,22-7,44 (м, 4H), 7,55 (м, H), 8,22 (д, H), 8,36 (д, H), 9,13 (с, H).
2
3
2
3
50
(5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Способ B: Раствор хлорида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-фториндол-1-иламина (1 ммоль) и KCO (1 ммоль) в EtOAc (10 мл) и HO (20 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOAc выпаривают в вакууме и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердую фазу кристаллизуют из EtOAc/гептана для получения  (62 мг, 17%) в виде твердого вещества. МС: 365 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,82 (с, H), 6,55 (с, H), 6,90-7,41 (м, 4H), 7,49 (м, H), 8,26 (д, 2H), 8,57 (уш., H), 8,96 (уш., H). IC=19 нМ.
Пример 133
(5-Метоксииндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
4
3
5-метоксииндол-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор 5-метокси-1H-индола (16,9 ммоль) и трет-бутоксида калия (33,8 ммоль) в ДМФ (76 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N в течение 2 ч. Добавляют по каплям 0,15M NHCl в эфире (169,2 мл) в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят 5% водным раствором NaSO (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в гептане, для получения  (388 мг, 14%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,78 (уш., 2N-H), 6,35 (д, H), 6,94 (д, H), 7,08 (д, H), 7,17 (д, H), 7,30-7,39 (д, H).
(5-метоксииндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 5-метоксииндол-1-иламин, получают  (43%) в виде твердого вещества. МС: 377 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,83 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 6,50 (д, H), 6,90 (м, H), 7,12 (д, H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,55 (м, H), 8,22 (д, H), 8,36 (д, H), 9,11 (с, H). IC=6 нМ.
Пример 134
(5-Цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
5-цианоиндол-1-иламина
1
Стадия 1. NaH (60%, 60 ммоль) добавляют порциями к раствору 5-циано-1H-индола (20 ммоль) в NMP (35 мл) и температуру реакционной смеси поддерживают 0°C в течение 1 ч. Раствор HOSA (60 ммоль) в NMP (14 мл) добавляют по каплям при температуре 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают водой три раза и солевым раствором, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% EtOAc в гептане, для получения  (531 мг, 16%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,88 (уш., 2N-H), 6,53 (д, H), 7,32 (д, H), 7,54 (кв, 2H), 7,98 (д, H).
(5-цианоиндол-1-ил)амид
2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 5-цианоиндол-1-иламин, получают  (39%) в виде твердого вещества. МС: 372 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,77 (с, 3H), 6,73 (д, H), 7,45 (м, H), 7,53-7,82 (м, 4H), 8,08-8,23 (м, 2H), 8,32 (д, H), 9,27 (с, H), 12,15 (уш., N-H).
Пример 135
(4-Цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
4-цианоиндол-1-иламин
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 134, стадия 1, но заменяя 5-циано-1H-индол на 4-циано-1H-индол, получают  (33%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,1 (уш., 2N-H), 6,88 (д, H), 7,22-7,40 (м, 2H), 7,51 (д, H), 7,72 (д, H).
(4-цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту и заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 4-цианоиндол-1-иламин, получают  (29%) в виде твердого вещества. МС: 372 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,77 (с, 3H), 6,71 (с, H), 7,32-7,51 (м, 2H), 7,57-7,69 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 8,16 (д, H), 8,31 (д, H), 9,25 (с, H).
Пример 136
[4-(1H-Тетразол-5-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
3
[4-(1H-тетразол-5-ил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (0,5 ммоль), хлорида аммония (6 ммоль) и азида натрия (6 ммоль) в безводном ДМФ (6 мл) нагревают в микроволновой печи при температуре 200°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaCO и промывают EtOAc. Водную фазу отделяют, подкисляют концентрированным водным раствором для корректировки pH до ~1 и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 3% MeOH в ДХМ для получения  (18 мг, 9%) в виде твердого вещества. МС: 415 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,85 (с, 3H), 7,20-7,35 (м, 2H), 7,44 (м, H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,65 (м, H), 7,77 (д, H), 8,23 (д, H), 8,37 (д, H), 9,18 (с, H).
Пример 137
Метиловый эфир 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновой кислоты
метиловый эфир 1-амино-1H-индол-4-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 133, стадия 1, но заменяя 5-метокси-1H-индол на метиловый эфир 1H-индол-4-карбоновой кислоты, получают  (10%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,88 (уш., 2N-H), 7,03 (д, H), 7,33 (м, 2H), 7,49 (д, H), 7,94 (д, H).
метиловый эфир 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту, заменяют пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на метиловый эфир 1-амино-1H-индол-4-карбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают при температуре 150°C в течение 45 минут, получают  (33%) в виде твердого вещества. МС: 405 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,77 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,44 (м, H), 7,63 (м, H), 7,72 (м, H), 7,76-7,88 (м, 2H), 8,17 (д, H), 8,31 (д, H), 9,26(с, H), 12,06 (уш., N-H).
Пример 138
1-{[2-(3-Фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновая кислота
2
2
4
3
1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновой кислоты (
1
Раствор метилового эфира 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-4-карбоновой кислоты (0,48 ммоль) и LiOH (1,91 ммоль) в метаноле/ТГФ/HO (1:1:1, 6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают ДХМ. Водную фазу распределяют и подкисляют 10%-ным водным раствором HCl для корректировки pH до ~1. Смесь экстрагируют эфиром два раза. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения 186 мг, 99%) в виде твердого вещества. МС: 391 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,85 (с, 3H), 7,20 (м, H), 7,24-7,40 (м, 2H), 7,46-7,61 (м, 2H), 7,66 (д, H), 7,92 (д, H), 8,23 (д, H), 8,37 (д, H), 9,16 (с, H).
Пример 139
(3-Цианометилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(1-амино-1H-индол-3-ил)-ацетонитрил
1
3
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 133, стадия 1, но заменяя 5-метокси-1H-индол на 1H-индол-3-илацетонитрил, получают  (17%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,83 (с, 2H), 4,80 (уш., 2N-H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,33 (т, H), 7,46 (д, H), 7,59 (д, H).
(3-цианометилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту, заменяют пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 3-цианометилиндол-1-иламин и реакционную смесь перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч, получают  (42%) в виде твердого вещества. МС: 386 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,84 (с, 3H), 4,03 (с, 2H), 7,15-7,48 (м, 5H), 7,55 (м, H), 7,70 (д, H), 8,23 (д, H), 8,37 (д, H), 9,14 (с, H).
Пример 140
(5-Метоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-метоксииндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 127, но заменяя пирроло[3,2-b]пиридин-1-иламин на 5-метоксииндол-1-иламин, реакционную смесь перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч, получают  (22%) в виде твердого вещества. МС: 360 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,88 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 6,50 (д, H), 6,90 (м, H), 7,13 (д, H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,60 (м, H), 8,05 (м, H), 8,65 (д, H), 8,79 (д, H), 9,20 (с, 2H).
Пример 141
[3-(1H-Тетразол-5-илметил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
[3-(1H-тетразол-5-илметил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 136, но заменяя (4-цианоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты на (3-цианометилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты, получают  (12%) в виде твердого вещества. МС: 429 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,85 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 7,15 (м, H), 7,24-7,35 (м, 2H), 7,36-7,50 (м, 2H), 7,55 (м, H), 8,23 (д, H), 8,37 (д, H), 9,15 (с, H).
Пример 142
2-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразинкарбоксамид
2-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразинкарбоксимид
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидрохлорид семикарбазида, получают  (62%) в виде твердого вещества. МС: 258 (M+H).
Пример 143
2-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразин-1-карботиоамид
2-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)-1-гидразин-1-карботиоамид
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на тиосемикарбазид, получают  (27%) в виде твердого вещества. МС: 274 (M+H).
Пример 144
(2,4-Диоксоимидазолидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 2,4-диоксоимидазолидин-1-иламин, получают  (8%) в виде твердого вещества. МС: 298 (M+H).
Пример 145
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-иламин, получают  (39%) в виде твердого вещества. МС: 311 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 1,98 (с, 3H), 4,32 (с, 2H), 7,45-7,63 (м, 3H), 8,50 (д, 2H), 9,24 (с, 2H).
Пример 146
N'-Фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на N'-фенилгидразин, получают (18%) в виде твердого вещества. МС: 291 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,34 (с, N-H), 6,82-7,04 (м, 2H), 7,15-7,39 (м, 3H), 7,40-7,63 (м, 3H), 7,94 (с, N-H), 8,51 (д, 2H), 9,20 (с, 2H).
Пример 147
N'-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты
N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты
1
6
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидразид 2-пиридин-2-карбоновой кислоты, получают  (52%) в виде твердого вещества. МС: 320 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,75 (м, 4H), 7,98-8,14 (м, 2H), 8,46 (д, 2H), 8,73 (д, H), 9,32 (с, 2H), 10,81 (с, N-H), 10,96 (уш., N-H).
Пример 148
4-[N'-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]бензолсульфонамид
4-[N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразино]бензолсульфонамид
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на 4-гидразинобензолсульфонамид, получают  (36%) в виде твердого вещества. МС: 370 (M+H).
Пример 149
N'-(2-Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид 3-гидроксибензойной кислоты
N'-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид 3-гидроксибензойной кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидразид 3-гидроксибензойной кислоты, получают  (56%) в виде твердого вещества. МС: 335 (M+H).
Пример 150
N'-(Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид бензо[1,3]диоксо-5-карбоновой кислоты
N'-(фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид бензо[1,3]диоксо-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидразид бензо[1,3]диоксо-5-карбоновой кислоты, получают  (83%) в виде твердого вещества. МС: 363 (M+H).
Пример 151
N'-(Фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид 3,4-диметоксибензойной кислоты
N'-(фенилпиримидин-5-карбонил)гидразид
3,4-диметоксибензойной кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на гидразид 3,4-диметоксибензойной кислоты, получают  (76%) в виде твердого вещества. МС: 379 (M+H).
Пример 152
N'-Метил-N'-фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
N'-метил-N'-фенилгидразид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 64, но заменяя метиловый эфир 3-{3-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-пропионовой кислоты на N'-метил-N'-фенилгидразин, получают  (80 мг, 88%) в виде твердого вещества. МС: 305 (M+H).
Пример 153
(5-Метокси-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
4
3
5-метокси-3-метилиндол-1-иламина
1
Стадия 1. Раствор трет-бутоксида калия (5,23 г, 46,62 ммоль) и 5-метокси-3-метилиндола (3,41 г, 21,15 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор монохлорамина в эфире (400 мл, 60 ммоль) добавляют через дополнительную воронку в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10% EtOAc в гептане, для получения  (1,42 г, 38%) в виде твердого вещества. МС: 176 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,26-7,23 (м, 1H), 6,98-6,97 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 2H), 4,64 (уш.с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,26-2,25 (м, 3H).
2
3
4
6
(5-метокси-3-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. В ампулу микроволновой печи (20 мл) помещают 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту (657 мг, 2,83 ммоль), HOTT (1,16 г, 3,11 ммоль), DIPEA (1,35 мл, 7,73 ммоль) и ДМФ (6 мл). Смесь перемешивают при температуре 23°C в токе N в течение 15 мин. Добавляют 5-метокси-3-метилиндол-1-иламин (456 мг, 2,59 ммоль) и ампулу закрывают крышкой. Полученную смесь нагревают в микроволновой печи (Biotage-Initiator) при температуре 150°C в течение 6 мин. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой и солевым раствором, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 45% EtOAc в гептане, для получения  (327 мг, 32%) в виде твердого вещества. МС: 391 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,75 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,18-8,16 (м, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,45 (тд, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).
Пример 154
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
метиловый эфир 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 1, но заменяя 3-метоксифенилбороновую кислоту на 3-гидроксифенилбороновую кислоту, получают .
2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 2, но заменяя метиловый эфир 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты на метиловый эфир 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, получают .
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 3, но заменяя 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 327 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 1,91 (с, 3H), 4,22 (с, 2H), 5,75 (с, 1H), 6,98 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 9,25 (с, 2H), 9,71 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 11,05 (с, 1H). IC=21 нМ.
Пример 155
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
метиловый эфир 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 1, но заменяя 3-метоксифенилбороновую кислоту на 2-гидроксифенилбороновую кислоту, получают .
2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту
Стадия 2. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 2, но заменяя метиловый эфир 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты на метиловый эфир 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, получают .
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Стадия 3. В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 59, стадия 3, но заменяя 2-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(2-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 327 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ = 1,91 (с, 3H), 4,22 (с, 2H), 7,02 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 8,46 (м, 1H), 9,32 (с, 2H), 9,97 (с, 1H), 11,12 (с, 1H), 12,95 (с, 1H).
Пример 156
(6-Метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амид 2-(4-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амида 2-(4-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
Смесь (6-метил-3-оксо-2,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-4-ил)амида 2-(4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль), метанэтиолата натрия (206 мг, 2,9 ммоль) и ДМФ (2 мл) перемешивают при температуре 110°C в течение 6 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке для получения  (32 мг). МС: 327 (M+H); H ЯМР (ДМСО-d): δ 1,87 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 6,74 (м, 2H), 8,21 (д, J=6,9 Гц, 2H), 9,08 (с, 2H), 9,53 (с, 1H).
Пример 157
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. Колбу, содержащую 2-цианопиримидин (16,6 г, 158 ммоль), ацетат аммония (14,6 г, 189,6 ммоль), N-ацетилцистеин (2,58 г, 15,8 ммоль) и этанол (160 мл), кипятят с обратным холодильником. Спустя 1,25 ч реакционную смесь слегка охлаждают (приблизительно до 50°C) и добавляют трет-бутоксид натрия (15,18 г, 158 ммоль) и этанол (160 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляют этиловый эфир 2-диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты (33,6 г, 181,7 ммоль). Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют гидроксид натрия (12,6 г, 316 ммоль) в воде (50 мл). Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и pH реакции корректируют до ~3, используя водный раствор ~12M HCl. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме до ~100 мл. Вливают дополнительное количество воды (100 мл) и суспензию охлаждают на ледяной бане, фильтруют и осадок промывают минимальным количеством охлажденной воды. Осадок затем сушат в вакууме для получения  (85%).
1
3
МС: 217 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 2,80 (с, 3H), 7,66 (т, 1H), 9,01 (д, 2H), 9,14 (с, 1H).
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
3
50
Стадия 2. 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновую кислоту (0,5 г, 2,31 ммоль) объединяют с хлоридом 5-фтор-3-метилиндол-1-иламмония (464 мг, 2,31 ммоль), N-метилморфолином (233 мг, 2,31 ммоль) и ДМФ (10 мл). Суспензию перемешивают 5 минут при комнатной температуре, затем добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия (640 мг, 2,31 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем вливают в воду (50 мл), суспензию охлаждают в течение 2 ч в холодильнике и затем фильтруют. Осадок затем суспендируют в ацетонитриле при температуре 50°C в течение 4 ч, охлаждают, затем фильтруют для получения  (60%). МС: 363 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 2,27 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 7,07 (дт, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,70 (т, 1H), 9,05 (д, 2H), 9,29 (с, 1H), 11,9 (с, 1H). IC=4,5 нМ.
Пример 158
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Стадия 1. В колбу помещают 2-цианотиазол (6,7 г, 60,9 ммоль), ацетат аммония (5,63 г, 73 ммоль), N-ацетилцистеин (993 мг, 6,09 ммоль) и метанол (60 мл). Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме для получения остатка, используемого на следующей стадии без дополнительных модификаций.
2
4
Стадия 2. Неочищенный остаток, полученный на стадии 1, суспендируют в ДМФ (100 мл). К нему добавляют 2-этоксикарбонил-3-оксобут-1-эн-1-олат натрия (13,86 г, 70 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 100°C в течение 1,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем вливают в ледяную воду (1 л). Суспензию фильтруют и фильтрат последовательно экстрагируют ДХМ (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органические фазы сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют для получения осадка (10,31 г).
2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (
1
3
Стадия 3. Остаток со стадии 2 (6,26 г, 28,32 ммоль) объединяют с раствором гидроксида натрия (2,26 г, 56,65 ммоль) в воде (90 мл) и метаноле (90 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Объем раствора уменьшают наполовину в вакууме и доводят pH до 3 при помощи водного раствора HCl (приблизительно 12M). Твердую фазу собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения 56% на 3 стадиях). МС: 208 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 8,11 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 9,32 (с, 2H).
6
3
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4: Смесь 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,244 ммоль), хлорида 5-фтор-3-метилиндол-1-иламмония (49 мг, 0,244 ммоль), диизопропилэтиламина (31,5 мг, 0,244 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия (37 мг, 0,244 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 1,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ДМСО-d, затем очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке C18, элюируя водой и ацетонитрилом, с буфером 0,1% ТФУ, для получения  (58%). МС: 354 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 2,27 (с, 3H), 7,05 (дт, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,32-7,44 (м, 2H), 8,11 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 9,42 (с, 2H), 12,12 (с, 1H).
Пример 159
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
6
4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (
1
Стадия 1. Раствор 2-цианотиазола (1,55 г, 14,2 ммоль) в MeOH (12 мл) обрабатывают N-ацетилцистеином (234 мг, 1,42 ммоль), ацетатом аммония (1,5 г, 18,5 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 15 мин. Смесь затем обрабатывают этиловым эфиром 2-диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты (3,2 г, 17,0 ммоль) и KOt-Bu (2,2 г, 20 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при температуре 120°C еще 15 мин. Смесь затем обрабатывают раствором KOH (1,2 г, 20 ммоль) в HO (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют концентрированным водным раствором HCl. Осадок собирают фильтрованием и сушат для получения 1,95 г, 62%). МС: 222 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 13,77 (с, OH, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 2,81 (с, 3H).
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 2. Смесь 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (221 мг, 1 ммоль), хлорида 5-фтор-3-метилиндол-1-ил-аммония (200 мг, 1 ммоль) и N-метилморфолина (101 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия (277 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем вливают в воду (50 мл). Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (68%). МС: 368 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 2,27 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 7,06 (дт, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 9,22 (с, 1H), 11,9 (с, 1H).
Пример 160
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид [2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (
1
3
Стадия 1. В автоклав помещают 2-цианопиримидин (7,88 г, 75 ммоль), N-ацетилцистеин (1,22 г, 7,5 ммоль), ацетат аммония (6,93 г, 90 ммоль) и MeOH (75 мл). Автоклав герметично закрывают и нагревают при температуре 110°C в течение 1,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 2-этоксикарбонил-3-оксобут-1-эн-1-олат натрия (17 г, 86,25 ммоль) и MeOH (75 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют NaOH (6 г, 150 ммоль) и воду (80 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин или до появления на ЖХ-МС сигнала о завершении гидролиза промежуточного эфира. pH реакционной смеси доводят до ~3 концентрированным (~12M) водным раствором HCl. MeOH выпаривают в вакууме и полученный осадок собирают фильтрованием и промывают минимальным количеством охлажденной воды для получения 59%). МС: 203 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 7,71 (т, 1H), 9,06 (д, 2H), 9,40 (с, 2H).
6
3
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида [2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Смесь [2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (166 мг, 0,82 ммоль), хлорида 5-фтор-3-метилиндол-1-иламмония (164 мг, 0,82 ммоль) и DIPEA (106 мг, 0,82 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия (226 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 1,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ДМСО-d и затем очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке C18, элюируя водой и ацетонитрилом, с буфером 0,1% ТФУ, для получения  (56%). МС: 349 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 2,27 (с, 3H), 7,05 (дт, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,72 (т, 1H), 9,07 (д, 2H), 9,51 (с, 2H), 12,17 (с, 1H).
Пример 161
(3-Хлор-5-фториндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
8
2
4
3
(3-хлор-5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,824 ммоль) в MeCN (20 мл) обрабатывают NCS (185 мг, 1,42 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 60°C в герметичной колбе в течение 2 ч. Смесь затем концентрируют, разбавляют 10%-ным водным раствором NaSO(20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-20% EtOAc в гептане, для получения  (160 мг, 49%). МС: 399 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,79 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,00 (м, 3), 6,76 (м, 1), 2,52 (с, 3H).
Пример 162
Амид 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-карбоновой кислоты
2
4
6
50
амида 5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-карбоновой кислоты
1
Раствор (5-фториндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,82 ммоль) в 2-Me-ТГФ (7 мл) обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом (CSI) (85 мкл, 2,0 ммоль) при температуре 0°C и смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до 0°C, обрабатывают 1M NaOH (1 мл), разбавляют солевым раствором (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (275 мг, 83%). МС: 408 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,27 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,15 (м, 1H), 2,78 (с, 3H). IC=8 нМ.
Пример 163
2-{5-Фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-2-метилпропионовая кислота
2
4
2
4
3
трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метоксикарбонилметилиндол-1-карбоновой кислоты
1
Стадия 1. Раствор метилового эфира (5-фтор-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты (3 г, 14,8 ммоль) в MeCN (25 мл) обрабатывают BocO (4,3 г, 16,3 ммоль) и DMAP (200 мг, 1,63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NHCl (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 8% EtOAc в гептане, для получения  (1,6 г, 35%). МС: 371 (M+Na+ACN); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,09 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 1,55 (с, 9H).
4
2
4
трет-бутилового эфира 5-фтор-3-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)индол-1-карбоновой кислоты
Стадия 2. Раствор трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метоксикарбонилметилиндол-1-карбоновой кислоты (1,6 г, 5,2 ммоль) в 2-Me-ТГФ (50 мл) при температуре -78°C обрабатывают LDA (5,7 мл 1,8M в ТГФ, 10,4 ммоль) и перемешивают в течение 0,5 ч. Добавляют MeI (1,02 мл, 15,6 ммоль) и смесь нагревают до 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NHCl (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
6
метилового эфира 2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты
1
Стадия 3. Раствор трет-бутилового эфира 5-фтор-3-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)индол-1-карбоновой кислоты (5,2 ммоль) в MeOH (25 мл) обрабатывают KCO (720 мг, 5,2 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь разбавляют солевым раствором (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (650 мг, 53%, 2 стадии), который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: 236 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,35 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 1,57 (с, 6H).
2
4
метилового эфира 2-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты
Стадия 4. Суспензию NaH (1,02 г, 25,5 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (25 мл) при температуре 0°C обрабатывают метиловым эфиром 2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (400 мг, 1,7 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (960 мг, 8,5 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
метилового эфира 2-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты
Стадия 5. Раствор метилового эфира 2-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,85 ммоль) и 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (201 мг, 0,935 ммоль) в ДМФ (8,5 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (246 мг, 0,89 ммоль) и перемешивают при температуре 60°C в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
4
2
6
2-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты
1
Стадия 6. Раствор метилового эфира 2-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (0,85 ммоль) в MeOH (5 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрируют, разбавляют EtOAc (50 мл) и экстрагируют 10%-ным водным раствором NaOH (3×50 мл). Водную фазу подкисляют 12M водного раствора HCl и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают с EtO для получения  (100 мг, 27%, 3 стадии). МС: 434 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,26 (с, 1H), 8,79 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,08 (т, 1H), 2,79 (с, 3H), 1,59 (с, 6H).
Пример 164
2-(5-Фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовая кислота
2
3
2
4
метилового эфира 2-(5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты
Стадия 1. Раствор метилового эфира 2-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,85 ммоль) и 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (217 мг, 0,935 ммоль) в ДМФ (8,5 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (246 мг, 0,89 ммоль) и перемешивают при температуре 60°C в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
4
2
6
50
2-(5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты
1
Стадия 2. Раствор метилового эфира 2-(5-фтор-1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-1H-индол-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,85 ммоль) в MeOH (5 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрируют, разбавляют EtOAc (50 мл) и экстрагируют 10%-ным водным раствором NaOH (3×50 мл). Водную фазу подкисляют 12M HCl и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают EtO для получения  (139 мг). МС: 451 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,22 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,33 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,59 (с, 6H). IC=7 нМ.
Пример 165
[5-Фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)бутан-2-она
Стадия 1. Раствор 5-фториндола (10,5 г, 78 ммоль) в MeCN (150 мл) при температуре 0°C обрабатывают метилвинилкетоном (9,5 мл, 117 ммоль) и Sc(OTf) (383 мг, 0,78 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Смесь затем перемешивают еще 6 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-50% EtOAc в гептане, для получения  (11,1 г, 70%).
4
2
4
3
4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола
1
Стадия 2. Раствор 4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)бутан-2-она (11,1 г, 54,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре 0°C обрабатывают MeMgBr (54,1 мл, 3M в ТГФ, 162,3 ммоль), перемешивают при температуре 0°C в течение 2 ч и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем выливают на лед, обрабатывают NHCl (3 г) в твердом состоянии и экстрагируют EtOAc (3×120 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гептане, для получения  (3,07 г, 26%). МС: 222 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,94 (с, NH, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 2,81 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,33 (с, 6H).
2
4
3
2
4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола
1
Стадия 3. Суспензию NaH (8,1 г, 204 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (100 мл) при температуре 0°C обрабатывают 4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-олом (3 г, 13,6 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (7,7 г, 68 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают фильтрацией через тонкий слой силикагеля для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: 237 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,30 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 4,71 (с, NH, 2H), 2,75 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,31 (с, 6H).
2
3
2
4
3
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (278 мг, 1,2 ммоль) и 4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола (1,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (331 мг, 1,2 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гептане, для получения  (330 мг, 61%). МС: 451 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,10 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 3,91 (с, OH, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,31 (с, 6H).
Пример 166
[5-Фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
6
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (516 мг, 4 ммоль) и 4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола (566 мг, 4 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (662 мг, 4 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 4%-10% MeOH в ДХМ для получения  (450 мг, 44%). МС: 434 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,25 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,06 (м, 1H), 4,29 (с, OH, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 120 (с, 6H).
Пример 167
[5-Фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
5-фтор-3-(2-пиридин-3-илвинил)-1H-индола
Стадия 1. Раствор 5-фторграмина (576 мг, 3 ммоль) и пиридин-3-карбоксальдегида (531 мг, 3 ммоль) в MeCN (6 мл) обрабатывают BuP (1,12 мл, 4,5 ммоль) и перемешивают при температуре 90°C в течение 24 ч. Смесь концентрируют, фильтруют через слой силикагеля, элюируя 30% EtOAc в гептане, для получения  в виде смеси изомеров олефина, которая используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)-1H-индола
Стадия 2. Раствор 5-фтор-3-(2-пиридин-3-илвинил)-1H-индола (3 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывают Pd/C (200 мг) и встряхивают в аппарате Парра при давлении 40 атм H в течение 18 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ, для получения  (360 мг, 50%, 2 стадии).
5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)-1H-индолом
5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)индол-1-иламина
2
4
Стадия 3. Суспензию NaH (600 мг, 15 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (10 мл) при температуре 0°C обрабатывают  (240 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (565 мг, 5 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×1050 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
2
6
[5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)индол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (232 мг, 1 ммоль) и 5-фтор-3-(2-пиридин-3-илэтил)индол-1-иламина (255 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 10 мин. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO(50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают обработкой в MeOH:HO (2:1) для получения  (6 мг, 1%). МС: 470 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,21 (с, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,40 (м, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,45 (м, 4H), 7,33 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 3,29 (с, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,77 (с, 3H).
Пример 168
(5-Фтор-3-формилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
2
4
2
6
(5-фтор-3-формилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (5-фториндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,55 ммоль) в HO (5,5 мл) обрабатывают DDQ (369 мг, 1,6 ммоль) в EtOAc (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл), промывают солевым раствором (50 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO(3×50 мл). Водную фазу подкисляют до pH 2 концентрированной HCl и промывают EtO (50 мл). Водную фазу нейтрализуют 10%-ным водным раствором NaOH и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают обработкой в EtO для получения  (87 мг, 43%). МС: 376 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,53 (с, NH, 1H), 10,00 (с, 1H), 9,34 (м, 1H), 8,81 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 2,80 (с, 3H).
Пример 169
5-Фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-карбоновая кислота
3
2
4
метилового эфира
1-амино-5-фтор-1H-индол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Раствор метилового эфира 5-фтор-1H-индол-3-карбоновой кислоты (510 мг, 2,6 ммоль) в NMP (6,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают KOt-Bu (342 мг, 2,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляют раствор O-амино-4-нитробензойной кислоты (558 мг, 3,0 ммоль) в NMP (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают 10%-ным водным раствором NaHCO (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
метилового эфира
Стадия 2. Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (559 мг, 2,6 ммоль) и метилового эфира 1-амино-5-фтор-1H-индол-3-карбоновой кислоты (540 мг, 2,6 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (718 мг, 2,6 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1-10% MeOH в ДХМ, для получения
-5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-карбоновой кислоты
.
2
6
5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (
1
Стадия 3. Раствор метилового эфира 5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (2,6 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывают водным раствором KOH (500 мг, 8,9 ммоль) в HO (200 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и экстрагируют 1%-ным водным раствором KOH (3×50 мл). Объединенную водную фазу нейтрализуют концентрированной HCl и осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения 195 мг, 19%, 3 стадии). МС: 392 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,44 (с, OH, 1H), 12,31 (с, NH, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 2,79 (с, 3H).
Пример 170
(5-Фтор-3-гидроксиметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
4
2
2
4
2
6
(5-фтор-3-гидроксиметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор (5-фтор-3-формилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (230 мг, 0,614 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывают NaBH (233 мг, 6,14 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и HO, нейтрализуют концентрированной HCl и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ на носителе с обращенной фазой, элюируя 20-100% MeCN в HO, для получения  (90 мг, 8%). МС: 378 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,92 (с, NH, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,00 (т, OH, 1H), 4,66 (д, 2H), 2,78 (с, 3H).
Пример 171
[5-Фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
3
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,38 ммоль) и 4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола (325 мг, 1,38 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (380 мг, 1,38 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-7% MeOH в ДХМ, для получения  (200 мг, 33%). МС: 435 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,26 (с, 1H), 9,09 (д, 2H), 7,70 (т, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,01 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,31 (с, 6H).
Пример 172
[5-Фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
6
50
[5-фтор-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)индол-1-ил]амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,36 ммоль) и 4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-2-метилбутан-2-ола (325 мг, 1,38 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (380 мг, 1,38 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-7% MeOH в ДХМ, для получения  (155 мг, 26%). МС: 440 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,22 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,06 (м, 1H), 4,31 (с, OH, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,20 (с, 6H). IC=5 нМ.
Пример 173
(3-Этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
2
3
3
N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(2-иод-4-трифторметилфенил)ацетамида
1
Стадия 1. Раствор 2-иод-4-трифторметилфениламина (10 г, 34,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывают TFAA (5,55 мл, 41,8 ммоль) и пиридином (3,4 мл, 41,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют HO (150 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют MeCN (100 мл), обрабатывают бромидом транс-кротила (5,4 мл, 52,2 ммоль) и KCO (9,6 г, 69,6 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через слой целита и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в гептане, для получения (12,7 г, 84%). МС: 438 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,18 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 5,52 (м, 2H), 4,88 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 1,68 (д, 3H).
4
2
2
4
3
3-этил-5-трифторметил-1H-индола
1
Стадия 2. Раствор N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(2-иод-4-трифторметилфенил)ацетамида (12,7 г, 29 ммоль) в ДМФ (60 мл) обрабатывают n-BuNCl (8,8 г, 32 ммоль), Pd(OAc) (131 мг, 0,58 ммоль) и перемешивают при температуре 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (150 мл), фильтруют через слой силикагеля и промывают 1M HCl (150 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-30% EtOAc в гептане, для получения  (2,6 г, 42%). МС: 214 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,08 (с, NH, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,07 (м, 1H), 2,81 (кв, 2H), 1,34 (т, 3H).
2
4
3
2
3-этил-5-трифторметилиндол-1-иламина
1
Стадия 3. Суспензию NaH (7 г, 176 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (50 мл) при температуре 0°C обрабатывают 3-этил-5-трифторметил-1H-индолом (2,4 г, 11,3 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (6,6 г, 59 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в гептане, для получения  (1,3 г, 50%). МС: 229 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,84 (с, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 4,74 (с, NH, 2H), 2,77 (кв, 2H), 1,31 (т, 3H).
2
3
6
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (232 мг, 1,0 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилиндол-1-иламина (228 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (240 мг, 54%). МС: 443 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,24 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,42 (м, 3H), 2,84 (кв, 2H), 2,78 (с, 3H), 1,31 (т, 3H).
Пример 174
(3-Этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (215 мг, 1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилиндол-1-иламин (228 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (235 мг, 55%). МС: 426 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,28 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,60 (м, 4H), 2,82 (кв, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,31 (т, 3H).
Пример 175
(3-Этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (221 мг, 1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилиндол-1-иламина (228 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (250 мг, 58%). МС: 432 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,07 (с, NH, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,74 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 176
(3-Этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
50
(3-этил-5-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (216 мг, 1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилиндол-1-иламина (228 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме. Твердую фазу растирают с EtO для получения  (100 мг, 23%). МС: 427 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,11 (с, NH, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,07 (д, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 2,80 (кв, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,31 (т, 3H). IC=8 нМ.
Пример 177
(3-Этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
2
3
3
N-(2-бром-4-трифторметоксифенил)-N-бут-2-енил-2,2,2-трифторацетамида
1
Стадия 1. Раствор 2-бром-4-трифторметоксифениламина (7,6 г, 29,7 ммоль) в ДХМ (60 мл) обрабатывают TFAA (5 мл, 35,6 ммоль) и пиридином (2,87 мл, 35,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют HO (150 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют MeCN (60 мл), обрабатывают бромидом транс-кротила (4,6 мл, 44,5 ммоль) и KCO (8,1 г, 59 ммоль), кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% EtOAc в гептане, для получения (10,5 г, 87%). МС: 406 (M+); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,56 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 5,52 (м, 2H), 4,86 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 1,65 (д, 3H).
N-(2-бром-4-трифторметоксифенил)-N-бут-2-енил-2,2,2-трифторацетамида
3-этил-5-трифторметокси-1H-индола
4
2
2
2
4
3
1
Стадия 2. Раствор (10 г, 24,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) обрабатывают n-BuNCl (7,5 г, 27,2 ммоль), Pd(OAc) (221 мг, 0,98 ммоль) и перемешивают при температуре 100°C в течение 1 ч. Добавляют HO (10 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат экстрагируют гептаном (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0%-25% EtOAc в гептане, для получения  (3,1 г, 55%). МС: 230 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,97 (с, NH, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 2,77 (кв, 2H), 1,32 (т, 3H).
2
4
3
2
3-этил-5-трифторметоксииндол-1-иламина
1
Стадия 3. Суспензию NaH (7,9 г, 197 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (60 мл) при температуре 0°C обрабатывают 3-этил-5-трифторметокси-1H-индолом (3 г, 13,1 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (7,4 г, 65,5 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед и фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют гептаном (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-30% EtOAc в гептане, для получения  (2,05 г, 64%). МС: 245 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,37 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,72 (с, NH, 2H), 2,73 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
2
3
2
3
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметоксииндол-1-иламина (244 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (270 мг, 59%). МС: 459 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 11,51 (с, NH, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,80 (кв, 2H), 1,35 (т, 3H).
Пример 178
(3-Этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметоксииндол-1-иламина (244 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1,0 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (300 мг, 68%). МС: 442 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,27 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,57 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,21 (д, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,74 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 179
(3-Этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметоксииндол-1-иламина (244 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1,0 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (130 мг, 29%). МС: 443 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,25 (с, 1H), 9,05 (д, 2H), 7,69 (т, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,76 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 180
(3-Этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметоксииндол-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметоксииндол-1-иламина (244 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (276 мг, 1,0 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (250 мг, 56%). МС: 448 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,23 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,19 (д, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 181
(6-Трифторметилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
2
6-трифторметилиндол-1-иламина
1
Стадия 1. Суспензию NaH (6,5 г, 162 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (54 мл) при температуре 0°C обрабатывают 6-трифторметилиндолом (2,0 г, 10,8 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (6,1 г, 54 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед и фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют EtO (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-30% EtOAc в гептане, для получения  (1,79 г, 83%). МС: 201 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,74 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,30 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,83 (с, NH, 2H).
2
3
2
4
2
2
6
(6-трифторметилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (278 мг, 1,2 ммоль) и 6-трифторметилиндол-1-иламина (200 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtO/гептаном в течение ночи. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (180 мг, 44%). МС: 415 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,09 (с, NH, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 7,46 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 2,79 (с, 3H).
Пример 182
(6-Трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
2
2
6
(6-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (258 мг, 1,2 ммоль) и 6-трифторметилиндол-1-иламина (200 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtO/гептаном в течение ночи. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (160 мг, 40%). МС: 398 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,13 (с, NH, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,82 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,60 (м, 1H), 7,44 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 2,80 (с, 3H).
Пример 183
(6-Трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
2
2
6
(6-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (265 мг, 1,2 ммоль) и 6-трифторметилиндол-1-иламина (200 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtO/гептаном в течение ночи. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (160 мг, 40%). МС: 404 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,12 (с, NH, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 6,73 (д, 1H), 2,77 (с, 3H).
Пример 184
(6-Трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
2
2
6
(6-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (259 мг, 1,2 ммоль) и 6-трифторметилиндол-1-иламина (200 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtO/гептаном в течение ночи. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (100 мг, 25%). МС: 399 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,16 (с, NH, 1H), 9,39 (с, 1H), 9,06 (д, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,70 (т, 1H), 7,44 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 2,79 (с, 3H).
Пример 185
(3-Этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
2
3
3
N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(2-иод-6-трифторметилпиридин-3-ил)ацетамида
1
Стадия 1. Раствор 2-иод-6-трифторметилпиридин-3-иламина (5,09 г, 17,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) обрабатывают TFAA (3 мл, 21,2 ммоль) и пиридином (1,7 мл, 21,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют HO (150 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют MeCN (50 мл), обрабатывают бромидом транс-кротила (2,8 мл, 26,6 ммоль) и KCO (4,7 г, 34,4 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0%-25% EtOAc в гептане, для получения  (5,5 г, 71%). МС: 439 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,71 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 5,52 (м, 2H), 4,98 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 1,68 (д, 3H).
4
2
2
2
4
3
3-этил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
1
Стадия 2. Раствор N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(2-иод-6-трифторметилпиридин-3-ил)ацетамида (5,2 г, 11,9 ммоль) в ДМФ (24 мл) обрабатывают n-BuNCl (3,6 г, 13,1 ммоль), Pd(OAc) (107 мг, 0,48 ммоль) и перемешивают при температуре 100°C в течение 1 ч. Добавляют HO (10 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат экстрагируют EtOAc/гептаном (3×50 мл) (1:1). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в гептане, для получения  (2,2 г, 86%). МС: 215 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,24 (с, NH, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 2,93 (кв, 2H), 1,36 (т, 3H).
4
2
2
4
6
2
3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 3. Суспензию NaH (4,65 г, 116 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (40 мл) при температуре 0°C обрабатывают 3-этил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридином (2 г, 7,75 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (4,4 г, 38,8 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, обрабатывают NHCl в твердом состоянии (3 г) и фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют EtO (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30-50% EtOAc в гептане, для получения  (1,5 г, 84%). МС: 230 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,97 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,12 (с, NH, 2H), 2,78 (кв, 2H), 1,28 (т, 3H).
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (278 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (230 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (195 мг, 44%). МС: 444 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,16 (с, NH, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,18 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 2,83 (кв, 2H), 2,78 (с, 3H), 1,35 (т, 3H).
Пример 186
(3-Этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(2-пиридил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (258 мг, 1,1 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (230 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (175 мг, 41%). МС: 427 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,18 (с, NH, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,59 (м, 1H), 2,81 (кв, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,35 (т, 3H).
Пример 187
(3-Этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
6
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (88 мг, 0,40 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (89 мг, 0,40 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (113 мг, 0,41 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают HO (50 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в вакууме для получения  (75 мг, 40%). МС: 433 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 12,19 (с, NH, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 2,83 (кв, 2H), 2,77 (с, 3H), 1,35 (т, 3H).
Пример 188
(3-Этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
2
6
(3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (259 мг, 1,2 ммоль) и 3-этил-5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (230 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (290 мг, 1,05 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке, элюируя 20-100% MeCN в HO, для получения  (230 мг, 54%). МС: 428 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,28 (с, 1H), 9,05 (д, 2H), 8,11 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 2,83 (кв, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,34 (т, 3H).
Пример 189
(5-Метокси-2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
5-метокси-2-метилиндол-1-иламина
Стадия 1. Суспензию NaH (1,25 г, 51 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (47 мл) при температуре 0°C обрабатывают 5-метокси-2-метилиндолом (500 мг, 3,1 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (1,92 г, 17,0 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
6
(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (719 мг, 3,1 ммоль) и 5-метокси-2-метилиндол-1-иламина (550 мг, 3,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 15 мин. Смесь обрабатывают DMTMM (856 мг, 3,1 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCO (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в гептане, для получения  (180 мг, 15%, 2 стадии). МС: 391 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,23 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).
Пример 190
N',N'-Дифенилгидразид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
6
50
N',N'-дифенилгидразида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) и N,N-дифенилгидразина (422 мг, 2,2 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 15 мин. Смесь обрабатывают DMTMM (633 мг, 2,2 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCO(50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 75% EtOAc в гептане, для получения  (60 мг, 7%). МС: 399 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,04 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,22 (м, 4H), 7,04 (м, 2H), 2,64 (с, 3H). IC=16 нМ.
Пример 191
(7-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
7-фтор-3-метилиндол-1-иламина
Стадия 1. Суспензию NaH (805 мг, 20,1 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (5 мл) при температуре 0°C обрабатывают 7-фтор-3-метилиндолом (200 мг, 1,34 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (757 мг, 6,7 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
2
3
2
4
6
(7-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,34 ммоль) и 7-фтор-3-метилиндол-1-иламина (342 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (407 мг, 1,47 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют EtO (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCO (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% ДХМ в EtOAc, для получения  (241 мг, 48%). МС: 379 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,05 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,05 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
Пример 192
(5-Метансульфонил-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
4
2
2
4
5-метансульфонил-3-метил-1H-индола
Стадия 1. Раствор аллил-(2-иод-4-метансульфонилфенил)амина (1,43 г, 4,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) обрабатывают n-BuNCl (1,47 г, 5,32 ммоль), Pd(OAc) (56,6 мг, 0,2 ммоль) и перемешивают при температуре 100°C в течение 1 ч. Добавляют HCl (5,3 мл, 3M) и смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 60% EtOAc в гептане, для получения  (370 мг, 43%).
2
4
5-метансульфонил-3-метилиндол-1-иламина
Стадия 2. Суспензию NaH (1,06 г, 26,6 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (15 мл) при температуре 0°C обрабатывают 5-метансульфонил-3-метил-1H-индолом (370 мг, 1,77 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (1 г, 8,85 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем выливают на лед и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения , который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
2
6
(5-метансульфонил-3-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,77 ммоль) и 5-метансульфонил-3-метилиндол-1-иламина (452 мг, 1,95 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (538 мг, 1,95 ммоль) и перемешивают при температуре 60°C в течение 1,5 ч. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCO (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, и затем обрабатывают EtO для получения  (106 мг, 14%). МС: 439 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,15 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,24 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Пример 193
Трифторуксусная кислая соль (3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
3
1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этанона
1
Стадия 1. (См.: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227) К перемешиваемой суспензии AlCl(22,6 г, 169 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляют 7-азаиндол (5 г, 42,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют по каплям ацетилхлорид (13,3 г, 169 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь охлаждают до 0°C, гасят MeOH (150 мл) и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют силикагель, растворители удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (1,6 г). H ЯМР (300 МГц, CHOD): δ 8,93 (д, 1H), 8,45 (с, 2H), 7,50 (т, 1H), 3,30 (с, 3H).
2
4
3
3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина
1
Стадия 2. К раствору 1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этанона (1,34 г, 8,38 ммоль) в TFA (25 мл) добавляют триэтилсилан (6,09 г, 52,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, разбавляют водным 2н. раствором KOH и экстрагируют три раза ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (0,91 г). МС: 147 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,23 (уш.с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,05-7,14 (м, 2H), 2,80 (кв, 2H), 1,35 (т,3H).
2
2
2
3
3
3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 3. 3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,91 г, 6,2 ммоль) и KOtBu (1,39 г, 12,4 ммоль) растворяют в ДМФ (28 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В процессе энергичного барботирования азотом порциями добавляют NHCl (92 мл 0,15M в эфире). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°C и затем гасят NaSO (2,7 г) в воде (50 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 18 ч смесь концентрируют, обрабатывают ДХМ и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (380 мг). МС: 162 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,32 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,04-7,13 (м, 2H), 4,96 (уш.с, 2H), 2,76 (кв, 2H), 1,33 (т, 3H).
2
4
3
трифторуксусной кислой соли (3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Смесь 3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (126 мг, 0,78 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (168 мг, 0,78 ммоль), HATU (356 мг, 0,936 ммоль) и DIPEA (302 мг, 2,34 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAC. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток первоначально очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ. Полученный продукт повторно очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке, элюируя 0,1% раствором ТФУ в воде и ацетонитриле, для получения  (29 мг). МС: 359 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,45 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 8,93 (д, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,19-8,08 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,27 (дд, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,85 (кв, 2H), 1,39 (т, 3H).
Пример 194
(3-Этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
6
(3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Смесь 3-этилпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (126 мг, 0,78 ммоль), 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (180 мг, 0,78 ммоль), HATU (356 мг, 0,036 ммоль) и DIPEA (302 мг, 2,34 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гептане, для получения  (128 мг). МС: 376 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,10 (с, 1H), 8,25-8,33 (м, 2H), 8,16 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,62 (кв, 1H), 7,39-7,48 (м, 2H), 7,16 (дд, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,75 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 195
(3-Этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
50
(3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Смесь 3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина (93 мг, 0,577 ммоль), 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (134 мг, 0,757 ммоль), HATU (263 мг, 0,692 ммоль) и DIPEA (223 мг, 1,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гептане, для получения  (86 мг). МС: 376 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,15 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,15-8,26 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (кв, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,29 (т, 1H), 2,80-2,90 (м, 5H), 1,38 (т, 3H). IC=7 нМ.
Пример 196
Трифторуксусная кислая соль (3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
2
3
1-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)этанона
1
Стадия 1. (См.: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227) К перемешиваемой суспензии AlCl(11,3 г, 84,5 ммоль) в CHCl (150 мл) добавляют 6-азаиндол (2,5 г, 21,25 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют по каплям ацетилхлорид (6,65 г, 84,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь охлаждают до 0°C, гасят MeOH (75 мл) и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют силикагель (40 мл), MeOH и ДХМ, растворители удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (1,52 г, 45%). МС: 161 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,20 (с, 1H), 8,95 (с, H), 7,82 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 2,64 (с, 3H).
2
4
3
3-этил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина
1
Стадия 2. К раствору 1-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)этанона (1,53 г, 9,55 ммоль) в TFA (29 мл) добавляют триэтилсилан (6,88 г, 59,21 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водным 2н. раствором KOH, сушат (NaSO), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (1,35 г, 97%). МС: 147 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 13,3 (уш., N-H) 9,46 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,71-7,88 (м, 2H), 2,88 (кв, 2H), 1,39 (т, 3H).
2
2
2
3
2
4
2
3
3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина
3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина
1
Стадия 3. 3-этил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин (1,21 г, 8,29 ммоль) и KOtBu (1,86 г, 16,57 ммоль) растворяют в ДМФ (47 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В процессе энергичного продувания азотом порциями добавляют NHCl (101 мл 0,15M в эфире). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают до 0°C и гасят NaSO (4,3 г) в воде (80 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 дней разделяют фазы. К водной фазе добавляют солевой раствор и затем экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют и сушат (NaSO) для получения смеси 3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина и исходного материала. Данную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (93 мг). Оставшуюся смесь исходного материала и продукта собирают и растворяют в ДХМ. Полученный раствор охлаждают до 0°C и добавляют в него BOCO (164 мг, 0,75 ммоль). Полученную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения дополнительного  (145 мг). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 2,75 (кв, 2H), 1,35 (т, 3H).
2
4
6
трифторуксусной кислой соли (3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Смесь 3-этилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина (122 мг, 0,757 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (163 мг, 0,757 ммоль), HATU (356 мг, 0,936 ммоль) и DIPEA (294 мг, 2,27 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и затем экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ. Полученный продукт повторно очищают ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке, элюируя 0,1% раствором ТФУ в воде и ацетонитриле, для получения  (42 мг, 9,5%). МС: 359 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,43 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,45 (т, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,59 (т, 1H), 2,86 (кв, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,32 (т, 3H).
Пример 197
(3-Метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
50
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Смесь 3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (75% чистоты) (240 мг, <1,63 ммоль), 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (379 мг, 1,63 ммоль), HATU (744 мг, 1,96 ммоль) и DIPEA (388 мг, 4,89 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ. Полученный продукт перекристаллизовывают из эфира для получения  (197 мг, 44%). МС: 362 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,14 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,85(д, 1H), 7,55 (кв, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,25-7,34 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,42 (с, 3H). IC=2 нМ.
Пример 198
(3-Метил-5-трифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
аллил-(2-иод-4-трифторметилфенил)амина
1
Стадия 1: К смеси 2-иод-4-трифторметиланилина (5 г, 17,4 ммоль), KOt-Bu (2,05 г, 18,3 ммоль) и ТГФ (200 мл) при температуре -78°C добавляют аллилбромид (2,21 г, 18,3 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане, для получения  (1,9 г, 33%). MC 328 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,90 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 5,88-6,02 (м, 1H), 5,33 (д, 1 H), 5,25 (д, 1H), 4,72 (уш.с, 1H), 3,90 (с, 2H).
2
4
3
3-метил-5-трифторметил-1H-индола
1
Стадия 2. Смесь аллил-(2-иод-4-трифторметилфенил)амина (1,75 г, 5,35 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (1,68 г, 5,35 ммоль), ацетата палладия (120 мг, 0,54 ммоль) и карбоната калия (2,22 г, 16,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют три раза ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (401 мг). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 8,09 (уш.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 2,38 (с, 3H).
2
4
3
3-метил-5-трифторметилиндол-1-иламина
1
Стадия 3. 60% NaH (1,21 г, 30,2 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 3-метил-5-трифторметил-1H-индола (400 мг, 2,01 ммоль) в ДМФ (6 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляют порциями HOSA (1,14 г, 10,0 ммоль) при температуре 0°C и смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют три раза ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (223 мг, 52%). МС: 215 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 7,84 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 2,34 (с, 3H).
2
4
3
(3-метил-5-трифторметилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Смесь 3-метил-5-трифторметилиндол-1-иламина (223 мг, 1,04 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (224 г, 1,04 ммоль), HATU (475 мг, 1,25 ммоль), DIPEA (404 мг, 3,13 ммоль) перемешивают в ДМФ при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (122 мг, 28%). МС: 412 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,22 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,06 (т, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,51 (с, 2H), 7,29 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
Пример 199
(3-Метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
трет-бутилового эфира (2-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
1
Стадия 1. К раствору 3-амино-2-хлорпиридин (5 г, 38,9 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляют 2M NaHMDS в ТГФ (38,9 мл, 77,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют одной порцией раствор BOCO (7,7 г, 35,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) и затем перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,1%-ный водный раствор HCl. Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане, для получения  (7,18 г, 89%). МС: 229 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,52 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,02 (уш.с, 1H), 1,55 (с, 9H).
2
4
трет-бутилового эфира аллил-(2-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
Стадия 2. Смесь трет-бутилового эфира (2-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (7 г, 30,7 ммоль), аллилбромида (5,26 г, 40,8 ммоль) и карбоната цезия (20,8 г, 63,8 ммоль) в ДМФ (280 мл) нагревают при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют EtOAC. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют для получения  (8,03 г, 98%), который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
4
трет-бутилового эфира 3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 3-метилен-2,3-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоновой кислоты
Стадия 3. Смесь трет-бутилового эфира аллил-(2-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (8,03 г, 30 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (9,4 г, 30 ммоль), ацетата палладия (673 мг, 3 ммоль) и карбоната калия (12,4 г, 3 ммоль) в ДМФ (300 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасят ДХМ и промывают водой. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (1,58 г).
соли калия 3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
1
3
Стадия 4. Приведенную выше смесь затем перемешивают в ДХМ (10 мл) и ТФУ (10 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и добавляют водный раствор 2M KOH и ДХМ. Осадок собирают фильтрованием для получения  (1 г, 20%). МС: 133 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,26 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,12 (дд, 1H), 2,36 (с, 3H).
2
2
2
3
2
4
3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина
Стадия 5. Смесь соли калия 3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (1 г, 5,88 ммоль), KOtBu (660 мг, 5,88 ммоль) в ДМФ (26 мл) продувают N и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют хлорамин в эфире (0,15M, 29 мл) и смесь перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, добавляют NaSO (3,4 г) в воде (70 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ДХМ и затем фильтруют. Фильтрат промывают 2M водного раствора KOH, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения смеси исходного материала и  (839 мг, ~64%, ~66% моль. чистоты), которая используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 6. Смесь 3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (839 мг, <5,71 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,32 г, 6,13 ммоль), HATU (2,6 г, 6,85 ммоль), DIPEA (2,21 г, 17,1 ммоль) в ДМФ (17 мл) перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и эфиром. Водную фазу концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесь ДХМ, MeOH и триэтиламина (9,5:0,5:0,05), для получения  (134 мг). МС: 345 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,22 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Пример 200
(3-Метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина
1
3
Стадия 1. 60% гидрида натрия (6,69 г, 167 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 3-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (1,47 г, 11,2 ммоль) в ДМФ (33 мл) при температуре 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляют порциями гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (6,3 г, 55,8 ммоль) при температуре 0°C и перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°C. Реакционную смесь гасят при температуре 0°C водой, концентрируют в вакууме, чтобы удалить ДМФ. Остаток обрабатывают ДХМ. Твердую фазу отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ для получения  (1 г, 61%). МС: 148 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 2,30 (с, 3H).
2
4
3
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. Смесь 3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина (224 мг, 1,53 ммоль), 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (354 мг, 1,53 ммоль), HATU (693 мг, 1,82 ммоль) и DIPEA (593 мг, 4,59 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, для получения  (55 мг). МС: 362 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,15 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,55 (кв, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,29 (т, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
Пример 201
(3-Метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
трет-бутилового эфира (4-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
1
Стадия 1. К раствору 3-амино-4-хлорпиридина (6,56 г, 51 ммоль) в ТГФ (46 мл) добавляют 2M NaHMDS в ТГФ (50 мл, 100 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют одной порцией раствор BOCO (10,1 г, 46,4 ммоль) в ТГФ (26 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,1%-ный водный раствор HCl (590 мл). Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане, для получения  (6,78 г, 76%). МС: 229 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,38 (мс, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,30 (дд, 1H), 6,85 (уш.с, 1H), 1,57 (с, 9H).
2
4
3
трет-бутилового эфира аллил-(4-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
1
Стадия 2. Смесь трет-бутилового эфира (4-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (6,78 г, 29,7 ммоль), аллилбромида (5,1 г, 40,8 ммоль) и карбоната цезия (20,1 г, 61,8 ммоль) в ДМФ (200 мл) нагревают при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (5,66 г, 71%). МС: 269 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,42 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 5,80-5,98 (м, 1H), 4,35-4,51 (м, 1H), 3,90-4,07 (м, 1H).
2
4
трет-бутилового эфира 3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоновой кислоты
трет-бутилового эфира 3-метилен-2,3-дигидропирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоновой кислоты
Стадия 3. Смесь трет-бутилового эфира аллил-(4-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (7,68 г, 28,7 ммоль), тетрабутиламмония хлорида (9,0 г, 28,7 ммоль), ацетата палладия (643 мг, 2,87 ммоль) и карбоната калия (11,9 г, 86,0 ммоль) в ДМФ (200 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают три раза водой. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения смеси  и  (всего 3,1 г).
2
4
3
3-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина
1
Стадия 4. Приведенную выше смесь затем перемешивают в ДХМ (10 мл) и ТФУ (10 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Добавляют 2M водного раствора KOH. Смесь экстрагируют EtOAC. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (1,98 г, 69%). МС: 133 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,10 (уш.с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,20 (с, 1H) 2,36 (с, 2H).
2
2
2
3
2
3
3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина
1
Стадия 5. Смесь 3-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (1,21 г, 9,16 ммоль), KOtBu (2,05 г, 18,3 ммоль) в ДМФ (41 мл) продувают N и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют хлорамин в эфире (0,15M, 92 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют раствор NaSO (5 г) в воде (80 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ДХМ и фильтруют. Добавляют ДХМ, охлаждают до 0°C и добавляют BOCO (541 мг, 2,48 ммоль). Полученную смесь отделяют хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (468 мг, 35%). МС: 148 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 2,30 (с, 3H).
3
3
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 6. Смесь 3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-иламина (467 мг, 3,18 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (683 г, 3,18 ммоль), HATU (1,45 г, 3,81 ммоль), DIPEA (1,23 г, 9,54 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и добавляют NaHCO (320 мг, 3,81 ммоль) и EtOAC. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и затем обрабатывают горячей водой. Смесь повторно фильтруют и твердое вещество сушат в вакууме для получения  (484 мг). МС: 345 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,24 (с, 1H), 8,79 (д, 2H), 8,65 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
Пример 202
(3-Метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
2
4
3
трет-бутилового эфира (3-хлорпиридин-4-ил)карбаминовой кислоты
трет-бутилового эфира (3-хлорпиридин-4-ил)карбаминовой кислоты
1
Стадия 1. К раствору 4-амино-3-хлорпиридина (15 г, 116,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют NaHMDS в ТГФ (1M, 233 мл, 233 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют одной порцией раствор BOCO (23,2 г, 106 ммоль) в ТГФ (45 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество BOCO (2 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,1%-ный водный раствор HCl (1,35 л). Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из эфира для получения  (4 г). Маточный раствор очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане. Собранный продукт кристаллизуют из эфира для получения дополнительно 4,5 г  (общий выход 8,5 г). МС: 229 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,48 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,18 (уш.с, 1H), 1,57 (с, 9H).
2
4
3
трет-бутилового эфира аллил-(3-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
1
Стадия 2. Смесь трет-бутилового эфира (3-хлорпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (8,4 г, 36,8 ммоль), аллилбромида (7,46 г, 39,1 ммоль) и карбоната цезия (24,9 г, 76,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (8,4 г, 85%). МС: 269 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ = 8,66 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 5,80-5,96 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 5,10 (д, 1H), 4,2 (уш.с, 1H), 1,43 (с, 9H).
2
4
трет-бутилового эфира 3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоновой кислоты
трет-бутилового эфира 3-метилен-2,3-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоновой кислоты
Стадия 3. Смесь трет-бутилового эфира аллил-(3-хлорпиридин-4-ил)карбаминовой кислоты (8,25 г, 30,8 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (9,67 г, 30,8 ммоль), ацетата палладия (691 мг, 3,08 ммоль) и карбоната калия (12,8 г, 92,3 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают три раза водой. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения смеси  и  (всего 4,21 г).
2
4
3
3-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1
Стадия 4. Смесь, полученную на стадии 3, перемешивают в ДХМ (10 мл) и ТФУ (10 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют. Добавляют 2M водного раствора KOH и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (1,91 г, 47%). МС: 133 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,89 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,11 (с, 1H) 2,40 (с, 3H).
2
2
2
3
2
3
3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-иламина
1
Стадия 5. Смесь 3-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (1,91 г, 14,47 ммоль) и KOtBu (3,25 г, 28,9 ммоль) в ДМФ (65 мл) продувают N и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют хлорамин в эфире (0,15M, 145 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют раствор NaSO (800 мг) в воде (130 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 0°C и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ДХМ и фильтруют. К фильтрату добавляют ДХМ, охлаждают до 0°C и обрабатывают BOCO (793 мг, 3,6 ммоль). Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ для получения  (842 мг, 35%). МС: 148 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,95 (с, 1H) 4,77 (с, 2H), 2,37 (с, 3H).
3
6
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 6. Смесь 3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-иламина (223 мг, 1,52 ммоль), 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (329 мг, 1,52 ммоль), HATU (693 мг, 1,82 ммоль) и DIPEA (593 мг, 4,59 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и NaHCO (168 мг, 2 ммоль). Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, для получения  (91 мг, 17%). МС: 345 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ = 9,34 (с, 2H), 8,79 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,59 (т, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).
Пример 203
(3-Метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
3
2
4
3
2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид
1
Смесь 3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-иламина (224 мг, 1,52 ммоль), 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (354 мг, 1,52 ммоль), HATU (693 мг, 1,82 ммоль) и DIPEA (593 мг, 4,59 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревают при температуре 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой, добавляют NaHCO (168 мг, 2 ммоль) и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток первоначально очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ, и затем перекристаллизовывают из EtOAc для получения  (198 мг). МС: 362 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,12 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,15-8,31 (м, 2H), 7,47-7,60 (м, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,29 (т, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
Пример 204
(5-Нитроиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
3
5-нитроиндол-1-иламина
1
Стадия 1. NaH (60%, 421,5 ммоль) добавляют порциями к раствору 5-нитро-1H-индола (28,1 ммоль) в безводном ДМФ (80 мл) при температуре 0°C и смесь перемешивают при температуре 0°C в токе N в течение 10 мин. К смеси добавляют порциями HOSA (140,5 ммоль) в течение 30 минут и смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой. Добавляют дополнительное количество воды (250 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток промывают гептаном (2×20 мл) и перекристаллизовывают из EtOAc для получения  (4,84 г, 97%) в виде твердого вещества. МС: 178 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,93 (уш., 2N-H), 6,62 (д, H), 7,30 (д, H), 7,52 (д, H), 8,17 (д, H), 8,58 (с, H).
2
4
6
(5-нитроиндол-1-ил)амида 4-метил-2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 2. DIPEA (12,65 ммоль) добавляют к раствору 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (4,22 ммоль), 5-нитроиндол-1-иламина (4,22 ммоль) и HOTT (гексафторфосфата S-(1-оксидо-2-пиридил)-тио-N,N,N',N'-тетраметилурония) (7,6 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) и смесь нагревают при температуре 80-90°C в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяют в EtOAc (150 мл), промывают водой (20 мл), 5% сульфатом натрия (20 мл), водой (мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток выдерживают при комнатной температуре в течение ночи для получения  (730 мг, 44%) в виде твердого вещества. МС: 392 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,78 (с, 3H), 6,88 (д, H), 7,38-7,53 (м, H), 7,57-7,76 (м, 2H), 7,81 (д, H), 8,06-8,32 (м, 2H), 8,34 (д, H), 8,65 (д, H), 9,27 (с, 2H).
Пример 205
(5-Аминоиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-аминоиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Раствор (5-нитроиндол-1-ил)амида 4-метил-2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,64 ммоль) в MeOH (45 мл) и 10% Pd/C (0,16 ммоль) гидрогенируют в шейкере Парра объемом 500 мл под давлением 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C отфильтровывают. Фильтрат концентрируют для получения  (545 мг, 92%) в виде твердого вещества. МС: 362 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 3,84 (с, H), 6,37 (д, H), 6,81 (дд, H), 7,01 (д, H), 7,16-7,36 (м, 3H), 7,55 (м, H), 8,23 (д, H), 8,36 (д, H), 9,50 (с, H).
Пример 206
[5-(Диметансульфонил)аминоиндол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
[5-(диметансульфонил)аминоиндол-1-ил]амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Смесь (5-аминоиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,43 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,52 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) перемешивают при температуре 0°C и добавляют триэтиламин (1,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют ДХМ (20 мл) и смесь промывают 4% HCl (15 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля, элюируя 0-60% EtOAC в ДХМ, для получения  (85 мг, 38%) в виде твердого вещества. МС: 518 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,75 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 6,51 (с, H), 7,04-7,53 (м, 6H), 8,03 (д, H), 8,12 (д, H), 8,60 (с, H).
Пример 207
(5-Бензоиламиноиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
6
(5-бензоиламиноиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор бензоилхлорида (0,85 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляют по каплям к раствору (5-аминоиндол-1-ил)амида 4-метил-2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,47 ммоль) и триэтиламина (1,41 ммоль) в безводном ДХМ (16 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (25 мл) и промывают водой (2×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают EtOAc для получения  (95 мг, 43%) в виде твердого вещества. МС: 466 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,99 (с, 3H), 6,72 (д, H), 7,38-7,48 (м, H), 7,48-7,80 (м, 6H), 7,83-8,016 (м, 3H), 8,07-8,20 (м, H), 8,23-8,35 (м, 2H), 9,24 (с, H), 10,25 (уш., H).
Пример 208
Дихлорхлорид [5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индол-1-ил]амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола
1
3
Стадия 1. Смесь 5-фториндола (6,65 г, 49,2 ммоль) и гидрохлорида 4-пиперидонгидрата (18,9 г, 123 ммоль) в метаноловом растворе 2н. KOH (90 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (150 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный осадок фильтруют, промывают водой (10 мл) и эфиром (15 мл) и сушат в вакууме для получения  (6,34 г, 60%). МС: 217 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,40 (уш., H), 7,57 (дд, H), 7,24-7,37 (м, H), 7,23 (с, H), 6,98 (т, H), 6,20 (с, H), 3,62 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,50 (с, 2H).
трет-бутилового эфира 4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 2. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (504 мг, 2,31 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола (500 мг, 2,31 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме для получения  (730 мг). МС: 317 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,17 (уш., H), 7,56 (д, H), 7,31 (м, H), 7,26 (с, H), 6,99 (т, H), 6,13 (с, H), 4,17 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 2,57 (с, 2H), 1,54 (с, 9H).
2
2
4
3
трет-бутилового эфира
4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
1
Стадия 3. Раствор трет-бутилового эфира 4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (730 мг, 2,31 ммоль) в безводном ДМФ медленно добавляют к перемешиваемому раствору 60% NaH (1108 мг, 27,72 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) при температуре 0°C в токе N и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют HOSA (1305 мг, 11,55 ммоль) порциями при температуре 0°C, перемешивают при температуре 0°C в течение 5 часов, выливают на лед/воду (350 мл) и экстрагируют эфиром (3×35 мл). Объединенный органический экстракт промывают водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают гептаном (3×5 мл) для получения  (715 мг, 94%) в виде твердого вещества. МС: 332 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,52 (д, H), 7,36 (м, H), 7,20 (с, H), 7,04 (т, H), 6,06 (с, H), 4,78 (с, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,69 (т, 2H), 2,54 (с, 2H), 1,55 (с, 9H).
2
изобутил-[1-(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-ил)]карбоната
Стадия 4. Триэтиламин (2,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,30 ммоль) и изобутилхлорформиата (1,95 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) при комнатной температуре в токе N и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме и добавляют ТГФ (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют для получения  (350 мг, 85%).
2
2
2
4
трет-бутилового эфира
4-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
Стадия 5. Бис(триметилсилил)амида натрия (2н.) в ТГФ (0,83 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(1-амино-5-фтор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (367 мг, 1,11 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) при комнатной температуре в токе N, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор изобутил-[1-(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-ил)]-карбоната (350 мг, 1,11 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) медленно добавляют при комнатной температуре и перемешивают при температуре 60°C в течение 18 часов в токе N. ДМФ выпаривают. Остаток растворяют в EtOAc (60 мл), промывают водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH в ДХМ, для получения  (158 мг, 28%).
дихлорхлорида [5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индол-1-ил]амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 6. Раствор трет-бутилового эфира 4-{5-фтор-1-[(4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонил)амино]-1H-индол-3-ил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (158 мг) в ДХМ (15 мл) барботируют газообразной HCl в течение 10 мин при комнатной температуре, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. ДХМ выпаривают и остаток обрабатывают MeOH (2 мл). Твердую фазу собирают фильтрованием и сушат для получения  (81 мг, 54%). МС: 429 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ =2,89 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,53 (т, 2H), 3,94 (м, H), 6,27 (с, H), 7,12 (т, H), 7,46 (кв, H), 7,59-7,71 (м, H), 8,28 (т, H), 8,85 (т, H), 8,99 (д, H), 9,15 (д, H), 9,41 (с, H).
Пример 209
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-пиридин-2-ил-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
50
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 2-пиридин-2-ил-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-пиридин-2-ил-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (219 мг, 0,81 ммоль), 5-фтор-3-метилиндол-1-иламина (0,98 ммоль), DIPEA (158 мг, 1,23 ммоль) и HATU (1,06 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (40 мл) и промывают водой (4×20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1%-50% EtOAc в ДХМ. Собранный продукт перекристаллизовывают из ДХМ для получения  (105 мг, 31%) в виде твердого вещества. МС: 416 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ =2,32 (с, 3H), 7,04 (т, H), 7,16 (с, H), 7,25 (дд, H), 7,34 (кв, H), 7,67 (дд, H), 8,11 (т, H), 8,70 (д, H), 8,82 (д, H), 9,57 (с, H). IC=8 нМ.
Пример 210
(2-Метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
(2-метилиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Смесь (2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (246 мг, 0,68 ммоль) и MnO (296 мг, 3,4 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают эфиром для получения  (158, 65%). МС: 361 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,39 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 6,36 (с, H), 7,10-7,29 (м, 3H), 7,44-7,62 (м, H), 8,17 (с, H), 8,25 (д, H), 8,35 (д, H), 8,97 (с, H).
Пример 211
(6-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
4
6-фтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина
Стадия 1. LiAlH (14,7 ммоль, 1 M раствора в ТГФ) добавляют к раствору 6-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (1,23 г, 7,35 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят несколькими каплями воды с последующим постепенным добавлением этилацетата (10 мл). Твердую фазу отфильтровывают и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения  (1 г). МС: 154 (M+H).
6-фтор-4-нитрозо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина
Стадия 2. К раствору 6-фтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина (1 г) в ДХМ (15 мл) добавляют изоамилнитрит и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в гептане для получения  (0,83 г).
4
нитрозо
6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-иламина
Стадия 3. LiAlH в ТГФ (1M, 6,58 мл) добавляют к раствору 6-фтор-4--3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина (0,8 г) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят несколькими каплями воды с последующим добавлением EtOAc (10 мл). Твердую фазу отфильтровывают и промывают EtOAc (15 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 15% EtOAc в гептане, для получения  (0,44 мг).
(6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амида 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
Стадия 4. DIPEA (174 мкл) добавляют к смеси 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (218 мг), HATU (380 мг) и 6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-иламина (220 мг) в ДМФ (15 мл) и затем нагревают при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% EtOAc в гептане, для получения  (81 мг). МС: 369 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D): δ 11,05 (с, 1H), 9,35 (с, 2H), 8,32 (дд, 1H), 8,18 (дд, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 6,8-6,7 (м, 2H), 6,52-6,45 (м, 1H), 4,36-4,33 (м, 2H), 3,65 (м, 2H). IC=12 нМ.
Пример 212
(6-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества
1
6
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 211, стадия 4, но заменяя 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-фенилпиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 351 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D): δ 11,03 (с, 1H), 9,33 (с, 2H), 8,49-8,46 (м, 2H), 7,61-7,55 (м, 3H), 6,8-6,7 (м, 2H), 6,52-6,45 (м, 1H), 4,36-4,33 (м, 2H), 3,65-3,25 (м, 2H). IC=21 нМ.
Пример 213
(3-Этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
4
2
3
3
N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(5-фтор-3-иодпиридин-2-ил)ацетамида
1
Стадия 1. Раствор 5-фтор-3-иодпиридин-2-иламина (3 г, 12,6 ммоль) в ДХМ (40 мл) обрабатывают TFAA (2,1 мл, 15,1 ммоль) и пиридином (1,2 мл, 15,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют HO (150 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют MeCN (40 мл), обрабатывают бромидом транс-кротила (2 мл, 18,9 ммоль) и KCO (3,5 г, 25,2 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через слой целита и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5-30% EtOAc в гептане, для получения  (2,5 г, 51%). МС: 389 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 5,55 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 3,96 (м, 1H), 1,61 (м, 3H).
4
2
2
4
3
3-этил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина
1
Стадия 2. Раствор N-бут-2-енил-2,2,2-трифтор-N-(5-фтор-3-иодпиридин-2-ил)ацетамида (2,57 г, 6,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывают n-BuNCl (2 г, 7,15 ммоль), Pd(OAc) (59 мг, 0,26 ммоль) и перемешивают при температуре 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (50 мл), фильтруют через слой силикагеля и промывают 1M HCl (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 25-70% EtOAc в гептане, для получения  (0,75 г, 70%). МС: 165 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,62 (с, NH, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 2,74 (кв, 2H), 1,31 (т, 3H).
2
4
3
2
3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 3. Суспензию NaH (2,7 г, 68 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (20 мл) при температуре 0°C обрабатывают 3-этил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (745 мг, 4,5 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (2,5 г, 22,5 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30-50% EtOAc в гептане, для получения  (685 мг, 84%). МС: 180 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,16 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,93 (с, NH, 2H), 2,697 (кв, 2H), 1,28 (т, 3H).
2
3
6
(3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (490 мг, 2,28 ммоль) и 3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (340 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (524 мг, 1,9 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (427 мг, 60%). МС: 377 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,94 (с, NH, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,75 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 214
(3-Этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
(3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (509 мг, 2,28 ммоль) и 3-этил-5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (340 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (524 мг, 1,9 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (481 мг, 66%). МС: 383 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,95 (с, NH, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,75 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H).
Пример 215
(5-Фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
4
3
2
5-фтор-3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина
1
Стадия 1. Раствор 5-фтор-3-иодпиридин-2-иламина (4 г, 16,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) и триметилсилилацетилена (4,7 мл, 33,6 ммоль) обрабатывают PdCl(PPh) (353 мг, 0,5 ммоль), CuI (96 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламином (7 мл, 50,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-35% EtOAc в гептане, для получения  (3,3 г, 94%). МС: 209 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,90 (д, 1H), 7,30 (м, 1H), 4,89 (с, NH, 2H), 0,25 (с, 9H).
2
3
3
2
3-этинил-5-фторпиридин-2-иламина
1
Стадия 2. Раствор 5-фтор-3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина (3,2 г, 15,4 ммоль) в MeOH (77 мл) и KCO (1,1 г, 7,7 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 15-55% EtOAc в гептане, для получения  (1,55 г, 74%). МС: 137 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,94 (д, 1H), 7,35 (м, 1H), 4,91 (с, NH, 2H), 3,44 (с, 1H).
2
2
2
4
3
5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина
1
Стадия 3. Раствор 3-этинил-5-фторпиридин-2-иламина (1,25 г, 9,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) обрабатывают (Rh(cod)Cl) (23 мг, 0,023 ммоль) и трис-(4-фторфенил)фосфаном (115 мг, 0,368 ммоль) и перемешивают при температуре 85°C в течение 0,5 ч. Смесь затем выливают в солевой раствор (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 35-75% EtOAc в гептане, для получения  (1,05 г, 84%). МС: 137 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,15 (с, NH, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,28 (с, 1H).
2
4
3
2
5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 4. Суспензию NaH (4,4 г, 110 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (37 мл) при температуре 0°C обрабатывают 5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (1,0 г, 7,4 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (4,2 г, 37 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30-70% EtOAc в гептане, для получения  (980 мг, 88%). МС: 152 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,01 (с, NH, 2H).
2
3
6
(5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 5. Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (529 мг, 2,28 ммоль) и 5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (288 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (524 мг, 1,9 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (475 мг, 68%). МС: 366 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,12 (с, 1H), 8,30 (м, 2H), 8,18 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 6,59 (д, 1H), 2,80 (с, 3H).
Пример 216
(5-Фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
(5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (440 мг, 2,28 ммоль) и 5-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-иламина (288 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (524 мг, 1,9 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (343 мг, 52%). МС: 349 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,17 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 2,84 (с, 3H).
Пример 217
(2-Циклопропил-5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
4
3
2
2-циклопропилэтинил-4-фторфениламина
1
Стадия 1. Раствор 4-фтор-2-иоданилина (2 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) и циклопропилацетилена (1,4 мл, 16,9 ммоль) обрабатывают PdCl(PPh) (177 мг, 0,25 ммоль), CuI (48 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламином (3,5 мл, 25,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-35% EtOAc в гептане, для получения  (1,1 г, 74%). МС: 176 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,93 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 4,00 (с, NH, 2H), 1,49 (м, 1H), 0,82 (м, 4H).
3
2
4
3
2-циклопропил-5-фтор-1H-индола
1
Стадия 2. Раствор 2-циклопропилэтинил-4-фторфениламина (0,80 г, 4,5 ммоль) в PhMe (16 мл) обрабатывают InBr (80 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают при температуре 110°C в течение 0,5 ч. Смесь затем выливают в солевой раствор (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в гептане, для получения  (610 мг, 78%). МС: 176 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,88 (с, NH, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,09 (с, 1H), 1,90 (м, 1H), 0,95 (м, 2H), 0,77 (м, 2H).
2
4
3
2
2-циклопропил-5-фториндол-1-иламина
1
Стадия 3. Суспензию NaH (1,9 г, 47 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (20 мл) при температуре 0°C обрабатывают 2-циклопропил-5-фтор-1H-индолом (550 мг, 3,14 ммоль) и перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают порциями HOSA (1,8 г, 15,7 ммоль) и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем выливают на лед, фильтруют через слой целита и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5-35% EtOAc в гептане, для получения  (420 мг, 70%). МС: 191 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,30 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,57 (с, NH, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,02 (м, 2H), 0,75 (м, 2H).
2
3
6
(2-циклопропил-5-фториндол-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 4. Раствор 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты (184 мг, 0,85 ммоль) и 2-циклопропил-5-фториндол-1-иламина (135 мг, 0,71 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (235 мг, 0,71 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (35 мг, 13%). МС: 389 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11,93 (с, NH, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,06 (д, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,16 (с, 1H), 2,79 (с, 3H), 1,97 (м, 1H), 1,01 (м, 2H), 0,74 (м, 2H).
Пример 218
(2-Циклопропил-5-фториндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
3
6
(2-циклопропил-5-фториндол-1-ил)амида 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (188 мг, 0,85 ммоль) и 2-циклопропил-5-фториндол-1-иламина (135 мг, 0,71 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь обрабатывают DMTMM (235 мг, 0,71 ммоль) и перемешивают при температуре 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaCO (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме для получения  (60 мг). МС: 394 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9,26 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,18 (с, 1H), 2,77 (с, 3H), 1,95 (м, 1H), 1,01 (м, 2H), 0,73 (м, 2H).
Пример 219
(5-Метоксилиндол-1-ил)амид 2-пиримидин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-метоксилиндол-1-ил)амида 2-пиримидин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Раствор 2-пиримидин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (496 мг, 2,30 ммоль) и 5-метоксииндол-1-иламина (0,98 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 30 мин. К смеси добавляют DMTMM (555 мг, 2,01 ммоль) и перемешивают при температуре 50°C в течение часа. ДМФ выпаривают. Остаток смешивают с водой (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Твердую фазу собирают фильтрованием, промывают водой (3×5 мл) и сушат в вакууме для получения (410 мг) в виде твердого вещества. МС: 361 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,93 (с, 3H), 4,84 (с, 3H), 7,04 (т, H), 6,50 (д, H), 6,92 (д, H), 7,14 (с, H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,72 (т, H), 9,09 (д, 2H), 9,27 (с, H).
Пример 220
(5-Фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
2
3
2
4
3
2-бром-3-амино-6-фторпиридина
1
Стадия 1. Бром (1,96 г, 12,2 ммоль) добавляют к смеси 2-фтор-5-аминопиридина (1,37 г, 12,2 ммоль) и ацетата натрия (2 мг, 24,4 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Уксусную кислоту выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл), промывают насыщенным водным раствором NaCO (10 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения  (2,1 г) в виде твердого вещества. МС: 190 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,04 (уш., 2H), 6,77 (дд, H), 7,17 (дд, H).
2
4
3
N-(2-бром-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида
1
Стадия 2. TFAA (8,31 г, 39,57 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-бром-3-амино-6-фторпиридина (6,30 г, 33,0 ммоль) и пиридина (3,91 г, 49,46 ммоль) в ДХМ (80 мл) при комнатной температуре и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют воду (40 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения (9,37 г, >99%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,06 (м, H), 8,40 (уш., N-H), 9,75 (дд, H).
3
3
N-аллил-N-(2-бром-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида
1
Стадия 3. Раствор N-(2-бром-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9,16 г, 31,9 ммоль), аллилбромида (6,18 г, 47,9 ммоль) и карбоната натрия (8,82 г, 63,8 ммоль) в CHCN (80 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% ДХМ в гептане, для получения (9,05 г) в виде масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,68 (кв, H), 5,01 (кв, H), 5,17 (д, H), 5,29 (д, H), 6,85 (м, H), 7,00 (дд, H), 7,64 (т, H).
2
2
4
3
5-фтор-3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
1
Стадия 4. Раствор N-аллил-N-(2-бром-6-фторпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (3,41 г, 10,43 ммоль), ацетата палладия (94 мг, 0,42 ммоль), хлорида тетра(н-бутиламмония) (3,19 г, 11,47 ммоль) и триэтиламина (2,37 г, 23,4 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) перемешивают при температуре 100°C в токе N в течение часа. ДМФ выпаривают и остаток смешивают с водой (12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К смеси добавляют EtOAc (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (35 мл). Объединенную органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гептане, для получения  (1,5 г) в виде твердого вещества. МС: 151 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 2,38 (с, 3H), 6,77 (д, H), 7,28 (с, H), 7,74 (дд, H).
2
2
2
4
3
5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 5. Раствор 5-фтор-3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (10,7 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору NaH (60%, 160 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) в токе N при температуре 0°C в течение 20 мин и перемешивают при температуре 0°C в токе N в течение 30 минут. Добавляют HOSA (53,5 ммоль) порциями в течение 30 минут при температуре 0°C и перемешивают при температуре 0°C в течение 1,5 ч. Смесь гасят ледяной водой (400 мл) и экстрагируют эфиром (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (2×30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в гептане, для получения  (570 мг). МС: 166 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 2,32 (с, 3H), 4,82 (уш., 2N-H), 6,76 (д, H), 7,17 (с, H), 7,77 (дд, H).
2
4
3
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 6. Раствор 2-пиримидин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,41 ммоль), 5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (1,41 ммоль), DIPEA (158 мг, 4,22 ммоль) и HATU (1,69 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 16 часов. ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (40 мл), промывают водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 1-20% MeOH в ДХМ, для получения  (125 мг) в виде твердого вещества. МС: 364 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,31 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 6,87 (д, H), 7,50 (с, H), 7,66 (т, H), 7,96 (т, H), 9,04 (д, 2H), 9,27 (с, H).
Пример 221
(5-Фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-пиридин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,36 ммоль), 5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (1,36 ммоль), DIPEA (158 мг, 4,07 ммоль) и HATU (1,63 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 15 часов. ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (40 мл), промывают водой (3×15 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc для получения  (285 мг) в виде твердого вещества. МС: 363 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,35 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 6,92 (д, H), 7,51 (с, H), 7,60 (т, H), 7,97 (т, H), 8,05 (т, H), 8,65 (д, H), 8,78 (д, H), 9,23 (с, H).
Пример 222
(5-Фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
(5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,34 ммоль), 5-фтор-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (1,34 ммоль), DIPEA (158 мг, 4,02 ммоль) и HATU (1,60 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 16 ч. ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (40 мл) и промывают водой (3×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в гептане, для получения  (340 мг) в виде твердого вещества. МС: 380 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,36 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 6,84 (д, H), 7,12-7,35 (м, 2H), 7,52 (кв, H), 7,63 (т, H), 8,10-8,43 (м, 2H), 8,98 (уш., N-H).
Пример 223
(5-Метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
2-бром-3-амино-6-метоксипиридина
1
Стадия 1. Бром (4,72 г, 29,5 ммоль) добавляют к смеси 2-метокси-5-аминопиридина (3,66 г, 29,5 ммоль) и ацетата натрия (4,84 г, 7,32 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Уксусную кислоту выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (40 мл) и промывают водой (40 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане, для получения  (4,35 г) в виде масла. МС: 202 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,89 (с, 3H), 6,60 (д, H), 7,07 (д, H).
2
4
3
N-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (5,68 г) в виде твердого вещества
1
Стадия 2. TFAA (5,15 г, 24,5 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-бром-3-амино-6-метоксипиридина (4,15 г, 20,5 ммоль) и пиридина (1,94 г, 24,5 ммоль) в ДХМ (60 мл) при комнатной температуре и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляют воду (40 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме для получения . H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,96 (с, H), 6,80 (с, H), 8,23 (уш., N-H), 8,42 (д, H).
3
3
N-аллил-N-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида
1
Стадия 3. Смесь N-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (5,52 г, 18,5 ммоль), аллилбромида (3,57 г, 27,7 ммоль) и карбоната натрия (5,1 г, 11 ммоль) в CHCN (60 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% ДХМ в гептане, для получения  (5,55 г) в виде масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,66 (кв, H), 4,00 (с, H), 5,95 (кв, H), 5,08-5,30 (кв, 2H), 5,75-5,94 (м, H), 6,74 (д, H), 7,38 (д, H).
2
2
4
3
5-метокси-3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
1
Стадия 4. Раствор N-аллил-N-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (5,54 г, 16,3 ммоль), ацетата палладия (147 мг, 0,65 ммоль), хлорида тетра(н-бутиламмония) (4,99 г, 17,9 ммоль) и триэтиламина (3,72 г, 26,8 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) перемешивают при температуре 100°C в токе N в течение часа. ДМФ выпаривают, и остаток смешивают с водой (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют EtOAc (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30-70% EtOAc в гептане, для получения  (2,62 г) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,38 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 6,62 (с, H), 7,12 (с, H), 7,54 (д, H), 7,94 (уш., N-H).
2
2
4
3
5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина
1
Стадия 5. Раствор 5-метокси-3-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (17,3 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору NaH (60%, 260 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) в токе N при температуре 0°C в течение 40 мин и затем перемешивают при температуре 0°C в атмосфере азота в течение 30 минут. HOSA добавляют порциями в течение 45 минут при температуре 0°C и затем перемешивают при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят ледяной водой (500 мл) и экстрагируют эфиром (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-60% EtOAc в гептане, для получения  (1,73 г) в виде твердого вещества. МС: 178 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 2,34 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,75 (уш., 2N-H), 6,63 (д, H), 7,04 (с, H), 7,60 (д, H).
2
4
3
(5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Стадия 6. Раствор 2-пиридин-2-ил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,69 ммоль), 5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (1,69 ммоль), DIPEA (5,01 ммоль) и HATU (2,03 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 16 ч. ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (40 мл) и промывают водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в ДХМ, для получения  (295 мг) в виде твердого вещества. МС: 375 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,40 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,70 (д, H), 7,13 (с, H), 7,41 (м, H), 7,50 (д, H), 7,85 (т, H), 8,51 (м, 2H), 8,78 (с, 2H), 10,57 (уш., N-H).
Пример 224
(5-Метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2
4
3
(5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амида 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
1
Раствор 2-(3-фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,13 ммоль), 5-метокси-3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-иламина (1,13 ммоль), DIPEA (3,39 ммоль) и HATU (1,36 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 16 ч. ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (45 мл) и промывают водой (3×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ДХМ для получения  (265 мг) в виде твердого вещества. МС: 392 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 2,33 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,67 (д, H), 7,20-7,60 (м, 2H), 7,53 (м, H), 7,64 (д, H), 8,17 (т, H), 8,34 (т, 2H), 9,05-9,20 (д, H).
Пример 225
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
2
2
3
1-оксипиридин-2-карбонитрила
1
Стадия 1. Раствор 2-цианопиридина (1,67 г, 16 ммоль), 30% HO (3,2 мл) и метилтриоксорения (0,2 г, 0,8 ммоль) в ДХМ (6,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 3-10% MeOH в ДХМ, для получения  (0,69 г) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,34 (т, H), 7,49 (т, H), 7,67 (д, H), 8,30 (д, H).
1-оксипиридин-2-карбоксамидина
1
3
Стадия 2. Раствор 1-оксипиридин-2-карбонитрила (532 мг, 4,43 ммоль) и метоксида натрия (0,5M в MeOH, 0,88 мл) в MeOH (1,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют хлорид аммония (261 мг, 4,87 ммоль) и перемешивают при температуре 56°C в течение часа, затем добавляют 7н. аммиака в MeOH (1,5 мл). Реакционную смесь помещают в герметическую пробирку и перемешивают при температуре 40°C в течение часа и затем охлаждают до 0°C. К смеси добавляют метоксид натрия (0,5M в MeOH, 8,86 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола для получения  (370 мг) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,52-7,68 (м, 2H), 7,96 (дд, H), 8,35 (д, H).
этилового эфира 4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
Стадия 3. Раствор 1-оксипиридин-2-карбоксамидина (366 мг, 2,67 ммоль) и N,N-диметиламинометиленацетоацетата (495 мг, 2,76 ммоль) в этаноле (3 мл) и ДМФ (3 мл) перемешивают при температуре 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, для получения  (127 мг) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,47 (т, 3H), 2,95 (с, 3H), 4,50 (кв, 2H), 7,39 (м, H), 7,70 (кв, H), 8,36 (кв, H), 9,37 (с, H).
2
4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и хлорида натрия
Стадия 4. Раствор этилового эфира 4-метил-2-(-1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (123 мг, 0,48 ммоль) и гидроксида натрия (123 мг, 3,07 ммоль) в смеси MeOH/ТГФ/HO (3 мл, 1:1:1) перемешивают при температуре 65°C в течение 5 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 часов). Добавляют водный раствор 1н. HCl (3,07 мл). Полученный раствор концентрируют для получения  (313 мг), который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амида 4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
3
50
Стадия 5. Раствор 4-метил-2-(1-оксипиридин-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и хлорида натрия (313 мг), 3-метил-5-фториндол-1-иламина (78 мг, 0,48 ммоль), DIEA (92 мг, 0,71 ммоль) и HATU (217 мг, 0,57 ммоль) в безводном ДМФ (2,4 мл) перемешивают при температуре 150°C в течение 1 часа. ДМФ выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2,5-10% MeOH в ДХМ, для получения  (169 мг) в виде твердого вещества. МС: 378 (M+H); H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ = 1,52 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 7,02 (т, H), 7,18 (с, H), 7,25 (д, H), 7,35 (кв, H), 7,62-7,80 (м, 2H), 7,85 (дд, H), 8,48 (д, H), 9,21 (с, H). IC=851,5 нМ.
Пример 226
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-дифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-дифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 158, стадия 4, но заменяя 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-дифторметилфенил)-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 397 (M+H); H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,27 (с, 3H), 7,04 (дт, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,34-7,44 (м, 2H), 7,73-7,85 (м, 2H), 8,66 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 9,45 (с, 2H). IC=17 нМ.
Пример 227
(5-Фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
1
6
50
В соответствии с методами, аналогичными описанным в примере 158, стадия 4, но заменяя 2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту на 2-(3-трифторметилфенил)-2-илпиримидин-5-карбоновую кислоту, получают . МС: 415 (M+H). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 2,27 (с, 3H), 7,04 (дт, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,34-7,44 (м, 2H), 7,86 (т, 1H), 8,00-8,02 (м, 1H), 8,75-8,79 (м, 2H), 9,47 (с, 2H). IC=262 нМ.
Следуя процедурам, аналогичным описанным в приведенных выше примерах, можно приготовить следующие соединения:
(4-бензилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пиперазин-1-ил амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-(2-метилтиазол-4-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-карбонил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 4-[(2-фенилпиримидин-5-карбонил)амино]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
морфолин-4-иламид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
индол-1-иламид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(4-метоксипиперидин-1-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метилиндол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)амид 2-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)амид 2-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-{[2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбонил]амино}-3-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты,
[5-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)индол-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
N'-[2-(3-фтор)фенилпиримидин-5-карбонил]гидразид N-метил-N-(5-фтор)индол-3-илсульфонила,
[5-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)индол-1-ил]амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-b]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[2,3-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
пирроло[3,2-c]пиридин-1-иламид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-хлортиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фтор-3-метилиндол-1-ил)амид 2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(2-метил-3-оксо-2,3-дигидроиндазол-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-фториндол-1-ил)амид)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
6-(4-хлортиазол-2-ил)-2-метил-N-пирроло[2,3-c]пиридин-1-илникотинамид,
(5-метил-4-оксо-4,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]амид 4-метил-[2,2']бипиримидинил-5-карбоновой кислоты,
(5-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(5-дифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2-дифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
[3-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]амид 2-(3-фторфенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 2-(4-хлортиазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты или
(3-дифторметилиндол-1-ил)амид 4-метил-2-тиазол-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,
ПРОТОКОЛЫ АНАЛИЗА «IN VITRO» ДЛЯ ИДЕНТИФИКАЦИИ ИНГИБИТОРОВ ГЕМАТОПОЭТИЧЕСКОЙ PGD2 СИНТАЗЫ
Соединения настоящего изобретения могут быть протестированы на активность ферментативного ингибирования PGD2 синтазы в соответствии с одним из приведенных ниже методов анализа.
Метод анализа 1: Анализ поляризации флуоресценции
Как описано в публикации PCT WO 2004/016223, пример II.
Метод анализа 2: Метод иммуноферментного анализа (ИФА)
I. Аналитические растворы
2
4
2
4
a. Приготовление буфера 0,1M KHPO/KHPO (pH 7,4)
2
4
2
4
Приготовить 0,1M KHPO из 1M KHPO (Sigma, кат. № P-8709)
2
4
2
4
Приготовить 0,1M KHPO из порошка KHPO (Fisher, BP363-500)
2
4
2
4
Смешать 0,1M KHPO с 0,1M KHPO, чтобы скорректировать pH до 7,4.
b) Приготовление 0,5% γ-глобулина
2
4
2
4
Добавить 0,1 г γ-глобулина (Sigma, кат. № G-5009) к 20 мл буфера 0,1M KHPO/KHPO (pH 7,4) и приготовить аликвоты в 1-мл/пробирках и хранить их при -80°C.
с) Приготовление 100 мМ GSH
2
4
2
4
Добавить 307 мг GSH (Sigma, кат. № G-6529) к 10 мл буфера 0,1M KHPO/KHPO (pH 7,4) и хранить при -80°C.
d) Приготовление реакционного буфера:
2
4
2
4
198 мл буфера 0,1M KHPO/KHPO (pH 7,4)
2 мМ GSH - Готовится из 100 мМ GSH
0,4 г глицерина
2 мл 0,5% γ-глобулина
2
4
2
4
Добавить 0,4 г глицерина и 2 мл 0,5% γ-глобулина к 198 мл буфера 0,1M KHPO/ KHPO(pH 7,4).
Добавить 0,4 мл 100 мМ GSH к 19,6 мл реакционного буфера перед анализом (достаточно для двух 96-ячеечных планшетов).
2
2
e) Приготовление стоп-раствора FeCl/лимонная кислота: (8 мг/мл FeCl, 0,1M лимонной кислоты)
2
Добавить 40 мг свежеприготовленного FeCl (IGN, кат. № 158046) к 5 мл 0,1M лимонной кислоты (Sigma, кат. № C0759).
f) Приготовление реагента MOX:
2
10% EtOH - Добавить 1 мл EtOH к 9 мл сверхчистой HO
Растворить 0,1 г метоксиламина (Cayman, кат. № 400036/) в 10% EtOH (10 мл).
Добавить 0,82 г ацетата натрия (Cayman, кат. № 400037) к раствору MOX и растворить.
II. Материалы и методы
Диметилсульфоксид (ДМСО; Sigma; № кат. D2650)
Набор для экспресс-ИФА простагландин D2-MOX (Caymen Chemical, № кат. 500151)
Перед анализом охладить 10 мл ацетона в полипропиленовых пробирках и пустых 96-ячеечных планшетах на льду. Все процедуры, кроме растворения соединений, выполняются на льду.
III. Разбавление соединения
1. Разбавление соединения в ДМСО
Объем исходных растворов ДМСО (мкл)
ДМСО (мкл)
Концентрация соединения (мМ)
4 мкл 10 мМ
6 мкл
4
3 мкл 4 мМ
6 мкл
1,3333
3 мкл 1,33 мМ
6 мкл
0,4444
3 мкл 0,44 мМ
6 мкл
0,1481
3 мкл 0,148 мМ
6 мкл
0,0494
3 мкл 0,049 мМ
6 мкл
0,0165
3 мкл 0,016 мМ
6 мкл
0,0055
2. Разбавить 2 мкл каждой из указанных выше концентраций соединения реакционным буфером до 38 мкл в 96-ячеечных планшетах и перемешать.
IV. Приготовление растворов фермента и субстрата
1. Приготовление 0,39 нг/мкл раствора фермента (0,35 нг/мкл на конечном этапе после добавления соединения).
Смешать 4 мкл 4 мг/мл человеческой h-PGDS с 396 мкл реакционного буфера (чтобы получить концентрацию фермента 40 мкг/мл). Добавить 46,8 мкл 40 мкг/мл h-PGDS к 4,753 мл реакционного буфера, чтобы получить суммарный объем 4,8 мл.
2. Приготовление раствора субстрата (PGH2): Добавить 0,375 мл 0,1 мг/мл PGH2 к 1,625 мл ацетона.
V. Ферментативная реакция:
1. Добавить 60 мкл раствора фермента к ячейке соединения и положительного контроля (без соединения) в полипропиленовый планшет с U-образным дном на льду.
2. Добавить 60 мкл реакционного буфера и 6,6 мкл 5% ДМСО в реакционном буфере в ячейки с отрицательным контролем в планшете.
3. Добавить 6,6 мкл разбавленного соединения в реакционном буфере к ячейкам соединения и перемешать.
4. Добавить 6,6 мкл 5% ДМСО в реакционном буфере к ячейке положительного контроля.
5. Инкубировать планшет на льду по крайней мере 30 мин.
6. Добавить 20 мкл раствора субстрата (PGH2) к соединению, ячейкам положительного и отрицательного контроля в 96-ячеечном планшете с U-образным дном на льду.
7. Высушить планшет в холодной комнате примерно 25-28 мин.
8. Добавить пипеткой 45 мкл раствора фермента (выше) в 96-ячеечные планшеты с высушенной PGH2 и перемешать 3 раза. Инкубировать на льду 1 мин.
2
9. Добавить 45 мкл раствора FeCl в каждую ячейку и перемешать.
10. Добавить 90 мкл раствора MOX и перемешать.
11. Инкубировать 30 мин при 60°C.
12. Разбавить образцы 2500X буфером ИФА.
VI. Анализ ИФА
Провести анализ в соответствии с процедурой для набора ИФА, предоставленного Cayman. Общий уровень PGD2 (пг/мл) определяют в образцах с помощью набора ИФА (Caymen Chemical, кат. № 500151).
Рассчитать количество PGD2, как показано ниже.
Расчетный % положительного контроля в соответствии с приведенным ниже уравнением:
% Положительного контроля= (значение соединения - отрицательный контроль)/(положительное значение-значение отрицательного контроля) × 100.
% Положительного контроля =
<u>(значение соединения - отрицательный контроль</u>)
× 100
(Положительное значение - значение отрицательного контроля)
Значение соединения = уровень PGD2 (пкг/мл), полученный из стандартной кривой в анализе ИФА для образцов с соединением.
Значение отрицательного контроля = уровень PGD2 (пг/мл), полученный из стандартной кривой в анализе ИФА для образцов без фермента.
Значение положительного контроля = уровень PGD2 (пг/мл), полученный из стандартной кривой в анализе ИФА для образцов с ферментом, но без соединения.
50
50
IC определяют подгонкой в программе Excel, чтобы получить значение x при y=1/2Ymax с использованием логистической 4-параметрической модели для кривых IC.
Результаты
50
Соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают 50%-ное ингибирование при анализе поляризации флуоресценции или анализе ИФА при концентрациях в диапазоне от примерно 1 наномоля до примерно 30 микромолей, в частности от примерно 1 наномоля до примерно 1 микромоля и, более конкретно, от примерно 1 наномоля до примерно 100 наномолей. IC, полученные при анализе ИФА для некоторых примеров, приведены в конце каждого из таких примеров.
Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах, не искажая сущности изобретения или его основных характеристик.