ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНЪЕКЦИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ТИЛОРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ДЕСТРУКТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ С ПРИЗНАКАМИ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
PHARMACEUTICAL INJECTION COMPOSITION ON BASIS OF TILORONE FOR TREATMENT OF PURULENT-DESTRUCTIVE PROCESSES WITH SIGNS OF IMMUNE INSUFFICIENCY

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи, слизистых оболочек и др., особенно при глубоком подкожном расположении очагов поражения с клинико-лабораторными признаками иммунной недостаточности, например, таких как хронические рецидивирующие фурункулезы, герпетические поражения кожи и слизистых, атопический дерматит, осложненный бактериально-грибковыми поражениями, трофические язвы, послеоперационное нагноение ран, для ускорения заживления.
Интенсивность инфекционного процесса зависит от количества и вирулентности возбудителя, состояния естественных барьеров и от резистентности микроорганизма. Восприимчивость для большинства инфекций является индивидуальной и обычно обусловлена недостаточностью иммунитета. Инфекционный фактор занимает ведущее место в патогенезе таких распространенных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, как угревая болезнь, фурункул, карбункул, импетиго, абсцесс, флегмона и др.
Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, возникают у людей с дефицитами в системе иммунитета, когда для этого достаточно небольшой дозы микроорганизмов, не инфицирующих людей с нормальной системой иммунитета. Равновесие между макро- и микроорганизмом может быть нарушено как экзогенными, так и эндогенными факторами (нарушение деятельности нейроэндокринной системы, иммунодефицит, истощение механизмов адаптации организма, сопутствующая хроническая патология и др.). Несостоятельность иммунного ответа организма на инфекционный фактор влечет за собой хронизацию инфекционного процесса.
Степень патогенности микроорганизмов является индивидуальной и определяет различную активность иммунного ответа организма на них. Она связана со способностью прикрепляться к чувствительным клеткам (адгезией), размножаться на их поверхности, проникать в эти клетки или подлежащие ткани, преодолевать неспецифические и специфические факторы иммунитета, оказывать иммунодепрессивное действие (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей». www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).
Воспалительные заболевания кожи являются одними из наиболее частых патологий в дерматовенерологии. Это обусловлено пограничным расположением кожи, что ведет к контакту и взаимодействию с разнообразными экзогенными факторами. Воздействие биологического фактора (микроорганизмов) на кожу практически постоянное. Микроорганизмы, находящиеся на поверхности кожи, при соответствующих условиях могут проникать в дерму, депонируясь в структурных единицах лимфатической системы и принимая активное участие в формировании токсико-аллергического компонента в сложной системе развития различных патологических состояний дерматологического профиля.
Активизированная сапрофитовая микрофлора кожи во время развития дерматопатологических процессов оказывает существенное влияние на развитие и течение основного кожного заболевания. Многие медикаментозные препараты местного и системного применения, используемые при лечении дерматозов, угнетают реактивность и иммунную защиту организма, усиливая вирулентность и активность сапрофитовых микроорганизмов. Резидентная микрофлора начинает принимать активное участие в качестве фонового или болезнетворного фактора, который оказывает существенное влияние на развитие и течение многих заболеваний («Оценка эффективности препарата Фузидерм при гнойничковых инфекциях кожи и угревой болезни», www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/fuziderm-preparat/).
В дерме кожи и в слизистых оболочках находится сеть лимфатических и кровеносных сосудов, сосредоточены клетки иммунной системы (Т- и В-лимфоцититы, дендридовые клетки, естественные киллеры и др.), что обеспечивает участие кожи и слизистых оболочек в иммунном ответе. При воспалении, особенно при гнойно-деструктивных процессах, развивается выраженный отек, область поражения инфильтруется нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, в них накапливаются свободные радикалы и другие токсические продукты обмена, которые еще более усиливают деструкцию. В этих условиях крайне затруднен доступ лекарственных препаратов к воспалительным очагам при их пероральном применении, а при глубоком расположении очагов поражения - при наружном и местном применении.
Интерфероны (альфа, бета и гамма) защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).
Экзогенные интерфероны имеют недостатки - аллергенность, токсичность, высокую цену.
Альтернативным путем, лишенным недостатков, присущих экзогенному интерферону, является стимуляция синтеза в организме собственных (эндогенных) интерферонов. Она осуществляется с помощью препаратов-интерфероногенов (www.provisor.com.ua/arhive/2000/N20/cyclopheron.htm).
Известны иммуномодулирующие инъекционные препараты на основе низкомолекулярных синтетических пептидов, обладающих иммунорегуляторными свойствами, например, таких как тимоген, имунофан, глутоксим, тималин, тактивин и др. Данные препараты имеют низкую эффективность из-за быстрого разрушения низкомолекулярных пептидов в организме. Время их жизни в организме составляет несколько минут (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).
Известен иммуномодулирующий препарат полиоксидоний, выпускаемый в виде лиофилизированной массы, которую для приготовления инъекционного раствора растворяют непосредственно перед инъекцией в изотоническом растворе натрия хлорида или воды для инъекций. Для внутривенного (капельного) введения массу полиоксидония растворяют 2-3 мл изотонического раствора натрия хлорида, гемодеза, реополиглюкина или глюкозы, стерильно переносят во флаконы с указанными растворами объемом 100-400 мл. Данный инъекционный раствор хранению не подлежит (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).
Процесс приготовления инъекционной формы перед лечебными процедурами требует тщательного соблюдения стерильности и дозировки, а также их контроля, что усложняет лечебный процесс и может приводить к врачебным ошибкам. Кроме того, данный препарат не обладает местноанестезирующим действием.
Известен препарат меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишениями препарата является Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета-, и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.
В виде 12,5% (0,125 г/мл) водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения циклоферон применяется при лечении ВИЧ-инфекции, нейровирусной инфекции (серозного менингита клещевой природы, рассеянного склероза, арахноидита), вирусного гепатита (A, B, C, D), ЦМВ- и герпетических инфекций, гриппа, ОРВИ, иммунодефицитных состояний (послеоперационный период, ожоги, бронхит, пневмония и др.), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, спондилеза, кожных болезней (атонического дерматита, экземы, дерматоза, вирусных папиллом) (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84ba86b). В состав 12,5% раствора входят 125 мг метилглюкамина акридонацетата (1 ампула - 250 мг), вода для инъекций до 1 мл. Выпускается в виде ампул по 2 мл (www.znaharka.ru/index.php?productID=59289).
Препарат совместим со всеми лекарственными средствами, в том числе с антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата. www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b). Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).
Известен один из самых мощных индукторов эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде преорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41ba48ba44ba43b, и «Лавомакс», Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b). Он применяется при лечении вирусных гепатитов А, В, С; герпической и ЦМВ-инфекции, комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянного склероза, лейкоэнцефалита, увеоэнцефалита), хламедийных инфекций урогенитального и респираторного тракта, профилактики гриппа и др. ОРВИ.
Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник-печень-кровь через 4-24 часа.
Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов (в т.ч. цитомегаловирусов). (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).
После перорального приема тилорон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При пероральном приеме его биодоступность составляет 60%. Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и с мочой (9%) с периодом полувыведения 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm).
Тилорон, являясь модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом, перорально используется при вторичной профилактике рассеянного склероза (В.И.Головкин и др. «Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарат амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта», //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).
Тилорон перорально применяется при комплексной терапии клещевого энцефалита (В.Тарасов. «Клещевой энцефалит». Медицинская газета №34, 2003 г., www.neuronet.ru/bibliot/b001/mg34_03.html).
Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов.
Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции.
Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).
Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua).
Тилорон легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С) (Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0416-4243-03), что делает его перспективным для применения в инъекционных препаратах.
Однако в настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде инъекционных лекарственных форм для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения, содержащие в качестве активного вещества тилорон.
Задачей предлагаемого изобретения является создание инъекционных фармацевтических препаратов для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона.
Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения известного активного вещества - тилорон, восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком расположении очагов поражения, снижение вторичного некроза тканей на пораженных участках, купирование воспалительных реакций, обеспечение местноанестезирующего эффекта, ускорение заживления.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический инъекционный препарат, содержащий в качестве активного вещества низкомолекулярный индуктор интерферона и растворитель, который в качестве низкомолекулярного индуктора интерферона содержит тилорон, например, при следующем соотношении компонентов мас.%:
тилорон
0,001-10,000
растворитель
остальное
При этом в качестве растворителя предложена термостойкая эмульсия перфторорганических соединений для инъекционного применения или ее смесь с гидрофильным осмолярным раствором, например изотоническим раствором хлорида натрия, при их количественном соотношении в составе препарата, мас.%:
тилорон
0,001-10,0
эмульсия перфторорганических соединений
5,0-90,0
изотонический раствор натрия хлорида
остальное
Для обеспечения местной анестезии в состав препарат введен анестетик, например новокаин при содержании его в препарате от 0,25 до 5,00 мас.%.
При разрушении живых клеток (например, при гнойно-деструктивных процессах) из клеток выделяются вещества, стимулирующие в первую очередь местную иммунную систему (Т-лимфоциты), активируя расположенные рядом с повреждением макрофаги, которые в свою очередь синтезируют и выбрасывают в окружающее пространство разнообразные стимуляторы клеточного деления, способствуя ликвидации нарушения клеточной системы (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000 г., www.golkom.ru/book/48_1.htm).
Для восстановления иммунной функции кожи и слизистой оболочки может быть использован при подкожном или внутримышечном применении низкомолекулярный индуктор интерферона - тилорон. В виде инъекционного препарата для подкожного или внутримышечного введения он может применяться для местной терапии в дерматологии при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и мягких тканей, таких как рецидивирующие фурункулезы, акне вульгарис, ожоги, длительно незаживающие раны мягких тканей, и др., особенно при глубоко подкожном расположении очагов поражения. Кроме того, перспективно его использование в виде препаратов для местного применения в аллергологии и иммунологии при комплексном лечении аллергодерматозов, особенно ассоциированных с грибковой и герпетической инфекцией.
При местном воздействии тилорон повышает экспрессию на мембранах клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса 1 и класса 2 (HLA-DR), увеличивает количество и повышает активность NK-клеток, вызывает целенаправленную поляризацию Th0→Th1, модулирует воспалительную реакцию, в зависимости от фазы воспаления, позитивно влияет на состояние местного иммунитета, обладает прямым и опосредованным действием на вирусы, внутриклеточные бактерии, грибы.
Для обеспечения местной анестезии очага поражения в ткань, окружающую очаг поражения и содержащую нервные проводники, иннервирующие область гнойно-деструктивного процесса, вводится местный анестетик (проводниковый метод местного обезболивания). Местная инфильтрационная анестезия в случае гнойно-деструктивного поражения противопоказана, так как пропитывание анестетиком воспаленных тканей очень болезненно и способствует распространению инфекции (www.destreferat.ru/referat-65155.html).
Для обеспечения стимулирующего влияние на метаболические процессы живой клетки (активации окислительно-восстановительных, гидролитических реакций, синтеза нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.), быстрой детоксикации, подавления воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток в предложенном препарате в качестве растворителя используется эмульсия перфторорганических соединений.
Инъекционный препарат для подкожного и внутримышечного применения, содержащий тилорон, анестетик и растворитель в виде эмульсии перфторуглеродных соединеий или ее смесь с гидрофильным осмолярным раствором, вводится подкожно или внутримышечно вокруг воспаленных тканей очага поражения для обеспечения быстрого и эффективного транспорта активного вещества к клеткам, ответственным за стимулирование местного иммунитета и восстановления иммунных свойств тканей в зоне очага поражения, в том числе с глубоким подкожным расположением, а также обеспечения местного обезболивания.
Тилорон, являясь стабильным растворенным в гидрофильном растворителе низкомолекулярным веществом (молекулярная масса 483,5), при подкожном и внутримышечном применении легко проникает вглубь тканей.
Тилорон, обладающий антиоксидантными свойствами, проникает в пораженные ткани из гидрофильного раствора, снижая вторичный некроз тканей в окружности очага поражения.
При внутривенном введении тилорон быстро разносится кровотоком по всему организму и легко проникает в органы и ткани, стимулируя клетки, индуцирующие интерферон.
Известно, что эмульсии перфторорганических соединений для внутривенного введения, типа перфторан, использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. «Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции». Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: БИ, 1985 г. - стр.12-13).
Экспериментальные исследования показали, что перфторуглеродные соединения обладают мембранным действием и оказывают стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активируют окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.). Контакт перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток. Получен положительный эффект при накожном применении перфторуглеродных соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофичесими язвами, герпесом, акне, пиодермией. Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратм (Умеров Ж.Г., Филиппов Е.А. «Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней». IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991, стр.354). Перфторуглероды с газотранспортными свойствами стимулируют ранозаживление и/или улучшают обмен веществ в покровных тканях, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, А61К 33/16, 1995.04.20).
Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (например, патент RU №2088217, А61К 9/10, 1997.08.27), которые могут храниться при комнатной температуре не менее 1 года.
Эмульсии перфторорганических соединений легко разбавляются гидрофильными осмолярными водными солевыми растворами. В чистом виде или в смеси с гидрофильными осмолярными водными солевыми растворами эмульсии перфторорганических соединений могут использоваться в качестве растворителя для тилорона в инъекционных препаратах.
Разбавление эмульсий перфторорганических соединений гидрофильными осмолярными водными растворами, например 0,9% изотоническим раствором хлорида натрия, снижает стоимость препарата (так как концентрированные эмульсии перфторорганических соединений имеют высокую стоимость), а также увеличивает проникающую способность препарата в ткани за счет гиперосмолярных свойств гидрофильных солевых растворов.
Изотонический раствор натрия хлорида в концентрации 0,9% выпускается промышленно и применяется в качестве дезинтоксикационного средства, для растворения лекарственных препаратов и др. (www.recipe.ru).
Новокаин (неокаин, панкаин, прокаин) - наименее токсичный препарат с большой широтой терапевтического действия. Применяется для различных видов местного обезболивания в виде 0,25%-5,00% раствора (www.destreferat.ru/referat-65155.html).
Гидрофильный водный солевой растворитель эффективно транспортирует активное вещество - тилорон - в область гнойно-деструктивного поражения за счет своих осмолярных свойств.
Низкомолекулярный индуктор интерферона (синтетический иммуномодулятор) - тилорон в предлагаемом фармацевтическом инъекционном препарате для подкожного и внутримышечного применения восстанавливает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, что способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений, особенно при их глубоком подкожном расположении, повышает резистентность организма к кожным заболеваниям и заболеваниям слизистой оболочки за счет подавления вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Антиоксидантные свойства тилорона позволяют ускорять заживление за счет снижения некроза тканей. Эмульсия перфторорганических соединений также ускоряет заживление, снижая ацидоз пораженных тканей. Анестетики обеспечивают местное обезболивание.
При внутривенном применении тилорон восстанавливает общий иммунитет организма.
Возможность реализации предложенного инъекционного лекарственного препарата подтверждается следующими примерами, но не исчерпываются ими.
Пример 1.
Получение инъекционного лекарственного препарата на основе тилорона и эмульсии перфторорганических соединений реализовывают по следующей схеме:
1. Взвешивают компоненты (порошки) в необходимом количестве.
2. Отмеряют необходимый объем термостойкой эмульсии перфторорганических соединений.
3. Компоненты засыпают в эмульсию и растворяют их, поддерживая температуру при растворении не более +60°С.
4. Приготовленный раствор очищают от механических примесей, фильтруя через систему фильтров с финальным фильтром, имеющим диаметр пор не менее 0,45 мкм.
5. После фильтрации раствор разливают в стерильные ампулы объемом 2 мл, ампулы запаивают и проверяют на герметичность.
6. После чего ампулы помещают в автоклав и дополнительно стерилизуют в течение 30 минут при температуре +121°С.
Все операции по подготовке раствора, его фильтрации и ампулированию проводят в асептических условиях в соответствии с требованиями к производству инъекционных растворов.
Стерильность раствора тилорона в ампулах проверяют по методике, изложенной в Государственной фармакопее (ГФ) XI, вып.2, стр.187.
рН раствора тилорона измеряют потенциометрически по ГФ XI, вып.1, стр.113.
По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 0,1%-ным водным раствором тилорона приведенного состава.
Состав препарата одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты
Количество
Тилорон (масса, г)
от 0,0018 до 0,0022
Эмульсия перфторорганических соединений (объем, мл)
остальное до 2,15-2,25 мл
При изготовлении и контрольном хранении в течение 28 месяцев 1000 штук ампул с 0,1%-ным раствором тилорона брака по показателям рН, прозрачность, стерильность выявлено не было.
Пример 2. Получение инъекционного 1% лекарственного препарата на основе тилорона, эмульсии перфторорганических соединений и 0,9% изотонического раствора хлорида натрия реализовывают по следующей схеме: первые 4 стадии проводят, как описано в Примере 1, растворяя тилорон в изотоническом растворе, затем осуществляют следующие стадии.
5. После предварительной фильтрации раствор тилорона в изотоническом растворе стерилизуют, фильтруя его при комнатной температуре последовательно через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, а затем через фильтр с диаметром пор 0,1 мкм.
6. После стерилизующей фильтрации в раствор добавляют стерильную эмульсию перфторорганических соединений в количестве, необходимом для обеспечения концентрации тилорона в растворе 1%.
7. После стерильной гомогенизации смесь разливают в стерильные ампулы объемом 2 мл, ампулы запаивают и проверяют на герметичность.
8. После чего ампулы помещают в автоклав и дополнительно стерилизуют в течение 30 минут при температуре +121°С.
Все операции по подготовке раствора, его фильтрации и ампулированию проводят в асептических условиях в соответствии с требованиями к производству инъекционных растворов.
Стерильность раствора тилорона в ампулах проверяют по методике, изложенной в Государственной фармакопее (ГФ) XI, вып.2, стр.187.
рН раствора тилорона измеряют потенциометрически по ГФ XI, вып.1, стр.113.
По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 1%-ным раствором тилорона приведенного состава.
Состав одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты
Количество
Тилорон (масса, г)
от 0,018 до 0,022
Прокаин - новокаина основание (масса, г)
от 0,018 до 0,022
0,9% изотонический раствор натрия хлорида (объем, мл)
от 0,45 до 0,55
Эмульсия перфторорганических соединений (объем, мл)
остальное до 2,15-2,25
При изготовлении и контрольном хранении в течение 28 месяцев 1000 штук ампул с 1%-ным раствором тилорона брака по показателям рН, стерильность выявлено не было.
Терапевтическая активность тилорона в эмульсии перфторорганических соединений или ее смеси с водными солевыми растворами с присутствием анестетиков до настоящего времени не была известна и не следует из уровня техники.
Предлагаемый инъекционный препарат на базе тилорона, анестетика и термостойкой эмульсии перфторорганических соединений или ее смеси с водными солевыми растворами значительно расширяет область применения известного активного вещества - тилорона, обеспечивает восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи, а также слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком подкожном расположении очагов поражения, имеет высокую терапевтическую активность, купирует воспалительные реакций, снижает вторичный некроз тканей на пораженных участках, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, обеспечивает местное обезболивание, ускоряет заживление.
Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.
До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат тилорон известен с 1970 г. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).
Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармацевтический инъекционный препарат на основе тилорона имеет изобретательский уровень.
Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком подкожном расположении очагов поражения.
Предлагаемый фармацевтический инъекционный препарат для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения на основе тилорона может быть использован для промышленного серийного выпуска.