Научное обоснование вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья

it: Ф і

Редакционная статья

А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, В.К. Таточенко

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Научное обоснование вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья

Введение массовых программ вакцинопрофилактики в практику здравоохранения разделило во времени эпоху инфекционных заболеваний на до- и поствак-цинальную эру. На сегодняшний день очевидно — не существует более эффективных превентивных программ в медицине, чем вакцинопрофилактика: каждый рубль, вложенный в эту область медицины, оборачивается сбереженными финансовыми ресурсами, сохраненными годами полноценной жизни и сэкономленными средствами в здравоохранении. Следует напомнить, что вакцинация совершила невиданный скачок за последнее десятилетие, и, в настоящий момент, вышла из собственно инфекционной области — разрабатываются и внедряются вакцины для профилактики и лечения онкологических, аутоиммунных, аллергических, метаболических заболеваний, наркомании и прочее. Между тем, вакцинопрофилактика именно инфекционных заболеваний по-прежнему способна решать самые острые проблемы мирового и российского здравоохранения, предотвращая эпидемии туберкулеза, вирусных гепатитов, кишечных и респираторных инфекций. Невозможно говорить об успешной реализации демографических программ, об удвоении ВВП, о существенном увеличении продолжительности жизни населения без решения неотложных задач вакцинопрофилактики, создания конкурентного биотехнологического производства в РФ, гармонизации требований к регистрации и контролю применяемых вакцин, клиническим исследованиям их эффективности и безопасности в соответствии со взятыми на себя Россией международными обязательствами. Существенным фактором успеха данных мероприятий является четко сформулированная государственная политика в отношении вакцинопрофилактики. Одним из стратегических приоритетов государственной политики должна стать безопасность прививок — от стадии разработки и производства до поликлиники, где непосредственно осуществляется вакцинация. Результатом этого должно явиться доверие общества к вакцинации и институтам, ее осуществляющим. Еще одной компонентой, без которой успех профилактических программ невозможен, является государственная поддержка в СМИ идеи вакцинации — как основы здорового образа жизни, провозглашенного важнейшим приоритетом нашего общества.

К сожалению, анализируя сегодняшнюю ситуацию, приходится признать, что вокруг той универсальной профилактической технологии, каковой является вакцинация, до

сих пор существует множество мифов, развенчать которые должна прогрессивная медицинская общественность.

С самого момента рождения идеи профилактики инфекционных болезней с помощью вакцинации руководители российского государства оказывали ей активную поддержку. Так, по личной просьбе императрицы Екатерины II, Дженнер, осуществивший успешное оспопрививание, уже в 90-е гг. XVIII века прислал в Россию материал для широкого использования этой новой медицинской технологии. И сама императрица демонстрировала подданным эффективность и безопасность новой медицинской методики своим личным примером — в присутствии своих царедворцев она заставляла проводить оспопрививание не только себе, но и членам своей семьи.

Вообще истоки российской вакцинопрофилактики зарождались в том педиатрическом учреждении, правопреемником которого является наш Научный центр здоровья детей РАМН — в Московском Императорском воспитательном доме, созданном также по указу Екатерины II (рис. 1). Именно это учреждение в конце ХVШ —

Рис. 1. Указ Екатерины II

ИМЯННЫЛ У К А 3 ъ ЕЯ ИМПЕРАТОРСКАГО ВЕЛИЧЕСТВА,

ДАННЫМ НРАВИТКЛЬСТВУЮЩКМУ СКНАТУ Сентября 1 дня 1788 год». •)

Нимлтшмъ Нашему Сенату, кань приложенный при семъ Манифеста, такі, и при немъ конфирмованные Нами доклад-ь и планы о ностроеніи и учрежденін въ Москві Носпи-тательнаго Дома, во псемъ Нашемъ государств* тнененіем'ь обнародовать, и жалованную грамоту на правы и преимущества тому Дому, по Государственной Формі заготовя, къ Нашему нодіїисанію поднесть: а учрежденному оть Наеъ главному Попечителю объявить, ЧТоб'Ь ОНЪ СЪ І10МО1ЦІЮ ІІОЖІЄІО при* ступалъ къ начинанію сего Богоугоднаго діла.

Подлинный нодннсань Собетяешюю К я Величества рукою там: «ЕКАТЕРИНА.»

*) :>т»гь указі, in. Поли. Собр. Зяк. (ІТіі.'І г., .V 111Ю8) но нанечатанг, но въ п.цашяхъ Гснгральнаго Плана 17<»7, 1771 и 178'.) гг. 1и»м1щ'*нъ.

6

A.A. Baranov, L.S. Namazova-Baranova, V.K. Tatochenko

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Scientific justification for vaccination of children with health disturbances

Рис. 2. «Вид на Дом для подкидышей (Воспитательный дом) — Vue de la Maison des enphants trouves»

Рис. 3. Изданная в 1874 г. в Париже монография Ш. Мертенса «Traite de la peste (Лечение чумы)»

Рис. 4. Диссертация А.К. Устинова «К истории эпидемий древнего мира» Москва, 1894 г.

начале XIX века стало главным оспопрививательным Центром в России. С 1805 г. медицинскому персоналу нашего учреждения было предписано изготавливать и рассылать противооспенную вакцину по всей стране, производить оспопрививание всех обращающихся и обучать этому ремеслу всех желающих. Московский воспитательный дом также был первым учреждением, где начали в 1857 г. производить ревакцинацию оспы. Иными словами в недрах Московского воспитательного дома зародился первый в стране Центр иммунопрофилактики.

О том, какое значение имело это учреждение для жизни Москвы того времени можно судить по надписи на гравюре XVIII века, на которой общеизвестный вид на Кремль и Москву-реку обозначен как «Вид на Дом для подкидышей (Воспитательный дом) — Vue de la Maison des enphants trouvеs» (рис. 2). Кстати, первому воспитаннику Императорского воспитательного дома, получившему оспопрививание, дали имя Антона Вакцинова.

Первый главный врач детского госпиталя Московского Императорского воспитательного дома, французский профессор немецкого происхождения Шарль Мертенс, успешно предотвратил среди воспитанников эпидемию бушевавшей в Москве в 80-х гг. XVIII века чумы. Результаты этой борьбы, а также те противоэпидемические мероприятия, которые осуществлялись в учреждении и благодаря которым ни один из воспитанников или представителей работающего персонала от этой грозной болезни не умер, он

описал в изданной в 1874 г. в Париже монографии «Тга^е Се 1а рев1е (Лечение чумы)» (рис. 3).

Позже, в XIX веке, борьба с инфекциями, являющимися наиболее частой причиной смерти, а значит, и невысокой продолжительности жизни, вышла на новый уровень, обусловленный внедрением идей вакцинации в клиническую медицину. В своей диссертации «К истории эпидемий древнего мира», изданной в Москве в 1894 г., главный прозектор Московского Императорского воспитательного дома обобщил накопленные знания по закономерностям развития и возможностям предотвращения инфекционных болезней (рис. 4).

XX век был ознаменован расцветом вакцинопрофи-лактики: создавались все новые вакцины, изучался процесс формирования поствакцинального иммунитета, совершенствовались методики и техники вакцинации. Сотрудники инфекционного отделения Центра под руководством профессора А.И. Доброхотовой и члена-корреспондента АМН СССР С.Д. Носова как по старому адресу (ул. Солянка), так и переехав вместе со всем Центром в 1962 г. по новому адресу (Ломоносовский пр.), успешно решали острые вопросы профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней (рис. 5-6). В послевоенные годы внимание исследователей Центра было сосредоточено на борьбе с такими важнейшими инфекциями, как дифтерия, коклюш, корь. Успешному внедрению в педиатрию вакцинопрофилактики этих

Рис. 5-6. Обходы А.И. Доброхотовой и С.Д. Носова в инфекционной клинике

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

Редакционная статья

Рис. 7. Профессор А.А. Ефимова

Рис. 8. Дети, одними из первых в СССР привитые от кори

Рис. 9. Профессор В.К. Таточенко (ВОЗ), в первом ряду второй справа

инфекций способствовали исследования сотрудников инфекционной клиники В.П. Брагинской, Л.В. Ливановой,

А.Ф. Соколовой. Напомним, что инфекционное отделение — одно из старейших подразделений Центра, в котором изучение поствакцинальных осложнений было одним из основных научно-практических направлений работы на протяжении всего периода существования.

Сегодня Центр с гордостью может сказать о немалом вкладе в борьбу с туберкулезом у детей. Снижению распространенности этой грозной болезни, безусловно, способствовала разработка методов специфической профилактики. Методика применения внутрикожной вакцинации БЦЖ родилась в стенах Центра еще более полувека назад. Огромная работа профессора А.А. Ефимовой по быстрому внедрению в стране нового метода введения вакцины привела к существенному сокращению частоты нежелательных явлений и повышению эффективности специфической иммунопрофилактики (рис. 7). Монография А.А. Ефимовой «Специфическая профилактика туберкулеза у детей» обобщила связанные с этой проблемой достижения.

Центр явился и пионером в изучении способов вакцинации против кори: детальная разработка и апробация метода серопрофилактики кори обеспечила его внедрение в широкую педиатрическую практику. Сотрудники отделения (Соколова А.Ф., Алексина С.Г., Степаненкова Л.П., Ливанова Ю.В., Брагинская В.П.) были не только инициаторами, но и участниками всех этапов, через которые прошла коревая вакцинация, заняв ныне прочное место в Национальном календаре профилактических прививок (рис. 8). Без преувеличения можно сказать, что многие мероприятия системы, давшие резкое снижение смертности от этой ранее смертельно опасной болезни, были разработаны в инфекционной клинике Центра.

В результате многолетнего изучения различных вопросов вакцинопрофилактики был разработан оптимальный прививочный календарь, выработаны противопоказания к прививкам, принципы щадящей иммунизации детей, имеющих условные противопоказания к проведению вакцинации. Итоги этой большой работы описаны в монографии

В.П. Брагинской и А.Ф. Соколовой «Активная иммунизация. Профилактика поствакцинальных осложнений». Многочисленные научные труды, посвященные проблемам вакцинации, созданные под руководством и при непосредственном участии профессора, д.м.н., заслуженного деятеля науки, эксперта ВОЗ В.К. Таточенко, более 30 лет заведовавшего профильным отделением, внесли значительный вклад в становление отечественной вакцинопрофилактики (рис. 9). Под его руководством именно в нашем учреждении на базе Института педиатрии в начале 90-х гг. был создан первый в СССР прививочный центр, принципы работы которого послужили основой к созданию прививочных кабинетов в других городах страны. Позднее, в 2000 г., на базе Консультативнодиагностического центра НЦЗД РАМН был создан кабинет вакцинопрофилактики, в котором продолжали научную и практическую работу высококвалифицированные педиатры-вакцинологи с огромным стажем работы (к.м.н. Извольская З.А. и Алексина С.Г.). С 2007 г. кабинет преобразовался в отделение, получившее статус Центра семейной вакцинопрофилактики (в настоящее время заведует отделением к.м.н. Галицкая М.Г.).

В 2007 г. по решению Президиума РАМН и Роспотребнадзора на базе отделения был создан Федеральный центр по иммунопрофилактике детей с отклонениями в состоянии здоровья (рис. 10). И это не случайно, ведь с самого начала функционирования кабинета, а затем и отделения, большинство обратившихся детей имели те или иные отклонения в состоянии здоровья. А так как именно дети с различными заболеваниями больше всего нуждаются в защите от инфекционных болезней, специалисты-иммунологи Центра прививают их по индивидуальным схемам и графикам. В отделении был разработан алгоритм действия врача при обращении ребенка на вакцинацию, когда в сложных диагностических случаях бывают

8

задействованы ведущие специалисты и широчаишие диагностические возможности всего Центра. Благодаря такому подходу к проблеме вакцинации, дети, обратившиеся в отделение, и ранее имевшие даже длительный отвод от прививок, с успехом прививаются.

В настоящее время в Национальный календарь вакцинации РФ входят прививки от 10 болезней — туберкулеза, гепатита В, коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори, краснухи, паротита и гриппа. В то же время, Глобальный альянс по вакцинам и иммунизации (GAVI) ставит своей целью обеспечить защиту всех детей планеты от 14 инфекций: туберкулеза, гепатита В, коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори, краснухи, а также (вместо гриппа и паротита) — гемофильной инфекции типа Ь, менингококковой, пневмококковой и ротавирусной инфекций, японского энцефалита и желтой лихорадки (в отдельных регионах). В большинство же календарей стран европейского Союза, США, Канады, Австралии и т.д. входит 15-17 позиций: вакцинация против туберкулеза, гепатита В, коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори, краснухи, гемофильной инфекции типа Ь, менингококковой, пневмококковой, папилломавирусной, ветряночной и ротавирусной инфекций, гепатита А, гриппа, опоясывающего герпеса или клещевого энцефалита и др.

Конечно, в России достигнуты огромные результаты в борьбе с инфекционными болезнями по сравнению с довакцинальным периодом. Так, заболеваемость корью снизилась в 500 раз, эпидемическим паротитом — в 150, дифтерией — в 200, коклюшем — в 40, столбняком — в 50 раз. С 1997 г. не было ни одного случая полиомиелита, вызванного диким вирусом. В 2008 г. в стране зарегистрировано всего 27 случаев кори (в т.ч. 17 — завозные), что соответствует критерию ВОЗ по элиминации кори — менее 1 случая на 1 млн населения.

Однако, сегодня, наряду с огромными достижениями России в борьбе с инфекционными болезнями, высоким уровнем охвата профилактическими прививками детского населения, существует и заметное отставание, выражающееся в частности в недоиспользовании методов специфической иммунопрофилактики (отсутствие в Национальном календаре вакцинации против пневмококковой, папилломавирусной, гемефильной типа Ь, ветряночной, менингококковой инфекции и гепатита А). Есть и другие проблемы — отсутствие в Национальном календаре ревакцинации против коклюша детей дошкольного возраста, а также постоянные попытки перенести первую вакцинацию против гепатита В с первых дней жизни на возраст 3 месяцев. Не до конца развенчаны мифы о вреде вакцинации вообще и о невозможности вакцинации детей с теми или иными заболеваниями в частности. Очень стойкое заблуждение о том, что новые вакцины в календаре не нужны, там и так достаточно.

Все эти тезисы хотелось бы подробно прокомментировать.

1. О необходимости сохранения вакцинации против гепатита В всех новорожденных.

В настоящее время, согласно Приказу Минздрава России от 27.06.2001 «О Национальном календаре профилактических прививок и календаре прививок по эпидемическим показаниям» новорожденным детям в родильных домах делаются 2 прививки — от гепатита В и туберкулеза. Для того, чтобы решить вопрос о переносе одной из них на другие сроки, следует взвесить на основании проведенных исследований или анализа больших выборок:

а) факты, достоверно свидетельствующие о том, что их совместное применение как-то ухудшает состояние здоровья новорожденного;

Рис. 10. Приказ РАМН и Роспотребнадзора о создании Центра по иммунопрофилактике детей с отклонениями в состоянии здоровья, 2007 г.

б) факты, достоверно свидетельствующие о том, что их применение именно в эти сроки небезопасно;

в) последствия того, если эта прививка не будет сделана конкретно в этот срок (сколько новорожденных заболеют до момента того возраста, на который переносится вакцинация).

А. Мы не располагаем убедительными данными о том, что совместное применение вакцин против гепатита В и ТВС пло-хо переносится новорожденными детьми.

• Вакцинация против гепатита В и ТВС проводится новорожденным во всех европейских странах (кроме Великобритании и Франции, где прививку против туберкулеза перенесли на второе полугодие жизни).

• Вакцина против гепатита В применяется у новорожденных уже более 25 лет, общее число использованных доз намного превысило 100 000 000. В России накоплен также большой опыт такой вакцинации. Ни в отечественной, ни в мировой литературе не описано серьезных побочных явлений у новорожденных (ВОЗ, 2001). Вакцина вводится даже недоношенным детям (при глубокой недоношенности ее рекомендуется вводить вместе со специфическим иммуноглобулином). Противопоказанием к введению вакцины, помимо общих для всех вакцин (острые состояния), является лишь аллергия к пекарским дрожжам, не наблюдаемая у новорожденных.

Мнения о связи вакцинации против гепатита В с развитием кровоточивости не подтвердились (геморрагическая болезнь развилась у детей, не получивших витамин К при рождении, а не в связи с вакцинацией против гепатита В). Утверждения о том, что вакцина вызывает затяжную желтуху также не имеют под собой оснований, они были опровергнуты соответствующими исследованиями. Озабоченность в связи с наличием мертиолята в вакцине осталась в прошлом, у новорожденных теперь используют вакцины без мертиолята.

• Мнение о том, что совместная прививка против гепатита В и туберкулеза увеличивает число осложнений на вакцину БЦЖ высказывается давно, но она была опровергнута как в России (Г.С. Фролова, 1999), так и за рубежом. Анализ сообщений, поступивших в Центр осложнений БЦЖ Минздравсоцразвития РФ при НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, показывает, что после введения вакцинации новорожденных против гепатита В в 2002 г. число осложнений на БЦЖ практически не увеличилось (табл. 1).

Не было отмечено и роста числа осложнений в 56 регионах, где велся полный учет осложнений БЦЖ и о них сообщалось Центру: в 2002-2003 г. частота осложнений на 100 000 первично привитых составила 28,1 (Вундцеттель Н.Н., 2006), тогда как в 1995 г. она составляла 30,9 (Закирова Н.Р., 1998).

9

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

l_L

Таблица 1. Численность и структура осложнений вакцинации против туберкулеза*

Вид осложнения 2000 2001 2002 2003 2004 2005** 2006*** Всего

Язва 17 8 6 5 5 11 4 56-2,7

Инфильтрат 3 5 2 4 1 17 20 52-2,5

Хол. абсцесс 130 127 151 194 162 75 80 919-44,1

Лимфаденит 140 119 89 86 73 143 182 832-40,0

Кел. рубец 8 3 2 2 — 9 24-1,1

Остеит 13 15 28 35 26 19 59 195-9,4

Генер. БЦЖ 1 1 4 — — — 6-0,3

Итого 312 278 282 326 267 265 354 2084-100%

Примечание.

* По данным Центра осложнений БЦЖ-вакцинации Минздравсоцразвития РФ.

** Расчетные данные, основанные на анализе 196 сообщений.

*** Число сообщений, поступивших в ГИСК им. Л.А. Тарасевича — до проведения экспертизы и подтверждения диагноза осложнения.

я

ь

т

а

т

с

я

к

а

д

е

Р

Б. Мы располагаем сегодня фактами, достоверно свидетельствующими о том, что применение ВСG вакцины именно новорожденным небезопасно, тогда как для гепатита В этой закономерности не выявлено.

• БЦЖ-остеиты.

Согласно статистике заболеваемости костно-суставные поражения туберкулезной этиологии составляют 3-4% от общего числа случаев туберкулеза: 174 в 1999 г., 118 в 2000 г., 133 в 2001 г., 134 в 2002 г., 147 в 2003 г. и 130 в 2004 г., причем более 60% случаев (163 из 277 в 2003-2004 гг.) приходится на «изолированный туберкулез костей» у детей 0-2 летнего возраста, большинство которых с высокой вероятностью представляют собой БЦЖ-остеиты. Увеличение числа сообщений о БЦЖ-остеитах в 2006 г. (табл. 1) представляет собой, скорее всего, результат улучшения отчетности, а также правильной интерпретации природы остеитов. Именно на это было направлено положение Приказа МЗ РФ от 21 марта 2003 г. № 109, предписывавшего: «В случае невозможности верифицировать возбудителя к М. Воу1б BCG, диагноз поствакцинального осложнения устанавливают на основании комплексного обследования (клинического, рентгенологического, лабораторного)».

• Причины осложнений БЦЖ.

Мнение о связи осложнений БЦЖ с вакцинацией против гепатита В в периоде новорожденности опровергается и анализом причин осложнений. Так, за период 1998-2004 гг. 10% лимфаденитов и 38% холодных абсцессов развились у детей, получивших БЦЖ вне род-

дома (в поликлинике или больнице), тогда как там получают первую дозу БЦЖ не более 2% детей. Очевидна связь этих осложнений с ненадлежащей техникой прививок.

Не позволяют связать с введением вакцины гепатита В и причины возникновения гематогенных осложнений, а также части лимфаденитов, которые возникают при введении как БЦЖ, так и БЦЖ-М.

Практически все дети с генерализованными БЦЖ-итами и остеитами имеют иммунные нарушения. Для генерализованного БЦЖ-ита — это хроническая гранулематозная болезнь, гипер^М-синдром, тотальная комбинированная иммунная недостаточность. У детей с остеитами чаще выявляются менее тяжелые иммунные нарушения — снижение продукции интерферона-7, нарушения функциональной активности рецептора интерферона-7 или интерлейкина 12. Пациенты с осложнениями в виде лимфаденитов имеют менее тяжелые нарушения иммунной системы в системе интерферона-7 (табл. 2).

Эти данные совпадают с данными мировой литературы: ранее главной причиной остеитов считалась повышенная реактогенность вакцины, однако развитие иммунологии позволило выявлять такие дефекты, как частичную недостаточность интерферона-гамма, предрасполагающую к развитию процессов, вызываемых внутриклеточными возбудителями, в частности БЦЖ и нетуберкулезными микобактериями (Sasaki Y. et al., 2002). Это вводит не только генерализованный БЦЖ-ит, но и БЦЖ-остеиты (и, возможно, часть БЦЖ-лимфаденитов) в разряд трудно предотвратимых.

10

Таблица 2. Результаты иммунологического обследования детей с осложнениями БЦЖ

Иммунный дефект Генерализов. БЦЖ

ХГБ* 7 1 — 8

Гипер ^М-синдром 1 — — 1

ТКИН** 1 — — 1

Дефицит ^ у — 8 4 12

Нарушение активности рецептора:

— !РЫ у — 2 1 3

— ^ 12 — 2 5 7

Норма — 2 — 2

Примечание.

* — хроническая гранулематозная болезнь; ** — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность.

l_L

В. Мы располагаем фактами о том, что если прививка против гепатита В не будет сделана в родильном доме, то до 17-20 000 новорожденных заболеют до момента

3-месячного возраста, на который предлагается перенести вакцинацию. Фактически мы прогнозируем вспышку против гепатита В у новорожденных при таком подходе.

• В сложившейся эпидемиологической ситуации с распространенностью носительства HBsAg порядка 1-2% и выше оставлять новорожденных без прививки против гепатита В неприемлемо, поскольку даже небольшой процент ложноотрицательных исследований женщин на HBsAg приведет к вертикальному заражению значительного числа новорожденных.

ВОЗ указывает: «Хотя стратегия скрининга всех беременных женщин на HBsAg и вакцинации при рождении только детей, рожденных от таких матерей, может быть применена в областях с низкой эндемичностью ВГВ, она может быть лишь частично эффективной» (Weekly Epid. Rec 2004; 79:255).

Это было продемонстрировано в проведенном Союзом педиатров России в 2006 г. специальном исследовании в 4 крупных городах страны. В нем были повторно обследованы на HBsAg 1180 беременных женщин, из которых 98,63% были обследованы до родов (не обследовались до родов 15 женщин). Всего HBsAg был выявлен у 16 женщин, что дает цифру носительства 1,35% (0,9-1,67% в разных городах), из них:

— выявлен HBsAg из 15 женщин,

не обследованных до родов — 4

— выявлен HBsAg при обследовании

до родов — 7

— выявлен HBsAg из числа женщин

с отрицательным тестом до родов — 5 (лабораторная ошибка всего 0,5% по отношению ко всем обследованным до родов женщинам). Таким образом, даже при такой малой лабораторной ошибке прививки в возрасте 3 месяцев не смогут предупредить инфицирование почти у половины детей. Экстраполируя эти данные на 1 717 000 новорожденных в год, с учетом той же частоты носительства HBsAg (хотя, вероятно, она выше в ряде регионов) и той же лабораторной ошибки (хотя она, вероятно, выше за пределами больших городов) из числа новорожденных риска (1.35% = 23 180) ложноотрицательный рутинный тест будет получен у 17-20 000 матерей новорожденных, что сведет на нет результаты вакцинации.

• Неблагоприятный результат вакцинации против гепатита В, с началом в 2 месяца жизни детей, рожденных от HBsAg-негативных матерей, получен в США: ежегодно своевременно не прививаются против гепатита В около 2 тыс. детей от неидентифицирован-ных в пренатальном периоде матерей-носителей HBsAg. Новый Национальный календарь вакцинации США с 2006 г. предусматривает введение 1-й дозы вакцины против гепатита В при рождении всем детям, независимо от HBsAg-статуса матери.

• Вакцинация против гепатита В новорожденных не препятствует использованию комбинированных вакцин типа АКДС-ГВ: после введения 1-й дозы в роддоме, остальные 2 прививки (детям HBsAg-негативных матерей) проводят комбинированной вакциной в возрасте 3 и 6 мес. Иммуногенность подобных схем доказана.

Таким образом, становится очевидным, что не прививать от гепатита В в роддоме мы не можем, чтобы не получать к 3 месяцам их жизни 20-тысячную популяцию детей, больных гепатитом В.

С другой стороны, прививать в роддоме от ТВС мы можем только при условии полной уверенности в том, что данный ребенок не является иммунодефицитным, а это станет явным только ближе к году.

Какие могут быть пути снижения частоты осложнений БЦЖ-вакцинации в России?

Проводимое в России расширение использования вакцины БЦЖ-М, повышение охвата прививкой не привитых в роддоме недоношенных и больных новорожденных на втором этапе выхаживания, несомненно, будет способствовать снижению частоты осложнений. Однако эти меры вряд ли существенно сократят частоту генерализованных БЦЖ-итов и БЦЖ-остеитов, поскольку они в наибольшей степени связаны с отклонениями в иммунной системе новорожденных. Частота остеитов (порядка 1:10 000 первых доз вакцины, если суммировать диагностированные БЦЖ-остеиты и «изолированный туберкулез костей у детей до 2 лет») не приемлема и требует незамедлительного рассмотрения. Конечно, в сложившихся эпидемиологических условиях по туберкулезу речь о полной отмене вакцинации БЦЖ не стоит, однако следует изучить возможность переноса вакцинации БЦЖ на конец 1-го года жизни в более благополучных регионах и (или) группах населения; подобный исследовательский проект позволил бы в течение 1 года решить допустимость такого переноса. Обоснованием является то, что отсрочка с вакцинацией позволит в течение первого года жизни ребенка выявить первичный иммунодефицит по клиническим проявлениям и отвести его от прививки; за этот период произойдет, по крайней мере, у части детей с «поздним иммунологическом стартом» созревание иммунных механизмов, что предотвратит развитие осложнений. Такое решение недавно было принято во Франции.

2. Об актуальности введения в Национальный календарь бустерной вакцинации против коклюша детей дошкольного (и подросткового) возраста.

Известно, что наиболее частой причиной обращений больных к врачу (не только детей, но и взрослых) за амбулаторной помощью является кашель [1]. Жалобы на хронический кашель (длящийся более 2 недель) чаще всего приводят больных и в стационар. При этом у клиницистов возникает закономерный вопрос, действительно ли коклюш является редкой причиной хронического кашля у детей, или этот диагноз необходимо исключать на начальных стадиях диагностического процесса.

Согласно официальной статистике Минздрава, с введением вакцинации против коклюша-дифтерии-столбняка в начале 60-х гг. заболеваемость в стране резко снизилась (рис. 11 а). Однако даже на рубеже веков абсолютные цифры зарегистрированных заболевших продолжают оставаться на неоправданно высоком уровне (рис. 11 б). Что же касается незарегистрированных...

В 2004-2005 годах было проведено исследование (Russian Pertussis Study), целью которого было оценить распространенность коклюша среди детей с хроническим кашлем. Исследование проводилось в несколько этапов (рис. 12). На первом этапе был изучен вакцинальный статус у 1500 детей, проживающих в 5 разных регионах России (Москве, Санкт-Петербурге, Волгограде, Томске и Новокузнецке). Случайным образом было отобрано по 300 амбулаторных карт детей разного возраста в каждом из 5 регионов (по 100 для возрастных групп 2-4, 5-9 и 10-14 лет). Информация о сроках введения всех доз коклюшной вакцины, причинах отказа и/или прекращения вакцинации была перенесена в специально разработанную регистрационную форму. На втором этапе определялись серологические критерии для

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

l_L

Рис. 11 А, Б. Заболеваемость коклюшем

12

я

ь

т

а

т

с

я

к

а

д

е

CL

Рис. 12. Российское исследование коклюша (Russian Pertussis Study), 2004-2005 гг.

верификации диагноза коклюша. Были получены среднепопуляционные данные об уровне ^ антител к коклюшному токсину (аШт-РТ ^) в сыворотке крови у 360 здоровых детей, обратившихся за плановой амбулаторной медицинской помощью. И, наконец, на третьем этапе была оценена распространенность коклюша среди детей, обратившихся за медицинской помощью по поводу хронического/ длительного кашля в тех же 5 центрах России. В качестве верифицирующего критерия диагностики коклюша были использованы собственные серологические критерии. Бактериологические критерии постановки диагноза коклюш традиционно считаются высокоспецифичными, но недостаточно чувствительными. В связи с этим, все более широкое применение находят серологические критерии верификации этой болезни. Традиционно используемый метод парных сывороток (возрастание или снижение титра анти-РТ ^ антител в 4 и более раз при двукратном измерении с интервалом в 4-6 недель) имеет небольшое клиническое значение и используется нечасто. Ранее была доказана возможность верификации диагноза коклюш по

результатам однократного серологического тестирования [2]. При этом величина пограничного значения уровня анти-РТ ^ антител в сыворотке зависит от состава применяемых коклюшных вакцин, схем вакцинации, времени, прошедшего с момента введения последней дозы коклюшной вакцины и других факторов [3].

Итак, на первом этапе исследования был изучен вакцинальный статус у 1500 случайно отобранных детей из указанных выше регионов России. В зависимости от статуса первичной вакцинации все дети были отнесены к одной из трех групп: 1) вакцинированные в соответствии с Национальным календарем (первичная вакцинация в 3; 4,5 и 6 месяцев с интервалом между дозами в 4-11 недель; 2) вакцинированные с нарушением Национального календаря (интервал между введением доз вакцины > 12 недель); 3) частично вакцинированные/не вакцинированные (получившие < 2 доз АКДС-вакцины). В зависимости от наличия ревакцинирующей дозы дети были разделены на 2 подгруппы (получившие бустер и не получившие его) (рис. 13-14).

Рис. 13. Результаты I этапа исследования — вакцинальный статус детей 10-14, 5-9 и 2-4 лет

Рис. 14. Результаты I этапа исследования — охват ревакцинирующей дозой противококлюшной вакцинации детей 10-14, 5-9 и 2-4 лет

г-

5

О

0

1

0

2

о

§

<

Р

<

е

о;

§

Т

13

Рис. 15. Структура отказов/замены вакцины АКДС на бескоклюшную АДС-М

а

-А

Н

Л

н

о

ОС

X

(О

и

V

80 -| 70605040302010-

24

20

17

10-14 лет

Неврологические заболевания П Частые инфекции П Побочные эффекты П Нет данных

5-9 лет

2-4 гг

Аллергические состояния П Решение родителей П Другое

Выяснилось, что охват первичной вакцинацией АКДС существенно различается у детей 10-14, 5-9 и 2-4 лет (рис. 13). При этом отсутствие ревакцинирующей дозы было наиболее значимым среди детей старшей группы (рис. 14). Следует отметить, что среди отказов от вакцинации среди пациентов 10-14 лет наиболее часто указывались неврологические заболевания (в последующем изъятые из списка противопоказаний к вакцинации), а среди детей 5-9 и 2-4 лет достоверно увеличилось число отказов в связи с негативным решением родителей или без объяснения причины (рис. 15). При этом примерно у четверти детей вакцина АКДС была заменена на вакцину,

Рис. 16. Диагностическая значимость уровня противококлюшных антител

не содержащую коклюшного компонента. Что интересно, ни у одного из 1500 детей (даже не полностью или вовсе не привитых от коклюша) в медицинской документации не было зарегистрировано ни одного случая заболевания коклюшем, что представляется мало реальным!

На втором этапе исследования был проведено определение уровня анти-РТ ^ у 360 здоровых детей в возрасте от 2 до 14 лет. При тестировании были использованы образцы сыворотки крови, взятые у «практически здоровых» детей, обратившихся для проведения диспансерного осмотра или планового клинико-лабораторного обследования и сдавших образцы венозной крови на анализ (исследование проведено при одобрении Независимого Этического Комитета и с информированного согласия родителей). При этом у детей отсутствовали острые и клинически значимые хронические заболевания дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а последняя вакцинация против коклюша проводилась более чем за 6 месяцев до тестирования.

Установлено, что у подавляющего большинства детей уровень анти-РТ ^ в сыворотке находился в диапазоне от 10 до 80 МЕ/мл (рис. 16). При использовании пограничного значения, равного 150 МЕ/мл, процент ложноположительных значений составляет около 5%. Использование этого пограничного значения анти-РТ ^ (150 МЕ/мл) также рекомендовано компанией-производителем тест-систем [4].

На третьем, заключительном этапе исследования было проведено изучение распространенности коклюша среди детей 2-17 лет с хроническим кашлем. Это были дети, обратившиеся к пульмонологу или аллергологу по поводу кашля, длящегося > 14 дней, у которых на момент обращения к врачу отсутствовала лихорадка, а также другие, очевидные причины хронического кашля. То есть предварительно проведенное обследование исключило диагнозы пневмонии, бронхита, ринита, синусита, адено-идита, бронхиальной астмы и туберкулеза легких. Кроме

0

14

1_С

Таблица 3. Результаты серологической диагностики на коклюш

Центр Число больных Детей с коклюшем На основании 1-й пробы На основании изменения титра

Волгоград 40 8-20% 6 2

Новокузнецк 40 34-85% 24 10

Томск 40 10-25% 2 8

ВСЕГО 120 52-43% 32

того, никто из детей не принимал лекарств, способных вызвать хронический кашель (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и р-блокаторов). У родителей всех детей было получено письменное информированное согласие на взятие и серологическое исследование двух образцов сыворотки (с интервалом в 4 недели).

В качестве серологических критериев постановки диагноза «коклюш» использовали: 1) повышение уровня анти-РТ ^ > 150 МЕ/мл в первом образце крови; 2) возрастание или снижение уровня анти-РТ ^ в 4 и более раз при двукратном определении антител с интервалом в 4 недели. Проведенная серологическая диагностика у обследованных детей выявила в 43% случаев наличие коклюшной инфекции (табл. 3). При этом, в 61,5% случаев диагноз был поставлен до результатам однократного тестирования, у 38,5% — на основании существенного изменения титра анти-РТ ^ в парных сыворотках.

При изучении вакцинального статуса у детей с серологически подтвержденным коклюшем установлено (рис. 17), что в группе детей от 2 до 4 лет подавляющее число пациентов (6 из 7) не имели завершенного курса вакцинации (то есть получили 3 и менее доз вакцины, содержащей коклюшный компонент). 1 ребенок должен быть рассмотрен отдельно, ниже. У более старших детей (5-9 и 10-14 лет) коклюшем болели в равной степени дети, вакцинированные против коклюша и не получившие полного курса вакцинации, что, возможно, так как в среднем длительность противо-коклюшного иммунитета не превышает 5-9 лет.

Рис. 17. Вакцинальный статус детей с установленным диагнозом «коклюш»

2-4 года 5-9 лет 10-14 лет

Привитые 1 7 12

по календарю 1,9% 13,4% 23,1%

3 и менее 3 13 16

доз АКДС 9,3% 25% 30,7%

Каким могут быть возможные стратегии профилактики коклюша в свете всего вышеизложенного?

• Увеличение охвата курсом первичной вакцинации детей с сопутствующими заболеваниями, а также детей, родители которых опасаются применять цельноклеточные вакцины. В обоих случаях, это может быть достигнуто за счет более широкого применения бесклеточных вакцин в программах первичной иммунизации детей.

• Замена цельноклеточной коклюшной вакцины на бесклеточную при проведении ревакцинации детей против коклюша, дифтерии и столбняка в возрасте после 1 года, что уже сделано у детей в большинстве стран Европы и США [5]. В нашем центре мы также придерживаемся этой стратегии при введении

бустерной дозы детям старшего дошкольного возраста (по просьбе родителей).

• Возможное введение второй ревакцинирующей дозы вакцины против коклюша. Сроки введения второго бустера различаются в разных странах мира, он назначается в 4-6, 12-13, 15-17 лет. Вероятно, в России наиболее подходящим возрастом для проведения второй ревакцинации являются 6 лет, что позволит снизить заболеваемость коклюшем в возрастной группе от 6 до 12 лет. В дальнейшем, вероятно, надо будет вводить в 15-17 лет и вторую бустер-ную дозу для защиты от коклюша старших подростков и молодых взрослых.

3. Об эффективности и безопасности вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья.

Как указано выше, возможные схемы вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья и тяжелыми хроническими болезнями традиционно были в объективе научного интереса сотрудников нашего центра. Интересно, что по последней информации Американской академии педиатрии (www.aap.com). из 36 умерших от гриппа Н^1 детей были пациенты с тяжелой патологией — 22 страдали ДЦП, 10 имели хронические болезни респираторного тракта, 22% были дети 5 лет и старше, умершие от присоединившейся бактериальной инфекции (речь идет, прежде всего, о пневмококковой пневмонии). При этом, среди взрослых пациентов 60% также имеют факторы риска тяжелого течения Н^1 (среди которых 21% обусловлен астмой, а еще 11% тяжелых больных составляют беременные женщины).

В 2006 г. в нашем Центре было проведено научное исследование влияния вакцинации против гриппа на качество жизни детей с бронхиальной астмой (Эфендиева К.Е.). При исходном анкетировании пациентов (до вакцинации) по «Вопроснику оценки статуса здоровья детей» было выявлено характерное для пациентов, не имеющих контроля над БА, выраженное и статистически значимое снижение показателей, характеризующих физический и психосоциальный статусы пациентов по сравнению со среднепопуляционными значениями (р < 0,05). Показатели, характеризующие функционирование семьи — «семейная активность», «сплоченность семьи», — от среднепопуляционных значений достоверно не отличались. При анкетировании пациентов через 3 месяца после вакцинации и при достижении ими контроля над заболеванием было отмечено достоверное повышение показателей, характеризующих как физический, так и психосоциальный статусы пациентов. При анкетировании пациентов через

1 год при наличии длительного контроля над заболеванием достоверных различий в показателях качества жизни по сравнению с показателями, полученными при анкетировании через 3 месяца и при сравнении со среднепопуляционными нормами, отмечено не было (рис. 18).

При исходном анкетировании родителей показатели, характеризующие физический и психосоциальный статусы детей, также были достоверно ниже среднепопуляци-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

1_С

онных значений (р < 0,05). Кроме того, астма в сочетании с частыми ОРИ оказывала выраженное негативное влияние на функционирование семьи, что подтверждалось низкими показателями, характеризующими повседневную семейную активность, сплоченность семьи, эмоциональное состояние родителей и ограничение их свободного времени. При анкетировании родителей пациентов через 3 месяца после вакцинации отмечалось статистически достоверное повышение показателей, характери-

зующих физический и психосоциальный статусы детей по сравнению с исходными значениями (р < 0,05). При анкетировании родителей через 1 год было отмечено статистически достоверное повышение показателей, характеризующих функционирование семьи, а также было выявлено уменьшение эмоционального воздействия на родителей и отсутствие ограничения свободного времени по сравнению с результатами, полученными через 3 месяца (рис. 19).

Рис. 18. Улучшение качества жизни пациентов с астмой на фоне противогриппозной вакцинации по вопроснику С-^

а

.в

н

га

н

и

ОС

*

ш

о

о.

16

ф

Рис. 19. Улучшение качества жизни пациентов с астмой на фоне противогриппозной вакцинации

При оценке специфического КЖ детей по «Вопроснику оценки качества жизни у детей с бронхиальной астмой» исходно было выявлено выраженное влияние болезни на двигательную активность, в несколько меньшей степени на эмоциональную сферу, и в совокупности с имеющимися симптомами отмечалось снижение интегративного показателя «общее качество жизни». При оценке специфического качества жизни пациентов через 3 месяца лечения (после противогриппозной вакцинации) было установлено достоверное повышение всех показателей по сравнению с исходными значениями. При исследовании специфического качества жизни через 1 год выраженных различий в показателях выявлено не было (рис. 20).

Следующим исследованием в этом направлении была научная работа Галицкой М.Г. по вакцинации против гриппа детей (1245) здоровых (620) и с различными отклонениями в состоянии здоровья (625). При ретроспективном анализе тенденций противогриппозной вакцинации выявлено, что число детей с различными отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, вакцинируемых от гриппа, увеличивается из года в год (рис. 21). Так, если в 2000 г. число здоровых детей, вакцинируемых от гриппа, составляло 61,7%, а число детей с хрониче-

скими заболеваниями и отклонениями в состоянии здоровья — 38,3%, то к 2005 г. эти показатели практически сравнялись (49,8 и 50,2%, соответственно; рис. 21). Как видно из рис. 22, среди выявленной патологии на первом месте была аллергия. При анализе возрастной характеристики пациентов было отмечено, что среди детей, самой немногочисленной возрастной группой является группа 6-24 месяцев, которая составляет 10,4% от общего числа привитых детей. Несмотря на то, что именно в этом возрасте дети наиболее тяжело болеют гриппозной инфекцией, родители неохотно прививают своих детей в возрасте младше 2 лет. Тем не менее, в течение 5 лет прослеживается достоверно значимое (р < 0,05%) увеличения процента детей, прививаемых от гриппа в возрасте

6-24 месяцев. Если в первый год работы этот процент составлял 7,8%, то к 2005 году он повысился до 14,0%. При этом наиболее многочисленной возрастной группой, вакцинируемой от гриппа, являются школьники, которые составляют, в среднем, 49,7% от общего количества детей. В связи с тем, что при работе с пациентами делался акцент на проведение именно ежегодной вакцинации против гриппа, можно констатировать, что число детей, повторно обратившихся по поводу противогриппозной вакцинации, с каждым годом также растет (рис. 23). Так,

Рис. 20. Улучшение качества жизни пациентов с астмой на фоне противогриппозной вакцинации по вопроснику PAQLQ

Рис. 21. Динамика исходного состояния здоровья детей

им

Активность Симптомы Эмоции ОКЖ

I Исходные значения  Через 3 месяца  Через 1 год

г-

М

О

0

1

0

2

о

§

<

Р

<

е

о;

§

Т

Рис. 22. Распределение детей по нозологическим группам

Рис. 23. Процентное соотношение детей, привитых от гриппа впервые и повторно

17

6,3% 3,6%

Аллергические болезни

Болезни ЖКТ

Болезни нервной системы

Часто болеющие дети

Болезни почек и МВП

Редко встречающиеся болезни

2000 г. 2001 г. 2002 г. 2003 г. 2004 г. 2005 г.

Повторно вакцинируемые от гриппа

Впервые вакцинируемые от гриппа

1_С

если в 2000 г. большинство детей прививались от гриппа впервые (93,5%), то к 2005 году число впервые вакцинируемых от гриппа уменьшилось вдвое и составило 42,5%, а остальные 57,5% вакцинировались повторно.

Как видно из рис. 24, не выявлено достоверного отличия по частоте и выраженности местных прививочных реакций между группой здоровых детей и группами детей с различными хроническими заболеваниями и отклонениями в состоянии здоровья. При анализе общих реакций на противогриппозную вакцинацию также не было выявлено достоверного отличия (р > 0,05) по частоте и выраженности общих

реакций между группой здоровых детей и группами детей с хроническими заболеваниями и отклонениями в состоянии здоровья.

За 6 лет наблюдения за привитыми от гриппа детьми не было зафиксировано ни одного тяжелого нежелательного явления. Согласно последним литературным данным (Таточенко В.К., 1996 г.; Учайкин В.Ф., 2003 г.; Намазова Л.С., 2005), противогриппозная вакцинация влияет на заболеваемость не только гриппом, но и другими ОРИ. В исследовании представлено изменение заболеваемости ОРИ у детей в сезон после вакцинации по сравнению с предшествующим вакцинации сезоном (рис. 25, а, б).

Рис. 24. Частота общих и местных нежелательных явлений при проведении вакцинации от гриппа

а

.в

н

га

н

и

ОС

*

ш

о

о.

Рис. 25 А, Б. Изменение частоты (А) и длительности (Б) эпизодов ОРИ в следующий за вакцинацией год

10 і

2 -

Здоровые Часто болеющие С аллергическими С заболеваниями С заболеваниями С заболеваниями С редко

заболеваниями нервной системы почек и МВП ЖКТ встречающимися

заболеваниями

Частота ОРИ до вакцинации  Частота ОРИ после вакцинации

Здоовые Часто болеющие С аллергическими С заболеваниями С заболеваниями С заболеваниями С редко

заболеваниями нервной системы почек и МВП ЖКТ встречающимися

заболеваниями

До вакцинации  После вакцинации

18

0

А

Б

1_С

В группе здоровых детей разница в частоте эпизодов ОРИ до и после противогриппозной вакцинации составляет 3,3% и является достоверно незначимой (р > 0,05). Тогда как в группе часто болеющих детей разница в заболеваемости ОРИ достоверно значимая (р < 0,05) — 40,7%. Также значительная разница (р < 0,05) в заболеваемости ОРИ прослеживается в группе детей с аллергическими заболеваниями (30,8%). Таким образом, противогриппозная вакцинация значительно снижает заболеваемость ОРИ у тех детей, у которых она исходно высокая. Прежде всего, это часто болеющие дети и дети с аллергическими заболеваниями. После вакцинации изменилась не только частота эпизодов ОРИ, но и длительность течения (в днях) ОРИ (рис. 25 б). Во всех группах отмечалось достоверно значимое (р < 0,05) укорочение длительности течения ОРИ в последующий после вакцинации сезон. Наиболее значительная разница наблюдается в группе детей с аллергическими заболеваниями — 53,4%. В среднем, длительность течения ОРИ уменьшилась на 38,9% у здоровых детей и на 26,2% у детей с хроническими заболеваниями и отклонениями в состоянии здоровья. Отмечено, что противогриппозная вакцинация наиболее значимо влияет на заболеваемость и длительность течения ОРИ у часто болеющих детей и у детей с аллергическими заболеваниями. Часто эти две патологии сочетаются, поэтому отдельно изучено влияние противогриппозной вакцинации на группу часто болеющих детей с аллергическими заболеваниями, в частности с бронхиальной астмой. Обследовано 20 детей с установленным диагнозом «бронхиальная астма», в анамнезе которых отмечались частые ОРИ, провоцировавшие обострения астмы. При анализе частоты ОРИ и обострений астмы за прошедший

год было отмечено, что каждая острая респираторная инфекция вызывала обострение БА, их средние значения составили 8,05 ± 0,82 (ежемесячно в осенне-зимневесенний период). Для оценки влияния противогриппозной вакцинации на течение БА нами учитывались такие показатели, как частота и продолжительность острых респираторных инфекций, а также количество обострений астмы на фоне ОРИ за прошедший год. У тех детей, которым проводилось оценка иммунологических показателей до и после терапии, было выявлено достоверное снижение уровня ^Е, уровня ^ 4, ^ 13, достоверное повышение уровня ^ 7, ^ 10, ^ 12 в сыворотке крови, по сравнению с исходными данными (до проводимой терапии). При этом не выявлено какого-либо влияния вакцинопрофилактики на исследуемые показатели цито-кинового статуса (табл. 4).

Как видно из рис. 26, за прошедший после вакцинации год, у пациентов данной группы отмечалось достоверное снижение частоты ОРИ более чем в 2 раза (р < 0,05), частоты обострений БА в 2,8 раза (р < 0,05) и снижение продолжительности ОРИ (р < 0,05). Необходимо подчеркнуть, что в течение года наблюдения у небольшого числа пациентов была пересмотрена степень тяжести заболевания и уменьшен объем медикаментозной терапии. Практически такие же результаты — отсутствие разницы в частоте общих и местных реакций получены в проспективной исследовательской работе Гайворонской А.Г. (НЦЗД РАМН, 2009) по вакцинации здоровых и детей с отклонениями в состоянии здоровья против гемофильной инфекции типа Ь (НШ). Нозологическая структура исследованной группы представлена на рис. 27. Основной вывод, полученный в исследовании — вакцинация детей

Таблица 4. Динамика цитокинов у вакцинированных против гриппа детей с астмой

Показатели ^ 4 рй/т! ^ 5 рй/т! ^ 6 рй/т! ^ 10 рй/т! ^ 12 рй/т! ^ 13 рй/т! 1^ у рй/т!

До лечения 38,0 ± 16 0,1 ± 1,8 9,7 ± 1,2 0,8 ± 0,3 54,7 ± 2,5 64,9 ± 17 0,5 ± 0,13

После лечения *** 10,2 ± 1,6 7,6 ± 1,9 8,8 ± 2,4 ** 3,8 ± 0,8 ** 176,6 ± 15 * 5,7 ± 2,3 ** 9,73 ± 1,2

Рис. 26. Влияние вакцинации против гриппа на частоту Рис. 27. Распределение детей, привитых против Н1Ь,

обострений астмы у детей по нозологическим группам

Часто болеющие дети

Аллергическое заболевание

Наследственно-генетическая патология

Заболевание мочевыводящих путей

Патология ЛОР-органов

Патология нервной системы

Эндокринная патология

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

Рис. 28 А, Б, В. Динамика титров антител к Н1Ь до вакцинации (А), через 1,5 (Б) и 12 (В) мес, соответственно

в

-А

Н

Л

н

и

В

*

л

о

CL

Практически здоровые дети

Отрицательные Положительные 24%

29%

Дети с отклонениями в состоянии здоровья

Положительные Отрицательные

14%________ __22%

А Сомнительные 47%

Сомнительные 6%

Сомнительные 64%

Сомнительные 3%

Положительные 94%

Положительные 97%

Сомнительные 12%

Положительные 88%

42,8% - Дети, рожденные с помощью ВРТ

14,3% - Дети с селективным парциальным дефицитом 1дА

14,3% - Дети, перенесшие тяжелую асфиксию

28,6% - Дети с выраженной поливалентной аллергией

с отклонениями в состоянии здоровья так же эффективна и безопасна, как и их здоровых сверстников (табл. 5). Изучение уровней основных классов иммуноглобулинов, кортизола, цитокинов (TNF а, ^ 7, ^ 5, ^ 13) у детей не выявило достоверных изменений ни между группами здоровых и детей с отклонениями в состоянии здоровья, ни в обеих группах на фоне вакцинации.

Что касается защитного уровня антител к НШ до начала вакцинации, то 47% здоровых и 66% пациентов с различными отклонениями в состоянии здоровья имели сомнительный уровень, а 29,5 и 18%, соответственно — положительный (рис. 28 а). Проведенная вакцинация при-

вела к существенному изменению этих титров. Данные проведенного обследования через 1,5 и 12 мес, соответственно, приведены на рис. 28 б, в.

Как видно из рисунков, защитный уровень антител вырабатывается через 1,5 мес у 96% пациентов и у 88,5% сохраняется в течение года. Недостаточный иммунный ответ выявлен у детей с селективным иммунодефицитом, тяжело протекающей аллергией и у детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий или от матерей, получавших большие объемы гормональной терапии.

4. Внедрение новых вакцин в Европейском регионе (позиция ВОЗ).

Внедрение пневмококковых вакцин.

Streptococcus pneumoniae вызывает целый ряд заболеваний: менингит, пневмонию, отит, синусит, остеомиелит и является «киллером № 1» для детей до 5 лет. На рис. 29 показана доминирующая доля случаев детской смерти от пневмонии в различных регионах ВОЗ [6].

В РФ зарегистрированы и разрешены к применению 2 вакцины — для детей старше 2-х лет 23-валентная полисахаридная («Пневмо23», Санофи Авентис, Франция) и для детей в возрасте от 2 мес до 5 лет 7-валентная конъюгированная («Превенар», Пфайзер, США). Находятся на регистрации еще 2 вакцины — 10-валентная (ГлаксоСмитКляйн, Бельгия) и 13-валентная (Пфайзер, США).

В Европейском регионе пневмококковая вакцина включена в плановую иммунизацию в 17 из 53 стран региона (последними ее включили Венгрия, Словакия, Чехия и Латвия), еще в 6 странах проводится вакцинация детей групп риска. В документе по позиции ВОЗ в отношении пневмококковой конъюгированной вакцины для иммунизации детей говорится: «Учитывая тяжелое бремя пневмококковой инфекции, встречающейся среди детей младшего возраста, а также безопасность и эффективность 7-валентной конъюгированной вакцины при ее применении в этой возрастной группе, ВОЗ считает приоритетным включение этой вакцины в национальные программы иммунизации, особенно в странах, где смертность среди детей в возрасте младше 5 лет превышает 50 случаев на 1000 живорожденных, или где ежегодно умирают более 50 000 детей». PCV-7 является единственной на данный момент пневмококковой конъюгированной вакциной, зарегистрированной в России и разрешенной для применения у детей первого года жизни (с 6-месячного возраста). Она включает полисахариды 7 серотипов пневмококка, имеет высокую клиническую эффективность и формирует коллективный иммунитет при введении младенцам. Вакцинация конъюгированными вакцинами детей 1-го года жизни позволяет снизить риск заболевания инвазивными формами пневмококковой инфекции (менингитом, сепсисом, пневмонией), а также острыми средними отитами. Вакцинация против пневмококковой инфекции внесена в Календари иммунизации детей в США и еще 43 стран по всему миру.

Таблица 5. Частота нежелательных явлений у здоровых и детей с отклонениями в состоянии здоровья, привитых против Н1Ь

Побочные эффекты Практически здоровые дети Дети с отклонениями в состоянии здоровья

Серьезные нежелательные явления 0 0

Нежелательные явления 16% 13%

— Лихорадка 16% 13%

— Астения, головная боль 5% 4%

Местные реакции 10,5% 13%

20

Б

В

1_С

Рис. 29. Доля случаев детской смерти от пневмонии, регионы ВОЗ

ЕУЯ

І І Меавіев  НМ/АЮв

І І ІП^Мев  Другое

21

Ф

Рис. 30. Внедрение Н1Ь-содержащих вакцин в Европейском регионе ВОЗ, октябрь 2008 г.

Дополнительно к календарям добровольная вакцинация

7-валентной коньюгированной вакциной проводится в большинстве европейских стран. Несколько месяцев назад ЕМЕА (Европейское медицинское агентство) зарегистрировало 13-валентную конъюгированную вакцину против пневмококка, и в европейских календарях идет замена 7-валентной вакцины на 13-валентную, обеспечивающую дополнительную защиту. В будущем ее можно использовать не только у детей до 5 лет, но и более старшего возраста, а также у взрослых. В ближайшее время

одобрение 13-валентной вакцины ожидается в США. Кроме того, в Европе используется 10-валентная конъюгированная вакцина (производства ГлаксоСмитКляйн, Бельгия). В настоящее время в РФ находятся на регистрации 2 конъюгированные вакцины — 10-валентная и 13-валентная.

Использование НіЬ-содержащих вакцин

НіЬ вакцинация проводится в 47 из 53 государств региона, при этом страны Западной Европы используют НіЬ вакцину на протяжении двадцати лет (рис. 30). Всего же в

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 2

1_С

а

.в

н

(П

н

о

ОС

X

и

и

V

мире вакцинация против инвазивных форм Н1Ь-инфекции проводится в 120 странах мира и является рутинной в большинстве государств Европы и Латинской Америки. Проведение массовой вакцинации позволило снизить заболеваемость с 20-40 случаев на 100 0000 населения до 1/100 000 в Европе, а также с 150-450 / 100 000 до 1/100 000 среди коренного населения Аляски.

По данным анализа 72 исследований, опубликованных штаб-квартирой ВОЗ в 2002 году, заболеваемость НШ менингитом среди детей в возрасте до 5 лет была выше в западной Европе, чем в центрально- и восточноевропейской части. Страны Западной Европы достигли существенного снижения заболеваемости гемофильной Ь инфекцией после внедрения вакцинации. В политическом заявлении ВОЗ по конъюгированной вакцине против гемофильной Ь инфекции рекомендовано: «Принимая во внимание уже продемонстрированные безопасность и эффективность, конъюгированная вакцина против гемофильной Ь инфекции должна быть включена в программы плановой иммунизации детей младенческого возраста. Недостаточные данные по эпиднадзору на местах не должны становиться причиной задержки внедрения этих вакцин, особенно в странах, в которых на основании региональных данных можно говорить о высоком уровне бремени болезней, обусловленных НШ».

Имеются данные, свидетельствующие, что заболеваемость инвазивными формами НШ-инфекции в России составляет, по меньшей мере, 5,7/100 000 населения (Королева Г.С., 2004). Внедрение вакцины в практику здравоохранения России лимитируется ограниченными возможностями диагностики НШ-инфекции, недостатком надежных эпидемиологических данных, отсутствием опыта широкого использования вакцины на региональном уровне. Отсутствуют также согласительные документы, определяющие позицию педиатров, эпидемиологов, инфекционистов, относительно целесообразности добровольной вакцинации против этого заболевания. В РФ зарегистрированы и успешно применяются 2 вакцины — «Хиберикс» (производства ГлаксоСмитКляйн, Бельгия) и «АКТ-Хиб» (Санофи Пастер, Франция).

Внедрение вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ).

Ежегодно в мире диагностируется около 470 000 новых случаев цервикального рака и почти 200 000 смертей, обусловленных этим заболеванием. Получены многочисленные эпидемиологические данные о наличии связи между раком шейки матки и инфекцией, вызванной человеческим папилломавирусом высокого онко-риска (HPV). В частности ДНК HPV определяется в 99,7% образцов, полученных у женщин с раком шейки матки. Наиболее распространенным типом HPV высокого риска является HPV-16, который присутствует примерно в 50% случаев. Второй по распространенности тип — HPV-18 обнаруживается примерно в 16% случаев, остальные опухоли содержат ДНК других типов, таких как HPV-45, 31 и 33.

В настоящее время нет достоверных доказательств, что использование барьерных методов контрацепции может снизить риск инфицирования шейки матки HPV. Единственным эффективным методом профилактики рака шейки матки является регулярное гинекологическое обследование и взятие мазка Папаниколау. Однако охват данными профилактическими программами, а также чувствительность используемых диагностических процедур, широко варьируют в различных регионах России. ВПЧ-вакцина внедрена в Национальный календарь прививок в 17 из 53 стран региона. Данная вакцина про-

демонстрировала высокую эффективность в профилактике инфицирования и заболевания у серонегативных женщин. Высокая стоимость вакцины и ограниченные данные о длительности защитного действия могут влиять на ее внедрение в странах с низким и средним уровнями дохода.

В РФ зарегистрированы и успешно применяются

4-валентная («Гардасил», Мерк, США) и 2-валентная («Церварикс», ГлаксоСмитКляйн, Бельгия) вакцины против папилломавирусной инфекции.

Использование вакцины против ветряной оспы. Ветряная оспа остается одной из наиболее распространенных детских болезней в РФ, которой ежегодно болеют от 470 до 800 тысяч детей. Экономический ущерб от заболеваний ветряной оспой оценивается более чем в 3 миллиарда в год (Шаханина И.Л.).

Несмотря на широко распространенные ложные представления о легкости и транзиторности этого заболевания, ветряная оспа вызывает разнообразные осложнения (от бактериальной суперинфекции до энцефалита), которые способны привести к фатальному исходу. Летальность при ветряной оспе варьирует от 1,7 /100 000 детей в возрасте от 1 до 14 лет до 26/100 000 у лиц 30-49 лет. Риск неблагоприятного исхода резко возрастает у детей с онкологическими заболеваниями и иммунодефицитны-ми состояниями. Заболевание ветряной оспой во время беременности приводит к внутриутробному инфицированию плода, высокому риску развития пневмонии и других осложнений. Примерно в 5% случаев регистрируется внутриутробная смерть плода.

Вакцинация против ветряной оспы является единственной действенной профилактической технологией, позволяющей предотвратить распространение болезни, защитить пациентов высокого риска, снизить риск внутриутробного заражения плода и, возможно, уменьшить затраты на лечение заболевания.

Вакцины против ветряной оспы зарегистрированы в большинстве стран мира и вошли в программы массовой вакцинации детей в США, Канаде, ряде регионов Испании, Италии и других стран. Накопленный опыт проведения массовой иммунизации позволяет говорить о способности вакцины приводить к 80% снижению числа случаев заболевания, 96% снижению частоты госпитализации и 92% снижению смертности.

В России вакцина зарегистрирована в 2009 г. («Варилрикс», ГлаксоСмитКляйн, Бельгия). Использование вакцин против менингококковой инфекции.

По данным ВОЗ, ежегодно около 500 000 человек заболевают менингококковыми менингитами, не менее 50 000 человек умирают вследствие этого заболевания. Около 20% переболевших детей формируют неврологические осложнения заболевания. Наиболее уязвимыми перед заболеванием являются дети раннего возраста.

В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 4000 случаев генерализованной менингококковой инфекции (18/100 000 детского населения), показатель летальности при данном заболевании составляет 12%. В России преимущественно циркулируют три серотипа менингококков — А, В и С.

В настоящее время для профилактики заболевания менингококковой инфекцией используются главным образом полисахаридные вакцины. Эффективность этих вакцин у детей младше 2 лет невысока. Конъюгированные вакцины, предназначенные для вакцинации детей первых двух лет жизни, разработаны только в отношении серогруппы С.

22

Использование ротавирусной вакцины.

Ежегодно в мире регистрируется от 111 до 135 миллионов случаев ротавирусных гастроэнтеритов, вызывающих 600-650 тысяч смертей (примерно 1 случай смерти в минуту). Большинство смертей от этого заболевания регистрируется в развивающихся странах. В экономически развитых странах ротавирусная инфекция является одной из основных причин госпитализации детей первых трех лет жизни и рассматривается в качестве значительного бремени для системы здравоохранения и общества. Ротавирусная вакцина внедрена в плановый календарь прививок в шести странах европейского региона. По данным эпиднадзора в отдельных странах региона, доля ротавирусной диареи составляет 43-47% в структуре острых гастроэнтеритов. ВОЗ занимает следующую позицию в отношении ротавирусных вакцин: «К настоящему времени эффективность ротавирусных вакцин в основном оценивалась в США, странах Европы и Латинской Америки. ВОЗ настоятельно рекомендует включить вакцинацию против ротавирусных инфекций в национальные программы иммунизации в тех регионах, где данные по эффективности вакцин указывают на то, что проведение вакцинации существенно влияет на эпидемиологическую ситуацию, а также где имеются в наличии необходимая инфраструктура и финансовые механизмы. При этом, до тех пор, пока во всех регионах мира, в частности в Азии и Африке, не будет получено подтверждения по всему спектру параметров используемых ротавирусных вакцин, ВОЗ не готова рекомендовать включение ротавирусных вакцин в национальные программы иммунизации в глобальных масштабах». В России ежегодно регистрируется более 550 тысяч кишечных инфекций. Примерно в 20% случаев проводится их эффективная этиологическая диагностика. Согласно данным официальной статистики, за последние 5 лет заболеваемость ротавирусными гастроэнтеритами возросла с 7,7 до 17,5/100 000 детского населения.

Курс вакцинации состоит из 2 доз, вводимых внутрь с интервалом в 4-8 недель в течение первых 6 месяцев жизни (одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита и НШ-инфекции). Процедура регистрации в России ротавирусных вакцин

2 производителей начата во втором квартале 2005 г. и продолжается до настоящего времени. Законодательство в области вакцинопрофилактики и охраны здоровья детей.

В настоящее время Законом об иммунопрофилактике РФ утвержден Национальный календарь вакцинации. Обеспечение иммунизации согласно Национальному календарю является прерогативой государства. Этим же законом утвержден Календарь вакцинации по эпидемическим показаниям. Обеспечение противоэпидемических мероприятий, включая проведение вакцинации, относится к обязанности субъектов федерации. Данное распределение полномочий является вполне понятным

и обоснованным в условиях неизменного числа вакцин и постоянства вакцинальных программ. Однако, в настоящее время данная редакция закона является тормозом для расширения Национального календаря и включения дополнительных позиций.

В последние годы появилось значительное число новых вакцинных препаратов, сделавших возможным специфическую профилактику пневмонии, среднего отита, менингита, кишечных инфекций, ветряной оспы, рака шейки матки и др. На заключительных этапах клинических исследований находится не менее 10 новых вакцин, в том числе вакцины против рака, туберкулеза, герпетической инфекции, малярии. Разработаны и успешно применяются мультиантигенные педиатрические комбинации, упростившие программы вакцинации и сделавшие ее более безопасной. К сожалению, появление новых вакцин сопровождается значительным ростом их стоимости. В условиях ограниченного бюджета на здравоохранение и вакцинопрофилактику, государство не может обеспечить широкое внедрение новых вакцин в практику здравоохранения. Позиция государства применительно к новым вакцинам и дополнительным программам вакцинации до сих пор не определена. Это влияет на реализацию права гражданина быть информированным о риске инфекционных заболеваний и возможностях их профилактики.

Общество врачей и вакцинация.

В большинстве европейских стран и США созданы и успешно функционируют Консультативные органы/ Советы экспертов в области вакцинации. Цель этих экспертных организаций — изучать целесообразность внедрения в практику новых вакцин и определять широту их применения, оптимизировать схемы вакцинации, обеспечивать наблюдение за безопасностью вакцин, формировать общественное мнение в пользу вакцинации, проводить образовательные программы и др. Кроме того, эти организации проводят независимые фармакоэ-кономические исследования, определяющие экономическую обоснованность программ массовой вакцинации и оптимальную стоимость вакцин.

Под эгидой Союза педиатров России в стране в настоящее время объединены усилия экспертов в области вакцинации (педиатров, детских инфекционистов, эпидемиологов и иммунологов) и выработан Национальный план расширения календаря вакцинации РФ:

• введение с 2010 г. вакцинации детей первого года жизни против пневмококковой инфекции и подростков женского пола — против папилломавирусной инфекции;

• с 2011 г. — вакцинации детей первого года жизни — против гемофильной типа Ь (НШ) и ротавирусной инфекции, детей групп риска — против ветряной оспы;

• с 2012 г. — всех детей против ветряной оспы, гепатита А и менингококковой инфекции.

Г-

О

о

н

о

CN

о

§

<

Q.

<

е

о;

§

Й

Т

23

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lawler W.R. An Office Approach to the Diagnosis of Chronic Cough // American Family Physician. 1998. V. 58, № 9. P 678-684.

2. de Melker H.E., Versteegh F., Conyn M. et al. Specificity and sensitivity of high level of immunoglobulin G antibodies against Pertussis Toxin in a single serum sample for diagnosis of infection with Bordetella Pertussis // Journal of clinical microbiology. 2000. V. 38, № 2. P 800-806.

3. Cherry J.D. Epidemiological, clinical and laboratory aspects of pertussis in adults // CID. 1999. V. 28 (Suppl. 2). S112-117.

4. Instructions for use PERTUSSCAN PT-G. Euro-Diagnostica. 2003. 16 p.

5. Pertussis vaccines. WHO position paper // Weekly epidemiological record. 2005. № 4. P 29-40. http://www.who.int/wer.

6. Bryce J. et al. // Lancet. 2005. V. 265. P. 1147-1152.

1_С

я

ь

т

а

т

с

я

к

а

д

е

ПРИЛОЖЕНИЕ

Предложения комиссии по здравоохранению общественной палаты РФ по совершенствованию Национального календаря вакцинации РФ (подготовленные по итогам заседания в июне 2009 г.):

1. С целью расширения Национального календаря вакцинации принять предложенный Научным центром здоровья детей РАМН Национальный план расширения календаря вакцинации России, который предполагает:

a) введение с 2010 г. вакцинации детей первого года жизни против пневмококковой инфекции и подростков женского пола — против папилломавирусной инфекции;

b) с 2011 г. — вакцинацию детей первого года жизни против гемофилюсной типа Ь и ротавирусной инфекции, детей групп риска — против ветряной оспы;

c) с 2012 г. — всех детей против ветряной оспы, гепатита А и менингококковой инфекции.

2. Для реализации этого плана необходимы:

a) пересмотр действующего законодательства (прежде всего, ФЗ «Об иммунопрофилактике» и «Об обращении лекарственных средств в РФ»);

b) интенсификация научных исследований, а также содействие разработкам и расширению производства новых средств иммунопрофилактики в Российской Федерации;

c) решение вопросов финансирования новых программ иммунопрофилактики за счет продолжения реализации Приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения (в разделе дополнительная иммунизация населения), введения программ вакцинации в перечень услуг, осуществляемых страховыми компаниями (ОМС и ДМС), а также другими фондами медицинского и благотворительного направлений.

3. Создать Экспертный совет по вопросам иммунопрофилактики при профильном комитете ГД РФ.

Исходя из выше перечисленного, участники сессии считают необходимым рекомендовать:

Государственной Думе Российской Федерации, Правительству Российской Федерации:

1. Срочно пересмотреть:

— Федеральный закон от 21.07.2005 № 94 — ФЗ «О размещении заказов на поставки товаров, выполнении работ, оказании услуг для государственных и муниципальных нужд», модернизировав систему закупок, сделав ее отвечающей нуждам здравоохранения и населению России, а не в угоду отдельно взятым интересам;

— Федеральный закон от 17.09.1998 № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике», предусмотрев возможность расширения Национального календаря профилактических прививок. Также расширить возможность финансирования профилактических прививок за счет всех не запрещенных законодательством источников финансирования, в том числе за счет средств муниципалитетов и предприятий. Увеличить размер и предусмотреть механизм индексации ежемесячной денежной компенсации гражданам, признанным инвалидами вследствие поствакцинальных осложнений;

— Федеральный закон от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах», упорядочив регистрацию медицинских иммунобиологических препаратов и проведение клинических исследований лекарственных средств, в т.ч. иммунобиологических препаратов для детей.

2. Создать авторитетный межведомственный Экспертный совет по иммунопрофилактике с привлечением общественности для выработки политики, стратегии в этой области, конкретных рекомендаций и сво-

евременного их пересмотра. Предложить, согласовать и утвердить полномочия Экспертного Совета, механизмы его формирования и взаимодействия с Министерством Здравоохранения и Правительством РФ. Задачами такого Экспертного Совета будут: анализ приоритетов здравоохранения в области профилактики инфекционных заболеваний, анализ современных возможностей иммунопрофилактики, в том числе опыта экономически развитых стран по использованию таких возможностей, выработка детальных рекомендаций по их внедрению в Российской Федерации. Рекомендации Экспертного совета также будут основой для принятия решения в нормотворческой деятельности по иммунопрофилактике.

Правительству Российской Федерации:

1. Предусмотреть целевое выделение денежных средств на нужды пропаганды вакцинопрофилактики в средствах массовой информации. Разработать план и обеспечить финансирование по модернизации отечественной фармацевтической промышленности в части разработки и производства современных вакцин.

2. Создать обеспеченный финансированием план информационных мероприятий, пропагандирующий для населения Российской Федерации основы здорового образа жизни, в т.ч. защиту от инфекционных и неинфекционных болезней посредством вакцинации.

Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации:

1. Разработать и утвердить в установленном порядке план расширения Национального календаря профилактических прививок на ближайшие годы (2010-2015 гг.), предусмотрев иммунизацию против инфекций, имеющих жизненно важное значение для отечественного здравоохранения (пневмококковой, папилломавирусной, ветряночной, гемофильной, ротавирусной и др.).

2. Разработать и утвердить план проведения эпидемиологических и фармакоэкономических исследований в России по актуальным инфекционным заболеваниям с привлечением всего потенциала академических, вузовских и ведомственных научно-исследовательских учреждений; результаты данных исследований должны явиться базисом при принятии решений о внесении изменений в Национальный календарь профилактических прививок.

3. Выйти с предложением в Правительство Российской Федерации о расширении Национального календаря профилактических прививок.

4. Выйти с предложением в Правительство Российской Федерации о включении в Национальный календарь профилактических прививок, ряда прививок, осуществляемых в настоящее время по эпидпоказаниям (против вирусного гепатита А, менингита, клещевого энцефалита).

5. Устранить противоречия между Федеральным законом от 22.06.1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах» и приказом Минздрава России от 15 апреля 1999 года № 129 «О совершенствовании системы экспертизы и испытаний медицинских иммунобиологических препаратов» в части организации и проведения клинических исследований МИБП.

6. Упорядочить процесс регистрации новых лекарственных средств, в том числе иммунобиологических препаратов, определив срок максимального принятия решений о регистрации и финансовых санкций за их срыв.

7. Расширить и закрепить законодательно на федеральном уровне возможности регионов по проведению вакцинопрофилактики по эпидпоказаниям, в том числе при помощи целевого финансирования.

24