Что нужно знать практическому врачу при назначении статинов?

Что нужно знать практическому врачу при назначении статинов?

Ю.А. Карпов

На основании данных многочисленных клинических исследований, а также российских рекомендаций "Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза" 2017 г. и европейских рекомендаций по дислипидемиям 2016 г. продемонстрировано ведущее место статинов в качестве препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, вызванных атеросклерозом. Представлены цели профилактики и лечения атеросклероза, выделены группы пациентов, которым показана статинотерапия, рассмотрены вопросы правильного выбора статина и повышения приверженности терапии.

Ключевые слова: гиперхолестеринемия, атеросклероз, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, статино-терапия, розувастатин.

Гиперхолестеринемия является одним из главных и независимых факторов сердечно-сосудистого риска, что было убедительно продемонстрировано как в эпидемиологических, так и в контролируемых клинических исследованиях [1]. Еще в 1994 г в клиническом исследовании 4S у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (многие из которых перенесли инфаркт миокарда) и значительно повышенным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) назначение симвастатина привело не только к снижению уровня ХС ЛПНП, но и к улучшению прогноза, в частности риск общей смертности снизился на 30% в сравнении с группой плацебо [2]. В дальнейшем на основании результатов 26 рандомизированных клинических исследований (более 170 000 пациентов) по использованию статинов, вошедших в метаанализ CTT (Cholesterol Treatment Trialists), было установлено, что при снижении уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л значительно уменьшаются риски развития всех основных сердечно-сосудистых событий: общей смертности - на 10%, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - на 20%, коронарных осложнений - на 23% и инсульта - на 17% [3]. Терапия статинами оказалась эффективной во всех проанализированных подгруппах пациентов, с достижением клинических результатов в течение 1-го года и значительным их улучшением в последующие годы. На фоне терапии стати-нами у пациентов не отмечалось увеличения вероятности смерти от других причин, в том числе повышения риска онкологических заболеваний.

Следует отметить, что наблюдаемое в последние 20-30 лет в развитых странах более чем 50% снижение смертности от ССЗ связывают с изменениями факторов риска на популяционном уровне, главным образом со сни-

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

жением уровня ХС, а также с контролем артериального давления и отказом от курения [4]. Статины являются одними из наиболее хорошо изученных и эффективных препаратов в первичной и вторичной профилактике ССЗ [5].

Высокоинтенсивная терапия статинами не только снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, улучшает клиническое течение заболеваний, но и позволяет замедлить прогрессирование и даже способствует регрессу атеросклероза сонных и коронарных артерий. Например, в исследовании METEOR было выявлено достоверное уменьшение толщины комплекса интима-медиа в сонных артериях в сравнении с группой плацебо у больных, получавших розувастатин 40 мг/сут в течение 2 лет, прием которого привел к снижению среднего уровня ХС ЛПНП с 4,01 до 2,02 ммоль/л (на 49%) [6]. В клиническом исследовании ASTEROID 507 больных стабильной ИБС в течение 2 лет получали розувастатин 40 мг/сут либо плацебо, в результате чего в группе активной терапии средний уровень ХС ЛПНП снизился на 53,2% - с 3,39 до 1,58 ммоль/л. Это сопровождалось уменьшением средней величины стеноза с 35,7 до 34,5% диаметра сосуда по данным количественной коронароангиографии и уменьшением объема атеромы на 14,7% по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) [7]. Таким образом, применение статинов сопровождается значительным снижением уровня ХС ЛПНП, уменьшением скорости прогрессирования и даже регрессом атеросклеротических бляшек и достоверным снижением риска развития сосудистых осложнений, в том числе риска сердечно-сосудистой и общей смертности.

Несмотря на большую доказательную базу и наличие многочисленных аргументов в пользу необходимости контроля липидного обмена, в первую очередь уровня ХС ЛПНП, при помощи статинов, в реальной клинической практике их большой потенциал используется явно недостаточно. В статье рассматриваются наиболее важные для практического врача вопросы липидснижающей терапии -кому и как должна проводиться терапия статинами.

Цели профилактики и лечения атеросклероза

В клинических рекомендациях ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society - Европейское общество кардиологов/Европейское общество атеросклероза) 2016 г. по дислипидемиям подчеркивается важность коррекции уровня ХС ЛПНП для предотвращения ССЗ [1]. В плане обоснования правильности этой позиции особое внимание было уделено анализу результатов систематических обзоров, в которых подтверждается четкая ассоциация снижения риска ССЗ со снижением уровня ХС ЛПНП: чем больше снижение уровня ХС ЛПНП, тем больше снижение сердечно-сосудистого риска [8]. Преимущества, связанные со снижением уровня ХС ЛПНП, не являются строго специфическими для терапии статинами [9]. Снижение уровня ХС ЛПНП при помощи липидснижающих средств других классов, например ингибиторов пропро-теиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), также оказывает благоприятное влияние на прогноз [10]. Целевые уровни липидов, являющиеся частью стратегии комплексного снижения сердечно-сосудистого риска, обобщены в табл. 1. В рекомендациях отмечается, что на сегодняшний день не установлен уровень ХС ЛПНП, ниже которого клиническая польза (снижение риска коронарных и церебральных осложнений) исчезает или появляются признаки вреда [1, 11]. Это еще раз подтверждает правильность концепции о необходимости большего снижения уровня ХС при профилактике риска развития осложнений атеросклероза у пациентов с ССЗ - "чем больше, тем лучше".

Кому показана терапия статинами?

В соответствии с рекомендациями ES^EAS 2016 г по дислипидемиям, отправной точкой в применении современной стратегии профилактики развития и лечения атеросклероза является оценка общего риска развития ССЗ и их осложнений у конкретного пациента [1]. Под сердечно-сосудистым риском понимают вероятность возникновения у пациента ССЗ, обусловленного развитием атеросклероза в течение определенного периода [1]. Для определения риска сердечно-сосудистых осложнений в рамках первичной профилактики используется ряд клинических шкал; в европейских и российских рекомендациях расчет риска производится на основании шкалы SœRE (Systematic œronary Risk Evaluation - систематическая оценка коронарного риска), по которой определяется 10-летний риск сердечно-сосудистой смерти. При наличии ССЗ или приравненных к ним состояний (сахарный диабет (СД), почечная недостаточность, периферический атеросклероз, аневризма аорты) риск считается очень высоким. Выделяют 4 степени сердечно-сосудистого риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий. В табл. 2 указаны категории пациентов с очень высоким и высоким риском,

Таблица 1. Российские рекомендации: более низкий целевой уровень ХС ЛПНП у пациентов очень высокого риска

Рекомендуемые целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от категории риска Класс рекомендаций Уровень доказательности

У пациентов очень высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛПНП 1,5-3,5 ммоль/л I B

У пациентов высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛПНП 2,5-5,0 ммоль/л I B

У пациентов умеренного и низкого риска целевой уровень ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л IIa С

Таблица 2. Российские рекомендации по оценке сердечнососудистого риска

Риск Факторы риска

Очень высокий • Зарегистрированное ССЗ. Наличие в анамнезе ИБС, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, ишемического инсульта или атеросклеротического поражения периферических артерий • Наличие значимой (стеноз >50%) или осложненной атеросклеротической бляшки любой локализации • СД с поражением органов-мишеней (микроальбуминурия) или хотя бы с одним фактором риска: курение, АГ, ДЛП • ХБП и серьезная почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) • 10-летний риск по шкале SCORE >10%

Высокий • Хотя бы один выраженный фактор риска: ХС >8 ммоль/л или АГ >180/110 мм рт. ст. • Наличие необструктивной (стеноз 20-49%) атеросклеротической бляшки любой локализации • СД 2-го типа без поражения органов-мишеней и других факторов риска • ХБП и умеренная почечная недостаточность (СКФ <60 и >30 мл/мин/1,73 м2) • 10-летний риск по шкале SCORE >5 и <10%

Обозначения: АГ - артериальная гипертония, ДЛП - дислипиде-мия, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ХБП - хроническая болезнь почек.

которым показана статинотерапия с обязательным достижением целевого уровня ХС ЛПНП.

В целом в рекомендациях ESC/EAS выделено 14 групп пациентов, для которых обсуждаются особенности стати-нотерапии: с комбинированной наследственной гиперли-пидемией; дети; женщины; пожилые лица; пациенты с СД и метаболическим синдромом (МС); пациенты с острым коронарным синдромом и кандидаты на чрескожные коронарные вмешательства; с сердечной недостаточностью и пороками сердца; с аутоиммунными заболеваниями; с хронической болезнью почек; с заболеваниями периферических артерий; с инсультом; инфицированные вирусом иммунодефицита человека; с расстройством психики [1].

с

Выбор статина

Среди лекарственных препаратов, используемых для лечения гиперхолестеринемии, статины занимают центральное место. Статины уменьшают синтез ХС в печени путем конкурентного ингибирования активности ГМГ-КоА-ре-дуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации ХС способствует повышению экспрессии рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что снижает концентрацию циркулирующего ХС ЛПНП и других липопротеидов, содержащих апоВ. Степень снижения уровня ХС ЛПНП дозозави-симая и варьирует у различных статинов (рис. 1).

Как видно из данных, представленных на рис. 1, розува-статин обладает наибольшей гиполипидемической эффек-

тивностью среди всех статинов, применяемых в клинической практике. Очевидно, что диапазон доз розувастатина от 5 до 40 мг/сут перекрывает весь спектр необходимых лечебных воздействий, от умеренного риска (снижение уровня ХС ЛПНП на 30% при использовании дозы 5 мг/сут) до очень высокого (доза 20-40 мг/сут, снижение уровня ХС ЛПНП на 55-63%). Ближайший по активности статин -аторвастатин в максимальной дозе 80 мг снижает уровень ХС ЛПНП до 50%. В одном из исследований реальной клинической практики было выявлено дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП (рис. 2) у пациентов при переходе с аторвастатина в более высокой дозировке на розувастатин в более низкой дозировке [14].

70 60 (50 40 30 20 10

К

о о.

8

о

I

I

(I

И

I

Л

10 20 40 80 Аторвастатин

20 40 80 Флувастатин

10 20 40 80 Ловастатин

10 20 40 Правастатин

Доза, мг

10 20 40 80 Симвастатин

5 10 20 40 Розувастатин

1 2 4 Питавастатин

Рис. 1. Результаты сравнительных исследований по изучению статинов

с"

о

о.

>

8

Все пациенты

Переход с аторвастатина 40 мг на розувастатин 20 мг

Переход с аторвастатина 40 мг на розувастатин 40 мг

Переход с аторвастатина 80 мг на розувастатин 40 мг

о -25

Рис. 2. Дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

Статины различаются по таким своим свойствам, как всасывание, биодоступность, связывание с белками плазмы, выведение и растворимость. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, а другие статины представляют собой активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина.

Хотя, как показала многолетняя практика, использование статинов в целом эффективно и безопасно для профилактики ССЗ, выраженность липидснижающего действия и частота развития нежелательных явлений у разных пациентов различаются. Нежелательные эффекты при лечении ста-тинами могут проявляться в виде повышения уровня транс-аминаз, возникновения мышечных симптомов, нарушения углеводного обмена и развития почечной дисфункции.

Печень. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартат-аминотрансфераза (АСТ) оценивались во всех клинических исследованиях статинов. Повышение активности этих ферментов, определение которых в плазме крови используют в клинической практике для оценки функциональных нарушений печени, наблюдается у 0,5-2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер. Следует напомнить, что в клинической практике значительное повышение уровня печеночных ферментов определяют при превышении верхней границы нормы (ВГН) в 3 раза, сохраняющемся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Такое умеренное повышение уровня АЛТ не служит проявлением истинной гепатотоксичности или нарушения функции печени, так как развитие печеночной недостаточности, связанное с приемом статинов, наблюдается исключительно редко [15]. При повышении уровня трансаминаз рекомендуется сделать повторный анализ с последующим более частым определением концентрации печеночных ферментов до ее уменьшения и нормализации, что обычно наблюдается при снижении дозы статина [15-17]. Однако при сохранении повышенного уровня трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) для данной лаборатории лечение следует пересмотреть в плане уменьшения дозы статина, его замены на другой статин или даже отмены.

Следует отметить безопасность розувастатина по данным крупных клинических исследований, включавших пациентов с хронической сердечной недостаточностью, -CORONA и GISSI-HF [18, 19]. Частота нежелательных эффектов по критерию отмены терапии в этих исследованиях была одинаковой, а в исследовании CORONA переносимость розувастатина оказалась даже статистически достоверно лучшей, чем плацебо [18]. В обоих исследованиях,

несмотря на тяжелый контингент пациентов, не было отмечено случаев миопатий и поражений печени в группе розу-вастатина.

Мышечные симптомы. Мышечная боль (миалгия) без повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) и нарушения функции - часто описываемый симптом при лечении статинами. Однако частота возникновения миалгии остается неясной и может колебаться в различных пределах. Если по данным наблюдательных исследований ее частота составляла от 10 до 15%, то по результатам метаанализа рандомизированных клинических исследований при терапии статинами она была не выше, чем при приеме плацебо [20, 21]. По данным специально организованного исследования по изучению влияния статинов на мышечные симптомы, частота таких жалоб составляла примерно 5% [22]. В этом исследовании диагноз миалгии основывался на факте прекращения симптомов при отмене статинов и их возврате при возобновлении терапии.

Представляют интерес данные о динамике частоты жалоб на боли в мышцах, полученные в отдаленном периоде исследования ASCOT-LLA [23]. В слепой фазе исследования частота жалоб на миалгии в группах плацебо и активного лечения аторвастатином была одинаковой. Однако во второй части проекта, несмотря на то что доза препарата оставалась прежней, количество жалоб на миалгии среди лиц, принимавших аторвастатин открытым способом, достоверно возросло - по сравнению с частотой в конце слепой фазы почти на 40% (р = 0,006). Авторы полагают, что существенную роль в повышении относительной частоты жалоб на миалгии сыграл эффект ноцебо. В период проведения исследования ASCOT-LLA (2002-2005 годы) "общественное предубеждение" по поводу нежелательных эффектов статиновой терапии было не столь выраженным, как в наши дни, возможно, поэтому абсолютная частота жалоб на боли в мышцах не превысила в группе активного лечения 1,3% в год. За прошедшие 12 лет после завершения проекта ASCOT-LLA количество жалоб пациентов на миалгии возросло в несколько раз, и роль "информационного фона" в многократном "тиражировании" негативной симптоматики, по мнению авторов, не следует недооценивать [23].

Рабдомиолиз является самой тяжелой формой статин-индуцированной миопатии и характеризуется сильной мышечной болью, мышечным некрозом (уровень КФК повышен по крайней мере в 10 раз, часто до 40 раз) и мио-глобинурией, что приводит к почечной недостаточности и смерти [24]. Частота рабдомиолиза составляет 1-3 случая на 100 000 пациенто-лет [25]. Следует напомнить, и это особенно важно у пациентов с высоким риском ССЗ, что, прежде чем оставить пациента без лечения, необходимо подтвердить диагноз непереносимости статинотерапии. Среди факторов риска развития миопатии особое внимание следует уделять взаимодействию статинов с другими лекарственными средствами (табл. 3). Из представленных

(а) 100 г

(б) 100 г

Розувастатин 10 мг Аторвастатин 20 мг

Эг

ш ^ О

X £

аз аз §¡5

9 °

т с

и ><

Ф 3

з- ш

^ аз

5 с;

о аз

^ =г

Розувастатин 10 мг Аторвастатин 20 мг

Рис. 3. Анализ влияния терапии различными статинами на липидный профиль (достижение целевых значений ХС ЛПНП) у больных с МС (а) и без МС (б). (По [32].) * р < 0,05.

данных видно, что меньше всего взаимодействий с другими лекарственными препаратами имеет розувастатин, который с этой точки зрения наиболее безопасен. У больных с высоким или очень высоким риском развития осложнений атеросклероза лечение следует начинать с максимально переносимой дозы статина в комбинации с ингибитором абсорбции ХС (эзетимиб) и, при наличии, ингибитором PCSK9 [28]. В нескольких исследованиях было выявлено значительное снижение уровня ХС ЛПНП при альтернирующем приеме аторвастатина или розувастатина, например через день или 2 раза в неделю [29]. Несмотря на отсутствие данных по влиянию на прогноз, такие схемы следует рассматривать у пациентов с высоким риском и с непереносимостью статинов при обычном режиме приема.

Таблица 3. Статины: клинически значимые лекарственные взаимодействия

Препарат Аторвастатин Лова-статин Симва-статин Розувастатин

Противогрибковые препараты: азолы + + + -

Эритромицин и другие макролиды + + + -

Гемфиброзил НД + + +

Фенофибрат НД НД - -

Ниацин - + - -

Варфарин + + + +

Ингибиторы ВИЧ-протеаз + + + -

Обозначения: "+" - наличие взаимодействий, "-" - отсутствие взаимодействий, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, НД -нет данных.

Риск развития СД. По данным метаанализа (91 140 пациентов), у лиц, получавших статины, относительный риск развития СД оказался выше на 9% в сравнении с группой плацебо [30]. Было также выявлено небольшое, статистически значимое, но не имеющее клинического значения повышение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с). Таким образом, получающие лечение статинами пациенты имеют повышенный риск развития нарушения толерантности к глюкозе и СД 2-го типа. Установлено, что этот риск выше при приеме более мощных статинов в высоких дозах, а также у пожилых людей и при наличии других факторов риска развития СД, таких как избыточная масса тела или инсулинорезистентность [30, 31].

Представляют интерес результаты клинического исследования MERCURY-I, целью которого было изучение эффекта перевода на низкую дозу розувастатина с обычных доз аторвастатина, симвастатина и правастатина на уровень ХС ЛПНП и другие показатели липидного профиля [32]. Из 3140 пациентов, включенных в исследование, у 1342 (43%) имел место МС. Наиболее значимое снижение уровня ХС ЛПНП и общего ХС было выявлено в группе, принимавшей 10 мг розувастатина: у 46,7% пациентов с МС снизились показатели ХС ЛПНП. Наибольшее количество пациентов, у которых был достигнут оптимальный уровень ХС ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л), отмечалось в группе, принимавшей розувастатин 10 мг (рис. 3). Медиана снижения уровня триглицеридов была больше в группе приема 10 мг розувастатина в сравнении с другими группами. Таким образом, в исследовании было продемонстрировано, что статины улучшают липидный профиль у пациентов с высоким суммарным риском ССЗ при наличии МС или без тако-

Таблица 4. Модификации режимов приема статинов при хронической болезни почек

Препарат СКФ, мл/мин/1,73 м2 Примечания

60-90 15-59 <15

Аторвастатин Нет Нет Нет -

Флувастатин Нет Не определено Не определено 4 дозу до половины при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2

Ловастатин Нет 4 дозу на 50% 4 дозу на 50% 4 дозу до половины при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2

Правастатин Нет Нет Нет Начать с 10 мг/сут при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2

Розувастатин Нет 5-10 мг 5-10 мг Начать с 5 мг/сут при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, максимальная доза 10 мг/сут

Симвастатин Нет Нет 5 мг Начать с 5 мг/сут при СКФ <10 мл/мин/1,73 м2

Обозначения: СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

вого, а наиболее эффективным оказался прием розуваста-тина в дозе 10 мг.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что количество больных, которых необходимо пролечить статинами, чтобы вызвать 1 случай СД, равно 255 за 4 года [33]. В то же время интенсивная гиполипидемическая терапия в течение 1 года предотвращает риск развития тяжелого сердечно-сосудистого осложнения у 1 человека на каждые 155 больных, тогда как СД заболевает 1 человек на 498 таких пациентов [30].

Почки. В кокрейновском анализе, включавшем все работы с применением статинов с оценкой клиренса креати-нина, было установлено, что эти препараты не оказывают ни отрицательного, ни положительного влияния на функциональное состояние почек [34]. Между тем возможность возникновения протеинурии описана при применении всех статинов. Развитие или усиление протеинурии наиболее детально изучалось для розувастатина в связи с ее высокой частотой (до 12%) при использовании препарата в дозе 80 мг. Однако при применении розувастатина в одобренных дозах до 40 мг частота протеинурии является значительно более низкой и находится в одном диапазоне значений с частотой, описанной для других статинов. Индуцированная статинами протеинурия, по-видимому, связана со снижением канальцевой реабсорбции, а не с клубочковой дисфункцией [35]. По данным многочисленных клинических исследований, частота протеинурии на фоне статинотера-пии низкая и в большинстве случаев не выше, чем в группе плацебо [36].

Гиполипидемическая терапия на сегодняшний день -важнейший элемент нефропротективной стратегии, призванной замедлить прогрессирование хронической болезни почек, предупреждая или надолго отодвигая развитие почечной недостаточности [37]. Вопросы безопасности и индивидуального подбора дозы препарата особенно актуальны для пациентов с хронической болезнью почек Ш-У стадии, так как нежелательные явления чаще всего носят дозозависимый характер и объясняются повышением концентрации лекарства в крови. В соответствии с рекомендациями специалистов, предпочтение следует отдавать режимам и дозам, безопасность и эффективность

которых были доказаны в рандомизированных клинических исследованиях, проведенных специально в популяции таких больных [38]. Профилактика коронарных осложнений была установлена при применении 80 мг флувастатина, 20 мг аторвастатина, 10 мг розувастатина, 20/10 мг сим-вастатина/эзетимиба, 40 мг правастатина и 40 мг симва-статина. По данным клинического исследования, в котором проводилось 5-летнее наблюдение более чем 1500 пациентов, получавших розувастатин в дозе 5-40 мг, функция почек у них оставалась стабильной, с некоторой тенденцией к улучшению [39]. В табл. 4 приведены особенности дозирования различных статинов у пациентов с нарушенной функцией почек [40].

Длительность статинотерапии и приверженность лечению

Терапия статинами должна проводиться постоянно, без ограничений по длительности, с поддержанием целевого уровня ХС, выбранного в соответствии с сердечно-сосудистым риском пациента [1, 11]. Для начала и контроля статинотерапии стандартный объем определения лабораторных показателей включает общий ХС, триглицериды, ХС липопротеидов высокой плотности и расчет ХС ЛПНП. Регулярный мониторинг уровня липидов позволяет контролировать не только эффективность и безопасность лечения, но и отношение пациентов к соблюдению рекомендаций, касающихся изменения образа жизни и приема статинов. Одновременно рекомендуется проводить лабораторные исследования, включая определение уровня АЛТ, АСТ и КФК, перед началом лечения для выявления тех немногочисленных пациентов, которым прием статинов противопоказан. Уровень КФК следует определять у пациентов из группы повышенного риска развития миопатии: у пожилых лиц с сопутствующей патологией; у пациентов, у которых раньше наблюдались симптомы миалгии; у принимающих препараты, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия.

Определение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) рекомендуется проводить через 8-12 нед после начала гипо-липидемической терапии или изменения дозы препарата,

45

40

£ 35 х"

1 ЯП

£

I 25 8 20

15 10

41,3 41.9 41,8

45 г 40

35

о \о

8 20

2

15,8

35

30

х 25

.а

о \о

£

20

15

10

31,0

о ю

35 г 30 25 20 15 10 5

15,4

Рис. 4. Данные исследования ЭССЕ-РФ: частота приема статинов и достижение целевых значений ХС у больных ИБС. а - пациенты, которые знают свой уровень ХС; б - пациенты, которые принимают статины; в - пациенты, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л; г - пациенты, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л.

однако регулярный контроль АЛТ во время лечения не рекомендуется и должен выполняться только по показаниям [1, 11]. У пациентов с нарушением функции печени (повышение уровня трансфераз более 3 ВГН) следует искать другие объяснения, такие как употребление алкоголя или неалкогольный жировой гепатоз. Если уровень печеночных ферментов остается повышенным, то гиполипидемическую терапию следует прекратить, но она может быть возобновлена с осторожностью после нормализации показателей. Уровень КФК следует немедленно определять у пациентов, особенно пожилых, с болями в мышцах и мышечной слабостью; лечение необходимо прекратить при уровне КФК, в 10 раз превышающем ВГН. В связи с увеличением частоты возникновения СД на фоне лечения статинами рекомендуется регулярная проверка уровня НЬА1С у пациентов с высоким риском развития СД, таких как пожилые лица или лица с МС, ожирением или признаками резистентности к инсулину.

Приверженность определяется как "степень, в которой поведение человека - прием лекарств, соблюдение диеты и/или изменение образа жизни - соответствует рекомендациям врача", а в буквальном смысле - как следование чему-либо. В рекомендациях указывается, что, несмотря на значительное количество доказательств эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике, приверженность остается постоянным барьером, с частотой встречаемости до 50% в большинстве исследований [1]. Особенно снижается приверженность при высокой длительности лечения. Установлено, что несоблюдение режима терапии увеличивает расходы на здравоохранение, повышает заболеваемость, частоту повторных госпитализаций и смертность. В одном из проведенных нами исследований приверженность терапии статинами в течение 1-го года наблюдения после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов со стабильной стенокардией

была статистически достоверно связана с меньшим количеством сердечно-сосудистых событий и статистически значимо - с меньшим количеством фатальных исходов при продолжении приема препаратов через 5 лет после вмешательства [41]. Включенные в проспективное исследование пациенты со стабильной стенокардией, подвергшиеся ин-вазивному лечению, в должной мере не следовали рекомендациям по приему гиполипидемической терапии. В недавно проведенном крупном российском эпидемиологическом исследовании ЭССЭ-РФ было отмечено, что только примерно 10% пациентов с установленным диагнозом ИБС регулярно принимают статины (рис. 4) [42].

Проблема низкой приверженности лечению касается не только статинов, как выявлено в систематических обзорах и метаанализах, она типична для всех препаратов, используемых для профилактики ССЗ [43]. Причины отсутствия приверженности являются комплексными и включают неправильные представления о переносимости препаратов как со стороны пациентов, так и со стороны врачей. Совокупность мероприятий по улучшению приверженности рассматривается в одном из обзоров, в котором оценивается значимость вмешательств с целью улучшения приверженности ко всем формам гиполипидемической терапии, таких как напоминания, упрощение схем лечения, предоставление информации и образование пациентов [44]. При обсуждении с пациентом предлагаемой терапии следует акцентировать его внимание на необходимости регулярного приема назначенной терапии, включая статины, а также контроля дозировки препаратов и уровня ХС ЛПНП, в том числе для определения приверженности терапии, не реже 1 раза в год.

Заключение

В настоящее время статины являются препаратами выбора для профилактики и лечения вызванных атеросклеро-

Л

зом ССЗ и сердечно-сосудистых осложнений. При условии правильного назначения в соответствии с рекомендациями и регулярного, без ограничения по длительности лечения статины позволяют значительно уменьшить бремя атеросклероза, связанных с ним заболеваний и их последствий. Это значит, что более широкое использование этих препаратов будет способствовать решению важнейшей задачи отечественного здравоохранения - снижению сердечнососудистой заболеваемости и смертности и увеличению продолжительности жизни.

Список литературы

1. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Peder-sen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WMM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL, Cooney MT; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2016 0ct;37(39):2999-3058.

2. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994 Nov;344(8934):1383-9.

3. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.

4. Bjorck L, Rosengren A, Bennett K, Lappas G, Capewell S. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002. European Heart Journal 2009 May;30(9):1046-56.

5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015 Apr;385(9976):1397-405.

6. Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH, Grobbee DE, Bots ML; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007 Mar;297(12):1344-53.

7. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballan-tyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoen-hagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006 Apr;295(13):1556-65.

8. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012 Aug;380(9841):581-90.

9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.

10. Sabatine MS, Giugliano RP, Pedersen TR. Evolocumab in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 Aug;377(8):787-8.

11. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VI пересмотр. М.; 2017.

12. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and me-ta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010 Apr;35(2):139-51.

13. Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. International Journal of Clinical Practice 2005 Feb;59(2):239-52.

14. Lewis S, Olufade T, Anzalone D, Johnston S. Real-world changes in LDL-C among high-risk patients switching from atorva-stanin to rosuvastatin. Journal of Clinical Lipidology 2016 May-June;10(3):691-2.

15. Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 2012 Aug;10(4):264-71.

16. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepato-toxicity. Gastroenterology 2004 May;126(5):1287-92.

17. Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V, Mancina RM, Pipitone R, Karja V, Maggioni M, Kakela P, Wiklund O, Mozzi E, Grimaudo S, Kaminska D, Rametta R, Craxi A, Fargion S, Nobili V, Romeo S, Pih-lajamaki J, Valenti L. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. Journal of Hepatology 2015 Sep;63(3):705-12.

18. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, Gullestad L, Hjal-marson A, Hradec J, Janosi A, Kamensky G, Komajda M, Ko-rewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. The New England Journal of Medicine 2007 Nov;357(22):2248-61.

19. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Lati-ni R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G; Gissi-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008 Oct;372(9645):1231-9.

20. Davidson MH, Clark JA, Glass LM, Kanumalla A. Statin safety: an appraisal from the adverse event reporting system. The American Journal of Cardiology 2006 Apr;97(8A):32C-43C.

21. Finegold JA, Francis DP. What proportion of symptomatic side-effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? A response to letters. European Journal of Preventive Cardiology 2015 Oct;22(10):1328-30.

22. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Kea-dle J, Chipkin S, Pescatello LS, Simpson K, White CM, Thompson PD. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013 Jan;127(1):96-103.

23. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017 Jun;389(10088):2473-81.

24. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgözoglu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, Leiter LA, Mach F, März W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA, Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. European Heart Journal 2015 May;36(17):1012-22.

25. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. The American Journal of Cardiology 2006 Apr;97(8A):52C-60C.

с

26. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology 1999;39:1-17.

27. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atherosclerosis Supplements 2002 May;3(1):35-40.

28. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, Civeira F, Rosenson RS, Watts GF, Bruckert E, Cho L, Dent R, Knusel B, Xue A, Scott R, Wasserman SM, Rocco M. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evo-locumab. Journal of the American College of Cardiology 2014 Jun;63(23):2541-8.

29. Keating AJ, Campbell KB, Guyton JR. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. The Annals of Pharmacotherapy 2013 Mar;47(3):398-404.

30. Preiss D, Seshasai S, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011 Jun;305(24):2556-64.

31. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, DeMicco DA, Kastelein JJ, Messig M, Breazna A, Pedersen TR. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2013 Jan;61(2):148-52.

32. Schuster H, Barter PJ, Stender S, Cheung RC, Bonnet J, Morrell JM, Watkins C, Kallend D, Raza A; Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy I study group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. American Heart Journal 2004 Apr;147(4):705-13.

33. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfar-lane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tav-azzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010 Feb;375(9716):735-42.

34. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Perkovic V, Johnson DW, Nigwekar SU, Hegbrant J, Strippoli GF. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant recipients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Jan;(1):CD005019.

35. Vidt DG. Statins and proteinuria. Current Atherosclerosis Reports 2005 Sep;7(5):351-7.

36. Davidson MH. Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post-approval surveillance. Expert Opinion on Drug Safety 2004 Nov;3(6):547-57.

37. Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. Journal of the American College of Cardiology 2008 Jun;51(25):2375-84.

38. Tonelli M, Wanner C; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Annals of Internal Medicine 2014 Feb;160(3):182.

39. Shepherd J, Vidt DG, Miller E, Harris S, Blasetto J. Safety of rosuvastatin: update on 16,876 rosuvastatin-treated patients in a multinational clinical trial program. Cardiology 2007;107(4):433-43.

40. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) clinical practice guideline for diabetes and chronic kidney disease (CKD) 2012 update. American Journal of Kidney Diseases 2012;60(5):850-86.

41. Томилова Д.И., Карпов Ю.А., Лопухова В.В. Долгосрочная приверженность терапии статинами после планового коронарного стентирования при стабильной стенокардии. Кардиология 2018;58(5):65-71.

42. Шальнова С.А., Деев А.Д., Метельская В.А., Евстифеева С.Е., Ротарь О.П., Жернакова Ю.В., Бойцов С.А. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2016;15(4):29-37.

43. Naderi SH, Bestwick JP, Wald DS. Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease: meta-analysis on 376,162 patients. The American Journal of Medicine 2012 Sep;125(9):882-7.

44. Schedlbauer A, Davies P, Fahey T. Interventions to improve adherence to lipid lowering medication. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Mar;(3):CD004371. j

What Should a Doctor Know when Prescribing Statins?

Yu.A. Karpov

In accordance with numerous clinical studies, 2017 Russian Guidelines for the management of atherosclerosis and 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias statins are the main drugs for prevention and treatment of cardiovascular diseases and complications caused by atherosclerosis. The article deals with the goals of prevention and treatment of atherosclerosis, patient groups that need statin therapy, correct choice of statins, and compliance improvement.

Key words: hypercholesterolemia, atherosclerosis, prevention of cardiovascular diseases, statin therapy, rosuvastatin.

Л

РОЗАРТ

розувастати н

V - ^..........' V. -К, *

»"ftte г „-„- . • 4 5 >; ii* >

" • . - v* 1 --"-iT^-".. -

У . ?Г„ •* * - "f. -

ЗДОРОВЫЕ сосуды здоровое СЕРДЦЕ

_  /1 -

.  vi vV-  ' А<Ч/-|.Д. Л: . М

ад. - Шж^« ч, / ^Ч-

- ,  / 1 - Лл>1.

:•. .  / X ' ч. "

te • 1 .

Розарт - розувастатин для замедления прогрессирования атеросклероза1

Розарт - препарат по доступной цене2 в сравнении с оригинальным розувастатином, производится под контролем израильской компании Teva*

^ Эффективность и безопасность сопоставимы

&

с оригинальным розувастатином^ Широкий выбор доз и форм выпуска1

* Производство препарата Розарт осуществляется на Мальте (компанией Актавис). С 2016 года компания Актавис входит в группу компаний Teva.

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Розарт. 2. Данные IQVIA (IMS), дата обращения 06.10.2018 (средняя стоимость месяца лечения, опираясь на среднюю стоимость в аптеках: Розарт 389 руб., Крестор 2099 руб. 3. Тарловская Е.И. и др. Прогнозирование влияния оригинального и генерического розувастатина на прямые медицинские затраты при вторичной профилактике у пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2015; 14 (4): 29-37. Регистрационный номер: ЛС-002213. Торговое название: Розарт. Международное непатентованное название [МНН]: розувастатин. Активное вещество: розувастатин 5,00 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг (в виде розувастатина кальция 5,21 мг, 10,42 мг, 20,84 мг, 41,68 мг). Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: первичная гиперхолестеринемия типа На (по классификации Фредриксона], включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию, или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям [физическая нагрузка и снижение массы тела]; гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение концентрации липидов (например, ЛПНП-аферез], или если такие виды лечения не подходят пациенту; гипертриглицеридемия (типа IV по классификации Фредриксона] в качестве дополнения к диете; для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП; первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации] у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реакгивно-го белка (*2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС). Способ применения и дозы: внутрь, не разжевывая, не измельчая, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от времени суток и приема пищи. Рекомендуемая начальная доза препарата Розарт для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата Розарт составляет 5 мг, иной коррекции дозы не требуется. Начальная рекомендуемая доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг (полную информацию см. в инструкции по применению]. Противопоказания: для всех дозировок - повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз; выраженные нарушения функции почек; миопатия; одновременный прием циклоспорина; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; л беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактоэная мальабсорбция; для 40 мг - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редукгазы или фибратов в анамнезе; гипотиреоз; почечная недостаточность тяжелой и средней степени тяжести; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов; применение у пациентов монголоидной расы; семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний (полную информацию см. в инструкции по применению). Побочное действие: головная боль, головокружение, астенический синдром; запор, тошнота, боль в животе; сахарный диабет; миалгия-, при применении всех доз розувастатина и в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит (полную информацию см. в инструкции по применению]. С осторожностью: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; монголоидная раса, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия. Срок годности: 2 года.

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНО ДЛЯ ДЕМОНСТРАЦИИ ПАЦИЕНТАМ. ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ. НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА

ООО «Тева». Россия, 115054, Москва, улица Валовая, дом 35. Тел.: +7 495 644-22-34, факс: +7 495 644-22-35 www.teva.ru