ВОДНАЯ СОЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
AQUEOUS SALINE COMPOSITION, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND APPLICATION THEREOF

Настоящее изобретение относится к водной солевой композиции, способу ее получения и ее применению в качестве лекарственного средства, например, в форме распылителей для профилактики или вспомогательного лечения отоларингологических заболеваний (ЛОР).
Носовые раковины действуют в качестве фильтра, позволяющего защищать от оториноларингологических заболеваний, таких как синуситы, риниты и т.д. Однако, известны различные композиции на основе соленой воды, такой как морская вода, для промывки носовых раковин, в частности, в рамках таких патологий.
Например, такие композиции на основе морской воды, в общем случае, готовят изотоническими. Эти композиции могут быть получены смешиванием морской воды с очищенной водой или удалением некоторых ионов (ионов натрия, калия, хлорид-ионов и т.д., например, электродиализом). Эти смеси перед их расфасовкой могут быть подвергнуты процедурам стерилизации, таким как фильтрование (предпочтительно), обработка УФ-излучением. Полученные в итоге композиции могут быть также стерилизованы ионизирующим излучением (бета- или гамма-излучение). Препараты расфасовывают в форме аэрозольных распылителей или механических распылителей. Патенты FR 2299041 или WO 2008/037938 относятся к такой композиции.
Касательно совершенно иной терапевтической области в патенте EP 3369429 описана солевая композиция, содержащая окситоцин и карбоксивиниловый полимер, с осмоляльностью меньше, чем у физиологического раствора, то есть меньше 286 мосмоль/кг.
Касательно совершенно иной терапевтической области в патенте EP WO 98/08500 описана водная солевая композиция, содержащая L-аргинин, для коррекции ишемии головного мозга и гипоксии в случае комбинации травмы головного мозга (TBI) и кровотечения.
Настоящее изобретение нацелено на улучшение эффективности известных композиций на основе морской воды.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к водной солевой композиции, содержащей образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие органическое вещество, отличающееся тем, что оно содержит полиол, представляющий собой производное сахаридного соединения, указанное сахаридное соединение или их смесь, и тем, что осмолярность указанной композиции превышает 1000 мосмоль/л при 20°C.
Согласно примеру осуществления осмолярность указанной композиции превышает 1500 мосмоль/л при 20°C.
Согласно примеру осуществления осмолярность указанной композиции составляет менее 2000 мосмоль/л при 20°C.
Настоящее изобретение относится также к способу получения водной композиции, содержащей образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие органическое вещество, содержащее полиол, представляющее собой производное сахаридного соединения, указанное сахаридное соединение или их смесь, а осмолярность превышает 1000 мосмоль/л при 20°C, причем в способ входят следующие стадии:
a) микрофильтрация морской воды;
b) прибавление очищенной воды;
c) смешивание;
d) при смешивании прибавление к раствору со стадии с) органического вещества, образующего защитную пленку и/или оказывающего гиперосмотическое действие;
e) выделение смеси, полученной на стадии d);
причем указанный способ отличается тем, что количество морской воды превышает или равно 10% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e), и тем, что количество органической композиции, образующей защитную пленку и/или оказывающей гиперосмотическое действие, превышает или равно 5% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e).
Согласно варианту количество морской воды превышает или равно 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e), и/или количество органической композиции, образующей защитную пленку и/или оказывающей гиперосмотическое действие, превышает или равно 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20% и предпочтительно 11% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e).
Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции, приемлемой для получения описанным ранее способом получения.
Согласно варианту композиция содержит:
- хлорид-ионы в концентрации в интервале от 2 до 18 г/кг;
- ионы натрия в концентрации в интервале от 1 до 10 г/кг;
- сульфат-ионы в концентрации в интервале от 0,3 до 2,4 г/кг;
- ионы магния в концентрации в интервале от 0,1 до 1,2 г/кг;
- ионы кальция в концентрации в интервале от 0,04 до 0,4 г/кг;
- ионы калия в концентрации в интервале от 0,04 до 0,4 г/кг;
- и/или она имеет значение pH в интервале от 4 до 10 и предпочтительно от 5 до 9, например 7.
Согласно варианту композиция находится в готовых для дозирования формах, выбранных из группы, которую составляют назальные капли, назальные жидкости для распыления и назальные промывочные жидкости.
Согласно варианту полиол, представляющий собой производное сахаридного соединения, указанное сахаридное соединение или их смесь выбирают из мальтита, маннита, сорбита, лактита, галактита, эритрита, арабита, ксилита или рибита или их смеси.
Настоящее изобретение относится также к композиции, описанной здесь в качестве лекарственного средства, обладающего терапевтическим действием.
Согласно варианту композиция содержит морскую воду.
Более точно настоящее изобретение относится к композиции, описанной здесь, для ее применения при лечении и профилактике оториноларингологических заболеваний.
В последнем аспекте настоящее изобретение относится к устройству для назального введения, такому как распылитель, отличающемуся тем, что оно содержит композицию по настоящему изобретению.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Под "органическим веществом, образующим защитную пленку", в рамках настоящего изобретения понимают вещество, обладающее способностью защищать биологическую поверхность, на которую наносят указанное вещество. В особом случае это вещество защищает эпителий носовых раковин и улучшает функционирование мерцательных ресничек. Это вещество содержит по меньшей мере одно звено "C-H", где "C" представляет собой атом углерода, а "H" представляет собой атом водорода. Это вещество предпочтительно может представлять собой полиол. Предпочтительно речь идет о производном сахаридном соединении. В частности, вещество может представлять собой полисахарид или моносахарид. Например, моносахарид может представлять собой тетрозу, пентозу или гексозу. Согласно некоторым примерам органическое вещество, образующее защитную пленку, выбирают из мальтита, маннита, сорбита, лактита, галактита, эритрита, арабита, ксилита и рибита, предпочтительно выбирают ксилит. Это органическое вещество, образующее защитную пленку, равным или альтернативным образом может быть ассоциировано с соответствующим сахаридом или замещено им. Что касается ксилита, то он предпочтительно мог бы быть ассоциирован с ксилозой или замещен ей. Органическое вещество, образующее защитную пленку, может быть получено путем синтеза или экстракцией из природного продукта.
Под "тоничностью" раствора в рамках настоящего изобретения понимают концентрацию соли в растворе по отношению к крови человека. Таким образом, под "изотоническим" раствором понимают раствор, в котором концентрация растворенных веществ равна концентрации растворенных веществ, содержащихся в крови. Под "гипотоническим" раствором понимают раствор, в котором концентрация растворенных веществ меньше концентрации растворенных веществ, содержащихся в крови. Под "гипертоническим" раствором понимают раствор, в котором концентрация растворенных веществ превышает концентрацию растворенных веществ, содержащихся в крови.
Под "гиперосмотическим веществом" в рамках настоящего изобретения понимают вещество, которое обладает высокой осмотической способностью или сопровождается очень быстрым осмосом или вызывает его. Осмос представляет собой феномен диффузии материала, проявляющийся тогда, когда молекулы сольвента пересекают полупроницаемую мембрану, отделяющую два раствора, в которых концентрации растворенных веществ являются разными. При этом общий перенос растворителя происходит от раствора с меньшей концентрацией к раствору с большей концентрацией до достижения равновесия. Это вещество может быть органическим, то есть может содержать по меньшей мере одно звено "C-H", где "C" представляет собой атом углерода, а "H" представляет собой атом водорода. Это вещество предпочтительно может представлять собой полиол. Предпочтительно речь идет о производном сахаридного соединения. В частности, сахаридное соединение может представлять собой полисахарид или моносахарид. Например, моносахарид может представлять собой тетрозу, пентозу или гексозу. Органическое вещество, оказывающее гиперосмотическое действие, предпочтительно выбирают из мальтита, маннита, сорбита, лактита, галактита, эритрита, арабита, ксилита и рибита, предпочтительно выбирают ксилит. Это органическое вещество, образующее защитную пленку, равным или альтернативным образом может быть ассоциировано с соответствующим сахаридом или замещено им. Что касается ксилита, то он предпочтительно мог бы быть ассоциирован с ксилозой или замещен ей. Органическое вещество, оказывающее гиперосмотическое действие, может быть получено путем синтеза или экстракцией из природного продукта. Для определения того, оказывает ли вещество гиперосмотическое действие согласно настоящему изобретению, может быть осуществлено испытание посредством осмометра. Например, осмолярность определяют посредством криоскопического осмометра измерением температуры замерзания по сравнению с температурой замерзания дистиллированной воды. Известны другие методики осмометрии, которые могут быть нормализованы для получения результатов, подобных результатам, получаемым в случае криоскопических осмометров.
Под "водной солевой композицией" в рамках настоящего изобретения понимают композицию, содержащую воду и соль. Если водная солевая композиция представляет собой, в частности, композицию на основе морской воды, то могут быть использованы соли любого вида, обладающие после растворения в воде такими же свойствами, что и соли, содержащиеся в морской воде. Под "водной солевой композицией" предпочтительно понимают композицию, содержащую воду и по меньшей мере одну из солей, содержащихся в морской воде. Соль предпочтительно представляет собой NaCl. Морская вода может содержать также другие элементы, такие как, например, сульфат-ионы, ионы магния, кальция, калия, меди, железа и цинка.
Под "осмоляльностью" в рамках настоящего изобретения понимают число осмолей растворенного вещества на килограмм растворителя. Под "осмолярностью" в рамках настоящего изобретения понимают число осмолей растворенного вещества на килограмм раствора. Один осмоль равен числу молей частиц, которые могут быть осмотически активными в идеальном растворе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Способ получения водной композиции по настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится к способу получения водной композиции, описанной ранее.
Согласно варианту осуществления в способ получения входят следующие последовательные стадии:
a) микрофильтрация морской воды;
b) прибавление очищенной воды;
c) смешивание;
d) прибавление при перемешивании к раствору со стадии b) органического вещества, образующего защитную пленку и/или оказывающего гиперосмотическое действие;
e) выделение смеси, полученной на стадии d).
Способ получения водной композиции по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что количество морской воды превышает или равно 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e), и/или тем, что количество органического вещества, образующего защитную пленку и/или оказывающего гиперосмотическое действие, превышает или равно 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20%, предпочтительно 11% от общей массы водной композиции, полученной на стадии e).
В предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции по настоящему изобретению может отличаться тем, что органическое вещество, образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие, представляет собой полиол, предпочтительно производное сахарида.
В предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции по настоящему изобретению может отличаться тем, что органическое вещество, образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие, представляет собой моносахарид и/или полиол, представляющий собой производное этого моносахарида, или их смесь.
Способ получения водной композиции по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что органическое вещество, образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие, выбирают из мальтита, маннита, сорбита, лактита, галактита, эритрита, арабита, ксилита и рибита, предпочтительно выбирают ксилит и же их смесь. Одно или несколько этих органических веществ, образующих защитную пленку, равным или альтернативным образом может быть ассоциировано с одним или несколькими соответствующими сахаридами или замещено ими. Что касается ксилита, то он предпочтительно мог бы быть ассоциирован с ксилозой или замещен ей.
В предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции по настоящему изобретению может отличаться тем, что стадию a) осуществляют фильтрованием морской воды через фильтр с размером пор 0,2 мкм и даже через стерилизующий фильтр с размером пор 0,1 мкм.
Композиция
Настоящее изобретение относится к водной солевой композиции, описанной ранее, то есть отличающейся, например, своей осмолярностью. Предпочтительный вариант осуществления относится к водной солевой композиции, приемлемой для получения способом, описанным ранее. Действительно, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к применению морской воды, которая может содержать множество потенциально активных химических веществ.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления водная композиция по настоящему изобретению может отличаться тем, что она содержит:
- хлорид-ионы в концентрации в интервале от 2 до 18 г/кг;
- ионы натрия в концентрации в интервале от 1 до 10 г/кг;
- сульфат-ионы в концентрации в интервале от 0,3 до 2,4 г/кг;
- ионы магния в концентрации в интервале от 0,1 до 1,2 г/кг;
- ионы кальция в концентрации в интервале от 0,04 до 0,4 г/кг;
- ионы калия в концентрации в интервале от 0,04 до 0,4 г/кг;
- и/или тем, что она имеет значение pH в интервале от 4 до 10 и предпочтительно от 5 до 9, например 7.
Водная композиция может содержать также ионы меди. Водная композиция может содержать также ионы цинка.
Водная композиция по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что она содержит морскую воду.
Водная композиция по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что она может находиться в готовых для дозирования формах, выбранных из группы, которую составляют назальные капли, назальные жидкости для распыления и назальные промывочные жидкости.
В предпочтительном варианте осуществления водная композиция по настоящему изобретению может отличаться тем, что органическое вещество, образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие, представляет собой полиол, предпочтительно производное сахаридного соединения. Например, речь может идти о моносахариде или о полисахариде. Более точно моносахарид может содержать или представлять собой пентозу. Вещество предпочтительно может быть выбрано из мальтита, маннита, сорбита, лактита, галактита, эритрита, арабита, ксилита и рибита, предпочтительно выбирают ксилит. Это органическое вещество, образующее защитную пленку, равным или альтернативным образом может быть ассоциировано с соответствующим сахаридом или замещено им. Что касается ксилита, то он предпочтительно мог бы быть ассоциирован с ксилозой или замещен ей.
Водная композиция по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что органическое вещество, образующее защитную пленку и/или оказывающее гиперосмотическое действие, содержится в концентрации, превышающей или равной 5 масс.%, предпочтительно находящейся в интервале от 10 до 20 масс.%, предпочтительно составляющей 11 масс.% по отношению к общей массе композиции.
Согласно примеру осуществления в химический состав композиции не входит никакой химический консервант.
Допускается прибавление одного или нескольких эксципиентов, например, водных экстрактов растений, применяемых в косметике или парфюмерии.
Терапевтическое применение
Композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства. Композиция по настоящему изобретению может быть предназначена для применения для профилактики или вспомогательного лечения оториноларингологических заболеваний (ЛОР). Композиция также может быть предназначена для профилактики средних отитов.
Более точно композиция по настоящему изобретению может быть предназначена для применения при лечении заболеваний слизистых оболочек носа вирусного, бактериального или аллергического происхождения, таких как синуситы, риниты, полипы носа, кистозные фиброзы и т.д.
Композиция по настоящему изобретению также может быть предназначена для применения при профилактике среднего отита. Водная композиция по настоящему изобретению предпочтительно может отличаться тем, что бактериальное заболевание вызывается по меньшей мере одним из патогенов, выбранных из группы, в которую входят в основном Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus.
Не желая быть ограниченными теорией, авторы изобретения неожиданным образом установили, что композиция, к которой относится настоящее изобретение, в отношении различных полезных факторов обеспечивает синергический эффект, превосходящий индивидуальное действие, оказываемое каждым из факторов, в том, что:
- глубокая механическая очистка морской водой будет уносить с собой вирусные частицы и аллергены, защищать эпителий носовых раковин и улучшать функционирование мерцательных ресничек;
- проявляется защитное действие, оказываемое некоторыми компонентами морской воды и более подробно описанное далее;
- обеспечивается эффект барьера против распространения бактерий к евстахиевой трубе, создаваемого веществом, образующим защитную пленку.
Олигоэлементы, содержащиеся в морской воде (такие как ионы цинка, меди или магния), способствуют лучшей защите организма от агрессивного действия бактерий и вирусов и позволяют уменьшить риск инфекций нижних дыхательных путей. Было проведено шесть исследований для изучения влияния добавок цинка при профилактике пневмонии в Бангладеш, Индии, Перу и в Южной Африке. Было обследовано 5193 ребенка в возрасте от 2 до 59 месяцев. Добавка цинка значимым образом связана с уменьшением частоты появления и степенью распространения пневмонии у детей в возрасте от 2 до 59 месяцев.
Сочетание "ксилит/ксилоза" в веществе, образующем защитную пленку, обеспечивает эффект барьера против распространения бактерий к евстахиевой трубе и, таким образом, обеспечивает защиту от среднего отита. Мальтит, маннит, сорбит, лактит, галактит, эритрит, арабит или рибит могут оказывать действие, подобное действию сочетания "ксилит/ксилоза".
Устройство для введения
В последнем аспекте настоящее изобретение относится к устройству для назального введения, такому как распылитель, отличающемуся тем, что оно содержит композицию по настоящему изобретению.
Может быть использовано любое устройство для назального введения. Например, можно предусмотреть механическую помпу или аэрозольный распылитель с клапаном-карманом или без него. Предпочтительно используют аэрозольный распылитель с клапаном-карманом.
Клапан преимущественно находится под давлением, например, превышающим или равным 1,5, 2, 3, 4, 5 или даже 10 бар.
Устройства для введения в форме аэрозольных распылителей с клапаном-распылителем спроектированы для ограничения и избежания любого риска вторичной контаминации. Это свойство была проверено в соответствующих испытаниях.
ПРИМЕРЫ
Приведенные далее примеры представляют собой только иллюстрацию настоящего изобретения, не ограниченную указанными предпочтительными вариантами осуществления.
Было приготовлено несколько композиций и измерена их осмолярность соответственно приведенной далее таблице 1.
[Таблица 1]
Композиции
A
B
C
D
Ксилит
11%
11%
-
Морская вода
21%
68%
30%
80%
Очищенная вода
68%
21%
70%
20%
Средняя осмолярность (мосмоль/л)
1100
1700
300
800
Количество компонентов указано в масс.% при 20°C. Средняя осмолярность соответствует средней величине значений осмолярности, измеренной для различных образцов каждой из композиций.
Композиции A и B соответствуют вариантам осуществления настоящего изобретения. Композиция C представляет собой изотонический раствор морской воды, а композиция D представляет собой гипертонический раствор морской воды.
Раствор A, гипотонический, имеет осмолярность, значительно превышающую осмолярность крови.
Раствор B, гипертонический, имеет осмолярность, существенно превышающую осмолярность крови (почти в 6 раз больше).
Были проведены испытания, в ходе которых композиции вводили назальным распылителем участникам испытаний согласно различным вводимым дозам.
Композиция C обладает очищающим, промывающим и заживляющим действием.
Композиция D обладает эффектом уменьшать прилив крови и устранять отек слизистой оболочки носа.
Композиция A является эффективной для защиты от среднего отита. Наличие морской воды позволяет расширить защитное действие на комплекс органов сферы ЛОР. Морская вода обладает очищающим, промывающим и заживляющим действием на слизистую оболочку носа.
Композиция B связывает полезное действие наличия полиола (обеспечивающего защиту против средних отитов) с большой концентрацией морской воды. Синергические эффекты оказались множественными и неожиданными. Гиперосмолярность объясняет эффекты по чрезвычайному уменьшению прилива крови и устранению отека слизистой оболочки носа, выявленные в ходе испытаний, осуществленных с опытными партиями. Действительно, только одно распыление в каждую ноздрю раствора B позволяет уменьшать прилив крови и устранять отек слизистой оболочки носа на относительно долгий промежуток времени в зависимости от физиологического состояния пациента (от одного до нескольких часов). Существует множество вариантов применения раствора B. При этом раствор B позволяет эффективно и естественно заменить препараты, уменьшающие прилив крови и устраняющие отек слизистой оболочки носа, с чисто химической рецептурой, такие как кортикостероиды или вазоконстрикторы, известные из-за своих кратковременных или более долговременных побочных эффектов (тахикардия, артериальная гипертензия, гормональный дисбаланс, привыкание). Будучи полностью противоположным чисто химическим препаратам, раствор B способствует улучшению дыхательной функции в краткосрочном и, главным образом, в долгосрочном плане с превентивным действием на оториноларингологические заболевания и без побочных эффектов. Распыление в каждую ноздрю перед сном позволяет надежно устранять заложенность носа и обеспечивает более хороший сон благодаря более свободному дыханию. Может быть также предусмотрено применение для уменьшения храпа и приступов апноэ во сне, что, как следствие, обеспечивает улучшение гигиены жизни и общее снижение артериального давления благодаря сну лучшего качества.