СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬКОБУТРОЛА
METHOD FOR PRODUCING CALCOBUTROL

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого бутрола с чистотой более чем 99% путем процесса эффективной очистки бутрола низкой чистоты и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.
Уровень техники
[0002]
Гадобутрол представляет собой гадолинийсодержащий контрастный агент для ЯМР-томографии. В области гадолинийсодержащих контрастных агентов для МРТ, гадобутрол продают во всем мире под торговым названием Gadovist или Gadavist.
[0003]
Было обнаружено, что для большинства гадолинийсодержащих контрастных агентов преимуществом является применение избытка комплексообразующего лиганда в композиции в виде кальциевого комплекса. Роль кальциевого комплекса состоит в том, чтобы предотвратить высвобождение свободного гадолиния в композиции (например, в результате многолетнего хранения, повторного комплексообразования с посторонними ионами из стеклянной посуды).
[0004]
Иными словами, калькобутрол в Gadovist является добавкой в галеновые композиции гадобутрола и используется в качестве важного агента для предотвращения высвобождения свободного гадолиния в композициях (растворах).
[0005]
Способ синтеза калькобутрола подробно описан в Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093, однако известно, что в результате получается вещество с чистотой 94%.
[0006]
В патенте Кореи № 10-1057939 описано, что невозможно очистить бутрол (лиганд) путем кристаллизации при любом рН из-за различия в полярности или способности образовывать водородные связи. В указанном выше патенте описано, что предпринималась попытка кристаллизация бутрола в различных сравнительных примерах, но получить кристаллы не удалось. Кроме того, в приведенном выше патенте описано, что также невозможно очистить калькобутрол с помощью ионообменной колонки или преп-ВЭЖХ.
[0007]
Соответственно, в приведенном выше патенте описано, что для получения чистого калькобутрола, как показано на фиг.1, калькобутрол высокой чистоты должен быть синтезирован путем синтеза чистого гадобутрола, проведения реакции декомплексации и кристаллизации калькобутрола.
[0008]
Однако способ получения, показанный на фиг.1, не является рентабельным из-за очень длительного ступенчатого процесса, поскольку он дает чистый гадобутрол из бутрола и снова синтезирует бутрол. Кроме того, способ получения не является предпочтительным в том смысле, что в гадобутроле могут присутствовать высокотоксичные примеси гадолиния, образующиеся в ходе реакции декомплексации.
[0009]
В патенте Кореи № 10-1693400 описан синтез бутрола с чистотой 98% и синтез калькобутрола с чистотой 99,5% с использованием относительно чистого бутрола. Суть этого патента заключается в том, что чистота бутрола может быть обеспечена путем синтеза промежуточного соединения с чистотой 99,7% за счет очистки сложного эфира бутрола путем кристаллизации, как показано на фиг.2.
[0010]
Однако вышеуказанный способ также имеет недостаток, заключающийся в том, что для синтеза высокочистого бутрола необходимо синтезировать высокочистый сложный эфир бутрола и дополнительно подвергнуть процессу гидролиза. Поэтому необходим способ очистки бутрола низкой чистоты для получения высокочистого бутрола с помощью более простого способа получения, и необходим способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.
[0011] [Документы известного уровня техники]
[0012] [Патентные документы]
[0013]
(Патентный документ 1) Патент Кореи № 10-1057939
[0014]
(Патентный документ 2) Патент Кореи № 10-1693400
[0015] [Непатентные документы]
[0016]
(Непатентный документ 1) Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093
Раскрытие изобретения
Техническая задача
[0017]
Задачей настоящего изобретения является предложить способ получения бутрола с использованием простого способа получения, и далее получения высокочистого бутрола с помощью процесса очистки и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.
Техническое решение
[0018]
Настоящее изобретение предлагает способ очистки бутрола с чистотой около 65% для получения высокочистого бутрола с чистотой 99% или более, а также предлагает способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.
[0019]
Известно, что бутрол с чистотой 94% или менее не может быть очищен кристаллизацией с использованием общего способа. Кроме того, очень трудно получить высокочистый бутрол путем очистки неочищенного бутрола с чистотой около 65%. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда бутрол с чистотой 65% очищают с помощью ионообменной смолы и способа кристаллизации, можно эффективно синтезировать бутрол с чистотой 99% или более, что позволяет осуществить настоящее изобретение.
Полезные эффекты
[0020]
Настоящее изобретение не включает в себя процесс декомплексации гадобутрола и, следовательно, не включает в себя процесс обработки токсичного гадолиния и не производит гадолиний, который может быть образован в виде примеси. В дополнение к этому, согласно настоящему изобретению, можно получить высокочистый бутрол посредством относительно простого процесса очистки с использованием ионообменной смолы и способа кристаллизации. Настоящее изобретение имеет преимущество, заключающееся в том, что оно позволяет получать высокочистый калькобутрол с использованием очищенного высокочистого бутрола без дополнительного процесса очистки.
Краткое описание чертежей
[0021]
На фиг.1 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники.
[0022]
На фиг.2 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники.
[0023]
На фиг.3 показан способ получения бутрола из циклена согласно настоящему изобретению.
[0024]
На фиг.4 показаны данные анализа ВЭЖХ для неочищенного бутрола.
[0025]
На фиг.5 показаны данные анализа ВЭЖХ после первичной очистки неочищенного бутрола.
[0026]
На фиг.6 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной очистки неочищенного бутрола.
[0027]
На фиг.7 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной кристаллизации неочищенного бутрола.
[0028]
На фиг.8 представлена таблица, показывающая условия подвижной фазы для ВЭЖХ.
[0029]
На фиг.9 приведена таблица, показывающая результаты элементного анализа с помощью протонного ЯМР.
Наилучший вариант осуществления
[0030]
Исходный материал циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) подвергают реакции с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaном, и соляную кислоту добавляют в продукт реакции, который затем кипятят с обратным холодильником и концентрируют под вакуумом, и к концентрату добавляют этанол с получением гидрохлорида триола-4 (3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутaн-1,2,4-триoл-4 гидрохлорид). Гидрохлорид триола-4 подвергают взаимодействию с галогенуксусной кислотой, выбранной из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты и йодуксусной кислоты, в основных условиях для синтеза бутрола, и продукт реакции регулируют по рН, концентрируют и суспендируют с метанолом для удаления избытка соли. Отфильтрованный метанол концентрируют, и концентрат пропускают через систему обратного осмоса (RO) для дополнительного удаления соли или адсорбируют на катионообменной смоле, элюируют аммиачной водой и концентрируют с получением неочищенного бутрола с чистотой около 65% (схема 1 (фиг.3) и данные 1 ВЭЖХ (фиг.4)).
[0031]
Неочищенный бутрол подвергают процессу первичной очистки с использованием анионообменной смолы и катионообменной смолы с получением бутрола с чистотой 85%. Затем кристаллизация с использованием водного раствора метанола в качестве растворителя для кристаллизации может привести к получению высокочистого бутрола (данные 2 ВЭЖХ (фиг.5) и данные 3 ВЭЖХ (фиг.6)).
[0032]
При дополнительной кристаллизации полученного высокочистого бутрола может быть получен бутрол с более высокой чистотой (см. фиг.7).
[0033]
Как описано выше, в вышеописанном процессе кристаллизации кристаллизация является возможной и очистка является легкой. Использование затравки может увеличить скорость кристаллизации.
[0034]
Растворителем для кристаллизации предпочтительно является метанол с содержанием воды 20% или более (об./об.), наиболее предпочтительно - метанол с содержанием воды от 20% до 50%. Если содержание воды составляет 10% или менее, некоторые примеси нелегко удалить.
[0035]
Бутрол, полученный описанным выше способом, отличается очень высоким качеством, и высокочистый калькобутрол может быть эффективно получен с использованием высокочистого бутрола. Соответственно, способ получения настоящего изобретения является рентабельным способом получения за счет упрощения стадий технологического процесса и является экологически безопасным способом получения. Описанный выше процесс очистки является процессом, который позволяет синтезировать высокочистый бутрол путем очистки бутрола с очень низкой чистотой.
[0036]
Далее будут описаны примеры, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
[0037]
Условия анализа ВЭЖХ
[0038]
Колонка ВЭЖХ - ODS Hypersil, 3 мкм, 125 × 4,6 мм
[0039]
Подвижная фаза А: получена растворением 2,0 г моногидрата натриевой соли октансульфоновой кислоты в очищенной воде и доведением рН до 2 с использованием серной кислоты.
[0040]
Подвижная фаза B: ацетонитрил
[0041]
Скорость потока: 1,0 мл/мин
[0042]
Длина волны УФ-детекции: 197 нм
[0043]
Концентрация образца: измеряется после растворения 7 мг/1 мл в подвижной фазе А
[0044]
Вводимый буфер: 10 мкл
[0045]
Условия подвижной фазы: фиг.8
[0046]
Пример 1. Получение неочищенного бутрола
(2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)
[0047]
100 г циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) растворяли в 500 мл очищенной воды и нагревали до температуры 40-45 °С, и туда медленно по каплям добавляли 84 г 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaна. Через 24 ч реакции к реакционному раствору по каплям добавляли 408 мл соляной кислоты, после чего перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом и к нему добавляли 500 мл этанола. Полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником и охлаждали, и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали.
[0048]
Образовавшиеся кристаллы растворяли в 500 мл очищенной воды и добавляли туда 170 г хлоруксусной кислоты. Полученный раствор доводили до рН 9-10 с использованием 45% NaOH, нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 ч, поддерживая рН на уровне 9-10.
[0049]
После охлаждения реакционный раствор доводили до рН 5 с помощью HCl и концентрировали. 800 мл метанола добавляли в концентрат, который затем перемешивали при 60°C в течение 1 ч, после чего отфильтровывали при 40-50 °C.
[0050]
Фильтрат концентрировали, растворяли в 500 мл очищенной воды и адсорбировали на 1000 мл катионообменной смолы IR-120.
[0051]
Смолу промывали 4 л аммиачной воды, элюировали и концентрировали.
[0052]
Пример 2. Очистка бутрола (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)
[0053]
Концентрированный бутрол растворяли в 500 мл очищенной воды и пропускали через колонку, содержащую смесь из 100 мл анионита IRA-67 и 100 мл катионита IR-120. Пропущенный элюат бутрола рециркулировали в колонку, содержащую смесь, и эту операцию повторяли несколько раз. Смолу промывали, и элюат и промывочную жидкость объединяли, доводили рН до 3,5-4,5 с помощью катионов, фильтровали и затем концентрировали. 100 мл очищенной воды добавляли к концентрату, который затем полностью растворяли при нагревании до 80°C, и затем добавляли туда 500 мл метанола. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и добавляли небольшое количество затравки. Через 2 дня перемешивания образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. Кристаллы сушили под вакуумом при 50°С с получением 90 г бутрола (общий выход из циклена: 34,4%, чистота: 94%).
[0054]
Образовавшиеся кристаллы растворяли в 360 мл очищенной воды и добавляли туда 900 мл метанола, после чего перемешивали в течение 2 дней. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом при 50°С с получением 68 г бутрола (выход кристаллизации: 80%, чистота: 99,5% или более).
[0055]
Если чистота кристаллов бутрола составляла 99,5% или менее, или если примеси не были удалены, - проводили дальнейшую кристаллизацию.
[0056]
1
2
H-ЯМР (DO, 400 МГц): 3,1-3,9 (м, 28H)
[0057]
[Элементный анализ]
[0058]
Фиг.9
[0059]
Пример 3. Получение калькобутрола
[0060]
3
10 г высокочистого бутрола (чистота: 99,5% или более), полученного в примере 2, растворяли в 100 мл очищенной воды и добавляли к нему 2,22 г CaCO. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через фильтр с размером пор 0,2 мкм, концентрировали и затем лиофилизировали с получением 10,7 г калькобутрола (выход: 99%, чистота: 99,5% или более).
Промышленная применимость
[0061]
Способ получения калькобутрола по настоящему изобретению может давать высокочистый калькобутрол путем относительно простого процесса и, таким образом, может использоваться в производстве фармацевтических препаратов в фармацевтической промышленности.