СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ B ДИЭТАНОЛАМИНОВОЙ СОЛИ ТРЕПРОСТИНИЛА

1. Устойчивый, воспроизводимый, одностадийный способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:
a. растворение трепростинила в метаноле,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле,
c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения,
d. по завершении образования соли на стадии c) добавление к раствору первой порции апротонного растворителя,
е. фильтрование раствора, полученного на стадии d),
f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя,
h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации,
i. выделение, промывка и сушка кристаллов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина проводят при 25-50°С.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина проводят при 30-40°С.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяются простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, кетоновый растворитель, такой как ацетон, сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат, или ацетонитрил.
-
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-третбутиловый эфир.
6. Способ преобразования полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в однородную полиморфную форму B, включающий следующие стадии:
a. растворение диэтаноламинной соли трепростинила в метаноле,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), первой порции апротонного растворителя,
с. фильтрование раствора, полученного на стадии b),
d. внесение в фильтрат, полученный на стадии с), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
е. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии d), второй порции апротонного растворителя,
f. перемешивание суспензии, полученной на стадии е), до завершения кристаллизации,
g. выделение, промывка и сушка кристаллов.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, полярный кетоновый растворитель, такой как ацетон, сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат, или ацетонитрил.
-
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-третбутиловый эфир.
9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина выполняют при 25-50°С.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина выполняют при 30-40°С.