ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR TREATING CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/145627, поданной 19 января 2009, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с множеством заболеваний. Поэтому в области терапии сохраняется потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.
Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим последствиям, развитиям заболевания, общим прогнозам или их комбинациям в различных видах рака и нарушениям иммунной системы.
Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.
Current Allergy and Asthma Reports
British Journal of Haematology
Blood
New England Journal of Medicine
2003
2000
2000
2004
Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в, 3, 378-384; , 110(3), 584-90; , 95(4), 1283-92; и , 351(14), 1409-1418. Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу I
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозачает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначаетC-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
1
26
27
Z обозначает R или R;
2
28
29
30
Z обозначает R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или вместе образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z обозначаетC-C-алкилен, имеющий одну или две группыCH, замененные группами NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L обозначает R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R обозначает связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
37B
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем группы, представленные R и R, не замещены или замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
41
42
43
44
45
R обозначает R, R, R или R;
42
42A
42A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
43
43A
43A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
44
44A
44A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
45
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
46
47
48
49
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, R, R или R;
47
47A
47A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
48
48A
48A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
49
49A
49A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I)
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
1
26
Z обозначает R;
2
30
Z обозначает R;
1A
2A
Z и Z оба отсутствуют;
1
37
L обозначает R;
26
R обозначает фенилен;
30
R обозначает гетероциклоалкилен;
37
37A
R обозначает R;
37A
37B
R обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R;
37B
R обозначает фенил;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
2
причем группы, представленные R и R, не замещены или замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR или NHR;
41
42
45
R обозначает R или R;
42
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
45
46
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R;
46
47
R обозначает R;
47
R обозначает фенил;
1
1
1
1
2
1
30
30
37
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, RA, RB, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R) или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклическая группа, представленная R, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
1
26
Z обозначает R;
2
30
Z обозначает R;
1A
2A
Z и Z оба отсутствуют;
1
37
L обозначает R;
26
R обозначает фенилен;
30
R обозначает гетероциклоалкилен;
37
37A
R обозначает R;
37A
37B
R обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R;
37B
R обозначает фенил;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
2
причем группы, представленные R и R, не замещены или замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR или NHR;
41
42
45
R обозначает R или R;
42
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
45
46
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R;
46
47
R обозначает R;
47
R обозначает фенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклическая группа, представленная R, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу IV,
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозначает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначает C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные R, R, R, R, R, R, и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу V,
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозначает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначает C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу VI,
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозначает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначаетC-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические половины, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу VII,
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозначает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначает C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические половины, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I,
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу I, которые представляют собой
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-гидроксифенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
H
N
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1-индол-4-илокси)--(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества Формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Варьирующие группы здесь представлены идентификаторами (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными надстрочными обозначениями) и могут иметь особые варианты.
Следует понимать, что присущие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что моновалентные группы, имеющие более одного атома, обозначаются слева направо и присоединены через левые концы и что двухвалентные группы также обозначаются слева направо.
Также следует понимать, что специфические варианты варьирующей группы могут быть одинаковыми или разными по отношению к другим специфическим вариантам, имеющим тот же самый идентификатор.
x
y
2-
4
Термин "алкенил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “C-C алкил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин “CC алкенил” означает алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничены ими, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
x-
y
2
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “CC алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничены ими, -CH=CH- и -CHCH=CH-.
х
y
2
10
Термин "алкил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “С-C алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от x до y атомов углерода. Например, “C-C алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
х
y
2-
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из 1-10 атомов углерода, например 1-4 атомов углерода. Термин “С-C алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Например “CC алкилен” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
x
y
Термин "алкинил" в рамках изобретения означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “C-C алкинил” означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "алкинилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, являющийся производным углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Термин "арил" в рамках изобретения означает фенил.
Термин "циклическая группа" в рамках изобретения означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил, спирогетероалкил, спирогетероалкенил, спироцикло и спироалкил.
3,7
3,7
Термин "циклоалкилен", или «циклоалкил», или «циклоалкан» в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью кольцевую углеводородную систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких соединенных мостиковой связью кольцевых циклоалкильных систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1]декан (адамантан). Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевой системы.
Термин "циклоалкенилен", или "циклоалкенил", или “циклоалкен” в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к родительский молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.
Термин "циклоалкин", или "циклоалкинил", или "циклоалкинилен", в рамках изобретения, означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкинил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.
Термин "гетероарен", или "гетероарил", или "гетероарилен", в рамках изобретения, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного из азота, кислорода или серы. Гетероарены по изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии, что сохраняются присущие валентности. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил (включая, но не ограничиваясь им, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь им, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь ими, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Термин "гетероциклоалкан", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкан связан с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничены ими, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил.
Термин "гетероциклоалкен", или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкен связаны с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничены ими, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Термин "фенилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, образованный удалением атома водорода из фенила.
2
3
4
5
6
7
8
9
Термин "спироалкил", в рамках изобретения, означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и иллюстрируется C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом, C-спироалкилом и т.п.
2
3
2
Термин "спирогетероалкил", в рамках изобретения, означает спироалкил, имеющий одну или две группы CH, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N.
2
3
2
2
3
2
Термин "спирогетероалкенил", в рамках изобретения, означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N, и также означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH, незамененные или замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, замененные атомом N.
Термин "спироцикло", в рамках изобретения, означает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.
2
5
2
3
4
5
Термин "C-C-спироалкил", в рамках изобретения, означаетC-спироалкил, C-спироалкил, C-спироалкил и C-спироалкил.
2
2
Термин "C-спироалкил", в рамках изобретения, означает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH.
3
2
Термин "C-спироалкил", в рамках изобретения, означает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH.
4
2
Термин "C-спироалкил", в рамках изобретения, означает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH.
5
2
Термин "C-спироалкил", в рамках изобретения, означает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH.
6
2
Термин "C-спироалкил", в рамках изобретения, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH.
Термин "защитная группа для группы NH", в рамках изобретения, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, и трифенилсилил.
Термин "защитная группа для группы C(O)ОН", в рамках изобретения, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, трифенилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин "защитная группа для группы ОН или SH", в рамках изобретения, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
J. Org. Chem
Stereochemistry of Organic Compounds
1998
У соединений по изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения по изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, причем термин “E” представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин “Z” представляет заместители более высокого порядка на той же самой стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено согласно Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Соединения по изобретению могут также существовать как смесь “E” и “Z” изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила определяются как имеющие конфигурации транс или цис. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, являющиеся следствием удаления заместителей вокруг кольцевой системы адамантана. Два заместителя вокруг отдельного кольца в рамках кольцевой системы адамантана определяются как имеющие относительную конфигурацию Z или E. В качестве примеров, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble . , 63, 2758-2760 and E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) . New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, причем термины "R" и "S" определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами конфигураций R и S, являются рацемическими в отношении этих атомов углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по отношению к другой обозначают как имеющие конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно, избыток приблизительно 85%-90%, более предпочтительно, избыток приблизительно 95%-99%, и еще более предпочтительно, избыток более чем приблизительно 99%. Соответственно, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения по изобретению, содержащие группы NH, C(O)OH, OH или SH, могут иметь присоединенные образующие пролекарство группы. Образующие пролекарство группы удаляются посредством метаболических процессов и высвобождают соединения, имеющие выделенный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства полезны для того, чтобы регулировать такие фармакокинетические свойства соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость выведения.
Обогащенные или меченные изотопами соединения
2
3
13
14
15
18
32
35
18
36
125
Соединения по изобретению могут существовать в меченной изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, фосфор (3), сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничены ими, H, H, C, C, N, O, P, S, F, Cl и I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, находятся в рамках этого изобретения.
2
3
14
2
4
2
Drugs Fut
et al.
J Med Chem
Org Lett
В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (H), трития (H) или C. Меченные изотопом соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту. Такие меченные изотопом соединения могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, раскрытых здесь, и Схемах, путем замены немеченного реактива легко доступным меченным изотопом реактивом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны меченными изотопом реактивами для замены нормального атома его изотопом, например, водород может быть заменен дейтерием действием дейтериевой кислоты, такой какDSO/DO. В дополнение к вышеупомянутым, релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al., , 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J ,, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., , 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях заявок на патенты США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, которые включены путем ссылки.
J. Pharm. Sci.
in vivo
Labelled Comp. Radiopharmaceut.
Can. J. Physiol. Pharmacol
Меченные изотопом соединения по изобретению могут использоваться как стандарты для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в тестах связывания. Изотопсодержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для изучения метаболической судьбы соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом родительского соединения (Blake et al.  64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны в разработке безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, как потому что активное соединение вводят пациенту, так и потому что метаболиты, являющиеся производными родительского соединения, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., ., 77, 79-88 (1999).
Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтеризованные лекарственные средства, называемые “тяжелыми лекарственными средствами”, могут использоваться для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его естественной распространенности называют обогащением. Примеры количества обогащения включают от приблизительно 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%. Замена приблизительно до 15% нормального атома тяжелым изотопом была произведена и поддержана в течение от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что острая замена, такая как 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием, не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Введение меченых атомов стабильного изотопа в лекарственное средство может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, включаемую во взаимодействие рецептора с лигандом. В то время как некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от таковых немеченной, химические и биологические свойства являются теми же самыми, с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, в которой участвуют тяжелый изотоп и другой атом, будет более сильной, чем та же самая связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяющие фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
Амиды
сложные эфиры и пролекарства
,
Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, предназначенного для улучшения некоторого идентифицированного нежелательного физического или биологического свойства. Физические свойства обычно относятся к растворимости (избыточной или недостаточной жирорастворимости или водорастворимости) или стабильности, в то время как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или недостаточную биодоступность, которая непосредственно может быть связана с физико-химическим свойством.
Пролекарства обычно получают: a) формированием сложного эфира, сложных полуэфиров, карбонатных эфиров, нитроэфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Mannich, фосфатов, фосфатных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализацией лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использованием аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, полуацетальных и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, обычными способами, известными специалисту. Типичными реакциями этих соединений являются замены одного из гетероатомов другим атомом, например:
Схема 1
Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксильную группу подобным способом. Сложные эфиры могут также реагировать с аминами или аммиаком с образованием амидов.
Схема 2
Другой способ получения амидов из соединений формулы (I) состоит в том, чтобы нагреть вместе карбоновые кислоты и амины.
Схема 3
На приведенных выше Схемах 2 и 3 R и R' являются независимо субстратами формулы (I), алкилом или водородом.
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
Подходящие группы для для A, B, D, E, Y, L, Z, Z, Z, Z и Z в соединениях Формулы (I) выбирают независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть скомбинированы. Такая комбинация рассматривается в рамках настоящего изобретения. Например, варианты осуществления для любого из A, B, D, E, Y, L, Z, Z, Z, Z и Z могут быть скомбинированы с вариантами осуществлениями, определенными для любого другого из A, B, D, E, Y, L, Z, Z, Z, Z и Z.
Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (I)
в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозачает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначаетC-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
1
26
27
Z обозначает R или R;
2
28
29
30
Z обозначает R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или вместе образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z обозначаетC-C-алкилен, имеющий одну или две группыCH, замененных группами NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L обозначает R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R обозначает связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
37B
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем группы, представленные R и R, не замещены или замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
41
42
43
44
45
R обозначает R, R, R или R;
42
42A
42A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
43
43A
43A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
44
44A
44A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
45
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
46
47
48
49
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, R, R или R;
47
47A
47A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
48
48A
48A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
49
49A
49A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными изNH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям Формулы (I), в которой
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR; NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, B и D независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
A, D и E независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
B, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, C(O)OH, C(O)NH, C(O)OR, NO, OCF, CFCF, OCFCF, NH, C(O)NH, NRC(O)R, NRS(O)R, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, C(O)H, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, N или NHS(O)R;
1
2
3
4
5
R обозначает R, R, R или R;
1A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH,C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R обозначаетC-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R;
6C
2
3
2
R обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R обозначает R, R, R или R;
8
8A
8A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R обозначает R, R, R или R;
13
13A
13A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R обозначает алкил, алкенил или алкинил;
1
26
27
Z обозначает R или R;
2
28
29
30
Z обозначает R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или вместе образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z обозначает C-C-алкилен, имеющий одну или две группы CH, замененные группами NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L обозначает R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R обозначает связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
37B
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z обозначает R, R или R;
38
38A
38A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
причем группы, представленные R и R, замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более OR;
41
42
R обозначает R;
42
R обозначает фенил, который конденсирован с гетероареном;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57
58
59
60
61
R обозначает R, R, R или R;
58
58A
58A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R обозначает R, R, R или R;
63
63A
63A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
причем циклические группы, представленные R, R, R, R, R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R обозначает R, R, R или R;
69
69A
69A
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH,OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
группы, представленные R, R и R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными изNH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
1
26
Z обозначает R;
2
30
Z обозначает R;
1A
2A
Z и Z оба отсутствуют;
1
37
L обозначает R;
26
R обозначает фенилен;
30
R обозначает гетероциклоалкилен;
37
37A
R обозначает R;
37A
37B
R обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R;
37B
R обозначает фенил;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
2
причем группы, представленные R и R, не замещены или замещены (то есть, если Z и Z отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z и Z присутствуют) одним или более заместителями R, OR, SR, S(O)R, SOR или NHR;
41
42
45
R обозначает R или R;
42
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
45
46
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R;
46
47
R обозначает R;
47
R обозначает фенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические половины, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
2
В одном варианте Формулы (I), A обозначает C(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (I), A,  Aобозначают N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (I), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (I), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (I), A обозначает C(A); Aобозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (I) A обозначает C(A); и A, B, D, Y и Eобозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (I) A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (I) A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и Bобозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (I), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (I), Eи Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (I), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (I), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (I), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (I), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу I, которые представляют собой
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4 гидроксифенила)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил} бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил (трифторацетил) амино]-1-нафтил} сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (II)
1
1
1
1
1
3
101
26
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I), и R обозначает Н или имеет значения, описанные для заместителей на R.
В одном варианте Формулы (II),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
101
41
41
41
41
41
41
2
причем R обозначает заместители R, OR, SR, S(O)R, SOR или NHR;
41
42
45
R обозначает R или R;
42
R обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
45
46
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R;
46
47
R обозначает R;
47
R обозначает фенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R) или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (II), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (II), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (II), A, B, D, E, и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (II), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначает Н. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначает Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Yобозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и Dобозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначает Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (II), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (II), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A, Bи D обозначают Н. В другом варианте Формулы (II), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (II), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (II), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO. В другом варианте Формулы (II), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E, и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO. В другом варианте Формулы (II), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (II), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу II, которые представляют собой
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (III)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (III),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E, и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (III), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (III), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (III), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, или NO. В другом варианте Формулы (III), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF, или NO. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (III), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (III), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (III), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO. В другом варианте Формулы (III), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (III), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (III), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу III, которые представляют собой
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
и терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (IV)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (IV),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), or F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (IV), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (IV), A, B, D, E, и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначаетNO. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (IV), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (IV), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A, B и D обозначают H. В другом варианте Формулы (IV), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (IV), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (IV), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (IV), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (IV), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (IV), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E, и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу IV, которые представляют собой
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино) этокси]-1,1'-бифенил-2-ил} метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (V)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (V),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E, и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (V), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (V), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (V), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (V), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (V), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (V), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероген, и A, B и D обозначают H. В другом варианте Формулы (V), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (V), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (V), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (V), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (V), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (V), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу V, которые представляют собой
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VI)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VI),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (VI), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF, или NO. В другом варианте Формулы (VI), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VI), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (VI), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероген, и A, B и D обозначают H. В другом варианте Формулы (VI), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VI), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (VI), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VI), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VI), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VI), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VII)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VII),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (VII), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VII), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (VII), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VII), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VIII)
1
1
1
1
1
3
в которой A, B, D, E, Y и Z имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VIII),
1
2
A обозначает N или C(A);
2
1
1
1
1
3
2
A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO;
или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
2
1
1
A, B и D независимо выбраны из H;
или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
или
2
1
A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
2
D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO;
3
38
40
Z обозначает R или R;
38
R обозначает фенил;
40
R обозначает циклоалкенил;
1
1
1
1
2
1
30
30A
37B
38
40
57
57
57
57
причем циклические группы, представленные E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, R, R, R, R и R, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R, OR, NRC(O)R или (O);
57
58
61
R обозначает R или R;
58
R обозначает фенил,
61
62
2
R обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R), или F, Cl, Br или I;
62
66
R обозначает R;
66
R обозначает алкил; и
58
причем циклические группы, представленные R, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
В одном варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); и A обозначает Н. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает N.
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
В другом варианте Формулы (VIII), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A, B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A обозначает Н; и B, D, E и Y независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); и A, B, D, Y и E обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает F. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CN. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает CF. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, B, D и E обозначают Н; и Y обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); A, D и E обозначают Н; B обозначает Cl, и Y обозначает NO. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); Y, A, B и E обозначают Н; и D обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает NO. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VIII), A обозначает С(A); Y, A, D и E обозначают Н; и B обозначает F. В другом варианте Формулы (VIII), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A, D и E независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VIII), E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A, B и D обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO. В другом варианте Формулы (VIII), A и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D, E и Y независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO.
Фармацевтические композиции
комбинированные терапии
способы лечения и введения
,,
Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, включающие соединение, имеющее Формулу (I), и эксципиент.
Другой вариант осуществления включает способы лечения рака в млекопитающем, включающие применение к тому терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, в ходе которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, в ходе которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Метаболиты соединений, имеющих Формулу (I), полученные в результате метаболических процессов in vitro или in vivo, могут также быть использованы для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.
Некоторые соединения-предшественники, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих Формулу (I), могут также быть использованы для лечения заболеваний, связанных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут существовать в форме солей присоединения с кислотой, солей присоединения с основанием или цвиттерионов. Соли соединений получают в ходе выделения или после очистки соединений. Соли присоединения с кислотой соединений получают в реакции соединений с кислотой. Например, ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и унлеканоат соединений и их пролекарств рассматриваются как входящие в объем этого изобретения. Соли присоединения с основанием соединений получают в реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут вводиться, например, щечно, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, топически, чрескожно или влагалищно.
Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих Формулу (I), зависят от реципиента, получающего лечение, подвергаемого лечению нарушения и его серьезности, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, потенциала соединения, скорости его выведения и от того, вводят ли совместно другое лекарственное средство. Количество соединения по изобретению, имеющего Формулу (I), используемого для получения композиции, которую ежедневно вводят пациенту в единственной дозе или в виде раздельных доз, составляет от приблизительно 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Композиции в форме единственных доз содержат эти количества или комбинацию их подмножеств.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут вводиться с эксципиентом или без эксципиента. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, агенты для получения покрытий, красители, разбавители, дезинтеграторы, эмульгаторы, наполнители, вкусовые агенты, увлажнители, лубриканты, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие агенты, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие вещества и их смеси.
Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), которые вводят перорально в твердой лекарственной форме, включают, например, агар-агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетилцеллюлозу, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, эфиры жирной кислоты, желатин, масло зародыша пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарил фумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которую вводят офтальмически или перорально в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, эфиры жирной кислоты и сорбитана, масло зародыша пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародыша пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят ректально или влагалищно, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Соединения, имеющие Формулу (I), как ожидают, будут полезны при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими агентами, антипролиферативными агентами, противовирусными агентами, ингибиторами Аврора киназ, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами смертельного пути рецептора, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) антителами, конъюгатами лекарственного средства с антителом, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистон деацетилазы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAPs), встраивающимися антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами активируемой митогеном регулируемой внеклеточными сигналами киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAIDs), ингибиторами полиАДФ (аденозин дифосфат)-рибоза полимеразы (PARP), платиновыми химиотерапевтическими средствами, ингибиторами поло подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами рецептора тирозин киназы, алкалоидами этиноидных/дельтоидных растений, малыми интерферирующими рибонуклеиновыми кислотами (siPHK), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин лигазы и т.п., и в комбинации с одним или более этих средств.
J. of Immunology
1997
BiTE антитела представляют собой би-специфические антитела, которые направляют Т-клетки для атаки на раковые клетки, одновременно связывая эти две клетки. Т-клетка затем атакует раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Без ограничения какой-либо теорией, один из механизмов, которыми Т-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, представляет собой экзоцитоз компонентов цитолитической гранулы, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза, вызываемую как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые Т-клетками при нацеливании на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, , 158 (12), 5783).
3
Cancer Research
2008
SiPHK представляют собой молекулы, имеющие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не снимают клеточную активность, а скорее придают увеличенную стабильность и/или увеличенный клеточный потенциал. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siPHK могут иметь варьирующую длину (например, 10-200 пар оснований) и структуру (например, шпильки, одиночная/двойная цепь, петли, разрывы, несовпадения) и процессируются в клетках с обеспечением активного выключения гена. Двунитевая siPHK (dsPHK) может иметь одно и то же число нуклеотидов на каждой цепи (тупоконечные концы) или асимметричные (липкие) концы. Нависание 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также на 5'- и/или 3'-конце данной цепи. Например, было показано, что siPHK, нацеливающие Mcl-1, усиливают активность АВТ-263, (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или АВТ-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) на множестве линий опухолевых клеток (Tse et. al, , 68(9), 3421 и процитированные там ссылки).
Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих участков. Многовалентные связывающие белки конструируют таким образом, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих участков, и обычно они представляют собой не встречающиеся в природе антитела. Термин “мультиспецифический связывающий белок” означает связывающий белок, способный к связыванию двух или более родственных или неродственных мишеней. Связывающие белки двойного вариабельного домена (DVD) представляют собой четырехвалентные или многовалентные связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих участка. Такие DVD могут быть моноспецифическими (то есть, способными к связыванию одного антигена) или мультиспецифическими (то есть, способными к связыванию двух или более антигенов). DVD связывающие белки, включающие два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи, упоминается как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих участка. Каждый связывающий участок включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с, в общей сложности, 6 CDR, участвующими в связывании антигена, на антигенсвязывающий участок. Мультиспецифические DVD включают DVD связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают альтретамин, AMD-473, AP-5280, апазихон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбохон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотной горчицы, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы тирозинкиназы эндотелий-специфического рецептора (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназы рецептора эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают ALIMTA (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA (капецитабин), кармофур, LEUSTAT (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, 5-фтороурацил, индивидуально или в комбинации с лейковорином, GEMZAR (гемцитабин), гидроксимочевиной, ALKERAN (мельфалан), меркаптопурином, 6-меркаптопурин рибозидом, метотрексатом, микофеноловой кислотой, неларабином, нолатрекседом, окфосфатом, пелитрексолом, пентостатином, ралтитрекседом, Рибавирином, триапином, триметрексатом, S-1, тиазофурином, тегафуром, TS-1, видарабином, UFT и т.п.
Противовирусные агенты включают ритонавир, гидроксихлорхин и т.п.
Ингибиторы Аврора киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы А-специфической Аврора киназы, ингибиторы В-специфической Аврора киназы и ингибиторы пан-Аврора киназы и т.п.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-) госсипол), GENASENSE (G3139 или облимерсен (Bcl-2-нацеливающий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил) -2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (АВТ-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (АВТ-263), GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB (BMS-354825), GLEEVEC (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы СОХ-2 включают ABT-963, ARCOXIA (эторикоксиб), BEXTRA (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, IRESSA (гефитиниб), TARCEVA (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, белок слияния EGFR, TYKERB (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN (трастузумаб), TYKERB (лапатиниб), OMNITARG (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина HER2), APC-8024 (вакцина HER-2), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы гистон деацетилазы включает депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты лекарственного средства с антителом включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и т.п.
Активаторы смертельного пути рецептора включают TRAIL, антитела или другие агенты, нацеливающие TRAIL, или смертельные рецепторы (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы Кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают СЕР-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкуренные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC (салсалат), DOLOBID (дифлунисал), MOTRIN (ибупрофен), ORUDIS (кетопрофен), RELAFEN (набуметон), FELDENE (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE (напроксен) и NAPROSYN (напроксен), VOLTAREN (диклофенак), INDOCIN (индометацин), CLINORIL (сулиндак), TOLECTIN (толметин), LODINE (этодолак), TORADOL (кеторолак), DAYPRO (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Платиновые химиотерапевтические средства включает цисплатин, ELOXATIN (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Ингибиторы поло-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT (сунитиниб, SU-11248), ловушка VEGF, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела, и т.п.
Антибиотики включают встраивающиеся антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE (блеомицин), даунорубицин, CAELYX или MYOCET (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларбуицин, ZAVEDOS (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR (вальрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE или PHARMORUBICIN (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарубицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают AVASTIN (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX (цетуксимаб), HUMAX-CD4 (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX (эдреколомаб), RENCAREX (WX G250), RITUXAN (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела CD20 типа I и II и и т.п.
Гормональные терапевтические средства включают ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (экземестан), арзоксифен, CASODEX (бикалутамид), CETROTIDE (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN (трилостан), дексаметазон, DROGENIL (флутамид), EVISTA (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEMARA (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL (доксеркальциферол), RENAGEL (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE (мегестерол), MIFEPREX (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX (цитрат тамоксифена), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA (финастерид), рилостан, SUPREFACT (бусерелин), TRELSTAR (гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH)), VANTAS (имплантируемый Гистрелин), VETORYL (трилостан или модрастан), ZOLADEX (фосрелин, госерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN (алиретиноин), ATRAGEN (липосомальный третиноин), TARGRETIN (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Алкалоиды растений включают, но не ограничены ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеасомы включают VELCADE (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуноусиливающие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE, (IFN-α), ВАМ-002 (окисленный глутатион), BEROMUN (тазонермин), BEXXAR (тозитумомаб), CAMPATH (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE (сипулейцел-T), сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN (иммунотерапевтический, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Специфическая Субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN (альдеслейкин), ZADAXIN (тималфазин), ZENAPAX (даклизумаб), ZEVALIN (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток ткани, таким образом, чтобы они имели противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ara C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA (флударабин), 5-FU (5-фтороурацил), флоксуридин, GEMZAR (гемцитабин), TOMUDEX (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.
Аналоги пурина включают LANVIS (тиогуанин) и PURI-NETHOL (меркаптопурин).
Антимитотические агенты включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитин лигазы включает ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.
Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве радиосенсибилизаторов, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию с внешним лучом, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным, негерметизированным источником и т.п.

Дополнительно, соединения, имеющие Формулу (I), могут быть скомбинированы с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), АВТ-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR или MEVACOR (ловастатин), AMPLIGEN (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN (экзисулинд), AREDIA (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC (раковая вакцина), CELEUK (цельмолейкин), CEPLENE (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX (вакцина папилломавируса человека), CHOP (C: CYTOXAN (циклофосфамид); Н: ADRIAMYCIN (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ONCOVIN); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитого через линкер His-Ala с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), енилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE (лосьон липосомы T4N5), дискодермолид, DX-8951f (экзатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL (четырехвалентная рекомбинантная вакцина человеческого папилломавируса (Типа 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE, GENASENSE, GMK (ганглиозид-конъюгированная вакцина), GVAX (вакцина рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-псевдомонады, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT (АЕ-941), NEUTREXIN (триметрексат глюкуронат), NIPENT (пентостатин),ONCONASE (фермент рибонуклеазы), ONCOPHAGE (средство на основе вакцины меланомы), ONCOVAX (Вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликон сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (аРРТ)), панитумумаб, PANVAC-VF (исследовательская раковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГ Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB (катумаксомаб), REVLIMID (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE LA (ланреотид), SORIATANE (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN (бексаротен), TAXOPREXIN (ДНК-паклитаксел), TELCYTA (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), TRACLEER или ZAVESCA (босентан), третиноин (Retin-А), тетрандрин, TRISENOX (триоксид мышьяка), VIRULIZIN, украин (производное алкалоидов растения чистотела большого), витаксин (анти-альфаvбета3 антитело),XCYTRIN (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD (дексразоксан),ZOMETA (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Данные
Определение пригодности соединений, имеющих Формулу (I), как соединений, связывающих и ингибирующих антиапоптотические белки Bcl-2, осуществляли с помощью Тест переноса энергии резонанса флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Антитело Tb-анти-GST было приобретено Invitrogen (Номер по каталогу PV4216).
Синтез зонда
Все реактивы использовали в том виде, в каком они были получены от продавца, если не указано иное. Реактивы синтеза пептидов, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин были получены от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные 9-флуоренилметилоксикарбонилом аминокислотные картриджи (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) были получены от ABI или Anaspec, Сан-Хосе, СА. Смола синтеза пептида (смола Fmoc-Rink амид MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH была получена от Novabiochem, Сан-Диего, СА. Единственный изомер 6-карбоксифлуоресцеин сукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) был получен от Anaspec. Трифторуксусная кислота (TFA) была получена от Oakwood Products, Западная Колумбия, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол были получены от Aldrich Chemical Co., Милуоки, WI. Матрикс-ассистируемые масс-спектры ионизации лазерной десорбции (MALDI-MS) были зарегистрированы на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Масс-спектры с электрораспылением (ESI-MS) были зарегистрированы на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., Сан-Хосе, Калифорния) как в положительном, так и в отрицательном ионном способе.
Общая процедура твердофазного синтеза пептида (SPPS)
Пептиды синтезировали с, самое большее, 250 мкмоль предварительно загруженной смолой Wang/сосуд на пептидном синтезаторе ABI 433A, используя циклы сочетания Fastmoc™ масштаба 250 мкмоль. Предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения добавления флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH помещали в картридж, использовали с мониторингом обратной связи проводимости. Ацетилирование N-конца осуществляли при использовании 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях сочетания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) От лизина
Смолу от синтезатора промывали трижды дихлорметаном и хранили во влажном состоянии. 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота пропускали через слой смолы за 30 минут. Смесь приобретала глубокий желтый цвет, затем обесцвечивалась до светлого желтого цвета. 100 мл N,N-диметилформамид пропускали через слой за 15 минут. Смолу затем трижды промывали N,N-диметилформамидом и фильтровали. Нингидриновые тесты показали сильный сигнал для первичного амина.
Мечение смолы 6-карбоксифлуоросцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в смеси 1% DIEA/N,N-диметилформамид и перемешивали или взбалтывали при температуре окружающей среды в течение ночи. По завершении, смолу дренировали, промывали трижды N,N-диметилформамидом, трижды (1×DCM и 1×метанолом) и высушивали, получая оранжевую смолу, которая была отрицательной в нингидриновом тесте.
Общая процедура расщепления и удаления защитной группы связывающегося со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы, взбалтывая в течение 3 часов при температуре окружающей среды в расщепляющем коктейле, состоящем из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрацией и промывали дважды TFA. TFA выпаривали из фильтратов, и продукт осаждали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), рекуперировали центрифугированием, промывали дважды простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и высушивали, получая сырой пептид.
Общая процедура очистки пептидов
Сырые пептиды очищали на препаративной системе ВЭЖХ Gilson под управлением аналитического программного обеспечения Unipoint (Gilson, Inc, Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм, заполненной частицами Delta-Pak™ C18 15 мкм с размерами пор 100 Å, и элюировали одним из упомянутых ниже способов градиента. Один - два миллилитра сырого раствора пептида (10 мг/мл в смеси 90% ДМСО/вода) очищали за одну инъекцию. Пики, содержащие продукт(ы) от каждого разгона, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные разгоны осуществляли при 20 мл/минута с элюентами как буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил.
Общая процедура аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе Hewlett-Packard серии 1200 с многодиодным детектором и датчиком флюоресценции Hewlett-Packard 1046A под контролем программного обеспечения HPLC 3D ChemStation версия A,03,04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке YMC 4,6×250 мм, заполненной частицами ODS-AQ 5 мкм с размерами пор 120 Å, и элюировали одним из способов градиента, упомянутых ниже, после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Объемная скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/минута.
F-Bak:
2
Пептидный зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH
+
Смолу Fmoc-Rink амид MBHA расширяли, используя общую процедуру синтеза пептидов, получая защищенный связанный со смолой пептид (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и отщепляли и удаляли защитную группу, как описано выше, получая сырой продукт в форме твердого вещества оранжевого цвета (0,37 г). Этот продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Фракции главного пика проверяли аналитической ВЭЖХ с обратной фазой, и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, причем главный пик обеспечивал целевое соединение (0,0802 г) в форме твердого вещества желтого цвета; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)].
Альтернативный синтез
2
пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH
TM
+
Защищенный пептид собирали на 0,25 ммоль смолы Fmoc-Rink amide MBHA (Novabiochem) на автоматизированном синтезаторе пептидов Applied Biosystems 433A под управлением циклов сочетания Fastmoc с использованием предварительно загруженного 1 ммоль аминокислотного картрижда, за исключением флуоресцеин(6-FAM)- меченного лизина, где взвешивали 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритила) на картридж. N-концевую ацетильную группу включали, помещая в картридж 1 ммоль уксусной кислоты и осуществляя сочетание, как описано выше. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об./об./об.), перекачиваемого через смолу за 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Единственный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS вводили в реакцию с боковой цепью лизина в 1% DIEA в N,N-диметилформамиде, и завершение реакции подтверждали с помощью нингидринового теста. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защитные группы боковых цепей, обрабатывая смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (об./об./об./об./об./об.), и сырой пептид рекуперировали осаждением простым диэтиловым эфиром. Сырой пептид очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой, и его чистоту и идентичность подтверждали аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой и матрикс-ассистируемой масс-спектрометрией лазерной десорбции (m/z = 2137,1 ((M+H))).
Тест переноса энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением (TR-FRET)
FEBS Lett.
1995
Репрезентативные соединения последовательно разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО), начиная с концентрации 50 мM (2х стартовая концентрация; 10% ДМСО), и 10 мкл переносили в планшет с 384 лунками. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитело добавляли к каждой лунке в конечных концентрациях, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 1. Образцы затем смешивали на вибросите в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при температуре окружающей среды. Для каждого теста смеси зонд/антитело и белок/зонд/антитело были включены в каждый тестовый планшет в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флюоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer), используя фильтр возбуждения 340/35 нм и фильтры эмиссии 520/525 (пептид F-Bak) и 495/510 нм (Tb-меченное антигистидиновое антитело). Константы ингибирования (Ki) показаны ниже в ТАБЛИЦЕ 2, и их определяли, используя уравнение Ванга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. , 360:111-4).
<b>ТАБЛИЦА 1</b>Белок, зонд и антитело, используемые для тестов TR-FRET
Белок
Зонд
Белок (нМ)
Зонд (нМ)
Антитело
Антитело (нМ)
GST-Bcl-2
F-Bak Пептид Зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 INR-амид)
1
100
Tb-анти-GST
1
6-FAM = 6- карбоксифлуоресцеин; Tb = тербий; GST = глутатион S-трансфераза
ТАБЛИЦА 2TR-FRET связывание Bcl-2 Ki (мкМ)
Пример No.
TR-FRET связывание: Bcl-2 Ki (мкM)
5
0,184564
6
0,211918
8
0,975006
9
0,026482
11
0,208284
13
0,072896
14
0,748598
15
0,047989
16
0,273003
18
0,745889
19
0,402855
20
0,279946
21
0,087297
22
0,017280
23
0,027303
24
0,010344
26
0,626725
27
0,004156
28
0,000125
29
0,002272
30
0,00020883
31
0,021618
32
0,0059419
33
0,0040901
34
0,0051381
35
0,0088374
36
0,031748
37
0,010612
38
0,0001741
40
nd
41
nd
42
nd
43
nd
44
nd
45
nd
nd = не определено
i
i
i
Константа ингибирования (K) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, причем малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, большое значениеK показывает низкое связывающее сродство, и малое значениеK показывает высокое связывающее сродство.
Данные в ТАБЛИЦЕ 2 показывают константы ингибирования в отношении ингибирования пептидного зонда Bak BH3 с белком Bcl-2 и показывают, что соединения согласно изобретению имеют высокое связывающее сродство к антиапоптотическому белку Bcl-2. Поэтому ожидается, что соединения могут быть использованы в лечении заболеваний, в ходе которых экспрессируется антиапоптотический белок Bcl-2.
L
Ожидается, что, поскольку соединения, имеющие Формулу I, связываются с Bcl-2, они также могут быть использованы как соединения, связывающиеся с антиапоптотическими белками, имеющими близкую структурную гомологию с Bcl-2, такими как, например, антиапоптотические белкиBcl-X, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.
Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.
Current Allergy and Asthma Reports
British Journal of Haematology
Blood
New England Journal of Medicine
2003
2000
2000,
2004
Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в, 3, 378-384; , 110(3), 584-90;  95(4), 1283-92; и , 351(14), 1409-1418.
Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479.
Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга кости раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.
Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим результатом, развитием заболевания, общим прогнозом или их комбинациями при различных видах рака и нарушениях иммунной системы. Рак включает, но не ограничен ими, гематологические и солидные опухоли, такие как акустическая неврома, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы (включая положительный к рецептору эстрогена рак молочной железы), бронхогенный рак, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональный рак, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальный рак, эритролейкемия, рак желудка, положительный к рецептору эстрогена рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, рак желудка, опухоль половых клеток яичек, трофобластное заболевание беременности, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормоннечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелио-саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, Ходжкинскую лимфому и не-Ходжкинскую лимфому), злокачественные процессы и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные процессы Т-клеточного или В-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодентроглиома, рак полости рта, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, сосочковые аденокарциномы, рак сосочка, периферическая Т-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормон-нечувствительный (рефрактерный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, рак сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, солидные опухоли (рак и саркома), рак желудка, плоскоклеточный рак, синовиома, рак потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичек), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Waldenström, опухоли яичек, рак матки, опухоль Вилмса и т.п.
Также ожидается, что соединения, имеющие Формулу (I), могут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих от педиатрического рака или опухоли, включая эмбриональную рабдомиосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелогенный лейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиосаркому, педиатрическую анапластическую эпендимому, педиатрическую анапластическую крупноклеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический бифенотипический острый лейкоз, педиатрическую лимфому Беркитта, педиатрический рак семейства опухолей Юинга, таких как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вилма, педиатрическую опухоль Вилма с благоприятной гистологией, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, педиатрический происходящий из нейробластомы миелоцитоматоз, педиатрический пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), педиатрическую пстеосаркому, педиатрическую рабдоидную опухоль почек, педиатрическую рабдомиосаркому и педиатрический Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи и т.п.
Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммуннодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, Аддисонову болезнь, аллергические заболевания, алопецию, алопецию ареата, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротемию, связанные с приобретенным иммуннодефицитом заболевания, острое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острый отказ почек, острый ревматизм, острый поперечный миелит, аденокарциномы, атриальные эктопические систолы, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, вызванное алкоголем повреждение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, ассоциированное с анкилозирующим спондилитом заболевание легкого, дегенерацию клеток переднего рога, опосредованную антителом цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, реакции антирецепторной гиперсензитивности, аортальные и периферические аневризмы, расслоения аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (постоянную или пароксизмальную), мерцание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или лупоидный гепатит), аутоиммунно опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (ВМТ), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром оглушения миокарда, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на кардиопульмонарный байпас, отторжение трансплантата хряща, дегенерации коры мозжечка, мозжечковые нарушения, хаотическую или мультифокальную тахикардию предсердий, сопутствующие заболевания при химиотерапии, хламидиоз, холеостатит, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую салициловокислую интоксикацию, колоректальный общий варьирующий иммуннодефицит (общая варьирующая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, коллагеноз-связанное промежуточное заболевание легкого, контактный дерматит, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культурно-отрицательный сепсис, муковисцидоз, сопутствующие заболевания при цитокиновой терапии, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермию при дерматите, дерматологические состояния, дерматомиозит/полимиозит-связанное заболевание легкого, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, заболевание типа диффузных телец Леви, расширенную кардиомиопатию, расширенную застойную кардиомиопатию, дисковидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в среднем возрасте, индуцированное лекарственным средством промежуточное заболевание легкого, лекарственный гепатит, лекарственные нарушения движения, индуцированные препаратами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС, лекарственную сензитивность, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вируса Эпштейн-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоциоз, отторжение трансплантата эмбрионального тимуса, атаксию Фридриха, функциональные периферические артериальные нарушения, женское бесплодие, фиброз, фиброзное заболевание легкого, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (зоб Хасимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакция «трансплантат против хозяина», грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, инфекцию стрептококков группы В (GBS), диффузный токсический зоб, гемосидероз-связанное заболевание легкого, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хасимото, поллиноз, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные процессы (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровотечение, пурпуру Хеноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ инфекцию/ВИЧ невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические нарушения движения, аллергические реакции, гиперсензитивный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движения, изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую Аддисонову болезнь, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, инфантильную спинную мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, промежуточный пневмонит, иридоциклит/увеит/оптический неврит, повреждение, вызванное ишемией-реперфузией, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, легионеллез, лейшманиаз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, заболевание линейного IgA, липидему, отторжения трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтративное заболевание легкого, малярию, мужское идиопатическое бесплодие или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, головную боль при мигрени, митохондриальное мультисистемное нарушение, смешанный коллагеноз, связанное со смешанным коллагенозом заболевание легкого, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, мультисистемные дегенерации (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миалгический энцефалит/заболевание Royal Free, миастению гравис, микроскопический васкулит почек, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, миокардиальные ишемические нарушения, носоглоточный рак, хроническое заболевание легкого новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ответвлений, обтурирующие артериальные нарушения, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, процедуры обращения орхита/вазэктомии, ораганомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушения овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжения трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительного заболевания таза, пузырчатку обыкновенную, пузырчатку листовидную, пемфигоид, многолетний ринит, перикардиальное заболевание, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, злокачественную анемию, факогенный увеит, пневмонию pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммопатия и синдром изменений кожи), постперфузионный синдром, синдром PPS (post pump syndrome), синдром кардиотомии пост-MI, постинфекционное промежуточное заболевание легкого, преждевременную овуляцию, первичный желчный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную миксоэдему, первичную легочную артериальную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессивный надъядерный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную артериальную гипертензию, вторичную по отношению к коллагенозу, легочное проявление узелкового полиартерита, поствоспалительное промежуточное заболевание легкого, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рэйно, болезнь Рефсума, тахикардия с постоянным сближенным QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную артериальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом промежуточное заболевание легкого, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную Деменцию типа телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативную артропатию, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Съегрена заболевание легкого, синдром Съегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунитет спермы, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиномозговые дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, полигландулярную недостаточность типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системное начало ювенильного ревматоидного артрита, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой заболевание легкого, системный склероз, связанное с системным склерозом промежуточное заболевание легкого, Т-клетка или FAB ALL, болезнь/артериит Такаясу, телеангиэктазию, опосредованные Типом Th2 и Типом Th1 заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травма/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа 2 (анти-LKM антительный гепатит), инсулинорезистентность типа B с черным акантозом, гиперсензитивные реакции типа III, гиперсензитивность типа IV, артропатию при язвенном колите, неспецифический язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, болезни клапанов сердца, варикозные изменения вен, васкулит, васкулитическое диффузное заболевание легкого, венозные заболевания, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витально-связанный гемафагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, гепатолентикулярную дегенерацию, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, ассоциированные с иерсиниозом и сальмонеллезом артропатии и т.п.
Схемы и экспериментальные данные
2
3
6
2
3
2
4
2
3
3
Следующие сокращения имеют указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)PHAL, KFe(CN), KCO и KSO; 9-BBN означает 9-борабицикло(3,3,1)нонан; Вос означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминий гидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; ДМСО означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилуроний гексафторфосат; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH означает макропористый трифениламмоний метилполистирол цианоборгидрид; ТЕА означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh означает трифенилфосфин.
Следующие схемы представлены в качестве, вероятно, самого полезного и легко понимаемого описания процедур и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединения по изобретению могут быть получены способами химического синтеза, примеры которых показаны здесь. Понятно, что порядок стадий в способах может варьировать, что конкретно указанные реактивы, растворители и условия реакции можно заменить другими, и что уязвимые группы могут быть защищены, и защитные группы могут быть удалены, по мере необходимости.
СХЕМА 1
3
1
1
1
57
2
2
57
Соединения Формулы (4) могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I, которые являются репрезентативными для соединений согласно настоящему изобретению. Соединения Формулы (1), в которой R обозначает алкил, могут быть превращены в соединения Формулы (2) с использованием ZLMgX, где X обозначает галогенид, в растворителе, таком как но, не ограничиваясь ими, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения Формулы (3) могут быть получены из соединений Формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH и RX, в котором X обозначает галогенид, и R имеет значения, описанные здесь. Соединения Формулы (3), при обработке водным раствором NaOH или LiOH, приводят к соединениям Формулы (4).
СХЕМА 2
Как показано на СХЕМЕ 2, соединения Формулы (5) могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (6) и восстановителем с получением соединений Формулы (7). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и т.п. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как но, не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (8) могут быть получены из соединений Формулы (7) как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 3
3
Соединения Формулы (9), при введении в реакцию с соединением Формулы (10), в которой X обозначает галогенид или трифлат, и основанием приводят к соединению Формулы (11). Основания, которые могут быть использованы в этой реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Соединения Формулы (13), в которой Y имеет значения, описанные здесь для заместителей на Z, могут быть получены из соединений Формулы (11) и соединений Формулы (12) с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (14) могут быть получены из соединений Формулы (13), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 4
38
4
Как показано на СХЕМЕ 4, соединения Формулы (17) могут быть получены из соединений Формулы (15) и соединений Формулы (16), в которых R обозначает алкил, и R имеет значения, описанные здесь, с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (17) могут быть восстановлены до соединений Формулы (18) с использованием восстановителя, такого какLiAlH, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, простой диэтиловый эфир или THF. Соединения Формулы (19) могут быть получены из соединений Формулы (18) с использованием перйодинана Десса-Мартина или условий окисления Swern, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (19) могут быть введены в реакцию с соединением Формулы (5) и восстановителем с получением соединений Формулы (20). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и т.п. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (21) могут быть получены из соединений Формулы (20), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 5
1
-
41
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
4
Как показано на СХЕМЕ 5, соединения Формулы (22), в которой R обозначает алкил, могут быть превращены в соединения Формулы (23), путем реакции соединений формулы (22), в которой X обозначает Cl, Br, I или CFSO , с соединениями Формулы R-ОН и катализатором, с или без первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфонат меди (I) и толуола,PdCl, Pd(OAc) иPd(dba). Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин,CsCO,NaCO, KPO и их смеси.
1
41
2
2
3
2
3
3
4
Соединения Формулы (22) могут также быть превращены в соединения Формулы (23) путем реакции соединений формулы (22), когда X обозначает Cl, F или NO, и соединений Формулы R-ОН с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин,CsCO, NaCO, KPO и их смеси.
СХЕМА 6
2
4
Соединения Формулы (18) могут быть введены в реакцию с метилсульфонил хлоридом и основанием, таким как но, не ограничиваясь им, триэтиламин, с последующим добавлением N-трет-бутоксикарбонилпиперазина, с получением соединений Формулы (24). Соединения Формулы (25) могут быть получены путем реакции соединений Формулы (24) с трифенилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения Формулы (25) могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (26) и HKPO с получением соединений Формулы (27) в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, диметилсульфоксид. Соединения Формулы (28) могут быть получены из соединений Формулы (27), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 с получением соединений Формулы I.
СХЕМА 7
Как показано на СХЕМЕ 7, соединения Формулы (1) могут быть введены в реакцию с подходящим трифенилфосфоний бромидом Формулы (29) и основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, гидрид натрия или н-бутиллитий, с получением соединений Формулы (30). Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как THF или ДМСО. Соединения Формулы (31) могут быть получены из соединений Формулы (30), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 8
Как показано на СХЕМЕ 8, соединения Формулы (32), которые могут быть получены, как описано здесь, могут быть превращены в соединения Формулы (33) путем реакции соединений формулы (32) с аммиаком. Соединения Формулы (33) могут быть превращены в соединения Формулы (I) путем реакции соединений формулы (33) и соединений Формул (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (37) и связующего, с или без первого основания. Примеры связующих включают 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 9
Соединения Формулы (33), полученные как описано на СХЕМЕ 1, могут также быть превращены в соединения Формулы (I) путем реакции соединений формулы (33) и соединений Формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но не ограничены ими, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 10
2
Как показано на СХЕМЕ 10, соединения Формулы (35), в которых L обозначает связь, алкил, O, S, S(O), S(O), NH и т.д., могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (36) с получением соединений Формулы (37). Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, диметилсульфоксид, и она может потребовать использования основания, такого как, но не ограничиваясь им, фосфат калия, карбонат калия и т.п. Соединения Формулы (38) могут быть получены из соединений Формулы (37), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 11
3
57
1
3
2
Соединения Формулы (39), в которой Y имеет значения, описанные здесь для заместителей на Z, могут быть получены из соединений Формулы (39A), в которой X обозначает галогенид или трифлат, и Y обозначает -B(ОН), с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (39) могут быть введены в реакцию с пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединений Формулы (40). Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, метиленхлорид. Соединения Формулы (41) могут быть получены из соединений Формулы (40) путем реакции соединений формулы (40) с RX, где X обозначает галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученный материал можно обработать трифенилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения Формулы (41) могут использоваться, как описано на Схеме 10, причем L-Z является таким, как показано в Формуле (41).
СХЕМА 12
57
1
3
Как показано на СХЕМЕ 12, замещенные пиперазин-2-оны, в которых R обозначает алкил, могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (6) и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений Формулы (42). Соединения Формулы (42) могут быть восстановлены до соединений Формулы (43) с использованием восстановителя, такого как но, не ограничиваясь им, литий-алюминийгидрид, в растворителе, таком как но, не ограничиваясь им, тетрагидрофуран. Соединения Формулы (43) могут использоваться, как описано на Схеме 10, причем L-Z является таким, как показано в Формуле (43).
Следующие примеры представлены в качестве, вероятно, самого полезного и легко понимаемого описания процедур и концептуальных аспектов этого изобретения. Иллюстрированные соединения называли, используя ACD/ChemSketch Version 5,06 (05 июня 2001, Advanced Chemistry Development Inc, Торонто, Онтарио), или ChemDraw Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Кембридж, MA). Промежуточные соединения называли, используя ChemDraw Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Кембридж, MA).
ПРИМЕР 1
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 1A
4-(4-(этоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
2
Суспензию этил-4-фторбензоата (16,8 г, 0,1 моля), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (18,6 г, 0,1 моля) и карбоната калия (20,7 г, 0,15 моля) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали под N при 120°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в воду (1 л). Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°C.
ПРИМЕР 1B
4-(пиперазин-1-ил)этилбензоат
ПРИМЕР 1A (13,3 г, 39,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), и добавляли HCl (40 мл, 4M раствор в диоксане). Смесь перемешивали, пока весь исходный материал не был подвергнут удалению защитной группы, как показала TLC. Смесь частично концентрировали и разбавляли простым эфиром. Твердую соль HCl фильтровали и промывали эфиром. Сухое твердое вещество растворяли в воде и нейтрализовали насыщенным раствором карбоната калия до pH 10-11. Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу.
ПРИМЕР 1C
4-(4-(3,3-бифениллил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
К раствору ПРИМЕРА 1B (6,27 г, 26,8 ммоль) и 3,3-дифенилакрилальдегида (7,26 г, 34,8 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (30 мл/30 мл) добавляли уксусную кислоту (0,6 мл) с последующим добавлением при температуре окружающей среды триацетоксиборгидрида натрия (8,52 г, 40,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Органические растворители концентрировалив вакууме, и остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривалив вакууме. Оставшийся остаток кристаллизовали из ацетонитрила.
ПРИМЕР 1D
4-(4-(3,3-бифениллил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору ПРИМЕРА 1C (10,00 г, 23,4 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (100/50 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,59 г, 70 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды, и органические растворители концентрировали. Белый твердый остаток растворяли в горячей воде, и затем продукт нейтрализовали с помощью HCl (3 эквивалента). После охлаждения до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°C.
ПРИМЕР 1E
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
3
6
1
Суспензию ПРИМЕРА 1D (39,8 мг, 0,05 ммоль), 3-нитробензолсульфонамида (20,2 мг, 0,05 ммоль), 4-диметиламинопиридина (24,4 мг, 0,1 ммоль) и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлорида (38,4 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (Zorbax SB-C8, градиент от 30% до 100% CHCN/вода/0,1% TFA). H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 10,49 (шир.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,43-8,52 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,90 (т, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,47 (т, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 6,26 (т, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,38-3,54 (шир.с, 4H), 3,32 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 2
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 2A
4-(4-((2-бромциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Collect. Czech. Chem. Commun.
26
1961
2
В круглодонную колбу на 100 мл загружали 2-бромциклогекс-1-енкарбальдегид, (полученный как описано Arnold, A. et. al. , , , 3059-3073), (42 ммоль), этиловый эфир 4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты (42 ммоль) и этанол (50 мл). Смесь перемешивали и добавляли цианоборгидрид натрия (42 ммоль). Уксусную кислоту использовали, чтобы установить рН 5-6. Реакционную смесь перемешивали под N при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом. Отфильтрованное твердое вещество отбрасывали, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Смесь очищали хроматографией на силикагеле при элюировании 5-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 2B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5A ПРИМЕРОМ 2A в ПРИМЕРЕ 5B.
ПРИМЕР 2C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 2B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 2D
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
1
6
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 2-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,54 (шир.с, 1H) 9,29 (шир.с, 1H) 8,18 (дд, 1H) 7,84 (м, 3H) 7,66 (м, 1H) 7,59 (м, 1H) 7,42 (м, 2H) 7,16 (м, 2H) 6,96 (м, 2H) 3,95 (м, 2H) 3,62 (м, 2H) 3,17 (м, 2H) 2,83 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 3
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
1
6
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 3-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,29 (шир.с, 1H) 9,26 (с, 1H) 8,08 (м, 1H) 7,94 (м, 2H) 7,78 (д, 2H) 7,60 (т, 1H) 7,42 (д, 2H) 7,15 (д, 2H) 6,96 (д, 2H) 3,91 (м, 2H) 3,61 (м, 2H) 3,16 (м, 2H) 2,80 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,71 (м, 4H).
ПРИМЕР 4
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
1
6
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 4-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,24 (шир.с, 1H) 9,33 (шир.с, 1H) 7,87 (м, 4H) 7,77 (м, 2H) 7,40 (м, 2H) 7,15 (м, 2H) 6,95 (м, 2H) 3,91 (м, 2H) 3,61 (м, 2H) 3,16 (м, 2H) 2,82 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 5
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 5A
4-(4-(2-бромбензил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Раствор ПРИМЕРА 1B (23,43 г, 100,0 ммоль), 2-бромбензил бромида (26,24 г, 105,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (20,94 мл, 120,0 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 5B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
2
3
2
4
Суспензию ПРИМЕРА 5A (13,83 г, 34,3 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (7,04 г, 45,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (0,481 г, 0,686 ммоль, 2 мол.%) и водного раствора 2M NaCO (22,5 мл, 45,0 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан/HO/этанол (7:3:2, 200 мл) нагревали при 90°C в течение 4,5 часов и разбавляли этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и органическую фазу высушивали(MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании с градиентом от 5% до 40% этилацетат/гексаны, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 5C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Суспензию ПРИМЕРА 5B (13,0 г, 29,9 ммоль) и моногидрат LiOH (3,78 г, 90,0 ммоль) в диоксане (250 мл) и воде (100 мл) нагревали при 95°C в течение 16 часов, концентрировали досуха, обрабатывали водой (600 мл), нагревали до 80°C и фильтровали. Фильтрат обрабатывали 1M HCl (90 мл), и полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 5D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 5C в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,66 (т, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,93 (т, 1H), 7,74 (д, 3H), 7,52 (м, 4H), 7,39 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,37 (шир.с, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и бензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,16 (шир.с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,70 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,54 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 4,37 (шир.с, 2H), 3,91 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 7
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 7A
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
2
2
4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CHCl (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили метанолом и вливали в простой эфир. Раствор промывали водой и солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 2-25% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 7B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
2
2
ПРИМЕР 7A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CHCl (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали, затем забирали в простом эфире и снова концентрировали. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 7C
2-(бензилокси)-4-фторметилбензоат
4-фтор-2-гидроксиметилбензоат (2,00 г), бензил бромид (1,54 мл) и карбонат цезия (4,60 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь забирали простым эфиром и промывали 3x 1M раствором NaOH и солевым раствором, затем концентрировали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 7D
2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
2
3
ПРИМЕР 7C (570 мг), ПРИМЕР 7B (754 мг) и KCO (605 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде при 125°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 7E
2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 7D в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 7F
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 7E в ПРИМЕРЕ 1E. Сырой материал хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,25 (м, 2H), 7,89 (м, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,37-7,54 (м, 7H), 7,26 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,38 (м, 4H).
ПРИМЕР 8
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид
ПРИМЕР 8A
4-фтор-2-фенэтоксиметилбензоат
4-фтор-2-гидроксиметилбензоат (1,00 г) и фенетиловый спирт (0,64 мл) добавляли к трифенилфосфину (1,54 г) и диизопропилазодикарбоксилату (1,04 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 8B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 8A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 8C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 8B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 8D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 8C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,05 (шир.с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,93 (дд, 2H), 7,30-7,50 (м, 11H), 7,25 (м, 2H), 6,49 (м, 2H), 4,33 (т, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,14 (т, 2H), 2,37 (м, 4H).
ПРИМЕР 9
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
ПРИМЕР 9A
4-фтор-2-феноксиметилбензоат
2-бром-4-фторметилбензоат (1 г), фенол (0,565 г), карбонат цезия (1,96 г), комплекс трифлата меди (I) и толуола (0,087 г) и этилацетат (0,034 мл) в толуоле (12 мл) перемешивали при 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 9B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 9A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 9C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 9B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 9D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (шир.с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,33-7,57 (м, 8H), 7,22 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,39 (д, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,43 (м, 4H).
ПРИМЕР 10
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C и 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,55 (шир.с, 1H), 7,82 (м, 3H), 7,42-7,64 (м, 7H), 7,34 (м, 5H), 7,25 (д, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 3,37 (с, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,34 (м, 4H).
ПРИМЕР 11
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил} бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 5C и 3-нитробензолсульфонамид 4-бромбензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании с градиентом от 30% этилацетат/гексаны до 50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 7,89-7,78 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,55-7,43 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,27-7,24 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 3,48 (шир.с, 2H), 3,26 (шир.с, 4H), 2,45 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 12
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 12A
3-изопропилпиперазин-2-он
2-бром-3-метилэтилбутаноат (2,2 г, 10,52 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли по каплям в течение 2,5 часов к перемешиваемому при нагревании с обратным холодильником раствору этан-1,2-диамина (13,2 мл, 197 ммоль) в этаноле (60 мл). Смесь нагревали в течение еще 2,5 часов и добавляли этилат натрия в этаноле (21% весом) (4,0 мл, 10,80 ммоль), и смесь нагревали в течение еще 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали. После растирания с простым эфиром, целевое соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 12B
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-изопропилпиперазин-2-он
2
2
3
2
4
ПРИМЕР 12A (590 мг, 4,15 ммоль) и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид (970 мг, 4,48 ммоль) растворяли в CHCl (16 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1050 мг, 4,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней под сушильной трубой. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и очищали флэш-хроматографией, используя 7/3 гексаны/этилацетат.
ПРИМЕР 12C
1-(бифенил-2-илметил)-2-изопропилпиперазин
2
4
1,0 M раствор литий-алюминийгидрида в тетрагидрофуране (4,8 мл, 4,8 ммоль) охлаждали до 0ºС, затем добавляли по каплям раствор ПРИМЕРА 12B (0,45 г, 1,31 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. На следующий день добавляли дополнительное количество раствора литий-алюминийгидрида (4,8 мл, 4,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще двух дней. Реакционную смесь затем охлаждали до 0ºС и аккуратно добавляли воду (0,75 мл), затем4н. NaOH (0,75 мл) и дополнительное количество воды (2,2 мл). Добавляли NaSO и простой эфир (25 мл), и после перемешивания в течение 45 минут смесь фильтровали через Celite (диатомовую глину). Концентрация фильтрата давала целевое соединение.
ПРИМЕР 12D
4-(4-(бифенил-2-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил) -2-феноксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат ПРИМЕРОМ 12C и этил-4-фторбензоат ПРИМЕРОМ 9A в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 12E
4-(4-(бифенил-2-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 12D в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 12F
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид
3
6
1
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 12E и 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм и элюируя с градиентом 20-100% CHCN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,15 (шир.с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,75 (м, 4H), 7,65 (м, 3H), 7,40 (м, 8H), 6,90 (м, 2H), 4,82 (очень шир.с, 1H), 4,50 (очень шир.с, 1H), 4,20 (очень шир.с, 1H), 3,77, 3,20, 2,90 (все очень шир.с, в целом 6H), 2,10 (очень шир.с, 1H), 0,95 (д, 3H), 0,80 (д, 3H).
ПРИМЕР 13
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид
ПРИМЕР 13A
4-фтор-2-(фенилтио)метилбензоат
5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), 2-(фенилтио)изоиндолин-1,3-дион (0,86 г) и (2-гидрокси-3,5-диизопропилбензоилокси)медь (0,29 г) перемешивали в диоксане (15 мл) при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 13B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 13A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 13C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 13B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 13D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 13C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,63 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,30-7,56 (м, 10H), 7,25 (м, 2H), 7,17 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,31 (м, 4H), 2,97 (м, 4H).
ПРИМЕР 14
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 14A
2-(бензиламино)-4-фторметилбензоат
2
2
2-амино-4-фторметилбензоат (0,90 г), бензальдегид (0,54 мл), триацетоксиборгидрид натрия (1,58 г) и уксусную кислоту (0,3 мл) в CHCl (20 мл) перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили метанолом, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 14B
2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 14A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 14C
2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 14B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 14D
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 14C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 9,75 (шир.с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42-7,58 (м, 7H), 7,14-7,31 (м, 6H), 6,14 (дд, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,55 (м, 4H).
ПРИМЕР 15
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 15A
2-бензил-4-фторметилбензоат
2
3
5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), бензил бромид (0,50 мл), KCO (1,75 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)(0,17 г) перемешивали в тетрагидрофуране (20 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 2% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 15B
2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 15A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 15C
2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 15B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 15D
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 15C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,36-7,56 (м, 8H), 7,25 (д, 1H), 6,98 (м, 3H), 6,92 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,44 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 16
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-нитробензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,41 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,18 (шир.с, 2H), 3,42 (м, 4H), 2,89 (м, 4H).
ПРИМЕР 17
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4 гидроксифенил) сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-гидроксибензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 7,95 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 7,54 (м, 5H), 7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 2H), 4,30 (шир.с, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,89 (м, 4H).
ПРИМЕР 18
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид
ПРИМЕР 18A
4-фтор-2-фенэтилметилбензоат
3
4
2
2-бром-4-фторметилбензоат (1,00 г), (E)-стирилбороновую кислоту (0,89 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,50 г) и KPO (2,28 г) перемешивали в диоксане (17 мл) при 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 1-5% этилацетат/гексаны. Продукт в метаноле (10 мл) добавляли к 20 вес.% свежего сухого 5%-ного Pd-C и перемешивали 4 дня с H в толстостенной склянке для реакций под давлением. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали.
ПРИМЕР 18B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 18A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 18C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилбензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 18B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 18D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 18C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,20 (шир.с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,35-7,56 (м, 8H), 7,26 (д, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,95 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,85 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 2,44 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 19
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,03 (м, 2H), 7,75 (м, 3H), 7,52 (м, 3H), 7,47 (м, 3H), 7,40 (м, 2H), 7,34 (шир.с, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,38 (шир.с, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 20
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 3-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 7,82 (м, 1H), 7,77-7,68 (м, 5H), 7,59 (м, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,40 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 6,93 (д, 2H), 4,23 (шир.с, 2H), 3,53 (м, 4H), 2,94 (м, 4H).
ПРИМЕР 21
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид
ПРИМЕР 21A
4-фтор-2-(фенилсульфинил)метилбензоат
2
2
2
2
3
OXONE (пероксисульфат калия) (5,60 г) добавляли частями в течение 1 часа к ПРИМЕРУ 13A (1,00 г) в смеси уксусной кислоты (30 мл), воды (30 мл) и CHCl (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционную смесь собирали в этилацетат, промывали раствором NaSO, водой и солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 21B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 21A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 21C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 21B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 21D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 21C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,53 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,875 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,37-7,51 (м, 7H), 7,23 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,95 (д, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,48 (м, 4H).
ПРИМЕР 22
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 4-нитробензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,14 (шир.с, 1H), 8,31 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,26 (т, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 4,31 (шир.с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 3-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,89 (шир.с, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,52 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,07 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 24
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 4-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,80 (шир.с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,39-7,29 (м, 7H), 7,08 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,34 (шир.с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,82 (м, 2H).
ПРИМЕР 25
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 25A
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиметилбензоат
3
4
4-бром-2-метоксиметилбензоат (700 мг), ПРИМЕР 7B (983 мг), KPO (909 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (78 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (102 мг) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 25B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 25A в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 25C
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 25B в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,91 (дд, 2H), 7,34-7,55 (м, 7H), 7,27 (м, 1H), 6,50 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,43 (с, 2H), 3,28 (м, 4H), 2,40 (м, 4H).
ПРИМЕР 26
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 26A
4-фтор-2-(фенилсульфонил)метилбензоат
4
ПРИМЕР 13A (0,30 г) и KMnO (1,80 г) перемешивали в уксусной кислоте (40 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 50% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 26B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 26A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 26C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 26B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 26D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 26C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,90 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,73 (дд, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,32-7,56 (м, 13H), 7,25 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 3,41 (с, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 27
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C и 3-нитробензолсульфонамид 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, очистку осуществляли флэш-хроматографией на силикагеле с 50%-ным этилацетатом (в гексанах). H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,33 (шир.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,50-7,39 (м, 6H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,21 (т, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,75 (д, 3H), 6,42 (д, 1H), 3,30 (шир.с, 4H), 3,20 (шир.с, 2H), 2,51 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 28
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 28A
4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5A 2-бром-6-гидроксибензальдегидом в ПРИМЕРЕ 5B.
ПРИМЕР 28B
4-((4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид ПРИМЕРОМ 28A в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 28C
4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
2
4
2
4
ПРИМЕР 28B (500 мг, 1,24 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) и добавляли NaH (60%-ая суспензия в минеральном масле, 150 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут под N, с последующим добавлением 2-хлор-N,N-диметилэтанамин гидрохлорида (360 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl, экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над NaSO. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая масляный остаток, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 28D
2-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)-N,N-диметилэтанамин
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7A ПРИМЕРОМ 28C в ПРИМЕРЕ 7B.
ПРИМЕР 28E
2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторметилбензоат
3
4
2
4
2,4-дифторметилбензоат (2 г, 11,6 ммоль)), KPO (2,4 г, 11,3 ммоль) и 4-гидроксииндазол (1,40 г, 10,5 ммоль) перемешивали при 115°C в диглиме (20 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и вливали в простой эфир. Раствор промывали три раза 1M раствором NaOH, затем солевым раствором, затем высушивали над NaSO и фильтровали. Фильтрат затем концентрировали, и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 20% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 28F
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Раствор ПРИМЕРА 28D (100 мг, 0,269 ммоль) и ПРИМЕРА 28E (161 мг, 0,538 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) обрабатывали двуосновным фосфатом калия (94 мг, 0,538 ммоль) при 135ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали на 0%-10% 7н. аммиака в смеси метанол/дихлорметан.
ПРИМЕР 28G
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино) этокси) бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 28F в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 28Н
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 28G в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,08 (шир.с, 1H), 8,43 (т, 1H), 8,19 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 5H), 7,35 (м, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,10-7,01 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,21 (м, 3H), 4,28 (м, 2H), 2,92(м, 4H), 2,76(с, 6H), 2,46 (м, 2H), 2,30 (м, 6H).
ПРИМЕР 29
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 28G и бензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,31 (с, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,28 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,84(д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,29(м, 2H), 2,96(м, 6H), 2,46 (с, 6H), 2,28 (м, 4H).
ПРИМЕР 30
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 30A
2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторэтилбензоат
3
4
2
4
2,4-дифторэтилбензоат (1,14 г), KPO (1,30 г) и 5-гидроксииндол (0,90 г) перемешивали при 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и вливали в простой эфир. Раствор промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и высушивали над NaSO. Раствор затем фильтровали, концентрировали, и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 20% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30B
4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям при 0°C 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали, получая продукт.
ПРИМЕР 30C
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
ПРИМЕР 30B (62,15g), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2g) в смеси 2:1 1,2-диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4x 200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.
ПРИМЕР 30D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смесиLiBH (13 г), ПРИМЕРА 30C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3х 100 мл). Экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30E
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енекарбальдегид
2
4
К смеси ПРИМЕРА 30D (1,25 г) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,78 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром. Полученную смесь промывали водным раствором NaOH и водой. Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% дихлорметана в гексане, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 30F
4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Этот пример получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид ПРИМЕРОМ 30E в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 30G
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 7A ПРИМЕРОМ 30F в ПРИМЕРЕ 7B.
ПРИМЕР 30Н
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
2
4
2
4
ПРИМЕР 30A (330 мг), ПРИМЕР 30G (335 мг) и HKPO (191 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 140°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 30% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30I
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 30Н в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 30J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 30I в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 31
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом и ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 30I в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,19 (с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,65 (т, 1H), 7,48 (м, 5H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 32
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя 3-цианобензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,14 (с, 1H), 8,28 (шир.с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 33
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя 3-(трифторметил)бензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,15 (с, 1H), 8,20 (шир.с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,79 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 34
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя 3-хлорбензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,15 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя 3-фторбензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,01 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 7,54 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,92 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,56 (дд, 1H), 6,30 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 2,97 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 36
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D и нафталин-2-сульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,27 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (дд, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,89 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,02 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,09-2,21 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 37A
изохинолин-5-сульфонамид
4
Изохинолин-5-сульфонил хлорид (528 мг) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), охлаждали до 0°C, затем концентрировали, добавляли NHOH (0,7 мл), и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом.
ПРИМЕР 37B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 37A 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,17 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,39 (с, 2H), 7,82 (т, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,01 (шир.с, 4H), 2,80 (очень шир.с, 2H), 2,25 (очень шир.с, 4H), 2,13 (шир.т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 38
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид
ПРИМЕР 38A
Трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-2-карбоновой кислоты
4-гидроксииндазол (3,94 г) добавляли к тетрагидрофурану (250 мл) и охлаждали до 0°C, используя ванну со льдом. Добавляли гидрид натрия (60%-ая дисперсия в минеральном масле, 1,23 г), и смесь перемешивали при 0°С в течение пяти минут. Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Раствор снова охлаждали до 0°C, используя ванну со льдом, и добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (4,65 г). Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Объем растворителя уменьшали под вакуумом, остаток фильтровали через слой силикагеля и промывали этилацетатом, и растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл), ди-трет-бутил дикарбонат (7,06 г), и 4-(диметиламино)пиридин (0,359 г). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов, и растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и тетрабутиламмоний фторид (1M в тетрагидрофуране, 82 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение четырех дней, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток забирали в этилацетат. Раствор экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Раствор фильтровали под вакуумом на силикагеле, и растворитель удаляли под вакуумом.
ПРИМЕР 38B
Метиловый эфир 4-Фтор-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты
ПРИМЕР 38A (5,56 г) добавляли к диглиму (200 мл), и добавляли трет-бутилат калия (1M в тетрагидрофуране, 30,8 мл). Раствор смешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, добавляли 2,4-дифторметилбензоат, и раствор нагревали при 115°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, растворитель удаляли под вакуумом, остаток забирали в дихлорметан (100 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (22,6 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, растворитель удаляли под вакуумом, остаток забирали в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органический слой высушивали безводным сульфатом натрия. Материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетата (гексаны), увеличивая до 40% этилацетата (гексаны).
ПРИМЕР 38C
Метиловый эфир 2-(1H-Индазол-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
ПРИМЕР 38B (2,00 г) и пиперазин (2,71 г) добавляли к диметилсульфоксиду (60 мл), и смесь нагревали до 100°C в течение одного часа. Раствор охлаждали, добавляли к дихлорметану, промывали водой дважды, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли под вакуумом.
ПРИМЕР 38D
Метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 30E 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и ПРИМЕРОМ 38C пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 38E
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойная кислота
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 38D ПРИМЕР 5B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 38F
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид
1
6
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 38E ПРИМЕР 1D и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 13,04 (с, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,11-7,01 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,10 (дд, 1H), 3,38-3,05 (м, 8H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,00 (шир.с, 2H), 1,44 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид
1
6
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 2-хлорпиридин-3-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ, 9,70 (м, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,53 (м, 4H), 7,36 (м, 3H), 6,93 (м, 2H), 4,36 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,89 (м, 2H).
ПРИМЕР 40
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,70 (с, 1H), 8,65 (дд, 2H), 7,75 (м, 3H), 7,54 (м, 4H), 7,37 (м, 3H), 6,92 (д, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,32 (шир.с, 2H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,27, 3,18, 2,91 (все шир.с, в целом 6H).
ПРИМЕР 41
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид
3
6
1
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10мкм, и элюируя с градиентом 20-100% CHCN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,08 (очень шир.с, 1H), 11,02 (с, 1H), 7,77 (д, 3H), 7,55 (м, 6H), 7,40 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,77 (шир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,25, 3,10, 2,94 (все шир.с, в целом 6H).
ПРИМЕР 42
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид
1
6
Этот Пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и хлортиазидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,36 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,50 (м, 7H), 7,28 (м, 1H), 6,88 (д, 2H), 3,32 (м, 10H).
ПРИМЕР 43
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 43A
N-этил-2,2,2-трифтор-N-(5-сульфамоилнафталин-1-ил)ацетамид
2
4
5-(N-этил-2,2,2-трифторацетамидо)нафталин-1-сульфонил хлорид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл), охлаждали до 0°C, затем добавляли концентрированный аммиак (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем концентрировали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 43B
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид
3
6
1
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и ПРИМЕРОМ 43A 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с градиентом 20-100% CHCN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,50 (очень шир.с, 1H), 9,58 (очень шир.с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,85 (м, 1H) 7,78 (м, 5H), 7,55 (д, 4H), 7,39 (м, 3H), 6,90 (д, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,83 (шир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,30 (м, 1H) 3,25, 3,10, 2,85 (все шир.с, в целом 6H), 1,12 (т, 3H).
ПРИМЕР 44
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,00 (шир.с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,47 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,24 (шир.м, 4H), 2,39 (шир.м, 4H), 1,66 (шир.с, 4H), 1,25 (с, 12H).
ПРИМЕР 45
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид
1
6
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 2-оксо-2H-хромен-6-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,08 (очень шир.с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 1H), 3,25, 3,10, 2,94 (все шир.с, в целом 6H).