Состав для лечения хронического остеомиелита
COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CHRONIC OSTEOMYELITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и хирургии, представляет из себя порошок для местного применения при лечении остеомиелита, осложненного гнойно-некротическим воспалением в мягких тканях.
Комплексное лечение травматически поврежденных костей продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной хирургии, этому доказательство - высокая частота встречаемости и тенденция к их увеличению [Современные аспекты диагностики и лечения остеомиелита. Обзор литературы / В.В. Новомлинский [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №5. - С. 122.]. Большое значение для реабилитации пациента приобретает устранение косметических и функциональных дефектов, возникающих на фоне значительных повреждений при осложненном течении репаративных процессов [Лепский В.В. Ошибки в диагностике и лечении хронического остеомиелита альвеолярного отростка / В.В. Лепский// Свiт медицинита бioлогii.- 2015. - Т. 11, №4-2. - С. 37-39].
В настоящее время для стимуляции репаративных процессов применяют различные лекарственные препараты и методы, основанные на использовании вакуумных, гипербарических, гидропрессивных, ультразвуковых, инфракрасных, криогенных, лазерных и других технологий. Однако значительного снижения сроков лечения остеомиелита не отмечается. [Хронический остеомиелит: диагностика, лечение, профилактика (обзор литературы) / Ю.С. Винник [и др.] // Московский хирургический журнал. -2014. - №2 (36). - С. 50-53.]. Современная медицина продолжает изучать новые подходы и перспективы применения различных методик лечения остеомиелита. Одним из таких направлений является применение пантов марала, стимулирующих кровообращение, повышающих сопротивляемость организма, снижающих выраженность окислительного стресса [Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б. Хронотропные свойства адаптогенных средств // Эксперим. и клин, фармакол. -2014. - Т. 77. - №10. - С. 3-5.].
Эффективное лечение пациентов с остеомиелитом имеет в основе системную антибактериальную и противовоспалительную терапию в сочетании с местным лечением. Средства для местного лечения остеомиелита должны обладать антисептическими, остеокондуктивными, остеоиндуктивными, противовоспалительными, антиоксидантными, гемостатическим и анальгезирующим действием [Винник Ю.С, Шишацкая Е.И., Марке лова Н.М., Зуев А.П. Хронический остеомиелит: диагностика лечение, профилактика, Московский хирургический журнал. 2014. №2 (36). - С. 50-53].
В патенте на изобретение RU №2155552 с датой публикации 10.09.2000 (Уразгильдеев З.И., Бушуев О.М., Берченко Г.Н.) описан способ лечения хронического рецидивирующего остеомиелита длинных костей с применением Коллапана. Метод применяется в практической медицине, существенным ограничением для него является развитие антибиотикорезистентности к компонентам Коллапана (Гидроксиапатит+антибиотик), также отсутствует эффект стимуляции иммунной системы организма. Еще одним из недостатков является возможность применения его лишь при малых костных дефектах.
ЛинникС.А., Савельев В.И., Филатов С.А. [SU №1503775, от 30.08.1989] раскрывают способ лечения хронического остеомиелита с дефектом кости. С целью сокращения сроков сращения кости вскрывают очаг, удаляют измененные ткани, костный дефект заполняют костным регенератом, выращенным путем помещения деминерализованной кости в мышцу. Недостатком данного метода является отсутствие антимикробных свойств у трансплантата, что не предотвращает рецидив заболевания.
Раскрытый в патенте RU №2073514, опубликованном 20.02.1997 способ лечения больных хроническим остеомиелитом заключается в том, что для предупреждения послеоперационных осложнений, интенсификации остеогенеза и получения стойкого клинического эффекта в комплекс терапевтических мероприятий дополнительно до и после операции вводят нестероидный анаболический препарат ксимедон по 0,5 г 4 раза в день в течение 20 сут., затем курсы лечения препаратом проводят через 6 мес.на протяжении 1,5 лет. К недостаткам этой модели можно отнести невысокую воспроизводимость, осложнения в виде септического процесса в различных органах.
Известна порошкообразная лекарственная форма для ускорения купирования остеомиелита, содержащая хлорид рубидия [пат. RU 2668692 от 02.10.2018]. Композиция включает три компонента: порошкообразный хлорид рубидия, полусинтетический антибиотик амикацина сульфат, взятые в массовом соотношении (1-10):3 (с учетом максимально допустимой дозы амикацина сульфата) и синтетический неорганический кальция гидроксиапатит в виде порошка с размером частиц 50-150 мкм в количестве, необходимом для полного заполнения костной полости. Средство достаточно быстро купирует воспаление и в ранние сроки обеспечивает формирование здоровой костной ткани в зоне дефекта за счет сочетанного антибактериального, остеокондуктивного и иммуностимулирующего эффектов.
Композиция использована в качестве прототипа.
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, сокращение сроков купирования воспалительного процесса, ускорение формирования костной ткани в зоне дефекта, купирование роста патогенной микрофлоры в области очага остеомиелита, сокращение сроков восстановления физической активности, стимуляция иммунных процессов, позволяющая устранить явления отечности в области раны.
Предлагаемая композиция для заполнения остеомиелитической полости включает порошкообразные панты марала, размер частиц 100-150 мкм [найдено в интернет https://shop.evalar.ru/encyclopedia/item/panty-marala/, дата обращения 20.01.2022], полусинтетический антибиотик широкого спектра действия амикацин (C22H43N5O13) в форме сульфата [найдено в интернет https://www.vidal.ru/drags/amikacin_21717, дата обращения 20.01.2022] и неорганическое соединение кальция гидроксиапатит [найдено в интернет https://aromarti.ru/hidroxiapatit_20g.html, дата обращения 20.01.2022].
Известно, что панты марала являются питательной средой для роста микроорганизмов, поэтому было необходимо подобрать оптимальную концентрацию антибиотика для поддержания антибактериального эффекта и реализации бактерицидного действия антибиотика. При этом количество амикацина сульфата, используемого в составе средства, необходимо подбирать с учетом максимально допустимой дозы антибиотика, указанной в инструкции к этому препарату.
На первом этапе проведены исследования для определения оптимального соотношения антибиотика и пантов марала, при котором сохраняются их лечебные свойства и отсутствует рост патогенной микрофлоры. Были выполнены исследования с использованием 36 чашек Петри со стандартными штаммами культуры стафилококка и дисками для определения чувствительности бактерий к антибиотику, содержание амикацина сульфат, количество в одном диске 0,03 мг. Диаметр зоны роста вокруг диска составил 17 мм, что говорит о чувствительности бактерий к антибиотику. Для определения оптимального соотношения препаратов к раствору антибиотика добавляли раствор пантов марала в различных соотношениях (таблица 1), Каждое соотношение компонентов выполнено в серии на шести чашках Петри.
Из данных таблицы следует, что высокое содержание пантов марала в составе стимулирует рост микроорганизмов при недостаточном количестве антибиотика, бактерицидная активность в этом случае составляет 62%. Снижение количества пантов марала в 2 раза позволило снизить бактериальную обсемененность на 30%. Таким образом оптимальным соотношением антибиотика и пантов марала следует считать 2:1 при 100% биологической активности и 100% бактерицидной эффективности препарата.
Расчет заполняемого препаратом объема V проводили по формуле определения объема через массу и плотность:
где М - масса препарата, р - его плотность.
В таблице 2 представлены результаты расчетов объема компонентов предлагаемой лекарственной композиции
Плотность препаратов определяли по справочнику [найдено в интернет https://go.drugbank. com/unearth/]
В результате проведенного исследования было выявлено, что если в костной полости, образовавшейся в результате остеомиелита, при наполнении ее лекарственным составом допустить наличие воздушных пузырей, то есть при неполном и неплотном пломбировании, то регенерация кости не завершается. В костной ткани остаются дефекты, фиксируются клинические проявления в форме снижения двигательной активности, хромоты.
Для плотного заполнения дефекта после при внесении композиции амикацина сульфата и пантов марала к действующим веществам добавили химически и биологически нейтральный неорганический компонент гидроксиапатит кальция с размером частиц 100-150 мкм.
Перед проведением лечения определяли объем очага остеомиелита с применением лучевых методов исследования.
3
Например, у экспериментального животного с массой 320 грамм выявлен очаг остеомиелита на средней трети диафиза болшеберцовой кости, по данным компьютерной томографии объем 0,14 см. Для приготовления композиции животному необходимо внести максимальную суточную дозу амикацина сульфата, 15 мг/кг. С учетом веса животного она составит 0,0048 г (4,8 мг). Соотношение амикацина сульфата и пантов марала 2:1, в нашем случае пантов марала необходимо взять 0,0024 г (2,4 мг).
3
3
3
3
Объем антибиотика, рассчитанный по формуле с учетом плотности вещества, будет равен 0,00768 см. Объем пантов марала, рассчитанный по той-же формуле составит 0,002208 см. Таким образом, общий объем действующих веществ 0,009888 см, для заполнения полости необходимо добавить 0,130112 см гидроксиапатита кальция, что составляет 0,041174684 г (41,174684 мг).
Таким образом, соотношение компонентов предлагаемой композиции следующий: амикацина сульфата и панты марала в соотношении 2:1 с учетом высшей суточной дозы амикацина сульфата 15 мг/кг, кальция гидроксиапатит в объеме, необходимом для полного заполнения полости.
Использование только амикацина сульфата, или амикацина сульфата в сочетании с гидроксиапатитом кальция не оказывает влияния на ускорение регенеративных процессов костной ткани.
Использование только пантов марала, или пантов марала в сочетании с гидроксиапатитом кальция в качестве средства стимуляции остеокондукции и остеоиндукции сопровождается усиленным ростом патогенной флоры в очаге остеомиелита, даже после ее тщательной хирургической санации. Интенсивность нагноения, в этом случае, сводит к нулю эффективность использования пантов марала.
Применение заявленного средства в форме порошка, содержащего амикацина сульфат, панты марала, гидроксиапатит кальция, способствует ускорению купирования клинических проявлений заболевания на 67% и восстановление архитектоники костной ткани 50% быстрее, что подтверждено в ходе экспериментального исследования, выполнено с использованием 150 лабораторных крысах линии Wistar с массой 300±30 граммов. Выполнение эксперимента проходило в строгом соответствии с нормативами и правилами гуманного обращения с животными.
У крыс моделировали хронический остеомиелит [Золотухин В.О, Глухов А.А. Андреев А.А. Окислительный стресс при остеомиелите после локального применения инфракрасного облучения и коллагена. Гены & Клетки XIV. Москва 2019 С 97-98]. Затем выполняли двухэтапную хирургическую санацию [Золотухин В.О. Применение лазерных технологий и коллагена в купировании хронического остеомиелита. Scientific review №5. 2019 С 60-64]. Вносили в костную полость лекарственный состав, рану ушивали наглухо.
Крыс разделили на 3 группы, по 50 животных в каждой и выполняли лечение, по одной из представленных ниже схем.
В первой группе животным в область очага остеомиелита вносили антибиотик амикацина сульфат в дозировке 15 мг/кг/сутки, добавляли гидроксиаппатит кальция в количестве, необходимом для заполнения полости.
Во второй группе в полость очага остеомиелита вносили панты марала, в количестве, равном количеству амикацина сульфата, то есть из расчета 15 мг/кг, добавляли гидроксиаппатит кальция в количестве, необходимом для заполнения полости.
Во третьей группе полость очага остеомиелита вносили предлагаемую композицию, компоненты которой смешивали до равномерного распределения ингредиентов по всему объему.
У 20% животных первой группы клинические проявления остеомиелита, а именно хромота, ломкость шерстяного покрова, отек в области раны, наличие свищевых ходов, сниженный аппетит, сохранялись до 60-х суток от начала лечения. Полное восстановление целостности костной ткани произошло к 120-м суткам исследования.
Во второй группе у большинства исследуемых животных развились признаки нагноения раны, купирование признаков воспаления отмечено не ранее 60-х суток, рентгенологическая картина соответствовала норме к 120-150 суткам.
В третьей группе исчезновение клинической симптоматики остеомелита отмечено на 14-е сутки от начала исследования, полное восстановление костной ткани отмечено к 70-80 суткам исследования.
Лекарственная композиция обладает остеокондуктивным, антибактериальным и иммуностимулирующим действием, что позволило уменьшить сроки купирования воспалительного процесса и ускорить формирование костной ткани в зоне дефекта быстрее по сравнению с изолированным применением каждого средства, входящих в композицию.
При использовании композиции устраняются проявления в виде хромоты, ломкости шерстяного покрова, отека в области раны.