Способ получения порошка β-полугидрата сульфата кальция
METHOD FOR PRODUCING β-SEMI-HYDRATE POWDER OF CALCIUM SULFATE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения полугидрата сульфата кальция для применения в косметической, терапевтической или фармацевтической промышленности. Полугидрат сульфата кальция является биосовместимым и биоразлагаемым неорганическим веществом и, таким образом, он пригоден в качестве носителя в фармацевтических композициях, например, в композиции с контролируемым высвобождением, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент. Сульфат кальция также можно использовать отдельно в качестве наполнителя в тканевом материале для косметических или терапевтических применений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения неорганических композиций, подходящих в качестве носителей для фармацевтически активных соединений для введения людям или любым другим млекопитающим.
Сульфат кальция используют для различных целей, и он существует в различных формах и состояниях гидратации.
Гидраты сульфата кальция, в частности, гипс (дигидрат сульфата кальция) и полугидрат, используют в ряде промышленных применений для широкого диапазона назначений, например, в качестве добавки при производстве цементов, гипсовых стеновых панелей или материалов для замещения костных дефектов в ортопедических и стоматологических применениях. Некоторые из этих материалов для замещения костных дефектов также содержат активные фармацевтические ингредиенты, благодаря чему достигается фармацевтическая композиция с медленным высвобождением. В форме γ-ангидрита (безводная форма) сульфат кальция используют в качестве осушителя.
Полугидрат сульфата кальция существует в по меньшей мере двух различных морфологических формах, обозначаемых как α- и β-формы. Способ получения имеет решающее значение для того, какая из двух форм будет получена. В Christensen et al., Dalton Trans., 2010, 39, 2044-2048, предполагают, что α-форма может быть получена в гидротермальных условиях, то есть в диапазоне температур от 120 до 160°С и при давлениях до 800 кПа (8 бар), тогда как β-форма может быть получена путем сухого нагревания в диапазоне температур от 120 до 180°С. При температуре выше 170°С может начать образовываться γ-ангидрит, Christensen et al., Chem. Mater. 2008, 20, 2124-2132.
Было обнаружено, что способ получения полугидрата сульфата кальция является существенным для характеристик растворения препарата, полученного с использованием полугидрата, то есть от этого зависит скорость высвобождения лекарственного средства пациенту. Это оказалось неожиданным, даже если полугидрат сульфата кальция перекристаллизовывался в дигидрат сульфата кальция в процессе получения фармацевтической композиции. Таким образом, важно иметь возможность контролировать характеристики продукта в способе получения полугидрата сульфата кальция.
Настоящее изобретение относится к способу получения неорганических композиций, подходящих в качестве носителей для терапевтически активных веществ для введения в организм человека или любым другим млекопитающим. Композиции по изобретению основаны на сульфате кальция и применимы для нескольких целей доставки лекарств; например, для целенаправленного лечения определенных частей организма, таких как больные органы, или для локального лечения, например, рака, такого как рак простаты, например, путем целенаправленного и местного высвобождения гормональных и антигормональных агентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно преимущественно использовать для получения фармацевтических композиций с воспроизводимыми и хорошими характеристиками растворения. Такие фармацевтические композиции обеспечивают контролируемую скорость высвобождения лекарственного средства в сыворотку или ткань организма пациента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показано высвобождение лекарственного средства с течением времени из четырех испытуемых кусков, которые выдержали испытание на распадаемость.
Одним аспектом настоящего изобретения является способ получения порошка полугидрата сульфата кальция, включающий следующие стадии:
a) обработка дигидрата сульфата кальция в закрытом шкафу с регулируемой температурой, циркуляцией воздуха в данном шкафу и регулируемым оттоком воздуха из шкафа;
b) регулирование температуры выше 100°С;
c) обеспечение возможности времени обработки 1-12 часов; и
d) регулирование оттока влажного воздуха из шкафа со скоростью 0,2-2 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения температура на стадии (b) способа составляет около 150-220°С.
В одном аспекте настоящего изобретения температура на стадии (b) способа составляет около 180-210°С.
В одном аспекте настоящего изобретения температура на стадии (b) способа составляет около 185-205°С.
В одном аспекте настоящего изобретения температура на стадии (b) способа составляет около 190-203°С.
В одном аспекте настоящего изобретения температура на стадии (b) способа составляет около 200°С.
В одном аспекте настоящего изобретения время на стадии (с) способа составляет 2-8 часов.
В одном аспекте настоящего изобретения время на стадии (с) способа составляет 3-5 часов.
В одном аспекте настоящего изобретения время на стадии (с) способа составляет 3,5-4,5 часа.
В одном аспекте настоящего изобретения время на стадии (с) способа составляет около 4 часов.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет 0,2-1,5 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет 0,25-1 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет 0,25-0,8 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет 0,3-0,7 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет 0,4-0,6 л/с.
В одном аспекте настоящего изобретения отток влажного воздуха на стадии (d) способа составляет около 0,5 л/с.
Подходящие рабочие температуры для способа по настоящему изобретению составляют выше 100°С, например, 150, 160, 170, 180, 185, 190, 195, 200, 203, 205, 210, 215 или 220°С.
Подходящее рабочее время для способа по настоящему изобретению составляет 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов.
Подходящий отток влажного воздуха через выпускное отверстие для способа по настоящему изобретению составляет 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5 или 2 л/с.
Исходный материал, дигидрат сульфата кальция, коммерчески доступен от нескольких поставщиков. Общее содержание воды или влаги меняется в зависимости от поставщиков и партий. Общее содержание воды или влаги в фармацевтических продуктах, таких как сульфат кальция, может включать как связанную воду (гидратационную воду), когда вода является частью кристаллической структуры, так и свободную воду. Дигидрат сульфата кальция содержит 2 молекулы связанной воды (гидратационной воды) на молекулу сульфата кальция и около X мас.%, свободной воды. Общее содержание влаги может быть определено различными методами, такими как гравиметрический метод или титрование по Карлу Фишеру. Отличительным и точным измерением связанной и свободной воды является термогравиметрический анализ (TGA), где по потере массы в зависимости от температуры можно оценить содержание воды в процентах.
В другом аспекте настоящего изобретения дигидрат сульфата кальция поэтапно загружают в закрытый шкаф, чтобы контролировать и поддерживать температуру на правильном уровне и избегать внезапного падения температуры.
3
3
Обычное фармацевтическое оборудование для процессов нагревания и/или сушки порошков может быть охарактеризовано полным воздухообменом шкафа в час. Для нагревательного шкафа меньшего размера объемом приблизительно 100-150 дм воздухообмен может составлять 20 л/час, а для нагревательного шкафа большего размера объемом приблизительно 350-600 дм воздухообмен может составлять 60 л/час. Воздухообмен и объем шкафа коррелируют примерно линейно. В настоящем изобретении было обнаружено, что отток воздуха должен находиться в диапазоне 0,2-2 л/с независимо от объема шкафа, чтобы иметь постоянную умеренно влажную среду в шкафу, а загрузка должна составлять примерно до 1,5 кг, что соответствует примерно 20 г свободной влаги или воды. Воздухообмен, выраженный в объемах шкафа в час, соответствующий оттоку воздуха 0,5 л/с, составляет 12-18 для шкафа меньшего размера и 3-5 для шкафа большего размера.
3
3
Количество порошка, загружаемого одновременно в шкаф, должно быть в диапазоне от 0,01 до 20 кг/м, предпочтительно примерно от 0,05 до 5 кг/м.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения полугидрата сульфата кальция высокой химической чистоты и высокой морфологической чистоты. Способ по настоящему изобретению обеспечивает полугидрат сульфата кальция, по существу, в β-форме, но с некоторым содержанием аморфной формы.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к инъецируемым отверждаемым in vivo фармацевтическим композициям с модифицированным высвобождением, содержащим лекарственное вещество (лекарственные вещества) и носители лекарственных веществ, изготовленные из сульфата кальция. Композиции вводят через иглу в жидком состоянии, и они предназначены для отверждения в месте инъекции и для доставки лекарственного вещества (лекарственных веществ) в конкретные области, где желательны их фармакологические эффекты. Например, такая композиция пригодна для применения при лечении локализованного рака. Способ получения отверждаемого материала является уникальным и нетрадиционным как в отношении параметров настройки в фармацевтической промышленности, так и в отношении того, что в настоящее время описано для поведения материала в области материаловедения.
Отверждаемая in vivo композиция сульфата кальция по меньшей мере частично состоит из полугидратов сульфата кальция. Полугидраты получают из дигидрата сульфата кальция путем термической обработки. Было обнаружено, что особенности процедуры термической обработки являются существенными для свойств композиции.
ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
Полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать в качестве носителя для фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтической композиции, предназначенной для введения людям или любым другим млекопитающим. На скорость высвобождения фармацевтически активного ингредиента может влиять способ получения фармацевтической композиции. Таким образом, можно получить фармацевтические композиции, содержащие полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, для немедленного, отсроченного и контролируемого высвобождения или их комбинации.
Полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно далее использовать в качестве исходного материала для приготовления других форм сульфата кальция, таких как дигидрат сульфата кальция. Полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, будет влиять на физические свойства такого дигидрата сульфата кальция.
ЗАГРУЗКА АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИНГРЕДИЕНТА (АФИ)
Полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может быть подвергнут обычному измельчению для достижения правильного распределения по размерам частиц порошка.
Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) может быть введен в полугидрат сульфата кальция, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением, различными способами. Полугидрат сульфата кальция можно, например, смешать с АФИ, создавая бинарную смесь с введенным АФИ. Это может быть выполнено сухим смешиванием. Также можно растворить АФИ в растворителе, для которого сульфат кальция является инертным (например, в спирте). Это приводит к образованию суспензии порошка сульфата кальция в растворе АФИ. При испарении растворителя при перемешивании суспензии образуется сухой порошок АФИ и сульфата кальция.
Ввод АФИ можно дополнительно выполнять одновременно, когда полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, превращается в другие формы сульфата кальция, например, в перекристаллизованный дигидрат сульфата кальция. Дигидраты сульфата кальция с введенным АФИ в такой композиции будут иметь разные физические свойства и скорости высвобождения / профили высвобождения в зависимости от способа получения предшествующего полугидрата сульфата кальция.
Такая бинарная смесь может быть дополнительно спрессована обычным образом в плотные гранулы (или тела) с введенным АФИ. Плотные гранулы (или тела) с введенным АФИ будут иметь разные физические свойства и скорости высвобождения / профили высвобождения в зависимости от того, как они были получены, например, какое давление было использовано на стадии уплотнения. Подходящие давления составляют 100-500 МПа (1000-5000 бар) в течение 1-3 часов.
Предпочтительно, такие плотные гранулы (или тела) с введенным АФИ готовят путем смачивания полугидрата сульфата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, достаточным количеством воды, чтобы превратить его в дигидрат сульфата кальция, и одновременно прикладывают давление около 400 МПа (4000 бар) в течение около 1 часа.
Изостатический пресс является подходящим устройством для приложения давления до 500 МПа (5000 бар).
Способ получения таких плотных гранул описан в WO 2007/104549.
Из технических применений известно, что полугидрат сульфата кальция, который смешивают с водой и оставляют затвердевать и который тем самым образует дигидрат сульфата кальция, образует затвердевшие материалы с различными характеристиками, из которых основной является механическая прочность, которая зависит от характеристик исходного порошка (например, альфа- или бета-полугидрат).
Полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может быть дополнительно обработан, например, обычным измельчением до частиц с подходящим средним распределением по размеру.
Фармацевтическая композиция, содержащая сульфат кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент.
Фармацевтическая композиция (лекарственный продукт), приготовленная с использованием полугидрата сульфата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, применима к любым терапевтически, профилактически и/или диагностически активным веществам, для которых может потребоваться контролируемое высвобождение, особенно пролонгированное контролируемое высвобождение. Примерами соответствующих фармакологических классов являются, например, противораковые агенты. Что касается противораковых агентов, то есть неопластических агентов, изобретение может быть использовано для направленного и контролируемого локального высвобождения гормонального, антигормонального, химиотерапевтического и/или другого фармакологического агента (агентов). Ее также можно использовать в терапевтических применениях без добавления активного вещества, например, как заменитель костной ткани, или в качестве косметического средства, например, в пластической хирургии и/или хирургии морщин.
Особый интерес представляют лекарственные препараты, содержащие полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, для применения при лечении заболеваний предстательной железы, в частности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы и/или простатита. Для лечения заболеваний, связанных с простатой, может быть особенно полезным использование противораковых агентов, таких как специфические антиандрогены. Более предпочтительно одним или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активными веществами являются флутамид, гидроксифлутамид, ципротерон, нилутамид или бикалутамид или тому подобное.
Кроме того, в некоторых случаях может быть выгодным использовать комбинацию антиандрогена и гонадотропин-высвобождающего гормона или его аналога.
Предпочтительно одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ в сильно уплотненном сульфате кальция, полученном в соответствии с настоящим изобретением, являются подходящими для использования при заболеваниях или состояниях, связанных с простатой. Кроме того, активное вещество представляет собой андроген или его производное, антиандроген или его производное, эстроген или его производное, антиэстроген или его производное, гестаген или его производное, антигестаген или его производное, олигонуклеотид, прогестаген или его производное, гонадотропин-высвобождающий гормон или его аналог или производное, ингибитор гонадотропина или его производное, ингибитор фермента надпочечников и/или простаты, мембранный выводящий и/или мембранный транспортный белок, модулятор иммунной системы, ингибитор ангиогенеза или их комбинации.
Лекарственный продукт, содержащий полугидрат сульфата кальция, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением, может также включать любое другое подходящее активное вещество, подходящее для применения в мягких тканях или органах для местного или системного замедленного высвобождения лекарственного средства. Такой лекарственный продукт также можно исследовать при других методах лечения, например: боли, неврологических заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), аутоиммунных заболеваний, иммунологических заболеваний и заболеваний, отвечающих на иммунологическую и иммуномодулирующую терапию (гепатит, МС (множественный склероз), опухоли), инфекций, воспалений, нарушения обмена веществ, ожирения, заболевания мочеполовой системы, сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе артериальное давление), кроветворных, антикоагулянтных, тромболитических и антитромбоцитарных заболеваний, химиотерапии паразитарных инфекций, микробных заболеваний и опухолевых заболеваний, гиперхолестеринемии, дислипидемии, гемопоэтических заболеваний, респираторных заболеваний (астма, хроническая обструкция легких), заболеваний почек, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, гормонального нарушения, замены и замещения, замены и замещения витаминов.
Примеры активных веществ различных фармакологических классов для применения в лекарственных препаратах, содержащих полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, могут включать, например, антибактериальные агенты, антигистаминные и противоотечные средства, противовоспалительные агенты, противопаразитарные средства, противовирусные средства, местные анестетики, противогрибковые, амебицидные или трихомоноцидные агенты, анальгетики, противотревожные агенты, противосвертывающие агенты, противоартритные средства, антиастматические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, средства против глаукомы, противомалярийные средства, противомикробные средства, противоопухолевые препараты, средства против ожирения, антипсихотики, антигипертензивные средства, агенты аутоиммунного расстройства, агенты против импотенции, агенты против болезни Паркинсона, агенты против болезни Альцгеймера, жаропонижающие средства, антихолинергические средства, противоязвенные агенты, анорексики, бета-блокаторы, бета-2 агонисты, антагонисты и агонисты альфа-рецепторов, снижающие сахар в крови агенты, бронходилататоры, агенты, влияющие на центральную нервную систему, сердечно-сосудистые агенты, усилители когнитивной функции, контрацептивы, холестеринредуцирующие агенты, агенты против дислипидемии, цитостатики, диуретики, бактерицидные агенты, Н-2 блокаторы, гормональные агенты, антигормональные агенты, снотворные, инотропные средства, миорелаксанты, мышечные контрактанты, физические возбудители, седативные средства, симпатомиметики, вазодилататоры, вазоконстрикторы, транквилизаторы, электролитические добавки, витамины, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, сердечные гликозиды, ингибиторы мембранного оттока, ингибиторы мембран-транспортного белка, отхаркивающие средства, слабительные средства, контрастные вещества, радиофармацевтические препараты, средства визуализации, пептиды, ферменты, факторы роста, вакцины, минеральные микроэлементы и т.д.
Терапевтически, профилактически и/или диагностически активное лекарственное вещество (лекарственные вещества) также может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его комплекса, или в любой подходящей кристаллической или аморфной форме или в форме пролекарства.
В конкретном воплощении активное вещество представляет собой один или более цитостатиков, таких как один или более алкилирующих агентов, один или более антиметаболитов, один или более антимитотиков, один или более ингибиторов топоизомеразы, один или более биологических циторегуляторов, один или более гормонов или антигормонов и т.п.
Более конкретно, одно или более активных веществ могут быть алкилирующим агентом, таким как, например, мефалан, бусульфан, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, хлорамбуцил, ломустин, карбоплатин, темозоломид, треосульфан; антиметаболитом, таким как, например, пеметрексед, цитарабин, азатиоприн, флударабинфосфат, фторурацил, гидроксимочевина, кладрибин, метотрексат, тегафур, урацил, капецитабин; противогрибковым агентом, таким как, например, винорелбин, винкристин, пакитаксел, доцетаксел, винбластин; ингибитором топоизомеразы, таким как, например, доксорубицин, амсакрин, иринотекан, даунорубицин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, топотекан, митомицин, митоксантрон; биологическим циторегулятором, таким как, например, блеомицин; гормоном или антигормоном, таким как, например, полиэстрадиолфосфат, эстрадиол, анастрозол, экземестан, флувестрант, летрозол, тамоксифен, мегестролацетат, медроксипрогестерон ацетат, октреотид, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, госерелин; ингибитором аспарагиназы и тирозинкиназы, таким как, например, иматиниб; и другим агентом, таким как, например, митотан, целекоксиб, ленограстит, интерферон γ-1b, интерферон α-2b, пегфилграстим, филграстит, алдеслейкин, бевацизумаб, цетуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, ритуксимаб, бортезомиб, темопорфин, метиламинолевулинат, анагрелид, эстрамустинфосфат.
В предпочтительном аспекте активное вещество подходит для лечения заболеваний или состояний, связанных с простатой.
Лекарственные препараты, содержащие полугидрат сульфата кальция, полученный согласно настоящему изобретению, можно применять локально минимально инвазивным методом, при этом может быть получен устойчивый (контролируемый) профиль локального высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени. Такая локальная и устойчивая доставка активных веществ оптимизирует профиль локальная концентрация-время для активных веществ и их локальное фармакологическое действие, минимизирует системное воздействие и, таким образом, уменьшает побочные эффекты, а следовательно, повышает безопасность и полезность активного вещества и фармацевтической композиции, содержащей активное вещество. Кроме того, повышается соблюдение режима лечения.
Другими предпочтительными лекарственными препаратами, содержащими полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, являются такие лекарственные препараты, в которых терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество представляет собой андроген или его производное, антиандроген или его производное, эстроген или его производное, антиэстроген или его производное, гестаген или его производное, антигестаген или его производное, олигонуклеотид, прогестаген или его производное, гонадотропин-высвобождающий гормон или его аналог или производное, ингибитор гонадотропина или его производное, ингибитор фермента надпочечников и/или простаты, мембранный выводящий и/или мембранный транспортный белок, модулятор иммунной системы, ингибитор ангиогенеза или их комбинации.
ИСПЫТАНИЕ НА РАСПАДАЕМОСТЬ
Испытание на распадаемость проводили, помещая три формованных куска отвержденной испытуемой композиции A-G, каждый из которых весил около 300 мг, диаметрально противоположно и вблизи края на дно стеклянного кристаллизатора диаметром 190 мм, содержащего 1 л 0,9%-го водного раствора NaCl. Куски оценивали визуально через 24 часа, а затем ежедневно. Испытуемые композиции A-G были отмечены как выдержавшие испытание в таблице 1, если куски сохранили свою первоначальную форму через 48 часов, и были отмечены как не выдержавшие испытание в таблице 1, если куски начали распадаться и тем самым потеряли свою первоначальную форму через 48 часов.
Каждую испытуемую композицию A-G готовили путем суспендирования смешанного порошка, состоящего из А) 0,45 г ненаполненной матрицы; В) 0,59 г наполненной АФИ матрицы; и С) 0,59 г наполненных АФИ гранул, в шприце вместе с 1,6 мл 0,25%-го водного раствора Na-КМЦ. Содержимое шприца было хорошо перемешано, так чтобы смесь образовала пасту, и три образца, весом около 300 мг каждый, были выдавлены на инертную поверхность и их оставили затвердевать в течение 30 минут до так называемых формованных кусков круглой формы и с плоским дном.
Ненаполненные матрицы готовили обычным измельчением полугидрата сульфата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, до среднего размера частиц 2 мкм.
Наполненные АФИ матрицы были приготовлены из ненаполненной матрицы. Ненаполненную матрицу (75 г) суспендировали в растворе лекарственного вещества 2-гидроксифлутамида (75 г) в изопропаноле. Суспензии дали высохнуть при перемешивании для создания наполненных АФИ матриц, состоящих из полугидрата сульфата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, и лекарственного вещества 2-гидроксифлутамида.
Наполненные АФИ гранулы были приготовлены из наполненных АФИ матриц. Наполненные АФИ матрицы (150 г) смочили водой (15 мл) и поместили в изостатический пресс на 1 час при давлении 400 МПа (4000 бар), при этом полугидрат сульфата кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, в наполненной АФИ матрице перекристаллизовывается в дигидрат сульфата кальция и образует плотную структуру дигидрата сульфата кальция, инкапсулирующего АФИ. В результате этого получают наполненные АФИ гранулы, состоящие из дигидрата сульфата кальция и инкапсулированного лекарственного вещества 2-гидроксифлутамида. После этого наполненные АФИ гранулы разламывают, измельчают и просеивают до размера частиц 125-300 мкм, которые используют в испытании на распадаемость.
Таблица 1 - Испытание на распадаемость
Пример
Загружаемое количество CaSO<sub>4</sub>⋅2H<sub>2</sub>O
Контейнер для загрузки
Температура
Время 00
Отток воздуха (л/с)
Испытание на распадаемость
А
6 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 3
Кристаллизатор
200°С
4
>10
Не выдержал
В
2 × 250 г
Кристаллизатор
200°С
4
2
Не выдержал
С
2 × 250 г
Кристаллизатор
200°С
4
0
Не выдержал
D
6 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 3
Кристаллизатор
200°С
4
2
Не выдержал
Е
12 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 6
Кристаллизатор
200°С
4
2
Не выдержал
F
6 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 3
Кристаллизатор
200°С
4
2
Не выдержал
G
16 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 8
Кристаллизатор
200°С
4
0,5
Выдержал
Н
16 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 8
Кристаллизатор
200°С
4
0,2
Выдержал (на границе)
I
16 × 500 г Постепенная загрузка 1000 г × 8
Кристаллизатор
200°С
4
0,8
Выдержал
Высвобождение лекарственного средства с течением времени из четырех испытуемых кусков одной партии препарата, содержащей активный агент 2-гидроксифлутамид, выдержавших испытание на распадаемость, показано ниже на Фиг. 1.
Было показано, что для получения непрерывной и плавной кривой высвобождения необходимо, чтобы формованные куски растворялись медленно/постепенно без разложения (разрушения/распада). Если формованный кусок разрушается/распадается, то высвобождение лекарственного средства сильно возрастает. Таким образом, описанное выше испытание на распадаемость является быстрым способом проверки качества испытуемых композиций A-G без анализа высвобождения лекарственного средства.
Таким образом, для медленного и непрерывного высвобождения лекарственного средства важно, чтобы композиция образовывала хорошо связанные комки. Было обнаружено, что когезионная способность формованных кусков зависит от того, как были приготовлены полугидраты сульфата кальция. Все формованные куски, полученные из полугидратов сульфата кальция, полученных в соответствии с настоящим изобретением, прошли испытание на распадаемость, описанное выше.
Настоящее изобретение также относится к порошку полугидрата сульфата кальция, получаемому любым из способов, описанных в настоящем документе.
ПРИМЕРЫ
Общая процедура
Как правило, полугидрат сульфата кальция получают следующим образом: дигидрат сульфата кальция от Carl Roth (артикул №0256.3) высыпают в цилиндрические стеклянные кристаллизаторы диаметром 190 мм, 500 г сыпучего порошка равномерно распределяют в каждом стеклянном кристаллизаторе, что обычно соответствует толщине слоя порошка приблизительно 30-40 мм. Соответствующее количество кристаллизаторов помещают в предварительно нагретый нагревательный шкаф при 200°C с оттоком воздуха около 0,5 л/ч. После четырехчасового нагревания получают полугидрат, его вынимают из шкафа и охлаждают при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 минут. Репрезентативный образец может быть взят для дальнейшей обработки и оценки при испытании на распадаемость.
Испытуемые композиции A-G готовили с использованием общей процедуры, описанной выше, а репрезентативные образцы отбирали и оценивали в испытании на распадаемость. Результаты испытания на распадаемость приведены в таблице 1.