СУРРОГАТЫ АНТИГЕНОВ ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

1. Способ идентификации лиганда, представляющего собой суррогат антигена, специфически распознаваемого аутоантителами, включающий (1) осуществление воздействия аутоантитела, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием, выбранным из вульгарной пузырчатки, на библиотеку лигандов; (2) обнаружение, по меньшей мере, одного лиганда, связанного с указанным аутоантителом, и (3), идентификацию указанного связанного лиганда.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный лиганд является мультимером, содержащим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 звеньев.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный лиганд связан с носителем.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный носитель является гранулой, чипом, фильтром, тест-полоской, мембраной, полимерной матрицей или лункой.
5. Способ лечения пациента, страдающего аутоиммунным заболеванием, с применением суррогата антигена, причем указанный суррогат антигена включает лиганд, идентифицированный в соответствии со способом по п.1.
6. Суррогат антигена формулы:
1
5
2
2
где R-R независимо выбраны из атома водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазолила; оксазолила; пиперонила; пиразолила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолин-циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C1-C6-алкила, каждый из которых независимо может быть незамещенным или замещенным галогеном (Cl, F, Br, I), -NH, -OH, -OC1-C6-алкилом или -SH; C2-C6-алкинила, незамещенного или замещенного NH, ОН или SH, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Суррогат антигена по п.6 формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Диагностический набор, включающий суррогат антигена формулы I и, необязательно, пептоид, который имеет формулу:
Формула II
Формула III
2
2
1
2
3
4
5
6
7
8
2
2
где n равно 0-8, L является линкером; Y является токсином или фрагментами антител; Z является NH, N(C1-C6алкил), OH или O(C1-C6алкилом), а R, R, R, R, R, R, R, R (при каждом значении n более 4 к формуле I или формуле II добавляют следующую по счету R-группу) могут представлять собой атом водорода; алкил; аллил; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; изобутил; втор-бутил; трет-бутил; пентил; гексил; изопентил; арил; гетероарил; фуранил; индолил; тиофенил; тиазолил; имидазолил; изоксазолил; оксазолил; пиперонил; пиразолил; пирролил; пиразинил; пиридил; пиримидил; пиримидинил; пуринил; циннолинил; бензофуранил; бензотиенил; бензотриазолил; бензоксазолил; хинолин; изоксазолил; изохинолин-циклоалкил; алкенил; циклоалкенил; фенил; пиридил; метоксиэтил; (R)-метилбензил; C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный NH, OH или SH; C2-C6-алкинил, незамещенный или замещенный NH; OH или SH.
9. Способ лечения пациента, страдающего аутоиммунным заболеванием, включающий введение суррогата антигена для указанного аутоиммунного заболевания и, необязательно, лиганда, селективного к T-клеткам, ассоциированным с аутоиммунным заболеванием.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что суррогат антигена выбран из соединения формулы:
1
5
2
2
где R-R независимо выбраны из атома водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазолила; оксазолила; пиперонила; пиразолила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолин-циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C1-C6-алкила, каждый из которых независимо может быть незамещенным или замещенным галогеном (Cl, F, Br, I), -NH, -OH, -OC1-C6-алкилом или -SH; C2-C6-алкинила, незамещенного или замещенного NH, OH или SH, или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что соединение выбрано из
или его фармацевтически приемлемых солей.
12. Способ лечения пациента, страдающего аутоиммунным расстройством, включающий введение суррогата антигена, выбранного из ограниченного олигомера.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из вульгарной пузырчатки.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что ограниченный олигомер выбран из пептоида или пептоид-подобной молекулы.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из вульгарной пузырчатки.
16. Фармацевтическая композиция, которая содержит суррогат антигена, выбранный из группы, состоящей из ограниченных олигомеров, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
17. Способ идентификации ограниченного лиганда, специфически распознаваемого аутоиммунными T-клетками, включающий:
(д) Обеспечение первой популяции T-клеток от здорового субъекта, причем указанная популяция мечена первой обнаруживаемой меткой;
(е) Обеспечение второй популяции T-клеток от субъекта, страдающего или предположительно страдающего аутоиммунным заболеванием или расстройством, причем указанная популяция мечена второй обнаруживаемой меткой;
(ж) Приведение указанных первой и второй популяций T-клеток в контакт со множеством ограниченных лигандов или комбинацией ограниченных лигандов и неограниченных лигандов; и
(з) Оценку связывания указанных первой и второй популяций T-клеток с указанными ограниченными лигандами или комбинацией ограниченных лигандов и неограниченных лигандов.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание или расстройство представляет собой вульгарную пузырчатку.
19. Способ удаления аутоиммунных T-клеток из организма субъекта, страдающего аутоиммунным заболеванием или расстройством, включающий:
(г) обеспечение ограниченного лиганда, специфически связывающегося с аутоиммунными T-клетками, причем указанный ограниченный лиганд связан с носителем;
(д) приведение образца, содержащего T-клетки указанного субъекта, в контакт с указанным ограниченным лигандом, связанным с носителем, в течение времени, достаточного для связывания аутоиммунных T-клеток с указанным ограниченным лигандом, связанным с носителем; и
(е) отделение указанного носителя от указанного образца.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий обратное введение указанного образца, полученного на этапе (в), в организм указанного субъекта.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание или расстройство является вульгарной пузырчаткой.
22. Вакцина для лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающая ограниченный олигомер.
23. Способ уничтожения аутоиммунных T-клеток, полученных из организма субъекта, страдающего аутоиммунным заболеванием или расстройством, включающий:
(в) Обеспечение ограниченного лиганда, специфически связывающегося с аутоиммунными T-клетками, причем указанный лиганд конъюгирован с токсином;
(г) приведение образца, содержащего T-клетки указанного субъекта, в контакт с указанным конъюгатом в течение времени, достаточного для связывания, по меньшей мере, одной аутоиммунной T-клетки с указанным конъюгатом, причем указанный конъюгат вызывает гибель указанной аутоиммунной T-клетки.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный образец обрабатывают ех vivo, а указанный способ дополнительно включает обратное введение образца в организм указанного субъекта.
25. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание или расстройство является вульгарной пузырчаткой.
26. Способ уничтожения аутоиммунных T-клеток, полученных из или находящихся в организме субъекта, страдающего аутоиммунным заболеванием или расстройством, включающий:
(в) Обеспечение ограниченного лиганда, специфически связывающегося с аутоиммунной Т-клеткой, причем указанный ограниченный лиганд конъюгирован с молекулой, содержащей Fc-область IgG; и
(г) Приведение популяции аутоиммунных T-клеток в контакт с указанным конъюгатом в течение времени, достаточного для связывания, по меньшей мере, одной аутоиммунной T-клетки с указанным конъюгатом, причем указанный конъюгат рекрутирует иммунные эффекторы к указанным аутоиммунным T-клеткам, что вызывает их гибель.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанную популяцию аутоиммунных Т-клеток обрабатывают ex vivo, и дополнительно включающий обратное введение указанного образца в организм указанного субъекта.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание или расстройство является вульгарной пузырчаткой.
29. Способ по п.26, отличающийся тем, что ограниченный олигомер является пептоидом или пептоид-подобной молекулой.
30. Способ по п.26, отличающийся тем, что молекула, содержащая Fc-область IgG, является антителом, одноцепочечным антителом или Fc-фрагментом.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанная молекула, содержащая Fc-область IgG, является антителом или одноцепочечным антителом, а указанный ограниченный лиганд связан с антигенсвязывающим сайтом указанного антитела.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанная молекула, содержащая Fc-область IgG, является Fc-фрагментом, не содержащим вариабельных областей IgG, а указанный ограниченный лиганд связан с С-концом указанного Fc-фрагмента.
33. Способ идентификации лиганда, представляющего собой суррогат антигена, специфически распознаваемого аутоантителами, включающий (1) осуществление воздействия аутоантитела, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием, выбранным из вульгарной пузырчатки, на библиотеку ограниченных лигандов или комбинаторную библиотеку, содержащую ограниченные и неограниченные лиганды; (2) обнаружение, по меньшей мере, одного лиганда, связанного с аутоантителом, и (3), идентификацию указанного связанного лиганда.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанный ограниченный лиганд и необязательный неограниченный лиганд является мультимером, содержащим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 звеньев.
35. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанный ограниченный лиганд и возможно присутствующий неограниченный лиганд связан с носителем.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный носитель является гранулой, чипом, фильтром, тест-полоской, мембраной, полимерной матрицей или лункой.
37. Способ лечения пациента, страдающего аутоиммунным заболеванием, суррогатом антигена, причем указанный суррогат антигена включает лиганд, идентифицированный в соответствии со способом по п.33.
38. Способ лечения определенного аутоиммунного заболевания или расстройства у пациента, нуждающегося в лечении, включающий этапы:
(д) скрининга библиотеки лигандов против определенного аутоантитела, ассоциированного с определенным аутоиммунным заболеванием или состоянием, с целью поиска высокоаффинных лигандов;
(е) идентификации высокоаффинного лиганда к указанному определенному аутоантителу, ассоциированному с указанным определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством;
(ж) выделения указанного высокоаффинного лиганда из указанной библиотеки, и
(з) лечения указанного пациента выделенным высокоаффинным лигандом.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное определенное аутоиммунное заболевание или расстройство представляет собой вульгарную пузырчатку.
40. Фармацевтическая композиция, которая содержит высокоаффинный лиганд, идентифицированный по п.38.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что высокоаффинный лиганд является ограниченным олигомером.
42. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что ограниченный олигомер выбран из пептоида, пептоид-подобной молекулы или циклического пептоида.
43. Способ идентификации высокоаффинных лигандов к аутоантителам, ассоциированным с определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством, включающий этапы: (1) выбора аутоантитела, ассоциированного с определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством и (2) скрининга библиотеки лигандов против указанного аутоантитела и (3) идентификации высокоаффинного лиганда, селективно связывающегося с указанным аутоантителом.
44. Диагностический набор, включающий высокоаффинный лиганд, идентифицированный по п.43.
45. Способ лечения пациента, страдающего определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством, с помощью комбинированной терапии, включающей введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества (а) высокоаффинного лиганда, который является специфичным для аутоантитела, ассоциированного с указанным определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством, и (б) фармацевтически эффективного количества лиганда, обладающего специфичностью к T-клетке, ассоциированной с указанным определенным аутоиммунным заболеванием или расстройством.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что этап (б) осуществляют ex vivo.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что этап (а) осуществляют ex vivo.
48. Способ по п.45, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание или расстройство выбрано из вульгарной пузырчатки.
49. Способ по п.45, отличающийся тем, что высокоаффинный лиганд на этапе (а) является ограниченным олигомером.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что ограниченный олигомер выбран из пептоид-подобной молекулы, пептоида или циклического пептоида.