ИНСУЛИНСОДЕРЖАЩИЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ)

ИНСУЛИНСОДЕРЖАЩИЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ)
Полезная модель относится к области медицины, а именно к новым формам противодиабетических препаратов.
Наиболее широко в качестве противодиабетических препаратов инсулина в ампульной форме в виде кристаллического порошка или суспензии в воде для подкожного или внутримышечного введения. ((М.Д..Машковский Лекарственные средства T.l, М., Медицина, 1985, с.551-555) ,
Известно использование препаратов инсулина для перорального применения. Препарат представлял собой смесь инсулина, лецитина, холестерина и дицетйлфосфота, вводимый в организм в виде суспензии. Недостатком препарата является его низкая эффективность, связанная с гидролизом инсулина в желудочно-кишечном тракте.(Ра1е1 Н.М., Ryman В.Е., FEBS Lett., 1976, v.62, р.60-63)
Известен препарат, представляющий собой микрокапсулы из смеси фосфатидилхолина и холестерина, в которые инкапсулирован инсулин. Препарат используется в виде суспензии, имеет относительно невысокую активность и не подлежит длительному хранению (Dobre V.,Rev.Roum.Med.Endocrinol., 1984,v.22, N.4, р.253-260 ).;
Прототипом заявляемого решения является более эффективный препарат, представляющий собой микрокапсулу, оболочка которой выполнена из смеси , дипальмитилфосфатидилхолина, холестерина и стеариламина, в которую пог мещен инсулиню Препарат принимают в виде суспензии в воде или водосодержащем растворе.(IntJ.Pharmaceutics, 1985, v.26,N3,p.251-257).
Недостатком прототипа является относительно невысокая эффективность в частности за счет расщепления части инсулина трипсином, а также невозможность длительного хранения.
Задачей, стоявшей перед авторами являлось создание лекарственной формы инсулинсодержащего препарата, отличающейся высокой эффективностью и пригодной для хранения в течении длительного времени.
МЮ А61К 9/14, А61К9/20, А61К 37/26
Указанная задача решалась выполнением препарата нового типа, а именно такого, в котором оболочка не только защищает инсулин от гидролюующих агентов, но и обеспечивает его ускоренное проникновение в ткани организма.
Предлагается для решения указанной задачи выполнять инсулинсодержащий препарат в виде таблетки, сформированной из микрогранул, каждая из которых состоит из оболочки, выполненной из вещества, способного облегчить проникновение инсулина в ткани организма (пенетранта), внутри которой размещена смесь инсулина с физиологически приемлемым водорастворимым порошком.
Наружный слой микрогранул выполняется, как правило, из фосфолипидов, например фосфолипидов животного, биотехнологического или растительного сырья, например из семян подсолнечника, или из смеси фосфолипидов с компонентами, носящими служебный вспомогательный характер,например смесью фосфолипидов с антиокислителем, например бутилоксианизолом, и альфатокоферолом.
В качестве водорастворимого порошка микрогранула содержит сахара, например сорбит, ксилит, маннит и т.п. или полисахариды ,например декстраны.
Содержание инсулина в порошке составляет от 0.1 до 1000 ЕД инсулина на 1 г препарата.
Как указывалось выше, микрогранулы формируют в таблетки, что обуславливает возможность продолжительного хранения и удобство использования.
Вариантом формы заявляемого.препарата является использование микрогранул в виде порошка (без их последующего формования) в виде дисперсии в воде или аэрозо.ля. В этом с.пучае открывается возможность не только перорального приема препарата, но также его ишраназальное применение, что имеет самостоятельное значение. Материал оболочки и содержащегося в ней материала при этом остается тем же самым, что использован для компонентов таблетки. Такой препарат легко диспергируется в воде, образуя стойкую, длительно неразрушающз юся дисперсию..
Общий вид микрогранулы, являющейся основой таблетки или порощка, приведен на фиг.1, где показана 1- оболочка, выполненная из пенетраторрв, 2внутренняя часть микрогранулы, выполненная из смеси витаминов, ВРП и добавок.
При попадании в организм микрогранула под действием пенетраторной оболочки проникает в ткани организма, где оболочка 1 частично гидролизуется и содержимое гранулы освобождается. При этом сорбит или иной водорастворимый компонент с сорбированными на нем молекулами инсулина ипри его наличии в препарате- антиоксиданта обеспечивает как транспорт инсулина в кровь и его частичную защиту от гидролиза, решая тем самым поставленную задачу.
Промышленная применимость новой формы инсулинсодержащего препарата иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 0.5 г инсулина и 100.0 г декстрана со средним молекулярным весом 2000 Д перемешивали с помощью гомогенизатора в течении 5 минут, затем в смесь добавляли раствор 20.0 г фосфолипидов в 100 мл хлороформа, вновь перемешивали и отгоняли хлороформ до получения сухого порошка (влажность 0.5%), состоящего из микрогранул с активностью 102 ЕД на г порошка. Выход целевого продукта 120.0 г. Включение инсулина составило 55% от исходного. При необходимости препарат таблетируют по стандартным методикам.
Пример 2. 0.5 г инсулина, 100.0 г. сорбнпга и 0.5 г альфа-токоферола смешивали с помощью гомогенизатора в течении 5 минут, затем в смесь добавляли раствор 20.0 г фосфолипидов и 0.01 г бутилоксианизола в 100 мл хлороформа, вновь перемешивали и отгоняли хлороформ до получения сухого парошка(влажность 0.4 %), состоящего из микрогранул с активностью 100 ЕД на г порошка. Выход целевого продукта 125.1 г. Включение инсулина составило 53 % от исходного. При необходимости микрокапсулы таблетируют.
Пример 3. Липосомальный препарат инсулина, полученный по методике примеров 1и 2 испытывался на белых беспородных мышах весом 14-18 г, у которых создавали экспериментальный сахарный диабет, введением подкожно натощак раствора аллоксангидрата в дозе 200 мг на кг массы тела. Изучение эффективности препарата проводили на 7 день, когда уровень глюкозы в крови мышей повышался более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем.
Интраназальное введение проводили автоматической пипеткой под легким эфирным наркозом в дозе 0.2 ЕД на животное, пероральное введение проводили инъекционной иглой с оливой в дозе 2 ЕД на животное В качестве базы сравнения использовали коммерческий свиной кристаллический инсулин с активностью 28 ЕД в 1 мг препарата.Плученные результаты приведены в таблице 1.
Влияние интраназального и перорального применения
препаратов инсулина на уровень глюкозы в крови белых мышей
с экспериментальным сахарным диабетом
Таблица 1
Полученные результаты свидетельствуют о эффективности предлагаемых лекарственных форм инсулинсодержащнх препаратов.