СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 6-БРОМ-5-ГИДРОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД МОНОГИДРАТА И ЕГО α-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА
METHOD OF PRODUCING ETHYL ETHER OF 6-BROMO-5-HYDROXY-4-DIMETHYL AMINOMETHYL-1-METHYL-2-PHENYLTHIOMETHYLINDOLE-3-CARBOXYLIC ACID HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE IN α-CRYSTALLINE FORM

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, который может быть использован в качестве действующего вещества лекарственного препарата противовирусного, интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего действия.
Изобретение относится к улучшенному способу получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и к кристаллической форме фармацевтически приемлемой соли этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
В патенте SU 1685933 впервые описана противовирусная активность хлоргидрата-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и способ его получения. Способ предусматривает многостадийную обработку исходного соединения 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола, включая бромирование, алкилирование, снятие защитной группы, аминометилирование с получением основания 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и перевод основания в соль с получением целевого продукта - хлоргидрата-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола.
Способ имеет существенные недостатки при проведении всех стадий технологического процесса получения хлоргидрата 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола. На стадии бромирования - использование в качестве бромирующего агента малодоступного и дорогостоящего бромсукцинимида, проведение процесса в две стадии, сравнительно низкий выход целевого продукта, использование взрывоопасного инициатора - перекиси бензоила, необходимость дополнительного освещения. На стадии алкилирования - использование тиофенола, обладающего резким неприятным запахом, присущим меркаптановым соединениям, который ухудшает экологическую обстановку при использовании его в промышленном производстве, а также приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, снижающих выход целевого продукта и его качество, и, как следствие, требует проведение дополнительной очистки целевого продукта. На стадии снятия защитной группы (ацетильной) - использование концентрированной соляной кислоты в растворе спирта и ацетона. На стадии аминометилирования - использование в качестве основного реагента дорогостоящего бис-(диметиламино)метана в растворе пожароопасного и канцерогенного диоксана. На стадии получения целевого продукта - использование коррозионно-активного спиртового раствора хлористого водорода и пожароопасного эфира, при этом в качестве целевого продукта получают хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола.
В патенте SU 1632963 показан улучшенный способ стадии бромирования 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола, при этом в качестве бромирующего агента используют бром в среде хлорорганического растворителя с получением 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола - промежуточного продукта в синтезе этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
В международной заявке PCT/SU88/00272, WO90/08135 описан способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и показано его противовирусное, интерферониндуцирующее и иммуномодулирующее действие. Способ имеет следующие недостатки. На стадии алкилирования используют тиофенол, обладающий резким неприятным запахом, присущим меркаптановым соединениям, который значительно ухудшает экологическую обстановку при промышленном производстве, а также приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, ухудшающих качество промежуточного соединения, выделяемого на этой стадии технологического процесса, что соответственно снижает выход целевого продукта. На стадии получения целевого продукта выделяют кристаллический гидрохлорид моногидрат, загрязненный побочными соединениями, который даже после дополнительной очистки путем перекристаллизации в смеси ацетон-метанол содержит примеси, которые придают ему нежелательную окраску и не позволяют установить температуру плавления, характерную для чистого этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
Для использования этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в фармацевтической промышленности в качестве действующего вещества лекарственного препарата противовирусного, интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего действия возникла необходимость в стабильно воспроизводимом высокоочищенном продукте, полученном промышленным способом.
В последние десятилетия усилия многих исследователей, специализирующихся в области синтеза кристаллических органических соединений, используемых в фармацевтической промышленности, направлены на изучение кристаллических форм соединений и выявление их полиморфных модификаций. Изменение кристаллического состояния вещества в значительной степени оказывает влияние на его физико-химические, фармакотехнологические, биофармацевтические свойства. Полиморфизм (существование соединения в нескольких кристаллических формах) выявлен более чем у 70% лекарственных веществ, практически всех фармакологических групп. До настоящего времени в открытой публикации не выявлены данные о кристаллических формах этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
Основной задачей изобретения является разработка промышленного способа получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в стабильно воспроизводимой кристаллической форме.
Изобретение относится к промышленному способу получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
Изобретение также относится к стабильно воспроизводимой α-кристаллической форме этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, характеризующейся следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:
№ пика
Угол 2θ,°
Относительная интенсивность, %
1
4,76
100
2
7,61
80
3
9,29
48
4
11,72
21
5
16,72
24
6
23,34
80
7
23,79
42
8
25,75
33
Рентгеновскую дифракцию порошка измеряли при следующих условиях: Дифрактометр Thermo ARL X'TRA, полупроводниковый детектор, излучение CuKα, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, непрерывная съемка со скоростью 2°/мин, шаг 0.02°, ширина щелей трубки 2 и 4 мм, детектора 0.5 и 0.2 мм. Данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.
Способ получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата включает бромирование этилового эфира 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты и последующие алкилирование, аминометилирование с получением основания, которое переводят в гидрохлорид моногидрат, и перекристаллизацию, при этом получают α-кристаллическую форму этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.
Согласно способу по настоящему изобретению этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты обрабатывают чистым бромом в среде хлорорганического растворителя при температуре кипения растворителя и получают 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол, который взаимодействует с тиофенолятом щелочного металла, предпочтительнее тиофенолятом натрия, в присутствии гидроокиси щелочного металла или его алкоголята в среде органического растворителя при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов. Использование вместо тиофенола тиофенолята щелочного металла улучшает экологию производства, устраняя неприятный меркаптановый запах, а также позволяет снизить количество гидроокиси щелочного металла или его алкоголята, необходимое для проведения реакции алкилирования. При этом получают 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 196,5-197°С. Увеличение времени реакции свыше 2 часов приводит к образованию нежелательных побочных продуктов и нерациональному использованию оборудования. Уменьшение времени реакции менее 1 часа приводит к уменьшению выхода продукта. Увеличение температуры реакции свыше 60°С приводит к образованию нежелательных побочных продуктов. Проведение реакции при температуре ниже 15°С приводит к уменьшению выхода продукта реакции. Полученный 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол аминометилируют смесью диметиламина с формалином в уксусной кислоте и получают этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, который переводят в гидрохлорид моногидрат обработкой раствором концентрированной соляной кислоты в ацетоне. Затем гидрохлорид моногидрат перекристаллизовывают из этанола или смеси этанола с ацетоном при концентрации гидрохлорид моногидрата в растворе 50-150 г/л. Получают высокоочищенный этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 137-138,5°С и содержанием основного вещества 99, 9%. Использование при перекристаллизации в качестве растворителя этанола или смеси этанола с ацетоном позволяет получить этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в хорошо обозначенной, стабильно воспроизводимой α-кристаллической форме. Температура и скорость кристаллизации не влияют на получение продукта в α-кристаллической форме.
Процесс осуществляют по следующей схеме:
Установлено, что стабильно воспроизводимую α-кристаллическую форму этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата также можно получить кристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, синтезированного любым известным из уровня техники способом.
α-Кристаллическая форма этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата характеризуется следующими параметрами порошковой дифракции рентгеновских лучей:
№ Пика
Угол 2θ,°
Относительная интенсивность, %
1
4,76
100
2
7,61
80
3
9,29
48
4
11,72
21
5
16,72
24
6
23,34
80
7
23,79
42
8
25,75
33
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1.
В реактор к раствору 96 кг этил-5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилата в 800 л четыреххлористого углерода при перемешивании и кипении добавляют 124,8 кг брома. После охлаждения реакционной массы выпадает осадок, который отфильтровывают на нутч-фильтре и получают 131 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата.
В реактор заливают 400 л метанола и добавляют при перемешивании 17,6 кг гидроокиси натрия, 30,4 кг тиофенолята натрия и 100 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата. Реакционную массу перемешивают 1,5 часа при температуре 30°С и добавляют 50%-ный водный раствор уксусной кислоты до достижения устойчивой кислой реакции. Образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 93,1 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 196,5-197°С.
В реактор заливают 140 л уксусной кислоты и добавляют при перемешивании и охлаждении 52 л 40% раствора диметиламина, 20 л 36% раствора формалина и 74 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты. Реакционную массу при постоянном перемешивании нагревают до 90-95°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов, затем охлаждают и нейтрализуют раствором гидроокиси натрия. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоксиэтилиндола, который переводят в гидрохлорид моногидрат, путем растворения в 500 л ацетона и добавления к полученному раствору 18 л концентрированной соляной кислоты. При охлаждении раствора выпадает белый кристаллический осадок этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата. Выход продукта составляет 79,5 кг.
75 кг Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата растворяют при кипении в 600 л этанола. Раствор охлаждают до температуры 22°С, при этом выпадают кристаллы, которые выделяют из раствора фильтрацией. Получают высокоочищенный этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 137-138,5°С и содержанием основного компонента 99, 9%. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 67%.
На основании данных порошковой дифракции рентгеновских лучей (фиг.1) и дифференциально-термического анализа (фиг.2) этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата установлена стабильно воспроизводимая кристаллическая форма (α-форма).
Пример 2.
Бромирование проводят, как в примере 1. Алкилирование осуществляют следующим способом. В реактор заливают 400 л метанола, затем добавляют при перемешивании 24,6 кг гидроокиси калия, 34,4 кг тиофенолята калия и 100 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата. Реакционную массу перемешивают 2 часа при температуре 18°С, затем добавляют 50% водный раствор уксусной кислоты до достижения устойчивой кислой реакции. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты. Далее процесс проводят аналогично примеру 1. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 61%. Продукт идентичен описанному в примере 1.
Пример 3.
Процесс проводят аналогично описанному в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования, при получении этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, реакционную массу выдерживают при постоянном перемешивании 1 час при температуре 55°С, затем охлаждают, нейтрализуют раствором гидроокиси натрия и получают этиловый эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, идентичный описанному в примере 1, выход составляет 92%.
Перекристаллизацию этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата проводят следующим образом: 100 кг технического продукта растворяют при кипении в смеси 800 л этанола и 200 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 15°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 64%. Продукт идентичен описанному в примере 1.
Пример 4.
Процесс проводят аналогично описанному в примере 1, за исключением перекристаллизации этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, которую осуществляют согласно способу: 80 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбовой диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата растворяют при кипячении в смеси 200 л этанола и 800 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 10°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 72 кг этилового эфира 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 63%. Продукт идентичен описанному в примере 1.
Пример 5.
Процесс проводят аналогично описанному в примере 4. 80 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, полученного согласно способу, описанному в описании PCT/SU88/00272, WO90/08135, растворяют при кипячении в смеси 200 л этанола и 800 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 15°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 60 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме. Продукт идентичен описанному в примере 1.
Пример 6.
Процесс проводят аналогично описанному в примере 1. 100 г этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, полученного согласно способу, описанному в патенте SU 1685933, растворяют при кипячении в 700 мл этанола, затем раствор охлаждают до температуры 20°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 58 г этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме. Продукт идентичен описанному в примере 1.