Изучение фактора роста фибробластов (FGF) 21 при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии с тревожно-депрессивными расстройствами у мужчин молодого и среднего возраста

изучение фактора роста фибробластов (FGF) 21 при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии с тревожно-депрессивными расстройствами у мужчин молодого и среднего возраста

А.Н. Мироненко1;3, А.С. Парцерняк2, Г.А. Прощай2, С.А. Парцерняк1;3, М.А. Афлитонов1, А.А. Топанова 1 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова,

Санкт-Петербург, Россия Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия СПб ГБУЗ «Городская больница №15», Санкт-Петербург

Цель исследования. Изучить динамику показателя FGF21 у больных молодого и среднего возраста при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии (ПССП) (ИБС, гипертоническая болезнь (ГБ), метаболический синдром (МС)) с непсихотическими псхическими расстройствами (НПР) тревожно-депрессивного типа до и после проведенного лечения. Материалы и методы: В исследование включено 70 мужчин (средний возраст 37,46±6,74) с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией разделенные на 4 группы методом простой случайной выборки и 20 практически здоровых мужчин (средний возраст 38,3±6,73 г.). Пациенты 1-й группы (n= 22) получали стандартную терапию ИБС, ГБ и НПР, во 2-й группе (n= 25) стандартную терапию ИБС, ГБ, НПР и визуально-аудиальную коррекцию. Пациенты 3-й группы (n= 23) получали стандартную терапию ИБС, ГБ, НПР, визуально-аудиальную коррекцию и сеансы психотерапии. В исследовании использовались: комплекс психологических тестов, инструментальные и лабораторные методы оценки сердечно-сосудистой системы. Определение в сыворотке крови FGF21 проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов BCM Diagnostics SK00145-01 (BCM Diagnostics, США). Результаты: Выявлено двукратное увеличение концентрации сывороточного FGF21 после проведенного курса стандартной терапии в первой группе. В остальных группах отмечалось статистически достоверное снижение FGF 21 на фоне проведения психофармакологической и визуально-аудиальной терапии. Во всех группа после лечения достоверно наблюдалась смена типа НПР «тяжелая депрессия»; «клиническая тревога» на «легкая депрессия»; «субклиническая тревога» (p<0,001). Выводы: Сывороточный уровень FGF21 может быть важным биомаркером ранней диагностики метаболических нарушений при рассматриваемой патологии, однако это требует дальнейшего изучения. Полученные результаты исследования свидетельствуют о преимуществах комплексной терапии полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста с использованием психотропных препаратов и визуально-ау-диального метода коррекции. Выбирая метод комплексного лечения нужно учитывать возможные побочные эффекты фармакологических препаратов.

ключевые слова: полиморбидная сердечно-сосудистая патология, фактора роста фибробла-стов 21 (FGF21), тревожно- депрессивные расстройства.

Введение

Ни для кого не секрет, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XX века, которая, несмотря на современные достижения в кардиологии, к сожалению, продолжается и XXI веке. В последние десятилетия в странах с развитой экономикой они являются основной причиной смертности населения трудоспособного возраста, составляя до 55% от общей смертности [1].

Широкое распространение и «омоложение» ИБС на фоне увеличивающейся общей продолжительности жизни населения определяет ее большую практическую и социальную значимость. Рост заболеваемости ИБС вследствие

коронарного атеросклероза обеспечивается в основном за счет больных молодого возраста. Здесь необходимо отметить, что частота встречаемости ИБС у лиц молодого возраста до 40 лет составляет 3% [2]. Много это или мало, но факт того, что таких пациентов с каждым годом становится все больше, заставляет задуматься врачей об «омоложении» ИБС. У молодых мужчин в возрасте до 40 лет ИБС чаще манифестирует развитием острого инфаркта миокарда без предшествующих эпизодов стенокардии, и чаще наблюдаются проксимальные изолированные атеросклеротические поражения коронарных артерий. Согласно современным представлениям, факторы риска ССЗ провоцируют дебют эн-

дотелиальной дисфункции, что в свою очередь провоцирует развитие и прогрессирование ате-росклеротического процесса [3].

Эндотелиальная дисфункция и образуемые эндотелием нейрогормональные вещества факторы роста фибробластов (Fibroblast grown factor - FGF), цитокины, молекулы клеточной адгезии опосредуют атеросклеротический процесс [4].

Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном преимущественно синтезируемым в печени, а также в адипоцитах и поджелудочной железе. Основной биологический эффект связан с регуляцией метаболизма глюкозы и липидов через плейотроп-ное действие в этих тканях и головном мозге. В исследованиях на мышах голодание приводило к увеличению PPAR-a опосредованной экспрессии FGF21 в печени, где он стимулирует глюко-неогенез, окисление жирных кислот и кетогенез. В сытом состоянии, FGF21 действует как ауто-кринный фактор в адипоцитах, регулируя активность PPAR-y по механизму прямой связи [5].

Введение рекомбинантного FGF21 влияет на чувствительность клеток к инсулину, уровень глюкозы в крови, липидный профиль и массу тела у тучных мышей и обезьян с сахарным диабетом, не вызывая побочные эффекты. Эти результаты исследований подчеркивают потенциальную роль FGF21 в качестве лекарственного средства при заболеваниях связанных с ожирением. Тем не менее, некоторые исследования на людях, показали высокие титры FGF21 у лиц с ожирением и связанных с ним карди-ометаболическими расстройствами, включая ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, безалкогольную жировую болезнь печени. Эти результаты свидетельствуют о резистентности FGF21 или компенсаторных реакциях метаболического стресса, и предполагают необходимость супра-физиологических доз FGF21 для достижения терапевтической эффективности. С другой стороны, сывороточный FGF21 может рассматриваться в качестве потенциального биомаркера раннего обнаружения кардиометаболических расстройств [6].

Отечественные исследования на животных, подвергшихся ложному инфаркту миокарда через 6 и 12 ч, показывают кратковременное повышение в 2 раза от исходных значений уровня FGF21, что совпадало с пиками концентрации ферментов цитолиза (креатинфосфокиназа, ги-дроксибутиратдегидрогеназа). Увеличение концентрации FGF21 в начале заболевания может

приводить к пролиферативным процессам в различных органах-мишенях (почки, сердце и сосуды, сетчатка глаза), а с течением времени вместе с уменьшением концентрации — к дистрофическим процессам в соединительной ткани и усугублению возникших ранее осложнений [7].

Помимо вышеизложенного в настоящее время доказана роль психологических факторов в увеличении заболеваемости и смертности при ИБС. Этому были посвящены программные многоцентровые исследования по изучению депрессии «КОМПАС» и «КООРДИНАТА», которые свидетельствуют о высоком риске осложнений на фоне тревожных и депрессивных расстройств при сердечно- сосудистых заболеваниях [1].

Таким образом, краткий обзор позволяет нам с определенной надеждой рассматривать фактор роста фибробластов 21 в качестве возможного диагностического биологического маркера при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии. Однако данный вопрос остается малоизученным, что и определило актуальность проведения нашего исследования.

Цель исследования

Изучить динамику показателя FGF21 у больных молодого и среднего возраста при по-лиморбидной сердечно-сосудистой патологии (ПССП) (ИБС, гипертоническая болезнь (ГБ), метаболический синдром (МС)) с непсихотическими псхическими расстройствами (НПР) тревожно-депрессивного типа до и после проведенного лечения.

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на базе Городской клинической больницы №№23 Санкт-Петербурга. В исследование включено 70 пациентов мужского пола (средний возраст 37,46±6,74 г., ОТ=97,16±6,86 см, ИМТ=31,36±2,22 кг/ м2) с ПССП (ИБС, Стенокардия 1-11 ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС), НПР тревожно/депрессивного типа и 20 условно здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 38,3±6,73 г., ОТ=82,67±5,33 см, ИМТ=22,82±1,85 кг/м2). Обследуемые были стратифицированы на 3 группы:

- 1-я группа (п=22) - пациенты среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, Стенокардия 1-11 ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС) и НПР тревожно/депрессивного типа, которым проводилась стандартная терапия ИБС и ГБ II стадии карди-

отропными препаратами и стандартная терапия НПР, средний возраст 36,7±8,46 г.,

- 2-я группа (n=25) - пациенты среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, Стенокардия I-II ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС) и НПР тревожно/депрессивного типа, которым проводилась стандартная терапия ИБС и ГБ II стадии кардиотропными препаратами, стандартная терапия НПР и визуально-аудиальная коррекция, 37,3±7,86 г.,

- 3-я группа (n=23) - пациенты среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, Стенокардия I-II ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС) и НПР тревожно/депрессивного типа, которым проводилась стандартная терапия ИБС и ГБ II стадии карди-отропными препаратами, стандартная терапия НПР, визуально-аудиальная коррекция и сеансы психотерапии, средний возраст 38,4±8,67 г.,

- 4-я группа (n=20) человек - практически здоровые добровольцы, средний возраст 38,3±6,73 г.

Диагностика и лечение больных проводилось в соответствии с Национальными рекомендациями МЗ РФ и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ИБС и АГ.

Стандартная терапия НПР тревожно/депрессивного типа включала:

- транквилизаторы: атаракс, грандаксин;

- антидепрессанты: ингибиторы обратного захвата серотонина (коаксил, паксил);

- анксиолитики - афобазол.

Лабораторное исследование включало количественное определение в сыворотке крови FGF 21 (fibroblast growth factor 21) методом им-муноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов BCM Diagnostics SK00145-01 (BCM Diagnostics, США).

Забор венозной крови проводили натощак не позднее трех дней от момента госпитализации в пробирки с ЭДТА. Плазма крови отделялась центрифугированием от клеточной взвеси, до-зированно разливалась в пробирки типа Эппен-дорф; до аналитического момента хранилась в низкотемпературном холодильнике при температуре до -75°С.

Исследования проводились в центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Диагностика НПР проводилась с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS, шкал Гамильтона, CES-D.

В работе использовалась методика визуаль-

но- аудиальной коррекции представляющая собой комплексную коррекцию НПР депрессивного/ тревожного типа путем цветоформо-воздействия специально отобранными реальными изображениями и звуковыми эффектами с экрана монитора компьютера и звукового сопровождения (частота визуальной стимуляции: 0,5- 50 Гц; аудиальной: 60- 400 Гц ). Целевая программа коррекции НПР тревожного/ депрессивного типа «Визуальная и аудиальная коррекция» имеет сертификат соответствия № РОСС RU.Cn04.H00113 от 13.05.2009 года.

Все исследования проводились в стандартных условиях, по единым методикам. Критериями включения являлось подписанное информированное согласие на участие в исследовании, наличие полиморбидной сердечно-сосудистой патологии. Исключены пациенты с инфекционными заболеваниями, почечной и печеночной недостаточностью, онкологическими заболеваниями, терминальными состояниями.

Результаты исследования статистически обрабатывались с использованием программ Microsoft Excel 2007, Statsoft Statistica 10.0. При сравнении групп для выборок с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, для непараметрических выборок U-критерий Манна-Уитни и х2 (с поправкой Yates). W-критерий Вилкоксона использовался для сравнения парных связанных групп, если распределение показателей хотя бы в одной группе отличалось от нормального. Для оценки корреляции использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали значимыми при p < 0,05.

результаты

Во всех обследуемых группах отмечались статистические значимые различия в концентрации FGF 21 до и после лечения (табл. 1). В первой группе отмечалось почти двукратное увеличение концентрации сывороточного FGF 21 после проведенного курса стандартной терапии полиморбидной сердечно-сосудистой патологии. Возможно, это связано с компенсаторной реакцией организма в виде попытки преодолеть сформировавшуюся резистентность к FGF 21 на фоне имеющегося метаболического стресса, однако данное предположение, связанное с высоким уровнем циркулирующего FGF 21 предстоит изучить. В остальных группах отмечалось статистически достоверное снижение FGF 21 на фоне проведения психофармакологической и визуально- аудиальной терапии.

Таблица 1

уровень FGF 21 (нг/л) у пациентов с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией до и

после лечения

Группы До лечения После лечения Распределение

1 группа 168,59 334,85 р<0,005

2 группа 253,63 199,35 р<0,006

3 группа 382,54 162,83 р<0,002

При более детальном изучении результатов обследования групп по уровню сывороточного FGF 21 после лечения нами были обнаружены следующие особенности (табл. 2): статистически значимые различия наблюдались между 1-й и 2-й группами и 1-й и 3-й группами обследуемых. Полученные результаты показывают преимущество использования комбинированной терапии при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии по сравнению с терапией только кардиотропными препаратами. Статистически значимых различий в группах в которых использовали психотропные препараты и визуально- аудиальное воздействие получено не было. Таким образом, можно использовать один из предложенных методов лечения, однако применение нефармакологических методов имеет несомненно ряд преимуществ, таких как отсутствие побочных лекарственных эффектов и себестоимость.

Таблица 2 сравнительная характеристика пациентов с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией до и после лечения в обследуемых группах по уровню FGF 21

Уровень ГОР 21(нг/л) Разброс средних

группа 1 группа 2 группа 3

После лечения 334,85 199,35* 162,83*

* - различия между группой 1 и группой 2 достоверны, р<0,05;

# - различия между группой 1 и группой 3 достоверны, р<0,05;

В нашей работе мы проводили исследование психо-эмоционального статуса лиц молодого возраста (табл. 3). До лечения по результатам анкетирования у большинства пациентов были получены данные, свидетельствующие

о тяжелой депрессии и клинической тревоге у всех обследуемых.После проведенного курса лечения отмечался положительный эффект в виде смены типов НПР в сторону субклинической тревоги и легкой депрессии что подтверждают исследования зарубежных авторов [8].

Таблица 3 Верификация тяжести нпр тревожного/ депрессивного типа до и после терапии

Тяжесть НПР

Группа

1 Группа

2 Группа

3 Группа

До лечения

76,6% «тяжела депрессия» 57,4% «клиническая тревога»

82,4% «тяжелая депрессия» 63,9% «клиническая тревога»

71,9% «тяжелая депрессия» 52,1% «клиническая тревога»

После лечения

88,9% «легкая депрессия»

39,9%

«субклиническая тревога»

56,3% «легкая депрессия»

48,1%

«субклиническая тревога»

19,3% «легкая депрессия»

25,3%

«субклиническая тревога»

Примечание: НПР расстройства.

непсихотические психические

Выводы:

1. Сывороточный уровень FGF 21 может быть важным биомаркером ранней диагностики метаболических нарушений при рассматриваемой патологии, однако это требует дальнейшего изучения.

2. Полученные результаты исследования свидетельствуют о преимуществах комплексной терапии полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста с использованием психотропных препаратов и визуально-аудиального метода коррекции.

3. При выборе метода комплексного лечения нужно исходить с позиции возможных побочных эффектов от применения фармакологических препаратов.

литература

1. Оганов, Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Шальнова С.А., Погосо-ва Г.В. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС // Кардиология. -2004. - № 1. - P. 48-54.

2. Watanabe, H., Shiomi H., Nakatsuma K., Morimoto T., Taniguchi T., Furukawa Y. et al. Clinical Efficacy of Thrombus Aspiration on 5-Year Clinical Outcomes in Patients With ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention // Journal of the American Heart Association

Cardiovascular and Cerebrovascular Disease. -2015. - Vol.4. - № 6. - P. 35-40.

3. Sepanlou, S.G., Sharafkhah M., Poustchi H., Malekzadeh M.M., Etemadi A., Khademi H. Hypertension and mortality in the Golestan Cohort Study: A prospective study of 50 000 adults in Iran // Journal of Human Hypertension. - 2015. -Vol. 6. - № 11. - P. 43-54.

4. Шурыгин, М.Г., Шурыгина И.А. Фактор роста фибробластов как стимулятор ангиогене-за при инфаркте миокарда // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 6. - Т. 30. - С. 89-92.

5. Dutchak, P.A., Katafuchi T., Bookout A.L., Choi J.H., Yu R.T., Mangelsdorf D.J. et al. Fibroblast growth factor-21 regulates PPARy activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones // Cell. - 2012. - Vol. 3. - № 148. - P. 556- 67.

6. Xiao Y, Liu L., Xu A., Zhou P., Long Z., Tu Y., et al. Serum fibroblast growth factor 21 levels are related to subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes // Cardiovascular Diabetol-ogy. - 2015. - Vol. 6. - № 14. - P. 72.

7. Woo, Y. C, Xu Aimin, Wang Yu, Lam Karen S. L. Fibroblast Growth Factor 21 as an Emerging Metabolic Regulator // Clin Endocrinol. - 2013. -Vol. 78. - № 4. - P. 489 - 496.

8. Anderson, G, Maes M. Bipolar disorder: role of immune-inflammatory cytokines, oxidative and nitrosative stress and tryptophan catabolites. // Current Psychiatry Reports. -2015. - Vol. 17. -№ 2. - P. 8.

Конфликт интересов.

«Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов» / "Authors declare no conflict of interest"

А.С. Парцерняк Тел: 8-921-292-33-62 Е-mail: post@www.vmeda.spb.ru

Мироненко А.Н., Парцерняк А.С., Прощай Г.А., Парцерняк С.А., Афлитонов М.А., Топанова А.А. Изучение фактора роста фибробластов (FGF) 21 при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии с тревожно-депрессивными расстройствами у мужчин молодого и среднего возраста // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2015. — Том 7, № 2. — С. 108—113.

fibroblast growth factor (FGF) 21 AT MuLTIMoRBID cardiovascular pathology with anxiety and depressive disorders in young and middle-aged men

Mironenko A.N.1;3, Partsernyak A.S.2, Proshyai G.A.2, Partsernyak S.A.1;3, Aflitonov MA.1, Topanova A.A.1 1 Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 2 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint-Petersburg, Russia 3 City hospital №15, Saint-Petersburg, Russia

Evaluate (FGF) 21 at multimorbid cardiovascular pathology (MCVP) (coronary artery disease (CAD), hypertension, metabolic syndrome (MS)) with non-psychotic mental disorders (NPMD) anxiety/ depressive type. Identify the effectiveness of visual-auditory effects in the treatment of these

pathologies. Design and methods: The study included 70 men (mean age 37,46±6,74) with MCVP divided into 4 groups by simple random sampling, and 20 healthy men (mean age 38,3±6,73 g). Patients in Group 1 (n = 22) received standard therapy CAD, hypertension and NPMD, in group 2 (n = 25) standard therapy CAD, hypertension, NPMD and visual-auditory correction. Patients of group 3 (n = 23) received standard therapy CAD, hypertension, NPMD, visual-auditory correction and psychotherapy. Used in the study: complex psychological test methods and laboratory-instrumental evaluation of the cardiovascular system. Definition of FGF21 performed by ELISA using kits BCM Diagnostics SK00145-01 (BCM Diagnostics, USA). Results: Identified a two-fold increase in the concentration of serum FGF 21 after the course of standard therapy in the first group. In the other groups showed a statistically significant decrease FGF21 after psychopharmacological and visual-auditory therapy. In all groups after treatment was observed significantly change the type of NDP «severe depression», «clinical anxiety» to «mild depression»; «subclinical anxiety» (p <0,001). Conclusions: FGF21 may be important biomarker for early diagnosis of metabolic abnormalities in this pathology. Results indicate benefits of combined therapy MCVP with the use of psychotropic drugs and visual-auditory correction method. Choose the method of complex treatment given the side effects of pharmacological agents.

Keywords: multimorbid cardiovascular pathology, fibroblast growth factor 21 (FGF21), anxiety and depressive disorders.

Authors

A.S. Partsernyak

Tel.: 8-921- 292-33-62

E-mail: post@www.vmeda.spb.ru

Mironenko A.N., Partsernyak A.S., Proshyai G.A., Partsernyak S.A., Aflitonov M.A., Topanova A.A. Fibroblast growth factor (FGF) 21 at multimorbid cardiovascular pathology with anxiety and depressive disorders in young and middle-aged men // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 108-113.