Пробиотики в профилактике атопического дерматита и пищевой аллергии у детей

Пробиотики в профилактике атопического дерматита и пищевой аллергии у детей

Е.И. Касихина

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва

Probiotics in the prevention of atopic dermatitis and food allergy in children

E.I. Kasikhina

Training and Research Medical Center, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow

Обзор посвящен актуальной междисциплинарной проблеме — профилактике атопических заболеваний, в которой немаловажную роль играют пробиотические препараты. Анализ клинических катамнестических исследований экспертами показал, что назначение данных препаратов беременным женщинам и новорожденным достоверно уменьшает риск развития атопи-ческого дерматита.

Ключевые слова: дети, атопический дерматит, пробиотики, Линекс

The review deals with the relevant interdisciplinary problem — to prevent atopic diseases, in which probiotics play an important role. Analysis of clinical follow-up studies has shown that the use of these drugs in pregnant women and newborns significantly reduces the risk of atopic dermatitis.

Key words: children, atopic dermatitis, probiotics, Linex.

Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание не только педиатров, но и врачей других специальностей (гастроэнтерологов, неонатологов, дерматологов, инфекционистов). Состояние микробиоценоза кишечника оказывает большое влияние на жизнедеятельность растущего детского организма, особенно в период транзиторной иммунологической и ферментативной незрелости у детей раннего возраста. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что наряду с активным участием кишечной микрофлоры в процессах переваривания и всасывания пищевых веществ, в формировании колонизационной резистентности желудочно-кишечного тракта микробиом оказывает существенное влияние на риск развития различных аллергических, аутоиммунных, онкологических заболеваний и определяет особенности течения метаболических процессов в будущем [1].

После рождения разнообразие микробиома кишечника увеличивается с возрастом [2]. Считается, что до рождения здоровый человеческий плод находится в условиях, свободных от бактерий. После рождения новорожденный подвергается атаке широкого спектра микробов, часть из которых встречается во время и после прохождения через родовые пути. Рожденные естественным путем младенцы колонизируются бактериальными сообществами, аналогичными вагинальной микробиоте их матери, в которой доминируют лактобациллы или Sneathia spp. У детей, рожденных

© Е.И. Касихина, 2015

Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 4:37-43

Адрес для корреспонденции: Касихина Елена Игоревна — к.м.н., доц. каф. дерматовенерологии, микологии и косметологии Учебно-научного медицинского центра Управления делами Президента РФ 121359 Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21

путем кесарева сечения, спектр бактериальных сообществ кишечника аналогичен микробиому поверхности кожи. В этом случае преобладают стафилококки, Corynebacteriumи Propionibacterium species [3].

Рутинное изучение спектра микробиоты ранних этапов колонизации кишечника у детей, рожденных естественным путем и путем хирургического вмешательства, положило начало обоснованию выраженных различий в становлении иммунологической толерантности. Поэтому неудивительно, что младенцы, родившиеся путем кесарева сечения, имеют более высокий риск развития аллергических заболеваний и астмы [4]. Напротив, у доношенных новорожденных, родившихся через естественные родовые пути и получавших исключительно грудное вскармливание, преобладала «полезная» кишечная микробиота (высокие цифры бифидобактерий и низкий уровень Clostridium difficile и E. coli) [5]. Бифидобактерии играют решающую роль в становлении мукозальной толерантности, оказывающей влияние на стимуляцию врожденного иммунного ответа (через toll-like рецепторы) и индукцию Т-кле-точных реакций [3, 6]. Большинство ученых сходятся во мнении, что формирование картины бактериальной колонизации кишечника происходит в течение первых недель жизни ребенка, и этот факт должен лечь в основу научно обоснованных методик применения пробио-тических препаратов [7, 8].

Для объяснения резкого увеличения распространенности в последние десятилетия аллергических заболеваний D. Strachan более 20 лет назад предложил гигиеническую гипотезу [9]. В ее основе лежало утверждение, что использование большого количества химических детергентов для достижения «оптимальной чистоты» привело к изменению роли инфекции кожи и слизистых оболочек и росту числа

атопических болезней. В последние годы автор дополнил эту гипотезу микробной гипотезой, согласно которой становление микробной флоры тесно связано с эпигенетическим развитием иммунной системы и формированием аллергических заболеваний [10]. В основу гипотезы легли результаты исследований последних десятилетий, свидетельствующие, что изменения микробного воздействия во внутриутробном периоде и колонизация кишечника в начале жизни играют существенную роль в регуляции развития, а затем и стабильности иммунной системы. Микробные воздействия во время внутриутробного развития связаны с эпигенетической регуляцией генов, участвующих в аллергическом воспалении, и в дальнейшем ведут к предрасположенности к аллергическим заболеваниям.

Понимание важности микробного контакта в хрупкие периоды жизни плода, новорожденного и младенца и программирования здоровых иммунных и метаболических процессов создает новые возможности для улучшения детского здоровья и снижения риска заболеваний в дальнейшей жизни. Эта концепция легла в основу исследования пробиотик-индуци-рованной модуляции механизмов, предупреждающих формирование аллергических заболеваний [6, 11].

Кишечная флора может способствовать возникновению аллергических заболеваний путем непосредственного влияния на иммунные механизмы слизистой оболочки. Резидентные микроорганизмы, взаимодействующие с человеком на протяжении тысячелетий, контактируют с толл-подобными (toll-like — TL) рецепторами слизистых оболочек пищеварительного тракта. Активация TL рецепторов влияет на секрецию цитокинов мукоцитами, воздействуя, таким образом, на дальнейший процессинг и презентацию антигенов бактерий клеткам хозяина, выработку и секрецию IgA, связанного с секреторным компонентом лизоцима, лактоферрина и других биологически активных веществ [12]. Показано, что нарушение состава микробной флоры кишечника в начале жизни может изменить баланс Th1/Th2 в пользу Th1 клеточного ответа и усугубить течение атопического дерматита [13, 14]. Экспериментальным путем доказано, что пробиотики подавляют ^2-реакции, снижая уровень интерлейки-нов (IL) -4, IL-5 и IL-13 [15].

Наиболее выраженным среди проявлений дисбаланса микрофлоры желудочно-кишечного тракта является дефицит лактобактерий, который отмечается у У3 пациентов с атопическими заболеваниями. Помимо этого у детей с аллергодерматозами отмечается снижение уровня бифидобактерий, дефицит типичной кишечной палочки, сопровождающийся появлением штаммов с измененной ферментативной активностью (гемолизирующие и лактозонегативные E. coli). Снижение протективной функции бифидобактерий и лактобактерий приводит к увеличению доли условно-патогенной флоры. Наиболее часто при этом реги-

стрируется избыточный рост энтерококков, стафилококков, клостридий и грибов рода Candida [7, 16, 17].

Стабильность взаимодействия микробных популяций является основой профилактики возникновения многих патологических процессов и гарантом эффективной жизнедеятельности организма. С 90-х годов прошлого века по настоящее время накоплена солидная доказательная база, свидетельствующая, что применение определенных видов пробиотиков для восстановления кишечной микрофлоры может повлиять на развитие иммунной системы и стимулировать барьерную функцию кишечника [18—20]. Пробиотики представляют собой смеси или продукты, состоящие из жизнеспособных микроорганизмов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте [21]. Термин «про-биотик», который популяризировал R. Fuller в 1989 г., был определен Комитетом экспертов ВОЗ как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве в организм хозяина способны оказывать положительное действие на состояние его здоровья» [22]. В состав пробиотиков включают различные штаммы нормальной кишечной микрофлоры, из которых наиболее часто используются представители E. coli, лактобактерий (Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus GG LCR35, L. casei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus и др.), штаммы бифидобактерий, Saccharomyces boulardii, S. salivarius, S. hemophilus. Благодаря способности к адгезии на эпителиальных клетках кишечника, модуляции и стабилизации состава кишечной микрофлоры эти пробиотические бактерии могут играть важную роль в регуляции кишечного и системного иммунитета.

В последние 5 лет значительно возрос научный интерес к различным формам пробиотических препаратов (пероральным и наружным) как потенциально перспективным средствам для лечения и профилактики различных кожных заболеваний (экзема, атопи-ческий дерматит, акне, УФ-индуцированная патология), а также для коррекции рубцов [23].

Существуют многочисленные исследования по изучению эффективности пробиотиков для профилактики и лечения атопического дерматита, который считается наиболее распространенным атопическим заболеванием: частота встречаемости среди младенцев составляет 10—20% [24—26]. Традиционные методы лечения атопического дерматита включают назначение увлажняющих средств, антигистаминных препаратов, топических стероидов, ингибиторов кальциневрина и антибиотиков в случае присоединения вторичной инфекции. В последнее время наблюдается рост числа исследований, демонстрирующих преимущества в терапии и профилактике атопического дерматита при применении пребиотиков и/или пробиотиков в лечебном питании матерей и младенцев [16, 27, 28]. Суммируя данные клинических исследований, различных мета-анализов и систематических обзоров, можно с уверенностью утверждать, что пробиотики способны предотвращать развитие атопического дерматита, особенно

у младенцев, которые получали эти средства в период новорожденное™ и в грудном возрасте [28—30].

Через поисковик систематической литературы (PubMed, CINAHL, Cochrane Central Register databases) N. Foolad и A. Armstrong в 2013 г. отобрали данные о клинических исследованиях, в которых эффективность и безопасность пробиотиков при атопическом дерматите сравнивались с плацебо. В общей сложности выборка составила 13 клинических исследований, в которых приняли участие 3023 человека. В исследованиях использовались препараты, содержащие Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Bifidobacterium animalis subsp. lactis strain HN019, L. rhamnosus strain HN001, Lactobacillus ac-idophilus как в виде монопрепаратов, так и в сочетании с пребиотиками. В 8 исследованиях авторы сообщили о профилактическом эффекте пре- и пробиотиков, применяемых дополнительно к основному питанию матерей с отягощенным аллергологическим анамнезом и/или младенцев с риском развития атопии [16, 25, 31—36]. В 5 из 13 выбранных исследований было отмечено значительное снижение выраженности клинических проявлений атопического дерматита у младенцев в основной группе [14, 36—39]. В 44,% работ авторы зафиксировали снижение тяжести заболевания в группе детей, принимающих пробиотики [14, 36, 37, 39].

Следует отметить, что клинические и экспериментальные основы профилактического и лечебного использования пробиотиков при аллергодерматозах были заложены H. Majamaa и соавт. в 1997 г. Назначение пробиотика детям, больным атопическим дерматитом в сочетании с непереносимостью коровьего молока, значительно улучшало состояние кожи и показатели индекса тяжести заболевания SCORAD [41].

Несколькими годами позже M. Kalliomaki и соавт. в плацебо-контролируемом исследовании показали положительный эффект применения L. rhamnosus с целью профилактики атопического дерматита. Пробиотики назначались беременным женщинам с отягощенным анамнезом в отношении экземы, аллергического ринита или астмы в течение последнего месяца беременности, а также младенцам — в первые 6 мес жизни [16]. Контроль за заболеваемостью атопическим дерматитом проводился в течение 2 лет. На момент завершения рандомизированного исследования в нем приняли участие 159 матерей и 132 младенца. Авторы сообщили о 50%-м снижении частоты атопического дерматита у новорожденных в основной группе (р=0,008). Они пришли к выводу, что независимо от того, мать или ребенок получали пробиотический препарат, его применение может предотвратить атопические заболевания у новорожденных групп риска. В последующие годы M. Kal-liomaki и соавт. (2003, 2007) оценили профилактическое действие пробиотических препаратов на участников исследования в возрасте 4 и 7 лет и установили снижение заболеваемости атопическим дерматитом на 44% у детей в возрасте 4 лет и на 36% — у детей в возрасте 7 лет по сравнению с группой плацебо (р=0,027) [35, 41].

K. Wickens и соавт. (2008) исследовали влияние двух независимых пробиотических штаммов лактобацилл на распространенность атопического дерматита и пищевой аллергии. Применение пробиотиков продолжалось в течение 2 лет. Тяжесть атопического дерматита определяли с помощью индекса SCORAD. Из 512 участников завершили исследование 446. Авторы сделали вывод, что при добавлении пробиотиков к питанию в дородовом и послеродовом периодах матерям и их новорожденным значительно снижается риск развития заболевания (^=0,01). Кроме того, тяжесть атопического дерматита у этих детей в возрасте 2 лет была значительно снижена (^=0,009). Авторы сообщили, что добавки с пробиотиками привели к 50%-му снижению встречаемости заболевания в исследуемых группах [36].

S. Gerasimov и соавт. (2010) провели исследование клинической эффективности пробиотика, содержащего L. acidophilus DDS-1, B. lactis UABLA-12 в сочетании с фруктоолигосахаридами, у детей дошкольного возраста, больных атопическим дерматитом средней степени тяжести. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 90 детей в возрасте 1—3 лет. Длительность применения пробиотика составила 8 нед. В конце исследования индекс SCORAD уменьшился на 33% в основной группе и на 19% — в группе плацебо (^=0,001). Применение пробиотиков у больных детей приводило к уменьшению уровня лимфоцитов CD4 и CD25 и увеличению количества CD8, в этой связи авторы отметили, что пробиотики могут играть роль в регуляции иммунного ответа при атопическом дерматите [38].

Таким образом, существует серьезная доказательная база научных данных, свидетельствующая о том, что развитию атопических заболеваний способствует снижение количества лактобацилл и бифидобакте-рий, которые в норме присутствуют в кишечной флоре новорожденных [7, 16, 17, 38]. У детей с аллерго-дерматозами отмечается рост количества клостридий, бактероидов и некоторых штаммов E. coli, которые нарушают нормальную работу кишечника [7, 16, 17, 48]. Липосахариды грамотрицательной флоры приводят к увеличению уровня эндотоксинов, усугубляя течение бронхиальной астмы и атопического дерматита. Многочисленными клиническими исследованиями подтверждено, что пробиотические бактерии, входящие в состав пробиотиков, играют роль в поддержании колонизационной резистентности, т.е. оказывают выраженную антагонистическую активность в отношении патогенных микроорганизмов, продуцируя различные органические кислоты, перекись водорода, бактериоцины и антибиотики [42].

В отечественной практике среди наиболее изученных препаратов, нормализующих микрофлору кишечника, является Линекс [43, 44]. Одна капсула препарата содержит не менее 1,2-107 живых лиофилизованных молочнокислых бактерий: Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcus faecium. Живые

молочнокислые бактерии являются нормальной составляющей естественной микрофлоры кишечника и содержатся в пищеварительном тракте новорожденного. Распределение микрофлоры в пищеварительном тракте ребенка имеет свои особенности — преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонком, а бифидобактерий — в толстом отделе кишечника. Линекс обеспечивает поступление микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях, поэтому применяется для нормализации микрофлоры кишечника у детей с аллергическими заболеваниями. При изучении фармакологических особенностей Линекса было показано, что бифидобак-терии, лактобациллы и энтерококки вызывают сдвиг рН кишечника в кислую сторону за счет брожения лактозы, при этом кислая среда угнетает рост патогенных и условно-патогенных бактерий и обеспечивает оптимальное действие пищеварительных ферментов [43]. Кроме того, L. acidophilus вырабатывают высокоактивную перекись водорода, благодаря чему оказывают выраженное вирусоцидное действие в отношении вируса иммунодефицита человека [34, 45].

В исследовании Е. Isolauri (2000) были продемонстрированы благоприятные эффекты штамма B. lactis (Bb-12) при атопическом дерматите у детей первого года жизни. В проведенном исследовании младенцы с развитием экземы в период исключительно грудного вскармливания были переведены на вскармливание высокогидролизованными смесями с добавлением L. rhamnosus или B. lactis либо такой же смесью без пробиотиков. Через 6 мес у детей, получавших обогащенные смеси, было отмечено достоверное улучшение состояния кожи в соответствии со шкалой SCORAD. При этом произошло повышение сывороточного уровня трансформирующего фактора роста ßj, участвующего в подавлении воспалительной реакции путем выработки IgA и индукции толерантности к антигенам; кроме того, отмечено снижение уровня sCD4, маркера стимуляции Т-лимфоцитов [14].

Механизм действия бифидобактерий ВЬ-12, входящих в состав биологической добавки Линекс для детей, достаточно хорошо изучен. Рандомизированными исследованиями доказано, что добавление в пищу бифидобактерий ВЬ-12 как в монопрепарате, так и в сочетании с лактобациллами улучшает состояние мукозального барьера кишечника, нормализует иммунологические показатели врожденного и адаптивного иммунитета, уменьшая выраженность симптомов атопии [17, 37, 46—48]. Вывод, суммирующий результаты исследований действия Bb-12, был включен ВОЗ в одно из положений первичной профилактики атопии: насыщенность кала бифидобак-териями у младенцев может быть одним из триггеров дебюта атопии, а также критерием, определяющим степень тяжести заболевания [49].

Поскольку Линекс для детей не содержит лактозы, ароматизаторов, красителей, вкусовых доба-

вок, глютена, пальмового масла, а вспомогательный компонент мальтодекстрин является нейтральным для пищеварения ребенка, его можно рекомендовать для широкого использования детям с рождения при различных состояниях, требующих применения пробиотиков, а также детям раннего возраста, которые отличаются повышенным риском развития пищевой аллергии и атопического дерматита.

Таким образом, результаты катамнестических клинических исследований свидетельствуют, что применение бифидобактерий и лактобактерий в пренатальном периоде и в первые 2 года жизни предотвращает сенсибилизацию к новым антигенам в период перевода детей с грудного вскармливания на смеси, нормализует у них уровень IgE и оказывает профилактическое действие в отношении атопической экземы [35, 41, 48—53]. Есть предположение, что у пациентов в возрасте старше 5—6 лет активность желудочно-кишечного микроби-цидного барьера достигает «взрослых» значений, и при этом эффективность пробиотиков может существенно снижаться. Тем не менее исследованием, проведенным в Корее, было показано, что прием пробиотических добавок взрослыми, страдающими атопическим дерматитом, приводил к модуляции продукции цитокинов мо-нонуклеарами периферической крови и уменьшению тяжести течения заболевания [54].

Существует крайне мало исследований применения пробиотиков для лечения пищевой аллергии [55]. Кроме того, большая часть клинической информации, касающейся данной проблемы, является производной от анализа исследований с участием пациентов с атопическим дерматитом или результатов экспериментов на мышах. У мышей-моделей терапевтический эффект применения бифидобактерий заключался в подавлении ^2-ответа, уменьшении выраженности анафилактических реакций на пищевые аллергены [56, 57].

В нескольких клинических исследованиях добавление в пищу пробиотиков значимо не изменяло уровень аллергических воспалительных маркеров (иммуноглобулин Е общий) или цитокинов при непереносимости коровьего молока [58]. Наиболее значительные улучшения наблюдались, когда назначение пробиотиков сочеталось с грудным вскармливанием и гипоаллергенной диетой. На сегодняшний день исследования дали несовместимые выводы об эффективности пробиотиков для профилактики и лечения пищевой аллергии. Эти расхождения могут объясняться неоднородностью исследований (условия, выбор пробиотика, возраст) и сравнительно недавно (не более 5 лет) возникшим интересом к данной проблеме, что является недостаточным для окончательных выводов о целесообразности применения про-биотиков с целью терапии пищевой аллергии.

Катамнестическими исследованиями, проведенными в течение последних 30 лет, пробиотики были признаны безопасными для детей [59]. Лактобациллы

и молочнокислые бактерии применяются в больших количествах как добавки в обычных пищевых продуктах и считаются не только безопасными, но и полезными [39]. При применении пробиотиков у здоровых детей было зарегистрировано ничтожно малое количество рисков для здоровья [18]. По заключению испанских экспертов, нет никаких сообщений об аллергических реакциях на препараты, содержащие пробиотики [60].

Заключение

На развитие иммунологической толерантности и аллергии у детей оказывает влияние комплекс факторов: генетическая предрасположенность, эпигенетический импринтинг, инфекция и, конечно, экология. Стратегия формирования ранней колонизации кишечника с количественным преобладанием лакто- и би-фидобактерий должна включать грудное вскармливание, превентивную тактику в отношении оперативных родов или перинатального назначения антибиотиков (где это возможно) и проживание в экологически благоприятных условиях. Исключительно только грудное вскармливание в течение 6 мес жизни ребенка, использование гидролизатов, когда грудное вскармли-

ЛИТЕРАТУРА

1. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Особенности становления кишечной микрофлоры у детей раннего возраста. Педиатрия 2014; 6: 138-144.

2. Yatsunenko T, Rey F.E., Manary M.J. et al. Human gut mi-crobiome viewed across age and geography. Nature 2012; 486: 222-227.

3. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M. et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11971-11975.

4. Thavagnanam S, Fleming J., Bromley A. et al. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma. Clin Exp Allergy 2008; 38: 629-633.

5. Penders J., Thijs C, van den Brandt P.A. et al. Gut micro-biota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut 2007; 56: 661-667.

6. Olsz,ak T, An D, Zeissig S. et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 2012; 336: 489-493.

7. Bjorksten B, Sepp E, Julge K. et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 516-520.

8. Bottcher M.F., Nordin E.K., Sandin A. et al. Microflora-asso-ciated characteristics in faeces from allergic and nonallergic infants. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1590-1596.

9. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989; 299: 1259-1260.

10. Strachan D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the «hygiene hypothesis». Thorax 2000; 55: 1: 2-10.

11. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F. et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23: 402-414.

вание невозможно, и задержка с введением прикорма в возрасте от 4 до 6 мес остаются основными правилами первичной профилактики пищевой аллергии. Одним из перспективных направлений в профилактике аллергодерматозов и, в частности, атопического дерматита, по мнению экспертов ВОЗ, является применение пробиотических препаратов [22, 49]. Многолетнее изучение сложного взаимодействия микроорганизмов в окружающей среде, микрофлоры, колонизирующей слизистые оболочки, а также ее способности модулировать иммунный ответ позволило по-новому взглянуть на некоторые аспекты патогенеза хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, обсуждение микробной гипотезы в научном мире привело к появлению доказательной базы о наличии связи между иммунными реакциями и микрофлорой кишечника, а также о влиянии этой ассоциации на развитие аллергических заболеваний. На сегодняшний день достаточно результатов клинических исследований, чтобы сделать вывод о том, что влияние пробиотиков на иммунную систему может быть полезным для профилактики и лечения аллергических заболеваний, особенно атопического дерматита [22, 48, 49].

12. Eisenbarth S.C., Piggott D.A., Huleatt J.W. et al. Lipopolysac-charide-enhanced, toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen. J Exp Med 2002; 19б: 1б45—1б51.

13. Perzanowski M.S., Miller R.L., Thorne P.S. et al. Endotoxin in inner-city homes: associations with wheeze and eczema in early childhood. J Allergy Clin Immunol 200б; 117: 1082-1089.

14. Isolauri E, Arvola T., Sutas Y. et al. Probiotics in the management ofatopic eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1б04-1б10.

15. Feleszko W., Jaworska J., Rha R.D. et al. Probiotic-induced suppression of allergic sensitizationand airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy 2007; 37: 498-505.

16. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2001; 357: 107б-1079.

17. Sepp E., Julge K., Mikelsaar M. et al. Intestinal microbiota and immunoglobulin E responses in 5-year-old Estonian children. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1141-114б.

18. Salminen S., Von Wright A., Morelli L., Marteau P. Demonstration of safety of probiotics - a review. Int J Food Microbiol 1998; 44: 93-10б.

19. Salminen S., Bouley C., Boutron-Ruault M.C. et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function. Br J Nutr1998; 80: 1: 147-171.

20. Захаренко С.М. Иммунотропные эффекты пробиотиков. Инфекционные болезни 2014; 12: 1: 71-80.

21. Havenaar R. and Huis in't Veld J. Probiotics: a general view. In: B.J. Wood (ed.) The lactic acid bacteria Vol. 1. The lactic acid bacteria in health and disease. Chapman and Hall, New York, NY, USA 1992; 209-224.

22. FAO/WHO. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. 200б; 88:1-3б.

23. Касихина Е.И. Возможности использования комплекса пробиотических штаммов с микроэлементами в дерматовенерологии. Врач 2014; 12: 17—21.

24. Folster-Holst R. Probiotics in the treatment and prevention of atopic dermatitis. Ann Nutrit Metabol 2010; 57: 16-19.

25. Gruber C, Van Stuijvenberg M., Mosca F. and the MIPS1 Working Group. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 791-797.

26. Kim H.J., Kim H.Y, Lee S.Y. et al. Clinical efficacy and mechanism of probiotics in allergic diseases. Korean J Pediat 2013; 56: 9: 369-376.

27. Abrahamsson T.R., Jakobsson T, Bottcher M.F. et al. Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: 1174-1180.

28. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 192-198.

29. Kim N.Y., Ji G.E. Effects of probiotics on the prevention of atopic dermatitis. Korean J Pediat 2012; 55: 193-201.

30. Lee J., Seto D, Bielory L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 116-121.

31. Arslanoglu S, Moro G.E., Schmitt J. et al. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J Nutrit 2008; 138: 1091-1095.

32. Arslanoglu S, Moro G.E., Boehm G. et al. Early neutral prebi-otic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life. J Biol Regul Homeost Agents 2012; 26: 49-59.

33. Dotterud C.K., Storro O., Johnsen R., Oien T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol 2010; 163: 616-623.

34. Kim J.Y., Kwon, J.H., Ahn, S.H. et al. Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacil-lus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Pediat Allergy Immunol 2010; 21: 386-393.

35. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2003; 361: 1869-1871.

36. Wickens K, Black P.N., Stanley T.V. et al. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 788-794.

37. Dotterud C.K., Storro O., Johnsen R. et al. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, doubleblind trial. Br J Dermatol 2010; 163: 616-623.

38. GerasimovS.V., Vasjuta V.V., Myhovych O.O.,BondarchukL.I. Probiotic supplement reduces atopic dermatitis in preschool children: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Am J Clin Dermatol 2010; 11: 351-361.

39. Kirjavainen P.V., Salminen S.J., IsolauriE. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. J Pediat Gastroenterol Nutr 2003; 36: 223-227.

40. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 2: 179-185.

41. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1019-1021.

RU1508371270

42. Николаева С.В. Роль молочнокислых бактерий в здоровье человека. Лечащий врач 2013; 2: 78—80.

43. Циколия Э.М. Клиническая фармакология Линекса. Международный Журнал прикладных и фундаментальных исследований 2013; 8: 106-107.

44. Шевяков М.А. Пробиотики и профилактика аллергии. Вопр практ педиат 2012; 7: 2: 2-6.

45. Klebanoff S.J., Coombs R.W. Viricidal effect of Lactobacillus acidophilus on human immunodeficiency virus type 1: possible role in heterosexual transmission. J Exp Med 1991; 174: 1: 289-292.

46. Christensen H.R., Larsen C.N., Kstel P. et al. Immunomodu-lating potential of supplementation with probiotics: a dose response study in healthy young adults. FEMS Immunol Med Microbiol 2006; 47: 380-390.

47. OuwehandA.C. Antiallergic Effects of Probiotics. J Nutr 2007; 137: 794-797.

48. Kirjavainen P.V., Arvola T, Salminen S.J., Isolauri E. Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants: a target of bifidobacterial therapy at weaning? Downloaded from http://gut.bmj.com/ on May 19, 2015 - Published by group. bmj.com.

49. Fiocchi А. Pawankaret R., Cuello-Garcia С. et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organization J 2015; 8: 4-17.

50. Dang D, Zhou W., Lun Z. et al. Meta-analysis of probiotics and/or prebiotics for the prevention of eczema. J Int Med Res 2013; 41: 5: 1426-1436.

51. West C, Hammarström M, Hernell O. Probiotics in primary prevention of allergic disease--follow-up at 8-9 years of age. Allergy 2013; 68: 8: 1015-1020.

52. Toh Z, Anzela A., Tang M. et al. Probiotic therapy as a novel approach for allergic disease. Front Pharmacol 2012; 3: 171.

53. Foisy M, Boyle R., Chalmers J. et al. Overview of Reviews The prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and non-Cochrane reviews. Evid Based Child Health 2011; 6: 5: 1322-1339.

54. Kim H, Kwack K., Kim D.Y., Ji G.E. Oral probiotic bacterial administration suppressed allergic responses in an ovalbumin-induced allergy mouse model. FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 45: 259-267.

55. CastellazziA.M., Valsecchi C., CaimmiS. et al. Probiotics and food allergy. Ital J Pediat 2013; 39: 47.

56. Zhang L.L., Chen X., Zheng P.Y. et al. Oral Bifidobacterium modulates intestinal immune inflammation in mice with food allergy. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 928-934.

57. Schiavi E, Barletta B, .Butteroni C. et al. Oral therapeutic administration of a probiotic mixture suppresses established Th2 responses and systemic anaphylaxis in a murine model of food allergy. Allergy 2011; 66: 499-508.

58. Hol J., van Leer E.H., Elink Schuurman B.E. et al. The acquisition of tolerance toward cow's milk through probiotic supplementation: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1448-1454.

59. Kaminska E. Effectiveness and safety of probiotics in children on the basis of clinical trials. Medycyna Wieku Rozwojowego 2012; 16: 240-251.

60. Berasategui A., Villarejo B, Sanchez C. et al. Pоtential hiper-sensitivity due to the food or food additive content of medicinal product in Spain. Gudelines. J Inv Allergol Clin Immunol 2011; 21: 496-506.

Поступила 08.06.15