Поражение сердечно-сосудистой системы при миопатии Бетлема

Поражение сердечно-сосудистой системы при миопатии Бетлема

О.С. Грознова, И.В. Леонтьева, В.С. Сухоруков, Н.В. Клейменова, Б.А. Динов, В.В. Давыдкин, Д.А. Харламов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Cardiovascular system involvement in Betlhem myopathy

O.S. Groznova, I.V. Leontyeva, V.S. Sukhorukov, N.V. Kleimenova, B.A. Dinov, V.V. Davydkin, D.A. Kharlamov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Приведены два клинических наблюдения за (больными с миопатией Бетлема. Диагноз установлен на основании иммуногисто-химического исследования биоптата скелетной мышцы. У обоих детей наблюдались изменения сердечно-сосудистой системы (гипертрофическая симметричная необструктивная кардиомиопатия с нарушениями ритма сердца и синкопальными состояниями в первом случае и частая ранняя желудочковая экстрасистолия во втором случае), потребовавшие назначения антиаритмической терапии, а у одного ребенка — имплантации кардиовертеро-дефибриллятора. Поражение сердечно-сосудистой системы при миопатии Бетлема ранее не описывалось в литературе. Выявленные новые симптомы диктуют необходимость изменения тактики ведения и лечения больных с миопатией Бетлема в плане профилактики кардиогенных жизнеугрожаемых состояний.

Ключевые слова: дети, нервно-мышечные заболевания, миопатия Бетлема, иммуногистохимическое исследование, биопсия скелетной мышцы, кардиомиопатия, нарушения ритма сердца, профилактика, лечение, антиаритмическая терапия.

The paper describes two cases of Bethlem myopathy. Its diagnosis was made on the basis of immunohistochemical studies of skeletal muscle biopsy specirnens. Both children were observed to have cardiovascular changes (hypertrophic symmetric non-obstructive cardio-rnyopathy with cardiac arrhythmias and syncopal states in the former case and frequent ventricular premature beats in the latter) that required antiarrhythmic therapy and, in one child, cardioverter defibrillator implantation. Cardiovascular system involvement in Bethlem myopathy has not been previously described in the literature. The found new symptoms make it necessary to change the management and treatment of patients with Bethlem myopathy in preventing life-threatening cardiogenic conditions.

Key words: children, neuromuscular diseases, Bethlem myopathy, immunohistochemical study, skeletal muscle biopsy, cardiomyopathy, cardiac arrhythmia, prevention, treatment, antiarrhythmic therapy.

Миопатия Бетлема (ОМ1М1 № 158810) — врожденная миопатия, характеризующаяся слабостью проксимальных групп мышц. Еще в конце прошлого века заболевание представлялось крайне редким. Однако в настоящее время в результате широкого вне-

1 On line Mendelian Inheritance in Man — международный каталог наследственных болезней и признаков человека.

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:35-39

Адрес для корреспонденции: Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии

Леонтьева Ирина Викторовна — д.м.н., проф., зав. тем же отделом Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. научно-исследовательской лабораторией общей патологии того же института Клейменова Нина Васильевна — к.б.н., вед.н.с. той же лаборатории Динов Борислав Атанасович — к.м.н., ст.н.с. отдела патологии сердечнососудистой системы того же института

Давыдкин Виктор Васильевич — к.м.н., зав. отделением кардиологии того же института

Харламов Дмитрий Алексеевич — к.м.н., в.н.с. отдела детской неврологии и эпилептологии, рук. Детским научно-практическим центром нервно-мышечной патологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

дрения в клиническую практику генетических и имму-ногистохимических методов исследования неуклонно растет количество больных с верифицированным диагнозом миопатии Бетлема, поэтому практикующим педиатрам необходимо расширять свои познания относительно данной болезни [1, 2].

Фенотипические проявления миопатии Бетлема могут развиваться при следующих локализациях мутаций генов: 2q37.3 (ген COL6A3, OMIM №120250), 21q22.3 (ген COL6A1, OMIM № 120220), 21q22.3 (ген COL6A2, OMIM № 120240). Для данного заболевания характерен аутосомно-доминантный путь наследования [3].

Заболевание было впервые описано J. Bethlem и G. van Wijngaarden в 1976 г. на основе анализа случаев болезни в датских семьях [4]. К настоящему времени «визитной карточкой» клинических проявлений миопатии Бетлема являются сгибательные контрактуры последних четырех пальцев рук и контрактуры локтевых суставов.

Миопатический синдром дебютирует в раннем детском возрасте или позднее (в большинстве случаев — в 1ой или 2ой декаде жизни). После клинического дебюта

наблюдается медленное прогрессирование мышечной слабости преимущественно в проксимальных группах мышц (мышцы-разгибатели поражаются в большей степени, нежели сгибатели). Прогрессирование мышечной слабости настолько медленное, что некоторые авторы описывают поражение мышц как стабильное [5]. Нередко больные с легкой тяжестью проявления миопатии считают себя полностью здоровыми. По другим описаниям, тяжесть миопатического синдрома может доходить до средней. Типично преимущественное поражение грудиноключично-сосцевидной мышцы, проксимальных мышц плеча и передних мышц голени. Наблюдается гипо- и атрофия мышц. Характерно развитие контрактур локтевых суставов, межфа-ланговых контрактур II — IV пальцев рук, сгибатель-ных контрактур голеностопных суставов, укорочение ахиллова сухожилия. A. Lampe и K. Bushby [6] впервые обратили внимание на кожные аномалии (фолликулярный кератоз, келоидные изменения, кожа в виде «сигаретной бумаги», преимущественно в области колен) у больных миопатией Бетлема.

Уровень креатинфосфокиназы в крови обычно мало отличается от нормы, однако может быть и повышен, особенно у молодых людей. Электромиография демонстрирует первично-мышечный характер поражения. Скорость проведения по нервам не изменена [7]. Компьютерная томография выявляет выраженную атрофию паравертебральных мышц с замещением их жировой тканью.

Гистологическая картина представлена некроти-зирующей миопатией с участками регенерации мышечных клеток, формированием аберрантных мио-фибрилл и фиброзом. Q. Leyten и соавт. [8] выявили митохондриальные изменения в биоптатах мышц при миопатии Бетлема. D. Hicks и соавт. [9], исследуя иммуногистохимическим методом культуру фибро-бластов кожи больных, выявили аномалии распределения коллагена VI в области базальной мембраны в 78% генетически подтвержденных случаев миопатии Бетлема. Данный метод у больных с неисследованным генотипом имеет 75% позитивную прогностическую значимость, 100% чувствительность и 100% негативную прогностическую значимость, а также 63% специфичность при постановке диагноза.

Дифференциальный диагноз миопатии Бетлема следует проводить с прогрессирующими мышечными дистрофиями. Аутосомно-доминантная прогрессирующая мышечная дистрофия Эрба — Рота типа 1А отличается от миопатии Бетлема более поздним возрастом дебюта мышечной слабости — во второй или третьей декаде жизни. Х-сцепленная прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса отличается от миопатии Бетлема отсутствием ригидности шеи, ригидной спины, а также более поздним дебютом — во второй декаде жизни [10, 11]. Врожденная мышечная дистрофия Ульриха является аллельным миопатии

Бетлема заболеванием и отличается от нее гораздо более тяжелыми фенотипическими проявлениями и ранним дебютом.

При миопатии Бетлема, как правило, миопати-ческий синдром прогрессирует у взрослых больных [12], приводя к потере способности к самостоятельной ходьбе к 50 годам. Летальный исход может наступать от дыхательной недостаточности вследствие паралича диафрагмы.

A. Lampe и K. Bushby [6], которые впервые обратили внимание на кожные изменения при данном заболевании, значительно расширили представления о патогенезе миопатии Бетлема, доказав возможность рассматривать ее в рамках коллаген-VI ассоциированных мышечных заболеваний. F. Gualandi и соавт. [12] на основании собственных исследований выдвинули предположение, что миопатия Бетлема является частным случаем коллаген-VI ассоциированных ми-опатий, которые могут иметь широкий спектр клинических проявлений различной степени тяжести с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования.

К настоящему времени не сообщалось о поражении сердечно-сосудистой системы при миопатии Бетлема. Некоторые авторы подчеркивают отсутствие сердечно-сосудистых изменений у этих больных [3].

В настоящей статье мы представляем два клинических наблюдения больных с миопатией Бетлема. Особенностью данных наблюдений является наличие нарушений сердечно-сосудистой системы, которые доминировали в клинической картине и стали причиной госпитализации обоих детей в кардиологическое отделение, где при обследовании был установлен диагноз миопатии Бетлема.

Наблюдение № 1. Ребенок Никита, 7 лет, поступил в отделение кардиологии с жалобами на нарушения ритма сердца. Из анамнеза известно, что больных родственников с миопатией не имеет. Впервые в возрасте 6 лет выслушан шум в сердце, в связи с чем проведена ЭКГ, на которой выявлена частая ранняя желудочковая экстрасистолия. Назначена кардио-метаболическая терапия (элькар, кудесан), которая не имела эффекта. Мальчик направлен на госпитализацию по месту жительства, где в связи с ранней желудочковой экстрасистолией и субъективно неприятными ощущениями назначена антиаритмическая терапия кордароном в дозе 5 мг/кг в сутки, на фоне которой экстрасистолия при аускультации и на ЭКГ не выявлялась.

При контрольном обследовании через 6 мес отмечено увеличение размеров щитовидной железы, в связи с чем кордарон отменен. Через 6 мес при хол-теровском мониторировании количество желудочковых ранних экстрасистол составило 29 тыс. в сутки. Направлен на госпитализацию в кардиологическое отделение нашего института с жалобами на ощуще-

ние неритмичного сердцебиения. Жалоб на мышечную слабость не предъявлял.

При осмотре в отделении кардиологии выявлены сгибательные контрактуры локтевых суставов, укорочение ахиллова сухожилия (на пятки полностью не опускается), незначительные псевдогипертрофии икроножных мышц. Отмечено снижение мышечной силы в проксимальных отделах рук. Перкуторно размеры сердца не изменены, аускультативно — частая, до бигеминии экстрасистолия. В остальном по органам и системам без особенностей.

На ЭКГ выявлена частая ранняя желудочковая экстрасистолия со склонностью к аллоритмии, нарушение процесса реполяризации миокарда с депрессией сегмента ST в отведениях V — V отрицательным Т-зубцом в отведениях II, III, aVF, Vi — V По данным эхокардиографии отмечена дилатация правого предсердия до 40 мм, пролапс митрального клапана; размеры желудочков и сократительная способность миокарда не изменены. Холтеровское мо-ниторирование — количество ранних желудочковых экстрасистол за сутки 34 262, в том числе интерполированная экстрасистолия. По данным лабораторных методов исследования установлено повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови до 4980 ЕД/л, лактатдегидрогеназы до 1298 ЕД/л, аланинаминотрансферазы до 150 ЕД/л, аспартатами-нотрансферазы до 127 ЕД/л. Электронейромиогра-фия (ЭНМГ) выявила первично-мышечный характер поражения. При проведении тредмил-теста толерантность к физической нагрузке нормальная. Ребенок осмотрен невропатологом, поставлен диагноз прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Бек-кера (?).

Учитывая характер и частоту экстрасистолии, субъективно неприятные ощущения неритмичного сердцебиения, ребенку назначена терапия ритмо-нормом в дозе 10 мг/кг в сутки. На фоне лечения количество желудочковых экстрасистол сократилось, по данным холтеровского мониторирования, до 131 в сутки. Ребенок выписан с диагнозом: частая ранняя желудочковая экстрасистолия; прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (?). По месту жительства прием ритмонорма был прекращен.

Ребенок вновь госпитализирован в отделение кардиологии нашего института в возрасте 9 лет. При обследовании данных, свидетельствующих о кардио-миопатии, не выявлено. Количество экстрасистол увеличилось до 41 тыс. в сутки. Уровень активности креатинфосфокиназы составил 17 417 ЕД/л, лактатдегидрогеназы 1234 ЕД/л. Назначен ритмонорм в дозе 10 мг/кг в сутки, на фоне которого количество экстрасистол уменьшилось до 114 в сутки.

Проведена ДНК-диагностика для подтверждения миопатии Дюшенна/Беккера — результат отрицательный. Для уточнения диагноза произведена

биопсия скелетной мышцы. При морфологическом исследовании биоптата выявлены слабовыраженные признаки мышечной дистрофии. Иммуногистохими-чески определены нормальные реакции на дистро-фин, дисферлин, а2-ламинин (мерозин), десмин, р-саркогликан, актин и миозин. В то же время во всех мышечных волокнах отсутствовал иммуногистохи-мический маркер коллагена VI. Указанная картина явилась основанием для постановки диагноза миопа-тии Бетлема.

Таким образом, поставлен диагноз: нарушение ритма сердца (частая ранняя желудочковая экстрасистолия) у больного с миопатией Бетлема. За время наблюдения не отмечено прогрессирования миопатического синдрома. Мальчик нарушений со стороны скелетных мышц у себя не замечает.

Наблюдение № 2. Ребенок Денис, 16 лет, поступил в отделение кардиологии с жалобами на обморочные состояния, одышку, головокружение, боли в области сердца при физической нагрузке, ощущение приступов учащенного сердцебиения, слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Семейный анамнез отягощен: у сестры, матери и бабушки по материнской линии — врожденный порок сердца; сестра страдала миопатическим синдромом, умерла внезапно в раннем возрасте; мать ребенка также умерла внезапно в возрасте 28 лет.

Из анамнеза заболевания известно, что впервые в возрасте 9 лет мальчик стал жаловаться на боли в области сердца, одышку и головокружение при физической нагрузке. При обследовании по месту жительства поставлен диагноз: идиопатическая симметричная необструктивная гипертрофическая кардиомиопа-тия. Признаков миопатического синдрома выявлено не было. Наблюдался регулярно 1 раз в 6 мес. Не лечился.

В 11 лет появились жалобы на приступы учащенного сердцебиения. Проведено холтеровское монито-рирование, зарегистрирован приступ пароксизмаль-ной суправентрикулярной тахикардии с частотой сердечных сокращений 156 в минуту. Антиаритмическая терапия не назначалась.

В 16 лет впервые стали возникать синкопаль-ные состояния (3 раза за год) — при взятии крови, на прогулке и дома. Клиническая картина обмороков одинаковая: внезапная, без предшественников, кратковременная (до 1—2 мин) потеря сознания, падает, обстоятельств обморока не помнит, приходит в себя самостоятельно, сразу чувствует себя обычно, сонливости, судорог, головной боли, заторможенности, непроизвольного мочеиспускания, нарушений речи не отмечает. По поводу обморочных состояний, приступов пароксизмальной тахикардии и гипертрофической кардиомиопатии впервые госпитализирован в отделение кардиологии нашего института в возрасте 16 лет.

При осмотре в отделении кардиологии обращали на себя внимание сгибательные контрактуры локтевых суставов, ригидность спины, слабость мимических мышц, признаки диффузной гипотрофии мышц, снижение мышечной силы преимущественно в проксимальных группах мышц. Самообслуживание полное. Нарушений со стороны мышц у себя ребенок не замечает.

На ЭКГ выявлена дельта-волна на восходящем колене R, диффузные ишемические изменения с депрессией сегмента ST и резко отрицательным зубцом Т, редкие суправентрикулярные экстрасистолы, укорочение интервала P—Q. По данным эхокардиогра-фии обнаружена диффузная гипертрофия миокарда преимущественно верхушки и задней стенки левого желудочка, дилатация левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда, гипертрофия свободной стенки правого желудочка (конечный диастолический диаметр левого желудочка 52 мм, фракция выброса 49%, толщина межжелудочковой перегородки 13,9 мм, толщина задней стенки левого желудочка 13,5 мм). По данным холтеровского мо-ниторирования выявлена синусовая брадикардия до 33 в минуту, максимальная пауза ритма зафиксирована на фоне синусовой брадикардии 1992 мс. Также зарегистрированы единичные, парные и групповые суправентрикулярные экстрасистолы (максимально 5 QRS-комплексов). ЭЭГ — без особенностей. При электронейромиографии выявлен первично-мышечный характер поражения.

По данным ультразвукового исследования внутренних органов отмечено объемное образование печени (гемангиома?, ангиомиолипома?), очаговое изменение в паренхиме почек (ангиомиолипома?, липома?), киста предстательной железы. Учитывая выявленные изменения, рекомендована консультация онколога.

Лабораторные данные: активность креатинфос-фокиназы в сыворотке крови 1809 ЕД/л, лактатде-гидрогеназы 2162 ЕД/л, аспартатаминотрансферазы 189 ЕД/л, аланинаминотрансферазы 370 ЕД/л.

Учитывая жалобы ребенка, наличие гипертрофической необструктивной кардиомиопатии, нарушения ритма сердца, синкопальные состояния, отягощенный наследственный анамнез по внезапной сердечной смерти, мальчику было проведено инвазивное электрофизиологическое исследование, которое не индуцировало тахисистолических нарушений ритма сердца. Проведена имплантация записывающего устройства Reveal, назначена кардиопротективная терапия p-блокатором (эгилок-ретард) и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (моноприл).

При последующей госпитализации через 6 мес синкопальных состояний за прошедшее время не отмечено. Однако при считывании информации с имплантированного устройства Reveal была зарегистрирована выраженная брадикардия до 29 в минуту,

паузы ритма до 3850 мс, групповые суправентрикулярные экстрасистолы до 5 комплексов QRS, транзи-торное укорочение интервала P—Q и предвозбужде-ние желудочков.

Исходя из полученных данных, учитывая отягощенный наследственный анамнез по случаям внезапной смерти в семье, наличие у ребенка синкопаль-ных состояний в анамнезе, усугубление брадикардии на фоне терапии, больному с гипертрофической кар-диомиопатией рекомендовано проведение плановой операции имплантации автоматического кардиовер-теро-дефибриллятора. Принимая во внимание усугубление брадикардии, появление пауз ритма более 3 с на фоне базисной терапии ß-блокатором и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, принято решение об их отмене и назначении с антиаритмической целью ритмонорма до проведения оперативного лечения.

Ребенок был осмотрен невропатологом и поставлен предварительный диагноз: миопатия Эмери — Дрейфуса (?), миопатия Бетлема (?). Для уточнения диагноза была проведена биопсия скелетной мышцы. Выявлены слабовыраженные признаки мышечной дистрофии. Иммуногистохимически определены нормальные реакции на дистрофин, дисферлин, а2-ламинин (мерозин), десмин, саркогликаны, эме-рин, кавеолин-3, актин и миозин. Во всех мышечных волокнах отсутствовал иммуногистохимический маркер коллагена VI типа, что подтвердило диагноз мио-патии Бетлема.

Таким образом, данному больному был установлен диагноз: специфическая гипертрофическая симметричная необструктивная кардиомиопатия на фоне миопатии Бетлема. Пароксизмальная су-правентрикулярная тахикардия. Суправентрикуляр-ная экстрасистолия (единичная, парная, групповая до 5 комплексов QRS). Синдром слабости синусового узла (брадикардия, паузы ритма до 3850 мс). Синкопальные состояния. Имплантация ЭКГ-запи-сывающего устройства Reveal. Сопутствующий диагноз: объемные образования печени и правой почки (ангиомиолипомы?, липомы?). Киста предстательной железы.

Поражение сердца при миопатии Бетлема (гипертрофическая кардиомиопатия, сложные нарушения ритма сердца) ранее не описывались в литературе. Возможно это связано с тем, что тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы (как у описываемых нами больных) иногда преобладает над миопати-ческим синдромом и «отвлекает» внимание врачей от поражения скелетно-мышечной системы. Таким образом, больной вообще не обследуется по поводу миопатии, и диагноз миопатии Бетлема ему не устанавливается.

Большую помощь в диагностике данного заболевания оказывает использование иммуногистохими-

ческих маркеров, которые даже у больных с неустановленным генотипом позволяют с высокой долей определенности говорить о миопатии Бетлема. Выявленные новые, ранее не описанные сердечно-сосуди-

стые симптомы заболевания диктуют необходимость изменения тактики ведения больных с миопатией Бетлема в плане профилактики и лечения кардиоген-ных жизнеугрожаемых состояний [13—15].

ЛИТЕРАТУРА

1. Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy. Handb Clin Neurol 2011; 101: 81—96.

2. Merlini L, Morandi L, Granata C, Ballestrazzi A. Bethlem myopathy: early-onset benign autosomal dominant myopathy with contractures: description of two new families. Neuromusc Disord 1994; 4: 503—511.

3. Allamand V, Brinas L, Richard P. et al. ColVI myopathies: where do we stand, where do we go? Skelet Muscle 2011; 1: 30.

4. Bethlem J., van Wijngaarden G.K. Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance--a report on three pedigrees. Brain 1976; 99: 91—100.

5. Schmalbruch H., Kamieniecka Z, Fuglsang-Frederiksen A., Trojaborg W. Benign congenital muscular dystrophy with autosomal dominant heredity: problems of classification. J Neurol 1987; 234: 146—151.

6. Lampe A.K, Bushby K.M. Collagen VI related muscle disorders. J Med Genet 2005; 42: 673—685.

7. Merlini L, Angelin A., Tiepolo T. et al. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. Proc Nat Acad Sci 2008; 105: 5225—5229.

8. Leyten Q.H., Gabreels F.J., Joosten E.M. et al. An autosomal

dominant type of congenital muscular dystrophy. Brain Dev 1986; 8: 533—537.

9. Hicks D, Lampe A.K., Barresi R. et al. A refined diagnostic algorithm for Bethlem myopathy. Neurology 2008; 70: 1192— 1199.

10. Mohire M.D., Tandan R., Fries T.J. et al. Early-onset benign autosomal dominant limb-girdle myopathy with contractures (Bethlem myopathy). Neurology 1988; 38: 573—580.

11. Jobsis G.J., Boers J.M., Barth P.G., de Visser M. Bethlem myopathy: a slowly progressive congenital muscular dystrophy with contractures. Brain 1999; 122: 649—655.

12. Gualandi F, Urciuolo A., Martoni E. et al. Autosomal recessive Bethlem myopathy. Neurology 2009; 73: 1883—1891.

13. Грозноеа О.С., Новиков П.В. Ранняя диагностика поражения сердца при Х-сцепленной форме мышечной дистрофии Эмери—Дрейфуса у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2011; 1: 27—32.

14. Грозноеа О.С, Тренева М.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных с миопатией. Рос вестн перинатол и педиат 2011; 5: 38—41.

15. Грозноеа О.С. Лечение кардиомиопатий у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями. Рос вестн перинатол и педиат 2011; 2: 58—62.

Поступила 27.12.11