Лучевая и химиолучевая терапия диффузно растущих опухолей ствола мозга у детей: влияет ли адъювантная химиотерапия на результаты?

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

188

DOI: 10.15690/onco.v2.i3.1396

О.И. Щербенко, Р.А. Пархоменко, Н.И. Зелинская, Ф.Ф. Антоненко

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Лучевая и химиолучевая терапия диффузно растущих опухолей ствола мозга у детей: влияет ли адъювантная химиотерапия на результаты?

Введение. Проведен ретроспективный анализ непосредственных и отдаленных результатов лучевого или химиолучевого лечения 120 детей и подростков, больных неоперабельной диффузно растущей опухолью ствола мозга, наблюдавшихся в детском отделении РНЦРР в 1998-2013 гг. Возраст больных — от 2 до 18 лет, медиана возраста — 8 лет. Пациенты и методы. У 22 больных получено морфологическое подтверждение структуры опухоли: в 8 случаях это была глиобластома, в 5 — пилоцитарная астроцитома, по 4 случая анапластической и фибриллярной астроцитомы и 1 случай диффузной астроцитомы. У 93 больных лучевая терапия сочеталась с адъювантной химиотерапией. Только лучевую терапию получали 27 детей. Результаты. Программа лечения была выполнена у 117 больных, у 3 пациентов — прервана в связи с ухудшением состояния. Основные токсические эффекты в виде миелодепрессии и нейропатии наблюдались у некоторых больных, получавших химиопрепараты. В результате лечения у 110 (94%) пациентов из 117 закончивших лечение достигнута полная или частичная регрессия неврологических нарушений. При дальнейшем наблюдении умерло 113 детей: во всех случаях причиной было прогрессирование опухоли. В сроки от 29 до 152 мес наблюдаются 7 больных. Средняя продолжительность жизни для всей группы составила 13,5 ± 11,3 мес, в том числе для получавших химиолучевое лечение 13,7 ± 10,2 мес, для пациентов только с лучевой терапией — 13,2 ± 11,1 мес. Среди переживших двухлетний срок (10 пациентов) морфологическое подтверждение имелось у 6: в 4 случаях это была пилоцитарная астроцитома и по одному случаю фибриллярной и диффузной астроцитомы. Все больные глиобластомой умерли в течение первых 6 мес. Заключение. Прогноз при диффузно растущих опухолях ствола мозга полностью зависит от степени их злокачественности. Адъювантная химиотерапия в использованных нами вариантах не улучшила результаты лучевой терапии, но обусловила повышение экономических затрат, а у отдельных больных — развитие токсических осложнений.

Ключевые слова: дети, опухоли ствола мозга, лучевая терапия, химиотерапия.

O.I. Shcherbenko, R.A. Parkhomenko, N.I. Zelinskaya, F.F. Antonenko

Russian Scientific Center of Roentgen-Radiology (RSCRR) of the Ministry of Health of the Russian

Federation, Moscow, Russian Federation

Radiation and Chemoradiation Therapy of the Diffuse Growing Brain Stem Tumors in Children:

Does Adjuvant Chemotherapy Effect on the Results?

We carried out the analysis of immediate and long-term results of radiotherapy or chemoradiotherapy in 120 children and adolescents with inoperable diffusely growing tumors of the brain stem, treated in the Children’s Department of RSCRR in 1998-2013. Age of patients ranged from 2 to 18 years, median age was 8 years. Patients and methods. In 22 patients’ biopsy of the tumor was performed: 8 cases were glioblastomas, 5 patients had pilocytic astrocytomas, 4 cases were anaplastic astrocytomas, 4 — fibrillary astrocytomas and one patient had a diffuse astrocytoma. In 93 patients radiotherapy was combined with adjuvant chemotherapy: Temozolomide (41), the combination of Vincristine and Lomustine (19), Ftorafur (11), Oncofer (16), Teralok (6). 27 children received only radiation therapy. Results: treatment was completed in 117 patients, the treatment of three patients was interrupted due to worsening of their condition. The main toxic effects in the form the myelodepression and neuropathy was observed in some patients receiving chemotherapy. 110 of 117 patients, who underwent the whole course of irradiation (94%), achieved complete or partial regression of neurological disorders. Upon further observation 113 children died. In all cases the cause of death was tumor progression. 7 patients have been observed for the period from 29 months to 152 months. Average life expectancy for the entire group was 13.5 ± 11.3 month: 13.7 ± 10.2 months after chemoradiation treatment and 13.2 ± 11.1 months after only radiation therapy. Six of ten 2-year survivors had morphological confirmation: 4 cases had pilocytic astrocytoma, one had fibrillar astrocytoma and one had diffuse astrocytoma. All glioblastoma patients died within the first 6 months. Conclusion. The prognosis in the diffuse growing brain stem tumors completely depends on the degree of malignancy. Adjuvant chemotherapy in several variants used by us did not improve the results of radiation therapy, but led to an increase of economic costs and in some patients to the development of toxic complications.

Key words: children, tumors of the brainstem, radiation therapy, chemotherapy.

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 3

ВВЕДЕНИЕ

Опухоли ствола мозга составляют от 10 до 15% всех внутричерепных новообразований в детском и подростковом возрасте [1]. На фоне впечатляющих достижений детской онкологии в последние две декады текущего года не появилось удовлетворительных результатов в лечении больных неоперабельными диффузно растущими опухолями ствола мозга [2]. В попытках повышения эффективности лучевой терапии многие авторы используют адъювантную химиотерапию, сочетая ее с лучевой и пытаясь закрепить эффект последней [3-7]. Поскольку применение химиотерапии влечет за собой не только дополнительные финансовые расходы, но и связано с риском развития токсических осложнений, в качестве цели исследования мы поставили оценку вклада химиотерапии в результаты лучевого лечения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

За 1998-2014 гг. в детском онкологическом отделении РНЦРР наблюдались и получали лучевое и химиолучевое лечение 183 ребенка с неопе-

Таблица 1. Распределение по возрасту пациентов, получавших лечение в 1998-2013 гг.

Возрастные группы, лет Число больных

2-5 29

6-10 55

11-15 27

16-18 9

Всего 120

Таблица 2. Морфологические формы 22 случаев верифицированных опухолей ствола мозга

Морфологические формы Число случаев

Глиобластома 8

Пилоцитарная астроцитома 5

Анапластическая астроцитома 4

Фибриллярная астроцитома 4

Диффузная астроцитома 1

Всего 22

рабельной диффузно растущей опухолью ствола мозга. Катамнез заболевания прослежен у 120 детей, получавших лечение в 1998-2013 гг. Среди них было 43 девочки (35,8%) и 77 мальчиков (64,2%). Возрастной состав пациентов представлен в табл. 1. Медиана возраста — 8 лет.

Неврологические проявления заболевания во всех случаях были представлены симптомами поражения ядер черепно-мозговых нервов, проводящих путей и нарушений ликвородинамики. Наиболее частыми симптомами были головная боль, атаксия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, задержка мочеиспускания, нарушение глотания, тошнота и рвота. У детей, длительное время получавших кортикостероидные гормоны, наблюдались признаки гиперкортицизма.

Диагноз заболевания устанавливался на основании клинико-рентгенологических данных; у 22 пациентов был подтвержден гистологическим исследованием материала, полученного при открытой биопсии опухоли или аутопсии (табл. 2).

В лечении 27 (22,5%) пациентов использовалась только лучевая терапия, у 93 (77,5%) — сочетание лучевой и химиотерапии. Лучевая терапия проводилась на гамма-установке (у 97) или при помощи линейного ускорителя с фотонным излучением (у 23). Разовые очаговые дозы составляли 1,8-2 Гр, суммарные — 50-55 Гр. При наличии выраженных симптомов нарушения ликвородинамики лучевая терапия начиналась в режиме мультифракционирования: разовой дозой 0,9-1,1 Гр два раза в день с интервалом 4-6 ч. Такой прием, как правило, позволял стабилизировать состояние больного и постепенно перевести на стандартный вариант фракционирования. Для адъювантной химиотерапии в различные периоды времени применялись различные препараты (табл. 3).

После окончания химиолучевого лечения в течение 6-8 мес у 41 больного применялся темо-золомид: 5-дневными циклами с 23-дневными интервалами в дозах 150-200 мг/м2. Остальные варианты адъювантной химиотерапии использовались только во время лучевой терапии.

Сопроводительная терапия заключалась в назначении дексаметазона и Диакарба при поддержке гастропротекторами и препаратами калия. Дозировка и способ введения гормона определялись тяжестью неврологических нарушений, при

189

Таблица 3. Варианты адъювантной химиотерапии

Препараты, применявшиеся для адъювантной химиотерапии Число пациентов

Темозоломид в дозе 75 мг/м2 ежедневно 41

Винкристин в дозе 1,5 мг/м2 1 раз в нед + ломустин по 40 мг/м2 однократно 19

Фторафур в дозе 800 мг/м2 ежедневно 11

Тералок

Онкофер по 1 табл. в дни лучевой терапии 16

Всего 93

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

190

этом соблюдались принципы применения минимально необходимых доз и постепенного уменьшения их по мере стабилизации состояния пациента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 120 прослеженных пациентов запланированная программа лечения выполнена у 117. Состояние троих пациентов ухудшилось сразу после начала лечения и не улучшалось даже в результате интенсивной дегидратационной терапии; лечение было прервано на суммарных дозах 8-15 Гр: 1 пациент умер в стационаре, двое — дома в течение двух месяцев. Эти наблюдения позволили нам в дальнейшем использовать тест на эффективность интенсивной подготовительной терапии для определения показаний к последующему лучевому или химиолучевому лечению: если состояние больного на фоне кортикостероидной и диуретической терапии не повышалось > 40 баллов по шкале Карновского, это свидетельствовало о бесперспективности попытки лучевой терапии.

У 2 больных начало лучевой терапии осложнилось декомпенсацией ликвородинамики за счет отека опухоли и сдавления водопровода. Их лечение было продолжено после постановки вентрикуло-перитонеального шунта.

Побочные явления химиотерапии у больных, получавших темозоломид, выражались тошнотой, успешно купируемой антиэметиками, в 8 (20%) случаях — миелодепрессией 2-й степени. Комбинированный прием винкристина с ломусти-ном у 6 (35,3%) больных сопровождался явлениями нейропатии (спастические запоры, боли в мышцах), у 2 (11,8%) — миелодепрессией 2-й степени. Использование остальных вариантов адъювантной терапии не сопровождалось токсическими или аллергическими явлениями.

Осложнения лучевой терапии у большинства больных выразились сухим эпидермитом кожи ушных раковин, у 3 больных в этой зоне развился влажный эпидермит. Разницы в частоте и выраженности местных реакций кожи у больных, получавших лучевую терапию на гамма-установке или ускорителе, не отмечено.

Прецизионный анализ экономических затрат на разные варианты терапии сложен из-за разнообразия цен на препараты и расходов на эксплуатацию аппаратуры и оборудования. Однако проведенный нами примерный анализ затрат при химиолучевом лечении с применением темозоломида показал, что стоимость всего лечебного цикла (в том числе последующей цикловой химиотерапии) в 4 раза превышала стоимость только лучевой терапии при одинаковом конечном результате.

В результате лечения у 110 (94%) больных из 117 закончивших лечение достигнут положительный эффект в виде полной или частичной регрессии неврологических нарушений. Чаще всего регрессировали такие нарушения, как атаксия, гемипарезы, нарушения акта глотания и дизар-

трия. Более стойкими были глазодвигательные нарушения. Разницы в частоте достижения и выраженности непосредственного эффекта у пациентов на лучевом или химиолучевом лечении, а также у получавших лучевую терапию на ускорителе или гамма-установке отметить не удалось.

К сожалению, дальнейшее течение заболевания у большинства больных было неблагоприятным. У 111 больных через 4-12 мес и у 2 пациентов через 4 и 6 лет после окончания лечения наблюдалось возобновление роста опухоли, причем длительность ремиссии не зависела от того, использовалось ли лучевое или химиолучевое лечение. Повторная лучевая терапия по поводу возобновления роста опухоли была проведена 21 больному в суммарных дозах от 30 до 50 Гр с достижением положительного субъективного эффекта у 15 из них. Результата от повторного облучения не удалось получить у 6 больных, имевших рентгенологические симптомы деструкции опухоли. К моменту проведения анализа умерло 113 (94,2%) больных. Причиной смерти во всех случаях, по клиническим данным, было местное прогрессирование опухоли. Аутопсия выполнена в 5 случаях: во всех имелась местно распространенная опухоль, с зонами распада, с прорастанием в мозжечок.

В сроки от 29 до 152 мес наблюдаются 7 (5,8%) больных с рентгенологическими признаками остаточной опухоли. Случаев полной регрессии новообразования не наблюдалось. В табл. 4 приведены сведения о сроках дожития пациентов.

Статистическая обработка материала осуществлялась методом вариационной статистики. Средняя продолжительность жизни для всей группы составила 13,7 ± 10,5 мес. Среди 10 больных, переживших двухлетний срок, морфологическое подтверждение диагноза имелось в 6 случаях: у 4 — пилоцитарная, у 1 — фибриллярная, у 1 — диффузная астроцитома. Более 5 лет (104 и 152 мес) живут двое больных (мальчик и девочка) с пилоцитарной астроцитомой. Характерно, что у этих пациентов излечения опухоли после первого курса лечения достигнуто не было; оба получали первично химиолучевое лечение (у одного в каче-

Таблица 4. Сроки дожития прослеженных 120 больных

Пережили срок

3 113

6 59

12 31

18 15

24 10

36 4

48 4

> 60 2

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 3

Таблица 5. Средние показатели продолжительности жизни больных с диффузно растущей опухолью ствола мозга в зависимости от использованного варианта лечения

Показатель Для всей группы

Средняя арифметическая, мес 13,72 2,63 12,19 13,87 14,20 9,56 13,20

Медиана, мес 8 8,5 7 9 9 6 10

Мода, мес 6 7 6 9 8 6 7

Сигма 19,61 3,29 18,08 11,99 17,51 6,56 7,53

Средняя ошибка (m) 1,84 2,77 2,79 3,20 4,68 2,32 3,76

Примечание. ЛТ — лучевая терапия, ТМЗ — темозоломид, ВКР + Лом — винкристин + ломустин.

стве адъюванта использовано сочетание винкрис-тина и ломустина, у второго — темозоломид); у обоих опухоль возобновила рост через 4 и 6 лет после первичного лечения; оба оперированы по поводу рецидива и получили повторную лучевую терапию в суммарных дозах 45 и 50 Гр; один из них живет после повторного лечения 104 мес, другой — 4 мес при наличии рентгенологических признаков минимальной остаточной опухоли.

В табл. 5 приведены данные о средней продолжительности жизни больных в зависимости от типа лечения и использованной адъювантной химиотерапии. Как видно из приведенных показателей, лучевое и химиолучевое лечение дали одинаковые результаты независимо от варианта использованной химиотерапии (разница между показателями статистически недостоверна при р > 0,1).

Отсутствие вклада химиотерапии в результаты исследования заметно и при анализе двухлетней выживаемости пациентов (табл. 6).

Определяющим фактором для достижения стойкой ремиссии явилась гистологическая структура опухоли, что можно подтвердить анализом выживаемости больных, у которых природа новообразования была морфологически верифицирована (табл. 7).

ВЫВОДЫ

1. При неоперабельных опухолях ствола мозга лучевая и химиолучевая терапия позволяют у большинства больных с одинаковой вероятностью достичь временного уменьшения выраженности симптомов заболевания.

2. Использованные варианты адъювантной химиотерапии (темозоломид, винкристин + ломустин, Фторафур, Онкофер, Тералок) не внесли изменений в эффект лучевой терапии, требовали дополнительных затрат, а у отдельных больных сопровождались токсическими реакциями.

191

Таблица 6. Варианты лечения 10 больных, переживших двухлетний срок от начала терапии

Вариант лечения Число больных, проживших более 2 лет от начала терапии %

Лучевая терапия (ЛТ) 3 из 27 11,1

ЛТ + темозоломид 4 из 41 9,7

ЛТ + винкристин + ломустин 2 из 19 10,5

ЛТ + Онкофер 1 из 16 6,3

ЛТ + Фторафур 0 из 11 0

ЛТ + Тералок 0 из 6 0

Всего 10 из 120 8,3

Таблица 7. Двухлетняя выживаемость больных с опухолями ствола мозга, верифицированными морфологическим исследованием

Морфологическая форма опухоли Всего больных с опухолью, верифицированной морфологическим исследованием Пережили 2 года

Пилоцитарная астроцитома 5 4

Фибриллярная астроцитома 4 1

Диффузная астроцитома 1 1

Глиобластома 8 0

Анапластическая астроцитома 4 0

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

3. Прогноз при диффузно растущих опухолях ствола мозга зависит от степени злокачественности новообразования: шансы на достижение длительной ремиссии имеются только у больных с глиомой низкой степени злокачественности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты анализа свидетельствуют о том, что использованные варианты химиотерапии не внесли изменений в результаты лучевой терапии. Хотя у большинства пациентов удалось облегчить выраженность клинических симптомов заболевания, но стойкость ремиссии зависела исключительно от биологических особенностей опухоли —

степени ее злокачественности. Реальные шансы на длительные ремиссии за счет остановки роста опухоли имеют только больные с глиомой низкой степени злокачественности. Химиотерапия у некоторых пациентов сопровождалась токсическими осложнениями и требовала увеличения финансовых затрат, что поставило под сомнение целесообразность применения таких вариантов в дальнейшем.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, которые необходимо обнародовать.

ЛИТЕРАТУРА

192

1. Halperin E.C., Constin L.S., Tarbell N.J., Kan L.E. Pediatric Radiation Oncology, 4th Edition. New York: Raven Press. 1994.

2. Щербенко О.И. Диффузно растущие опухоли ствола мозга у детей: изменила ли результаты изменяющаяся тактика лечения? Вестник рентгенологии и радиологии. 2015; 1: 43-51.

3. Wheatley K., Wherton D., Boota N., Pizer B. et al. Diffuse intrinsic pontine glioma treated with prolonged temozolomide and radiotherapy — results of a United Kingdom phase II trial (CNS 2007 04). Eur J Cancer. 2013; 49 (18): 3856-62.

4. Chassot A., Canale S., Puget S., Roujeau T., Negretti L. Et Al. Radiotherapy With Concurrent And Adjuvant Temozolomide In Children With Newly Diagnosed Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. J Neurooncol. 2012; 106 (2) 399-407.

5. Cohen K.J., Heideman R.L., Zhou T., Holmes E.J., Lavey R.S., Bouffet E. et al. Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas: a report from the Children's Oncology Group. Neuro Oncol. 2011; 13 (4): 410-6.

6. Korones D.N., Fisher P.G., Kretschmar C., Zhou T., Chen Z., Kepner J. et al. Treatment of children with diffuse intrinsic brain stem glioma with radiotherapy, vincristine and oral VP-16: a Children's Oncology Group phase II study. Pediatr Blood Cancer. 2008; 50 (2): 227-30.

7. Zaky W., Wellner M., Brown R.J., BlQml S., Finlay J.L., Dhall G. Treatment of children with diffuse intrinsic pontine gliomas with chemoradiotherapy followed by a combination of temozolomide, irinotecan, and bevacizumab. Pediatr Hematol Oncol. 2013; 30 (7): 623-32.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Щербенко Олег Ильич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава РФ

Адрес: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (499) 128-05-01, e-mail: Sherbenko@mail.ru

Пархоменко Роман Алексеевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава РФ

Адрес: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (495) 333-75-09

Зелинская Наталия Ивановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава РФ

Адрес: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (495) 333-75-09

Антоненко Фёдор Фёдорович, член-корреспондент РАН, руководитель лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава РФ

Адрес: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (495) 333-75-09