СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-(ГЕТЕРО)АРИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-A]ПИРИДИНА
METHOD OF OBTAINING DERIVATIVES OF 7-(HETERO)ARYL-4,5,6,7-TETRAHYDRO[1,2,3]TRIAZOLO[1,5-A]PYRIDINE

Область техники, к которой относится изобретение
a
Изобретение относится к области тонкой органической химии, включая синтез физиологически активных соединений, и касается нового способа получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]-пиридина.
Уровень техники
a
Производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридина представляют собой конформационно-ограниченные аналоги 1-бензил-и 1-(гетероарил)метил-5-замещенных триазолов, являющихся агонистами/антагонистами ванилоидных рецепторов [G. Appendino, S. Bacchiega, A. Minassi, М.G. Cascio, L. De Petrocellis, V. Di Marzo Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9312], ингибиторами гистондеацетилаз [Y. Chen, M. Lopez-Sanchez, D.N. Savoy, D.D. Billadeau, G.S. Dow, A.P. Kozikowski J. Med. Chem. 2008, 51, 3437], проявляющих антибактериальную [D. Linares, O. Bottzeck, O. Pereira, A. Praud-Tabaries, Y. Blache Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6751] и другие виды физиологической активности.
a
Конформационно-жесткие и конформационно-ограниченные аналоги различных физиологически активных соединений представляют большой интерес как потенциальные лекарственные средства с повышенной активностью и селективностью. Однако для 7-арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридина к настоящему времени был описан лишь один малоэффективный двухстадийный способ синтеза (выход менее 20%), основанный на реакции весьма дорогостоящего триметилсилилазида с 1-арилгекс-5-ин-1-олом в присутствии эфирата трехфтористого бора в толуоле с последующим кипячением [T. Koike, M. Nakamura, Y. Tomata, T. Takai, Y. Hoashi, Y. Kajita, T. Tsukamoto, M. Kamata, US 2012/0059030 A1 (2012)].
Раскрытие изобретения
a
1
2
1
2
Способ получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридина общей формулы II, где Ar означает фенил, возможно содержащий алкильные или алкокси-заместители, или пиридил, заместители R и R одинаковы и означают C(O)OR, где R - алкил, заключающийся в том, что 1-азидо-1-[(гетеро)арил.]пропан общей формулы I, где Ar, R и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в среде толуола и сухого ДМФА в соотношении 1:1 (объемные) при комнатной температуре и в присутствии суспензии NaH в минеральном масле, предварительно приготовленной при 0°C.
Осуществление изобретения
a
Реакцию 1-азидо-1-[(гетеро)арил]пропанов I, содержащих в положении 3 две акцепторные группы, с основанием (NaH) и пропаргилбромидом проводят в смеси толуола и сухого ДМФА при комнатной температуре, в результате чего образуются искомые производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридина II.
a
Ниже следуют примеры, иллюстрирующие синтез производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридина II.
Пример 1
a
Диметиловый эфир 7-фенил-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты
4
2
4
2
f
К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир (2-азидо-2-фенилэтил)малоновой кислоты (139 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NHCl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным NaSO. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 78% (123 мг). Прозрачное вязкое масло. R=0.29 (этилацетат - гексан, 1:1).
16
17
3
4
Вычислено для CHNO: C, 60.94; H, 5.43; N, 13.33%.
Найдено: C, 60.79; H, 5.46; N, 13.04%.
1
2
3
2
3
4
2
2
4
3
3
3
6
2
2
2
3
2
3
Спектр H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.52 (дд, J=14.3, J=10.3 Гц, 1H, СН), 3.05 (ддд, J=14.3, J=5.4, J=2.1 Гц, 1H, CH), 3.38 (д, J=16.6 Гц, 1H, CH), 3.66 (с, 3H, CH), 3.61 (дд, J=16.6, J=2.1 Гц, 1H, CH), 3.77 (с, 3H, CH), 5.62 (дд, J=5.4, J=10.3 Гц, 1H, CH), 7.13 (уш.д, J=7.4 Гц, 2H, Ph), 7.33-7.35 (м, 1H, Ph), 7.37-7.39 (м, 2H, Ph), 7.62 (с, 1H, CHN).
13
1
1
1
1
1
6
2
2
3
3
2
2
Спектр C ЯМР (ДМСО-d, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.63 (J=137 Гц, CH), 38.13 (J=136 Гц, CH), 52.09 (C), 53.10 (J=148 Гц, CH), 53.18 (J=148 Гц, CH), 58.42 (J=149 Гц, CH), 126.81 (2×CH), 128.40 (CH), 128.83 (2×CH), 130.78 (CH), 131.86 (C), 139.07 (C), 169.22 (COMe), 169.70 (COMe).
Пример 2
a
Диметиловый эфир 7-(4-метилфенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты
4
2
4
2
f
К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(4-метилфенил)этил]малоновой кислоты (146 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NHCl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным NaSO. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 69% (114 мг). Прозрачное вязкое масло. R=0.36 (этилацетат - гексан, 1:1).
17
19
3
4
Вычислено для CHNO: C, 62.00; H, 5.81;N, 12.76%.
Найдено: C, 62.04; H, 5.76; N, 12.43%.
1
2
3
2
3
4
2
2
4
3
3
3
3
6
3
2
2
2
2
3
3
Спектр H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.30 (с, 3H, CH), 2.62 (дд, J=14.2, J=10.4 Гц, 1H, CH), 2.78 (ддд, J=14.2, J=5.3, J=1.6 Гц, 1H, CH), 3.39 (д, J=16.4 Hz, 1H, CH), 3.52 (дд, J=16.4, J=1.6 Hz, 1H, CH), 3.58 (с, 3H, CHO), 3.70 (с, 3H, CHO), 5.51 (дд, J=10.4, J=5.3 Гц, 1H, CHAr), 7.11 (д, J=8.0 Гц, 2H, Ar), 7.19 (д, J=8.0 Гц, 2H, Ar), 7.64 (с, 1H, CHN).
13
1
1
1
1
1
1
1
1
1
6
CH
3
CH
2
CH
2
CH
3
CH
3
CH
CH
CH
CH
2
2
Спектр C ЯМР (ДМСО-d, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 20.66 (J=126 Гц, CH), 25.74 (J=136 Гц, CH), 36.77 (J=136 Гц, CH), 51.29 (C), 53.06 (J=149 Гц, CHO), 53.35 (J=149 Гц, CHO), 57.14 (J=147 Гц, CH), 127.23 (J=159 Гц, 2×CH, Ar), 128.98 (J=158 Гц, 2×CH, Ar), 130.29 (J=193 Гц, CHN), 132.65 (C), 136.57 (C), 137.40 (C), 169.26 (COMe), 169.41 (COMe).
Пример 3
a
Диметиловый эфир 7-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты
4
2
4
2
f
К охлажденной до 0°C суспензии NaH (42 мг, 1.04 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.86 мл) и сухого ДМФА (0.86 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(4-метоксифенил)этил]малоновой кислоты (265 мг, 0.86 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 193 мг, 1.30 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NHCl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным NaSO. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 71% (185 мг). Желтоватое вязкое масло. R=0.20 (этилацетат - гексан, 1:1).
17
19
3
5
Вычислено для CHNO: C, 59.12; H, 5.55; N, 12.17%.
Найдено: C, 59.09; H, 5.80; N, 11.97%.
1
2
3
2
3
4
2
2
4
3
3
3
3
6
2
2
2
2
3
3
3
Спектр H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.64 (дд, J=14.1, J=10.5 Гц, 1H, CH), 2.76 (ддд, J=14.1, J=5.2, J=1.5 Гц, 1H, CH), 3.38 (д, J=16.4 Гц, 1H, CH), 3.52 (дд, J=16.4, J=1.5 Гц, 1H, CH), 3.61 (с, 3H, CHO), 3.71 (с, 3H, CHO), 3.76 (с, 3H, CHO), 5.51 (дд, J=10.5, J=5.2 Гц, 1H, CHAr), 6.93 (д, J=8.8 Гц, 2H, Ar), 7.17 (д, J=8.8 Гц, 2H, Ar), 7.63 (с, 1H, CHN).
13
1
1
1
1
1
1
6
CH
2
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
2
Спектр C ЯМР (ДМСО-d, 150 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 25.75 (J=136 Гц, CH), 36.77 (J=135 Гц, CH), 51.37 (C), 53.08 (J=148 Гц, CHO), 53.32 (J=148 Гц, CHO), 55.16 (J=144 Гц, CHO), 56.90 (J=146 Гц, CH), 113.84 (2×CH, Ar), 128.66 (2×CH, Ar), 130.28 (CHN), 131.38 (C), 132.58 (C), 159.06 (C), 169.28 (COMe), 169.46 (COMe).
Пример 4
a
Диметиловый эфир 7-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты
4
2
4
2
f
К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]малоновой кислоты (184 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NHCl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), высушили безводным NaSO. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 68% (131 мг). Желтоватое вязкое масло. R=0.54 (этилацетат).
19
23
3
7
Вычислено для CHNO: C, 56.29; H, 5.72; N, 10.37%.
Найдено:C, 56.39; H, 5.55; N, 10.10%.
1
2
3
2
3
4
2
2
4
3
3
6
2
2
2
2
3
3
3
3
Спектр H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц):2.45 (дд, J=14.4, J=10.4 Гц, 1H, CH), 2.99 (ддд, J=14.4, J=5.4, J=1.9 Гц, 1H, CH), 3.33 (д, J=16.7 Гц, 1H, CH), 3.62 (дд, J=16.7, J=1.9 Гц, 1H, CH), 3.65 (с, 3H, CH), 3.71 (с, 3H, CH), 3.75 (с, 6H, 2×CH), 3.77 (с, 3H, CH), 5.48 (дд, J=5.4, J=10.4 Гц, 1H, CH), 6.27 (с, 2H, Ar), 7.55 (с, 1H, CHN).
13
1
1
1
1
1
1
1
6
2
2
3
3
3
3
2
2
Спектр C ЯМР (ДМСО-d, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.49 (J=139 Гц, CH), 38.03 (J=136 Гц, CH), 51.90 (C), 53.37 (J=148 Гц, CH), 53.43 (J=148 Гц, CH), 56.13 (J=145 Гц, 2×CH), 58.67 (J=146 Гц, CH), 60.69 (J=145 Гц, CH), 104.04 (2×CH, Ar), 131.01 (CHN), 131.94 (C, Ar), 134.39 (C, Ar), 138.06 (CN), 153.58 (2×C, Ar), 169.28 (COMe), 169.76 (COMe).
Пример 5
a
Диметиловый эфир 7-(3-пиридил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты
4
2
4
2
f
К охлажденной до 0°C суспензии NaH (36 мг, 0.91 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.75 мл) и сухого ДМФА (0.75 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(3-пиридил)этил)малоновой кислоты (139 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NHCl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным NaSO. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 53% (126 мг). Прозрачное густое масло. R=0.13 (этилацетат).
15
16
4
4
Вычислено для CHNO: C, 56.96; H, 5.10, N, 17.71%.
Найдено: C, 56.70; H, 4.99, N, 17.59%.
1
2
3
2
3
4
2
2
4
3
3
3
3
3
4
3
4
6
2
2
2
3
2
3
Спектр H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.44 (дд, J=14.3, J=10.4 Гц, 1H, CH), 2.98 (ддд, J=14.3, J=5.4, J=1.8 Гц, 1H, CH), 3.29 (д, J=16J Гц, 1H, CH), 3.59 (с, 3H, CH), 3.61 (дд, J=16.7, J=1.8 Гц, 1H, CH), 3.68 (с, 3H, CH), 5.58 (дд, J=5.4, J=10.4 Гц, 1H, CH), 7.22 (дд, J=4.8, J=7.9 Гц, 1H, Py), 7.31 (уш.д, J=7.9 Гц, 1H, Py), 7.52 (с, 1H, CHN), 8.45 (д, J=1.1 Гц, 1H, Py), 8.51 (дд, J=4.8, J=1.1 Гц, 1H, Py).
13
l
1
1
l
l
6
2
2
3
3
2
2
Спектр C ЯМР (ДМСО-d, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.45 (J=136 Гц, CH), 37.53 (J=136 Гц, CH), 51.78 (C), 53.40 (J=148 Гц, CH), 53.48 (J=148 Гц, CH), 56.18 (J=147 Гц, CH), 123.67 (CH), 131.08 (CH), 132.05 (C, Ar), 134.41 (CH), 134.55 (C), 148.58 (CH), 149.86 (CH), 169.05 (COMe), 169.49 (COMe).
Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получать производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина в одну стадию, без использования катализаторов, с высокими выходами и широким разнообразием заместителей.