КСИНАФОАТНАЯ СОЛЬ ЗАМЕЩЕННОГО 5-ОКСАЗОЛ-2-ИЛ-ХИНОЛИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Соединение, имеющее структурную формулу
.
2. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества соединения по п.1.
3. Способ по п.2, в котором заболевание, подвергающееся лечению, представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких.
4. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества комбинации соединения по п.1 и по меньшей мере одного дополнительного средства, полезного для лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей.
5. Способ по п.4, в котором заболевание, подвергающееся лечению, представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких.
6. Способ по п.4, в котором дополнительное средство выбрано из группы, состоящей из бета-агонистов, мускариновых антагонистов и кортикостероидов.
7. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1.
8. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество комбинации соединения по п.1 и по меньшей мере одного дополнительного средства, полезного для лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей.
9. Композиция по п.8, в которой дополнительные средства выбраны из группы, состоящей из бета-агонистов, мускариновых антагонистов и кортикостероидов.
10. Кристаллический полиморф соединения формулы:
в котором указанный полиморф выбран из группы, состоящей из:
Формы 1, имеющей рентгеновскую дифракционную картину порошка, в основном совпадающую с картиной, изображенной на Фиг.1;
Формы 2, имеющей рентгеновскую дифракционную картину порошка, в основном совпадающую с картиной, изображенной на Фиг.2; и
Дигидратной формы 1, имеющей рентгеновскую дифракционную картину порошка, в основном совпадающую с картиной, изображенной на Фиг.3.
Формы 3, имеющей рентгеновскую дифракционную картину, в основном совпадающую с картиной, изображенной на Фиг.10.
11. Кристаллическая полиморфная Форма 1 соединения по п.10, имеющая рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 6.1, 7.7, 13.0 и 15.9 градусах 2θ.
12. Кристаллический полиморф по п.11, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 5.6, 6.1, 7.7, 13.0, 15.9, 17.8, 18.4 и 26.1 градусах 2θ.
13. Кристаллический полиморф по п.11, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 5.6, 6.1, 7.7, 9.2, 13.9, 14.2, 15.9, 17.8, 18.4, 29.5, 22.9 и 26.1 градусах 2θ.
14. Кристаллическая полиморфная Форма 1 по п.10.
15. Кристаллическая полиморфная Форма 2 соединения по п.10, имеющая рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 10.6, 13.6, 19.1 и 21.2 градусах 2θ.
16. Кристаллический полиморф по п.15, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 10.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 20.2, 21.2 и 23.9 градусах 2θ.
17. Кристаллический полиморф по п.15, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 9.4, 19.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 29.2, 21.2, 23.9, 26.0, 26.6 и 28.1 градусах 2θ.
18. Кристаллическая полиморфная Форма 2 по п.10.
19. Кристаллическая Дигидратная форма 1 соединения по п.10, имеющая рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 8.2, 16.5, 18.5 и 24.9 градусах 2θ.
20. Кристаллический дигидрат по п.19, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 5.5, 8.2, 14.3, 16.5, 16.9, 18.5, 20.6 и 24.9 градусах 2θ.
21. Кристаллический дигидрат по п.19, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 5.5, 7.2, 8.2, 14.3, 14.7, 16.5, 16.9,18.5, 20.6, 24.1, 24.9 и 26.8 градусах 2θ.
22. Кристаллическая Дигидратная форма 1 по п.10.
23. Кристаллическая полиморфная Форма 3 соединения по п.10, имеющая рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 4.6, 7.9, 12.1 и 18.9 градусах 2θ.
24. Кристаллический полиморф по п.23, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5 и 18.9 градусах 2θ.
25. Кристаллический полиморф по п.23, имеющий рентгеновскую дифракционную картину порошка с расположением характеристических пиков при 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5, 18.9, 20.0, 23.9, 24.3 и 25.7 градусах 2θ.
26. Кристаллическая полиморфная Форма 3 по п.10.
27. Способ получения полиморфной Формы 1 по п.10 из
Соединение А
включающий следующие стадии:
a) растворение Соединения А в горячем этаноле и добавление ксинафоевой кислоты
при продолжающемся нагревании смеси;
b) добавление дополнительного количества этанола и воды и нагревание смеси почти до кипения;
c) фильтрование горячей смеси, затем медленное охлаждение до комнатной температуры и оставление смеси на ночь при комнатной температуре до выпадения в осадок кристаллов Формы 1; и
d) охлаждение фильтрата до 0°C и отделение кристаллов Формы 1 фильтрованием.
28. Способ получения полиморфной Формы 1 по п.10 из
Соединение А
включающий следующие стадии:
е) добавление толуола и метанола к Соединению А и ксинафоевой кислоте и перемешивание с образованием суспензии;
f) нагревание полученной суспензии до температуры около 62°C при перемешивании с получением гомогенной смеси;
g) упаривание полученной гомогенной смеси при атмосферном давлении, охлаждение полученной после упаривания смеси до температуры около 50°C, добавление затравочных кристаллов Формы 1 Соединения А, что приводит к получению кристаллов в виде суспензии;
h) перемешивание полученной суспензии около 30 мин при температуре около 50°C и охлаждение суспензии до температуры около 10°C;
i) добавление дополнительного количества толуола к охлажденной суспензии и отгонка в вакууме, затем добавление дополнительного количества толуола и перемешивание около 20 мин при температуре около 20°C с получением твердого вещества;
j) выделение полученного твердого вещества с использованием перемешивающей сушилки в вакууме с получением влажного комка; промывка полученного влажного комка толуолом и сушка при температуре около 50°C в течение около 3 ч без перемешивания, затем при температуре около 80°C в течение около 12 ч при перемешивании со скоростью примерно 20 об/мин, затем при температуре около 80°C в течение около 12 ч при перемешивании со скоростью примерно 60 об/мин, все операции проводятся под вакуумом.
29. Способ получения полиморфной Формы 1 по п.10 из
Соединение А
включающий следующие стадии:
k) растворение Соединения А и ксинафоевой кислоты в горячем метаноле по отдельности;
1) фильтрование обоих горячих растворов и смешивание двух указанных растворов;
m) кипячение полученной смеси с обратным холодильником и отгонка избыточного количества метанола; и
n) охлаждение смеси до температуры 0°C с образованием осадка и отделение кристаллов Формы 1 фильтрованием.
30. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический полиморф Формы 7 по п.10 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
31. Очищенная форма полиморфа Формы 1 по п.10.
32. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества полиморфа Формы 1 по п.10.
33. Способ получения полиморфной Формы 2 по п.10 из
Соединение А
включающий следующие стадии:
o) растворение Соединения А в горячем метаноле и добавление ксинафоевой кислоты при продолжающемся нагревании смеси;
p) добавление воды и нагревание смеси почти до кипения;
q) фильтрование горячей смеси, затем медленное охлаждение до комнатной температуры и оставление смеси на ночь при комнатной температуре до выпадения в осадок кристаллов Формы 2; и
r) охлаждение фильтрата до 0°С и отделение кристаллов Формы 2 фильтрованием.
34. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический полиморф Формы 2 по п.10 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
35. Очищенная форма полиморфа Формы 2 по п.10.
36. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества полиморфа Формы 2 по п.10.
37. Способ получения Дигидратной Формы 1 по п.10 из ксинафоатной соли полиморфной Формы 1 Соединения А:
Соединение А
включающий следующие стадии:
r) суспендирование ксинафоатной соли полиморфной Формы 1 Соединения А в смеси воды и метанола,
s) суспензию перемешивали 21 ч, твердый осадок выделяли центрифугированием суспензии с последующим декантированием надосадочного раствора;
t) твердый осадок сушили в вакууме при комнатной температуре.
38. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Дигидратную форму 1 по п.10 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
39. Очищенная форма кристаллической Дигидратной формы 1 по п.10.
40. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества Дигидратной формы 1 по п.10.
41. Способ получения полиморфной Формы 1 по п.10 из
Соединение А
включающий следующие стадии:
u) смешивание соединения А и ксинафоевой кислоты в 2-пропаноле;
v) нагреть смесь до кипения и добавить еще 2-пропанола; выдержать смесь при кипячении с обратным холодильником около 1 ч, затем охладить до комнатной температуры;
w) профильтровать смесь, промыть осадок на фильтре 2-пропанолом, высушить в вакууме.
42. Вдыхаемая фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический полиморф Формы 3 по п.10 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
43. Очищенная форма полиморфа Формы 3 по п.10.
44. Способ лечения обструктивных заболеваний верхних или нижних дыхательных путей у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту ингаляцией эффективного количества полиморфа Формы 3 по п.10.