СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИВАБРАДИНА ГИДРОХЛОРИДА И ЕГО ПОЛИМОРФНЫХ МОДИФИКАЦИЙ

1. Способ получения ивабрадина гидрохлорида формулы I высокой степени чистоты
включающий нижеследующие стадии:
a) конденсацию метиламина формулы II
с 7,8-диметокси-3-[3-йодпропил]-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-оном формулы III
в присутствии основания в полярном растворителе с получением бензазепинового промежуточного соединения формулы IV;
b) гидрирование бензазепинового промежуточного соединения формулы IV с палладием на угле в ледяной уксусной кислоте в атмосфере водорода с получением ивабрадина, и
c) преобразование ивабрадина in situ в его гидрохлоридную соль, используя спиртовой хлористый водород в подходящем растворителе.
2. Способ по п.1, в котором на стадии a) основание представляет собой карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных металлов.
3. Способ по п.1, в котором на стадии a) основание представляет собой карбонат калия.
1
4
4. Способ по п.1, в котором на стадии a) полярный растворитель выбирают из воды, тетрагидрофурана, ацетона, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, изопропанола, C-C линейных алифатическиих спиртов, таких как метанол, этанол.
1
4
5. Способ по п.1, в котором на стадии c) спирт в спиртовом хлористом водороде выбирают из C-C разветвленных или линейных алифатических спиртов, таких как н-бутанол или изопропанол.
6. Способ по п.1, в котором на стадии c) растворитель выбирают из галогенированного углеводорода и алифатических сложных эфиров, таких как метилендихлорид, этилендихлорид, четыреххлористый водород, хлороформ, этилацетат и метилацетат.
7. Способ получения аморфного ивабрадина гидрохлорида, включающий нижеследующие стадии:
a) гидрирование бензазепинового промежуточного соединения формулы IV с палладием на угле в ледяной уксусной кислоте в атмосфере газобразного водорода с получением ивабрадина;
b) обработку ивабрадина раствором органической кислоты в подходящем растворителе с получением кислотно-аддитивной соли ивабрадина;
c) необязательную очистку кислотно-аддитивной соли ивабрадина;
d) гидролиз кислотно-аддитивной соли ивабрадина под действием основания;
e) обработку полученного ивабрадина in situ спиртовым хлористым водородом в органическом растворителе; и
f) выделение аморфного ивабрадина гидрохлорида.
8. Способ по п.7, в котором на стадии b) органическую кислоту выбирают из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, изетионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и толуолсульфокислоты.
9. Способ по п.7, в котором на стадии b) растворитель выбирают из низшего алифатического кетона, такого как ацетон; сложного эфира, такого как этилацетат; и нитрила, такого как ацетонитрил.
10. Способ по п.7, в котором на стадии d) основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия и бикарбоната калия.
1
4
11. Способ по п.7, в котором на стадии e) спирт в спиртовом хлористом водороде выбирают из C-C разветвленных или линейных алифатических спиртов, таких как н-бутанол или изопропанол.
12. Способ по п.7, в котором на стадии e) растворитель выбирают из метилендихлорида, этилендихлорида, четыреххлористого углерода, хлороформа, этилацетата, метилацетата и ацетона.
13. Способ получения аморфного ивабрадина гидрохлорида, включающего нижеследующие стадии:
a) обработку ивабрадина раствором органической кислоты в подходящем растворителе с получением кислотно-аддитивной соли ивабрадина;
b) необязательную очистку кислотно-аддитивной соли ивабрадина;
c) гидролиз кислотно-аддитивной соли ивабрадина под действием основания;
d) обработку полученного ивабрадина спиртовым хлористым водородом в органическом растворителе; и
e) выделение аморфного ивабрадина гидрохлорида.
14. Способ по п.13, в котором на стадии a) органическую кислоту выбирают из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, изетионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и толуолсульфокислоты.
15. Способ по п.13, в котором на стадии a) растворитель выбирают из низшего алифатического кетона, такого как ацетон; сложного эфира, такого как этилацетат и нитрила, такого как ацетонитрил.
16. Способ по п.13, в котором на стадии b) растворителем является ацетонитрил.
17. Способ по п.13, в котором на стадии c) основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия и бикарбоната калия.
1
4
18. Способ по п.13, в котором на стадии d) спирт в спиртовом хлористом водороде выбирают из C-C разветвленных или линейных алифатических спиртов, таких как н-бутанол или изопропанол.
19. Способ по п.13, в котором на стадии d) растворитель выбирают из метилендихлорида, этилендихлорида, четыреххлористого углерода, хлороформа, этилацетата, метилацетата и ацетона.
20. Способ получения аморфного ивабрадина гидрохлорида, включающий нижеследующие стадии:
a) растворение ивабрадина гидрохлорида в смеси низшего алканола и кетона при температуре окружающей среды;
b) нагревание раствора до температуры 40-50°C;
с) отгонка растворителя; и
d) выделение аморфного ивабрадина гидрохлорида.
21. Способ по п.20, в котором низший алканол и кетон выбирают из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона или метилизобутилкетона.
22. Способ получения аморфного ивабрадина гидрохлорида, включающий нижеследующие стадии:
a) обработку ивабрадина гидрохлорида основанием в подходящем растворителе, и
b) обработку полученного ивабрадина спиртовым хлористым водородом в органическом растворителе.
23. Способ по п.22, в котором на стадии a) растворитель выбирают из этилацетата, изопропилацетата, метилизобутилкетона и ацетона.
24. Способ по п.22, в котором на стадии a) основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия и бикарбоната калия.
25. Способ по п.22, в котором на стадии b) спиртовой хлористый водород представляет собой изопропанольный хлористый водород.
26. Способ по п.22, в котором на стадии b) растворитель выбирают из галогенированного углеводорода и сложных алифатических эфиров, таких как метилендихлорид, этилендихлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ, этилацетат и метилацетат.
27. Способ преобразования аморфного ивабрадина гидрохлорида в α-кристаллическую форму ивабрадина гидрохлорида, включающий нижеследующие стадии:
a) нагревание аморфного ивабрадина гидрохлорида в подходящем органическом растворителе;
b) отгонку некоторой части растворителя;
c) необязательное повторение стадий a) и b); и
d) выделение α-кристаллической формы ивабрадина гидрохлорида.
28. Способ по п.27, в котором органический растворитель выбирают из метилизобутилкетона, ацетона, этилацетата изопропилацетата, тетрагидрофурана, изопропилового эфира и ацетонитрила.
29. Аморфный ивабрадина гидрохлорид.
30. Кристаллический ивабрадина оксалат, отличающийся, по меньшей мере, одной из нижеследующих характеристик:
a) дифракционными пиками на рентгенограмме, получаемой порошковой дифракцей рентгеновских лучей при углах 2θ приблизительно 2,04, 2,13, 4,26, 7,06, 8,02, 8,53, 9,32, 10,91, 13,63, 15,07, 16,11, 16,44, 17,48, 18,37, 19,32, 20,38, 20,94, 21,95, 23,61, 24,26, 27,54 и 33,07°; или
b) термограммой, получаемой методом дифференциальной сканирующей калориметрии, демонстрирующей один эндотермический пик около 110°C.