СОЕДИНЕНИЯ НОВЫХ СУЛЬФОНАМИДКАРБОКСАМИДОВ

1. Соединение формулы (I):
Формула (I)
где Q выбирают из O или S;
W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют собой N, O, S, NH или CH, где, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z представляет собой N или NH;
L представляет собой насыщенную или ненасыщенную гидрокарбиленовую группу, причем данная гидрокарбиленовая группа может быть с нормальной или разветвленной цепью, или представлять собой, или включать в себя циклические группы, при этом данная гидрокарбиленовая группа может необязательно быть замещена, и при том, что данная гидрокарбиленовая группа может необязательно содержать один или более гетероатомов N, O или S в своем углеродном скелете;
1
R представляет собой водород или насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу, причем данная гидрокарбильная группа может быть с прямой или разветвленной цепью, или представлять собой, или включать в себя циклические группы, при том, что данная гидрокарбильная группа может быть необязательно замещена, и при этом данная гидрокарбильная группа может необязательно содержать один или более гетероатомов N, O или S в своем углеродном скелете;
1
необязательно L и R вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, причем данная циклическая группа может необязательно быть замещена;
1
необязательно R-O-L-, и любые два прилежащих W, X, Y или Z могут вместе образовывать 3-12-членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, конденсированную с кольцом A, причем данная циклическая группа, конденсированная с кольцом A, может быть необязательно замещена;
2
2
R представляет собой циклическую группу, замещенную в α-положении, причем R может быть необязательно дополнительно замещена.
3
2
2
3
каждая R независимо представляет собой галоген, -OH, -NO, -NH, -N, -SH или насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу, причем данная гидрокарбильная группа может быть с прямой или разветвленной цепью, или представлять собой, или включать в себя циклические группы, при том, что данная гидрокарбильная группа может быть необязательно замещена, и при этом данная гидрокарбильная группа может необязательно содержать один или более гетероатомов N, O или S в своем углеродном скелете;
m равно 0, 1, 2 или 3; а также
3
необязательно любая R и любые два прилежащих W, X, Y или Z могут вместе образовывать 3-12-членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, конденсированную с кольцом A, причем данная циклическая группа, конденсированная с кольцом A, может быть необязательно замещена;
1
1
1
при условии, что любой атом группы L или R, который непосредственно присоединен к W, X, Y или Z, не является одним и тем же атомом группы L или R, который непосредственно присоединен к атому кислорода группы R-O-L-; а также
при условии, что соединение не представляет собой:
2. Соединение по п. 1, где кольцо A является моноциклическим.
3. Соединение по п. 1 или 2, где W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют собой N, NH или CH.
4. Соединение по любому одному из пп. 1-3, где по меньшей мере два из W, X, Y и Z представляют собой N или NH.
1
5. Соединение по любому одному из пп. 1-4, где R-O-L- непосредственно присоединена к кольцевому атому азота кольца A.
1
6. Соединение по любому одному из пп. 1-5, где группа R-O-L-, включая любые необязательные заместители, содержит только атомы, выбранные из группы, состоящей из атомов углерода, водорода, кислорода и галогена.
1
2
7. Соединение по любому одному из пп. 1-6, где атом кислорода группы R-O-L- не присоединен непосредственно к sp гибридизованному атому.
8. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где группа
содержит от 8 до 16 атомов, отличных от водорода или галогена.
3
β
β
α
α
α
α
α
β
α
α
β
β
β
β
β
β
α
α
β
α
β
α
α
β
α
α
β
α
β
β
β
α
α
β
α
β
β
β
β
α
α
β
α
α
β
α
β
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
9. Соединение по любому одному из пп. 1-8, где каждую R независимо выбирают из галогена; -CN; -NO; -N; -R; -OH; -OR; -R-галогена; -R-CN; -R-NO; -R-N; -R-R; -R-OH; -R-OR; -SH; -SR; -SOR; -SOH; -SOR; -SONH; -SONHR; -SON(R); -R-SH; -R-SR; -R-SOR; -R-SOH; -R-SOR; -R-SONH; -R-SONHR; -R-SON(R); -NH; -NHR; -N(R); -R-NH; -R-NHR; -R-N(R); -CHO; -COR; -COOH; -COOR; -OCOR; -R-CHO; -R-COR; -R-COOH; -R-COOR; или -R-OCOR;
α
β
где каждую -R- независимо выбирают из алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы, причем данная алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа содержит от 1 до 6 атомов в своем скелете, при том, что один или более атомов углерода в скелете алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы могут быть необязательно заменены одним или более гетероатомами N, O или S, и при этом данная алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа может быть необязательно замещена одним или более галогенами и/или группами -R; а также
β
β
1
6
2
6
2
6
2
6
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
3
7
2
где каждую -R независимо выбирают из C-C алкильной, C-C алкенильной, C-C алкинильной или C-C циклической группы, и при этом любая -R необязательно может быть замещена одним или более C-C алкилами, C-C галогеналкилами, C-C циклоалкилами, -O(C-C алкилами), -O(C-C галогеналкилами), -O(C-C циклоалкилами), галогенами, -OH, -NH, -CN, -C≡CH, оксо (=O) или 4-6-членной гетероциклической группой.
2
2
10. Соединение по любому одному из пп. 1-9, где R представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем данная арильная или гетероарильная группа замещена в α-положении, и при том, что R может быть необязательно дополнительно замещена.
2
2
11. Соединение по п. 10, где R представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем данная арильная или гетероарильная группа замещена в α и α' положениях, и при том, что R может быть необязательно дополнительно замещена.
2
2
12. Соединение по п. 11, где R представляет собой конденсированную арильную или конденсированную гетероарильную группу, причем первое циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо конденсировано с арильной или гетероарильной группой в α, β положениях, а второе циклоалкильное, циклоалкенильное, неароматическое гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо конденсировано с арильной или гетероарильной группой в α', β' положениях, и при том, что Rможет быть необязательно дополнительно замещена.
2
13. Соединение по любому одному из пп. 1-9, где R представляет собой циклическую группу, замещенную в α-положении одновалентной гетероциклической группой или одновалентной ароматической группой, причем кольцевой атом гетероциклической или ароматической группы непосредственно присоединен к α-кольцевому атому циклической группы, при этом данная гетероциклическая или ароматическая группа необязательно может быть замещена, и при том, что данная циклическая группа необязательно может быть дополнительно замещена.
2
2
14. Соединение по любому одному из пп. 1-9, где R представляет собой циклическую группу, замещенную в α и α' положениях, причем R может быть необязательно дополнительно замещена.
15. Соединение по п. 14, где каждый заместитель в α и α' положениях содержит атом углерода.
16. Соединение по любому одному из пп. 1-15, где Q представляет собой O.
17. Соединение по п. 1, где:
Q представляет собой O;
W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют собой N, NH или CH, где, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z представляет собой N или NH;
1
R-O-L- непосредственно присоединена к X или Y;
m равно 0, 1 или 2;
3
1
6
2
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
2
6
каждую R независимо выбирают из C-C алкильной, C-C алкенильной, C-C алкинильной или C-C циклической группы, причем любая C-C алкильная, C-C алкенильная, C-C алкинильная или C-C циклическая группа может необязательно быть замещена одной или более группами галогена;
2
R представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, где:
(i) данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α, β положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также
4
4
4
4
4
1
6
2
6
2
6
2
6
данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена в α' положении заместителем, выбранным из -R, -OR и -COR, где R выбирают из C-C алкильной, C-C алкенильной, C-C алкинильной или C-C циклической группы, и причем R необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также
2
2
2
1
4
1
4
45
45
45
45
необязательно, данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -COOR, -CONH, -CONHR или -CON(R), где каждую -R независимо выбирают из C-C алкильной или C-C галогеналкильной группы; или
(ii) данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена первым циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α, β положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также
данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена вторым циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α', β' положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также
2
2
2
1
4
1
4
45
45
45
45
необязательно, данная фенильная группа дополнительно замещена заместителем, выбранным из галогена, -NO, -CN, -COOR, -CONH, -CONHR или -CON(R), где каждую -R независимо выбирают из C-C алкильной или C-C галогеналкильной группы; или
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
42
43
42
43
42
42
43
42
43
(iii) данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа замещена в α-положении одновалентной гетероциклической группой или одновалентной ароматической группой, выбранной из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, имидазолила, триазолила или тетрагидропиранила, причем одновалентная гетероциклическая или ароматическая группа может необязательно быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C-C алкила, C-C галогеналкила, -R-OR, -R-N(R), -R-CN или -R-C≡CR, и при том, что кольцевой атом одновалентной гетероциклической или ароматической группы непосредственно присоединен к α-кольцевому атому исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группы; где каждую R независимо выбирают из связи или C-C алкиленовой группы; и каждую R независимо выбирают из водорода или C-C алкильной или C-C галогеналкильной группы; а также
данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена циклоалкильным, циклоалкенильным, неароматическим гетероциклическим, арильным или гетероарильным кольцом, которое конденсировано с исходной фенильной или 5- или 6-членной гетероарильной группой в α', β' положениях, и которая необязательно замещена одной или более группами галогенов; а также
2
2
2
1
4
1
4
45
45
45
45
необязательно, данная фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группа дополнительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -COOR, -CONH, -CONHR или -CON(R), где каждую -R независимо выбирают из C-C алкильной или C-C галогеналкильной группы;
и
1
3
1
3
1
3
1
3
L представляет собой алкиленовую группу, причем данная алкиленовая группа может быть с прямой или разветвленной цепью, при том, что данная алкиленовая группа может необязательно содержать один или два гетероатома N или O в своем углеродном скелете, и при этом данная алкиленовая группа может необязательно быть замещена (i) одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и -OH, и/или (ii) двухвалентным мостиковым заместителем, выбранным из -O- и C-C алкилена, где C-C алкиленовая группа может быть с прямой или разветвленной цепью, причем данная C-C алкиленовая группа может необязательно быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и -OH, и при этом данная C-C алкиленовая группа может необязательно содержать один гетероатом N или O в своем углеродном скелете; и
1
1
6
3
6
1
6
3
6
2
R представляет собой водород или C-C алкильную или C-C циклоалкильную группу, где C-C алкильная или C-C циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH и -NH;
1
при условии, что L содержит от 2 до 8 атомов, отличных от водорода или галогена, и что тот атом в группе L, который непосредственно присоединен к X или Y, представляет собой атом углерода и не является одним и тем же атомом в группе L, который непосредственно присоединен к атому кислорода группы R-O-L-;
или
1
10
2
R-O-L- имеет формулу R-L-, где:
10
10
10
10
20
20
20
20
20
20
2
2
1
4
1
4
3
4
3
4
2
5
2
5
R представляет собой 4-6-членную насыщенную моноциклическую группу, где Rсодержит по меньшей мере один атом кислорода в данной кольцевой структуре, причем R необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома N или O в данной кольцевой структуре, при том, что R является необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -NH, -R, -OR, -NHR и -N(R), при этом каждую R независимо выбирают из C-C алкильной, C-C галогеналкильной, C-C циклоалкильной или C-C галогенциклоалкильной группы, или любые две R, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому азота, могут вместе образовывать C-C алкиленовую или C-C галогеналкиленовую группу; а также
2
15
15
15
2
x
2
2
L представляет собой связь или группу -(C(R))-, где x равно 1 или 2, и каждую R независимо выбирают из водорода или галогена, метильной или галогенметильной группы, или любые две R, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут вместе образовывать C алкиленовую или C галогеналкиленовую группу;
10
2
10
10
2
при условии, что атом из группы R-L-, который непосредственно присоединен к X или Y, представляет собой атом углерода и, по меньшей мере, один атом кислорода в кольцевой структуре R не является непосредственно присоединенным к одному и тому же атому группы R-L-, который непосредственно присоединен к X или Y.
18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и .
19. Фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство соединения по любому одному из пп. 1-18.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп. 1-18, или фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство по п. 19, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Соединение по любому одному из пп. 1-18 или фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по п. 19, или фармацевтическая композиция по п. 20 для применения в медицине.
22. Соединение, фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или фармацевтическая композиция по п. 21 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, причем заболевание, расстройство или патологическое состояние отвечает на ингибирование NLRP3.
23. Соединение, фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или фармацевтическая композиция по п. 21 или 22 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, причем заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:
(i) воспаления;
(ii) аутоиммунного заболевания;
(iii) рака;
(iv) инфекции;
(v) заболевания центральной нервной системы;
(vi) метаболического заболевания;
(vii) сердечно-сосудистого заболевания;
(viii) респираторного заболевания;
(ix) заболевания печени;
(x) заболевания почек;
(xi) глазного заболевания;
(xii) заболевания кожи;
(xiii) лимфатического заболевания;
(xiv) психологического расстройства;
(xv) болезни трансплантат против хозяина;
(xvi) аллодинии; а также
(xvii) любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой или соматической немолчащей мутации в NLRP3.
24. Соединение, фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или фармацевтическая композиция по п. 23, отличающиеся тем, что заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:
(i) воспаления;
(ii) инфекции;
(iii) сердечно-сосудистого заболевания;
(iv) респираторного заболевания;
(v) заболевания печени;
(vi) заболевания почек;
(vii) глазного заболевания;
(viii) заболевания кожи;
(ix) психологического расстройства;
(x) лимфатического патологического состояния; и/или
(xi) любого заболевания, расстройства или патологического состояния, при котором у индивидуума было определено наличие зародышевой или соматической немолчащей мутации в NLRP3.
25. Соединение, фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или фармацевтическая композиция по п. 21 или 22 для применения в лечении или предотвращении заболевания, расстройства или патологического состояния, причем заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из:
(i) криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS);
(ii) синдрома Макла-Уэлльса (MWS);
(iii) семейного ауто-воспалительного синдрома простуды (FCAS);
(iv) многосистемного воспалительного заболевания новорожденных (NOMID);
(v) семейной средиземноморской лихорадки (FMF);
(vi) пиогенного артрита, синдрома гангренозной пиодермы и угрей (PAPA);
(vii) гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки (HIDS);
(viii) периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TNF) (TRAPS);
(ix) системного ювенильного идиопатического артрита;
(x) болезни Стилла у взрослых (AOSD);
(xi) рецидивирующего полихондрита;
(xii) синдрома Шницлера;
(xiii) синдрома Свита;
(xiv) болезни Бехчета;
(xv) антисинтетазного синдрома;
(xvi) дефицита антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA); а также
(xvii) гаплонедостаточности A20 (HA20).
26. Способ ингибирования NLRP3, включающий применение соединения по любому одному из пп. 1-18 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по п. 19, или фармацевтической композиции по п. 20 для ингибирования NLRP3.