Способ получения моногалогенметилзамещенного дибензо-краун-эфира
METHOD FOR SYNTHESISING MONOHALOMETHYL-SUBSTITUTED DIBENZO CROWN ETHER

Изобретение относится к способу получения моногалогенметилзамещенного дибензо-краун-эфира общей формулы 2, 3, который используют при синтезе полимерных катализаторов межфазного переноса реакции гидролиза ангидридов [Г.А. Заитова, У.Н. Мусаев, А.К. Ташмухамедова, Б.Ш. Хакимджанов, Н.Ж. Сайфуллина, И.А. Стемпневская, Способ получения гетерогенного катализатора межфазного переноса для гидролиза ангидридов. АС СССР, БИ №48, 1992 г. ].
В литературе описаны способы бромметилирования и хлорметилирования дибензо-краун-эфира формулы 1а, в большинстве случаев формируются ди- или тетразамещенные продукты формулы 4, 5-7.
Известен способ получения дихлорметилзамещенного дибензо-18-краун-6 формулы 5 взаимодействием 0.36 г дибензо-18-краун-6 формулы 1а с 0.27 г параформальдегида в 100 мл бензола при температуре 8°С, при пропускании через реакционную массу сухого газообразного хлористого водорода в течение 37 часов. Выход соединения 5 составляет 68% [А. Ташмухамедова и др. Получение хлорметильных производных дибензо-18-краун-6 и синтезы, основанные на них. ХГС, 4 (1989) 24: 470-474].
Описан способ получения соединения 5 реакцией дибензо-18-краун-6 формулы 1а с 1,4-(бисхлорметокси)бутаном при комнатной температуре в растворе в хлороформе, в качестве катализатора использовали хлорное олово [В. Gao, S. Wang, Z. Zhang. Study on complexation adsorption behavior of dibenzo-18-crown-6 immobilized on CPVA microspheres for metal ions. J Incl Phenom Macrocycl Chem (2010) 68:475-483] Соотношение реагентов, продолжительность реакции, способ очистки и выход целевого продукта не указаны.
Известен способ получения соединения формулы 7 взаимодействием дибензо-18-краун-6 формулы 1а с параформальдегидом и бромистым натрием в среде концентрированной серной кислоты, хлористого метилена и уксусной кислоты без нагревания [Y. Nakamura, A. Asami, S. Inokuma, Т. Ogawa, М. Kikuyama, J.Nishimura. Regioselective synthesis and complexation behavior of novel [60]fullerene bisadducts containing dibenzo-18-crown-6 moiety. Tetrahedron Letters 41 (2000) 2193-2197]. Продолжительность реакции, способ очистки и выход целевого продукта не указаны.
Описан способ получения монохлорметилзамещенного дибензо-18-краун-6 формулы 2а (n=1, m=1), который выбран нами в качестве прототипа. Реакцию осуществляют взаимодействием дибензо-18-краун-6 формулы 1а с параформальдегидом и газообразным хлористым водородом в бензоле при нагревании (40°С). По окончании реакции (12 часов) реакционную массу обрабатывают водой и нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия и сушат. Выход соединения 2а составляет 63% [А. Ташмухамедова и др. Получение хлорметильных производных дибензо-18-краун-6 и синтезы, основанные на них. ХГС, 4(1989)24: 470-474].
К недостаткам метода следует отнести трудность дозирования параформальдегида и хлористого водорода, необходимость использования сухого органического растворителя и сухого хлористого водорода, что усложняет аппаратурное оформление процесса. По нашим данным метод отличается недостаточной хемоселективностью, т.к соединение 2а содержит заметные количества побочных продуктов полизамещения (по данным ВЭЖХ) - дихлорметилзамещенного дибензо-18-краун-6 формулы 5, трихлорметилзамещенного дибензо-18-краун-6 формулы 6 и тетрахлорметилзамещенного дибензо-18-краун-6 формулы 7, что затрудняет очистку целевого продукта 2а. При этом, выход соединения 2а не превышает 50%.
С целью создания способа получения монозамещенных дибензо-краун-эфиров, имеющих галогенметильнуую группу в одном из бензольных колец формулы 2а-с, 3а-с который сочетал бы простоту, универсальность, экологическую безопасность и возможность его промышленного использования, предлагается новый способ получения отличающийся тем, что реакцию проводят в уксусной кислоте, при комнатной температуре, в качестве реагентов галогенметилирования используют водный раствор формальдегида (формалин) и концентрированную галогенводородную кислоту. Соотношение галогенводородная кислота : дибензо-краун-эфир : формальдегид составляет 10:1:3.4. Выходы соединений 2а-с составляют 43-66%, а выходы соединений 3а-с 46-67%, содержание основного вещества не ниже 97 - 98% по данным ВЭЖХ. При необходимости продукты очищали хроматографически (элюент - метилен хлорид: этиловый спирт 8:2).
Таким образом, разработан метод монохлорметилирования и монобромметилирования дибензо-18-краун-6, дибензо-21-краун-7 и дибензо-24-краун-8 взаимодействием краун-эфира с формалином и галогенводородной кислотой в уксусной кислоте, отличающийся простотой, высокой хемоселективностью и воспроизводимостью. За счет повышения хемоселективности реакции и снижения выхода продуктов ди- и три- и тетразамещения, удалось значительно упростить процедуру моногалогенметилирования и очистки целевых продуктов в сравнении с известными методами, исключить использование сухих реагентов и растворителей.
Основным отличием от прототипа является использование концентрированной галогенводородной кислоты, а не газообразного сухого галогенводорода, а также формалина (водный раствор формальдегида) вместо параформальдегида, что значительно облегчает дозирование реагентов и позволяет точно выдерживать оптимальное соотношение галогенводородная кислота : дибензо-краун-эфир : формальдегид. Кроме того, реакция проводится не в органическом растворителе (сухой бензол), а в уксусной кислоте. Указанные отличия позволяют снизить температуру реакции с 40°С до 20-25°С, обойтись без использования сухих реагентов и растворителей. За счет повышения хемоселективности процесса снижается выход побочных продуктов полизамещения, что упрощает очистку целевых соединений. Все это вместе взятое приводит к значительному упрощению аппаратурного оформления процесса.
Новый способ получения моногалогенметилзамещенного дибензо-краун-эфира общей формулы 2, 3 осуществляют путем взаимодействия дибензо-краун-эфира общей формулы 1 с формалином и концентрированной галогенводородной кислотой в ледяной уксусной кислоте при перемешивании и температуре 20-25°С в течение 48 часов. Соотношение галогенводородная кислота : дибензо-краун-эфир : формальдегид составляет 10:1:3.4. По окончании реакции продукт высаживают водой, фильтруют, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат. При необходимости очищают хроматографически (элюент - метилен хлорид: этиловый спирт 8:2). Получают соединения 2, 3 с выходами 43-67%, содержание основного вещества составляет 97-98% по данным ВЭЖХ.
Патентуемый способ более универсален, нежели известные способы, поскольку позволяет получать не только монохлорметильные, но и монобромметильные производные дибензо-краун-эфиров, отличающихся размером молекулярной полости с хорошими выходами.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1. 4-Хлорметилдибензо-18-краун-6 (2а)
21
25
6
2
r
отн
+
+
0,25 г соединения формулы 1а растворяли в 10 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору приливали 0,1 мл 40% раствора формальдегида и 0.3 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение двух суток. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали раствором гидрокарбоната натрия и дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушили на воздухе. Получали 0.16 г продукта, содержащего 97-98% целевого соединения. Выход 55%, Найдено: С 55.41, Н 6.25, Cl 8.23%. CHClO⋅2HO Вычислено: С 56.69, Н 6.57, Cl 7.97%. Молекулярная масса [М+Na] - 431.12 г/моль. ВЭЖХ-МС: t 4.9 мин, (I, %): 431.15 ([M+Na], 100).
1
13
6
Н
2
2
2
2
3
С
Для получения аналитически чистого образца продукт очищали хроматографически (элюент - метилен хлорид: этиловый спирт 8:2). H ЯМР ([D]DMSO, 363 K) δ м.д.: 7.08-6.87 м (7Н Ar), 4.66 (2Н, CHCl), 4.05 м (8Н Ar-O-СН), 3.83 м (8Н О-СН-СН). С ЯМР (CDCl, 363°K) δ м.д.: 149.3, 148.9, 121.9, 121.5, 115.4, 114.0, 70.3, 69.8, 69.
Пример 2.
4-Хлорметилдибензо-21-краун-7 (2b)
1
+
+
6
Н
2
2
2
r
отн
Реакцию проводили аналогично примеру 1 из соединения 1b. Выход 66%. Н ЯМР ([D]DMSO, 363 K) δ м.д.: 6.90 м (7Н Ar), 4.66 (2Н, CHCl), 4.15-3.86 м (20Н O-СН-СН). Молекулярная масса [М+Na] - 475.91 г/моль. ВЭЖХ-МС: t=5.6 мин, m/z (I, %): 475.15 ([M+Na], 100).
Пример 3.
4-Хлорметилдибензо-24-краун-8 (2с)
+
+
r
отн
Реакцию проводили аналогично примеру 2 из соединения 1 с. Выход 43%. Молекулярная масса [М] - 496.18 г/моль. ВЭЖХ-МС: t=5.6 мин, m/z (I, %): 496.75 ([М], 100).
Пример 4.
4-Бромметилдибензо-18-краун-6 (3а)
+
+
r
отн
Реакцию проводили аналогично примеру 2, вместо концентрированной соляной использовали концентрированную бромоводородную кислоту. Выход 67%. Молекулярная масса [М] - 452.05 г/моль. ВЭЖХ-МС: t=5.7 мин, m/z (I, %): 452.30 ([М], 100).
Пример 5.
4-Бромметилдибензо-21-краун-7 (3b)
1
13
+
6
Н
2
2
2
С
r
отн
Реакцию проводили аналогично примеру 4 из соединения 2b. Выход 64%. Для получения аналитически чистого образца продукт очищали хроматографически (элюент - метилен хлорид: этиловый спирт 8:2). Н ЯМР ([D]DMSO, 363 K) δ м.д.: 6.90 м (7Н Ar), 4.53 (2Н, СНBr), 4.15-3.86 м (20Н O-СН-СН). С ЯМР (126 МГц, CDCl3, 363 К) δ, м.д.: 148.8, 148.7, 147.1, 134.4, 121.3, 114.4, 113.7, 70.0, 69.9, 69.0, 68.9, 68.8, 32.4. ВЭЖХ-МС: t=5.7 мин, m/z (I, %): 496.15 ([М], 100).
Пример 6. 4-Бромметилдибензо-24-краун-8 (3с)
2
2
2
r
отн
+
Реакцию проводили аналогично примеру 4 из соединения 2 с. Выход 46%. ЯМР ([D6]DMSO, 363 K) δН м.д.: 6.88 м (7Н Ar), 4.58 (2Н, СН Br), 4.15-3.86 м (24Н O-СН-СН). ВЭЖХ-МС: t=5.9 мин, m/z (I, %): 540.15 ([М], 100).