Функционализация иодметильной группы в продукте иодциклизации 2-аллилфенола

С.В. Мерзлов, В.И. Шмыгарёв, А.Г..Звонарёв Функционализация иодметильной группы в продукте иодциклизации 2-аллилфенола

Изучена иодциклизации 2-аллилфенола в среде ацетонитрила при отсутствии катализаторов. Проведено замещение иода в иодметильной группе продукта циклизации О- и Ы-нуклеофилами. Обнаружено образование 2-диметиаминометил-2,3-дигидробензофурана при реакции продукта иодциклизации с гидразингидратом в Ы,Ы-диметилформамиде.

Основной задачей работы являлось осуществление некоторых превращений иодметильной группы, возникающей при внутримолекулярной элек-трофильной иодциклизации олефинов [1]. В качестве модельного соединения, содержащего такую группу, был выбран продукт иодциклизации 2-аллилфенола - 2-иодметил-2,3-дигидробензофуран (1).

ОН

12/ си3см -

3 ч, 55оС

О

1

Рис. 1. Схема получения продукта иодциклизации 2-аллилфенола

Выбор такого модельного соединения был обусловлен тем, что оно легко растворимо в большинстве органических растворителей, что позволяет в широких пределах варьировать условия дальнейших реакций, и не обладает другими активными электрофильными функциональными группами. С другой стороны, структуры подобного типа часто входят в состав некоторых природных соединений (кумарины, токоферолы, флавоноиды, ротеноны, ге-матоксилины и т.д.) и разработка методов нуклеофильного замещения иода в иодметильной группе может оказаться полезной при изучении химии этих природных продуктов.

Особенностью 2-иодметил-2,3-дигидробензофурановой системы является лёгкость перегруппировки двойной связи в кольцо с образованием 2-метилбензофурана в основных условиях. Устойчивость 2-гидроксиметил-2,3-дигидробензофурана 4 в условиях элиминирования Е1 (неизменность при кипячении в растворе концентрированной соляной кислоты в метаноле) и зависимость количества продукта элиминирования от силы основания позволяют предположить следующее объяснение. При нуклеофильном замещении может образоваться переходное состояние в виде комплекса, в котором нук-леофил одновременно координирован и с атомом углерода иодметильной группы, и с атомом водорода в третьем положении. Основой такого комплек-

46

са является пятичленный энергетически выгодный цикл. Этот комплекс может либо превратиться в продукт замещения, либо произойдёт отрыв протона из положения 3. Слабые основания приводят к продуктам замещения, а сильные - провоцируют элиминирование (и формально перегруппировку двойной связи), т.е. как таковой перегруппировки не происходит, а протекает у-элиминирование. При рассмотрении резонансных структур частиц у- и в-элиминирования (рис.2.) наибольшей стабильностью обладает частица, соответствующая у-элиминированию (II, а-с).

O

©

А

O

OO

IIa IIb IIc

Рис.2. Схемы резонансных структур частиц у- и ß-элиминирования

I

Для частицы I стабилизация обеспечивается лишь индуктивным действием атома кислорода, а частица IIa стабилизируется дополнительно резонансом с ароматическим ядром.

Синтез исходного продукта описан в литературе [2,3]. Было выяснено, что при стандартных условиях иодциклизации для спиртов в присутствии карбонатов щелочных металлов наблюдается полииодирование в ароматическое кольцо [4]. Японские авторы получили 2-иодметил-2,3-дигидробензофуран с выходом 72% при реакции 2-аллилфенола с иодом в хлористом метилене в присутствии слабой кислоты Льюиса (тетрахлорида олова) [2]. Нами было установлено, что данное превращение можно осуществить с выходом 62% без применения катализаторов при нагревании в течение 3 часов при температуре 55оС. В таких условиях продуктов иодирования в кольцо не наблюдается. Полученный продукт легко очищается методом колоночной хроматографии на оксиде алюминия и затем вакуумной перегонкой.

При использовании в качестве О-нуклеофила гидроксид-иона вместо нуклеофильного замещения протекает реакция элиминирования (рис.3). Соответствующего замещению спирта 4 в реакционной смеси не обнаруживается, но его с количественным выходом удалось получить из ацетильного производного 3 мягким кислотным гидролизом в метаноле.

КОН/ БЮЫ/ Д

1 ДМСО/ поташ / Д

Рис.3. Схема реакции элиминирования

Ме

Замещение иода на ацетокси-группу удаётся осуществить, используя в качестве источников ацетат-иона ацетат серебра и ацетат натрия. В случае ацетата серебра более низкий выход обусловлен его разложением при нагревании и воздействии света. В обоих случаях не наблюдался продукт элиминирования 2 (рис. 4).

AgOAc 2.5 экв/ МеСЫ Д , 2 сут.

^ Ме

3

1 ЫаОАс 2.5 экв/ ДМФА

Д , 2 сут.

Рис.4. Схема нуклеофильного замещения иода ацетат-ионом

При попытке проведения реакции Корнблюма [5,6] вместо ожидаемого альдегида был выделен лишь 2-метилбензофуран 2. Реакции 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана 1 с алифатическими аминами в качестве Ы-нуклеофилов удалось осуществить при использовании мягких условий (комнатная температура) с избытком амина в качестве акцептора иодоводорода. Но даже в этом случае в реакционной смеси обнаруживался продукт элиминирования (рис.5).

пиперидин 2.5 экв./ 3 сут./ ^

морфолин 2.5 экв./ 6 сут./ гЛ.

п-толуидин 2.5 экв./ , ДМФА/ 70 0С

Ме

Рис.5. Схема реакции 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана Ы-нуклеофилами

2

5

1

с

Реакция с п-толуидином, напротив, без растворителя не протекает и потребовала более жёстких температурных условий. Однако несмотря на это, продукт элиминирования не образовывался.

Взаимодействие с водно-спиртовым раствором аммиака при кипячении и с пиридином в отсутствие основания не протекает в таких условиях с достаточной скоростью, а также в этих реакционных смесях не обнаруживается продукт элиминирования. Таким образом, начиная с некоторого значения основности ^^<5.5), продукты элиминирования не образуются.

Ю-

Ме

Ме

О

м,

Ме

I

л.

Ме

Рис.6. Схема протекания реакции с гидразином в присутствии Ы,Ы-диметилформамида

Неожиданным оказалось протекание нуклеофильного замещения при использовании гидразина в качестве нуклеофила. В отсутствие апротонного диполярного растворителя реакция практически не протекает с заметной скоростью (по ТСХ-контролю), но добавление к реакционной смеси NN диметилформамида направляет реакцию в сторону образования продукта 8 (рис.6).

ЫИгИИг РМР

О 1а

Н Ме + \—N

ынынг '/ \

2 О Ме

Ме

8а

1Н

ЧЧН

Ме

ОН

Ме

I

N

Ме

Рис.7. Схема предполагаемого механизма образования диметиламино-производного

Такой ход процесса заставляет рассмотреть возможное участие ДМФА в этой реакции в качестве реагента. Сам ДМФА при отсутствии гидразина с исходным субстратом не взаимодействует. Об этом же говорит и успешное получение п-толиламино-производного в среде ДМФА в сходных темпера-

8

1

1

8

турных условиях. Вероятнее всего, первоначально всё же происходит нук-леофильное замещение иода на остаток гидразина. Известно, что гидразин-гидрат при нагревании с 2 молями Ы,Ы-диметилформамида даёт диформиль-ное производное [7]. Далее, первичная аминогруппа атакует электрофильный атом углерода Ы,Ы-диметилформамида и из образовавшегося тетраэдриче-ского интермедиата происходит внутримолярный перенос диметиламино-группы по типу нуклеофильного замещения (рис.7).

Полученные соединения были охарактеризованы методами хромато-масс-спектрометрии и инфракрасной спектороскопии.

Хроматомасс-спектрометрические исследования позволили получить информацию об индивидуальности веществ и зафиксировать их масс-спектры. По данным газовой хроматографии содержание примесей в образцах не превышало 0.5%. Результаты газовой хроматографии (времена удерживания) представлены в табл. 1.

Во всех масс-спектрах полученных соединений наблюдаются совпадающие с расчётными пики молекулярных ионов. Малая интенсивность пиков молекулярных ионов для азотсодержащих соединений обусловлена стабильностью продуктов распада первоначально образующегося при электронном ударе катион-радикала (табл.1). Такая ситуация характерна для соединений ряда аминов [8].

Таблица 1

Относительные интенсивности пиков молекулярного иона

Соединение m/z пика 100% интенсивности Интенсивность молекулярного иона, %

1 260 100

2 131 100

3 131 16

4 91 65

5 98 10

6 100 12

7 120 20

8 58 14

Более детальные сведения о структуре можно получить, рассматривая некоторые пути дальнейшей фрагментации катион-радикала. На рис.8 представлены возможные направления разрыва связей при распаде молекулярных ионов синтезированных нами соединений. Цифра над горизонтальной чертой соответствует молярной массе правого фрагмента, а цифры в скобках - массе остающегося фрагмента. В масс-спектрах для каждого соединения удаётся обнаружить соответствующие данным типам распада частицы.

133(127) А

119

О Ме 2

О^е 149

133 (59) А

119

1 33

119

А

133(84) А

5

Ме

119

Ме I

А

А

7

Рис.8. Возможные направления разрыва связей при распаде молекулярных ионов синтезированных соединений

В масс-спектре исходного соединения 1 наблюдается довольно интенсивный пик молекулярного иона М+' ^^=260) и пик, соответствующий отрыву радикала иода (М-!)+ ^^=133). При элиминировании иодметильного

с

радикала (путь А) образуется частица (М-СН21)+ (т^=119) (путь В). Масс-спектр фуранового соединения 2 отличается наличием ионов (М-СОН)+ (т^=103) и (М-Н)+ (т^=131), что характерно для бензофурановых систем [8]. Масс-спектр спирта 4 характеризуется наличием довольно интенсивного пика молекулярного иона и фрагментов с потерей воды (М-Н2О)+' (т^=132) (путь А) и гидроксиметиленового радикала (М-СН2ОН)+ (т^=119) (путь В). В масс-спектре ацетильного производного 3, напротив, интенсивность пика молекулярного иона низка. Одним из наиболее интенсивных пиков является катион-радикал (М-НОСОСН3)+' (т^=132). Довольно интенсивным является пик (М-СН2ОСОСН3)+ (т^=119) (путь В). При фрагментации ацетильного производного можно предположить образование очень устойчивого ацилий-катиона СН3СО+ (т^=43), который действительно даёт в спектре очень интенсивный пик, соответствующая ему частица (М-СН3СО)+ (т^=149) дает пик низкой интенсивности (путь С).

Спектры соединений, содержащих азот (5-8) имеют довольно характерные общие черты. Во-первых, низко интенсивный пик молекулярного иона. Во-вторых, небольшие по интенсивности пики, соответствующие отрыву азотистого основания (путь А). И, наконец, очень интенсивные пики частиц типа (Я1Я2К=СН2)+, большую интенсивность которых можно объяснить устойчивостью частиц с локализованным положительным зарядом на атоме азота [9]. Соответствующие частицы (М-Я1Я2К=СН2)+ имеют очень низкую интенсивность.

Интересно, что при фрагментации соединений (1-4) наблюдается очень интенсивный пик с т^=131, которому можно приписать структуру вторичного дважды сопряжённого катиона 9. Этот катион может возникать по схеме распада А. В спектрах азотсодержащих соединений интенсивность этого катиона мала, и преобладает схема распада В, для которой характерно образование устойчивых частиц типа 10 (рис. 9).

+ 14 +

р/

чо ^ р

9 10

Рис.9. Наиболее устойчивые частицы, возникающие по типу распада

А и В

ИК-спектроскопия для данного типа соединений менее информативна, так как основу структуры представляет углеводородный остов с небольшим количеством функций. В спектрах всех соединений присутствует полоса при 1231-1240 см-1, которую можно отнести к валентным колебаниям связи С-О (во фрагменте Сдг-О-Саш) [10].

В спектре исходного соединения 1 наблюдается полоса 591 см-1; так как в спектрах других ( 2-8 ) веществ нашей серии в этой области полос не наблюдается, то можно отнести её к валентным колебаниям связи C-I [10].

В спектре и-толуидино-производного 7 наблюдаются полосы валентных (3373 см-1) и деформационных (1619 см-1) колебаний связи N-H.

Полоса при 3400 см-1 в спектре гидроксипроизводного 4 соответствует валентным колебаниям связи О-Н. В спектре ацетильного производного проявляется очень интенсивная полоса при 1743 см-1, соответствующая валентным колебаниям связи С=О.

Проведенные физико-химические исследования позволяют установить структуры полученных соединений.

Экспериментальная часть

ТСХ проводилась на пластинках "Сорбфил" ПТСХ-В-УФ. Проявление осуществлялось реактивом Марки ( раствор параформа в концентрированной серной кислоте, 1:9 ).

ИК-спектры были получены на фурье-спектрометре FT-IR Spectrometer Perkin-Elmer Paragon 1000PC, количество сканов-10, разрешение 4 см-1 в таблетках бромистого калия или в виде масла на стеклах KBr.

Масс-спектрометрические измерения проводили при следующих условиях: предварительное разделение компонентов осуществляли на кварцевой капиллярной колонке длиной 25 м с внутренним диаметром 0,2 мм с диме-тилсиликоновой стационарной фазой с использованием газового хроматографа фирмы "Hewlett Packard-5890 II". Температура испарителя и интерфейса детектора 280оС, температура термостата программировалась от 50 до 280оС со скоростью 12оС/мин. Время выдержки при начальной температуре - 1 мин, при конечной - 10 мин. Газ-носитель - гелий (0,88 мл/мин). Ионизация осуществлялась электронным ударом 70 эВ (масс-селективный детектор фирмы "Hewlett Packard-5872A"). Ввод растворов производился при помощи микрошприца объемом около 1,0 мкл в режиме деления потока газа-носителя.

Результаты ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии приведены в табл 2-4.

2-Иодметил-2,3-дигидробензофуран (1). В колбу с хорошо притёртой пробкой помещают 23,64 г (93,14 ммоль) иода, приливают 55 мл ацетонитри-ла и нагревают на водяной бане при температуре 50-60оС. После полного растворения иода к смеси добавляют 5,00 г (37,26 ммоль) 2-аллилфенола и оставляют на водяной бане в течение трёх часов. Затем под вакуумом водоструйного насоса ацетонитрил отгоняют и приливают к оставшейся смеси 250 мл хлороформа. После этого хлороформный слой дважды промывают щелочным раствором тиосульфата натрия и водой. Хлороформ на сутки оставляют над безводным сульфатом натрия, а затем отгоняют на роторном ис-

парителе. Для получения индивидуального продукта, свободного от смоло-образных веществ, к тёмному остатку прибавляют 1,5 мл бензола и очищают методом препаративной колоночной хроматографии на у-А12О3, элюент -бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. После отгонки элюента на роторном испарителе получают 6,05 г светло-жёлтого масла. пв20 1,6073. Выход 62,4%. После возгонки в вакууме получают 5,85 г белых легкоплавких кристаллов. Т.пл. 35-36оС. По литературному источнику [2] т.пл.36.5-37.5оС. пв20 1,614.

2-Метилбензофуран (2). В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 52,10 мг (0,92 ммоль) едкого кали, предварительно растворённого в 1 5 мл этилового спирта, и кипятят с обратным холодильником в течение суток. После отгонки растворителя в вакууме водоструйного насоса приливают 1 0 мл бензола, затем бензол отгоняют в вакууме и получают 84,53 мг 2-метилбензофурана в виде бесцветного прозрачного масла, устойчивого на воздухе. пв20 1,5617. Выход 81,8%.

2,3-Дигидробензофуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (3). Метод А. В колбу помещают 0,5000 г (1,92 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 0,80 г (4,79 ммоль) свежеполученного ацетата серебра в ацетонитриле и кипятят с обратным холодильником в течение двух суток. После отгонки ацетонитрила в вакууме водоструйного насоса к реакционной смеси добавляют 1,5 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии на у-А12О3, элюент - бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. После возгонки в вакууме получают 119,2 мг бесцветного прозрачного масла, устойчивого на воздухе. пв20 1,5232. Выход 32,4%. По литературным данным пв20 1,5255 [11].

Метод В. В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 0,1650 г (2,01 ммоль) безводного ацетата натрия, 0,2 мл Ы,Ы-диметилформамида и смесь нагревают на водяной бане при температуре 65-70оС в течение двух суток. Затем к реакционной смеси добавляют 1 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии на у-А12О3, элюент - бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. После возгонки в вакууме получают 98,1 мг бесцветного прозрачного масла, устойчивого на воздухе. пв20 1,5232. Выход 66,3%.

2,3-Дигидробензофуран-2-илметанол ( 4 ). В плоскодонную колбу помещают 0,2000 г (1,0 ммоль) 2,3-дигидробензофуран-2-илметилового эфира уксусной кислоты, 1 5 мл метилового спирта и после полного растворения вещества 0,1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь оставляют на ночь. Метанол отгоняют под вакуумом водоструйного насоса. После возгонки в вакууме остатка получают 145,9 мг бесцветного прозрачного масла, устойчивого на воздухе. пв20 1,5504. Выход 97,7%. По литературным данным пв20 1,5548 [12].

1-(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин ( 5 ). В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 0,2 мл (2,04 ммоль) свежеперегнанного пиперидина и смесь оставляют на трое суток. Затем к реакционной смеси добавляют 15 мг едкого кали, 1 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии на у-А1203, элюент — бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. После возгонки в вакууме получают 1 27,3 мг бесцветного прозрачного масла, желтеющего при стоянии на воздухе. пв20 1,5406. Выход 74,3 %.

4-(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил) морфолин ( 6 ). В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 0,2 мл (2,30 ммоль) свежеперегнанного морфолина и смесь оставляют на пять суток. Затем к реакционной смеси добавляют 1 5 мг едкого кали, 1 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии на у-А1203, элюент — бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. После возгонки в вакууме получают 108,1 мг бесцветного прозрачного масла, желтеющего при стоянии на воздухе. пв20 1,5450. Выход 63,9%. По литературным данным пв20 1,541 [13].

^(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил)-4-метиланилин ( 7 ). В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 0,2100г (1,96 ммоль) 4-метиланилина, 0,2 мл К,К-диметилформамида и смесь нагревают на водяной бане при температуре 65-70оС в течение двух суток. Затем к реакционной смеси добавляют 1 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии на у-А1203, элюент — бензол. Состав фракций контролируют по ТСХ. Получают 142,5 мг светло-жёлтых легкоплавких игольчатых кристаллов. Выход 77,4%. Т.пл. 55-560С.

^(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил) диметиламин (8). В колбу помещают 0,2000 г (0,77 ммоль) 2-иодметил-2,3-дигидробензофурана, 195 мг (4,14 ммоль) 100 %-го гидразингидрата, 0,2 мл К,К-диметилформамида и смесь оставляют на двое суток. Затем к реакционной смеси добавляют 15 мг едкого кали, 1 мл бензола и продукт выделяют методом препаративной колоночной градиентной хроматографии на у-А1203, элюент — бензол, затем бен-зол-этилацетат - 1:1. Состав фракций контролируют по ТСХ. Получают 11 2,4 мг светло-жёлтого прозрачного масла, темнеющего при стоянии на воздухе. пв20 1,5410. Выход 82,2%.

Данные ИК-спектроскопии

Таблица 2

Соединение V (CAr-0-CAik), см- Полосы поглощения, см-1 Отнесение

1 1240 591 V C-I

3 1232 1743 V C=0

4 1232 3400 V O-H

5 1231 - -

6 1232 1071 V

7 1231 3373 V N-H

1619 § N-H

8 1232 - -

Таблица 3

Времена удерживания полученных соединений

Соединение Время удерживания, мин

1 10.19

2 6.40

3 9.88

4 8.89

5 12.02

6 12.69

7 15.28

8 9.64

Таблица 4

Данные масс-спектрометрии

Пик молекулярного

Соединение иона m/z (%) Наиболее интенсивные пики

1 260

2 132

3 192

4 150

5 217

6 219

7 239

8 177

Список литературы

1. Baldwin J.E., Chem J.C.S..Comm. 1976. Vol.1. P.734 .

2. Adams R., Roman F.L., Sperry W.N. J. Amer.Chem.Soc. 1922. Vol.44, №7. Р.1781.

3. Orito K., Hatakeyama T., Takeo M.et al. Synthesis. 1997. №1, Р. 23.

4. Шмыгарёв В.И., Звонарёв А.Г., Мерзлов С.В. Изучение продуктов иод-циклизации незамещённого 2-( 2-пропенил ) фенола // Вестн. Челяб. ун-та. Сер. химия, 2001. №2.

5. Kornblum N., Powers J.W., Anderson G.J.et al. J.Amer.Chem.Soc. 1957. Vol.79, №24.Р.6562.

6. Kornblum N., Frazier H.R.J.Amer.Chem.Soc. 1966. Vol.88, №4. P.865.

7. Ainsworth С., Jones R.G.J.Amer.Chem.Soc.1955. Vol.77. P. 621.

8. Вульфсон Н.С., Заикин В.Г., Микая А.И.Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия, 1986. 312 с.

9. Полякова А. А., Хмельницкий Р. А. Масс-спектрометрия в органической химии.Л.:Химия,1972. 368 с.

10. Кросс А.Д., Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. М.:Иностр.лит., 1960. 112 с.

11. Beilstein database on line, entry CAS Registry Number 91142-88-0.

12. Beilstein database on line, entry CAS Registry Number 66158-96-1.

13. Beilstein database on line, entry CAS Registry Number 21130-07-4.

В.И.Шмыгарёв, А.Г.Звонарёв, С.В.Мерзлов Изучение продуктов иодциклизации незамещённого 2-( 2-пропенил ) фенола

Изучены продукты иодциклизации 2-аллилфенола методом хро-мато-масс-спектрометрии. Предложены структуры образующихся продуктов. Подобраны условия получения 2-иодметил-2,3-дигидро-бензофурана с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Реакции электрофильной внутримолекулярной циклизации олефинов давно являются мощным методом построения насыщенных гетероциклических систем, часто содержащих удобно модифицируемую замещённую метильную группу [1].