СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ-6-(ПРОП-1-ЕН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКС-3-ЕН-1,2-ДИОЛА
METHOD OF PRODUCING 3-METHYL-6-(PROP-1-EN-2-YL)CYCLOHEX-3-ENE-1,2-DIOL

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической перегруппировки терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.
Монотерпеноиды широко распространены в природе и являются ценным возобновляемым сырьем для фармацевтической и косметической промышленности, в производстве вкусовых добавок, пестицидов и т.д. [Monteiro J.L.F., Veloso С.О. Catalytic conversion ofterpenes into fine chemicals. Topics in Catalysis 27 (2004) 169-180; Swift K.A.D. Catalytic transformations of the major terpene feedstocks. Topics in Catalysis 27 (2004) 143-155].
Одним из наиболее интересных и распространенных типов природных соединений, как самих по себе, так и с точки зрения дальнейшей модификации, представляются кислородсодержащие вещества с пара-ментановым остовом. Например, (+)-периллиловый спирт продемонстрировал значительную противораковую активность на ряде опухолей [Wang G., Tang W., Bidigare R.R. Terpenoids as therapeutic drugs and pharmaceutical. / Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine. Eds. Zhang L, Demain A.L, Totowa: Humana Press, 2005, p.201], а карвеол обладает антимикробной и инсектицидной активностью [Sivropoulou A., Kokkini S., Lanaras Т., Arsenakis M. Antimicrobial activity of mint essential oils. J. Agric. Food Chem., 43 (1995) 2384-2388; Jang Y. - S., Yang Y.-C, Choi D. - S., Ahn Y. - J. Vapor Phase Toxicity of Marjoram Oil Compounds and Their Related Monoterpenoids to Blattella germanica (Orthoptera: Blattellidae). J. Agric. Food Chem., 53 (2005) 7892-7898].
Среди кислородсодержащих веществ с пара-ментановым остовом следует выделить 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1, обладающий высокой противосудорожной активностью [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, А61К 31/05, А61Р 25/08, 20.05.2009].
2
2
Известен лишь один способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, принятый нами за прототип [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, 20.05.2009]. Суть способа состоит в выдерживании эпоксида вербенола 2 (см. схему 1) на монтмориллонитовой глине (асканит-бентонит или К10), служащей катализатором, при комнатной температуре в присутствии СНСl течение 40-60 мин, в результате чего образуются 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1 и соединения с циклопентановым остовом - вещества 3 и 4, схема 1. Дальнейшее выделение соединения 1 осуществлялось с использованием колоночной хроматографии.
Схема 1.
К существенным недостаткам известного способа получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1 можно отнести: во-первых, необходимость использования большого избытка катализатора (глины) по отношению к эпоксиду вербенола 2, при этом отработанный катализатор не подлежит регенерации; во-вторых, использование в качестве растворителя экологически опасного хлористого метилена; в-третьих, длительные времена контакта, более 30 мин, необходимые для достижения высоких степеней превращения.
2
Необходимо отметить, что использование вместо монтмориллонитовых глин иных кислотных катализаторов, например ZnBr, ведет к получению только соединения 3, образования диола 1 не наблюдалось [Amri H., El Gaied M.M., M′Hirsi M. Reaction of trimethylamine dihydrofluoride with simple epoxides and α-functional derivatives of a bicyclo [3.1.1] heptane monoterpene. J. Soc. Chim. Tunis, (1983) 25-32].
Изобретение решает задачу эффективного синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1.
Задача решается способом получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакции изомеризации эпоксида вербенола в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в сверхкритическом растворителе в отсутствие катализатора.
2
Химические превращения терпенов пинанового ряда и их кислородсодержащих производных, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом СО [Chouchi D., Gourgouillon D., Courel M., Vital J., Nunes da Ponte M. The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of α-pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 40 (2001) 2551-2554] и в докритической воде [Jennings J.M., Bryson T.A., Gibson J.M. Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., (2000) 87-88], а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Ikushima Y. Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 71-72 (1997) 259-280]. Известны недавно опубликованные данные по исследованиям термолиза α- и β-пиненов, вербенола в сверхкритических низших спиртах [Аникеев В.И., Ермакова А., Чибиряев A.M., Кожевников КВ., Микенин П.Е. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ, 81 (2007) 825-831; Yermakova A., Chibiryaev A.M., Kozhevnikov I.V., Mikenin P.E., Anikeev V.I. Thermal isomerization of α-pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science, 62 (2007) 2414-2421; Аникеев В.И. Превращения органических соединений в сверхкритических флюидах. От эксперимента к кинетике, термодинамике, расчетам и практическим приложениям. Кинетика и катализ, 50 (2009) 284-296].
Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, отсутствие необходимости использования катализаторов и экологически опасных растворителей, его контролируемая селективность, независимость селективности целевого продукта от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.
Основные идеи практической реализации получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения кислородсодержащих терпеновых соединений, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температурах не выше 473К и давлении не выше 170 атм.
Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µm.
Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют при температуре не выше 473К, предпочтительно, 413-423К и давлении не выше 170 атм.
2
В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СO с алифатическими спиртами.
2
В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода CO с алифатическими спиртами, такими как: сверхкритический метиловый спирт, сверхкритический этиловый спирт, сверхкритический пропиловый спирт, сверхкритический изопропиловый спирт, без добавления воды или с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенола в количестве, не превышающем 5% от стехиометрического.
Экспериментальные данные в виде относительных концентраций эпоксида вербенола, 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, а также 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанона 3 и 2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналя 4, также содержащихся в продуктах реакции, представлены в таблице.
Выделение чистого соединения 1 можно осуществлять, например, с использованием колоночной хроматографии в соответствии с известными методиками [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Патент Ru 2355390, 20.05.2009].
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
2
2
Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температуру в реакторе 471К, и давление 160 атм в эксперименте поддерживают постоянными. Расход смеси - 3.5 мл/мин обеспечивает время контакта реакционной смеси, рассчитанное как отношение объема реактора к объемному расходу реагентов на его входе, равным ~ 4 мин. Результаты представлены в таблице.
Пример 2
2
2
Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.
Пример 3
2
2
Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, CO - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.
Пример 4
2
2
Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СO - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 2. Результаты представлены в таблице.
Содержание продуктов термолиза эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе при различных температурах, Р=160 атм
№
Температура К
Содержание компонентов<sup>с</sup> смеси в моль %, по данным ХМС<sup>d</sup>
Эпоксид вербенола 2
1
3
4
Другие продукты
Пример 1<sup>a</sup>
471
-
23.27
30.54
2.82
43.37
Пример 2<sup>b</sup>
471
-
25.76
37.89
4.25
32.10
Пример 3<sup>a</sup>
413
-
29.89
42.58
1.55
25.98
Пример 4<sup>b</sup>
413
7.64
23.86
46.67
2.25
19.58
<sup>а</sup> реакцию проводят в растворителе, содержащем CO<sub>2</sub> и изопропанол; <sup>b</sup> реакцию проводят в растворителе, содержащем CO<sub>2</sub>, изопропанол и воду; <sup>с</sup> 2 - 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол, 3 - 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанон; 4 - 2-2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналь; <sup>d</sup> качественный анализ продуктов реакции проводят путем сравнения индексов удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными для чистых соединений, если они имелись, процентный состав смесей вычисляют по площадям хроматографических пиков без использования корректирующих коэффициентов
Приведенные примеры демонстрирует, что проведение реакции термической изомеризации эпоксида вербенола с целью синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 обеспечивает его выход 29.9% в непрерывном режиме его получения в отсутствие какого-либо катализатора.
Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в выбранных сверхкритических растворителях и направлено на получение ценнейших органических соединений.
Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных препаратов и душистых веществ.