Клинико-гормональные характеристики и их взаимосвязь с объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Клинико-гормональные характеристики и их взаимосвязь с объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией

М.А. Дуди на1, С.А. Догадин1, 2

1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Красноярск

Изучение секреторной активности СТГ-продуцирующих аденом гипофиза, а также особенностей взаимосвязей между клинико-гормональными показателями и объемом опухоли позволит дифференцированно подходить к выбору лечебной стратегии и мониторированию больных акромегалией.

Цель: изучить взаимосвязи между клинико-гормональными показателями активности заболевания и объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией. Полученные результаты демонстрируют наличие взаимосвязей между базальными уровнями СТГ и ИРФ-1, а также между указанными выше гормональными показателями активности соматотропиномы и объемом опухолевой ткани. Установлена сильная положительная корреляция между базальным уровнем СТГ и его показателями на 60-й и 120-й минуте выполнения ОГТТ (оральный глюкозотолерантный тест) при активной

акромегалии. Отсутствие взаимосвязи между базаль-ным уровнем СТГ и величиной СТГ, определяемой в ходе выполнения ОГТТ у больных с ремиссией заболевания, может указывать на то, что в этом случае наибольшую значимость приобретают результаты определения минимальной величины СТГ на фоне ОГТТ, а также уровня ИРФ-1 в крови. Выявлена более слабая корреляция между уровнем ИРФ-1 и объемом опухолевой ткани, чем в паре СТГ - объем опухоли. В ходе выполнения углубленного корреляционного анализа оказалось, что при макроаденоме коэффициент корреляции в паре СТГ - объем опухолевой ткани достоверно ниже, чем в общей группе больных, а связь между объемом опухоли и уровнем ИРФ-1 отсутствует. У больных микроаденомой гипофиза корреляции между основными гормональными показателями активности соматотро-пиномы (СТГ/ИРФ-1) и ее объемом не выявлены.

The clinical and hormonal features and their interaction with tumor volume in patients with acromegaly

М.А. Dudina1, S.A. Dogadin1'2

1 Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

2 Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk

The study of the secretory activity of STH-produc-ing pituitary adenomas and peculiarities of the relationship between clinical and hormonal features and tumor volume, will allow to differentiate between the choice of therapeutic strategies and monitoring acromegaly patients. The obtained results demonstrate the linkages between basal STH and IGF-I, and between the above hormonal activity indicators of somatotro-pinoma and tumor volume. In active acromegaly patients we identified a strong positive relationship between the basal STH content and it is value on 60 and 120 minutes of OGTT. The lack of correlation between the basal IGF-I and STH during OGTT in patients with

Ключевые слова:

акромегалия,

соматотропный

гормон,

инсулиноподобный фактор роста-1, ОГТТ, соматотропинома

disease remission may indicate that, in this case, the most important results will be the STH nadir determination during OGTT and the IGF-I level. The more weak relationship between IGF-I level and tumor volume than in pair STH and tumor volume have been revealed. It was found that in a case of macroadenoma the correlation coefficient in pair STH and tumor volume was significantly lower than in the total group of patients, and the relationship between tumor volume and IGF-I were absent. In patients with microadenoma the relationship between the major hormonal indicators of somatotropinoma activity (STH/IGF-I) and its volume is not revealed.

Keywords:

acromegaly, somatotropin, insulin-like growth factor-I, somatotropinoma

Акромегалия - тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим периостальным поражением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез [1, 2]. Трудности в ведении больного с акромегалией обусловлены запоздалой диагностикой заболевания, множественностью патоморфологических вариантов строения опухоли, а также сложностью интерпретации клинико-гормональных показателей активности заболевания ввиду вариабельности секреции СТГ и инсу-линоподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), а также нередким расхождением показателей их уровней в периферической крови [3]. Существуют различные методы оценки уровня СТГ у пациентов с акромегалией. Многие используют однократное определение базального уровня СТГ либо дополнительно измеряют уровень его подавления в ходе выполнения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Другие, основываясь на физиологических колебаниях уровня гормона роста в течение суток, проводят пятикратное мониториро-вание СТГ в течение дня [4]. Кроме того, в настоящее время установлено, что клинико-лабораторные показатели, отражающие характер секреции гормона при акромегалии могут указывать не только на исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза, но и показывать эффективность проводимого лечения [5]. В связи с этим выявление особенностей секреторной активности соматотропиномы позволяет дифференцированно подходить к выбору лечебной стратегии и мониторированию функционирования СТГ-секретирующей аденомы гипофиза при акромегалии.

Цель - изучить корреляции между клинико-гормональными показателями активности заболевания и объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведена оценка клинико-гормональных показателей активности заболевания у 106 больных акромегалией Красноярского краевого регистра. Возраст больных колебался от 27 до 77 лет и в среднем составил 51,81+11,89 лет. Длительность латентного периода акромегалии варьировала от 1 года до 25 лет, медиана составила 4,67 лет [1,29-7,37]. Показатели активной стадии акромегалии основывались на международном соглашении участников Гипофизарного общества и Европейской нейроэндокринологической ассоциации [6] и включали в себя следующие положения: клинические признаки активности процесса, превышение уровня СТГ в сыворотке крови более 0,4 нг/мл натощак, содержание ИРФ-1 выше соответствующей возрастной и половой нормы, а также отсутствие подавления секреции СТГ до уровня менее 1 нг/мл при проведении ОГТТ с 75 г глюкозы. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания диагностировалась при снижении уровня СТГ натощак до уровня менее 2,5 нг/мл, а также при подавлении секреции СТГ в ходе выполнения ОГТТ с 75 г глюкозы до уровня менее 1 нг/мл

(вплоть до неопределяемых цифр). Уровень СТГ и ИРФ-1 в сыворотке крови определяли методом иммунофермент-ного анализа с использованием стандартных наборов СТГ ELISA (DBC, Канада) и ИРФ-1 ELISA (IDS, США). Рефе-ренсный диапазон базального уровня СТГ для взрослых соответствовал чувствительности метода определения и составлял 0,06-5,0 нг/мл. Глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы для выяснения степени активности акромегалии выполняли, измеряя исходный уровень СТГ в плазме крови и сравнивая с показателями СТГ через 30, 60, 90 и 120 мин после выполнения теста. Активная стадия акромегалии регистрировалась при отсутствии снижения концентрации СТГ ниже 1 нг/мл за период проведения теста. Концентрация ИРФ-1 у обследуемых больных в последующем сопоставлялась с возрастными и половыми нормами по таблицам лаборатории Esoterix (США). Для получения данных группы контроля было обследовано 85 неродственных здоровых людей (в возрасте 22-70 лет). Состояние хиазмально-селлярной области в дебюте заболевания оценивалось по данным МРТ гипофиза с контрастированием. МРТ области гипофиза проводилась с помощью МР-томографа «Signa Horizon LX» (General Electric, США) напряженностью магнитного поля 1,5 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. Контрастное усиление проводилось путем внутривенного введения 4 мл/кг Йогексола (Омнипак, Никомед, Ирландия) или 0,1 мл/кг Магневиста (Шеринг, Германия). При использовании контрастного вещества минимальный размер визуализируемых образований составлял 2 мм. При максимальном линейном размере опухоли: 1 см и менее - регистрировалась микроаденома; более 1 см - макроаденома. При оценке объемных характеристик опухоли учитывали направление роста, структуру, характер распространения и максимальный линейный размер соматотропиномы в сагиттальной (переднезадней), фронтальной (верхненижней), аксиальной (поперечной) плоскостях. Объем опухоли гипофиза определяли по формуле G. Di Chiro & K.B. Nelson [7]. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoftInc., США). Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м процентилем (Me [С25 и С75]), а также в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (М+SD) в случае нормального распределения показателей. Сопоставление значений признака на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием непараметрического дисперсионного анализа по Фридмену (Friedman ANOVA). При сравнении двух связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Анализ связи признаков проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая картина в дебюте заболевания, как следует из анализа анкет регистра, характеризовалась разнообразием проявлений и указывала на вовлечение в па-

тологический процесс практически всех органов и систем (табл. 1). Представленные анамнестические данные свидетельствуют о том, что большинство больных уже на момент постановки диагноза имели макроаденому гипофиза (табл. 2).

Таблица 1. Распространенность симптомов и проявлений акромегалии у обследуемых больных в дебюте заболевания

Симптомы и проявления Распространенность

п %

Головная боль 90 87,29

Артериальная гипертензия 67 65,0

Боли в суставах 86 83,39

Потливость 70 66,59

Общая слабость 66 64,0

Ночное апноэ 58 56,28

Нарушение менструального цикла 24 35,79

Снижение либидо/потенции 33 32,0

Расстройство зрения 16 15,49

Укрупнение конечностей 102 99,0

Проксимальная миопатия 50 48,48

Желчекаменная болезнь 23 22,29

Сахарный диабет 22 21,28

Узловой зоб 49 47,47

Гиперпролактинемия 26 25,46

Гиперпролактинемический гипогонадизм 23 22,68

Синдром карпального канала 9 8,69

Несахарный диабет 5 4,78

Надпочечниковая недостаточность 17 16,46

Вторичный гипотиреоз 7 6,67

Полипы желудочно-кишечного тракта 10 9,69

Гирсутизм 2 2,86

Миома матки 6 5,89

Полипы эндометрия 7 6,68

Бесплодие 5 4,79

Остеопороз 18 17,38

Согласно представленным критериям, у 88 (83,03%) больных диагностирована активная стадия акромегалии: уровень базального СТГ составил 16,91 нг/мл [7,39; 45,19], СТГ на 60-й и 120-й минуте ОГТТ - 10,59 нг/мл [4,29; 39,38] и 11,61 нг/мл [4,69; 33,02] соответственно. Уровень ИРФ-

1 у больных с активной стадией заболевания превышал верхнюю границу возрастной и половой нормы в 2-6 раз; медиана была равна 580,51 мкг/л [401,04; 801,02]. Стадия клинико-лабораторной ремиссии заболевания была диагностирована у 18 (16,98%) больных с уровнем базального СТГ 0,29 нг/мл [0,19; 0,39] и медианой концентрации ИРФ-1, соответствующей возрастным и половым нормам, 142,05 мкг/л [77,01-188,03]. Максимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы у больных с ремиссией акромегалии составил 0,51 нг/мл.

Определенный интерес представляло исследование гормональной активности соматотропиномы гипофиза с помощью глюкозотолерантного теста, основанного на подавлении секреции СТГ после нагрузки 75 г глюкозы, вплоть до минимально определяемых цифр. Принимая во внимание пульсирующий и циркадный характер секреции СТГ, интенсивность которой модулируется физическими, стрессорными и временными факторами, существует утверждение о том, что определение базального СТГ не всегда бывает диагностически значимым, уступая по доказательной силе методу определения минимального значения величины СТГ в процессе проведения ОГТТ [8-10]. Однако в ходе проведения данного исследования, при множественном динамическом сравнении уровней СТГ у больных с активной акромегалией и клинико-лабораторной ремиссией заболевания, достоверных различий между уровнем базального соматотропина и его концентрацией в ходе проведения ОГТТ не выявлено. Согласно полученным авторами данных, была выявлена сильная положительная связь между базальным содержанием СТГ и величиной СТГ на 60-й (г=+0,90; р<0,001) и на 120-й (г=+0,86; р<0,001) минуте проведения ОГТТ при активной акромегалии. Однако такого рода связь отсутствует в случае клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Можно предположить, что наличие данной корреляции у больных с клинико-лабораторными проявлениями заболевания позволяет использовать уровень базального СТГ как прогностический показатель его концентрации при проведении ОГТТ. Однако не следует забывать, что отсутствие физиологического подавления секреции СТГ в ответ на введение глюкозы наблюдается у больных, страдающих сахарным диабетом, ожирением,

Таблица 2. Данные МРТ гипофиза у больных акромегалией

Параметр Макроаденома

п 1 % п 1 0%

Тип роста

- эндоселлярный 9 13,2 27 71,0

- супраселлярный 26 38,2 3 7,8

- инфраселлярный 6 8,8 1 2,6

- латероселлярный 23 33,8 6 15,7

- ретроселлярный 3 4,4 1 2,6

- антеселлярный 1 1,4 - -

Размер опухоли, мм Ме [С25 /С75] Ме [С25 /С75]

- сагиттальный 16,01 [11,03/20,01] 5,62 [4,61/7,52]

- аксиальный 13,21 [8,09/18,61] 4,51 [4,22/ 5,12]

- фронтальный 12,03 [2,51/19,03] 0,3 [0,02;/2,61]

почечной или печеночной недостаточностью, а также у женщин, принимающих эстрогены и длительно действующие аналоги соматостатина [11, 12]. Отсутствие корреляции между базальным уровнем СТГ и уровнем СТГ, выявляемым в ходе проведения ОГТТ у пациентов, находящихся в ремиссии заболевания, указывает на то, что лабораторное подтверждение степени ремиссии акромегалии не должно ограничиваться определением только базального уровня СТГ в сыворотке крови. Вероятно, в этом случае наибольшую значимость приобретают результаты определения минимальной величины СТГ на фоне проведения ОГТТ, а также уровня ИРФ-1 в крови. Также у больных активной акромегалией авторами была установлена умеренная корреляция между уровнем СТГ и содержанием в крови ИРФ-1 (г=+0,62; р<0,001). Аналогичная корреляция (но меньшей силы) в отношении показателей СТГ и ИРФ-1 была получена и в контрольной группе (r=+0,34; р<0,01). Примечательно, что уровень ИРФ-1 при активной акромегалии положительно коррелировал и с величиной СТГ на 60-й (r=+0,49; р<0,001) и на 120-й (r=+0,45; р<0,001) минуте проведения ОГТТ.

Результаты корреляционного анализа между уровнем СТГ натощак и в ходе выполнения ОГТТ, а также между базальным СТГ и ИРФ-1 у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания показали, что взаимосвязь между факторами роста в указанной группе отсутствует. В связи с этим, сопоставляя полученные результаты с данными литературы [13, 14], можно предположить, что показатели ИРФ-1 и уровень СТГ в ходе выполнения ОГТТ отражают различные характеристики активности акромегалии. Если увеличенная концентрация ИРФ-1 в крови свидетельствует об интенсивной секреторной активности соматотропиномы гипофиза, то отсутствие подавления секреции СТГ в ответ на глюкозную нагрузку указывает на автономный характер опухолевой секреции. Поэтому у больных с активной формой акромегалии в данном исследовании базальная концентрация СТГ имела сходную величину с уровнем СТГ в ходе проведения ОГТТ, а уровень СТГ натощак статистически значимо коррелировал с общепринятыми показателями активности заболевания - концентрацией ИРФ-1 и уровнем СТГ, определяемым в ходе выполнения ОГТТ. Более сильная корреляция между базальным уровнем СТГ и концентрацией ИРФ-1 у больных с активной формой акромегалии обусловлена тем, что единственной причиной повышения ИРФ-1 в крови является продолжительная гиперсекреция СТГ. В то же

время особенности корреляционного анализа указывают на менее выраженную связь между ИРФ-1 и концентрацией СТГ на фоне проведения ОГТТ, что отражает автономный характер секреции СТГ опухолью гипофиза, отличающийся от наблюдаемого в норме циркадного ритма [2, 4, 8].

Наиболее ценным представлялось изучить корреляцию между объемом опухолевой массы и секреторной активностью СТГ-продуцирующих аденом гипофиза, которые косвенно могут указывать на степень дифференци-ровки опухолевых клеток [5, 15]. В данной выборке выявлена умеренная положительная взаимосвязь (г=+0,35; р<0,001) между объемом опухоли гипофиза и уровнем СТГ в крови. Обращает на себя внимание наличие более слабой корреляции (г=+0,22; р<0,03) между концентрацией ИРФ-1 и объемом опухолевой ткани. В ходе выполнения углубленного корреляционного анализа и разделения больных на группы в зависимости от размеров опухоли оказалось, что в случае макроаденомы гипофиза коэффициент корреляции в паре СТГ и объем опухолевой ткани снижаются еще больше (г=+0,27; р=0,003). Наличие же столь слабой связи объясняется тем, что быстро растущие опухоли отличаются низкой видовой специализацией, и поэтому чем больше объем опухолевой ткани, тем ниже ее секреторная активность [14, 16].

Интересно заметить, что при наличии макроаденомы гипофиза связь между объемом опухоли и уровнем ИРФ-1 отсутствовала (г=+0,18; р=0,13), а у больных с микроаденомой гипофиза связь между основными гормональными показателями активности соматотропиномы (СТГ/ИРФ-1) и ее объемом не выявлена. Такое различие может объясняться изначальными морфофункциональными особенностями строения опухоли, а также закономерным снижением видовой специализации активно делящихся опухолевых клеток в случае макроаденомы гипофиза [5, 17].

Таким образом, наличие внутренних взаимосвязей между основными гормональными показателями активности опухоли гипофиза и ее объемом позволяет использовать их для оценки секреторной активности соматотропиномы гипофиза при акромегалии. Однако, учитывая особенности морфофункционального строения опухоли и автономность секреции гормона роста, особенно в случае макроаденомы гипофиза, а также наличие более сильной корреляции между уровнем секреции СТГ и объемом опухоли, наиболее интегрированно секреторную активность соматотропиномы у больных акромегалией отражает уровень СТГ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дудина Маргарита Андреевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 2 с курсом постдипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России Email: margo85_@bk.ru

Догадин Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий эндокринологическим центром КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска; заведующий курсом эндокринологии кафедры внутренних болезней № 2 с курсом постдипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, главный эндокринолог Министерства здравоохранения Красноярского края

E-mail: sadogadin@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия и гигантизм. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 152 с.

2. Молитвословова Н.Н. Акромегалия: Современные достижения в диагностике и лечении // Пробл. эндокри-нол. - 2011. - №1. - С. 46-57.

3. Giustina A., Chanson P., Bronstein M.D. et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, N 7. - P. 31413148.

4. Sherlock M., Aragon A., Reulent R. et al. Monitoring disease activity using GH and IGF in the follow-up of 501 patients with acromegaly // J. Clin. Endocrinol. - 2009. -Vol. 71, N 1. - P. 74-81.

5. Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. и др. Современная стратегия диагностики и лечения соматотро-пином. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 192 с.

6. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al. Consensus statement: medical management of acromegaly // Eur.J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 737-740.

7. Di Chiro G., Nelson K.B. The volume of the sella turcica // Am.J. Radiol. - 1962. - Vol. 87. - P. 989-1008.

8. Ronchi C.L., Arosio M., Risso E. et al. Adequacy of current postglucose GH nadir limit (<1 microg/L) to define long lasting remission of acromegalic disease // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66, N 4. - P. 538-542.

9. Jorgensen J., Moller L., Krag M. et al. Effects of growth hormone on glucose and fat metabolism in human subjects // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2007. -Vol. 36. - P. 75-87.

10. Roemmler J., Otto B., Steffin B. et al. Serum leptin and ghrelin levels in active and inactive acromegalic patients during an oral glucose tolerance test // ExP. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2009. - Vol. 117, N 3. - P. 135-141.

11. Roemmler J., Bidlingmaier M., Schopohl J. Endogenous estradiol may influence IGF-I levels in acromegalic women treated with pegvisomant // Pituitary - 2010. - Vol. 13, N 1. - P. 89-93.

12. Rosenbloom A. Recombinant human Insulin-like growth factor - I (rhIGF-I) and rhIGF-I / rhIGF-I-binding protein - 3: new growth treatment options? // J. Pediatr. -2007. - Vol. 150. - P. 7-11.

13. Пронин В.С., Молитвословова Н.Н. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. -М.: Известия, 2009. - 256 с.

14. Пронин В.С. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии: Дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.02 / Пронин Вячеслав Сергеевич. - М., 2011. - 300 с.

15. Buchfelder M., Schlaffer S.-M. Modern imaging of pituitary adenomas // Pituitary today II: New molecular, physiological and clinical aspects / Eds E. Arzt, M. Guitelman // Front. Horm. Res. - Basel: Karger. - 2010. -Vol. 38. - P. 109-120.

16. Del Porto L.A. et al. Treatment of persistent and recurrent acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Neurosci. -2011. - Vol. 18, N 2. - P. 181-190.

16. Bajuk S., Barkan A. Assessment of the magnitude of growth hormone hypersecretion in active acromegaly: reliability of different sampling models // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 491-496.

17. Arafat A., Mohlig M., Weickert M. et al. Growth Hormone Response during OGTT: The Impact of Assay Method on the Estimation of Reference Values in Patients with Acromegaly and in Healthy Controls and the Role of Gender, Age, and BMI // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N 4. - P. 1254-1262.