ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ PD-1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА КОЖИ

1. Способ лечения или ингибирования роста опухоли, включающий:
(a) выбор пациента с раком кожи, где пациент имеет завершенное хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию для лечения рака кожи; и
(b) последующее подвергание пациента адъювантной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора белка программируемой гибели 1 (PD-1).
2. Способ по п.1, где пациент имеет завершенное хирургическое вмешательство и, необязательно, послеоперационную лучевую терапию.
3. Способ по п.1 или 2, где рак кожи является плоскоклеточной карциномой кожи (CSCC), базально-клеточной карциномой (BCC), карциномой из клеток Меркеля или меланомой.
4. Способ по любому из пп.1-3, где рак кожи является CSCC.
5. Способ по любому из пп.1-4, где пациент имеет высокий риск рецидивирования CSCC или перенес по меньшей мере один эпизод рецидивирования.
6. Способ по п.5, где пациент имеет по меньшей мере один из следующих признаков высокого риска:
(a) вовлечение лимфоузлов с экстракапсулярным распространением и по меньшей мере 1 узлом >20 мм;
(b) транзитные метастазы (ITM);
(c) очаг T4;
(d) периневральную инвазию (PNI); и
(e) рецидивирующий CSCC, и по меньшей мере один из следующих дополнительных признаков:
(i) заболевание ≥N2b, ассоциированное с очагом рецидивирования;
(ii) номинальное ≥T3; и
(iii) диаметр очага рецидивирования ≥20 мм.
7. Способ по любому из пп.1-6, где терапевтически эффективное количество включает от 5 мг до 500 мг ингибитора PD-1.
8. Способ по любому из пп.1-6, где терапевтически эффективное количество включает 350 мг ингибитора PD-1.
9. Способ по любому из пп.1-8, где ингибитор PD-1 вводят в виде одной или более доз, где каждую дозу вводят через 2-12 недель, предпочтительно - 3 недели, после непосредственно предшествующей дозы.
10. Способ по п.9, где каждая доза включает от 5 мг до 500 мг, предпочтительно - 350 мг ингибитора PD-1.
11. Способ по любому из пп.1-10, где ингибитор PD-1 вводят внутривенно.
12. Способ по любому из пп.1-11, где стадию (b) осуществляют через 2-6 недель после завершения лучевой терапии.
13. Способ по любому из пп.1-12, где введение ингибитора PD-1 приводит к снижению риска последующего рецидивирования рака кожи или нулевой частоте последующего рецидивирования рака кожи.
14. Способ по любому из пп.1-12, где введение ингибитора PD-1 приводит к по меньшей мере на приблизительно 10% более низкой частоте последующего рецидивирования рака кожи по сравнению с пациентом после завершения хирургического вмешательства и лучевой терапии без адъювантной терапии рака кожи.
15. Способ по любому из пп.1-14, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического средства, кортикостероида, противовоспалительного лекарственного средства и/или их комбинаций.
16. Способ по любому из пп.1-15, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента, антитела против PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента и антитела против PD-L2 или его антигенсвязывающего фрагмента.
17. Способ по любому из пп.1-16, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим три определяющие комплементарность области (CDR) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
18. Способ по п.17, где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
19. Способ по п.17 или 18, где антитело против PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит пару последовательностей HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1/2.
20. Способ по любому из пп.17-19, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
21. Способ по любому из пп.17-19, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
22. Способ по любому из пп.17-19, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
23. Способ по любому из пп.1-16, где ингибитор PD-1 является цемиплимабом или его биоэквивалентом.
24. Способ по любому из пп.1-16, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1, выбранным из группы, состоящей из цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, спартализумаба, камрелизумаба, JNJ-63723283 и MCLA-134.
25. Способ по любому из пп.1-16, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-L1, выбранным из группы, состоящей из H1H8314N, авелумаба, атезолизумаба, дурвалумаба, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 и CK-301.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора белка программируемой гибели 1 (PD-1) для применения в адъювантной терапии рака кожи после завершения хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим три определяющие комплементарность области (CDR) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где антитело против PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит пару последовательностей HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1/2.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-29, содержащая от 5 мг до 500 мг ингибитора PD-1.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-30, содержащая 350 мг ингибитора PD-1.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-31, где рак кожи является CSCC.
33. Способ лечения или ингибирования роста опухоли, включающий:
(a) выбор пациента с раком кожи, в случае которого запланировано хирургическое удаление; и
(b) перед хирургическим удалением подвергание пациента неоадъювантной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора белка программируемой гибели 1 (PD-1).
34. Способ по п.33, где рак кожи является плоскоклеточной карциномой кожи (CSCC), базально-клеточной карциномой (BCC), карциномой из клеток Меркеля или меланомой.
35. Способ по п.33 или 34, где рак кожи является CSCC.
36. Способ по любому из пп.33-35, где пациент имеет высокий риск рецидивирования CSCC.
37. Способ по п.36, где пациент имеет по меньшей мере один из следующих признаков высокого риска:
(a) вовлечение лимфоузлов с экстракапсулярным распространением и по меньшей мере 1 узлом >20 мм;
(b) транзитные метастазы (ITM);
(c) очаг T4;
(d) периневральную инвазию (PNI); и
(e) рецидивирующий CSCC, и по меньшей мере один из следующих дополнительных признаков:
(i) заболевание ≥N2b, ассоциированное с очагом рецидивирования;
(ii) номинальное ≥T3; и
(iii) диаметр очага рецидивирования ≥20 мм.
38. Способ по любому из пп.33-37, где терапевтически эффективное количество включает от 5 мг до 500 мг ингибитора PD-1, вводимого в качестве неоадъюванта.
39. Способ по любому из пп.33-38, где терапевтически эффективное количество включает 350 мг ингибитора PD-1, вводимого в качестве неоадъюванта.
40     40. Способ по любому из пп.33-38, где одну или более доз ингибитора PD-1 вводят в качестве неоадъювантной терапии, где каждую дозу вводят через 2-12 недель, предпочтительно - 3 недели, после непосредственно предшествующей дозы.
41. Способ по п.40, где каждая доза включает от 5 мг до 500 мг, предпочтительно - 350 мг ингибитора PD-1.
42. Способ по любому из пп.33-41, дополнительно включающий: (c) после неоадъювантной терапии хирургическое удаление рака кожи.
43. Способ по п.42, дополнительно включающий подвергание пациента адъювантной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора PD-1 после стадии (c), где адъювантный ингибитор PD-1 может являться тем же или отличаться от неоадъювантного ингибитора PD-1.
44. Способ по п.43, где адъювантная терапия включает введение от 5 мг до 500 мг ингибитора PD-1.
45. Способ по п.43 или 44, где адъювантная терапия включает введение 350 мг ингибитора PD-1.
46. Способ по любому из пп.33-42, где ингибитор PD-1 вводят внутривенно.
47. Способ по любому из пп.33-46, где введение ингибитора PD-1 приводит к снижению риска последующего рецидивирования рака кожи или нулевой частоте последующего рецидивирования рака кожи.
48. Способ по любому из пп.33-46, где введение ингибитора PD-1 приводит к по меньшей мере на приблизительно 10% более низкой частоте последующего рецидивирования рака кожи по сравнению с пациентом после завершения хирургического вмешательства и лучевой терапии без адъювантной терапии рака кожи.
49. Способ по любому из пп.33-46, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического средства, кортикостероида, противовоспалительного лекарственного средства и/или их комбинаций.
50. Способ по любому из пп.33-49, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента, антитела против PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента и антитела против PD-L2 или его антигенсвязывающего фрагмента.
51. Способ по любому из пп.33-50, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим три определяющие комплементарность области (CDR) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
52. Способ по п.51, где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
53. Способ по п.51 или 52, где антитело против PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит пару последовательностей HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1/2.
54. Способ по любому из пп.51-53, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
55. Способ по любому из пп.51-53, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
56. Способ по любому из пп.51-53, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
57. Способ по любому из пп.33-50, где ингибитор PD-1 является цемиплимабом или его биоэквивалентом.
58. Способ по любому из пп.33-50, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1, выбранным из группы, состоящей из цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0608, BI 754048, PF-06371548, спартализумаба, камрелизумаба, JNJ-63313240 и MCLA-134.
59. Способ по любому из пп.33-50, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-L1, выбранным из группы, состоящей из H1H8314N, авелумаба, атезолизумаба, дурвалумаба, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-031, KN035 и CK-301.
60. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора белка программируемой гибели 1 (PD-1) для применения в неоадъювантной терапии перед запланированным хирургическим вмешательством для лечения рака кожи.
61. Фармацевтическая композиция по п.60, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим три определяющие комплементарность области (CDR) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
62. Фармацевтическая композиция по п.61, где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
63. Фармацевтическая композиция по п.62, где антитело против PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит пару последовательностей HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1/2.
64. Фармацевтическая композиция по любому из пп.60-63, содержащая от 5 мг до 500 мг ингибитора PD-1.
65. Фармацевтическая композиция по любому из пп.60-63, содержащая 350 мг ингибитора PD-1.
66. Фармацевтическая композиция по любому из пп.60-65, где рак кожи является CSCC.