Левофлоксацин: анализ информации об осложнениях фармакотерапии отечественной базы данных спонтанных сообщений

Левофлоксацин: анализ информации об осложнениях фармакотерапии отечественной базы данных спонтанных сообщений

С. К. ЗЫРЯНОВ'2, К. Э. ЗАТОЛОЧИНА', И. Л. АСЕЦКАЯ'3

1 Российский университет дружбы народов, Москва

2 Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы, Москва

3 Информационно-методический центр по экспертизе, учёту и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора, Москва

Levofloxacin: Analysis of Information on Adverse Reactions from Russian Spontaneous Report Database

S. K. ZYRYANOV'-2, K. E. ZATOLOCHINA', I. L. ASETSKAYA'-3

1 Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow

2 City Clinical Hospital No. 24 of the Moscow City Health Department- Moscow

3 Information and Methodological Center for Expert Evaluation- Recording and Analysis of Circulation of Medical Products, Moscow

В статье обсуждаются проблемы безопасности применения препарата левофлоксацин. Проведён анализ спонтанных сообщений российской базы данных за период 2009 по 2017 гг. Установлены значительные отличия в количестве репорти-руемой информации о HP при применении левофлоксацина разных производителей. Сообщения преимущественно (74,1%) содержали информацию о взрослых пациентах (18—64 лет). Четверть поступивших сообщений содержала информацию о серьёзных HP. Наибольший совокупный удельный вес составили нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (32,5%), реакции гиперчувствительности (30,8%), нарушения органов ЖКТ (29,0%), общие расстройства и нарушения в месте введения препарата (26,3%). Полученные результаты могут свидетельствовать о разном профиле безопасности лекарственных препаратов даже в рамках одного международного непатентованного наименования.

Ключевые слова: левофлоксацин, фармаконадзор, нежелательные реакции, безопасность лекарственных средств.

The main objective of this study was to analyze the adverse drug reactions (ADRs) associated with the use of levofloxacin. We analyzed ADR reports submitted to the Russian Spontaneous Report Database from 2009 to 2017. A significant difference in the number of spontaneous reports between different brands of levofloxacin was detected. Almost three quarters (74.1%) of all ADRs occurred in adults (18—64 years of age). Approximately 24% of reported ADRs were serious including two fatal cases. The most frequently reported reactions to levofloxacin involved the skin disorders (32.5%), hypersensitivity reactions (30.8%), gastrointestinal disorders (29.0%), general disorders and administration site conditions (26.3%). The results obtained may indicate a different profile of drug safety, even within the same international nonproprietary name.

Keywords: levofloxacin, pharmacovigilance, adverse drug reactions, drug safety.

Фторхинолоны относят к одним из наиболее применяемых антибактериальных препаратов, что обусловлено их широким спектром антимикробной активности, благоприятной фармакоки-нетикой и хорошей переносимостью. Вместе с тем, известно, что безопасность любого противо-микробного средства в значительной степени зависит от химической структуры конкретного лекарственного препарата (ЛП). Так, из-за проблем с безопасностью в пострегистрационном периоде в Европе и США были отозваны такие фторхино-лоны, как тровафлоксацин (гепатотоксичность) и грепафлоксацин (удлинение интервала QT, развитие сердечных аритмий), в США также были

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. РУДН

удалены из применения и другие — ломефлокса-цин, спарфлоксацин и гатифлоксацин [1, 2].

В настоящее время на фармацевтическом рынке США осталось только 5 фторхинолонов, при этом две трети их назначений приходятся на препараты ципрофлоксацин и левофлоксацин. Кроме того, более благоприятное соотношение польза/риск левофлоксацина в сравнении с другими препаратами этой группы обуславливает продолжение роста назначений данного препарата [2, 3].

Левофлоксацин имеет более чем 20-летнюю историю применения. Характеризуется широким спектром антибактериального действия, включающим большое число грамположительных (Гр+) и грамотрицательных (Гр-) аэробных микроорганизмов, в том числе внутриклеточных возбудителей. Обладает оптимальным фармакокинетичес-ким профилем, что обеспечивает высокие сыво-

Таблица 1. Удельный вес подозреваемых препаратов

Препарат Число СС о НР Число СС о СНР

ЛФ1 259

ЛФ2 204

ЛФ3 78

ЛФ4 63

ЛФ5 34

ЛФ6 33

ЛФ7 27

Другие 236

ТН не указано_64

роточные и тканевые концентрации препарата, превышающие МПК90 для многих микроорганизмов. Однако, как и при применении всех других лекарственных средств, применение лево-флоксацина ассоциируется с возможным развитием нежелательных реакций (НР), в том числе очень редких серьёзных нежелательных реакций (СНР). Такие НР удается выявить по результатам пострегистрационных исследований и программы фармаконадзора при применении ЛП в широкой медицинской практике.

Только совокупные результаты экспериментальных, клинических исследований и данных фармаконадзора могут позволить полноценно оценить безопасность любого препарата, в том числе с многолетним опытом применения. В связи с этим целью нашей работы стал анализ информации о НР после применения препарата ле-вофлоксацин, поступившей в отечественную базу спонтанных сообщений.

Материал и методы

Проведён ретроспективный анализ информации, поступившей в Федеральную базу данных спонтанных сообщений о НР, за период с 1 января 2009 г. по 5 декабря 2017 г. включи-тельно.Критерии включения в анализ:

1. Наличие среди подозреваемых в развитии НР лекарственного препарата левофлоксацин (МНН).

2. Высокая степень достоверности причинно-следственной связи «ЛП—НР» (определенная, вероятная и возможная).

Серьёзность НР определялась в соответствии с критериями, определёнными Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61 «Об обращении лекарственных средств». При анализе клинической картины применялась классификация НР в соответствии с поражением органов и систем органов Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности МеёБКЛ. Из анализа исключены повторные сообщения, сообщения-дубликаты и невалидные сообщения. Для предотвращения конфликта интересов торговые наименования препаратов были зашифрованы.

Результаты исследования

За исследуемый период в базу данных спонтанных сообщений поступило 998 извещений о развитии НР при применении левофлоксацина соответствующих критериям включения. Отмечена положительная динамика репортирования за 9 лет (рисунок), которая, на фоне увеличения эффективности работы по мониторингу безопасности любых ЛС, говорит скорее об общей поло-

Динамика поступления спонтанных сообщений. Примечание.* — число сообщений за период с 1 января по 5 декабря 2017 г.

жительной динамике направления сведений в российскую базу спонтанной отчётности, чем об изменение показателей безопасности.

Подозреваемые ЛП были представлены 31 торговым наименование (ТН), из них для препаратов с ТН «Левофлоксацин» отправителями указано 18 производителей. Количество извещений, где не сообщался производитель и ТН, составило 64 СС (6,4%). Практически все подозреваемые препараты представляли собой лекарственные формы для системного действия — 990 СС (99,2%). Информация о лево-флоксацине в форме капли глазные содержалась в 8 СС (0,8%).

Были установлены значительные отличия в количестве репортируемой информации на разные ТН препарата. Так, почти половина поступивших сообщений пришлась на препараты двух ТН — ЛФ1 и ЛФ2 (референтный препарат). Извещения о НР при применении левофлоксацина 25 ТН и «Левофлоксацин» 16 производителей составили на каждое ТН < 2,5% сообщений от всех поступивших СС (объединены в группу «Другие») (табл. 1).

Кроме того, установлено, что для 28 препаратов разных производителей поступило от 1 до 5 сообщений на каждый из ЛП, из них для 15 препаратов только по одному сообщению.

Таблица 2. Распределение пациентов по возрастным группам

Препарат Число СС

18—64 лет >65 лет

ЛФ1 196

ЛФ2 145

ЛФ3 60

ЛФ4 51

ЛФ5 27

ЛФ6 14

ЛФ7 19

Другие 179

Неизвестные ТН_49

Подобный разброс в объёмах репортирования для ЛП разных производителей может быть связан со многими факторами: общая низкая сооб-щаемость о НР, особенно в первые годы работы системы спонтанной отчётности, разные объёмы потребления препаратов, недостаточное нормативно-правовое регулирование системы фарма-конадзора в разные годы. Однако в любом случае, очевидно существование проблемы недорепорти-рования о НР при применении левофлоксацина.

Сообщения преимущественно содержали информацию о пациентах в возрастной категории 18—64 лет — 74,1% (табл. 2).

При оценке серьёзности НР было установлено, что 237 (23,7%) сообщений содержали подобную информацию (табл. 1). Из них было зарегистрировано 2 (0,2%) случая летальных исходов с высокой СД ПСС. В обоих случаях однозначно связать применение левофлоксацина и развитие летального исхода оказывается затруднительным, в связи с отсутствием необходимых сведений в сообщениях.

Анализ клинической картины НР показал, что наибольший совокупный удельный вес пришёлся на нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (32,5% от числа СС), нарушения иммунной системы — реакции гиперчувствительности (30,8%), нарушения органов ЖКТ (29%), общие расстройства и нарушения в месте введения препарата (26,3%). При этом для конкретных препаратов вышеописанные группы НР превалировали в разной степени (табл. 3), с наибольшим удельным весом таких нарушений в СС о применении воспроизведённых препаратов левофлок-сацина. Так, нарушения со стороны кожи и подкожных тканей преобладали в СС о НР при применении препарата ЛФ3 (50%), реакции гиперчувствительности — ЛФ5 (82,4%), НР со стороны органов ЖКТ — ЛФ6 (51,5%) и в группе ЛП, где не были указаны ТН и производитель (48,5%), общие расстройства и нарушения в месте введения препаратов составили наибольший удельный вес (39,7%) среди сообщений о НР при применении препарата ЛФ4.

Среди нарушений со стороны кожи и подкожных тканей совокупно преобладали:

— кожный зуд — 130 НР (13% от числа СС);

— кожная сыпь — 97 НР (9,7%);

— гиперемия кожи — 64 (6,4%).

Реакции фотосенсибилизации, характерные для всех фторхинолонов, были указаны в 4 СС (0,4%) при применении трёх ТН препаратов, из них в 2 СС (0,8% от числа сообщений на препарат) в качестве подозреваемого препарата указан ЛФ1, в 1 СС (0,5% от числа сообщений на препарат) — ЛФ2.

Кроме того в 5 сообщениях (0,5%) имелась информация о развитии токсикодермии при применении разных ТН левофлоксацина.

Несмотря на то, что сведения о нарушениях со стороны кожи и подкожных тканей в совокупности превалировали над НР других систем и органов, достоверно меньший вес таких сообщений пришелся на референтный препарат ЛФ2 и препарат ЛФ6.

Наиболее распространённая в клинических исследованиях левофлоксацина НР — диарея, по данным спонтанных сообщений, среди нарушений со стороны органов ЖКТ заняла второе место. Так, в данной группе НР преобладали:

— тошнота — 78 НР (7,8% от числа СС);

— диарея — 76 НР (7,6%);

— рвота — 45 НР (4,5%).

Гепатотоксические реакции составили 39 НР

(3,9%), из них в 15 случаях (1,5%) указывалось повышение уровня печёночных ферментов, и также в 15 случаях (1,5%) — развитие гепатита.

Нарушения со стороны ЦНС, характерные для фторхинолонов, были представлены в 13,2% от всех СС. Из них наибольший удельный вес пришёлся на головокружение — 43 НР

— ЛФ2. Известно, что судороги на фоне применения фторхинолонов встречаются в основном у пациентов, имеющих факторы риска их развития

— эпилепсия, травма головного мозга, метаболические нарушения, гипоксия, сопутствующий приём НПВС. Однако выявить какие-либо провоцирующие факторы в данных 17 случаях нам не удалось, в связи с ограничениями метода спонтанных сообщений.

и

&

к

й га н

о «

о л н о о й л и

В

ю О

, К

и о

Л н

^ я

о

Н И

о о

8 Л

О «

о К

«

В 13 извещениях (1,3% от числа СС) указывалось на расстройства сна или сонливость, в 6 (0,6%) — на возникновении тремора.В двух сообщениях имелась информация о развитии полинейропатии: 1 СС при применении ЛФ1 (0,4% от числа сообщений на препарат), 1 СС при применении ЛФ5 (2,9% от числа сообщений на препарат).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы составили 10,4% от всех СС. Информация о сердечно-сосудистых нарушения поступала не для всех анализируемых препаратов. Наибольший удельный вес таких НР пришёлся (20,6%) на сообщения о НР при применении препарата ЛФ4, где фигурировали следующие НР: тахикардия (4 СС — 6,3% от числа сообщений на препарат), снижение артериального давления (4 СС — 6,3%), фибрилляция предсердий (2 СС — 3,2%), наджелудочковая экстрасистолия (1 СС — 1,6%), гипертония (1 СС — 1,6%), сердцебиение (1 СС — 1,6%).

В 25 случаях (2,5% от всех СС) было указано об удлинении интервала QT. Так, на препарат ЛФ1 пришлось 7 подобных сообщений (2,7%от числа сообщений на препарат), на препарат ЛФ7 — 3 СС (11,1% от числа сообщений на препарат), на препарат ЛФ3 — 1 СС (1,3% от числа сообщений на препарат), на 4 препарата из группы «Другие» — 9 СС: 1 ЛП — 4 СС (17,4% от числа сообщений на препарат); 1 ЛП — 3 СС (41,3% от числа сообщений на препарат); по одному сообщению ещё на два ЛП. Сведений об удлинении интервала QT при применении референтного препарата ЛФ2 не поступало.

Осложнения со стороны опорно-двигательного аппарата были представлены в 5,8% от всех СС. Распределение данных НР для разных ЛП описано в табл. 4. Так, наибольший удельный вес составила информация о боли в суставе — 22 НР (2,2%). На миалгию и боль в сухожилиях пришлось 10 НР (1,0%) и 7 НР (0,7%), соответственно.

В одном случае сообщалось о пациентке 62 лет, у которой спустя 10 дней после окончания терапии препаратом ЛФ1 (показание: «острый бронхит») в суточной дозе 500 мг рег os на фоне применения метилпреднизолона (показание: «полимиозит, склеродермия») произошёл разрыв Ахиллова сухожилия.

Поражения опорно-двигательного аппарата относят к известным осложнениям терапии фторхинолонами. Так, у взрослых пациентов ат-ралгия развивается в 1% случаев, хотя точная распространённость её до сих пор не известна [2]. Мышечная боль, как правило, возникает на первой неделе лечения и может сочетаться с мышечной слабостью. Развитие тендинопатии описано при лечении всеми препаратами фторхинолонов для системного применения, а около половины пациентов с разрывом сухожилий имели в анам-

Таблица 4. Нежелательных реакций со стороны опорно-двигательного аппарата

НР Число СС

ЛФ1 ЛФ2 ЛФ3 ЛФ4 ЛФ5 ЛФ6 Другие Неизвестные ТН

Боль в суставе 4

Миалгия 3

Боль в сухожилиях 5

Нарушение движений 2

Тендинит 1

Артрит 1

Разрыв Ахиллова сухожилия 1

незе приём кортикостероидов [4, 5], что также согласуется с результатами нашего исследования.

Также для ряда препаратов были зарегистрированы НР со стороны психики, среди которых отмечались депрессия, галлюцинации, психоз, нарушения восприятия, апатия, тревога и неуточнённые нарушения психики. Совокупный вес таких НР составил 2,9% (29 НР), при этом наибольшее их число пришлось на препараты ЛФ1 (2,7% от числа сообщений на препарат) и ЛФ2 (4,4% от числа сообщений на препарат). Значительным оказался удельный вес сообщений о развитии депрессии на фоне применения препарата ЛФ2 — 6 НР (2,9%).

При этом важно отметить, что высокий уровень направляемых сведений на ЛП, во многом характеризует систему фармаконадзора компании-производителя этого ЛП. Так, в ходе нашего исследования было установлено, что извещения о НР при применении ЛФ2, пришедшие от держателя регистрационного удостоверения, составили 53,9%, что говорит об активном участии производителя в мониторинге безопасности своего препарата. В тоже время, несмотря на высокое число извещений, направителями сведений о НР при применении ЛФ1 оказались только представители ЛПУ, а данных от держателя регистрационного удостоверения не поступало, что ставит вопрос о выполнении ими требований к осуществлению фармаконадзора.

Можно констатировать, что, несмотря на ограничения метода спонтанных сообщений, в российскую базу данных НР поступает значительный объём сведений касающихся безопасности левофлоксацина, позволяющий при необходимости вырабатывать своевременные административные меры, направленные на повышение эффективности и безопасности препарата. Отмечается склонность многих отправителей сообщать только о серьёзных и тяжёлых НР, информация о которых подлежит срочному репортированию. Всё это в первую очередь говорит о больших масштабах потребления препарата, которые позволяют выявлять многие очень редкие НР. Вместе с тем, на этапе принятия решения о направлении-тех или иных сведений в регуляторный орган необходимо учитывать, что увеличение частоты несерьёзных НР для конкретного препарата также может являться сигналом о безопасности.

Очевидно, что только совокупная эквивалентность фармацевтических, фармакокинетиче-ских и фармакодинамических свойств воспроизведённого ЛП оригинальному может быть основанием для признания ЛП взаимозаменяемым и гарантировать сохранение надлежащего качества, безопасности и эффективности. В противном случае, такие преимущества генериков, как меньшие материальные затраты на оказание лекарственной помощи нивелируются, или происходит рост затрат при использовании неэквивалентных воспроизведённых препаратов [6—8].

Вместе с тем, в исследовании, посвящённом изучению сопоставимости показателей теста растворимости оригинального левофлоксацина и его генерических аналогов для прогнозирования сходства их клинических свойств, было установлено, что оригинальный левофлоксацин обладает стабильными параметрами биодоступности, которые существенно не меняются при различных условиях рН среды. В то же время параметры биодоступности воспроизведённых препаратов лево-флоксацина значимо зависели от кислотности среды высвобождения, что привело к снижению биодоступности со 100%, заявленных в инструкции по применению до 73% — по результатам исследования [9]. Закономерно, что следствием низкой биодоступности воспроизведённого препарата окажется создание субтерапевтических концентраций в организме, и, в свою очередь, приведёт к неэффективности ЛП, а также к риску селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

Недавняя работа по изучению возможности использования данных метода спонтанных сообщений как инструмента контроля взаимозаменяемых лекарственных препаратов в условиях их широкого применения, показала значительное преобладание сведений в федеральной базе данных спонтанных сообщений о развитии НР при замене референтного ЛП на воспроизведённый в сравнении с другими вариантами замен. Несмотря на то, что в данном исследовании прицельного анализа случаев НР, связанных с заменами левофлоксацина не проводилось, на этапе скрининга было выявлено сообщение, о неэффективности воспроизведённого ле-вофлоксацина, потребовавшее его замены на оригинальный препарат. Так, пациент 50 лет в течение 7 дней принимал генерик левофлоксацина по по-

казанию «Обострение хронического простатита» без динамики, на 7-й день терапии была проведена замена на оригинальный препарат с последующей положительной динамикой на вторые сутки [10].

Важно подчеркнуть, что современное законодательство в области фармаконадзора предполагает обязательное репортирование о случаях индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности ЛП и о выявленных случаях побочных действий ЛП, которые стали основанием для выписки ЛП по торговому наименованию [11]. При этом подобные случаи требуют срочного оповещения в срок, не превышающий пяти рабочих дней с даты выписки соответствующего ЛП по торговому наименованию.

Очевидно, что проблема взаимозаменяемости антимикробных препаратов сохраняет свою остроту, несмотря на убеждение в том, что доказательство биоэквивалентности позволяет говорить о равенстве в эффективности и безопасности препаратов. В связи с этим необходимо помнить, что высокий уровень направляемых сведений в регулятор-ный орган и как можно более полная информация по каждому случаю HP, в особенности касающихся замен в рамках одного MHH, несомненно, даёт возможность контролировать эффективность и безопасность препаратов в условиях реальной клинической практики и, в том числе, тех ЛП, которые уже признаны взаимозаменяемыми. ^лько выполнение установленных требований на всех этапах обра-

ЛИТЕРАТУРА

1. yrnKaAœa E.A., Зырянов C.K. Ограничения на применение фторхино-лонов при неосложнённых инфекциях и проблемы безопасности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2017. — T. 19. — M 3. — C. 208—213. I Ushkalova E.A., Zyryanov S.K. Ogranicheniya na primenenie ftoгkhinolonov pri neoslozhnennykh infekt-siyakh i problemy bezopasnosti. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2017; 19: 3: 208—213. [in Russian]

2. Ушкaловa E.A., Зырянов C.K. Левофлоксацин: соотношение «польза-риск». Фарматека. — 2017. — M S2. — C. 36—42. I Ushkalova E.A., Zyryanov S.K. Levofloksatsin: sootnoshenie «pol'za-risk». Famateka 2017; S2: 36—42. [inRussian]

3. IMS Health National Sales Perepective (NSP), Y2014. Source File: NSP_2015-896 FQ AC 2014.

4. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. ClinInfect Dis 2003; 36: 1404—1410.

5. Stephenson A.L., Wu W., Cortes D., Rochon P.A. Tendon Inju^ and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drag Saf 2013 Sep; 36 (9): 709—721.

6. Зырянов C.K., Белоусов Ю.Б. Дженерики антибактериальных препаратов: за и против. ^равочник поликлинического врача. — 2012. — M 5. — C. 11—13. I Zyryanov S.K., Belousov YU.B. Dzheneriki antibakterial'nykh preparatov: za i protiv. Spravochnik poliklinicheskogo vracha 2012; 5: 11—13. [in Russian]

7. Huкулш A.A., Цюмaн Ю.П., Mapmuновuч A.A., Эйделъшmейн M.B., Козлов P.C. К вопросу о взаимозаменяемости внутривенных форм оригинальных и генерических препаратов: нужны ли сравнительные исследования? Клин микробиол антимикроб химиотер. — 2010. — T. 12. — M 1. — C. 31—40. I Nikulin A.A., Tsyuman Yu.P,

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Зырянов Cеpгей Kенсapuновuч (Zyryanov S.K.) — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии Poccийcкoгo университета дружбы народов, Москва; заместитель главного врача по терапии ГКБ M24 ДЗ г. Москвы

Зamолочuнa Kapuнa Эдyapдовнa (Zatolochina K.E.) — к. м. н., ассистент кафедры общей и клинической фармаколо-

щения лекарственных средств позволит повысить эффективность и безопасность лечения пациентов.

Заключение

Установлены значительные отличия в количестве репортируемой информации о HP при применении левофлоксацина разных производителей. Четверть поступивших сообщений содержала информацию о серьёзных HP. Наибольший совокупный удельный вес составили нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (32,5%), реакции гиперчувствительности (30,8%), нарушения органов ЖКТ (29%), общие расстройства и нарушения в месте введения препарата (26,3%). Несмотря на недорепортирование о HP при применении данного препарата, объём поступающих сведений, касающихся безопасности левофлоксацина, позволяет, в случае необходимости, вырабатывать своевременные административные решения.

Таким образом, имеющиеся данные системы фармаконадзора могут свидетельствовать о разном профиле безопасности лекарственных препаратов даже в рамках одного международного непатентованного наименования.

Публикация подготовлена при поддержке Программы РУДН «5-100».

The publication has been prepared with the support of the «RUDN University Program 5-100».

Martinovich A.A., Ehjdel'shtejn M.V., Kozlov R.S. K voprosu o vzaimoza-menyaemosti vnutrivennykh form original'nykh i genericheskikh preparatov: nuzhny li sravnitel'nye issledovaniya? Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2010; 12 (1): 31—40. [in Russian]

8. Смоленое И.В., Красилъникова A.B. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внеболь-ничной пневмонии увзрослых. Фарматека. — 2003. — № 13. — С. 78— 87. / Smolenov I.V., Krasil'nikova A.V. Farmakoehkonomicheskie aspekty primeneniya azitromitsina razlichnykh proizvoditelej pri vnebol'nichnoj pnevmonii uvzroslykh. Farmateka 2003; 13: 78—87. [in Russian]

9. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Камаее A.B., Лелишенцее A.A., Зверков Ю.Б. Эффективность применения левофлоксацина — слагаемые успеха. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2012. — Т. 14. — № 1. — С. 34—37. / ZyryanovS.K., Belousov YU.B., Kamaev A. V., Lelishentsev A.A., Zverkov YU.B. Ehffektivnost' primeneniya levofloksatsina — slagaemye uspekha. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2012; 14: 1: 34—37. [in Russian]

10. Пастернак Е.Ю., Затолочина К.Э., Аляутдин PH., Олефир Ю.В., Романов Б.К. и др. Метод спонтанных сообщений как инструмент контроля взаимозаменяемых лекарственных препаратов в условиях их широкого применения. Врач. — 2016. — №9. — С.2—5. / Pasternak E.YU., Zatolochina K.EH., Alyautdin R.N., Olefir Yu.V., Romanov B.K. i dr. Metod spontannykh soobshchenij kak instrument kontrolya vzaimozamenyaemykh lekarstvennykh preparatov v usloviyakh ikh shirokogo primeneniya. Vrach 2016; 9: 2—5. [in Russian]

11. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора». / Prikaz Roszdravnadzora ot 15.02.2017 № 1071 «Ob utverzhdenii Poryadka osushchestvleniya farmakonadzora» [in Russian]

гии Российского университета дружбы народов, Москва

Асецкая Ирина Лъвовна (Asetskaya I. L.) — к. м. н., доцент, доцент кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, Москва; ведущий специалист Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора.