УЛУЧШЕННЫЕ АМИНОКИСЛОТНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ПРОТИВ IL-6R И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ПОЛИПЕПТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С IL-6R ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ

1. Аминокислотная последовательность, направленная против IL-6R, которая содержит один или несколько участков аминокислотных остатков, выбранных из следующего:
a) SEQ ID NO:80; или
b) участков аминокислотных остатков, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия от SEQ ID NO:80, при условии, что аминокислотная последовательность, содержащая такой участок аминокислотных остатков, связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению с аминокислотной последовательностью, содержащей данный участок аминокислотных остатков без 2 или 1 аминокислотного отличия, причем сродство измеряется методом поверхностного плазменного резонанса;
и/или
c) SEQ ID NO's:84, 89 и 91; или
d) участков аминокислотных остатков, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия от одной из SEQ ID NO's:84, 89 и 91, при условии, что аминокислотная последовательность, содержащая такой участок аминокислотных остатков, связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению с аминокислотной последовательностью, содержащей данный участок аминокислотных остатков без 2 или 1 аминокислотного отличия, причем сродство измеряется методом поверхностного плазменного резонанса;
и/или
e) SEQ ID NO's:93-94; или
f) участков аминокислотных остатков, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия от одной из SEQ ID NO's:93-94, при условии, что аминокислотная последовательность, содержащая такой участок аминокислотных остатков, связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению с аминокислотной последовательностью, содержащей данный участок аминокислотных остатков без 2 или 1 аминокислотного отличия, причем сродство измеряется методом поверхностного плазмонного резонанса.
2. Аминокислотная последовательность по п.1, которая содержит SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:84 и SEQ ID NO:93.
3. Аминокислотная последовательность по п.1 или 2, которая выбрана из группы, состоящей из:
a) SEQ ID NO's:65-69;
b) последовательностей, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия в одном, двух или всех своих CDR от одной из SEQ ID NO's:65-69, при условии, что аминокислотная последовательность не более чем с 2, предпочтительно не более чем с 1 аминокислотным отличием в одном, двух или всех своих CDR связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению со связыванием одной из SEQ ID NO's:65-69, причем сродство измеряется методом поверхностного плазмонного резонанса;
c) последовательностей, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия от одной из SEQ ID NO's: 65-69, при условии, что аминокислотная последовательность не более чем с 2, предпочтительно не более чем с 1 аминокислотным отличием от одной из SEQ ID NO's:65-69 связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению со связыванием одной из SEQ ID NO's:65-69, причем сродство измеряется методом поверхностного плазмонного резонанса.
4. Соединение или конструкция, которая содержит или в основном состоит из одной или нескольких аминокислотных последовательностей по любому из пп.1-3 и необязательно дополнительно содержит одну или несколько других групп, остатков, молекул или единиц связывания, необязательно присоединенных через один или несколько линкеров.
5. Соединение или конструкция по п.4, в которой одна или несколько других групп, остатков, молекул или единиц связывания придают соединению или конструкции увеличенное время полужизни и в которой одна или несколько других групп, остатков, молекул или единиц связывания выбраны из группы, состоящей из доменных антител, аминокислотных последовательностей, пригодных для использования в качестве доменных антител, однодоменных антител, аминокислотных последовательностей, пригодных для использования в качестве однодоменных антител, антител "dAb", аминокислотных последовательностей, пригодных для использования в качестве dAb, или нанотел, способных связываться с сывороточным альбумином (как-то сывороточным альбумином человека) или сывороточным иммуноглобулином (как-то IgG).
6. Соединение или конструкция по п.4, которая выбрана из следующих полипептидных последовательностей:
a) SEQ ID NO's:70-72;
b) полипептидных последовательностей, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия в одном, двух или всех участках CDR изобретения от одной из SEQ ID NO's:70-72, при условии, что полипептидная последовательность не более чем с 2, предпочтительно не более чем с 1 аминокислотным отличием в одном, двух или всех участках CDR изобретения связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению со связыванием одной из SEQ ID NO's:70-72, причем сродство измеряется методом поверхностного плазменного резонанса;
с) полипептидных последовательностей, имеющих не более 2, предпочтительно не более 1 аминокислотного отличия от одной из SEQ ID NO's:70-72, при условии, что полипептидная последовательность не более чем с 2, предпочтительно не более чем с 1 аминокислотным отличием от одной из SEQ ID NO's:70-72 связывается с IL-6R примерно с таким же или большим сродством по сравнению со связыванием одной из SEQ ID NO's:70-72, причем сродство измеряется методом поверхностного плазменного резонанса.
7. Соединение или конструкция по п.4, которая содержит или в основном состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70 или аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71.
D
8. Соединение или конструкция по любому из пп.4-7, которая специфически связывается с hIL-6R с константой диссоциации (K) от 1 нМ до 1 пМ или меньше, предпочтительно от 500 пМ до 1 пМ или меньше, более предпочтительно от 100 пМ до 1 пМ или меньше и еще более предпочтительно от 50 пМ до 1 пМ или меньше.
9. Моновалентная конструкция, содержащая или в основном состоящая из аминокислотной последовательности по любому из пп.1-3.
10. Способ получения мультивалентного соединения или конструкции по любому из пп.4-7, который включает присоединение к аминокислотной последовательности по любому из пп.1-3 или моновалентной конструкции по п.9 одной или нескольких групп, остатков, молекул или единиц связывания.
11. Нуклеиновая кислота или нуклеотидная последовательность, кодирующая аминокислотную последовательность по любому из пп.1-3, соединение или конструкцию по любому из пп.4-8, которая может быть получена при экспрессии кодирующей ее нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности, или моновалентную конструкцию по п.9, причем нуклеиновая кислота необязательно имеет вид генетической конструкции.
12. Хозяин или клетка-хозяин, которые экспрессируют или в соответствующих условиях способны экспрессировать аминокислотную последовательность по любому из пп.1-3, соединение или конструкцию по любому из пп.4-8, которая может быть получена при экспрессии кодирующей ее нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности, или моновалентную конструкцию по п.9; и/или содержат нуклеиновую кислоту или нуклеотидную последовательность или генетическую конструкцию по п.11.
13. Способ получения аминокислотной последовательности по любому из пп.1-3, соединения или конструкции по любому из пп.4-8, которая может быть получена при экспрессии кодирующей ее нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности, или моновалентной конструкции по п.9, причем способ по крайней мере включает стадии:
a) экспрессирования в подходящих клетках-хозяевах или организме-хозяине или в другой подходящей системе экспрессии нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности или генетической конструкции по п.11;
или культивирования и/или содержания хозяина или клетки-хозяина по п.11 в таких условиях, при которых данный хозяин или клетка-хозяин экспрессируют и/или продуцируют по меньшей мере одну аминокислотную последовательности по любому из пп.1-3, соединение или конструкцию по любому из пп.4-8, которая может быть получена при экспрессии кодирующей ее нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности, или моновалентную конструкцию по п.9;
необязательно с последующим:
b) выделением и/или очисткой полученной при этом аминокислотной последовательности по любому из пп.1-3, соединения или конструкции по любому из пп.4-8, которая может быть получена при экспрессии кодирующей ее нуклеиновой кислоты или нуклеотидной последовательности, или моновалентной конструкции по п.9.
14. Композиция типа фармацевтической композиции, содержащая по меньшей мере одну аминокислотную последовательность по любому из пп.1-3, соединение или конструкцию по любому из пп.4-8, моновалентную конструкцию по п.9 либо нуклеиновую кислоту или нуклеотидную последовательность по п.11.
15. Способ профилактики и/или лечения по меньшей мере одного из заболеваний, связанных с IL-6, IL-6R, комплексом IL-6/IL-6R и/или сигнальными путями и/или биологическими функциями и реакциями, в которых участвует IL-6, IL-6R или комплекс IL-6/IL-6R, которое выбрано из группы, состоящей из сепсиса, различных форм рака, резорбции костей, остеопороза, кахексии, псориаза, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, саркомы Капоши, связанной со СПИДом лимфомы и воспалительных заболеваний, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически активного количества по меньшей мере одной аминокислотной последовательности по любому из пп.1-3, соединения или конструкции по любому из пп.4-8, моновалентной конструкции по п.9 или композиции по п.14.