1,5,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ОКСО-3-ЦИАНО-1,6А-ДИАЗАТЕТРАГИДРОФЛУОРАНТЕНЫ
1,5,6-SUBSTITUTED 2-OXO-3-CYANO-1,6A-DIAZATETRAHYDROFLUORANTHENES

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантенам, их применению в качестве противоинфекционных средств и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Этиологическим возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), идентифицировано которого два типа, а именно ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее в описании термин ВИЧ используется для обозначения обоих этих типов. Лечение пациентов со СПИДом в настоящее время осуществляется с использованием различных лекарственных средств, таких как ингибиторы обратной транскриптазы (reverse transcriptase inhibitor - RTI) ВИЧ, ингибиторы ВИЧ протеазы (protease inhibitor - PI) и ингибиторы внедрения инфекции. Существует несколько классов RTI, а именно нуклеозидные ингибиторы обратной тракскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTI), такие как зидовудин, диданозин, залцибатин (zalcibatine), ставудин, абакавир и ламивудин, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTI), такие как невирапин, делавирдин и эфавиренз, и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleotide reverse transcriptase inhibitors-NtRTI), такие как тенофовир.
ВИЧ-ингибиторы обычно вводятся в составе комбинаций, включающих два или несколько соединений перечисленных выше классов лекарственных средств. Несмотря на широкое использование упомянутых противовирусных лекарственных средств они имеют некоторые недостатки: дело в том, что целевые ферменты в ВИЧ-вирусах способны мутировать таким образом, что любое из известных лекарственных средств становится менее эффективным или даже неэффективным в отношении таких мутантных ВИЧ-вирусов. Другими словами, ВИЧ вырабатывает постоянно возрастающую резистентность в отношении любых располагаемых на сегодняшний день лекарственных средств, и появление такой резистентности является основной причиной несостоятельности терапевтического лечения.
Кроме того, было показано, что резистентный вирус переносится к вновь инфицированным субъектам, что приводит к значительному ограничению вариантов терапевтических средств лечения таких пациентов, не восприимчивых к действию лекарственных средств. Кроме того, появление резистентности вынуждает лечащего врача назначать более высокие дозы и/или более частое введение лекарственного средства для повышения его содержания в плазме крови и восстановления эффективности. Это приводит к развитию так называемого «лекарственного отягощения» («pill burden»), которое является главной причиной несоблюдения назначенного курса терапевтического лечения.
Все представители группы RTI приводят к возрастанию появления резистентности, и особенно чувствительны к этому явлению применяемые в настоящее время NNRTI вследствие мутаций аминокислот, которые окружают сайт связывания NNRTI. Поэтому на сегодняшний день сохраняется потребность в новых типах ингибиторов ВИЧ, целевым сайтом которых является обратная транскриптаза ВИЧ и которые способны задерживать появление резистентности и эффективны в отношении широкого спектра мутантов ВИЧ.
В публикациях WO-02/055520 и WO-02/059123 описываются производные бензоилалкилиндолпиридиния в качестве противовирусных соединений. В ряде публикаций Рябовой с соавторами (Ryabova et al.: Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367) описывается синтез некоторых производных бензоилалкилиндолпиридиния. В публикации WO-04/046143 описываются некоторые замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны в качестве соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ.
Настоящее изобретение предоставляет новую группу соединений, которые структурно отличаются от соединений предшествующего уровня и проявляют активность не только в отношении ВИЧ дикого типа, но и в отношении различных мутантов ВИЧ, включая мутантные вирусы, проявляющие резистентность к доступным в настоящее время ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к замещенным 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантенам формулы (I):
их солям и стереоизомерным формам;
1
2
4
5
4
5
1-10
1-4
1-4
1-4
1-4
где R и R - каждый, независимо представляет собой водород или Cалкил, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, циано, NRR, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, 4-(Cалкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, арил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, гидроксикарбонил, Cалкилкарбонил, (R)(R)N-карбонил, Cалкилоксикарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, гомопиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(Cалкил)пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-1-илкарбонил, тиоморфолин-1-илкарбонил, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонил и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонил;
3
R представляет собой радикал формулы
где n равно 1, 2 или 3;
3a
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидроксильную группу, Cалкилокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил, Cалкилоксикарбонил, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил, Cалкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидил, N-гидроксиметанимидамидил или Het; или
3
5a
5b
6
5a
5b
5a
5b
5a
5b
5a
5a
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре атома цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; и каждая из указанных гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, гидроксиCалкила, CaлкоксиCалкила, (R)(R)N-Cалкила, полигалогенCалкила, Cциклоалкила, арилCалкила, формила, Cалкилкарбонила, радикала -COOR, (R)(R)N-карбонила, (R)(R)N-сульфонила, гидроксильной группы, Cалкилокси, арилCалкилокси, полигалоген-Cалкилокси, формилокси, Cалкилкарбонилокси, арилокси, радикала (R)(R)N-, формиламино, Cалкилкарбониламино, Cалкилоксикарбониламино, Cалкилсульфониламино, меркапто, Cалкилтио, арилтио, арилCалкилтио, Cалкилсульфинила, Cалкилсульфонила, арила, -CH(=N-O-R) и -C(=NH)-NH- R;
7
X представляет собой-NR-, -O- или -S-;
4
5
1-6
1-6
1-4
1-4
R и R - каждый, независимо представляет собой водород, Cалкил или Cалкил, замещенный заместителем, выбранным из амино, моно- или ди(Cалкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(Cалкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;
5a
5b
1-4
1-4
каждый R, R независимо представляет собой водород, Cалкил или арилCалкил;
6
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил или арилCалкил;
7
4
5
1-6
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный арилом, (R)(R)N-, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом или 1,1-диоксотиоморфолинилом;
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый арил независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из Cалкила, Caлкокси, галогена, гидроксильной группы, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиCалкила, цианоCалкила, моно- или ди(Cалкил)амино, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила;
1-4
1-4
2-6
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
Het представляет собой 5- или 6-членную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре атома в кольце представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; и в которой любой атом азота в кольце может быть необязательно замещен Cалкилом; и любой атом углерода в кольце необязательно и независимо может быть замещен заместителем, выбранным из Cалкила, Cалкенила, Cциклоалкила, гидроксильной группы, Caлкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиCалкила, цианоCалкила, моно- или ди(Cалкил)амино, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, арилCалкила, аминоCалкенила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Cалкилоксикарбонила, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонила, Cалкилкарбонила, оксо и тио; где любой из указанных выше фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила и триазолила может быть необязательно замещен Cалкилом.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-10
1-6
1-10
1-6
Термин «Салкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и т.п. Термин «Cалкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, группы, перечисленные в определении Cалкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п. Особый интерес среди Cалкилов представляют Cалкильные радикалы. Термин «Cалкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как, например, группы, перечисленные в определении Cалкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п. Особый интерес среди Cалкилов представляют Cалкильные радикалы.
2-6
2-6
2-6
2-4
3
6
2-6
3-6
Термин «Cалкенил», относящийся к группе или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, включающие в себя насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Предпочтительными являются Cалкенилы, содержащие одну двойную связь. Особый интерес среди Cалкенильных радикалов представляют Cалкильные радикалы. Термин «C-алкенил» означает Cалкенил, но ограничен ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В случаях, когда Cалкенил соединен с гетероатомом, атом углерода, соединенный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным.
3-7
Термин «Cциклоалкил» представляет собой общее название циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин «полигалогенCалкил», относящийся к группе или части группы, например в «полигалогенCaлкокси», означает моно- или полигалоген-замещенный Cалкил, в частности Cалкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или большим количеством атомов галогенов, таких как метил или этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Термин также включает перфторCалкильные группы, которые представляют собой Cалкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, когда к алкильной группе, определенной термином «полигалогенCалкил», присоединено несколько атомов галогенов, атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными.
2
2
Термин «метанимидамидил» означает название радикала HN-C(=NH) в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts Nomenclature (CAS), который также может называться «амидином». Аналогично, N-гидроксиметанимидамидил представляет название в соответствии с CAS радикала HN-C(=N-OH)- или его таутомера HN=C(-NH-OH)-, который также может называться «гидроксиамидином».
Более точно, Het представляет собой 5-членную кольцевую систему, которая описана выше, точнее Het представляет собой 5-членную кольцевую систему, которая включает в себя один атом кислорода, серы или азота и, необязательно, один, два или три дополнительных атома азота, в которой остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; указанная кольцевая система является необязательно замещенной Het-заместителями, перечисленными выше в определении соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.
Примерами Het кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил.
3
3
R представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, которые описаны выше. В частности, R может представлять собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, которые описаны выше, где кольцевая система включает в себя один атом кислорода, серы или азота и, необязательно, один, два или три дополнительных атома азота, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; указанная система является необязательно замещенной заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.
3
,
Примерами R кольцевых систем являются пирролил, фурилтиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; необязательно замещенные заместителями, описанными в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.
3
Особыми примерами R кольцевых систем являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил и феноксазинил; все - необязательно замещенные заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.
3
Представляющими особый интерес R кольцевыми системами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил и хиназолинил; необязательно замещенные заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.
Следует отметить, что определения, используемые в данном описании и формуле изобретения, включают в себя различные изомеры различных гетероциклов. Например, оксадиазолил может представлять собой 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,2,3-оксадиазолил; аналогично, тиадиазолил может представлять собой 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил; и пирролил может представлять собой 1H-пирролил или 2H-пирролил.
Необходимо подчеркнуть, что определения, используемые в данном описании и формуле изобретения, включают в себя любые положения упомянутых радикалов на любом фрагменте молекулы, при которых молекула является химически стабильной. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
1-4
Когда любая переменная (например, галоген или Cалкил) встречается более одного раза в любом структурном фрагменте, каждое определение является независимым.
in vivo
in vivo
th
Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно настоящему изобретению» и т.п., включают любые пролекарства, которые могут образовывать соединения формулы (I). Термин «пролекарства», когда используется в данном описании, включает в себя любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, биотрансформация которых  приводит к получению продукта, представляющего собой активное лекарственное средство, указанное в определении соединений формулы (I). Обзор свойств пролекарств приводится в публикации Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", рp.13-15), которая введена в данное описание в виде ссылки. Пролекарства предпочтительно характеризуются прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что полученные таким образом модифицированные производные расщепляются в процессе стандартной манипуляции или  с получением исходного соединения.
in vivo
in vivo
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
Предпочтительными пролекарствами являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, способные гидролизоваться , которые получают из соединений формулы (I), содержащих гидроксильную или карбоксильную группы. Способный гидролизоваться  сложный эфир представляет собой сложный эфир, который подвергается гидролизу в организме человека или животного с получением исходной кислоты или исходного спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси-соединений включают сложные Caлкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый эфир, Cалканоилоксиметиловый эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, CциклоaлкоксикарбонилоксиCалкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфир; и Caлкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, которые могут быть получены на любой карбоксильной группе в соединениях согласно настоящему изобретению.
in vivo
in vivo
in vivo
1-30
8-30
10-24
16-20
Способный подвергаться гидролизу  сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и простые α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые после гидролиза сложного эфира  приводят к получению исходной гидроксильной группы. Примеры простых α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметокси-эфиры. Перечень групп, образующих с гидроксильной группой способный разлагаться  сложный эфир, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-н-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино- и пиперазино, соединенные от атома азота цикла через метиленовую группу к бензоильному циклу в положении 3 или 4. Сложные алканоиловые эфиры, например, представляют собой любые сложные Caлканоиловые эфиры, в частности Caлканоиловые эфиры, точнее Caлканоиловые эфиры, более точно - Caлканоиловые эфиры, где алкильная часть может содержать одну или несколько двойных связей. Примерами алканоиловых эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.
in vivo
Подразумевается, что термин «соединение формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно изобретению» и т.п., включают также любые метаболиты, которые образуются  при введении лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов согласно изобретению включают, но без ограничения: (а) когда соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметиловое производное; (b) когда соединение формулы (I) содержит алкокси-группу, его гидрокси-производное; (с) когда соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, его производное, содержащее вторичную аминогруппу; (d) когда соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, его производное, содержащее первичную аминогруппу; (е) когда соединение формулы (I) содержит фенильный фрагмент, его фенольное производное; (f) когда соединение формулы (I) содержит амидную группу, его производное, содержащее группу карбоновой кислоты.
Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно изобретению» и т.п., также включают N-оксидные формы соединений формулы (I), т.е. соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.
Для терапевтического применения приемлемы соли соединений формулы (I), в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако могут найти применения и соли, содержащие фармацевтически неприемлемый противоион, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все указанные соли, независимо от того, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в область настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены стандартными способами с использованием подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, в частности соляная или бромисто-водородная кислота, серная, гемисерная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспаргиновая кислота, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пирувиновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоиновая и т.п. кислоты.
Указанные кислотно-аддитивные солевые формы могут быть превращены в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут превращаться в форму нетоксичных основно-аддитивных солей металлов или форму аминных солей обработкой подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие основно-аддитивные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатин, N-метил-D-глюкамином, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинином, лизином и т.п.
Указанные основно-аддитивные солевые формы могут превращаться в свободную кислотную форму обработкой подходящей кислотой.
Термин «соли» включает также гидраты и сольватные формы, которые могут образовывать соединения согласно настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя точно и не указаны в формулах в данном описании и формуле изобретения, включены в область настоящего изобретения. Например, 1,2,4-оксадиазол в определении Het может быть замещен гидроксильной или меркапто-группой в 5 положении, существует в равновесии с таутомерной формой, как показано ниже.
Термин «стереохимически изомерные формы», когда используется в описании, определяет все возможные соединения, состоящие из таких же атомов, соединенных в такой же последовательности, но имеющие различные трехмерные структуры, которыми могут обладать соединения согласно изобретению и которые не являются взаимозаменяемыми. За исключением особо оговоренных случаев, химическое определение соединения включает смесь все возможных стереохимических изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимические изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, как в чистой форме, так и в форме смеси с каждой другой формой, включены в область настоящего изобретения, включая любые рацемические смеси или рацематы.
Термин «чистые стереоизомерные формы» соединений и промежуточных продуктов, который встречается в описании, означает изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистое» относится к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим, по меньшей мере, 80% избыток (т.е. с минимальным содержанием 90% одного возможного изомера и максимальным содержанием 10% другого возможного изомера) и до 100% избыток (т.е. 100% с содержанием одного изомера и отсутствием другого), точнее к соединениям или промежуточным продуктам со стереоизомерным избытком в интервале от 90% до 100%, даже более предпочтительно - со стереоизомерным избытком в интервале от 94% до 100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком в интервале от 97% до 100%. Термин «энантиомерно чистая» и «диастереомерно чистая» имеют аналогичное значение, но в отношении энантиомерного избытка и диастереомерного избытка рассматриваемой смеси, соответственно.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов настоящего изобретения могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры могут быть разделяны селективной кристаллизацией диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких кислот являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходимо получить стереоспецифический изомер, указанное соединение синтезируется стереоспецифическими способами. В таких способах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно стандартными способами. Подходящие методы физического разделения, которые полезно применять, включают, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает любые изотопы атомов, присутствующих в соединениях согласно изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Подразумевается также, что термины «соединения формулы (I)», «представленные соединения», «соединения согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины и, аналогично, термины «подгруппы соединений формулы (I)», «подгруппы представленных соединений», «подгруппы соединений согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины включают соединения общей формулы (I) или подгруппы соединений общей формулы (I), а также их N-оксиды, соли, стереоизомеры, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, в особенности их соли и стереоизомеры.
Примерами вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где
3a
(1) n в Rравно 1 или 2; или
3a
(1-a) n в Rравно 1.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где
1
4
5
4
5
1-10
1-4
1-4
1-4
(2) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиразолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, гидроксикарбонилом, Cалкилкарбонилом, (R)(R)N-карбонилом, Cалкилоксикарбонилом;
1
4
5
4
5
1-6
1-4
1-4
1-4
(2-a) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, гидроксикарбонилом, Cалкилкарбонилом, (R)(R)N-карбонилом, Cалкилоксикарбонилом;
1
4
5
4
5
1-6
1-4
(2-b) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, гидроксикарбонилом, (R)(R)N-карбонилом;
1
4
5
1-6
1-4
(2-c) R представляет собой водород или Cалкил, замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом;
1
4
5
1-6
(2-d) R представляет собой водород или Cалкил, замещенный гидроксильной группой, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом;
1
(2-e) R представляет собой водород.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где
2
4
5
4
5
1-10
1-4
1-4
1-4
(3) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1- оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиразолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, гидроксикарбонилом, Cалкилкарбонилом, (R)(R)N-карбонилом, Cалкилоксикарбонилом;
2
4
5
4
5
1-6
1-4
1-4
1-4
(3-a) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, гидроксикарбонилом, Cалкилкарбонилом, (R)(R)N-карбонилом, Cалкилоксикарбонилом;
2
4
5
4
5
1-6
1-4
(3-b) R представляет собой водород или Cалкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, гидроксикарбонилом, (R)(R)N-карбонилом;
2
4
5
1-6
1-4
(3-c) R представляет собой водород или Cалкил, замещенный гидроксильной группой, циано, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом;
2
4
5
1-6
(3-d) R представляет собой водород или Cалкил, замещенный гидроксильной группой, -NRR, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом;
2
1-6
1-4
(3-e) R представляет собой водород, Cалкил, замещенный гидроксильной группой, ди-Cалкиламино или пирролидинилом;
2
(3-f) R представляет собой водород.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где
7
(4) X представляет собой -O-, -NR-;
7
(4-a) X представляет собой -NR-;
(4-b) X представляет собой -O-.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где
3
3a
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
N-
(5) R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R радикалами, выбранными из нитро, циано, амино, галогена, гидроксильной группы, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонила, Cалкилоксикарбонила, Cалкилкарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидила, гидроксиметанимидамидила или Het; или
3
5a
5a
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, где кольцевая система содержит один атом кислорода, серы или азота, и необязательно, один, два или три дополнительных атома азота и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; указанная кольцевая система является необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из нитро, циано, амино, галогена, гидроксильной группы, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонила, Cалкилоксикарбонила, Cалкилкарбонила, -CH(=N-O-R) или -C(=NH)-NH- R;
3
3a
3
1-4
1-4
1-4
N
(5-a) R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя R радикалами, выбранными из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидила, -гидроксиметанимидамидила или Het; или R представляет собой пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазоло-пиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазо-пиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазоло-пиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил или феноксазинил; каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила или аминокарбонила;
3
1-4
1-4
1-4
2-6
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
N
(5-b) R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамила, -гидроксиметанимидамидила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, где каждый из указанных фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, гидроксильную группу, Caлкокси, амино, циано, трифторметил, гидрокси-Cалкил, цианоCалкил, моно- или ди(Cалкил)амино, аминоCалкил, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкил, арилCалкил, амино-Cалкенил, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкенил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, арил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, Cалкилоксикарбонил, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил, Cалкилкарбонил, оксо или тио; где любой из перечисленных выше фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила и триазолила может быть необязательно замещен Cалкилом, или
3
5a
5b
6
5a
5b
5a
5b
5a
5a
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
3
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазоло-пиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил или феноксазинил; необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, гидроксиCалкила, CaлкоксиCалкила, (R)(R)N-Cалкила, CF, Cциклоалкила, формила, Cалкилкарбонила, радикала -COOR, (R)(R)N-карбонила, гидроксильной группы, Cалкилокси, радикала (R)(R)N-, меркапто, Cалкилтио, Cалкилсульфонила, арила, -CH(=N-O-R) или -C(=NH)-NH-R;
3
1-4
1-4
1-4
N
(5-c) R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидила, -гидроксиметанимидамидила, оксадиазолила, тиенила, тиазолила, фуранила и изоксазолила, где каждый из указанных оксадиазолила, тиенила, тиазолила, фуранила, изоксазолила может быть необязательно замещен Cалкилом; или
3
6
5a
5b
5a
5b
1-6
1-6
1-4
1-4
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил или хиназолинил; необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, гидроксиCалкила, CaлкоксиCалкила, Cциклоалкила, Cалкилкарбонила, радикала -COOR, (R)(R)N-карбонила, гидроксильной группы, Cалкилокси, радикала (R)(R)N-, меркапто, Cалкилтио или Cалкилсульфонила;
3
1-4
1-4
1-4
(5-d) R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидила, N-гидроксиметанимидамидила, оксадиазолила, изоксазолила, тиенила, пирролила, триазолила, тиазолила, фуранила, изоксазолила и тетразолила, где каждый из указанных оксадиазолила, изоксазолила, тиенила, пирролила, триазолила, тиазолила, фуранила или изоксазолила может быть необязательно замещен Cалкилом;
3
1-4
1-4
1-4
(5-e) R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из нитро, циано, галогена, Cалкилокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(Cалкил)метанимидамидила, N-гидроксиметанимидамидила, оксадиазолила, изоксазолила, тиенила, пирролила, триазолила, тиазолила, фуранила, изоксазолила или тетразолила, где каждый из указанных оксадиазолила, изоксазолила, тиенила, пирролила, триазолила, тиазолила, фуранила или изоксазолила может быть необязательно замещен Cалкилом;
3
1-4
(5-f) R представляет собой фенил, замещенный нитро, циано, галогеном, Cалкилокси, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом;
3
(5-g) R представляет собой фенил, замещенный нитро; или
3a
(5-h) R на фенильном кольце находится в пара-положении относительно атома азота в конденсированном пиридиновом фрагменте.
4
5
1-4
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где каждый R или R независимо представляет собой водород или Салкил.
5a
5b
1-4
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где каждый R или R независимо представляет собой водород или Салкил.
6
1-4
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где R представляет собой водород или Салкил.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где
7
4
5
1-6
(6) R представляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный арилом или (R)(R)N-;
7
4
5
1-6
1-4
(6-a) R представляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный арилом, (R)(R)N-, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, 4-(Cалкил)пиперазинилом или морфолинилом;
7
4
5
1-6
(6-b) R представляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный (R)(R)N-, пирролидинилом или пиперидинилом;
7
1-6
(6-c) R представляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный пирролидинилом или пиперидинилом.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где
1-6
1-4
(7) каждый арил независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из Cалкила, Caлкокси, циано и нитро.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
(8) Het представляет собой 5-членную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре атома в кольце представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; где любой атом азота в кольце может быть необязательно замещен Cалкилом; и любой атом углерода в кольце может быть необязательно и независимо замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Cалкил, Cциклоалкил, галоген, циано, трифторметил, цианоCалкил, моно- или ди(Cалкил)амино, моно- или ди(Cалкил)амино-, Cалкенил, изоксазолил, арил, гидроксикарбонил, Cалкилокси-карбонил, оксо или тио; и где упомянутый выше изоксазолил может быть необязательно замещен Cалкилом;
1-4
2-6
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
(8-a) Het представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Cалкила, Cалкенила, Cциклоалкила, гидроксильной группы, меркапто, Caлкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиCалкила, цианоCалкила, моно- или ди(Cалкил)амино, амино-Cалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, арилCалкила, аминоCалкенила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Cалкилоксикарбонила, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонила, Cалкилкарбонила; где любой из указанных выше фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила и триазолила может быть необязательно замещен Cалкилом;
1-4
2-6
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
(8-b) Het представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Cалкила, Cалкенила, Cциклоалкила, гидроксильной группы, меркапто, Caлкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиCалкила, цианоCалкила, моно- или ди(Cалкил)амино, аминоCалкила, арилCалкила, аминоCалкенила, моно- или ди(Cалкил)амино-Cалкенила, фуранила, тиенила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Cалкилоксикарбонила, моно- или ди(Cалкил)аминокарбонила, Cалкилкарбонила;
1-4
2-6
3-7
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
(8-c) Het представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Cалкила, Cалкенила, Cциклоалкила, гидроксильной группы, меркапто, Caлкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, цианоCалкила, арилCалкила, аминоCалкенила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкенила, фуранила, тиенила, арила, гидроксикарбонила, Cалкилоксикарбонила, Cалкилкарбонила;
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
(8-d) Het представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Cалкила, Cциклоалкила, гидроксильной группы, меркапто, Caлкокси, галогена, трифторметила, цианоCалкила, арилCалкила, фуранила, тиенила, арила, гидроксикарбонила, Cалкилоксикарбонила, Cалкилкарбонила.
Подгруппа соединений формулы (I), представляющая особый интерес, включает соединения, которые могут быть представлены формулой:
1
2
3a
где R, R, R и X принимают значения, описанные в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.
Особую подгруппу соединений согласно настоящему изобретению составляют соединения формулы (I) или любой из подгрупп, определенных в описании, где соединение формулы (I) представлено в форме кислотно-аддитивной соли, и где соль предпочтительно выбрана из трифторацетата, фумарата, метансульфоната, оксалата, ацетата и цитрата.
Особый интерес представляют соединения под номерами 1, 4, 5, 7 и 8, в особенности соединение 1, которые представлены в таблице 1 после экспериментальной части, а также их соли и возможные стереоизомеры.
50
50
50
50
50
Соединения согласно настоящему изобретению проявляют противоретровирусные свойства, в частности активность в отношении ВИЧ. Точнее, соединения формулы (I) являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В целом, соединения согласно настоящему изобретению обладают хорошей селективностью, которая количественно определяется соотношением между ЕС и СС, и проявляют хорошую активность в отношении резистентных мутантных штаммов и даже в отношении штаммов, полирезистентных к лекарственным средствам. Используемые в настоящее время ингибиторы обратной транскриптазы (reverse transctiptase - RT) ВИЧ теряют эффективность вследствие мутаций, которые вызывают изменения в RT-ферменте, приводя к менее эффективному взаимодействию ингибитора с RT-ферментом, в результате чего вирус становится менее «чувствительным» к RT ингибитору. Мутанты, по отношению к которым RT ингибиторы более не являются эффективными, называются «резистентными мутантами». Термин «полирезистентность к лекарственным средствам» относится к мутантам, резистентным ко множеству других ингибиторов RT ВИЧ. Резистентность мутанта к конкретному RT ВИЧ ингибитору выражается соотношением ЕС RT ВИЧ ингибитора к ЕС такого же RT ВИЧ ингибитора, определенным при использовании RT ВИЧ дикого типа. Данное отношение также называется «кратным изменением» (“fold change”) резистентности (FR). Значение ЕС  равно количеству соединения, необходимому для защиты 50% клеток от цитопатогенного действия вируса.
Многие мутанты, встречающиеся в клинической практике, имеют кратность резистентности 100 или более в отношении коммерчески доступных ВИЧ NNRTI, таких как невирапин, эфавиренз, делавирдин. Клинически релевантные мутанты фермента обратной транскриптазы ВИЧ могут характеризоваться мутацией в положении кода 100, 103 и 181. Термин «положение кода», когда используется в описании, означает положение аминокислоты в белковой последовательности. Мутации в положениях 100, 103 и 181 относятся к ненуклеозидным RT ингибиторам.
Интерес представляют соединения формулы (I) с кратностью резистентности в интервале от 0,01 до 100 предпочтительно в интервале от 0,1 до 30, более предпочтительно в интервале от 0,1 до 20, еще более предпочтительно в интервале от 0,1 до 10, относительно, по меньшей мере, одной мутантной обратной транскриптазы ВИЧ. Интерес представляют соединения формулы (I) с кратностью резистентности в интервале от 0,01 до 100 предпочтительно в интервале от 0,1 до 30, более предпочтительно в интервале от 0,1 до 20, еще более предпочтительно в интервале от 0,1 до 10 в отношении ВИЧ штаммов, содержащих, по меньшей мере, одну или, по меньшей мере, две мутации в аминокислотной последовательности обратной транскриптазы ВИЧ по сравнению с последовательностью дикого типа в положении, выбранном из 100, 103 и 181.
Обычно такие соединения активны в отношении мутантных штаммов, которые проявляют резистентность по отношению к доступным в настоящее время NNRTI, таким как невирапин, эфавиренз, делавирдин. Соединения согласно изобретению взаимодействуют посредством уникального механизма действия таким образом, что они представляют собой конкурирующие NNRT ингибиторы и, кроме того, проявляют повышенную активность при совместном введении с нуклеозидфосфатом, таким как АТР. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению могут найти применения в комбинированных лекарственных средствах против ВИЧ с доступными в настоящее время NNRTI.
Соединения согласно изобретению могут применяться для лечения других заболеваний, связанных с ВИЧ инфекцией, которые включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, отличающуюся прогрессирующей демиелинизацией, которая приводит к деменции и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. Другие заболевания, которые могут сопровождать ВИЧ инфекцию и которые могут лечиться с использованием соединений согласно настоящему изобретению, включают периферическую невропатию, прогрессирующее генерализованное увеличение лимфатических узлов (progressive generalized lymphadenopathy - PGL) и СПИД-ассоциированный комплекс (AIDS-related complex - ARC).
Вследствие наличия благоприятных фармакологических свойств, в особенности активности в отношении ВИЧ, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения упомянутых выше заболеваний или для их профилактики. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включают системное введение субъектам, зараженным ВИЧ, количества, эффективного для подавления состояний, связанных с ВИЧ.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой подгруппе таких соединений для применения в качестве лекарственного средства. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений для производства лекарственного средства для профилактики, лечения или подавления ВИЧ инфекции или заболевания, ассоциированного с ВИЧ инфекцией.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений для приготовления лекарственного средства для ингибирования репликации ВИЧ, в особенности ВИЧ, содержащего мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, точнее - полирезистентную к лекарственным средствам мутантную обратную транскриптазу ВИЧ.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений для приготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или подавления заболевания, ассоциированного с ВИЧ инфекцией, где обратная транскриптаза ВИЧ является мутантной, в частности представляет собой полирезистентную к лекарственным средствам мутантную обратную транскриптазу ВИЧ.
Соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений также применимы в способе профилактики, лечения или подавления ВИЧ инфекции или заболевания, ассоциированного с ВИЧ инфекцией, у млекопитающего, способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений.
В соответствии с еще одним аспектом соединения формулы (I) или любая их подгруппа применимы в способе профилактики, лечения или подавления инфекции или заболевания, ассоциированного с инфекцией млекопитающего мутантным ВИЧ, указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений.
В соответствии с еще одним аспектом соединения формулы (I) или любая их подгруппа применимы в способе профилактики, лечения или подавления инфекции или заболевания, ассоциированного с инфекцией млекопитающего полирезистентным к лекарственным средствам вирусом ВИЧ, указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений.
В соответствии с еще одним аспектом соединения формулы (I) или любая подгруппа таких соединений применимы в способе ингибирования репликации ВИЧ, в частности ВИЧ, содержащего мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, точнее полирезистентную к лекарственным средствам мутантную обратную транскриптазу ВИЧ, указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений.
Предпочтительно млекопитающее, упомянутое в способах согласно настоящему изобретению, является человеком.
ex vivo
Соединения согласно настоящему изобретению могут также находить применение для ингибирования ВИЧ в опытах  в образцах, содержащих ВИЧ, или, как ожидается, подвергнуты ВИЧ заражению. Следовательно, представленные соединения могут также применяться для ингибирования ВИЧ, присутствующего в образце биологической жидкости, которая содержит или ожидается, что содержит ВИЧ, или подвергнута действию ВИЧ.
Далее описаны методики синтеза соединений согласно настоящему изобретению. В методиках получения, описанных ниже, продукты реакции могут выделяться и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
1
2
3
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на представленной далее схеме, где R, R, R и X принимают значения, определенные выше.
3
Исходное соединение (а) может быть получено в соответствии со схемами синтеза, представленными в заявке на патент WO04/046143. Исходные соединения, в которых R представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, могут быть получены аналогичными способами.
in situ
3
3
1
2
Исходное соединение (а) подвергается взаимодействию с промежуточным продуктом (b) в соответствии с реакцией алкилирования с получением промежуточного продукта (с), который последовательно подвергается реакции циклизации с получением конечного продукта (I). В промежуточном продукте (b) LG представляет собой удаляемую группу или предшественник удаляемой группы, способный  превращаться в подходящую удаляемую группу, такую как, например, спиртовая функциональная группа, который подвергается взаимодействию с PCl, POCl или подвергается реакции Митсунобу с использованием азодикарбоксилата/трифенилфосфина для получения удаляемой группы из алкилового спирта и затем взаимодействию с подходящим амином. Р в радикале -Х-Р представляет собой водород или подходящую защитную группу, и X, R и R принимают значения, определенные выше. Подходящие защитные группы включают бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил. Группа Р удаляется перед циклизацией промежуточного продукта (с). Промежуточный продукт (с) может подвергаться циклизации посредством добавления основания.
1
1
2
3
4
5
Альтернативно, когда в качестве заместителя Rвводится алкил, гидроксиалкил или аминоалкил, исходное соединение (а) подвергается взаимодействию с производным глицерина, в котором две группы первичного спирта защищены, например, ацетальной группой. Указанное производное глицерина подвергается связыванию с атомом азота индольного фрагмента исходного соединения (а). Введенная ранее защитная группа, лабильная в кислой среде, т.е. ацетальная функциональная группа, удаляется посредством заместительного присоединения кислоты с получением диола(е). Циклизация после добавления основания приводит к получению соединений (I-a), и добавление подходящего реагента для введения удаляемых групп, такого как мезилхлорид или тозилхлорид, приводит к превращению спиртовой функциональной группы в удаляемую группу. Последующая реакция замещения с аммиаком или моно-, ди-замещенным амином приводит к получению соединений формулы (I-b), которые представляют собой соединения формулы (I), где R представляет собой аминометил и R представляет собой водород. Последовательность этих реакций представлена на приведенной далее схеме, где R, R и R принимают значения, определенные выше.
Соединения формулы (I) могут подвергаться превращению в другие соединения формулы (I) посредством различных замещений при использовании методик, известных в данной области техники. Например, соединения формулы (I), содержащие ароматический заместитель, который представляет собой нитрогруппу, могут подвергаться восстановлению до соответствующих амино-производных, которые, в свою очередь, могут подвергаться дальнейшему превращению.
3
Соединения формулы (I), где R замещен галогеном, могут подвергаться превращению в соответствующие циано-производные взаимодействием с подходящим циано-нуклеофилом, например цианидом меди (I).
Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными методиками превращения тризамещенного азота в N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления обычно может проводиться при взаимодействии соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как бензолкарбоновая надкислота или галоген-замещенная бензолкарбоновая надкислота, например 3-хлорбензолкарбоновая надкислота, алкановые надкислоты, например уксусная надкислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться сами по себе, но предпочтительно применяются в форме фармацевтических композиций. Поэтому в соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые в качестве активного ингредиента содержат эффективную дозу соединения формулы (I) в смеси с носителем, который обычно может включать фармацевтически безвредные наполнители и вспомогательные добавки. Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,1 до 90% (мас.) соединения формулы (I). Фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными в данной области техники. Для этого соединение формулы (I) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими носителями, которые могут включать в себя фармацевтические наполнители и/или вспомогательные добавки, и, если нужно, в сочетании с другими фармацевтическими активными соединениями вводятся в форму для подходящего введения или в лекарственную форму.
Фармацевтические препараты, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут вводиться перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, ингаляцией или местными способами, причем предпочтительный способ введения зависит от параметров каждого частного случая, например конкретного течения болезни, подлежащей лечению. Предпочтительно пероральное введение.
Специалисту данной области техники известны из практики вспомогательные добавки, которые подходят для желательного фармацевтического препарата. Помимо растворителей, гельобразующих добавок, основы для получения свечей, вспомогательных добавок для таблеток и других носителей для активных соединений могут также применяться антиоксиданты, дисперсанты, эмульгаторы, пеногасители, добавки, улучшающие вкус, консерванты, солюбилизаторы, добавки для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители.
Кроме того, в качестве лекарственного средства может применяться комбинация одного или нескольких дополнительных противовирусных соединений и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение относится также к изделию, содержащему (а) соединение формулы (I) и (b) одно или несколько дополнительных противовирусных соединений в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении ВИЧ. Различные лекарственные средства могут объединяться в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие противовирусные соединения могут представлять собой, например, противовирусные лекарственные средства, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (декстран-сульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), например зидовудин (AZT), диданозин (ddI), залцитабин (ddC), ламивудин (3ТС), ставудин (d4T), эмтрицитабин (FTC), абакавир (АВС), D-D4FC (Reverset™), аловудин (MIV-310), амдоксовир (DAPD), элвуцитабин (АСН-126443) и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), такие как деларвидин (DLV), эфавиренз (EFV), невирапин (NVP), каправирин (CPV), каланолид А, ТМС120, этравирин (ТМС125), ТМС278, BMS-561390, DPC-083 и т.п.; нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), например тенофовир (TDF) и дизопроксилфумарат тенофовира и т.п.; TIBO-производные (производные тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1Н)она и тиона, например, (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-ол][1,4]бензодиазепин-2(1Н)тион; производные α-АРА (α-анилинофенилацетамид), например α-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ТАТ-ингибиторы, например RO-5-3335; REV ингибиторы; ингибиторы протеазы, например ритонавир (RTV), саквинавир (SQV), лопинавир (АВТ-378 или LPV), индинавир (IDV), ампренавир (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), нелфинавир (AG-1343), атазанавир (BMS 232,632), палинавир, TMC-114, RO033-4649, фосампренавир (GW433908 или VX-175), P-1946, BMS 186,318, SC-55389a, L-756423, типранавир (PNU-140690), BILA 1096 BS, U-140690 и т.п.; ингибиторы внедрения инфекции, которые включают ингибиторы слияния (например,T-20, T-1249), ингибиторы присоединения и ингибиторы ко-рецептора; последние включают антагонисты CCR5 и антагонисты CXR4 (например, AMD-3100); примерами ингибиторов внедрения инфекции являются энфувиртид (ENF), GSK-873140, PRO-542, SCH-417690, TNX-355, маравирок (UK-427857); ингибитор созревания, например, представляет собой PA-457 (Panacos Pharmaceuticals); ингибиторы вирусной интегразы; рибонуклеотидные ингибиторы редуктазы (клеточные ингибиторы), например гидроксимочевина и т.п.
Сочетание нескольких лекарственных средств может обеспечивать эффект синергизма, в результате чего вирусная инфекция и связанные с ней симптомы могут предотвращаться, значительно снижаться или полностью удаляться.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться в сочетании с иммуномодуляторами (например, бропиримином, антителом против альфа-интерферона человека, IL-2, метионинэнкефалином, интерфероном альфа и налтрексоном), с антибиотиками (например, пентамидин-изотиоратом (pentamidine isothiorate)), цитокинами (например, Th2), модуляторами цитокинов, хемокинами или модуляторами хемокинов, хемокиновыми рецепторами (например, CCR5, CXCR4), модуляторами хемокиновых рецепторов или гормонами (например, гормоном роста) для облегчения, подавления или устранения ВИЧ инфекции и ее симптомов. Такое комбинированное терапевтическое лечение с помощью различных препаратов может осуществляться одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в одном препарате, посредством которого активные ингредиенты высвобождаются из препарата одновременно или раздельно.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться в сочетании с модуляторами усвоения организмом после применения лекарственного средства пациентом. Такие модуляторы включают соединения, которые влияют на метаболизм цитохромов, таких как цитохром Р450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р450, одним из которых является цитохром P450 3А4. Ритонавир представляет собой пример модулятора усвоения через цитохром Р450. Такая комбинированная терапия в различных препаратах может вводиться одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одного препарата, в результате чего активные ингредиенты высвобождаются из препарата одновременно или раздельно. Такой модулятор может вводиться в количестве, равном количеству соединения согласно настоящему изобретению, или в разном соотношении относительно соединения согласно настоящему изобретению. Предпочтительно массовое соотношение такого модулятора и соединения согласно настоящему изобретению (модулятор:соединение согласно настоящему изобретению) составляет 1:1, более предпочтительно равно 1:3 или менее, подходящим соотношением является соотношение 1:10 или ниже, более подходящее соотношение равно 1:30 или ниже.
Для получения формы для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению смешиваются с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и вводятся стандартными способами в подходящие формы введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гумарабик, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае препарат может предоставляться как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящими масляными наполнителями или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло печени трески. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. В качестве дополнительных вспомогательных ингредиентов форм для других способов введения также могут применяться полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения при необходимости с другими обычно применяемыми веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные добавки, вводятся в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I) также могут лиофилизоваться, и полученные лиофилизаты могут применяться, например, для получения препаратов для инъекций или вливаний. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, такие как этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или альтернативно, смеси различных упомянутых растворителей.
Подходящими фармацевтическими препаратами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически усваиваемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесях таких растворителей. Если необходимо, препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные добавки, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропелленты. Такие препараты обычно содержат активное соединение в концентрации в интервале приблизительно от 0,1 до 50%, в частности от примерно 0,3 до 3% (мас.).
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут преимущественно применяться α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Кроме того, совместно примененные растворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению являются более стабильными вследствие их повышенной растворимости в воде.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Подходящими циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины (CD), или их простые эфиры или смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных фрагментов циклодекстрина замещены Салкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например неупорядоченно метилированный β-CD; гидроксиСалкил-, в частности гидроксиэтил-, гидроксипропил- или гидроксибутил-; карбоксиСалкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; Салкилкарбонилом, в частности ацетилом; СалкилоксикарбонилСалкилом или карбоксиСалкилоксиСалкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; СалкилкарбонилоксиСалкилом, в частности 2-ацетоксипропилом. Заслуживают особого внимания в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторовβ-CD, неупорядоченно метилированные β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксиэтил-γ-CD, 2-гидроксипропил-γ-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD и, в особенности, 2-гидроксипропил-β-CD (2НР-β-CD).
Термин «смешанный простой эфир» означает производные циклодекстрина, в которых, по меньшей мере, две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Заслуживающий внимания способ получения препарата на основе соединений согласно настоящему изобретению в сочетании с циклодекстрином или его производным был описан в ЕР-А-721331. Несмотря на то что препараты, описанные в указанной публикации, получены с активными ингредиентами, обладающими фунгицидной активностью, они в равной степени представляют интерес и для получения препаратов соединений согласно настоящему изобретению. Препараты, описанные в указанной публикации, особенно подходят для перорального введения и включают фунгицид в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислотную среду в качестве объемного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, что значительно упрощает получение композиции. Указанным препаратам можно придать более приятный вкус с помощью фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и/или вкусовых добавок.
Другие удобные способы повышения растворимости соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях описаны в публикациях WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499299 и WO 97/44014, которые введены в данное описание в виде ссылки.
Точнее, соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество частиц, образующих твердую дисперсию, включающую (а) соединение формулы (I) и (b) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин «твердая дисперсия» относится к системе в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающей, по меньшей мере, два компонента, где один компонент распределен более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов представляет собой стабильную химически и физически однородную или гомогенную по всему объему систему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, то такая твердая дисперсия называется «твердым раствором». Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, поскольку образующие их компоненты обычно являются биологически легко усваиваемыми для организмов, в которые они вводятся.
Термин «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными по объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по объему или включают более одной фазы.
Водорастворимый полимер в частицах обычно представляет собой полимер с кажущейся вязкостью в интервале от 1 до 100 мПа·с при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20°С.
Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. НРМС со степенью метокси-замещения в интервале от примерно 0,8 до примерно 2,5 и молярным гидроксипропил-замещением в интервале от примерно 0,05 до примерно 3,0 обычно являются водорастворимыми. Термин "степень метокси-замещения" относится к среднему количеству групп простого метилового эфира, присутствующих на каждом ангидроглюкозном фрагменте молекулы целлюлозы. Термин молярное гидроксипропил-замещение относится к среднему количеству молей пропиленоксида, которые прореагировали с каждым ангидроглюкозным фрагментом молекулы целлюлозы.
Частицы, которые перечислены в представленных выше определениях, могут быть получены посредством получения твердой дисперсии компонентов и затем, необязательно, измельчением или размолом полученной дисперсии. Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включая экструзию расплава, сушку распылением и испарение из раствора, причем предпочтительным является способ экструзии расплава.
Может быть удобно приготавливать препарат соединений согласно данному изобретению в форме наночастиц, содержащих модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц на уровне менее 1000 нм. Считается, что в качестве модификаторов поверхности применимы соединения, которые физически удерживаются на поверхности противоретровирусного средства, но не образуют с ним химических связей.
Подходящие модификаторы поверхности могут предпочтительно выбираться из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, продукты природного происхождения и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в гидрофильные полимеры, и такая смесь может наноситься в виде пленочного покрытия на небольшие гранулы. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения такие гранулы включают в себя центральное (округлое или сферическое) ядро, пленочное покрытие из гидрофильного полимера и противоретровирусного средства и слой уплотняющего полимерного покрытия. Материалы, подходящие для применения в качестве ядер в гранулах, являются самыми разными при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Полученные таким образом гранулы с покрытиями обладают хорошей биологической доступностью и подходят для приготовления лекарственных форм для перорального введения.
Способ введения может зависеть от состояния субъекта, сопутствующего лечения и т.п.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в испытании или анализе для определения способности потенциального фармацевтического средства ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ, рост ВИЧ или наличия обоих этих свойств. Данный аспект изобретения может найти применение в программах по исследованию фармацевтических средств.
et al. Antimicrob Agents Chemother,
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в исследованиях, включающих контроль резистентности фенотипа, например известных исследованиях рекомбинантов, в клиническом лечении заболеваний, характеризующихся развитием резистентности, таких как ВИЧ-ассоциированные заболевания. Конкретной применимой системой контроля резистентности является исследование рекомбинанта, известное как Antivirogram. Antivirogram представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный метод анализа второго поколения, который может количественно определять чувствительность, в особенности вирусную чувствительность, к соединениям согласно настоящему изобретению (см. Hertogs K., 1998; 42(2):269-276, которая введена в описание в виде ссылки).
Следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению могут включать химически активные фрагменты, способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами, так что указанное соединение будет характеризоваться более продолжительными периодами удерживания в тканях и более продолжительными периодами полураспада. Термин «химически активная группа», когда используется в настоящем описании, относится к химическим группам, способным образовывать ковалентную связь. Химически активные группы обычно стабильны в водной среде и представляют собой карбоксильную группу, фосфорильную или стандартную ацильную группу в виде группы сложного эфира или смешанного ангидрида, либо имидата или малеимидата, которые способы образовывать ковалентную связь с функциональными группами, такими как аминогруппа, гидроксильная группа или тиольная группа, на сайте-мишени, например на компонентах крови, таких как альбумин. Соединения согласно настоящему изобретению могут соединяться с малеимидом или его производными с образованием конъюгатов.
Доза соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически усваиваемой(ых) соли(ей), подлежащих введению, зависит от каждого конкретного случая и, как правило, для достижения оптимального эффекта в каждом отдельном случае должна назначаться с учетом состояний индивидуума. Таким образом, она зависит, несомненно, от частоты введения и силы и продолжительности действия соединений, применяемых в каждом отдельном случае для терапевтического лечения или профилактики, от природы и тяжести инфекции и симптомов, а также от пола, возраста, массы человека или животного, подлежащего лечению, совместно применяемых лекарственных средств и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подлежащего лечению, и от того, для лечения какого состояния (острого или хронического) применяется терапевтическое средство, или оно применяется для профилактики. Обычно дневная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту с массой тела примерно 75 кг составляет от 1 мг до 3 г, предпочтительно в интервале от 3 мг до 1 г, более предпочтительно в интервале от 5 мг до 0,5 г. Доза может вводиться в форме отдельной разовой дозы или подразделяться на несколько, например две, три или четыре, отдельных дозы.
Примеры
Приведенные далее примеры иллюстрируют соединения формулы (I), способы их получения и фармакологические свойства и не должны рассматриваться как ограничение области настоящего изобретения.
Пример 1
Смесь промежуточного продукта A (2,558 ммоль, 845 мг), глицидола (2 эквив., 5,117 ммоль, 379 мг) и диизопропилазодикарбоксилата (2 эквив., 5,117 ммоль, 1035 мг) смешивают в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют трифенилфосфин (2 эквив., 5,117 ммоль, 1342 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют пирролидин (20 эквив., 51,166 ммоль, 3639 мг) и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. К смеси добавляют воду (25 мл), что вызывает выпадение в осадок продукта реакции. Осадок собирают фильтрацией и промывают последовательно водой, этанолом и диизопропиловым эфиром, получая в результате промежуточный продукт B (1060 мг, выход = 91%, чистота (ЖХ) >95%).
4
6
1
Смесь промежуточного продукта B (0,1639 ммоль, 75 мг) в ДМФА (3 мл) перемешивают с охлаждением на ледяной бане в течение 15 минут. Затем к смеси добавляют трет-бутоксид натрия (1,5 экв., 0,2459 ммоль, 27,6 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду (5 мл), полученную смесь экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли. После сушки (MgSO) органическую фазу концентрируют, получая соединение 1 (73 мг, выход = 94%, чистота (ЖХ) >95%); Н ЯМР (δ, ДМСО-D): 8,72 (1H, уш.с), 8,47 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,92 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,31 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,33 (2H, т, J≈5 Гц), 3,86 (2H, т, J≈5 Гц).
Пример 2
1
6
К раствору промежуточного продукта А (7,87 ммоль, 2600 мг) в ДМФА (50 мл) при перемешивании добавляют гидрид натрия (3,00 экв., 23,62 ммоль, 945 мг, 60%) и полученную смесь нагревают в течение часа при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют N-tBoc-2-хлорэтиламин (2,00 экв., 15,74 ммоль, 2828 мг), смесь нагревают до 60°C и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов. Продукт реакции осаждают из раствора добавлением воды и выпавший осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получая соединение 2 (1213 мг, выход = 41%, чистота (ЖХ)=93%); Н ЯМР (δ, ДМСО-D): 8,48 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,36 (1H, т, J≈8 Гц), 6,90 (1H, т, J≈8 Гц), 6,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,38 (2H, т, J≈5 Гц), 3,97 (2H, т, J≈5 Гц), 3,62 (3H, с).
К раствору соединения 2 (0,269 ммоль, 100 мг) в ДМФА (10 мл) добавляют метилйодид (1,50 экв., 0,404 ммоль, 57 мг) и карбонат калия (2,00 экв., 0,538 ммоль, 74 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, продукт осаждают из раствора добавлением воды и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром, получая соединение 3 (44 мг, выход = 42%, чистота = 98%).
Пример 3
2
2
4
2
2
Смесь промежуточного продукта A (0,606 ммоль, 200 мг), карбоната калия (2 экв., 1,21 ммоль, 167 мг), бромэтанола (2 экв., 1,21 ммоль, 151 мг) и йодида тетрабутиламмония (2 экв., 1,21 ммоль, 447 мг) в сухом ДМФА (4 мл) нагревают до 70°C в атмосфере N и выдерживают в указанных условиях в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат (NaSO) и концентрируют. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: CHCl/AcOEt/петролейный эфир, 7:1:2), получая промежуточный продукт B в виде порошка желтого цвета (120 мг, выход = 53%, чистота (ЖХ) >95%).
2
2
4
2
2
К раствору промежуточного продукта В (0,134 ммоль, 50 мг) в сухом ДМФА (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере Nдобавляют трет-бутоксид калия (1,2 экв., 0,160 ммоль, 18 мг). Смесь выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем подкисляют до pH 5 уксусной кислотой и распределяют между водой (30 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушат (NaSO) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: CHCl/AcOEt/MeOH, 5:4:1), получая соединение 4 в виде порошка желтого цвета (5,1 мг, выход = 10%, чистота (ЖХ) >95%).
Пример 4
2
2
4
2
2
,
Смесь промежуточного продукта A (1,51 ммоль, 500 мг), карбоната калия (2 экв., 3,03 ммоль, 418 мг), 3-бромпропан-1,2-диола (2 экв., 3,03 ммоль, 469 мг) и йодида тетрабутиламмония (1 экв., 1,51 ммоль, 580 мг) в сухом ДМФА (10 мл) нагревают до 90°C в атмосфере N и выдерживают в указанных условиях в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат (NaSO) и концентрируют. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: CHCl/ТГФ, 2:1), получая соединение 5 в виде порошка желтого цвета (6,5 мг, выход = 1,1%чистота (ЖХ)>95%).
В приведенной далее таблице представлен перечень примеров соединений согласно настоящему изобретению, которые получены в соответствии с методиками, аналогичными описанным в приведенных выше схемах синтеза.
Таблица 1
В представленной выше таблице символ показывает связь, через которую радикал соединяется с остатком молекулы.
Далее представлены соединения согласно настоящему изобретению, идентифицированные номером соединения, под которым каждое из них приведено в таблице 1, с соответствующими данными ЯМР:
Соединение 7
1
6
Н ЯМР (δ, ДМСО-D): 8,52 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,88-7,84 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,46 (1H, т, J=8 Гц), 6,97 (1H, т, J=8 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,22-5,15 (1H, м), 4,74-4,69 (1H, м), 4,31-4,26 (1H, м), 2,98-2,95 (2H, м), 2,67-2,61 (4H, м), 1,04-1,00 (6H, м).
Соединение 9
1
6
Н ЯМР (δ, ДМСО-D): 8,52 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,89-7,83 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,45 (1H, т, J=8 Гц), 6,97 (1H, т, J=8 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,14-5,08 (1H, м), 4,67-4,62 (1H, м), 4,37-4,32 (1H, м), 3,11-2,89 (4H, м), 1,03-1,01 (12H, м).
Соединение 10
1
6
Н ЯМР (δ, ДМСО-D): 8,53 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,88-7,84 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1H, т, J=8 Гц), 6,97 (1H, т, J=8 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,29-5,22 (1H, м), 4,80-4,75 (1H, м), 4,25-4,17 (1H, м), 2,88-2,82 (2H, м), 2,33 (6H, c).
Данные исследования противовирусной активности
Соединения согласно настоящему изобретению подвергают испытанию для определения их противовирусной активности в клеточном тесте, который проводят в соответствии со следующей методикой.
50
50
50
50
ВИЧ-инфицированные или ложно инфицированные MT4 клетки инкубируют в течение пяти дней в присутствии ингибитора, используемого в различных концентрациях. На завершающей стадии инкубационного периода размножающийся вирус в контрольных культурах в отсутствие любого ингибитора поражает все ВИЧ-инфицированные клетки. Жизнеспособность клеток определяют посредством определения концентрации MTT (метилтиазолтетразолия - желтого растворимого в воде красителя на основе тетразолия), который превращается в фиолетовый нерастворимый в воде формазан в митохондриях только при условии, что клетки живы. В процессе солюбилизации образующихся кристаллов формазана изопропанолом наблюдают поглощение раствором света с длиной волны 540 нм. Интенсивность поглощения прямо пропорциональна количеству выживших клеток после пятидневной инкубации. Ингибиторную активность соединения оценивают на инфицированных вирусом клетках и выражают в виде ЕС. Эта величина равна количеству соединения, необходимого для защиты 50% клеток от цитопатогенного действия вируса. Токсичность соединения определяют на ложно инфицированных клетках и выражают в виде CC, которая равна концентрации соединения, ингибирующей рост клеток на 50%. Показатель селективности (the selectivity index - SI) (отношение CC/EC) представляет собой показатель селективности противовирусного действия ингибитора в отношении ВИЧ.
50
В представленной далее таблице 2 приведены значения EC в отношении штамма HIV-LAI дикого типа для ряда соединений согласно настоящему изобретению.
<b>Таблица 2</b>
<b>Соединение №</b>
<b>EC</b><sub>50 </sub><b>(мкМ)</b>
1
0,34
2
3,05
3
1,88
4
0,51
5
0,74
6
9,30
7
0,27
8
0,37
9
4,51
10
1,96
11
0,16
Препараты
Капсулы
Соединение 1 растворяют в смеси этанола и метиленхлорида и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) 5 мПа·с растворяют в этаноле. Оба раствора смешивают таким образом, что соотношение мас./мас. соединение/полимер равно 1/3, и полученную смесь сушат распылением в стандартном аппарате распылительной сушки. Порошком, полученным распылительной сушкой (твердая дисперсия), заполняют капсулы. Количество лекарственного средства, вводимое в одну капсулу, подбирают таким образом, что оно находится в интервале от 50 до 100 мг - в зависимости от размера используемой капсулы. В соответствии с этой же методикой могут быть получены препараты в виде капсул других соединений формулы (I).
Таблетки с покрытием в виде пленки
Получение ядра таблетки
Смесь 1000 г соединения 1, 2280 г лактозы и 1000 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 25 г додецилсульфата натрия и 50 г поливинилпирролидона в примерно 1000 мл воды. Увлажненную порошкообразную смесь пропускают через сито, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 1000 г микрокристаллической целлюлозы и 75 г гидрированного растительного масла. Всю смесь тщательно смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых включает 100 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля плавят и растворяют в 75 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют к раствору производных целлюлозы, затем к смеси добавляют 2,5 г октадиканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и полученную смесь гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают приготовленной таким образом смесью в аппарате для получения покрытия.
В соответствии с данной методикой могут быть получены препараты в форме таблеток других соединений формулы (I).