СПОСОБЫ И МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
k
/
o
1. Способ повышения противоопухолевой эффективности иммунотерапии у субъекта, включающий введение субъекту CAR-T-клеток с инактивацией гена , нокдауном гена  или нокаутом гена  ( CAR-T-клеток), где введение CAR-T-клеток уменьшает или предотвращает связанное с иммунотерапией токсическое явление.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение субъекту антитела против чГМ-КСФ, где антитело против чГМ-КСФ является рекомбинантным антителом против чГМ-КСФ, которое связывает и нейтрализует человеческий ГМ-КСФ.
3. Способ по п.2, включающий введение субъекту антитела против чГМ-КСФ.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
k
/
o
4. Способ по п.1, где введение (i) CAR-T-клеток с инактивацией гена , нокдауном гена  или нокаутом гена  ( CAR-T-клеток) или (ii) CAR-T-клеток и антитела против чГМ-КСФ снижает или предотвращают миграцию CD14+ миелоидных клеток в центральную нервную систему (ЦНС) субъекта, где высокий уровень CD14+ миелоидных клеток в ЦНС субъекта указывает на нейротоксичность.
5. Способ по п.2, где частота объективного ответа у субъекта после введения антитела против чГМ-КСФ повышается по сравнению с субъектом, не получавшим антитело против чГМ-КСФ.
6. Способ по п.5, где частота объективного ответа является частотой полного ответа или частотой частичного ответа.
7. Способ по п.3, где ответ и/или выживаемость без признаков прогрессирования у субъекта улучшается по сравнению с субъектом, не получавшим антитело против чГМ-КСФ.
8. Способ по п.7, где выживаемость является общей выживаемостью субъекта.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
k
/
o
9. Способ по п.3, где антитело против чГМ-КСФ вводят субъекту до, во время или после введения CAR-T-клеток с инактивацией гена , нокдауном гена  или  CAR-T-клеток.
10. Способ по п.1, где иммунотерапия включает введение T-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR T-клеток).
11. Способ по п.10, где CAR T-клетки являются CART19-клетками.
12. Способ по п.1, где иммунотерапия включает адоптивный перенос клеток, выбранный из группы, состоящей из введения T-клеток, модифицированных T-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR) NK-клеток или дендритных клеток, или их любой комбинации.
13. Способ по п.1, где иммунотерапия включает введение моноклонального антитела, цитокина, вакцины против рака, биспецифичного антитела, связывающего T-клетки, или их любой комбинации.
14. Способ по п.1, где субъект имеет рак.
15. Способ по п.14, где рак является лимфомой или лейкозом.
16. Способ по п.15, где лимфома является диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ).
17. Способ по п.15, где лейкоз является острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
k
/
o
18. Способ снижения уровня не относящегося к ГМ-КСФ цитокина у субъекта, получающего иммунотерапию, включающий введение субъекту CAR-T-клеток с инактивацией гена , нокдауном гена  или нокаутом гена  ( CAR-T-клеток).
19. Способ по п.18, дополнительно включающий введение субъекту антитела против чГМ-КСФ.
20. Способ по п.18, где не относящимся к ГМ-КСФ цитокином является IP-10, ИЛ-1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-1Ра, ИЛ-9, ИЛ-10, VEGF, ФНО-α, FGF-2, ИФН-γ, ИЛ-12p40, ИЛ-12p70, sCD40L, KC, MDC, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b или их комбинация.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
21. Способ инактивации гена , нокдауна гена  или нокаута  (KO) в клетке, включающий направленное редактирование генома или сайленсинг гена ГМ-КСФ.
22. Способ по п.21, дополнительно включающий эндонуклеазу в качестве фермента, разрезающего нуклеиновую кислоту.
23. Способ по п.22, где эндонуклеаза является эндонуклеазой рестрикции Fok1 или флэп-эндонуклеазой 1 (FEN-1).
Cas9
24. Способ по п.22, где эндонуклеаза представляет собой , CRISPR-ассоциированный белок 9 (Cas9).
25. Способ по п.21, где инактивация гена ГМ-КСФ с помощью CRISPR/Cas9 направленно воздействует и редактирует ген ГМ-КСФ в Экзоне 1, Экзоне 2, Экзоне 3 или Экзоне 4.
ГМ-КСФ
26. Способ по п.21, где инактивация гена ГМ-КСФ, включающая CRISPR/Cas9, направленно воздействует и редактирует ген  в Экзоне 3.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
27. Способ по п.21, где инактивация гена , включающая CRISPR/Cas9, направленно воздействует и редактирует ген  в Экзоне 1.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
28. Способ по п.22, где инактивация гена  включает множество ферментов CRISPR/Cas9, где каждый фермент Cas9 направленно воздействует и редактирует разные последовательности гена  в Экзоне 1, Экзоне 2, Экзоне 3 или Экзоне 4.
ГМ-КСФ
ГМ-КСФ
29. Способ по п.22, где инактивация гена  включает биаллельное CRISPR/Cas9 направленное воздействие и нокаут/инактивацию генов .
30. Способ по п.29, дополнительно включающий обработку первичных T-клеток вальпроевой кислотой для улучшения биаллельного нокаута гена/инактивации.
31. Способ по п.21, где направленное редактирование генома включает цинкпальцевые (ZnF) белки.
32. Способ по п.21, где направленное редактирование генома включает подобные активатору транскрипции эффекторные нуклеазы (TALENS).
33. Способ по п.21, где направленное редактирование генома включает хоуминг-эндонуклеазу, где хоуминг-эндонуклеаза является ARC-нуклеазой (ARCUS) или мегануклеазой.
34. Способ по п.21, где направленное редактирование генома включает флэп-эндонуклеазу (FEN-1).
35. Способ по п.21, где клетка является CAR T-клеткой.
36. Способ по п.21, где CAR T-клетка является CD19 CAR-T-клеткой.
37. Способ по п.21, где CAR T-клетка является BCMA CAR-T-клеткой.
38. Способ по п.21, где сайленсинг гена ГМ-КСФ выбран из группы, состоящей из РНК-интерференции (РНКи), малой интерферирующей РНК (миРНК) и ДНК-направленной РНК-интерференции (днРНКи).