Деструкция гигантоклеточной опухоли (остеокластомы) при воздействии сверхнизких температур

у женщин и пожилых людей [1]. Среди всех операций на ЩЖ на долю узловых форм зоба приходится 42-98% [4]. Природа таких узлов различна. Узловая трансформация может быть связана с компенсаторной гипертрофией железы вследствие йодной недостаточности. Сейчас в России практически нет регионов, где бы население получало необходимое количество йода. В условиях экологического неблагополучия химические загрязнители препятствуют поступлению йода в ЩЖ, блокируя ферменты, участвующие в синтезе тиреоидных гормонов, создавая относительную йодную недостаточность на фоне абсолютной. Причиной развития узлового зоба могут быть наследственные, генетически обусловленные ферментные дефекты, вызывающие нарушение процессов биосинтеза в железе. Узлы могут возникать в связи с повышенной потребностью в тиреоидных гормонах при половом созревании, беременности, инволютивных процессах у пожилых. Узловая гиперплазия возможна при тиреотоксикозе в рамках декомпенсированной функциональной автономии ЩЖ - токсическая аденома и многоузловой токсический зоб. Иногда у больных, ранее не подозревавших о наличии узла, возникает острая боль и появляется припухлость на шее, что связано с кровоизлиянием или кистозной дегенерацией такого узла, аналогичная картина возникает и в некоторых случаях подострого тиреоидита.

Клиническое значение узлов ЩЖ определяется вероятностью наличия рака , который встречается в 5-10% случаев, в зависимости от пола, возраста, семейного анамнеза, подверженности радиоактивному излучению в течении жизни и других факторов. По данным Wang (1997), 50% людей, населяющих земной шар, имеют в ЩЖ узловые образования различных размеров. Основная доля приходится на непальпируемые узлы, с диаметром <1см, из них 3,5% - микрокарциномы ЩЖ. Согласно международной гистологической классификации, опухоли ЩЖ подразделяются на эпителиальные и неэпителиальные [2]. Последние могут быть доброкачественными и злокачественными. Преобладание тех или иных форм рака ЩЖ в разных популяциях зависит от многих факторов, но превалируют дифференцированные формы аденокарцином. Наиболее часто встречается папиллярный рак (76%), фолликулярный (14%), медуллярный (6-9%), недифференцированный и анапластический рак (3,5-4%). На долю метастатических раков приходится 1-2% от всех злокачественных образований ЩЖ. Особое внимание привлекают онкоци-тические опухоли ЩЖ, также являющиеся редкой формой опухолей и, по морфологической классификации, относящиеся к разновидности фолликулярного рака [5]. Молекулярные исследования показывают, что онкоцитомы возникают из тканей ЩЖ, околощитовидных желез и почек. Общим механизмом, лежащим в основе развития этих опухолей, является нарушенная митохондриальная пролиферация.

Большой интерес представляет метастазирование светлоклеточного рака почек в ЩЖ. При этом возраст больных чаще старше 50 лет. В разрезе опухолевый узел имеет харак4терный вид: желтовато-оранжевую окраску, дольчатое строение, содержит мелкоизолированные кисты. При микроскопическом исследовании возникают трудности в дифференцировании в первичным тиреоидным светлоклеточным раком или аденомой ЩЖ. Для этого используют иммуногистохимическое определение тироглобулинов, которые являются гистологическим маркером светлоклеточной опухоли тиреоидного происхождения [6].

Ежегодно в мире диагностируется около 122000 новых случаев злокачественных заболеваний ЩЖ [3]. Частота рака ЩЖ является интегральным показателем экологического неблагополучия; смертность составляет 0,4% всех смертей от онкологических заболеваний. Тем не менее, проблема рака ЩЖ остается актуальной в связи с тем, что узловой зоб встречается более чем у 4% населения и более чем в 90% случаев рак ЩЖ при обследовании выявляется как аденома. В настоящее время отсутствуют единые подходы к диагностике и лечению узлового зоба, что связано с гетерогенностью этой патологии.

Литература

1. Дильман В.М. Эндокринологическая эндокринология.-Л.: Медицина, 1983.- 405 с.

2. Болезни органов эндокринной системы: Рук-во для врачей / Дедов И.И. и др./ Под ред. И.И.Дедова.- М.: Медицина, 2000.- 568 с.

3. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы.- СПб.: Питер, 2001.- 416 с.

4. Хирургия органов эндокринной системы: Уч. пособ / За-ривчацкий М.Ф. и др.- Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2002.- 240 с.

5. Балаболкин М.И. и др. Фундаментальная и клиническая тироидология: Учеб. Пособ..- М.: Медицина, 2007.- 816 с.

6. Пинский С.Б. и др. Диагностика заболеваний щитовидной железы.- М.: Медицина, 2005.- 192 с.

УДК 616 - 006.342:615.832.97

ДЕСТРУКЦИЯ ГИГАНТОКЛЕТОЧНОЙ ОПУХОЛИ (ОСТЕОКЛАСТО-МЫ) ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СВЕРХНИЗКИХ ТЕМПЕРАТУР

С.В.ДИАНОВ*

Представлены материалы изучения характеристик температурного поля гигантоклеточной опухоли (остеокластомы) при инсталляционном и контактном криовоздействии, а также деструкция тканевых структур опухоли и её зависимость от процесса «замораживание-оттаивание». Криовоздействие предлагается в качестве дополнительного фактора разрушения визуально неконтролируемых элементов опухоли при выполнении традиционных резекций костей по поводу их поражения гигантоклеточной опухолью.

Гигантоклеточная опухоль (остеокластома), по классификации Всемирной организации здравоохранения 1994 г.[5], является потенциально злокачественной опухолью костей [4, 6, 12]. Опухолью заболевают преимущественно лица молодого и среднего возраста, то есть наиболее трудоспособного населения. [8]. Гигантоклеточная опухоль имеет отличный от других новообразований костей характер и природа её до сих пор не ясна. Согласно существующим концепциям опухоли систематизируются по принципу происхождения из отдельных тканей [11], но остеокластома представлена в классификации ВОЗ отдельным разделом, так как происхождение её не установлено. Абластичность операции может быть достигнута воздействием сверхнизких температур. В ортопедической онкологии всегда существовала дилемма ограниченных сохранных (внутриочаговых, краевых) и расширенных (сегментарных) резекций. Сохранные операции чаще осложнялись рецидивами, а расширенные приводили к ограничению функции конечности. Рецидивирование, или озло-качествление гигантоклеточной опухоли кости, - частое осложнение после операции. Проблема повышения радикальности хирургического вмешательства по поводу этой патологии не вызывает сомнений в актуальности. Несомненный интерес представляют вмешательства, позволяющие соблюсти сохранный принцип и повышающие его абластичность. Последняя цель может быть достигнута воздействием сверхнизких температур.

В клинике травматологии и ортопедии Астраханской государственной медицинской академии с 1976 года Н.П.Демичевым используется инстилляция жидкого азота в костные раны после удаления новообразования для повышения радикальности вмешательства и разрушения визуально неконтролируемой опухолевой ткани [2,3]. Деструкция патологических элементов зависит от способа криогенной обработки, её экспозиции и скорости процесса «замораживание-оттаивание». Ряд исследователей установили, что разрушение тканевых структур возможно при скорости замораживания 100о/мин. и оттаивания 10о/ мин. [7,13]. Зона разрушения структур, по мнению других учёных [9], может расширяться за счет повторения цикла «замораживание-оттаивание». Marcove [10] инсталлировал жидкий азот в костную полость и определил, что скорость данного процесса при этом достигала 230о/ мин. Zacarian [14] показал на замороженных клеточных системах in vitro, что последовательные два цикла, способствуют большей летальности тканей, чем один цикл. Однако, температурные характеристики остеокластомы и реакция её структуры на воздействие хладагентом оставалась во многом неясной.

* Кафедра травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии Астраханской госмедицинской академии,414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121, т.258170

Цель работы - изучение температурной динамики опухоли и реакции ткани гигантотклеточной опухоли на криовоздействие.

Изучению подвергались участки 18 гигантоклеточных опухолей, размером 10x10x10 мм. Патологическая ткань новообразования подвергалась инстилляционному и контактному криовоздействию in vitro (температура кипения жидкого азота -195,80) троекратно, с последующим самооттаиванием. Контроль низкой температуры и ее колебания измерялись с помощью медь-константановых термопар и потенциометра. Изучение температуры гигантоклеточной опухоли представляло определенные трудности в связи с гомогенной мягкой консистенцией последней. Поэтому термопары располагались на границе с соединительной или костной тканью. Тарирование прибора проводилось по температуре кипения воды и таяния льда, которые, как известно, равны соответственно 100оС и 0оС. Это позволяло точно зарегистрировать температуру опухолевой ткани с учетом изменений температуры окружающей среды. Как правило, 1оС соответствовал в среднем напряжению 0,067 мВ. Обработанный опухолевый материал фиксировался 5% раствором нейтрального формалина и проводился через спирты восходящей крепости. Из залитых в парафин блоков, изготавливались срезы толщиной 8-10 мкм, которые окрашивались гематоксилином и эозином. Подсчет числа разрушенных опухолевых элементов производился с помощью микрометрической сетки по формуле F=Vm/n, где F -площадь сечения разрушенной сетки, n- число сечений структур на единице площади среза, Vm - объёмная доля разрушенных клеток [1].

После инстилляции жидкого азота на ткань гигантоклеточной опухоли в течение первой минуты отмечена температура -1540С. Дальнейшее кипение жидкого азота на фрагменте опухоли не приводило к температурным изменениям. Снижение температуры и ее изменения видны на графике (рис. 1).

Рис.1. График изменения температуры во времени гигантоклеточной опухоли (остеокластомы) при инсталляционном криовоздействии

Завершение обработки сопровождалось оттаиванием, и за 2 минуты тепловой режим достигал -60оС, а за следующие 5 минут -10оС. Скорость замораживания составила около 50о/мин., а оттаивания - 30о/мин. и 20о/мин. Процесс оттаивания был непостоянен, вследствие изменения теплопроводности гигантоклеточной опухоли, имеющей однородную желеобразную консистенцию. Восстановление температуры опухоли, до уровня температуры окружающей среды, происходило относительно быстро. Контакт аппликатора с опухолью приводил к снижению ее температуры до -88оС в течение первых 7-8 минут воздействия (рис.2). Из графика, следует, что дальнейшая экспозиция не давала динамичного снижения температуры, а прекращение контакта позволялоь опухолевой ткани оттаять и восстановить температуру до 0оС к 17 минуте после начала опыта. Следовательно, скорость замораживания составила 11,7 о/мин., а оттаивания -9,3о/мин. Вследствие расположения термопар на границе воздей-ствиянельзя исключить попадание кристаллов льда на термопару. График восстановления температуры близок к параболе, что может быть результатом воздействия окружающей среды.

При гистологическом исследовании препарата определялся выраженный крионекроз клеток гигантоклеточной опухоли. Ядра гигантских клеток разрушены, видны отдельные их контуры, а ядрышки не визуализировались. Клеточный состав опухоли представлен несистематизированым тканевым детритом. Волокнистая соединительная ткань однородна, отдельные её пучки увеличены в объёме, не параллельны и не имели единой направленности. Цитоплазма гигантских клеток разрушена и представлена гомогенной прозрачной массой. На периферии криовоздействия одноядерные и гигантские клетки деформированы, контуры их узурированы и неровны, на отдельных участках видны разрывы клеточных оболочек. Ядра гигантских клеток представлены контурами, а в бывших одноядерных клетках оставалась только тень от ядрышка. В зоне контактной криообработки при морфометрической оценке результата вмешательства определялось от 80% до 100% некротизированных опухолевых элементов (рис.3), а при инстилляции жидкого азота на остеокластому деструкции подвергались от 60% до 80% патологической ткани (рис. 4 ).

V

V

2 4 О S 10 А < - і 2Ь у w »:

' г— -А

/

-V- і

V

Рис.2. График изменения температуры во времени гигантоклеточной опухоли (остеокластомы )при контактном криовоздействии

Рис. 3 . Микрофотограммы гигантоклеточной опухоли (остеокластомы) больного Ш.,48 лет. Инсталляционное воздействие криоагента приводит к деструкции 80% опухоли (окраска гематоксилином и эозином, ув. 7Х10).

Рис. 4. Микрофотограммы гигантоклеточной опухоли (остеокластомы) больного Ш.,48 лет. Граница ледяного фронта после криовоздействия.

Деструкции 95% опухоли (окраска гематоксилином и эозином, ув. 7x10).

Под воздействием сверхнизких температур гигантоклеточные опухоли претерпевали изменения, ведущие к их деструкции и девитализации. Происходило разрушение соединительнотканной стромы опухоли, развал структуры ядер или потеря их формы, разрыв оболочек клеток, связанный по всей вероятности с образованием кристаллов внутриклеточного льда. Остеокластомы

отличались высокой чувствительностью к воздействию сверхнизкими температурами. Полученные данные позволяют расширить показания к применению криогенных способов лечения в костной онкологии. Метод дает возможность повысить абластичность проводимых резекций костей, благодаря деструкции визуально не контролируемых патологических микроструктур, а также исключить чрезмерную радикальность операции за счет дополнения криовоздействия к традиционным оперативным вмешательствам.

Литература

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия.- М.: Ме-дицина,1990.- С.379.

2. Демичев Н. Хирургическое лечение опухолей и опухолеподобных образований костей// Ортоп., травматол.- 1983.-№ 7.

3. Демичев Н.П. // Ультразвук и криогенный метод в оперативной ортопедии: Сб. науч. труд.- Саратов, 1985.- С.3 - 10.

4. Демичев Н.П. // Вестн. хир.- 1994.- №7-12.- С.47-51.

5. Некачалов В.В. Патология костей и суставов.- СПб: СОТИС, 2000.-277с.

6. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых: Рук-во для врачей.- М.: Медицина, 2001.- 640 с.

7. Billinghem R.E., Medawar.P.W. // J. Exp. Biol.-1952.-№29.- P.454^68.

8. Dorfman H.D., Czerniak B. Giant-cell lesions. In Dorfman H.D., Czerniak B. Bone tumors. St. louis: CV Mosby, 1998.- P. 559.

9. Fraser J., Gill W. // Brit. J. Surg.- 1967.- P.770-776.

10. Marcove R.C. // Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Clinical Bulletin.- № 1.- 1971.- Р.7

11. Schajowicz F. et al. Histological Typing of Bone Tumors. Geneva, World Health Organisation, 1974.

12. Schajowicz F. Tumors and tumor like lesions of bone. Pathology, radiology and treatment.- 2nd ed.- Berlin; Heidelberg, 1994.-

S. 505-514.

13. Smith A.U. Biological Effects of Freesing and Supper-colling.// Monographs of the Physiological Society.- № 9.- Baltimore, Williams & Wilkins.- Baltimore, 1961.

14. Zacarian S.A. Cryosurgeri of Tumors of the Skin and Oral Cavity. Thomas-Springfield. - 1973. - P.16-37.

УДК 618.19

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАЗАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КОСТИ И В ПЛЕВРУ

Ш.Х. ГАНЦЕВ, С. Л. КОСАРЕВ *

Проведенное исследование позволяет сделать вывод о необходимости использования активной лечебной тактики, в которой обязательным компонентом должны быть химиолучевая терапия в сочетании с бисфосфонатами, что приводит к уменьшению или полному исчезновению болевого синдрома, а также улучшает качество жизни и ее продолжительность.

В исследование включены 132 пациентки с метастазами рака молочной железы в кости. У всех метастазы в кости были подтверждены методами обследования: рентгенологическим - у 112 больных, сцинтиграфическим - у 20 (с локальным болевым синдромом). Рентгенологически метастазы разделялись на: ос-теопластические - 17 (15,2%), остеолитические - 59 (52,7%), смешанные - 36 (32,1%). Чаще поражались губчатые кости (ребра, позвонки, затем следовали плоские кости таза и черепа) и лишь потом кости верхних и нижних конечностей.

Остеопластические метастазы в 82,4% случаев были рентгенологической случайной находкой, проявлялись деформацией кости, и лишь в 23,5% имелся болевой синдром. При остеологических и смешанных метастазах болевой синдром проявился у 80%. По степени выраженности болевого синдрома и реагирования пациенток на анальгетики распределение было следующим: I степень - легкие боли, не требующие приема анальгетиков, - 26 (23,2%); II степень - боли средней интенсивности, требующие приема анальгетиков, - 38 (33,9%).

Продолжительность жизни при прогрессировании метастазов по костям составила 20,5 месяцев, практически не отличаясь

* Костанайский областной онкологический диспансер, Башкирский республиканский онкологический диспансер

от таковой при стабилизации метастатических изменений в результате специального лечения. Еще раз подтверждается положение, что рациональное использование новых лекарственных средств расширяет возможность врача в продлении и улучшении качества жизни даже таких обреченных на страдания больных, как больные с метастазами в кости. Для этого необходимо довести дозу адриабластина до 300 мг. Метастазы в кости являются абсолютным показанием для проведения химиотерапии антра-циклинами независимо от возраста пациентов. Следует признать, что в определенных клинических ситуациях, даже при распространенном злокачественном процессе, должны быть расширены показания к лучевой терапии. Адъювантная терапия не антрацик-линовыми цитостатиками не вызывает перекрестной резистентности к адриабластину и практически не снижает эффективности лечения метастазов в кости.

У 44 больных раком молочной железы были диагностированы метастазы в плевру с выпотом. Диагноз подтвержден рентгенологическим и цитологическим исследованием плевральной жидкости. Ранее проведено радикальное лечение по поводу первичной опухоли 39 пациенткам: у 5 плеврит выявлен одновременно с опухолью молочной железы. Метастазы в плевру были выявлены в срок от 1 до 15 лет после лечения рака молочной железы. В течение 1-го года метастазы обнаружены у 9 (20,5%), что связано с неадекватной изначальной оценкой распространенности процесса. У такого же числа больных появились метастазы на 2-й и 4-й годы после начала лечения. На 3-й год плеврит зарегистрирован у 5 (11,4%), на 5-й - 3 (6,8%) и у 9 (20,5%) больных метастазы выявлены по истечении 5-летнего срока.

Отмечена прямая зависимость свободного длительного периода от состояния репродуктивной функции. У 50% больных с сохранной менструальной функцией плеврит выявлен в первый год наблюдения, а у больных в глубокой менопаузе время выявления плеврита более чем у 50% приходится на второе пятилетие. Только метастазы в плевру диагностированы у 19 больных, а у 25 имелось сочетание с метастазами в другие органы.

Таблица

Эффективность различных комбинаций химиотерапии при метастазах рака молочной железы в плевру

Схема полихимиотерапии о , <з ё х ¿5 ° t£ Объективный эффект, %

общий полный частичный без эффекта

CMFV P 13 30,8 15,4 15,4 69,2

CMFV P + Тио + ТЭФ в/п 8 37,5 25,0 25,0 50,0

АС 4 25,0 25,0 75,0

АС + Тио + ТЭФ в/п 5 40,0 20,0 40,0 40,0

Платидиам в/п 14 85,7 57,1 28,6 14,3

Итого 44 52,3 29,5 25,0 45,5

Основное внимание было уделено разработке нового метода внутриплевральной химиотерапии препаратом платидиам.

Методика введения препарата в плевральную полость не отличалась от таковой при использовании других цитостатиков. Под местной анестезией раствором новокаина 0,5% 15-20 мл производилась плевральная пункция в «типичной» точке. Эвакуировалась жидкость и вводился платидиам, разведенный в 50 мл физиологического раствора, в дозе 50 мг/м2. В течении двух часов после введения больной рекомендовали несколько раз менять положение тела. Оценка эффективности лечения проводилась через 4 недели после окончания курса химиотерапии или последнего внутреплеврального введения по разработанной нами следующей градации: полный эффект - отсутствие выпота в плевральной полости на протяжении 60 дней; частичный эффект - осумкование выпота, не требующее эвакуации в течение 60 дней; отсутствие эффекта - продолжение накопления жидкости.

Как видно из табл., эффективность системной химиотерапии невысокая, следовательно, она может быть применена только при небольшом количестве экссудата, не требующем эвакуации.

При подключении к системному воздействию внутриплев-рального введения Тио - ТЭФа эффективность химиотерапии повышается. Но наиболее демонстративные результаты по сравнению с другими (р<0,01) получены при внутриплевральном введении платидиама. Объективный эффект зарегистрирован у