ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНО-ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
3-AMINO-PYRIDINE DERIVATIVES FOR TREATING METABOLIC DISORDERS

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Данная заявка связана с РСТ заявкой №PCT/IB2007/053817, которая называется:
СПОСОБ УСТАНОВЛЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, КОТОРЫЕ ДЕЙСТВУЮТ КАК СЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ИНСУЛИНА, которая подана 20 сентября 2007.
Область изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, которые применяют при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Предпосылки изобретения
Избыточный вес, и в крайних случаях ожирение, является распространенной медицинской проблемой. Это может быть частично из-за сидячего образа жизни и плохого питания (с высоким содержанием жиров и углеводов), а также во многих случаях из-за генетической предрасположенности. Ожирение является хорошо известным фактором риска для гипертензии, диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Диабет относится к патогенезу заболевания, который проистекает из многочисленных этиологических факторов и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией натощак или после введения глюкозы на протяжении орального теста на толерантность к глюкозе. Устойчивая или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной болезненностью и летальным исходом. Часто анормальный гомеостаз глюкозы связан как прямо, так и косвенно с нарушениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма и другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Таким образом, пациенты с сахарным диабетом 2 типа подвергаются особенно повышенному риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, включая ишемическую болезнь сердца, приступ, заболевание периферических сосудов, гипертензию, нефропатию, невропатию и ретинопатию. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидный метаболизм и гипертензия являются критически важными в клиническом контроле и лечении сахарного диабета. Существуют две общепризнанные формы диабета. При диабете 1 типа или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM) пациенты вырабатывают немного или вообще не вырабатывают инсулин, гормон, который регулирует использование глюкозы. При диабете 2 типа или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM) пациенты часто имеют такие уровни инсулина в плазме, которые являются такими же или даже выше по сравнению с субъектами без диабета; тем не менее, у этих пациентов развита устойчивость к стимулирующему действию инсулина на глюкозу и липидный метаболизм в основных тканях, чувствительных к инсулину, которые являются мышцей, печенью и жировой тканью, и уровни инсулина в плазме, которые при их увеличении являлись недостаточными для преодоления четко выраженной устойчивости к действию инсулина. И ожирение, и диабет 2 типа характеризуются устойчивостью периферической ткани к действию инсулина.
Широкое распространение устойчивости к действию инсулина у субъектов с непереносимостью глюкозы долгое время являлось общепризнанным. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80, 1976) применяли непрерывное вливание глюкозы и инсулина (методика фиксации инсулина/глюкозы) и оральные тесты на толерантность к глюкозе для того, чтобы показать, что устойчивость к действию инсулина существует в различных группах, не страдающих ожирением, некетотических субъектов. Эти субъекты находились в диапазоне от сомнительной толерантности к глюкозе до выраженной гипергликемии натощак. Диабетические группы в данных исследованиях включают как инсулинзависимые (Тип 1), так и инсулиннезависимые (Тип 2) субъекты.
Совпадающей с длительной устойчивостью к действию инсулина является более легко определяемая гиперинсулинемия, которую можно измерять точным определением циркуляцией плазменной концентрации инсулина в плазме субъектов. Гиперинсулинемия может присутствовать как результат устойчивости к действию инсулина, например, у полных субъектов и/или с диабетом (Тип 2), и/или субъектов, нетолерантных к глюкозе, или у субъектов типа 1 как следствие избыточной дозы введенного инсулина по сравнению с нормальным физиологическим высвобождением гормона при помощи эндокринной железы.
Независимые факторы риска, такие как ожирение и гипертензия для атеросклеротических заболеваний, также связаны с устойчивостью к действию инсулина. Применяя комбинацию фиксации инсулина/глюкозы, меченного вливания глюкозы и непрямой калориметрии, показали, что устойчивость к действию инсулина наследственной гипертензии локализуется в периферических тканях (в основном, мышцах) и связана непосредственно с остротой гипертензии (Diabetes Care, 14, 173, 1991). В гипертензии ожирения устойчивость к действию инсулина вызывает гиперинсулинемию, которая набирается как механизм для ограничения дополнительного увеличения веса путем термогенеза, но инсулин также повышает ренальную реабсорбцию натрия и стимулирует симпатическую нервную систему в почках, сердце и сосудистой системе, создавая гипертензию.
Теперь оценили, что устойчивость к действию инсулина обычно является результатом дефекта в сигнальной системе инсулинового рецептора, в сайте послесвязывания инсулина с рецептором. Собранные научные доказательства, показывающие устойчивость к действию инсулина в основных тканях, которые отзываются на инсулин (мышца, печень, жировая ткань), настоятельно указывают на то, что дефект в сигнальной трансдукции инсулина находится на раннем этапе данного каскада, особенно при активности киназы инсулинового рецептора, которая кажется уменьшенной (Diabetalogia, 34, 848, 1991).
В недавнем прошлом разработали новый класс лекарственных средств, которые действуют при помощи снижения периферийной устойчивости к действию инсулина. Эти лекарственные средства являются лигандами для ядерного рецептора, гамма-изоформы рецептора, активированного пролифератором пероксисом (PPAR гамма), который экспрессируется первично в жировой ткани. Эти лекарственные средства действуют как сенсибилизаторы инсулина при снижении сахара в крови и гиперинсулинемии. Самыми распространенными побочными эффектами этих активаторов PPAR гамма являются увеличение веса, отек, повышенный риск приступа и сердечного приступа.
Пациенты с диабетом находятся под повышенным риском развивающихся осложнений сердечно-сосудистого заболевания из-за факторов риска, таких как дислипидемия, ожирение, гипертензия, непереносимость глюкозы. Присутствие вышеупомянутых факторов у человека совместно называют метаболическим синдромом. Согласно критериям, представленным в III докладе группы экспертов по лечению взрослых (Adult Treatment Panel III) Национальной образовательной программы по холестерину, дислипидемию определяют как состояние, при котором у людей проявляется комбинация уровней триглицерида 150 мг/дл и выше, и уровень холестерина ЛВП (липопротеин высокой плотности) менее чем 40 мг/дл у мужчин и менее чем 50 мг/дл у женщин (J. Am. Med. Association, 285, 2486-2497, 2001).
В патенте США №6583157 раскрывают соединения хинолинила и бензотиазолила как модуляторов PPAR.
В патенте США №6403607 раскрывают производные сульфонамида, проявляющие эффекты при лечении пептической язвы, и лекарственное средство, включающее производное активного ингредиента.
В патенте США №6262112 и №6573278 раскрывают арилсульфонамиды и аналоги и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний.
В международной заявке WO 00/64876 раскрывают производные триарильной кислоты к связующему лиганду рецептора PPAR, которые применимы как агонисты или антагонисты рецепторов PPAR.
Существует потребность в улучшении и альтернативных лекарствах для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает соединения, представленные общей формулой (I):
где
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
4
2
R представляет собой водород или S(O)R;
2
4
5
6
2
2
n
R представляет собой S(O)R, C(O)OR или C(O)(CH)-C(O)OR;
3
7
8
9
R представляет собой галоген, циано, C(O)OR или C(O)NRR;
4
R представляет собой арил;
5
1
6
R представляет собой (C-C)алкил или арил;
6
1
4
R представляет собой водород, (C-C)алкил или арил;
7
1
4
R представляет собой водород или (C-C)алкил;
8
9
1
6
R и R независимо представляют собой водород или (C-C)алкил;
n является целым числом от 1 до 3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их.
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые применяют при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, способам применения таких соединений и к применению таких соединений.
По другому аспекту данного изобретения, обеспечили способы изготовления лекарств, включая соединения общей формулы (I), которые применяют для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Подробное описание изобретения
Обозначения:
Ниже изложены обозначения, которые применимы к выражениям, поскольку они применяются по всему описанию и приложенной формуле изобретения (если они не ограничены иначе значениями), или отдельно, или как часть большей группы.
Выражение "алкил" означает, если не указано другое, прямую или разветвленную цепь углеводородного радикала, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полинасыщенной, имеющей от одного до восьми атомов углерода. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают группы, такие как метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил, изобутил, sec-бутил и подобное. Ненасыщенной алкильной группой является та, что имеет одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 1,4-пентадиенил, этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и подобное.
Если не указано иное, алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или разными заместителями. Любой вид заместителя, находящийся в замещенных алкильных остатках, может находиться в любом желаемом положении, обеспеченном так, что замещение не приводит к нестабильной молекуле. Замещенный алкил относится к алкильному остатку, в котором один или более, например 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода замещены заместителями, например алкилом, галогеном, гидроксилом, ацилом, карбоксилом, алкоксилом, сложным эфиром, амино, амидо, ацетамидо, фторалкилом, аралкилом, ацилокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом и подобным.
Как применяют тут, выражение "алкоксил" или "алкокси" относится к алкильной группе, имеющей кислородный радикал, присоединенный к ней, где алкил таков, как определено выше. Выражения включают, таким образом, алкоксил или алкоксигруппы, которые замещены одной или более одинаковыми или разными группами Типичные алкоксигруппы включают метокси, трифторметокси, этокси, пропокси, терт-бутокси группу.
Как применяют в данном описании, выражение "ацил" относится к любой группе или органическому радикалу, такому как алкил (который может быть в дальнейшем замещенным алкилом, алкокси, циклоалкиламино, гидрокси или гало), присоединенный к карбонильной группе, где алкил таков, как определено выше.
Выражение "гетероатом" относится к азоту, кислороду и сере. Нужно отметить, что полагают, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью имеет атом водорода для насыщения валентности.
3
Как применяют в данном описании, выражение "арил" относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому кольцу, имеющему до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арила включают фенил, нафтил, бифенил и подобное. Если не указано другое, остатки арила, например фенил или нафтил, могут быть незамещенными или необязательно замещенными одним или более заместителями, например, до пяти одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, фторалкила, гидроксила, алкокси, трифторметокси, циано, амида, CHCONH-, ацила, карбоксила, -СООН, сульфонила, арила, гетероарила и гетероциклильной группы.
Остатки арила могут быть связаны через любое желаемое положение, и в замещенных остатках арила заместители могут размещаться в любом желаемом положении. Например, в монозамещенных остатках фенила заместитель может размещаться в положении 2, положении 3, положении 4 или положении 5. Если фенильная группа несет два заместителя, они могут размещаться в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5.
Выражение "гетероарил" означает, если не указано другое, арильные группы, которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероатомы кольца могут находиться в любом необходимом количестве и в любом положении относительно друг друга, обеспечивая то, что полученная в итоге система гетероарила является стабильной.
Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил и подобное.
Выражения "гетероциклил", "гетероциклический" "гетероцикл" и "гетероцикло" относятся к насыщенной или частично ненасыщенной моноцикличной или бицикличной системе кольца, содержащей 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, 12, 13 или 14 атомов кольца, в котором 1, 2, 3 или 4 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может, например, иметь 1 или 2 кислородных атома, и/или 1 или 2 атома серы, и/или 1-4 атомов азота в кольце. Моноциклические гетероциклильные группы включают 3-членные, 4-членные, 5-членные, 6-членные и 7-членные кольца. Пригодными примерами таких гетероциклильных групп являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиомрфолинил, азепанил и подобное.
Бицикличные гетероциклильные группы могут включать два объединенных кольца, одним из которых является 5-, 6-или 7-членное гетероциклическое кольцо, а другим из которых является 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. Примерные бицикличные гетероцикличные группы включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолил и подобное.
Если не указано другое, гетероарил и гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более (например, до 5) одинаковыми или разными заместителями. Примерами заместителей для кольцевых углеродных или кольцевых азотных атомов являются: алкил, алкокси, галоген, гидроксил, гидроксиалкил, фторалкил, арилокси, амино, циано, амид, карбоксил, ацил, арил, гетероциклил и подобное. Заместители могут находиться в одном или более положений, обеспеченных так, что приводят к стабильной молекуле.
Выражение "арилалкил" означает включающий такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил и подобное).
Выражение "галоген" означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода.
2
Выражение "амино" относится к группе -NH, которая может быть необязательно замещенной алкилом, ацилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, где выражения алкил, ацил, арил или гетероциклил определено выше.
Будет понятно, что "замещение" или "замещенный" подразумевает условие, что замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, а также приводит с стабильному соединению, которое быстро не подвергается преобразованию, например, при помощи перегруппировки, циклизации, отщепления и т.д.
Выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает, что включаются соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксическими кислотами или основаниями, в зависимости от отдельных заместителей, обнаруженных на соединениях, описанных тут. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислотные функции, основно-аддитивные соли можно получить при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, или в чистом, или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния, или подобную соль. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно основные свойства, кислотно-аддитивные соли можно получить при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, или в чистом, или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают такие, которые происходят из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моноуглеводородная, фосфорная, монофосфороводородная, дифосфороводородная, серная, моносероводородная, йодисто-водородная или фосфорная кислоты, и подобное, а также соли, которые происходят от относительно нетоксических органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, р-толилсульфоновая, лимонная, винно-каменная, метансульфоновая и подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и подобное. Определенные специфические соединения данного изобретения содержат и кислотные, и основные функции, что позволяет соединениям преобразовываться или в основно-, или в кислотно-аддитивные соли.
Нейтральная форма соединений может регенерироваться при контакте соли с основанием или кислотой и изолировать исходное соединение обычным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных форм соли в определенных физических формах, например, растворимость в полярных растворителях.
Определенные соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратные формы. Вообще, сольватированные формы и несольватированные формы включены в объем данного изобретения. Определенные соединения по данному изобретению могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. Вообще, все физические формы находятся в объеме данного изобретения.
Кроме форм солей, данное изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарствами соединений, описанных тут, являются те соединения, которые быстро подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях для обеспечения соединений по данному изобретению. Кроме того, пролекарства можно преобразовать в соединения по данному изобретению химическими или биохимическими способами в среде ех vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по данному изобретению, когда помещены в резервуар с трансдермальным пластырем с пригодным ферментом или химическим реагентом.
Варианты осуществления
Данное изобретение обеспечивает соединения, представленные общей формулой (I):
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
4
2
R представляет собой водород или S(O)R;
2
4
5
6
2
2
n
R представляет собой S(O)R, C(O)OR или C(O)(CH)-C(O)OR;
3
7
8
9
R представляет собой галоген, циано, C(O)OR или C(O)NRR;
4
R представляет собой арил;
5
1
6
R представляет собой (C-C)алкил или арил;
6
1
4
R представляет собой водород, (С-C)алкил или арил;
7
1
4
R представляет собой водород или (C-C)алкил;
8
9
1
6
R и R независимо представляют собой водород или (C-C)алкил;
n является целым числом от 1 до 3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В определенных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-;
1
R представляет собой Н;
2
4
2
R представляет собой S(O)R;
3
R представляет собой галоген, предпочтительно хлор;
4
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил; такой как фенил, замещенный алкокси, галогеном, циано, карбоновой кислотой, ацетамидо, замещенный алкил или незамещенный алкил; такой как:
метилзамещенный фенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-метилфенил или 3-хлор-4-метилфенил);
моно- или диметоксизамещенный фенил (например, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил или 4-трифторметоксифенил);
галогензамещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил или 2-фтор-4-хлорфенил), хлорзамещенный фенил (например, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4-метилфенил) или хлор- и фторзамещенный фенил (например, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил); или
3
4-цианофенил; фенил-3-карбоновая кислота [фенил-3-СООН]; или 4-ацетамидофенил [CHCONH-фенил]; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I),
где:
Ar представляет собой изохинолин-3-ил;
В представляет собой -O-;
1
R представляет собой Н;
2
4
2
R представляет собой -S(O)R;
3
R представляет собой галоген, предпочтительно хлор;
4
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил; такой как фенилзамещенный алкокси, галоген или незамещенный алкил; такой как:
метилзамещенный фенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 3-хлор-4-метилфенил);
моно- или диметоксизамещенный фенил (например, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-трифтор метоксифенил);
галогензамещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил), хлорзамещенный фенил (например, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил); хлор- и фторзамещенный фенил (например, 2-фтор-4-хлорфенил); или фторалкилзамещенный фенил (например, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил); или
3
4-цианофенил, фенил 3-карбоновая кислота [фенил-3-СООН] или 4-ацетамидофенил [CHCONH-фенил]; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой хинолин-3-ил;
В представляет собой -O-;
1
R представляет собой Н;
2
4
2
R представляет собой -S(O)R;
3
R представляет собой галоген, предпочтительно хлор;
4
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил; такой как фенилзамещенный алкокси, галоген или незамещенный алкил; такой как:
метилзамещенный фенил (например, 4-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-триметилфенил или 3-фтор-4-метилфенил);
моно- или диметоксизамещенный фенил (например, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил);
галогензамещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил), хлорзамещенный фенил (например, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил или 2-хлор-4-трифторметилфенил) или хлор- и фторзамещенный фенил (например, 2-фтор-4-хлорфенил); и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой хинолин-6-ил;
В представляет собой -O-;
R представляет собой Н;
2
4
2
R представляет собой -S(O)R;
3
R представляет собой галоген, предпочтительно хлор;
4
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил; такой как фенилзамещенный алкокси, галоген или незамещенный алкил; такой как:
моно- или диметоксизамещенный фенил (например, 3,4-диметоксифенил);
галогензамещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 2,4-дифторфенил) или хлорзамещенный фенил (например, 2,4-дихлорфенил); и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
4
2
R представляет собой S(O)R;
2
4
2
R представляет собой S(O)R;
3
R представляет собой галоген;
4
R представляет собой замещенный арил; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой хинолин-3-ил;
В представляет собой -O-;
1
4
2
R представляет собой S(O)R;
2
4
2
R представляет собой S(O)R;
3
R представляет собой хлор;
4
R представляет собой 2,4-дихлорфенил; и
фармацевтически приемлемую соль и сольват.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
R представляет собой Н;
2
5
R представляет собой C(O)OR;
3
R представляет собой галоген;
5
1
6
R представляет собой (C-C)алкил или арил; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I),
где:
Ar представляет собой хинолин-3-ил;
В представляет собой -O-;
1
R представляет собой Н;
2
5
R представляет собой C(O)OR;
3
R представляет собой хлор;
5
R представляет собой фенил; и
фармацевтически приемлемую соль и сольват.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
R представляет собой Н;
2
6
2
n
R представляет собой C(O)(CH)-C(O)OR;
3
R представляет собой галоген;
6
1
4
R представляет собой водород, (С-С)алкил или арил;
n является целым числом от 1 до 3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В варианте осуществления, данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I),
где:
Ar представляет собой хинолин-3-ил;
В представляет собой -O-;
1
R представляет собой Н;
2
6
2
2
R представляет собой C(O)(CH)-C(O)OR;
3
R представляет собой хлор;
6
R представляет собой водород; и
фармацевтически приемлемую соль и сольват.
Соединения по данному изобретению выбраны, но не ограничиваются, из:
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
3-(N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты,
3-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметил бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамида,
3,5-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(4-(N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-дифторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,6-дифторбензолсульфонамида,
3,5-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-фтор-4-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-N-[5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил]-бензолсульфонамида,
фенил 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-илкарбамата, или
4-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-иламино)-4-оксобутановой кислоты;
и
их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Пригодные соединения по данному изобретению выбраны, но не ограничиваются, из:
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида, или
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида, и
их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Как применяют в данном описании, выражения "лечение" и "терапия" и подобное относятся к облегчению, замедлению прогрессии, профилактике, ослаблению или курсу лечения существующего заболевания (например, диабет 2 типа, ожирение или дислипидемия).
Выражение "терапевтически эффективное количество", как применяют тут, означает описание количества соединения по данному изобретению, эффективное при воспроизведении необходимого терапевтического ответа у отдельного пациента, страдающего от метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Согласно другому аспекту данного изобретения, обеспечены способы для изготовления лекарств, включающих соединения общей формулы (I), которые применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Согласно другому аспекту данного изобретения, обеспечены способы для изготовления лекарств, включающих соединения общей формулы (I), которые применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией у млекопитающего, причем лекарство изготовлено для введения или последовательно, или одновременно с, по меньшей мере, одним другим фармацевтически активным соединением.
Тогда как является возможным, чтобы соединения по данному изобретению могли быть терапевтически введенными как исходное химическое вещество, является предпочтительным, чтобы активный ингредиент присутствовал в виде фармацевтического состава. Соответственно, данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или его пролекарство, например, вместе с одним или более его фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Фармацевтическая композиция может быть в формах, используемых обычно, таких как таблетки, пастилки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и подобное, специально сформулированных для орального, буккального, парентерального, трансдермального, ингаляционного, интраназального, трансмукозального, имплантного или ректального введения, тем не менее оральное введение является предпочтительным. Для буккального введения состав можно взять в форме таблеток или пастилок, сформулированных обычным способом. Таблетки и капсулы для орального введения могут содержать обычные наполнители, такие как связывающие агенты (например, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клей или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, маисовый крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазочные вещества (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала) или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты способами, известными в технике.
Альтернативно, соединения по данному изобретению могут быть включены в оральные жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, например. Более того, составы, содержащие эти соединения, могут быть представлены как сухой продукт для состава с водой или другим пригодным наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, такие как сорбитный сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, стеарат алюминия в виде геля или гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбита или камедь; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, такие как метил или пропил р-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота. Такие препараты также могут быть сформулированы как суппозитории, например, содержащие обычные суппозиторные основы, такие как кокосовое масло или другие глицериды. Кроме того, составы по данному изобретению могут быть сформулированы для парентерального введения инъекцией или непрерывной инфузией. Составы для инъекций могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для состава, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для состава с пригодным носителем (например, стерильная, апирогенная вода) перед применением.
Составы по изобретению могут также быть сформулированы как запасные препараты. Такие составы длительного действия можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Соответственно, соединения по изобретению могут быть сформулированы с пригодными полимерными или гидрофобными материалами (как эмульсия в пригодном масле, например), ионообменными смолами или как умеренно растворимые производные, как умеренно растворимая соль, например.
Специалисты в данной области оценят то, что ссылки в данном описании для лечения распространяются на профилактику, а также лечение установленных заболеваний или симптомов. Более того, будет оценено, что количество соединения изобретения, которое требуется для применения при лечении, будет изменяться с природой состояния, которое лечат, и возрастом и состоянием пациента и, в конечном итоге, будет по усмотрению обслуживающего врача или ветеринара. В основном, тем не менее, применяемые дозы для лечения взрослых типично будут находиться в диапазоне 0,02-5000 мг в день или 1-1500 мг в день. Необходимая доза может приемлемо присутствовать в одноразовой дозе или как разделенные дозы, введенные при подходящих интервалах, например, как две, три, четыре или более поддоз в день.
Составы по данному изобретению могут содержать 0,1-99% активного ингредиента, более приемлемо, 30-95% для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.
Более того, вдобавок, по меньшей мере, к одному соединению общей формулы (I) в качестве активного ингредиента фармацевтические композиции могут также содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов.
Согласно варианту осуществления данного изобретения обеспечили способ для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, включающий введение млекопитающему при потребности терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно варианту осуществления данного изобретения обеспечили способ для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, включающих диабет 2 типа, ожирение, непереносимость глюкозы, дислипидемию, гиперинсулинемию, атеросклеротическое заболевание, синдром поликистоза яичников, заболевание коронарной артерии, гипертензию, старение, неалкогольную жировую дистрофию печени, инфекции, рак и приступ, включающий введение млекопитающему при потребности терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно варианту осуществления данного изобретения обеспечили способ для лечения диабета 2 типа и нарушений, связанных с ним, включающий введение млекопитающему при потребности терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно варианту осуществления данного изобретения обеспечили способ для лечения дислипидемии и нарушений, связанных с ней, включающий введение млекопитающему при потребности терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно варианту осуществления соединения по данному изобретению применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.
Согласно варианту осуществления соединения по данному изобретению применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, включающих диабет 2 типа, непереносимость глюкозы, дислипидемию, гиперинсулинемию, атеросклеротическое заболевание, синдром поликистоза яичников, заболевание коронарной артерии, гипертензию, старение, неалкогольную жировую дистрофию печени, инфекции, рак и приступ.
Согласно варианту осуществления соединения по данному изобретению применимы для лечения диабета 2 типа.
Согласно варианту осуществления соединения по данному изобретению применимы для лечения дислипидемии.
Характерные соединения, применимые при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, по данному изобретению, выбраны из следующего, но не ограничиваются ними:
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
3-(N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты,
3-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметил бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамида,
3,5-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(4-(N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-дифторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,6-дифторбензолсульфонамида,
3,5-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-фтор-4-метилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида,
4-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,
2,4-дихлор-N-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-N-[5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил]-бензолсульфонамида,
фенил 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-илкарбамата,
4-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-иламино)-4-оксобутановой кислоты, и
их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Пригодные соединения, которые применимы при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, по данному изобретению выбраны из следующего, но не ограничиваются ними:
2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,
3,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида, или
N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида и
их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Получение соединений
Согласно дополнительному аспекту изобретения обеспечили способ получения соединений общей формулы (I),
где:
Ar представляет собой часть хинолина или изохинолина, которая замещена или незамещена;
В представляет собой -O-, -S- или -NH-;
1
4
2
R представляет собой водород или S(O)R;
2
4
5
6
2
2
n
R представляет собой S(O)R, C(O)OR или C(O)(CH)-C(O)OR;
3
7
8
9
R представляет собой галоген, циано, C(O)OR или C(O)NRR;
4
R представляет собой арил;
5
1
6
R представляет собой (C-C)алкил или арил;
6
1
4
R представляет собой водород, (С-С)алкил или арил;
7
1
4
R представляет собой водород или (С-С)алкил;
8
9
1
6
R и R независимо представляют собой водород или (C-C)алкил;
n является целым числом от 1 до 3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Соединения общей формулы (I) по данному изобретению можно получить или по аналогии с стандартными синтетическими способами, и особенно по, или по аналогии с, схеме 1.
3
3
3
2
Как показано на схеме 1, соединения по данному изобретению можно получить реакцией соединения формулы (II), где R определено выше, и Hal выбрали из фтора, хлора, брома или йода, с соединением формулы (III), где Ar и В определены выше, в присутствии растворителя, такого как диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан или ацетонитрил, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия или фторид калия, для обеспечения соединения формулы (IV), где Ar, В и R определены выше. Нитрогруппу соединения формулы (IV) восстановили до соответствующей аминогруппы для получения соединения формулы (V), где Ar, В и R определены выше. Восстановление нитрогруппы можно проводить, применяя SnCl, в растворителе, таком как этилацетат; или применяя Fe/HCl; или в присутствии газообразного водорода и катализатора, такого как Pd-C, Rh-C, Pt-C; или любым пригодным способом, известным в технике.
Схема 1
1
2
4
3
4
4
4
2
2
Соединение формулы (V) дополнительно преобразовали в необходимое соединение формулы (I), где R представляет собой Н, R представляет собой -SOR и Ar, В, R и R определены выше, реакцией с одним эквивалентом Hal-SOR, где Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, и R представлено выше, в присутствии пиридина или триэтиламина как основания, и растворитель выбрали из ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорметана, тетрагидрофурана или диоксана.
1
2
4
3
4
4
4
2
2
Соединение формулы (V) преобразовали в желаемое соединение формулы (I), где R и R представляют собой -SOR и Ar, В, R и R определены выше, реакцией с двумя эквивалентами Hal-SOR, где Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, и R определено выше, при 45°С, в присутствии триэтиламина как основания, и растворитель выбрали из ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорметана, тетрагидрофурана или диоксана.
1
2
3
2
6
1
3
6
2
n
2
n
2
2
n
1
4
Соединение формулы (V) можно также преобразовать в желаемое соединение формулы (I), где R представляет собой Н, R представляет собой С(O)(СН)-С(O)ОН и Ar, В, n и R определено выше, нагреванием с обратным холодильником с ангидридом [(СН)(CO)О] в присутствии растворителя, выбранного из бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана. Кислоту формулы (I) можно преобразовать в сложный эфир, где R представляет собой С(O)(СН)-C(O)OR и Ar, В, n, R и R определены выше, и R представляет собой (С-С)алкил или арил, стандартными реакциями сложной этерификации, известными в литературе.
1
2
5
3
5
5
Соединение формулы (V) можно также преобразовать в желаемое соединение формулы (I), где R представляет собой Н, R представляет собой C(O)OR и Ar, В, R и R определены выше, нагреванием с обратным холодильником с R-хлорформиатом, в присутствии пиридина или триэтиламина как основания, и растворитель выбрали из ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорметана, тетрагидрофурана или диоксана.
1
2
3
Соединения общей формулы I, где Ar, В, R, R и R, что определены выше, можно преобразовать в фармацевтически приемлемые соли стандартными процедурами, известными в литературе.
Соединения по данному изобретению можно получить, как показано в сопровождающих демонстрационных примерах. Следующие примеры изложены для иллюстрации синтеза некоторых отдельных соединений по данному изобретению и представления общего способа. Соответственно, следующий раздел с примерами никак не направлен ограничивать объем изобретения, предусмотренный тут.
Экспериментальная часть
Список аббревиатур
HCl: Соляная кислота;
3
POCl: Оксихлорид фосфора;
2
3
CsCO: Карбонат цезия
DCM: Дихлорметан
DMF: Диметилформамид
DMSO: Диметилсульфоксид
СРМ: Число импульсов в минуту
mpk: мг/кг.
od: один раз на день
bid: дважды в день
HEPES: N-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
Т. пл. (DSC): Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия)
CMC: Карбоксиметилцеллюлоза
Приготовление 1: 5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амин
Этап i. 2-Гидрокси-3-хлор-5-нитропиридин
2-Гидрокси-5-нитропиридин (1 г, 7,14 ммоль) добавляли частями к 4,5 мл концентрированной HCl при постоянном перемешивании и затем нагревали до 50°С. К этому добавили раствор хлората натрия (266 мг, 2,5 ммоль) в воде (4 мл). Реакцию поддерживали при той же температуре дополнительно час и затем охладили до 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили для получения 2-гидрокси-3-хлор-5-нитропиридина.
1
6
Выход: 850 мг, (68,2%); т.пл.: 195-197°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 8,36 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J=2,5 Hz).
Этап ii. 2,3-Дихлор-5-нитропиридин
3
Хинолин (0,3 мл, 2,34 ммоль) добавили к POCl (0,5 мл 4,68 ммоль) при 0°С под азотом. К этой перемешанной смеси добавили 2-гидрокси-3-хлор-5-нитропиридин (816 мг, 4,68 ммоль) (продукт, полученный на этапе i). Реакционную смесь нагревали при 120°С на протяжении 2 часов, охладили до 0°С последующим добавлением ледяной воды. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили для получения 2,3-дихлор-5-нитропиридина.
1
6
Выход: 630 мг (70,3%); т.пл.: 53°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 8,94 (d, 1H, J=2,5 Hz), 9,16 (d, 1H, J=2,5 Hz).
Этап iii. 3-(3-Хлор-5-нитропиридин-2-илокси)-хинолин
2
3
Сухой диметилформамид (10 мл) добавили к 3-гидроксихинолину (459 мг, 3,16 ммоль) при перемешивании. К перемешанному раствору добавили CsCO (1,03 г, 3,16 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 минут добавили 2,3-дихлор-5-нитропиридин (610 мг, 3,16 ммоль), полученный на этапе ii, и перемешивание продолжали дополнительно 18 часов. Растворитель удалили под вакуумом и к полученной массе добавили воду (20 мл), экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом для получения неочищенного 3-(3-хлор-5-нитропиридин-2-илокси)-хинолина, который очистили колоночной хроматографией (силикагель, градиент 10-30% этилацетата в петролейном эфире) для получения названного соединения.
1
6
Выход: 911 мг (96%); т.пл.: 123-127°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 7,69 (t, 1H, J=6,99), 7,82 (t, 1H, J=6,89), 7,98 (d, 1H, J=8,09 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,39 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8,95 (d, 1H, 2,51 Hz), 9,03 (d, 2H, J=2,5 Hz); MS: 302 (M+1).
Этап iv. 5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амин
К раствору 3-хлор-2-хинолокси-5-нитропиридина (2,51 г, 8,34 ммоль) (полученного на этапе iii) в этилацетате (50 мл) добавили дигидрат дихлорида олова (7,52 г, 33,36 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивание продолжали дополнительно на протяжении 18 часов. Растворитель удалили под вакуумом и добавили хлороформ (50 мл). К перемешанной смеси добавляли 1N раствор гидроксида натрия до получения прозрачного раствора. Органический слой отделили и экстрагировали с хлороформом. Слой хлороформа промыли последовательно рассолом и водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (силикагель, градиент 30-50% этилацетата в петролейном эфире) для получения названного соединения.
1
6
Выход: 1,85 г (81,5%); т.пл.: 156-159°С; H NMR (DMSO-d), δ: 5,49 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J=2,56 Hz), 7,49 (d, 1H, J=2,57 Hz), 7,60 (td, 1H, J=8,07 и 1,19 Hz), 7,70 (td, 1H, J=6,9 и 1,46 Hz), 7,85 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=7,4 и 1,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J=2,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J=2,7 Hz); MS: 272 (M+1).
Приготовление 2: 5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амин
Изохинолин-3-ил подвергали реакции с 2,3-дихлор-5-нитропиридином для получения 3-(3-хлор-5-нитропиридин-2-илокси)изохинолина, который далее преобразовали в 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амин согласно процедуре, описанной в приготовлении 1, этап iii и iv.
1
3
Н NMR (CDCl) δ: 5,49 (s, 2H), 7,21 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ES): 272 (M+1).
Приготовление 3: 5-Хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-амин
Хинолин-6-ол подвергали реакции с 2,3-дихлор-5-нитропиридином для получения 6-(3-хлор-5-нитропиридин-2-илокси)хинолина, который далее преобразовали в 5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-амин согласно процедуре, описанной в приготовлении 1, этап iii и iv.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 5,53 (s, 2Н), 7,27 (brs, 1H), 7,37 (brs, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H); MS (ES): 272,05 (M+1).
Общая процедура получения соединений хинолина и изохинолина
К перемешанному раствору амина (как получено в приготовлении 1, 2 или 3) (1 ммоль) в DCM добавили пиридин (1-5 ммоль), за которым добавили замещенный бензолсульфонилхлорид (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавили, применяя DCM, промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили, применяя колоночную хроматографию (силикагель) для получения необходимого соединения.
Соединения примера 1-44 и 46-48 получили этой процедурой.
Общая процедура образования соли
1
Способ А: Соединение формулы (I) растворили в смеси растворителей 1:1 этилацетата и DCM. К прозрачному раствору добавили 1 эквивалент соответствующей кислоты (такой как толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота) и перемешивали на протяжении 30-45 минут при комнатной температуре (25°С). Соль отфильтровали и охарактеризовали H NMR и Т. пл. (DSC).
1
Способ В: Указанное соединение формулы (I) растворили в этаноле (большой избыток требовался для получения прозрачного раствора при нагревании). К прозрачному раствору добавили 1 эквивалент соответствующей кислоты (такой как толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислот или бензолсульфоновая кислота). После нагревания с обратным холодильником на протяжении 3 часов, растворитель удалили, и полученную соль охарактеризовали Н NMR и т. пл. (DSC).
Пример 1
2,4-Дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно способа, описанного в приготовлении 2) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида.
1
6
Т.пл.: 203°С-205°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 7,50-7,57 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H); MS (ES): 479,9 (M-1).
Соль мезилата:
1
6
Т.пл.: 211°С-213°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 2,33 (s, 3H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Соль натрия:
Соединение примера 1 (250 мг, 0,522 ммоль) растворили в избыточном количестве (40-50 мл) метанола и реакционную смесь нагревали до 60°С для получения прозрачного раствора. К перемешанному раствору добавили 1,0 эквивалент гидроксида натрия как раствор в метаноле. Раствор кипятили с обратным холодильником 2-3 часа. После завершения реакции растворитель удалили и высушили.
1
6
Т.пл.: 291°С-293°С; Н NMR (DMSO-d) δ: 7,52 (s, 1H), 7,60-7,57 (dd, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,10(s, 1H).
Пример 2
3-(N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 7,56-7,62 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 4H), 7,91-7,99 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); MS (ES): 456 (M+1), 454 (M-1).
Пример 3
3-Хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3-хлор-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 2,38 (s, 3H), 7,56-7,65 (m, 4H), 7,74-7,83 (m, 4H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); MS (ES): 458,02 (M-1).
Пример 4
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметил бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); MS (ES): 454,08 (M+1).
Пример 5
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-цианобензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,59-7,64 (m, 2Н), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 3H), 8,08-8,14 (m, 3H), 9,09 (s, 1H), 10,94 (s, 1H); MS (ES): 435,0 (M-1).
Пример 6
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3,5-диметилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,33 (s, 6H), 7,3 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H); MS (ES): 440,15 (M+1).
Пример 7
3,5-Дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,61 (m, 2H), 7,77-7,85 (m, 5H), 7,97 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS (ES): 479,97 (M+1).
Пример 8
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 2,62 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); MS (ES): 426,11 (M+1).
Пример 9
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,73 (s, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 4H), 7,71-7,82 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); MS (ES): 426,11 (M+1).
Пример 10
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3-(трифторметил) бензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,72-7,87 (m, 4H), 7,92 (d, 1H), 8,03-8,12 (m, 4H), 9,06 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); MS (ES): 480,04 (M+1).
Пример 11
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,57-7,62 (m, 2Н), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,98 (m, 4H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS (ES): 478,0 (M-1).
Пример 12
4-Хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,56-7,62 (m, 2Н), 7,63-7,68 (m, 2Н), 7,72-7,81 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); MS (ES): 444,0 (M-1).
Пример 13
4-Хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 7,48 (d, 1H), 7,58-7,61 (m, 2Н), 7,74-7,77 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2Н), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 462,0 (M-1).
Пример 14
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2,4-дифторбензол -1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,28 (dt, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); MS (ES): 448,08 (M+1).
Пример 15
2-Хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2-хлор-4-фторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,41 (dt, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 461,95 (M-1).
Пример 16
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,33 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,59-7,70 (m, 2Н), 7,73-7,90 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); MS (ES): 424,02 (M-1).
Пример 17
3,4-Дихлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3,4-дихлор-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 7,57-7,62 (m, 2Н), 7,79-7,94 (m, 5H), 7,97 (m, 2Н), 8,10 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); MS (ES): 477,92 (M-1).
Пример 18
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида.
1
3
Н NMR (СDСl) δ: 7,25-7,32 (m, 2Н), 7,47 (s, 3H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,72 (t, 1H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,85-8,03 (m, 2Н), 9,10 (s, 1H); MS (ES): 493,98 (M-1).
Пример 19
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2,5-диметоксибензол-1-сульфонилхлорид.
1
3
Н NMR (CDCl) δ: 3,78 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2Н), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ES): 472,11 (M+1).
Пример 20
2-Хлор-N-(5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2-хлор-4-(трифторметил) бензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,28 (s, 1H); MS (ES): 511,92(M-1).
Пример 21
N-(4-(N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-ацетамидобензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,06 (s, 3H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 4H), 7,76-7,78 (m, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); MS (ES): 466,98 (M-1).
Пример 22
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 3,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 3,35 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,59-7,76 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); MS (ES): 469,98 (M-1).
Пример 23
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 2,4-диметоксибензол -1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,59-6,67 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,68-7,81 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ES): 472,11 (M-1).
Пример 24
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-метоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 3,81 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); MS (ES): 442,08 (M+1).
Пример 25
N-(5-Хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(изохинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 2) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,43 (br s, 2H), 7,57 (br s, 2H), 7,83-7,93 (m, 5H), 8,11 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); MS (ES): 430,08 (M+1).
Пример 26
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-метоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,44 (s, 1H); MS (ES): 440,06 (M-1).
Пример 27
2,4-Дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,59-7,64 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,90-7,94 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 11,05 (s, 1H); MS (ES): 479,98 (M+1).
Пример 28
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,3 (s, 3H), 7,35 (d, 2Н), 7,59-7,75 (m, 6H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ES): 424,09 (M-1), 426,08 (M+1).
Пример 29
3,4-Дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,62 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,72-7,74 (m, 2Н), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,93-7,95 (m, 2Н), 8,02 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); MS (ES): 479,89 (M+1).
Пример 30
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d m, 1H), 7,62 (t, 1H),), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ES): 469,98 (M-1).
Пример 31
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
H NMR (DMSO-d) δ: 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,58-7,75 (m, 5H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,23 (s, 1H); MS (ES): 470,02 (M-1).
Пример 32
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-трифторметоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,56-7,64 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,86-7,94 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,74 (s, 1H); MS (ES): 493,99 (M-1).
Пример 33
2-Хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2-хлор-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,60 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,90 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,13-8,20 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); MS (ES): 513,99 (M+1).
Пример 34
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,23-7,29 (dt, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,99 (s, 1H); MS (ES): 445,92 (M-1).
Пример 35
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,12 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,68-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ES): 429,95 (M+1).
Пример 36
4-Хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,58-7,66 (m, 4H), 7,70-7,76 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,97 (s, 1H); MS (ES): 446,00 (M+1).
Пример 37
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-дифторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,61-7,69 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,71 (s, 1H); MS (ES): 448,03 (M+1).
Пример 38
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,6-дифторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2,6-дифторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,29 (t, 2H), 7,60 (dt, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 11,27 (s, 1H); MS (ES): 448,03 (M+1).
Пример 39
3,5-Дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,64 (d, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,79 (s, 1H); MS (ES): 479,94 (M+1).
Пример 40
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-фтор-4-метилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3-фтор-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,28 (s, 3H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 10,65 (s, 1H); MS (ES): 444,04 (M+1).
Пример 41
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3,5-диметилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 3,5-диметилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,31 (s, 6Н), 7,29 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17(d, 1H), 8,79 (d, 1H), 10,51 (s, 1H); MS (ES): 440,06 (M+1).
Пример 42
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 6Н), 7,04 (s, 2H), 7,62-7,66 (m, 3H), 7,71 (dt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ES): 454,09 (M+1).
Пример 43
4-хлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и 4-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,44 (dd, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,70-7,80 (m, 5H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 11,03 (s, 1H); MS (ES): 464 (M+1).
Пример 44
N-(5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) и бензолсульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,57-7,76 (m, 9H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,59 (s, 1H); MS (ES): 411,99 (M+1).
Пример 45
2,4-Дихлор-N-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-N-[5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Сухой диметилформамид (15 мл) добавили к 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)-пиридин-3-ил амину (250 мг, 1 ммоль), полученному при приготовлении 1. К перемешанному раствору добавили 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (492 мг, 2,2 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (2,2 ммоль). Реакционную смесь затем поддерживали при 45°С на протяжении 15 часов, охладили до комнатной температуры (25°С) и разбавили дихлорметаном. Слой дихлорметана промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом для получения неочищенного вещества, которое далее очистили колоночной хроматографией (силикагель).
1
3
Выход: 483 мг (76%); H NMR (CDCl) δ: 7,47 (dd, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,59 (td, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,14 (m, 3H), 8,82 (d, 1H).
Пример 46
2,4-Дихлор-N-(5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 3) и 2,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 7,55-7,70 (m, 3H), 7,77-7,92 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,15 (m, 1H); MS (ES): 479,9 (M+1).
Пример 47
N-(5-Хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 3) и 3,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,83-7,96 (m, 5H), 8,31 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,70 (s, 1H); MS (ES): 472,07 (M+1).
Пример 48
N-(5-Хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-6-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 3) и 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорида.
1
6
Н NMR (DMSO-d) δ: 6,97-7,17 (m, 1H), 7,27-7,55 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,86-7,99 (m, 3H), 8,08 (t, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 11,20 (brs, 1H); MS (ES): 448,04 (M+1).
Пример 49
Фенил 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-илкарбамат
Названное соединение получили реакцией 5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-амина (полученного согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) с фенилхлорформиатом.
1
6
Н NMR: (DMSO-d) δ: 10,59 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (d, 2H).
Пример 50
4-(5-хлор-6-(хинолин-3-илокси)пиридин-3-иламино)-4-оксобутановая кислота
5-Хлор-6-(хинолин-3-илокси)-пиридин-3-ил амин (1 ммоль) (полученный согласно процедуре, описанной в приготовлении 1) растворили в толуоле при нагревании. К прозрачному раствору добавили янтарный ангидрид (1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником при 120°С на протяжении 6 часов. Растворитель выпарили и полученное неочищенное вещество очистили колоночной хроматографией для обеспечения названного соединения.
1
6
H NMR: (DMSO-d) δ: 12,14 (brs, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (m, 4H), 7,64 (d, 2H), 2,48 (m, 4H).
Фармакология
Эффективность данных соединений может определяться, как описано ниже. Иллюстрированные фармакологические исследования проводили с соединениями по данному изобретению и их фармацевтически приемлемыми солями.
In vitro модель, проявляющая устойчивость к действию инсулина (исследование IR)
Пример 51
Исследование задумывалось как в ссылке, British Journal of Pharmacology, 130, 351-58, 2000, описание которой включено ссылкой для изучения исследования.
Раствор соединения исследования (10 мкМ/мл) приготовили в DMSO. Розиглитазон (0,1 мкМ в DMSO) применяли как стандарт.
Дифференциацию в адипоциты вызвали известными способами, как описано ниже. (См. также, J. Biol. Chem., 260, 2646-2652, 1985, раскрытие которой включено ссылкой для изучения дифференциации адипоцитов).
Для дифференциации использовали культуральную среду, содержащую 0,5 нМ 1-метил-3-изобутилксантина (IBMX), 0,25 мкМ дексаметазона, 5 мкг/мл инсулина (бычьего/человеческого), 10 мМ буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) и эмбриональную бычью сыворотку (FBS) 10% по объему в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM).
4
3Т3-L1 фибробласты посеяли в 24- или 6-луночных планшетах при плотности 0,5-2×10 клеток/лунка и разрешили достичь максимальной конфлюентности.
Конфлюентные фибробласты подвергали культуральной среде на протяжении 2 дней. После этого периода применяли свежую культуральную среду (DMEM), содержащую только инсулин, добавили 10% FBS и культивировали на протяжении 4 дней с заменой среды каждые 2 дня. Через 7 дней культуры получили DMEM, содержащий 10% FBS без воздействия инсулина. К концу 8-10 дней больше чем 95% клеток стали дифференцироваными в адипоциты.
Зрелые адипоциты подвергли дексаметазону, 100 нМ, добавленному в этанол, в культуральной среде и инкубировали на протяжении 2 дней. На третий день раствор исследуемого соединения добавляли вместе с 100 нМ средой, содержащей дексаметазон, на протяжении 4 дней с заменой среды после каждых 2 дней. Контрольный носитель содержал 1% объем/объем DMSO (диметилсульфоксид). Розиглитазон применяли как стандарт и добавляли при концентрации 0,1 мкМ в DMSO, вместе с 100 нМ средой, содержащей дексаметазон, на протяжении 4 дней с заменой среды после каждых 2 дней. После всего периода 6 дней, клетки обработали для поглощения глюкозы следующим образом.
2
14
Устойчивые к инсулину адипоциты подвергали бессывороточному DMEM, содержащему 0,1% альбумина бычьей сыворотки, на протяжении 3-4 часов при 37°С в атмосфере СО. Исследуемое соединение также присутствовало на протяжении данного периода. Через 3-4 часа среду аспирировали и заменили на фосфатный буфер Кребса-Рингера (KRP) при рН 7,4 и на инсулин человека/ свиньи, 200 нМ. Клетки инкубировали на протяжении 30 минут при 37°С. По истечении 30 минут 0,05 или 0,1 µCi C-2-деоксиглюкозы добавили в каждую лунку или 24-, или 6-луночных планшетов соответственно и инкубировали точно 5 минут. Через точно 5 минут планшеты переместили в ледоформы и среду быстро аспирировали. Слой клетки промыли дважды ледяным фосфатно-буферным солевым раствором, (PBS), рН 7.4. В итоге слой клетки лизировали 150 мкл 0,1% додецилсульфатом натрия (SDS) и радиоактивность клеточного лизата исследовали в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Неспецифическое поглощение глюкозы исследовали в лунках, подвергнутых действию цитохалазина В, ингибитора транспорта глюкозы. Соединения, которые показали статистически значимое увеличение в транспорте глюкозы/поглощении, что выражалось как СРМ/лунка выше уровня в клетках, подвергающихся действию носителя с инсулином, рассматривались как активные в данном исследовании. Граничный предел для активности в данном ИК (инфракрасном) исследовании определяли как увеличение в 1,50 раз носителя, значение исследования 1,0 для носителя. Активность также выражалась как % розиглитазона, который применяли как стандарт для сравнения. Статистические анализы выполнили, применяя непарный критерий Стьюдента.
Результаты подытожили в таблице 1.
Таблица 1
Активность соединений в модели, устойчивой к действию инсулина
№
№ Соединения
Разы носителя*
% розиглитазона**
Розиглитазон
2,60±0,1
100
01
1
2,41±0,06
78,75±3,55
02
3
2,30±0,16
52±6,5
03
5
2,41±0,12
55,1±4,8
04
13
1,40±0,07
19,5±3,51
05
15
1,70±0,02
45,25±1,04
06
16
1,60±0,13
38,47±7,98
07
17
1,26±0,02
21,20±1,5
08
18
1,77±0,10
65
09
19
1,67±0,13
50±10,12
10
20
2,40±0,68
36,7±0,96
11
22
1,76±0,58
15,8±1,8
12
24
1,80±0,32
46,2±23,8
13
26
2,19±0,09
66,48±5,26
14
27
2,01±0,23
57±15,64
15
28
2,60±0,17
71,77±7,48
16
29
2,01±0,09
76±6,11
17
30
1,84±0,02
62,51±1,0..12
18
33
2,58±0,11
68,59±4,81
19
34
1,70±0,08
43,59±4,77
20
35
2,44±0,08
62,36±3,51
21
45
2,13±0,04
59,5±2,26
22
48
1,82±0,13
36,7±7,3
* кратность повышения активности, по сравнению носителем** по сравнению с розиглитазоном
Заключение: Характерные соединения по данному изобретению показывают активность, чувствительную к инсулину, в увеличенном поглощении глюкозы в модели, устойчивой к действию инсулина.
Пример 52
(а) Исследование трансактивации PPARγ человека
Исследование проводили как в ссылке, Biochem. Biophys. Res. Comm. 175:865-871, 1991, описание которой включено ссылкой для изучения исследования.
Активность PPARγ человека оценивали при помощи трансактивации, применяя репортерный ген люциферазы. Репортерная плазмида pBL-TK-люциферазы АОХ-3Х PPRE-TK-LUC содержит три копии ацил СоА оксидазы PPRE (пероксисом пролифератор-реагирующие элементы) крысы, клонированный в обратном направлении промотора тимидинкиназы (ТК) минимального вируса простого герпеса. Всю длину человеческого PPARγ cDNA клонировали в pSG5 вектор экспрессии (Stratagene, Lo Jolla, CA).
НЕК293 клетки посеяли в 24-луночные планшеты и вырастили в DMEM, дополненной 10% (объем/объем) FCS. Через 24 часа их трансфектировали с 100 нг рецептора hPPARγ и 300 нг АОХ-3Х PPRE-LUC репортерного конструктора на лунку, применяя трансфекционный реагент Fugen 6 (Roche, Indianapolis, IN). Исследуемые соединения или розиглитазон (растворенный в DMSO) добавили через 24 часа после трансфекции. Контролем являлся 0,1% DMSO. Через 48 часа активность трансактивации исследовали при помощи исследования люциферазы, применяя реагент Steady Glow (Promega, Madison, WI). Результаты подытожили в таблице 2.
Таблица 2
Активность соединений в исследовании трансактивации PPARγ человека
Соединение примера №
Активность PPARγ (% розиглитазона)
Розиглитазон
100
1
23
26
19,3
(b) Исследование PPARγ мыши
Исследование проводили как в ссылке, Blood, 104(5), 1361-8, 2004, описание которой включено ссылкой для изучения исследования.
4
2
3T3-L1 фибробласты посеяли в 6-луночных планшетах при плотности 4×10клеток/лунка и культивировали в DMEM, содержащем 10% сыворотку теленка. Через 4-5 дня, когда клетки стали конфлюентными, каждое исследуемое соединение добавили (из 20 мМ исходного раствора в DMSO) до заключительной концентрации 50 мкМ в DMEM, дополненном 10% FCS. Розиглитазон добавили (из 10 мМ исходного раствора) до заключительной концентрации 10 мкМ. Планшеты инкубировали на протяжении 72 часов при 37°С в СО инкубаторе со свежей средой, содержащей исследуемые вещества, добавленные после первых 48 часов. После 72 часов, среду удалили; клеточный слой промыли и обработали для исследования PPARγ согласно инструкции изготовителя (Active Motif, North America, California, USA). Активацию PPARγ исследовали, применяя 96-луночное исследование ELISA согласно руководству (TransAM PPARγ. Active Motif, Cat. 40196). Считывание исследования являлось продуктом абсорбции из спектрофотометра для исследования PPARγ мыши. Вывод данных люминесценции записали для исследования PPARγ человека.
Активность соединения выражали как относительную активность по сравнению с розиглитазоном, референтное соединение применяли как положительный контроль. Результаты подытожили в таблице 3.
Таблица 3
Активность соединений в исследовании PPARγ мыши
Соединение примера №
Активность PPARγ (% розиглитазона)
Розиглитазон
100
1
12,4
15
0
16
18,85
17
12,57
30
8,18
34
8,17
Заключение: В исследованиях селективности PPARγ для человека и мыши соединения по данному изобретению не проявляли никакой активации PPARγ.
Биологические эксперименты in vivo
Примечание: Все экспериментальные процедуры над животными были одобрены комиссией по этическим нормам поведения с животными.
Соединения, которые были обнаружены активными в примере 51, подвергли in vivo оценке в животных моделях, устойчивых к действию инсулина.
Пример 53
Скрининг у мышей db/db BL/6J
Протокол разработали, как в ссылках.
1. Metabolism, 53(12), 1532-1537, 2004.
2. American Journal of Hypertension, 17(5), Supplement 1, S32, 2004.
Описания этих двух ссылок включены ссылкой для изучения протокола.
Скрининг соединений основывался на их способности снижения уровней глюкозы в плазме у мышей db/db BL/6J с генетическим диабетом.
Самцов мышей db/db (полученных от Animal House of Nicholas Piramal Research Centre, Goregaon, Mumbai, India) использовали для изучения (вес тела в диапазоне 30-40 г и возраст 6-8 недель) и держали по восемь в клетке в отдельно вентилированных клетках при регулируемой температуре (22±1°С) и влажности (45±5%). Пища и вода были обеспечены ad libitum на протяжении их пребывания в лаборатории, за исключением четырех часов голодания перед собиранием образца крови. На протяжении всего периода изучения проходил 12-часовой цикл света и темноты.
Через 4 часа голодания от мышей собрали образцы крови. Мышей, показывающих уровни глюкозы в плазме от 300 до 500 мг/дл, разделили на группы (8-10 на группу), так что средние уровни глюкозы в плазме и изменения в группе для каждой группы были практически одинаковы. После группировки мыши в соответствующих группах получили обработку 0,5% носителем CMC (карбоксиметилцеллюлоза натрия) стандартным соединением или исследуемыми соединениями на протяжении 10 дней. Розиглитазон применяли как стандарт.
Через 4 часа голодания мышей анестезировали, применяя изофлуран (ингаляционный анестетик), и образцы крови собрали через ретроорбитальное сплетение. Собранные образцы крови центрифугировали при 7000 rpm (оборотов в минуту) на протяжении 10 минут при 4°С; отделенную плазму применяли для оценки глюкозы в плазме, применяя диагностические наборы (Diasys, Germany). Уровни глюкозы в плазме обработанных групп нормализировали с контрольной группой, применяя следующую формулу, которая рассчитана для изменений в контрольной группе.
Формула, применяемая для нормализации
{1- (Соотношение средних уровней глюкозы в плазме контрольной группы на 10 день до 0 дня) / (Соотношение уровней глюкозы в плазме обработанной группы на 10 день до 0 дня)}×100.
Результаты подытожены в таблице 4.
Таблица 4
Снижение уровней глюкозы в плазме у генетически диабетических db/db BL/6J мышей
№
Исследуемые соединения у db/db мышей
Розиглитазон, исследуемый у db/db мышей
№ Соединения
Доза (10 дней)
Нормализация с контролем*
Доза (10 дней)
Нормализация с контролем*
01
1
150 мг/кг раз в день
43,2±15,7
10 мг/кг раз вдень
93,8±22,7
02
24
150 мг/кг раз в день
Неактивно
10 мг/кг раз в день
55,0±11,4
03
26
100 мг/кг bid
41,90±3,84
5 мг/кг 2 раза в день
54,52±4,92
04
30
50 мг/кг 2 раза в день
76,2±19,2
5 мг/кг 2 раза в день
107,9±15,1
05
34
50 мг/кг 2 раза в день
57,2+19,1
5 мг/кг 2 раза в день
83,6±12,8
Формула, применяемая для нормализации:*: {1-(Соотношение средних уровней глюкозы в плазме контрольной группы на 10 день до 0 дня) / (Соотношение уровней глюкозы в плазме обработанной группы на 10 день до 0 дня)}×100
Заключение: Характерные соединения данного изобретения показали значительное снижение активности глюкозы в животной модели диабетиков.
Пример 54. Оценка уровней содержания липидов (дислипидемия)
Исследование проводили как в ссылке, Metabolism, 49 (1), 22-31, 2000, описание которой включено ссылкой для изучения исследования.
Использовали семь групп самцов мышей db/db (8 животных на группу). Животным вводили дозу орально дважды в день (2 раза в день) на протяжении продолжительного периода пятнадцать дней, или с носителем, или соединением примера 1 (5 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг) или со стандартным лекарственным средством, розиглитазон (5 мг/кг). Вес тела измеряли ежедневно. На 15 день животных лишили пищи на 4 часа после введения последней дозы. Кровь собрали в конце 4-часового периода, применяя гепаринизированные капилляры, при помощи ретроорбитального прокалывания. Образцы плазмы анализировали для глюкозы, триглицерида, холестерина, применяя автоматический анализатор.
Соединение примера №1 проявляет способность снижения триглицерида у мышей db/db при всех исследуемых дозах. Соединение, что вызвало снижения триглицерада в плазме, находится в диапазоне от 28% до 42% с более высокими дозами, включая более высокое снижение. Розиглитазон, при том же изучении, вызвал 40% снижения триглицерида в уровнях плазмы.
Соединение примера №1, исследуемое при дозах выше, чем 50 мг/кг, вызвало 26% снижения в уровнях холестерина. Розиглитазон снижал уровни холестерина в подобной мере на 27%.
Заключение: У мышей db/db соединение примера №1 являлось эффективным как розиглитазон, при снижении уровней содержания липидов.
Следует отметить, что, как используется в данном описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа также включают множественное число, кроме тех случаев, когда содержание четко диктует иначе. Таким образом, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает смесь двух или более соединений. Также нужно отметить, что выражение "или" главным образом применяется в данном смысле, включая "и/или", кроме тех случаев, когда содержание четко диктует иначе.
Все публикации и патентные заявки в данном описании являются указывающими на уровень специалиста данной области, к которому относится данное изобретение.
Изобретение было описано со ссылкой на различные специфические и предпочтительные варианты осуществления и технологии. Тем не менее, должно быть понятно, что могут быть сделаны множество вариантов и модификаций, которые остаются в пределах сущности и объема изобретения.