УСТРОЙСТВО ДЛЯ ГЕНЕРАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ НАНОАЭРОЗОЛЕЙ
DEVICE FOR BIOLOGICALLY ACTIVE NANOAEROSOLS GENERATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам для генерирования аэрозолей при неинвазивной доставке лекарственных веществ, в частности, при ингаляционных процедурах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Биологически активные наноаэрозоли являются одним из видов аэрозольных лекарственных веществ, то есть, лекарств вводимых через легкие. Известны два основных принципа создания аэрозольных лекарств и устройств на их основе. В первом, раствор лекарственного вещества распыляется в виде микрокапель, которые вдыхаются либо непосредственно как микрокапли либо как сухие остатки микрокапель после их высыхания в потоке воздуха. Устройства такого типа, называемые небулайзерами, классифицируют в зависимости от типа диспергатора, используемого при распылении раствора. В компрессионных небулайзерах раствор распыляется струей сжатого воздуха, как в пульверизаторе, при этом крупные капли осаждаются на стенку сосуда и возвращаются в распыляемую пробу, а мелкие капли выносятся потоком воздуха и вдыхаются пациентом. В ультразвуковых небулайзерах распыление раствора происходит за счет воздействия сфокусированных ультразвуковых волн пьезоэлектрического излучателя. В ультразвуковых небулайзерах также, как и в компрессионных небулайзерах, генерируются капли разного размера, но только микрокапли уносятся потоком воздуха от насоса или вместе с потоком воздуха при вдохе пациента. В сеточных или меш-небулайзерах раствор разбивается на микрокапли при колебаниях мембраны с многочисленными микроотверстиями, закрывающей поверхность распыляемого раствора.
Другим, аналогичным по назначению устройством, является ингалятор сухого порошка. В отличие от небулайзеров, в которых микрокапли и аэрозольные частицы создаются непосредственно в устройстве в процессе его эксплуатации, в ингаляторе лекарственное вещество уже находится в виде специального мелкодисперсного порошка, способного распадаться на отдельные микрочастицы в потоке воздуха при энергичном вдохе.
Основным недостатком всех имеющихся на рынке небулайзеров и ингаляторов является сравнительно большой размер микрокапель и аэрозольных частиц, ими генерируемых, обычно 2-7 микрон. Такие частицы проникают в верхние дыхательные пути, в бронхи и бронхиолы, но не достигают глубоких альвеолярных слоев легкого.
Вместе с тем хорошо известно, что судьба лекарственного вещества существенно меняется в зависимости от размера частиц, который определяет в какой отдел легкого частица попадает [1]. В случае малой растворимости частицы удаляются из трахеи, бронхов и бронхиол мукоцилиарным транспортом легочной слизи. Те частицы, которые попали в альвеолы (для этого они должны иметь размер от 10 до 300 нм), не подвержены такому транспорту и удаляются макрофагами, поглощаются клетками легочного эпителия или проникают в кровь через межклеточные контакты. Для наноаэрозолей водорастворимых лекарственных веществ важно учитывать, что при падении частиц на поверхность альвеол в месте контакта создается большая локальная концентрация антибиотика, значительно превышающая его концентрацию в крови при пероральном, внутривенном и других способах введения. Таким образом, ожидается, что рабочие концентрации, фармакодинамика и эффективность антибиотиков будут существенно отличаться от характеристик того же антибиотика, введенного традиционными способами.
Известны публикации [2-5], в которых продемонстрирован эффект снижения лечебной дозы антивоспалительных препаратов при введении их через легкие в виде наноаэрозолей.
Хотя преимущества наноаэрозольных лекарств были признаны давно, отсутствие надежных универсальных приборов для генерации наноаэрозольных частиц являлось серьезным препятствием для исследования эффективности наноаэрозольных лекарств и их внедрения в клиническую практику.
Известны генераторы наноаэрозолей лекарственных веществ, основанные на использовании явления сублимации-конденсации [2-5].
Согласно данной технологии лекарственное вещество сначала переводится в газообразное состояние путем его нагрева в атмосфере инертного газа, чтобы избежать термического окисления в присутствии кислорода. При охлаждении пар конденсируется в аэрозольные частицы с размерами от нескольких до десятков и сотен нанометров в зависимости от режимов нагрева и охлаждения. По указанной технологии получены наноаэрозоли противовоспалительных и обезболивающих лекарств (индометацина и ибупрофена), а также лекарства, снижающего кровяное давление (низолдипин).
Недостаток данной технологии и устройств на ее основе состоит в необходимости испарения вещества при кипении или в процессе сублимации. Только сравнительно низкомолекулярные органические вещества можно испарять без потери их структуры и свойств. Очень многие лекарственные вещества с ценными терапевтическими свойствами невозможно перевести в наноаэрозольную форму указанным способом. Так, белковые вещества, ДНК и РНК, плазмиды, пептидные гормоны и антибиотики, полисахариды, и другие полимерные по своей природе вещества при нагревании разрушаются без испарения даже при отсутствии кислорода. Невозможно без разрушения испарить липиды и липосомные формы лекарств.
К недостаткам указанных устройств также можно отнести необходимость использования инертного газа, что усложняет и удорожает устройство, его эксплуатацию и обслуживание.
Известны генераторы наноаэрозолей, основанные на использовании явления электрогидродинамического распыления с последующей газофазной нейтрализацией продуктов распыления противоионами, получаемыми в процессе распыления летучего растворителя типа этанола. В частности, известен источник информации, в котором раскрыто устройство генерации наноаэрозолей, основанное на взаимной нейтрализации продуктов электрогидродинамического распыления (US 7776405 В2, опубл. 17.08.2010)
Отдельные элементы технологии генерации описаны в ряде публикаций [6-10].
Недостатком известных решений является отсутствие дополнительного электрода между капиллярами, в связи с чем генерация наноаэрозоля нестабильна, так как часто возникает ситуация, когда противоположный капилляр перестает распылять раствор, превращаясь в пассивный электрод, который собирает заряженные продукты распыления с другого капилляра. При такой ситуации никакой генерации наноаэрозоля не происходит.
Наиболее близким аналогом является устройство для генерации наноаэрозолей, раскрытое в публикации [7], в котором для стабилизации процесса в камеру между капиллярами введена сетка. Указанное устройство (см. фиг. 1) конструктивно состоит из цилиндрического корпуса 1, выполненного из диэлектрического материала, в противоположные торцы которого через отверстия в установленных внутри корпуса фланцах 2 друг напротив друга введены капиллярные распылители 4. Примерно посередине в корпусе размещен противоэлектрод 3, выполненный в виде квадратной сетки из стальных проволочек диаметром 0.1 мм, расположенных на расстоянии 7 мм и закрепленных в углублении пластикового корпуса. Наличие такого углубления предотвращает осаждение продуктов распыления на непроводящей стенке вблизи места контакта стенки с сеткой, способствуя тем самым стабилизации работы такого генератора. Воздух в камеру генератора подается через патрубки - 5 и далее через отверстия во фланцах 2. Выход наноаэрозоля осуществляется через трубку 6, закрепленную на боковой поверхности корпуса устройства.
К недостатком известного устройства для генерации наноаэрозолей относят:
1. Сравнительно низкий коэффициент полезного действия, связанный с осаждением большого количества наноаэрозоля на сетке.
2. Недостаточная стабильность при долговременной работе. Камера, выполненная из полимерного материала, обладает свойством длительного сохранения заряда на поверхности и непредсказуемыми утечками зарядов по поверхности, особенно при загрязнении поверхности, что сказывается на стабильности работы генератора. Например, касание рукой поверхности корпуса мгновенно и надолго изменяет выход наноаэрозоля.
3. В то время, как ввод наноаэрозоля осуществляется аксиально и симметрично, вывод наноаэрозоля происходит через одно отверстие в стенке камеры, что нарушает симметрию потоков внутри камеры.
4. Отсутствует возможность непрерывного мониторинга распыления. Наблюдение факела распыления и контроль распыления происходит эпизодически визуально невооруженным глазом по рассеянию света лазера на микрокаплях факела, что небезопасно для оператора.
Конструкция заявленного технического решения направлена на устранение указанных недостатков.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей, на достижение которой направлено изобретение, является создание устройства, способного долговременно (в течение не менее 5 часов) генерировать наноаэрозоли лекарственных веществ с тем условием, что не менее 10% лекарственного вещества в распыляемом растворе переходит в аэрозольную форму. Дополнительной задачей также является визуализация процесса генерации для настройки работы генератора и контроля его функционирования.
Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности и стабильности генерации биологически активного наноаэрозоля.
Технический результат достигается тем, что генератор биологически активного наноаэрозоля содержит проводящий корпус с диэлектрическим фланцами на торцах корпуса и со сквозными отверстиями для выхода наноаэрозоля, выполненными на боковой поверхности корпуса; диэлектрический вкладыш, запрессованный в корпус и оснащенный средством для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса; распылительную камеру в виде полости в диэлектрическом вкладыше в форме эллипсоида, большая ось которого ориентирована вдоль оси корпуса; при этом фланцы и вкладыш имеют расположенные напротив друг друга на одной оси отверстия для ввода устройства электрораспыления лекарственного раствора и нейтрализующего раствора в распылительную камеру и по меньшей мере одно отверстие для подачи воздуха в распылительную камеру; при этом средство для доступа выполнено расширяющимся к внутренней боковой поверхности корпуса, а отверстия для выхода наноаэрозоля равномерно расположены по периметру поперечного сечения корпуса в области средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса.
В одном из вариантов осуществления устройство электрораспыления имеет два распылительных капилляра, связанные с источниками напряжения и заполненные распыляемыми растворами.
В одном из вариантов осуществления распылительные капилляры выполнены из диэлектрического материала с расположенными внутри капилляров электродами, соединенными с источниками напряжения.
В одном из вариантов осуществления к фланцам прикреплены держатели распылительных капилляров с по меньшей мере одним отверстием патрубка подачи воздуха.
В одном из вариантов осуществления отверстие для ввода распылительного капилляра в распылительную камеру расположено в центре каждого фланца.
В одном из вариантов осуществления средство для доступа к внутренней боковой поверхности выполнено в виде по меньшей мере одной сквозной поперечной прорези.
В одном из вариантов осуществления средство для доступа к внутренней боковой поверхности выполнено в виде сквозных отверстий, соосных с отверстиями для вывода наноаэрозоля из распылительной камеры.
В одном из вариантов осуществления вкладыш выполнен из полиуретанового или иного пенопластового материала.
В одном из вариантов осуществления генератор дополнительно включает устройство мониторинга процесса электрораспыления, которое состоит из по меньшей мере двух оптических блоков, каждый из которых включает осветитель и видеокамеру.
В одном из вариантов на боковой поверхности корпуса выполнены по меньшей мере по два входных и выходных окна, а во вкладыше выполнены по меньшей мере два сквозных отверстия, расположенные под окнами и обеспечивающие прохождение оптического излучения через распылительную камеру.
В одном из вариантов осуществления осветитель и видеокамера установлены перед входным и выходным окнами соответственно.
В одном из вариантов осуществления на внутренней части выходного окна установлен светопоглощающий вкладыш или по меньшей мере часть внутренней поверхности выходного окна закрашена светопоглощающим составом.
Выполнение корпуса генератора из проводящего материала устраняет влияние следов случайного касания поверхности корпуса, осажденной пыли и других возможных загрязнений поверхности, которые оказывали влияние на режим работы наиболее близкого аналога. Таким образом, устранение влияний загрязнения поверхности корпуса генератора повышает стабильного его работы при генерации биологических наноаэрозолей.
Повышение эффективности работы генератора, в частности повышение эффективности перевода биологического вещества в наноаэрозольную форму, связано с конструктивными особенностями заявляемого устройства, описанными ниже.
Во-первых, выполнение в диэлектрическом вкладыше средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса (противоэлектрода) открывает доступ к внутренней части поверхности заземленного проводящего корпуса генератора, уменьшает потери вещества и повышает эффективность генерации наноаэрозоля. Противоэлектрод оказывается расположенным вне основных потоков воздуха и ионов, что уменьшает их осаждение на электроде, в результате чего повышается выход наноаэрозоля.
Этому же способствует форма средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса во вкладыше, расширяющаяся к внутренней боковой поверхности корпуса. В результате такого расширения внутренняя поверхность вкладыша со стороны средства для доступа оказывается недоступной для осаждения заряженных продуктов распыления, что обеспечивает долговременную стабильность работы генератора.
Во-вторых, выполнение распылительной камеры генератора, в которой происходит смешивание и нейтрализация распыленных продуктов, в форме эллипсоида, большая ось которого ориентирована вдоль оси корпуса, приводит к отсутствию застойных зон в угловых областях. Также уменьшается возможность возникновения турбулентности при больших скоростях потоков воздуха через распылительную камеру генератора.
В-третьих, выполнение отверстий для выхода наноаэрозоля равномерно расположенными по периметру поперечного сечения корпуса в области средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса не нарушает симметрию потоков воздуха, что способствует более эффективной нейтрализации продуктов распыления и увеличению эффективности генерации наноаэрозоля.
Эллиптическая форма поверхности распылительной камеры и симметрия потоков воздуха обеспечивают наиболее полное использование камеры для перемешивания и нейтрализации при минимальном ее объеме.
Визуальный мониторинг распыления в процессе эксплуатации и настройки режимов распыления за счет выполнения сквозных отверстий и окон в корпусе и во вкладыше, а также встроенных осветителей и видеокамер, делает работу оператора более удобной и безопасной по сравнению с наиболее близким аналогом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Прилагаемые чертежи, которые включены в состав настоящего описания и являются его частью, иллюстрируют варианты осуществления изобретения и совместно с вышеприведенным общим описанием изобретения и нижеприведенным подробным описанием вариантов осуществления служат для пояснения принципов настоящего изобретения.
На фиг. 1 представлена конструкция наиболее близкого аналога - генератора лекарственных аэрозолей.
На фиг. 2 представлено схематическое изображение одного из вариантов заявляемого генераторного блока.
На фиг. 3 представлены альтернативные варианты выполнения средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса (противоэлектрода) в виде сквозной поперечной прорези в диэлектрическом вкладыше.
На фиг. 4 изображены сечения устройства, на которых изображено выполнение средства для доступа к внутренней боковой поверхности корпуса (противоэлектрода) в виде сквозных отверстий в диэлектрическом вкладыше, соосных с отверстиями в корпусе для выхода генерируемого нароаэрозоля из распылительной камеры.
На фиг. 5 представлено сравнение спектра распределения размеров аэрозольных частиц, полученного при использовании аналога (генератора с сеткой, прерывистая кривая) и спектра, полученного с использованием металлического корпуса с пенопластовым вкладышем и кольцевым противоэлектродом в соответствии с данным изобретением (сплошная кривая).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Разработанное техническое решение направлено на непрерывную генерацию наноаэрозоля со стабильной концентрацией и неизменным распределением размеров частиц в течение длительного времени с возможностью одновременного контроля работы генератора.
Генератор позволяет переводить в наноаэрозольную форму любое вещество, растворимое в воде или в спирте и работает на принципе электрогидродинамического распыления жидкости путем подачи ее через капилляр, находящийся под высоким электрическим потенциалом, с последующей газофазной нейтрализацией продуктов распыления противоионами, получаемыми в процессе распыления летучего растворителя типа этанола.
Характерной особенностью такого способа является малый массовый расход жидкости.
Устройство для генерации лекарственных наноаэрозолей, как представлено на фиг. 2, функционально состоит из сообщающихся между собой осесимметричного цилиндрического корпуса 1 генератора биологически активных наноаэрозолей с распылительной камерой, выполненной в виде полости в диэлектрическом вкладыше внутри корпуса, с возможностью вытеснения наноаэрозоля потребителю и двух резервуаров 6 для распыляемой жидкости.
Цилиндрический осесимметричный корпус 1 изготовлен из проводящего материала, торцы корпуса 1 герметично закрыты с двух сторон фланцами 2 из диэлектрического материала. В каждом фланце 2 имеется отверстие для ввода устройства электрораспыления лекарственного раствора и нейтрализующего раствора в распылительную камеру и по меньшей мере одно отверстие для подачи воздуха в распылительную камеру.
Устройство электрораспыления имеет два распылительных капилляра 4, связанные с источниками напряжения и заполненные распыляемыми растворами.
В предпочтительном варианте осуществления отверстие для распылительного капилляра 4 и отверстие для подачи воздуха внутрь распылительной камеры генератора расположены в центре каждого фланца 2 и соосны. Однако возможны и другие варианты расположения отверстий. Например, воздух внутрь камеры может подаваться через систему мелких отверстий во фланце, окружающих распылительный капилляр. Еще в одном варианте осуществления ввод воздуха осуществляется через пористую вставку во фланце, через которую распылительный капилляр вводится в камеру.
К каждому из фланцев 2 корпуса 1 герметично прикреплен П-образный цилиндрический держатель 3 распылительного капилляра 4 с отверстием для закрепления капилляра распылителя, соосным отверстию во фланце 2, и с отверстием патрубка подачи воздуха в виде сопла для вхождения воздуха в распылительную камеру.
Внутрь распылительных капилляров 4, выполненных из диэлектрического материала, помещены электроды, присоединенные к независимым источникам высокого напряжения, снабженными стабилизаторами тока.
Резервуары выполнены в виде сосудов 6 с депо лекарства и депо нейтрализующего растворителя, например, в виде стаканов с коническим днищем для обеспечения распыления лекарственного вещества без остатка. Каждый из сосудов соединен с отдельным устройством контроля разности давления в каждом сосуде депо и в окружающем воздухе. Распылительные капилляры 4 соединены с сосудами 6 депо лекарства и с депо нейтрализующего растворителя трубками.
Внутри корпуса 1 запрессован толстостенный диэлектрический вкладыш 7, оснащенный средством для доступа 14 к внутренней боковой поверхности корпуса 1. При этом средство для доступа 14 выполнено расширяющимся к боковой поверхности корпуса 1. Распылительная камера генератора выполнена в виде эллиптической полости в диэлектрическом вкладыше внутри корпуса 1, при этом капиллярные распылители 4 введены аксиально в расположенные друг напротив друга отверстия во вкладыше.
В предпочтительном варианте выполнения вкладыш выполнен из диэлектрического материала с очень малой объемной и поверхностной электропроводностью, например, из пенопласта, изготовленного из полиуретана или другого полимерного материала.
Распылительная камера имеет по меньшей мере один вход для воздуха. Вход предпочтительно выполнен так, что поток входящего воздуха аксиально обдувает один или оба распылительных капилляра.
Смешение продуктов электрораспыления и их взаимная нейтрализация происходят вблизи центра распылительной камеры, откуда образующийся нейтральный наноаэрозоль удаляется. Воздух подается в камеру предпочтительно через отверстия, расположенные коаксиально каждому из капилляров. Быстрое сдувание продуктов распыления лекарства и доставка их в струе воздуха к месту нейтрализации противоионами способствует увеличению эффективности процесса образования наноаэрозоля [7].
Средство для доступа 14 к внутренней боковой поверхности корпуса 1 вкладыша 7 выполняет роль заземленного противоэлектрода, который экспонирует часть внутренней поверхности проводящего корпуса 1. Форма указанного средства для доступа 14 (расширяющаяся) приводит к экранированию электрического поля вблизи поверхности вкладыша, непосредственно контактирующей с проводящим корпусом 1 и к уменьшению отложения заряженных частиц в этой области, что позволяет исключить появление избыточной поверхностной проводимости по вкладышу, нарушающей режим генерации наноаэрозоля.
Средство для доступа 14 к внутренней боковой поверхности может быть выполнено в виде по меньшей мере одной сквозной поперечной прорези (фиг. 3). При этом прорезь выполнена в предпочтительном варианте осуществления конически расширяющаяся к внутренней боковой поверхности корпуса.
Однако, расширяющаяся к внутренней поверхности корпуса прорезь может быть выполнена не только в форме усеченного конуса, но и любыми другими криволинейными поверхностями, зостренными или округленными (фиг. 3). Важным является то, чтобы наиболее выступающая часть поверхности вкладыша в сквозной прорези не контактировала с поверхностью корпуса 1.
В альтернативном варианте осуществления генератора средство для доступа 14 к внутренней боковой поверхности корпуса 1 выполнено в виде сквозных отверстий, соосных с отверстиями в корпусе 1 для вывода наноаэрозоля из распылительной камеры (фиг. 4).
Также не исключены другие варианты решения задачи частичного экранирования внутренней поверхности проводящего корпуса с целью создания противоэлектрода.
И по меньшей мере одна сквозная поперечная прорезь во вкладыше, и сквозные отверстия, выполненные во вкладыше, открывают доступ к внутренней поверхности корпуса 1 генератора со сквозными отверстиями 13 для выхода наноаэрозоля, выполненными на боковой поверхности корпуса. Указанные отверстия 13 равномерно расположены по периметру поперечного сечения корпуса в области поперечной прорези или сквозных отверстий. Симметризация выхода наноаэрозоля не вносит искажений в симметрию потоков внутри распылительной камеры, которые поддерживаются за счет втока воздуха через отверстия во фланцах 2, а также потоков воздуха, увлекаемых движением продуктов распыления от факелов (ионный ветер).
Наноаэрозоль выводится из распылительной камеры потоком воздуха через систему отверстий 13 и поступает в кольцевой сборник наноаэрозоля 11.
Кольцевой сборник 11 представляет собой в предпочтительном варианте выполнения кольцо П-образного или иного подобного сечения, которое при контакте с внешней поверхностью проводящего корпуса 1 образует полость, куда через отверстия 13 в корпусе поступает наноаэрозоль и из которой он выводится через выходной патрубок 12 и далее поступает в маску пациента. Кольцевой сборник 11 герметически плотно соединяется с внешней поверхностью проводящего корпуса 1 с помощью резиновых уплотнителей, герметика и любых других известных средств.
Диагностика электрораспыления осуществляется с помощью устройства мониторинга процесса электрораспыления, которое состоит из по меньшей мере двух оптических блоков, каждый из которых включает осветитель 10 факелов распыления на распылительных капиллярах 4 и видеокамеру 9 для мониторинга распыления на каждом распылительном капилляре 4. Предпочтительно использование компактного регулируемого лазерного осветителя 10, однако любой другой известный тип осветителей (светодиодный, лампа накаливания) может быть также использован.
На противоположных сторонах боковой поверхности корпуса выполнены по меньшей мере по два входных и выходных окна из прозрачного материала, а вкладыш выполнен с по меньшей мере двумя сквозными отверстиями, расположенными под окнами.
Перед входным и выходным окнами установлены осветители 10 и видеокамеры 9 соответственно. Входное и выходное окна, выполненные в корпусе, и сквозные отверстия во вкладыше предпочтительно расположены так, чтобы обеспечить освещение и наблюдение конца капиллярного распылителя 4 и факела распыления, например, на расстоянии не менее 10 мм от внутренней поверхности каждого из фланцев 2. Оптическое излучение осветителя 10, проходя вдоль оптической оси через входное окно освещает факел, при этом не попадает на выходное окно. Видеокамера передает изображение освещенного факела на экран видеомонитора.
Для увеличения яркости наблюдаемых факелов отверстие для видеокамеры 9 под выходным окном наклонено по отношению по отношению к отверстию для осветителя под входным окном таким образом, угол между осевыми линиями соответствующих отверстий видеокамеры и осветителя составляет от 150° до 170°. При этом на внутренней части выходного окна установлен светопоглощающий вкладыш или по меньшей мере часть внутренней поверхности выходного окна закрашена светопоглощающим составом для уменьшения паразитной засветки внутри распылительной камеры.
Заявляемый генератор работает следующим образом.
Электрораспыление производится из распылительных капилляров 4, заполненных распыляемым раствором и присоединенных к независимым источникам высокого напряжения. Посредством приложения повышенного давления воздуха внутри каждого из сосудов 6 раствор лекарственного вещества и/или раствор этилового спирта подают по трубкам в распылительные капилляры 4. После этого подается положительный (относительно заземленной стенки корпуса) потенциал на электрод внутри одного распылительного капилляра и отрицательный потенциал на электрод внутри другого распылительного капилляра. Предпочтительно, положительный потенциал подается на распылительный капилляр, заполненный водным раствором, а отрицательный - на распылительный капилляр, заполненный раствором спирта. С кончика капиллярного распылителя 4 срывается поток заряженных капель, который попадает в распылительную камеру.
Для сохранения структуры и активности биологических молекул в наноаэрозолях предпочтительно, чтобы ток через распылительный капилляр с положительным потенциалом не превышал 200 нА, а ток через отрицательный распылительный капилляр - 100 нА.
Наблюдая на экране монитора за изображением каждого из факелов на распылительном капилляре 4, оператор регулирует давление внутри сосудов 7 с тем, чтобы получить максимальную интенсивность факела при отсутствии струи жидкости.
Через один из патрубков 5 или через оба, в камеру подается воздух, предпочтительно фильтрованный, либо посредством специального насоса, либо за счет вдоха пациента.
Оптимальным направлением для ввода потока воздуха является направление, параллельное капилляру с раствором. Таким образом, метод позволяет генерировать аэрозоль при скорости потока до 15 л/мин.
Наноаэрозоль выносится из распылительной камеры потоком воздуха через систему отверстий, далее поступает в полость кольцевого сборника наноаэрозоля 11, а затем в маску пациента.
Использование приведенной выше конструкции устройства для генерирования лекарственных наноаэрозолей позволит устранить недостатки существующих аналогов, в частности, повысить эффективность работы генератора наноаэрозолей путем повышения эффективности перевода биологического вещества в наноаэрозольную форму, повышения стабильность работы при генерации биологических наноаэрозолей и устранения влияний загрязнений поверхности камеры.
Пример использования генератора и сравнение производительности и эффективности новой конструкции с аналогичными характеристиками аналога
Были проведены сравнительные испытания двух конструкции камеры для генератора наноаэрозолей: аналога с пластиковым корпусом и сеткой в качестве противоэлектрода и конструкции с металлическим корпусом и пенопластовыми вкладышами, образующими эллиптическую полость с кольцевым зазором, играющим роль противоэлектрода.
Испытания были проведены с использованием модели распыляемого лекарства, 1% раствора глюкозы в воде, с добавкой 100 мкМ натриевой соли флуоресцеина. Последнее вещество было добавлено в качестве маркера, позволяющего измерять количество распыленного материала по флуоресценции. Указанный раствор распыляли из капилляра с положительным потенциалом, в то время как из капилляра под отрицательным потенциалом распыляли 96% этиловый спирт. Потенциалы на положительном и отрицательном капиллярах подбирали так, чтобы токи, проходящие через капилляры составляли 90 нА и 40 нА, соответственно. Через камеру генератора прокачивали воздух со скоростью камеру 2 л/мин, при этом воздух входил в камеру, обдувая положительный капилляр. Отбор наноаэрозоля производили через отверстие в боковой стенке камеры, как показано на фиг. 2.
Распределение размеров получаемых аэрозольных наночастиц снимали с использованием аэрозольного спектрометра (HCN Co., Ltd., Icheon-si, Gyeonggido, South Korea) через 10 минут после запуска генератора. Затем получаемый аэрозоль в течение 3 минут собирали на водорастворимый фильтр, изготовленный из поливинилпирролидона. Количество распыленного раствора глюкозы определяли по разности веса капилляра с раствором в начале и в конце опыта. После сбора аэрозоля фильтр растворяли в 20 мкл фосфатного буфера (концентрация 10 мМ) и измеряли концентрацию флуоресцеина в собранной пробе для оценки эффективности перевода распыляемого раствора в аэрозольную форму.
8
7
На фиг. 5 приведено распределение аэрозольных частиц по размерам для каждой камеры. Как видно из фиг. 5 и таблицы 1 (приведена ниже), общая концентрация аэрозольных наночастиц (с диаметром менее 300 нм) при использовании генератора по данному изобретению составляет 7.9*10 в литре, что почти примерно в десять раз выше концентрации, генерируемой аналогом, которая составила 8,4*10 частиц в литре. Соответствующие массовые концентрации частиц с размером менее 300 нм, определенные по спектрам, составляли 0,42 мкг/л генератора по данному изобретению и 0,06 мкг/л для аналога.
Общие массовые концентрации генерируемого аэрозоля, измеренные по интенсивности флуоресценции проб, собранных на водорастворимом фильтре, составили 1,34 мкг/л для генератора в соответствии с изобретением и 0,58 мкг/л для аналога с сеткой, как представлено в таблице 1.
Из соотношений массовых концентраций видно, что при примерно одинаковой скорости расхода распыляемого раствора (2,7 мкл/мин) в аналоге и в генераторе по данному изобретению доля наноразмерных частиц (<300 нм) в получаемом аэрозоле примерно в 3 раза больше при использовании металлической камеры по сравнению с пластиковой. Данный пример не преследовал целью получение максимальной выхода и максимальной эффективности. Известно, что выход и эффективность зависят от целого ряда параметров, и увеличиваются с возрастанием скорости потока воздуха через камеру [7, 10] и изменении других параметров.
Данный пример показывает, что по сравнению с наиболее близким аналогом, генератор в соответствии с данным изобретением позволяет переводить лекарства в наноаэрозольную форму с в 2.5 раз более высокой эффективностью и создавать в 10 раз более высокую концентрацию наноаэрозоля при прочих идентичных условиях.
Приведенное описание примерного варианта осуществления дает общее представление о принципах конструирования, функционирования, изготовления и применения устройства, предлагаемого настоящим изобретением. По меньшей мере, один пример из данных вариантов осуществления проиллюстрирован прилагаемыми ниже рисунками и таблицами. Специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники очевидно, что конкретное устройство, описанное в настоящем документе и проиллюстрированное на прилагаемых чертежах, представляет собой неограничивающий примерный вариант осуществления, и что объем настоящего изобретения определяется исключительно формулой изобретения. Признаки, описанные в связи с одним примерным вариантом осуществления, можно объединять с признаками других вариантов осуществления. Предполагается, что такие модификации и изменения находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Литература:
1. J. Todoroff, R. Vanbever. Fate of nanomedicines in the lungs. Current Opinion in Colloid & Interface Science 16 (2011) 246-254.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359029411000409
2. A.A. Onischuk, T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, N.A. Zhukova, A.M. Baklanov, V.V. Karasev, G.G. Dultseva, V.V. Boldyrev,, V.M. Fomin. (2008) Anti-inflammatory Effect from Indomethacin Nanoparticles Inhaled by Male Mice. J. Aerosol Sci. 21, 1-13.
3. A.A. Onischuk, T.G. Tolstikova, A.M. Baklanov, M.V. Khvostov, I.V. Sorokina, N.A. Zhukova, S.V. An'kov, O.V. Borovkova, G.G. Dultseva, V.V. Boldyrev, V.M. Fomin, G. Steven Huang. (2014) Generation, inhalation delivery and anti-hypertensive effect of nisoldipine nanoaerosol J. Aerosol Sci. 78 41-54].
4. A.A. Onischuk, T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, N.A. Zhukova, A.M. Baklanov, V.V. Karasev, О.V. Borovkova, G.G. Dultseva, V.V. Boldyrev, and V.M. Fomin. (2009) Analgesic Effect from Ibuprofen Nanoparticles Inhaled by Male Mice. J. Aerosol Med Pulmonary Drug Delivery 22; 245-253 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19466908.
5. А.А. Онищук, Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, А.М. Бакланов, В.В. Карасев, В.В. Болдырев, В.М. Фомин. Эффект наночастиц индометацина при осаждении в легких. Доклады Академии Наук 2009, т. 425, №4, стр. 692-695.
http://elibrary.ru/item.asp?id=11770647
6. Igor L. Kanev, Andrei Y. Mikheev, Yuri M. Shlyapnikov, Elena A. Shlyapnikova, Victor N. Morozov (2014) Are reactive species generated in electrospray at low current? Anal. Chem. 86, 1511-1517.
7. Victor N. Morozov, Igor L. Kanev, Andrei Y. Mikheev, Elena A. Shlyapnikova, Yuri M. Shlyapnikov, Maxim P. Nikitin, Petr I. Nikitin, Albert O. Nwabueze, Monique L. van Hoek (2014) Generation and delivery of nanoaerosols from biological and biologically active substances. J. Aerosol Sci. 69, 48-61.
8. Victor N. Morozov, AndreiY Mikheev, Igor L. Kanev, Michael A. Vladimirsky (2013) Generation and Collection of Biological Nanoaerosols. Proc. Intl. Conference "Nanomaterials: applications and properties" Vol. 2 No 4, 04NABM13(3pp).
9. Kanev, I.L., Balabaev, N.K., Glyakina, A.V., Morozov, V.N. (2012) Computer Simulation of Gas-Phase Neutralization of Electrospray-Generated Protein Macroions. J. Phys. Chem. B, 116, 5872-5881.
10. Morozov, V.N. (2011) Generation of Biologically Active Nano-Aerosol by an Electrospray-Neutralization Method. J. Aerosol Sci. 42, 341-354.