СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ИЗДЕЛИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ИЗ СИЛИКОНОВЫХ РЕЗИНОВЫХ КОМПОЗИЦИЙ С АНТИМИКРОБНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СИЛИКОНОВЫХ ПЕССАРИЕВ С АНТИМИКРОБНЫМ ПОКРЫТИЕМ И СИЛИКОНОВЫЙ ПЕССАРИЙ, ИЗГОТОВЛЕННЫЙ ЭТИМ СПОСОБОМ
METHOD FOR MAKING MEDICAL DEVICES OF SILICONE RUBBER COMPOSITIONS WITH ANTIMICROBIAL COATING, METHOD FOR MANUFACTURING SILICONE PESSARIES WITH ANTIMICROBIAL COATING AND SILICONE PESSARY MANUFACTURED BY THIS METHOD

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, акушерству и урологии, и может быть использовано при изготовлении силиконовых пессариев - устройств, вводимых во влагалище для выполнения широкого спектра лечебных действий.
Пессарии применяются в акушерстве для профилактики преждевременных родов у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН) и для профилактики развития данной патологии.
Наиболее часто пессарии используются для лечения опущения передней или задней стенки влагалища, пролапса мочевого пузыря или прямой кишки, при выпадении матки и влагалища и для лечения стрессового недержания мочи.
Эффективность применения, безопасность, доступность и простота применения пессариев при лечении различных заболеваний способствуют все более широкому их распространению в практической медицине (Журавлев А.Ю., Журавлев Ю.В., Дородейко В.Г. Применение разгружающего акушерского пессария в лечении и профилактике невынашивания беременности при ИЦН // Охрана материнства и детства. - 2000, - №1, - С.89-100).
Между тем, несмотря на ряд очевидных преимуществ, имеющих место при использовании влагалищных пессариев, существует и ряд проблем, среди которых, в первую очередь, необходимо назвать развитие различных воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки (кольпиты, вагиниты, цервициты), вызванные развитием бактериальной инфекции во влагалище при нахождении в нем инородного тела (пессария).
В результате развития бактериального процесса у женщин возникает чувство дискомфорта, появление обильных влагалищных выделений, раздражений, бактериального вагиноза.
Эти воспалительные процессы обусловлены чаще всего несколькими патогенными факторами - вирусами, бактериями, грибами, простейшими, которые вызывают похожие по клиническому течению заболевания.
Естественно, что развитие бактериального вагиноза может стать причиной отказа от применения пессариев.
В известных из уровня техники аналогах, в которых описаны способы придания антимикробных свойств полимерным изделиям, в их поверхность различными способами, преимущественно импрегнированием, включают известные антисептики и антибиотики: хлоргексидин, рифампицин, миноциклин, ванкомицин, миконазол и другие. Среди названных препаратов предпочтение отдается такому универсальному, эффективному в отношении широкого круга бактерий, распространенному антисептику, как хлоргексидин (ХГ) и/или его соли: дигидрохлорид, диацетат, биглюконат (Белобородов В.Б. Инфекции и антимикробная терапия, 2002, том 4, №6, стр.177-180; Бережанский Б.В., Жевнерев А.А. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, том 8, №2, стр.130-144).
Ближайшим аналогом для всех изобретений заявленной группы является кольцевой пессарий (патент США US 2404384, аналогичное решение описано в патенте РФ RU 2138229), в котором для предупреждения бактериального заражения тканей, окружающих пессарий, предлагается выполнить пессарий с утолщенными краями с канавками для заполнения лечебными мазями или контрацептивами.
При введении лекарственных препаратов, в соответствии с описанными выше изобретениями, лекарственные препараты, не будучи скрепленными с материалом пессария, довольно быстро, в течение 2-5 суток, расходуются, что требует для их пополнения проведения дополнительных процедур, связанных с извлечением пессария из влагалища и последующей его повторной установкой, также вызывающих неприятные ощущения у пациентов и ведущих к повышению затрат на лечение.
Задачей, решаемой заявленной группой изобретений, является повышение антимикробных свойств силиконового антимикробного покрытия на изделиях из силиконовой резины, в том числе на пессариях.
К числу эффективных методов, позволяющих без дополнительных процедур избежать бактериального заражения полости влагалища и шейки матки, относится изготовление пессариев с устойчивым антимикробным покрытием.
Учитывая, что наиболее широкое распространение получили пессарии, выполненные из силикона, как атравматичного и биоинертного в отношении тканей организма материала (патенты США: US 4920986; US 5771899), решение этой задачи представляется нам актуальным именно для силиконовых пессариев.
Очевидно, что покрытие на силиконовых изделиях должно быть выполнено также из силикона, поскольку любое другое полимерное покрытие не пригодно из-за крайне низкой адгезии (прочности связи) известных полимерных материалов к поверхности силиконовых изделий.
При этом силиконовое покрытие должно содержать антисептик, выделяющийся в прилегающие ткани влагалища в течение времени функционирования пессария, тем самым предупреждая развитие указанных выше осложнений.
Поставленная задача для способа изготовления изделий медицинского назначения из силиконовых резиновых композиций с антимикробным покрытием решается за счет того, что формуют изделие из силиконовой резиновой композиции, проводят двухстадийную вулканизацию отформованного изделия при повышенных температурах, причем первая стадия вулканизации совпадает с процессом формования, готовят силиконовую резиновую композицию для антимикробного покрытия смешиванием двух частей силиконового каучука, в одну из которых вводят олигосилоксаны, содержащие кремнегидридные группы, а в другую часть - микродобавки соединений на основе платинохлористоводородной кислоты, затем проводят вулканизацию силиконовой резиновой композиции для антимикробного покрытия при комнатной температуре по реакции гидросилилирования с одновременным введением в силиконовую композицию в процессе вулканизации или до ее начала в одну из частей или обе части силиконовой резиновой композиции хлоргексидина и/или его соли, далее при достижении силиконовой композицией определенной вязкости, преимущественно 15-25 пуаз, наносят силиконовую резиновую композицию, содержащую до 5% масс. хлоргексидина и/или его соли, на поверхность изделия и проводят окончательную вулканизацию антимикробного покрытия при комнатной температуре. В качестве солей хлоргексидина, добавляемых в силиконовую резиновую композицию, из которой получают антимикробное покрытие, используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.
Поставленная задача для второго изобретения - способа изготовления силиконового влагалищного пессария с антимикробным покрытием - решается теми же средствами, причем изделием с антимикробным покрытием является влагалищный пессарий. Для антимикробного покрытия пессария используют хлоргексидин, а в качестве соли хлоргексидина используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.
Поставленная задача для силиконового влагалищного пессария решается за счет того, что пессарий изготавливают в соответствии с описанным выше способом из силиконовой резиновой композиции с нанесением на него антимикробного покрытия. В антимикробное покрытие пессария может входить хлоргексидин и (или) одна из солей хлоргексидина: дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.
Для получения силиконового антимикробного покрытия, содержащего ХГ и/или его соли (или другие антисептики) и предназначенного для нанесения на силиконовое изделие медицинского назначения или, более конкретно - на влагалищный пессарий, предлагается использовать аддитивную вулканизацию каучука (сшивание) по реакции гидросилилирования.
Сущность этой реакции состоит в том, что используют два компонента из силиконов, с относительно низкой молекулярной массой (20000-40000), находящиеся перед началом реакции гидросилилирования в жидком состоянии.
В массу одного из компонентов вводят вулканизующие (сшивающие) реагенты - кремнегидриды. В массу другого компонента включают катализатор вулканизации, как правило, соединения, полученные на основе платинохлористоводородной кислоты.
После смешивания компонентов начинается аддитивная вулканизация, которая в зависимости от уровня каталитической активности соединений платины, а также смещения максимума каталитической активности этих соединений, может быть переведена в требуемую температурную область, что позволяет проводить вулканизацию при температуре помещения или близкой к ней (21±1°C).
Последнее обстоятельство представляется крайне важным, поскольку ХГ и/или его соли начинают разлагаться уже при температуре 70°C.
Реакция гидросилилирования в этих условиях может быть завершена в течение периода, продолжительность которого способна изменяться от нескольких часов до нескольких суток, с получением силиконовых композиций, обладающих высокими деформационно-прочностными и эластическими характеристиками. Такие композиции образуют на силиконовых пессариях устойчивые покрытия с необходимыми санитарно-гигиеническими свойствами и требуемой биосовместимостью.
Учитывая, что при вулканизации по реакции гидросилилирования силиконовая смесь достаточно долго остается в жидком состоянии, введение в ее состав ХГ и/или его солей в необходимом количестве не представляет труда. ХГ и/или его соли могут вводиться также в каждый из компонентов (либо в один, либо в оба одновременно) перед их смешением.
Получение антимикробного покрытия пессариев наиболее целесообразно производить путем нанесения на их поверхность вулканизующейся композиции на стадии, когда вязкость последней приближается к значениям 15-25 пуаз (15 пуаз - вязкость чистого глицерина при 20°C). В этом случае при нанесении композиции (окунанием и/или кистью) она не растекается по поверхности пессария и по завершении вулканизации образует прочную гладкую оболочку, содержащую ХГ и/или его соли. Такая оболочка, погруженная во влажную среду влагалища, способна постепенно выделять антисептик в количествах, необходимых для защиты организма от бактериального заражения в течение требуемого (необходимого для лечения) временного интервала.
Согласно экспериментальным данным, оптимальное содержание ХГ и/или его солей в поверхностном покрытии должно находиться в пределах 1-5% от веса силиконовой композиции, образующей покрытие.
При значениях менее 1% антибактериальная активность пессариев почти не выявляется, а увеличение концентрации антисептика более 5% заметного влияния на антибактериальный эффект не производит.
Последнее обстоятельство объясняется пересыщением поверхностного покрытия антисептиком, избыточное количество которого удаляется в первые же часы после введения пессария.
Общим техническим результатом для заявленной группы изобретений является получение антимикробного покрытия на силиконовых изделиях с высокой антимикробной активностью, что обеспечивается вулканизацией покрытия при комнатной температуре, при которой сохраняются антисептические свойства хлоргексидина и/или его соли, а также получение покрытия с высокой адгезией к материалу изделия, при этом в результате осуществления заявленных способов получены изделия медицинского назначения, в частности пессарии, обладающие длительной антимикробной активностью, что обусловлено созданием покрытия, обеспечивающего постепенное и продолжительное выделение антисептика с поверхности изделия при функционировании (в теле пациента). Для силиконового влагалищного пессария длительная антимикробная активность позволяет не допустить воспалительных гинекологических заболеваний, связанных с развитием патогенной микрофлоры во влагалище.
Таким образом, предложенные способы изготовления изделий медицинского назначения, в т.ч. пессариев, позволяют создать условия для эффективного введения антисептика в поверхностный слой силиконовых изделий (в т.ч. пессариев) при комнатной температуре без снижения полезных свойств антисептика, которое могло бы произойти при проведении вулканизации при повышенных температурах, и получить технический эффект, заключающийся в постепенном и продолжительном выделении антисептика с поверхности изделия, т.е. в сохранении действия антибактериальной активности силиконовых изделий медицинского назначения (в частности, пессариев) на окружающую патогенную флору при их введении на периоды, необходимые для проведения требуемого курса лечения.
Для иллюстрации предлагаемого изобретения произведено сравнение антибактериальной активности пессариев с антимикробным покрытием, полученным в соответствии с предлагаемым способом, и пессариев, выполненных в соответствии с аналогами, в которых описано получение изделий с канавками, заполненными лечебными мазями, и взятых в качестве прототипа.
6
Микробиологическую оценку антибактериальной активности пессариев осуществляли согласно модифицированному методу Kirby-Bauer. В качестве тест-штамма был выбран St. Aureus (золотистый стафилокок). Посевная доза бактерий 10 КОЕ/мл. На поверхность засеянных чашек Петри помещали по 3-4 сегмента поверхности пессария длиной 10 мм из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при температуре 37°C в течение 24 ч, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.
При этом для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносили в свежезасеянные чашки Петри до полного визуального отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.
Экспериментальные данные, иллюстрирующие заявленное изобретение, приведены в таблице «Антибактериальная активность силиконовых пессариев с антимикробным покрытием».
Результаты, представленные в таблице, наглядно подтверждают эффективность предлагаемого способа получения силиконовых изделий с антимикробным покрытием и, в частности, силиконовых пессариев.
Пример практической реализации изобретения рассмотрен для изготовления силиконового влагалищного пессария как частного случая изделия медицинского назначения из силиконовых резиновых композиций (пример соответствует данным, приведенным в таблице, позиция 3.4).
По заявленному способу готовят силиконовую резиновую композицию на смесительных вальцах, добавляя в силиконовый каучук с молекулярной массой 200000÷400000 ед. перекись 2,4 хлорбензоила в количестве 1,5÷1,8 весовых частей на 100 весовых частей каучука. Из готовой композиции методом прессования при 200°C в течение 5 минут формуют пессарии, совмещая при этом прессование с первой стадией вулканизации. Полученные изделия отправляют на вторую стадию вулканизации, которую осуществляют при температуре 200±20°C в течение 4÷6 часов. Получают твердые высокоэластичные изделия, в частности пессарии, готовые к последующей модификации.
2
6
2
Параллельно в две порции силиконового каучука с молекулярной массой 20000÷40000 ед., находящиеся в жидком состоянии, вводят добавки, необходимые для проведения аддитативной вулканизации. В одну из порций добавляют олигосилоксаны, содержащие в цепи кремнегидридные группы, в количестве 2 весовые части на 100 весовых частей каучука, а в другую - микродобавки катализатора на основе платинохлористоводородной кислоты (HPtCl·6HO).
После введения добавок обе порции соединяют и проводят аддитивную вулканизацию по реакции гидросилилирования. Получение вулканизата (сшивка) происходит при комнатной температуре в течение длительного периода - от нескольких часов до нескольких суток. За это время в смесь вводится необходимое количество ХГ и/или его солей.
По мере течения реакции гидросилилирования вязкость смеси возрастает и при достижении вязкости около 15 пуаз (пз) силиконовую композицию, содержащую 4% ХГ и/или его солей, кистью наносят на поверхность пессария.
После окончания вулканизации получают пессарий с антимикробным покрытием, характеризующимся высокими деформационно-прочностными показателями и необходимыми антибактериальными параметрами, обеспечивающими возможность длительного использования без снижения антибактериальной активности.
Заявленный способ применим также для изготовления других изделий из силиконов, для которых актуальна задача предотвращения микробного загрязнения. При этом кроме ХГ и/или его солей могут быть использованы и другие антибактериальные препараты.
Таблица
Антибактериальная активность силиконовых пессариев с антимикробным покрытием
№ п/п
Наименование объекта исследования
Антимикробная активность
Временной период с момента введения до извлечения пессария, сутки
Диаметры зон задержки роста бактерий, мм
Продолжительность антибактериальной активности, сутки
1.
Сегмент поверхности контрольного образца (кольцевого пессария из силикона)
-
-
до 3
2.
Сегмент поверхности кольцевого пессария с канавкой, заполненной защитным лечебным гелем* на основе ХГ (ближайший аналог)
до 2
до 3
до 5
3.
Сегмент поверхности кольцевого пессария с антимикробным покрытием, содержащим ХГ и/или его соли в количестве, %:
3.1
1
2
2
до 5
3.2
2
4
5
до 7
3.3
3
8
9
до 14
3.4
4
12
15
до 24
3.5
5
12
15
до 23
*Примечание: защитный лечебный гель на основе ХГ «Диай», предназначенный для ухода за областью половых органов (сертификат соответствия № РОСС RU.ПР 73.В.17176)