Особенности "катехоламинового всплеска" у недоношенных новорожденных детей

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД

Особенности «катехоламинового всплеска» у недоношенных новорожденных детей

Шейбак Л.Н.

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Sheibak L.N.

Grodno State Medical University, Belarus

Features of "catecholamine splash" in premature infants

Резюме. Приведены современные данные литературы и результаты собственных исследований о роли катехоламинов в формировании приспособления к новым условиям обитания и становления основных жизненных функций у недоношенных новорожденных детей. Обращено внимание на то, что при широком использовании биологически активных веществ у глубоко недоношенных новорожденных детей следует учитывать особенности метаболизма катехоламинов после рождения. Ключевые слова: недоношенный новорожденный, катехоламины, адаптация.

Медицинские новости. — 2017. — №3. — С. 4-6. Summary. Modem data from the literature and the results of our own researches on the role of catecholamines in the formation of the adaptation to the new environment and the establishment of basic life functions in premature infant are presented. It has been underlined that with the widespread use of biologically active substances in extremely premature infants metabolism should be take into account after the birth. Keywords: preterm infant, catecholamine, adaptation Meditsinskie novosti. - 2017. - N3. - P. 4-6.

Переход от внутриутробного к вне-утробному существованию является наиболее сложным периодом физиологической адаптации человека. В адаптационных реакциях, которые должны произойти достаточно быстро после рождения, участвуют все органы и системы, но наиболее выраженные адаптационные изменения наблюдаются со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В настоящее время хорошо известны основные физиологические механизмы обеспечения адаптации после рождения. К ним относятся установление адекватного дыхания, при эффективном удалении жидкости из легких и полноценной секреции сурфактанта, а также переход от плодового кровообращения к зрелому, с обязательным снижением периферического легочного сопротивления и, соответственно, увеличением легочного кровотока. Регуляторная роль в обеспечении названных адаптационных реакций принадлежит эндокринной системе [1, 2, 5, 14].

Успехи неонатальной медицины, которая стремительно развивается последнее десятилетие в нашей стране, привели к значительному повышению выживаемости недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Однако они составляют наиболее вероятную группу риска формирования долгосрочных двигательных и когнитивных нарушений, хронических заболеваний и смертности в более позднем возрасте. Эти факты заставляют отнестись к эпидемиологии недоношенности как к проблеме исключительной важности.

Преждевременное рождение - это рождение до окончания полных 37 не-

дель беременности или ранее, чем через 259 дней, отсчитываемых с первого дня последнего менструального цикла. Дети, родившиеся недоношенными, подвержены срывам адаптации после рождения и риску развития патологических состояний, осложняющих их неонатальную и последующую жизнь. Существует тенденция к недооценке возможности благоприятного прогноза для недоношенных детей и представление об ограниченности их жизнеспособности.

Рождение ребенка сопровождается повышением уровня целого ряда биологически активных веществ в фетоплацен-тарном комплексе, каждое из которых в той или иной мере участвует в механизмах, обеспечивающих функциональную перестройку плода. Координирующую функцию в данном случае выполняют катехоламины и кортизол [2, 14, 26, 28]. При этом кортизол является основным регуляторным гормоном для созревания плода и адаптации новорожденного при рождении. Его увеличение в организме плода накануне родов поддерживает множественные физиологические изменения, которые облегчают нормальную неонатальную адаптацию. К кортизол-модулированным изменениям, которые запускают прогрессирующий процесс подготовки к рождению, относят конверсию в сторону увеличения Т4 в Т3, увеличение высвобождения катехоламинов надпочечниками и другими хромафинными тканями, созревание метаболических путей обмена глюкозы в печени, увеличение пищеварительной емкости кишечника (индукция ферментов), возрастание плотности р-адренергических рецепторов во многих тканях, включая сердце и легкие,

а также индуцирование созревания в легких сурфактантной системы. Доказано увеличение содержания кортизола в крови накануне рождения с последующим нарастанием до более значительных уровней вскоре после рождения [20, 24].

«Катехоламиновый всплеск» обеспечивает повышение артериального давления, адаптацию энергетического метаболизма с приоритетом для глюкозы и жирных кислот, инициирование термогенеза бурого жира. Выброс катехоламинов в родах определяет формирование первого вдоха, крика, возбуждение рефлексов с формированием типичной для новорожденного флексорной позы [14]. Активация симпато-адреналовой системы играет важную роль в регуляции многих физиологических адаптивных реакций во время и после рождения, в числе которых частота сердечных сокращений, сердечный выброс, артериальное давление, перераспределение кровотока и термогенез.

Катехоламины способствуют реализации энергетического потенциала организма, который у недоношенного ребенка весьма невелик. Если энергетические резервы незначительны, то выброс катехола-минов может привести к истощению и даже к гибели [2, 4, 7]. При оценке объективного статуса недоношенного новорожденного ребенка, как правило, присутствует мышечная гипотония, гипо- или арефлексия, нередко отсутствие крика при возбуждении, склонность к гипотермии, плохая адаптируемость к энтеральному питанию.

Известно, что накануне и во время родов происходят выраженные изменения содержания биологически активных веществ не только в организме матери,

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 3 • 2017

Проблемные статьи и обзоры

в фетоплацентарном комплексе, но и в организме самого плода. При этом повышенный синтез биологически активных веществ в организме плода и плаценте является не вторичной реакцией, в ответ на «родовый стресс», а первичным процессом, направленным на защиту (аутогибернацию) плода [14, 20].

Нами показано, что содержание ка-техоламинов в крови новорожденных и матерей при родоразрешении не имеет корреляционной зависимости [12, 30]. Об автономии фетоплацентарного синтеза и метаболизма биологически активных соединений в системе «мать-плацента-плод» отмечено R. Paulick и соавт. [14, 29].

Несмотря на широкое использование катехоламинов в инфузионной терапии у недоношенных новорожденных детей, нормальная физиология эндогенных биологически активных веществ во время и после рождения не изучены. Выделены следующие естественные катехоламины: допамин (главным образом, центральный нейротрансмиттер), норадреналин (симпатический нейротрансмиттер) и адреналин (обладающий метаболическими и гормональными свойствами). Эффекты различных катехоламинов (и их синтетических производных) различаются в зависимости от типа рецепторов, на которые они действуют. Метаболизм их происходит быстро, и стабильная концентрация достигается в течение 10-15 минут после начала введения. Учитывая то, что биогенные амины являются мощными биорегуляторами, определение их уровней в различных биологических средах организма на ранней стадии развития может иметь важное диагностическое и прогностическое значение [9, 29].

Путь биосинтеза катехоламинов известен и представлен цепью превращений: тирозин ^ дигидрофенилаланин (DOPA) ^ дофамин ^ норадреналин ^ адреналин. Данные превращения инги-бируются по механизму отрицательной обратной связи одним из конечных продуктов. Учитывая быстрое разрушение катехоламинов in vivo и in vitro, в мировой лабораторной практике используется определение их предшественников и метаболитов. Известно, что определение основных метаболитов биогенных аминов, таких как VMA - ванилилминдальная кислота (основной метаболит адреналина и норадреналина) и HVA - гомовани-линовая кислота (основной метаболит дофамина), является диагностически значимым. В результате деградации дофамина образуется дигидроксифенил-уксусная (DoPaC) и гомованилиновая

кислоты. Известно, что DOPA легко проникает через гематоэнцефалический барьер и не обладает биологической активностью [14, 29]. При этом повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей за счет гипоксии, незрелости, инфекции и прочих метаболических нарушений позволяет ему достаточно эффективно накапливаться как в крови, так и в центральной нервной

системе. Резкое накопление внеклеточной концентрации ряда аминов, особенно дофамина, считается одной из причин экзайтотоксического повреждения и гибели нейронов [2, 9, 18]. Определение уровня и соотношения биогенных аминов может явиться информативным критерием в оценке прогноза тяжести поражения мозга, нарушении адаптационных возможностей организма и выживаемости в экстренной ситуации [7, 9].

Недоношенные новорожденные дети плохо переносят стрессовые ситуации, которые возникают с началом внеутробной жизни. Их легкие недостаточно зрелы для осуществления газообмена, пищеварительный тракт не может усвоить 20-40% жиров, содержащихся в молоке. Их устойчивость к инфекции невелика, а увеличение скорости потери тепла определяет несовершенство терморегуляции. Повышенная хрупкость капилляров предрасполагает к кровоизлияниям, особенно в желудочки мозга и шейный отдел спинного мозга. Самыми распространенными заболеваниями, к которым предрасположены недоношенные новорожденные, являются болезнь гиалиновых мембран, внутричерепные кровоизлияния, инфекция, асфиксия. Неотложная помощь недоношенному ребенку предполагает, особенно при наличии очень низкой или экстремально низкой массы тела, проведение респираторной поддержки и коррекции артериального давления [5].

В результате проведенных нами исследований было выявлено, что адаптация недоношенных детей после рождения происходит с особенностями обеспечения катехоламинами. Было обнаружено у них достоверное увеличение содержания DOPA (предшественник дофамина) в сравнении с показателем у доношенных новорожденных [11, 13]. Одновременно с этим в пуповинной крови преждевременно родившихся детей достоверно меньше содержалось метаболитов до-

фамина. Вероятно, в силу недостаточной активности дегидрогеназ имеет место замедленная наработка дофамина из его предшественника. Мы оценили скорость наработки катехоламинов у недоношенных новорожденных детей по коэффициентам соотношения содержания предшественников и метаболитов в сыворотке пуповинной крови и обнаружили достоверное повышение соотношения DOPA/DOPAC [13, 29].

Вероятно, у недоношенных детей создается отсроченная гиперкатехола-минемия, которая может неблагоприятно влиять на сосуды головного мозга и висцеральные органы, приводить к изменениям кровотока и развитию перивентрикулярных кровоизлияний, ишемических повреждений головного мозга, кардиомиопатий, язвенно-некротическому энтероколиту и другим состояниям перинатального периода. Эта особенность «катехолами-нового всплеска» приобретает особую актуальность в случае активного раннего использования кардиотонической терапии.

По данным литературы, недоношенные дети при рождении секретируют больше катехоламинов, поскольку имеют более низкие ответы на более высокие пороговые концентрации других биологически активных веществ [23, 26]. При этом весьма значимым является фетальное воздействие кортизола на выработку и выброс катехоламинов. Предполагается наличие дисрегуляции активного выброса кортизола и катехоламинов. Антенатальное использование кортикостероидов способно снижать уровни наработки катехоламинов у недоношенных новорожденных детей. В эксперименте на ягнятах показано, что введение кортизола антенатально уменьшает наработку норадреналина и адреналина в случае преждевременного рождения. При этом отмечается более позитивная сердечно-сосудистая и метаболическая адаптация после рождения [22, 25].

По данным литературы Ц КаУею и соавт., 1998), антенатальное использование кортикостероидов для профилактики респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных детей способно влиять на содержание катехоламинов в крови после рождения в сторону снижения. При этом метаболическая адаптация по основным жизненным функциям проходит лучше [22]. В то же время В. ВаНоп и соавт. (2014) обращают внимание на непредска-

Самыми распространенными заболеваниями, к которым предрасположены недоношенные новорожденные, являются болезнь гиалиновых мембран, внутричерепные кровоизлияния, инфекция, асфиксия

№ 3 • 2017

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Проблемные статьи и обзоры |

зуемость эффекта в первые 24 часа жизни при использовании кардиотонической терапии у недоношенных детей, которую связывают с использованием кортикосте-роидной терапии до рождения и различной скоростью наработки и метаболизма катехоламинов у недоношенных детей различной степени зрелости [17].

В 2009 году S. Ezaki и соавт. [21] опубликовали результаты собственных исследований, где получено значительное снижение скорости превращения дофамина в норадреналин у недоношенных новорожденных детей в первые часы жизни и развивающейся в дальнейшем нестабильной гемодинамики. Показано спонтанное увеличение артериального давления у глубоко недоношенных новорожденных в первые часы после рождения. Авторы показали, что эффект антигипотензивной терапии был непредсказуемым и давление в первые сутки жизни могло меняться попеременно с различной скоростью. Отмечена необходимость осторожного подхода к регулированию артериального давления у глубоко недоношенных новорожденных в первые часы жизни [16, 18, 19].

J.F Padbury и соавт. (1987) в эксперименте на плодах овец показали, что сразу после рождения у зрелых ягнят появляется значительное увеличение выработки адреналина и норадреналина до высоких значений в течение нескольких минут после пережатия пуповины. При этом они отметили замедленное их нарастание при преждевременных родах, меняющееся в дальнейшем резким увеличением концентрации норадреналина в 3 раза и адреналина в 5 раз [26-28]. Сравнение пороговых ответных реакций у зрелых животных показало наличие ответа на более низкие концентрации адреналина и норадреналина по сравнению с преждевременно родившимися.

Известно, что у доношенных новорожденных детей, извлеченных операцией кесарево сечение, процессы адаптации протекают менее благоприятно, чем при родоразрешении через естественные родовые пути. Существует мнение, что исключение родового акта, обеспечивающего запуск компенсаторно-приспособительных реакций для перехода плода к внеутробно-му существованию, приводит к нарушению адаптационных реакций в раннем неона-тальном периоде [1, 3, 4, 6, 15].

Процесс принятия решения при ведении преждевременных родов становится все более трудным по мере того, как происходит улучшение как кратковременного, так и долгосрочного прогноза для недоношенных детей и быстрое совершенство-

вание качества перинатального периода. Проведенный нами анализ влияния способа родоразрешения на катехоламиновый статус пуповинной крови при преждевременном родоразрешении показал наличие показателей катехоламинового обмена при кесаревом сечении более близких к контрольным у доношенных новорожденных [29]. Полученные результаты могут объяснить более благополучное выхаживание недоношенных новорожденных детей, родившихся оперативно. Однако, в целом, у недоношенных новорожденных детей содержание предшественников и метаболитов катехоламинов в сыворотке пуповинной крови было достоверно меньше, чем у доношенных [11]. Результаты наших исследований в данном случае коррелируют с опубликованными выводами Л.И. Ипполитовой (2010) [6].

По данным N. Hillman, S.G. Kallapur и A. Jobe (2012), у детей в случае преждевременного рождения имеет место более высокая обеспеченность и повышенный расход биогенных аминов по сравнению с доношенными, и выполненное кесарево сечение позволяет снизить избыточную катехоламиновую активность [25].

Ю.А. Устинович и соавт. (2016), анализируя адаптационные возможности и развитие мультиорганной дисфункции у недоношенных новорожденных детей, показали, что увеличение частоты оперативного родоразрешения при преждевременных родах позволяет снизить тяжесть асфиксии и метаболические расстройства после рождения, одновременно снижается нуждаемость в искусственной вентиляции легких и длительной инфузии дофамина. При этом отмечено снижение максимально необходимых доз кардиотони-ческого препарата [8, 10].

По данным О.В. Ремневой и соавт. (2015), способ родоразрешения имеет значение в формировании тяжелой церебральной ишемии у недоношенных детей. Доказано дополнительное влияние родового стресса при выявленной высокой концентрации тиобарбитурат-реактивных продуктов и значительном снижении активности антиок-сидантного фермента - каталазы [7]. О наличии изменений в гормональном обеспечении в случае оперативного родоразрешения отмечали в 2013 году B. Atasay и соавт. [15]. При этом J.R. Challis и соавт. (1993) описали модулирование функции надпочечников кортизолом при рождении [20].

Таким образом, у недоношенных новорожденных детей имеют место особенности обеспечения катехоламинами и кортизолом при рождении, обусловленные незрелостью механизмов наработки и дисрегуляцией процессов адаптации.

Значительное влияние на формирование «катехоламинового всплеска» у недоношенных детей оказывает проведение антенатальной профилактики синдрома дыхательных расстройств кортикостерои-дами, а также родоразрешение с помощью операции кесарево сечение. Учитывая нестабильность образования катехоламинов у глубоко недоношенных новорожденных детей, следует дифференцировано подходить к назначению кардиотонической терапии в первые часы жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Байбарина Е.Н., Комиссарова Л.М., Катюхи-на Е.Г. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2003. - №4. - С.8-11.

2. Бережанская С.Б., Лукьянова Е.А. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. - Т.91, №1. - С.7-11.

3. Бутина Л.И. // Перинатология и педиатрия. -2001. - №3. - С.27-29.

4. Владимирова Е.Ю., Смирнова Е.Е. // Акушерство и гинекология. - 1996. - №2. - С.3-33.

5. Володин Н.Н. // Педиатрия. - 2004. - №5. -С.18-23.

6. Ипполитова Л.И. // Педиатрия. - 2010. - Т.89, №1. - С.31-36.

7. Ремнева О.В,, Фадеева Н.И, КореновскийЮ.В, Черкасов Т.М. // Педиатрия. - 2015.- Т.94, №1. - С.13-18.

8. Свирская О.Я., Устинович Ю.А. // Мед. панорама. - 2012. - №2. - С.51-53.

9. Угрюмов М.В. // Успехи физиологических наук. -2007. - №2. - С.3-20.

10. Устинович Ю.А., Сапотницкий А.В., Крастеле-ва И.М., Шишко Г.А. // Мед. журнал Западного Казахстана. - 2012. - Т.33, №1. - С.167-169.

11. Шейбак Л.Н., Каткова Е.В., Дорошенко Е.М. // Журнал Гродненского гос. мед. ун-та. - 2010. -№2. - С.152-154.

12. ШейбакЛ.Н, Шерешик Т.С., Дорошенко Е.М. // Вестник Витебского гос. мед. ун-та. - 2010. - №2. - С.135-141.

13. Шейбак Л.Н, Каткова Е.В., Протасевич Т.С. // Актуальные вопросы перинатологии: Материалы обл. юбил. конф. с междунар. участ., посв. 70-летию УЗ ГОКПЦ. - Гродно, 2015. - С.474-476.

14. Шейбак Л.Н. // Проблемы 2015. - Т.45, №3. - С.24-28.

15. Atasay В, Ergun Н, Okulu E, Mungan A. J., Ar-san S. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2013. -Vol.26, N9. - Р.877-880.

16. Batton B, Lei Li, Newman N.S, et al. // J. Perinatal. - 2014. - Vol.34, N4. - Р.301-305.

17. Batton B, Lei Li, Newman N.S, et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. - 2016. - Vol.101, N3. - P. 201-206.

18. Brew N, Azhan A, derHeijerl, et al. // Neuroscience. - 2016. - Vol.1. - Р.82-93.

19. Bonestroo H. J., Lemmers P.M., Baerts W., van Bel F/i Pediatrics. - 2011. - Vol.128, N6. - Р.1502-1510.

20. Challis J. R., Bassett N, Berdusco EI, et al. // Equine Vet. J. Suppl. - 1993. - Vol.14. - Р.35-40.

21. Ezaki S., Suzuki K., Kurishima C. // Neonatology. -2009. - Vol.95. - Р.248-255.

22. Kaliio J, Karlsson R., Toppari J. // Pediatr. Res. -1998. - Vol.43. - Р.801-807.

23. Lightburn M. H., Heath Gauss C., Keith Wiliiams D, et al. // J. Perinatol. - 2013. - Vol.33, N9. - P.698-702.

24. Morton S.U., Brodsky D. // Clin. Perinatol. - 2016. -Vol.43, N3. - Р.395-407.

25. Hillman N., Kaliapur S.G., Jobe A. // Clin. Perinatol. - 2012. - Vol.39, N4. - Р.769-783.

26. Padbury J.F, Polk D.H., Newnham J.P. // Am. J. Physiol. - 1985. - Vol.248. - Р.443-449.

27. Padbury J.F, Ludlow J.K., Ervin M.G. // Am. J. Physiol. - 1987. - Vol.252. - Р.530-537.

28. Padbury J.F, Agata Y, Ludlow J. // J. Clin. Invest. -1987. - Vol.80. - P.1096-1103.

29. Paulick R. // J. Perinatal. Med. - 1985. - P.31-42.

30. Sheibak L, Sheibak V, Shereshik T., Katkova E, Gutikova L. // Archives Perinatal Med. - 2012. - Vol.18, N2. - P.106-110.

Поступила 02.11.2016 г.

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 3 •2017

6