Генетические маркеры пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОЛАПСА ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Р. Коннон, Л.Я. Салимова И.М. Ордиянц, М.Л. Ханзадян

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, медицинский факультет, 117198 Россия, Москва

Пролапс гениталий является наиболее частой патологией тазового дна у женщин. Однако, несмотря на распространенность заболевания, единого мнения об этиологии, патогенезе опущения органов малого таза на сегодняшний день нет. В обзорной статье проанализированы данные российских и зарубежных авторов литературы по проблеме этиологии, патогенеза и, в частности, генетических маркеров пролапса гениталий у женщин.

Многие годы ученые исследуют экспрессию генов в тканях тазового дна при пролапсах. В настоящее время доказано, что причиной развития пролапса гениталий у женщин молодого возраста в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани. Достаточно изучена роль гена ОРШа и генов рецепторов эстрогенов БЯа и БЯР в развитии пролапса гениталий. Наличие высокой частоты рецидивов пролапса гениталий у женщин, несмотря на многочисленные методы хирургического лечения и их модификации, диктует необходимость разработки критериев улучшения результатов прогнозирования диагностики и хирургического лечения больных репродуктивного возраста с пролапсом гениталий.

Ключевые слова: пролапс гениталий, генетические маркеры.

Пролапс гениталий является тяжелым гинекологическим заболеванием и наиболее частой патологией тазового дна у женщин [3; 11; 27; 32; 41], удельный вес которой достигает в целом 28-38,9% среди всех гинекологических заболеваний [1; 5; 29; 22].

Опущение и выпадение половых органов у женщин известно с древних времен. Описание этой болезни встречалось еще у Гиппократа и у других врачей того времени. В современной литературе имеются достаточно разноречивые сведения о пролапсе гениталий (от одного до 45-50% в популяции).

В России, по данным различных авторов, число больных пролапсом гениталий среди всех гинекологических больных составляет от 15% до 30% [2; 9].

В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению числа пациенток репродуктивного возраста, имеющих клиническую картину несостоятельности тазового дна, что выводит эту проблему за рамки сугубо медицинской. Так, женщины в возрасте до 45 лет составляют 30-37,5% больных пролапсом гениталий, из них женщины до 30 лет - 10,1%. По дан-

ным P.A. Poma [36], 47% пролапсов гениталий отмечается у женщин репродуктивного возраста. В целом женщины репродуктивного возраста составляют не менее одной трети числа пациенток с пролапсами гениталий. При этом 2-26% молодых женщин имеют пролапс тяжелой степени.

До настоящего времени нет единого мнения относительно этиологии и патогенеза пролапса гениталий. Однако все исследователи сходятся в одном, что основной и главный фактор развития пролапса гениталий - это нарушение состояния тазового дна [5; 7; 20; 26].

Большинство исследователей единодушны во мнении, что пусковым механизмом в возникновении опущения, а затем и выпадения половых органов является нарушение анатомической целостности и функционирования одного из аппаратов: подвешивающего, фиксирующего и поддерживающего. Вместе с тем мнения различных авторов разноречивы. Так, согласно теории Schultze, выдвинутой еще в 1881 г., главная роль в возникновении пролапса отводится недостаточности поддерживающих связок, а именно -круглых связок.

По мнению других авторов [10; 13; 14], основная роль в возникновении пролапса принадлежит фиксирующим связкам - кардинальным и крестцово-маточным. Атрофия и деструкция этих тканей может приводить к возникновению опущения и выпадения половых органов.

Большинство исследователей доминирующую роль в возникновении пролапса придают слабости мускулатуры тазового дна. J. Halban, J. Tandler в 1907 г. выдвинули теорию о значимости не только связочного аппарата матки, но и целостности тазового дна, отмечая, что основная нагрузка в поддержке тазовых органов ложится на мышечный слой тазового дна, в особенности на m. levator ani. При нарушении целостности тазового дна, особенно в условиях повышенного внутрибрюшного давления, происходит опущение стенок влагалища, возникает retroversio - flexio матки, в дальнейшем, в силу своей тяжести, мочевой пузырь и петли кишечника давят на стенки [31].

В 1909 г. G. White впервые в литературе написал о дефектах тазовой фасции и о возможной их роли в развитии пролапса гениталий. Он описал влагалищную операцию по соединению фасции передней стенки влагалища с сухожильной дугой таза у боковой стенки малого таза и постулировал, что причиной цистоцеле является дефект между фасцией и стенкой малого таза [42].

A.C. Richardson в 1976 г. после изучения этой патологии на трупах и на основании клинических наблюдений при выполнении многочисленных хирургических операций отметил существование четырех различных дефектов лобково-шеечной фасции: паравагинальный (95%), поперечный (15%), центральный и дистальный (последние два встречаются достаточно редко [37].

И, тем не менее, вопрос о том, что первично: нейромышечная дисфункция единой функциональной системы нижних мочевыводящих путей, при

которых пролапс гениталий - лишь следствие травматических родов, которое несомненно усугубляет ситуацию, или пролапс гениталий как следствие травматических родов, приведших к денервации тазового дна, нарушению анатомических взаимодействий, и как результат нестабильности тазовых органов по-прежнему остается открыт.

В то время как В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, И.С. Савельева [8], а также С.И. Киселев, Л.В. Адамян [6] считают, что пролапс гениталий начинается вскоре после первых родов, особенно осложненных травмой мягких родовых путей и тазового дна. Следует отметить, что родовой травматизм в качестве причины возникновения симптомов недостаточности тазового дна указывают около трети всех обследованных женщин.

И.Б. Оиге1. й а1. [30] и .ГЖ De-Leeuw [25] считают, что рассечение промежности предотвращает развитие слабости тазового дна и ее отдаленных осложнений.

С другой стороны, А. ЗаЛоге и соавторы свидетельствуют, что медиола-теральная эпизиотомия не только не уменьшает риск развития недержания мочи, кала, но и вызывает более выраженное, чем спонтанный разрыв, снижение тонуса мышц промежности, что усугубляет несостоятельность тазового дна и является одним из основных факторов развития ОиВВПО [38].

При Кохрейновском систематическом обзоре было выявлено незначительное снижение частоты повреждения анального сфинктера при проведении эпизиотомии, что, однако, оказалось несоизмеримым с травматизацией при этом промежности [24]. Рассечение промежности не должно являться рутинной операцией по профилактике разрывов промежности, считают ёе Таугас К и соавт. [26].

Существует мнение о влиянии длительности второго периода родов на риск возникновения недостаточности мышц тазового дна в будущем. Однако существует представление, что любая беременность, длящаяся более 20 недель, независимо от способа родоразрешения повышает риск патологии тазового дна.

Существует и более радикальное мнение, согласно которому нет никакой связи развития генитального пролапса не только с травмой в родах, но и собственно с родами [34].

Вместе с тем в литературе отмечены факты развития пролапса у нерожавших женщин и даже девушек. В 2,7% случаев пролапс гениталий наблюдается после нормальных родов и даже после операции кесарево сечение (0,9%), спустя семь лет после родов [18; 21; 28; 33].

В исследованиях Т.Ю. Смольновой и соавт. [17] доказано, что у определенной категории больных роды являются лишь пусковым фактором в развитии пролапса гениталий. По данным авторов, ведущей причиной формирования пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста после единственных неосложненных родов при адекватном гормональном фоне,

которые помимо опущения половых органов страдают варикозной болезнью, спланхноптозом, астеновегетативными проявлениями, склонностью к образованию грыж различной локализации, является дисплазия (недостаточность) соединительной ткани (ДСТ), генетически обусловленного дефекта.

В настоящее время широкое распространение получила теория системной дисплазии соединительной ткани как ведущей причины пролапсов. Исследования Т.Ю. Смольновой и соавт. [17] подтверждают, что опущение и полное выпадение внутренних половых органов у женщин является «частным» проявлением ДСТ - «грыжей» на уровне репродуктивных органов, носят системный характер и входят в симптомокомплекс проявлений на полиорганном уровне. Дисплазия соединительной ткани определяется как состояние, при котором имеются различные по степени выраженности клинические проявления данной патологии с определенными врожденными висцеромоторными поражениями в эмбриональном или по-стнатальном периодах, прогредиентным течением и с определенными функциональными нарушениями [5; 15; 16].

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях.

В настоящее время доказано, что причиной пролапсов гениталий (111 ) у молодых женщин в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани [4; 5; 12; 16; 23]. Характерным для женщин с клиническими признаками ДСТ является ранняя манифестация и более быстрое прогрессирование заболевания генитального пролапса в репродуктивном возрасте, что позволяет расценивать ДСТ, как причину более «агрессивного» течения заболевания (Шалаев О.Н., 2009).

Пролапс гениталий многими исследователями рассматривается как наследственно детерминированный дефект в молекулярно-биохимической структуре коллагена, снижающий прочность фиксирующего аппарата и фасций тазового дна. Эти данные представляют несомненный интерес, так как подтверждают сообщения о расовой предрасположенности к пролапсам и их рецидивам. Магапа И.Я.С. е! а1. [35] указывают, что пролапс и, особенно, склонность к рецидивам после хирургической коррекции опущения тазовых органов наблюдаются чаще у представительниц европеоидной, нежели негроидной расы, и, напротив, не обнаружили никаких расовых различий в частоте возникновения пролапса [40]. БсЬегГ С. е! а1. [39], исследуя распространенность пролапса, выявили племя Wo1of, 46% женщин которого, независимо от акушерского анамнеза, страдают опущением тазовых органов, причем пролапсы тяжелой степени достигают 14%.

Есть результаты исследований, подтверждающие семейный характер заболевания. У 26% больных пролапсом гениталий несостоятельность тазового дна диагностировалась у ближайших родственниц [16].

Однако, предполагая роль наследственных факторов в возникновении заболевания, ученые не уточняют, какой именно ген обусловливает развитие пролапса гениталий.

Исследователями нашей кафедры были получены интересные факты о генетической обусловленности данной патологии путем выявления зависимости между аллельным распределением гена ОРШа и развитием ПТО, а также частотой развития рецидива после проведенного лечения [19].

Актуальным направлением в изучении причин возникновения пролапса является поиск генетической обусловленности несостоятельности мышц тазового дна.

Таким образом, изучение литературных источников свидетельствует о разрозненных эпидемиологических данных и малом количестве исследований с высоким уровнем доказательности.

Остаются противоречивыми и дискутабельными многие аспекты этиологии и патогенеза ОиВВПО. Изучение одних и тех же факторов риска в разных условиях приводит к совершенно противоположным результатам.

Заключение. Анализ литературных данных с несомненностью указывает на многочисленные исследования, посвященные различным аспектам развития пролапса гениталий. Достаточно полно изучены эпидемиология, этиология и патогенез пролапса гениталий у женщин, хотя и до настоящего времени не существует единого мнения относительно этиологии и патогенеза пролапса гениталий. В настоящее время доказано, что причиной развития пролапса гениталий у женщин молодого возраста в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани. Многие годы ученые исследуют экспрессию генов в тканях тазового дна при пролапсах. Они изучили более 12 тыс. аллелей, и в своих последних сообщениях ученые указывают на преимущественную роль генов, связанных с мышечными белками и белками экстрацеллюлярного матрикса. Достаточно изучена роль гена ОРШа и генов рецепторов эстрогенов БЯа и БЯР в развитии пролапса гениталий. Однако, предполагая роль наследственных факторов в возникновении заболевания, ученые не уточняют, какой именно ген обусловливает развитие пролапса гениталий.

Расширение представлений о причинах, механизмах развития, диагностике взаимообусловленных нарушений и адекватном выборе метода их коррекции с целью восстановления анатомической и функциональной полноценности промежности, тазового дна, влагалища, мочевого пузыря и прямой кишки будет способствовать оздоровлению женщин всех возрастов, улучшению их гинекологического и соматического здоровья, повышению качества жизни.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Адамян Л.В., Сашин Б.Е., Стрижакова М.А. и др. Урогенитальные расстройства в гинекологии: возможности лапаровагинального доступа в устранении несостоятельности тазового дна и сопутствующей гинекологической патологии // Мат-лы Междунар. конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве». - М., 2002. - С. 312-315.

[2] Адамян Л.В., Ханзадян М.Л., Гречихина Н.Ф. и др. Функциональное состояние мо-чевыделительной системы у больных миомой матки до и после гистерэктомий // Мат-лы Междунар. конгресса «Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней». - М., 2001. - С. 77-82.

[3] Айламазян Э.К., Беженарь В.Ф., Савицкий Г.А. и др. Новые алгоритмы диагности-

ки и хирургического лечения больных со смешанными формами недержания мочи // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88. - № 2. - С. 108-113.

[4] Атоян М.Р. Генетические детерминанты пролапсов гениталий и недержания мочи у женщин: Дис. ... к.м.н. - М., 2005.

[5] Буянова С.Н., Савельев С.В., Гришин В.Л. и др. Некоторые аспекты патогенеза пролапса гениталий // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 39-43.

[6] Киселев С.И., Адамян Л.В. Тотальная лапароскопическая гистерэктомия у больных миомой матки // Мат-лы Междунар. конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве». - М., 2002. - С. 32-34.

[7] Костючек Д.Ф., Горделадзе А.С., Клюковкина А.С. Вопросы патогенеза элонгации шейки матки (клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование) // Акт. пробл. Здравоохр. - 2005. - № 4. - С. 5-11.

[8] Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Савельева И.С. Реабилитация больных с опущением и выпадением внутренних половых органов // Вест. росс. ассоц. акуш.-гинек. - 1997. - № 1. - С. 105-110.

[9] Краснопольский В.И. и др. Комбинированное лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и недержанием мочи с применением антистрессовых технологий // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2004. - № 1. - С. 61-64.

[10] Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. Оперативная гинекология - хирургические энергии. - М.: Медицина, 2000.

[11] Кулаков В.И., Адамян Л.В., Сашин Б.Е. Современные методы хирургической коррекции недержания мочи // Мат-лы Междунар. конгресса «Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней». - М., 2000. - С. 592-621.

[12] Макаева З.З. Особенности пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2005. - С. 21.

[13] Манухин И.Б., Даянов Ф.В., Бурдули Г.М. и др. Эндохирургическая коррекция про-

лапса гениталий у больных пожилого и старческого возраста (оценка интраопера-ционного риска) // Мат-лы Межд. конгресса «Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней». - М., 2000. - С. 636-637.

[14] Медведев С.Н. Комбинированный лапаро-вагинальный доступ больных с гени-

тальным пролапсом: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2000.

[15] Радзинский, В.Е. Перинеология. - М., 2006.

[16] Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В., Петрова В.Д. Дисплазия соединительной ткани как одна из возможных причин недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий // Урология. - 2001. - № 2. - С. 25-30.

[17] Смольнова Т.Ю. и др. Пролапс митрального клапана как один из фенотипических маркеров генерализованной дисплазии соединительной ткани у женщин с выпадением половых органов // Рос. мед. вести. - 2001. - № 3. - С. 41-46.

[18] Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Осложнения лапароскопии и методы их профилактики // Мат-лы Междунар. конгресса «Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки». - М., 1997. - С. 321-223.

[19] Тотчиев Г.Ф. Гинекологическое здоровье и качество жизни женщин после хирургической коррекции пролапса гениталий: Автореф. дис. ... д.м.н. - М., 2006. - С. 41.

[20] ХанзадянМ.Л., Петрова В.Д., Громыко Е.М., Демина О.А. Профилактика и лечение

осложнений хирургического лечения опущения и выпадения внутренних половых органов // Вестник РУДН. Сер. «Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. -С. 296-304.

[21] Хотайт Г.Я., Галина Т.В., Радзинский В.Е. Генетическое прогнозирование гестоза

и его осложнений // Мат-лы Научно-практической конференции «Амбулаторная акушерско-гинекологическая помощь». - М., 2001. - С. 19-23.

[22] Шалаев О.Н., Ашахман О.С., Литвак О.Г., Колесникова Е.И. Опыт выполнения

фиксации купола влагалища к крестцово-остистой связке при лечении пролапса гениталий влагалищным доступом // Вест. Российского университета дружбы народов. Сер. «Медицина (акуш. и гинек)». - 2002. - № 1. - С. 168-171.

[23] Carley M.E., Schaffer J. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers Danlos syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000, May. - № 182 (5). -Р. 1021-1023.

[24] Carroli G., Belizan J. Episiotomy for vaginal birth // Cochrane Database Syst. Rev. -2003. - Vol. 1.

[25] De Leeuw J.W., Vierhout M.E. et al. Anal sphincter damage after vaginal delivery: functional outcome and risk factors for fecal incontinence // Acta Obstet Gynecol. Scand. -2001, Sep. - № 80 (9). - Р. 830-834.

[26] De Tayrac R., Panel L., Masson G. et al. Episiotomy and prevention of perineal and pelvic floor injuries // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 2006, Feb. - P. 35.

[27] Drutz H.P., Alarab M. Pelvic organ prolapse: demographics and future growth prospects //

Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2006, Jun. - № 17. - Suppl. 1. - Р. 6-9.

[28] Erata Y.E., Kilic B., Guclu S. et al. Risk factors for pelvic surgery //Arch. Gynecol. Ob-

stet. - 2002. - Vol. 267. - № 1. - P. 14-18.

[29] Fialkow M.F., Gardella C., Melville J. et al. Posterior vaginal wall defects and their relation to measures of pelvic floor neuromuscular function and posterior compartment symptoms // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. - № 6. - P. 1443-1448.

[30] Gurel H., Gurel S.A. Pelvic relaxation and associated risk factors: the results of logistic regression analysis // Acta Obstet. Gynaec. Scand. - 1999. -Vol. 78. - № 4. - P. 290-293.

[31] Halban J, Tandler J. The anatomy and etiology of genital prolapse in women: the supporting apparatus of the uterus // Obstet. Gynecol. - 1960, Jun. - № 15. - Р. 790-796.

[32] Jelovsek J.E., Maher C., Barber M.D. Pelvic organ prolapse // Lancet. - 2007, Mar. -№ 24. - Р. 1027-1038.

[33] Kenton K., FitzGeraldM.P., Brubaker L. Role of urethral electromyography in predicting outcome of Burch retropubic urethropexy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. -Vol. 185. - № 1. - P. 51-55.

[34] Larsen W.I., Yavorek T.A. Pelvic organ prolapse and urinary incontinence in nulliparous women at the United States Military Academy // Int. Urogynecol J. Pelvic Floor Dys-funct. - 2006. - Vol. 17. -№ 3. - P. 208-210.

[35] Marana H.R., Andrade J.M., Marana R.R. et al. Vaginal hysterectomy for correcting genital prolapse. Long-term evaluation // J. Reprod. Med. - 1999, Jun. - № 44 (6). -P. 529-534.

[36] Poma P.A. Nonsurgical management of genital prolapse. A review and recommendations for clinical practice // J. Reprod Med. - 2000, Oct. - № 45 (10). - P. 789-797.

[37] Richardson A.C., Lyon J.B., Williams N.L. A new look at pelvic relaxation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1976, Nov. - № 126 (5). - P. 568-573.

[38] Sartore A., de Seta F., Maso G. et al. The Effects of Mediolateral Episiotomy on Pelvic Floor Function After Vaginal Delivery // Obst. & Gynecol. - 2004. - Vol. 103. - №. 4. -P. 669-673.

[39] Scherf C., Morison L., Fiander A. et al. Epidemiology of pelvic organ prolapse in rural Gambia, West Africa // BJOG. - 2002. - Vol. 109. - № 4. - P. 431-436.

[40] Sze E.H., Sherard G.B. 3rd, Dolezal J.M. Pregnancy, labor, delivery, and pelvic organ prolapse // Obstet and Gynec. - 2002. - № 100.

[41] Twiss C., Rodriguez L. V. Female stress urinary incontinence - where are we? // J. Urol. -2008, May. - № 179 (5). - P. 1664-1665. [Epub. 2008, Mar. - № 17.]

[42] White G.R. Cystocele, a radical cure by suturing lateral sulci of vagina to white line of pelvic fascia // JAMA. - 1909. - Vol. 53. - P. 1707-1711.

GENETIC MARKERS OF GENITAL PROLAPSE IN WOMEN IN REPRODUCTIVE AGE

R. Konnon, L.Ya. Salimova, I.M. Ordiyants, M.L. Khanzadyan

The Department of Obstetrics and Gynecology with course of Perinatology Russian Peoples' Friendship University

Mikluho-Maklaya Str., 8, Faculty of Medicine, 117198 Moscow, Russia

Genital prolapse is the most common pathology pelvic fundus in women. However, despite the prevalence of diseases, there is no unique viewpoint concerning etiology and pathogenesis. In this review article analyzed data from Russian and foreign authors of literature on the etiology, pathogenesis, and in particular the genetic markers of genital prolapse in women.

For many years, scientists are studying gene expression in the tissues of the pelvic fundus for prolapse. Now it is proved that hereditary connective tissue diseases are the cause of genital prolapse in young women in most cases. Enough studied the role of gene GPIIIa and genes of estrogen receptors ERa and ERp in the development of genital prolapse. The presence of a high frequency of recurrences of genital prolapse in women, despite the numerous methods of surgical treatment and their modifications demands the necessity to develop improving criteria of the diagnosis and surgical treatment results in patients of reproductive age with genital prolapse.

Key words: genital prolapse, genetical markers.