РЕКОМБИНАНТНЫЙ ВИРУС С ОБЛАСТЬЮ ДЕОПТИМИЗИРОВАННОЙ ПАРЫ КОДОНОВ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий:
введение модифицированного вируса субъекту, нуждающемуся в этом, где модифицированный вирус выбран из группы, состоящей из:
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью деоптимизированной пары кодонов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где смещение пары кодонов модифицированной последовательности меньше, чем смещение пары кодонов родительского вируса и уменьшается по меньшей мере приблизительно на 0,05 или по меньшей мере приблизительно на 0,1 или по меньшей мере приблизительно на 0,2,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью с повышенным содержанием CpG-динуклеотидов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где увеличение содержания CpG-динуклеотидов составляет по меньшей мере 41 экземпляр, чем у родительского, или по меньшей мере 21 экземпляр, чем родительского вирусного генома,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью с повышенным содержанием динуклеотидов UpA, кодирующей аналогичную белковую последовательность где увеличение динуклеотидов UpA составляет по меньшей мере 26 экземпляров, чем у родительского или по меньшей мере 13 экземпляров, чем у родительского вирусного генома,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью с повышенным содержанием динуклеотидов UpA и CpG-динуклеотидов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где суммарное увеличение содержания динуклеотидов UpA и CpG составляет по меньшей мере 42 экземпляра, чем у родительского генома,
и их комбинации.
2. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий:
введение прайм-дозы модифицированного вируса субъекту, нуждающемуся в этом; и
введение одной или более бустер-доз модифицированного вируса субъекту, нуждающемуся в этом,
где прайм-доза и бустер-доза модифицированного вируса, каждая независимо, выбраны из группы, состоящей из:
аттенуированного вируса, полученного способом, отличным от деоптимизации пары кодонов,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью деоптимизированной пары кодонов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где смещение пары кодонов модифицированной последовательности меньше, чем смещение пары кодонов родительского вируса и уменьшается по меньшей мере приблизительно на 0,05 или по меньшей мере приблизительно на 0,1 или по меньшей мере приблизительно на 0,2,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса, заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью с повышенным содержанием CpG-динуклеотидов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где увеличение содержания CpG-динуклеотида составляет по меньшей мере 41 экземпляр, чем у родительского, или по меньшей мере 21 экземпляр, чем родительского вирусного генома,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса областью дикого типа с повышенным содержанием динуклеотидов UpA, кодирующей аналогичную белковую последовательность где увеличение содержания динуклеотидов UpA составляет по меньшей мере 26 экземпляров, чем у родительского или по меньшей мере 13 экземпляров, чем у родительского вирусного генома,
модифицированного вируса, полученного из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса заменой по меньшей мере одной геномной области вируса дикого типа областью с повышенным содержанием динуклеотидов UpA и CpG-динуклеотидов, кодирующей аналогичную белковую последовательность, где суммарное увеличение содержания динуклеотидов UpA и CpG составляет по меньшей мере 42 экземпляра, чем у родительского генома, и
их комбинации.
3. Способ по п.2, где прайм-дозу вводят подкожно, внутримышечно, внутрикожно, интраназально или внутривенно.
4. Способ по п.2, где одну или более бустер-доз вводят интратуморально или внутривенно.
5. Способ по п.2, где первую из одной или более бустер-доз вводят приблизительно через 2 недели после введения одной прайм-дозы или, если имеет место более чем одной прайм-дозы, то приблизительно через 2 недели после последней прайм-дозы.
6. Способ по п.2, где субъект имеет рак.
7. Способ по п.2, где прайм-дозу вводят, когда у субъекта нет рака.
8. Способ по п.7, где субъект подвержен более высокому риску развития рака.
9. Способ по п.7, где одну или более бустер-доз вводят приблизительно раз в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 лет после прайм-дозы, когда у субъекта нет рака.
10. Способ по п.7, в котором одну или более бустер-доз вводят после того, как у субъекта диагностирован рак.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где способ дополнительно включает введение ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1.
12. Способ по п.11, где ингибитор PD-1 представляет анти- PD-1-антитело.
13. Способ по п.12, где анти-PD-1-антитело выбрано из группы, состоящей пембролизумаба, ниволумаба, пидилизумаба, AMP-224, AMP-514, спартализумаба, цемиплимаба, AK105, BCD-100, BI 754091, JS001, LZM009, MGA012, Sym021, TSR-042, MGD013, AK104, XmAb20717, тислелизумаба и их комбинаций.
14. Способ по п.11, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из PF-06801591, анти-PD1-антитела, который экспрессируют плюрипотентные T-лимфоциты-киллеры (PIK-PD-1), аутологичных клеток анти-EGFRvIII 4SCAR-IgT, и их комбинаций.
15. Способ по п.11, где ингибитор PD-L1 представляет собой анти- PD-L1-антитело.
16. Способ по п.15, где анти-PD-L1-антитело выбрано из группы, состоящей из BGB-A333, CK-301, FAZ053, KN035, MDX-1105, MSB2311, SHR-1316, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба, BMS-936559, CK-301 и их комбинаций.
17. Способ по п.11, где ингибитор анти-PD-L1-антитело представляет собой M7824.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение злокачественной опухоли снижает вероятность рецидива злокачественной опухоли.
19. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение злокачественной опухоли снижает вероятность возникновения второго рака, отличного от злокачественной опухоли.
20. Способ по любому из пп. 1-17, где, если у субъекта развивается второй рак, отличающийся от злокачественной опухоли, лечение злокачественной опухоли приводит к замедлению роста второго рака.
21. Способ по любому из пп. 1-17, где после ремиссии злокачественной опухоли, если у субъекта развивается второй рак, отличающийся от злокачественной опухоли, лечение злокачественной опухоли приводит к замедлению роста второго рака.
22. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение злокачественной опухоли индуцирует воспалительный иммунный ответ в опухоли.
23. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение злокачественной опухоли индуцирует рекрутинг провоспалительных клеток к опухоли.
24. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение злокачественной опухоли индуцирует противоопухолевый иммунный ответ.
25. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус представляет рекомбинантный модифицированный вирус.
26. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус модифицирован из пикорнавируса.
27. Способ по п.26, где пикорнавирус представляет собой энтеровирус.
28. Способ по п.27, где энтеровирус представляет собой энтеровирус С.
29. Способ по п.28, где энтеровирус С представляет собой полиовирус.
30. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус модифицирован из ортомиксовируса.
31. Способ по п.30, где ортомиксовирус представляет собой вирус гриппа А.
32. Способ по п.31, где один или более сегментов вируса гриппа А перекодированы.
33. Способ по п.31, где HA, NA или оба сегмента HA и NA перекодированы.
34. Способ по п.31, где модифицированный вирус представляет собой SEQ ID NO: 5 или SEQ ID NO: 6.
35. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус модифицирован из флавивируса.
36. Способ по п.35, где флавивирус представляет собой вирус Зика.
37. Способ по п.35, где область, кодирующая премембрану/оболочку (E), или область, кодирующая неструктурный белок 3 (NS3), или обе области вируса Зика перекодированы.
38. Способ по п.35, где перекодирование включает изменение частоты динуклеотидов CG и/или TA в последовательностях, кодирующих E и NS3.
39. Способ по п.37, где перекодированная последовательность, кодирующая белок Е, или последовательность, кодирующая NS3, или обе могут иметь смещение пары кодонов менее чем -0,1.
40. Способ по п.37, где перекодированная последовательность, кодирующая белок Е, или последовательность, кодирующая NS3, или обе могут иметь снижение смещения пары кодонов 0,1-0,4.
41. Способ по п.36, где модифицированный вирус представляет собой SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 4.
42. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где злокачественная опухоль представляет собой солидную опухоль.
43. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где злокачественная опухоль представляет собой глиобластому, аденокарциному, меланому, карциному легкого, нейробластому, карциному молочной железы, карциному мочевого пузыря, карциному толстой кишки, карциному предстательной железы или карциному печени.
44. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус вводят интратуморально, внутривенно, интрацеребрально, внутримышечно, интраспинально или интратекально.
45. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус представляет собой PV1-MinY, и он получен из вируса дикого типа или ранее модифицированного вируса, где средний участок его области P1 замещен синтетической последовательностью, перекодированной для снижения показателя пары кодонов согласно смещению пары кодонов человека.
46. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где рекомбинантный модифицированный вирус представляет собой PV1-MinY, и он получен из ранее модифицированного вируса PV1(M) или вируса дикого типа PV1(M), и его средний участок в области P1 замещен синтетической последовательностью, перекодированной для повышения содержания динуклеотидов UpA и/или CpG.
47. Способ по п.46, где рекомбинантный вирус представляет собой PV1-MinY, полученный из PV1(M), и в котором фрагмент нуклеотидов, состоящий из нуклеотидных положений 1513-2470 в области P1, замещен соответствующим фрагментом нуклеотидов, содержащим нуклеотидные положения 1513-2470 в области P1, перекодированной для снижения показателя пары кодонов в соответствии со смещением пары кодонов человека.
48. Способ лечения злокачественной опухоли по любому из пп. 1-24, где модифицированный вирус представляет собой PV1-MinY, полученный из PV1(M), и в котором фрагмент нуклеотидов, состоящий из нуклеотидных положений 1513-2470 в области P1, замещен соответствующим фрагментом нуклеотидов, содержащим нуклеотидные положения 1513-2470 в области P1, перекодированной для снижения показателя пары кодонов в соответствии со смещением пары кодонов человека.
49. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий:
получение рекомбинантного модифицированного пикорнавируса из пикорнавируса дикого типа заменой по меньшей мере фрагмента нуклеотидов в области P1 пикорнавируса дикого типа соответствующим фрагментом нуклеотидов, содержащим синтетическую последовательность, перекодированную для снижения показателя пары кодонов в соответствии со смещением пары кодонов человека, и
необязательно заменой P1 пикорнавира дикого типа синтетической P1, перекодированной для снижения показателя пары кодонов в соответствии с кодоном смещением пары кодонов человека, выбранной из группы, состоящей из PV1(S), PV2(S) и PV3(S); и
введение рекомбинантного модифицированного вируса субъекту, нуждающемуся в этом.
50. Способ по п.49, где замена по меньшей мере фрагмента нуклеотидов включает замену по меньшей мере фрагмента нуклеотидов, содержащего нуклеотидные положения 1513-2470 SEQ ID NO: 1, который является областью P1 модифицированного вируса, соответствующим фрагментом нуклеотидов, содержащим синтетическую последовательность, перекодированную для снижения показателя пары кодонов в соответствии со смещением пары кодонов человека.
51. Способ по п.49, где рекомбинантный вирус вводят интратуморально, внутривенно, интрацеребрально, внутримышечно, интраспинально или интратекально, и вызывает клеточный лизис в опухолевых клетках.
52. Способ по п.49, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, медуллобластомы, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, колоректальной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, бронхиальной карциномы и эпидермоидной карциномы.
53. Способ по п.49, где пикорнавирус представляет собой вид энтеровируса С.
54. Способ по п.49, где пикорнавирус представляет собой полиовирус.
55. Способ по п.49, где область P1 выбрана из вакцинных штаммов Sabin PV1(S), PV2(S) и PV3(S).