СТАБИЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ КОМПЛЕКСОВ РАДИОНУКЛИДОВ

1. Водный раствор фармацевтического средства, содержащий
(a) комплекс, образованный
(ai) радионуклидом и
(aii) связывающимся с клеточным рецептором органическим фрагментом, соединенным с хелатообразователем; и
(b) по меньшей мере один стабилизатор, препятствующий радиолитическому разложению;
где
указанный радионуклид присутствует в такой концентрации, которая обеспечивает объемную радиоактивность, составляющую по меньшей мере 100 МБк/мл, предпочтительно по меньшей мере 250 МБк/мл.
2. Водный раствор фармацевтического средства по п. 1, где указанный(указанные) стабилизатор(стабилизаторы), представляющий(представляющие) собой компонент (b), присутствует(присутствуют) в общей концентрации, составляющей по меньшей мере 0,2 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,5 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1,0 мг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 2,7 мг/мл.
3. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где указанный радионуклид присутствует в концентрации, которая обеспечивает объемную радиоактивность, составляющую от 100 до 1000 МБк/мл, предпочтительно от 250 до 500 МБк/мл.
4. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где указанный(указанные) стабилизатор(стабилизаторы) присутствует(присутствуют) в общей концентрации, составляющей от 0,2 до 20,0 мг/мл, предпочтительно от 0,5 до 10,0 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 5,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,7 до 4,1 мг/мл.
5. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где компонент (b) является единственным стабилизатором, препятствующим радиолитическому разложению, т. е. присутствует только первый стабилизатор.
6. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где компонент (b) представляет собой по меньшей мере два стабилизатора, препятствующих радиолитическому разложению, т. е. присутствуют по меньшей мере первый и второй стабилизаторы, предпочтительно только два стабилизатора, т. е. только первый и второй стабилизаторы.
7. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 5-6, где первый стабилизатор присутствует в концентрации, составляющей от 0,2 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0,5 до 5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 1 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,7 мг/мл.
8. Водный раствор фармацевтического средства по п. 6, где второй стабилизатор присутствует в концентрации, составляющей от 0,5 до 10 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 8,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,0 до 5,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,2 до 3,4 мг/мл.
9. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где стабилизатор(стабилизаторы) выбран(выбраны) из гентизиновой кислоты (2,5-дигидроксибензойной кислоты) или ее солей, аскорбиновой кислоты (L-аскорбиновой кислоты, витамина C) или ее солей (например, аскорбата натрия), метионина, гистидина, мелатонина, этанола и Se-метионина, предпочтительно выбран(выбраны) из гентизиновой кислоты или ее солей и аскорбиновой кислоты или ее солей.
10. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 5-9, где первый стабилизатор выбран из гентизиновой кислоты и аскорбиновой кислоты, предпочтительно первый стабилизатор представляет собой гентизиновую кислоту.
11. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 6-10, где второй стабилизатор выбран из гентизиновой кислоты и аскорбиновой кислоты, предпочтительно второй стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту.
12. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 6-8, где первый стабилизатор представляет собой гентизиновую кислоту или ее соль, и второй стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, и при этом соотношение концентрации (в мг/мл) первого стабилизатора и концентрации (в мг/мл) второго стабилизатора составляет от 1:3 до 1:7, предпочтительно от 1:4 до 1:5.
177
68
18
99m
211
82
166
225
111
123
131
89
90
177
68
177
13. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где радионуклид выбран из Lu, Ga, F, Tc, At, Rb, Ho, Ac, In, I, I, Zr, Y, предпочтительно выбран из Lu и Ga, более предпочтительно представляет собой Lu.
14. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где связывающийся с клеточным рецептором фрагмент представляет собой связывающийся с рецептором соматостатина пептид, предпочтительно указанный связывающийся с рецептором соматостатина пептид выбран из октреотида, октреотата, ланреотида, вапреотида и пасиреотида, предпочтительно выбран из октреотида и октреотата.
15. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где хелатообразователь выбран из DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC и NOTA, предпочтительно представляет собой DOTA.
16. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где связывающийся с клеточным рецептором фрагмент и хелатообразователь образуют вместе молекулы, выбранные из DOTA-OC, DOTA-TOC (эдотреотид), DOTA-NOC, DOTA-TATE (оксодотреотид), DOTA-LAN и DOTA-VAP, предпочтительно выбранные из DOTA-TOC и DOTA-TATE, более предпочтительно представляют собой DOTA-TATE.
177
177
177
177
177
17. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где радионуклид, связывающийся с клеточным рецептором фрагмент и хелатообразователь образуют вместе комплекс Lu-DOTA-TOC (Lu-эдотреотид) или Lu-DOTA-TATE (Lu-оксодотреотид), предпочтительно Lu-DOTA-TATE.
18. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий буфер, предпочтительно указанный буфер представляет собой ацетатный буфер, предпочтительно в количестве, которое обеспечивает концентрацию от 0,3 до 0,7 мг/мл (предпочтительно приблизительно 0,48 мг/мл) уксусной кислоты и от 0,4 до 0,9 мг/мл (предпочтительно приблизительно 0,66 мг/мл) ацетата натрия.
19. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий секвестрирующее средство, предпочтительно указанное секвестрирующее средство представляет собой диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль, предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает концентрацию от 0,01 до 0,10 мг/мл (предпочтительно приблизительно 0,05 мг/мл).
20. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, который характеризуется сроком хранения, составляющим по меньшей мере 24 часа (ч.) при ≤ 25°C, по меньшей мере 48 ч при ≤ 25°C, по меньшей мере 72 ч при ≤ 25°C, от 24 ч до 120 ч при ≤ 25°C, от 24 ч до 96 ч при ≤ 25°C, от 24 ч до 84 ч при ≤ 25°C, от 24 ч до 72 ч при ≤ 25°C, в частности характеризуется сроком хранения, составляющим 72 ч при ≤ 25°C.
21. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где указанный раствор получен при изготовлении в промышленном масштабе, в частности получен с размером партии, соответствующей по меньшей мере 20 ГБк, по меньшей мере 50 ГБк, по меньшей мере 70 ГБк.
22. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, который является готовым к применению и/или предназначен для коммерческого применения.
23. Водный раствор фармацевтического средства, содержащий
(a) комплекс, образованный
177
(ai) радионуклидом лютеций-177 (Lu), присутствующим в такой концентрации, которая обеспечивает объемную радиоактивность, составляющую от 250 до 500 МБк/мл, и
(aii) соединенным с хелатообразователем связывающимся с рецептором соматостатина органическим фрагментом DOTA-TATE (оксодотреотид) или DOTA-TOC (эдотреотид);
(bi) гентизиновую кислоту или ее соль в качестве первого стабилизатора, препятствующего радиолитическому разложению, присутствующую в концентрации от 0,5 до 1 мг/мл;
(bii) аскорбиновую кислоту или ее соль в качестве второго стабилизатора, препятствующего радиолитическому разложению, присутствующую в концентрации от 2,0 до 5,0 мг/мл.
24. Водный раствор фармацевтического средства по п. 23, дополнительно содержащий
(c) диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль в концентрации от 0,01 до 0,10 мг/мл.
25. Водный раствор фармацевтического средства по п. 23 или п. 24, дополнительно содержащий
(d) уксусную кислоту в концентрации от 0,3 до 0,7 мг/мл и ацетат натрия в концентрации от 0,4 до 0,9 мг/мл.
26. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где стабилизатор(стабилизаторы) присутствует(присутствуют) в растворе во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii).
27. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 5-26, где только первый стабилизатор присутствует во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает в конечном растворе концентрацию от 0,5 до 5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 1 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,7 мг/мл.
28. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 6-27, где часть количества второго стабилизатора уже присутствует в растворе во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), а другая часть количества второго стабилизатора добавляется после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii).
29. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 6-28, где второй стабилизатор добавляется после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii).
30. Водный раствор фармацевтического средства по п. 6 или 29, где второй стабилизатор добавляется после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает в конечном растворе концентрацию от 0,5 до 10 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 8,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,0 до 5,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,2 до 3,4 мг/мл.
31. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий секвестрирующее средство, добавленное после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), для удаления любого не включенного в комплекс Lu, предпочтительно указанное секвестрирующее средство представляет собой диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль, предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает в конечном растворе концентрацию от 0,01 до 0,10 мг/мл (предпочтительно приблизительно 0,05 мг/мл).
32. Способ изготовления водного раствора фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, включающий стадии способа
(1) образования комплекса радионуклида и соединенного с хелатообразователем связывающегося с клеточным рецептором органического фрагмента посредством
(1.1) получения водного раствора, содержащего радионуклид;
(1.2) получения водного раствора, содержащего соединенный с хелатообразователем связывающийся с клеточным рецептором органический фрагмент, первый стабилизатор, необязательно второй стабилизатор; и
(1.3) смешивания растворов, полученных на стадиях (1.1) и (1.2), и нагревания полученной смеси;
(2) разбавления раствора комплекса, полученного на стадии (1), посредством
(2.1) получения водного раствора для разбавления, необязательно содержащего второй стабилизатор; и
(2.2.) смешивания раствора комплекса, полученного на стадии (1), с раствором для разбавления, полученным на стадии (2.1).
33. Способ по п. 32, где только первый стабилизатор присутствует во время стадии (1.3), предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает в конечном растворе концентрацию от 0,5 до 5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 1 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,7 мг/мл.
34. Способ по любому из пп. 32, 33, где часть количества второго стабилизатора уже присутствует в растворе во время стадии (1.3), а другую часть количества второго стабилизатора добавляют после стадии (1.3) на стадии (2.1).
35. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 32-34, где второй стабилизатор добавляется после стадии (1.3) на стадии (2.1).
36. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 32-35, где второй стабилизатор добавляется после стадии (1.3) на стадии (2.1) предпочтительно в таком количестве, которое обеспечивает в конечном растворе концентрацию от 0,5 до 10 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 8,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,0 до 5,0 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,2 до 3,4 мг/мл.
37. Способ по любому из пп. 32-36, где раствор на стадии (1.2) дополнительно содержит буфер, предпочтительно ацетатный буфер.
38. Способ по любому из пп. 32-37, где на стадии (1.3) полученную смесь нагревают до температуры от 70 до 99°C, предпочтительно от 90 до 98°C, в течение от 2 до 59 мин.
39. Способ по любому из пп. 32-38, где раствор на стадии (2.1) дополнительно содержит диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль.
40. Способ по любому из пп. 32-39, дополнительно включающий стадии способа
(3) пропускания раствора, полученного на стадии (2), через фильтр с размером пор 0,2 мкм:
(4) распределения отфильтрованного раствора, полученного на стадии (3), в контейнеры для единицы дозы в объеме, необходимом для доставки радиоактивной дозы, составляющей от 5,0 до 10 МБк, предпочтительно от 7,0 до 8,0 МБк, более предпочтительно от 7,3 до 7,7 МБк, еще более предпочтительно 7,4-7,5 МБк, предпочтительно указанный объем составляет от 10 до 50 мл, более предпочтительно от 15 до 30 мл, еще более предпочтительно от 20 до 25 мл.
3
41. Способ по любому из пп. 32-40, где раствор на стадии (1.1) содержит LuCl и HCl.
177
177
42. Способ по любому из пп. 32-41, где раствор на стадии (1.2) содержит Lu-DOTA-TATE или Lu- DOTA-TOC, гентизиновую кислоту, уксусную кислоту и ацетат натрия.
43. Способ по любому из пп. 32-42, где раствор на стадии (2.1) содержит DTPA и аскорбиновую кислоту.
44. Способ по любому из пп. 32-43, где контейнеры для единицы дозы на стадии (4) представляют собой флаконы, укупоренные пробкой, помещенные в свинцовый контейнер.