1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-(1,5-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)СУЛЬФОНАМИДА СО СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРАМ CB
1
DERIVATIVES OF N-(1,5-DIPHELYL-1H-PYRAZOL-3-YL)SULPHONAMIDE WITH AFFINITY TO CB RECEPTORS

Объектом настоящего изобретения являются производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, их получение и их применение в терапии.
1
Производные дифенилпиразола, имеющие сродство к рецепторам CB каннабиноидов, описаны, в частности, в патентах EP 0576357, EP 0656354 и US 5624941.
1
Теперь обнаружены новые производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, которые обладают свойствами антагонистов каннабиноидных рецепторов CB.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I)
в которой:
1
1
6
- R означает (C-C)алкил;
3
7
1
3
(C-C)циклоалкил, не замещенный или замещенный один или несколько раз (C-C)алкильной группой;
3
7
1
3
(C-C)циклоалкилметил, не замещенный или замещенный один или несколько раз в карбоцикле (C-C)алкилом;
1
4
1
3
n
1
3
фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, (C-C)алкила, (C-C)алкокси, циано, трифторметильного радикала, трифторметоксильного радикала, группы S(O)Alk, (C-C)алкилкарбонильной группы, фенила;
1
3
бензил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, алкила, (C-C)алкокси; трифторметильного радикала;
тиенил, не замещенный или замещенный атомом галогена или изоксазолилом;
2
1
3
- R означает атом водорода или (C-C)алкил;
3
1
5
- R означает атом водорода или (C-C)алкил;
4
5
6
7
8
9
1
7
1
5
n
- R, R, R, R, R и R каждый означает независимо атом водорода, атом галогена, (C-C)алкил, (C-C)алкокси, трифторметильный радикал или группу S(O)Alk;
- n означает 0, 1 или 2;
1
4
- Alk означает (C-C)алкил.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры, диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие кислотно-аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодных для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Под атомом галогена понимается атом брома, хлора, фтора или йода.
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
Под (C-C)алкилом или соответственно (C-C)алкилом, (C-C)алкилом, (C-C)алкилом или (C-C)алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или соответственно с 1-4 атомами углерода, с 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода или 1-7 атомами углерода, такие как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный, гептильный радикал.
1
3
1
5
Под (C-C)алкокси или, соответственно, (C-C)алкокси понимают линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-3 атомами углерода или, соответственно, 1-5 атомами углерода, такой как метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пентоксильный, изопентоксильный радикал.
3
7
Под (C-C)циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу с 3-7 атомами углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная группа.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно назвать предпочтительные соединения, которые определяются следующим образом:
1
- R означает
этил, изопропил, н-бутил;
циклогексил;
циклогексилметил;
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;
3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;
5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;
2
- и/или R означает атом водорода или метил;
3
- и/или R означает метил или этил;
4
- и/или R означает атом водорода;
5
- и/или R находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;
6
- и/или R означает атом водорода;
7
- и/или R означает атом водорода;
8
- и/или R находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;
9
- и/или R находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
Из последних предпочтительных соединений особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
1
- R означает
этил, изопропил, н-бутил;
циклогексил;
циклогексилметил;
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;
3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;
5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;
2
- R означает атом водорода или метил;
3
- R означает метил или этил;
4
- R означает атом водорода;
5
- R находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;
6
- R означает атом водорода;
7
- R означает атом водорода;
8
- R находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;
9
- R находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора;
в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно, в частности, назвать следующие соединения:
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексилметансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-4-фторбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-бутан-1-сульфонамид;
- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- 4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-фторбензолсульфонамид;
- 4-бром-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-этилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]этансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]пропан-2-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-циклогексилметансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- 3-ацетил-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бифенил-3-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-диметилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамид;
- 3-хлор-N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-фторбензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(2-фторфенил)метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(4-фторфенил)метансульфонамид;
- 5-бром-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]тиофен-2-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфонамид;
- 3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.
Далее под защитной группой Pg понимается группа, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную функциональную группу, такую как гидрокси или аминогруппа, во время синтеза, а, с другой стороны, регенерировать реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза в неизменном виде.
nd
Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2 Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
rd
Под уходящей группой в дальнейшем изложении понимается группа, которая легко может быть отщеплена от молекулы путем гетеролитического разрыва связи с уходом пары электронов. Эта группа также может быть легко замещена другой группой, например, в реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение даны в "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3 Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получить по способу, который отличается тем, что в присутствии основания и в растворителе соединение формулы
2
3
4
5
6
7
8
9
в которой R, R, R, R, R, R, R и R определены для соединения формулы (I), вводят в реакцию с сульфонилгалогенидом формулы
1
в которой R определен для соединения формулы (I), а Hal означает атом галогена.
При необходимости соединение формулы (I) переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя. Реакция проводится предпочтительно с применением соединения формулы (III), в которой Hal означает атом хлора.
2
1
3
Согласно другому варианту способа соединение формулы (I), в которой R означает (C-C)алкил, можно получить реакцией соединения формулы (I), в которой
2
1
3
R=H, с галогенидом (C-C)алкила, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя.
Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть в дальнейшем отделены от реакционной среды и очищены согласно классическим методам, например, путем кристаллизации или хроматографии.
Соединения формулы (II) получаются по реакции соединения формулы
3
4
5
6
7
8
9
в которой R, R, R, R, R, R и R такие, как определено для соединения формулы (I), и Y означает уходящую группу, такую как определено выше, предпочтительно атом галогена или активированную гидроксигруппу, такую, как метансульфонатная, бензолсульфонатная, п-толуолсульфонатная или трифлатная группа, с соединением формулы
2
в которой R такой, как определено для соединения формулы (I).
Реакция проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан, толуол или пропан-2-ол, и в присутствии или в отсутствие основания. Когда используют основание, его выбирают из органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Реакция проводится при температуре, составляющей от 0°C до температуры кипения растворителя.
2
3,7
Согласно одному варианту соединение формулы (II), в которой R=H, можно также получить по реакции соединения формулы (IV), в которой Y=Cl, с 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1]деканом (или гексаметилентетрамином) с последующим гидролизом сильной кислотой, такой как соляная кислота.
Соединения формулы (III) имеются в продаже или описаны в литературе, или могут быть получены методами, которые описаны в литературе, такой как в J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EP 0469984; WO 95/18105.
Например, соединения формулы (III) могут быть получены галогенированием соответствующих сульфоновых кислот или их солей, например их натриевых или калиевых солей. Реакция проводится в присутствии галогенирующего агента, такого как оксохлорид фосфора, тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, без растворителя или в растворителе, таком как галогенированный углеводород или N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от -10°C до 200°C.
Соединения формулы (IV) получаются из соединений формулы
3
4
5
6
7
8
9
в которой R, R, R, R, R, R и R такие, как определено для соединения формулы (I), по классическим способам, указанным ранее.
5
Так, например, когда в соединение формулы (IV) Y означает атом галогена, соединение формулы (VI) обрабатывают агентом галогенирования, таким как PCl,
3
3
PBr, HBr или BBr, в растворителе, таком как дихлорметан, и при температуре, составляющей от 0°C до комнатной температуры.
2
Когда в соединении формулы (IV) Y означает метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или трифторметансульфонат, соединение формулы (VI) вводят в реакцию с сульфонилхлоридом формулы X-SО-Cl, в которой X означает метил, фенил, п-толил или трифторметил. Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или толуол, и при температуре, составляющей от -20°C и до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (V) известны.
Соединения формулы (VI) получаются по реакции восстановления соединений формулы
3
4
5
6
7
8
9
1
2
в которой R, R, R, R, R, R и R таковы, как определено для соединения формулы (I), и Z означает гидрокси или (C-C)алкокси.
Реакция проводится в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия или гидрид алюминия и лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от -20°C до комнатной температуры. Когда восстанавливают соединение формулы (VII), в которой Z=OH, кислота может быть перед этим активирована реакцией с этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина.
Соединения формулы (VII) известны и получаются по известным методам, таким как описанные в документах EP 0656354, EP 0576357 или в WO 00/46209.
В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера приведенных в примерах соединений соответствуют номерам, приведенным ниже в таблице V, в которой показаны химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В синтезах и в примерах используются следующие сокращения:
эфир: диэтиловый эфир
изоэфир: диизопропиловый эфир
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМФ: N,N-диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДХМ: дихлорметан
AcOEt: этилацетат
DIPEA: диизопропилэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
2н. солянокислый эфир: 2н. раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире
F: температура плавления
TA: комнатная температура
Eb: температура кипения
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Силикагель H: силикагель 60 H, продаваемый Merck (Дармштадт)
4
2
4
Буферный раствор pH 2: раствор 16,66 г KHSО и 32,32 г KSО в 1 литре воды.
6
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрируют при 200 МГц в ДМСО-d. При интерпретации спектров используются следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, т: триплет, мас: массовый, м: мультиплет, шир.с: широкий синглет.
+
Соединения согласно изобретению анализируют по совокупности ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детектирование/масс-спектрометрия). Измеряют молекулярный пик (MH) и время удерживания (tr) в минутах.
Применяемый прибор, поставляемый Agilent, состоит из хроматографа HP 1100, оборудованного детектором на диодной матрице фирмы Agilent и квадрупольным масс-спектрометром MSD Quad.
Метод A:
Используют колонку Xterra Waters MS C18 производства Waters, 2,1 x 30 мм, 3,5 мкм, при комнатной температуре, расход 1 мл/мин.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,025% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде;
- растворитель B: 0,025% TFA в ацетонитриле.
Градиент: Процентная доля растворителя B меняется от 0 до 100% за 2 минуты с горизонтальным участком при 100% B в течение 1 минуты.
УФ-детектирование проводится в интервале от 210 нм до 400 нм, а измерение массы - в режиме химической ионизации при атмосферном давлении.
Метод B:
Используют колонку Symmetry C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,005% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде при pH 3,15;
- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.
Градиент:
Время (минуты)
%A
%B
0
100
0
10
10
90
15
10
90
16
100
0
20
100
0
УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ и определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод C:
Используют колонку C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,005% TFA в воде при pH 3,15;
- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.
Градиент:
Время (минуты)
%A
%B
0
100
0
20
10
90
30
10
90
35
100
0
40
100
0
УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ, а определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод D:
Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
4
- растворитель A: ацетат аммония (AcONH) 10 нМ в воде при pH 7;
- растворитель B: ацетонитрил.
Градиент:
Время (минуты)
%A
%B
0
100
0
10
10
90
15
10
90
16
100
0
20
100
0
УФ-детектирование проводится при λ=220 нМ, а определение массы - в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод E:
Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
4
- растворитель A: AcONH 10 нМ в воде при pH 7;
- растворитель B: ацетонитрил.
Градиент:
Время (минуты)
%A
%B
0
100
0
20
10
90
30
10
90
35
100
0
40
100
0
СИНТЕЗ
1. Получение соединений формулы (VII).
Синтез 1.1
5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
3
3
4
5
6
7
8
9
(VII): R=-CH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-CL; R=2-Cl; Z=-OH.
A) Литиевая соль этил-[4-(4-бромфенил)-3-метил-2-оксо-4-оксидобут-3-еноата].
Раствор 43 г литиевой соли гексаметилдисилазана в 300 мл эфира охлаждают до -60°C, по каплям добавляют раствор 50 г 4-бромпропиофенона в 500 мл эфира и оставляют перемешиваться, пока температура не поднимется до -30°C. Затем добавляют 38 г диэтилоксалата и оставляют перемешиваться на 18 часов, повышая температуру до TA. Образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат в вакууме. Получено 62 г ожидаемого продукта.
B) этил-[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
4
К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 150 мл уксусной кислоты добавляют 20 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO, растворитель частично выпаривают в вакууме и образовавшийся кристаллизованный продукт отжимают. Получено 33,4 г ожидаемого продукта.
C) 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору 26 г соединения, полученного на предшествующем этапе, в 50 мл EtOH добавляют 6,5 г KOH, затем 20 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, содержащую 10 мл концентрированной HCl, образованный осадок отжимают, промывают в воде и сушат в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 1.2
метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
3
3
4
5
6
7
8
9
3
(VII): R=-CH; R=H; R=4-Cl; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl; Z=-OCH.
A) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
Это соединение получают в соответствии со способом проведения синтеза, описанным в EP 0656354B.
B) метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 500 мл MeOH добавляют 3 г пара-толуолсульфоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют вдвое, образовавшийся осадок отжимают, промывают его MeOH и сушат. Получено 30 г ожидаемого продукта.
Синтез 1.3
5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
3
2
3
4
5
6
7
8
9
(VII): R=-CHCH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl; Z=-OH.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в WO 00/46209.
Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезе 1, получают соединения формулы (VII), приведенные ниже в таблице I.
Получение
R<sub>3</sub>
R<sub>5</sub>
R<sub>8</sub>
R<sub>9</sub>
Z
1.1
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-OH
1.2
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
-OCH<sub>3</sub>
1.3
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-OH
1.4
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
1.5
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
1.6
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
1.7
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
1.8
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
1.9
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2. Получение соединений формулы (VI).
Синтез 2.1
[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
3
3
4
5
6
7
8
9
(VI):R=-CH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
4
Смесь 24 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 200 мл ТГФ охлаждают до -10°C, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл этилхлорформиата и оставляют перемешиваться 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH и оставляют перемешиваться на 30 минут при 0°C. Реакционную смесь гидролизуют путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, концентрируют в вакууме, осадок вводят в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (75/25; об./об.). Получено 22 г ожидаемого продукта.
Синтез 2.2
[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
3
3
4
5
6
7
8
9
(VI): R=-CH; R=H; R=4-Cl; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
2
4
Охлаждают до -5°C раствор 30 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 500 мл ТГФ, малыми порциями добавляют, поддерживая температуру в интервале от -5°C до 0°C, 4,6 г гидрида алюминия и лития и оставляют перемешиваться 1 час при TA. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гидролизуют путем добавления 20 мл 1N NaOH, неорганическую фазу отфильтровывают, промывают ТГФ и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSО и растворитель частично выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 25 г ожидаемого продукта.
Синтез 2.3
[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
3
2
3
4
5
6
7
8
9
(VI): R=-CHCH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
2
4
Охлаждают до -10°C смесь 24,6 г соединения, полученного в синтезе 1.3, в 200 мл ТГФ, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл хлорформиата этила и оставляют перемешиваться на 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH. Реакционную смесь гидролизуют при 0°C путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют AcOEt, органическую фазу два раза промывают 50 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (60/40; об./об.). Получено 20 г ожидаемого продукта.
Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезах 2, получают соединения формулы (VI), приведенные ниже в таблице II.
Таблица II
<img file="00000009.tif" he="55" wi="107" img-content="undefined" img-format="tif" />
Синтез
R<sub>3</sub>
R<sub>5</sub>
R<sub>8</sub>
R<sub>9</sub>
2.1
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
2.2
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
2.3
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
2.4
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
2.5
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
2.6
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
2.7
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
2.8
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
2.9
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
3. Получение соединений формулы (IV)
Синтез 3.1
5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.
3
3
4
5
6
7
8
9
(IV): R=-CH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl; Y=Cl.
3
4
Раствор 20 г соединения, полученного в синтезе 2.1, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре ниже 5°C добавляют 10,6 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 2 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 150 мл смеси воды со льдом и оставляют перемешиваться на 10 минут. Экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают 5%-ным раствором NaHCO, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 3.2
3-(хлорметил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.
3
3
4
5
6
7
8
9
(IV): R=-CH; R=H; R=4-Cl; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl; Y=Cl.
3
2
4
Раствор 25 г соединения, полученного в синтезе 2.2, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре, составляющей от 0°C до 5°C, добавляют 14,8 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 3 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 200 мл воды и оставляют перемешиваться на 10 минут. После отстаивания органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO, насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSО и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 25 г ожидаемого продукта в виде пены.
Синтез 3.3
5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол.
3
2
3
4
5
6
7
8
9
(IV): R=-CHCH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl; Y=Cl.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанном в синтезе 3.2, исходя из 9 г соединения, полученного в синтезе 2.3, в 200 мл ДХМ и 4,6 г пентахлорида фосфора. Получено 9,4 г ожидаемого продукта.
Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 3, получают соединения формулы (IV), приведенные ниже в таблице III.
Таблица III
Синтез
R<sub>3</sub>
RS
R<sub>8</sub>
R<sub>9</sub>
Y
3.1
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
Cl
3.2
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
Cl
3.3
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
Cl
3.4
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
Cl
3.5
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
Cl
3.6
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
Cl
3.7
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
Cl
3.8
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
3.9
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
Cl
4. Получение соединений формулы (II)
Синтез 4.1
Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.
2
3
3
4
5
6
7
8
9
(II), HCl: R=H; R=-CH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
2
4
К раствору 20 г соединения, полученного в синтезе 3.1, в 200 мл хлороформа добавляют 7 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 5 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, отжимают образовавшийся осадок и сушат его. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и нагревают до 50°C в течение 5 часов. Отфильтровывают белую нерастворимую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток вводят в эфир, органическую фазу промывают 50 мл 5N NaOH, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира, образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 14,37 г ожидаемого продукта.
Синтез 4.2
Хлоргидрат [[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]амина.
2
3
3
4
5
6
7
8
9
(II), HCl: R=H; R=-CH; R=H; R=4-Cl; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в синтезе 4.1, исходя из 25 г соединения, полученного в синтезе 3.2, в 150 мл хлороформа, 9 г гексаметилентетрамина, 100 мл эфира, 250 мл EtOH и 30 мл концентрированной HCl. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 4.3
Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.
2
3
2
3
4
5
6
7
8
9
(II), HCl: R=H; R=-CHCH; R=H; R=4-Br; R=H; R=H; R=4-Cl; R=2-Cl.
2
4
К раствору 9 г соединения, полученного в синтезе 3.3, в 100 мл хлороформа добавляют 2,9 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 10 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, оставляют перемешиваться на 10 минут, реакционную смесь вдвое концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл эфира и образованный осадок отжимают. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Отфильтровывают нерастворимую белую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают 20 мл 1N NaOH, насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира и образованный осадок отжимают. Получено 8,5 г ожидаемого продукта.
Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 4, получают соединения формулы (II), приведенные ниже в таблице IV.
Таблица IV
<img file="00000010.tif" he="59" wi="114" img-content="undefined" img-format="tif" />
Синтез
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>5</sub>
R<sub>8</sub>
R<sub>9</sub>
4.1
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
4.2
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
4.3
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
4.4
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
4.5
H
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
4.6
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
4.7
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
4.8
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
4.9
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
5. Получение соединений формулы (III)
Циклогексансульфонилхлорид.
2
4
Смесь 25 г циклогексантиола в 83 мл уксусной кислоты и 4 мл воды охлаждают до 0°С, затем барботируют в течение 3 часов газообразным хлором, до тех пор пока сохраняется неисчезающее желтое окрашивание. Реакционную смесь выливают в воду, три раза экстрагируют эфиром, органические фазы вместе дважды промывают водой, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют при давлении 4 Па и получают 13,3 г ожидаемого продукта, Eb=154°.
ПРИМЕР 1. Соединение № 8
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
3
2
4
К раствору 0,7 г соединения, полученного в синтезе 4.1, в 20 мл ДХМ добавляют 0,42 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 0,39 г 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида и оставляют на ночь перемешиваться при TA. Добавляют 10 мл воды и оставляют перемешиваться на 10 минут. После отстаивания органическую фазу два раза промывают насыщенным раствором NaHCO, два раза буферным раствором с pH 2, два раза насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSО и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный продукт кристаллизуют в смеси циклогексан/AcOEt (95/5; об./об.). Получено 0,75 г ожидаемого продукта, F=195°C.
1
6
H-ЯМР:ДМСО-d:δ(м.д.):1,95:с:3H; 4,15:с:2H; 7,0:д:2H; 7,2-8,1:м:9H; 8,5:с:1H.
ПРИМЕР 2: Соединение N 28
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-lН-пиразол-3-ил] метил]-3-хлорбензолсульфонамид.
3
2
4
К раствору 0,7 г соединения, полученного в синтезе 4.3, в 30 мл ДХМ добавляют 0,4 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 0,32 г 3-хлорбензолсульфонилхлорида и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют AcOEt, органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором NaHCO, дважды буферным раствором с pH 2, два раза насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (75/25; об./об.). Полученный продукт вводят в 1,5 мл AcOEt, добавляют циклогексан, образованный осадок отжимают и сушат его. Получено 0,31 г ожидаемого продукта, F=169°C.
1
6
Н-ЯМР:ДМСО-d:δ(ppm):1,0:т:3H; 2,4:кв:2H; 4,15:с:2H; 7,0:д:2H; 7,2-7,9:м:9H; 8,4:с:1H.
ПРИМЕР 3: Соединение N 42
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид.
3
2
4
К раствору 0,5 г соединения, полученного в синтезе 4.3, в 25 мл ДХМ добавляют 0,3 мл триэтиламина, затем 0,28 г [3-(трифторметил)фенил]метансульфонилхлорида и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток вводят в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCО, буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (85/15; об./об.). Получено 0,3 г ожидаемого соединения, F=108°C.
1
6
H-ЯМР:ДМСО-d:δ(м.д.):1,03:т:3H; 2,5:м:2H; 4,23:д:2H; 4,5:с:2H; 7,13:д:2H; 7,4-7,75:м:9H; 7,80:т:1H.
ПРИМЕР 4: Соединение № 73
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-N-метилбензолсульфонамид.
2
3
3
2
4
К смеси 0,41 г соединения №28 и 0,1 г KCO в 34 мл ДМФ добавляют 0,05 мл метилиодида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток вводят в воду, экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором NaHCO, насыщенным раствором NaCl, сушат над NaSO и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (80/20; об./об.). После сушки в вакууме получено 0,263 г ожидаемого соединения, F=78°C.
В следующей таблице приведены химическая структура и физические свойства нескольких примеров соединений согласно изобретению. В этой таблице:
- в колонке "соль" "-" означает соединение в виде свободного основания, а "HCl" означает соединение в виде хлоргидрата;
+
- в колонке слово "метод" означает один из методов анализа, использованный для определения молекулярного пика MH и времени удерживания, таких как описанные ранее.
Таблица 1
<img file="00000016.tif" he="60" wi="131" img-content="undefined" img-format="tif" />
<b>Соединения №</b>
<b>R</b><sub>1</sub>
<b>R</b><sub>2</sub>
<b>R</b><sub>3</sub>
<b>R</b><sub>5</sub>
<b>R</b><sub>8</sub>
<b>R</b><sub>9</sub>
<b>Соль;</b><b>F°C;</b><b>MH</b><sup>+</sup><b>; tr</b><b>(метод)</b>
1(a)
<b>-CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--530,36; 2,33(метод A)
2(а)
<img file="00000017.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-98;-
3(a)
<img file="00000018.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-145;-
4
<img file="00000019.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--584,32; 2,41(метод A)
5(a)
<img file="00000020.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--606,05; 2,31(метод A)
6(a)
<img file="00000021.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--579,97; 2,21(метод A)
7(a)
<img file="00000022.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-95;-
8
<img file="00000023.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-195;-
9(a)
<img file="00000024.tif" he="25" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--672,93; 2,21(метод A)
10(a)
<img file="00000025.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-95;-
11(a)
<img file="00000026.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-96;-
12(a)
<img file="00000027.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
--602,29; 2,43(метод A)
13(b)
<b>-CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>3</sub>
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--486,42; 2,30(метод A)
14(b)
<img file="00000028.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--540,36; 2,39(метод A)
15(b)
<img file="00000029.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
-115;-
16(b)
<img file="00000030.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--536,06; 2,20(метод A)
17(b)
<img file="00000031.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--531,02; 2,16(метод A)
18(b)
<img file="00000032.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
-189;-
19(b)
<img file="00000033.tif" he="25" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--590,01; 2,25 (метод A)
20(b)
<img file="00000034.tif" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
Cl
21(b)
<img file="00000035.tif" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--558,4; 2,41(метод A)
22(b)
<img file="00000036.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
Cl
Cl
--611,96; 2,33 (метод A)
23(c)
<b>-CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>3</sub>
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-125;-
24(c)
<img file="00000037.tif" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-157;-
25(c)
<b>-CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>2</sub><b>CH</b><sub>3</sub>
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-65;-
26(c)
<img file="00000038.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-98;-
27(c)
<img file="00000039.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-72;-
28(c)
<img file="00000040.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-169;-
29(c)
<img file="00000041.tif" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-135;-
30(c)
<img file="00000042.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-165;-
31(c)
<img file="00000043.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-82;-
32(c)
<img file="00000044.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-121;-
33(c)
<img file="00000045.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-131;-
34(c)
<img file="00000046.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-65;-
35(c)
<img file="00000047.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-95;-
36(c)
<img file="00000048.tif" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-168;-
37(c)
<img file="00000049.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-75;-
38(c)
<img file="00000050.tif" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-145;-
39(c)
<img file="00000051.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-88;-
40(c)
<img file="00000052.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-183;-
41(c)
<img file="00000053.tif" he="13" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-87;-
42(c)
<img file="00000054.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-108;-
43(c)
<img file="00000055.tif" he="16" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-153;-
44(c)
<img file="00000056.tif" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-105;-
45(d)
<img file="00000057.tif" he="22" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
--506; 10,9(метод B)
46(d)
<img file="00000058.tif" he="25" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
--490; 10,4(метод B)
47(d)
<img file="00000059.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
--497; 10,2(метод B)
48(d)
<img file="00000060.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
-172;497; 10,19(метод B)
49(d)
<img file="00000061.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
-151;502; 10,5(метод B)
50(d)
<img file="00000062.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
-110;550; 9,77(метод B)
51(d)
<img file="00000063.tif" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Cl
H
Cl
--554; 11,1(метод B)
52(e)
<img file="00000064.tif" he="24" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
-70;490; 10,4(метод B)
53(e)
<img file="00000065.tif" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
-147;474; 9,9(метод B)
54(e)
<img file="00000066.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
-80;481; 9,7(метод B)
55(e)
<img file="00000067.tif" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
F
H
Cl
-66;538; 10,6 (метод B)
56(f)
<img file="00000068.tif" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-73;502; 10,1(метод B)
57(f)
<img file="00000069.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-66;482; 10 (метод B)
58(f)
<img file="00000070.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-65;498; 9,7 (метод B)
59(f)
<img file="00000071.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-89;510; 9,3 (метод B)
60(f)
<img file="00000072.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-64;500; 9,8 (метод B)
61(f)
<img file="00000073.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-61;550; 10,3 (метод B)
62(f)
<img file="00000074.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
Cl
-140;544; 10,6(метод D)
63(g)
<img file="00000075.tif" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
--486; 9,9 (метод B)
64(g)
<img file="00000076.tif" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
-225;470; 9,4 (метод B)
65(g)
<img file="00000077.tif" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
-114;477; 9,3(метод B)
66(g)
<img file="00000078.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
H
F
-60;534; 10,3 (метод B)
67(a)
<img file="00000079.tif" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-108;573; 11(метод B)
68(c)
<img file="00000080.tif" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-69;596; 11,6 (метод B)
69(c)
<img file="00000081.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-76;596; 11,3(метод B)
70(c)
<img file="00000082.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-143;648; 18,9 (метод E)
71(c)
<img file="00000083.tif" he="24" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-143;648; 18,9(метод B)
72
<img file="00000084.tif" he="25" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CH<sub>3</sub>
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Br
Cl
Cl
-78;612; 12,8(метод B)
73(h)
<img file="00000085.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-173;536; 10,8(метод B)
74(h)
<img file="00000086.tif" he="23" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-155;516; 10,6 (метод B)
75(h)
<img file="00000087.tif" he="22" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-118;544; 10 (метод B)
76(h)
<img file="00000088.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-78;584; 11 (метод B)
77(h)
<img file="00000089.tif" he="23" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
Cl
Cl
-80;578; 11,5(метод B)
78(i)
<img file="00000085.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
--504; 10,1(метод B)
79(i)
<img file="00000090.tif" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
--488; 9,6 (метод B)
80(i)
<img file="00000091.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
-CH<sub>3</sub>
-OCH<sub>3</sub>
F
F
-69;552; 10,41 (метод B)
(a) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.1, и соответствующего соединения формулы (III).(b) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.2, и соответствующего соединения формулы (III).(c) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.3, и соответствующего соединения формулы (III).(d) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.4, и соответствующего соединения формулы (III)(e) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.5, и соответствующего соединения формулы (III).(f) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.6, и соответствующего соединения формулы (III).(g) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.7, и соответствующего соединения формулы (III).(h) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.8, и соответствующего соединения формулы (III).(i) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.9, и соответствующего соединения формулы (III).
in vitro
50
1
-7
Соединения формулы (I) обладают очень хорошим сродством  (IC ≤5·10 М) к рецепторам каннабиноидов CB, в экспериментальных условиях, описанных M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
Антагонистическая природа соединений формулы (I) была доказана результатами, полученными на моделях ингибирования аденилатциклазы, как описано в M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 и M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
Токсичность соединений формулы (I) совместима с их применением в качестве медикамента.
Таким образом, согласно одному из других аспектов, объектом изобретения являются медикаменты, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, а также сольват или гидрат соединения формулы (I).
1
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения или для предупреждения заболеваний у людей или животных, в которые вовлечены рецепторы каннабиноидов CB.
К примеру и без ограничений, соединения формулы (I) пригодны в качестве психотропных медикаментов, в частности, для лечения психиатрических расстройств, в том числе тревожности, депрессии, нарушения настроения, бессонницы, бредовых состояний, навязчивых состояний, общих психозов, шизофрении, расстройства внимания и гиперактивности (TDAH) у гиперкинетических детей (MBD), а также для лечения расстройств, связанных с использованием психотропных веществ, в частности, в случае злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества, в том числе алкогольной зависимости и никотиновой зависимости.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов для лечения мигрени, стресса, болезней психосоматической природы, кризов панической атаки, эпилепсии, нарушений движения, в частности, дискинезии или болезни Паркинсона, дрожаний и дистонии.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также использоваться в качестве медикаментов при лечении расстройствах памяти, конгитивных расстройств, в частности, для лечения сенильной деменции, болезни Альцгеймера, а также для лечения нарушений внимания или вигильности. Кроме того, соединения формулы (I) могут применяться в качестве нейропротекторов при лечении ишемии, черепных травмах и при лечении нейродегенеративных заболеваний, в том числе хореи, хореи Хантингтона, синдрома Туретта.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении болей: невропатических болей, острых периферических болей, хронических болей воспалительного происхождения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении нарушения аппетита, влечения (к сахарам, углеводам, наркотикам, алкоголю или любым вызывающим аппетит веществам) и/или нарушения пищевого поведения, в частности, при лечении ожирения или булимии, а также при лечении диабета II типа или инсулинонезависимого диабета и для лечения дислипидемии, метаболического синдрома. Также, соединения формулы (I) согласно изобретению пригодны для лечения ожирения и рисков, связанных с ожирением, в частности, сердечно-сосудистых рисков. Кроме того, соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении желудочно-кишечных расстройств, диареи, язв, рвоты, расстройств мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых расстройств, гипотензии, геморрагического шока, септического шока, хронического цирроза печени, гепатического стеатоза, стеатогепатита, астмы, синдрома Рейно, глаукомы, нарушений репродуктивной функции, воспалительных явлений, заболеваний иммунной системы, в частности, аутоиммунных и нейровоспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, реакционный артрит, заболеваний, ведущих к демиелинизации, рассеянного склероза, инфекционных и вирусных заболеваний, таких как энцефалиты, церебрально-васкулярных повреждений, а также в качестве медикаментов для противораковой химиотерапии, для лечения синдрома Гийена-Барре и для лечения остеопороза.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) особенно подходят для лечения психотических расстройств, в частности, шизофрении, расстройства внимания и гиперактивности (TDAH) у гиперкинетических детей (MBD); для лечения нарушений аппетита и ожирения; для лечения недостаточной памяти и конгитивных расстройств; для лечения алкогольной зависимости, никотиновой зависимости, то есть отказа от алкоголя и табака при лечении.
Согласно одному из этих аспектов настоящее изобретение относится к применению одного из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов или гидратов для лечения указанных выше расстройств и заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом приема из обычных эксципиентов, которые специалисту известны.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального приема действующее вещество вышеуказанной формулы (I) или его соль, сольват или гидрат могут приниматься в виде единой формы введения в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животными и людьми для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний.
Соответствующие единые формы введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, желатинозные капсулы, мягкие или твердые, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для приема под язык, через рот, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные, путем ингаляции, топические формы приема, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные, ректальные формы приема и импланты. Для топического применения соединения согласно изобретению можно применять в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
Например, единая форма приема соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению: 50,0 мг
Маннит: 223,75 мг
Натрий кроскармелоза: 6,0 мг
Кукурузный крахмал: 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 2,25 мг
Стеарат магния: 3,0 мг
Для перорального приема доза действующего вещества для суточного приема может составлять от 0,01 до 100 мг/кг, за один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозы, подходящие для каждого пациента, определяются врачом в соответствии со способом приема, весом и восприимчивостью указанного пациента.
Настоящее изобретение, согласно другому аспекту, относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает прием пациентом эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов или сольватов.