О взаимосвязи циркадианных и овариальных циклов в гипоталамической регуляции репродукции (экспериментальное исследование)

© А. В. Кореневский,

Ю. П. Милютина, М. Г. Степанов, Г. О. Керкешко, А. В. Арутюнян

НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

О ВЗАИМОСВЯЗИ ЦИРКАДИАННЫХ И ОВАРИАЛЬНЫХ ЦИКЛОВ В ГИПОТАЛАМИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКЦИИ

Статья посвящена выяснению роли различных нейромедиаторных систем гипоталамуса в формировании преову-ляторного пика гонадолиберина у самок крыс. Было установлено, что циркадианный сигнал, поступающий от супрахиаз-матических ядер гипоталамуса, воздействует на этот процесс через изменение уровня норадреналина в медиальной преоптической области и дофамина

в срединном возвышении. Показано, что норадренергические и дофаминерги-ческие механизмы регуляции синтеза и секреции гонадолиберина находятся под контролем гормонального сигнала, поступающего от яичников. Взаимодействие этих сигналов играет важную роль в гипоталамической регуляции репродуктивной функции.

Ключевые слова: гипоталамус; циркадианные ритмы; биогенные амины; половые стероиды; гонадолиберин; проэструс; диэструс

Введение

В настоящее время в мировой литературе интенсивно развиваются представления о том, что регуляция циркадианных и других биологических ритмов является одной из важнейших функций организма, нарушающихся при различных хронических заболеваниях и под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды.

Процессу овуляции, с которого начинается отсчет каждого репродуктивного цикла, предшествует ряд гормональных изменений в организме, среди которых важнейшим является резкое повышение в крови уровня гонадотропных гормонов гипофиза, вызванное гиперсекрецией гонадолиберина. Для осуществления преовуляторного пика секреции гонадолиберина необходимо взаимодействие двух сигналов — гормонального, заключающегося в повышении уровня в крови синтезируемых яичниками половых стероидов в период, предшествующий овуляции, и циркадианного сигнала, ежедневно поступающего из супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса к нейрональным структурам, ответственным за синтез и секрецию этого нейрогормона [20]. Обнаружен моносинапти-ческий путь, связывающий нейроны (СХЯ) с гонадолибери-нергическими нейронами медиального преоптического ядра гипоталамуса [20]. Предполагается также наличие мультиси-наптического пути между СХЯ и срединным возвышением с аркуатными ядрами (СВ-Арк) гипоталамуса — основным нейрогемальным органом, выделяющим гонадолиберин в портальную кровеносную систему гипофиза [10].

Несмотря на то что роль циркадианного осциллятора СХЯ гипоталамуса в протекании эстрального цикла в настоящее время не вызывает сомнений, многие вопросы, связанные с молекулярной организацией этого процесса у животных с сезонным и несезонным размножением, а также у человека, остаются невыясненными. Имеются данные о роли катехо-ламинергических и пептидергических систем в нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции [5]. Однако по-прежнему недостаточно изученными остаются вопросы, связанные с изменением содержания нейромедиаторов в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез — медиальная преоптическая область (МПО) и секрецию — СВ-Арк гонадолиберина. Первыми нейромедиаторами, для которых было доказано участие в регуляции синтеза и секреции нейрогормона, а также в формировании эстрального цикла, явились катехоламины [7, 18].

Ранее нами были получены данные [2], свидетельствующие о том, что наблюдаемые у самок крыс в диэструсе некоторые суточные ритмы катехоламинов, регистрируемые в гипоталамических зонах, участвующих в синтезе и секреции

гонадолиберина, в частности, суточные изменения содержания норадреналина (НА) в МПО, не зависят от уровня освещенности, следовательно, носят истинный циркадианный характер. В то же время было показано существование суточных ритмов ряда биогенных аминов, в регуляции которых участвуют нейроны ретино-гипоталами-ческого тракта, например метаболита серотонина 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) в СХЯ гипоталамуса.

Целью настоящей работы явилось выяснение того, какие именно нейромедиаторные системы гипоталамуса участвуют в формировании преову-ляторного пика гонадолиберина, и какую роль они играют в данном процессе. Для этого представлялось целесообразным изучить в экспериментах на самках крыс зависимость суточных ритмов НА, дофамина (ДА) и метаболита серотонина 5-ОИУК в МПО, СВ-Арк, СХЯ и маммилярном теле гипоталамуса от стадии эстрального цикла на фоне меняющихся значений уровня половых стероидов в крови.

Материал и методы

Эксперименты были выполнены на 40 половозрелых крысах-самках линии Вистар массой 200-250 г. Животные содержались в виварии с искусственной вентиляцией и контролируемым световым режимом (день 7.00-19.00, ночь 19.00-7.00), получали стандартную пищу и воду. Эксперимент включал в себя две группы животных. Первую группу составляли 20 нормально циклирующих крыс с четырехдневным эстральным циклом, находившихся в стадии проэструса. Во вторую группу входили оставшиеся 20 нормально циклирующих крыс, находившихся в стадии диэструса. В каждой группе забой животных производили в 5.00, 9.30 и

11.00 циркадианного времени.

Стадии эстрального цикла определяли по влагалищным мазкам. Правильность отбора подтверждали^^ mortem, измеряя массу яичников и оценивая состояние матки. Из мозга декапитированных животных под лупой выделяли МПО, СВ с прилежащими к нему СВ-Арк, СХЯ и маммилярном теле гипоталамуса, замораживали в жидком азоте и хранили при -70 °С до начала анализа.

После размораживания исследуемые структуры мозга гомогенизировали в 0,25 мл 0,1 М хлорной кислоты, содержащей 0,05 % метабисульфита калия, центрифугировали (10000 g, 15 мин, +4 °С), осадок отбрасывали, а супернатант переносили в прибор для микрофильтрации и фильтровали через капроновый фильтр с диаметром пор 0,2 мкм; фильтрат подвергали хроматографическому анализу в тот же день.

Количественный анализ НА, ДА и 5-ОИУК в исследуемых областях гипоталамуса проводили методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием [1]. Хроматографическое разделение биогенных аминов и 5-ОИУК осуществляли на колонке Reprosil 80 ODS-2 (100 х 4 мм, 3 мкм, Dr. Maisch GmbH, Германия). Детектирование проводили на аналитической ячейке модели 5100А Coulochem II (ESA, США) при потенциале +0,65 В. Подвижная фаза содержала 6 мМ цитратного буфера, 2 мМ этилендиаминтетраацетата натрия, 1,1 мМ ок-тилсульфоната натрия и 7 % ацетонитрила (v/v). Расход элюента — 0,75 мл/мин. Содержание определяемых веществ рассчитывали в нанограммах на миллиграмм белка, который определяли по методу Лоури [16]. Уровень половых стероидов в сыворотке крови определяли радиоиммунным методом [4, 11].

Статистическую обработку данных выполняли с использованием дисперсионного анализа и t-критерия Стьюдента. Достоверность суточных ритмов оценивали при помощи однофакторного дисперсионного анализа, влияние времени суток и стадии эстрального цикла на уровень исследуемых показателей — при помощи двухфакторного (время, стадия цикла) дисперсионного анализа. Корреляционный анализ проводили с помощью метода ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Проведенный эксперимент позволил провести сравнительный анализ характера суточных ритмов биогенных аминов в зависимости от стадии эстрального цикла.

Как показывают результаты двухфакторного дисперсионного анализа, в МПО и СВ-Арк гипоталамуса обнаруживаются циркадианные ритмы НА и ДА с разнонаправленными изменениями уровней нейромедиаторов. Так, в МПО отмечается характерное снижение уровня НА в вечернее время (рис. 1). Содержание нейромедиатора в исследуемой области гипоталамуса составило 9,96 ± 1,28 нг/мг белка (п = 13), 10,28 ± 0,48 нг/мг белка (п= 14) и 6,78±0,42 нг/мг белка (п= 13) для трех временных точек циркадианного времени, соответственно. Снижение содержания НА в МПО на стадии диэструса, когда уровень эстра-диола и прогестерона в крови остается относительно стабильным, было сходным с его изменением в проэструсе.

В СВ-Арк, напротив, наблюдается повышение уровня ДА в вечерние часы (рис. 2). Содержание нейромедиатора в исследуемой области гипоталамуса составило 6,94 ± 0,71 нг/мг белка (п = 13), 8,14 ± 1,26 нг/мг белка (п = 14) и 12,03 ± 1,03 нг/мг белка (п= 12) для трех временных точек циркади-

5 9.5 11

циркадианное время

Рис. 1. Суточная динамика НА в МПО гипоталамуса самок крыс

Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от уровня соответствующих катехоламинов в 11.00 циркадианного времени, р < 0,05.

анного времени, соответственно. Была подтверждена независимость изменения содержания ДА в СВ-Арк от уровня половых гормонов.

В проведенном исследовании было впервые уделено особое внимание регистрации времени изменения содержания биогенных аминов в данных структурах гипоталамуса, что имеет важное значение для формирования и терминации пре-овуляторного пика гонадолиберина, обусловливающего нормальное течение репродуктивных циклов. Показано, что значительное снижение уровня НА в МПО в дневные часы, имеющее циркадианную природу, происходит на стадии проэструса в узком временном интервале между 09.30 и 11.00 циркадианного времени.

Как уже выше отмечалось, помимо сигнала для инициации гиперсекреции гонадолиберина, поступают также сигналы от СХЯ к МПО, необходимые для формирования периода чувствительности, в пределах которого гонадолибери-нергические нейроны получают способность к повышению секреции гонадолиберина в ответ на инициирующий стимул [19]. Высокая плотность аминергических нервных терминалей в участках гипоталамуса, связанных с продукцией гонадолиберина, дает основание предполагать медиатор-ную роль этих биологически активных веществ в передаче ингибирующей или стимулирующей информации, поступающей либо непосредственно на гонадолиберинпродуцирующие нейроны, либо на те нейрональные системы, которые по отношению к ним являются регуляторными. Имеются доказательства того, что между аксонами катехол-аминергических [6, 9, 15], а также серотонинер-гических нейронов [13] и телами гонадолиберин-

14

5 9.5 11

циркадианное время

Рис. 2. Суточная динамика ДА в СВ-Арк гипоталамуса самок крыс

Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от уровня соответствующих катехоламинов в 11.00 циркадианного времени, р < 0,05.

содержащих нейронов в МПО гипоталамуса крыс имеются синаптические контакты. СВ-Арк является, очевидно, местом аксо-аксональных взаимодействий, что хорошо видно на примере тесного расположения дофаминергических и гонадолибе-ринергических нервных окончаний, особенно во внешнем слое срединного возвышения [3].

Можно предположить, что именно суточные изменения содержания НА на уровне МПО и ДА на уровне СВ-Арк играют важную роль в формировании пика гонадолиберина в день проэструса. Таким образом, изменение активности этих нейромедиаторных систем может являться механизмом, благодаря которому создается «интервал чувствительности» гонадолиберинергических нейронов к стимулирующему сигналу, поступающему от СХЯ.

В отличие от описанных сдвигов, содержание НА в СВ-Арк и ДА в МПО подчинялось зависимости иного рода и определялось стадией эст-рального цикла экспериментальных животных. Следует учитывать, что активность моноаминер-гических систем, как и других нейромедиаторных систем, участвующих в регуляции синтеза и секреции гонадолиберина, очень сильно зависит от уровня половых гормонов в крови. Изменение этого уровня на различных стадиях эстрального цикла вызывает через специфические рецепторы активацию или торможение различных тормозных и стимулирующих нейромедиаторных систем, которые, в результате, осуществляют контроль синтеза ГнРГ, его продвижения по аксонам и выделения в кровь в нейрогемальных областях [12]. В большинстве исследований обнаружено стимулирующее действие НА на секрецию гона-

долиберина, которое передается через а-адрено-рецепторы. Считается, что повышение уровня эстрогенов утром на стадии проэструса вызывает активацию эстрогенчувствительных норад-ренергических нейронов специфических зон продолговатого мозга. Эти нейроны через свои аксоны передают стимулирующий сигнал нейрональной сети, иннервирующей гонадолибери-нергические нейроны гипоталамуса, что, в свою очередь, приводит к активации этих нейронов и усилению синтеза гонадолиберина, наблюдаемому во второй половине стадии проэструса [8]. В то же время НА может оказывать и тормозное действие, которое реализуется через Р-адреноре-цепторы [3]. Для ДА в различных исследованиях отмечено как активирующее, так и ингибирующее влияние на секрецию гонадолиберина [3]. В проведенном нами исследовании уровень НА в СВ-Арк в стадии проэструса был достоверно (р < 0,05) выше уровня нейромедиатора в стадии диэструса: 8,18± 0,64 нг/мг белка (п = 21) и

6,00 ± 0,50 нг/мг белка (п = 20), соответственно (рис. 3), что свидетельствует об участии норад-реналинергических систем в регуляции процесса секреции гонадолиберина. ДА в МПО обнаруживал противоположный характер изменений в зависимости от стадии эстрального цикла (рис. 4). Уровень нейромедиатора в стадии проэструса был достоверно ниже (р < 0,05) его уровня в стадии диэструса: 3,27 ± 0,50 нг/мг белка (п = 21) и 5,35 ± 0,81 нг/мг белка (п = 18), соответственно.

Для оценки участия дофамин-Р-гидроксилазы в наблюдаемых изменениях динамики содержания катехоламинов был вычислен коэффициент ДА/НА. Установлено, что наблюдаемое в МПО, в проэструсе, вечернее снижение уровня НА про-

ю

9

8

7

а

« 5

L-

2

t 4

X

з

2

1

О

Рис. 3. Содержание НА в СВ-Арк гипоталамуса самок крыс на разных стадиях эстрального цикла Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся в проэструсе от диэструса, р < 0,05.

диэструс проэструс

стадия цикла

исходило на фоне неизменного уровня ДА, что выражается в тенденции к повышению отношения ДА/НА в 9.30 и 11.00 циркадианного времени (рис. 5). Как нами было установлено, эта суточная динамика НА не связана с изменением активности МАО, поэтому можно предположить, что оно опосредовано либо активностью катехол-О-метилтрансферазы, либо снижением активности дофамин-Р-гидроксилазы. Следует обратить вни-

7

б

5

ю

I»

5 3 с х

1 1 о

Рис. 4. Содержание ДА в МПО гипоталамуса самок крыс на разных стадиях эстрального цикла Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся в проэструсе от диэструса, р < 0,05

0.6 0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0 -----------1----------1----------;---------1----------

3 5 7 9 11 13

Рис. 5. Суточное изменение отношения ДА/НА в МПО в проэструсе

Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от значения коэффициента в 5.00 циркадианного времени, р < 0,05.

диэструс проэструс

стадия цикла

мание на тот факт, что изменение коэффициента ДА/НА, наблюдаемое в проэструсе, в диэструсе отсутствует. Это позволяет говорить о различных механизмах регуляции уровня НА в МПО, которые зависят от уровня половых стероидов в крови.

В СВ-Арк гипоталамуса характер изменения отношения ДА/НА сходен с изменением ДА в этой структуре, что связано с участием дофаминергичес-кой системы в процессе секреции ГнРГ (рис. 6).

Таким образом, изменения НА в МПО и ДА в СВ-Арк показывают вовлеченность циркадианной системы катехоламинов в формирование эст-ральных циклов самок крыс.

На основании данных об изменениях уровня метаболита серотонина 5-ОИУК в СХЯ можно с известной степенью достоверности судить об изменении содержания серотонина в этой структуре. Изменение содержания 5-ОИУК в СХЯ было сходно с изменением уровня НА в СВ-Арк (рис. 7). Так, в стадии проэструса содержание метаболита было достоверно (р < 0,05) выше его уровня в стадии диэструса: 7,73 ± 0,50 нг/мг белка (п = 20) и 6,10 ± 0,42 нг/мг белка (п = 18), соответственно.

В настоящее время серотонину отводят значительную роль в регуляции циркадианного осциллятора. В СХЯ отмечена исключительно высокая плотность серотонинергических окончаний, превосходящая таковую в других отделах мозга

3 5 7 9 11 13

Рис. 6. Суточное изменение отношения ДА/НА в СВ-Арк в проэструсе

Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от значения коэффициента в 11:00 циркадианного времени, р < 0,05.

[17]. Существует предположение, что действие серотонина опосредовано его влиянием на СХЯ, которые, в свою очередь, стимулируют нейроны МПО. Однако этот эффект выявляется только при высоком уровне эстрогенов в крови, что имеет место в преовуляторный период [14].

В наших экспериментах не была обнаружена достоверная суточная динамика изменений содержания НА и ДА в СХЯ гипоталамуса, равно как и в маммилярном теле, не имеющем отношение к регуляции репродуктивной функции, что, возможно, говорит об отсутствии обратной связи моноаминергических систем МПО с активностью СХЯ гипоталамуса.

Известно, что наличие значительных изменений уровня стероидных гормонов в крови является одним из условий запуска проэстрального пика секреции гонадолиберина и лютеинизи-рующего гормона. Согласно полученным нами данным, уровень половых стероидов подвергался значительным колебаниям лишь на стадии проэструса, что было подтверждено методом однофакторного дисперсионного анализа. Так, концентрация эстрадиола в 09:30 циркадианного времени составляла 0,41 ± 0,03 нМ (п = 13), что достоверно (р < 0,01) выше его утреннего значения 0,29 ± 0,01 нМ (п = 9) (рис. 8). Концентрация прогестерона также повышалась к вечеру и составила 21,2±3,0нМ (п = 7), 53,2±5,0 нМ (п=12)и82,9±14,8нМ(п=11)для05:00, 09:30 и 11:00 циркадианного времени, соответственно (рис. 9).

Корреляционный анализ не выявил никаких значимых зависимостей содержания биогенных аминов в исследованных областях гипоталамуса как друг от друга, так и от концентрации половых стероидов в крови.

9

8

7

2 4 х 3

2 1 О

Рис. 7. Содержание 5-ОИУК в СХЯ гипоталамуса самок крыс на разных стадиях эстрального цикла Примечание: * — достоверное отличие его уровня в проэструсе от диэструса, р < 0,05.

—1—

* 1

диэструс проэструс

стадия цикла

циркадианное время

—♦— проэструс —' '— диэструс

Рис. 8. Суточная динамика прогестерона на разных стадиях астрального цикла Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от уровня соответствующих половых стероидов в 5.00 циркадианного времени, р < 0,05.

Таким образом, нами было установлено, что в МПО НА опосредует регуляцию синтеза гонадо-либерина со стороны циркадианного осциллятора. В СВ-Арк процесс выброса ГнРГ, вероятно, связан с суточной динамикой ДА. Обнаружено, что норадреналинергические и дофаминергические механизмы регуляции синтеза и секреции ГнРГ, помимо циркадианного контроля со стороны СХЯ, находятся в зависимости от стадии эстрального цикла, определяемой уровнем половых стероидов. Можно предположить, что ДА в МПО выполняет не столько роль активного нейромедиатора, сколько предшественника синтеза НА в норадрен-енергических нейронах. Тенденция повышения коэффициента ДА/НА в проэструсе в вечерние часы при относительно постоянном уровне ДА, вероятно, характеризует снижение активности дофамин-Р-гидроксилазы, что, в свою очередь, может обеспечивать резкое снижение уровня НА в эти часы. Подобные изменения уровня катехоламинов в достаточно узком временном интервале на стадии проэструса могут формировать тот самый нейромедиаторный фон, который необходим

циркадианное время

—*— проэструс • диэструс

Рис. 9.Суточная динамика эстрадиола на разных стадиях эстрального цикла Примечание: * — величины, достоверно отличающиеся от уровня соответствующих половых стероидов в 5.00 циркадианного времени, р < 0,05.

для реализации пика секреции гонадолиберина. Обнаруженная суточная динамика биогенных аминов служит индикатором целостности связи гипоталамического звена регуляции эстральных циклов с циркадианной системой организма.

Литература

1. Арутюнян А. В. Нарушение нейромедиаторного звена ги-поталамической регуляции репродуктивной функции под влиянием нейротоксических ксенобиотиков / Арутю-нянА. В., Степанов М. Г., Кореневский А. В. // Нейрохимия. — 1998. — №4. — С. 264-270.

2. Арутюнян А. В. Экспериментальное изучение механизмов нарушений гипоталамической регуляции репродуктивной функции / Арутюнян А. В., Керкешко Г. О., Степанов М. Г., Кореневский А. В., Айламазян Э. К. // Ж. акуш. и жен. бо-лезн. — 2005. — №1. — С. 57-63.

3. Бабичев В. Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы / Бабичев В. Н. — Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1995. — 227 с.

4. Радиоиммунологический анализ стероидов. Научнопрактические аспекты / Морозов В. И., Чайковский В. С.,

Прияткин С. А., Савченко О. Н. [и др.] // Физиол. журн. СССР. — 1988. —Т. 74. — С. 1040-1072.

5. Chappell Р. Е. Clocks at the Black Box: Circadian Influences on Gonadotropin-RelleasingHormoneSecretion/Chappell P. E.// J. Neuroendocrinol. — 2005. —Vol. 17. — P. 119-130.

6. Chen W. P. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) neurons aredirectlyinnervatedbycatecholamineterminals/Chen W. P., Witkin J. W., Silverman A. J. // Synapse. — 1989.— Vol. 3, N3. — P. 288-290.

7. Everett J. W. A 24-hour periodicity in the “LH-release apparatus” of female rat, disclosed by barbiturate sedation / Everett J. W., Sawyer С. H. // Endocrinology. — 1950. — Vol. 47. — P. 198-218.

8. Herbison A. E. Noradrenergic regulation of cyclic GnRH secretion / Herbison A. E. // Rev. Reprod. — 1997. — Vol. 2, N1. — P. 1-6.

9. Horvath T. L. Luteinizing hormone-releasing hormone and gamma-aminobutyric acid neurons in the medical preoptic area are synaptic targets of dopamine axons originating in anterior periventricular areas / Horvath T. L., Naftolin F., Leranth C. //J. Neuroendocrinol. — 1993. — Vol. 5,N1. — P. 71-79.

10. Horvath T. L. Suprachiasmatic efferents avoid phenestrated capillaries but innervate neuroendocrine cells, including those producing dopamine / Horvath T. L. // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138, N3. — P. 1312-1320.

11. Jurjens #.Radioimmunoassay of plasma estradiol without Extraction and chromatography / Jurjens H., Pratt J. J., Woldring M. G. //The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1975. —Vol. 40, N1. — P. 19-25.

12. Kalra S. P. The interactive language of the hypothalamus for the gonadotropin releasing hormone (GNRH) system / Kalra S. P., Horvath T. L., Naftolin F., Xu B., Pu S., Kalra P. S. //J Neuroendocrinol. — 1997. — Vol. 9, N 8. — P. 569-576.

13. Kiss J. Demonstration of serotoninergic axons terminations on luteinizing hormone-releasing hormone neurons in the preoptic area of the rat using a combination of immunocytochemistry and high resolution autoradiography / Kiss J., Halasz B. // Neurosci. — 1985. — Vol. 14. — P. 69-78.

14. Lenahan S. E. Evidence for multiple serotoninergic influences on LH relrase in ovariectomized rats and form modulation of their relative effectiveness by estrogen / Lenahan S. E., Siebel H. R., Johnson J. H. // Neuroendocrinology. — 1986. — Vol. 44, N1. — P. 89-94.

15. Leranth C. Catecholaminergic innervation of lueinizing hormone-releasing hormone and glutamic acid decarboxylase immunopositive neurons in the rat medial preoptic area. An electron-microscopic double immunostaining and degeneration study / Leranth C., MacLusky N. J., Shanabrough М., Naftolin F. // Neuroendocrinology. — 1988. — Vol. 48, N6. — P. 591-602.

16. Lowry О. H. Protein measurement with the Folin phenol reagent/ Lowry О. H., Rosebrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. — 1951. — Vol. 193, N2,-P. 265-275.

17. Morin L. P. Serotonin and the regulation of mammalian circadian rhythmicity / Morin L. P. //Ann. Med. — 1999. — Vol. 31,N1. — P. 12-33.

18. Ramirez D. The role of brain catecholamines in the regulation of LH secretion: a critical inquri / Ramirez D., Feder H., Sawyer C. // Frontiers in Neuroendocrinology. Vol. 8. — N.-Y.: Raven Press, 1984. — P. 27-84.

19. The stimulatory effect of vasopressin on the luteinizing hormone surge in ovariectomized, estradiol-treated rats is time-dependent / Palm I. F., van der Beek E. М., Wiegant V. M. [et al.] // Brain Res. — 2001. — Vol. 901, N 1-2. — P. 109-116.

20. Vasopressin induces a luteinizing hormone surge in ovariectomized, estradiol-treated rats with lesions of the suprachiasmatic nucleus / Palm I. F., van der Beek E. М., Wiegant V. M. [et al.] // Neuroscience. — 1999. — Vol. 93, N 2. — P. 659-666.

Статья представлена В. В. Потиным НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург

ON THE INTERRELATIONSHIP BETWEEN CIRCADIAN AND OVARIAN CYCLES IN HYPOTHALAMIC REGULATION OF REPRODUCTION

Korenevsky A. V., Miljutina Yu. P., Stepanov M. G., Kerkeshko G. O., Arutjunyan A. V.

Summary: The article is devoted to elucidation of the role of various neurotransmitter systems of the hypothalamus in gonadoliberin preovulatory surge formation in female rats.

It has been shown that a circadian signal coming in from the suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus affects this process through changing the content of norepinephrine in the medial preoptic area and that of dopamine in the median eminence. It has also been found that both noradrenergic and dopaminergic mechanisms of regulation of gonadoliberin synthesis and secretion are controlled by a hormonal signal coming in from the ovaries. An interaction between the two signals plays an important role in hypothalamic regulation of reproduction.

Key words: hypothalamus; circadian rhythms; biogenic amines; sex steroids; gonadoliberin; proestrus; diestrus