Физиологические основы и клиническое значение вариабельности артериального давления

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Шалыгин Л.Д. УДК: 612.143:616.12-008.331

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва

Резюме

Представлены современные взгляды на вариабельность артериального давления, приведено определение , классификация и описаны механизмы вариабельности артериального давления, а также факторы, влияющие на него. Рассмотрены вопросы вариабельности артериального давления и риска развития осложнений при артериальной гипертонии (АГ), представлены данные о прогностическом значении вариабельности артериального давления в клинической практике.

Ключевые слова: артериальная гипертония, артериальное давление.

PHYSIOLOGICAL BASIS AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF BLOOD PRESSURE VARIABILITY

Shalygin L.D.

The modern views on the variability of blood pressure, is the definition, classification and describes the mechanisms of blood pressure variability and the factors influencing it. The problems of variability of blood pressure and the risk of complications in patients with arterial hypertension (AH) provides data on the prognostic value of blood pressure variability in clinical practice.

Keywords: hypertension, high blood pressure.

Артериальное давление (АД) - естественно изменяющийся физиологический показатель. У здоровых лиц адаптация к физическим или эмоциональным стимулам приводит к изменению АД. Вариабельность АД - это колебания, превышающие физиологические нормы.

Кроме того известно, что уровень АД у человека подвержен значительным спонтанным колебаниям. Причины вариабельности АД (ВАД) относительно некоего «истинного» уровня разнообразны, но их можно четко разделить на две основные группы. Первая из них отражает возможные погрешности в измерении (несоблюдение техники измерения, недостаточная квалификация измеряющего, неисправный прибор). Другую группу причин можно определить как биологическую ВАД (true biological variability). Биологическая ВАД многообразна. Прежде всего, вспоминается 24-часовая ВАД, на которую влияет не только снижение АД во время сна, но и физическая активность субъекта в течение суток, а также психоэмоциональные факторы различной интенсивности и продолжительности. АД «вариабельно» и в течение более коротких отрезков времени - часы, минуты и даже между отдельными сердечными сокращениями (beat-to-beatva-riability) и в течение более длительных периодов - дни, месяцы, времена года. Наконец, к ВАД можно условно отнести возрастные изменения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. Известно, что САД с возрастом увеличивается, а ДАД претерпевает характерные двухфазные изменения (В.М. Горбунов, 2012).

Современные взгляды на ВАД

В последнее время интерес исследователей был сосредоточен на 24-часовой ВАД. Независимое от среднего уровня АД прогностическое значение этого показателя в отношении риска сердечно - сосудистой смертности

было сравнительно недавно подтверждено в крупном исследовании PAMELA. Были разработаны новые, более точные индексы для вычисления суточной ВАД (представлены далее). Несмотря на это, мнение специалистов относительно важности оценки ВАД у больных АГ оставалось сомнительным. Считается, что прогностическое значение вышеупомянутых индексов в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при включении в модель усредненных значений АД весьма ограничено. Сомнения вызывает также информативность 24-часовой ВАД в оценке эффективности антигипертензивной терапии (АГТ).

Ситуация резко изменилась в марте 2010 г., когда одновременно в журналах Lancet и Lancet Neurology были опубликованы 4 статьи, посвященные ВАД. Первым автором в трех публикациях выступил P.M. Rothwell. Научная новизна этих работ заключалась в переносе акцента на значение долгосрочной ВАД (так называемой ВАД от визита к визиту) как предиктора ССО. По мнению N. Poulter, если результаты анализов, включенных в эти публикации верны, то это означает необходимость коренного пересмотра наших представлений об АД как факторе риска ССО, а также о том, как мы должны измерять, контролировать и мониторировать АД. Новая концепция ВАД нашла в научных кругах много сторонников. Следует отметить, однако, что некоторые авторитетные исследователи настроены по отношению к новой идеологии достаточно скептически.

В первой значительной отечественной работе по суточному мониторированию АД (СМАД) ВАД определяется как отклонения от кривой суточного ритма. Это определение превосходно описывает современные методы анализа 24-часовой ВАД, но не может быть применено к используемым в последнее время методам анализа ВАД

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

на основании результатов традиционных измерений АД и самоконтроля АД (СКАД).

В.М. Горбуновым (2012) предлагается следующее определение: ВАД - отклонения АД от среднего уровня, выражаемые стандартным отклонением от среднего (SD) или родственными SD индексами. Согласно современным представлениям к ВАД не относятся, например, циркад-ные колебания или утренний подъем АД.

Классификация ВАД

В клинической и научно-исследовательской деятельности принята следующая условная классификация ВАД:

1. Ритмические колебания АД (beat-to-beat variability), связанные с автономным функционированием сердечно-сосудистой системы и дыхательным циклом. Эта разновидность ВАД изучается преимущественно в фундаментальных научных исследованиях.

2. ВАД в рамках визита (within-visit variability) - колебания АД при сравнении 3-х (нескольких) последовательных традиционных измерений в ходе одного визита к врачу. Изучена мало, поскольку до настоящего времени анализировалась преимущественно одной исследовательской группой на материале когорт TIA (Transient ischemic attack) и ASCOT. Формально эту ВАД можно определить как краткосрочную, однако нельзя не отметить принципиальные не только количественные, но и качественные отличия от 24-часовой ВАД: на «внутривизитную» ВАД существенное влияние оказывает тревожная реакция на измерение, в то время как результаты СМАД от этого ограничения практически свободны.

3. Для оценки суточной ВАД в публикации А.Н. Рогозы и соавт., (2005) предлагается отдельно анализировать этот показатель в периоды сна и бодрствования; авторским коллективом на основании статистических методов были разработаны соответствующие нормативы. Действительно, оценка 24-часовой ВАД как SD связана с существенными ограничениями: во-первых, на данный показатель влияют циркадные колебания АД, кроме того, не учитывается последовательность в которой выполнялись измерения. В настоящее время наиболее актуальны два показателя суточной ВАД: рассчитанный с поправкой на фактическую продолжительность дневного и ночного периодов (SDdn), и средняя реальная ВАД (average real variability - ARV24). SDdn (G. Bilo и соавт., 2007), рассчитывается по формуле:

(SDдень х продолжительность «дня» + SDночь х продолжительность «ночи») / суммарная продолжительность «дня» и «ночи».

Этот метод простейшим образом устраняет влияние перепада «день-ночь» на ВАД. ARV24 (L. Mena и соавт., 2003) усредняет абсолютную разность уровней АД между последовательными измерениями и, таким образом, в отличие от SD и SDdn учитывает после-

довательность, в которой выполнялись измерения. Метод расчета AVR24 близок к методу, некогда предложенному H. Schachinger (1989), однако учитывает также величину интервалов между измерениями:

1 n-1

ARV = — Zw •

ZW =' +1 '

(w - интервал между АДi+1 и АД^.

4. Вариабельность АД в разные дни (day-to-day variability). Определяется на основании СКАД (обычно 5-7последовательных дней). ВАД рассчитывается как SD отдельно для утреннего и вечернего периодов. Измерения, выполненные в течение каждой «сессии» (по 3 утром или вечером) предварительно усредняются. ВАД средней продолжительности занимает промежуточное положение между 24-часовой и долгосрочной ВАД. Преимущества такого способа оценки ВАД связаны с общими преимуществами СКАД (доступность, повышение приверженности больных лечению).

5. Долгосрочная ВАД - отклонения АД от среднего уровня, регистрируемые в течение длительных промежутков времени (недели, месяцы). На практике оценивается как ВАД «от визита к визиту» (visit-tovisi-tvariability) на основании традиционных клинических измерений АД. Эта разновидность ВАД определяется как SD или как коэффициент вариации (CV), равный SD/M, где M - среднее значение АД. Однако, поскольку SD и CV хотя и слабо, но достоверно коррелируют с усредненным уровнем АД, для описания ВАД «от визита к визиту» был выведен более точный коэффициент VIM (variation independent of mean), не зависящий от уровня АД. VIM вычисляется по формуле SD/Mx. Величина возведения в степень (x) определяется для каждой выборки отдельно на основании подгонки кривой по следующему графику: по оси Y откладывается SD, по оси X - средние величины АД. Подгонка проводится с таким условием, чтобы коэффициент корреляции между SD и средними величинами АД равнялся нулю. Очевидно, что такие сложные расчеты являются прерогативой крупных научных исследований.

6. Сезонная ВАД. Известно, что наименьшие значения АД определяются в летнее время, наибольшие - в зимнее. Сезонная ВАД может определяться всеми доступными методами измерения АД. По-видимому, наиболее перспективным из них является СМАД, поскольку анализ сезонной ВАД должен сочетаться с изучением циркадного ритма АД в разные времена года. Таким образом, согласно данных В.М. Горбунова (2012), основными разновидностями ВАД в настоящее время считаются: 24-часовая (определяется на основании СМАД), ВАД средней продолжительности (СКАД), долгосрочная ВАД «от визита к визиту» (традиционные измерения АД).

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Механизмы ВАД

Вопрос о механизмах ВАД важен не только с теоретической, но и с практической точки зрения. Его рассмотрение позволяет наметить возможности использования различных показателей на практике, а также с известной осторожностью судить о сравнительной клинической ценности этих индексов. ВАД в современном понимании охватывает несколько показателей, связанных с различными физиологическими факторами (рис. 1).

Очень кратковременные колебания АД (секунды, минуты) отражают автономное центральное и рефлекторное регулирование уровня АД, а также изменения свойств сосудистой стенки. 24-часовая ВАД в значительной степени зависит от активности субъекта, в том числе от цикла бодрствование-сон. ВАД от визита к визиту может зависеть от многих факторов: изменения АГТ, неточности в измерении АД, приверженность лечению, сезонные колебания АД. Последний фактор может воздействовать двояко: прямое влияние на АД высоких или низких температур окружающей среды или в связи с неправильной в принципе коррекцией АГТ в зависимости от погодных факторов. Таким образом, ВАД от визита к визиту и сезонная ВАД могут быть взаимосвязаны. Этот факт отражает общую тенденцию к взаимозависимости различных показателей, связанных с измерением АД, которую никогда не следует игнорировать.

Безусловно, долгосрочная ВАД отражает и физиологические, спонтанные колебания АД.

ВАД средней продолжительности (day-by-day) занимает промежуточное положение между 24-часовой ВАД и ВАД от визита к визиту. С одной стороны, домашние измерения, выполняемые в стандартных условиях, мало зависят от активности пациента. В этом отношении ВАД

средней продолжительности ближе к ВАД от визита к визиту. С другой стороны, домашняя ВАД имеет общие черты с 24-часовой ВАД: измерения проводятся в течение относительно короткого отрезка времени, во время которого основные физиологические характеристики больного и схема АГТ неизменны. Влияние приверженности АГТ на ВАД средней продолжительности при грамотном выполнении СКАД представляется маловероятным. Поэтому, возможно, оценка ВАД с помощью СКАД является своего рода золотой серединой между СМАД и традиционными измерениями АД.

Интересны также возможные механизмы влияния АГП на ВАД. Одним из таких механизмов называют изменения артериальной жесткости. Впрочем, взаимосвязь с артериальной жесткостью легче объяснить применительно к краткосрочной ВАД; труднее показать, каким образом изменения свойств сосудистой стенки могут повлиять на более долгосрочные разновидности ВАД. В частности, в исследовании Y. Matsui и соавт., (2012) в процедуре многофакторного анализа, описывающей изменения среднесрочной ВАД, значимость скорости распространения пульсовой волны была на грани статистической достоверности.

Можно попытаться обосновать также данные, свидетельствующие о преимущественном влиянии на ВАД АК. Такой эффект, по-видимому, связан с повышением эффективности автономных регуляторных механизмов, в частности, барорефлекса. Впрочем, это предположение базируется на результатах исследования по изучению краткосрочной и очень краткосрочной ВАД. Поэтому применять его к изучению ВАД от визита к визиту, например, в исследовании ASCOT, следует с большой осторожностью (см. рис. 1).

Внутренние факторы

Генетические

'Оценка в лабораторных условиях

Рис. 1. Различные виды ВАД и факторы, влияющие на них

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

ВАД и риск развития осложнений при АГ

В последние годы к ВАД привлечено огромное внимание. Это обусловлено результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Оно является центральным исследованием, в котором выявлено влияние ВАД на риск развития инсульта и других осложнений АГ. В исследовании было две части (программы): по снижению АД -ASCOT-BPLA (blood pressure lowering arm) и по снижению уровня липидов - ASCOT-LLA (lipid lowering arm). В программу ASCOT-BPLA включены 19 257 больных АГ. Из них 9639 в дальнейшем получали дигидропиридиновый антагонист кальция (АК) третьего поколения амлодипина в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндо-прилом, а 9618 - в-блокатор (ББ) атенолол в комбинации с тиазидным диуретиком (ТД) бендрофлуметиазидом. Помимо согласия больных на включение в исследование было три программных критерия: АГ исходно с АД >160/100 мм рт.ст. без лечения или >140/90 мм рт.ст. на фоне лечения одним или большим числом антигипер-тензивных препаратов (АГП), возраст старше 40 и моложе 80 лет, наличие как минимум 3 факторов риска (ФР) развития ССО - гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), патологических отклонений на ЭКГ (патологический зубец Q, блокада левой ножки пучка Гиса, изменения сегмента ST или зубца Т ишемического генеза), сахарный диабет (СД) 2-го типа (не требующий инсулинотерапии), поражение периферических артерий, цереброваскулярные осложнения (ЦВО) в анамнезе (включая транзиторные ишемические атаки) не менее чем 3 мес. назад, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, регулярное курение, отношение уровня общего холестерина к уровню холестерина липопроте-идов высокой плотности в плазме крови >6, раннее (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) развитие ИБС у родственников первой линии.

Главной задачей программы ASCOT-BPLA было сравнение частоты развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) с клиническими проявлениями и без них и всех случаев смерти от ИБС (основной критерий оценки, или так называемая первичная конечная точка) на фоне стандартного, т.е. «старого», режима антигипертензивной терапии (АГТ) - ББ + ТД - и современного режима лечения (АК + ингибитор АПФ). В дополнительную задачу программы (дополнительные критерии оценки, или так называемые вторичные конечные точки) входило сравнение влияния двух режимов АГТ на частоту развития фатальных и нефатальных инсультов. После рандомизации пациенты начинали получать либо 5 мг амлодипина, либо 50 мг атенолола. В последующем в отсутствие достижения целевого уровня АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст. для больных без СД, а также соответственно <130 и <80 мм рт.ст. для больных с СД) необходимую корректировку лечения осуществляли через 6 нед, 3, 6 и 12 мес. В началепроизводили удвоение дозы исходно назначенных препаратов - амлодипина до 10 мг, атенолола до 100 мг.

На следующей ступени переходили к комбинированной терапии: к амлодипину добавляли периндоприл в дозе 4 мг, к атенололу - бендрофлуметиазид 1,25 мг + препараты калия. В дальнейшем дозу периндоприла увеличивали до 8 мг, а бендрофлуметиазида - до 2,5 мг. Наконец, если и при такой терапии целевые уровни АД не были достигнуты, добавляли третий препарат - доксазозин в дозе 4 мг с последующим увеличение дозы до 8 мг. В конце исследования комбинированную АГТ получали 77,8% больных. При этом в группе амлодипина у 68,4% использовали комбинацию амлодипина с периндоприлом, а в группе атенолола - у 55,7% комбинацию атенолола с бендрофлуметиазидом.

В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить исследование, поскольку продолжение лечения атенололом + ТД по сравнению с лечением амлодипином + перин-доприлом очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов. Прекращение исследования началось в декабре 2004 г., при этом средний период наблюдения составил 5,4 года. Обнаружено значительное и достоверное различие по частоте развития инсультов: при лечении амлодипином + периндоприлом частота развития фатальных и нефатальных инсультов оказалась на 23% (относительный риск - (ОР) 0,77 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,66 до 0,89), чем при лечении атенололом +ТД. Эти различия оказались характерными не только для всех больных в целом, но и для отдельных подгрупп -пациентов, страдающих и не страдающих СД, курильщиков и некурящих, больных с избыточной и нормальной массой тела, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, лиц с ГЛЖ и без ГЛЖ, больных с сосудистыми осложнениями в анамнезе и без них, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, лиц, имеющих и не имеющих проявления метаболического синдрома. Полученный в ходе исследования эффект имел системный характер и должен, по всей видимости, иметь универсальный механизм. Лечение амлодипином и периндоприлом привело к выраженному снижению АД (среднее АД снизилось на 27,5/17,7 мм рт.ст.). Это снижение было достоверно больше, чем в группе ББ и ТД: среднее различие по САД составило 2,7 мм рт. ст., а по ДАД -1,9 мм рт.ст. Для такого различия по САД вычисленная польза в отношении снижения риска развития КО находится в интервале от 4 до 8%, а для инсульта - от 11 до 14%. Однако режим с применением амлодипина и пе-риндоприла снизил риск развития КО на 14% и риск развития инсульта на 23%. Каким образом можно объяснить это практически в 2 раза более выраженное, чем ожидалось, благоприятное действие режима с применением амлодипина и периндоприла на риск развития инсульта и ИМ? Видимо, существуют еще механизмы благоприятного воздействия периндоприла в комбинации с амлодипином на риск развития ССО. Это предположение и послужило началом изучения роли ВАД в развитии инсульта и ИМ, а также возможности АГП уменьшать ВАД (О.Д. Остроумова, 2012).

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

У больных АГ проанализировали влияние на риск развития инсульта и ИМ 3 видов ВАД. Вариабельность САД была сильным достоверным предиктором развития как инсульта, так и ИМ, независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения в исследовании (около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. ДСВ ДАД имела меньшее прогностическое значение, чем вариабельность САД. Прогностическая значимость вариабельности САД между визитами была высокой у всех пациентов (независимо от возраста и достигнутого на фонелечения уровня АД), однако максимальной она была в наиболее молодой подгруппе (моложе 57 лет) и у больных, достигших на фоне лечения САД менее 142,8 мм рт.ст. Прогностическая значимость ВАД в рамках визита к врачу изучена мало. Впервые исследование ASCOT показало, что она является достоверным, хотя и слабым предиктором развития инсульта и ИМ. КСВ АД уступала по прогностической ценности ДСВ АД. Прогностическая значимость КСВ, как и ДСВ, была выше у пациентов с более низкими уровнями САД на фоне лечения, а также у более молодых пациентов (моложе 57 лет). Согласно данных О.Д. Остроумовой (2012) влияние СВ АД (как САД, так и ДАД) на риск развития ССО широко изучалась в 1990-2000-е годы, когда была выявлена значимость влияния повышенной ВАД как в дневные, так и в ночные часы на риск развития инсульта при АГ. В 2007 г. опубликована работа, в которой среди прочих ФР оценивали влияние ВАД в течение суток на риск развития осложнений АГ. Оказалось, что вариабельность (SD) среднедневного САД и ДАД, а также средненочного САД являются независимыми предикторами развития как КО, так и ЦВО (рис. 3). Вариабельность (SD) средненочного ДАД была независимым предиктором развития КО, но не ЦВО. Большое значение вариабельности САД по СМАД как предиктора развития инсульта и ИМ выявлено и в исследовании ASCOT, хотя она (СВ САД) также оказалась менее значимой, чем ДСВ АД (О.Д. Остроумова, 2012).

Прогностическое значение ВАД

Прогностическое значение 24-часовой ВАД изучалось в течение длительного времени. Ограничениями многих известных исследований были недостаточная статистическая мощность, селективность групп пациентов, использование произвольных нормативов ВАД, учет исключительно фатальных конечных точек. Надо также отметить, что в данном аспекте изучались в основном SD для САД и ДАД, т.е. показатели, включающие компоненты суточного ритма. В базе IDACO прогностическое значение ВАД изучалось как с поправкой на 24-часовое АД, так и без этой поправки. Без поправки (adjusted model) вариабельность САД была достоверно информативна в отношении как общей, так и сердечно-сосудистой смертности (p < 0,04). При включении в модель 24-часового САД (fully adjustedmodel) 24-часовая SD и SDdn потеряли прогностическую значимость (p > 0,71). В то же время

показатели вариабельности ДАД сохранили информативность и после поправки на усредненный уровень АД.

В целом все же результаты IDACO показывают ограничения использования ВАД для стратификации риска. Даже наиболее «утонченный» показатель ARV24 оказался «на грани» независимой информативности. При анализе комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки абсолютный риск возрастал как с увеличением 24-часового АД, так и ARV24. Однако при учете 24-часового АД ARV24 объяснял только 0,1% риска. Авторы приводят несколько причин, объясняющих ограниченное прогностическое значение ВАД. Во-первых, это трудность учета влияния АГТ на ВАД; во-вторых, ограниченная воспроизводимость (по нашему мнению, однако, это относится только к SD).

Таким образом, краткосрочная ВАД формально является независимым фактором риска ССО. Но при учете усредненных уровней АД информативность этих показателей ограничена. По сравнению с SDARV24 и SDdn точнее описывают ВАД. (В.М. Горбунов, 2012).

В последнее время появились данные о прогностическом значении ВАД, определяемой на основе СКАД. В исследовании Ohasama повышенные величины ВАД средней продолжительности ассоциировались со статистически значимым повышением смертности от мозгового инсульта. В финском популяционном исследовании утренняя ВАД оказалась независимым фактором риска ССО. Общим ограничением этих исследований является отсутствие сопоставления с данными СМАД и клинических измерений АД.

Наиболее актуально в настоящее время прогностическое значение долгосрочной ВАД. Первоначальные наблюдения в когорте UK-TIA привели P. Rothwell (2004) к гипотезе, что причиной инсультов и транзиторных ишемических атак могут быть, скорее, эпизоды повышения АД и, следовательно, ВАД, чем высокие усредненные уровни АД.

Впоследствии эти наблюдения были уточнены и подтверждены на материале четырех когорт пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт. Полученные результаты вкратце сводятся к следующему: среднее САД по данным нескольких визитов было достоверным предиктором инсульта во всех когортах, однако ВАД «от визита к визиту» (SD, CV, VIM) оказалась более сильным предиктором, статистическая значимость которого после поправки на усредненный уровень АД не была утеряна.

Возникает вопрос - можно ли проследить такие же закономерности в популяции больных АГ в целом? Для ответа на него в базе данных ASCOT была дополнительно проанализирована взаимосвязь риска ССО, вызванных ИБС, и инсульта с тремя параметрами ВАД: «внутри-визитной» (3 измерения АД), 24-часовой (в подгруппе 1905 пациентов) и «межвизитной». Дополнительно было проведено сравнение влияния двух использованных схем АГТ (атенолол/тиазидный диуретик и амлодипин/пе-

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

риндоприл) на ВАД. Наконец, для оценки возможного прогностического значения выявленных различий была использована модель Кокса.

Вариабельность САД «от визита к визиту» и в этом исследовании оказалась сильным предиктором инсульта и коронарных событий, независимым от среднего уровня АД. Установлено, что риск обоих ССО больше возрастает в верхних децилях СУ САД, чем в верхних децилях усредненного САД. ВАД, оценивавшаяся на основании СМАД, и все другие параметры АД («внутривизитная» ВАД, максимальные и минимальные значения АД и.т.д.) были более слабыми предикторами этих же ССО. Сходные результаты были получены для показателей ДАД, однако их проспективное значение было ниже, чем у показателей САД (В.М. Горбунов, 2012).

По данным множественного логистического регрессионного анализа ВАД увеличивалась с возрастом, была выше у женщин, больных диабетом, курильщиков, при фибрилляции предсердий, а также при наличии в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки. Однако, несмотря на влияние этих факторов, рандомизация в группу лечения атенололом/тиазидным диуретиком оказалась наиболее сильным предиктором повышения ВАД. Соответственно ВАД «от визита к визиту», например, СУ в группе лечения амлодипином/периндоприлом была значительно меньше в течение всего срока наблюдения. В модели Кокса относительный риск инсульта и коронарных ССО в зависимости от рандомизации (амлоди-пин/периндоприл против атенолол/тиазидный диуретик) составил, соответственно 0,78 и 0,85, что статистически значимо. Значимость сохранялась и после поправки на усредненный уровень САД, однако добавление в модель любого показателя долгосрочной ВАД (SD, СУ, У1М) делал различия статистически незначимыми. Таким образом, именно различия в величинах ВАД «от визита к визиту» определяющим образом повлияли на прогноз.

Эти представления нашли подтверждение в некоторых последующих исследованиях. При анализе данных III Национального исследования здоровья и питания в США (NHANES III) было показано, что высокая ВАД САД «от визита к визиту» взаимосвязана с повышенной смертностью в общей популяции. Этот важный результат был получен, несмотря на, казалось бы, явные ограничения исследования (расчет ВАД на основании всего двух визитов, взаимосвязь изучаемого показателя с возрастом, полом, средним уровнем АД, наличием ИМ в анамнезе).

Несмотря на очевидную важность проблемы, ее многие методические аспекты (прогностическое значение, нормативы, распространенность повышенной ВАД в популяции пациентов АГ) нуждаются в дальнейшем изучении. В особенности это относится к показателям, определяемым на основании традиционных измерений АД : (ВАД от визита к визиту и внутривизитная ВАД).

Феномен внутривизитной ВАД в настоящее время изучен мало. Долгосрочной ВАД от визита к визиту было посвящено несколько крупных исследований, на

основании которых P. Rothwell и соавт. (2010) стремятся сформулировать новую идеологию профилактических мероприятий в области АГ. Однако концепция использования долгосрочной ВАД для оценки риска у пациентов с АГ и как мишени АГТ имеет серьезные ограничения:

1. Основные данные получены в анализах post hoc, что вело к сравнению нерандомизированных групп.

2. Требуется время для сбора информации о ВАД. Это затрудняет изучение прогностического значения показателей (не учитываются случаи ранних ССО).

3. Влияние на долгосрочную ВАД приверженности лечению. Сторонники практического использования ВАД от визита к визиту парируют это утверждение тем фактом, что закономерности, выявленные в исследовании ASCOT, становятся статистически даже более значимыми, если анализ проводится у всех пациентов, вне зависимости от их приверженности лечению. Однако нельзя забывать, что мы имеем дело с анализом posthoc; кроме того, на долгосрочную ВАД может влиять также время приема АГП.

4. Низкая корреляция с ВАД от визита к визиту, определяемой на основании СМАД. СМАД обладает несомненными преимуществами перед клиническим измерением АД (отсутствие тревожной реакциина измерение, лучшая воспроизводимость результатов и.т.д.), и возможно, также лучше оценивает долгосрочную ВАД. Для этого, правда, необходимо выполнение как минимум трех повторных СМАД.

5. Использование межиндивидуальной ВАД как суррогатной меры ВАД от визита к визиту, в частности, для оценки эффекта различных АГП.

Для решения назревших методических проблем в настоящее время проводится регистр ВАД. Это международный проспективный наблюдательный регистр примерно 13000 амбулаторных больных с подтвержденным диагнозом АГ. Период наблюдения составит 1 год, интервалы между визитами - 4 мес. В России исследование проходит под эгидой Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ). Основные цели регистра:

1. Дать характеристику пациентов с АГ по следующим показателям:

а) демографическим;

б) клиническому профилю;

в) принципам ведения больных и зарегистрированным конечным точкам после одного года наблюдения.

2. Дать количественную оценку внутрииндивидуальной внутривизитной ВАД и долгосрочной ВАД от визита к визиту для САД в зависимости от изученных характеристик больных.

3. Оценить взаимосвязь между вышеописанными видами ВАД и прогнозом пациентов.

4. Изучить влияние ведения больных АГ (включая медикаментозную терапию) на ВАД.

По мнению В.М. Горбунова (2012) весьма актуально также определение нормативов ВАД, оценивающейся на

Шалыгин Л.Д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

основании традиционных измерений АД (по возможности, на основании анализа конечных точек, либо путем оценки распределения показателя в популяции), и разработка удобных в использовании номограмм или иных суррогатных методов для расчета долгосрочной ВАД в клинической практике.

Итак, в настоящее время точная оценка долгосрочной ВАД недоступна для практических врачей. Тем не менее, при ведении больных АГ следует уделить особое внимание тщательному выполнению повторных клинических измерений АД и контролю стабильности антигипертензивного эффекта. Согласно последним научным данным, весьма информативен также СКАД (не только измерения автоматических приборов, но и дневники пациентов!). Пристального внимания заслуживают больные, у которых наблюдается значительные колебания уровня АД при повторных измерениях, даже в том случае, если усредненные значения АД у этих пациентов нормальны. Такая эпизодическая гипертония может быть индикатором повышенного риска ССО. Задачей научных исследований в ближайшее время должна стать разработка доступных практическим врачам методов оценки долгосрочной ВАД. В этом случае измерение ВАД в условиях повседневной клинической практики даст важную дополнительную информацию для оценки общего сердечно-сосудистого риска и эффективности лечения с точки снижения риска ССО (ИМ и особенно инсультов) у пациентов с АГ (В.М. Горбунов, 2012).

Литература

1. Горбунов В.М. Современные представления о вариабельности артериального давления // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - № 8.

- С. 810-818.

2. Остроумова О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития осложнений при артериальной гипертонии // Терапевтический архив. - 2012.

- № 10. - С. 91-97.

3. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. - Н. Новгород., 2005. - 64 с.

4. Bilo G., Giglio A., Styczkiewicz K. et al. A new method for assessing 24-h blood pressure variability after excluding the contribution of nocturnal blood pressure fall. J Hypertens 2007; 25: 2058-2066.

5. Gorbunov V.M. Modern aspects of the practical use of ambulatory blood pressure monitoring. Moscow, 2012 (in print). Russian (Горбунов В.М. Современные аспекты практического использования суточного мониторирования артериального давления. М., 2012.

6. Matsui Y., O'Rourke M.F., Hoshide S. et al. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variability of home blood pressure. Hypertension 2012; 59: 1132-8.

7. Poulter N.R. Can we improve BP control rates? Lessons from the Health Survey for England 2006. Medicogaphia 2010; 32 (3): 227-234.

8. Rothwell P.M. Limitations of usual pressure hypothesis and the importance of variability, instability and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: 938-48.

9. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Effects of s-blockers and calcium channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol 2010; 9: 469-80.

10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: 895-905.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru