СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕВОТИРОКСИНА И ЕГО СОЛЕЙ
PROCESS FOR PREPARATION OF LEVOTHYROXINE AND SALTS THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина и его солей.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4
Левотироксин, называемый также L-тироксином или T, представляет собой синтетическую форму тиреоидного гормона тироксина, который в норме секретируется фолликулярными клетками щитовидной железы. Тиреоидный гормон повышает уровень метаболизма в клетках всех тканей организма. У плода и новорожденного тиреоидный гормон важен для роста и развития всех тканей, включая кости и головной мозг. У взрослых тиреоидный гормон наряду с другими эффектами помогает поддерживать функцию головного мозга, усвоение пищи и температуру тела.
Левотироксин натрия содержит синтетическую кристаллическую L-3,3’,5,5’-тетрайодтиронин натриевую соль [левотироксин (T4) натрия]. O-(4-гидрокси-3,5-дийод-фенил)-3,5-дийод-L-тирозин натрий, т. e. левотироксин натрия, имеет следующую химическую структуру:
.
Левотироксин натрия одобрен для лечения гипотиреоза, для подавления высвобождения тиреоидного гормона из раковых тиреоидных узлов и для предупреждения роста эндемических зобов. Кроме того, его также применяют для лечения состояний, таких как отек мышцы, кретинизм и ожирение.
В J Chem. Soc, (1949); 3424-33 описан способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий стадии: (a) нитрования левовращающего тирозина; (b) обеспечения защиты аминогруппы; c) обеспечения защиты карбоксильной группы; (d) окислительного сочетания; (e) гидрирования нитрогрупп до аминогрупп; (f) диазотирования с последующим йодированием; (g) деметилирования метилового эфира и гидролиза; (h) который подвергают йодированию в присутствии йода с получением левотироксина, который дополнительно превращают в левотироксин натрия.
В IT 1302201 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина с улучшенным общим выходом по сравнению с подобным способом, раскрытым в J Chem. Soc, (1949) 3424-33. В IT 1302201 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия.
3
В Journal of the Chemical Society, 840-3; 1950 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с KI в воде и этиламине.
В патенте США № 2579668 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом в растворителе, выбранном из воды, диоксана, низших алифатических спиртов и их смесей, в присутствии органического основания, выбранного из группы, состоящей из пиперидина, морфолина и аминов.
В патенте США № 2886592 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с N-йодацетамидом в абсолютизированном метаноле в присутствии триэтиламина.
В Vestsi Natsyyanal'nai Akademii Navuk Belarusi, Seryya Khimichnykh Navuk, (1), 85-92; 2004 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия в воде и метаноле в присутствии аммиака.
В WO 2009136249 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию гидрохлорида 3,5-дийод-4-п-гидроксифенокси-L-фенилаланина с метиламином и источником йода, таким как йод и/или йодид калия.
2
В патенте США № 20120296113 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодирующим средством, таким как NaI и I, в присутствии алифатического амина.
Этот упомянутый выше способ имеет ряд недостатков, таких как:
3,
(a) применение очень дорогостоящего йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI N-йодацетамид и йодид натрия;
3
(b) применение большого количества йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI, N-йодацетамид и йодид натрия, для йодирования не рекомендуются в промышленном масштабе,
(c) выход представленных выше реакций является очень малым, что делает способ менее эффективным с экономической точки зрения.
Ввиду проблем промышленного внедрения способа получения левотироксина и его солей, существует необходимость в простом, малозатратном, пригодном в промышленном масштабе, регулируемом с точки зрения масштаба промышленного производства и экологически безопасном способе получения левотироксина и его солей с высокими чистотой и выходом.
Йодирующее средство играет важную роль в многостадийном синтезе молекулы органического соединения, такого как левотироксин, имеющей множество функциональных групп. К удивлению, было обнаружено, что если йодид натрия и гипохлорит натрия применяют в желаемой стадии йодирования, выход реакции йодирования является хорошим. Другим преимуществом является то, что и йодид натрия, и гипохлорит натрия являются более дешевыми, чем любое другое йодирующее средство, что приводит к значительной экономии средств по сравнению с другим известным способом.
Целью настоящего изобретения является обеспечение выгодного с точки зрения промышленного производства способа получения левотироксина и его солей с высокими общим выходом и чистотой.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),
,
включающему йодирование соединения формулы (III),
,
с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.
Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),
,
включающему стадии:
(a) йодирования соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II),
,
,
(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),
,
(c) превращения левотироксина динатрия формулы (IV) в левотироксин натрия формулы (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отличие от патента США № 2579668, рассмотренного выше, в котором раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийодтиронина с йодом в присутствии органического основания в подходящем растворителе, выход, согласно которому, находится в диапазоне 47-90%, способ по настоящему изобретению характеризуется более высоким выходом. Способ, описанный для йодирования по настоящему изобретению, всегда характеризовался выходом левотироксина более 92%.
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),
,
включающему йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина,
.
Реакцию йодирования проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.
Реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси.
Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Левотироксин формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.
В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает введение в реакцию левотироксина формулы (II) с источником натрия, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, с получением левотироксина натрия формулы (I),
,.
Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.
В предпочтительном варианте осуществления, данную стадию проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором карбоната натрия в н-пропаноле и выделения соединения формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.
Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),
,
включающему стадии:
(a) йодирования соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II),
,
,
(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),
,
(c) превращения левотироксина динатрия формулы (IV) в левотироксин натрия формулы (I).
Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.
Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси. Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Соединения формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.
В предпочтительном варианте осуществления стадии (b) левотироксин формулы (II) обрабатывают гидроксидом натрия с получением динатриевой соли левотироксина формулы (IV). Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию (b) проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (b) проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором гидроксида натрия в спиртовом растворителе, таком как н-пропанол, и выделения соединения формулы (IV) с помощью способов, известных из уровня техники.
На стадии (c) натриевую соль левотироксина формулы (I) можно получать из соответствующей динатриевой соли левотироксина формулы (IV), при этом получение заключается в добавлении раствора кислоты с последующим добавлением источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия. Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты или HCl к водному раствору динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в подходящем спиртовом растворителе при температуре 55-60°C с последующим добавлением водного раствора источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия, поддерживая температуру при 55-60°C. Реакционную смесь дополнительно нагревают до 80-90°C с последующим охлаждением при температуре 5-10°C с получением натриевой соли левотироксина формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты в смесь динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в воде и н-пропаноле с последующим добавлением водного раствора карбоната натрия и выделением натриевой соли левотироксина формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.
Чистота левотироксина натрия, полученного с помощью способа по настоящему изобретению, составляет более 99%, предпочтительно более 99,8%. Способ, описанный в настоящем изобретении, обеспечивающий повышение выходов и чистоты, включает использование йодида натрия и гипохлорита натрия в качестве йодирующего средства.
Экспериментальная часть
Следующие примеры изложены для облегчения понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, и их не следует толковать как ограничение настоящего изобретения. Модификации условий реакции, например, температуры, продолжительности реакции или их комбинаций, предусмотрены как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций, могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очищать с применением любого из способов очистки органических соединений, известных специалисту в данной области, например, кристаллизации с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Исходный материал является коммерчески доступным, или его можно получать в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.
Пример 1
Получение левотироксина натрия
Стадия 1. Получение левотироксина
3,5-Дийодтиронин (50 г, 0,095 моль) добавляли в метанольный раствор метиламина (250 мл) при 20-30°C с последующим добавлением йодида натрия (49,99 г, 0,333 моль) и реакционную смесь перемешивали с получением прозрачного раствора. Водный раствор гипохлорита натрия [получение: гипохлорит натрия (464 мл, 0,333 моль) в воде (193 мл)] медленно добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в течение 2-4 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 5-10°C и подкисляли до pH 4,0-5,0 с использованием 50% хлористоводородной кислоты (~22 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 25-30°C. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью метанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением титульного соединения (вес: 72 г, выход: 97%).
Стадия 2. Получение левотироксина натрия
Левотироксин (50 г, 0,064 моль) растворяли в н-пропаноле (250 мл) и смесь перемешивали при 80-90°C. Водный раствор карбоната натрия [получение: карбонат натрия (13,64 г, 0,128 моль) в воде (50 мл)] добавляли в реакционную смесь с получением прозрачного раствора при 80-90°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 0-5°C и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. при такой же температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью н-пропанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением левотироксина натрия (вес: 35 г, выход 68%).
Пример 2
Получение левотироксина натрия
Стадия 1. Получение левотироксина
Водный раствор метиламина (25 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и воды (10 мл) при 20-30°C. Йодид натрия (8,57 г, 0,57 моль) и раствор гипохлорита натрия (3,54 г, 0,47 моль) добавляли, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (10% вес/объем, 20 мл) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием разбавленной HCl. Полученную взвесь фильтровали, промывали водой (20 мл) и метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 13,6 г, выход: 92%).
Стадия 2. Получение динатриевой соли левотироксина
Водный раствор гидроксида натрия (1,54 г, 0,0386 моль в 10 мл воды) добавляли к смеси левотироксина (10 г, 0,0128 моль) и н-пропанола (80 мл) и смесь далее обесцвечивали (0,5 г) при 80-90°C. Реакционную массу фильтровали, охлаждали до 60-65°C, дополнительно перемешивали с последующим охлаждением до 25-30°C. Полученную взвесь фильтровали, промывали н-пропанолом (20 мл) с последующим высушиванием в вакууме при 45-50°C с получением динатриевой соли левотироксина (вес: 9,5 г, выход: 91%).
Стадия 3. Получение левотироксина натрия
Левотироксин динатрия (10 г, 0,0121 моль) растворяли в смеси н-пропанола (35 мл) и воды (25 мл). Реакционная смесь нагревали до 55-60°C и фильтровали. Раствор уксусной кислоты (2,19 г, 0,0365 моль в 25 мл воды) добавляли, поддерживая температуру при 55-60°C. В реакционную смесь добавляли водный раствор карбоната натрия (3,86 г, 0,0365 моль в 20 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 5-10°C, фильтровали и промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 30-35°C до тех пор, пока содержание воды не составляло от 6,0% до 10%, с получением левотироксина натрия (вес: 7,8 г, выход: 81%, чистота: 99,8%).
Пример 3
Получение левотироксина
Трет-бутиламин (6,9 г, 0,095 моль) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,4 г, 0,0285 моль) в метаноле (25 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (46,5 мл, 0,02375 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (1 г в 10 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 7,4 г, выход: 100%).
Пример 4
Получение левотироксина
Охлажденный раствор морфолина (2,2 мл, 0,0285 моль) и раствор гипохлорита натрия добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,3 г, 0,0285 моль) в воде (25 мл) при 20-30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (5 г в 10 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 30°C и к ней добавляли раствор сульфата аммония (5 г в 10 мл воды). Полученную смесь фильтровали и промывали водой (10 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме, при этом высушивали при 30-35°C с получением левотироксина (вес: 6,9 г, выход: 93%).
Пример 5
Получение левотироксина
Диизопропиламин (10 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и йодида натрия (8,5 г, 0,057 моль) в метаноле (30 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (66 мл, 0,0475 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (2 г в 20 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 14,3 г, выход: 97%).