УРОВЕНЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА β1 В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДЕТЕЙ-РЕЦИПИЕНТОВ ПЕЧЕНИ И ЕГО СВЯЗЬ С ФУНКЦИЕЙ ТРАНСПЛАНТАТА

face of changing circumstances. Nature Immunol. 2010; 11(8): 674-80.

3. McKinstry K.K., Strutt T.M., Swain S.L. The potential of CD4 T-cell memory. Immunology. 2010; 130: 1-9.

4. Damsker J.M., Hansen A.M., Caspi R.R. Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010; 1183: 211-21.

5. Annunziato F., Cosmi L., Santarlasci V., Maggi L., Liotta F., Mazzinghi B. et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J. Exp. Med. 2007; 204(8): 1849-61.

6. Ma C.S., Deenick E.K., Batten M., Tangye S.G. The origins, function, and regulation of T follicular helper cells. J. Exp. Med. 2012; 209(7): 1241-53.

7. Fazilleau N., Mark L., McHeyzer-Williams L.J., McHeyzer-Williams M.H. Follikular helper T cells: lineage and location. Immunity. 2009; 30(3): 324-35.

8. Toptygina A.P. The lymphoid follicles - the immune response zone. Im-munologia. 2012; 33

9. Nurieva R.I., Chung Y., Martinez G.J., Yang X.O., Tanaka S., Matskev-itch T.D. et al. Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells. Science. 2009; 325: 1001-5.

10. O'Shea, J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010; 327: 1098-102.

11. Crotty S. Follicular helper CD4 T cells (TFH). Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 621-63.

12. Choi Y. S., Kageyama R., Eto D., Escobar T.C., Johnston R.J., Monticelli L., et al. Bcl6 dependent T follicular helper cell differentiation diverges from effector cell differentiation during priming and depends on the gene Icos. Immunity. 2011; 34(6): 932-46.

13. Del Rio M., Buhler L., Gibbons C., Tian J., Rodriguez-Barbosa J. PD-1/ PD-L1, PD-1/PD-L2, and other co-inhibitory signaling pathways in transplantation. Transplant. Int. 2008; 21(11): 1015-28.

14. wang C., Hillsamer P., Kim C.H. Phenotype, effector function, and tissue

localization of PD-1-expressing human follicular helper T cell subsets. BMC Immunol. 2011; 12: 53.

15. Poholek A.C., Hansen K., Hernandez S.G., Eto D., Chandele A., Weinstein J.S. et al. In vivo regulation of Bcl6 and T follicular helper cell development. J. Immunol. 2010; 185: 313-26.

16. Salek-Ardakani S., Choi Y.S., Rafii-El-Idrissi Benhnia M., Flynn R., Arens R., Shoenberger S. et al. B cell-specific expression of B7-2 is required for follicular Th cell function in response to vaccinia virus. J. Immunol. 2011; 186: 5294-303.

17. Chevalier N., Jarrossay D., Ho E., Avery D.T., Ma C.S., Yu D. et al. CX-CR5 expressing human central memory CD4 T cells and their relevance for humoral immune responses. J. Immunol. 2011; 186: 5556-68.

18. Baumjohann D., Okada T., Ansel K.M. Cutting Edge: Distinct waves of BCL6 expression during T follicular helper cell development J. Immunol. 2011; 187: 2089-92.

19. Goenka R., Barnett L.G., Silver J.S., O'Neill P.J., Hunter C.A., Cancro M.P. et al. Cutting edge: dendritic cell-restricted antigen presentation initiates the follicular helper T cell program but cannot complete ultimate effector differentiation. J. Immunol. 2011; 187: 1091-5.

20. Talayev V.Yu., Plekhanova M.V., Zaichenko I.Ye., Babaykina O.N. Effect of vaccines on the expression of chemokine receptors on dendritic cells of new-borns and adults in vitro. Immunologia. 2013; 34

21. Rimpei M., Schmitt N., Bentebibel S., Ranganathan R., Bourdery L., Zurawski G. et al. Human blood CXCR5+CD4+ T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity. 2011; 34(1): 108-21.

22. Talayev V. Yu., Plekhanova M. V, Babaykina O. N., Voronina E. V. Characterization of a small subpopulation of naive CD4 T-lymphocytes bearing chemokine receptor CXCR5. Иммунология. 2015; 36

Recieved 02.04.15

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.36-089.843-053.2-078.33

Шевченко О.П12, Цирульникова О.М.1-2, Курабекова Р.М.1, Цирульникова И.Е.1, Олефиренко Г.А.1, Готье С.В.1,2

УРОВЕНЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА В1 В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДЕТЕй-РЕЦИПИЕНТОВ ПЕЧЕНИ И ЕГО СВЯЗЬ С ФУНКЦИЕЙ ТРАНСПЛАНТАТА

1ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, г. Москва; 2Кафедра трансплантологии и искусственных органов; 3ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», 119991, г Москва

Трансформирующий фактор роста Р1 (TGF-P1) оказывает плейотропное действие на печень и может играть важную роль в развитии иммунной толерантности и фиброза трансплантированной печени. Цель исследования -анализ взаимосвязи уровня TGF-P1 в плазме крови детей-реципиентов печени с клиническими характеристиками пациентов до, через месяц и год после трансплантации. Обследовано 130 детей в возрасте от 3 до 73 месяцев с терминальной стадией печеночной недостаточности: 101 пациенту пересажен фрагмент печени от идентичного или совместимого по системе АВ0 донора, а 29 - от несовместимого донора. Концентрацию TGF-P1 определяли в образцах плазмы крови методом ИФА. Обнаружено, что трансплантация печени приводит к увеличению уровня TGF-pi в плазме крови реципиентов через месяц и год после трансплантации. Содержание TGF-pi в плазме крови реципиентов печени до, через месяц и год после трансплантации не коррелировало с полом, возрастом, диагнозом, тяжестью заболевания печени и совместимостью с донором по полу и группе крови по системе АВ0. Также не обнаружено взаимосвязи уровня TGF-pi до, через месяц и год после трансплантации с развитием в раннем послеоперационном периоде различных осложнений: желчных свищей, тромбозов и кровотечений, кризов отторжения, вирусных и бактериальных инфекций. Однако развитие в раннем послеоперационном периоде дисфункции трансплантата обратно коррелировало с уровнем TGF-pi до трансплантации. Возможно, что низкий уровень цитокина (2,0 ± 1,3 нг/мл) до трансплантации печени у детей может служить негативным предиктором развития дисфункции трансплантата.

Ключевые слова: трансформирующий фактор роста fíl; дети-реципиенты печени; трансплантация печени; биомаркеры; АВО-несовместимая трансплантация; цитокины.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(6): 343-347.

Для корреспонденции: Шевченко Ольга Павловна, transplant2009@mail.ru For correspondence: Shevchenko Ol'ga Pavlovna, transplant2009@mail.ru

Shevchenko O.P.12, Tsirulnikova O.M.1,2, Kurabekova R.M.1, Tsirulnikova I.E.1, Olefirenko G.A.1, Gautier S.V.1,2 BLOOD PLASMA LEVEL OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR B1 IN PEDIATRIC LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS AND ITS RELATIONSHIP WITH GRAFT FUNCTION

'V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow, Russian Federation; 2 Chair of Transplantation and Artificial Organs, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow Transforming growth factor pi (TGF-pi) has pleiotropic effects on liver and may play an important role in immune tolerance and fibrosis development in liver graft. The aim of the study was to analyze the relationship of TGF-pi blood plasma level with patient clinical characteristics in pediatric liver transplant recipients before, one month and one year after transplantation. The study involved 130 children aged from 3 to 73 months with end stage liver disease: 101 patients were transplanted a liver fragment from identical or ABO-compatible donors and 29 ones from incompatible donors. TGF-pi concentration was determined by ELISA in blood plasma samples. It was found that liver transplantation resulted in blood plasma TGF-pi level increase in pediatric recipients one month and one year after the operation. Blood plasma TGF-pi level before, one month and one year after liver transplantation did not correlate with sex, age, diagnosis, disease severity of recipient and sex and ABO blood group compatibility of graft donor and recipient. Also there was no relationship between the level of TGF-pi before, one month and one year after liver transplantation with development of different post transplant complications: bile fistula, thrombosis and bleeding, rejection episode, viral and bacterial infection. But the graft dysfunction development in early post transplant period inversely correlated with TGF-pi level before transplantation. Probably the low cytokine level (2.0±i.3 ng/ml) before liver transplantation in pediatric recipients can serve as a negative predictor of graft dysfunction development.

Keywords: transforming growth factor f1; pediatric liver transplant recipient; liver transplantation; biomarkers; AB0-incompatible transplantation; cytokines.

Citation: Immunologiya.2015; 36(6): 343-347.

Значительный прогресс, достигнутый в трансплантации печени, единственном эффективном методе лечения детей с терминальной стадией заболеваний гепатобилиарной системы, требует тщательного исследования ближайших и отдаленных последствий терапии [1]. Одной из актуальных задач при трансплантации печени (ТП) детям является использование новых малоинвазивных диагностических методов [2, 3], что в частности обусловлено травматичностью биопсии как основного метода оценки состояния трансплантата. Одним из перспективных направлений является изучение лабораторных показателей, отражающих активность процессов, участвующих во взаимоотношении ТП и реципиента и патогенетически значимых при развитии осложнений.

Трансформирующий фактор роста р1 (TGF-pl) является провоспалительным цитокином, обладающим плейотроп-ным действием на широкий спектр клеток и регулирующим различные физиологические и патофизиологические процессы, такие как эмбриогенез, канцерогенез, апоптоз, иммунный ответ и фиброгенез [4-7]. Цитокин продуцируется практически всеми клетками организма, а в иммунной системе - различными типами лимфоцитов и клеток стромы и участвует в регуляции опосредованной Т-клетками аутоиммунной толерантности путем активной иммуносупрессии ТЫ- и ТЬ2-клеток [8].

Измерение содержания TGF-pl в тканях и крови имеет важное клиническое и прогностическое значение при аутоиммунных, воспалительных и онкологических заболеваниях, а также при фиброзах различных тканей: измененный уровень цитокина рассматривается как биомаркер развития воспаления, фиброза и рака [9, 10]. Концентрация TGF-pl в ткани и в плазме крови изменяется при различных заболеваниях печени: при фиброзе уровень TGF-pl в ткани печени повышен [11, 12], а его уровень в плазме крови детей с билиарной атрезией, фульминантным гепатитом и циррозом снижен [13].

Экспериментальные исследования демонстрируют значительную роль TGF-pl в индукции и поддержании иммунной толерантности трансплантированной печени. На модели спонтанной иммунной толерантности ТП у мышей показано, что с 5-го по 100-й день после ТП в донорской печени и селезенке увеличивалось количество регуляторных Т-клеток (Foxp3+CD25+CD4+), что сопровождалось усилением продукции С^А4 (CD152, мембранный рецептор, «выключающий» цитотоксические Т-лимфоциты), TGF-P и ГЬ-4. Удаление указанных клеток с помощью введения моноклональных антител к CD25 приводило к острому отторжению и сопровождалось увеличением продукции ГЬ-10 и ГЬ-2 Т-клетками,

а также снижением продукции IL-4 и активности апоптоза CD8+CD4+ Т-клеток [14].

В другой работе на модели спонтанной иммунной толерантности и отторжения ТП у крыс с помощью иммуно-гистохимического анализа показано, что индукция и поддержание иммунной толерантности и регенерации печени связаны с увеличением в трансплантате содержания тучных клеток, регуляторных Foxp3+Т-клеток, у5Т-клеток и клеток-предшественников реципиента и сопровождаются повышенной продукцией фактора стволовых клеток, интерлейкинов IL9, IL10, IL17 и TGF-ß [15]. Клинические наблюдения, проведенные Briem-Richter с соавт. [3], выявили тенденцию к повышению уровня TGF-ß1 в сыворотке крови реципиентов с хорошей функцией ТП и предположили, что уровень TGF-ß1 вместе с другими биомаркерами может быть показателем, помогающим регулировать режим иммуносупрессивной терапии у детей-реципиентов печени.

В то же время, TGF-ß1 действует как ключевой профи-брогенный цитокин в печени и других тканях, стимулируя продукцию различных белков экстрацеллюлярного матрик-са. Основным источником цитокина в печени являются активированные Т-лимфоцитами звездчатые клетки, которые в ответ способны индуцировать апоптоз в делящихся Т клетках [16]. Предположительно, TGF-ß1 оказывает как иммуно-супрессивный эффект в плазме крови и в ткани печени, так и фиброгенный эффект в печени. В связи с плейотропным действием TGF-ß1 в печени реципиентов вопрос о связи уровня цитокина в плазме крови с иммунной толерантностью и развитием фиброза в трансплантированной печени требует дальнейшего исследования.

Цель настоящей работы - определение взаимосвязи уровня TGF-ß1 с клиническими параметрами у детей-реципиентов в разные сроки после ТП.

Материал и методы

Обследованы 130 (59 мальчиков и 71 девочка) детей в возрасте от 3 до 73 мес (медиана - 9 мес) с циррозом печени, развившемся в исходе врожденных заболеваний гепатобили-арной системы. Этиология цирроза включала следующие заболевания: атрезию желчевыводящих путей (n = 79), болезнь Байлера (n = 13), гипоплазию желчевыводящих путей (n = 12), синдром Алажилля (n = 6), болезнь Кароли (n = 3), недостаточность трансплантата (3) и другие (n = 14).

Так, 101 пациенту пересажен фрагмент печени от живого родственного донора, идентичного или совместимого по системе АВ0. В экстренных ситуациях в связи с отсутствием АВО-совместимых потенциальных родственных доноров 29

Таблица 1

Уровень TGF-P1 в плазме крови детей-реципиентов до ТП, через месяц и год после нее

Срок до и после та Уровень TGF-ßl, нг/мл

Медиана Минимум Максимум

До та 3,4 0,0 30,9

Месяц после TП 4,2 0,4 42,7

Год после ТО 5,8 0,2 50,1

детям произведена трансплантация фрагмента печени от родственного донора, не совместимого по системе АВ0 [17]. У 9 детей до и/или после трансплантации печени обнаруживали антигрупповые антитела (анти А/В) в титре более 1:8; для снижения титра антител этим пациентам проводили дополнительную подготовку, включающую сеансы плазмафереза, трое из них получали препарат химерных моноклональных мышиных антител к трансмембранному антигену CD20 (ри-туксимаб).

Всем пациентам проводили клиническое и лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное и лабораторное обследование (биохимический и клинический анализ крови, коагулограмма, вирусологическое и иммунологическое обследование), инструментальные (ультразвуковое исследование, электрокардиограмма и др.) и по показаниям дополнительные исследования (магнитно-резонансная томография головного мозга и др.).

После трансплантации левого латерального сектора печени от живого родственного донора все пациенты получали двух- или трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию, включающую такролимус.

В качестве материала для исследования использовали плазму крови; концентрацию TGF-ß1 измеряли иммуно-ферментным методом специфическим набором реагентов (Bender MedSystems, Австрия).

Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M ± S.D.) для параметрических и как медиана и межквартильный размах для непараметрических переменных. Статистическую обработку выполняли методами непараметрической статистики: при сопоставлении независимых выборок рассчитывали ^-критерий Манна-Уитни, для сравнения зависимых переменных применяли парный критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия, когда вероятность ошибки составляла менее 0,05 (Р < 0,05).

Результаты и обсуждение

До трансплантации печени уровень TGF-ß1 в плазме крови детей, страдающих циррозом печени, развившимся в исходе врожденных заболеваний гепатобилиарной системы, варьировал от 0,0 до 30,9 нг/мл (медиана - 3,4 нг/мл) (табл. 1).

Уровень TGF-ß1 у разных пациентов варьировал в широких пределах, индивидуальная динамика исследуемого параметра представлена на рисунке. Через месяц после трансплантации уровень цитокина в плазме крови большинства реципиентов печени вырос (р = 0,02), а спустя год после трансплантации содержание TGF-ß1 в плазме крови реципиентов составляло от 0,2 до 50,1 нг/мл (медиана - 5,8 нг/мл) и было достоверно выше уровня до трансплантации (р = 0,001). Согласно данным Rosensweig J.N. и соавт. [13] уровень TGF-ß1 в плазме детей с билиарной атрезией и фиброзом печени в среднем составлял 13 ± 2 нг/мл и был достоверно ниже, чем у здоровых детей, уровень которого составлял 42 ± 6 нг/ мл. По данным Okamoto Y. с соавт. [18] уровень TGF-ß1 в плазме крови здоровых детей до 14 лет составлял 62 ± 19 нг/ мл, отрицательно коррелировал с возрастом и был выше, чем у здоровых взрослых. Полученные результаты позволяют заключить, что уровень TGF-ß1 в плазме крови большинства детей-реципиентов печени возрастает через год после транс-

плантации, но не достигает уровня здоровых детей: у 90% реципиентов уровень цитокина через год был ниже 20 нг/мл, что может быть, в частности, обусловлено как неполным восстановлением организма, так и влиянием иммуносупрессив-ной терапии.

Анализ корреляций содержания TGF-pi в плазме крови реципиентов печени до ТП, через месяц и через год после операции не выявил достоверных связей с полом, возрастом, диагнозом и индексом PELD (Pediatric End-stage Liver Disease, терминальная стадия болезни печени у детей) [19], а также не обнаружено зависимости от совместимости с донором по полу и группе крови (по системе АВ0) (табл. 2).

В опубликованной литературе не обнаружено исследований, посвященных взаимосвязи уровня TGF-pi с полом, диагнозом или тяжестью заболевания у детей-реципиентов печени. Отрицательная корреляция уровня TGF-pi с возрастом была продемонстрирована в исследовании Okamoto Y. с соавт. [18] у здоровых детей. В настоящем исследовании такая корреляция не обнаружена, что может быть связано как с узким возрастным диапазоном исследуемой группы, так и с наличием патологии. Отсутствие достоверных различий в уровне TGF-pi у пациентов с различными диагнозами может быть обусловлено тем, что у большинства пациентов (62%) причиной развития терминальной печеночной недостаточности была атрезия желчевыводящих путей, а число пациентов с другими диагнозами было значительно меньшим и, возможно, недостаточным для обнаружения достоверных различий.

Согласно данным Hussein M.H. с соавт. [20], уровень TGF-pi в сыворотке крови детей после трансплантации печени от АВО-несовместимого донора был выше, чем у пациентов, получивших трансплантат от АВО-совместимого донора, что расценивалось авторами как фактор риска развития фиброза и последующего нарушения функции трансплантата. По результатам настоящего исследования, уровень TGF-pi не различался у реципиентов, которым пересажена печень от совместимого и несовместимого по группе крови донора ни до трансплантации, ни спустя месяц или год после операции (р = 0,6, 0,i6 и 0,9 соответственно) (табл. 3).

Через месяц после ТП характер изменений уровня TGF-pi был аналогичным у реципиентов, перенесших трансплантацию печени от совместимого и несовместимого по группе крови донора: увеличение содержания маркера не было достоверным и носило характер тенденции (р = 0,06 и р = 0,i7 соответственно в сравнении с уровнем до трансплантации). Спустя год после трансплантации уровень TGF-pi достоверно вырос в обеих группах реципиентов (р = 0,0i и р = 0,02 соответственно в сравнении с уровнем до трансплантации). У 9 детей с наличием до и/или после ТП группоспецифиче-ских антител в титре i:8 и выше средний уровень TGF-pi до

60

50

до ТП месяц п/ТП год п/ТП

Индивидуальная динамика уровня TGF-P1 в плазме детей-реципиентов печени до, через месяц и через год после ТП.

Таблица 2

Корреляция уровня TGF-P1 в плазме крови детей-реципиентов до ТП, через месяц и год после ТП с демографическими и клиническими параметрами

Параметры Коэффициенты корреляций

До ТП Месяц после ТП Год после ТП

Пол -0,16 -0,05 -0,07

Возраст -0,13 0,02 0,00

Диагноз 0,19 0,15 0,23

PELD -0,06 0,11 -0,01

Совместимость с донором по полу 0,12 -0,14 -0,01

Совместимость с донором по АВ0 -0,06 -0,14 0,01

Таблица 3

Уровень TGF-P1 в плазме крови детей-реципиентов от АВ0-совместимого и несовместимого донора до ТП, через месяц и через год после ТП

Срок до или после Уровень TGF-p1, нг/мл

ТП АВ0-с АВ0-н p*

До ТП 4,8 ± 5,5 6,0 ± 5,6 0,60

Месяц после ТП 6,7 ± 7,8 12,3 ± 13,2 0,16

Год после ТП 7,8 ± 8,8 7,0 ± 5,8 0,90

* - в сравнении с уровнем реципиентов с АВО-совместимой ТП.

ТП составил 5,5 ± 5,2 нг/мл и достоверно не отличался от такового у детей без антител - 5,1±4,9 нг/мл, р = 0,8. К концу первого месяца, а также через год после ТП достоверных различий в среднем содержании TGF-pl в указанных группах также не было (р = 0,3 и р= 0,2 соответственно). Полученные результаты являются дополнительным аргументом в пользу безопасности Тп детям от АВ0-несовместимого донора [21].

Для изучения связи уровня исследуемого биомаркера с функцией трансплантата проведен анализ корреляции содержания TGF-pl в плазме крови детей-реципиентов до ТП, через месяц, год после нее с развитием различных осложнений в послеоперационный период. В течение первого года после операции у 55 пациентов (42%), диагностировали следующие виды осложнений: билиарные (желчные свищи, 26 реципиентов), коагулологические (тромбозы и кровотечения, 11 реципиентов), иммунные (кризы отторжения, 11 реципиентов), инфекционные (вирусные и бактериальные инфек-

Таблица 4

Корреляция уровня TGF-P1 в плазме детей реципиентов до ТП, через месяц и год после нее с посттрансплантационными осложнениями

Типы осложнений Коэффициенты корреляций

До ТП Через месяц после ТП Через год после ТП

Билиарные -0,17 -0,05 -0,10

Коагулологические -0,08 -0,16 0,00

Иммунные 0,02 -0,09 -0,04

Инфекционные -0,10 -0,14 -0,09

Дисфункция трансплантата -0,23* -0,14 -0,11

Все осложнения 0,21 0,12 0,05

*-p < 0,05.

ции, 19 реципиентов). Дисфункцию трансплантата, которая явилась результатом различных осложнений, отмечали у 16 реципиентов. Анализ показал наличие достоверной обратной корреляции (r = -0,23, p < 0,05) между уровнем цитокина до ТП с развитием дисфункции трансплантата (табл. 4).

У реципиентов, в послеоперационном периоде которых развилась дисфункция трансплантата, уровень цитокина до операции (2,0 ± 1,3 нг/мл) был достоверно ниже (p < 0,05), чем у остальных реципиентов (5,9 ± 5,1 нг/мл). Таким образом, полученные данные показывают, что низкий уровень TGF-P1 до ТП у детей с гепатобилиарными заболеваниями может быть связан с более высоким риском в отношении развития дисфункции ТП. Допустимо предположить, что при более высоком исходном уровне цитокина создаются условия более способствующие иммуносупресии Т-клеток и иммунной толерантности трансплантированной печени.

Полученные результаты согласуются с данными Briem-Richter с соавт. [3], показавшими, что повышение уровня TGF-P1 в сыворотке крови реципиентов печени связано с хорошей функцией трансплантата. С другой стороны, Hussein M.H. с соавт. [20] рассматривают высокий уровень TGF-P1 в сыворотке крови реципиентов печени как фактор риска развития фиброза и снижения функции трансплантата. Очевидно, что вопрос является ли высокий уровень TGF-P1 позитивным прогностическим биомаркером хорошей функции трансплантата и возможной иммунной толерантности или же негативным маркером риска развития фиброза трансплантированной печени, остается открытым и требует дальнейшего исследования.

Выводы

1. После трансплантации печени детям с терминальной стадией печеночной недостаточности в исходе врожденных заболеваний печени и желчевыводящих путей содержание TGF-P1 в плазме крови достоверно увеличивается. Уровень TGF-P1 в плазме крови детей-реципиентов до или после ТП не связан с полом, возрастом, диагнозом и тяжестью заболевания до трансплантации.

2. Уровень TGF-P1 не различается в плазме крови детей-реципиентов печени от совместимого и несовместимого по системе АВ0 донора в ближайшие (к концу первого месяца) и отдаленные (спустя год) сроки после ТП, что может быть дополнительным аргументом в пользу безопасности ее детям от АВ0-несовместимого донора.

3. Уровень TGF-P1 в плазме крови детей до ТП негативно коррелирует с развитием дисфункции трансплантата печени в раннем послеоперационном периоде.

Исследование частично профинансировано грантом Президента Российской Федерации НШ-6294.2014.7. для государственной поддержки ведущих научных школ РФ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Готье С.В., Цирульникова О.М., Мойсюк Я.Г., Ахаладзе Д.Г., Цирульникова И.Е., Силина О.В. и др. Трансплантация печени детям: анализ шестилетнего опыта. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; XVI(3): 54-62.

2. Shevchenko O.P., Tsirulnikova O.M., Gichkun O.E., Kurabekova R.M., Ammosov A.A., Gautier S.V. Plasma levels of soluble CD30 and CD40L in pediatric patients after liver transplantation. Advances in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2012: 124-7.

3. Briem-Richter A., Leuschner A., Krieger T., Grabhorn E., Fischer L., Nashan B. et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune reactivity after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2013; 17(8): 757-64.

4. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24: 99-146.

5. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342(18): 1350-8.

6. Valva P., Casciato P., Diaz Carrasco J.M., Gadano A., Galdame O., Galoppo M.C. et al. The role of serum biomarkers in

predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis С virus chronic infection. PloS one. 2011; 6(8): 17.

7. Kang L.I., Mars W.M., Michalopoulos G.K. Signals and cells involved in regulating liver regeneration. Cells. 2012; 1(4): 1261-92.

8. Li M.O., Wan Y.Y., Flavell R.A. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1-and Th17-cell differentiation. Immunity. 2007; 26(5): 579-91.

9. Harris W.T., Muhlebach M.S., Oster R.A., Knowles M.R., Clancy J.P., Noah T.L. Plasma TGF-beta(1) in pediatric cystic fibrosis: potential biomarker of lung disease and response to therapy. PediatrPulmonol. 2011; 46(7): 688-95.

10. Lazarenko L.M., Nikitina O.E., Nikitin E.V., Demchenko O.M., Kovtonyuk G.V., Ganova L.O. et al. Development of biomarker panel to predict, prevent and create treatments tailored to the persons with human papillomavirus-induced cervical precancerous lesions. Epma J. 2014; 5(1): 1878-5085.

11. Annoni G, Weiner FR, Zern MA. Increased transforming growth factor-beta 1 gene expression in human liver disease. J. Hepatol. 1992; 14(2-3): 259-64.

12. Kanzler S, Baumann M, Schirmacher P, Dries V, Bayer E, Gerken G et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis c infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta. J. Viral. Hepat. 2001; 8(6): 430-7.

13. Rosensweig J.N., Omori M., Page K., Potter C.J., Perlman E.J., Thorgeirsson S.S. et al. Transforming growth factor-beta1 in plasma and liver of children with liver disease. Pediatr Res. 1998; 44(3): 402-9.

14. Li W., Kuhr C.S., Zheng X.X., Carper K., Thomson A.W., Reyes J.D. et al. New insights into mechanisms of spontaneous liver transplant tolerance: the role of Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells. Am. J. Transplant. 2008; 8(8): 1639-51.

15. Nakano T., Lai C.Y., Goto S., Hsu L.W., Kawamoto S., Ono K. et al. Immunological and regenerative aspects of hepatic mast cells in liver allograft rejection and tolerance. PloS one. 2012; 7(5): 15.

16. Charles R., Chou H.S., Wang L., Fung J.J., Lu L., Qian S. Human hepatic stellate cells inhibit T-cell response through B7-H1 pathway. Transplantation. 2013; 96(1): 17-24.

17. Цирульникова И.Е., Шевченко О.П. АВ0-несовместимая трансплантация печени у детей: анализ мирового опыта. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012; 14(4): 115-23.

18. Okamoto Y, Gotoh Y, Uemura O., Tanaka S., Ando T., Nishida M. Age-dependent decrease in serum transforming growth factor (TGF)-beta 1 in healthy Japanese individuals; population study of serum TGF-beta 1 level in Japanese. Dis Markers. 2005; 21(2): 71-4.

19. Freeman R.B., Jr., Wiesner R.H., Roberts J.P., McDiarmid S., Dykstra D.M., Merion R.M. Improving liver allocation: MELD and PELD. Am. J .Transplant. 2004; 9: 114-31.

20. Hussein M.H., Hashimoto T., AbdEl-Hamid Daoud G., Kato T., Hibi M., Tomishige H. et al. Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related liver transplantation exhibit higher serum transforming growth factor-beta1, interferon-gamma and interleukin-2 levels. Pediatr Surg Int. 2011; 27(3): 263-8.

21. Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Цирульникова И.Е., Курабекова Р.М., Олефиренко Г.А., Степанова О.И. и др. Динамика инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) при трансплантации печени детям от донора, не совместимого по группе крови. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; XVI(2): 46-51.

Поступила 15.12.14

REFERENCES

1. Got'e S.V., Tsirulnikova O.M., Moysyuk Ya.G., Akhaladze D.G., Tsirul'nikova I.E., Silina O.V. et al. Liver transplantation in children: six-year experience analysis. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2014; XVI

2. Shevchenko O.P., Tsirulnikova O.M., Gichkun O.E., Kurabeko-va R.M., Ammosov A.A., Gautier S.V. Plasma levels of soluble CD30 and CD40L in pediatric patients after liver transplantation. In: Adv. Clin. Chem. Lab. Med. 2012; 124-7.

3. Briem-Richter A., Leuschner A., Krieger T., Grabhorn E., Fis-

cher L., Nashan B. et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune reactivity after pediatric liver transplantation. Pediatr. Transplant. 2013; 17(8): 757-64.

4. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu. Rev. Immunol. 2006; 24: 99-146.

5. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342(18): 1350-8.

6. Valva P., Casciato P., Diaz Carrasco J.M., Gadano A., Galdame O., Galoppo M.C. et al. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection. PloS One. 2011; 6(8): 17.

7. Kang L.I., Mars W.M., Michalopoulos G.K. Signals and cells involved in regulating liver regeneration. Cells. 2012; 1(4): 1261-92.

8. Li M.O., wan Y.Y., Flavell R.A. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1-and Th17-cell differentiation. Immunity. 2007; 26(5): 579-91.

9. Harris W.T., Muhlebach M.S., Oster R.A., Knowles M.R., Clancy J.P., Noah T.L. Plasma T. GF-beta(1) in pediatric cystic fibro-sis: potential biomarker of lung disease and response to therapy. Pediatr. Pulmonol. 2011; 46(7): 688-95.

10. Lazarenko L.M., Nikitina O.E., Nikitin E.V., Demchenko O.M., Kovtonyuk G.V., Ganova L.O. et al. Development of biomarker panel to predict, prevent and create treatments tailored to the persons with human papillomavirus-induced cervical precancerous lesions. Epma J. 2014; 5(1): 1878-5085.

11. Annoni G., Weiner F.R., Zern M.A. Increased transforming growth factor-beta 1 gene expression in human liver disease. J. Hepatol. 1992; 14(2-3): 259-64.

12. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P., Dries V., Bayer E., Gerken G. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta. J. Viral. Hepat. 2001; 8(6): 430-7.

13. Rosensweig J.N., Omori M., Page K., Potter C.J., Perlman E.J., Thorgeirsson S.S. et al. Transforming growth factor-beta1 in plasma and liver of children with liver disease. Pediatr. Res. 1998; 44(3): 402-9.

14. Li W., Kuhr C.S., Zheng X.X., Carper K., Thomson A.W., Reyes J.D. et al. New insights into mechanisms of spontaneous liver transplant tolerance: the role of Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells. Am. J. Transplant. 2008; 8(8): 1639-51.

15. Nakano T., Lai C.Y., Goto S., Hsu L.W., Kawamoto S., Ono K. et al. Immunological and regenerative aspects of hepatic mast cells in liver allograft rejection and tolerance. PloS One. 2012; 7(5): 15.

16. Charles R., Chou H.S., Wang L., Fung J.J., Lu L., Qian S. Human hepatic stellate cells inhibit T-cell response through B7-H1 pathway. Transplantation. 2013; 96(1): 17-24.

17. Tsirulnikova I.E., Shevchenko O.P. AB0-incompatible pediatric liver transplantation: the analysis of world experience. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2012; XIV

18. Okamoto Y., Gotoh Y., Uemura O., Tanaka S., Ando T., Nishida M. Age-dependent decrease in serum transforming growth factor (TGF)-beta 1 in healthy Japanese individuals; population study of serum TGF-beta 1 level in Japanese. Dis. Markers. 2005; 21(2): 71-4.

19. Freeman R.B., Jr., Wiesner R.H., Roberts J.P., McDiarmid S., Dykstra D.M., Merion R.M. Improving liver allocation: MELD and PELD. Am. J. Transplant. 2004; 9: 114-31.

20. Hussein M.H., Hashimoto T., AbdEl-Hamid Daoud G., Kato T., Hibi M., Tomishige H. et al. Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related liver transplantation exhibit higher serum transforming growth factor-beta1, interferon-gamma and interleukin-2 levels. Pediatr. Surg. Int. 2011; 27(3): 263-8.

21. Shevchenko O.P., Tsirul'nikova O.M., Tsirulnikova I.E., Kura-bekova R.M., Olefirenko G.A., Stepanova O.I. et al. Dynamics of insulin-like growth factor-1

Received 15.12.14