Мозжечок как вычислительная машина: из века XX в век XXI

Предлагаем алгоритмы частичного или полного морфологического анализа кардиосигналов в реальном масштабе времени. Ключевой процедурой, предваряющей и создающей предпосылки для проведения морфологического анализа ЭКГ - сигналов в реальном времени является линейное селективное преобразование (ЛСП). Методы ЛСП позволяют в узкой полосе частот «подчеркнуть» те элементы сигнала, координаты которых необходимо обнаружить и нивелировать шумовые компоненты. С помощи ЛСП оказывается возможным свести задачу морфологического анализа к поиску координат локальных экстремумов преобразованной кривой. При этом диапазон действия алгоритма достаточно широк для обеспечения возможности поиска искомых координат по всему спектру частотной области. Отличительной особенностью ЛСП среди подобного рода алгоритмов является его быстродействие, которое определяется специальной организацией вычислительных процедур. На основе алгоритмов ЛСП реализованы: морфологический анализ ЭКГ по 12 стандартным отведениям, мониторирование одного отведения с полным морфологическим анализом в реальном масштабе времени, кардиоинтервалография с использованием функциональных проб. Программно - аппаратные комплексы разработанные на основе вышеизложенной методики успешно работают в ряде медицинских учреждениях и по мнению ряда независимых экспертов соответствуют международным стандартам.

УДК 612.827-616.831.71

МОЗЖЕЧОК КАК ВЫЧИСЛИТЕЛЬНАЯ МАШИНА: ИЗ ВЕКА XX В ВЕК XXI

Д.П. Аксенов

Iowa State University, USA, daksenov@iastate.edu

Двигательное обучение представляет собой функцию мозга, заключающуюся в запоминании последовательности и характера повторяемых движений, что требует участия многих отделов мозга. Считается, что в основе этого процесса лежит конвергентность двух импульсов: несущих информацию о безусловном врожденном или уже выученном приобретенном движении, и новом движении, с которым предстоит установить связь.

Классические эксперименты с необратимым разрушением мозжечка показали, что при этом нарушаются способности к обучению плавным и точным движениям, не требующим визуального контроля (R.S. Dow, G. Moruzzi, 1958). В связи с полученными данными возник интересный вопрос: как функциональнодвигательный мозжечковый контроль может коррелировать со структурно -функциональными свойствами коры мозжечка, структура которой была уже известна к тому времени благодаря работам Cajal (1911).

В 40х-50х годах, когда исследователи продолжали изучение анатомии мозжечка (J. Jansen, A. Brodai, 1954) и клинических проявлений его разрушения (R.S. Dow, G. Moruzzi, 1958), появились первый теоретические исследования по поводу возможных механизмов работы коры мозжечка. Они были представлены моделью нейрональных ансамблей Hebb (D.O. Hebb, 1949) и первым простым персептроном (F. Rosenblatt, 1962). Эти две группы исследователей начали тесно взаимодействовать друг с другом в результате чего появилась модель мозжечковых нейрональных цепей

(J.C. Eccles, M. Ito, J. Szentagothai, 1967). Что привело, в свою очередь, к созданию выдающейся модели Альбуса-Марра (D. Marr , 1969, J.S. Albus, 1971).

Известно, что кора мозжечка получает два основных входа: 1) от мшистых волокон (МВ), которые формируют синапсы с зернистыми клетками (ЗК), посылающие, в свою очередь, аксоны в молекулярный слой коры мозжечка, из которых там образуется система параллельных волокон, контактирующих с дендритами клеток Пуркинье (КП), и 2) от лазящих волокон (ЛВ), которые непосредственно формируют контакты с телами КП по принципу «одно ЛВ - одна КП - множество контактов». Выход из коры мозжечка один и представлен аксонами КП. Остальные клетки коры мозжечка -интернейроны, ингибирующие КП, ЗК или друг друга.

Независимо друг от друга Альбус и Марр высказывают мысль, что разряды ЛВ могут изменять синаптический вес синапсов между аксонами ЗК (параллельными волокнами) и КП. Основная разница между этими теориями в том, что в модели Марра после сочетанного воздействия разрядов ПВ и ЛВ на КП синаптическая сила контактов между активными ПВ и КП усиливается, а в модели Альбуса -уменьшается. В любом случае, это приводит фактически к обучению КП эффективно отвечать на совокупность разрядов определенных ПВ. Экклс также выдвинул теорию, по которой пластические изменения в системе ПВ-КП зависят от трофической функции ЛВ, проявляющейся во влиянии на рост дендритов КП (Eccles J.C., 1977).

Отдельное место в исследованиях коры мозжечка занимают феномены длительной депрессии (LTD) и длительной потенциации (LTP). Они важны тем, что представляют собой, возможно, доказательство того, что система ПВ-КП является местом нейрональной пластичности. Неясно только, для какой именно цели существует эта пластичность: для отправления основной функции мозжечка -эффективного контроля за двигательными актами или для какого-нибудь иного процесса.

LTD возникает при неоднократном повторении для одной и той же КП сочетания стимулов от нескольких ПВ и одного ЛВ. При этом возникает относительно длительная депрессия синаптической передачи от ПВ к КП. LTD возникает при сочетанной стимуляции ПВ и ЛВ с частотой 4 Гц после примерно 100 разрядов in vivo, либо с частотой 1 Гц в срезах мозжечка в присутствии антагониста ГАМК (А) после 300 разрядов (Ito M., 2000). LTD при внеклеточной записи определяется по резкому и длительному снижению частоты возбуждения отдельной КП в ответ на стимуляцию ПВ и ЛВ (Ito M., Sakurai M. and Tongroach P., 1982, Chen

C., Thompson R.F., 1995), снижению амплитуды вызванных ПВ внеклеточных потенциалов поля (Ito M., Kano M., 1982, Chen C., Thompson R.F., 1995), снижению первичного подъема вызванных ПВ постсинаптических потенциалов (Sakurai M., 1987, Karachot L., Kado R.T., Ito M., 1994), уменьшению размера вызванных ПВ постсинаптических токов (Hartell N.A., 1996) или спонтанно возникающих

миниатюрных поссинаптических потенциалов (Murashima M., Hirano T., 1999).

Существует, однако, проблема, ставящая под сомнение возникновение LTD в нормальных условиях in vivo. Так как зернистые клетки и мшистые волокна реализуют спонтанную активность, то существует шанс совпадения во времени их возбуждения. Но фактически этого не происходит, и для возникновения LTD необходима строго определенная частота возбуждений со стороны ПВ и МВ, поступающих на КП (Ito M., 2000). К тому же LTD, как правило, не наблюдается в опытах с бодрствующими животными (Bloedel J.R., Bracha V., 1998), за исключением единичных экспериментов (Gilbert P.F.C., Thach W.T., 1977).

Теоретически допускается, что синапсы между ПВ и КП, которые не были активированы вместе с ЛВ, а, следовательно, не подвергаются LTD, могут реализовывать феномен длительной потенциации (LTP) (Ito M., 2000). В действительности, LTD возникает пресинаптически, когда ПВ активируются без

сочетания с активацией ЛВ, а LTP - постсинаптически. Причем LTP препятствует возникновению LTD путем увеличения эффективности синаптического контакта. Эти феномены, возможно, лежат в основе механизмов обучения и памяти применительно к коре мозжечка.

Участие LTD в двигательном обучении может быть проверено двумя разными способами: 1) определение изменений активности КП при двигательном обучении в сочетании с появлением LTD (Gilbert P.F.C., Thach W.T., 1977, Ito M., 1982, Shidara M., Kawano M., Gomi H., Kawato M., 1995) и 2) изучение того, как блокада LTD препятствует двигательному обучению. Для использования этих методов in vivo необходимо точно знать, какие области коры мозжечка ответственны за изучаемое движение.

Теорией, альтернативной тому, что LTD необходима для обучения и реализации основной функции мозжечка, является гипотеза, описывающая LTD как средство для исключения возможности перевозбуждения КП (De Schutter E., 1995). Эта теория, а также теория Ca2+ - зависимой экзитотоксичности (Llinas R., Lang E.J., Welsh J.P., 1997) могут объяснить тот факт, что только совокупность уникальных условий способна обеспечить возникновение LTD.

Наравне с феноменом LTD описан и другой феномен (Bloedel J.R., Bracha V., 1998) - изменение частоты простых спайков КП после возникновения сложного спайка и последующей паузы по сравнению с исходным уровнем (Bloedel J.R., Ebner T.J., 1985). При этом может наблюдаться как повышение частоты простых спайков, так и их снижение. Авторы полагают, что это изменение обусловлено кратковременной модификацией силой ответа КП на возбуждение тех или иных параллельных волокон. На основании этих данных авторы выдвинули гипотезу динамической селекции (Bloedel J.R., Kelly T.M., 1992), основанной на

морфологической организации проекций мшистых и лазящих волокон в кору мозжечка, которые либо перекрываются, либо находятся довольно близко друг от друга.

Необходимо отметить, что все вышеописанные теории включали в себя лишь часть мозжечка, а именно кору. Кора же, как известно, проецируется лишь в глубокие ядра мозжечка (за исключением вестибулярной системы), откуда вся информация, пришедшая в мозжечок, его и покидает. Таким образом, если КП -единственный выход из коры мозжечка, то клетки глубоких ядер - единственный выход из самого мозжечка. В настоящее же время существует не только ряд экспериментов, которые подчеркивают ведущую роль в процессах двигательного обучения именно ядер мозжечка (например, Bao S, Chen L, Kim JJ, Thompson RF, 2002), но и теории, которые подразумевают то, что мозжечок выполняет в полной мере лишь функцию регуляции выполнения движения и, в гораздо меньшей степени,

- обучения генерировать новые движения. Последние теории базируются, в основном, на поведенческих данных, таких как, например, работа Welsh JP, Harvey JA (1991), где описывается, что временная инактивация глубоких ядер мозжечка не препятствует двигательному обучению, но препятствует реализации уже обученных движений. Теории обучения в ядрах мозжечка или теории отсутствия обучения в мозжечке фактически противоречат всему наработанному теоретическому опыт обучения в коре мозжечка. Как альтернатива этому, в последнее время выдвигаются гипотезы, постулирующие два места нейрональной пластичности: в коре и в ядрах мозжечка (Medina J.F. и Mauk M.D., 1999).

В деле изучения нейрональной пластичности мозжечка очень важную роль играют простейшие модели двигательной активности. К наиболее распространенным моделям относят условный рефлекс моргания (для обзора см. Yeo, CH, Hesslow, G 1998). Сейчас существуют, как минимум, три рода гипотез, касательно места конвергенции информации об условном и безусловном стимулах в мозжечке и способности этой структуры к формированию долговременных связей, т.е. осуществлению запоминания. В качестве кандидатов рассматриваются

промежуточные ядра мозжечка, кора мозжечка, а именно зона HVI, а также периодически выдвигаются предположения, что мозжечок для данного вида обучения вообще нужен как регуляторная структура, а не специфическая. В последнем случае возникает очень интересный вопрос по поводу функций мозжечка. Фактически, подтверждение этого тезиса привело бы нас к выводу о преимущественности в мозжечке функции регуляции только характера движений над функцией генерации новых движений.

Так, нами получены данные, указывающие на очень важную роль тонической активности клеток промежуточного ядра мозжечка в процессе поддержания выработанного условного рефлекса моргания. Например, инъекции антагониста гамма-аминомасляной кислоты в ПЯМ не только снижают уровень стимул-специфической клеточной модуляции, но и приводят к значительному повышению (до 10 раз!) спонтанной активности клеток этой структуры (Aksenov D, Serdyukova N, Irwin K, Bracha V, 2004). Эти изменения тесно коррелируют с потерей способности животного моргать в ответ на условный стимул на время действия препарата. Также наблюдаются ряд любопытных побочных эффектов, таких, как вынужденный и длительный поворот головы и туловища, сужение глазной щели и т.д., имеющих, очевидно, тоническую природу.

Идеальным экспериментом для подтверждения приоритета тонической функции мозжечка над специфически-генераторной является исследование, позволяющее ликвидировать все входы в промежуточное ядро мозжечка с сохранением исходной тонической активности клеток ПЯМ. Если в этом случае двигательное поведение не претерпит грубых изменений, то можно будет сделать однозначный вывод о том, что мозжечок осуществляет второстепенную регуляторную функцию характера движений, а никак не выработку и запоминание новых движений. Текущие данные позволяют считать это предположение довольно вероятным (Aksenov D, Serdyukova N, Bloedel J., Bracha V, 2004).

В любом случае, нет никаких сомнений, что мозжечок способен регулировать время начала и амплитуду выученного условнорефлекторного простого движения (Garcia KS, Mauk MD, 1998, Aksenov D, Serdyukova N, Irwin K, Bracha V, 2004). Поэтому, если предположение о том, что мозжечок не является местом нейрональной пластичности для выработки условнорефлекторных движений, оправдается, то тогда будет необходим выбор одного из двух объяснений его функций. Первое будет заключаться в том, что мозжечок обучается производить контроль характеристик определенных движений. А второе в том, что, возможно, мозжечок устроен таким образом, чтобы регулировать плавность, точность и скорость выполнения любого движения, не обучаясь этому. Либо обучаясь это делать неспецифически. Несомненно, что для этой цели тоже понадобится не менее четкая и сложная структура, чем структура специфически обучаемая.

В последнем случае мозжечок предстает в виде устройства, обеспечивающего сглаживание любой функции сложного движения (состоящего из простых) путем контроля своевременной остановки и своевременного начала последовательных простых движений, составляющих сложное движение. На рисунке 1 представлена схема траектории сложного движения, направленного на достижение какой-либо цели. При поражениях мозжечка наблюдается инкоординация -мимопопадание, а также интенционный тремор, наиболее выраженный при приближении к цели. Очевидно, чтобы обеспечить приемлемое время остановки и начала движения, устройству нужно знать это время заранее. В этом смысле опережающие и обратные модели целостного функционирования мозжечка нисколько не теряют своего значения, даже если основной функцией мозжечка и окажется контроль за характеристиками уже происходящих или ожидаемых движений.

Вообще же, модели целостного функционирования мозжечка можно разделить на три основные группы: 1) Условнозакрытая модель подразумевает

отсутствие непрерывной информации о текущем состоянии тела для контроля за движениями в режиме реального времени (рис. 2А), 2) Модель сопоставления цели и состояния тела (когда мозжечок получает информацию о цели движения из коры и информацию о текущем состоянии движения от проприорецепторов) (рис. 2Б), 3) Модель коррекции состояния тела (мозжечок получает информацию о текущем состоянии только тела и корректирует его) (рис. 2В).

Условнозакрытые модели тела в мозжечке можно разделить также на три основные группы. К первой группе относятся обратные модели, в которых показывается возможность прямого контроля объектов не только без получения непрерывной информации об их текущем статусе, но и без получения информации об их исходном статусе. Ко второй группе принадлежат модели опережения, когда мозжечок контролирует объект через моторную кору большого мозга, предсказывая его следующее состояние на основе получения информации об исходном состоянии. И, наконец, третья группа объединяет эти теории.

Обратные модели существуют в двух основных разновидностях: в теории точки контроля равновесия (Feldman A.G., 1966, Bizzi E., Accomero N., Chapple W., Hogan N., 1984, Hogan N., 1984, Flash T., 1987) и в инверсной динамической модели (Kawato M., Furukawa K., Suzuki R.A., 1987). Разница между этими подходами заключается в постулируемой механической жесткости мышц.

Так, первая теория утверждает, что мышцы и элементарные двигательные рефлекторные пути сами по себе способны генерировать эффективные и плавные движения с минимальным контролем со стороны мозжечка и большого мозга. Иными словами, роль мозга заключается лишь в том, чтобы послать сигнал о желаемом положении тела, а мышцы и рефлекторные дуги самостоятельно придадут ему максимум эффективности и плавности. Данная гипотеза постулирует тот факт, что мышцы тела должны обладать большой механической жесткостью для обеспечения плавности перехода между двумя состояниями, регулируемыми головным мозгом. Существует и довольно серьезное опровержение теории точки контроля равновесия, когда авторы на основании построения модели доказывают, что механическая жесткость мышц довольно мала (Gomi H., Kawato M., 1996). Но опять-таки, на наш взгляд, тут же возникает вполне логичный вопрос - на какие наименьшие отрезки мозжечок может разбивать основную команду. Этот вопрос на самом деле очень важен, так как, если эти отрезки относительно большие, то именно свойства мышц и элементарных двигательных рефлексов могут обеспечить плавность выполнения движения, а если эти отрезки очень малы, то, во-первых, получается, что роль мозжечка не так уж незначительна в анализе будущей двигательной активности, а, во-вторых, вполне можно обойтись и без уникальной мышечной эластичности. Таким образом, возникает довольно интересная ситуация: эта теория накладывается на вторую теорию подраздела: инверсную динамическую модель.

Инверсная динамическая модель утверждает, что мозжечок в течение жизни строит собственную двигательную модель тела, с помощью которой и управляет движениями с опережением информации об их выполнении. При этом, разумеется, большая механическая жесткость и специальные свойства мышц не требуются.

Обучение инверсной модели довольно трудная задача, так как необходимо точно знать два основных параметра: 1) характеристики командного сигнала, регулирующего движение, 2) величину и направление ошибки, возникающей при выполнении этого сигнала.

В целом, принципиальная схема обратной модели представлена на рисунке

3А.

Опережающая модель, в отличие от обратной, получая информацию об исходном состоянии контролируемого объекта, контролирует объект не непосредственно, а через кору больших полушарий, но, как и обратная модель, не использует поток непрерывной информации о текущем движении, поступающий от эффекторных систем, чтобы корректировать это движение в режиме реального

времени (рис 3Б). Эта гипотеза выдвигалась многими исследователями с незначительными вариациями (Ito M., 1970, 1984, Miall R.C., 1989, Paulin M.G., 1989, Miall R.C., Weir D.J., Wolpert D.M., Stein J.F., 1993) и имеет обширную теоретическую поддержку (Jordan M.I., Rumelhart D.E., 1992, Wolpert D.M., Ghahramani Z., Jordan M.I., 1995, Wolpert D.M., 1997). В наиболее общей форме опережающая модель может быть представлена в виде предиктора Смита -известнейшей схеме из курса теории функциональных систем (Miall R.C., Weir D.J., Wolpert D.M., Stein J.F., 1993).

Для реализации данной модели необходимо иметь две задержки в передаче информации: одну - при сообщении об ошибке в кору больших полушарий, а другую

- при генерации моделью следующей команды, идущей в моторную кору. Обучение модели также может производиться путем сопоставления команды модели и ошибки движений, следующих за ее выполнением.

На основании данных, что двигательная система человека способна реагировать на множественные, совершенно различные события, ряд авторов выдвинули гипотезу, что идеальным вариантом для реализации функций двигательного обучения и контроля движений будет использование модели, предусматривающей множественность управляющих структур (Kawato M., Wolpert

D., 1998). Но для того, чтобы эффективно использовать эти управляющие структуры, необходимо, в свою очередь, иметь систему, позволяющую выбирать наиболее подходящий управляющий контур в ответ на то или иное событие (Wolpert D. M., Miall R. C., Kawato M., 1998). Именно такую систему представляет собой опережающая модель, существующая вместе с обратными моделями. Ярким примером такого подхода является мозаичная модель (Haruno M., Wolpert D.M., Kawato M., 2001), которая использует в своей работе как опережающую информацию, так и информацию, поступающую по системам обратной связи. Данная модель, помимо ожидаемых свойств эффективного обучения и управления объектами, показывает и ряд уникальных особенностей, в том числе, и феномен генерализации - эффективную обработку новой информации, если она сходна с информацией, ответ на которую уже заучен системой.

Несмотря на то, что функции мозжечка изучаются уже несколько десятилетий, остаются открытыми ряд ключевых вопросов. Первый касается того, может ли мозжечок, обучаясь, генерировать новые движения, либо его функция направлена лишь на изменение характеристик выполняемых движений. Второй относится к определению места нейрональной пластичности в мозжечке. А третий, по сути, должен ответить на вопрос, как именно мозжечок контролирует движения, т.е. какая модель его целостных функций наиболее приближена к реальности.

Рис. 1.

Схема достижения цели сложного движения в норме (прерывистая линия) и при поражениях мозжечка (непрерывная линия). X - начало движения, круг - цель движения. Сплошная линия описывает промахивание с последующими поправками.

А

Б

В

Рис. 2.

Модели функционирования мозжечка.

А- Условнозакрытая модель. Мозжечок получает информацию лишь о готовящемся движении и не получает никакой информации от эффекторной системы в режиме реального времени. Б - Модель сопоставления цели и состояния тела. Мозжечок получает информацию не только о цели движения, но и от эффекторной системы в режиме реального времени. В - Модель коррекции состояния тела. Мозжечок получает информацию о состоянии управляемой им системы, но не получает информации о готовящемся движении.

Рис. 3.

Принципиальная схема обратной и опережающей моделей функций мозжечка.

А - Обратная модель. Б - Опережающая модель. Сплошной линией обозначены пути проведения информации о командах, регулирующих движения, курсивом - пути проведения отсроченной информации об ошибках фактического движения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aksenov D, Serdyukova N, Bloedel J.R., Bracha V. The role of tonic activity and phasic modulation of interposed cerebellar nuclear cells in the expression of conditioned eyeblinks. 34th Annual Meeting of Society for Neuroscience. San Diego, CA, 2004.

2. Aksenov D, Serdyukova N, Irwin K, Bracha V, GABA Neurotransmission in the Cerebellar Interposed Nuclei: Involvement in Classically Conditioned Eyeblinks and Neuronal Activity. J Neurophysiol, 2004, 91: 719-27.

3. Albus J.S., A theory of cerebellar function, Math. Biosci. 10 (1971) 25-61.

4. Bao S, Chen L, Kim JJ, Thompson RF, Cerebellar cortical inhibition and classical eyeblink conditioning. Proc Natl Acad Sci U S A , 2002, 99 : 1592-7 .

5. Bao S., Chen L, Kim JJ, Thompson RF, Cerebellar cortical inhibition and classical eyeblink conditioning. Proc Natl Acad Sci U S A , 2002, 99 : 1592-7

6. Bizzi E., Accornero N., Chapple W., Hogan N. Posture control and trajectory formation during arm movement. J. Neurosci. 4 (1984), pp. 2738 2744.

7. Bloedel J.R., Bracha V. Current concepts of climbing fiber function. Anat. Record 253 (1998), pp. 118126.

8. Bloedel J.R., Ebner T.J. Climbing fiber function: Regulation of Purkinje cell responsiveness. In Bloedel J.R., Dichgans J., Precht W. (eds): Cerebellar Functions. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, pp 247-259. (1985).

9. Bloedel J.R., Kelly T.M. The dynamic selection hypothesis: A proposed function for cerebellar sagittal zones. In Llinas R, Sotelo C (eds): The Cerebellum Revisited.New York: Springer-Verlag pp 267-282. (1992).

10. Chen C., Thompson R.F. Temporal specificity of long-term depression in parallel fiberPurkinje synapses in rat cerebellar slice. Learn. Mem. 2 (1995), pp. 185 198.

11. De Schutter E. Cerebellar long-term depression might normalize excitation of Purkinje cells: a hypothesis. Trends Neurosci. 18 (1995), pp. 291295.

12. Dow R.S., Moruzzi G., in: The Physiology and Pathology of the Cerebellum, Univ. Minnesota, Minneapolis, 1958, p. 580.

13. Eccles J.C., Ito M., Szentagothai J., in: The Cerebellum as a Neuronal Machine, Springer-Verlag, Berlin, 1967, p. 335.

14. Feldman A.G. Functional tuning of the nervous system with control of movement or maintenance of a steady posture: III. Mechanographic analysis of execution by arm of the simplest motor tasks. Biophysics 11 (1966), pp. 766 775.

15. Garcia K.S., Mauk M.D., Pharmacological analysis of cerebellar contributions to the timing and expression of conditioned eyelid responses. Neuropharmacology , 1998, 37 : 471-80

16. Gilbert P.F., Thach W.T., Purkinje cell activity during motor learning. Brain Res. 128 (1977), pp. 309 328.

17. Gomi H., Kawato M., Equilibrium-point control hypothesis examined by measured arm stiffness during multijoint movement. Science 272 (1996), pp. 117120.

18. Hartell N.A., Strong activation of parallel fibers produces localized calcium transients and a form of LTD that spreads to distant synapses. Neuron 16 (1996), pp. 601610.

19. Haruno M., Wolpert D.M., Kawato M., Mosaic model for sensorimotor learning and control. Neural Comput 2001 0ct;13(10):2201-20.

20. Hebb D.O., The Organization of Behavior, Wiley, New York, 1949.

21. Hogan N. An organizing principle for a class of voluntary movements. J. Neurosci. 4 (1984), pp. 2745 2754.

22. Ito M. Cerebellar control of the vestibulo-ocular reflex — around the flocculus hypothesis. Ann. Rev. Neurosci. 5 (1982), pp. 275 296.

23. Ito M. In: The Cerebellum and Neural Control, Raven Press, New York (1984), p. 580.

24. Ito M. Mechanisms of motor learning in the cerebellum. Brain Research, 886 (2000), 237-245.

25. Ito M. Neurophysiological aspects of the cerebellar motor control system. Proc. Fulton Society Symposium, New York, Internat. J. Neurol. 7 (1970), pp. 126 176.

26. Ito M., Kano M. Long-lasting depression of parallel fiberPurkinje cell transmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci. Lett. 33 (1982), pp. 253 258.

27. Ito M., Sakurai M. and Tongroach P., Climbing fibre induced depression of both mossy fibre responsiveness and glutamate sensitivity of cerebellar Purkinje cells. J. Physiol. (Lond.) 324 (1982), pp. 113134.

28. Jansen J., Brodal A., Aspects of Cerebellar Anatomy, Forlagt Johan Grundt Tanum, Oslo, 1954.

29. Jordan M.I., Rumelhart D.E. Forward models: supervised learning with a distal teacher. Cognit. Sci. 16 (1992), pp. 307 354.

30. Karachot L., Kado R.T., Ito M., Stimulus parameters for induction of long-term depression in in vitro rat Purkinje cells. Neurosci. Res. 21 (1994), pp. 161168.

31. Kawato M., Furukawa K., Suzuki R.A. hierarchical neuronal network model for control and learning of voluntary movement. Biol. Cybern. 57 (1987), pp. 169 185.

32. Kawato M., Wolpert D. Internal models for motor control. Novartis Found Symp 1998;218:291-304; discussion 304-7.

33. Llinas R., Lang E.J., Welsh J.P. The cerebellum, LTD, and memory: alternative views. Learn. Mem. 3 (1997), pp. 445 455.

34. Marr D., A theory of cerebellar cortex, J. Physiol. (Lond.) 202 (1969) 437-470.

35. Medina J.F., Mauk M.D., Simulations of cerebellar motor learning: computational analysis of plasticity at the mossy fiber to deep nucleus synapse. J Neurosci, 1999, 19: 7140-51.

36. Miall R.C. Internal representation of human arm movements in visually guided tracking. J. Physiol. 420 (1989), p. 61P.

37. Miall R.C., Weir D.J., Wolpert D.M., Stein J.F. Is the cerebellum a Smith Predictor? J. Motor Behav., 25: 203-216. (1993).

38. Murashima M., Hirano T. Entire course and distinct phases of day-lasting depression of miniature EPSC amplitudes in cultured Purkinje neurons. J. Neurosci. 19 (1999), pp. 7326 7333.

39. Paulin M.G. A Kalman-filter theory of the cerebellum, in Dynamic Interactions in Neural Networks: Models and Data (Arbib, M.A. and Amari, S., eds), pp. 241259, Springer-Verlag, (1989).

40. Ramon y Cajal, Histologie du systeme nerveux de l’homme et des vertebres. II. 1911, (French edition by L. Azoulay), Inst. Ramon y Cajal, Madrid, 1955.

41. Rosenblatt F., Principles of Neurodynamics: Perceptron and the Theory of Brain Mechanisms, Spartan Books, Washington D.C, 1962.

42. Sakurai M. Synaptic modification of parallel fiberPurkinje cell transmission in in vitro guinea pig cerebellar slices. J. Physiol. Lond. 394 (1987), pp. 463 480.

43. Shidara M., Kawano M., Gomi H., Kawato M. Inverse-dynamics encoding of eye movements by Purkinje cells in the cerebellum. Nature 365 (1995), pp. 5052.

44. Welsh J.P., Harvey J.A., Pavlovian conditioning in the rabbit during inactivation of the interpositus nucleus. J Physiol , 1991, 444 : 459-80 .

45. Wolpert D.M. Computational approaches to motor control. Trends Cognit. Sci. 1 (1997), pp. 209 216.

46. Wolpert D.M., Ghahramani Z., Jordan M.I. An internal model for sensorimotor integration. Science 269 (1995), pp. 1880 1882.

47. Yeo C.H., Hesslow G., Cerebellum and conditioned reflexes Trends in Cognitive Sciences, 1998, 2: 322-330.