Методологический подход к выбору полимерных матриц в стоматологических лекарственных пленках с метилурацилом

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИЦ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНКАХ С МЕТИЛУРАЦИЛОМ

Савченко Л.Н., Маринина Т.Ф., Саушкина А.С., Иванова Л.И.

Пятигорская государственная фармацевтическая академия, кафедра технологии лекарств, г. Пятигорск

В последние годы значительно расширился ассортимент стоматологических лекарственных пленок (СЛП), в состав которых входят различные антибактериальные, ферментные и эпителизирующие препараты, Учитывая вышесказанное, нами были проведены исследования для получения СЛП с метилурацилом для лечения вялоза-живающих язв тканей пародонта. Метилурацил был выбран нами как препарат, оказывающий регенерирующее и ранозаживляющее действие на ткани пародонта.

Целью настоящей работы явилась разработка оптимального состава и технологии СЛП с метилурацилом и их биофармацевтическая оценка. Исходя из того, что терапевтическая эффективность СЛП, как и любой лекарственной формы, в значительной степени зависит от правильного подбора вспомогательных веществ, нами была предпринята попытка системного подхода к решению этого вопроса.

Выбор основообразующих компонентов для СЛП проводится, как правило, эмпирически. При этом учитывается способность полимерных основ воспринимать лекарственные вещества, равномерно распределяться по поверхности подложки, на которую наносится пленочная масса, быстро высыхать, а главное, обеспечивать максимальное высвобождение лекарственных веществ. Учесть все эти факторы можно на конечном этапе проводимых экспериментальных исследований, при анализе уже готовых СЛП. Нами были проведены исследования по выявлению зависимости скорости высвобождения метилурацила от таких показателей пленочной массы, как пластическая вязкость и предельное напряжение сдвига. Установление значений реологических показателей гелей пленкообразователей, обеспечивающих максимальное высвобождение лекарственного вещества, позволило на начальном этапе работы обеспечить оптимальный выбор концентрации пленкообразователей. В качестве пленкообразователей были использованы 6%, 7%, 8%, 9% и 10% гели натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и 2%, 3%, 4%, 5% и 6% гели метилцеллюлозы (МЦ). В качестве пластификатора был использован глицерин, который вводили в количестве 2%. Более высокое содержание глицерина приводило к повышению маркости пленок и удлиняло срок их сушки. Введение глицерина в концентрации менее 1% делало пленки хрупкими и ломкими. Технология гелей полимеров проводилась с учетом их растворимости в воде.

Изучение структурно-механических свойств гелей Na-КМЦ и МЦ указанных концентраций проводили на ротационном вискозиметре при температуре 20°С. Реологическую характеристику гелей контролировали по трем основным показателям: пластической вязкости, предельному напряжению сдвига, степени тиксотропности. Установлено, что с возрастанием концентрации геля Na-КМЦ от 6% до 10% вязкость возрастала от 6,0 Па до 58,0 Па соответственно, а показатель предельного напряжения сдвига - от 8,7Па/см2 до 58,5 Па/см2. Для гелей МЦ с увеличением концентрации от 2% до 6% вязкость возрастала от 0,7 Па до 63,0 Па, а показатель предельного напряжения сдвига -от 2,9 Па/см2 до 61,8 Па/см2.

Для установления зависимости между значениями реологических показателей гелей Na-КМЦ и МЦ и степенью высвобождения из них лекарственных препаратов, были получены СЛП с метилурацилом, которые готовили методом полива. Метилурацил в концентрации 1% вводили в пленочную массу после предварительного диспергирования с глицерином, учитывая его плохую растворимость в гидрофильных средах.

Кинетику высвобождения метилурацила из полученных СЛП изучали в опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану. Количественное определение метилурацила в пробах диализата проводили спектрофотометрически на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 262 нм в кювете с толщиной слоя 1 см относительно воды. Чтобы избежать влияния основообразующих компонентов на показания относительной плотности параллельно проводили диализ с СЛП плацебо. Установлено, что при указанной длине волны пленкообразователи не давали значимых результатов. Зависимость кинетики высвобождения метилурацила из СЛП на гелях Na-КМЦ и МЦ от их пластической вязкости и предельного напряжения сдвига представлена в таблице.

Таблица. Зависимость высвобождения метилурацила от пластической вязкости гелей №-КМЦ и МЦ различных концентраций

Концентрация геля Высвобождение метилурацила, в% Вязкость, Па Предельное напряжение сдвига, Па/см2

6% Na-КМЦ 80,86 6,15 8,72

7% Na- КМЦ 59,38 12,67 17,45

8% Na- КМЦ 49,58 26,36 23,19

9% Na-КМЦ 42,87 38,93 41,64

10% КМЦ 34,50 57,31 58,52

2% МЦ 74,51 0,68 2,96

3% МЦ 73,56 4,02 14,92

4% МЦ 64,86 11,04 18,66

5% МЦ 58,60 29,49 37,32

6% МЦ 38,52 63,00 61,84

Результаты, приведенные в таблице свидетельствуют о том, что с повышением концентрации гелей №-КМЦ и МЦ повышается их вязкость и значение показателя предельного напряжения сдвига, что в свою очередь приводит к уменьшению количества высвободившегося метилурацила. Установлено, что из СЛП на 6% геле №-КМЦ высвобождается максимальное количество метилурацила; за три часа диализа - 80,86% (пластическая вязкость пленкообразователя 6,15 Па). Из СЛП на 2% и 3% геле МЦ высвобождается примерно одинаковое количество метилурацила 74,51% и 73,56% соответственно (пластическая вязкость растворов плен-кообразователя 0,68 Па и 4,02 Па). Учитывая тот факт, что СЛП на 2% геле МЦ формировать трудно из-за низкой вязкости раствора пленкообразователя, мы отказались от этой концентрации. Обобщая результаты, проведенных исследований, можно сделать вывод о том, что оптимальная пластическая вязкость пленкообразователя составляет предел от 3,0 до 7,0 Па, величина предельного напряжения сдвига - от 8,0 до 16,0 Па/см2. Концентрация пленкообразователей с такой вязкостью обеспечивает получение качественных СЛП с высокой степенью высвобождения препарата. Изучение ранозаживляющей активности СЛП с метилурацилом на 6% геле №-КМЦ и 3% геле МЦ проводили на белых крысах массой 190±20г. Животных делили на 4 группы 2 подопытные и две контрольные (по 6 крыс в каждой группе). Каждому животному в подопытной группе № 1 смазывали раны 6% гелем №-КМЦ с метилурацилом, в подопытной группе № 2 - 3% гелем МЦ с метилурацилом; в контрольной группе № 3 - 3% гелем МЦ, в контрольной группе № 4 - 6% гелем №-КМЦ. Ежедневно у крыс снимали вульнограмму, т.е. косвенное определение величины раневой поверхности через прозрачную бумагу, обрисовывая контуры раны. После окончания эксперимента обрисованные контуры раневой поверхности на бумаге вырезали и взвешивали. Так как масса участка бумаги находится в прямой зависимости от площади раневой поверхности, то по результатам взвешивания судили о динамике заживления ран и длительности процесса репарации. Полученные данные представлены на рисунке, отражающем динамику продолжительности заживления ран.

Динамика регенерации

1 - 3% гель МЦ с метилурацилом, 2 - 6% гель №КМЦ с метилуралом,

3 - 3% гельМЦ, 4 - 6% гель Ка КМЦ.

Из данных представленных на графике видно, что 3% гель МЦ с метилурацилом обладает более выраженной ранозаживляющей активностью, чем 6% гель Ка-КМЦ с метилурацилом. Необходимо отметить, что формирование СЛП из 3% геля МЦ значительно проще, чем из 6% геля №-КМЦ.

Таким образом, проведенные исследования позволили рекомендовать в качестве оптимального пленкообразователя для СЛП с метилурацилом 3% гель МЦ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2007. Т. 9. № 4.

2. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2006. Т. 8. № 4.

3. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2005. Т. 7. № 4.

4. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2004. Т. 6. № 4.

5. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2003. Т. 5. № 4.

6. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2002. Т. 4. № 4.

7. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2001. Т. 3. № 4.

8. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2000. Т. 2. № 4.

9. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: Ьйр://е-pubmed.org/isu.html. 2007. Т. 9. № 12.

10. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2006. Т. 8. № 12.

11. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2005. Т. 7. № 12.

12. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2004. Т. 6. № 12.

13. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2003. Т. 5. № 12.

14. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2002. Т. 4. № 12.

15. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЪ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2001. Т. 3. № 1.

16. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». ЦКЬ: http://e-pubmed.org/isu.html. 2000. Т. 2. № 1.