Фармакоэкономический анализ аллерген-специфической иммунотерапии

БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

О. М. Курбачева

Государственный научный центр Институт иммунологии, Москва

Развитие медицинских технологий, появление новых лекарственных препаратов, с одной стороны, и ограниченные ресурсы здравоохранения даже в высокоразвитых странах — с другой, привели к зарождению фармакоэкономи-ки, призванной решать задачу поиска оптимального сочетания стоимости и эффективности терапии. Внедрение в нашей стране в медицинскую практику обязательного медицинского страхования и использование для обеспечения медицинской помощи, помимо бюджетных денег, страховых финансовых средств обусловливают необходимость расчета затрат на проводимую терапию с целью определения наиболее эф-

фективных способов лечения при наименьших затратах.

Аллергические заболевания представляют собой глобальную проблему здравоохранения. Во многих развитых странах тем или иным видом ал-лергопатологии страдают 20—40 % населения. В разных регионах РФ распространенность самого частого вида аллергии — аллергического ринита колеблется в пределах от 12,7 до 24 %. В США число больных аллергией превышает 40 млн человек, из них 25—30 млн страдают аллергическим ринитом. В Великобритании распространенность аллергического ринита составляет 24 %, в Дании — 19 %, в Норвегии 20,6 %, в Германии — от 13 до 19,6 % [6]. Многолетние

эпидемиологические исследования показывают прогрессирующий рост заболеваемости аллергическими болезнями.

В Европе прямые затраты на лечение аллергического ринита ежегодно составляют 1—1,5 млрд евро, а непрямые — 1,5—2 млрд евро. При оценке социально-экономического значения болезни необходимо учитывать ассоциации аллергического ринита с другими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, синуситами, средним отитом, полипозом носа, инфекциями дыхательных путей [6, 20]. Поэтому выбор оптимальной терапии является актуальной задачей.

На сегодняшний день на основе рекомендаций GINA (The Global Initiative for Asthma) и ARIA (Allergic Rhinitis and It's Impact on Asthma) разработаны национальные согласи -тельные документы и руководства для врачей по оптимальному лечению респираторной аллергии (бронхиальной астмы и аллергического ринита) [4, 7, 12]. Современные фармакологические противовоспалительные средства и антигиста-минные препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита, лишены тяжелых побочных эффектов и позволяют контролировать состояние пациентов в большинстве случаев, однако ни один из препаратов не может изменить характер реагирования организма на причинно значимый аллерген и тем самым повлиять на течение заболевания. Кроме того, ожидания пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, выходят далеко за рамки облегчения симптомов, которое достигается качественной медикаментозной терапией. Они хотят добиться ремиссии, которая будет сохраняться долго и не требовать постоянного лекарственного контроля, ждут профилактического действия терапии и даже полного излечения от аллергии. Эти ожидания не могут быть реализованы только медикаментозной терапией.

Множество исследований, проведенных как отечественными, так и зарубежными аллергологами за последнее столетие, доказали, что аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является высоко эффективным, а при соблюдении ряда необходимых условий, и безопасным методом лечения пациентов с аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой [13, 23, 29]. Воздействуя на все звенья патогенеза развития заболевания, АСИТ приводит к уменьшению симптомов бронхиальной астмы и аллергическо-

го ринита, к уменьшению потребности в медикаментах; предотвращает переход легких форм болезни в тяжелые (в том числе развитие астмы у больных аллергическим ринитом) [24], что в конечном счете способствует улучшению качества жизни пациентов [21, 30]. К сожалению, в нашей стране широкое применение АСИТ ограничивают мнимые сложности, отсутствие указаний на необходимость ее использования в национальных программах по лечению аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы и высокая стоимость. Негативную роль также играет устаревшее мнение о том, что АСИТ нужно проводить при невозможности создания безаллергенных условий или при недостаточном медикаментозном контроле над симптомами болезни. Попытаемся сопоставить эффективность и стоимость различных схем терапии для поиска оптимального способа лечения аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы.

ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ЗАТРАТЫ НА ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Данные о расходах на лечение бронхиальной астмы и аллергического ринита широко варьируют, что объясняется особенностями систем здравоохранения в разных странах, различиями в объеме и уровне медицинской помощи, количестве назначаемых препаратов и приоритетности их использования, ценах и эпидемиологических данных о распространенности заболеваний.

По результатам исследований в США общие прямые затраты на лечение аллергического ринита составляют 4600 млн долл. ежегодно, на лечение сопутствующих синуситов и отитов — 2400 млн долл., а расходы на лечение бронхиальной астмы превышают 13 000 млн долл. [22]. Примерно равные доли в структуре прямых затрат на лечение аллергического ринита составляют расходы на медикаменты и амбулаторные визиты к врачу (46,6 и 51,9 % соответственно). Большая часть затрат из прописываемых медикаментов приходится на антигистаминные препараты второго поколения и интраназальные глюкокортикостероиды: 170 долл. США в месяц, или 2040 долл. в год на одного пациента. Стоимость лечения бронхиальной астмы включает, по крайней мере, назначение р2-агонистов ко-

роткого и длительного действия (30 или 100 долл. в месяц соответственно) и ингаляционных глюкокортикостероидов (от 65 до 137 долл. в месяц в зависимости от тяжести заболевания). Таким образом, комбинированная стоимость лечения астмы в США составляет приблизительно 1930—2910 долл. в год на одного пациента. Эти расходы не учитывают стоимость консультаций врача, антибактериальных препаратов для лечения вторичных синуситов, отитов и бронхитов, затрат на госпитализацию в связи с обострением, а также непрямые затраты из-за снижения производительности труда [22].

Другие исследователи приводят несколько иные данные о затратах на лечение бронхиальной астмы в год на одного пациента: в США — в среднем от 922 до 1325 долл., в Швеции — 1315 долл., в Великобритании — 1043 долл., а в Австрии — 769 долл. США [15, 16, 21].

В России, по данным разных авторов, затраты на лечение одного пациента, страдающего бронхиальной астмой, составляют от 237 до 593

долл. США в год (различия обусловлены особенностями региональных программ и тяжестью заболевания) [3, 12]. При этом в сложившейся в стране ситуации большую долю затрат на лечение таких заболеваний, как бронхиальная астма и аллергический ринит, пациенты оплачивают из своих собственных средств. Низкий уровень обращаемости больных аллергическим ринитом на ранних стадиях, поздняя диагностика аллергических заболеваний приводят к тому, что многие пациенты длительное время занимаются самолечением, как правило, включающим чрезмерное употребление деконгестантов и антигистаминных препаратов первого поколения.

В Институте иммунологии был проведен анализ структуры прямых затрат на лечение пол-линоза, при этом затраты на приобретение лекарственных противоаллергических препаратов оценивали с точки зрения независимой организации — плательщика, а затраты на амбулаторные визиты к врачу аллергологу, инъекционные и другие медицинские манипуляции, стоимость консультаций смежных специалистов и госпита-

Затраты на терапию больных поллинозом до и после проведения АСИТ

Число Затраты, руб.

АСИТ Подгруппа ных, симптоматичес- базисная антигистамин- медицинские

абс. кая терапия терапия ные средства услуги

До АСИТ Вся группа 457 45,02 ± 13,12 438,21 ± 24,69 544,95 ± 19,40 331,24 ± 38,86 1359,42 ± 42,28

БА 179 124,80 ± 25,55 820,80 ± 25,83 542,10 ± 20,46 679,60 ± 45,46 2069,60 ± 45,95

РК 248 22,80 ± 7,11 186,70 ± 18,14 557,00 ± 18,45 35,95 ± 15,87 802,60 ± 25,14

ДР 17 21,00 ± 17,52 293,70 ± 19,45 496,10 ± 18,40 309,70 ± 35,34 1121,20 ± 49,03

КР 13 38,48 ± 7,32 88,10 ± 11,58 404,70 ± 15,75 1197,00 ± 47,52 1728,40 ± 49,03

1 АСИТ Вся группа 99 12,29 ± 8,69 69,61 ± 15,02 151,80 ± 14,97 42,71 ± 20,61 296,40 ± 25,69

БА 42 28,16 ± 10,71 178,10 ± 17,78 191,10 ± 15,91 100,70 ± 25,68 398,02 ± 30,85

РК 46 0,73 ± 1,87 21,30 ± 7,77 109,50 ± 12,55 0 131,30 ± 13,18

2 АСИТ Вся группа 72 3,49 ± 4,00 103,90 ± 18,04 135,90 ± 13,16 0 254,60 ± 21,16

БА 31 5,17 ± 4,59 243,30 ± 21,95 154,80 ± 14,66 0 403,30 ± 25,12

РК 27 0,63 ± 1,82 20,62 ± 8,14 127,80 ± 10,97 0 144,00 ± 12,51

3 АСИТ Вся группа 44 0,19 ± 0,83 104,70 ± 18,78 110,10 ± 11,8 0 162,50 ± 16,73

БА 21 0,40 ± 1,13 13,72 ± 7,17 146,00 ± 12,52 0 217,90 ± 19,3

РК 18 0 29,66 ± 9,0 83,47 ± 11,21 0 127,90 ± 12,68

После АСИТ Вся группа 215 6,86 ± 7,22 101,50 ± 17,39 138,00 ± 13,88 19,67 ± 16,98 257,50 ± 23,1

БА 94 13,38 ± 8,84 175,80 ± 19,29 169,00 ± 14,87 44,96 ± 20,88 404,20 ± 27,47

РК 91 0,62 ± 1,75 25,68 ± 8,39 109,80 ± 11,87 0 134,40 ± 12,83

ДР 17 0 35,67 ± 10,28 50,03 ± 8,70 0 85,70 ± 2,42

КР 13 5,25 ± 4,35 0 226,1 ± 17,49 0 231,30 ± 17,69

Примечание. БА — пыльцевая бронхиальная астма; РК — изолированный риноконъюнктивит; ДР — атопический дерматит; КР — аллергическая крапивница.

лизации рассчитывали по тарифам Московского фонда обязательного медицинского страхования (ФОМС) [8, 9]. В результате проведенного исследования было показано преобладание затрат на лекарственное лечение (75,6 %), из которых 3,3 % составляют затраты на симптоматическую терапию, 32,2 % — на базисную и 40,1 % — на антигистаминные препараты. Затраты на медицинские услуги составили 24,4 %, а полная стоимость лечения в общей группе была в среднем 1359,4 ± 42,3 руб. в расчете на одного человека в сезон обострения. В зависимости от клинических проявлений поллиноза (изолированный риноконъюнкти-вит, сочетание риноконъюнктивита с бронхиальной астмой, аллергической крапивницей или атопическим дерматитом) структура затрат несколько отличалась (таблица).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

За почти столетний период применения АСИТ, предложенной L. Noon и впервые использованной J. Freeman в 1911 г, отечественными и зарубежными аллергологами накоплен огромный опыт, подтверждающий высокую эффективность этого метода для лечения аллергического ринита, конъюнктивитов и атопической бронхиальной астмы. Клиническая эффективность АСИТ, по данным разных авторов, достигает 70—90 % и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах [13, 14, 21, 23, 24, 29, 30]. Специфическая ги-посенсибилизация, а также наблюдаемое при этом снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие удерживаются на протяжении длительного периода после завершения АСИТ [11, 14].

Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности АСИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные «слепые» плацебо-контролируе-мые испытания в рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллерго-логической специфической диагностики, с ис-

пользованием стандартизированных очищенных аллергенов, с достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена и при достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения [18, 25—27].

Эффективность АСИТ зависит от возраста пациента и стадии заболевания. АСИТ в раннем возрасте пациента и на ранних стадиях заболевания более эффективна. Клинически лечебное действие АСИТ достигается при завершении 3—5 повторных курсов лечения, но может появиться уже после 1-го курса.

Депонированные и модифицированные лечебные аллергены обладают меньшей аллерген-ностью и большей иммуногенностью, в связи с чем считаются более эффективными средствами при меньшем количестве побочных эффектов, регистрируемых в процессе АСИТ [14, 25, 29].

Многолетний опыт применения специфической иммунотерапии в разных странах позволяет говорить не только об эффективности, но и о безопасности этого лечения, как у детей, так и у взрослых [1, 11, 13].

По сравнению с многомиллионным числом инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения системных реакций является низкой. Так, по данным Ь. Вшшсо с соавт. [17], на 12 286 инъекций (1056 больных, получавших АСИТ) отмечено всего 10 (0,07 %) системных реакций, из них 1 (0,01 %) анафилактическая реакция. В Саратовском аллергологическом центре частота анафилактического шока за 30-летний период работы составила 0,0007 % (общее число проведенных инъекций 438 030, на 146 010 инъекций зарегистрирована одна анафилактическая реакция) [2].

В Институте иммунологии был проведен ретроспективный анализ 498 историй болезни больных поллинозом, получавших АСИТ вводно-соле-выми экстрактами пыльцевых аллергенов ускоренным методом [10]. По результатам этого исследования, местные реакции отмечали 80 % больных, получавших АСИТ, а системные реакции — 7,83 % пациентов. Всего на 18 714 инъекций отмечено 3060 (16,4 %) местных реакций (зуд, гиперемия, локальный отек в месте инъекции аллергена) и 48 (0,26 %) системных реакций, из них 28 (0,15 %) — средней тяжести (крапивница, затруднение дыхания или кашель, снижение артериального давления до

90/60 мм рт. ст. или повышение до 140/100 мм рт. ст., схваткообразные боли внизу живота) и 20 (0,11 %) легких реакций (заложенность носа, чихание, ринорея, слезотечение, зуд и/или отек век). Случаи анафилактического шока не зарегистрированы. Все побочные реакции были быстро купированы назначением антигистамин-ных препаратов, а при необходимости, введением глюкокортикостероидов, бронхолитиков и адреналина. Никаких отсроченных эффектов, отразившихся на состоянии здоровья пациента и работе внутренних органов, зарегистрировано не было [8].

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

На сегодняшний день, к сожалению, не существует проспективных рандомизированных двойных «слепых» плацебо-контролируемых исследований по фармакоэкономике в отношении АСИТ. Практически все исследования в этой области носят ретроспективно-аналитический характер на основе существующих экспериментальных данных [14]. Отсутствие стандартных критериев эффективности и невозможность объективной оценки профилактического и долгосрочного действия АСИТ затрудняют проведение фармакоэкономических исследований в этой области.

Наличие высокоэффективных современных топических глюкокортикостероидов и антигис-таминных препаратов последнего поколения, лишенных побочных эффектов, характерных для их предшественников, с одной стороны, и высокая стоимость АСИТ, с другой стороны, послужило основой для противопоставления АСИТ и фармакотерапии [14]. Между тем проведение АСИТ нисколько не противоречит назначению другого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллергического заболевания. А утверждение о возможности проведения АСИТ только при неэффективности фармакотерапии неправомочно, так как назначение АСИТ в раннем возрасте и на ранних стадиях заболевания более эффективно [5, 14, 29].

Анализ стоимости лечения аллергического ринита и бронхиальной астмы, проведенный группой исследователей в США, показал, что

применение медикаментозной терапии в течение 5 лет потребует 10 200 долл. США (учитывая лишь затраты на антигистаминные препараты и топические кортикостероиды), а проведение АСИТ в течение 5 лет — 4700 долл. США. Принимая наиболее осторожную оценку эффективности АСИТ в 50 %, а также учитывая снижение затрат на медикаменты после лечения как минимум в 2 раза, общая стоимость АСИТ в комбинации с медикаментозной терапией оказывается еще меньшей [22].

Другая группа исследователей в США провела проспективное исследование по фармакоэко-номике АСИТ [21]. В группу было включено 25 взрослых пациентов, страдающих аллергическим ринитом, которые в течение одного года получали только медикаментозную терапию, а затем в течение последующих 3 лет — АСИТ в сочетании с медикаментозной терапией. Общие затраты включали стоимость АСИТ (приготовление экстракта аллергена, стоимость осмотра врача и инъекции) и стоимость традиционного лечения (консультация врача, лабораторные тесты и медикаменты). Затраты за первый год лечения (до АСИТ) составили 1129 ± 321 долл. США, а за четвертый год лечения — 950 ± 352 долл. США. Уже после первого года проведения АСИТ качество жизни пациентов существенно улучшилось по сравнению с начальным периодом наблюдения (p < 0,001). Отмечалась прямая корреляция между количеством лет проведения АСИТ и дальнейшим улучшением качества жизни [29].

В уже упомянутой выше работе, выполненной в Институте иммунологии [8], сравнивали применение медикаментозной терапии в сезон поллинации причинно значимых аллергенов (включая препараты симптоматической, базисной терапии и антигистаминные препараты) и проведение предсезонной АСИТ водно-солевыми аллергенами ускоренным методом [10] в сочетании с назначением медикаментозной терапии в последующий сезон. В качестве критерия эффективности терапии использовали индекс качества жизни, оцениваемый с помощью опросника для больных риноконъюнктивитом (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ), разработанного E. F. Juniper [19, 28]. Для оптимизации выбора режимов терапии были применены анализ «затраты-эффективность» и моделирование.

1,6

1,4

Я

ч

У ю 1,2

я

1

1 0,8

<и

0,6

3

й °'4

К

0,2

л ^ Ил Ил Ип

Сон Другие симптомы Практические Носовые симптомы Глазные симптомы Эмоции Общий индекс

проблемы

I До АСИТ

После АСИТ

Рис. 1. Изменение качества жизни больных поллинозом на фоне проведения аллерген-специфической иммунотерапии

После проведения АСИТ отмечалось значительное и достоверное уменьшение затрат как на медикаменты, так и на медицинские услуги (см. таблицу), а также достоверное улучшение качества жизни пациентов, страдающих полли-нозом (р < 0,001) (рис. 1). Имелась тенденция к улучшению качества жизни пациентов, страдающих поллинозом, при увеличении количества проводимых курсов АСИТ.

Стоимость медикаментозной терапии больных, страдающих поллинозом, до проведения АСИТ в среднем составила 1359,4 ± 42,3 руб. (доя больных с пыльцевой бронхиальной астмой — 2069,6 ± 46,0 руб.; для больных с изолированным риноконъюнктивитом — 802,6 ± 25,1 руб.). Стоимость проведения одного курса АСИТ (по тарифам Московского ФОМС на 01.09.03) — 664,8 руб. Учитывая затраты на медикаментозную терапию в сезон после проведения одного курса АСИТ (в среднем — 296,44 ± 25,69 руб.), получаем 961,24 ± 25,69 руб. За 2 года медикаментозной терапии затраты в среднем составят 2718,8 руб., а при проведении последовательно двух курсов АСИТ с учетом медикаментозной терапии в последующий сезон — 1880,6 руб. (рис. 2). Учитывая то, что АСИТ приводит к улучшению качества жизни, имеет высокую эффективность и требует меньше затрат по сравнению с проведением только фармакотера-

пии, очевидно преимущество данного метода лечения поллинозов.

В то же время, исходя из того что стоимость самой АСИТ варьирует в зависимости от учреждения, был проведен анализ чувствительности результатов исследования к вариациям цены на данную услугу. Так, с учетом коммерческих расценок на медицинские услуги, стоимость медикаментозной терапии больных, страдающих поллинозом, без проведения АСИТ в среднем составила 1928,74 ± 32,28 руб., а общие затраты при втором режиме терапии — 4397,17 руб. При анализе «затраты-эффективность» без учета непрямых затрат экономическое преимущество проведения АСИТ перед фармакотерапией сохраняется при стоимости одного курса АСИТ не более 2100,00 руб.

Годы терапии

Рис. 2. Затраты на терапию больных поллинозом с учетом стоимости аллерген-специфической иммунотерапии

Контроль

Фармакотерапия

Л)

АСИТ

Контроль

Контроль

О

Контроль (-), фармакотерапия

1028,19 руб.

Амбулаторное лечение

71,55%

22,54%

<

1070,54 руб.

о

Госпитализация

5,91%

41,41%

< <

6473,19 руб. 664,80 руб.

Контроль

4

Контроль

56,57% Амбулаторное лечение

I

^ 961,24 руб.

» I ЮЛСпИб ^л _

^ 1003,59 руб. 1,01% ™

Госпитализация

1,01% ^

5188,77 руб.

Рис. 3. Дерево решений: модель для расчета ожидаемых затрат при различных режимах терапии больных поллинозом.

Примечание. Контроль ( + ) — достаточный контроль над симптомами болезни, контроль ( — ) — недостаточный контроль над симптомами болезни, АСИТ — аллерген-специфическая иммунотерапия.

Учитывая то, что после проведения АСИТ уменьшилось количество госпитализаций, улучшилось качество жизни, а состояние пациентов меньше отражалось на их трудоспособности, очевидной является минимизация и непрямых затрат.

Сходные результаты были получены при проведении клинико-экономического анализа с помощью моделирования (рис. 3). Ожидаемые прямые затраты на лечение больного поллино-зом с применением фармакотерапии составили 1359,54 руб., а при проведении одного курса АСИТ — 881,62 руб. Таким образом, согласно условиям модели, проведение АСИТ требует в среднем на 477,92 руб. меньше, чем назначение только фармакотерапии.

Анализ чувствительности модели к количеству проводимых курсов АСИТ показал явное преимущество второго режима терапии, которое увеличивалось в зависимости от количества проведенных курсов АСИТ. Так, выгода при проведении двух курсов АСИТ составит 1054,84 руб., а при проведение трех курсов АСИТ — 1636,12 руб. [8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АСИТ не является альтернативой медикаментозной терапии аллергических заболеваний.

Эти два подхода взаимно дополняют друг друга, позволяя проводить комбинированную терапию, что повышает эффективность лечения. Учитывая уникальность профилактического действия АСИТ, приводящего к ограничению расширяющегося спектра сенсибилизации и прогрессирования патологического процесса, необходимо начинать ее проведение как можно раньше. Принимая во внимание высокую коммерческую стоимость АСИТ в различных лечебных учреждениях, необходимо включение рекомендаций по проведению данного вида лечения в национальные программы по терапии аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы, что повысит доступность этого метода терапии для широкого круга пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абелевич М. М. // Аллергология. — 2001. — 4. — С. 49—51.

2. Астафьева Н. Г. // Пульмонология. — 2004. — 1. — С. 99—104.

3. Бельтюков Е. К. Локальная программа помощи больным бронхиальной астмой: организационные, эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты:

Пособие для врачей и организаторов здравоохранения). — M., 2003.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. — M.: Атмосфера.

5. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — M.: Фармарус Принт, 199S.

6. Ильина H. И. // Materia Medica. — 1999. — № 3. — С. 3—10.

7. Mеждународный консенсус в лечении аллергического ринита (Версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Росс. ринология. — 2000. — 3. — С. 5—30.

S. Павлова К. С. Клинико-экономический анализ лечения поллинозов: Дисс. к. м. н. — M., 2005.

9. Павлова К. С., Курбачева О. M., Гущин И. С. // Росс. аллергологический журн. — 2004. — 3. — С. 30—35.

10. Порошина Ю. А., Полсачева О. В., Передкова Е. В. Ускоренный метод специфической иммунотерапии поллинозов: Mетодические рекомендации. — M., 19SS.

11. Сидоренко Е. H. // Иммунология. — 19S6. — 5. — С. 5—9.

12. Чучалин А. Г., Mедников Б. Л., Белевский А. С. и др. // Пульмонология. — 1999. — Приложение. — С. 3—40.

13. Abramson M., Puy R., Weiner J. // Allergy. — 1999. — 54. — P. 1022—1041.

14. Allergen and Allergen Immunotherapy / Ed. by F. Lockey, S. C. Bukantz, J. Bousquet. — Marcel Dekker, Inc., 2004.

15. Birnbaum H. G., Berger W. E., Greenberg P. E. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — 109. — P. 264—270.

16. Blaiss M. S. // Ibid. — 2003. — 15 (6). — P. 240—245.

17. Businco L., Zannino L., Cantani A. et al. // Pediatric Allergy Immunol. — 1995. — 6. — P. 44—47.

18. Durham S., Varney V., Gaga M. // Clin. Exp. Allergy. — 1998. — 88. — P. 43—53.

19. Juniper E. F., Thompson A. K., Roberts J. N. // Allergy. — 2002. — 57. — P. 201—206.

20. Kirtsreesakul V., Naclerio R. M. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 4 (1). — P. 17—23.

21. Kumar P., Kamboj S., Rao P. et al. // Allergy Clin. Immunol. Intern. — 1997. — 9 (5). — P. 133—135.

22. Law A. W., Reed S. D, Sundy J. S et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — 111. — P. 296—300.

23. Malling H.-J. // J. World Allergy Org. — 2004. — 16 (3). — P. 92—95.

24. Moller C., Dreborg S., Ferdousi H. A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — 109. — P. 251—256.

25. Ortolani C., Pastorello E. A., Incorvaia C. // Allergy. — 1994. — 49. — P. 13—21.

26. Passalacqua G., Canonica G. W. // Ibid. — 2002. — 57. — P. 275—276.

27. Pastorello E. A., Pravettoni V., Incorvaia C. // Ibid. — 1992. — 47. — P. 281—290.

28. Thompson A. K., Juniper E., Meltzer E. O. // Ann. Allergy Asthma Immunology. — 2000. — 85 (5). — P. 338—347.

29. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. — 1998. — 53 (Suppl. 44). — P. 1—42.

30. Yilmaz M., Bingol G., Altintas D., et al. // Ibid. — 2000. — 55. — P. 302—309.