САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: ОТКРОЮТ ЛИ АГОНИСТЫ PPARα ЯЩИК ПАНДОРЫ?

Сахарный диабет 2-го типа:

откроют ли агонисты PPARa ящик Пандоры?

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Mokhort TV.

Belarusian State Medical University, Minsk

Diabetes mellitus 2 types: will open for PPARa agonists Pandora's box?

Резюме. Актуальность снижения риска кардиоваскулярных и микрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа обосновывает необходимость поиска патогенетически обоснованных подходов. В обзоре рассматриваются механизмы действия лигандов ядерного рецептора активатора пролифератора пероскисом - фибратов (Peroxisome Proliferator-Activated Receрtors, сокращенно - PPAR) при сахарном диабете 2-го типа и метаболическом синдроме, обусловливающем развитие инсулинорезистентности. Подробный анализ эффектов PPARa свидетельствует о их влиянии на кадиоваскулярные и микрососудистые риски. Обоснована целесообразность использования фенофибрата при диабетической ретинопатии.

Кючевые слова: сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, гипертриглицеридемия, фибраты, фенофибрат, плейотропные эффекты, диабетическая ретинопатия.

Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 9—13. Summary. The relevance of reducing the cardiovascular and microvascular diabetes mellitus type 2 complications risks justifies the need to find pathogenetic approaches. The review deals wtth the mechanisms of action of ligands for nuclear receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) - bates, in type 2 diabetes and metabolic syndrome that causes the development of insulinresistance. A detailed analysis of the effects of PPARa shows their impact on cadiovascular and microvascular risks. The expediency of the use of fenofibrate in diabetic retinopathy is proved. Keywords: diabetes mellitus type 2, dysiipidemia, hypertriglyceridemia, fibrates, fenofibrate, pleiotropic effects, diabetic retinopathy. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 9-13.

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2), распространенность которого приобретает характер эпидемии, является предметом внимания не только медиков и организаторов здравоохранения, но и политиков. Это заболевание явилось первым неинфекционным заболеванием, по которому 14 декабря 2006 года принята резолюция Генеральной Ассамблеи Организаций Объединенных Наций, определяющая необходимость принятия мер по его первичной и вторичной профилактике. Это обусловлено теми фактами, что СД 2 ассоциирован с повышением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии, развития нарушений зрения и слепоты, ампутаций, прогрессирующей хронической болезни почек и др. [25]. Согласно результатам ме-таанализа 13 исследований, включающих 45 108 пациентов с СД коронарный риск при нем существенно выше, чем группах сравнения [2]. Более того, определено, что при СД 2 чаще выявляются бляшки как любые, так и обструктивные [15]. Приведенные факты позволяют провести аналогию между СД 2 и ящиком мировых бед, то есть ящиком Пандоры.

Многие годы считалось, что достижение компенсации СД 2, нормализация артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) могут минимизировать риски и приблизить исходы к наблюдаемым у лиц без СД 2. Однако в течение последнего десятилетия доказано, что достижение жесткой

компенсации, особенно у лиц с факторами риска кардиальной патологии, приводит к повышению риска смерти. Данный факт инициировал продолжение активного поиска подходов, направленных на предупреждение сосудистых осложнений СД. C позиций анализа эффективности потенциальных подходов предупреждения развития сосудистых осложнений представляет интерес возможность использования лигандов ядерного рецептора активатора пролифератора пероскисом -фибратов (Peroxisome Proliferator-Activated Receрtors, сокращенно - PPARs) при СД 2 и метаболическом синдроме, обусловливающим развитие инсулинорезистетности (ИР). PPARs - ядерные транскрипционные факторы, непосредственно влияющие на активной генов, определяющих развитие метаболического синдрома. PPARs

интегрируют сигналы, поступающие из внешней среды в форме лигандов, вступающих в контакт с PPAR, и индуцируют клеточный ответ посредством включения активности соответствуюих генов. Лиган-дами, или агонистами основных изоформ PPARs, могут быть жирные кислоты и их метаболиты, простагландины, некоторые лекарственные препараты. Доказано, что

у лиц с низкой активностью PPARs уже в молодом возрасте возникает избыточная масса тела, ИР СД 2, сосудистые осложнения. В настоящее время определены три подтипа ядерных рецепторов PPAR: а, р/ст и у. PPARа участвуют в поглощении и окислении жирных кислот, главным образом, в печени и сердце. PPARp/ст вовлечены в окисление жирных кислот в мышцах. PPARy экспрессированы в жировой ткани и жестко ассоциированы с развитием ИР [12, 24]. В норме PPAR отвечают за баланс между окислением жирных кислот в гепатоцитах (PPARa) и их накоплением в адипоцитах (PPARy), что определяет значение PPAR в развитии метаболического синдрома и потенциальное влияние на развитие дислипидемий.

Синтетические лиганды для PPAR с различной эффективнстью исполь-

зуются при лечении СД 2. Все представители класса лигандов PPAR в различной степени способствуют нормализации артериального давления, оказывают влияние на функцию эндотелия, а также и гиперкоагуляцию [12, 24]. Тиазолидин-дионы - агонисты PPARy, используются как антигипергликемические агенты, оказывающие главное влияние на уровень

В течение последнего десятилетия доказано, что достижение жесткой компенсации, особенно у лиц с факторами риска кардиальной патологии, приводит к повышению риска смерти

Рисунок 1

Действие фиброевой кислоты на уровне ядра

Рисунок 2

Влияние PPARa на дислипидемию

гликемии через улучшение чувствительности к инсулину. Судьба этого класса препаратов сложна: троглитазон был запрещен в связи с гепатотоксичностью, росиглитазон - вследстие доказательства повышения риска кардиоваскулярной смертности. Судьба пиоглитазона будет решена по результатам текущих исследований. Двойные агонисты PPAR - глитаза-ры - оптимизируют метаболизм липидов и глюкозы. Первый глитазар, разрешенный к клиническому использованию, - саро-глитазар - доступен недавно, поэтому необходимо время для определения окончательного мнения о препарате. Производные фиброевой кислоты - фибраты (лиганды PPARa) - оказывают основной гиполипидемический эффект, но экспрессия рецепторов PPAR в эндотелии сосудов позволяет ожидать дополнительных сосудистых эффектов, что привлекает внимание диабетологов. Исходя из механизма действия, PPARs являются прообразом генной терапии.

Основная цель использования фи-братов - снижение добавочного кардио-васкулярного риска, сохраняющегося после назначения статинов, посредством влияния на уровень триглицеридов (ТГ),

как маркеров атерогенных аполипо-протеин В-содержащих липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ре-мантантных частиц, а также холестерина липоротеинов высокой плотности (ХЛПВП) и плейотропных эффектов. Доказано, что плейотропные эффекты фибратов не менее значимы, чем для известного класса препаратов первого выбора в лечение дислипидемий - статинов.

Рецептор PPARa имеет функциональную доменную структуру, аналогичную структуре других членов суперсемейства ядерных рецепторов. PpARa взаимодействует с белком теплового шока с молекулярной массой 90 кДа (90 kDa heat shock protein - hsp90). Центральный ДНК-связывающий домен (DNA-binding domain - DBD) рецептора PPARa активируется посредством инсулинстимули-рованного фосфорилирования. Имено ДНК-связывающий домен определяет способность PPARa соединяться с чувствительными элементами рецептора PPAR, в том числе с ретиноидным рецептором X (Retinoid X Receptor - RXR) (рис. 1) [21]. Особенности строения PPR обеспечивают специфичность гетеродимеров PPAR/RXR и их способность распознавания рецеп-

тора ретиноевой кислоты (retinoic acid receptor - RAR), то есть свидетельствует о перекрестном взаимодействии между рецепторами RAR и RXR и возможности влияния на метаболический контроль. Фибраты соединяются с PPAR, активируя его с образованием активного комплекса с RXR, который оказывает влияние на экспрессию генов, регулирующих обмен липопротеидов и, в частности, на ген фермента липопротеидлипазы (ЛПЛ) (см. рис. 1) [21].

Увеличение экспрессии гена ЛПЛ сопровождается снижением экспрессии гена апо С III - ингибитора ЛПЛ. Одновременно увеличивается экспрессия генов ферментов, вовлеченных в окисление жирных кислот, а также активируются гены основных апо - белков ЛПВП: апо А I и апо А II [9, 10]. Этот механизм определяет профиль антиатерогеного влияния фибратов -снижение синтеза ТГ из жирных кислот, секреции ЛПОНП, активации их липолиза, увеличение обратного транспорта холестерина из его депо в печень с катаболизмом до желчных кислот и экскреции с желчью (рис. 2). Профиль влияния фибратов на дислипидемию включает увеличение количества окисленных ЛПНП в сосудистой

МВД Клинические проявления поражения нижних шейных и верхнего грудного спинномозговых корешков

Исследование Фибрат Первичные конечные точки Длительность Первичные точки

HHS

BIP

VA-HIT

FIELD

ACCORD

Рисунок 3

Механизм развития осложнений СД

Метаболические факторы

Генетическая и эпигенетическая предрасположенность

Гемодинамические факторы

Общие сигнальные пути: ROS, КПГ, РКС, NFkP

Г

Нефропатия

Тканево-специфическая активация цитокинов и факторов роста

JL

т

Ретинопатия

т

Невропатия

1-*

Кардиог гид fTGFg, CTGF)

Атеросклероз (MCP 1, VCAM 1, IFNT, PDGFJ

Протеи нурия, снижение СКФ, ХБП

Потеря зрения

Нервная Диастоличес-

дисфункция кая дисфункция

Инфаркт миокарда, инсульт, периферический атеросклероз

ROS - реактивные формы кислорода; КПГ - конечные продукты гликирования; PKC - протеинкиназа С; NFKß - ядерный фактор Kß; TGF ß - фактор роста опухолей ß; TNF а - фактор некроза опухолей a; CTGF - связывающий тканевой фактор роста; VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста; NGF - фактор роста нервов; MCP 1 - хемоаттрактивный фактор моноцитов; VCAM 1 - сосудистая молекула адгезии 1; PDGF - тробоцит опосредованный фактор роста; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ХБП - хроническая болезнь почек

Zhang Y. Cui Y. Wane XL et a], 2015

стенке и их захвата макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки. Этот механизм важен не только с позиций прямого влияния на дислипидемию, то есть уровень липидов в крови, но и с позиций активации выработки биологически-активных веществ, так как под действием фибратов снижается продукция факторов воспаления, например, простагландинов, интерлейкинов, лейкотриенов, фактора некроза опухолей-р (TNF-p) и других цитокинов. Перечисленные изменения результируются в снижение уровней С-реактивного белка, фибриногена и других биологически активных веществ, что определяет влияние фибратов на клеточном и тканевом уровнях.

Перечисленные механизмы определили проведения ряда клинических исследований, которые подтвердили актуальность использования фибратов в комплексной терапии дислипидемий, являющихся важнейшим фактором риска развития и прогрессии кардиальной патологи и летальности. Особенно обосновано использование фибратов при повышенном уровне ТГ характерном для СД. Результаты исследований по оценке кардиоваскуляр-ных рисков, приведенные в таблице, демонстрируют их эффективность. При этом по результатам сравнительного анализа, проведенного в рамках исследования Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) максимальный эффект отмечен в группе лиц, не имевших в анамнезе предшествующих кардиоваскулярных событий [14].

Полученные результаты и понимание наличия плейотропных эффектов фибра-тов позволили предположить их влияние на развитие микрососудистых осложнений СД. Патогенез микрососудистых осложнений основан на взаимодействии метабо-

лических и гемодинамических факторов, которые запускают каскад нарушений, включающий активацию выработки ангио-тезина II, TNFp, конечных продуктов гликирования и др., что приводит к нарушениям во внутриклеточных сигнальных системах, активности ферментов и активации окси-дативного стресса, а далее - изменениям транскрипционных факторов №кр и др.), хромосомному ремоделированию с экспрессией генов воспаления, пролиферации, клеточной дифференциации, апоптоза и ангиогенеза (рис. 3) [25, 31]. Общность патогенетических факторов развития макро- и микрососудистых осложнений позволяет предположить влияния фибратов на микроанагиопатии за счет наличия плейтропных, то есть не гиполипидемических эффектов [11]. Из всех фибратов (фенофибрат, клофибрат и гемфиброзил) наиболее изученным является фенофибрат. К настоящему времени бесспорно доказано, что фенофибрат обладает не только липидснижающими свойствами, которые указаны выше, но и

огромным спектром плейотропных эффектов, включающих влияние на немикробное воспаление, оксидативный стресс, апоптоз и ангиогенез [21].

Противовоспалительный эффект фе-нофибрата продемонстрирован его способностью ингибирования интерлейкин-1-индуцированной экспрессии интерлейкина-6 в гладкомышечных клетках и липополиса-харид-индуцированную экспрессию интер-лейкина-6 в эксперименте [6]. В другом исследовании, проведенном на гладко-мышечных клетках аорты, фенофибрат ингибировал интерлейкин-1 индуцированную продукцию интерлейкина-6 и простациклина и снижение активности циоклооксигеназы [26]. Противовоспалительный эффект фенофибрата опосредован через агонизм PPARa, супрессию NFкp и факторы траскрипции ак-тиваторного протеина-1. Рецептор PPARa активирует экспрессию репрессора NFкp (1кВа) путем увеличения занятости NFкp-связывающего участка на промоторе I кр. Доказано, что фенофибрат ингибирует экспрессию молекулы адгезии сосудистой клетки-1 ^САМ-1), индуцированную TNFa и С-реактивного белка, индуцированного моноцит хемоаттрактивным протеином-9 (ММР-9), представленным в эндотелиаль-ных клетках [18, 23].

Антиангиогенный эффект прослежен по ретинальному ангиогенезу, характеризующему развитие диабетической пролифератив-ной ретинопатии. Фенофибрат ингибировал фактор роста фибробластов ^^ и сосудистый эндотелиальный факто роста (VEGF) [22]. Также фенофибрат снижал экспрессию VEGF2 рецептора через PPARa -зависимую ингибицию Sp-1 посредством подавления трансактивации ДНК [19]. Доказанное снижение уровней VEGF является причиной замедления Wnt-сигнальной системы, определяющей влияние на сетчатку [6].

В развитии ангиопатий имеет значение активация апоптоза эндотелиальных клеток. Исследователями отмечено, что фенофибрат снижает проявления апоптоза п м1го в культуре гломеруляр-ных эндотелиальных клеток [27]. Этот эффект опосредован ингибицией АМФ-активированной протеинкиназы и эндо-телиальной синтетазы оксида азота. Эти результаты не были подтверждены в исследованиях с безафибратом и другими агонистами PPARa.

В развитии ангиопатий имеет значение активация апоптоза эндотелиальных клеток. Исследователями отмечено, что фенофибрат снижает проявления апоптоза in vitro в культуре гломерулярных эндотелиальных клеток

Рисунок 4

Эффекты фенофибрата

Гиполипидемический

Оксидации жирных кислот ЛПЛ Ano/inV Размера ЛПНП

Антиоксидантный

I Супероксид дисмутазы ^ Оксидативкого стресса

Противовоспалительный

Активности МР кЗ Активности АР 1 Интерлейкина б Циклоксигеназы 2 Простэциклина сосудистой молекулы адезии 1 Хемоаттрактивного белка моноцитов 1 Матриксной металлопротеазы 9

Антиангиогенный

сосудистого эндотелиального фактора роста Капиллярного тубулярного фактора Wnt сигналов Эндотелиальной к лете пролиферации

Noonan JE, Jerkins AJ, Jian-Xing Ma et al Diabetes. 2013; 62 (12); 3968-3975.

Роль оксидативного стресса в генезе ангиопатий бесспорна, поэтому антиоксидантный эффект для минимизации проявлений ангиопатий желателен. Фено-фибрат уменьшает количество реактивных форм кислорода (ROS) у животных с экспериментальным СД и проявления оксидативного стресса по активности антиоксидантных ферментов - супероксид дисмутазы, малонового диальдигида и глютатиона [13, 27, 31]. Основные эффекты влияния фибратов приведены на рис. 4.

Приведенные данные, в основном полученные на клеточных и животных моделях, инициировали проведение клинческих исследований. При использовании клофибрата в нескольких краткосрочных и ограниченных наблюдениях было отмечено уменьшение количества твердых экссудатов, но не было выявлено позитивной динамики зрения. Позднее при использовании фенофибрата его влияние на состояние сетчатки получило клинические подтверждения в крупных 4-5-летних рандомизированных многоцентровых исследованиях. Первым явилось сравнительное исследование FIELD, при котором наблюдали за 9755 пациентами 50-75 лет с СД 2 в течение 5 лет (фено-фибрат против плацебо вне зависимости от гипогликемизирующей, гипотензивной терапии и приема статинов) [14]. Полученные результаты продемонстрировали снижение нефатального инфаркта миокарда на 24% при достоверном снижении общего количества сердечно-сосудистых событий и реваскуляризации на 21%. В этом же исследовании была оценена динамика микрососудистых осложнений. В итоге отмечено высоко достоверное уменьшение прогрссирования диабе-

тической ретинопатии (ДР) на 79%, ДР требующей лазерной коагуляции, - на 37%, альбуминурии - на 14%, первых ампутаций - на 36% в группе фенофибрата. При этом эффект не зависел от компенсации СД 2, уровня артериального давления и показателей липидограммы. Наиболее значимые результаты были получены по положительной динамике ДР. Для оценки проявлений ДР использовалась шкала ETDRS (Early treatment of diabetic retinopathy study), дополненная определением толщины сетчатки, что позволило в баллах градировать выявленные нарушения и отслеживать динамику состояния сетчатки. Детальный анализ выявил не только снижение риска прогрессии любой ДР, но также пролиферативной ДР и диабетического макулярного отека [14].

Позднее в субисследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study были подтверждены влияния фенофибрата на проявления ДР

и нефропатии. В этом исследовании отмечено снижение риска прогрессии ДР на 40% [1].

Анализ результатов оценке проявлений ДР позволил FDA (Food and Drug Administration) рекомендовать фенофибрат для ее лечения и профилактики при СД 2, и в настоящее время этот препарат используется не только в США, но и других странах.

Механизмы, объясняющие эффективность фенофибрата при ДР многообразны. Развитие ретинопатии сопряжено с потерей перицитов и эндотелиальных клеток,

что приводит к формированию микроаневризм и экстравазации жидкости. Замедление апоптоза эндотелиальных клеток сетчатки сыворотки in м1го регистируется в присутствии фенофибрата, при этом явление носит дозозависимый характер [16]. В этих клетках фенофибрат индуцирует активацию аденозинмонофосфат киназу (АМРК) и оказывает влияние на VEGF Дополнительным эффектом фенофибрата рассматривается его способность уменьшать образование модифицированных ЛПНП в сетчатке [3]. Модифицированные ЛПНП являются токсичным субстратом для эндотелиальных клеток капилляров сетчатки и перицитов [17, 30]. Окисленные ЛПНП, обнаруженные в сетчатке пациентов с ДР могут увеличить проницаемость сосудов за счет уменьшения экспрессии гена металлопротеазы-3 в перицитах сетчатки [8, 30].

Дополнительный механизм повреждения сетчатки основан на нарушении функции ее пигментного эпителия. Клетки пигментного эпителия сетчатки формируют наружный слой сетчатки и защитный барьер, препятствующий экстравазации жидкости. В культуре клеток пигментного эпителия человека выявлено, что их повреждение, точнее повышенная проницаемость, разрушение и дезорганизация соединительных белков в условиях высоких концентраций глюкозы и интерлейкина-1 р регулируются через активацию АМРК [29]. Фенофибрат может предотвратить активацию АМРК и повышенную проницаемость пигментных клеток сетчатки, индуцированную интерлейкином-1 р. АМРК ингибирование в клетках пигментного эпителия сетчатки контрастирует с активацией АМРК в эндотелиальных клетках сетчатки глаза [16], что свидетельствует о различии его действия в различных типах клеток. В аналогичных исследованиях

определено, что фенофибриновая кислота снижает проницаемость монослоя клеток пигментного эпителия сетчатки за счет влияния на экспрессию коллагена IV типа [28], реактивные формы кислорода и апоптоз культивируемых клеток [20] и активирует выживание сигнального рецептора инсулинового фактора роста-1.

Дифференцировка клеток регулируется через Wnt сигнальный путь, поэтому торможение его функции в условиях влияния фенофибрата представляется новым механизмом потенциальных бене-

Развитие ретинопатии сопряжено с потерей перицитов и эндотелиальных клеток, что приводит к формированию микроаневризм и экстравазации жидкости

фиций с позиций замедления прогрессии Др. В эндотелиальных клетках сетчатки фенофибрат ингибирует фосфорили-рование корецепторов Wnt-рецептора ЛПНП, связанного с некоторыми белками, оказывающими ингибирующее влияние на аккумуляцию р-катенина в цитоплазме [16]. Этот механизм может включать активацию рецептора ЛПОНП при условии, что этот рецептор негативно регулирует передачу сигналов Wnt [5]. В условиях экспериментального СД у животных фе-нофибрат предотвращал увеличение проницаемости сетчатки, лейкостаза и воспаления при оральном и интравитреальном введении фенофибрата, что определяется его присутствием в тканях глаза [4]. Ин-травитреальное введение фенофибрата потенциально может уменьшить проявления неоваскуляризации в эксперименте у крыс с использованием классической кислород-индуцированной модели ретинопатии.

Таким образом, фенофибрат имеет несколько потенциальных механизмов действия, которые могут объяснить его пользу при диабетических сосудистых осложнениях как макро-, так и микрососудистых, у больных СД 2. Воздействие фенофибрата включает липид-корригирующее действие и плейотропные влияния, такие как ингибиро-вание воспаления, ангиогенеза, апоптоза и окислительного стресса. При этом как экспериментальные, так и клинические исследования свидетельствуют о максимальной эффективности фенофибрата при ДР. Современные формы выпуска фенофибрата,

основанные на использовании нанотехно-логий, позволили минимизировать дозы, которые хорошо переносятся. Спорным остается краткосрочное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочко-вой фильтрации, однако суммарная польза от включения фенофибрата в протоколы лечения пациентов с СД 2, включающая влияние на ДР и сердечно-сосудистый прогноз не вызывает сомнений и позволяет видеть в этом классе препаратов ключ от ящика Пандоры - коррекции ангиопатии при СД 2.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY Ambrosius

2. Barth J.L., Yu Y, Song W, et al. // Diabetologia. -2007. - Vol.50. - P.2200-2208.

3. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J., Idris I. // Diabet. Med. - 2009. - Vol.26, N2. -P.142-148.

4. Cacicedo J.M., Benjachareonwong S, Chou E, et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52. -P.3630-3639.

5.Chen Y, Hu Y, Lin M, et al. // Diabetes. - 2013. -Vol.62. - P.261-272.

6. Chen Y,, Hu Y., LuK, Flannery J.G., Ma J.X. // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol.282. - P.34420-34428.

7. Chen Y, Hu Y., Mott R, et al. Mechanisms for the therapeutic effect of fenofibrate on diabetic retinopathy in type 1 diabetes models. Presented at the 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 24-28 June 2011, San Diego, California.

8. Davis WT, et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol.363. - P.233-244.

9. Delerive P., De Bosscher K, Besnard S, et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. - P.32048-32054.

10. Dues H, Lefebvre B, Poulain P., et al. // Atherosclerosis Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25, N3. - P.585-591.

11. Fazio S, Luton M.F// Curr Atherosclerosis Rep. -2004. - N6. - P.148-157.

12. Ibarra-Lara L, Hong E, Soria-Castro E., et al. //

J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2012. - Vol.60. - P.323-334.

13. Jay M.A., Ren J. // Curr Diabetes Rev. - 2007. -Vol.3, N1. - P.33-39.

14. Kadian S., Mahadevan N, Balakumar P. // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol.698. - P.388-396.

15. Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A., et al. // Lancet. - 2007. - Vol.370 (9600). - P.1687-1697.

16. Ki-Bum Won, Hyuk-Jae Chang, Jimin Sung, et al. // BMC Cardiovasc. Disord. - 2014. - N14. - P.105.

17. Kim J, Ahn J.-H, Kim J.-H, et al. // Exp. Eye Res. -2007. - Vol.84. - P.886-893.

18. Lyons T.J, Li W., Wells-Knecht M.C., Jokl R. // Diabetes. - 1994. - Vol.43. - P.1090-1095.

19. Marx N, Sukhova G.K., Collins T, et al. // Circulation. - 1999. - Vol.99. - P.3125-3131.

20. Meissner M, Stein M, Urbich C., et al. // Circ. Res. - 2004. - Vol.94. - P.324-332.

21. Miranda S, González-Rodríguez Á, García-Ramírez M., et al. // J. Cell Physiol. - 2012. - Vol.227. -P.2352-2362.

22. Noonan J.E., Jenkins A.J., Jian-Xing Ma, et al. // Diabetes. - 2013. - Vol.62, N12. - P.3968-3975.

23. Panigrahy D, Kaipainen A., Huang S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - P.985-990.

24. Pascerí V, , Cheng J.S., Willerson JT,, Yeh ET.H. // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P.2531-2534.

25. Ramachandran U, Kumar R, Mittal A.. // Mini Rev. Med. Chem. - 2006. - Vol.6, N5. - P.563-573.

26. RussellN.D.F, CooperM.E. //Dibetologia. - 2015. -Vol.59, N8. - P.1708-1714.

27. Staels B, Koenig W, Habib A., et al. // Nature. -1998. - Vol.393. - P.790-793.

28. Tomizawa A., Hattori Y., Inoue T., Hattori S, Kasai K.// Metabolism. - 2011. - Vol.60. - P.513-522.

29. Trudeau K, Roy S, Guo W., et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52. - P.6348-6354.

30. Villarroel M, García-Ramírez M, Corraliza L., et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol.54. - P.1543-1553.

31. Wu M, Chen Y, Wilson K, et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol.49. - P.2679-2685.

32. Zhang Y, Cui Y, Wang X.L., et al. PPARa/y agonists and antagonists differently affect hepatic lipid metabolism, oxidative stress and inflammatory cytokine production in steatohepatitic rats. Cytokine. 2015 Jul 17. pii: S1043-4666(15)00246-X. doi: 10.1016/j. cyto.2015.05.031.

Поступила 14.09.2016 г.

БАКТЕРИИ МОГУТ БЫТЬ ПРИЧИНОИ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сотрудники Университета Айовы сообщили, что причиной развития сахарного диабета 2-го типа может быть золотистый стафилококк. Согласно данным доклинических исследований, эти бактерии вырабатывают токсин, длительное воздействие которого вызывает системное воспаление, резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе.

Ученые проанализировали полученные данные при участии четырех добровольцев с сахарным диабетом. «Мы выяснили, что чаще всего увеличение массы тела сопровождается повышением количества колоний стафилококка, обитающих на поверхности кожи. Это приводит к длительному воздействию токсинов на организм человека», - считают авторы исследования.

Ученые отмечают, что антибактериальная терапия или иммунизация могут стать перспективными способами профилактики сахарного диабета 2-го типа, который развивается в результате нарушения взаимодействия инсулина с тканями. «Думаю, что у нас есть шанс изменить ситуацию. Мы работаем над созданием вакцины, которая сможет остановить развитие этого заболевания», - рассказал глава исследования Patrick Schlievert.

Источник: http://medportal.ru/

НАЙДЕНА СВЯЗЬ МЕЖДУ ДИАБЕТОМ И БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Американские ученые сообщили, что повышенная концентрация глюкозы в крови, которая наблюдается при сахарном диабете, увеличивает риск развития болезни Альцгеймера.

В ходе доклинического исследования, изучили, каким образом сахарный диабет влияет на развитие заболевания у животных. Повышенная концентрация глюкозы в крови на 20% увеличивала скорость развития бета-амилоидных бляшек в головном мозге здоровых мышей. В том случае, если у грызунов уже наблюдались изменения в нервной ткани, то этот показатель возрастал до 40%.

По мнению авторов исследования, повышение уровня глюкозы в крови способствует активации нейронов головного мозга, связанных с развитием бета-амилоидных бляшек. Ученые пояснили, что работа этих нейронов зависит от состояния расположенных на их поверхности KATP-каналов: возбуждение клеток головного мозга происходит в том случае, если каналы закрыты.

«Вероятно, полученные данные позволят определить новые способы лечения болезни Альцгеймера», - рассказала руководитель исследования Shannon Macauley.

Источник: htp://medportal.ru/