КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ АНГИОПОЭТИН-ПОДОБНОГО БЕЛКА 3

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, причем модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов, нацеленных на ANGPTL3, и при этом группа конъюгата содержит:
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части SEQ ID NO: 1-2.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части азотистых оснований 1140-1159 SEQ ID NO: 1, при этом последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 1.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, выбранную из любой из SEQ ID NO: 15-27, 30-73, 75-85, 87-232, 238, 240 243, 245-247, 249-262, 264-397, 399-469, 471-541, 543-600, 604-760, 762-819, 821-966, 968 971,973-975,977-990, 992-1110, 1112-1186, 1188-1216, 1218-1226, 1228-1279, 1281-1293, 1295-1304, 1306-1943, 1945-1951, 1953-1977, 1979-1981, 1983-2044, 2046-2097, 2099-2181, 2183 2232, 2234 2238, 2240-2258, 2260-2265, 2267-2971, 2973-2976, 2978-4162, 4164-4329, 4331 4389, 4391 4394, 4396-4877.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований любой из последовательност азотистых оснований SEQ ID NO: 77, 20, 35, 90, 93 или 94.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным или двухцепочечным.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
11. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида содержит тиофосфатную межнуклеозидную связь.
12. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
2
n
14. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3'-фтор-ГНК или 4'-(СН)-O-2' мостик, где n равен 1 или 2.
15. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
17. Соединение по любому из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Соединение по любому из из пп. 1-5 и 8-11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-30, 18-24, 19-22, 13-25, 14-25, 15-25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части любой из SEQ ID NO: 77, при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждое азотистое основание каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований SEQ ID NO: 77 и содержит:
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждое азотистое основание каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
21. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11, 19 и 20, отличающееся тем, что группа конъюгата связана с модифицированным олигонуклеотидом на 5' конце модифицированного олигонуклеотида.
22. Соединение по любому из пп. 1-5, 8-11, 19 и 20, отличающееся тем, что группа конъюгата связана с модифицированным олигонуклеотидом на 3' конце модифицированного олигонуклеотида.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение содержит или состоит из конъюгированного модифицированного олигонуклеотида ISIS 703802.
24. Соединение, характеризующееся следующей формулой:
25. Композиция, содержащая соединение по п. 1 или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
26. Способ, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-24 или композиции по п. 25.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что введение соединения обеспечивает предупреждение, лечение, облегчение или замедление прогрессирования сердечно-сосудистого и/или метаболического заболевания.
29. Способ по п. 28, включающий совместное введение соединения или композиции и второго агента.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанное соединение или композицию и второй агент вводят одновременно.
31. Способ по п. 26, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
32. Способ по п. 26, отличающийся тем, что введение является подкожным.
33. Способ лечения человека с сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием, включающий идентификацию человека с сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием и введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 23 и 24 или композиции по п. 25 для лечения человека от сердечно-сосудистого и/или метаболического заболевания.
34. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-24, для применения в терапии.
35. Композиция по п. 34 для применения при лечении, предупреждении или замедлении прогрессирования заболевания, связанного с повышенным ANGPTL3.
36. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что заболевание представляет собой сердечно-сосудистое и/или метаболическое заболевание, расстройство или патологическое состояние.