ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AND USE THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к органической химии, фармакологии и медицине, в частности, к веществам бензодиазепинового ряда, которые могут применяться для лечения болевых синдромов (анальгетики), регуляции веса, лечения психических расстройств, навязчивых состояний, страха и других нарушений функций центральной нервной системы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Производные 1,4-бензодиазепинов широко используются в медицинской практике, поскольку обладают снотворным, седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Так, более 50 фармацевтических субстанций на основе 1,4-бензодиазепинов входят в состав лекарственных средств, которые используются для профилактики и лечения различных расстройств центральной нервной системы в качестве анксиолитиков (транквилизаторов), а также снотворных и противосудорожных средств.
А
За последние 20 лет в химии и фармакологии 1,4-бензодиазепинов достигнут значительный прогресс: синтезировано большое число новых соединений - лигандов бензодиазепиновых сайтов ГАМК-рецепторов, некоторые из которых обладают не только анксиолитическими, но также и анальгетическими, анорексигенными, антидепрессантными, антигипоксическими, ноотропными и др. свойствами.
В частности, обнаружено, что производные 1,4-бензодиазепинов, которые содержат в третьем положении амидные остатки, проявляют значительную анальгетическую активность и высокий аффинитет к рецепторам брадикинина - сильного природного альгогена [1, 2].
Известно также, что некоторые 3-замещенные-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны проявляют как анальгетическую, так и анорексигенную, антидепрессивную, антигипоксическую, ноотропную и другие виды активности. Фармакологические свойства этих соединений опосредованы их связыванием с бензодиазепиновыми, холецистокининовыми, брадикининовыми рецепторами [3, 4, 5, 6, 7].
Синтез новых производных 1,4-бензодиазепинов открывает, таким образом, перспективы создания новых лекарственных средств, нацеленных на решение актуальных медицинских проблем: снятия болевых синдромов, регуляции веса, лечения различных нарушений центральной нервной системы.
Так, хронические боли различного генеза, а также сопровождающие их депрессия, тревога, бессонница, представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Современные анальгетические препараты или недостаточно эффективны (в случае применения нестероидных противовоспалительных средств), или имеют опасные побочные эффекты, особенно выраженные при применении наркотических анальгетиков.
Более миллиарда людей в мире страдают от избыточного веса и ожирения [8], что представляет собой серьезную медицинскую проблему, поскольку увеличивается риск развития диабета, сердечно-сосудистых и других заболеваний. С другой стороны, информационная пропаганда похудения, отсутствие аппетита, резкое снижение массы тела при таких заболеваниях, как туберкулез, опухолевые процессы, СПИД, приводит к увеличению числа людей, страдающих анорексией [9]. В связи с этим растет интерес к проблеме регуляции веса и пищевого поведения.
Одной из актуальных задач современной фармакологии также является поиск лекарственных средств, повышающих продолжительность жизни и выживаемость человека в условиях острой гипоксии. Имеющийся арсенал лекарственных средств - антигипоксантов и ноотропов, не полностью отвечает требованиям практической медицины.
Высоко актуальной остается проблема лечения депрессий. Наблюдается количественный рост распространенности депрессивных расстройств в популяции, рост «стертых» форм с соматовегетативной окраской. По данным ВОЗ, в мире у более чем 110 млн. человек (3-6% популяции) выявлены те или иные клинически значимые проявления депрессии.
50
Наиболее близким к заявляемым соединениям - производным 1,4-бензодиазепин-2-она по химической структуре и фармакологическому действию прототипом является метил-2-(7-бром-3-этокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат, проявляющий анальгетическую активность в тесте "уксуснокислые корчи" с ЕД=0,47±0,15 мг/кг [10]:
50
Аналогами заявляемых соединений - производных 1,4-бензодиазепин-2-она по отдельным видам фармакологической активности являются: диклофенак натрия, проявляющий анальгетическую активность в тесте "уксуснокислые корчи" с ЕД=10,0±1,8 мг/кг; гормон лептин, который снижает аппетит и массу тела, но не обладает антигипоксической и антидепрессивной активностью; антидепресант амитриптилин, обладающий высоким антидепрессивным эффектом, но не проявляющий антигипоксического действия и не влияющий на аппетит.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В основу изобретения поставлена задача - расширить спектр фармакологически активных бензодиазепиновых соединений за счет 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов общей формулы I:
как потенциальных лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью, регулирующих аппетит и вес, обладающих антигипоксическими, ноотропными, антидепрессивными и анксиолитическими свойствами.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поставленная задача реализована синтезом 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов общей формулы I, включая синтез вариантов:
а) 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов, общей формулы Ia;
б) 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов общей формулы Ib.
Пример 1
В таблице 1 приведен перечень синтезированных 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ia).
Общая методика синтеза 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ia) (№№1-90 табл. 1)
7-Нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (№47 табл. 1).
пл
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем приливают 5 мл безводного 1-пропанола. Кипятят 1 час. Реакционную смесь промывают водой (5×5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 79%, (0,9 г); Т=220-222°C.
Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]ди-азепин-1-ил)ацетат (№56 табл. 1)
пл
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (№47 табл. 1), приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 65,0%, (0,9 г); Т=214-215°C белые игольчатые кристаллы с желтоватым оттенком. Аналогично получают соединения (№№1-46, 48-55, 57-90 табл. 1).
Пример 2
В таблице 2 приведен перечень 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ib).
Общая методика синтеза 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ib) (№№91-414 табл. 2)
7-Нитро-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазе-пин-2-он (№289 табл. 2).
пл
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,364 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем прибавляют 0,93 г (6,73 ммоль) 2-нитроанилина. Кипятят 1 час. Реакционную смесь промывают водой (5×5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из этилового спирта. Выход = 64%, (0,9 г); Т=225-227°C.
Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]ди-азепин-1-ил)ацетат (№295 табл. 2)
пл
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро-2H-бензо[е] [1,4] диазепин-2-она (№289 табл. 2), приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 65,0%, (0,9 г); Т=218-220°C желтые кристаллы. Аналогично получают соединения (№№91-288, 289-294, 296-414 табл. 2).
Пример 3. Аффинитет соединений Ia к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам
3
-6
o
Изучение аффинитета соединений к центральным бензодиазепиновым рецепторам (ЦБДР) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [Н]-флумазенила (R 15-1788) из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1×10 моль/л.
3
-6
Изучение аффинитета соединений Ia к периферическим бензодиазепиновым рецепторам (ПБДР) (TSPO-рецепторы) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [Н] PK11195 из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1×10 моль/л.
Данные аффинитета 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ia) к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам ЦНС представлены в таблице 3.
Пример 4. Оценка анальгетической активности соединений общей формулы I
Исследование анальгетической активности проводилось на модели периферической боли, в основе которой лежит химическое болевое раздражение, вызванное внутрибрюшинным введением уксусной кислоты, которое приводит к возникновению непроизвольных сокращений брюшных мышц живота - «корчей», сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и выгибанием спины. «Корчи» у мышей вызывали 0,75%-ным раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно через 40 мин после внутрибрюшинного введения исследуемых соединений в диапазоне доз от 0,001 до 5 мг/кг. За животными наблюдали в течение 20 мин и подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетическую активность оценивали по способности соединений уменьшать число корчей в опытной группе животных по сравнению с контролем и выражали в процентах, расчет проводили по нижеприведенной формуле:
к
о
к
АА=(С-С/С)×100%,
где АА - анальгетическая активность в %;
к
С - среднее количество корчей в контрольной группе;
о
С - среднее количество корчей в опытной группе.
50
Исследуемые соединения изучали в сравнении с эталонным препаратом - диклофенаком натрия в дозе 10 мг/кг [11]. ЕД рассчитывали по методу В.Б. Прозоровского [12].
50
50
50
Как видно из представленных данных в таблице 4, все изученные производные 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ia) оказывают выраженное анальгетическое действие - в дозе 1 мг/кг ингибируют корчи у животных на 45-88%т в сравнении с контролем. Для некоторых производных формулы Ia (№№2, 4, 17, 25, 26, 47, 55, 56 табл. 4) была установлена эффективная доза ЕД которая составила соответственно: 0,1±0,02; 0,13±0,03; 0,09±0,025; 0,08±0,02; 0,07±0,02; 0,89±0,27; 0,10±0,015, 0,049±0,014. Величины ЕД препаратов сравнения составили: для индометацина - 1,50±0,26 мг/кг, для диклофенака натрия - 10,0±1,8 мг/кг. Таким образом, заявляемые соединения формулы Ia превосходят препараты сравнения по анальгетической активности, так как характеризуются значительно меньшей (на 1-2 порядка) величиной ЕД.
Производные -ариламино-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) также характеризуются высокой анальгетической активностью - в дозе 1 мг/кг более чем на 50% ингибируют корчи у животных (данные по анальгетической активности в таблице 5).
Исследования фармакологической активности 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов, а именно их влияния на аппетит, оценку антигипоксической и антидепрессивной активности проводили на белых крысах-самцах массой 150-180 г и мышах-самцах массой 18-22 г. Животных содержали на стандартной лабораторной диете при естественном освещении. Животным контрольных групп вводили водно-твиновую взвесь. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в суспензии с Tween-80 фирмы «Serva». Препаратами сравнения служили гормон лептин фирмы «Sigma-Aldrich», который вводили в дозе 0,0002 мг/кг и известный антидепрессант амитриптилин (раствор для инъекций в амп.1 мл, «Московский эндокринный завод», Россия) в дозе 1 мг/кг. Исследуемые соединения и водно-твиновую взвесь вводили из расчета 0,2 мл/100 г массы крысы.
Пример 5. Оценка влияния на аппетит (анорексигенного действия) соединений формулы Ib
Влияние соединений на аппетит крыс изучали по методу «Анорексия». У крыс в течение 2-х недель в экспериментальной установке вырабатывался навык взятия жидкой пищи. Затем отработанной группе животных за день до опыта внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь исследуемых соединений. Животных допускали к жидкой пище через 40 мин, после чего регистрировали количество потребляемой пищи (в мл) каждой крысой в течение 3 ч каждые 30 мин. На следующий день после 2-х часов депривации крысам контрольной группы внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь, а опытной группе вводили исследуемые соединения. Через 40 мин после введения соединений крыс допускали к жидкой пище. Количество потребляемой пищи (в мл) фиксировали каждые 30 мин в течение 3 ч. Затем все показатели по потреблению пищи каждой крысой суммировали и сравнивали с контрольными значениями. Контрольная группа в среднем за 30 мин потребляла 7 мл жидкой пищи. Эффект выражали в процентах по отношению к контролю [13].
Влияние 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) на потребление пищи крысами по методу «Анорексия» представлено в таблице 6.
Среди исследуемых соединений вещества №№154, 208, 262 и 370 (табл. 6) обладают анорексигенным действием, которое выражается в снижении аппетита и потребления пищи экспериментальными крысами, соответственно, до 28%, 47%, 41% и 39%, по сравнению с контролем (см. табл. 5).
Гормон лептин снижал аппетит и потребление пищи на 63% по сравнению с контрольными значениями. Следует отметить, что соединения №362 и №363 (табл. 6) проявили гиперфагический эффект, т.е. повышался аппетит.
Пример 6. Оценка антигипоксической активности соединений Ib
з
з
и
к
и
к
Скрининг антигипоксической активности проводили на модели острой гипоксии замкнутого пространства (ГЗП). ГЗП моделировали путем размещения мышей в изолированные гермообъемы (V=200 мл). Каждая группа включала по 10 животных. Наблюдение продолжалось до момента гибели животных. Антигипоксический эффект оценивали по динамике показателя продолжительности жизни (в мин) относительно контроля, принятого за 100%, и исходя из расчета коэффициента антигипоксической защиты (К): к=Т/Т, где Т - средняя продолжительность жизни животных в исследовательской группе; Т - средняя продолжительность жизни в контрольной группе [11].
Преимуществом исследуемых соединений перед препаратом сравнения гормоном лептином является наличие, помимо высокой анорексигенной активности, также выраженной антигипоксической и антидепрессивной активности. Так, было показано, что производные 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны в дозе 10 мг/кг обладают также антигипоксическим действием на модели острой гипоксии замкнутого пространства в опытах на мышах. Наибольшая эффективность при этом обнаружена у соединений №264 и 371, на фоне действия которых продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии замкнутого пространства возрастает, соответственно, на 70% и 40,5% относительно контроля. Препарат сравнения - гормон лептин не проявляет противогипоксических свойств [14].
Пример 7. Оценка антидепрессивной активности соединений Ib
Антидепрессивную активность изучали по тесту «форсированного плавания» Порсолта [15], который заключается в создании стрессового состояния у мышей путем принудительного плавания в узком прозрачном цилиндре, на 1/3 заполненном водой с температурой 23-25°C. Антидепрессивное действие оценивали по сокращению времени иммобилизации, при котором экспериментальные животные совершают минимальное количество гребков в воде в секундах или процентах по сравнению с контролем. Поведение животных регистрировали в течение 4 мин после двухминутной акклиматизации.
Изучение влияния 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib на время иммобилизации мышей в условиях форсированного плавания показало, что все исследуемые соединения в дозе 1 мг/кг обладают антидепрессивным эффектом. Наиболее высокое антидепрессивное действие оказывают соединения №173 и №208 (табл. 2), которые на 32% и 40%, соответственно, уменьшают время иммобилизации (зависания) мышей по сравнению с контролем и действуют на уровне препарата сравнения амитриптилина в дозе 1 мг/кг (40%). Препарат гормон лептин в дозе 0,0002 мг/кг только на 14% снижает время зависания мышей по сравнению с контролем, т.е. проявляет слабый антидепрессивный эффект.
Проведенные исследования показали, что в ряду 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib обнаружены вещества, обладающие высокой анорексигенной активностью и представляющие интерес для дальнейших исследований в качестве потенциальных лекарственных средств, регулирующих пищевое поведение и снижающих аппетит и массу тела. Преимуществом заявленных соединений перед препаратами сравнения является также наличие высокой антигипоксической и антидепрессивной активности по сравнению с препаратами сравнения амитриптилином и гормоном лептином.
Пример 8. Оценка анксиолитической активности соединений Ib
Анксиолитическая активность изучалась на модели конфликтной ситуации, основанной на столкновении двух рефлексов (питьевого и оборонительного) в момент потребления воды из поилки. Критерием оценки анксиолитической активности служило число наказуемых взятий воды [16].
Общая двигательная активность оценивалась на модели открытого поля. Во время пребывания животных в открытом поле (3 мин) регистрировали число вставаний на задние лапы (вертикальная двигательная активность), число переходов из квадрата в квадрат (горизонтальная двигательная активность), число заглядываний в отверстия (исследовательское поведение). Сумма этих показателей представляет собой общую двигательную активность [17].
Эталоном для сравнения был препарат диазепам. Все исследуемые соединения и референс-препарат диазепам вводились в дозе 5 мг/кг за 30 мин до начала исследований в суспензии с Twin-80.
Анксиолитические свойства и общая двигательная активность 1-метокси-карбонилметил-3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) представлены в таблице 7.
Из таблицы 7 видно, что соединения №№187, 241 и №295, обладали выраженными анксиолитическими свойствами, а соединения №№97, 331, 341, 377 и №413 не обладают седативными свойствами, значения их общей двигательной активности статистически не отличались от контрольной группы животных.
Таким образом, многие синтезированные соединения - производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I, включая соединения формулы Ia и соединения формулы Ib, обладают высокой анальгетической активностью. Предложенные соединения можно применять в качестве неопиоидньгх анальгетиков для лечения болевых синдромов различного генеза и интенсивности. Вместе с тем, в ряду 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib, в отличие от соединений формулы Ia, выявлены также соединения с высокой анорексигенной активностью, которая выражается в снижении аппетита и массы тела у крыс под влиянием исследуемых соединений в низких дозах 0,1-0,05 мг/кг по методу «Анорексия» в сравнении с контролем и препаратом сравнения гормоном насыщения лептином (0,0002 мг/кг). Помимо анорексигенной активности у заявленных соединений формулы Ib обнаружены антигипоксические, антидепрессивные и анксиолитические свойства, что отличает их от препаратов сравнения - гормона похудения лептина и амитриптилина. Поэтому соединения формулы Ib, наряду с использованием в качестве анальгетиков, можно применять для регуляции веса (снижение или увеличение) в качестве анорексигенных или антианорексигенных средств, лечения психических расстройств в качестве антидепрессантов и анксиолитиков, а также для профилактики и лечения нарушений функций ЦНС в качестве антигипоксантов и ноотропных средств.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Dziadulewicz E.K., Brown М.С., Dunstan A.R. et al. The design of non-peptide human bradykinin B2 antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9 P. 463-468.
2. Wood M.R., Kim J.J., Han V et al. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists. J. Med. Chem. 2003. V. 46 N 10 P. 1803-1806.
3. Андронати К.С., Костенко Е.А, Карасева Т.Л., Андронати С.А. Синтез и фармакологические свойства производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-, 4-бенздиазепин-2-она. Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36 №7 С. 16-18.
4. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Казакова А.А., Павловский В.И., Бачинский С.Ю. Синтез и нейротропные свойства 3-арилиден-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов. Хим.-фарм. журн. 2011. Т. 45 №4 С. 101-102.
5. Petty F., Trivedi М.Н., Fulton М., and Rush A.J. Benzodiazepines as antidepressants: Does GAB A play a role in depression? Biol Psychiatry. 1995. Nov 1; 38(9): 578-591.
6. Furukawa T.A., Streiner D., Young L.T., Kinoshita Y. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001026. DOI: 10.1002/14651858.CD001026
7. Kunchandy J., Kulkarni S.K. Hypoxic stress-induced convulsion and death: protective effect of alpha 2-adrenoceptor and benzodiazepine receptor agonists and Ro 5-4864. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988, 292: 35-44.
8. Stevens G.A., Singh G.M., Lu Y. et al. National, regional, and global trends in adult overweight and obesity prevalences. Population Health Metrics. 2012. 10:22 https://doi.org/10.1186/1478-7954-10-22.
9. Halmi K.A., Tozzi E, Thornton L.M., et al. The relation among perfectionism, obsessive-compulsive personality disorder, and obsessive-compulsive disorder in individuals with eating disorders. International Journal of Eating Disorders. 2005. V. 38 P. 371-374. DOI: 10.1002/eat.20190
10. Патент Украины №102273 «3-алкокси-1,2-дигiдро-3Н-1,4-бенздiазепiн-2-они, якi мають високу анальгетичну активнiсть» / В.I. Павловський, К.О. Семенiшина, С.А. Андронатi та iн. - № а 201105837. Заявл. 10.05.2011. Опубл. 25.06.2013. Бюл. №12.
11. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина. 1974. 144 с.
12. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т. 7 №3-4 С. 2090-2120.
13. Pierson М.Е. et al. CCK Peptides with combined features of hexa- and tetrapeptide CCK-A agonists. J. Med Chem. 2000. Vol. 43 N 12 P. 2350-2355.
14. Yadav V.K., Oury R, Suda N. et al. A Serotonin-Dependent Mechanism Explains the Leptin Regulation of Bone Mass, Appetite, and Energy Expenditure. Cell. 2009. Vol. 138 Issue 5 P. 976-938. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.06.051
15. Porsolt R.D. Animal model of depression. Biomed. 1979. V. 30 (3). P. 139-140.
16. Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Воронина T.A., и др. в кн. Феназепам, отв. редактор Богатский А.В., К.: Наукова думка, 1982, с. 288.
17. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А. Фармакология феназепама. Экспресс-информ. изд. ВНИИМИ - Сер. Новые лекарственные препараты. 1978. №3. С. 2-16.
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ