Способ лучевой терапии больных с единичными и множественными рецидивами рака предстательной железы в зоне регионарных лимфатических узлов после радикальной простатэктомии
METHOD OF RADIATION THERAPY OF PATIENTS WITH SINGLE AND MULTIPLE RECURRENT PROSTATE CANCER IN AREA OF REGIONAL LYMPH NODES AFTER RADICAL PROSTATECTOMY

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии, и касается способа лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы (РПЖ), выявленных в одном или нескольких регионарных лимфатических узлах после радикальной простатэктомии (РПЭ).
РПЖ является наиболее часто встречающимся онкоурологическим заболеванием и одной из главных онкологических проблем в Российской Федерации. Число этих пациентов стремительно растет; распространенность РПЖ в Российской Федерации увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2012 году распространенность злокачественным новообразованием предстательной железы составила 93,6 на 100.000 населения, а в 2017 году этот же показатель увеличился до 150,2 на 100.000 населения (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова / Состояние онкологической помощи населению в России в 2017 году)//МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - С. 17.)
Основными методами лечения больных РПЖ являются лучевая терапия (ЛТ) и радикальная простатэктомия (РПЭ). К сожалению, после хирургического лечения достаточно часто как у больных ранними, так и местнораспространенными формами РПЖ возникает локальный, регионарный или локорегионарный рецидив. Локальные рецидивы выявляются в области ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлах у пациентов в стадии Т1-Т2 - в 25-35% случаев, а у пациентов в стадии Т3-в 33,5-66% (Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys Е.В., Mangold L.A., Walsh P.С, Epstein J.I. et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate - specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology. 2007. 69(6): 1095 - 1101. Joniau S., Hsu C.Y., Lerut E., Van Baelen Α., Haustermans K., Roskams T. et al. A pretreatment table for the prediction of final histopothology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol. 2007. 51(2): 388-396).
У пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов заболевание достаточно часто прогрессирует лимфогенно, распространяясь за пределы регионарных лимфатических узлов, что встречается довольно часто. Так, еще в 1990 году H. Saitoh et al. было показано, что у 63% больных с РПЖ и пораженными лимфоузлами метастазы выявляются не только в регионарных лимфатических узлах таза, но и в лимфоузлах забрюшинного пространства (H. Saitoh, K. Yoshida, Y. Uchijima, N. Kobayashi, J. Suwata, S. Kamata / Two different lymph node metastatic patterns of a prostatic cancer - Cancer. - 1990 - 65(8). - p. 1843-1846.) Таким образом, лимфатические узлы забрюшинного пространства должны являться потенциальной мишенью для локальных методов лечения (лучевая терапия, хирургия) из-за частого дальнейшего распространения РПЖ лимфатическим путем в более отдаленные группы лимфатических узлов с последующей генерализации опухолевого процесса, что приводит к гибели пациента.
В последнее время в литературе опубликовано много исследований по хирургическому варианту лечения метастазов рака предстательной железы в лимфатические узлы, но пока результаты расширенной забрюшинной и тазовой лимфаденэктомии остаются на невысоком уровне. Так, в частности, биохимический ответ в виде снижения уровня ПСА менее 0,2 нг/мл отмечается только у 30% больных и только у 53% больных отмечен контроль болезни при медиане наблюдения 17,5 месяцев (О.И. Евсюкава, В.А. Черняев, О.А. Холмурзаев, К.А. Хафизов, А.В. Хачатурян, М.М. Тхакохов, В.Б. Матвеев. Оценка безопасности и целесообразности сальважной лимфаденэктомии у пациентов с лимфогенными метастазами рака предстательной железы после радикального лечения. Онкоурология, 2017г., том 13, с. 64-69).
Известен «Способ лучевой терапии рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (патент РФ №2535620, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 15 октября 2014 г.) Он заключается в радиотерапии на зону регионарного метастазирования, ложе удаленной предстательной железы и зону рецидива, при этом лучевое воздействие проводят в режиме гипофракционирования с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста». Одновременно радиотерапии подвергаются зоны регионарного метастазирования (РОД 1,8 Гр), ложе удаленной предстательной железы (РОД 2,35 Гр) и выявленные локорегионарные рецидивы (РОД 2,5 Гр), 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций.
Известен «Спсособ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с наличием метастазов в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы» (патент РФ №2711620, зарегистрирован 17.01.2020 г.), который включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста и отличается тем, что одновременно проводят облучение регионарных лимфатических узлов: общих, наружных и внутренних подвздошных, пресаксальных, запирательных; лимфатических узлов забрюшинного пространства с разовой очаговой дозой 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций до суммарной очаговой дозы 46,8 Гр, ложа удаленной предстательной железы и зоны лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,35 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до суммарной очаговой дозы 61,1 Гр, зоны местного и лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до суммарной очаговой дозы 65 Гр. Данный способ лучевой терапии принят за прототип.
Недостатком аналога и прототипа является то, что объем облучения не включает профилактическое облучение забрюшинных лимфатических узлов, что может привести к появлению отдаленных метастазов в лимфатические узлы данной анатомической области.
Задачей заявляемого изобретения является создание нового более эффективного способа лучевой терапии больных с клиническими лимфогенными регионарными рецидивами РПЖ после радикальной простатэктомии.
Задача решается тем, что способ включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности по принципу «симультантного интегрированного буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр, ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр.
Технический результат
Заявляемый способ лучевой терапии больных с регионарными рецидивами РПЖ после РПЭ позволяет добиться более длительного биохимического и локального контроля болезни, благодаря расширению границ объемов лучевого воздействия, который включает воздействие не только на выявленную рецидивную регионарную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы таза, но и профилактическое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы. Способ осуществляется следующим образом Лучевая терапия больных с регионарными рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу симультантного интегрированного «буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр, ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр. Выбор величины РОД и СОД определяется: размерами, локализацией, анатомическими особенностями больного и критериями толерантности рядом расположенных критических структур: толстая и тонкая кишка, почки, спинной мозг, мочевой пузырь, прямая кишка. В зависимости от этих факторов величина РОД и СОД может варьировать в указанных пределах.
По заявляемому способу лечение проведено 18 пациентам. Медиана наблюдения за данной группой больных составила 18 (7-22) месяцев. У всех пациентов радиотерапия проводилась в комбинации с гормональной терапией аналогами лютеинизирующего гормона релизинггормона (ЛГРГ). У 10 (55,6%) пациентов гормонотерапия проводилась одновременно с лучевой терапией и в течение 6 месяцев после ее завершения, а у 8 (44,4%) больных в течение 2-х месяцев в неоадъювантном режиме, а затем одновременно с лучевой терапией и в течение 6 месяцев после ее завершения. В настоящий момент все пациенты находятся под наблюдением без маркерных (биохимических) и клинических признаков болезни.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример №1.
Больной 3., 1947 г.р.
Диагноз: рак предстательной железы pT3apN1M0, состояние после РПЭ (04.07.2017 г.) Прогрессирование: множественные регионарные рецидивы в лимфатических узлах таза.
Пациенту по поводу выявленного ранее и морфологически верифицированного рака предстательной железы, 04.07.2017 г. была выполнена радикальная простатэктомия. Гистологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 9=5+4, рТ3а, R1, Pn1, pN 1(1/3).
Через 4 месяца в ноябре 2017 года был зафиксирован подъем значения ПСА до 1,61 нг/мл. По данным МРТ с КУ (от 10.10.17 г.): в ложе удаленной предстательной железы данных за наличие местного рецидива не получено. Отмечается наличие множественных подозрительных на вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов в области малого таза. Выполнено ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA (15.10.2017 г.): в ложе удаленной предстательной железы патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) не выявлено. В полости малого таза определяются лимфоузлы с патологическим накоплением РФП:
1. конгломерат лимфоузлов в проекции общих подвздошных сосудов слева размером 25×13 мм;
2. конгломерат лимфоузлов в проекции наружных подвздошных сосудов слева размером 36×21 мм;
3. лимфоузлов в проекции внутренних подвздошных сосудов справа размерами 14×13 мм;
4. единичный общий подвздошный лимфоузел слева размерами до 9×6 мм. С декабря 2017 года была начата гормонотерапия в неоадъвантном режиме в течение 2-х месяцев аналогами ЛГРГ («Золадекс» 3,6 мг каждые 28 дней).
С 06.02.17 по 20.03.17 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы с РОД 1,8 Гр до СОД 46,8 Гр, область ложе удаленной предстательной железы, семенных пузырьков и метастатически пораженные (ПЭТ-позитивные) лимфатические узлы с РОД 2,35 Гр до СОД 61,1 Гр (26 фракций).
После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 3-х раз в день, слабости, учащенного мочеиспускания - никтурия до 3-4 раз.
При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,003 нг/мл, которое сохраняется по настоящее время (период наблюдения 22 месяца). В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.
Пример №2. Больной Ф., 1944 г. р.
Диагноз: рак предстательной железы pT3apN0M0, состояние после РПЭ (12.02.2015 г.) Прогрессирование: рецидив в 2-х регионарных лимфатических узлах таза.
Больному по поводу диагностированного и морфологически верифицированного рака предстательной железы, 12.02.2015 г. была выполнена радикальная простатэктомия. Морфологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 6=3+3, рТ3а, R1, pN0.
С апреля 2018 года был зафиксирован медленный подъем значения ПСА, который к ноябрю 2018 года достиг величины 0,51 нг/мл. По данным МРТ с КУ (от 09.11.18 г. ): в ложе удаленной предстательной железы данных за наличие местного рецидива не получено. Выполнено ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА от 15.11.2018 г.: в ложе удаленной предстательной железы патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) не выявлено, выявлено поражение одного запирательного лимфоузла слева диаметром 7 мм и подозрение на поражение лимфоузла на уровне бифуркации левой внутренней подвздошной артерии диаметром до 10 мм. С ноября 2018 года была начата гормонотерапия в неоадъвантном режиме в течение 2-х месяцев аналогами ЛГРГ («Золадекс» 3,6 мг каждые 28 дней).
С 15.01.19 по 21.02.19 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 2 Гр и СОД 50 Гр, область ложе удаленной предстательной железы, семенных пузырьков и метастатически пораженные (ПЭТ-позитивные) лимфатические узлы с РОД 2,4 Гр до СОД 60 Гр (25 фракций).
После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 2-х раз в день, слабости, учащенного мочеиспускания.
При контрольном обследовании через 3 месяца жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, толстой и тонко кишки, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,008 нг/мл, которое сохраняется по настоящее время (период наблюдения 12 месяцев). В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.