СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
METHOD FOR PREDICTION OF FAILURE IN PATIENTS WITH VIRAL AND ALCOHOLIC HEATOCIRRHOSIS

Изобретение относится к области медицины, в частности к гастроэнтерологии, конкретно к способам прогнозирования неблагоприятного исхода у больных циррозом печени (ЦП) вирусной и алкогольной этиологии.
Портальная гипертензия является одним из основных проявлений ЦП. Степень выраженности данного синдрома коррелирует с риском развития осложнений и смерти [1]. Наиболее информативной и прогностически ценной методикой исследования портальной гипертензии является инвазивная методика измерения давления в воротной вене [2, 3, 4]. Получаемый показатель HVPG (печеночный венозный градиент давления) является надежным прогностическим маркером развития кровотечения из варикозных вен и летального исхода [4, 5, 6,]. При HVPG от 10 до 12 мм рт.ст. появляется варикозное расширение вен пищевода [7]. Значения HVPG >12 мм рт.ст. большинство исследователей характеризуют как неблагоприятный прогностический признак в плане развития осложнений и смерти [4, 8, 9]. Отмечено, что уменьшение HVPG на 20% от исходного на фоне лечения β-блокаторами уменьшает риск кровотечения из варикозных вен [4]. Неинвазивной методикой точно получить значение HVPG в настоящее время нельзя. Ограничения инвазивной методики связаны с повышенным риском кровотечения у больных ЦП, наличием асцита, проблемой динамического контроля (повторных исследований) и доступностью данного исследования только в крупных центрах.
Появились исследования, показывающие наличие корреляции HVPG с допплеровскими показателями печеночного кровотока у больных ЦП [7, 10, 11]. Многочисленные группы исследователей изучали прогностические возможности допплеровских показателей печеночного кровотока.
Zoli М. и соавт [12] в 1993 году привели данные о прогностической роли скорости кровотока в воротной вене. При значениях, меньших 10 см/с, у больных компенсированным ЦП продолжительность жизни была меньше.
De Vries P.J. [13] и соавт. выявили, что неблагоприятный прогноз у больных ЦП (кровотечение из варикозных вен и смерть) ассоциирован с показателями ранней постпрандиарной максимальной скорости воротного кровотока и спленомегалией.
Ohta М. и соавт [14], исследуя 120 больных ЦП (17 из которых умерли) в течение 23-х месяцев, определили, что плоская форма волны в правой печеночной вене при допплеровском УЗИ является независимым прогностическим фактором у больных ЦП.
Kayacetin E. и соавт. выяснили, что у больных ЦП с кровотечением из варикозных вен пищевода увеличена объемная скорость кровотока в селезеночной вене и индекс переполнения селезеночной вены (исследовано 45 больных ЦП) [15].
Li F.H. и соавт [16] обнаружили, что прогностическим фактором развития кровотечения из варикозных вен является скорость гепатофугального кровотока (т.е. в направлении от печени) в левой желудочной вене (>15 см/с), однако, данных о статистических различиях между группами с и без кровотечения не представлено. Линейный кровоток в воротной вене не показал себя в качестве прогностического фактора развития кровотечения.
Kogo М. и соавт. предложили прогностическую модель с учетом состояния портальной гемодинамики [17]. В исследование были включены 160 больных ЦП. Срок наблюдения - 5 лет. Вычислен прогностический индекс PI (ПИ) на основании регрессионной модели Кокса. ПИ=0,042×возраст+0,913×HCC+0,989×PVTT+1,079×PUV shunt (HCC - наличие гепатоцеллюлярной карциномы, PVTT - опухолевый тромбоз воротной вены, PUV shunt - наличие шунтирования по околопупочной вене). Больные с более высоким ПИ имели более высокую вероятность наступления летального исхода.
Macias-Rodriguez М.А. и соавт. наблюдали за 75 больными ЦП класса А по Чайлд-Пью в течение 39 месяцев. Выявлено, что независимыми прогностическими факторами летального исхода являются мужской пол (риск в 4,6 раза выше), диаметр воротной вены >13 мм, спленомегалия >145 мм. Если у мужчин наблюдаются описанные параметры воротной вены и спленомегалия, то риск смерти увеличивается в 6 раз [18].
В другой работе De Vries P.J. и соавт., изучая портальную гемодинамику у 59 больных ЦП (19 умерли и у 14 развилось кровотечение из варикозных вен) на протяжении 47 месяцев, не выявили корреляции между объемной скоростью портального кровотока, с одной стороны, и выживаемостью и развитием кровотечения из варикозных вен, с другой стороны [19]. У 23 больных портальный кровоток исследовался в динамике. Уменьшение объемной скорости воротного кровотока было выявлено у 5 больных с летальным исходом. Авторы статьи делают заключение, что объемный портальный кровоток может быть стабилен (отсутствовать динамика) вплоть до терминальной стадии ЦП, в которой и наблюдается его снижение.
Baik S.K. и соавт. определили независимые факторы неблагоприятного прогноза у больных ЦП:HVPG≥15 мм рт.ст. и индекс резистентности почечной артерии ≥1,14 [5].
Резюмируя вышесказанное, следует отметить некоторую противоречивость полученных прогностических допплеровских параметров, которые подтверждаются одними авторами и не выявляются другими. Возможно, это обусловлено этиологической и расовой разнородностью групп больных ЦП. Определенный вклад могли также внести различия в используемой диагностической аппаратуре и нюансы подготовки больных к исследованию (необходимо воздержание от приема пищи в течение 6-8 часов). Очень многое зависит и от квалификации специалиста, непосредственно проводящего исследование. Поэтому очень важно проводить данные исследования в своей стране и своем регионе, чтобы представлять реальные прогностические возможности данного способа диагностики.
Прогностические параметры (по конечным твердым точкам) допплеровского исследования печеночного кровотока у больных ЦП, полученные отечественными исследователями, в литературе не встретились. Работы отечественных исследователей, посвященные допплеровскому исследованию печеночного кровотока, затрагивают, в основном, вопросы диагностики и разграничения гепатитов и ЦП [20, 21, 22]. Отсутствие прогностических работ по допплеровскому исследованию печеночного кровотока при ЦП в России определяют актуальность данных исследований. Полученные прогностические параметры позволят изучать влияние на них вазоактивных лекарственных препаратов с целью определения наиболее перспективных средств для улучшения прогноза у больных ЦП.
Наиболее близким к предлагаемому способу по точности является инвазивная методика измерения давления в воротной вене путем ее пунктирования [6]. Однако использование данной методики связано с большим риском для жизни пациента.
Новая техническая задача - расширение ассортимента наиболее информативных способов прогнозирования, дающих возможность прогнозировать неблагоприятный исход у более широкой группы пациентов, обладающих наименьшим количеством или отсутствием осложнений.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования неблагоприятного исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии путем определения параметров портального кровотока определяют пиковую скорость кровотока в печеночной артерии VпикПА (см/с) и объемную скорость кровотока в верхней брыжеечной вене VобВБВ (мл/мин) методом ультразвуковой допплерографии и при VпикПА≥103 см/с определяют вероятность наступления летального исхода в течение 6 месяцев, при VпикПА≥103 см/с и VобВБВ>395 мл/мин - вероятность наступления летального исхода в течение 18 месяцев, при VпикПА>95 см/с и VобВБВ>340 мл/мин - вероятность наступления летального исхода в течение 24 месяцев.
Способ осуществляют следующим образом. У больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии путем определения параметров портального кровотока, определяют пиковую скорость кровотока в печеночной артерии VпикПА (см/с) и объемную скорость кровотока в верхней брыжеечной вене VобВБВ (мл/мин) методом ультразвуковой допплерографии и при VпикПА≥103 см/с, определяют вероятность наступления летального исхода в течение 6 месяцев, при VпикПА>103 см/с и VобВБВ>395 мл/мин - вероятность наступления летального исхода в течение 18 месяцев, при VпикПА>95 см/с и VобВБВ>340 мл/мин вероятность наступления летального исхода в течение 24 месяцев.
Предлагаемые критерии подобраны на основании анализа результатов клинических наблюдений за пациентами, страдающими ЦП. Проведено обсервационное одномоментное перспективное исследование 88 больных ЦП вирусной (В, С, В+С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от ЦП или его осложнений. Возраст больных от 30 лет до 71 года (Ме=49,5 лет), 33 мужчины и 55 женщин. Момент включения в исследование - верификация в стационаре ОКБ г.Томска ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 3 больных, у остальных выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов М и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов М и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Из исследования исключены больные с тяжелой сопутствующей патологией: правожелудочковой хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом тяжелого течения, онкопатологией, туберкулезом, болезнями почек с почечной недостаточностью, болезнями легких с дыхательной недостаточностью. Период наблюдения от 1 месяца до 24 месяцев. За все время наблюдения умерли 37 пациентов. Все больные ЦП были разделены на 2 группы (умершие - 1 гр. и выжившие - 2 гр.) по периодам - 6 месяцев (умерли 16, выжили 72), 12 месяцев (умерли 29, выжили 56), 18 месяцев (умерли 35, выжили 28) и 24 месяца (умерли 37, выжили 12). Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование сосудов системы воротной вены и печеночной артерии в режимах серошкальной визуализации и импульсноволновой допплерографии на аппарате Logiq-7 (General Electric, USA) с помощью датчика частотой 3,5 МГц. Исследование проводилось не ранее, чем через 8 часов после приема пищи. Оценивались следующие показатели портального кровотока: диаметр верхней брыжеечной вены (dВБВ), объемная (VобВБВ) и линейная скорости кровотока в верхней брыжеечной вене (VлинВБВ), диаметр воротной вены (dBB), объемная (VобBB) и линейная скорости кровотока в воротной вене (VлинВВ), диаметр селезеночной вены (dCB), объемная (VобСВ) и линейная скорости кровотока в селезеночной вене (VлинСВ), диаметр печеночной артерии (dПА), объемная (VобПА) и пиковая скорость кровотока в печеночной артерии (VпикПА), сплено-портальный индекс (СПИ)=VoбCB/VoбBB×100%. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проведена с помощью критерия Лиллиефорса. Сопоставимость групп по полу и возрасту проверялась при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05. Группы 1 и 2 сравнивались по полученным допплерографическим параметрам. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому сравнение показателей между группами проводилось при помощи 95% доверительного интервала (ДИ) для медианы распределения. Статистически значимыми считались отличия (Р=95%), когда медианы признака сравниваемых групп не содержались в 95% ДИ противоположной группы. В результате получены статистически значимые отличия по следующим параметрам: для 6 месяцев - VпикПА, для 18 и 24 месяцев - VпикПА и VобВБВ.
Данные представлены в таблице, где приведены показатели VпикПА и VобВБВ у умерших и выживших пациентов за периоды 6, 18 и 24 месяца.
Проведен анализ доверительных интервалов сравниваемых показателей для определения пороговых прогностических значений. Исключая области пересечения доверительных интервалов сравниваемых величин, получаются пороговые прогностические значения показателей: VпикПА - 103 см/с для прогноза 6-месячной летальности; VобВБВ - 395 мл/мин и VпикПА - 103 см/с для прогноза 18-месячной летальности; VобВБВ - 340 мл/мин и VпикПА - 95 см/с. Установлены прогностическая ценность превышения порога (ПЦПП), свидетельствующая о вероятности наступления летального исхода при превышении порога и прогностическая ценность уменьшения порога (ПЦУП), определяющая вероятность отсутствия летального исхода для подпороговых значений. ПЦПП=количество успешных прогнозов летальности при превышении порога / (количество ложных летальных прогнозов при превышении порога+количество успешных прогнозов летальности при превышении порога). ПЦУП=количество успешных прогнозов отсутствия летальности для подпороговых значении / количество ложных прогнозов отсутствия летальности для подпороговых значений+количество успешных прогнозов отсутствия летальности для подпороговых значений). С учетом прогностической ценности сформулированы прогностические правила.
1. Прогноз на 6 месяцев: при VпикПА≤103 см/с вероятность летальности - 28,9%, а при VпикПА<103 см/с вероятность летальности 7,7%.
2. Прогноз на 18 месяцев: при VпикПА≤103 см/с вероятность летальности 73,3%, а при VпикПА<103 см/с, вероятность летальности 42,9%; при VобВБВ>395 мл/мин вероятность летальности 71,4%, а при УобВБВ≤395 мл/мин вероятность летальности 30,8%.
3. Прогноз на 24 месяца: при VпикПА>95 см/с, вероятность летальности 92%, а при VпикПА≤95 см/сек, вероятность летальности 56,5%; при VобВБВ>340 мл/мин вероятность летальности - 90,9%, а при VобВБВ≤340 мл/мин вероятность летальности - 52,7%.
При определении вероятности летального исхода по двум показателям (VпикПА и VобВБВ) для 18 и 24-месяцев выбирается прогноз с большей вероятностью летального исхода.
9
Пример 1. В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска поступил больной Л., 42 года, с диагнозом ЦП алкогольной этиологии (диагноз установлен 2 года назад). При поступлении больной предъявлял жалобы на увеличение живота, слабость. При объективном исследовании выявлены: субиктеричность склер, асцит, гепато- и спленомегалия. Печеночная энцефалопатия 2 ст. В общем анализе крови - гемоглобин 115 г/л, лейкоциты 7,5×10/л, СОЭ 22 мм/ч. В биохимическом анализе крови - альбумины 29 г/л, общий билирубин 56,3 мкмоль/л. Протромбиновый индекс 70%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода и желудка 3 степени. По данным ультразвуковой допплерографии печеночного кровотока VпикПА=100 см/с. По шкале Чайлда-Пью - класс С (10 баллов). У родственников возник вопрос о прогнозе на 6 месяцев. Основываясь на выработанных критериях прогноза по показателю VпикПА для 6 месяцев (пороговое значение - 103 см/с), вероятность летального исхода равна 7,7%. С учетом определенного прогноза больному проведена коррекция лечения и определен план долговременной терапии. Прогноз подтвердился - больной прожил 12 месяцев. Это позволило родственникам планировать и решить все юридические проблемы при жизни больного.
Пример 2. В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска поступила больная З., 47 лет, с диагнозом ЦП вирусной (HBV+HCV) этиологии в связи с ухудшением состояния.
2
9
Диагноз установлен 1 год назад. При поступлении больная предъявляла жалобы на отсутствие аппетита, горечь во рту, слабость, боли в коленных и тазобедренных суставах. При объективном исследовании выявлены спленомегалия и дефицит массы тела (индекс массы тела 21,4 кг/м). Печеночной энцефалопатии нет. В общем анализе крови -гемоглобин 110 г/л, лейкоциты 5,7×10/л, СОЭ 17 мм/ч. В биохимическом анализе крови альбумины 33 г/л, общий билирубин 24,9 мкмоль/л. Протромбиновый индекс 90%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода и желудка 2-3 степени. По данным УЗИ - небольшое количество жидкости в брюшной полости. По данным ультразвуковой допплерографии печеночного кровотока VпикПА=125 см/сек, VобВБВ=403 мл/мин. По шкале Чайлда-Пью - класс В (7 баллов). Возник вопрос о прогнозе на период 1,5 года, в течение которого больная планировала отправиться на консультацию и возможную трансплантацию печени в Германию. Согласно предлагаемому способу определяют VпикПА и VобВБВ, оказалось, что для 18-месячного прогноза показатели больной превышают пороговые значения (соответственно 103 см/сек и 395 мл/мин), из чего следует, что вероятность летального исхода в этот период составляет 73,3% (по показателю, отражающему худший прогноз). К сожалению, наш прогноз подтвердился и больная умерла через 14 месяцев, не дождавшись операции пересадки печени, хотя при классе В по Чайлду-Пью можно было надеяться на лучший прогноз.
9
Пример 3. В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска в плановом порядке поступил больной К., 54 года, с диагнозом ЦП вирусной (HBV) этиологии по направлению поликлиники с места жительства. Цель госпитализации - обследование и коррекция лечения. Диагноз ЦП установлен 0,5 года назад. Больной предъявлял жалобы на быструю утомляемость. При объективном исследовании выявлена гепато- и спленомегалия. Печеночной энцефалопатии нет. В общем анализе крови - гемоглобин 135 г/л, лейкоциты 6,8×10/л, СОЭ 12 мм/ч. В биохимическом анализе крови - альбумины 35 г/л, общий билирубин 19,9 мкмоль/л. Протромбиновый индекс 78%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода и желудка 2 степени. По данным УЗИ - асцит. По данным ультразвуковой допплерографии печеночного кровотока УпикПА-98 см/с, VобВБВ - 320 мл/мин. По шкале Чайлда-Пью - класс В (7 баллов). Мы проследили судьбу пациента в течение 2 лет после данной госпитализации. Прогноз на 24 месяца по критериям VпикПА (пороговое значение 95 см/с) и VобВБВ (пороговое значение 340 мл/мин) определен по показателю УпикПА, как отражающему более выраженные нарушения печеночной гемодинамики у данного больного, и соответственно вероятность наступления летального исхода в течение 24 месяцев равнялась 92%. С учетом определенного прогноза проведена коррекция патогенетической терапии для улучшения качества жизни больного. Больной умер через 19 месяцев после настоящей госпитализации, что подтвердило наш прогноз.
Прогрессирование ЦП связано с усугублением портальной гипертензии, которое проявляется увеличением шунтирования крови по анастомозам воротной вены. ВБВ является самым крупным сосудом, образующим портальную вену, и содержит наибольший объем крови среди всех притоков, поэтому VобВБВ будет увеличиваться при прогрессировании синдрома портальной гипертензии. Что касается увеличения VпикПА, то этот процесс называется артериализацией печеночного кровотока в ответ на уменьшение воротного кровотока и является закономерным патогенетическим механизмом прогрессирования портальной гипертензии [23]. Таким образом, полученные нами показатели как патогенетически, так и количественно отражают выраженность портальной гипертензии и являются независимыми прогностическими признаками ЦП. Преимущество изобретения заключается в возможности определения прогноза у больных ЦП доступной, неинвазивной методикой для периодов 6,18 и 24 месяца.
Таблица
Умершие за 6 месяцев
Выжившие за 6 месяцев
n
Me
95% ДИ
n
Me
95% ДИ
VпикПА, см/с
16
113
[103; 135]
72
96
[88; 110]
Умершие за 18 месяцев
Выжившие за 18 месяцев
VпикПА, см/с
35
110
[97; 114]
28
91,5
[71; 103]
VобВБВ, мл/мин
32
480
[325; 600]
28
292,5
[220; 395]
Умершие за 24 месяца
Выжившие за 24 месяца
VпикПА, см/с
37
110
[95; 114]
12
70,5
[55; 95]
VобВБВ, мл/мин
33
480
[325; 580]
12
210
[180; 340]
Источники информации
1. Bosch J., Garcia-Pagan J.C. Pathophysiology of portal hypertension and its complications. In: Bircher J., Benhamou J.P., Mclntyre N. et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Volume 1- 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1999. p.653-60.
2. Perello A., Escorsell A., Bru C. et al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis С virus-related cirrhosis. Hepatology 1999; 30: 1393-7.
3. Groszmann R.J., Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should be done right. Hepatology 2004; 39: 280-2.
4. Lalema W., Van Landeghem L., Wilmer A., Fevery J., Nevens F. Portal Hypertension: From Pathophysiology to Clinical Practice. Liver Int 2005; 25(6): 1079-90.
5. Baik S.K., Jee M.G., Jeong P.H., Kim J.W., Ji S.W., Kim H.S. et al. Relationship of hemodynamic indices and prognosis in patients with liver cirrhosis. Korean J Intern Med 2004; 19(3): 165-70.
6. Vorobioff J., Groszmann R.J., Picabea E. et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study. Gastroenterology. 1996; 111(3): 701-9.
7. Vizzutti F., Arena U., Rega L. et al. Performance of Doppler Ultrasound in the Prediction of Severe Portal Hypertension in Hepatitis С Virus-Related Chronic Liver Disease. Liver Int 2007; 27(10): 1379-88.
8. Garcia-Tsao G., Groszmann R.H., Fischer R.L., et al. Portal pressure, presence of gastrointestinal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 31: 419-24.
9. Casado M., Bosch J., Garcia-Pagan J.C. et al. Clinical events after transjugular intrahepatic porto-systemic shunt: correlation with hemodynamic findings. Gastroenterology 1998; 114: 1296-303.
10. Taourel P., Blanc P., Dauzat M. et al. Doppler study of mesenteric, hepatic, and portal circulation in alcoholic cirrhosis: relationship between quantitative Doppler measurements and the severity of portal hypertension and hepatic failure. Hepatology 1998; 28(4): 932-6.
11. Kim M.Y., Baik S.K., Park D.H. et al. Damping Index of Doppler Hepatic Vein Waveform to Assess the Severity of Portal Hypertension and Response to Propranolol in Liver Cirrhosis: A Prospective Nonrandomized Study. Liver Int 2007; 27(8): 1103-10.
12. Zoli M., Iervese Т., Merkel C. et al. Prognostic significance of portal hemodynamics in patients with compensated cirrhosis. J Hepatol 1993; 17(1): 56-61.
13. De Vries P.J., De Hooge P., Hoekstra J.B., Van Hattum J. Blunted postprandial reaction of portal venous flow in chronic liver disease, assessed with duplex Doppler: significance for prognosis. J Hepatol 1994; 21(6): 966-73.
14. Ohta M., Hashizume M., Kawanaka H. et al. Prognostic significance of hepatic vein waveform by Doppler ultrasonography in cirrhotic patients with portal hypertension. Am J Gastroenterol 1995; 90(10):1853-7.
15. Kayacetin E., Efe D., Doĝan C. Portal and splenic hemodynamics in cirrhotic patients: relationship between esophageal variceal bleeding and the severity of hepatic failure. J Gastroenterol 2004 Jul; 39(7): 661-7.
16. Li F.H., Hao J., Xia J.G., Li H.L., Fang H. Hemodynamic analysis of esophageal varices in patients with liver cirrhosis using color Doppler ultrasound. World J Gastroenterol 2005; 11(29): 4560-5.
17. Kogo M., Nebashi Y., Taniguchi H., Yoneyama K., Imawari M., Kiuchi Y. Evaluation of paraumbilical vein as a prognostic index of severe liver cirrhotic patients with portal-systemic shunts. Minerva Gastroenterol Dietol 2006; 52(4):371-8.
18. Macias-Rodriguez M.A., Rendon-Unceta P., Martinez-Sierra M.C., Teyssiere-Blas I., Diaz-Garcia F., Martin-Herrera L. Prognostic usefulness of ultrasonographic signs of portal hypertension in patients with Child-Pugh stage A liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94(12): 3595-600.
19. De Vries P.J., Hoekstra J.B., De Hooge P., Van Hattum J. Portal venous flow and follow-up in patients with liver disease and healthy subjects. Assessment with duplex Doppler. Scand J Gastroenterol 1994; 29(2): 172-7.
20. Федотов И.Г., Митьков В.В. Значение допплерографии сосудов чревного русла на фоне пищевой нагрузки в диагностике диффузных заболеваний печени. Ультразв. и функц. диагн. 2001; 2:19-24.
21. Митьков В.В., Садоков В.М., Хитрова А.Н., Черешнева Ю.Н., Краснова Т.В., Митькова М.Д. Неинвазивная допплерографическая диагностика цирроза печени на основе анализа времени поступления эхоконтрастного вещества в печеночные вены. Ультразв. и функц. диагн. 2001; 2: 14-8.
22. Митьков В.В., Митькова М.Д., Федотов И.Г., Серебренников В.А., Черешнева Ю.Н., Кравченко Н.А. Оценка портального кровотока при циррозе печени. Ультразв. диагн. 2000; 4: 10-7.
23. Zoli М., Magalotti D., Bianchi G. et al. Functional hepatic flow and Doppler-assessed total hepatic flow in control subjects and patients with cirrhosis. J Hepatol 1995; 23: 129-34.