Интранатальный токолиз при преждевременных родах: версии и контроверсии

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ИНТРАНАТАЛЬНЫЙ ТОКОЛИЗ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ: ВЕРСИИ И КОНТРОВЕРСИИ

О.С. Трифонова, А.Ю. Пастарнак, Е.А. Шишкин, Е.Х. Тажетдинов, А.А. Лукаев, Н.В. Болибок

Российский университет дружбы народов Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8

В обзоре представлены данные о разнообразии токолитических препаратов, применяемых как для лечения угрожающих преждевременных родов, так и для «внутриутробной реанимации» плода. Особое внимание обращено на противоречивость данных, представляемых различными авторами.

Ключевые слова: преждевременные роды, токолитические препараты, интранатальный токолиз.

Снижение заболеваемости и смертности новорожденных остается важной медицинской и социальной проблемой, а сохранение каждого жизнеспособного плода и новорожденного приобрело для общества стратегическое значение [40].

Несмотря на большой прогресс современной медицины, проблема невынашивания беременности остается одной из нерешенных проблем во всем мире. Частота преждевременных родов колеблется от 5 до 12% по всему миру и не имеет тенденции к снижению [5, 11, 12, 13].

Во всем мире в практику внедряются новые технологии и лекарственные вещества, развивается интенсивная терапия недоношенных детей и родившихся с экстремально низкой массой тела [7, 8, 29].

Перспективными и особенно актуальными представляются исследования, посвященные совершенствованию методов диагностики асфиксии и родовой травмы новорожденного при преждевременных родах [9, 10, 12, 26].

В 16 Европейских центрах проанализированы сведения за 17-летний период (1980-1996 гг.) о больных детским церебральным параличом (ДЦП), родившихся недоношенными (гестационный возраст <32 недель) и имевших очень низкую массу при рождении. Исследование показало, что младенцы с массой <1000 г в настоящее время имеют гораздо больше шансов на выживание по сравнению с предыдущими годами и, что самое главное, имеют шанс выжива-

ния без неврологического повреждения. Достижения современной перинатоло-гии привели к существенному снижению распространенности ДЦП и других неврологических нарушений среди детей, родившихся с массой <1500 г [49].

Обнаружено, что у преждевременно родившихся дошкольников без неврологической патологии сохраняется риск возникновения умеренных задержек речи, парциальных когнитивных дефицитов, нарушения визиомоторных функций, а каждый пятый школьник, родившийся с очень низкой массой тела, имеет пограничные интеллектуальные способности. В школьном возрасте у недоношенных детей также отмечается отставание в социальных навыках и школьной компетентности, развиваются поведенческие нарушения. Недоношенные дети поначалу быстро догоняют своих сверстников в физическом развитии, но в первые два года жизни риск различных хронических заболеваний у таких детей очень высок [41].

В связи с этим к числу первоочередных задач перинатологии также следует отнести совершенствование существующих и разработку новых методов диагностики состояния плода, наблюдения за особенностью его функций и систем, оценку диагностической значимости эхографического, кардиомониторного и других методов исследования, определение стандартов ведения преждевременных родов [29].

Большинство осложнений при преждевременных родах обусловлено нарушением сократительной деятельности матки. Несмотря на то, что показатели сократительной деятельности матки (СДМ) при нормальной продолжительности преждевременных родов близки к параметрам при неосложненном течении своевременных родов, отличительной чертой их является монотонность ритма схваток, заключающаяся в отсутствии увеличения количества схваток и удлинении их в активной фазе родов.

Клиническими проявлениями быстрых преждевременных родов являются частые, болезненные и продолжительные схватки. Коррекцию нарушения сократительной деятельности при быстрых преждевременных родах проводят с помощью интранатального токолиза. Ведение быстрых преждевременных с использованием токолитиков в первом периоде родов способствует снижению темпа раскрытия шейки матки и более плавному течению родов, нормализации сократительной деятельности матки [4].

Основной целью токолиза является проведение курса профилактики респираторного дистресс синдрома плода в течение 48 часов и перевод беременной на II или III уровень оказания неонатальной помощи, после чего применение токолитических препаратов нецелесообразно [33].

По данным японских ученых, пролонгирование беременности более успешно при применении токолитиков более двух суток [45].

Подавление сократительной активности матки при угрозе преждевременных родов и начавшихся преждевременных родах допустимо всеми методами токолиза: ^-миметики, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), сульфат магния, ингибиторы простагландинсинтетазы (НПВС), антагонисты окситоцина [26, 27].

К сожалению, токолитические средства часто вызывают побочные действия и осложнения [22, 43, 48, 52].

Есть данные об эффективности профилактического лечения бета-миметиками у женщин высокого риска, однако эти данные противоречивы [50].

Российские ученые считают, что, несмотря на все возрастающий арсенал токолитических средств, на сегодняшний день нет более эффективных средств для подавления сократительной деятельности матки, т.е. угрозы преждевременных родов, чем ^-адреномиметики [3].

Зарубежные авторы отметили положительный эффект при сочетанном применении ^-адреномиметиков и прогестерона (17-а-гидроксипрогестерона капроата), которое способствует уменьшению побочных действий ^-адреномиметиков [40]. Некоторые ученые считают оправданной поддерживающую терапию препаратами прогестерона после успешного токолиза другими препаратами [18].

Согласно систематическому обзору Кохрейн, рандомизированных контролируемых исследований по определению эффективности применения препаратов прогестерона при угрожающих или начавшихся преждевременных родах по сравнению с другими токолитиками в литературе описано недостаточно [44], и вопрос о токолитической эффективности прогестерона остается открытым [6].

Сульфат магния считался эффективным токолитиком в течение 25 лет [24]. Считают, что сульфат магния не оказывает отрицательного влияния на плод, а у матери при его применении снижается АД, увеличивается диурез, отмечается благоприятный седативный эффект, что широко применяется также при лечении гестоза [43].

Проведенный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по эффективности токолитической терапии сульфатом магния показал, что препарат предотвращает развитие неврологических нарушений у плода [19].

Американские ученые с помощью допплерометрии изучили показатели кровотока в средней мозговой артерии плода при проведении токолиза сульфатом магния и выяснили, что препарат влияет только на изменение ЧСС плода и никак не влияет на кровообращение мозга плода [47]. Некоторые авторы считают, что отрицательного влияния на плод сульфат магния не оказывает только в минимальных дозировках [38]. Однако токолитическая эффективность достигается только при значительной дозе препарата [24], поэтому эффективность сульфата магния ниже, чем у бета-адреномиметиков.

Что же касается нелицензированных средств, то для профилактики и лечения преждевременных родов используются ингибиторы синтеза простагланди-нов, в частности индометацин [13] и целекоксиб [17]. По токолитической эффективности препараты сопоставимы с сульфатом магния.

Проспективные исследования токолитической эффективности антагониста кальция (нифедипина) показали, что он не оказывает неблагоприятного влияния на плод и по эффективности приближается к бета-миметикам с минимальными побочными эффектами у беременных [30].

Ученые считают нифедипин препаратом выбора для токолиза при многоплодной беременности [23].

Проведя исследования на крысах, венгерские ученые обнаружили, что то-колитический эффект нифедипина был утроен при назначении его в сочетании с бета-миметиком, а прогестерон напротив снижал эффекты блокатора кальциевых каналов [28].

Особого внимания заслуживают исследования, посвященные использованию нового лицензированного препарата Атосибан (Tractocile) в профилактике и лечении самопроизвольных преждевременных родов. По своему токолитиче-скому действию и влиянию на перинатальную заболеваемость и смертность сопоставим с ß-адреномиметиками, но лучше переносится пациентами, так как практически отсутствуют кардиоваскулярные побочные эффекты [32]. В Европе препарат считается экономически более выгодным по сравнению с ß-адреномиметиками [49].

Однако в литературе данные об эффективности этого препарата и улучшении перинатальных исходов противоречивы [37].

Поддерживающая токолитическая терапия бета-миметиками [27], сульфатом магния [20], блокаторами кальциевых каналов [25, 33], антагонистами ок-ситоцина [37] после купирования симптомов преждевременных родов считается нецелесообразной.

По данным российских ученых, интранатальный токолиз ß-адрено-миметиками на фоне эпидуральной анестезии под контролем наружной токо-графии является эффективным средством профилактики и коррекции нарушений родовой деятельности при ПР, что создает основу для профилактики трав-матизации недоношенного плода и снижения перинатальных потерь [4].

В зарубежной литературе описано применение различных методов интра-натального токолиза при своевременных и преждевременных родах.

Проведены исследования, где сравнивали эффективность антагонистов рецепторов окситоцина (атосибана) и бета-миметиков (ритодрина) при остром то-колизе при своевременных родах. Показаниями к назначению токолитиков явились дистресс плода при затяжных родах, дистресс плода перед экстренным кесаревым сечением и снижение сократительной активности матки перед повторным кесаревым сечением без признаков страдания плода. Ученые выяснили, что ритодрин уступает атосибану только по проявлениям побочных эффектов у пациенткок (повышение ЧСС), а показатели АД пациентки, ЧСС плода и оценка по Апгар на 5-й минуте в двух группах значительно не отличались [21].

Другие ученые провели рандомизированное контролируемое исследование, где сравнивали эффективность и побочные эффекты сульфата магния и нифе-дипина, применяемых для интранатального токолиза при преждевременных родах. Результаты исследования показали, что у группы пациенток, которым был назначен сульфат магния, токолитический эффект наступал намного быстрее, чем при назначении нифедипина. При применении нифедипина побочные эффекты проявлялись реже. Однако срок родоразрешения, перинатальные исходы в обеих группах были идентичны [34].

Американские ученые сравнивали эффективность бета-миметика тербута-лина и донатора оксида азота нитроглицерина, применяемых для «внутриутробной реанимации» плода. Их исследования показали, что перинатальный исход в обеих группах одинаков. По их данным токолитическая эффективность тербуталина превышает эффективность нитроглицерина, но значительного влияния на сердечно-сосудистую систему пациенток не выявлено [39].

Проведенный анализ литературных данных выявил крайнюю несистемати-зированность данных об эффективности, целесообразности и тактике проведения интранатального токолиза, что диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении с целью дальнейшей оптимизации тактики ведения преждевременных родов.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Акушерство: Haциoнaльнoе руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова,

B.Е. Радзинского, r.M. Савельевой. - M.: ГЭОТАР^едиа, 2007.

[2] Кравченко Е.Н. Родовая травма: акушерские и перинатальные аспекты / E.H. Кравченко. - M.: ГЭОТАР^едиа, 2009. - 240 с.

[3] Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Кузнецов П.А., Карташов Д.Д. Современные методы лечения при преждевременных родах // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 2. - С. 29-34.

[4] Мухтарова А.В., Кипяткова Н.Г., Лукаев А.А., Смирнова Т.В., Кузнецова О.А., Лебедева М.Г. Токолиз при преждевременных родах// Вестник РУД^ Сер. «Mедицинa. Акушерство и гинекология». - 2010. - № б. - С. 220-229.

[5] Подтетенев К.С., Оразмурадов А.А., Шишкин Е.А., Лукаев А.А. Сравнительная характеристика бета- и дексаметазона для профилактики респираторного дистресса плода // Вестник РУД^ Сер. «^ед^ина. Акушерство и гинекология». - 2011. -№ б. - С. 57-б4.

[6] Подтетенев К.С., Оразмурадов А.А., Шишкин Е.А., Пастанак А.Ю., Лукаев А.А. Антибактериальная терапия при недонашивании и дородовом излитии околоплодных вод // Вестник РУД^ Сер. «^ед^ина. Акушерство и гинекология». - 2011. - №5. -

C. 29б-305.

[7] Радзинский В.Е. Рук-во к практическим занятиям по акушерству. - M.: ГЭОТАР-Mедиa, 2007.

[8] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 3-е изд. -M.: ГЭОТАР-MEДИА, 2009.

[9] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В^. Радзинского. - M.: РУД^ 2011.

[10] Сидельникова В.М. ^вынашивание беременности — современный взгляд на проблему // Российский вестник акушеров-гинекологов. - 2007. - № 2. - С. б2-б4.

[11] Сорокина З.Х. Mеждунaрoдный опыт и анализ различных организационных моделей оказания помощи при родоразрешении и выхаживании детей с экстремально низкой массой тела // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 5. - С. 88-92.

[12] Anderson L., Martin W., Higgins C., Nelson S.M., Norman J.E. The effect of progesterone on myometrial contractility, potassium channels, and tocolytic efficacy // Reprod Sci. - 2009. - Nov. -1б(11). - Р. 1052-б1. Epub 2009 Jul 14.

[13] Berghella V., Prasertcharoensuk W., Cotter A., Rasanen J., Mittal S., Chaithongwongwatthana S., Gomez R., Kearney E., Tolosa J.E., Pereira L. Does indo-methacin prevent preterm birth in women with cervical dilatation in the second trimes-

ter? // American Journal of Perinatology. - 2009 Jan. - 26(1). - P. 13-9. Epub 2008 Nov 19.

[14] Blumenfeld Y.J., Lyell D.J. Prematurity prevention: the role of acute tocolysis. // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2009 Apr. - 21(2). - P. 136-41.

[15] Borna S., Saeidi F.M. Celecoxib versus magnesium sulfate to arrest preterm labor: randomized trial // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2007. - Oct. -33(5). - P. 631-4.

[16] Borna S., Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial // The Australian and New Zealand Journal of Obstetrica and Gynaecology. - 2008. - Feb. - 48(1). - P. 58-63.

[17] Conde-Agudelo A., Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks' gestation: a systematic review and metaana-lysis // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Jun. - 200(6). -P. 595-609.

[18] Crowther C.A., Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour // The Cochrane Database of Systematic Reviews. -2008. - Issue 2, Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).

[19] de Heus R, Mulder EJ, Derks JB, Kurver PH, van Wolfswinkel L, Visser G.H. A prospective randomized trial of acute tocolysis in term labour with atosiban or ritodrine // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Aug. -139(2). - P. 139-45. Epub 2008 Mar 7.

[20] de Heus R., Mol B.W., Erwich J.J., van Geijn H.P., Gyselaers W.J., Hanssens M., Hdrmark L., van Holsbeke C.D., Duvekot J.J., Schobben F.F., Wolf H., Visser G.H. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study // BMJ. - 2009. - Mar 5. - 338:b744. doi: 10.1136/bmj.b744.

[21] de la Torre L., Istwan N.B., Desch C., Rhea D.J., Roca L., Stanziano G.J., Gonz6lez-Quintero V.H. Management of recurrent preterm labor in twin gestations with nifedipine tocolysis. American Journal of Perinatology. - 2008. - Oct. - 25(9). - P. 555-60. Epub 2008 Sep 4.

[22] Elliott J.P., Lewis D.F., Morrison J.C., Garite T.J. In defense of magnesium sulfate. // Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Jun. - 113(6). - P. 1341-8.

[23] Gaunekar N.N., Crowther C.A. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. //The Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 Issue 2, Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).

[24] Giles W., Bisits A. Preterm labour. The present and future of tocolysis // Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2007. - Oct. - 21(5). - P. 857-68. Epub 2007 Apr 25

[25] Haas D.M., Imperiale T.F., Kirkpatrick P.R., Klein R.W., Zollinger T.W., Golichowski A.M. Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Mar. - 113(3). - P. 585-94.

[26] Hajagos-Tyth J., Korm6nyos Z., Falkay G., P6l A., G6sp6r R. Potentiation of the uterus-relaxing effects of P-adrenergic agonists with nifedipine: studies on rats and the human myometrium // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2010. - Oct. - 89(10). - P. 1284-9.

[27] Honest H., Forbes C.A., Durue K.H., Norman G., Duffy S.B., Tsourapas A., Roberts T.E., Barton P.M., Jowett S.M., Hyde C.J., Khan K.S. Screening to prevent spontaneous pre-term birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling // Health Technology Assessment. - 2009. -Sep. - 13(43). - P. 1-627.

[28] King J.F., Flenady V.J., Papatsonis D.N.M., Dekker G.A., Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour // The Cochrane Database of Systematic Re-

views. - 2008. - Issue 2, Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).

[29] Koucka M., Germanovô A., H6jek Z., Panzek A., Kalousovô M., Kopecka P. Prenatal and perinatal management of preterm labour // Prague Medical Report. - 2009. - 110(4). -P. 269-77.

[30] Lin C.H., Lin S.Y., Shyu M.K., Chen S.U., Lee C.N. Randomized trial of oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of spontaneous preterm labor in Taiwanese women // Journal of the Formosan Medical Association. - 2009. -Jun. - 108(6). - P. 493-501.

[31] Lyell D.J., Pullen K.M., Mannan J., Chitkara U., Druzin M.L., Caughey A.B., El-Sayed Y. Y. Maintenance nifedipine tocolysis compared with placebo: a randomized controlled trial // Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Dec. - 112(6). - P. 1221-6.

[32] Lyell D.J., Pullen K., Campbell L., Ching S., Druzin M.L., Chitkara U., Burrs D., Caughey A.B., El-Sayed Y. Y. Magnesium sulfate compared with nifedipine for acute tocolysis of preterm labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. - 2007. - Jul. -110(1). - P. 61-7.

[33] Mercer B.M., Merlino A.A. Society for Maternal-Fetal Medicine. Magnesium sulfate for preterm labor and preterm birth // Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Sep. - 114(3). -P. 650-68.

[34] Nanda K., Cook L.A., Gallo M.F., Grimes D.A. Terbutaline pump maintenance therapy after threatened preterm labor for preventing preterm birth // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - Issue 2, Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).

[35] Papatsonis D., Flenady V., Liley H. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2009. - Issue 1. Art. No.: CD005938. DOI: 10.1002/14651858.CD005938.pub2.

[36] Pryde P.G., Mittendorf R. Contemporary usage of obstetric magnesium sulfate: indication, contraindication, and relevance of dose // Obstetrics and Gynecology. - 2009. -Sep. - 114(3). - P. 669-73.

[37] Pullen K.M., Riley E. T., Waller S.A., Taylor L., Caughey A.B., Druzin M.L., El-Sayed Y.Y. Randomized comparison of intravenous terbutaline vs nitroglycerin for acute intrapartum fetal resuscitation // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Oct. - 197(4). - P. 414.e1-6.

[38] Rittenberg C., Newman R.B., Istwan N.B., Rhea D.J., Stanziano G.J. Preterm birth prevention by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate vs. daily nursing surveillance // J Re-prod Med. - 2009. - Feb. - 54(2). - P. 47-52.

[39] Santos I.S., Matijasevich A., Domingues M.R., Barros A.J., Victora C.G., Barros F.C. Late preterm birth is a risk factor for growth faltering in early childhood: a cohort study // BMC Pediatrics. - 2009. - Nov 16. - 9. - P. 71.

[40] Sayres W.G. Jr. Preterm labor. American Family Physician. 2010. - Feb. - 15;81(4). -P. 477-84.

[41] Smith V., Devane D., Begley C.M., Clarke M., Higgins S. A systematic review and quality assessment of systematic reviews of randomised trials of interventions for preventing and treating preterm birth // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. - 2009. - Jan. - 142(1). - P. 3-11. Epub 2008 Nov 8.

[42] Su L.L., Samuel M., Chong Y.S. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2010. - Jan. -20;(1). - CD006770.

[43] Takagi K., Satoh T. Multicentre Premature Labour Study Group. Is long-term tocolysis effective for threatened premature labour? // The Journal of International Medical Research. - 2009. - Jan-Feb. - 37(1). - P. 227-39.

[44] Thapa K., Jha R. Magnesium sulphate: a life saving drug. JNMA J Nepal Med Assoc. -2008. - Jul-Sep. - 47(171). - P. 104-8.

[45] Twickler D.M., Mclntire D.D., Alexander J.M., Leveno K.J. Effects of magnesium sulfate on preterm fetal cerebral blood flow using Doppler analysis: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology. - 2010 Jan. - 115(1). - P. 21-5.

[46] Vercauteren M., Palit S., Soetens F., Jacquemyn Y., Alahuhta S. Anaesthesiological considerations on tocolytic and uterotonic therapy in obstetrics. Acta Anaesthesiol Scand. -2009 Jul. - 53(6). - P. 701-9. Epub 2009 Apr 27.

[47] Wex J., Connolly M., Rath W. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany: an economic evaluation // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2009. -Jun 19;9. - P. 23.

[48] Whitworth M., Quenby S. Prophylactic oral betamimetics for preventing preterm labour in singleton pregnancies // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - Issue 1. Art. No.: CD006395. DOI: 10.1002/14651858.CD006395.pub2

[49] Wilcken B. et al. Improved neonatal care has reduced prevalence of cerebral palsy in premature babies // Lancet. - 2007. - Jan.6. - 369. - P. 43-50

[50] Witter F.R., Zimmerman A. W., Reichmann J.P., Connors S.L. In utero beta 2 adrenergic agonist exposure and adverse neurophysiologic and behavioral outcomes // American Journal of Perinatology. - 2009. - Dec. - 201(6). - P. 553-9.

INTRANATAL TOCOLYSIS IN PRETERM LABOR: VERSION AND COTRAVERSIONS

O.S. Trifonova, A.U. Pastarnak, E.A. Shishkin, E.H. Tajetdinov, A.A. Lukaev, N.V. Bolibok

Department of obstetrics and gynecology Peoples' Friendship University of Russia 6, Miklucho-Maklay Str., Moscow, 117198, Russia

The overview presents data on the most controversial tocolytic therapy in threatened preterm labor and for «intrauterine resuscitation» of fetus. Particular attention is given to the divergence of data, presented by different authors.

Key words: preterm labor, tocolytic drugs, intranatal tocolysis.