СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛЦИКЛОПЕНТАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы (I)
(I)
или его солей, включающий реакцию сочетания соединения формулы (II)
(II)
с соединением формулы (III),
(III)
где
1
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
2
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла;
дополнительно включающий следующие стадии реакции:
a) снятие защиты с соединения формулы (III) в растворителе в кислотных условиях;
b) доведение до щелочного pH при помощи основания;
c) добавление раствора, содержащего соединение формулы (II), в растворитель;
d) добавление раствора, содержащего агент сочетания, в растворитель.
1
2. Способ по п.1, где R представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
2
3. Способ по п.1, где R представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
4. Способ по п.1, где M представляет собой ион щелочного металла.
5. Способ по п.1, где снятие защиты на стадии a) выполняют при помощи соляной кислоты.
6. Способ по п.1, где растворитель, используемый для снятия защиты на стадии a) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
7. Способ по п.1, где основание на стадии b) выбирают из N-этилморфолина (NEM), триэтиламин (TEA), три(н-пропил)амина (TPA), диизопропилэтиламина (DIPEA), пиридина и лутидина.
8. Способ по п.1, где основание на стадии b) представляет собой N-этилморфолин (NEM).
9. Способ по п.1, где растворитель на стадии c) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
10. Способ по п.1, где агент сочетания, используемый на стадии d), представляет собой пропилфосфониевый ангидрид (T3P).
11. Способ по п.1, где растворитель, используемый на стадии d), представляет собой смесь н-пропанoла и толуола.
12. Способ по п.1, где после стадии d) продукт обрабатывают путем водной экстракции.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединений формулы (II),
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где
катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения, выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)<sub>2</sub>D
(C1)
[Ru(Z)<sub>2-p</sub>(D)(L)<sub>m</sub>](Y)<sub>p</sub>
(C2)
Ru(E)(E')(D)(F)
(C3)
где:
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
2-7
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
5
5
-
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η-2,4-пентадиенила, η-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, то они могут быть одинаковыми или различными;
1-7
1-7
A представляет собой C алкил, C галоалкил, арил, или галоарил;
4
4
6
6
4
4
3
3
6
5
3
-
-
-
-
-
-
-
-
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF, ClO, SbF, PF, B(фенил), B(3,5-ди-трифторометил-фенил), CFSO и CHSO;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
4
-
E и E' оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и E' представляет собой BH;
m равно 1, 2, 3 или 4; и
p равно 1 или 2.
14. Способ получения соединений формулы (II),
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где
1
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла; где
катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения, выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)<sub>2</sub>D
(C1)
[Ru(Z)<sub>2-p</sub>(D)(L)<sub>m</sub>](Y)<sub>p</sub>
(C2)
Ru(E)(E')(D)(F)
(C3)
где:
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
2-7
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
5
5
-
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η-2,4-пентадиенила, η-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, то они могут быть одинаковыми или различными;
1-7
1-7
A представляет собой C алкил, C галоалкил, арил или галоарил;
4
4
6
6
4
4
3
3
6
5
3
-
-
-
-
-
-
-
-
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF, ClO, SbF, PF, B(фенил), B(3,5-ди-трифторометил-фенил), CFSO и CHSO;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
4
-
E и E' оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и E' представляет собой BH;
m равно 1, 2, 3 или 4; и
p равно 1 или 2.
15. Способ по п. 13 или 14, где M представляет собой ион щелочного металла.
2
16. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе рутения представляет собой Ru(Z)D, где Z и D являются такими, как определено в п.15.
17. Способ по п. 13 или 14, где анионный лиганд (Z) независимо выбирают из хлорида, бромида, йодида, OAc и TFA.
18. Способ по п. 13 или 14, где анионный лиганд (Z) представляет собой трифтороацетат (TFA).
6
6
19. Способ по п. 13 или 14, где нейтральный лиганд (L) независимо выбирают из бензола (CH), п-кумола (pCym) и ацетонитрила (AN).
6
6
20. Способ по п. 13 или 14, где нейтральный лиганд (L) представляет собой бензол (CH).
4
-
21. Способ по п. 13 или 14, где некоординирующийся анион (Y) выбирают из хлорида, бромида, йодида и BF.
4
-
22. Способ по п. 13 или 14, где некоординирующийся анион (Y) представляет собой BF.
23. Способ по п. 13 или 14, где m равно 1 или 4.
24. Способ по п. 13 или 14, где E и E' оба представляют собой хлорид.
25. Способ по п. 13 или 14, где хиральный диамин F представляет собой (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин (S,S-DPEN).
26. Способ по п.17, где хиральный фосфиновый лиганд D выбирают из соединений формул (D1)-(D12):
где:
11
1-7
1-7
1-7
R представляет собой C алкил, C алкокси, гидрокси или C алкил-C(O)O-;
12
13
1-7
1-7
1-7
R и R каждый независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси или ди(C алкил)амино; или
11
12
12
13
2
r
2
R и R, присоединенные к той же самой фенильной группе, или R и R, присоединенные к той же самой фенильной группе, взятые вместе, представляют собой -X-(CH)-Y-, где X представляет собой -O-, или -C(O)O-, Y представляет собой -O-, -N(низший-алкил)- или -CF-, и r представляет собой целое число от 1 до 6; или
11
2
s
3
2
s
3
два R взятые вместе, представляют собой -O-(CH)-O- или O-CH(CH)-(CH)-CH(CH)-O-, где s представляет собой целое число от 1 до 6; или
11
12
12
13
R и R, или R и R, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафтильное, тетрагидронафтильное или дибензофуранильное кольцо;
14
15
1-7
3-8
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2
t
2
t
2
R и R каждый независимо представляет собой C алкил, C циклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил, необязательно замещенный 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкокси, ди(C алкил)амино, морфолинила, фенила, три(C алкил)силила, C алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, гидроксисульфонила, (CH)-OH и (CH)-NH, где t представляет собой целое число от 1 до 6;
16
1-7
R представляет собой C алкил;
17
1-7
R представляет собой C алкил; и
18
3-8
1-7
R независимо представляет собой арил, гетерoарил, C циклоалкил или C алкил.
27. Способ по п.26, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из соединений формулы (D1).
28. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-фурил-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP и (S,S)-iPr-DUPHOS.
29. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP и (S)-MeOBIPHEP.
30. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) представляет собой (S)-BINAP.
31. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе комплексов рутения выбирают из группы:
2
Ru(TFA)((R)-3,5-Xyl-BINAP),
2
Ru(OAc)((S)-2-Фурил-MeOBIPHEP),
2
Ru(OAc)((S)-BINAP),
2
3
[Ru(OAc)((S)-BINAP)]AlCl,
2
Ru(TFA)((S)-BINAP),
2
S
Ru(TFA)(()-BINAPHANE),
2
Ru(TFA)((S)-BIPHEMP),
2
Ru(OAc)((S)-MeOBIPHEP),
2
Ru(TFA)((S)-TMBTP),
2
Ru(TFA)((S,S)-iPr-DUPHOS),
4
2
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF),
6
6
[RuBr((S)-BINAP)(CH)]Br,
6
6
4
[RuCl((S)-BINAP)(CH)]BF,
6
6
[RuI((S)-BINAP)(CH)]I,
4
4
2
[Ru((S)-BINAP)(AN))](BF), и
2
RuCl((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN).
2
32. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе комплексов рутения представляет собой Ru(TFA)((S)-BINAP).
33. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из спиртов, углеводородов, хлорированных углеводородов, фторированных и полифторированных алифатических или ароматических углеводородов, надкритического или жидкого диоксида углерода, ТГФ, воды или их смесей.
2
2
2
2
2
34. Способ по п.33, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из списка: MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/циклопентил метиловый эфир, EtOH/CHCl, EtOH/EtOAc, EtOH/ТГФ, EtOH/HO, CHCl и ТГФ.
35. Способ по п.34, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в этаноле (EtOH).
4
6
3
3
4
2
4
3
3
36. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричная гидрогенизация соединения формулы (IV) дополнительно включает использование одной или нескольких добавок, выбранных из списка: LiBF, LiPF, LiOSCF, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF, HCl, HBr, HSO и CHSOH.
37. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 1-150 бар.
38. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 10-30 бар.
39. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат IV/катализатор на основе металлокомплекса (S/C) 5-100000.
40. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор на основе металлокомплекса (S/C) 100-15000.
1-7
1
+
41. Способ по п. 13 или 14, выполняемый с последующим образованием соли путем добавления к гидрогенизационной смеси соединения формулы (IV) и катализатора на основе металлокомплекса спиртового раствора алкоксида металла формулы C алкил-OM, где R и M представляет собой Na.
42. Способ по п.41, где алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой MeOM, EtOM, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM или tBuOM.
43. Способ по п.41, где алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой EtOM.
1-7
44. Способ по п.41, где спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой C алкил-OH, в частности, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH или tBuOH.
45. Способ по п.41, где спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой EtOH.
46. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединения формулы (III)
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
(V)
катализируемое оксидоредуктазой;
где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-NADPH-111, KRED-NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH-155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11 и KRED-X1.1-P1C08.
47. Способ по п.46, где оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 95% диастереомерного избытка (ДИ).
48. Способ по п.46, где оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 98% ДИ.
49. Способ по п.46, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) катализируется оксидоредуктазой в присутствии кофактора.
50. Способ по п.49, где кофактор, который окисляется в ассиметричном восстановленим соединения формулы (V) в соединение формулы (III), представляет собой NADH или NADPH.
51. Способ по п.49, где кофактор регенерируется in situ путем кофакторной регенерации в сочетании с ферментом с использованием глюкозы и глюкозодегидрогеназы в качестве ко-субстрата.
52. Способ по п.49, где кофактор регенерируется in situ путем кофакторной регенерации в сочетании с субстратом с использованием вторичного спирта в качестве ко-субстрата.
53. Способ по п.52, где вторичный спирт, используемый в качестве ко-субстрата для регенерации в сочетании с субстратом, выбирают из 2-пропанoла, 2-бутанола, бутан-1,4-диола, 2-пентанола, пентан-1,5-диола, 4-метил-2-пентанола, 2-гексанола, гексан-1,5-диола, 2-гепатнола или 2-октанола.
54. Способ по п.52, где вторичный спирт, используемый в качестве ко-субстата для кофакторной регенерации в сочетании с субстратом, представляет собой 2-пропанoл.
55. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11 и KRED-X1.1-P1C08.
56. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
57. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
58. Способ по п.49, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водной среде в присутствии одного или нескольких органических сорастворителей.
59. Способ по п.58, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 1 до 50 %об.
60. Способ по п.58, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 5 до 30 %об.
61. Способ по п.58, где органические сорастворители выбирают из списка: глицерин, 2-пропанoл, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил тетрагидрофуран, этилацетат, бутилацетат, толуол, гептан, гексан, циклогексан и их смеси.
62. Способ по п.58, где органический сорастворитель представляет собой 2-пропанoл.
63. Способ по п.46, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водном буфере.
64. Способ по п.63, где буфер представляет собой 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES) или первичный кислый фосфат калия (PBS).
65. Способ по п.46, выполняемый с последующей обработкой экстракцией или фильтрованием.
66. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединения формулы (VI)
(VI)
или его фармацевтически приемлемых солей, где с соединения формулы (I)
(I)
снимают защитную группу.
67. Способ по п.66, включающий следующие стадии реакции:
i) снятие защиты с соединения формулы (I) в растворителе в кислотных условиях;
ii) регулирование pH с использованием основания в растворителе;
iii) необязательную кристаллизацию соединения формулы (VI).
68. Способ по п.67, где снятие защиты на стадии i) выполняют с использованием соляной кислоты, серной кислоты, трифтороуксусной кислоты или бромистоводородной кислоты.
69. Способ по п.67, где снятие защиты на стадии i) выполняют с использованием соляной кислоты.
70. Способ по п.67, где растворитель, используемый для снятия защиты на стадии i), выбирают из н-пропанoла, изопропанола и смеси 1:1 н-пропанoл/вода.
71. Способ по п.67, где основание, используемое на стадии ii), представляет собой NaOH или аммиак.
72. Способ по п.67, где растворитель, используемый на стадии ii), выбирают из н-пропанoла, изопропанoла и смеси 1:1 н-пропанoл/вода.
73. Способ по п.67, где кристаллизацию на стадии iii) выполняют при помощи смены растворителя на растворитель для кристаллизации, приемлемый для кристаллизации соединения формулы (VI).
74. Способ по п.73, где растворитель для кристаллизации, используемый на стадии iii), выбирают из толуола, гептана, тетрагидрофурана, 2-пропанoна, 2-бутанона, диметилового эфира этилeнгликоля, этилацетата, бутилацетата, изопропилацетата и их смесей.
75. Способ по п.73, где растворитель для кристаллизации, используемый на стадии iii), представляет собой этилацетат.
76. Соединение, полученное способом по п.66.
77. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, полученное способом по п.66.
78. Соединение формулы (II)
(II)
где
1
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла.
79. Соединение по п.78, где M представляет собой ион щелочного металла.
80. Смесь соединения формулы (VI) по п.66 и от 1 ppb (ч/млрд) до 100 ppm (ч/млн) соединения формулы (I).
81. Смесь соединения формулы (VI) по п.66 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (I).
82. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (VI) по п.66.
83. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II).
84. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II).
85. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III).
86. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III).
87. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III).