СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ИШЕМИЧЕСКОЙ И/ИЛИ ПОСТИНФАРКТНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ МИОКАРДА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF UNFAVOURABLE CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS SUFFERING ISCHEMIC HEART DISEASE WITH ISCHEMIC AND/OR POSTINFARCTION MYOCARDIAL DYSFUNCTION ACCOMPANYING CHRONIC CARDIAL INSUFFICIENCY

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, реабилитологии и терапии.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по данным эпидемиологических исследований остается одной из ведущих причин преждевременной смертности населения России. Перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) является патофизиологической стартовой точкой развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), повышающей в последующем риск развития смерти в 2-3 раза, что в 30% случаев приводит к увеличению риска внезапной сердечной смерти у пациентов, перенесших ИМ, при этом риск развития мозговых инсультов возрастает в 3-4 раза, а у 50-65% больных сохраняется высокая степень риска прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца (ЛЖ) с нарастанием симптомов ЛЖ-сердечной недостаточности [1]. Это обосновывает необходимость разработки высокочувствительных и простых в применении способов прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для своевременного выявления групп высокого риска с последующей коррекцией тактики лечения.
Известен способ прогнозирования развития прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) по гемодинамическим (эхокардиографическим) и клиническим показателям пациента, заключающийся в том, что у пациента выявляют рубцовые изменения, признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, легочной гипертензии, определяют функциональный класс ХСН, наличие анемии, учитывают регулярность терапии [2]. Выявленным факторам риска присваивают градации и устанавливают их числовые значения, после чего по оригинальной математической формуле определяют высокую или низкую вероятность прогрессирования ХСН.
Недостатком данного способа является то, что он не позволяет оценить риск развития других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как то: повторные инфаркты, инсульты, сердечная смерть.
Также известен способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, перенесших инфаркт миокарда, с умеренной левожелудочковой сердечной недостаточностью, которые подверглись коронарному шунтированию, на 10-летний период после вмешательства, заключающийся в определении у пациентов после коронарного шунтирования наличия следующих факторов: табакокурение, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности плазмы крови выше 3,5 ммоль/л, триглицеридов выше 1,7 ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л, многососудистого (трех и более) стенозирующего поражения коронарного русла, неполная реваскуляризация, низкая физической толерантность (менее 50 Вт), повышенный уровень конечно-диастолического давления левого желудочка (более 12 мм рт.ст.) [3].
Недостатком данного способа является большое количество факторов, определяемых для оценки риска, кроме того, данный способ применим только у пациентов, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда.
В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не найдено.
Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности.
Поставленная задача решается путем определения у пациентов с ИБС, ассоциированной с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН, содержания в сыворотке крови тканевого ингибитора матриксных металлопро-теиназ-1 (ТИМП-1) и расчета сердечно-сосудистого сопряжения (ССС). При выявлении уровня ТИМП-1 более 242,8 нг/мл и ССС более 1,29 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оценивают как высокий.
Новым в предлагаемом способе является то, что для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН оценивают состояние коллагенового матрикса посредством определения в сыворотке крови содержания ТИМП-1 и рассчитывают сердечно-сосудистое сопряжение по данным эхокардиографии.
В основе предложенного способа оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН лежит один из патофизиологических механизмов формирования ХСН при сохранной фракции выброса ЛЖ: увеличение давления наполнения ЛЖ за счет снижения эластичности (податливости) миокарда вследствие его фиброза, обусловленного увеличением массы волокон коллагена [4].
Взаимодействие между сердцем и артериальной системой, так называемое ССС, является ключевым фактором в сердечно-сосудистой деятельности. ССС описывает состояние насосной функции ЛЖ с анализом потери артериальной эластичности и повышения жесткости ЛЖ [5, 6]. Вычисление отношения эффективной артериальной эластичности (Ea) к конечно-систолической эластичности ЛЖ (Es) производится на основе анализа кривой объем-давление ЛЖ [7, 8].
Экспериментальные модели показали, что максимальная работа ЛЖ происходит, когда отношение Ea/Es близко к единице, в то время как максимальная эффективность отмечается при отношении Ea/Es, приближенном к 0,5 [8,9]. При ХСН вследствие дисфункции ЛЖ ССС субоптимально, потому что Es уменьшается (диастолическая дисфункция), в то время как Ea увеличивается (увеличенное сопротивление и уменьшенная эластичность), и есть данные, что изменение ССС предшествует значимому нарушению насосной функции [5]. Патогенетической основой развития ХСН в таких случаях является диастолическая дисфункция сердца с возрастанием давления наполнения ЛЖ за счет снижения эластичности (податливости) миокарда вследствие его фиброза, обусловленного увеличением массы волокон коллагена.
Деградация миокардиального экстрацеллюлярного матрикса способствует ремоделированию ЛЖ, а протеолитической ферментативной системой, ответственной за деградацию миокардиального коллагена, являются матриксные металлопротеиназы (ММП). Им противодействуют ингибиторы ММП, которые связывают ММП, образуя высокоаффинные необратимые комплексы и, тем самым, замедляют расщепление коллагена. Согласно современным представлениям при фиброзе тканей уровень ММП снижается, а уровень ингибиторов - возрастает; при разрушении коллагена, наоборот, содержание ММП увеличивается, а ингибиторов - снижается. В ряде исследований доказано повышение уровня ТИМП-1 при ряде патологических состояний, как то: артериальная гипертония, гипертрофическая кардиомиопатия, есть данные о ТИМП-1 как о предикторе смертности, в том числе кардиальной и смертности от всех причин, и риска повторного ИМ у больных с ИБС [10-13].
Таким образом, оценка содержания в крови одного из сывороточных маркеров фиброза - ТИМП-1 и величины сердечно-сосудистого сопряжения является ранним предиктором снижения эластичности миокарда вследствие его фиброза и ишемического ремоделирования ЛЖ, приводящих к развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение точности прогноза заболевания, что позволяет:
- оценить персональный риск прогрессирования ХСН у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда еще на ранней стадии манифестации заболевания и назначить соответствующую патогенетическую профилактическую терапию, направленную на ингибирование процессов фиброзирования миокарда и ишемического ремоделирования ЛЖ;
- повысить предсказательную ценность неблагоприятного прогноза течения ХСН;
- определить приоритетную группу больных ИБС для диспансерного наблюдения и оптимизации эффективных целевых профилактических мероприятий, направленных на профилактику развития ХСН и предотвращение у них исключительно высокой преждевременной смертности.
Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не очевидные для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.
Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения точности диагностики.
Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобрение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему чертежей. На фиг. 1 изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений сердечно-сосудистого сопряжения в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН; на фиг. 2 - ROC-кривая чувствительности и специфичности содержания ТИМП-1 в риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН.
Способ осуществляют следующим образом: оценка сердечно-сосудистого сопряжения производится путем вычисления отношения эффективной артериальной эластичности (Ea) к конечно-систолической эластичности ЛЖ (Es) на основе анализа кривой объем-давление ЛЖ: CCC=Ea/Es [5, 9, 14]. Ea - показатель эластического сопротивления артериальной системы, рассчитывается неинвазивно по эхокардиографическим показателям по формуле Ea=КСД/УО, где КСД - конечно-систолическое давление в ЛЖ, УО- ударный объем. КСД рассчитывалось по формуле КСД=0,9×САД [15], где САД - систолическое артериальное давление. Es рассчитывалась в упрощенном виде как КСД/КСО [16], где КСО - конечно-систолический объем. Таким образом, ССС=(КСД/УО)/(КСД/КСО)=КСО/УО.
Определение ТИМП-1 осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа («eBioscience», USA).
Ход определения:
1) предварительное разбавление образцов плазмы 1:100 буфером;
2) подготовка микротитрационных стрипов;
3) добавление стандартно разведенного буфером материала в лунку микротитрационных стрипов;
4) приготовление биотинового конъюгата и добавление его в лунки микротитрационных стрипов;
5) инкубация в течение 2 часов при комнатной температуре;
6) приготовление стрептавидина;
7) промывание;
8) добавление в лунку микротитрационного стрипа стрептавидина и инкубация в течение 1 часа при комнатной температуре;
9) промывание;
10) добавление однокомпонентного субстратного раствора на основе тетраметилбензи-дина;
11) инкубация при комнатной температуре в течение 10 минут без попадания прямых солнечных лучей;
12) добавление стоп-раствора в лунки микротитрационных стрипов;
13) чтение результатов на ИФА-анализаторе незамедлительно после добавления стоп-раствора.
Высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий определяется у пациентов ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН при уровне TIMP-1, превышающем 242,8 нг/мл, и значении ССС более 1,29.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10,0, MedCalc. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Для выявления значимых признаков прогрессирования ИБС была выполнена статистическая обработка данных с использованием непараметричеких критериев Манна-Уитни, Фишера (для качественных признаков), анализ взаимосвязей между переменными проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена, анализ выживаемости проводился методом Каплана-Мейера.
Обследовано 52 пациента (45 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 42 до 73 лет (в среднем возрасте 61±1,8 лет). У всех пациентов, включенных в исследование, диагностировалась ХСН II-IV ФК по NYHA, причиной которой являлась ИБС, ассоциированная с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ.
В начале исследования в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода определяли содержание сывороточного маркера фиброза ТИМП-1 и по данным ЭХО КГ рассчитывали сердечно-сосудистое сопротивление.
На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта. Все пациенты давали свое письменное информированное согласие для участия в исследовании. Состояние больных оценивали исходно и через 12 месяцев с анализом частоты наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включавших случаи развития повторных нефатальных ИМ, мозговых инсультов, прогрессирования ХСН, эпизодов эндоваскулярной коронарной реваскуляризации и АКШ.
В исследование включили пациентов с манифестными клиническими проявления ХСН II-IV ФК по NYHA после перенесенного ИМ давностью не менее 6 месяцев до момента включения. Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2010 г.), включавшую ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β-адреноблокаторы, диуретики, антиагреганты, при необходимости антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, антикоагулянты [17].
С целью выявления возможности ассоциации содержания ТИМП-1 и уровня ССС с характером течения ХСН больные были разделены по итогам годичного наблюдения на 3 группы в зависимости от тяжести ХСН: в 1 группу (n=18) вошли пациенты со II ФК ХСН, во 2-ю (n=23) - с III ФК ХСН и в 3-ю - с IV ФК ХСН.
Результаты исследования уровня ТИМП-1 и показателей сердечно-сосудистого сопряжения в группах больных в зависимости от тяжести ХСН, а также частота наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за 12-месячный период проспективного наблюдения представлены в табл. 1.
По данным анализа выявлено, что у больных ХСН показатели, характеризующие ССС и уровень Т1МР-1, возрастали по мере увеличения ФК заболевания и были статистически значимо выше по мере увеличения степени тяжести ХСН: во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й.
При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности прогнозирования риска развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события по значениям ССС и уровня ТИМП-1 выявлено, что уровни показателей: ССС более 1,29 (чувствительность - 96,8%, специфичность - 46,7%) и ТИМП-1 более 242,8 пг/мл (чувствительность - 97,1%, специфичность - 61,1%) позволяют с наибольшей вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН (фиг. 1; фиг. 2). Так площадь под кривой (AUC±S.E.) для ССС составила 0,692±0,09 (95% ДИ 0,54-0,82, p=0,04), для ТИМП-1 0,832±0,06 (95% ДИ 0,7-0,92, p<0,0001), что превышает подобные показатели для классических факторов риска.
В результате выявлено, что показатели ССС>1,29 и ТИМП-1>242,8 нг/мл влияли на частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на этапах 12-месячного наблюдения у пациентов с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.
Таким образом, выбранные нами показатели продемонстрировали высокую прогностическую точность оценки вероятности развития неблагоприятного течения ХСН, что позволяет рекомендовать использовать этот способ для стратификации риска и тяжести поражения коллагенового матрикса у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне ХСН.
Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности по анализу содержания в крови одного из сывороточных маркеров фиброза - ТИМП-1 и величины сердечно-сосудистого сопряжения иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что их определение обеспечивает объективную оценку тяжести процесса, а выявление уровня ТИМП-1 более 242,8 нг/мл и ССС более 1,29 является важным прогностическим тестом высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Пример 1. Пациентка Д., жен., 62 года. Поступила 12.04.2011 г. с жалобами на давящие, сжимающие боли за грудиной, при ходьбе, иногда - в покое, купирующиеся изокетом; одышку при ходьбе 150-200 метров, отеки голеней.
Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:
При объективном исследовании: пульс 70 уд/мин. АД 120/60 мм рт.ст., частота дыхания 16 в минуту, пастозность голеней. Клинико-лабораторные показатели пациента при поступлении представлены в таблице 2.
Таблица 2
Основные клинико-лабораторные характеристики пациента
Показатели
Значение
ТШХ (м)
200
ФВ ЛЖ (%)
67
КДР ЛЖ (мм)
43
КСР ЛЖ (мм)
26
МЖП (мм)
11
ТИМП-1, нг/мл
227,9
ССС
0,5
Примечание. Здесь и ниже в таблице: ТШХ - тест 6-минутной ходьбы, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка, КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка, МЖП - межжелудочковая перегородка.
Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: стенокардия напряжения 3 ФК. Атеросклероз коронарных артерий (стеноз в π/3 ПНА 25%, в с/3 ОА-25%, в π/3 1 ВТК 30%, в π/3 ПКА 30%). Стентирование п/3 ПНА 2006 г. (стент не стенозирован КВГ 12.04.11). Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, медикаментозно достигнута нормализация АД. Гиперхолестеринемия. Ожирение 1 ст. Риск 4 в сочетании с РБС: комбинированный митральный порок. Закрытая комиссуротомия (2004 г.). Осложнение: H IIa, ФК III (NYHA).
Назначено лечение: кардиомагнил 75 мг, бисопролол 2,5 мг, фозиноприл 20 мг, фелодип 10 мг, аторвастатин 20 мг.
Значение показателя ТИМП-1 составляло 227,9 нг/мл, значение ССС - 0,5, что соответствует низкому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
В ходе 12-месячного наблюдения ФК тяжести ХСН не увеличивался, улучшилось клиническое состояние: возросла толерантность к физической нагрузке: ТШХ 450 м, снизилась потребность в НТГ 0-1 таблетка в неделю. Гемодинамика стабильна АД 100-110/65-70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 65/мин; сохранялась пастозность на уровне стоп, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий не было зарегистрировано.
Пример 2. Пациент Т., 65 лет. Поступил 23.04.2012 г. с жалобами на давящие боли за грудиной в покое при перемене погоды, с положительным эффектом от приема нитроглицерина, которым, вместе с тем, пользуется редко (раз в 2-3 недели), одышка при ходьбе 25 метров, отеки нижних конечностей.
Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:
При объективном исследовании: пульс 88 уд/мин, ЧСС 88 уд/мин, ритм фибрилляции предсердий. АД 140/100 мм рт.ст., частота дыхания 20 в минуту, дыхание жесткое, в нижних отделах ослаблено, отечность голеней, больше справа (варикозное расширение вен н/конечностей, трофические нарушения в дистальной трети голеней). Клинико-лабораторные показатели пациента при поступлении представлены в таблице 3.
Таблица 3
Основные клинико-лабораторные характеристики пациента
Показатели
Значение
ТШХ (м)
25
ФВ ЛЖ (%)
34
КДР ЛЖ (мм)
56
КСР ЛЖ (мм)
45
МЖП (мм)
11
ТИМП-1, нг/мл
1289,9
ССС
1,9
Клинический диагноз: Основное: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ствол ЛКА кальцинирован, ПНА кальциноз от устья, OA кальциноз от устья, пр/3 30-40%, ПКА пр/3 60-70%) с выраженным кальцинозом (11.05.12). Постинфарктный кардиосклероз (2008 г.). Недостаточность ТК 3-4 ст. Постоянная форма ФП, нормосистолический вариант. Полная блокада ПНПГ. Преходящая АВ-блокада 3 ст. Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнуто целевое АД. Осложнение: НК ПБ, ФК IV (NYHA), гидроторакс, гидроперикард.
Назначено лечение: бипрол 5 мг 1/4 табл.; вальсартан 40 мг, дигоксин 0,25 мг 0,5 табл.; торасемид 10 мг; верошпирон 25 мг, варфарин 2,5 мг.
В ходе обследования был выявлен стеноз ПКА 60-70%, риск эндоваскулярного вмешательства на ПКА представлялся высоким в связи с кальцинозом. Пациенту была показана хирургическая коррекция стеноза ПКА посредством АКШ, однако учитывая высокий риск вмешательства, было принято решение о консервативной тактике ведения пациента с повторным обследованием через 1 год.
Значение ТИМП-1 у пациента составляло 1289,9 нг/мл, ССС=1,9, что соответствует высокому риску развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Пациент умер в течение месяца после госпитализации в связи с прогрессированием ХСН.
Результаты нашего исследования продемонстрировали, что неблагоприятное течение ХСН у пациентов с ИБС, обусловленное повышением жесткости и ремоделированием миокарда, сопровождается повышенным (более 242,8 нг/мл) уровнем ТИМП-1 и повышением более 1,29 показателя ССС, что имеет значительную прогностическое ценность.
Особенностью способа, полученного в настоящем исследовании, является более высокая точность, простой и удобный алгоритм диагностики ХСН у пациентов с ИБС по сравнению с классическими конвенционными факторами риска. Кроме того, способ определения сердечно-сосудистого сопряжения достаточно прост и не требует дополнительного обследования - показатель рассчитывается с использованием эхокардиографических показателей, включенных в стандартные алгоритмы исследований, а финансовые затраты, требуемые на исследование уровня содержания ТИМП-1 методом иммуноферментного анализа, не столь велики.
Предлагаемый в качестве изобретения способ применен на группе 52 пациентов с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ и ХСН II-IV ФК по NYHA.
Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения эффективности лечения у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда, отягощенной ХСН II-IV ФК по NYHA, что позволит обеспечить снижение экономических затрат на профилактику и лечение социально значимой сердечно-сосудистой патологии.
Предлагаемый способ позволяет с достаточной точностью выявить группу высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС для диспансерного наблюдения, оценить персональный риск прогрессирования ХСН у больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда еще на ранней стадии манифестации заболевания и своевременно корректировать тактику лечения.
Список литературы
1. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Ширяев А.А. Сравнительный анализ эффективности эндоваскулярных вмешательств в нативном русле и шунтах у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования. Кардиология. - 2006. - №4. - С. 4-10.
2. Колесникова Е.Б., Меньшикова Л.В. Способ прогрессирования хронической сердечной недостаточности (RU 2444981).
3. Аптекарь В.Д., Тепляков А.Т. Способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию, на 10-летний период после вмешательства (RU 2347526).
4. Орлова Я.А., Михайлов Г.В., Хежева Ф.М. Влияние терапии бисопрололом на показатели периферического и центрального артериального давления, жесткость артерий, диастолическую функцию левого желудочка и качество жизни у больных артериальной гипертонией (исследование КЛЮЧ). Сердце: Журнал для практикующих врачей. 2012; 11(6): 342-350.
5. Antonini-Canterin F, Enache R, Popescu B.A, et al. Prognostic value of ventricular-arterial coupling and B-type natriuretic peptide in patients after myocardial infarction: a five-year follow-up study. Journal of the American Society of Echocardiography. 2009; 22(11): 1239-1245.
6. Драпкина O.M., Кабурова A.H. Диастолическая сердечная недостаточность: механизмы развития и перспективы воздействия на них. Сердечная недостаточность. 2012; 13(5): 310-316.
7. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как предиктор сердечно-сосудистых осложнений при ишемической болезни сердца. Тер. архив. 2010; 1: 68-73.
8. Iakovou I, Karpanou EA, Vyssoulis GP, Toutouzas PK, Cokkinos DV.Assessment of arterial - ventricular coupling changes in patients under therapy with various antihypertensive agents by a non-invasive echocardiographic method. Int J Cardiol. 2004; 96(3): 355-360.
9. Михайлов Г.В., Орлова Я.А., Агеев Φ.Т. Сердечно-сосудистое сопряжение: клиническое значение, методы оценки и возможности медикаментозной коррекции. Сердечная недостаточность 2012; 13(2): 111-117.
10. Cavusoglu Ε, Ruwende С, Chopra V, Yanamadala S, Eng С, Clark LT, Pinsky DJ, Marmur JD. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) is an independent predictor of all-cause mortality, cardiac mortality, and myocardial infarction. Am Heart J. 2006; 151(5): 1101-1108.
11. Jordán A, Roldan V, García M, Monmeneu J, de Burgos FG, Lip GY, Marín F. Matrix metalloproteinase-1 and its inhibitor, TIMP-1, in systolic heart failure: relation to functional data and prognosis. J Intern Med. 2007; 262(3): 385-392.
12. Свирида O.H., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние кандесартана и его комбинации со спиронолактоном на диастолическую функцию левого желудочка и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2010; 5(61): 263-275.
13. Соломахина Н.И., Беленков Ю.Н. Прогностическое значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-I) у больных ХСН. Сердечная недостаточность. 2010; 5(61): 281-285.
14. Her AY, Kim JY, Choi ΕΥ, Kim SA, Jae RS, Shim CY, Kang SM, Ha JW, Chung N. Value of ventricular stiffness index and ventriculoarterial interaction in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Circ J. 2009; 73(9): 1683-1690.
15. Starling MR. Left ventricular-arterial coupling relations in the normal human heart. Am Heart J. 1993; 125(6): 1659-1666.
16. Satoshi Watanabe, Junya Shite, Hideyuki Takaoka, Toshiro Shinke, Yusuke Imuro, Toru Ozawa, Hiromasa Otake, Daisuke Matsumoto, Daisuke Ogasawara, Oscar Luis Paredes, and Mitsuhiro Yokoyama. Myocardial stiffness is an important determinant of the plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with both diastolic and systolic heart failure. European Heart Journal. 2006;27:832-838.
17. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Москва, 2010: 112.