Отслеживание изменений усредненных значений гликемии у диабетиков
TRACKING CHANGES TO AVERAGED VALUES OF GLYCEMIA IN DIABETICS

Перекрестная ссылка на родственные заявки и притязание на приоритет
В соответствии с §119(e) раздела 35 Кодекса США и статьей 8 и правилом 4.10 РСТ по данной заявке испрашивается приоритет на основании находящейся в процессе одновременного рассмотрения предварительной заявки США с серийным №61/767451, поданной 21 февраля 2013 г., которая включена в данный документ посредством ссылки во всей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1
Со времени открытия "необычного гемоглобина у пациентов с диабетом", более 40 лет назад, гемоглобин A1c (HbA1c) стал общепринятым стандартным клиническим показателем, используемым в качестве маркера для гликемического контроля. HbA1c образуется, когда гемоглобин соединяется с глюкозой в крови, что приводит в результате к гликозилированной молекуле гемоглобина. Вследствие того, что эритроциты существуют в течение 8-12 недель до обновления, уровень HbA1c пациента отражает средние уровни глюкозы в крови на протяжении прошедших 3 месяцев.
2,3
Широкое распространение этого показателя, главным образом, было обусловлено двумя важнейшими, крупномасштабными исследованиями диабета 1-го типа (Исследование контроля диабета и осложнений (Diabetes Control and Complications Trial); DCCT) и 2-го типа (Проспективное исследование диабета в Великобритании (UK проспективное Diabetes Study); UKPDS). Эти проспективные, рандомизированные, контролируемые исследования интенсивного гликемического контроля по сравнению со стандартным у пациентов с относительно недавно диагностированным диабетом продемонстрировали, что интенсивный контроль уровня глюкозы, измеренного при помощи уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c, коррелировал со сниженным риском связанных с диабетом осложнений. DCCT и UKPDS, вместе с другими клиническими исследованиями, также использовали для содействия разработке гипотетических сценариев и тестирования математических расчетных моделей, предназначенных для описания связи уровня HbA1c и уровня глюкозы в крови.
Линейные модели связи уровень глюкозы в крови - уровень HbA1c
4
5
6
et al
Исходя из UKPDS с участием пациентов с диабетом 2-го типа (T2D), наблюдали связь в виде линейной регрессии уровня HbA1c и уровня глюкозы в плазме натощак (FPG), где FPG=1,28 (HbA1c) - 0,66 (r2=0,59). Аналогично, с использованием данных из DCCT с участием пациентов с диабетом 1-го типа (T1D) Rohlfing . проанализировали 26056 значений исходя из 7 измерений среднего значения уровня глюкозы в крови (MPG) в день. При помощи этого подхода, они установили линейную связь уровня глюкозы в плазме и HbA1c (MPG (ммоль/л) = (1,98 × HbA1c) - 4,29 или MPG (мг/дл) = (35,6 × HbA1c) - 77,3; причем r=0,82). В дальнейшем это было использовано в стандартах медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации (ADA) для описания корреляции между HbA1c и средним значением уровня глюкозы. Однако, в соответствии с новейшими уточненными данными, в настоящее время считается, что она не была оптимальной, причем была получена исходя из относительно малого количества данных (один профиль на основе 7 моментов времени на протяжении 1 дня для измерения уровня HbA1c) от главным образом принадлежащих к европеоидной расе участников исследования DCCT с T1D.
7
6
Совсем недавно, исследовательская группа ADAG проанализировала данные, полученные от пациентов с T1D, T2D и без диабета с использованием самостоятельного контроля уровня глюкозы в крови (SMBG). Цель заключалась в определении связи уровня HbA1c и среднего уровня глюкозы (AG) и определении того, можно ли выражать и представлять значение HbA1c в одних и тех же единицах, что и AG, как используется при самостоятельном контроле. Приблизительно 2700 значений уровня глюкозы было получено для каждого субъекта в течение 3 месяцев. Линейная регрессия между значениями HbA1c и AG обеспечила наиболее соответствующие значения корреляции, что дает возможность вычисления расчетного среднего уровня глюкозы (eAG) для значений HbA1c с использованием формулы AG (мг/дл) = 28,7 * А1с - 46,7; причем r2=0,84; Р<0,0001. Более того, авторы исследования обнаружили, что уравнения линейной регрессии значимо не отличались для всех подгрупп исходя из возраста, пола, типа диабета, расы/национальной принадлежности или статуса курения. В настоящее время это было принято в качестве соотношения, соответствующего современным рекомендациям, используемого согласно стандартам медицинской помощи при диабете ADA 2011.
et al
et al
8
9
Makris,  также наблюдали аналогичный профиль данных, причем продемонстрировали сильную корреляцию между уровнем MBG и HbA1c у пациентов с диабетом 2-го типа с использованием формулы MBG (мг/дл) = (34,74 * HbA1c) - 79,21 или MBG (ммоль/л) = 1,91*HbA1c - 4,36; при этом r=0,93. Также они обнаружили, что линейная регрессия между значениями MBG и HbA1c в момент времени 12 недель была статистически значимой; тогда как влияние других независимых переменных, а именно пола, возраста, индекса массы тела (BMI) и состояния пациента (лечение диабета 2-го типа или другого) не было статистически значимым. Temsch  также обнаружили ограничения при использовании линейной математической модели, разработанной для расчета значений HbA1c исходя из уровней SMBG и предыдущих уровней HbA1c (HbA1c=2,6+0,03*G [мг/100 мл] или 2,6+0,54*G [ммоль/л]). В общем, спрогнозированные значения HbA1c соответствовали измеренным значениям и результаты согласовывались с формулой для уровня HbA1c в диапазоне повышенных значений. Однако, как было обнаружено, эта модель была излишне оптимистичной в диапазоне, относящемся к лучшему гликемическому контролю. Субанализ позволил предположить, что эта погрешность могла возникать в результате применения различных глюкометров и различных индивидуальных навыков измерения.
Факторы, влияющие на связь уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c
10,11,12,13
Предположительно, ряд факторов влияют на связь уровня HbA1c и уровня глюкозы в крови, например возраст пациента, масса тела (BMI), пол, национальная принадлежность, поведенческие характеристики (например, время и частота измерения уровня глюкозы в крови) и его общее состояние, например длительность заболевания и тип диабета, сопутствующие заболевания и т.д.. В частности, были обнаружены два крайне важных аспекта, которые, по-видимому, оказывают значимое влияние на эту связь:
1) время измерения уровня глюкозы в крови (натощак (FPG), после приема пищи и т.д.) и
2) частота и временной режим измерения уровня глюкозы в крови.
14
15
16
17,18,19
et al
В то время как гипергликемия после приема пищи, как и гипергликемия перед приемом пищи, вносит вклад в повышенные уровни HbA1c, ее относительный вклад является большим при уровнях HbA1c, приближающихся к 7%. Однако основные исследования клинического исхода, такие как DCCT и UKPDS, полностью основывались на уровне SMBG перед приемом пищи. При анализе DCCT обнаружили, что среди индивидуальных моментов времени данные измерения уровня глюкозы после приема пищи в дневное и вечернее время (после второго завтрака, перед обедом, после обеда и время отхода ко сну) продемонстрировали более высокие значения корреляции с уровнем HbA1c, чем утренние моменты времени (перед завтраком, после завтрака и перед вторым завтраком), причем наилучшие значения корреляции для уровня HbA1c относились к площади под кривой гликемического профиля. Yamamoto-Honda  также продемонстрировали, что уровни FPG и глюкозы в крови (PBBG) через 2 часа после завтрака характеризовались хорошей чувствительностью и специфичностью для прогнозирования гликемического контроля, тогда как уровни FPG и PBBG через 3 часа характеризовались всего лишь посредственной чувствительностью и специфичностью для прогнозирования гликемического контроля. Аналогичным образом, временные параметры и частота измерений уровня глюкозы в крови также влияет на связь уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c. В любой определенный момент времени, в данном образце крови содержатся эритроциты различного возраста, причем они характеризуются различными уровнями воздействия гипергликемии. В то время как более старые эритроциты, вероятно, в большей степени подвергаются воздействию гипергликемии, более молодые эритроциты являются более многочисленными. Уровни глюкозы в крови за предшествующие 30 дней обеспечивают приблизительно 50% уровня HbA1c, тогда как за 90-120 дней более раннего периода обеспечивают только приблизительно 10%. В дальнейшем, исходя из временного режима измерений уровня глюкозы в крови, Trevino подверг критике подход, основанный на линейной модели, как имеющий существенные недостатки и вместо этого проводил исследования подхода с использованием средневзвешенного значения и подхода, основанного на нелинейной модели.
Разработка нелинейных моделей связи уровень глюкозы в крови - уровень HbA1c
et al
20
21
22,23
Было предложено несколько нелинейных моделей, направленных на то, чтобы учесть дополнительные ключевые факторы, которые влияют на связь уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c. Zielke  предположили, что значения HbA1c намного лучше отражают сывороточные уровни глюкозы для непосредственно предшествующего периода, чем уровни несколько недель назад. С применением биоматематической модели, в которой принимаются в расчет химические реакции при образовании HbA1c, а также жизненный цикл эритроцитов человека, они пришли к выводу, что для обеспечения некоторой степени надежности измерений уровня HbA1c эти измерения не должны проводиться со слишком большими интервалами. Ollerton et al разработали подход для того, чтобы учесть относительный вклад уровней глюкозы натощак и после приема пищи в значение HbA1c с применением математической модели гликирования гемоглобина. Они обратили особое внимание на то, что она основана на физиологически обоснованных предположениях с получением компартментной модели, основанной на дифференциальных уравнениях, для динамических характеристик HbA1c. Другие группы использовали данные клинических исследований (в том числе DCCT) и гипотетические сценарии для того, чтобы предложить модели, в которых учитываются кинетические характеристики образования и устранения HbA1c, для лучшего описания связи уровня HbA1c и BGC. Однако, в то время как многие из этих моделей, возможно, теоретически могут считаться в некоторой степени обоснованными, до сих пор не предложен применимый на практике динамический подход для отслеживания колебаний уровня HbA1c в зависимости от времени, подход, который может привести в результате к практическому применению, воплощенному в устройстве для определения уровня SMBG, обеспечивающем достаточную точность при малом количестве (например, уровни глюкозы натощак и профили на основе случайных 7 моментов времени) измерений уровня BG.
Анализ риска исходя из данных уровня глюкозы в крови
24
Группа авторов настоящего изобретения из Университета Виргинии (University of Virginia) интенсивно работала над разработкой моделей связи уровня SMBG и уровня HbA1c. В раннем исследовании с участием пациентов с T1D авторы исследовали в какой мере среднее значение для данных уровня SMBG отражает действительное среднее значение BG. Линейная формула HbA1c=5,21+0,39*BGMM (среднее значение уровня SMBG, выраженное в ммоль/литр) приводила в результате к значению корреляции 0,7 между средним значением SMBG и HbA1c. Затем было получено уточненное линейное соотношение: HbA1c=0,41046*BGMM+4,0775. Однако, вследствие ряда факторов, ассоциированных со стандартным измерением уровня SMBG, только приблизительно 50% дисперсии действительного значения BG было учтено при расчете среднего значения SMBG. Таким образом, эти полученные результаты позволили предположить, что среднее значение SMBG сильно отличалось от идеального показателя действительного усредненного уровня гликемии.
25
26
Для исправления этих недостатков измерения уровня SMBG авторы вводили нелинейные поправки для полученных исходя из SMBG оценочных показателей HbA1c, причем использовали результаты, полученные исходя из теории анализа риска на основе данных уровня BG, а именно низкие и высокие значения показателя BG (LBGI и HBGI). Эти нелинейные поправки привели в результате к улучшенной количественной оценке значений HbA1c исходя из данных уровня SMBG и полученного среднего значения абсолютного отклонения (MAD) и среднего значения относительного отклонения, полученного при помощи абсолютных значений (MARD). в качестве показателей точности оценки HbA1c. Этот простой этап был важен для понимания методики оценки уровня HbA1c, поскольку тогда как при помощи только корреляции измеряют силу линейной связи, таким способом не измеряют какое-либо возможное смещение оценочных показателей. Например, оценочный показатель, имеющий в два раза большие значения, чем действительное значение HbA1c, будет характеризоваться идеальной корреляцией с уровнем HbA1c.
27
28
Кроме того, исходя из теории анализа риска, предложенной авторами, был представлен способ, система и компьютерная программа, которые были разработаны для обеспечения контроля у пациентов с диабетом как Т1, так и Т2, посредством прогнозирования исходя из данных измерения уровня SMBG при долгосрочном воздействии гипергликемии, а также долгосрочного и краткосрочного риска тяжелой или умеренной гипогликемии. В этом подходе использовали HBGI и LBGI и затем новый алгоритм, при помощи которого получали диапазон усредненного суточного риска (ADRR) - меру изменчивости, рассчитанную исходя из стандартных данных уровня SMBG. Обнаружили, что ADRR обеспечивал превосходный баланс чувствительности для прогнозирования как гипогликемии, так и гипергликемии.
29
Для того чтобы продемонстрировать это, наиболее важно, что авторы провели наиболее масштабное на сегодняшний день исследование эффектов предоставления пациентам с диабетом оценки уровня HbA1c, LBGI и ADRR в режиме реального времени на основе уровня SMBG в естественных условиях. В этом исследовании 120 людей с T1D в течение 8-9 месяцев использовали измеритель и карманный компьютер, обеспечивающий эти маркеры для гликемического контроля при каждом введении данных уровня SMBG. В результате, наблюдалось значительное улучшение усредненного показателя гликемического контроля, снижение частоты возникновения тяжелой гипогликемии, и при этом пациенты высоко оценили полезность предоставленной обратной связи.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанное выше исследование обеспечило эмпирические данные, подтверждающие длительно существующее представление, что обеспечение оценочных показателей уровня  HbA1c и риска гипогликемии в режиме реального времени оказывает необходимый эффект, связанный с улучшением гликемического контроля. С учетом этой идеи, авторы в настоящее время предлагают новый и неочевидный подход, основанный на модели (способ, система и машиночитаемый носитель), среди прочего, для отслеживания изменений усредненных уровней гликемии исходя из данных уровня SMBG. В отличие от ранее представленных моделей, данная методика (способ, система и машиночитаемый носитель) обеспечивает:
• простое определение параметров для динамических характеристик усредненного уровня гликемии и, следовательно, уровня  HbA1c с использованием двух параметров, которые могут быть индивидуально приведены в соответствие с физиологическими и поведенческими характеристиками каждого субъекта;
• надежную методику оценки, способную давать результат при малом количестве данных измерения уровня BG натощак и профилях SMBG на основе случайных 7 моментов времени (например, один раз в месяц); и
• предусмотренную возможность калибровки алгоритма (например, способа) с применением профилей SMBG.
В одном аспекте воплощения настоящего изобретения обеспечены способ, система и машиночитаемый носитель для отслеживания изменений усредненных уровней гликемии у диабетиков исходя из принципиально нового подхода (способа и методики) для получения данных уровня SMBG. Основной предпосылкой этого подхода, среди прочего, является понимание колебания уровня  HbA1c как поддающегося измерению эффекта функционирования динамической системы, лежащей в основе. Уровень SMBG обеспечивает некоторое представление о состоянии этой системы в определенный момент времени, и с применением этих измерений можно воссоздать скрытый основной характер изменения системы для каждого индивида.
35
При помощи компартментного моделирования - методики, общепринятой для исследования диабета - авторы создали новый алгоритм из двух этапов (и связанный способ, систему и машиночитаемый носитель), который включает следующее: (i) оценку в режиме реального времени уровня  HbA1c, исходя из данных измерения уровня глюкозы натощак, уточняемую при помощи любых новых поступающих данных измерения уровня SMBG натощак, и (ii) инициализацию и калибровку кривой расчетного уровня  HbA1c при помощи полученных в течение дня профилей SMBG, определяемых приблизительно каждый месяц. Оценка исходя из этих профилей на основе 7 моментов времени включает другой новаторский этап - факториальную модель, которая сводит изменчивость уровня BG в течение к двум латентным факторам.
Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является осуществляемый с помощью компьютера способ обеспечения оценки в режиме реального времени уровня гликозилированного гемоглобина ( HbA1c) у пациента исходя из результата измерения уровня глюкозы в крови при самостоятельном контроле (SMBG), причем указанный способ содержит:
получение результата измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента при помощи процессора;
вычисление значения гликированного гемоглобина при помощи процессора с использованием указанного результата измерения уровня SMBG натощак в предварительно заданном уравнении гликирования;
вывод при помощи процессора указанного значения гликированного гемоглобина в качестве исходной оценки уровня  HbA1c;
уточнение указанного значения гликированного гемоглобина при помощи процессора путем использования уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования, причем уточненное значение SMBG получают исходя из результата последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента;
вычисление уточненной оценки уровня  HbA1c при помощи процессора с использованием указанной исходной оценки уровня  HbA1c и указанного уточненного значения гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня  HbA1c; и
вывод указанной уточненной оценки уровня  HbA1c при помощи процессора пользователю.
В одном из воплощений указанный способ дополнительно предусматривает: уточнение указанной уточненной оценки уровня  HbA1c при помощи процессора путем
использования последующего уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования исходя из результата дополнительного последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента, для вычисления дополнительного уточненного значения гликированного гемоглобина; и
вычисления дополнительной уточненной оценки уровня  HbA1c при помощи процессора с использованием последней уточненной оценки уровня  HbA1c и указанного дополнительного уточненного значения гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня  HbA1c; и
вывода указанной дополнительной уточненной оценки уровня  HbA1c при помощи процессора пользователю.
В своем следующем аспекте настоящее изобретение относится к системе для обеспечения оценки в режиме реального времени уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у пациента исходя из результата измерения уровня глюкозы в крови при самостоятельном контроле (SMBG), содержащей:
процессор и
память, взаимодействующую с процессором, содержащую инструкции, исполняемые процессором, для следующего:
получения результата измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента;
вычисления значения гликированного гемоглобина с использованием результата измерения уровня SMBG натощак в предварительно заданном уравнении гликирования;
вывода указанного значения гликированного гемоглобина в качестве исходной оценки уровня  HbA1c;
уточнения указанного значения гликированного гемоглобина путем использования уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования, причем уточненное значение SMBG получено исходя из результата последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента;
вычисления уточненной оценки уровня  HbA1c с использованием указанной исходной оценки уровня  HbA1c и указанного уточненного значения гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня  HbA1c и
вывода указанной уточненной оценки уровня  HbA1c пользователю.
В одном из воплощений в указанной системе память дополнительно содержит инструкции, исполняемые процессором, для следующего:
уточнения указанной уточненной оценки уровня  HbA1c путем
использования последующего уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования, исходя из результата дополнительного последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента, для вычисления дополнительно уточненного значения гликированного гемоглобина; и
вычисления дополнительно уточненной оценки уровня  HbA1c с использованием последней уточненной оценки уровня  HbA1c и указанного дополнительно уточненного значения гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня  HbA1c; и
вывода указанной дополнительно уточненной оценки уровня  HbA1c пользователю.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к энергонезависимому машиночитаемому носителю, на котором хранятся инструкции, исполняемые компьютером, для обеспечения оценки в режиме реального времени уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у пациента исходя из результата измерения уровня глюкозы в крови при самостоятельном контроле (SMBG), причем указанные инструкции включают инструкции, предписывающие компьютеру следующее:
получение результата измерения уровня SMBG натощак у указанного
пациента;
вычисление значения гликированного гемоглобина с использованием результата измерения уровня SMBG натощак в предварительно заданном уравнении гликирования;
вывод указанного значения гликированного гемоглобина в качестве исходной оценки уровня  HbA1c;
уточнение указанного значения гликированного гемоглобина путем использования уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования, причем уточненное значение SMBG получено исходя из результата последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента;
вычисление уточненной оценки уровня  HbA1c с использованием указанной исходной оценки уровня  HbA1c и указанного уточненного значения
гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня HbA1c и
вывод указанной уточненной оценки уровня HbA1c пользователю.
В одном из воплощений указанный машиночитаемый носитель дополнительно содержащий инструкции, предписывающие компьютеру следующее:
уточнение указанной уточненной оценки уровня HbA1c путем
использования последующего уточненного значения SMBG в указанном предварительно заданном уравнении гликирования, исходя из результата дополнительного последующего измерения уровня SMBG натощак у указанного пациента, для вычисления дополнительного уточненного значения гликированного гемоглобина; и
вычисления дополнительной уточненной оценки уровня HbA1c с использованием последней уточненной оценки уровня HbA1c и указанного дополнительного уточненного значения гликированного гемоглобина в предварительно заданном уравнении для оценки уровня HbA1c; и
вывода указанной дополнительной уточненной оценки уровня HbA1c пользователю.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Новый способ, система и машиночитаемый носитель станут более понятными исходя из следующего подробного описания вместе с детальным алгоритмом (например, методикой) и требованиями к данным для его реализации в портативном устройстве для измерения уровня SMBG или других необходимых или требуемых системах или устройствах, в сочетании с прилагаемыми чертежами, на которых:
Фиг. 1 - блок-схема системной архитектуры методики оценки уровня HbA1c в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 2 - схема, на которой показана однокомпартментная модель гликозилирования гемоглобина в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 3 - график методики динамического отслеживания уровня HbA1c в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 4 - диаграмма сетки погрешностей уровня HbA1c для методики динамического отслеживания уровня HbA1c в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 5 - диаграмма сетки погрешностей уровня HbA1c для линейной оценки уровня HbA1c в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 6 - графический анализ показателя изменения уровня А1с в соответствии с настоящим изобретением, где более широкие столбики отражают лабораторные значения, а более узкие столбики отражают оценочные показатели;
eA1c
Фиг. 7 - график, демонстрирующий эффект пропуска измерения уровня BG натощак на чувствительность характеристик алгоритма оценивания уровня  к ошибочным профилям в соответствии с настоящим изобретением;
eA1c
Фиг. 8 - график, демонстрирующий эффект меток скремблированных профилей на чувствительность характеристик алгоритма оценивания уровня  к забору крови из альтернативной точки (AST) в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 9 - общая функциональная блок-схема воплощения настоящего изобретения или аспекта воплощения настоящего изобретения;
Фиг. 10A - блок-схема вычислительного устройства, которое можно применять в соответствии с настоящим изобретением;
Фиг. 10В - схема сетевой системы, в которой могут быть реализованы воплощения настоящего изобретения;
Фиг. 11 - блок-схема компьютерной системы с возможностью соединения с Интернетом, в которой могут быть реализованы воплощения настоящего изобретения; и
Фиг. 12 - схема воплощения в виде системы в соответствии с настоящим изобретением.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Принцип алгоритма: динамическое отслеживание изменений усредненных уровней гликемии
Принципиально, неограничивающее воплощение методики оценки для способа, системы и машиночитаемого носителя согласно настоящему изобретению, предложенных в настоящем раскрытии, функционирует следующим образом.
динамических характеристик уровня
Данные измерения уровня SMBG натощак обрабатываются с использованием модели  HbA1c, при помощи которой отслеживаются колебания усредненных уровней гликемии в зависимости от времени. Эта модель основывается на двух отдельно корректируемых параметрах, один из которых ограничен значением для популяции, как описано ниже, а другой используется для обеспечения предусмотренной возможности индивидуализации (калибровки) динамических характеристик уровня HbA1c для определенного субъекта в определенный момент времени. Только для упрощения объяснения, в приведенной в качестве примера реализации калибровка является фиксированной для всех пользователей.
факториальной модели
Периодически (например, один раз в месяц) полученный в течение дня профиль SMBG обрабатывается с использованием , при помощи которой воссоздается изменчивость уровня глюкозы у субъекта в течение дня, посредством двух основных факторов (компонентов), которые образуют линейные комбинации с фиксированными коэффициентами для значений SMBG, регистрируемых в течение дня. В данной реализации использовали стандартные профили на основе 7 моментов времени.
калибровки
Эти факторы в дальнейшем использовали для  модели для связанных с приемом пищи (т.е. перед приемом пищи и после приема пищи) отклонений уровня BG от уровня BG натощак. Другими словами, амплитуду (изменчивость) колебания уровня глюкозы учитывают при помощи профиля на основе 7 моментов времени и используют для корректировки динамической модели, так чтобы она лучше отражала усредненные уровни гликемии.
В конечном итоге, нечастые (1-3 раза в год) измерения реперного значения уровня HbA1c можно использовать для калибровки формулы гликирования (связь уровня HbA1c и воздействия глюкозы).
На фиг. 1 показана система для осуществления методики оценки. По существу, измерения уровня SMBG разделены на две группы, (i) измерения уровня глюкозы натощак (1) и (ii) измерения уровня глюкозы с определением профиля (2). Данные измерения уровня глюкозы натощак обеспечиваются один раз в несколько дней и являются основными функциональными данными, на которых основывается модель, тогда как измерения с определением профиля являются редкими (например, один раз в месяц) и обеспечивают калибровку функциональных данных воздействия глюкозы по отношению к изменчивости уровня глюкозы у пациента. Конечным результатом является оценка уровня HbA1c, (4) которая уточняется при помощи какого-либо нового дополнительного момента измерения уровня SMBG (1) и калибруется при помощи какого-либо дополнительного профиля на основе 7 моментов времени (2). Система на основе только уровня SMBG может функционировать как есть или может быть улучшена при помощи калибровки с использованием реперных значений HbA1c (3) посредством формулы для калибровки; причем в случае отсутствия реперных значений HbA1c (3) в системе используется фиксированная формула гликозилирования.
Наборы данных
Данные для обучения и набор данных для тестирования были предоставлены Sanofi-Deutschland GmbH, причем были получены из исследования фазы IIIb: Целевой гликемический контроль и частота возникновения ночной симптоматической гипогликемии у субъектов, не подвергавшихся воздействию инсулина, с диабетом 2-го типа при использовании перорального гипогликемического средства(средств) и лечении инсулином гларгином или человеческим инсулином NPH, НОЕ901, 4002.
Это исследование проводили с участием пациентов с DM 2-го типа от 7 января 2000 г. до 22 октября 2001 г. в 80 исследовательских центрах в США и Канаде.
Демографические данные для исследования популяции ITT можно найти в таблице 1.
Набор данных для обучения.
Все формулы были разработаны с использованием набора данных для обучения, предоставленного Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, который содержал 17863 результата измерения уровня SMBG натощак и профили на основе 7 моментов времени приблизительно один раз в месяц для 379 субъектов с диабетом 2-го типа (подробности см. в таблице 1).
все формулы определяли как фиксированные
В среднем, для каждого субъекта были представлены данные за 47 дней. После использования данных для обучения  и затем применяли без изменения по отношению к набору данных для тестирования и для внешней валидации.
Набор данных для тестирования,
предоставленный Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, применяли для валидации формул, разработанных с использованием данных для обучения. Набор данных для тестирования содержал 17925 результатов измерения уровня SMBG натощак и профили на основе 7 моментов времени приблизительно один раз в месяц для 375 субъектов с диабетом 2-го типа (подробности см. в таблице 1). В среднем, для каждого субъекта были представлены данные за 48 дней.
Таблица 1: Демографические данные/итоговая таблица для наборов данных для обучения и тестирования
Переменные
Обозначения переменных были унифицированными для всех наборов данных и являлись следующими:
SUBNO - номер ID субъекта;
PGDT - время (день) измерения уровня глюкозы;
PG1 - уровень BG натощак, измеряемый каждый день перед обедом;
PG2-PG8 - измерения уровня BG с получением профиля на основе 7 моментов времени:
PG2: перед первым приемом пищи,
PG3: после первого приема пищи,
PG4: перед вторым приемом пищи,
PG5: после второго приема пищи,
PG6: перед третьим приемом пищи,
PG7: после третьего приема пищи,
PG8: перед отходом ко сну.
Моделирование уровня BG натощак: динамические характеристики уровня HbA1c
Вначале, создали динамическую модель гликозилирования гемоглобина и клиренса, как показано на Фиг. 2. С учетом того, что конечной целью полученного в результате алгоритма (способа и связанной системы) может быть внедрение в портативном устройстве с ограниченной вычислительной мощностью, авторы ограничили эту модель однокомпартментным представлением.
Эта модель соответствует дифференциальному уравнению первого порядка:
f(SMBGt)
где функция  является функцией, которая отражает данные самостоятельного контроля для отслеживания воздействия гликемии в зависимости от времени.
Моделирование профилей на основе 7 моментов времени: факториальная модель изменчивости уровня глюкозы в течение дня
С использованием данных для обучения создали линейную модель исходя из основных факторов, определяющих профиль уровня SMBG на основе 7 моментов времени. Причина, по которой авторы выбрали факторы (или основные компоненты) этого профиля вместо отдельных данных является следующей:
Со статистической точки зрения, латентные факторы, как правило, более стабильны и воспроизводимы по отношению к разным наборам данных;
Ограничение всего профиля двумя факторами обеспечивает легкую работу в случае отсутствующих данных: отсутствующее значение в профиле на основе 7 моментов времени можно просто включить в факториальное представление.
С учетом этого, факторы вычисляются следующим образом:
Вычислительный алгоритм
γ=0,99
τ=20
Реализация динамической модели и факториальных моделей для уровня HbA1c включает исходную оценку HbA1c, отслеживание колебаний HbA1c в зависимости от времени и случайные (например, ежемесячные) калибровки отслеживаемого значения. Исходные и калибровочные значения HbA1c получают при помощи одной и той же формулы. В методике отслеживания используется динамическая модель уровня HbA1c с установкой значений ее параметров при  и . Эти два параметра остаются фиксированными в ходе осуществления всей методики оценки. Конечным результатом является расчетное значение  HbA1c, eA1c, полученное при помощи формул, изложенных ниже.
Этап 1 (факультативный) - калибровка уровня  HbA1c осуществляется при помощи факториальной модели исходя из профилей на основе 7 моментов времени, представленных в предыдущем разделе. Значения для калибровки уровня  HbA1c вычисляются при помощи формулы:
,
где CalA1c представляет собой значение для калибровки уровня  HbA1c, полученное из самого последнего профиля;
1
2
θ и θ представляют собой факторы, определенные в факториальной модели, представленной выше.
В случае отсутствия профиля для калибровки θ1 и θ2 являются фиксированными (например, 180).
Этап 2 - исходная оценка и отслеживание изменений усредненных уровней гликемии
Функция гликирования задается формулой:
,
где
0
• mP(t) представляет собой средний уровень глюкозы натощак в течение последних 5 дней и уточняется при каждом новом измерении уровня глюкозы натощак,
• CalA1c представляет собой калибровочное смещение, вычисленное на предыдущем этапе,
• γ является параметром эффективности гликирования и является фиксированным по умолчанию при значении 0,99 (за исключением модификации на этапе 3).
Исходная оценка
Для вычисления исходной оценки (если устройство используется впервые или если требуется повторная инициализация (см. раздел требования к данным ниже)) функция отслеживания используется непосредственно:
Динамическая оценка
Оценка уровня HbA1c уточняется с использованием динамической модели, представленной на Фигуре 2.
eA1c(t)
Например, функция гликирования может быть представлена в виде дискретизированного варианта (этап продолжительностью 1 день) динамического уравнения, приведенного выше, для получения уточненной оценки уровня HbA1c, : в любое время t после инициализации алгоритма:
eA1c
низкие
высокие
Кроме того, полученный результат для алгоритма  является полным: вместо предоставления численных значений оценочных показателей, значения ниже 6% или выше 10% представлены как  и , соответственно. Это делается по следующим трем причинам,
(i) Во-первых, с клинической точки зрения, значения ниже 6% эквивалентны значениям, наблюдаемым у субъектов, не относящихся к диабетикам, и при этом не требуются какие-либо действия, в то время как при значениях выше 10 требуется значительное клиническое действие независимо от точного количества.
(ii) Во-вторых, любая методика оценки будет менее надежной при предельных значениях диапазона уровней HbA1c и, следовательно, включение предельных значений приведет к неоправданному снижению ее точности. Это справедливо для любой оценки, не только для этого способа.
(iii) В-третьих, в этих наборах данных значения ниже 6% и выше 10% охватывают менее 5% всех записей измерения уровня HbA1c (2,8% ниже 6 и 1,4% выше 10); таким образом, учет клинически важного диапазона 6-10% HbA1c также является статистически обоснованным.
Этап 3 (факультативный) - калибровка формулы гликирования
Уравнение (5) может быть модифицировано при помощи калибровки с использованием реперных значений HbA1c:
значение γ в уравнении (5) установлено так, чтобы значение eA1c соответствовало измерению реперного значения HbA1c. Эта калибровка может происходить в любое время в ходе функционирования алгоритма (например, способ и связанная система), но наиболее эффективной она является после по меньшей мере месяца сбора данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пример (пациент 291039). На Фигуре 3 проиллюстрирована методика отслеживания изменений усредненных уровней гликемии в ходе нормальной работы способа при помощи уровня глюкозы натощак и профилей на основе 7 моментов времени, определяемых приблизительно один раз в месяц (уровень натощак и профили); при отсутствии доступного профиля на основе 7 моментов времени (только данные уровня натощак); а также с улучшением при помощи калибровки с измерением реперного значения HbA1c в 1 момент времени (уровень натощак и профили с калибровкой при помощи 1 момента времени).
Точность основанного на модели определения уровня eA1c по сравнению с линейной формулой, не основанной на модели
eA1c
7
В таблицах, приведенных ниже, представлена точность оценки HbA1c () с помощью динамического способа, подробно описанного выше, с пропуском этапа 3 (первая строка таблицы). Для сравнения с предшествующими общепризнанными способами, вторая строка таблицы содержит те же результаты для широко используемой линейной формулы Натана, применяемой по отношению к данным за последние 2 недели. В дополнение к корреляции, авторы использовали среднее значение абсолютного отклонения (MAD) и среднее значение относительного отклонения, полученное при помощи абсолютных значений (MARD), в качестве стандартных подходов для оценки точности.
Таблица 2: Данные для обучения, причем с использованием набора данных для обучения при помощи способа получены следующие результаты
В то время как таблица, приведенная выше, представляет сравнение динамической методики отслеживания уровня HbA1c по настоящему изобретению с использованием данных для обучения, изначально используемых для разработки алгоритма, причем в таблице, приведенной ниже, представлены такие же сравнения с использованием набора данных, который не использовали для разработки алгоритма. Таким образом, Таблица 3 таблицу 3, приведенную ниже, следует рассматривать как "истинный тест" эффективности алгоритма по сравнению с хорошо известными современными способами.
Таблица 3: Данные для тестирования, причем с использованием набора данных для тестирования при помощи способа получены следующие результаты
Считается, что наиболее важным результатом, приведенным выше, может быть MARD - показатель, который обычно используется для оценки точности какого-либо прямого измерения или другой оценки неизвестного анализируемого признака. Получение MARD значительно ниже 10% означает, что этот способ может обеспечить точное и надежное отслеживание изменений усредненных уровней гликемии в зависимости от времени.
Эти результаты указывают на то, что динамическая методика оценки, предложенная в данном документе, приводит к получению практически более точных оценочных показателей HbA1c, чем современные общепринятые линейные способы. Лучшая точность является очевидной при всех наборах данных, используемых для тестирования методики.
eA1c
явными преимуществами, связанными с надежностью
Применение динамического  по сравнению с другими общепринятыми методиками, в частности, приспособлено к малому количеству данных, например, если доступен только уровень глюкозы натощак вместе с профилями на основе случайных 7 моментов времени и простые средние, вероятно, являются смещенными. В этой конкретной ситуации (которая является распространенной при диабете 2-го типа), наличие модели, лежащей в основе, характеризуется , по сравнению с линейной методикой, не основанной на модели, на которую в значительной мере влияют отсутствующие данные, и которая, как правило, приводит к смещенным результатам, если доступны ограниченные данные.
Распределение погрешностей измерения уровня eA1c и тенденции
Этот раздел посвящен только оценке А1с только на основе уровня SMBG (этапы 1-2).
Анализ измерения уровня HbA1c при помощи сетки погрешностей
Исходя из распределения погрешностей оценки для набора данных для тестирования (таблица 2), авторы могут утверждать следующее:
eA1c
более 95% значений  попадают в пределы ±17% от стандартного лабораторного измерения реперного значения; причем это соответствует 95% значений eA1c в пределах ±1,17 единицы (%) уровня HbA1c по сравнению с лабораторным значением;
eA1c
более 61% значений  попадают в пределы ±7% от стандартного лабораторного измерения реперного значения; причем это соответствует 61% значений eA1c в пределах ±0,52 единицы (%) уровня HbA1c по сравнению с лабораторным значением;
eA1c
более 53% значений  попадают в пределы ±6% от стандартного лабораторного измерения реперного значения; причем это соответствует 53% значений eA1c в пределах ±0,44 единицы (%) уровня HbA1c по сравнению с лабораторным значением.
eA1c
30
31
32
33
Детальное рассмотрение проблемы точности оценки уровня HbA1c представлено на следующих страницах, начиная с представления значений  в виде сетки погрешностей по сравнению с реперным значением уровня HbA1c. График сетки погрешностей уровня HbA1c, представленный ниже, основан на графическом анализе погрешностей, представленном ранее, для оценки точности устройств для измерения уровня SMBG, например сетка погрешностей Кларка или сетка погрешностей Паркса (также известная как консенсусная). Построение сетки погрешностей уровня HbA1c основывалось на большом опыте авторов, связанном с анализами с использованием сетки погрешностей и другими анализами этого типа, в том числе, но без ограничения, введении непрерывной сетки погрешностей, которая в настоящее время используется для оценки точности устройств для непрерывного мониторинга уровня глюкозы и рекомендована Институтом клинической и лабораторной стандартизации (CLSI) для этой цели.
зону А
eA1c
В соответствии с обычной практикой для этих графиков сетки погрешностей, авторы определили  для точности значения  следующим образом:
eA1c
значение  находится в пределах 10% от реперного значения HbA1c, или
eA1c
как реперное значение HbA1c, так и , представляют собой уровень HbA1c ниже 6%, или
eA1c
как реперное значение HbA1c, так и , представляют собой уровень HbA1c выше 10%.
eA1c
значительно более требовательным
30
31
Зона В определяется как значение , которое находится в пределах 20% от реперного значения HbA1c (следует обратить внимание, что в общепризнанных сетках погрешностей Кларка и Паркса зона А охватывает 20%, таким образом, анализ, предложенный авторами, является ). Как правило, зона А называется "точная", тогда как зона В называется "умеренные погрешности",, которые, как правило, являются приемлемыми при оценке устройств для измерения уровня SMBG, т.е. совокупный процент пар данных для зон А+В используется в качестве показателя точности устройства. Пары за пределами зон А+В, как правило, считаются ошибочными.
Анализ уровня HbA1c при помощи сетки погрешностей для значений eA1c с использованием набора данных для тестирования
eA1c
С учетом вышеуказанного, на Фигуре 4 представлен графиксетки погрешностей уровня HbA1c для значений , что рассчитывается при помощи формул, приведенных выше, с использованием набора данных для тестирования, предоставленного Sanofi-Aventis (таблица 2). Данные стратифицированы на реперные значения HbA1c ниже 6% (зеленые или пустые круги на левой стороне сетки), 6-10% (закрашенные или синие круги) и выше 10% (красные или пустые круги на правой стороне сетки).
76,2%
97,5%
78,3%
98,6%
34
На Фигуре 4  пар всех данных попадают в зону А сетки и  попадают в зоны А+В сетки. В случае ограничения представленным диапазоном уровней HbA1c (6-10%) точность возрастает до  для зоны А и  для зоны А+В, что сопоставимо с точностью устройств для измерения уровня SMBG, используемых для измерения уровня BG в клинической практике. Таким образом, оценка уровня HbA1c, полученная исходя из уровня SMBG, сопоставима с точностью исходных данных измерения уровня SMBG. Это означает, что основанная на модели методика оценки не приводит к дополнительному смещению оценки, выходящему за пределы погрешностей, присущих исходным данным уровня SMBG.
Анализ уровня HbA1c при помощи сетки погрешностей для линейной формулы с использованием набора данных для тестирования
eA1c
7
Кроме того, для сравнения эффективности основанных на модели  алгоритмов оценивания уровня HbA1c и линейных алгоритмов оценивания уровня HbA1c, не основанных на модели, авторы использовали один и тот же набор данных для тестирования и построили сетку погрешностей уровня HbA1c для общепризнанной линейной модели, предложенной Nathan et al..
Сетка на Фигуре 5 демонстрирует, что линейная формула характеризуется тенденцией к значительной переоценке уровня HbA1c, в частности результаты измерения выше 8% HbA1c, и недооценке результатов измерения HbA1c ниже 6%. Это приводит к тому, что лишь 43,8% от всех пар данных попадают в зону А сетки и лишь 78,6% попадают в зоны А+В сетки (немного ниже - 42,5% и 78% - если анализ ограничен реперными значениями HbA1c 6-10%). Таким образом, линейная модель характеризуется более высоким значением погрешности при оценке уровня HbA1c, чем данные уровня SMBG, которые используется в ней в качестве исходных данных. Из этого следует, что в этом случае линейная модель, как правило, усиливает погрешности исходных данных уровня SMBG.
eA1c
Различие по количеству данных, попавших в зону А+В, в 20 процентов, наблюдаемое между , основанном на модели, и линейной формулой Натана, не только является очень существенным, но также подчеркивает основное требование к любой методике оценки: помимо ошибки, присущей данным, хороший алгоритм оценивания не должен приводить к дополнительным погрешностям, связанным с самой методикой оценки.
Распределение скорости изменения уровня HbA1c
eA1c
еА1
абсолютного
Исходя из распределений скорости изменения уровня HbA1c в течение дня, наблюдаемых для реперных значений HbA1c и для динамической оценки уровня , авторы наблюдали, что эти два распределения являлись очень похожими (Фигура 6, широкие столбики для лабораторных значений). Данные демонстрируют, что не наблюдалось какого-либо различия по распределениям скорости изменения лабораторных и расчетных уровней HbA1c. Таким образом, точные стрелки тенденции могут быть отображены с использованием уровня . Предлагаемая система тенденций отображает стрелки вниз/горизонтальные/вверх исходя из изменения уровня eA1c, причем условия для отображения при помощи стрелок являются следующими:
• стрелка вверх: уровень eA1c повышается быстрее 0,01% в день (что соответствует повышению уровня eA1c на приблизительно 0,3% в месяц);
• стрелка вниз: уровень eA1c снижается быстрее 0,01% в день (что соответствует снижению уровня eA1c на приблизительно 0,3% в месяц);
• горизонтальная стрелка: абсолютные изменения уровня eA1c меньше или равны 0,01% в день.
На Фигуре 6 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая анализ скорости изменения уровня А1с (более широкие столбики: лабораторные значения; более узкие столбики: оценочный показатель).
Анализ надежности
Стратификация погрешности оценки с использованием реперных значений уровней  HbA1c
7
Посредством анализа точности оценки уровня  HbA1c с использованием значений уровня  HbA1c авторы определяли, насколько точно оценка уровня eAlc соответствует лабораторному значению  HbA1c. Авторы стратифицировали набор данных для тестирования при помощи реперного значения  HbA1c и наблюдали, что методика оценка является наиболее точной в диапазоне от 7% до 8% без смещения и при 4,5% MARD, что превосходит формулу Натана при сравнении (смещение на - 0,81% и значение MARD 14,4%). Эффективность снижается в обе стороны от оптимального диапазона. Следует отметить, что алгоритм eA1c разработан так, чтобы не представлять значения ниже 6% и выше 10% (отображения низких значений и высоких значений). В диапазоне уровня  HbA1c 6-10% смещение уровня eA1c всегда составляет менее 1%  HbA1c, a MARD является ниже 10%. Полные результаты приведены в таблицах ниже.
Таблица 5: MARD, стратифицированное при помощи лабораторных уровней HbA1c
Стратификация погрешности оценки с использованием расчетных уровней HbA1c
eA1c?
eA1c
eA1c
eA1c
Для того чтобы ответить на вопрос, "насколько можно доверять полученному значению уровня ", авторы предложили другой тип анализа: стратификацию точности для расчетного, а не для реперного значения уровня HbA1c. Во-первых, следует отметить, что по определению,  не должен использоваться для представления каких-либо значений ниже 6% или выше 10%. В этих пределах алгоритм  является очень стабильным, что приводит в результате к смещениям уровня HbA1c от - 0,23% до 0,19% и значениям MARD от 6,74% до 7,24%. В отличие от этого, формула Натана демонстрирует явное отрицательное смещение при низких значениях и положительное смещение при высоких значениях, вероятно, в результате большего влияния уровня BG натощак на расчет среднего значения. Значение MARD для формулы Натана всегда выше, чем для , причем большие значения (18,3% и 22,5%) наблюдаются в области предельных значений. Кроме того, следует обратить внимание, что формула Натана часто прогнозирует низкий уровень HbA1c (<6%): 527 моментов времени по сравнению с лишь 43 истинными значениями HbA1c ниже 6%. Полные результаты представлены ниже; см. также Фигуру 4 и Фигуру 5.
Таблица 6: Смещение и значение MARD для eA1c, стратифицированные при помощи уровней eA1c
Таблица 7: Смещение и значение MARD для формулы Натана, стратифицированное для уровней, полученных при помощи формулы Натана
Анализ исходных погрешностей оценки
eA1c
/eA1c
Для определения того, приводит ли инициализация алгоритма к большим исходным погрешностям по сравнению с общим функционированием алгоритма, авторы сравнили эффективность  для первой доступной пары HbA1c для каждого субъекта из набора данных для тестирования (374 пары) с ранее представленными общими погрешностями.
eA1c
Продемонстрировали, что эффективность для начальных фаз вычисления уровня  в значительной степени аналогична общей эффективности. Следует отметить, что, в связи с осуществлением лечения, в данном исследовании первые лабораторные значения HbA1c для всех субъектов значительно больше, чем последующие значения HbA1c - 8,49% по сравнению с 7,43%, р<0,01 - что объясняет немного большие значения MAD, в то время как значения MARD остаются постоянными.
Таблица 8: Эффективность оценки уровня eA1c при инициализации по сравнению с общей эффективностью
Анализ чувствительности
Чувствительность к пропускам измерений уровня натощак
Для выполнения этого анализа авторы случайным образом изменяли фиксированную процентную долю измерений уровня BG натощак, полученных из базы данных. Процентную долю увеличивали от 0% до 90%. Кроме того, авторы не применяли требования к данным (см. ниже), для того чтобы исследовать ограничения "незащищенного" алгоритма.
eA1c
Эксперимент повторяли 10 раз, и результаты MARD представлены на Фигуре 7. Алгоритм  оказался чрезвычайно устойчивым к отсутствующим данным, причем общее значение MARD возрастает лишь до 7% по сравнению с 6,8% при удалении 90% измерений уровня натощак из базы данных. Значение корреляции снижается быстрее - от 0,76 до 0,68 - но остается высоким.
eA1c
В этом анализе оценивается снижение эффективности  в случае, если пользователь случайно перепутает метки профилей на основе 7 моментов времени (например, после завтрака будет идентифицирован как натощак, или после второго завтрака будет ошибочно определен как перед обедом).
Для выполнения этого анализа авторы случайным образом определили фиксированную процентную долю профилей, подлежащих скремблированию, затем для каждого выбранного профиля авторы случайным образом определили 3 пары измерений уровня BG (6 значений из 7 доступных) и для каждой пары перенесли измерения в профили. Процентную долю скремблированных профилей увеличивали от 0% до 100%.
eA1c
Эксперимент повторяли 10 раз, и результаты MARD представлены на Фигуре 8. И в этом случае алгоритм  (и связанный способ, система и машиночитаемый носитель) оказался надежным в случае скремблирования профилей: значение MARD возрастает от 6,81 до 7.14% при скремблировании всех профилей, и значение корреляции изменяется от 0,76 до 0,74. Эта надежность объясняется использованием факторов (основных компонентов) для определения профилей, как описано выше.
eA1c
Тестирование с забором крови из альтернативной точки имитировали посредством добавления случайных искажений для каждого измерения уровня SMBG в наборе данных для тестирования. Имитированная погрешность характеризуется нормальным распределением с исходным средним значением SD=10% (это означает, что 95% имитированных 'AST' измерений находятся в пределах 20% от исходного значения SMBG). Авторы повторяли имитацию 10 раз и в каждом случае рассчитывали значения MARD, MAD и корреляции между уровнем  и лабораторным уровнем HbA1c. Результаты представлены в Таблице 9. Некоторые из 10 имитаций приводили в результате к незначительному снижению эффективности (самая правая колонка в Таблице 9), но общая эффективность при использовании AST была практически идентичной обычному измерению уровня SMBG. И в этом случае эту надежность можно объяснить использованием факторов (вместо обычных данных измерения уровня SMBG) и использованием средних значений уровня натощак за 5 дней в формуле для отслеживания, что приводило к уменьшению влияния погрешностей уровня SMBG приблизительно в 2,24 раза (квадратный корень из 5).
Таблица 9: Эффективность оценки HbA1c с использованием имитированных AST измерений уровня глюкозы
Требования к данным
Алгоритм оценки (и связанный способ, система и машиночитаемый носитель) построен так, чтобы быть надежным в случае отсутствующих профилей и случайных отсутствующих значений уровня натощак. При помощи следующих минимальных требований и условий определяют, в каком случае надежная оценка уровня HbA1c может быть предоставлена пользователю.
Значения уровня натощак отсутствуют в течение менее 32 дней.
Оценочный показатель А1с не может быть вычислен или отображен. Оценка будет повторно инициализирована после выполнения условия, связанного с уровнем BG натощак.
Пользователю рекомендуется провести измерение уровня глюкозы натощак.
Количество данных уровня глюкозы натощак за последние 2 недели менее 7, или значения уровня глюкозы натощак отсутствуют в течение последних 5 дней.
Оценочные показатели вычисляются, но возможное оценочное значение не должно отображаться,
Пользователю рекомендуется провести измерение уровня глюкозы натощак.
Время с момента последнего определения профиля составляет 32 дня или более, но менее 64 дней.
Оценочные показатели вычисляются, но возможное оценочное значение не должно отображаться,
Пользователю рекомендуется провести определение профилей.
Время с момента последнего определения профиля составляет 64 дня или более, или профиль отсутствует.
Оценочный показатель А1с не может быть вычислен или отображен. Оценка будет повторно инициализирована после выполнения условия, связанного с профилем уровня BG натощак.
Пользователю рекомендуется провести определение профилей.
Время с момента последнего определения профиля составляет менее 32 дней, количество данных уровня глюкозы натощак за последние 2 недели менее 7, и по меньшей мере одно значение уровня BG натощак в течение последних 5 дней.
Оценочный показатель А1с может быть вычислен и отображен.
Пользователю рекомендуется проводить измерение уровня BG натощак в течение дня.
ОБОБЩЕНИЕ И ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ
При диабете попытки жесткого гликемического контроля приводит в результате к значительным колебаниям уровня глюкозы в крови в зависимости от времени. На этот процесс влияют много внешних факторов, в том числе временной режим и количество вводимого инсулина, употребляемая пища, физическая активность и т.д. Другими словами, колебания уровня BG представляют собой поддающийся измерению результат действия сложной динамической системы, на которую влияют много внутренних и внешних факторов. Оптимизация этой системы на макроуровне (человек) зависит от поведения, связанного с самостоятельным лечением. Таким образом, эта оптимизация должна быть основана на обратной связи с использованием легко доступных данных, таких как SMBG.
2,3
29
Несмотря на то, уровень HbA1c подтверждается в качестве золотого стандарта маркера для усредненного уровня гликемии как при диабете 1-го типа, так и 2-го типа, для анализов уровня HbA1c, как правило, требуется лаборатория, и они обычно выполняются лишь через каждые несколько месяцев. С другой стороны, авторы продемонстрировали, что обеспечение оценочных показателей HbA1c в режиме реального времени приводит к увеличению мотивации пациента и приводит в результате к улучшенному контролю диабета. Таким образом, требуется отслеживание изменений усредненных уровней гликемии, независимое от лабораторных анализов HbA1c. Измерение уровня SMBG предоставляет эту возможность при условии использования соответствующих алгоритмов (например, способ, система и машиночитаемый носитель) для получения данных уровня SMBG.
В одном аспекте воплощения настоящего изобретения обеспечены способ, система и машиночитаемый носитель для отслеживания изменений усредненных уровней гликемии у диабетиков исходя из принципиально нового подхода (способа и методики) для получения данных уровня SMBG. Основной предпосылкой этого подхода, среди прочего, является понимание колебания уровня HbA1c как поддающегося измерению эффекта функционирования динамической системы, лежащей в основе. Уровень SMBG обеспечивает некоторое представление о состоянии этой системы в определенный момент времени, и с применением этих измерений можно воссоздать скрытый основной характер изменения системы для каждого индивида.
35
При помощи компартментного моделирования - методики, общепринятой для исследования диабета - авторы создали новый алгоритм из двух этапов (и связанный способ, систему и машиночитаемый носитель), который включает следующее: (i) оценку в режиме реального времени уровня  HbA1c, исходя из данных измерения уровня глюкозы натощак, уточняемую при помощи любых новых поступающих данных измерения уровня SMBG натощак, и (ii) инициализацию и калибровку отслеживания расчетного уровня  HbA1c при помощи полученных в течение дня профилей SMBG, определяемых приблизительно каждый месяц. Оценка исходя из этих профилей на основе 7 моментов времени включает другой новаторский этап - факториальную модель, которая сводит изменчивость уровня BG в течение дня к двум латентным факторам.
Разработка способа и системы по настоящему изобретению осуществлялась в соответствии с надежным подходом с использованием набора данных для обучения для оценки всех параметров модели. После исходной оценки все параметры определяли как фиксированные и алгоритм предварительно запускали с использованием независимого набора данных для тестирования. Как показано в таблицах 1 и 2 выше, получены результаты, подтверждающие надежность предлагаемой методики.
30
31
34
Кроме того, авторы предложили и применили анализ уровня  HbA1c при помощи сетки погрешностей, основанный на являющейся классической, в настоящее время, сетке погрешностей Кларка или Паркса, которая дает возможность графического представления результатов точности и классификации точности с использованием зон А и В, обозначающих "точные" данные измерения уровня или "умеренные" погрешности. Этот анализ привел в результате к 98,6% данных измерения уровня, попадающих в зоны А+В, причем результат является сопоставимым с точностью современных устройств для измерения уровня SMBG (см. также Фигуру 4).
7
На каждом этапе авторы сравнивали точность алгоритма оценивания уровня  HbA1c по сравнению с хорошо известной линейной формулой (Nathan et al), при этом продемонстрировали, что результаты, полученные авторами, являются лучшими в соответствии со всеми анализами. Наиболее эффектным является сравнение точности, представленное при помощи сетки погрешностей уровня  HbA1c (Фигура 5), которое демонстрирует на 20% худшую эффективность формулы Натана в зонах А+В. Причина этого различия заключается в свойствах данных - очевидно, что при малом количестве данных измерения уровня SMBG, которые предусматривают уровень глюкозы натощак и профили на основе случайных 7 моментов времени, среднее значение не отражает в достаточной степени истинное базовое среднее для колебаний уровня глюкозы в крови. В результате, линейные формулы на основе среднего значения SMBG, как правило, являлись в значительной степени смещенными.
Следовательно, авторы могут прийти к выводу, что была разработана концептуально новая, клинически значимая методика для оценки уровня  HbA1c в режиме реального времени исходя из данных самостоятельного контроля. Исходя из требований к алгоритму, методика является легко применимой в устройствах, системах и сетях с ограниченной вычислительной мощностью, таких как, например, но без ограничения, домашнее устройство для измерения уровня SMBG.
Примеры систем для реализации настоящего изобретения на практике будут в настоящее время описаны со ссылкой на Фигуры 9-12. На Фигуре 9 представлена общая функциональная блок-схема воплощения настоящего изобретения или аспекта воплощения настоящего изобретения.
Как показано на Фигуре 9, процессор или контроллер 102 взаимодействует с глюкометром или устройством 101 для мониторинга уровня глюкозы и факультативно устройством 100 для введения инсулина. Глюкометр или устройство 101 для мониторинга уровня глюкозы взаимодействует с субъектом 103 для мониторинга уровней глюкозы у субъекта 103. Процессор или контроллер 102 сконфигурирован для выполнения необходимых вычислений. Факультативно, устройство 100 для введения инсулина взаимодействует с субъектом 103 для доставки инсулина субъекту 103. Процессор или контроллер 102 сконфигурирован для выполнения необходимых вычислений. Глюкометр 101 и устройство 100 для введения инсулина могут быть реализованы в виде отдельных устройств или в виде одного устройства. Процессор 102 может быть реализован локально в глюкометре 101, устройстве 100 для введения инсулина или автономном устройстве (или в любой комбинации двух или более из глюкометра, устройства для введения инсулина или автономного устройства). Процессор 102 или часть системы может быть расположена удаленно, так что устройство работает как телемедицинское устройство.
Со ссылкой на Фигуру 10А, при наиболее упрощенной конфигурации вычислительное устройство 144, как правило, содержит по меньшей мере один процессор 150 и память 146. В зависимости от точной конфигурации и типа вычислительного устройства, память 146 может быть энергозависимой (такой как RAM), энергонезависимой (например, ROM, флэш-память и т.д.) или некоторой комбинацией из этих двух.
Кроме того, устройство 144 также может иметь другие функции и/или функциональные возможности. Например, устройство также может включать дополнительный съемный и/или несъемный накопитель, в том числе, но без ограничения, магнитные или оптические диски или ленту, а также электрические запоминающие устройства, на которые можно осуществлять запись. Такой дополнительный накопитель представлен в виде съемного накопителя 152 и несъемного накопителя 148. Компьютерные носители данных включают энергозависимые и энергонезависимые, съемные и несъемные носители, реализованные при помощи любого способа или технологии для хранения информации, такой как машиночитаемые инструкции, структуры данных, программные модули или другие данные. Все из памяти, съемного накопителя и несъемного накопителя являются примерами компьютерных носителей данных. Компьютерные носители данных включают кроме прочих RAM, ROM, EEPROM, флэш-память или память другой технологии CDROM, цифровые универсальные диски (DVD) или другой оптический накопитель, магнитные кассеты, магнитную ленту, накопитель на магнитных дисках, или другие магнитные устройства хранения данных, или любой другой носитель, который может использоваться для хранения необходимой информации и к которому может обращаться устройство. Любой такой компьютерный носитель данных может быть частью устройства или использоваться в сочетании с устройством.
Устройство также может содержать одно или несколько коммуникационных соединений 154, которые дают возможность устройству осуществлять связь с другими устройствами (например, другими вычислительными устройствами). Коммуникационные соединения несут информацию в коммуникационных средах. Как правило, в коммуникационных средах машиночитаемые инструкции, структуры данных, программные модули или другие данные воплощены в виде модулированного сигнала данных, например, несущей волны или другого транспортного механизма, и предусматривают любые среды доставки информации. Термин "модулированный сигнал данных" означает сигнал, одна или несколько характеристик которого установлены или изменены таким образом, чтобы кодировать, выполнять или обрабатывать информацию в сигнале. В качестве примера, а не ограничения, коммуникационная среда охватывает проводные среды, такие как проводная сеть или прямое проводное соединение, и беспроводные среды, такие как радио, RF, инфракрасные и другие беспроводные среды. Как обсуждалось выше, термин компьютерные машиночитаемые носители, используемый в данном документе, охватывает как носители данных, так и коммуникационные среды.
В дополнение к автономной вычислительной машине, воплощения настоящего изобретения также могут быть реализованы в виде сетевой системы, содержащей множество вычислительных устройств, которые связаны при помощи средств для подключения к сети, например сеть с инфраструктурой или самоорганизующаяся сеть. Соединение с сетью может представлять собой проводное соединение или беспроводное соединение. В качестве примера, на Фигуре 10B проиллюстрирована сетевая система, в которой могут быть реализованы воплощения настоящего изобретения. В этом примере, сетевая система содержит компьютер 156 (например, сетевой сервер), средства 158 для подключения к сети (например, проводные и/или беспроводные соединения), компьютерный терминал 160 и PDA (например, смартфон) 162 (или другое переносное или портативное устройство, например мобильный телефон, портативный компьютер, планшетный компьютер, GPS-приемник, mp3-проигрыватель, переносной видеопроигрыватель, карманный проектор и т.д., или переносные устройства (или устройства, не относящиеся к портативным), характеризующиеся комбинациями этих функций). В одном воплощении следует понимать, что модуль, перечисленный как 156, может представлять собой устройство для мониторинга уровня глюкозы. В одном воплощении следует понимать, что модуль, перечисленный как 156, может представлять собой устройство для мониторинга уровня глюкозы и/или устройство для введения инсулина. Любых из компонентов, показанных или описанных со ссылкой на Фигуру 10B, может быть несколько. Воплощения настоящего изобретения могут быть реализованы в любом из устройств системы. Например, выполнение инструкций или другой необходимой обработки может осуществляться на одном и том же вычислительном устройстве, которое представляет собой любое из 156, 160 и 162. В альтернативном случае, воплощение настоящего изобретения можно осуществлять при помощи различных вычислительных устройств сетевой системы. Например, определенная необходимая или требуемая обработка или выполнение может осуществляться при помощи одного из вычислительных устройств сети (например, сервер 156 и/или устройство для мониторинга уровня глюкозы), в то время как другая обработка и выполнение инструкции может осуществляться при помощи другого вычислительного устройства (например, терминал 160) сетевой системы или наоборот. В действительности, определенная обработка или выполнение может осуществляться при помощи одного вычислительного устройства (например, сервер 156 и/или устройство для мониторинга уровня глюкозы), а другая обработка или выполнение инструкций может осуществляться при помощи различных вычислительных устройств, которые могут быть подключены к сети или не подключены к сети. Например, определенная обработка может осуществляться при помощи терминала 160, в то время как другая обработка или инструкции передаются устройству 162, где инструкции выполняются. Этот сценарий может иметь особое значение, в особенности, если PDA устройство 162, например, осуществляет доступ к сети через компьютерный терминал 160 (или точку доступа в самоорганизующейся сети). В качестве другого примера, программное обеспечение, подлежащее защите, может выполняться, кодироваться или обрабатываться с использованием одного или нескольких воплощений настоящего изобретения. Программное обеспечение после обработки, кодирования или выполнения может распространяться среди пользователей. Распространение может осуществляться в форме носителя данных (например, диска) или электронной копии.
На Фигуре 11 представлена блок-схема, на которой проиллюстрирована система 130, включающая компьютерную систему 140 и связанное с ней подключение к Интернету 11, в которой может быть реализовано данное воплощение. Такая конфигурация, как правило, используется для компьютеров (хостов), подключенных к Интернету 11 и на которых выполняется программное обеспечение сервера или клиента (или комбинации). Для компьютера-транслятора, например, портативного компьютера, конечного компьютера и серверов ретрансляции, например, а также любого компьютера или процессора, описанного в данном документе, можно использовать конфигурацию компьютерной системы n и подключение к Интернету, показанные на Фигуре 11. Систему 140 можно применять в виде портативного электронного устройства, такого как ноутбук/портативный компьютер, мультимедийный проигрыватель (например, МР3-проигрыватель или видеопроигрыватель), сотовый телефон, карманный персональный компьютер (PDA), устройство для мониторинга уровня глюкозы, устройство для доставки инсулина, устройство для обработки изображений (например, цифровая камера или устройство для записи видео), и/или любых других переносных вычислительных устройств, или комбинации любых из этих устройств. Следует отметить, что в то время как на Фигуре 11 проиллюстрированы различные компоненты компьютерной системы, она не предназначена для представления любой конкретной архитектуры или способа соединения компонентов; так как такие детали не относятся к настоящему изобретению. Также следует понимать, что можно также применять сетевые компьютеры, переносные компьютеры, мобильные телефоны и другие системы обработки данных, которые имеют меньшее количество компонентов или, возможно, большее количество компонентов. Компьютерная система, представленная на Фигуре 11, может представлять собой, например, компьютер Apple Macintosh или Power Book, или IBM-совместимый PC. Компьютерная система 140 содержит шину 137, межсоединение или другой коммуникационный механизм для передачи информации и процессор 138, обычно в виде интегральной схемы, соединенной с шиной 137, для обработки информации и для выполнения инструкций, исполняемых компьютером. Компьютерная система 140 также содержит основную память 134, например оперативную память (RAM), или другое динамическое запоминающее устройство, соединенное с шиной 137, для хранения информации и инструкций, выполняемых процессором 138.
Основная память 134 также может использоваться для хранения временных переменных или другой промежуточной информации во время выполнения инструкций, выполняемых процессором 138. Компьютерная система 140 также содержит постоянное запоминающее устройство (ROM) 136 (или другую энергонезависимую память) или другое статическое запоминающее устройство, соединенное с шиной 137, для хранения статической информации и инструкций для процессора 138. Запоминающее устройство 135, такое как магнитный диск или оптический диск, накопитель на жестких дисках для чтения жесткого диска и записи на жесткий диск, накопитель на магнитных дисках для чтения магнитного диска и записи на магнитный диск и/или оптический привод (например, DVD) для чтения съемного оптического диска и записи на съемный оптический диск, соединено с шиной 137 для хранения информации и инструкций. Накопитель на жестких дисках, накопитель на магнитных дисках и оптический привод могут быть подсоединены к системной шине при помощи интерфейса накопителя на жестких дисках, интерфейса накопителя на магнитных дисках и интерфейса оптического привода, соответственно. Накопители/приводы и связанные с ними машиночитаемые носители обеспечивают энергонезависимое хранение машиночитаемых инструкций, структур данных, программных модулей и других данных для универсальных вычислительных устройств. Как правило, компьютерная система 140 содержит операционную систему (OS), которая хранится в энергонезависимой памяти, для управления ресурсами компьютера и обеспечения работы приложений и программ с доступом к ресурсам и интерфейсам компьютера. Операционная система обычно обрабатывает системные данные и данные, введенные пользователем, и реагирует путем распределения и управления задачами и внутренними ресурсами системы, например управление и распределение памяти, определение приоритета запросов системы, управление устройствами ввода и вывода, обеспечение подключения к сети и управление файлами. Неограничивающие примеры операционных систем представляют собой Microsoft Windows, Mac OS X и Linux.
Предполагается, что термин "процессор" охватывает любую интегральную схему или другое электронное устройство (или совокупность устройств), способное выполнять операцию при помощи по меньшей мере одной инструкции, в том числе, но без ограничения, процессоры с сокращенным набором инструкций (RISC), микропроцессоры CISC, микроконтроллеры (MCU), центральные процессоры (CPU) с архитектурой CISC и процессоры цифровой обработки сигналов (DSP). Аппаратная часть таких устройств может быть интегрирована на одной подложке (например, кремниевый "кристалл") или распределена между двумя или более подложками. Кроме того, различные функциональные аспекты процессора могут быть реализованы исключительно в виде программного обеспечения или встроенного программного обеспечения, связанного с процессором.
Компьютерная система 140 может быть соединена посредством шины 137 с дисплеем 131, например электронно-лучевая трубка (CRT), жидкокристаллический дисплей (LCD), монитор с плоским экраном, монитор с сенсорным экраном или подобные средства, для отображения текста и графических данных пользователю. Дисплей может быть подключен посредством видеоадаптера для поддержки дисплея. Дисплей дает пользователю возможность просматривать, вводить и/или редактировать информацию, относящуюся к работе системы. Устройство 132 ввода, в том числе буквенно-цифровые и другие клавиши, соединено с шиной 137 для передачи информации и выбора команд для процессора 138. Другой тип пользовательского устройства ввода относится к управлению 133 курсором, например мышь, трекбол или клавиши управления курсором, для передачи информации о направлении и выбора команд для процессора 138, а также управления движением курсора на дисплее 131. Это устройство ввода, как правило, имеет две степени свободы по двум осям, первой оси (например, x) и второй оси (например, y), что дает устройству возможность определять положения на плоскости.
Компьютерную систему 140 можно применять для реализации способов и методик, описанных в данном документе. Согласно одному воплощению эти способы и методики осуществляются компьютерной системой 140 в результате выполнения процессором 138 одной или нескольких последовательностей из одной или нескольких инструкций, содержащихся в основной памяти 134. Такие инструкции могут считываться в основную память 134 с другого машиночитаемого носителя, такого как запоминающее устройство 135. Выполнение последовательностей инструкций, содержащихся в основной памяти 134, приводит к осуществлению процессором 138 этапов способов, описанных в данном документе. В альтернативных воплощениях аппаратно реализованную схему можно использовать вместо программных инструкций или в комбинации с ними для реализации конфигурации. Таким образом, воплощения настоящего изобретения не ограничены какой-либо конкретной комбинацией схемы аппаратных средств и программного обеспечения.
Термины "машиночитаемый носитель", "носитель для машинного считывания" или другой аналогичный термин, используемый в данном документе, представляет собой широкий термин, который относится к любому носителю или любой памяти, которая участвует в предоставлении процессору (например, процессору 138) инструкций для выполнения, или любому механизму для хранения или передачи информации в форме, считываемой машиной (например, компьютером). Такой носитель может хранить инструкции, исполняемые компьютером, для выполнения при помощи процессорного элемента и/или логической схемы управления и данные, которые обрабатываются процессорным элементом и/или логической схемой управления, и может быть представлен в различных формах, в том числе, но без ограничения, энергонезависимый носитель, энергозависимый носитель и средство передачи информации. Средства для передачи информации охватывают коаксиальные кабели, медный провод и волоконно-оптические кабели, в том числе проводники, из которых состоит шина 137. Средства для передачи информации также могут принимать форму акустических или световых волн, например, генерируемых при передачи данных посредством радиоволн и инфракрасных волн, или другую форму распространяющихся сигналов (например, несущие волны, инфракрасные сигналы, цифровые сигналы и т.д.). Распространенные формы машиночитаемых носителей включают, например, флоппи-диск, гибкий диск, жесткий диск, магнитную ленту или любой другой магнитный носитель, CD-ROM, любой другой оптический носитель, перфокарты, бумажную перфоленту, любой другой физический носитель с комбинацией отверстий, RAM, PROM и EPROM, FLASH-EPROM, любую другую микросхему памяти или картридж памяти, несущую волну, как описано ниже в данном документе, или любой другой носитель, с которого компьютер может осуществлять считывание.
Различные формы машиночитаемых носителей могут быть задействованы при переносе одной или нескольких последовательностей из одной или нескольких инструкций для выполнения процессором 138. Например, инструкции изначально могут содержаться на магнитном диске удаленного компьютера. Удаленный компьютер может загрузить инструкции в свою динамическую память и отправить инструкции по телефонной линии при помощи модема. При помощи модема, локального по отношению к компьютерной системе 140, можно получать данные по телефонной линии и использовать инфракрасный передатчик для преобразования данных в сигнал в инфракрасном диапазоне. При помощи приемника инфракрасного излучения можно получать данные, которые несет сигнал в инфракрасном диапазоне, и при этом с использованием соответствующей схемы данные могут быть помещены на шину 137. Шина 137 переносит данные в основную память 134, из которой процессор 138 извлекает инструкции и выполняет их. Инструкции, полученные основной памятью 134, факультативно могут храниться на запоминающем устройстве 135 либо до, либо после выполнения процессором 138.
Компьютерная система 140 также содержит коммуникационный интерфейс 141, соединенный с шиной 137. Коммуникационный интерфейс 141 обеспечивает двухстороннюю передачу данных, причем он соединен с сетевой линией 139 связи, которая подключена к локальной сети 111. Например, коммуникационный интерфейс 141 может представлять собой сетевую карту для цифровой сети с интеграцией служб (ISDN) или модем для обеспечения соединения с передачей данных при помощи соответствующего типа телефонной линии. В качестве другого неограничивающего примера, коммуникационный интерфейс 141 может представлять собой сетевую карту для локальной сети (LAN) для обеспечения соединения с передачей данных при помощи совместимой LAN. Например, можно использовать Ethernet-соединение на основе стандарта IEEE802.3, например 10/100BaseT, 1000BaseT (гигабитный Ethernet), 10-гигабитный Ethernet (10 GE, или 10 GbE, или 10 GigE с IEEE Std 802.3ae-2002 в качестве стандарта), 40-гигабитный Ethernet (40 GbE) или 100-гигабитный Ethernet (100 GbE в соответствии со стандартом Ethernet IEEE P802.3ba), как описано Cisco Systems, Inc., номер публикации 1-587005-001-3 (6/99), "Internetworking Technologies Handbook", Chapter 7: "Ethernet Technologies", pages 7-1 to 7-38, которая включена во всей своей полноте для всех целей, как если бы была полностью изложена в данном документе. В таком случае, коммуникационный интерфейс 141, как правило, содержит трансивер для LAN или модем, например Ethernet-трансивер LAN91C111 10/100 от Standard Microsystems Corporation (SMSC), описанный в спецификации Standard Microsystems Corporation (SMSC) "LAN91C111 10/100 Non-PCI Ethernet Single Chip MAC+PHY" Data-Sheet, Rev. 15 (02-20-04), которая включена во всей своей полноте для всех целей, как если бы была полностью изложена в данном документе.
Также могут быть реализованы беспроводные линии связи. При любой такой реализации коммуникационный интерфейс 141 отправляет и принимает электрические, электромагнитные или оптические сигналы, которые несут потоки цифровых данных, представляющих различные типы информации.
Сетевая линия 139 связи, как правило, обеспечивает передачу данных посредством одной или нескольких сетей другим устройствам для передачи данных. Например, сетевая линия 139 связи может обеспечивать соединение посредством локальной сети 111 с хост-компьютером или с оборудованием для передачи данных, управляемым Интернет-провайдером (ISP) 142. ISP 142, в свою очередь, предоставляет услуги по передаче данных посредством всемирной сети пакетной передачи данных Интернет 11. Как локальная сеть 111, так и Интернет 11 используют электрические, электромагнитные или оптические сигналы, которые несут потоки цифровых данных. Сигналы, передаваемые через различные сети, и сигналы, идущие через сетевую линию 139 связи и через коммуникационный интерфейс 141, которые несут цифровые данные к компьютерной системе 140 и из нее, являются примерами форм несущих волн, передающих информацию.
Полученный код может выполняться процессором 138 как только он получен и/или хранится запоминающим устройством 135 или другой энергонезависимой памятью для последующего выполнения. Таким образом, компьютерная система 140 может получать код приложения в форме несущей волны.
Была разработана концепция оценки уровня  HbA1c в режиме реального времени исходя из данных самостоятельного контроля. Исходя из требований к алгоритму и методологии, описанных в данном документе, методика является легко применимой в устройствах с ограниченной вычислительной мощностью, таких как домашнее устройство для измерения уровня SMBG, и могут быть реализованы и использоваться с соответствующими процессорами, сетями, компьютерными системами, Интернетом и компонентами, а также функциями, в соответствии со схемами, раскрытыми в данном документе.
На Фигуре 12 проиллюстрирована система, в которой может быть реализовано одно или несколько воплощений настоящего изобретения с использованием сети, или частей сети, или компьютеров. Несмотря на это, устройство для измерения уровня глюкозы согласно настоящему изобретению может быть осуществлено на практике без использования сети.
На Фигуре 12 схематически проиллюстрирована приведенная в качестве примера система, в которой могут быть реализованы примеры настоящего изобретения. В одном воплощении глюкометр может использоваться субъектом (или пациентом) локально в домашних условиях или в другом необходимом местоположении. Однако в альтернативном воплощении его можно использовать в клинических условиях или при оказании медицинской помощи. Например, со ссылкой на Фигуру 12, клинические условия 158 относятся к месту, где врачи (например, 164) или клиницист/ассистент диагностируют у пациентов (например, 159) заболевания, связанные с уровнем глюкозы, и связанные с ними заболевания и состояния. Устройство 10 для мониторинга уровня глюкозы можно применять в виде автономного устройства для мониторинга и/или исследования уровней глюкозы у пациента. Следует иметь в виду, что в то время как на фигуре показано только устройство 10 для мониторинга уровня глюкозы, систему согласно настоящему изобретению и любой ее компонент можно использовать таким способом, как изображено на Фигуре 12. Система или компонент могут быть прикреплены к пациенту или соединены с пациентом при желании или необходимости. Например, система или комбинация ее компонентов, в том числе устройство 10 для мониторинга уровня глюкозы (или другие связанные устройства или системы, например, контроллер, и/или инсулиновая помпа, или любые другие необходимые или требуемые устройства или компоненты), может контактировать, быть соединена или прикреплена к пациенту посредством ленты или инфузионной системы (или других медицинских инструментов или компонентов), или может передавать данные при помощи проводных или беспроводных соединений. Такой мониторинг и/или исследование может быть краткосрочным (например, клиническое посещение) или долгосрочным (например, пребывание в стационаре или семейный анамнез). Результаты, полученные при помощи устройства для мониторинга уровня глюкозы, могут использоваться врачом (клиницистом или ассистентом) для соответствующих действий, таких как введение инсулина путем инъекций или разработка диеты для пациента, или других соответствующих действий или моделирования. В альтернативном случае, результат, полученный при помощи устройства для мониторинга уровня глюкозы, может быть передан компьютерному терминалу 168 для немедленных или дальнейших анализов. Передача может осуществляться при помощи кабеля, или беспроводного средства, или любого другого подходящего средства. Результаты, полученные от пациента при помощи устройства для мониторинга уровня глюкозы, также могут быть переданы портативному устройству, например PDA 166. Результаты, полученные при помощи устройства для мониторинга уровня глюкозы с улучшенной точностью, могут быть переданы центру 172 мониторинга показателей уровня глюкозы для обработки и/или анализа. Такая передача может осуществляться разными способами, например, посредством соединения 170 с сетью, которая может быть проводной или беспроводной.
В дополнение к результатам, полученным при помощи устройства для мониторинга уровня глюкозы, погрешности, параметры для улучшения точности и любая информация, связанная с точностью, могут быть переданы, например, компьютеру 168 и/или центру 172 мониторинга показателей уровня глюкозы для осуществления анализа погрешностей. Это может обеспечить централизованный мониторинг точности, моделирование и/или повышение точности, необходимое для центров мониторинга показателей уровня глюкозы, что обусловлено важной ролью датчиков уровня глюкозы.
Примеры настоящего изобретения также могут быть реализованы в автономном вычислительном устройстве, связанном с целевым устройством для мониторинга уровня глюкозы. Пример вычислительного устройства (или его части), в котором могут быть реализованы примеры настоящего изобретения, схематически проиллюстрирован на Фигуре 10А.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Следующие патенты, заявки и публикации, перечисленные ниже и во всем данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, и при этом они не признаются предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению при включении в данный раздел.
1. Rahbar S, Blumenfeld О, Ranney НМ. Studies of an unusual hemoglobin in patients with diabetes mellitus. Biochem Biophys Res Commun. 1969; 36: 838-43.
2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977-86.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet. 1998; 352: 837-53.
4. Manley, Susan. Haemoglobin A1c - A marker for complications of type 2 diabetes: The experience from the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2003 41:9 (1182-1190).
5. Rohlfing CL, Wiedmeyer H, Little RR, England JD American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33(Suppl. 1): S62-S69.
6. ADA Standards of Care 2011; Diabetes Care, Volume 34, Supplement 1, January 2011, S11-S61.
7. Nathan, D M., Kuenen, J, Borg, R, Zheng, H, Schoenfeld, D, Heine, R J., For The Alc-Derived Average Glucose (ADAG) Study Group. Translating the A1C Assay Into Estimated Average Glucose Values Diabetes Care 31:1473-1478, 2008.
8. Makris, Konstantinos; Spanou, L.; Rambaouni-Antoneli, A.; Koniari, Katerina; Drakopoulos, Ioannis; Rizos, Demetrios A.; Haliassos, Alexander. Relationship between mean blood glucose and glycated hemoglobin in Type 2 diabetic patients Diabetic Medicine 2008 25:2 (174-178).
9. Temsch, Wilhelm; Luger, Anton F.; Riedl, Michaela. HbA1c values calculated from blood glucose levels using truncated Fourier series and implementation in standard SQL database language. Methods of Information in Medicine 2008 47:4 (346-355).
10. Polneau, S.V.; Lasserre, V.; , M.; Delattre, J.; , S. A different approach to analyzing age-related HbA1c values in non-diabetic subjects. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2004 42:4 (423-428).
11. Nowicka, Paulina; Santoro, Nicola; Liu, Haibei; Lartaud, Derek; Shaw, Melissa M.; Goldberg, Rachel; Guandalini, Cindy; Savoye, Mary; Rose, Paulina; Caprio, Sonia. Utility of hemoglobin A1c for diagnosing prediabetes and diabetes in obese Children and adolescents. Diabetes Care 2011 34:6 (1306-1311).
12. , Bengt; , E.; Sunzel, M.; Karlsson, Mats O. Models for plasma glucose, HbA1c, and hemoglobin interrelationships in patients with type 2 diabetes following tesaglitazar treatment. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2008 84:2 (228-235).
13. Heisler, Michele M.; Piette, John D.; Spencer, Michael S.; Kieffer, Edie; Vijan, Sandeep. The relationship between knowledge of recent HbA1c values and diabetes care understanding and self-management. Diabetes Care 2005 28:4 (816-822).
14. Landgraf, . The relationship of postprandial glucose to HbA1c. Diabetes Metab Res Rev 2004 20:SUPPL 2 (S9-S12).
15. Yamamoto-Honda, Ritsuko; Kitazato, Hiroji; Hashimoto, Shinij; Takahashi, Yoshihiko; Yoshida, Yoko; Hasegawa, Chiyoko; Akanuma, Yasuo; Noda, Mitsuhiko. Distribution of blood glucose and the correlation between blood glucose and hemoglobin A1c levels in diabetic outpatients. Endocrine Journal 2008 55:5 (913-923).
16. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA et al. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 1761-73.
17. Trevino, G. On A1c and its dependence on PG level. Diabetes Research and Clinical Practice 2006 73:1 (111-112).
18. Trevino, G. On the weighted-average relationship between plasma glucose and HbA1c. Diabetes Care 2006 18:2 (466-467).
19. Trevino, G. A nonlinear relation between glucose and Alc. Diabetes Research and Clinical Practice 2008 79:3 (e14).
20. Zielke, Roland; Henrichs, H.R. Use of the HbA1c determination as long-term parameter in diabetes control. Klinisches Labor 1993 39:12 (988-990).
21. Ollerton, R.L.; Luzio, S.D.; Owens, D.R. Contribution of fasting and postprandial plasma glucose to HbA(1c) Diabetic Medicine 2005 22:7 (954-955.
22. Osterman-Golkar, S.M.; Vesper, H.W. Assessment of the relationship between glucose and A1c using kinetic modelling. Journal of Diabetes and its Complications 2006 20:5 (285-294).
23. Kahrom, M. An innovative mathematical model: A key to the riddle of HbA1c. International Journal of Endocrinology 2010 Article Number 481326.
24. Kovatchev, B.P.; Cox, D.J.; Straume, M.; Farhy, L.S. Association of self-monitoring blood glucose profiles with glycolysated hemoglobin in patients with insulin-dependent diabetes. Methods in Enzymology 2000 321 (410-417)
25. Kovatchev BP, Straume M, Cox DJ, Farhy LS. Risk analysis of blood glucose data: A quantitative approach to optimizing the control of insulin dependent diabetes. J of Theoretical Medicine, 3:1-10, 2001.
1c
26. Kovatchev BP, Cox DJ. Numerical Estimation of HbA from Routine Self-Monitoring Data in People With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus (2004). In: Methods in Enzymology. 384: Numerical Computer Methods. Part E: 94-106. M Johnson and L Brand, Eds., Academic Press, NY. ISBN: 978-0-12-182789-2.
27. Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder-Frederick LA, Clarke WL (2003). Algorithmic Evaluation of Metabolic Control and Risk of Severe Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes Using Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data. Diabetes Technology and Therapeutics. 5 (5): 817-828.
28. Kovatchev BP, Otto E, Cox D, Gonder-Frederick L, Clarke W. Evaluation of a new measure of blood glucose variability in diabetes. Diabetes Care. 2006 Nov; 29 (11): 2433-8.
29. Kovatchev BP, Mendosa P, Anderson S, Hawley JS, Ritterband LM, Gonder-Frederick L. Effect of automated bio-behavioral feedback on the control of type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011 Feb; 34 (2):302-7. Epub 2011 Jan 7.
30. Clarke WL, Cox D, Gonder-Frederick LA, Carter W, Pohl SL. Evaluating clinical accuracy of systems for self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care. 1987; 10(5):622-8.
31. Parkes JL, Slatin SL, Pardo S, Ginsberg ВН. A new consensus error grid to evaluate the clinical signifcance of inaccuracies in the measurement of blood glucose. Diabetes Care. 2000; 23(8): 1143-8.
32. Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA, Cox DJ, Clarke WL. Evaluating the accuracy of continuous glucose-monitoring sensors: continuous glucose-error grid analysis illustrated by TheraSense Freestyle Navigator data. Diabetes Care. 2004; 27:1922-8.
33. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Metrics for Continuous Interstitial Glucose Monitoring: Approved Guideline. CLSI document, POCT-A, 2008.
34. Boren SA, Clarke WL. Analytical and clinical performance of blood glucose monitors. J Diabetes Sci Technol. 2010; 4(1):84-97.
35. Cobelli C, Dalla Man C, Sparacino G, Magni L, Nicolao G, and Kovatchev BP (2009). Diabetes: Models, Signals, and Control. IEEE Reviews in Biomedical Engineering, 2: 54-96.
В устройствах, системах, машиночитаемых носителях, алгоритмах, моделях и способах согласно различным воплощениям настоящего изобретения, раскрытого в данном документе, могут использоваться аспекты, раскрытые в следующих литературных источниках, заявках, публикациях и патентах, и при этом которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте (и не признаются предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению при включении в данный раздел).
A. Заявка на патент США с серийным №13/637359, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for Improving the Accuracy of Glucose Sensors Using Insulin Delivery Observation in Diabetes", поданная 25 сентября 2012 г.
B. Заявка на патент США с серийным №13/634040, под заголовком "Method and System for the Safety, Analysis, and Supervision of Insulin Pump Action and Other Modes of Insulin Delivery in Diabetes", поданная 11 сентября 2012 г.
C. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2012/052422, под заголовком "Method, System and Computer Readable Medium for Adaptive Advisory Control of Diabetes", поданная 26 августа 2012 г.
D. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2012/043910, под заголовком "Unified Platform For Monitoring and Control of Blood Glucose Levels in Diabetic Patients", поданная 23 июня 2012 г.
E. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2012/043883, под заголовком "Methods and Apparatus for Modular Power Management and Protection of Critical Services in Ambulatory Medical Devices", поданная 22 июня 2012 г.
F. Заявка на патент США №13/394091, под заголовком "Tracking the Probability for Imminent Hypoglycemia in Diabetes from Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG)", поданная 2 марта 2012 г.
G. Заявка на патент США №13/393647, поданная 1 марта 2012 г., национальная фаза PCT/US 2010/047386, под заголовком "System, Method and Computer Program Product for Adjustment of Insulin Delivery (AID) in Diabetes Using Nominal Open-Loop Profiles", поданной 31 августа 2010 г.
H. Заявка на патент США №13/380839, поданная 10 февраля 2012 г., национальная фаза PCT/US 2010/040097, под заголовком "System, Method and Computer Stimulation Environment for In Silico Trials in Prediabetes and Type 2 Diabetes", поданной 25 июня 2010 г.
I. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2011/029793, под заголовком "Method, System and Computer Program Product for Improving the Accuracy of Continuous Glucose Sensors Using Insulin Delivery Observation in Diabetes", поданная 24 марта 2011 г.
J. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2011/028163, под заголовком "Method and System for the Safety, Analysis, and Supervision of Insulin Pump Action and Other Modes of Insulin Delivery in Diabetes", поданная 11 марта 2011 г.
К. Заявка на патент США с серийным №12/975580, под заголовком "System, Method and Computer Program Product for Adjustment of Insulin Delivery (AID) in Diabetes Using Nominal Open-Loop Profiles", поданная 22 декабря 2010 г.
L. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2010/047711, под заголовком "Tracking the Probability for Hypoglycemia in Diabetes from Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data", поданная 2 сентября 2010 г.
M. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2010/047386, под заголовком "System Coordinator and Modular Architecture for Open-Loop and Closed-Loop Control of Diabetes", 31 августа 2010 г.
N. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2010/036629, под заголовком "System Coordinator and Modular Architecture for Open-Loop and Closed-Loop Control of Diabetes", поданная 28 мая 2010 г.
О. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2010/025405, под заголовком "Method, System and Computer Program Product for CGM-Based Prevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery", поданная 25 февраля 2010 г.
P. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2009/065725, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for Tracking of Blood Glucose Variability in Diabetes from Data", поданная 24 ноября 2009 г.
Q. Международная патентная заявка с серийным № PCT/US 2008/082063, под заголовком "Model Predictive Control Based Method for Closed-Loop Control of Insulin Delivery in Diabetes Using Continuous Glucose Sensing", поданная 31 октября 2008 г.
R. PCT/US 2008/069416, под заголовком "Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Insulin Sensitivity, Insulin/Carbohydrate Ratio, and Insulin Correction Factors in Diabetes from Self-Monitoring Data", поданная 8 июля 2008 г.
S. PCT/US 2008/067725, под заголовком "Method, System and Computer Simulation Environment for Testing of Monitoring and Control Strategies in Diabetes", поданная 20 июня 2008 г.
Т. PCT/US 2008/067723, под заголовком "LQG Artificial Pancreas Control System and Related Method", поданная 20 июня 2008 г.
U. Заявка на патент США с серийным №12/516044, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes", поданная 22 мая 2009 г.
V. PCT/US 2007/085588, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes", поданная 27 ноября 2007 г.
W. Заявка на патент США с серийным №11/943226, под заголовком "Systems, Methods and Computer Program Codes for Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia, Increased Glucose Variability, and Ineffective Self-Monitoring in Diabetes", поданная 20 ноября 2007 г.
X. Заявка на патент США №11/578831, под заголовком "Method, System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices", поданная 18 октября 2006 г.
Y. Международная заявка согласно РСТ с серийным № PCT/US 2005/013792, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices", поданная 21 апреля 2005 г.
Z. Международная заявка согласно РСТ с серийным № PCT/US 01/09884, под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self-Monitoring Data", поданная 29 марта 2001 г.
AA. Патент США №7025425 В2, выданный 11 апреля 2006 г., под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data".
ВВ. Заявка на патент США №11/305946, поданная 19 декабря 2005 г., под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data" (публикация №2006/0094947).
CC. Международная заявка согласно РСТ с серийным № PCT/US 2003/025053, поданная 8 августа 2003 г., под заголовком "Method, System, and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data to Enhance Diabetic Self-Management".
DD. Заявка на патент США №10/524094, поданная 9 февраля 2005 г., под заголовком "Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose" (публикация №2005/214892).
EE. Заявка на патент США с серийным №12/065257, поданная 29 августа 2008 г., под заголовком "Точность датчиков для непрерывного измерения уровня глюкозы".
FF. Международная заявка согласно РСТ с серийным № PCT/US 2006/033724, поданная 29 августа 2006 г., под заголовком "Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same".
GG. Заявка на патент США с серийным №12/159891, поданная 2 июля 2008 г., под заголовком "Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data".
HH. Международная заявка согласно РСТ с серийным № PCT/US 2007/000370, поданная 5 января 2007 г., под заголовком "Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data".
II. Заявка на патент США №11/925689 и международная заявка согласно РСТ №PCT/US2007/082744, обе поданные 26 октября 2007 г., под заголовком "For Method, System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors".
JJ. Заявка на патент США с серийным №10/069674, поданная 22 февраля 2002 г., под заголовком "Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia".
KK. Международная заявка согласно РСТ №PCT/US00/22886, поданная 21 августа 2000 г., под заголовком "Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia"; и
LL. Патент США №6923763 B1, выданный 2 августа 2005 г., под заголовком "Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia".
Таким образом, в то время как настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные воплощения, многие модификации, вариации, изменения, замены и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области техники. Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться конкретными воплощениями, описанными в данном документе. Действительно, различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к описанным в данном документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания и прилагаемых графических материалов. Таким образом, настоящее изобретение следует рассматривать как ограниченное только сущностью и объемом следующего раскрытия, включая все модификации и эквиваленты.
Другие воплощения станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения изложенного выше подробного описания и ознакомления с графическими материалами некоторых примеров воплощений. Следует понимать, что возможны многочисленные вариации, модификации и дополнительные воплощения, и соответственно, все такие вариации, модификации и воплощения должны рассматриваться как находящиеся в пределах сущности и объема данной заявки. Например, независимо от содержания любой части (например, названия, области техники, уровня техники, сущности изобретения, реферата, фигуры графических материалов и т.д.) данной заявки, если явно не указано иное, в любой пункт формулы изобретения в данном документе или в какой-либо заявке, испрашивающей приоритет на основании данной заявки, не требуется включение какого-либо конкретного описанного или проиллюстрированного действия или элемента, какой-либо конкретной последовательности таких действий или какой-либо конкретной взаимосвязи таких элементов. Кроме того, любое действие может повторяться, любое действие может быть выполнено при помощи нескольких объектов, и/или любой элемент может дублироваться. Кроме того, любое действие или элемент могут быть исключены, последовательность действий может быть изменена, и/или взаимосвязь элементов может различаться.
Если явно не указано иное, не требуется какое-либо конкретное описанное или проиллюстрированное действие или элемент, какая-либо конкретная последовательность таких действий, какой-либо конкретный размер, скорость, материал, размерность или частота, или какая-либо особая взаимосвязь таких элементов. Соответственно, описание и графические материалы должны рассматриваться как примеры по своему характеру, а не как ограничивающие. Кроме того, при указании любого числа или диапазона в данном документе, если явно не указано иное, число или диапазон являются приблизительными. При указании любого диапазона в данном документе, если явно не указано иное, диапазон охватывает все значения в его пределах и все поддиапазоны в его пределах. Любая информация в любом материале (например, патент США/патент другого государства, заявка на патент США/заявка на патент другого государства, книга, статья и т.д.), который был включен в данный документ посредством ссылки, включена посредством ссылки только в той мере, в которой отсутствует противоречие между такой информацией и другими утверждениями и графическими материалами, изложенными в данном документе. В случае возникновения такого противоречия, в том числе противоречия, которое сделало бы недействительным любой пункт формулы изобретения в данном документе или заявке, испрашивающей приоритет на основании данной заявки, любая такая противоречащая информация в таком материале, включенном посредством ссылки, особым образом не включается в данный документ посредством ссылки.