Поведенческие и нейрохимические последствия социальной изоляции

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ СОЦИАЛЬНОЙ ИЗОЛЯЦИИ

© П.Д. Шабанов, АЛ. Лебедев, В.В. Русановский, В.Ф. Стрельцов

Российская Военно-медицинская академия МО РФ, Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова_________________________________________

социальная изоляция, грызуны, крысы, поведение, нейрохимия, онтогенез

Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф. Поведенческие и нейрохимические последствия социальной изоляции // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2003. — Т. 2. — №4. — С. 26-44.

Обзор посвящен поведенческим и нейрохимическим последствиям социальной изоляции. На примере разных животных, главным образом грызунов, рассматриваются последствия острой и хронической (длительной) изоляции, влиянию факторов стресса, питания, депривации от матери, пре- и постнатальных воздействий на отдаленные последствия изоляции от матери и сородичей. С привлечением оригинального материала обосновывается положение о синдроме социальной изоляции, дается его структура, подробно описываются проявления социальной изоляции у крыс. Библ. 189 назв.

Последствия социальной изоляции в раннем онтогенезе отмечены как у человека [Spitz, 1946], так и разных животных: приматов [Harlow et al., 1971], собак [Scott et al., 1973], овец [Parrott et al., 1994], крыс [Hebb, 1947; Лебедев A.A., 1986; Шабанов П.Д. и др., 2002], морских свинок [Sachser, 1986], хомяков [Crawley, 1985], мышей [Essman, 1966], а также некоторых видов немлекопитающих животных [Kim et al.,

1992]. Чаще всего эти последствия описываются как поведенческие, нейроморфологические и нейрохимические [Harlow et al., 1971]. Применительно к человеку речь идет о лицах, выросших в условиях ограниченной (обедненной) социальной среды (тюрьмы, лагеря, специнтернаты, поселения), применительно к животным — в условиях зоопарка либо домашнего воспитания вне среды сородичей [Yerkes, Yerkes, 1929]. В обоих случаях наблюдаются существенные изменения в поведении взрослых особей, будь то человек или животное [Шабанов П.Д. и др., 2002]. Сточки зрения применимости (экстраполяции) подобных исследований с животного на человека можно без сомнения утверждать, что социальная изоляция в раннем онтогенезе способствует проявлению определенных психопатологических черт. При этом значим начальный возраст изоляции, тип изоляции (от матери, от сородичей),

степень сенсорной депривации, продолжительность изоляции, среда обитания и т. п.

Вместе с тем поведенческие и нейрохимические последствия социальной изоляции во многом однотипны. Прежде всего это касается вовлечения в процесс разных нейромедиаторных систем [Krech et al., 1960], в первую очередь моноаминергических [Thoa et al., 1976; Weinstock et al., 1978; Jones et al., 1990, 1992; Шабанов П.Д. и др., 2002, 2003], что дает основания трактовать данные последствия как близость к таким психопатологическим состояниям как шизофрения, депрессия, тревога, страх [Everitt, Keverne, 1979; Willner, 1984; Deakin, Graeff, 1991; Robbins, 1992]. Однако было бы неправильным напрямую связывать указанные состояния исключительно с фактом социальной изоляции, тем более, что эмоциональные проявления изоляции крайне разноплановы, а такое заболевание, как, например, шизофрения, обусловлено прежде всего эндогенными причинами.

В экспериментальных условиях феномен социальной изоляции изучают главным образом на грызунах и приматах. Варианты социальной изоляции различны и включают отнятие детенышей от матери, групповой социальный конфликт, переуплотнение среды обитания и др. Многие исследователи считают, что основными критическими факторами, определяющими развитие в условиях социальной изоляции, являются сенсорная депривация и хронический стресс [Hall, 1998]. Возникает закономерный вопрос, что влияет на последствия социальной изоляции, — только ли сама социальная структура взаимоотношений, включающая такие важные компоненты развития как общение и игра [Einon, Morgan, 1977; Einon et al., 1981], либо дополнительные факторы, такие как стресс, вызывающие перестройку организма через иные механизмы, нежели социальные? Например, сравнение поведения двух видов полевок (горной и степной) показывает, что у степной полевки, проявляющей больший стадный инстинкт, временная социальная изоляция детенышей от матери приводит к большему числу ультразвуковых вокализаций, что прямо пропорционально коррелирует с более высоким уровнем кортикостерона в крови [Shapiro, Insel, 1990]. Горная полевка, подвергшаяся временной социальной изоляции (депривации от матери), демонстрирует меньшее число вокализаций и сниженный уровень кортикостерона. В данном случае можно говорить о вариабельности видовой чувствительности к социальной изоляции.

ОСТРЫЁ ЭФФЕКТЫ СОЦИАЛЬНОЙ ДЕПРИВАЦИИ У КРЫС

! ' '

Раннее отнятие крысят от матери вызывает значительные физиологические, поведенческие, эндокринные, метаболические и нейрохимические изменения в статусе животных, которые регистрируются в течение длительного времени и зависят от условий окружающей среды, включая сенсорные и социальные стимулы. Значимым фактором для последующего развития животных является также хэндлинг, оказывающий либо позитивное, либо негативное действие в зависимости от числа повторных процедур хэндлинга. Если отправным возрастом депривации брать 14 дней, то повторные манипуляции с крысятами уменьшают негативные проявления социальной изоляции [Hofer, 1994]. Они частично заменяют первые социальные контакты детеныша (лизание матери, сосание, физический контакт). Это так называемые «скрытые регуляторы» [Hofer, 1978] функций созревающего организма.

Средний неонатальный период, охватывающий период с 7 по 16 день постнатального развития, характеризуется прямыми физическими ответами на временную депривацию от матери. Это проявляется снижением частоты сердечных сокращений и дыха-тельныхдвижений [Hofer, 1969; Richardson etal., 1988], эффект, который усиливается при увеличении продолжительности депривации [Hofer, 1970] и не зависит от температуры окружающей среды [Hofer, 1973]. Данный эффект обратим и устраняется внутрижелудочным введением молока при 24-часовой депривации от матери, но не изменением условий окружающей среды [Hofer, 1973]. Присутствие в гнезде нелактирую-щей матери не устраняет кордиальные проявления [Hofer, 1978], не предупреждает активации поведения [Hofer, 1973], но замедляет наступление сна [Hofer, Weiner, 1971]. Сам факт введения молока и периодичность его предоставления оказались наиболее значимыми факторами в регуляции нарушений сна у крысят-изолянтов [Hofer, Shair, 1982] в сравнении, например, с тактильными и обонятельными воздействиями.

Одним из характерных признаков социальной депривации от матери является повышенная двигательная активность и возрастающее число ультразвуковых вокализаций, называемых «дистрессовыми звонками». Во время обычно протекающей процедуры вскармливания и воспитания крысят мать периодически приходит и уходит из гнезда для нахождения пищи, ее приходы и уходы инициируют подачу ультразвуковых вокализаций детенышами [Hofer, Shair, 1978]. Продолжительность вокализаций в этот период довольно небольшая, она возрастает в условиях социальной изоляции детеныша в гнезде, при перемещении его в новую обстановку, наркотизации самого детеныша или матери, нанесении искусственных тактильных, обонятельных и тепловых раздражений [Hofer, Shair, 1978, 1980]. При этом температурный фактор влияет на вокализации менее всего.

Эффекты депривации детенышей от матери варьируют с возрастом. 14тдневные крысята-изолянты издают вокализации независимо от температуры окружающей среды, у 7-дневных только поддержание температуры существенно снижает вокализации [Allin, Banks, 1971]. В возрасте от 5 до 13 дней у крысят важными факторами становления являются тактильные и обонятельные раздражители грезда [Oswalt, Meier, 1975], наличие сородичей или матери рядом подавляет вокализации у 14-дневных крысят [Hofer, Shair, 1978]. Температурный фактор важен даже для более старших.крысят, но перепады температуры должны быть значительными, а снижение температуры в период депривации оказывает лишь неспецифическое влияние на развитие и выживание животных [Stone etal., 1976].

Помимо ультразвуковых вокализаций значимыми поведенческими реакциями являются груминг, стойки и самозакапывание в гнезде. Эти поведенческие реакции подавляются присутствием сородичей или наркотизированной матери [Hofer, Shair, 1987]. Но если мать, а лишь затем крысят помещали в новую среду с последующим удалением матери, вокализации усиливались [Shair etal., 1994].

Существуют фармакологические доказательства участия различных нейромедиаторных систем в феномене социальной депривации на крысятах в возрасте 7-10 дней [Panksepp et al., 1985]. Например, вызванная депривацией аналгезия потенцируется морфином и снимается налтрексоном [Herman, Panksepp, 1978; Blass et al., 1995]. Сходным образом морфин снижает, а налтрексон повышает ультразвуковые вокализации у крысят-изолянтов [Kehoe, Blass, 1986]. Показано также, что уровни энкефалинов и (3-эндорфина в среднем мозгу снижались через 5 мин после депривации от матери [Shoemaker, Kehoe, 1995]. Это подтверждает участие опиоидов и. опиатергических систем в механизмах развития последствий социальной изоляции. Возникает вопрос относительно гипотезы, что эндогенные опиоиды могут опосредовать эффекты социальной изоляции, а именно: активация системы опиоидов необходима для ликвидации последствий дистресса (вокализации как его показатель) или же опиоиды оказывают более общий модулирующий эффект? Например, хотя морфин дозозависимо уменьшал вокализации, и этот эффект был обратим налок-соном, морфин проявлял свое действие в дозах, которые также подавляют двигательную активность. Более того, ни налоксон, ни антагонист (х-рецепторов (3-фу-налтрексамин не влияли на проявления дистресса в форме вокализаций, а также не меняли связывания [3Н]-дипренорфина в период социальной изоляции от матери [Winslow, Insel, 1991].

Другие доказательства, подтверждающие участие нейромедиаторных систем в реализации поведенческих реакций на изоляцию, касаются изучения состояний тревоги у 7-10-дневных крысят. Так, показано, что диазепам и его антагонист Ro 15-17.88 сходным образом снижают вокализации [Insel et al., 1986]. Авторы допускают, что при отнятии матери у крысят образу-

ется некий эндогенный анксиоген, который может вытесняться антагонистом бензодиазепинов в тестах связывания in vivo [Insel et al.t 1989], но не in vitro [Insel, 1989]. He высказывая критики в отношении этих работ, можно лишь отметить, что эти эксперименты доказывают наличие тревожности у крысят при изоляции от матери и возможную роль бензодиазепинов в этом процессе.

Предметом пристального внимания является поведение крысят в первый час депривации от матери. Именно в этот период наиболее объективным признаком является ультразвуковые вокализации. Лишь спустя некоторое время развиваются и другие поведенческие и метаболические эффекты депривации. Самый простой из показателей — это уровень корти-костерона в плазме [Kuhn et al., 1990]. Хотя многие исследователи указывают, что гипофизарно-надпочечниковая функция у крысят до 2 недель минимальна или вовсе не проявляется [Sapolsky, Меапеу, 1986],

С.М. Kuhn и соавторы (1990) нашли, что 2-часовая депривация от матери повышает уровень кортикос-терона у 5-дневных крысят. Более выраженные изменения регистрировали лишь после 15 дней постна-тального развития. Авторы считают, что депривация от матери является своего рода триггером в запуске кор-тикостероновой реакции у крысят. Другие авторы [Stanton et al., 1988] показали, что депривация от матери на 1 ч не вызывает повышенной кортикостероно-вой реакции на 12-16 дни жизни, но запускает ее на 18-20 дни постнатального развития.

В этот период (с 6 по 20 дни) длительная депривация от матери повышает уровень кортикостерона плазмы как ответ на различные стрессорные раздражители, при этом реакция усиливается с увеличением возраста [Stanton et al., 1988; Cirulli et al., 1992]. У 12-16-дневных крысят в условиях депривации от матери на 24 ч наблюдали повышение уровня кортикостерона на новизну, но эти эффекты ослаблялись подсадкой матери или другой лактирующей самки [Stanton et al., 1987]. Сходно с данными по вокализации, наркотизация крысят не уменьшала кортикосте-роновой реакции [Stanton, Levine, 1990]. Это кажется несколько странным, поскольку оба феномена проявляются в разные временные периоды. Однако более важно, что подсадка наркотизированной самки не влияла на кортикостероновую реакцию крысят после отнятия их от груди.

Повышенный уровень кортикостерона после 24-часовой депривации от матери может быть связан с возрастающей чувствительностью надпочечников к АКТГ [Stanton et al., 1988], увеличением концентрации АКТГ в плазме [Suchecki et al., 1995] или понижением эффективности обратной связи по принципу down-pery-ляции рецепторов глюкокортикоидов, на что указывает снижение глюкокортикоидной мРНК в СА, поле гиппокампа [Vazquez et al., 1996]. Интересно, что изменение функции АКТГ было более драматично после депривации от матери на 15 день жизни в сравнении с 6 днем постнатального развития [Viau et al., 1996].

Таким образом, контакт с матерью является необходимым для поддержания периода сниженной чувствительности на стресс, депривация от матери повышает реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы, а отсутствие зрелой системы обратной связи у депривированных крысят обеспечивает повышенную функциональную активность гипофизарно-надпо-чечниковой системы в течение достаточно длительного времени.

Параллельно с системой АКТГ-глюкокортикоиды меняется обмен других гормонов. Так, в крови снижается концентрация гормона роста (СТГ), причем снижение наступает сразу же после изоляции и наблюдается у крысят разного возраста [Kuhn et al., 1978, 1991; Kascoh et al., 1990]. Уменьшение концентрации гормона роста сопровождается обусловленной down-регуляцией пониженной чувствительностью к гормону [Kuhn et al., 1979], снижением базального и стимулируемого уровня орнитиндекарбоксилазы [Butler, Schanberg, 1977], что связано'с уменьшением экспрессии проонкогенов с-туе и max [Wang et al., 1996]. В эффектах регуляции гормона роста и его рилизинг фактора участвуют б-НТ^ и 5-НТ2С подтипы рецепторов серотонина [Katz et al., 1996] и опиатные рецепторы [Kuhn, Schanberg, 1991]. При этом метаболизм серотонина повышается уже через 15 мин после депривации [Smythe, 1994].

Безусловно, саму депривацию можно рассматривать в первую очередь как физиологический стрессор, например, как временное отсутствие пищи или тепла. С другой стороны, у этого явления имеется «психологическая», «социальная» составляющая, отличающая депривацию от ее только физиологической сути. Так, ультразвуковые вокализации и уровень кортикостерона в крови могут изменяться под влиянием температуры окружающей среды или пассивного социального контакта. Присутствие наркотизированной матери не предупреждает [Kuhn et al., 1990], а перевязка сосков у ненаркотизированной матери предупреждает [Kascoh et al., 1990] изменения уровня гормона роста. Этот факт указывает на значимость социального компонента общения с матерью, когда сохранена возможность сосания, но отсутствует пища и тепло молока. Интересно отметить, что когда лизание матери заменяли поглаживанием крысят мягкой влажной щеткой, имитирующей лизание, снижение гормона роста, характерное для депривированных животных, не наблюдали [Kuhn et al., 1990]. Кроме того, подобная стимуляция предупреждала и другие нейроэндокринные эффекты, вызванные депривацией. Контакт с матерью, но не питание также предупреждал снижение экспрессии проонкогенов [Wang et al., 1996]. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют в пользу гипотезы, что ключевым элементом депривации от матери является отсутствие нормальных социальных взаимодействий.

В заключение хотелось бы отметить, что острые эффекты депривации существенно зависят от условий и продолжительности депривации. Неонатальный период можно разделить на несколько самостоятельных

периодов, основываясь на различных реакциях организма, например, по функции гипофизарно-надпочеч-никовой системы [С1ги1М е1 а1., 1992] или баланса симпатических и парасимпатических влияний [Н^ег,

1984], или реактивности на стресс, которая существенно снижена у депривированных животных.

ОСТРОЕ ОТНЯТИЕ ОТ ГРУДИ И ИЗОЛЯЦИЯ ВЗРОСЛЫХ

I

‘ В литературе чаще всего рассматривается вопрос

; отличий взрослых животных, выращенных в изоляции и сообществе. При этом исследователи часто ссылаются на острую изоляцию или депривацию (острое отнятие от матери), имевшую место в определенный период развития, например в первые две или три недели постнатального периода. F.S. Hall (1998) считает, что острой депривацией можно считать депривацию продолжительностью от 1 суток до 1 недели. Вероятно, можно предложить и более удобный критерий, но последствия даже длительной социальной изоляции могут компенсироваться по большинству признаков при определенных условиях.

Острую социальную изоляцию у взрослых животных, без сомнения, можно рассматривать как стрессовую ситуацию. Напримёр, у взрослых крыс социальная изоляция от сородичей в течение 3 дней приводит к повышению уровня кортикостерона в крови [Gadek-Michalska et al., 1994]. Кратковременная изоляция существенно меняет содержание гистамина [Gadek-Michalska et al., 1994], ГАМК [Thielen et al.,

1993], субстанции P, соматостатина, холецистокини-на [Brodin et al., 1994]. В противоположность этому, длительная социальная изоляция практически не меняет содержание моноаминов в гипоталамусе [Gadek-Michalska et al., 1994].

Помимо биохимических характеристик важными остаются показатели поведенческих реакций. Так, даже кратковременная изоляция (на 1 ч) повышает добровольное потребление этанола крысами [Wolff-gramm, Heine, 1991]. Достаточно Лишь 24 ч изоляции, чтобы п'овысить тревожность крыс, тестируемую в приподнятом крестообразном лабиринте [Maisonnette et al., 1993], и стимулировать у них потребление этанола как анксиолитического'средства. Следовательно, и острая, и хроническая изоляция стимулирует потребление этанола, хотя причины этого увеличения потребления, по-видимому, различны.

Изоляция крыс с молочного возраста повышает социальные контакты у'крыс-подростков, которые проявляются в виде огрубленного игрового поведения, наскакиваний на спину партнеру и прижатий его кполу [Panksepp, 1981; Ikemoto, Panksepp, 1992]. Ута-ких крыс-изолянтов предпочтительный выбор в Т-об-разном лабиринте приходится на социальный контакт в сравнении с пищевым подкреплением [Ikemoto, Panksepp, 1992]. У взрослых животных изоляция даже

на 1 неделю также повышает активность социальных контактов [Niesink, Van Ree, 1983]. При этом спектр поведенческих реакций у крыс-подростков и взрослых резко отличается [Einon, Morgan, 1978].

ХРОНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ДЕПРИВАЦИИ ОТ МАТЕРИ У КРЫС

В.данном случае имеется в виду изучение нескольких вариантов депривации: 1) эффектов однократной длительной депривации, 2) повторных длительных периодов депривации, 3) повторных коротких периодов отсадки от матери, что в литературе часто именуется как «хэндлинг» или «искусственное выращивание».

Хронические эффекты постнатального хэнд-линга. Большинство исследований в этой области посвящено изучению гипофизарно-надпочечниковой системы и ее реакции на депривацию от матери, а также значения неонатального хэндлинга. В исследованиях с повторными длительными периодами депривации от матери используют два типа контроля: без прикосновений рукой и животных, изымаемых из гнезда на короткий период (5-15 мин) для оценки эффекта хэндлинга (прикосновение рукой). Если сравнивать группы депривации от матери и хэндлинга, то последний существенно повышает число взаимодействий между матерью и детенышем [Francis et al., 1996].

Неонатальный хэндлинг крысят снижает у них эмоциональную реактивность [Levine et al., 1967], уровни кортикостерона ^vine, 1962] и АКТГ [Meaney et al.,

1989] в ответ на действие стрессора. Это рассматривается как результат повышения отрицательной обратной связи [Meaney et al., 1989], опосредующей повышенное число рецепторов глюкокортикоидов в гиппокампе, но не в других областях мозга [Meaney et al.,

1985]. Важно отметить, что по показателям содержания кортикостерона группы крыс, подвергшихся хэн-дпингу с 1 по 5 день и с 1 по 20 день жизни, существенно не отличались [Hess et al., 1969]. Следовательно, функция гипофизарно-надпочечниковой системы существенно зависит от эффектов раннего воздействия на детеныша и манипуляций с ним в постнатальный период.

У крысят, подвергшихся хэндлингу, сниженный базальный уровень АКТГ и кортикостерона [Meaney et al.,

1992] во многом определяется сниженным базальным уровнем мРНК кортйкотропинрилизинг гормона (КРГ) и сниженным высвобождением КРГ в ответ на действие стрессового раздражителя [Zarrow et al., 1972; Plotsky, Meaney, 1993], хотя ответы на введение экзогенного КРГ и АКТГ не отличаются от контрольных животных [Meaney et al., 1989].

Рецепторы глюкокортикоидов гиппокампа регулируются внегипофйзарными механизмами, в частности, тиреоидными гормонами и серотонином [Meaney et al., 1994]. Введение ингибиторов ситеза тиреоид-

ных гормонов [Meaney et al., 1987] или антагониста 5-НТ2 подтипа серотониновых рецепторов кетансери-на [Mitchell et al., 1990] предупреждает изменения глюкокортикоидных рецепторов. При этом хэндлинг ускоряет метаболизм серотонина только в этой области мозга (гиппокампе).

Эффекты хэндлинга рассматриваются как долговременные; по крайней мере у крыс они регистрируются в течение 2 лет при продолжительности жизни животных около 2,5 лет [Meaney et al., 1987]. Эти авторы нашли, что долговременные эффекты хэндлинга опосредованы гипофизарно-надпочечниковой системой. Они включают повышенный базальный уровень кортикостерона, снижение выживания клеток гиппокампа и нарушение обучения. Хэндлинг в ранний по-стнатальный период оказывает такой же эффект, как хронический стресс [Bhatnagar, Meaney, 1995] или изоляция крыс с периода отнятия от груди [Meaney et al., 1985]. В исследованиях этих авторов повышенную плотность глюкокортикоидных рецепторов у крыс после хэндлинга наблюдали только в гиппокампе, а после социальной изоляции с периода отнятия от груди — только в коре мозга.

Хронические эффекты депривации от матери. Хронические эффекты депривации от матери часто описываются как противоположные тем, что наблюдают после раннего постнатального хэндлинга [Meaney et al., 1996]. Однако всегда возникает вопрос о контроле хэндлинга, есть или был ли он?

Подобно крысам, подвергшимся раннему постна-тальному хэндлингу, реакция кортикостерона на стресс была сниженной у животных с повторными длительными депривациями от матери, которых сравнивали с крысами, не подвергавшимися хэндлингу [Ogawa et al., 1994]. Однако при повторных длительных депривациях регистрировали повышенный уровень КР в срединном возвышении и повышенную активность мРНК КРГ в гипоталамусе, хотя в ответ на стресс наблюдали сниженное истощение КРГ [Plotsky, Meaney, 1993]. Сходно с крысами с хэндлингом у повторно депривированных крыс отмечали потенцирование чувствительности к глюкокортикоидам по механизму обратной связи [Muneoka et al., 1994], хотя в других исследованиях [Ladd et al., 1996] показано повышение базального и вызванного стрессом уровня АКТГ. Рецепторы глюкокортикоидов также изменяются в гиппокампе этих крыс, причем эти изменения у самцов характеризуются нижним уровнем регуляции, а у самок — верхним уровнем [Sutanto et al., 1996].

Взрослые крысы, которых в 3-дневном возрасте депривировали от матери на 24 ч, демонстрировали повышенные базальные уровни кортикостерона и АКТГ, снижение активности мРНК КРГ в паравентрику-лярном ядре и сниженную активность мРНК гормона роста [Rots et al., 1996]. Кроме того, менялось как содержание КРГ, так и активность его рецепторов в ги-поталамических структурах мозга, включая передний

гипофиз [Ladd et al., 1996]. Таким образом, большинство данных указывает на повышенную активность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, причем эффекты депривации от матери проявляются биохимическими изменениями, по направленности противоположными в сравнении с эффектами хэндлинга в раннем постнатальном периоде.

Безусловно, помимо гипофизарно-надпочечниковой системы последствия депривации и социальной изоляции касаются и других функциональных и нейрохимических систем. Так, депривация от матери повышает чувствительность к d-фенамину и дофа-минзависимые формы поведения, связанные с вовлечением активности дофаминергических мезолим-бических структур мозга [Matthews et al., 1996]. Эти результаты указывают на пониженный уровень функционирования системы дофамина в результате депривации от матери, хотя имеются данные противоположного толка, показывающие, что депривация от матери на 24 ч на 3 день постнатального развития потенцирует стереотипию, вызванную апоморфином, и повышает мРНК тирозингидгоксилазы в черной субстанции [Rots et al., 1996]. Эти данные не совпадают с результатами тех же авторов, показавших отсутствие повышения мРНК тирозингидроксилазы в вентральной области покрышки. Тем не менее все полученные данные укладываются в представления о часто разнонаправленных нейрохимических эффектах, обусловленных депривацией от матери, что особенно подчеркивается в работе [Matthews et al., 1996].

В ряде исследований сравнивали эффекты острой и хронической депривации детенышей от матери. Так, острая депривация снижает продукцию гормона роста и активность орнитиндекарбоксилазы, что предполагает снижение веса у депривированных животных. Фактически же масса тела у них не только не снижается, но даже повышается [Matthews et al., 1996]. Автор связывает этот факт с возрастающей активностью орнитиндекарбоксилазы, подтверждая эти данные.опытами, в которых продемонстрировано повышение активности фермента, если крысят после депривации помещали в их гнездо [Kuhn et al., 1978]. У таких крысят различий в массе отдельных тканей не было выявлено, хотя регистрировали повышение содержания ДНК и белков преимущественно в периферических тканях [Lau et al., 1992].

Таким образом, последствия депривации от матери в раннем постнатальном периоде зависят от многих факторов и существенно варьируют. Единственно,-что дает более или менее сходные последствия, это однократная депривация в течение длительного времени. Важнейшими факторами, определяющими эти последствия, следует рассматривать саму депривацию как социальный феномен и хэндлинг. Однако эффекты депривации от матери в раннем онтогенезе существенно отличаются от последствий выращивания животных в условиях социальной изоляции.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВЫРАЩИВАНИЯ И ПРОЖИВАНИЯ В УСЛОВИЯХ СОЦИАЛЬНОЙ ИЗОЛЯЦИИ

I 1 ' .

Выращивание животных в изоляции от сородичей относится к широко распространенным видам моделирования нарушений поведения. Как правило, используют две разновидности изоляции: отсадка животных от сородичей в раннем онтогенезе с последующим нахождением в условиях социальной изоляции до половозрелого возраста и социальная изоляция и содержание уже в половозрелом возрасте.

' Двигательная активность. Повышенная двигательная активность у животных, содержавшихся в изоляции (в^ ответ на помещение в новую среду) является типичным и постоянным признаком изоляции [Syme, 1973; Gentsch et al., 1981]. Первоначально предполагалось, что гиперактивность изолянтов является следствием дефицита тормозящего контроля поведения [Morgan et al., 1975]. Однако отсутствие, например, дефицита в спонтанной-альтернации (чередовании) указывает, что это не совсем так [Einon, Morgan, 1978]. В силу того, что повышенная активность наблюдается прежде всего при помещении крыс-изолянтов в условия новой среды; эту активность было предложено называть не гиперактивность, а гиперреактивность [Gentsch et al., 1982]. Привыкание к новой среде приводило к снижению двигательной активности у крыс-изолянтов [Gentsch et al., 1981]. . .

Гиперреактивность изолянтов регистрировали в различных вариантах экспериментов: в установках с фотовспышками [Gentsch et al., 1981; Sahakian et al.-, 1982], открытом поле [Weinstock, Speiser, 1973; Einon et al., 1975; Gentsch etal., 1982; Plazniketal., 1993], других вариантах изучения исследовательского поведения [Sahakian et al., 1977]. Однако ее не выявляли при помещении животных на приподнятую платформу [Sprague, Maickel, 1994] или в условиях открытого поля с привыканием [Archer, 1969; Gardner et al., 1975; Holson, 1986], когда было показано, что поведение изолянтов первоначально подавлено в сравнении с сгруппированными особями, а лишь в дальнейшем оно растормаживается при повторных габитуациях. J. Archer etal. (1969) нашли, что сниженная активность наблюдается лишь у самок, но не у самцов, хотя в других исследованиях [Dalrymple-Alford, Benton, 1981] не отмечали половых различий в двигательной активности. Тем не менее, согласно большинству исследований, двигательная гиперактивность регистрируется при выращивании в условиях социальной изоляции, но не пребывании в социальной изоляции уже взрослых особей [Einon, Sahakian, 1979; Jones, 1992; Phillips etal., 1993,

1994], хотя в последнем случае двигательная активность также может повышаться [Ahmed etal., 1995]. При этом отмечали большую чувствительность выращенных в изоляции крыс на введение d-фенамина [Jones et al.,

1990], что проявлялось как повышением самой двигательной активности [Jones et al., 1992], так и усилением стереотипного поведения на введение фенамина,

пипрадрола, кокаина и апоморфина [Sahakian et al., 1975; Chitkara et al., 1984]. У временно находящихся в социальной изоляции взрослых крыс повышение двигательной активности регистрировали лишь при повторных введениях фенамина [Ahmed et al., 1995]. Таким образом, обнаруженные различия в целом характеризуют общую закономерность для исследованных животных, проявляющуюся в повышении чувствительности к агонистам дофамина у крыс-изолянтов. .

Реакция на новизну и исследовательское поведение. Повышение двигательной активности выращенных в изоляции крыс в ответ на помещение в новую обстановку (реакция на новизну) является довольно типичным проявлением, характеризующим исследовательское поведение грызунов. [D..E. Berlyne, 1960] считает, что двумя основными детерминантами исследовательского поведения являются новизна и комплексность. Общая активность не всегда служит адекватным показателем исследовательского поведения, его наиболее важными составляющими являются стойки и принюхивания, особенно в ответ на дискретные новые стимулы [Robbins, 1977]. B.J. Sahakian et al. (1977) нашли, что в камере Берлайна кры-сы-изолянты более активно реагировали на процедуру привыкания и внесение в аппарат новых объектов. При этом выращенные в изоляции крысы демонстрировали сниженные показатели габитуации на новые объекты (замедление выработки привыкания). Это предполагает, что такая комбинация обеспечивает своеобразную конкуренцию между повышенной исследовательской активностью и общей гиперактивностью, которые варьируют в зависимости от инициирующих их причин (контекста), что, в конечном счете, объясняет различие полученных результатов в исследованиях разных авторов [Einon, Morgan, 1976]. По-видимому, поведение выращенных в изоляции крыс определяется рядом конкурирующих факторов, включающих воздействие как факторов внешней среды, так и их новизну.

В ситуации, когда ответ на новизну и гиперактивность не конкурируют, выращенные в изоляции крысы демонстрируют повышение предпочтения новизны окружающей среды [Morgan et al., 1975]. В противоположность этому, у выращенных в изоляции [Einon, Туе, 1975] или помещенных в изоляцию крыс [Ahmed et al.,

1995] удлиняется латентный период входа в новое (неизвестное) открытое поле из прилегающей закрытой камеры. Конечно, эти две ситуации лишь условно близки, во втором случае необходимо учитывать элемент тревожности. Поэтому повышенное предпочтение новизны у изолянтов зависит от аверсивных свойств окружающей среды [Hall et al., 1997]. Когда предпочтение новизны было оценено в ситуации с высокой степенью аверсивности новизны, различий между крысами, выращенными в изоляции и обычных условиях, не отмечали. Эти результаты согласуются с данными, показывающими большую тревожность у крыс-изолянтов в сравнении с животными, выращенными в сообществе.

Хотя выращенные в изоляции крысы имеют различие в поведенческих характеристиках в сравнении с выращенными в сообществе особями, наиболее изучены и значимы ответы на новую пищу и питье [Cole et al., 1988]. Крысы-изолянты демонстрируют меньшую боязнь новой пищи (неофобию) в сравнении с крысами из сообщества, причем это распространяется на разные виды пищи [Gentsch et al., 1981]. Тем не менее у крыс-изолянтов меняются мотивационные процессы, которые могут взаимодействовать с рядом врожденных подкрепляющих свойств пищи, изменяя тем самым чувство тревожности в разных экспериментальных ситуациях. Более того, у крыс-изолянтов меняется предпочтение качественного состава пищи: выращенные в сообществе животные предпочитают пищу, богатую углеводами, тогда как изолянты предпочитают пищу, богатую белками.

Измененные ответы на новизну пищи могут взаимодействовать с неофобией окружающей среды. Например, нарушение пищевого обучения в лабиринте у крыс-изолянтов можно рассматривать как пищевую неофобию [Holson, 1986], когда социально изолированные животные находят пищу в лабиринте за то же время, что и контрольные (выращенные в сообществе), но демонстрируют большую исследовательскую активность. Таким образом, снижение потребления пищи в результате неофобии окружающей среды не зависит от врожденной пищевой неофобии. Результаты этих опытов необходимо учитывать при оценке экспериментов с пищевым подкреплением, например, при нарушении обучения в тесте чередования [Morgan et al., 1975]. Выращенные в изоляции крысы, подвергнутые водной депривации, имели большие латентные периоды потребления воды в новой установке [Hall, 1994], хотя различий не отмечали, если вместо воды животным предлагали раствор сахарозы [Hall et al., 1997]. Таким образом, неофобия окружающей среды явно взаимодействует с вкусовыми качествами пищи/воды.

Различия в ответах на новизну у изолянтов может описываться как функция различий в габитуации (привыкании). Предполагают, что выращенные в изоляции крысы медленнее привыкают к маленькому открытому полю, чем социализированный контроль (выращенные в сообществе) [Sahakian et al., 1975; Einon, Morgan, 1976], хотя другие исследователи [File, 1978] не нашли различий в привыкании от ряда факторов окружающей среды. В любом случае, снижение привыкания может служить объяснением как общей гиперактивности выращенных в изоляции крыс, так и повышения у них исследовательского поведения. Выше уже отмечалось, что и выращенные в изоляции [Moyer, Korn, 1965], и помещенные в изоляцию крысы [Ahmed et al., 1995] демонстрируют повышенные уровни латентных периодов входа в открытое поле из прилегающей закрытой камеры. Эти данные указывают на существование повышенной тревожности у крыс-изолянтов.

В более ранних работах найдено, что социальная изоляция крыс повышает ожидаемую и консумматорную неофобию [Morinan, Parker, 1985, 1986]. На основании этих данных сделано допущение, что у выращенных в изоляции крыс проявляется большая степень неофобии окружающей среды, чем у социализированных контрольных животных [Hall et al., 1997]. Однако в этой ситуации влияние повышенной неофобии окружающей среды на исследовательское поведение приводит к прямой конкуренции со сниженной пищевой неофобией. Таким образом, хотя латентные периоды начала потребления пищи и первого контакта с пищей у изолянтов увеличивались, крысы-изолянты не проявляли повышенного предпочтения к какому-либо из видов пищи. Такое поведение описывалось как нормальное предпочтение видовой пищи в рамках консумматор-ного поведения. Такое поведение можно объяснить противоречиями между исследовательской и двигательной активностью животного. Так, J.C. Dalrymple-Alford и D. Benton (1981) нашли, что у крыс-изолянтов в открытом поле в первые минуты наблюдается подавление двигательной активности с дальнейшим растор-маживанием и гиперактивностью в ходе привыкания к ситуации. Поскольку влияние мотивации на исследовательское, поведение бифазно [Kelley, Stinus, 1984], первичное торможение и последующая активация (ра-стормаживание) двигательного поведения составляют суть двух процессов у изолянтов. Другими словами, первую фазу можно рассматривать либо как повышенную неофобию окружающей среды, либо как повышение тревожности животного. Последнее подтверждается опытами, в которых крысы-изолянты предпочитали первоначально исследовать темную, а не освещенную камеру в условиях выбора между темным и светлым отсеками экспериментальной установки [Morinan et al., 1992].

В наших исследованиях проанализированы и выделены типовые поведенческие признаки социальной изоляции у крыс. Разработка принципов коррекции последствий социальной изоляции позволит существенно приблизить решение многих психосоциальных проблем общества, в том числе социальной агрессии, насилия, злоупотребления наркотическими средствами.

Опыты выполнены на 429 крысах самцах Вистар массой 200-250 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария, и крысах, выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции с 17-го дня после рождения (возраст, с которого животное может себя самообеспечивать). Животных содержали при свободном доступе к воде и пище, Исследования проводили на половозрелых животных в возрасте 90-100 дней.

В качестве поведенческих тестов были выбраны «открытое поле», ротационное поведение, оценка тревожности в приподнятом крестообразном лабиринте, агрессивность в тесте «чужак-резидент», условное

предпочтение места, тест Порсолта и самостимуля-цию латерального гипоталамуса [Шабанов ГИД.'и др.,

, 2002, 2003].  • \ .

| •' Свободную двигательную активность животных йс;

I следовали в тесте «открытого поля»; прёдставляюще-| го собой круглую площадку диаметром 80 см с 16 от-] верстиями (норками) диаметром 3 см каждая. Про -I должительность одного опыта составляла 3 Мин.'

I Регистрировали ряд элементарных двигательных ак-! тов и поз: горизонтальную и вертикальную активность,

I груминг, заглядывание в норки, сидение, стойки, об-| нюхивание и др.

I Влияние социальной изоляции на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте исследовали в установке, которая состояла из двух открытых рукавов 50 х 10 см и двух закрытых рукавов 50 х 10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр.лабиринта на 5 минут. Путем нажа^ тия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, число и время свешивания в отрытых рукавах и количество выглядываний из закрытых рукавов, ->.

Агрессивность изучали у половозрелых крыс самцов в тесте «чужак-резидент» в течение 10,мин-. Регистрировали внутривидовую общительность, агрессию и ин/-дивидуальное поведение крысы-резидента. Внутривидовая общительность включает в себя такие дискретные поведенческие акты, как приближение, следование | за партнером, обнюхивание партнера (носа, тела, хвоста, гениталий), груминг загривка или тела, наползание на партнера и подползание под него. Агрессия включает в себя угрозу, проявляющуюся в виде вертикальных й боковых стоек, а также атаку, укус, дергание, укус-толчок. Социальная пассивность проявляется через разные акты индивидуального поведения: локомоцию, обнюхивание, аутогруминг, движение на месте, вертикальные стойки, неподвижность.

Тест Порсолта предназначен для выявления депрессии у животных. С этой целью крысу помещают в стеклянный цилиндр диаметром 25 см, заполненный водой температурой 28-30'С, и регистрируют в течение 6 мин —[время активного и пассивного плавания, а также продолжительность иммобилизации.

1 Полученные данные обрабатывали статистически с использованием {-критерия Стьюдента, а также дисперсионного анализа по методу АМОУА.

' Исследование поведения крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, в «открытом поле» показало, что у них резко (в 2 раза) возрастает двигательная активность (табл. 1). Этот феномен хорошо известен как двигательная гиперактивность изолян1 1 ’ ’ • -

тов. Наряду с увеличением двигательной активности в 3 раза возрастал норковый рефлекс. Другие исследо-; ванные показатели снижались, при этом в 2 раза умень-I: шалась [вертикальная активность животных, умеренно

| снижались груминговые реакции (показатель состояния

Таблица Л . Влияние социальной изоляции на поведение взрослых крыс в «открытом поле»

Показатель ' ’ Крысы, выращенные в сообществе Крысы, выращенные в изоляции

Число пересеченных квадратов 26,7 ±5,5 50,1 ± 4,8* •

Число вертикальных стоек 9,0 ±2,8 4,2 ± 1,1*

Заглядывание в норки 6,6 ±1,2 18,1 ± 1,9*

Число грумингов 2,7 ±0,5 1,1 ±0,7*

Число болюсов деф.е-каций 4,3 ±0,5 . , 1,0 ± 0,4* '

Примечание. * — р < 0,05.

комфортности) и эмоциональйость. Таким образом, крысы-изолянты демонстрируют типичную картину гиперактивных животных с измененным уровнем исследовательской активности и умеренным снижением эмоциональности. .. ..

В приподнятом крестообразном лабиринте животные, выращенные в условиях социальной изоляции, проводят в 2,5 раза меньше времени в открытых рукавах лабиринта, чем крысы из сообщества (табл. 2). При этом время, проведённое крысами в закрытых рукавах, не менялось. У крыс-изолянтов троекратно возрастало число выглядываний из закрытых рукавов, но не менялось число свешиваний с платформы лабиринта. Приведенные данные указывают на факт повышенной тревожности у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции.

Оценка системы агрессия-защита по тесту «чужак-резидент» показала, что. у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, возрастают все исследованные показатели (табл. 3), а именно: в 2 раза увеличивается общительность (Животных, в 8 раз возрастает агрессивность, в -10 раз — показатели защиты, при почти двухкратной активации индивидуального поведения. Интересно отметить, что показатели агрес^ сивности и защиты возрастают параллельно приблизительно на одну величину (8—10 раз), что указывает на активацию всей системы. Другие исследованные показатели лишь косвенно свидетельствуют об этом.

Тест Порсолта используется для оценки уровня депрессии у крыс. Согласно полученным нами данным, у животных, выращенных в условиях социальной изоляции, резко снижаётся время активного плавания (с 225,5 ± 39 до 96,8 ± 9,5 с), возрастает время пассивного плавания (с 75,9 ± 6,5 до 127,6 ± 33,6 с) и, что характерно для теста, в 2,5 раза увеличивается время иммобилизации животных в водном цилиндре (с 63,6 ± ± 5,3 до 146,5 ±9,7 с). Все это указывает на повышенный уровень депрессивности у крыс-изолянтов в сравнений с животными, выращенными в сообществе. Таким образом, с точки зрения оценки эмоциональной сферы крыс-

Таблица 2. Влияние социальной изоляции на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте

Показатель Крысы, выращенные в сообществе Крысы, выращенные в изоляции

Время в открытом рукаве,с 5,1 ±2,2 1,9 ±0,9*

Время в закрытом рукаве,с 294,8 ±4,2 298,1 ±0,9

Число выглядываний из темного рукава 2,6 ±0,6 8,1 ±0,8*

Число свешиваний 0,2 ±0,1 0,1 ±0,1

Примечание. * — р < 0,05.

Л Таблица 3. Влияние социальной изоляции на показатели агрессии и защиты у крыс в тесте «чужак-резидент», число актов

Показатель Крысы, выращенные в сообществе Крысы, выращенные в изоляции

Общительность 24,4 ±2,7 57,8 ±3,2*

Агрессивность 5,5 ±2,0 49,5 ±3,1**

Защита 0,5 ±0,2 5,6 ±0,9**

Индивидуальное поведение 19,5+1,5 29,5 + 3,0*

Примечание. * — р < 0,05; ** -р<0,01.

изолянтов важно подчеркнуть, что для них характерна повышенная депрессивность при высоком уровне двигательной и исследовательской активности.

Одним из наиболее типичных дофаминзависимых форм поведения является ротационное и стереотипное поведение. Изучение ротационного поведения крыс после введения фенамина (2,5 мг/кг) выявило приблизительно равномерное распределение право- и левовра-щающихся животных, существенно не отличался при этом и процент крыс без предпочтения стороны вращения. Однако более детальный анализ с учетом интенсивности вращений и уровня стереотипии позволил выявить различия между животными с обычным и обедненным индивидуальным опытом. Было найдено, что у крыс-изо-лянтов снижена интенсивность преимущественно левых вращений (на 70%). Кроме того, уровень стереотипии у животных без предпочтительной стороны вращения у крыс-изолянтов был вдвое выше, чем у животных, выращенных в сообществе. Этот факт может свидетельствовать о гиперчувствительности дофаминергической системы крыс-изолянтов к действию непрямого адреноми-метика фенамина. Если допустить, что выраженность предпочитаемых вращений является прямым выражением дофаминергической асимметрии, то можно полагать, что достоверное уменьшение количества левых вращений свидетельствует о меньшей степени выраженности асимметрии содержания дофамина (или его обмена), которая приводит к предпочтению вращения влево.

Таким образом, правовращающиеся крысы, выращенные в группе и изоляции, существенно не отличаются друг от друга. Левовращающиеся крысы отличаются только по интенсивности вращений, причем по этому показателю крысы-изолянты оказываются менее асимметричными. И, наконец, в группе крыс без выраженного предпочтения стороны вращения четко выявляется большая чувствительность к фенамину крыс-изолянтов в сравнении с животными, выращенными в сообществе.

Влияние социальной изоляции на систему подкрепления оценивали в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. Она во многом связана с активацией дофаминергической системы мозга. В отношении реакции самораздражения гипоталамуса фенамин в диапазоне доз от 0,5 до 5 мг/кг неизменно проявляет стимулирующий эффект.

В наших опытах фенамин в зависимости от дозы (1 или 5 мг/кг) в различной степени влиял на частоту самостимуляции латерального гипоталамуса. При использовании меньшей дозы фенамина частота реакции самостимуляции повышалась в большей степени (табл. 4). В то же время наблюдалась гиперактивация, локомоция с обнюхиванием, стойки. После введения физиологического раствора (контроль) активации поведения не было (как правило, при использовании пороговых значений силы тока наблюдалась умеренная ориентировочная реакция, груминг). После введения фенамина в дозе 5 мг/кг появлялись элементы стереотипии (продолжительное обнюхивание на месте, движения головы).

Сопоставление эффектов фенамина на реакцию самостимуляции в камере Скиннера у крыс, выращенных в сообществе и в условиях изоляции, показывает, что они однонаправлены. Однако обращает внимание тот факт, что у крыс-изолянтов фенамин в большей степени стимулирует реакцию самораздражения в дозе 1 мг/кг (на 70% против 35% у сгруппированных), а в дозе 5 мг/кг проявляет одинаковый облегчающий эффект (на 23% у изолянтов и 22% у сгруппипрованных крыс). Полученные данные указывают на то, что у крыс-изолянтов активация системы «награды» выше, чем у сгруппированных животных.

При использовании метода условного предпочтения места наблюдалась закономерность, аналогичная реакции самостимуляции. Величина динамики предпочтения и абсолютное увеличение времени в исходно не-предпочитаемой камере у крыс, выращенных в сообществе, после применения фенамина в дозах 1 и 5 мг/кг были достоверно выше, чем в контроле. У животных, выращенных в изоляции, в 3 раза уменьшается время пребывания в исходно непредпочитаемом отсеке, то есть величина предпочтения резко повышалась и существенно не отличалась от дозы фенамина. Следовательно, у животных, выращенных в изоляции, не обнаружена дозозависимая диссоциация между реакцией самостимуляции латерального гипоталамуса и условного предпочтения места, как это наблюдали у животных, выращенных в сообществе.

Таким образом, приведенные данные позволяют сформулировать основные поведенческие признаки синдрома социальной изоляции у крыс. К ним относят-

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

I

Таблица 4. Влияние фенамина на реакцию самостиму-ляции латерального гипоталамуса у крыс; выращенных в сообществе или социальной изоляции ; 1

Вещество, доза (мг/кг) ( I Фоновые значения частоты самостимуля-ции за 1 мин Частота само-стимуляции после введения препарата . за 1 мин

! Крысы, выращенные в сообществе

Контроль (физ. раствор) 33,8 ±2,0 34,7 ±2,3'

фенамин 1 мг/кг 34,4+ 1,6 46,3 ±2,0**

Фенамин 5 мг/кг 34,8 ± 1,5 34,8 ±1,5-

i Крысы,’ выращенные в изоляции

Контроль (физ. раствор) 29,9 + 2,5 30,4 ±2,3

Фенамин 1 мг/кг 30,6 ±3,9 52,1 ±2,7**

Фенамин 5 мг/кг 32,1 +4,2 39,5 ±3,6*

Примечание. * — р < 0,05; ** — р < 0,01 по отношению к фоновым значениям.

ся: 1) двигательная и исследовательская гиперактивность; 2) повышение тревожности и депрессивности; 3) повышение уровня агрессии и защиты; 4) повышенная реактивность подкрепляющих систем. В совокупности перечисленных признаков синдром социальной изоляции во многом может объяснить повышенную вероятность возникновения ряда психопатологических состояний, включая девиантное поведение у подростков, стремление к употреблению наркотических средств [Шабанов П.Д., 2002,2003; Шабанов П.Д. и др., 2002], повышенную агрессию и склонность к насилию, а также часто, встречающийся синдром подростковой гиперактивности, с которым связывают пониженную успеваемость школьников. Устранение последствий социальной изоляции позволит во многом скорректировать ряд негативных признаков социального поведения лиц, воспитывавшихся в условиях ограничения внутривидовых социальных контактов.

ВЛИЯНИЕ СОЦИАЛЬНОЙ изоляции НА НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Наибольшее-число исследований, касающихся этой темы, было сделано посмертно {post mortem или ex vivo)_ в исследованиях мозга экспериментальных животных и человека. Эти данные биохимического анализа были перенесены на существующие,физиологические представления о функционировании мозга и его структурных образований. Однако в последнее десятилетие существенно возросло число работ, в которых в переживающем мозге in vivo с помощью метода микродиализа проводятся обстоятельные исследования химизма мозга и его.отдельных образований при различных функциональных нагрузках на, орга-

низм.(физиологических, фармакологических, токсикологических и др.). Ценность таких исследований существенно возрастает.

Дофамин. Содержание моноаминов в ткани мозга животных, выращенных в условиях социальной изоляции, существенно колеблется и не позволяет сделать однозначные выводы. Так, в исследованиях N.B. Thoa etal. (1976) обнаружено повышение дофамина лишь в энторинальной коре, но не других областях мозга. Несколько позже в той же лаборатории [Thoa et al., 1977] было найдено повышение содержания дофамина в обонятельных бугорках и амигдале, но не энторинальной коре. Повышенные уровни дофамина [Holson etal., 1991; Jones etal., 1992] и его метаболитов [Holson et al.,• 1.991] регистрировали в медиальной префронтальной коре выращенных в изоляции крыс, но не отмечали достоверных изменений в прилежащем ядре и хвостатом ядре и покрышке. В то же время были найдены убедительные доказательства изменения дофаминергической активности в стриатуме, включая повышение плотности N-типа потенциалзависимых кальциевых каналов, свидетельствующих о повышении нейротрансмиссии дофамина [Czyrak et al., 1992]. Существуют и противоположные данные, указывающие на снижение обмена дофамина.у крыс-изолянтов в сравнении с животными, выращенными вместе с сородичами [Holson etal., 1988]. ’

Временное помещение взрослых крыс в условия социальной изоляции от сородичей снижает обмен дофамина в прилежащем ядре и хвостатом ядре и покрышке [Ahmed et al., 1993]', но повышает его в гипоталамусе [Gambardella et al., 1994]. Повышение активности тирозингидроксилазы наблюдали в среднем мозгу и стриатуме помещенных в изоляцию крыс [Segal et al., 1973]. Следует отметить, что изменение содержания дофамина в мозгу происходит при воздействии умеренного стресса [Blanc et al., 1980], поэтому помещение взрослых животных в условия социальной изоляции тоже можно рассматривать как стрессовое воздействие, а не как уникальное функциональное состояние организма.

Исследования с помощью микродиализа in vivo, несмотря, на то, что они обычно привязаны к конкретной структуре мозга, во многом могут ответить на этот вопрос. Так, в ранних исследованиях G.H. Jones et al- (1990) убедительно продемонстрировано повышение высвобождения дофамина в вентральном и дорсальном стриатуме в ответ на системное введение d-фенамина у выращенных в изоляции крыс. Эти данные относительно вентрального стриатума были подтверждены опытами L.S. Wilkinson et al. (1994) и F.S. Hall и др. (1994). Учитывая, что микродиализ in vivo методически представляет более тонкую и точную технику, поскольку предусматривает прямое определение внеклеточного дофамина, считается, что эти данные более объективно отражают действительность. В то же время, данные in vivo во многом совпадают с результатами посмертных биохимических исследований ткани мозга, а также поведенческими и фармакологическими.исследовани-

ями, по крайней мере в той их части, которая обосновывает нарушение регуляции в стриарной, более точно в вентральной стриарной системе дофаминергических терминалей.

Исследования обмена дофамина in vivo в большей степени касаются пресинаптического звена дофами-нергической системы мозга. Остановимся более подробно и на постсинаптических событиях, происходящих в ней. Так, в исследованиях G.H. Jones et al. (1990) продемонстрировано отсутствие достоверных различий в базальном уровне цАМФ и уровне цАМФ, стимулируемом дофамином, его агонистом SKF38393 или угнетаемом сульпиридом. В более поздних работах [Hall etal., 1991] с применением избирательных агонистов и антагонистов D, и D2 рецепторов дофамина было уточнено, что у крыс-изолянтов антагонисты D2 рецепторов снижают активируемое через D, рецепторы дофамина накопление цАМФ. G.D. Phillips etal. (1994) также нашли, что антагонист D2 рецепторов сульпирид и антагонист

D, рецепторов SCH23390 повышают внутривенное введение кокаина и интрааккумбальное самовведение фенамина. Эти данные указывают, что у крыс-изолянтов снижается плотность D2 рецепторов дофамина в стри-атуме [Guisado et al., 1980; Bean, Lee, 1991]. Любопытно, что снижение числа D2 рецепторов дофамина отмечено как у интактных крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, так и у животных, которым в ходе опытов вводили галоперидол, блокирующих оба подтипа рецепторов дофамина.

Серотонин. Последствия социальной депривации связаны не только с изменениями в дофаминергичес-кой системе мозга. Они также найдены и для серотонина. Многие исследования показывают, что как выращивание в изоляции [Morinan, Parker, 1985, 1986;], так и помещение взрослых животных в условия социальной изоляции [Morinan, Parker, 1985] снижают функцию серотонинергической системы. На переживающих срезах мозга крыс-изолянтов показано снижение высвобождения серотонина в сравнении с контрольными животными, выращенными в условиях обогащенной среды. Эти данные продемонстрированы для многих областей мозга, однако снижение уровня серотонина отмечено только для гиппокампа и фронтальной коры, но не прилежащего ядра [Jaffe et al.,

1993]. Такой характер находок в целом повторяется во многих исследованиях ex vivo, касающихся животных, выращенных в изоляции, либо помещенных в изоляцию. В качестве примера приведем исследования L.S.Wilkinson etal. (1991), в которых найдено снижение уровня серотонина во всех исследованных облас^ тях мозга за исключением прилежащего ядра,, а также снижение обмена серотонина в гиппокампе, миндалине и префронтальной коре, но не в прилежащем ядре. У крыс-изолянтов снижение обмена серотонина найдено и в прилежащем ядре [Jones et al., 1992]. Когда сравнивали крыс, выращенных в изоляции, и крыс, помещенных в изоляцию на 13 недель, уровни серотонина в ткани мозга у них не отличались, однако у помещенных в изоляцию крыс базальный уровень серотонина был ниже [Ahmed et al., 1993]. Это предполага-

ет, что выращивание животных в изоляции снижает не только уровень серотонина в мозгу, но, по-видимому, и его функцию.

Исследования экстраклеточного содержания серотонина методом микродиализа in vivo у крыс-изо-лянтов в целом подтвердили данные, полученные в рутинных биохимических исследованиях. В частности, обнаружено снижение уровня реактивности высвобождения серотонина в ответ на высокие концентрации калия в медиальной префронтальной коре [Bickerdike et al., 1993] и гиппокампе [Wilkinson et al.,

1991]. Этот эффект рассматривают как основной при трактовке факта снижения оттока серотонина в гиппокампе при тестировании животных в приподнятом крестообразном лабиринте [Bickerdike et al., 1993]. Полученные данные перекликаются с результатами опытов по оценке синтеза серотонина. Так, при помещении крыс в изоляцию активность триптофангидроксилазы не менялась в среднем мозгу, но уменьшалась в области перегородки [Segal etal., 1973]. Сходным образом у таких крыс смещался (замедлялся) циркадный ритм серотонина, триптофана и 5-оксииндолуксусной кислоты [Greco etal., 1990].

Помимо данных о пресинаптических изменениях серотонина имеются сведения и о постсинаптических событиях в серотонинергических нейронах животных, выращенных в условиях социальной изоляции. Так,

I.K. Wright et al. (1991) нашли повышение поведенческих реакций таких животных в ответ на введение агонистов 5-НТ2 и 5-НТ1Д рецепторов. Ионофоретическое подведение серотонина меняло электрофизиологи-ческие показатели нейрональной активности в стриа-туме и ядре шва у крыс-изолянтов [Oehler et al., 1987]. Прямое определение числа рецепторов с помощью лигандов выявило снижение сродства лиганда к 5-НТ, рецепторам в стриатуме, фронтальной коре, гиппокампе и гипоталамусе после временной социальной изоляции [Popova, Petkov, 1990], но отсутствие изменений плотности 5-НТ1Д рецепторов в ядрах шва [Ahmed et al., 1995]. По-видимому, изменениё функциональной активности рецепторов серотонина в большей степени значимо как последствие социальной изоляции, нежели изменение содержания медиатора и его метаболитов в структурах мозга. Косвенными доказательствами этого предположения является способность ряда антидепрессантов восстанавливать нарушенные социальной изоляцией изменения в серотонинергической системе мозга [Garzon etal., 1979; Willner etal., 1989; Greco et al., 1990; Heritch etal., 1990]. Например, имипрамин нормализовал гиперактивность и повышенное исследовательское поведение у крыс-изолянтов, а также снижал повышенную чувствительность таких крыс к иммобилизации [Plaznik et al., 1993]. Однако эти эффекты могут быть связаны не только с серотонинергической системой мозга, но и другими нейромедиаторами, такими как норадреналин.

Норадреналин. Также как в большинстве случаев с дофамином и серотонином, данные об изменении системы норадреналина при социальной изоляции

базируются на’посмертных биохимических исследованиях Мозга животных. Это лишний раз ставит вопрос о точности и применимости биохимических мето^ дов для (оценки последствий социальной изоляции у

животных. Так, M.Weinstock и др. (1978) сообщили, что у крыс-изолянтов базальный метаболизм норадреналина снижается, а стимулируемый обмен этого моноамина повышается, по крайней: мере это регистрируется в стволе мозга. В других исследованиях [Stolk et al., 1974], напротив, отмечено повышение базального метаболизма норадреналина у крыс, помещенных в условия социальной изоляции. Наиболее высокиё концентрации норадреналина у выращенных в социальной изоляции крыс отмечены в цингулярной иэнторинальной коре, а также миндалине, тогда как в других областях мозга уровень норадреналина не менялся [Thoa et al., 1976]. В других исследованиях этих же авторов [Thoa et al., 1977] показано снижение обмена!норадреналина во многих областях мозга крыс-изолянтов, включая гиппокамп, миндалину, цингулярную кору и хвостатое ядро. В исследованиях

S. MiacHon (1993), напротив, найдено снижение содержания норадреналина в гиппокампе помещенных в изоляцию крыс при повышении' синтеза медиатора в гиппокампе, коре и мозжечке.

Такие противоречивые данные в значительной степени могут быть связаны с циркадным ритмом. Так, сообщается'[Greco et al., 1992], что у помещенных в изоляцию крыс изменения в содержании норадреналина в гипоталамусе отсутствуют в акрофазе, но уровень'медиатора снижен в мезофазе. В других ис-. следованиях [Gambardella et al., 1994] у крыс-изолянтов также выявлено снижение уровня норадреналина в мозгу,f но только в темное время суток. Эти данные подтверждаются й'электрофизиологическими исследованиями, в частности, данными по измейению стабильности ЭЭГ у крыс, помещенных в условия социальной изоляции [Ehlers et al., 1989], что коррелировало с нарушениями ритма сна, потребления пищи и воды, t

При ^социальной изоляции меняется и синтез но’-радреналина. В исследованиях D.S1. Segal йдр. (1973) найдено повышение активности тирозингидроксила-зыв среднем мозгу, помещенных в изоляцию. Однако эт'и данйые не могут рассматриваться исключительно как подтверждение изменения синтеза только норадреналина, а не дофамина и норадреналина. Методом гибридизации in situ также показано повышение мРНК тирозингйдроксилазы в голуббм пятне после помещения крыс в изоляцию [Angulo et al., 1991]. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, менялись ответы ЬисТемы цАМФ, чувствительной к норадрена-лину. На срезах гиппокампа выращенных в изоляции крыс избирательный агонист а2-адренорецепторов UK1430j4 значимо торМозил стимулируемое форско-лином накопление цАМФ [Fulford et al., 1994]. Это сопровождалось повышением связывания лиганда с а2-адренорецепторами в гиппокампе, но не фронтальной: коре. В этой же работе поведенческими методами показано, что функция пресинаптических, но

не постсинаптических а2-адренор'ецепторов у крыс-изолянтов возрастает. Более того, хотя базальное и стимулируемое ионами калия высвобождение норадреналина не меняется in vivo, и in vitro [Fulford, Marsden, 1997ab], агонисты а2-адренорецепторов повышают высвобождение медиатора и in vivo и in vitro. По-видимому, эти изменения, опосредованные а2-ад-ренорецепторами, являются достаточно специфичными для состояния социальной изоляции, поскольку иные постсинаптические изменения в норадренерги-ческих нейронах при изоляции не постоянны [Weinstock, Speiser, 1973].

Ацетилхолин. В настоящее время моноамины рассматривают как наиболее-.значимые медиаторы при рассмотрении механизмов социальной изоляции. Тем не менее, особенно в работах, выполненных в 1960-70-е гг., рассматривается роль ацетилхолина в обеспечении нейрохимических механизмов изоляции. В частности, найдено, что при социальной изоляции уровень ацетилхолина повышен в корковых структурах и снижен в подкорковых образованиях мозга [Krech et al.,' 1960]. Это предполагает повышение функции системы ацетилхолина у животных, выращенных в условиях обогащенной среды в сравнении с изолянтами. Данный факт связывают с большей значимостью у сгруппированных животных сенсорных стимулов, часть из которых, безусловно, составляют социальные факторы. В более поздних исследованиях [Jones et al., 1991]'показано, что активность холи-нацетилтрансферазы в прилежащем ядре крыс-изо-лянтов выше, чем у животных, выращенных в группах.

В других областях мозга активность фермента при этом не менялась. Но Методически в данной работе использовали приемы, предполагающие активное обучение животных, поэтому нельзя исключить фактора обучения в механизме повышения активности холинацетилтрансферазы. В целом, число фактов, подтверждающих значимое изменение системы ацетилхолина при социальной Изоляции, сравнительно Невелико. Даже применение фармакологических средств, таких как физостигмин и скополамин, существенно не изменило картины умеренных сдвигов в системе ацетилхолина у животно при социальной изоляции [Morley, Worsham, 1978].

Нейропептиды. Основной изучаемой системой среди нейропептидов выбрана опиоидная система; которая, вне сомнения, активно участвует в обеспечении механизмов адаптации при социальной изоляции. Так, уровень мРНК препроэнкефалина в переднем мозгу транзиторно'снижался при помещении крыс в условия социальной изоляций [Angulo et al., 1991], что предполагает значение влияния; самого фактора длительной изоляции на состояние всей системы эндор-финов. Также найдено, что длительная изоляция ме-. няет содержание опиоидных пептидов и в других областях мозга. Уровень мРНК препроэнкефалина и иммунореактивность мет-энкефалина в гипоталамусе повышались после изоляции крыс в течение 2-3 не- ' дель, но не после 6 недель [Iglesias et al., 1992]. Характер этих изменений совпадал по времени с кривой

изменений кортикостерона, уровень которого также повышался при небольших сроках изоляции и восстанавливался при больших ее сроках.

Более точным методом является оценка чувствительности опиатных рецепторов по связыванию 3Н-на-локсона, которая снижалась при длительной социальной изоляции [Schenk et al., 1992] параллельно с уменьшением эффективности действия опиатов [Katz, Steinberg, 1970; Schenk et al., 1987] у крыс-изолянтов. Помещение в условия изоляции [Roske et al., 1994] так же как и выращивание в них [Gentsch et al., 1988] повышают латентные периоды отдергивания хвоста при раздражении температурными и механическими раздражителями. При этом подобные изменения регистрировали даже при непродолжительном помещении крыс в условия изоляции [Narajo, Fuentes, 1985]. Ресоциализация животных приводила к восстановлению исходных уровней аналгезии [Gentsch et al., 1988]. Это предполагает, что опиоиды непременно участвуют в механизмах адаптации к социальной изоляции, при этом эндогенные опиоиды повышают реактивность всей системы в ответ на возмущающие воздействия среды.

Вторая группа нейропептидов, достаточно хорошо изученная при социальной изоляции, представлена пептидами гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы. В частности, показано, что социальная изоляция крыс повышает число рецепторов кортикот-ропинрилизинг гормона в нейрогипофизе [Ehlers et al.,

1993]. Это говорит в пользу активации данной системы при социальной изоляции. Что касается других нейропептидов, то во многих работах подтверждено участие холецистокинина [Vasar et al., 1993], соматостатина [Brodin et al., 1994], субстанции P [Brodin et al., 1994], вазопрессина [Angulo etal., 1991], октадеканейропеп-тида [Miachon etal., 1991] в нейрохимических механизмах обеспечения перестроек в мозгу при социальной изоляции, но данные пептиды, как правило, играют незначительную роль в этих процессах. Это подтверждает общепринятое мнение, что нейропептиды участвуют в большинстве поведенческих реакций, оказывая в основном модулирующую функцию в сравнении с ней-ромедиаторными системами мозга.

Аминокислотные нейромедиаторы. Большинство исследований по этой проблеме посвящено роли ГАМК в обеспечении механизмов социальной изоляции. Однако следует отметить, что среди этих работ мало исследований, изучавших роль самой ГАМК, или эти исследования опосредованно касаются роли ГАМК через рецепторную систему ГАМК-бензодиазепины-хлорный канал. Так, помещение крыс в условия социальной изоляции повышает связывание бензодиазепи-нов в гиппокампе и фронтальной коре, но снижает количество участков связывания в мозжечке [Miachon et al., 1990]. При этом уровень ГАМК в исследованных тканях умеренно снижался. С другой стороны, многие работы демонстрируют, что помещение в условия изоляции [Vasar et al., 1993], выращивание в изоляции [Morinan et al., 1992] или потребление раствора диазепама крысами [Wolffgramm, Неупе, 1991] существенно не влияет на связывание бензодиазепинов со структу-

рами мозга. По-видимому, изменения в системе ГАМК-бензодиазепины нельзя отдельно рассматривать как патогномоничные для социальной изоляции, но скорее в связи с проблемой тревоги, в обеспечении которой данная система играет ведущую роль.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффекты социальной депривации зависят от условий социальной изоляции, например, типа изоляции (депривация от матери, изоляция парами и т. д.), возраста, с которого осуществлялась депривация, других факторов. Существенными моментами при этом являются такие важные факторы, как хэндлинг, температура окружающей среды, количество и качество внешних раздражителей, их комбинирование и т. д. Нельзя исключать генетические различия изучаемых линий животных, а также особенности их лабораторного содержания.

Итак, одним из главных факторов, определяющих социальную изоляцию, является возраст, с которого производят депривацию. Остановимся на общих закономерностях моделирования социальной депривации и вовлекаемых в ее осуществление механизмов.

• Во-первых, острая социальная депривация в любом возрасте влияет на разные биохимические и функциональные системы организма (гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковую, системы норадреналина, серотонина, опиоидов). С этих позиций социальная изоляция выступает как стрессовый фактор, и характер изменений (реактивности) определяется стадией развития особи.

• Если острые эффекты депривации от матери изучены достаточно хорошо, то хроническая депривация (изоляция) приводит к длительным и еще недостаточно изученным изменениям, прежде всего в системе моноаминов (дофамина, в частности), и нарушениям регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, где опять же значимыми факторами являются такие как хэндлинг, который отчасти восстанавливает (нормализует) последствия депривации от матери.

• Социальная изоляция взрослых крыс связана главным образом с серотонинергической и опиоидной системами мозга, что проявляется такими поведенческими феноменами, как изменение агрессивности и тревожности.

• Социальная изоляция крыс в подростковом периоде (неполовозрелых) приводит, прежде всего, к изменению системы дофамина. Это не исключает одновременных нарушений и в других нейромедиаторных и регуляторных системах мозга.

Таким образом, наиболее значимыми (критическими) факторами социальной депривации является возраст, точнее стадия развития особи, а также соответствующие социальные взаимодействия, которые сопровождают депривацию. С точки зрения онтогенеза эти этапы можно разделить на три составляющих: неонатальный, постгрудной и взрослый. Более детальное

разделение оказывается неоправданным, поскольку влияние на развитие так называемых «скрытых регуляторов» [Н^ег, 1978] оказывается более значимым, нежели все, учитываемые факторы социального воздействия. Стрессовые факторы, безусловно, играют важную роль в депривации, но их следует рассматривать только как регуляторные воздействия, поскольку социальные взаимодействия более важны для животных, находящихся в условиях депривации от сородичей (изоляции).

Литература

1. Шабанов П. Д. Основы наркологии. — СПб. : Лань,

2002.560 с.

2. Шабанов П.Д. Наркология. — М.: Гэотар-мед,

2003. - 560 с.

3. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К.

Дофамин и подкрепляющие системы мозга. — СПб. : Лань, 2002. — 208 с.

4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К., Стрельцов В.Ф. Влияние нейрохимического разрушения дофаминергических терминален в раннем онтогенезе на эмоциональные формы поведения взрослых крыс // Рос.физиол. журн.им. И.М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, N9 11. - С. 1438-1450.

5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К., Стрельцов В. Ф.\и др. Роль дофамина в формировании эмоционального поведения //

Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2003. —

Т. 2, \№ 1. - С. 23-45.

6. Шабанов П.Д., Ноздрачев А.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К) Серотонинергические механизмы формирования эмоционального поведения в онтогенезе у крыс //

ДАН. - 2003. - Т. 393, № 4. - С. 562-566.

7. Ahmed S.H., Spampinato U., Stinus L. et al. Social deprivation increases the vulnerability of male Wistarrats to develop behavioral sensitization to d-amphetamine // Behav. Pharmacol. — 1993. — Vol. 4. — P. 450.

8. Ahmed S. H., Stinus L., LeMoalM., Cador M. Social deprivation enhances the vulnerability of male Wistar rats to stressor- and amphetamine-induced behavioral sensitization //Psychopharmacology. — 1995. —

Vol. \117. - P. 116.

9. Allin\j.T., Banks E.M. Effects of temperature on ultrasound production by infant albino rats // Dev. Psychobiol. —

1971 - Vol. 4. - P. 149.

10. Angulo J.A., Ledoux М., McEwen B.S. Genomic effects of coldiand isolation stress on magnocellular vasopressin mRNA-containing cells in the hypothalamus of the rat//

J. Neurochem. — 1991. — Vol. 56. — P. 2033.

11. Angulo J.A., Printz D., Ledoux М., McEwen B.S. Isolation stress increases tyrosine hydroxylase mRNA in the locus coenuleus and midbrain and decreases proenkephalin mRNA.in the striatum and nucleus accumbens // Mol. Brain fles.J - 1991. - Vol. 11.-P. 301.

12. Archer J. Contrasting effects of group housing and isolation on subsequent open field exploration in laboratory rats)// Psychonom. Sci. — 1969. — Vol. 14. — P. 234.

13. Bean G., Lee T. Social isolation and cohabituation with haloperidol-treated partners: effect on density of striatal dopamine D2 receptors in the developing rat brain // Psychiatr. Res. — 1991. — Vol. 36. — P. 307.

14. Beriyne D.E. Conflict, arousal and curiosity. New York: McGraw-Hill, 1960.

15. Bickerdike M.J., Wright I.K., Marsden C.A. Social isolation attenuates rat forebrain 5-HT release induced by КС! stimulation and exposure to a novel environment// Behav. Pharmacol. — 1993. — Vol. 4. — P. 231.

16. Bhatnagar S., Meaney M.J. Hypothalamic-pituitary-adrenal function in chronic intermittently cold-stressed neonatal handled and non-handled rats // J. Endocrinol. — 1995. — Vol. 7. - P. 97.

17. Blanc G., Herve D., Simon H. et al. Response to stress of mesocortical-frontai dopaminergic neurons in rats after social isolation // Nature. — 1980. — Vol. 284. — P. 265.

18. Blass E.M., Shide D.J., Zaw-Mon C., Sorrentino J.

Mother as shield: differential effects of contact and nursing on pain responsivity in infant rats — evidence

for nonopioid mediation // Behav. — Neurosci. — 1995. — Vol. 109. - P. 342.

19. Brodin E., Rosen A., Schott E., Brodin K. Effects of sequential removal of rats from a group cage, and of individual housing of rats on substance P, cholecystokinin and somatostatin levels in the periaqueductal gray and limbic regions //

Neuropeptides. — 1994. — Vol. 26. — P. 253.

20. Butler S.R., Schanberg S.M. Effect of maternal deprivation on polyamine metabolism in preweanling rat, brain and heart//Life Sci. - 1977. - Vol. 21. - P. 877.

21. Cirulli F., Gottlieb S.L., Rosenfeld P., Levine S. Maternal factors regulate stress responsiveness in the neonatal rat// Psychobiology. — 1992. — Vol. 20. — P. 143.

22. Chitkara B., Durcan M.J., Campbell I.C. Apomorphine-induced stereotype: function of age and rearing environment // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1984. —

Vol. 21. - P. 671.

23. Cole B.J., Robbins T.W., Everett B. J. Lesions of the dorsal noradrenergic bundle simultaneously enhance and reduce responsivity to novelty in a food preference test// Brain Res. Rev. - 1988. - Vol. 13. - P. 325.

24. Crawley J.N. A monoamine oxydase inhibitor reverses the «separation syndrome» in a new hamster separation model of depression // Eur. J. Pharmacol. — 1985. —

Vol. 112. - P. 129.

25. CzyrakA., Dooly D.J., Jones G.H., Robbins T.W. Social isolation increases the density of ['25l]w-conotoxin GVIA binding sites in the rat frontal cortex and caudate nucleus// Brain Res. - 1992. - Vol. 583. - P. 189.

26. Dalrymple-Alford J.C., Benton D. Activity differences

of individually and group-housed male and female rats // Anim. Learn. Behav. — 1981. — Vol. 9. — P. 50.

27. Deakin J. F. W., Graeff F. G. 5-HT and mechanisms

of defense //J. Psychopharmacol. — 1991. — Vol. 5. —

P. 305.

28. Ehlers C.L., Kaneko W.N., Owens M.J., Nemeroff C.B. Effects of gender and social isolation on electroencephalogram and neuroendocrine parameters in rats // Biol. Psychiatr. — 1993. — Vol. 33. — P. 358.

29. Ehlers C.L., Wall T.L., l/V/ss S.P., Chaplin R.l. Social Zeitgebers: a peer separation model of depression in rats// Animal models of depression / Ed. byG.F. Koob, C.L. Ehlers,

D.J. Kupfer. Boston: Birkhauser, 1899. — P. 99.

30. Einon D.F., Humphreys A.P., Chivers S.M. etal. Isolation has permanent effects upon the behavior of the rat, but not the mouse, gerbil, or guinea pig // Dev. Psychobiol. —

1981. - Vol. 14. - P. 343.

31. Einon D.F., Morgan M.J. Habituation of object contact in socially-reared and isolated rats (rattus norvegicus) // Anim. Behav. - 1976. - Vol. 24. - P. 415.

32. Einon D.F., Morgan M.J. A critical period for social isolation in the rats // Dev. Psychobiol. — 1977. — Vol. 10. — P. 123.

33. Einon D.F., Morgan M.J. Early isolation produces enduring hyperactivity in the rat, but no effect upon spontaneous alternation // Quat. J. Exp. Psychol. — 1978. — Vol. 30. — P. 151.

34. Einon D.F., Morgan M.J., Sahakian B.J. The development of intersession habituation and emergence in socially reared and isolated rats//Dev. Psychobiol. — 1975. —

Vol. 8. - P. 553.

35. Einon D., Sahakian B.J. Environmentally induced differences in susceptibility of rats to CNS stimulants and CNS depressants: evidence against a unitary explanation // Psychopharmacology. — 1979. — Vol. 61. — P. 229.

36. Einon D.F., Tye N.C. Chlordiazepoxide and isolation induced timidity in rats // Psychopharmacology. — 1975. — Vol. 44. - P. 83.

37. Essman W.B. The development of activity differences in isolated and aggregated mice // Anim. Behav. — 1966. — Vol. 14. - P. 406.

38. Everitt B.J., Keverne E.B. Models of depression based on behavioral observations of experimental animals // Psychopharmacology of affective disorders / Ed. by

E.S. Paykel and A. Copper. Oxford: Oxford Univ. Press, 1979. - P. 41.

39. File S.E. Exploration, distraction, and habituation in rats reared in isolation // Dev. Psychobiol. — 1978. —

Vol. 11.-P. 73.

40. Francis D., Diorio J., La Plante P. et at. The role of environmental events in regulating neuroendocrine development: moms, pups, stress, and glucocorticoid receptors//Ann. — N.Y. Acad. Sci. - 1996. - Vol. 794. - P. 136.

41. FulfordA.J., Butler S., Heal D.J. etal. Evidence for altered a2-adrenoreceptor function following isolation-rearing in the rat//Psychopharmacology. — 1994. — Vol. 116. — P. 183.

42. FulfordA.J., Marsden C.A. Effect of isolation-rearing on noradrenaline release in rat hypothalamus and hippocampus in vitro //Brain Res. — 1997. — Vol. 748. — P. 93.

43. Fulford A.J., Marsden C.A. Social isolation in the rat enhances a2-adrenoreceptor function in the hippocampus in vivo // Neurosci. — 1997. — Vol. 77. — P. 57.

44. Gadek-Michalska A., Borycz J., Bugajski J. Effect of social isolation on corticosterone secretion elicited by hystaminergic stimulation // Agents Actions. — 1994. —

Vol. 41.- P. C77.

45. Gambardella P., Greco A.M., Sticchi R. etal. Individual housing modulates daily rhythms of hypothalamic catecholaminergic system and circulating hormones in adult male rats // Chronobiol. Internation. — 1994. —

Vol. 11,- P. 213.

46. Gardner E.B., Boitano J.J., Mancino N.S.D., Amico D.P. Environmental enrichment and deprivation: effects on learning, memory and exploration // Physiol. Behav. —

1975. - Vol. 14. - P. 321.

47. Garzon J., Fuentes J.A., Del Rio J. Antidepressants selectively antagonize the hyperactivity induced in rats by long-term isolation // Eur. J. Pharmacol. — 1979. —

Vol. 59. - P. 293.

48. Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Individual housing of rats causes divergent changes in spontaneous and reactive activity // Experientia. — 1981. — Vol. 37. — P. 61.

49. Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Locomotor activity, defecation score and corticosterone levels during an open-field exposure: a comparison among individually and group-housed rats, and genetically selected rat lines // Physiol. Behav. — 1981. — Vol. 27. — P. 183.

50. Gentsch C., Lichtsteiner M., FeerH. Taste neophobia in individually and socially reared male rats // Physiol. -Behav. -1981,- Vol. 27. - P. 199.

51. Gentsch C., LichtsteinerM., FeerH. Behavioral comparisons between individually and group-housed male rats: effects of novel environments and diurnal rhythm // Behav. Brain Res. — 1992. — Vol. 6. — P. 93.

52. Gentsch C., Lichtsteiner M., Frischknecht H.-R. et at. Isolation-induced locomotor hyperactivity and hypoalgesia in rats are prevented by handling and reversed by resocialization // Physiol. Behav. — 1988. — Vol. 43. — P. 13.

53. Gentsch C., Lichtsteiner M., Kraeuchi K., Feer H. Different reaction patterns in individually and socially reared rats during exposures to novel environments // Behav. Brain Res. - 1982. - Vol. 4. - P. 45.

54. Greco A.M., Gambardella P., Sticchi R.D. etal. Chronic administration of imipramine antagonizes deranged circadian rhythm phases in individually housed rats// Physiol. Behav. — 1990. — Vol. 48. — P. 67.

55. Greco A.M., Gambardella P., Sticchi R.D. etal.

Circadian rhythms of hypothalamic norepinephrine and some circulating substances in individually housed adult rats // Physiol. Behav. — 1992. — Vol. 52. — P. 1167.

56. Guisado E., Fernandez-Tome P., Garzon J., Del Rio J. Increase dopamine receptor binding in the striatum of rats after long-term isolation //Eur. J. Pharmacol. — 1980. — Vol. 65. - P. 463.

57. Hall F.S. The behavioral and neurochemical effects

of social deprivation on the rat. Cambridge: Univ. press, 1994.

58. Hall F. S. Social deprivation of neonatal, adolescent, and adult rats has distinct neurochemical and behavioral consequences // Crit. Rev. Neurobiol. — 1998. — Vol. 12,

№ 1-2. - P. 129.

59. Hall F.S., Humby T., Wilkinson L.S., Robbins T.W. The effects of isolation-rearing of rats on behavioral responses to food and environmental novelty// Physiol. Behav. — 1997. - Vol. 62. - P. 281.

60. Hall F.S., Humby T., Wilkinson L.S., Robbins T.W.

The effects of isolation-rearing of rats on preference for a novel environment // Physiol. Behav. — 1997. —

Vol. 62. - P. 299.

61. Hall F.S., Humby T., Wilkinson L.S., Robbins T.W. The effects of isolation-rearing of rats on sucrose consumption in rats//Physiol. Behav. - 1997. - Vol. 62. - P. 291.

62. HallF.S., Wilkinson L.S., KendallD.A. etal. Effects of isolation rearing on indices of dopamine function in the rat// Soc. — Neurosci. Abstr. — 1991. — Vol. 293. — P. 6.

63. Harlow H.F., Harlow M.K., Suomi S.J. From thought to therapy: lessons from a primate laboratory//Amer. Sci. — 1971. - Vol. 59. - P. 538.

64. Hebb D.O. The effects of early experience on problemsolving at maturity // Amer. Psychol. — 1947. — Vol. 2. —

P. 306.

65. Hess J.L., Denenberg V.H., Zarrow M.X., Pfeifer W.D. Modification of the corticosterone response curve as a function of handling in infancy // Physiol. Behav. — 1969. — Vol. 4. - P. 109.

66. Heritch A.J., Henderson K., Westfall T.C. Effects of social isolation on brain catecholamines and forced swimming in rats: prevention by antidepressant treatment //

J. Psychiatr. Res. - 1990. - Vol. 24. - P. 251.

67. Herman B.H., Panksepp J. Effects of morphine and naloxone on separation distress and approach attachment: evidence for opiate mediation of social affect // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1978. —

Vol. 9.- P. 213.

68. Hofer M.A. The development of cardiac rate regulation in preweaning rats // Psychonom. Med. — 1969. —

Vol. 32. - P. 372.

69. Hofer M.A. Physiological responses of infant rats to separation from their mothers // Science. — 1970. —

Vol. 168. - P. 871.

70. Hofer M.A. Maternal separation effects infant rat's behavior // Behav. Biol. — 1973. — Vol. 9. — P. 629.

71. Hofer M.A. The effect of brief maternal separation on behavior and heart rate of two-week-old rat pups //

Physiol. Behav. - 1973. - Vol. 10. - P. 423.

72. Hofer M.A. The role of nutrition in the physiological and behavioral effects of early maternal separation on infant rats // Psychosomat. Med. — 1973. —

Vol. 35. - P. 350.

НАУЧНыЁ^ОБЗОРьГ^™^

73. Hofer M.A. Hidden regulatory processes in early social relationships // Perspectives in ethology / Ed. by.

P. Klopfer and P.O.G. Bateson. New York: Plenum press, 1978. - P. 135.

74. Hofer M.A. Early stages in the organization of-cardiovascular control // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. —

1984. - Vol. 175. - P. 147.

75. Hofer M.A. Early relationships as regulators of infant physiology and behavior// Acta Paediatr. Suppl. — 1994. — Vol. 397. -P. 9.

76. Hofer M.A., Shair H.N. Ultrasonic vocalization during social interaction and isolation in 2-week-old rats // Dev. Psychobiol. - 1978. - Vol. 11. - P. 495.

77. Hofer M.A., Shair H. Sensory processes in the control of isolation-induced ultrasonic vocalization by 2-week-old rats //. J. Comp. Physiol. Psychol. — 1980. — Vol. 94. —

P. 271.

78. Hofer M.A., Shair H.N. Control of sleep-wake states in the infant rat by features of the mother-infant relationship // Dev. Psychobiol. — 1982. — Vol. 15. — P. 229.

79. Hofer M.A., Shair H.N. Isolation distress in two-week-old rats.influence of home cage, social companions, and prior experience with littermates // Dev. Psychobiol. — 1987. — Vol. 20. - P. 465. -

80. Hofer M.A., Weiner H. Development and mechanisms of cardiorespiratory responses to maternal deprivation in rat pups // Psychosomat. Med. — 1971. — Vol. 33. —

P. 353.

81. Hols'on R.R. Feeding neophobia: a possible explanation for the differential maze performance of rats rearing in enriched or isolated environments // Physiol. Behav. —

1986. - Vol. 14.- P. 321.

82. Hols'on R.R., Ali S.F., ScalletA.C. The effect of isolation rearing and stress on monoamines in forebrain nigrostriatal, mesolimbic, and mesocortical dopamine systems // Ann. — N.Y. 'Acad. Sci. - 1988. - Vol. 537. - P. 512.

83. Hols'on R.R., Scallet A.C., Ali S.F., Turner B.B. «Isolation stress» revisited: isolation-reared effects depend

on animal care methods // Physiol. Behav. — 1991. —

Vol. 49. - P. 1107.

84. Iglesias T., Montero S., Otero M.J. et al. Preproenkephalin RNA increases in the hypothalamus of rats stressed

by social deprivation // Cell Mol. Neurobiol. — 1992. —

Vol. 12. - P. 547.

85. Insel T.R., Hill J.L., Mayor R.B. Rat pup ultrasonic isolation calls: possible mediation by the benzodiazepine receptor complex // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1986. —

Vol. 24. - P. 1263.,

86. Jaffe E.H., De Frias V., Ibarra C. Changes in basal and stimulated release of endogenous serotonin from different nuclei of rats subjected to two models pf depression // Neurosci. Lett. — 1993. — Vol. 162. — P. 157.

87. Jones G.H. An analysis of the behavioral and neurpchemical effects of social isolation in the rat. Cambridge: Univ. press, 1989.

88. Jones G. H. Social isolation and individual differences: behavioral and dopaminergic responses to psychomotor stimulants // Clin. Neuropharmacol. — 1992. — Vol. 15. —

r P. 253A.

89. Jones G.H., Hernandez T.D., Kendall D.A. et al. Dopaminergic and serotoninergic function following isolation-rearing in rats: a study of behavioral responses and^postmortem and in vivo neurochemistry // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992. - Vol. 43. -P. 17.

90. Jones G.H., Marsden C.A., Robbins T.W. Increased sensitivity to amphetamine and reward-related stimuli following social isolation in rats: possible disruption of dopamine dependent mechanisms //

Psychopharmacology. — 1990. — Vol. 102. — P. 364.

91. Jones G.H., Marsden C.A., Robbins T.W. Behavioral rigidity and\rule-learning deficits following social isolation in rats:

neurochemical correlates // Behav. Brain Res. — 1991. — Vol. 43. - P. 35.

92. Kacsoh S., Meyers J.S., Crowley W.R., Grosvenor C.E. Maternal modulation of growth hormone secretion in the neonatal rat: involvement of mother-offspring interactions // J. Endocrinol. - 1990. - Vol. 124. - P. 233.

93. Katz L., Nathan L, Kuhn C.M., Schanberg S.M. Inhibition of GH in maternal separation may be mediated through altered serotoninergic activity at 5-HT2A and 5-HT2C receptors // Psychoneuroendocrinology. — 1996. —

Vol. 21. - P. 219.

94. . Katz D.M., Steinberg H. Long-term isolation in rats reduces

morphine response // Nature. — 1970. — Vol. 228. — P. 469.

95. Kehoe P., Blass E.M. Opioid-mediation of separation distress in 10-day-old rats: reversal of stress with maternal stimuli // Dev. Psychobiol. — 1986. — Vol. 19. — P. 385.

96. Kelly A. E., Stinus L, — Neuroanatomical and neurochemical substrates of affective behavior// The psychobiology of affective development / Ed. by N. Fox, R.J. Davidson. — New York: Lawrence Erlbaum, 1984.

97. Kim Y.K., Ehrman L., Koepfer H.R. Developmental isolation and subsequent adult behavior of Drosophila paulistorum.

I. Survey of the six semispecies//Behav. Gen. — 1992. — Vol. 22. - P. 545.

98. Krech D., Rosenzweig M.R., Bennett E.L. Effects of environmental complexity and training on brain chemistry // J. Compar. Physiol. Psychol. — 1960. —

Vol. 53. - P. 509.

99. Kuhn C.M., Butler S.R., Schanberg S.M. Selective depression of serum growth hormone during maternal deprivation of rats//Science. - 1978. - Vol. 201. - P. 1034.

100. Kuhn C.M., Evoniuk G., Schanberg S.M. Loss of tissue sensitivity to growth hormone during maternal deprivation in rats//Life Sci. - 1979. - Vol. 25. - P. 2089.

101. Kuhn C.M., PaukJ., Schanberg S.M. Endocrine responses to motor-infant separation in developing

rats//Dev. Psychobiol. — 1990. — Vol. 23. — P. 395.

102. Kuhn C.M., Schanberg S.M. Stimulation in infancy and brain development // Psychopathology and the Brain / Ed. by B.J. Carroll, J.E. Barrett. New York: Raven Press, 1991.

103. LaddC.O., Owens M.J., Nemeroff C.B. Persistant changes in corticotrophin-releasing factor neuronal systems induced by maternal deprivation // Endocrinology. —

1996. - Vol. 137. - P. 1212.

104. Lau C., Cameron A.M., Antolick L.L., Stanton M.E. Repeated maternal separation in the neonatal rat: cellular mechanisms contributing to brain growth sparing //

J. Dev. Physiol. - 1992. - Vol. 17. - P. 265.

105. Levine S. Plasma-free corticosteroid response to electric shock in rats stimulated in infancy// Science. — 1962. — Vol. 135. - P. 795.

106. Levine S., Haltmeyer G.C., Karas G.G., Denenberg V.H. Physiological and behavioral effects of infantile stimulation // Physiol. Behav. — 1967. — Vol. 2. — P. 55.

107. Maisonnette S., Morato S., Brandao M.L. Role

of resocialization and of 5-HTIA receptor activation on the anxiogenic effects induced by isolation in the elevated plus-maze test // Physiol. Behav. —

1993. -Vol. 54: -P. 753.

108. MattewsK., HallF.S., Wilkinson L.S., Robbins T.W. Retarded acquisition and reduced expression of conditioned locomotor activity in adult rats following repeated early maternal separation: effects.of prefeeding, d-amphetamine, dopamine antagonists, and clonidine // Psychopharmacology. — 1996. — Vol. 126. — P. 75.

109. Matthews K., Wilkinson L.S., Robbins T.W. Repeated maternal separation of preweaning rats attenuates behavioral responses to primary and conditioned incentives in adulthood // Physiol. Behav. — 1996. —

Vol. 59. - P. 99.

TOM 2/2003/4

t

110. Meaney M.J., Aitken D.H., Bodnoff S.R. et al. Early postnatal handling alters glucocorticoid receptor concentrations in selected brain regions // Behav.

Neurosci. - 1985. - Vol. 99. - P. 765.

111. Meaney M.J., Aitken D.H., Sapolsky R. M. Thyroid hormones influence the development of hippocampal glucocorticoid receptors in the rat: a mechanism for the effects of postnatal handling on the development of the adrenocortical stress response // Neuroendocrinology. — 1987. - Vol. 45. - P. 278.

112. Meaney M.J., Aitken D.H., Sharma S. et al. Postnatal handling increases hippocampal glucocorticoid receptors and enhances adrenocortical negative-feedback efficacy in the rat // Neuroendocrinology. — 1989. — Vol. 50. —

P. 597.

113. Meaney M.J., Aitken D.H., Sharma S., Viau V. Basal ACTH, corticosterone and corticosterone-binding levels over the diurnal cycle, and age-related changes in hippocampal type I and type II corticosteroid receptor binding capacity in young, aged, handled and nonhandled rat// Neuroendocrinology. — 1992. — Vol. 55. — P. 204.

114. Meaney M.J., Aitken D.H., van Berkel C. et al. Effect of neonatal handling on age-related impairments associated with the hippocampus // Science. — 1987. — Vol. 239. - P. 766.

115. Meaney M.J., Aitken D.H., Viau V. etal. Neonatal handling alters adrenocortical negative feedback sensitivity and hippocampal type II glucocorticoid receptor binding in the rat // Neuroendocrinology. —

1989. - Vol. 50. - P. 597.

116. Meaney M.J., DiorioJ., Francis D. etal. Environmental regulation of the development of glucocorticoid receptor systems in the rat forebrain: role of serotonin //Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 746. - P. 260.

117. Meaney M.J., Diorio J., Francis D. et al. Early environmental regulation of forebrain glucocorticoid receptor gene expression: implication for adrenocortical responses to stress // Dev. Neurosci. — 1996. —

Vol. 18. - P. 49.

118. Miachon S., Manchon M., Fromentin J.R., Buda M. Isolation-induced changes in radioligand binding to benzodiazepine binding sites //Neurosci. Lett. — 1990. — Vol. 111,- P. 246.

119. Miachon S., Rochet T., Mathian B. etal. Long-term isolation of Wistar rats alters brain monoamine turnover, blood corticosterone and ACTH // Brain Res. Bull. —

1993.-Vol. 32.-P. 611.

120. Miachon S., Tonon M.C., Vaudry H., Buda M. Quantitative evaluation of octadecaneuropeptide-like immunoreactivity in hippocampus, cortex, and cerebellum of long-term isolated male Wistar rats // Neuropeptides. — 1991. —

Vol. 19 P. 179.

121. Mitchell J.B., Iny L.J., Meaney M.J. The role of serotonin in the development and environmental regulation of type II corticosteroid receptor binding in rat hippocampus // Dev. Brain Res. — 1990. — Vol. 55. — P. 231.

122. Morgan M.J., EinonD., Nicholas D. The effects of isolation rearing on behavioral inhibition in the rat//Quart. J. Exp. Psychol. - 1975. - Vol. 27. - P. 615.

123. Morinan A., Parker V. A behavioral and biochemical study on socially isolated rats//Brit. J. Pharmacol. — 1985. — Vol. 86. - P. 460P.

124. Morinan A., Parker V. Are socially isolated rats anxious?// Brit. J. Pharmacol. — 1985. — Vol. 86. — P. 460P.

125. Morinan A., Parker V. The socially isolated rat as a model for anxiety // Neuropharmacology. — 1986. — Vol. 25. —

P. 663:

126. Morinan A., Parker V., Rich D. A. etal. Social isolation does not alter brain regional benzodiazepine binding site numbers, affinity and coupling in the rat// Psychopharmacology. — 1992. — Vol. 106. — P. 565.

127. Morley B.J., Worsham E. The effects of prolonged handling, scopolamine, and physostigmine on the activity of isolated and socially reared rats // Physiol. Psychol. — 1978. - Vol. 6. - P. 83.

128. Moyer K.E., Korn J.H. Behavioral effects of isolation in the rat // Psychonom. Sci. — 1965. — Vol. 3. — P. 504.

129. Muneoka K., MikuniM., Ogawa T. Etal. Periodic maternal deprivation-induced potentiation of the negative feedback sensitivity to glucocorticoids to inhibit stress-induced adrenocortical response persists throughout the animal’s life-span // Neurosci. Lett. — 194. — Vol. 168. — P. 89.

130. Naranjo J.R., Fuentes J.A. Association between hypoalgesia and hypertension in rats after short-term isolation // Neuropharmacology. — 1985. — Vol. 24. —

P. 167.

131. Niesink R.J.M., Van Ree J.M. Involvement of the pituitary-adrenal axis in socio-behavioral disturbances after shortterm isolation // Physiol. Behav. — 1983. — Vol. 30. —

P. 825.

132. OehlerJ., Jahkel M., Schmidt J. — Neuronal transmitter sensitivity after social isolation in rats // Physiol. Behav. — 1987.-Vol. 41.-P. 187.

133. Ogawa T., Mikuni M., Kuroda Y. et al. Periodic maternal deprivation alters stress response in adult offspring: potentiates the negative feedback regulation of restraint stress-induced adrenocortical response and reduces the frequencies of open field-induced behaviors //

Pharmacol. Biochem. Behav. — 1994. — Vol. 49. — P. 961.

134. Oswalt G.L., Meier G.W. Olfactory, thermal and tactual influences on infantile ultrasonic vocalizations // Dev. Psychobiol. — 1975. — Vol. 8. — P. 129.

135. Panksepp J. The ontogeny of play in rats // Dev.

Psychobiol. - 1981. - Vol. 14. - P. 327.

136. Panksepp J., SivijS.M., Normansell L.A. Brain opioids and social emotions // The psychobiology of attachment and separation / Ed. by M.Reite and T.Field. Orlando: Academic press, 1985. — P. 3.

137. Parrot R.F., Misson B.H., De La Riva C.F. Differential stressor effects on the concentrations of cortisol, prolactin and catecholamines in the blood of sheep // Rev. Vet.

Sci. - 1994. - Vol. 56. - P. 234.

138. Phillips G.D., Howes S.R., WhitelawR.B. etal. Isolation rearing enhances the locomotor response to cocaine and a novel environment. But impairs the intravenous selfadministration of cocaine // Psychopharmacology. —

1994.-Vol. 115. -P. 419.

139. Phillips G.D., Robbins T.W., Whitelaw R.B. etal. Isolation-rearing increases locomotor activity in response

to an injection of cocaine or to a novel environment, but decreases the intravenous self-administration of cocaine or the intra-accumbens self-administration of D-amphetamine // Behav. Pharmacol. — 1993. —

Vol. 4. - P. 458.

140. PlaznikA., Palejko W., Stefanski R., Kostowski W. Open field behavior of rats reared in different social conditions: the effects of stress and imipramine // Pol. J. Pharmacol. — 1993. - Vol. 45. - P. 243.

141. Plotsky P.M., Meaney M.J. Early, postnatal experience alters hypothalamic corticotrophin-releasing factor (CRF) mRNA, median eminence CRF content and stress-induced release in adult rats //Mol. Brain Res. — 1993. — Vol. 18. - P. 195.

142. Popova J.S., PetkovV.V. Changes in 5-HT1 receptors in different brain structures of rats with isolation syndrome // Physiol. Behav.'— 1977. — Vol. 18-. — P. 1.

143. Richardson R., Siegel M.A., Campbell B.A. Effect of maternal presence on the fear response to an unfamiliar environment as measured by heart rate in rats as a function of age // Dev. Psychobiol. — 1988. — Vol. 21. — P. 613.

144. Robbins T. W. A critique of the methods available for the measurement of spontaneous motor activity// Handbook

of psychopharmacology / Ed. by L.L. Iversen,

S.D.\lversen, S.D. Snyder. — New York: Plenum Press, 1977. —C. 37.

145. Robbins 7". IV. Are animal models of mental illness viable// Experimental approaches to anxiety and depression / Ed. by J\M. Elliot, D.J. Heal and C.A. Marsden. London: John Wiley, 1992. - P. 119.

146. Roskel., Baegerl., Frenzel R., Oehme P. Does a relationship exist between the quality of stress and the motivation to ingest alcohol?//Alcohol. — 1994.— Vol.\l1.- P. 113.

147. Rots N.Y., DeJongJ., Workel J.O. etal. Neonatal maternally deprived rats have as adults elevated basal pituitary-adrenal activity and enhanced susceptibility to apomorphine //

J. Neuroendocrinol. — 1996. — Vol. 8. — P. 501.

148. Sachser N. The effects of long-term isolation on physiology and behavior in male guinea pigs // Physiol. Behav. —

1986. - Vol. 38.- P. 31.

149. Sahakian B.J., Burdess C., Luckhurst H., Tray hum P. Hyperactivity and obesity: the interaction of social isolation and cafeteria feeding // Physiol. Behav. — 1982. —

Vol. 28. -P. 117.

150. Sahakian B.J., Robbins T.W., Iversen S.D. The effects of isolation rearing on exploration in the rat //Anim. Learn. Behav. - 1977. - Vol. 5. - P. 117.

151. Sahakian B.J., Robbins T.W., Morgan M.J., Iversen S.D.

The effects of psychomotor stimulants on stereotypy and locomotor activity in socially-deprived and control rats // Brain Res. - 1975. - Vol. 84. - P. 195.

152. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of the adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain Res' Rev. - 1986. - Vol. 11,- P. 65.

153. SchenkS. Britt M.D., AtalayJ., Charleson S. Isolation rearing decreases opiate receptor binding in rat brain // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1982. — Vol. 16. — P. 841.

154. Schenk S., Hunt T., Klukowski G., AmitZ. Isolation housing decreases the effectiveness of morphine in the conditioned taste aversion paradigm // Psychopharmacology. —

1987. - Vol. 92. - P. 48.

155. Scott J.P., Stewart J.M., De Ghett V.J. Separation in infant dogs: emotional response and motivational consequences // Separation and depression / Ed. by J. P. Scott and

E.C. Senay. Washington: AAAS Press, 1973. — P. 3.

156. Segal D.S., Knapp S., Kuczenski R.T., Mandell A.J.

The effects of environmental isolation on behavior and,regional rat brain tyrosine hydroxylase and\tryptophan hydroxylase activities // Behav. Biol. — 1973. - Vol. 8. - P. 47.

157. ShairM.A., Brunelli S.A., Shair H.N. Potentiation

I1

of isolation-induced vocalization by brief exposure of rat pups to maternal cues // Dev. Psychobiol. —

199'f. - Vol. 27. - P. 503.

158. Shapiro L.E., Insel T.R. Infant's response to social separation reflects adult differences in affiliative behavior: a comparative developmental study in prairie and mountain votes//Dev. Psychobiol. — 1990. — Vol. 23. — P. 375.

159. Shoemaker W.J., Kehoe P. Effect of isolation conditions on brain regional enkephalin and ?-endorphin levels and vocalizations in 10-day-old rat pups // Behav.

Neurosci. - 1995. - Vol. 109. -P. 117.

160. Smotherman W.P., Wiener S.G., Mendoza S.P., Levine S. Maternal pituitary-adrenal responsiveness as a function of differential treatment of rat pups // Dev. Psychobiol. —

1977. - Vol. 10. - P. 113.

161. Smythe J.W., Rowe W.B., Meaney M.J. — Neonatal handling alters serotonin (5-HT) turnover and 5-HT2 receptor binding in selected brain regions: relationship to the handling effect on glucocorticoid receptor expression // Dev. Brain Res. — 1994. — Vol. 80. —

P. 183.

162. Spitz R.Z. Analytic depression: an inquiry into the genesis' of psychiatric conditions of early childhood // Psychoanal. Stud. Child. - 1946.-Vol.2. - P. 313.

163. Sprague J.E., Maickel R.P. Effects of stress and ebiratide (Hoe-427) on free-choice ethanol consumption: comparison of Lewis and Sprague-Dawley rats // Life Sci. - 1994. - Vol. 55. - P. 873.

164. Stanton M.E., Gutierrez Y.R., Levine S. Maternal deprivation potentiates pituitary-adrenal stress responses in infant rats // Behav. Neurosci. — 1988: — Vol. 102. —

P. 692.

165. Stanton M.E., Levine S. Inhibition of infant glucocorticoid stress response: specific role of maternal cues // Dev.-Psychobiol. - 1990. - Vol. 23. - P. 411.

166. Stanton M.E., Wallstrom J., Levine S. Maternal contact inhibits pituitary-adrenal stress responses in preweanling rats//Dev. Psychobiol. — 1987, — Vol. 20. — P. 131.

167. StolkM., Conner R.L., Barchas J.D. Social environment and brain biogenic amine metabolism in rats// J. Compar. Physiol. Psychol. — 1974. — Vol. 87. — P. 203.

168. Stone E.A., Bonnet K.A., HoferM.A. Survival and development of maternally deprived rats: role of body temperature // Psychosomat. Med. — 1976. — Vol. 38. —

P. 242.

169. Suchecki D., Nelson D.Y., van Oers H., Levine S.

Activation and inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of the neonatal rat: effects of maternal deprivation // Psychoneuroendocrinology. — 1995. —

Vol. 20. - P. 169.

170. Sutanto W., Rosenfeld P., de Kloet E.R., Levine S. Longterm effects of neonatal maternal deprivation and ACTH on hippocampal mineralocorticoid receptors // Dev. Brain Res. - 1996. - Vol. 92. - P. 156.

171. Syme L.A. Social isolation at weaning: some effects on two measures of activity // Anim. Learn. Behav. — 1973. —

Vol. 1. - P. 161.

172. Thielen R.J., McBride W.J., Lumeng L, Li T.K. Housing conditions alter GABAA receptor of alcohol-preferring and nonpreferring rats // Pharmacol. Biochem. Behav. —

1993. - Vol. 46. - P. 723.

173. ThoaN.B., TizabiY., Jacobowitz D.M. The effect of prolonged isolation on the catecholamine and serotonin concentrations of discrete areas of the rat brain // Catecholamines and stress / Ed. by E. Usdin, R. Kvetnantsky and I. J. Kopin. Oxford: Pergamon press, 1976.

174. ThoaN.B., TizabiY., Jacobowitz D.M. The effect of isolation on catecholamine concentration and turnover in discrete areas of the rat brain //Brain Res. — 1977. —

Vol. 131,- P. 259.

175. VasarE., Peuranen E. HarroJ. etal. Social isolation of rats increases the density of cholecystokinin receptors in the frontal cortex and abolishes the antiexploratory effect of caerulein // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. — 1993. — Vol. 348. - P. 96.

176. Vazquez D.M., Van Oers H., Levine S., Akil H. Regulation of glucocorticoid and mineralocorticoid receptor mRNAs in the hippocampus of the maternally deprived rat// Brain Res. - 1996. - Vol. 731.- P. 79.

177. Viau V., Sharma S., Meaney M.J. Changes in plasma adrenocorticotropin, corticosterone, corticosteroid-binding globulin, and hippocampal glucocorticoid receptor occupancy/translocation in rat pups in response to stress // J. Neuroendocrinol. — 1996. — Vol. 8. — P. 1.

178. Wang S., Bartolome J.V., Schanberg S.M. — Neonatal deprivation of maternal ornithine decarboxylase via downregulation of the protooncogenes c-myc and max//

J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 836.

179. Weinstock M., SpeiserZ. The effect of dl-propranolol, d-propranolol and practolol on the hyperactivity induced in rats by prolonged isolation // Psychopharmacology. —

1973. - Vol. 30. - P. 241.

180. Weinstock M., SpeiserZ., Ashkenazi R. Changes in brain catecholamine turnover and receptor sensitivity induced by social deprivation in rats // Psychopharmacology. —

1978. - Vol. 56. - P. 205.

181. Wilkinson L.S., Hall F.S., HumbyT., Robbins T.W. Effects of isolation rearing on 5-hydroxytryptamine function

in rat hippocampus // Soc. Neurosci. Abstr. — 1991. —

Vol. 59. -P. 4.

182. Wilkinson L.S., Killcross A.S., Humby T. etal.

Social isolation produces developmentally specific deficits in pre-pulse inhibition of the acoustic startle response but does not disrupt latent inhibition // Neuropsychopharmacology. — 1994. — Vol. 10. — P. 61.

183. WillnerP. The validity of animal models of depression // Psychopharmacology. — 1984. — Vol. 83. — P. 1.

184. WillnerP., Sampson D., Phillips G. et I. Effects of isolated housing and chronic antidepressant treatment

on cooperative social behavior in rats // Behav.

Pharmacol. — 1989. — Vol. 1. — P. 85.

185. Winslow J.T., Insel T.R. Endogenous opioids: do they modulate the rat pup's response to social isolation?// Behav. Neurosci. — 1991. — Vol. 105. — P. 253.

186. Wolffgramm J., Heyne A. Social behavior, dominance, and social deprivation of rats determine drug choice // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1991. — Vol. 38. — P. 389.

187. Wright I.K., Ismail H., Upton N., Marsden C. Effect of isolation rearing on 5-HT agonist-induced responses in the rat // Psychopharmacology. — 1991. — Vol. 105. — P. 259.

188. Yerkes R.M., Yerks A.W. The great apes. NewHaven: Yale Univ. Press, 1929.

189. ZarrowM.X., Campbell P.S., Dennenberg V.H. Handling in infancy: increased levels of the hypothalamic corticotrophin releasing factor (CRF) following exposure to a novel situation // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1972. - Vol. 141.-P. 356.