СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМЫ СЕКРЕТИРУЮЩЕЙ ЭКСТРАКРАНИАЛЬНОЙ ГЕРМИНОГЕННОЙ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ
DIAGNOSTIC TECHNIQUE OF PRIMARY-RESISTANT FORM OF SECRETE EXTRACRANIAL GERM CELL TUMOUR IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкопедиатрии, и предназначено для диагностики первично-резистентной формы секретирующей экстракраниальной герминогенной опухоли у детей.
Герминогенные опухоли относятся к наиболее химиочувствительным заболеваниям и представляют собой модель курабельного злокачественного процесса.
Известно, что герминогенные опухоли продуцируют сывороточный опухолевый маркер альфафетопротеин (АФП). Повышение уровня АФП отмечается у 80% с диссеминированными формами герминогенных неоплазий. Скорость нормализации АФП у каждого пациента различна и ее замедление нередко является прогностически неблагоприятным для исхода заболевания фактором.
Известно исследование Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC), по результатам которого было установлено, что замедление скорости снижения опухолевых маркеров является предиктором непосредственных результатов лечения, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (Mazumdar, M.Predicting out come to chemotherapyin patients with germcelltumors:The value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein during therapy / M. Mazumdar, D.F. Bajorin, J. Bacik [etal.] // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 2534-2541).
К недостаткам исследования могут быть отнесены некоторые моменты, осложнявшие интерпретацию результатов, в частности, методология сбора образцов крови на концентрацию маркера не предполагала определенный интервал времени от начала лечения, разброс во времени составлял от 7 до 56 дней. Это создавало трудности для расчета скорости снижения АФП. Исследование предполагает только взрослую когорту.
Техническим результатом изобретения является разработка критериев диагностики первично-резистентного процесса у детей с герминогенными опухолями с помощью разработанной номограммы, четко определяющей группу с пролонгацией выведения опухолевых маркеров, то есть неблагоприятной в отношении прогноза заболевания когорты, определение порогового значения периода полуэлиминации (ПП) АФП для детей, высокая точность диагностики, простота и доступность применения.
Указанный технический результат достигается в способе диагностики первично-резистентной формы секретирующей экстракраниальной герминогенной опухоли у детей, включающем определение инициального значения уровня АФП у пациента с морфологически верифицированной герминогенной опухолью и уровня АФП на фоне индукционной полихимиотерапии, в котором второе значение уровня АФП определяют после двух циклов индукционной полихимиотерапии на 40-43 дни лечения и используют приведенную на фиг. 1 описания номограмму соответствия инициальных значений уровня АФП и уровня АФП после двух циклов индукционной полихимиотерапии, построенную для порогового значения ПП АФП, составляющего 6 дней, по оси абсцисс номограммы находят инициальный уровень АФП, по оси ординат - его значение после двух циклов полихимиотерапиии, при пересечении этих значений выше диагональной линии номограммы диагностируют первично-резистентную форму экстракраниальной герминогенной опухоли.
Определение уровня АФП проводят после двух циклов индукционной полихимиотерапии, так как это является наиболее оптимальным сроком в случае химиорезистентности опухоли.
Материалом для создания номограммы послужили сведения о 47 больных секретирующими экстракраниальными герминогенными опухолями в возрасте от 0 до 18 лет. Значения АФП варьировали от 0,63 до 328000 нг/мл (медиана значений - 815 нг/мл). Проведенный уни- и мультивариантный анализы показали значимое влияние пролонгации кинетических параметров АФП на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Номограмма была построена в программе Statistica 10 на основании значений ПП АФП после проведенного ROC анализа, при котором выявлено пороговое значение ПП АФП, значимо ухудшающее прогноз заболевания.
Значения ПП АФП определяли для каждого пациента по следующей формуле (Fizazi, K. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors / K. Fizazi, S. Culine, A.Kramar [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 3868-3876.):
где: y=log(M0) - log(M1),
M0 - инициальный уровень АФП;
M1 - уровень АФП после 2-го цикла полихимиотерапии.
Таким образом, ПП АФП варьировал от 3 до 138 дней (среднее значение составило 15 дней).
Проведенный ROC анализ выявил пороговое значение, сопряженное с низкими показателями выживаемости. Критическое значение уровня ПП АФП, превышение которого было сопряжено со снижением показателей выживаемости, составило 6 дней. Площадь ROC-кривой AUC 0,647±0,0896, максимальный индекс Юдена для этого показателя был 0,3869 (фиг. 2).
Общая выживаемость (ОВ) при ПП≤6 дней была равна 85,2±7,9%, при ПП>6 дней - 50,1±12% (р=0,01873), показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) составили 60,5±11,2% и 51,8±10,6% соответственно (р = 0,42038) (фиг. 3, 4).
Информативность номограммы для диагностики первично-резистентных форм герминогенных опухолей у детей (пролонгированного ПП АФП) следующая: чувствительность - 92,9%, специфичность - 63,6%, точность - 72,3%. Ложноотрицательный результат был один (2,1%).
Использование номограммы имеет огромный практический интерес для диагностики первично-резистентных форм герминогенных опухолей у детей и позволяет вовремя выявить группу больных, требующих проведения высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Способ иллюстрируется фиг. 1-4, где: на фиг. 1 представлена номограмма для диагностики первично-резистентной формы секретирующей экстракраниальной герминогенной опухоли у детей, на которой все значения выше диагональной линии считаются неблагоприятными в отношении чувствительности опухоли к инициальной полихимиотерапии;
на фиг. 2 -прогностическое значение ПП АФП;
на фиг. 3 -общая выживаемость (ОВ) больных в зависимости от ПП АФП;
на фиг. 4 - выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных в зависимости от ПП АФП.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Уровень АФП определяют инициально перед началом специфического противоопухолевого лечения и после второго цикла полихимиотерапии. Используют номограмму, представленную на фиг. 1. По оси абсцисс номограммы отложены инициальные параметры АФП, по оси ординат - уровень АФП после 2 цикла полихимиотерапии (40-43 день).
Например, при значениях АФП в дебюте 10000 нг/мл, значения АФП на 40-43 день (M1) должны быть менее 80 нг/мл, при АФП, равном 500 нг/мл, значения Ml на 40-43 день - <15 нг/мл.
Все значения, которые попадают выше диагональной линии, являются патологическими, то есть, снижение уровня АФП проходит очень медленно, что позволяет диагностировать первично-резистентную форму секретирующей экстракраниальной герминогенной опухоли. В таких ситуациях необходимо рассматривать вопрос о ранней эскалации лечебной программы с возможным переходом на «ветку» с высокодозной полихимиотерапией. Все значения Ml переменной АФП, попадающие в диапазон ниже диагональной линии, считают нормой, то есть ПП АФП считают адекватным.
Сущность изобретения иллюстрируется следующим клиническим примером.
Пример. Больная 2 лет, получала лечение по поводу морфологически верифицированной герминогенной несеминомной экстрагонадной опухоли, представленной опухолью желточного мешка. Инициальные значения АФП были 12854 нг/мл. Учитывая данные лабораторно-инструментальных методов исследований, была диагностирована герминогенная опухоль крестцово-копчиковой области с прорастанием в спинномозговой канал, метастатическим поражением легких, IV ст. Ребенок стратифицирован в высокую группу риска. Начата индукционная полихимиотерапия по протоколу TGM. После 2-го цикла цитостатического лечения уровень АФП составил 4862 нг/мл.
Согласно номограмме уровень АФП после 2-го цикла у данной больной попадает выше диагональной линии, что позволяет с уверенностью говорить о пролонгации кинетических параметров АФП у пациентки и отнести ее в группу больных с первично-резистентной формой злокачественного процесса.
Девочка была переведена на ветку с высокодозной полихимиотерапией с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Данный способ диагностики первично-резистентной формы герминогенной опухоли был использован у 10 пациентов с секретирующими экстракраниальными герминогенными опухолями. Ложноотрицательных результатов выявлено не было.
Заявляемый способ позволяет диагностировать первично-резистентную форму секретирующей экстракраниальной герминогенной опухоли у детей с высокой точностью, является доступным и простым в использовании.