Способ получения 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-f]индол-5,7-(1Н,6Н)-дионов
METHOD OF PRODUCING 2-SUBSTITUTED 1-HYDROXYPYRROLO[3,4-ƒ]INDOLE-5,7-(1H,6H)-DIONES

H
H
Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно 2-замещенных 1-гидрокси-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дионов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов, гексазоцикланов.
Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.
H
H
Задачей изобретения является разработка способа получения 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дионов структурной формулы:
6
5
3
6
4
3
6
4
где R=СН или 4-СНСН, или 4-ОСНСН, или 2-тиенил.
H
H
H
H
H
H
H
H
3
Поставленная задача достигается тем, что способ синтеза 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дионов включает две стадии. На первой стадии замещенные 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фтало-нитрилы, полученные по патенту RU 2443681 С2, опуб. 27.02.2012, нагревают в среде полифосфорной кислоты с плотностью 1.93-2.2 г/см с образованием соответствующих замещенных 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1-изоиндол-1,3(2)-дионов. На второй стадии замещенные 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1-изоиндол-1,3(2)-дионы восстанавливают двухлористым оловом с получением целевых 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дионов.
Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:
,
,
,
при условиях, описанных ниже.
3
H
H
На первой стадии замещенные 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилы нагреваются в среде полифосфорной кислоты с плотностью 1.93-2.2 г/см при температуре 100…120°С в течение 2-3 часов. Затем полученную реакционную массу охлаждают, растворяют в десятикратном избытке холодной воды со льдом. Выпавший осадок замещенных 5-нитро-6-(2-оксоэтил)- 1-изоиндол-1,3(2)-дионов отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе.
H
H
H
H
На второй стадии к раствору двухлористого олова в концентрированной соляной кислоте при температуре 30…50°С при интенсивном перемешивании прибавляют раствор полученного соответствующего замещенного 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1-изоиндол-1,3(2)-диона в этиловом спирте при мольном соотношении 2.8-4.5:1, соответственно, и времени реакции 1-2 часа. Выпавший осадок соответствующего 2-замещенного 1-гидрокси-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе.
Все приведенные отличительные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность необходимых и достаточных признаков позволяет достичь технического результата.
1
13
Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР Н, ЯМР С, NOESY-спектроскопией и масс-спектрометрией.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
H
H
Пример 1. 1-Гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дион
H
H
H
H
H
-1
+
+
1
13
6
6
16
10
2
3
К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.1 г/см прибавляют 0.006 моль 4-нитро-5-(2-оксо-2-фенилэтил)фталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-нитро-6-(2-оксо-2-фенилэтил)-1H-изоиндол-1,3(2)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 30°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.51 г (61% от теории) 1-гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона - кристаллический осадок серого цвета, Т.пл. 263-264°С (с разложением). ИК (ν/cm): 3405 (ОН), 3234 (N-H), 1744, 1693 (С=О), 1604 (С=C). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 278 [М] (34), 262 [М-16] (10), 44 (100). ЯМР Н (ДМСО-d δ, м.д., J/Гц) δ: 6.98 (s. 1Н, Н-3), 7.46 (t, 1H, Н-4', J 7.8), 7.54 (t, 2Н, Н-3', Н-5', J 7.8), 7.78 (s 1Н, Н-8), 7.94 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J 7.8), 8.02 (s, 1H, Н-4), 11.06 (br.s., 1H, H-N), 11.91 (s, 1H, O-H). Спектр ЯМР C (ДМСО-d δ, м.д.): 169.60 (N-CO), 169.41 (N-CO), 140.33, 136.65, 129.47, 128.74 (3C), 127.97 (2C), 126.25, 125.86, 124.18, 116.31, 104.29, 99.07. Найдено (%):C, 68.82; H, 3.51; N, 9.99. CHNO. Вычислено (%): С, 69.06; H, 3.62; N, 10.07.
f
H
H
Пример 2. 1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-]индол-5,7(1,6)-дион
3
-1
+
+
1
H
H
f
H
H
пл
6
3
17
13
2
3
К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.05 г/см прибавляют 0.006 моль 4-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-5-нитрофталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1-изоиндол-1,3(2)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 40°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(4-метилфенил)-пирроло[3,4-]индол-5,7(1,6)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.44 г (50% от теории) 1-гидрокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета, Т=244-245°С (с разложением). ИК (ν/cm): 3190 (N-H), 1742, 1695 (СО), 1604 (СО). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 292 [М] (55), 276 [М-16] (75), 205 (29), 125 (18), 111 (30), 97 (25), 85 (54), 69 (100). ЯМР Н (ДМСО-d δ, м.д., J/Гц) δ: 2.38 (s, 3Н, СН), 6.94 (s, 1Н, Н-3), 7.35 (d, 2Н, Н-3', Н-5', J8.1), 7.76 (s, 1Н, Н-8), 7.84 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J8.1), 7.99 (s, 1Н, Н-4), 11.06 (s, 1Н, H-N), 11.90 (s, 1H, O-H). Найдено (%): С, 69.55; H, 4.09; N, 9.51. CHNO. Вычислено (%):С, 69.86; Н, 4.14; N, 9.58.
H
H
Пример 3. 1-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дион
3
-1
1
H
H
H
H
H
H
пл
6
3
17
12
2
4
К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 1.98 г/см прибавляют 0.006 моль 4-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-5-нитрофталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1-изоиндол-1,3(2)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 40°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.68 г (74% от теории) 1-гидрокси-2-(4-метоксифенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона - кристаллический осадок желтого цвета, Т=260-261°С (с разложением). ИК (ν/cm): 3557 (ОН), 3236 (NH), 1754, 1687 (С=O), 1601 (С=С). ЯМР Н (ДМСО-d δ, м.д., J/Гц) δ: 3.83 (s, 3Н, ОСН), 6.89 (s, 1H, Н-3) 7.10 (d, 2Н, Н-3', Н-5', J 8.8), 7.74 (s, 1Н, Н-8), 7.89 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J 8.8), 7.97 (s, 1H, Н-4), 11.01 (s, 1Н, HN), 11.85 (s, 1H, O-H). Найдено (%): С, 66.05; H, 3.87; N, 9.07. CHNO. Вычислено (%): С, 66.23; H, 3.92; N, 9.09.
H
H
Пример 4. 1-Гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-дион
3
-1
+
1
H
H
H
H
H
H
пл
6
14
8
2
3
К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.1 г/см прибавляют 0.006 моль 4-нитро-5-(2-оксо-2-(2-тиенил)этил)фталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-нитро-6-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-1-изоиндол-1,3(2)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 50°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.72 г (85% от теории) 1-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1,6)-диона - кристаллический осадок зеленого цвета, Т=240-241°С (с разложением). ИК (ν/cm): 3569 (ОН), 3224 (NH), 1750, 1691 (С=O), 1600 (С=С). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 284 [М] (55). ЯМР Н (ДМСО-d δ, м.д., J/Гц) δ: 7.05 (s, 1H, Н-3) 7.24 (d.d., 1Н, Н-4', J 3.9/4.9), 7.25 (s, 1H, Н-8), 7.75 (d.d, 1Н, Н-5', J 4.9/1.0), 7.83 (d.d, 1Н, Н-3', J 3.9/1.0), 7.97 (s, 1Н, Н-4), 11.06 (s, 1Н, H-N), 12.21 (s, 1Н, О-Н). Найдено (%): С, 59.05; Н, 2.80; N, 9.81. CHNOS. Вычислено (%): С, 59.15; Н, 2.84; N, 9.85.
Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов, гексазоцикланов.