Гены нейромедиаторных систем и психоэмоциональные свойства человека: серотонинергическая система

УДК 612.821+612.6

Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, А.С. Гомбоева

гены нейромедиаторных систем и психоэмоциональные свойства человека: серотонинергическая система

Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи

и репродукции человека Сибирского отделения РАМН

Данный литературный обзор посвящен проблеме изучения генетических основ психоэмоциональных характеристик человека. Понимание генетики эмоций и поведения является, важным, звеном в изучении патофизиологических основ индивидуальной устойчивости, к эмоциональным, стрессовым, воздействиям.. Обзор основывается на анализе вклада полиморфизмов ключевых генов серотонинергической системы, в формирование психоэмоциональныххарактеристик, которые определяют, устойчивость к эмоциональным стрессорам, в частности тревожности, депрессии, суицидального поведения, агрессивности. ключевые слова: ген, серотонинергическая система, эмоции, стресс

GENEs of NEURoTRANsMiTTER sYsTEMs AND psYCHo-EMoTioNAL FEATUREs of human: serotonergic system

L.I. Kolesnikova, V.V. Dolgikh, A.S. Gomboeva

Scientific Center of Family Health Problems and Human Reproduction SB RAMS, Irkutsk

This review is devoted, to study of genetic basis of human psycho-emotional characteristics. Understanding the genetics of behavior and emotion is important for studying pathophysiological base of individual resistance to emotional stress. The review is based, on analysis of the contribution, polymorphisms of the serotonergic system key genes to the forming psycho-emotional characteristics which, determine resistance to emotional stressors, including anxiety, depression, suicidal behavior, aggression.

Key words: gene, serotonergic system, emotions, stress

Согласно современным научным исследованиям, молекулярно-генетические маркеры генов нейромедиаторных систем играют значительную роль в формировании психологических свойств человека. При этом наследуемость психологических черт от родителей к детям составляет 40 — 60 % [24].

Предполагается, что психоэмоциональные особенности индивида могут являться промежуточным фенотипом в диаде «норма — психопатология» и фактором риска психических расстройств. Соответственно, раннее выявление генов-кандидатов психоэмоциональных особенностей личности является прогностически важным и значимым. Стратегия поиска таких генов основывается на исследовании полиморфизмовных вариантов генов разных нейромедиаторных систем, а также на психобиологической модели личности, предложенной известным американским психологом Р. Клониджером и получившей признание и развитие его последователями [4, 12]. Согласно этой модели, основные черты темперамента тесно связаны с определенными нейромедиаторами мозга. В частности были показаны ассоциации генов се-ротонинергической системы с нейротизмом, генов дофаминергической системы — с экстраверсией и стремлением к новизне, генов норадренергической системы — с раздражительностью, негативной эмоциональностью и гиперактивностью.

Выбор данных неромедиаторных систем связан с тем, что серотонин-, дофамин- и норадренергиче-скую системы связывают с мотивационной основой поведения, тревожностью, агрессивностью, системой подкрепления [5]. Необходимо отметить, что,

несмотря на указанные ассоциации, данные о диаде «ген — признак» крайне противоречивы и зачастую неверифицируемы. Более того, серотонин является филогенетически древним неромедиатором и играет важную роль в развитии мозга [32, 35], непосредственно влияя на поведение человека. Установлено, что серотонинергическая система участвует в регуляции настроения и эмоциональных особенностей человека, влияя на агрессивность, направленную на себя и окружающих [19, 26], суицидальное поведение и депрессивность [16], аутистические черты [19] и др.

В данном разделе обзора будут рассмотрены полиморфизмы некоторых генов серотонинергической системы, кодирующие белки, участвующие в метаболизме серотонина и являющиеся кандидатами в определении психоэмоциональных и личностных свойств.

Ген переносчика серотонина (5-НТТ) расположен в регионе 17q11.2. 5-HTTLPR полиморфизм данного гена представляет собой VNTR-полиморфизм последовательности, состоящей из 22 п.н., и определяет транскрипционную активность гена. Исследования в области психогенетики неоднократно выявляли роль 5-HTTLPR в регуляции настроения и темперамента. Первые результаты в данной области были получены в 1996 году К.Р. Lesch et а!., которые показали, что вклад 5-НЛ в формирование нейротизма составляет 3 — 4 % [8]. Дальнейшие исследования пытались подтвердить полученные данные и выяснить, какое влияние оказывает наличие делетированной или инсерци-онной аллели на проявление черт темперамента. В 2001 г. группой ученных [31] было показано, что наличие аллеля 5-HTTLPR*S ассоциировано с более

низкими показателями по шкале избегание ущерба (ИУ) опросника Клонинджера по сравнению с носителями генотипа 5-HTTLPR*L/*L. Указанные данные были подтверждены исследованием, проведенным в 2003 г. [15]. В этом же году были получены новые данные, согласно которым жители Новой Зеландии, имеющие аллель 5-HTTLPR*S, имеют повышенный риск возникновения депрессии и суицидального поведения [22]. Авторы указывают на наличие данной ассоциации как у людей подросткового возраста, так и у взрослых. Взаимосвязи между данным полиморфизмом гена 5-HTT и тревожностью обнаружено не было. Полученные данные были подтверждены дальнейшими исследованиями [7, 9, 13, 23], при этом группа авторов не смогла подтвердить указанные особенности [37]. Нужно отметить, что на сегодняшний день существует достаточно работ, касающихся именно изучения ассоциации полиморфизма 5-HTT с депрессией и суицидальным поведением.

В подтверждение указанной ассоциации между наличием короткой аллели 5-HTTLPR*S и депрессией имеются интересные данные, основанные на исследовании нейронального уровня функционирования нервной системы [18, 20]. Так, Hariri et al. [18] первыми показали, что носители короткой аллели 5-HTTLPR*S имеют больший ответ амигдалы, региона, вовлеченного в происхождение и регуляцию агрессии и страха, чем носители с двумя копиями длинной аллели 5-HTTLPR*L/*L. Дынное открытие не осталось без внимания и было подтверждено и дополнено дальнейшими исследованиями ассоциации 5-HTTLPR с активностью разных мозговых структур [20]. Было показано, что носители аллели 5-HTTLPR*S, по сравнению с носителями 5-HTTLPR*L/*L, в ответ на угрожающий стимул имеют больший ответ амигдалы и веретенообразной извилины [34]; имеют меньшее функциональное взаимодействие между амигдалой и средним коленом передней поясной извилины [29]. Другое важное исследование указывает на то, что полиморфизм 5-HTTLPR может определять нейрональную чувствительность не только к угрозе, но и к большему количеству стимулов, например, чувствительность лимбической и стриарной системы, коры головного мозга в ответ на позитивные, негативные и нейтральные вербальные и зрительные стимулы [10]. Исследование методом глазодвигательной реакции («eye-tracking method») показало, что носители генотипа 5-HTTLPR*S/S* более длительное время фокусируют взгляд на позитивных стимулах, особенно в первой половине 30-секундного испытания, носители же генотипа 5-HTTLPR*L/*L более беспристрастно рассматривали зрительные стимулы. Авторы объясняют полученный результат так: носители генотипа 5-HTTLPR*S/S*, регулируют свое состояние, целенаправленно фиксируя внимание на позитивном стимуле, и, хотя данная регуляция может иметь некоторые преимущества, указанная чувствительность может обуславливать большую подверженность аффективным расстройствам, когда индивид с помощью когнитивных усилий постоянно пытается переключать свое внимание от негативных стимулов, будучи все же чувствительным

к ним и испытывая дискомфорт. Метод метаанализа объединяет результаты независимых исследований и позволяет определить? чем обусловлены различия эффекта гена, разнородностью выборок или методов исследования. Данным методом Munafo с соавторами показана взаимосвязь полиморфизма 5-HTTLPR с избеганием ущерба, но не с нейротизмом.

Интересные данные о взаимосвязи полиморфизма SLC6A4 гена 5-HTTLPR со стрессом и изменением мозговых структур у детей и подростков были получены T. Frodl et al. [14]. Было показано, что у пациентов, имеющих S-аллель и неблагоприятные средовые факторы, объем гиппокампа был меньше, чем у пациентов, имеющих один фактор риска (генетический или средовой). Наряду с изменением объема гиппокампа обнаружены изменения левой префронтальной коры. Авторы делают вывод, что структурные изменения головного мозга, происходящие в результате действия стресса, представляют собой часть механизма формирования заболевания и исхода болезни и могут быть генетически детерминированными. Другое исследование, посвященное изучению данного полиморфизма [28], показало, что аллель S оказывает негативное влияние на появление послеродовой депрессии и предродовой тревоги у матери, что в свою очередь негативно сказывается на поведении ребенка. Причем употребление селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, хоть и снижает симптомы тревоги и депрессии, но при наличии аллели S имеет негативные последствия в дальнейшем в поведении ребенка.

гены рецепторов серотонина

Известно 15 рецепторов серотонина, сгруппированных в 7 семейств. Рецепторы серотонина сопряжены с G-белком, за исключением семейства рецепторов серотонина третьего типа (5HT3), относящихся к белкам ионного канала [21].

Ген рецептора серотонина 1А. Рецепторы серотонина 5HT1A наиболее широко локализованы в гиппокампе, ядрах шва и неокортекте [39] как пресинаптически (т.е. контролируют выброс серотонина в межсинаптическое пространство и степень активации других типов рецепторов на постсинапсе), так и постсинаптически (активация рецептора приводит к киперполяризации мембраны постсинапса). Ген 5HT1A расположен в 5-й хромосоме и не имеет интронов. Кодируемая область находится в зоне связывания с фактором транскрипции NUDR (nuclear deformed epidermal autoregulatory factor DEAF-1/supressin) (цит. по [2]). Кодируемая область влияет на степень экспрессии гена посредством замены C-1019G (rs6295) в промотерной области. Фактор NUDR подавляет транскрипцию 5HT1A. Показано, что подавление транскрипции G-аллеля значительно меньше, чем аллеля С, то есть у носителей гомозиготы по аллелю G плотность данного полиморфизма должна быть выше, чем у носителей С-аллеля. По данным М. Car-dill et al. (1999) [11], частота встречаемости аллеля G в смешанной популяции здоровых людей составляет 32 %, а аллеля С — 67 %, при этом носители аллеля

G характеризуются повышенным нейротизмом и избеганием ущерба по сравнению с носителями аллеля С. Вышеописанное позволяет отнести данный полиморфизм к кандидатным при изучении эмоциональных черт, исходя из предположения о том, что готовность к защитно-оборонительному поведению у животных связана с генетически детерминируемой плотностью 5HT1A рецепторов [3].

Ген рецептора серотонина 2А Данный ген является очень важным при изучении этиологии психических и поведенческих расстройств, поскольку ассоциирован с широким кругом эмоциональных черт. Ген 5HT2A локализован в 13-й хромосоме, содержит 3 экзона и 2 интрона. На сегодняшний день обнаружено более десятка полиморфизмов 5HT2A [31, 32]. Частота встречаемости аллеля Т полиморфизма Е102С в европейской популяции составляет 45 %, а аллеля С — 55 % [36]. Аллель Т сопряжен с повышенной экспрессией гена, по сравнению с аллелем С [30], гомозиготы по аллелю Т имеют более высокий уровень агрессивности [6]. Достаточно исследований посвящено изучению ассоциации аллеля С и психических расстройств, а именно показано, что аллель С является фактором риска развития шизофрении [25], его частота повышается у лиц с алкогольной зависимостью и депрессией [38]. Голимбет с соавт. (2004) [1], изучая полиморфизм Т102С и A-1438G у здоровых индивидов русской популяции, показали, что гетерозиготы 5HT2A*Т/*С и 5HT2A*A/*G имеют более низкий уровень социальной интроверсии и черт тревожного ряда, что может свидетельствовать о большей социабельности и активности гетерозигот.

Ген рецептора серотонина 3-го типа. Рецепторы серотонина третьего типа (5HT3) относятся к группе белков ионного канала. Известно два значимых полиморфизма гена 5HT, кодирующих ионный канал и имеющих ассоциацию с психологическими особенностями индивида, — это полиморфизмы 5HT3A и 5HT3B, расположенные в регионах 11q23.1 и 11q23.2. Исследования, посвященные изучению взаимосвязи данного гена и агрессивного поведения, показали следующее: у крыс и мышей наличие мутантной аллели изучаемого гена приводит к снижению агрессивного и импульсивного поведения, при изучении данного гена у человека и нокаутных мышей взаимосвязи с агрессивных поведением выявлено не было [32]. Полиморфизм С178Т гена 5HT3A имеет ассоциативную связь с некоторыми показателями опросника Клонинджера. J. Melke et al. (2003) [27] показали, что женщины, имеющие аллель 5HT3A*^ имеют более низкие значения «избегания ущерба», чем носители аллеля 5НГ3А*С. Полученный результат может быть обусловлен взаимосвязью усиления экспрессии белка in vitro и аллели 5HT3A*^

заключение

Серотонинергическая система является важным регулятором поведения и эмоций человека. Метаболизм серотонина взаимосвязан с такими эмоционально-личностными характеристиками человека, как тревожность, агрессивность, суицидальное поведение, депрессия и т.д. Данные харак-

теристики индивида определяют индивидуальную устойчивость к эмоциональным стрессовым воздействиям, определяют реакцию человека на стресс и, следовательно, адаптивные возможности. В последнее время все больше исследований посвящено молекулярно-генетическому изучению метаболизма серотонинергической системы, определению генов-кандидатов эмоциональных свойств человека. Важным аспектом, изучаемым исследователями данной тематики, является определение не только взаимосвязи генотипа и фенотипического признака, но и промежуточного фенотипа (изучение мозговой активности, морфологии структур головного мозга и биохимических показателей крови) и фактора среды:. В России подобные исследования малочисленны и сводятся к изучению диады «генотип — фенотип». Полученные в данной области знания могут быть полезны при определении стрессоустойчивости человека, предрасположенности его к тому или иному типу реакции на стрессовое воздействие, в том числе склонности к психосоматическим расстройствам.

литература

1. Голимбет В.Е. Полиморфные варианты гена рецептора серотонина (5-HTR2A) и особенности личности // Молекулярная биология. — 2004. — Т. 83, № 3. - С. 404-412.

2. Перспективы изучения полиморфизмов ключевых генов нейромедиаторных систем. Сообщение II / М.А. Тимофеева [и др.] // Физиология человека. - 2008. - Т. 34. - С. 114-124.

3. Попова Н.К. Роль серотонина мозга в экспрессии генетически детерминированного агрессивного поведения // Генетика. - 2004 - Т. 40, № 6. - С. 526.

4. A multivariate analysis of 59 candidate genes in personality traits: the temperament and character inventory / D.E. Comings [et al.] // Clin. Genet. -2000. - Vol. 58, N 5. - P. 375-385.

5. An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter, impulsive traits and early abuse experiences / H. Yung-Yu [et al.] // Neuropsuchopharmacology. - 2004. - Vol. 29. - P. 149.

6. Assal F. Association of the serotonin transporter and receptor gene polymorphism in neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease // Arch. Neurol. -2004. - Vol. 61, N 8. - P. 1249.

7. Association analysis of MAOA and COMT with neuroticism assessed by peers / T. Eley [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 4. - P. 879-890.

8. Assotiation of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatiry region / K.P. Lesch [et al.] // Science. - 1996. -Vol. 274. - P. 1527-1531.

9. Brummet B.H., Boyl S.H. Effect of environmental stress and gender on associations among symptoms of depression and serotonin transporter gene link polymorphic region (5-HTTLPR) // Behav. Genet. -2008. - Vol. 38. - P. 34-43.

10. Canli T., Omura K. Beyond affect: a role of genetic variation of the serotonin transporter in neural activation during a cognitive attention task // PNAS. - 2005. - Vol. 102. - P. 12224-12229.

11. Cardill M. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 22. - P. 231.

12. Cloninger C.R., Svrakic D.M., Przybeck T.R. A psychobiological predict future depression? A twelvemonth follow-up of 631 subjects // J. Affect. Disord. — 2006. - Vol. 92, N 1. - P. 35-44.

13. Crabbe J.C. Genetic contributions to addiction // Ann. Rev. Psychol. - 2002. - Vol. 53. - P. 435-462.

14. Frodl T. Childhood stress, serotonin transporter gene and brain structures in major depression // Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35, N 6. - P. 1383-1390.

15. Gestel S.V., Broeckhoven C.V. Genetics of personality: are we making progress? // Molecular Psychiatry. - 2001. - Vol. 8. - P. 840-852.

16. Godlewska B., Olajossy-Hilkesberger L., Land-owski J. 5HTTLPR polymorphism of the serotonin transport gene and history of suicide attemps in schizophrenic patients // Basic Neuroscience. - 2008. - P. 212.

17. Guest P.C. Identification and characterization of a truncated variant of the 5-hydroxythryptamine2A receptor produced by alternative splicing // Brain. Res. - 2000. - Vol. 876. - P. 238.

18. Haririr A.R. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdale // Perspectives of Psychological Science. - 2006. -Vol. 1, N 1. - P. 5-27.

19. Hessl D., Tassone F. Brief report: Agression and steretypic behavior in males with fragile X syndrome - moderating secondary genes in a "single gene” disorders // J. Autism Dev. Disord. - 2008. -Vol. 38. - Р. 184-189.

20. Holmes A., Murphy D.L. Abnormal behavioral phenotypes of serotonin transporter knockout mice: Parallels with human anxiety and depression // Biological Psychiatry. - 2003. - Vol. 54. - P. 953-959.

21. Hoyer D., Clarke D.E. International union pharmacology classification of receptors for 5-hy-droxythryptamine (Serotonin) // Pharmacol. Rev. -1994. - Vol. 46. - P. 157.

22. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene / A. Caspi [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 301. - P. 386-389.

23. Kendler K.S. Genetic and environmental pathways to suicidal behavior: Reflections of a genetic epidemiologist // Eur. Psychiatry. - 2010. - Vol. 25, N 5. - P. 300-303.

24. Linkage analysis of extremely discordant and concordant sibling pairs identifies quantitative-trait loci that influence variation in the human personality trait neuroticism / J. Fullerton [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 4. - P. 879-890.

25. Lohmueller K.E. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common

variants to susceptibility to common disease // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 177.

26. Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from non-impulsive violent behavior / V.M. Linnoila [et al.] // Life Sci. - 1983. - Vol. 33. - P. 2609.

27. Melke J. A polymorphism in the serotonin receptor 3A (HTR3A) gene and its association with harm avoidance in women // Arch. Psychiatry. - 2003. -Vol. 60, N 10. - P. 1017-1023.

28. Oberlander T. Prenatal effects of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants, serotonin transporter promoter genotype (SLC6A4), and maternal mood on child behavior at 3 years of age // Arch. Pedi-atr. Adolesc. Med. - 2010. - Vol. 164. - P. 444-451.

29. Pezawas L. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulated-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanisms of depression // Nature neuroscience. - 2005. - Vol. 8. - P. 828-834.

30. Polesskaya O.O. Diff. expression of the "C" and "T" alleles of the 5-HT2A receptor gene in the temporal cortex of normal ind. and scizophrenics // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61, N 8. - P. 1249.

31. Polymorphisms in dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter genes and their relationship to temperamental dimensions measured by the temperament and character inventory in healthy volunteers / J. Samochowiec [et al.] // Neuropsychobiology. - 2011. - Vol. 43, N 4. - P. 248-253.

32. Reif A., Lesch K.P. Toward a molecular architecture of personality // Behav. Brain Res. - 2003. -Vol. 139, N 1-2. - P. 1-20.

33. Sanders-Bush E. Serotonin 5-HT2 Receptors: Molecular and Genomic diversity // Molec. Intervent. - 2003. - Vol. 3, N 6. - P. 319.

34. Surgulagze S.A., Elkin A. Genetic variation in the serotonin transporter modulates neural systemwide response to fearful faces // Genes, Brain and Behavior. - 2008. - Vol. 7. - P. 543-551.

35. The effects of serotonin on morphofunctional development of rat cerebral neocortex in tissue culture / A.R. Chubakov [et al.] // Brain Res. - 1986. -Vol. 369. - P. 285.

36. The International HapMap Project // Nature. - 2003. - Vol. 426. - P. 789.

37. The relationship between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype, and major depression / N.A. Gillespie [et al.] // Psychol. Medicine. - 2005. - Vol. 35. - P. 101-111.

38. Zhang H.Y. Serotonin 2A receptor gene polymorphism in mood disorders // Biol. Psychiatry. -1997. - Vol. 41, N 7. - P. 768.

39. Zifa E. 5-hydroxythryptamine receptors // Pharmacol. Rev. - 1992. - Vol. 44. - P. 401.

Сведения об авторах

Колесникова Любовь Ильинична - член.-корр. РАМН, профессор, директор Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16; тел.: 8 (3952) 20-76-36) Долгих Владимир Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке, главный врач Клиники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН Гомбоева Арюна Сергеевна - младший научный сотрудник Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН