Сурфактантная терапия в комплексном лечении респираторной патологии у глубоконедоношенных детей

Сурфактантная терапия в комплексном лечении респираторной патологии у глубоконедоношенных детей

О.В. Ионов, А.Ю. Рындин, А.Г. Антонов, Л.В. Шарипова, Е.Н. Балашова, А.Р. Киртбая, М.А. Марчевская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, Москва

Surfactant therapy in the combination treatment of respiratory disease in extremely premature babies

O.V. Ionov, A.Yu. Ryndin, A.G. Antonov, L.V. Sharipova, E.N. Balashova, A.R. Kirtbaya, M.A. Marchevskaya

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Moscow

Представлен опыт использования заместительной терапии сурфактантом (порактант альфа — Куросурф) в комплексной терапии дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Показана тенденция увеличения числа пациентов этой категории, приведены данные об основной патологии и осложнениях терапии. Внедрение усовершенствованного алгоритма введения сурфактанта в родильном зале, в том числе по новой малоинвазивной методике, позволило сохранить достаточно высокую выживаемость новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Ключевые слова: недоношенные дети, очень низкая масса тела при рождении, экстремально низкая масса тела при рождении, респираторный дистресс-синдром, сурфактант, бронхолегочная дисплазия, порактант альфа.

The authors present their experience with replacement therapy with a surfactant (poractant alpha (Curosurf) in the combination treatment of respiratory disorders in preterm neonates having very low or extremely low birth weight. They show a tendency for the number of patients of this category to increase and give data on the underlying pathology and complications of the therapy. Introduction of a better algorithm for surfactant administration in a delivery room, including that using a new mini-invasive procedure, could maintain rather high survival rates for very low and extremely low weight newborn infants.

Key words: preterm babies, very low birth weight, extremely low birth weight, respiratory distress syndrome, surfactant, bronchopulmonary dysplasia, poractant alfa.

Стремительное развитие перинатальной медицины в последние 30 лет привело к тому, что наиболее уязвимую в плане жизнеспособности категорию новорожденных — детей с экстремально низкой массой тела при рождении начали успешно выхаживать в развитых странах мира. Эти дети рождаются с незавершенным органогенезом, выраженной незрелостью дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, эндокринной, нервной и других систем.

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 3:108-114

Адрес для корреспонденции: Ионов Олег Вадимович — к.м.н., зав. отделением реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им.академика В.И. Кулакова

Рындин Андрей Юрьевич — к.м.н., ст.н.с. отделения Антонов Альберт Григорьевич — д.м.н., проф., гл.н.с. отделения Шарипова Любовь Владимировна — к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог отделения

Балашова Екатерина Николаевна — к.м.н., зав. по клинической работе отделения

Киртбая Анна Ревазиевна — к.м.н., зав. по клинической работе отделения Марчевская Марина Андреевна — врач неонатолог отделения 117997 Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Поэтому им требуется протезирование некоторых функций с рождения.

Подвержены повреждениям наименее функционально развитые структуры легких. Дети с экстремально низкой массой тела рождаются в конце кана-ликулярной фазы эмбрионального развития легких (16—28 нед гестации), которая характеризуется тем, что газообменная область легкого еще формируется. Ацинусы и ламеллярные тельца, отвечающие за продукцию сурфактанта, начинают появляться приблизительно в 20 нед гестации. В это время только начинается дифференцирование пневмоцитов I и II типов. Сурфактант, произведенный пневмоци-тами II типа во время этой фазы, несовершенен и легко разрушается.

Рождение детей с очень низкой массой тела приходится на начало саккулярного периода эмбрионального развития легких (24—38 нед гестации). В это время уменьшаются интерстициальные промежутки между альвеолярными мешочками. В последнем триместре беременности целые грозди мешочков формируются на терминальных бронхиолах, которые

представляют последнюю генерацию бронхов (всего 23 генерации). В этой фазе формируется респираторная их часть. Каждая респираторная бронхиола, окруженная мешочками, покрыта пневмоцитами II и I типов. Первичные перегородки между мешочками все еще толстые и содержат две сети капилляров, которые исходят из соседнего мешочка. Интерстициальное пространство богато клетками, количество коллагена и эластических волокон все еще мало. В 32—36 нед гестации уже присутствуют более поздние структуры мешочков — альвеолы, которые разграничены вторичными перегородками. К этому времени легкие обычно достаточно развиты, тем не менее повреждения в данной фазе могут нарушить альвеоляризацию и вызвать дисфункцию легких.

Современная неонатальная интенсивная терапия и реанимация немыслимы без искусственной вентиляции и заместительной терапии сурфактантами. Однако у недоношенных детей с дефицитом сур-фактанта часто возникают ИВЛ-ассоциированные повреждения легких в результате перерастяжения альвеол или их ателектазирования, в результате чего повреждается сурфактантный слой, происходит экссудация белков плазмы в просвет альвеолы и формирование гиалиновых мембран. Продолжение искусственной вентиляции легких без контроля дыхательного объема и достаточного положительного давления на выдохе может запустить порочный круг, в результате чего циклически производимые аппаратом открытия и закрытия альвеол приводят к дальнейшему травмированию легких и все большей инактивации сурфактанта.

К методам респираторной терапии, позволяющим избежать этих осложнений, относятся высокочастотная осцилляторная вентиляция легких и методика самостоятельного дыхания под постоянным положительным давлением (СРАР). Основным принципом указанных методов является постоянное поддержание альвеол в расправленном, раскрытом состоянии на всем протяжении дыхательной терапии (принцип «открытого легкого»). По-прежнему актуальной остается необходимость проведения заместительной сурфактантной терапии на фоне постоянного совершенствования технологий интенсивной терапии и выхаживания категории новорожденных с очеень низкой и экстремально низкой массой тела.

С 2006 г. экзогенный препарат сурфактанта порак-тант альфа (Куросурф) начал использоваться в рутинной терапии дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова.

Алгоритм использования сурфактанта претерпел ряд изменений и в настоящий момент выглядит так:

1. Профилактическое введение порактанта альфа, т. е. введение препарата до развития клиниче-

ских признаков респираторного дистресс-синдрома следует осуществлять новорожденным, родившимся на сроке гестации менее 27 нед.

2. Терапевтическое введение сурфактанта в первые 20 мин жизни показано недоношенным новорожденным, родившимся в 27—29 нед гестации, нуждавшимся в интубации трахеи и проведении искусственной вентиляции легких с рождения. При подозрении на респираторный дистресс-синдром у новорожденных большего гестационного возраста эффективность сурфактантной терапии будет тем выше, чем раньше начато лечение:

— детям гестационного возраста >30 нед с подозрением на респираторный дистресс-синдром при стартовой респираторной терапии методом искусственной вентиляции легких; наиболее эффективное время введения — первые 2 ч жизни;

— детям гестационного возраста <35 нед при стартовой респираторной терапии методом СРАР и наличии показаний для перевода на искусственную вентиляцию легких в первые 6 ч жизни: потребность FiO2 до 0,3 у пациентов массой <1000 г и до 0,35—0,4 у детей массой >1000 г, оценка по щкале Сильвермана >3 баллов, рН <7,2.

3. Введение порактанта альфа недоношенным новорожденным, получающим СРАР, следует осуществлять при первых признаках неэффективности СРАР — возрастании оценки по шкале Сильвермана более 3 баллов, необходимости увеличения концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси более 30—40%. Введение порактанта альфа целесообразно осуществлять быстро, болюсно, можно через катетер, введенный в интубационную трубку и обрезанный таким образом, чтобы конец катетера не выходил за пределы интубационной трубки, не достигая ее конца на 0,5 см. При введении порактанта альфа голову новорожденного следует расположить по средней линии.

4. Лечебная доза порактанта альфа составляет 100 мг/кг. Однако, в отличие от других сурфактан-тов, минимальный объем введения порактанта альфа позволяет использовать дозировку 200 мг/кг, максимальный клинический эффект которой доказан в многочисленных исследованиях.

5. Второе и третье введение порактанта альфа может быть показано при сохраняющейся зависимости от кислорода у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких.

Повторное введение показано:

1. Детям гестационного возраста <35 нед, получающие СРАР, при переводе их на искусственную вентиляцию легких в связи с нарастанием дыхательных нарушений (FiO2 до 0,3 у детей массой тела <1000 г и до 0,35—0,4 у детей массой тела >1000 г) в первые сутки жизни.

2. Детям гестационного возраста <35 нед, находящи-

еся на искусственной вентиляции легких при ужесточении параметров вентиляции (МАР до 7 см вод.ст. и FiO2 до 0,3 у детей массой тела <1000 г и до 0,35—0,4 у детей массой тела >1000 г) в первые сутки жизни.

Третье введение может быть показано детям, находящимся на искусственной вентиляции легких, с тяжелым респираторным дистресс-синдромом.

Интервалы между введениями 6 ч, однако повторное введение может осуществляться раньше при нарастании потребности FiO2 до 0,4.

Противопоказания:

• легочное кровотечение (можно вводить через 6 ч после купирования);

• пневмоторакс.

Показано [1, 2], что раннее начало дыхательной терапии с помощью СРАР по сравнению с традиционной тактикой терапии дыхательных расстройств у новорожденных с экстремально низкой массой тела (интубация, введение сурфактанта, продолжение искусственной вентиляции легких) приводит к снижению частоты использования механической вентиляции и постнатальной терапии стероидами, а также к снижению частоты осложнений в виде пневмоторакса. Кроме того, при раннем начале СРАР в родильном зале 48 % новорожденных вообще не потребовалось проведение искусственной вентиляции легких в дальнейшем [3]. В то же время при сравнении группы раннего начала СРАР с группой INSURE (интубация — сурфактант — экстуба-ция) [3] не было разницы в частоте искусственной вентиляции легких, бронхолегочной дисплазии и других осложнений.

Введение сурфактанта без интубации (Surfactant Without Intubation, SWI) впервые использовано A. Kribs и соавт. и описано в рандомизированном исследовании в 2010 г. [4]. Новый метод введения сурфактанта был предложен с целью уменьшения риска повреждения легких, так как даже кратковременная искусственная вентиляция легких при введении сурфактанта методом INSURE с переходом на СРАР через назальные канюли может вызвать это повреждение. Предложенный метод — комбинация двух эффективных методов терапии респираторного дистресс-синдрома: сурфактант и назальный СРАР. Полученные результаты показали снижение частоты бронхолегочной дисплазии и смертности, уменьшение частоты использования кортикостероидов. Однако, как отметили авторы, для подтверждения этих данных требуется проведение контролируемых исследований.

Наиболее проблемная категория недоношенных новорожденных — дети с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Число таких детей возрастает, и к 2012 г. их количество в 2 раза превысило показатель 2007 г. (рис.1).

В нашем центре за последние 5 лет отмечено зна-

Рис. 1. число новорожденных гестационного возраста 32 нед и менее, родившихся в период 2007—2012 гг.

чительное снижение случаев использования искусственной вентиляции легких в качестве единственного метода респираторной терапии у недоношенных. Больше половины недоношенных новорожденных с дыхательными нарушениями в 2012 г. нуждались лишь в назальном СРАР в качестве респираторной поддержки (рис. 2).

Рис. 2. Виды респираторной терапии у недоношенных новорожденных (2007—2012 гг.).

Динамика применения заместительной терапии сурфактантом (Куросурф) показывает выраженный рост начиная с 2009 г. Как представлено на рис. 3, с 2009 г. частота применения сурфактантной терапии возросла с 42 до 81,5% у новорожденных гестационного возраста 32 нед и менее.

В течение 6 лет совершенствуется методика сурфактантной терапии. Большинству новорожденных в 2007—2009 гг. сурфактант вводился традиционно бо-люсно на фоне нарастания дыхательных расстройств и потребности в инвазивной искусственной вентиляции легких, и только небольшому числу детей Куро-сурф вводился по методике INSURE. К 2012 г. до 60% увеличился процент использования методик, препятствующих вентиляторассоциированному повреждению легких, — INSURE, а также новой методики SWI (рис. 4).

Как известно, основными заболеваниями недо-

% 100

о ------

2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011г. 2012 г. ^^"32 нед гестации и менее недоношенные

Рис. 3. Динамика частоты применения сурфактантной терапии за период 2007—2012 гг.

111111

О -- -- -- -- -- -г

0 2007г. 2008г. 2009г. 2010г. 2011г. 2012г.

5ИЛ 3,7% 10,4%

Ш51ЖЕ 11,5% 18,7% 9,7% 31,7% 19,7% 40,6%

Куросурф (на фоне ИВЛ) 88,5% 81,3% 90,3% 68,3% 76,5% 49%

Рис. 4. Использование методик введения сурфактанта (2007—2012 гг.).

ношенных детей отделения реанимации и интенсивной терапии, протекающими с тяжелыми дыхательными расстройствами, являются транзиторное тахипноэ, респираторный дистресс-синдром, врожденная пневмония и врожденный сепсис. Последние три заболевания вызывают наиболее тяжелые дыхательные проблемы и трудности в постановке диагноза, особенно у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Тем не менее респираторная терапия, в том числе заместительная терапия сурфактантом, им проводится всегда по описанному выше алгоритму. Инфекционная патология, частота которой растет из года в год (рис. 5), вызывает инактивацию как эндогенного, так и экзогенного сурфактанта. Это сопровождается недостаточной эффективностью сурфактантной терапии и необходимостью повторных введений сурфактанта. В 2012 г. врожденная инфекционная патология была диагностирована более чем у 70% всех недоношенных новорожденных. Кроме того, врожденная инфекция способствует развитию ряда осложнений, таких как бронхолегочная дисплазия, гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, некротический энтероколит, внутрижелудочковые кровоизлияния различной степени.

За шестилетний период нами отмечено отсутствие тяжелых и среднетяжелых форм бронхолегочной ди-

1111111

ол— —— —— —— —— —— —

2007г. 2008г. 2009г. 2010г. 2011г. 2012г.

Врожденный сепсис 1,6% 4,5% 5,8% 4,1% 5,4% 12,3%

ТТН 15,3% 12,1% 5,8% 6,8% 0,6% 3,25%

РДС 37,9% 44,7% 50,7% 58,5% 47,6% 23,4%

Врожденная пневмония 38,5% 34,8% 37,7% 29,6% 35,5% 57,8%

Рис. 5. Динамика частоты заболеваний, сопровождающихся дыхательными нарушениями (2007—2012 гг.).

ТТН — транзиторное тахипноэ новорожденных; РДС — респираторный дистресс-синдром.

сплазии. Тяжелые формы ретинопатии недоношенных гестационного возраста 32 нед и менее за весь исследуемый период не превышали 3%. Уменьшилось количество внутрижелудочковых кровоизлияний 2—3-й степени. В последние два года на 4,2% увеличилась частота некротического энтероколита 1—2а степени. Частота гемодинамически значимого функционирующего артериального протока, при котором требовалось медикаментозное и хирургическое лечение, существенно не менялась за этот период. Следует отметить, что своевременное выявление данного осложнения и его успешная медикаментозная коррекция ибупрофеном (Педеа) позволили с 2009 г. избежать хирургического вмешательства (рис. 6).

__2007г. 2008г. 2009г. 2010г. 2011г. 2012г.

ВЖК 2—3 ст. 6,494 11,496 6,596 5,496 4,296 4,596

ГЗФАП 10,596 8,396 9,496 8,896 9,696 9,796

НЭК 1-2а ст. 0ДЙ6 ¡396 2^96 ¡¿96 %6% 9Д96

Рис. 6. Динамика частоты осложнений у недоношенных детей (2007—2012 гг.).

ВЖК — внутрижелудочковые кровоизлияния 2—3-й степени; ГЗДАП — гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток; НЭК — некротический энтероколит 1—2а степени.

Анализ данных таблицы показал, что с 2011 г. отмечается увеличение частоты врожденной инфекционной патологии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (в 2010 г. — 31%;

Таблица. Характеристика новорожденных гестационного возраста 32 нед и менее

2007 г.

Общее количество детей гестационного возраста 32 нед и менее, % 40,3 52,2 50 50,3 55,4 66,9

Количество детей (в %) с диагнозом:

РДС 58 56,5 47,8 62,2 41,3 17,5

ТТН 2 4,4 4,3 4 - -

врожденная пневмония 36 24,6 32 25,7 37 64,1

врожденная сепсис 4 8,7 11,6 5,4 20,6 18,4

крайняя незрелость — 5,8 4,3 2,7 1,1 -

Выживаемость недоношенных, % 93,5 93,2 94,9 94,5 91 91,5

Примечание. РДС — респираторный дистресс-синдром; ТТН — транзиторное тахипноэ новорожденных.

в 2011 г. — 57,6% и в 2012 г. — 82,5%), особенно у пациентов с экстремально низкой массой (врожденная пневмония, врожденный сепсис). У таких пациентов отмечалась кратковременная положительная реакция на заместительную терапию сурфактантом, быстрое нарастание дыхательной недостаточности, не дающее возможности проведения дыхательной терапии с помощью СРАР для уменьшения риска повреждения легких. Это явилось основной причиной летальных исходов (в 2012 г. — 8,5%; в 2011 г. — 9%).

С 2011 г. в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных нашего центра начато применение методики по малоинвазивному введению экзогенного сурфактанта на фоне проводимой респираторной поддержки методом СРАР, без интубации трахеи.

Описание методики SWI

Методика введения сурфактанта без интубации проводилась детям, родившимся в срок гестации менее 29 нед. Сразу после рождения при отсутствии дыхания выполнялось продленное раздувание легких маской с давлением 20 см вод.ст. на протяжении 20 с. Затем осуществлялся СРАР маской с давлением 15 см вод.ст. После восстановления самостоятельного дыхания ребенка переводили на СРАР через на-зофарингеальную трубку. На 15—20-й минуте жизни вводили кофеин внутривенно струйно, после чего в трахею на глубину 1,5 см вставлялся тонкий катетер, через который медленно вводился Куросурф в дозе не менее 200 мг/кг в течение 5 мин на фоне самостоятельного дыхания ребенка под постоянным положительным давлением. После введения сурфактанта зонд удалялся, ребенок транспортировался в палату интенсивной терапии для проведения СРАР.

С октября 2011 г. по октябрь 2012 г. в отделение поступили 40 детей гестационного возраста от 25 до 28 нед, 18 (45%) из них в родильном зале получили введение Куросурфа по новой методике. Эти дети

составили группу SWI. Из группы были исключены 7 пациентов: 6 детей с септическим течением врожденной инфекции, которые впоследствии умерли, и один ребенок, переведенный в другой стационар. Таким образом, в группу вошли 11 детей. Гестационный возраст 27,2±0,26 (М±ш) нед, масса тела 969±30,05 г.

Динамика проведения респираторной терапии детям из группы SWI была следующей:

— 1 ребенку понадобилась только респираторная поддержка методом CPAP (монотерапия) в течение 13 сут;

— 6 детям потребовался перевод с СРАР на не-инвазивную искусственную вентиляцию легких (Biphask);

— 3 детям потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких (одному из них в течение всего 14 ч);

— 1 ребенку потребовалось проведение высокочастотной осцилляторной вентиляции, в связи с тяжелым течением врожденной пневмонии (в течение 2 сут).

Несмотря на то что только 2 из 11 детей наблюдались с респираторным дистресс-синдромом, а оставшиеся 9 детей — с врожденной пневмонией, у них не отмечено тяжелых осложнений. Некротический энтероколит 1—2а степени выявлен у 3 детей, гемо-динамически значимый функционирующий артериальный проток — у 4.

Таким образом, внедрение малоинвазивного метода введения сурфактанта (SWI) показало его достаточную эффективность у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

заключение

Успешное выхаживание недоношенных новорожденных, особенно с очень низкой и экстремально

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 3, 2013

С заботой о каждой новой жизни

КУРОСУРФ*

Мировой лидер в лечении и профилактике респираторного дистресс-синдрома новорожденных

Легкость первого вдоха

Улучшение параметров оксигенации

Снижение неонатальной смертности

Минимальный объем введения

Быстрое действие

Меньшая потребность в повторном введении Сурфактанта

Примечание для врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

ООО «Кьези Фармасьютикалс»

107113 Москва, ул. 3-я Рыбинская, 18, стр. 19 Тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11 lnfo.ru@chiesi.com, www.chiesl.ru

С Chiesi

в неонатологии для жизни

низкой массой тела при рождении, стало возможным благодаря внедрению и совершенствованию алгоритма оказания интенсивной и реанимационной помощи. Передовые технологии, в том числе

применение экзогенного сурфактанта, способствуют выживаемости этих детей и, что не менее важно, уменьшают частоту инвалидизирующих осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Morley C.J., Davis P.G., Doyle L.W. et al. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. N Engl J Med 2008; 358: 7: 700—708.

2. Finer N.N, Carlo W.A., Walsh M.C. et al. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. N Engl J Med 2010; 362: 21: 1970—1979.

3. Dunn M.S., Kaempf J., de Klerk A. et al. Randomized trial comparing 3 approaches to the initial respiratory management of preterm neonates. Pediatrics 2011; 128: 5: e1069—1076.

4. Kribs A., Hartel C, Kattner E. et al. Surfactant without Intubation in Preterm Infants with Respiratory Distress: First Multi-center Data. Klin Padiatr 2010; 222: 13—17.

Поступила 12.04.13