Гипергомоцистеинемия независимый фактор риска атеросклероза

© ГРАБАН А.Ю., РЫГЛЕВИЧ Д., 2003

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ - НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР РИСКА

АТЕРОСКЛЕРОЗА

ГРАБАН А.Ю.*, РЫГЛЕВИЧ Д.**

Первая неврологическая клиника*, Институт психиатрии и неврологии**, г.Варшава, Польша

Резюме. Работа представляет аналитический обзор литературных источников, посвященных выявлению современных тенденций в изучении проблемы этиологии и патогенеза самого распространенного заболевания человека

- атеросклероза. Рассмотрена одна из сторон этой многогранной проблемы - значение генетических и метоболических расстройств в возникновении гипергомоцистеинемии, являющейся, по мнению авторов, независимым фактором риска формирования атеросклероза.

Ключевые слова: гомоцистеин, гипергомоцистеинемия, транссульфурация, трансметиляция, энзимопатии, кофактор.

Abstract. This paper is an analytical review of literature sources dedicated to the analysis of modern tendencies in the study of the problem of etiology and pathogenesis of the most wide-spread disease of a man - atherosclerosis. One of the aspects of this problem is considered, i.e. the importance of genetic and metabolic disturbances in the development of hyperhomocysteinemia, which is, in the opinion of the authors, an independent risk factor of atherosclerosis development.

В настоящее время быстрыми темпами возрастает число пожилых людей. Если в 1910 г. категория людей в возрасте более 65 лет составляла 5% от общей популяции, в 2000 г. -23%, то в 2030 году предполагается, что эта категория составит 33% популяции. С увеличением продолжительности жизни возрастают медицинские, социальные и демографические проблемы.

Адрес для корреспонденции: Doc. dr hab. D. Ryglewicz. Instytut psychiatrii i neurologii, I Klinika neurologiczna. Al.Sobieskiego 1/9, 02-957 Warszawa Tel.: (4822) 651-75-92, 642-66-11 w. 248 Fax: (4822) 842-27-25

Достижением медицины XX века является уменьшение количества заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз. Считается, что атеросклероз - это полиэтиологический процесс, которому благоприятствуют гемоди-намические, гормональные, экологические, генетические и метаболические факторы. В настоящее время продолжается поиск новых причин развития и нарастания атеросклероза.

В конце 60-х годов известный американский патолог Мак Калли ^с Cully) впервые выдвинул гипотезу, что повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови может способ-

ствовать развитию атеросклероза [1]. В этом же году Мс Cully описал обширные атеротром-бические изменения у двоих детей, страдающих гомоцистинурией. В первом случае гомо-цистинурия у ребенка в возрасте нескольких недель была обусловлена недостатком фермента гомоцистеина №-метилтетрагидрофолиевой метилтрансферазы. Во втором случае гомоци-стинурия отмечалась у ребенка в возрасте нескольких лет и была обусловлена ферментной недостаточностью в-цистатиониновой синта-зы. В обоих случаях количества метионина и пистотионина в плазме крови были различными, в то время как уровень гомоцистеина был повышен. Это позволило Mc Cully сделать вывод, что патоморфологические изменения, описанные им в обоих случаях, были обусловлены метаболическими нарушениями, а уровень го-моцистеина является индикатором этих нарушений [2].

Гомоцистеин - это продукт обмена метионина - серосодержащей аминокислоты из группы экзогенных (незаменимых) аминов, т.е. тех, которые поступают в организм человека с пищей. Метаболизм гомоцистеина осуществляется в печени. Метионин при участии АТФ переходит в S-аденазилметионин (SAM - «активный метионин»), являясь при этом донором метиловых групп, в реакциях трансметиляции. Метиловые группы необходимы для синтеза таких важных соединений, как: креатинин, фосфатидилохолин, мелатонин, миелин, а также некоторых нейротрансмитеров.

Гомоцистеин образуется на перекрестке метаболических путей. В зависимости от энергетических потребностей организма его дальнейшие преобразования могут протекать как в направлении восстановления метионина (реакция трансметиляции, кофактором которой является витамин В12 и фолиевая кислота), так и по пути синтеза цистеина (реакция транссуль-фурации, кофактором является витамин B6) [3].

Катализатором реакции трансметиляции является фермент метионин синтаза, (кофактор - витамин В12). N5 - метилтетрагидрофо-лиевая кислота - донор метиловых групп в этой реакции, образуется из N5,10-метилен-тетрагидрофолиевой кислоты при участии фермента метилтетрагидрофолиевой редуктазы (MTHFR) (кофактор - фолиевая кислота). Вто-

рым донором метиловых групп в реакциях ре-метиляции гомоцистеина является бетаин, образующийся из холина.

В результате реакции транссульфурации при участии в-цистатиониновой синтазы гомо-цистеин конденсируется серином до цистоти-онина, который при участии цистотионазы (кофактор - витамин В6) отдает а-кетомасляную кислоту и превращается в цистеин. Образовавшийся цистеин может обратимо конденсироваться до цистина или превращаться в таурин, а может в случае необходимости деградировать до серосодержащих соединений, которые используются в процессах дезинтоксикации.

В плазме крови около 80% гомоцистеи-на находится в связанном состоянии с белками. В норме уровень гомоцистеина в плазме крови колеблется в пределах 5-14 дшо1/1 [4, 5]. Распространенность гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 3-7%, в то время как среди больных сосудистыми заболеваниями - 25% [6].

Этиология гипергомоцистеинемии -мультифакторная. Важную роль играют факторы внешней среды в сочетании с генетическими. Среди генетических дефектов известен дефицит в-цистатиониновой синтазы в реакции транссульфурации. Эта энзимопатия наследуется по аутосомно-рецессивному признаку и встречается 1:200000 новорожденных. Лишь около 30% гетерозигот с недостаточностью в-цистатиониновой синтазы имеют нормальную ферментативную активность [7]. Клинически эта энзимопатия проявляется атерот-ромбическими изменениями сосудов, ранним остеопорозом, умственной отсталостью, подвывихом хрусталика.

Известно, что гипергомоцистеинемия и гомоцистинурия являются результатом мутации генов, кодирующих в реакции реметиляции метионин синтазу (МБ) и метилтетрогидрофо-лиевую редуктазу (МТИБЯ) [8, 9]. В американской популяции мутация С 677 Т гена кодирующего МТЫБЯ, среди гомозигот составляет от 5 до 12 % здоровой популяции. Среди пациентов с сосудистой патологией увеличивается до 17% [10].

Роль факторов внешней среды заключается в увеличении уровня гомоцистеина в плазме крови при несбалансированном питании,

т.е. потреблении большого количества белковой пищи при недостаточном содержании витаминов B6, B12 и фолиевой кислоты в суточном рационе [11, 12, 13, 14, 15].

Исследования Framingham Heart Study (при участии 1160 человек в возрасте около 70 лет) подтвердили гипергомоцистеинемию у лиц с низким уровнем витаминов B6, B12 и фолиевой кислоты в крови. Витаминная недостаточность может наблюдаться у лиц пожилого возраста, что обусловлено нарушением процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также при недостаточном содержании этих витаминов в суточном рационе питания [16].

Исследования, проведенные до настоящего времени, не подтверждают прямой зависимости между уровнем гомоцистеина в плазме крови и белковой диетой. Но в то же время было отмечено увеличение уровня гомоцисте-ина в крови при приеме метионина (100 мг/кг массы тела) [17]. Это легло в основу диагностического теста, который используется для выявления метаболических нарушений обмена гомоцистеина (так называемых скрытых энзи-мопатий) [18].

Ретроспективные исследования, проведенные на разных этнических популяционных группах, подтвердили связь между высоким уровнем гомоцистеина в крови и ростом заболеваний, обусловленных атеросклеротическими изменениями (стенокардия, периферический эндартериит, транзиторные ишемические атаки, инсульта) [19, 20, 21, 22, 23].

Механизм атерогенного действия гомоци-стеина остается неясен. Считается, что гомо-цистеин обладает цитотоксическим действием. В основе цитотоксичности лежит: повреждение эндотелия и увеличение проницаемости сосудистой стенки. Так, гомоцистеин способен образовывать из метионина тиолактон, который модифицирует липопротеины низкой плотности (LDL) путем присоединения их к свободным лизиновым группам аполипопроте-ина В. Это повышает агрегацию LDL, усиливает их поглощение моноцитами (макрофагами) и способствует образованию пенистых клеток [24]. Образование тиолактона также способствует накоплению в клетках реактивных свободных (кислородных) радикалов и потери ре-

активных электрофильных мест оксидационной фосфориляции, что активизирует белки и ненасыщенные жирные кислоты [25]. Кроме того, гомоцистеин уменьшает активность внеклеточной перекисной дисмутазы.

Повышенный уровень гомоцистеина нарушает функцию эндотелия, способствуя тем самым пролиферации мышечного слоя сосудистой стенки [26, 27]. Малинов и соавторы в своих исследованиях доказали, что у пациентов с уровнем гомоцистеина в плазме крови больше 10,5 |imol/l наблюдается трёхкратное увеличение толщины интимы артерий, по сравнению с лицами, у которых уровень гомоцистеина меньше 5,88 |imol/l [28].

Известно, что гипергомоцистеинемия активизирует тромбообразование. Так, в экспериментальных условиях при соединении клеток эндотелия с гомоцистеином удалось сын-дуцировать фактор Вилленбранда [29], при этом наблюдалось усиление адгезии и агрегации тромбоцитов. Повышенный уровень гомоцис-теина действует на процесс связывания тканевого активатора плазминогена (t - PA) с эндотелием, а также способствует возникновению активного фактора VII (VIIa) и тромбина [30, 31]. Связывание t - PA с эндотелием протекает в присутствии белка, связывающего липиды, ан-нексина II, действие которого зависит от присутствия ионов кальция. Таким образом, повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови нарушает процесс образования комплекса t - PA -плазминогена-аннексина II [32].

Доказано действие гомоцистеина на процесс расширения сосудов посредством воздействия на оксид азота NO. В физиологических условиях NO синтезируемый эндотелием сосудов головного мозга, нейтрализует гомоцисте-ин, превращая его в S-нитрогомоцистеин, который в свою очередь не является оксидантом и обладает антиагрегантным и вазодилятаци-онным действием. В условиях гипергомоцис-теинемии нарушается процесс синтеза NO в эндотелиальных клетках, следовательно, уменьшается количество S-нитрогомоцистеина, нарастают процессы оксидации, агрегации тромбоцитов и нарушается вазодилятация [33].

Исследования, проводимые в течение 5 последних лет, доказали, что в условиях гипер-гомоцистеинемии увеличивается вероятность

возникновения инсультов, обусловленных изменениями как крупных, так и мелких сосудов. Все больше исследований подтверждает, что повышенный уровень гомоцистеина в крови способствует микроангиопатическим изменениям [22, 23, 28, 34].

Таким образом, исследования, связанные с цитотоксическим действием гомоцистеина, его роли в процессах нарушения свертывания крови, а также активизации процессов старения, позволяют причислить гипергомоцистеи-немию к независимым факторам, ускоряющим процесс атерогенеза. Во многих медицинских центрах Европы и Америки проводят лабораторную диагностику гипергомоцистеинемии; наряду с этим проводится также витаминотерапия (соответствующие дозы витаминов В12, B6 и фолиевой кислоты), которая вероятно позволяет уменьшить уровень гомоцистеина в крови, а также затормозить цитотоксическое действие гомоцистеина. С 1998 года в нескольких американских центрах Соединенных Штатов Америки проводят исследования, позволяющие определить эффективность лечения витаминами (В12, B6 и фолиевой кислотой) женщин с когнитивными нарушениями (The Trials of Preventien of coguitive Dectim in Women) [35]. Эксперты Комитета по вопросам питания Американского кардиологического общества (Nutrition Commitee, American Heart Association) в конце 1999 года предложили конкретные меры по профилактике атеросклероза, обусловленного гипергомоцистеинемией [36].

Литература

1. Mc Cully K. S. Vascular pathology of homocysteine: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am. J. Pathol. — 1969. — Vol. 56, № 69. — Р. 111—128.

2. Mc Cully K.S. Atherosclerosis, serum cholesterol and the homocysteine theory: a study of 194 consecutive autopsies // Am. J. Med. Sci. — 1990. — Vol. 299. — P. 217—221.

3. Devlin T.M. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. — N.Y.; Chichester; Weinheim; Brisbane; Singapore; Toronto: John Wley & Sons, Inc. Publication, 1997. — 469 p.

4. Alfhtan G., Aro A., Gey K.F. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality // Lancet. — 1997. —Vol. 349. —P. 197.

5. Wu L.I., Wu I., Hunt S.C. et al. Plasma Homocyst(e)ine as a Risk Factor for Early Familial Coronary Artery Disease // Clin. Chem. — 1994. — Vol. 40. — Р. 552.

6. Guthikonda S., Haynes W.G. Homocysteine as a novel risk factor for atherosclerosis // Curr. Opin. Cardiol. — 1999. — Vol. 14. —P. 283.

7. Mudd H.S., Levy H.L., Skovby F. Disorders of Transsulfuration in the Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol. I pp. 1279-1327, Scriver Ch.R.-Editor, McGraw-Hill, Inc., Health Profession Division, N.Y., San Francisco, London, Montreal, New Delhi, Tokyo, Toronto, 1995.

8. Kang S.S., Wong P.W.K., Zhou J., Sora J. et al. Thermolabile Methylenotetrahydrofolate Reductase in Patients with Coronary Artery Disease // Metabolizm. — 1988. — Vol. 37. — P. 611.

9. Kang S.S., Passen E.L., Ruggie N. et al. Thermolabile Defect of Methylenetetrahydrofolate Reductase in Coronary Artery Disease // Circulation. — 1993. — Vol. 88. — P. 1463.

10. Delonghery T.G., Evans A., Sadeghi A. et al. Common Mutation in Methylenetetrahydrofolate Reductase. Corelation with Homocysteine Metabolism and Late-Onset Vascular Disease // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 3074.

11. Graham I.M., Dalyl E., Refswn H.M. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. — 1997.

— Vol. 277. — P. 1775.

12. Homocysteine Lowering Trialist’s Collaboration: lowering blood homocysteine with folic asid based supplements: Meta-analysis of randomised trials // BMJ. — 1998. — Vol. 316. — P. 894.

13. Boushnej C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A Quantitative Assessment of Plasma Homocysteine as a Risk Factor for Vascular Disease. Probable Benefits of Increasing Folic Asid Intakes // JAMA. — 1995. — Vol. 274. — P. 1094.

14.Clarke R., Daly L., Robinson R. et al. Hyperhomocysteinemia: An Independent Risk Factor For Vascular Disease // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 1149.

15. Malinow M.R., Duell P.B., Hess D.L. et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. — P. 1009.

16. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W.F., Ruch D., Rosenberg I.H. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in elderly population // J Am Med. Assos. — 1993. — Vol. 270.

— P. 2693—2698.

17. Fowler B., Sardharwalla I.B., Robins A.J. The detection of Hetero2ygotes for Homocystinuria by Oral Loading with L-Methionine // Biochem. J. — 1971. — Vol. 122. — P. 23.

18. Griend R., Haas F.J.L.M., Duran M. et al. Methionine loading test is necessary for detection of hyperhomocysteinemia // J. Lab. Clin. Med. — 1998.

— Vol. 132. — P. 67.

19. Chambers J.C., Obeid O.A., Refsum H. et al. Plasma homocysteine concentration and risk of coronary heart disease in UK, Indian, Asian and European men // Lancet.

— 2000. — Vol. 355. — P.523.

20. Dalery K., Lussier-Cocan S., Selhub J. et al.: Homocysteine

and artery disease in French Cadadian subjects: relation with vitamins Biz, Be, pyridoxal phosphate and folate // Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 75. — P. 1107.

21. Graeme J., Harikey and John W. Eikelboon Homocysteine and stroke // Cerebrovascular diseases Curr. Opin. Neurol. — 2001. — P. 96—100.

22. Haruki Shimizu, Yutaka Kiyohaka et al. Plasma Homocyst(e)ine Concentrations and the Risk of Subtypes of Cerebral Infarction // Cerebrovascular diseases. — 2002. — P. 9—14.

23. John W. Eikelboom, MBBS, FRACP, FRCPA et. al. Association Between High Homo-cyst(e)ine and Ischemic Stroke due to Large-and Small-Artery Disease but Not Other Etiologic Subtypes of Ischemic Stroke // Stroke. — 2000. — P. 1069—1074.

24. Naruszewicz M., Mirkiewicz E., Olszewski A.J., Me Cully K.S. Tiolakton of low density lipo-protein by tiolactone causes increased aggregation and altered interaction with cultured macro-phages // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 1994. — Vol. 4. — P. 70.

25. Mc Cully K.S. Chemical pathology of homocysteine // J. Atherogenen Nutr. — 1993. — Vol. 58.—P.468—476.

26.Me Quillan B.M., Beiby J., NidrofM. et al. Hyperhomocysteinemia but not the C667t Mutation of Methylenetetrahydrofolate Reductase is an independent Risk Determinant of Carotid Wall Thickening: The Pem Carotid Ultrasound Disease Asseessment Study (CUDAS) // Circulation — 1999.—P. 2383.

27. Megnien J.L., Gariepy J., Sadubray J.M. et al. Evidence of Carotid Artery Wall Hypertrophy in Homozygous Homocystinuria // Circulation. — 1998. — Vol. 98.

— P. 2276.

28. Malinow M.R., Nieto J., Szklo M., Chambles L.E., Bond G. Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma

homocyst(e)ine in asymptomatic adults: the Atherosclerosis Risk in Communities study // Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1107—1113.

29.Welch G.N., Loscaizo J. Homocysteine and athero thrombosis // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol.338.—P. 1042.

30. Bellamy M.F., Me Dowell I.F.W., Ramsey M.W. et al. Hyperhomocysteinemia After an Oral Methionine Load Acutely Impairs Endothelial Function in Healthy Adults // Circulation. — 1998. —VoL98.-P.1848.

31. Al.-Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs D.G. et al. Relationships Between Homocysteine, Factor Vila and Thrombin Generation in Acute Coronary Syndromes / / Circulation. — 1998. — Vol. 98. —P. 1848.

32. Hajjar K.A., Mauri L., Jacovina A.T. et al. Tissue Plasminogen Activator Binding to the An-nexin II Tail Domain. Direct Modulation by Homocysteine // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 99. —P. 1230.

33. Chao Chia-Lun, Kuo Tsung-Li, Lee Yuan-Teh Effects of Methionine-induced Hyperhomocysteinemia on Endothelium-dependent Vasodilation and Oxidative Status in Healthy Adults // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 485.

34. Chambes J.C., Obeid O.A., Kooner J.S. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects // Arteriosclerosis and thrombosis. — 1999. — Vol. 19.

— P. 2922.

35. Ramon Diaz Arrastia, MD, PhD Homocysteine and Neurologic Disease // Arch. Neurol. —2000.- Vol57.

36. M. Rene Malinow, MD; Andrew G. Bostom, MD; Ronald M. Krauss, MD Homocyst(e)ine, Diet, and Cardiovascular Diseases A Statement for Healthcare Professionals From the nutrition Committee, American Heart Association // Circulation. - 1999. - Vol.99. - P. 178 -182.

nocmynuna 25.12.2002 г. npuwma 6 nenamb 11.09.2003 г.