ПАКЕТ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОГО РАСТВОРА И СБОРНАЯ КОНСТРУКЦИЯ С ПРЕПАРАТОМ ИНЪЕКЦИОННОГО РАСТВОРА
INJECTION FLUID BAG AND ASSEMBLY WITH INJECTION SOLUTION PREPARATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к пакету для инъекционного раствора, который формуют из многослойной пленки, который демонстрирует превосходные характеристики газонепроницаемости, и набору для введения препарата.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В качестве контейнера для инъекционного раствора был известен мешок (пакет), который формуют из пленки, изготовленной при использовании гибкого материала, такого как поливинилхлорид, полиэтилен или полипропилен. Мешок делает возможным легкое сливание жидкости, содержащейся в нем, при атмосферном давлении и является исключительно безопасным вследствие гибкости. Поэтому мешок в общем случае использовали в качестве контейнера для инфузионного раствора. От пленочного ламината, который образует мешок, требуется наличие превосходных гибкости, прозрачности, теплостойкости, гигиенических свойств, механической прочности, характеристик газонепроницаемости, перерабатываемости и тому подобного с точки зрения материала.
В последние годы для разрешения вопросов, связанных с экологией, и вопросов, связанных больничной средой, желательным было уменьшение количества отходов, а для медицинских контейнеров потребовалось уменьшение объема. Поэтому желательным был пакет для инъекционного раствора, который удовлетворяет вышеупомянутым требованиям к качеству и может быть утилизирован по варианту, не требующему для этого много места.
В качестве материала для формования мешка использовали мягкий поливинилхлорид, к которому добавляют пластификатор. Мягкий поливинилхлорид демонстрирует превосходные гибкость, теплостойкость, прозрачность, перерабатываемость, характеристики газонепроницаемости и тому подобное. Однако пластификатор, стабилизатор, остаточный мономер и тому подобное, включенные в поливинилхлорид, могут элюироваться в жидкость, содержащуюся в мешке, и, как это было отмечено, во время сжигания после утилизации может образовываться диоксин. В целях разрешения вышеупомянутых проблем с точки зрения гигиенических свойств и безопасности был предложен мешок, сформованный из смолы на полиолефиновой основе вместо поливинилхлорида.
Однако, поскольку смола на полиолефиновой основе демонстрируют неудовлетворительные характеристики газонепроницаемости, через мешок может проходить кислород в воздухе, и раствор лекарственного препарата может измениться по качеству. Давление водяных паров, для которых имеет место насыщение внутри мешка, обычно вызывает появление разницы парциального давления азота и парциального давления кислорода между внутренним пространством и внешним пространством мешка. В случае использования мешка, сформованного из смолы на полиолефиновой основе, которая демонстрирует неудовлетворительные характеристики газонепроницаемости, объем внутри мешка может увеличиться вследствие разницы давлений (осмотического давления), и характеристики сливания и тому подобное могут ухудшиться вследствие расширения мешка. Как это известно, нагрузка, воздействующая на организм, может быть уменьшена в результате подстраивания значения рН инъекционного раствора или раствора для перитонеального диализа при использовании бикарбонатных ионов, которые обычно присутствуют в организме. Однако, поскольку смола на полиолефиновой основе демонстрирует неудовлетворительные характеристики газонепроницаемости, угольная кислота удаляется во время тепловой стерилизации при температуре, большей, чем 100°С.
В качестве материала для формования мешка, который может обеспечить разрешение вышеупомянутых проблем, был предложен пакет для инфузионного раствора, сформованный из четырехслойного пленочного ламината, состоящего из слоя смолы на полиолефиновой основе/слоя клеящей смолы/слоя полиамида/слоя смолы, характеризующейся низкой водопроницаемостью, (где «/» указывает на границу между двумя слоями (ниже в настоящем документе то же самое)) (смотрите, например, публикацию JP-A-60-55958). Также был предложен пакет для инъекционного раствора, сформованный из пленочного ламината, в котором используют полиамидную смолу для промежуточного слоя, (смотрите, например, публикацию JP-A-2002-35084).
Однако не был известен пакет для инъекционного раствора, который демонстрирует практичные характеристики газонепроницаемости и удовлетворяет стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне в методах испытаний для контейнеров из пластиков (испытание на элюирование), указанных в Японской фармакопее. Это обуславливается тем, что растворимый в воде мономер, такой как эпсилон-капролактам, и растворимый в воде низкомолекулярный полимер элюируются из полиамидной смолы, использующейся для промежуточного слоя и тому подобного в пленочном ламинате. В случае увеличения толщины слоя полиамидной смолы для достижения практичных характеристик непроницаемости большое количество мономера и низкомолекулярного полимера будет элюироваться в жидкость, содержащуюся в пакете для инъекционного раствора, а максимальное оптическое поглощение в УФ-диапазоне, измеренное при использовании методов испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее, превысит 0,08.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Изобретение было задумано с учетом вышеизложенной ситуации. Одна цель изобретения заключается в предложении пакета для инъекционного раствора, который формуют из многослойной пленки, который демонстрирует превосходные характеристики газонепроницаемости вследствие использования полиамидной смолы для промежуточного слоя и удовлетворяет стандарту в методах испытаний для контейнеров из пластиков (испытание на элюирование), указанных в Японской фармакопее, и набору для введения препарата, использующему его.
РАЗРЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Авторы данного изобретения провели обширные исследования в целях достижения вышеупомянутой цели и совершили данное изобретение.
В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается пакет для инъекционного раствора, который формуется из многослойной пленки и включает:
самый внутренний слой, который формуют из смолы на основе полипропилена;
самый внешний слой, который формуют из смолы на основе полипропилена;
промежуточный слой, который располагается между самым внутренним слоем и самым внешним слоем; и
два клеящих слоя, которые располагаются на обеих сторон промежуточного слоя;
при этом промежуточный слой включает смесь от 60 до 90% (масс.) кристаллической полиамидной смолы и от 10 до 40% (масс.) некристаллической полиамидной смолы,
причем кристаллическая полиамидная смола характеризуется объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим 0,8% (масс.) и менее,
при этом некристаллическая полиамидная смола включает полуароматический полиамид, и
причем пакет для инъекционного раствора характеризуется максимальной оптической плотностью в УФ-диапазоне, измеренной в соответствии с методами испытаний для контейнеров из пластиков, указанными в Японской фармакопее 16-того издания, составляющей 0,08 и менее.
В пакете для инъекционного раствора смола на основе полипропилена, по меньшей мере, одного слоя, выбираемого из самого внешнего слоя и самого внутреннего слоя, может содержать смолу на полиолефиновой основе, отличную от смолы на основе полипропилена.
В пакете для инъекционного раствора смола на основе полипропилена может характеризоваться модулем упругости при изгибе в диапазоне от 300 до 700 МПа.
В пакете для инъекционного раствора смола на основе полипропилена может содержать эластомер на полиолефиновой основе.
В пакете для инъекционного раствора промежуточный слой может включать смесь от 65 до 80% (масс.) кристаллической полиамидной смолы и от 20 до 35% (масс.) некристаллической полиамидной смолы.
В пакете для инъекционного раствора промежуточный слой может иметь толщину в диапазоне от 20 до 42 микрометров.
В пакете для инъекционного раствора кристаллическая полиамидная смола представляет собой сополимер полиамид 6-66.
В пакете для инъекционного раствора некристаллическая полиамидная смола может представлять собой поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается набор для введения препарата, который включает вышеупомянутый пакет для инъекционного раствора и раствор лекарственного препарата, который содержится в пакете для инъекционного раствора.
ВЫГОДНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному аспекту изобретения, который формуют из пленочного ламината, демонстрирует практичные характеристики непроницаемости вследствие использования полиамидной смолы для промежуточного слоя и удовлетворяет стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне в методах испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее 16-того издания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРА 1 представляет собой вид в поперечном разрезе, схематически иллюстрирующий многослойную пленку, соответствующий одному варианту осуществления изобретения.
ФИГУРА 2 представляет собой график, иллюстрирующий соотношение между уровнем содержания (долей) некристаллической полиамидной смолы в промежуточном слое и оптической плотностью в УФ-диапазоне в примерах от 1 до 6 и сравнительных примерах 1, 2, 5 и 6.
ФИГУРА 3 представляет собой график, иллюстрирующий соотношение между уровнем содержания некристаллической полиамидной смолы в промежуточном слое пленочного ламината и проницаемостью по диоксиду углерода при температуре 40°С и относительной влажности 80% в примерах 1, 2 и 5 и сравнительном примере 6.
ФИГУРА 4 представляет собой график, иллюстрирующий изменение значения рН смеси из буферного раствора и раствора глюкозы в пакетах для испытаний по отношению к прошедшему времени в примерах 1 и 2 и сравнительном примере 4.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Примеры вариантов осуществления изобретения подробно описываются ниже. Следующие далее примеры вариантов осуществления иллюстрируют примеры изобретения. Внимание следует обратить на то, что изобретение не ограничивается следующими далее примерами вариантов осуществления. Изобретение включает различные модификации, которые могут быть осуществлены без отклонения от объема изобретения. Внимание следует также обратить и на то, что все элементы, описанные ниже в связи со следующими далее примерами вариантов осуществления, необязательно должны восприниматься в качестве существенных элементов изобретения.
Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, формуется из многослойной пленки и включает самый внутренний слой, который формуют из смолы на основе полипропилена; самый внешний слой, который формуют из смолы на основе полипропилена; промежуточный слой, который располагается между самым внутренним слоем и самым внешним слоем; и два клеящих слоя, которые располагаются на любой из сторон промежуточного слоя, при этом промежуточный слой включает смесь от 60 до 90% (масс.) кристаллической полиамидной смолы и от 10 до 40% (масс.) некристаллической полиамидной смолы, причем кристаллическая полиамидная смола характеризуется объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим 0,8% (масс.) и менее, при этом некристаллическая полиамидная смола включает полуароматический полиамид, и причем пакет для инъекционного раствора характеризуется максимальной оптической плотностью в УФ-диапазоне, измеренной в соответствии с методами испытаний для контейнеров из пластиков, указанными в Японской фармакопее 16-того издания, составляющей 0,08 и менее.
1. Пакет для инъекционного раствора
ФИГУРА 1 представляет собой вид в поперечном разрезе, схематически иллюстрирующий конфигурацию многослойной пленки, соответствующего одному варианту осуществления изобретения. Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, включает многослойную пленку F, которая последовательно включает самый внутренний слой 10, клеящий слой 12, промежуточный слой 14, клеящий слой 16 и самый внешний слой 18. Самый внутренний слой 10 формирует поверхность внутренней стенки, которая вступает в контакт с раствором, содержащимся в пакете для инъекционного раствора. Самый внешний слой 18 формирует поверхность внешней стенки пакта для инъекционного раствора.
1.1. Самый внутренний слой и самый внешний слой
Самый внутренний слой 10 и самый внешний слой 18, соответствующие одному варианту осуществления изобретения, формуют из смолы на основе полипропилена, которая включает пропилен в качестве основного компонента.
1.1.1. Смола на основе полипропилена
Примеры смолы на основе полипропилена включают гомополимер пропилена, сополимер пропилена, термопластичный эластомер на основе полипропилена и их смесь. Уровень содержания пропилена в смоле на основе полипропилена может составлять 50% и более при расчете на моли. Смола на основе полипропилена может, кроме того, содержать смолу на основе полиолефина, отличную от смолы на основе полипропилена, в пределах диапазона, в котором совокупный уровень содержания пропилена составляет не менее, чем 50% при расчете на моли. Примеры сополимера пропилена включают статистический сополимер или блок-сополимер пропилена и этилена или альфа-олефина, который является сополимеризуемым с пропиленом, блок-сополимер или привитой сополимер, которые включают каучуковый компонент, и тому подобное. Альфа-олефин, который является сополимеризуемым с пропиленом, предпочтительно является альфа-олефином, содержащим от 4 до 12 атомов углерода. Примеры альфа-олефина, содержащего от 4 до 12 атомов углерода, включают 1-бутен, 1-пентен, 1-гексен, 1-гептен, 1-октен, 4-метил-1-пентен, 1-децен и тому подобное. Данные альфа-олефины могут быть использованы либо индивидуально, либо в комбинации. Альфа-олефин обычно используют с долей в диапазоне от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 30% (масс.) по отношению к пропилену. Например, в качестве сополимера пропилена и альфа-олефина могут быть использованы сополимер, раскрытый в публикации JP-A-2001-226435, который получают в результате проведения для пропилена и альфа-олефина многоступенчатой полимеризации, и тому подобное. Примеры смолы на полиолефиновой основе, отличной от смолы на полипропиленовой основе, включают гомополимер смолы на полиолефиновой основе, такой как этиленовый гомополимер, полиолефиновый сополимер, характеризующийся уровнем содержания пропилена, меньшим, чем 50% (моль.), такой как сополимер этилена и пропилена, термопластический эластомер на полиолефиновой основе, такой как термопластический эластомер на полиэтиленовой основе, и их смесь. Также может быть использована и композиция из такого гомополимера или сополимера и дополнительных полиолефина или смолы. В частности, для улучшения гибкости пленочного ламината может быть использована относительно гибкая композиция, которая характеризуется модулем упругости при изгибе в диапазоне от 300 до 700 МПа и широко используется в случае пакета для инъекционного раствора. С другой точки зрения также может быть использован полипропилен, характеризующийся скоростью течения расплава (СТР) в диапазоне от 1 до 10 г/10 мин.
1.1.2. Смола на основе полипропилена, использующаяся для самого внутреннего слоя
Смола на основе полипропилена, использующаяся для самого внутреннего слоя 10, редко оказывает воздействие на характеристики газонепроницаемости и предотвращение элюирования мономера или низкомолекулярного полимера из промежуточного слоя 14. В качестве смолы на основе полипропилена, использующейся для самого внутреннего слоя 10, из смол на основе полипропиленна, упомянутых выше в разделе 1.1.1., может быть надлежащим образом выбрана смола на основе полипропилена, широко использующаяся в случае пакета для инъекционного раствора. Примеры такой смолы на основе полипропилена включают сополимер пропилена и этилена или альфа-олефина, сополимер пропилена, этилена и альфа-олефина и композиционную смолу из такого сополимера и эластомера на основе полиолефина или гомополимера пропилена. Примеры коммерчески доступного продукта для таких сополимера и композиционной смолы включают продукт ZELAS (зарегистрированная торговая марка), производство компании Mitsubishi Chemical Corporation. В частности, могут быть использованы продукты ZELAS 7023, ZELAS 7025 или ZELAS MC752, которые характеризуются значением СТР в диапазоне от 1 до 4 г/10 мин.
1.1.3. Смола на основе полипропилена, использующаяся для самого внешнего слоя
Смола на основе полипропилена, использующаяся для самого внешнего слоя 18, редко оказывает воздействие на характеристики газонепроницаемости и предотвращение элюирования мономера и низкомолекулярного полимера из промежуточного слоя 14. В качестве смолы на основе полипропилена, использующейся для самого внешнего слоя 18, из смол на основе полипропилена, упомянутых выше в разделе 1.1.1., может быть надлежащим образом выбрана смола на основе полипропилена, широко использующаяся в случае пакета для инъекционного раствора. Примеры такой смолы на основе полипропилена включают сополимер пропилена и этилена или альфа-олефина, сополимер пропилена, этилена и альфа-олефина и композиционную смолу из такого сополимера и эластомера на полиолефиновой основе или гомополимера пропилена. Примеры коммерчески доступного продукта для таких сополимера и композиционной смолы включают продукт ZELAS (зарегистрированная торговая марка), производство компании Mitsubishi Chemical Corporation. В частности, могут быть использованы продукты ZELAS 723 или ZELAS MC753, которые характеризуются температурой пика плавления в диапазоне от 160 до 170°С.
1.2. Промежуточный слой
Промежуточный слой 14, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, включает смесь от 60 до 90% (масс.) кристаллической полиамидной смолы и от 10 до 40% (масс.) некристаллической полиамидной смолы. В случае доли некристаллической полиамидной смолы, составляющей 10% (масс.) и более, количество мономера или низкомолекулярного полимера, элюируемых из пленочного ламината, может быть значительно уменьшено при одновременном улучшении характеристик газонепроницаемости пленочного ламината (смотрите ФИГУРУ 2 (описываемую ниже)). Как это известно в общем случае, некристаллическая полиамидная смола и кристаллическая полиамидная смола не обнаруживают взаимной растворимости. Как это считается, частицы некристаллической полиамидной смолы, которые диспергированы в кристаллической полиамидной смоле, подавляют диффундирование мономера или низкомолекулярного полимера, включенных в кристаллическую полиамидную смолу. В случае превышения долей некристаллической полиамидной смолы 40% (масс.) промежуточный слой может стать хрупким и может разрушиться в случае изгибания промежуточного слоя.
В целях уменьшения газопроницаемости при высокой температуре и высокой влажности смесь, включенная в промежуточный слой 14, может являться смесью от 65 до 85% (масс.) кристаллической полиамидной смолы и от 20 до 35% (масс.) некристаллической полиамидной смолы. В случае доли некристаллической полиамидной смолы, составляющей 35% (масс.) и менее, пленочный ламинат будет характеризоваться умеренной гибкостью. В случае доли некристаллической полиамидной смолы, меньшей, чем 20% (масс.), может увеличиться проницаемость пленочного ламината по диоксиду углерода при высокой температуре и высокой влажности. В случае доли некристаллической полиамидной смолы, меньшей, чем 10% (масс.), может оказаться затруднительным переход бикарбонатных ионов в паровую фазу во время тепловой стерилизации при 121°С (смотрите ФИГУРЫ 3 и 4 (описываемые ниже)).
1.2.1. Кристаллическая полиамидная смола
Кристаллическая полиамидная смола, использующаяся для промежуточного слоя 14, характеризуется объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим 0,8% (масс.) и менее. Конкретные примеры кристаллической полиамидной смолы включают сополимер поликапроамид-полигексаметиленадипамид (полиамид 6-66), поликапроамид (полиамид 6), политетраэтиленадипамид (полиамид 46), полигексаметиленадипамид (полиамид 66), полиундеканамид (полиамид 11), сополимер поликапроамид-полиундеканамид (полиамид 6-11), полидодеканамид (полиамид 12), сополимер поликапроамид-полидодеканамид (полиамид 6-12), полигексаметиленсебацинамид (полиамид 610), полигексаметилендодеканамид (полиамид 612), полиундеканметиленадипамид (полиамид 116), их смеси, их сополимеры и тому подобное. В частности, в качестве кристаллической полиамидной смолы, использующейся для промежуточного слоя 14, может быть использован сополимер полиамид 6-66. Следует обратить внимание на то, что с сополимером полиамидом 6-66 может быть перемешано небольшое количество дополнительной кристаллической полиамидной смолы до тех пор, пока не будут ухудшены выгодные эффекты от изобретения. Такая смесь рассматривается в качестве сополимера полиамида 6-66.
Полиамид 6 или сополимер полиамид 6-66 получают в результате поликонденсирования от 10 до 100 массовых частей эпсилон-капролактама и от 0 до 90 массовых частей эквимолярной соли адипиновой кислоты и гексаметилендиамина (совокупное количество=100 массовых частей). В случае использования только эпсилон-капролактама будет получен полиамид 6. Уровень содержания повторяющихся звеньев, произведенных из эпсилон-капролактама, в полиамиде 6 или сополимере полиамиде 6-66, может находиться в диапазоне от 10 до 100% (масс.). В случае чрезмерно низкого уровня содержания повторяющихся звеньев, произведенных из эпсилон-капролактама, будут иметь тенденцию к ухудшению механическая прочность и формуемость (пригодность к формованию) полиамидного слоя. Уровень содержания повторяющихся звеньев, произведенных из эпсилон-капролактама, может находиться в диапазоне от 30 до 100% (масс.) или может находиться в диапазоне от 50 до 100% (масс.). Полиамид 6 или сополимер полиамид 6-66 могут завершаться концевыми группами монокарбоновой кислоты или моноамина. Например, полиамид 6 или сополимер полиамид 6-66 могут завершаться концевыми группами монокарбоновой кислоты или моноамина, содержащих от 2 до 22 атомов углерода.
На относительную вязкость кристаллической полиамидной смолы каких-либо конкретных ограничений не накладывают. Относительная вязкость кристаллической полиамидной смолы, измеренная в концентрированной серной кислоте с концентрацией 96% (масс.) при концентрации полимера 1% и температуре 25°С в соответствии с документом JIS K 6833, может находиться в диапазоне от 2,0 до 5,5. В случае относительной вязкости кристаллической полиамидной смолы, составляющей 2,0 и более, промежуточный слой будет характеризоваться умеренной механической прочностью. В случае относительной вязкости кристаллической полиамидной смолы, составляющей 5,5 и менее, промежуточный слой будет характеризоваться умеренной формуемостью. Относительная вязкость кристаллической полиамидной смолы может находиться в диапазоне от 2,2 до 4,8 или может находиться в диапазоне от 2,7 до 4,0.
Кристаллическая полиамидная смола может быть синтезирована при использовании известного способа получения полиамида, использующего вышеупомянутый сырьевой материал. В качестве кристаллической полиамидной смолы может быть использован коммерчески доступный продукт.
Примеры коммерчески доступного продукта для кристаллической полиамидной смолы включают сополимер полиамид 6-66 («Novamid 2430J», производство компании DSM Japan Engineering Plastics K. K.), полиамид 6 («Akron F136», производство компании DSM Japan Engineering Plastics K. K.), полиамид 66 («A125», производство компании Unitika Ltd.), полиамид 46 («C2000», производство компании Teijin Ltd.), полиамид 11 («BMNO», производство компании ARKEMA K. K.), полиамид 12 («AMNO», производство компании ARKEMA K. K.) и тому подобное. В частности, при использовании сополимера полиамида 6-66 могут быть получены прозрачность и гибкость.
1.2.1.1. Мономер и низкомолекулярный полимер
Кристаллическая полиамидная смола характеризуется объемным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим 0,8% (масс.) и менее.
В данном изобретении мономер представляет собой вещество элементарного звена для получения полимера. Например, мономеры сополимера поликапроамида-полигексаметиленадипамида (полиамида 6-66), который представляет собой кристаллическую полиамидную смолу, представляют собой эпсилон-капролактам, адипиновую кислоту и гексаметилендиамин.
Термин «низкомолекулярный полимер» представляет собой родовой термин для характеризующихся низкой степенью полимеризации полимеров при степени полимеризации 2 и при более высоком порядке степени полимеризации. Молекулярная масса полимера при более высоком порядке степени полимеризации составляет менее, чем 1000 или 10000.
Термин «объединенный уровень содержания мономера и низкомолекулярного полимера», использующийся в настоящем документе, относится к величине, измеренной в соответствии с документом JIS K 6810. Говоря конкретно, совокупный уровень содержания органического углерода измеряют при использовании экстракта, полученного в результате экстрагирования при использовании кипящей очищенной воды (6 часов), используя анализатор совокупного уровня содержания органического углерода, и на основании совокупного уровня содержания органического углерода исходя из формулы капролактама рассчитывают уровень содержания низкомолекулярного полимера. Полиамид 6 или сополимер полиамид 6-66, в общем случае использующиеся для пищевых и медицинских областей применения, характеризуются объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим приблизительно 1,5% (масс.). Поскольку кристаллическая полиамидная смола, использующаяся в одном варианте осуществления изобретения, характеризуется объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера, составляющим 0,8% (масс.) и менее, элюирование мономера и низкомолекулярного полимера в раствор, содержащийся в пакете, происходит редко. Кроме того, вследствие примешивания надлежащего количества некристаллической полиамидной смолы может быть удовлетворен стандарт из Японской фармакопеи. В целях надежного уменьшения элюирования мономера и низкомолекулярного полимера из промежуточного слоя кристаллическая полиамидная смола может характеризоваться объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера в диапазоне от 0,1 до 0,8% (масс.) или может характеризоваться объединенным уровнем содержания мономера и низкомолекулярного полимера в диапазоне от 0,1 до 0,7% (масс.).
Объединенный уровень содержания мономера и низкомолекулярного полимера в кристаллической полиамидной смоле может быть уменьшен в результате повторения операции, в которой смолу в состоянии гранул погружают в кипящую очищенную воду для экстрагирования мономера и низкомолекулярного полимера вплоть до уменьшения объединенного уровня содержания мономера и низкомолекулярного полимера до желательного значения.
1.2.2. Некристаллическая полиамидная смола
Некристаллическая полиамидная смола, которая может быть использована для промежуточного слоя 14, включает полуароматический полиамид. В случае включения в промежуточный слой 14 полуароматического полиамида элюирование мономера и низкомолекулярного полимера из промежуточного слоя 14 будет происходить редко. Конкретные примеры некристаллической полиамидной смолы включают поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина, поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина/бис(3-метил-4-аминоциклогексил)метана, поликонденсат терефталевой кислоты/2,2,4-триметилгексаметилендиамина/2,4,4-триметилгексаметилендиамина, поликонденсат изофталевой кислоты/бис(3-метил-4-аминоциклогексил)метана/омега-лауролактама, поликонденсат изофталевой кислоты/2,2,4-триметилгексаметилендиамина/2,4,4-триметилгексаметилендиамина, поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/2,2,4-триметилгексаметилендиамина/2,4,4-триметилгексаметилендиамина, поликонденсат изофталевой кислоты/бис(3-метил-4-аминоциклогексил)метана/омега-лауролактама и тому подобное. Бензольное кольцо компонента в виде терефталевой кислоты и/или компонента в виде изофталевой кислоты, которые образуют данные поликонденсаты, может быть замещено алкильной группой или атомом галогена. Данные некристаллические полиамидные смолы могут быть использованы в комбинации. Например, в качестве некристаллической полиамидной смолы могут быть использованы поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина, поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина/бис(3-метил-4-аминоциклогексил)метана, поликонденсат терефталевой кислоты/2,2,4-триметилгексаметилендиамина/2,4,4-триметилгексаметилендиамина или смесь из поликонденсата изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина/бис(3-метил-4-аминоциклогексил)метана и поликонденсата терефталевой кислоты/2,2,4-триметилгексаметилендиамина/2,4,4-триметилгексаметилендиамина. В частности, некристаллическая полиамидная смола может представлять собой поликонденсат изофталевой кислоты/терефталевой кислоты/гексаметилендиамина.
На относительную вязкость некристаллической полиамидной смолы каких-либо конкретных ограничений не накладывают. Относительная вязкость некристаллической полиамидной смолы, измеренная при использовании концентрированной серной кислоты с концентрацией 96% (масс.) в качестве растворителя при температуре 25°С и концентрации полимера 1 г/дл в соответствии с документом JIS K 6833, может находиться в диапазоне от 1,0 до 3,5 или от 1,3 до 2,8. В случае относительной вязкости некристаллической полиамидной смолы, составляющей 1,0 и более, некристаллическая полиамидная смола будет демонстрировать умеренную вязкость, а способность к наматыванию после полимеризации или перемешивания в расплаве будет иметь тенденцию к улучшению. В случае относительной вязкости некристаллической полиамидной смолы, составляющей 3,5 и менее, во время формования будет получена умеренная текучесть.
Некристаллическая полиамидная смола может быть синтезирована при использовании известного способа получения полиамида, использующего вышеупомянутый сырьевой материал. В качестве некристаллической полиамидной смолы может быть использован коммерчески доступный продукт. Примеры коммерчески доступного продукта для некристаллической полиамидной смолы включают серию продуктов X21 series, производство компании DSM Japan Engineering Plastics K. K., и тому подобное.
1.2.3. Дополнительный компонент
В целях улучшения формуемости и тому подобного к полиамидной смоле, использующейся для пищевых и медицинских областей применения, отличных от областей применения пакетов для инъекционных растворов, может быть добавлено небольшое количество диоксида кремния, талька, каолина и тому подобного до тех пор, пока не будет ухудшено достижение цели данного изобретения. К полиамидной смоле может быть добавлено небольшое количество различных добавок к смолам (например, пигмента, красителя, термостабилизатора и антистатика), которые использовали в общем случае, до тех пор, пока не будет ухудшено достижение цели данного изобретения.
1.3. Клеящий слой
На клей, который формирует клеящие слои 12 и 16, соответствующие одному варианту осуществления изобретения, каких-либо конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока клей может надежно связывать полиамидную смолу, включенную в промежуточный слой 14 и слой (например, самый внутренний слой 10 или самый внешний слой 18), расположенный на внешней стороне клеящего слоя 12 или 16. В качестве клея надлежащим образом может быть применена смола, использующаяся в случае пакета для инъекционного раствора. Например, в качестве клея могут быть использованы модифицированная полиолефиновая смола или ее композиционная смола.
1.3.1. Модифицированная полиолефиновая смола
Термин «модифицированная полиолефиновая смола», использующийся в настоящем документе, относится к полиолефиновой смоле, которую модифицируют при использовании альфа,бета-ненасыщенной карбоновой кислоты. Конкретные примеры модифицированной полиолефиновой смолы включают сополимер (а) олефина, который включает этилен, пропилен, изобутилен и стирол в качестве основных компонентов, и альфа,бета-ненасыщенной карбоновой кислоты или ее производного, привитой полимер (b), полученный в результате прививки альфа,бета-ненасыщенной карбоновой кислоты или ее производного на полимер олефина, который включает этилен, пропилен и стирол в качестве основных компонентов, и тому подобное.
Примеры альфа,бета-ненасыщенной карбоновой кислоты или ее производного, использующихся для сополимера (а), включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, метилметакрилат, акрилат натрия, акрилат цинка, винилацетат, глицидилметакрилат и тому подобное. Конкретные примеры сополимера (а) включают сополимер этилена-винилацетата, сополимер этилена-акриловой кислоты, сополимер этилена-этилакрилата, сополимер этилена-акрилата натрия и тому подобное.
Примеры полимера олефина, использующегося в качестве основы для прививки в случае привитого полимера (b), включают полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена-пропилена, сополимер этилена-бутена-1, сополимер этилена-винилацетата, сополимер этилена-акриловой кислоты, сополимер этилена-этилакрилата, сополимер этилена-акрилата натрия, сополимер стирола-изопрена, сополимер стирола-изобутилена и тому подобное.
Примеры альфа,бета-ненасыщенной карбоновой кислоты или ее производного, которые прививают на полимер олефина, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, этакриловую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, ангидриды данных кислот, сложные эфиры данных кислот и тетрагидрофурфурилового спирта и тому подобного и тому подобное.
Модифицированные полиолефиновые смолы, которые включают пропилен в качестве основного компонента, могут характеризоваться, например, значением СТР в диапазоне от 1 до 20 г/10 мин. В случае значения СТР, равного или меньшего в сопоставлении с вышеупомянутым верхним пределом, будет иметь место тенденция к получению умеренной прочности пленки, и будет иметь место тенденция к стабилизации способности к пленкообразованию. В случае значения СТР, равного или большего в сопоставлении с вышеупомянутым нижним пределом, будет иметь место тенденция к относительной стабилизации экструдируемости.
Модифицированная полиолефиновая смола может быть синтезирована при использовании известного способа получения модифицированного полиолефина, использующего вышеупомянутый сырьевой материал. В качестве модифицированной полиолефиновой смолы может быть использован коммерчески доступный продукт. Примеры коммерчески доступного продукта для модифицированной полиолефиновой смолы включают продукты MC721AP и МС756АР, производство компании Mitsubishi Chemical Corporation, и тому подобное.
1.3.2. Дополнительный компонент
К модифицированной полиолефиновой смоле могут быть примешаны немодифицированная полиолефиновая смола или немодифицированный термопластический эластомер или и то, и другое в совокупном количестве в диапазоне от 0 до 95% (масс.). В случае уровня содержания немодифицированной полиолефиновой смолы или немодифицированного термопластического эластомера или и того, и другого, составляющего 95% (масс.) и менее, может быть получена умеренная адгезия. К модифицированной полиолефиновой смоле могут быть добавлены различные добавки к смоле (например, пигмент, краситель, термостабилизатор и антистатик), которые использовали в общем случае, до тех пор, пока достижение цели изобретения не будет ухудшено.
2. Способ получения пленочного ламината
Пленочный ламинат, использующийся при изготовлении пакета для инъекционного раствора, соответствующего одному варианту осуществления изобретения, может быть изготовлен при использовании способа c применением кольцевой экструзионной головки. Трубкообразный ламинат, сформованный при использовании кольцевой экструзионной головки, может быть подвергнут двухосному растяжению при использовании способа трубчатого растяжения, в котором может быть осуществлено одновременное растяжение в направлении длины и в направлении ширины. Примеры способа с применением кольцевой экструзионной головки включают способ выдувания с водяным охлаждением, в котором материал охлаждают водой, способ выдувания с воздушным охлаждением, в котором непрерывно экструдируют материал из кольцевой экструзионной головки и охлаждают материал воздухом, и тому подобное. В частности, может быть использован способ выдувания с водяным охлаждением, который обеспечивает получение превосходных прозрачности и гибкости.
2.1. Конфигурация мгослойной пленки
Ниже описываются примеры конфигураций пленочного ламината, использующегося при изготовлении пакета для инъекционного раствора, соответствующего одному варианту осуществления изобретения. Следующие далее примеры конфигурации пленочного ламината иллюстрируют конфигурацию от самого внутреннего слоя до самого внешнего слоя. Сокращение РР обозначает смолу на основе полипропилена, а сокращение РА обозначает смесь из полиамидных смол (то есть, смесь из кристаллической полиамидной смолы и некристаллической полиамидной смолы). Обозначения РР(1) и РР(2) соответствуют различным смолам на основе полипропилена при том условии, что модуль упругости при изгибе смолы на основе полипропилена РР(1) является большим, чем соответствующая характеристика смолы на основе полипропилена РР(2). Обозначения РА(1) и РА(2) соответствуют различным смесям из полиамидных смол.
РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, РР/клеящий слой/РА(1)/РА(2)/клеящий слой/РР, РР(1)/РР(2)/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР(2)/РР(1), РР(1)/РР(2)/клеящий слой/РА(1)/РА(2)/клеящий слой/РР(2)/РР(1), РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, РР/клеящий слой/РА(1)/клеящий слой/РА(2)/клеящий слой/РР, РР(1)/РР(2)/клеящий слой/РА/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР(2)/РР(1), РР(1)/РР(2)/клеящий слой/РА(1)/клеящий слой/РА(2)/клеящий слой/РР(2)/РР(1).
2.1.1. Толщина пленочного ламината
Толщина пленочного ламината может быть надлежащим образом выбрана из диапазона, используемого в случае пакета для инъекционного раствора. Толщина пленочного ламината может находиться в диапазоне от 80 до 300 микрометров. В случае толщины пленочного ламината, составляющей 80 микрометров и более, может быть получено умеренное качество массива. В случае толщины пленочного ламината, составляющей 300 микрометров и менее, может быть получена умеренная гибкость. В частности, толщина пленочного ламината может находиться в диапазоне от 100 до 300 микрометров. В случае толщины пленочного ламината, составляющей 100 микрометров и менее, может быть получена умеренная прочность при вдавливании.
Толщина самого внутреннего слоя (слоя смолы на основе полипропилена) многослойной пленки может находиться в диапазоне от 10 до 100 микрометров. В случае толщины самого внутреннего слоя, составляющей 10 микрометров и более, может быть получена умеренная стабильность уплотнения. В случае толщины самого внутреннего слоя, составляющей 100 микрометров и менее, могут быть получены умеренные гибкость и прозрачность. В случае наличия у пленочного ламината пятислойной структуры, состоящей из варианта РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, толщина самого внутреннего слоя может находиться в диапазоне от 15 до 60 микрометров. В случае превышения толщиной самого внутреннего слоя 60 микрометров может ухудшиться прочность при падении. В случае толщины самого внутреннего слоя, составляющей 15 микрометров и менее, может оказаться затруднительным стабильное изготовление самого внутреннего слоя.
Толщина промежуточного слоя (слоя смеси из полиамидных смол) пленочного ламината может находиться в диапазоне от 15 до 45 микрометров. В случае толщины промежуточного слоя, составляющей 15 микрометров и более, могут быть получены умеренные механическая прочность, характеристики кислородонепроницаемости и тому подобное. В случае превышения толщиной промежуточного слоя 45 микрометров может увеличиться совокупное количество мономера и низкомолекулярного полимера, включенных в промежуточный слой 14, и может увеличиться максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне при осуществлении для пленочного ламината методов испытаний для контейнеров из пластика, указанных в Японской фармакопее 16-того издания. В случае наличия у пленочного ламината пятислойной структуры, состоящей из варианта РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, толщина промежуточного слоя может находиться в диапазоне от 20 до 42 микрометров или от 23 до 37 микрометров. В случае толщины промежуточного слоя, составляющей 20 микрометров и более, пленочный ламинат будет характеризоваться низкой проницаемостью по диоксиду углерода, и может быть подавлен переход бикарбонатных ионов в паровую фазу во время тепловой стерилизации при температуре, большей, чем 100°С. В случае толщины промежуточного слоя, составляющей 23 микрометра и более, может быть подавлен переход бикарбонатных ионов в паровую фазу во время тепловой стерилизации набора для введения препарата даже при 121°С, и может быть подстроено значение рН в пределах диапазона, допустимого для интракорпоральной инъекции. В случае толщины промежуточного слоя, составляющей 42 микрометра и менее, пленочный ламинат будет характеризоваться умеренной гибкостью. В случае толщины промежуточного слоя, составляющей 37 микрометров и менее, кромка пакета для инъекционного раствора, в котором содержится раствор лекарственного препарата в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, будет характеризоваться гибкостью (то есть, будет комфортной для пользователя).
Толщина клеящего слоя пленочного ламината может находиться в диапазоне от 10 до 100 микрометров. В случае толщины клеящего слоя, составляющей 10 микрометров и более, клеящий слой будет характеризоваться наличием адгезии. В случае толщины клеящего слоя, составляющей 100 микрометров и менее, могут быть получены умеренные гибкость и прозрачность. В случае наличия у пленочного ламината пятислойной структуры, состоящей из варианта РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, толщина клеящего слоя может находиться в диапазоне от 15 до 60 микрометров.
Толщина самого внешнего слоя (слоя смолы на смолы полипропилена) пленочного ламината может находиться в диапазоне от 10 до 100 микрометров. В случае толщины самого внешнего слоя, составляющей 10 микрометров и более, может быть получена умеренная теплостойкость. В случае толщины самого внешнего слоя, составляющей 100 микрометров им менее, могут быть получены умеренные гибкость и прозрачность. В случае наличия у пленочного ламината пятислойной структуры, состоящей из варианта РР/клеящий слой/РА/клеящий слой/РР, толщина самого внешнего слоя может находиться в диапазоне от 15 до 60 микрометров. В случае толщины самого внешнего слоя, составляющей 60 микрометров и менее, может быть получена желательная прочность при падении. В случае толщины самого внешнего слоя, составляющей 15 микрометров и более, может быть стабильно изготовлен самый внешний слой.
Толщина части ламината, расположенной на внутренней стороне промежуточного слоя, может составлять 70 микрометров и более. В случае толщины части ламината, расположенной на внутренней стороне промежуточного слоя и составляющей 70 микрометров и более, будет получена низкая максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне при осуществлении для пленочного ламината методов испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее 16-того издания.
3. Способ изготовления пакета и области его применения
Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, может быть изготовлен, используя пленочный ламинат, при использовании известного способа, который обеспечивает изготовление пакета, использующего пленку. Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, который формуют из пленочного ламината, является пакетом, который удерживает инъекционный раствор. Примеры инъекционного раствора включают инфузионный раствор, диализный раствор для искусственной почки, раствор для перитонеального диализа, кровь и тому подобное. Пакет для инъекционного раствора в подходящем для использования случае также может быть использован в качестве медицинского контейнера для обеспечения инъецирования, истечения или хранения жидкости организма, раствора лекарственного препарата и тому подобного. Пакет может обладать структурой многокамерного контейнера (например, двойного пакета), структурой однокамерного контейнера (одиночного пакета) и тому подобного в зависимости от области применения.
Пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, который формуют из пленочного ламината, характеризуется максимальной оптической плотностью в УФ-диапазоне, измеренной в соответствии с Японской фармакопеей 16-того издания, в диапазоне от 0,01 до 0,08 несмотря на использование полиамидной смолы для промежуточного слоя. Поэтому пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, удовлетворяет стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне в методах испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее 16-того издания.
Поскольку пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, который формуют из пленочного ламината, демонстрирует превосходные характеристики газонепроницаемости, пакет для инъекционного раствора может уменьшить возможность изменения качества раствора лекарственного препарата и может уменьшить изменение характеристик сливания и тому подобного вследствие разницы давлений (осмотического давления). Поскольку пакет для инъекционного раствора, соответствующий одному варианту осуществления изобретения, который формуют из пленочного ламината, демонстрирует превосходные характеристики газонепроницаемости, бикарбонатные ионы могут быть использованы для подстраивания значения рН инъекционного раствора или раствора для перитонеального диализа.
4. Примеры и сравнительные примеры
Изобретение, кроме того, подробно описывается ниже при использовании примеров. Следует обратить внимание на то, что изобретение не ограничивается следующими далее примерами.
4.1. Сырьевой материал
В качестве сырьевых материалов в примерах и сравнительных примерах использовали материалы, продемонстрированные в таблицах 1 и 2.
Материалы от РР(А) до РР(Е), использующиеся для самого внутреннего слоя и самого внешнего слоя, представляют собой смолы на основе полипропилена, производство компании Mitsubishi Chemical Corporation. Сорт, значение СТР (г/10 мин) (согласно измерению в соответствии с документом JIS K 6758) и температура пика плавления (согласно измерению в соответствии с документом JIS K 7121) каждой смолы на основе полипропилена продемонстрированы в таблице 1.
Материалы АР(А) и АР(В), использующиеся для клеящего слоя, представляют собой модифицированные полиолефиновые смолы (сополимер этилена-пропилена), производство компании Mitsubishi Chemical Corporation, (смесь с эластомером на стирольной основе). Сорт, значение СТР (г/10 мин) (согласно измерению в соответствии с документом JIS K 6758) и температура пика плавления (согласно измерению в соответствии с документом JIS K 7121) каждой модифицированной полиолефиновой смолы продемонстрированы в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
Сорт
СТР
Пик плавления (°С)
Самый внутренний слой и самый внешний слой
РР(А)
ZELAS 7023
2,0
165
PP(B)
ZELAS 7025
1,6
162
PP(C)
MC752
3,3
163
PP(D)
MC723
1,8
162
PP(E)
MC753
3,5
161
PP(F)
MC704
1,8
162
Клеящий слой
АР(А)
МС721АР
3,1
158
АР(В)
МС756
2,1
161
Материалы от РА(А) до РА(С), использующиеся для промежуточного слоя, представляют собой смеси из продукта Novamid 2430J (кристаллической полиамидной смолы, производство компании DSM Japan Engineering Plastics K. K.) и продукта Novamid Х21-F07 (некристаллической полиамидной смолы, производство компании DSM Japan Engineering Plastics K. K.) (смотрите таблицу 2). Использовали три типа продукта Novamid 2430J, различающиеся по уровню содержания низкомолекулярного полимера, (1,49% (масс.), 0,77% (масс.) или 0,67% (масс.)). Например, материал РА(А10) (смотрите таблицу 2) представляет собой смесь из 90% (масс.) продукта Novamid 2430J, характеризующегося уровнем содержания низкомолекулярного полимера 1,49% (масс.), и 10% (масс.) продукта Novamid X21-F07. Следует обратить внимание на то, что в качестве материала РА(В00) использовали продукт Novamid 2430J, характеризующийся уровнем содержания низкомолекулярного полимера 0,8% (масс.). Уровень содержания низкомолекулярного полимера в продукте Novamid 2430J измеряли в соответствии с документом JIS K 6810.
ТАБЛИЦА 2
Novamid 2430J (% (масс.))
Novamid X21-F07 (% (масс.))
Уровень содержания низкомолекулярного полимера (% (масс.))
1,49
0,77
0,67
Промежуточный слой
РА(А10)
90
10
РА(А30)
70
30
РА(А50)
50
50
РА(В00)
100
0
РА(В10)
90
10
РА(В30)
70
30
РА(В35)
65
35
РА(В40)
60
40
РА(С20)
80
20
РА(С30)
70
30
РА(С35)
65
35
4.2. Способ изготовления многослойной пленки
Пленку, состоящую из каждой комбинации из смол сырьевых материалов, продемонстрированных в таблицах от 3 до 5, изготавливали при использовании машины для выдувного формования с водяным охлаждением (конфигурация 5 типов/5 слоев), снабженной на конце экструзионной головкой для изготовления многослойной пленки. Толщину каждого слоя (самый внутренний слой/внутренний клеящий слой/промежуточный слой/внешний клеящий слой/самый внешний слой) устанавливали так, как это продемонстрировано в таблицах 3 и 4 (40 микрометров/45 микрометров/30 микрометров/45 микрометров/40 микрометров), или устанавливали так, как это продемонстрировано в таблице 5.
ТАБЛИЦА 3
Самый внутренний слой
Внутренний клеящий слой
Промежуточный слой
Внешний клеящий слой
Самый внешний слой
40 микрометров
45 микрометров
30 микрометров
45 микрометров
40 микрометров
Пример 1
РР(А)
АР(А)
РА(В10)
АР(А)
РР(D)
Пример 2
РР(А)
АР(А)
РА(В30)
АР(А)
РР(D)
Пример 3
РР(А)
АР(А)
РА(В35)
АР(А)
РР(D)
Пример 4
РР(А)
АР(А)
РА(В40)
АР(А)
РР(D)
Пример 5
РР(А)
АР(А)
РА(C20)
АР(А)
РР(D)
Пример 6
РР(А)
АР(А)
РА(C30)
АР(А)
РР(D)
Пример 7
РР(А)
АР(А)
РА(C35)
АР(А)
РР(D)
Пример 8
РР(B)
АР(А)
РА(В30)
АР(А)
РР(E)
Пример 9
РР(B)
АР(B)
РА(В30)
АР(B)
РР(E)
Пример 10
РР(C)
АР(B)
РА(В30)
АР(B)
РР(E)
ТАБЛИЦА 4
Самый внутренний слой
Внутренний клеящий слой
Промежуточный слой
Внешний клеящий слой
Самый внешний слой
40 микрометров
45 микрометров
30 микрометров
45 микрометров
40 микрометров
Сравнительный пример 1
РР(А)
АР(А)
РА(A10)
АР(А)
РР(D)
Сравнительный пример 2
РР(А)
АР(А)
РА(A30)
АР(А)
РР(D)
Сравнительный пример 3
РР(А)
АР(А)
РА(A50)
АР(А)
РР(D)
Сравнительный пример 4
РР(А)
АР(А)
РА(В00)
АР(А)
РР(D)
Сравнительный пример 5
РР(А)
PP(F)
РР(D)
ТАБЛИЦА 5
Толщина самого внутреннего слоя (микрометры)
Толщина внутреннего клеящего слоя (микрометры)
Толщина промежуточного слоя (микрометры)
Толщина внешнего клеящего слоя (микрометры)
Толщина самого внешнего слоя (микрометры)
Пример 11
РР(C)
АР(А)
РА(В30)
АР(А)
РР(E)
40
45
23
52
40
Пример 12
РР(C)
АР(А)
РА(В30)
АР(А)
РР(E)
40
45
37
38
40
Пример 13
РР(D)
АР(А)
РА(В35)
АР(А)
РР(A)
40
45
38
37
40
Пример 14
РР(D)
АР(А)
РА(В40)
АР(А)
РР(A)
40
45
45
30
40
Пример 15
РР(A)
АР(А)
РА(В40)
АР(А)
РР(D)
40
30
45
45
40
Сравнительный пример 6
РР(A)
АР(А)
РА(A30)
АР(А)
РР(D)
55
55
30
55
50
Сравнительный пример 7
РР(A)
АР(А)
РА(A30)
АР(А)
РР(D)
75
55
30
55
50
4.3. Метод оценки
Многослойная пленка, полученная в соответствии с представленным выше описанием изобретения (смотрите раздел 4.2.), и пакет, изготовленный при использовании каждой многослойной пленки, оценивали при использовании следующих далее методов. Результаты оценки продемонстрированы в таблицах 7 и 8 и на ФИГУРАХ 2, 3 и 4.
4.3.1. Способность к пленкообразованию
Случаю, в котором во время выдувного формования с водяным охлаждением (смотрите раздел 4.2.) невозможности пленкообразования не отмечалось, давали оценку «А», а случаю, в котором во время выдувного формования с водяным охлаждением (смотрите раздел 4.2.) отмечалась невозможность пленкообразования, давали оценку «В» (смотрите рубрику «Способность к пленкообразованию» в таблицах 7 и 8).
4.3.2. Мутность (%)
Из каждой многослойной пленки, полученного в соответствии с представленным выше описанием изобретения (смотрите раздел 4.2.), отбирали шесть образцов, для которых проводили измерение в соответствии с документом JIS K 7105. Случаю, в котором значение мутности составляло 12 и менее, (то есть, случаю, в котором получали превосходную прозрачность) давали оценку «А», а случаю, в котором значение мутности составляло более, чем 12, (то есть, случаю, в котором прозрачность была неудовлетворительной) давали оценку «В» (смотрите рубрику «Мутность» в таблицах 7 и 8).
4.3.3. Теплостойкость
Трубкообразная (цилиндрический) (собранный стопкой) многослойная пленка, сформованный в результате выдувного формования с водяным охлаждением (смотрите раздел 4.2.), разрезали в соответствии с размерами 210×210 мм и подвергали термосвариванию по трем сторонам для формования пакета. В пакет загружали 700 мл очищенной воды (Millipore Milli-Q) и подвергали термосвариванию оставшуюся сторону. Образец пакета, полученный таким образом, располагали в установке для испытаний на пастеризацию при приготовлении пищи в условиях высокой температуры/высокого давления («RCS-40RTG», производство компании Hisaka Works Ltd.) и подвергали компримированию. После увеличения температуры атмосферы до 121°С температуру выдерживали при 121°С в течение 60 минут и уменьшали до 25°С. Образец пакета удаляли из установки для испытаний и давали ему возможность оставаться при 5°С в течение 24 часов. Случаю, в котором образец пакета не сморщивался, или не происходило ухудшения прозрачности, давали оценку «А», а случаю, в котором образец пакета сморщивался, или происходило ухудшение прозрачности, давали оценку «В» (смотрите рубрику «Теплостойкость» в таблицах 7 и 8).
4.3.4. Прочность
Образцу пакета, стерилизованному при 121°С в течение 60 минут (смотрите раздел 4.3.3.), давали возможность оставаться при 5°С в течение 24 часов и его три раза роняли с высоты 1,6 м (параллельное падение). Случаю, в котором образец пакета не разрушался, давали оценку «А», а случаю, в котором образец пакета разрушался, давали оценку «В» (смотрите рубрику «Прочность» в таблицах 7 и 8).
4.3.5. Максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне
Трубкообразная (цилиндрический) (собранный стопкой) многослойная пленка, сформованная в результате выдувного формования с водяным охлаждением (смотрите раздел 4.2.), разрезали в соответствии с размерами 150×100 мм и подвергали термосвариванию по трем сторонам для формования пакета. В пакет загружали 100 мл очищенной воды и подвергали термосвариванию оставшуюся сторону. Получающийся в результате образец пакета погружали в очищенную воду в соответствии с методами испытаний для контейнеров из пластиков, указанными в Японской фармакопее 16-того издания, тем же самым образом, как и в разделе 4.3.3., и измеряли максимальную оптическую плотность в УФ-диапазоне. Говоря конкретно, в соответствии с методами испытаний для контейнеров из пластиков (испытание на элюирование), указанными в Японской фармакопее 16-того издания, получали раствор для испытаний и измеряли максимальную оптическую плотность в УФ-диапазоне в области от 220 до 240 нм при использовании УФ-спектрофотометра «UV-2450» (производство компании Shimadzu Corporation). Результаты продемонстрированы в таблицах 7 и 8. Японская фармакопея требует, чтобы вышеупомянутая величина составляла бы 0,08 и менее. Случаю, в котором средняя максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне для образцов пакетов составляла 0,08 и менее, давали оценку «А», а случаю, в котором средняя максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне для образцов пакетов составляла более, чем 0,08, давали оценку «В» (смотрите рубрику «Оптическая плотность» в таблицах 7 и 8). ФИГУРА 2 (линейный график) демонстрирует среднюю максимальную оптическую плотность в УФ-диапазоне (смотрите сплошные линии) по отношению к уровню содержания низкомолекулярного полимера в кристаллической полиамидной смоле, использующейся для промежуточного слоя. Пунктирная линия указывает на среднеквадратическое отклонение для максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне (3 сигмы). На ФИГУРЕ 2 горизонтальная ось указывает на долю (уровень содержания) (% (масс.)) некристаллической полиамидной смолы, использующейся для промежуточного слоя, а вертикальная ось указывает на максимальную оптическую плотность в УФ-диапазоне для образца пакета. Ссылочная позиция 20 указывает на результаты, полученные в примерах от 5 до 7, ссылочная позиция 22 указывает на результаты, полученные в сравнительном примере 4 и примерах от 1 до 4, а ссылочная позиция 24 указывает на результаты, полученные в сравнительных примерах от 1 до 3.
2
4.3.6. Проницаемость по СО
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Из каждой многослойной пленки, полученной в соответствии с представленным выше описанием изобретения (смотрите раздел 4.2.), отбирали три образца. Проницаемость по газообразному СО (куб. см/день/атм/м) измеряли при температуре атмосферы 40°С и относительной влажности 80% при использовании устройства для измерения газопроницаемости при воздействии разницы давлений («GTR-10XACT», производство компании GTR Tec Corporation). Случаю, в котором проницаемость составляла менее, чем 400 куб. см/день/атм/м, давали оценку «А», случаю, в котором проницаемость составляла 400 и более и менее, чем 800 куб. см/день/атм/м, давали оценку «В», случаю, в котором проницаемость составляла 800 и более и менее, чем 1200 куб. см/день/атм/м, давали оценку «С», а случаю, в котором проницаемость составляла 1200 и более куб. см/день/атм/м, давали оценку «D». Небольшое значение проницаемости по газообразному СО указывает на высокие характеристики непроницаемости по газообразному СО. ФИГУРА 3 демонстрирует результаты измерения проницаемости по газообразному СО. На ФИГУРЕ 3 горизонтальная ось указывает на долю (уровень содержания) (% (масс.)) некристаллической полиамидной смолы, использующейся для промежуточного слоя, а вертикальная ось указывает на проницаемость по газообразному СО (куб. см/день/атм/м). В примерах 5 и 6 уровень содержания низкомолекулярного полимера в кристаллической полиамидной смоле, использующейся для промежуточного слоя, составлял 0,67% (масс.). В сравнительном примере 4 и примерах 1 и 2 уровень содержания низкомолекулярного полимера в кристаллической полиамидной смоле, использующейся для промежуточного слоя, составлял 0,77% (масс.).
4.3.7. Изменение значения рН
Трубкообразная (цилиндрический) (собранный стопкой) многослойная пленка (ширина: 18 см), сформованная в результате выдувного формования с водяным охлаждением (смотрите раздел 4.2.), подвергали термосвариванию для получения внутреннего размера 28 см в целях формирования множества пакетов для испытаний, имеющих камеру А, в которую загружали 637 мл буферного раствора (смотрите таблицу 7), и камеру В, которую подвергали термосвариванию для получения внутреннего размера 18 см, в которую загружали 363 мл раствора глюкозы (смотрите таблицу 7), и которую отделяли от камеры А непрочным уплотнением. Каждый пакет для испытания стерилизовали при 121°С в течение 40 минут и давали возможность ему оставаться при температуре 40°С и относительной влажности 80%. После прохождения указанного периода времени (непосредственно после стерилизации, по истечении 1 месяца, по истечении 2 месяцев, по истечении 4 месяцев или по истечении 6 месяцев) непрочное уплотнение вскрывали и измеряли значение рН смеси из буферного раствора и раствора глюкозы. Результаты продемонстрированы на ФИГУРЕ 4. На ФИГУРЕ 4 ссылочная позиция 40 указывает на результаты, полученные в примере 1, ссылочная позиция 42 указывает на результаты, полученные в примере 2, а ссылочная позиция 44 указывает на результаты, полученные в сравнительном примере 4.
ТАБЛИЦА 6
Буферный раствор
637 мл в совокупности (% (масс./об.))
Бикарбонат натрия
3,62
Хлорид натрия
4,94
Гидроксид натрия
0,176
Раствор глюкозы
363 мл в совокупности (% (масс./об.))
Безводная глюкоза
62,6
Хлорид натрия
0,610
Безводный хлорид кальция
0,071
Гексагидрат магния
0,014
Лактат натрия
0,309
Хлористо-водородная кислота
0,145
4.4. Результаты оценки
Результаты оценки, полученные в каждых примере и сравнительном примере, продемонстрированы в таблицах 7 и 8 и на ФИГУРАХ от 2 до 4.
ТАБЛИЦА 7
Способность к пленкообразованию
Мутность
Теплостойкость
Прочность
Оптическая плотность
Проницае-мость по СО<sub>2</sub>
Абсолютное значение
Оценка
Пример 1
A
A
A
A
0,061
A
B
Пример 2
A
A
A
A
0,063
A
A
Пример 3
A
A
A
A
0,058
A
A
Пример 4
A
A
A
A
0,057
A
A
Пример 5
A
A
A
A
0,063
A
A
Пример 6
A
A
A
A
0,060
A
A
Пример 7
A
A
A
A
0,056
A
A
Пример 8
A
A
A
A
0,062
A
A
Пример 9
A
A
A
A
0,066
A
A
Пример 10
A
A
A
A
0,065
A
A
Пример 11
A
A
A
A
0,054
A
A
Пример 12
A
A
A
A
0,071
A
A
Пример 13
A
A
A
A
0,065
A
A
Пример 14
A
A
A
A
0,073
A
A
Пример 15
A
A
A
A
0,075
A
A
ТАБЛИЦА 8
Способность к пленкообразованию
Мутность
Теплостойкость
Прочность
Оптическая плотность
Проницаемость по СО<sub>2</sub>
Абсолютное значение
Оценка
Сравнительный пример 1
A
A
A
A
0,10
B
A
Сравнительный пример 2
A
A
A
A
0,09
B
A
Сравнительный пример 3
B
B
A
-
0,07
A
-
Сравнительный пример 4
A
A
A
A
0,08
B
C
Сравнительный пример 5
A
A
A
A
0,01
A
D
Сравнительный пример 6
A
A
A
A
0,10
B
A
Сравнительный пример 7
A
A
A
A
0,09
B
A
Результатами, продемонстрированными в таблицах 7 и 8 и на ФИГУРАХ от 2 до 4, подтверждалось нижеследующее.
2
2
2
2
Образцы пакетов, сформованные, соответственно, из многослойных пленок из примеров от 1 до 15, удовлетворяли стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне (0,08 и менее) в методах испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее 16-того издания, несмотря на использование полиамидной смолы для промежуточного слоя многослойной пленки. Максимальная оптическая плотность в УФ-диапазоне для образца пакета из примеров от 1 до 7 составляла менее, чем среднеквадратическое отклонение (3 сигмы) (смотрите ФИГУРУ 2). Многослойнве пленки из примеров от 1 до 15 характеризовались превосходной способностью к пленкообразованию и демонстрировали превосходные теплостойкость, значение мутности и прочность при падении. В частности, многослойные пленки из примеров от 2 до 15 характеризовались проницаемостью по СО, измеренной при температуре 40°С и относительной влажности 80% и составляющей 400 куб. см/день/атм/м и менее. В случае измеренной при температуре 40°С и относительной влажности 80% проницаемости по СО, составляющей 400 куб. см/день/атм/м и менее, изменение значения рН могло бы быть подавлено до 0,3 и менее при проведении стерилизации при 121°С в состоянии, в котором в пакет загружали раствор лекарственного препарата, содержащий бикарбонатные ионы в количестве 27 мэкв./л и более, с последующим хранением при температуре 40°С и относительной влажности 80% в течение 6 месяцев.
2
2
В противоположность этому, образцы пакетов из сравнительных примеров 1 и 2, сформованные из многослойной пленки, в которой для промежуточного слоя использовали кристаллическую полиамидную смолу, характеризующуюся уровнем содержания низкомолекулярного полимера 1,5% (масс.), в количестве в диапазоне от 70 до 90% (масс.), не удовлетворяли стандарту по максимальному оптическому поглощению в УФ-диапазоне. Образец пакета из сравнительного примера 4, сформованный из многослойной пленки, в которой для промежуточного слоя использовали кристаллическую полиамидную смолу, характеризующуюся уровнем содержания низкомолекулярного полимера 1,5% (масс.), но некристаллическую полиамидную смолу использовали в количестве 50% (масс.), удовлетворял стандарту по максимальному оптическому поглощению в УФ-диапазоне, но отмечалась невозможность пленкообразования. Образцы пакетов из сравнительных примеров 6 и 7, сформованные из многослойной пленки, в которой уровень содержания низкомолекулярного полимера в промежуточном слое составлял 1,5% (масс.), а толщина самого внутреннего слоя и клеящего слоя, расположенного на внутренней стороне промежуточного слоя, была увеличенной, не удовлетворяли стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне. В случае использования многослойной пленки из сравнительного примера 4 проницаемость по СО, измеренная при температуре 40°С и относительной влажности 80%, превышала 800 куб. см/день/атм/м и менее, а изменение значения рН превышало 0,45 при проведении стерилизации при 121°С в состоянии, в котором в пакет загружали раствор лекарственного препарата, содержащего бикарбонатные ионы в количестве 27 мэкв./л и более, с последующим хранением при температуре 40°С и относительной влажности 80% в течение 6 месяцев.
ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Пакет для инъекционного раствора, соответствующий вариантам осуществления изобретения, который формуют из многослойной пленки, удовлетворяет стандарту по максимальной оптической плотности в УФ-диапазоне (0,08 и менее) в методах испытаний для контейнеров из пластиков, указанных в Японской фармакопее 16-того издания, несмотря на использование полиамидной смолы для промежуточного слоя, и может быть использован для медицинских областей применения. Кроме того, пакет для инъекционного раствора, соответствующий вариантам осуществления изобретения, который формуют из многослойной пленки, может подавлять изменение значения рН вследствие проникновения угольной кислоты даже при использовании бикарбонатных ионов для раствора лекарственного препарата, содержащегося в нем.
ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОЧНЫХ ПОЗИЦИЙ
10 Самый внутренний слой
12 Клеящий слой
14 Промежуточный слой
16 Клеящий слой
18 Самый внешний слой
20 Результаты, полученные в примерах от 5 до 7, в которых для промежуточного слоя использовали материал РА(С)
22 Результаты, полученные в примерах от 1 до 4 и сравнительном примере 4, в которых для промежуточного слоя использовали материал РА(В)
24 Результаты, полученные в сравнительных примерах от 1 до 3, в которых для промежуточного слоя использовали материал РА(А)
40 Результаты, полученные в примере 1
42 Результаты, полученные в примере 2
44 Результаты, полученные в сравнительном примере 2
F Многослойная пленка.