СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ
COMPOUNDS USED FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечных расстройств. Соединения, описанные в настоящем документе, предпочтительно ингибируют ионный канал ClC-1. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечных расстройств посредством введения указанной композиции индивидууму, нуждающемуся в этом.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Хождение, дыхание и движение глаз являются примерами неотъемлемой ежедневной физической деятельности, которая возможна благодаря сократительной активности скелетных мышц. Скелетные мышцы изначально являются расслабленными, и сократительная активность возникает исключительно в ответ на команды от центральной нервной системы. Такие нейронные команды принимают форму потенциалов действия, которые поступают от головного мозга к мышечным волокнам в несколько этапов. Нервно-мышечное соединение (НМС) представляет собой высокоспециализированную мембранную область на мышечных волокнах, где двигательные нейроны приходят в тесный контакт с мышечными волокнами, и в НМС происходит преобразование нейронных потенциалов действия в мышечные потенциалы действия взаимно-однозначным образом посредством синаптической передачи.
1
2+
2+
2+
+
+
2+
2+
Нервно-мышечная передача относится к последовательности клеточных событий в НМС, посредством которых потенциал действия в нижнем мотонейроне преобразуется в соответствующий потенциал действия в мышечном волокне: поступая в пресинаптический терминал, нейронный потенциал действия запускает приток Са через потенциалзависимые Са каналы типа P/Q в мембране нервного окончания. Такой приток вызывает повышение цитозольного Са в нервном окончании, которое активирует экзоцитоз ацетилхолина (ACh). Затем высвобожденный ACh диффундирует через синаптическую щель, активируя никотиновые ACh рецепторы в постсинаптической мембране мышечного волокна. При активации рецепторы ACh передают поток Na возбуждающего тока в мышечные волокна, что приводит к локальной деполяризации мышечного волокна в НМС, известной как потенциал концевой пластинки (ПКП). Если ПКП является достаточно большим, то потенциалзависимые Na каналы в мышечном волокне активируются, и в мышечном волокне возникает потенциал действия. Затем потенциал действия распространяется из НМС по мышечному волокну и активирует высвобождение Са из саркоплазматической сети. Высвобожденный Са активирует сократительные белки в мышечных волокнах, что приводит к сокращению волокна.
2
11
12
3
4
2+
2+
3
5
+
Нарушение нервно-мышечной передачи может возникать в результате пресинаптической дисфункции (синдром Ламберта-Итона, амиотрофический латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия) и в результате постсинаптической дисфункции, возникающей при миастении гравис. Невозможность возбуждения и/или распространения потенциалов действия в мышце также может быть обусловлена сниженной возбудимостью мышц, например, при миопатии критических состояний (МКС). В случае синдрома Ламберта-Итона аутоиммунная атака против пресинаптических каналов Са типа P/Q приводит к заметному снижению притока Са в нервное окончание во время пресинаптического потенциала действия и, следовательно, к уменьшенному высвобождению ACh в синаптическую щель. В случае миастении гравис наиболее распространенным наблюдением является аутоиммунная атака на постсинаптическую мембрану, против никотиновых ACh рецепторов или против рецептора musk в мембране мышечного волокна. Известны также врожденные формы миастении. Общим для расстройств с недостатком нервно-мышечной передачи (синдром Ламберта-Итона, амиотрофический латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия и миастения гравис) является то, что ток, создаваемый в результате активации рецептора ACh, заметно снижен, и поэтому ПКП становится недостаточным для активации потенциалов движения мышечного волокна. Нервно-мышечные блокаторы также снижают ПКП посредством антагонизма рецепторов ACh. В случае МКС со сниженной возбудимостью мышц ПКП могут иметь нормальное значение, но все же они недостаточны для активации потенциалов действия мышечного волокна, поскольку порог мембранного потенциала для возбуждения потенциала действия становится более деполяризованным вследствие потери функции потенциалзависимых Na каналов в мышечных волокнах.
+
-
6-8
Хотя высвобождение ACh (синдром Ламберта-Итона, амиотрофический латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия), функция рецептора ACh (миастения гравис, нервно-мышечная блокада) и функция потенциалзависимых каналов Na (МКС) являются необходимыми компонентами в синаптической передаче в НМС, на величину ПКП влияют также ингибирующие токи, движущиеся в область НМС мышечных волокон. Такие токи обычно превосходят возбуждающий ток, проходящий через рецепторы ACh, и тем самым ожидаемо снижают значение ПКП. Наиболее важным ионным каналом для переноса таких ингибирующих мембранных токов в мышечных волокнах является мышечно-специфический Cl ионный канал ClC-1.
9
9
Ингибиторы ACh-эстеразы (AChE) традиционно используют для лечения миастении гравис. Такое лечение вызывает улучшение у большинства пациентов, но связано с побочными эффектами, некоторые из которых являются тяжелыми: поскольку ACh является важным нейротрансмиттером в автономной нервной системе, то задержка его распада может приводить к желудочному дискомфорту, диарее, слюноотделению и мышечным судорогам. Передозировка является серьезной проблемой, поскольку она может приводить к мышечному параличу и дыхательной недостаточности, ситуации, обычно называемой холинергическим кризом. Несмотря на тяжелые побочные эффекты ингибиторов AChE, такие лекарства сегодня являются популярным способом лечения многих расстройств с участием нервно-мышечного нарушения. У тех пациентов, для которых применение пиридостигмина (парасимпатомиметика и обратимого ингибитора ACHE) является недостаточным, используют лечение кортикостероидами (преднизоном) и лечение иммунодепрессантами (азатиоприном). Для достижения быстрого, но временного улучшения может быть использован плазмообмен.
10
К сожалению, все современные схемы медикаментозного лечения миастении гравис связаны с разрушительными долгосрочными последствиями. Кроме того, было описано, что применение безопасных в иных случаях распространенных лекарств, таких как противоинфекционные препараты, сердечно-сосудистые лекарства, антихолинергетики, противосудорожные препараты, противоревматические лекарства и другие, усугубляет симптомы у пациентов с миастенией гравис.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами настоящего изобретения определена группа соединений, которые облегчают расстройства нервно-мышечного соединения посредством ингибирования каналов ClC-1.
Так, впервые было обнаружено что соединения, которые ингибируют ионные каналы ClC-1 могут восстанавливать нервно-мышечную передачу. Следовательно, такие соединения образуют новую группу лекарств, которые могут быть использованы для лечения или облегчения мышечной слабости и мышечного утомления при расстройствах нервно-мышечного соединения, вызванных заболеванием или нервно-мышечными блокаторами.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению ингибиторов ионного канала ClC-1 для лечения ряда патологических состояний, которые характеризуются нарушением активации мышц нервной системой и выраженными симптомами слабости и утомления.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение Формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-СН, СН, СН-О, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
3-6
3-6
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечных расстройств и/или для применения при реверсировании и/или облегчении нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, индивидууму, нуждающемуся в этом.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства и/или для реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, индивидууму, нуждающемуся в этом.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу восстановления нервно-мышечной передачи, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, индивидууму, нуждающемуся в этом.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, описанной в настоящем документе, для применения при восстановлении нервно-мышечной передачи.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства для восстановления нервно-мышечной передачи.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
2+
Фигура 1: Экспериментальные способы нарушения нервно-мышечной передачи и подходы, используемые для селективной активации сокращений посредством стимуляции двигательного нерва или непосредственным возбуждением мышечных волокон крыс. Камбаловидные мышцы стимулировали для сокращения тремя различными способами: на изображении А мышцу стимулировали для сокращения напрямую, используя стимуляцию полем с импульсами продолжительностью 0,2 мс, или косвенно, посредством стимуляции нерва с помощью электрода-присоски. На изображениях В и С мышцы стимулировали напрямую, как описано выше, или косвенно через нерв, используя стимуляцию полем с короткими импульсами по 0,02 мс. Использовали два различных способа нарушения нервно-мышечной передачи: на изображениях А и В использовали субмаксимальную концентрацию тубокурарина (0,2 мкМ) для ингибирования рецепторов ACh в постсинаптической мембране мышечного волокна. На изображении С нервно-мышечную передачи понижали повышением внеклеточной концентрации Mg до 3,5 мМ. В тех экспериментах, в которых стимуляцию нерва осуществляли с помощью электрода-присоски, электрическая активность мышцы может быть записана как М-волны (вставки на изображении А). Показана общая серия М-волн, а выше показано увеличенное изображение первой и последней М-волн.
2+
2+
2+
2+
Фигура 2. Влияние ингибирования канала ClC-1 с помощью 9-АС на силу, обусловленную стимуляцией нерва, в камбаловидных мышцах крыс, подверженных действию тубокурарина или повышенной внеклеточной концентрации Mg. Мышцы стимулировали для сокращения посредством активации двигательного нерва, используя электрод-присоску. Во время экспериментов мышцы сокращались каждые 10 минут на 2 секунды в ответ на стимуляцию с применением 60 Гц. А) показаны иллюстративные данные спазма камбаловидной мышцы у 4-недельного животного, у которого первое сокращение вызывали в контрольных условиях, затем во время предварительной инкубации с тубокурарином и, наконец, в присутствии тубокурарина и 9-АС. По окончании эксперимента тубокурарин вымывали для обеспечения полного восстановления сократительной способности. Для описания силового отклика включены данные М-волн мышцы, обозначенные буквами i, ii и iii. Показана общая серия М-волн, а выше показано увеличенное изображение первой и последней М-волн. Для подавления миотонии с выраженным ингибированием канала ClC-1 с помощью 9-АС, вместе с тубокурарином добавляли 10 нМ ТТХ. В) показаны иллюстративные данные спазма камбаловидной мышцы у 4-недельного животного, у которого первое сокращение вызывали в контрольных условиях, затем во время предварительной инкубации с 3,5 мМ Mg и, наконец, с 3,5 мМ Mg в присутствии 9-АС. Возврат к нормальной внеклеточной концентрации Mg 1,2 мМ приводил к полной сократительной способности. Для описания силового отклика включены данные М-волн мышцы, обозначенные буквами i, ii и iii, как описано на изображении А.
Фигура 3. Пример восстановления силы, обусловленной стимуляцией нерва, с помощью производного клофибриновой кислоты, С8, в мышцах, подверженных действию 150 нМ тубокурарина. Двигательный нерв стимулировали каждые 10 минут в течение 2 секунд, используя стимуляцию полем 30 Гц с применением коротких импульсов. А) показаны данные силы, записанные для двух мышц и изображенные на одном графике для наглядной иллюстрации влияния С8. Кривые отображают значения до добавления тубокурарина, через 40 минут с тубокурарином и через 110 минут с тубокурарином. Через 40 минут с тубокурарином в мышцу вводили 50 мМ С8, как показано на кривой с черными метками. В) показаны усредненные наблюдения, полученные для 5 мышц, обработанных С8, и для 5 контрольных мышц, на которые воздействовали только тубокурарином. Пунктирные линии показывают восстановление силы, обусловленной стимуляцией нерва, в мышцах, обработанных С8, по сравнению с их силой через 40 минут с тубокурарином. Восстановление силы представлено в таблице 1.
m
m
m
m
m
Фигура 4. Использовали трехэлектродную технологию для определения влияния производных клофибриновой кислоты на проводимость мембраны в состоянии покоя, G. Три электрода вставляли в одно мышечное волокно, обеспечивая возможность считывания ответа мембранного потенциала на ввод квадратно-волновых импульсов тока в трех межэлектродных расстояниях (dist1<dist2<dist3). А) показана реакция на напряжение в трех межэлектродных расстояниях в контрольном мышечном волокне и в волокне, обработанном 10 мкМ С8. В) для определения G измеряли равновесное отклонение мембранного потенциала в каждом из трех межэлектродных расстояний. Затем величину таких равновесных отклонений наносили на график в зависимости от межэлектродного расстояния, и полученные данные аппроксимировали к двухпараметрической экспоненциальной функции (линии). Из указанных параметров получали константу длины волокна и входное сопротивление, что дает возможность рассчитать G. С) показаны значения G в диапазоне концентраций С8. Аппроксимируя полученные данные к сигмоидальной функции, рассчитывали концентрацию С8, снижающую G на 50%, и записывали в таблице 3.
50
50
Фигура 5. Влияние С8 и неостигмина на концентрацию тубокурарина, необходимую для снижения силы, обусловленной стимуляцией нерва, в камбаловидных мышцах. Мышцы 4-недельных крыс стимулировали для сокращения посредством активации двигательного нерва короткими импульсами в процессе стимуляции полем. Мышцы сокращались каждые 10 минут на 2 секунды в ответ на стимуляцию с применением 30 Гц. Использовали четыре различных набора экспериментальных условий. Первоначально мышцы инкубировали в течение 30 минут i) в контрольных условиях, ii) с 50 мкМ С8, iii) в присутствии 10 нМ неостигмина или iv) с комбинацией неостигмина и С8. После такой предварительной инкубации в омывающие растворы добавляли повышающиеся концентрации тубокурарина с интервалами по 60 минут (соответствующими шести сокращениям) между каждым повышением концентрации тубокурарина. А) показаны иллюстративные значения силы при различных концентрациях тубокурарина в контрольной мышце. В) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с С8. С) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с неостигмином. D) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с комбинацией С8 и неостигмина. Интеграл силы (AUC) определяли при каждой концентрации тубокурарина. Значения AUC наносили на график в зависимости от концентрации тубокурарина для каждой мышцы. Е) показаны графики AUC для мышц А-D. Линии, соединяющие символы, представляют собой кривые, аппроксимированные к сигмоидальной функции, по которым может быть рассчитана концентрация тубокурарина, необходимая для снижения AUC до 50% (Tub). Средние значения Tub в четырех группах мышц представлены в таблице 4.
2+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
50
Фигура 6. Влияние С8 и 3,4-АР на внеклеточную концентрацию Mg, необходимую для снижения силы, обусловленной стимуляцией нерва, в камбаловидных мышцах. Мышцы 4-недельных крыс стимулировали для сокращения посредством активации двигательного нерва короткими импульсами в процессе стимуляции полем. Мышцы сокращались каждые 10 минут на 2 секунды в ответ на стимуляцию с применением 30 Гц. Использовали четыре различных набора экспериментальных условий. Первоначально мышцы инкубировали в течение 30 минут i) в контрольных условиях, ii) с 50 мкМ С8, iii) в присутствии 10 мкМ 3,4-АР или iv) с комбинацией 3,4-АР и С8. После такой предварительной инкубации постепенно увеличивали внеклеточную концентрацию Mg в омывающих растворах каждые 60 минут, в результате чего получали шесть сокращений между каждым повышением внеклеточной концентрации Mg. А) показаны иллюстративные значения силы при различных концентрациях Mg в контрольной мышце. В) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с С8. С) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с 3,4-АР. В) аналогично А), но мышцу предварительно инкубировали с комбинацией С8 и 3,4-АР. Интеграл силы (AUC) определяли при каждой внеклеточной концентрации Mg. Значения AUC наносили на график в зависимости от концентрации Mg и аппроксимировали данные к сигмоидальной функции. В результате получали внеклеточную концентрацию Mg, необходимую для снижения силы, обусловленной стимуляцией нерва, до 50% (Mg) в четырех различных наборах условий (см. таблицу 5).
Фигура 7. Влияние С8 на значение ПКП в камбаловидных мышцах крыс. Внутриклеточные электроды вставляли вблизи видимых нервных ветвей мышцы. Использовали раствор, содержащий 1 мкМ μ-конотоксина GiiiB, для блокирования NaV1.4. В указанных условиях стимуляция нерва приводит только к созданию ПКП в волокнах и не активирует потенциалы действия мышечных волокнах. А) показаны иллюстративные ПКП в контрольных условиях и с двумя концентрациями С8. В) показаны усредненные значения ПКП в волокнах. *Означает значительную разницу относительно контрольного значения, по результатам оценки с применением t-критерия Стьюдента.
+
+
Фигура 8. Влияние С8 на сократительную способность в мышцах человека, угнетенных с помощью повышенной внеклеточной концентрации K и низкой дозы ТТХ. А) показано влияние добавления 150 мкМ С8 на силу в мышце при повышенной концентрации K и с ТТХ. В) показана средняя сила при повышенной концентрации K+ в присутствии или в отсутствие С8. *Означает значительную разницу, по результатам оценки с применением одностороннего t-критерия Стьюдента.
Фигура 9. Влияние I.P. инъекции С8 (20 мг/кг) на двигательные показатели крыс после I.P. инъекции тубокурарина (0,13 мг/кг). А) показан дизайн экспериментов. Перед первым днем животных знакомили с вращающимся стержнем в трех сеансах обучения, разделенных на два дня. В) показано расстояние, пройденное крысами в течение указанных двух дней через 21-26 минут после инъекции тубокурарина. С) показано улучшение показателей на второй день, по сравнению с показателями на первый день. D) показано количество животных, которые на второй день имели более высокие показатели, составляющие более 100%, по сравнению с показателями на первый день.
Фигура 10. Влияние С8 на двигательные показатели после инициации пассивной миастении гравис у крыс с помощью моноклонального антитела МАВ35. Перед I.P. инъекцией МАВ35 животных знакомили с вращающимся стержнем в течение трех сеансов обучения, разделенных на два дня. После I.P. инъекции МАВ35 двигательные показатели животных регулярно контролировали и, в случае развития стабильного снижения показателей, животным вводили плацебо, 20 мг/кг С8 или 30 мг/кг С8. После такого лечения показатели контролировали каждые два часа. *Означает значительную разницу, по результатам оценки с применением t-критерия Стьюдента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. «Гало» означает галоген.
1-8
1-8
2-8
2-6
Термин «С-алк(ен/ин)ил» означает C-алкил, С-алкенил или С-алкинил; где:
1-8
- Термин «C-алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до восьми атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, проп-1-ил, проп-2-ил, 2-метилпроп-1-ил, 2-метилпроп-2-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бут-1-ил, бут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метил-4,4-диметилпент-1-ил и гепт-1-ил;
2-8
- Термин «С-алкенил» относится к разветвленной или неразветвленной алкенильной группе, содержащей от двух до восьми атомов углерода и одну двойную связь, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил и бутенил; и
2-8
- Термин «С-алкинил» относится к разветвленной или неразветвленной алкинильной группе, содержащей от двух до восьми атомов углерода и одну тройную связь, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропинил и бутинил.
3-6
3-6
3-6
Термин «С-циклоалк(ен)ил» означает С-циклоалкил ил С-циклоалкенил, где:
3-6
- Термин «С-циклоалкил» относится к группе, содержащей от трех до шести атомов углерода, включая моноциклический или бициклический карбоцикл, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил и циклогексил;
3-6
- Термин «С-циклоалкенил» относится к группе, содержащей от трех до шести атомов углерода, включая моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до шести атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, включая, но не ограничиваясь ими, циклобутенилметил, циклопентенил, циклогексенил.
Композиция
В границы настоящего изобретения входит композиция для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечных расстройств, характеризующихся снижением нервно-мышечной функции. Как описано в настоящем документе, ингибирование ClC-1 неожиданно приводит к улучшению или восстановлению нервно-мышечной функции. Композиции согласно настоящему изобретению содержат соединения, способные ингибировать канал ClC-1, улучшая или восстанавливая нервно-мышечную функцию.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер; где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, циано, O-R, фторированного С, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированногоС, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства.
В одном варианте реализации А представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое или гетероароматическое кольцо. А может представлять собой, например, моноциклическое кольцо, содержащее 5-6 атомов углерода, или бициклическое кольцо, содержащее 8-10 атомов С. В одном варианте реализации А представляет собой пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо. А также может быть пятичленным или шестичленным гетероароматическим кольцом.
В предпочтительном варианте реализации А представляет собой фенил или нафтил.
Гетероароматическое кольцо может содержать, например, атомы S, О или N. В одном варианте реализации А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один N. В одном варианте реализации А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом S и четыре атома С. В другом варианте реализации А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом О и четыре атома С.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение Формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, СН-О, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х выбраны из группы, состоящей из СН и N;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
3-6
3-6
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила;
4
- R является таким, как описано ниже в нумерованном параграфе 1;
- m является таким, как описано ниже в нумерованном параграфе 1;
5
1-8
3-6
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила,
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, а R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства.
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, CH-O, S и SO. Так, Y может представлять собой О, NH, N-CH, СН, СН-О, S или SO. В одном предпочтительном варианте реализации Y выбран из группы, состоящей из О, NH, СН, S и SO. В конкретном варианте реализации Y представляет собой О.
1
2
3
1
2
3
1
2
X, Х и Х выбраны из группы, состоящей из СН и N. В одном варианте реализации X представляет собой N, Х представляет собой N, или Х представляет собой N. В другом предпочтительном варианте реализации X представляет собой N. В конкретном варианте реализации Х представляет собой N.
4
1-6
3-6
9
10
10
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, циано, О-R, фторированного С, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, a R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
4
1-6
3-6
4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
3-6
4
1-4
В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. В одном варианте его реализации R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, из группы, состоящей из Н, С-алк(ен)ила и С-циклоалк(ен)ила, или из группы, состоящей из Н, С-алкила и С-циклоалк(ен)ила. В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н и С-алкила.
4
9
10
10
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
11
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
9
10
11
1-4
1-3
9
10
11
3
В другом варианте реализации R выбран из группы, состоящей из NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR или O-R, где R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, a R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. R, R и R могут быть, например, независимо выбраны из Н и С-алкила или из группы, состоящей из Н и С-алкила. В одном варианте реализации R, R и R независимо выбраны из Н и -СН.
4
1-3
4
4
В другом варианте реализации R выбран из группы, состоящей из циано, фторированного С, нитро и галогена. В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Cl, Br, I или F. В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Cl и Br.
4
R может быть расположен в орто-, мета- или пара-положении относительно Y.
m может быть равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте реализации m равен 0, 1, 2, 3 или 4, например, 0, 1, 2 или 3, или, например, 0, 1 или 2. В другом варианте реализации m равен 0 или 1.
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
В одном варианте реализации R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R, где
3
1-8
3-6
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила,
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-СО-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; и
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
- R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, а R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
3
5
1-8
3-6
3
1-6
3-7
3
1-6
1-4
3
3
В одном варианте реализации R и/или R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. В другом варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила и С-циклоалкила. В другом варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н, С-алкила, например, из группы, состоящей из Н и C-алкила. В другом варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н и СН.
1
2
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
В другом варианте реализации R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил могут быть замещены заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена.
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
1
2
R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, а R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. Предпочтительно, R отличен от R.
1
3
1
В предпочтительном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н и -СН. В более предпочтительном варианте реализации R представляет собой Н.
1
2
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
В одном варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила. С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил могут быть замещены заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, a R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
1
2
1-4
3-6
1-4
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
В другом варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен)ила, С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до двух, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированногоС-алкила, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, a R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
1
2
1-4
3-6
1-4
1-4
3-6
11
11
11
3
В другом варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алкила, С-циклоалкила и амино-С-алкила, где указанный С-алкил и С-циклоалкил может быть замещен группой O-R, где R является таким, как описано выше. В конкретном варианте реализации R представляет собой -СН.
1
2
3
1
2
1-6
3-7
1
2
1-4
3-5
1
2
1-4
1
2
3
3
2
1
2
3
2
В одном варианте реализации R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н и СН. В предпочтительном варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила и С-циклоалкила. Например, R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алкила и С-циклоалкила. В дополнительном предпочтительном варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алкила. В конкретном варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, -СН, -СН(СН) и циклопропила. В одном варианте его реализации R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН).
2
3
2
3
1
2
3
2
3
В конкретном варианте реализации R представляет собой -СН(СН)СН-O-СН. В частности, R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН)СН-O-СН.
2
В предпочтительном варианте реализации соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R.
1
2
3-6
3-6
1
2
3-5
3-5
1
2
3-4
3-4
1
2
1
2
В одном варианте реализации R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила. В одном конкретном варианте реализации R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила. В другом варианте реализации R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила. В предпочтительном варианте реализации R и R связаны с образованием циклопропила или галоген-циклопропила. В более предпочтительном варианте реализации R и R связаны с образованием циклопропила.
1
2
3
2
2
В конкретном варианте реализации R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН), и при этом указанное соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R, как показано на формуле (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
1-4
1-4
1-4
где m, Y, Х, Х и Х и R являются такими, как описано выше. Например, X представляет собой N, Х представляет собой N, или Х представляет собой N. В другом варианте реализации Х, Х и Х представляют собой С. R может быть выбран, например, из группы, состоящей из Н, галогена, циано, -СНО, С-алк(ен)ила, галоген-С-алк(ен)ила, -О-С-алк(ен)ила.
В предпочтительном варианте реализации m равен 0, 1 или 2. В одном варианте реализации m равен 0 или 1. Например, m равен 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (IV):
2
4
2
1-6
3-7
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где A, R и R являются такими, как описано выше. В одном варианте реализации R представляет собой C-алкил или С-циклоалкил. Например, А представляет собой моноциклическое кольцо, такое как фенил. Предпочтительно, R находится в орто- или мета-положении.
Так, в одном варианте его реализации соединение Формулы (IV) дополнительно определено Формулой (V):
2
4
где R и R являются такими, как описано выше.
В одном варианте его реализации соединение Формулы (V) дополнительно определено Формулой (VI):
4
4
где R является таким, как описано выше. Предпочтительно R находится в орто- или мета-положении.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (VII):
1
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m равен 2, и Х, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше.
В одном варианте его реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (VIII)
2
2
4
2
1-4
4
3
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше. Например, в предпочтительном варианте реализации Y представляет собой О. Кроме того, R предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н и С-алкила. В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н, -СН и галогена.
В конкретном варианте реализации соединение Формулы (VIII) дополнительно определено Формулой (IX):
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (X):
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
4
2
3
3
2
4
2
3
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН(СН)СН-O-CH, -СН-СН-СН, -CH-NH, -CH-CHF, -CH-CF, -CH-NH-CO-CH и -CH-NH-SO-CH и циклопропила, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В предпочтительном варианте реализации R представляет собой -СН или -СН(СН); и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В частности, R представляет собой -СН(СН), и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
В конкретных вариантах реализации Формула (VII) дополнительно определена любой из Формул (XI)-(XXVIII):
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXIX):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
2
3
3
2
4
2
3
3
2
4
2
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В предпочтительном варианте реализации R представляет собой -СН или -СН(СН); и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В другом предпочтительном варианте реализации R представляет собой -СН или -СН(СН), и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl и F. Дополнительно предпочтительно, соединение Формулы (X) представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R. Указанный вариант реализации иллюстрирован Формулами (XXIII) и (XXIV), где R представляет собой -СН, и R представляет собой Cl или Br.
Так, в одном варианте реализации соединение Формулы (XXIX) дополнительно определено Формулой (XXX):
В другом конкретном варианте реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXI):
2
В одном варианте реализации настоящего изобретения Y представляет собой SO. В частности, соединение Формулы (VII) может быть дополнительно определено Формулой (XXXII):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
2
3
3
2
4
2
3
3
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В предпочтительном варианте реализации R представляет собой -СН или -СН(СН); и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В другом предпочтительном варианте реализации R представляет собой -СН или -СН(СН), и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl и F.
В конкретном варианте реализации соединение Формулы (XXXII) определено Формулой (XXXIII):
Как упомянуто выше, в одном варианте реализации настоящего изобретения А может представлять собой нафтил. В одном варианте реализации Y представляет собой О. Так, в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (XXXIV):
2
1
4
4
1-6
1-6
1-6
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
4
4
4
4
1
или его соль, или таутомер; где R и X являются такими, как описано выше; и R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, циано, гидрокси, -СНО, C-алк(ен/ин)ила, галоген-С-алк(ен/ин)ила, О-С-алк(ен/ин)ила. В предпочтительном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH. Предпочтительно, R представляет собой СН или -СН(СН). Предпочтительно, R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В другом предпочтительном варианте реализации R и/или R' представляют собой Н. Дополнительно предпочтительно, X представляет собой N или С.
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1
4
4
В конкретном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH; X представляет собой N или С; и R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I. В конкретном варианте реализации Формула (XXXIV) дополнительно определена Формулой (XXXV):
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено любой из Формул (XXXVI)-(LIX):
Соединение
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу или таутомеру; где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, циано, O-R, фторированного С, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила;
В одном варианте реализации А представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое или гетероароматическое кольцо. Например, А может представлять собой пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо. В одном варианте реализации А представляет собой фенил или нафтил.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, СН-О, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х выбраны из группы, состоящей из СН и N;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
3-6
3-6
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием С-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила;
4
- R является таким, как описано ниже в нумерованном параграфе 1;
- m является таким, как описано ниже в нумерованном параграфе 1;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
1
3
1
R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, а R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила; для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства. В предпочтительном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из Н и -СН. В конкретном варианте реализации R представляет собой Н.
1
2
1-4
3-6
1-4
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
Так, в одном варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен)ила, С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до двух, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, a R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
1
2
1-4
3-6
1-4
1-4
3-6
11
11
11
3
2
3
2
3
Так, в другом варианте реализации R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила, С-циклоалкила и амино-С-алкила, где указанный C-алкил и С-циклоалкил может быть замещен группой O-R, где R является таким, как описано выше. В одном варианте реализации R представляет собой -СН. В другом варианте реализации R представляет собой -СН(СН)СН-O-СН.
1
2
1-6
3-7
1
2
3
3
2
1
2
3
2
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила и С-циклоалкила. Например, R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, -СН, -СН(СН) и циклопропила. В конкретном варианте реализации R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН).
1
2
Предпочтительно, R отличен от R
2
Соединение, описанное в настоящем документе, предпочтительно представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R.
1
2
1-6
3-7
2
В одном варианте реализации R представляет собой Н, и R представляет собой C-алкил или С-циклоалкил, и при этом указанное соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R, как показано на Формуле (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
1
2
3
4
где Y, X, Х и Х и R являются такими, как описано выше.
4
1-4
1-4
1-4
В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, -СНО, С-алк(ен)ила, галоген-С-алк(ен)ила, -О-С-алк(ен)ила.
В одном варианте реализации m равен 0, 1 или 2. Например, m равен 1.
1
2
3
1
2
3
В одном варианте реализации настоящего изобретения X представляет собой N, Х представляет собой N, или Х представляет собой N. В другом варианте реализации X, Х и Х представляют собой С.
В одном варианте реализации соединение может быть определено Формулой (I), которая дополнительно определена Формулой (IV):
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где A, R и R являются такими, как описано выше.
Кроме того, соединение Формулы (IV) может быть дополнительно определено Формулой (V):
2
4
2
1-6
3-7
где R и R являются такими, как описано выше. Предпочтительно, R представляет собой C-алкил или С-циклоалкил.
В одном варианте его реализации соединение Формулы (V) дополнительно определено Формулой (VI):
4
4
где R является таким, как описано выше. Предпочтительно R находится в орто- или мета-положении.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (VII):
1
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m равен 2, и X, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше.
В одном варианте его реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (VIII):
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше.
2
1-4
4
3
В одном предпочтительном варианте реализации Y представляет собой О. Дополнительно предпочтительно, R выбран из группы, состоящей из Н и С-алкила. Предпочтительно, R выбран из группы, состоящей из Н, -СН и галогена. Так, в одном варианте реализации соединение дополнительно определено Формулой (IX):
В одном варианте реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (X):
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН(СН)СН-O-CH, -СН-СН-СН, -CH-NH, -CH-CHF, -CH-CF, -CH-NH-CO-CH и -CH-NH-SO-CH и циклопропила, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
В конкретных вариантах реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено любой из Формул (XI)-(XXVIII), описанными в настоящем документе.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению Формулы (VII), которое дополнительно определено Формулой (XXIX):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу или таутомеру; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
В частности, соединение Формулы (XXIX) дополнительно определено Формулой (XXX):
В одном варианте реализации соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXI):
Кроме того, соединение Формулы (VII) может быть дополнительно определено Формулой (XXXII):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
Предпочтительно, соединение Формулы (XXXII) дополнительно определено Формулой (XXXIII):
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (XXXIV):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1
4
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH; X представляет собой N или С; и R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
В частности, Формула (XXXIV) может быть дополнительно определена Формулой (XXXV):
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения соединение Формулы (I) дополнительно определено любой из Формул (XXXVI)-(LIX).
Нервно-мышечные расстройства
Композицию согласно настоящему изобретению используют для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства.
Авторами настоящего изобретения показано, что ингибирование каналов ClC-1 приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Таким образом, функция ClC-1 может способствовать мышечной слабости в условиях нарушенной нервно-мышечной передачи.
Таким образом, в одном варианте реализации настоящего изобретения композиция, подлежащая применению, описанному в настоящем документе, ингибирует каналы ClC-1. Поэтому необходимо понимать, что соединения Формулы (I) ингибируют каналы ClC-1.
Нервно-мышечное расстройство также может включать нервно-мышечные дисфункции.
11
12
13
14
15
16
17
18
Нервно-мышечные расстройства включают, например, расстройства с симптомами мышечной слабости и утомления. Такие расстройства могут включать патологические состояния со сниженным защитным фактором нервно-мышечной передачи. В одном варианте реализации нервно-мышечные расстройства представляют собой расстройства двигательных нейронов. Расстройства двигательных нейронов представляют собой расстройства со сниженной защитой нервно-мышечной передачи. В одном варианте реализации расстройства двигательных нейронов выбраны из группы, состоящей из амиотрофического латерального склероза (АЛС), спинальной мышечной атрофии (СМА), Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии, расстройства Кеннеди, мультифокальной двигательной нейропатии, синдрома Гийена-Барре, полиомиелита и постполиосиндрома.
Так, в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения нервно-мышечное расстройство представляет собой АЛС. В другом предпочтительном варианте реализации нервно-мышечное расстройство представляет собой СМА.
19
Как указано выше, нервно-мышечные расстройства включают, например, расстройства с симптомами мышечной слабости и утомления. Такое расстройство может включать, например, диабет.
20
В одном варианте реализации композицию согласно настоящему изобретению используют для предотвращения нервно-мышечного расстройства. Композиция может быть использована, например, профилактически против нервно-паралитического газа, который, как известно, вызывает симптомы мышечной слабости и утомления.
21
В другом варианте реализации нервно-мышечные расстройства представляют собой синдром хронической усталости. Синдром хронической усталости (СХУ) представляет собой общее название медицинских состояний, характеризующихся симптомами истощения, включая утомление, которое длится не менее шести месяцев у взрослых. СХУ также может быть упомянут как расстройство непереносимости системной нагрузки (РНСН), миалгический энцефаломиелит (МЭ), синдром усталости после перенесенного вирусного заболевания (ПВСУ), синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (СХУИД) или некоторыми другими терминами. Симптом СХУ включают недомогание после физической нагрузки; неосвежающий сон, генерализованную боль в мышцах и суставах, физическое истощение и мышечную слабость.
22
4
В дополнительном варианте реализации нервно-мышечное расстройство представляет собой полинейропатию критических состояний или МКС. Полинейропатия критических состояний и МКС представляют собой перекрывающиеся синдромы генерализованной мышечной слабости и неврологической дисфункции, развивающиеся у критически больных пациентов.
23
24
Нервно-мышечное расстройство может также включать метаболическую миопатию и митохондриальную миопатию. Метаболическая миопатия возникает в результате нарушений биохимического метаболизма, которые поражают, главным образом, мышцы. Они могут включать расстройства накопления гликогена, расстройства накопления липидов и расстройства накопления 3-фосфокреатина. Митохондриальная миопатия представляет собой тип миопатии, связанной с митохондриальным расстройством. Симптомы митохондриальной миопатии включают мышечные и неврологические отклонения, такие как мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки, потеря слуха и нарушения равновесия и координации.
5
В предпочтительном варианте реализации нервно-мышечное расстройство представляет собой миастеническое патологическое состояние. Миастенические патологические состояния характеризуются мышечной слабостью и нарушением нервно-мышечной передачи. Врожденная миастения грвис представляет собой наследственное нервно-мышечное расстройство, вызванное дефектами нервно-мышечного соединения нескольких типов.
3
2
Миастения гравис и синдром Ламберта-Итона также являются примерами миастенического патологического состояния. Миастения гравис представляет собой аутоиммунное или врожденное нервно-мышечное расстройство, которое приводит к переменной мышечной слабости и усталости. В большинстве случаев мышечная слабость обусловлена циркулирующими антителами, которые блокируют рецепторы ACh в постсинаптическом нервно-мышечном соединении, подавляя возбуждающее действие нейротрансмиттера ACh на никотиновые ACh рецепторы в нервно-мышечном соединении. Миастенический синдром Ламберта-Итона (также известный как ЛИМС, синдром Ламберта-Итона или синдром Итона-Ламберта) представляет собой редкое аутоиммунное расстройство, которое характеризуется мышечной слабостью в конечностях. Оно возникает в результате аутоиммунной реакции, при которой образуются антитела против пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов, и вероятно другие белки нервных окончаний в нервно-мышечном соединении.
Так, в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения нервно-мышечное расстройство представляет собой миастению гравис. В другом предпочтительном варианте реализации нервно-мышечное расстройство представляет собой синдром Ламберта-Итона.
25
Нервно-мышечную блокаду используют вместе с хирургической операцией под общей анестезией. Реверсирующие агенты используют для более быстрого и безопасного восстановления мышечной функции после такой блокады. Осложнения, связанные с чрезмерной мышечной слабостью после блокады во время хирургической операции, могут приводить к задержке отлучения от механической вентиляции и к дыхательным осложнениям после операции. Поскольку такие осложнения оказывают выраженный эффект на исход хирургической операции и будущее качество жизни пациентов, существует потребность в улучшенных реверсирующих агентах. Так, в предпочтительном варианте реализации нервно-мышечное расстройство представляет собой мышечную слабость, вызванную нервно-мышечной блокадой после хирургической операции. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композицию используют для реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции. Так, один аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO- NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, циано, O-R, фторированного С, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения при реверсировании и/или облегчении нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в любом из представленных ниже нумерованных параграфов, индивидууму, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства для реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
Комбинированная терапия
Композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные активные ингредиенты/агенты или другие компоненты для повышения эффективности композиции. Так, в одном варианте реализации композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент. Следует понимать, что такой активный агент подходит для лечения, предотвращения или облегчения указанного нервно-мышечного расстройства.
В предпочтительном варианте реализации такой активный агент представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы. Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы может быть выбран, например, из группы, состоящей из дельта-9-тетрагидроканнабинола, карбаматов, физостимина, неостигмина, пиридостигмина, амбенония, демекария, ривастигмина, производных фенантрена, галантамина, неконкурентного кофеина, пиперидинов, донепезила, такрина, эдрофония, гуперзина, ладостигила, унгеремина и лактукопикрина.
Предпочтительно, ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из неостигмина, физостигмина и пиридостигмина. Предпочтительно, ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой неостигмин или пиридостигмин.
Активный агент также может быть иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты представляют собой лекарства, которые подавляют или снижают силу иммунной системы организма. Они также известны как лекарства против отторжения. Иммунодепрессанты включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды, кортикостероиды, цитостатики, антитела и лекарства, действующие на иммунофилины. В одном варианте реализации активный агент представляет собой преднизон.
+
Активный агент также может быть агентом, который используют при антимиотоническом лечении. Такие агенты включают, например, блокаторы потенциалзависимых Na каналов и аминогликозиды.
Активный агент также может быть агентом для реверсирования нервно-мышечной блокады после хирургической операции. Такие агенты включают, например, неостигмин или сугаммадекс.
2+
Активный агент также может представлять собой агент для повышения чувствительности сократительных волокон мышц к Са. Такие агенты включают тирасемтив.
+
Активный агент также может представлять собой агент для усиления высвобождения ACh посредством блокирования потенциалзависимых K каналов в пресинаптическом терминале. Такие агенты включают 3,4-аминопиридин.
Как показано в примере 5, комбинированная терапия с применением С8 и 3,4-диаминопиридина приводит к неожиданному синергетическому действию на восстановление нервно-мышечной передачи.
Фармацевтические композиции
Композицию согласно настоящему изобретению используют для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства. Так, композиции и соединения, описанные в настоящем документе, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. В одном варианте реализации композиция, описанная в настоящем документе, представлена в форме фармацевтической композиции.
Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение Формулы (I) и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер, как описано в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Так, в одном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические лекарственные формы могут быть получены стандартными способами, например, как описано в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более вспомогательных веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, смачивающих агентов, агентов для улучшения распадаемости таблеток или инкапсулирующих материалов.
Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения в жидкие формы препаратов непосредственно перед пероральным введением. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты могут содержать, помимо активного компонента, окрашивающие вещества, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены в препараты для парентерального введения и могут быть представлены в форме разовой дозы в ампулах, предварительно наполненных шприцах, контейнерах для инфузии малого объема или в многодозовых контейнерах, необязательно с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций (например, этилолеат), и могут содержать агенты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме, полученной посредством асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для восстановления перед применением с помощью подходящей среды, например, стерильной апирогенной воды.
В предпочтительном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению составлены для перорального введения. Формы для перорального введения включают твердые формы препаратов, включая порошки, таблетки, капли, капсулы, саше, пастилки и диспергируемые гранулы. Другие формы, пригодные для перорального введения, могут включать жидкие формы препаратов, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, зубную пасту, гелеобразное средство для чистки зубов, жевательную резинку, или твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения в жидкие формы препаратов непосредственно перед применением, такие как растворы, суспензии и эмульсии. В порошкообразных формах носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое является смесью с тонко измельченным активным компонентом.
В предпочтительном варианте реализации композиция, описанная в настоящем документе, составлена в виде таблетки или капсулы. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях и спрессован с получением необходимой формы и размера. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п.
Капли в соответствии с настоящем изобретением могут включать стерильные или нестерильные водные или масляные растворы или суспензии, и могут быть получены растворением активного ингредиента в подходящем водном растворе, необязательно содержащем бактерицидный и/или фунгицидный агент и/или любой другой подходящий консервант, и необязательно содержащем поверхностно-активное вещество. Подходящие растворители для получения масляного раствора включают глицерин, разбавленный спирт и пропиленгликоль.
Эмульсии могут быть получены в растворах в водных растворах пропиленгликоля или могут содержать эмульгирующие агенты, такие как лецитин, сорбитмоноолеат или гуммиарабик. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих окрашивающих веществ, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие общеизвестные суспендирующие агенты.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть составлены в виде многочисленных лекарственных форм для парентерального введения.
Для инъекций и инфузий лекарственные формы могут быть представлены в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных средах, например, в виде растворов в водном полиэтиленгликоле. Альтернативно, композиция может быть в порошкообразной форме, полученной посредством асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для восстановления перед применением с помощью подходящей среды, например, стерильной апирогенной воды. Лекарственные формы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, таких как ампулы, флаконы, предварительно наполненные шприцы, пакеты для инфузий, или могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного водного вспомогательного вещества, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла и органические сложные эфиры для инъекций, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Лекарственные формы для инъекций обычно содержат от примерно 0,5 до примерно 25% по массе активного ингредиента в растворе.
Местная доставка
Описанные соединения также могут быть введены местно. Области для местного применения включают поверхность кожи, а также слизистые оболочки влагалища, прямой кишки, носа, рта и горла.
Композиция для местного применения обычно содержит фармацевтически приемлемый носитель, предназначенный для местного применения. Так, композиция может принимать форму, например, суспензии, раствора, мази, лосьона, смазки для наружных половых органов, крема, пены, аэрозоля, спрея, суппозитория, имплантата, средства для ингаляции, таблетки, капсулы, сухого порошка, сиропа, бальзама или пастилки. Способы получения таких композиций хорошо известны в фармацевтической промышленности.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Они могут быть получены смешиванием активного ингредиента в тонко измельченной или порошкообразной форме, отдельно или в растворе или суспензии в водной или неводной жидкости, с помощью подходящих устройств, с применением жирной или обезжиренной основы. Основа может включать углеводороды, такие как твердый, мягкий или жидкий парафин, глицерин, пчелиный воск, металлическое мыло; растительную слизь; масло природного происхождения или жирную кислоту. Лекарственная форма может содержать любое подходящее поверхностно-активное вещество, такое как анионное, катионное или неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир сорбита или его полиоксиэтилированное производное. Также могут быть включены суспендирующие агенты, такие как природные камеди, производные целлюлозы или неорганические материалы, такие как каменный диоксид кремния, и другие ингредиенты, такие как ланолин.
Лосьоны согласно настоящему изобретению включают также лосьоны, подходящие для введения в глаза. Офтальмологический лосьон может содержать стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицид.
Назальное, легочное и бронхимальное введение
Лекарственные формы для применения для назального, легочного и/или бронхиального введения обычно вводят в виде аэрозолей, чтобы превращенная в аэрозоль доза действительно достигала слизистых оболочек носовых проходов, бронхиальных путей или легких. Термин «частица аэрозоля» в данном контексте описывает жидкую или твердую частицу, подходящую для назального, бронхиального или легочного введения, т.е. которая достигает слизистых оболочек.
Как правило, аэрозоли вводят с помощью механических устройств, выполненных с возможностью легочной и/или бронхиальной доставки, включая, но не ограничиваясь ими, небулайзеры, ингаляторы отмеренных доз и порошковые ингаляторы. В отношении конструкции устройства доставки, может быть использована любая форма аэрозольных устройств, известная в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, аэрозольные баллончики, небулайзеры, распылители или компрессорные устройства для получения аэрозолей из жидкой лекарственной формы, а также устройства для получения аэрозолей сухих порошковых форм.
Жидкие аэрозольные препараты, в целом, содержат соединение согласно настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают, но не ограничиваются ими, стерильную воду, солевой раствор, буферный солевой раствор, раствор декстрозы и т.п.
Лекарственные формы для диспергирования из порошкового ингалятора обычно содержат тонко измельченный сухой порошок, содержащий фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению (или производное), и могут также содержать объемообразующий агент, такой как лактоза, сорбит, сахароза или маннит, в количестве, которое способствует диспергированию порошка из устройства. Сухие порошковые лекарственные формы для ингаляции также могут быть составлены с использованием наполненных порошком капсул, в частности, капсул, материал которых выбран из синтетических пластиков.
Лекарственную форму составляют в соответствии с типом используемого устройства, и такое составление может включать применение, помимо обычных разбавителей, адъювантов и/или носителей, подходящего газа-вытеснителя, применимого в терапии и известного в данной области техники. Газ-вытеснитель может представлять собой любой газ-вытеснитель, обычно используемый в данной области техники. Конкретные неограничивающие примеры таких подходящих газов-вытеснителей представляют собой хлорфторуглерод, фторуглеводород, хлорфторуглеводород или углеводород.
Лекарственные формы в соответствии с предложенным вариантом реализации также могут содержать другие агенты, подходящие для поддержания рН, стабилизации раствора или для регулирования осмотического давления.
Лекарственные формы в соответствии с предложенным вариантом реализации также могут содержать другие агенты, подходящие для поддержания рН, стабилизации раствора или для регулирования осмотического давления.
Трансдермальная доставка
Комплексы фармацевтического агента и химического модификатора, описанные в настоящем документе, могут быть введены трансдермально. Трансдермальное введение, как правило, включает доставку фармацевтического агента для чрескожного прохождения лекарства в системный кровоток пациента. Участки кожи включают анатомические области для трансдермального введения лекарства и включают предплечье, живот, грудь, спину, бедро, мастоидальную область и т.п.
Трандермальную доставку осуществляют посредством обработки кожи пациента источником комплекса, описанного в настоящем документе, в течение продолжительного периода времени. Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки комплекса фармацевтического агента и химического модификатора в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением, диспергированием или иным введением комплекса фармацевтического агента и химического модификатора в подходящую среду, такую как эластомерный матричный материал. Дополнительно могут быть использованы усилители абсорбции для усиления потока соединения сквозь кожу. Скорость потока можно контролировать с помощью контролирующей скорость мембраны или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле. Например, простой клейкий пластырь может быть получен из материала-основы и акрилатного адгезива.
Формы введения
Как описано выше, формы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное, парентеральное, местное, энтеральное, ректальное или буккальное введение.
В одном варианте реализации композицию вводят или адаптируют для энтерального, местного, парентерального введения или вводят в состав имплантата с устойчивым высвобождением.
Парентеральное введение может быть, например, внутривенным, подкожным, внутримышечным, внутричерепным или внутрибрюшинным. В предпочтительном варианте реализации парентеральное введение является внутримышечным. Энтеральное введение включает пероральное, ректальное или буккальное введение. В одном варианте реализации местное введение представляет собой дермальное, накожное, вагинальное, интравезикальное, пульмональное, интраназальное, интратрахеальное введение или введение в виде глазных капель.
В другом варианте реализации композицию вводят или адаптируют для подкожного или внутривенного введения.
Следует понимать, что композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере 30 масс. % соединения, например, по меньшей мере 25 масс. % соединения, например, по меньшей мере 20 масс. % соединения, по меньшей мере 15 масс. % соединения, например, по меньшей мере 25 масс. % соединения, например, по меньшей мере 20 масс. % соединения, по меньшей мере 15 масс. % соединения, например, по меньшей мере 10 масс. % соединения, например, по меньшей мере 8 масс. % соединения, по меньшей мере 5 масс. % соединения, например, по меньшей мере 4 масс. % соединения, например, по меньшей мере 3 масс. % соединения, по меньшей мере 2 масс. % соединения, например, по меньшей мере 1 масс. % соединения, например, по меньшей мере 0,5 масс. % соединения или по меньшей мере 0,5 масс. % соединения. Масс. % представляет собой сокращение массового процента.
Соединение представляет собой любое соединение, определенное Формулой (I). Так, активный ингредиент может представлять собой любое из соединений, описанных формулами или вариантами реализации, представленными в настоящем документе.
В одном варианте реализации соединение, описанное в настоящем документе, вводят в дозе от 1 мкг/кг до 30000 мкг/кг массы тела, например, от 1 мкг/кг до 7500 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 5000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 2000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 1000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 700 мкг/кг, например, от 5 мкг/кг до 500 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 100 мкг/кг массы тела.
В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем документе, вводят в дозе от 1 мкг/кг до 1000 мкг/кг массы тела, например, от 1 мкг/кг до 500 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 250 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 100 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 50 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 10 мкг/кг массы тела.
В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем документе, вводят в дозе от 10 мкг/кг до 30000 мкг/кг массы тела, например, от 10 мкг/кг до 7500 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 5000 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 2000 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 1000 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 700 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 500 мкг/кг, например, от 10 до 100 мкг/кг массы тела.
В одном варианте реализации введение композиции, описанной в настоящем документе, повторяют по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю.
В другом варианте реализации введение повторяют по меньшей мере 1-3 раза в неделю, например, 2-5 раз в неделю, например, 3-6 раз в неделю.
В дополнительном варианте реализации введение повторяют каждый день. Введение композиции можно повторять, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день. В одном варианте реализации введение повторяют от 1 до 8 раз в день, например, от 2 до 5 раз в день.
Соединение, описанное в настоящем документе, может быть модифицировано для увеличения периода его полувыведения при введении пациенту, в частности, периода полувыведения из плазмы.
Термин «период полувыведения» в данном контексте означает время, за которое соединение теряет половину фармакологической активности. Термин «период полувыведения из плазмы» представляет собой время, за которое соединение теряет половину фармакологической активности в плазме крови.
Модификация соединения для увеличения его периода полувыведения может включать, например, получение конъюгата с фрагментом, который увеличивает период полувыведения соединения. Так, в одном варианте реализации соединение дополнительно содержит фрагмент, конъюгированный с указанным соединением с образованием соединения, конъюгированного с определенным фрагментом. Предпочтительно, соединение, конъюгированное с таким фрагментом, имеет период полувыведения из плазмы и/или сыворотки больше, чем период полувыведения из плазмы и/или сыворотки соединения, не конъюгированного с таким фрагментом.
Фрагмент, конъюгированный с соединением, может представлять собой, например, один или более типов фрагментов, выбранных из группы, состоящей из альбумина, жирных кислот, полиэтиленгликоля (ПЭГ), ацилирующих групп, антител и фрагментов антител.
Способы
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, индивидууму, нуждающемуся в этом.
Индивидуум, нуждающийся в этом, может быть индивидуумом, страдающим от нервно-мышечного расстройства, или индивидуумом с угрозой развития нервно-мышечного расстройства, или индивидуумом, имеющим симптомы мышечной слабости и/или усталости. В другом варианте реализации индивидуум, нуждающийся в этом, является индивидуумом со сниженной безопасностью нервно-мышечной передачи, с продолжительным восстановлением после нервно-мышечной блокады. Типы нервно-мышечных расстройств описаны выше в настоящем документе. В предпочтительном варианте реализации индивидуум страдает от амиотрофического латерального склероза, спинальной мышечной атрофии, миастении гравис или синдрома Ламберта-Итона.
Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое вызывает терапевтический ответ или требуемый эффект у индивидуума, принимающего его. Формы введения и дозы являются такими, как описано выше.
Способ лечения можно комбинировать с другими способами, известными для лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечных расстройств. Способ лечения можно, например, комбинировать с введением любого из агентов, упомянутых выше в настоящем документе. В одном варианте реализации лечение комбинируют с введением ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как, например, неостигмин или пиридостигмин.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства.
Другой аспект относится к применению композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства или реверсирующего агента для реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
Пролекарства
Соединения Формулы (I) могут быть введены в виде пролекарства для модификации распределения, продолжительности действия или других свойств. Превращение группы карбоновой кислоты соединений формулы (I) в сложный эфир с применением этанола с получением этилового эфира является примером такого пролекарства. Предпочтительные спирты включают низкомолекулярные спирты, фенолы и другие ароматические спирты, а также фторированные спирты. В некоторых случаях предпочтительно использовать енол в качестве спирта, например, 4-гидроксипент-3-ен-2-он. Альтернативно, пролекарство может быть соответствующим альдегидом или имином. В данном случае такие предшественники также ожидаемо превращаются в карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства вводят с применением таких же лекарственных форм и в таких же диапазонах доз, как соединения формулы (I).
В одном аспекте указанное пролекарство определено Формулой (LX):
или его соль, или таутомер,
1
2
4
14
4
где m, A, Z, R, R и R являются такими, как описано выше, и где R представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и хинолила, и все ароматические и гетероароматические группы необязательно замещены одной или более группами R.
14
В одном варианте реализации R представляет собой фенил, замещенный метокси, нитро, циано, Cl, Br, I и/или F.
В одном варианте реализации Формула (LX) дополнительно определена Формулой (LXI):
В другом варианте реализации настоящего изобретения пролекарство определено Формулой (LXII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер,
1
2
4
где m, A, Z, R, R и R являются такими, как описано выше.
Пролекарство также может быть определено Формулой (LXIII):
1
2
4
где m, A, Z, R, R и R являются такими, как описано выше, и В представляет собой 5-7-членный гетероцикл.
Параграфы
В настоящей заявке предложены варианты реализации, описанные в следующих нумерованных параграфах:
1. Композиция, содержащая соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, О-R, фторированного С алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства.
2. Композиция в соответствии с параграфом 1, отличающаяся тем, что А представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое или гетероароматическое кольцо.
3. Композиция по любому из параграфов 1 и 2, отличающаяся тем, что А представляет собой пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо.
4. Композиция по любому из параграфов 1-3, отличающаяся тем, что А представляет собой фенил или нафтил.
5. Композиция по любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой соединение Формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-СН, СН, СН-О, S и SO;
1
2
3
- Х, Х и Х независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
1-3
1
2
3-6
3-6
11
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием C-циклоалк(ен)ила или галоген-С-циклоалк(ен)ила;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NR-R, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения для лечения, облегчения и/или предотвращения нервно-мышечного расстройства.
1
3
6. Композиция для применения по любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н и -СН.
1
7. Композиция по любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R представляет собой Н.
1
2
1-4
3-6
1-4
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
8. Композиция для применения по любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен)ила, С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до двух, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, a R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила.
1
2
1-4
3-6
1-4
1-4
3-6
11
11
1-4
3-6
9. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила, C-циклоалкила и амино-C-алкила, где указанный C-алкил и С-циклоалкил может быть замещен группой O-R, где R выбран из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
11
3
10. Композиция для применения в соответствии с параграфом 9, отличающаяся тем, что R представляет собой -СН.
2
3
2
3
11. Композиция для применения в соответствии с параграфом 9, отличающаяся тем, что R представляет собой -СН(СН)СН-O-СН.
1
2
1-6
3-7
12. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-7, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила и С-циклоалкила.
1
2
3
3
2
13. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, -СН, -СН(СН) и циклопропила.
1
2
3
2
14. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН).
1
2
15. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R отличен от R.
2
16. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R.
1
2
1-6
3-7
2
17. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-16, отличающаяся тем, что R представляет собой Н, и R представляет сбой C-алкил или С-циклоалкил, и причем указанное соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с котором связан R, как показано на Формуле (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
3
2
2
2
- где Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, CH-O, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х выбраны из группы, состоящей из СН и N;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена.
4
1-4
1-4
1-4
18. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, -СНО, C-алк(ен)ила, галоген-C-алк(ен)ила, -О-C-алк(ен)ила.
19. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что m равен 0, 1 или 2.
20. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что m равен 1.
1
2
3
21. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов, отличающаяся тем, что X представляет собой N, Х представляет собой N, или X представляет собой N.
1
2
3
22. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 5-20, отличающаяся тем, что Х, Х и X представляют собой С.
23. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-4, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
- где А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -СО-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена.
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
24. Композиция для применения в соответствии с параграфом 23, отличающаяся тем, что соединение Формулы (IV) дополнительно определено Формулой (V):
где
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного С, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
2
1-6
3-7
25. Композиция для применения в соответствии с параграфом 23, отличающаяся тем, что R представляет собой C-алкил или С-циклоалкил.
26. Композиция для применения в соответствии с параграфом 25, отличающаяся тем, что соединение Формулы (V) дополнительно определено Формулой (VI):
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из С-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила.
4
27. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 24-26, отличающаяся тем, что R находится в орто- или мета-положении.
28. Композиция для применения в соответствии с параграфом 1, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (VII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где
- m равен 2;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, СН-О, S и SO;
1
2
- X и Х независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N;
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NR, -NRC(O)R или -R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -СО-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена; R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
29. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (VIII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- m равен 2;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, СН-О, S и SO;
2
- Х выбран из группы, состоящей из СН и N;
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NR, -NRC(O)R или -R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -СО-NRR, -SO- NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена; R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
30. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 5-29, отличающаяся тем, что Y представляет собой О.
2
1-4
31. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 28-30, отличающаяся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н и C-алкила.
4
3
32. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 28-31, отличающаяся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н, -СН и галогена.
33. Композиция для применения в соответствии с параграфом 32, отличающаяся тем, что указанное соединение дополнительно определено Формулой (IX):
34. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (X):
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН(СН)СН-О-СН, -СН-СН-СН, -CH-NH, -CH-CHF, -CH-CF, -CH-NH-CO-CH и -CH-NH-SO-CH и циклопропила, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
35. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено любой из Формул (XI)-(XXVIII):
36. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXIX):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
37. Композиция для применения в соответствии с параграфом 36, отличающаяся тем, что соединение Формулы (XXIX) дополнительно определено Формулой (XXX):
38. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXI):
39. Композиция для применения в соответствии с параграфом 28, отличающаяся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
40. Композиция для применения в соответствии с параграфом 39, отличающаяся тем, что соединение Формулы (XXXII) дополнительно определено Формулой (XXXIII):
41. Композиция для применения в соответствии с параграфом 1, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (XXXIV):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1
4
4
где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH; X представляет собой N или С; и R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
42. Композиция для применения в соответствии с параграфом 41, отличающаяся тем, что соединение Формулы (XXXIV) дополнительно определено Формулой (XXXV):
43. Композиция для применения в соответствии с параграфом 1, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено любой из Формул (XXXVI)-(LIX):
44. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, указанное пролекарство определено Формулой (LX):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один
3
5
2
5
1
2
атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена; R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена.
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, О-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и С-циклоалк(ан/ен)диила.
14
4
- R представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и хинолила, и все ароматические и гетероароматические группы необязательно замещены одной или более группами R.
14
45. Пролекарство в соответствии с параграфом 44, отличающееся тем, что R представляет собой фенил, замещенный метокси, нитро, циано, Cl, Br, I и/или F.
46. Пролекарство в соответствии с параграфом 44, отличающееся тем, что Формула (LX) дополнительно определена Формулой (LXI):
47. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-43, отличающаяся тем, что указанное пролекарство определено Формулой (LXII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер, где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена.
48. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-43, отличающаяся тем, что указанное пролекарство определено Формулой (LXIII):
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного С-алкила, нитро и галогена; и
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)ила и С-циклоалк(ан/ен)диила.
49. Композиция для применения в соответствии с любым из параграфов 1-43, отличающаяся тем, что указанное пролекарство определено Формулой (LXIV):
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена;
- В представляет собой 5-7-членный гетероцикл.
50. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой миастению гравис.
51. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой аутоиммунную миастению гравис.
52. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой врожденную миастению гравис.
53. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой синдром Ламберта-Итона.
54. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой миопатию критических состояний.
55. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой амиотрофический латеральный склероз (АЛС).
56. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой спинальную мышечную атрофию (СМА).
57. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой миопатию критических состояний (МКС).
58. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство представляет собой обратимую диабетическую полинейропатию.
59. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома Гийена-Барре, полиомиелита, постполиосиндрома, синдрома хронической усталости и полинейропатии критических состояний.
60. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, предназначенная для применения для лечения симптомов показания, выбранного из группы, состоящей из миастении гравис (такой как аутоиммунная и врожденная миастения гравис), синдрома Ламберта-Итона, миопатии критических состояний, амиотрофического латерального склероза (АЛС), спинальной мышечной атрофии (СМА), миопатии критических состояний (МКС), обратимной диабетической полинейропатии, синдрома Гийена-Барре, полиомиелита, постполиосиндрома, синдрома хронической усталости и полинейропатии критических состояний.
61. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что нервно-мышечное расстройство вызвано нервно-мышечным блокатором.
62. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
63. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный активный агент.
64. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент подходит для лечения, предотвращения или облегчения указанного нервно-мышечного расстройства.
65. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы.
66. Композиция для применения в соответствии с параграфом 65, отличающаяся тем, что указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из дельта-9-тетрагидроканнабинола, карбаматов, физостимина, неостигмина, пиридостигмина, амбенония, демекария, ривастигмина, производных фенантрена, галантамина, неконкурентного кофеина, пиперидинов, донепезила, такрина, эдрофония, гуперзина, ладостигила, унгеремина и лактукопикрина.
67. Композиция для применения в соответствии с параграфом 65, отличающаяся тем, что указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой неостигмин или пиридостигмин.
68. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой сугаммадекс.
69. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой тирасемтив.
70. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой 3,4-аминопиридин.
71. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, которую вводят или адаптируют для энтерального, местного, парентерального введения или вводят в состав имплантата с устойчивым высвобождением.
72. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что парентеральное введение является внутривенным, подкожным, внутримышечным, внутричерепным или внутрибрюшинным.
73. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что энтеральное введение является пероральным, ректальным или буккальным.
74. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что местное введение является дермальным, накожным, вагинальным, интравезикальным, пульмональным, интраназальным, интратрахеальным введением или введением в виде глазных капель.
75. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, которую вводят или адаптируют для подкожного или внутривенного введения.
76. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, составленная для перорального введения.
77. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, составленная в виде таблетки или капсулы.
78. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, которую вводят в дозе от 1 мкг/кг до 10000 мкг/кг массы тела, например, от 1 мкг/кг до 7500 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 5000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 2000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 1000 мкг/кг, например, от 1 мкг/кг до 700 мкг/кг, например, от 5 мкг/кг до 500 мкг/кг, например, от 10 мкг/кг до 100 мкг/кг массы тела.
79. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, введение которой повторяют ежедневно.
80. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное введение повторяют по меньшей мере 1-3 раза в неделю, например, 2-5 раз в неделю, например, 3-6 раз в неделю.
81. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное введение повторяют 1-8 раз в день, например, от 2 до 5 раз в день.
82. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное соединение дополнительно модифицировано для увеличения его периода полувыведения при введении пациенту, в частности, периода полувыведения из плазмы.
83. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанное соединение дополнительно содержит фрагмент, конъюгированный с указанным соединением с образованием соединения, конъюгированного с указанным фрагментом.
84. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что соединение, конъюгированное с таким фрагментом, имеет период полувыведения из плазмы и/или сыворотки больше, чем период полувыведения из плазмы и/или сыворотки соединения, не конъюгированного с таким фрагментом.
85. Композиция для применения в соответствии с любым из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что фрагмент, конъюгированный с соединением, представляет собой, например, один или более типов фрагментов, выбранных из группы, состоящей из альбумина, жирных кислот, полиэтиленгликоля (ПЭГ), ацилирующих групп, антител и фрагментов антител.
86. Способ лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в любом из предшествующих параграфов, индивидууму, нуждающемуся в этом.
87. Применение композиции, описанной в любом из параграфов 1-85, для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения и/или облегчения нервно-мышечного расстройства.
88. Композиция, содержащая соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -NR, -NRC(O)R или -R, где R выбран из группы, состоящей из -Н, C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из -Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, O-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из -Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила;
для применения при реверсировании и/или облегчении нервно-мышечной блокады после хирургической операции.
89. Способ реверсирования и/или облегчения нервно-мышечной блокады после хирургической операции, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в параграфе 88, индивидууму, нуждающемуся в этом.
90. Способ восстановления нервно-мышечной передачи, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, описанной в параграфе 88, индивидууму, нуждающемуся в этом.
91. Применение композиции, описанной в параграфе 88, для производства лекарственного средства для восстановления нервно-мышечной передачи.
92. Соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
5
2
5
1
2
- Z представляет собой 2-5-атомную цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода и необязательно один гетероатом или замещенный гетероатом, где указанный гетероатом или замещенный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, NC(O)R, S, S(O)R и S(O)R, где каждый атом указанной 2-5-атомной цепи необязательно замещен группой R и R; где
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
11
- R выбран из группы, состоящей из -Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, О-R, фторированного C алкила, нитро и галогена;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
93. Соединение в соответствии с параграфом 92, отличающееся тем, что А представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое или гетероароматическое кольцо.
94. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92 и 93, отличающееся тем, что А представляет собой пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо.
95. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-93, отличающееся тем, что А представляет собой фенил или нафтил.
96. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-95, представляющее собой соединение Формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
где
- m равен 0, 1, 2, 3,4 или 5;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-СН, СН, CH-O, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N;
1
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
1-3
1
2
3-6
3-6
11
- R и R независимо выбраны из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, С-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием C-циклоалк(ен)ила или галоген-C-циклоалк(ен)ила;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
11
1-3
- R выбран из группы, состоящей из -Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, -O-R, фторированного С, нитро и галогена;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
1
3
97. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-96, отличающееся тем, что R выбран из группы, состоящей из -Н и -СН.
1
98. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-96, отличающееся тем, что R представляет собой Н.
1
2
1-4
3-6
1-4
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
99. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-98, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен)ила, С-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до двух, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена, где R, R и R независимо выбраны из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, a R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила.
1
2
1-4
3-6
1-4
1-4
3-6
11
11
1-4
3-6
100. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-98, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила, С-циклоалкила и амино-С-алкила, где указанный С-алкил и C-циклоалки может быть замещен группой О-R, где R выбран из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила.
11
3
101. Соединение в соответствии с параграфом 100, отличающееся тем, что R представляет собой -СН.
2
3
2
3
102. Соединение в соответствии с параграфом 100, отличающееся тем, что R представляет собой -СН(СН)СН-O-СН.
1
2
1-6
3-7
103. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-102, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, C-алкила и C-циклоалкила.
1
2
3
3
2
104. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-102, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из Н, -СН, -СН(СН) и циклопропила.
1
2
3
2
105. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-104, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R представляет собой -СН(СН).
1
2
106. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-105, отличающееся тем, что R отличен от R.
2
107. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-106, представляющее собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R.
1
2
1-6
3-7
2
108. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-107, отличающееся тем, что R представляет собой Н, и R представляет собой C-алкил или С-циклоалкил, и указанное соединение представляет собой S-энантиомер относительно атома С, с которым связан R, как показано на Формуле (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где
- m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
2
2
2
- Y выбран из группы, состоящей из О, NH, N-CH, СН, CH-O, S и SO;
1
2
3
- X, Х и Х независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
13
1-4
3-6
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, C-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена, где R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила; R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, и  выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный С-алк(ен/ин)ил и С-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -О-R, фторированного C, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
4
1-4
1-4
1-4
109. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-108, отличающееся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, -СНО, C-алк(ен)ила, галоген-C-алк(ен)ила, -О-C-алк(ен)ила.
110. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-109, отличающееся тем, что m равен 0, 1 или 2.
111. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-110, отличающееся тем, что m равен 1.
1
2
3
112. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-111, отличающееся тем, что X представляет собой N, Х представляет собой N, или X представляет собой N.
1
2
3
113. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-111, отличающееся тем, что X, X и X представляют собой С.
114. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-113, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где
- А представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразила и пиридазинила;
2
3
5
5
2
5
3
3
9
3
3
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из OR, SR, S(O)R, S(O)R, NR, NRC(O)R или R, где R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)-SO-R, -СО-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C-алкила, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
4
1-6
3-6
9
10
10
2
11
9
10
2
9
10
13
11
9
10
1-3
9
10
11
1-4
3-6
12
1-4
3-6
13
1-4
3-6
11
- R выбран из группы, состоящей из Н, C-алк(ен/ин)ила, С-циклоалк(ен)ила, -NR-CO-R, -NR-SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, циано, O-R, фторированного C, нитро и галогена, где R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила; R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, и R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила;
5
1-8
3-6
1-8
3-6
9
10
10
2
2
12
9
10
2
9
10
13
11
9
10
12
2
12
11
1-3
1
2
- R выбран из группы, состоящей из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила, где указанный C-алк(ен/ин)ил и C-циклоалк(ен)ил может быть замещен заместителями, в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из -NR-CO-R, -N(R)SO-R, -CO-NRR, -SO-NRR, -R-O-R, -NRR, -S(O)R, -S(O)R, циано, -O-R, фторированного C, нитро и галогена; или R и R связаны с образованием кольца;
9
10
11
1-4
3-6
- R, R, R независимо выбраны из Н или C-алк(ен/ин)ила и С-циклоалк(ен)ила;
12
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ен/ин)ила и C-циклоалк(ен)ила;
13
1-4
3-6
- R выбран из C-алк(ан/ен/ин)диила и C-циклоалк(ан/ен)диила.
115. Соединение в соответствии с параграфом 114, отличающееся тем, что соединение Формулы (IV) дополнительно определено Формулой (V):
2
4
где R и R являются такими, как описано выше.
2
1-6
3-7
116. Соединение в соответствии с параграфом 114 или параграфом 115, отличающееся тем, что R представляет собой C-алкил или C-циклоалкил.
117. Соединение в соответствии с параграфом 115, отличающееся тем, что соединение Формулы (V) дополнительно определено Формулой (VI):
4
где R является таким, как описано выше.
4
118. Соединение в соответствии с любым из параграфов 115-117, отличающееся тем, что R находится в орто- или мета-положении.
119. Соединение в соответствии с параграфом 92, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (VII):
1
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m равен 2, и X, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше.
120. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (VIII)
2
2
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где m, Х, Y, R и R являются такими, как описано выше.
121. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-120, отличающееся тем, что Y представляет собой О.
2
1-4
122. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-121, отличающееся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н и C-алкила.
4
3
123. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-122, отличающееся тем, что R выбран из группы, состоящей из Н, -СН и галогена.
124. Соединение в соответствии с любым из параграфов 92-123, отличающееся тем, что указанное соединение дополнительно определено Формулой (IX):
125. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (X):
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН(СН)СН-O-CH, -СН-СН-СН, -CH-NH, -CH-CHF, -CH-CF, -CH-NH-CO-CH и -CH-NH-SO-CH и циклопропила, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
126. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено любой из Формул (XI)-(XXVIII), описанными в параграфе 35.
127. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXIX):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
128. Соединение в соответствии с параграфом 127, отличающееся тем, что соединение Формулы (XXIX) дополнительно определено Формулой (XXX):
129. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXI):
130. Соединение в соответствии с параграфом 119, отличающееся тем, что соединение Формулы (VII) дополнительно определено Формулой (XXXII):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер;
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
4
где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH, и R выбран из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
131. Соединение в соответствии с параграфом 130, отличающееся тем, что соединение Формулы (XXXII) дополнительно определено Формулой (XXXIII):
132. Соединение в соответствии с параграфом 92, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено Формулой (XXXIV):
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1
4
4
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или таутомер; где R выбран из группы, состоящей из -СН, -СН-СН, -СН(СН), -С(СН), -СН-СН-СН и -CH-NH; X представляет собой N или С; и R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Br, Cl, F и I.
133. Соединение в соответствии с параграфом 132, отличающееся тем, что соединение Формулы (XXXIV) дополнительно определено Формулой (XXXV):
134. Соединение в соответствии с параграфом 92, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) дополнительно определено любой из Формул (XXXVI)-(LIX), описанными в параграфе 43.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
Выделение мышц из организмов крыс и человека, одобрение Этического комитета, расслоение мышц, растворы и реактивы
26
26
2+
+
2
Эксперименты проводили, используя камбаловидные мышцы крыс, извлеченные у молодых (4-недельных) или взрослых (12-14-недельных) крыс Вистара. Содержание, усыпление животных и извлечение мышц описано в других источниках. Все эксперименты проводили, используя нормальный бикарбонатный раствор Кребса-Рингера (НКР). Для получения растворов с повышенным содержанием Mg в раствор НКР добавляли MgCl, что приводило к незначительному повышению осмолярности и ионной силы. Для получения растворов с повышенным содержанием K заменяли 4 мМ NaCl на 4 мМ KCl в НКР.
27
Для экспериментов, проводимых с применением мышцы брюшной полости человека, подробная информация о пациентах, одобрении и подходах к выделению, транспортировке и проведении экспериментов представлена в других источниках.
Электрическое стимулирование, сократительная способность и М-волны
26
Во всех экспериментах, касающихся сократительной способности, определяли изометрическую выработку силы, а силу, создаваемую при сокращениях, количественно определяли посредством измерения интеграла силового отклика (AUC). Стимулирование и регистрация значений силы описаны в других источниках. Вкратце, мышцы стимулировали для сокращения тремя различными способами (фиг. 1): i) При использовании стимуляции полем (25-30 В/см) и импульсов продолжительностью 0,2 мс, мышцы можно стимулировать напрямую, без участия функционального двигательного нерва, ii) Если продолжительность импульсов, используемых при стимуляции полем, составляет лишь 0,02 мс, то сократительная сила может быть полностью подавлена антагонистом никотинового ACh рецептора, тубокурарином. Это свидетельствует о том, что стимуляция короткими импульсами косвенно активирует мышцы, посредством стимуляции присоединенного двигательного нерва. iii) Стимуляция может быть изолирована на двигательном нерве после его всасывания в стеклянный капилляр. В таких экспериментах внеклеточные данные потенциалов действия (М-волны) могут быть измерены без временного перекрывания с искусственной стимуляцией.
Свойства провода и потенциалы концевой пластинки
m
m
m
m
m
28
-
+
Препараты выделенных камбаловидных мышц взрослых крыс или мышц брюшной полости человека помещали в камеру и измеряли проводимость мембраны в состоянии покоя (G) в отдельных волокнах, используя электрофизиологические технологии, подробно описанные в других источниках (фиг. 4). G отражает функцию ионных каналов, открытых при потенциале покоя мембраны. В скелетной мышце G зависит от Cl каналов ClC-1, и поэтому влияние соединения на G отражает, главным образом, изменение функции ClC-1. Чтобы убедиться, что соединение действительно влияет на функцию ClC-1, в некоторых случаях проводили повторное измерение в присутствии ингибитора ClC-1, 9-АС (100 мкМ), для количественного определения влияния соединений на K каналы. Для определения аффинности каналов ClC-1 к конкретному соединению, значения G наносили на график в зависимости от концентрации соединения, и аппроксимировали данные к сигмоидальной функции Больцмана для получения Kd соединения (таблица 3).
29
Для измерения потенциалов концевой пластинки (ПКП) камбаловидные мышцы взрослых крыс помещали в камеру и стимулировали двигательный нерв. В раствор добавляли 1 мкМ μ-конотоксина GiiiB лишь для измерения ПКП. Все данные корректировали по разбросу потенциала покоя мембраны, используя -80 мВ в качестве стандарта.
Фармакокинетический анализ и испытание С8 в моделях миастении гравис на крысах Фармакокинетический анализ однократной интраперитонеальной (I.P.) дозы С8 (10 мг/кг) проводили на молодых (4-недельных) крысах Спрага-Доули. Указанную часть исследования проводили в компании Pipeline Biotech A/S (Спёрринг, Дания). 24 животным вводили инъекцию С8, и усыпляли по три животных через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 24 часа после инъекции, и определяли концентрацию С8 в плазме с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХ-МС). Концентрации в плазме (свободные и связанные) определяли в компании OnTarget Chemistry (Уппсала, Швеция, проект №: РВ243-001).
Проводили две серии in vivo экспериментов с С8: В первой серии экспериментов использовали I.P. тубокурарин (0,13 мг/кг) для инициации миастения-подобного фенотипа, а во второй серии экспериментов использовали модель пассивной иммунизации миастении гравис, в которой крысам вводили I.P. инъекцию моноклонального антитела против ацетилхолиновых рецепторов на нервно-мышечной концевой пластинке (МАВ35, GTX14187, Genetex, 0,4-0,6 мг/кг). В обеих сериях экспериментов испытывали характеристики движения на вращающемся стержне, используя протокол, в котором вращающийся стержень постепенно ускоряли в течение 5 минут и записывали время бега и пройденное расстояние до падения со стержня. Чтобы приучить животных к вращающемуся стержню, животных испытывали три раза в течение двух последовательных дней, и тех животных, которые не были способны выдержать 5 минут бега в последний день периода ознакомления, не использовали в экспериментах.
Эксперименты с тубокурарином проводили в течение двух дней, и каждый день испытывали влияние тубокурарина на характеристики движения. В первый день вводили инъекцию только тубокурарина. Животных, которые не демонстрировали отклик на тубокурарин, не использовали на следующий день эксперимента. На второй день животным сначала позволяли бегать на вращающемся стержне, и все животные имели нормальные характеристики. Это свидетельствует о том, что эффект тубокурарина, инъекция которого была введена за день до этого, полностью прекращен. Затем животных делили на две группы: Одной группе вводили инъекцию 20 мг/кг С8, а другой группе вводили плацебо. Через 2 часа после введения инъекции С8 или плацебо вводили вторую инъекцию тубокурарина, и испытывали характеристики движения животных на вращающемся стержне. Разделение животных на две группы (С8 или плацебо) было случайным и неизвестным для экспериментатора (дизайн слепого эксперимента).
В экспериментах с МАВ35 животных сначала ознакомляли с вращающимся стержнем в течение двух последовательных дней, а затем вводили I.P. инъекцию МАВ35. После инъекции снова регулярно наблюдали характеристики движения на вращающемся стержне в течение двух последовательных дней. Обычно характеристики движения начинали снижаться в пределах 21-43 часов после инъекции МАВ35, и по достижении стабильного ухудшения характеристик животным вводили С8 или плацебо. Однако значительное количество животных становились агонизирующими, неспособными передвигаться, и у них наблюдали измененное (ускоренное) дыхание и выраженный птоз. Таких животных не включали в эксперименты. Животным со стабильным ухудшением характеристик движения вводили инъекцию С8 (20 или 30 мг/кг) или плацебо, и снова наблюдали их характеристики через 2, 4 и 6 часов после инъекции С8 или плацебо.
Реактивы
Соединения для испытаний приобретали у различных поставщиков, включая Enamine, Vitas и CanAm Bioresearch. Синтез конкретных соединений представлен ниже.
Статистика
Все данные представлены как среднее значение с СОС. Достоверную разницу между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента (попарно для контралатеральных мышц). Статистический анализ проводили с помощью Sigmaplot 12.0, включая аппроксимацию данных (фиг. 4С, фиг. 5Е, фиг. 6Е) к четырехпараметрической сигмоидальной функции для получения значений Kd, указанных в таблицах 3-5. Категориальные данные проверяли с помощью точного критерия Фишера. Группы считали достоверно различными при значениях Р менее 0,05.
Синтез соединений
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы одним из следующих способов:
Способ синтеза А, сочетание Мицунобу на примере (2S)-2-[(4-хлорнафталин-1-ил)окси]пропановой кислоты:
Стадия А
3
К раствору исходного соединения, PhP и ((R)-метил-2-гидроксипропаноата в растворителе типа ДХМ добавляли DEAD при 0°C. После перемешивания в течение 1-24 часов при комнатной температуре наблюдали завершение реакции, проверяя образец с помощью ЯМР. Осуществляли выделение продукта из водного раствора. Соединение очищали хроматографией.
Стадия С
К раствору продукта, полученного на стадии А, в этаноле добавляли водный раствор щелочи типа KOH. Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1-12 часов и контролировали реакцию по ТСХ. По окончании реакции смесь подвергали выделению продукта из водного/кислотного раствора, используя растворитель типа ДХМ или эфир. При необходимости соединение очищали хроматографией.
Способ синтеза В, вытеснительное сочетание на примере (2S)-2-[(4-хлорфенил)амино]пропановой кислоты:
Стадия S
К холодному раствору пиридина в растворителе типа ДХМ добавляли трифторметансульфоновый ангидрид при температуре ниже 0°C. После перемешивания в течение 5-60 минут добавляли (R)-метил-2-гидроксиропаноат. Смесь перемешивали в течение 1-10 часов при комнатной температуре, фильтровали и частично выпаривали фильтрат.
Стадия Т
К смеси 4-хлоранилина, основания типа TEA и растворителя типа ДХМ или ДМФА добавляли только что полученное соединение со стадии S при 0-5°C. Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение 4 часов, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ, если фазы не разделялись. В результате удаления растворителя получали указанное соединение.
Ar
Способ синтеза С, SN вытеснительное сочетание на примере (2S)-2-(4-бромфенокси)-3-метилбутановой кислоты:
Стадия J
2
4
2
2
4
К раствору аминокислоты в 1 н. HSO добавляли раствор NaNO в минимальном количестве воды при охлаждении. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 дней, насыщали NaSO и экстрагировали растворителем типа метил-трет-бутилового эфира или ДХМ. Органический слой выпаривали.
Стадия K
4
2
3
К суспензии NaH в ДМФА добавляли раствор продукта, полученного на стадии J, в ДМФА. После перемешивания добавляли п-фторнитробензол или требуемый электрофил и продолжали перемешивание при 100°C в течение 3-48 часов. Смесь разбавляли раствором NHCl и KCO при комнатной температуре и экстрагировали растворителем типа метил-трет-бутилового эфира или этилацетата. Водный слой подкисляли с помощью 3 н. HCl и экстрагировали метил-трет-бутиловый эфиром или этилацетатом. Органический слой выпаривали.
Стадия L
К охлажденному до 0°C раствору продукта, полученного на стадии K, в метаноле добавляли каталитическое количество ацетилхлорида. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3-9 часов и выпаривали растворитель. Остаток экстрагировали растворителем типа метил-трет-бутилового эфира или ДХМ. Органический слой выпаривали.
Стадия М
К раствору продукта, полученного на стадии L, в метаноле добавляли 10% Pd/C и гидрировали при атмосферном давлении в течение 24 часов. Смесь фильтровали через силикагель и выпаривали.
Стадия N
2
2
К раствору трет-BuNO в ацетонитриле добавляли CuBr. К реакционной смеси добавляли продукт, полученный на стадии М, в ацетонитриле и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником в течение 2-9 часов. К смеси, доведенной до комнатной температуры, добавляли 20% водный раствор HCl, а затем экстрагировали подходящим растворителем типа метил-трет-бутилового эфира или этилацетата. Органический слой промывали водой и выпаривали. Маслянистый остаток подвергали хроматографии.
Способ синтеза D на примере 2-(4-фторбензолсульфонил)пропановой кислоты
Стадия В
Простой тиоэфир, полученный способом А или В, в подходящем растворителе типа ДХМ или этилацетата обрабатывали m-СРВА или другой перкислотой при комнатной температуре в течение 1-48 часов и контролировали реакцию по ТСХ. После выделения из водного раствора продукт очищали хроматографией.
Способ синтеза Е на примере гидрохлорида 3-амино-2-(4-фторфенокси)пропановой кислоты
Стадия D
Защищенное соединение, полученное на стадии С, в подходящем растворителе типа ДХМ обрабатывали ТФК при комнатной температуре в течение 1-18 часов. После выпаривания продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюентом, содержащим HCl.
Способ синтеза F на примере 4-нитрофенил-(2S)-2-(4-хлорфенокси)пропаноата
Стадия Е
Кислоту, полученную описанными ранее способами, в подходящем растворителе типа ДХМ или ацетонитрила обрабатывали DCC и требуемым фенолом типа п-нитрофенола, с подходящим катализатором типа DMAP при комнатной температуре в течение 1-48 часов. После выделения из водного раствора при кислотном pH продукт очищали быстрой хроматографией.
Способ синтеза G на примере (2S)-2-(4-хлорфенокси)пропаналя
Стадия F
Сложный эфир, полученный описанными ранее способами, в подходящем растворителе типа толуола обрабатывали DIBAL-H при -78°C в течение 1 часа. После выделения из водного раствора продукт очищали быстрой хроматографией.
Способ синтеза Н на примере [[(2S)-2-(4-хлорфенокси)пропилиден]амино]этан-1-ола
Стадия G
Альдегид, полученный на стадии F, в подходящем растворителе типа ДХМ обрабатывали при комнатной температуре требуемым первичным амином типа 2-аминоэтанола. В результате выпаривания, повторного разбавления ДХМ и повторного выпаривания получали требуемый продукт.
3,5
25
2
11,12
19
2+
31,32
Пример 1: Экспериментальный подход к испытанию соединений Задача заключалась в обнаружении соединений, которые посредством ингибирования каналов ClC-1 могут восстанавливать силу, обусловленную стимуляцией нерва, в условиях утомления, включая условия, в которых утомление вызвано ухудшенной нервно-мышечной передачей. Дисфункция нервно-мышечной передачи может развиваться вследствие пре- и/или постсинаптических осложнений, связанных с расстройством, или как часть нервно-мышечной блокады во время/после хирургической операции. В первоначальных сериях испытаний лекарства эксперименты проводили на выделенных мышцах в присутствии субмаксимальной концентрации антагониста рецептора ACh, тубокурарина. Поскольку включение тубокурарина вызывает частичную потерю нервно-мышечной передачи, подобный эксперимент имитирует условия при миастении гравис и нервно-мышечной блокаде. Для имитации условий с пресинаптическим осложнением (синдром Ламберта-Итона, расстройство двигательный нейронов, полинейропатия) препараты интактных нервов и мышц инкубировали при повышенной внеклеточной концентрации Mg, что, как известно, подавляет высвобождение ACh из нервных окончаний двигательных нейронов.
2+
2+
2+
Эксперименты, представленные на фиг. 1, проводили для подтверждения того факта, что тубокурарин и повышенная внеклеточная концентрация Mg специфически подавляют нервно-мышечную передачу, не ухудшая способность мышечных волокон создавать силу. Представленные эксперименты иллюстрируют также, что стимуляция полем всего препарата нервов и мышц селективно активирует двигательный нерв при использовании импульсов короткой продолжительности (0,02 вместо 0,2 мс). На фиг. 1А препарат стимулировали, используя стимуляцию полем, или посредством стимуляции нерва с помощью электрода-присоски. При использовании электрода присоски можно стимулировать только нерв. Под воздействием субмаксимальной концентрации антагониста рецептора ACh, тубокурарина (0,2 мкМ), наблюдали резкое падение пиковой силы и последующее снижение (или спад) силы во время стимуляции. Такое падение силы наглядно отражает ухудшение нервно-мышечной передачи, поскольку падение пиковой силы и спад не наблюдали при прямой стимуляции мышцы. Значения М-волн в мышце на фиг. 1А демонстрируют, что тубокурарин вызывает заметное снижение М-волнового сигнала во время стимуляции (для сравнения представлены вставки i и ii на фиг. 1А). Таким образом, снижение М-волн и силы, обусловленное тубокурарином, отражает частичную блокаду нервно-мышечной функции. Такое снижение силы и М-волн во время стимуляции демонстрирует клинические признаки миастении гравис и нервно-мышечной блокады, связанной с хирургической операцией. На фиг. 1В представлено сравнение наблюдений при использовании обычных (0,2 мс) и коротких (0,02 мс) импульсов. Можно видеть, что только при коротких импульсах тубокурарин вызывает снижение пиковой силы и спад (фиг. 1В). Это подтверждает, что короткие импульсы при стимуляции полем могут быть использованы в качестве специфической стимуляции нерва. На фиг. 1С показано, что повышенная внеклеточная концентрация Mg, в первую очередь, ухудшает силу, обусловленную стимуляцией нерва, и не влияет на силу при прямой стимуляции мышцы. Таким образом, повышенная внеклеточная концентрация Mg может быть использована для частичного блокирования нервно-мышечной передачи и, следовательно, может быть использована как модель патологических состояний с ухудшенной пресинаптической функцией (синдром Ламберта-Итона, амиотрофический латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия).
Пример 2: Подтверждение концепции, что ингибирование ClC-1 может преодолевать потерю нервно-мышечной передачи при патологических состояниях, имитирующих нервно-мышечные расстройства
2+
Для первоначального подтверждения того факта, что ингибирование ионных каналов ClC-1 может быть использовано для восстановления сократительной способности мышц со сниженной нервно-мышечной передачей, выделенные препараты нервов и мышц сначала обрабатывали тубокурарином (фиг. 2А) или повышенной концентрацией Mg (фиг. 2В), а затем добавляли специфический ингибитор ClC-1 (9-АС). Можно видеть, что ингибирование ClC-1 вызывает заметное восстановление силы и М-волнового сигнала в обоих состояниях. Это является свидетельством новой концепции, что ингибирование канала ClC-1 может ослаблять потерю силы, вызванную нарушением нервно-мышечной передачи. Аналогичные наблюдения были сделаны в EDL и мышцах диафрагмы молодых и взрослых крыс (данные не показаны). 9-АС не имеет потенциала применения в качестве фармацевтического препарата.
Пример 3: Идентификация соединений, подходящих для улучшения нервно-мышечной передачи
33
Для определения ингибиторов ClC-1, которые могут быть использованы для лечения нервно-мышечных расстройств, повторяли эксперимент, показанный на фиг. 2А, но вместо добавления 9-АС добавляли рассматриваемые соединения в различных концентрациях в диапазоне от 10 до 500 мкМ. Исходной точкой для определения ингибиторов ClC-1 были производные клофибрата, для которых было показано ингибирующее действие в отношении ClC-1 (таблица 1). На фиг. 3А показана иллюстративная сила, обусловленная стимуляцией нервов, в двух мышцах, измеренная во время такого эксперимента до и во время воздействия тубокурарина. В одну из мышц (черные метки) добавляли 50 мкМ исследуемого соединения С8) через 40 минут после тубокурарина. Для сравнения представлены данные для мышцы, на которую воздействовали только тубокурарином (серые метки), и два графика представлены на одной диаграмме. Можно видеть, что хотя тубокурарин одинаково влиял на две мышцы после добавления С8 (метки посередине), мышца, в которую вводили С8, заметно восстанавливалась по сравнению с ее силой до добавления С8 и особенно по сравнению с другой мышцей, в которую не вводили С8 (метки справа). Для количественного определения восстановления силы под действием соединений, таких как С8, определяли интегралы силы (AUC) для каждого сокращения в ходе эксперимента, и полученные значения AUC были сопоставимы с AUC до добавления тубокурарина. На фиг. 3В показаны средние значения AUC силы во время экспериментов, в которых мышцы, обработанные тубокурарином, подвергали действию С8. Для сравнения включали мышцы, обработанные только тубокурарином. Пунктирные линии показывают восстановление силы под действием С8, по сравнению с силой до его добавления. Полученное значение использовали в таблице 1 для оценки эффективности различных соединений для восстановления силы. Следует отметить, что сила, создаваемая мышцами, которые были обработаны только тубокурарином, продолжала снижаться после добавления С8 в другую группу мышц. Это демонстрирует, что С8 может восстанавливать силу, несмотря на все более сильное подавляющее действие тубокурарина.
Таблица 1. Восстановление силы, обусловленной стимуляцией нерва, под действием некоторых соединений в выделенных камбаловидных мышцах крыс, обработанных субмаксимальной концентрацией тубокурарина. AUC силы первоначально определяли через 40 минут после тубокурарина (колонка 3), и определяли связанное с ним значение силы, обусловленной стимуляцией нерва, до добавления тубокурарина. AUC при различных концентрациях соединений (колонки 4-6) представляет собой % изменение AUC по сравнению с AUC до добавления (колонка 3).
В отдельной серии экспериментов с 8 выделенными камбаловидными мышцами крыс рецепторы ACh ингибировали с помощью 2 мкМ рокурония, который клинически используют в качестве нервно-мышечного блокатора. В указанных условиях сила, обусловленная стимуляцией нерва, снизилась до 51±5% относительно силы до рокурония. При последующем добавлении 50 мкМ С8 сократительная способность, обусловленная стимуляцией нерва, была значительно восстановлена до 81±4% относительно силы до рокурония (p менее 0,01). Это демонстрирует возможность применения указанных соединений в качестве реверсирующих агентов.
2+
2+
В следующей серии экспериментов определяли способность соединений, которые восстанавливают силу, обусловленную стимуляцией нерва, в присутствии тубокурарина, восстанавливать также силу, обусловленную стимуляцией нерва, при повышенной внеклеточной концентрации Mg. Для этого повторяли эксперимент, изображенный на фиг. 2В, используя С8. Как и на фиг. 3, AUC количественно определяли для каждого сокращения и оценивали способность С8 восстанавливать силу при повышенной концентрации Mg на основании восстановления AUC относительно AUC непосредственно перед использованием соединения (таблица 2).
2+
2+
2+
2+
2+
Таблица 2. Восстановление силы, обусловленной стимуляцией нерва, под действием некоторых соединений в выделенных камбаловидных мышцах крыс, обработанных 3,5 мМ Mg. AUC силы первоначально определяли через 70 минут при повышенной внеклеточной концентрации Mg (колонка 3), и связанную с ним силу, обусловленную стимуляцией нерва, до добавления дополнительного количества Mg. AUC при различных концентрациях соединений (колонки 4 и 5) представляет собой % изменение AUC по сравнению с AUC до повышения Mg (колонка 3). Как и в экспериментах с тубокурарином, следует отметить, что сила продолжала падать в мышцах, подверженных только действию повышенной концентрации Mg.
Пример 4: Влияние соединений на каналы ClC-1 - валидация мишени
31
m
m
m
Влияние соединений на ионные каналы ClC-1 определяли в мышце взрослых крыс, используя электрофизиологические технологии, описанные в другом источнике. Согласно указанной технологии, три электрода вставляли в одно мышечное волокно, и посредством ввода небольших импульсов тока через два электрода обеспечивали возможность получения реакции на напряжение при таком введении тока в трех межэлектродных расстояниях. Примеры реакций на напряжение в трех межэлектродных расстояниях в контрольном волокне и в волокне, обработанном 10 мкМ С8, представлены на фиг. 4А. Вычерчивая график равновесного отклонения ответа на напряжение в зависимости от межэлектродного расстояния, можно определить G, аппроксимируя полученные данные к двухпараметрической экспоненциальной функции (фиг. 4В). Линии, соединяющие точки данных на фиг. 4В, демонстрируют аппроксимацию данных к двухпараметрической экспоненциальной функции. Аналогичные измерения были выполнены для релевантных соединений для диапазона концентраций соединения, и на фиг. 4С представлены наблюдения Gm при различных концентрациях С8, нанесенные на график. Kd конкретного соединения получали посредством аппроксимации данных G на фиг. 4С к сигмоидальной функции (линия на фиг. 4С). Указанные значения Kd включены в таблицу 3 для релевантных соединений. Данные, представленные в таблице 3, демонстрируют, что соединения, которые были особенно эффективными для восстановления силы, обусловленной стимуляцией нерва, в мышце с нарушенной нервно-мышечной передачей (таблицы 1 и 2), были также эффективными ингибиторами G (таблица 3).
Включены также значения Kd соединений, испытанных в мышце человека с применением такого же подхода, как для мышцы крыс.
Пример 5: Комбинированное лечение
3
25
ClC-1 представляет собой новую мишень для лечения нервно-мышечных осложнений, и поэтому исследовали возможность применения данного подхода к симптоматическому лечению в комбинации с существующими подходами к симптоматическому лечению. При миастении гравис, которую в изолированных мышцах имитировали с помощью тубокурарина, симптомы мышечной усталости наиболее часто лечат ингибиторами ацетилхолинэстеразы, примерами которых являются неостигмин и пиридостигмин. Кроме того, неостигмин представляет собой наиболее часто используемый реверсирующий агент при нервно-мышечной блокаде после хирургической операции. Для испытания возможности комбинированного применения ингибиторов ClC-1 и неостигмина или пиридостигмина, определяли концентрацию тубокурарина, необходимую для подавления силы, обусловленной стимуляцией нерва, на 50% (Kd, tub), в четырех экспериментальных условиях: i) контрольные условия, ii) только с ингибитором ClC-1, iii) только с неостигмином или пиридостигмином и iv) с неостигмином или пиридостигмином и ингибитором ClC-1. На фиг. 5A-D показаны значения выработанной силы, обусловленной стимуляцией нерва, при различных концентрациях тубокурарина при испытании в четырех экспериментальных условиях. Можно видеть, что С8 (фиг. 5В) и неостигмин (фиг. 5С) приводят к повышению силы, обусловленной стимуляцией нерва, по сравнению с контрольным образцом (фиг. 5А). Однако сила лучше всего сохранялась при одновременном использовании неостигмина и С8 (фиг. 5D). Для количественного определения влияния соединений на чувствительность к тубокурарину, определяли силу при различных концентрациях тубокурарина. На графиках зависимости силы, обусловленной стимуляцией нерва, от концентрации тубокурарина (фиг. 5Е) определяли Kd, tub посредством аппроксимации данных к четырехпараметрическим сигмоидальным функциям, и записывали значения Kd, tub для различных соединений в таблице 4.
2+
26
6-9
18,19
+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
2+
Тогда как применение тубокурарина имитирует условия сниженной нервно-мышечной передачи вследствие постсинаптической дисфункции (миастения гравис, нервно-мышечная блокада), эксперименты с повышенной внеклеточной концентрацией Mg имитируют условия с пресинаптической дисфункцией, родственные нервно-мышечным расстройствам, включающим синдром Ламберта-Итона, расстройства двигательных нейронов и полинейропатию. Пациентов с синдромом Ламберта-Итона обычно лечат ингибиторами потенциалзависимых K каналов, такими как 3,4-диаминопиридин (3,4-АР). На основании этого определяли, можно ли восстанавливать силу, обусловленную стимуляцией нерва, при повышенных внеклеточных концентрациях Mg с помощью соединений-ингибиторов ClC-1 в комбинации с восстановлением силы с помощью 3,4-АР. Для этого определяли концентрацию Mg, необходимую для подавления силы, обусловленной стимуляцией нерва, на 50% (Kd, Mg) в четырех экспериментальных условиях: i) в контрольных условиях, ii) только с 3,4-АР, iii) только с С8 и iv) с 3,4-АР и С8. На фиг. 6A-D показаны значения выработанной силы, обусловленной стимуляцией нерва, при различных концентрациях Mg при испытании в четырех экспериментальных условиях. Можно видеть, что 3,4-АР и ингибитор ClC-1 обеспечивают сохранение повышенной силы, обусловленной стимуляцией нерва, при повышенной концентрации Mg, по сравнению с контрольным образцом. Однако сила лучше всего сохранялась при использовании комбинации 3,4-АР и ингибитора ClC-1. Для количественного определения влияния соединений на чувствительность к Mg определяли силу при различных концентрациях Mg. На графиках зависимости силы, обусловленной стимуляцией нерва, от концентрации Mg (фиг. 6Е) определяли Kd, Mg посредством аппроксимации данных к четырехпараметрической сигмоидальной функции. Значения Kd, Mg для различных соединений представлены в таблице 5.
Как показано в таблице 5, комбинированная терапия с применением С8 и 3,4-диаминопиридина приводит к неожиданному синергетическому действию на восстановление нервно-мышечной передачи.
Пример 6: Влияние ингибитора ClC-1 на потенциалы концевых пластин (ПКП)
+
Эксперименты, проведенные с внутриклеточными электродами, вставленными вблизи видимых нервов в камбаловидных мышцах крыс, обеспечивали возможность записи ПКП при стимуляции нерва. Для предотвращения инициации потенциала действия при стимуляции нерва, в инкубационный раствор добавляли μ-конотоксин GiiiB (1 мкМ) для ингибирования потенциалзависимых Na каналов в мышечных волокнах (NaV1.4). Как показано с помощью иллюстративных значений на фиг. 7А, амплитуда ПКП становится больше при использовании С8 для ингибирования каналов ClC-1. На фиг. 7В представлено обобщение данных, полученных для всех волокон. Концентрации 10 и 25 мкМ С8 приводили к значительно более высоким ПКП по сравнению с контрольными условиями.
Пример 7: Ингибирование ClC-1 может восстанавливать сократительную способность человеческих мышц в условиях, имитирующих миопатию критических состояний
4
4
+
+
Миопатия критических состояний (МКС) представляет собой патологическое состояние, которое развивается примерно у 30% критически больных пациентов в отделениях интенсивной терапии. Такое состояние диагностируют по потере мышечной возбудимости, оцениваемой по снижению электрического вызванного ответа мышцы. Сопутствующая мышечная слабость препятствует отлучению пациентов от механической вентиляции и, следовательно, увеличивает продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии. На клеточном уровне МКС связана с потерей функции NaV1.4 и деполяризацией мышечных волокон. Для оценки возможности восстановления мышечной функции при таких состояниях посредством ингибирования ClC-1, имитировали потерю функции NaV1.4 при МКС в экспериментах с выделенными мышцами человека. Волокна деполяризовали с помощью повышенной внеклеточной концентрации K, а потерю функции NaV1.4 инициировали небольшой дозой ингибитора NaV1.4, ТТХ. Как показано на фиг. 8, сократительная способность снижалась при введении повышенных концентраций K и ТТХ. Однако сократительная способность заметно восстанавливалась при добавлении С8. Это подтверждает, что соединения, которые ингибируют ClC-1, такие как С8, могут препятствовать потере силы вследствие деполяризации и потери функции NaV1.4 - механизмов, лежащих в основе МКС.
Пример 8: Фармакокинетический анализ С8 на крысах и влияние ингибирования ClC-1 в моделях миастении гравис на животных
Перед осуществлением in vivo экспериментов с применением животных моделей миастении гравис получали некоторые фармакокинетические данные для С8 в ответ на одну болюсную I.P. инъекцию. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 6:
В первой серии экспериментов in vivo миастению гравис имитировали с помощью I.P инъекции тубокурарина (0,13 мг/кг) тем животным, которые были ознакомлены с вращающимся стержнем. В первый из двух последовательных дней тубокурарин вводили I.P. инъекцией и испытывали характеристики движения животных через 21 минуту после инъекции. На второй день эксперимента животных сначала испытывали в тестовом пробеге, чтобы убедиться в отсутствии действия тубокурарина, введенного за день до этого. Затем вводили I.P. инъекцию С8 (20 мг/кг) или плацебо и оставляли на 2 часа, затем снова вводили инъекцию тубокурарина. Животных снова испытывали через 21 минуту после второй обработки тубокурарином. Такой дизайн эксперимента обеспечивает возможность проведения парного анализа способности инъекций плацебо или С8 на второй день изменять реакцию животных на тубокурарин. Следует отметить, что экспериментатор не имел информации о том, каким животным вводили С8 или плацебо. Дизайн экспериментов представлен на фиг. 9А, а результаты экспериментов представлены на фиг. 9B-D. Как показано на фиг. 9В, животные, которым вводили плацебо, прошли за два дня почти одинаковые расстояния. Однако животные, которым вводили С8, могли пройти значительно большее расстояние на вращающемся стержне на второй день, по сравнению с их возможностью в первый день. Так, животные, которым вводили С8, на второй день прошли расстояние примерно на 150% больше (фиг. 9С), что явно контрастирует с животными, которым вводили плацебо и которые прошли лишь примерно на 2% больше. Для иллюстрации того, что заметное улучшение при введении С8 было общей реакций животных, а не только выборочных наблюдений на нескольких животных, на фиг. 9D показано количество животных в двух группах (плацебо и С8), которые характеризовались улучшением показателей на второй день по меньшей мере на 100%.
В последней серии экспериментов миастению гравис имитировали у крыс посредством инициации иммунологической реакции против двигательной концевой пластинки мышечных волокон, используя моноклональное антитело против никотинового ACh рецептора в мышечных волокнах. В данном случае также первоначально знакомили животных с вращающимся стержнем перед инъекцией МАВ35. Как показано на фиг. 10, симптомы ухудшения показателей развивались через 21-43 часа после инъекции МАВ35. По достижении стабильного ухудшения характеристик животным вводили С8 или плацебо. Как показано на фиг. 10, при введении инъекции плацебо показатели продолжают снижаться. Такое снижение было сокращено при введении инъекции 20 мг/кг С8, а более высокая доза С8 (30 мг/кг) приводила к очевидному восстановлению характеристик. Несмотря на отсутствие различий в показателях между указанными тремя группами животных до введения инъекций плацебо или С8, показатели в группах животных, обработанных С8, после инъекции были значительно лучше, чем у животных, обработанных плацебо.
Литературные источники:
1. Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Prog Neurobiol. 2001 Jul; 64(4):393-429.
2. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec; 10(12):1098-107.
3. Le Panse Rl, Berrih-Aknin S. Autoimmune myasthenia gravis: autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation. Curr Opin Neurol. 2013 Oct; 26(5):569-76.
4. Latronico N, Bolton CF. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011 10(10):931-41.
5. Finlayson Sl, Beeson D, Palace J. Congenital myasthenic syndromes: an update. Pract Neurol. 2013 Apr; 13(2):80-91.
6.  H, Lehmann-Horn F,  R. Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium. Muscle Nerve. 1984 Jul-Aug; 7(6):465-9.
7.  Hl, Lehmann-Horn F,  R. Drug-induced myotonia in human intercostal muscle. Muscle Nerve. 1988 Jun; 11(6):576-81.
8. Pedersen, Т.Н., F. de Paoli, and O.B. Nielsen. 2005. Increased excitability of acidified skeletal muscle: role of chloride conductance. J. Gen. Physiol. 125:237-246.
9. Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 13; 10:
10. Wittbrodt, Drugs and myasthenia gravis. An update. Arch. Intern. Med., 157, 399-408, 1997.
11. Killian JM1, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve. 1994 Jul; 17(7):747-54.
12. Wadman RI1, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology. 2012 Nov 13; 79(20):2050-5.
13. Yamada, M.ab, Inaba, A.a, Shiojiri, T.a. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy with myasthenic symptoms (Article) Journal of the Neurological Sciences, том 146, изд. 2, 10 марта 1997 г., стр. 183-185
14. Stevic, Z.a, Peric, S.a, Pavlovic, S.b, Basta, I.a, Lavrnic, D.a. Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy's disorder Acta Neurologica Belgica (Letter), том 114, изд. 1, март 2014 г., стр. 71-73
15. Roberts Ml, Willison HJ, Vincent A, Newsom-Davis J. Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conduction in mice. Ann Neurol. 1995 Jul; 38(1):111-8.
16. Ansar V, Valadi N.  Syndrome. Prim Care. 2015 Jun; 42(2):189-193. Birk TJ1. Poliomyelitis and the post-polio syndrome: exercise capacities and adaptation-current research, future directions, and widespread applicability. Med Sci Sports Exerc. 1993 Apr; 25(4):466-72.
17. Trojan DA1, Gendron D, Cashman NR. Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit. Orthopedics. 1991 Dec; 14(12):1353-61.
18. Garcia CC, Potian JG, Hognason K, Thyagarajan B, Sultatos LG, Souayah N, Routh VH, McArdle JJ. Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Aug 15; 303(4):E551-61.
19. Burton A. Take your pyridostigmine: that's an (ethical?) order! Lancet Neurol. 2003 May; 2(5):268.
20. Kawamura Y, Kihara M, Nishimoto K, Taki M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. 2003 May; 9(3):189-194
21. Fletcher SN1, Kennedy DD, Ghosh IR, Misra VP, Kiff K, Coakley JH, Hinds CJ. Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness. Crit Care Med. 2003 Apr; 31(4):1012-6.
22. Angelini С. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim Biophys Acta. 2015 Apr; 1852(4):615-621.
23. Milone M1, Wong LJ. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct; 110(1-2):35-41.
24. Srivastava A, Hunter JM. Reversal of neuromuscular block. Br J Anaesth. 2009 103(1):115-29.
25. Overgaard K, Nielsen OB. Activity-induced recovery of excitability in K(+)-depressed rat soleus muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 Jan; 280(1):R48-55.
26. Skov M, De Paoli FV, Lausten J, Nielsen OB, Pedersen TH. Extracellular magnesium and calcium reduce myotonia in isolated ClC-1 chloride channel-inhibited human muscle. Muscle Nerve. 2015 Jan; 51(1):65-71.
27. Riisager A, Duehmke R, Nielsen OB, Huang CL, Pedersen TH. Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials. J Physiol. 2014 Oct 15; 592(Pt 20):4417-29.
28. Plomp JJ, Morsch M, Phillips WD, Verschuuren JJ. Electrophysiological analysis of neuromuscular synaptic function in myasthenia gravis patients and animal models. Exp Neurol. 2015. На стадии подготовки к печати.
29. Howard JF Jr1. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol. 1990 Mar; 10(1):89-102.
30. Giniatullin RA, Khazipov RN, Oranska TI, Nikolsky ЕЕ, Voronin VA, Vyskocil F. The effect of non-quantal acetylcholine release on quantal miniature currents at mouse diaphragm. J Physiol. 1993 Jul; 466:105-14.
31. Liantonio A, Accardi A, Carbonara G, Fracchiolla G, Loiodice F, Tortorella P, Traverse S, Guida P, Pierno S, De Luca A, Camerino DC, Pusch M. Molecular requisites for drug binding to muscle CLC-1 and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid. Mol Pharmacol. 2002 Aug; 62(2):265-71.