Экстренная профилактика клещевого энцефалита с помощью гомологичного специфического иммуноглобулина: теория и практика

26. Профилактика бруцеллеза: Санитарные правила СП 3.1.7.2613-10. - М., 2010.

27. Ременцова М.М., Амиреев С.А., Цирельсон Л.Е. и др. Вопросы специфической вакцинопрофилактики при бруцеллезе на современном этапе / Краевые особенности эпидемиологии инфекционных заболеваний в Казахстане. - Алма-Ата, 1984. С. 88 - 91.

28. Таран И.Ф. Иммунологическая характеристика и вакцинопрофилактика при бруцеллезе: Автореф. дис. ... д.м.н. - Саратов, 1967. - 35 с.

29. Цирельсон Л.Е. Клинико-иммунологические особенности бруцеллеза на фоне специфической вакцинации: Дис. ... д.м.н. - Алма-Ата. 1992. - 247 с.

30. Цирельсон Л.Е., Желудков М.М., Скляров О.Д. и др. Состояние специфической иммунопрофилактики бруцеллеза в Российской Федерации // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011. № 1 (56). С. 59 - 64.

31. Яровой Л.В., Таран И.Ф. О влиянии дозы бруцеллезной вакцины из штамма B. abortus на состояние здоровья привитых людей // ЖМЭИ. 1963. № 2. С. 104.

32. Elberg S.S. Immunity to Brucella infection // J. Medicine (Baltimore). 1973. V. 52 (4). P. 339 - 356.

33. Revich S.J., Walker A.W., Pivnick H. Human infection by Brucella abortus strain 19 // Canad. J. Public. Health. 1961. V. 52 (7). P. 285 - 289.

34. Smith I.M., Mangell G.L. Brucella species / Principles and Practice of Infections Diseases. - N.Y., 1979. P. 1772 - 1784.

35. Spink W.W., Hall J.W., Finslad J. et al. Immunization with viable Brucella organisms. Results of a salety test in humans // Bul. Organis. Mond. Santе. 1962. V. 26 (3). Р. 409 - 419.

36. Thual J., Markowics S., Monestier F. et al. Action de la medicine du travail dans la preventon de la brucellose par la vaccination // Arch. Malad. Prof. 1984. V. 45 (8). P. 614 - 616.

37. Yan S.S., Shang D.Q. The vaccination products and immune characters for brucellosis. - Beijing: Publishing House of Peoples Health, 1989. P. 380 - 341 (in Chinese).

Экстренная профилактика клещевого энцефалита с помощью гомологичного специфического иммуноглобулина: теория и практика

Н.А. Пеньевская1

1ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России 2ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России

Резюме

В статье дан анализ существующих способов борьбы с клещевым энцефалитом. В историческом и современном контексте рассмотрена роль специфического иммуноглобулина в профилактике инфекции. Ключевые слова: клещевой энцефалит, специфический иммуноглобулин

Emergency Prevention of Tick-Borne Encephalitis Virus by Homologous Specific Immunoglobulin: Theory and Practice

NА. Penjevskaya1

1The State Medical Academy of Omsk, State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Training of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

2State Medical University of Irkutsk, State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Training of Ministry of Healthcare

of the Russian Federation

Abstract

The paper analyzes existing ways of dealing with tick-borne encephalitis. In the historical and contemporary context examined the role of specific immunoglobulin in the prevention of infection. Keywords: tick-borne encephalitis, specific immunoglobulin

Эпидемическая ситуация по клещевому энцефалиту (КЭ) в России на протяжении многих десятков лет остается напряженной. В определенной степени этому способствует то, что возможности хорошо разработанного и эффективного при правильном применении комплекса мер специфической и неспецифической профилактики КЭ пока не реализованы на практике. В частности, вакцинация 95% населения эндемичных по КЭ регионов, как этого требуют действующие в РФ санитарно-эпидемиологические правила, сопря-

жена с большими организационными сложностями и потребует многолетних усилий. Противоэпидемическая эффективность популяционных методов неспецифической профилактики низка и вряд ли может быть существенно повышена в связи с незначительными масштабами акарицидных обработок и использованием нестойких во внешней среде препаратов. Возможности индивидуальных методов неспецифической защиты от присасывания клещей, в том числе с помощью современных акарицидных и акарицидно-репеллентных средств,

предназначенных для обработки одежды и снаряжения, также используются недостаточно из-за низкой информированности населения [55]. Поэтому зачастую единственным способом предупреждения заболевания КЭ после присасывания клеща становится экстренная постэкспозиционная специфическая профилактика.

На протяжении 73 лет в нашей стране с этой целью применяют препараты вирус-специфических антител (АТ). Еще в 1939 году Л.А. Зильбер высказал мнение о необходимости немедленного введения сыворотки крови реконвалесцентов или гипериммунной сыворотки крови животных лицам, к которым присосался клещ [18]. В том же году Е.Н. Лев-кович, М.П. Чумаков, А.Н. Шаповал и И.С. Глазунов с успехом применили сыворотку крови реконвалес-центов для профилактики заболевания КЭ, а также получили и испытали первые иммунные сыворотки крови животных (коз) [21, 28, 29]. Экспериментально в опытах на мышах М.П. Чумаков, Е.Н. Левкович и Н.В. Каган в 1940 - 1941 годах обосновали принципиальную целесообразность серопрофилактики КЭ с использованием гипериммунных козьих и лошадиных сывороток [29, 60].

В 1940-х годах А.В. Пшеничнов с сотрудниками начали использовать козьи гипериммунные сыворотки для постэкспозиционной профилактики КЭ [3]. За 10 лет на Урале эти препараты были введены после присасывания клещей 3 тыс. человек. Заболеваемость среди них была в 3,5 - 4 раза ниже, чем среди тех, кому серопрофилактика не была проведена. Однако производство козьих сывороток не получило широкого распространения. С 1946 года под руководством М.П. Чумакова было организовано производство лошадиной иммунной сыворотки первоначально в Институте неврологии, а затем в Московском и Томском институтах вакцин и сывороток [21].

В последующие годы был накоплен большой экспериментальный и клинический материал по применению гетерологичных препаратов антител для профилактики и терапии КЭ [3, 21]. С 1958 года для серопрофилактики КЭ в очагах инфекции вместо нативной сыворотки начали использовать специфический гетерологичный гипериммунный гамма-глобулин, с середины 1960-х годов - гомологичный препарат, получаемый из плацентарной и абортной крови жительниц эндемичных по КЭ регионов [45, 51 - 53], а впоследствии (с 1969 г.) - из венозной крови доноров [44].

В результате анализа многочисленных экспериментальных и эпидемиологических наблюдений, накопившихся к концу 1970-х годов, был сделан вывод, что, несмотря на некоторую противоречивость полученных результатов, серопрофилактика при рациональном использовании снижает вероятность заболевания КЭ в 3 - 5 раз [59], и поэтому рекомендации о введении иммуноглобулина (ИГ) людям после присасывания клещей были включены в соответствующие нормативные документы.

Однако с 1990-х годов и по настоящее время наряду с увеличением количества экспериментальных доказательств протективных свойств препаратов антител против КЭ и других флавивирусных инфекций [26, 61, 88 - 91, 104], а также количества научных работ, выводы которых подтверждают целесообразность постэкспозиционного введения противоклещевого ИГ [4 - 6, 10, 11, 16, 17, 19, 24, 25, 27, 32, 33, 35, 38, 47, 50, 58, 80, 83, 94, 112], появляются публикации, отражающие настороженное или негативное отношение к данному методу профилактики КЭ [7, 12, 13, 20, 22, 54, 62, 64, 81, 84 - 86, 114]. Некоторые зарубежные авторы стали утверждать, что «эффективность иммуногло-булинопрофилактики КЭ никогда не была доказана» [62] и что «формальных исследований эффективности ИГ в профилактике клинических случаев КЭ никогда не проводилось» [70]. Очевидно, им не были известны работы не только российских (что исторически объяснимо), но и европейских исследователей. В частности, Ch. Kunz с соавт. (1981), основываясь на результатах телефонного опроса 1000 респондентов, указывал на величину эффективности ИГ, равную примерно 60% [92]. F. Tiecks с соавт. (1994) сообщали о 75%-ной эффективности препарата ИГ против КЭ [112]. Эффективность введения препаратов антител для предупреждения КЭ у невакцинированных людей, подвергшихся присасыванию клещей, подтверждали I. Lontai и I. Straub (1998) [94]. Однако таких широкомасштабных исследований эффективности пассивной иммунизации для профилактики КЭ, какие были осуществлены в России, за рубежом действительно не проводили.

Сегодня в России для постэкспозиционной профилактики КЭ предложен целый ряд препаратов из числа индукторов интерферона (ИИФН) и интерфе-ронов (ИФН): анаферон, амиксин, йодантипирин, ридостин, ремантадин, ферровир, циклоферон, эр-гоферон, реаферон-ЕС-липинт и др. Это обстоятельство весьма отрадно, поскольку обеспеченность иммуноглобулином против КЭ во многих областях ежегодно остается недостаточной. Однако вызывает обеспокоенность появление,в том числе в средствах массовой информации, утверждений о том, что некоторые из перечисленных лекарственных средств (ЛС) не менее, а то и более эффективны для экстренной профилактики КЭ и более безопасны, чем специфический иммуноглобулин.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости вернуться к вопросу об эффективности и безопасности пассивной иммунизации и других способов для профилактики КЭ у людей после присасывания переносчиков.

Сегодня общепризнанной доктриной для пересмотра традиционных представлений об эффективности медицинских вмешательств, оценки эффективности новых терапевтических и профилактических методов, а также принятия клинических и управленческих решений в сфере здравоохра-

нения стала концепция доказательной медицины (ДМ). Важнейший постулат ДМ заключается в том, что достоверность (доказательность) данных, полученных в исследованиях с разной структурой, может существенно отличаться и поэтому различные типы первичных исследований имеют различную ценность [8, 56]. Основное условие получения достоверных данных - это правильный выбор дизайна исследования, позволяющего минимизировать как случайные, так и систематические ошибки. Случайные ошибки (случайные разнонаправленные отклонения результатов от истинных значений) можно нивелировать после проведения исследования с помощью адекватных статистических методов. Систематические ошибки (неслучайные однонаправленные отклонения результатов от истинных значений) невозможно устранить статистической обработкой полученных данных, так как их причина кроется в несоответствии способа организации исследования тому вопросу, для решения которого оно предпринято.

Нами проведен анализ накопленных в литературе данных и собственных результатов изучения протективной активности препаратов антител к вирусу КЭ, оптимальных доз и сроков их введения [39, 42, 43], а также результатов изучения профилактической эффективности препаратов ИИФН и ИФН [41].

В ходе анализа публикаций, посвященных изучению эффективности препаратов ИГ для профилактики КЭ (60 работ, опубликованных в 1959 - 2008 гг.), установлено, что все работы с отрицательной оценкой содержат результаты исследований, дизайн которых с позиций доказательной медицины непригоден для решения вопроса об эффективности медицинских вмешательств. Большинство зарубежных и некоторые отечественные публикации, отражающие негативное отношение к ИГ-профилактике (ИГП), просто цитируют мнение C. Aebi и U.B. Schaad (1994), C. Arras с соавт.(1996), R.T. Kaiser (1999, 2002), K. Waldvogel с соавт. (1996) [62, 64, 85, 86, 114], которые описывают случаи заболеваний, развившихся несмотря на введение ИГ. Такой тип исследования (case report или case series) - самый малодоказательный [8, 56]. Развитие заболевания КЭ несмотря на ИГП не свидетельствует об абсолютной неэффективности пассивной иммунизации, а лишь ставит вопрос о степени защиты и о причинах ее отсутствия в данном конкретном случае. Совершенно неправомерно переносить «неэффективность» ИГП у отдельных людей на всю популяцию лиц, подвергшихся присасыванию клещей и получивших ИГП, где не заболевших КЭ значительно больше, чем заболевших. Используя такой методический подход, можно прийти к выводу, что и активная иммунизация неэффективна, поскольку случаи заболеваний КЭ регистрируются и у вакцинированных по полной схеме [31, 37, 47, 57, 68].

При изучении профилактической или лечебной эффективности ЛС наиболее доказательными являются рандомизированные плацебо-контроли-руемые клинические испытания. Однако при тяжелых инфекциях их проведение невозможно по этическим причинам. Следующими по уровню доказательности признаны когортные исследования [8, 56], которым была посвящена меньшая часть отечественных публикаций. Результаты 18-ти ко-гортных исследований эффективности препаратов ИГ для постэкспозиционной профилактики КЭ, выполненных с параллельным или историческим контролем, были использованы нами для статистического обобщения (метаанализа) [43]. В шести работах изучали гипериммунный гетерологичный ИГ (суммарное число участников - около 90 тыс. человек), в двенадцати - гомологичный ИГ отечественного производства (суммарное число участников - около 400 тыс. человек). Критерии включения публикаций в метаанализ: наличие абсолютных данных о численности сравниваемых групп и количестве случаев КЭ, подтвержденных клинически и лабораторно; указания на источники информации о людях, включенных в опытную и контрольную группы; доза ИГ (0,05 мл/кг); сопоставимость опытной и контрольной групп по доле лиц, инфицированных при присасывании клеща.

С помощью стандартного и кумулятивного ме-таанализов установлено, что гетерологичный гипериммунный (титр антигемагглютининов - 1:640 и выше) препарат ИГ обеспечивал защиту от заболевания КЭ в среднем в 81% случаев (доверительный интервал - ДИ: 73 + 87%), а гомологичный (1:80) ИГ (в дозе 0,05 мл/кг) - в 79% случаев (ДИ 78 + 80%). Частота заболеваний КЭ среди получивших ИГ-профилактику составляла в среднем 0,44 + 0,59%, варьируясь в разных регионах от 0,2 до 1%. Частота заболеваний КЭ среди не получивших ИГП - 2,74 + 3,70% (от 2,4 до 6,8% в разных регионах) [43].

В качестве причин региональных различий показателей заболеваемости КЭ в контрольных или в опытных группах были установлены: годичная вариабельность и различия между территориями по удельному весу переносчиков, содержащих вирус КЭ в количестве, достаточном для индукции манифестного инфекционного процесса; различия в уровне иммунной прослойки в разных природных очагах, в разных возрастных и социальных группах; введение ИГ преимущественно детям; применение ИГ с титром антигемагглютининов 1:20. Кроме того, нельзя исключить, что вероятность развития манифестной формы КЭ на фоне ИГ-профилактики зависит от молекулярно-биологических особенностей штаммов вируса, циркулирующих в различных географических зонах. Возможно, гетерогенность результатов связана с различиями серий препаратов ИГ по спектру противовирусных (к структурным и неструктурным белкам) и противобактериальных антител.

В целом важно иметь в виду, что для каждого конкретного человека риск развития манифестной формы инфекционного заболевания на фоне доили постэкспозиционной профилактики зависит от сочетанного влияния трех групп факторов: особенностей макроорганизма, свойств микроорганизма и особенностей лекарственного препарата, включая условия его применения. Первая группа факторов - это возраст, пол, преморбидное состояние, включая приобретенные и генетически обусловленные особенности иммунной системы; вторая группа факторов - молекулярно-генетические свойства вируса и его заражающая доза. К третьей группе факторов применительно к препаратам антител против КЭ, по нашему мнению, следует отнести количество (дозу) вводимых АТ, сроки и кратность их применения относительно момента инфицирования, специфичность АТ относительно структурных и неструктурных вирусных белков, наличие АТ к другим патогенам, взаимодействие с другими ЛС.

Некоторые из перечисленных факторов были изучены нами в ходе широкомасштабного эпидемиологического опыта [39]. Под наблюдением находились невакцинированные против КЭ жители г. Перми, снявшие с себя инфицированных, по данным ИФА, клещей в 1 - 2-й день от момента присасывания (1892 человека, в том числе 345 детей до 14 лет). Количественное содержание вируса КЭ в «ИФА-положительных» клещах определяли титрованием биопробой в микрокультуре клеток СПЭВ. Оказалось, что наиболее вероятным является заболевание КЭ людей после присасывания клещей, содержащих высокую дозу вируса (3 и более ^ КИД50 - 50%-ных культуральных инфицирующих доз). В этой группе несмотря на ИГП заболел 61 из 382 человек (16%), при этом доля заболевших среди детей была выше, чем среди взрослых (32,8 и 14,1% соответственно). Важно отметить, что подавляющее большинство детей получали иммуноглобулин с титром антигемагглютининов 1:160 или 1:320, только 13 (из 345) детям была введена двойная доза препарата с титром 1:20.

Среди изученных факторов следующими по значимости были сочетанное влияние заражающей дозы вируса и специфической активности препарата антител, а также сочетанное влияние заражающей дозы и возраста пострадавших. В случае присасывания клещей с высоким содержанием вируса КЭ выявлена статистически значимая (Р < 0,001) зависимость частоты развития манифестных форм КЭ от специфической активности введенного препарата ИГ. В данной группе из числа лиц, получивших двойную дозу ИГ с титром 1:20, заболело 38,5%, что практически не отличалось от частоты заболеваний среди не получивших серопрофилактики пациентов (44,4%). Удельный вес заболевших на фоне введения ИГ с титром 1:80 - 1:160 был ниже в 3,5 раза. Среди пострадавших от присасывания клещей, содержащих < 2 ^ КИД50 вируса, частота заболеваний КЭ была одинаковой как в

группе получивших ИГ с титром 1:20 в дозе 0,1 мл/кг, так и в группе получивших ИГ с титром 1:80 или 1:160.

Протективная активность препарата ИГ у детей, инфицированных высокими дозами вируса, в еще большей степени, чем у взрослых, зависела от количества специфических антител. Препарат с титром 1:160 - 1:320 у детей оказывал более выраженный защитный эффект, чем ИГ с титром 1:80, тогда как у взрослых эффективность ИГ с титрами 1:80 и 1:160 была равнозначной.

При высокой заражающей дозе вируса эффективность ИГ-профилактики КЭ у детей, даже получивших высокоактивный препарат, резко снижалась при ее проведении позднее 3-го дня от момента присасывания клеща. У взрослых заметное снижение эффективности препарата с титром 1:160 имело место только при его введении позднее 6-го дня после инфицирования [39]. Интересен факт, что среди взрослых с фактом присасывания клеща с низким содержанием вируса (< 1 ^ КИД50) имела место тенденция к увеличению удельного веса заболевших КЭ от 0,2% (2 из 888 человек) до 0,9% (2 из 220 человек) при введении ИГ на 4-й день и позже от момента присасывания клеща. Возможно, при инокуляции небольших доз вируса максимально быстрое введение антител в определенной мере предотвращает диссеминацию возбудителя на уровне резорбтивной вирусемии. В противоположность этому при поступлении высоких доз вируса пассивные антитела, очевидно, неспособны нейтрализовать возбудитель у «входных ворот» инфекции даже в первые дни после заражения и их определенное защитное действие (хотя и более слабое, чем при заражении невысокими дозами вируса) обусловлено другими механизмами. Особые защитные механизмы, по-видимому, включаются и при доэкспозиционном введении ИГ против КЭ, которое, так же как и постэкспозиционное, рекомендовано для профилактики КЭ. При этом, согласно инструкции по применению препарата, защитное действие проявляется через 24 - 48 часов и продолжается около 4-х недель.

Несмотря на наличие пробелов в современных знаниях о механизмах антителообусловленной противовирусной защиты, сегодня есть все основания считать, что таких механизмов несколько и они различаются при доэкспозиционном и постэкспозиционном применении [79, 89, 90, 100]. Известно, что антитела:

• специфически подавляют вход вируса в клетку [73, 75, 98, 100] и выход из нее вирусного потомства;

• могут нейтрализовать вирус самостоятельно [76, 93, 106, 110] и при участии комплемента [66, 79, 82, 89, 105, 107];

• содействуют активации Т-клеточных механизмов противовирусной защиты [107, 109], а в кооперации с интерферонами способны подавлять репродукцию вируса внутри клеток [79, 89, 90].

Считают, что последнее свойство присуще антителам к неструктурным вирусным белкам. Получены данные о способности экзогенных иммуноглобулинов тормозить активацию системы комплемента и предотвращать комплемент-опосредованное повреждение тканей [67, 96]. Кроме того, обнаружена способность препаратов ИГ регулировать продукцию и активность цитокинов [1, 63, 65]. Антитела обладают выраженным иммуномодулиру-ющим действием, которое реализуется после взаимодействия молекул антител с различными типами Fc-рецепторов на поверхности иммуноцитов [1, 23, 77, 82, 102, 107]. При этом нельзя забывать, что результатом взаимодействия АТ с Fc-рецепторами может быть не только активация факторов противовирусного иммунитета, но и обратное действие (иммуносупрессия), что зависит от клеток-мишеней, подтипа рецепторов, дозы и специфичности антител относительно структурных и неструктурных вирусных белков, исходного (преморбидного) состояния иммунной системы пациента [1, 66, 82, 91, 97, 103, 108]. Показано, что АТ только к обо-лочечному белку Е обладают слабой индуцирующей активностью в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов, а в опытах in vitro могут вызывать феномен иммунного усиления: в популяции макрофагов увеличивается число клеток, в которые проникает и размножается вирус КЭ [36].

Обсуждая влияние концентрации вирус-специфических АТ в препарате ИГ на риск заболевания КЭ на фоне экстренной профилактики, нельзя не обратить внимание на выявленный метаанализом факт отсутствия значимых различий между эффективностью гипериммунных гетерологичных препаратов ИГ и эффективностью гомологичных препаратов ИГ из крови латентно иммунизированных жителей эндемичных по КЭ регионов: 73 + 87% против 78 + 80%. Возможно, отсутствие протективных преимуществ у гипериммунных препаратов ИГ связано с тем, что высокие дозы антигемагглютинирующих антител не стимулируют, а тормозят формирование активного противовирусного иммунитета. Как показали наши наблюдения [38], увеличение курсовой дозы (применение по лечебной схеме) иммуноглобулина, введенного с целью постэкспозиционной профилактики КЭ, не только не дает дополнительного защитного эффекта, но и может привести к его снижению, особенно у детей. Кроме того, не исключено, что уровень протективной активности препаратов ИГ против КЭ может зависеть не только от количества противовирусных АТ, но и от наличия антител к бактериальным клещевым патогенам, провоцирующим манифестацию вирусной инфекции при микст-заражении. О том, что бактериальные патогены могут усугублять течение вирусной инфекции, пишут ряд авторов [45, 49]. Наличие антител к боррелиям, эрлихиям, анаплазмам и рик-кетсиям в титрах от 1:100 до 1:400 (IgG-ИФА) было обнаружено, например, в ряде серий препаратов «Иммуноглобулин человека против КЭ» и «Имму-

ноглобулин человека нормальный», изготовленных из крови жителей Омской, Новосибирской, Тюменской, Кемеровской, Челябинской областей и Красноярского края [39].

К числу практически не изученных относятся вопросы о влиянии характера иммунного сырья (плазма крови вакцинированных доноров или латентно иммунизированных жителей эндемичных территорий) на протективную активность препаратов ИГ и о том, какие лабораторные тесты наиболее адекватно характеризуют данное свойство. Вместе с тем в настоящее время имеется достаточное количество экспериментальных доказательств того, что противовирусная защита in vivo может быть обусловлена антителами, не выявляемыми в лабораторных тестах in vitro. В механизме такой защиты при КЭ основную роль отводят антителам к неструктурным вирусным белкам, которые отсутствуют у зрелого вириона, но экс-прессируются в инфицированных клетках и се-кретируются ими [74, 87, 101, 107]. Благодаря способности подавлять внутриклеточную репродукцию такие антитела обладают высокой защитной активностью [78, 90, 107]. Современные вакцины способствуют выработке АТ преимущественно к структурному Е-белку.

В этой связи есть основания предполагать, что препараты ИГ, приготовленные из плазмы крови латентно иммунизированных (т.е. перенесших инаппарантную форму инфекции) жителей эндемичных по КЭ регионов, содержат АТ не только к структурным, но и к неструктурным вирусным белкам. Поэтому такие препараты при относительно невысоком уровне АТ, выявляемых в серологических реакциях in vitro, принятых для контроля специфической активности коммерческих серий препарата ИГ, могут обладать не меньшей протек-тивной активностью в отношении ВКЭ, чем препараты гипериммунного ИГ из плазмы крови вакцинированных доноров. Кроме того, спектр противовирусной специфичности АТ, полученных из крови жителей эндемичных районов, может в большей степени соответствовать вариабельности циркулирующего вируса КЭ по сравнению со специфичностью антител, полученных путем иммунизации доноров вакциной, приготовленной из одного субтипа (дальневосточного или европейского).

Вопрос об оптимальной профилактической дозе препарата ИГ против КЭ остается дискуссионным, несмотря на то что в 1999 году была утверждена новая редакции инструкции по его применению, согласно которой рекомендуемая доза составляет 0,1 мл/кг массы тела - вместо принятых ранее 0,05 мл/кг массы. Однако во многих регионах, опираясь на СП 3.1.098-96, в такой дозе (1,0 мл детям до 12 лет, 2,0 мл - с 12 до 16 лет, 3,0 мл - 16 лет и старше) вводили ИГ против КЭ вплоть до введения в действие новых Санитарных правил (июль 2008 г.), обязавших дозировать препарат согласно инструкции по применению.

Хорошо известно, что противовирусная защита тем выше, чем раньше введен препарат ИГ против КЭ. Согласно инструкции по применению, это должно быть сделано не позднее 4-го дня после присасывания клеща. Однако на практике этот принцип нередко не соблюдается по нескольким причинам. Во-первых, не все четко представляют, как высчитывать этот временной период. Тогда как отсчет времени, отведенного на ИГ-профилактику, нужно начинать с момента, когда клещ перед началом кровососания впрыскивает первую порцию слюны, которая и содержит основную заражающую дозу вируса КЭ [2]. Слюна клещей обладает анти-коагулирующим и анестезирующим свойствами, поэтому момент присасывания клеща (момент заражения вирусом КЭ!), как правило, не замечают и обнаруживают кровососа в лучшем случае через несколько часов, а в худшем - через несколько дней. Заметное увеличение размеров клеща в результате напитывания кровью наблюдается не ранее чем через 24 - 36 часов. Определяя время присасывания клеща по его размеру, неспециалист легко может ошибиться на 1 - 2 суток. Во-вторых, экспресс-индикация вируса КЭ в снятых клещах, рекомендованная для решения вопроса о необходимости введения ИГ, на деле оказывается вовсе не экспрессной. С одной стороны, сроки доставки клеща в специализированную лабораторию часто затягиваются, а с другой - в некоторых лабораториях в целях экономии диагностических препаратов существует практика накопления доставляемых на исследование клещей [34]. А если учесть время, затрачиваемое на дорогу до медицинского учреждения, то окажется, что пациент получает доступ к ИГ-профилактике, когда в ней уже нет смысла. Указанные причины, обусловленные человеческим фактором, к сожалению, дискредитируют этот метод в глазах населения.

Сегодня Россия - единственная страна, в которой производится препарат ИГ для профилактики и лечения КЭ (наиболее крупный производитель - ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России). Прекращение выпуска препарата специфического гипериммунного ИГ в Австрии мотивируют отсутствием потребности в нем [9], поскольку около 90% населения этой страны вакцинировано против данной нейроинфекции [57]. Вместе с тем никто в мире не сомневается в эффективности пассивной иммунизации как метода предупреждения и лечения вирусных инфекционных заболеваний. Неслучайно А. Casadevall с соавт. (2004) считают настоящее время периодом ренессанса пассивной иммунизации [72]. Сегодня препараты антител являются вторым по величине классом лекарств после вакцин и наиболее быстро растущим классом средств терапии [71]. Интенсивно развиваются технологии получения моно- и поликлональных рекомбинант-ных человеческих ИГ, специфичных к различным патогенам [69, 113]. На этапе доклинических и клинических исследований находятся коммерческие

разработки препаратов моноклональных антител (МАТ) к вирусам бешенства, лихорадки Западного Нила, атипичной пневмонии, ветряной оспы, иммунодефицита человека, гепатита С, респираторно-синцитиальной и цитомегаловирусной инфекций, Эпштейна-Барр. В академических лабораториях ведутся работы по созданию МАТ к вирусам: Пуума-ла, Хантаан, лихорадки Эбола, желтой лихорадки, птичьего гриппа H5N1, Нипах и Хендра, кори, паро-вовирусу В19, осповакцины, гепатита А, иммунодефицита типа 1, к ротавирусу, ретровирусам, к вирусам бешенства, клещевого энцефалита и др. [95].

Препараты гомологичных (человеческих) специфических иммуноглобулинов при правильном применении не только эффективны, но и безопасны. Они разрешены для применения у детей, а по жизненным показаниям - и у беременных и кормящих женщин. В связи с использованием больших объемов препарата (например, 8 мл - человеку массой тела 80 кг) возможны местные реакции, поэтому для предупреждения болезненности в области внутримышечной инъекции рекомендуется распределять дозу на несколько участков тела.

Встречающееся до сих пор мнение о тяжелых осложнениях при использовании ИГ перекочевало в наше время из той поры, когда для профилактики КЭ применяли препарат гетерологичного ИГ из крови лошадей, на который действительно иногда возникали анафилактоидные реакции. Согласно данным, публикуемым Центром экспертизы безопасности лекарственных средств в составе Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России (http://www.regmed.ru/), серьезных побочных реакций на препарат «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» не зарегистрировано.

Основной проблемой ИГ-профилактики КЭ являются недостаточные объемы производства препарата. Поэтому новые, альтернативные ЛС крайне необходимы для экстренной защиты населения эндемичных регионов. Перспективными в этом плане являются препараты интерферонов (ИФН) и индукторов ИФН (ИИФН). Однако пока еще не накоплено достаточно данных, чтобы сделать окончательные выводы об их эффективности для постэкспозиционной профилактики КЭ в реальных эпидемиологических условиях. Кроме того, в дизайне имеющихся наблюдений содержатся риски систематических ошибок, которые были проанализированы в одной из наших работ [41]. Известно, что наибольшую защитную способность при экспериментальной фла-вивирусной инфекции препараты из группы индукторов ИФН, как правило, проявляют при доэкспо-зиционном применении. В случае введения ИИФН после вирусного заражения - эффективность препаратов значительно ниже. Это объясняют подавлением флавивирусами ИФН-обусловленных защитных механизмов. Основным фактором па-тогенности, по крайней мере для зоонозных инфекций, является генетически контролируемая

вирусным геномом способность к ингибированию системы ИФН у промежуточных хозяев и человека [99, 111]. Способностью блокировать синтез и/или эффекты ИФН обладают неструктурные вирусные белки. Может быть, поэтому антитела к этим белкам обладают высокой протективной активностью. Кроме того, процесс индукции синтеза ИФН достаточно длительный. Например, максимальная продукция ИФН при пероральном введении йоданти-пирина мышам в дозе 50 и 100 мг/кг наблюдается через 48 часов [15].

Противопоказания и предостережения к применению ИФН и их индукторов включают в себя беременность и лактацию, детский возраст, заболевания печени, почек и крови, аллергические заболевания [14].

Необходимы дальнейшие исследования для доказательства эффективности и безопасности использования ИФН и ИИФН для экстренной профилактики КЭ у людей, учитывая тот факт, что в некоторых случаях эти препараты могут оказывать иммуносупрессивное действие и возможно развитие гипореактивности, обусловленной контрольными механизмами продукции ИФН [30].

Итак, следует признать абсолютно справедливым тот факт, что препарат «Иммуноглобулин человека против КЭ» продолжает оставаться единственным лекарственным средством, рекомендованным для экстренной профилактики КЭ действующими

нормативными документами (СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита»). Накопленные к настоящему времени данные о результатах постэкспозиционного применения препаратов ИГ к вирусу КЭ свидетельствуют об эффективности применения данного способа экстренной профилактики для защиты людей после присасывания клеща. Несмотря на то что протективная способность препаратов ИГ может варьироваться под действием таких факторов, как инфицирующая доза вируса, иммунобиологическое состояние макроорганизма, вирус-специфическая активность препарата и сроки его введения, своевременное однократное введение препарата ИГ против КЭ в дозе 0,05 мл/кг массы тела обеспечивает защиту в среднем в 79% случаев. Учитывая неэффективность препаратов с титром антигемагглютининов 1:20 при высоких заражающих дозах вируса и отсутствие надежных экспресс-методов ее определения, необходимо для постэкспозиционной профилактики КЭ применять препараты ИГ с титром не менее 1:80 для взрослых и, желательно, более активные - для детей. Поскольку у детей, инфицированных высокими дозами вируса, защитная способность ИГ против КЭ при введении позднее 3-го дня от момента присасывания клеща резко снижается, детям следует вводить препарат сразу при обращении, не дожидаясь результатов исследования клеща.

Литература

1. Аверченков В.М., Палагин И.С. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2004. Т. 6. № 3. С. 273 - 281.

2. Алексеев А.Н. Система «клещ - возбудитель» и ее эмерджентные свойства. - СПб.: Зоол. ин-т РАН, 1993. - 204 с.

3. Анджапаридзе О.Г. Серопрофилактика и серотерапия вирусных инфекций в эксперименте и клинике. - М.: Медицина, 1968. - 194 с.

4. Баранова Н.С., Дружинина Т.А. Эпидемиологический анализ летальных исходов от КЭ в Ярославской области за 1992 - 2003 годы // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2005. № 1. С. 38 - 41.

5. Борисов В.А. Клещевой энцефалит в Иркутской области: Автореф. дис. ...д.м.н. - Иркутск, 2002. - 43 с.

6. Борисова О.Н., Горковенко Л.Е. Ситуация по заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском крае // Мед. паразитол. и паразитар. бол. 2000. № 3. С. 18 - 21.

7. Вдовицына Н.А., Ищеева Е.Н. Опыт вакцинации против клещевого энцефалита в Республике Карелия // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2005. № 2. С. 39 - 41.

8. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиасфера, 2001. - 392 с.

9. Воробьева М.С., Расщепкина М.Н., Ладыженская И.П. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2007. № 6. С. 30 - 36.

10. Воронкова Г.М. Специфические иммуноглобулины из донорской крови человека для лечения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки с почечным синдромом (лабораторные и клинические испытания): Автореф. дис. ... д.м.н. - Владивосток, 2002. - 48 с.

11. Воронкова Г.М., Кожевникова Н.В., Либерова РН. и др. Характеристика современного состояния эпидпроцесса при клещевом энцефалите в Хабаровском крае // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2005. № 6. С. 6 - 12.

12. Гратц Н.Г. Возникающие и возобновляющиеся трансмиссивные заболевания в Европе // Успехи соврем. биологии. 2005. Т. 125. № 1. С. 2 - 13.

13. Девятков М.Ю., Лебедева Т.М., Комков Б.Д. и др. К вопросу профилактики клещевого энцефалита // Урал. мед. обозрение. 1997. № 3. С. 24 - 26.

14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: Гэотар-Медиа, 2005. - 368 с.

15. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 312 с.

16. Жукова Н.Г., Команденко Н.И., Подоплекина Л.Е. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение). - Томск: STT, 2002. - 256 с.

17. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае: течение и исходы при использовании с лечебной и профилактической целью препаратов антител: Автореф дис. ... д.м.н. - Пермь, 2002. - 35 с.

18. Зильбер Л.А. Весенний (весенне-летний) эндемический клещевой энцефалит // Архив биологических наук. 1939. № 2. С. 9 - 11.

19. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит: Руководство для врачей. - Новосибирск: Государственная медицинская академия, 2001. - 360 с.

20. Караваева М.О. Клинико-эпидемиологическая и параклиническая характеристика клещевого энцефалита у детей: Автореф. дис. ... к.м.н. - Новосибирск, 2004. - 32 с.

21. Карпов С.П., Федоров Ю.В. Иммунология клещевого энцефалита. - Томск, 1969. - 182 с.

22. Клещевой энцефалит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Под ред. Н.В. Скрипченко. - СПб., 2005. - 64 с.

23. Климович В.Б. Регуляторные эффекты иммуноглобулинов // Иммунология. 1998. № 6. С. 16, 17.

24. Козлова И.В. Научное обоснование и пути совершенствования экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов: Автореф. дис. ... д.м.н. - Иркутск, 2008. - 316 с.

25. Козлова И.В., Злобин В.И., Верхозина М.М. и др. Современные подходы к экстренной специфической профилактике клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2007. № 6. С. 25 - 30.

26. Крылова Н.В., Леонова Г.Н. Сравнительное изучение in vitro эффективности различных иммуномодулирующих препаратов при клещевом энцефалите // Вопр. вирусол. 2001. № 1. С. 25 - 28.

27. Лашкевич В.А., Карганова Г.Г Современные аспекты профилактики клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2007. № 5. С. 31, 32.

28. Левкович Е.Н., Каган Н.В. Опыт получения специфических (иммунных) сывороток от животных при клещевом весенне-летнем энцефалите // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1941. № 11. С. 199, 200.

29. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Г.Д., Карпович Л.Г. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. - Л.: Медицина, 1967. - 246 с.

30. Леонова Г.Н., Крылова Н.В., Беседнова Н.Н. Итоги изучения действия некоторых индукторов интерферона и имуномодуляторов при клещевом энцефалите // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т. 46. № 7. - С. 34 - 37.

31. Леонова Г.Н., Павленко Е.В., Крылова Н.В. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита. - Владивосток: Приморский полиграфический комбинат, 2006. - 100 с.

32. Лузин П.М., Гусманова А.Г., Наволокин О.В. и др. Материалы по совершенствованию серопрофилактики клещевого энцефалита на основе индикации вируса в организме присосавшегося переносчика / Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций: Сб. науч. тр. - Екатеринбург, 1992. С. 132 - 136.

33. Масалев В.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оптимизация экстренной профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в сочетанных очагах: Автореф. дис. ... к.м.н. - Пермь, 2000. - 24 с.

34. Нафеев А.А. Изучение очагов клещевого энцефалита в Среднем Поволжье с целью оптимизаии профилактики // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011. № 5. С. 30 - 32.

35. Огурцов А.А. Оптимизация эпидемиологического надзора и профилактических мероприятий в сочетанных очагах клещевого энцефалита и иксодового боррелиоза: Автореф. дис. ... к.м.н. - Тюмень, 2004. - 22 с.

36. Ожерелков С.В., Калинина Е.С., Кожевникова Т.Н. и др. Экспериментальное исследование феномена антителозависимого усиления инфекционности вируса клещевого энцефалита in vitro // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол., 2008. № 6. С. 39 - 43.

37. Онищенко Г.Г., Федоров Ю.М., Пакскина Н.Д. Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом и меры по его профилактике в Российской Федерации // Вопр. вирусол. 2007. № 5. С. 8 - 10.

38. Пеньевская Н.А. Индикация вируса клещевого энцефалита в присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражения людей и совершенствования тактики экстренной профилактики: Автореф. дис. . к.м.н. - М., 1989. - 187 с.

39. Пеньевская Н.А. Методологические подходы к оценке эффективности этиотропной противовирусной иммунопрофилактики (на примере препаратов иммуноглобулина против клещевого энцефалита) // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10. № 1. С. 70 - 84.

40. Пеньевская Н.А. и др. Спектр антител к возбудителям клещевых трансмиссивных инфекций и гельминтозов в препаратах иммуноглобулинов из крови жителей сибирских регионов // Журнал инфекционной патологии. 2009. Т. 16. № 3. С. 171, 172.

41. Пеньевская Н.А. Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы эпидемиологической оценки эффективности // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2010. № 1. С. 39 - 45.

42. Пеньевская Н.А., Рудаков Н.В. Эффективность применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России (обзор полувекового опыта) // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 2010. № 1. С. 53 - 59.

43. Пеньевская Н.А., Рудаков Н.В., Агафонов А.Л. Метаанализ эффективности применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 2010. № 3. С. 58 - 63.

44. Песков А. С., Воронкова Г.М. Роль Хабаровского НИИ эпидемиологии и микробиологии и филиала ФГУН «НПО «Микроген» Хабаровского предприятия по производству бакпрепаратов в разработке и совершенствовании донорских специфических иммуноглобулинов против клещевого энцефалита // Дальневост. журн. инфекц. патол. 2007. № 11. С. 27 - 46.

45. Подойникова Е.В. Получение гомологичного гамма-глобулина для лечения и профилактики клещевого энцефалита и испытание его в клинике и эпидемиологическом опыте: Дис. ... к.м.н. - Омск, 1971. - 192 с.

46. Попонникова Т.В. Иммунотерапия в комплексном лечении клещевых инфекций у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 3. С. 79 - 83.

47. Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. Опыт реализации программы массовой иммунизации населения против клещевого энцефалита в Свердловской области // Вопр. вирусол. 2007. № 6. С. 23 - 25.

48. Саламатова Г.А. Клинико-эпидемиологическое и патогенетическое обоснование совершенствования иммуноглобулинотерапии КЭ: Автореф. дис. . к.м.н. - Иркутск, 1999. - 19 с.

49. Семенов В.А. Клещевые нейроинфекции. - М.: Медицина, 2004. - 104 с.

50. Соколов В.М., Минаков Е.С., Субботин А.В., Дроздова О.М. Влияние различных мер профилактики на эпидемиологическую ситуацию в разные периоды борьбы с клещевым энцефалитом в Кемеровской области // Медицина в Кузбассе. 2008. № 5. С. 143, 144.

51. Субботина Л.С. и др. Изучение эффективности серопрофилактики клещевого энцефалита плацентарным гамма-глобулином / Клещевой энцефалит и другие природно-очаговые инфекции: Сб. науч. тр. - Свердловск, 1970. С. 3 - 9.

52. Субботина Л.С. Превентивная, вируснейтрализующая и антигемагглютинирующая активность плацентарного гамма-глобулина в отношении вируса клещевого энцефалита / Клещевой энцефалит и другие природно-очаговые инфекции: Сб. науч. тр. - Свердловск, 1970. С. 41 - 50.

53. Субботина Л.С., Пономарев Д.Н., Манькова Л.П., Колмакова С.И. Результаты многолетних наблюдений за эффективностью экстренной серопрофилактики клещевого энцефалита гомологичным гамма-глобулином // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1975. № 10. С. 124, 125.

54. Толоконская Н.П., Бурмистрова Т.Г., Казакова Ю.В., Проворова В.В. Состояние вопроса профилактики КЭ / Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке / Всерос. науч.-практ. конф.: Тез. докл. - Томск, 2006. С. 130 - 132.

55. Трубина Л.В., Пеньевская Н.А. Фармакоэкономические аспекты применения средств индивидуальной химической защиты для неспецифической профилактики инфекций, переносимых иксодовыми клещами // Омский научный вестник. Серия «Ресурсы Земли. Человек». 2012. № 2 (114). С. 77 - 81.

56. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. - М.: Медиасфера, 1998. - 352 с.

57. Хайнц Ф., Хольцманн Х., Эссл А., Кундт А. Анализ эффективности вакцинации населения природных очагов Австрии против клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2008. № 2. С. 19 - 27.

58. Хлебутина Л.А., Минаева В.М., Лузин П.М. и др. Эффективность серопрофилактики клещевого энцефалита в зависимости от титра антигемагглютининов гомологичного гамма-глобулина // Журн. микробиол, эпидемиол. и иммунобиол. 1987. № 7. С. 32 - 34.

59. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит. - М.: Медицина, 1980. - 254 с.

60. Чумаков М.П. Серотерапия и серопрофилактика весенне-летнего клещевого энцефалита // Арх. биол. наук. 1940. № 1, 2. С. 104 - 110.

61. Agrawal A.G., Petersen L.R. Human immunoglobulin as a treatment for west Nile virus infection // J. Infect. Dis. 2003. V. 188 (1). P. 1 - 4.

62. Aebi C., Schaad U.B. TBE-immunoglobulins -y critical assessment of efficacy // Schweiz. Med. Wochenschr. 1994. V. 124 (42). P 1837 - 1840.

63. Andersson U., Bjork L., Skansеn-Saphir U., Andersson J. Pooled human IgG modulates cytokine production in lymphocytes and monocytes // Immunol. Rev. 1994. V. 139. P. 21 - 42.

64. Arras C., Fescharek R., Gregersen J.P Do specific hyperimmunoglobulins aggravate clinical course of tick-borne encephalitis? (Letter; comment) // Lancet. 1996. V. 347 (9011). Р. 1331.

65. Aukrust P., Fraland S.S., Liabakk N.B. et al. Release of cytokines, soluble cytokine receptors, and interleukin-1 receptor antagonist after intravenous immunoglobulin administration in vivo // Blood. 1994. V. 84. P. 2136 - 2142.

66. Bachmann M.F., Kalinke U., Althage A. et al. The role of antibody concentration and avidity in antiviral protection // Science. 1997. V. 276. Р. 2024 - 2027.

67. Basta M, Kirshbom P., Frank M.M., Fries L.F. Mechanism of therapeutic effect of high dose intravenous immunoglobulin. Attenuation of acute, complement-mediated immune damage in Guinea pig model // J. Clin. Invest. 1989. V. 84. P. 1974 - 1981.

68. Bender A., Jаger G., Scheuerer W., Feddersen B. et al. Two severe cases of tick-borne encephalitis despite complete active vaccination - the significance of neutralizing antibodies // J. Neurol. 2004. V. 251 (3). P. 353, 354.

69. Bregenholt S., Haurum J. Pathogen-specific recombinant human polyclonal antibodies: biodefence applications // Expert Opin. Biol. Ther. 2004. V. 4 (3). P. 387 - 396.

70. Broker M., Kollaritsch H. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: current positions about post-exposure treatment // Vaccine. 2008. V. 26 (7). P. 863 - 868.

71. Carter P.J. Potent antibody therapeutics by design // Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6 (5). P 343 - 357.

72. Casadevall A., Dadachova E., Pirofski L.A. Passive antibody therapy for infectious diseases // Nat. Rev. Microbiol. 2004. V. 2 (9). P 695 - 703.

73. Chan D.C., Kim P.S. HIV entry and its inhibition // Cell. 1998. V. 93. Р. 681 - 684.

74. Crooks A.J., Lee J.M., Easterbrook L.M. et al. The NS1 protein of tick-borne encephalitis virus forms multimeric species upon secretion from the host cell // J. Gen. Virol. 1994. V. 75. Р. 3453 - 3460.

75. Diamond M.S., Pierson T.C., Fremont D.H. The structural immunology of antibody protection against west Nile virus // Immunol. Rev. 2008 October. V. 225. P. 212 - 225.

76. Dimmock N.J. Update on the neutralisation of animal viruses // Rev. Med. Virol. 1995. V. 5. Р. 165 - 179.

77. Fridmann W. Regulation of B-cell activation and antigen precentation by Fc-receptors // Curr. Opin. Immunol. 1993. V. 5. P 355 - 360.

78. Gibson C.A., Schlesinger J.J., Barrett A.D. Prospects for a virus non-structural protein as a subunit vaccine // Vaccine. 1988. V. 6 (1). P. 7 - 9.

79. Griffin D., Levine B., Tyor W. et al. The role of antibody in recovery from alpha-virus encephalitis // Immunol. Rev. 1997. V. 159. P. 155 - 161.

80. Grubbauer H.M., Dornbusch H.J., Spork D. et al. Tick-borne encephalitis in a 3-month-old child // Eur. J. Pediatr. 1992. V. 151 (10). P 743, 744.

81. Guidance document on use of medicinal products for treatment and prophylaxis of biological agents that might be used as weapons of bioterrorism / EMEA/CPMP/4048/01 (Electronic resourse). - Last Update: 1 June 2007. - Access mode: http://www.emea.europa.eu.

82. Hangartner L., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum // Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6 (3). P. 231 - 243.

83. Hedenstrom M., Heberle U., Theobald K. Vaccination against tick-borne encephalitis (TBE): influence of simultaneous application of TBE immunoglobulin on seroconversion and rate of adverse events // Vaccine. 1995. V. 13 (8). P. 759 - 762.

84. Herzig R., Patt C. M., Prokes T. An uncommon severe clinical course of European tick-borne encephalitis // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. 2002. V. 146 (2). P. 63 - 67.

85. Kaiser R. The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany 1994 - 1998: a prospective study of 656 patients // Brain. 1999. V. 122. P 2067 - 2078.

86. Kaiser R. Tick-born encephalitis (TBE) in Germany and clinical course of disease // Int. J. Med. Microbiol. 2002. V. 291 (Suppl. 33). P. 58 - 61.

87. Koch J., Liang M., Queitsch I. et al. Human recombinant neutralizing antibodies against Hantaan virus G2 protein // Virol. 2003. V. 308. P. 64 - 73.

88. Kreil T.R., Eibl M.M. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model // J. Virol. 1997. V. 71 (4). P 2921 - 2927.

89. Kreil T.R., Burger I., Bachmann M. et al. Antibodies protect mice against challenge with tick-borne encephalitis virus (TBEV)-infected macrophages // Clin. Exp. Immunol. 1997. V. 110 (3). P 358 - 361.

90. Kreil Th.R., Maier E., Fraiss S. et al. Neutralizing antibodies protect against lethal flavivirus challenge but allow for the development of active humoral immunity to a nonstructural virus protein // J. Virol. 1998. V. 72 (4). P. 3076 - 3081.

91. Kreil Th.R., Burger I., Attakpah E. et al. Passive immunization reduces immunity that results from simultaneous active immunization against tick-borne encephalitis virus in a mouse model // Vaccine. 1998. V. 16. P. 955 - 959.

92. Kunz Ch., Hofmann H., Kundi M. et al. Efficacy of specific immunogiobulin against TBE (author's transl.) // Wien Klin. Wochenschr. 1981. V. 93 (21). P. 665 - 667.

93. Lefrancois L., Lyles D.S. The interaction of antibody with the major surface glycoprotein of vesicular stomatitis virus. I. Analysis of neutralizing epitopes with monoclonal antibodies // Virol. 1982. V. 121. P. 157 - 167.

94. Lontai I., Straub I. Tick-borne encephalitis and its prevention in Hungary // Med. Pregl. 1998. V. 51 (Suppl. 1). P. 21 - 23.

95. Marasco W.A., Sui J. The growth and potential of human antiviral monoclonal antibody // Nature Biotechnology. 2007. V. 25 (12). P 1421 - 1434.

96. Mollnes T., Hogasen K., Hoaas B.F. et al. Inhibition of complement-mediated red cell lysis by immunoglobulins is dependent on the Ig isotype and its C1 binding properties // Scand. J. Immunol. 1995. V. 41. P. 449 - 456.

97. Murphy B.R., Prince G.A., Collins PL. et al. Effect of passive antibody on the immune response of cotton rats to purified F and G glycoproteins of respiratory syncytial virus (RSV) // Vaccine. 1991. V. 9. P. 185 - 189.

98. Outlaw M.C., Dimmock N.J. IgG neutralization of type A influenza viruses and the inhibition of the endosomal fusion stage of the infectious pathway in BHK cells // Virol. 1993. V. 195. P 413 - 421.

99. Ravetch J.V., Kinet J.P. Fc-receptors // Annu. Rev. Immunol. 1991. V. 9. P. 457 - 492.

100. Parisien J.P., Lau J.F., Horvath C.M. STAT2 acts as a host range determinant for species-specific paramixovirus interferon antagonism and simian virus 5 replication // J. Virol. 2002. V. 76. P. 6435 - 6441.

101. Pierson Th.C., Diamond M.S. Molecular mechanisms of antibody-mediated neutralisation of flavivirus infection (Electronic resource) // Exp. Rev. Mol. Med. 2008. № 10. Access mode: http: // journals.cambridge.org/action/ displayAbstract? fromPage =online&aid=1849564&fulltextType=RV&fil eI=S1462399408000665

102. Pryor M.J., Wright P.J. The effects of site-directed mutagenesis on the dimerization and secretion of the NS1 protein specified by Dengue virus // Virol. 1993. V. 194. P. 769 - 780.

103. Rodriguez W.J., Gruber W.C., Welliver R.C. et al. Respiratory syncytial virus (RSV) immune globulin intravenous therapy for RSV lower respiratory tract infection in infants and young children at high risk for severe RSV infections: Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group // Pediatrics. 1997. V. 99. P. 454 - 461.

104. Roehrig J.T., Staudinger L.A., Hunt A.R. et al. Antibody prophylaxis and therapy for flavivirus encephalitis infections // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. V. 951. P. 286 - 297.

105. Roost H.P., Bachmann M.F., Haag A. et al. Early high-affinity neutralizing anti-viral IgG responses without further overall improvements of affinity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P 1257 - 1261.

106. Saphire E.O. Parren P.W., Pantophlet R. et al. Crystal structure of a neutralizing human IgG against HIV-1: a template for vaccine design // Science. 2001. V. 293. P. 1155 - 1159.

107. Schlesinger J.J., Brandriss M.W., Putnak J.R. et al. Cell surface expression of yellow fever virus non-structural glycoprotein NS1: consequences of interaction with antibody // J. Gen. Virol. 1990. V. 71. P. 593 - 599.

108. Schumacher C.L., Ertl H.C., Koprowski H. et al. Inhibition of immune responses against rabies virus by monoclonal antibodies directed against rabies virus antigens // Vaccine. 1992. V. 10. P 754 - 760.

109. Seiler P., Brondler M.A., Zimmermann C. et al. Induction of protective cytotoxic T-cell responses in the presence of high titers of virus-neutralizing antibodies: implications for passive and active immunization // J. Exp. Med. 1998. V. 187. P. 649 - 654.

110. Smith T.J., Chase E.S., Schmidt T.J. et al. Neutralizing antibody to human rhinovirus 14 penetrates the receptor-binding canyon // Nature. 1996. V. 383. P. 350 - 354.

111. Sullivan N., Yang Z.-Y., Nabel G.J. Ebola virus pathogenesis: implications for vaccines and therapies // J. Virol. 2003. V. 77. P. 9733 - 9737.

112. Tiecks F., Pfister H.W., Ray C.G. Other viral infections / NeuroCritical Care / Ed. W. Hacke. - Heidelberg, 1994. P 468 - 492.

113. Tolstrup A.B., Frandsen T.P, Bregenholt S. Development of recombinant human polyclonal antibodies for the treatment of complex human diseases // Expert Opin. Biol. Ther. 2006. V. 6 (9). P. 905 - 912.

114. Waldvogel K., Bossart W., Huisman T. et al. Severe tick-borne encephalitis following passive immunization // Eur. J. Pediatr. 1996. V. 155 (9). P. 775 - 779.