ДОЗИРУЮЩИЙ ИНГАЛЯТОР И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
DOSING INHALER AND METHOD OF THEREOF APPLICATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к созданию дозирующего ингалятора и к способу его использования.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Среди устройств, которые имеются для доставки медикаментов в легкие, широко используют дозирующие ингаляторы (MDIs). MDIs представляют собой системы доставки аэрозоля, предназначенные для доставки составов, содержащих медикамент с растворителем, таким как сжатый, имеющий низкую температуру кипения сжиженный газ-вытеснитель. MDIs предназначены для дозирования заданного количества медикамента, полностью растворенного (в растворе) или суспендированного в составе, и для выпуска дозы в виде вдыхаемого аэрозольного облака или шлейфа.
Обычный MDI содержит исполнительный механизм и контейнер. Когда MDI подготавливают для использования, тогда контейнер вводят в исполнительный механизм. Контейнер содержит состав, в котором медикамент находится в растворе или в суспензии с имеющим низкую температуру кипения вытеснителем. Контейнер может быть снабжен дозирующим клапаном, имеющим полый шток клапана, чтобы отмеривать дискретные дозы состава медикамента. Когда контейнер вдавливают в исполнительный механизм, тогда заранее установленная доза состава медикамента выпускается из контейнера. Доза состава медикамента распыляется в распылительном отверстии, которое может быть расположено в исполнительном механизме. Дозу из MDI выпускают в виде вдыхаемого облака или шлейфа.
Имеющий традиционную конструкцию MDI может накладывать ограничения на активные ингредиенты или составы, которые могут быть доставлены, или на характеристики доставки, которые могут быть достигнуты. Например, может возникать ситуация, в которой невозможно достичь желательного гранулометрического состава или дозы мелких частиц с использованием произвольных растворителей, таких как растворители, которые позволяют обеспечивать высокую загрузку активным ингредиентом; и наоборот, когда используют специфическую систему вытеснителя/ растворителя, может быть трудно достичь желательного гранулометрического состава или дозы мелких частиц. Несмотря на то, что на характеристики доставки в некоторых случаях можно влиять за счет соответствующей конструкции распылительного отверстия, это не всегда позволяет получать желательные характеристики доставки. Кроме того, конструкция традиционного MDI накладывает ограничения на совместный выпуск нескольких активных ингредиентов или других наполнителей. Например, физическая или химическая несовместимость может не позволить составлять смесь различных наполнителей или активных ингредиентов в составе аэрозоли, который содержится в контейнере в течение продолжительных периодов времени.
В публикации WO 92/16249 описано устройство для ингаляции, которое позволяет вставлять в него множество сменных контейнеров для медикаментов, а также имеет удлиняемые и втягиваемые сопла, распорные детали, крышку и подобранные конструкции колпачков, обеспечивающие надлежащее использование и внесение медикамента. Устройство для ингаляции выполнено с возможностью последовательной подачи медикаментов из множества контейнеров.
В публикации WO 02/072183 А1 описан ингалятор, содержащий сдвоенный контейнер. Ингалятор имеет механизм выбора контейнеров, который позволяет выбирать один из двух контейнеров, из которого будут выпускать состав при срабатывании ингалятора.
В патенте США 5,002,048 описано устройство для ингаляции, в котором используют два или несколько контейнеров для аэрозоли. Кожух имеет два держателя для приема отдельных контейнеров для аэрозоли. Устройство выполнено так, что один из контейнеров для аэрозоли приводится в действие пациентом для доставки дозы медикамента, так что различные составы могут быть доставлены последовательным образом. Перемешивание составов в устройстве для ингаляции предотвращено.
В публикациях WO 03/061744 А1 и WO 2004/011070 А1 соответственно описано устройство, которое содержит первый контейнер для медикамента, содержащий множество совместных составов смешиваемых компонентов медикамента; первое средство выпуска, предназначенное для выпуска содержимых первого контейнера для медикамента, для его доставки; по меньшей мере один или несколько дополнительных контейнеров для медикамента, каждый из которых содержит по меньшей мере один совместный состав несовместимых компонентов медикамента; и по меньшей мере одно дополнительное средство выпуска, предназначенное для выпуска содержимых каждого из дополнительных контейнеров для медикаментов, для их доставки.
Несмотря на то, что ингаляторы, описанные в публикации WO 02/072183 А1 или в патенте США 5,002,048, позволяют избирательно доставлять один из множества различных составов, в данной области существует постоянная необходимость в дозирующих ингаляторах, которые обеспечивают повышенную гибкость контроля характеристик доставки, например, такой характеристики, как гранулометрический состав. В данной области также существует постоянная необходимость в дозирующих ингаляторах, которые позволяют снизить ограничения, накладываемые на составление смесей составов конструкцией традиционного MDI.
С учетом изложенного, можно считать, что в данной области существует постоянная необходимость в дозирующих ингаляторах и в способах, которые позволяют решать по меньшей мере некоторые из указанных выше проблем.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эти и другие задачи решены при помощи дозирующего ингалятора и способа его использования в соответствии с пп.1 и 15 формулы изобретения. В зависимых пунктах формулы изобретения раскрыты варианты осуществления изобретения.
Настоящее изобретение относится к созданию системы дозирующего ингалятора, которая содержит по меньшей мере два резервуара для составов, каждый из которых дозируется при помощи отдельной клапанной системы, и которая позволяет выпускать составы через единственное отверстие или через отдельные отверстия.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается дозирующий ингалятор. Дозирующий ингалятор содержит по меньшей мере один сосуд и исполнительный механизм для приема по меньшей мере одного сосуда. По меньшей мере один сосуд содержит первый резервуар, содержащий первый состав, и второй резервуар, отличный от первого резервуара и содержащий второй состав. Дозирующий ингалятор выполнен с возможностью приведения в действие, когда по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм. Дозирующий ингалятор в состоянии, в котором по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм, выполнен с возможностью одновременной подачи по меньшей мере первой отмеренной дозы первого состава из первого резервуара и второй отмеренной дозы второго состава из второго резервуара, когда дозирующий ингалятор приводят в действие.
Дозирующий ингалятор в соответствии с вариантом осуществления позволяет одновременно доставлять составы из независимых резервуаров. Дозирующий ингалятор, имеющий такую конфигурацию, позволяет модулировать характеристики доставки одного из составов за счет перемешивания с другим одним из составов. Первый и второй составы, или активные ингредиенты или другие наполнители, содержащиеся в них, которые создают проблемы при составлении их смеси, могут быть совместно введены с использованием дозирующего ингалятора.
Дозирующий ингалятор в соответствии с вариантом осуществления не обязательно должен поставляться потребителю в полностью собранном виде. Например, дозирующий ингалятор может поставляться в виде комплекта, содержащего исполнительный механизм и по меньшей мере один сосуд, в состоянии, в котором по меньшей мере один сосуд еще не полностью собран с исполнительным механизмом. Пациент может вставить по меньшей мере один сосуд в исполнительный механизм. В дополнительных вариантах осуществления, дозирующий ингалятор может поставляться в собранном виде, когда по меньшей мере один сосуд вставлен в исполнительный механизм.
По меньшей мере один первый состав или второй состав может иметь активный ингредиент. Первый состав и второй состав могут быть соответственно составом раствора или составом суспензии. Первый состав и второй состав могут отличаться друг от друга.
Оба первый резервуар и второй резервуар могут быть герметичными.
Дозирующий ингалятор может содержать первую дозирующую систему для дозирования первой отмеренной дозы и вторую дозирующую систему для дозирования второй отмеренной дозы. Первая и вторая дозирующие системы могут быть различными. Первая дозирующая система может иметь первый дозирующий клапан. Вторая дозирующая система может иметь второй дозирующий клапан.
Первая дозирующая система может отмеривать дозу от 1 мкл до 100 мкл. Вторая дозирующая система также может отмеривать дозу от 1 мкл до 100 мкл.
Первая дозирующая система может быть выполнена с возможностью создания первой отмеренной дозы независимо от длительности приведения в действие. Вторая дозирующая система может быть выполнена с возможностью создания второй отмеренной дозы независимо от длительности приведения в действие. Таким образом, сходные первые дозы и сходные вторые дозы могут быть доставлены при повторном приведении в действие дозирующего ингалятора.
Дозирующий ингалятор может содержать устройство приведения в действие, предназначенное для осуществления одновременного приведения в действие первой дозирующей системы и второй дозирующей системы, при приведении в действие дозирующего ингалятора, когда по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм. Устройство приведения в действие может иметь различные конфигурации и может быть образовано в виде единого целого с другими компонентами дозирующего ингалятора. Например, устройство приведения в действие может содержать объединенный шток клапана для первого клапана и второго клапана. Устройство приведения в действие также может иметь жесткое сочленение между первым штоком клапана первого клапана и вторым штоком клапана второго клапана. Устройство приведения в действие также может содержать механическую конструкцию, позволяющую осуществлять совместное перемещение отдельных сосудов, образующих первый и второй резервуары.
Исполнительный механизм может быть выполнен таким образом, что, когда по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм, тогда первая отмеренная доза и вторая отмеренная доза перемешиваются ранее их выпуска через отверстие мундштука исполнительного механизма при срабатывании дозирующего ингалятора. Таким образом, гранулометрический состав или доза мелких частиц могут быть модулированы ранее доставки составов пациенту.
Исполнительный механизм может содержать распылительное отверстие для распыления обеих первой отмеренной дозы и второй отмеренной дозы при срабатывании указанного дозирующего ингалятора. Это позволяет перемешивать первый состав и второй состав ранее распыления составов.
По меньшей мере один сосуд может иметь шток клапана для подачи как первой отмеренной дозы из первого резервуара, так и второй отмеренной дозы из второго резервуара. Исполнительный механизм может иметь опору для приема штока клапана, а распылительное отверстие может иметь связь с опорой для штока клапана. Эта конфигурация позволяет перемешивать первую и вторую отмеренные дозы в штоке клапана. Опора и распылительное отверстие могут быть образованы при помощи блока исполнительного механизма, расположенного внутри кожуха исполнительного механизма.
По меньшей мере один сосуд может иметь первый шток клапана для подачи первой отмеренной дозы и второй шток клапана для подачи второй отмеренной дозы. Исполнительный механизм может иметь первую опору для приема первого штока клапана и вторую опору для приема второго штока клапана, причем распылительное отверстие имеет связь как с первой опорой, так и со второй опорой. Эта конфигурация позволяет перемешивать первую и вторую отмеренные дозы ранее распыления, когда первую и вторую отмеренные дозы подают через отдельные штоки клапанов. Первая и вторая опоры и распылительное отверстие могут быть образованы при помощи блока исполнительного механизма, расположенного внутри кожуха исполнительного механизма.
Исполнительный механизм может содержать первый проход для подачи первой отмеренной дозы в распылительное отверстие и второй проход для подачи второй отмеренной дозы в распылительное отверстие. Первый проход может быть линейным. Второй проход также может быть линейным.
Исполнительный механизм может иметь участок кожуха для размещения сосудов, причем указанный участок кожух имеет продольную ось. Первый проход может быть расположен под углом относительно продольной оси. Угол между продольной осью первого прохода и продольной осью участка кожуха представляет собой угол первого отверстия. Второй проход может быть расположен под углом относительно продольной оси. Угол между продольной осью второго прохода и продольной осью участка кожуха представляет собой угол второго отверстия. Угол первого отверстия и угол второго отверстия соответственно могут быть в диапазоне 0°-90°, в частности, в диапазоне от 15° до 60°, в частности, в диапазоне 20°-60°. Угол первого отверстия и угол второго отверстия могут быть одинаковыми. Одновременная доставка первой и второй отмеренных доз облегчается в исполнительном механизме, имеющем такую конфигурацию.
По меньшей мере один сосуд может иметь первый шток клапана для подачи первой отмеренной дозы и второй шток клапана для подачи второй отмеренной дозы. Исполнительный механизм может иметь первое распылительное отверстие, второе распылительное отверстие, отдельное от первого распылительного отверстия, первую опору для приема первого штока клапана и вторую опору для приема второго штока клапана. Первое распылительное отверстие может иметь связь с первой опорой, а второе распылительное отверстие может иметь связь со второй опорой. Эта конфигурация позволяет распылять первую отмеренную дозу и вторую отмеренную дозу через отдельные первое и второе распылительные отверстия. Распыленные дозы могут влиять друг на друга. Первая и вторая опоры и первое и второе распылительные отверстия могут быть образованы при помощи блока исполнительного механизма, расположенного внутри кожуха исполнительного механизма. Блок исполнительного механизма может быть выполнен так, что первое распылительное отверстие не имеет связи со второй опорой, и так, что второе распылительное отверстие не имеет связи с первой опорой.
Первое распылительное отверстие и второе распылительное отверстие могут быть расположены так, что продольная ось первого распылительного отверстия и продольная ось второго распылительного отверстия расположены под углом относительно друг друга. Угол между продольной осью первого распылительного отверстия и продольной осью второго распылительного отверстия представляет собой угол соударения. Угол соударения может лежать в диапазоне от 0° до 180°, в частности от 10° до 110°, в частности, от 15° до 60°, где диапазоны соответственно включают в себя границы диапазонов. Эта конфигурация позволяет направлять шлейф одного из составов к шлейфу другого состава.
По меньшей мере одним сосудом может быть сосуд, имеющий первое отделение и второе отделение. Первое отделение может образовывать первый резервуар, а второе отделение образовывать второй резервуар. Объединение первого резервуара и второго резервуара в один сосуд повышает комфорт пользователя при сборке дозирующего ингалятора. Сосуд может иметь внешние размеры, такие же как внешние размеры контейнера, использованного в традиционных дозирующих ингаляторах.
Второе отделение может быть образовано при помощи контейнера, расположенного внутри сосуда. Контейнером может быть контейнер, имеющий внешние размеры меньше чем внутренние размеры сосуда.
Сосуд, имеющий первое и второе отделения, может быть снабжен одним единственным штоком клапана, через который доставляют обе первую отмеренную дозу первого состава и вторую отмеренную дозу второго состава. Эта конфигурация позволяет перемешивать первую отмеренную дозу и вторую отмеренную дозу в штоке клапана.
Сосуд, имеющий первое и второе отделения, может быть снабжен первым штоком клапана для подачи первой отмеренной дозы и вторым штоком клапана для подачи второй отмеренной дозы. Первый шток клапана и второй шток клапана могут быть расположены соосно. Первый шток клапана и второй шток клапана могут быть жестко соединены вместе. Эта конфигурация позволяет распылять первую отмеренную дозу и вторую отмеренную дозу через отдельные отверстия штоков клапанов. Распыленные дозы могут взаимодействовать друг с другом после распыления.
По меньшей мере один сосуд может содержать первый сосуд, образующий первый резервуар, и второй сосуд, образующий второй резервуар, образованный отдельно от первого сосуда. Первый сосуд может быть образован как первый контейнер, а второй сосуд может быть образован как второй контейнер. Каждый из контейнеров может быть снабжен отдельной дозирующей системой.
По меньшей мере один первый состав или второй состав может быть выбран так, что гранулометрический состав, после распыления, по меньшей мере другого одного первого состава или второго состава будут модулирован за счет перемешивания первой отмеренной дозы и второй отмеренной дозы. Выбор одного из составов так, что гранулометрический состав другого одного из составов модулирован, обеспечивает повышенную гибкость при разработке рецептуры составов.
По меньшей мере один первый состав или второй состав может быть выбран так, что доза мелких частиц по меньшей мере другого одного первого состава или второго состава после распыления будет модулирована за счет перемешивания первой отмеренной дозы и второй отмеренной дозы.
По меньшей мере один первый состав или второй состав может содержать активный ингредиент, растворитель, вытеснитель или другой наполнитель, который будет несовместимым с другим одним первым составом или вторым составом, когда их смесь составляют в одном и том контейнере. Альтернативно или дополнительно, по меньшей мере один первый состав или второй состав может содержать активный ингредиент, растворитель, вытеснитель или другой наполнитель, который будет несовместимым с материалом контейнера, с внутренним покрытием контейнера, с клапаном или покрытием клапана контейнера, содержащего другой один первый состав или второй состав. Несовместимость может возникать за счет химической или физической несовместимости, что может приводить к неудовлетворительной химической или физической стабильности. Каждый резервуар из первого и второго резервуаров может иметь независимые растворители составов и/или стабилизаторы и/или средства упаковки (стакан, покрытие стакана, материал или покрытие клапана), которые будут несовместимыми для некоторых составов.
По меньшей мере один сосуд может иметь третий резервуар, содержащий третий состав. Дозирующий ингалятор может быть выполнен так, что когда по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм, чтобы одновременно подавать первую отмеренную дозу первого состава, вторую отмеренную дозу второго состава и третью отмеренную дозу третьего состава из третьего резервуара, когда дозирующий ингалятор приведен в действие. Это позволяет одновременно доставлять три активных ингредиента.
В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается способ, в котором используют дозирующий ингалятор, выполненный в соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения или в соответствии с описанными выше вариантами осуществления настоящего изобретения, для доставки первого состава и второго состава.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается сосуд для использования в дозирующем ингаляторе. Сосуд имеет первое отделение, содержащее первый состав, и второе отделение, содержащее второй состав. Сосуд имеет первую дозирующую систему для отмеривания первой дозы первого состава или вторую дозирующую систему для отмеривания второй дозы второго состава. Сосуд имеет полый шток клапана, позволяющий одновременно доставлять первую дозу первого состава или вторую дозу второго состава.
Сосуд в соответствии с вариантом осуществления изобретения может быть использован в комбинации с исполнительным механизмом дозирующего ингалятора, чтобы осуществлять одновременную доставку первой дозы первого состава или второй дозы второго состава через одно распылительное отверстие или через отдельные распылительные отверстия. Первый и второй составы могут быть перемешаны в штоке клапана или у распылительного отверстия.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается исполнительный механизм дозирующего ингалятора. Исполнительный механизм содержит блок исполнительного механизма, образующий первую опору для приема первого штока клапана и вторую опору для приема второго штока клапана. Блок исполнительного механизма дополнительно образует по меньшей мере одно распылительное отверстие. Блок исполнительного механизма содержит каналы, связывающие первую опору по меньшей мере с одним распылительным отверстием, и каналы, связывающие вторую опору по меньшей мере с одним распылительным отверстием.
Исполнительный механизм в соответствии с этим вариантом осуществления позволяет доставлять первый состав и второй состав из раздельных сосудов.
В исполнительном механизме, одно распылительное отверстие может иметь связь как с первой опорой, так и со второй опорой.
В исполнительном механизме, блок исполнительного механизма может образовывать как первое распылительное отверстие, так и второе распылительное отверстие. Продольная ось первого распылительного отверстия может быть расположена под углом относительно продольной оси второго распылительного отверстия. Угол соударения представляет собой угол между продольной осью первого распылительного отверстия и продольной осью второго распылительного отверстия. Угол соударения может быть выбран в диапазоне от 0° до 180°, в частности, от 10° до 110°, в частности, от 15° до 60°, где диапазоны соответственно включают в себя границы диапазонов.
Различные эффекты и преимущества могут быть достигнуты при помощи устройств и способов в соответствии с настоящим изобретением. Например, в вариантах осуществления изобретения, система с множеством резервуаров, которая комбинирует составы до или после выходного отверстия, позволяет повысить растворимость и стабильность при разработке рецептуры состава. Гранулометрический состав (PSD) и эффективность состава могут быть модулированы и/или улучшены за счет распыления вместе со вторым или, возможно, третьим и т.д., составами. В вариантах осуществления, система с множеством резервуаров, которая комбинирует составы до или после выходного отверстия, позволяет перемешивать несовместимые наполнители во время распыления. В вариантах осуществления изобретения, система с множеством резервуаров, которая комбинирует составы до или после выходного отверстия, позволяет контролировать совместимость между PSDs перемешанных составов за счет конструкции и выбора способа перемешивания (клапан/ стакан/ исполнительный механизм). Это позволяет согласовать PSDs друг с другом, в диапазоне между двумя (или несколькими) исходными составами, или оставить PSDs разными. В соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, одинаковые или различные объемы дозирования могут быть использованы для различных составов. В вариантах осуществления могут быть использованы различные положения сопел (распылительных отверстий), которые могут быть точно выбраны для достижения желательной установки сопла в заданное положение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.2 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.3 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения, в не активированном состоянии.
На Фиг.4 схематично показано поперечное сечение сосуда, показанного на Фиг.3, в активированном состоянии.
На Фиг.5 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда дозирующего ингалятора в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, в не активированном состоянии.
На Фиг.6 схематично показано поперечное сечение сосуда, показанного на Фиг.5, в активированном состоянии.
На Фиг.7 показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения, в не активированном состоянии.
На Фиг.8 показана конструкция уплотнения для внутреннего контейнера сосуда, показанного на Фиг.7.
На Фиг.9 показано частичное поперечное сечение имеющего два отделения сосуда, показанного на Фиг.7, в не активированном состоянии (слева) и в активированном состоянии (справа).
На Фиг.10-13 показаны конфигурации штока клапана и распылительного отверстия дозирующих ингаляторов в соответствии с вариантами осуществления изобретения.
На Фиг.14А схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.14В показаны изображение в перспективе с пространственным разделением деталей и виды сверху и сбоку дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.14С показано поперечное сечение направляющего элемента дозирующего ингалятора, показанного на Фиг.14В.
На Фиг.15А схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.15В показано поперечное сечение исполнительного механизма, имеющего множество распылительных отверстий.
На Фиг.16А показана схема расположения контейнеров в дозирующем ингаляторе в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.16В показан дозирующий ингалятор в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.17А показано поперечное сечение блока сопла, имеющего единственное отверстие, а на Фиг.17 В показано поперечное сечение блока сопла, имеющего два отдельных отверстия.
На Фиг.18 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки двух составов с различными гранулометрическими составами через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.19 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава формотерола и состава плацебо с различными гранулометрическими составами через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.20 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава формотерола и несовместимого состава будезонида через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.21 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава дипропионата беклометазона (BDP) (50 мкг/25 мкл) и состава будезонида (50 мкг/100 мкл) с низколетучим компонентом через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.22 показан график изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/50 мкл) и состава будезонида (50 мкг/50 мкл) с низколетучим компонентом через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.23 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/100 мкл) и состава будезонида (50 мкг/25 мкл) с низколетучим компонентом через одно распылительное отверстие диаметром 0.22 мм.
На Фиг.24 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/25 мкл) и состава будезонида (50 мкг/25 мкл), причем оба состава содержат низколетучий компонент, через отдельные распылительные отверстия диаметром 0.22 мм.
На Фиг.25 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/25 мкл) и состава будезонида (50 мкг/25 мкл) с низколетучим компонентом через отдельные распылительные отверстия диаметром 0.22 мм.
На Фиг.26 показан вид сбоку изображения первого и второго шлейфов, которые одновременно выпускают через отдельные распылительные отверстия.
На Фиг.27 показаны изображения поперечных сечений шлейфа на различных расстояниях от распылительных отверстий.
На Фиг.28 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/25 мкл) и состава будезонида (50 мкг/25 мкл) через одно распылительное отверстие, имеющее диаметр 0.30 мм.
На Фиг.29 показан график, изображающий осаждение медикамента, полученное с использованием каскадного импактора Андерсена (ACI), для доставка состава BDP (100 мкг/25 мкл), 26% по весу этилового спирта, и состава HFA 134а через единственное распылительное отверстие диаметром 0.30 мм.
На Фиг.30 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/25 мкл) и состава будезонида (50 мкг/100 мкл) через одно распылительное отверстие диаметром 0.30 мм.
На Фиг.31 показан график, изображающий характеристики доставки для одновременной доставки состава BDP (50 мкг/100 мкл) и состава будезонида (50 мкг/25 мкл) через одно распылительное отверстие диаметром 0.30 мм.
На Фиг.32 показан график, изображающий осаждение медикамента, полученное с использованием каскадного импактора Андерсена (ACI), для доставка состава BDP и состава будезонида через конфигурацию двух отверстий.
На Фиг.33 показан, график изображающий характеристики доставки для одновременной доставки двух составов через единственное распылительное отверстие и через конфигурацию двух отверстий.
На Фиг.34 показан график, изображающий характеристики доставки состава BDP, когда его доставляют одновременно с составом сульфата сальбутамола через конфигурацию двух отверстий.
На Фиг.35 показан график, изображающий характеристики доставки состава сульфата сальбутамола, когда его доставляют одновременно с составом BDP через конфигурацию двух отверстий.
На Фиг.36 показан график, изображающий характеристики доставки состава BDP и состав сульфата сальбутамола, когда их доставляют одновременно через конфигурацию с единственным отверстием.
На Фиг.37 показан график, изображающий характеристики доставки, когда комбинацию продукта доставляют одновременно с другим составом через конфигурацию с единственным отверстием.
На Фиг.38 показан график, изображающий характеристики доставки для системы с двумя резервуарами, имеющей исполнительный механизм с единственным отверстием (показанный на фиг.14В), причем один резервуар содержит состав комбинации BDP/формотерола, а другой резервуар содержит состав бромида гликопиррония бромид.
На Фиг.39 показан график, изображающий характеристики доставки для системы с тремя резервуарами, имеющей исполнительный механизм с единственным отверстием (показанный на фиг.17В), причем первый резервуар содержит состав комбинации BDP/формотерола, второй резервуар содержит состав бромида гликопиррония, а третий резервуар содержит состав будезонида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее примерные варианты осуществления изобретения будут описаны со ссылкой на чертежи. Признаки вариантов осуществления могут быть объединены друг с другом, если только специально не указано иное.
В соответствии с примерными вариантами осуществления изобретения, предлагается дозирующий ингалятор (MDI), который выполнен как герметичный дозирующий ингалятор (pMDI). Дозирующий ингалятор содержит исполнительный механизм и по меньшей мере один сосуд. По меньшей мере один сосуд содержит первый резервуар и второй резервуар, отличный от первого резервуара. Когда по меньшей мере один сосуд собран с исполнительным механизмом, тогда дозирующий ингалятор будет выполнен с возможностью одновременной доставки по меньшей мере первой отмеренной дозы первого состава из первого резервуара и второй отмеренной дозы второго состава из второго резервуара, как это будет описано далее более подробно.
По меньшей мере один первый состав или второй состав может содержать по меньшей мере один активный ингредиент в системе вытеснителя/растворителя и, факультативно, дополнительные наполнители. В соответствии с примерными вариантами осуществления, оба первый состав и второй состав соответственно содержат по меньшей мере один активный ингредиент. В соответствии с примерными вариантами осуществления, по меньшей мере один первый состав или второй состав может не содержать активного ингредиента.
Дозирующие ингаляторы в соответствии с вариантами осуществления позволяют смешивать два или несколько компонентов аэрозоли, чтобы образовать общую аэрозоль. Глубокое перемешивание может происходить до отверстия или после отверстия, чтобы образовать новую аэрозоль, которая может быть адаптирована заданным образом с использованием технических средств дозирующих ингаляторов, которые содержат исполнительный механизм, а также с использованием состава (составов).
Оба первый состав и второй состав могут быть сжаты. Для этого может быть использован любой подходящий вытеснитель. В качестве примера в частности можно указать, что известные вытеснители, которые могут быть использованы в первом резервуаре и/или во втором резервуаре в дозирующих ингаляторах в соответствии с вариантами осуществления, включают в себя тетрафторэтан (HFC134a), тетрафторэтан (Р-134а), гептафторпропан (Р-227), и их комбинации, или любые другие подходящие вытеснители. Специалистам в данной области хорошо известны такие подходящие вытеснители, которые легко доступны. Дополнительно примеры вытеснителей описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21st edition (2005), pp.1012 et seq.
Первый резервуар, содержащий первый состав, может быть изготовлен из жесткого материала, в частности, из материала с металлическими свойствами. Первый резервуар может быть контейнером из алюминия, сплава алюминия или из нержавеющей стали. Аналогично, второй резервуар, содержащий второй состав, может быть изготовлен из жесткого материала, в частности, из материала с металлическими свойствами. Второй резервуар может быть контейнером из алюминия, сплава алюминия или из нержавеющей стали. Внешние границы первого резервуара и второго резервуара соответственно могут быть образованы так, что они не деформируются, когда дозы многократно выпускают из резервуаров. Контейнер, образующий первый резервуар, и контейнер, образующий второй резервуар, могут быть отдельными друг от друга или могут быть объединены в один сосуд, как это будет описано далее более подробно. Контейнер, образующий первый резервуар и/или контейнер, образующий второй резервуар, могут иметь часть их внутренних поверхностей или все внутренние поверхности, покрытые анодированным алюминием или облицованные инертным материалом покрытия. Если один из контейнеров расположен внутри другого контейнера, то один контейнер может иметь внешнюю поверхность, покрытую анодированным алюминием или облицованную инертным материалом покрытия.
Первый резервуар может быть снабжен первым дозирующим клапаном, а второй резервуар может быть снабжен вторым дозирующим клапаном. Первый/второй дозирующий клапан может быть выполнен с возможностью доставки отмеренного количества первого/второго состава. Первый/второй дозирующий клапан может быть выполнен таким образом, чтобы что количество доставленной дозы было воспроизводимым. Первый/второй дозирующий клапан может быть выполнен с возможностью обратного использования или прямого использования. Когда соответствующий дозирующий клапан выполнен с возможностью прямого использования, тогда он может быть снабжен погружной трубкой. Погружная трубка может быть выполнена как капиллярная погружная трубка. Первый и второй дозирующие клапаны могут иметь конструкцию, основанную на конструкции традиционных дозирующих клапанов, использованных в традиционных герметичных дозирующих ингаляторах. В частности, первый/второй дозирующий клапан может содержать первую/вторую дозирующую камеру. Размер первой/второй дозирующей камеры может изменяться в соответствии с конкретным применением, так чтобы доставлять желательные первую дозу и вторую дозу при таком применении. Первый/второй клапан может соответственно иметь дозирующую прокладку и прокладку штока. В первом положении, которое может быть исходным положением первого/второго клапана, прокладка штока образует уплотнение, не позволяющее составу протекать между первой/второй дозирующей камерой и штоком клапана, в то время как дозирующая прокладка позволяет составу протекать между первой/второй дозирующей камерой и первым/вторым резервуаром. Во втором положении, которое может быть положением срабатывания первого/второго клапана, прокладка штока позволяет составу протекать от первой/второй дозирующей камеры к штоку клапана. Дозирующая прокладка при этом может создавать уплотнение, не позволяющее составу протекать между первой/второй дозирующей камерой и первым/вторым резервуаром, когда срабатывает первый/второй клапан. Таким образом, может быть доставлено согласованное количество первого и второго составов.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения, дозирующий ингалятор может быть выполнен таким образом, что первый и второй дозирующие клапаны одновременно срабатывают при приведении в действие дозирующего ингалятора. Как это описано далее более подробно со ссылкой на чертежи, это может быть достигнуто различными путями. Например, первый дозирующий клапан и второй дозирующий клапан могут быть соединены друг с другом, что позволяет осуществлять одновременное срабатывание первого дозирующего клапана и второго дозирующего клапана.
На Фиг.1 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора 1 в соответствии с вариантом осуществления. Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора.
Дозирующий ингалятор 1 содержит исполнительный механизм 2, имеющий участок 3 приема контейнера и участок 4 мундштука. Распыленные составы выпускают через отверстие 5 мундштука при использовании дозирующего ингалятора 1. Отверстие 6 для впуска воздуха, которое образовано во внешней оболочке исполнительного механизма 2, позволяет всасывать воздух в кожух исполнительного механизма за счет вдыхательного усилия пациента. Блок 7 исполнительного механизма, который служит блоком сопла, имеющим опору штока клапана для приема штока 15 клапана, расположен в кожухе исполнительного механизма. Одно распылительное отверстие или множество распылительных отверстий 8 образованы в блоке 7 исполнительного механизма и служат для распыления составов при приведении в действие дозирующего ингалятора 1.
Дозирующий ингалятор 1 дополнительно содержит сосуд 10. Когда дозирующий ингалятор 1 готов для использования, сосуд 10 введен в исполнительный механизм 2, и шток клапана сосуда 10 введен в опору, образованную в блоке 7 исполнительного механизма. Внутренняя часть полого штока клапана имеет связь с распылительным отверстием в этом состоянии. Дозирующий ингалятор 1 может быть передан пациенту в состоянии, в котором сосуд 10 еще не вставлен в исполнительный механизм 2. Пациент затем может приготовить дозу доставки за счет введения сосуда 10 в исполнительный механизм 2. Сосуд 10 может быть введен в исполнительный механизм 2 с возможностью его съема, что позволяет промывать исполнительный механизм 2 после доставки дозы.
Сосуд 10 имеет первый резервуар 11, содержащий первый состав, и второй резервуар 12, содержащий второй состав. По меньшей мере один первый состав или второй состав может содержать активный ингредиент. В вариантах осуществления, оба первый и второй составы соответственно содержат активный ингредиент. В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере один из первого и второго составов не содержит активный ингредиент. Первый и второй составы могут отличаться друг от друга. Состав (составы), который содержит (которые содержат) по меньшей мере один активный ингредиент, может быть составом суспензии аэрозоли или составом раствора аэрозоли. Состав (составы) может (могут) содержать по меньшей мере один активный ингредиент в системе вытеснителя/растворителя и может (могут) факультативно содержать дополнительные наполнители.
Сосуд 10 имеет внешний контейнер, образующий внешнюю оболочку первого резервуара 11, и внутренний контейнер, образующий второй резервуар 12. Внутренний контейнер полностью охвачен внешним контейнером. Внутренний и внешний контейнеры изготовлены из жесткого материала. Внутренний и внешний контейнеры не изменяют свою форму при многократном срабатывании дозирующего ингалятора 1.
Дозирующий ингалятор 1 имеет первый дозирующий клапан 13 и второй дозирующий клапан 14. Первый и второй дозирующие клапаны могут иметь различные штоки клапанов или могут иметь один общий шток клапана. Дозирующие клапаны 13 и 14 могут быть встроены в сосуд 10. Шток 15 клапана выходит из сосуда 10 и может быть вставлен в опору штока клапана, образованную в блоке 7 исполнительного механизма.
Первый дозирующий клапан 13 отмеривает первую дозу первого состава, которую выпускают при приведении в действие дозирующего ингалятора 1. Второй дозирующий клапан 14 отмеривает вторую дозу второго состава, которую также выпускают при приведении в действие дозирующего ингалятора 1. Дозирующие клапаны 13 и 14 представляют собой клапаны прерывистого действия, которые соответственно создают заданные объемы соответствующего состава. Дозирующие клапаны 13 и 14 выполнены с возможностью осуществления воспроизводимых подач заданных первой и второй доз. Первая доза первого состава и вторая доза второго состава могут быть равны по объему или могут иметь разные объемы, в функции объема соответствующей дозирующей камеры.
Дозирующий ингалятор 1 выполнен с возможностью одновременной доставки первой отмеренной дозы и второй отмеренной дозы, так что первая и вторая дозы могут взаимодействовать в кожухе исполнительного механизма. Дозирующий ингалятор 1 может быть выполнен таким образом, что первая отмеренная доза и вторая отмеренная доза перемешиваются ранее распыления. Дозирующий ингалятор 1 может быть выполнен таким образом, что первая и вторая отмеренные дозы перемешиваются у распылительного отверстия 8. Например, сосуд 10 может быть выполнен таким образом, что первая и вторая отмеренные дозы перемешиваются в штоке 15 клапана при приведении в действие дозирующего ингалятора 1 и поступают в распылительное отверстие 8. Сосуд 10 и исполнительный механизм 2 также могут быть выполнены таким образом, что первая и вторая отмеренные дозы отдельно поступают в распылительное отверстие 8 и перемешиваются в распылительном отверстии 8 ранее распыления. Альтернативно, дозирующий ингалятор 1 может быть выполнен таким образом, что первая отмеренная доза и вторая отмеренная доза взаимодействуют после доставки через отдельные распылительные отверстия.
Дозирующий ингалятор 1 может содержать устройство приведения в действие, выполненное с возможностью обеспечения одновременной доставки первой отмеренной дозы и второй отмеренной дозы. Это устройство может быть образовано в виде единого целого с другими компонентами дозирующего ингалятора, например, с первым и вторым клапанами. Например, одновременная доставка первой и второй отмеренных доз может быть достигнута за счет соответствующей конфигурации первого дозирующего клапана и второго дозирующего клапана, так что первый и второй дозирующие клапаны срабатывают одновременно. Первый и второй дозирующие клапаны могут быть выполнены таким образом, что, при приведении в действие дозирующего ингалятора 1, создается жидкостное соединение с внутренней полостью штока 15 клапана, так что обе первая отмеренная доза и вторая отмеренная доза доставляются из первого и второго резервуаров, соответственно, через шток 15 клапана.
При использовании дозирующего ингалятора 1, пациент может, например, вдавить контейнер 10 в исполнительный механизм 2, чтобы осуществить срабатывание. Могут быть использованы и другие механизмы срабатывания. Первая отмеренная доза первого состава или вторая отмеренная доза второго состава доставляются через распылительное отверстие 8. Первая и вторая отмеренные дозы могут быть перемешаны до распыления, например, в штоке 15 клапана или в распылительном отверстии 8. Вдыхаемые частицы в облаке аэрозоли увлекаются в воздушный поток 9. Перемешанные дозы первого и второго составов доставляются через отверстие 5 мундштука дозирующего ингалятора 1.
При соответствующем выборе составов, на гранулометрический состав (на распределение частиц по размерам) по меньшей мере одного первого или второго составов можно влиять за счет перемешивания с другим одним первым или вторым составом. Это обеспечивает улучшенный контроль характеристик доставки.
Дозирующий ингалятор 1 позволяет улучшить растворимость и стабильность первого и второго составов при разработке рецептуры составов. На гранулометрический состав можно влиять за счет распыления первого и второго составов вместе. Гранулометрический состав по меньшей мере одного первого или второго составов можно контролировать за счет перемешивания с другим одним первым или вторым составом, во время доставки.
Дозирующий ингалятор 1 также позволяет хранить несовместимые наполнители в независимых (отдельных) резервуарах и перемешивать их в исполнительном механизме ранее доставки пациенту.
Гранулометрические составы первого и второго составов можно контролировать за счет процесса перемешивания. Контроль гранулометрических составов может быть достигнут за счет соответствующего выбора первой дозы и второй дозы, конфигурации одного или нескольких распылительных отверстий в исполнительном механизме, и/или за счет геометрии исполнительного механизма. Например, в вариантах осуществления, гранулометрические составы первого и второго составов могут совпадать друг с другом. Гранулометрические составы первого и второго составов могут лежать в диапазоне от гранулометрических составов, которые могут быть получены для распыления первого состава через единственный исполнительный механизм, до гранулометрических составов, которые могут быть получены для распыления второго состава через единственный исполнительный механизм.
Несмотря на то, что дозирующий ингалятор 1, показанный на Фиг.1, имеет конструкцию, в которой продольная ось распылительного отверстия 8 совмещена с продольной осью штока 15 клапана, следует иметь в виду, что другие числа распылительных отверстий и другие расположения распылительного отверстия могут быть использованы в дополнительных вариантах осуществления. Например, распылительное отверстие может быть расположен так, что его продольная ось расположена под углом, например, 90° или больше чем 90°, относительно продольной оси штока 15 клапана, когда сосуд 10 вставлен в исполнительный механизм 2. Может быть предусмотрено множество распылительных отверстий. Продольные оси множества распылительных отверстий могут быть параллельными, или могут быть расположены под углом относительно друг друга.
На Фиг.2 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора 21 в соответствии с другим вариантом осуществления. Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора. Элементы или детали дозирующего ингалятора 21, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора 1, показанного на Фиг.1, имеют одинаковые позиционные обозначения.
Дозирующий ингалятор 21 содержит имеющий два отделения сосуд 10 и исполнительный механизм 22. Исполнительный механизм 22 имеет блок 26 исполнительного механизма, в который входит шток 15 клапана, когда сосуд 10 будет вставлен в исполнительный механизм 22. Первую отмеренную дозу первого состава или вторую отмеренную дозу второго состава подают в распылительное отверстие 28 через внутреннюю камеру 27 при приведении в действие дозирующего ингалятора 21. Первую и вторую отмеренные дозы перемешивают и распыляют. Распыленные перемешанные составы доставляют в виде облака 29 аэрозоли. В исполнительном механизме 22, распылительное отверстие 28, в котором перемешивают первый и второй составы, расположено под углом относительно продольной оси штока 15 клапана, когда сосуд 10 введен в исполнительный механизм 22.
В дозирующих ингаляторах 1 и 21, первый и второй составы могут быть перемешаны и доставлены через одно распылительное отверстие. Внешний контейнер, который образует внешнюю оболочку сосуда 10, может иметь размеры, одинаковые с размерами контейнеров, использованных в традиционных дозирующих ингаляторах. Это позволяет использовать исполнительные механизмы, имеющие традиционные размеры и/или конструкции, вместе с сосудом, имеющим два отделения.
Сосуд, имеющим два отделения, и клапанный узел для использования в дозирующих ингаляторах 1, 21 в соответствии с вариантами осуществления, могут иметь различные конфигурации. Например, первый и второй дозирующие клапаны могут иметь один общий шток клапана в некоторых вариантах осуществления. В дополнительных вариантах осуществления, первый дозирующий клапан может иметь первый шток клапана, через который первую отмеренную дозу подают в распылительное отверстие, а второй дозирующий клапан может иметь второй шток клапана, через который вторую отмеренную дозу подают в распылительное отверстие. Первый и второй штоки клапанов могут быть жестко соединены.
Конфигурации имеющих два отделения сосудов и клапанных узлов для дозирующего ингалятора в соответствии с вариантами осуществления будут объяснены более подробно со ссылкой на Фиг.3-9.
На Фиг.3 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда 30 и клапанного узла в исходном состоянии до срабатывания. На Фиг.4 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда 30 и клапанного узла в активированном состоянии.
Сосуд 30 имеет внешний контейнер 31 и внутренний контейнер 32. Внутренний контейнер 32 позволяет разделять первый состав, который находится в пространстве, образованном между внешним контейнером 31 и внутренним контейнером 32, от второго состава, который находится внутри внутреннего контейнера 32. Внешний контейнер 31 и внутренний контейнер 32 соответственно изготовлены из жесткого материала. Первый сжатый состав аэрозоли находится в пространстве, образованном между внешним контейнером 31 и внутренним контейнером 32. Второй сжатый состав аэрозоли находится во втором контейнере 32.
Первый дозирующий клапан и второй дозирующий клапан образованы в виде единого целого с сосудом 30. Первый схематично показанный дозирующий клапан 34 образует первую дозирующую камеру 33. Второй схематично показанный дозирующий клапан 36 образует вторую дозирующую камеру 35. Предусмотрены первый шток 41 клапана и второй шток 44 клапана. Первый шток 41 клапана и второй шток 44 клапана образуют соосную конфигурацию. Первый шток 41 клапана и второй шток 44 клапана прикреплены друг к другу так, что они фиксированы по оси, то есть так, что первый шток 41 клапана и второй шток 44 клапана совместно перемещаются в осевом направлении. Первый и второй штоки 41 и 44 клапанов могут быть жестко связаны друг с другом. Комбинацию первого и второго штоков 41 и 44 клапанов можно рассматривать как объединенный шток клапана, имеющий расщепленную конфигурацию, где различные составы движутся в различных участках объединенного штока клапана.
Первый шток 41 клапана содержит один или несколько заглубленных участков 42 или других вогнутых поверхностей. Заглубленные участки 42 расположены так, что пространство внутри первого контейнера 31 и снаружи от первого дозирующего клапана 34 находится в жидкостном соединении с первой дозирующей камерой 33, когда клапан находится в не активированном состоянии. Не активированное состояние, в которое шток 41 клапана смещен при помощи элемента смещения, например, при помощи пружины 38, показано на Фиг.3. Заглубленные участки 42, которые могут быть образованы в виде пазов, позволяют первому составу протекать между первым резервуаром и первой камерой 33, мимо дозирующей прокладки 47, предусмотренной в первом дозирующем клапане 34. Первый состав может протекать в камеру и вытекать из нее до момента срабатывания. Заглубленные участки 42 дополнительно расположены так, что жидкостное соединение между первым резервуаром и первой дозирующей камерой 33 блокируется, когда срабатывает первый клапан за счет перемещения первого штока 41 клапана. При срабатывании, первая дозирующая камера 33 изолируется от первого резервуара при помощи дозирующей прокладки. Состояние после срабатывания, возникающее за счет относительного перемещения первого штока 41 клапана, показано на фиг.4.
Первый шток 41 клапана дополнительно содержит одно или несколько отверстий 43. Отверстие 43 расположено так, что первая дозирующая камера 33 не находится в жидкостном соединении с внутренней частью первого штока 41 клапана, когда клапан находится в не активированном состоянии, как это показано на Фиг.3. В не активированном состоянии может быть образовано уплотнение, которое не позволяет первому составу перемещаться из первой дозирующей камеры 33 во внутреннюю часть первого штока 41 клапана. Для этого может быть предусмотрена прокладка 48 штока в первом дозирующем клапане 34. Отверстие 43 дополнительно расположено так, что первая дозирующая камера 33 находится в жидкостном соединении с внутренней частью первого штока 41 клапана, когда клапан находится в активированном состоянии, как это показано на Фиг.4. При срабатывании, первый состав перемешается из камеры 33 в шток 41 клапана через отверстие 43.
Второй шток 44 клапана имеет аналогичную конфигурацию. Второй шток клапана 44 содержит один или несколько заглубленных участков 45 или других вогнутых поверхностей. Заглубленные участки 45 расположены так, что пространство внутри второго контейнера 32 находится в жидкостном соединении со второй дозирующей камерой 35, когда клапан находится в не активированном состоянии. Заглубленные участки 45, которые могут быть образованы в виде пазов, позволяют второму составу протекать между вторым резервуаром и второй дозирующей камерой 35, мимо дозирующей прокладки 47, предусмотренной во втором дозирующем клапане 36. Второй состав может протекать в камеру и вытекать из нее до момента срабатывания. Заглубленные участки 45 дополнительно расположены так, что жидкостное соединение между вторым резервуаром и второй дозирующей камерой 35 блокируется, когда срабатывает второй клапан за счет перемещения второго штока 44 клапана. При срабатывании, вторая дозирующая камера 35 изолируется от второго резервуара при помощи дозирующей прокладки. Состояние после срабатывания, возникающее за счет относительного перемещения второго штока 44 клапана, показано на Фиг.4.
Второй шток 44 клапана дополнительно содержит одно или несколько отверстий 46. Отверстие 46 расположено так, что вторая дозирующая камера 35 не находится в жидкостном соединении с внутренней частью второго штока 44 клапана, когда клапан находится в не активированном состоянии, как это показано на Фиг.3. В не активированном состоянии может быть образовано уплотнение, которое не позволяет второму составу перемещаться из второй дозирующей камеры 35 во внутреннюю часть второго штока 44 клапана. Для этого может быть предусмотрена прокладка 48 во втором дозирующем клапане 36. Отверстие 46 дополнительно расположено так, что вторая дозирующая камера 35 находится в жидкостном соединении с внутренней частью второго штока 44 клапана, когда клапан находится в активированном состоянии, как это показано на Фиг.4. При срабатывании, второй состав перемещается из второй дозирующей камеры 35 в шток 44 клапана через отверстие 46.
Первый и второй клапаны выполнены таким образом, что, при срабатывании клапанов, одновременно доставляются первая и вторая отмеренные дозы. Для этого, заглубленные участки 42 и 45, отверстия 43 и 46 и прокладки 46 и 47 могут быть расположены так, что первая дозирующая камера 33 может быть заполнена первым составом и вторая дозирующая камера 35 может быть заполнена вторым составом, параллельно, когда клапаны находятся в не активированном состоянии. Заглубленные участки 42 и 45, отверстия 43 и 46 и прокладки 46 и 47 могут быть дополнительно расположены так, что жидкостное соединение между первой дозирующей камерой 33 и внутренней частью первого штока 41 клапана может быть установлена, при срабатывании клапана, одновременно с установлением жидкостного соединения между второй дозирующей камерой 35 и внутренней частью второго штока 44 клапана. Заглубленные участки 42 и 45, отверстия 43 и 46 и прокладки 46 и 47 могут быть дополнительно расположены так, что жидкостное соединение между первым резервуаром и первой дозирующей камерой 33 и между вторым резервуаром и дозирующей камерой 35 может быть прервана одновременно, при срабатывании клапана.
В сосуде и в клапанном узле, элемент смещения, такой как пружина 38, предусмотрен снаружи от внешнего контейнера 31. Опора 37 исполнительного механизма удерживает внешнюю пружину 38 на месте у манжеты 39 клапана. Элемент смещения может быть выполнен для смещения первого клапана в исходное положение, в котором первая дозирующая камера 33 не находится в жидкостном соединении с полой внутренней частью штока клапана, то есть в котором уплотнение изолирует первую дозирующую камеру 33 от полой внутренней части штока клапана. Элемент смещения также может быть выполнен для смещения второго клапана в исходное положение, в котором вторая дозирующая камера 35 не находится в жидкостном соединении с полой внутренней частью штока клапана, то есть в котором уплотнение изолирует вторую дозирующую камеру 35 от полой внутренней части штока клапана.
Следует иметь в виду, что элемент 38 смещения, который смещает шток клапана и, таким образом, первый клапан и/или второй клапан в исходное положение, может быть расположен снаружи от внешнего контейнера 31. В отличие от этого, в традиционных контейнерах для дозирующего ингалятора обычно используют элемент смещения, который расположен внутри контейнера. Схема расположения, в которой элемент смещения расположен снаружи от внешнего контейнера, которая может быть внедрена в различных описанных здесь вариантах осуществления, характерна тем, что первый и второй составы не входят в контакт с элементом 38 смещения. Таким образом, риск потенциального загрязнения металлическими ионами, который может создавать нестабильность состава, может быть снижен за счет установки элемента 38 смещения снаружи от внешнего контейнера 31.
На Фиг.5 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда 50 и клапанного узла в не активированном состоянии. На Фиг.6 схематично показано поперечное сечение имеющего два отделения сосуда 50 и клапанного узла в активированном состоянии. Элементы или детали, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям сосуда и клапанного узла, показанного на Фиг.3 и 4, имеют одинаковые позиционные обозначения.
Сосуд 50 содержит первый контейнер 31, второй контейнер 32, и первую и вторую дозирующие камеры 33 и 35, соответственно, как уже было описано здесь выше со ссылкой на Фиг.3 и 4. Клапанный узел имеет единственный шток 51 клапана. Элемент 38 смещения, например, пружина, смещает шток 51 клапана в не активированное состояние, показанное на Фиг.5. Следует иметь в виду, что элемент 38 смещения может быть расположен снаружи от внешнего контейнера 31, как это показано на Фиг.5.
Шток 51 клапана выполнен таким образом, что первый состав может протекать между первым резервуаром и первой камерой 33, а второй состав может протекать между вторым резервуаром и второй камерой 35, когда клапан еще не сработал. Шток 51 клапана выполнен таким образом, что уплотнения, или прокладки, не позволяют первому составу протекать из первой камеры 33 в шток 51 клапана, и не позволяют второму составу протекать из второй камеры 35 в шток 51 клапана, когда клапаны еще не сработали. Шток 51 клапана дополнительно выполнен таким образом, что первая камера 33 изолирована от первого резервуара и вторая камера 35 изолирована от второго резервуара, когда клапаны еще не сработали. Активированное состояние показано на Фиг.6. Шток 51 клапана выполнен так, что первый состав перемещается из первой камеры 33 в шток 51 клапана, а второй состав перемещается из второй камеры 35 в шток 51 клапана, когда клапаны срабатывают за счет осевого перемещения штока 51 клапана.
Шток 51 клапана имеет одну или несколько первых выемок 52, которые позволяют первому составу свободно протекать между первым резервуаром и первой дозирующей камерой 33, мимо дозирующей прокладки 47, предусмотренной в первом клапане 34, в исходном состоянии, показанном на Фиг.5. Шток 51 клапана имеет одну или несколько вторых выемок 53, которые позволяют второму составу свободно протекать между вторым резервуаром и второй дозирующей камерой 35, мимо дозирующей прокладки 47, предусмотренной во втором клапане 36, в исходном состоянии, показанном на фиг.5. Первая выемка 52 и вторая выемка 53 расположены так, что первая камера 33 будет изолирована от первого резервуара, а вторая камера 35 будет изолирована от второго резервуара за счет осевого перемещения штока 51 клапана при срабатывании, как это показано на Фиг.6.
Шток 51 клапана имеет одно или несколько первых отверстий 54, которые расположены так, что, в исходном состоянии, показанном на Фиг.5, образовано уплотнение, которое не позволяет первому составу 35 перемещаться из первой камеры 33 во внутреннюю часть штока 51 клапана. Для этого в первом клапане 34 может быть предусмотрена прокладка 48. По меньшей мере одно первое отверстие 54 расположено так, что оно позволяет первому составу перемещаться из первой камеры 33 во внутреннюю часть штока 51 клапана в активированном состоянии, как это показано на Фиг.6. Шток 51 клапана имеет одно или несколько вторых отверстий 55, которые расположены так, что, в исходном состоянии, показанном на Фиг.5, образовано уплотнение, которое не позволяет второму составу перемещаться из второй камеры 35 во внутреннюю часть штока 51 клапана. Для этого во втором клапане 36 может быть предусмотрена прокладка 48. По меньшей мере одно второе отверстие 55 расположено так, что оно позволяет второму составу перемещаться из второй камеры 35 во внутреннюю часть штока 51 клапана в активированном состоянии.
Когда первый дозирующий клапан и второй дозирующий клапан имеют общий шток клапана, как это схематично показано на Фиг.5 и 6, шток 51 клапана может иметь простую конструкцию.
Кроме того, когда первый дозирующий клапан и второй дозирующий клапан имеют общий шток клапана, тогда первая отмеренная доза первого состава и вторая отмеренная доза второго состава могут быть перемешаны в штоке клапана. При этом перемешивание может быть осуществлено до распыления.
Имеющие два отделения сосуды и объединенные с ними клапанные узлы, объясненные со ссылкой на Фиг.3-6, могут быть использованы для одновременной доставки первого состава и второго состава. Составы могут быть перемешаны до распыления, например, в имеющем два отделения сосуде 50 с общим штоком клапана (Фиг.5 и 6), или после распыления. Перемешивание после распыления, например, может быть достигнуто с использованием имеющего два отделения сосуда, имеющего первый шток клапана и второй шток клапана, которые могут быть объединены, как это показано на Фиг.3 и 4.
Возможны различные реализации имеющих два отделения сосудов и объединенных с ними клапанных узлов, объясненных со ссылкой на Фиг.3-6. Например, реализация сосуда с единственным штоком будет описана далее более подробно со ссылкой на Фиг.7-9.
На Фиг.7 показан имеющий два отделения сосуд 10 и объединенный с ним клапанный узел, причем указанный сосуд может быть использован как сосуд 10 в дозирующих ингаляторах, показанных на Фиг.1 и 2. Элементы или детали, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям сосуда и клапанного узла, показанным на Фиг.3-6, имеют одинаковые позиционные обозначения. Сосуд 10 имеет внешний контейнер 31 и внутренний контейнер 32. Внешний контейнер 31 и внутренний контейнер 32 могут быть изготовлены из жесткого материала. Первый резервуар 61 образован внутри внешнего контейнера 31 и снаружи от внутреннего контейнера 32. Второй резервуар 62 образован внутри внутреннего контейнера 32. Первый резервуар 61 содержит первый состав, а второй резервуар 62 содержит второй состав. Первый и второй составы могут отличаться друг от друга.
Скорее для примера, но не для ограничения, можно указать, что внутренний контейнер 32 может быть образован из стакана диаметром 13 мм. Внешний контейнер 31 может быть образован из стандартного стакана диаметром 22 мм. Стакан диаметром 13 мм, использованный для внутреннего контейнера 32, может быть вставлен в стакан диаметром 22 мм, использованный для внешнего контейнера.
Конструкция объединенного штока клапана позволяет использовать другой способ заливки под давлением вытеснителя, например, вытеснителя HFA или другого вытеснителя. Пробка 63 может быть использована для уплотнения основания внутреннего контейнера 32. Пробка 63 может быть расположена в центре основания внутреннего контейнера 32. Как это более четко показано на Фиг.8, пробка 63 имеет средство зацепления с основанием внутреннего контейнера 32.
Сопряженные средства зацепления могут быть предусмотрены внутри внешнего контейнера 31 и снаружи от внутреннего контейнера 32. Например, зацепляющие выступы 64 могут быть предусмотрены внутри внешнего контейнера 31. Зацепляющие выступы входит в зацепление со структурированной внешней поверхностью внутреннего контейнера 32.
Предусмотрены первый клапан для отмеривания первой дозы первого состава из первого резервуара и второй клапан для отмеривания второй дозы второго состава из второго резервуара. Первый клапан и второй клапан имеют шток 67 клапана, который является общим для первого клапана и второго клапана. Шток 67 клапана смещен в исходное положение при помощи средства смещения, такого как пружина 66. Средство смещения может быть расположено снаружи от внешнего контейнера 31.
Первый клапан и второй клапан могут иметь стандартные клапанные конструкции. Отмеривание первой и второй доз может быть осуществлено с использованием механизма, обычно соответствующего описанным здесь ранее со ссылкой на Фиг.5 и 6. В частности, первый и второй клапаны могут соответственно содержать дозирующую камеру. Первый и второй клапаны могут соответственно содержать дозирующую прокладку и прокладку штока. Первый и второй клапаны могут соответственно быть выполнены так, что в не активированном исходном положении дозирующая камера находится в жидкостном соединении с соответствующим резервуаром, в то время как жидкостное соединение между дозирующей камерой и внутренней частью штока 67 клапана блокирована. В активированном состоянии первого или второго клапана, объединенная с ним дозирующая камера может соответственно быть изолирована от соответствующего резервуара, в то время как дозирующая камера может находиться в жидкостном соединении с полой внутренней частью штока 67 клапана.
Клапанный узел может содержать первую дозирующую камеру 68, образованную при помощи первого клапана. В исходном положении, как это показано на Фиг.7, первый состав может протекать между первым резервуаром и первой дозирующей камерой 68. В это время, прокладка может предотвращать течение между первой дозирующей камерой
68 и внутренней частью штока 67 клапана. Когда шток 67 клапана будет смещен по оси для приведения в действие клапанов, тогда первая дозирующая камера 68 будет изолирована от первого резервуара, и первый состав может протекать из первой дозирующей камеры 68 во внутреннюю полость штока 67 клапана.
Клапанный узел может содержать вторую дозирующую камеру 69, образованную при помощи второго клапана. В исходном положении, как это показано на Фиг.7, второй состав может протекать между вторым резервуаром и второй дозирующей камерой 69. В это время, прокладка может предотвращать течение между второй дозирующей камерой
69 и внутренней частью штока 67 клапана. Когда шток 67 клапана будет смещен по оси для приведения в действие клапанов, тогда вторая дозирующая камера 69 будет изолирована от второго резервуара 25, и второй состав может протекать из второй дозирующей камеры 69 во внутреннюю полость штока 67 клапана.
Шток 67 клапана, который является общим для первого клапана и второго клапана, обеспечивает то, что первая отмеренная доза первого состава или вторая отмеренная доза второго состава одновременно доставляются при приведении в действие дозирующего ингалятора. Отмеренные дозы первого и второго составов могут быть перемешаны в штоке клапана и/или у распылительного отверстия.
На Фиг.9 показано поперечное сечение с частичным вырывом сосуда 10 вместе с клапанным узлом, в исходном не активированном состоянии (слева) и в активированном состоянии (справа).,
В исходном положении, выемки 71 в штоке 67 клапана, которые могут быть образованы в виде пазов, позволяют первому составу протекать из первого резервуара в первую дозирующую камеру 68. Аналогично, выемки 73 в штоке 67 клапана, которые могут быть образованы в виде пазов, позволяют второму составу протекать из второго резервуара во вторую дозирующую камеру 69.
В активированном состоянии, показанном справа на Фиг.9, шток 67 клапана смещен по оси с преодолением усилия смещения пружины 66. Образование первого уплотнения 72 изолирует первую дозирующую камеру 68 от первого резервуара. Образование второго уплотнения 74 изолирует вторую дозирующую камеру 69 от второго резервуара. В активированном состоянии, по меньшей мере одно первое отверстие 75 в штоке 67 клапана позволяет первой дозе первого состава перемещаться в шток 67 клапана. По меньшей мере одно второе отверстие 76 в штоке 67 клапана позволяет второй дозе второго состава перемещаться в шток 67 клапана.
В дозирующих ингаляторах, которые содержат имеющий два отделения сосуд, который может быть образован при помощи внутреннего контейнера, полностью охваченного внешним контейнером, перемешивание первого и второго составов происходит в штоке клапана, как уже было объяснено здесь выше со ссылкой на Фиг.5-9, или у блока исполнительного механизма, образующего опору исполнительного механизма для штока клапана, как уже было объяснено здесь выше со ссылкой на Фиг.3 и 4. Исполнительный механизм, имеющий традиционную конструкцию с одним распылительным отверстием, образованным в блоке исполнительного механизма, может быть использован, когда перемешивание происходит в штоке клапана или у распылительного отверстия.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения, исполнительный механизм может быть снабжен блоком исполнительного механизма, имеющим одно или несколько распылительных отверстий. Число и расположение распылительных отверстий могут быть выбраны в соответствии с желательными характеристиками исполнительного механизма. Исполнительные механизмы, имеющие несколько распылительных отверстий, могут быть использованы в применениях, в которых желательно производить перемешивание после распыления. Для этого, распылительные отверстия могут быть выполнен так, чтобы облака аэрозоли первого и второго составов сталкивались друг с другом при приведении в действие дозирующего ингалятора.
Далее со ссылкой на Фиг.10-13 будут описаны варианты осуществления блока исполнительного механизма, имеющего одно или несколько распылительных отверстий. Исполнительный механизм для приема имеющего два отделения сосуда, такой как исполнительный механизм 2 дозирующего ингалятора 1, описанный со ссылкой на Фиг.1, или исполнительный механизм 22 дозирующего ингалятора 21, описанный со ссылкой на Фиг.2, может иметь любую из конфигураций сопел, схематично показанных на Фиг.10-13. Кроме того, следует иметь в виду, что такие конфигурации сопел могут быть реализованы и в других вариантах осуществления.
Для лучшего понимания, также показаны концевые участки внешнего штока 78 клапана и внутреннего штока 79 клапана. Внешний и внутренний штоки клапана расположены соосно и могут быть жестко соединены друг с другом, как уже было объяснено здесь выше со ссылкой на Фиг.3 и 4.
На Фиг.10 показано поперечное сечение блока 81 исполнительного механизма. Блок 81 исполнительного механизма содержит опору исполнительного механизма, в которую будут введены внешний и внутренний штоки клапана, когда сосуд будет вставлен в исполнительный механизм. Блок 81 исполнительного механизма имеет одно отверстие 82. Отверстие 82 находится в жидкостном соединении с опорой исполнительного механизма. Отверстие 82 может иметь цилиндрическую форму. Также могут быть использованы и другие формы отверстия. Когда внешний и внутренний штоки клапана будут введены в опору исполнительного механизма, тогда отверстие 82 будет находится в жидкостном соединении как с полой внутренней частью внутреннего штока 79 клапана, через которую подают второй состав, так и с полым пространством, через которое подают первый состав и которое окружено внутренней поверхностью внешнего штока 78 клапана и внешней поверхностью внутреннего штока 79 клапана.
Внутренний шток 79 клапана, содержащий второй состав из второго резервуара, встречается с внешним штоком 78 клапана, содержащим первый состав из первого резервуара, в блоке 81 исполнительного механизма. Составы из независимых резервуаров перемешивают в блоке исполнительного механизма и перемешанные составы распыляются через единственное отверстие 82.
На Фиг.11-13 показаны другие конструкции блока исполнительного механизма, в которых первый состав распыляется у первого отверстия, а второй состав распыляется у второго отверстия, отличного от первого отверстия. Когда дозирующий ингалятор приводят в действие, первый состав из первого резервуара перемещается через один из внутреннего и внешнего штоков клапанов и распыляется у первого отверстия, в то время как второй состав из второго резервуара перемещается через другой один из внутреннего и внешнего штоков клапанов и распыляется у второго отверстия.
На Фиг.11 показано поперечное сечение блока 83 исполнительного механизма. Блок 83 исполнительного механизма имеет держатели, в которые входят внешний и внутренний штоки клапана, когда содержащий медикамент сосуд вводят в исполнительный механизм. Блок 83 исполнительного механизма имеет два отверстия 84 и 85. Первое отверстие 84 может находиться в жидкостном соединении с участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внешний шток 78 клапана. Второе отверстие 85 может находиться в жидкостном соединении с центральным участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внутренний шток 79 клапана. Отверстия 84 и 85 соответственно могут иметь цилиндрическую форму. Одно или оба отверстия 84 и 85 также могут иметь другую, не цилиндрическую форму. Первое отверстие 84 и второе отверстие 85 смещены друг от друга. Продольные оси отверстий 84 и 85 являются параллельными друг другу. Продольные оси отверстий 84 и 85 идут параллельно продольным осям опор исполнительного механизма.
Когда внешний и внутренний штоки клапана будут введены в опоры исполнительного механизма, тогда первое отверстие 84 будет находиться в жидкостном соединении с полым пространством, через которое подают первый состав и которое окружено внутренней поверхностью внешнего штока 78 клапана и внешней поверхностью внутреннего штока 79 клапана. Второе отверстие 85 будет находиться в жидкостном соединении с полой внутренней частью внутреннего штока 79 клапана, через которую подают второй состав. При приведении в действие дозирующего ингалятора, первый состав протекает через внешний шток 78 клапана и распыляется у первого отверстия 84. Второй состав протекает через внутренний шток 79 клапана и распыляется у второго отверстия 85.
Конструкция соплового блока, показанная на Фиг.11, позволяет первому составу и второму составу взаимодействовать после распыления у отверстий 84 и 85, соответственно. На гранулометрический состав и/или дозу мелких частиц состава можно оказывать влияние даже после распыления, за счет перемешивания с другим составом.
Когда по меньшей мере два отверстия образованы в блоке исполнительного механизма, продольные оси отверстий могут быть расположены под углом относительно друг друга, то есть отверстия могут быть расположены так, что отверстия не являются параллельными друг другу. Первое и второе отверстия могут быть расположены так, чтобы образовывать пути для поперечного потока, при этом состав из одного первого и второго резервуаров, который распыляется у одного из отверстий и создает форму распыла, взаимодействует со шлейфом, полученным за счет распыления состава из другого резервуара у другого отверстия. За счет этого могут быть реализованы модификация геометрии объединенного шлейфа, выбор направления объединенного шлейфа или модификация финального распыленного продукта.
В специфических вариантах осуществления, расстояние между отверстиями и угол соударения могут быть заданы так, чтобы получить точку пересечения шлейфов аэрозоли на расстоянии от 2.5 см до 10 см от исполнительного механизма. В частности, угол соударения между отверстиями может лежать в диапазоне от 15 до 60°.
На Фиг.12 показано поперечное сечение блока 85 исполнительного механизма, имеющего конструкцию отверстий, в которой продольные оси отверстий расположены под углом относительно друг друга.
Блок 86 исполнительного механизма содержит опоры исполнительного механизма, в которые будут вставлены внешний и внутренний штоки клапана, когда содержащий медикамент сосуд будут вставлен в исполнительный механизм. Блок 86 исполнительного механизма содержит два отверстия 87 и 88. Первое отверстие 87 может находиться в жидкостном соединении с участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внешний шток 78 клапана. Второе отверстие 88 может находиться в жидкостном соединении с центральным участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внутренний шток 79. Отверстия 87 и 88 могут соответственно иметь цилиндрическую форму. Одно или оба отверстия 87 и 88 также могут иметь не цилиндрическую форму. Первое отверстие 87 и второе отверстие 88 смещены друг от друга. Продольные оси отверстий 87 и 88 расположены под углом относительно друг друга. Продольная ось одного из отверстий 87 и 88 может быть совмещена с продольной осью опор исполнительного механизма.
Когда внешний и внутренний штоки клапана будут вставлены в опоры исполнительного механизма, тогда первое отверстие 87 будет находиться в жидкостном соединении с полым пространством, через которое подают первый состав и которое окружено внутренней поверхностью внешнего штока 78 клапана и внешней поверхностью внутреннего штока 79 клапана. Второе отверстие 88 будет находиться в жидкостном соединении с полой внутренней частью внутреннего штока 79 клапана, через которую подают второй состав. При приведении в действие дозирующего ингалятора, первый состав протекает через внешний шток 78 клапана, проходит через первое отверстие 87, и распыляется у первого отверстия 87. Второй состав протекает через внутренний шток 79 клапана, проходит через второе отверстие 88, и распыляется у второго отверстия 88. Ориентация первого отверстия 87 приводит к образованию поперечного течения, в том смысле, что шлейф первого состава, распыленный у первого отверстия 87, имеет среднюю скорость с компонентом скорости, направленным перпендикулярно к продольной оси опоры исполнительного механизма. Другими словами, конфигурация первого отверстия 87 направляет распыленный первый состав к распыленному второму составу, что позволяет первому и второму составам взаимодействовать друг с другом в кожухе исполнительного механизма.
Поперечное течение распыленных составов может быть получено с использованием различных конфигураций отверстий. Например, в другом варианте осуществления, первое отверстие для распыления первого состава может иметь продольную ось, совмещенную с продольной осью опоры исполнительного механизма, в то время как продольная ось второго отверстия для распыления второго состава расположена под углом относительно продольной оси опоры исполнительного механизма. В другом ином варианте осуществления, обе продольная ось первого отверстия для распыления первого состава и продольная ось второго отверстия для распыления второй состав могут быть расположены под углом относительно продольной оси опоры исполнительного механизма.
Множество распылительных отверстий могут быть дополнительно образованы так, что продольные оси распылительных отверстий расположены под углом около 90° относительно продольной оси опоры исполнительного механизма.
На Фиг.13 показано поперечное сечение блока 89 исполнительного механизма, имеющего конструкцию отверстий, в которой продольные оси распылительных отверстий расположены под углом около 90° относительно продольной оси опоры исполнительного механизма. Блок 89 исполнительного механизма содержит два распылительных отверстия 84 и 85. Первое отверстие 84 может находиться в жидкостном соединении с участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внешний шток 78 клапана. Второе отверстие 85 может находиться в жидкостном соединении с центральным участком опоры исполнительного механизма, в который вставлен внутренний шток 79 клапана. Отверстия 84 и 85 могут соответственно иметь цилиндрическую форму. Одно или оба отверстия 84 и 85 также могут иметь не цилиндрическую форму. Первое отверстие 84 и второе отверстие 85 смещены друг от друга. Продольные оси отверстий 84 и 85 являются параллельными. Продольные оси отверстий 84 и 85 расположены под углом около 90° относительно продольной оси опоры исполнительного механизма.
Когда внешний и внутренний штоки клапана будут вставлены в опоры исполнительного механизма, тогда первое отверстие 84 будет находиться в жидкостном соединении с полым пространством, через которое подают первый состав и которое окружено внутренней поверхностью внешнего штока 78 клапана и внешней поверхностью внутреннего штока 79 клапана. Второе отверстие 85 будет находиться в жидкостном соединении с полой внутренней частью внутреннего штока 79 клапана, через которую подают второй состав. При приведении в действие дозирующего ингалятора, первый состав протекает через внешний шток 78 клапана и распыляется у первого отверстия 84. Второй состав протекает через внутренний шток 79 клапана и распыляется у второго отверстия 85.
Исполнительные механизмы, имеющие сопловые блоки с одним отверстием для распыления нескольких различных составов, как это показано на Фиг.10, или имеющие несколько отверстий для распыления нескольких различных составов, как это показано на Фиг.11-13, могут быть использованы в исполнительных механизмах дозирующих ингаляторов в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения. На гранулометрический состав одного состава можно влиять за счет перемешивания с другим составом, до или после распыления. Широкое разнообразие возможных конструкций распылительных отверстий создает дополнительную гибкость регулирования дозирующего ингалятора, что позволяет получить желательный гранулометрический состав или дозу мелких частиц.
В вариантах осуществления, описанных со ссылкой на Фиг.1-13, могут быть использованы имеющие два отделения сосуды, образующие первый резервуар, содержащий первый состав, и второй резервуар, содержащий второй состав. Альтернативно или дополнительно, может быть использовано множество отдельных сосудов, как это описано далее более подробно со ссылкой на Фиг.14-16.
На Фиг.14А схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора 91 в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
Дозирующий ингалятор 91 содержит исполнительный механизм 92 и по меньшей мере первый сосуд 101 и второй сосуд 102. Первый сосуд 101 и второй сосуд 102 по меньшей мере частично введены в кожух исполнительного механизма. Исполнительный механизм 92, первый сосуд 101 и второй сосуд 102 могут быть выполнены таким образом, что первый и второй сосуды 101, 102 не могут быть извлечены из исполнительного механизма 92 и/или не могут быть повторно вставлены в исполнительный механизм 92 после извлечения из исполнительного механизма.
Исполнительный механизм 92 содержит устройство 93 для облегчения одновременного срабатывания первого дозирующего клапана 104, объединенного с первым сосудом 101, и второго дозирующего клапана 107, объединенного со вторым сосудом 102. Устройство 93 может иметь одну из нескольких различных конфигураций. Например, если клапаны 104, 107 приводят в действие за счет вдавливания первого и второго сосудов 101, 102 дополнительно в исполнительный механизм 92, так чтобы создать относительное перемещение между сосудами и объединенными с ними штоками клапанов, то устройство 93 может быть выполнено как элемент, например, как пластина срабатывания, которая распределяет давление, приложенное к сосудам 101 и 102, так чтобы первый сосуд 101 и второй сосуд 102 вдавливались одновременно. Может быть предусмотрено соответствующее направляющее средство для этой пластины, чтобы пластина перемещалась по заданному пути и с заданной ориентацией при приведении в действие дозирующего ингалятора 91.
Исполнительный механизм 92 дополнительно содержит блок 94 исполнительного механизма, образованный в кожухе исполнительного механизма. Блок 94 исполнительного механизма содержит первую опору исполнительного механизма для первого штока 105 клапана, объединенного с первым сосудом 101, и вторую опору исполнительного механизма для второго штока 108 клапана, объединенного со вторым сосудом 102. В блоке 94 исполнительного механизма образовано одно распылительное отверстие 95. Распылительное отверстие 95 находится в жидкостном соединении как с первой опорой исполнительного механизма для первого штока 105 клапана, так и со второй опорой исполнительного механизма для второго штока 108 клапана. Канал может идти от первой опоры к распылительному отверстию 95, и дополнительный канал может идти от второй опоры к распылительному отверстию 95.
Первый сосуд 101 содержит первый состав 103. Второй сосуд 102 содержит второй состав 106. Первый и второй сосуды могут соответственно быть герметичными. По меньшей мере один из первого и второго составов 103, 106 может содержать активный ингредиент. В вариантах осуществления, оба первый и второй составы соответственно содержат активный ингредиент. В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере один из первого и второго составов не содержит активный ингредиент. Первый и второй составы могут отличаться друг от друга. Состав (составы), который содержит (которые содержат) по меньшей мере один активный ингредиент, может быть составом суспензии аэрозоли или составом раствора аэрозоли. Состав (составы) может содержать (могут содержать) по меньшей мере один активный ингредиент в системе вытеснителя/растворителя, и факультативно может содержать дополнительные наполнители.
Первый сосуд 101 имеет первый дозирующий клапан 104. Первый дозирующий клапан 104 выполнен так, чтобы при срабатывании отмерять заданную и согласующуюся первую дозу первого состава 103. Второй сосуд 102 имеет второй дозирующий клапан 107. Второй дозирующий клапан 107 выполнен так, чтобы при срабатывании отмерять заданную и согласующуюся вторую дозу второго состава 106. Первый дозирующий клапан 104 и второй дозирующий клапан 107 являются отдельными и работают независимо друг от друга. Могут быть использованы традиционные конструкции клапанов. Например, конструкции клапанов, аналогичные описанным здесь выше со ссылкой на Фиг.3-9 конструкциям первого и второго дозирующих клапанов, могут быть использованы для первого и второго клапанов 104 и 107, соответственно. Первая доза первого состава и второй доза второго состава могут быть равны друг другу по объему или могут иметь разные объемы.
При приведении в действие дозирующего ингалятора 91, устройство 93 позволяет одновременно вдавливать первый сосуд 101 и второй сосуд 102. Первая отмеренная доза первого состава или вторая отмеренная доза второго состава доставляются при приведении в действие дозирующего ингалятора. Первый состав протекает через шток 105 клапана, объединенный с первым сосудом 101, и через проход, образованный в блоке 94 исполнительного механизма, к отверстию 95. Второй состав протекает через шток 108 клапана, объединенный со вторым сосудом 102, и через проход, образованный в блоке 94 исполнительного механизма, к отверстию 95. Перемешивание первого и второго составов происходит до распыления, когда расширяющиеся составы встречаются у отверстия 95.
В то время как блок 94 исполнительного механизма 92 имеет отверстие 95, которое расположено так, что продольная ось отверстия 95 расположена под углом около 90° относительно продольных осей опор блока исполнительного механизма, в которые вставлены штоки клапанов, в другом варианте осуществления блок 94 исполнительного механизма может быть выполнен так, что продольная ось одного отверстия 95, образованного в блоке исполнительного механизма для распыления первого и второго составов, расположена главным образом параллельно продольным осям опор блока исполнительного механизма, в которые вставлены штоки клапанов.
На Фиг.14В показано перспективное изображение с пространственным разделением деталей дозирующих ингаляторов 131 в соответствии с вариантом осуществления изобретения. На Фиг.14В также показаны вид спереди (141) и вид сбоку (142) дозирующего ингалятора в собранном состоянии. Элементы или детали, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора 91, показанным на Фиг.14А, имеют одинаковые позиционные обозначения.
Дозирующий ингалятор 131 содержит исполнительный механизм и по меньшей мере первый сосуд 101 и второй сосуд 102. Первый сосуд 101 и второй сосуд 102 по меньшей мере частично введены в кожух исполнительного механизма.
Исполнительный механизм дозирующего ингалятора 131 содержит корпус 132 исполнительного механизма, крышку 133 и мундштук 135. Блок 134 исполнительного механизма образован на мундштуке 135. Мундштуком 135 может быть мундштук традиционного исполнительного механизма. Мундштук 135 и корпус 132 исполнительного механизма могут быть снабжены средством сопряженного зацепления, которое соединяет корпус 132 исполнительного механизма и мундштук 135 друг с другом в рабочем состоянии дозирующего ингалятора 131. Средство зацепления корпуса 132 исполнительного механизма может быть выполнено для входа в зацепление с мундштуком традиционного исполнительного механизма. Это позволяет избирательно использовать мундштук для дозирующего ингалятора в соответствии с вариантом осуществления изобретения или для традиционного исполнительного механизма.
В собранном состоянии дозирующий ингалятор 131, первый сосуд 101 и второй сосуд 102 по меньшей мере частично введены в корпус 132 исполнительного механизма. Крышка 133 со скольжением поддерживается на корпусе 132 исполнительного механизма, что позволяет сдвигать первый сосуд 101 и второй сосуд 102, когда крышку 133 сдвигают относительно корпуса 132 исполнительного механизма. Перемещение крышки 133 относительно корпуса 132 исполнительного механизма может быть направлено при помощи направляющего средства, предусмотренного на крышке 133 и в корпусе 132 исполнительного механизма.
В корпус 132 исполнительного механизма расположены опорный элемент 136, направляющий элемент 138 и уплотнительные кольца 137. Опорный элемент 136 может идти через внутреннюю часть корпуса 132 исполнительного механизма. Опорный элемент 136 имеет сквозные отверстия, позволяющие проходить штокам 105, 108 клапанов сосудов 101, 102 через опорный элемент 136. Сквозные отверстия могут идти параллельно продольной оси корпуса 132 исполнительного механизма.
Направляющий элемент 138 имеет держатели для приема концов штоков 105, 108 клапанов. Направляющий элемент 138 образует проход для первой отмеренной дозы первого состава, содержащегося в первом сосуде 101. Направляющий элемент 138 также образует проход для второй отмеренной дозы второго состава, содержащегося во втором сосуде 102. Когда исполнительный механизм собран, тогда выходное отверстие 138 направляющего элемента имеет связь с блоком 134 исполнительного механизма.
В держателях 138 направляющего элемента расположены уплотнительные кольца 137. Штоки 105, 108 клапанов сосудов 101, 102 удерживаются на месте и не имеют утечки за счет использования уплотнительных колец 137.
Как это лучше всего показано в виде сбоку (142), корпус 132 исполнительного механизма имеет вентиляционные каналы 139. Вентиляционные каналы 139 могут быть образованы в основании корпуса 132 исполнительного механизма. За счет этого в рабочем состоянии создается путь протекания воздуха через исполнительный механизм.
При приведении в действие дозирующий ингалятор 131, нажимают на крышку 133, которая плотно закрывает сосуды 101, 102, чтобы вдавить вместе сосуды 101, 102 (в исполнительный механизм). При приведении в действие дозирующего ингалятора доставляются первая отмеренная доза первого состава или вторая отмеренная доза второго состава. Первый состав протекает через шток 105 клапана, объединенный с первым сосудом 101, и через проход, образованный в направляющем элементе 138, к выходному отверстию. Второй состав протекает через шток 108 клапана, объединенный со вторым сосудом 102, и через проход, образованный в направляющем элементе 138, к выходному отверстию. Перемешивание первого и второго составов происходит ранее распыления, когда составы встречаются в точке соединения путей в направляющем элементе 138.
На Фиг.14С показано поперечное сечение направляющего элемента 138. Направляющий элемент 138 может быть частью блока исполнительного механизма. В направляющем элементе 138 образован проход 144 для направления первого состава, выпускаемого из первого сосуда. Другой проход 145 образован для направления второго состава, выпускаемого из второго сосуда. Первый проход 144 может быть прямым. Второй проход 145 также может быть прямым. Первый и второй проходы могут быть расположен под углом отверстия относительно продольной оси корпуса 132 исполнительного механизма, то есть продольная ось 146 первого прохода 144 может образовывать угол 148 с осью 147, которая идет параллельно продольным осям обоих сосудов 101, 102. Этот угол 148 также называют углом отверстия. Угол 148 определяет ориентацию прохода (проходов) в направляющем элементе 138 относительно оси 147.
В имеющем единственное отверстие исполнительном механизме, таком как один из исполнительных механизмов, объясненных здесь выше со ссылкой на Фиг.14А, на Фиг.14В и 14С, путь каждого состава от выхода штока клапана соответствующего контейнера до выходного отверстия 95 преимущественно является линейным и расположен под углом отверстия в диапазоне от 15° до 60° относительно оси, параллельной продольной оси контейнеров в точке межсоединения. Угол 148 отверстия может лежать в диапазоне 0°-90°, в частности, в диапазоне 15°-60°, в частности, в диапазоне 20°-60°. Угол 148 отверстия может составлять, в частности, 20° или 30°.
Несмотря на то, что может быть использован исполнительный механизм, имеющий блок исполнительного механизма, содержащий одно распылительное отверстие, в дополнительных вариантах осуществления могут быть образованы множество распылительных отверстий в блоке исполнительного механизма.
На Фиг.15А схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора 96 в соответствии с другим вариантом осуществления. Элементы или детали, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора 91, показанного на Фиг.14А, имеют одинаковые позиционные обозначения.
Дозирующий ингалятор 96 содержит исполнительный механизм 92 и по меньшей мере первый сосуд 101 и второй сосуд 102. Первый сосуд 101 содержит первый состав, а второй сосуд 102 содержит второй состав.
Исполнительный механизм 92 имеет блок 97 исполнительного механизма. Блок исполнительного механизма 97 содержит первую опору исполнительного механизма для первого штока 105 клапана, объединенного с первым сосудом 101, и вторую опору исполнительного механизма для второго штока 108 клапана, объединенного со вторым сосудом 102. Два распылительных отверстия 98 и 99 образованы в блоке 97 исполнительного механизма. Первое распылительное отверстие 98 находится в жидкостном соединении с первой опорой исполнительного механизма для первого штока 105 клапана. Второе распылительное отверстие 99 находится в жидкостном соединении со второй опорой исполнительного механизма для второго штока 108 клапана. В блоке 97 исполнительного механизма могут быть образованы каналы для соединения опор исполнительного механизма с объединенным с ними распылительным отверстием.
При приведении в действие дозирующего ингалятора 96, устройство 93 позволяет одновременно вдавливать первый сосуд 101 и второй сосуд 102, для одновременной доставки первого и второго составов. Первая отмеренная доза первого состава или вторая отмеренная доза второго состава доставляются при приведении в действие дозирующего ингалятора. Первый состав протекает через шток 105 клапана, объединенный с первым сосудом 101, и через проход, образованный в блоке 97 исполнительного механизма, к первому отверстию 98. Второй состав протекает через шток 108 клапана, объединенный со вторым сосудом 102, и через проход, образованный в блоке 97 исполнительного механизма, ко второму отверстию 99. Перемешивание первого и второго составов происходит после распыления.
Первое отверстие 98 и второе отверстие 99 могут быть выполнены в широком диапазоне геометрий. Например, как это показано на Фиг.15А, первое отверстие 98 и второе отверстие 99 могут быть расположены параллельно друг другу. Продольные оси первого и второго отверстий 98, 99 могут быть расположены под углом около 90° относительно продольной оси опор исполнительного механизма, в которые вставлены штоки клапанов.
В дополнительных вариантах осуществления, продольные оси первого и второго отверстий 98, 99 могут быть расположены ориентировочно параллельно продольным осям опор исполнительного механизма, в которые вставлены штоки клапанов, аналогично конфигурации распылительного отверстия, показанной на Фиг.11.
В дополнительных иных вариантах осуществления, первое и второе отверстия 98, 99 могут быть расположены так, что их продольные оси расположены под углом друг к другу, аналогично конфигурации распылительного отверстия, показанной на Фиг.12. За счет этого может быть создано поперечное течение, причем средняя скорость одного из первого и второго составов после распыления имеет компонент скорости, направленный к распыленному облаку другого одного из первого и второго составов.
Более того, для любой из различных ориентации первого отверстия 98 и второго отверстия 99, расстояние между первым отверстием 98 и вторым отверстием 99 может быть выбрано в соответствии с желательной точкой взаимодействия между шлейфами первого состава и второго состава. Дополнительно или альтернативно, относительная ориентация между первым отверстием 98 и вторым отверстием 99 может быть выбрана в соответствии с желательной точкой взаимодействия между шлейфами первого состава и второго состава.
На Фиг.15 В показано поперечное сечение, образованное в плоскости, в которой расположены продольные оси первого отверстия 98 и второго отверстия 99. Угол соударения 149 может быть задан за счет угла между продольной осью первого отверстия 98 и продольной осью второго отверстия 99.
Угол соударения может быть выбран в диапазоне 0°-180°, в частности, 10°-110°, в частности, 15°-60°. Например, угол соударения может быть равен 15°, 60° или 90°.
За счет использования отдельных отверстий и различных параметров, в том числе за счет ориентации отверстий и изменения расстояния между ними, что позволяет влиять на взаимодействие шлейфов после распыления, перемешивание после распыления может быть использовано для задания дозы мелких частиц, фракции мелких частиц и выбора гранулометрического состава по меньшей мере одного из составов. Разделительным расстоянием является расстояние между центром первого распылительного отверстия и центром второго распылительного отверстия.
Несмотря на то, что для примера на Фиг.14А, 14В и 15А показаны дозирующие ингаляторы, имеющие два отдельных сосуда, в дополнительных вариантах осуществления может быть использовано большее число сосудов. Чтобы можно было вводить сосуды в кожух исполнительного механизма без существенного увеличения размеров исполнительного механизма, отдельные сосуды могут быть образованы с использованием контейнеров, имеющих размеры меньше чем размеры контейнеров в традиционных дозирующих ингаляторах системах. Например, отдельные использованные сосуды могут соответственно иметь диаметр меньше чем 22 мм.
На Фиг.16А показана возможная схема 110 расположения трех контейнеров в виде сверху. Каждый из трех контейнеров имеет диаметр 13 мм. Для сравнения показан традиционный контейнер 109, имеющий диаметр 22 мм, в виде сверху. Три 13 мм контейнера имеют площадь поперечного сечения, которая только немного больше чем площадь поперечного сечения одного 22 мм контейнера.
На Фиг.16В показан дозирующий ингалятор 151 в соответствии с вариантом осуществления изобретения. В дозирующем ингаляторе 151 используют три контейнера. На Фиг.16 В показаны вид в перспективе с вырывом, а также вид сбоку (164), вид спереди (165) и вид сверху (166) дозирующего ингалятора 151.
Дозирующий ингалятор 151 в целом аналогичен по конструкции и функционированию дозирующему ингалятору 131, показанному на Фиг.14 В. Элементы или детали, которые соответствуют, в том, что касается их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора 91, показанного на Фиг.14А, или элементам или деталям дозирующего ингалятора 131, показанного на Фиг.14В, имеют одинаковые позиционные обозначения.
Дозирующий ингалятор 151 содержит исполнительный механизм и по меньшей мере первый сосуд 101, второй сосуд 102 и третий сосуд 167. Первый сосуд 101, второй сосуд 102 и третий сосуд 167 по меньшей мере частично введены в кожух исполнительного механизма. Каждый из сосудов может иметь свою собственную систему дозирующего клапана.
Исполнительный механизм дозирующего ингалятора 151 содержит корпус 152 исполнительного механизма, крышку 153 и мундштук 155. Блок 154 исполнительного механизма образован на мундштуке 155. Мундштук 155 и корпус 152 исполнительного механизма могут быть снабжены средством взаимного зацепления, которое соединяет корпус 152 исполнительного механизма и мундштук 155 друг с другом в рабочем состоянии дозирующего ингалятора 151.
В собранном состоянии дозирующего ингалятора 151, первый сосуд 101, второй сосуд 102 и третий сосуд 167 по меньшей мере частично введены в корпус 152 исполнительного механизма. Крышка 153 со скольжением поддерживается на корпусе 152 исполнительного механизма, что позволяет сдвигать первый сосуд 101, второй сосуд 102 и третий сосуд 167, когда крышку 153 сдвигают относительно корпуса 152 исполнительного механизма. Крышка 153 закрывает все сосуды и позволяет одновременно нажимать на все сосуды. Перемещение крышки 153 относительно корпуса 152 исполнительного механизма может быть направлено при помощи направляющего средства, предусмотренного на крышке 153 и в корпусе 152 исполнительного механизма.
Опорный элемент 156, направляющий элемент 158 и уплотнительные кольца расположены внутри корпуса 152 исполнительного механизма. Эти элементы могут иметь конфигурацию, которая соответствует конфигурации элементов дозирующего ингалятора 131, показанного на фиг.14В. Направляющий элемент 158 имеет держатели для приема концов штоков клапанов трех сосудов. Направляющий элемент 158 образует первый проход для первой отмеренной дозы первого состава, который содержится в первом сосуде 101. Направляющий элемент 158 образует второй проход для второй отмеренной дозы второго состава, который содержится во втором сосуде 102. Направляющий элемент 158 образует третий проход для третьей отмеренной дозы третьего состава, который содержится в третьем сосуде 167. Когда исполнительный механизм собран, выходное отверстие направляющего элемента 158 имеет связь с блоком 154 исполнительного механизма.
Первый, второй и третий проходы могут быть прямыми проходами. Первый, второй и третий проходы соответственно могут быть расположены так, что их продольная ось расположена под углом отверстия в диапазоне от 0° до 90°, в частности, от 15° до 60°, в частности, от 20° до 60°, относительно оси, параллельно продольной оси контейнеров в точке межсоединения. Угол отверстия, в частности, может быть равен 20° или 30°.
Штоки 101, 102, 167 клапанов сосудов удерживаются на месте и не имеют утечки за счет использования уплотнительных колец.
В позиции 166 показан вид сверху дозирующего ингалятора 151 со снятой крышкой 153. Сосуды 101, 102, 167 расположены радом друг с другом. Опорные ребра 168 могут быть образованы на корпусе 152 исполнительного механизма для поддержки сосудов 101, 102, 167.
При приведении в действие дозирующего ингалятора 151, крышка 153, которая плотно закрывает все сосуды 101, 102, 167, позволяет одновременно вдавливать сосуды 101, 102, 167 (в исполнительный механизм). Составы, подаваемые из сосудов, протекают через проходы 161, образованные в направляющем элементе 158. Вентиляционные каналы, образованные в основании корпуса 152 исполнительного механизма, позволяет создавать поток воздуха в исполнительном механизме. Воздух поступает в исполнительный механизм в основании исполнительного механизма.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения предлагаются дозирующие ингаляторы, которые имеют первый резервуар для первого состава или второй резервуар для второго состава. Когда по меньшей мере один сосуд введен в исполнительный механизм, дозирующий ингалятор позволяет доставлять первую отмеренную дозу первого состава или вторую отмеренную дозу второго состава. Два состава могут быть отмерены при помощи отдельных клапанных систем, чтобы обеспечивать постоянство доставленных первой и второй доз.
В дозирующих ингаляторах в соответствии с вариантами осуществления, первая доза первого состава или второй доза второго состава обе могут быть распылены через одно и то же отверстие, или же первый состав может быть распылен через первое отверстие, а второй состав может быть распылен через второе отверстие, отдельное от первого отверстия.
Перемешивание первого и второго составов может происходить раньше или позже распыления.
Различные эффекты могут быть достигнуты с использованием дозирующего ингалятора в соответствии с вариантами осуществления изобретения.
Когда доставляют два состава, тогда на гранулометрический состав одного из составов может влиять присутствие другого состава.
Когда состав, содержащий активный ингредиент в растворе или в суспензии в вытеснителе, доставляют вместе с другим составом, содержащим низколетучий компонент, такой как гликоль, и в частности глицерин, гранулометрический состав состава, содержащего активный ингредиент, может быть изменен за счет наличия второго состава (состава плацебо), содержащего низколетучий компонент (такой как глицерин). Эффективность состава аэрозоли, в том, что касается гранулометрического состава, может быть улучшена за счет совместного распыления в присутствии второго состава, например, состава плацебо.
Когда доставляют два состава, на гранулометрический состав можно влиять за счет объемов двух доставленных составов. За счет использования различных комбинаций первого и второго отмеренных объемов, может быть специфически изменен массовый средний аэродинамический диаметр.
Несовместимые составы, такие как составы, имеющие физическую или химическую несовместимость, могут быть перемешаны у одного распылительного отверстия. Несовместимые составы могут храниться в отдельных (независимых) резервуарах до момента доставки. Это может быть особенно предпочтительным, когда одновременная доставка комбинации активных ингредиентов требуется или является желательной, в случае использования активных ингредиентов, растворителей, вытеснителей или других наполнителей, которые являются несовместимыми с химической или физической (состав суспензии и состав раствора) точки зрения.
Возможность влияния на гранулометрический состав и эффективность одного состава за счет его перемешивания со вторым составом, до или после распыления, создает дополнительную гибкость введения составов с использованием дозирующего ингалятора. Например, первый или второй состав могут быть выбраны с желательной растворимостью, стабильностью или способностью загрузки медикамента. Результирующие гранулометрический состав и/или доза мелких частиц в распыленном облаке, доставленном при помощи дозирующего ингалятора, могут быть согласованы с желательным гранулометрическим составом и/или дозой мелких частиц, за счет перемешивания с другим составом. Согласованность между гранулометрическими составами двух перемешанных составов можно контролировать за счет соответствующего выбора способа их перемешивания.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения, по меньшей мере один первый состав или второй состав может быть выбран так, что гранулометрический состав, после распыления, по меньшей мере другого одного первого состава или второго состава будет модулирован за счет перемешивания первого состава и второго состава.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения, по меньшей мере один первый состав или второй состав может быть выбран так, что доза мелких частиц по меньшей мере другого одного первого состава или второго состава будет модулирована за счет перемешивания первого состава и второго состава. Дозу мелких частиц другого одного первого состава или второго состава, которая изменена за счет перемешивания, определяют относительно порогового диаметра, который может быть выбран для соответствующего применения.
Дозирующие ингаляторы в соответствии с вариантами осуществления могут содержать три резервуара. Первый резервуар может содержать первый состав, второй резервуар может содержать второй состав, и третий резервуар может содержать третий состав. Три резервуара могут быть образованы в отдельных контейнерах, или по меньшей мере два резервуара могут быть образованы как отделения одного сосуда. При приведении в действие собранного дозирующего ингалятора, могут быть доставлены отмеренные дозы первого, второго и третьего составов. Такие дозирующие ингаляторы могут быть использованы для "тройной терапии", в которой назначают три активных ингредиента. Вариант осуществления дозирующего ингалятора, имеющего три отдельных контейнера, которые образуют три резервуара, был объяснен со ссылкой на Фиг.16В.
Для дополнительного пояснения настоящего изобретения приведены следующие примеры.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры служат для дополнительной иллюстрации эффекта перемешивания двух составов до распыления (примеры 1-6, 11-13, 15, 17, 18), например, у одного распылительного отверстия, или взаимодействия двух составов друг с другом после распыления (примеры 7-10, 14, 15, 16).
Данные были получены для дозирующего ингалятора, в котором первый состав содержится в первом контейнере и второй состав содержится во втором контейнере.
Данные, описанные в примерах, также были получены в том случае, когда первый и второй состав перемешаны в так называемой конфигурации "сдвоенный стакан" или "сдвоенный дозирующий ингалятор". Сравнительные данные были получены для доставки одного состава из одного контейнера. Эти данные получены в так называемой конфигурации "единственное стакан" или "стандартный дозирующий ингалятор ".
ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Данные, описанные в примерах, были получены при помощи трех различных исполнительных механизмов, которые позволяют одновременно доставлять два составы из двух отдельных резервуаров.
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный дозирующий ингалятор" или "сдвоенный стакан" в Примерах 1-6, были получены с использованием двух различных типов исполнительных механизмов. Схематичное поперечное сечение блока 111 исполнительного механизма показано на Фиг.17А. Блок исполнительного механизма имеет две опоры 112 и 113 исполнительного механизма для приема штоков клапанов первого и второго контейнеров, соответственно. Одно образованное отверстие 114 идет в направлении, ортогональном к продольным осям опор 112 и 113 исполнительного механизма. Блок 111 исполнительного механизма расположен в кожухе исполнительного механизма, аналогичном кожуху исполнительного механизма, использованному для осуществления сравнительных измерений в конфигурации "единственный стакан" или "стандартный дозирующий ингалятор". В одном из исполнительных механизмов (названным как "исполнительный механизм с отверстием 0.22 мм") для сдвоенного дозирующего ингалятора, распылительное отверстие 114 имеет диаметр 0.22 мм. В другом из исполнительных механизмов (названным как "исполнительный механизм с отверстием 0.30 мм ") для сдвоенного дозирующего ингалятора, распылительное отверстие 114 имеет диаметр 0.30 мм. Длины отверстий являются соответственно такими же как длины отверстий в традиционном исполнительном механизме, использованном для сравнительных измерений в конфигурации "единственный стакан" (единственный резервуар).
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный дозирующий ингалятор" или "сдвоенный стакан" в Примерах 7-10, были получены с использованием одного типа исполнительного механизма. Схематичное поперечное сечение блока 121 исполнительного механизма показано на Фиг.17В. Блок исполнительного механизма имеет две опоры исполнительного механизма для приема штоков клапанов первого и второго контейнеров, соответственно. Два образованных отверстия 122 и 123 идут в направлении, ортогональном к продольным осям опор исполнительного механизма. Блок 121 исполнительного механизма расположен в кожухе исполнительного механизма, аналогичном кожуху исполнительного механизма, использованному для осуществления сравнительных измерений в конфигурации "единственный стакан" или "стандартный дозирующий ингалятор". В исполнительном механизме, использованном для измерений в конфигурации "сдвоенный дозирующий ингалятор", распылительные отверстия 122 и 123 соответственно имеют диаметр 0.22 мм.
Дополнительно был создан испытательный стенд, позволяющий облегчить оценку характеристик доставки медикамента с использованием различных конфигураций сдвоенный резервуар - отверстие, обеспечивающих лучший контроль по сравнению с исходным макетом (Фиг.17А и 17В), в диапазоне переменных для проверки. При использовании этого испытательного стенда, приведением в действие стаканов (сосудов) управляют дистанционно, при этом оба стакана расположены в опрокинутом положении (в отличие от ситуации на Фиг.17А и 17В, в которой один стакан опрокинут, а другой нет). Созданный испытательный стенд позволяет точно контролировать момент срабатывания (при одновременном срабатывании резервуаров или с задержкой срабатывания между ними) и положение двух или трех стаканов относительно камер/отверстий. Конфигурации позволяют исследовать эффекты доставки с единственным отверстием и с двумя отверстиями, при микрометрическом контроле разделительного расстояния между двумя отверстиями и при различных углах соударения. В конфигурации с единственным отверстием используют угол отверстия 30°. Конфигурация с двумя отверстиями позволяет исследовать множество разделительных расстояний и углов соударения. Данные в Примерах 11-18 были получены с использованием испытательного стенда.
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар в Примерах 11-13, были получены с использованием испытательного стенда. Распылительное отверстие имеет диаметр 0.30 мм. Проходы являются линейными, то есть путь состава от выхода штока клапана каждого сосуда до выходного отверстия является линейным (сравните с Фиг.14В или 14С). Проход расположен под углом (угол отверстия) 20° относительно оси, параллельной продольным осям контейнеров.
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар в Примере 14а, были получены с использованием испытательного стенда с другими разделительными расстояниями между отверстиями и с другими ориентациями отверстий. Были использованы два отверстия. В Примере 14b, испытательный стенд был приспособлен для использования в конфигурации двух отверстий, диаметр отверстий 0.25 мм, разделительное расстояние 6 мм и угол соударения 60°.
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар с единственным отверстием в Примере 15, были получены с использованием испытательного стенда с конфигурацией единственного отверстия (диаметр отверстия 0.30 мм, угол отверстия 30°). Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар с двумя отверстиями в Примере 15, были получены с использованием испытательного стенда с конфигурацией двух отверстий (диаметр отверстия 0.25 мм, угол соударения 60°, разделительное расстояние 6.0 мм).
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар с двумя отверстиями в Примере 16, были получены с использованием испытательного стенда с конфигурацией двух отверстий (диаметры отверстий 0.30 мм и 0.25 мм, угол соударения 15°, разделительное расстояние между отверстиями 6.0 мм или 10 мм).
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар с единственным отверстием в Примере 17, были получены с использованием испытательного стенда с конфигурацией сдвоенный резервуар, единственное отверстие, угол отверстия 30°, диаметр распылительного отверстия 0.30 мм.
Данные, полученные для конфигурации "сдвоенный" резервуар с единственным отверстием в Примере 18, были получены с использованием испытательного стенда с конфигурацией сдвоенный резервуар, единственное отверстие, угол отверстия 30°, диаметр распылительного отверстия 0.30 мм.
Данные в Примере 19 были получены с использованием системы, показанной на Фиг.14В, которая имеет два узла клапан - стакан и исполнительный механизм с одним распылительным отверстием.
Данные в Примере 20 были получены с использованием системы, показанной на Фиг.16В, которая имеет три узла клапан - стакан и исполнительный механизм с одним распылительным отверстием.
Сравнительные данные для конфигураций "стандартный дозирующий ингалятор" или "единственный стакан" в Примерах 1-6 были получены с использованием традиционных исполнительных механизмов, имеющих диаметр распылительного отверстия 0.22 мм или 0.30 мм, соответственно, и длины отверстия, такие же как в одном из исполнительных механизмов для измерений с использованием сдвоенного дозирующего ингалятора.
Сравнительные данные для конфигураций "стандартный дозирующий ингалятор" или "единственный стакан" в Примерах 7-10 были получены за счет введения только одного стакана в исполнительный механизм, использованный для измерений с использованием сдвоенного стакана.
Сравнительные данные для конфигурации "единственный" резервуар в Примерах 11-13 были получены с использованием традиционного исполнительного механизма для системы единственный резервуар - единственное отверстие, диаметр распылительного отверстия 0.30 мм.
Сравнительные данные для конфигурации традиционного дозирующего ингалятора, имеющего единственный резервуар, в Примере 14 были получены с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр распылительного отверстия 0.22 мм.
Сравнительные данные для конфигурации традиционного дозирующего ингалятора, имеющего единственный резервуар, в Примере 15 были получены с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр распылительного отверстия 0.22 мм.
Сравнительные данные в Примерах 16 и 17 были получены с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего одно распылительное отверстие с диаметром 0.30 мм (для состава BDP) и с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего одно распылительное отверстие с диаметром 0.50 мм (для состава сульфата сальбутамола).
Сравнительные данные в Примере 18 были получены с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего одно распылительное отверстие с диаметром 0.30 мм.
СПОСОБ
Конструкция исполнительного механизма, использованная в некоторых Примерах, таких как Примеры 1-10, (Фиг.17А и 17В), требует ввода одного стакана в перевернутом положении (традиционный клапан) и одного стакана в прямом положении. Следовательно, модифицированный дозирующий клапан, снабженный погружной трубкой, должен быть использован для стакана в прямом положении. В конструкции исполнительного механизма, показанной на Фиг.14В (использованной, например, в Примере 11), такая модификация не требуется и могут быть использованы традиционные клапаны без погружной трубки.
Измерения были проведены для того, чтобы количественно оценить характеристики доставки медикамента при помощи дозирующих ингаляторов, подающих первый и второй составы из независимых резервуаров. Данные были получены для различных первых и вторых составов.
Характеристики распыления системы были оценены при помощи каскадного импактора Андерсена, снабженного USP горловиной (Арр. 1, USP 33). Гранулометрический состав аэрозолей, полученных при помощи стандартного герметичного дозирующего ингалятора и при помощи герметичного дозирующего ингалятора в соответствии с вариантами осуществления изобретения, был оценен при помощи каскадного импактора Андерсена (ACI), снабженного USP горловиной (Глава <601>; Устройство 1; USP 33). Устройство было использовано при скорости потока 28.3 л/мин. Многокаскадный импактор был настроен в соответствии с инструкциями пользователя. Контейнеры опорожняли два раза до полного расхода с использованием стандартного исполнительного механизма, чтобы произвести заливку дозирующего клапана до анализа. Контейнеры затем вставляли в систему исполнительного механизма герметичный дозирующий ингалятор и опорожняли один раз до полного расхода. Затем систему исполнительного механизма герметичного дозирующего ингалятора прикрепляли к USP горловине с использованием переходника мундштука. При скорости потока 28.3 л/мин производили один впрыск в ACI и оставляли на период времени 60 сек. Каждый впрыск повторяли два раза. Записывали веса до и после впрыска. После выгрузки финальной дозы, промывали систему исполнительного механизма, мундштук, USP горловину и каждый каскад в растворе 85:15 метиловый спирт: вода. Анализ растворов был проведен с использованием системы UPLC/MS (высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии), чтобы определить осаждение для медикамента.
С использованием ACI могут быть получены следующие параметры частиц, выпущенных из герметичного дозирующего ингалятора:
i) средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD), который представляет собой диаметр, вокруг которого равномерно распределены аэродинамические диаметры выпущенных частиц;
ii) доставленная доза, которую вычисляют путем деления накопленного в ACI осадка на число впрысков в эксперименте;
iii) вдыхаемая доза (доза мелких частиц, FPD), полученная при осаждении от каскада 3 (S3) до фильтра (AF) ACI, которая соответствует числу частиц диаметром<5 мкм, поделенному на число впрысков в эксперименте;
iv) вдыхаемая фракция (фракция мелких частиц, FPF), которая равна процентному соотношению между вдыхаемой дозой и доставленной дозой.
В случае Примера 8, длительность шлейфа измеряли с использованием линейного PC микрофона в сочетании с программным обеспечением Audacity 1.2.6.
Пример 1:
Состав 1 и состав 2 были перемешаны и выпущены через единственное отверстие исполнительного механизма, имеющее диаметр 0.22 мм или 0.30 мм. Составы были следующими:
Состав 1 (состав дипропианта биклометазона (BDP) с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): BDP 50 мкг/25 мкл, 13% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Состав 2 (состав дипропианта биклометазона с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): такой же как состав 1.
Сравнительные данные ("стандартный дозирующий ингалятор") были получены для стандартного исполнительного механизма и единственного стакана, содержащего: BDP 100 мкг/50 мкл, 13% этилового спирта, 1.3% глицерина, HFA 134а до 100%.
В Таблице 1 показаны доставленная доза, доза мелких частиц (FPD) <5 мкм, фракция мелких частиц (FPF), средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) и число повторов (n), произведенных в соответствующем эксперименте.
Таблица 1
Доставка от сдвоенного дозирующего ингалятора для единственного состава, полученного из двух камер через единственное отверстие, в сравнении с доставкой от традиционного дозирующего ингалятора
Среднее
Отверстие ИМ 0.22 мм
Отверстие ИМ 0.30 мм
Сдвоенный дозирующий ингалятор
Стандартный дозирующий ингалятор
Сдвоенный дозирующий ингалятор
Стандартный дозирующий ингалятор
Доставленная доза (мкг)
99.3
89.8
95.6
89.1
FPD <5 мкм (мкг)
44.6
41.9
27.1
26.2
FPF (%)
45.0
46.6
28.3
29.4
MMAD (мкм)
2.9
3.0
3.0
3.3
n
3
3
3
3
ИМ = исполнительного механизма
Характеристики и гранулометрические составы, полученные для доставленных доз сдвоенного дозирующего ингалятора из независимых стаканов, аналогичны полученным при помощи традиционного дозирующего ингалятора, доставляющего 100 мкг/50 мкл (то есть сумму составов 1 и 2).
Этот пример показывает, что составы 1 и 2 имеют характеристики доставки медикамента при помощи сдвоенного дозирующего ингалятора, такие же как полученные при помощи стандартного дозирующего ингалятора.
Пример 2:
Составы 3 и 4 были перемешаны и выпущены через единственное отверстие 0.22 мм исполнительного механизма. Составы были следующими:
Состав 3 (состав формотерола, доза 25 мкл на один вдох): фумарат формотерола 6 мкг/25 мкл, 12% по весу этилового спирта, 0.0474% по весу HCl (1M), HFA 134а до 100%.
Состав 4 (состав BDP с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): BDP 100 мкг/25 мкл, 12% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Сравнительные данные были получены за счет выпуска дозы состава BDP или состава формотерола через стандартный исполнительный механизм, имеющий диаметр отверстия 0.22 мм. Составы в конфигурации «единственный стакан»: BDP 100 мкг/50 мкл, 13% этилового спирта, 1.3% глицерина, HFA 134а до 100%; или: фумарат формотерола 6 мкг/50 мкл, 12% EtOH, 0.024% HCl (1M), HFA 134а до 100%.
Характеристики доставки медикамента от системы сдвоенного дозирующего ингалятора приведены в Таблице 2 и на Фиг.18. На гранулометрический состав каждого из составов влияет наличие другого состава. Данные, полученные для системы сдвоенного дозирующего ингалятора, показаны на Фиг.18 соответственно кружками и ромбиками. Сравнительные данные показаны соответственно квадратиками и треугольниками.
Этот пример показывает, что на гранулометрический состав одного состава может влиять наличие второго состава.
Таблица 2
Доставка двух составов с различными гранулометрическими составами при помощи сдвоенного дозирующего ингалятора
Среднее
BDPСдвоенный дозирующий ингалятор
BDPСтандартный дозирующий ингалятор
ФормотеролСдвоенный дозирующий ингалятор
ФормотеролСтандартный дозирующий ингалятор
Доставленная доза (мкг)
97.9
99.3
3.2
4.1
FPD <5 мкм (мкг)
52.5
44.6
1.9
2.1
FPF (%)
53.6
45.0
61.1
51.9
MMAD (мкм)
2.5
2.9
2.1
0.9
n
2
3
2
3
Пример 3:
Составы 3 и 5 были перемешаны и выпущены через единственное отверстие 0.22 мм исполнительного механизма. Эти составы были следующими:
Состав 3 (состав формотерола, доза 25 мкл на один вдох): фумарат формотерола 6 мкг/25 мкл, 12% по весу этилового спирта, 0.0474% по весу HCl (1M), HFA 134а до 100%.
Состав 5 (состав плацебо с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): 13% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%.
Сравнительные данные были получены за счет выпуска дозы состава формотерола через стандартный исполнительный механизм, имеющий диаметр отверстия 0.22 мм. Состав в конфигурации «единственный стакан»: фумарат формотерола 6 мкг/50 мкл, 12% EtOH, 0.024% HCl (1M), HFA 134а до 100%.
Характеристики доставки медикамента от системы сдвоенного дозирующего ингалятора показаны в Таблице 3 и на Фиг.19. На гранулометрический состав состава формотерола (показанного ромбиками для сравнительных данных на Фиг.19) влияет наличие состава плацебо. Данные, полученные для перемешивания составов 3 и 5, показаны ромбиками на Фиг.19.
Этот пример показывает, что гранулометрический состав одного состава может изменяться за счет наличия другого состава, а именно, состава плацебо, содержащего глицерин в качестве низколетучего компонента.
Таблица 3
Доставка состава формотерола и состава плацебо с различными гранулометрическими составами при помощи сдвоенного дозирующего ингалятора
Среднее
ФормотеролСдвоенный дозирующий ингалятор
ФормотеролСтандартный дозирующий ингалятор
Доставленная доза (мкг)
4.2
4.1
FPD <5 мкм (мкг)
2.7
2.1
FPF (%)
64.0
51.9
MMAD (мкм)
1.5
0.9
n
3
3
Пример 4:
Составы 6 и 7 были перемешаны и выпущены через единственное отверстие 0.22 мм исполнительного механизма. Два составы были следующими:
Состав 6 (состав BDP с высоким содержанием этилового спирта, доза 25 мкл на один вдох): BDP 100 мкг/25 мкл, 26% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Состав 7 (100% HFA 134а, 25 мкл доза на один вдох): 100% по весу HFA 134а, выпускаемый через 25 мкл клапан.
Сравнительные данные были получены за счет выпуска состава BDP через стандартный исполнительный механизм, имеющий диаметр отверстия 0.22 мм. Состав в конфигурации «единственный стакан»: BDP 100 мкг/25 мкл, 26% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%.
Характеристики доставки медикамента от стандартного дозирующего ингалятора и системы сдвоенного дозирующего ингалятора приведены в Таблице 4. Эффективность состава с высоким содержанием этилового спирта (26% по весу) улучшается, когда происходит его перемешивание с HFA 134а ранее распыления через отверстие. FPD увеличивается от 27 мкг до 41 мкг и FPF увеличивается от 27% до 48%, за счет перемешивания с HFA 134а ранее распыления через отверстие.
Этот пример показывает, что эффективность состава с высоким содержанием этилового спирта может быть повышена за счет наличия другого состава плацебо.
Таблица 4
Доставка BDP состава 100 мкг с высоким содержанием этилового спирта (26% по весу) при помощи стандартного и сдвоенного дозирующего ингалятора
Среднее
BDPСтандартный дозирующий ингалятор
BDPСдвоенный дозирующий ингалятор
Доставленная доза (мкг)
100.6
86.4
FPD <5 мкм (мкг)
26.7
41.1
FPF (%)
26.5
47.5
MMAD (мкм)
3.5
2.7
n
2
2
Пример 5:
Составы 8 и 3 были перемешаны и выпущены через единственное отверстие 0.22 мм исполнительного механизма. Эти два составы были следующими:
Состав 8 (состав с высокой дозой будезонида, доза 63 мкл на один вдох): будезонид 400 мкг/63 мкл, 15% по весу этилового спирта, 2% по весу воды, 0.002% по весу ортофосфорной кислоты (15М), 0.2% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Состав 3 (состав формотерола, доза 25 мкл на один вдох): фумарат формотерола 6 мкг/25 мкл, 12% по весу этилового спирта, 0.0474% по весу HCl (1М), HFA 134а до 100%
Состав 8 и состав 3 являются примерами несовместимых составов. Стабильность состава зависит от типа контейнера и от наполнителей в составе. Система сдвоенного дозирующего ингалятора дает возможность использования различных типов контейнеров (или покрытий контейнеров) для каждого состава. Кроме того, для одного состава могут быть необходимы стабилизаторы или растворители, которые могут быть несовместимыми со вторым составом. Этот пример позволяет комбинировать два несовместимых состава и показывает, что хорошая доставка медикамента достижима за счет перемешивания составов у сопла (распылительного отверстия).
Сравнительные данные были получены за счет выпуска состава формотерола через стандартный исполнительный механизм, имеющий диаметр отверстия 0.22 мм. Состав в конфигурации «единственный стакан»: фумарат формотерола 6 мкг/50 мкл, 12% EtOH, 0.024% HCl (1M), HFA 134a до 100%.
Характеристики доставки медикамента от системы сдвоенного дозирующего ингалятора показаны в Таблице 5 и на Фиг.20 (сравнительные данные показаны треугольниками). Гранулометрический состав состава формотерола существенно изменен за счет наличия состава будезонида. MMAD состава формотерола приближается к MMAD состава будезонида.
Этот пример показывает, что два несовместимых состава могут быть перемешаны у распылительного отверстия исполнительного механизма.
Таблица 5
Доставка состава формотерола и состава с высокой дозой будезонида с различными гранулометрическими составами при помощи сдвоенного дозирующего ингалятора
Среднее
Формотерол
Будезонид
Доставленная доза (мкг)
3.5±0.7
386.8±17.6
FPD <5 мкм (мкг)
1.9±0.2
162.1±1.7
FPF (%)
53.6±6.6
42.0±1.9
MMAD (мкм)
1.7±0.1
2.2±0.2
n
3
3
Пример 6:
Состав раствора BDP и состав раствора будезонида с низколетучим компонентом были соответственно перемешаны и выпущены через единственное 0.22 мм отверстие исполнительного механизма. Измерения были проведены для различных отмеренных объемов состава BDP и для различных отмеренных объемов состава будезонида. Этот пример показывает, что на гранулометрические составы может влиять регулирование отмеренных объемов различных растворов.
Состав раствора BDP был соответственно выбран из приведенных ниже составов 9-11, а состав будезонида с низколетучим соединением соответственно выбран из приведенных ниже составов 12-14:
Состав 9 (состав раствора BDP, доза 50 мкг/25 мкл на один вдох): 0.18% по весу BDP, 15% по весу этилового спирта, HFA 134а до 100%
Состав 10 (состав раствора BDP, доза 50 мкг/50 мкл на один вдох): 0.09% по весу BDP, 15% по весу этилового спирта, HFA 134а до 100%
Состав 11 (состав раствора BDP, доза 50 мкг/100 мкл на один вдох): 0.04% по весу BDP, 15% по весу этилового спирта, HFA 134а до 100%
Состав 12 (состав раствора будезонида с низколетучим компонентом, доза 50 мкг/25 мкл на один вдох): 0.18% по весу будезонида, 15% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, 0.002% по весу ортофосфорной кислоты (15М), HFA 134а до 100%
Состав 13 (состав раствора будезонида с низколетучим компонентом, доза 50 мкг/50 мкл на один вдох): 0.09% по весу будезонида, 15% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, 0.002% по весу ортофосфорной кислоты (15М), HFA 134а до 100%
Состав 14 (состав раствора будезонида с низколетучим компонентом, доза 50 мкг/100 мкл на один вдох): 0.04% по весу будезонида, 15% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, 0.002% по весу ортофосфорной кислоты (15М), HFA 134а до 100%
Сравнительные данные были получены за счет выпуска составов 9-14 в конфигурации «единственный стакан» с использованием исполнительного механизма, имеющего распылительное отверстие 0.22 мм.
Характеристики доставки медикамента от конфигурации «единственный стакан» приведены в Таблице 6. На MMAD составов BDP (50 мкг) и будезонида (50 мкг) не существенно влияет отмеренный объем, когда составы выпускают в конфигурации «единственный стакан» с использованием отверстия 0.22 мм исполнительного механизма (Таблица 6). Значения 1.1-1.2 мкм и 3.0-3.1 мкм были последовательно получены для MMAD BDP и будезонида, соответственно.
Характеристики доставки медикамента от системы сдвоенного дозирующего ингалятора приведены в Таблице 7 и на Фиг.21-23 (сравнительные данные показаны белыми символами, а данные для сдвоенного дозирующего ингалятора показаны черными символами). В отличие от конфигурации «единственный стакан», в том случае, когда различные комбинации отмеренных объемов используют в конфигурации «сдвоенный стакан», MMAD может значительно изменяться (Таблица 7). Большие объемы состава будезонида относительно состава BDP создают сдвиг в MMAD BDP (2.6 мкм) в сторону будезонида (2.7 мкм) (Фиг.21). Равные объемы обоих составов приводят к сдвигу MMAD к центру двух исходных значений. Значения 1.9 мкм и 2.4 мкм были получены соответственно для MMAD BDP и будезонида (Фиг.22). Большие объемы состава BDP относительно состава будезонида, содержащего низколетучий компонент, создают сдвиг в MMAD будезонида (2.1 мкм) в сторону BDP (1.8 мкм) (Фиг.23). Однако этот сдвиг модулирован за счет наличия низколетучего компонента (глицерина) в составе будезонида.
Этот пример показывает, что дозирующий ингалятор может быть использован для одновременной доставки первого и второго составов, чтобы изменять гранулометрический состав. В частности, этот пример показывает, что гранулометрические составы различных составов могут быть модулированы путем регулировки отмеренного объема. Это позволяет модулировать гранулометрические составы за счет отмеренных объемов.
Таблица 6
Характеристики аэрозоли BDP и будезонида (доза 50 мкг) при различных отмеренных объемах с использованием исполнительного механизма с отверстием 0.22 мм
Среднее
BDP 50 мкг
Будезонид 50 мкг
25 мкл
50 мкл
100 мкл
25 мкл
50 мкл
100 мкл
Доставленная доза (мкг)
52.0
45.6
48.8
55.4
45.4
47.7
FPD <5 мкм (мкг)
31.1
24.7
19.2
27.0
18.2
18.0
FPF (%)
59.8
54.0
39.4
48.8
40.0
37.7
MMAD (мкм)
1.2
1.2
1.1
3.0
3.1
3.0
n
2
2
2
2
2
2
Таблица 7
Характеристики аэрозоли BDP и будезонида, полученные в конфигурации «сдвоенный стакан», с использованием различных комбинаций отмеренных объемов
BDP 25 мкл
BDP 53 мкл
BDP 100 мкл
BUD 100 мкл
BUD 50 мкл
BUD 25 мкл
Среднее
BDP
BUD
BDP
BUD
BDP
BUD
Доставленная доза (мкг)
49.4
35.4
38.2
44.8
45.5
53.6
FPD <5 мкм (мкг)
18.5
14.5
16.8
18.0
18.6
22.0
FPF (%)
37.3
41.0
44.1
40.1
40.8
40.9
MMAD (мкм)
2.6
2.7
1.9
2.4
1.8
2.1
n
2
2
2
2
2
2
Пример 7:
Составы 15 и 16 были перемешаны и выпущены через исполнительный механизм с двумя отверстиями, такой как механизм 121 на Фиг.17 В. Два использованных состава были следующими:
Состав 15 (состав будезонида с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): 0.18% по весу будезонида (50 мкг/25 мкл), 13% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Состав 16 (состав BDP с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): 0.18% по весу BDP (50 мкг/25 мкл), 13% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Для индивидуальных измерений, состав 15 был выпущен в перевернутом положении и состав 16 был выпущен в прямом положении, с использованием исполнительного механизма с двумя отверстиями.
В Таблице 8 и на Фиг.24 показаны характеристики доставки медикамента и накопленная нижняя фракция каждого из составов, выпущенных одновременно (черные символы на Фиг.24, конфигурация «сдвоенный стакан») или индивидуально (белые символы на Фиг.24, конфигурация «единственное стакан») с использованием исполнительного механизма с двумя отверстиями. Прямая ориентация состава BDP приводит к уменьшению доставленной дозы за счет удержания на штоке, клапане и исполнительном механизме. Когда составы выпускают одновременно, доставленная доза улучшается за счет взаимодействия между шлейфами, уменьшающего осаждение на исполнительном механизме. Гранулометрические составы составов, выпущенных одновременно, сравнимы с полученными при независимом выпуске составов. Это показывает, что два похожих состава, распыленных одновременно, могут создавать такой же гранулометрический состав, как и при независимом распылении.
Этот пример показывает, что похожие гранулометрический составы могут быть получены при одновременном распылении двух практически одинаковых составов, сравнимые с полученными при независимом распылении. Этот пример также демонстрирует перемешивание составов после распыления, позже одновременного выпуска из двух отверстий, расположенных в непосредственной близости друг от друга.
Таблица 8
Характеристики аэрозолей будезонида и BDP, выпущенных индивидуально или одновременно через исполнительный механизм с двумя отверстиями
Единственный стакан
Сдвоенный стакан
Среднее
Будезонид
BDP
Будезонид
BDP
Доставленная доза (мкг)
53.1
36.0
42.7
41.5
FPD <5 мкм (мкг)
23.7
17.0
12.4
12.7
FPF (%)
44.7
47.2
28.9
30.6
MMAD (мкм)
2.7
2.3
2.5
2.5
Пример 8:
Комбинации составов 17а-18а и 17b-18b выпускали через исполнительный механизм с двумя отверстиями, с конфигурацией 121 на Фиг.17 В. Длительность шлейфа измеряли для одновременного срабатывания двух клапанов 25 мкл и двух клапанов 63 мкл, и сравнивали с длительностью шлейфа для индивидуальных стаканов. Этот пример показывает, что отмеренный объем стакана удваивается без увеличения длительности шлейфа. Комбинации двух составов были следующими: комбинации составов 25 мкл:
Состав 17а: 0.18% по весу будезонида; 13% по весу этилового спирта; 1.3% по весу глицерина; HFA 134а до 100%.
Состав 18а: 0.18% по весу BDP; 13% этилового спирта; HFA 134а до 100% комбинации составов 63 мкл:
Состав 17b: 0.07% по весу будезонида; 13% по весу этилового спирта; 1.3% по весу глицерина; HFA 134а до 100%.
Состав 18b: 0.07% по весу BDP; 13% по весу этилового спирта; HFA 134а до 100%.
Данные измерений длительности шлейфа приведены в Таблице 9. Стандартное отклонение (SD) и относительное стандартное отклонение (RSD) также приведены в Таблице 9. Длительности шлейфов от объединенных составов сравнивали с длительностями шлейфов в конфигурации «единственный стакан» (с длительностями шлейфов при индивидуальном выпуске).
Этот пример показывает, что отмеренный объем стакана удваивается без увеличения длительности шлейфа в конфигурации «сдвоенный стакан», когда составы выпускают через два распылительных отверстия.
Таблица 9
Длительности шлейфов для конфигурации "единственный стакан" и конфигурации "сдвоенный стакан"
Стакан
Объем клапана
Длительность шлейфов
RSD (%)
SD (сек)
BDP-прямой
25 мкл
0.317
6.2
0.02
Будезонид-перевернутый
0.246
2.1
0.005
Сдвоенный стакан
0.321
7.4
0.024
BDP-прямой
63 мкл
0.545
2.8
0.015
Будезонид-перевернутый
0.496
3.0
0.015
Сдвоенный стакан
0.552
4.0
0.022
Пример 9:
Составы 17а и 18а предыдущего Примера 8 выпускали через исполнительный механизм с двумя отверстиями и характеристики аэрозолей сравнивали с характеристиками при индивидуальном выпуске каждого состава. Этот пример демонстрирует перемешивание составов после распыления, позже одновременного выпуска из двух отверстий, расположенных в непосредственной близости друг от друга. Два использованных состава были следующими:
Состав 17а (состав будезонида с низколетучим компонентом, доза 25 мкл на один вдох): 0.18% по весу будезонида (50 мкг/25 мкл), 13% по весу этилового спирта, 1.3% по весу глицерина, HFA 134а до 100%
Состав 18а (состав BDP, доза 25 мкл на один вдох): 0.18% по весу BDP (50 мкг/25 мкл), 13% по весу этилового спирта, HFA 134а до 100%
Для индивидуальных сравнительных измерений, состав 17а (будезонид) выпускали в перевернутом положении и состав 18а (BDP) выпускали в прямом положении, с использованием исполнительного механизма с двумя отверстиями.
В Таблице 10 и на Фиг.25 показаны характеристики аэрозоли будезонида (50 мкг/25 мкл) и BDP (50 мкг/25 мкл) при индивидуальном выпуске (белые символы на фиг.25, «единственный стакан») и при одновременном выпуске (черные символы на Фиг.25, «сдвоенный стакан»), с использованием исполнительного механизма с двумя отверстиями. Прямая ориентация в конфигурации «единственный стакан» приводит к уменьшению доставленной дозы BDP за счет удержания на штоке, клапане и исполнительном механизме. При одновременном выпуске составов, доставленная доза увеличивается за счет взаимодействия между шлейфами, уменьшающем осаждение на исполнительном механизме. Кроме того, MMAD BDP увеличивается (от 0.9 до 1.5 мкм), a MMAD будезонида уменьшается (от 3.0 до 2.4 мкм). Это может быть вызвано перемешиванием составов после распыления, что вызывает изменение измеренного гранулометрического состава.
Этот пример демонстрирует перемешивание составов после распыления. Этот пример также показывает, что гранулометрический состав может быть модулирован после распыления, что свидетельствует об образовании частиц после выходе из отверстия.
Таблица 10
Характеристики аэрозоли будезонида и BDP при индивидуальном выпуске ("единственный стакан") или одновременно ("сдвоенный стакан") через исполнительный механизм с двумя отверстиями
Единственный стакан
Сдвоенный стакан
Среднее
Будезонид
BDP
Будезонид
BDP
Доставленная доза (мкг)
54.2
29.1
45.1
40.8
FPD <5 мкм (мкг)
25.6
16.2
13.2
12.7
FPF (%)
47.1
55.8
29.3
31.1
MMAD (мкм)
3.0
0.9
2.4
1.5
n
2
2
2
2
Пример 10:
Шлейфы, полученные с использованием исполнительного механизма с двумя отверстиями, были визуализированы с использованием съемки с высокой скоростью, после одновременного срабатывания системы двух клапанов.
На Фиг.26 показан вид сбоку шлейфов. На Фиг.27 показаны поперечные сечения на расстоянии 7 мм (изображение 131 на Фиг.27), 14 мм (изображение 132 на Фиг.27) и 28 мм (изображение 133 на Фиг.27) от отверстий.
Изображения, показанные на Фиг.26 и 27, демонстрируют взаимодействие шлейфов после одновременного выпуска двух составов. Полученные изображения демонстрируют комбинацию двух индивидуальных шлейфов и изменение геометрии шлейфа после соударения, что очевидно при сравнении изображения 131 с изображением 132.
Угол и расстояние между распылительными отверстиями определяют точку соударения и тип перемешивания, которое происходит после распыления.
Пример 11:
Этот пример также демонстрирует модуляцию PSD первого состава за счет одновременной доставки второго состава.
Состав 9 BDP и состав 12 будезонида (см. Пример 6) были выпущены через отверстие диаметром 0.30 мм, с использованием исполнительного механизма, показанного на Фиг.14В.
Для получения сравнительных данных (конфигурация «единственный стакан», то есть единственный резервуар), были использованы такие же составы, упакованные в клапаны 50 мкл (составы 10 и 13 Примера 6), чтобы соответствовать полному объему сдвоенной дозы, который был доставлен через системы традиционного дозирующего ингалятора, имеющие исполнительные механизмы с диаметром отверстия 0.30 мм.
Эксперименты, проведенные с использованием исполнительного механизма, показанного на Фиг.17А, демонстрируют, что при доставке двух отдельных составов через единственное отверстие их PSDs становятся более похожими (см. Пример 6). Одним из преимуществ системы, показанной на Фиг.14 В, в которой путь каждого состава от выхода штока клапана каждого контейнера до выходного отверстия 95 является линейным и расположен под углом 20° относительно оси, параллельной продольной оси контейнеров в точке межсоединения, является то, что она позволяет легче достичь полной синхронизации двух стаканов, что обеспечивает одновременное перемешивание двух составов.
Характеристики доставки медикамента для системы дозирующего ингалятора сдвоенный стакан - единственное отверстие показаны в Таблице 11 и на Фиг.28. Данные были получены с использованием испытательной установки в конфигурации, имеющей единственное отверстие. Сдвоенная доставка приводит к почти одинаковым гранулометрическим составам для двух составов, что показано на Фиг.28 точками данных, соединенными пунктиром, при сдвиге MMAD BDP от 1.3 мкм (данные, полученные для традиционного дозирующего ингалятора) до 2.8 мкм, и будезонида от 3.2 мкм до 2.9 мкм. Это показывает, что высокая синхронность срабатываний желательна для одновременного перемешивания.
MMAD состава 9 BDP имеет большее изменение чем в случае состава 12 будезонида. Это может быть связано с влиянием глицерина (низколетучий компонент) на BDP частицы во время процесса перемешивания, который начинается после отверстия.
В дополнение к сдвигу в MMAD, фракции мелких частиц (% FPF) также являются сравнимыми (см. Таблицу 11) и попадают между полученными для дозирующих ингаляторов с единственным отверстием (27% и 35%).
Таблица 11
Характеристики аэрозоли при доставке составов BDP и будезонида с использованием конфигурации дозирующего ингалятора сдвоенный стакан - единственное отверстие
Среднее
BDP (50/50)Единственный стакан
BDP (50/25)Сдвоенный стакан
Bud (50/25)Сдвоенный стакан
Bud (50/50)Единственный стакан
Отмеренная доза (мкг)
52.7
59.5
63.1
48.7
Доставленная доза (мкг)
47.1
55.2
56.2
44.4
FPD (мкг)
16.6
16.3
16.9
12.1
FPF (%)
35.2
29.5
30.1
27.2
MMAD (мкм)
1.3
2.8
2.9
3.2
n
2
2
2
2
Пример 12:
Этот пример показывает, что HFA может быть использован для улучшения распыления составов с высоким содержанием этилового спирта.
Составы 19 и 20 выпускали через систему, имеющую два резервуара и единственное отверстие, аналогичную конфигурации, показанной на Фиг.14 В. Объемы доз составляли 25 мкл. Это сравнимо с доставкой состава 19 (состав с высоким содержанием этилового спирта) через традиционный исполнительный механизм с единственным резервуаром, имеющий диаметр отверстия 0.30 мм.
Состав 19 (состав с высоким содержанием этилового спирта): BDP (100 мкг/25 мкл), 26% по весу этилового спирта
Состав 20: HFA 134а
Характеристики доставки для системы дозирующего ингалятора сдвоенный резервуар - единственное отверстие показаны в Таблице 12 и на Фиг.29. На Фиг.29 показано осаждение медикамента, измеренное при помощи ACI. На Фиг.29 белые столбцы соответствуют осаждению медикамента в ACI для исполнительного механизма сдвоенный резервуар - единственное отверстие. Черные столбцы отображают сравнительные данные, полученные при помощи традиционного исполнительного механизма, имеющего только один резервуар.
Перемешивание с HFA улучшает распыление состава с высоким содержанием этилового спирта. MMAD уменьшается от 3.7 мкм до 2.8 мкм при добавлении HFA (см. Таблица 12), что свидетельствует об измельчении частиц. FPD увеличивается от 18.1 мкг для традиционного дозирующего ингалятора, до 36.3 мкг для дозирующего ингалятора сдвоенный стакан - единственное отверстие, а осаждение во впускном канале уменьшается.
Таблица 12
Характеристики аэрозоли при доставке состава с высоким содержанием этилового спирта с использованием конфигурации дозирующего ингалятора сдвоенный стакан - единственное отверстие
Сдвоенный стакан
Единственный стакан (контроль)
Отмеренная доза (мкг)
120.8
119.0
114.6
114.6
Доставленная доза (мкг)
110.9
111.1
104.3
106.0
FPD (мкг)
35.3
37.2
18.2
17.9
FPF (%)
31.9
33.5
17.5
16.9
MMAD (мкм)
2.8
2.8
3.7
3.7
Пример 13:
Состав 9 BDP и состав 12 будезонида (см. Пример 6, но с объемами доз на один вдох 25 мкл или 100 мкл) выпускали одновременно через отверстие диаметром 0.30 мм с использованием конфигурации с единственным отверстием, схематично показанной для исполнительного механизма на Фиг.14 В. Объемы доз были разными, причем один объем дозы составлял 25 мкл, а другой объем дозы составлял 100 мкл.
На Фиг.30 и 31 показаны результаты доставка неравных объемов состава 9 BDP и состава 12 будезонида. В обоих случаях, два стакана приводили в действие одновременно, а это означает, что длительность дозы 25 мкл находится внутри более длинной длительности дозы 100 мкл.
Сравнительные измерения («BDP» и «Bud» на фиг.30 и 31) были проведены с использованием традиционного дозирующего ингалятора имеющего единственное резервуар, с диаметром распылительного отверстия 0.30 мм.
Состав, содержащий глицерин (низколетучий компонент), оказывает большее влияние на PSD состава BDP (без низколетучего компонента). Для случая использования объема дозы 25 мкл для состава BDP, MMAD состава BDP сдвигается от 1.2 мкм (данные, полученные для традиционного дозирующего ингалятора) до 3.1 мкм при доставке вместе со 100 мкл состава будезонида (Фиг.30). MMAD состава будезонида имеет только небольшой сдвиг, от 3.5 мкм до 3.2 мкм. Это приводит к получению результатов, аналогичных показанным на фиг.28, когда равные объемы двух составов были доставлены одновременно. Однако различие состоит в том, что повышенное влияние содержащего глицерин состава, по сравнению с BDP, сдвигает MMADs двух составов дополнительно к данным будезонида, полученным при сравнении с использованием традиционного дозирующего ингалятора (сравните Фиг.30 и 31).
Равные объемы доз двух составов создают аналогичные MMADs, равные 2.8 мкм и 2.9 мкм (см Таблицу 11 выше).
Пример 14а:
Этот пример показывает, что углы соударения шлейфов, доставленных через два отверстия, и разделительное расстояние между отверстиями влияет на распыление и перемешивание шлейфов.
Состав 9 BDP и состав 12 будезонида (см. Пример 6) были доставлены через испытательную установку в конфигурации, имеющей два отверстия, то есть в конфигурации сдвоенный резервуар - два отверстия. Это было осуществлено с использованием различных исполнительных механизмов, имеющих различные разделительные расстояния между отверстиями и различные углы соударения.
Для получения сравнительных данных (конфигурация «единственный стакан») были использованы такие же составы. Составы были доставлены через традиционные исполнительные механизмы, имеющие отверстие с диаметром 0.22 мм. Традиционные дозирующие ингаляторы с единственным резервуаром имели клапаны 50 мкл. Сравнительные данные дают MMADs 1.3 мкм для состава BDP, и 3.1 мкм для состав будезонида, для сравнения.
Характеристики доставки медикамента для системы дозирующего ингалятора сдвоенный резервуар - два отверстия, полученные с использованием испытательной установки, показаны в Таблице 13. Также изменяли диаметр отверстия. В Таблице 14 и на Фиг.32 показаны характеристики доставки медикамента для системы дозирующего ингалятора сдвоенный резервуар - два отверстия, в сравнении со сравнительными данными, полученными для системы дозирующего ингалятора единственный резервуар -единственное отверстие.
Таблица 13
Влияние разделительного расстояния и угла соударения на MMAD
Угол соударения (°)
Диаметр отверстия (мм)
Разделительное расстояние (мм)
MMAD (мкм)
BDP
Будезонид
60
0.25
17.5
2.0
3.1
9.0
2.1
3.0
6.0
2.3
2.9
0.30
2.0
1.9
2.8
15
0.25
6.0
1.8
3.4
Таблица 13 показывает, что расстояние между отверстиями и угол соударения влияют на характеристики доставки медикамента. Желательные характеристики могут быть получены за счет выбора расстояния между отверстиями и угла соударения.
Как это показано в Таблице 13, при угле соударения 60°, MMADs становятся более близкими, когда разделительное расстояние уменьшается, что свидетельствует о том, что происходит перемешивание после выпуска составов через отверстие.
При угле соударения всего только 15°, перемешивание становится менее очевидным, даже при малом разделительном расстоянии. Этот малый угол соударения 15° приводит к тому, что шлейфы сталкиваются дальше от выходов отверстий. Таким образом, имеется больше времени для распыления и развития шлейфов ранее соударения и перемешивания.
Когда разделительное расстояние уменьшается, тогда осаждение в исполнительном механизме также уменьшается: при угле соударения 15° и разделительном расстоянии 6.0 мм, осаждение в исполнительном механизме сравнимо с полученным в стандартном исполнительном механизме (6.1 мкг для BDP и 5.9 мкг для будезонида). Однако существует обратная зависимость между осаждением в исполнительном механизме и осаждением во впускном канале, когда разделительное расстояние изменяется.
Пример 14b:
Чтобы оценить, насколько эффект доставки через два отверстия зависит от перемешивания шлейфов после отверстия при одновременном выпуске двух составов, или насколько он зависит, полностью или частично, от других факторов, таких как соударение с боковой поверхностью мундштука и впускного канала, единственное доза будезонида (50 мкг/25 мкл) была доставлена через испытательная установку в конфигурации системы с двумя отверстиями, с использованием только единственного стакана.
На Фиг.32 и в Таблице 14 показано, что при доставке в конфигурации единственный стакан, осаждение в исполнительном механизме удваивается по сравнению с одновременной доставкой с использованием двух стаканов, так как в этом случае нет противодействующей силы второго шлейфа, направляющей поток к выходу мундштука.
Однако, работа в конфигурации единственный стакан в этой системе также приводит к уменьшению осаждения во впускном канале и в каскадах 0, 1, 2 и 3, что эффективно уменьшает MMAD от 2.9 мкм (данные от сдвоенный доставки сверхмелкого состава) до 2.3 мкм. FPDs являются почти одинаковыми (15.4 мкг и 15.6 мкг - см. Таблицу 14).
Таблица 14
Конфигурация сдвоенный стакан - два отверстия: доставка в конфигурации единственный стакан относительно конфигурации сдвоенный стакан
Bud (единственный стакан)
Bud (доставка с BDP)
Отмеренная доза (мкг)
59.0
59.4
59.6
56.6
Доставленная доза (мкг)
28.1
32.0
44.7
44.1
FPD (мкг)
15.5
15.3
16.2
15.0
FPF (%)
55.0
47.8
36.4
34.0
MMAD (мкм)
2.3
2.3
2.9
2.9
Пример 15:
Этот пример показывает, как на PSD одного состава влияет одновременная доставка второго состава, когда используют конфигурацию два отверстия и конфигурацию единственное отверстие.
В случае конфигурации единственное отверстие, составы 9 и 12 (см. Пример 6) выпускали через испытательную установку в конфигурации единственное отверстие, соответствующей исполнительному механизму с единственным отверстием, с диаметром распылительного отверстия 0.30 мм. Для конфигурации с двумя отверстиями, составы 9 и 12 (см. Пример 6) выпускали через испытательную установку в конфигурации с двумя отверстиями, соответствующей исполнительному механизму с двумя отверстиями, с диаметром распылительного отверстия 0.25 мм, угол соударения 60°, разделительное расстояние между отверстиями 6.0 мм.
Сравнительные данные были получены за счет выпуска состава BDP и состава будезонида соответственно через традиционный исполнительный механизм системы дозирующего ингалятора с единственным резервуаром. Диаметр распылительного отверстия составляет 0.22 мм.
Характеристики доставки показаны на Фиг.33. Данные, полученные для дозирующих ингаляторов в конфигурации сдвоенный резервуар с единственным распылительным отверстием, обозначены как «единственное отверстие». Данные, полученные для дозирующих ингаляторов в конфигурации сдвоенный резервуар с двумя отверстиями, обозначены как «два отверстия». Сравнительные данные обозначены как «pMDI, 0.22 мм».
Доставка через единственное отверстие диаметром 0.30 мм побуждает MMADs двух отдельных составов становиться почти одинаковыми (2.8 мкм для состава 9 BDP и 2.9 мкм для состава 12 будезонида).
Перемешивание через два отверстия не происходит в одинаковой степени. MMAD BDP сверхмелкого состава сдвигается от 1.3 мкм (данные, полученные для традиционного дозирующего ингалятора) до 2.3 мкм, а для состава будезонида сдвигается от 3.1 мкм (данные, полученные для традиционного дозирующего ингалятора) до 2.9 мкм. Тренд аналогичен наблюдаемому в случае доставки через единственное отверстие: MMAD BDP сверхмелкого состава дополнительно сдвигается в сторону состава будезонида. Это показывает, что глицерин может быть использован для достижения существенной модификации размера частиц.
Сравнительные испытания показывают, что когда перемешивание происходит после отверстия, то чтобы получить одинаковые PSDs, или очень похожие PSDs, для двух отдельных составов, следует выбирать конструкцию исполнительного механизма, в которой перемешивание начинается в отстойнике.
Преимуществом системы с двумя отверстиями является то, что PSD и MMAD могут быть оптимизированы для любой желательной комбинации за счет соответствующего выбора комбинаций трех следующих переменных: диаметр отверстия, угол соударения и разделительное расстояние. Не всегда требуется задавать каждый из этих трех параметров, так что может быть достаточно задать один или два из указанных параметров, чтобы достичь желательных PSD и MMAD. Например, указанные три переменные могут быть заданы так, чтобы минимизировать влияние одного шлейфа на другой, чтобы сохранять PSDs различными.
Пример 16:
В этом примере, составы были одновременно доставлены от двух резервуаров через два отверстия (Фиг.34 и Фиг.35). Два использованных состава были следующими:
Состав 21, производимый фирмой Clenil Modulite: BDP (250 мкг на одно срабатывание), этиловый спирт, глицерин, HFA 134a
Состав 22, производимый фирмой Ventolin Evohaler: сульфат сальбутамола (100 мкг на одно срабатывание), HFA 134а
Состав 21 представляет собой состав раствора, в то время как состав 22 представляет собой состав суспензии.
Для доставки в конфигурации сдвоенный резервуар - два отверстия, была использована испытательная установка с конфигурацией двух отверстий. Конфигурация сдвоенный резервуар - два отверстия соответствует конфигурации исполнительного механизма, показанной на Фиг.17 В. Измерения были произведены для двух различных расстояний между отверстиями (6 мм и 10 мм). Угол соударения 15° был выбран для того, чтобы уменьшить взаимодействие шлейфов. Отверстие для доставки состава 21 (Clenil) имеет диаметр 0.30 мм. Отверстие для доставки состава 22 (Ventolin) имеет диаметр 0.50 мм. Сравнительные данные были получены за счет выпуска соответствующих состава 21 и состава 22 через традиционный исполнительный механизм, то есть через исполнительный механизм дозирующего ингалятора, имеющий один резервуар и одно отверстие. Для состава 21, исполнительный механизм имел диаметр распылительного отверстия 0.30 мм. Для состава 22, исполнительный механизм имел диаметр распылительного отверстия 0.50 мм.
На Фиг.34 показаны характеристики доставки медикамента для состава 21 (Clenil), когда его доставляют вместе с составом 22, соответственно для двух различных разделительных расстояний, равных 10 мм и 6 мм. На Фиг.35 показаны характеристики доставки медикамента для состава 22 (Ventolin), когда его доставляют вместе с составом 21, соответственно для двух различных разделительных расстояний, равных 10 мм и 6 мм.
Когда два составы доставляют одновременно, PSDs двух составов, в частности, состава 21 (Clenil), близко совпадают с контрольными данными, полученными с использованием исполнительного механизма единственное резервуар - единственное отверстие. FPD состава 21 (Clenil) уменьшается, когда разделительное расстояние уменьшается (от 41.3 мкг при разделительном расстоянии 10.0 мм до 37.6 мкг при разделительном расстоянии 6.0 мм; сравнительные данные: 55.6 мкг). Когда разделительное расстояние увеличивается, осаждение на исполнительном механизме и во впускном канале увеличивается. Аналогичные результаты были получены для состава Ventolin: FPD сдвигается от 16.8 мкг при разделительном расстоянии 10 мм до 15.9 мкг при разделительном расстоянии 6 мм (сравнительные данные: 35.9 мкг).
MMAD значительно не изменяется, от 3.4 мкм для сравнительных данных (единственный резервуар - единственное отверстие), до 3.3 мкм для сдвоенной доставки при двух разделительных расстояниях. Небольшое снижение можно объяснить влиянием дополнительной добавки HFA в шлейф за счет состава Ventolin, который может усиливать распыление.
Пример 17:
В этом примере, два состава 21 и 22 (см. Пример 16) были одновременно доставлены от двух резервуаров через единственное отверстие. Диаметр распылительного отверстия составляет 0.30 мм.
Сравнительные данные были получены аналогично описанному в Примере 16, то есть с использованием дозирующих ингаляторов, имеющих традиционные конфигурации единственный резервуар - единственное отверстие, с диаметром отверстия 0.30 мм (состав 21) и 0.50 мм (состав 22), соответственно.
На Фиг.36 и в Таблице 15 показаны характеристики доставки. Как это показано на Фиг.36, перемешивание двух составов вызывает сдвиг MMAD от значения для традиционных дозирующих ингаляторов, аналогичный эффектам перемешивания двух составов растворов.
MMAD состава 21 (состав Clenil Modulite) уменьшается от 3.4 мкм до 3.0 мкм (Таблица 15) за счет увеличения распыления, созданного за счет HFA в составе 22 (Ventolin). FPD также увеличивается от 56 мкг до 86 мкг. Это аналогично эффекту, наблюдаемому в Примере 12, когда HFA используют для усиления распыления растворов с высоким содержанием этилового спирта. MMAD состава Ventolin увеличивается от 2.9 до 3.3 мкм, так как глицерин в составе Clenil увеличивает размер полученных частиц.
Таблица 15
Доставка состава 21 (Clenil Modulite) и состава 22 (Ventolin} с использованием конфигурации сдвоенный резервуар - единственное отверстие
Clenil
Clenil
Ventolin
Ventolin
Традиционный дозирующий ингалятор
Сдвоенный стакан
Сдвоенный стакан
Традиционный дозирующий ингалятор
Отмеренная доза (мкг)
248.0
262.8
118.5
100.5
Доставленная доза (мкг)
225.4
248.9
90.2
89.0
FPD (мкг)
55.6
85.5
33.9
35.9
FPF (%)
24.7
34.4
38.1
40.3
MMAD (мкм)
3.4
3.0
3.3
2.9
N
2
2
2
2
Пример 18:
В этом примере, комбинационный продукт (выпускаемый фирмой Fostair, который содержит состав стероида (BDP) и β2 агонист (формотерол) с гликопирролатом, который действует на мускариновые рецепторы) вводили одновременно, с использованием испытательной установки в конфигурации сдвоенный резервуар - единственное отверстие, совместно с бромидом гликопиррония (GP), агонистом мускариновых рецепторов. Были использованы различные составы бромида гликопиррония. Была использована такая же конфигурация, как в Примере 17, с диаметром отверстия 0.30 мм.
Комбинационный продукт (выпускаемый фирмой Fostair): BDP/FF (100/6 мкг на одно срабатывание), этиловый спирт, HCl (1М), HFA134a
Состав 23: бромид гликопиррония (25 мкг на одно срабатывание), 12% по весу этилового спирта, HFA 20 134а
Состав 24: бромид гликопиррония (25 мкг на одно срабатывание), 12% по весу этилового спирта, 0.144% по весу глицерина
Состав 25: бромид гликопиррония (25 мкг на одно срабатывание), 12% по весу этилового спирта, 0.144% по весу изопропилмиристата (IPM)
Сравнительные данные для комбинационного продукта были получены за счет выпуска дозы комбинационного продукта с использованием традиционного, серийного исполнительного механизма единственный резервуар - единственное отверстие, имеющего диаметр отверстия 0.30 мм.
На Фиг.37 показаны характеристики доставки при выпуске комбинационного продукта вместе с одним из составов 23-25 через единственное распылительное отверстие. FPDs BDP и формотерола сравнимы с контрольными данными, полученными при доставке вместе со сверхмелким гликопирролатом через систему исполнительного механизма сдвоенный резервуар - единственное отверстие. Введение нелетучих добавок в состав гликопирролата приводит к небольшому увеличению MMAD BDP и формотерола.
Сложность разработки рецептуры состоит в том, что часто трудно найти два активных ингредиента, которые являются стабильными в одном и том разбавителе. Однако, как это показано в примерах 16-18 и в других подробно описанных здесь примерах, при использовании конфигурации сдвоенный резервуар - два отверстия можно доставлять два таких медикамента одновременно. Можно также согласовывать характеристики двух отдельных составов, таких как составы Clenil Modulite и Ventolin, что позволяет использовать сдвоенную терапию.
Пример 19:
Два следующих состава были приготовлены с использованием узлов 16 мм клапан - стакан и доставлены через систему со сдвоенным резервуаром, показанную на Фиг.14 В:
BDP/формотерол (100 мкг/6 мкг/25 мкл), 12% по весу этилового спирта, 0.024% по весу HCl (1М), HFA 134а до 100% по весу, и
бромид гликопиррония (12.5 мкг/25 мкл), 12% по весу этилового спирта, 0.019% по весу HCl (1М), HFA 134а до 100% по весу.
На Фиг.38 показаны характеристики доставки. На Фиг.38 показано, что гранулометрические составы двух указанных составов являются одинаковыми при доставке с использованием испытательной установки с единственным отверстием.
В Таблице 16 приведены MMAD всех трех медикаментов, равные 1.3 мкм. Это сравнимо с данными, полученными для тех же самых составов при использовании испытательной установки в конфигурации сдвоенный резервуар - единственное отверстие (0.30 мм), что описано в Примере 18 (Фиг.37). Однако, FPFs в случае доставки составов через опытный образец, показанный на Фиг.14В, будут больше (44% вместо 30-32%), так как осаждение в горловине уменьшено.
Таблица 16
Опытный образец в конфигурации сдвоенный резервуар - единственное отверстие
BDP
Формотерол
Бромид гликопиррония
Отмеренная доза (мкг)
92.8
5.7
11.3
Доставленная доза (мкг)
67.6
3.6
7.9
FPD (мкг)
30.2
1.6
3.5
FPF (%)
44.7
44.3
44.1
MMAD (мкм)
1.3
1.3
1.3
Пример 20:
Результаты, аналогичные полученным в Примере 19, показаны на Фиг.39 для системы, имеющей три резервуара и показанной на Фиг.16В. Такой же состав BDP/формотерола, как и использованный в Примере 19, содержится в первом контейнере системы. Такой же состав бромида гликопиррония, как и использованный в Примере 19, содержится во втором контейнере системы. В третьем контейнере системы содержится третий состав, который содержит: будезонид (50 мкг/25 мкл), 12% по весу этилового спирта, HFA 134а до 100% по весу.
На Фиг.39 показаны характеристики доставки.
В Таблица 17 показано, что MMADs являются похожими, но не одинаковыми, и лежат в диапазоне 1.2-1.5 мкм. Однако, благодаря тому, что в строенном опытном образце имеются три клапана, можно увеличить усилие, необходимое для нажима на стаканы, и получить малые различия в моментах срабатывания контейнеров, что может влиять на процесс перемешивания выпущенных облаков аэрозоли.
Таблица 17
Опытный образец в конфигурации строенный резервуар - единственное отверстие
BDP
Формотерол
Бромид гликопиррония
Будезонид
Отмеренная доза (мкг)
85.9
5.2
10.8
41.9
Доставленная доза (мкг)
60.8
3.3
6.9
19.5
FPD (мкг)
21.2
1.1
2.2
7.6
FPF (%)
34.9
33.9
32.4
38.8
MMAD (мкм)
1.4
1.5
1.4
1.2