Способ селективной доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при лечении интраокулярной ретинобластомы у детей
METHOD OF SELECTIVE DELIVERY OF CHEMICALS TO THE RETINA IN TREATMENT OF INTRAOCULAR RETINOBLASTOMA IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, к противоопухолевой терапии, а именно к способам селективной доставки химиопрепарата к сетчатке глаза и может быть использован как самостоятельно, так и в комбинации с системной химиотерапией.
Известен способ доставки химиопрепарата к сетчатке глаза, который заключается в суперселективной катетеризации с помощью микрокатетера глазной артерии (1. Abramson D.H., Frank С.М., Dunkel I. J. A phase I/II study of subconjunctival carboplatin for intraocular retinoblastoma. // Ophthalmology. - 1999, 106 - P. 1947- 501-2. 2. Klufas M.A., Gobin Y.P., Marr В., Brodie S.E., Dunkel I.J., Abramson D.H. Intra-arterial chemotherapy as a treatment for intraocular retinoblastoma: alternatives to direct ophthalmic artery catheterization. American Journal of Neuroradiology. 2012. vol. 33, no. 8, pp. 1608-1614).
Недостатки указанного способа заключаются в следующем: при нестандартном высоком отхождении глазной артерии от внутренней сонной артерии не всегда удается стабильно заканюлировать устье глазной артерии для последующей инфузии химиоперпарата; введение химиопрепарата является нецелесообразным при наличии конкурирующих источников кровоснабжения с ретроградным кровотоком по глазной артерии за счет анастомозов.
Известен способ, который включает временную остановку кровотока в бассейне ипсилатеральной внутренней сонной артерии с помощью специального баллона-окклюдера дистальнее места отхождения глазной артерии с введением алкилирующего агента проксимальнее баллона, что создает условия для селективного попадания лекарства в сосуды глаза и сетчатки без риска его выброса в сосуды мозга (Ophthalmic arterial injection therapy for retinoblastoma patients by using melphalan: technique and eye preservation rates. / T. Yamane, S. Suzuki, A. Kaneko, M. Mohri // ISOO Meeting 2009, Cambridge, UK, Abstracts book, September 8-12, - 2009, - P. 283).
Недостатки указанного способа: при различных вариациях анатомии внутренней сонной артерии (кинкинг/койлинг, патологическая извитость) в отдельных наблюдениях провести инструмент дистальнее места отхождения глазной артерии невозможно; высокая вероятность вазоспазма.
Наиболее близким к заявленному способу является метод селективной внутриартериальной химиоинфузии в глазную артерию, который заключается в суперселективной катетеризации с помощью микрокатетера устья глазной артерии трансфеморальным доступом с последующим введением химиоперапрата через перфузор. (Abramson DH, Marr BP, Brodie SE, Dunkel I, Palioura S, Gobin YP. Ophthalmic artery chemosurgery for less advanced intraocular retinoblastoma: Five year review. PLoS One. 2012; 7: e34120).
Основным недостатком прототипа является нецелевое введение химиопрепарата при стенозе устья глазной артерии и, как следствие, нестабильном положении микрокатетера, ретроградном кровотоке по глазной артерии в результате гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глаза и орбиты, что не позволяет добиться максимального терапевтического эффекта.
Задачей изобретения является создание более эффективного способа селективной доставки химиопрепарата к сетчатке глаза у детей с интраокулярной ретинобластомой.
6
Поставленная задача решается тем, что при стенозе устья глазной артерии, отсутствии контрастирования на диагностических артериограммах, ретроградном кровотоке глазной артерии, а также ретроградном кровотоке по глазной артерии в результате гемодинамического перераспределения производится выявление альтернативных источников кровоснабжения из ветвей наружней сонной артерии (НСА): a. meningea media, a. infraorbitalis, a. temp, superficialis, a. facialis с последующей катетеризацией выявленной питающей артерии с помощью микрокатетера с последующим введением химиопрепарата в выявленную питающую артерию.
Заявляемый способ осуществляется следующим образом:
Процедура проводится в условиях рентгеноперационной врачом интервенционным радиологом под общей анестезией на оборудовании с высокой разрешающей способностью.
При проведении каротидной артериографии выбирается поле 22-32 см, при селективной артериографии глазной артерии - 11-16 см.
На первом этапе выполняется пункция бедренной артерии по Сельдинеру с установкой интродьюсера 4F, далее проводится катетеризация внутренней сонной артерии со стороны поражения и каротидная артериография для определения сосудистой анатомии: степени извитости внутренней сонной артерии, места отхождения глазной артерии, наличия или отсутствия контрастирования сетчатки.
В стандартных ситуациях используется боковая проекция. Контрастное вещество вводится от руки.
При отсутствии контрастирования глазного яблока из бассейна внутренней сонной артерии выполняется исследование наружной сонной артерии.
Оценивается наличие контрастирования глазного яблока, источники кровоснабжения.
При адекватном контрастировании глазного яблока принимается решение о катетеризации глазной артерии с помощью микрокатетерной техники.
Микрокатетер с микропроводником вводится по потоку крови дистальнее места отхождения глазной артерии. Затем микропроводик убирается в микрокатетер. Обычно при подтягивании микрокатетера его кончик самостоятельно заходит в устье глазной артерии.
После катетеризации глазной артерии выполняется селективная артериография.
При контрастировании сетчатки проводится регионарная химиоинфузия через перфузор (стандартно 20 мл раствора мелфалана со скоростью 1 мл раствора в 1 мин).
При отсутствии отчетливого контрастирования дистального отдела глазной артерии как при внутренней каротидографии, так и при селективной артериографии глаза, нестабильном положении микрокатетера, ретроградном кровотоке по глазной артерии, диагностический катетер устанавливается в проксимальный отдел наружной сонной артерии и выполняется серия снимков в режиме дигитальной субтракционной ангиографии в боковой проекции со скоростью сьемки 1-2 кадра в секунду в течении 10 секунд с введением контрастного препарата болюсом от руки. После оценки полученных диагностических артериограмм при наличии контрастирования сетчатки глаза и, в ряде случаев, ретроградном заполнении глазной артерии, производится установка микрокатетера в один из возможных альтернативных источников из системы наружной сонной артерии, что подтверждается суперселективным введением контрастного препарата в одну из указанных ветвей:
1. a. meningea media (Klufas М.А., Gobin Y.P., Marr В., Brodie S.E., Dunkel I.J., Abramson D.H. Intra-arterial chemotherapy as a treatment for intraocular retinoblastoma: alternatives to direct ophthalmic artery catheterization. American Journal of Neuroradiology, vol. 33, no. 8, pp. 1608-1614, 2012).
2. a. infraorbitalis
3. a. temp. superficialis
4. a. facialis
Если сетчатка глаза контрастируется адекватно и наблюдается единственный источник ее кровоснабжения из ветвей НСА, то выполняется катетеризация максимально дистального отдела питающей артерии с помощью микрокатетера с последующей химиоинфузией (через перфузор - 20 мл раствора мелфалана со скоростью 1 мл раствора в 1 мин).
После завершения инфузии проводится контрольная каротидная артериография для оценки проходимости сонной артерии (для исключения тромбоза, вазоспазма) с последующим удалением диагностического катетера и интродьюсера из бедренной артерии, гемостазом и наложение асептической повязки.
Учитывая возраст пациентов, который составляет от 2 мес.до 4 лет (в среднем менее 1 года), необходимо использование эндоваскулярного инструментария минимально возможного диаметра, желательно с гидрофильным покрытием и нежесткой консистенции.
В нашем отделении используются катетеры 4F. В большинстве случаев достаточно вертебральной модификации (Vert), однако при вариантах отхождения брахиоцефальных артерий может быть использованы другие модификации: Mani, IMA, SIM.
В части случаев для катетеризации левой общей сонной артерии используются гидрофильные проводники 0.035".
Учитывая высокую спазмогенность артерий у детей, необходимо использовать интродьюсер (4F педиатрический набор).
Динамическое наблюдение включает полное клинико-инструментальное офтальмологическое обследование до и через 3-4 недели после проведения сеанса селективной интраартериальной химиотерапии. Эффективность введения указанным способом оценивается с помощью данных офтальмоскопии, ультразвукового исследования, снимков RetCam.
Переносимость лечения оценивается по наличию:
- интраоперационных осложнений (окуло-пульмонарный рефлекс, вызывающий нарушение сатурации и сосудистый коллапс разной степени выраженности, спазм внутренней сонной артерии);
- значимых локальных осложнений (транзиторный отек век, птоз века, синдром верхней глазничной щели с последующей атрофией ДЗН и хориоретинальной дистрофией);
- серьезных общих осложнений: ОНМК, системных осложнения в виде анемии n-степени.
Изобретение иллюстрируется фиг. 1-8.
На фиг. 1 представлен классический способ доставки химиопрепарата к сетчатке глаза (прототип) при стандартной анатомии глазной артерии. Выполнена внутренняя каротидография в правой боковой проекции в режиме дигитальной субтракционной ангиографии: А. - визуализируется типичное отхождение левой глазной артерии с антеградным кровотоком (стрелка). Б. - выполнена селективная катетеризация глазной артерии микрокатетером (стрелка справа) с полученным контрастированием мелких ретинальных артерий и сетчатки глаза (стрелка слева).
a
a
На фиг. 2 представлен заявленный способ доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при гемодинамическом перераспределении кровотока. Выполнена селективная ангиография a.maxillaris в правой боковой проекции в режиме дигитальной субраткционной ангиографии (DSA). Выявлен вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии А. - коллатеральное ретроградное заполнение глазной артерии через . Infraorbitalis (стрелка). Б. - произведена последующая катетеризация . Infraorbitalis (стрелка) для проведения инфузии. Получено адекватное контрастирование сетчатки глаза.
a
a
На фиг. 3 представлен заявленный способ доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при гемодинамическом перераспределении кровотока: А. При селективной ангиографии a.maxillaris в правой боковой проекции в режиме дигитальной субраткционной ангиографии (DSA) выявлено коллатеральное заполнение глазной артерии через .temporalis superficialis (стрелка). Б. Выполнена суперселективная катетеризация выявленной артерии, стрелками указан ход микрокатетера при суперселективной катетеризации .temporalis superficialis. Получено контрастирование сетчатки глаза.
a
На фиг. 4 представлен заявленный способ доставки химиопрепарата к сетчатке глаза при гемодинамическом перераспределении кровотока: А. При селективной ангиографии . Facialis в правой боковой проекции выявлено коллатеральное заполнение дорсальной артерии носа (ветвь глазной артерии, система внутренней сонной артерии, стрелка-пунктир) из угловой артерией (ветвь лицевой артерии, бассейн наружной сонной артерии, стрелка) с последующей ее суперселективной катетеризацией и инфузией химиопрепарата.
На фиг. 6, 8 представлены иллюстрации к клиническим примерам 1, 3.
Технический успех заявленных процедур составил 100% (224 процедуры). Из 224 процедур с использованием микрокатетера инфузия проводилась в: a.ophthalmica - 156 (70%) (рис. 1), по способу-пототипу, а также в выявленные нами коллатерали: a.meningea media - 44 (20%) (рис. 2), a.infraorbitalis - 20 (9%) (рис. 3), a. temp, superficialis - 3 (рис. 4), a.facialis - 1 (рис. 5).
При оценке эффективности ответ опухоли на описанные способы доставки химиопрепарата зарегистрирован в 100% наблюдений и заключался в частичной резорбции опухолевых узлов, появления и повышения кальцинации в них, снижением высоты отслойки сетчатки претуморально, что говорит о целевом введении препарата.
Переносимость заявленного способа доставки химиопрепарата сопоставима с переносимостью при стандартном введении. Введение химиопрепарата через сеть анастомозов с установкой дистальной части микрокатетера в подглазничную и лицевую артерию может привести к выраженному отеку век и конъюнктивы (в 2 наблюдениях), однако носит временный обратимый характер и купируется введением парабульбарно растворов противовоспалительных средств.
Клинический пример 1 (Фиг. 6)
У ребенка 2 лет с диагнозом «Ретинобластома справа, гр. В, ст.T1bN0M0», при обследовании на ретинальной камере выявлены следующие изменения:
St.localis: OD - спокоен, передний отрезок без особенностей, стекловидное тело не изменено. На глазном дне в наружном и нижне-наружном отделах, закрывая наружную половину ДЗН, определяется опухолевый узел (размеры по данным УЗИ 13×7.5×14 мм). По верхней границе очага локализованная отслойка сетчатки. В нижне-внутреннем отделе дополнительно определяется мелкий очаг (Фиг 6А).
a
Ребенку рекомендовано проведение 1-го курса селективной интраартериальной химиотерапии мелфаланом в дозе 4 мг. При выполнении внутренней каротидографии справа контрастирования глазной артерии не получено. Выполнена селективная ангиография a.maxillaris в правой боковой проекции в режиме дигитальной субраткционной ангиографии (DSA). Выявлен вариант гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глазной артерии - коллатеральное ретроградное заполнение глазной артерии через . Infraorbitalis (стрелка) с последующей завяленной катетеризацией для проведения инфузии. Получено адекватное контрастирование сетчатки глаза. (Фиг. 3). В выявленную указанную коллатераль введен раствор мелфалана 4 мг, разбавленный на 19 мл физиологического раствора.
При при обследовании на ретинальной камере через 4 недели выявлены следующие изменения:
St.localis: OD - спокоен, передний отрезок без особенностей, стекловидное тело не изменено. На глазном дне отмечается выраженная положительная динамика. Основной узел после 1 курса селективной интраартериальной химиотерапии в коллатераль из ветви наружной сонной артерии сократился на 80% (размеры по данным УЗИ 8×3×7 мм). Основной очаг частично кальцинирован. Границы ДЗН полностью просматриваются, однако рядом с диском сохраняется полупрозрачная серая ткань. На 7 часах на крайней периферии небольшой очажок дистрофии. В нижне-внутреннем отделе определявшийся ранее малый очажок в настоящий момент не визуализируется. (Фиг. 6Б).
Клинический пример 3 (Фиг. 8)
У ребенка 9 месяцев с диагнозом «Ретинобластома слева, гр. Д, ст. T2aN0M0», Состояние после 6VEC, прогрессия 12.2014, состояние после 4 УЕС + брахитерапия + 2 VEC, прогрессия по сетчатке с отслойкой сетчатки 06.2015. При обследовании на ретинальной камере выявлены следующие изменения:
St.localis: OS - на фоне дистрофических изменений выявляется складчатая отслойка сетчатки, в наружном отделе основной очаг, частично кальцинирован с участками серой полупрозрачной ткани, границы узла просматриваются. ДЗН открыт.Под сетчаткой множественные мелкие опухолевые очаги (Фиг. 8А).
С учетом проведенного решения принято решение о выполнении курса селективной интраартериальной химиотерапии.
После выполнения внутренней каротидографии контрастирования глазной артерии не получено. Выполнена селективная ангиография a.maxillaris в правой боковой проекции в режиме дигитальной субраткционной ангиографии (DSA). Контрастирования глазной артерии, сетчатки глаза также не получено. При поиске альтернативных источников при селективной ангиографии a. Facialis в правой боковой проекции выявлено коллатеральное заполнение дорсальной артерии носа (ветвь глазной артерии, система внутренней сонной артерии) из угловой артерией (ветвь лицевой артерии, бассейн наружной сонной артерии) с последующей ее суперселективной катетеризацией и инфузией химиопрепарата мелфалан в дозе 7,5 мг.
После процедуры у ребенка отмечалась гиперемия и отечность тканей области орбиты, которая была в последующем купирована местным введением противовоспалительных средств.
При контрольном осмотре на ретинальной камере через 4 недели выявлена положительная динамика в виде уменьшения площади отслоенной сетчатки, сокращения объема серой полупрозрачной ткани вокруг основного очага, уменьшение количества и кальцинация опухолевых отсевов (Фиг. 8Б).
Технический результат
Технический результат заявленного способа доставки химиопрепарата состоит в следующем:
- создании более эффективного способа доставки химиопрепарата к сетчатке глаза по сравнению с прототипом;
- увеличении технического успеха выполняемых процедур до 100% в случаях гемодинамического перераспределения кровотока в бассейне глаза и орбиты.
Т.о., заявленный способ доставки химиопрепарата позволяет повысить эффективность лечения детей с интраокулярной ретинобластомой.