ХИМЕРНЫЕ ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, НЕСУЩИЕ ЭКТОДОМЕН PD-1

1. PD-1-химерный цитокиновый рецептор, содержащий
a. эктодомен PD-1;
b. трансмембранный домен;
c. домен, связывающий янус-киназу (JAK);
d. домен привлечения.
2. Химерный цитокиновый рецептор по п. 1, отличающийся тем, что указанный домен привлечения представляет собой домен привлечения STAT.
3. Химерный цитокиновый рецептор по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный домен привлечения происходит из рецептора, необязательно цитокинового рецептора.
4. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный PD-1-химерный рецептор кластеризован.
5. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный PD-1-химерный рецептор димеризован, и каждый мономер содержит:
a. эктодомен PD-1;
b. трансмембранный домен;
c. домен, связывающий янус-киназу (JAK);
d. домен привлечения.
6. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный эктодомен PD-1 содержит последовательность эктодомена PD-1 дикого типа.
7. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный эктодомен PD-1 содержит мутации в указанной последовательности эктодомена PD-1 дикого типа.
8. Химерный цитокиновый рецептор по п. 7, отличающийся тем, что указанная последовательность эктодомена PD-1 представляет собой высокоаффинный эктодомен PD-1.
9. Химерный цитокиновый рецептор по п. 1, отличающийся тем, что указанный эктодомен PD-1 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5, 132-133 и 168-169.
10. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный эктодомен PD-1 содержит антигенсвязывающий домен для лиганда PD-1.
11. Химерный цитокиновый рецептор по п. 10, отличающийся тем, что указанный антигенсвязывающий домен для лиганда PD-1 представляет собой scFv.
12. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 10-11 отличающийся тем, что указанный антигенсвязывающий домен для лиганда PD-1 содержит антигенсвязывающий домен для PD-L1 или антигенсвязывающий домен для PD-L2.
13. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный химерный цитокиновый рецептор активируется при связывании указанного эктодомена PD-1 с PD-L1.
14. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный химерный цитокиновый рецептор активируется при связывании указанного эктодомена PD-1 с PD-L2.
15. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный химерный цитокиновый рецептор активируется при связывании указанного эктодомена PD-1 с антителом к PD-1.
16. Химерный цитокиновый рецептор по п. 15, отличающийся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.
17. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен представляет собой JAK1-связывающий домен.
18. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен представляет собой JАK2-связывающий домен.
19. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен представляет собой JAK3-cвязывaющий домен.
20. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен представляет собой TYK-2-связывающий домен.
21. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный трансмембранный домен и JAK-связывающий домен содержат аминокислотную последовательность трансмембранного и JAK2-cвязывaющегo домена, выбранную из SEQ ID NO: 14-SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 134-SEQ ID NO: 135.
22. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что указанный трансмембранный домен происходит из рецептора EpoR, GP130, PrlR, GHR, GCSFR или TPOR/MPLR.
23. Химерный цитокиновый рецептор по п. 21, отличающийся тем, что указанный транс мембранный домен происходит из рецептора TPOR/MPLR.
24. Химерный цитокиновый рецептор по п. 23, отличающийся тем, что указанный транс мембранный домен происходит из рецептора TPOR/MPLR, при этом указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислоты 478-582 встречающегося в природе рецептора TPOR/MPLR из SEQ ID NO: 131.
25. Химерный цитокиновый рецептор по п. 24, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-44 и SEQ ID NO: 134-135.
26. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 2-25, отличающийся тем, что указанный домен привлечения STAT происходит из рецептора, выбранного из рецепторов, представленных в Таблице 5.
27. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 2-26, отличающийся тем, что указанный домен привлечения STAT содержит аминокислотную последовательность одной или более из последовательностей рецепторов SEQ ID NO: 45-SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 170-SEQIDNO: 171.
28. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 2-27, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT из IL7Ra.
29. Химерный цитокиновый рецептор по п. 28, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT, содержащий IL7Ra (316-459).
30. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 2-27, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT из IL2Rb.
31. Химерный цитокиновый рецептор по п. 30, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT, содержащий IL2Rb(393-433, 518-551) или IL2Rb(339-379, 393-433, 518-551).
32. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-29, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержат домены привлечения STAT из двух цитокиновых рецепторов.
33. Химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-32, отличающийся тем, что указанный рецептор является конститутивно активным и может быть дополнительно индуцирован.
34. Химерный цитокиновый рецептор по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 88-121, SEQ ID NO: 136-137, SEQ ID NO: 139-142, SEQ ID NO: 144-145 и SEQ ID NO: 172-224.
35. Полинуклеотид, кодирующий любой из химерных цитокиновых рецепторов по любому из пп. 1-34.
36. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 35.
37. Вектор экспрессии по п. 36, содержащий полинуклеотид по п. 35 и полинуклеотид, экспрессирующий химерный антигенный рецептор (CAR).
38. Вектор экспрессии по п. 37, отличающийся тем, что указанный CAR связывается с любой одной или более мишенями из Таблицы 11.
39. Вектор экспрессии по любому из пп. 36-38, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой лентивирусный вектор.
40. Сконструированная иммунная клетка, содержащая вектор по любому из пп. 36-39.
41. Сконструированная иммунная клетка по п. 40, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка представляет собой Т-клетку.
42. Сконструированная иммунная клетка, экспрессирующая по меньшей мере один химерный антигенный рецептор (CAR) и по меньшей мере один химерный цитокиновый рецептор по любому из пп. 1-34.
43. Сконструированная иммунная клетка по п. 42, отличающаяся тем, что указанный CAR и химерный цитокиновый рецептор экспрессируются в стехиометрически равных количествах.
44. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 40-43, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка представляет собой Т-клетку.
45. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 40-44, отличающаяся тем, что указанная сконструированная иммунная клетка содержит CAR, и при этом указанный CAR связывается с любой одной или более мишенями из Таблицы 11.
46. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 40-45, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой аллогенную иммунную клетку.
47. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 40-45, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой аутологичную иммунную клетку.
48. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 40-47, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, дендритной клетки, дендритной клетки-киллера, тучной клетки, естественной киллерной клетки (NK-клетки), макрофага, моноцита, В-клетки и иммунной клетки, происходящей из стволовой клетки.
49. Способ получения сконструированной иммунной клетки, отличающийся тем, что указанный способ включает введение полинуклеотида по п. 35 или вектора экспрессии по любому из пп. 36-39 в иммунную клетку.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанная иммунная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, дендритной клетки, дендритной клетки-киллера, тучной клетки, NK-клетки, макрофага, моноцита, В-клетки и иммунной клетки, происходящей из стволовой клетки.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая иммунные клетки по любому из пп. 40-48.
52. Набор, содержащий иммунные клетки по любому из пп. 40-48 или фармацевтическую композицию по п. 51.
53. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 40-48 или фармацевтической композиции по п. 51.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что указанный рак включает солидную опухоль.
55. Способ по п. 53, отличающийся тем, что указанный рак включает гемобластоз.
56. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что указанного субъекта лечат антителом к PD-1.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что указанное антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.
58. Способ по любому из пп. 53-57, отличающийся тем, что указанная опухоль экспрессирует PD-L1 и/или PD-L2.
59. Химерный цитокиновый рецептор по п. 28, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT, содержащий IL12Rb2 (775-825).
60. Химерный цитокиновый рецептор по п. 32, отличающийся тем, что указанный цитоплазматический домен содержит домен привлечения STAT, содержащий IL7Ra (316-459) и IL12Rb2 (775-825).