ПЕПТИДЫ АНГИОТЕНЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА МАРФАНА И СВЯЗАННЫХ С НИМ НАРУШЕНИЙ

1. Способ лечения синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения, включающий введение субъекту, страдающему от или имеющему предрасположенность к синдрому Марфана и/или связанному с синдромом Марфана нарушению, пептида ангиотензина (1-7).
2. Способ по п. 1, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят периодически в эффективной дозе с таким интервалом введения, что уменьшается интенсивность, тяжесть, продолжительность или частота, или происходит задержка возникновения по меньшей мере одного симптома или признака синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения.
3. Способ по п. 2, где указанный по меньшей мере один симптом или признак синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения выбран из группы, состоящей из расширения аорты, расслоения аорты, смещения хрусталика, пролапса митрального клапана, гипермобильности суставов, отслоения сетчатки, косоглазия, катаракты, глаукомы, обструктивной болезни легких, сколиоза, дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, дуральной эктазии и остеопении.
4. Способ по п. 1, где связанное с синдромом Марфана нарушение выбрано из группы, состоящей из синдрома Лойса-Дитца, наследственной аневризмы аорты, двустворчатого аортального клапана с аневризмой аорты, наследственной Ectopia lentis (смещения хрусталика), синдрома пролапса митрального клапана, марфаноподобного габитуса, врожденной контрактурной арахнодактилии (синдрома Билса), синдрома Стиклера, синдрома Шпринтцена-Гольдберга, синдрома Вейля-Марчезани и синдрома Элерса-Данлоса.
5. Способ по п. 1, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят парентерально.
6. Способ по п.5, где указанное парентеральное введение выбрано из внутривенного, внутрикожного, ингаляционного, трансдермального (местного), внутриглазного, внутримышечного, подкожного, внутримышечного и/или введения через слизистую оболочку.
7. Способ по п. 1, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят перорально.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят ежемесячно, еженедельно, ежедневно или с переменными интервалами.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят в эффективной дозе, находящейся в диапазоне примерно 1-1000 мкг/кг/день.
10. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят в эффективной дозе, находящейся в диапазоне примерно 50-500 мкг/кг/день.
11. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят в эффективной дозе, находящейся в диапазоне примерно 400-500 мкг/кг/день.
12. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный пептид ангиотензина (1-7) вводят в комбинации с одним или более лекарственными средствами для лечения синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения.
13. Способ по п. 12, где одно или более лекарственных от синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения выбраны из группы, состоящей из бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецептора ангиотензина II (например, лозартана), антикоагулянтов и их комбинаций.
1
2
3
4
5
6
7
14. Способ по п. 1, где указанный пептид ангиотензина (1-7) содержит встречающуюся в природе аминокислотную последовательность ангиотензина (1-7) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO: 1).
15. Способ по п. 1, где пептид ангиотензина (1-7) представляет собой функциональный эквивалент SEQ ID NO: 1.
16. Способ по п. 15, где указанный функциональный эквивалент представляет собой линейный пептид.
17. Способ по п. 16, где указанный линейный пептид содержит последовательность, включающую по меньшей мере четыре аминокислоты из семи аминокислот, которые входят во встречающийся в природе ангиотензин (1-7), при этом указанные по меньшей мере четыре аминокислоты сохраняют свое относительное расположение как во встречающемся в природе ангиотензине (1-7).
18. Способ по п. 16, где указанный линейный пептид содержит 4-25 аминокислот.
19. Способ по п. 16, где указанный линейный пептид представляет собой фрагмент встречающегося в природе ангиотензина (1-7).
20. Способ по п. 16, где указанный линейный пептид содержит аминокислотные замены, делении и/или вставки во встречающийся в природе ангиотензин (1-7).
1
2
3
4
5
6
7
21. Способ по п. 20, где указанный линейный пептид имеет аминокислотную последовательность Asp-Arg-Val-Ser-Ile-His-Cys (SEQ ID NO: 2).
22. Способ по п. 15, где указанный функциональный эквивалент представляет собой циклический пептид.
23. Способ по п. 22, где указанный циклический пептид содержит связь между аминокислотами.
4
7
24. Способ по п. 23, где указанная связь расположена у остатков, соответствующих положениям Tyr и Pro во встречающемся в природе ангиотензине (1-7).
25. Способ по п. 23, где указанная связь представляет собой тиоэфирный мостик.
l
2
3
4
5
6
7
26. Способ по п. 22, где указанный циклический пептид содержит аминокислотную последовательность, иным образом идентичную аминокислотной последовательности встречающегося в природе ангиотензина (1-7) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro (SEQ ID NO: 1).
27. Способ по п. 22, где указанный циклический пептид представляет собой 4,7-циклизованный ангиотензин (1-7) со следующей формулой:
.
28. Способ по п. 15, где указанный пептид ангиотензина (1-7) содержит одну или более химических модификаций для увеличения устойчивости к протеазам, стабильности в сыворотке и/или биодоступности.
29. Способ по п. 28, где одна или более химических модификаций включает пегилирование.
30. Способ лечения синдрома Марфана и/или связанного с синдромом Марфана нарушения, включающий введение субъекту, страдающему от или имеющему предрасположенность к синдрому Марфана и/или связанному с синдромом Марфана нарушению, агониста рецептора ангиотензина (1-7).
31. Способ по п. 30, где указанный агонист рецептора ангиотензина (1-7) представляет собой непептидный агонист.
32. Способ по п. 31, где указанный непептидный агонист рецептора ангиотензина (1-7) представляет собой соединение со следующей структурой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Способ по любому из пп. 30-32, где указанный агонист рецептора ангиотензина (1-7) вводят перорально.