ПРОИЗВОДНОЕ 1,3-БЕНЗОДИОКСОЛА
1,3-BENZODIOXOLE DERIVATIVE

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к соединению, имеющему определенную химическую структуру, или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает превосходным ингибирующим действием на активность EZH1 и/или EZH2.
Уровень техники
Хромосомы динамически контролируют репликацию или транскрипцию генов через изменение их структур высоких порядков через метилирующую модификацию составляющей их ДНК и различные модификации (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и т.д.) гистонов (гистонов H2A, H2B, H3 и H4).
В общем, триметилирование лизина в четвертом положении, считая с N-окончания гистона H3 (H3K4me3) активирует транскрипцию, в то время как триметилирование лизина в 27 положении (H3K27me3) подавляет транскрипцию. Первую и последнюю модификации проводят с применением комплекса триторакс и Поликомб репрессивного комплекса 2 (ПРК2), соответственно (не патентная литература 1 и 2).
Группа генов Поликомб идентифицирована как ген, контролирующий эмбриогенез Drosophila, и также сохраняется у позвоночных (не патентная литература 3). У Drosophila, ген-усилитель zeste-белка является каталитической подъединицей, ответственной за метилирующую модификацию H3K27 ПРК2. И EZH1 (ген-усилитель zeste-гомолога 1 (Drosophila)), и EZH2 (ген-усилитель zeste-гомолога 2 (Drosophila)) являются гомологами гена-усилителя zeste Drosophila у млекопитающих (не патентная литература 4 и 5). Домены активности ферментов (SET домены) EZH1 и EZH2 имеют высокую гомологию. У человека или мышей существуют два типа ПРК2 (ПРК2-EZH1 и ПРК2-EZH2), которые содержат EZH1 или EZH2 в качестве каталитической единицы (не патентная литература 6 и 7).
В клетках ES, EZH1 и EZH2 действуют совместно чтобы участвовать в сохранении клеток ES (не патентная литература 6). EZH1 и EZH2 также действуют совместно на образование и сохранение волосяных фолликулов и дифференциацию клеток Меркеля, и было описано, что они оба играют важную роль в сохранении гемопоэтических стволовых клеток (не патентная литература 8-12).
Чрезмерная экспрессия EZH2 в настоящее время описана при многих видах рака, включая рак предстательной железы, рак молочной железы, рак желудка, рак легких, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак почек и рак головы и шеи, и плохой прогноз для некоторых из этих видов рака, по имеющимся сведениям, коррелирует с чрезмерной экспрессией EZH2 (не патентная литература 13-21). Имеются сообщения, в которых указано, что нокдаун EZH2 колонии клеток, полученных при этих видах рака, ингибирует рост клеток (не патентная литература 13 и 22). Если EZH2 чрезмерно экспрессируется в эпителиальной не раковой колонии клеток, появляются фенотипические характеристики рака, такие как инвазивность и повышенный рост клеток в мягкой агаровой среде (не патентная литература 14).
При фолликулярной лимфоме или В-клеточном фолликулярном центре при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, соматические мутации были найдены в тирозине 641, аланине 677 и аланине 687 (Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, Y641C, A677G и A687V) EZH2, и было описано, что эти мутации делают EZH2 гиперактивным для значительного увеличения уровней внутриклеточной H3K27me3 модификации (не патентная литература 23-26). Соединения, специфически ингибирующие ферментную активность EZH2, ингибируют как in vitro, так и in vivo (модели с ксенотрансплантатом) рост колонии раковых клеток, имеющих такие соматические мутации в EZH2 (не патентная литература 27 и 28).
Эти факты позволяют предположить, что нокдаун EZH2 или ингибирование его ферментной активности является полезным для лечения рака, включающего чрезмерную экспрессию EZH2 или соматические мутации в EZH2.
Хотя уже много известно о злокачественной трансформации клеток, содержащих EZH2, много еще предстоит проанализировать в отношении EZH1 к злокачественной трансформации клеток. Однако недавно было обнаружено, что общее ингибирование ПРК2 подавляет развитие острого миелоидного лейкоза, вызванного гибридным геном MLL-AF9, в то время как ингибирование только EZH2 не является достаточным для такого подавления (не патентная литература 29). Это означает, что ингибирование только ПРК2-EZH2 недостаточно для подавления острого миелоидного лейкоза, вызванного гибридным геном MLL-AF9, и что одновременное ингибирование ПРК2-EZH1 и ПРК2-EZH2 необходимо для этой цели.
Список ссылок
Не патентная литература
Не патентная литература 1: Cell, 128, 735-745 (2007)
Не патентная литература 2: Nat. Rev. Cancer, 10, 669-682 (2010)
Не патентная литература 3: Nat. Rev. Genet., 8, 9-22 (2007)
Не патентная литература 4: EMBO J., 16, 3219-3232 (1997)
Не патентная литература 5: Mamm. Genome., 10, 311-314 (1999)
Не патентная литература 6: Mol. Cell, 32, 491-502 (2008)
Не патентная литература 7: Mol. Cell, 32, 503-518 (2008)
Не патентная литература 8: Genes Dev., 25, 485-498 (2011)
Не патентная литература 9: EMBO J., 32, 1990-2000 (2013)
Не патентная литература 10: Blood, 118, 6553-6561 (2011)
Не патентная литература 11: Cell Stem Cell, 11, 649-662 (2012)
Не патентная литература 12: Cell Stem Cell, 14, 68-80 (2014)
Не патентная литература 13: Nature, 419, 624-629 (2002)
Не патентная литература 14: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 11606-11611 (2003)
Не патентная литература 15: Asian Pac. J. Cancer Prev., 13, 3173-3178 (2012)
Не патентная литература 16: Clin. Cancer Res., 19, 6556-6565 (2013)
Не патентная литература 17: Cancer Cell, 18, 185-197 (2010)
Не патентная литература 18: Hum. Pathol., 41, 1205-1209 (2010)
Не патентная литература 19: BMC Cancer, 10, 524 (2010)
Не патентная литература 20: Cancer, 118, 2858-2871 (2012)
Не патентная литература 21: Mutat Res., 647, 21-29 (2008)
Не патентная литература 22: Oncogene, 28, 843-853 (2009)
Не патентная литература 23: Nat. Genet., 42, 181-185 (2010)
Не патентная литература 24: FEBS Lett., 585, 3011-3014 (2011)
Не патентная литература 25: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 2989-2994 (2012)
Не патентная литература 26: FEBS Lett., 586, 3448-3451 (2012)
Не патентная литература 27: Nature, 492, 108-112 (2012)
Не патентная литература 28: Nat. Chem. Biol., 8, 890-896 (2012)
Не патентная литература 29: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 5028-5033 (2012)
Сущность изобретения
Техническая проблема
Объектом данного изобретения является получение нового низкомолекулярного соединения, которое обладает превосходной EZH1 и/или EZH2 активностью и демонстрирует противоопухолевое действие.
Решение проблемы
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает ингибирующим действием на активность EZH1 и EZH2 метилтрансферазы. Это соединение обладает противораковым действием на рак, зависящий только от EZH1, рак, зависящий только от EZH2, и рак, зависящий от EZH1 и EZH2, и позволяет лечить эти виды рака.
Данное изобретение относится к следующим пунктам (1)-(16):
(1) Соединение, представленное общей формулой (I) или его фармакологически приемлемая соль:
[Формула 1]
(I)
где
1
1
6
1
6
3
6
1
6
2
6
2
6
3
6
R является атомом водорода, атомом галогена, C-C алкильной группой, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов галогена, C-C алкоксигруппой, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов галогена, C-C циклоалкильной группой, C-C алкилкарбонильной группы, C-C алкенильной группой, C-C алкинильной группой, C-C циклоалкенильной группой, фенильной группой, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, или 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, необязательно имеющей ненасыщенную связь в части кольца и имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, где
фенильная группа, 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа, необязательно имеющая ненасыщенную связь в части кольца, каждая независимо имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A, описанной ниже,
1
6
1
6
V является одинарной связью, C-C алкиленовой группой или окси-C-C алкиленовой группой,
2
1
6
3
6
5
8
3
6
R является атомом водорода, C-C алкильной группой, C-C циклоалкильной группой, бицикло-C-C циклоалкильной группой, 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, или спиро кольцевой группой, содержащей два спиро-конденсированных кольца, независимо выбранных из группы, включающей 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, имеющее в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, и C-C циклоалкильное кольцо, где
1
6
3
6
5
8
C-C алкильная группа, C-C циклоалкильная группа, бицикло-C-C циклоалкильная группа, 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа и спиро кольцо, каждая независимо имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, описанной ниже,
3
1
6
R является C-C алкильной группой,
4
1
6
R является атомом галогена или C-C алкильной группой, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов галогена,
5
1
6
1
6
R является C-C алкильной группой или C-C алкоксигруппой,
6
1
6
R является C-C алкильной группой,
1
6
1
6
группа A включает атом галогена, C-C алкильную группу, C-C алкоксигруппу и 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы
1
6
1
6
(где C-C алкильная группа, C-C алкоксигруппа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа каждая независимо имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, описан ниже),
1
6
группа B включает атом галогена, C-C алкильную группу и 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, и
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
20
21
группа C включает гидроксигруппу, формильную группу, C-C алкильную группу, C-C алкилкарбонильную группу, C-C алкоксигруппу, C-C алкилсульфонильную группу, -NRR, C-C алкокси-C-C алкильную группу, ди-C-C алкиламино-C-C алкильную группу и 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы
20
21
1
6
(где R и R каждый независимо является атомом водорода, формильной группой или C-C алкильной группой).
(2) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где в формуле (I),
1
1
6
1
6
3
6
2
6
2
6
3
6
R является атомом водорода, атомом галогена, C-C алкильной группой, C-C алкоксигруппой, C-C циклоалкильной группой, C-C алкенильной группой, C-C алкинильной группой, фенильной группой, C-C циклоалкенильной группой, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, или 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, необязательно имеющей ненасыщенную связь в части кольца и имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы.
1
(3) Соединение по (1) или (2) или его фармакологически приемлемая соль, где R является атомом водорода, атомом галогена, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, циклопропильной группой, винильной группой, ацетиленовой группой, фенильной группой, циклогексенильной группой, дигидропиранильной группой или тиазолильной группой.
2
1
6
3
6
(4) Соединение по любому из (1)-(3) или его фармакологически приемлемая соль, где R является C-C алкильной группой, C-C циклоалкильной группой или 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, где
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
C-C алкильная группа, C-C циклоалкильная группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа каждая необязательно имеет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C-C алкильную группу, C-C алкилсульфонильную группу, C-C алкиламиногруппу и ди-C-C алкиламиногруппу.
(5) Соединение по любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, где
V является одинарной связью или метиленовой группой,
2
R является метильной группой, циклогексильной группой, тетрагидропиранильной группой или пиперидильной группой, и
3
R является метильной группой, где
циклогексильная группа, тетрагидропиранильная группа и пиперидильная группа, каждая из которых имеет один заместитель, независимо выбранный из группы, включающей метильную группу, этильную группу, этилсульфонильную группу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и этилметиламиногруппу.
(6) Соединение, представленное общей формулой (II) или его фармакологически приемлемая соль:
[Формула 2]
(II)
где
7
R является атомом водорода, атомом галогена, метильной группой, этильной группой или циклопропильной группой;
8
9
R и R каждый независимо является атомом водорода, метильной группой или этильной группой;
10
R является метильной группой, этильной группой или метоксигруппой; и
2
U является атомом кислорода или CH.
(7) Любое соединение, выбранное из представленной ниже группы или его фармакологически приемлемая соль:
7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2R)-7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-[транс-4-[N-этил(N-метил)амино]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-бром-2-[[цис-4-(диметиламино)циклогексил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[транс-4-(метиламино)циклогексил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
4,7-дихлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-(циклопентен-1-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-фенил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-(циклогексен-1-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-винил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-(транс-4-(диметиламино)циклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этинил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-циклопропил-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид, и
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид.
(8) Любое соединение, выбранное из представленной ниже группы или его фармакологически приемлемая соль:
7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2R)-7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
(2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
4,7-дихлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид, и
2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид.
(9) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(10) Ингибитор EZH1 и/или EZH2 ферментной активности, содержащий соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(11) Терапевтический агент для опухолей, который способен лечить опухоль через ингибирование EZH1 и/или EZH2 ферментной активности, где терапевтический агент включает соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(12) Противоопухолевый агент, содержащий соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(13) Противоопухолевый агент по (12), где опухолью является лимфома, рабдоидная опухоль, лейкоз, рак легких, рак желудка, рак простаты, рак прямой и ободочной кишки, рак яичников или рак печени.
(14) Терапевтический агент для опухолей, которые чрезмерно экспрессируют EZH1 и/или EZH2, где терапевтический агент содержит соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(15) Терапевтический агент для опухолей, имеющих мутацию в EZH1 и/или EZH2, где терапевтический агент содержит соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(16) Терапевтический агент для опухолей, имеющих SWI/SNF комплексную мутацию, где терапевтический агент содержит соединение по любому из (1)-(8) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Полезные эффекты изобретения
Соединение в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходным EZH1 и/или EZH2 ингибирующим действием и ингибирует рост клеток. Таким образом, соединение в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемую соль применяют в качестве противоопухолевого агента для таких опухолей, как лимфома, рабдоидные опухоли, лейкоз, рак легких, рак желудка, рак простаты, рак прямой и ободочной кишки, рак яичников и/или рак печени. Соединение в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль является эффективным в качестве терапевтического лекарственного средства для опухолей, которые могут быть лечены ингибированием EZH1 и EZH2 ферментной активности, включая описанные выше опухоли.
Описание вариантов
В данном изобретении, "атомом галогена" является атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
1
6
В данном изобретении, "C-C алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу и 4-метилпентильную группу.
3
6
В данном изобретении, "C-C циклоалкильной группой" является циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа.
1
6
1
6
1
6
В данном изобретении, "C-C алкоксигруппа" относится к C-C алкоксигруппе, полученной из C-C алкильной группы, указанной выше. Их примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, изопентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, гексилокси- и изогексилоксигруппу.
1
6
1
6
В данном изобретении, "C-C алкилкарбонильная группа" относится к группе, в которой карбонильная группа замещена одной C-C алкильной группой, указанной выше. Их примеры включают ацетильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу и изопропилкарбонильную группу.
1
6
1
6
В данном изобретении, "C-C алкиленовая группа" относится к группе, в которой одна C-C алкильная группа, указанная выше, образует двухвалентный заместитель. Их примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу и бутиленовую группу.
1
6
1
6
2
В данном изобретении, "окси-C-C алкиленовая группа" относится к группе, в которой одна C-C алкиленовая группа, указанная выше, замещена одной оксигруппой. Их примеры включают оксиметиленовую группу и оксиэтиленовую группу. Окси группа связывается с R.
2
6
В данном изобретении, "C-C алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Их примеры включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-пентенильную группу, 1-гексенильную группу, 1,3-гексадиенильную группу и 1,5-гексадиенильную группу.
2
6
В данном изобретении, "C-C алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Их примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-этинил-2-пропинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 1-пентинильную группу, 1-гексинильную группу, 1,3-гексадиинильную группу и 1,5-гексадиинильную группу.
1
6
1
6
1
6
1
6
В данном изобретении, "C-C алкокси-C-C алкильная группа" относится к группе, в которой C-C алкильная группа, указанная выше, замещена одной C-C алкоксигруппой, указанной выше. Их примеры включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу, пропоксиэтильную группу и изопропоксиэтильную группу.
1
6
1
6
В данном изобретении, "C-C алкилсульфонильная группа" относится к группе, в которой сульфонильная группа замещена одной C-C алкильной группой, указанной выше. Их примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и изопропилсульфонильную группу.
1
6
1
6
1
6
1
6
В данном изобретении, "ди-C-C алкиламино-C-C алкильная группа" относится к группе, в которой C-C алкильная группа, указанная выше, замещена аминогруппой, замещенной двумя C-C алкильными группами, указанными выше. Их примеры включают диметиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу и диметиламинопропильную группу.
3
6
В данном изобретении, "C-C циклоалкенильной группой" является циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа или циклогексенильная группа.
В данном изобретении, "ароматическая гетероциклическая группа" относится к группе, полученной из 5- или 6-членного моноциклического ароматического соединения, содержащей от 1 до 3 атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, в дополнение к атомам углерода, в качестве атомов, составляющих кольцо. Их примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазинильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу и пиридазинильную группу.
В данном изобретении, "алифатическая гетероциклическая группа" относится к группе, полученной из 3-6-членного моноциклического алифатического соединения, имеющей насыщенное кольцо, и содержащей 1 или 2 атома, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Их примеры включают оксиранильную группу, азиридинильную группу, тииранильную группу, оксетанильную группу, азетидинильную группу, тиетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу и пиперидинильную группу.
В данном изобретении, "алифатическая гетероциклическая группа, необязательно имеющая ненасыщенную связь в части кольца" относится к группе, полученной из 3-6-членного моноциклического алифатического соединения, необязательно содержащей двойную связь в кольце и содержащей 1 или 2 атома, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, в дополнение к атомам углерода, в качестве атомов, составляющих кольцо. Их примеры включают алифатическую гетероциклическую группу, указанную выше, азиринильную группу, оксиренильную группу, тииренильную группу, дигидропирролильную группу, дигидрофуранильную группу, дигидротиофенильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиридинильную группу и дигидротиопиранильную группу.
5
8
В данном изобретении, "бицикло-C-C циклоалкильная группа" относится к группе, полученной из алифатического углеводородного соединения, в которой два циклоалкильных кольца имеют два общих атома. Их примеры включают бицикло[1.1.1]пентильную группу, бицикло[2.1.0]пентильную группу, бицикло[2.1.1]гексильную группу, норборнанильную группу и бицикло[2.2.2]октанильную группу.
3
6
В данном изобретении, "спиро кольцевая группа" относится к группе, полученной из циклического соединения, в которой алифатическая гетероциклическая группа, указанная выше и/или C-C циклоалкильное кольцо, указанное выше, связаны одним общим атомом и не имеют связей через любые другие мостики. Их примеры включают спиро[3.3]гептанильную группу и азаспиро[3.3]гептанильную группу.
В данном изобретении, термин "опухоль" не ограничен злокачественными опухолями и включает любой тип опухоли, например, карциному, саркому и доброкачественные опухоли. В частности, злокачественные опухоли также названы "раком".
В данном изобретении, "EZH1 и/или EZH2 ферментная активность" означает ферментную активность, которой обладают EZH1 и/или EZH2, и которая позволяет вводить метильные группы в лизин 27 гистона H3.
В данном изобретении, "чрезмерная экспрессия EZH1 и/или EZH2" означает, что уровень экспрессии белка EZH1 и/или белка EZH2 увеличен вследствие повышенной транскрипционной активности гена, активированной трансляции, подавленного протеолиза, улучшенной стабилизации белка и т.д.
В данном изобретении, фраза "имеет мутацию в EZH1 и/или EZH2" означает, что мутация существует в нуклеотидной последовательности и/или аминокислотной последовательности EZH1 и/или EZH2. Например, найдены соматические мутации в тирозине 641, аланине 677 и аланине 687 (Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, Y641C, A677G и A687V) EZH2.
В данном изобретении, "комплекс SWI/SNF" означает комплекс фактора превращения структуры хроматина, который воздействует антагонистически на ПРК2. Комплекс SWI/SNF контролирует активности, необходимые для выживания клетки, такие как транскрипция, репликация и восстановление ДНК через изменение структуры нуклеосомы АТФ-зависимым образом.
В данном изобретении, фраза "имеющий мутацию в комплексе SWI/SNF" означает, что мутация существует в нуклеотидной последовательности и/или аминокислотной последовательности подъединицы, составляющей комплекс SWI/SNF. Мутации комплекса SWI/SNF известны как инактивирующие мутации при раке. Например, известны рабдоидные опухоли, имеющие мутацию делеции в подъединице SNF5.
Далее описан каждый предпочтительный заместитель в общей формуле (I).
1
R предпочтительно является атомом водорода, атомом галогена, метильной группой, этильной группой, циклопропильной группой, винильной группой, ацетиленовой группой, фенильной группой, циклогексенильной группой, дигидропиранильной группой или тиазолильной группой, более предпочтительно, атомом брома, атомом хлора или метильной группой.
V предпочтительно является одинарной связью или метиленовой группой, более предпочтительно, одинарной связью.
2
R предпочтительно является метильной группой, N-этилпиперидинильной группой, N-этилсульфонилпиперидинильной группой, диметиламинотетрагидропиранильной группой, метиламиноциклогексильной группой, диметиламиноциклогексильной группой или этил(метил)аминоциклогексильной группой.
3
R предпочтительно является метильной группой.
2
3
2
3
Согласно предпочтительному сочетанию V, R и R, V является одинарной связью, R является диметиламиноциклогексильной группой и R является метильной группой.
4
R предпочтительно является атомом хлора, атомом брома или метильной группой.
5
R предпочтительно является метильной группой, этильной группой или метоксигруппой.
6
R предпочтительно является метильной группой.
Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением может образовывать фармацевтически приемлемую соль, при желании. Фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая не имеет значительной токсичности и может применяться в качестве лекарственного средства. Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением может образовывать соль через реакцию с кислотой, если оно имеет основную группу.
1
6
Примеры соли на основе основной группы включают: гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганической кислоты, такие как нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; C-C алкилсульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат, адипат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.
Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением или его соль, будучи оставленным на воздухе или перекристаллизованным, может содержать молекулы воды, образуя гидрат. Такой гидрат также включен в соли в соответствии с данным изобретением.
Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением или его соль, будучи оставленным в растворителе или перекристаллизованным, может абсорбировать определенные типы растворителя с образованием сольвата. Такой сольват также включен в соли в соответствии с данным изобретением.
Данное изобретение также охватывает соединение, которое является активным ингредиентом в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, и которое превращается в соединение (1) при взаимодействии с ферментом, желудочной кислотой или подобным в физиологических условиях in vivo, т.е. "фармацевтически приемлемое пролекарство" которое превращается в соединение (1) ферментным окислением, восстановлением, гидролизом и т.д., или превращается в соединение (1) гидролизом и т.д., под воздействием желудочной кислоты или подобного.
Примеры пролекарства соединения (1), содержащего аминогруппу, могут включать соединения, в которых аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована). Примеры пролекарства соединения (1), содержащего гидроксигруппу, включают соединения, в которых гидроксигруппа ацилирована, алкилирована фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидроксигруппа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована). Примеры пролекарства соединения (1), содержащего карбоксигруппу, включают соединения, в которых карбоксигруппа эстерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксигруппа этил эстерифицирована, фенил эстерифицирована, карбоксиметил эстерифицирована, диметиламинометил эстерифицирована, пивалоилоксиметил эстерифицирована, этоксикарбонилоксиэтил эстерифицирована, амидирована или метиламидирована).
Пролекарство соединения в соответствии с данным изобретением может быть получено из соединения (1) методом, известным в данной области техники. Пролекарство соединения в соответствии с данным изобретением также включает соединение, которое превращается в соединение (1) в физиологических условиях, как описано у "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals in English)", Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design in English), Hirokawa-Shoten Ltd., 1990, pp. 163-198.
Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль охватывает все стереоизомеры.
Для соединения в соответствии с данным изобретением его изомеры и смеси этих изомеров все представлены одной формулой, т.е., общей формулой (I). Таким образом, данное изобретение включает все эти изомеры и даже смеси этих изомеров в произвольных соотношениях.
2
3
125
14
3
125
14
Соединение в соответствии с данным изобретением также может содержать не природные пропорции атомных изотопов на одном или более атомах, составляющих такое соединение. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (H), тритий (H), йод-125 (I) и углерод-14 (C). Соединение может быть радиомеченным радиоизотопом, таким как тритий (H), йод-125 (I) или углерод-14 (C). Радиомеченное соединение применяют в качестве терапевтического или профилактического агента, реагента для исследований (например, реагента для анализа) и диагностического агента (например, агента для получения in vivo диагностических изображений). Все изотопные варианты соединения в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения, независимо от того, радиоактивные они или нет.
Ингибирующее действие на активность EZH1 и/или EZH2 фермента в соответствии с данным изобретением может быть измерено, например, способами из тестовых примеров 1-3.
Ингибирующее рост клеток действие соединения в соответствии с данным изобретением может быть исследовано с применением метода тестирования ингибирования роста, обычно применяемого специалистом в данной области техники. Например, ингибирующее рост клеток действие может быть измерено способом из тестового примера 4.
In vivo противоопухолевое действие может быть исследовано с применением способа тестирования ингибирования роста, обычно применяемого специалистом в данной области техники. Например, in vivo противоопухолевое действие может быть измерено способами из тестовых примеров 5-8.
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения опухолей. Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения, например, лимфомы, рабдоидных опухолей, лейкоза, рака легких, рака желудка, рака простаты, рака прямой и ободочной кишки, рака яичников или рака печени.
Было выдвинуто предположение, что EZH1 и/или EZH2 вовлечены в рост, выживание и т.д. опухоли. Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением предпочтительно применяют для опухолей, которые демонстрируют повышенный уровень экспрессии EZH1 и/или EZH2, и/или опухолей, имеющих мутацию в EZH1 и/или EZH2.
Опухоли предстательной железы, молочной железы, желудка, легких, яичников, поджелудочной железы, почек или головы и шеи известны как опухоли, которые демонстрируют повышенный уровень экспрессии EZH1 и/или EZH2.
Повышение уровня экспрессии EZH1 и/или EZH2 может быть подтверждено исследованием уровня экспрессии или подобных показателей EZH1 и/или EZH2 в тестируемой ткани (например, собранной при сборе крови или биопсии) пациента с применением способа, известного в данной области техники, такого как вестерн-блоттинг, ELISA, нозерн-блоттинг, количественная ПЦР, анализ с применением иммуногистохимического окрашивания ДНК-чипа и т.д., или патологического подхода.
Присутствие мутации в EZH1 и/или EZH2 может быть подтверждено исследованием нуклеотидной последовательности геномной ДНК.
Комплекс SWI/SNF действует антагонистически на ПРК2. Поэтому предполагается, что ПРК2 является гиперактивным при раках, включающих мутацию делеции в его подъединице. Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения таких видов рака.
Присутствие мутации в комплексе SWI/SNF может быть подтверждено исследованием нуклеотидной последовательности геномной ДНК.
Рабдоидные опухоли, включающие мутацию делеции в подъединице SNF5, известны как опухоли, имеющие мутацию в комплексе SWI/SNF.
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в сочетании с дополнительным противоопухолевым агентом. Их примеры включают противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные компоненты, МБР (модификаторы биологической реакции), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, лекарственные средства с молекулярными мишенями и другие противоопухолевые агенты.
Более конкретно, примеры алкилирующих агентов включают: алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт, N-оксид азотистого иприта и хлорамбуцил; азиридиновые алкилирующие агенты, такие как карбоквон и тиотепа; эпоксидные алкилирующие агенты, такие как дибромманнит и дибромдульцит; нитрозомочевинные алкилирующие агенты, такие как кармустин, ломустин, семустин, нимустин гидрохлорид, стрептозоцин, хлорзотоцин и ранимустин; и другие, такие как бусульфан, импросульфан тозилат и дакарбазин.
Примеры различных антиметаболитов включают: пуриновые антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и тиоинозин; пиримидиновые антиметаболиты, такие как фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин; и антифолаты, такие как метотрексат и триметрексат.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают: противоопухолевые агенты на основе антрациклиновых антибиотиков, такие как митомицин C, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларубицин, доксорубицин, пирарубицин, THP-адриамицин, 4'-эпидоксорубицин и эпирубицин; и другие, такие как хромомицин A3 и актиномицин D.
Примеры противоопухолевых растительных компонентов включают: алкалоиды барвинка, такие как виндезин, винкристин и винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
Примеры МБР включают факторы некроза опухоли и индометацин.
Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфестрол, этинил эстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.
Примеры витаминов включают витамин C и витамин A.
Примеры противоопухолевых антител и лекарственных средств с молекулярными мишенями включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, деносумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниб мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб и сорафениб.
Примеры других противоопухолевых агентов включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназу, ацеглатон, сизофиран, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарзиностатин, гидроксимечевину, убенимекс и крестин.
Соединение в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль может вводиться в различных формах. Примеры лекарственных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, эмульсии, пилюли, порошки и сиропы (растворы) для перорального введения, и инъекции (внутривенное, внутримышечное, подкожное или внутрибрюшинное введение), капельное введение и суппозитории (ректальное введение) для парентерального введения. Эти различные препараты могут быть составлены обычными методами с применением добавок, которые обычно применяют в области составления фармацевтических композиций, таких как наполнители, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, корригирующие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты и покрывающие агенты, в дополнение к активному ингредиенту.
Для применения в виде таблетки, примеры носителей, которые могут применяться, включают: наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие агенты, такие как вода, этанол, пропанол, сахарный сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат кальция и поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирной кислоты с полиоксиэтиленсорбитаном, лаурилсульфат натрия, стеарат моноглицерида, крахмал и лактоза; ингибиторы разложения, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрированное масло; промоторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соли и лаурилсульфат натрия; увлажняющие агенты, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и смазывающие агенты, такие как очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Альтернативно, могут быть получены таблетки, покрытые обычным образом, например, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновым покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с двойным слоем и многослойные таблетки, при необходимости.
Для применения в виде пилюли, примеры носителей, которые могут применяться, включают: наполнители, такие как глюкоза, лактоза, масло какао, крахмал, гидрированное растительное масло, каолин и тальк; связующие агенты, такие как порошок аравийской камеди, порошковый трагакант, желатин и этанол; и разрыхлители, такие как ламинария и агар.
Для применения в качестве суппозиториев, широко используют обычные носители, известные в данной области техники. Их примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетический глицерид.
Для применения в качестве инъекции могут применяться растворы, эмульсии или суспензии. Эти растворы, эмульсии или суспензии предпочтительно стерилизуют и корректируют так, чтобы они стадии изотоническими к крови. Любой растворитель, который может применяться в качестве медицинского разбавителя, может применяться без ограничений для производства этих растворов, эмульсий или суспензий. Их примеры включают воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и сложные эфиры жирной кислоты с полиоксиэтиленсорбитаном. В этом случае, каждый препарат может содержать обычную соль, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления изотонического раствора. Также каждый препарат может содержать обычный солюбилизатор, буфер, успокаивающее средство и подобные.
Эти препараты также могут содержать краситель, консервант, отдушку, вкусовую добавку, подсластитель и подобные, при необходимости, и могут также содержать дополнительный фармацевтический продукт.
Количество активного ингредиента, содержащееся в каждом из этих препаратов, особенно не ограничено и подходящим образом выбрано из широкого диапазона. Композиция обычно содержит от 0,5 до 70% массовых, предпочтительно, от 1 до 30% массовых соединения по отношению к общей массе.
Количество применяемого соединения различается в зависимости от симптомов, возраста и т.д. пациента (теплокровного животного, в частности, человека). Суточная доза для перорального введения взрослому человеку составляет 2000 мг (предпочтительно, 100 мг) в качестве верхнего предела, и 0,1 мг (предпочтительно, 1 мг, более предпочтительно, 10 мг) в качестве нижнего предела, и его желательно вводить от одного до 6 раз в сутки в соответствии с симптомами.
[Способ получения]
Далее описан типовой способ получения соединения, представленного общей формулой (I). Соединение в соответствии с данным изобретением может быть получено различными способами получения. Способ получения, представленный ниже, дан в целях иллюстрации. Необходимо понимать, что данное изобретение не ограничено этим примером.
Соединение, представленное общей формулой (I) и промежуточные соединения для его получения могут быть получены с применением различных реакций, известных в данной области техники, как описано ниже.
nd
Соединение в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль может быть получено с применением различных способов получения, известных в данной области техники, принимая во внимание химические свойства скелета и его заместителей. Способы, известные в данной области техники, включают способы, описанные, например, в "Organic Functional Group Preparations", 2 ed., Academic Press, Inc., 1989 и "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989.
В зависимости от типа функциональных групп, присутствующих в соединении, функциональные группы в исходном материале или промежуточном соединении могут быть защищены подходящей защитной группой или могут быть заменены группой, которая может легко превращаться в функциональную группу. Такой подход может быть эффективным для методов получения.
Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксигруппу и карбоксигруппу. Примеры их защитных групп включают защитные группы, описанные у T.W. Greene and P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006)."
Защитная группа или группа, которая может быть легко превращена в функциональную группу, может быть подходящим образом выбрана для применения в соответствии с условиями реакции каждого способа получения для получения соединения.
Согласно такому способу, реакция может проводиться после введения группы с последующим удалением защитной группы или превращением в желаемую группу в соответствии с необходимостью получения желаемого соединения.
Пролекарство соединения может быть получено, как в случае с защитной группой, указанной выше, введением конкретной группы в исходный материал или промежуточное соединение, или проведением реакции с применением полученного соединения. Реакция получения пролекарства может проводиться с применением способа, известного специалистам в данной области техники, такого как обычная эстерификация, амидирование, дегидратация или гидрирование.
Далее описаны способы получения соединений. Однако способу получения в соответствии с данным изобретением ни в какой мере не ограничен способами, описанными ниже.
Способ A-(a) представляет собой способ, включающий: галогенирование соединения (A0) на стадии A-1; затем кетализацию полученного соединения A1 с получением соединения (A2) (стадия A-2); затем гидролиз соединения (A2) на стадии A-3; и затем амидирование полученного соединения (A3) на стадии A-4 с применением конденсирующего агента с получением соединения (A4).
[Формула 3]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и X является атомом хлора или атомом брома.
Стадия A-1 (реакция галогенирования):
(1) Хлорирование:
Эта стадия включает перемешивание соединения (A0) в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии равного количества или избыточного количества хлорирующего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A1) (X=Cl). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают воду, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, уксусную кислоту, дихлорметан и их смеси. Примеры хлорирующего агента включают хлорид сульфурила, N-хлорсукцинимид (NCS) и хлор. От 1 до 2 эквивалентов добавки, такой как п-анизол, могут быть использованы для предотвращения образования побочных продуктов и улучшения выхода.
(2) Бромирование:
Эта стадия включает перемешивание соединения (A0) в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии равного количества или избыточного количества бромирующего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения A1 (X=Br). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают тетрагидрофуран, этилацетат, уксусную кислоту, дихлорметан и их смеси. Примеры бромирующего агента включают N-бромсукцинимид (NBS) и бром. Равное количество или избыточное количество добавки, такой как п-анизол, могут быть использованы для предотвращения образования побочных продуктов и улучшения выхода.
Стадия A-2 (реакция кетализации):
(1) В случае применения кетона:
Эта стадия включает нагревание соединения (A1) до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 1 до 72 часов в условиях кипения с обратным холодильником с применением от 0,01 до 0,5 эквивалентов кислотного катализатора в растворителе, инертном к реакции, при дегидратации соединения с применением аппарата Дина-Старка или подобного с получением соединения (A2). Это соединение предпочтительно получают нагреванием соединения (A1) до температуры кипения с обратным холодильником при температуре от 80 до 120°C в течение от 3 до 24 часов с применением от 0,1 до 0,3 эквивалентов кислотного катализатора, при дегидратации соединения с применением аппарата Дина-Старка или подобного. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают бензол, толуол и ксилол. Примеры кислотного катализатора включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и монтмориллонит K10.
(2) В случае применении производного ацетилена:
Реакция может проводиться в условиях, показанных в следующей литературе (Ming Li et al., J. Org. Chem., 73, 8658-8660 (2008)). Эта стадия включает перемешивание соединения (A1) в течение от 1 до 24 часов в условиях нагревания с применением равного количества или избыточного количества производного ацетилена и от 0,01 до 0,3 эквивалентов Ru катализатора в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A2). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 60 до 150°C в течение от 1 до 6 часов с применением от 0,01 до 0,1 эквивалентов Ru катализатора. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают бензол, толуол и ксилол. Примеры Ru катализатора включают, но не ограничены ими, додекакарбонил трирутения(0). Продукт может быть получен с хорошим выходом даже из производного ацетилена с низкой реакционной способностью с применением от 0,01 до 0,5 эквивалента фосфинового лиганда. Примеры фосфинового лиганда, применяемого в этой реакции, включают трифенилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин (JohnPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (RuPhos) и 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразол (BippyPhos). Ru катализатор и каждый лиганд могут быть куплены у Sigma-Aldrich Co., Strem Chemicals Inc., и т.д.
Стадия A-3 (гидролиз):
Эта стадия включает перемешивание соединения (A2) в течение от 3 до 96 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества водного щелочного раствора в растворителе с получением соединения (A3). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 60°C в течение от 3 до 48 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не ингибирует реакцию. Их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил и их смеси. Примеры щелочи включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия.
Стадия A-4 (реакция амидирования):
Эта стадия включает перемешивание соединения (A3) в течение от 1 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества соответствующего амина и конденсирующего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A4). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 120°C в течение от 1 до 8 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают N,N-диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают дициклокарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) и 1,1'-карбонилдиимидазол. В этой реакции может быть предпочтительным применение добавки. Примеры добавки включают N-гидроксисукцинимид (ГОСу), 1-гидроксибензотриазол (ГОБт) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (ГОАт). Кроме того, органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия или гидроксид натрия могут быть предпочтительны для гладкого прохождения реакции.
2
3
2
3
Способ A-(b) представляет собой способ, который включает снятие защитной группы для аминогруппы, содержащейся в R или R в соединении (A4a), в котором аминогруппа, содержащаяся в R или R соединения (A4), синтезированного в способе А-(a), имеет защитную группу, с последующим проведением алкилирования, ацилирования, сульфонилирования или подобного с получением соединения (A5) (стадия A-5). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (A2) сначала может быть подвергнуто обработке, описанной на стадии A-5, затем на стадии A-3 (гидролиз) и стадии A-4 (реакция амидирования).
[Формула 4]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и X является атомом хлора или атомом брома.
Стадия A-5
(1) Снятие защиты с аминогруппы:
(При применении Boc группы)
Эта стадия включает перемешивание соединения (A4a), содержащего Boc группу в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии кислоты в растворителе, инертном к реакции, с получением амина. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, этилацетат, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат и трифторуксусную кислоту.
(при применении Cbz группы)
Эта стадия включает перемешивание соединения (A4a), содержащего Cbz группу в течение от 0,5 до 12 часов в атмосфере водорода при охлаждении или при нагревании в присутствии восстанавливающего катализатора в растворителе, инертном к реакции, с получением амина. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 40°C в течение от 0,5 до 6 часов в атмосфере водорода. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду и их смеси. Примеры восстанавливающего катализатора включают палладий на угле, никель Ренея, платину на угле и оксид платины.
(2) Алкилирование, ацилирование или сульфонилирование:
(Алкилирование)
Эта стадия включает перемешивание амина, полученного снятием защиты в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества соответствующего алкилгалогенида или диалкилсерной кислоты в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A5). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0°C до 60°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Альтернативно, равное количество или избыточное количество соответствующего альдегида и кетона может быть добавлено к амину, полученному снятием защиты в растворителе, инертном к реакции, и смесь перемешивают в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения A5. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры восстанавливающего агента включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия. Альтернативно, восстанавливающий катализатор, такой как палладий на угле, Никель Ренея, платина на угле или оксид платины могут применяться вместо восстанавливающего агента в атмосфере водорода.
(Ацилирование)
Эта стадия включает перемешивание амина, полученного снятием защиты в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества соответствующего ацилхлорида или карбонового ангидрида в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A5). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 6 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
(Сульфонилирование)
Эта стадия включает перемешивание амина, полученного снятием защиты в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества соответствующего сульфонилхлорида или сульфонового ангидрида в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения A5. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 6 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
2
3
2
3
Способ A-(c) представляет собой способ, который включает снятие защитной группы (кетальной группы) для карбонильной группы, содержащейся в R или R в соединении (A4b), в котором карбонильная группа, содержащаяся в R или R соединения (A4), синтезированного в способе A-(a), имеет защитную группу (кетальную группу, с последующим проведением восстановительного аминирования или подобного с применением амина с получением соединения (A6). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (A2) сначала подвергают обработке, описанной на стадии A-6, затем на стадии A-3 (гидролизу) и стадии A-4 (реакции амидирования).
[Формула 5]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и X является атомом хлора или атомом брома.
Стадия A-6
(1) Эта стадия включает перемешивание соединения (A4b), содержащего карбонильную группу, защищенную кеталем, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии от каталитического количества до избыточного количества кислоты в водном растворителе, инертном к реакции, с получением соединения карбонила. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Водный растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока он особенно не ограничивает реакцию. Его примеры могут включать водный растворители, такие как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил и их смеси. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния.
(2) Эта стадия включает добавление равного количества или избыточного количества соответствующего первичного или вторичного амина к соединению карбонила, полученному на предыдущей стадии, в растворителе, инертном к реакции, и перемешивание смеси в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения (A6). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры восстанавливающего агента включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия. Альтернативно, восстанавливающий катализатор, такой как палладий на угле, никель Ренея, платина на угле или оксид платины, может применяться вместо восстанавливающего агента в атмосфере водорода.
2
2
2
Способ A-(d) представляет собой способ, который включает снятие защитной группы для гидроксигруппы в R в соединении (A2a'), в котором гидроксигруппа в R соединения (A2), синтезированного в способе A-(a), имеет защитную группу, и трифторметансульфонилирование гидроксигруппы с последующим введением заместителя через реакцию замещения. После введения заместителя, стадия A-8 (гидролиз сложного эфира) и стадия A-9 (амидирование) могут проводиться с получением соединения (A9). Если R содержит защищенную аминогруппу, снятие защиты с аминогруппы и последующая реакция, такая как алкилирование, ацилирование или сульфонилирование, могут проводиться так же, как описано в способе A-(b).
[Формула 6]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и X является атомом хлора или атомом брома.
Стадия A-7
(1) Снятие защиты с гидроксигрупп
(В случае тетрагидропиранильной (ТГП) группы, 1-этоксиэтильной группы, метоксиметильной группы, метоксиэтоксиметильной группы или подобных)
Эта стадия включает перемешивание соединения (A2a'), содержащего гидроксигруппу, защищенную защитной группой, указанной выше, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии от каталитического количества до избыточного количества кислоты в растворителе с получением соединения спирта. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не ингибирует реакцию. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду и их смеси. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния.
(В случае силильной группы)
Эта стадия включает перемешивание соединения (A2a'), содержащего гидроксигруппу, защищенную силильной группой, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества десилилирующего реагента в растворителе с получением соединения спирта. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не ингибирует реакцию. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду и их смеси. Примеры десилилирующего агента включают кислоты, фторид тетрабутиламмония (ТБАФ), гидрофторид и гидрофторид пиридина. Примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Реакция может проводиться с применением каталитического количества кислоты.
(2) Эта стадия включает перемешивание соединения спирта, полученного на предыдущей стадии, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества трифторметансульфонилирующего агента в присутствии основания в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения трифторметансульфонилокси. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -20°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры трифторметансульфонилирующего агента включают трифторметансульфоновый ангидрид, хлорид трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилбис(трифторметансульфонимид). Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
(3) Эта стадия включает перемешивание соединения трифторметансульфонилокси, полученного на предыдущей стадии, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества a нуклеофильного реагента в присутствии или отсутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (A7). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78 до 80°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и их смеси. Примеры нуклеофильного агента включают первичные и вторичные амины и ат-комплексы, такие как реагенты Гилмана. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Стадия A-8: Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-3.
Стадия A-9: Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-4.
Стадия A-10: Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-5.
Способ B представляет собой способ, в котором соединение (A1) (X=Br), синтезированное способом A, применяется в качестве исходного материала, и который включает превращение атома брома в F с применением литиирования, и последующее применение электрофильного фторирующего агента для получения промежуточного соединения фтора (B6), и последующую кетализацию (B-7), гидролиз (B-8), амидирование (B-9) и превращение аминогруппы (B-10) по методикам способа A с получением соединения (B9) или соединения (B10). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (B7) сначала подвергают обработке, описанной на стадии B-10, затем на стадии B-8 (гидролиз) и стадии B-9 (реакция амидирования).
[Формула 7]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и PG является силильной защитной группой.
Стадия B-1 (реакция метилирования):
Эта стадия включает перемешивание соединения (A1) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением избыточного количества метилирующего агента в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (B1). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Примеры метилирующего агента включают йодид метила и сульфат метила. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Стадия B-2
(1) Восстановление сложного эфира:
Эта стадия включает перемешивание соединения (B1) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества восстанавливающего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения спирта. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и их смеси. Примеры восстанавливающего агента включают алюмогидрид лития, алюмогидрид диизобутила и бис(2-метоксиэтокси)алюминий натрия.
(2) Защита гидроксигруппы силильной группой:
Эта стадия включает перемешивание спирта, полученного на предыдущей стадии, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества силилирующего агента в присутствии основания в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (B3). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Примеры силилирующего агента включают триметилхлорсилан, трифторметансульфонат триметилсилила, триэтилхлорсилан, трифторметансульфонат триэтилсилила, триизопропилхлорсилан, трифторметансульфонат триизопропилсилил, трет-бутилдиметилхлорсилан, трифторметансульфонат трет-бутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилхлорсилан и трифторметансульфонат трет-бутилдифенилсилила. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, имидазол и 4-диметиламинопиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Стадия B-3 (фторирование):
Эта стадия включает литиирование соединения (B2), полученного на предыдущей стадии, с литийорганическим реагентом или подобного, при охлаждении, в растворителе, инертном к реакции, и перемешивание полученного соединения в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества фторирующего агента с получением соединения (B3). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и их смеси. Примеры литийорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Примеры фторирующего агента включают N-фторбензолсульфонимид и трифлат N-фторприидиния.
Стадия B-4 (снятие защиты):
Эта стадия включает перемешивание соединения (B3) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества десилилирующего агента в растворителе с получением соединения (B4). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не ингибирует реакцию. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду и их смеси. Примеры десилилирующего агента включают кислоты, фторид тетрабутиламмония (ТБАФ), гидрофторид и гидрофторид пиридина. Примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан, хлористоводородную кислоту-этилацетат, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Реакция может проводиться с применением каталитического количества кислоты.
Стадия B-5 (окисление до альдегида и синтез метилового эфира)
(1) Окисление до альдегида:
3
Эта стадия включает перемешивание соединения (B4) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества окисляющего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения альдегида. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать диметилсульфоксид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры окисляющего агента включают диметилсульфоксид и уксусный ангидрид (окисление Олбрайта-Голдмана), диметилсульфоксид, SO-пиридин и триэтиламин (окисление Париха-Деринга), диметилсульфоксид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид и трифторуксусную кислоту (окисление Пфицнера-Моффатта), диметилсульфоксид, диоксид марганца или оксалилхлорид и триэтиламин (окисление Сверна).
(2) Синтез метилового эфира:
Эта стадия включает перемешивание альдегида, полученного на предыдущей стадии, в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества йода в присутствии основания в растворителе с получением соединения (B5). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не ингибирует реакцию. Его примеры могут включать метанол. Примеры основания включают карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Стадия B-6 (снятие защиты с катехола):
Эта стадия включает перемешивание соединения (B5) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества реагента для снятия защиты в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (B6). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78 до 60°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и их смеси. Примеры реагента для снятия защиты включают трибромид бора, трихлорид бора, хлорид алюминия, бромид алюминия и йодид магния.
Стадия B-7 может проводиться по методике, описанной для стадии A-2.
Стадия B-8 может проводиться по методике, описанной для стадии A-3.
Стадия B-9 может проводиться по методике, описанной для стадии A-4.
Стадия B-10 может проводиться по методике, описанной для стадии A-5.
В способе C применяют соединение (A1) (X=Cl или Br), синтезированное способом A, в качестве исходного материала. Галоген заменяют алкильной группой (Rc) с получением промежуточного соединения (C1) и кетализация (C-2), гидролиз (C-3), амидирование (C-4) и превращение аминогруппы (C-5) может далее проводиться по методике, описанной для стадии A, с получением соединения (C4) или соединения (C5). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (C2) сначала подвергают обработке, описанной на стадии C-5, затем на стадии C-3 (гидролиз) и стадии C-4 (реакция амидирования).
[Формула 8]
2
3
4
5
6
1
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше, Rc является C-C алкильной группой и X является атомом хлора или атомом брома.
Реакцию на стадии C-1 (реакцию алкилирования) проводят в условиях, указанных в следующей литературе (Adv. Synth. Catal., 348, 686-690 (2006)). Эта стадия включает перемешивание соединения (A1) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества алкилирующего агента, палладиевого катализатора и лиганда в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (C1). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 80°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, бензол, толуол, ксилол, гексан и их смеси. Примеры алкилирующего агента включают продукты присоединения триалкилалюминия-третичного амина, такие как продукты присоединения триметилалюминия-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и продукты присоединения триэтилалюминия-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана. Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Примеры лиганда включают 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (т-BuXPhos).
Стадия C-2 может проводиться по методике, описанной для стадии A-2.
Стадия C-3 может проводиться по методике, описанной для стадии A-3.
Стадия C-4 может проводиться по методике, описанной для стадии A-4.
Стадия C-5 может проводиться по методике, описанной для стадии A-5.
Способ D представляет собой способ, в котором соединение (A1) (X=Br), синтезированное в способе A, применяют в качестве исходного материала, и который включает превращение атома брома к гидроксигруппу с получением промежуточного соединения алкокси (D4) и дальнейшую кетализацию (D-5), гидролиз (D-6), амидирование (D-7) и превращение аминогруппы (D-8) по методикам, описанным в способе A, с получением соединения (D7) или соединения (D8). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (D5) сначала подвергают обработке, описанной на стадии D-8, затем на стадии D-6 (гидролиз) и стадии D-7 (реакция амидирования).
[Формула 9]
2
3
4
5
6
1
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и Rd является C-C алкильной группой.
Стадия D-1 (защита бензиловым эфиром):
Соединение (D1) может быть получено по методике, описанной для стадии B-1 с применением соединения (A1) и равного количества или избыточного количества бензилгалогенида.
Стадия D-2a (реакция замещения):
Эта стадия включает перемешивание соединения (D1) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества гидроксида щелочного металла, палладиевого катализатора и лиганда в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (D2). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 80°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду и их смеси. Примеры гидроксида щелочного металла включают гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития. Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Примеры лиганда включают 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (т-BuXPhos).
Если соединение (D2') получают гидролизом сложного эфира на стадии D-2a, метиловый эфир может быть синтезирован снова на стадии D-2b.
Стадия D-2b (метильная эстерификация):
Эта стадия включает перемешивание соединения (D2') в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании в присутствии кислоты в метанольном растворителе с получением соединения (D2). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 24 часов. Примеры кислоты, применяемой в этой реакции, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту-метанол, хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан и п-толуолсульфоновую кислоту.
Стадия D-3 (реакция алкилирования):
Эта стадия включает получение соединения (D3) по методике, описанной для стадии B-1 с применением соединения (D2) и равного количества или избыточного количества алкилгалогенида или диалкилсерной кислоты, и т.д.
Если Rd является метильной группой, соединение (D3) может быть синтезировано метилированием соединения (D2') в одну стадию по методике, описанной для стадии B-1.
Стадия D-4 (реакция снятия защиты):
Эта стадия включает перемешивание соединения (D3) в течение от 0,5 до 24 часов в атмосфере водорода при охлаждении или при нагревании с применением восстанавливающего катализатора, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (D4). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 40°C в течение от 0,5 до 6 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, воду и их смеси. Примеры восстанавливающего катализатора включают палладий на угле, Никель Ренея, платина на угле и оксид платины.
Стадия D-5 может проводиться по методике, описанной для стадии A-2.
Стадия D-6 может проводиться по методике, описанной для стадии A-3.
Стадия D-7 может проводиться по методике, описанной для стадии A-4.
Стадия D-8 может проводиться по методике, описанной для стадии A-5.
Способ E представляет собой способ, который включает дихлорирование (E-1) и эстерификацию (E-2) соединения (E0) с получением соединения (E2) и дальнейшую кетализацию (E-3), гидролиз (E-4), амидирование (E-5) и превращение аминогруппы (E-6) по методикам, описанным в способе A, с получением соединения (E6). В зависимости от свойств соединения, стадии могут проводиться в различном порядке, например, соединение (E3) сначала подвергают обработке, описанной на стадии E-6, затем на стадии E-4 (гидролиз) и стадии E-5 (реакция амидирования).
[Формула 10]
2
3
5
6
где R, R, R, R и V такие, как определены выше.
Стадия E-1 (реакция хлорирования):
Эта стадия включает перемешивание соединения (E0) в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества хлорирующего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения E2. Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 80°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, дихлорметан, уксусную кислоту, этилацетат и их смеси. Примеры хлорирующего агента включают хлорид сульфурила и хлор.
Стадия E-2 может проводиться по методике, описанной для стадии D-2b.
Стадия E-3 может проводиться по методике, описанной для стадии A-2.
Стадия E-4 может проводиться по методике, описанной для стадии A-3.
Стадия E-5 может проводиться по методике, описанной для стадии A-4.
Стадия E-6 может проводиться по методике, описанной для стадии A-5.
1
Способ F-(a) представляет собой способ, который включает реакцию поперечного сшивания соединения (A4), соединения (A5), соединения (A6) или соединения (A10), полученных указанными выше способами, с применением катализатора на основе переходного металла или подобного с получением соединения (F1). Если R содержит защищенную аминогруппу, гидроксигруппу или карбонильную группу, соответствующее соединение (F2) может быть получено снятием защиты.
[Формула 11]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и X является атомом хлора или атомом брома.
Стадия F-1 (реакция поперечного сшивания):
Эта стадия включает перемешивание соединения (A4), соединения (A5), соединения (A6) или соединения (A10) в течение от 0,5 до 24 часов в условиях нагревания с применением палладиевого катализатора или никелевого катализатора и равного количества или избыточного количества бороновой кислоты, пинаколового эфира бороновой кислоты (для сочетания Сузуки-Мияуры), реагента на основе органического олова (для сочетания Стилла) или соединения алкена (для сочетания Хека), в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (F1). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 60 до 120°C в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол и их смеси. Примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, ацетилацетонат палладия и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия. Примеры никелевого катализатора включают дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]никеля и дихлорид бис(трифенилфосфин)никеля. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (ДБУ) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (ДБН) и неорганические основания, такие как бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия и фосфат натрия.
Стадия F-2 (снятие защиты):
1
(Если R содержит защищенную аминогруппу)
Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-5(1).
1
(Если R содержит защищенную гидроксигруппу)
Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-7(1).
1
(Если R содержит защищенную карбонильную группу)
Эту стадию проводят по методике, описанной для стадии A-6(1).
1
2
3
Способ F-(b) представляет собой способ, который включает превращение соединения (F1), полученного способом F-(a), в котором заместителем R является винильная группа, в альдегид через окислительное отщепление (F-3), с последующим, на стадии F-4, получением соединения алкена через реакцию по типу Виттига или получением соединения алкина с применением способа Сейферта-Гилберта (или способа Охира-Бестманна) или подобных. Если R или R в соединении (F4) содержит защищенную аминогруппу, соединение F5 может быть получено удалением защитной группы с последующим алкилированием, ацилированием, сульфонилированием или подобными (F-5).
[Формула 12]
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше.
Стадия F-3 (реакция окислительного отщепления):
Эта стадия включает перемешивание соединения (F1) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением окислительного катализатора и равного количества или избыточного количества окисляющего агента в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (F3). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0 до 40°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду и их смеси. Примеры окислительного катализатора включают тетроксид осмия и микроинкапсулированный тетроксид осмия. Примеры окисляющего агента включают периодат натрия и периодат калия.
Стадия F-4:
(В случае синтезирования алкена)
Эта стадия включает перемешивание соединения (F3) в течение от 0,5 до 24 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества a соответствующего реагента Виттига, реагента Хорнера-Вадсворта-Эммондса или подобными в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (F4). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 12 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и их смеси. Примеры основания включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития (ДАЛ), бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), гидрид натрия, трет-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4,0]-7-ундецен (ДБУ) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (ДБН).
(В случае синтеза алкина)
Эта стадия включает перемешивание соединения (F3) в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества диметилдиазометилфосфоната (реагент Сейферта-Гилберта), диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (реагент Охира-Бестманна) или подобного в присутствии основания, в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (F4). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от -78°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метанол, этанол и их смеси. Примеры основания включают н-бутиллитий, трет-бутоксид калия, карбонат натрия и карбонат калия.
Альтернативно, соединение (F3) перемешивают в течение от 0,5 до 48 часов при охлаждении или при нагревании с применением равного количества или избыточного количества четырехбромистого углерода и трифенилфосфина в растворителе, инертном к реакции, с получением промежуточного дибромолефина, и это промежуточное соединения обрабатывают избытком основания с получением соединения (F4) (способ Кори-Фукса). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Их примеры включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и их смеси для синтеза промежуточного дибромолефина, и включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и их смеси для стадии обработки промежуточного дибромолефина основанием с получением соединения F4. Примеры основания, применяемого в этой реакции, включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий.
Стадия F-5 может проводиться по методике, описанной для стадии A-5.
1
2
6
Способ G представляет собой стадию, которая включает дегалогенирование соединения (A4), соединения (A5), соединения (A6), соединения (A10) или соединения (F1) (если заместителем R является атом хлора, атом брома или C-C алкенильная группа), полученных указанными выше способами, через реакцию гидрирования или восстановления двойной связи с получением соединения (G1).
[Формула 13]
2
3
4
5
6
2
6
где R, R, R, R, R и V такие, как определены выше и Q является атомом хлора, атомом брома или C-C алкенильной группой.
Стадия G:
1
2
6
Эта стадия включает перемешивание соединения (A4), соединения (A5), соединения (A6), соединения (A10) или соединения (F1) (когда заместителем R является C-C алкенильная группа) в течение от 0,5 до 48 часов в атмосфере водорода при охлаждении или при нагревании с применением восстанавливающего катализатора в растворителе, инертном к реакции, с получением соединения (G1). Это соединение предпочтительно получают перемешиванием при температуре от комнатной до 40°C в течение от 0,5 до 24 часов. Растворитель, применяемый в этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель является инертным к реакции. Его примеры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду, метанол, этанол и их смеси. Примеры восстанавливающего катализатора включают палладий на угле, никель Ренея, платину на угле и оксид платины.
Соединения, полученные этими способами, могут быть выделены и очищены способами, известными в данной области техники, например, экстрагированием, осаждением, дистилляцией, хроматографией, фракционной кристаллизации или перекристаллизацией.
Когда каждое соединение или промежуточное соединение для получения имеет асимметричный углерод(ы), присутствуют энантиомеры. Эти энантиомеры могут быть выделены и очищены обычным способом, таким как фракционная кристаллизация (разделение соли) перекристаллизацией с подходящей солью, или хроматография на колонке. Примеры ссылок, в которых описан способ разделения энантиомеров, включают J. Jacques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.".
Примеры
Аббревиатуры в ссылочных примерах и примерах следующие: Me=метил, tBu=трет-бутил и ТБДМС=трет-бутилдиметилсилил.
Ссылочный пример 1 (стадия A-1)
4
Метил 5-бром-3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (A1a: X=Br, R=Me)
Метил 3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (43,1 г, 237 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (250 мл) и дихлорметане (250 мл). К раствору добавляют по каплям раствор брома (37,8 г, 237 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в течение более 15 минут при охлаждении на льду и смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 часов. Затем туда добавляют бром (3,78 г, 23,7 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при охлаждении на льду. Затем к реакционному раствору добавляют ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором сульфита натрия и насыщенным раствором соли и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (50,4 г, 193 ммоль, 82% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,47 (3H, с), 3,87 (3H, с), 5,61 (1H, шс), 5,83 (1H, шс), 7,67 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 259, 261 (M-H).
Ссылочный пример 2 (стадия A-1)
4
Метил 5-хлор-3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (A1b: X=Cl, R=Me)
Метил 3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (12,1 г, 66,2 ммоль) растворяют в этилацетате (265 мл). К раствору добавляют N-хлорсукцинимид (13,3 г, 99,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют п-анизол (7,15 г, 66,2 ммоль) и смесь далее перемешивают в течение 15 минут. Реакционный раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (8,03 г, 37,1 ммоль, 56% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 2,34 (3H, с), 3,76 (3H, с), 7,36 (1H, с), 9,11 (1H, шс), 9.96 (1H, шс).
-
МС (ИЭР) m/z: 215 (M-H).
Ссылочный пример 3
4
Метил 5-фтор-3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (A1c: X=F, R=Me)
[Формула 14]
(Стадия S-3-1)
Метил 5-бром-3,4-диметокси-2-метилбензоат (S3-1)
Соединение (A1a) (3,00 г, 11,5 ммоль), синтезированное в Ссылочном примере 1, растворяют в диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляют карбонат калия (11,1 г, 80,4 ммоль) и метилйодид (9,79 г, 68,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Этилацетат добавляют в реакционный раствор и смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, 11,4 ммоль, 99% выход).
(Стадия S-3-2)
(5-Бром-3,4-диметокси-2-метилфенил)метанол (S3-2)
Метил 5-бром-3,4-диметокси-2-метилбензоат (1,00 г, 3,46 ммоль), синтезированный на стадии S-3-1, растворяют в толуоле (20 мл). После охлаждения раствора до -78°C, туда добавляют 1,0 моль/л раствор диизобутилалюмогидрида в гексане (6,65 мл, 6,92 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часов. Реакционный раствор гасят добавлением водного раствора сегнетовой соли и температуру реакционного раствора повышают до комнатной температуры. Затем выпавшее в осадок твердое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат сушат над сульфатом натрия, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,903 г, 3,46 ммоль, 100% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,67 (1H, т, J=5,2 Гц), 2,21 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,87 (3H, с) 4,62 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,33 (1H, с).
(Стадия S-3-3)
(5-Бром-3,4-диметокси-2-метилфенил)метокси-трет-бутилдиметилсилан (S3-3)
(5-Бром-3,4-диметокси-2-метилфенил)метанол (0,903 г, 3,46 ммоль), синтезированный на стадии S-3-2, растворяют в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляют хлорид трет-бутилдиметилсилила (0,626 г, 4,15 ммоль), триэтиламин (1,82 г, 18,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,423 г, 3,46 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Этилацетат добавляют в реакционный раствор, и органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г, 3,25 ммоль, 93% выход).
(Стадия S-3-4)
трет-Бутил-[(5-фтор-3,4-диметокси-2-метилфенил)метокси]диметилсилан (S3-4)
Раствор (5-бром-3,4-диметокси-2-метилфенил)метокси-трет-бутилдиметилсилана (1,22 г, 3,25 ммоль), синтезированного на стадии S-3-3, в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают до -78°C. A 1,6 M раствор н-бутиллития в гексане (1,67 мл, 2,66 ммоль) добавляют по каплям, и смесь затем перемешивают при этой температуре в течение 5 минут. Раствор N-фторбензолсульфонимида (1,09 г, 3,46 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям, и смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Реакционный раствор гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и температуру реакционного раствора повышают до комнатной температуры, с последующим экстрагированием добавлением этилацетата. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,738 г, 2,35 ммоль, 88% выход).
(Стадия S-3-5)
(5-Фтор-3,4-диметокси-2-метилфенил)метанол (S3-5)
К трет-бутил-[(5-фтор-3,4-диметокси-2-метилфенил)метокси]диметилсилану (0,738 г, 2,35 ммоль), синтезированному на стадии S-3-4, добавляют 1M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=70:30→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (0,340 г, 1,70 ммоль, 70% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,70 (1H, шс), 2,18 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,94 (3H, с) 4,60-4,67 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=11,6 Гц).
(Стадия S-3-6)
5-Фтор-3,4-диметокси-2-метилбензальдегид (S3-6)
3
(5-Фтор-3,4-диметокси-2-метилфенил)метанол (0,340 г, 1,70 ммоль), синтезированный на стадии S-3-5, и триэтиламин (0,137 г, 1,36 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляют диметилсульфоксид (0,4 мл) и SO-пиридин (0,162 г, 1,02 ммоль) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в течение 1 часа при охлаждении на льду и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=75:25→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,313 г, 1,57 ммоль, 93% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,54 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,07 (3H, с), 7,37 (1H, д, J=11,6 Гц), 10,17 (1H, с).
(Стадия S-3-7)
Метил 5-фтор-3,4-диметокси-2-метилбензоат (S3-7)
5-Фтор-3,4-диметокси-2-метилбензальдегид (0,313 г, 1,57 ммоль), синтезированный на стадии S-3-6, растворяют в безводном метаноле (6 мл). К раствору добавляют гидроксид калия (0,266 г, 4,73 ммоль) и йод (0,521 г, 2,05 ммоль) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Туда добавляют насыщенный водный раствор бисульфита натрия до исчезновения красно-коричневого цвета, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=75:25→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,325 г, 1,42 ммоль, 90% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,46 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,87 (3H, с) 4,02 (3H, с), 7,46 (1H, д, J=11,9 Гц).
(Стадия S-3-8)
4
Метил 5-фтор-3,4-дигидрокси-2-метилбензоат (соединение (A1c): X=F, R=Me)
Метил 5-фтор-3,4-диметокси-2-метилбензоат (0,325 г, 1,42 ммоль), синтезированный на стадии S-3-7, растворяют в дихлорметане (6 мл). После охлаждения раствора до -78°C, туда добавляют 1M раствор трибромида бора в дихлорметане (3,55 мл, 3,55 ммоль) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Метанол добавляют в реакционный раствор и смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа. Затем добавляют воду, потом экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,265 г, 1,32 ммоль, 93% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,48 (3H, с), 3,86 (3H, с), 7,32 (1H, д, J=11,2 Гц).
Ссылочный пример 4 (стадия C-1)
4
Метил 3,4-дигидрокси-2,5-диметилбензоат (A1d: X=Me, R=Me)
Соединение (A1a) (3,44 г, 13,2 ммоль), синтезированное в Ссылочном примере 1, растворяют в тетрагидрофуране (80 мл). К раствору добавляют бис(триметилалюминий)-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (5,40 г, 21,1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,181, 0,198 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,188 г, 0,395 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при 75°C в течение 3 часов под потоком азота. Реакционный раствор охлаждают обратно до комнатной температуры и гасят добавлением 1N хлористоводородной кислоты. Затем экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=80:20→60:40) с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, 11,4 ммоль, 86% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,24 (3H, с), 2,48 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,23 (1H, шс), 5,58 (1H, шс), 7,39 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 195 (M-H).
Ссылочный пример 5
4
Метил 3,4-дигидрокси-5-метокси-2-метилбензоат (A1e: X=OMe, R=Me)
[Формула 15]
(Стадия S-5-1)
Метил 3,4-дибензилокси-5-бром-2-метилбензоат (S5-1)
Указанное в заголовке соединение (0,550 г, 1,24 ммоль, 64% выход) получают реакцией, описанной для стадии S-3-1 с применением соединения (A1a) (0,500 г, 1,92 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и бензилбромида (1,31 г, 7,66 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,46 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,97 (2H, с), 5,10 (2H, с), 7,30-7,53 (10H, м), 7,50 (1H, с)
(Стадия S-5-2)
3,4-дибензилокси-5-гидрокси-2-метилбензойная кислота (S5-2)
Метил 3,4-дибензилокси-5-бром-2-метилбензоат (0,150 г, 0,340 ммоль), синтезированный на стадии S-5-1, растворяют в смешанном растворителе 1,4-диоксан:вода (4:1). К раствору добавляют гидроксид калия (0,095 г, 1,70 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,031 г, 0,034 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,028 г, 0,068 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,123 г, 0,340 ммоль, 100% выход).
(Стадия S-5-3)
Метил 3,4-дибензилокси-5-метокси-2-метилбензоат (S5-3)
Указанное в заголовке соединение (0,133 г, 0,340 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии S-3-1, с применением 3,4-дибензилокси-5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (0,123 г, 0,340 ммоль), синтезированной на стадии S-5-2.
(Стадия S-5-4)
4
Метил 3,4-дигидрокси-5-метокси-2-метилбензоат (соединение (A1e): X=OMe, R=Me)
Этил 3,4-дибензилокси-5-метокси-2-метилбензоат (0,133 г, 0,340 ммоль), синтезированный на стадии S-5-3, растворяют в метаноле (2 мл).К раствору добавляют 7,5% палладий на угле, и смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют и фильтрат затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,077 г, 0,340 ммоль, 100% выход).
Ссылочный пример 6
Метил 2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензоат (соединение (E2))
(Стадия S-6-1)
2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензойная кислота
К раствору гидрата 3,4-дигидроксибензойной кислоты (12,2 г, 70,8 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) по каплям добавляют хлорид сульфурила (14,0 мл, 173 ммоль) при 50°C в течение более 30 минут, и смесь далее перемешивают в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и нерастворимое вещество затем собирают фильтрацией, промывают гексаном и затем сушат при пониженном давлении при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, 12,0 ммоль, 17% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 7,37 (1H, с), 9,95 (1H, шс), 10,42 (1H, шс).
-
МС (ХИАД) m/z: 221 (M-H).
(Стадия S-6-2)
Метил 2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензоат (соединение (E2))
К раствору 2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензойной кислоты (2,68 г, 12,0 ммоль), синтезированной на стадии S-6-1, в метаноле (30 мл) добавляют серную кислоту (1,40 мл, 26,3 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г, 11,4 ммоль, 95% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 3,76 (3H, с), 7,37 (1H, с).
-
МС (ХИАД) m/z: 235 (M-H).
Ссылочный пример 7
трет-Бутил N-(1-этинил-3-бицикло[1.1.1]пентанил)карбамат (S7)
[Формула 16]
К раствору трет-бутил (3-формилбицикло[1.1.1]пент-1-ил)карбамата (0,697 г, 3,30 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,957 г, 6,92 ммоль) и 1-диазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-он (0,520 мл, 3,46 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→82:18) с получением указанного в заголовке соединения (0,564 г, 2,72 ммоль, 82% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 2,16 (1H, с), 2,29 (6H, с), 4,95 (1H, шс).
Ссылочный пример 8
трет-Бутил N-(6-этинилспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (S8-2)
[Формула 17]
(Стадия S-8-1)
трет-Бутил N-(6-формилспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (S8-1)
К раствору трет-бутил N-[6-(гидроксиметил)спиро[3.3]гептан-2-ил]карбамата (3,10 г, 12,8 ммоль) в дихлорметане (62 мл) добавляют реагент Десса-Мартина (8,17 г, 19,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (2,87 г, 12,0 ммоль, 93% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,73-1,90 (2H, м), 2,01-2,15 (1H, м), 2,20-2,36 (4H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 3,03-3,13 (1H, м), 3,92-4,08 (1H, м), 4,59 (1H, шс), 9,69 (1H, д, J=1,8 Гц).
(Стадия S-8-2)
трет-Бутил N-(6-этинилспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (S8-2)
Указанное в заголовке соединение (1,95 г, 8,29 ммоль, 71% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-(6-формилспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (2,80 г, 11,7 ммоль), синтезированного на стадии S-8-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,77-1,84 (2H, м), 2,08-2,26 (4H, м), 2,34-2,50 (3H, м), 2,84-2,94 (1H, м), 3,93-4,08 (1H, м), 4,58 (1H, шс).
Ссылочный пример 9
трет-Бутил 6-этинил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (S9-2)
[Формула 18]
(Стадия S-9-1)
трет-Бутил 6-формил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (S9-1)
Указанное в заголовке соединение (1,60 г, 7,10 ммоль, 90% выход) получают реакцией, описанной для стадии S-8-1, с применением трет-бутил 6-(гидроксиметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1,80 г, 7,92 ммоль). Полученный неочищенный продукт подвергают обработке на следующей стадии без очистки.
(Стадия S-9-2)
трет-Бутил 6-этинил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (S9-2)
Указанное в заголовке соединение (0,95 г, 4,29 ммоль, 60% выход) получают реакцией, описанной для стадии S-7, с применением трет-бутил 6-формил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1,60 г, 7,11 ммоль), синтезированного на стадии S-9-1.
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 2,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 2,23-2,33 (2H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,82-2,93 (1H, м), 3,85-3,95 (4H, м).
Ссылочный пример 10
трет-Бутил 4-проп-2-инилпиперидин-1-карбоксилат (S10)
[Формула 19]
Указанное в заголовке соединение (3,24 г, 14,5 ммоль, 77% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил 4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (4,30 г, 18,9 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,12-1,31 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,56-1,70 (1H, м), 1,72-1,81 (2H, м), 1,99 (1H, т, J=2,6 Гц), 2,15 (2H, дд, J=6,7, 2,6 Гц), 2,61-2,78 (2H, м), 3,98-4,27 (2H, м).
Ссылочный пример 11
трет-Бутил N-(цис-4-проп-2-инилциклогексил)карбамат (S11)
[Формула 20]
Указанное в заголовке соединение (1,20 г, 5,05 ммоль, 55% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-[цис-4-(2-оксоэтил)циклогексил]карбамата (2,20 г, 9,12 ммоль).
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,23-1,35 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,53-1,73 (7H, м), 1,98 (1H, т, J=2,6 Гц), 2,14 (2H, дд, J=6,7, 2,6 Гц), 3,67-3,82 (1H, м), 4,64 (1H, шс).
Ссылочный пример 12
трет-Бутил N-(транс-4-проп-2-инилциклогексил)карбамат (S12)
[Формула 21]
Указанное в заголовке соединение (1,14 г, 4,78 ммоль, 66% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-[транс-4-(2-оксоэтил)циклогексил]карбамата (1,74 г, 7,22 ммоль).
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,03-1,20 (4H, м), 1,44 (9H, с), 1,84-1,92 (2H, м), 1,97 (1H, т, J=2,6 Гц), 1,99-2,05 (2H, м), 2,10 (2H, дд, J=6,7, 2,6 Гц), 3,30-3,46 (1H, м), 4,37 (1Н, шс).
Ссылочный пример 13
трет-Бутил N-(транс-4-этинилциклогексил)карбамат (S13)
[Формула 22]
Указанное в заголовке соединение (0,639 г, 2,86 ммоль, 77% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-(транс-4-формилциклогексил)карбамата (0,839 г, 3,69 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,04-1,17 (2H, м), 1,42-1,55 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,94-2,05 (4H, м), 2,04 (1H, д, J=2,5 Гц), 2,16-2,25 (1H, м), 3,34-3,50 (1H, м), 4,29-4,43 (1H, шс).
Ссылочный пример 14
трет-Бутил N-(транс-4-этинилциклогексил)-N-метилкарбамат (S14)
[Формула 23]
Указанное в заголовке соединение (2,50 г, 10,5 ммоль, 69% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-(транс-4-формилциклогексил)-N-метилкарбамата (3,70 г, 15,3 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2003053933.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,60 (4H, м), 1,46 (9H, с), 1,65-1,75 (2H, м), 2,01-2,20 (3H, м), 2,05 (1H, д, J=2,5 Гц), 2,70 (3H, шс), 3,67-4,13 (1H, шм).
Ссылочный пример 15
8-Этинил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (S15)
[Формула 24]
Указанное в заголовке соединение (1,69 г, 10,1 ммоль, 82% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (2,11 г, 12,4 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2010132247.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,51-1,61 (2H, м), 1,68-1,79 (2H, м), 1,80-1,92 (4H, м), 2,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 2,43-2,53 (1H, м), 3,90-3,99 (4H, м).
Ссылочный пример 16
трет-Бутил N-[(4-этинилциклогексил)метил]карбамат (S16)
[Формула 25]
Указанное в заголовке соединение (1,97 г, 8,30 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной в Ссылочном примере 7, с применением трет-бутил N-[(4-формилциклогексил)метил]карбамата (2,34 г, 9,70 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2007103295.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,86-0,99 (2H, м), 1,30-1,48 (3H, м), 1,44 (9H, с), 1,72-1,81 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 2,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 2,13-2,23 (1H, м), 2,93-2,99 (2H, м), 4,52-4,61 (1H, шм).
Пример 1
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (1)
[Формула 26]
(Стадия 1-1)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2a)
К раствору соединения (A1a) (1,00 г, 3,83 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, в толуоле (15 мл) добавляют додекакарбонил трирутения(0) (0,122 г, 0,192 ммоль) и трифенилфосфин (0,101 г, 0,383 ммоль) и смесь перемешивают некоторое время при 120°C в атмосфере азота. Затем раствор 3-этинилтетрагидрофурана (1,11 г, 11,5 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют по каплям и смесь далее перемешивают при 120°C в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→70:30) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 3,16 ммоль, 83% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,70 (3H, с), 1,89-2,00 (1H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,85-2,94 (1H, м), 3,73-3,83 (2H, м), 3,85 (3H, с), 3,87-3,96 (2H, м), 7,69 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 357, 359 (M+H).
(Стадия 1-2)
7-Бром-2,4-диметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3a)
К соединению (A2a) (1,13 г, 3,16 ммоль), синтезированному на стадии 1-1, добавляют тетрагидрофуран (6 мл) и метанол (3 мл), затем добавляют 2M водный раствор гидроксида натрия (3,16 мл, 6,32 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционный раствор нейтрализуют добавлением 2M хлористоводородной кислоты (3,16 мл, 6,32 ммоль), затем экстрагируют добавлением дихлорметана. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 3,07 ммоль, 97% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,70 (3H, с), 1,88-2,01 (1H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,44 (3H, с), 2,86-2,96 (1H, м), 3,75-3,84 (2H, м), 3,87-3,98 (2H, м), 7,84 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 341, 343 (M-H).
(Стадия 1-3)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (1)
К раствору соединения (A3a) (1,05 г, 3,07 ммоль), синтезированного на стадии 1-2, в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрохлорид 3-(аминометил)-4,6-диметил-1H-пиридин-2-она (0,868 г, 4,60 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,882 г, 4,60 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,627 г, 4,60 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После завершения реакции в реакционный раствор добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и снова растворяют в дихлорметане. Затем раствор очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:98→0:100 и дихлорметан:метанол=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,863 г, 1,81 ммоль, 59% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,63 (3H, с), 1,72-1,83 (1H, м), 1,93-2,04 (1H, м), 2,10 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,88-2,97 (1H, м), 3,55-3,68 (2H, м), 3,71-3,83 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,97 (1H, с), 8,16 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 477, 479 (M+H).
Пример 2
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (2)
[Формула 27]
(Стадия 2-1)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2b)
Указанное в заголовке соединение (0,861 г, 2,32 ммоль, 61% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (1,00 г, 3,83 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и 4-этинилтетрагидро-2H-пирана (1,27 г, 11,5 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,53-1,68 (2H, м), 1,67 (3H, с), 1,68-1,77 (2H, м), 2,07-2,17 (1H, м), 2,39 (3H, с), 3,33-3,43 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,01-4,08 (2H, м), 7,68 (1H, с).
(Стадия 2-2)
7-Бром-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3b)
Указанное в заголовке соединение (0,796 г, 2,23 ммоль, 96% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2b) (0,861 г, 2,32 ммоль), синтезированного на стадии 2-1.
-
МС (ИЭР) m/z: 355, 357 (M-H).
(Стадия 2-3)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (2)
Указанное в заголовке соединение (0,556 г, 1,13 ммоль, 51% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3b) (0,796 г, 2,23 ммоль), синтезированного на стадии 2-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,34-1,44 (2H, м), 1,57-1,66 (2H, м), 1,62 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,14-2,19 (4H, м), 3,24-3,32 (2H, м), 3,88 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,85 (1H, с), 6,95 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=5,0 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 491, 493 (M+H).
Пример 3
7-Бром-2-[3-(диметиламино)-1-бицикло[1.1.1]пентанил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (3)
[Формула 28]
(Стадия 3-1)
Метил 7-бром-2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-бицикло[1.1.1]пентанил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2c)
Указанное в заголовке соединение (0,495 г, 1,06 ммоль, 61% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (0,450 г, 1,72 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S7) (0,536 г, 2,59 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 7.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,72 (3H, с), 1,95-2,15 (6H, м), 2,37 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,96 (1H, шс), 7,67 (1H, с).
(Стадия 3-2)
7-Бром-2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-бицикло[1.1.1]пентанил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3c)
Указанное в заголовке соединение (0,467 г, 1,03 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2c) (0,495 г, 1,06 ммоль), синтезированного на стадии 3-1.
(Стадия 3-3)
трет-Бутил N-[1-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]-3-бицикло[1.1.1]пентанил]карбамат (A4c)
Указанное в заголовке соединение (0,572 г, 0,973 ммоль, 94% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3c) (0,469 г, 1,03 ммоль), синтезированного на стадии 3-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,68 (3H, с), 1,98-2,10 (6H, м), 2,21 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 4,49 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,99 (1H, с), 5,96 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,20-7,25 (1H, м).
+
МС (ХИАД) m/z: 588, 590 (M+H).
(Стадия 3-4)
2-(3-Амино-1-бицикло[1.1.1]пентанил)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (A4c-f)
Соединение (A4c) (0,572 г, 0,973 ммоль), синтезированное на стадии 3-3, растворяют в метаноле (2 мл). К раствору добавляют 4M раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (2,07 мл, 8,23 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют с применением 20% метанола в хлороформе. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,404 г, 0,827 ммоль, 85% выход).
(Стадия 3-5)
7-Бром-2-[3-(диметиламино)-1-бицикло[1.1.1]пентанил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (3)
Соединение (A4c-f) (0,404 г, 0,827 ммоль), синтезированное на стадии 3-4, растворяют в метаноле (7,5 мл). К раствору добавляют 37% водный раствор формальдегида (0,141 г, 1,74 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,923 г, 4,14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализуют 1M водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют с применением 20% метанола в хлороформе. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с основным силикагелем (этилацетат:метанол=100:0→96:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,309 г, 0,597 ммоль, 72% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,65 (6H, с), 1,67 (3H, с), 2,07 (6H, с), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 516, 518 (M+H).
Пример 4
7-Бром-2-[2-(диметиламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (4)
(Стадия 4-1)
Метил 7-бром-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2d)
Указанное в заголовке соединение (0,657 г, 1,32 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (0,400 г, 1,53 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S8-2) (0,541 г, 2,59 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 8.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 1,56 (3H, с), 1,71-1,84 (2H, м), 1,95-2,09 (3H, м), 2,10-2,15 (1H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,42-2,51 (1H, м), 2,69-2,78 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,91-4,02 (1H, м), 4,52-4,65 (1H, м), 7,66 (1H, шс).
(Стадия 4-2)
7-Бром-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3d)
Указанное в заголовке соединение (0,603 г, 1,25 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2d) (0,657 г, 1,32 ммоль), синтезированного на стадии 4-1.
(Стадия 4-3)
трет-Бутил N-[6-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]спиро[3.3]гептан-2-ил]карбамат (A4d)
Указанное в заголовке соединение (0,519 г, 0,842 ммоль, 67% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3d) (0,603 г, 1,25 ммоль), синтезированного на стадии 4-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 1,53 (3H, с), 1,70-1,84 (2H, м), 1,92-2,14 (4H, м), 2,22 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,30-2,36 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,40-2,49 (1H, м), 2,66-2,76 (1H, м), 3,89-4,05 (1H, м), 4,50 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,54-4,64 (1H, м), 5,96 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,22 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 616, 618 (M+H).
(Стадия 4-4)
2-(2-Аминоспиро[3.3]гептан-6-ил)-7-бром-N-[4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (A4d-f)
Указанное в заголовке соединение (0,435 г, 0,842 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (A4d) (0,519 г, 0,842 ммоль), синтезированного на стадии 4-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 516, 518 (M+H).
(Стадия 4-5)
7-Бром-2-[2-(диметиламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (4)
Указанное в заголовке соединение (0,353 г, 0,648 ммоль, 77% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (A4d-f) (0,435 г, 0,842 ммоль), синтезированного на стадии 4-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,53 (3H, с), 1,58-1,78 (2H, м), 1,79-2,01 (9H, м), 2,01-2,08 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,30-2,44 (1H, м), 2,71-2,83 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,3 Гц), 5,85 (1H, с), 6,93 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=4,3 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 544, 546 (M+H).
Пример 5
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(2-этил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (5)
(Стадия 5-1)
трет-Бутил 6-(7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (A2e)
Указанное в заголовке соединение (0,727 г, 1,51 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1 с применением соединения (A1a) (0,400 г, 1,53 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S9-2) (0,407 г, 1,84 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 9.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 1,58 (3H, с), 2,12-2,20 (2H, м), 2,26-2,34 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,67-2,76 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,86-3,88 (2H, м), 3,88-3,91 (2H, м), 7,68 (1H, с).
(Стадия 5-2)
7-Бром-2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3e)
Указанное в заголовке соединение (0,706 г, 1,51 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2e) (0,727 г, 1,51 ммоль), синтезированного на стадии 5-1.
(Стадия 5-3)
трет-Бутил 6-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (A4e)
Указанное в заголовке соединение (0,723 г, 1,20 ммоль, 80% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3e) (0,706 г, 1,51 ммоль), синтезированного на стадии 5-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 1,55 (3H, с), 2,11-2,20 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,25-2,31 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,64-2,73 (1H, м), 3,82-3,86 (2H, м), 3,86-3,90 (2H, м), 4,44-4,56 (2H, м), 5,97 (1H, с), 7,01 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 602,604 (M+H).
(Стадия 5-4)
2-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (A4e-f)
Указанное в заголовке соединение (0,603 г, 1,20 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (A4e) (0,723 г, 1,20 ммоль), синтезированного на стадии 5-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 502, 504 (M+H).
(Стадия 5-5)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(2-этил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (5)
Указанное в заголовке соединение (0,202 г, 0,380 ммоль, 32% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (A4e-f) (0,603 г, 1,20 ммоль), синтезированного на стадии 5-4 и ацетальдегида (0,793 г, 18,0 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,11-1,21 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,75-1,90 (5H, м), 2,02-2,09 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 530, 532 (M+H).
Пример 6
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (6)
[Формула 29]
(Стадия 6-1)
трет-Бутил 3-(7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)пирролидинe-1-карбоксилат (A2f)
Указанное в заголовке соединение (2,11 г, 4,62 ммоль, 54% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (2,22 г, 8,50 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1 и трет-бутил 3-этинилпирролидин-1-карбоксилата (2,48 г, 12,7 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2010060952.
(Стадия 6-2)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-пирролидин-3-ил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2f-f)
Указанное в заголовке соединение (1,38 г, 3,87 ммоль, 84% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (A2f) (2,11 г, 4,62 ммоль) синтезированного на стадии 6-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,68 (3H, с), 1,72-1,75 (1H, м), 1,90-1,99 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,68-2,76 (1H, м), 2,85-3,10 (4H, м), 3,71 (1H, с), 3,85 (3H, с), 7,68 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 356, 358 (M+H).
(Стадия 6-3)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-(1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A11f)
Указанное в заголовке соединение (0,250 г, 0,675 ммоль, 60% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (A2f-f) (0,400 г, 1,12 ммоль), синтезированного на стадии 6-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,66 (3H, с), 1,78-1,85 (1H, м), 1,98-2,05 (1H, м), 2,33-2,40 (2H, м), 2,35 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,72-2,78 (1H, м), 2,84-2,91 (2H, м), 3,85 (3H, с), 7,68 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 370, 372 (M+H).
(Стадия 6-4)
7-Бром-2,4-диметил-2-(1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A12f)
Соединение (A11f) (245 мг, 0,662 ммоль), синтезированное на стадии 6-3, растворяют в метаноле (2,5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл). К раствору добавляют 1M водный раствор гидроксида натрия (1,70 мл 1,70 ммоль) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. После завершения реакции, реакционный раствор нейтрализуют добавлением 1M хлористоводородной кислоты и растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением 7-бром-2,4-диметил-2-(1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,197 г, 0,552 ммоль, 83% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,68 (3H, с), 2,04-2,13 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,28 (3H, с), 2,81 (3H, с), 3,35-3,12 (4H, м), 3,41-3,48 (1H, м), 7,30 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 356, 358 (M+H).
(Стадия 6-5)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (6)
Указанное в заголовке соединение (0,078 г, 0,159 ммоль, 29% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A12f) (0,196 г, 0,550 ммоль), синтезированного на стадии 6-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,64 (3H, с), 1,82-1,89 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,16 (3H, д, J=3,0 Гц), 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,40-2,51 (2H, м), 2,78-2,85 (1H, м), 2,88-2,97 (2H, м), 4,42 (2H, с), 4,62 (1H, с), 6,10 (1H, с), 7,01 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 490, 492 (M+H).
Пример 7
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (7)
[Формула 30]
(Стадия 7-1)
трет-Бутил 4-[(2R)-7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат ((2R)-A2g)
Рацемат указанного в заголовке соединения (4,76 г, 10,1 ммоль, 35% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (7,50 г, 28,7 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (9,02 г, 43,1 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2008156739.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,34-1,49 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,64 (3H, с), 1,77-1,86 (2H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,61-2,71 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,05-4,35 (2H, м), 7,67 (1H, с).
Это соединение разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: 100% ацетонитрил
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 25°C
D
20
Первый пик: 5,7 мин (удельное вращение [α]=-4,0 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 6,9 мин (удельное вращение [α]=+3,6 (C=1,0, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением соединения ((2R)-A2g) второго пика, которое отделяют с применением препаративной хиральной колонки и идентифицируют в качестве R формы.
(Стадия 7-2)
(2R)-7-Бром-2-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота ((2R)-A3g)
Указанное в заголовке соединение (9,41 г, 20,6 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения ((2R)-A2g) (9,70 г, 20,6 ммоль), синтезированного на стадии 7-1.
(Стадия 7-3)
трет-Бутил 4-[(2R)-7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат ((2R)-A4g-p)
Указанное в заголовке соединение (10,8 г, 18,3 ммоль, 89% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения ((2R)-A3g) (9,41 г, 20,6 ммоль), синтезированного на стадии 7-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,30-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,62 (3H, с), 1,76-1,86 (2H, м), 1,94-2,02 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,60-2,71 (2H, м), 4,19 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,97 (1H, с), 7,01 (1H, с), 7,23-7,27 (1H, м), 12,24 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 590, 592 (M+H).
(Стадия 7-4)
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид ((2R)-A4g-f)
Указанное в заголовке соединение (8,96 г, 18,3 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения ((2R)-A4g-p) (10,8 г, 18,3 ммоль) синтезированного на стадии 7-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 490,492 (M+H).
(Стадия 7-5)
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (7)
Указанное в заголовке соединение (5,40 г, 10,4 ммоль, 57% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения ((2R)-A4g-f) (8,96 г, 18,3 ммоль), синтезированного на стадии 7-4, и ацетальдегида (12,1 г, 274 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,40 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,65-1,73 (2H, м), 1,73-1,88 (3H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,27 (2H, кв, J=6,7 Гц), 2,87-2,93 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 518,520 (M+H).
Пример 8
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(1-метил-4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (8)
Указанное в заголовке соединение (0,271 г, 0,537 ммоль, 88% выход) получают той же реакцией метилирования, которая описана на стадии 3-5, с применением соединения ((2R)-A4g-f) (0,300 г, 0,612 ммоль) синтезированного на стадии 7-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,30-1,43 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,64-1,71 (2H, м), 1,74-1,85 (3H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,76-2,83 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 504, 506 (M+H).
Пример 9
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(1-пропил-4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (9)
Указанное в заголовке соединение (0,136 г, 0,255 ммоль, 42% выход) получают той же реакцией пропилирования, которая описана на стадии 3-5, с применением соединения ((2R)-A4g-f) (0,301 г, 0,614 ммоль), синтезированного на стадии 7-4, и пропиональдегида (0,535 г, 9,20 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,82 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,29-1,44 (4H, м), 1,61 (3H, с), 1,65-1,73 (2H, м), 1,75-1,87 (3H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16-2,21 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,86-2,93 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 532,534 (M+H).
Пример 10
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метил]-2-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (10)
К раствору соединения ((2R)-A4g-f) (0,300 г, 0,612 ммоль), синтезированного на стадии 7-4, в диметилформамиде (10 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,131 г, 1,01 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (0,141 г, 1,01 ммоль), и смесь перемешивают при 45°C в течение 8 часов. После завершения реакции, реакционный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с основным силикагелем (этилацетат:метанол=100:0→93:7) с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 0,364 ммоль, 60% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,28-1,41 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,62-1,71 (2H, м), 1,78-1,93 (3H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,86-2,94 (2H, м), 3,21 (3H, с), 3,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 548, 550 (M+H).
Пример 11
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этилсульфонил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (11)
Соединение ((2R)-A4g-f) (0,390 г, 0,795 ммоль), синтезированное на стадии 7-4, растворяют в дихлорметане (5 мл). К раствору добавляют триэтиламин (0,131 г, 1,29 ммоль), затем добавляют хлорид этансульфонила (0,123 г, 0,954 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции в реакционный раствор добавляют воду, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт концентрируют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→96:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,367 г, 0,631 ммоль, 79% выход).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,19 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,40 (2H, м), 1,63 (3H, с), 1,80-1,88 (2H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 2,11 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,73-2,82 (2H, м), 3,02 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,65-3,70 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,96 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 582, 584 (M+H).
Пример 12
(2R)-7-Бром-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (12)
(Стадия 12-1)
трет-Бутил 4-[(2R)-7-бром-2,4-диметил-5-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат ((2R)-A4h)
Указанное в заголовке соединение (1,83 г, 2,95 ммоль, 67% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения ((2R)-A3g) (2,00 г, 4,38 ммоль), синтезированного на стадии 7-2, и 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-1H-пиридин-2-она (0,869 г, 4,82 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2011140324.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,33-1,43 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,58-1,69 (5H, м), 1,76-1,84 (2H, м), 1,93-2,02 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,66 (4H, м), 4,21 (2H, шс), 4,51 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,96 (1H, с), 7,00 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 618, 620 (M+H).
(Стадия 12-2)
(2R)-7-Бром-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид ((2R)-A4h-f)
Указанное в заголовке соединение (1,53 г, 2,95 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения ((2R)-A4h) (1,83 г, 2,95 ммоль), синтезированного на стадии 12-1.
+
МС (ХИАД) m/z: 518, 520 (M+H).
(Стадия 12-3)
(2R)-7-Бром-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (12)
Указанное в заголовке соединение (0,387 г, 0,707 ммоль, 37% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения ((2R)-A4h-f) (1,00 г, 1,93 ммоль), синтезированного на стадии 12-2, и ацетальдегида (1,28 г, 28,9 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,91 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,29-1,40 (2H, м), 1,46-1,56 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,65-1,73 (2H, м), 1,74-1,88 (3H, м), 2,10 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,27 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,44-2,49 (2H, м), 2,82-2,94 (2H, м), 4,22 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,88 (1H, с), 6,93 (1H, с), 8,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 546, 548 (M+H).
Примеры 13 и 14
[Формула 31]
Пример 13
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (13)
(Стадия 13-1)
Метил 7-бром-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-A2i)
Указанное в заголовке соединение (38,9 г, 80,3 ммоль, 89% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (23,5 г, 90,0 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, соединения (S13) (9,02 г, 43,1 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13, додекакарбонила трирутения(0) (1,44 г, 2,25 ммоль) и 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразола (3,42 г, 6,75 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,15 (2H, м), 1,25-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,63 (3H, с), 1,79-1,87 (1H, м), 1,91-1,99 (2H, м), 2,04-2,12 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,31-3,46 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,37 (1H, шс), 7,67 (1H, с).
(Стадия 13-2)
7-Бром-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-A3i)
Указанное в заголовке соединение (22,8 г, 48,5 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (транс-A2i) (23,5 г, 48,5 ммоль) синтезированного на стадии 13-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,16 (2H, м), 1,25-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,64 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 1,92-2,00 (2H, м), 2,06-2,16 (2H, м), 2,41 (3H, с), 3,35-3,48 (1H, м), 4,40 (1H, шс), 7,80 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 468, 470 (M-H).
(Стадия 13-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-A4i)
Указанное в заголовке соединение (26,8 г, 44,3 ммоль, 91% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-A3i) (22,8 г, 48,5 ммоль), синтезированного на стадии 13-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,15 (2H, м), 1,23-1,40 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,75-1,84 (1H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,34-3,45 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,96 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,21 (1H, т, J=5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 604, 606 (M+H).
(Стадия 13-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (13)
Указанное в заголовке соединение (4,20 г, 8,33 ммоль, 83% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-A4i) (6,04 г, 9,99 ммоль), синтезированного на стадии 13-3, с последующей очисткой хроматографией на основном силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→30:70).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,93-1,05 (2H, м), 1,08-1,23 (2H, м), 1,59 (3H, с), 1,73-1,85 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,39-2,49 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 504, 506 (M+H).
Пример 14
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (14)
(Стадия 14)
Указанное в заголовке соединение (20,0 г, 37,6 ммоль, 90% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (13) (21,0 г, 41,6 ммоль) синтезированного на стадии 13-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,08-1,23 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,75-1,90 (5H, м), 2,02-2,09 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 532, 534 (M+H).
Это соединение разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-3 4,6 мм ВД x 150 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:этанол:диэтиламин=60:40:0,04 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 35°C
D
20
Первый пик: 4,4 мин (удельное вращение [α]=-7,2 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 6,6 мин (удельное вращение [α]=+9,0 (C=1,0, хлороформ))
Пример 15
(2R)-7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (15)
[Формула 32]
(Стадия 15-1)
(2R)-Метил 7-бром-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-(2R)-A2i)
Соединение (транс-A2i), синтезированное на стадии 13-1, разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:этанол=98:2 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 25°C
D
20
Первый пик: 11,2 мин (удельное вращение [α]=-6,5 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 12,3 мин (удельное вращение [α]=+6,3 (C=1,0, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением соединения (транс-(2R)-A2i) второго пика, которое отделяют с применением препаративной хиральной колонки идентифицируют в виде R формы.
(Стадия 15-2)
(2R)-7-Бром-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-(2R)-A3i)
Указанное в заголовке соединение (0,903 г, 1,92 ммоль, 97% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (транс-(2R)-A2i) (второй пик, 0,956 г, 1,97 ммоль), отделенного на стадии 15-1.
(Стадия 15-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[(2R)-7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-(2R)-A4i)
Указанное в заголовке соединение (0,801 г, 1,32 ммоль, 69% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-(2R)-A3i) (0,903 г, 1,92 ммоль), синтезированного на стадии 15-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,03-1,15 (2H, м), 1,21-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,75-1,84 (1H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,34-3,45 (1H, м), 4,41-4,45 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,95 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,18 (1H, т, J=6,0 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 604, 606 (M+H).
(Стадия 15-4)
(2R)-2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (транс-(2R)-A4i-f)
Указанное в заголовке соединение (0,668 г, 1,32 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-(2R)-A4i) (0,801 г, 1,32 ммоль), синтезированного на стадии 15-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,93-1,05 (2H, м), 1,08-1,23 (2H, м), 1,59 (3H, с), 1,73-1,85 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,39-2,49 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 504, 506 (M+H).
(Стадия 15-5)
(2R)-7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (15)
Указанное в заголовке соединение (0,616 г, 1,16 ммоль, 87% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-(2R)-A4i-f) (0,668 г, 1,32 ммоль), синтезированного на стадии 15-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,08-1,20 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,75-1,90 (5H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,93 (1H, с), 8,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,47 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 532, 534 (M+H).
D
20
Удельное вращение [α]=-7,2 (C=1,0, хлороформ)
Это соединение согласуется с соединением первого пика, полученного в условиях разделения с применением хиральной колонки, описанной в Примере 14.
Пример 16
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (16)
(Стадия 16-1)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-бром-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,237 г, 0,382 ммоль, 74% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,243 г, 0,517 ммоль), синтезированной на стадии 13-2, и гидрохлорида 3-(аминометил)-4-метокси-6-метил-1H-пиридин-2-она (0,116 г, 0,568 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO20131201042.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,06-1,21 (4H, м), 1,35 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,73-1,85 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,07-3,20 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,14 (2H, д, J=4,4 Гц), 6,09 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,93 (1H, с), 7,95 (1H, т, J=4,4 Гц), 11,45 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 620, 622 (M+H).
(Стадия 16-2)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-бром-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,187 г, 0,359 ммоль, 94% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутила N-[транс-4-[7-бром-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,237 г, 0,382 ммоль), синтезированного на стадии 16-1.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,89-1,04 (2H, м), 1,06-1,23 (2H, м), 1,57 (3H, с), 1,71-1,83 (5H, м), 2,09 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,37-2,50 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,8 Гц), 6,09 (1H, с), 6,92 (1H, с), 7,93 (1H, т, J=4,8 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 520, 522 (M+H).
(Стадия 16-3)
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,126 г, 0,229 ммоль, 64% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-7-бром-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,187 г, 0,359 ммоль), синтезированного на стадии 16-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,06-1,22 (4H, м), 1,58 (3H, с), 1,72-1,90 (5H, м), 2,00-2,21 (1H, м), 2,09 (3H, с), 2,12 (6H, с), 2,16 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,4 Гц), 6,08 (1H, с), 6,91 (1H, с), 7,93 (1H, т, J=4,4 Гц), 11,4 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 548, 550 (M+H).
Пример 17
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (17)
[Формула 33]
(Стадия 17-1)
Метил 2-(транс-4-аминоциклогексил)-7-бром-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-H1a)
Указанное в заголовке соединение (0,160 г, 0,417 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-A2i) (0,200 г, 0,413 ммоль), синтезированного на стадии 13-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,05-1,15 (2H, м), 1,24-1,33 (2H, м), 1,63 (3H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 1,89-1,97 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,60-2,68 (1H, м), 3,85 (3H, д, J=1,2 Гц), 7,67 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 384, 386 (M+H).
(Стадия 17-2)
Метил 7-бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-H2a)
Указанное в заголовке соединение (0,124 г, 0,417 ммоль, 93% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-H1a) (0,124 г, 0,413 ммоль), синтезированного на стадии 17-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,16-1,31 (4H, м), 1,63 (3H, с), 1,78-1,86 (1H, м), 1,90-2,05 (4H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,38 (3H, с), 3,84 (3H, с), 7,66 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 412, 414 (M+H).
(Стадия 17-3)
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-H3a)
Указанное в заголовке соединение (0,597 г, 0,505 ммоль, 47% выход) получают реакцией, описанной для стадии 6-4, с применением соединения (транс-H2a) (0,523 г, 1,27 ммоль), синтезированного на стадии 17-2.
+
МС (ИЭР) m/z: 398, 400 (M+H).
(Стадия 17-4)
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (17)
Указанное в заголовке соединение (0,245 г, 0,448 ммоль, 75% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-H3a) (0,238 г, 0,597 ммоль), синтезированного на стадии 17-3, и 3-(аминометил)-4-этил-6-метил-1H-пиридин-2-она (0,119 г, 0,717 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2011140324.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,20 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,21-1,30 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,75-1,90 (1H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,27 (6H, с), 2,28 (3H, с), 2,71 (2H, кв, J=7,7 Гц), 4,52 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,99 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,26 (1H, т, J=5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 546, 548 (M+H).
Пример 18
7-Бром-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (18)
Указанное в заголовке соединение (0,314 г, 0,560 ммоль, 75% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-H3a) (0,297 г, 0,745 ммоль), синтезированного на стадии 17-3, и 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-1H-пиридин-2-она (0,161 г, 0,894 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2011140324.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,19-1,28 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,76-1,84 (1H, м), 1,92-1,98 (4H, м), 2,09-2,17 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,27 (9H, с), 2,62-2,68 (2H, м), 4,51 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,96 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,25 (1H, т, J=5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 560, 562 (M+H).
Пример 19
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-[транс-4-(этиламино)циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (19)
Указанное в заголовке соединение (0,360 г, 0,676 ммоль, 68% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (13) (0,500 г, 0,992 ммоль), синтезированного на стадии 13-4, и ацетальдегида (0,440 г, 9,99 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,90-1,02 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,08-1,22 (2H, м), 1,59 (3H, с), 1,75-1,85 (3H, м), 1,85-1,94 (2H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,23-2,33 (1H, м), 2,52 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,93 (1H, с), 8,12 (1H, т, J=4,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 532, 534 (M+H).
Пример 20
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-[транс-4-[N-этил(N-метил)амино]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (20)
Указанное в заголовке соединение (0,065 г, 0,119 ммоль, 63% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (19) (0,100 г, 0,188 ммоль), синтезированного в Примере 19.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,08-1,27 (2H, м), 1,59 (3H, с), 1,72-1,90 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,16 (3H, с), 2,24-2,343 (1H, м), 2,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 546, 548 (M+H).
Пример 21
7-Бром-2-[транс-4-(диэтиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (21)
Указанное в заголовке соединение (0,065 г, 0,116 ммоль, 39% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (19) (0,160 г, 0,300 ммоль), синтезированного в Примере 19, и ацетальдегида (0,132 г, 3,00 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,93 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,08-1,27 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,72-1,90 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,44 (4H, кв, J=7,2 Гц), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 560, 562 (M+H).
Пример 22
7-Бром-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (22)
(Стадия 22-1)
Метил 7-бром-2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,443 г, 0,911 ммоль, 59% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1a) (0,400 г, 1,53 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и трет-бутил N-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,414 г, 1,84 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2007105154.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,34 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,52-1,63 (1H, м), 1,67-1,76 (3H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,99-3,07 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,55-3,70 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,10-4,19 (1H, м), 4,21-4,41 (1H, м), 7,68 (1H, с).
(Стадия 22-2)
7-Бром-2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,423 г, 0,895 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 7-бром-2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,443 г, 0,911 ммоль), синтезированного на стадии 22-1.
(Стадия 22-3)
трет-Бутил N-[(3R,6S)-6-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,212 г, 0,349 ммоль, 39% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,423 г, 0,895 ммоль), синтезированной на стадии 22-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,21-1,34 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,50-1,62 (1H, м), 1,67 (3H, с), 1,75-1,87 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,97-3,06 (1H, м), 3,41-3,48 (1H, м), 3,52-3,74 (1H, м), 4,09-4,19 (1H, м), 4,21-4,32 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,97 (1H, с), 7,01 (1H, с), 12,35 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 606, 608 (M+H).
(Стадия 22-4)
2-[(2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,177 г, 0,350 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[(3R,6S)-6-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,212 г, 0,349 ммоль), синтезированного на стадии 22-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 506, 508 (M+H).
(Стадия 22-5)
7-Бром-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (22)
Указанное в заголовке соединение (0,169 г, 0,316 ммоль, 90% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,177 г, 0,350 ммоль) синтезированного на стадии 22-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,29-1,47 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,73-1,80 (1H, м), 1,93-2,05 (1H, м), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,15 (6H, с), 2,16 (3H, с), 2,16-2,23 (1H, м), 3,12-3,20 (1H, м), 3,49-3,56 (1H, м), 3,99-4,05 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,86 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 534, 536 (M+H).
Пример 23
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (23)
Соединение (14) (200 мг, 0,376 ммоль), синтезированное в Примере 14, растворяют в метаноле (5 мл). К раствору добавляют 4M хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (0,094 мл, 0,376 ммоль) и катализатор 10% палладий на угле (0,200 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. После продувания азотом катализатор фильтруют через целит и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют 20% метанолом в дихлорметане. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения (0,098 г, 0,215 ммоль, 57% выход) в дебромированной форме.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,19-1,32 (4H, м), 1,54 (3H, с), 1,75-1,85 (1H, м), 1,93-2,05 (4H, м), 2,19 (3H, с), 2,19-2,29 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,29 (6H, с), 2,35 (3H, с), 4,42 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 454 (M+H).
Пример 24
7-Бром-2-[транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (24)
(Стадия 24-1)
Метил 7-бром-2-[транс-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,28 г, 2,57 ммоль, 84% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1a) (0,800 г, 3,06 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S16) (1,09 г, 4,60 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 16.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,88-1,00 (2H, м), 1,16-1,27 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,63 (3H, с), 1,78-1,88 (3H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,85 (3H, с), 4,59 (1H, шс), 7,66 (1H, с).
(Стадия 24-2)
7-Бром-2-[транс-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,24 г, 2,57 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 7-бром-2-[транс-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (1,28 г, 2,57 ммоль), синтезированного на стадии 24-1.
(Стадия 24-3)
трет-Бутил N-[[транс-4-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]метил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (1,26 г, 2,04 ммоль, 80% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[транс-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (1,24 г, 2,57 ммоль), синтезированной на стадии 24-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,88-1,00 (2H, м), 1,15-1,27 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,60 (3H, с), 1,77-1,86 (3H, м), 1,90-1,94 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,59 (1H, шс), 5,95 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,20 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,55 (1H, шс).
МС (ИЭР) m/z: 618, 620 (M+)
(Стадия 24-4)
2-[транс-4-(Аминометил)циклогексил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,923 г, 1,78 ммоль, 87% выход) получают виде амино такой же реакцией, которая описана на стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[[транс-4-[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]метил]карбамата (1,26 г, 2,04 ммоль), синтезированного на стадии 24-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 518, 520 (M+H).
(Стадия 24-5)
7-Бром-2-[транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (24)
Указанное в заголовке соединение (0,116 г, 0,213 ммоль, 55% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[транс-4-(аминометил)циклогексил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,200 г, 0,386 ммоль), синтезированного на стадии 24-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,89-1,00 (2H, м), 1,19-1,30 (2H, м), 1,43-1,53 (1H, м), 1,60 (3H, с), 1,81-1,96 (5H, м), 2,14-2,18 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,21 (6H, с), 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,98 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 546, 548 (M+H).
Пример 25
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(1-метил-4-пиперидил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (25)
(Стадия 25-1)
трет-Бутил 4-[(7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,280 г, 0,578 ммоль, 76% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (0,200 г, 0,766 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S10) (0,257 г, 1,15 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 10.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,13-1,29 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,70 (3H, с), 1,71-1,80 (3H, м), 1,94 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,38 (3H, с), 2,64-2,73 (2H, м), 3,85 (3H, с), 3,95-4,15 (2H, м), 7,69 (1H, с).
(Стадия 25-2)
7-Бром-2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,258 г, 0,548 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением трет-бутил 4-[(7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (0,280 г, 0,578 ммоль), синтезированного на стадии 25-1.
(Стадия 25-3)
трет-Бутил 4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,327 г, 0,564 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,258 г, 0,548 ммоль), синтезированной на стадии 25-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,10-1,27 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,55-1,65 (1H, м), 1,66 (3H, с), 1,69-1,79 (3H, м), 1,91 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,22 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,63-2,74 (2H, м), 3,90-4,15 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,96 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,25 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 604, 606 (M+H).
(Стадия 25-4)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,235 г, 0,466 ммоль, 83% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил 4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (0,327 г, 0,564 ммоль), синтезированного на Стадии 25-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 504, 506 (M+H).
(Стадия 25-5)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(1-метил-4-пиперидил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (25)
Указанное в заголовке соединение (0,198 г, 0,382 ммоль, 82% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,235 г, 0,466 ммоль), синтезированного на стадии 25-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,12-1,29 (2H, м), 1,40-1,51 (1H, м), 1,64-1,71 (2H, м), 1,65 (3H, с), 1,72-1,82 (2H, м), 1,89 (2H, д, J=6,7 Гц), 2,08 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,62-2,68 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,95 (1H, с), 8,16 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 518, 520 (M+H).
Пример 26
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-[(1-этил-4-пиперидил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (26)
Указанное в заголовке соединение (0,632 г, 1,19 ммоль, 60% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (1,00 г, 1,98 ммоль), синтезированного на стадии 25-4, и ацетальдегида (0,873 г, 19,8 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,94 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,12-1,26 (2H, м), 1,38-1,55 (1H, м), 1,65 (3H, с), 1,65-1,72 (2H, м), 1,72-1,82 (2H, м), 1,89 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,23 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,73-2,80 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,96 (1H, с), 8,17 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,50 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 532, 534 (M+H).
Пример 27
7-Бром-2-[[цис-4-(диметиламино)циклогексил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (27)
(Стадия 27-1)
Метил 7-бром-2-[[цис-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,47 г, 2,96 ммоль, 96,4% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1a) (0,800 г, 0,3,06 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S11) (1,09 г, 4,60 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 11.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,28-1,37 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,56-1,75 (5H, м), 1,69 (3H, с), 1,94 (2H, д, J=6,7 Гц), 2,37 (3H, с), 3,49 (2H, д, J=4,9 Гц), 3,66-3,74 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,58 (1H, шс), 7,68 (1H, с).
(Стадия 27-2)
7-Бром-2-[[цис-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,43 г, 2,96 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 7-бром-2-[[цис-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (1,47 г, 2,96 ммоль), синтезированного на стадии 27-1.
+
МС (ИЭР) m/z: 506, 508 (M+Na).
(Стадия 27-3)
трет-Бутил N-[цис-4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (1,68 г, 2,71 ммоль, 92% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[[цис-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (1,43 г, 2,99 ммоль), синтезированной на стадии 27-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,36 (9H, с), 1,40-1,49 (8H, м), 1,66 (3H, с), 1,66-1,75 (1H, м), 1,90 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,28-3,37 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,85 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,96 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=5,1 Гц), 11,48 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 618, 620 (M+H).
(Стадия 27-4)
2-[(цис-4-Аминоциклогексил)метил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,961 г, 1,85 ммоль, 68% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[цис-4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]циклогексил]карбамата (1,68 г, 2,71 ммоль), синтезированного на стадии 27-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 518, 520 (M+H).
(Стадия 27-5)
7-Бром-2-[[цис-4-(диметиламино)циклогексил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (27)
Указанное в заголовке соединение (0,112 г, 0,205 ммоль, 53% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(цис-4-аминоциклогексил)метил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,200 г, 0,386 ммоль), синтезированного на стадии 27-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,43-1,56 (4H, м), 1,60-1,73 (4H, м), 1,67 (3H, с), 1,92-1,98 (1H, м), 2,02 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,13-2,20 (1H, м), 2,15 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,26 (6H, с), 2,35 (3H, с), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,99 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 546, 548 (M+H).
Пример 28
7-Бром-2-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (28)
(Стадия 28-1)
Метил 7-бром-2-[[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,17 г, 2,96 ммоль, 96% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1a) (0,800 г, 0,3,06 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S12) (1,09 г, 4,60 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 12.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,17 (4H, м), 1,43 (9H, с), 1,43-1,60 (1H, м), 1,68 (3H, с), 1,82-1,92 (4H, м), 1,98 (2H, д, J=9,7 Гц), 2,37 (3H, с), 3,26-3,40 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,34 (1H, шс), 7,68 (1H, с).
(Стадия 28-2)
7-Бром-2-[[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,14 г, 2,36 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 7-бром-2-[[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (1,17 г, 2,36 ммоль), синтезированного на стадии 28-1.
-
МС (ИЭР) m/z: 482, 484 (M-H).
(Стадия 28-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (1,39 г, 2,24 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-[[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (1,14 г, 2,36 ммоль), синтезированной на стадии 28-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,96-1,13 (4H, м), 1,30-1,46 (1H, м), 1,36 (9H, с), 1,64 (3H, с), 1,68-1,81 (4H, м), 1,85 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,06-3,15 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,95 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 618, 620 (M+H).
(Стадия 28-4)
2-[(транс-4-Аминоциклогексил)метил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,830 г, 1,60 ммоль, 71% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]циклогексил]карбамата (1,39 г, 2,24 ммоль), синтезированного на стадии 28-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 518, 520 (M+H).
(Стадия 28-5)
7-Бром-2-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (28)
Указанное в заголовке соединение (0,137 г, 0,251 ммоль, 65% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(транс-4-аминоциклогексил)метил]-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,200 г, 0,386 ммоль), синтезированного на стадии 28-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,00-1,26 (4H, м), 1,46-1,58 (1H, м), 1,65 (3H, с), 1,85-1,99 (4H, м), 1,88 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,14 (3H, д, J=2,4 Гц), 2,16-2,22 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,26 (6H, с), 2,35 (3H, с), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,99 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 546, 548 (M+H).
Пример 29
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]оксиметил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (29)
(Стадия 29-1)
трет-Бутил (3S)-3-[[(2R)-7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метокси]пирролидин-1-карбоксилат
Рацемат указанного в заголовке соединения (1,98 г, 4,07 ммоль, 50% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (2,15 г, 8,24 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и трет-бутил (3S)-3-проп-2-иноксипирролидин-1-карбоксилата (2,78 г, 12,4 ммоль), синтезированного способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (8), pp 2570-2572.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,74 (3H, с), 1,84-1,93 (2H, м), 2,39 (3H, с), 3,25-3,47 (4H, м), 3,63-3,71 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,13-4,18 (1H, м), 7,69 (1H, с).
Это соединение разделяют на отдельные диастереомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL AY-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:2-пропанол=90:10 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 40°C
Первый пик: 8,4 мин
Второй пик: 10,3 мин
Следующие стадии проводят с применением второго пика, отделенного с применением препаративной хиральной колонки.
(Стадия 29-2)
(2R)-7-Бром-2-[[(3S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,17 г, 2,47 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением трет-бутил (3S)-3-[[(2R)-7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метокси]пирролидин-1-карбоксилата (второй пик, 1,20 г, 2,47 ммоль), синтезированного на стадии 29-1.
-
МС (ХИАД) m/z: 470, 472 (M-H).
(Стадия 29-3)
трет-Бутил (3S)-3-[[(2R)-7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метокси]пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,32 г, 2,18 ммоль, 89% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением (2R)-7-бром-2-[[(3S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (1,17 г, 2,47 ммоль), синтезированной на стадии 29-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,71 (3H, шс), 1,82-1,98 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,29-3,47 (4H, м), 3,64 (2H, с), 4,12-4,17 (1H, м), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,97 (1H, с), 7,03 (1H, с), 7,29 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 606,608 (M+H).
(Стадия 29-4)
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[[(3S)-пирролидин-3-ил]оксиметил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (1,01 г, 1,99 ммоль, 93% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил (3S)-3-[[(2R)-7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метокси]пирролидинe-1-карбоксилата (1,30 г, 2,14 ммоль), синтезированного на стадии 29-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 506,508 (M+H).
(Стадия 29-5)
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]оксиметил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (29)
Указанное в заголовке соединение (0,442 г, 0,849 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением (2R)-7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[[(3S)-пирролидин-3-ил]оксиметил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,500 г, 0,987 ммоль), синтезированного на стадии 29-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,52-1,61 (1H, м), 1,64 (3H, с), 1,90-2,01 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (6H, с), 2,18-2,27 (2H, м), 2,32-2,37 (1H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 3,63 (2H, д, J=12,0 Гц), 3,66 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,06-4,12 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,96 (1H, с), 8,17 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,50 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 520,522 (M+H).
Пример 30
7-Хлор-2-[2-(диметиламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (30)
(Стадия 30-1)
Метил 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,555 г, 1,23 ммоль, 89% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1b) (0,300 г, 1,38 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и соединения (S8-2) (0,489 г, 2,08 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 8.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,41 (9H, с), 1,55 (3H, с), 1,70-1,85 (2H, м), 1,92-2,16 (4H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,40-2,52 (1H, м), 2,67-2,77 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,89-4,02 (1H, м), 4,54-4,68 (1H, м), 7,52 (1H, с).
(Стадия 30-2)
2-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,538 г, 1,23 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,555 г, 1,23 ммоль), синтезированного на стадии 30-1.
-
МС (ХИАД) m/z: 436 (M-H).
(Стадия 30-3)
трет-Бутил N-[6-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]спиро[3.3]гептан-2-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,683 г, 1,20 ммоль, 97% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,538 г, 1,23 ммоль), синтезированной на стадии 30-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,41 (9H, с), 1,53 (3H, с), 1,68-1,84 (2H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,28-2,40 (1H, м), 2,36 (3H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 2,64-2,76 (1H, м), 3,90-4,02 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,54-4,64 (1H, м), 5,95 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,24 (1H, т, J=6,0 Гц), 11,7 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 572 (M+H).
(Стадия 30-4)
2-(2-Аминоспиро[3.3]гептан-6-ил)-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,564 г, 1,20 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[6-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]спиро[3.3]гептан-2-ил]карбамата (0,683 г, 1,20 ммоль), синтезированного на стадии 30-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 472 (M+H).
(Стадия 30-5)
7-Хлор-2-[2-(диметиламино)спиро[3.3]гептан-6-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (30)
Указанное в заголовке соединение (0,057 г, 0,115 ммоль, 21% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(2-аминоспиро[3.3]гептан-6-ил)-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,257 г, 0,543 ммоль), синтезированного на стадии 30-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,52 (3H, с), 1,59-1,66 (1H, м), 1,67-1,74 (1H, м), 1,78-1,98 (4H, м), 1,94 (6H, с), 2,00-2,13 (2H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,30-2,42 (1H, м), 2,70-2,82 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,85 (1H, с), 6,84 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,47 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 500 (M+H).
Пример 31
(2R)-7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (31)
(Стадия 31-1)
трет-Бутил 4-[(2R)-7-хлор-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Рацемат указанного в заголовке соединения (8,47 г, 19,9 ммоль, 50,7% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1b) (8,50 г, 39,2 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (12,3 г, 58,9 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2008156739.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,30-1,45 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,67 (3H, с), 1,78-1,87 (2H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,58-2,73 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,10 (2H, м), 7,55 (1H, с).
Это соединение разделяют на отдельные диастереомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:2-пропанол:метанол=97:1:2 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 40°C
D
20
Первый пик: 7,1 мин (удельное вращение [α]=-18,4 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 7,9 мин (удельное вращение [α]=+17,7 (C=1,0, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением второго пика, отделенного с применением препаративной хиральной колонки.
(Стадия 31-2)
(2R)-2-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,827 г, 2,01 ммоль, 85% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением трет-бутил 4-[(2R)-7-хлор-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (второй пик, 1,01 г, 2,37 ммоль), синтезированного на стадии 31-1.
(Стадия 31-3)
трет-Бутил 4-[(2R)-7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,986 г, 1,81 ммоль, 90% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением (2R)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,827 г, 2,01 ммоль), синтезированной на стадии 31-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,31-1,43 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,75-1,86 (2H, м), 1,93-2,01 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,60-2,72 (2H, м), 4,13-4,28 (2H, м), 4,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,95 (1H, с), 6,88 (1H, с), 7,21 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 546 (M+H).
(Стадия 31-4)
(2R)-7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,805 г, 1,81 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил 4-[(2R)-7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,986 г, 1,81 ммоль), синтезированного на стадии 31-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 446 (M+H).
(Стадия 31-5)
(2R)-7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (31)
Указанное в заголовке соединение (0,508 г, 1,07 ммоль, 59% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением (2R)-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,805 г, 1,81 ммоль), синтезированного на стадии 31-4, и ацетальдегида (1,19 г, 27,1 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,66-1,89 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,27 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,87-2,88 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,84 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 474 (M+H).
Пример 32
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[транс-4-(метиламино)циклогексил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (32)
(Стадия 32-1)
Метил 2-[транс-4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,475 г, 1,05 ммоль, 76% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1b) (0,300 г, 1,38 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и соединения (S14) (0,493 г, 2,08 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 14.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,24-1,52 (4H, м), 1,46 (9H, с), 1,63 (3H, с), 1,72-1,86 (3H, м), 1,94-2,05 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,71 (3H, шс), 3,60-4,06 (1H, м), 3,85 (3H, с), 7,53 (1H, с).
(Стадия 32-2)
2-[транс-4-[трет-Бутоксикарбонил(метил)амино]циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,460 г, 1,05 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[транс-4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,475 г, 1,05 ммоль), синтезированного на стадии 32-1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,30-1,52 (4H, м), 1,47 (9H, с), 1,65 (3H, с), 1,72-1,86 (3H, м), 1,94-2,05 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,71 (3H, шс), 7,77 (1H, с).
-
МС (ХИАД) m/z: 438 (M-H).
(Стадия 32-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]-N-метил-карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,559 г, 0,973 ммоль, 93% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[транс-4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,460 г, 1,05 ммоль), синтезированной на стадии 32-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,24-1,50 (4H, м), 1,45 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,71-1,81 (3H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,70 (3H, шс), 3,58-4,06 (1H, шм), 4,49 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,96 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,27 (1H, т, J=5,2 Гц), 12,2 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 574 (M+H).
(Стадия 32-4)
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[транс-4-(метиламино)циклогексил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (32)
Указанное в заголовке соединение (0,297 г, 0,626 ммоль, 64% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]-N-метил-карбамата (0,559 г, 0,973 ммоль), синтезированного на стадии 32-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,87-0,99 (2H, м), 1,08-1,21 (2H, м), 1,58 (3H, с), 1,74-1,87 (3H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,10 (6H, с), 2,15 (3H, с), 2,22 (3H, с), 4,20 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,84 (1H, с), 6,82 (1H, с), 8,12 (1H, т, J=4,8 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 474 (M+H).
Пример 33
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-[транс-4-[формил(метил)амино]циклогексил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (33)
Соединение (32) (0,100 г, 0,211 ммоль), синтезированное на стадии 32-4, растворяют в толуоле (4 мл) и муравьиной кислоте (2 мл). К раствору добавляют уксусный ангидрид (0,001 г, 0,011 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, затем экстрагируют добавлением этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После концентрации при пониженном давлении, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол=100:0→60:40) с получением указанного в заголовке соединения (0,034 г, 0,069 ммоль, 33% выход) в форме формила.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,47 (2H, м), 1,63 (3H, с), 1,63-1,81 (4H, м), 1,88-1,96 (1H, м), 2,00-2,06 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,78 (3H, с), 3,45-3,50 (1H, м), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,87 (1H, с), 8,12 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 502 (M+H).
Пример 34
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (34)
[Формула 34]
(Стадия 34-1)
Метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-A2j)
Указанное в заголовке соединение (1,00 г, 2,28 ммоль, 49% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1b) (1,00 г, 4,62 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и соединения (S13) (1,55 г, 6,93 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,16 (2H, м), 1,24-1,40 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,62 (3H, с), 1,78-1,88 (1H, м), 1,91-2,00 (2H, м), 2,04-2,12 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,33-3,46 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,37 (1H, шс), 7,53 (1H, с).
(Стадия 34-2)
2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-A3j)
Указанное в заголовке соединение (0,972 г, 2,28 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (транс-A2j) (1,00 г, 2,28 ммоль), синтезированного на стадии 34-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,16 (2H, м), 1,24-1,40 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,64 (3H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,04-2,14 (2H, м), 2,42 (3H, с), 3,35-3,45 (1H, м), 4,39 (1H, шс), 7,68 (1H, с).
-
МС (ХИАД) m/z: 424 (M-H).
(Стадия 34-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-A4j)
Указанное в заголовке соединение (0,676 г, 1,21 ммоль, 52,9% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-A3j) (0,972 г, 2,28 ммоль), синтезированного на стадии 34-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,16 (2H, м), 1,23-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,60 (3H, с), 1,76-1,84 (1H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,30-3,46 (1H, м), 4,40 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,97 (1H, с), 6,88 (1H, с), 7,28 (1H, т, J=6,1 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 560 (M+H).
(Стадия 34-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (транс-A4j-f)
Указанное в заголовке соединение (0,555 г, 1,21 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-A4j) (0,676 г, 1,21 ммоль), синтезированного на стадии 34-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 460 (M+H).
(Стадия 34-5)
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (34)
Указанное в заголовке соединение (0,425 г, 0,872 ммоль, 72% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-A4j-f) (0,555 г, 1,21 ммоль), синтезированного на стадии 34-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,04-1,21 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,73-1,90 (5H, м), 2,03-2,10 (1H, м), 2,11 (6H, с), 2,14 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,84 (1H, с), 8,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,47 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 488 (M+H).
Это соединение разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:этанол:диэтиламин=60:40:0,04 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 35°C
D
20
Первый пик: 6,5 мин (удельное вращение [α]=+1,0 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 9,6 мин (удельное вращение [α]=-0,9 (C=1,0, хлороформ))
Пример 35
(2R)-7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (35)
[Формула 35]
(Стадия 35-1)
Метил (2R)-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-(2R)-A2j)
Соединение (транс-A2j), синтезированное на стадии 34-1, разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:этанол=98:2 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 25°C
D
20
Первый пик: 10,7 мин ([α]=-18,3 (C=0,92, хлороформ))
D
20
Второй пик: 11,7 мин ([α]=+18,3 (C=0,96, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением второго пика, отделенного с применением препаративной хиральной колонки.
(Стадия 35-2)
(2R)-2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-(2R)-A3j)
Указанное в заголовке соединение (0,227 г, 0,532 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (транс-(2R)-A2j) (второй пик, 0,234 г, 0,532 ммоль), отделенного на стадии 35-1.
(Стадия 35-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[(2R)-7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-(2R)-A4j)
Указанное в заголовке соединение (0,298 г, 0,532 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-(2R)-A3j) (0,227 г, 0,532 ммоль), синтезированного на стадии 35-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,16 (2H, м), 1,23-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,76-1,84 (1H, м), 1,88-1,95 (2H, м), 2,02-2,11 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,30-3,46 (1H, м), 4,35-4,41 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,96 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,23 (1H, т, J=6,1 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 560 (M+H).
(Стадия 35-4)
(2R)-2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (транс-(2R)-A4j-f)
Указанное в заголовке соединение (0,241 г, 0,524 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-(2R)-A4j) (0,298 г, 0,532 ммоль), синтезированного на стадии 35-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 460 (M+H).
(Стадия 35-5)
(2R)-7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (35)
Указанное в заголовке соединение (0,187 г, 0,383 ммоль, 73% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-(2R)-A4j-f) (0,241 г, 0,524 ммоль) синтезированного на стадии 35-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,08-1,21 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,77-1,90 (5H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 2,11 (6H, с), 2,13 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,84 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 488 (M+H).
D
20
Удельное вращение [α]=+1,0 (C=1,0, хлороформ)
Это соединение согласуется с соединением первого пика, полученного в условиях разделения с применением хиральной колонки, описанных в Примере 34.
Пример 36
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (36)
Соединение из Примера 36 получают по методике, описанной на стадиях 13-3, 13-4 и 13-5.
(Стадия 36-1)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,263 г, 0,456 ммоль, 80% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-A3j) (0,242 г, 0,568 ммоль), синтезированного на стадии 34-2, и гидрохлорида 3-(аминометил)-4-метокси-6-метил-1H-пиридин-2-она (0,128 г, 0,625 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO20131201042.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,05-1,22 (4H, м), 1,35 (9H, с), 1,58 (3H, с), 1,73-1,87(5H, м), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,05-3,22 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,8 Гц), 6,08 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,81 (1H, с), 7,93 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,4 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 576 (M+H).
(Стадия 36-2)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-хлор-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,206 г, 0,434 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,263 г, 0,456 ммоль), синтезированного на стадии 36-1.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,91-1,04 (2H, м), 1,08-1,22 (2H, м), 1,58 (3H, с), 1,71-1,82 (5H, м), 2,10 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,38-2,47 (1H, м), 3,56 (2H, с), 3,78 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,3 Гц), 6,08 (1H, с), 6,81 (1H, с), 7,93 (1H, т, J=4,3 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 476 (M+H).
(Стадия 36-3)
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (36)
Указанное в заголовке соединение (0,157 г, 0,311 ммоль, 72% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением трет-бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,206 г, 0,434 ммоль), синтезированного на стадии 36-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,06-1,22 (4H, м), 1,58 (3H, с), 1,72-1,90 (5H, м), 2,00-2,19 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,12 (6H, с), 2,17 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,4 Гц), 6,08 (1H, с), 6,81 (1H, с), 7,93 (1H, т, J=4,4 Гц), 11,4 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 504 (M+H).
Пример 37
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (37)
(Стадия 37-1)
трет-Бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,528 г, 0,920 ммоль, 65% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-A3j) (0,602 г, 1,41 ммоль), синтезированного на стадии 34-2, и 3-(аминометил)-4-этил-6-метил-1H-пиридин-2-она (0,259 г, 1,56 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2011140324.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,15 (2H, м), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,25-1,37 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,72-1,85 (1H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,03-2,11 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,32-3,45 (1H, м), 4,39 (1H, шс), 4,51 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,98 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,22-7,31 (1H, м).
+
МС (ХИАД) m/z: 574 (M+H).
(Стадия 37-2)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-хлор-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,436 г, 0,920 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[7-хлор-5-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,528 г, 0,920 ммоль), синтезированного на стадии 37-1.
+
МС (ХИАД) m/z: 474 (M+H).
(Стадия 37-3)
7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (37)
Указанное в заголовке соединение (0,399 г, 0,794 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-7-хлор-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,436 г, 0,920 ммоль), синтезированного на стадии 37-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,10 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,12-1,19 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,77-1,89 (5H, м), 2,03-2,10 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,51 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,23 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,90 (1H, с), 6,84 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,50 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 502 (M+H).
Пример 38
7-Хлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (38)
(Стадия 38-1)
Метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,379 г, 0,857 ммоль, 74% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1b) (0,250 г, 1,15 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и трет-бутил N-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,390 г, 1,73 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO2007105154.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,21-1,35 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,52-1,63 (1H, м), 1,70, 1,71 (3H, с x2), 1,81-1,90 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,40 (3H, с), 2,99-3,07 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,55-3,70 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,12-4,30 (2H, м), 7,55 (1H, с).
(Стадия 38-2)
2-[(2S,5R)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,346 г, 0,833 ммоль, 97% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,379 г, 0,858 ммоль), синтезированного на стадии 38-1.
-
МС (ХИАД) m/z: 426 (M-H).
(Стадия 38-3)
трет-Бутил N-[(3R,6S)-6-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,457 г, 0,813 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,348 г, 0,814 ммоль), синтезированной на стадии 38-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,21-1,33 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,50-1,72 (1H, м), 1,67, 1,68 (3H, с x2), 1,77-1,88 (1H, м), 2,08-2,17 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,98-3,06 (1H, м), 3,42-3,48 (1H, м), 3,52-3,74 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,21-4,32 (1H, м), 4,49 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,96 (1H, с), 6,89 (1H, с), 7,24 (1H, т, J=5,6 Гц), 11,73 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 562 (M+H).
(Стадия 38-4)
2-[(2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,343 г, 0,742 ммоль, 91% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[(3R,6S)-6-[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,457 г, 0,813 ммоль), синтезированного на стадии 38-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,09-1,22 (1H, м), 1,29-1,44 (1H, м), 1,58 (3H, с), 1,62-1,71 (1H, м), 1,84-1,93 (1H, м), 2,07 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,15 (3H, с), 2,42-2,58 (1H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 3,42-3,48 (1H, м), 4,19 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,88 (1H, с), 6,81 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=5,6 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 462 (M+H).
(Стадия 38-5)
7-Хлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (38)
Указанное в заголовке соединение (0,132 г, 0,269 ммоль, 37% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,337 г, 0,730 ммоль), синтезированного на стадии 38-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,30-1,46 (2H, м), 1,60 (3H, с), 1,72-1,80 (1H, м), 1,92-2,01 (1H, м), 2,07-2,19 (1H, м), 2,11 (6H, с), 2,14 (6H, с), 2,16 (3H, с), 3,12-3,20 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,96-4,05 (1H, м), 4,20 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,84 (1H, с), 6,83 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,47 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 490 (M+H).
Пример 39
7-Хлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (39)
(Стадия 39-1)
трет-Бутил N-[(3R,6S)-6-[7-хлор-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,191 г, 0,331 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,165 г, 0,386 ммоль), синтезированной на стадии 38-2, и 3-(аминометил)-4-метокси-6-метил-1,2-дигидропиридин-2-он гидрохлорида (0,087 г, 0,424 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 20131201042.
1
+
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,28-1,51 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,69-1,78 (1H, м), 1,83-1,92 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,94-3,04 (1H, м), 3,25-3,36 (1H, м), 3,46-3,53 (1H, м), 3,76-3,86 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=4,8 Гц), 6,08 (1H, с), 6,78-6,85 (2H, м), 7,95 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,44 (1H, шс). МС ХИАД) m/z: 578 (M+H).
(Стадия 39-2)
2-[(2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,152 г, 0,318 ммоль, 97% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[(3R,6S)-6-[7-хлор-5-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,189 г, 0,327 ммоль), синтезированного на стадии 39-1.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,08-1,23 (1H, м), 1,30-1,47 (1H, м), 1,57-1,73 (1H, м), 1,60 (3H, с), 1,84-1,93 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,45-2,59 (1H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,27-3,37 (1H, м), 3,43-3,49 (1H, м), 3,55 (2H, с), 3,75-3,83 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,15 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,08 (1H, с), 6,82 (1H, с), 7,94 (1H, т, J=4,4 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 478 (M+H).
(Стадия 39-3)
7-Хлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (39)
Указанное в заголовке соединение (0,119 г, 0,234 ммоль, 97% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил]-7-хлор-N-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,150 г, 0,314 ммоль) синтезированного на стадии 39-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,28-1,48 (2H, м), 1,61 (3H, с), 1,72-1,80 (1H, м), 1,90-2,02 (1H, м), 2,09-2,20 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,17 (3H, с), 3,12-3,20 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,96-4,06 (1H, м), 4,16 (2H, д, J=4,9 Гц), 6,08 (1H, с), 6,83 (1H, с), 7,95 (1H, т, J=4,9 H), 11,4 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 506 (M+H).
Пример 40
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(1-метил-4-пиперидил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (40)
(Стадия 40-1)
трет-бутил 4-[(7-Хлор-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,45 г, 3,30 ммоль, 65% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1b) (1,10 г, 5,08 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 2, и соединения (S10) (1,70 г, 7,62 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 10.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,14-1,30 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,70 (3H, с), 1,72-1,80 (3H, м), 1,94 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,39 (3H, с), 2,60-2,80 (2H, м), 3,86 (3H, с), 3,92-4,15 (2H, м), 7,56 (1H, с).
(Стадия 40-2)
2-[(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,27 г, 2,99 ммоль, 91% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением трет-бутил 4-[(7-хлор-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,45 г, 3,30 ммоль), синтезированного на стадии 40-1.
(Стадия 40-3)
трет-Бутил 4-[[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,67 г, 2,98 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]-7-хлор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (1,27 г, 2,99 ммоль), синтезированной на стадии 40-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,11-1,25 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,66 (3H, с), 1,69-1,79 (3H, м), 1,92 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,62-2,75 (2H, м), 3,92-4,12 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,97 (1H, с), 6,90 (1H, с), 7,26 (1H, т, J=6,1 Гц), 12,15 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 560 (M+H).
(Стадия 40-4)
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,619 г, 1,34 ммоль, 45% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил 4-[[7-хлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,67 г, 2,98 ммоль), синтезированного на стадии 40-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 460 (M+H).
(Стадия 40-5)
7-Хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(1-метил-4-пиперидил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (40)
Указанное в заголовке соединение (0,612 г, 1,29 ммоль, 96% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 7-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида, (0,619 г, 2,98 ммоль) синтезированного на стадии 40-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,15-1,30 (2H, м), 1,41-1,51 (1H, м), 1,65 (3H, с), 1,66-1,71 (2H, м), 1,72-1,82 (2H, м), 1,90 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,08 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,63-2,69 (2H, м), 4,22 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,86 (1H, с), 8,16 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,49 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 474 (M+H).
Пример 41
7-Бром-2-[цис-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (41)
(Стадия 41-1)
Метил 7-бром-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,923 г, 2,16 ммоль, 32% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (1,75 г, 6,70 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и соединения (S15) (1,67 г, 10,1 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 15.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,51-1,60 (4H, м), 1,64 (3H, с), 1,76-1,99 (5H, м), 2,39 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,95 (4H, с), 7,67 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 427,429 (M+H).
(Стадия 41-2)
7-Бром-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,817 г, 1,98 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 7-бром-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,893 г, 2,09 ммоль), синтезированного на стадии 41-1.
(Стадия 41-3)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (1,02 г, 1,87 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 7-бром-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,817 г, 1,98 ммоль), синтезированной на стадии 41-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,30-1,53 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,66-1,73 (2H, м), 1,73-1,81 (2H, м), 1,84-1,99 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 3,84 (4H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 547, 549 (M+H).
(Стадия 41-4)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (0,817 г, 1,98 ммоль), синтезированный на стадии 41-3, растворяют в водном тетрагидрофуране (2,4 мл). К раствору добавляют 4M хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (0,819 мл, 3,28 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После концентрации при пониженном давлении, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ=100:0→95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,292 г, 0,580 ммоль, 35% выход).
+
МС (ХИАД) m/z: 503,505 (M+H).
(Стадия 41-5)
7-Бром-2-[цис-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (41)
Указанное в заголовке соединение (0,089 г, 0,167 ммоль, 29% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 7-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,292 г, 0,580 ммоль), синтезированного на стадии 41-4, и 2,0M раствора диметиламина в тетрагидрофуране (2,90 мл, 5,79 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,25-1,39 (2H, м), 1,45-1,54 (4H, м), 1,58 (3H, с), 1,88-1,98 (4H, м), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,12 (6H, с), 2,16 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,93 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,47 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 532, 534 (M+H).
Пример 42
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (42)
[Формула 36]
(Стадия 42-1)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2k)
Указанное в заголовке соединение (23,5 г, 58,5 ммоль, 80% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (A1a) (19,0 г, 72,8 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 1, и 2-(2-пропинилокси)тетрагидропирана (20,4 г, 146 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,40-1,66 (6H, м), 1,77 (3H, с), 2,39 (3H, с), 3,48-3,55 (1H, м), 3,66-3,73 (1H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,88-3,94 (1H, м), 4,70-4,75 (1H, м), 7,68 (1H, с).
(Стадия 42-2)
Метил 7-бром-2-(гидроксиметил)-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2k-f)
К раствору соединения (A2k) (21,0 г, 52,3 ммоль), синтезированного на стадии 42-1, в метаноле (156 мл) добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,498 г, 2,62 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель в реакционном растворе отгоняют, и полученный остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Органический слой фильтруют через целит, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→80:20) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 37,0 ммоль, 71% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,76 (3H, с), 2,02 (1H, шс), 2,43 (3H, с), 3,87 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,88 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,88-3,94 (1H, м), 4,70-4,75 (1H, м), 7,73 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 317, 319 (M+H).
(Стадия 42-3)
трет-Бутил 4-[(7-бром-5-метоксикарбонил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат (A2I)
Соединение (A2k-f) (0,250 г, 0,788 ммоль), синтезированное на стадии 42-2, суспендируют в ацетонитриле (8 мл). К суспензии добавляют триэтиламин (0,239 г, 2,36 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,278 г, 0,985 ммоль) при охлаждении на льду, и смесь затем перемешивают в течение 1 часа. 1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин (0,220 г, 1,18 ммоль) добавляют в реакционный раствор при температуре 0°C, и смесь перемешивают при 60°C в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации через целит, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→86:14) с получением указанного в заголовке соединения (0,269 г, 0,554 ммоль, 70% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,75 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,48-2,60 (4H, м), 2,75 (2H, с), 3,17-3,27 (4H, м), 3,86 (3H, с), 7,68 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 485, 487 (M+H).
(Стадия 42-4)
7-Бром-2-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3I)
Указанное в заголовке соединение (0,261 г, 0,554 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2I) (0,269 г, 0,554 ммоль), синтезированного на стадии 42-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 469, 471 (M+H).
(Стадия 42-5)
трет-Бутил 4-[[7-бром-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (A4I)
Указанное в заголовке соединение (0,233 г, 0,385 ммоль, 70% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3I) (0,261 г, 0,554 ммоль), синтезированного на стадии 42-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,72 (3H, с), 2,21 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,40-2,70 (4H, м), 2,72 (2H, с), 3,23-3,33 (4H, м), 4,45-4,50 (2H, м), 5,93 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,13-7,18 (1H, м).
+
МС (ХИАД) m/z: 605, 607 (M+H).
(Стадия 42-6)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,170 г, 0,336 ммоль, 87% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (A4I) (0,233 г, 0,385 ммоль), синтезированного на стадии 42-5.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,72 (3H, с), 2,21 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,50-2,65 (4H, м), 2,69 (2H, с), 2,71-2,77 (4H, м), 4,48 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,94 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,19 (1H, т, J=6,1 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 505, 507 (M+H).
Пример 43
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (43)
[Формула 37]
(Стадия 43-1)
Метил 7-бром-2,4-диметил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2m)
Указанное в заголовке соединение (0,138 г, 0,346 ммоль, 44% выход) получают реакцией, описанной для стадии 42-3, с применением соединения (A2k-f) (0,250 г, 0,788 ммоль), синтезированного на стадии 42-2, и 1-метилпиперазина (0,158 г, 1,58 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,74 (3H, с), 2,11-2,45 (4H, м), 2,22 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,55-2,80 (4H, м), 2,75 (2H, с), 3,85 (3H, с), 7,68 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 399, 401 (M+H).
(Стадия 43-2)
7-Бром-2,4-диметил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3m)
Указанное в заголовке соединение (0,133 г, 0,346 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2m) (0,138 г, 0,346 ммоль), синтезированного на стадии 43-1.
+
МС (ХИАД) m/z: 385, 387 (M+H).
(Стадия 43-3)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (43)
Указанное в заголовке соединение (0,096 г, 0,184 ммоль, 53% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3m) (0,133 г, 0,346 ммоль), синтезированного на стадии 43-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,72 (3H, с), 2,15-2,45 (4H, м), 2,22 (6H, с), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,55-2,75 (4H, м), 2,72 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,96 (1H, с), 7,01 (2H, с), 7,20-7,28 (1H, м), 11,85 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 519, 521 (M+H).
Пример 44
7-Бром-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (44)
[Формула 38]
(Стадия 44-1)
Метил-7-бром-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2n)
Указанное в заголовке соединение (0,808 г, 1,89 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 42-3, с применением соединения (A2k-f) (0,250 г, 0,788 ммоль), синтезированного на стадии 42-2, и 4-диметиламинопиперидина (0,600 г, 1,89 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,38 (2H, м), 1,68-1,74 (2H, м), 1,73 (3H, с), 2,00-2,28 (3H, м), 2,30 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,73 (2H, с), 2,95-3,05 (2H, м), 3,84 (3H, с), 7,66 (1H, с).
(Стадия 44-2)
7-Бром-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3n)
Указанное в заголовке соединение (0,135 г, 0,328 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2n) (0,140 г, 0,328 ммоль), синтезированного на стадии 44-1.
(Стадия 44-3)
7-Бром-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (44)
Указанное в заголовке соединение (0,048 г, 0,088 ммоль, 27% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3n) (0,135 г, 0,328 ммоль), синтезированного на стадии 44-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,10-1,23 (2H, м), 1,51-1,63 (2H, м), 1,67 (3H, с), 1,88-1,94 (1H, м), 2,07 (6H, с), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,12-2,20 (2H, м), 2,70 (2H, с), 2,85-2,92 (2H, м), 4,21 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,95 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=4,9 Гц), 11,50 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 547, 549 (M+H).
Пример 45
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(морфолинометил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (45)
[Формула 39]
(Стадия 45-1)
Метил (2R)-7-бром-2,4-диметил-2-(гидроксиметил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат ((2R)-A2k-f)
Соединение (A2k-f), синтезированное на стадии 42-2, разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-H 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:2-пропанол=90:10 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 25°C
D
20
Первый пик: 6,6 мин (удельное вращение [α]=+7,1 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 7,8 мин (удельное вращение [α]=-6,7 (C=1,0, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением первого пика, отделенного с применением препаративной хиральной колонки.
(Стадия 45-2)
Метил (2R)-7-бром-2,4-диметил-2-(морфолинометил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат ((2R)-A2p)
Указанное в заголовке соединение (12,2 г, 31,6 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 42-3, с применением соединения ((2R)-A2k-f) (первый пик, 10,0 г, 31,5 ммоль), синтезированного на стадии 45-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,76 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,57-2,62 (4H, м), 2,73 (2H, с), 3,51-3,56 (4H, м), 3,86 (3H, с), 7,68 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 386, 388 (M+H).
(Стадия 45-3)
(2R)-7-Бром-2,4-диметил-2-(морфолинометил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота ((2R)-A3p)
Указанное в заголовке соединение (11,7 г, 31,5 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения ((2R)-A2p) (12,2 г, 31,5 ммоль), синтезированного на стадии 45-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,77 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,55-2,68 (4H, м), 2,75 (2H, с), 3,50-3,61 (4H, м), 7,82 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 370, 372 (M-H).
(Стадия 45-4)
(2R)-7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-2-(морфолинометил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (45)
Указанное в заголовке соединение (14,1 г, 27,9 ммоль, 88% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения ((2R)-A3p) (11,7 г, 31,5 ммоль), синтезированного на стадии 45-3.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,73 (3H, с), 2,21 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,54-2,64 (4H, м), 2,71 (2H, с), 3,55-3,61 (4H, м), 4,50 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,96 (1H, с), 7,01 (1H, с), 7,23 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,77 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 506, 508 (M+H).
Пример 46
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (46)
(Стадия 46-1)
Метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,563 г, 1,49 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1c) (0,265 г, 1,32 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 3, и соединения (S13) (0,444 г, 1,99 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,05-1,15 (2H, м), 1,30-1,39 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,77-1,90 (1H, м), 1,95-2,01 (2H, м), 2,06-2,13 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,30-3,46 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,38 (1H, шс), 7,36 (1H, д, J=11,0 Гц).
(Стадия 46-2)
2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,188 г, 0,459 ммоль, 93% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,210 г, 0,495 ммоль), синтезированного на стадии 46-1.
(Стадия 46-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,208 г, 0,383 ммоль, 83% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,188 г, 0,459 ммоль), синтезированной на стадии 46-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,13 (2H, м), 1,22-1,36 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,58 (3H, с), 1,73-1,86 (1H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,03-2,11 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,32-3,45 (1H, м), 4,36 (1H, шс), 4,49 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,95 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,23 (1H, т, J=5,8 Гц), 11,30 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 544 (M+H).
(Стадия 46-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,064 г, 0,144 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,080 г, 0,147 ммоль), синтезированного на стадии 46-3.
(Стадия 46-5)
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (46)
Указанное в заголовке соединение (0,038 г, 0,081 ммоль, 56% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-фтор-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,064 г, 0,144 ммоль), синтезированного на стадии 46-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,19-1,31 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,77-1,85 (1H, м), 1,96-2,01 (4H, м), 2,21-2,24 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,27 (6H, с), 2,37 (3H, с), 4,49 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,95 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=10,4 Гц), 7,24 (1H, т, J=5,6 Гц), 11,61 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 472 (M+H).
Пример 47
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (47)
(Стадия 47-1)
Метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (7,99 г, 19,0 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1d) (3,92 г, 20,0 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 4, и соединения (S13) (6,70 г, 30,0 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,15 (2H, м), 1,26-1,37 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,57 (3H, с), 1,75-1,82 (1H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,03-2,11 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,30-3,47 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,37 (1H, шс), 7,36 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 442 (M+Na).
(Стадия 47-2)
2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (5,79 г, 14,3 ммоль, 75% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (7,99 г, 19,0 ммоль), синтезированного на стадии 47-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,16 (2H, м), 1,27-1,37 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,58 (3H, с), 1,76-1,84 (1H, м), 1,92-1,98 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,35-3,47 (1H, м), 4,40 (1H, шс), 7,51 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 428 (M+Na).
(Стадия 47-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (6,09 г, 11,3 ммоль, 79% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (5,79 г, 14,3 ммоль), синтезированной на стадии 47-2.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,05-1,23 (4H, м), 1,36 (9H, с), 1,53 (3H, с), 1,68-1,74 (1H, м), 1,74-1,88 (4H, м), 2,07 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,08-3,20 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,66 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,88 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,47 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 540 (M+H).
(Стадия 47-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (6,25 г, 14,2 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (7,68 г, 14,2 ммоль), синтезированного на стадии 47-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,90-1,05 (2H, м), 1,18-1,22 (2H, м), 1,52 (3H, с), 1,67-1,82 (5H, м), 2,07 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,38-2,48 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,65 (1H, с), 7,87 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,23 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 440 (M+H).
(Стадия 47-5)
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (47)
Указанное в заголовке соединение (5,16 г, 11,0 ммоль, 78% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (6,25 г, 14,2 ммоль), синтезированного на стадии 47-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,32-1,46 (2H, м), 1,48-1,61 (2H, м), 1,57 (3H, с), 1,88-1,97 (1H, м), 2,07-2,20 (4H, м), 2,11 (4H, с), 2,15 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,82 (6H, с), 3,10-3,23 (1H, м), 4,42 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,71 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 468 (M+H).
Это соединение разделяют на отдельные энантиомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OZ-3 4,6 мм ВД x 150 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:этанол:диэтиламин=60:40:0,04 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 35°C
D
20
Первый пик: 4,5 мин (удельное вращение [α]=+15,6 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 6,2 мин (удельное вращение [α]=-15,6 (C=1,0, хлороформ))
Пример 48
(2S)-2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (48)
[Формула 40]
(Стадия 48-1)
[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-Тетраметил-5,5a,8a,8b-тетрагидро-3aH-ди[1,3]диоксоло[4,5-a:5',4'-d]пиран-5-ил]метил (2S)-2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (транс-(2S)-A5)
Указанное в заголовке соединение (61,5 г, 94,9 ммоль, 80% выход) получают эстерификацией в условиях, описанных на стадии 1-3 с применением соединения (транс-A3q) (48,0 г, 118 ммоль), синтезированного на стадии 47-2, и 1,2:3,4-ди-O-изопропилиден-α-D-галактопиранозы (46,2 г, 178 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,15 (2H, м), 1,25-1,37 (2H, м), 1,33 (3H, с), 1,35 (3H, с), 1,44 (9H, с), 1,48 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,56 (3H, с), 1,73-1,83 (1H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,32-3,47 (1H, м), 4,14-4,19 (1H, м), 4,29-4,41 (4H, м), 4,42-4,48 (1H, м), 4,62-4,67 (1H, м), 5,56 (1H, J=5,1 Гц), 7,39 (1H, с).
Это соединение разделяют на отдельные диастереомеры в следующих условиях:
Колонка: Daicel CHIRALPAK ID 4,6 мм ВД x 250 мм Д
Растворитель элюирования: н-гексан:2-пропанол=70:30 (об./об.)
Скорость потока: 1,00 мл/мин
Температура: 40°C
D
20
Первый пик: 7,1 мин (удельное вращение [α]=-63,1 (C=1,0, хлороформ))
D
20
Второй пик: 9,0 мин (удельное вращение [α]=-10,6 (C=1,0, хлороформ))
Следующие стадии проводят с применением второго пика, отделенного с применением препаративной хиральной колонки.
(Стадия 48-2)
(2S)-2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (транс-(2S)-A3q)
Указанное в заголовке соединение (3,86 г, 9,51 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (транс-(2S)-A5) (второй пик, 6,16 г, 9,51 ммоль), синтезированного на стадии 48-1.
(Стадия 48-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[(2S)-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-(2S)-A4q)
Указанное в заголовке соединение (4,73 г, 8,76 ммоль, 92% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (транс-(2S)-A3q) (3,86 г, 9,51 ммоль), синтезированного на стадии 48-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,13 (2H, м), 1,20-1,35 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,54 (3H, с), 1,70-1,80 (1H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,10 (3H, с), 2,23 (6H, с), 2,37 (3H, с), 3,30-3,45 (1H, м), 4,37 (1H, д, J=7,9), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,94 (1H, с), 6,71 (1H, с), 7,08 (1H, т, J=6,1 Гц), 11,86 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 540 (M+H).
(Стадия 48-4)
(2S)-2-(транс-4-Аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (транс-(2S)-A4q-f)
Указанное в заголовке соединение (4,09 г, 8,76 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-(2S)-A4q) (4,73 г, 8,76 ммоль), синтезированного на стадии 48-3.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,15 (2H, м), 1,18-1,31 (2H, м), 1,54 (3H, с), 1,71-1,81 (1H, м), 1,85-1,94 (4H, м), 2,10 (3H, с), 2,24 (6H, с), 2,37 (3H, с), 2,57-2,66 (1H, м), 3,71 (2H, с), 4,51 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,94 (1H, с), 6,71 (1H, с), 7,08-7,14 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 440 (M+H).
(Стадия 48-5)
(2S)-2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (48)
Указанное в заголовке соединение (3,03 г, 6,48 ммоль, 74% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-(2S)-A4q-f) (4,11 г, 8,82 ммоль), синтезированного на стадии 48-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,05-1,22 (4H, м), 1,53 (3H, с), 1,70-1,90 (5H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 2,07 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,17 (3H, с), 4,22 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,85 (1H, с), 6,66 (1H, с), 7,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,48 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 468 (M+H).
D
20
Удельное вращение [α]=+15,6 (C=1,0, хлороформ)
Это соединение согласуется с соединением первого пика, полученного в условиях разделения с применением хиральной колонки, описанных в Примере 47.
Пример 49
2-[(2S,5R)-5-(Диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (49)
(Стадия 49-1)
Метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,154 г, 0,365 ммоль, 37% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1d) (0,196 г, 1,00 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 4, и трет-бутил N-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,338 г, 1,50 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2007105154.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,21-1,34 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,51-1,62 (1H, м), 1,66 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,09-2,18 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,99-3,08 (1H, м), 3,41-3,49 (1H, м), 3,52-3,70 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,14-4,28 (1H, м), 7,38 (1H, с).
(Стадия 49-2)
2-[(2S,5R)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,147 г, 0,365 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,154 г, 0,365 ммоль), синтезированного на стадии 49-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,24-1,35 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,51-1,63 (1H, м), 1,67 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,09-2,18 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,99-3,09 (1H, м), 3,42-3,50 (1H, м), 3,51-3,76 (1H, м), 4,13-4,30 (1H, м), 7,52 (1H, с).
-
МС (ХИАД) m/z: 406 (M-H).
(Стадия 49-3)
трет-Бутил N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,190 г, 0,351 ммоль, 96% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,147 г, 0,365 ммоль), синтезированной на стадии 49-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,20-1,32 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,49-1,61 (1H, м), 1,63 (3H, с), 1,77-1,87 (1H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,12 (3H, с), 2,24 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,98-3,07 (1H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,53-3,70 (1H, м), 4,13-4,21 (1H, м), 4,22-4,30 (1H, м), 4,50 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,94 (1H, с), 6,73 (1H, с), 7,07 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,49 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 542 (M+H).
(Стадия 49-4)
2-[(2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,143 г, 0,324 ммоль, 92% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,190 г, 0,351 ммоль), синтезированного на стадии 49-3.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,14-1,28 (1H, м), 1,43-1,58 (1H, м), 1,64 (3H, с), 1,74-1,83 (1H, м), 2,01-2,10 (1H, м), 2,12 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,78-2,90 (1H, м), 2,94-3,07 (1H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 4,50 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,94 (1H, с), 6,73 (1H, с), 7,07 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,80 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 442 (M+H).
(Стадия 49-5)
2-[(2S,5R)-5-(Диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (49)
Указанное в заголовке соединение (0,128 г, 0,273 ммоль, 84% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,143 г, 0,324 ммоль), синтезированного на стадии 49-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,26-1,46 (2H, м), 1,56 (3H, с), 1,68-1,80 (1H, м), 1,90-2,01 (1H, м), 2,07 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,14 (6H, с), 2,17 (3H, с), 3,16 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,44 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,99-4,08 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,85 (1H, с), 6,67 (1H, с), 7,89 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,7 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 470 (M+H).
Пример 50
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (50)
(Стадия 50-1)
Метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,043 г, 0,098 ммоль, 27% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (A1e) (0,077 г, 0,364 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 5, и трет-бутил N-(транс-4-этинилциклогексил)карбамата (0,122 г, 0,547 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,13 (2H, м), 1,30-1,39 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,60 (3H, с), 1,79-1,89 (1H, м), 1,95-1,98 (2H, м), 2,01-2,09 (2H, м), 2,37 (3H, с), 3,30-3,45 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,37 (1H, шс), 7,21 (1H, с).
(Стадия 50-2)
2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,042 г, 0,098 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,043 г, 0,098 ммоль), синтезированного на стадии 50-1.
(Стадия 50-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,044 г, 0,079 ммоль, 80% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,042 г, 0,098 ммоль), синтезированной на стадии 50-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,03-1,18 (2H, м), 1,28-1,37 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,56 (3H, с), 1,72-1,82 (1H, м), 1,90-1,97 (2H, м), 2,01-2,09 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,30-3,45 (1H, м), 3,82 (3H, с), 4,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,52 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,96 (1H, с), 6,63 (1H, с), 7,16 (1H, т, J=6,1 Гц), 12,36 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 556 (M+H).
(Стадия 50-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,033 г, 0,072 ммоль, 86% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,044 г, 0,079 ммоль), синтезированного на стадии 50-3.
(Стадия 50-5)
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (50)
Указанное в заголовке соединение (0,018 г, 0,037 ммоль, 51% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,033 г, 0,072 ммоль), синтезированного на стадии 50-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,18-1,31 (4H, м),1,57 (3H, с), 1,76-1,82 (1H, м), 1,92-2,01 (4H, м), 2,11-2,16 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,27 (6H, с), 2,38 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,51 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,94 (1H, с), 6,62 (1H, с), 7,11 (1H, т, J=6,1 Гц), 11,47 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 484 (M+H).
Пример 51
4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-2-(1-метил-4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (51)
(Стадия 51-1)
трет-Бутил 4-(4,7-дихлор-5-метоксикарбонил-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (2,81 г, 6,30 ммоль, 83% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-1, с применением соединения (E2) (1,80 г, 7,59 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 6, и трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (2,38 г, 11,4 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2008156739.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,36-1,44 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,71 (3H, с), 1,81-1,87 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,62-2,73 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,15-4,30 (2H, м), 7,52 (1H, с).
(Стадия 51-2)
2-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (2,72 г, 6,29 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением трет-бутил 4-(4,7-дихлор-5-метоксикарбонил-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,81 г, 6,30 ммоль), синтезированного на стадии 51-1.
(Стадия 51-3)
трет-Бутил 4-[4,7-дихлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (2,78 г, 4,91 ммоль, 78% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (2,72 г, 6,29 ммоль), синтезированной на стадии 51-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,67 (3H, с), 1,78-1,85 (2H, м), 1,97-2,06 (1H, м), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,59-2,71 (2H, м), 4,09-4,35 (2H, м), 4,53 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,96 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,53-7,61 (1H, м).
+
МС (ХИАД) m/z: 566 (M+H).
(Стадия 51-4)
4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (2,13 г, 4,57 ммоль, 93% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил 4-(4,7-дихлор-5-метоксикарбонил-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,78 г, 4,91 ммоль), синтезированного на стадии 51-3.
+
МС (ХИАД) m/z: 466 (M+H).
(Стадия 51-5)
4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-2-(1-метил-4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (51)
Указанное в заголовке соединение (1,04 г, 2,17 ммоль, 96% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (1,05 г, 2,25 ммоль), синтезированного на стадии 51-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,30-1,43 (2H, м), 1,66-1,72 (2H, м), 1,68 (3H, с), 1,75-1,83 (2H, м), 1,84-1,93 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,76-2,84 (2H, м), 4,23 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,95 (1H, с), 8,32 (1H, т, J=4,9 Гц), 11,50 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 480 (M+H).
Пример 52
4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-(1-этил-4-пиперидил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (52)
Указанное в заголовке соединение (0,757 г, 1,53 ммоль, 68% выход) получают в этильной форме с применением реакции, описанной на стадии 3-5, с применением 4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-2-(4-пиперидил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (1,05 г, 2,25 ммоль), синтезированного на стадии 51-4, и ацетальдегида (1,48 г, 33,8 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,97 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,28-1,42 (2H, м), 1,68 (3H, с), 1,68-1,74 (2H, м), 1,73-1,86 (2H, м), 1,87-1,96 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,22-2,32 (2H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 4,23 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,86 (1H, с), 6,95 (1H, с), 8,32 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,50 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 494 (M+H).
Пример 53
4,7-дихлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (53)
(Стадия 53-1)
Метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,918 г, 1,92 ммоль, 68% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (E2) (0,721 г, 2,83 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 6, и трет-бутил N-(транс-4-этинилциклогексил)карбамата (0,950 г, 4,25 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 13.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,18 (2H, м), 1,27-1,40 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,68 (3H, с), 1,82-2,02 (3H, м), 2,03-2,14 (2H, м), 3,32-3,48 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,37 (1H, шс), 7,51 (1H, с).
(Стадия 53-2)
2-[транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,194 г, 0,413 ммоль, 92% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,215 г, 0,450 ммоль), синтезированного на стадии 53-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,06-1,20 (2H, м), 1,28-1,43 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,70 (3H, с), 1,84-2,02 (3H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 3,34-3,50 (1H, м), 4,40 (1H, шс), 7,67 (1H, с).
-
МС (ХИАД) m/z: 444 (M-H).
(Стадия 53-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[4,7-дихлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,225 г, 0,384 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,190 г, 0,405 ммоль), синтезированной на стадии 53-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,02-1,16 (2H, м), 1,24-1,38 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,65 (3H, с), 1,79-1,98 (3H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,32-3,46 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,52 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,95 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=6,0 Гц), 11,7 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 580 (M+H).
(Стадия 53-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,182 г, 0,378 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[транс-4-[4,7-дихлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамата (0,221 г, 0,378 ммоль), синтезированного на стадии 53-3.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,03-1,18 (2H, м), 1,21-1,36 (2H, м), 1,66 (3H, с), 1,80-1,98 (5H, м), 2,26 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,59-2,70 (1H, м), 3,71 (2H, с), 4,52 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,94 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,54 (1H, т, J=6,1 Гц).
+
МС (ХИАД) m/z: 480 (M+H).
(Стадия 53-5)
4,7-дихлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (53)
Указанное в заголовке соединение (0,088 г, 0,173 ммоль, 46% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-(транс-4-аминоциклогексил)-4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,182 г, 0,378 ммоль), синтезированного на стадии 53-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15-1,33 (4H, м), 1,66 (3H, с), 1,79-1,89 (1H, м), 1,91-2,04 (4H, м), 2,09-2,20 (1H, м), 2,26 (3H, с), 2,27 (6H, с), 2,37 (3H, с), 4,53 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,95 (1H, с), 7,17-7,19 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=5,6 Гц), 11,87 (1H, шс).
+
МС (ХИАД) m/z: 508 (M+H).
Пример 54
4,7-дихлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (54)
(Стадия 54-1)
Метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,496 г, 1,07 ммоль, 70% выход) получают реакцией, описанной для стадии 13-1, с применением соединения (E2) (0,500 г, 1,54 ммоль), синтезированного в Ссылочном примере 6, и трет-бутил N-[(3R,6S)-6-этинилтетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,520 г, 2,31 ммоль), синтезированного способом, описанным в WO 2007105154.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,36 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,64-1,75 (1H, м), 1,75 (3H, с), 1,82-1,95 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 2,99-3,08 (1H, м), 3,48-3,55 (1H, м), 3,56-3,74 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,10-4,17 (1H, м), 4,25 (1H, шс), 7,52 (1H, с).
(Стадия 54-2)
2-[(2S,5R)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,481 г, 1,07 ммоль, 100% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением метил 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата (0,496 г, 1,07 ммоль), синтезированного на стадии 54-1.
-
МС (ИЭР) m/z: 446 (M-H).
(Стадия 54-3)
трет-Бутил N-[(3R,6S)-6-[4,7-дихлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,336 г, 0,569 ммоль, 53% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением 2-[(2S,5R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (0,481 г, 1,07 ммоль), синтезированной на стадии 54-2.
+
МС (ИЭР) m/z: 582 (M+H).
(Стадия 54-4)
2-[(2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (0,176 г, 0,364 ммоль, 64% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением трет-бутил N-[(3R,6S)-6-[4,7-дихлор-5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил]тетрагидропиран-3-ил]карбамата (0,332 г, 0,569 ммоль), синтезированного на стадии 54-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 482 (M+H).
(Стадия 54-5)
4,7-дихлор-2-[(2S,5R)-5-(диметиламино)тетрагидропиран-2-ил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (54)
Указанное в заголовке соединение (0,036 г, 0,070 ммоль, 19% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением 2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидропиран-2-ил]-4,7-дихлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (0,176 г, 0,345 ммоль), синтезированного на стадии 54-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,70 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,35 (3H, с), 4,43 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,98 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 510 (M+H).
Пример 55
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-этил-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (55)
[Формула 41]
(Стадия 55-1)
Метил 7-бром-2-этил-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат (A2r)
Соединение (A1a) (2,50 г, 9,58 ммоль), синтезированное в Ссылочном примере 1, растворяют в толуоле (100 мл) в атмосфере азота. К раствору добавляют 1-тетрагидропиран-4-илпропан-1-он (2,15 г, 14,4 ммоль) и монтмориллонит K10, порошок (5,00 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов, одновременно удаляя воду с применением аппарата Дина-Старка. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,179 мг, 0,463 ммоль, 4,8% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,69 (4H, м), 1,98 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,08-2,19 (1H, м), 2,39 (3H, с), 3,33-3,35 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,00-4,06 (2H, м), 7,66 (1H, с).
(Стадия 55-2)
7-Бром-2-этил-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота (A3r)
Указанное в заголовке соединение (0,122 г, 0,330 ммоль, 75% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-2, с применением соединения (A2r) (170 мг, 0,441 ммоль), синтезированного на стадии 55-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,61-1,76 (4H, м), 2,00 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,09-2,20 (1H, м), 2,43 (3H, с), 3,32-3,43 (2H, м), 4,01-4,06 (2H, м), 7,81 (1H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 369, 371 (M-H).
(Стадия 55-3)
7-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-этил-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (55p)
Указанное в заголовке соединение (0,120 г, 0,238 ммоль, 72% выход) получают реакцией, описанной для стадии 1-3, с применением соединения (A3r) (0,122 г, 0,330 ммоль), синтезированного на стадии 55-2.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,65 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,95 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,05-2,14 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,30-3,43 (2H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,49 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,95 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,18 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 505, 507 (M+H).
(Стадия 55-4)
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2-этил-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (55)
Соединение (55p) (0,110 г, 0,218 ммоль), синтезированное на стадии 55-3, растворяют в 1,4-диоксане (4,4 мл) и воде (1,1 мл). К раствору добавляют пинаколовый эфир 6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-бороновой кислоты (0,083 г, 0,261 ммоль), фосфат калия (0,139 г, 0,653 ммоль) и добавляют комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1) (0,027 г, 0,033 ммоль), и смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После завершения реакции, реакционный раствор фильтруют через целит и в фильтрат добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:метанол=100:0→95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 0,064 ммоль, 30% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,62 (2H, м), 1,68-1,71 (2H, м), 2,00 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,17-2,22 (1H, м), 2,24 (6H, с), 2,37 (3H, с), 2,52-2,60 (2H, м), 2,63-2,71 (4H, м), 3,35-3,42 (2H, м), 3,60 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,60-3,75 (2H, м), 3,92-3,98 (2H, м), 4,45 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,08 (1H, с), 7,92 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,7 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 616 (M+H).
Пример 56
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (56)
Указанное в заголовке соединение (0,154 г, 0,256 ммоль, 84% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (2) (0,150 г, 0,305 ммоль), синтезированного на стадии 2-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,04 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,60 (3H, с), 1,62-1,70 (2H, м), 2,11 (3H, с), 2,15-2,20 (6H, м), 2,36 (2H, кв, J=7,0), 2,41-2,48 (4H, м), 3,24-3,33 (2H, м), 3,48-3,55 (4H, м), 3,85-3,93 (2H, м), 4,26 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,04 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,11 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,48 (1H, с), 11,48 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 602 (M+H).
Пример 57
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (57)
Указанное в заголовке соединение (0,130 г, 0,256 ммоль, 82% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (1) (0,150 г, 0,314 ммоль), синтезированного на стадии 1-3.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,62 (3H, с), 1,76-1,87 (1H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,15-2,20 (6H, м), 2,31-2,40 (2H, м), 2,40-2,48 (4H, м), 2,88-2,98 (1H, м), 3,46-3,56 (4H, м), 3,59-3,68 (2H, м), 3,71-3,84 (2H, м), 4,26 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,05 (1H, с), 7,84 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 588 (M+H).
Пример 58
7-(Циклопентен-1-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (58)
Указанное в заголовке соединение (0,156 г, 0,300 ммоль, 64% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,250 г, 0,470 ммоль), синтезированного в Примере 14, и пинаколового эфира циклопентен-1-илбороновой кислоты (0,137 г, 0,704 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,20-1,34 (4H, м), 1,58 (3H, с), 1,79-1,87 (1H, м), 1,92-2,03 (6H, м), 2,18 (3H, с), 2,22-2,31 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,29 (6H, с), 2,36 (3H, с), 2,47-2,61 (2H, м), 2,66-2,70 (2H, м), 4,43 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,34 (1H, м), 6,83 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 520 (M+H).
Пример 59
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-фенил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (59)
Указанное в заголовке соединение (0,059 г, 0,112 ммоль, 29,7% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (61) (0,200 г, 0,376 ммоль), синтезированного в Примере 14, и фенилбороновой кислоты (0,069 г, 0,563 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,22-1,36 (4H, м), 1,61 (3H, с), 1,82-1,92 (1H, м), 1,95-2,07 (4H, м), 2,22-2,31 (1H, м), 2,23 (6H, с), 2,29 (6H, с), 2,37 (3H, с), 4,45 (2H, с), 6,11 (1H, с), 7,12 (1H, с), 7,27-7,31 (1H, м), 7,36-7,43 (2H, м), 7,65-7,70 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 530 (M+H).
Пример 60
7-(Циклогексен-1-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (60)
Указанное в заголовке соединение (0,116 г, 0,218 ммоль, 46% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,250 г, 0,470 ммоль), синтезированного в Примере 14, и пинаколового эфира циклогексен-1-бороновой кислоты (0,147 г, 0,704 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,21-1,32 (4H, м), 1,56 (3H, с), 1,61-1,68 (2H, м), 1,71-1,77 (2H, м), 1,79-1,85 (1H, м), 1,99 (4H, м), 2,17 (3H, с), 2,17-2,20 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,24-2,27 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,34-2,39 (1H, м), 2,36 (3H, с), 4,43 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,22-6,26 (1H, м), 6,82 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 534 (M+H).
Пример 61
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (61)
Указанное в заголовке соединение (0,195 г, 0,303 ммоль, 22% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,750 г, 1,41 ммоль), синтезированного в Примере 14.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,11-1,28 (5H, м), 1,58 (3H, с), 1,76-1,93 (4H, м), 2,04-2,09 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,13 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,42-2,46 (4H, м), 3,49-3,55 (4H, м), 4,25 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,92 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,03 (1H, с), 7,84 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,10 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 643 (M+H).
Пример 62
7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (62)
Указанное в заголовке соединение (0,106 г, 0,198 ммоль, 42% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,250 г, 0,470 ммоль), синтезированного в Примере 14, и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (0,148 г, 0,704 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,20-1,33 (4H, м), 1,58 (3H, с), 1,78-1,88 (1H, м), 1,94-2,05 (4H, м), 2,19 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,24 (1H, шс), 2,29 (6H, с), 2,36 (3H, с), 2,45-2,51 (2H, м), 3,88 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,28-4,26 (2H, м), 4,43 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,34-6,38 (1H, м), 6,87 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 536 (M+H).
Пример 63
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-[6-(морфолинометил)-3-пиридил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (63)
Указанное в заголовке соединение (0,024 г, 0,039 ммоль, 2,7% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,750 г, 1,41 ммоль), синтезированного в Примере 14, и [6-(морфолинометил)-3-пиридил]бороновой кислоты (0,375 г, 1,69 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,11-1,24 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,77-1,97 (5H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,14 (6H, с), 2,18 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,40-2,46 (4H, м), 3,57-3,66 (6H, м), 4,26 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 7,12 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,15 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,48 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 630 (M+H).
Пример 64
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-(3-пиридил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (64)
Указанное в заголовке соединение (0,014 г, 0,026 ммоль, 9,9% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,140 г, 0,263 ммоль), синтезированного в Примере 14, и пиридин-3-бороновой кислоты (0,048 г, 0,394 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,23-1,38 (4H, м), 1,64 (3H, с), 1,86-1,95 (1H, м), 1,97-2,09 (4H, м), 2,24 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,33 (6H, с), 2,33-2,36 (1H, м), 2,37 (3H, с), 4,46 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,61 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,48-7,52 (1H, м), 8,14-8,18 (1H, м), 8,45-8,47 (1H, м), 8,89-8,91 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 531 (M+H).
Пример 65
Гидрохлорид 2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (65)
Указанное в заголовке соединение (0,107 г, 0,187 ммоль, 50% выход) получают в виде твердого вещества (моногидрохлорид) с применением реакции, описанной на стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,200 г, 0,376 ммоль), синтезированного в Примере 14, и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,156 г, 0,751 ммоль), с последующим превращением в гидрохлорид добавлением 4M хлористоводородной кислоты в этилацетате.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,59 (4H, м), 1,66 (3H, с), 1,97-2,04 (1H, м), 2,09-2,20 (4H, м), 2,20 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,83 (6H, с), 3,16-3,27 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,46 (2H, с), 6,20 (1H, с), 7,17 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,98 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 534 (M+H).
Пример 66
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-винил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (66)
Указанное в заголовке соединение (0,171 г, 0,357 ммоль, 95% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,200 г, 0,376 ммоль), синтезированного в Примере 14, и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,087 г, 0,563 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,21-1,35 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 1,95-2,04 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,22-2,28 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,36 (3H, с), 4,43 (2H, с), 5,30 (1H, д, J=12,1 Гц), 5,85 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,11 (1H, с), 6,58 (1H, дд, J=17,6, 12,1 Гц), 6,90 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 480 (M+H).
Пример 67
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этинил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (67)
[Формула 42]
(Стадия 67-1)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-2,4-диметил-7-винил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-A4s)
Указанное в заголовке соединение (0,352 г, 0,638 ммоль, 97% выход) получают с применением реакции, описанной в Примере 66, с применением соединения (транс-A4i) (0,400 г, 0,662 ммоль), синтезированного на стадии 13-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 552 (M+H).
(Стадия 67-2)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-формил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-A4t)
Соединение (транс-A4s) (0,352 г, 0,638 ммоль), синтезированное на стадии 67-1, растворяют в тетрагидрофуране (6,0 мл) и воде (3,0 мл). К раствору добавляют микроинкапсулированный оксид осмия (содержание: приблизительно 10%) (0,008 г, 0,032 ммоль) и периодат натрия (0,273 г, 1,28 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляют фильтрацией и в фильтрат добавляют насыщенный водный раствор нитрита натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→77:23) с получением указанного в заголовке соединения (0,205 г, 0,369 ммоль, 58% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,04-1,15 (2H, м), 1,27-1,37 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,63 (3H, с), 1,79-1,89 (1H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,04-2,12 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,37 (3H, с), 3,32-3,44 (1H, м), 4,40 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,51 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,96 (1H, с), 7,27-7,30 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,31 (1H, с), 10,02 (1H, с), 11,87 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 554 (M+H).
(Стадия 67-3)
трет-Бутил N-[транс-4-[5-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилкарбамоил]-7-этинил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-2-ил]циклогексил]карбамат (транс-A4u)
Соединение (транс-A4s) (0,200 г, 0,361 ммоль), синтезированное на стадии 67-2, растворяют в метаноле (6 мл). К раствору добавляют карбонат калия (0,100 г, 0,379 ммоль) и раствор диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (0,073 г, 0,379 ммоль) в метаноле (6 мл) постепенно добавляют по каплям при охлаждении на льду. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,154 г, 0,279 ммоль, 77% выход).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,15 (2H, м), 1,24-1,37 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,59 (3H, с), 1,73-1,85 (1H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,26 (6H, с), 2,37 (3H, с), 3,17 (1H, с), 3,32-3,45 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,49 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,96 (1H, с), 6,97 (1H, с), 7,25 (1H, т, J=6,1 Гц), 11,90 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 550 (M+H).
(Стадия 67-4)
2-(транс-4-Аминоциклогексил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этинил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (транс-(2S)-A4u-f)
Указанное в заголовке соединение (0,123 г, 0,273 ммоль, 98% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-4, с применением соединения (транс-A4u) (0,154 г, 0,279 ммоль), синтезированного на стадии 67-3.
+
МС (ИЭР) m/z: 450 (M+H).
(Стадия 67-5)
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этинил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (67)
Указанное в заголовке соединение (0,053 г, 0,111 ммоль, 41% выход) получают реакцией, описанной для стадии 3-5, с применением соединения (транс-A4u-f) (0,123 г, 0,273 ммоль), синтезированного на стадии 67-4.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,22-1,38 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 1,88-2,12 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,24-2,29 (1H, м), 2,30 (6H, с), 2,35 (3H, с), 3,62 (1H, с), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,90 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 478 (M+H).
Пример 68
7-Циклопропил-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (68)
Указанное в заголовке соединение (0,007 г, 0,014 ммоль, 3,7% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,200 г, 0,376 ммоль), синтезированного в Примере 14, и циклопропилбороновой кислоты (0,048 г, 0,563 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,73-0,77 (2H, м), 0,84-0,89 (2H, м), 1,24-1,32 (4H, м), 1,55 (3H, с), 1,77-1,84 (2H, м), 1,95-2,05 (4H, м), 2,14 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,32-2,35 (1H, м), 2,33 (6H, с), 2,35 (3H, с), 4,41 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,51 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 494 (M+H).
Пример 69
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (69)
Указанное в заголовке соединение (0,256 г, 0,408 ммоль, 29% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,750 г, 1,41 ммоль), синтезированного в Примере 14, и 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазина (0,513 г, 1,69 ммоль).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,10-1,25 (4H, м), 1,59 (3H, с), 1,78-1,95 (5H, м), 2,01-2,09 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,14 (6H, с), 2,18 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,35-2,45 (4H, м), 3,48-3,54 (4H, м), 4,26 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,05 (1H, с), 7,15 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,5 Гц), 11,47 (1H, с).
+
МС (ХИАД) m/z: 629 (M+H).
Пример 70
Гидрохлорид 2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-тиазол-5-ил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (70)
Указанное в заголовке соединение (0,015 г, 0,027 ммоль, 9,4% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,150 г, 0,282 ммоль), синтезированного в Примере 14, и пинаколового эфира тиазол-5-бороновой кислоты (0,089 г, 0,423 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,35-1,52 (2H, м), 1,52-1,65 (2H, м), 1,73 (3H, с), 2,05-2,25 (5H, м), 2,30 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,83 (6H, с), 3,18-3,30 (1H, м), 4,59 (2H, с), 6,99 (1H, с), 7,56 (1H, с), 8,67 (1H, с), 9,73 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 537 (M+H).
Пример 71
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (71)
Указанное в заголовке соединение (0,144 г, 0,263 ммоль, 70% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (14) (0,200 г, 0,376 ммоль), синтезированного в Примере 14, и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридина (0,126 г, 0,563 ммоль).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,19-1,33 (4H, м), 1,57 (3H, с), 1,79-1,86 (1H, м), 1,94-2,05 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,20-2,30 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,29 (6H, с), 2,35 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,57-2,61 (2H, м), 2,67-2,71 (2H, м), 3,11-3,14 (2H, м), 4,43 (2H, с), 6,29-6,32 (1H, м), 6,60 (1H, с), 6,87 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 549 (M+H).
Пример 72
Гидрохлорид 7-ацетил-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (72)
[Формула 43]
(Стадия 72-1)
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (72p)
К раствору соединения (14) (500 мг, 0,939 ммоль), синтезированного в Примере 14, в этиленгликоле (4 мл) добавляют ацетат палладия (0,011 г, 0,047 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,039 г, 0,094 ммоль), моновиниловый эфир этиленгликоля (0,165 г, 1,88 ммоль) и триэтиламин (0,143 г, 1,41 ммоль), и смесь подвергают взаимодействию при 110°C в течение 3 часов в аппарате для микроволновой реакции. После завершения реакции туда добавляют этилацетат, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с основным силикагелем (этилацетат:метанол=100:0→81:19) с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г, 0,192 ммоль, 21% выход).
+
МС (ИЭР) m/z: 540 (M+H).
(Стадия 72-2)
Гидрохлорид 7-ацетил-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (72)
Соединение (72p) (0,104 г, 0,192 ммоль), синтезированное на стадии 72-1, растворяют в тетрагидрофуране (4 мл). К раствору добавляют 1M хлористоводородную кислоту (0,404 мл, 0,404 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции, реакционный раствор нейтрализуют и делают слабощелочным добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия. Этилацетат добавляют в реакционный раствор, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток затем растворяют в этилацетате. К раствору добавляют 4M раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (0,050 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 0,160 ммоль, 83% выход) в виде моногидрохлорида.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,57 (4H, м), 1,69 (3H, с), 2,00-2,07 (1H, м), 2,10-2,19 (4H, м), 2,25 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,55 (3H, с), 2,84 (6H, с), 3,18-3,28 (1H, м), 4,47 (2H, с), 6,32 (1H, с), 7,41 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 496 (M+H).
Пример 73
Гидрохлорид 2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (73)
Указанное в заголовке соединение (0,062 г, 0,086 ммоль, 32% выход) получают в виде дигидрохлорида с применением реакции, описанной на стадии 55-4, с применением соединения (17) (0,145 г, 0,265 ммоль), синтезированного в Примере 17, с последующим превращением в гидрохлорид добавлением 4M хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,060 мл).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,34-1,51 (4H, м), 1,63 (3H, с), 1,90-1,99 (1H, м), 2,05-2,15 (4H, м), 2,23 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,54 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,62-2,68 (4H, м), 2,66 (6H, с), 2,73 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,89-2,95 (1H, м), 3,56-3,63 (4H, м), 4,48 (2H, с), 6,13 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,09 (1H, с), 7,89 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 657 (M+H).
Пример 74
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (74)
Указанное в заголовке соединение (0,090 г, 0,134 ммоль, 37% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (18) (0,205 г, 0,366 ммоль), синтезированного в Примере 18.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,24-1,34 (4H, м), 1,60-1,68 (2H, м), 1,62 (3H, с), 1,83-1,91 (1H, м), 1,97-2,07 (4H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,28 (6H, с), 2,50 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,57-2,63 (4H, м), 2,67-2,72 (2H, м), 3,57-3,62 (4H, м), 4,48 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,52 (1H, с), 6,87 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,07 (1H, с), 7,89 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 671 (M+H).
Пример 75
Гидрохлорид 2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (75)
Указанное в заголовке соединение (0,052 г, 0,090 ммоль, 25% выход) получают в виде моногидрохлорида с применением реакции, описанной на стадии 55-4 с применением соединения (17) (0,200 г, 0,366 ммоль), синтезированного в Примере 17, и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,089 г, 0,423 ммоль), с последующим превращением в гидрохлорид добавлением 4M хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,041 мл).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,37-1,59 (4H, м), 1,66 (3H, с), 1,97-2,04 (1H, м), 2,10-2,18 (4H, м), 2,20 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,74 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,83 (6H, с), 3,15-3,25 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,46 (2H, с), 6,18 (1H, с), 7,16 (1H, с), 7,85 (1H, с), 7,97 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 548 (M+H).
Пример 76
2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этил-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (76)
Указанное в заголовке соединение (0,054 г, 0,111 ммоль, 36% выход) получают реакцией гидрирования, описанной в Примере 23, с применением соединения (66) (150 мг, 0,313 ммоль), синтезированного в Примере 66.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,20-1,35 (4H, м), 1,55 (3H, с), 1,75-1,85 (1H, м), 1,94-2,06 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,27-2,32 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,36 (3H, с), 2,51 (2H, м), 4,42 (2H, с), 6,10 (1H, с), 6,71 (1H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 482 (M+H).
Пример 77
(2R)-N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,4-диметил-2-(морфолинометил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (77)
Указанное в заголовке соединение (11,2 г, 18,1 ммоль, 70% выход) получают реакцией, описанной для стадии 55-4, с применением соединения (45) (13,2 г, 26,0 ммоль), синтезированного на стадии 45-4.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,68 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,18 (3H, с), 5,67 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,41-2,47 (4H, м), 2,49-2,55 (4H, м), 2,75 (2H, с), 3,43-3,48 (4H, м), 3,48-3,54 (4H, м), 4,26 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,86 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,05 (1H, с), 7,82 (1H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 8,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,48 (1H, шс).
+
МС (ИЭР) m/z: 617 (M+H).
D
20
Удельное вращение [α]=-38,9 (C=1,0, хлороформ)
Пример 78
Гидрохлорид (2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (78)
К соединению (35) (0,205 г, 0,420 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют ацетон (8,12 мл) и 5,88 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты (0,071 мл, 0,420 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,218 г, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,16-1,31 (2H, м), 1,38-1,53 (2H, м), 1,62 (3H, с), 1,87-1,99 (3H, м), 2,02-2,11 (2H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,65 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,08-3,19 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,86 (1H, с), 6,86 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=4,8 Гц), 10,31 (1H, шс), 11,48 (1H, с).
26
34
3
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅HCl: C, 59,54; H, 6,73; N, 8,01; Cl, 13,52. Найдено: C, 55,73; H, 7,01; N, 7,52; Cl, 12,36.
Пример 79
(2R)-7-Хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамидметансульфоновая кислота (79)
К соединению (35) (0,205 г, 0,420 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют ацетон (8,14 мл) и 5,93 моль/л водный раствор метансульфоновой кислоты (0,071 мл, 0,420 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,240 г, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,17-1,31 (2H, м), 1,37-1,52 (2H, м), 1,62 (3H, с), 1,88-2,07 (5H, м), 2,09-2,14 (1H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,70 (3H, с), 2,72 (3H, с), 3,41 (1H, с), 4,22 (2H, д, J=5,4 Гц), 5,84-5,87 (1H, м), 6,87 (1H, шс), 8,14 (1H, т, J=5,4 Гц), 9,36 (1H, шс), 11,48 (1H, с).
26
34
3
4
4
3
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅CHOS: C, 55,52; H, 6,56; N, 7,19; Cl, 6,07; S, 5,49. Найдено: C, 54,11; H, 6,65; N, 7,00; Cl, 5,86; S, 5,40.
Пример 80
p-Толуолсульфонат (2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (80)
К соединению (35) (0,202 г, 0,414 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют ацетон (7,97 мл) и 4,00 моль/л водный раствор п-толуолсульфоновой кислоты (0,103 мл, 0,414 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,256 г, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,15-1,32 (2H, м), 1,36-1,50 (2H, м), 1,62 (3H, с), 1,88-2,06 (5H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,10-3,22 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,86 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1H, т, J=5,0 Гц), 9,31 (1H, шс), 11,48 (1H, с).
26
34
3
4
7
8
3
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅CHOS: C, 60,03; H, 6,41; N, 6,36; Cl, 5,37; S, 4,86. Найдено: C, 58,81; H, 6,48; N, 6,21; Cl, 5,32; S, 4,85.
Пример 81
Гемифумарат (2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (81)
К соединению (35) (0,200 г, 0,411 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют фумаровую кислоту (0,024 г, 0,205 ммоль) и этилацетат (8,01 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,222 г, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,10-1,34 (4H, м), 1,60 (3H, с), 1,80-1,96 (5H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,33 (6H, с), 2,41-2,50 (2H, м), 4,22 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,85 (1H, с), 6,45 (1H, с), 6,85 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=5,1 Гц), 11,48 (1H, с).
26
34
3
4
4
4
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅1/2CHO: C, 61,59; H, 6,64; N, 7,70; Cl, 6,49. Найдено: C, 59,64; H, 6,75; N, 7,46; Cl, 6,24.
Пример 82
Геми-L-тартрат (2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (82)
К соединению (35) (0,202 г, 0,414 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют L-винную кислоту (0,031 г, 0,208 ммоль) и ацетон (8,09 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,233 мг, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,10-1,37 (4H, м), 1,61 (3H, с), 1,81-1,98 (5H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,39 (6H, с), 2,52-2,63 (1H, м), 3,86 (1H, с), 4,22 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,85 (1H, с), 6,85 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,48 (1H, шс).
26
34
3
4
4
6
6
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅1/2CHO: C, 59,73; H, 6,62; N, 7,46; Cl, 6,30. Найдено: C, 57,71; H, 6,77; N, 7,14; Cl, 6,06.
Пример 83
Фосфат (2R)-7-хлор-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4-диметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (83)
К соединению (35) (0,205 г, 0,421 ммоль), синтезированному в Примере 35, добавляют ацетон (8,11 мл) и 4,01 моль/л водного раствора фосфорной кислоты (0,105 мл, 0,421 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,244 г, степень извлечения: 99%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,11-1,38 (4H, м), 1,61 (3H, с), 1,81-2,00 (5H, м), 2,11 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,39 (6H, с), 2,53-2,65 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,86 (1H, с), 6,85 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=4,8 Гц).
26
34
3
4
3
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHClNO⋅HPO: C, 53,29; H, 6,36; N, 7,17; Cl, 6,05; P, 5,29. Найдено: C, 51,10; H, 6,45; N, 7,04; Cl, 5,90; P, 5,15.
Пример 84
Сульфат (2S)-2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (84)
К соединению (48) (0,200 г, 0,428 ммоль), синтезированному в Примере 48, добавляют 1-пропанол (2,00 мл) и 5,79 моль/л водный раствор серной кислоты (0,078 мл, 0,449 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,182 г, степень извлечения: 75%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,15-1,30 (2H, м), 1,33-1,48 (2H, м), 1,55 (3H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 1,90-2,04 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,67 (6H, с), 3,00-3,14 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,86 (1H, с), 6,68 (1H, с), 7,87 (1H, т, J=5,0 Гц), 9,51 (1H, шс).
27
37
3
4
2
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHNO⋅HSO: C, 57,32; H, 6,95; N, 7,43; S, 5,67. Found: C, 55,75; H, 7,17; N, 7,10; S, 5,05.
Пример 85
Метансульфонат (2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (85)
К соединению (48) (0,202 г, 0,431 ммоль), синтезированному в Примере 48, добавляют ацетон (2,02 мл) и 5,93 моль/л водный раствор метансульфоновой кислоты (0,076 мл, 0,451 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,216 г, степень извлечения: 89%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,16-1,30 (2H, м), 1,35-1,50 (2H, м), 1,56 (3H, с), 1,80-1,91 (1H, м), 1,91-2,05 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,70 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,09-3,21 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,86 (1H, с), 6,68 (1H, с), 7,88 (1H, т, J=5,1 Гц), 9,37 (1H, шс), 11,48 (1H, с).
27
37
3
4
4
3
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHNO⋅CHOS: C, 59,65; H, 7,33; N, 7,45; S, 5,69. Найдено: C, 58,05, H, 7,32; N, 7,19; S, 5,54.
Пример 86
Гемифумарат (2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (86)
К соединению (48) (0,202 г, 0,431 ммоль), синтезированному в Примере 48, добавляют фумаровую кислоту (0,027 мг, 0,233 ммоль) и этилацетат (2,02 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,219 г, степень извлечения: 97%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,11-1,33 (4H, м), 1,54 (3H, с), 1,73-1,84 (1H, м), 1,85-1,96 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,34 (6H, с), 2,43-2,50 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,85 (1H, с), 6,46 (1H, с), 6,67 (1H, с), 7,86 (1H, т, J=5,2 Гц), 11,46 (1H, с).
27
37
3
4
4
4
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHNO⋅1/2CHO: C, 66,26; H, 7,48; N, 7,99. Найдено: C, 63,02, H, 7,62; N, 7,51.
Пример 87
Малеат (2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (87)
К соединению (48) (0,201 г, 0,430 ммоль), синтезированному в Примере 48, добавляют малеиновую кислоту (0,053 г, 0,457 ммоль) и этилацетат (2,01 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,210 г, степень извлечения: 84%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,15-1,31 (2H, м), 1,35-1,50 (2H, м), 1,56 (3H, с), 1,81-1,91 (1H, м), 1,91-2,05 (4H, м), 2,08 (3H, с), 2,11 (6H, с), 2,17 (3H, с), 2,71 (6H, с), 3,09-3,21 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=5,0 Гц), 5,86 (1H, с), 6,03 (2H, с), 6,69 (1H, с), 7,87 (1H, т, J=5,0 Гц), 9,33 (1H, шс), 11,47 (1H, шс).
27
37
3
4
4
4
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHNO⋅CHO: C, 63,79; H, 7,08; N, 7,20. Найдено: C, 62,09, H, 7,13; N, 6,99
Пример 88
Гемисукцинат (2S)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-2,4,7-триметил-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамида (88)
К соединению (48) (0,201 г, 0,431 ммоль), синтезированному в Примере 48, добавляют янтарную кислоту (0,027 г, 0,229 ммоль) и этилацетат (2,01 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 40°C в течение приблизительно 20 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0,5 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,214 г, степень извлечения: 94%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,06-1,31 (4H, м), 1,54 (3H, с), 1,72-1,83 (1H, м), 1,83-1,94 (4H, м), 2,07 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,29 (6H, с), 2,32 (2H, с), 2,34-2,41 (1H, м), 4,22 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,85 (1H, с), 6,67 (1H, с), 7,86 (1H, т, J=4,8 Гц), 11,47 (1H, шс).
27
37
3
4
4
6
4
Элементный анализ. Анал. Рассч. для CHNO⋅1/2CHO: C, 66,13; H, 7,65; N, 7,98. Найдено: C, 63,03, H, 7,78; N, 7,51.
[Тестовый пример 1]
Оценка ингибирующего действия на EZH1 метилтрансферазу
2
3
25 мкл каждого из реакционных растворов, содержащих различные концентрации соединений из Примеров 1-77 (50 мМ Tris (pH 8,8), 5 мМ MgCl, 4 мМ дитиотреитола, 0,005% альбумина бычьей сыворотки, 0,75 мкМ пептида биотин-H3, 8 нг/мкл ПРК2-EZH1, 1 мкМ S-аденозил-L-метионина, 0,2 мкМ аденозил-L-метионина, S-[метил-H]- (PerkinElmer, Inc., #NET155H), 1% диметилсульфоксида и 25-0,0061 мкМ соединений) добавляют в каждую лунку 384-луночныех планшетов Streptavidin FlashPlate HTS PLUS (PerkinElmer, Inc., #SMP410A001PK) и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем каждую лунку дважды промывают 50 мкл промывочного буфера (50 мМ Tris (pH 7,6) и 150 мМ NaCl). Затем остаточную радиоактивность измеряют с применением TopCount NXT HTS (PerkinElmer, Inc., модель C384V01). На основе измеренной остаточной активности степень ферментного ингибирования соединениями из Примеров 1-77 измеряют для каждой концентрации, и полученные данные анализируют с применением программного обеспечения для медицинского статистического анализа GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.) для расчета значений IC50. Комплекс ПРК2-EZH1 покупают у Reaction Biology Corp. (#HMT-25-115). Пептид биотин-H3 получают синтезом последовательности из положений 12-40 H3 белка человеческого гистона (GGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHR) с последующим биотинилированием N-окончания.
[Тестовый пример 2]
Оценка ингибирующего действия EZH2 метилтрансферазы
2
3
25 мкл каждого из реакционных растворов, содержащих различные концентрации соединений из Примеров 1-77 (50 мМ Tris (pH 8,8), 5 мМ MgCl, 4 мМ дитиотреитола, 0,005% альбумина бычьей сыворотки, 0,75 мкМ пептида биотин-H3, 8 нг/мл ПРК2-EZH2, 1 мкМ S-аденозил-L-метионина, 0,1 мкМ аденозил-L-метионина, S-[метил-H]- (PerkinElmer, Inc., #NET155H), 1% диметилсульфоксида и 25-0,0061 мкМ соединений) добавляют в каждую лунку 384-луночного планшета Streptavidin FlashPlate HTS PLUS (PerkinElmer, Inc., #SMP410A001PK) и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем каждую лунку дважды промывают 50 мл промывочного буфера (50 мМ Tris (pH 7,6) и 150 мМ NaCl)). Затем остаточную радиоактивность измеряют с применением TopCount NXT HTS (PerkinElmer, Inc., модель C384V01). На основе измеренной остаточной активности степень ферментного ингибирования соединениями из Примеров 1-77 измеряют для каждой концентрации, и полученные данные анализируют с применением программного обеспечения для медицинского статистического анализа GraphPad Prism для расчета значений IC50. Комплекс ПРК2-EZH2 получают способом, описанным у Cao R. et al. (Mol. Cell, 15, 57-67 (2004)).
[Тестовый пример 3]
Оценка ингибирующего действия на внутриклеточный H3K27me3
HCT116 клетки инокулируют в количестве 1500 клеток/90 мкл/лунку в 96-луночном планшете (IWAKI, #3860-096) и культивируют в течение ночи при 37°C. Клетки HCT116 покупают в American Type Culture Collection (ATCC). Затем 10 мкл каждого из растворов, содержащих соединения из Примеров 1-77, добавляют в каждую лунку, и клетки культивируют при 37°C в течение 3 дней. Внутриклеточный H3K27me3 количественно оценивают с применением набора AlphaLISA H3K27me3 Cellular Detection Kit (PerkinElmer, Inc., #AL722F). Клетки, культивированные в каждой лунке, промывают 100 мкл ФРФБ. Туда добавляют буфер для лизиса клетка-гистон, 6-кратно разведенный ФРФБ, в количестве 80 мкл/лунку, и планшет затем инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут при встряхивании. Затем туда добавляют буфер для экстракции клетка-гистон в количестве 40 мкл/лунка, и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут при встряхивании. 10 мкл реакционного раствора переносят из каждой лунки в каждую лунку 384-луночного планшета (PerkinElmer, Inc., #6008350). Туда добавляют смешанный раствор шариков AlphaLISA анти-H3K27me3 акцептора/биотинилированного анти-гистон H3 антитела (C-ter) в количестве 3,3 мкл/лунку, и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем туда добавляют покрытые стрептавидином (SA) донорные шарики в количестве 3,3 мкл/лунку и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут, прикрыв планшет от света. Сигналы измеряют с применением ридера EnVision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Inc.). Степень ингибирования H3K27me3 соединениями из Примеров 1-77 измеряют в каждой концентрации, и полученные данные анализируют с применением программного обеспечения для медицинского статистического анализа GraphPad Prism для расчета значений IC50.
Результаты тестовых примеров 1-3 показаны в таблицах 1-1 и 1-2.
[Таблица 1-1]
Пример
Тестовый пример 1WT EZH1 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 2WT EZH2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 3ингибирование H3K27me3 (HCT116) IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример
Тестовый пример 1WT EZH1 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 2WT EZH2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 3ингибирование H3K27me3 (HCT116) IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
0,14
0,024
0,029
2
0,052
0,022
0,009
3
0,66
0,03
0,026
4
0,13
0,025
0,0083
5
0,25
0,015
0,051
6
0,51
0,039
0,045
8
0,097
0,016
0,006
7
0,038
0,0036
0,0084
9
0,066
0,011
0,013
10
0,13
0,011
0,018
11
0,068
0,0091
0,0037
12
0,2
0,028
0,14
13
0,021
0,016
0,0059
14
0,021
0,024
0,00055
15
0,0074
0,01
0,00047
16
0,0094
0,012
0,0014
17
0,017
0,023
0,0012
18
0,019
0,023
0,0058
19
0,028
0,025
0,011
20
0,023
0,017
0,0028
21
0,06
0,018
0,01
22
0,088
0,014
0,0016
23
0,0041
0,0056
0,0028
24
0,14
0,012
0,019
25
0,11
0,012
0,045
26
0,19
0,023
0,037
27
0,023
0,022
0,0038
28
0,078
0,020
0,014
29
0,068
0,0094
0,016
30
0,18
0,021
0,016
31
0,11
0,018
0,009
32
0,03
0,017
0,0048
33
0,26
0,028
0,014
34
0,023
0,016
0,00062
35
0,0084
0,0025
0,00044
36
0,013
0,013
0,0016
37
0,028
0,019
0,0016
38
0,057
0,012
0,0028
39
0,04
0,014
0,0022
40
0,21
0,011
0,032
41
0,059
0,014
0,011
42
0,19
0,027
0,067
43
0,38
0,041
0,044
44
0,077
0,0079
0,014
45
0,11
0,0096
0,013
46
0,072
0,0067
0,0034
[Таблица 1-2]
Пример
Тестовый пример 1WT EZH1 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 2WT EZH2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 3ингибирование H3K27me3 (HCT116) IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример
Тестовый пример 1WT EZH1 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 2WT EZH2 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Тестовый пример 3ингибирование H3K27me3 (HCT116) IC<sub>50</sub> (мкМ)
47
0,022
0,010
0,0014
48
0,0089
0,0080
0,00048
49
0,092
0,018
0,0026
50
0,053
0,020
0,0071
51
0,39
0,035
0,042
52
0,37
0,029
0,037
53
0,026
0,013
0,00063
54
0,21
0,027
0,0038
55
0,053
0,028
0,011
56
0,068
0,023
0,0064
57
0,11
0,036
0,012
58
0,0044
0,01
0,0029
59
0,0057
0,0087
0,0018
60
0,0073
0,014
0,0037
61
0,008
0,021
0,01
62
0,011
0,0066
0,0055
63
0,017
0,022
0,013
64
0,022
0,014
0,0068
65
0,023
0,018
0,013
66
0,027
0,022
0,0017
67
0,017
0,019
0,0010
68
0,029
0,018
0,0016
69
0,032
0,024
0,029
70
0,038
0,026
0,0043
71
0,043
0,019
0,099
72
0,076
0,017
0,013
73
0,012
0,022
0,0061
74
0,013
0,029
0,023
75
0,021
0,026
0,011
76
0,02
0,012
0,00088
77
0,091
0,011
0,024
[Тестовый пример 4]
Оценка ингибирующего действия на рост клеток
2
S
S
Клетки покупают в ATCC (G401 (рабдоидная опухоль, полученная из почек человека), HepG2, LNCaP, LS180, MV4;11, NCI-H1563, NCI-H1703, NCI-H520, NCI-H522, NCI-N87, RS4;11 и THP-1), Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) (KARPAS-422 (EZH2 Y641N мутантная диффузная В-крупноклеточная лимфома человека) и KOPN8) и Health Science Research Resource Bank (OVMANA). Применяемой средой для культивирования каждой колонии клеток является среда EMEM с добавлением 10% ФРФБ (LS180 и HepG2), среда McCoy's 5A с добавлением 10% ФРФБ (G401 (колония клеток рабдоидной опухоли с дефицитом SNF5, подъединицы комплекса SWI/SNF)), среда RPMI1640 с добавлением 10% ФРФБ (KOPN8, RS4;11, MV4;11, NCI-H1703, NCI-N87, NCI-H522, THP-1, LNCaP, OVMANA, NCI-H520 и NCI-H1563) и среда RPMI1640 с добавлением 20% ФРФБ (KARPAS-422). Во время тестирования в среду добавляют ДМСО (конечная концентрация: 0,1%) или раствор соединения из Примера 14 в ДМСО (конечная концентрация: 1 мкМ (конечная концентрация ДМСО: 0,1%) и клетки каждой колонии культивируют при 37°C под 5% CO. Культивированные колонии клеток инокулируют в 6-луночный культуральный планшет и субкультивируют в течение всего от 10 дней до 11 дней, проводя пассирование или замену среды с интервалами от 3 дней до 4 дней. Затем клетки инокулируют в 96-луночный планшет для исследования. В день инокуляции в 96-луночный планшет для исследования (дата инокуляции) и через 4 дня или 5 дней (дата определения действия) проводят реакцию с применением реагента CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corp., #G7573) или ATPlite 1step Luminescence Assay System (PerkinElmer, Inc., #6016739) согласно прилагаемой инструкции по применению. Затем интенсивность люминесценции в каждой лунке измеряют с применением планшетного ридера (EnVision, PerkinElmer, Inc.). Степень ингибирования роста клеток рассчитывают из интенсивности люминесценции группы с добавлением образца (T) и группы с добавлением ДМСО (C), измеренной на дату инокуляции, и группы с добавлением образца (T) и группы с добавлением ДМСО (C), измеренной на дату определения действия согласно следующему выражению:
S
S
Степень ингибирования роста клеток (%)={1-(T-T)/(C-C)}×100
S
Если количество клеток в группе с добавлением образца уменьшается на дату определения по сравнению с датой инокуляции (T<T), цитотоксическое действие рассчитывают согласно следующему выражению:
S
S
Степень цитотоксического действия (%)=(T-T)/T×(-100)
Результаты показаны в таблице 2.
[Таблица 2]
Тип рака
Колония клеток
Степень ингибирования роста клеток
Степень цитотоксического действия
Лимфома
KARPAS-422
>100%
100%
Рабдоидная опухоль
G401
>100%
100%
Лейкоз
KOPN8
>100%
99%
Лейкоз
RS4;11
>100%
94%
Лейкоз
MV4;11
>100%
88%
Рак легких
NCI-H1703
>100%
49%
Рак желудка
NCI-N87
>100%
15%
Рак легких
NCI-H522
>100%
13%
Лейкоз
THP-1
>100%
7%
Рак простаты
LNCaP
>100%
6%
Рак прямой и ободочной кишки
LS180
>100%
6%
Рак яичников
OVMANA
95%
-
Рак легких
NCI-H520
80%
-
Рак печени
HepG2
78%
-
Рак легких
NCI-H1563
56%
-
[Тестовый пример 5]
Оценка противоопухолевого действия против подкожно трансплантированной модели KARPAS-422 EZH2 Y641N мутантной диффузной В-крупноклеточной лимфомы человека
7
Клетки KARPAS-422 EZH2 Y641N мутантной диффузной В-крупноклеточной лимфомы человека подкожно трансплантируют в количестве 2×10 клеток/голову в правую часть брюшной полости самок мышей SCID. Через 30 дней мышей группируют на основе предполагаемого объема опухоли (большая ось×малая ось×малая ось/2) и массы тела. Клетки KARPAS-422 покупают в DSMZ. Самок мышей SCID покупают в Charles River Laboratories Japan Inc. На следующий день после разделения на группы соединение из Примера 14 или соединение из Примера 34 вводят перорально в дозе 5, 25 или 200 мг/кг/сутки один раз в сутки в течение 14 последующих дней (QD×14) в качестве схемы приема. Объем опухоли каждого животного измеряют с даты деления на группы до 45 последующих дней (дата завершения тестирования).
[Тестовый пример 6]
Оценка противоопухолевого действия против подкожно трансплантированной модели G401 мутантной рабдоидной опухоли с делецией SNF5, полученной из почек человека
7
Клетки G401 мутантной рабдоидной опухоли с делецией SNF5, полученной из почек человека подкожно трансплантируют в количестве 1×10 клеток/голову в правую часть брюшной полости самкам мышей BALB/c-nu/nu. Через 23 дня мышей делят на группы на основе предполагаемого объема опухоли и массы тела. Клетки G401 покупают в ATCC. Самок мышей BALB/c-nu/nu покупают в Charles River Laboratories Japan Inc. На следующий день после разделения на группы соединение из Примера 14 или соединение из Примера 34 вводят перорально в дозе 50 или 200 мг/кг/сутки один раз в сутки в течение 12 последующих дней (QD×12) в качестве схемы приема. Объем опухоли каждого животного измеряют с даты деления на группы до 36 последующих дней (дата завершения тестирования).
Противоопухолевое действие против подкожно трансплантированной модели KARPAS-422 EZH2 Y641N мутантной диффузной В-крупноклеточной лимфомы человека из Тестового примера 5 и противоопухолевое действие против подкожно трансплантированной модели G401 мутантной рабдоидной опухоли с делецией SNF5, полученной из почек человека из Тестового примера 6 рассчитывают в соответствующие даты завершения тестирования в соответствии со следующим выражением:
Степень ингибирования роста опухоли (%)=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(объем опухоли каждого животного на дату завершения тестирования)-(объем опухоли каждого животного на дату разделения на группы)
TVCt: Средний TVC в группе с введением лекарственного средства
TVCc: Средний TVC в группе без введения лекарственного средства
Для группы, в которой степень ингибирования роста опухоли превышает 100% (обозначена как >100%), степень регрессии опухоли рассчитывают согласно следующему выражению:
Степень регрессии опухоли (%)=среднее значение (1-(объем опухоли каждого животного на дату завершения тестирования/объем опухоли каждого животного на дату разделения на группы)×100
[Тестовый пример 7]
Оценка противоопухолевого действия против подкожно трансплантированной модели LS180 рака прямой и ободочной кишки человека
6
Клетки LS180 рака прямой и ободочной кишки человека подкожно трансплантируют в количестве 5×10 клеток/голову в правую часть брюшной полости самок мышей SCID. Через 3 дня мышей группируют на основе предполагаемого объема опухоли и массы тела. Клетки LS180 покупают в ATCC. Самок мышей SCID покупают в Charles River Laboratories Japan Inc. На следующий день после разделения на группы соединение из Примера 34 вводят перорально в дозе 50 или 200 мг/кг/сутки два раза в сутки в течение 13 последующих дней (BID×13) в качестве схемы приема. Объем опухоли каждого животного измеряют с даты деления на группы до 17 последующих дней (дата завершения тестирования).
[Тестовый пример 8]
Оценка противоопухолевого действия против подкожно трансплантированной модели NCI-N87 рака желудка человека
6
Клетки NCI-N87 рака желудка человека подкожно трансплантируют в количестве 8×10 клеток/голову в правую часть брюшной полости самок мышей BALB/c-nu/nu. Через 12 дней мышей группируют на основе предполагаемого объема опухоли и массы тела. Клетки NCI-N87 покупают в ATCC. Самок мышей BALB/c-nu/nu покупают в Charles River Laboratories Japan Inc. На следующий день после разделения на группы соединение из Примера 34 вводят перорально в дозе 50 или 200 мг/кг/сутки один раз в сутки в течение 28 последующих дней (QD×28) в качестве схемы приема. Объем опухоли каждого животного измеряют с даты деления на группы до 82 последующих дней (дата завершения тестирования).
Противоопухолевое действие против подкожно трансплантированной модели LS180 рака прямой и ободочной кишки человека из Тестового примера 7 и противоопухолевое действие против подкожно трансплантированной модели подкожно трансплантированной модели NCI-N87 рака желудка человека из Тестового примера 8 рассчитывают в соответствующие даты завершения тестирования в соответствии со следующим выражением:
Степень ингибирования роста опухоли (%)=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(объем опухоли каждого животного на дату завершения тестирования)-(объем опухоли каждого животного на дату разделения на группы)
TVCt: Средний TVC в группе с введением лекарственного средства
TVCc: Средний TVC в группе без введения лекарственного средства
Результаты Тестовых примеров 5-8 показаны в таблице 3.
[Таблица 3]
Тип рака
Колония клеток
Доза (мг/кг)
Схема приема
Соединение из Примера 14
Соединение из Примера 34
Соединение из Примера 15
Соединение из Примера 35
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Степень ингибирования роста опухоли
Тестовый пример 5лимфома
KARPAS-422
5
QD×14
26%
-
44%
-
54%
-
52%
-
25
QD×14
80%
-
76%
-
>100%
27%
>100%
14%
200
QD×14
>100%
50%
>100%
52%
-
-
-
-
Тестовый пример 6рабдоидная опухоль
G401
50
QD×12
>100%
19%
>100%
22%
-
-
-
-
200
QD×12
>100%
29%
>100%
17%
-
-
-
-
Тестовый пример 7рак прямой и ободочной кишки
LS180
50
BID×13
-
-
8%
-
-
-
-
-
200
BID×13
-
-
73%
-
-
-
-
-
Тестовый пример 8рак желудка
NCI-N87
50
QD×28
-
-
80%
-
-
-
-
-
200
QD×28
-
-
87%
-
-
-
-
-
Промышленная применимость
Соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с данным изобретением или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходным ингибирующим действием в отношении активности EZH1 и/или EZH2 и, как таковое, применяется в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения опухолей.