ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННОГО ТИОФЕНКАРБОКСИЛАТА И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL ANTI-DIABETIC COMPOSITION BASED ON SUBSTITUTED THIOPHENE CARBOXYLATE AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием, и может применяться для лечения и/или профилактики сахарного диабета II типа, и к способу его получения. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, выполненная в твердой дозированной лекарственной форме с немедленным высвобождением, и способ получения фармацевтической композиции в твердой дозированной лекарственной форме.
Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидности и высокой смертности. Из общего количества таких больных около 90 % приходится на больных с диабетом 2 типа (диабетом пожилых), в терапии которого требуется применение пероральных противодиабетических средств. Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие серьезных осложнений и, в первую очередь, сердечно-сосудистых, а также нефропатии, ретинопатии, катаракты, нейропатии и различные виды ангиопатий делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.
Механизм действия существующих антидиабетических препаратов направлен на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Однако подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения. К тому же, существующие препараты: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона, ингибиторы α-глюкозидаз – не лишены серьезных побочных свойств, снижающих их клиническую эффективность и усугубляющих течение основного заболевания.
Наиболее перспективной представляется разработка лекарственных средств, обладающих комбинированным характером воздействия на патогенез заболевания, восстанавливающих углеводную резистентность и гипогликемический эффект инсулина, корректирующих жировой обмен, предупреждающих развитие нарушений памяти и мышления, характерных для сахарного диабета.
Известна фармацевтическая композиция для лечения диабета в виде твердой лекарственной формы, которая содержит активное вещество – глимепирид, полоксамер и в качестве дезинтегранта содержит кроскармеллозу натрия (патент RU 2445963, приоритет 09.07.2010, МПК A61K 31/64, A61K 47/34, A61K 47/00, A61K 9/20, A61P 3/10).
Из уровня техники не известно лекарственных форм для лечения диабета, содержащих в качестве активного вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата (замещенный тиофенкарбоксилат).
Задачей данного изобретения является создание противодиабетического препарата на основе (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, с достаточной механической прочностью, твердостью и свойствами высвобождения, имеющего срок годности не менее 2 лет, проявляющего высокую терапевтическую активность.
Действующим веществом в предлагаемой фармацевтической композиции является (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат.
Субстанция (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представляет из себя кристаллический порошок оранжевого цвета, кристаллы сильно вытянутой игольчатой формы. нерастворим в воде, мало растворим в органических растворителях: ацетоне, 95 % спирте, изопропиловом спирте, хлороформе, дихлорметане, уксусной кислоте, этиловом эфире, ДМФА, ДМСО, гексане, хорошо растворим в пиридине. Способ получения и данные по противодиабетической активности (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представлены в патенте RU 2606230 (приоритет 20.10.2015, МПК C07D 409/12, A61K 31/519, A61K 31/381, A61P 3/10), оптимизированный синтез соединения отражен в патенте RU 2644944 (06.04.2017, МПК C07D 409/12).
Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является разработка твердой дозированной лекарственной формы (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден) бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата эффективной дозировки, с хорошей биодоступностью, прочностью, стабильностью, которая после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид и соответствует требованиям нормативной документации.
Указанный технический результат достигается тем, что экспериментальным путем подобраны оптимальные соотношения и возможные варианты составов фармацевтической композиции, содержащей рациональную комбинацию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ в виде твердой дозированной лекарственной формы – таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, с достаточной механической прочностью, твердостью, с высокой степенью высвобождения действующего вещества, а также с хорошей стабильностью путем качественного и количественного подбора вспомогательных веществ.
Технический результат достигается также способом получения фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования или прямого прессования различных комбинаций компонентов, содержащих терапевтически эффективное количество действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо) -4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ для формирования таблетки-ядра, таких как наполнители, дезинтегранты и скользящие (лубриканты) .
В качестве наполнителя, например, может использоваться микрокристаллическая целлюлоза и/или лактоза и/или крахмал, или их комбинация. В качестве дезинтегранта композиция может содержать крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза, Na-КМЦ), кросповидоны, предпочтительно крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и/или кроскармеллозу натрия. В качестве скользящего (лубриканта) – стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соотношение компонентов заявляемой композиции составляет, мас. %:
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы, саше; преимущественно в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 100,0 – 150,0 мг (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат. С целью получения твердой лекарственной формы в виде таблеток способ получения дополняется стадией таблетирования, а при получении таблеток, покрытых оболочкой - стадией покрытия.
В наиболее предпочтительном варианте фармацевтическая композиция содержит оболочку в количестве до 5 % от массы таблетки-ядра, в состав оболочки входит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид, приемлемые красители (красный очаровательный АС, хинолиновый желтый, кармин) или готовая смесь марки «Opadry II».
Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.
Пример 1. Таблетки-ядра получают методом прямого прессования. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянную мелкокристаллическую субстанцию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,0 кг (40,0 мас. %), 8,5 кг (34,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-102, 3,75 кг (15,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose 80 и 2,5 кг (10,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch1500, выполняющего функцию наполнителя и дезинтегранта. Опудривающее вещество магния стеарат применяется в количестве 1,0 % от общей массы. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 250 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,9 %, распадаемость – 6-7 минут.
Готовят 20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют следующие показатели качества: однородность массы 260±2,4 мг, однородность дозирования (- 2,10; + 2,15) %, растворение через 45 минут – 82 %.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.
Пример 2. Получение таблеток-ядер (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата осуществляют по примеру 1 исходя из 15,0 кг (50,0 мас. %) (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, 9,0 кг (30,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-200, 2,7 кг (9,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose 80, 1,5 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500, 1,5 кг (5,0 мас. %) кроскармеллоза натрия и 0,3 кг (1,0 мас. %) магния стеарат. Получают круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 10 мм со средней массой 300 мг и дозировкой 150 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 75-90 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 6 минут.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полученные по примеру 1, с использованием 20 % водной суспензии смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK» со средним увеличением веса таблетки на 3,2 – 3,3 %. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям: однородность массы 310±2,1 мг, однородность дозирования (- 3,11; + 2,25) %, растворение через 45 минут – 84 %.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.
Пример 3. Таблетки-ядра получают методом влажного гранулирования. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,00 кг (41,7 мас. %), 10,88 кг (45,3 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-101 и 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500. Смесь перемешивают в течение 15-20 минут до получения однородной массы и увлажняют водным раствором натрий карбоксиметилцеллюлозы в концентрации 3,0 % в количестве 0,48 кг в пересчете на сухое вещество Na-КМЦ, что составляет 2,0 мас. % от общего количества массы для таблетирования. Увлажненную массу перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,5 – 3,5 %. Высушенный гранулят размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают смесью 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500 и 0,24 кг (1,0 мас. %) магния стеарата. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 240 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 4-5 минут.
Готовят 15-20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240074 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гладкой поверхностью без скола и трещин. Показатели качества полученных таблеток отвечают требованиям нормативной документации: однородность массы 250±2,5 мг, однородность дозирования (- 3,14; + 3,21) %, растворение через 45 минут – 83 %.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.