Нитрит натрия как модификатор бластомогенеза

полном эффекте, был ОП, сопровождавшийся умеренной спленомегалией. У отдельных мышей отмечено увеличение лимфатических узлов средостения. Мышь, погибшая от токсичности, не имела признаков опухоли.

Заключение. Таким образом, при внутри-плевральной прививке лимфолейкоза Р-388 развивается опухоль, идентичная внутрибрюшинно растущему лейкозу по прививаемости, морфологическим параметрам и по чувствительности к химиотерапии. Клиническая симптоматика, развивающаяся при ОП лимфолейкоза Р-388 и приводящая к гибели, близка к клинической. Следовательно, прогностическая ценность модели для клиники достаточно высока. Продолжительность жизни мышей с ОП Р-388 достаточна для проведения 1 — 2 курсов химиотерапии с интервалами 24—96 ч, что дает возможность изучать противоопухолевые препараты в различных схемах терапии. Внутри-плевральная химиотерапия ОП лимфолейкоза Р-388 известными эффективными противоопухолевыми препаратами приводила к частичной задержке развития выпота в плевральной полости, но не препятствовала его повторному образованию и генерализации процесса в окружающие ткани. Следовательно, по ответу на этот вид лечения модель ОП адекватна ОП у онкологических больных. Мы рекомендуем использовать модель ОП лимфолейкоза Р-388 для отбора новых противоопухолевых препаратов, перспективных для внутриплевраль-ной терапии ОП различной этиологии. Критерием отбора новых препаратов на этой модели должно служить излечение мышей или предотвращение генерализации опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андропова il.Ii.il Вести. ВОНЦ АМН СССР. — 1991. — №. 4. — С. 4—5.

2. Лайт Р.У. Болезни плевры. М.: Медицина, 1986.

3. Бычков М.А., Каишкова Х.Ш., Павлова II.Д. и др. // Тезисы докладов 2-го Республиканского съезда онкологов, рентгенологов Казахстана. — Алма-Ата, 1988. — С. 125.

4. Каишкова Х.Ш. Автореф. дис. канд./ М., 1989, — С. 15.

5. Стрелков P.R. Сухуми: Алашара, 1965.

6. Animan К.П., Frederick P.L., Robert О. et al.//Updates,

1989. — Vol. 3. — P. 2—8.

7. Experimental evaluation of antitumor drugs in the USA and USSR and clinikal correlations / eds. Goldin A., Kline I., Syrkin A., Sof’ina Z„ 1980, P. 110—179.

8. Krarup-IIansen A. and Hansen H. //Cancer Chemotherapy Pharmacol., 1991. — Vol. 28. — P. 319—330.

9.Matsuzoki T., Yokokura T., Mitai M. Antitumor intrapleural administration of Lactobacillus casei in mice // Cancer Immunol., Immunother. — 1988. — Vol. 26. — P. 209—214.

10. Pimm M.V. and Baldwin R.M. II Int. J. Cancer. — 1975. — Vol. 15., № 2. — P. 260—269.

11. Tohgo A. Effect of combined intrapleural administration of Lactobacillus casei (L С 90 18) and adriamycin on

experimental malignant pleurisy in mice // Jpn. J. Cancer Res. — 1989, Dec. — Vol. 80(12). — P. 1238—1245.

Поступила 10.10.92.

УДК 578.828.2-092.9:546.173

А.П. Ильницкий, А.П. Андрианов, A.C. Колпаков, Д.К. Князев, Н.П. Щербак

НИТРИТ НАТРИЯ КАК МОДИФИКАТОР БЛА-СТОМОГЕНЕЗА

Лаборатория профилактики канцерогенных воздействии, лаборатория методов скрининга канцерогенов

Продолжающийся рост загрязнения окружающей среды нитратами (НА) и нитритами (НИ) превратился в настоящее время в важную медикобиологическую проблему. Значительно возросла нитратно-нитритная нагрузка на человека. Опасность этого процесса для населения обычно связывается с токсическими свойствами этих соединений, а также с возможностью их участия в эндогенном образовании канцерогенных N-нитрозосое-динений. В последние годы, однако, появляются сообщения, которые заставляют иначе взглянуть на этот вопрос, так как у НА и НИ обнаружено новое, ранее неизвестное свойство — усиливать действие на организм некоторых канцерогенных и мутагенных агентов.

В частности, окись трития вызывала у крыс, получавших НА и НИ, больше опухолей, чем у животных, не получавших этих соединений [1 ]. При воздействии рентгеновского и гамма-излучения на мышей и дрозофил в сочетании с нитратами и нитритами было обнаружено значительное усиление радиогенетического эффекта по сравнению с контролем (только облучение) [2, 9 ]. Наконец, рацион, содержащий в 1 кг 1—5 г нитрита натрия, усиливал канцерогенное действие на крыс N-нитрозометилбензиламина [17], а нитрат натрия промоцировал опухоли мочевого пузыря у крыс, индуцированные Ы-бутил-Н-(4-гидроксибу-тил)-нитрозамином [6]. Есть основания полагать, что НА и НИ могут способствовать реализации действия также вирусов, например, лейкоза крупного рогатого скота [8 ] и вируса саркомы птиц

[151.

Основной целью наших исследований было изучение возможного модифицирующего действия нитрита натрия (НН) на рост и развитие некото-

Серия хрони- ческих экспе- римен- тов Линия мышей Штамм опухоли Длитель- ность воздей- ствия нитрита, мес Пол живо- тного Группа животных Суточная доза нитрита, мг/кг Число животных в группе Масса опухоли, г Масса опухоли, % к массе тела мыши

Самцы Контроль — 30 0,98+0,19 4,42+0,77.

Опыт 2,0 21 2,59+0,31* 9,97+1,16

1 Balb/c "Акатол" 3 Опыт 20,0 19 2,19+0,26 9,15+0,95

Самки Контроль — 24 1,13+0,15 5,22+0,65

Опыт 2,0 28 1,69+0,16* 7,42+0,70

Опыт 20,0 25 1,24+0,13 5,74+0,63

II С57В1 "Карцино- 8 Самцы Контроль — 28 3,09+0,30 9,68+1,06.

ма-755" Опыт 1.0 21 3,22+0,32 13,33+1,27^

Опыт 10,0 19 4,79+0,29 15,84+0,91

Самки Контроль — 21 1,78+0,30 7,52+1,25.

Опыт 10,0 22 3,21±0,44 13,72+1,49

III СВА РШМ-5 8 Самцы Контроль — 21 3,16+0,34 8,65+0,95

Опыт 1,0 25 3,94+0,52 10,84+1,20.

Опыт 10,0 28 3,87+0,39 11,47+1,10

* р = 0,05.

рых перевиваемых штаммов опухолей, а также на бластомогенез, индуцированный вирусами (на модели вирусиндуцируемого лейкоза).

Материалы и методы. Для эксперимента были выбраны 4 штамма перевиваемых опухолей различного происхождения, полученные в лаборатории экспериментальных моделей опухолей ОНЦ РАМП (зав.лаб. — проф. Е.С. Ревазова): "Ака-тол” — аденокарцинома толстой кишки, получен из подкожного трансплантата эмбриона мышей линии Balb/c, "Карцинома-755" — штамм получен от спонтанной опухоли молочной железы у мыши линии С57В1.РШМ-5 — рак шейки матки, получен из подкожного трансплантата мыши СВА, а также "Меланома В-16" (получен в лаборатории экспериментальных моделей опухолей ОНИ РАМП из банка A.D. Little Inc, США).

В эксперименте участвовали животные в возрасте 8 нед, массой 20—25 г. Все опухоли перевивались подкожно.

При перевивке штамма "Меланома В-16", была осуществлена раститровка клеточной взвеси опухоли и каждой мыши — гибриду Fl (СВА С57В1) вводились подкожно в область конечностей соответственно 2-105, 2 • 104, 2-103, 2-102 клеток.1

Мыши опытных групп до перевивки опухоли получали воду, содержащую соответствующие количества 1111 в течение 3 мес при перевивке штаммов "Акатол" и "Меланома В-16") или 8 мес (при перевивке штаммов "Карцинома-755" и "РШМ-5"). Животные опытных групп продолжали получать воду, содержащую I1II, до завершения эксперимента. Контрольные группы на протяжении всего исследования получали водопроводную воду. Схема эксперимента представлена в табл. 1 и 2.

Количество выпиваемой животными воды систематически замеряли, на основании чего были рассчитаны среднесуточные дозы IIH, полученные мышами различных групп: они колебались в пределах 0,45—45,0 мг на 1 кг массы тела. Часть животных, которым перевивалась "Меланома В-16", получали нит-

* В проведении этого эксперимента принимал участие канд.мед.наук Ю.В. Машковцев.

рат натрия в средней суточной дозе 5,4 и 540 мг/кг (все расчеты даны в пересчете на молекулу вещества).

По истечении срока эксперимента животных забивали под эфирным наркозом и у них выделяли опухоли, возникшие на месте введения взвеси опухолевых клеток. Опухоли взвешивали, рассчитывали показатель:

масса опухоли юоа/ масса тела мыши

При изучении влияния ПП на лейкозогенез были использованы штаммы вируса лейкоза Раушера (ВЛР), средний инкубационный период которого в наших экспериментах составил 34,5 сут, и вируса лейкоза Мазуренко (ВЛМ) (средний инкубационный период 26—29 нед). В первом случае в эксперимент были взяты мыши-самки линии Ва!Ь/с (разводка питомника АМН "Белый мох”), во втором — самцы и самки линии СС57Вг (собственное разведение на основе разводки вивария ОНИ РАМП).

ВЛР пассировали на двухмесячных мышах линии Ва1Ь/с, чувствительных к этому вирусу. Титрование предварительно накопленного вируса осуществляли на мышах этой же линии, расчет ИД50 проводили по методу Рида и Менча. Для индукции лейкоза Раушера в эксперименте мышам в возрасте 7 мес вводили внутрибрюшинно по 0,1 мл соответственно разведенной плазмы, полученной из крови больных лейкозом животных.

Статистическую оценку результатов экспериментов проводили с использованием критерия Вилкоксона—Манна—Уитни.

С ВЛР были проведены две серии экспериментов. В первой серии животные были разделены на 4 группы (1 контрольная и 3 опытные) по 30 мышей в каждой. Контрольная группа не получала НП, животных опытных групп, начиная с двухмесячного возраста, в течение 160 дней поили водой, содержащей НМ в концентрации 50,0; 500,0 и 2000,0 мг/л (расчет по Ы). Всего животные этих групп получили в среднем 503,3; 6943,0 и 17896,3 мг 1111 на 1 кг массы тела.

В эксперименте были использованы 3 разведения ВЛР: МО'4; 110'5 и 1 • 1СГб.

Во второй серии эксперимента, проведенной спустя 4 мес после начала первой и построенной с учетом ее результатов, были

Г руппа С редняя Число животных с опухолями Ч исло перевиваемых клеток

ная доза нит- 2 ю5 2-Ю4 2.103 2'102

рита или нитрата, мг/кг средняя масса опухоли, г М(тел^ число животных с опухолями средняя масса опухоли, г МГоп) v 10036 М(тел^ число животных с опухолями средняя масса опухоли, г М(телф число животных с опухолями

Контроль — 10 5,58+0,89 18,43±2,24 10 1,26+0,4 4,04+1,33 5 0,28+0,13 0,97±0,43 Нет

Нитрит 0,45 10 4,52+0,71 14,61+1,97 7 1.34+0,71 4,2+2,1 2 0,17 0,6 Нет

натрия 45 10 6,4+0,87 19,87+2,81 8 1,9+0,71 5,78+2,23 2 0,13 0,8 Нет

Нитрат 5,4 10 5,8+0,63 18,91+1,97 9 1,43+0,68 4,61+2,13 5 0,97+0,42 3,17+1,26 Нет

натрия 540 10 6,4+0,75 20,43+2,3 8 1,6+0,62 4,96+1,81 2 0,93 2,65 Нет

— 4 — 5

использованы 2 разведения ВЛР (110 и 110 ) и 3 кон-

центрации 1111 (5,0; 50,0 и 500,0 мг/л). Количество 1111 полученное животными опытных групп в этой серии, составило в среднем 73,9, 554,0 и 7090,9 мг 1111/кг.

Мышей забивали после гибели от лейкоза трех животных в одной из опытных групп, что произошло на 42-й день инкубационного периода в первом эксперименте и на 27-й — во втором. Лейкоз диагностировали по массе селезенки. Мышей, масса селезенки которых превышала 300 мг, относили в группу заболевших [10, 12].

Вирус лейкоза Мазуренко пассировали на мышах линии СС57Вг. Пораженные органы лейкозного животного растирали в стерильных условиях с песком, разводили раствором Хенкса 1:4 и центрифугировали 20 мин при 2000 об/мин и температуре +4°С. Палосадок вводили подкожно мышатам на вторые сутки после рождения в количестве 0,2 мл. При распределении животных по группам одновременно делили и семьи, с тем чтобы нивелировать семейные особенности протекания лейкозного процесса. Через месяц после заражения животных начинали поить водой, содержащей ПН в концентрациях 50 и 500 мг/л (по № вплоть до их гибели. В среднем за время эксперимента животные этих групп получили 2000 и 9000 мг 1111/кг. Контрольная группа получала водопроводную воду. В каждой группе было по 30 животных. Лейкоз диагностировали па вскрытии

при наличии следующей патологической картины: выраженное увеличение подчелюстных, подключичных и паховых лимфатических узлов до 0,6—0,8 см в диаметре, образование конгломерата мезентериальными лимфатическими узлами до 1,0 см в длину, резкое увеличение селезенки до 4 см в длину. В области тимуса иногда обнаруживали опухолевый узел величиной до 1 см в диаметре.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования с использованием перевиваемых опухолевых штаммов представлены на рис. 1 и в табл. 1, 2.

Установлено (рис. 1, табл. 1), что в опытных группах (3 линии мышей и 3 штамма перевиваемых опухолей) наблюдается усиление роста перевивных опухолей на фоне воздействия НН (на 9— 125% в различных группах) по сравнению с контролем. В отдельных группах (у мышей линии С57В1 — штамм "Карцинома-755") прослеживается даже дозовая зависимость между анализируемыми показателями. Полученные результаты по-

16 14  12  ю

6 -

!Ш 2 З ЦІЇ 2 3

Шй1 2 3

»1 2

в1 2 3

Самцы Самки

Ва1Ь/с

Самцы Самки

C57BI

Самцы СВА

Рис. 1. Влияние длительного воздействия NaN02 на интенсивность роста перевиваемых опухолей у мышей.

I: 1 — контроль, 2 — суточная доза NaNC>2 — 2 мг/кг, 3 — суточная доза NaN02 — 20 мг/кг; II — III: 1 — контроль, 2 — суточная доза NaN02 — 1 мг/кг, 3 — суточная доза NaN02 — 10 мг/кг, * — статистически достоверные различия.

Рис. 2. Изменение массы селезенки мышей линии Ва1Ь/с, инфицированных вирусом лейкоза Раушера, под влиянием перорального поступления №N02 (самки п=10). Серия 1.

По оси абсцис — концентрация №N02 в питьевой воде (мг/л по Ы), по оси ординат — масса селезенки (мг). * — разведение вируса лейкоза Раушера, использованное в эксперименте, И — статистически достоверные отличия.

зволяют предположить, что длительное воздействие нитритов на организм при определенных условиях может способствовать развитию опухоли.

В табл. 2 приведены результаты изучения влияния нитрита и нитрата натрия на рост штамма "Меланома В-16". Несмотря на относительно более высокие дозы НН, использованные в этом эксперименте, эффекта, аналогичного наблюдавшемуся у других штаммов, получено не было.

Причиной этих различий, по нашему мнению, могут явиться особенности биологических характеристик использованных штаммов опухолей, так как известно, что меланома отличается существенно большей агрессивностью (злокачественностью). Это допущение представляется нам достаточно правомерным, так как действие использованных нами доз НН и НА на организм животного нельзя отнести к разряду сильных воздействий, способ-

Таблица 3. Влияние нитрита натрия на развитие лейкоза, индуцированного ВЛМ

Группа Содержание НН в воде, мг/л Число животных, погибших от лейкоза, % Средние сроки гибели животных от лейкоза, дни

Контроль — 79 * 229

Опыт-1 50 85,3 183*

Опыт-2 500 76,9 194

р - 0,05.

ных нивелировать существенные различия в активности выбранных штаммов перевиваемых опухолей.

В экспериментах с лейкозогенными вирусами статистически достоверное ускорение развития лейкоза было обнаружено в некоторых группах мышей, получавших НН в экспериментах с ВЛР (рис. 2 и 3). Сокращение инкубационного периода развития лейкоза отмечено при сочетанном действии на мышей НН и ВЛМ (рис. 4). По нашему мнению, получение сходного эффекта на различных линиях животных в экспериментах, проведенных в разное время, позволяет сделать вывод, что обнаруженный феномен не случаен.

При сопоставлении результатов двух серий экспериментов с ВЛР (см. рис. 2 и 3), проведенных на мышах одной и той же линии с сохранением единого методического подхода, но в разное время (первая — январь—июнь 1991 г., вторая — май— ноябрь 1991 г.), можно заключить, что при определенных условиях НН может усиливать эффект от действия ВЛР на организм. В первой серии статистически достоверное усиление лейкозного процесса наблюдалось при разведении вируса 110" , а во второй — 1'1(Г5. Действующая концентрация

мг

Рис. 3. Изменение массы селезенки мышей линии Ва1Ь/с, инфицированных вирусом лейкоза Раушера, под влиянием перорального поступления №МОг (самки п=10). Серия 2.

По оси абсцисс — концентрация №N02 в питьевой воде (мг/л по Г\1), по оси ординат — масса селезенки (мг). * — раз-ведение вируса лейкоза Раушера, использованное в эксперименте.

Дни

Рис. 4. Кумулятивная частота лейкоза Мазуренко у мышей линии СС57ВГ, возникшего на фоне "запаивания” Ма1Ч02.

1 — концентрация №N02 в питьевой воде 50 мг/л (по N5;

2 — концентрация №N02 в питьевой воде 500 мг/л; 3 — питьевая вода без добавления №N02 (по N5; стрелки — время гибели первого животного в данной группе.

НН в обоих случаях равнялась 500 мг/л (в первой серии также 2000 мг/л).

Результаты эксперимента с ВЛМ представлены в табл. 3 (итоговые данные) и на рис. 4 (динамика процесса).

Частота лейкозов (количество животных, погибших от лейкоза) достоверно выше лишь в группе, получавшей воду с содержанием НН 50 мг/л, од-

нако средние сроки гибели животных достоверно ниже в обеих опытных группах.

Интересно, что в экспериментах с разными типами вируса действующая концентрация (доза) НН также оказалась различной: 500 мг/л для ВЛР и 50 мг/л для ВЛМ. Это может свидетельствовать о важном значении особенностей биологических свойств вируса (в частности, различный инкубационный период), действующего в сочетании с химическим фактором (НН).

Таким образом, основным результатом проведенных экспериментов является обнаружение умеренного стимулирующего бластомогенез влияния НН.

Новая информация о биологических свойствах НИ/НА, появившаяся в последние годы, позволяет более полно оценить возможные последствия воздействия этих соединений на организм. В обзоре Б.Л. Рубенчика с соавт. [7 ] сделан вывод о наличии у НИ генотоксических и мутагенных свойств. Показана возможность злокачественной трансформации клеток мышей линии Ва1Ь/с в результате воздействия НН [14], а также наличие у НН свойств промотора канцерогенеза [5 ]. Если к этому добавить информацию о других биологических эффектах, связанных с действием НИ/НА на организм (рис. 5) [14], то станет понятна многоплановость и сложность этой проблемы.

Метгемоглобинобразование

Гемическая

гипоксия

Нарушение функций ферментных систем - Гипоксия тканей и органов

N02 N03

І I

организм

Действие на функции ЦНС, сердечно-сосудистой,

эндокринной систем, обмена веществ

Эмбриотоксическое действие

Нарушение иммунного статуса

Бластомогенное действие как результат эндогенного образования канцерогенных нитрозосоединений

Снижение резистентности организма к действию канцерогенных, мутагенных и других факторе

Рис. 5. Возможные эффекты от действия повышенных количеств нитратов и нитритов на организм. г-т2<* 17

Представленные в статье материалы свидетельствуют о большом значении биологических ообен-ностей факторов, воздействующих на организм совместно с НИ. Однако для реализации эффекта не менее важны особенности самого организма и, в частности, его генетический статус: установлена большая бластомогенная опасность НИ для животных высокораковой линии (мышей СВА) по сравнению с низкораковой (мыши С57В1) [11 ], показана зависимость от генотипа животных степени модифицирующего действия НН на генетические эффекты, вызываемые ионизирующей радиацией — у радиочувствительной линии мышей А1" эффект оказался значительно более выраженным, чем у мышей радиорезистентной линии ВаГЬ/с [3].

При экстраполяции приведенных данных на человека следует иметь в виду, что растущий нит-ратно-нитритный прессинг является для населения в большинстве случаев все-таки средовым фактором относительно малой интенсивности. Именно этим, по нашему мнению, объясняются многие неудачи попыток эпидемиологических исследований (в подавляющем большинстве — когортных), направленных на поиск возможной связи между нитратной нагрузкой и онкологической заболеваемостью населения. В подобной ситуации особое значение приобретают результаты экспериментальных исследований. Только разумное, взаимодополняющее сочетание экспериментальных и эпидемиологических исследований позволит успешно решить этот сложный вопрос.

Однако следует подчеркнуть, что существуют достаточно многочисленные группы населения, для которых нитратный прессинг представляет особую опасность. К их числу, по мнению ряда авторов [13, 16], которое мы разделяем, относится население развивающихся стран. Одним из важных моментов при этом является недостаточное, несбалансированное питание населения, характерное в настоящее время также для стан СНГ.

Не вдаваясь в детальное обсуждение этого аспекта проблемы, подчеркнем, что весьма актуальным для ее успешного решения является изучение механизмов модифицирующего действия НИ/НА на бластомогенез, а также путей его коррекции.

ЛИТЕРА ТУРА

1. Журавлев В.Ф., Калягина Н.С., Горячева Т.И. и др. Сочетанное действие окиси трития, нитратов и нитритов на организм животных // Гиг. и сан. — 1987. — № 12. — С. 19—22.

2. Моссз И.!>., Плотникова С.И., Лях И.П. Сенсибилизирующее влияние нитрита и нитрата натрия на генетическую эффективность ионизирующей радиации у животных // Тел. докл. 7-го Всесоюзн. симп. "Канцерогенные N-нитро-зосоединения и их предшественники — образование и определение в окружающей среде" — Таллинн, 1990. — С. 144—145.

3. Мосса И.В., Плотникова С.И., Лях И.П. Генетические эффекты нитрита и нитрата натрия у животных. — В сб.: Образование канцерогенных N-нитрозосоединений в экосистемах // Тез. докл. 2-го Всесоюзн. симн. по экологической онкологии. — Киев, 1990. — С. 31—32.

4. Очкогигиеническая профилактика — путь к снижению онкологической заболеваемости / Под ред. Л.П. Ильпицкого.

— М.: Союзмедипформ, 1989. — Вып 1. — 76 с.

5. Осиньковская И.Д., Миттельман Л.А., Вудунова И.В. Исследование в клеточной культуре нитрита натрия как возможного промотора канцерогенеза // Докл. АН СССР. — 1988. — Т. 301. — № 1. — С. 237—240.

6.чПлисс Г.В., Фролов А.Г. Натрия нитрат как возможный промотор канцерогенеза моченого пузыря у крыс // Вопр. опкол. — 1991. — № 2. — С. 203—206.

7. Рубенчик В.Л., Осиньковская Н.Д., Михайленко В.М. и др.

— Роль нитритов п канцерогенезе // Экспер. онкол. — 1990. — № 5. — с. 3—6.

8. Смирнов Ю.П., Бородачева О.В. Роль нитратной нагрузки в повышении заболеваемости лейкозом крупного рогатого скота. — В сб.: Образование канцерогенных N-нитрозосое-динений в экосистемах // Тез. докл. 2-го Всесоюзн. симп. по экологической онкологии. — Киев, 1990. — С. 38—40.

9. Сушко С.II., Малснченко А.Ф., Плотникова С.И. и др. Влияние нитрита натрия на частоту хромосомных аберраций в половых клетках мышей при облучении // Тез. докл. 6-го Всесоюзн. симп. "Канцерогенные N-нитрозосое-динения и их предшественники — образование и определение в окружающей среде" — Таллинн, 1987. — С. 221 — 222.

10. Шевлягин В.Я., Шапошникова Г.М., Снегирева А.Е., Мер-цалова II.У. Колейкомогенное действие коклюшного микроба. // Экспер. онкол. — 1989. — Т. 11, № 4, — С. 50— 52.

11. Юрченко В.А., Линпик А.Б., Илыпщкин А.П. Канцерогенная опасность малых доз нитрита в связи с эндогенным синтезом нитрозосоединений // Экспер. онкол. — 1986. — № 1. — С. 41—43.

12. Chirigos М.A. Studies with the murine leukemogenic Rauscher virus. 111. An in vitro assay for anti-viral agents // Cancer Res.

— 1964. — Vol. 24, № 6. — P. 1035—1041.

13. Forman D. Gastric cancer, diet and nitrate exposure // Brit. Med. J. — 1987. — Vol. 294, 28th February. — P. 528—529.

14. Hirohisa Т., Makilo II. Malignant transformation of mouse Balb/c 3T3 cells induced by NaNo2 // Carcinogenesis. —

1990. — Vol. 11., № 4. — P. 595—597.

15. Levkut М., Lcsnik /'., Skarda R., Frano J., Vrtiak O.J. Vplyv dusitanu sodneho na krysy infikovane vtacim sarkomovym virusom // Veterinarni medicina 27 (LV). — 1982. — P. 247—253.

16. Preussmatm R., Tricker A.R. Endogenous nitrosamine formation and nitrate burden in relation to gastric cancer epidemiology // Gastric Carcinogenesis: Proc. 6th Annu. Symp. Eur. Organiz. Coop. Cancer Prevent. Stud. (ECP). — London. — 7—8 March, 1988. — Amsterdam etc. — P. 147— 162.

17. Schweinsberg F., Burkle V. Nitrite-cocancerogen? // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 1985. — Vol. 109, № 3. — P. 200—202.

Поступила 15.08.92.