Роль нового аналога инсулина ультракороткого действия Апидра (глузин) в коррекции гликемии

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

Журнал ГрГМУ 2011 № 1

УДК 616.4

РОЛЬ НОВОГО АНАЛОГА ИНСУЛИНА УЛЬТРАКОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ АПИДРА (ГЛУЗИН) В КОРРЕКЦИИ ГЛИКЕМИИ

С. В.Тишковский, к.м.н.; Л. В. Никонова, к.м.н., доцент;

И. П. Д ор ошкевич2 1 - Кафедра госпитальной терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - Эндокринологическое отделение УЗ «Гродненская областная клиническая больница»

В статье обобщены данные об эффективности лечения сахарного диабета 1 и 2 типов аналоговым инсулином. На основе литературных источников предоставлена полная характеристика инсулина Апидра. Сделан вывод об эффективности применения данного инсулина.

Ключевые слова: постпрандиальная гипергликемия, сахарный диабет, инсулин глулизин.

The article summarizes the data on the effectiveness of diabetes mellitus treatment with an insulin analogue. The author provides a complete literature based characteristics of insulin Apidra. The conclusion on the efficiency of this insulin Apidra is made.

Key words: Postprandial hyperglycemia, diabetes mellitus, insulin glulisine

Сахарный диабет (СД) представляет собой важную, постоянно растущую медицинскую и социальную проблему современного общества, что обусловлено ростом распространенности этого заболевания. Медико-социальная значимость данной патологии определяется ранней инвалидизацией и смертностью пациентов. СД в развитых странах стоит на 4-м месте среди всех причин смерти. Распространенность данного заболевания составляет около 5% населения Земли. При этом во всех странах истинная распространенность заболевания в 2-3 раза превышает число зарегистрированных пациентов. По последним прогнозам экспертов, число пациентов СД достигнет 380 млн. человек к 2025г., что позволяет говорить о глобальной эпидемии диабета. Увеличение заболеваемости ожидается в основном за счет пациентов с СД 2 типа. Если ранее доля этой формы диабета составляла 85-90% (остальные 10-15% СД 1-го типа и незначительная часть - прочие формы), то в настоящее время достигает 95% [14].

В Республике Беларусь, по данным официальной статистики, в 2009 году зарегистрированное количество пациентов составило около 200 тысяч, однако следует полагать, что фактически их гораздо больше, т.к. эти данные основаны на регистрации по обращаемости [8].

Хроническая длительная гипергликемия приводит к поражению органов-мишеней и развитию таких осложнений, как диабетическая микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия), макроангиопатия (ИБС, инфаркт миокарда, цереброваскулярная болезнь, мозговой инсульт, синдром диабетической стопы) и нейропатия. Результаты исследования DCCT (Diabetes control and complications trial) впервые подтвердили, что чем лучше контроль гликемии, определяемый по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c), тем ниже риск развития микро- и мак-рососудистых осложнений [9]. Близкая к нормальной гликемия позволяют затормозить развитие:

• непролиферативной ретинопатии - в 54-76% случаев;

• препролиферативной и пролиферативной ретинопатии, требующей лазерокоагуляции - в 47-56%;

• микроальбуминурии - в 34-43%;

• протеинурии - в 44-56%;

• макрососудистых осложнений - в 41% случаев [9,

16].

Снижение HbA1c на 1% позволяет: уменьшить возникновение всех осложнений диабета на 21%; микрососудистых на 35%; инфаркта миокарда на 18%; инсульта на 15%; смертность, связанную с диабетом, на 25%; общую смертность на 17% [18]. При снижении Hb A 1c на 2 и 3% риск смерти при сахарном диабете 2 типа уменьшается на 42 и 63%, соответственно [6].

Клиническая практика свидетельствует о том, что достичь стабильной компенсации гликемии у большинства больных не удается. Критерием устойчивой компенсации заболевания является уровень HbA1c <7% для больных СД 1 типа и <6,5% для больных СД 2 типа. В то же время в ряде исследований отмечено, что HbA1c - не всегда адекватный показатель контроля заболевания [27].

Уровень HbA1c зависит от показателей гликемии в разное время суток; на современном этапе имеется достаточно доказательств того, что уровень постпрандиаль-ной гликемии оказывает более существенное влияние на показатели HbA1c. Колебания гликемии в течение суток по-разному влияют на степень риска развития сосудистых осложнений, и в этом плане уровень постпрандиаль-ной гликемии является определяющим, независимым фактором риска, прогностически более значимым, чем уровень гликированного гемоглобина [2, 10].

Исследование DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) проанализировало результаты 10 исследований, включавших 22 514 человек, и установило, что повышение гликемии через 2 часа после приема пищи является более информативным предиктором сердечно-сосудистой смертности, чем гликемия натощак. При этом эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой распро-

Журнал ГрГМУ 2011 № 1

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

страненности постпрандиальной гипергликемии, в том числе у больных СД с адекватным общим контролем гликемии (HbAlc < 7,0 %) [3, 5, 10].

В исследовании NHANES III (National Health and Nutrition Examination Surveys) у всех больных с удовлетворительным уровнем HbAlc постпрандиальная гликемия превышала 11,1 ммоль/л [23]. На основании этих данных высказана гипотеза о том, что уровень HbA1c в значительной степени зависит от постпрандиальной гликемии, а нормальные концентрации HbA1c не исключают наличия постпрандиальной гипергликемии. Это было убедительно подтверждено в исследовании Monnier L. и соавт., результаты которого свидетельствуют о том, что вклад постпрандиальной гликемии в общий контроль повышается по мере приближения концентраций HbA1c к нормальным значениям (у пациентов с уровнем HbA1c <7,3 вклад постпрандиальной гликемии составляет 70%) [3,1]. Накапливается все больше научных данных о патофизиологических последствиях постпрандиальной гипергликемии, вносящих серьезный вклад в риск развития и прогрессирования атеросклероза. Острая постпранди-альная гипергликемия вызывает активацию свертывающей системы крови, функции тромбоцитов, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В условиях персистирующей гипергликемии формируются количественные и качественные изменения липидного профиля атерогенного характера. Другие последствия постпрандиальной гипергликемии - увеличение образования протеинкиназы С, активирующей выработку сосудосуживающих факторов, снижение биологической активности NO, клеточный оксидативный стресс, активация NF-кВ рецепторов и как следствие -развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза [12]. В связи с этим достижению постпрандиальной нормог-ликемии у пациентов СД должно уделяться не меньшее внимание, чем поддержанию целевых уровней HbA1c и гликемии натощак [3].

С целью коррекции постпрандиальной гликемии, снятия глюкозотоксичности и восстановления секреторной функции бета-клеток врачи все чаще и обоснованно применяют инсулинотерапию даже при умеренной гипергликемии [2, 5].

Для контроля постпрандиальной гипергликемии длительное время очень широко используется человеческий инсулин короткого действия, однако он имеет ряд недостатков и не соответствует требованиям идеального физиологического прандиального инсулина. Начало его действия медленное, (через 30-45 минут после введения), длительность действия слишком велика (6-8 часов), достаточно высокий риск развития поздних эпизодов пост-прандиальной гипогликемии. Длительное начало действия препаратов инсулина короткого действия связано с тем, что данные инсулины представляют собой равновесную смесь мономера и ковалентно связанных между собой димеров, тетрамеров и гексамеров, каждый из которых содержит два иона цинка. В циркуляции инсулин представлен только в виде мономеров, которые являются биологически активной формой, поэтому от момента инъекции инсулина до начала его действия необходимо время для диссоциации тетра- и гексамеров до мономеров [15]. Все указанное выше и послужило созданию нового

поколения препаратов, в частности, аналогов инсулина.

Современные аналоги инсулина по продолжительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные, комбинированные препараты аналогов, где представлена смесь ультракороткого и пролонгированного инсулина в фиксированном соотношении. К первым относятся: Хумалог (лизпро), Новорапид (аспарт) и Апид-ра (глулизин). К пролонгированным относятся Лантус (гларгин) и Левемир (детемир) [11].

Клиническое применение ультракоротких инсулинов началось с 1996 г. Первым аналоговым инсулином является аналог инсулина Хумалог (лизпро). В структуре аналога инсулина лизпро аминокислоты в В-цепи расположены следующим образом: в 28-м положении локализуется лизин, в 29-м - аминокислота пролин. Через несколько лет после начала применения инсулина лизпро был разработан новый оригинальный аналог инсулина, в котором в 28-м положении В-цепи аминокислота пролин заменена отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислотой - инсулин Новорапид (аспарт) [2, 11, 12, 15].

Одним из последних внедрен в клиническую практику ультракороткий аналоговый инсулин Апидра (глули-зин) (производство фирмы Sonofi Aventis), произведенный с использованием рекомбинантной технологии, и представляет собой полипептид. Инсулин глулизин применяют для лечения гипергликемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Инсулин глулизин производится с помощью генно-инженерного метода с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli. Он представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей: цепи А и цепи В. В отличие от эндогенного и ген-ноинженерного человеческого инсулина, в молекуле инсулина глулизин (Апидра) аспарагин в положении В3 заменен на лизин, а лизин в положении В29 - на глутами-новую кислоту [3, 17]. Химически инсулин глулизин представляет собой 3В-лизин-29-глютамат человеческий инсулин с химической формулой C258P384N64O78S6 и молекулярной массой 5823. Глулизин представляет собой стерильный прозрачный бесцветный раствор, содержащий в 1 мл 3,49 мг инсулина, что соответствует 100 МЕ/мл человеческого инсулина [17].

Учитывая фармакодинамические и фармакокинети-ческие преимущества препарата Апидра, его биодоступность и возможность предотвращения гипогликемичес-ких реакций у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, данный препарат является препаратом выбора по сравнению с инсулинами короткого действия [11].

Инсулин Апидра является мономерным препаратом, что обуславливает его более быстрое всасывание и достижение пика концентрации. Отличием глулизина от других аналогов инсулина ультракороткого действия является отсутствие цинка в качестве стабилизатора, способного снижать скорость действия препарата. Это позволяет лучше имитировать физиологическую секрецию инсулина после приема пищи и более эффективно контролировать постпрандиальную гликемию [7, 4]. Следует особенно отметить, что, в отличие от инсулина лизпро, быстрое начало действия инсулина глулизин не зависит от индекса массы тела и это особо значимо у пациентов с СД 2, подавляющее большинство которых имеет избыточный вес или ожирение [3].

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

Журнал ТрТМУ 2011 № 1

По митогенной и метаболической активности глулизин не отличается от простого человеческого инсулина, что свидетельствует о возможности длительного безопасного его использования. Отмечено, что инсулин глулизин ассоциируется с более выраженным снижением уровня HbAlc по сравнению с простым человеческим инсулином у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов, обеспечивает эффективный гликемический контроль и хорошо переносится пациентами [5, 20].

Апидра вводится непосредственно до (0-15 мин) или сразу после еды, что важно не только для детей, подростков и людей, ведущих активный образ жизни, но и для всех пациентов с СД. Это имеет большое значение, т. к. показано, что лишь 21 % пациентов соблюдают рекомендованный интервал между инъекцией короткого инсулина и приемом пищи. Глулизин обладает быстрым началом действия (через 5-15 мин. после инъекции). Пик концентрации достигается через 1-2 часа после инъекции, продожительность действия 3-4 часа. Кроме того, даже при введении больших доз инсулина глулизин его действие прекращается примерно через 4,5 часа, в то время как после введения инсулина короткого действия продолжительность его действия составляет более 7 часов [3].

По сравнению с человеческим инсулином короткого действия профиль фармакокинетики инсулина Апидра (глулизин) лучше имитирует физиологическую постпран-диальную секрецию инсулина.

Однако полностью, на протяжении суток, имитировать физиологическую секрецию инсулина помогают препараты пролонгированного действия, способные поддерживать стабильную базальную концентрацию инсулина в крови.

Эффективность Апидры была продемонстрирована во многих исследованиях. Так в открытом, рандомизированном, контролируемом, мультицентровом, параллельном, 12-недельном исследовании 860 пациентов с диагнозом СД 1 тип принимали глулизин в комбинации с базальным инсулином гларгин. Из них 286 - вводили инсулин препрандиально (за 0-15 мин. до еды), 296 вводили инсулин глулизин постпрандиально (непосредственно после еды), и 278 человек вводили человеческий инсулин короткого действия за 30-45 мин. до еды. Изменения среднего уровня HbA1c от начала и до конца исследования наблюдались во всех трех группах, но более выраженное снижение наблюдалось при препрандиальном введении глулизина на 0,26% (постпрандиальном введении на 0,11%, препрандиальном введении 0,13%.) [24].

В 26-недельном рандомизированном, многоцентровом, мультинациональном, открытом, параллельном исследовании проводилось сравнение безопасности и эффективности глулизина с человеческим инсулином короткого действия (ЧИКД) в комбинации с НПХ-инсули-ном у 876 пациентов с СД 2 типа. 435 пациентов получали лечение глулизином и НПХ-инсулином (группа № 1), 441 получал лечение ЧИКД вместе с НПХ-инсулином (группа № 2). В ходе исследования было установлено снижение HbA1c в группе № 1 на 0,46%, а в группе № 2 на 0,30%. А также более низкий уровень гликемии наблюдался после завтрака и после обеда у пациентов, получающих глулизин и НПХ-инсулин (8,66 и 8,54, соответственно) [21].

Второе 26-недельное, рандомизированное, открытое, активноконтролируемое исследование было посвящено определению клинической эффективности и безопасности Апидры по сравнению с инсулином лизпро у 672 больных СД 1 типа в условиях подкожного введения за 15 мин. до приема пищи на фоне однократного в сутки введения инсулина гларгина в качестве базального. Апидра и инсулин лизпро проявили эквивалентное действие на уменьшение уровня НЬА1с, однако общая суточная доза инсулина была достоверно выше в группе пациентов, получавших инсулин лизпро за счет роста дозы препарата базального инсулина в сравнении с исходными показателями [23].

Инсулиновые аналоги ультракороткого действия и беспиковые базальные инсулиновые аналоги в настоящее время признаны всем мировым медицинским сообществом как лучшие инсулиновые препараты, в том числе и для применения в педиатрической практике. Их применение в детской практике также рекомендуется ISPAD [19].

В последние годы значительно возросло использование инсулиновых помп в терапии сахарного диабета, и в первую очередь, этот рост связан с использованием в них быстродействующих аналоговых инсулинов.

Применение в современной терапии ультракороткого аналога инсулина имеет ряд преимуществ. Во-первых, действие ультракороткого аналога инсулина соответствует длительности прандиальных пиков гликемии, позволяет снизить количество дополнительных приемов пищи, без повышения риска гипогликемии. Во-вторых, возможность введения аналога непосредственно перед едой, сразу после приема пищи. Это позволяет иметь гибкий режим приемов пищи. В-третьих, более короткая продолжительность действия инсулинового аналога Апид-ры значительно снижает вероятность развития гипогли-кемических состояний, ночных гипогликемий, которые являются одним из недостатков комбинированной терапии инсулинами короткого действия и NPH-инсулинами вследствие наложения их пиков, что было продемонстрировано в исследовании DCCT [25].

А также инсулин Апидра (глулизин) сохраняет свое быстрое действие у пациентов с различным индексом массы тела и не зависит от толщины подкожно-жировой клетчатки.

Апидра улучшает контроль постпрандиальной гликемии и снижает риск возникновения гипогликемий, тем самым улучшая качество жизни пациента, снижая риск возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений [20].

Литература

1. Аметов, А.С. Современные возможности прандиальной регуляции глюкозы / А.С. Аметов // РМЖ. - 2009. - № 24. -C. 24-27.

2. Аметов, А.С. Управление сахарного диабета: роль пост-прандиальной гипергликемии и возможности ее коррекции / А.С. Аметов, А.В.Мельник // РМЖ. - 2007. - № 27. - С. 64-69.

3. Анциферов, М. Б. Применение аналогов инсулина (Лан-тус) и глулизин (Апидра) у больных сахарным диабетом: оптимальная комбинация для достижения целей лечения / М. Б.Анциферов // Фарматека. - 2008. - № 3. - C. 34-36.

Журнал ГрГМУ2011 № 1

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

4. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанов. - Москва: Медицина, 2005. - С. 94.

5. Зарецкая, И.В. Сахарный диабет, 2 тип: практические подходы к базисно-болюсной инсулинотерапии / И.В.Зарецкая, И.В. Радионова Т.И. // Практическая медицина. - 2008. - № 3. - С. 3235.

6. Зилов, А.В. Лечение сахарного диабета на современном этапе / А.В. Зилов // Трудный пациент. - 2006. - №1. - С. 12-14.

7. Корпачев, В.В. Основные принципы и преимущества терапии аналогами инсулинов / В.В.Корпачев // Здоровье Украины.

- 2007. - №10. - С. 24-25.

8. Холодова, Е.А. Клинические аспекты диабетической автономной нейропатии: пособие для практического врача / Е.А.Холодова, А.П. Шепелькевич.- Минск: Равноденствие, 2010. - C. 4.

9. Лихоносова, А.П. Гликозилированный гемоглобин в диагностике осложнений сахарного диабета / А.П. Лихоносов, Н.П. Лихоносов // Международный неврологический журнал. - 2010.

- № 2. - С. 54-56.

1 0 . Мкртумян, А.М. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция / А.М. Мкртумян, А.Л. Давыдова // Consilium Medicum . - 2004. - Т. 6. - №9 - С. 38-40.

11. Мкртумян, А.М. Аналоги инсулина в клинической практике. / А.М. Мкртумян, О.Н. Оранская // Лечащий врач. - 2007. -№2. - С. 65-66.

12. Мкртумян, А.М. Постпрандиальная гликемия: возможность надежного и эффективного контроля / А.М.Мкртумян // Consilium Medicum. - 2008. - T.10. - №9. - С. 28-32

13. Полторак, В.В. Новi рекомбшантш аналоги шсулшу як за^б оптимiзацil глiкемiчного контролю у хворих на цукровий дiабет / В.В. Полторак // Проблеми ендокринно! патологи. - 2005.

- №4. - С. 54.

14. Практическая эндокринология / Г.А. Дедов [и др.]; под ред. Г.А.Мельниченко. - Москва: Практическая медицина. - 2009.

- C. 197.

15. Панькив, В.И. Современные тенденции в инсулинотера-пии больных сахарным диабетом 1 типа / В.И. Панькив // Практическая ангиология. - 2006. - № 3. - С. 2-3.

16. Самсон, О.Я. Аналоги инсулина ультракороткого действия: опыт зарубежного и отечественного применения / О.Я. Самсон / / Здоровье Украины. - 2007. - №10. - С. 30-31.

17. Шестакова, М.В. Апидра - новый аналог инсулина для лечения сосудистых осложнений при сахарном диабете / М.В. Шестакова // Проблемы эндокринологии. - 2007. - №3. - С. 3538.

18. Эндокринология: национальное руководство / И.И.Дедов [и др .]; под ред. И.И. Дедова, Г.А.Мельниченко. - Москва: ГЭО-ТАР - Медиа, 2008. - P. 378,380

19. Cox, S.A. Insulin glulizin: A human insulin analog / S.A. Cox // Drugs of Today. -2005. - №41 (7). - P. 433.

20. Insulin Glulisine Provides Improved Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes / G.Dailey [et al.] // Diabetes Care. -2004. - №27. - P. 2363-2368.

21. Postchallenge hyperglycemia in a national sample of US adults with Type 2 diabetes / T.Erlinger [et al.] // Diabetes Care. -2001. - № 24. - Р. 1734-1738.

22. Efficacy and safety of insulin glulisine and insulin lispro, combined with insulin glargine in patients with type 1 diabetes / M. Dreyer [et.al] // Abstr.64Th Annu Meet Sci.Sess.Amer. Diadetes Assoc., Orlando. - 2004 - 2004 - P. 520.

23. Optimized bazal-bolus insulin regiment in type 1 diabets: insulin glulisin versus regular human insulin in combination with bazal insulin glargin / S.K.Garg [et al.] // Endocrine practice. - 2005. - № 1. - P. 11-17.

24. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of Type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c / L.Monnier [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - № 26. - P. 81-85.

25 . Impact of fasting andpostprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes. Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels / H.J. Woerle [et al.] // Diabetes Res. and Clin. Pract. - 2007. - № 2. - P. 149.

Поступила 20.12.2010