Значение иерсиниозов в развитии патологии щитовидной железы

Сибирский медицинский ЖУРНАЛ

УДК616.441:616.9

Значение иерсиниозов в развитии патологии щитовидной железы

JI. Ю.Хамнуева, Т. П. Сизых

(Иркутский государственный медицинский университет — ректор акад. МТА и АН ВШ, проф.А.А.Майборода, кафедра госпитальной терапии — зав.кафедрой

проф. Т.П.Сизых).

Резюме. В последние годы значительно увеличилось число больных с заболеваниями ЩЖ, особенно за счет аутоиммунной природы. Особый интерес представляют работы, констатирующие роль Y.enterocolitica как инициирующего фактора в развитии ДЗЩЖ.

Впервые Bech К. и соавт. (1974) обнаружили взаимосвязь между Y. enterocolitica и А31ДЖ, определив высокий титр антител к данной бактерии у пациентов с болезнью Грейвса (диффузно-токсический зоб — ДТЗ) и тирео-идитом Хашимото (АИТ). Weiss М. и соавт. (1981) описали на внутренней мембране иер-синий "TSH-рецепторные молекулы", сходные по антигенному строению с TSH-рецепторами клеток ЩЖ (рецепторами к тиреотропному гормону гипофиза). Важные экспериментальные работы провели Luo-G и соавт. (США, 1994). Иммунизировав мышей энтеропатоген-ной иерсинией, они впервые идентифицировали антитела к протеинам с мол. м. 5,5 кД и 6 кД Y.enterocol., которые в дальнейшем вступили во взаимодействие с TSH-рецепторами ЩЖ мышей. Данные протеины являются общими для вирулентных и авирулентных штаммов Y.enterocolitica, Y. pseudotuberculesis, Y. pestis.

Противоположной точкой зрения об участии иерсиний в патогенезе АЗЩЖ придерживается Volpe R., объясняя серопозитивные реакции к иерсиниям у больных АЗЩЖ только перекрестной реактивностью между антителами к TSH-рецепторам клеток ЩЖ и иерси-ниозным антигеном.

В России состояние гипофиз-тиреоидной системы в период разгара псевдотуберкулеза изучал Плотников К.П. (1992), которое характеризовалось снижением в крови трийодти ронина, повышением тироксина и тиреотроп-ного гормона гипофиза с наиболее выраженными изменениями при среднетяжелом течении.

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются наиболее распространенными эндокринопатиями. В последние годы значительно увеличилось количество больных с заболеваниями ЩЖ, особенно за счет аутоиммунной природы В частности, аутоиммунный тм-реоидит (АИТ) занимает первое место среди заболеваний ЩЖ (10). По данным — В.И.Литвинова АИТ наблюдается у 20-49% взрослого населения (13); В.С.Паршина и колл. (1994 г.) — у 3,4% (17); И.Д.-Левит — у 19,2% на территориях, пораженных радиацией, против 8,8% на незараженных (11); зарубежных авторов — у 7,2% детского населения (10).

Особую актуальность данная проблема приобретает в связи с увеличением заболеваемости за счет наиболее социально активных возрастных групп

Вопрос этиологии аутоиммунных заболеваний ЩЖ (АЗЩЖ) остается до конца невыясненным Предполагается, что ДТЗ и АИТ-заболевания, развивающиеся у лиц с наследственной предрасположенностью, которую контролируют гены системы HLA. Различными авторами выделены маркеры как при ДТЗ HLA-A1, HLA-B8, HZA-Dr3, HLA-B27, так и при АИТ HLA-DR5, HLA-DR3 (19,27,31,65).

Среди этиологических причин АЗЩЖ обсуждается роль нескольких основных: некоторые химические и физические факторы: повышенное потребление йода, что приводит к дополнительной иммунизации (4,5,51); действие вирусной и бактериальной инфекции в срыве естественной толерантности к тканям собственной ЩЖ (так, отмечена способность вируса Эпштейн-Барра при культивировании с лимфоцитами здорового донора вызывать продукцию антител с тиреоглобулину (ТГ); обращают на себя внима-

Сибирски- медицински!'

ЖУРНАЛ

ние высокие титры антител к вирусам Коксаки Б-4 у больных ДТЗ (6). При этом этиология аутоиммунных болезней не отделима от их патогенеза. Вероятно экспрессия антигена HLA-DR на тиреоцитах допускает передачу Т-хелперам аутоантигенов, индицирующих B-лимфоциты к продукции аутоантител (3?). Известно, что р-интерферон является индуктором экспрессии антигена HLA-DR на тиреоцитах. На основании этого сделано предположение, что любая вирусная инфекция, сопоовождающаяся выбросом р-интерферона, может провоцировать "эндокринный ауто-иммунитет". С другой стороны, ряд авторов считает, что экспрессия антигена HLA-DR на тиреоцитах есть вторичная реакция в процессе передачи тиреоидно-го антигена уже сенсибилизированным к тиреоидно-му антигену лимфоцитам, что способствует процессу стимуляции и активации Т-лимфоцитов (50).

Наибольший интеррс исследователей вызывает гипотеза, объясняющая формирование аутоиммунного процесса наличием дефекта в иммунологическом надзоре, в частности, нарушением функции Т-супрес-соров, причем патогенетическое значение имеет снижение уровня Т-супрессоров в ткани ЩЖ. A.Kiud, R.Volpe и соавт. (53), J.Hamburger (43) полагают, что при генетически обусловленном дефиците иммунного ответа спонтанно, либо под влиянием биологических (инфекция, интоксикация, медикаменты и т.д.) или психологических стрессов уменьшается активность Т-супрессоров, что позволяет "запретным клонам" лимфоцитов выживать.

Представляют интерес работы, касающиеся изучения роли антител к рецептору ТТГ, который имеет молекулярную массу около 280000 и состоит из нескольких субъединиц с молекулярной массой 24000. Рецептор ТТГ является гликопротеидом. содержащим 30% углеводов и 10% нейраминовой кислоты, наличие которой необходимо для комплексирования ТТГ с рецептором. Взаимодействие ТТГ с олигосахарид-ным компонентом рецептора вызывает конформаци-онные изменения гормона, ведущие к транслокации о^-субьединицы ТТГ внутрь мембраны с активацией аденилатциклазы и последующей серией различных реакций.

Антитела к рецептору ТТГ обладают биологическими эффектами ТТГ. стимулируя рост и функциональную активность ЩЖ (6?). В крови одного и того же больного Moryi присутствовать различные антитела-стимулирующие и блокирующие, обуславливая соответствующую клиническую симптоматику (37,62). Блокирующие и стимулирующие типы антител реакто-генны в отношении рецептора ТТГ или его антигена, что может индуцировать развитие гипо- или гиперти-реоза. Механизмы, лежащие в основе этих противоположных эффектов, до конца не выявлены. Существует предположение, что тиреостимулирующие антитела (ТСАТ), связывают эпитопную область гангли-озного компонента, тогда как блокирующие антитела (ТБАТ) связывают его гликопротеиновый компонент (9,10,36,38). In vitro установлена конверсия блокирующих антител в стимулирующие, причем антиидиопа-тические антитела могут провоцировать этот процесс (35). Второй разновидностью аутоантител к ТТГ-ре-цептору являются аутоантитела, направленные против гликопротеинового домена ТТГ-рецептора и либо активиоующие пролиферацию тиреоцитов (АПТ антитела), либо ингибирующие ее (ИПТ-антитела) (59,61). Именно они совместно с ТТГ, некоторыми лимфо- и монокинамии возможно, другими, пока неизученны-

ми факторами, обуславливают развитие гипертрофии или атрофии ЩЖ, гипер- и гипотиреоза (9,71). Кро ме вышеописанных антител в крови больных АЗЩЖ циркулируют и другие АТ. антитела к тиреоглобули-ну (ТГ), ко второму коллоидному антигену, к микросо мальному антигену (МСАГ), к клеточно-поверхностно-му антигену, антитела, реагирующие с тироксином и трииодтиронином (7,12).

Наибольшее практическое применение и клиническое течение имеют антитела к ТГ и МАГ (19). По данным различных авторов. АТ к ТГ определяются у 25-30% больных ДТЗ и 55-77% больных АИТ (7,12). Тиоеоидный МАГ локализуется в апикальной цитоплазме фолликулярных клеток и является обязательной частью гладкого эндоплазматического ретикулу-ма входит в состав мембраны экзоцитозных везикул, транспортирующих вновь синтезируемый ТГ из аппарата ГЪльдж^ в коллоид (18). Антитела к МАГ встречаются у 60-80% больных ЦГЗ и 53-99% больных АИТ (7.12,21). Антитела к клеточчо-поверхностному антигену определяются у большинства больных с нарушением функции ЩЖ Их уровень соответствует уровню антител к МАГ и является клинически менее информативным.

Таким образом, при АЗЩЖ образуется несколько видов антител, в зависимости от механизма их действия некоторые авторь. объясняют многообразие клинических форм аутоиммунных поражений ЩЖ (28,63).

Выше нами указывалось на участие в процессе образования аутоиммунного поражения ЩЖ клеточ-но-опосредованной цитотоксичности В связи с этим необходимо сказать о выявляемом у большинства больных АЗЩЖ факторе ингибирующем миграцию лимфоцитов (МИФ-факгор), сенсибилизированные к специфическим антигенам Т-лимфоциты высвобождают лимфокины, к которым и относится Миф-фак-тор, участвующие в эффекте ^лтотоксичности и способные непосредственно повреждать клетки-мишени. Данная антигенспецифичеь/сая сенсибилизация Т-лимфоцитов и может быть первым звеном в специфической продукции антител (7).

Учитывая вышеизложенное в патогенезе аутоиммунных заболеваний можно ьыделить предрасполагающие, инициирующие и способствующие факторы, согласно схеме и.Маскау (198^ г.) (16,22,60).

К предрасполагающим факторам следует отнести генетическую предрасположенность — наличие определенных генов главного комплекса гистосовмес-тимости, связанных с генами иммунного ответа (ло-кус О и 1г-гены), генетические особенности рецепторов лимфоцитов, синтеза иммуноглобулинов и также органов-мишеней: гормональный фон, зависящий, в частности, от пола.

Показано, что многие аутоиммунные болезни сочетаются с генами В8,РРЗ, которые обусловливают гипофункцию Т-супрессоров, ослабление элиминации иммунных комплексов в связи с дефектами макро-фагальной системы печени и селезенки (9,15). Роль пола (у женщин аутоиммунные болезни встречаются в 6-9 раз чаще, чем у мужчин) связана с локализацией ряда генов, регулирующих иммунный ответ, в X-хромосоме и с высоким уровнем эстрогеноя, повышающих активность Т-хелперов, продукцию интерлей-кинов, ослабляющих элиминацию иммунных комплексов. Сочетание нескольких предрасполагающих факторов определяют риск развития аутоиммунного заболевания величиной до 50% (35,60).

Сибирский медицинский ^i.Uilüll^ №1.2 январь.июнь1997года

журнал_ЩШШШ___

Инициирующими факторами аутоиммунных болезней могут быть комплексные, интегрированные и модифицированные антигены, изменения концентрации (и экспрессии) аутоантигенов, перекрестно-реагирующие антигены, а также прямые повреждающие воздействия на иммунную систему (35).

Способствующие факторы — это факторы, которые обусловливают нарушение регуляторных механизмов иммунной системы: относительная или абсолютная недостаточность Т-супрессоров, нарушение в сети идиотипантиидиотипических антител (35,60). В какой-то степени появление способствующих факторов вызвано влиянием предрасполагающих и инициирующих, и можно говорить о непосредственных причинах и условиях развития аутоиммунного заболевания (24). Для каждого аутоиммунного заболевания такие факторы различны, что определяет поли-этиологичность этих болезней (22).

Схема 1. Патогенез аутоиммунных болезней

Предрасполагающие факторы

генетические особенности иммунного ответа, органов-мишеней; пол, гормональный фон

L

Инициирующие факторы

физическое, хи-мич. или биологическое воздействие на аутоанти-гены, иммунную систему; перекрестно реагирующие антигены

I

Аутоиммунные болезни

Способствующие факторы

дисфункция иммунной системы с ослаблением супрессорных механизмов ре-гуляторного иммунного ответа

J

Особый интерес представляют работы, констатирующие роль Yersinia enterocolitica как инициирующего фактора в развитии АЗЩЖ (16,29,30,45,56,73).

Впервые в 1974 г. Bech К. и соавт. обнаружили взаимосвязь между Y.enterocolitica и АЗЩЖ, определив высокий титр антител к данной бактерии у больных с болезнью Грейвса (ДТЗ) и тиреоидитом Хашимото (АИТ) (29,30). Однако значение Y.enterocolitica в развитии этих заболеваний ими не была рассмотрена, в связи с использованием в лабораторных опытах микробных штаммов, потерявших вирулентность, которую определяет плазмида 42-46 мД, исчезающая после нескольких субкультиваций на питательных средах (57,81). Именно против этих плазмид в организме человека продуцируются антитела после перенесенной иерсиниозной инфекции (псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза (44,57).

Wess М., Jngbar S. и соавт. (1983 г.) описали на внутренней мембране иерсиний участки связывания с тиреотропным гормоном гипофиза (TSH) "TSH-рецеп-тороподобные молекулы", сходные по антигенному строению с TSH-рецепторами клеток ЩЖ (79). Они высказали мысль об "антигенной мимикрии" между определенными участками иерсиний и TSH-рецепторами клеток ЩЖ.

В последующих исследованиях Wenzel В..Heesmann J. и соавт. развили данное положение. Они установили сильную взаимосвязь между АЗЩЖ и перенесенным иерсиниозом, полагая, что перекрестная реактивность характерна как для Y.enterocolitica, так и для Y.pseudotubercul независимо от серотипов, и может играть инициирующую роль в развитии АЗЩЖ (79,81).

Wenzel В. и соавт. в своих работах особое внима-

ние уделили антителам к освобожденным протеинам с молекулярной массой 25 кД (25 кД) иерсиний. Именно они продуцируются в организме человека к трем месяцам от начала инфекции и угасают к концу года, также эти антитела имеют тропность к ТБН-ре-цепторам клеток эпителия ЩЖ (79,82,73). Изучая сыворотки больных, они установили, что при болезни Грейвса (100 человек) у 72% присутствовали антитела класса к У.еп1егосо1Шса, у 14% антитела к протеинам иерсиний с мол.м,25 кД; при тиреоидите Хашимото (38 человек) у 66% антитела класса ^О, у 11% антитела к протеинам иерсиний с мол.м.25кД; при нетоксическом зобе (25 человек) у 40% антитела класса но нет антител к протеинам с мол.м.25 кД; в контрольной группе (36 человек — практически здоровые) 34,5 и 3% соответственно.

В дискуссии авторов Тасипо Н., 5ака1а Э. (1990 г.) (73) приводятся факты, косвенно подтверждающие инициирующее воздействие бактериальных агентов: "...Патогенез АЗЩЖ до конца не изучен, предполагается гетерогенность причин их возникновения (29). Объяснять его только с позиции генетической предрасположенности невозможно, так как наблюдения свидетельствуют, что болезнь Грейвса возникает у обоих конкордантных близнецов только в 30-60% (76,77). Несомненно присутствуют еще и другие причины возникновения АЗЩЖ. Известны эпидемии тиреотоксикоза в различных частях мира (49,69,70). Описан акт начала тиреотоксикоза через один месяц после перенесенной иерсиниозной инфекции (54).

Особую значимость приобретает обнаружение "ТБН-рецептороподобной молекулы" на внутренней мембране иерсиний (48,79), так как в основе ДТЗ и АИТ лежит дефект иммунологического механизма продукции анти-ТБН-рецепторных антител. (39,71).

В последующих исследованиях Ву11е1с1 Р. и соавт. (1989 г.) открыли специфический компонент — бактериальный протеин для связывания с тиреотропным гормоном гипофиза (с Т6Н) у иерсиний, к которому вырабатываются антитела при болезни Грейвса (34). Эти факты подтверждают 1_ето В. и соавт. (1988 г.), указывая на преобладание класса идА анти^е^та антител у пациентов с болезнью Грейвса (55).

В США антитела к У.еп1егосоП11са серотипов 03,08,09 найдены у 75% пациентов с различной патологией ЩЖ, среди лиц с различными аутоиммунными заболеваниями у 7%, в группе здоровых лиц у 8%. В Израиле, где распространенность иерсиниозов меньше, выявлено 45% серопозитивных лиц среди 36 обследованных с тиреопатиями и ни у одного из 77 здоровых людей не обнаружено антител к У.етегосоНйса (68,80).

Противоположной точки зрения об участии иерсиний в патогенезе АЗЩЖ придерживается \/о1ре И. (76). Он считает, что действительно существует перекрестная реактивность ("антигенная мимикрия"), но понимать ее следует в другом контексте. При постановке серологических реакций в сыворотке больных АЗЩЖ с иерсиниозным антигеном во взаимодействие вступают не истинные антитела к иерсиниям, а антитела к клеткам ЩЖ (в частности, антитела к ТЭН-ре-цепторам), вследствие структурной генетической схожести. Поэтому утверждение о триггерной роли иерсиний в развитии АЗЩЖ он подвергает сомнению.

Выводы \/о1ре Я. косвенно подтверждает высокая корреляция анти-ТБН-рецепторных антител и анти-иерсиниозных антител у одних и тех же больных. При лечении тиреостатическими препаратами, радиоактивным йодом или тиреоидэктомией наблюдается парал-

Сибирски! медицинские

ЖУРНАЛ

лельное снижение титров обоих видов антител (32).

Не нашли взаимосвязи между иерсиниями и ти-реопатиями многие другие исследователи: в Англии (52), в Австоалии (66), в Испании (67), в Шотландии (75), в Швейцарии (74).

Особой значимости экспериментальные исследования провели 1_ио-С и соавт. (США, 1994 г.), использовав современный метод "\Л/ез1егп-ЫоМ" с аффин-ноочищенными антителами к У.ег^егосомиса. Иммунизировав мышей энтеропатогенной иерсинией, они впервые идентифицировали антитела к протеинам с мол.м. 5,5 кД и 6 кД У.епГегосоНюа, которые в дальнейшем вступали во взаимодействие с ТБН-рецеп-торами клеток ЩЖ мышей. В ходе исследований было установлено, что эти протеины являются общими для вирулентных и авирулентных штаммов У.еп1егосо1шса \ЛМ, \ЛЛ/ и.рэеисМиЬегсЫеыз, У.реэ^э.

Авторами подчеркивается необходимость дальнейшего углубленного изучения детерминирующей роли иерсиний в патогенезе болезни Гоейвса (58).

Данные экспериментальные работы нашли и клинические подтверждения. Так, АгсгоИ Р. и соавт. (1992 г.) установили ответную реактивность Т-клеточного иммунитета к У.еп1егосо1Шса при болезни Греивса, изучая мононуклеары периферической крови и инт-ратиреоидальные лимфоциты (261.

Хотя возможность развития аутоиммунных заболеваний на основе перекрестно-реагирующих антигенов доказана, Серовым В.В. и Зайратьянц О.В. обращается внимание на следующий момент, что обычно такие антигены обусловливают продукцию нецитоток-сических антител и не ведут к повреждению тканей. При моделировании аутоиммунного заболевания в эксперименте необходима иммунизация не только перекрестно-реагирующими, но и тканевыми антигенами 14.22 24).

В России состояние гипофиз-тиреоидной системы в период разгара псевдотуберкулеза (желтушной формы) изучал Плотников К.П (1992 г.), которое характеризовалось снижением в крови трийодтирони-на и повышением тироксина и тиреотропного гормона. Глубина изменений более выражена при сред-нетяжелом течении инфекции. Дисбаланс гипофиз-тиреоидной системы в разгар заболевания (особенно снижение уровня трийодтиронина) редуцирует метаболическое обеспечение иммуногенеза (снижение пролиферации лимфоидных клеток) усиливая выраженность иммунодефицитного состояния. В то же время уменьшение синтеза преальбумина и транс-

феррина (белков, значимых для транспорта тиреоид-ных гормонов) в разгар псевдотуберкулеза способствует углублению дисбаланса гипофиз-тиреоиднои системы (20).

В работах Журавлева Ю.Д.

Сопоставляя данные Плотникова К.П. (1992 г.) с работами Журавлева Ю.Ф 0990 г.) и Рыкова А.И. (1991 г.), посвященные изучению функционирования гипофиз-тиреоидной системы при вирусных гепати тах А и В и системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники при гриппе А можно думать о формировании дисбаланса эндокринной системы Лри ряде инфекционных заболеваний, в том числе и при псевдотуберкулезе (7,20).

Таким образом при изучении доступной зарубежной и отечественной литературы обращает внимание немногочисленность источников и противоречивость выводов Однако авторы едины во мнении о необходимости дальнейших углубленных исследований этой научной проблемы, независимо от их позиции относительно отрицания или подтверждения триггеоной роли Vзп1егосо1Шса и У.рэеис^оШЬегсЫез^ в развили АЗЩЖ

Yersinia infections roie in Thyroid diseases deveipoment

L .Haninyeva, T.P.Sizykh.

The recent years the number of patients with thyroid diseases of autoimmune nature. Of a special interest are the works stating Y. enterocolitica role as an initiating factor in Thyroid autoimmune diseases development First Bech K. and coll. (1974) discovered the correlation of Y.enterocolitica and autoimmune thyroid diseasis having determined the hiot titer of antibodies to this bacterium at patients having Graves Disease and Hashimoto Thyroiditis Weiss M., Ingbar S. and coll. (1981) described at inside membrana Yersinia TSH-receptor-lice molecules at their antigen structure similar to TSH-receptors of thyroid cells (receptors to thyroid-stimulating hypophysial hormone). The important experimental work was made by Luo-G. and coll. (USA,1994). Having immunized the mice with enteropathogenic Yersinia they indentified antibodies to proteins of Y.Enterocolitica with molecules mass 5,5 and kD for the first time: antibodies that then came into interaction with TSH-receptors of thyroid cells of mice. These proteins are the same for virulent and avirulent kinds of Y.enterocolitica, Y.pseudotuberculesis, Y.pestis. Volpe R. is of an opposite opinion about the Yersinia participation in patogénesis of autoimmune thyroid diseases explainig seropositive reactions to Yersinia at patients having autoimmune thyroid diseasis, by cross reactivity between antibodies to TSH-receptors of thyroid cells and Yersinios antigen. In Russia Plothicov K. (1992) had studied the condition of hypophysial-thyroid system at patients having pseudotuberculesis in acute period-the condition increasing of thyroxin and thyroid-stimulating hormone of hypoovsis with the manifestet changes at moderate severe form of a disease-

Сибирский медицинский ^IffffffiffW ~ ~ ~ intV7

* А Щ^Ж^Ш^ №1-2 январь-июнь 1997 года

Литература:

1. Александрова Г.Ф., Ефуни С.С., Лаврова И.К. и др. Ассоциация вирусов Коксаки и диффузно-токси-ческого зоба. //Тезисы докладов респ.конференции эндокринологов Литвы, Вильнюс,1987,с.8.

2. Алексеев Л.П. Биологическая роль системы Н А. //Иммунология, М.,1985, №3,с.5-10

3 Балаболкин М.И. Патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. //Проблемы эндокринологии, 1986, №6, с. 35-40

4 Бахметьев Б.А. Влияние тироксина на отдельные этапы иммуногенеза. //Автореф.дисс. ...к.м.н.,Пермь,1986,с.20

5. Болезни щитовидной железы. //Под.ред.П.П-фаннестил, Берлин, 1990,1,с.4,11-12

6.Внотченко С.Л. Влияние тиреостатической терапии на показатели Т- и В-системы иммунитета у больных диффузным токсическим зобом. //Автореф.дисс. ... к.м.н.,М.,1983,с.22

7Дильман В.М Эндокринологическая онкология. //Л.,1983,с.408

8.Журавлев Ю.Ф. Функциональное состояние щитовидной железы при вирусном гепатите А и В. //Автореф.дисс. ... к.м.н.,Л.,1990,с.3-18

3.Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. //Пер. с нем.,М.,1990,т.1,3

10. Калинин А.П..Потемкина Е.Е.,Пешева И.В., Ра-фибеков Д.С. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита. //Проблемы эндокринологии, 1994,т.40/1/,с.56-58.

11.Левит ИД. Аутоиммунный тиреоидит. //Челябинск,1991.

12. Лившиц А.Х. Оценка результатов лечения больных с диффузным токсическим зобом/прогнозирование результатов тиреотоксикоза, ранняя диагностика ятрогенных гипотиреозов. //Автореф.дисс. ... к.м.н.,М.,1986,с.19.

13. Литвинов В.И. //Сборник научных трудов. Ростов-на-Дону, 1988,с. 10-12.

14.Мовэт Г. Воспаление, иммунитет и гуперчувстви-тельность. //Пер.с англ.,М., 1975.

15.Насонов Е.Л.,Сура В.В. /Дер.арх.1984,№10,с.4-

10.

16.Пальцев М.А.Зайратьянц О.В.,Ветшев П.С.,Тун-цова О.И. Аутоиммунные тиреоидиты: патогенез, морфогенез и классификация. //Арх,-пат.,1993,т.55,№6,с.7-13.

17.Паршин В,С.,Цыб А.Ф..Полонская Н.Ю. и др. Ультразвуковая оценка состояния щитовидной железы у взрослого населения, проживающего на территории, загрязненной радионуклидами. //Мед.радиология и радиац.безопасность,1994,3,с.21 -24.

18.Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. // М., 1976, с. 326.

19.Полозкова Н.И. Клинико-лабораторные, гормональные и иммуногенетические критерии выбора методов лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. //Автореф.дисс. ... к.м.н.,М,,1990,с.З-20

20.Плотников К.П. Клинико-иммунологическая активность применения тимогена в комплексной терапии псевдотуберкулеза у военнослужащих. //Авторс:-ф.дисс..... к.м,н,,С-Пет.,1992,с.З-1 5.

21.Саркисян К.Ю. Методическое и клиническое обоснование комплексной диагностики заболеваний щитовидной железы. //Автореф.дисс. ...к.м.н.,М.,1987,с.4-6.

22.Серов В.В.,Зайратьянц О.В. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни //Арх.,-пат.,1992,т.54,№3,с.5-11.

23.Степанов С.А.,Гуляев А.И.,Лысенков Л.А. Морфология зобно измененной щитовидной железы у детей. //Саратов, 1988.

24. Фонталин Л.Н.,Певницкий Л.Н. Иммунологическая толерантность. //М.,1978.

25.Amino N.,Mori Н., Iwanati I., et.al.//J.clin.Endocr 1982,vol.54.,p.587-592.

26. Arcrott P., Rosen E.D., Koenig R.J.,kaplan M.M. et al. Immunoreactivyty to Yersinia enterocolitica antigens in patients with autoimmune thyroid disease. // J.clin. Endocrinol. Metab.,1992.75( 1), p.295-300.

27. Azuma Y.,Sacurami T.,Ueno Y.,et al. HLA-Dr Antigens in Japanese with Hashiimotos Thyroiditis and Graves'Disease//Endocr.Jap.1982.,vol.29.N4.p.423-427.

28. Badenhoop.Molecular analysis of susceptibility genes in Graves disease.//Abstracts of International Thyroid Simposium "150 th Anniversary of Basedow's disease" GDR.1990.

29. Bech K., Larsen J.H., Hausen G.M., Nerup J. Yersinia enterocolitica infection and thyroid disorders. // Lancet.1974.11,p.951-52.

30. Bech K., Clemmensen O., Larsen J.H., Bendixen G. Thyroid Disease and Yersini enterocolitica. // Lancet,1977,II,p.1060-1061.

31.Bruin T.W.A., Bolk J.H., Bussemakes J.R. et al. Graves disease: Immunological and immunogenetic indicators of relapse // Brit.med. J., 1988,vol.296, N663, p. 1292-1295.

32. Bottazzo G.F., Domach D. // Ann.Rev.Med., 1986,vol.37.p 353-359.

33. Burman K.D. and Bacer J.R. Immune mechanisms in Graves'disease. //Endocrin.Rew. 1985,6,183-232.

34. Byfield P.G.H., Davies S.C., Copping S., Barclay F.E. and Boriello S.P. (1989) Thyrotropin (TSH)-binding proteins in bacteria and their cross-reaction with autoantibodies against the human TSH receptor. // J.Endocrinol.121.571-577.

35. Cohen S. Autoimmunity. //Ed.J.Moller.New-York, 1 986,p.5-21.

36. Cohen S., Weetman A. "Acta endocr, 1988, vol.119,N2,p.161-167.

37. Doniach D., Roitt J.M. Human organ specific autoimmunity personal memories. //Autoimmunity. 1988, vol.1 ,N1 ,p.11-13.

38. Erley R.A., Kohn L.D., Ekins R.P. ei al. // J. bid. 1984, vol. 58, p. 909-914.

39. Endo K., Kasagi K., Konishi J. et al. Defection and properties of TSH-binding inhibitor immunoglobulins in patients with Graves'disease and Hashimoto's thyroiditis. //J.Clin. Endocrinol. Metab.46,734-739.

40. Farid N R., Stenszky V., Balezs C., Bear J.C, The major histocompatibility complex and autoimmune thyroid disease. //Mount Sinai Medical Journal.1986,p.47.

41. Feldman A., Schwartz A.E., Friedman E.W., Davies T.F. TSH-receptor antibody induction of thyroglobulin relase from human thyroid cell monolayers. // Clin. Endocrinol. 1986. vol. 25. p.45-53.

"i PCKh MeiHWMIMä

MC V P H A n ^HIF-

42.Freeman R., Rosen H., Thysen B. Incidence of Thy-roiid Disfunction in an Unselekted Postpartum Population. //Arch.intern.Med., 1986,vol.146,N7,p. 1361-64.

43. Hamburger J. //C.R.Acad.Sei. (Pari >)Ser. 1-3.1982.vol.295,bUDDl. 17,0.27-34.

44. Heesemann J. Algermissen B., Lants R. Genetically man pulated virulence of Yersinia enteroct tica. // Intect. Immunol., 1984,46,105.

45. Heesemann J. Cross U. Schi iidt M . Laufs R. Im munochemical analysis of plasmio-encoded proteins released by enteropathoge.lie Yersin.d species grown in calcium-deficient medic. //Innfect.Immunol.1986,54:561.

46. Heesmann J., Cruter L. Genetic evedence tnat the outer membrane protein YOP 1 of Yersinia enterocolitica meuiates phagocytosis resistance and adherence to human epitneliael cells. //FEMS Microbiol, Lett 1987, 40:37.

47. Heesmann J., Kalthoft H Koch F. Monoclonal anti bodies directed against plasmid-encoded released pro teins of enteropathoaenic Yersinia. //FEMS Microbiol. Lett 1986,36:15-19

48. Hyema P. Harrison L.C. and Robins-Brown R. (1986) Thyrotrophin (TSH) binoing gites on Yersinia enterocolitica recognized by immunoglobulins from humans with Graves'disease. //Clin.exp.Immunol 64,249-254.

49.lversen K. (1949) An epidemic wave of thyrotoxicosis in Denmark during world War II // Am.J.Med.Sei.217,121-129.

50. Iwanati I., Gerstf n H.C., Jiataca M et al. // MetaDOiism. 1984, vol. 63, p.695-708.

51. Kaufman I.F., Auffrau C., Korman A.I. et al. The class II Molecules of the human and Murine Major Histo-compatiDinty //Cell 1984. vol.36,N4.p.1-13.

52.Keduie N., Metcalfe-Gibson C. and Tooth I.A. Yersinia and thyroid disease. //Lancet. 1974.II.p. 1368.

53.Kidd A., Okita H., Row V.V.,Volpe R // Ibid., 1980, vol. 29.N1,p.80-89.

54. Legoux I.L., Spielman D Portier H.,Legoux A. and Cortet P. Hyperthyoidism one month after acute enterocolitis due to Yersi a enterocolitica. //Lancet 1980,1.482-483.

55. Leino R.R., Lahesmaa-Rantala R., Grantors R. and Toivanen A. Ig A class antibodies against Yersii,,a ente rocolitica 0:3 in patients with thyroid disease. //Acta Endocrinol., 1988,119,81-84.

56. Lidman h Erikson U.,Nordberg K., Fagraens A. (1976). Inderect immunofluorescence staining of human thyroid by antiboaies occuring in Yersinia enterocolitica

ifections. //Cnn.Exp.Immunol.23.429-435.

57. Link D.L., Felly J.C. Wells J.G. et al. Plasmid mediated invasivenes in Yersinia enterocolitica. //Naturae. 1980,283:224-226.

58-Luo-G, Seetharamaiah G.S., Niesei D.W , Zhang H., Peterson I.W., Prabhakar B.S Kemnpel G.F // J.Immunol.,1994, Mar 1 (152)5, p.2555-61

59. Madek A., Clavel S., Stefar,„tti A. et al. //Endocrinology, 1988, vol.123,N4,p.2062-2065.

60.Mackay I. Autoimmunity and Autoimmune Diseases. //Eds.D.Everd,J.Whelan-New York, 1987,p.177-193.

61 .Mariotti S. // Clin.immunol.lmmunopath.1988,vol.5.N4,p.573-584.

62. Mariotti S., Chiovato L , Vitti P. et al. Recent advances in the uhder taudmg of humoral and cellular mechanisms implicated in thyroid autoimmune Disorders. //

C. In. Immunol. ImmunoDath. 1988, vol. 50, N1, p.73-84.

63.Mariotti S Anelli S., Ruf I., et al. Comparison of serum thyroid mikrosomal and thyroid peroxidase autoantibodies in thyroid disease. //J.CIin.Ehdocrinol., 1987,vol.65,N5,p.987-993.

64. Mo,,ta T Famai H., Ohscnima A.// J.C'n.Endocr.Metab.1990,vol.32.N5,p.559-565

65.Paco G.. Stenszky V., Lenkly a. et a1 Predictive valul of autoantibodies to TSH-receDtor and HLA-genotype for relapse of Graves disease //Abstracts of Interpatronal Thyroid Symposium "150 th Anniversary ot Basedows Disease" GDR, 1990.

66. Reynolds MT., Tomkin G.H., Roberts I.C., lene-han T.I. and Mair N.S AntiDodies to Yersinia enterocol-itika serotype 3 in thyroid disease // Brit. Med. J., 1C"78,2,400-401.

67. Saez J.M.-G , Ramon J. and Casanova A. Yersinia enterocolitica and thyroid disease in Spa n. // Lancet,1979,1,678-679.

68. Safran M,, Paul T., Roti E., Braverman L. // Endocr.MetaD.CIin.N Amer. 1987,vol. 16,N2.p.327-342

69. Segal R.Z., Frieder P and Jacobs D.R Mini-epi demik of thyrotoxicosis occuring in physicans // Am.J.Med.Sei 1976,271,p.55-57

70. Steward I.C., Vidor G.Z. and Buttfield I.H. Epidemic thyrotoxicosis in northerm Tasmania. Studies of clinical features and ijdne nutrition. //Aust. NZ.J.Med.3.203-21 1.

71. Strakosch C.R., Wenzel B E Row V.V. and Volpe R. Immunology of autoimmune thyroid diseases. // N.Engl.Enaocr.Metab.199C,vol.70,N2,p.308-310

72.Takarja M., McRenzie J. // J.Cun.Endocr.Metab 1990,vol. 70, N2, p. 308-310.

73.Tacuno H. Sacata S , Miura K. AntiDooies to Yersinia enterocolitica Serotype 3 in autoimmune Thyroid Diseases. //Endocrinol.Japcn 1990 37/4. 489-500.

74. Toivanen P., Toianen A. Does Yersinia induce autoimmun ? //Int.Arch. Allergy Immunol.,1994 104(2), p.107-111.

75. Toft A.D. Blackwell C.O Saaai A.T., Wu P. Limberi R., Soudjidelli M., Weir D.M.

Secretor status and infection in oatients '"¡th Grawes disease.//Autoimmunity. 1990,7 (4).p.279-88.

76. Volpe R. Ant bodies to plasmid-encoated proteins of enteropathogene Yersinia in patients with autoimmune thyroid disease. //Lancet,1988,II,p.647.

77. Volpe R. Thyroiditis: current of pathogenesis. // Med.Clin.North.Ar ,1975 59,1163-1175.

78. Volpe R.. Edmonds E., Lamki L., Clark P.V. and Row V.V. //Mayo Clin.Proc., 1972,47.824-834.

79. Weiss M., Ingbar S. Winblad S., Kasper D-L- Demonstrationen of saturable binding site for thyrotropin .1 Yersinia enterocolitica. //Sciene.1983,219,1331.

80. Weiss M., Rubinstein E , Bottone E.J. Shenkman L and Bank H. Yersinia enterocolitica antibodies in thyroid fsorders Israel. //J.Med.Sei 1979,15,553-555

81. Wenzel B E. Heesmann J., Wenzel K.W Skrida P.C. Enteropathogenic Yers...a and thyroid autoimmune disease share antigenic homologic. //Ann.Endocrinol., 1984,4,130.