Способ раннего выявления метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей
METHOD FOR EARLY DETECTION OF METABOLIC MANIFESTATIONS OF CORTYCOSTEROIDS ADVERSE EFFECTS IN CASE OF NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии.
Разработка наиболее эффективных и безопасных схем терапии нефротического синдрома у детей является одной из актуальных проблем педиатрической нефрологии. Основными препаратами, используемыми в лечении нефротического синдрома, служат кортикостероиды, применяемые в высоких дозах [Клинические практические рекомендации KDIGO по лечению гломерулонефритов. http://www.kidney-international.org]. Длительная кортикостероидная терапия приводит к развитию неблагоприятных побочных эффектов, таких как кушингоидный синдром, нарушение толерантности к глюкозе и стероидный диабет, остеопороз, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, панкреатит [Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. – Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2009 – 448 с.]. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии зависят как от дозы и длительности лечения, так и от индивидуальной чувствительности пациента. Их можно классифицировать в зависимости от влияния кортикостероидов на различные системы организма – центральную нервную систему, эндокринную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт, иммунитет и т.д. [Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/index.shtml].
Изучено влияние различных схем глюкокортикоидной терапии на риск развития рецидивов нефротического синдрома у детей и частоту выявления побочных эффектов терапии [Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S. et al. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD001533]. Но неблагоприятные реакции в исследованиях, вошедших в обзор, оценивались только применительно к различным схемам терапии, не было отдельных исследований, посвященных изучению побочных эффектов кортикостероидной терапии при нефротическом синдроме у детей. Не проводилось выделение различных групп неблагоприятных побочных эффектов в зависимости от влияния кортикостероидов на разные системы организма.
Известны рекомендации по наблюдению за детьми с нефротическим синдромом, получающими глюкокортикоидную терапию [Цыгин А.Н., Комарова О.В., Сергеева Т.В., Тимофеева А.Г., Чумакова О.В. Нефротический синдром. Педиатрическая фармакология. 2006. – Том 3, №5. – С. 41-47]. Они включают перечень необходимых клинико-лабораторных и инструментальных параметров с указанием частоты их контроля. Но в представленных рекомендациях не выделены отдельные группы параметров, свидетельствующих о влиянии кортикостероидов на конкретные системы организма (метаболические, иммунологические и другие), не указаны все метаболические показатели, которые могут изменяться при приеме кортикостероидов (глюкоза крови), нет указаний на показатели, которые могут служить ранними маркерами неблагоприятного побочного действия глюкокортикоидов.
Отдельные метаболические побочные эффекты кортикостероидов у детей с нефротическим синдромом описаны в литературе, например, панкреатотоксичность [Бекмурзаева Г.Б., Полещук Л.А. Поражение поджелудочной железы при нефротическом синдроме. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. – Т. 57, №1. – С. 54-57]. Но не указаны критерии раннего выявления поражения поджелудочной железы на фоне кортикостероидной терапии.
Таким образом, известны основные побочные эффекты при лечении глюкокортикоидными препаратами детей с нефротическим синдромом, но нет интегральных показателей, позволяющих выявить проявления побочного влияния кортикостероидов на метаболические процессы в организме на ранних стадиях фармакотерапии.
Целью изобретения является раннее выявление метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей для своевременной фармакологической коррекции неблагоприятных побочных реакций кортикостероидов.
Цель достигнута при анализе результатов длительного клинического наблюдения за детьми с нефротическим синдромом. В 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей на базе БУЗ ВО ВГП №10 Детская поликлиника №3, БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1 и 58 пациентов с нефротическим синдромом, находившихся на лечении в БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1, в возрасте от 1 года до 18 лет.
Для разработки диагностических критериев были отобраны показатели, изменяющиеся у пациентов с нефротическим синдромом при кортикостероидной терапии.
2
Всем детям проводили измерения длины и массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ) по формуле: масса тела (кг) / длина тела (м). Рассчитывали значения z-score индекса массы тела с использованием программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ANTHROPlus [http://www.who.int/growthref/tools/en/] и референсных значений ИМТ для возраста для детей от рождения до 5 лет [http://www.who.int/childgrowth/standards/bmi_for_age/en/] и от 5 до 19 лет [http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/#]. Выполняли биохимический анализ крови с исследованием уровня глюкозы и амилазы в сыворотке крови.
Все дети с нефротическим синдромом получали длительную терапию высокими дозами кортикостероидных препаратов. Определение метаболических параметров у больных детей проводились неоднократно в разные периоды заболевания: в период дебюта или рецидива, до начала приема кортикостероидов, еженедельно на фоне их приема, в период ремиссии и после отмены кортикостероидных препаратов. Среди наблюдаемых пациентов с нефротическим синдромом были дети с проявлениями неблагоприятных побочных реакций (НПР) при терапии кортикостероидами. Пределы изменений исследуемых показателей, полученные у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Пределы изменений исследуемых показателей у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом
Показатель
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
Значения изучаемых показателей
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
Min*
Max*
Min*
Max*
Min*
Max*
Amin**
Amax**
индекс массы тела, z-score, усл. ед.
-2
2
-3,4
2,4
2,5
5,6
-3,4
5,6
глюкоза, мМоль/л
3,5
5,1
3,2
5,4
5,4
6,6
3,2
6,6
амилаза, Е/л
32
52
34
68
72
146
32
146
Примечание: * - минимальные и максимальные значения изучаемых показателей, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом; ** - пределы изменений исследуемых показателей.
Разработан новый диагностический критерий – индекс метаболических реакций (ИМР), основанный на расчете индекса массы тела (ИМТ), определении в сыворотке крови концентрации глюкозы (Гл) и амилазы (Ам) с последующим расчетом коэффициента модификации для каждого из определяемых показателей по формуле (1):
(1)
где Мi – коэффициент модификации исследуемого показателя,
Аi – значение показателя у пациента: индекс массы тела (Аимт), глюкоза (Агл), амилаза (Аам),
Amax и Amin – пределы изменений исследуемого показателя, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом (табл.1).
С помощью формулы (1) исследуемые показатели приводятся к единой шкале измерений, позволяющей дифференцированно оценивать и сравнивать степени отклонения изучаемых величин. В результате преобразований получают коэффициенты модификации исследуемых показателей (Мимт – индекса массы тела, Мгл – глюкозы, Мам – амилазы)
с последующим расчетом индекса метаболических реакций (ИМР) по формуле (2):
(2).
С использованием предлагаемого интегрального индекса метаболических реакций (ИМР) в 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей и 58 пациентов с нефротическим синдромом в возрасте от 1 года до 18 лет. Результаты проведенных исследований по расчету коэффициентов модификации у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 2.
Установлено, что изучаемые показатели изменялись у пациентов с нефротическим синдромом на фоне приема кортикостероидов. На 5-6 неделе терапии у ряда пациентов возникали изменения метаболических показателей, указывающие на побочное действие кортикостероидов на обмен веществ.
Таблица 2
Значения коэффициентов модификации у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом*
Показатели
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
Метаболические показатели:
Мимт
4,6 – 17,8
0 – 19,1
19,5 – 29,7
Мгл
2,6 – 16,7
0 – 19,4
20,2 – 29,9
Мам
0 – 6,0
0,6 – 10,8
12,0 – 34,2
Примечание: * - представлены минимальные и максимальные значения для каждого показателя.
Результаты исследований по расчету нового диагностического критерия – индекса метаболических реакций (ИМР) у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 3.
Таблица 3
Значение интегрального индекса у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом
Показатели
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
ИМР
2,4 – 13,5
0,2 – 16,4
17,2 – 31,3
Повышение интегрального ИМР у большинства детей происходило раньше появления жалоб и клинических проявлений, что позволяет использовать предлагаемый способ для раннего выявления метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме.
На основании проведенных исследований установлено, что у здоровых детей и пациентов, не имеющих проявлений неблагоприятных побочных реакций (НПР) кортикостероидных препаратов, ИМР<16,5 ед. В случае нахождения индекса за указанными границами необходима фармакологическая коррекция неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов. При регулярном расчете индекса у пациентов с нефротическим синдромом динамика значений интегрального показателя позволяет контролировать безопасность фармакотерапии при изменении дозы кортикостероидов либо на фоне корригирующей терапии.
Пример 1. Мальчик С.А., 6 лет, обследован в ходе диспансеризации перед оформлением в школу. Диагноз: здоров.
При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 4. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 4
Результаты расчета коэффициентов мальчика С.А.
Мимт = (-0,15 + 3,4) х 3,3 = 10,7
Мгл = (4,2 – 3,2) х 8,8 = 8,8
Мам = (42 – 32) х 0,3 = 3,0
Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).
Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в таблице 5.
Таблица 5
Результаты обследования мальчика С.А.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
Метаболические показатели
Рост – 120 см,масса тела – 22 кг,ИМТ – 15,3z-score ИМТ = -0,15
Мимт = 10,7
ИМР = 7,5
Глюкоза = 4,2 мМоль/л
Мгл = 8,8
Амилаза = 42 Е/л
Мам = 3,0
Расчетный интегральный индекс (табл. 5) при обследовании мальчика С.А. составил 7,5 ед. (ИМР < 16,5 ед.), что подтвердило заключение о хорошем состоянии здоровья.
2
Пример 2: мальчик Ж.И., 7 лет. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, давность заболевания 2 месяца, период ремиссии. Сохранная функция почек. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м поверхности тела в течение 6 недель. Исследования проведены перед переводом на альтернирующий режим терапии.
При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 6. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 6
Результаты расчета коэффициентов мальчика Ж.И.
Мимт = (2,5 + 3,4) х 3,3 = 19,5
Мгл = (5,6 – 3,2) х 8,8 = 21,1
Мам = (128 – 32) х 0,3 = 28,8
Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).
Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в табл. 7.
Таблица 7
Результаты обследования мальчика Ж.И.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
Метаболические показатели
Рост – 129 см,масса тела – 35 кг,ИМТ – 21,0z-score ИМТ = 2,5
Мимт = 19,5
ИМР = 23,1
Глюкоза = 5,6 мМоль/л
Мгл = 21,1
Амилаза = 128 мг%
Мам = 28,8
Расчетный интегральный индекс (табл. 7) при обследовании мальчика Ж.И. составил 23,1 ед. (ИМР > 16,5 ед.), что указывает на побочное действие кортикостероидов на обмен веществ, требует назначения фармакологической коррекции и динамического контроля указанных показателей на фоне продолжающейся терапии кортикостероидами.
2
Пример 3: мальчик Л.В., 3 года. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, дебют заболевания. Нарушение функции фильтрации - гиперфильтрация. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м поверхности тела (50 мг/сутки) в течение 6 недель. Исследования проведены перед началом приема преднизолона и через 2 и 6 недель от начала кортикостероидной терапии. При обследовании через 2 недели жалоб не предъявляет, через 6 недель – выражены признаки медикаментозного кушингоидного синдрома. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 8. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 8
Результаты расчета коэффициентов мальчика Л.В.
До начала терапии кортикостероидами
Мимт = (1,65 + 3,4) х 3,3 = 16,7
Мгл = (3,8 – 3,2) х 8,8 = 5,3
Мам = (40 – 32) х 0,3 = 2,4
После 2 недель терапии кортикостероидами
Мимт = (2,68 + 3,4) х 3,3 = 20,1
Мгл = (5,8 – 3,2) х 8,8 = 22,9
Мам = (83 – 32) х 0,3 = 15,3
После 6 недель терапии кортикостероидами
Мимт = (3,09 + 3,4) х 3,3 = 21,4
Мгл = (5,4 – 3,2) х 8,8 = 19,4
Мам = (72 – 32) х 0,3 = 12,0
Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).
Ниже представлены расчеты индексов до начала терапии кортикостероидами; после 2 недель терапии кортикостероидами; после 6 недель терапии кортикостероидами:
Результаты обследования ребенка вместе с полученными расчетными индексами представлены в табл. 9.
Таблица 9
Результаты обследования мальчика Л.В.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
До начала терапии кортикостероидами
Метаболические показатели
Рост – 106 см,масса тела – 20 кг,ИМТ – 17,8z-score ИМТ = 1,65
Мимт = 16,7
ИМР = 8,1
Глюкоза = 3,8 мМоль/л
Мгл = 5,3
Амилаза = 40 Е/л
Мам = 2,4
После 2 недель терапии кортикостероидами
Метаболические показатели
Рост – 106 см,масса тела – 22 кг,ИМТ – 19,6z-score ИМТ = 2,68
Мимт = 20,1
ИМР = 19,4
Глюкоза = 5,8 мМоль/л
Мгл = 22,9
Амилаза = 83мг%
Мам = 15,3
После 6 недель терапии кортикостероидами
Метаболические показатели
Рост – 106 см,масса тела – 23 кг,ИМТ – 20,5z-score ИМТ = 3,09
Мимт = 21,4
ИМР = 17,6
Глюкоза = 5,4 мМоль/л
Мгл = 19,4
Амилаза = 72 мг%
Мам = 12,0
Расчетные интегральные индексы (табл. 9) при обследовании мальчика Л.В. до начала терапии кортикостероидами не выходили за пределы справочных значений, полученных при обследовании здоровых детей: ИМР = 8,1 ед. (ИМР < 16,5 ед.). После 2 недель терапии кортикостероидами значение индекса выросло (ИМР = 19,4 ед.). Полученные изменения выявлены в ранние сроки терапии, до клинических проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидов.
На фоне корригирующей терапии при дальнейшем динамическом наблюдении у мальчика отмечено снижение интегрального индекса, после 6 недель терапии ИМР = 17,6 ед., что указывает на уменьшение неблагоприятного действия кортикостероидных препаратов.
Положительный эффект предлагаемого способа заключается в выявлении ранних нарушений метаболических показателей у пациентов с нефротическим синдромом на фоне терапии кортикостероидами.
Применение предлагаемого способа позволяет не только выявлять начальные проявления побочного действия препаратов, но и своевременно проводить их индивидуальную фармакологическую коррекцию.