Активируемые вдохом аэрозольные ингаляторы эффективные устройства для ингаляционной терапии

Обзоры

Активируемые вдохом аэрозольные ингаляторы — эффективные устройства для ингаляционной

терапии ^ А.С. Белевский, Н.А. Вознесенский

НИИ пульмонологии Минздравсоцразвития России

Ингаляционный путь введения лекарственных препаратов является основным при бронхиальной астме (БА) и хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ). При

этом среди средств доставки ингаляционных препаратов лидируют дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ). Этот тип ингаляторов известен простотой и надежностью конструкции, компактностью, а также малой стоимостью. Однако при применении ДАИ пациенты часто делают ошибки, которые существенно уменьшают доставку препарата в дистальные дыхательные пути и эффективность лечения. Не может эффективно пользоваться ДАИ как минимум половина всех пациентов [1].

Правильность использования ДАИ в реальных условиях изучалась у 668 взрослых и 100 детей, больных БА [2]. Оптимальная техника ингаляции (предварительное встряхивание ингалятора, нажатие на баллончик только один раз синхронно с глубоким вдохом, последующая задержка дыхания на 5 с) отмечена лишь у 22% взрослых и 20% детей.

При этом следует учитывать, что субъективная оценка эффективности ингаляции из ДАИ является завышенной: если врач признал ингаляцию эффективной у 60% пациентов, то объективно (с помощью специальной техники измерения) она оказалась таковой только у 36% [3].

Главная проблема, возникающая при использовании ДАИ, — трудность синхронизации вдоха и активации ингалятора (нажатия на баллончик). Решить эту проблему и повысить эффективность терапии могут

ДАИ, активируемые вдохом (ДАИ-АВ) и порошковые ингаляторы (ПИ), а также небу-лайзеры (правда, небулайзеры не могут полностью заменить собой компактные ДАИ). Активируемые вдохом ДАИ представлены в России под названием Легкое Дыхание — это бесфреоновые препараты сальбутамола (Саламол Эко Легкое Дыхание) и беклометазона дипропионата (Бек-лазон Эко Легкое Дыхание).

Доставка препарата в бронхи

Выброс дозы аэрозоля из ДАИ-АВ происходит автоматически при вдохе пациента из мундштука. Специальное устройство обеспечивает срабатывание ингалятора через 0,2 с после начала вдоха. Благодаря этому ДАИ-АВ позволяют решить проблему дискоординации вдоха и активации ингалятора, значительно улучшая доставку препарата в дистальные дыхательные пути. Исследование с радиоактивной меткой обнаружило, что у больных БА с недостаточной координацией использование ДАИ-АВ позволяет увеличить легочную депозицию сальбутамола почти в 3 раза — до 20,8% от номинальной дозы (по сравнению с 7,2% у обычного ДАИ) [4].

Еще больше легочная депозиция при использовании Беклазона Эко Легкое Дыхание. Этот бесфреоновый ДАИ-АВ, содержащий гидрофторалкан в качестве пропел-лента, создает ультрадисперсный аэрозоль беклометазона дипропионата (БДП) со средним аэродинамическим диаметром частиц 0,9—1,1 мкм (у фреонсодержащего ДАИ — 3,5—4 мкм). В результате респира-бельная фракция (доля частиц размером

Активируемые вдохом азрозольные ингаляторы

менее 5 мкм, достигающих мелких бронхов) составляет 53—60% от номинальной дозы (у фреонсодержащего ДАИ — 4—7%) [6], причем она остается стабильной в широком диапазоне скорости вдоха. Клинически это увеличивает эффективность Бекла-зона Эко Легкое Дыхание более чем в 2 раза и снижает риск осложнений со стороны верхних дыхательных путей.

Легочная депозиция препарата может существенно зависеть от параметров вдоха. В ряде исследований показано, что при использовании ДАИ-АВ доставка препарата в бронхи практически не зависит от “силы вдоха” (инспираторного потока), а эффективность ПИ существенно уменьшается при снижении потока вдоха [7].

Ошибки при ингаляции и комплайнс

Использование любых ингаляционных устройств сопровождается определенным процентом ошибок, причем в реальной жизни частота ошибок при ингаляции служит одним из ключевых факторов, определяющих эффективность терапии.

Обычно в клинические исследования не включаются пациенты, не способные правильно пользоваться испытываемыми ингаляторами. Чтобы выяснить действительную ситуацию с частотой ошибок, в исследовании “реальной практики” у 3811 пациентов оценивали правильность применения их привычного ингалятора. Хотя бы одну ошибку в технике ингаляции из обычного ДАИ допустили 76% больных БА по сравнению с 49—55% пациентов, использующих ПИ или ДАИ-АВ. Серьезные ошибки, снижающие эффективность лечения, наблюдались у 11—12% пациентов при использовании ДАИ-АВ, ПИ Аэролайзера и Мультидиска, у 28% — обычного ДАИ и у 32% — Турбухалера. Пациенты с ХОБЛ ошибки делали немного чаще: серьезные нарушения отмечены у 11,5—14,9; 37,4 и 38,1% соответственно. Самыми частыми ошибками, встречавшимися почти у половины больных (независимо от типа ингаля-

тора), были две: пациент не выдыхает перед ингаляцией или не задерживает дыхание после нее [8].

Легкость обучения использованию ДАИ-АВ изучали у 2467 взрослых больных БА [9]. Смогли правильно провести ингаляцию уже после прочтения инструкции 42,8% пациентов, а после объяснения врача — 82%. Дети так же хорошо обучаются ингаляциям из ДАИ-АВ. Порошковые ингаляторы вызывают значительно большие сложности с обучением технике ингаляции (по-видимому, из-за необходимости подготовительных манипуляций).

Неудивительно, что и сами пациенты высоко оценивают легкость использования ДАИ-АВ. Сочли, что ДАИ-АВ (Легкое Дыхание) проще использовать, чем обычный ДАИ, 86% испытуемых [10]. Простота использования и уверенность в эффективной доставке дозы были главными факторами, обусловившими выбор больными ингалятора: 82% предпочли ДАИ-АВ Легкое Дыхание обычному ДАИ.

После ознакомления с двумя видами ДАИ-АВ (Легкое Дыхание и Аутохалер) и четырьмя современными ПИ оценивалась техника их использования, а также пациентам было предложено выбрать три самых лучших устройства [11]. Легче всего пациенты обучались использованию ДАИ-АВ — 91% хороших результатов, и эти же ингаляционные устройства были лучшими по мнению больных.

Применение у сложных категорий больных

Чрезвычайно важна возможность применения ДАИ-АВ у тех категорий больных, которые особенно часто испытывают трудности при ингаляциях: детей, пожилых и больных с тяжелой бронхиальной обструкцией.

Пожилые пациенты достоверно чаще могли сделать эффективную ингаляцию из ДАИ-АВ (64% больных по объективной оценке), чем из обычного ДАИ (только

Обзоры

36%). Предпочли ДАИ-АВ обычному ингалятору 71% пожилых людей [3].

В исследовании у детей (возраст 3—10 лет) было продемонстрировано, что большинство детей в возрасте 7 лет и старше могут эффективно использовать ДАИ-АВ уже после нескольких минут обучения [12]. В другом рандомизированном исследовании [13] обнаружено, что даже при обострении БА в 99% случаев поток вдоха у ребенка достаточен для того, чтобы сделать эффективную ингаляцию из ДАИ-АВ.

У взрослых с тяжелой бронхиальной обструкцией, у которых объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ:) составлял менее 1 л, также доказана возможность применения ДАИ-АВ [14]. Из 156 человек только пятеро (3%) не смогли воспользоваться ДАИ-АВ, однако это не были пациенты с наиболее тяжелой обструкцией. Об эффективности ДАИ-АВ при выраженной обструкции говорят и результаты рандомизированного исследования [15], в котором у взрослых больных сравнивалось введение в2-агонистов при среднетяжелом обострении БА с помощью ДАИ-АВ и небу-лайзера. Через 2 ч наблюдался одинаковый прирост ОФВ1 в обеих группах, при этом ингаляции из ДАИ-АВ требовали в среднем в 3 раза меньше времени. Таким образом, ДАИ-АВ с Р2-агонистом могут использоваться при среднетяжелом обострении БА в качестве альтернативы небулайзеру.

Таким образом, активируемые вдохом аэрозольные ингаляторы обеспечивают высокую и стабильную легочную депозицию препаратов. ДАИ-АВ позволяют решить проблемы с техникой ингаляции, благодаря чему такое лечение характеризуется наименьшей частотой ошибок и высоким ком-плайнсом. Они могут применяться даже у сложных категорий пациентов (детей, пожилых и при тяжелой обструкции), превосходя по эффективности как обычные ДАИ, так и многие ПИ. Всё сказанное в полной мере относится к Саламолу Эко Легкое

Дыхание и Беклазону Эко Легкое Дыхание,

однако последний препарат требует отдельного рассмотрения своих свойств.

Особенности Беклазона Эко Легкое Дыхание

В соответствии с Монреальским протоколом (1987 г.) [16] фреон, служивший про-пеллентом в аэрозольных ингаляторах, был заменен экологически безопасными веществами — гидрофторалканами (ГФА). С переходом на пропеллент ГФА препараты беклометазона дипропионата радикально изменились. Если другие ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) с ГФА образуют суспензии (как и их фреонсодержащие предшественники), то в Беклазоне Эко беклометазон существует в виде раствора в ГФА [17]. Результатом перехода от суспензии лекарства к раствору стало уменьшение частиц образующегося аэрозоля. Как уже говорилось, Беклазон Эко создает ультрадисперсный аэрозоль, что позволяет добиться лучшего проникновения лекарства к месту действия — в мелкие бронхи.

Кроме того, Беклазон Эко за счет про-пеллента ГФА не вызывает “эффекта холодного фреона” — он генерирует аэрозольное облако, обладающее меньшей скоростью и более высокой температурой по сравнению с фреонсодержащими ингаляторами. Это также уменьшает долю препарата, оседающего в ротоглотке, и, следовательно, риск нежелательных эффектов.

Эти данные послужили предпосылкой для снижения применяемых доз ультрадисперсного аэрозоля БДП-ГФА (Беклазона Эко) по сравнению с фреонсодержащими препаратами БДП (БДП-Ф), а также пересмотра его эквипотентных доз (по сравнению с другими ИГКС).

В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) сравнивалась эффективность бесфреонового и фреонсодержащего ДАИ беклометазона при среднетяжелой БА [18]. В исследование было включе-

Активируемые вдохом азрозольиые ингаляторы

но 233 больных, у которых БА не контролировалась БДП-Ф в дозе 400—800 мкг/сут. После вводного периода пациентам назначали БДП-Ф в дозе 1500 мкг/сут или БДП-ГФА в дозе 800 мкг/сут на срок 12 нед. За время лечебного периода динамика функциональных и клинических показателей была одинаковой в обеих группах. По частоте и спектру клинических нежелательных эффектов группы не отличались, но при лечении БДП-ГФА у меньшего числа больных наблюдалось уменьшение уровня кортизола плазмы ниже нормы — 5,1 против 17,3%.

Аналогичные результаты получены в сходном по своему дизайну РКИ (п = 347), сравнивавшем эффективность БДП-ГФА в дозе 400 мкг/сут и БДП-Ф в дозе 800 мкг/сут [19]. В этом исследовании также бесфрео-новый БДП во вдвое меньшей суточной дозе оказался равным по эффективности фреонсодержащему препарату, превосходя его по профилю безопасности.

Близким по дизайну к реальной клинической практике было открытое многоцентровое исследование [20], изучавшее возможность перехода с фреонсодержащего БДП на бесфреоновый. Больным БА (п = 473), у которых контроль заболевания был достигнут на дозе БДП-Ф 400—1600 мкг/сут, назначали лечение БДП-ГФА, уменьшая дозу в 2 раза, или продолжали прежнюю терапию. В течение 8 нед группы не отличались по показателям пиковой скорости выдоха (ПСВ), симптомам и частоте обострений.

Задачей многоцентрового РКИ [21] (п = = 150) было изучение не только клинических и функциональных параметров контроля БА, но также маркеров воспаления и бронхиальной гиперреактивности в процессе перехода от БДП-Ф к БДП-ГФА с уменьшением дозы в 2,5 раза (от 1000 до 400 мкг/сут). Группы через 10 нед лечения значимо не отличались по показателям спирометрии, бронхиальной гиперреактивности, числу эозинофилов крови и

уровню эозинофильного катионного протеина плазмы.

В обсуждавшихся выше работах срок терапии не превышал 3 мес. Долговременная эффективность и безопасность бесфреоно-вого БДП изучена в двух исследованиях [22, 23]. Открытое многоцентровое исследование [22] (п = 473) длилось 12 мес. Треть пациентов продолжала принимать дозу БДП-Ф, контролировавшую симптомы БА (400—1600 мкг/сут), а 2/3 переводились на терапию БДП-ГФА с уменьшением дозы в 2 раза. Группы за время наблюдения не различались по ПСВ, ОФВ1, симптомам и потребности в Р2-агонистах. Число дней месяца, свободных от симптомов, увеличилось к 12-му месяцу на 11,5% в группе БДП-ГФА и на 4,6% — в группе БДП-Ф. Частота побочных эффектов, включая изменения уровня остеокальцина и кортизола плазмы, была сопоставимой.

Другое исследование [23] было двойным слепым, длилось 6 мес и включало пациентов (п = 141) с тяжелой БА (исходная терапия — БДП-Ф 1000—2000 мкг/сут). Сравниваемые дозы БДП-Ф и БДП-ГФА были больше (1500 и 800 мкг/сут). Уровень кортизола мочи снизился в группе БДП-ГФА и БДП-Ф у 15 и 25% пациентов (р = 0,35). Частота орофарингеального кандидоза была низкой в обеих группах, а уровень внутриглазного давления не изменялся.

Таким образом, было обосновано снижение дозы БДП-ГФА (Беклазона Эко) в 2 раза по сравнению с фреонсодержащими препаратами БДП.

В ряде исследований бесфреоновый БДП сравнивался по эффективности с другими ИГКС в соотношении доз, уменьшенном по сравнению с фреонсодержащим БДП.

Бесфреоновые (ГФА) ингаляторы бек-лометазона и флутиказона пропионата (ФП) изучались в открытом 8-недельном исследовании [24] (п = 198). Пациентов, у которых на фоне лечения БДП-Ф (500—1000 мкг/сут) сохранялись симпто-

Обзоры

мы БА, переводили на лечение ГФА-пре-паратами БДП (800 мкг/сут) или ФП (1000 мкг/сут). Через 8 нед в обеих группах произошло сопоставимое улучшение ПСВ, также за время наблюдения группы значимо не различались по ОФВ1, симптомам, потребности в Р2-агонистах и числу дней, свободных от симптомов. Однако в группе БДП-ГФА достоверно сильнее снизились содержание эозинофилов в крови (через 3 и 8 нед) и уровни эозинофильного катионного протеина плазмы (через 8 нед). Оба режима терапии хорошо переносились, не отличаясь по влиянию на концентрацию кортизола в моче. Авторы заключают, что бесфреоно-вый беклометазон в дозе 800 мкг/сут по крайней мере не уступает по эффективности и безопасности ФП в дозе 1000 мкг/сут.

В двух открытых РKИ сопоставляли БДП-ГФА (ДАИ, активируемый вдохом) с будесонидом (ПИ Турбухалер) при соотношении доз 1 : 2. Больным БА, у которых не достигался контроль заболевания при использовании будесонида в дозе 400 мкг/сут [25] или 500—1000 мкг/сут [26], назначали будесонид в дозе 800 (или 1600) мкг/сут или БДП-ГФА в дозе 400 (или 800) мкг/сут соответственно. БДП-ГФА во вдвое меньшей дозе оказался эквивалентным по клиникофункциональной эффективности и безопасности будесониду, а у более тяжелых больных даже превосходил его по способности уменьшать симптомы БА и достоверно меньше угнетал секрецию эндогенного кортизола.

^упное (n = 716) многоцентровое открытое РЕИ [27] изучало возможность перевода на меньшие дозы БДП-ГФА (не более 800 мкг/сут) пациентов, получающих БДП-Ф (до 2000 мкг/сут), будесонид (до 1600 мкг/сут), флутиказон (до 1000 мкг/сут) или флунизолид (до 2000 мкг/сут). Лечение редуцированными дозами БДП-ГФА в течение 24 нед позволило не только сохранить функциональный контроль БА, но и достоверно уменьшить частоту дневных и

ночных симптомов и потребность в Р2-аго-нистах, а также улучшить качество жизни пациентов.

Таким образом, данные масштабных клинических исследований свидетельствуют, что ультрадисперсный аэрозоль бес-фреонового беклометазона (БДП-ГФА, Беклазон Эко) может использоваться при БА в уменьшенной в 2 раза дозе без снижения эффективности и безопасности. Использование ДАИ, активируемых вдохом (Беклазон Эко Легкое Дыхание), дополнительно улучшает легочную депозицию лекарства и комплайнс.

Список литературы

1. Crompton G., Duncan J. Clinical assessment of a new breath-actuated inhaler // Practitioner. 1989. V. 233. № 1463. Р. 268-269.

2. Liard R., Zureik M., Aubier M. et al. Misuse of pressurized metered dose inhalers by asthmatic patients treated in French private practice // Rev. Epidemiol. Sante Publique. 1995. V. 43. № 3. Р. 242-249.

3. Chapman K.R., Love L., Brubaker H. et al. A comparison of breath-actuated and conventional metered-dose inhaler inhalation techniques in elderly subjects // Chest. 1993. V. 104. № 5. Р. 1332-1337.

4. Newman S.P., Weisz A.W., Talaee N. et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique // Thorax. 1991. V. 46. № 10. Р. 712-716.

6. Leach C.L. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways // Respir. Med. 1998. V. 92. Suppl. A. P. 3-8.

7. Smith K.J., Chan H.K., Brown K.F. Influence of flow rate on aerosol particle size distributions from pressurized and breath-actuated inhalers // J. Aerosol Med. 1998. V. 11. № 4. Р. 231-245.

8. Molimard M. How to achieve good compliance and adherence with inhalation therapy // Curr. Med. Res. Opin. 2005. V. 21. Suppl. 4. Р. 33-38.

9. Le Cocguic Y., Zureik M. [Evaluation of the everyday use of a metered dose aerosol triggered by inhalation (the “Autohaler” system)] // Rev Pneumol. Clin. 1997. V. 53. № 1. Р. 13-19.

10. Price D.B., Pearce L., Powell S.R. et al. Handling and acceptability of the Easi-Breathe

Актируемые втом азрозольные ингаляторы

device compared with a conventional metered dose inhaler by patients and practice nurses // Int. J. Clin. Pract. 1999. V. 53. № 1. P. 31-36.

11. Lenney J., Innes J.A., Crompton G.K. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices // Respir. Med. 2000. V. 94. № 5. P. 496-500.

12. Pedersen S., Mortensen S. Use of different inhalation devices in children // Lung. 1990. V. 168. Suppl. P. 653-657.

13. Ruggins N.R., Milner A.D., Swarbrick A. An assessment of a new breath actuated inhaler device in acutely wheezy children // Arch. Dis. Child. 1993. V. 68. № 4. P. 477-480.

14. Fergusson R.J., Lenney J., McHardy G.J. et al. Lhe use of a new breath-actuated inhaler by patients with severe airflow obstruction // Eur. Respir. J. 1991. V. 4. № 2. P. 172-174.

15. Silverman R., Sellers J., Greene S. et al. Comparison of the Maxair Autohaler to wet nebulizer in patients with acute asthma // Chest.

1998. V. 114. № 3. P. 766-770.

16. Montreal protocol on substances that deplete ozone layer // www.unep.org/ozone/Montreal-Protocol/Montreal-Protocol2000.shtml

17. Zeidler M., Corren J. Hydrofluoroalkane formulations of inhaled corticosteroids for the treatment of asthma // Lreat. Respir. Med. 2004. V. 3. № 1. P. 35-44.

18. Davies R.J., Stampone P., O’Connor B.J. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half the total daily dose // Respir. Med. 1998. V. 92. Suppl. A. P. 23-31.

19. Gross G., Lhompson P.J., Chervinsky P. et al. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate, 400 microg, is as effective as chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate, 800 microg, for the treatment of moderate asthma // Chest. 1999. V. 115. № 2. P. 343-351.

20. Demedts M., Cohen R., Hawkinson R. Switch to non-CFC inhaled corticosteroids: a comparative efficacy study of HFA-BDP and CFC-BDP metered-dose inhalers // Int. J. Clin. Pract.

1999. V. 53. № 5. P. 331-338.

21. Magnussen H. Equivalent asthma control after dose reduction with HFA-134a beclomethasone solution aerosol. Comparative Inhaled Steroid Investigation Group (CISIG) // Respir. Med.

2000. V. 94. № 6. P. 549-555.

22. Fireman P., Prenner B.M., Vine ken W. et al. Long-term safety and efficacy of a chlorofluoro-carbon-free beclomethasone dipropionate extrafine aerosol // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. № 5. P. 557-565.

23. Boulet L.P, Cartier A., Ernst P. et al. Safety and efficacy of HFA-134a beclomethasone dipropionate extra-fine aerosol over six months // Can. Respir. J. 2004. V. 11. № 2. P. 123-130.

24. Aubier M., Wettenger R., Gans S.J. Efficacy of HFA-beclomethasone dipropionate extra-fine aerosol (800 microg day-1) versus HFA-iluticas-one propionate (1000 microg day-1) in patients with asthma // Respir. Med. 2001. V. 95. № 3. P. 212-220.

25. Reichel W., Dahl R., Ringdal N. et al. Extrafine beclomethasone dipropionate breath-actuated inhaler (400 micrograms/day) versus budesonide dry powder inhaler (800 micrograms/day) in asthma // Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. № 2. P. 100-106.

26. Worth H., Muir J.F., Pieters W.R. Comparison of hydroiluoroalkane-beclomethasone dipropionate Autohaler with budesonide Lurbuhaler in asthma control // Respiration. 2001. V. 68. № 5. P. 517-526.

27. Ederle K. for Multicentre Study Group. Improved control of asthma symptoms with a reduced dose of HFA-BDP extrafine aerosol: an open-label, randomised study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2003. V. 7. № 2. P. 45-55.

АТМОСФЕРА

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также

журналов “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).