КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ IL-12 ЧЕЛОВЕКА

1. Способ серийной кристаллизации для кристаллизации антитела против IL-12, включающий стадии
(a) получения водного раствора антитела в смеси по меньшей мере с одним полиалкиленгликолем в качестве кристаллизационного агента; и
(b) инкубирования водной кристаллизационной смеси до образования кристаллов антитела.
2. Способ кристаллизации по п.1, в котором pH водной кристаллизационной смеси находится в интервале примерно от pH 4 примерно до 6,5.
3. Способ кристаллизации по п.1, в котором водная кристаллизационная смесь содержит буфер.
4. Способ кристаллизации по п.3, в котором буфер содержит ацетатный буфер.
5. Способ кристаллизации по п.4, в котором буфер содержит ацетат натрия.
6. Способ кристаллизации по п.3, в котором концентрация буфера в водной кристаллизационной смеси составляет примерно до 0,5 M.
7. Способ кристаллизации по п.1, в котором молекулярная масса полиалкиленгликоля находится в интервале примерно от 400 примерно до 10000.
8. Способ кристаллизации по п.7, в котором полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.
9. Способ кристаллизации по п.1, в котором концентрация полиалкиленгликоля в кристаллизационной смеси находится в интервале примерно от 5 до 30% (мас./об.).
10. Способ кристаллизации по п.9, в котором полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.
11. Способ кристаллизации по п.1, в котором соблюдается по меньшей мере одно из следующих дополнительных условий кристаллизации:
a) инкубирование проводят в течение примерно от 1 ч примерно до 250 дней;
b) инкубирование проводят при температуре примерно от 4°C примерно до 37°C;
c) концентрация антитела находится в интервале примерно от 0,5 примерно до 280 мг/мл.
12. Способ кристаллизации по п.1, дополнительно включающий стадию высушивания кристаллов.
13. Способ кристаллизации по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадию обмена кристаллизационного маточного раствора искусственным маточным раствором.
14. Способ кристаллизации по любому из пп.1-10, в котором объем партии находится в интервале примерно от 1 мл примерно до 20000 л.
15. Кристалл антитела против IL-12 человека.
16. Кристалл антитела против IL-12 человека, полученный способом кристаллизации, охарактеризованным в любом из пп.1-14.
17. Кристалл по п.15 или 16, где кристалл имеет мечевидную морфологию.
18. Кристалл по любому из пп.15 или 16, где антитело представляет собой поликлональное антитело или моноклональное антитело.
19. Кристалл по п.18, в котором антитело выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, гуманизированного антитела, негликозилированного антитела, антитела человека и мышиного антитела.
20. Кристалл по любому из пп.15 или 16, в котором антитело представляет собой антитело IgG.
21. Кристалл по п.20, в котором антитело выбрано из группы, состоящей из антитела IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
22. Кристалл по п.21, в котором антитело представляет собой антитело против IL-12 человека группы IgG1.
-10
-3
-1
off
23. Кристалл по п.22, где кристалл получают из выделенного антитела человека, которое диссоциирует от IL-12 человека с Kd 1Ч10 M или менее и константой скорости k 1Ч10 с или менее, обе величины определены с помощью поверхностного плазмонного резонанса.
24. Кристалл по п.23, где кристалл получен из выделенного антитела человека с вариабельной областью легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2 и вариабельной областью тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
25. Кристалл по п.23, где кристалл получают из антитела ABT-874.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) кристаллы антитела против IL-12 человека, охарактеризованные в любом из пп.15-25, и (b) по меньшей мере один фармацевтический эксципиент; где указанная композиция представлена в виде твердого, полутвердого или жидкого состава, каждый состав содержит антитело в кристаллической форме.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) кристаллы антитела против IL-12 человека, охарактеризованные в любом из пп.15-25, и (b) по меньшей мере один фармацевтический эксципиент, в котором заключены или инкапсулированы кристаллы.
28. Композиция по п.26 или 27, где указанная композиция имеет концентрацию антитела примерно выше 1 мг/мл.
29. Композиция по п.28, где указанная композиция имеет концентрацию антитела примерно выше 200 мг/мл.
30. Композиция по любому из пп.26 и 27, где указанная композиция содержит по меньшей мере один носитель, выбранный из группы, состоящей из полимерного биоразлагаемого носителя, полимерного небиоразлагаемого носителя, масляного носителя и жидкого носителя.
31. Композиция по п.30, где полимерный носитель представляет собой полимер, выбранный из одной или нескольких групп, состоящих из поли(акриловой кислоты), поли(цианоактилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), поли(эфиров), поли(молочной кислоты), поли(молочной-со-гликолевой кислоты) или PLGA, поли(β-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); поли(этиленгликоля), поли(гидроксипропил)метакриламида, поли(органо)фосфазена, поли(ортоэфиров), поли(винилового спирта), поли(винилпирролидона), сополимеров малеинового ангидрида и алкилвинилового эфира, плюроновых полиолов, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и сополимеров.
32. Инъецируемая жидкая композиция, содержащая кристаллы антитела против IL-12 человека, охарактеризованные в любом из пп.15-25, концентрация антитела в которой находится в интервале примерно от 10 примерно до 400 мг/мл.
33. Кристаллическая суспензионная композиция, содержащая кристаллы антитела против IL-12 человека, охарактеризованные в любом из пп.15-25, концентрация антитела в которой примерно выше 100 мг/мл.
34. Способ лечения млекопитающего, включающий стадию введения этому млекопитающему эффективного количества кристаллов антитела против IL-12 человека, охарактеризованных в любом из пп.15-25.
35. Способ лечения млекопитающего, включающий стадию введения этому млекопитающему эффективного количества композиции по любому из пп.26-33.
36. Способ по п.34 или 35, в котором эту композицию вводят парентеральным путем, пероральным путем или путем инъекции.
37. Способ лечения нарушения, связанного с IL-12, у пациента, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества кристаллов антитела по любому из пп.15-25.
38. Способ по п.37, в котором нарушение, связанное с IL-12, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, юношеского хронического артрита, артрита Лайма, псориатического артрита, реактивного артрита, спондилоартропатии, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, инсулинзависимого сахарного диабета, тироидита, астмы, аллергических заболеваний, псориаза, дерматита, склеродермии, атопического дерматита, заболевания трансплантат против хозяина, отторжения органного трансплантата, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органов, саркоидоза, атеросклероза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезки Кавасаки, диффузного токсического зоба, нефротического синдрома, синдрома хронической усталости, гранулематоза Вегенера, болезни Шенлейн-Геноха, микроскопического васкулита почек, хронического активного гепатита, увеита, септического шока, синдрома токсического шока, септического синдрома, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитарных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, инсульта, первичного биллиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных опухолей, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, болезни Аддисона, спорадической полигландулярной недостаточности I типа и полигландулярной недостаточности II типа, синдрома Шмидта, (острого) респираторного дистресс синдрома взрослых, алопеции, очаговой алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псориатической артропатии, артропатии при язвенном колите, энтеропатического синовита, хламидийной, иерсиниозной и сальмонелезной артропатии, спондилоартропатии, атероматозной болезни/артериосклероза, атопической аллергии, аутоиммунного буллезного заболевания, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, пузырчатки, болезни линейных IgA, аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитической анемии с положительной пробой Кумбса, приобретенной пернициозной анемии, ювенильной пернициозной анемии, миалгического энцефалита/болезни госпиталя «Royal Free», хронического кандидоза кожи и слизистых, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, синдрома приобретенного иммунодефицита, заболеваний, родственных приобретенному иммунодефициту, гепатита С, обычного изменчивого иммунодефицита (обычной вариабельной гипогаммаглобулинемии), дилятационной кардиомиопатии, женского бесплодия, угасания функции яичников, раннего угасания функции яичников, фиброзного заболевания легких, криптогенного фиброзирующего альвеолита, пост-воспалительного интерстициального заболевания легких, интерстициального пневмонита, интерстициального заболевания легких, связанного с заболеванием соединительной ткани, заболевания легких, связанного со смешанным заболеванием соединительной ткани, интерстициального заболевания легких связанного с системным склерозом, интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом, заболевания легких, связанного с системной красной волчанкой, заболевания легких, связанного с дерматомиозитом/полимиозитом, заболевания легких, связанного с болезнью Шегрена, заболевания легких, связанного с анкилозирующим спондилитом, диффузного заболевания легких, связанного с васкулитом, болезни легких, связанной с гемосидерозом, индуцированного лекарственными средствами интерстициального заболевания легких, лучевого фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, лимфоцитарного инфильтративного заболевания легких, пост-инфекционного интерстициального заболевания легких, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита 1 типа (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунного гепатита 2 типа (анти-LKM антительный гепатит), гипогликемии, опосредованной аутоиммунными реациями, резистентности к инсулину типа В с акантокератодермией, гипопаратироидизма, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органов, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органов, первичного склерозирующего холангита, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, NOS почечного заболевания, гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, хронической красной волчанки, идиопатического или NOS мужского бесплодия, аутоиммунитета к сперме, рассеянного склероза (всех подтипов), инсулин-зависимого сахарного диабета, симпатической офтальмии, вторичной легочной гипертензии вследствие болезни соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочного проявления узелкового полиартериита, острой ревматической лихорадки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системного склероза, синдрома Такаясу/артерита, аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, гипертиреоза, аутоиммунного гипотиреоза с зобом (болезнь Хашимото), атрофического аутоиммунного гипотиреоза, первичной миксодемы, белково-анафилактического увеита, первичного васкулита и витилиго, аутоиммунного диабета и аутоиммунного увеита.
39. Применение кристаллов антитела против IL-12 человека, охарактеризованных в любом из пп.15-25, для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с IL-12, охарактеризованного в п.37.
40. Кристаллы антитела против IL-12 человека по пп.15 или 16, для применения в медицине.
41. Способ кристаллизации по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадию увеличения выхода кристаллов путем добавления дополнительного количества полиалкиленгликоля.
42. Способ по п.41, в котором полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.
43. Способ по п.41, в котором полиалкиленгликоль добавляют непрерывно.
44. Способ кристаллизации по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадию затравки реакции с помощью ABT-874.