ИНГИБИТОРЫ MASP-2 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Низкомолекулярное соединение с MASP-2-ингибирующей активностью для терапевтического применения в лечении MASP-2-связанного заболевания или нарушения, имеющее одно или более из следующих взаимодействий (a) - (e):
a) соединение связывается посредством H-связей с одним или более из PRO 606, ASP 627, SER 628, ARG 630, SER 633, SER 654, GLY 656, SER 657, CYS 660 и GLN 665 в MASP-2;
b) соединение связывается посредством ионных или электростатических взаимодействий, или водородных связей с одним или более из ASP 627 и ARG 630 в MASP-2;
c) соединение взаимодействует через молекулу воды в MASP-2 с одним или более из TYR 602, TYR 607, ASP 627, SER 628, SER 657, ASN 659, GLU 662, TRP 655, GLY656, CYS660, GLN 665, TYR 666, VAL 668 и ARG 630 в MASP-2;
d) соединение взаимодействует посредством π-π взаимодействий с одним или более из PHE 529, TYR 607 и TRP 655 в MASP-2; и
e) соединение взаимодействует посредством ван-дер-ваальсовых контактов с одним или более из ALA 468, ALA 469, HIS 483, ASP 526, ALA 527, GLY 528, PHE 529, LEU 575, PRO 606, TYR 607, PRO 608, SER 611, ASP 627, SER 628, CYS 629, ARG 630, GLY 631, ASP 632, SER 633, GLY 634, GLY 635, VAL 653, SER 654, TRP 655, GLY656, SER 657, MET 658, ASN 659, CYS 660, GLN 665, GLY 667 и TYR 669 в MASP-2,
при этом соединение не является эндогенным лигандом MASP-2.
2. Соединение по п. 1, которое связывается посредством H-связей с одним или более из следующих: PRO 606, ASP 627, SER 628, SER 633, SER 654, GLY 656, SER 657, CYS 660 и GLN 665 в MASP-2.
3. Соединение по п. 1, которое связывается посредством ионных или электростатических взаимодействий, или водородных связей с одним или более из ASP 627 и ARG 630 в MASP-2.
4. Соединение по п. 1, которое связывается через молекулу воды в MASP-2 с одним или более из TYR 602, TYR 607, ASP 627, SER 628, SER 657, ASN 659, GLU 662, TRP 655, GLY656, CYS660, GLN 665, TYR 666, VAL 668 и ARG 630 в MASP-2.
5. Соединение по п. 1, которое взаимодействует посредством π-π взаимодействий с одним или более из PHE 529, TYR 607 и TRP 655 в MASP-2.
6. Соединение по п. 1, которое взаимодействует посредством ван-дер-ваальсовых контактов с одним или более из ALA 468, ALA 469, HIS 483, ASP 526, ALA 527, GLY 528, PHE 529, LEU 575, PRO 606, TYR 607, PRO 608, SER 611, ASP 627, SER 628, CYS 629, ARG 630, GLY 631, ASP 632, SER 633, GLY634, GLY 635, VAL 653, SER 654, TRP 655, GLY 656, SER 657, MET 658, ASN 659, CYS 660, GLN 665, GLY 667 и TYR 669 в MASP-2.
7. Низкомолекулярное соединение для применения в лечении MASP-2-связанных заболеваний или нарушений, содержащее сочетание фармакофорных элементов, включающее:
(a) фармакофорную группу S1, включающую фармакофорные элементы CA1 и N1 или фармакофорные элементы CA1 и C5;
(b) фармакофорную группу S2, включающую фармакофорные элементы H4 и O2; и
(c) фармакофорную группу S3, включающую фармакофорный элемент C2 и фармакофорный элемент N2 или H3;
при этом:
C2 и C5 представляют собой гидрофобные группы;
CA1 представляет собой ароматическое кольцо;
H3 и H4 представляют собой доноры водородной связи;
N1 и N2 представляют собой положительные ионогенные группы; и
O2 представляет собой акцептор водородной связи;
при этом C2, C5, CA1, H3, H4, N1, N2 и O2 имеют координаты в диапазонах, приведенных в Таблице 3.
8. Соединение по п. 7, при этом фармакофорная группа S1 включает фармакофорные элементы CA1 и N1, фармакофорные элементы CA1 и C5, фармакофорный элемент C7, фармакофорный элемент H2, фармакофорный элемент O4, или их сочетания.
9. Соединение по п. 7, при этом фармакофорная группа S2 также включает 1 или 2 фармакофорных элемента, выбранных из группы, состоящей из CA6 и O1, где:
CA6 представляет собой ароматическое кольцо;
O1 представляет собой акцептор водородной связи;
при этом CA6 и O1 имеют координаты в диапазонах, приведенных в Таблице 12.
10. Соединение по п. 7, при этом фармакофорная группа S3 включает фармакофорные элементы C2 и N2.
11. Соединение по п. 7, при этом соединение также содержит фармакофорную группу S4; при этом
фармакофорная группа S4 включает фармакофорный элемент C4, CA2, CA4 или CA5; где
C4 представляет собой гидрофобную группу; и
CA2, CA4, и CA5 представляют собой ароматические кольца; и
при этом C4, CA2, CA4 и CA5 имеют координаты в диапазонах, приведенных в Таблице 15.
12. Соединение по п. 11, при этом фармакофорная группа S4 включает фармакофорный элемент C6, фармакофорный элемент C7, фармакофорный элемент CA4, фармакофорный элемент CA5, или их сочетания.
13. Соединение по п. 7, также содержащее фармакофорную группу RM; при этом фармакофорная группа RM включает фармакофорный элемент CA3, где CA3 представляет собой ароматическое кольцо, которое имеет координаты в диапазонах, приведенных в Таблице 21.
I-1
14. Соединение формулы ():
или его соль, где:
1A
1A
1A
Cy1A
a11
Ra11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
a11
c11
d11
b11
c11
d11
e11
c11
a11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
6-10
6-10
1-6
2
2
2
Cy представляет собой незамещенный или замещенный C арил, или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил; при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила, образующего Cy, состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S; при этом замещенный C арил или замещенный 5-10-членный гетероарил, образующие Cy, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из R, галогена, C галоалкила, CN, OR, S, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, C(=NOR)NRR, C(=NOC(O)R)NRR, C(=NR)NRC(O)OR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
Cy1A
Cy1A
Cy1A
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
Cy1A
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
каждый R независимо выбирают из C алкила, C алкенила, C алкинила, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила и 4-10-членного гетероциклоалкила, при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, образующего R, состоят из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, при этом каждый C алкил, C алкенил или C алкинил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо, и при этом каждый C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
11
11
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
11
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
1
6
6-10
1-6
1-6
1
6
2
2
2
6-10
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
R представляет собой H или C- алкил, C арил-C алкил или 5-10-членный гетероарил-C алкил, при этом C- алкил, образующий R, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо, и при этом C арил-C алкил или 5-10-членный гетероарил-C алкил, образующий R, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
12
1
6
R представляет собой H или C- алкил; или
11
12
R и R, вместе с группами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
11
13
15
A представляет собой CRR или N;
13
1B
13A
13B
1B
1B
1B
1B
1B
13
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
n3
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
2
2
2
каждый R независимо представляет собой Cy, (CRR)Cy, (C алкилен)Cy, (C алкенилен)Cy, (C алкинилен)Cy или OCy, при этом компонент C алкилена, C алкенилена или C алкинилена в R является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
14
1-6
каждый R независимо выбирают из H и C алкила;
15
13
1-6
R выбирают из H, R, C алкила и OH;
14
14
15
14
14
14
15
пара групп R, присоединенных к соседним атомам углерода, или спаренные группы R и R, присоединенные к соседним атомам углерода, могут, независимо от других представителей R, быть заменены связью, соединяющей соседние атомы углерода, к которым присоединена пара групп R или спаренные группы R и R, так что соседние атомы углерода соединены двойной связью; или
14
13
15
14
14
13
15
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
3-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
пара групп R, присоединенных к одному и тому же атому углерода, или спаренные группы R и R, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут, независимо от других представителей R, и совместно с атомом углерода, к которому присоединена пара групп R, или спаренные группы R и R, совместно образовывать спиро-конденсированное C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, при этом кольцевые атомы образовавшегося 4-10-членного гетероциклоалкильного кольца состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, при этом образовавшееся спиро-конденсированное C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно, дополнительно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо; или
14
14
15
14
14
14
15
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
3-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
пара групп R, присоединенных к соседним атомам углерода, или спаренные группы R и R, присоединенные к соседним атомам углерода, могут, независимо от других представителей R, совместно с атомами углерода, к которым присоединена пара групп R, или спаренные группы R и R, образовывать конденсированное C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, при этом кольцевые атомы образовавшегося 4-10-членного гетероциклоалкильного кольца состоят из атомов углерода и 1, 2, или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, при этом образовавшееся C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно, дополнительно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо; или
14
14
13
15
14
14
14
13
15
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
6-10
3-10
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
группировка из четырех групп R, присоединенных к двум соседним атомам углерода, или группировка из двух R, одной R и одной R групп, присоединенных к двум соседним атомам углерода, могут, независимо от других представителей R, совместно с соседними атомами углерода, к которым присоединена группировка из четырех групп R или группировка из двух R, одной R и одной R групп, образовывать конденсированное C арильное или 5-10-членное гетероарильное, C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, при этом кольцевые атомы образовавшегося 5-10-членного гетероарильного или 4-10-членного гетероциклоалкильного кольца состоят из атомов углерода и 1, 2, или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и при этом образовавшееся конденсированное C арильное или 5-10-членное гетероарильное, C циклоалкильное или 4-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно, дополнительно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
n1 равен 1 или 2;
n2 равен 0, 1 или 2;
при условии, что сумма n1 и n2 равна 1, 2 или 3;
11
13
15
при условии, что, если n1 равен 1 или n2 равен 0, тогда A представляет собой CRR;
n3 равен 0, 1 или 2;
13A
1-6
каждый R независимо представляет собой H или C алкил;
13B
1-6
каждый R независимо представляет собой H или C алкил; или
13A
13B
13A
13B
2
2-5
R и R, присоединенные к одному и тому же атому углерода, независимо от любых других групп R и R, совместно могут образовывать -(CH)-, тем самым образуя 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
1B
1B
6-10
3-10
Cy представляет собой незамещенный или замещенный C арил, незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, незамещенный или замещенный C циклоалкил, или незамещенный или замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил; при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, образующего Cy, состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S; и
6-10
3-10
1-6
2
2
2
1B
Cy1B
a11
Ra11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
a11
c11
d11
b11
c11
d11
e11
c11
a11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
при этом замещенный C арил, замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный C циклоалкил или замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, образующий Cy, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из R, галогена, C галоалкила, CN, OR, S, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, C(=NOR)NRR, C(=NOC(O)R)NRR, C(=NR)NRC(O)OR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
Cy1B
Cy1B
Cy1B
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
Rb11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
Cy1B
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
Rb11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
при этом каждый R независимо выбирают из C алкила, C алкенила, C алкинила, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила и 4-10-членного гетероциклоалкила, при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, образующего R, состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S; при этом каждый C алкил, C алкенил или C алкинил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O), NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо; и при этом каждый C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O), NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
16
1C
16
1C
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
16
1C
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
2
2
2
R представляет собой H, Cy, C алкил, C алкенил или C алкинил, при этом C алкил, C алкенил или C алкинил, образующий R, является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cy, галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо, при условии, что не более, чем один из заместителей R представляет собой Cy;
1C
1C
6-10
3-10
Cy представляет собой незамещенный или замещенный C арил, незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, незамещенный или замещенный C циклоалкил, или незамещенный или замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил; при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, образующего Cy, состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S; и
6-10
3-10
1-6
2
2
2
1C
Cy1C
a11
Ra11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
b11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
a11
c11
d11
b11
c11
d11
e11
c11
a11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
при этом замещенный C арил, замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный C циклоалкил или замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, образующий Cy, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из R, галогена, C галоалкила, CN, OR, S, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, C(=NOR)NRR, C(=NOC(O)R)NRR, C(=NR)NRC(O)OR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
Cy1C
Cy1C
Cy1C
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
Rb11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
Cy1C
a11
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
c11
d11
c11
Rb11
c11
c11
d11
c11
a11
e11
c11
d11
c11
e11
c11
d11
b11
c11
d11
b11
c11
b11
c11
d11
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
2
2
2
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
1-6
2
2
2
при этом каждый R независимо выбирают из C алкила, C алкенила, C алкинила, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила и 4-10-членного гетероциклоалкила, при этом кольцевые атомы 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, образующего R, состоят из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S; при этом каждый C алкил, C алкенил или C алкинил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O), NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо; и при этом каждый C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил, образующий R, независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O), NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
a11
b11
c11
d11
a11
b11
c11
d11
a12
a12
b12
c12
d12
a12
b12
c12
d12
c12
d12
c12
b12
c12
c12
d12
c12
a12
e12
c12
d12
c12
e12
c12
d12
b12
c12
d12
b12
c12
b12
c12
d12
1-6
2-6
2-6
6-10
3-7
6-10
1-3
1-3
3-7
1-3
1-3
1-6
2-6
2-6
6-10
3-7
6-10
1-3
1-3
3-7
1-3
1-3
1-6
2
2
2
R, R, R и R каждый независимо выбирают из H, C алкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила, 5-10-членного гетероарил-C алкила, C циклоалкил-C алкила и 4-10-членного гетероциклоалкил-C алкила, при этом указанный C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил, 5-10-членный гетероарил-C алкил, C циклоалкил-C алкил и 4-10-членный гетероциклоалкил-C алкил, образующие R, R, R и R, каждый, необязательно, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из C алкила, гало, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
c11
d11
a12
a12
b12
c12
d12
a12
b12
c12
d12
c12
d12
c12
b12
c12
c12
d12
c12
a12
e12
c12
d12
c12
e12
c12
d12
b12
c12
d12
b12
c12
b12
c12
d12
1-6
2
2
2
или R и R, присоединенные к одному и тому же атому N, вместе с атомом N, к которому они оба присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или 5-членную гетероарилую группу, каждую, необязательно, замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C алкила, гало, CN, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, S(O)NRR и оксо;
a12
b12
c12
d12
a12
b12
c12
d12
1-6
1-6
2-6
2-6
3-7
1-3
1-3
3-7
1-3
1-3
1-6
1-6
2-6
2-6
3-7
1-3
1-3
3-7
1-3
1-3
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R, R и R каждый независимо выбирают из H, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, фенила, C циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенил-C алкила, 5-6-членного гетероарил-C алкила, C циклоалкил-C алкила и 4-7-членного гетероциклоалкил-C алкила, при этом указанный C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, фенил, C циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C алкил, 5-6-членный гетероарил-C алкил, C циклоалкил-C алкил и 4-7-членный гетероциклоалкил-C алкил, образующие R, R, R и R, каждый, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, NH(C алкила), N(C алкил), гало, C алкила, C алкокси, C галоалкила, C галоалкокси и оксо;
c12
d12
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
или R и R, присоединенные к одному и тому же атому N, вместе с атомом N, к которому они оба присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или 5-членную гетероарильную группу, каждая из которых является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, NH(C алкила), N(C алкил), гало, C алкила, C алкокси, C галоалкила, C галоалкокси и оксо; и
e11
12
2
R и Re каждый независимо представляет собой H, CN или NO.
15. Низкомолекулярное соединение с MASP-2-ингибирующей активностью для применения в лечении MASP-2-связанного заболевания или нарушения, которое взаимодействует с сайтом связывания, при этом взаимодействия представляют собой одно или более из (a) - (e):
a) соединение взаимодействует посредством H-связей с одним или более аминокислотными остатками в сайте связывания MASP-2 (SEQ ID NO: 1);
b) соединение взаимодействует посредством ионных или электростатических взаимодействий, или водородных связей в сайте связывания SEQ ID NO: 1;
c) соединение взаимодействует через молекулу воды в сайте связывания SEQ ID NO: 1;
d) соединение взаимодействует посредством π-π взаимодействий с одним или более аминокислотными остатками в сайте связывания SEQ ID NO: 1; и/или
e) соединение взаимодействует посредством ван-дер-ваальсовых контактов с одним или более аминокислотными остатками в сайте связывания SEQ ID NO: 1, при этом соединение не является эндогенным лигандом MASP-2.
16. Соединение по п. 15, которое связывается посредством 1-10 H-связей с одним или более аминокислотными остатками в сайте связывания SEQ ID NO: 1.
17. Соединение по п. 15, которое связывается через 1-20 молекул воды в сайте связывания SEQ ID NO: 1.
18. Соединение по п. 15, которое взаимодействует посредством ван-дер-ваальсовых контактов в сайте связывания с одним или более аминокислотными остатками SEQ ID NO: 1.