СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА ИЛИ ОЖИРЕНИЯ
METHODS OF TREATING OVERWEIGHT OR OBESITY

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки US №62/014,926, поданной 20 июня 2014 г. Описание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Усилия организации здравоохранения и современные средства против ожирения не могут контролировать эпидемию ожирения. Это заболевание становится все более распространенным в промышленно развитых странах из-за обилия пищи и снижения уровня активности, которые сопровождают население при переселении из сельской местности в города. Ожирение, в широком смысле, это избыточное количество жира в организме, большее, чем необходимо для поддержания здоровья.
2
2
2
Ожирение представляет собой состояние, при котором избыток жира в организме накапливается до такой степени, что может оказать негативное влияние на здоровье. (Всемирная организация здравоохранения (2000)). (Technical report series 894: Obesity: Preventing and managing the global epidemic). Обычно определяют в виде индекса массы тела (ИМТ = масса, деленная на рост в квадрате) от 30 кг/м или выше. Избыточную массу тела отличают и определяют, как ИМТ от 25 кг/м до 29,9 кг/м (Obes Res. 1998 Sep; 6 Suppl 2: 51S-209S (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults-The Evidence Report. National Institutes of Health).
Избыточную массу тела связывают с различными заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом типа 2, синдромом обструктивного апноэ во сне, некоторыми видами рака, и остеоартритом (National Heart, Lung, and Blood Institute. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults NIH Publication No. 98-4083 September 1998 National Institutes of Health). В результате было установлено, что ожирение сокращает продолжительность жизни. Основным методом лечения ожирения является диета и физические упражнения. Если диеты и физических упражнений недостаточно, то в тяжелых случаях могут быть рекомендованы препараты против ожирения и бариатрическая хирургия (National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical Guideline 43: Obesity: The prevention, identification, assessment and management of overweight and obesity in adults and children. London, 2006).
Патогенез ожирения является многофакториальным и включает в себя контроль пищевого поведения, механизмы накопления жира, компоненты поступления энергии в организм и ее расхода, а также генетические и психологические воздействия. Аналогично, лечение ожирения является, как правило, многофакториальным. К сожалению, механизмы накопления жира и генетические воздействия, в общем говоря, не поддаются лечению. Кроме того, контроль пищевого поведения и психологические воздействия требуют длительного лечения. Хотя компоненты поступления энергии в организм и ее расхода поддаются лечению, многие полные люди устойчивы к воздействию или не способны участвовать в мероприятиях, которые значительно увеличивают расход их энергии. Поэтому контроль поступления энергии в организм является эффективным способом для лечения ожирения.
Существует потребность в новых способах управления массой тела и предотвращения или лечения избыточной массы тела и ожирения. Дополнительно, способы лечения ожирения, как правило, у пациентов с сахарным диабетом не более эффективны, чем у пациентов, не страдающих диабетом, и часто менее эффективны (например: Baker et al., Met. Clin. Exper. 2012, 61: 873; Scheen et al., Lancet 2006, 368: 95489, 1660; Pi-Sunyer et al., J. Am. Med. Assoc. 2006, 295: 7, 761; Khan et al., Obes. Res. 2000, 8: 1, 43; Guare et al., Obes. Res. 1995, 3: 4, 329; Wing et al., Diabetes Care 1987, 10: 5, 563). Таким образом, существует потребность в средствах для снижения массы тела и способах, которые особенно эффективны при лечении больных сахарным диабетом. Кроме того, существует потребность в эффективных способах снижения массы тела у пациентов с предиабетом, и для улучшения их здоровья, даже при отсутствии снижения массы тела, например, переход пациентов с предиабетом к состоянию без диабета.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам управления массой тела, и лечения избыточной массы тела или ожирения и лечения или предотвращения диабета у пациента, нуждающегося в этом. В одном варианте осуществления способ включает стадии (а) перорального введения пациенту от приблизительно 0,7 г до приблизительно 4 г перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; и (б) перорального введения пациенту по меньшей мере приблизительно 100 мл воды на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Стадии (а) и (б) проводят до или во время по меньшей мере одного приема пищи в день.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения диабета, или улучшения гликемического контроля у пациента. Способ включает пероральное введение пациенту от приблизительно 0,7 г до приблизительно 4 г перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Этот метод проводят до или во время по меньшей мере одного приема пищи в день.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 представлен график, показывающий изменение массы тела (% изменения от базового уровня, среднее значение ± стандартная ошибка среднего) для групп плацебо, СМС/СА 2,25 г и СМС/СА 3,75 г за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 2А представлен график, показывающий зависимость между базовым уровнем глюкозы в крови натощак и изменением массы тела за время исследования, описанного в примере 2, для линии СМС/СА 2,25 г.
На фигуре 2В представлен график, показывающий зависимость между базовым уровнем глюкозы в крови натощак и изменением массы тела за время исследования, описанного в примере 2, для группы плацебо.
На фигуре 3 представлен график, показывающий переход из состояния ожирения в состояние избыточной массы тела (% пациентов) в группах плацебо (n=30), СМС/СА 2,25 г (n=28) и СМС/СА 3,75 г (n=29) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 4 представлен график, показывающий переход из состояния с избыточной массой тела в состояние нормальной массы тела (% пациентов) в группах плацебо (n=12), СМС/СА 2,25 г (n=14) и СМС/СА 3,75 г (n=12) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 5 представлен график, показывающий переход нарушенного уровня глюкозы в крови натощак к нормальному уровню глюкозы в крови натощак (% пациентов) в группах плацебо (n=11), СМС/СА 2,25 г (n=9) и СМС/СА 3,75 г (n=9) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 6 представлен график, показывающий изменение концентрации сывороточного инсулина (% изменения от базового уровня) в группах плацебо (n=42), СМС/СА 2,25 г (n=41) и СМС/СА 3,75 г (n=37) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 7 представлен график, показывающий изменение инсулиновой резистентности (% изменения по сравнению с базовым уровнем) путем гомеостатической модели оценки в группах плацебо (n=42), СМС/СА 2,25 г (n=41) и СМС/СА 3,75 г (n=37) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 8 представлен график, показывающий изменение уровня глюкозы в крови натощак (% изменения по сравнению с базовым уровнем) в группах плацебо (n=42), СМС/СА 2,25 г (n=41) и СМС/СА 3,75 г (n=39) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 9 представлен график, показывающий изменение общего поступления энергии в организм (изменение по сравнению с базовым уровнем, %, среднее значение ± стандартная ошибка среднего) у пациентов с повышенным базовым уровнем глюкозы в крови натощак (более 93 мг/дл) в группах плацебо (n=21), 2,25 г СМС/СА (n=21) и 3,75 г СМС/СА (n=14) за время исследования, описанного в примере 2.
На фигуре 10 представлен график, показывающий изменение в поступлении энергии из углеводов, жиров и белков (изменение по сравнению с базовым уровнем, %, среднее значение ± стандартная ошибка среднего), у пациентов с повышенным базовым уровнем глюкозы в крови натощак (>93 мг/дл). в группе плацебо (n=21), 2,25 г СМС/СА (n=21) и 3,75 г СМС/СА (n=14) за время исследования, описанного в примере 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способы по настоящему изобретению применяют для стимулирования потери массы тела, поддержания массы тела, лечения или предотвращения сахарного диабета и/или улучшения гликемического контроля у пациента, нуждающегося в этом. В частности, способы по настоящему изобретению применяют для стимулирования потери массы тела у пациентов, имеющих повышенные уровни глюкозы в крови натощак до лечения, у пациентов с предиабетом и у пациентов с диабетом. В некоторых вариантах осуществления способы применяют для снижения уровня глюкозы в крови натощак у пациента с уровня, указывающего на предиабет, к нормальному уровню.
Способы стимулирования потери массы тела
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу стимулирования потери массы тела у пациента с избыточной массой тела или ожирением, особенно у пациентов, имеющих повышенный уровень глюкозы в крови натощак, пациентов с предиабетом и пациентов с диабетом.
Способ может быть использован для лечения ожирения. Способ также может быть использован для управления или поддержания массы тела, т.е., предотвращения или замедления увеличения массы тела у пациента, который имеет нормальный вес или избыточный вес. Настоящие способы особенно эффективны для стимулирования потери массы тела у пациентов с предиабетом и пациентов с диабетом.
В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению для лечения избыточной массы тела или ожирения, включает стадии (а) перорального введения пациенту от приблизительно 0,7 до приблизительно 4 г перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; и (б) перорального введения пациенту по меньшей мере приблизительно 100 мл воды на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В одном варианте осуществления, стадии (а) и (б) способа проводят до или во время по меньшей мере одного приема пищи в день. В других вариантах осуществления, стадии (а) и (б) способа проводят до или во время приема пищи два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, стадии (а) и (б) способа проводят до или во время приема пищи три раза в день. В некоторых вариантах осуществления, пациенту показано четыре или более приемов пищи в день, и стадии (а) и (б) способа проводят до или во время по меньшей мере одного приема пищи в день, по меньшей мере двух приемов пищи в день, по меньшей мере трех приемов пищи в день или по меньшей мере четырех приемов пищи в день. В других вариантах осуществления стадии (а) и (б) проводят до или во время каждого приема пищи в течение дня.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно проводят ежедневно в течение периода от нескольких дней, достаточного для достижения значительной потери массы тела. Например, способ можно проводить ежедневно до достижения желаемого, или существенного количества потерянной массы тела. В некоторых вариантах осуществления способ лечения продолжают до тех пор, пока пациент не потеряет заранее определенное количество массы тела. Предпочтительно, чтобы пациент потерял от 3 до 20% от его или ее первоначальной массы тела, предпочтительно, по меньшей мере 5%. В одном варианте осуществления способ проводят ежедневно, пока пациент не потеряет от 5 до 15% от его или ее первоначальной массы тела. Например, способ можно проводить ежедневно вплоть до одной недели, до четырех недель, до восьми недель, до двенадцати недель, до шестнадцати недель, до двадцати недель, до двадцати четырех недель, до тридцати шести недель, или до одного года или дольше. В некоторых вариантах осуществления способ проводят длительно, т.е., в течение более чем одного года или в течение неопределенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления способ проводят ежедневно в течение первого периода времени, приостанавливают в течение второго периода, а затем проводят в течение третьего периода времени. Такое чередование периодов лечения и периодов без лечения можно проводить в течение нескольких циклов или продолжать неопределенно долго.
В одном варианте осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой на стадии (а) составляет от приблизительно 0,7 г до приблизительно 4 г или от приблизительно 0,7 г до приблизительно 3 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой на стадии (а) составляет от приблизительно 1,1 г до 3 г, от приблизительно 1,5 г до приблизительно 3,0 г, от приблизительно 1,8 г до приблизительно 3,0 г или от приблизительно 1,75 г до приблизительно 2,75 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от 1,9 г до 2,5 г или от 2,0 г до 2,5 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от 2,0 г до 2,35 г или 2,15 г до 2,35 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет приблизительно 2,25 г.
Количество воды, вводимой при стадии (б) составляет предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 150 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от приблизительно 150 мл до приблизительно 250 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет по меньшей мере приблизительно 175 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В других вариантах осуществления количество вводимой воды составляет по меньшей мере приблизительно 200 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет по меньшей мере приблизительно 400 мл. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет по меньшей мере приблизительно 450 мл, 475 мл или 500 мл до 550 мл.
Несмотря на то, что не существует верхнего предела на количество вводимой воды, предпочтительно, чтобы количество вводимой воды и/или скорость, с которой вода расходуется не вызывало дискомфорта пациента.
Стадии (а) и (б) способа предпочтительно проводят до или во время приема пищи, которой должно быть достаточно для значительного набухания перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в желудке пациента. В одном варианте осуществления изобретения стадию (а) проводят от 0 до 50 минут до приема пищи. В другом варианте осуществления стадию (а) проводят от 15 до 40 минут до приема пищи. Предпочтительно, стадию (а) проводят от 20 до 30 минут до приема пищи. В одном из вариантов осуществления стадию (б) проводят от 0 до 20 минут после стадии (а). В другом варианте осуществления изобретения стадию (б) проводят от 3 до 15 минут после стадии (а). Предпочтительно, стадию (б) проводят от приблизительно 3 до приблизительно 10 минут, или от 3 до 7 минут после стадии (а). В одном варианте осуществления стадию (б) начинают одновременно со стадией (а) и введение воды может продолжаться в течение периода времени, достаточного для комфортного поступления воды пациенту, и может продолжаться во время приема пищи, например, в середине приема пищи.
Настоящий способ лечения необязательно проводят в комбинации с низкокалорийной диетой, т.е. диетой, обеспечивающей меньше, чем требуется калорий для Пациента. По оценкам, количество требуемых калорий для данного пациента может быть определено с помощью способов, известных в данной области техники и будет зависеть от таких факторов, как пол, возраст и масса тела. В одном из вариантов осуществления низкокалорийная диета обеспечивает поступление менее 2000 ккал энергии в сутки. Предпочтительно, низкокалорийная диета обеспечивает от 1200 до 2000 ккал в сутки. В одном варианте осуществления пациент использует диету, которая обеспечивает дефицит по меньшей мере 100, 200, 300, 400, 500 или 600 ккал в сутки. Низкокалорийная диета может быть введена временно или на протяжении всего курса лечения.
В одном варианте осуществления, стадии (а) и (б) проводят до или во время приема пищи один раз в день, а ежедневное количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 1,1 г до приблизительно 2,25 г. В одном варианте осуществления стадии (а) и (б) проводят до или во время приема пищи два раза в день, а ежедневное количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 1,1 г до приблизительно 4,5 г, предпочтительно от приблизительно 2,2 г до 4,5 г. В одном варианте осуществления стадии (а) и (б) проводят до или во время приема пищи три раза в день, а ежедневное количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет приблизительно от 1,65 г до приблизительно 6,75 г, предпочтительно от приблизительно 3,3 г до приблизительно 6,75 г. В одном варианте осуществления стадии (а) и (б) проводят до или во время приема пищи четыре раза в день, а ежедневное количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 2,2 г до приблизительно 6 г или от 2,2 г до приблизительно 9 г, предпочтительно от приблизительно 4,4 г до приблизительно 6 г или от 4,4 г до приблизительно 9 г.
В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению является полезным для поддержания желаемой массы тела, например, путем замедления увеличения массы тела пациента. В одном варианте осуществления пациент теряет массу тела с помощью способа по изобретению и затем ему назначают поддерживающую дозу перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Пациент может иметь нормальную массу тела или избыточную массу тела, но быть склонным к увеличению веса. В некоторых вариантах осуществления количества вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и воды и частота введения являются такими, как описано выше. В другом варианте осуществления количества вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы являются меньшими, и/или вводят меньшее количество раз в день по сравнению с применением способа стимулирования потери массы тела. В некоторых вариантах осуществления способ проводят до или во время приема пищи один раз в день. В другом варианте осуществления количество вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы на стадии (а) составляет от приблизительно 0,7 г до приблизительно 2,0 г. Количество вводимой воды на стадии (б) составляет по меньшей мере приблизительно 100 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество воды составляет по меньшей мере приблизительно 125 мл или по меньшей мере приблизительно 150 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В других вариантах осуществления количество вводимой воды составляет по меньшей мере, приблизительно 200 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от приблизительно 125 мл до приблизительно 500 мл или от приблизительно 125 мл до приблизительно 600 мл. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от 150 мл до 575 мл, от 150 мл до 475 мл, от 200 мл до 550 мл, от 200 мл до 450 мл, от 250 мл до 500 мл или от 200 мл до 400 мл.
Вода, введенная на стадии (б), может быть простая или газированная, или в виде напитка. Предпочтительно вводят негазированную воду. В вариантах осуществления, в которых воду вводят в виде напитка, предпочтительно напиток имеет рН от приблизительно 3 или выше, и более предпочтительно нейтральный рН, т.е. рН от 6 до 8, например, рН от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, или приблизительно 7. Предпочтительно, вводимый напиток имеет содержание энергии в объеме 100 килокалорий или менее, или 50 килокалорий или менее. Предпочтительно, напиток не содержит сахара. В предпочтительном варианте осуществления воду вводят в виде питьевой воды, например, водопроводной воды, родниковой водой или очищенной воды.
Пациент, подлежащий лечению, является человеком или животным, таким как млекопитающее, отличающееся от человека. Подходящие млекопитающие, отличающиеся от человека, включают одомашненных млекопитающих, таких как домашние животные, в том числе собаки и кошки. Предпочтительно пациентом является человек. Пациент может быть мужчиной или женщиной. Пациент, являющийся человеком может быть любого возраста, например, ребенком, подростком или взрослым, но предпочтительно по меньшей мере 10 или по меньшей мере 12 лет. В одном варианте осуществления пациенту по меньшей мере 18 лет. Когда пациент является ребенком, дозу перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы предпочтительно уменьшают пропорционально массе тела пациента.
Пациент может, например, представлять собой человека, для которого снижение массы тела принесет пользу для здоровья, который имеет избыточный вес с индексом массы тела от 25 до 29,9, или ожирением, с индексом массы тела 30 или выше. Пациент может представлять собой человека с нормальным весом, с индексом массы тела 18,5 до 24,9, но с риском нездорового увеличения массы тела. В дополнение к избыточной массе тела или ожирению, пациент, являющийся человеком, также может иметь одно или более других состояний или сопутствующих заболеваний, таких как предиабет, диабет или сердечнососудистое заболевание. Например, пациент может иметь одно или более из следующих состояний: гипертония, при которой артериальное давление составляет 140/90 мм рт.ст. или выше; высокий уровень холестерина ЛПНП; низкий уровень холестерина ЛПВП, например, менее чем 35 мг/дл; высокий уровень триглицеридов, например, выше, чем 250 мг/дл; высокий уровень глюкозы в крови натощак, например, базовый уровень, больший или равный 100 мг/дл; наследственные преждевременные болезни сердца; физическая инертность; и курение сигарет.
В одном варианте осуществления пациент, представляющий собой человека, страдает от предиабета, что определяют с помощью одного или более измерений уровня глюкозы в крови натощак, уровня А1С и пероральный тест на толерантность к глюкозе, в соответствии с критериями, установленными Американской ассоциацией диабета (Diabetes Care 2004, 27: S15-35). Например, пациент с предиабетом может иметь уровень глюкозы в крови натощак от 100 мг/дл до 125,9 мг/дл, уровень А1С от 5,7 до 6,4% и/или результат перорального теста на толерантность к глюкозе от 140 до 199 мг/дл. Предпочтительно, если пациент с предиабетом имеет базовый уровень глюкозы в крови натощак от 100 мг/дл до 125,9 мг/дл.
В другом варианте осуществления пациент, представляет собой человека с диабетом, что определяется с помощью одного или нескольких измерений уровня глюкозы в крови натощак, уровня А1С и перорального теста на толерантность к глюкозе. Например, пациент может иметь уровень глюкозы в крови натощак 126 мг/дл или выше, уровень А1С 6,5% или выше и/или результат перорального теста на толерантность к глюкозе 200 мг/дл или выше. Предпочтительно, если пациент с диабетом имеет уровень глюкозы в крови натощак 126 мг/дл или выше.
В другом варианте осуществления пациент имеет метаболический синдром, диагностируемый с использованием критериев, изложенных Американской ассоциацией сердца в 2004 г. (Grundy SM, et al., Circulation. 2004; 109: 433-438). Согласно этим рекомендациям, пациенту диагностируют метаболический синдром, если выполнены по меньшей мере три из следующих пяти условий: (1) повышенная окружность талии (мужчины: более 40 дюймов (101,6 см); женщины: более 35 дюймов (88.9 см)); (2) повышенный уровень триглицеридов (150 мг/дл или выше); (3) сниженный уровень холестерина ЛПВП (мужчины: менее 40 мг/дл; женщины: менее 50 мг/дл); (4) повышенное кровяное давление (130/85 мм рт.ст. или выше) или применение лекарственных препаратов для лечения гипертонии; (5) уровень глюкозы в крови натощак более или равен 100 мг/дл или применение лекарственных препаратов для лечения гипергликемии.
В другом варианте осуществления пациент, представляющий собой человека, имеет повышенный базовый уровень глюкозы в крови натощак, например, приблизительно 90 мг/дл или выше, или приблизительно 93 или 95 мг/дл или выше. Пациенты с уровнем глюкозы в крови натощак в этом диапазоне включают тех, чей уровень глюкозы в крови натощак максимальный в нормальном диапазоне (от 90 до 100 мг/дл), пациентов с предиабетом (уровень глюкозы в крови от 100 до 125,9 мг/дл) и пациентов, больных сахарным диабетом (уровень глюкозы в крови 126 мг/дл или выше).
Следует понимать, что измерения, описанные выше, являются исходными измерениями, то есть представляют собой значения раскрытых физиологических параметров до начала лечения способом, описанном в настоящем документе. Более предпочтительно, проводить такие измерения при отсутствии терапии, предназначенной для снижения уровня глюкозы в крови натощак. Предпочтительно, один или более из этих значений определяют в течение примерно одного года от начала лечения в соответствии с настоящим изобретением, более предпочтительно в течение приблизительно шести месяцев, еще более предпочтительно в течение приблизительно трех месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно одного месяца.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу стимулирования потери массы тела у пациента, представляющего собой человека, как описано выше, где пациент имеет повышенный базовый уровень глюкозы в крови, страдает от предиабета или сахарного диабета. Способ включает стадию перорального введения пациенту эффективного количества гелеобразующего агента. Предпочтительно пациентом является человек, имеющий базовый уровень глюкозы в крови натощак приблизительно 90 мг/дл или выше, или приблизительно 93 или 95 мг/дл или выше. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет базовый уровень глюкозы в крови натощак от 100 до 125,9 мг/дл или выше, чем 126 мг/дл.
В одном варианте осуществления способ включает пероральное введение пациенту эффективного количества гелеобразующего агента до или одновременно с приемом пищи.
Подходящие гелеобразующие агенты для применения в этом способе включают, но не ограничиваются ими, волокна, такие как пищевые волокна, и гидрогели, включая как химически, так и физически перекрестно-сшитые впитывающие полимеры. Особенно подходящие гидрогели включают сверхвпитывающие полимеры. Среди них предпочтительными являются суперабсорбенты, которые получают с использованием полимеров в пищевой промышленности. Например, подходящие вещества включают гелеобразующие полисахариды и синтетические полимеры. Примеры подходящих полисахаридов включают глюканы, включая альфа-глюканы, такие как крахмал, декстран, пуллулан, и гликоген; бета-глюканы, такие как целлюлоза или производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метил целлюлоза, хризоламинарин, курдлан, ламинарии, лентинан, лихенин, плеуран и зимозан; гемицеллюлозы, такие как глюкоманнан, арабиноксилан, ксилан, глюкуроноксилан и ксилоглюкан; галактоманнаны, такие как гуаровая камедь, пажитниковая камедь, камедь тары, и камедь бобов рожкового дерева; пектины; фруктаны, такие как инулин и леван; смолы морских водорослей, такие как альгинаты, водорослевые полисахариды, агар и каррагинан; хитин; хитозан; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота, гепарин, гепарансульфат, хондроитинсульфат, дерматансульфат и кератансульфат. Каждый из вышеуказанных полисахаридов является необязательно физически или химически перекрестно-сшитым. В одном варианте осуществления гелеобразующий агент не является перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой. В другом варианте осуществления изобретения гелеобразующий агент не является лимонной кислотой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.
Примеры подходящих синтетических полимеров включают полимеры на основе полиэтиленгликоля; акрилаты и акрилатные сополимеры, такие как сополимеры полиакрилат/полиспирт, сополимеры полиакрилат/полиакриламид, перекрестно-сшитый полиакрилат натрия; полимеры полиспиртов и их комбинации; полиакриламид и продукты на основе акриламида; комбинации смол, таких как полиизобутилен, бутадиен-стирольный каучук, а также аналогичные с гидрофильными полимерами; впитывающие полипептиды, такие как синтетические белки, генерируемые непосредственно из небольшого числа (2 или 3) аминокислот; поливиниловые и полиаллил-спиртовые системы, такие как сополимеры поливинилацетат/виниловый спирт, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон; полиамины, такие как полиаллиламин, перекрестно-сшитый с любым бифункциональным реагентом с двойной связью, такие как полиолефин; впитывающие дендримеры; и полимолочная кислота, полигидроксиалканоаты, поливинилацетатфталат и их сополимеры и комбинации.
Без связи с какой-либо теорией, полагают, что такие гелеобразующие агенты замедляют и/или уменьшают поглощение глюкозы из пищи. В зависимости от их структуры и степени набухания в желудочно-кишечном тракте, гелеобразующий агент, как полагают, образует диффузионный барьер и/или, частично задерживает всасывание глюкозы. По этим причинам, полагают, что динамика гидратации и объем геля в различных отделах желудочно-кишечного тракта, играют фундаментальную роль в замедлении всасывания глюкозы. Таким образом, чем выше динамика гидратации и чем больше объем геля, тем выше будет эффект от геля. Эффект плавного замедления необходим для свободных волокон и те способны гидратировать с низкой динамикой и лишь в ограниченном объеме. Замедление повышения уровня глюкозы, как ожидается, достигается с помощью перекрестно-сшитых гидрогелей, в частности, с помощью сверхвпитывающих гидрогелей.
Способы стимулирования потери массы тела и лечения избыточной массы тела или ожирения согласно изобретению, как описано выше, являются особенно полезными для пациентов, имеющих повышенный базовый уровень глюкозы в крови натощак, в том числе пациентов с предиабетом и пациентов с диабетом. Таким образом, уровень глюкозы в крови натощак пациента указывает, будет ли польза пациенту от лечения. В одном варианте осуществления способы стимулирования потери массы тела, согласно изобретению, дополнительно включают стадию обследования пациента, чтобы назначить лечение в соответствии с одним из раскрытых способов, до начала лечения. Эта стадия включает определение базового уровня глюкозы в крови натощак у пациента, где, если пациент имеет повышенный базовый уровень глюкозы в крови натощак, как определено выше, то пациента лечат в соответствии со способом стимулирования потери массы тела, описанного в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу модификации параметров макроэлементов у пациента с повышенным базовым уровнем глюкозы в крови натощак. Способ включает регулирование уровня глюкозы в крови пациента. В одном варианте осуществления способ включает введение пациенту эффективного количества вещества, которое улучшает гликемический контроль. Веществом может быть перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или гелеобразующий агент, как описано выше, который вводят перорально. Термин "макроэлементы", используемый в данном описании, относится к углеводам, жирам и белкам. В предпочтительном варианте осуществления способ приводит к снижению потребления углеводов и, предпочтительно, к повышению потребления белков. Такой способ приводит к дополнительному усилению гликемического контроля и увеличению потери массы тела.
Лечение сахарного диабета и улучшение гликемического контроля
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета или улучшению гликемического контроля у пациента, нуждающегося в этом. Способ включает стадию перорального введения пациенту от приблизительно 0,7 до приблизительно 4 г перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы за введение. В одном варианте осуществления способ проводят до или по меньшей мере во время приема пищи один раз в день. В некоторых вариантах осуществления способ проводят до или во время приема пищи два раза в день. В некоторых вариантах осуществления способ проводят до или во время приема пищи три раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту показано четыре или более приемов пищи в день, и способ проводят до или по меньшей мере во время одного приема пищи, и вплоть до каждого приема пищи в течение дня.
В одном варианте осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой во время или до приема пищи, составляет от приблизительно 1,0 г до приблизительно 3,5 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой во время или до приема пищи составляет от 1,1 до приблизительно 3,5 г или от 1,5 г до 3,5 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой во время или до приема пищи составляет от 1,75 г до 3,25 г, или от 2,0 г до 3,0 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой во время или до приема пищи составляет от 2,15 до 2,35 г. В некоторых вариантах осуществления количество перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вводимой во время или до приема пищи составляет приблизительно 2,25 г.
В одном варианте осуществления способ проводят во время или до приема пищи один раз в день, а ежедневное количество вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 1,1 г до приблизительно 2,25 г. В одном варианте осуществления способ проводят во время или до приема пищи два раза в день, а ежедневное количество вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 1,1 г до приблизительно 4,5 г, предпочтительно от приблизительно 2,2 г до 4,5 г. В одном варианте осуществления способ проводят до приема пищи три раза в день, а ежедневное количество вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 1,65 г до приблизительно 6,75 г, предпочтительно от приблизительно 3,3 г до приблизительно 6,75 г. В одном варианте осуществления способ проводят во время или до приема пищи четыре раза в день, а ежедневное количество вводимой перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 2,2 г до приблизительно 6 г, предпочтительно от приблизительно 4,4 г до приблизительно 6 г.
Перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно вводить вместе с водой или без воды. Как правило, перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят, по меньшей мере с достаточным количеством воды, для облегчения глотания перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления, перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят с объемом воды сверх установленного количества, необходимого для глотания перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов осуществления, вводят от приблизительно 50 мл до 250 мл воды на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от приблизительно 125 мл до приблизительно 225 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения количество вводимой воды составляет от приблизительно 150 мл до приблизительно 200 мл на грамм перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от приблизительно 250 мл до приблизительно 750 мл. В определенных вариантах осуществления количество вводимой воды составляет от 300 мл до 650 мл, от 350 мл до 600 мл, или от 500 мл до 550 мл. В некоторых вариантах осуществления количество вводимой воды составляет приблизительно 500 мл.
Вводимая вода может быть простая или газированная, или в виде напитка. Предпочтительно вводят негазированную воду. В вариантах осуществления, в которых воду вводят в виде напитка, предпочтительно напиток имеет рН от приблизительно 3 или выше, и более предпочтительно нейтральный рН, т.е. рН от 6 до 8, например, рН от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, или приблизительно 7. Предпочтительно, вводимый напиток имеет содержание энергии в объеме 100 килокалорий или менее, или 50 килокалорий или менее. Предпочтительно, напиток не содержит сахара. В предпочтительном варианте осуществления воду вводят в виде питьевой воды, например, водопроводной воды, родниковой водой или очищенной воды.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят до начала приема пищи за час до приема пищи, от 0 до 40 минут, от 5 до 35 минут до приема пищи или от 10 до 30 минут до приема пищи. В другом варианте осуществления перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят непосредственно перед приемом пищи или во время приема пищи.
В одном варианте осуществления способ проводят ежедневно вплоть до одной недели, до четырех недель, до восьми недель, вплоть до двенадцати недель, до шестнадцати недель, до двадцати недель, до двадцати четырех недель, до тридцати шести недель, или до одного года или дольше. В некоторых вариантах осуществления способ проводят длительно, т.е., в течение более чем одного года или в течение неопределенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления способ проводят ежедневно в течение первого периода времени, приостанавливают в течение второго периода, а затем проводят в течение третьего периода времени. Такое чередование периодов лечения и не лечения можно проводить в течение нескольких циклов или продолжать неопределенно долго. Выбор периода лечения будет зависеть от нужд пациента, например, будет определен лечащим врачом.
Пациент, подлежащий лечению, представляет собой человека или животное, такое как млекопитающее, отличающееся от человека. Подходящие млекопитающие, отличающиеся от человека, включают одомашненных млекопитающих, таких как домашние животные, в том числе собаки и кошки. Предпочтительно пациентом является человек. Пациент может быть мужчиной или женщиной. Пациент, являющийся человеком, может быть любого возраста, например, ребенком, подростком или взрослым, но предпочтительно по меньшей мере 10 или по меньшей мере 12 лет. В одном варианте осуществления пациенту по меньшей мере 18 лет. Когда пациент является ребенком, дозу перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы предпочтительно уменьшают пропорционально массе тела пациента.
В одном варианте осуществления пациент, являющийся человеком, представляет собой пациента с предиабетом, как описано выше. В другом варианте осуществления пациент болен сахарным диабетом, как описано выше.
В другом варианте осуществления пациент имеет повышенный уровень глюкозы в крови натощак, например, уровень глюкозы в крови натощак составляет приблизительно 90 мг/дл или выше, или приблизительно 93 или 95 мг/дл или выше. Пациенты с уровнем глюкозы в крови натощак в этом диапазоне включают тех, чей уровень глюкозы в крови натощак максимальный в нормальном диапазоне (от 90 до 100 при мг/дл), пациентов с предиабетом (уровень глюкозы в крови от 100 до 125,9 мг/дл) и больных сахарным диабетом (уровень глюкозы в крови 126 мг/дл или выше).
Пациент может иметь нормальную массу тела, избыточную массу тела или ожирение. В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемического контроля и/или симптомов диабета сопровождается потерей массы тела, например, приблизительно 5% от исходной массы тела или более. В других вариантах осуществления улучшение гликемического контроля и/или симптомов диабета, сопровождается потерей массы тела, например, менее чем приблизительно 5% от исходной массы тела. В других вариантах осуществления, улучшение гликемического контроля и/или симптомов диабета сопровождается отсутствием или несущественной потерей массы тела.
Следует понимать, что измерения, описанные выше, являются базовыми измерениями, то есть представляют собой значения раскрытых физиологических параметров до начала лечения способом, описанном в настоящем документе. Предпочтительно, один или более из раскрытых параметров определяют до начала лечения перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой. Более предпочтительно, один или более из этих значений определяют в течение шести месяцев от начала лечения, более предпочтительно в течение трех месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно одного месяца.
Перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза
Карбоксиметилцеллюлоза может быть химически сшита с использованием любого способа, который приводит к образованию биологически совместимого материала, имеющего достаточную абсорбцию и механические свойства для использования в настоящем способе. Например, карбоксиметилцеллюлоза может быть сшита при помощи многофункционального сшивающего агента или излучения. В другом варианте осуществления карбоксиметилцеллюлозу сшивают путем образования эфирных связей между полисахаридными цепями, например, путем нагревания при кислом значении рН, или путем использования карбоксилактивирующего агента, такого как карбодиимид.
В способах по изобретению, перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу вводят, по существу, в обезвоженном состоянии, то есть, состоящей из менее чем приблизительно 25 мас. % воды, предпочтительно менее, чем приблизительно 20 мас. %, 15 мас. %, 10 мас. % или 7 мас. % воды.
3
3
3
3
3
3
Перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно представляет собой стекловидный аморфный материал, по существу сухой или в форме ксерогеля. В одном варианте осуществления, полимерные гидрогели согласно настоящему изобретению имеют объемную плотность или насыпную плотность после уплотнения выше, чем приблизительно 0,3 г/см. В предпочтительных вариантах осуществления объемная плотность или насыпная плотность после уплотнения выше, чем приблизительно 0,5 г/см или от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,8 г/см, как определено в Фармакопее США <616>, включенной здесь в качестве ссылки. В предпочтительном варианте осуществления объемная плотность или насыпная плотность после уплотнения составляет приблизительно 0,6 г/см или выше, например, от приблизительно 0,6 г/см до приблизительно 0,8 г/см.
3
Предпочтительно перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза имеет содержание воды менее чем приблизительно 10 мас. %, насыпную плотность после уплотнения по меньшей мере приблизительно 0,6 г/см, модуль упругости по меньшей мере приблизительно 350 Па, и/или коэффициент поглощения по меньшей мере приблизительно 50 в смеси 1:8 (об/об) искусственного желудочного сока ("SGF", Фармакопея США USP 33-28F) и воды. Более предпочтительно, перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза обладает каждой из вышеуказанных характеристик.
Определение насыпной плотности после уплотнения, коэффициента поглощения среды (MUR) и модуля упругости может быть проведено, как описано в примере 1.
В предпочтительном варианте осуществления перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу обеспечивают в виде частиц по существу в диапазоне размеров от 10 мкм до 1000 мкм. В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере приблизительно 95 мас. % перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы состоит из частиц в диапазоне размеров от 100 мкм до 1000 мкм или от 400 мкм до 800 мкм.
Предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозу перекрестно сшивают, начиная с соли, например, натриевой соли.
В одном из вариантов осуществления карбоксиметилцеллюлозу перекрестно сшивают с помощью поликарбоновой кислоты. Предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозу перекрестно сшивают с помощью лимонной кислоты. Подходящие способы сшивания карбоксиметилцеллюлозы с помощью лимонной кислоты, описаны в патентах US 2013/0089737, WO 2010/059725, WO 2009/022358 и WO 2009/021701, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. В одном из вариантов осуществления карбоксиметилцеллюлозу перекрестно сшивают с помощью способа, включающего стадии (а) получения водного раствора карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (б) удаления воды из раствора, например выпариванием, с получением твердого остатка, и (с) термообработки твердого остатка с образованием перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.
В предпочтительных вариантах осуществления перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу получают с помощью способа, включающего следующие стадии: стадия 1, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и лимонную кислоту растворяют в очищенной воде с получением раствора, состоящего по существу из карбоксиметилцеллюлозы в количестве от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 7 мас. %, предпочтительно приблизительно 6%, от массы воды, и лимонной кислоты в количестве от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,35 мас. % или от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,30 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы; стадия 2, поддержание раствора при температуре от приблизительно 40°С до приблизительно 70°С или от 40°С до приблизительно 80°С, предпочтительно приблизительно 70°С, для выпаривания воды и получения твердой композиции карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты; стадия 3, измельчение композита с получением композитных частиц; и стадия 4, поддержание композитных частиц при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 150°С или приблизительно 100°С до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно 120°С, в течение периода времени, достаточного для достижения желаемой степени сшивки и образования полимерного гидрогеля. Способ необязательно может дополнительно включать в себя стадию 5, промывание полимерного гидрогеля очищенной водой; и стадию 6, сушка очищенного полимерного гидрогеля при повышенной температуре. Способ крупномасштабного производства, подходящей перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы описан в примере 1.
Перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно сшита с помощью лимонной кислоты, и имеет соотношение перекрестно-сшитой и одиночно связанной лимонной кислоты к карбоксиметилцеллюлозе от 0,05 до 1 мас./мас. %, и более предпочтительно в соотношении от 0,1 до 0,4 мас./мас. %. Еще более предпочтительно, соотношение перекрестно-сшитой и одиночно связанной лимонной кислоты к карбоксиметилцеллюлозе составляет от 0,225 до 0,375 мас./мас. %.
-5
3
-5
3
-5
3
-5
3
Перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно имеет степень сшивки от приблизительно 2,5×10 моль/см до 5×10 моль/см, более предпочтительно от приблизительно 4×10 моль/см до приблизительно 5×10 моль/см.
Составы
Перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно вводить пациенту в виде таблеткок, капсул, порошка, суспензии, саше или в любой другой форме, подходящей для перорального введения. Таблетка или капсула может дополнительно включать в себя один или несколько дополнительных агентов, таких как агент, модифицирующий рН и/или его фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В предпочтительном варианте осуществления, перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу загружают в мягкие или твердые желатиновые капсулы, в основном в отсутствии других наполнителей. Могут быть использованы капсулы любого размера; количество капсул, вводимых на дозу, будет зависеть от емкости выбранной капсулы. В одном из вариантов перекрестно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу загружают в мягкие желатиновые капсулы размера 00el в количестве от 0,50 до 1,00 г на капсулу, предпочтительно от 0,60 до 0,90 г, более предпочтительно от 0,70 до 0,80 г и наиболее предпочтительно приблизительно 0,75 г на капсулу.
ПРИМЕРЫ
Для лучшего понимания изобретения, приведены следующие примеры, которые включены только в виде иллюстраций некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1. Получение перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы
Карбоксиметилцеллюлозу перекрестно-сшитую лимонной кислотой ("СМС/СА") получали, как описано в заявке на патент US 2013/0089737, включенной в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. В частности, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (6 мас./мас. % воды), лимонную кислоту (0,3 мас./мас. % натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы) и воду смешивали при комнатной температуре и давлении в смесительном сосуде с низким сдвигом до образования гомогенного раствора. Раствор перемещали в кюветы для того, чтобы поддерживать глубину раствора приблизительно 30 мм. Кюветы помещали в атмосферною печь с принудительной подачей воздуха и сушили в течение от 16 до 24 часов при температуре 85°С. Затем температуру понижали до 50°С до полного высыхания. Общее время сушки составило приблизительно 60 часов. Полученный в результате остаток представлял собой лист, который измельчали с использованием грубой и тонкой мельниц и просеивали для получения образца, содержащего частицы размером от 100 до 1600 мкм. Частицы помещали в реактор сшивания и выдерживали при температуре 120°С и атмосферном давлении в течение от 3 до 10 часов. Полученный гидрогель перемещали в промывной резервуар и промывали при комнатной температуре и давлении количеством воды от 150 до 300 раз больше веса полимера. Свободную воду удаляли из гидрогеля путем фильтрации. Гидрогель помещали в кюветы при толщине приблизительно 40 мм. Кюветы помещали в атмосферною печь с принудительной подачей воздуха и сушили в течение от 24 до 30 часов при температуре 85°С. Температуру затем понижали до 50°С до полного высыхания. Общее время сушки составило приблизительно 60 часов. Высушенный материал измельчали с помощью тонкой мельницы и механически просеивали до получения фракций частиц от 100 до 1000 мкм.
Применяя общий способ, описанный выше, и, начиная с более чем 4 кг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, выход составил более 70% порошка с размером частиц от 100 до 1000 мкм. Порошковый гидрогель соответствовал спецификации продукта, как раскрыто в таблице ниже.
Порошок СМС/СА загружают в желатиновые капсулы в количестве 0,75 г на капсулу.
Порошок СМС/СА характеризовали в соответствии с приведенными ниже способами.
Получение смеси искусственного желудочного сока и воды (1:8)
Реагенты, применяемые для получения раствора SGF/вода (1:8) представляют собой очищенную воду, хлорид натрия, 1М соляную кислоту и пепсин.
1. В литровый мерный цилиндр влить приблизительно 880 мл воды.
2. Установить цилиндр на магнитную мешалку, добавить магнитный стержень и начать перемешивание.
3. Начать мониторинг рН воды с помощью рН-метра.
4. Добавить достаточное количество 1М соляной кислоты для доведения уровня рН до 2,1±0,1.
5. Добавить 0,2 г NaCl и 0,32 г пепсина. Перемешивать раствор до полного растворения.
6. Удалить магнитный стержень и электрод из цилиндра.
7. Добавить количество воды, необходимое, чтобы довести объем до 900 мл.
Определение насыпной плотности после уплотнения
Оборудование и материалы:
Стеклянный мерный цилиндр объемом 100 мл,
Стеклянный стакан объемом 100 мл,
Лабораторный шпатель,
Механический определитель насыпной плотности, модель JV 1000 Copley Scientific,
Калиброванные весы для взвешивания с точностью примерно 0,1 г.
Проведение способа:
1. Взвесить 40,0±0,1 г тестового образца. Это значение обозначается М.
2. Поместить образец в сухой мерный стеклянный цилиндр объемом 100 мл.
3. Аккуратно выровнять порошок без уплотнения и замерить видимый объем, V0, по ближайшей градуированной единице.
4. Установить механический тестер насыпной плотности для первоначального встряхивания цилиндра 500 раз и измерить насыпной объем, V500, по ближайшей градуированной единице.
5. Повторить встряхивание 750 раз и измерить насыпной объем, V750, по ближайшей градуированной единице.
6. Если разница между этими двумя объемами составляет менее 2%, V750 представляет собой окончательный насыпной объем, Vf, в противном случае повторить встряхивания с шагом 1250 по мере необходимости до тех пор, пока разница между последующими измерениями не составит менее 2%.
Расчеты:
Вычислить насыпную плотность после уплотнения, DT, в граммах на мл, по формуле:
DT=М/Vf
где:
М - масса образца, в граммах, округленная с точностью до 0,1 г.
Vf - окончательный объем в мл.
Определение коэффициента поглощения среды SGF/вода (1:8)
Коэффициент поглощения среды перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в SGF/вода (1:8) определяют в соответствии со следующим протоколом.
1. Поместить высушенную воронку из спеченного стекла на подставку и вылить 40,0±1,0 г очищенной воды в воронку.
2. Подождать, пока не стекут все капли в горловине воронки (около 5 минут), и высушить кончик воронки впитывающей бумагой.
tare
3. Поместить воронку в пустой и сухой стеклянный стакан (стакан #1), поместить их на тарированную чашу весов и записать массу пустого аппарата (W).
4. Поместить магнитный стержень в стакан объемом 100 мл (стакан #2); поместить стакан #2 на чашу весов и тары.
5. Добавить 40,0±1,0 г раствора SGF/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан #2.
6. Поместить стакан #2 на магнитную мешалку и осторожно перемешать при комнатной температуре.
in
7. Тщательно отвесить 0,250±0,005 г порошка перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W).
8. Добавить порошок в стакан #2 и осторожно перемешать в течение 30±2 мин с использованием магнитной мешалки без генерации вихрей.
9. Удалить стержень из полученной суспензии, поместить воронку на подставку и влить суспензию в воронку, собирая любой оставшийся материал с помощью шпателя.
10. Дать материалу стечь в течение 10±1 мин.
fin
11. Поместить воронку, содержащую стекающий материал внутрь стакана #1 и взвесить его (W').
Коэффициент поглощения среды (MUR) рассчитывают по формуле:
fin
in
in
MUR=(W-W)/W.
fin
W представляет собой массу набухшего гидрогеля рассчитанного следующим образом:
fin
fin
tare
W=W-W,
in
W представляет собой массу исходного сухого образца.
MUR определяют трижды для каждого образца перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и значение MUR является средним трех определений.
Определение модуля упругости
Модуль упругости (G') определяют в соответствии с протоколом, изложенным ниже. Используют реометр Rheometer Discovery HR-1 (5332-0277 DHR-1) от ТА Instruments или эквивалент, оснащенный пластиной Пельтье; нижней плоской пластиной Lower FlatXhatch, диаметром 40 мм; и верхней плоской пластиной Upper Flat Xhatch, диаметром 40 мм.
1. Поместить магнитный стержень в стакан объемом 100 мл.
2. Добавить 40,0±1,0 г раствора SGF/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан.
3. Поместить стакан на магнитную мешалку и осторожно перемешивать при комнатной температуре.
in
4. Тщательно отвесить 0,250±0,005 г порошка перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W).
5. Добавить порошок в стакан и осторожно перемешивать в течение 30±2 мин магнитной мешалкой без генерации вихрей.
6. Удалить стержень из полученной суспензии, поместить воронку на подставку и влить суспензию в воронку, собирая любой оставшийся материал с помощью шпателя.
7. Дать материалу стечь в течение 10±1 мин.
8. Собрать полученный материал.
9. Подвергнуть материал определению частоты развертки реометром и определить значение при циклической частоте 10 рад/с.
Измерения проводят трижды. Окончательное значение G' представляет собой среднее трех определений.
Пример 2. Клиническое исследование перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы
Провели клиническое исследование состава СМС/СА, описанного в примере 1.
План исследования: 12-недельное исследование с целью определения влияния повторного введения СМС/СА на массу тела у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Исследование проводили на пяти европейских площадках. Сто двадцать восемь пациентов, со средним ИМТ 31,7, были разделены на три группы: СМС/СА 2,25 г, СМС/СА 3,75 г и плацебо. Пациенты принимали внутрь или СМС/СА или плацебо за 30 минут до обеда и ужина с двумя стаканами воды. Капсулы плацебо содержали микрокристаллическую целлюлозу, не перевариваемые волокна и сыпучий агент с низкой способностью поглощения воды и потенциальными свойствами потери массы тела. Все пациенты получали диетическое консультирование, направленное на снижение потребления ими калорий на 600 ккал/день меньше их суточной потребности. Сто двадцать пять пациентов имели по меньшей мере одну оценку массы тела после исходного уровня (группа всех рандомизированных пациентов, получивших назначенное лечение, "ITT"). Сорок два пациента ITT были в СМС/СА 2,25 г, 41 в СМС/СА 3,75 г и 42 в группе плацебо. Сто десять пациентов завершили ключевой визит исследования на 87 день для оценки массы тела. Сто двадцать шесть пациентов обеспечили пострандомизационные данные безопасности через 87 дней. Основную эффективность конечной точки изменения массы тела от исходного уровня оценивали с помощью анализа модели ковариации (ANCOVA) в группе ITT, используя исходную массу тела, пол и ИМТ статус, как ковариаты (возможные показатели результата).
Эффективность в конечной точке
Первично: масса тела (13 неделя)
Вторично: масса тела пациентов (потеря массы тела 5%) (13 неделя); окружность талии (13 неделя); масса жировой ткани и масса тела без жира и костей (DEXA) (13 неделя); аппетит (визуальная аналитическая шкала) (12 неделя); прием пищи (24 часовой диетический отзыв) (12 неделя).
Продолжительность исследования
12-недельный период лечения плюс период наблюдения после лечения 10 дней.
Результаты:
Результаты исследования представлены в таблице 4 ниже и на фигурах 1-4.
Результаты показали, что пациенты в группе с низкими дозами СМС/СА имели более низкую скорость увеличения массы тела и выше скорость потери массы тела на 10% и более, по сравнению с группой плацебо и группой с высокой дозой СМС/СА. Как показано на фигуре 1 и в таблице 5 ниже, повторное введение малых доз СМС/СА в течение 12 недель, пациентам с избыточной массой тела и ожирением приводило к значительному снижению массы тела по сравнению с плацебо, без стабилизации. Потеря массы тела в этой группе было также значительно выше, чем у группы, получавшей высокую дозу СМС/СА. Потеря массы тела в группе с низкой дозой СМС/СА была больше у пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше среднего (более 5,15 ммоль/л (более 93 мг/дл)) в начале исследования, особенно у пациентов с нарушенным уровнем глюкозы в крови натощак (более или равно 5,6 ммоль/л (более или равно 100 мг/дл)).
Масса тела значительно снизилась к 87-му дню у пациентов, получающих СМС/СА 2,25 г со скорректированной по плацебо потерей массы тела на 2,0% и общей потерей массы тела на 6,1%, в то время как пациенты из группы СМС/СА 3,75 г имели общую потерю массы тела 4,5% (0,4% корректировка по плацебо). Можно полагать, что наблюдаемую низкую эффективность в группе СМС/СА 3,75 г по сравнению с группой СМС/СА 2,25 г, можно объяснить двумя факторами: низкой переносимостью и недостаточным потреблением воды. Пациенты в группе СМС/СА 3,75 г сообщили о побочных эффектах, связанных с желудочно-кишечным трактом, при более высоких показателях (76%) по сравнению с пациентами группы СМС/СА 2,25 г (60%). Кроме того, 10 пациентов, или 24%, из группы СМС/СА 3,75 г выбыли из исследования, 8 из прекративших лечение сообщили о побочных эффектах, связанных с желудочно-кишечным трактом, по сравнению с двумя пациентами, или 5%, выбывших из исследования из группы СМС/СА 2,25 г, без побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом. При рассмотрении в каждой группе пациентов, у которых не был достигнут лечебный эффект, в группе СМС/СА 3,75 г наблюдали статистически значимое увеличение сывороточного альбумина (суррогатный маркер сгущения крови, которое является уменьшением содержания жидкости в крови) 1,8 г/л (р=0,01), по сравнению со снижением на 0,3 г/л в группе плацебо и снижением на 0,7 г/л в группе СМС/СА 2,25 г. Для того чтобы сохранить в тайне исследование, требовался одинаковый объем воды при введении капсул для всех групп в ходе испытания. Предполагалось, что объема воды, введенной с капсулами, в дополнение к действию желудочного сока и жидкостей, потребляемых во время еды, будет достаточно, чтобы гидратировать и СМС/СА 2,25 г дозу и СМС/СА 3,75 г дозу. На основании сгущения крови, наблюдаемой у пациентов, у которых не был достигнут лечебный эффект, в группе СМС/СА 3,75 г, можно предположить, что эти пациенты пили недостаточное количество жидкости во время приема пищи, что привело к общей потере скорости снижения массы тела в данной группе. Тем не менее, несмотря на то, что более высокая доза 3,75 г менее эффективна для потери массы тела, возможно, из-за причин, упомянутых здесь, она была по меньшей мере, так же или даже более эффективна для показателя гликемического контроля.
Как показано на фигурах 2А и 2В, существует значительная обратная корреляция между базовым уровнем глюкозы в крови натощак и изменениями массы тела в группе СМС/СА 2,25 г (r=-0,50; Р<0,001), по сравнению с отсутствием корреляции в группе плацебо (r=-0,06, Р=0,708).
На фигурах 3 и 4 показаны соответственно переход из состояния ожирения к состоянию избыточной массы тела (% пациентов) и переход из состояния избыточной массы тела к состоянию нормальной массы тела у испытуемых (% пациентов) в группах плацебо, СМС/СА 2,25 г и СМС/СА 3,75 г.
Фигуры 5-8 и данные в таблицах 6 и 7 показывают эффект лечения с помощью СМС/СА на гликемический контроль и маркеры диабета и предиабета. На фигуре 5 показан переход, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак к нормальному уровню глюкозы в крови натощак (% пациентов) в группе всех рандомизированных пациентов, получивших назначенное лечение. На фигуре 6 показано изменение уровня инсулина в сыворотке крови (% изменения от базового уровня) в течение исследования. Значительное снижение инсулина в сыворотке по сравнению с плацебо наблюдали в группе СМС/СА 3,75 г. На фигуре 7 показано снижение резистентности к инсулину в группе всех рандомизированных пациентов, получивших назначенное лечение, как определено с помощью гомеостатической модели оценки. Значительное снижение резистентности к инсулину по сравнению с группой плацебо наблюдали в обеих группах СМС/СА. На фигуре 8 показано изменение уровня глюкозы (% изменения от базового уровня) в течение исследования. Результаты показывают, что лечение СМС/СА 2,25 г значительно улучшило гликемический контроль.
В таблице 6 приведены исходные параметры гликемического контроля в группе всех рандомизированных пациентов, получивших назначенное лечение. В группу включали пациентов с нормальным и нарушенным уровнем глюкозы в крови натощак, но не больных диабетом. В таблице 7 показан уровень глюкозы в группе всех рандомизированных пациентов, получивших назначенное лечение.
На фигурах 9 и 10 показан эффект лечения на поступление энергии в организм у пациентов с повышенным базовым уровнем глюкозы в крови натощак. На фигуре 9 показано изменение общего поступления энергии в организм в группе плацебо и группах СМС/СА 2,25 г и СМС/СА 3,75 г. Общее поступление энергии в организм снизилось в обеих группах СМС/СА по сравнению с плацебо, наибольшее снижение произошло в группе СМС/СА 2,25 г. На фигуре 10 показано изменение поступления энергии в организм из углеводов, жиров и белков в группе плацебо и группах СМС/СА 2,25 г и СМС/СА 3,75 г. Поступление энергии в организм из углеводов снизилось в обеих группах СМС/СА, но увеличилось в группе плацебо. Поступление энергии в организм из жиров уменьшилось во всех группах, а поступление энергии из белка увеличилось в группах СМС/СА больше, чем в группе плацебо.
Обнаружено, что обе дозы СМС/СА были безопасными, и доза 2,25 г очень хорошо переносилась.
В то время как данное изобретение было представлено и описано со ссылками на предпочтительные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны, но без отступления от сущности и объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.