Синдром Жубера (обзор литературы и описание клинического случая)

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

СИНДРОМ ЖУБЕРА

Г.В. Кузьмич1, К.Ю. Мухин2

JOUBERT SYNDROME

G.V. Kuzmich1, K.Yu Mukhin2

1 - Детская психоневрологическая больница №18, г. Москва

2 - Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Синдром Жубера - редкое наследственное аутосомно-рецесивное, клинически и генетически гетерогенное заболевание. Кардинальные признаки синдрома - порок развития головного мозга, вовлекающий область задней черепной ямки, лицевой дизморфизм и наличие в клинической картине диффузной мышечной гипотонии и атаксии, а также симптомов поражения ствола мозга в виде нарушений дыхания и глазодвигательной апраксии. У большинства пациентов имеются экстрацеребральные симптомы, наиболее часто включающие патологию почек и глаз, в связи с чем предложено называть данную группу заболеваний - церебелло-окуло-ренальными синдромами (ЦОРС). Прогноз вариабелен, но чаще всего неблагоприятный, специфического лечения не разработано. Представлено описание собственного наблюдения больного с синдромом Жубера.

Ключевые слова: синдром Жубера, церебелло-окуло-ренальный синдром, агенезия червя мозжечка, симптом «коренного зуба».

Joubert syndrome is a rare genetic, autosomal recessive, clinically and genetically heterogeneous disorder. The key symptoms of the syndrome are a cerebrum malformation in posterior cranial fossa, facial dysmorphia, and diffuse muscle hypotonia and ataxia, as well as brainstem lesion symptoms (breathing troubles and oculomotor aprax-ia). Most patients have extracerebral symptoms, generally, renal and eye pathologies. Therefore, it is proposed to call this group of disorders «cerebello-oculo-renal syndromes» (CORS). The prognosis varies, though more often unfavourable; there is no specific treatment. The authors present their own observation of a patient with Joubert syndrome.

Key words: Joubert syndrome, cerebello-oculo-renal syndrome, cerebellar vermis agenesia, molar tooth sign.

Синдром Жубера (СЖ) - наследственное аутосомно-рецесивное заболевание, отличительные признаки которого - сочетание специфического порока развития мозжечка и наличия в клинической картине симптомов нарушения функций ствола головного мозга, диффузной мышечной гипотонии, атаксии, задержки психического и моторного развития. Впервые семейный случай гипоплазии червя мозжечка у трех братьев описал в 1955 г. Бе Наепе. В 1969 г. |оиЪег1 и соавт. описали 4 сибсов, у которых наблюдались эпизоды гиперпноэ, патологические движения глазных яблок и задержка психомоторного развития. При проведении пневмоэнцефалографии червь мозжечка у всех больных полностью или частично отсутствовал; у одного из них также обнаружено затылочное менингоэнцефалоцеле. Родители описанных детей были дальними родственниками. ВокзИашег Е., Шег Ж (1977) описали трех похожих пациентов, двое из ко-

торых состояли в родстве, и предложили назвать данную патологию синдромом Жубера [3].

Начиная с конца 1990-х годов при попытках определения первичного генетического дефекта была выявлена генетическая гетерогенность синдрома и предложен термин синдрома Жубера-подобные заболевания (СЖПз). В настоящее время картировано 9 различных локусов, являющихся причиной синдрома Жубера, соответственно которым данная группа заболеваний пронумерована по хронологии их картирования - СЖПЗ 1-9: 9ч34, 11р12-д13, 6д23, 2д13, 12д21.32, 8д21, 1бд12.2, 3р12.3-д12.3 и 4р15.33-р15.2 (в порядке хронологической очереди). При этом гены идентифицированы в 7 из 9 вариантов (неидентифицированными на настоящее время остаются первые два варианта - СЖПЗ-1 и 2).

Из 7 идентифицированных генов 3 являются аллельными к различным вариантам синдрома Меккеля (СМ), проявляю-

© Коллектив авторов, 2009.

Кузьмич Г.В., Мухин КЮ. -

Синдром Жубера (обзор литературы и описание клинического случая) 31

Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 4, 2009. -

ТОМ IV ВЫПУСК 4 2009

щегося множественными грубыми, часто несовместимыми с жизнью, пороками развития, включающими затылочную черепно-мозговую грыжу, гипо- или аплазию мозолистого тела, гипо- или аплазию мозжечка, поликистоз почек, микро- или анофтальмию, пороки сердца, редко -анэнцефалию. Так СЖПЗ-6 аллелен 3-му варианту СМ, СЖПЗ-7 - 5-му варианту СМ, а СЖПЗ-9 - 6-му варианту СМ. Один из идентифицированных генов, приводящий к развитию СЖПЗ-4, оказался ранее известным геном, кодирующим белок нефроцистин; мутации в этом гене приводят также к развитию семейного ювенильного нефронофтиза (возраст-зависимое прогрессирующее заболевание почек, проявляющееся анемией, поли-урией, полидипсией и изостенурией).

Клиническая картина. Беременность и неонатальный период, как правило, протекают без особенностей. В клинической картине с первых месяцев жизни преобладают диффузная мышечная гипотония, задержка моторного развития, дыхательные расстройства и глазодвигательная апраксия. Дыхательные нарушения проявляются эпизодами спонтанного тахипноэ различной длительности, сочетающегося с асфиксией центрального генеза [11]. По мере роста ребенка дыхательные нарушения становятся менее выраженными, но в большинстве случаев сохраняются и носят эпизодический спонтанный характер. Эпизоды тахип-ноэ встречаются как в бодрствовании, так и во сне, но исключительно в поп-ИЕМ стадии сна [4]. При проведении таким пациентам общей анестезии с применением опиатных анальгетиков отмечается нарастание выраженности дыхательных нарушений в виде гиперпноэ и апноэ, сопровождаемых брадикардией, которые постепенно нормализуются через несколько дней после отмены морфина [21]. Глазодвигательная апраксия у данных пациентов была доказана нейро-офтальмологическими исследованиями [11]. В отличие от идиопатической глазодвигательной апраксии при СЖ она характеризуется сравнительно низким количеством произвольных саккадичес-ких движений глаз и быстрых фаз вертикального и горизонтального нистагма; предполагается, что глазодвигательная апраксия при СЖ - результат поражения, локализующегося на уровне от верхних

холмиков четверохолмия до парапон-тинной ретикулярной формации и рострального интерстициального ядра медиального продольного пучка [15].

Прогноз и психомоторное развитие при СЖ очень вариабельно: от смерти в первые годы жизни или отсутствия развития моторных и психических навыков до самостоятельной ходьбы с умеренными явлениями атаксии. Интеллектуальное развитие варьирует от глубокой умственной отсталости до нормального (у единичных пациентов). В психической сфере отмечается гиперактивность, агрессивность; в большинстве случаев дети не способны к приобретению новых сложных навыков, и их функциональные возможности ограничены. Только у 7,5% детей психическое развитие находится на уровне нижней границы возрастной нормы [8].

У больных имеются характерные лицевые и черепные аномалии: большая окружность головы, вытянутое лицо, выступающий лоб, уменьшение битемпорального размера, высокие округлые брови, глубоко посаженные глаза, высокое расположение переносицы, короткий фильтр с полной верхней губой, открытый рот (с тенденцией к овальной форме в младенчестве, позже приобретает ромбовидную или треугольную форму с опущенными углами рта). Реже встречаются: затылочное ме-нингоэнцефалоцеле, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, вздернутый нос с вывернутыми ноздрями, низкое расположение ушных раковин [5, 6, 11]. С возрастом лицевые аномалии становятся более отчетливыми.

Из экстраневральных нарушений наиболее часто встречается патология почек и глаз; реже - постаксиальная полидактилия, гепатоспленомегалия и фиброзные изменения в печени. Из патологии глаз наряду с глазодвигательной апраксией отмечается дистрофия сетчатки, хорио-ретинальные колобомы, нистагм, астигматизм, катаракта. Нарушение почечной функции при СЖ в большинстве случаев возникает после 5 лет. Клинические симптомы представлены анемией, поли-урией, полидипсией и изостенурией, нередко с прогрессированием и развитием хронической почечной недостаточности и уремии, что соответствует ювенильно-му нефронофтизу. Наиболее часто почечная патология встречается при СЖПЗ-2, 4 и 5. СЖПЗ-4 является сравни-

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

тельно редкой причиной синдрома (около 3%); вызывается делециями в гене КРИР1. Данный ген кодирует белок неф-роцистин, ответственный за семейный ювенильный нефронофтиз [13], известный в России, как нефронофтиз Фанко-ни. В основе заболевания лежит поликис-тозная дисплазия мозжечкового слоя. Характерно, что при проведении ультразвукового исследования почечные кисты в большинстве случаев не визуализируются; изменения чаще всего характеризуются повышением эхогенности почек и/или умеренным уменьшением размера почек. При некоторых формах СЖПЗ отмечено снижение почечной функции у клинически здоровых родственников [20]. Существует предположение о единых патогенетических механизмах развития почечной патологии и пороков развития ЦНС, связанных с нарушением функции первичных (немобильных) ресничек и интрафлагеллярного транспорта (1БТ). Имеются указания, что первичные реснички и 1БТ являются компонентами сигнального пути, вовлеченного в хемо-, фото- и механорецепцию, играющего важную роль в процессе нейрональной миграции и пролиферации на ранних стадиях эмбриогенеза, а также в функционировании сформированных почечных эпителиальных клеток [1, 7]. Помимо нейронов и почечного тубулярного эпителия, первичные реснички обнаружены на обонятельных клетках, палочках и колбочках сетчатки, мезенхимальных клетках, фибробластах [1].

Учитывая фенотипическую гетерогенность, неоднократно предпринимались попытки клинической классификации данного синдрома. Предлагалось разделение СЖ на два типа в соответствии с наличием или отсутствием дистрофии сетчатки; при этом было отмечено, что дистрофия сетчатки всегда присутствовала при наличии почечных кист [16]. Позже на основании аналогичных данных было предложен термин «церебелло-окуло-ре-нальный синдром» (ЦОРС) [10, 20].

Основным методом, позволяющим верифицировать диагноз СЖПЗ, является магнитно-резонансная томография. По данным компьютерной томографии, изменения при СЖ напоминают порок развития Денди-Уокера (агенезия червя и высокое расположение намета мозжечка, кистозное расширение четвертого желу-

дочка, сообщающегося с задней черепной ямкой). При проведении МРТ выявляются специфические для СЖ изменения. На аксиальных срезах определяется аплазия или гипоплазия червя мозжечка, в большинстве случаев увеличенные в размерах полушария мозжечка; удлиненные, утолщенные и неперекрещенные верхние мозжечковые ножки вместе с мостом создают основной формообразующий феномен - симптом «коренного зуба» (симптом «моляра»). На сагиттальных срезах определяется отсутствие червя мозжечка (в ряде случаев присутствует верхняя его часть, разделенная срединной расщелиной), мост уменьшен в пе-реднезаднем размере (возможно, ввиду отсутствия перекреста пирамид), нижняя часть четвертого желудочка приобретает треугольную форму, создавая второй формообразующий феномен - «крыло летучей мыши» [2, 5, 7]. Достоверно визуализировать отсутствие перекреста верхних мозжечковых ножек можно только после 30 мес. жизни, что, вероятно, связано с развитием комиссуральных волокон [18].

При морфологическом исследовании выявляются специфические изменения в мозжечке, представленные практически полной аплазией червя мозжечка, дис-плазиями и многочисленными дистопиями мозжечковых ядер. Помимо этого выявляются множественные диспластичес-кие изменения в стволе мозга. Определяются удлиненные покрышечные ядра (включая голубое пятно), снижение плотности нейронов в ядрах основания моста и ретикулярной формации. Типична дис-плазия каудальных отделов продолговатого мозга в цервико-медуллярном соединении, характеризующаяся отсутствием задней срединной борозды, маль-формацией ядер тонкого и клиновидного пучков [22]. Отмечено практически полное отсутствие пирамидного перекреста, аномалии нижних оливарных ядер, нисходящего (спинномозгового) ядра тройничного нерва, ядра одиночного пути и других дорсальных ядер ствола [9]. Перекрест пирамидных путей, по данным функциональной МРТ, отсутствует не полностью (при сенсорной стимуляции пальца с одной стороны получена выраженная двухстороння активация), что позволяет предположить антенатальное задействование альтернативных проводящих путей вследствие порока

ТОМ IV ВЫПУСК 4 2009

развития ромбовидного мозга, подобно наблюдаемым изменениям при ишеми-ческих повреждениях в развивающимся или зрелом мозге [12]. Описанная патология объясняет присутствие в клинической картине таких стволовых симптомов, как глазодвигательная апраксия и нарушение дыхания по типу тахипноэ.

Описанная вариабельность фенотипи-ческих проявлений, вероятнее всего, является следствием генетической гетерогенности [6]. При детальном анализе различных генетических вариантов СЖПЗ можно выделить некоторые особенности. СЖПЗ-1 и 3 преимущественно ограничены изменениями в нервной системе; при этом СЖПЗ-1 в основном проявляется патологией мозжечка и ромбовидного мозга, а СЖПЗ-3 наряду с описанными изменениями характеризуется корковыми нарушениями (чаще - полимикрогирией). При СЖПЗ-2 чаще, чем при других типах, выявляется экстрацеребральная патология, вовлекающая почки, сетчатку глаз и печень; также данный тип СЖПЗ характеризуется чрезвычайной фенотипической вариабельностью [19]. У части пациентов с выраженной задержкой развития и высоким уровнем летальности, ранее диагностированных как синдром Меккеля, при детальном анализе был верифицирован СЖ [5, 17]. Из этого можно сделать предположение, что прогноз развития детей с СЖПЗ-6,7 и 9 типов (аллельных различным вариантам синдрома Меккеля) будет менее благоприятным, по сравнению с другими вариантами. Описанные данные могли бы послужить основой для стратегии генетического исследования и прогноза развития экстрацеребральной патологии. Однако, несмотря на попытки объяснить фено-типическую гетерогенность при СЖ нарушением различных генов, выраженные фенотипические различия присутствуют даже у монозиготных близнецов [14].

Представляем собственное наблюдение синдрома Жубера у пациента 5 лет.

При поступлении: активных жалоб ребенок не предъявляет; со стороны бабушки жалобы на отсутствие самостоятельной ходьбы (ребенок ходит, держась за руку, с пошатыванием), отсутствие навыка жевания, отсутствие речи.

Анамнез: ребенок от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 1-м и 3-м триместрах. Роды в срок, самостоятельные, оценка по шкале Апгар - 8/9

баллов, масса тела - 2980 г. С первых месяцев жизни отмечена мышечная гипотония, «стридорозное» дыхание и саккади-ческие движения глазных яблок. В 5 мес. при проведении нейровизуализации (КТ) в Морозовской детской городской клинической больнице (МДГКБ) выявлен порок развития головного мозга по типу Денди-Уокера; тогда же выявлена колобо-ма сосудистой оболочки левого глаза. В возрасте 1 года при проведении МРТ головного мозга в МДГКБ выявлены специфические изменения в виде нейрорадио-логического комплекса понтинно-цере-беллярной дисплазии: массивная агене-тическая киста задней черепной ямки, диспластические выпрямленные непере-крещенные верхние мозжечковые ножки, симптом «моляра» на аксиальных срезах. На основании данных МРТ и клинической картины в 1,5 года был выставлен диагноз: синдром Жубера.

В возрасте 1,5 лет отмечено появление аффективно-респираторных пароксизмов (на высоте плача и двигательного возбуждения возникали эпизоды апноэ с кратковременными закатываниями глаз вверх и девиацией языка в стороны), которые были расценены как фокальные эпилептические приступы. Далее ребенок наблюдался с диагнозом: симптоматическая парциальная эпилепсия. Была назначена антиэпилептическая терапия (депа-кин хроно 300 мг/сут), без положительной динамики по частоте пароксизмов на первом году лечения, в дальнейшем наблюдалось постепенное снижение их частоты и выраженности с прекращением к трем годам. При проведении рутинных электроэнцефалограмм в 2005-2007 гг. выявляются грубые изменения биоэлектрической активности головного мозга; типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано. Антиэпилептическая терапия отменена в 4 года в связи с побочными эффектами вальпроатов и отсутствием данных за эпилепсию.

Моторное развитие (на фоне регулярных курсов восстановительной терапии в Детской психоневрологической больнице (ДПНБ) №18) с выраженной задержкой: голову удерживает с 8 мес.; переворачивается на живот с 12 мес.; стоит у опоры с 2,5 лет, ходит у опоры с 3,5 лет. Речевое развитие - лепетная речь с 1-го года; психическое развитие - также с грубой задержкой.

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

Данные неврологического осмотра (в возрасте 5,5 лет): Окружность головы -50,0 см. При осмотре и обращении к ребенку, реже спонтанно, отмечается специфическая реакция: стереотипии в мускулатуре лица в виде «гримасничанья» (оскаливается, зажмуривается), описанные как жевательно-мигательные синки-незии, сопровождающиеся сжиманием-разжиманием кулачков; эпизодами гипервентиляции, длительностью до 1 мин.

Речевая функция - звуки, эмоционально окрашенные звукокомплексы. Понимание обращенной речи резко ограничено, инструкции не выполняет. Навыки самообслуживания отсутствуют. Наряду с этим, находясь в игровой комнате, ребенок интересуется игрушками, складывает пирамидку, без учета размера колец. Со стороны черепных нервов обращает на себя внимание отсутствие навыка жевания на фоне сохранных небных и глоточ-

t-EZM ГГ 1 1

'Ж*

А

/¿¡Л

Рис. 1. Больной К., 1 год. Диагноз: синдром Жубера. МРТ исследование (МДГКБ): а - сагиттальный срез в Т1-режиме: аномальная форма IV желудочка; b - аксиальный срез в Т2-режиме: увеличенные верхние мозжечковые ножки вместе с мостом мозга создают феномен «коренного зуба» (черные стрелки); с - коронарный срез в Т2-режиме: гипоплазия червя мозжечка с расщеплением по средней линией (звездочка); d - коронарный срез в Т2-режиме: удлиненные верхние мозжечковые ножки (белые стрелки) и гипоплазия червя мозжечка.

ТОМ IV ВЫПУСК 4 2009

ных рефлексов. Периодически отмечаются плавающие движения глазных яблок с фиксацией в латеральных положениях, при этом пациент продолжает фиксировать взгляд, меняя положение головы (рассматривает предметы, приподняв голову и повернув ее в одну сторону). Мышечный тонус диффузно снижен. Сухожильные рефлексы живые. Координатор-ные пробы (захват игрушки) - без интенции. Брюшные рефлексы живые. Мелкая моторика сформирована недостаточно.

Выражены стигмы дизэмбриогенеза: выступающие лобные бугры, битемпо-ральное сужение, экзофтальм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные ушные раковины, макростомия (широкий рот), макроглоссия. Двигательные навыки: садится и сидит самостоятельно; без опоры не стоит - выраженная атаксия, падения; ходит с поддержкой за одну руку атактической походкой, широко расставляя ноги.

Результаты обследования. Клинические анализы мочи и крови - без изменений.

УЗИ брюшной полости и почек: выявляются признаки деформации желчного пузыря, вторичных изменений поджелудочной железы, изменений в почках не выявлено.

ЭЭГ: замедление основной активности фона 1-ой степени (5,0-6,5 Гц), типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано.

Рентгенография тазобедренных суставов: дисплазия тазобедренных суставов, формирующийся подвывих правого бедра, деформация головки левой бедренной кости.

Консультация психиатра: умственная отсталость тяжелой степени.

МРТ (октябрь 2004 г.): массивная аге-нетическая киста задней черепной ямки, диспластические выпрямленные, непере-крещенные верхние мозжечковые ножки, симптом «моляра» на аксиальных срезах (рис. 1 a-d).

Обсуждение. Таким образом, у данного пациента к 5,5 годам сохраняются кардинальные признаки синдрома Жубера в виде мышечной гипотонии, атаксии, фрагментов глазодвигательной апраксии и эпизодов гипервентиляции. Помимо этого, отмечается апраксия в оральной мускулатуре (жевательной и артикуляционной), вероятнее всего являющаяся проявлением диспластических изменения в ядрах черепных нервов и нарушения их функциональных связей. Из экстрацеребральных проявлений - колобо-ма сосудистой оболочки левого глаза. В анамнезе имеются указания на гепато-спленомегалию, однако при обследовании она не подтвердилась. Несмотря на отсутствие на момент обследования данных о почечной патологии, ее появление в дальнейшем полностью исключать нельзя, учитывая высокую вероятность развития ювенильного нефронофтиза после 6-8 лет.

Эпилепсия у пациентов с СЖПЗ не описывается ни в одной из публикаций, что вполне соответствует ограничению порока развития задней черепной ямкой. Однако, учитывая наличие в структуре отдельных типов СЖПЗ полимикроги-рии, интересно проследить возможность развития эпилепсии в данных случаях.

Библиография

1. Ермоленко В.М., Батэрдэнэ С. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек: новые патогенетические и терапевтические аспекты (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. - 2008. -Т.10. - №2. - С. 111-122.

2. Ильина Е.С., Мухин К.Ю., Алиханов А.А., Генералов В.О. Нейрорадиологические аспекты синдрома Жубера: анализ двух случаев // Журнал неврол и психиатр. - 2005. - Т.105. - №10. - С. 59-61.

3. Boltshauser E., Isler W. Joubert syndrome: episodic hyperpnea, abnormal eye movements, retardation and ataxia, associated with dysplasia of the cerebellar vermis // Neuropadiatrie. - 1977. - V. 8. - P. 57-66.

4. Boltshauser E., Herdan M., Dumermuth G., Isler W. Joubert syndrome: clinical and polygraphic observations in a further case // Neuropediatrics. - 1981. - V.12. - Р. 181-191.

5. Boycott K.M., Parboosingh J.S., Scott J.N., McLeod D.R., Greenberg C.R., Fujiwara T.M., Mah J.K., Midgley J., Wade A., Bernier F.P., Chodirker B.N., Bunge M., Innes A.M. Meckel syndrome in the Hutterite population is actually a Joubert-related cerebello-oculo-renal syndrome // Am. J. Med. Genet. - 2007. - V. 143A. - Р. 1715-1725.

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

6. Braddock S.R., Henley K.M., Maria B.L. The face of Joubert syndrome: a study of dysmorphology and anthropometry // Am. J. Med. Genet. - 2007. - V. 143A. - P. 3235-3242.

7. Carrie M.L., Joseph G.G. Genetic basis of Joubert syndrome and related disorders of cerebellar development // Human Molecular Genetics. - 2005. - V. 14(2). - P. 235-242.

8. Fennell E.B., Gitten J.C., Dede D.E., Maria B.L. Cognition, behavior, and development in Joubert syndrome // J. Child Neurol. - 1999. - V. 14. - P. 592-596.

9. Friede R.L., Boltshauser E. Uncommon syndromes of cerebellar vermis aplasia. I: Joubert syndrome // Dev. Med. Child Neurol. - 1978. - V.20. - P. 758-763.

10. Keeler L.C., Marsh S.E., Leeflang E.P., Woods C.G., Sztriha L., Al-Gazali L., Gururaj A., Gleeson J.G. Linkage analysis in families with Joubert syndrome plus oculo-renal involvement identifies the CORS2 locus on chromosome 11p12-q13 3 // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V.73. - P.656-662.

11. Maria B.L., Boltshauser E., Palmer S.C., Tran T.X. Clinical features and revised diagnostic criteria in Joubert syndrome // J. Child Neurol. - 1999. - V.14. - P.583-591.

12. Parisi MA., Pinter J.D., Glass I.A., Field K., Maria B.L., Chance P.F., Mahurin R.K., Cramer S.C. Cerebral and cerebellar motor activation abnormalities in a subject with Joubert syndrome: functional magnetic resonance imaging (MRI) study // J. Child Neurol. - 2004. - V.19(3). -- P.214-218.

13. Parisi M. A., Bennett C. L., Eckert M. L., Dobyns W. B., Gleeson J. G., Shaw D.W.W., McDonald R., Eddy A., Chance P.F., Glass I.A. The NPHP1 gene deletion associated with juvenile nephronophthisis is present in a subset of individuals with Joubert syndrome // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - V. 75. - P. 82-91.

14. Raynes H.R., Shanske A., Goldberg S., Burde R., Rapin I. Joubert syndrome: monozygotic twins with discordant phenotypes // J. Child Neurol. - 1999. - V. 14. - P. 649-654.

15. Ronald J., Martin T. Ocular and Oculomotor Signs in Joubert Syndrome // Journal of Child Neurology. 1999. -Vol. 14(10). - P. 621-627.

16. Saraiva J.M., Baraitser M. Joubert syndrome: a review // Am. J. Med. Genet. - 1992. - V. 43. - P. 726-731.

17. Schurig V., Bowen P., Harley F., Schiff D. The Meckel syndrome in the Hutterites // Am. J. Med. Genet. - 1980. -V. 5. - P. 373-382.

18. Spampinato M.V., Kraas J., Maria B.L., Walton Z.J., Rumboldt Z. Absence of decussation of the superior cerebellar peduncles in patients with Joubert syndrome // Am. J. Med. Genet. - 2008. - V. 146A. - P. 1389-1394.

19. Valente E.M., Marsh S.E., Castori M., Dixon-Salazar T., Bertini E., Al-Gazali L., Messer J., Barbot C., Woods C.G., Boltshauser E., Al-Tawari A.A., Salpietro C.D., Kayserili H., Sztriha L., Gribaa M., Koenig M., Dallapiccola B., Gleeson J.G. Distinguishing the four genetic causes of Joubert syndrome-related disorders // Ann. Neurol. -2005. - V. 57. - P. 513-519.

20. Valente E.M., Salpietro D.C., Brancati F., Bertini E., Galluccio T., Tortorella G., Briuglia S., Dallapiccola B. Description, nomenclature, and mapping of a novel cerebello-renal syndrome with the molar tooth malformation // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V. 73. - P. 663-670.

21. Wabre H., Sims C., D'Souza M. Anaesthetic management of children with Joubert syndrome // Paediatric Anaesthesia. - 1997. - V.7. - P. 251-253.

22. Yachnis A.T., Rorke L.B. Neuropathology of Joubert syndrome // J. Child Neurol. - 1999. - V.14. - P. 655-659.