Эволюция и революционные события в онкологической наукев конце XX - первом десятилетии XXI века

Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце XX - первом десятилетии XXI века

Evolution and revolutionary developments in the science of cancer in the late 20th century - the first decade of the 21th century

Онкологические заболевания - глобальная проблема здравоохранения для развитых и развивающихся стран. В Международном противораковом союзе (International Union Against Cancer, UICC) подсчитали, что в 2050 г. в мире будет зарегистрировано 27 млн новых случаев рака, умрут от этой болезни 17,5 млн мужчин и женщин.

Со второй половины XX века ведущими в онкологии были две этиологические теории опухолей - полиэтиологическая и вирусная. Глашатаями первой были H.H. Петров, описавший ее в своих книгах, Л.М. Шабад - ярый противник унитарной вирусной теории и Л.Ф. Ларионов, выступивший с программным докладом на Всесоюзной онкологической конференции в Ленинграде «К критике вирусной теории опухолей». Великий отечественный вирусолог, блестящий полемист и лектор Л.А. Зильбер сформулировал тезис о внедрении вирусных генов в геном нормальной клетки и предсказал таким образом, что истинными причинами малигнизации являются мутационные дефекты клеточного генома.

Во второй половине прошлого века интенсивно развивается аналитическая эпидемиология рака, сначала эта наука была встречена «в штыки» эпидемиологами инфекционных болезней. Тем не менее становление этого раздела онкологии состоялось. Было создано, с участием СССР Международное агентство по изучению рака (МАИР); в Лионе, которое развернуло огромную работу по учету и характеристике канцерогенных факторов внешней среды, табака, продуктов питания, афлатоксинов, профессиональных вредностей, выхлопных газов транспорта, ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения, эндогенных канцерогенов (продуктов распада триптофана и желчных кислот), нитро-зоаминов и нитрозоамидов, инфекционных и вирусных патогенов (вирус папилломы человека, Helicobacterpylori и др.).

Многие исследования отечественных и зарубежных онкологов и патологоанатомов были посвящены морфологическому субстрату многоступенчатого

предопухолевого процесса при разных новообразованиях, иногда с генетической характеристикой каждого этапа канцерогенеза. Эти данные широко используются при скрининге и профилактике рака шейки матки и толстой кишки, рака молочной железы. В США в 2010 г. диагностирован предрак молочной железы у 65000 женщин, их выздоровление гарантируется в 100% случаев.

Еще в прошлом веке стало ясно, что канцерогенные факторы приводят к мутациям, нарушающим строение ДНК в клетках и обусловливающих хромосомные повреждения. Выделены типы мутаций (transitions, transvertions, insertions, deletions, translocations), только 5-10% соматических мутаций ДНК имеют отношение к опухолевой трансформации.

Е.Е. Погосянц, генетик старой школы, возглавила в Онкологическом научном центре направление идентификации хромосомных повреждений, обусловленных мутациями при широком спектре опухолей у человека. Ее ближайшими помощниками стали Б.П. Копнин, Л.А. Ставровская, Е.В. Флейшман и др.

Принципиальное значение имели работы Ю.М. Васильева и его школы, охарактеризовавшие разное поведение нормальных и опухолевых клеток в тканевых культурах. Нормальные клетки росли монослоем, опухолевые - гнездами (что было обусловлено контактным торможением). Они могли расти в условиях недостатка тканевых сред, приобретали округлую форму вместо плоской, были способны делиться без прикрепления к субстрату, проявляя свою независимость. В последующем эти черты трансформированных клеток были обозначены в современной характеристике признаков опухолей:

• опухолевые клетки для своего деления нуждаются в командах факторов роста, в результате мутационных повреждений последних упрощается и извращается путь в ядра клеток пролиферативных сигналов, что приводит к нерегулируемому автономному их росту; опухолевые клетки уклоняются от тормозящих рост сигналов

супрессорных генов. Нормальные клетки подчиняются этим сигналам, перестают делиться;

• мутации повреждают гены, регулирующие апоптоз, поэтому он подавлен в опухолевых клетках. В нормальных клетках апоптоз - механизм гибели при неисправимых повреждениях ДНК;

• нелимитированный потенциал репликации характерен для опухолевых клеток. В нормальных клетках репликации ограничиваются укорочением теломер, раковая клетка сохраняет их длину независимо от числа репликаций;

• ангиогенез в опухолях извращен, образуется масса дефектных капилляров с увеличением проницаемости, нарушается баланс ангиогенных индукторов и ингибиторов, присущий нормальным тканям; инвазия и метастазирование - главные причины смертности онкологических больных; возникают вследствие мутаций молекул, ответственных за сцепление опухолевых клеток между собой и клеток с экстраклеточным субстратом.

Молекулярная биология провозгласила: рак - это болезнь клеточного генома, многолетние мутации ДНК непоправимо изменяют функции нормальных генов, вовлеченных в процессы роста диффе-ренцировки апоптоза.

Революционные сдвиги в представлениях о причинах малигнизации стали возможными после расшифровки человеческого генома, а также генома ряда форм опухолей - рака молочной железы, острого миелобластного лейкоза, некоторых опухолей мозга, рака легкого, рака яичника и других новообразований. Охарактеризовано более 30000 человеческих генов: 350 мутированных генов каузально связаны с развитием рака. Более 520 белков, секретируемых тирозинкиназными доменами факторов роста (кином), связаны с онкогенезом. Каждая опухолевая клетка способна за свою жизнь синтезировать более 25000 белков.

Существует еще один важный раздел фундаментальной онкологии, изучение которого в будущем обязательно изменит

исходы онкологических болезней. Речь идет о прародителях рака - стволовых клетках (cancer stem cells). Впервые гипотеза о происхождении стволовых клеток хронического миелолейкоза из нормальных стволовых клеток костного мозга прозвучала 40 лет назад в связи с обнаружением общих маркеров CD34+ CD38- в гранулоцитах и эритроцитах, а также лейкозных клетках.

Изолированы и идентифицированы опухолевые стволовые клетки миелодис-пластического синдрома, множественной миеломы, некоторых опухолей мозга, рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки и других новообразований. В нормальных тканях поддерживается баланс между воспроизводством клеток и их дифференцировкой. Нарушение этого баланса приводит к нерегулируемому воспроизводству долгоживущих стволовых клеток, которые в большей степени подвержены аккумуляции мутаций, чем дифференцированные клетки, заканчивающие в короткие сроки путь от выхода из клеточного цикла до апоптоза. Для успешной трансплантации острого миелоидного лейкоза требуется инокуляция миллиона лейкозных или единичных стволовых клеток [CSC]. Несколько стволовых клеток рака молочной железы, экспрессирующие маркеры CD44+ CD24-, обладают в 50 раз большей способностью воспроизводить опухолевый рост при инокуляции, чем при трансплантации всей опухоли.

Раковые стволовые клетки могут длительное время оставаться в фазе G0 клеточного цикла и быть потенциальным источником возобновления рецидива болезни. Пропорции стволовых клеток в астроцитомах и глиомах отличаются: их больше в последних; с этим связана разная частота рецидивов болезни.

К классической химиотерапии стволовые опухолевые клетки не чувствительны; как оказалось, они малочувствительны и к некоторым таргетным препаратам. Известно, что иматиниб, мишенью которого является активированный онкоген BCR-ABL, прерывая аутофосфорилирование, ведет к полной гематологической ремиссии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза в 95% случаев, к полному цитогенетическому ответу - в 76%, но лишь в 6,3% случаях при фазах акселерации и бластной трансформации. При этих фазах гораздо больше стволовых клеток с мутированным геном BCR-ABL с высокой киназной активностью, мутации мешают контакту иматиниба с мишенью.

Стволовые клетки составляют небольшую фракцию из общей популяции

опухолевых клеток. Возможно, что отличные исходы операций при небольших новообразованиях разных органов являются следствием удаления этой фракции.

Остановимся на эволюции возможностей метода лекарственной терапии опухолей. В 1957 г. в журнальных публикациях Л.Ф. Ларионова и его сотрудников было проиллюстрировано торможение роста крысиной саркомы 45 сарколизином, огромные опухоли в контроле и небольшие узелки у привитых животных одновременно с контролем, но леченных сарколизином.

Тысячи лет известны онкологические заболевания; их безуспешно лечили травами, ртутью, экстрактами из тканей экзотических животных врачи средневековья и знахари всех мастей нашего времени.

Научное развитие химиотерапия рака получила в 40-50-х годах прошлого века с проведением исследования мустаргена - первого алкилирующего агента, вошедшего в практику лечения лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, мелкоклеточного рака легкого. Л.Ф. Ларионов и его школа развили это направление, обозначив его термином «алкилирующие метаболиты». По их идее, метаболиты, в которых нуждались растущие опухоли, должны были служить проводниками в клетку цитотоксических хлорэтиламинных и этилениминных группировок.

Н.Н. Блохин, Н.И. Переводчикова, Г.В. Круглова, Н.Г. Блохина, Н.В. Меркулова и др. с удивлением и надеждой регистрировали первые эффекты сарколизина и близких препаратов при семиноме, лим-фомах, опухоли Шминке, саркоме Юинга, множественной миеломе. Одновременно с эффектом алкилирующих агентов первые успехи были зарегистрированы от применения антиметаболитов - принцип был взят из химиотерапии инфекций. Клиницист-онколог Сидней Фарбер, работавший в Бостонском госпитале, заметил, что фолиевая кислота ухудшала симптоматику острого лимфобластного лейкоза у детей. Синтезированный по его предложению антифолат аминоптерин привел к частичной ремиссии заболевания у 4-летней девочки. В 1947 г. Фарбер документировал частичные ремиссии у 10 детей с острым лимфобластным лейкозом продолжительностью 6 мес, до применения этого препарата медиана выживаемости составляла 2 мес.

Маститые онкологи - академики АМН А.И. Савицкий, А.И. Серебров относились с недоверием и осторожностью к новому методу лечения рака. Известный терапевт

Б.Е. Вотчал говорил под аплодисменты научно-врачебной аудитории по поводу ярких терапевтических опытов на животных с перевиваемыми опухолями: «И из тысячи мышей не сделать одного человека».

Несоответствие результатов, полученных на моделях перевиваемых опухолей экспериментальных животных, клиническим наблюдениям было очевидным.

В 1990-1991 гг. Национальный раковый институт США разработал новую стратегию поиска противораковых лекарств на панели 60 клеточных линий человеческих опухолей различного гистологического строения. Методика поиска автоматизирована, она дешевле, проще и эффективнее работы на крысах и мышах.

В прошлом веке ежегодно создавались новые химиотерапевтические препараты - алкилирующие агенты, включая платиновые производные, антиметаболиты, антитрубочковые - винкаалколоиды и таксаны, топоизомеразные ингибиторы, противоопухолевые антибиотики. Эти классические химиотерапевтические препараты получили в английской литературе название «conventional» - традиционных, обычных.

В механизме их действия - повреждение синтеза ДНК в опухолевых клетках, расстройства митотической активности, иногда ферментативные нарушения. Таких препаратов в международном противоопухолевом арсенале около 50.

Возможности традиционной противоопухолевой терапии хорошо изучены.

Достигнут эффект плато - с помощью этих препаратов можно излечить больных с лимфомами и лейкозами, герминоген-ными опухолями, некоторыми опухолями у детей, хориокарциномой матки. Препараты в адъювантных и неоадъювантных режимах улучшают на 25-30% результаты хирургического лечения рака молочной железы, опухолей головы и шеи, рака яичников, рака толстой кишки, остеоген-ных сарком.

В совокупности с лучевой терапией химиотерапия обеспечивает возможность сохранения органа при раке гортани, плоскоклеточном анальном раке, поверхностных опухолях мочевого пузыря.

Использование комбинации традиционных химиотерапевтических препаратов продлевает жизнь больных с метастатическим раком молочной железы (медиана выживаемости 4 года), раком яичника (медиана выживаемости 3 года), раком толстой кишки (медиана выживаемости более 2 лет), больных с саркомами, опухолями головы и шеи, многими опухолями детского возраста.

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 9 • 2015

24

Ключевые молекулярные процессы -контакт факторов роста с рецепторами, сигнальная трансдукция, контроль транскрипционных генов, клеточных циклов, апоптоза, мутированных генов, ответственных за исправление ДНК, ангиогенез, метастазирование и инвазия - стали потенциальными мишенями набирающей силы таргетной терапии рака.

В лекарственном онкологическом арсенале США 21 таргетный препарат (в скобках перечислены показания для применения, разрешенные FDA).

1. Алемтузумаб (хронический лим-фолейкоз, при резистентности к флуда-рабину).

2. Бевацизумаб (метастатический рак толстой кишки, молочной железы, немелкоклеточного рака легкого [непло-скоклеточный рак]).

3. Бексаротен (Т-клеточная лимфома кожи, 2-я линия терапии).

4. Бортезомиб (множественная миело-ма, 1-я линия терапии, мантийно-клеточная лимфома, 2-я линия терапии).

5. Вориностат (Т-клеточная лимфома кожи).

6. Гемтузумаб озогамицин (острый миелоидный лейкоз СО33-позитивный, 2-я линия терапии).

7. Гефитиниб (аденокарцинома легкого, нерезектабельные или метастатические опухоли, мутации в киназном домене EGFR увеличивают активность препарата, 2-я линия терапии).

8. Дазатиниб (хронический миелоид-ный лейкоз, все фазы, при резистентности к иматинибу; острый лимфобластный лейкоз Ph+).

9. Иматиниб (хронический миелоидный лейкоз Ph+ хроническая фаза, 1-я линия терапии, при фазах акселерации и бластной фазе, 2-я линия терапии после а-интерферонов; острый лимфобластный лейкоз Ph+ при рецидивах или рефрактер-ности к 1-й линии терапии; миелодиспла-стический синдром; дерматофибросарко-мы; гастроинтестинальные опухоли).

10. Лапатиниб (метастатический рак молочной железы, HER 2-позитивный, 2-я линия терапии в комбинации с капеци-табином после лечения антрациклинами, таксанами и трастузумабом).

11. Нилотиниб (хронический миелоид-ный лейкоз, фазы - хроническая и акселерации, при резистентности к иматинибу).

12. Панитумумаб (метастатический рак толстой кишки, дикий k-ras, 2-я линия терапии).

13. Ритуксимаб (фолликулярная лимфома, 1-я линия терапии вместе с режимом CVP. Диффузная крупноклеточная

В-лимфома, 1-я линия терапии в комбинации с режимом CHOP или другими схемами на основе антрациклинов).

14. Сорафениб (нерезектабельный первичный рак печени; метастатический рак почки).

15. Сунитиниб (гастроинтестинальные опухоли, после прогрессирования на иматинибе; метастатический рак почки).

16. Темсиролимус (метастатический рак почки).

17. Трастузумаб (рак молочной железы HER 2-позитивный без метастазов в лимфатических узлах - монотерапия, при их наличии вместе с режимом на основе доксорубицина. Метастатический рак молочной железы в 1-й линии терапии вместе с паклитакселом, при 2-й линии -монотерапия).

18. Третиноин (острый промиелоцитар-ный лейкоз).

19. Триоксид мышьяка (острый промие-лоцитарный лейкоз при резистентности к ретиноидам и антрациклинам).

20. Цетуксимаб (местно-распростра-ненный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией; рецидивный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи - 2-я линия терапии после платиновых комбинаций; метастатический рак толстой кишки - 2-я линия терапии вместе с комбинацией на основе иринотекана или без нее).

21. Эрлотиниб (местно-распространен-ный или метастатический немелкоклеточ-ный рак легкого, 2-я линия терапии, мутации в киназном домене EGFR увеличивают активность препарата; метастатический и нерезектабельный рак поджелудочной железы - 1-я линия терапии вместе с гемцитабином).

Хирургические операции остаются главным методом лечения локальных первичных опухолей или опухолей с регионарным метастатическим вовлечением лимфатических узлов, солитарных или нескольких метастазов в печень, легкие, мозг.

В.И. Астрахан часто приводил фразу П.А. Герцена: «Хирургическая техника позволяет удалить любую опухоль, больные не выдерживают». А.И. Савицкий - крупнейший российский онколог - говорил во время одной из своих лекций в 60-х годах прошлого века: «Ваш покорный слуга выполнил 10 резекций кардии, 9 больных умерли, с тех пор я не делаю этих операций». Или другой его постулат, неоднократно озвученный на заседаниях онкологического общества: «Маленькая опухоль требует большой операции, большая опухоль - маленькой операции».

Виртуозы-хирурги Онкологического центра во главе с М.И. Давыдовым осуществляют операции с обширной дис-секцией лимфатических узлов при раке желудка, легкого, пищевода с одномоментной пластикой средостения, проводят операции, сопровождающиеся удалением опухолевых тромбов из предсердия, нижней полой вены, аорты и других крупных сосудов. Очень сложные вмешательства выполняются на позвоночнике и крестце, трахее, при местно-распространенных опухолях головы и шеи, новообразованиях панкреатодуоденальной области. Осуществляются нейрохирургические операции в зонах, считавшихся недавно запрещенными.

Расширение объема операций привело к достоверному увеличению сроков выживаемости. Выполнение такого масштаба хирургических вмешательств стало возможным в связи с развитием анестезиологической и реанимационной служб.

Больные, вопреки П.А. Герцену, стали выдерживать хирургическую технику. Циторедуктивные паллиативные операции удаления массивных опухолевых новообразований производятся при раке яичника, органных саркомах, вопреки приведенному выше постулату А.И. Савицкого. Такие операции улучшают качество жизни больных, позволяют эффективнее использовать лучевую терапию и химиотерапию для продления их жизни. Прочно вошло в онкологическую практику XXI века хирургическое удаление метастазов в печень, легкие, головной мозг.

Печень - наиболее поражаемый метастазами орган, иногда эта зона ме-тастазирования единственная. Медиана выживаемости больных с метастазами в печень без их хирургического удаления не превышает 16 месяцев. Оперируются больные раком толстой кишки и почки, герминогенными и эндокринными опухолями, 5-летняя выживаемость достигает от 35 до 50%. Возможны повторные операции. Лучшие результаты получены после лобэктомии, при метастазах, не превышающих 5 см. Неудачны результаты при раке молочной железы и других не указанных локализациях рака.

Легкие - вторая зона по частоте метастазирования после печени. Мета-стазэктомии выполняются после контроля первичного очага и доказательств отсутствия опухолевых заносов в другие органы. Операции могут производиться и торакоскопически. Пятилетняя выживаемость после хирургического удаления легочных метастазов при остеогенных саркомах достигает 40%, при саркомах

мягких тканей - 25-40%, раке толстой кишки - 35%, раке почки - 40%, опухолях головы и шеи - 50%, гинекологическом раке - 35%, герминогенных опухолях -86%, меланоме -20%.

Метастазы в мозг регистрируются у 10% онкологических больных. Медиана выживаемости пациентов без терапии -2 мес., со стероидной терапией - 3 мес., после лучевой терапии - 6 мес. Удаление метастазов в головной мозг продлевает жизнь больных раком молочной железы и раком легкого на 1 год, раком почки - на 10 мес., раком толстой кишки - на 9 мес., при меланоме - на 7 мес.

Вторая тенденция развития онкологической хирургии - уменьшение ее объема - стала возможной в связи с развитием неоадъювантной лекарственной и лучевой терапии и ранней диагностикой при раке молочной железы (сохранные операции без аксиллярной диссекции), остеогенных саркомах (сохранные операции, без ампутации конечности), плоскоклеточном раке анального канала (облучение плюс лекарственная терапия,

без наложения колостомы), раке гортани (без ларингоэктомии), раке мочевого пузыря (органосохранные операции), опухолях детского возраста (щадящие операции), при раннем раке желудка (поражение только слизистой, выполняются мукозэктомии).

Лапароскопическая техника радикальных операций разработана для рака пищевода, желудка, печени, толстой кишки, почки, простаты, яичника, висцеральных лимфом.

Достижения молекулярной биологии позволили в XXI веке перейти от эмпирического выбора метода для лечения больных с одной и той же опухолью к персонализации лечения на основе изучения генотипа новообразования у индивидуальных больных. Рак - гетерогенное заболевание с различной экспрессией опухолевых маркеров и задействованных в канцерогенезе генов. Потенциал этого подхода огромен и дорогостоящ.

Идентификация свойств экспрес-сированных генов дает возможность предсказать исход болезни, показания к хирургическому лечению, ответ на

лучевую терапию, выбор лекарственных препаратов, ожидаемую токсичность и перейти к генетически обоснованному персонизированному методу лечения. Используются в практике ряда стран (Нидерланды, Бельгия, Великобритания, США и др.) три геномные технологии: анализ одиночных нуклеотидных полиморфизмов (single polymorphisms analysis), сравнительное чипирование геномной гибридизации (array - comparative genomic hybridization), характеристика профиля экспрессированных генов на основе метода микрочипирования (microarray - based gene expression profiling).

По таким параметрам, как заболеваемость, смертность, отдаленные результаты, расходы на фундаментальные исследования, профилактику, скрининг, диагностику, лечение, реабилитацию, онкология вышла на первое место среди медицинских проблем в экономически развитых странах мира.

Гарин A.M. //Вестник РАМН. - 2012. -№3. - С.32-36.

Уважаемые коллеги! Многие даже очень хорошие идеи, технологии, передовой опыт остаются незамеченными и невостребованными научным сообществом и практическим здравоохранением, если не приложить усилий к их продвижению. В век новых информационных технологий все больше профессионалов, в том числе в медицине и здравоохранении, предпочитают получать свежую информацию что называется «здесь и сейчас», т.е. из Интернета и электронных носителей. В связи с этим ЧИУП «ЮпокомИнфоМед» - известный белорусский издатель научных медицинских журналов для врачей и руководителей здравоохранения, стремясь расширить читательскую аудиторию своих изданий, привлекает самые современные электронные информационные ресурсы. Теперь для достижения максимальной эффективности научной публикации (клинической статьи, лекции, научного обзора, информационного материала), традиционно размещаемой в печатных научных журналах «Медицинские новости»* и «Современная стоматология» (далее - МН и СС), редакция имеет возможность дублировать ее в виде электронной версии, выбирая из 5 вариантов электронного или интерактивного ее размещения и распространения: V 1-й вариант. Размещение полного текста опубликованной в МН или СС научной статьи или информационного материала на сайте mednovosti.by в разделах «Архив МН» или «Архив СС» (посещаемость сайта www.mednovosti.by - более 320 000 в месяц из 114 стран мира). V 2-й вариант. Публикация научных статей любого жанра и информационных материалов в электронном журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» (далее - МО), издаваемом в режиме перелистывания страниц на мониторе и содержащем мультимедийные материалы: цветные иллюстрации в научных статьях, слайд-шоу, видеоролики, звук. Каждый номер журнала находится в свободном доступе на главной странице сайта www.mednovosti.by. Внимание! По международной бесплатной подписке журнал МО рассылается на 2,5 тысячи ведомственных и индивидуальных электронных адресов. V 3-й вариант. Опубликованные в МН или СС клинические или информационные статьи в обязательном порядке размещаются в базе данных Научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru (Москва), что способствует расширению круга читателей, распространению научных знаний и существенно повышает цитируемость авторов статьей. V 4-й вариант. Опубликованные в наших журналах статьи активно распространяются через социальные сети. •Научный рецензируемый журнал для врачей и руководителей здравоохранения «Медицинские новости» издается в Минске с 1995 г. и входит в перечень периодических изданий, утвержденных ВАК Республики Беларусь для публикации фрагментов диссертационных исследований. Журнал МН занимает почетное 85-е место по цитируемости в рейтинге SCIENCE INDEX, 2012 и первое место среди медицинских научных журналов Беларуси.