Актг-продуцирующие нейроэндокринные опухоли грудной клетки

АКТГ-продуцирующие нейроэндокринные опухоли грудной клетки

Д.м.н., проф. Е.И. МАРОВА, орд. Н.В. КОКШАГИНА1, д.м.н., проф. Л.Я. РОЖИНСКАЯ ACTH-producing neuroendocrine chest wall tumours

E.I. MAROVA, N.V. KOKSHAGINA, L.YA. ROZHINSKAYA

Эндокринологический научный центр, Москва

Представлены данные по распространенности, патогенезу АКТГ-эктопических опухолей грудной клетки, проанализированы их клинические, морфологические, иммуногистохимические особенности, описаны методы диагностики и лечения. Дана характеристика бронхиального карциноида, карциноида тимуса, мелкоклеточного рака легкого.

Ключевые слова: АКТГ-эктопический синдром, нейроэндокринная опухоль, мелкоклеточный рак легкого, карциноид.

This paper reports data on the prevalence and pathogenesis of ectopic ACTH-producing neuroendocrine chest wall tumours, analyse their specific clinical, morphological, and immunohistochemical features, describe methods available for their diagnosis and treatment. Detailed characteristics of bronchial carcinoid, thymic carcinoid, and small-cell lung cancer are presented.

Key words: ectopic ACTH syndrome, neuroendocrine tumour, small-cell lung cancer, carcinoid.

Разновидностями АКТГ-эктопических опухолей диффузной нэйроэндокринной системы являются карциноиды различных локализаций и степени злокачественности; 60% АКТГ-эктопических опухолей занимают опухоли органов грудной полости, к которым относятся: 1) бронхолегочный карциноид — 36—46% от всех АКТГ-эктопических опухолей; 2) мелкоклеточный рак легких — 8—20%; 3) карциноид тимуса — 8—10%. В случае медленного развития опухоли (бронхов, тимуса) успевает сформироваться синдром Кушинга. При низкодиф-ференцированных опухолях выявляются признаки злокачественных опухолей. При подозрении на эктопическую АКТГ-секрецию проводят биохимические исследования на маркеры нейроэндокринной опухоли, инструментальную диагностику. Основной метод лечения АКТГ-эктопических опухолей — хирургический. Прогноз при АКТГ-эктопических опухолях в большинстве случаев неблагоприятный. Специфической профилактики карциноидных опухолей не существует.

АКТГ-эктопический синдром — тяжелое много-симптомное заболевание, обусловленное секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и/или адренокортикотропного гормона (АКТГ) эктопической опухолью (апудомой), увеличением продукции гормонов корковым веществом надпочечников и развитием клинической картины гиперкортицизма.

АКТГ-продуцирующие опухоли различной локализации происходят из группы клеток диффузной нэйроэндокринной системы (ДНЭС), или АПУД-системы (от англ. APUD: amine precursor uptake and decarboxylation). Апудоциты являются производны-

© Коллектив авторов, 2010

ми нейроэктодермы. Впервые синдром эктопической секреции гормонов был определен G.Liddle и соавт. В 1968 г. R. Gilleman был удостоен Нобелевской премии за разработку АПУД-теории. Разновидностями АКТГ-эктопических опухолей ДНЭС являются карциноиды различных локализаций и степени злокачественности. Термин «карциноид» в 1907 г. ввел S. Oberndofer. В 1928 г. W. Brown описал случай развития клинической картины гиперкорти-цизма у больного с овсяноклеточным раком легкого, а L. Deliste позднее обнаружил в удаленной опухоли легкого у больного с гиперкортицизмом повышенное содержание биологически активного АКТГ. Однако вопрос о нейроэндокринном происхождении мелкоклеточного рака легкого (МКРЛ) является дискуссионным. Считается, что нейроэндокринные черты МКРЛ — не исходные признаки, они появляются в ходе опухолевой прогрессии [2, 5].

В настоящее время существуют две точки зрения относительно гистогенеза МКРЛ. Согласно первой гипотезе, мелкоклеточный рак легкого развивается из клеток диффузной эндокринной системы (APUD-системы), которые в эмбриональном периоде мигрируют в легкие из неврального гребешка. Вторая гипотеза утверждает, что опухоли этой группы возникают из клеток бронхиальной выстилки, имеющих энтодермальное происхождение и обладающих теми же морфологическими и биохимическими признаками, что и клетки МКРЛ.

Распространенность. Эктопическая продукция АКТГ встречается в 10% всех случаев синдрома Кушинга и в 25% АКТГ-зависимого варианта синдрома Кушинга; 60% АКТГ-эктопических опухолей зани-

1Тел. 8 909 6905957

мают опухоли органов грудной полости, к которым относятся следующие:

1) бронхолегочный карциноид, характеризующийся медленным ростом опухоли и длительной продолжительностью жизни — 36—46% от всех АКТГ-эктопических опухолей;

2) мелкоклеточный рак легких, характеризующийся быстрым ростом и ранней генерализацией процесса — 8—20%;

3) карциноид тимуса, связанный в большинстве случаев с паранеопластическими синдромами — 8—10%.

Распространенность карциноидов легкого составляет 0,7— 4,8 на 100 000 населения (2% от всех первичных опухолей легкого). АКТГ-продуцирующий вариант карциноида легкого составляет 1—2% от всех карциноидов легкого. Распространенность типичного карциноида (ТК) и атипичного карциноида (АК) в США за последние 30 лет увеличилась на 6% в год [23]. Распространенность ТК легкого составляет 7—25% от всех карци-ноидов. Соотношение ТК и АК по распространенности составляет в среднем 10:1 [15]. С увеличением возраста возрастает доля АК, так как увеличивается количество «молекулярных поломок», связанных с воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе курения. В возрасте моложе 50 лет среди пациентов с ТК и АК легкого преобладают женщины, после 50 лет указанные кар-циноиды одинаково часто встречаются у мужчин и женщин. Кроме того, среди карциноидов легкого различают множественные формы (5%), единичные или множественные микроопухоли (10%), которые в дальнейшем могут трансформироваться в карциноид [24]. Микроопухоли диаметром менее 0,5 см не ассоциируются с клинической картиной гиперкор-тицизма или карциноидного сидрома, в основном являются случайной находкой, могут быть муль-тифокальными и билатеральными и, как правило, ассоциированы с воспалительным процессом в легких: бронхоэктазами (в 20%), интерстициальным фиброзом [10].

Патогенез АКТГ-эктопических опухолей. АКТГ-секретирующие опухоли состоят из недифференцированных нейроэндокринных клеток. При развитии синдрома эктопической секреции АКТГ клетки заранее запрограммированы на секрецию тех или иных гормонов [20]. Механизм развития АКТГ-эктопических опухолей легких связан с накоплением соматических мутаций в прото- и антионкогенах. Выявлено, что эпителий бронхов, поврежденный курением, в большей степени подвержен генетическим мутациям. Для МКРЛ характерны мутации в генах семейства RAS, что сопровождается утратой механизма негативной ауторегуляции клеточного роста [8]. В ткани АКТГ-продуцирующих опухолей имеется большое количество пептидов, образую-

щихся из пропиомеланокортина (ПОМК): предшественника АКТГ, эндорфина, р-липотропина и др. В опухолях обнаружено преобладание «большого» АКТГ с относительной молекулярной массой около 30 000. Предполагается, что «большой» АКТГ — выявляемые фрагменты ПОМК с уменьшенной биологической активностью и только превращение их в АКТГ 1—39 делает вещество активным. Используя реакцию с 2 моноклональными антителами, можно определить предшественник АКТГ (про-АКТГ), уровень которого при АКТГ-эктопическом синдроме выше, чем при болезни Иценко—Кушинга (БИК). Соотношение про-АКТГ/АКТГ = 58:1 при АКТГ-эктопическом синдроме и 5:1 — при БИК; это связано с тем, что АКТГ-эктопические опухоли преимущественно выделяют неизмененный ПОМК, из которого образуются предшественники АКТГ. Экспрессия гена ПОМК и рецептора вазопрессина в АКТГ-эктопических опухолях и кортикотрофах гипофиза одинаковая. В процессе опухолевой прогрессии, с одной стороны, усиливается транскрипция гена ПОМК, с другой, происходит поломка механизма, предотвращающего его продолжительную экспрессию, и в результате накапливается избыток дериватов ПОМК, обладающих АКТГ- или КРГ-подобной активностью [31].

В связи с недостаточностью глюкокортикоид-ного рецептора сог L24 в клетках МКРЛ существует устойчивость гена ПОМК к ингибирующему влиянию глюкокортикоидов, и как следствие — рост клеток МКРЛ [28]. Кроме того, в результате секреции АКТГ-эктопической опухолью КРГ происходит длительная стимуляция аденогипофиза с развитием гиперплазии кортикотрофов и избыточной продукцией АКТГ. Опухоли, секретирующие КРГ—АКТГ, почти всегда являются злокачественными и обнаруживаются в легких (МКРЛ), в средостении (хемодек-тома) [7, 31]. В развитии АКТГ-эктопических опухолей легких важную роль играет гиперэкспрессия местных факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервных клеток, эндотелиаль-ный сосудистый фактор роста [19, 31]), подавление ингибиторов ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспа-дины и др.). При помощи иммуногистохимического исследования (ИГХИ) возможно определение различных маркеров биологического поведения опухолей: фактор клеточной пролиферации Ю-67; эн-дотелиальный фактор адгезии тромбоцитов (CD31) [26]; эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [14, 16, 18]; галектин-3 — фактор клеточной адгезии, обеспечивающий метастазирование опухоли. Из перечисленных факторов доказанной прогностической значимостью обладает Ю-67 — белок, который экспрессируется делящимися клетками во все активные фазы клеточного цикла и отсутствует в покоящихся клетках. Низкая пролиферативная активность опухоли ассоциирована с Ю-67 < 3%, вы-

сокая пролиферативная активность — с Ki-67 > 10%. Клетки МКРЛ в более чем 25% случаев дают положительную реакцию на Ki-67, в то время как клетки ТК — менее чем в 10%.

Клинические проявления гиперкортицизма при АКТГ-эктопических опухолях. В зависимости от выраженности клинических проявлений гиперкортицизма выделяют:

1) явный АКТГ-эктопический синдром;

2) скрытый АКТГ-эктопический синдром (связан с синтезом АКТГ с низкой активностью; неяркая клиническая картина, больные долго наблюдаются с диагнозом БИК) [1, 21].

Наиболее характерные клинические симптомы при АКТГ-эктопических опухолях: отеки, артериальная гипертония, миопатия, прогрессирующая мышечная слабость, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперпигментация кожи (оттенок кожи от дымчатого до почти черного), гиперпигментация слизистых оболочек, прогрессирующее течение заболевания [27]. При медленном развитии опухоли (бронхов, тимуса) постепенно формируется синдром Кушинга. При низкодифференцированных опухолях выявляются признаки злокачественных опухолей: анорексия, лихорадка, снижение массы тела, анемия. В случае локализации опухоли в бронхах возможны следующие клинические проявления: кашель, кровохарканье, пневмония, обструктивный синдром.

При карциноидах легких аускультативно можно выявить ослабление дыхания на стороне поражения (ателектаз сегмента или доли легкого при центральных карциноидах) [12]. Карциноидный синдром при нейроэндокринной опухоли (НЭО) легкого встречается в различных проявлениях с частотой 2—5%. Частота метастазирования при карциноидах коррелирует со степенью дифференцировки и размерами новообразования: при первичной опухоли диаметром менее 1 см метастазы встречаются у 2% больных, диаметром более 2 см — у 90%. Наиболее частыми зонами локализации вторичных опухолей являются медиастинальные лимфатические узлы, печень, кости, а иногда и мягкие ткани. Наличие регионарных лимфогенных метастазов в сочетании с паранеопластическим синдромом — признак неблагоприятного прогноза [11]. По данным ретроспективного обзора, выполненного в Национальном институте здоровья США с 1983 по 1997 г., среди клинических проявлений у 58 пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом артериальная гипертония была выявлена у 78% пациентов, артериальная гипертония тяжелой степени — у 45%, гипокалиемия — у 57%. Кроме того, обнаружена выраженная связь между суточной экскрецией свободного кор-тизола и уровнями гипокалиемии: у 8 из 9 пациентов с уровнем кортизола в суточной моче >6000 мкг/ сут имелась гипокалиемия. Не было выявлено связи

между уровнем АКТГ и выраженностью гипокалие-мии, а также четкой связи между уровнем АКТГ и суточной экскрецией свободного кортизола с мочой.

Кортизол в больших количествах может действовать как минералокортикоид за счет подавления 11 р-гидроксистероиддегидрогиназы в канальцах почек и уменьшения таким образом доли неактивного кортизона [30].

Маркеры АКТГ-эктопических опухолей в крови. АКТГ-эктопические опухоли содержат в клетках, кроме доминирующего гормона (АКТГ, КРГ) и другие пептиды: ПОМК, про-АКТГ, вазопрессин, серотонин, кальцитонин, гастрин, желудочный ин-гибиторный пептид (ЖИП), пролактин, лютеини-зирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), соматотропный гормон (СТГ), антидиуретический гормон (АДГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин. Морфологические особенности и клиническая картина определяются избыточной секрецией доминирующего гормона. Повышение в крови уровня других гормонов обычно не регистрируется по разным причинам: малое количество клеток опухоли, способных секретировать их; синтез неполноценных молекул гормонов; нарушение проникновения в кровоток и быстрый распад [3]. В НЭО чаще всего присутствуют рецепторы со-матостатина 2-го и 5-го типов [10, 22]. Показателем активности является количество (плотность) рецепторов в клетке. Для АКТГ-продуцирующих опухолей характерна также иммуногистохимическая экспрессия таких нейроэндокринных маркеров, как хромогранин А, синаптофизин (маркер молекул нейротрансмиттеров), нейронспецифическая ено-лаза (маркер специфических цитоплазматических белков) [12].

Лабораторная диагностика. После выявления синдрома гиперкортицизма определяют уровень АКТГ. Необходимо учитывать, что в случае применения иммунорадиометрического анализа при определении АКТГ уровни его бывают ниже, чем получаемые с помощью более старого радиоиммунологического метода. Затем при проведении дифференциальной диагностики АКТГ-эктопического синдрома с БИК применяют большую дексамета-зоновую пробу (БДП), которая может быть положительной в случаях рака легкого и приблизительно в 50% бронхиальных карциноидов и при карциноидах тимуса, в то время как при БИК — в 85% случаев [20]. Среди причин возможной отрицательной БДП можно выделить структурные изменения глюкокор-тикоидного рецептора, низкую экспрессию АКТГ, свойства клеток опухоли. Положительная реакция на дексаметазон при АКТГ-эктопическом синдроме отмечена в тех случаях, когда эктопированная опухоль секретирует КРГ. Это объясняется сохранением гипоталамо-гипофизарных взаимоотноше-

ний [20]. Сложность постановки диагноза синдрома эктопической продукции АКТГ заключается еще и в том, что при некоторых опухолях наблюдается периодическая секреция кортикотропина и корти-костероидов. Механизм этого явления еще до конца не изучен, но его связывают с неравномерным развитием или с кровоизлиянием в эктопированных опухолях.

«Золотым стандартом» в определении формы АКТГ-зависимого варианта гиперкортицизма является селективный забор крови из нижних каменистых синусов [7, 25]. При подозрении на эктопическую АКТГ-секрецию проводят биохимические исследования на маркеры НЭО: серотонина и его метаболитов в моче (суточная экскреция 5-оксиин-долуксусной кислоты — 5-ОИУК, в норме не более 9 мг/сут); в сыворотке крови — гастрина и инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИПФР-1), нейронспецифической енолазы; парат-гормона; уровня карциноэмбрионального антигена и хромогранина А (норма до 10 нмоль/л и до 4,5 ммоль/л в крови), повышение у 87—99% больных [12].

Инструментальная диагностика карциноида.

С целью топической верификации карциноида в грудной полости применяют рентгеновские методы — рентгенографию грудной клетки; эндоскопические методы (бронхоскопия), томографические методы (компьютерная томография, в том числе мультиспиральная, магнитно-резонансная томография), сцинтиграфические методы (синтиграфия с индий-111 пентетреотидом для выявления кар-циноида тимуса, сцинтиграфия с октреосканом — аналогом соматостатина, меченным индием-111), позволяющие выявлять образования диаметром несколько миллиметров; позитронно-эмиссионную томографию с 11-С5-гидрокситриптофаном [17, 20].

Морфологическая классификация НЭО грудной клетки. АКТГ-продуцирующие карциноиды легких, тимуса принято классифицировать по степени злокачественности: I степень — высокодифферен-цированная НЭО = типичный карциноид ^1); II степень — умереннодифференцированная НЭО = атипичный карциноид ^2); III степень — низко-дифференцированная НЭО ^3) = мелкоклеточный

рак. Классификация опухолей ДНЭС по системе tumor-node-metastasis (TNM) пригодна только для МКРЛ [4, 8, 11].

Гистологическая характеристика. Среди АКТГ-эктопических опухолей грудной клетки выделяют ТК и АК (см. таблицу).

Мелкоклеточный рак легкого. В структуре всех раков легкого МКРЛ составляет 20%. Гистологически МКРЛ — третий тип первичной легочной малигни-зации после чешуйчатоклеточного рака и аденокар-циномы — является низкодифференцированным анапластическим раком. Средний возраст больных на момент диагностики составляет 60 лет. Мужчин в 9,5 раза больше, чем женщин; почти 100% больных МКРЛ курят [15]. В клинической картине чаще выражены мышечная слабость, снижение массы тела. При ИГХИ выявлена продукция неповрежденного ПОМК — неклассическим путем приводящая к образованию высоких концентраций предшественников АКТГ, низкая экспрессия рецептора к вазопрес-сину [29]. В клетках МКРЛ выявляются рецепторы к эдотелину-1, который оказывает паракринное влияние на рост клеток опухоли и стимулирует ответ остеобластов при развитии костных метастазов. Клетки МКРЛ продуцируют АКТГ в 3—6% случаев, вырабатывают ЖИП без повышения его уровня в крови. ЖИП является митогеном для клеток МКРЛ. ЖИП-антитела, антагонисты ЖИП использовались для блокирования клеточного роста опухоли в экспериментальных моделях. Предшественник ЖИП про-ЖИП может выступать в качестве опухолевого маркера данной опухоли.

Клетки МКРЛ имеют типичную гистологическую картину. Гистологические предопухолевые изменения (карцинома in situ, дисплазия, гиперплазия) минимальны [30]. Одним из характерных признаков МКРЛ является наличие полиморфных нейросекреторных гранул размером 80—300 нм, располагающихся преимущественно в отростках цитоплазмы, что типично для АКТГ-продуцирующих клеток [9]. Основное отличие МКРЛ от АК — количество некрозов, количество митозов в 10 наиболее митотически активных полях, значение фактора клеточной пролиферации Ki-67. Основное лечение при МКРЛ — операция в связи с резистентностью к химиотерапии.

Клинико-морфологическая характеристика АКТГ-продуцирующих карциноидов [5]

Тип карциноида

Локализация

Гистологическая характеристика

Частота выявления

метастазов в лимфатических узлах средостения, %

Выживаемость после хирургического лечения, %

Типичный Центральная (корень легкого, Минимальная атипия кле- 10- 15 5-летняя — 90— 100

крупные бронхи) — 60—70% ток, редкие митозы (менее 1—2 в поле зрения) 10-летняя — 40- —76

Атипичный Периферические отделы легоч- Выраженная атипия клеток, 30— -50 5-летняя — - 85— 100

ного поля, тимус — около 30% частые митозы, очаги некроза, инфильтративный рост 10-летняя — 18- —60

Бронхиальный карциноид является «скрытым» образованием, высокодифференцированной опухолью. В структуре всех опухолей легкого бронхиальный карциноид занимает 20% и одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Отмечено, что 46% пациентов с бронхиальным карциноидом курят. При ИГХИ клеток бронхиального карциноида установлена продукция большого количества ПОМК, приводящая к образованию большого количества неактивного АКТГ. Для бронхиального карциноида также характерна высокая экспрессия рецепторов к вазопрессину и к глюкокортикоидам. Бронхиальный карциноид происходит из нейроэндокринных клеток Кульчицкого, локализованных в слизистой оболочке бронхиального дерева [11]. Макроскопически карциноиды выглядят как образования беловато-сероватого цвета с четкими границами диаметром 1—3 см. От размера опухоли степень секреторной активности не зависит. Для клинической картины характерны проявления синдрома Кушинга.

Карциноид тимуса. В 1972 г. J. Rosai и E. Higa выделили «тимому карциноидного типа» из группы тимом на основании обнаружения в клетках нейро-секреторных гранул. Отличительными признаками карциноида тимуса от истинных тимом являются также положительная реакция на нейронспецифи-ческую енолазу в крови, а в гистологической картине — отсутствие в паренхиме опухоли лимфоцитов. По классификации ВОЗ, опухоли тимуса являются нейроэндокринными в том случае, если нейроэндо-кринные элементы являются преобладающим или единственным компонентом неоплазмы. Распространенность карциноида тимуса составляет 0,3% от карциноидов всех локализаций.

Большое количество НЭО тимуса связано с па-ранеопластическими синдромами, среди которых АКТГ-эктопический синдром встречается в 30% спорадических НЭО тимуса. Доля НЭО тимуса составляет 10% среди АКТГ-эктопических опухолей. Продолжительность заболевания от момента выявления опухоли до начала лечения может достигать 4—9 лет. Во многих случаях НЭО тимуса выявляется случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки [33, 34]. Клиническая картина представлена симптомами синдрома Кушинга, медиастинальным компрессионным синдромом (боль в грудной клетке, одышка и боль в надплечьях), часто присоединяются неспецифические симптомы воспаления: слабость, лихорадка, ночные и профузные поты; возможно развитие гипертрофической остеоартро-патии. Редко первыми проявлениями этих опухолей служат метастазы в шейных лимфатических узлах, костях или коже [34]. Карциноидный синдром никогда не был описан при НЭО тимуса [15]. С учетом течения карциноидных опухолей тимуса W. Wick и соавт. [34] выделили три типа опухоли: несекрети-рующая опухоль (бессимптомное течение); секрети-

рующая гормоны опухоль (развитие синдрома Кушинга); опухоль, ассоциированная с проявлениями синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-I — синдром Вермера), сочетающегося с гиперпаратиреозом и опухолью поджелудочной железы. Карциноидные опухоли тимуса также могут встречаться в структуре синдрома МЭН II типа либо сочетаться с несахарным диабетом. Различают следующие гистологические варианты карциноида тимуса: классический, веретеноклеточный, амилоид-содержащий, пигментированный, атипичный (преобладает над типичным вариантом карциноида). В крайне редких случаях в ткани вилочковой железы может возникать мелкоклеточный рак внелегочной локализации [32].

Лечение. Цель лечения — удаление опухоли как источника АКТГ и нормализация функции коры надпочечников. Выбор метода лечения при синдроме эктопической продукции АКТГ зависит от локализации опухоли, обширности опухолевого процесса и общего состояния больного. В случаях неоперабель-ности опухоли применяют лучевую терапию, химио-терапевтическое лечение или их комбинацию.

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей тимуса является хирургический. Химио- и лучевая терапия самостоятельного значения в лечении заболевания не имеют. Если опухоль обладает инвазивным ростом, операцию по удалению карци-ноида тимуса рекомендуется дополнять удалением надключичных и медиастинальных лимфатических узлов с последующей лучевой терапией [30]. В 30— 40% случаев возможен местный рецидив после хирургического лечения независимо от применения послеоперационной лучевой или химиотерапии.

Хирургическое лечение. Основной метод лечения АКТГ-эктопических опухолей — хирургический. Характер и объем операции отличаются от таковых при немелкоклеточном раке легкого. Необходимость в выполнении пневмонэктомии возникает в 3 раза реже (в 10—16% случаев) и обусловлена необратимыми гнойно-воспалительными изменениями в легочной ткани в результате длительной обтурации главного бронха. При карциноидах линия пересечения бронха может отстоять от видимого края опухоли на 5 мм без риска развития локального рецидива. Основными хирургическими вмешательствами при карциноидах легких являются органосохраняю-щие операции типа лобэктомии (71,8%), нередко с резекцией и пластикой бронхов [12]. При высокой степени дифференцировки допустимы сверхорга-носохраняющие операции в виде резекции бронха с моно- или полибронхиальными анастомозами и сохранением всего легкого. В ряде случаев альтернативным методом является эндобронхоскопическая радикальная операция с сохранением всей легочной ткани. Эндоскопическую хирургию при центральном карциноиде применяют также на этапе подго-

товки больного к хирургическому лечению с целью реканализации просвета бронха, санации бронхиального дерева и последующего проведения органо-сохраняющего хирургического вмешательства [12]. Если не удается локализовать АКТГ-секретирующее образование, может быть произведена двусторонняя адреналэктомия.

Медикаментозное лечение. При лечении АКТГ-эктопических опухолей применяют биотерапию — синтетические аналоги соматостатина: октреотид, ланреотид, пролонгированная форма октреотида (октреотид-депо, сандостатин-ЛАР); а-интерферон (ИФН), PEG-интерферон; агонисты дофамина; химиотерапию; глюкокортикоидный антагонист мифепристон; комбинированную терапию: биотерапия + химиотерапия. При высокодифференци-рованных карциноидах с низкой пролиферативной активностью (К1-67 <3%) в качестве терапии первого ряда рекомендуется использовать биотерапию: аналоги соматостатина ± а-ИФН; в качестве терапии второго ряда — химиотерапию. При низкодиф-ференцированных карциноидах с высокой степенью пролиферативной активности (К1-67 >10%) в качестве терапии первого ряда рекомендуется использовать химиотерапию; в качестве терапии второго ряда — биотерапию. При наличии карциноидного и нейроэндокринных синдромов химиотерапия применяется вместе с аналогами соматостатина. При низкодифференцированном карциноиде и МКРЛ применяют адъювантную химио- или лучевую терапию [12]. В случаях, когда хирургическое лечение невозможно или противопоказано, применяют ингибиторы стероидогенеза: аминоглютетимид (250 мг 3 раза в сутки), метирапон (250—500 мг 3 раза в сутки), кетоконазол (200—400 мг 2—3 раза в сутки. Об-

суждается потенциальное преимущество использования соматостатин-рецептор ориентированной ра-дионуклидной терапии для АКТГ-секретирующих опухолей.

Оценка эффективности лечения. Сроки контрольных обследований: первые 6 мес после лечения — каждые 2 мес, вторые 6 мес и далее в течение 2 лет — каждые 3 мес; с 3-го года — каждые 6 мес, после 5 лет наблюдения — 1 раз в год. Объем исследования: 1) исследование уровня маркеров карциноида (серотонин, 5-ОИУК, хромогранин А, нейронспецифическая енолаза); 2) рентгенография органов грудной клетки; 3) УЗИ брюшной полости; 4) компьютерная томография грудной клетки; 5) определение АКТГ, кортизола в крови, свободного кортизола в суточной моче [12].

Прогноз. При АКТГ-эктопических опухолях в большинстве случаев неблагоприятный, зависит от степени злокачественности процесса, его распространения, выраженности гиперкортицизма и времени постановки диагноза. По данным 1998— 2004 гг., 5-летняя выживаемость больных с карци-ноидом легкого без учета гистологического подтипа опухоли при локализованной форме — 84%, в случае местнораспространенной формы — 72%, в случае метастатической формы — 27%. Выживаемость при НЭО тимуса: 5-летняя при локализованной форме — 93%, при местнораспространенной форме — 65%, при метастатической форме — 32%. Наихудший прогноз при НЭО тимуса в случае течения заболевания с развитием синдрома Кушинга.

Профилактика. Специфической профилактики карциноидных опухолей не существует. Однако борьба с курением может сыграть положительную роль в профилактике этого заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бычков М.Б., Дгебуадзе Э.Н., Большакова С.А. Мелкоклеточный рак легкого. Практ онкол 2005;4:213—217.

2. Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология нейроэндокрин-ных опухолей. Практ онкол 2005;4:202—204.

3. Modlin I.M. et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008;9:61—72.

4. Houck F.N., Jakeman K.A. The vascular endothelial growth factor family of polypeptides. Cell Biochem 1991;47:6:211—218.

5. Newell-Price J., Grossman A.B. The differential diagnosis of Cush-ing's syndrome. Ann Endocrinol 2001;62:2:173—179.

6. Райхлин Н. Ультраструктура опухолей человека. М 1981;104— 105;353.

7. Полоцкий Б.Е., Тер-Ованесов М.Д. Рак легкого — некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения. Рус мед журн 2005;26:1521—1529.

8. Westermann C.J., Schreurs A.J., Bosch J.M. et al. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical carcinoid tumors of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;104:1470—1475.

9. Terzolo M, Reimondo G., Ali A. Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Ann Oncol 2001;12:83—87.

10. Марова Е.И. Клиническая эндокринология. Под ред. П.Т. Старковой. Ст-Петербург 2002;388—390.

11. Kronenberg H. Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Science 2008;1936:445-494.

12. Penezic Z, Savic S, Vujovic S. The ectopic ACTH syndrome. Srp Arh Celok Lek 2004;132:1-2:28-32.

13. Ferolla P., Faggiano A., Avenia N. Epidemiology of non-gastro-enteropancreatic (neuro)endocrine tumours. Clin Endocrinol 2007;66:1:1—6.

14. Gallowitsch H.J., Kresnik E, Gasser J. F-18 Fluorodeoxyglucose Positron-Emission Tomography in the diagnosis of tumor recurrence and metastases in the follow-up of patients with breast carcinoma: a comparison to conventional imaging. Inv Radiol 2003;38:5:250—256.

15. Gregory A.K., Besser G.M., Grossman A.B. The Diagnosis and Medical Management ofAdvanced Neuroendocrine Tumors. En-docrin Rev 2004;25:3:458—511.

16. Арапова С.Д. Нейроэндокринология. Под ред. Е.И. Маро-вой. Ярославль 1999;179—200.

17. Kulaksiz H., Eissele R. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3, and 5 in neuroendocrine tumours with subtype specific antibodies. Cancer 2002;50:6:52—60.

18. Ray D.W., Littlewood A.C., Clark A.J. Human small cell lung cancer cell lines expressing the proopiomelanocortin gene have aberrant glucocorticoid receptor function. Clin Inv 1994;93:4:1625— 1630.

19. Чиссов В.И. Онкология. Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2008;1072.

20. Тер-Ованесов М.Д., Полоцкий Б.Е. Карциноидные опухоли торакальной локализации. Практ онкол 2005;6:4:220—225.

21. Wajchenberg B.L., Mendonca В.В., Liberman B. et al. Ectopic Adrenocorticotropic Hormone Syndrome. Endocrin Rev 1994;15:6:754—780.

22. Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И. Клинико- морфологические характеристики гормонально активных аденом гипофиза. Пробл эндокринол 2002;48:5:50—55.

23. MalfertheinerM.V., Modlin I.M., Gustafsson B.I. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 2008;1:113:5—21.

24. Hernandez I., Espinosa-de-los-Monteros A.L., Mendoza V. Ectopic ACTH-secreting syndrome: a single center experience report with a high prevalence of occult tumor. Arch Med Res 2006;37:8:976— 980.

25. Nicholson S.A., McDermott M..В., Swanson P.E. et al. CD31 immu-noreactivity in small round cell tumors.Appl Immunohistochem Mol Morphol 2000;8:1:19—24.

26. Giatromanolaki A., KoukourakisM.J. Prognostic value ofangiogen-esis in operable non-small cell lung cancer. Pathol 1996;179:8:8— 80.

27. Гуревич Л.Е. Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Практ онкол 2005;4:193—194.

28. Лапшина А.М, Абросимов А.Ю., Марова Е.И. Клиническая и морфофункциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон. Пробл эндокринол 2008;4:49—54.

29. Torpy D.J., Mullen N, Ilias I. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing's syndrome caused by ectopic ACTH secretion: a series of 58 cases. Ann N Y Acad Sci 2002;970:134— 144.

30. Yasumitsu T, Nakagawa K, Kotake Y. et al. Carcinoid tumors of the thymus. J Jap Ass Thorac Surg 1992;40:10:135—141.

31. Райхлин Н.Т. Ультраструктура опухолей человека. М 1981;104—105;353.

32. Wick M.R., Scott R.E., Li C.Y. et al. Carcinoid tumors of the thymus: a clinicopathologic report of 7 cases with a review of the literature. Mayo Clin Prot 1980;55:246—254.

33. Wistuba I.I., Gazdar A.F., Minna J.D. Molecular genetics of small cell lung carcinoma. Semin Diagn Pathol 2000;17:2:138—148.

34. Wick M.R., Carney J.A., Bernatz P.E., Brown L.R. Primary medi-asti nal carcinoid tumors. Am J Surg Pathol 1982;6:195.