Роль полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006

13. Jernberg T., Stridsberg M., Venge P. et al. N-terminal pro brain natriuretic peptid on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation // Ibid. - 2002. - Vol. 40. - P. 437-445.

14. Kowey P. R., Friechling T. D., Sewter J. et al. Electrophysiological effects of left ventricular hypertrophy. Effect of calcium and potassium channel blockade // Circulation. - 1991. - Vol. 83. - P. 2067-2075.

15. La Rovere M., Bigger J. Jr, Marcus F. et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators // Lancet. - 1998. - Vol. 351.

- P. 478-484.

16. Levin E. R., Gardner D. G., Samson W. K. Natriuretic peptides // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 321-328.

17. Luchner A., Stevens T. L., Borgeson D. D. et al. Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure // Amer. J. Physiol.

- 1998. - Vol. 274. - P. H1684-1689.

18. McDonagh T. A., Cunningham A D., Morrison C. E. et al. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptide and mortality in urban population // Heart. - 2001. - Vol. 86. - P. 21-26.

19. Morrow D. A., de Lemos J. A., Sabatine M. S. et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: B-type natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18 // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003.

- Vol. 41.- P. 1264-1272.

20. Reiter M. J., Synhorst D. P., Mann D. E. Electrophysio-logical effects of acute ventricular dilatation in the iso-

lated rabbit heart // Circ. Res. - 1998. - Vol. 62.

- P. 554-562.

21. Richards A. M., McDonald D., Fitzpatrick M. A. et al. Atrial natriuretic homone has biological effects in man at physiological plasma concentrations // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. - Vol. 67. - P. 1134-1139.

22. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure // Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24. - P. 341-356.

23. Tapanainen J. M., Still A. M., Airaksinen K. E. J. et al. Prognostic significance of risk stratifiers of mortality, including T wave alternans, after acute myocardial infarction: results of a prospective follow-up study // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 652-658.

24. The Multicenter Post-Infarction Research Group. Risk

stratification and survival after myocardial infarction //

N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 309. - P. 331-336.

25. Wallen T., Landahl S., Hedner T. et al. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly // Heart. - 1997.

- Vol. 77.- P. 264-267.

26. Wang T. J., Larson M. G., Levy D. et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 655-663.

27. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H. et al. Localization and mechanism of secretion of B type natriu-

retic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in normal // Circulation. - 1994. - Vol. 90.

- P. 195-203.

28. Zabel M., Koller B. S., Sachs F. Stretch-induced voltage changes in the isolated beating heart: importance of stretch and implications for stretch-activated ion channels // Cardiovasc. Res. - 1996. - Vol. 32. - P. 120-130.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2006 УДК 577.115.3:616.12-036.886

РОЛЬ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

О. Л. Бокерия, М. И. Берсенёва, Т. Т. Какучая

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва

Высокий риск смерти больных с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) диктует необходимость продолжения поиска препаратов, способных решить проблему ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, включая внезапную сердечную смерть. Продолжаются разработки по совершенствованию клеточной, генной и медикаментозной терапии, особое внимание уделяется методам, направленным на восстановление нарушений метаболизма липидов, нарушений функции мембран и эндотелия, лежащих в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний.

В 1982 г. были описаны первые эпидемиологические исследования, которые показали, что в рыбьем жире содержатся факторы, предохраняющие от сердечных заболеваний. Так, коренные жители Гренландии, традиционно употребляющие пищу с

очень высоким содержанием жира, имеют низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний [4—6, 13—15]. Когда европейцы стали употреблять пищу, которую едят эскимосы, с большим количеством жирной рыбы, у них начали отмечаться положительные изменения в липидном составе крови. Объясняется это положительным действием рыбьих жиров, а именно избытком в них полине-насыщенных жирных кислот (ПНЖК) класса омега-3 (ю-3), к которым относятся эйкозопен-таеновая (ЭПК) 20:5 (п-3) и докозагексаеновая (ДГК) 22:6 (п-3) кислоты, которые содержатся преимущественно в морской пище и рыбьем жире, а также в небольших количествах могут синтезироваться в организме из а-линоленовой кислоты. Так как полиненасыщенные жирные кислоты являются незаменимыми, их концентрация зависит от поступления извне. Источниками поступ-

ления ПНЖК в организм являются: скумбрия, сельдь, сардины, тунец, форель, лосось, палтус, окунь, анчоусы. В тыквенных семечках, соевых бобах, грецких орехах, темно-зеленых листовых овощах и растительных маслах, таких как льняное масло, масло бурачника, масло из виноградных зерен, примулы вечерней, кунжутное и соевое, присутствует а-линоленовая кислота.

Гиполипидемическое действие ПНЖК заключается в подавлении синтеза липопротеидов очень низкой и низкой плотности, в улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи. ю-3-ПНЖК наряду с гиполипидемическим эффектом оказывают гипокоагуляционное, антиагрегантное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие, приводят к уменьшению содержания фибриногена и активации системы фибринолиза, а также вызывают модификацию спектра эйкоза-ноидов с увеличением содержания простагланди-нов, оказывающих вазодилатирующее действие.

При поступлении ЭПК и ДГК с пищей они частично замещают ПНЖК класса ю-6 в мембранах форменных элементов крови, кардиомиоцитов, гепатоцитов и других клеток. В зависимости от жирно-кислотного состава фосфолипидного биослоя мембран может меняться деформируемость, пластичность и стабильность клеток. При патологических состояниях сердечно-сосудистой системы, как правило, в составе липидного биослоя мембран отмечается снижение уровня ПНЖК класса ю-3.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований влияния ПНЖК класса ю-3 на снижение риска внезапной сердечной смерти обнадеживающие [2, 3, 10, 22, 40—43]. Положительный эффект этих кислот объясняется не только известными механизмами снижения липидов крови, артериального давления, антитром-ботического эффекта, но и антиаритмическим действием, которое обусловлено как антиишеми-ческим, так и прямым мембраностабилизирующим эффектом, который приводит к снижению риска развития жизнеугрожающих аритмий.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ю-3-ПНЖК: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЖИВОТНЫХ

Р. МеЬеппап и соавт. провели исследование на крысах и показали, что включение в рацион питания животных в течение 12 месяцев продуктов, содержащих ПНЖК класса ю-3, значительно снизило риск развития фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и в раннем постин-фарктном периоде [33]. В то же время диета, основанная на приеме ПНЖК класса ю-6, имела относительный эффект. Обращает на себя внимание

тот факт, что антиаритмический эффект ю-3-ПНЖК наиболее выражен среди взрослых животных (накопление ПНЖК у которых происходит быстрее и в несколько раз превышает их накопление у молодых), даже при непродолжительном приеме. Это свидетельствует о высокой кардио-протективной эффективности ПНЖК в возрастной группе, которая имеет изначально высокий риск внезапной смерти. Однако при исследованиях на обезьянах не доказано эффективности приема ПНЖК. У обезьян после диеты с включением ПНЖК классов ю-3 и ю-6 риск развития фибрилляции желудочков был даже выше, чем у обезьян, получавших стандартное питание [32, 34]. Тем не менее внутривенное введение собакам, пережившим инфаркт миокарда в результате окклюзии левой коронарной артерии, ю-3-ПНЖК привело к снижению у них частоты сердечных сокращений и тем самым предупредило развитие жизнеугрожающих желудочковых аритмий [7, 8].

АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ю-3-ПНЖК: ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Несмотря на большое количество выдвинутых гипотез, механизмы антиаритмического эффекта ю-3-ПНЖК еще не определены. Одна из гипотез: изменения структуры фосфолипидов в клеточных мембранах вызваны ю-3-ПНЖК [11, 45—47]. ПНЖК класса ю-3 имеют большое количество изломов в своей форме и, включаясь в липидный биослой мембраны клетки, уменьшают компактность «упаковки» в ней цепей липидов. В результате увеличивается текучесть и пластичность биомембраны, улучшаются условия связывания рецептором и ферментная функция клетки [11, 12].

Второй возможный эффект ю-3-ПНЖК связан с конкуренцией между ю-3-ПНЖК и арахидоно-вой кислотой на циклооксигеназно-липооксиге-назном уровне, что проявляется модификацией спектра простагландинов (ПГ), тромбоксанов (ТХ) и лейкотриенов (ЛТ) в организме в составе фосфолипидов клеточных мембран и влияет на состояние системы эйкозаноидов [18, 36, 37]. Высокий уровень ЭПК приводит к снижению уровня тромбоксана А2 — мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов, обладающего потенциальным проаритмическим эффектом, и повышению соотношения ПГ12/ТХА2, что объясняет антиаритмический эффект ю-3-ПНЖК [16, 23, 26-29].

Следующий эффект связан с действием свободных жирных кислот, образованных от ПНЖК, которые связываются с мембраной кардиомиоци-тов во время острой ишемии, оказывая положи -тельное влияние на электрическую стабильность самого миокарда [38, 39].

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006

Еще один антиаритмический эффект ю-3-ПНЖК обусловлен изменением ионного состава сарколеммы, ингибированием натриевого и кальциевого потоков, гиперполяризацией мембраны, увеличением потенциала покоя, повышением порогового уровня деполяризации и удлинением рефрактерного периода кардиомиоцита [17, 19, 21, 25, 38, 39, 50]. A. Leaf и соавт. предположили, что этот эффект связан с размещением ю-3-ПНЖК на значимых участках, непосредственно примыкающих к ионным каналам [24, 25]. Кроме того, ПНЖК увеличивают стабильность функционального состояния эндотелия и уменьшают его чувствительность к воздействию эндогенных вазоконстрикторов, а возможное влияние на рецепторы клетки препятствует развитию злокачественных аритмий [12, 44].

ИНДЕКС ОМЕГА-3 МОЖЕТ СЧИТАТЬСЯ ФАКТОРОМ РИСКА ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ ИБС

По результатам многоцентровых исследований, проведенных GISSI — Prevenzione Coordinating Centre, доказано, что прием 850 мг в день ю-3-ПНЖК (то есть ЭПК и ДГК) позволяет на 25% снизить риск ИБС и на 45% риск внезапной сердечной смерти у лиц, перенесших инфаркт миокарда [3]. Американская ассоциация сердца рекомендует для снижения риска внезапной смерти в рамках вторичной профилактики прием ю-3-ПНЖК до 1 грамма в день [30]. В рамках первичной профилактики для здоровых лиц Американская ассоциация сердца рекомендует употребление в пищу жирной рыбы не менее двух раз в неделю, что обеспечит поступление около 500 мг ю-3-ПНЖК в день [30].

В настоящее время отсутствуют адекватные, широко доступные методы оценки содержания ПНЖК (ЭПК и ДГК) в организме. W. Harris и

C. von Schacky предположили, что уровень содержания ЭПК и ДГК в мембранах эритроцитов (выраженного в процентном отношении от общего уровня жирных кислот) может рассматриваться как новый фактор риска внезапной сердечной смерти [20]. Этот маркер был назван «индекс омега-3». W Harris и C. von Schacky провели рандомизированное проспективное двойное слепое исследование с целью выявления влияния применения небольших доз ю-3-ПНЖК на индекс омега-3 [20]. После 1 месяца приема плацебо в течение следующих 5 месяцев исследуемые получали разную дозу ю-3-ПНЖК (ЭПК и ДГК): первая группа исследуемых — 0 граммов в день (плацебо), вторая — 0,5 грамма в день, третья — 1,0 грамма в день, четвертая — 2,0 грамма в день. При этом повседневная диета их оставалась прежней, кроме

полного исключения приема жирной рыбы на все время исследования. Исходно все группы не отличались друг от друга. В первой группе (n=22) не получено значимых результатов. Во второй группе омега-3 индекс вырос от начального с 4,7±0,9% до 7,9± 1,7% (n=22; p<0,001), в третьей группе — до 9,9±2,9% (n=9; p<0,001), в четвертой — до 11,6+2,4% (n=4; p=0,02). Авторами было доказано, что прием около 900 мг в день ЭПК и ДГК может приводить к увеличению индекса омега-3 до 9,5%. Кроме того, авторы сравнивали содержание ЭПК и ДГК в плазме фосфолипидов (65 исследований) и содержание ю-3-ПНЖК (ЭПК плюс ДГК и докозапентаеновой кислоты — ДПК) в цельной крови (38 исследований крови). Коэффициенты корреляции между омега-3 индексом, содержанием ю-3-ПНЖК в цельной крови и ЭПК плюс ДГК в плазме фосфолипидов были более 0,9.

D. Siscovick и соавт. сопоставили уровень индекса омега-3 с риском остановки сердца, исследовав кровь 80 человек без ишемической болезни сердца, перенесших остановку сердца, и кровь 108 здоровых людей (контрольная группа) [43]. При этом самый высокий риск остановки сердца был отмечен в группе, где средние значения омега-3 индекса были низкими, равными в среднем 3,3% (от 2 до 4%).

C. Albert и соавт. использовали данные эпидемиологического исследования PHS (US Physicians’ Health Study) [2]. В исследовании наблюдались 14 916 здоровых мужчин. Факторы риска их были соотнесены с уровнем омега-3-ПНЖК в плазме крови. Через 17 лет наблюдения 94 человека из всех исследуемых умерли от внезапной сердечной смерти. Содержание длинных цепей ю-3-ПНЖК в их крови сравнивали с содержанием таковых у 184 человек из контрольной группы, сопоставимой по возрасту и стажу курения. Была продемонстрирована сильная обратная корреляционная зависимость между уровнем омега-3-ПНЖК и риском внезапной сердечной смерти, который снижался на 90% у тех людей, у которых индекс омега-3 был высоким, по сравнению с теми, у кого он был низким. Эти данные наводят на мысль о возможной роли омега-3-ПНЖК в профилактике внезапной смерти в неизбирательной популяции. По результатам исследования для определения целевого значения индекса омега-3 была предложена формула его расчета, выраженная в %:

омега-3 индекс = содержание в плазме ЭПК+ +ДГК (%)х0,97+3,43.

Средний высокий уровень значения индекса омега-3 составил 6,9% (6,1 — 10,1%), средний низкий уровень значения — около 3,8% (2,4—4,5%).

R. Lemaitre и соавт. по результатам исследования Cardiovascular Health Study также показали достоверный уровень корреляции между содержанием в крови ЭПК+ДГК и риском внезапной смерти от ИБС [31].

Следующее исследование по влиянию ю-3-ПНЖК на течение ИБС — SCIMO — было рандомизированным, проспективным, плацебо-кон-тролируемым [49], в нем оценивался индекс омега-3 и выраженность поражения коронарных артерий по данным ангиографии у больных ИБС. В течение двух лет было обследовано 223 больных, страдающих хронической ишемической болезнью сердца, которые получали ю-3-ПНЖК (3 грамма ЭПК+ДГК каждый день в течение 3 месяцев, далее 1,5 грамма в день еще в течение 18 месяцев). В результате наблюдалось некоторое торможение прогрессирования ИБС (p=0,04) и тенденция к снижению сердечно-сосудистых событий (p=0,1). По истечении двух лет приема омега-3-ПНЖК индекс омега-3 вырос с 3,4 до 8,3% (p<0,05).

Клиническое исследование DART — Diet and Reinfarction Trial (1989) [10] проводилось у 2033 больных без диабета в возрасте до 70 лет, которые находились в восстановительном периоде после перенесенного инфаркта миокарда. Исследуемые получали в пищу 300 грамм жирной рыбы в неделю. Через 2 года наблюдений было отмечено значительное положительное влияние на выживаемость: смертность от всех причин снизилась на 29%, и на 32% снизилась смертность от ИБС по сравнению с группой плацебо. Авторы этого исследования рекомендуют прием около 2,5 грамма ЭПК в неделю (357 мг в день). Благоприятное действие на выживаемость в исследовании DART не сопровождалось каким-либо отрицательным влиянием на риск нефатальных событий.

Обращает на себя внимание многоцентровое исследование GISSI-Prevenzione, проведенное с целью установления влияния ю-3-ПНЖК, витамина Е, а также комбинации этих веществ на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда, которое может считаться одним из крупнейших современных исследований по вторичной профилактике ИБС [3]. Эффективность применения ю-3-ПНЖК была оценена на примере 11 324 больных, перенесших инфаркт миокарда (с давностью заболевания 3 месяца и меньше), которые наряду с современным лечением (аспирин, ингибиторы АПФ, в-блокаторы, статины) получали 850—882 мг ЭПК и ДГК в день (1-я группа, n=2836), 300 мг витамина Е в день в виде альфа-токоферола (2-я группа, n=2830), ю-3-ПНЖК (ЭПК и ДГК) + витамин Е (3-я группа, n=2830), или не получали изучаемых препаратов (4-я группа, n=2828, контроль). Витамин Е не оказывал су-

щественного эффекта, кроме того, не было установлено клинического синергизма при назначении комбинированной терапии. Выраженное влияние на снижение смертности наблюдалось только при назначении ЭПК и ДГК. После 3,5 года наблюдения в 1-й группе было отмечено снижение смертности от всех причин на 20%, на 35% от сердечных причин, и на 45% снизился риск внезапной смерти по сравнению с контрольной группой (р<0,01). Эти эффекты стали статистически значимыми начиная с 3—4 месяца рандомизации, что соответствовало результатам других исследователей. Таким образом, в исследованиях DART и GISSI-P прием сходных доз ЭПК и ДГК ассоциировался со сходным кардиопротективным действием. Расчеты, произведенные W. Harris и C. von Schacky определили, что в результате приема 900 мг ЭПК и ДГК в день значение индекса омега-3 должно составить около 9,5%. Они же показали, что средний уровень индекса омега-3, ассоциированный с самым низким уровнем риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, составляет около 8%, в то время как средний уровень индекса омега-3, ассоциированный с высоким риском смертности от ССЗ, составляет около 4%.

В своем обсуждении авторы подчеркивают, что существуют определенные требования, которым должен отвечать тот или иной маркер или фактор риска, для того чтобы стать клинически пригодным. А наиболее важный вопрос заключается в том, сможет ли модификация данного фактора риска изменить ход заболевания или повлиять на его исход. Как известно, подвергаемые модификации факторы риска (например, такие как холестерин, артериальное давление, курение и т. д.) имеют большую практическую ценность, чем немодифицируемые факторы риска (возраст, пол, наследственность или семейный анамнез). Индекс омега-3 отвечает многим из требований, предъявляемых к факторам риска, и может быть включен в первую группу.

Рациональность в расчете индекса омега-3 заключается в том, что трудно практически определить, сколько точно ЭПК и ДГК потребляет человек с пищей. Содержание ЭПК и ДГК в рыбных продуктах варьирует и зависит от времени года, зрелости рыбы, питания, методов обработки после улова и кулинарного приготовления. С другой стороны, если бы даже было известно содержание омега-3-ПНЖК в рыбных продуктах, организм каждого человека индивидуален с точки зрения метаболизма и особенностей пищеварительной системы. Индивидуальные колебания превращения а-линолевой кислоты в ЭПК и ДГК in vivo, особенности диеты (например, омега-6 жирные кислоты, общий уровень килокалорий) могут также влиять на содержание ЭПК и ДГК в тканях.

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006

Низкие уровни ЭПК и ДГК в эритроцитах человека являются независимыми факторами риска развития ИБС, особенно внезапной сердечной смерти. Для разработки необходимых рекомендаций полезно знание исходного уровня ЭПК и ДГК.

Таким образом, индекс омега-3 может оказаться ценным для оценки как исходного уровня риска развития внезапной сердечной смерти, так и изменения этого уровня вследствие изменения потребления ЭПК и ДГК. Он представляет собой новый, легко модифицируемый, независимый и качественный фактор риска смертности от ИБС, который может иметь большое клиническое значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Омега-3-ПНЖК проявляют множественные эффекты, потенциально значимые для вторичной профилактики ССЗ, включая конкурентное ингибирование синтеза тромбоксана А2 и лейкотриена В4 [1], нарушение агрегации тромбоцитов [48] и тромбообразования [9, 35, 41], ингибирование или прерывание местного воспалительного процесса, вносящего вклад в разрыв бляшки, влияние на стабилизацию электрической активности кардио-миоцита. Эффект приема омега-3-ПНЖК характеризуется зависимостью от дозы, а количество ПНЖК в организме в основном определяется поступлением извне. Основываясь на уровне индекса омега-3 (высокий уровень — около 8% — ассоциирован с низким риском смерти от ССЗ, уровень ниже 4% ассоциирован с высоким риском), можно планировать рекомендации по введению в рацион омега-3-ПНЖК.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что омега-3-ПНЖК являются важным и неотъемлемым компонентом в лекарственной терапии больных, страдающих ИБС и перенесших инфаркт миокарда. Для вторичной профилактики благоприятные терапевтические эффекты развиваются при приеме 850—1000 мг ЭПК и ДГК, для первичной профилактики достаточно дважды в неделю включать в рацион холодноводную жирную рыбу. Благоприятные эффекты омега-3-ПНЖК являются дополнением к приему традиционных препаратов в сочетании с коррекцией образа жизни и диеты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abeywardena M. Y., Charnock J. S. Dietary lipid modification of myocardial eicosanoids following ischemia and reperfusion in the rat // Lipids. - 1995. - Vl. 30. - P. 1151-1156.

2. Albert C. M., Campos H., Stampfer M. J. et al. Blood levels of long-chain n-3 PUFAs and the risk of sudden death // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 1113-1118.

3. Anonymous dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infraction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infato moicardio // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 447-455.

4. Bang H. O., Dyerberg J. The bleeding tendency in Greenland Eskimos // Dan. Med. Bull. - 1980. - Vol. 27. - P. 202-205.

5. Bang H. O., Dyerberg J., Nielsen A. B. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic West-cost Eskimos // Lancet. - 1971. - Vol. 1. - P. 1143-1145.

6. Bang H. O., Dyerberg J., Sinclair H. M. The composition of the Eskimo food in north western Greenland // Amer. J. Clin. Nutr. - 1980. - Vol. 33. - P. 2657-2661.

7. Billman G. E., Kang J. X., Leaf A. Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Lipids. - 1997. - Vol. 32. - P. 1161-1168.

8. Billman G. E., Kang J. X., Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Circulation. - 1999. - Vol. 99.

- P. 2452-2457.

9. Brown A. J., Roberts D. C. К. Fish and fish oil intake: effect on haematological variables related to cardiovascular disease // Thromb. Res. - 1991. - Vol. 64. - P. 169-178.

10. Burr M. L., Fishily A. M., Gilbert J. F. et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and reinfarction trial (DART) // Lancet. - 1989. - Vol. 866. - P. 757-761.

11. Charnock J. S. Dietary fats and cardiac arrhythmia in primates // Nutrition. - 1994. - Vol. 10. - P. 161-169.

12. De Jonge H. W., Dekkers D. H., Bastiaanse E. M. et al. Eicosapentaenoic acid incorporation in membrane phospholipids modulates receptor-mediated phospholipase C and membrane fluidity in rat ventricular myocytes in culture // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1996. - Vol. 28.

- P. 1097-1108.

13. Dyerberg J., Bang H. O. Hemostatic function and platelet polyunsaturated fatty acids in Eskimos // Lancet. - 1979. -Vol. 2. - P. 433-435.

14. Dyerberg J., Bang H. O., Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos // Amer. J. Clin. Nutr. - 1975. - Vol. 28. - P. 958-966.

15. Dyerberg J., Bang H. O., Stofferesen E. et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? // Lancet. - 1978. - Vol. 2. - P. 117-119.

16. Fischer S., Weber P. C. Prostaglandin I3 is formed in vivo in man after dietary eicosapentaenoic acid // Nature. - 1984.

- Vol. 307. - P. 165-168.

17. Hallaq H., Sellmayer A., Smith T. W., Leaf A. Protective effect of eicosapentaenoic acid on ouabain toxicity in neonatal rat cardiac myocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 7834-7838.

18. Hamberg M., Samuelsson B. Prostaglandin endoperoxides. Novel transformation of arachidonic acid in human platelets // Ibid. - 1974. - Vol. 71. - P. 3400-3404.

19. Hansson L., Zucchetto A, Carruthers S. G. et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1755-1762.

20. Harris W. S., von Schacky C. The Omega-3 Index: A new risk factor from death for coronary artery disease? // Pev. Med. - 2004. - Vol. 39. - P. 212-220.

21. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. -P. 154-160.

22. Hu F. B., Bronner L., Willett W. C. et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 1815-1821.

23. James M. J., Gibson R. A, Cleland L. G. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production // Amer. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71. - P. 343S-348S.

24. Kang J. X., Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids // Circulation. - 1996. - Vol. 94.

- P. 1774-1780.

25. Kang J. X., Leaf A Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+channels by directly binding to the channel proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93.

- P. 3542-3546.

26. Kelley D. S., Rudolph I. L. Effect of individual fatty acids of omega-6 and omega-3 type on human immune status and role of eicosanoids // Nutrition. - 2000. - Vol. 1.

- P. 143-145.

27. Knapp H. R. Omega-3 fatty acids, endogenous prostaglandins, and blood pressure regulation in humans // Nutr. Rev. - 1989. - Vol. 47. - P. 301-313.

28. Knapp H. R., Reilly I. A., Alessandrini P. et al. In vivo indexes of platelet and vascular function during fish-oil administration in patients with atherosclerosis // N. Engl. J. Med. -1986. - Vol. 314. - P. 937-942.

29. Knapp H. R., Salern N. Formation of PGI3 in the rat during dietary fish oil supplementation // Prostaglandins. - 1989.

- Vol. 38. - P. 509-521.

30. Kris-Etherton P. M., Harris W. S., Appel L. J. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2747-2757.

31. Lemaitre R. N., King I. B., Mozzafarian D. et al. n-3 Polyunsaturated fatty acids, fatal ischemic heart disease and non-fatal myocardial infraction in older adults. The Cardiovascular Health study // Amer. J. Clin. Nutr. - 2002.

- Vol. 76. - P. 319-325.

32. McLennan P. L. Relative effects of dietary saturated, monounsaturated, and polyunsaturated fatty acids on cardiac arrhythmias in rats // Ibid. - 1993. - Vol. 57. - P. 207-212.

33. McLennan P. L., Abeywardena M. Y., Charnock J. S. Dietary fish oil prevents ventricular fibrillation following coronary artery occlusion and reperfusion // Amer. Heart J. - 1988.

- Vol. 116. - P. 709-717.

34. McLennan P. L., Abeywardena M. Y., Charnock J. S. Influence of dietary lipids on arrhythmias and infarction after coronary artery ligation in rats // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1985. - Vol. 63. - P. 1411-1417.

35. Mehta J., Lawson D., Saldeen T. Reduction in plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) with omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) intake // Amer. Heart J. - 1988.

- Vol. 116. - P. 1201-1206.

36. Monsada S., Gryglewski R., Bunting S. et al. An enxyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation // Nature. - 1976. - Vol. 263. - P. 663-665.

37. Monsada S., Needlenman P., Bunting S. et al. Prostaglandin endoperoxide and thromboxane generating systems and their selective inhibition // Prostaglandins.

- 1976. - Vol. 12. - P. 323-335.

38. Nair S. S., Leitch J. W., Falconer J. et al. Prevention of cardiac arrhythmia by dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids and their mechanism of action // J. Nutr. - 1997. - Vol. 127.

- P. 383-393.

39. Nair S. S., Leitch J. W., Garg M. L. Specific modifications of phosphatidylinositol and nonesterified fatty acid frac-

tions in cultured porcine cardiomyocytes supplemented with n-3 polyunsaturated fatty acids // Lipids. — 1999.

- Vol. 34. - P. 697-704.

40. Risaben T., Voutilainen S., Syyssonen K. et al. Fish oil-derived fatty acids, docosahexaenoic acid and docosapen-tanoic acid, and the risk of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2677-2679.

41. SaynorR., Verel D., Gillott T. The long-term effect of dietary supplementation with fish lipid concentrate on serum lipids, bleeding time, platelets and angina // Atherosclerosis.

- 1984. - Vol. 50. - P. 3-10.

42. Sing R. B., Niaz M. A., Sharma J. P. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infraction: the Indian experiment of infract survival - 4 // Cardiovasc. Drug. Ther. - 1997. - Vol. 11. - P. 485-491.

43. Siscovick D. S., Raghunathan T. E., King I. et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 1363-1367.

44. Skuladottir G. V., Johannson M. Inotropic response or rat heart papillary muscle to alpha 1-and beta-adrenoreceptor stimulation in relation to dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) and age // Pharmacol. Toxicol.

- 1997. - Vol. 80. - P. 85-90.

45. Spector A. A. Essentiality of fatty acids // Lipids. - 1999.

- Vol. 34 (Suppl.). - P. S1-S3.

46. Spector A. A., Mathur S. N., Kaduce T. L. et al. Lipid nutrition and metabolism of cultured mammalian cells // Prog. Lipid. Res. - 1980. - Vol. 19. - P. 155-186.

47. Spector A. A., Yorek M. A. Membrane lipid composition and cellular function // J. Lipid. Res. - 1985. - Vol. 26.

- P. 1015-1035.

48. Tremoli E., Moskoni C., Maderna P. et al. Effects of EPA and DHA ethylesters on plasma fatty acids and on platelets, PMN and monocytes in healthy volunteers // Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukot. Res. - 1990. - Vol. 21.

- P. 233-236.

49. Von Schacky C. Dietary omega-3 fatty acids and human growth factor and cytokine gene expression // Eur. Heart J.

- 2001. - Vol. 3 (Suppl. D). - P. D50-D52.

50. Xiao Y. F., Gomez A. M., Morgan J. P. et al. Suppression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat ventricular myocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94.

- P. 4182-4187.

© Т С. БАЗАРСАДАЕВА, 2006 УДК 57.042.2:616.12-036.886

РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ПРОФИЛАКТИКЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Т. С. Базарсадаева

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва

Согласно определению рабочей группы Комитета экспертов Европейского общества кардиологов, внезапная сердечная смерть — это ненасильственная смерть от причин, связанных с

заболеванием сердца. При ВСС происходит внезапная потеря сознания в течение одного часа от появления острых симптомов. О наличии заболевания сердца может быть известно, но время и

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006