ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR TREATING MALIGNANT TUMOURS AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США с серийным № 61/181203, поданной 26 мая 2009 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, к композициям, содержащим соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антиапоптотические белки Bcl-2 ассоциированы с рядом заболеваний. Таким образом, в области терапии существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы.
Вовлечение белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода, печеночно-клеточный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные опухоли T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и т.п. описано в PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636, того же заявителя.
Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Astma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение белков Bcl-2 в артрит описано в предварительной патентной заявке США того же заявителя с серийным номером № 60/988479. Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описано в патентной заявке США того же заявителя с серийным № 11/941196.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, один из вариантов осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, к соединениям, имеющим формулу (I)
где
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
B представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
E представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; и
1
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF, OCF, CFCF, OCFCF, R, OR, C(O)R, C(O)OR, SR, SOR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHS(O)R или NHSOR; или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, B и D независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, D и E независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D, Ε и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NR(CO)NC(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
В, E и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
G представляет собой H или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
1
2
3
4
5
R представляет собой R, R, R или R;
1A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R представляет собой C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R независимо выбраны из алкила или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамещенную или замещенную O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
8A
8A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R представляет собой R, R, R или R;
13
13A
13A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
17
18
19
20
21
R представляет собой R, R, R или R;
18
18A
18A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
19
19A
19A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
20
20A
20A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
21
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
22
23
24
25
R представляет собой R, R или R;
23
23A
23A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
24
24A
24A
R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
25
25A
25A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
26
27
Z представляет собой R или R;
2
28
29
30
Z представляет собой R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z представляет собой С-С-алкилен, имеющий одну или две группы CH, замененных NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L представляет собой R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R представляет собой связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
37B
37C
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R;
37C
R представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z представляет собой R, R или R;
38
38A
38A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где группы, соответствующие R и R замещены (т.е., если Ζ и Z отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z и Z присутствуют) посредством R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONHR, SON(R), C(N)NHR или C(N)N(R);
41
43A
43A
43B
43B
R представляет собой гетероарил, который конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, который является не конденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
18
18A
19
19A
20
20A
23
23A
24
24A
25
25A
26
26A
27
27A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
58A
58A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R представляет собой R, R, R или R;
63
63A
63A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
57A
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие R, R, R, R, R, R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R представляет собой R, R, R или R;
69
69A
69A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
где группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, имеющим формулу (II)
где
100
26
R является таким, как описано для заместителей на R;
n равно 0, 1, 2 или 3;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
B представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
E представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; и
1
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF, OCF, CFCF, OCFCF, R, OR, C(O)R, C(O)OR, SR, SOR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHS(O)R или NHSOR; или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, B и D независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, D и E независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D, Ε и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)NC(R), SONH, SONHR, SON(R) NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
В, E и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
2
3
4
5
R представляет собой R, R, R или R;
1A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R представляет собой C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R независимо выбраны из алкила или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамещенную или замещенную O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
8A
8A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R представляет собой R, R, R или R;
13
13A
13A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
17
18
19
20
21
R представляет собой R, R, R или R;
18
18A
18A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
19
19A
19A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
20
20A
20A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
21
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
22
23
24
25
R представляет собой R, R или R;
23
23A
23A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
24
24A
24A
R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
25
25A
25A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
2
28
29
30
Z представляет собой R, R или R;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L представляет собой R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
28
28A
28A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R представляет собой связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
37B
37C
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R;
37C
R представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z представляет собой R, R или R;
38
38A
38A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
18
18A
19
19A
20
20A
23
23A
24
24A
25
25A
26
26A
27
27A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
58A
58A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R представляет собой R, R, R или R;
63
63A
63A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
57A
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие R, R, R, R, R, R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R представляет собой R, R, R или R;
69
69A
69A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
где группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
1
2
2
1
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A представляет собой N или C(A); A представляет собой H, и G представляет собой H.
1
2
2
1
1
1
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; G представляет собой H и B представляет собой NHR.
1
2
2
1
1
1
1
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; G представляет собой Η, B представляет собой NHR; и D представляет собой H.
1
2
2
1
1
1
1
1
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; G представляет собой Η, B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H.
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; G представляет собой Η, B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Η-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат;
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, причем указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более одного дополнительного лекарственного средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные группы в настоящем документе представлены с помощью идентификаторов (заглавных букв с числовыми и/или буквенными надстрочными символами) и они могут быть конкретно осуществлены.
Подразумевают, что понятно, что надлежащие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что одновалентные группы, имеющие более одного атома, изображаются слева направо и присоединяются через их левые концы, и что двухвалентные группы также изображаются слева направо.
Также подразумевают, что понятно, что конкретный вариант осуществления переменной группы в настоящем документе может быть одинаковым или отличающимся относительно другого конкретного варианта осуществления, имеющего тот же идентификатор.
x
у
3
6
Термин "алкенил", как используют в настоящем документе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C-Салкил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до у атомов углерода. Термин "С-Салкенил" означает алкенильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
x
у
2
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, образованную из прямого или разветвленного углеводорода из 2-4 атомов углерода, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C-Салкилен" означает двухвалентную группу, образованную из прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от x до y атомов углерода. Типичные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются ими, -CH=CH- и -CHCH=CH-.
x
у
1
6
Термин "алкил", как используют в настоящем документе, означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "C-Салкил" означает прямой или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от x до y атомов углерода. Например "C-Cалкил" означает прямой или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
x
у
2
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из от 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин "C-Салкилен" означает двухвалентную группу, образованную из прямого или разветвленного насыщенного углеводорода, содержащего от x до y атомов углерода. Например "С-Салкилен" означает прямой или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются ими, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
x
y
3
6
Термин "алкинил", как используют в настоящем документе, означает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин "C-Cалкинил" означает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от x до y атомов углерода. Например, "С-Салкинил" означает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "алкинилен", как используют в настоящем документе, означает двухвалентный радикал, образованный из прямой или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Термин "арил", как используют в настоящем документе, означает фенил.
Термин "циклическая группа", как используют в настоящем документе, означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.
3,7
3,7
Термин "циклоалкилен" или циклоалкил" или "циклоалкан", как используют в настоящем документе, означает моноциклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Типичные примеры таких имеющих мостиковую связь циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан), и трицикло[3.3.1.1]декан (адамантан). Моноциклический и имеющий мостиковую связь циклоалкил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой поддающийся замещению атом, находящийся в кольцевой системе.
Термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или "циклоалкен", как используют в настоящем документе, означает моноциклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет от четырех до десяти атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи, семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи, и девяти- или десятичленные кольца имеют одну, две, три или четыре двойных связи. Типичные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Типичные примеры имеющих мостиковую связь циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и имеющий мостиковую связь циклоалкенил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой поддающийся замещению атом, содержащийся в кольцевых системах.
Термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен", как используют в настоящем документе, означает моноциклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или несколько тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несоседних атома углерода в кольцевой системе. Моноциклический и имеющий мостиковую связь циклоалкинил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой поддающийся замещению атом, содержащийся в кольцевых системах.
Термин "гетероарен" или "гетероарил" или "гетероарилен", как используют в настоящем документе, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или несколько атомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Гетероарены по этому изобретению связаны через любые соседние атомы в кольце, при условии, что сохраняются надлежащие валентности. Типичные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются ими, фуранил (включая, но не ограничиваясь ими, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь ими, 1Η-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь ими, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил" или "гетероциклоалкилен", как используют в настоящем документе, означает моноциклическое или имеющее мостиковую связь трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из Ο, N и S и ноль двойных связей. Моноциклический и имеющий мостиковую связь гетероциклоалкан соединены с исходной молекулярной группой через любой поддающийся замещению атом углерода или любой поддающийся замещению атом азота, содержащийся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены и атомы азота необязательно могут быть кватернизованными. Типичные примеры групп гетероциклоалкана включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.
Термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил" или "гетероциклоалкенилен", как используют в настоящем документе, означает моноциклическое или имеющее мостиковую связь трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из Ο, N и S, и одну или несколько двойных связей. Моноциклический и имеющий мостиковую связь гетероциклоалкен связаны с исходной молекулярной группой через любой поддающийся замещению атом углерода или любой поддающийся замещению атом азота, содержащийся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены и атомы азота необязательно могут быть кватернизованными. Типичные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничиваются ими, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Термин "фенил", как используют в настоящем документе, означает одновалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из бензола.
Термин "фенилен", как используют в настоящем документе, означает двухвалентный радикал, образованный удалением атома водорода из фенила.
2
3
4
5
6
7
8
9
Термин "спироалкил", как используют в настоящем документе, означает алкилен, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода и его примерами являются C-спироалкил, С-спироалкил, C-спироалкил, С-спироалкил, С-спироалкил, C-спироалкил, C-спироалкил, С-спироалкил и т.п.
2
3
2
Термин "спирогетероалкил", как используют в настоящем документе, означает спироалкил, имеющий одну или две группы CH, замененных независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, не замененных или замененных N.
2
3
2
2
3
2
Термин "спирогетероалкенил", как используют в настоящем документе, означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH, замененных независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, незамененных или замененных N, и также означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH, незамененных или замененных независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH, и одну или две группы CH, замененных N.
2
5
2
3
4
5
Термин "C-Сспироалкил", как используют в настоящем документе, означает C-спироалкил, С-спироалкил, C-спироалкил и С-спироалкил.
2
2
Термин "C-спироалкил", как используют в настоящем документе, означает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной группы CH.
3
2
Термин "С-спироалкил", как используют в настоящем документе, означает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной группы CH.
4
2
Термин "C-спироалкил", как используют в настоящем документе, означает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной группы CH.
5
2
Термин "С-спироалкил", как используют в настоящем документе, означает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной группы CH.
6
2
Термин "С-спироалкил", как используют в настоящем документе, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной группы CH.
Термин "NH-защитная группа", как используют в настоящем документе, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
Термин "C(O)OH-защитная группа", как используют в настоящем документе, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин "OH- или SH-защитная группа", как используют в настоящем документе, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
В представленных соединениях могут существовать геометрические изомеры. Соединения по этому изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в конфигурации Ε или Ζ, где термин "E" представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин "Z" представляет собой заместители более высокого порядка на одной стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи при определении согласно правилам приоритета Cahn-Ingold-Prelog. Соединения по этому изобретению также могут существовать в качестве смеси "E"- и "Z"-изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначают как имеющие цис- или транс-конфигурации. Более того, изобретение предусматривает различные изомеры и их смеси, являющиеся следствием размещения заместителей вокруг кольцевой системы адамантана. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой системе колец обозначают как имеющие относительную конфигурацию Ζ или Ε.
Для примеров см. C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, где термины "R" и "S" являются такими, как определено в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами конфигураций R и S, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой приписывают конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно при избытке приблизительно 85%-90%, более предпочтительно при избытке приблизительно 95%-99%, и еще более предпочтительно при избытке более чем приблизительно 99%. Таким образом, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Изотопно обогащенные или меченые соединения
2
3
13
14
15
18
32
35
18
36
125
Соединения по изобретению могут существовать в изотопно меченной или обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее распространенных в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод включают, но не ограничиваются ими, H, H, C, C, Ν, O, P, S, F, Cl и I. В объем этого изобретения входят соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов.
2
3
14
2
4
2
В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (H), трития (H) или C. Меченные изотопом соединения по этому изобретению можно получать общими способами, хорошо известными специалисту в данной области. Такие меченные изотопом соединения можно удобным образом получать путем проведения процедур, описанных в примерах, описанных в настоящем документе и на схемах путем замены немеченого реагента хорошо доступным меченным изотопом реагентом. В некоторых случаях, соединения можно обрабатывать меченными изотопом реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород дейтерием можно заменять под действием дейтерированной кислоты, такой как DSO/DO. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные соединения описаны, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; патентах США № 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США № 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 и 20090082471, эти способы включены в настоящий документ в качестве ссылок.
Меченные изотопом соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотоп соединения использовали в фармацевтических исследованиях для изучения метаболической судьбы соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического каскада не меченного изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны для разработки безопасных эффективных терапевтических лекарственных средств, поскольку in vivo либо активное соединение, вводимое пациенту, либо метаболиты, образующиеся из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)).
Кроме того, для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2, можно использовать не содержащие радиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами". Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания, называют обогащением. Примеры величины обогащения включают от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%. Замену вплоть до приблизительно 15% нормального атома тяжелым изотопом обеспечивали и поддерживали в течение периода, составляющего от суток до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D Μ and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D Μ et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было выявлено, что быстрая замена вплоть до 15%-23% в жидкостях человека на дейтерий не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling О Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Хотя некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от немеченых, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, вовлекающая тяжелый изотоп и другой атом, является более сильной, чем та же связь между легким изотопом и этим атомом. Таким образом, включение изотопа в участке метаболизма или ферментативного превращения замедляет указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
1
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
1
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
1
1
1
1
1
1
1
1A
2A
1
2
3
Пригодные группы для A, B, D, E, G, Y, L, Z, Z, Ζ, Z и Z в соединениях формулы (I) выбраны независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения можно комбинировать. Такое комбинирование предусматривается и входит в объем настоящего изобретения. Например, предусматривается, что варианты осуществления для любых из A, B, D, E, G, Y, L, Z, Z, Z, Z и Z можно комбинировать с вариантами осуществления, определенными для любых других из A, B, D, E, G, Y, L, Z, Z, Ζ, Z и Z.
Таким образом, один из вариантов осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют формулу (I)
где
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
B представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
E представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)ORA; и
1
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF, OCF, CFCF, OCFCF, R, OR, C(O)R, C(O)OR, SR, SOR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHS(O)R или NHSOR; или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, B и D независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, D и E независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D, Ε и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NR(CO)NC(R), SONH, SONHR, SON(R) NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
В, E и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
G представляет собой H или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
1
2
3
4
5
R представляет собой R, R, R или R;
1A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R представляет собой C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R независимо выбраны из алкила или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамещенную или замещенную O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
8A
8A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R представляет собой R, R, R или R;
13
13A
13A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
17
18
19
20
21
R представляет собой R, R, R или R;
18
18A
18A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
19
19A
19A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
20
20A
20A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
21
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
22
23
24
25
R представляет собой R, R или R;
23
23A
23A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
24
24A
24A
R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
25
25A
25A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
26
27
Z представляет собой R или R;
2
28
29
30
Z представляет собой R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z представляет собой С-С-алкилен, имеющий одну или две группы CH, замененных NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L представляет собой R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R представляет собой связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
37B
37C
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R;
37C
R представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z представляет собой R, R или R;
38
38A
38A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где группы, соответствующие R и R, замещены (т.е., если Ζ и Z отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z и Z присутствуют) посредством R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONHR, SON(R), C(N)NHR или C(N)N(R);
41
43A
43A
43B
43B
R представляет собой гетероарил, который конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, который является не конденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
18
18A
19
19A
20
20A
23
23A
24
24A
25
25A
26
26A
27
27A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
58A
58A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R представляет собой R, R, R или R;
63
63A
63A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
57A
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие R, R, R, R, R, R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R представляет собой R, R, R или R;
69
69A
69A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
где группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям формулы (I), где
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
B представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
E представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)ORA; и
1
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF, OCF, CFCF, OCFCF, R, OR, C(O)R, C(O)OR, SR, SOR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHS(O)R или NHSOR; или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, B и D независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, D и E независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D, Ε и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NR(CO)NC(R), SONH, SONHR, SON(R) NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
В, E и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
G представляет собой H или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
1
2
3
4
5
R представляет собой R, R, R или R;
1A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R представляет собой C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R независимо выбраны из алкила или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамещенную или замещенную O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
8A
8A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R представляет собой R, R, R или R;
13
13A
13A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
17
18
19
20
21
R представляет собой R, R, R или R;
18
18A
18A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
19
19A
19A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
20
20A
20A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
21
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
22
23
24
25
R представляет собой R, R или R;
23
23A
23A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
24
24A
24A
R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
25
25A
25A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
26
27
Z представляет собой R или R;
2
28
29
30
Z представляет собой R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z представляет собой С-С-алкилен, имеющий одну или две группы CH, замененных NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L представляет собой R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R представляет собой связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
37B
37C
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R;
37C
R представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z представляет собой R, R или R;
38
38A
38A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где группы, соответствующие R и R, замещены (т.е., если Ζ и Z отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z и Z присутствуют) посредством R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONHR, SON(R), C(N)NHR или C(N)N(R);
41
43A
43A
R представляет собой гетероарил, который конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, который является не конденсированным;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
18
18A
19
19A
20
20A
23
23A
24
24A
25
25A
26
26A
27
27A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
58A
58A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R представляет собой R, R, R или R;
63
63A
63A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
57A
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие R, R, R, R, R, R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R представляет собой R, R, R или R;
69
69A
69A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
где группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям формулы (I), где
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
B представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
E представляет собой H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; и
1
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF, OCF, CFCF, OCFCF, R, OR, C(O)R, C(O)OR, SR, SOR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHS(O)R или NHSOR; или
1
1
E и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, B и D независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
A, D и E независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
D, Ε и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NR(CO)NC(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR; или
2
1
A и D, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1A
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
В, E и Y независимо выбраны из H, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), SONH, SONHR, SON(R), NHSOR, NRSOR, NHSONHR, NHSON(R), NRSONHR, NRSON(R), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(O)NHSOR, C(NH)NH, C(NH)NHR, C(NH)N(R), NHSONHR, NHSON(CH)R, N(CH)SON(CH)R, F, Cl, Br, I, CN, NO, N, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF, C(O)OH, C(O)NH или C(O)OR;
1
G представляет собой H или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
1
2
3
4
5
R представляет собой R, R, R или R;
1A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
2
2A
2A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
3
3A
3A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
4
4A
4A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
5
6
6A
6B
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, NC(R)(R), R, OR, SR, S(O)R, SOR, NHR, N(R), C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHSOR, NHC(O)OR, SONH, SONHR, SON(R), NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NH, NHC(O)CH(CH)NHC(O)CH(CH)NHR, OH, (O), C(O)OH, N, CN, NH, CF, CFCF, F, Cl, Br или I;
6
2
5
3
3
2
3
2
3
3
2
R представляет собой C-C-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N, CN, CF, CFCF, F, Cl, Br, I, NH, NH(CH) или N(CH);
6A
6B
6C
R и R независимо выбраны из алкила или, вместе с N, к которому они присоединены, R;
6C
2
3
2
R представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH, незамещенную или замещенную O, C(O), CNOH, CNOCH, S, S(O), SO или NH;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
8A
8A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
9
9A
9A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
11
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
12
13
14
15
16
R представляет собой R, R, R или R;
13
13A
13A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
14
14A
14A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
15
15A
15A
R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
16
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
17
18
19
20
21
R представляет собой R, R, R или R;
18
18A
18A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
19
19A
19A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
20
20A
20A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
21
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
22
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
22
23
24
25
R представляет собой R, R или R;
23
23A
23A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
24
24A
24A
R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
25
25A
25A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
26
27
Z представляет собой R или R;
2
28
29
30
Z представляет собой R, R или R;
1A
2A
12A
2
2
2
Z и Z оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH, CHCH или Z;
12A
2
6
2
3
2
Z представляет собой С-С-алкилен, имеющий одну или две группы CH, замененных NH, N(CH), S, S(O) или SO;
1
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
37
2
2
2
2
L представляет собой R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, C(O)NH, C(O)NR, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, SONH, SONHR, C(N)NH, C(N)NHR;
26
26A
26A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
27
27A
27A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
28
28A
28A
R представляет собой фенилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
29
29A
29A
R представляет собой гетероарилен, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
30
30A
30A
R представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
37
37A
R представляет собой связь или R;
37A
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
37B
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями из R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRSOR, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br и I;
37B
37C
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R;
37C
R представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
3
38
39
40
Z представляет собой R, R или R;
38
38A
38A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
39
39A
39A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
40
40A
40A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
26
27
1A
2A
1A
2A
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
41
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где группы, соответствующие R и R, замещены (т.е., если Ζ и Z отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z и Z присутствуют) посредством R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONHR, SON(R), C(N)NHR или C(N)N(R);
41
43A
43A
43B
43B
R представляет собой гетероарил, который конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, который конденсирован с бензолом, гетероареном или R; R представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
1
1
1
1
2
1
2
1
1A
2
2A
3
3A
4
4A
6
6C
8
8A
9
9A
10
10A
13
13A
14
14A
15
15A
18
18A
19
19A
20
20A
23
23A
24
24A
25
25A
26
26A
27
27A
28
28A
29
29A
30
30A
37B
38
38A
39
39A
40
40A
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие E и Y вместе, Y и B вместе, A и B вместе, A и D вместе, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
58A
58A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
59
59A
59A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
60
60A
60A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
61
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
62
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
62
63
64
65
66
R представляет собой R, R, R или R;
63
63A
63A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
64
64A
64A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
65
65A
65A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
66
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
67
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
67
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
57A
58
59
60
63
64
65
67
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
68
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
где циклические группы, соответствующие R, R, R, R, R, R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
68
69
70
71
72
R представляет собой R, R, R или R;
69
69A
69A
R представляет собой фенил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
70
70A
70A
R представляет собой гетероарил, который является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
71
71A
71A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R; R представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
72
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
73
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
R представляет собой алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(O)OR, NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NRC(O)R, NHS(O)R, NRS(O)R, NHC(O)OR, NRC(O)OR, NHC(O)NH, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)NHR, NRC(O)N(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR, C(O)NRSOR, SONH, SONHR, SON(R), C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, C(N)NHR, C(N)N(R), CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I;
73
R представляет собой алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
69
70
71
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
где группы, соответствующие R, R и R являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных NH, C(O)NH, C(O)NHOH, SONH, CF, CFCF, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH, OH, (O), CN, N, NO, CF, CFCF, OCF, OCFCF, F, Cl, Br или I.
1
1
1
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
В одном варианте осуществления формулы (I), A представляет собой N, и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A) и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой H, F, Cl, Br или I; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и G представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (I), B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR, и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR, и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой N; В представляет собой Cl; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; В представляет собой R; и G представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (I) D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Cl; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Cl; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; B представляет собой OR; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой N; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H; и G представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (I) E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; D представляет собой Cl; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; D представляет собой Cl, и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой Η; E представляет собой H; и G представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; В представляет собой R; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и G представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой SOR; где R являются такими, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; G представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
В одном варианте осуществления формулы (I) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); и A представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (I) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (I) Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (I) Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (I), R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R); R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I), R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой гетероциклоалкил, который является конденсированным с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, который замещен OR, R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (I) R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероарил.
1
2
В одном варианте осуществления формулы (I) A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
G представляет собой H или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10a
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
1
26
Z представляет собой R;
2
30
Z представляет собой R;
1A
2A
Z и Z оба отсутствуют;
1
37
L представляет собой R;
26
R представляет собой фенилен;
30
R представляет собой гетероциклоалкилен;
37
37A
R представляет собой R;
37A
R представляет собой алкилен;
3
38
40
Z представляет собой R или R;
38
R представляет собой фенил;
40
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил;
26
41
где группа, соответствующая R, замещена OR;
41
43A
43A
R представляет собой гетероарил, который является конденсированным с R; R представляет собой гетероарен, который является не конденсированным или конденсирован с бензолом;
1
1
4
8
10
25
30
38
40
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R, R, R, R и R, независимо являются незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHSOR, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
59
60
61
R представляет собой R, R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
59
R представляет собой гетероарил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b] пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат;
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Другой вариант осуществления относится к транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Другой вариант осуществления относится к цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Другой вариант осуществления относится к транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
2
8
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(H)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), которые представляют собой N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или их фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
и их терапевтически приемлемым солям и метаболитам,
1
1
1
1
1
2
1
3
1
100
26
где A, B, D, Ε, Υ, Z, L и Z являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (II); n равно 0, 1, 2 или 3 и описывает количество заместителей на Z; и R является таким, как описано для заместителей на R.
В одном варианте осуществления формулы (II), n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (II), n равно 0.
1
1
2
1
2
2
1
2
2
В одном варианте осуществления формулы (II), A представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A). В другом варианте осуществления формулы (II), A представляет собой C(A); и A представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (II), A представляет собой C(A); и A представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (II) B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br, или I. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и В представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой N; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой N; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой N; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой N; и B представляет собой R.
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (II) D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; Β представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой H; B представляет собой R; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой N; B представляет собой R; и D представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (II) E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H и E представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой SOR; где R является таким, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
В одном варианте осуществления формулы (II) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); и A представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (II) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II) G представляет собой H; A представляет собой N или C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (II) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (II) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (II) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (II), R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R); R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II), R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой гетероциклоалкил, который конденсирован с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил, который замещен OR; R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (II) R представляет собой алкил, который замещен R, R представляет собой R, и R представляет собой гетероарил.
В одном варианте осуществления формулы (II)
n равно 0;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH; или
1
1
Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
2
30
Z представляет собой R;
1A
2A
Z и Z оба отсутствуют;
1
37
L представляет собой R;
30
R представляет собой гетероциклоалкилен;
37
37A
R представляет собой R;
37A
R представляет собой алкилен;
3
38
40
Z представляет собой R или R;
38
R представляет собой фенил;
40
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил;
1
1
4
8
10
25
30
38
40
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R, R, R, R и R, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHS(O)R, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
60
61
R представляет собой R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (II), которые представляют собой
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусную кислоту;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N{[3-нитро-4-({[4-оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-мл]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)
и их терапевтически приемлемым солям и метаболитам,
1
1
1
1
1
100
26
101
30
102
40
103
58
где A, B, D, E и Y являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (I); R является таким, как описано для заместителей на R; n равно 0, 1, 2 или 3; R является таким, как описано для заместителей на R; p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; и r равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления формулы (III), каждый из n, p, r и q равен 0.
1
1
2
1
2
2
1
2
2
В одном варианте осуществления формулы (III), A представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (III), A представляет собой C(A). В другом варианте осуществления формулы (III), A представляет собой C(A); и A представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III), A представляет собой C(A); и A представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (III) B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и В представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой N; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой N; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой N; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой N; и B представляет собой R.
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (III) D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; В представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой R и D представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (III) E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой ΝΟ. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой SOR; где R является таким, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (III) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (III) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (III) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой гетероциклоалкил, который является слитым с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, который замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, который замещен OR; R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (III) R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероарил.
В одном варианте осуществления формулы (III)
каждый из n, p, r и q равен 0;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH; или
1
1
Y и B, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, или гетероциклоалкил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
1
1
4
8
10
25
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R и R, независимо являются незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHSOR, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
60
61
R представляет собой R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III), которые представляют собой
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)
и их терапевтически приемлемым солям и метаболитам,
1
1
1
1
1
100
26
101
30
104
38
103
58
где A, B, D, E и Y являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (I); R является таким, как описано для заместителей на R; n равно 0, 1, 2 или 3; R является таким, как описано для заместителей на R; p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; s равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; и r равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления формулы (IV), каждый из n, p, r и s равен 0.
1
1
2
1
2
2
1
2
2
В одном варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A). В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); и A представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A) и A представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (IV), B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br, или I. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой N; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой N; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой N; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой N; и B представляет собой R.
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (IV) D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; В представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой R; и D представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (IV) E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой SOR; где R является таким, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (IV), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (IV) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R); R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой гетероциклоалкил, который является слитым с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил, который замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил, который замещен OR; R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (IV) R представляет собой алкил, который замещен R, R представляет собой R, и R представляет собой гетероарил.
В одном варианте осуществления формулы (IV)
каждый из n, p, r и s равен 0;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH; или
1
1
Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, или гетероциклоалкил; каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
1
1
4
8
10
25
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R и R, независимо являются незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одной, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHSOR, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
60
61
R представляет собой R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (IV), которые представляют собой 4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)
и их терапевтически приемлемым солям и метаболитам,
1
1
1
1
1
100
26
101
30
105
40
103
58
где A, B, D, E и Y являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (I); R является таким, как описано для заместителей на R; n равно 0, 1, 2 или 3; R является таким, как описано для заместителей на R; p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; t равно 0, 1, 2, 3 или 4; R является таким, как описано для заместителей на R; и r равен 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления формулы (V), каждый из n, p, r и t равен 0.
1
1
2
1
2
2
1
2
2
В одном варианте осуществления формулы (V), A представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A). В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); и A представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); и A представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (V), B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и В представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой N; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой N; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой N; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой N; и B представляет собой R.
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (V), D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой Ν; B представляет собой R; и D представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (V), E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой SOR; где R является таким, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой ΝΟ. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (V) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (V) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (V) A представляет собой C(A); A, G, E и D независимо выбраны из H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R. R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильно кольцо замещено N(R); R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V), R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой гетероциклоалкил, который является слитым с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, который замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, который замещен OR; R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (V) R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероарил.
В одном варианте осуществления формулы (V)
каждый из n, p, r и t равен 0;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой Η, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH; или
1
1
Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
1
1
4
8
10
25
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R и R, независимо являются незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHS(O)R, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
60
61
R представляет собой R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), которое представляет собой
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)
и их терапевтически приемлемым солям и метаболитам,
1
1
1
1
1
100
26
101
30
102
40
103
58
где A, B, D, E и Y являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (I); R является таким, как описано для заместителей на R; n равно 0, 1, 2 или 3; R является таким, как описано для заместителей на R; p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R является таким, как описано для заместителей на R; и r равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления формулы (VI) каждый из n, p, r и q равен 0.
1
1
2
1
2
2
1
2
2
В одном варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A). В другом варианте осуществления формулы (VI), A представляет собой C(A); и A представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI), A представляет собой C(A); и A представляет собой H.
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (VI) B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (VI), A представляет собой C(A); A представляет собой H; и В представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой H; и B представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой N; и B представляет собой NHR. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой N; и B представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой N; и B представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой N; и B представляет собой R.
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (VI) D представляет собой Η или Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; и D представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой R; и D представляет собой H.
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (VI) E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой OR; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; E представляет собой H; и D представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; В представляет собой OR; D представляет собой H; и Ε представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой Cl; D представляет собой H; и E представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой R; D представляет собой H; и E представляет собой H.
1
17
17
17
17
1
1
1
1
1
17
1
17
1
1
17
17
1
17
17
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
17
17
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
17
17
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR или C(O)NH. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой CF. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой SR. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой OR. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой SOR; где R является таким, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y представляет собой R; где R представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI), A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A представляет собой Η; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой NO или SOR; где R представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; В представляет собой NHR; D представляет собой Η; Ε представляет собой Η; и Υ представляет собой ΝΟ. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой Ν; B представляет собой NHR; D представляет собой Η; E представляет собой H; и Y представляет собой SOR; где R представляет собой алкил, замещенный тремя F.
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления формулы (VI) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (VI) Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A, G, E и D представляют собой независимо выбранный H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (VI) A представляет собой C(A); A, G, E и D представляют собой независимо выбранный H; и Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен.
1
4
5
1
4
1
5
1
4
4
1
4
4
1
4
4
1
4
4
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R или R. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
57
1
4
4
57
57
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
1
4
4
57
1
4
4
57
57
61
61
62
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
1
4
4
57
57
61
61
62
62
65
65
2
2
2
2
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R или N(R). В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; и R представляет собой R. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R. R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R). В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R); R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R; R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой циклопропил.
1
4
4
4
1
4
4
1
4
4
57
1
4
4
57
57
60
61
1
4
4
57
57
60
61
60
61
1
4
4
57
57
60
60
1
4
4
57
57
61
61
1
4
4
57
57
61
61
В одном варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где R является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R; и R представляет собой R или R. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R или R; R представляет собой гетероциклоалкил; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; R представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR; R представляет собой R; R представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.
1
5
5
1
5
5
7
7
1
5
5
7
7
7
7
2
В одном варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R, OR, OH, CN или F. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R; и R представляет собой алкил, который замещен R, OR, NHR или N(R).
7
8
9
10
11
7
8
7
9
7
10
7
11
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R, R, R или R, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой R, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
8
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе.
9
9
9
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой фуранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой фуранил, который является незамещенным.
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10A
10A
10
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI), R представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой гетероциклоалкил, который конденсирован с R; и R представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.
11
11
11
11
11
12
12
11
12
12
16
16
11
11
12
12
14
14
3
3
В одном варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, который замещен, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, который замещен R, OR или CF. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, который замещен OR; R представляет собой R; и R представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, который замещен CF. В другом варианте осуществления формулы (VI) R представляет собой алкил, который замещен R; R представляет собой R; и R представляет собой гетероарил.
В одном варианте осуществления формулы (VI)
каждый из n, p, r и q равен 0;
1
2
A представляет собой N или C(A);
2
A представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
1
1
1
1
B представляет собой R, OR, NHR, NHC(O)R, F, Br, I или Cl;
1
D представляет собой H, F, Br, I или Cl;
1
E представляет собой H; и
1
17
17
17
17
2
3
2
2
Y представляет собой H, CN, NO, F, Cl, Br, I, CF, R, OR, SR, SOR, или C(O)NH; или
1
1
Y и B вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и
2
1
1
A, D и E независимо выбраны из H;
1
4
5
R представляет собой R или R;
4
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
5
7
7
7
7
2
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, NHR, N(R), CN, OH, F, Cl, Br или I;
7
8
9
10
11
R представляет собой R, R, R или R;
8
R представляет собой фенил;
9
R представляет собой гетероарил;
10
10A
10A
R представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, каждый из которых является не конденсированным или конденсирован с R, R представляет собой гетероарен;
11
12
12
3
R представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR или CF;
12
14
16
R представляет собой R или R;
14
R представляет собой гетероарил;
16
R представляет собой алкил;
17
21
R представляет собой R;
21
22
R представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
22
25
R представляет собой R;
25
R представляет собой гетероциклоалкил;
1
1
4
8
10
25
57A
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
2
2
2
2
2
где циклические группы, соответствующие Y и B вместе, R, R, R и R, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных R, R, OR, SOR, C(O)R, CO(O)R, C(O)N(R), NH, NHR, N(R), NHC(O)R, NHSOR, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;
57A
R представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
57
58
60
61
R представляет собой R, R или R;
58
R представляет собой фенил;
60
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
61
62
62
62
2
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных R, OR, N(R), C(O)OH, CN, F, Cl, Br или I;
62
65
66
R представляет собой R или R;
65
R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
66
67
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR;
67
R представляет собой алкил;
57A
58
60
68
где циклические группы, соответствующие R, R и R, являются незамещенными или замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя из независимо выбранных R, F, Cl, Br или I;
68
71
72
R представляет собой R или R;
71
R представляет собой гетероциклоалкил; и
72
R представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VI), которое представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.
Фармацевтические композиции, комбинированная терапия, способы лечения и введение
Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и эксципиент.
Другой вариант осуществления включает способы лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, причем указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного лекарственного средства или более одного дополнительного лекарственного средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более одного дополнительного лекарственного средства.
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, причем указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного лекарственного средства или более одного дополнительного лекарственного средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Также для лечения заболеваний, ассоциированных с антиапоптотическими белками Bcl-2, могут быть применимы метаболиты соединений формулы (I), продуцируемые путем метаболических процессов in vitro или процессов in vivo.
Определенные соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений формулы (I), также могут быть применимы для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.
Соединения формулы (I) могут существовать в качестве кислотно-аддитивных солей, основно-аддитивных солей или цвиттерионов. Соли соединений получают в процессе выделения и последующей очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли соединений представляют собой соли, образующиеся в реакции соединений с кислотой. Например, следующие соли соединений рассматриваются как охватываемые этим изобретением: ацетаты, адипаты, альгинаты, бикарбонаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, формиаты, фумараты, глицерофосфаты, глутаматы, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактобионаты, лактаты, малеаты, мезитиленсульфонаты, метансульфонаты, нафтиленсульфонаты, никотинаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, фосфаты, пикраты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, трихлорацетаты, трифторацетаты, пара-толуолсульфонаты и ундеканоаты. Основно-аддитивные соли соединений представляют собой соли, образующиеся в реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения формулы (I) можно вводить, например, буккально, в глаз, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, внутригрудинно, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно или вагинально.
Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) зависят от реципиента лечения, нарушения, подвергаемого лечению и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, эффективности соединения, его скорости выведения и того, вводят ли с ними совместно другое лекарственное средство. Количество соединения по этому изобретению формулы (I), используемое для получения композиции для введения каждые сутки пациенту в однократной дозе или в разделенных дозах составляет от приблизительно 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Композиции однократных доз содержат эти количества или комбинацию их долей.
Соединения формулы (I) можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как вещества, ускоряющие всасывание, антиоксиданты, связующие вещества, буферы, средства для нанесения покрытия, красители, разбавители, дезинтегрирующие вещества, эмульгаторы, разбавители, наполнители, вкусовые добавки, смачивающие вещества, смазывающие вещества, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие вещества, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие вещества и их смеси.
Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение формулы (I), для перорального введения в твердой дозированной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозу, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло проростков, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калий-фосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий-фосфатные соли, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по этому изобретению формулы (I), для введения в глаз или перорально в жидких дозированных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, масло проростков, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по этому изобретению формулы (I), для осмотического введения включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по этому изобретению формулы (I), для введения парентерально включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло проростков, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по этому изобретению формулы (I), для ректального или вагинального введения включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Ожидается, что соединения формулы (I) могут быть полезными при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами киназы aurora, другими стимуляторами апоптоза (например, ингибиторы Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами каскада рецепторов смерти, ингибиторами киназы Bcr-Ab1, антителами BiTE (биспецифические связывающие Τ-клетки антитела), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами факторов роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени для рапамицина млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой регулируемой внеклеточным сигналом киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли-ADP (аденозиндифосфат)-рибозаполимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеасом, аналогами пуринов, аналогами пиримидинов, ингибиторами рецепторных тирозинкиназ, алкалоидами растений, ретиноидами/дельтоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомераз, ингибиторами убиквитинлигазы и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств.
Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки на атаку злокачественных клеток путем одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетки атакуют злокачественную клетку-мишень. Примеры антитела BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Без связи с теорией, одним из механизмов, посредством которого T-клетки индуцируют апоптоз злокачественной клетки-мишени, является экзоцитоз цитолитических компонентов гранул, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении, было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные указывают на то, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, индуцируемые T-клетками, при нацеливании на злокачественные клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
3
SiRNA представляют собой молекулы, имеющие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, а вместо этого придают увеличенную стабильность и/или увеличенную эффективность в клетках. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотиды, 2'-OCH-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siRNA могут иметь различную длину (например, 10-200 п. н.) и структуру (например, шпильки, единичные/двойные цепи, петли, разрывы/пропуски, неправильно спаренные основания) и они процессируются в клетках, обеспечивая активный сайленсинг генов. Двухцепочечная siRNA (dsRNA) может иметь одно и то же число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (выступы). Выступ из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также он может присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, было показано, что siRNA, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (т.е., N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или ABT-737 (т.е., N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) во множестве опухолевых клеточных линий (Tse et al., Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и ссылки в ней).
Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих центра. Поливалентные связывающие белки конструируют так, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих центра и, как правило, они не являются встречающимися в природе антителами. Термин "полиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишени. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих центра. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е., способными связывать один антиген) или полиспецифическими (т.е., способными связывать два или более антигенов). Связывающие белки с DVD, содержащие два полипептида тяжелой цепи с DVD и два полипептида легкой цепи с DVD, обозначают как DVD-Ig. Каждая половина DVD-Ig содержит полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих центра. Каждый участок связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, вовлеченными в связывание антигена, на антигенсвязывающий центр.
Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепу, TREANDA (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы специфичной к эндотелию рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают ALIMTA (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA (капецитабин), кармофур, LEUSTAT (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурина рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлороквин и т.п.
Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфичные к киназе Aurora Α ингибиторы, специфичные к киназе Aurora B ингибиторы и общие ингибиторы киназ Aurora и т.п.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Ингибиторы киназы Bcr-Ab1 включают DASATINIB (BMS-354825), GLEEVEC (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA (эторикоксиб), BEXTRA (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, DERAMAXX (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX (цетуксимаб), HR3, IgA-антитела, IRESSA (гефитиниб), TARCEVA (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, TYKERB (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN (трастузумаб), TYKERB (лапатиниб), OMNITARG (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2-вакцина), APC-8024 (HER-2-вакцина), биспицефическое антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, трифункциональные биспецифические антитела AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы деацетилазы гистонов включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают антитело против CD22-MC-MMAF, антитело против CD22-MC-MMAE, антитело против CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и т.п.
Активаторы каскада рецептора смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые нацелены на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезинов включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включающие PI-103, PP242, PP30, торин 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC (салсалат), DOLOBID (дифлунизал), MOTRIN (ибупрофен), ORUDIS (кетопрофен), RELAFEN (набуметон), FELDENE (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE (напроксен) и NAPROSYN (напроксен), VOLTAREN (диклофенак), INDOCIN (индометацин), CLINORIL (сулиндак), TOLECTIN (толметин), LODINE (этодолак), TORADOL (каторолак), DAYPRO (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Polo-подобные ингибиторы киназ включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.
TM
TM
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozime Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT (сунитиниб, SU-11248), ловушку VEGF, ZACTIMA (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE (блеомицин), даунорубицин, CAELYX или MYOCET (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR (валрубицин), зиностатин и т.п.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE (декразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE или PHARMORUBICIN (эпирубицин), этопозид, экзатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают AVASTIN (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX (цетуксимаб), HUMAX-CD4 (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX (эдреколомаб), RENCAREX (WX G250), RITUXANE (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела против CD20 типов I и II и т.п.
TM
TM
TM
Гормональные лекарственные средства включают ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (экземестан), арзоксифен, CASODEX (бикалутамид), CETROTIDE (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN (трилостан), дексаметазон, DROGENIL (флутамид), EVISTA (ралоксифен), AFEMA (фадрозол), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEMARA (лектрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL (доксеркальциферол), RENAGEL (севеламера карбонат), лазофоксифен, леупролида ацетат, MEGACE (мегестерол), MIFEPREX (мифепристон), NILANDRON (нилутамид), NOLVADEX (тамоксифена цитрат), PLENAXIS (абареликс), преднизон, PROPECIA (финастерид), рилостан, SUPREFACT (бузерелин), TRELSTAR (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS (имплантат гистрелина), VETORYL (трилостан или модрастан), ZOLADEX (фосрелин, гозерелин) и т.п.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN (алиретиноин), ATRAGEN (липосомальный третиноин), TARGRETIN (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеасом включают VELCADE (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.
TM
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие усилители иммунной системы. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают ALFAFERON (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN (таконермин), BEXXAR (тозитумомаб), CAMPΑΤΗ (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имиквимод, MDX-010 (антитело против CTLA-4), вакцину против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG (гемтузумаб озагомицин), NEUPOGEN (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE (сипуленсел-T), сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS (бацилла Кальмета-Герена), убенимекс, VIRULIZIN (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specific Substance of Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN (альдеслейкин), ZADAXIN (тималфазин), ZENAPAX (даклизумаб), ZEVALIN (90Y-ибритутомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют механизмы защиты живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировку клеток тканей для направления их так, чтобы они имели противоопухолевую активность, и они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
TM
Аналоги пиримидинов включают цитарабин (ara С или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR (гемцитабин), TOMUDEX (ратитрексед), TROXATYL (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.
Аналоги пуринов включают LANVIS (тиогуанин) и PURI-NETHOL (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и т.п.
Соединения по изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию внешним пучком, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию из закрытого и незакрытого источника и т.п.
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
TM
Кроме того, соединения формулы (I) можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR или MEVACOR (ловастатин), AMPLIGEN (поли I: поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN (экзисулинд), AREDIA (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC (вакцина против злокачественной опухоли), CELEUK (сельмолейкин), CEPLENE (гистамина дигидрохлорид), CERVARIX (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP (C: CYTOXAN (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN); P: преднизон), CYPAT (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые через линкер His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или transMID-107R (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON (скваламина лактат), DIMERICINE (липосомальный лосьон T4N5), дискодермолид, DX-8951f (экзатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL (четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE, GENASENSE, GMK (вакцина на основе конъюгата ганглиозида), GVAX (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-экзотоксин pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN или MEPACT (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT (AE-941), NEUTREXIN (триметрексат глюкуронат), NIPENT (пентостатин), ONCONASE (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX (IL-2-вакцина), ORATHECIN (рубитекан), OSIDEM (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX MAb (моноклональное антитело мыши), паклитаксел, PANDIMEX (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC-VF (проходящая испытания вакцина против злокачественной опухоли), пегаспаргаза, PEG-интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB (катумаксомаб), REVLIMID (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE LA (ланреотид), SORIATANE (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN (бексаротен), TAXOPREXIN (DHA-паклитаксел), TELCYTA (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADE (аденовектор: ДНК-носитель, содержащий ген для фактора некроза опухоли-α), TRACLEER или ZAVESCA (босентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX (триоксид мышьяка), VIRULIZIN, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело против альфа-v-бета-3), XCYTRIN (мотексафин гадолиний), XINLAY (атрасентан), XYOTAX (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD (дексразоксан), ZOMETA (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Данные
Определение применимости соединений формулы (I) в качестве соединений, связывающихся с и являющихся ингибиторами антиапоптотических белков Bcl-2, проводили с использованием анализа исследованием времяпролетного флуоресцентного резонансного переноса энергии (TR-FRET). Антитело Tb-анти-GST приобретали в Invitrogen (каталожный № PV4216).
Синтез зондов
Все реагенты использовали в полученном от поставщика виде, если нет иных указаний. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин приобретали от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные кассеты с 9-Флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)-аминокислотами (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) приобретали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для пептидного синтеза (Fmoc-амидная смола Ринка MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH приобретали от Novabiochem, San Diego, CA. Единичный изомер сукцинимидилового сложного эфира 6-карбоксифлуоресцеина (6-FAM-NHS) приобретали от Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры лазерной десорбции-ионизации в присутствии матрицы (MALDI-MS) регистрировали на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры при электрораспылении (ESI-MS) регистрировали на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов.
Общая процедура для твердофазного пептидного синтеза (SPPS).
TM
Пептиды синтезировали с самое большее 250 мкмоль предварительно загруженной смолы Wang/емкость на устройстве для синтеза пептидов ABI 433A с использованием циклов присоединения Fastmoc в масштабе 250 мкмоль. Предварительно загруженные кассеты, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH был помещен на кассету, использовали с мониторингом обратной связи для проводимости. N-концевое ацетилирование проводили с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в кассете в стандартных условиях присоединения.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смолу из устройства для синтеза промывали три раза DCM и держали влажной. 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, а затем светлела до светло-желтой. 100 мл DMF пропускали через слой в течение 15 минут. Затем смолу промывали три раза DMF и фильтровали. Тесты с нингидрином показали сильный сигнал в отношении первичного амина.
Мечение смолой с 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/DMF и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После этого смолу осушали, промывали три раза DMF, три раза (1× DCM и 1× метанолом) и сушили с получением оранжевой смолы, которая была отрицательной в тесте с нингидрином.
Общая процедура для расщепления и удаления защитной группы из связанного со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в смеси для расщепления, состоящей из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрацией и промыванием два раза TFA. TFA выпаривали из фильтратов и продукт осаждали с простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, промывали два раза простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.
Общая процедура очистки пептидов
TM
Неочищенные пептиды очищали на системе для препаративной ВЭЖХ Gilson, использующей программное обеспечение для анализа Unipoint (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25 × 100 мм, заполненных частицами Delta-Pak C18, 15 мкм, с размером пор 100 Ǻ и элюировали одним из градиентных способов, приведенных ниже. Очищали от одного до двух миллилитров раствора неочищенного пептида (10 мг/мл в 90% DMSO/вода) на инъекцию. Пики, соответствующие продукту(ам) из каждого анализа, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные анализы проводили при 20 мл/мин с элюентами в качестве буфера A: 0,1% TFA-вода, и буфера В: ацетонитрил.
Общая процедура для аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard серии 1200 с детектором с диодной матрицей и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A, использующим программное обеспечение HPLC 3D ChemStation версии A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке YMC 4,6 × 250 мм, набитой частицами ODS-AQ, 5 мкм, с размером пор 120 Ǻ и элюировали одним из градиентных способов, приведенных ниже, после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода, и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/мин.
2
F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH
+
Fmoc-амидную смолу Ринка MBHA удлиняли с использованием общей процедуры синтеза пептидов с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и расщепляли и защитную группу удаляли, как описано в настоящем документе выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика тестировали с помощью аналитической ОФ-ВЭЖХ, и очищенные фракции выделяли и лиофилизировали, и основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)].
2
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH
TM
+
Защищенный пептид собирали на 0,25-ммоль Fmoc-амидной смоле Ринка MBHA (Novabiochem) на автоматическом устройстве для синтеза пептидов Applied Biosystems 433А, использующем циклы присоединения Fastmoc с использованием предварительно наполненных кассет с 1 ммоль аминокислот, за исключением меченного флуоресцеином (6-FAM) лизина, где в кассету отвешивали 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил). N-концевую ацетильную группу включали путем помещения 1 ммоль уксусной кислоты в кассету и присоединения, как описано в настоящем документе выше. Селективное удаление 4-метилтритильной группы проводили с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об./об./об.), протекающего над смолой в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Единичный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS подвергали реакции с боковой цепью лизина в 1% DIEA в DMF и завершение подтверждали с помощью теста с нингидрином. Пептид отщепляли от смолы и из боковых цепей удаляли защитные группы путем обработки смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан/3,6-диокса-1,8-октандитиол (об./об./об./об./об./об.), и неочищенный пептид выделяли осаждением с диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией, и его чистоту и подлинность подтверждали аналитической обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией с лазерной десорбцией из жидкой матрицы (m/z=2137,1 ((M+H))).
Анализ флуоресцентного резонансного переноса энергии с временным разрешением (TR-FRET)
i
Репрезентативные соединения серийно разбавляли в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2× исходная концентрация; 10% DMSO) и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/зонд/антитело в конечных концентрациях, приведенных в таблице 1. Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа зонд/антитело и белок/зонд/антитело включали на каждый планшет для анализа в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров испускания 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина). Константы диссоциации (K) показаны в таблице 2 ниже и их определяли с использованием уравнения Wang (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
Таблица 1Белок, зонд и антитело использовали для анализа TR-FRET
Белок
Зонд
Белок(нМ)
Зонд(нМ)
Антитело
Антитело(нМ)
GST-Bcl-2
Пептидный зонд F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2 INR-амид)
1
100
Tb-анти-GST
1
6-FAM = 6-карбоксифлуоресцеин; Tb = тербий; GST = глутатион-S-трансфераза
Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа зонд/антитело и белок/зонд/антитело включали на каждый планшет для анализа в качестве отрицательных и положительных контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров испускания 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина).
i
i
Константы ингибирования (Κ) для соединений согласно изобретению представлены в таблице 2 ниже. Когда K для соединения представлена как "<" (менее чем) определенная числовая величина, подразумевают, что величина аффинности связывания (например, в отношении Bcl-2) ниже предела детекции используемого анализа. Константы ингибирования определяли с использованием уравнения Wang (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
i
i
i
Константа ингибирования (K) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/низкомолекулярное соединение, где низкомолекулярное соединение ингибирует связывание одного белка с другим белком или пептидом. Таким образом, большая величина K указывает на низкую аффинность связывания, и низкая величина K указывает на высокую аффинность связывания.
В таблице 2 показаны константы ингибирования для ингибирования пептидным зондом Bak BH3 белка Bcl-2 и указано, что соединения по изобретению обладают высокой аффинностью связывания в отношении антиапоптотического белка Bcl-2. Таким образом, ожидается, что соединения применимы для лечения заболеваний, при которых экспрессируется антиапоптотический белок Bcl-2.
Анализ жизнеспособности клеток RS4;11
Для оценки активности в отношении клеток отдельных средств против Bcl-2 in vitro и их эффективности in vivo в качестве первичной клеточной линии человека использовали клеточную линию острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11. В предшествующих исследованиях было показано с помощью определения профиля BH3, митохондриального анализа, который классифицирует блоки в присущем апоптотическом каскаде, что клетки RS4;11 являются в высокой степени зависимыми от BCL-2 для выживания и чувствительными к ингибитору представителей семейства Bcl-2 ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Преобладание Bcl-2 в комплексе с проапоптотическим белком BH3 Bim в RS4;11 указывает на то, что эти клетки являются "примированными" или более чувствительными к клеточной гибели посредством антагонизма антиапоптотического белка Bcl-2, от которого зависит их выживание.
2
2
50
50
Клетки RS4;11 культивировали в RPMI-1640, дополненной 2 мМ L-глутамином, 10% FBS, 1 мМ пируватом натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллином/стрептомицином (Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы и поддерживали при 37°С при 5% CO. Для тестирования активности в клетках соединений in vitro, клетки обрабатывали в количестве 50000 клеток на лунку в 96-луночных микропланшетах для титрования в присутствии 10% сыворотки человека в течение 48 часов в увлажненной камере с 5% CO. Величины клеточной цитотоксичности EC оценивали с использованием CellTiter Glo (Promega) согласно рекомендациям изготовителя. Величины EC определяли в качестве процента жизнеспособных клеток после обработки по сравнению с необработанными контрольными клетками.
50
В таблице 3 представлена применимость соединений формулы I для функционального ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2 в клеточном контексте. С помощью определения профиля BH3, митохондриального анализа, который классифицирует блоки присущего апоптотического каскада, что клеточная линия лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 является высоко зависимой от Bcl-2 для выживания и является чувствительной к ингибитору представителей семейства Bcl-2 ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений уничтожать клетки RS4;11 является прямой мерой способности соединений ингибировать антиапоптотическую функцию белка Bcl-2. Соединения формулы I являются высоко эффективными в отношении уничтожения клеток RS4;11, на что указывают низкие величины EC.
Соединения, описанные в патентной заявке США № 12/631404, под названием "BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASE", поданной 4 декабря 2009 года, применимы для лечения различных злокачественных опухолей и аутоиммунных заболеваний вследствие их активности против белков семейства Bcl-2, и, более конкретно, Bcl-2. Эти соединения связываются с Bcl-2 с высокой аффинностью в анализе на основе FRET, описанном в 12/631404. Введение одного или нескольких из этих соединений в клетки, выживание которых зависит от Bcl-2 или белков семейства Bcl-2, такие как опухолевая клеточная линия B-клеточного лейкоза RS4:11, приводит к апоптозу, также известному как запрограммированная гибель клеток. Уровень апоптоза, вызванный введением соединения, соответствует EC50 в анализе жизнеспособности клеток, которая является мерой количества живых клеток после введения соединения.
i
В таблице 4 указаны определенные соединения (описанные ниже в примерах 19, 20, 23 и 92 и более подробно описанные в 12/631404, описание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки) с различными заместителями, определенными как R, X и Y, как указано. Как можно видеть из таблицы 4, эти соединения проявляют тенденцию к увеличению аффинности связывания (K) в отношении Bcl-2 с возрастающими уровнями апоптоза, или гибели клеток, в зависимой от Bcl-2 опухолевой клеточной линии RS4;11. Исходя из этого, авторы изобретения ожидают, что соединения с еще большей аффинностью в отношении Bcl-2, чем соединения, представленные в таблице 4, будут проявлять сходную тенденцию, потенциально приводя к еще более высоким уровням апоптоза при введении в клетки, выживание которых зависит от Bcl-2.
Таблица 4Выбранные соединения в патентной заявке США № 12/631404
<img file="00000022.tif" he="158" wi="129" img-content="undefined" img-format="tif" />
В связи с этим, аффинность связывания и клеточную активность для соединений в соответствии с настоящим изобретением сравнивали со структурно сходными индольными соединениями. В частности, соединения по настоящему изобретению, в которых азот содержится в конкретном положении в гетероарене, слитом с гетероарильным кольцом, сравнивали с соответствующими индольными соединениями, и эти последние соединения лишены только конкретного замещения азота, включенного в соединения по настоящему изобретению.
Как можно видеть из таблицы 5, соединения по настоящему изобретению, имеющие конкретные показанные замещения азота (т.е., соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 и 17, где Ζ=N) в действительности достигают относительно более высоких уровней апоптоза при введении в клетки, выживание которых зависит от Bcl-2, и обладают увеличенной аффинностью в отношении Bcl-2 относительно соответствующих структурных аналогов, лишенных конкретного замещения азота (т.е., соединения примеров 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93 и 94, соответственно, где Ζ=C, описанные в 9696USL2, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки).
В частности, в седьмом столбце таблицы 5 сравнивается аффинность связывания соединений по настоящему изобретению (соединение, идентифицированное обозначенными заместителями в верхнем ряду в каждой паре рядов, отделенной пустыми рядами) с соответствующими соединениями, лишенными описанного замещения азота. При каждом сравнении соединения настоящей заявки (верхний ряд каждой пары рядов, отделенной пустыми рядами) связываются с Bcl-2 с большей аффинностью в отношении Bcl-2, чем соответствующие аналоги (нижний ряд каждой пары рядов, отделенных пустым рядом).
Кроме того, в колонке 8 таблицы 5 сравнивается уровень апоптоза в зависимой от Bcl-2 клеточной линии RS4;11, достигаемый с использованием соединений по настоящему изобретению (вновь соединение, идентифицированное обозначенными заместителями в верхнем ряду каждой пары рядов, отделенной пустыми рядами) с уровнем, достигаемым с использованием соединений примеров 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93 и 94, где Ζ=С. При каждом сравнении соединения по настоящему изобретению (верхний ряд каждой пары рядов, отделенной пустыми рядами) достигают более высокой степени апоптоза в зависимых от Bcl-2 клетках RS4;11, чем соответствующие аналоги (нижний ряд каждой пары рядов, отделенных пустыми рядами).
Увеличение аффинности связывания между соединениями по настоящему изобретению и соответствующими аналогами находится в диапазоне от 2,7× до более чем 100×, и увеличенная эффективность в клетках RS4;11 находится в диапазоне от увеличения 1,65× до увеличения более чем 10×.
Как подробно описано ниже, конкретное замещение атомом азота атома углерода приводит к неожиданному увеличению аффинности связывания антиапоптотического Bcl-2 и увеличению эффективности в анализах жизнеспособности клеток, оценивающих апоптоз в зависимых от Bcl-2 клеточных линиях.
Таким образом, это изобретение включает серию соединений, которая демонстрирует неожиданные свойства в отношении их связывания и ингибирования активности антиапоптотического белка Bcl-2 в значительно большей степени, чем соответствующие соединения-аналоги.
Таблица 5Прямое сравнение соединений по настоящему изобретению с соответствующими аналогами
<img file="00000023.tif" he="210" wi="152" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000024.tif" he="217" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000025.tif" he="194" wi="158" img-content="undefined" img-format="tif" />
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению обладают паттерном замещения, представленным на диаграмме ниже.
Другие соединения, которые содержат изомерные кольцевые системы относительно тех, что показаны выше, такие как кольцевые системы, содержащие азот, соседний с окисленным углеродом в кольце, как показано ниже, являются худшими вследствие нестабильности.
В частности, это было открыто авторами настоящего изобретения при получении следующего соединения. Промежуточную структуру F, которая непосредственно предшествует конечному продукту нестабильного соединения, получали описанным ниже способом. Все промежуточные соединения A-F были стабильными и поддающимися выделению с использованием способов, известных специалистам в данной области.
Промежуточное соединение F, показанное на схеме выше, подвергали реакции с промежуточным соединением G с использованием стандартных условий присоединения, которые известны специалистам в данной области. Реакционную смесь анализировали посредством ВЭЖХ/MS для мониторинга образования пика, соответствующего соединению H. Хотя этот пик образовывался в пределах часов после начала реакции, указанной ниже, этот пик постепенно исчезал в ходе обработки и хроматографии до тех пор, пока он далее не присутствовал. Отсутствие стабильности предполагаемого соединения является следствием положения азота в системе конденсированных колец, описанной выше. Это положение, которое является соседним с несущим кислород атомом углерода в 5-замещенной кольцевой системе 1H-пирроло[2,3-c]пиридина, представленной ниже и описанной выше, делает соединение Η нестабильным.
Ожидается, что соединение, содержащее конденсированную 5-замещенную кольцевую систему 1H-пирроло[3,2-b]пиридина, является аналогично нестабильным, поскольку положение азота является соседним с несущим кислород атомом углерода в кольце.
Таким образом, соединения с 5-замещеннными 1H-пирроло[2,3-b]пиридинами являются предпочтительными относительно изомерных соединений.
L
Ожидается, что, поскольку соединения формулы (I) связываются с Bcl-2, они также могут быть применимы в качестве соединений, связывающихся с антиапоптотическими белками, имеющими высокую структурную гомологию с Bcl-2, например, такими как антиапоптотические белки Bc1-X, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.
Вовлечение белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга, рак молочной железы, злокачественную опухоль костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода, печеночноклеточный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественную опухоль полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелому, рак предстательной железы, злокачественную опухоль селезенки и т.п., описано в принадлежащих тому же патентообладателю PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Astmae Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Вовлечение белков Bcl-2 в артрит описано в принадлежащей тому же патентообладателю предварительной заявке США с серийным номером № 60/988479.
Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описано в принадлежащей тому же патентообладателю патентной заявке США с серийным № 11/941196.
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их комбинацией при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы. Злокачественные опухоли включают, но не ограничиваются ими, гематологические и солидные типы опухолей, такие как невринома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый T-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, злокачественная опухоль головного мозга, рак молочной железы (включая положительный по рецептору эстрогенов рак молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстого кишечника, рак ободочной и прямой кишки, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, положительный по рецептору эстрогенов рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, карцинома желудка, рак половых клеток яичка, гестационное трофобластное заболевание, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, геманиобластома, гепатома, печеночноклеточный рак, гормон-нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные опухоли и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, легких, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигоденроглиома, злокачественная опухоль полости рта, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, лимфома периферических T-клеток, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормон-нечувствительный (рефрактерный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоли яичка, рак тела матки, опухоль Вильмса и т.п.
Также ожидается, что соединения формулы (I) могут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих из детской злокачественной опухоли или новообразования, включая эмбриональную рабдомиосаркому, детский острый лимфобластный лейкоз, детский острый миелогенный лейкоз, детскую альвеолярную рабдомиосаркому, детскую анапластическую эпендимому, детскую анапластическую крупноклеточную лимфому, детскую анапластическую медуллобластому, детскую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детскую лимфому Беркитта, детские злокачественные опухоли семейства опухолей Юинга, такие как первичные нейроэктодермальные опухоли, детскую диффузную анапластическую опухоль Вильмса, детскую опухоль Вильмса с благоприятной гистологией, детскую глиобластому, детскую медуллобластому, детскую нейробластому, детский происходящий из нейробластомы миелоцитоматоз, детские пре-B-клеточные злокачественные опухоли (такие как лейкоз), детскую остеосаркому, детскую рабдоидную опухоль почек, детскую рабдомиосаркому и детские T-клеточные злокачественные опухоли, такие как лимфома и рак кожи и т.п.
Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, родственные приобретенному иммунодефициту заболевания, острое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую атаку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, аэральные эктопические систолы, взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром, СПИД-дементный комплекс, алкогольный цирроз, индуцируемое алкоголем повреждение печени, индуцируемый алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, ассоциированное с анкилозирующим спондилитом заболевание легких, дегенерацию клеток переднего рога, антителоопосредуемую цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, реакции гиперчувствительности против рецепторов, аортальные и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (непрерывную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит 1 типа (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), опосредуемую аутоиммунитетом гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром оглушения сердца, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, отторжение трансплантата хряща, дегенерацию коры мозжечка, нарушения мозжечка, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, ассоциированные с химиотерапией нарушения, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, колоректальный вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (вариабельную неклассифицируемую гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, ассоциированное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, контактный дерматит, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культурально-негативный сепсис, кистозный фиброз, ассоциированные с терапией цитокинами нарушения, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку денге, дерматит, склеродермию при дерматите, дерматологические состояния, ассоциированное с дерматомиозитом/полимиозитом заболевание легких, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна среднего возраста, индуцируемое лекарственными средствами интерстициальное заболевание легких, индуцируемый лекарственными средствами гепатит, двигательные нарушения, индуцируемые лекарственными средствами, которые блокируют рецепторы дофамина в ЦНС, чувствительность к лекарственным средствам, экземе, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение имплантата эмбрионального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, фиброзное заболевание легких, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию "трансплантат против хозяина", грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, инфекцию стрептококками группы В (GBS), болезнь Грэйвса, ассоциированное с гемосидерозом заболевание легких, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпаца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные опухоли (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ-инфекцию/ВИЧ-невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические двигательные нарушения, реакции гиперчувствительности, связанный с гиперчувствительностью пневмонит, гипертиреоидизм, гипокинетические двигательные нарушения, обследование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический фиброз легких, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, спинальную мышечную атрофию новорожденных, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/оптический неврит, повреждение при ишемии-реперфузии, ишемический инсульт, ювенильную пернициозную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллез, лейшманиоз, лепру, повреждение кортико-спинальной системы, болезнь линейных IgA, липидемию, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтрационное заболевание легких, малярию, идиопатическое или NOS-мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигренозную головную боль, митохондриальное полисистемное нарушение, смешанное заболевание соединительных тканей, ассоциированное со смешанным заболеванием соединительных тканей заболевание легких, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, полисистемную дегенерацию (Менцеля, Дежерина-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/болезнь "Royal Free", миастению, микроскопический васкулит почек, внутриклеточные mycobacterium avium, mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения миокарда, карциному носоглотки, хроническое заболевание легких новорожденных, нефрит, нефроз, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные мышечные атрофии I, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшного отдела аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные нарушения, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/возвратные процедуры после вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточность яичника, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание таза, пемфигус обыкновенный, пемфигус листовидный, пемфигоид, круглогодичный ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию Pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), постперфузионный синдром, синдром после искусственного кровообращения, посткардиотомный синдром после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременную недостаточность яичников, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий надъядерный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, вторичную для болезни соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, радиационный фиброз, лучевую терапию, явление и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную тахикардию с узким QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ассоциированное с ревматоидным артритом интерстициальное заболевание легких, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию по типу телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, ассоциированное с болезнью Шегрена заболевание легких, синдром Шегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунитет к сперме, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиномозжечковые дегенерации, спондилоартропатию, спондилоартропатию, спорадический полигландулярный дефицит типа I, спорадический полигландулярный дефицит типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, синкоп, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, системную красную волчанку, ассоциированную с системной красной волчанкой болезнь легких, системную склеродермию, ассоциированное с системной склеродермией интерстициальное заболевание легких, T-клеточный или FAB ALL, болезнь/артериит Такаясу, телеангиэктазию, опосредуемые Th2-типом и Th1-типом заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/геморрагию, аутоиммунный гепатит 2 типа (гепатит с антителами против LKM), резистентность к инсулину типа В с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности типа III, гиперчувствительность типа IV, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивнице, увеит, заболевания клапанов сердца, варикоз, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, летальный энцефалит/асептический менингит, летальный гемофагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вилсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, ассоциированную с иерсинями или сальмонеллами артропатию и т.п.
Схемы и экспериментальная часть
2
3
6
2
3
2
4
2
3
Представленные ниже сокращения имеют указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-смесь-β означает смесь (DHQD)PHAL, KFe(CN), KCO и KSO; 9-BBN означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)PHAL означает 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир гидроквинидина; DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DIBAL означает гидрид диизобутилалюминия; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает Ν,Ν-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH означает макропористый цианоборгидрид метилполистирол триэтиламмония; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.
Следующие схемы представлены для предоставления того, что, как полагают, является наиболее полезным и хорошо понятным описанием процедур и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединения по этому изобретению можно получать с помощью синтетических химических процессов, примеры которых показаны в настоящем документе. Подразумевают, что понятно, что порядок стадий процессов может варьировать, что реагенты, растворитель и условия реакции могут быть заменены относительно тех, которые конкретно упомянуты и что чувствительные группы можно подвергать внесению или удалению защитной группы, при необходимости.
СХЕМА 1
3
1
1
1
57
2
2
57
Соединения формулы (4) можно получать, как показано на схеме 1, и их можно использовать, как описано на схеме 8, для получения соединений формулы (I), которые являются типичными представителями соединений по настоящему изобретению. Соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, можно превращать соединения формулы (2) с использованием ZLMgX, где X представляет собой галогенид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (3) можно получать из соединений формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH и RX, где X представляет собой галогенид и R является таким, как описано в настоящем документе. Соединения формулы (3), при обработке водным NaOH или LiOH, приводят к соединениям формулы (4).
СХЕМА 2
Как показано на схеме 2, соединения формулы (5) можно подвергать реакции с соединениям формулы (6) и восстановителем с получением соединений формулы (7). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, связанный с полимером цианоборгидрид и т.п. Реакцию, как правило, проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (8) можно получать из соединений формулы (7), как указано на схеме 1, и их можно использовать, как указано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 3
3
Соединения формулы (9), при реакции с соединением формулы (10), где X представляет собой галогенид или трифлат, и основанием, приведут к соединению формулы (11). Основания, пригодные для реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Соединения формулы (13), где Y является таким, как описано в настоящем документе для заместителей на Z, можно получать из соединений формулы (11) и соединений формулы (12) с использованием реакции сочетания Сузуки, известной специалистам в данной области и свободно доступной в литературе. Соединения формулы (14) можно получать из соединений формулы (13), как описано на схеме 1, и их можно использовать, как описано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 4
38
4
Как показано на схеме 4, соединения формулы (17) можно получать из соединений формулы (15) и соединений формулы (16), где R представляет собой алкил и R является таким, как описано в настоящем документе, с использованием условий реакции сочетания Сузуки, известных специалистам в данной области и свободно доступных в литературе. Соединения формулы (17) можно восстанавливать до соединений формулы (18) с использованием восстановителя, такого как LiAlH, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир или THF. Соединения формулы (19) можно получать из соединений формулы (18) с использованием перйодинана Десс-Мартина или условий окисления Сверна, известных специалистам в данной области и свободно доступных в литературе. Соединения формулы (19) можно подвергать реакции с соединением формулы (5) и восстановителем с получением соединений формулы (20). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, связанный с полимером цианоборгидрид и т.п. Реакцию, как правило, проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (21) можно получать из соединений формулы (20), как указано на схеме 1, и их можно использовать, как указано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 5
1
41
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
4
Как показано на схеме 5, соединения формулы (22), где R представляет собой алкил, можно превращать в соединения формулы (23) путем реакции соединения формулы (22), где X представляет собой Cl, Br, I или CFSO-, и соединения формулы R-OH и катализатора, с первым основанием или без него. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфоната меди(I) и толуола, PdCl, Pd(OAc) и Pd(dba). Примеры первого основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, CsCO, NaCO, KPO и их смеси.
1
41
2
2
3
2
3
3
4
Соединения формулы (22) также можно превращать в соединения формулы (23) путем реакции соединений формулы (22), где X представляет собой Cl, F или NO, и соединений формулы R-OH с первым основанием. Примеры первого основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, CsCO, NaCO, KPO и их смеси.
СХЕМА 6
2
4
Соединения формулы (18) можно подвергать реакции с мезилхлоридом и основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, а затем N-трет-бутоксикарбонилпиперазином, с получением соединений формулы (24). Соединения формулы (25) можно получать реакцией соединений формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (25) можно подвергать реакции с соединениями формулы (26) и HKPO с получением соединений формулы (27) в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, диметилсульфоксид. Соединения формулы (28) можно получать из соединений формулы (27), как указано на схеме 1, и их можно использовать, как указано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 7
Как показано на схеме 7, соединения формулы (1) можно подвергать реакции с соответствующим бромидом трифенилфосфония формулы (29) и основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, гидрид натрия или н-бутиллитий, с получением соединений формулы (30). Реакцию, как правило, проводят в растворителе, таком как THF или DMSO. Соединения формулы (31) можно получать из соединений формулы (30), как указано на схеме 1, и их можно использовать, как указано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 8
Как показано на схеме 8, соединения формулы (32), которые можно получать, как описано в настоящем документе, можно превращать в соединения формулы (33) путем реакции соединений формулы (32) с аммиаком. Соединения формулы (33) можно превращать в соединения формулы (I) путем реакции соединений формулы (33) и соединений формулы (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (38) и агента реакции сочетания, с первым основанием или без него. Примеры агентов реакции сочетания включают гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазол и гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония. Примеры первого основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 9
Соединения формулы (33), полученные, как описано на схеме 8, также можно превращать в соединения формулы (I) реакцией соединений формулы (33) и соединений формулы (34) и первого основания. Примеры первого основания включают, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 10
2
Как показано на схеме 10, соединения формулы (35), где L представляет собой связь, алкил, O, S, S(O), SO, NH, и т.д., можно подвергать реакции с соединениями формулы (36), с получением соединений формулы (37). Реакцию, как правило, проводят при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, диметилсульфоксид, и она может требовать применения основания, такого как, но не ограничиваясь ими, фосфат калия, карбонат калия и т.п. Соединения формулы (38) можно получать из соединений формулы (37), как описано на схеме 1, и их можно использовать, как описано на схеме 8, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 11
3
57
1
3
2
Соединения формулы (39), где Y является таким, как описано в настоящем документе для заместителей на Z, можно получать из соединений формулы (39A), где X представляет собой галогенид или трифлат, и Y-В(ОН) с использованием условий реакции сочетания Сузуки, известных специалистам в данной области и свободно доступных в литературе. Соединения формулы (39) можно подвергать реакции с трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрит натрия, с получением соединений формулы (40). Реакцию, как правило, проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метиленхлорид. Соединения формулы (41) можно получать из соединений формулы (40) реакцией соединений формулы (40) с RX, где X представляет собой галогенид, и NaH в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, а затем полученный материал можно обрабатывать триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы (41) можно использовать, как описано на схеме 10, где L-Z является таким, как показано в формуле (41).
СХЕМА 12
57
1
3
Как показано на схеме 12, замещенные пиперазин-2-оны, где R представляет собой алкил, можно подвергать реакции с соединениями формулы (6) и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрит натрия в дихлорметане с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) можно восстанавливать до соединений формулы (43) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь ими, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран. Соединения формулы (43) можно использовать, как описано на схеме 10, где L-Z является таким, как показано в формуле (43).
Следующие примеры представлены для предоставления того, что, как полагают, является наиболее полезным и хорошо понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Проиллюстрированные соединения были названы с использованием ACD/ChemSketch версии 5.06 (05 июня 2001 года, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch версии 12.01 (13 мая 2009 года, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw версии 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения были названы с использованием ChemDraw версии 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
ПРИМЕР 1
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 1A
Трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CHCl (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили метанолом и переливали в простой эфир. Раствор промывали водой и рассолом, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
2
2
3
2
4
Соединение примера 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CHCl (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали, а затем отбирали в простой эфир и вновь концентрировали. Материал отбирали в дихлорметан (200 мл) и раствор NaHCO (100 мл), и распределяли. Органический слой сушили над NaSO, и конденсировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1С
Трет-бутил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензоат
2
3
3
4
Трет-бутил-4-бром-2-фторбензоат (14,0 г), соединение примера 1B (16,05 г), Pd(dba) (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (1,40 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,82 г) и KPO (16,2 г) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (300 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1D
Трет-бутил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
3
2
4
1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол (167 мг), соединение примера 1С (500 мг) и CsCO (508 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 130°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и рассолом, и сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
2
4
Соединение примера 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в этилацетат, промывали два раза NaHPO и рассолом, и сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 1F
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
2
4
2
4
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaHPO и рассолом, и сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Продукт получали растиранием с этилацетатом.
ПРИМЕР 1G
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
2
2
Соединение примера 1E (115 мг), соединение примера 1F (67 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (82 мг) и 4-диметиламинопиридин (26 мг) перемешивали в CHCl (3 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-5% метанол/этилацетат.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,48 (ушир.с, 1H), 8,34 (ушир. с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,35 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 6,76 (м, 4H), 6,28 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,40 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 2
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 2A
4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой 3-(N-морфолинил)пропиламином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 2B
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 2A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (ушир.с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,64 (м, 2H), 7,54 (д, 1Н), 7,45 (м, 4H), 7,33 (м, 2H), 7,23 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,85 (м, 2H), 6,32 (д, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 3,60 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 3,05 (м, 10H), 2,40 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).
ПРИМЕР 3
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 3А
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 3B
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение примера 3А (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный раствор в простом эфире концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 3С
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г), соединения примера 3B (53,8 г) и простого эфира (400 мл), медленно добавляли метанол (25 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3D
Трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли шприцом к соединению примера 3C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
3
2
4
Соединение примера 3D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора NaCO (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 3F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения примера 3F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5 M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт отбирали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C, и добавляли 1 M NaOH (69 мл), а затем 30% HO (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSO (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaHPO. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения примера 3G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 3H (1,55 г), соединения примера 3E (2,42 г) и HKPO (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1 M NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 3J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 3I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHPO, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 3K
Трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (45,00 г, 225 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (24,74 г, 247 ммоль) добавляли к дихлорметану (1000 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (61,90 г, 292 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор экстрагировали 1 M гидроксидом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с 10% метанолом (в дихлорметане) с возрастанием до 20% метанола (в дихлорметане).
ПРИМЕР 3L
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-аминдигидрохлорид
Раствор соединения примера 3K (52,57 г, 185 ммоль) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4 M водным раствором HCl (462 мл), и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в качестве дигидрохлоридной соли, которую использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 3M
3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Соединение примера 3L (22,12 г, 86 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (300 мл) и воде (43 мл). Добавляли триэтиламин (43,6 мл, 31,6 г, 313 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения соединения примера 3L. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид и смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали и растворители удаляли в вакууме. Добавляли 10% метанол (в дихлорметане) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре до получения тонкодисперсной суспензии. Твердое вещество выделяли фильтрацией в вакууме и промывали дихлорметаном с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 3N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил(пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 3M соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,00 (ушир. с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,95 (м, 2H), 3,05 (м, 10H), 2,73 (м, 4H), 2,17 (м, 10H), 1,95 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 4
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 4A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой 4-амино-N-метилпиперидином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 4B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 4A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,55 (ушир. с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,51 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (дд, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,09 (м, 8H), 2,77 (м, 2H), 2,05-2,30 (м, 10H), 1,95 (с, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 5
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил(пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 5A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовывали концентрированной HCl и концентрировали. Осадок суспендировали в этилацетате и преципитаты собирали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 5B
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 5С
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение примера 5B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный раствор в простом эфире концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 5D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г), соединения примера 5C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) добавляли метанол (25 мл) медленно шприцом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5E
Трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли шприцом к соединению примера 5D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5F
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
4
2
4
Соединение примера 5E (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в этилацетат, промывали два раза NaHPO и рассолом, и сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 5G
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5H
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения примера 5G (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5 M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт отбирали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C, и добавляли 1 M NaOH (69 мл), а затем 30% HO (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSO (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaHPO. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения примера 5H (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5J
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 5I (1,55 г), соединения примера 5F (2,42 г) и HKPO (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1 M NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 5К
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 5J (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 М NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHPO, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 5L
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
2
2
Соединение примера 5K (3,39 г), соединение примера 5A (1,87 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CHCl (40 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 25-100% этилацетат/гексан, затем 10% метанол/этилацетат с 1% уксусной кислотой с получением продукта (1,62 г, 32%) в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) 11,65 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир. с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73(м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H)
ПРИМЕР 6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 6A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
1
1
2
2
В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (1 г, 4,23 ммоль), 4-метилпиперазин-1-аминдигидрохлорид (1 г, 5,32 ммоль) и N,N,N,N-тетраметилэтан-1,2-диамин (3 мл, 20,01 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соль отфильтровывали через воронку Бюхнера, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем (Analogix, SF65- 200 г) и очищали элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане.
ПРИМЕР 6B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 6A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 9,09 (ушир. с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,50 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,05 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 7
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 7A
Этил-2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Соединение этого примера получали заменой этил-2,4-дифторбензоатом метил-2,4-дифторбензоата и 4-гидроксикарбазолом соединения примера 3G в примере 3H.
ПРИМЕР 7B
Этил-2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 7A соединения примера 3H в примере 3I.
ПРИМЕР 7C
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
3
3
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 7B соединения примера 3I в примере 3J, за исключением того, что здесь после завершения реакции добавляли воду и 2 н. HCl для доведения pH до 2, и соль продукта с HCl экстрагировали с использованием CHCl/CHOH.
ПРИМЕР 7D
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
3
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 7C соединения примера 1E и соединением примера 4A соединения примера 1F в примере 1G, за исключением того, что здесь очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250 × 50 мм, 10 меш, и элюируя градиентом 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением продукта в качестве бистрифторацетата.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,82 (ушир. с, 1Н), 11,40 (с, 1Н), 9,70, 9,40 (оба оч.ушир. с, общий 2H), 8,40 (д, 1Н), 8,10 (ушир. д, 1Н), 7,90 (ушир. д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,38 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,07 (м, 4H), 6,78 (дд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,80 (м, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (все ушир. м, общий 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (все ушир. м, общий 8H), 1,78 (м, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 8
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 8A
3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 8B
2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
3
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 7C соединения примера 1E и соединением примера 8A соединение примера 1F в примере 1G, за исключением того, что здесь очистку проводили препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250 × 50 мм, 10 меш, и элюируя градиентом 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением продукта в качестве бистрифторацетата.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,80 (ушир. с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 9,50, 9,25 (оба оч.ушир. с, общий 2H), 8,58 (ушир. т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (д, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (все ушир. м, общий 18H), 2,18 (ушир. м, 2H), 2,00-180 (т.стр., 8H), 1,42 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 9
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 9A
Транс-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (20,32 г, 95 ммоль), бис(2-бромэтилового) простого эфира (14,30 мл, 114 ммоль) и триэтиламина (33,0 мл, 237 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором карбоната натрия (15%, водный), сушили и концентрировали. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
ПРИМЕР 9B
Транс-4-морфолиноциклогексанаминдигидрохлорид
К раствору транс-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамата (19,2 г, 67,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли HCl (100 мл, 400 ммоль) (4 M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и твердую соль отфильтровывали, и сушили в печи.
ПРИМЕР 9C
Транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор транс-4-морфолиноциклогексанаминдигидрохлорида (5 г, 19,44 ммоль), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (4,32 г, 19,63 ммоль) и триэтиламина (20 мл, 143 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, простым эфиром, дихлорметаном (3 ×) и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 9D
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 9C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (ушир.с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,99 (ушир. с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,01 (м, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,60 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,42 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,38 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 10
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 10A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой 2-метоксиэтиламином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 10B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 10A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 8,58-8,49 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,06 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,31 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 11
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 11A
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид и (R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 11B
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
2
Рацемическую смесь примера 11A разделяли с помощью хиральной SFC на колонке AD (21 мм i.d. × 250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламин/метанол в CO в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 11C
(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
2
Рацемическую смесь примера 11A разделяли с помощью хиральной SFC на колонке AD (21 мм i.d. × 250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламин/метанол в CO в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 11D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
К смеси соединения примера 3J (59,8 мг, 0,105 ммоль), соединения примера 11B (33 мг, 0,105 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (38,4 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (24,07 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из 40-60% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, ушир., 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 12
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 12A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
(1,4-диоксан-2-ил)метанол (380 мг, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг, 3,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли другую порцию гидрида натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой (3 мл). Мутную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок растирали с метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 12В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D с использованием соединения примера 12A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,42 (с, ушир., 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,05-3,17 (м, 4H), 2,83 (с, ушир., 2H), 2,27 (с, ушир., 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 13
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D с использованием соединения примера 11С вместо соединения примера 11B. Спектры протонного ЯМР соединения примера 13 и соединения примера 11D идентичны.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, ушир., 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 14
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием нафталин-2-сульфонамида (47 мг, 0,227 ммоль) вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,82 (с, 1H), 11,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,97 (дд, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,10-2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 15
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 15A
Метил-6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (0,72 г, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Капельно добавляли диметилкарбонат (6,31 мл) шприцом. Смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. LC/MS показала ожидаемый продукт в качестве основного продукта. Смесь подкисляли 5% HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После упаривания неочищенный продукт наносили на колонку и элюировали 10% этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 15B
Метил-6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
2
2
4
К охлажденной (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г, 60% в минеральном масле) в простом эфире (50 мл) добавляли соединение примера 15A (3,2 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем добавляли TfO (4,2 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 5% HCl, водой и рассолом. После высушивания над NaSO, выпаривание растворителя дало неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 15C
Метил-4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
3
4
2
3
2
4
К раствору соединения примера 15B (2,88 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,88 г) и Pd(PhP) (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2 н. NaCO (10 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После упаривания растворителя, осадок наносили на колонку и элюировали 3% этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 15D
(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол
4
2
4
К раствору соединения примера 15C (1,6 г) в простом эфире (20 мл) добавляли LiAlH (1,2 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь осторожно подкисляли 5% HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После концентрирования неочищенный продукт наносили на колонку и элюировали 10% этилацетатом в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 15E
4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид
2
4
К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, а затем добавляли раствор соединения примера 15D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, а затем добавляли триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре позволяли подняться до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Концентрирование растворителя и очистка на колонке (5% этилацетат в гексане) дала продукт.
ПРИМЕР 15F
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения примера 3H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов, и смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (1 л), экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные экстракты промывали 2× водой и рассолом и фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 15G
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
К раствору соединения примера 15E (100 мг) и соединения примера 15F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO, смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Осадок наносили на колонку и элюировали 30% этилацетатом в гексане с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 15H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
2
4
К раствору соединения примера 15G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH·HO (126 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь нейтрализовывали 5% HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывания рассолом, ее сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали продукт.
ПРИМЕР 15I
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E соединением примера 15H.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (ушир. с, 1H), 11,42 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05(д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,11(с, 2H), 3,85(м, 2H), 3,27(м, 6H), 3,07 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,14 (м, 5H), 1,92(м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,24(м, 2H), 1,10 (с, 6H).
ПРИМЕР 16
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 16A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
2
2
4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,536 г, 5 ммоль), 2-метоксиэтанамин (0,376 г, 5 ммоль) и триэтиламин (1,939 г, 15 ммоль) в безводном растворе тетрагидрофурана (30 мл) нагревали при 55°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили (NaSO), фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 16B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 16A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (ушир.с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1Н), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 17
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 17A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Соединение этого примера получали заменой 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламином 2-метоксиэтанамина в примере 16A.
ПРИМЕР 17B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 17A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (ушир.с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1Н), 7,05 (м, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,85 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,84 (м,lH), 1,54 (м, 2H), 1,39(т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 18
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 18A
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь 5-гидроксииндола (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 18B
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 18A (1,7 г), соединения примера 3E (1,8 г) и HKPO (1,21 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1 М NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 18C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 18B (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 М NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHPO, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 18D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, заменив соединение примера 3J соединением примера 18C, и соединением примера 1F соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,18 (с, 2H), 8,59-8,64 (м, 2H), 7,80 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1Н), 7,10 (д, lH), 7,03 (д, 2H), 6,8 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 5H), 1,68-1,94 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24-1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 19
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, заменив соединение примера 11B соединением примера 9B и соединение примера 3J соединением примера 18C.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,29 (с, 1Н), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,59-6,63 (м, 1Н), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,33-3,43 (м, 1Н), 2,99-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,09-2,14 (м, 4H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,87 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,19-1,42 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 20
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, заменив соединение примера 11B соединением примера 10A и соединение примера 3J соединением примера 18C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,20 (ушир., с, 1Н) 11,15 (с, 1Н) 8,59 (м, 2H) 7,81 (дд, 1Н) 7,50 (д, 1Н) 7,36 (м, 4H) 7,08 (м, 4H) 6,85 (дд, 1Н) 6,65 (дд, 1Н) 6,38 (м, 1Н) 6,14 (м, 1Н) 3,58 (м, 4H) 3,30 (с, 3H) 3,03 (м, 4H) 2,73 (с, 2H) 2,15 (м, 6H) 1,96 (с, 2H) 1,38 (т, 2H) 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 21
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H- индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, заменив соединение примера 3J соединением примера 18C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 22
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D с использованием соединения примера 11С вместо соединения примера 11B, и соединения примера 18C вместо соединения примера 3J.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 23
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 23A
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15F, заменив соединение примера 3H соединением примера 18A.
ПРИМЕР 23B
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15G, заменив соединение примера 15F соединением примера 23A.
ПРИМЕР 23С
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15H, заменив соединение примера 15G соединением примера 23B.
ПРИМЕР 23D
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, заменив соединение примера 11B соединением примера 1F, и соединение примера 3J соединением примера 23C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,20 (ушир. с, 1H), 11,17(с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,25 (м, 4H), 1,17 (с, 6H).
ПРИМЕР 24
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)- -N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 24A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
4
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60% NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору порционно добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовывали 10% HCl, и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-60% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 24B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 24A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,06 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,52-1,55 (м, 1H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 25
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 25A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1F, с использованием (1,4-диоксан-2-ил)метанамина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метанамина.
ПРИМЕР 25B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 25A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,53-8,59 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,75-3,86 (м, 3H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 26
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 26A
3-нитро-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2,2,2-трифторэтанамином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 26B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 26A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,48 (с, 1Н), 8,40 (м, 2H), 7,90 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1Н), 7,06 (м, 3H), 6,61 (дд, 1Н), 6,26 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 27
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил(пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 27A
3-нитро-4-(3,3,3-трифторпропиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3,3,3-трифторпропан-1-амином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 27B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 27A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,47 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,61 (м, 2H), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,75 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,27 (м, 2H), 3,59 (кв., 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).
ПРИМЕР 28
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 28A
(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Рацемическую смесь соединения примера 12A разделяли на хиральной SFC-колонке AD для с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 28B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D с использованием соединения примера 28A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 29
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 29A
Цис-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 мин с получением цис-изомера соединения примера 29A и транс-изомера соединения примера 34B.
ПРИМЕР 29B
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 29A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,53-8,63 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,74 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,42 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 30
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 30A
(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Рацемическую смесь соединения примера 12A разделяли на хиральной SFC-колонке AD с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 30B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 30A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1Н), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1Н), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 31
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 25A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,46 (м, 1Н), 8,54 (м, 2H), 8,45 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,12 (м, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,11 (с, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 6H), 3,05 (м, 4H), 2,17 (м, 3H), 1,17 (с, 6H).
ПРИМЕР 32
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 12A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,03 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,25 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,20 (м, 6H).
ПРИМЕР 33
Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 9C, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,48 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,06 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,11 (с, 2H), 3,63 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,43 (м, 6H), 1,17 (м, 6H).
ПРИМЕР 34
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 34A
(4-метоксициклогексил)метанамин
2
3
2
2
3
2
(4-метоксифенил)метанамин (1 г, 1,29 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали 5% Rh-AlO (99,8 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере H (500 фунт/кв. дюйм (3,5 МПа)) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительный 5% Rh-AlO (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H (500 фунт/кв. дюйм (3,5 МПа)) при 60°C в течение 2 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением смеси цис- и транс-продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 34B
Транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение примера 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, и элюировали 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 минут.
ПРИМЕР 34C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 34B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,52-8,62 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,21-3,27 (м, 5H), 3,02-3,12 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,93-2,04 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,97-1,12 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединения примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 36C, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,31 (д, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,16 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,19 (с, 6H).
ПРИМЕР 36
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 36A
3
4
5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 7 н. NH в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при низкой температуре, и осадок распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 36B
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 36C
4
Смесь соединения примера 36B (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали с помощью цикла вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-60% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 36D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 36C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,56 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 1H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 37A
1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил
4
Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в трет-бутаноле (10 мл) перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли раствор трет-бутоксида калия (12,11 г) в 200 мл трет-бутанола при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли водой и медленно гасили 1 н. HCl. Растворитель частично удаляли ротационным выпариванием. Затем смесь экстрагировали простым эфиром (5× 200 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле со смесью от 3:7 до 1:1 этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 37B
2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
3
3
4
Соединение примера 37A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовой бутыли капельно обрабатывали 70% гидрофторидом пиридина (10,4 мл) при 0°C. Раствору позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов, и перемешивали в течение дополнительных 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный NaHCO. Осторожно использовали дополнительный твердый NaHCO до прекращения пузырения. Органический слой выделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% HCl (каждый раз по 50 мл, два раза), рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который использовали прямо на следующей стадии.
ПРИМЕР 37C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
4
Соединение примера 37B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaBH (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и позволяли ему нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Его гасили ацетоном и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества переливанием. Дополнительный этилацетат (2× 100 мл) использовали для промывания твердого вещества и смесь сливали. Объединенные органические растворы концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 37D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 37E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 37D вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (диметилсульфоксид-d), 11,64 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (ушир., 4H), 2,80 (ушир., 2H), 2,25 (ушир., 4H), 2,13 (ушир., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 38
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 38A
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-циано-4-фторбензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 38B
5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензамид
К раствору соединения примера 38A (0,455 г) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 2 мл), а затем 1 н. водный NaOH (1,024 мл) и нагревали до 35°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и 1 н. водную HCl (25 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Осадок, содержавшийся в объединенных органических слоях, собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 38C
N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 38B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,79-11,70 (м, 1H), 11,66-11,54 (м, 1H), 9,29-9,08 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,03 (д, 6H), 3,74-3,52 (м, 4H), 3,33 (с, 4H), 3,11-2,90 (м, 2H), 2,01 (с, 4H), 1,79-1,58 (м, 2H), 1,24 (с, 5H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 39A
Цис-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамат
К раствору морфолина (4,08 г) и трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбамата (10 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана (IV) (27,5 мл), добавляли метанол (10 мл), а затем осторожно добавляли боргидрид натрия (3,55 г). Реакционную смесь гасили водой/раствором NaOH, экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт отделяли от транс-изомера и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50%-100% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 39B
Бис(2,2,2-трифторацетат) цис-4-морфолиноциклогексанамина
К раствору соединения примера 39A (2,43 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт использовали без очистки.
ПРИМЕР 39C
4-(цис-4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения примера 39B (0,40 г), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,478 г) и триэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% метанол/дихлорметан) с получением продукта.
ПРИМЕР 39D
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 39C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,48-6,55 (м, 2H), 3,65-3,73 (м, 5H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,41-2,48 (м, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 40
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 40A
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлоридом 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в примере 36A.
ПРИМЕР 40B
5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 40C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (оч.ушир. с, 4H), 2,90 (оч.ушир. с, 2H), 2,35 (оч.ушир. с, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 41
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 15H соединения примера 3J и соединением примера 40B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,54 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (оч. ушир. с, 4H), 2,90 (оч.ушир. с, 2H), 2,27 (оч.ушир. с, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 42
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 42A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,056 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,5 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,68 г) в безводном растворе диметилсульфоксида (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 42B
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 42A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,73 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,82 (дд, 2H), 3,19 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,20 (м, 7H), 1,85 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 43
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 17A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,48 (м, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1Н), 7,11 (м, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,11 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,84 (м, 1Н), 1,55 (м, 2H), 1,25 (м, 3H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 44
Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 44A
Транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16A, заменив 2-метоксиэтанамин соединением примера 9B.
ПРИМЕР 44B
Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 44A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,47 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,12 (с, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,04 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,24 (м, 6H), 1,91 (м, 5H), 1,34 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 45
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 45A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16A, заменив 2-метоксиэтанамин 1-метил-4-аминопиперидином.
ПРИМЕР 45B
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 45A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,39 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 7,02 (д, 1Н), 6,65 (дд, 2H), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,12 (с, 2H), 3,75 (м, 1Н), 3,16 (м, 4H), 2,98 (м, 5H), 2,88 (м, 5H), 2,67 (с, 2H), 2,22 (м, 6H), 1,68 (м, 1Н), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 46
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид
5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)никотинамид
К соединению примера 36C (0,025 г) в этаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 0,5 мл), а затем 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,056 мл), а затем дополнительный 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 2 часов, охлаждали, гасили 1 н. водной HCl (5 мл), и продукт экстрагировали в дихлорметан (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 46A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDC1) δ 10,31-10,09 (м, 1Н), 9,09 (с, 2H), 8,93-8,81 (м, 1Н), 8,28-8,18 (м, 1Н), 8,03-7,87 (м, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 6,91 (д, 2H), 6,59-6,48 (м, 2H), 5,97 (с, 2H), 4,50 (д, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,45 (с, 4H), 3,13-2,99 (м, 4H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,19 (с, 4H), 1,86 (с, 5H), 1,61-1,35 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 47
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 47A
5-бром-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
К (1-метилпиперидин-4-ил)метанолу (0,109 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,136 г). Через 30 минут добавляли соединение примера 36A (0,230 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (10 мл) и дихлорметан (50 мл), и pH доводили до pH~8. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл), и органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 47B
N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 47A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,51 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,33 (дд, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (д, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,25 (д, 2H), 3,40 (с, 4H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (д, J=8,2, 5H), 2,20 (с, 6H), 1,93 (д, 4H), 1,54 (с, 1Н), 1,39 (с, 2H), 1,24 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 48
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 48A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1-метилпиперидин-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 48B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 48A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,54 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87-7,77 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40-7,00 (м, 7H), 6,70-6,56 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,46-3,33 (м, 2H), 3,02 (с, 6H), 2,72 (д, 5H), 2,21 (с, 6H), 1,96 (с, 5H), 1,70-1,48 (м, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 49
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 49A
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бромпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1,4-диоксан-2-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 49B
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 49A соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 49C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 49B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,28 (с, 1Н), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,90 (м, 1Н), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 50
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 49A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,65 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,34 (м, 2H), 3,88 (м, 1Н), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 51
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 51A
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом.
ПРИМЕР 51В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D с использованием соединения примера 51A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 2H), 8,35 (с, 2H), 8,03 (д, 4H), 7,47-7,58 (м, 6H), 7,31-7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 4H), 6,68 (дд, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,20 (д, 2H), 3,96-4,09 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,37 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19 (м, 8H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 52
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 52A
3-циано-4-фторбензолсульфонамид
4
3-циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°C капельно обрабатывали 7 Μ раствором аммиака в метаноле (3,57 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Небольшое количество твердого вещества удаляли фильтрацией и выбрасывали. Фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и растирали с диэтиловым эфиром с получением продукта.
ПРИМЕР 52B
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 52A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 52C
3-хлор-5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Соединение примера 52В (0,148 г) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,080 г), нагревали при 60°C в течение 3 часов и фильтровали для удалении небольшого количества твердого вещества. Фильтрат концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 3-15% этилацетатом в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали дополнительной водой и сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 52D
N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 52C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (с, 1Н), 11,41 (ушир. с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,89 (с, 2H), 7,61 (м, 1Н), 7,53 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,69 (м, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,18 (дд, 1Н), 3,83 (м, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,23 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,15 (м, 4H), 1,92 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,19 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 53
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 53A
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом соединения примера 1F в примере 1G.
ПРИМЕР 53B
N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
В 5-мл круглодонную колбу помещали соединение примера 53A (120 мг), 1-ацетилпиперидин-4-амин (28 мг), и триэтиламин (0,064 мл) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли в колонку с силикагелем и очищали, элюируя 0-5% метанолом в дихлорметане.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (ушир. с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,87-2,70 (м, 4H), 2,29-2,10 (м, 6H), 2,02 (с, 3H), 2,00-1,89 (м, 4H), 1,66-1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 54
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 54A
2-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 54
N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 54A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,76 (с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,82 (дд, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (м, 1Н), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 55
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 2A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (ушир. с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,61 (т, 4H), 3,43 (кв., 2H), 3,29 (м, 2H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,47 (ушир. с, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 56
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 56A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 37C тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 56B
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 56A соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 56C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 56B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35-7,37 (м, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,56 (д, 2H), 3,76-3,80 (с, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,01-3,10 (м, 4H), 2,14-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,87 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 57
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 57A
5-бром-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-морфолиноэтанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 57B
5-циано-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 57A соединения примера 36A в примере 36B.
ПРИМЕР 57C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 57B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,56 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,36 (д, 2H), 7,31 (с, 1Н), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 4,59 (т, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,65 (с, 4H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 58
Ν-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 58A
3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)бензолсульфонамид
2
4
В 25-мл пробирку для обработки микроволновым излучением добавляли гидрид натрия (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли 2-(2-метоксиэтокси)этантиол (1 г). После перемешивания в течение 30 минут медленно добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (1,54 г), растворенный в 10 мл тетрагидрофуране. Смесь нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Добавляли воду, продукт экстрагировали простым эфиром (20 мл ×3), сушили над NaSO, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 58B
3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)бензолсульфонамид
2
2
3
Соединение примера 58A (0,15 г) суспендировали в уксусной кислоте (3 мл). Медленно добавляли перуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в раствор NaSO, и продукт осаждали. После фильтрации и промывания водой продукт сушили в вакууме.
ПРИМЕР 58C
N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 58B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,52 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,74 (т, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 59
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 59A
4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида в примере 58A.
ПРИМЕР 59B
4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 59A соединения примера 58A в примере 58B.
ПРИМЕР 59C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 59B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,51 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,94 (м, 3H), 7,64 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,62 (м, 1Н), 6,28 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,16 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,01 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 60
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 60A
Транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору трет-бутил-4-гидроксициклогексилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали и выливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). Водный слой доводили до pH 4 с 1 н. водной HCl и органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Осадок наносили на силикагель (GraceResolv 40 g) и элюировали с использованием градиента от 0,5% до 7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут. Это твердое вещество обрабатывали HCl (4,0 M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 60B
4-(транс-4-морфолиноциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению примера 60A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этану (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и образовавшийся осадок удаляли фильтрацией. Реакционную смесь концентрировали и наносили на силикагель и элюировали с использованием градиента от 0,5% до 7,5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 60C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 60B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,72-6,58 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,69-4,47 (м, 1H), 3,66 (с, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,76 (с, 6H), 2,22 (с, 9H), 1,96 (с, 4H), 1,39 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 61
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 61A
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения примера 36A (1,0 г), соединения примера 3L (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2%-8% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 61B
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 61A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,00 (с, 2H), 7,55 (д, 1Н), 7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,94 (д, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).
ПРИМЕР 62
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 62A
4-(2-цианоэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-аминопропаннитрилом соединения примера 39B в примере 39C.
ПРИМЕР 62B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 62A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (501 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (ддд, 2H), 7,07 (ддд, 2H), 7,02 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 3,83 (кв., 2H), 3,07 (д, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 63
Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 15H соединения примера 3J и соединением примера 39C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (501 МГц, пиридин-d) δ 13,09 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (дт, 2H), 7,46 (ддд, 2H), 7,12 (ддд, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,69 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,69-3,73 (м, 4H), 3,68 (с, 1Н), 2,95-3,02 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,40-2,46 (м, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,08-2,15 (м, 5H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,29 (с, 6H).
ПРИМЕР 64
Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 64A
Трет-бутил-(транс)-4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой циклопропанкарбальдегидом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 64B
1
1
Дигидрохлорид (транс)-N,N-бис(циклопропилметил)циклогексан-1,4-диамина
К раствору соединения примера 64A (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (10 мл, 4 M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и чистый продукт отфильтровывали.
ПРИМЕР 64C
Транс-4-(4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 64B соединения примера 39B в примере 39C.
ПРИМЕР 64D
Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 64C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 3,36-3,43 (м, 1Н), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,87-2,94 (м, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,47 (д, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,26-1,35 (м, 4H), 0,90-0,98 (м, 8H), 0,50-0,56 (м, 4H), 0,18-0,23 (м, 4H).
ПРИМЕР 65
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 65A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-аминометил-1-метилпиперидином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 65В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 65A соединения примера 130C в примере 130D.
1
2
H ЯМР (500 МГц, дихлорметан-d) δ 9,57 (ушир.с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,90 (м, 2H), 7,64 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,23 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 6,76 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21-2,17 (м, 6H), 2,16-2,02 (м, 3H), 1,97 (ушир.,с, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 66
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 66A
Трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 66B
Трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 66A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1F, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 4% метанолом в дихлорметане.
ПРИМЕР 66C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Раствор соединения примера 66B в смеси 50% трифторуксусной кислоты и дихлорметана перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворители выпаривали и осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента 20-80% ацетонитрила в воде, содержащего 10 мМ ацетат аммония.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,55-3,46 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,91 (т, 1Н), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 67
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 15H и соединением примера 6A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,49 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,12 (с, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,85 (м, 5H), 2,29 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 68
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 68A
4-морфолинобут-2-ин-1-ол
К раствору морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали вакуумной дистилляцией с получением чистого указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 68В
4-(4-морфолинобут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 68A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 68C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 68B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,47-7,53 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,15 (с, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,84 (ушир. с, 2H), 2,23-2,40 (м, 6H), 2,12-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 69
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 69A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид
4
Соединение примера 36B (0,176 г), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,176 г), йодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, обрабатывали струей азота и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропилсилил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь вновь обрабатывали струей азота, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 10-30% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 69B
5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение 69A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1 Μ в тетрагидрофуране, 0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительный фторид тетрабутиламмония (1 Μ в тетрагидрофуране, 1,8 мл) и смесь нагревали при 40°C в течение 45 минут. Добавляли твердый фторид тетрабутиламмония (0,253 г) и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, а затем подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 0-2% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 69
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 69B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,24 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,29 (м, 5H), 2,04 (м, 3H), 1,64 (дд, 2H), 1,34 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 70
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 70A
4-амино-3-цианобензолсульфонамид
3-циано-4-фторбензол-1-сульфонил хлорид (1,1 г) растворяли в диоксане (4 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 7 мл раствора аммиака (7 н. в метаноле). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси неочищенный материал очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 30-100% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 70B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-цианофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 70A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
ПРИМЕР 70C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-карбамоилфенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К раствору соединения примера 70B (90 мг) в этаноле (2 мл) добавляли тетрагидрофуран (2 мл), пероксид водорода (30%, 1 мл) и 1 M раствор гидроксида натрия (0,48 мл), а затем дополнительные 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 30 минут, охлаждали, а затем гасили 5% раствором HCl и экстрагировали два раза дихлорметаном. Экстракты объединяли и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 70D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение примера 70C (80 мг) объединяли с триметилортоформиатом (2,3 мл) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 3-10% метанол/дихлорметан.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,61 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,24 (ушир. с, 1H), 3,61 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 71
Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 71A
8-хлорспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид
3
2
4
К раствору Ν,Ν-диметилформамида (2,81 мл) в дихлорметане (40 мл) капельно добавляли POCl (2,78 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и капельно добавляли спиро[4.5]децан-8-он (3,95 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили холодным водным раствором ацетата натрия и полученную смесь экстрагировали простым эфиром и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 71B
8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ене-7-карбальдегид
К суспензии соединения примера 71A (3 г) в воде (50 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,83 г), тетрабутиламмоний (4,87 г), карбонат калия (6,26 г) и ацетат палладия(II) (0,169 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали и осадок наносили на колонку с силикагелем, и элюировали 5-20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 71C
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
К раствору соединения примера 71B (274 мг) в дихлорэтане (3,5 мл) добавляли соединение примера 15F (387 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (317 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (37,6 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Смесь тщательно промывали водой и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 71D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3J, с использованием соединения примера 71C вместо соединения примера 3I.
ПРИМЕР 71E
Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 71D и соединения примера 9C вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,50-3,70 (м, 5H), 3,04 (с, 4H), 2,55-2,76 (м, 5H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,20 (д, 6H), 2,03 (с, 4H), 1,91 (с, 2H), 1,61 (кв., 4H), 1,51 (т, 2H), 1,36-1,46 (м, 8H).
ПРИМЕР 72
Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 15H и 29A вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,41 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 73
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 7ID и соединения примера 37D вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98-8,11 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 3,44 (с, 1H), 3,08 (с, 3H), 2,58-2,89 (м, 2H), 2,13-2,35 (м, 4H), 2,04 (с, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,52 (т, 2H), 1,36-1,47 (м, 4H).
ПРИМЕР 74
Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 71D и соединения примера 34B вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,25 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,06 (с, 5H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 1,94-2,06 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,57-1,65 (м, 5H), 1,51 (т, 2H), 1,39 (т, 4H), 0,95-1,11 (м, 4H).
ПРИМЕР 75
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 75A
Метил-5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексаноном 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в примере 3А.
ПРИМЕР 75B
Метил-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 75A соединения примера 3А в примере 3B.
ПРИМЕР 75С
(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 75B соединения примера 3B в примере 3C.
ПРИМЕР 75D
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
2
4
К раствору соединения примера 75С (2,8 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (5,68 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром и промывали 5% NaOH и рассолом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией с использованием 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 75E
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, заменив 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид соединением примера 75D и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат соединением примера 15F в примере 1A.
ПРИМЕР 75F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15H, заменив соединение примера 15G соединением примера 75E.
ПРИМЕР 75G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 75F и соединения примера 1F вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,82-1,98 (м, 3H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,33 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 76
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 75F и соединения примера 36C вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,29 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,12 (д, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,95 (с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,27-1,46 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 77
Трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
ПРИМЕР 77A
Трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол трет-бутил-3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом.
ПРИМЕР 77B
Трет-бутил-3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 77A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,01-8,11 (м, 2H), 7,47-7,61 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,41-4,52 (м, 2H), 4,15-4,28 (м, 1Н), 3,59-3,95 (м, 3H), 3,51 (д, 1H), 3,34-3,43 (м, 1H), 3,10 (с, 5H), 2,84 (с, 2H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,20-1,45 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 78
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
Соединение примера 77B (100 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из 35-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,56 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29-6,37 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,17-4,31 (м, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 4H), 2,94-3,13 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 79
4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 71D и соединения примера 1F вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03 (с, 2H), 1,81-1,94 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 6H), 1,51 (т, 2H), 1,34-1,45 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H).
ПРИМЕР 80
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амином 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (ушир. с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 2H), 3,08 (ушир. с, 4H), 2,95 (тд, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,85-2,72 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 2,07-1,93 (м, 4H), 1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 81
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 81A
1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин
N-бензил-1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин (2,00 г) добавляли к этанолу (40 мл) в сосуд для реакции под давлением. Добавляли гидроксид палладия на углероде (0,587 г,) и раствор перемешивали при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали через нейлонную мембрану и растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 81B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 81A 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир. с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,22-3,00 (м, 8H), 2,79 (ушир. с, 2H), 2,31-2,11 (м, 10H), 1,96 (ушир. с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 82
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (ушир. с, 1Н), 8,38 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 3,31 (ушир. с, 2H), 3,17 (ушир. с, 8H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (ушир. с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 83
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 83A
3-нитро-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-иламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 6A.
ПРИМЕР 83B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 82A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (ушир. с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 2H), 7,48 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,22 (кв., 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,29-2,12 (м, 8H), 1,97-1,86 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 84
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 84A
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол
4
2
4
3
Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропоксиде титана(IV) (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли NaBH (3,8 г) порционно в течение одного часа. Через 2 часа добавляли 1 н. водный NaOH, а затем этилацетат. После фильтрации через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над NaSO. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием дихлорметана, содержащего 5-10% 7Н NH в метаноле.
ПРИМЕР 84B
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 84A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 84C
5-циано-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 84B соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 84D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 84C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,30 (ушир. с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,30 (м, 5H), 3,02 (ушир. с, 4H), 2,95 (ушир. с, 2H), 2,24 (ушир. с, 4H), 2,17 (ушир. м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,90 (ушир. м, 4H), 1,60 (ушир. м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 85
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 85A
5-изопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
2
2
2
Соединение примера 36B (0,176 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г) и ацетат палладия(II) (0,011 г) объединяли в 10-мл высушенной в печи колбе. Добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и смесь обрабатывали струей азота и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор бромида 2-пропилцинка (0,5 Μ в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительный 2-2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г) и ацетат палладия(II) (0,011 г). Смесь обрабатывали струей азота и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор бромида 2-пропилцинка (0,5 Μ в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 2,5 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 0-3% метанолом в CHCl в качестве элюенте. Полученный материал подвергали хроматографии на силикагеле второй раз с 10-40% этилацетатом в CHCl в качестве элюента, растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 45°C с получением продукта.
ПРИМЕР 85B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 85A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,19 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 2,03 (м, 1Н), 1,95 (с, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,34 (м, 4H), 1,12 (д, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 86
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 86A
3-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3,4-дифторбензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 86B
3-Хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 86A соединения примера 52B в примере 52C.
ПРИМЕР 86C
N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 86B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,72 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72 (м, 1Н), 1,53 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,16 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 87
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 87A
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 5-гидроксииндолом соединения примера 3G в примере 3H.
ПРИМЕР 87B
Метил-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87A соединения примера 3H в примере 3I.
ПРИМЕР 87C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87B соединения примера 3I в примере 3J.
ПРИМЕР 87D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
3
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87C соединения примера 1E в примере 1G, за исключением того, что здесь неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250 × 50-мм колонки C18 и элюируя 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в качестве соли трифторуксусной кислоты.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,40 (ушир. с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 9,50 (оч.ушир. с, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,10 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,30 (ушир. с, 1Н), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (ушир. с, 1Н), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все ушир. с, общий 6H), 1,86 (м, 1Н), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).
ПРИМЕР 88
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
3
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87C соединения примера 1E и соединением примера 2A соединения примера 1F в примере 1G, за исключением того, что здесь неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250 × 50-мм колонки C18 и элюируя 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением продукта в качестве соли трифторуксусной кислоты.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,40 (ушир. с, 1Н), 11,19 (с, 1Н), 9,60 (оч.ушир. с, 1Н), 8,69 (т, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,65 (ушир. с, 1Н), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,38 (ушир. с, 1Н), 4,00 (м, 2H), 3,80 (ушир. с, 1Н), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (т.стр., 10H), 3,20 (м, 4H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 89
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 87C соединения примера 1E и соединением примера 3M соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) 6 11,15 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,84 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,94 (м, 2H), 3,84 (м, 1Н), 3,02 (м, 8H), 2,79 (м, 3H), 2,72 (с, 2H), 2,20-2,02 (м, 8H), 1,85 (м, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 90
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87C соединения примера 1E и соединением примера 4A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,08 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,79 (дд, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 91
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 6A соединения примера 11B и соединением примера 87C соединения примера 3J в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,14 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,12 (д, 1Н), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 3,00 (м, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 92
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 87C и соединения примера 12A вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,16 (с, 2H), 8,39 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 93
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87C соединения примера 3J и соединением примера 16A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,17 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (м, 3H), 6,86 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 94
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 87C соединения примера 3J и соединением примера 17A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,20 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,40 (м, 4H), 7,33 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,07 (м, 3H), 6,86 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,84 (дд, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,25 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,83 (м, 1Н), 1,54 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 95
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 95A
1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-амин
Трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (0,212 г), 1,3-дифторпропан-2-он (0,149 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,337 г) перемешивали вместе в дихлорэтане при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2 × 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Осадок обрабатывали хлористоводородной кислотой (4,0 M в диоксане, 1,323 мл) в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли HCl после концентрирования.
ПРИМЕР 95B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
Соединение примера 95A (0,057 г) и соединение примера 53A (0,162 г) суспендировали в диоксане (3 мл) и нагревали до 105°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, наносили на силикагель (GraceResolv 12 g) и элюировали градиентом 0,5%-4% метанол/дихлорметан. Продукт, содержавший фракции, концентрировали и наносили на C18 (колонка SF25-75g analogix) и элюировали с использованием градиента 30%-60% ацетонитрил/вода. Продукт распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDC1) δ 10,10 (с, 1H), 8,88 (д, 2H), 8,45 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 6,91 (д, 3H), 6,53 (д, 2H), 5,98 (д, 1H), 4,64 (дд, 4H), 3,68-3,50 (м, 1H), 3,01 (д, 6H), 2,72 (д, 4H), 2,19 (с, 11H), 1,69 (с, 2H), 1,41 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 96
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 96A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 96B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 96A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,12 (оч.ушир. с, 4H), 2,93 (оч.ушир. с, 2H), 2,38 (оч.ушир. с, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 97
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 97A
Трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилатом дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 97B
3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1 н. HCl в простом эфире (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 97C
4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Гидрохлорид 3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамида (0,100 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,063 мл) и диизопропиламин (0,156 мл) перемешивали в N,N-диметилформамиде (3 мл) и нагревали до 85°C. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Осадок наносили на силикагель (GraceResolve 12 g) и элюировали с использованием градиента от 0,5% метанол/дихлорметан до 3% метанол/дихлорметан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 97D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 97B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,54-11,27 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1Н), 6,15 (дт, 2H), 3,64 (с, 1Н), 3,07 (с, 4H), 2,79 (ддд, 6H), 2,41 (т, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,92 (д, 4H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 98
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 53B, заменив 1-ацетилпиперидин-4-амин 4-амино-1-циклопропилпиперидином.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,23 (м, 7H), 1,93 (м, 5H), 1,77 (м, 1Н), 1,55 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,43 (м, 4H).
ПРИМЕР 99
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 53B, заменив 1-ацетилпиперидин-4-амин 1-(4-морфолино)циклогексанметиламином.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,50 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,19 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 3,56 (м, 6H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,57 (м, 5H), 2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,45 (м, 6H), 1,23 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 100
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 100A
Транс-трет-бутил-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат
2
4
Суспензию транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3А (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианоборгидрида натрия (0,880 г) в сухом метаноле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали водным NaOH (6 M) до pH 14 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией (силикагель 80g, 30-100% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 100B
1
1
Бис(2,2,2-трифторацетат) (транс)-N,N-дициклопропилциклогексан-1,4-диамина
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 100A соединения примера 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 100C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
Суспензию соединения примера 53A (0,14 г), соединения примера 100B (0,112 г) и N,N-изопропилэтиламина (0,310 мл) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 суток при 100°C. Продукт концентрировали и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CHCN/вода/0,1% трифторуксусная кислота).
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,41-8,45 (м, 2H), 8,37 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48-6,51 (м, 1Н), 3,43 (ддд, 1Н), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,10 (с, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (с, 1Н), 1,86 (с, 3H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,48 (д, 8H).
ПРИМЕР 101
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 101A
Этил-2-гидрокси-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
4
2
4
В 500 мл высушенную пламенем круглодонную колбу добавляли йодид меди(I) (18 г) в простом эфире (200 мл) с получением суспензии. После охлаждения до -5°C капельно добавляли метиллитий (120 мл, 1,6 M в простом эфире). После перемешивания при -5°C в течение 1 часа капельно добавляли 3-метилциклогекс-2-енон (5,15 мл) в 15 мл простого эфира, и смесь перемешивали при -5°C в течение 1 часа. После охлаждения до -78°C капельно добавляли гексаметилфосфорамид (60 мл). Добавляли этилкарбоноцианидат (23,74 мл). После перемешивания при -78°C в течение 20 минут смесь нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NHCl (3× 20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем и очищали, элюируя 0-10% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 101B
Этил-6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли промытый гексаном гидрид натрия (0,5 г) в дихлорметане (100 мл) с получением суспензии. После охлаждения до -5°C добавляли соединение примера 101A (2,0 г). После перемешивания при -5°C в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси медленно добавляли воду, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (2× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NHCl и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 101C
Этил-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
4
В 25-мл пробирку для обработки микроволновым излучением добавляли соединение примера 101B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 г) в смеси 1,2-диметоксиэтан/метанол (2:1, 10 мл) с получением раствора. Затем добавляли фторид цезия (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 150°C при (100 Вт) в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. После удаления растворителей добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили с помощью MgSO. После фильтрации неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя смесью 50-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислотой.
ПРИМЕР 101D
(2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метанол
В 100-мл круглодонную колбу помещали алюмогидрид лития (1 г) в простом эфире (20 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли соединение примера 101C (1 г), растворенное в простом эфире (5 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили водой. Для экстракции продукта использовали простой эфир (2× 10 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 101E
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения примера 101D (0,43 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1 мл). Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,134 мл). Через 5 минут добавляли соединение примера 15F (0,61 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-25% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 101F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
В 5-мл пробирку для обработки микроволновым излучением добавляли гидрат гидроксида лития (15 мг) и соединение примера 101E (45 мг) в смеси диоксан/вода (2:1) (2 мл) с получением суспензии. Смесь нагревали до 130°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 20 минут. После охлаждения и нейтрализации посредством HCl, неочищенный продукт добавляли в колонку для препаративной ВЭЖХ и элюировали смесью 20-80% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислотой.
ПРИМЕР 101G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 101F соединения примера 3J и соединением примера 1F соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,47 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,79 (м, 1Н), 7,51 (м, 3H), 7,31 (д, 2H), 7,10 (м, 1Н), 7,02 (д, 2H), 6,65 (м, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,16 (м, 6H).
ПРИМЕР 102
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 102A
(4-этилморфолин-3-ил)метанол
2
3
2
4
Морфолин-3-илметанол (500 мг) и йодэтан (666 мг) в N,N- диметилформамиде обрабатывали KCO (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 102B
5-бром-6-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид и (1,4-диоксан-2-ил)метанол 5-бром-6-фторпиридин-3-сульфонамидом и соединением примера 102A, соответственно.
ПРИМЕР 102C
N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 102B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,39-4,50 (м, 1Н), 3,78-3,90 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,59-3,00 (м, 4H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 103
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 103А
4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол соединением примера 102A.
ПРИМЕР 103B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 103А вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,99-8,06 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,49-3,63 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,92 (с, 1Н), 2,81 (с, 4H), 2,54 (с, 1Н), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 104
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
3
2
4
Соединение примера 78 (20 мг) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (10 мг) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывали NaCNBH (9,74 мг) в течение ночи. Добавляли дополнительный дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (20 мг) и изопропоксид титана (IV) (0,05 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из 35-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,04 (с, 2H), 7,44-7,58 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 3,85 (д, 2H), 3,71 (д, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,08 (с, 5H), 2,54-2,96 (м, 5H), 2,06-2,42 (м, 5H), 1,96 (с, 2H), 1,77 (д, 1Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,29-1,51 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 105
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 105A
(S)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 105B
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 105A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 105C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 105B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,68 (ушир. с, 1Н), 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,98 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,65 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 106
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 106A
5-Бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином соединения примера 3L в примере 61A.
ПРИМЕР 106B
5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 106A соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 106C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 106B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,48 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,87 (м, 1Н), 1,53 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 107
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 107A
3-нитро-4-(4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксидом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 107B
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 107A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,78 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,48 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 108
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 108A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амином (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1F.
ПРИМЕР 108B
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 108A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 2H), 7,95 (д, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,57 (д, 2H), 7,44 (с, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,59-3,71 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15-2,19 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 1,59-1,61 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 109
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 109A
Транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 9B соединения примера 3L в примере 61A.
ПРИМЕР 109B
Транс-5-циано-6-(4-морфолиноциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 109A соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 109C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 109B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,47 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,65 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 6H), 1,40 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 110
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 52B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,16 (с, 1Н), 7,04 (м, 2H), 6,83 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,82 (м, 1Н), 1,58 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 111
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 111A
Бензил-(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилкарбамат
(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту (1,03 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 1,00 мл), триэтиламин (0,929 мл) и бензиловый спирт (0,931 мл) объединяли в толуоле (10 мл) и перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетат/гексан с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 111B
Бензил-(1S,3R)-3-аминоциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 111A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 111С
Бензил-(1S,3R)-3-морфолиноциклопентилкарбамат
Раствор соединения примера 111B (400 мг), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,246 мл) и триэтиламина (0,595 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и выливали в этилацетат (200 мл). Раствор экстрагировали 3× водой, промывали рассолом, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси 10% метанол/этилацетат с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 111D
(1S,3R)-3-морфолиноциклопентанамин
2
Соединение примера 111С (300 мг) и этанол (20 мл) добавляли к смоченному 20% Pd(OH)-C (60,0 мг) в 50-мл сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 8 часов при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа). Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и конденсировали с получением продукта.
ПРИМЕР 111E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 111D соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,60 (ушир. с, 4H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,73 (ушир. с, 3H), 2,48 (м, 4H), 2,28 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 2,07 (м, 1Н), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 112
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 112A
Трет-бутил-(1R,3S)-3-аминоциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 111A соединения примера 111С в примере 111D.
ПРИМЕР 112B
Трет-бутил-(1R,3S)-3-морфолиноциклопентилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 112A соединения примера 111B в примере 111С.
ПРИМЕР 112C
(1R, 3S)-3 -морфолиноциклопентанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 112B соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 112D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 112C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (диметилсульфоксид-d) δ 11,35 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,02 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,61 (ушир. с, 4H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,73 (ушир. с, 3H), 2,50 (м, 4H), 2,28 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 2,06 (м, 1Н), 1,95 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 113
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 113A
Трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 113B
Трет-бутил-2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 113A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем с помощью 4% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 113C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 113B соединения примера 66B в примере 66C.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 8,55 (ушир., с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1Н), 7,04(д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,05 (м, 4H), 2,98 (тд, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 114
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 114A
3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-аминометилтетрагидрофураном (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 114B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 114A соединения примера 130C в примере 130D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 11,42 (ушир.с, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1H),3,71 (т, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,58 (м, 1Н), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,98 (м, 1Н), 1,95 (с, 2H), 1,65 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 115
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 115A
Цис-трет-бутил-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали в качестве рацемата цис-диастереомера путем замены трет-бутилпиперидин-4-илкарбаматом пиперидин-4-ола и 3-фтордигидро-2H-пиран-4(3H)-оном (полученным способом, описанным в примере US2005/0101628A1) дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в примере 84A.
ПРИМЕР 115B
Цис-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин
2
2
2
2
2
2
2
4
Соединение примера 115A (0,29 г) растворяли в CHCl (9 мл), затем добавляли 4 н. HCl в диоксане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли CHCl (30 мл), затем добавляли 4 н. водный раствор NaOH (5 мл). После встряхивания и разделения слоев, водный слой насыщали твердым NaCl и экстрагировали дополнительным CHCl (10 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO. После фильтрования и концентрирования амин использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 115C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 115B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,43 (ушир. д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,11 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,95 (м, 2H), 3,70 (оч.ушир. м, 1Н), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, общий 5H), 3,05, 3,00 (оба оч.ушир. м, общий 5H), 2,74 (с, 2H), 2,55 (оч.ушир. м, 1Н), 2,18 (ушир. м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,88 (ддд, 1Н), 1,63 (оч.ушир. м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 116
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 116A
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амин
3
2
4
Трет-бутил-азетидин-3-илкарбамат (0,46 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,29 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,85 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO (25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 g) с элюирование градиентом 0,75%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 20 минут дала Boc-защищенное промежуточное соединение. Обработка HCl (4,0 M в диоксане, 2 мл) и метанолом (1 мл) в течение 1 часа дала указанное в заголовке соединение после концентрирования в качестве дисоли HCl.
ПРИМЕР 116B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Суспензию 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (0,180 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амина (0,078 г) и триэтиламина (0,159 мл) в диоксане (2 мл) дегазировали с помощью азота в течение 30 секунд, затем плотно закрывали. Реакционную смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 16 часов добавляли дополнительный триэтиламин (всего 10 эквивалентов) и диметилсульфоксид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 часов при 110°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 × 150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 g) с элюированием градиентом 0,75%-7,5% метанол/дихлорметан (скорость потока=36 мл/минута) дала указанное в заголовке соединение.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90-6,78 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,47-4,23 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,05 (с, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (с, 8H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 1,24 (с, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 117
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 117A
1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин
3
Трет-бутил-азетидин-3-илкарбамат (0,550 г), дигидрофуран-3(2H)-он (0,412 г) и триацетоксиборгидрид натрия (1,015 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 g) с элюированием градиентом 0,5%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут дала трет-бутил-1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-илкарбамат. Полученный материал обрабатывали смесью HCl/диоксан в течение 1 часа, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 117B
3-Нитро-4-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,084 г), 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин (0,090 г) и триэтиламин (0,266 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали, удаляли тетрагидрофуран и осадок распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 117C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 117B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDC1) δ 10,39-9,79 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,87 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (дд, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,54 (дд, 2H), 5,99 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 4,01-3,73 (м, 4H), 3,66 (д, 2H), 3,08 (с, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03-1,83 (м, 3H), 1,64 (с, 2H), 1,42 (д, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 118
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 118A
(R)-трет-бутил-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 118B
(R)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 118A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 118C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 118B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,57 (с, 1Н), 8,59 (ушир. с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (м, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1Н), 1,50 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,23 (м, 1Н), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 119
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 75F и соединения примера 37D вместо соединения примера 3J и соединения примера 11B, соответственно.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,37-6,43 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,38 (д, 2H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,54-3,63 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,16-2,39 (м, 5H), 1,94 (с, 2H), 1,79-1,93 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 120
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 120A
Транс-4-(аминометил)циклогексанол
Трет-бутил-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 120B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
3
2
4
Смесь соединения примера 53A (211 мг), соединения примера 120A (104 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,3 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали при 150°C в микроволновом устройстве для синтеза Biotage Initiator в течение 1,5 часов и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из 40-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,53-8,58 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,76-7,83 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,82-4,99 (м, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,23 (т, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,28 (м, 6H), 2,05 (дд, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,84 (т, 2H), 1,52-1,76 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 121
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 121A
(4-метоксициклогексил)метанол
2
4
4-метоксициклогексанкарбоновую кислоту (7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 1 Μ (в тетрагидрофуране) комплексом боран-тетрагидрофуран (100 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок растворяли в метаноле (100 мл) и концентрированной HCl (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Осадок растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 121B
4-((4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол соединением примера 121A.
ПРИМЕР 121C
4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Разделение цис- и транс-смеси соединения примера 121B на обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент: 40-55% ацетонитрил в 0,1% TFA в воде в течение 25 минут) дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 121D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 121C вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,07 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2H), 3,39 (с, 1Н), 3,20 (с, 3H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,78-1,86 (м, 3H), 1,54 (дд, 2H), 1,28-1,46 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 122
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 122A
Цис-трет-бутил-4-(циклопропиламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбаматом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и циклопропиламином трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 122B
Бис(2,2,2-трифторацетат) цис-N'-циклопропилциклогексан-1,4-диамина
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 122A соединения 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 122C
Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 122B соединения примера 100B в примере 100C.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (т, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,90 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,56-3,63 (м, 1Н), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,16 (м, 4H), 2,06 (ддд, 1Н), 1,97 (с, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,39-0,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 123
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 123A
Транс-трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 123B
Бис(2,2,2-трифторацетат) транс-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамина
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 123A соединения примера 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 123C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 123B соединения примера 100B в примере 100C.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,01 (д, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 5H), 2,85 (т, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,13-2,18 (м, 4H), 2,05 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (д, 2H), 1,52-1,60 (м, 2H), 1,44-1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 124
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 124A
Транс-4-морфолиноциклогексанол
Транс-4-аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 7%-10% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 124B
Транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 124A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 124C
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 124B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 125
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 125A
4-(((транс)-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Разделение смеси цис- и транс-изомеров соединения примера 121B обращенно-фазовой ВЭЖХ дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 125B
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 125A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,09 (м, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,32-7,39 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 5H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,36 (м, 6H), 2,03 (д, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,73 (с, 1Н), 1,39 (т, 2H), 1,02-1,17 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 126
Трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 126A
Трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
4
4
1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0 н. LiAlH в THF (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь капельно добавляли воду (0,6 мл), а затем 2 н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией через упаковку целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 126B
Трет-бутил-4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 126A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 126C
Трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилатил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 126B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,36 (с, 2H), 8,02-8,06 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,36 (д, 2H), 3,83-3,85 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,33 (с, 2H), 2,27-2,32 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,67-1,75 (м, 2H), 1,38-1,41 (м, 11H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 127
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 126C соединения примера 1A в примере 1B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,90 (д, 2H), 7,80 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 4,28 (д, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 2,91-3,00 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 1,96-2,02 (м, 4H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 128
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 128A
Трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом морфолина и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата в примере 39A.
ПРИМЕР 128B
Дигидрохлорид 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин
К раствору соединения примера 128A (3,92 г) в простом эфире добавляли HCl (25 мл, 2 M в простом эфире) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, сушили и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 128C
Транс-трет-бутил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 128B морфолина в примере 39A.
ПРИМЕР 128D
Трис(2,2,2-трифторацетат) транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамина
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 128C соединения примера 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 128E
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 128D соединения примера 100B в примере 100C.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1H), 9,28-9,32 (м, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,34-8,39 (м, 2H), 8,10-8,14 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (т, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 6,52-6,55 (м, 1H), 6,49-6,52 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,62 (с, 8H), 2,24-2,29 (м, 3H), 2,10-2,16 (м, 5H), 2,05 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,92 (с, 2H), 1,70 (д, 2H), 1,57 (тд, 2H), 1,34-1,43 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 129
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 129A
(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
3
Суспензию пиперидин-4-илметанола (0,250 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,690 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,245 г) перемешивали вместе в дихлорметане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 g) с элюированием градиентом 0,75%-3% метанол/дихлорметан дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 129B
4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору (1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,068 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (0,056 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,077 г) одной порцией и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. pH водного слоя доводили до pH ~8 и его экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 129C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 129B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 11,47-10,98 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,03 (д, 2H), 7,50 (дд, 3H), 7,36 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,62 (дд, 4H), 4,06 (д, 2H), 3,18-2,71 (м, 11H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,73 (д, 3H), 1,35 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 130
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 130A
(R)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 130B
(R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Раствор соединения примера 130A (550 мг) в дихлорметане (25 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (8,333 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Продукт получали концентрированием и высушиванием в высоком вакууме.
ПРИМЕР 130C
(R)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 130B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 130D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
1
3
3
К раствору соединения примера 3J (90 мг), соединения примера 130C (64,2 мг), триэтиламина (0,077 мл), N,N-диметилпиридин-4-амина (38,5 мг) в смеси дихлорметана (5 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли N-((этилимино)метилен)-N,N-диметилпропан-1,3-диамин, хлористоводородную кислоту (60,4 мг) и смесь перемешивали 18 часов. Ее концентрировали в высоком вакууме и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией с аммоний-ацетатным буфером/ацетонитрилом.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,98 (д, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,73-2,80 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 1Н), 2,36 (кв., 1Н), 2,11-2,30 (м, 9H), 1,97 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 3H), 1,48-1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 131
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 131A
Трет-бутил-(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 131B
(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 131A соединения примера 130A в примере 130B.
ПРИМЕР 131С
4-((3R)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 131B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 131D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 131С соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (д, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1Н), 1,66 (м, 2H), 1,32-1,49 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 132
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 132A
(S)-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 132В
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 132A соединения примера 130A в примере 130B.
ПРИМЕР 132C
(S)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 132B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 132D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 132C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (м, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,98 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,68-2,80 (м, 5H), 2,36 (м, 1Н), 2,09-2,29 (м, 9H), 1,97 (с, 2H), 1,62-1,72 (м, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 133
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 133A
Трет-бутил-(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 133В
(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 133A соединения примера 130A в примере 130B.
ПРИМЕР 133C
4-(3S)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 133B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 133D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 133C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (д, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1Н), 1,66 (м, 2H), 1,33-1,48 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 134
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 134A
4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения примера 113A (0,8 г) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали и осадок растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5% водном растворе карбоната натрия (20 мл). Раствор концентрировали до сухого состояния и полученное твердое вещество растирали с раствором 10% метанола в дихлорметане несколько раз. Выпаривание органических растворителей дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 134B
4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору соединения примера 134A (158 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат натрия (64 мг) и метилйодид (78 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь упаривали до сухого состояния. Затем неочищенный продукт абсорбировали на силикагель (6 г) и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 10% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 134C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 134B соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,92 (м, 1H),3,86 (д, 1Н), 3,67 (дт, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 3,71 (м, 1Н), 2,49 (д, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (м, 4H), 2,03 (дт, 1Н), 1,97 (с, 2H), 1,90 (т, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 135
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 135A
4-((4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-метоксиэтилбромидом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 135B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 135A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,98 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,93 (м, 1H),3,87 (д, 1Н), 3,70 (дт, 1Н), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1Н), 2,57 (т, 2H), 2,27-2,07 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 136
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 136A
4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой уксусным ангидридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 136B
N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 136A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (дд, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 3,93-3,65 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,12 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1Н), 2,57 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,27-2,07 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 137
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 137A
Этил-4-фторбут-2-еноат
2
2
2
2
Этил-2-фторацетат (21,0 г) в CHCl (200 мл) при -78°C капельно обрабатывали 1,0 Μ раствором гидрида диизобутилалюминия в CHCl (200 мл) в течение 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 30 минут, а затем добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (70,0 г) одной порцией. Реакционной смеси позволяли медленно достигнуть комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Затем ее гасили метанолом, фильтровали и концентрировали с получением продукта в качестве смеси изомеров (E/Z=3:1).
ПРИМЕР 137B
Транс-этил-1-бензил-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилат
3
4
Смесь N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (4,5 г) и соединения примера 137A (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C, капельно обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,15 мл), перемешивали в течение 4 часов при 0°C и нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaCO. Смесь выливали в делительную воронку и слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 0-20% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением как цис-, так и транс-изомеров продукта. На последующих стадиях использовали только транс-диастереомеры.
ПРИМЕР 137C
Транс-этил-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилат
Соединение примера 137B (0,83 г) в этаноле (9 мл) обрабатывали 10% Pd/C (0,208 г) и формиатом аммония (1,97 г), кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали через слой целлита, ополаскивая дихлорметаном, и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 137D
Транс-1-бензил-3-этил-4-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат
2
3
4
Соединение примера 137C (0,44 г) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) при 0°C обрабатывали последовательно NaCO (0,89 г) и бензилхлорформиатом (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, а затем позволяли ей медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 10-25% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 137E
Транс-1-(бензилоксикарбонил)-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 137D соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 137F
Транс-бензил-3-(фторметил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
4
4
Соединение примера 137E (0,563 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C капельно обрабатывали 1 Μ раствором борана в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали в течение 3 часов, а затем медленно гасили насыщенным водным раствором NHCl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 137G
Транс-бензил 3-(фторметил)-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 137F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 137H
Транс-4-((4-(фторметил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
2
2
2
2
Соединение примера 137G (0,232 г) в уксусной кислоте (2,5 мл) обрабатывали бромистоводородной кислотой (33 масс. % в уксусной кислоте) (0,875 мл) при температуре окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Продукт преобразовывали в свободное основание с использованием колонки MEGA BE-SCX со смесью 1:1 CHCl/метанол в качестве элюента для бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Продукт высвобождали с колонки с помощью 10% (7 Μ аммиака в метаноле) в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 137I
Транс-4-((4-(фторметил)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 137H трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 137J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 137I соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,03 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,37 (м, 3H), 7,04 (м, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,45 (м, 6H), 4,21 (д, 2H), 3,62 (м, 1Н), 3,08 (м, 4H), 2,72 (м, 5H), 2,31 (м, 9H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 138
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 138A
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метилметансульфонат
2
2
Смесь соединения примера 37C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,051 г) в CHCl (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в гексане, с получением продукта.
ПРИМЕР 138В
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
4
Смесь соединения примера 138A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в гексане, с получением продукта.
ПРИМЕР 138C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин
2
2
4
Смесь соединения примера 138B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспендировали с CHCl (200 мл) и твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 100:5:1 этилацетат/метанол/NHOH, с получением продукта.
ПРИМЕР 138D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), соединения примера 138C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением продукта.
ПРИМЕР 138E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 138D соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,70-3,77 (м, 4H), 3,50-3,55 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), 1,76-1,84 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 139
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 139A
Трет-бутил-4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 53B, заменив 1-ацетилпиперидин-4-амин трет-бутиловым эфиром 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ПРИМЕР 139B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
3
2
4
К охлажденному (0°C) раствору соединения примера 139A (960 мг) в дихлорметане (10 мл) капельно добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали водным раствором NaHCO и рассолом. После высушивания над NaSO, смесь фильтровали и выпаривание растворителя из фильтрата дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 139C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
К раствору соединения примера 139B (120 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксетан-3-он (50,8 мг) и MP-цианоборгидрид (2,15 ммоль/г, 150 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали 5-10% 7 н. NH в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,62 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,54 (т, 2H), 4,43 (т, 2H), 3,66 (м, 1Н), 3,44 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,12 (м, 11H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).
ПРИМЕР 140
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив оксетан-3-он циклобутаноном.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,36 (м, 3H), 7,02 (м, 3H), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,97 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,15 (м, 15H), 1,67 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 141
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив оксетан-3-он 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (м, 2H), 6,35 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,56 (д, 3H), 3,89 (м, 3H), 3,67 (м, 6H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 3H), 2,75 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 1,71 (м, 5H), 1,16 (с, 9H).
ПРИМЕР 142
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 142A
(S)-трет-бутил-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
4
(S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамат (415 мг), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,8 мл) и молекулярные сита (500 мг) объединяли в метаноле (4,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (1,3 мл), а затем цианоборгидрид натрия (420 мг). Полученную смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и реакционную смесь подщелачивали до pH 14 добавлением 6 M водного раствора NaOH. Раствор экстрагировали три раза диэтиловым эфиром и объединенные экстракты сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя сначала 100% дихлорметаном, затем смесью 5% метанол/дихлорметан и смесью 10% метанол/дихлорметан.
ПРИМЕР 142B
(S)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 142A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 142C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 142B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 8,51 (м, 2H), 8,30 (м, 1Н), 8,00 (ушир. с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (ушир. с, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78 (ушир. с, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1Н), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 143
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив оксетан-3-он 3-оксотетрагидрофураном.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,29 (м, 3H), 3,73 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,05 (м, 8H), 1,68 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 144
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 144A
(R)-трет-бутил-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в примере 142A.
ПРИМЕР 144B
(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 144A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 144C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 144B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,53 (д, 2H), 8,32 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (ушир. с, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1Н), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 145
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 145A
(S)-трет-бутил-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 145B
(S)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 145A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 145C
(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 145B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 8,61 (ушир. с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,37 (ушир. с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,89 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1Н), 1,50 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 146
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 120B, с использованием 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола вместо соединения примера 120A.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 11,35 (с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 3,29 (д, 1Н), 3,24 (д, 1Н), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).
ПРИМЕР 147
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 147А
Трет-бутил-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат
Трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамат (500 мг) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), и добавляли метансульфонилхлорид (0,181 мл), а затем триэтиламин (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 147B
(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метанамин
Соединение примера 147A (400 мг) суспендировали в 4 н. HCl в диоксане (10 мл), а затем добавляли безводный метанол (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляли в вакууме. Твердый осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 147C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
Соединение примера 53A (50 мг), соединение примера 147B (26 мг) и триэтиламин (0,088 мл) растворяли безводном диоксане (1 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл). Реакционную емкость нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при 130°C в течение 25 минут. Растворитель удаляли в вакууме. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 20-80% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,40 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 1Н), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,52 (м, 1Н), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 148
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 148A
Трет-бутил-(1-ацетилпиперидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой ацетилхлоридом метансульфонилхлорида в примере 147A.
ПРИМЕР 148B
1-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 148A соединения примера 147A в примере 147B.
ПРИМЕР 148C
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 148B соединения примера 147B в примере 147C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 149
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 149A
(R)-трет-бутил-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбаматом трет-бутилпиперидин-3-илметилкарбамата в примере 147A.
ПРИМЕР 149B
(R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 149A соединения примера 147A в примере 147B.
ПРИМЕР 149C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 149B соединения примера 147B в примере 147C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,39 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,27 (м, 8H), 1,93 (м, 2H), 1,54 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 150
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 150A
Этил-2-гидрокси-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (3,5 мл) в простом эфире (200 мл). После охлаждения до -30°C, медленно добавляли бутиллитий (16 мл) (1,6 M в гексане). После перемешивания в течение 30 минут температуру охлаждали до -5°C. Медленно добавляли 2,2-диметилциклогексанон (3 г). Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до -5°C, добавляли гексаметилфосфорамид (8 мл) и этилкарбоноцианидат (2,5 мл). После перемешивания при -5°C в течение 20 минут и нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NHCl (3× 20 мл). После высушивания над NaSO смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 150B
Этил-3,3-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 150A соединения примера 101A в примере 101B.
ПРИМЕР 150C
Этил-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 150B соединения примера 101B в примере 101C.
ПРИМЕР 150D
(2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метанол
2
4
В 200-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 150C (0,97 г) и боргидрид лития (0,47 г) в простом эфире (20 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли метанол (2,2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол для гашения реакции. Затем добавляли 1 н. водный раствор HCl до pH<7, и использовали простой эфир (3× 30 мл) для экстракции продукта. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-25% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 150E
2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
3
2
4
В 100-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 150D (0,3 г) и перйодинан Десс-Мартина (0,6 г) в дихлорметане (10 мл) с получением суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2× 20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-25% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 150F
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 150E 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 150G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 150F соединения примера 101E в примере 101F.
ПРИМЕР 150H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 150G соединения примера 3J и соединением примера 1F соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,59 (м, 2H), 7,40 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,25 (м, 1Н), 6,94 (д, 2H), 6,79 (д, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 3,83 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 2,98 (м, 4H), 2,42 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,60 (м, 6H), 1,25 (м, 3H), 0,86 (с, 6H).
ПРИМЕР 151
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 151A
1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амин
3
К раствору трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата (0,256 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,154 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,473 г) и реакционной смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (25 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 g) с элюированием градиентом 0,5%-3,5% метанол/дихлорметан с последующей обработкой HCl (4,0 M в диоксане, 3 мл) и метанолом (0,5 мл) в течение 2 часов дала указанное в заголовке соединение после концентрирования.
ПРИМЕР 151B
4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К суспензии 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (0,225 г) и 1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амина (0,193 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,832 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуковым излучением, а затем нагревали до 100°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и наносили на силикагель (GraceResolv 12 g) и элюировали градиентом 0,5%-3,5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 151С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 151B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,54-11,28 (м, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,64-4,23 (м, 6H), 3,81 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,15 (с, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 152
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 152A
Трет-бутил-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата в примере 147A.
ПРИМЕР 152B
(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 152A соединения примера 147A в примере 147B.
ПРИМЕР 152C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 152B соединения примера 147B в примере 147C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 8,49 (м, 2H), 7,99 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,41 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,59 (м, 1Н), 2,17 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,68 (м, 1Н), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 153
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 153A
Трет-бутил-(1-ацетилпирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата и ацетилхлоридом метансульфонилхлорида в примере 147A.
ПРИМЕР 153B
1-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 153A соединения примера 147A в примере 147B.
ПРИМЕР 153C
N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 153B соединения примера 147B в примере 147C.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (т, 2H), 7,09 (с, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,42 (м, 4H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 154
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 154A
(R)-трет-бутил-1-ацетилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперидин-3-илметилкарбамата и ацетилхлоридом метансульфонилхлорида в примере 147A.
ПРИМЕР 154B
(R)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 154A соединения примера 147A в примере 147B.
ПРИМЕР 154C
N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 154B соединения примера 147B в примере 147.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,05 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 9H), 1,96 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 155
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 120B, с использованием 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амина вместо соединения примера 120A.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,36-6,42 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,25-3,30 (м, 5H), 3,19 (с, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,96 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 156
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 156A
4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 156B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 156A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,85 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1Н), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1Н), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1Н), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 157
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 157A
4-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 157В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 157A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1Н), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1Н), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1Н), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 158
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 158A
4-(((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 158B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 158A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,94 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,27 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,77 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,98 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 159
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 159A
4-(((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 159B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 158A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,02 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,34 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,97 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 160
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-3-аминопиперидин-2-оном 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (ушир. с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,55-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,22 (м, 2H), 3,09 (ушир. с, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,35-2,09 (м, 8H), 1,96 (ушир. с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 161
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 161A
Трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)азетидин-1-карбоксилат
Соединение примера 82 (305 мг), трет-бутил-3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (86 мг) и диизопропиламин (0,202 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris, 12 g) с элюированием градиентом 0,5%-3% метанол/дихлорметан (скорость потока=36 мл/минута) дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 161B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(азетидин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К раствору соединения примера 161A (0,257 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,211 мл). Через 30 минут добавляли дополнительные 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 161С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
Раствор соединения примера 161B (0,118 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,035 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,012 г) перемешивали вместе в дихлорметане (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (30 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 g) с элюированием градиентом 0,5%-3,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=36 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,47-11,21 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33 (с, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,43 (дт, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,12 (м, 6H), 2,74 (м, 3H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 162
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в примере 161C.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,51-11,03 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,57 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 2H), 3,82 (с, 1Н), 3,59 (т, 2H), 3,44 (т, 2H), 3,20 (с, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,18 (с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 163
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 163A
Трет-бутил-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
ПРИМЕР 163B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 163A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 163C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 163B соединения примера 161B и оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в примере 161C.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,55 (т, 2H), 4,46 (т, 2H), 3,52 (ушир. с, 1Н), 3,28 (м, 2H), 3,17 (д, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 164
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 163B (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в примере 142A.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,96 (ушир. с, 1Н), 11,62 (ушир. с, 1Н), 8,50 (м, 2H), 7,98 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,45 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 3,28 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 2,64 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,16 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (м, 3H), 0,94 (с, 6H), 0,35 (м, 3H).
ПРИМЕР 165
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 165A
4-((4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-фтор-этилбромидом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 165В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 165A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,63, 4,51(дт, 2H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,68 (дт, 1Н), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,92 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,59 (м, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 166
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 166A
4-((4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2,2-дифтор-этилбромидом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 166B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 166A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,31, 6,20, 6,09 (тт, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,67 (дт, 1Н), 3,49-3,30 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (д, 1Н), 2,82-2,75 (м, 4H), 2,69 (д, 1Н), 2,33 (дт, 1Н), 2,27-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 167
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 167A
4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 173A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 167B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 167A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,52 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,57 (т, 2H), 4,48 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 1,88 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 168
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 168A
(S)-метил-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилат
2
2
2
2
2
2
(S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,472 г) в CHCl (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и концентрировали. Продукт преобразовывали в свободное основание с использованием колонки MEGA BE-SCX со смесью 1:1 СНС1/метанол в качестве элюента для трифторуксусной кислоты. Продукт высвобождали из колонки с помощью 5% (7 Μ аммиака в метаноле) в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 168В
(S)-метил-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 168A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 168C
(S)-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метанол
4
4
4
Соединение примера 168B (0,180 г) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали последовательно раствором хлорида кальция (0,245 г) в этаноле (3 мл) и NaBH (0,167 г), а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 50% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 168D
(S)-4-((4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 168C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 168E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 168D соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06 (м, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,54 (м, 3H), 4,43 (т, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,12 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,12 (м, 7H), 2,58 (м, 1Н), 2,29 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 169
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 169A
Трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 53B, заменив 1-ацетилпиперидин-4-амин трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом.
ПРИМЕР 169B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139B, заменив соединение примера 139A соединением примера 169A.
ПРИМЕР 169C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив соединение примера 139B и оксетан-3-он соединением примера 169B и тетрагидропиран-4-оном, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,86 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,11 (м, 6H), 2,74 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,51 (м, 7H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 170
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив соединение примера 139B и оксетан-3-он соединением примера 169B и циклобутаноном.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 3,47 (м, 3H), 3,10 (м, 6H), 2,72 (м, 6H), 2,25 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,56 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 171
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 139C, заменив соединение примера 139B и оксетан-3-он соединением примера 169B и 3-оксотетрагидрофураном, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,68 (м, 8H), 3,05 (м, 6H), 2,85 (м, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,25 (м, 6H), 1,91 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,95 (м, 6H).
ПРИМЕР 172
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 163B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 11,40 (ушир. с, 1Н), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,63 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 173
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 173A
4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 126B соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 173B
4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
4
К соединению примера 173A (0,24 г) в метаноле (3 мл) добавляли молекулярные сита 3Ǻ (0,1 г), а затем последовательно уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианоборгидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем. После высушивания колонку элюировали смесью 100:2:0,2 этилацетат/метанол/NHOH с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 173С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 173B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,01 (м, 2H), 7,53 (д, 1Н), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,32 (д, 2H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,92 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).
ПРИМЕР 174
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
Суспензию соединения примера 53A (120 мг), (4-метоксифенил)метанамина (31 мг) и основание Хунига (0,159 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в течение 2 часов при 150°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (C8, 30%-100% CHCN/вода/0,1% трифторуксусная кислота).
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,17 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 175
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-трифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1H), 9,38 (т, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,65 (ддд, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,73 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 176
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-метоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,32 (т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 4,64 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 177
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-дифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 9,28 (т, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (с, 2H), 7,26 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,64 (д, 2H), 3,03-3,10 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 178
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-иламином 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (ушир. с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,89 (с, 4H), 3,78 (м, 1Н), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,75-1,57 (м, 4H), 1,54-1,35 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 179
Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 179A
Трет-бутил-транс-4-ацетамидоциклогексилкарбамат
Трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбамат (1,500 г) и триэтиламин (2,93 мл, 2,125 г) добавляли к дихлорметану и перемешивали до полного растворения трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексилкарбамата. Медленно добавляли ацетилхлорид (0,577 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли и осадок отбирали в этилацетат, промывали буфером при pH 4, промывали рассолом, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме.
ПРИМЕР 179B
N-(транс-4-аминоциклогексил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 179A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 179C
Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 179B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (ушир. с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,57 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,03-1,94 (м, 4H), 1,83 (д, 2H), 1,80 (с, 3H), 1,55-1,24 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 180
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 180A
(R)-трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
К раствору (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата (500 мг) и 1,1-дифтор-2-йодэтана (618 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,403 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали на силикагеле со смесью метанол/дихлорметан.
ПРИМЕР 180B
(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
К раствору соединения примера 180A (525 мг) в смеси дихлорметана (3 мл) и метанола (4,0 мл) добавляли 4 M хлористоводородную кислоту в диоксане (5,24 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный материал отбирали в дихлорметан и растворитель выпаривали, затем отбирали в простой эфир и растворитель выпаривали, а затем сушили на высоком вакууме.
ПРИМЕР 180C
(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 180B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 180D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 180C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 181
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 181Α
(S)-трет-бутил-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1-фтор-2-йодэтаном 1,1-дифтор-2-йодэтана и (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбаматом (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата в примере 180A.
ПРИМЕР 181B
(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 181A соединения примера 180A в примере 180B.
ПРИМЕР 181С
(S)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 181B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 181D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 181C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (м, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1Н), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв., 1Н), 2,20-2,29 (м, 3H), 2,15 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 182
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 182A
(S)-трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбаматом (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в примере 180A.
ПРИМЕР 182B
(S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 182A соединения примера 180A в примере 180B.
ПРИМЕР 182C
(S)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 182B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 182D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 182C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H)
ПРИМЕР 183
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 183A
(R)-трет-бутил-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1-фтор-2-йодэтаном 1,1-дифтор-2-йодэтана в примере 180A.
ПРИМЕР 183B
(R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 183A соединения примера 180A в примере 180B.
ПРИМЕР 183C
(R)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 183B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 183D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 183С соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (м, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1Н), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв., 1Н), 2,19-2,28 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 184
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 184A
(S)-трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,238 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,295 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь распределяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл) и реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором HCl (5,96 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 g) с элюированием градиентом 0,2%-2% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=36 мл/минута) дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 184B
(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)бензолсульфонамид
3
3
К (S)-трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилату (0,433 г) добавляли хлористоводородную кислоту (4,0 M в диоксане, 1,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл). Водный слой отделяли и концентрировали. Осадок растирали с метанолом (100 мл), фильтровали и концентрировали и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,068 г) и циклобутаноном (0,078 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (25 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 184C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 184B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 11,45-11,01 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,98 (дд, 2H), 7,60-7,43 (м, 3H), 7,33 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,74-6,59 (м, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,49 (тд, 2H), 4,33 (с, 1Н), 4,13 (дд, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,44 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (д, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,98 (д, 2H), 1,74-1,52 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H)
ПРИМЕР 185
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-гидроксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 11,67 (ушир.с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,65-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,54 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,29 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 186
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-гидроксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 11,67 (ушир.с, 1Н), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,43 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,33 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,64 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 187
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-дифторметоксифенил)метанамином (4-метоксифенил)метанамина в примере 174.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 9,34 (т, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (ддд, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,36 (т, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,19 (д, 1Н), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,69 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 188
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 188A
Цис-метил-3-морфолиноциклопентанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой метил-3-оксоциклопентанкарбоксилатом 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и морфолином трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 188B
Цис-3-морфолиноциклопентилметанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 188A соединения примера 101C в примере 101D.
ПРИМЕР 188C
4-((цис-3-морфолиноциклопентил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 188B (1,4-диоксан-2-ил)метанола в примере 12A.
ПРИМЕР 188D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 188C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,57 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,34 (м, 3H), 7,16 (м, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,06 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 189
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 189A
Трет-бутиловый эфир транс-(4-метансульфониламино-циклогексил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали заменой метансульфонилхлоридом ацетилхлорида в примере 179A.
ПРИМЕР 189B
Транс-N-(4-аминоциклогексил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 189A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 189C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 189B 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (ушир. с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,05-1,90 (м, 6H), 1,55-1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 190
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 190A
4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17A, заменив (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-амино-1-циклопропилпиперидином.
ПРИМЕР 190B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, заменив соединение примера 1E и соединение примера 1F соединением примера 3J и соединением примера 190A, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,38 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,13 (м, 5H), 2,73 (м, 5H), 2,22 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,70 (м, 1Н), 1,41 (м, 5H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
ПРИМЕР 191
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 191A
3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид
К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,223 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,276 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь распределяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл) и реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором HCl (5,57 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Обработка HCl (4,0 M в диоксане, 2 мл) и метанолом (2 мл) в течение 1 часа, с последующим концентрированием, растиранием с дихлорметаном и фильтрацией дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 191B
3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
3
К суспензии 3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,100 г) и циклобутанона (0,030 г) в метаноле (1 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (0,027 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO (5 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2 × 10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 191С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 191B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1H), 11,46-10,46 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,61-7,41 (м, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,67-4,40 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,78 (с, 4H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 4H), 1,79 (м, 4H), 1,39 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 192
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 192A
4-((4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
4
Смесь соединения примера 173A (0,4 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (0,179 г), цианоборгидрида натрия (0,112 г) и уксусной кислоты (0,5 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 100:5:0,5 этилацетат/метанол/NHOH с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 192B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 192A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,34 (д, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,76 (с, 4H), 2,09-2,22 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 193
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 193A
4-((4-фтор-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой дигидрофуран-3(2H)-оном дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в примере 192A.
ПРИМЕР 193B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 193A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,99-8,00 (м, 2H), 7,54 (д, 1Н), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,34 (д, 2H), 3,76-3,83 (м, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,79 (с, 4H), 2,24 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,84-1,99 (м, 8H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 194
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 194A
4-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь соединения примера 173A (0,4 г), метансульфонилхлорида (0,113 г) и триэтиламина (0,64 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью 100:1 этилацетат/метанол с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 194B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 194A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38-6,39 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,40 (д, 2H), 3,51-3,54 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,96-3,01 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,82 (с, 2H), 2,25-2,34 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 6H), 2,01-2,07 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 195
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 195A
(R)-трет-бутил-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилатом 1-ацетилпиперидин-4-амина в примере 53B.
ПРИМЕР 195B
(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 195A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 195C
(R)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 195B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) 11,67 (с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,50 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,57 (м, 2H), 4,48 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,74 (м, 3H), 2,56 (м, 3H), 2,44 (м, 1Н), 2,18 (м, 5H), 1,95 (м, 3H), 1,58 (м, 1Н), 1,36 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 196
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло|2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 196A
Транс-4-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол транс-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом (изготовленным способами согласно WO 2008/124878).
ПРИМЕР 196B
Транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(((1r,4r)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1G, с использованием соединения примера 196A вместо соединения примера 1F и соединения примера 3J вместо соединения примера 1E.
ПРИМЕР 196C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло|2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
Соединение примера 196B (150 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 10% водным раствором HCl (3 мл) в течение 1 часа и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из 40-60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 197
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 197A
3-(4-(аминометил)фенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин
2
4-(3-(диметиламино)пропокси)бензонитрил (300 мг) в метаноле (20 мл) обрабатывали никелем Ренея (влажный, 1,5 г) в атмосфере H (30 фунт/кв. дюйм (207 кПа)) в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 197B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 120B, с использованием соединения примера 197A вместо соединения примера 120A.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,56 (с, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,03-7,08 (м, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,99 (т, 2H), 2,90-3,05 (м, 7H), 2,72 (с, 2H), 2,61 (с, 6H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 198
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 198A
(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 197A, с использованием 4-(2-морфолиноэтокси)бензонитрила вместо 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензонитрила.
ПРИМЕР 198B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 120B, с использованием соединения примера 198A вместо соединения примера 120A.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 9,00 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,27-7,36 (м, 4H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,54-3,61 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,71-2,78 (м, 4H), 2,07-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 199
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 199A
4-[((E)-4-гидроксиадамантан-1-илметил)-амино]-3-нитро-бензолсульфонамид
4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 40-60% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением двух изомеров, которые временно были обозначены как соединение примера 199A и соединение примера 199B, соответственно.
ПРИМЕР 199B
4-[((Z)-4-гидроксиадамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид
4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 40-60% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением двух изомеров, которые временно были обозначены как соединение примера 199A и соединение примера 199B, соответственно.
ПРИМЕР 199C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 199A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,50 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,02-3,16 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,49-1,61 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 1,29 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 200
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 199B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,08 (д, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,79-1,99 (м, 7H), 1,55-1,69 (м, 4H), 1,49 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 201
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 201A
4-((1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12A, заменив (1,4-диоксан-2-ил)метанол (1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметанолом.
ПРИМЕР 201B
N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 201A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,95-8,10 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,92-6,23 (м, 3H), 3,65-4,39 (м, 3H), 3,00-3,22 (м, 4H), 2,76-2,98 (м, 4H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,71-1,91 (м, 1H), 1,33-1,47 (м, 3H), 1,20-1,32 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,50-0,66 (м, 1H).
ПРИМЕР 202
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
3
2
4
Соединение примера 82 (140 мг) растворяли в диоксане (3,0 мл), и добавляли гидрохлорид 4-амино-1-метилпирролидин-2-она (30 мг) и триэтиламин (0,100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250 × 50 мм, 10 меш, и элюируя градиентом 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением продукта в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,37 (ушир. д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,82 (дд, 1Н), 2,75 (с, 5H), 2,43 (дд, 1Н), 2,21 (ушир. м, 4H), 2,16 (ушир. т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 203
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
4
К раствору соединения примера 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-оксид N-метилморфолина (184 мг) и OsO (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух изомеров, который временно обозначили как соединение примера 203A и соединение примера 203B, соответственно.
ПРИМЕР 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
4
К раствору соединения примера 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин N-оксид (184 мг) и OsO (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух изомеров, которые временно были обозначены как соединение примера 203A и соединение примера 203B, соответственно.
ПРИМЕР 203C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 203A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,97-8,07 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,58 (дд, 2H), 4,07-4,19 (м, 2H), 3,82 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 8H), 2,04-2,09 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 3H), 1,62-1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1Н), 0,92 (с, 6H), 0,67-0,76 (м, 1Н)
ПРИМЕР 204
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(lR,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 203B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98-8,07 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,41 (д, 1Н), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,58 (дд, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,82 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,35 (м, 8H), 2,07 (с, 2H), 1,93-2,02 (м, 3H), 1,61-1,80 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1Н), 0,92 (с, 6H), 0,66-0,78 (м, 1Н).
ПРИМЕР 205
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 205A
Метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
3
2
3
2
4
К раствору триметилсилилтрифторметансульфоната (0,034 мл) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляли 1,2-бис(триметилсилокси)этан (4,55 мл), а затем метил-3-оксоциклогексанкарбоксилат (2,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -78°C. Реакционную смесь гасили сухим пиридином (0,5 мл), выливали в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали простым эфиром. Слой простого эфира сушили над NaCO/NaSO. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 5-30% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 205B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 205A соединения примера 101C в примере 101D.
ПРИМЕР 205C
3-нитро-4-((3-оксоциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл), а затем добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол (0,5 г). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 минут, добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,65 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3× 20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO. После фильтрования и концентрирования фильтрата, осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30-60% ацетонитрилом в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой.
ПРИМЕР 205D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 205С соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,20 (м, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 4,07 (д, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,20 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 206
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 206A
2-хлор-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл), и смесь охлаждали до -10°C. Капельно добавляли фосфорилтрихлорид (4 мл), и раствор нагревали до комнатной температуры. Затем медленно добавляли 4,4-диметилциклогекс-2-енон (5,5 мл), и смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили раствором ацетата натрия при 0°C (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 206B
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид
2
4
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение примера 206A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и бромид тетрабутиламмония (10 г). После дегазирования смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После охлаждения и фильтрования через силикагель в воронке использовали диэтиловый эфир (4× 200 мл) для экстракции продукта. Объединенные органические слои сушили над NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 206C
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 206B 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 206D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 206C соединения примера 101E в примере 101F.
ПРИМЕР 206E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 206D соединения примера 3J и соединением примера 1F соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (с, 1Н), 8,49 (м, 2H), 7,99 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,41 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 6,99 (м, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 5,58 (д, 1Н), 3,84 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,00 (с, 6H).
ПРИМЕР 207
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 207A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата в примере 151A.
ПРИМЕР 207B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 207A соединения примера 151A в примере 151B.
ПРИМЕР 207C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 207B соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 11,52-11,24 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,67 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,70 (д, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,23 (с, 1H), 3,11-2,87 (м, 7H), 2,74 (дд, 4H), 2,35-2,13 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (с, 1H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 208
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 208A
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-йод-3-(трифторметил)пиридин
Смесь соединения примера 37C (0,537 г), 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,156 г) и трифенилфосфина (1,574 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,921 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 208B
6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
3
2
4
4
Соединение примера 207A (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -42°С на ледяной бане из смеси CHCN/сухой лед. К этому раствору капельно добавляли 2,0 Μ хлорид изопропилмагния (1,6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -42°C, затем ей позволяли нагреться до 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь вновь охлаждали до -42°C, и через нее барботировали SO в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут. К этому раствору добавляли сульфурилдихлорид (0,433 г). После нагревания до комнатной температуры добавляли концентрированный NHOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:1 гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 208C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 208B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,56 (д, 2H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,16(с, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,79-1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 209
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 209A
(S)-трет-бутил-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбаматом трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 209B
(S)-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 209A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в примере 168A.
ПРИМЕР 209C
(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 209B дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 209D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 209C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 9,02 (т, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67 (дд, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,52 (м, 2H), 4,82 (т, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,67 (т, 2H), 3,57 (м, 1Н), 3,24 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 3H), 2,57 (дд, 1Н), 2,45 (с, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,26 (с, 2H), 2,18 (м, 5H), 1,93 (м, 3H), 1,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 210
Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 210A
(4-метоксициклогексил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-метоксициклогексанкарбоновой кислотой 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилата в примере 126A.
ПРИМЕР 210B
Транс-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 210A тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 210C
Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 210C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, J 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,06-3,09 (м, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,04-1,13 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 211
Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 211A
Цис-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение выделяли в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 210B.
ПРИМЕР 211B
Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 211A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,21 (д, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,06 (с, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 2H), 1,34-1,44 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 212
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 212A
(S)-трет-бутил-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 212B
(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 212A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в примере 168A.
ПРИМЕР 212C
(S)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 212B дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 212D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 212C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,67 (м, 4H), 4,09 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,62 (дд, 1Н), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,68 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 213
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 213A
4-((4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-(2'-метоксиэтокси)этилбромидом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 213B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 213A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,98 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 2H),3,72 (дд, 1Н), 3,67-3,61 (м, 4H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (т, 2H), 2,30-2,05 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 214
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 214A
4-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-бромацетонитрилом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 214B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 214A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,93 (м, 1H),3,87 (д, 1Н), 3,77 (с, 2H), 3,65 (дт, 1Н), 3,51-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,87 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,60 (д, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 215
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 215A
4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой гидрохлоридом 2-диметиламиноацетилхлорида метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 215B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 215A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2H),3,60-3,40 (м, 3H),3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота
ПРИМЕР 216A
Трет-бутил-2-(2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолино)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-2-бромацетатом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 216B
Трет-бутил-2-(2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолино)ацетат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 216A соединения примера 130C в примере 130D.
ПРИМЕР 216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали обработкой соединения примера 216B 50% трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,97 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,91 (д, 1Н), 3,79 (дт, 1Н), 3,50 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,13 (д, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,88 (д, 1Н), 2,78 (с, 2H), 2,57 (дт, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 217
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 217A
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 134A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 217В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 217A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1Н), 3,68 (дт, 1Н), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1Н), 2,44 (д, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 218
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 218A
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 134A соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 218B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 218A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1Н), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 219
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 219A
5-(метилтио)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
Смесь соединения примера 36B (0,1 г) и метантиолата натрия (0,04 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 219B
5-(метилсульфонил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
Смесь соединения примера 219A (0,15 г) и 75% мета-хлорпероксибензойной кислоты (0,217 г) в хлороформе (4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 219C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 219B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,36-2,38 (м, 2H), 2,03-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,38-1,402 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 220
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 220A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору соединения примера 37C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли дополнительный тетрагидрофуран (25 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,145 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь распределяли между 1 н. водным раствором HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество подвергали хроматографии на силикагеле (Reveleris 80 g), элюируя градиентом 0,5%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 220B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 220A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35-8,22 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,49 (д, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,42 (д, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,10 (с, 6H), 2,15 (с, 6H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,40 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 221
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 221A
4-((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 221B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 221A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04-8,06 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,41 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,00 (с, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,30-1,34 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 222
Этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 222A
Этил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой этилпиперазин-1-карбоксилатом 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 222В
Этил-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 222A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,52 (ушир., с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,59 (м, 2H), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2H), 4,07 (кв., 2H), 3,47 (м, 4H), 3,17 (д, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 223
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 223A
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(пиперидин-4-ил)морфолином 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 223B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 223A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,53 (ушир., с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,58 (м, 2H), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,29 (м, 2H), 5,76 (с, 1Н), 3,57 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (т, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,32 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 224
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 224A
(R)-трет-бутил-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 224B
(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 224A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в примере 168A.
ПРИМЕР 224C
(R)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 224B дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 224D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 224C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,86 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,67 (м, 4H), 3,58 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,61 (м, 1Н), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 225
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 225A
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К соединению примера 207A (0,217 г) и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамиду (0,281 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,559 мл), и реакционной смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем ее нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, осадок наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали градиентом от 0,75% метанол/дихлорметан до 7,5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 225B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 225A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,52-11,23 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,10-6,97 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,60 (дд, 4H), 4,20 (с, 1H), 3,11-2,63 (м, 12H), 2,19 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,58 (с, 1H), 1,40 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 226
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 226А
Трет-бутил-4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
К раствору соединения примера 82 (800 мг) и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (203 мг) в диоксане (10 мл) добавляли основание Хунига (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя, осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали 3% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 226B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
К раствору соединения примера 226A (902 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и совместно концентрировали с дихлорметаном два раза с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 226C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
К раствору соединения примера 226B (79 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли ацетон (54 мг) и MP-цианоборгидрид (150 мг, 2,25 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали посредством 5-10% 7 н. NH в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,09 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,66 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 9H), 1,97 (с, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,23 (с, 8H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 227
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 227A
1-трет-бутилпиперидин-4-амин
2
4
К раствору 1-трет-бутилпиперидин-4-она (5,0 г) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли формиат аммония (20,3 г) и 0,5 г Pd/C (10%). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и осадок разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали водой и рассолом. После высушивания над NaSO и фильтрации, растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 227B
4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
2
4
К смеси 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,2 г) и соединения примера 227A (1,56 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли основание Хунига (6 мл). Смесь перемешивали в течение 3 суток. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали до тех пор, пока твердое вещество не переходило в раствор. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над NaSO и фильтровали. Объединенные водные слои вновь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над NaSO. После фильтрации растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 227C
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 227B соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,51 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,04 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 9H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,32 (м, 9H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 228
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 228A
Трет-бутил-3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 228B
3-нитро-4-(пиперидин-3-илметиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 228A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 228C
4-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 228B соединения примера 134A и 2-метоксиэтилбромидом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 228D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 228C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d, 90°C) δ 12,40 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,20 (м, 2H), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,65-3,50 (м, 5H), 3,20 (с, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,81 (с, 3H), 2,74 (м, 1Н), 2,24 (м, 7H), 2,06 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,75 (м, 1Н), 1,57 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 229
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 229A
4-((1-(цианометил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 228B соединения примера 134A и 2-бромацетонитрилом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 229B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 229A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,99 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,51 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,43 (д, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,71-2,65 (м, 3H), 2,52 (м, 1Н), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07-0,99 (м, 1Н), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 230
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 230A
4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
3
3
К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,315 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,342 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (0,658 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (2 мл), а затем дополнительный тетрагидрофуран (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл) и pH водного слоя доводили до 8. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло подвергали хроматографии на силикагеле (Reveleris 40 g), элюируя градиентом от 1,0% до 10% 7 н. NH в смеси метанол/дихлорметан в течение 20 минут, а затем продолжая 10% 7 н. NH в смеси метанол/дихлорметан в течение 5 минут (скорость потока=30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 230B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]придин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 230A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63-11,57 (м, 1H), 8,40-8,36 (м, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,68-6,61 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,55-4,40 (м, 2H), 3,06 (с, 8H), 2,79 (с, 4H), 2,06 (д, 13H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 231
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 231A
(R)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)пиридин-3-сульфонамид
К соединению примера 207A (0,051 г) и соединению примера 40A (0,049 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,131 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 1 часа, затем до 85°C в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали, наносили на силикагель (Reveleris 12 g) и элюировали градиентом от смеси 0,75% метанол/дихлорметан до смеси 7,5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 231B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 231A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,44-11,11 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,77-4,39 (м, 5H), 3,19-2,63 (м, 11H), 2,19 (с, 7H), 1,91 (д, 3H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 232
Трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 232A
Трет-бутил-4-нитрозопиперазин-1-карбоксилат
2
4
В 500-мл круглодонной колбе 6 н. водный раствор HCl (30 мл) охлаждали до -10°C, и добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (10 г). Медленно добавляли нитрит натрия (4,5 г), растворенный в 35 мл воды. Для нейтрализации раствора использовали NaOH (10 г в 20 мл воды). Для экстракции продукта использовали дихлорметан (3× 50 мл). После высушивания над NaSO и фильтрации раствор концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем (Analogix, SF65-400 g) и очищали элюированием 0-30% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 232B
Трет-бутил-4-аминопиперазин-1-карбоксилат
2
4
В 100-мл круглодонную колбу соединение примера 232A (0,15 г) и цинк (1 г) в смеси вода/метанол (1:1, 10 мл) с получением суспензии. Смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 12 н. водный раствор HCl (2 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. 2 н. водный раствор NaOH использовали для доведения смеси до щелочных значений pH. Смесь фильтровали и экстрагировали простым эфиром (3× 30 мл). После высушивания над NaSO, фильтрации и концентрирования, неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем (Analogix, SF15-12 g) и очищали элюированием 0-25% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 232C
Трет-бутил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 232B 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 232D
Трет-бутил-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 232C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,47 (ушир., с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,59 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,23 (м, 1Н), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1Н), 6,27 (м, 2H), 2,99 (м, 5H), 2,76 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,41 (м, 11H), 1,24 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 233
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 233A
Пентафторид 2-(5-бром-2-нитрофенил)серы
2
4
3
2
4
К раствору пентафторид 3-бромфенилсеры (2,18 г) в концентрированной HSO (5 мл) добавляли KNO (780 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и рассолом. После высушивания над NaSO и фильтрации, растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 233B
Пентафторид 2-(5-бром-2-аминофенил)серы
Соединение примера 233A (6,4 г) и тетрагидрофуран (300 мл) добавляли к Ra-Ni, (12,80 г) в 50-мл емкости для реакций под давлением и смесь перемешивали в течение 2 часов при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 233C
4-бром-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин
2
4
К раствору соединения примера 233B (4,4 г) в метаноле (50 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (1,68 г) и декаборан (1,1 г). Смесь перемешивали и подвергали мониторингу с помощью тонкослойной хроматографии. К перемешиваемой смеси добавляли дополнительный тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (500 мг) для направления реакции к завершению. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат (500 мл) и рассол (200 мл). Органическую фазу сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя и флеш-хроматография (20% этилацетат в гексане) дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 233D
4-тиоацетокси-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин
2
4
К раствору соединения примера 233C (456 мг) и этантиоата калия (197 мг) в диоксане (4 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг) и ксантфос (33 мг), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл). Смесь продували аргоном, плотно закрывали и перемешивали при облучении микроволновым излучением в течение 60 минут при 120°C. Смесь растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (20% этилацетат в гексане) дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 233E
3-пентафторсульфанил-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенилсульфонамид
2
4
2
4
К смеси 2 н. водного раствора HCl (1,5 мл) и ацетонитрила (12 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (527 мг), а затем охлаждали до 0°C. К смеси добавляли раствор соединения примера 233D (386 мг) в ацетонитриле (3 мл), и ее затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя, осадок растворяли в изопропиловом спирте (20 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании. Затем к смеси добавляли гидроксид аммония (концентрированный, 10 мл). После перемешивания в течение 2 часов, смесь концентрировали в вакууме и осадок добавляли к этилацетату (400 мл) и воде (150 мл). Органический слой промывали рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя, осадок очищали на флэш-колонке (20% этилацетат в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 233F
6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 233E соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,33 (м, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,33 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,97 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 234
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 234A
4-винилтетрагидро-2H-пиран-4-ол
4
Дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (8,01 г) в безводном этиловом эфире (50 мл) обрабатывали 1,0 Μ бромидом винилмагния (104 мл) в течение 20 минут при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным NHCl, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным этиловым эфиром три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 234B
4-метокси-4-винилтетрагидро-2H-пиран
4
4
К раствору соединения примера 234A (9,4 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 60% гидрид натрия (5,28 г) при 0°C порционно. После завершения добавления раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения к этой суспензии медленно добавляли диметилсульфат (8,41 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и гидролизовывали холодным насыщенным водным NHCl. После экстракции диэтиловым эфиром несколько раз объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 234C
4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид
4
Соединение примера 234B (4,3 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (67 мл) обрабатывали 4% тетроксидом осмия в воде (9,24 мл). К этому раствору добавляли перйодат калия (13,91 г) порционно в течение 2 часов. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду с последующими повторяющимися экстракциями диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 234D
(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Соединение примера 234C (1,8 г) в 2-пропаноле (28 мл) и воде (7 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли боргидрид натрия (0,709 г). Раствор перемешивали и позволяли ему нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили ацетоном и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества сливанием. Дополнительный этилацетат использовали для промывания твердого вещества и смесь сливали. Объединенные органические растворы концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 234E
4-((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 234D (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 234F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 234E соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04-8,07 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,21 (с, 2H), 3,65-3,67 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,10 (с, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 235
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 235A
(R)-трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфенокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 235B
(R)-трет-бутил-3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 235A соединения примера 1F в примере 1G.
ПРИМЕР 235C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
3
К раствору соединения примера 235B (0,230 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,377 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1,3-дифторпропан-2-оном (0,028 г), а затем триацетоксиборгидридом натрия (0,078 г). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO и дихлорметана (5 мл). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Растирание с ацетонитрилом дало указанное в заголовке соединение.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03 (с, 2H), 7,52 (д, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,75-6,60 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,17-5,06 (м, 1Н), 4,60 (д, 4H), 2,98 (д, 12H), 2,37-2,02 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 236
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 236A
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперазин-1-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 232D соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 236B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 236A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (ушир., с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,53 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,47 (м, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,09 (м, 11H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 237
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 236A трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (ушир., с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,44 (м, 2H), 8,12 (д, 1Н), 7,68 (м, 3H), 7,44 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (м, 5H), 2,76 (с, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 7H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 238
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 238A
(R)-3-нитро-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-тетрагидрофуран-3-амином дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 238B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 238A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,19 (м, 2H), 7,97 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,96 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,33 (м, 1Н), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 239
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 239A
Трет-бутил-(4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат
4
2
2
3
Трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили буфером с pH 7 (100 мл) и выливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор отделяли и органический слой промывали два раза водой, и один раз рассолом, а затем концентрировали с получением неочищенного продукта и фторолефинового побочного продукта в соотношении 3:2. Неочищенный материал отбирали в тетрагидрофуран (70 мл) и воду (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г), и OsO (2,5 масс. % раствор в трет-бутаноле), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли NaSO (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и полученный раствор отделяли и промывали два раза водой и один раз рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 239B
(4,4-дифторциклогексил)метанамин
Раствор соединения примера 239A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем концентрировали из толуола и оставляли в высоком вакууме в течение 24 часов. Полутвердое вещество отбирали в простой эфир/гексан и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в качестве его соли трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 239C
4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 239B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 239D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 239C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 12,40 (с, 1H), 11,61 (ушир. с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,81 (м, 4H), 1,38 (м, 2H), 1,20 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 240
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 240A
4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
2
4
2
4
К смеси 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (307 мг) и соединения примера 227A (156 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли основание Хунига (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 суток. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали до тех пор, пока твердое вещество не переходило в раствор. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации объединенные водные слои вновь экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу сушили над NaSO. После фильтрации растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 240B
N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 240A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,53 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (м, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,19 (м, 8H), 1,96 (с, 3H), 1,27 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 241
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 241A
Трет-бутил-2-((4-сульфамоил-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 1F.
ПРИМЕР 241B
Трет-бутил-2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 241A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
ПРИМЕР 241С
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-2-илметиламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 241B соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 241D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 241С трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,25 (м, 1Н), 7,04 (м, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,54 (т, 2H), 4,43 (м, 2H), 3,85 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,69 (д, 1Н), 2,56 (д, 1Н), 2,21 (ушир. с, 4H), 2,15 (т, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,76 (т, 1Н), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 242
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 242A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 138D.
ПРИМЕР 242B
N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 242A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,40 (с, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,03-7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,77 (д, 1Н), 3,69-3,71 (м, 3H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H),1,96 (с, 2H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 243
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 243A
5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
1
1
2
2
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, 1-циклопропилпиперидин-4-амином дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина и основанием Хунига N,N,N,N-тетраметилэтан-1,2-диамина в примере 6A.
ПРИМЕР 243B
N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 243A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,97 (ушир. д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,03 (ушир. м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,42 (ушир. м, 2H), 2,18 (ушир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H), 0,47 (м, 2H), 0,40 (ушир. м, 2H).
ПРИМЕР 244
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 244A
(S)-трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 244В
(S)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 244A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 244C
(S)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 244B соединения примера 134A и 2-бромацетонитрилом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 244D
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 244C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,99 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1Н), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 245
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 245A
(S)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 244B соединения примера 134A и гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 245B
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 245A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 246
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 246A
(R)-трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид в примере 24A.
ПРИМЕР 246B
(R)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 246A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 246C
(R)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 246B соединения примера 134A и 2-бромацетонитрилом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 246D
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 246C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,99 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1Н), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 247
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 247A
(R)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 246B соединения примера 134A и гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 247B
N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 247A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 248
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 248A
5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали заменой 5-бром-2,3-дифторпиридином 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 248B
Трет-бутил-5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
4
Соединение примера 248A (0,308 г), трет-бутил-карбамат (0,141 г), ацетат палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и карбонат цезия (0,489 г) объединяли с диоксаном (5,0 мл) в 20-мл колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Колбу обрабатывали струей азота, закрывали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительный ацетат палладия(II) ацетат (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и трет-бутил-карбамат (0,141 г) и нагревание продолжали при 100°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на силикагеле с 7-25% этилацетатом в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 248C
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
2
2
4
При охлаждении на льду тионилхлорид (1,563 мл) капельно добавляли в воду (9 мл) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение 12 часов с получением SO-содержащего раствора. Отдельно соединение примера 248B (0,295 г) добавляли к смеси 1,4-диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 15 минут капельно добавляли раствор нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 3 часов. В полученный ранее SO-содержащий раствор последовательно добавляли хлорид меди(I) (0,042 г), а затем свежеприготовленный раствор диазотизированного материала. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, а затем экстрагировали этилацетатом (2 × 125 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на силикагеле с 5% этилацетатом в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 248D
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение примера 248C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,697 мл), перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали до сухого состояния. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 248E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 248D соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,55 (д, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 250
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 250A
5-хлор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-метилоксетан-3-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 250B
N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 250A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,81-3,84 (м, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,03-3,11 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,16 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 251
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 251A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 251B
6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
К суспензии 5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамида (200 мг) и циклогексена (0,549 мл) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (57,6 мг). Суспензию перемешивали в течение 60 минут при 120°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (C18, 150 г, 10%-100% ацетонитрил/HO/трифторуксусная кислота 0,1%).
ПРИМЕР 251С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 251B соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,81-3,89 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,94 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 252
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 252A
Трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил-морфолин-2-илметилкарбаматом трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 252B
(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Раствор соединения примера 252A (538 мг) в диоксане (4 мл) обрабатывали 4,0 M HCl в диоксане раствор (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 252C
4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 252B (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 252D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 252C соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,69 (т, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,85 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,52 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,91 (д, 1Н), 2,74 (м, 3H), 2,59 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,20 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 253
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 253A
Трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 253B
5-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-3-сульфонамиддитрифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 253A соединения примера 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 253C
5-хлор-6-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
2
Соединение примера 253B (0,061 г), 2-хлорацетонитрил (0,017 г), карбонат натрия (0,025 г) и Ν,Ν-диметилформамид (1 мл) объединяли в 4-мл колбе и нагревали при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на силикагеле с 2-10% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 253D
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 253C соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,24 (м, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,69 (м, 3H), 1,41 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 254
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 254A
(R)-трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилатом 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 254B
(R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 254A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 254C
(R)-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору (R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамида (440 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (132 мг) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,155 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов и после обработки водой неочищенный продукт очищали на силикагеле с 2,5-10% метанолом в градиенте метиленхлорида с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 254D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 254C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,96 (м, 1Н), 9,25 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н) 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 5,26 (ушир. с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (м, 4H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,75-2,66 (м, 3H), 2,37 (м, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,24-2,18 (м, 1Н), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 255
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 255A
(R)-4-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-(диметиламино)ацетилхлоридом, хлористоводородной кислотой 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в примере 254C, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при температура окружающей среды в течение 18 часов.
ПРИМЕР 255B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 255A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (д, 1Н), 9,26 (м, 1Н), 8,46-8,33 (м, 3H), 8,14 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01-6,89 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,32 (ушир. с, 1Н), 4,27-4,14 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,82-3,62 (м, 3H), 3,27-3,15 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 3H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 256
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 256A
Трет-бутил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилатом дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в примере 6A.
ПРИМЕР 256B
4-(азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 256A (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в примере 168A.
ПРИМЕР 256C
3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 256B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 256D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 256C соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,66 (т, 2H), 4,58 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,71 (м, 3H), 3,12 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 257
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 257A
Трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 126A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 257B
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамиддитрифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 257A соединения примера 39A в примере 39B.
ПРИМЕР 257C
5-хлор-6-((1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
2
Соединение примера 257B (0,166 г) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали 2-хлорацетонитрилом (0,027 г) и карбонатом натрия (0,064 г), нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и подвергали хроматографии на силикагеле с 0-3% метанолом в CHCl в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и диэтиловым эфиром, и сушили в вакуумной печи при 80°C.
ПРИМЕР 257D
N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 257C соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,49 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 258
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 258A
(S)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,604 мл) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,097 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и рассолом (100 мл). Слой рассола экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 15-65% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 258B
(S)-трет-бутил-2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат
4
Раствор соединения примера 258A (1,66 г) и азида натрия (0,581 г) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали до сухого состояния. Осадок отбирали в 5% водный раствор карбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический раствор сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества.
ПРИМЕР 258C
(R)-трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат
Это соединение получали гидрогенизацией соединения примера 258B в водороде под давлением 60 фунт/кв. дюйм (414 кПа) над 10% палладием на углероде в метаноле в течение 24 часов, с последующей фильтрацией и выпариванием растворителя.
ПРИМЕР 258D
(R)-трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 258C (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 258E
(S)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 258D соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 258F
(R)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 258E соединения примера 134A и гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 258G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 258F соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 259
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 259A
(R)-трет-бутил-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата в примере 258A.
ПРИМЕР 259B
(R)-трет-бутил-2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259A соединения примера 258A в примере 258B.
ПРИМЕР 259C
(S)-трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259B соединения примера 258B в примере 258C.
ПРИМЕР 259D
(S)-трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259C (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 259E
(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259D соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 259F
(S)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259E соединения примера 134A и гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 259G
(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259F соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 260
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 260A
Хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
2
Соединение примера 253B (0,061 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,061 г) и карбонат натрия (0,032 г) объединяли в 4-мл колбе с N,N-диметилформамидом (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Добавляли дополнительный 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,037 г), карбонат натрия (0,032 г) и Ν,Ν-диметилформамид (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 0-20% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 260B
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 260A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 12,91 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,77 (дд, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,15 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 1Н), 2,79 (с, 2H), 2,53 (м, 1Н), 2,29 (м, 6H), 2,26 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,91 (м, 1Н), 1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 261
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 261A
(R)-трет-бутил-3-(3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (R)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 261B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 261A трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в примере 252B.
ПРИМЕР 261С
(R)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения примера 261B (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтана (268 мг), карбоната натрия (283 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Осадок наносили на колонку с силикагелем и элюировали с использованием градиента из 0,5-3% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 261D
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 261С соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,55 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,25-5,97 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,86 (м, 6H), 2,55 (м, 2H), 2,24 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 262
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 262A
(R)-4-(1-(цианометил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-бромацетонитрилом 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в примере 254C.
ПРИМЕР 262B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 262A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,15 (ушир. с, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,80-2,77 (м, 3H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 263
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 263A
Трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
2
4
Гидрид натрия (6,63 г, 60% в минеральном масле) добавляли к йодиду триметилсульфоксония (36,5 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (25,4 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (800 мл) и экстрагировали три раза простым эфиром. Объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 263B
Трет-бутил-4-(2-(бензилокси)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
2
4
Бромид (2-(бензилокси)фенил)магния (33,8 мл, 1 M) добавляли к раствору соединения примера 263A (6,0 г) и CuI (1,07 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили буфером с pH 7 (20 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 2-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263C
Трет-бутил-4-гидрокси-4-(2-гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилат
Соединение примера 263B (11,5 г) и метанол (120 мл) добавляли к никелю Ренея (1,150 г) в 250-мл сосуде из нержавеющей стали для реакций под давлением и перемешивали в течение 1 часа при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263D
Трет-бутил-4-гидрокси-4-(2-(трифторметилсульфонилокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь соединения примера 263С (4,6 г), N-фенилбис(трифторметансульфонимида) (5,88 г) и основания Хунига (2,88 мл) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263E
Трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
3
4
2
4
Смесь соединения примера 263D (4,3 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,84 г), KPO (2,91 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,36 г) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263F
Трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат
3
2
4
К соединению примера 263E (4,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гидрид натрия (0,36 г, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл) и CHI (2,34 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали два раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263G
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 263F соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 263H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоат
2
4
Раствор соединения примера 263G (1,4 г), соединения примера 3H (1,06 г) и основания Хунига (0,75 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (200 мл), экстрагировали три раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 263I
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 263H соединения примера 31 в примере 3J.
ПРИМЕР 263J
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 263I соединения примера 1E и соединением примера 96A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1Н), 11,58 (ушир. с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,11 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 4,54 (д, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).
ПРИМЕР 264
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 263I соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1Н), 11,40 (ушир. с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,28 (м, 5H), 7,13 (дд, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).
ПРИМЕР 265
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 265A
Бензил-4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору бензил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (12,5 г) в толуоле (120 мл) добавляли пиперидин (6,46 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под ловушкой Дина-Старка в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме и осадок использовали непосредственно на следующей стадии.
ПРИМЕР 265B
Бензил-9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундец-7-ен-3-карбоксилат
2
4
К раствору соединения примера 265A (15,88 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (3,89 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (30 мл) и ее перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме и осадок разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя очистка на колонке дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 265C
Бензил-9-гидрокси-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
Соединение примера 265B (21 г) и тетрагидрофуран (160 мл) добавляли к смоченному 5% Pt-C (3,15 г) в 250-мл сосуде для реакций под давлением в течение 1 часа при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265D
Бензил-9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
2
4
К раствору соединения примера 265C (8,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (11,2 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 2 н. водным NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO и фильтрации, концентрирование растворителя дало неочищенный продукт, который использовали непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 265E
Бензил-9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
2
4
К охлажденному (0°C) раствору соединения примера 265D (7,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и дихлорметане (30 мл) капельно добавляли оксихлорид фосфора (2,33 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи, а затем ее разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×) и рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрирования, неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 265F
Бензил-9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
2
3
2
4
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (5,94 г), соединения примера 265E (11,01 г), ацетата палладия(II) (142 мг), KCO (13,2 г) и бромида тетрабутиламмония (10,2 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрирования осадок наносили на колонку и элюировали 5-20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265G
Бензил-8-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
2
4
К раствору соединения примера 15F (1,37 г) и соединения примера 265F (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
Соединение примера 265G (2 г) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к смоченному 20% Pd(OH)-C (0,400 г) в 50-мл сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 16 часов при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и выпаривание растворителя дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 265I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
К раствору соединения примера 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,3-дифторацетон (139 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO, смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
К раствору соединения примера 265I (320 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли LiOH·HO (120 мг) и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осторожно нейтрализовывали 1 н. водным раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном (3× 50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265К
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 265J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,61 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,50 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,04 (м, 5H), 2,70 (м, 6H), 2,23 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,35 (м, 12H).
ПРИМЕР 266
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 266A
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
К раствору соединения примера 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетон (143 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 266B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 266A соединения примера 2651 в примере 265J.
ПРИМЕР 266C
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 266B соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,54 (с, 1H), 8,38 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,39 (м, 4H), 7,09 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (дд, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (с, 3H), 2,15 (м, 8H), 1,71 (м, 9H), 1,24 (м, 11H).
ПРИМЕР 267
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 265J соединения примера 1E и соединением примера 40B соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,56 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38 (м, 5H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,52 (д, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (м, 6H), 2,10 (м, 12H), 1,42 (м, 7H).
ПРИМЕР 268
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 266B соединения примера 1E и соединением примера 40B соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,49 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (м, 7H), 2,71 (с, 3H), 2,25 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,63 (м, 8H), 1,30 (м, 9H).
ПРИМЕР 269
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 269A
5-хлор-6-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
2
Соединение примера 257B (0,131 г) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) обрабатывали йодметаном (0,043 г) и карбонатом натрия (0,079 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Ν,Ν-диметилформамид удаляли в высоком вакууме и концентрат подвергали хроматографии на функционализированном амином силикагеле с 0-2% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 269B
N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 269A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,49 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 5H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 270
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 270A
5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
2
2
2
Соединение примера 257B (0,131 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли в 5-мл колбе с N,N-диметилформамидом (3,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительный карбонат натрия (0,048 г), а затем 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,139 г) и перемешивание продолжали в течение второй ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме, суспендировали в CHCl, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии на амин-функционализированном силикагеле с 0-4% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 270B
N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 270A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,73 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,52 (дд, 2H), 4,07 (д, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 271
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 271A
Трет-бутил-4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
2
4
Раствор соединения примера 263E (2,0 г) и трифторида диэтиламиносеры (1,39 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 271B
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 271A соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 271С
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 271B соединения примера 263G в примере 263H.
ПРИМЕР 271D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 271С соединения примера 3I в примере 3J.
ПРИМЕР 271E
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 271D соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,46 (ушир. с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,14 (м, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 3,84 (дд, 2H), 3,31 (м, 9H), 2,95 (д, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1Н), 1,62 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 272
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 271D соединения примера 1E и соединением примера 96A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1Н), 11,64 (ушир. с, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,50 (м, 4H), 7,43 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 7,15 (м, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,54 (д, 2H), 4,04 (м, 1Н), 3,75 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,95 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,85 (м, 2H).
ПРИМЕР 273
4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 266B соединения примера 1E и соединением примера 42A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,57 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,62 (дд, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,82 (м, 3H), 3,06 (м, 9H), 2,72 (м, 3H), 2,25 (м, 8H), 2,09 (м, 2H), 1,56 (м, 9H), 1,20 (м, 10H).
ПРИМЕР 274
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 274A
(R)-5-хлор-6-(1-(3-фтор-2-(фторметил)пропил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 261B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 274B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 274A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,52 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,65 (т, 2H), 4,53 (т, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,94 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,23 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 275
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 275A
3-(2-(бензилокси)этокси)тетрагидрофуран
4
Тетрагидрофуран-3-ол (0,881 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,8 г). Через 10 минут добавляли ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,23 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и экстрагировали дополнительным этилацетатом два раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 275B
2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этанол
Соединение примера 275A (0,85 г) и 5% палладий на углероде (0,1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали с помощью баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 275C
3-нитро-4-(2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 275B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 275D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 275С соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,33-4,35 (м, 2H), 4,18-4,21 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 276
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 276A
Транс-4-(аминометил)циклогексанкарбонитрил
К раствору трет-бутил-(транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 276B
4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (347 мг) и соединения примера 276A (300 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (1,4 мл) в течение ночи и концентрировали. Осадок растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 276C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 276B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,17 (д, 6H), 1,92-2,06 (м, 4H), 1,78 (д, 2H), 1,66 (с, 1H), 1,35-1,53 (м, 4H), 0,96-1,10 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 277
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 277A
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 277B
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение примера 277A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный раствор в простом эфире концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 277C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г), соединения примера 277B (53,8 г) и простого эфира (400 мл), медленно добавляли метанол (25 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277D
Трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли шприцом к соединению примера 277C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
3
2
4
Соединение примера 277D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора NaCO (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 277F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут, добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения примера 277F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5 M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт отбирали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C, и добавляли 1 М NaOH (69 мл), а затем 30% HO (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSO (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaHPO. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения примера 277G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 277H (1,55 г), соединения примера 277E (2,42 г) и HKPO (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1 М NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 277J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 277I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 М NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHPO, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 277K
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
4
4
К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (32,16 г) в изопропиловом спирте (300 мл) при 0°C добавляли 30% водный раствор NHOH (50,8 мл). После перемешивания в течение ночи количество растворителя уменьшали до 1/3 первоначального объема. Затем его распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок подвергали хроматографии на силикагеле. Затем этот материал суспендировали в смеси 1:9 этилацетат/гексан, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 277L
Трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
4
4
1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0 н. LiAlH в тетрагидрофуране (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси капельно добавляли воду (0,6 мл), а затем 2 н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией чрез упаковку диатомитовой земли и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 277M
Трет-бутил-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
4
К раствору соединения примера 277L (1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 685 мг), и раствор перемешивали в течение 10 минут. Добавляли соединение примера 227К (1 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовывали 10% HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в гексане.
ПРИМЕР 277N
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамиддитрифторуксусная кислота
Соединение примера 277M (13 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,363 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 270O
5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение примера 277N (0,088 г) и оксетан-3-он (0,014 г) объединяли в дихлорметане (2,0 мл) и диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г) порционно. Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительный оксетан-3-он (0,014 г) и перемешивание продолжали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, а затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при температуре окружающей среды, концентрировали, подвергали хроматографии на силикагеле с 0-5% метанолом в дихлорметане в качестве элюента, и сушили в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 277P
Ν-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение примера 277J (0,063 г), соединение примера 277O (0,042 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,032 г) и 4-диметиламинопиридин (0,027 г) объединяли в 4-мл колбе с дихлорметаном (1,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь подвергали хроматографии непосредственно без обработки водой на силикагеле с 0-4% метанолом в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержавшие желаемый продукт, концентрировали, суспендировали в ацетонитриле, концентрировали и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,63 (м, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,06 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 278
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 278A
5-бром-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 36B.
ПРИМЕР 278B
5-циано-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 278A соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 278С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 278B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 4,47 (д, 2H), 3,80-3,84 (м, 2H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,61-1,71 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,21-1,25 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 279
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 279A
4-(фуран-3-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой фуран-3-илметанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 279B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 279A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2H), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,51-7,53 (м, 4H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,04-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,23 (с, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,32 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 280
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 280A
(R)-трет-бутил-3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (R)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 280B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 280A трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в примере 252B.
ПРИМЕР 280C
(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 280B трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 280D
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 280C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,57 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,65 (д, 2H), 4,53 (дд, 2H), 2,92 (м, 8H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,89 (с, 6H).
ПРИМЕР 281
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 281А
(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 280B соединения примера 261B в примере 261С.
ПРИМЕР 281B
N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 281A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,59 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,84 (м, 6H), 2,63 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,94 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 282
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 282A
5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
2
Соединение примера 257B (0,088 г) и 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) объединяли в дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (0,500 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г) порционно, а затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г), а затем через 30 минут добавляли дополнительный триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Вновь добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г), а затем через 30 минут добавляли дополнительный триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Вновь добавляли дополнительный 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г), а затем через 30 минут добавляли дополнительный триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме для удаления Ν,Ν-диметилформамида, а затем подвергали хроматографии на силикагеле с 0-4% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 282B
N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 282A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 9,12 (т, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2H), 4,77 (дд, 1Н), 4,65 (дд, 1Н), 4,52 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (т, 1Н), 2,80 (м, 5H), 2,52 (м, 1Н), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 283
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 283A
3-хлор-4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
3
К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,265 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,288 г). Через 15 минут добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,377 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили водой (5 мл), доводили до pH ~7 1 н. водным раствором HCl, и экстрагировали дихлорметаном (2 × 25 мл). Органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из 0,1%-10% метанола, содержащего 2 н. NH/дихлорметана, в течение 30 минут дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 283B
N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 283A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1Н), 10,68-9,84 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,64 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,23 (д, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,71 (м, 4H), 2,07 (м, 12H), 1,38 (с, 3H), 1,24 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 284
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 284A
3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола (0,258 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,355 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли соединение примера 52A (0,400 г) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл) и 1 н. водный раствор HCl (35 мл). Органический слой промывали рассолом (35 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом 10%-100% этилацетат/гексан в течение 30 минут дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 284B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 284A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,60-11,16 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08-8,01 (м, 2H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,4, 2H), 7,29 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,05 (д, 2H), 3,89 (д, 2H), 3,37 (д, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,21 (д, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,67 (д, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 285
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 285A
5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
2
Соединение примера 257B (0,263 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли в 20-мл колбе с N,N-диметилформамидом (6 мл) и перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме, а затем подвергали хроматографии на силикагеле с 0-5% метанолом в CHCl в качестве элюента.
ПРИМЕР 285B
N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 285A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,50 (м, 2H), 6,18 (тт, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,03 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 286
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 286A
3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 37C (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в примере 283A.
ПРИМЕР 286B
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 286A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,56-11,16 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,64-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,61 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,87 (дд, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 287
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 287A
(4,4-дифторциклогексил)метанол
2
4
2
2
2
4
Этил-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г, 5,20 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) капельно добавляли к алюмогидриду лития (0,24 г) в диэтиловом эфире (15 мл), и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли воду (0,24 мл), а затем 5 н. водный раствор NaOH (0,24 мл) и воду (0,72 мл). Затем добавляли NaSO и дополнительный диэтиловый эфир (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит. После концентрирования осадок разбавляли CHCl и добавляли NaSO, и смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 287B
5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 287A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 287C
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 287B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,82 (ушир. с, 2H), 2,30 (ушир. м, 4H), 2,16 (ушир. м, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (все м, общий 9H), 1,40 (т, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 288
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 288A
5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
4
3-(трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К этому раствору капельно добавляли дымящую азотную кислоту (6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 288B
2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин
4
Смесь соединения примера 288A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом три раза. Экстракт промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 288C
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин
4
Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли соединение примера 288B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дополнительное железо (1,8 г), и ее перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Твердое вещество из реакционной смеси отфильтровывали, и фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 288D
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид
2
2
4
При охлаждении на льду тионилхлорид (4 мл) капельно добавляли в течение 20 минут в воду (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в течение 12 часов с получением содержащего SO раствора. Отдельно соединение примера 288C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору капельно добавляли нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов. В течение этого времени любое образующееся твердое вещество измельчали с помощью стеклянной палочки, чтобы убедиться, что соединение примера 288C прореагировало полностью. К содержащему SO раствору добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотизированное соединение примера 288C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 288E
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
4
Раствор соединения примера 288D (2,03 г) в диоксане (20 мл) охлаждали до 0°C. Капельно добавляли раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично удаляли и осадок распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-3% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 288F
трет-бутил 4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 322A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 288G
6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288F трет-бутил-(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в примере 252B.
ПРИМЕР 288H
6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,3-дифторпропан-2-оном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 288G трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A.
ПРИМЕР 288I
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288H соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,50 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,73 (м, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,90 (м, 7H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 289
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 289A
5-хлор-6-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A соединения примера 36A в примере 36B.
ПРИМЕР 289B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 289A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,39-4,51 (м, 4H), 3,87-3,94 (м, 1Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,57-3,62 (м, 1Н), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,77-2,01 (м, 7H), 1,45-1,54 (м, 1Н), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 290
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 290A
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до -10°C и капельно добавляли фосфорилтрихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили раствором ацетата натрия при 0°C (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым эфиром (3 × 200 мл). Органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 290B
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
2
4
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение примера 290A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и бромид тетрабутиламмония (10 г). После дегазирования после воздействия вакуума и азота, смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель использовали диэтиловый эфир (4× 200 мл) для экстракции продукта. Объединенные органические слои сушили над NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 0-10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 290C
Трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
3
К раствору трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,256 г) и соединения примера 290B (0,350 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,406 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили раствором NaHCO (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из смеси 0,5%-2,5% метанол/дихлорметан дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 290D
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-2-метилпиперазин
3
Раствор соединения примера 290C (0,298 г) и HCl (4,0 M в диоксане, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между дихлорметаном (100 мл) и NaHCO (100 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 290E
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 290D соединения примера 3E в примере 3I.
ПРИМЕР 290F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 290E соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 290G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 290F соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 11,54-11,30 (м, 1Н), 8,62-8,53 (м, 2H), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,68 (д, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,84 (д, 2H), 3,23 (с, 4H), 2,75 (с, 4H), 1,64 (с, 8H), 1,62 (д, 2H), 1,42-1,17 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,87 (с, 3H).
ПРИМЕР 291
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 291A
Трет-бутил-2-цианоэтил(циклопропил)карбамат
2
4
К раствору 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (5,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,91 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 5% водным раствором HCl, водой и рассолом. После высушивания над NaSO, смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 291B
трет-бутил-3-аминопропил(циклопропил)карбамат
3
Соединение примера 291A (9,75 г) и 7 M NH-метанол (25 мл) добавляли к водной взвеси Ra-Ni 2800 (19,50 г, 332 ммоль) в 250-мл сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 2 часов при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и выпаривание растворителя дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 291С
Трет-бутил-циклопропил(3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропил)карбамат
2
4
К раствору 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г) и соединения примера 291B (2,26 г) в диоксане (20 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и рассолом. После высушивания над NaSO смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 291D
Трет-бутил-3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пропил(циклопропил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 291С соединения примера 1F в примере 1G.
ПРИМЕР 291E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
К раствору соединения примера 291D (2,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт. Указанное в заголовке соединение получали растворением 200 мг неочищенного материала в смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1, 10 мл) и наносили на Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрометров), элюируя посредством от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,54 (с, 1H), 8,43 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,96 (м, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,22 (м, 7H), 1,87 (м, 4H), 1,38 (м, 3H), 0,94 (м, 6H), 0,62 (м, 4H).
ПРИМЕР 292
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 292A
5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и 2-метоксиэтанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 292B
N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 292A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,13 (ушир. м, 4H), 2,88 (ушир. с, 2H), 2,34 (ушир. м, 4H), 2,16 (ушир. м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 293
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 293A
Указанное в заголовке соединение получали заменой 5-бром-2,3-дифторпиридином 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 293B
Трет-бутил-5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 293A соединения примера 248A в примере 248B.
ПРИМЕР 293C
5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 293B соединения примера 248B в примере 248C.
ПРИМЕР 293D
5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 293С соединения примера 248C в примере 248D.
ПРИМЕР 293E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 293D соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 4,21 (д, 2H), 3,96 (дд, 2H), 3,31 (тд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 3H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 294
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 294A
Трет-бутил-4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в примере 283A.
ПРИМЕР 294B
Трет-бутил-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 294A соединения примера 1F в примере 1G.
ПРИМЕР 294C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(3-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
К соединению примера 294B (0,286 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 294D
N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К соединению примера 294C (0,75 г) в качестве раствора в дихлорметане (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,055 мл), а затем 2-метоксиацетилхлорид (6 мкл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали с использованием градиента из смеси 0,5%-3,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,55-11,24 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,03 (дд, 4H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (с, 5H), 2,77 (с, 3H), 2,30-1,92 (м, 9H), 1,77 (с, 2H), 1,31 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 295
N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-(диметиламино)ацетилхлоридом 2-метоксиацетилхлорида в примере 294D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1H), 10,35-9,94 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,05 (д, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,39 (д, 1H), 3,94 (с, 6H), 3,01 (с, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,55 (м, 5H), 2,19 (с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 296
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 296A
Трет-бутил-4-((4,4-диметил-2-оксоциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
3,3-диметилциклогексанон (5,60 мл) добавляли к бис(триметилсилил)амиду натрия (45,3 мл, 1 M в тетрагидрофуране), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (11,1 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (300 мл), экстрагировали три раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали три раза водой и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 296B
Трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
2
4
Бромид (4-хлорфенил)магния (14,1 мл, 1 M в простом эфире) добавляли к соединению примера 296A (3,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, а затем позволяли ей нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с pH 7 (20 мл), экстрагировали 2× простым эфиром, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 1-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 296C
Транс-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 296B соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 296D
Транс-метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 296C соединения примера 263G в примере 263H.
ПРИМЕР 296E
Транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 296D соединения примера 3I в примере 3J.
ПРИМЕР 296F
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 296E соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,36 (ушир. с, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,09 (м, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,83 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,61 (м, 2H), 2,35 (м, 1Н), 1,89 (м, 2H), 1,76 (м, 1Н), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,25 (м, 6H), 1,12 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).
ПРИМЕР 297
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 297A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 297B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 297A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,49 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,33 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 298
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 298A
6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A соединения примера 36A в примере 36B.
ПРИМЕР 298B
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 298A соединения примера 11B в примере 11D. После завершения реакции растворитель удаляли и осадок обрабатывали смесью 1:1 трифторуксусная кислота/дихлорметан в течение двух часов. Растворители удаляли и осадок очищали системой обращенно-фазовой ВЭЖХ Gilson Prep HPLC system с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 меш, C18(2), 250 × 21,20 мм, 5 Ǻ), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,18 (д, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,29 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,79-1,83 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 1,08-1,13 (м, 5H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 299
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 299A
3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 284A.
ПРИМЕР 299В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 299A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,72 (с, 1H), 10,24-9,27 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,63-7,46 (м, 3H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,91-3,73 (м, 2H), 3,68-3,51 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 10H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,43 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 300
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 300A
6-((транс-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 121A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 300B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 300A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,50 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,03 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,80 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,09 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 301
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 301A
6-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 288E 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 121A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 301B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 301A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,49 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,50 (дд, 2H), 1,37 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 302
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 302A
4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин
2
3
2
4
Соединение примера 296B (1,0 г) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) при 35°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали, отбирали в дихлорметан (100 мл) и перемешивали и медленно добавляли насыщенный раствор NaCO (20 мл). Раствор отделяли и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 302B
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 302A соединения примера 263G в примере 263H.
ПРИМЕР 302C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 302B соединения примера 3I в примере 3J.
ПРИМЕР 302D
1,1-дифтор-4-метиленциклогексан
К раствору хлорида метилтрифенилфосфония (9,63 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C добавляли бутиллитий (12,32 мл, 2,5 Μ раствор в гексане) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 4,4-дифторциклогексанон (3,76 г) в диоксане (150 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли воду (3 мл), а затем гексан (150 мл), реакционную смесь фильтровали и раствор использовали далее.
ПРИМЕР 302E
4,4-дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанол
4
2
2
3
К раствору соединения примера 302D добавляли воду (75 мл), затем N-метилморфолин-N-оксид (6,4 мл, 50% раствор в воде) и OsO (14,2 г, 2,5 масс. % раствор в трет-бутаноле), и реакционную смесь перемешивали в течение 96 часов при 50°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным водным раствором NaSO (100 мл) в течение 30 минут, а затем подкисляли концентрированным водным раствором HCl. Затем раствор экстрагировали три раза этилацетатом и органические слои объединяли, промывали 1 M HCl и рассолом и концентрировали. Неочищенную смесь подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексане, а затем 5% метанола в этилацетате, с получением продукта.
ПРИМЕР 302F
5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 302E тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 302G
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 302C соединения примера 1E и соединением примера 302F соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (ушир. с, 2H), 8,51 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,27 (с, 2H), 3,10 (м, 4H), 2,88 (м, 1Н), 2,33 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,52 (м, 1Н), 1,40 (м, 2H), 1,31 (м, 1Н), 0,93 (с, 3H), 0,91 (м, 2H).
ПРИМЕР 303
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 303A
Транс-4-морфолиноциклогексил)метанол
К трет-бутил-транс-4-(гидроксиметил)циклогексилкарбамату (0,500 г) добавляли хлористоводородную кислоту (4,0 M в диоксане, 2,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,523 мл), а затем 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном (0,556 г) и нагревали до 60°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали с использованием градиента из смеси 1%-10% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 303B
3-хлор-4-(((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 303A (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в примере 283A.
ПРИМЕР 303C
N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 303B соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1Н), 10,96-10,59 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,50 (дд, 3H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,15-6,99 (м, 3H), 6,65 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 3,91 (д, 2H), 3,64 (с, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,73 (с, 7H), 2,18 (с, 6H), 1,93 (м, 6H), 1,80-1,65 (м, 1Н), 1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 304
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
К раствору соединения примера 291E (95 мг) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли тиазол-5-карбальдегид (13 мг), а затем триацетоксиборгидрид натрия (35 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт, который растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (6 мл, 1:1) и наносили на Gilson, C18(100A) 250 × 121,2 мм (10 микрометров), с помощью от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,05 (д, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,18 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,92 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).
ПРИМЕР 305
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 305A
3-хлор-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)бензолсульфонамид
(Транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол (275 мг, полученный согласно способам в WO 2008/124878) и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (259 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (180 мг, 60%) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Осадок растирали с водой и метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 305B
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 305A вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,00-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 306
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 306A
3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
1
1
2
2
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамидом 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином 4-метилпиперазин-1-аминдигидрохлорида и основанием Хунига Ν,Ν,N,N-тетраметилэтан-1,2-диамина в примере 6A.
ПРИМЕР 306B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 306A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,80 (с, 1Н), 11,17 (ушир. с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,74 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 3,83 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,06 (ушир. м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,17 (ушир. м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,83 (м, 1Н), 1,59 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,20 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 307
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 307A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 37C (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 307B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 307A соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,58 (дд, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,43 (м, 2H), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 2H), 6,74 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,78 (тд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 308
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 308A
4-(3-(циклопропиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
3
2
4
К раствору соединения примера 291С (4,14 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 308B
4-(3-(циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
3
2
4
К раствору соединения примера 308A (314 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (255 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (258 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 308C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 308B соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,82 (м, 4H), 2,18 (м, 7H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 309
Ν-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
3
2
4
К раствору соединения примера 294B (0,150 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Осадок растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,050 г) и оксетан-3-оном (0,017 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из смеси 0,5%-5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,61-7,42 (м, 3H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,14-6,97 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,51 (дт, 4H), 3,99 (д, 2H), 3,56-3,32 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,89-2,68 (м, 4H), 2,16 (д, 6H), 2,01-1,69 (м, 7H), 1,50-1,07 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 310
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 310A
3,5-дифтор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
4
4
4
2
2
Соединение примера 37C (0,423 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали NaH (60% дисперсия в масле) (0,480 г), перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали 3,4,5-трифторбензолсульфонамидом (0,633 г) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (15 мл) для увеличения растворимости реагирующих веществ и перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительный NaH (60% дисперсия в масле) (0,480 г) и N,N-диметилацетамид (15 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl, а затем распределяли между насыщенным водным раствором NHCl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на амин-функционализированном силикагеле с 0-2% метанолом в CHCl в качестве элюента. Осадок далее очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента из смеси 10-70% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 310B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 310A соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,06 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 311
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 311A
4-(3-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
3
2
4
К раствору соединения примера 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксетан-3-он (72 мг), а затем триацетоксиборгидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации, выпаривание растворителя дало неочищенное указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 311B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 311A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,62 (м, 2H), 4,48 (т, 2H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
ПРИМЕР 312
N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
1
3
3
3
К соединению примера 294B (0,065 г) добавляли хлористоводородную кислоту (4,0 М в диоксане, 0,339 мл) и несколько капель метанола. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали и добавляли (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,013 г), гидрохлорид N-((этилимино)метилен)-N,N-диметилпропан-1,3-диамина (0,026 г), суспендированные в дихлорметане (0,5 мл), а затем диизопропилэтиламин (0,036 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали с использованием градиента из смеси 1%-10% метанол (содержащий 1 н. NH)/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,51 (с, 1H), 10,00-9,22 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,12-7,01 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,92 (с, 4H), 3,17-2,89 (м, 8H), 2,73 (с, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,39 (с, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,96 (м, 6H).
ПРИМЕР 313
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 313А
3,4-дифтор-5-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта в примере 310A.
ПРИМЕР 313B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 313A соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,98 (м, 2H), 7,66 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,12 (д, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 314
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 314A
(S)-5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Раствор соединения примера 244B (250 мг), безводного метанола (6 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (0,474 мл) и уксусной кислоты (0,509 мл) нагревали при 70°C в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли цианоборгидрид натрия (112 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли дополнительный цианоборгидрид натрия (75 мг) и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и осадок распределяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Неочищенный продукт выделяли из высушенного слоя метиленхлорида и очищали на силикагеле и элюировали ступенчатым градиентом из 1, 2,5, 5, 10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 314B
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 314A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 12,98 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,72 (ушир. с, 1Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,08-3,01 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 1Н), 2,39-2,24 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,57 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,48-0,3 (м, 4H).
ПРИМЕР 315
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 302C соединения примера 1E и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,70 (с, 1Н), 11,35 (ушир. с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,01 (д, 2H), 6,65 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,85 (дд, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,63 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,27 (м, 1Н), 1,23 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 316
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 316A
3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в примере 283A.
ПРИМЕР 316B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 302C соединения примера 1E и соединением примера 316A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,77 (с, 1Н), 11,35 (ушир. с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1Н), 7,01 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,99 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,62 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (м, 2H).
ПРИМЕР 317
Метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат
ПРИМЕР 317A
Метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой метилхлорформиатом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 317B
Метил-2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 317A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,29-4,03 (м, 1Η), 3,89-3,70 (м, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,96 (дт, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 318A
N-этил-N-метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 318A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,75 (д, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,21 (кв., 2H), 3,07 (м, 4H), 2,99 (дт, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 319
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 319A
4-((4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой метансульфонилхлоридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 319В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 319A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Η), 3,92-3,88 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,56 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 320
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 320A
4-(3-(циклобутил(циклопропил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
3
2
4
К раствору соединения примера 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклобутанон (70 мг), а затем триацетоксиборгидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации выпаривание растворителя дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 320B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 320A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (кв., 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,82 (м, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,41 (м, 4H).
ПРИМЕР 321
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 321A
Этил-5,5-дифтор-2-оксоциклогексанкарбоксилат
К раствору диэтил-4,4-дифторгептандиоата (4,3 г) в толуоле (50 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (2,87 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором HCl (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (150 мл). Слой простого эфира промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из смеси 1%-5% этилацетат/гексан дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 321B
Этил-5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К раствору соединения примера 321A (2,37 г) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,02 мл), а затем трифторметансульфоновый ангидрид (2,33 мл) и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили 10 мл воды, затем 1 н. водным раствором HCl (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 75 мл) и объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из смеси 1%-25% этилацетат/гексан дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 321С
Этил-2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбоксилат
Раствор соединения примера 321B (3,47 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,925 г) и фторида цезия (3,43 г) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 15 мл этанола дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,237 г) и реакционную смесь нагревали до 70°C. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1 н. водным раствором HCl (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 g) с элюированием градиентом из смеси 1%-8% этилацетат/гексан в течение 40 минут дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 321D
(2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метанол
К раствору соединения примера 321C (1,84 г) в диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (1,0 M, 4,28 мл). Реакционную смесь гасили капельным добавлением воды, затем добавляли 1 н. водный раствор HCl (50 мл) и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 321E
2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегид
К раствору соединения примера 321D (1,38 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (2,489 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором NaOH (75 мл) и продукт экстрагировали в дихлорметан (2 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveris 80 g) с элюированием градиентом из смеси 1%-10% этилацетат/гексан в течение 40 минут дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 321F
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 321E соединения примера 15E в примере 15G.
ПРИМЕР 321G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 321F соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 321Η
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 321G соединения примера 1E и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,74-11,63 (м, 1H), 11,53-11,29 (м, 1H), 8,57 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,49 (д, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,16-7,06 (м, 3H), 6,73-6,64 (м, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 6,21-6,14 (м, 1H), 3,93-3,77 (м, 2H), 3,29 (д, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,79-2,57 (м, 4H), 2,45 (дд, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,99-1,80 (м, 1H), 1,70-1,54 (м, 2H), 1,38-1,13 (м, 2H).
ПРИМЕР 322
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 322A
Трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
4
1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (2 г) отбирали в тетрагидрофуран (20 мл) и охлаждали на ледяной бане. Капельно добавляли алюмогидрид лития (1,0 M в диоксане, 5,09 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и 1 M водным раствором NaOH, а затем перемешивали в течение другого 1 часа при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и промывали водой и рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 322B
Трет-бутил-4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 322A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 322C
3-хлор-4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 322B соединения примера 1A в примере 1B.
ПРИМЕР 322D
3-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения примера 322C (830 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли оксетан-3-он (163 мг) и MP-цианоборгидрид (2,38 ммоль/г, 1,9 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок суспендировали в простом эфире и твердый продукт собирали фильтрацией.
ПРИМЕР 322E
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 322D соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1Н), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,14 (м, 7H), 1,95 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 323
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 323A
3-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамидом 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидрофуран-3-ил)метанолом (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A, за исключением того что здесь использовали диметилформамид вместо тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение двух суток.
ПРИМЕР 323B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 323A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,73 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 2H), 7,23 (д, 1Н), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,07 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,68 (м, 1Н) 3,56 (м, 1Н), 3,10 (ушир. м, 4H), 2,85 (ушир. с, 2H), 2,69 (м, 1Н), 2,32 (ушир. м, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 2,02 (м, 1Н), 1,96 (с, 2H), 1,69 (м, 1Н), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 324
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 324A
4-((транс-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 120A соединения примера 39B в примере 39C.
ПРИМЕР 324B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 321G соединения примера 1E и соединением примера 324A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,65-8,50 (м, 2H), 8,05 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,60-7,44 (м, 3H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 3H), 6,68 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 3,23 (т, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,70 (д, 4H), 2,44 (с, 2H), 2,33-1,94 (м, 6H), 1,78 (дд, 4H), 1,51 (д, 2H), 1,23 (с, 2H), 1,16-0,92 (м, 2H).
ПРИМЕР 325
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 325A
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой оксетан-3-оном 1,3-дифторпропан-2-она в примере 265G.
ПРИМЕР 325B
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 325A соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 325C
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 325B соединения примера 1E и соединением примера 286A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,13 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,50 (дд, 4H), 4,26 (д, 2H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,61 (д, 3H), 3,05 (с, 4H), 2,69 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 2,17 (с, 6H), 2,04 (с, 2H), 1,87 (д, 4H), 1,49 (д, 6H).
ПРИМЕР 326
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 326A
(R)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 258E соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 326B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 326A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1Н), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 327
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 327A
(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259E соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 327B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 327A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 328
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 328A
Спиро[2.5]октан-5-он
3
4
К раствору 3-этоксициклогекс-2-енона (48,1 мл) в простом эфире (1000 мл) добавляли изопропоксид титана(IV) (110 мл), а затем добавляли бромид этилмагния (357 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды, а затем гасили водой (500 мл). Органический слой отделяли (сливали) и водный слой экстрагировали простым эфиром (3 × 300 мл). Объединенные экстракты частично концентрировали до приблизительно 300 мл. Добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали фракционной дистилляцией (температура кипения 1 фракции 27°C при 23 Торр (не продукт), температура кипения 2 фракции (продукт) 75°C при 8 Торр).
ПРИМЕР 328B
5-хлорспиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид
3
3
4
2
2
2
2
2
2
N,N-диметилформамид (2,1 мл) в дихлорметане (3,2 мл) при -5°C медленно обрабатывали POCl (2,33 мл), поддерживая температуру бани менее 0°C. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь возвращали на охлаждающую баню и к реакционной смеси медленно добавляли соединение примера 328A (2,484 г) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 15 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в смесь льда и насыщенного водного раствора ацетата натрия. После расплавления льда смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии с 0-10% CHCl в гексане, затем 25% CHCl в гексане, а затем 100% CHCl в качестве элюентов.
ПРИМЕР 328C
5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид
2
3
4
Соединение примера 328B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,87 г), ацетат палладия(II) (0,103 г), KCO (5,28 г) и бромид тетрабутиламмония (4,93 г) объединяли в 100-мл круглодонной колбе с водой (17,0 мл). Колбу обрабатывали струей азота и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь распределяли между рассолом и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали через слой целита, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 0-2% этилацетатом в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 328D
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 15F трет-бутил-пиперазинкарбоксилата и соединением примера 328C 4-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 328E
Гидрохлорид 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты
2
Соединение примера 328D (0,85 г) в смеси тетрагидрофурана (4,8 мл), метанола (2,4 мл) и воды (2,4 мл) обрабатывали LiOH·HO (0,184 г) и нагревали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления тетрагидрофурана и метанола и подкисляли 1Н водным раствором HCl, вызывающим выпадение продукта в осадок. Твердое вещество собирали фильтрацией промывали водой и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 328F
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 328E соединения примера 1E в примере 1G.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,43 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,91 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,81 (м, 1Н), 1,58 (дд, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,32 (кв.д, 2H), 0,38 (с, 4H).
ПРИМЕР 329
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 329A
Этил-4-(циклопропиламино)циклогексанкарбоксилат
2
4
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (3,4 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли циклопропанамин (1,14 г), а затем триацетоксиборгидрид натрия (4,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2 н. NaOH, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 329B
Этил-4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексанкарбоксилат
2
4
К раствору соединения примера 329A (1,05 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксетан-3-он (0,358 г), а затем триацетоксиборгидрид натрия (1,05 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 329C
(4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метанол
2
4
К раствору соединения примера 329B (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,681 г). Смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь капельно добавляли 2 н. водный раствор NaOH. Затем смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 329D
5-хлор-6-((4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
4
3
К раствору соединения примера 329C (706 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 300 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (706 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NHCl и экстрагировали этилацетатом (3× 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали 5-10% 7 н. NH в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 329E
N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 329D соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1H), 8,50 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,43 (т, 3H), 4,19 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,77 (м, 3H), 1,38 (м, 7H), 0,93 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 330
4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 328E соединения примера 3J и соединением примера 218A соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,01 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 3,84 (м, 2H), 3,58 (тд, 1Н), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (д, 1Н), 2,81 (с, 2H), 2,69 (д, 1Н), 2,35 (м, 3H), 2,19 (м, 5H), 2,11 (с, 2H), 1,58 (м, 1Н), 1,45 (т, 2H), 0,42 (м, 8H).
ПРИМЕР 331
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 331A
Трет-бутил-2-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (0,478 г) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,280 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,419 г). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и смесь доводили до pH ~7 и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 60% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 331B
3-хлор-4-(морфолин-2-илметокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 331A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 331С
3-хлор-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 331B соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 331D
N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 331С соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,04 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,58 (дт, 1Н), 3,06 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1Н), 2,40-2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
ПРИМЕР 332
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 332A
Трет-бутил-2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (1,0 г), трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата (1,135 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,246 мл) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали при 115°C в течение 72 часов. Смесь концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, элюируя 60% этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 332B
3-хлор-4-(морфолин-2-илметиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 332A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 332C
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 332B соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 332D
N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 332C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 8,45 (м, 2H), 8,21 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,78 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,54 (дт, 1Н), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,94 (д, 1Н), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1Н), 2,32 (дт, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,55 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).
ПРИМЕР 333
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 333A
2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 332B соединения примера 134A и N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 333B
2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 333A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,05 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,79 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 3,83 (д, 2H), 3,73 (д, 1Н), 3,59 (дт, 1Н), 3,41-3,35 (м, 3H), 3,20 (кв., 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (т, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 2,76 (с, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,04 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 334
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 334A
(S)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 244B соединения примера 134A и N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 334B
(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 334A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,98 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1H), 4,47 (дд, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,84 (м, 2H), 3,63 (дт, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,22 (кв., 2H), 3,07 (м, 4H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 335
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 335A
Трет-бутил-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 335В
5-хлор-6-(морфолин-2-илметиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 335A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 335C
5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 335B соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 335D
N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 335C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,02 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 3,92 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,70 (м, 1Н), 3,54 (дт, 1Н), 3,05 (м, 4H), 2,99 (д, 1Н), 2,76 (с, 2H), 2,68 (д, 1Н), 2,32 (дт, 1Н), 2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,53 (м, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).
ПРИМЕР 336
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 336A
2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 335B соединения примера 134A и N-метил-N-этилкарбамилхлоридом метилйодида в примере 134B.
ПРИМЕР 336В
2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 336A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,03 (с, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 3,96 (м, 1Η), 3,90-3,70 (м, 4H), 3,59 (дт, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,17 (кв., 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (дт, 1Н), 2,81 (дд, 1Н), 2,76 (с, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,03 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 337
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 337A
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
2
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 337B
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение примера 337A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный раствор в простом эфире концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 337C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г), соединения примера 337B (53,8 г) и простого эфира (400 мл), медленно добавляли метанол (25 мл) шприцом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337D
Трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли шприцом к соединению примера 337C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
3
2
4
Соединение примера 337D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенный водный раствор NaCO (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 337F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения примера 337F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5 M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт отбирали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1 M водный раствор NaOH (69 мл), а затем 30% водный раствор HO (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSO (10 г), и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaHPO. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения примера 337G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 337H (1,55 г), соединения примера 337E (2,42 г) и HKPO (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1 M водным раствором NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 337J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 337I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 M водном растворе NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaΗΡO и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 337K
Трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
4
2
4
К энергично перемешиваемому раствору трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C капельно добавляли 1,6 Μ метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в холодный водный раствор NHCl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза) и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в дихлорметане и наносили на систему для очистки Analogix и ее элюировали 0-50% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 337L
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
Соединение примера 337K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и осадок использовали непосредственно для следующей стадии.
ПРИМЕР 337M
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение примера 337L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь, концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30%-50% ацетонитрилом в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты с выделением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 337N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
1
3
3
3
2
4
Смесь соединения примера 337J (3,0 г), соединения примера 337M (1,98 г), Ν,N-диметилпиридин-4-амина (1,93 г) и гидрохлорида N-((этилимино)метилен)-N,N-диметилпропан-1,3-диамина (1,31 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюировали 40%-70% ацетонитрилом в 0,1% TFA в воде. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовывали NaHCO и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 8,52-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,25-3,32 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,50-1,73 (м, 5H), 1,28-1,43 (м, 4H), 1,06-1,18 (м, 5H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 338
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 338A
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 338B
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение примера 338A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный раствор в простом эфире концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 338C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г), соединения примера 338B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 0-30% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338D
Трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли шприцом к соединению примера 338C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-20% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
3
2
4
Соединение примера 338D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, отбирали в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора NaCO (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 338F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения примера 338F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5 M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт отбирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1 M водный раствор NaOH (69 мл), а затем 30% водный раствор HO (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSO (10 г) и pH доводили до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaHPO. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 5-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338H
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения примера 338G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KPO (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 2-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения примера 338H (1,55 г), соединения примера 338E (2,42 г) и HKPO (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1 M водным раствором NaOH и рассолом, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью 10-50% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 338J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение примера 338I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1 М NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHPO и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом и концентрировали с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 338K
Трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
4
2
4
К энергично перемешиваемому раствору трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C капельно добавляли 1,6 Μ метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в холодный водный раствор NHC1. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза) и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в дихлорметане и наносили на систему для очистки Analogix, и ее элюировали 0-50% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 338L
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
Соединение примера 338K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и осадок использовали непосредственно для следующей стадии.
ПРИМЕР 338M
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение примера 338L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30%-50% ацетонитрилом в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты с выделением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 338N
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
1
3
3
3
2
4
Смесь соединения примера 338J (144 мг), соединения примера 338M (95 мг), Ν,N-диметилпиридин-4-амина (123 мг) и гидрохлорида N-((этилимино)метилен)-N,N-диметилпропан-1,3-диамина (62,7 мг) в дихлорметане (7 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 40%-70% ацетонитрилом в 0,1% TFA в воде. Желаемые фракции концентрировали, нейтрализовывали NaHCO и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,25 (т, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,29-1,62 (м, 8H), 1,16-1,30 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 339
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 339A
(1R,4S)-метилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-карбоксилат
Реакционную смесь 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена (5 г), метилакрилата (10,24 г) и гидрохинона (0,13 г) нагревали при 100°С в ацетонитриле (12 мл) в течение трех суток. После охлаждения растворитель удаляли, и осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси двух изомеров.
ПРИМЕР 339B
(1R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-илметанол
Соединение примера 339A (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до 0°C. К этому раствору капельно добавляли 1,0 н. алюмогидрид лития (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (0,4 мл), а затем 2 н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Добавляли толуол, а затем его отгоняли для удаления каких-либо следовых количеств воды. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 339C
5-хлор-6-(((1S,2R,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 339B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A соединения примера 36A в примере 36B. Два стереоизомера в 5 положении выделяли с помощью системы для обращенно-фазовой ВЭЖХ Gilson Prep HPLC system с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 меш, C18(2), 250 × 21,20 мм, 5 Ǻ), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой. Желаемые фракции собирали и растворители удаляли в вакууме при 60°C. В ходе этого процесса образовывалось большое количество твердого вещества. Затем его распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 339D
5-хлор-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
Соединение примера 339C (0,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3,0 Μ бромидом метилмагния (5,3 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 0,05 н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 339E
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 339D соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,02 (д,lH), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,40-4,48 (м, 2H), 4,31 (с, 1Н), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,87 (д, 1Н), 1,65-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,36-1,47 (м, 6H), 1,26-1,30 (м, 1Н), 1,19 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 340
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 340A
4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,4 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин (1,0 г) и диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 340B
N-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
3
2
4
К раствору соединения примера 3J (617 мг) и соединения примера 340A (386 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (288 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (183 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 340C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(4-оксоциклогексиламино)фенилсульфонил)бензамид
3
2
4
К раствору соединения примера 340B (386 мг) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (50 мг). Смесь перемешивали при 120°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 340D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К раствору соединения примера 340C (240 мг) и 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (62 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 мл) и MP-цианоборгидрид (300 мг, 2,15 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и осадок растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1, 10 мл) и наносили на Gilson, C18 (100 Ǻ) 250 × 121,2 мм (10 микрометров), с помощью от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 7H), 1,51 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,42 (м, 4H).
ПРИМЕР 341
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 341Α
Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали простым эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации указанное в заголовке соединение получали концентрированием в высоком вакууме.
ПРИМЕР 341B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметанол
К суспензии алюмогидрида лития (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) капельно добавляли раствор соединения примера 341A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Затем смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем последовательно добавляли 4 н. гидроксид натрия (8 мл), простой эфир (200 мл), воду (24 мл), простой эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли концентрированием фильтрата.
ПРИМЕР 341С
8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения примера 341B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (400 мл) и разбавляли простым эфиром (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2 × 150 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом из 0, 10, 15, 75% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 341D
4-(бензилоксиметил)циклогексанон
К раствору соединения примера 341C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2 M хлористоводородную кислоту (90 мл). Смесь нагревали при 85°C в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли рассолом (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и простым эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом из 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 341E
Транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол
2
2
2
4
К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли 2,0 M (в гексане) триметилалюминий (95 мл) осторожно для контроля выделения метана и небольшой экзотермы. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N в течение 75 минут, а затем охлаждали до -77°C. Капельно добавляли раствор соединения примера 341D (14 г) в толуоле (15 мл), поддерживая температуру ниже -74°C. Затем капельно добавляли метиллитий (1,6 M в диэтиловом эфире, 120 мл), поддерживая температуру ниже -65°C. Полученную смесь перемешивали при -77°C в атмосфере N в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в 1 н. водный раствор HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали рассолом и объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на 650 г сферического силикагеля с использованием 2,5 л смеси 80/20 гексан/этилацетат, затем 3,0 л смеси 75/25 гексан/этилацетат, и, наконец, 4,0 л смеси 70/30 гексан/этилацетат в качестве элюентов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 341F
Транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
2
Соединение примера 341E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к смоченному 20% Pd(OH)/C (1,260 г) в 500-мл сосуде для реакций под давлением из нержавеющей стали. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под давлением газообразного водорода 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа). Поглощение водорода прекращалось через 5 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, ополаскивая этанолом. Фильтрат концентрировали, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (100 мл) для удаления какого-либо остаточного этанола. Концентрат сушили в высоком вакууме в течение 40 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 341G
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 40A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 341F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 341Η
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 328E соединения примера 3J и соединением примера 341G соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,09 (с, 1H), 9,18 (д, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,89 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,41 (с, 3H), 1,32 (м, 2H), 0,37 (м, 4H).
ПРИМЕР 342
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 342A
Метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат
4
В 50-мл сосуд для реакций под давлением помещали метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат (0,26 г), уксусную кислоту (10 мл) и смоченный 5% палладий на углероде (0,052 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и 50°C. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Осадок отбирали в этилацетат. Затем его промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 342B
(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 342A соединения примера 339A в примере 339B.
ПРИМЕР 342C
5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 342B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A соединения примера 36A в примере 36B.
ПРИМЕР 342D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 342C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,54 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,2-7,36 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,03 (с, 4H), 2,90-2,95 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,51-2,52 (м, 1Н), 2,07-2,23 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,76-1,82 (м, 1Н), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 343
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 343A
Хлор-6-(((1S,2S,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение выделяли в качестве другого изомера в примере 339C.
ПРИМЕР 343B
5-хлор-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 343A соединения примера 339B в примере 339C.
ПРИМЕР 343C
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 343B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,11-4,19 (м, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,87 (с, 2H), 1,96-2,23 (м, 10H), 1,88 (д, 1Н), 1,50 (дд, 1Н), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,13-1,19 (м, 4H), 0,88-0,93 (м, 8H).
ПРИМЕР 344
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 344A
4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
3
Соединение примера 347A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 суток. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовывали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 30-50% CHCN в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением указанного в заголовке соединения в качестве одного энантиомера.
ПРИМЕР 344B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 344A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,04 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 2H), 3,96 (с, 1Н), 3,10 (ушир. с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,29 (м, 3H), 2,15 (т, 2H), 1,96 (ушир. с, 2H), 1,68 (м, 1Н), 1,55 (м, 4H), 1,42 (м, 4H), 1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 345
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 328E соединения примера 3J и соединением примера 277O соединения примера 11B в примере 11D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,51 (м, 2H), 4,64 (д, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1Н), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,12 (м, 10H), 1,90 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 0,38 (с, 4H).
ПРИМЕР 346
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой гидрохлоридом 3,3-дифторпирролидина 3-(циклопропиламино)пропаннитрила в примере 340D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 8H), 1,97 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 347
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 347A
4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол
4-(гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3 Μ хлоридом метилмагния в тетрагидрофуране (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали и осадок суспендировали в этилацетате. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Осадок очищали хроматографией, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 347B
5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
2
4
Соединение примера 347A (970 мг) и соединение примера 40A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовывали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием 30-45% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде, выделяя указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 347C
5-хлор-6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в примере 347B.
ПРИМЕР 347D
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 347B вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,17-4,34 (м, 3H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,24-2,42 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,66-1,82 (м, 3H), 1,55 (д, 2H), 1,31-1,44 (м, 4H), 1,12-1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 348
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 347C вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (д, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,35-1,48 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 349
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой гидрохлоридом 2,2-дифторциклопропанамина 3-(циклопропиламино)пропаннитрила в примере 340D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,01 (м, 4H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 350
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 350A
Этилспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат
3
2
4
К раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (22,75 г) и пирокатехола (14,75 г) в толуоле (200 мл) добавляли каталитическое количество моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником и с ловушкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (600 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой и рассолом. После высушивания над NaSO, смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 350B
Этил-4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат
4
2
4
Раствор соединения примера 350A (5,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) капельно добавляли к раствору диизопропиламида лития (12 мл, 2,0 M в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем переносили с помощью канюли в предварительно охлажденный (0°C) перемешиваемый раствор N-фторбензолсульфонимида (7,89 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор NHCl и экстрагировали диэтиловым эфиром (3× 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт.
ПРИМЕР 350C
(4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метанол
2
4
К раствору соединения примера 350B (23 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли алюмогидрид лития (3,11 г). Смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь капельно добавляли 2 н. водный раствор NaOH. Затем смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали неочищенный продукт, который наносили на колонку Analogics 600 g и элюировали 10%-20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 350D
5-хлор-6-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
4
К раствору соединения примера 350C (89 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 36 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (85 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NHCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя, осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали 30% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 350E
5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
3
2
4
К раствору соединения примера 350D (1,6 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали при облучении микроволновым излучением при 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 350F
5-хлор-6-((цис-1 фтор-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
4
К раствору соединения примера 350E (336 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH (75 мг). Смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта.
ПРИМЕР 350G
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 350F соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,58 (м, 8H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 351
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 351A
Диэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-дикарбоксилат
2
4
2
4
В 500-мл круглодонную колбу помещали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N и добавляли н-BuLi (2,5 Μ в гексане, 44,8 мл)). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (20 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (приблизительно 10 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли чистый этилхлорформиат (9 мл). После перемешивания при -78°C в течение 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NHCl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией с (Analogix, 0-65% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 351B
1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанол
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединением примера 351A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл), получая бесцветный раствор. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли алюмогидрид лития (2 M в тетрагидрофуране, 62 мл) шприцом. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь обратно охлаждали до 0°C и медленно гасили 4,7 мл воды, 4,7 мл 10% водного раствора NaOH и 14 мл воды. Смеси позволяли перемешаться до тех пор, пока не образовывались соли, а затем ее фильтровали через 90-мм воронку Бюхнерра с силикагелем Supelco. Фильтрат концентрировали выпариванием на роторном испарителе и осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-80% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 351С
2,8,11-триоксадиспиро[3.2.4]тридекан
2
4
2
4
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение примера 351B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N и капельно добавляли н-BuLi (25,7 мл) шприцом. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли раствор 4-толуолсульфонилхлорида (12,25 г) в тетрагидрофуране через капельную воронку. Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение ночи и ее постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли н-BuLi (25,7 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-20% ацетон/гексан).
ПРИМЕР 351D
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-он
В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 351С (11 г) в 80% водном растворе уксусной кислоты (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение приблизительно 4 часов. Большую часть уксусной кислоты и воды удаляли выпариванием на роторном испарителе и осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-65% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 351E
7-метилен-2-оксаспиро[3.5]нонан
4
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляли йодид метилтрифенилфосфония (4,33 г) в тетрагидрофуране (35,7 мл) с получением суспензии. Суспензию охлаждали до -15°C. Капельно добавляли н-BuLi (2,5 Μ в гексане, 4,28 мл) и смесь перемешивали при -15°C в течение 40 минут и добавляли соединение примера 351D (1 г) в качестве раствора в тетрагидрофуране (приблизительно 5 мл). Смесь перемешивали при -15°C в течение приблизительно 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакция завершалась и ее гасили насыщенным водным раствором NHCl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали (2×) диэтиловым эфиром. Объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой хроматографией (Analogix, колонка Grace с силикагелем 80 g, 0-50% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 351F
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанол
2
4
В 25-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 351E (568 мг) и соединение примера 351F в тетрагидрофуране (4,11 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5 Μ в тетрагидрофуране, 24,7 мл) и реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл), а затем водный раствор NaOH (5 M, 4,11 мл), а затем добавляли пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали выпариванием на роторном испарителе и разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×) и объединенные органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 80 g Grace, 0-70% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 351G
4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение примера 351G получали, заменив соединением примера 351F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в примере 24A.
ПРИМЕР 351H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 351G соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H) 8,34 (с, 1H) 8,03 (д, 2H) 7,45-7,57 (м, 3H) 7,30-7,40 (м, 3H) 7,04 (д, 2H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,17-6,23 (м, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,20 (с, 2H) 4,00 (д, 2H) 3,08 (с, 4H) 2,73-2,90 (м, 2H) 2,72 (с, 1H) 2,01-2,32 (м, 6H) 1,96 (с, 2H) 1,64-1,78 (м, 4H) 1,33-1,50 (м, 6H) 0,96-1,15 (м, 2H) 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 352
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 352A
4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 341F (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 352B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 352A соединения примера 1F и соединением примера 3J соединения примера 1E в примере 1G.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,31 (ушир. с, 1Н), 8,01 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 2H), 6,66 (дд, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,05 (д, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,17 (с, 1Н), 3,07 (м, 3H), 2,79 (м, 1Н), 2,24 (м, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,71 (м, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 353
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 353A
Бис(4-метилбензолсульфонат) 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилбис(метилена)
4
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 351B (10 г) и дихлорметан (165 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли триэтиламин (24,1 мл) и толуол-2-сульфонилхлорид (19,8 г), а затем 4-диметиламинопиридин (0,604 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl, а затем разбавляли водой и дополнительным дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×) и объединенные органические вещества сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-55% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353B
8,8-бис(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 353A (20 г). Добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1 M в тетрагидрофуране, 200 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 суток. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (3×). Органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-30% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353C
4,4-бис(фторметил)циклогексанон
В 250-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 353B (1,1 г) и 80% водный раствор уксусной кислоты (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе для удаления большей части уксусной кислоты и воды. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-50% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353D
2-хлор-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид
3
3
4
В 100-мл грушевидную колбу добавляли N,N-диметилформамид (498 мкл) и дихлорметан (8,9 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C и капельно добавляли POCl (550 мкл), а затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. В это время в 100-мл грушевидную колбу добавляли соединение примера 353C (870 мг, 5,36 ммоль) в дихлорметане (8941 мкл) с получением бесцветного раствора. Затем в шприц набирали реагент Вильсмайера и капельно добавляли в раствор 4,4-бис(фторметил)циклогексанона (870 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO и лед, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Органические вещества объединяли, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix (0-60% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353E
2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид
2
В 20-мл колбу добавляли соединение примера 353D (460 мг), 4-хлорфенилбороновую кислоту (414 мг), карбонат калия (762 мг), бромид тетрабутиламмония (711 мг), ацетат палладия (II) (14,85 мг) и воду (2450 мкл) с получением суспензии, которую дегазировали N в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, охлаждали и выливали в воронку Бюхнера с силикагелем Supelco, промывая этилацетатом несколько разе. Фильтрат концентрировали выпариванием на роторном испарителе и осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353F
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
В 20-мл колбу добавляли соединение примера 353E (240 мг), соединение примера 15F (297 мг) и дихлорметан (4,2 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (268 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь наносили непосредственно на силикагель и очищали нормально-фазовой колоночной хроматографией (Analogix, 0-80% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 353G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 353F соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 353H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение примера 353H получали заменой соединения примера 3J соединением примера 353G и соединения примера 11B соединением примера 1F в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H) 11,44 (с, 1H) 8,48-8,70 (м, 1H) 8,05 (д, 2H) 7,81 (дд, 1H) 7,46-7,59 (м, 3H) 7,35 (д, 2H) 7,12 (д, 2H) 6,68 (дд, 1H) 6,40 (дд, 1H) 6,16 (д, 1H) 4,39-4,49 (м, 2H) 4,23-4,35 (м, 2H) 3,85 (дд, J=11,87, 2,71 Гц, 2H) 3,20-3,30 (м, 4H) 2,98-3,10 (м, 4H) 2,66-2,77 (м, 2H) 2,11-2,30 (м, 6H) 2,02-2,12 (м, 3H) 1,99 (с, 1H) 1,82-1,97 (м, 1H) 1,54-1,67 (м, 4H) 1,20-1,34 (м, 2H).
ПРИМЕР 354
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 354A
Трет-бутил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой трет-бутил-2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилатом тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 354B
4-(морфолин-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 354A соединения примера 113A в примере 134A.
ПРИМЕР 354C
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 354B соединения примера 173A в примере 173B.
ПРИМЕР 354D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 354C соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 12,98 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (д, 2H), 7,26 (д, 1Н), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1H),4,22 (дд, 1Н), 3,92 (м, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,56 (дт, 1H), 3,07 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).
ПРИМЕР 355
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 355A
5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
4
2
4
К охлажденному (0°C) раствору соединения примера 350E (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) капельно добавляли раствор бромида метилмагния (5 мл, 3,0 M в простом эфире). После добавления реакционная смесь застывала. К смеси добавляли дополнительный тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь выливали в водный раствор NHCl и экстрагировали этилацетатом (3× 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Смесь фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (20 мл, 1:1) и наносили на Gilson, C18(100A) 250 × 121,2 мм (10 микрометров), с помощью от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут для разделения двух изомеров и выделения указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 355B
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 355A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,83 (м, 4H), 1,44 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 356
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 356A
5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 355A.
ПРИМЕР 356B
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 356A соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 2H), 2,27 (м, 5H), 1,93 (м, 4H), 1,66 (м, 4H), 1,43 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 357
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 357A
Этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат
3
К 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,000 г) добавляли HCl (4,0 M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2 × 25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 g) с элюированием градиентом из смеси 0,5%-3,75% метанол/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока=30 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 357B
(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол
К раствору соединения примера 357A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли с ледяной бани и позволяли ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили капельным добавлением 0,6 мл воды, а затем 0,2 мл 2 н. водного NaOH. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл). Смесь и осадок наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали с использованием градиента из смеси 0,75%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 357C
3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 357B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 284A.
ПРИМЕР 357D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 357C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,49-11,14 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,43-7,26 (м, 3H), 7,12-6,96 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,45 (т, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,09 (с, 8H), 2,39-1,66 (м, 14H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 358
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 358A
Бензил-4-этил-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат
4
К энергично перемешиваемому раствору бензил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C медленно добавляли 1 Μ бромид этилмагния (11,48 мл, 11,48 ммоль) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и нагревали до 0°C, и перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили холодным водным раствором NHCl. Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в дихлорметане и наносили на систему для очистки Analogix и элюировали 0-50% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 358B
4-(аминометил)-1-этилциклогексанол
2
Смесь соединения примера 358A (500 мг) и 10% Pd/C (100 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в атмосфере H в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 358C
4-((транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
Соединение примера 358B (270 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (417 мг) в тетрагидрофуране обрабатывали триэтиламином (0,8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовывали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде, выделяя указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 358D
4-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в примере 358C.
ПРИМЕР 358E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 358C вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,56 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,54-1,73 (м, 5H), 1,35-1,47 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,03-1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,81 (т, 3H).
ПРИМЕР 359
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 358D вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,34 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,46-1,61 (м, 5H), 1,28-1,46 (м, 6H), 1,12-1,24 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,82 (т, 3H).
ПРИМЕР 360
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 360A
Этил-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
2
3
2
4
В 500-мл круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (7,98 мл) в тетрагидрофуране (233 мл), получая бесцветный раствор. Смесь охлаждали до -78C в N и добавляли н-BuLi (2,5 Μ в гексане, 22,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10 г). Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 1,5 часов, после чего добавляли CHI (4,38 мл). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-50% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 360B
(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол
В 500-мл круглодонную колбу помещали алюмогидрид лития (1,772 г) в тетрагидрофуране (234 мл), получая суспензию. Эту суспензию охлаждали до 0°C и добавляли этил-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10,66 г) через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем обратно охлаждали до 0°C. Избыток алюмогидрида лития медленно гасили 1,8 мл воды, 1,8 мл водного раствора NaOH (5 Н) и 5,6 мл воды. Суспензию перемешивали до тех пор, пока соли не становились белыми, а затем фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали выпариванием на роторном испарителе и осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-75% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 360C
8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
3
2
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляли NaH (0,902 г) и тетрагидрофуран (37,6 мл), получая суспензию. Добавляли соединение примера 360B в качестве раствора в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли CHI (0,611 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N в течение ночи, осторожно гасили рассолом и разбавляли водой и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2×) и объединенные органические вещества сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 360D
4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанон
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 360C соединения примера 353B в примере 353C.
ПРИМЕР 360E
2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 360D соединения примера 353C в примере 353D.
ПРИМЕР 360F
2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 360E соединения примера 353D в примере 353E.
ПРИМЕР 360G
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 360F соединения примера 353E в примере 353F.
ПРИМЕР 360H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 360G соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 360I
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, заменив соединение примера 3J соединением примера 360H и соединения примера 11B соединением примера 1F в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,68 (с, 1H) 11,43 (с, 1H) 8,45-8,72 (м, 2H) 8,04 (д, 1H) 7,80 (дд,lH) 7,44-7,61 (м, 3H) 7,34 (д, 2H) 6,99-7,20 (м, 3H) 6,68 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,18 (д, 1H) 3,85 (дд, 2H) 3,25-3,30 (м, 4H) 3,24 (с, 3H) 3,02-3,17 (м, 6H) 2,72 (дд, 2H) 2,18 (с, 5H) 2,03-2,13 (м, 2H) 1,81-1,93 (м, 2H) 1,57-1,67 (м, 2H) 1,47-1,56 (м, 1H) 1,17-1,41 (м, 3H) 0,91 (с, 3H).
ПРИМЕР 361
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 361A
(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 259E трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата и 3-оксетаноном 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в примере 1A.
ПРИМЕР 361B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 361A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,00 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1Н), 3,68 (дт, 1Н), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1Н), 2,44 (д, 1Н), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1Н), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 362
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 362A
3-хлор-4-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения примера 341F (300 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) порционно добавляли гидрид натрия (416 мг). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (425 мг) и перемешивание продолжали в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили водой и pH доводили приблизительно до 7. Смесь разбавляли рассолом (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Неочищенный продукт выделяли из высушенного слоя метиленхлорида концентрированием и очищали на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом из 10, 25, 50% этилацетата в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 362B
N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 362A соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (400 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (м, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (м, 2H), 5,34 (ушир. с, 2H), 3,82 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97-1,85 (м, 7H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,44-1,32 (м, 7H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 363
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 363A
4-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
4
2
4
К раствору соединения примера 350C (495 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 320 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (457 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NHCl и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. После фильтрации и выпаривания растворителя осадок наносили на кассету с силикагелем и элюировали 30% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 363B
4-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
2
3
3
2
4
К раствору соединения примера 363A (860 мг) в этаноле (30 мл) добавляли концентрированную HCl (10 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь нейтрализовывали твердым NaCO и экстрагировали дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO, водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 363C
4-((4-((2-цианоэтил)(циклопропил)амино)-1-фторциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
К раствору соединения примера 363B (200 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 3-(циклопропиламино)пропаннитрил (64 мг), а затем триацетоксиборгидрид натрия (184 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл) и промывали 2 н. водным раствором NaOH, водой и рассолом. После высушивания над NaSO смесь фильтровали и выпаривание растворителя дало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 363D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 363C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,66 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,27 (д, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,88 (м, 3H), 2,67 (м, 4H), 2,09 (м, 10H), 1,49 (м, 9H), 0,93 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).
ПРИМЕР 364
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 364A
6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота
2
4
3
6-аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной HSO (80 мл) нагревали при 50°C до тех пор, пока она не растворялась полностью. К этому раствору медленно добавляли дымящую HNO в течение 20 минут, так чтобы внутренняя температура не превышала 55°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливали на 150 г льда. Смесь перемешивали в течение еще одного часа. Колбу охлаждали до 0°C, и поддерживали при 0°C в течение дополнительных 2 часов. Твердое вещество концентрировали фильтрацией и промывали холодной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл), а затем диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 364B
6-гидрокси-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота
Соединение примера 364A (4,0 г) в водном растворе HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) капельно обрабатывали нитритом натрия (1,19 г) в воде (8 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли с получением сухого осадка. После охлаждения осадка до комнатной температуры добавляли раствор 1:1 этанол/вола (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°C, и поддерживали при 0°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 364C
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонил хлорид
5
3
3
4
Смесь соединения примера 364B (2,6 г), PCl (5,91 г) и POCl (10 мл) нагревали при 120°C в течение 4 часов. Первоначальная суспензия превращалась в прозрачный раствор. Избыток POCl отгоняли. После охлаждения его до комнатной температуры, осадок выливали в 50 г измельченного льда. Твердое вещество экстрагировали в этилацетат. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 364D
6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид
4
Соединение примера 364C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -10°C. К этому раствору капельно добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,82 мл). Раствор перемешивали при -10°C в течение 10 минут. Растворитель удаляли под давлением при комнатной температуре. Осадок распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 364E
5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 138D.
ПРИМЕР 364F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 364E соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,51 (т, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 1,90-2,27 (м, 12H), 1,58 (дд, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 0,88-0,93 (м, 8H).
ПРИМЕР 365
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 365A
7-(азидометил)-2-оксаспиро[3.5]нонан
В 250-мл круглодонную колбу помещали соединение примера 351F (350 мг) в тетрагидрофуране (75,0 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C, добавляли трифенилфосфин (2,94 г), диизопропилазодикарбоксилат (2,18 мл) и дифенилфосфоразидат (2,32 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали и осадок очищали нормально-фазовой колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-20% гексан/этилацетат).
ПРИМЕР 365B
2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанамин
2
2
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 10% палладий на углероде (58,7 мг). Колбу обрабатывали струей N и добавляли соединение 365A (400 мг) в качестве раствора в метаноле (10,5 мл). Затем колбу обрабатывали несколько раз струей H (через баллон) и нагревали до 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали выпариванием на роторном испарителе. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 365C
4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 365B 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в примере 1F.
ПРИМЕР 365D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 365C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H) 11,25-11,49 (м, 1H) 8,48-8,66 (м, 2H) 8,03 (д, 1H) 7,79 (дд, 1H) 7,41-7,61 (м, 3H) 7,27-7,40 (м, 2H) 7,05 (т, 3H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,18 (д, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,19 (с, 2H) 3,17-3,27 (м, 2H) 2,99-3,14 (м, 4H) 2,69-2,79 (м, 2H) 2,09-2,28 (м, 6H) 2,04 (д, 2H) 1,95 (с, 2H) 1,66 (д, 2H) 1,49-1,61 (м, 1H) 1,29-1,45 (м, 4H) 0,93-1,05 (м, 2H) 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 366
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 366A
Трет-бутил-(4-циано-4-метилциклогексил)метилкарбамат
3
4
2
4
К охлажденному (-78°C) раствору трет-бутил-(4-цианоциклогексил)метилкарбамата (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диизопропиламид лития (2,0 мл, 2 M в гептане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем добавляли CHI (1 мл). Затем смесь перемешивали и ей позволяли нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным раствором NHCl и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя и хроматография на силикагеле (40% этилацетат в гексане) неочищенного материала дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 366B
4-(аминометил)-1-метилциклогексанкарбонитрил
К раствору соединения примера 366A (480 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и использовали непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 366C
4-((4-циано-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
2
4
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (362 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли соединение примера 366B (250 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над NaSO. Фильтрация и выпаривание растворителя дали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 366D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 3J соединения примера 1E и соединением примера 366C соединения примера 1F в примере 1G.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,67 (с, 1H), 11,37 (м, 1H), 8,59 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 7H), 1,76 (м, 9H), 1,32 (м, 9H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 367
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат
Соединение этого примера получали заменой хлорметилпивалатом хлорметилбутирата в примере 368.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,18 (ушир. м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 2H), 1,00 (с, 9H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 368
{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират
3
3
2
4
Соединение примера 37E (500 мг) растворяли в ацетонитриле (3,7 мл) и добавляли хлорметилбутират (77 мг) и основание Хунига (73 мг). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение одних суток. После охлаждения и разбавления диметилсульфоксидом (4 мл) реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250 × 50 мм и элюируя 20-100% CHCN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в качестве соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,72 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,18 (м, 8H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (т, 3H).
ПРИМЕР 369
2
8
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(H)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 369A
2
8
Метил-4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-H)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло|2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат
8
2
4
В 40-мл колбу добавляли соединение примера 3H (1,55 г) и пиперазин-d (2,040 г) в диметилсульфоксиде (13 мл). Раствор нагревали до 85°C в течение 2,5 часов, а затем ему позволяли нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь переносили в 120-мл колбу и охлаждали до 5-10°C. Добавляли дихлорметан (30 мл), затем добавляли воду (10 мл) шприцом в течение 5 минут, поддерживая температуру при не более чем 15°C. Слои разделяли и органический слой промывали водой (4× 10-15 мл) до тех пор, пока значение pH водного слоя не составило 8-9. Органический слой фильтровали через NaSO и промывали дихлорметаном (5 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 369B
2
8
Метил-4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(H)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат
3
3
2
4
В 100-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 369A (3,4 г), соединение примера 290B (1,321 г) и дихлорметан (3 мл) при комнатной температуре. В отдельную 50-мл круглодонную колбу с 3 горлышками добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,330 г) и дихлорметан (12 мл), получая взвесь. После охлаждения 50-мл круглодонной колбы до 18-20°C, добавляли раствор аддукта пиперазина/альдегида шприцом в течение 5 минут. Триацетоксиборгидрид постепенно растворялся с образованием прозрачного раствора через ~5 минут. Через 10 дополнительных минут раствор становился мутным. Через 16 часов реакционную смесь охлаждали до 5-10°C. Добавляли насыщенный водный NaHCO (12 мл) в течение 5 минут, поддерживая температуру при не более чем 10°C. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, и 10% NaCl (12 мл), а затем фильтровали через NaSO и промывали дихлорметаном (4 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе, а затем концентрировали с помощью метанола (40 мл). Полученный раствор охлаждали до 5-10°C, и продукт осаждали. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали и промывали метанолом (5 мл), и продукт высушивали воздухом.
ПРИМЕР 369C
2
8
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(H)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 369B соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 369D
2
8
4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(H)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
К смеси соединения примера 369C (2,0 г), соединения примера 1F (1,1 г) и N,N-диметилпиридин-4-амина (0,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили N,N-диметилэтан-1,2-диамином (0,6 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали 20% водным раствором уксусной кислоты и промывали 5% водным раствором NaCl. Добавляли метанол (2 мл) и этилацетат (18 мл) и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,71 (с, 1H), 11,37 (с, ушир., 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,00-3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,05-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80-1,93 (м, 1H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 0,90 (с, 6H).
ПРИМЕР 370
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 370A
5-амино-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения примера 364E (0,16 г) и 5% палладия на углероде (0,025 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали водородом из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 370B
3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-сульфонамид
2
4
3
3
4
Соединение примера 370A (0,085 г) в воде (10 мл) обрабатывали концентрированной HSO (0,5 мл). Раствор охлаждали до 0°C. К этому раствору капельно добавляли NaNO (0,023 г) в воде (1 мл). Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 370C
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-илсульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 370B соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,60 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,46 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,63 (д, 2H), 3,80 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,19-2,29 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,33-1,41 (м, 6H), 0,93 (с, 2H).
ПРИМЕР 371
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 371A
6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 376B соединения примера 138C в примере 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли с помощью системы для обращенно-фазовой ВЭЖХ Gilson Prep HPLC с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 меш, C18(2), 250 × 21,20 мм, 5 Ǻ), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% TFA.
ПРИМЕР 371B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 371A соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,63 (с, 1H), 11,53-10,99 (м, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,71 (дд, 2H), 8,01 (д, 1H), 7,61-7,44 (м, 3H), 7,44-7,28 (м, 2H), 7,12-6,97 (м, 2H), 6,76-6,61 (м, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,24 (дд, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,37 (ддд, 11H), 1,07 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 372
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 372A
Этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат
3
К 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,00 г) добавляли HCl (4,0 M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2 × 25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 g), элюируя градиентом из смеси 0,5%-3,75% метанол/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока=30 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 372B
(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол
К раствору соединения примера 372A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и позволяли ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили капельным добавлением 0,6 мл воды, а затем 0,2 мл 2 н. водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и промывали этилацетатом (50 мл). Органические вещества концентрировали и наносили на силикагель (Reveleris 40 g) и элюировали с использованием градиента из смеси 0,75%-7,5% метанол/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 372C
5-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 372B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 36A 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в примере 24A.
ПРИМЕР 372D
5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 372C соединения примера 36B в примере 36C.
ПРИМЕР 372E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 372D соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,58 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,06 (д, 2H), 6,68 (д, 1Н), 6,37-6,22 (м, 2H), 4,65-4,40 (м, 6H), 3,58 (с, 1Н), 3,12 (с, 6H), 2,84-2,59 (м, 4H), 2,17 (с, 6H), 1,96 (д, 6H), 1,41 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид
ПРИМЕР 373A
Морфолин-4-карбоксамид
3
Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (2,0 г) в метаноле (10 мл) и 7 н. NH в метаноле (5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Смесь концентрировали с получением твердого вещества, которое сушили в вакууме.
ПРИМЕР 373B
N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)морфолин-4-карбоксамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 373A (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 24A.
ПРИМЕР 373C
N-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 373B соединения примера 130C в примере 130D.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,02 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 3,67 (м, 4H), 3,58 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 374
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 374A
(4,4-диэтоксициклогексил)метанол
2
4
Этил-4,4-диэтоксициклогексанкарбоксилат (6,67 г), синтезированный согласно описанной в литературе процедуре (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) в тетрагидрофуране (60 мл), обрабатывали 2 Μ алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (14,5 мл) при 0°C в течение 1 часа. Медленно добавляли воду (3 мл) для гашения реакционной смеси. Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374B
1,1-диэтокси-4-(метоксиметил)циклогексан
3
2
4
Соединение примера 374A (665 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали NaH (394 мг) в течение 30 минут, а затем медленно добавляли CHI (0,267 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и реакционную смесь гасили несколькими каплями воды. Смесь концентрировали и осадок суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией и элюировали 0-15% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374C
4-(метоксиметил)циклогексанон
3
2
4
Соединение примера 374B (2,2 г) в смеси воды (3 мл) и уксусной кислоты (12 мл) нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Осадок смешивали с водой и насыщенным водным NaHCO и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374D
4-(метоксиметил)циклогексанкарбонитрил
К холодному (-10°C) раствору соединения примера 374C (1,18 г) и толуолсульфонилметилизоцианида (2,268 г) в диметоксиэтане (3 мл) и абсолютном этаноле (0,1 мл) добавляли (небольшими частями) трет-бутоксид калия (2,235 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при <5°C в течение 30 минут, нагревали до комнатной температуры, нагревали при 35°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в смеси вода-рассол, и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана очищали флэш-хроматографией, и элюировали 5% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374E
(4-(метоксиметил)циклогексил)метанамин
2
4
К раствору соединения примера 374D (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли 2 M алюмогидрид лития в тетрагидрофуране (2,252 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Добавляли 2 мл 2 M водного раствора NaOH и воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали. Осадок смешивали с дихлорметаном (50 мл) и полученную смесь сушили над NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374F
4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
3
Соединение примера 374E (450 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (693 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осадок суспендировали в смеси CHCN, метанола и воды. Осадки собирали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 374G
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11D, с использованием соединения примера 374F вместо соединения примера 11B.
1
6
H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,53-8,61 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,18-3,27 (м, 5H), 3,04-3,14 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,11-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,33-1,63 (м, 7H), 0,84-1,05 (м, 9H).
ПРИМЕР 375
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 375A
Метил-1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
2
3
4
Смесь метилпиперидин-4-карбоксилата (2,045 г), 2-бромтиазола (1,64 г) и CsCO (5,86 г) в диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 375B
(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 375A соединения примера 339A в примере 339B.
ПРИМЕР 375C
5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 375B (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединением примера 40A соединения примера 36A в примере 36B.
ПРИМЕР 375D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 375C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,65 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,92 (д, 2H), 2,98-3,10 (м, 6H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,03-2,15 (м, 3H), 1,96 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H), 1,33-1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 376
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 376A
Трет-бутил-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат
Раствор трет-бутил-(4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°C. Капельно добавляли бромид метилмагния (4,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем ей позволяли нагреться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию гасили водой (10 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл), промывали хлоридом аммония (25 мл), промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 g) с элюированием с использованием градиента из смеси 5%-50% этилацетат/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=60 мл/мин) дала указанное в заголовке соединение в качестве смеси ~2:1 цис- и транс-изомеров.
ПРИМЕР 376B
4-(аминометил)-1-метилциклогексанол
К раствору соединения примера 376A (0,75 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли несколько капель воды, а затем трифторуксусную кислоту (1,19 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч добавляли дополнительную трифторуксусную кислоту (0,5 мл). После дополнительных 4 ч реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме. Полученное маслянистое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром при обработке ультразвуком. Фильтрация и промывание диэтиловым эфиром дали указанное в заголовке соединение в качестве соли трифторуксусной кислоты и смеси цис- и транс-изомеров.
ПРИМЕР 376C
6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 364D 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединением примера 376B (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли на системе для обращенно-фазовой ВЭЖХ Gilson Prep HPLC с помощью препаративной колонки Phenomenex (Luna, 5 меш, C18(2), 250 × 21,20 мм, 5 Ǻ), элюируя 20-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% TFA.
ПРИМЕР 376D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение этого примера получали заменой соединением примера 376C соединения примера 11B в примере 11D.
1
6
H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 11,64 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1Н), 6,36 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 6H), 1,96 (с, 1Н), 1,34-1,59 (м, 9H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,07 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 377
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 378D соединения примера 1E и соединением примера 337M соединения примера 1F в примере 1G.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,20 (м, 5H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,17 (м, 6H), 1,86 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,40 (с, 3H), 1,23 (м, 5H).
ПРИМЕР 378
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 378A
2-хлор-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
3
3
4
Диметилформамид (1,298 мл) в дихлорметане (2,0 мл) при -10°C капельно обрабатывали POCl (1,426 мл), получая бесцветный раствор. Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали до -10°C, обрабатывали капельно раствором 4-метокси-4-метилциклогексанона (1,74 г) в дихлорметане (2,5 мл), и перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь льда и 25% водного раствора ацетата натрия. После расплавления льда реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 × 125 мл). Экстракты диэтилового эфира промывали раствором NaHCO и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на силикагеле с 0-5% этилацетатом в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 378B
2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид
2
2
3
4
Соединение примера 378A (1,55 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,542 г), PdOAc (0,055 г), KCO (2,84 г) и бромид тетрабутиламмония (2,65 г) объединяли в 50-мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляли воду (9,13 мл). Колбу обрабатывали струей азота, закрывали и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между рассолом и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали через слой целита, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с 5-20% этилацетатом в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 378C
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 378B 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединением примера 15F трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата в примере 1A, за исключением того, что в реакционную смесь добавляли небольшое количество DMSO.
ПРИМЕР 378D
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 378C соединения примера 15G в примере 15H.
ПРИМЕР 378E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой соединением примера 378D соединения примера 1E в примере 1G.
1
5
H ЯМР (500 МГц, пиридин-d) δ 13,07 (с, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,90 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,15 (м, 2H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,16 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 1,63 (м, 1Н), 1,57 (дд, 2H), 1,32 (м, 2H), 1,21 (с, 3H).