Рак и метаболический синдром: точки соприкосновения

26. Антонов, Ю.П. Комплексная медико-экологическая оценка производств компонентов создания ракетных топлив и эксплуатации ракетнокосмического комплекса // Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами. - СПб., 2002.

27. Филиппов, В.Л. Система мониторинга здоровья граждан - важный аспект в укреплении здоровья промышленных рабочих и населения / В.Л. Филиппов, В.Р. Рембовский, Н.В. Криницын [и др.] // Актуальные проблемы химической безопасности в Российской Федерации: сб. трудов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 45-летию ФГУП «НИИГПЭЧ» ФМБА России. - СПб., 2007.

28. Бушмарин, А.Б. Комплексная экологическая оценка районов падения отделяющихся частей ракет-носителей на полигоне «Плесецк» / А.Б. Бушмарин, А.Ю. Бурак, В.В. Соловьев, О.А. Царева // Экологические аспекты воздействия компонентов жидких ракетных топлив на окружающую среду: Материалы научно-практической конференции. - СПб.: РНЦ Прикладная химия, 1996.

29. Пособие по токсикологии, гигиене, химии, индикации, клинике, диагностике острых и хронических интоксикаций и профилактике профессиональных заболеваний при работе с несимметричным диметилгидразином. - СПб., 2009.

Статья поступила в редакцию 15.10.10

УДК 616

Т. Г. Опенко, н.с. НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск, E-mail: nsk217@rambler.ru

РАК И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТОЧКИ СОПРИКОСНОВЕНИЯ

Злокачественные новообразования и метаболический синдром являются двумя важнейшими проблемами современного здравоохранения. Высказывается предположение, что они имеют некоторые общие механизмы развития.

Ключевые слова: злокачественные новообразования, метаболический синдром.

Метаболический синдром (МС) представляет собой состояние, характеризующееся увеличением массы висцерального жира, гиперинсулинемией (ГИ), инсулинорезистентно-стью (ИР), комплексом обменных нарушений и артериальной гипертензией (АГ). Термин МС используется для обозначения совокупности факторов, повышающих риск заболевания и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1].

Канцерогенез - это многостадийный процесс с участием экзогенных (окружающая среда, образ жизни) и эндогенных (генетических, гормональных, иммунологических) факторов и их сочетаний, сопровождающийся изменением генетического материала клеток организма и нарушениями в системе иммунитета. Характер и интенсивность факторов риска способствуют переходу из одной стадии в другую, ускорению или замедлению процесса канцерогенеза. Канцерогенез представляет собой реакцию ковалентного связывания метаболитов канцерогенных веществ с ДНК и белками клетки и образованием аддуктов канцероген-ДНК и канцероген-белок, которые обусловливают возникновение в клеточных генах точковых мутаций и других повреждений, приводящих к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров [2; 3; 4].

Впервые представления о патогенетической взаимосвязи возрастных метаболических и иммунологических нарушений были сформулированы В.М. Дильманом в 70-е годы ХХ столетия [5]. Риск развития ССЗ и злокачественных новообразований (ЗНО) многократно увеличивается с возрастом. В отношении рака принято объяснять это увеличением времени экспозиции канцерогенов и накоплением количества мутаций и других повреждений ДНК. Нейроэндокринологическая теория старения объясняет формирование возрастной патологии через генетически запрограммированное нарушение чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. Следствием возрастных изменений в системе метаболической регуляции аппетита и энергетического обмена является нарастание массы висцерального жира, снижение чувствительности тканей к инсулину и развитие атеросклероза [6]. Многостадийный процесс канцерогенеза сопровождается нарушением тканевого гомеостаза и изменениями в нервной, эндокринной и иммунной системах, которые определяют скорость пролиферации или обратное развитие процесса [6]. В. М. Дильман предложил обозначить состояние, при котором высокая интенсивность деления клеток сопровождается снижением активности клеточного иммунитета и систем репарации ДНК, понятием канкрофилии. В рамках этого понятия можно объяснить механизм действия внешних факторов на развитие рака [5].

При МС последовательно развивается комплекс гормонально-метаболических нарушений, играющих важную роль в развитии синдрома канкрофилии: ожирение и развитие диабета 2 типа; активация глюконеогенеза, снижение процессов анаболизма и активности иммунитета; повышение синтеза триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) в печени; индукция метаболической иммунодепрессии; усиление агрегационных свойств тромбоцитов; повышение митотической активности нелимфоидных соматических клеток, угнетение репарации ДНК, развитие метаболической иммунодепрессии; увеличение биотрансформации андростендиона в эстрон [5]. Иммунодепрессия повышает риск развития рака.

ГИ и ИР лежат в основе патогенеза МС. Повышение уровня глюкозы, аминокислот, жирных кислот и ацетилхоли-на в крови при МС стимулирует выделение инсулина [8, 9, 10]. Инсулин вызывает пролиферативные и метаболические эффекты. Пролиферативные эффекты реализуются через транспорт, обмен и депонирование аминокислот и других молекул, участвующих в процессах пролиферации и диффе-ренцировки тканей. Метаболические эффекты приводят к экспрессии генов-активаторов синтеза ДНК, РНК и тканевоспецифических белков [11; 12]. В низких концентрациях инсулин обладает преимущественно метаболическим действием, в более высоких - пролиферативным [12; 13]. В быстро-пролиферирующих тканях обнаруживается отчетливый мито-генный эффект инсулина. Он усиливает синтез ДНК и митотическую активность в тканях молочной железы, в жировой ткани, в регенерирующей печени, в реберном хряще, в эпителии хрусталика глаза, в культурах фибробластов, почечного эпителия и клеток аппендикса, усиливает рост клеток матки и простаты [11]. В непролиферирующих тканях (головной мозг, печень, скелетная мускулатура, сердечная мышца) этот эффект не выявляется. Инсулин стимулирует не столько активность ДНК-полимеразы и синтез ДНК в S-фазе митотического цикла, сколько ускоряет вступление клеток из Gj-фазы в S-фазу [8; 14].

В исследованиях Health Professionals Follow-up Study (более 45 тысяч мужчин 40-75 лет, 1986 г.) и Nurses' Health Study (около 120 тысяч женщин 30-55 лет, 1976 г.) было показано, что повышенный уровень глюкозы после нагрузки и сахарный диабет 2 типа ассоциированы с высоким риском развития рака поджелудочной железы, и что ГИ связана с более частым развитием рака толстой и прямой кишки у лиц с избыточной массой тела и низкой физической активностью [7]. У мужчин с высоким потреблением углеводов относительный риск колоректального рака был выше в 1,32 раза по сравнению с низким уровнем потребления сахарозы или фруктозы [15].

В National Health Insurance Corporation Study, проведенном в Южной Корее, с помощью метода многомерной регрессии было доказано, что ожирение и ИР являются факторами риска развития первичных и повторных ЗНО. Среди излеченных от рака 14 тысяч пациентов, лица с ИМТ >25 кг/м2 имели относительный риск развития второй самостоятельной опухоли в толстой кишке в 3,45 раза и рака мочеполовой системы в 3,61 раза больше, чем с меньшими ИМТ. У пациентов с концентрацией глюкозы в сыворотке крови натощак >126 мг/дл риск развития ЗНО гепатобилиарной системы составил 3,33. Было заключено, что ожирение и инсулинорезистентность являются факторами риска для развития последующих самостоятельных опухолей после лечения первой [16]. D. Michaud и др. (2001) показали, что лица с ИМТ>30 кг/м2 имеют относительный риск развития рака поджелудочной железы в 1,72 раза выше, чем лица с ИМТ<23,0 кг/м2. По их данным, физическая активность снижала риск рака поджелудочной железы, особенно у людей, имеющих избыточный вес [7]. В других исследованиях была найдена связь между ожирением у мужчин и повышением относительного риска колоректального рака в 1,5-2 раза по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [17]. У женщин имеется связь между увеличением окружности талии и повышением риска колоректального рака. В исследовании S. Otake, H. Takeda и Y. Suzuki показана сильная связь между развитием колоректального рака и количеством висцерального жира в организме, определяемым с помощью компьютерной томографии [18]. Абдоминальное ожирение, малоподвижный образ жизни, сахарный диабет, гипергликемия и гиперинсулинемия были признаны факторами риска развития колоректального рака [17].

Когортное исследование более 10 тысяч случаев рака поджелудочной железы показало увеличение относительного риска развития рака поджелудочной железы в 1,2-3 раза при ожирении (ИМТ>30) по сравнению с лицами, имеющими ИМТ<25 [17; 19]. Механизм этого недостаточно изучен, но установлена важная роль возникающей при ожирении ГИ, повышения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и гипергликемии, провоцирующей оксидативный стресс, повреждение и пролиферацию клеток поджелудочной железы [7; 20].

В крупном эпидемиологическом исследовании Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (около 70 тысяч мужчин, 1982-1992 гг.) были исследованы ИМТ и динамика массы тела. В течение 1982-2003 г. в когорте было зарегистрировано 5252 случая рака простаты. Было найдено, что относительный риск низкодифференцированного рака простаты был обратно пропорционален ИМТ (в 0,84 раза), а относительный риск высокодифференцированного рака простаты - прямо пропорционален ИМТ (в 1,22 раза), как и риск выявления рака простаты с метастазами и смерти от рака простаты (в 1,54 раза) [21]. Другие исследования также показывают связь между избыточной массой тела у мужчин и риском развития рака предстательной железы [22].

Найден риск развития рака у лиц с сочетанием высокого ИМТ и АГ. В Швеции было обследовано более 350 тысяч мужчин в 1971-1995 гг. Наблюдение показало, что мужчины средней по ИМТ части когорты имели риск развития рака почки на 30-60% выше, а при самых высоких значениях ИМТ - в 2 раза выше, чем с низкими значениями ИМТ. Была найдена прямая ассоциация между высоким АД и высоким риском рака почки. С уменьшением АД риск снижался [23].

Исследования последних лет показали, что абдоминальная жировая ткань секретирует гормоны, провоспалительные цитокины и адипокины. Нарушение секреции адипокинов, высвобождение жирных кислот до уровня их токсичности, преимущественно абдоминальное отложение жира являются причинными факторами развития ИР, развития диабета 2 типа и ССЗ [24]. Адипокины играют важную роль в повышении риска развития ЗНО. Ожирение, МС, диабет, сопровождающие ГИ, приводят к повышенному риску рака молочной железы. V. Bartella, S. Cascio, E. Fiorio и др. (2008) изучали молекулярные механизмы активации экспрессии адипокина лепти-на инсулином и показали, что лептин оказывает промоторное

действие на клетки рака молочной железы, т.е. прямо способствует прогрессии раковых клеток через лептин-зависимые механизмы [25]. Он активирует рецепторы эстрогенов, при этом оказывает влияние и на эстроген-зависимые, и на эстро-ген-независимые типы клеток опухоли [26].

Другие адипокины адипонектин и фактор роста гепатоци-тов HGF тоже участвуют в метаболических процессах, оказывая влияние на риск развития рака молочной железы. HGF способствует клеточной инвазии и усиливает клеточный рост, так как стимулирует ангиогенез. Адипонектин подавляет клеточную пролиферацию опухолевых клеток и усиливает апоп-тоз, он блокирует связанный с ростом опухоли ангиогенез [26]. Подтверждает предположение о важной роли адипонек-тина в процессе злокачественной трансформации тот факт, что у больных раком молочной железы, эндометрия, простаты и толстой кишки концентрация циркулирующего в крови ади-понектина ниже, чем у здоровых. Адипонектин может влиять на риск развития рака путем увеличения ИР или через непосредственное воздействие на опухолевые клетки, поскольку некоторые опухолевые клетки экспрессируют рецепторы ади-понектина и взаимодействуют с ним. Низкую концентрацию адипонектина в сыворотке крови можно рассматривать как новый фактор риска ЗНО у тучных людей [27].

Изучение иммуногистохимическими методами экспрессии рецепторов адипонектина в клетках желудочнокишечного тракта у здоровых людей и в опухолевых клетках при колоректальном раке показало значимые различия. Экспрессия рецепторов адипонектина в раковых клетках AdipoRl составила 95% и AdipoR2 - 88%, а нормальных тканях - 8% и 0% соответственно. Было найдено, что адипонектин в физиологических концентрациях может вызывать in vitro патологические внутриклеточные сигналы в культурах клеток, экспрессирующих AdipoRl и AdipoR2 [28].

Связь между ожирением и смертностью от большинства видов рака была подтверждена множеством исследований. Так, исследования D.B.Boyd (2003) подтвердили роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста IGF-1 в ускоренном делении клеток опухоли. Они сделали выводы о том, что МС, сопровождающийся провоспалительными нарушениями и изменениями в системе цитокинов, способствует опухолевой прогрессии при раке толстой кишки, простаты, поджелудочной и молочной железы [29].

Существуют доказательства связи между концентрацией гормонов и факторов роста в плазме или сыворотке и риском развития рака молочной железы, его стадией и прогнозом. Так, в исследовании P.G. Toniolo и др. (1995) показано, что высокий уровень эстрогенов в плазме крови сопряжен с повышенным риском развития рака в постменопаузе [30]. Положительная корреляция между уровнем инсулина после приема пищи и риском рака молочной железы и его прогнозом отражена в работах D.A. Lawlor и др. [31].

Кросс-секционное исследование EBBA (Norwegian Energy Balance and Breast Cancer Aspect study), в котором изучалась величина уровня 17Р-эстрадиола и риска рака молочной железы (206 здоровых женщин 25-35 лет с МС и низкой физической активностью) показало, что у женщин с низким уровнем физической активности и более высокой частотой сердечных сокращений в покое наблюдается более высокий уровень 17Р-эстрадиола и риск рака молочной железы, а низкий уровень ХС ЛПВП коррелирует с высоким уровнем эстрогенов и может являться биомаркером риска развития рака молочной железы у тучных женщин [32]. Женщины с ИМТ>23,6 кг/м2 и низким уровнем ХС ЛПВП в сыворотке крови имели значимо более высокий уровень эстрадиола в слюне, чем женщины с нормальной массой тела. ИМТ был сильным предиктором уровня эстрадиола. Уровень ХС ЛПВП был обратно пропорционален уровню лептина, инсулина и дегидроандростендио-на сульфата в сыворотке крови [33]. В постменопаузальном периоде наиболее важный вклад в риск рака молочной железы и его прогрессию вносят эстрон и эстрадиол, при ожирении образующиеся в избытке в жировой ткани [34].

E.M. Blumberg, P.M. West, F.V. Ellis в 1954 г., S.J. Kowal в 1955 г. было высказано мнение о том, что психологические факторы, а именно - состояние депрессии, играют определенную роль в этиологии ЗНО [35]. Эмпирических данных однако недостаточно, чтобы делать окончательные выводы.

В проводимых исследованиях обычно изучаются отдельные виды опухолей, хотя вполне логично предположить, что психологические факторы оказывают влияние на состояние системы иммунитета и, как следствие, на развитие ЗНО разных локализаций. В исследованиях G.Papacostas и др. показана связь между депрессивными расстройствами и гиперхоле-стеринемией. Авторы предположили, что в условиях гиперхо-лестеринемии нарушается транспорт серотонина и/или снижается чувствительность серотониновых рецепторов. Холестерин, входящий в фосфолипидный бислой нейрональных мембран, ухудшает текучесть последних. Избыток холестерина может изменять структуру и функцию белков, входящих в состав мембран клеток, снижая текучесть нейрональной мембраны [36]. А депрессивные расстройства, в свою очередь, приводят к снижению иммунитета и риску развития ЗНО.

В проспективном исследовании Cardiovascular Health Study в 1989-1999 гг. было показано, что депрессивные симптомы, выявленные при помощи тестирования по шкале CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression Scale), ассоциированы с риском развития диабета 2 типа (обследовано около 5 тысяч лиц старше 65 лет). После стандартизации по демографическим показателям, уровню физической активности, курению, употреблению алкоголя, ИМТ и уровню С-реактивного белка в сыворотке крови было найдено, что отношение шансов развития диабета 2 типа при высоких баллах по шкале CES-D (депрессия) составило 1,6 [37].

Снижение толерантности к глюкозе тоже связано с риском развития депрессивных расстройств, что было показано в исследовании MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) в США, в котором приняли участие около 7 тысяч человек 4584 лет [38].

В исследованиях последних лет показана связь между депрессией и такими факторами риска развития рака, как низкий уровень эстрогенов в период пременопаузы [39] и укорочение периода перименопаузы [40]. Замещающая эстрогенотерапия снижает риск развития колоректального рака [41], что поддерживает гипотезу о проканцерогенном влиянии гипоэстро-генемии на развитие колоректального рака. Депрессия также нарушает регуляцию иммунных механизмов, увеличивая сывороточный уровень медиаторов воспаления интерлейкина-6 [42; 43] и С-реактивного белка [44], увеличивая уровень иммуносупрессора простогландина Е2 [45], каждый из которых может влиять на риск колоректального рака [46; 47]. Депрессия, кроме этого, увеличивает частоту курения и оказывает важное влияние на другие привычки - факторы риска метаболического синдрома, включающего избыточный вес, абдоми-

Библиографический список

нальное ожирение, снижение физической активности и увеличение энергетического потребления [48]. Депрессия может усиливать риск развития рака путем неблагоприятного влияния на метаболические процессы, гиперинсулинемию, центральное ожирение и другие маркеры метаболической дисфункции в результате избыточной продукции кортизола [49; 50; 51].

Так же и в проспективном исследовании Nurses Health Study среди более чем 80 тысяч женщин 30-55 лет была показана связь депрессии и риска развития ЗНО. В этой когорте было выявлено 400 случаев колоректального рака в 1992-2000 гг. Депрессию выявляли с помощью опросника Mental Health Index (MHI-5) и подраздела «Психическое функционирование» опросника Short-Form-36 (SF-36) в 1992-1996 гг. Было показано, что женщины с высокими показателями по шкале депрессии имели более высокий относительный риск развития колоректального рака (в 1,43 раза), по сравнению с женщинами без симптомов депрессии. Ассоциация была более сильной у женщин с избыточным весом [35]. Это проспективное исследование впервые показало, что симптомы депрессии внесли дополнительный 40%-ный риск развития колоректального рака у женщин. Также была найдена прямая зависимость величины риска от тяжести депрессии [35]. В некоторых исследованиях была найдена связь между симптомами депрессии и другими формами рака. Так, E.M. Bleiker и др. (1996) показали наличие такой связи при раке молочной железы. Механизм проканцерогенного действия депрессии не ясен, однако очевидно, что нарушение метаболической регуляции играет важную роль в патогенезе [35].

Заключение. Заболеваемость раком и распространенность МС в мире считаются в настоящее время двумя большими проблемами. Существуют исследования, которые показывают, что между развитием ЗНО и метаболическими нарушениями, свойственными МС, есть определенные патогенетические связи. Канцерогенез является длительным многостадийным процессом, происходящим на фоне возрастных изменений в репродуктивной, адаптационной и метаболической системах, которые играют ключевую роль в развитии иммунодепрессии и формировании условий для опухолевого роста. МС так же сопровождается комплексом гормональнометаболических нарушений, которые благоприятствуют развитию ЗНО. Популяционные исследования подтвердили, что риск развития злокачественных опухолей различных локализаций выше среди лиц, имеющих метаболические нарушения, входящие в кластер МС.

Таким образом, можно обоснованно предполагать, что МС вносит определенный вклад еще и в заболеваемость злокачественными опухолями. Изучение патогенетических связей между МС, его отдельными компонентами и ЗНО позволит, вероятно, получить новые данные для разработки способов эффективной профилактики рака.

1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. - М., 2008. - Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», № 6 (6).

2. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / под ред. Д. Г. Заридзе. - М., 2004.

3. Weinstein, L. В., Santella, R. M., Perera, F. Cancer Prevention and Control / Eds P. Greenwald, B. Kramer, D. Weed. - New York, 1995.

4. Perera, F. P. Cancer Epidemiology and Prevention / Eds D. Schottenfeld, J. Fraumeni. - New York, 1996.

5. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология (Руководство для врачей). - Л.: Медицина, 1983.

6. Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения, 2003. http://imquest.alfaspace.net/BOOK/MFMA/index.htm

7. Michaud, D., Giovannucci, E., Willett, W. Physical activity, obesity, height and the risk of pancreatic cancer. JAMA, 2001.

8. Розен, В.Б. Основы эндокринологии. - М.: Изд-во МГУ, 1994.

9. Hutton, J.C., Siddle, K. Peptide Hormone Secretion: A Practical Approach. - Oxford, England: IRL Press of Oxford University Press, 1990.

10. Альбертс, Б. Молекулярная биология клетки / Б. Альбертс, Д. Брей, Дж. Льюис, [и др.]; пер. с англ.: в 3-х тт. - М.: Мир, 1994.

11. Новицкий, В.В. Гемопоэз, гормоны, эволюция / В.В. Новицкий, Ю.А. Козлов, В.С. Лаврова, Н.М. Шевцова. - Новосибирск: Наука, Сиб.

предприятие РАН, 1997.

12. Siddle, K., Hutton, J.C. Peptide Hormone action: A Practical Approach. - Oxford, England: IRL Pressat Oxford University Press, 1990.

13. Перцева, М.Н. Современные достижения в изучении сигнальных механизмов действия инсулина и родственных ему пептидов / М.Н. Перцева, А.О. Шпаков, С. А. Плеснева, С. А. // Ж. эвол. биохим. и физиол. - 1996. - № 3.

14. Fantes, P., Brooks R. The Cell Cycle: A Practical Approach. - Oxford, England: IRL Press, 1994.

15. Michaud, D.S., Fuchs, C.S., Liu S. et al. Dietary Glycemic Load, Carbohydrate, Sugar, and Colorectal Cancer Risk in Men and Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005. - № 14(1).

16. Sang Min Park, Min Kyung Lim, Kyu Won Jung et al. Prediagnosis Smoking, Obesity, Insulin Resistance, and Second Primary Cancer Risk in Male Cancer Survivors: National Health Insurance Corporation Study. Journal of Clinical Oncology, 2007. - Vol 25, № 30 (October 20).

17. Giovannucci E., Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbahces in cancers of colon, prostate and pancreas. Gastroenterology, 2007.

18. Otake, S., Takeda, H., Suzuki, Y. Association of visceral fat accumulation and plasma adiponectin with colorectal adenoma: evidence for participation of insulin resistance. Clin.Cancer Res., 2005.

19. Berrington de Gonzalez A., Swwetland, S., Spencer, S. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer. Br.J. Cancer, 2003.

20. Patel, A., Rodriguez, C., Bernstein, L. Obesity, location of weight gain and risk of pancreatic cancer in a large United States cohort. Am.J. Epidemiol., 2004.

21. Rodriguez , C., Freedland, S.J., Deka A. et al. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2007. - № 16(1).

22. Gong, Z., Neuhouser, M.L., Goodman P.J. et. al. Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2006. - № 15(10).

23. Chow Wong-Ho, Gridley Gl., Fraumeni J. F., Jarvholm B. Obesity, Hypertension, and the Risk of Kidney Cancer in Men. The New England Journal

of Medicine, 2000. - Vol. 343. - № 18.

24. Waki, H., Tontonoz, P. Endocrine functions of adipose tissue. Annu Rev Pathol, 2007.

25. Bartella, V., Cascio, S., Fiorio, E. et al. Insulin-dependent leptin expression in breast cancer cells. Cancer Res. 2008. - № 68(12).

26. Vona-Davis, L., Rose, D.P. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast cancer risk and progression. Endocrine-Related Cancer. 2007, DOI:14 (2) 189-206 10.1677/ERC-06-0068.

27. Barb, D., Williams, C.J., Neuwirth, A.K., Mantzoros, Chr.S. Adiponectin in relation to malignancies: a review of existing basic research and clinical evidence. American Journal of Clinical Nutrition, 2007. - Vol. 86, № 3.

28. Williams, C.J., Mitsiades, N., Sozopoulos, E. et al. Adiponectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors. Endocrine-Related Cancer, 2007, DOI: 15 (1) 289-299 10.1677/ERC-07-0197.

29. Boyd, D.B. Insulin and Cancer. Integrative Cancer Therapies, 2003 - Vol. 2, № 4.

30. Toniolo P.G., Levitz M., Zeleniuch-Jacquotte A. et al. A prospective study of endogenous estrogens and breast cancer in postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute, 1995.

31. Lawlor, D.A. Smith, G.D., Ebrahim, S. Hyperinsulinaemia and increased risk of breast cancer: findings from the British Women’s Heart and Health Study. Cancer Causes and Control, 2004.

32. Emaus, A., Veierod, M.B., Furberg, A.S. et al. Physical activity, heart rate, metabolic profile, and estradiol in premenopausal women. Med. Sci. Sports Exers. 2008. - № 40(6):1022-30.

33. Furberg, A.S., Jasienska, G., Bjurstam, N. et al. Metabolic and hormonal profiles: HDL cholesterol as a plausible biomarker of breast cancer risk. The

Norwegian EBBA Study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2005. - № 14(1):33-40.

34. Key, T.J., Appleby, P.N., Reeves, G.K. et al. Body mass index, serum sex hormones, and breast cancer risk in postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute, 2003.

35. Kroenke, C.H., Bennett, G.G., Fuchs, Ch. et al. Depressive Symptoms and Prospective Incidence of Colorectal Cancer in Women. American Journal

of Epidemiology, 2005. - Vol. 162. - № 9. DOI: 10.1093/aje/kwi302.

36. Papakostas, G.I., Iosifescu, D.V., Renshaw, P.F. et al. Brain MRI white matter hyperintensities and one-carbon cycle metabolism in non-geriatric

outpatients with major depressive disorder (Part II). Psichiatry Research: Nevroimaging, 2005. - Vol. 140, Issue 3,

http://dx.doi.org/10.1016/j.pscychresns.2005.09.001 от 28.07.2007.

37. Carnethon, M.R., Biggs, M.L., Barzilay, J.I. et al. Longitudinal Association Between Depressive Symptoms and Incident Type 2 Diabetes Mellitus in Older Adults. The Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med, 2007.

38. Golden, Sh.H., Lee, H. B., Schreiner et al. Depression and Type 2 Diabetes Mellitus: The Multiethnic Study of Atherosclerosis. Psychosomatic Medicine, 2007 69:529-536. July 16, 2007. http//10.1097/PSY.0b013e3180f61c5c.

39. Young, E.A., Midgley, A.R., Carlson, N.E. et al. Alteration in the hypothalamic-pituitary-ovarian axis in depressed women. Arch Gen Psychiatry 2000;57:1157-62.

40. Harlow, B.L., Wise, L.A., Otto, M.W. et al. Depression and its influence on reproductive endocrine and menstrual cycle markers associated with perimenopause: the Harvard Study of Moods and Cycles. Arch Gen Psychiatry 2003.

41. Grodstein, F., Martinez, M.E., Platz, E.A. et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med, 1998;128:705-12.

42. Glaser, R., Robles, T.F., Sheridan, J. et al. Mild depressive symptoms are associated with amplified and prolonged inflammatory responses after influenza virus vaccination in older adults. Arch Gen Psychiatry, 2003.

43. Miller, G.E., Freedland, K.E., Carney R.M. et al. Pathways linking depression, adiposity, and inflammatory markers in healthy young adults. Brain Behav Immun, 2003.

44. Ford, D.E., Erlinger, T.P. Depression and C-reactive protein in US adults: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med, 2004.

45. Lieb, J., Karmali, R., Horrobin, D. Elevated levels of prostaglandin E2 and thromboxane B2 in depression. Prostaglandins Leukot Med, 1983.

46. Kinoshita, T., Ito, H., Miki, C. Serum interleukin-6 level reflects the tumor proliferative activity in patients with colorectal carcinoma. Cancer, 1999.

47. Erlinger, T.P., Platz, E.A., Rifai, N. et al. C-reactive protein and the risk of incident colorectal cancer. JAMA 2004;291: 585-90.

48. Rutledge, T., Reis, S.E., Olson, M. et al. Psychosocial variables are associated with atherosclerosis risk factors among women with chest pain: the WISE study. Psychosom Med 2001;63: 282-8.

49. Okamura, F., Tashiro, A., Utumi, A. et al. Insulin resistance in patients with depression and its changes during the clinical course of depression: minimal model analysis. Metabolism 2000;49:1255-60.

50. Weber-Hamann, B., Hentschel, F., Kniest, A. et al. Hypercortisolemic depression is associated with increased intra-abdominal fat. Psychosom Med 2002; 64:274-7.

51. Davidson, K., Jonas, B.S., Dixon, K.E. et al. Do depression symptoms predict early hypertension incidence in young adults in the CARDIA Study? Coronary Artery Risk Development in Young Adults. Arch Intern Med 2000; 160: 1495-500.

Статья поступила в редакцию 08.10.10