Методы зашиты и сохранения репродуктивной функции при противоопухолевом лечении

ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ

Методы зашиты и сохранения репродуктивной функции при противоопухолевом лечении

Р. Г. Шмаков1, Е.А. Демина2

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Для больных, перенесших злокачественные заболевания и желающих продолжить полноценную жизнь, все более остро встает вопрос сохранения репродуктивной функции. В статье изложены основные аспекты влияния химио- и лучевой тера-

пии на функцию яичников, а также методы их защиты. Кроме того, описаны основные вспомогательные репродуктивные технологии, в том числе криоконсервация и трансплантация ткани яичников, криоконсервация ооцитов и эмбрионов.

Methods of protection and preservation of reproductive function during antineoplastic therapy

R.G. Shmakov1, E.A. Demina2

1 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow

2 Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin , Moscow

Ключевые слова:

онкология,

фертильность,

криоконсервация

ткани яичников,

криоконсервация

ооцитов,

криоконсервация эмбрионов

For the patients who have had malignant diseases and wishing to continue productive life, there is a very important question of preserving fertility. In the article main aspects of chemotherapy and X-ray therapy influence on ovarian function and their

safeguards are reviewed. Besides main assisted reproductive technologies, including cryopreservation and transplantation of ovarian tissue, oocyte cryopreservation and embryo cryopreservation are described.

Key words:

oncology, fertility, ovarian tissue cryopreservation, oocyte

cryopreservation, embryo

cryopreservation

Многие больные, перенесшие злокачественные заболевания, хотят продолжить полноценную жизнь, в связи с чем важной задачей становится сохранение у них репродуктивной функции. Последние исследования показали особую важность обсуждения данного вопроса у пациентов с онкологическими заболеваниями [1-3]. Врачи-онкологи, гематологи, акушеры-гинекологи не всегда понимают важность этой проблемы для молодых пациентов, потому что большинство женщин со злокачественными новообразованиями не поднимают этот вопрос для обсуждения. И это обусловлено несколькими факторами: пациенты могут быть подавле-

ны и сфокусированы на своем диагнозе онкологического заболевания, они даже могут не знать, что лечение может привести к бесплодию, и думать, что мероприятия по сохранению репродуктивного потенциала могут отложить лечение, что приведет к худшему прогнозу.

Методики защиты яичников, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в том числе криоконсервация и трансплантация ткани яичников, криоконсервация ооцитов и эмбрионов, позволяют с определенной надеждой смотреть в будущее женщинам, которым ранее угрожал риск остаться бесплодными в результате проведенного лечения [4, 5].

ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ ЯИЧНИКОВ

Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксиче-скому действию делящиеся клетки, находящиеся в мито-тическом цикле. Это повреждающее действие необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать. Исследования на животных показали, что и ал-килирующие препараты, и радиотерапия разрушают примордиальные фолликулы яичника и степень их разрушения находится в прямой зависимости от дозы разрушающего фактора [6-10]. Разрушение большого числа фолликулов немедленно приводит к нарушению функции яичника, к преждевременному истощению яичников или ранней менопаузе. Предполагается, что под воздействием химиотерапии фолликулы, вступившие в фазу роста или находящиеся в ранней фазе стимуляции гипофизом, подвергаются атрезии.

Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с образованием внутри- и межмолекулярных поперечных сшивок ДНК-ДНК, которые изменяют матричные свойства ДНК в процессах репликации и транскрипции с последующим блоком митозов, несбалансированным ростом и гибелью клеток [11, 12].

Таким образом, алкилирующие химиопрепараты повреждают в первую очередь клетки с активной репликацией ДНК, но не действуют на клетки, находящиеся в G0-фазе - фазе покоя. В результате атрезии фолликулов снижается секреция эстрадиола и ингибина В, что в свою очередь ведет к повышению концентрации вследствие отрицательной обратной связи. Повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) вызывает повышенное образование фолликулов и дальнейшую их гибель под воздействием химиопрепаратов. В то время как механизм овариотоксического воздействия до сих пор не известен, показано, что риск преждевременного истощения яичников четко зависит от числа примордиальных фолликулов в яичнике и возраста женщины. Более того, сохранение менструальной функции после химиотерапии еще не означает, что яичники не повреждены. Частичная потеря резерва примордиальных фолликулов может привести к ранней менопаузе как к результату отсроченной реакции на лечение. Таким образом, после противоопухолевого лечения необходима тщательная оценка гормональных и биофизических параметров яичника даже у женщин с нормальной менструальной функцией.

Степень повреждения яичников при проведении полихимиотерапии (ПХТ) зависит от многих факторов: возраст женщины, протокол лечения (вид программы ПХТ, доза химиопрепаратов и лучевой терапии при облучении пахово-подвздошных областей), а также вид злокачественного заболевания [6, 9, 10, 13-20].

В зависимости от механизма действия химиопрепараты делятся на 5 классов. Различные классы химиопрепаратов, а также их суммарная доза по-разному влияют на функцию яичников.

В зависимости от вида онкологического заболевания используются различные программы ПХТ, которые по-разному

влияют на функцию яичников. Так, после проведения ПХТ по поводу острого миелобластного лейкоза нарушение функции яичников наблюдается всего в 15% случаев, неход-жкинской лимфомы - в 32%, лимфомы Ходжкина - в 45% и рака молочной железы - в 50% случаев [7, 13].

ВЛИЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ ЯИЧНИКОВ

На функцию яичников также неблагоприятно влияет и лучевая терапия. Так, при облучении пахово-подвздошных областей у женщин аменорея наступает почти в 100% случаев. Облучение парааортальных и паховых лимфоузлов также вызывает нарушение менструального цикла, но существенно реже. Влияние лучевой терапии на фолликулярный аппарат является дозозависимым. Wallace и соавт. (2005) показали, что разрушение 50% примордиальных фолликулов происходит при облучении в дозе >4 Гр. При облучении выше диафрагмы преждевременное истощение яичников встречается крайне редко и составляет всего 1-3% [21]. Нарушение же репродуктивной функции у женщин, получавших облучение пахово-подвздошных областей в детском и препубертатном возрасте, происходит из-за нарушения развития матки (инфантилизм).

МЕТОДЫ ЗАШИТЫ ЯИЧНИКОВ

В течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. Обзор последних данных литературы показал эффективность и необходимость применения таких способов сохранения репродуктивной функции, как эмбрио- и ооцит криокон-сервация (с гормональной стимуляцией), транспозиция яичников, супрессия яичников, криоконсервация ткани яичника с последующей трансплантацией и др. Выбор метода зависит от возраста, диагноза, типа лечения, наличия или участия партнера (мужа), имеющегося времени до начала лечения, вероятности метастазирования опухоли в яичники [3, 22, 23].

Транспозиция яичников

Транспозиция яичников за пределы поля облучения у пациенток, получающих плановую лучевую терапию, помогает сохранить их функцию. Возможно проведение медиальной и латеральной транспозиции яичников. Опыт проведения медиальной транспозиции (например, подшивание яичников кзади от матки и экранирование ее на протяжении лечения) показал, что этот подход в целом неэффективен, в силу чего в большинстве случаев выполняется латеральная транспозиция яичников, которую можно проводить с помощью либо лапаротомии, либо лапароскопии [24-26].

Сегодня лапаротомию проводят лишь в тех случаях, когда это необходимо как лечение основного заболевания. Одновременно выполняется латеральная транспозиция яичников. Если операция не требуется для лечения, то транспозицию проводят лапароскопическим доступом.

Показано, что большинство яичников сохраняют свою функцию в тех случаях, если они были сдвинуты не менее чем на 3 см от верхнего края поля облучения. Было показано, что приблизительно 80% женщин, перенесших лапароскопическую транспозицию яичников, сохранили функцию после различных вариантов лучевой терапии.

Фармакологическая защита

Оральные контрацептивы и прогестины

К сожалению, выдвинутая ранее гипотеза, что комбинация 50 мкг этинилэстрадиола и 2,5 мг норэтистерон-ацетата или 250 мкг левоноргестрела предохраняет функцию яичников от повреждения, в дальнейшем не нашла подтверждения, и этот метод сегодня представляет лишь исторический интерес.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Основываясь на наблюдении, отмечающем, что яичники девочек в препубертатном возрасте менее чувствительны к цито-статическим препаратам, чем яичники взрослых женщин, одной из первых стратегий, ставивших целью смоделировать ситуацию перед менархе, стало назначение агони-стов гонадотропин-рилизинг-гормона ГнРГ [27-29].

Следующими возможными протективными механизмами обладают агонисты ГнРГ:

создание препубертатного, гипогонадотропного состояния: применение агонистов вызывает первоначальную стимуляцию секреции гипофизарного лю-теинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ. В дальнейшем происходит снижение уровней ФСГ и ЛГ до препубертатного уровня. Этот механизм предупреждает повышение ФСГ и будет сдерживать нормальную физиологическую потерю примордиальных фолликулов, основанную на рекрутировании клеток и последующей атрезии;

другие возможности заключаются в использовании протекторного эффекта снижения кровоснабжения яичников, являющегося вторичным вследствие снижения уровня эстрогенов;

непосредственное влияние на рецепторы ГнРГ -агонисты могут напрямую снижать гонадотоксич-ность химиотерапии;

возможная роль сфингозин-1-фосфата, являющегося медиатором клеточного роста, выживания, инвазии, созревания и ангиогенеза. Предполагается, что агонисты ГнРГ могут повышать уровень внутри-гонадного сфингозин-1-фосфата и таким образом предотвращать деструкцию фолликулов;

возможное защитное воздействие на стволовые клетки яичника.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Работ, оценивающих защитное действие антагонистов ГнРГ на лечение, практически нет. Вероятно, это связано как со сравнительно недолгим использованием этой группы препаратов в репродуктивной медицине, так и с отсутствием пролонгированных форм антагонистов ГнРГ. Тем не менее в последние несколько лет для подавления функции яичников предложена комбинация аГнРГ с антаГнРГ. Предполагается,

что это вызывает более надежную и длительную супрессию синтеза ГТ, причем подавляется эффект «вспышки», имеющий место при назначении лишь аГнРГ, что позволяет начать противоопухолевое лечение немедленно.

Агонисты и антагонисты ГнРГ могут оказывать и прямое влияние на опухолевые клетки молочной железы, простаты, яичников и эндометрия посредством взаимодействия с их специфическими мембранными рецепторами. В некоторых исследованиях показано блокирование роста опухолевых клеток под влиянием агонистов и антагонистов ГнРГ [25, 30].

ИНГИБИТОРЫ АПОПТОЗА: НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

Торможение пусковых механизмов апоптоза потенциально способно остановить этот процесс и защитить пациентку от преждевременной недостаточности яичников. Сфингозин-1-фосфат можно считать примером ингибитора апоптоза. Церамид - это сфинголипид, который считается «сигнальным знаком запуска» апоптоза в ответ на стресс.

Если будут идентифицированы молекулярные и генетические механизмы гибели зародышевых клеток под воздействием химиопрепаратов, ингибиторы апоптоза могут сыграть не последнюю роль в предупреждении потери ооцитов.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Криоконсервация эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения

Криоконсервация эмбриона/эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующей отсрочкой реализации фертильности - метод, широко используемый в клинической практике и достаточно эффективный. Показатель выживаемости эмбрионов после размораживания составляет в среднем 70%, а частота наступления беременности достигает 60%. Очевидно, такой способ сохранения генетического материала можно считать практически идеальным для женщин репродуктивного возраста с угрозой потери функции яичников. В норме у женщины в течение одного менструального цикла созревает 1 яйцеклетка, и теоретически после ее забора и оплодотворения можно криоконсервировать 1 эмбрион. Однако потери на всех этапах этой процедуры неизбежны и достаточно велики - до 50%. В связи с этим специалисты прибегают к так называемой контролируемой гиперстимуляции яичников, целью которой является получение большего (от 5 до 10 и более) числа ооцитов, их оплодотворения и последующей криоконсервации нескольких эмбрионов. Таким образом, создается определенный запас, обеспечивающий эффективность дальнейших мероприятий.

Стимуляция яичников приводит к значительному повышению уровней половых стероидов по сравнению с нормой, что нежелательно для гормонзависимых опухолей, таких как рак молочной железы или гинекологический рак. В связи с этим специалисты разрабатывают

различные протоколы стимуляции, способные совместить как эффективность, так и безопасность лечения [31-34]. По последним данным, стимуляцию овуляции рекомендуется начинать за 3 дня до начала менструации. Такая стимуляция считается идеальной для женщин с гормон-чувствительными опухолями [34].

Криоконсервация эмбрионов невозможна у пациенток, не достигших половой зрелости, и в тех случаях, когда у женщины нет партнера и она отказывается от применения спермы донора. В последней ситуации прибегают к криоконсервации ооцита/ооцитов.

Криоконсервация ооцитов

У женщин, не имеющих партнера, замораживание зрелых или незрелых ооцитов может оказаться единственной практической возможностью иметь в будущем собственного ребенка. До недавнего времени этот метод считался экспериментальным, в силу того, что ооциты плохо поддавались заморозке, а во время размораживания происходили большие потери. Однако совершенствование методик криоконсервации и накопление опыта позволили сегодня считать эту методику не экспериментальной, а клинической. Так, имеются сообщения о рождении более 900 детей после криоконсервации ооцитов. При этом авторы не зарегистрировали значимых различий в состоянии здоровья этих детей по сравнению с детьми, зачатыми естественным способом. Обсуждаются вопросы способа криоконсервации ооцитов, сравниваются результаты медленного и быстрого (витрификация) замораживания. Большинство исследователей склонны считать, что витрификация сопровождается лучшими клиническими результатами, чем медленное замораживание. Перспективным может быть замораживание незрелых ооцитов, с последующим размораживанием и дозреванием in vitro. Недостатком этого метода является низкая частота наступления беременности. Кроме того, ряд специалистов высказывает опасения в отношении состояния здоровья рожденных детей. Вместе с тем этот метод имеет и ряд преимуществ: нет необходимости в использовании стимуляции яичников, незрелые ооциты менее подвержены травме при замораживании и размораживании, R.Ch. Chicen и соавт. сообщили о первом случае рождения живого здорового ребенка после получения незрелых ооцитов и их дозревания in vitro и последующей криоконсервации методом витрификации [35]. Сохранение ооцитов на всех стадиях развития станет общепринятым клиническим методом, что, по мнению всех специалистов, будет особенно ценно для женщин с угрозой потери функции яичников [36-39]. Поэтому в связи с полученными данными о повышении эффективности данной процедуры Американское общество по репродуктивной медицине больше не рассматривает этот метод как экспериментальный [37].

Криоконсервация ткани яичников

Криоконсервация ткани яичников является многообещающим экспериментальным методом, позволяющим сохранить большое число примордиальных и первичных фолликулов и выполнить забор ткани в любую фазу менструального цикла так скоро, как это необходимо. Кроме того, это единственный метод, позволяющий сохранять

генетический материал у страдающих онкологическими заболеваниями детей.

В последнее время в литературе появились публикации, посвященные расширению показаний к криоконсер-вации ткани яичников как экспериментального метода сохранения репродуктивного потенциала. Предлагается использовать этот метод у пациенток с неонкологическими болезнями крови, требующими трансплантации костного мозга, например талассемией, больных с аутоиммунными заболеваниями, требующими лечения цитостатическими препаратами, наследственным синдромом преждевременного истощения функции яичников, доброкачественными гинекологическими заболеваниями, требующими резекции яичников или овариэктомии. По данным Demeestere и соавт., доля таких пациенток в структуре женщин, желающих сохранить генетический материал, для того чтобы иметь в будущем возможность реализовать свою репродуктивную функцию, достигает 20% [40, 41].

Обсуждаются перспективы использования данного метода у здоровых женщин, сознательно по профессиональным или личным причинам откладывающих рождение детей на более поздний возраст. Отсутствуют причины, чтобы отказать здоровой фертильной женщине, не имеющей возможности в ближайшее время родить ребенка, в сохранении генетического материала и его использовании в будущем, если достижение беременности в спонтанном цикле будет затруднено. Тем не менее любая женщина, обращающаяся к специалисту с этой целью, должна хорошо понимать, что пока процедура носит экспериментальный характер и отсутствуют точные гарантии, что полученный материал позволит в будущем обязательно реализовать репродуктивную функцию [35, 42-46].

Несмотря на то что протоколы криоконсервации ткани яичников в настоящее время разработаны хорошо, основные сложности метода связаны с практической стороной использования криоконсервированной ткани яичников для восстановления женской репродуктивной функции. В настоящее время единственными методами, позволяющими восстановить фертильность у этих пациенток, является орто- или гетеротопическая трансплантация криоконсервированной ткани яичников. Определенные перспективы связывают с экспериментальным методом выращивания фолликулов из отдельных участков крио-консервированной ткани яичника in vitro.

Ортотопическая трансплантация (в брюшину fossa ovarica и/или на поверхность противоположного яичника) создает доказанную возможность восстановления естественной фертильности и обеспечивает развитие фолликулов в более благоприятных естественных условиях, однако операция трансплантации в этом случае оказывается инвазивной, а объем трансплантата ограничивается размерами яичника.

Гетеротопическая трансплантация фрагментов яичниковой ткани (под кожу передней брюшной стенки или предплечья) не связана с ограничениями количества пересаживаемых фрагментов ткани, относительно проста, позволяет легко осуществлять мониторинг развития фолликулов и производить их пункцию, однако в этом случае

реализация репродуктивной функции возможна лишь с использованием программ вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ), а вклад тканевого микроокружения в потенциал развития ооцита неизвестен. Хотя после гетеротопической трансплантации яичниковой ткани восстанавливается менструальный цикл и отмечаются рост и созревание фолликулов, на сегодняшний день не описано ни одного случая клинической беременности после переноса в полость матки эмбрионов, полученных из ооцитов после пункции фолликулов в гетеротопически расположенном трансплантате. В литературе представлен лишь 1 случай биохимической беременности у пациентки после гетеротопической трансплантации яичниковой ткани.

На сегодняшний день в доступной литературе представлено 43 случая успешной трансплантации криокон-сервированной или свежей ткани яичников, приведшей к восстановлению менструального цикла на несколько месяцев практически у всех пациенток. Описано рождение 19 здоровых детей после аутотрансплантации крио-консервированной ткани яичников, а также наступление беременности после трансплантации свежей или крио-консервированной ткани яичников у пар монозиготных близнецов, в которых у одной из сестер развился синдром преждевременного истощения яичников [35, 45-48].

Несмотря на эти многообещающие результаты, успех процедуры ограничивается рядом факторов. В связи с тем, что трансплантация фрагментов коркового вещества яичников производится без создания сосудистых анастомозов, серьезные препятствия для восстановления репродуктивной функции создает ишемическая травма трансплантата в период его реваскуляризации. Из-за ишемии ткани овари-альный резерв сокращается, а срок жизни трансплантата уменьшается, из-за чего восстановление репродуктивной функции затруднено. Обсуждаются возможности применения веществ с антиоксидантными свойствами, например витамина Е, аскорбиновой кислоты, маннитола, во время забора фрагментов ткани яичника для уменьшения степени ишемического повреждения коркового вещества, однако большинство этих исследований носит экспериментальный характер и проводилось на лабораторных животных.

К сожалению, эффективность этого перспективного метода в настоящее время невелика, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этой области. Основные сложности связаны с резким сокращением овариального резерва трансплантата после его пересадки без создания сосудистого анастомоза, что ограничивает период жизни яичниковой ткани и оказывает влияние на гормональный фон в организме женщины после операции. Предпринимаются различные попытки повысить жизнеспособность трансплантата, однако большинство изученных на сегодняшний день экзогенных факторов неэффективны или не могут использоваться у человека [49].

Важную роль в обеспечении реваскуляризации, дальнейшем росте и развитии фолликулов и качестве ооцитов играет выбор места трансплантации. Результаты исследований на животных и у человека показывают, что гете-ротопическая трансплантация сопровождается худшими результатами, чем ортотопическая, однако перспектива

одновременной пересадки яичниковой ткани в несколько точек остается предметом изучения. Дальнейшие перспективы метода связывают с внедрением в лабораторную практику новых трехмерных систем для культивирования, воссоздающих естественные условия, в которых из криоконсервированных фрагментов ткани яичника можно будет выращивать фолликулы человека in vitro.

Обобщение пока еще не столь значительного опыта исследователей, работающих в этом направлении, позволяет сформулировать ряд основных положений.

Кандидатки для сохранения фертильности выбираются их тех пациентов, которым планируется проведение гонадотоксичной терапии для лечения различных злокачественных и доброкачественных заболеваний. При этом решающий голос о возможности проведения такого рода манипуляций принадлежит специалисту-онкологу. Во главу угла ставятся жизнь и здоровье женщины, при этом каждая пациентка должна быть четко проинформирована об особенностях проводимого лечения и иметь настойчивое и сознательное желание его проводить.

Важнейшими факторами, определяющими развитие преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), вызванной химиотерапией, являются возраст пациентки, состояние овариального резерва, вид препарата, характер его воздействия, доза вводимого препарата.

Важнейшими факторами, определяющими развитие ПНЯ у пациенток, подвергающихся лучевой терапии, являются возраст, полученная доза облучения и зона облучения.

Не существует идеальных маркеров, способных предсказать ПНЯ. Уровни ингибина В, антимюлле-ровского гормона (АМГ) и число антральных фолликулов являются доступными методами диагностики состояния овариального резерва.

Женщинам, желающим сохранить репродуктивную функцию, целесообразно проводить транспозицию яичников со смещением их за пределы поля облучения. При химиотерапевтическом лечении использование аналогов ГнРГ может в какой-то степени предохранить яичники от повреждения.

Криоконсервация эмбрионов до проведения гона-дотоксичного лечения является лучшим способом сохранения генетического материала.

Модифицированные схемы стимуляции яичников, сочетающие относительную безопасность лечения с возможностью получения нескольких ооцитов, могут быть использованы в клинической практике.

Криоконсервация зрелых или незрелых ооцитов может быть единственно приемлемым способом у женщин, не имеющих партнера, однако эффективность такой методики остается невысокой.

Криоконсервация ткани яичников с последующей трансплантацией или созреванием ооцитов in vitro может быть перспективной методикой в будущем, однако она требует серьезных исследований и является экспериментальной в настоящее время.

По всем перечисленным вопросам ведутся исследования, и большинство из них клинически решены. Несомненно одно - это направление медицины является актуальным и перспективным для изучения и клинического применения.

Конфликты интересов

Авторы подтверждают отсутствие скрытых конфликтов интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Шмаков Роман Георгиевич - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства и гинекологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: mdshmakov@mail.ru

Демина Елена Андреевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобла-стозов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва E-mail: drdemina@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Демина Е.А., Махова Е.Е., Сусулева Н.А., Ильящен-ко В.А. Возможности сохранения детородной функции у женщин с лимфомой Ходжкина // РМЖ. - 2005. - № 1. -С. 26-28.

2. Шмаков Р.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2008. - 46 с.

3. Maltaris T., Seufert R., Fischl F. et al. The effect of cancer treatment on female fertility and strategies for preserving fertility // Eur.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2007. - Vol. 130. - P. 148-155.

4. Blumenfeld Z. Ovarian rescue / protection from che-motherapeutic agents // J.Soc. Gynecol. Investig. - 2001. -Vol. 8. - Р. 60-64.

5. Blumenfeld Z. Reservation of fertility and ovarian function and minimalization of chemotherapy associated gonadotoxicity and premature ovarian failure: the role of inhibin-A and -B as markers // Mol. Cell. Endocrinol. -2002. - Vol. 187. - Р. 93-105.

6. Minton S.E., Munster P.N. Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer // Cancer Control. - 2002. -Vol. 9. - P. 466-472.

7. Mrozek E., Shapiro C. L. Survivorship and complications of treatment in breast cancer // Clin.Adv. Hematol. Oncol. -

2005. - Vol. 3. - P. 211-222.

8. Friedman D.L., Constine L.S. Late effects of treatment for Hodgkin lymphoma // J. Natl Compr. Cancer Network. -

2006. - Vol. 4. - P. 249-257.

9. Haukvik U.K., Dieset I., Bjoro T. et al. Treatment-related premature ovarian failure as a long-term complication after Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17. -P. 1428-1433.

10. Behringer K., Mueller H., Goergen H. et al. Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 231-239.

11. De Bruin M.L., Huisbrink J., Hauptmann M. et al. Treatment-related risk factors for premature menopause following Hodgkin lymphoma // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 101108.

12. Van derKaaijM.A., van Echten-Arends J., Simons A.H. et al. Fertility preservation after chemotherapy for Hodgkin lymphoma // Hematol. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 168-179.

13. Fornier M.N., Modi S., Panageas K.S. et al. Incidence of chemotherapy induced, long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane // Cancer. - 2005. -Vol. 104. - P. 1575-1579.

14. Behringer K., Breuer K., Reineke T. et al. Secondary amenorrhea after Hodgkin's lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regimen, and the use of oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin's Lymphoma Study Group // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 7555-7564.

15. Gerber B., Dieterich M., Muеller H. et al. Controversies in preservation of ovary function and fertility in patients with breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. -Vol. 108. - P. 1-7.

16. Okanami Y., Ito Y., Watanabe C. et al. Incidence of che-motherapyinduced amenorrhea in premenopausal patients with breast cancer following adjuvant anthracycline and taxane // Breast Cancer. - 2011. - Vol. 18. - P. 182-188.

17. Lee S.J., Schover L.R., Partridge A.H. et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients // J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol. 24. - P. 2917-2931.

18. Tham Y.L., Sexton K., Weiss H. et al. The rates of chemotherapy induced amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by a taxane // Am.J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 30. - P. 126-132.

19. Sklar C.A., Mertens A.C., Mitby P. et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study // J. Natl Cancer Inst. -2006. - Vol. 98. - P. 890-896.

20. Dillon K.E., Sammel M.D., Prewitt M. et al. Pretreat-ment antimullerian hormone levels determine rate of post therapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 99. - P. 477-483.

21. Wallace W.H., Thomson A.B., Saran F. et al. Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes

the ovaries // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. -Vol. 62. - P. 738-744.

22. Munster P.N., Moore A.P., Ismail-Khan R. et al. Randomized trial using gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin for the preservation of ovarian function during (neo) adjuvant chemotherapy for breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 533-538.

23. Recchia F., Saggio G., Amiconi G. et al. Gonadotro-pin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 514-23.

24. Han S.S., Kim Y.H., Lee S.H. et al. Underuse of ovarian transposition in reproductive-aged cancer patients treated by primary or adjuvant pelvic irradiation // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2011. - Vol. 37. - P. 825-829.

25. Pentheroudakis G., Pavlidis N., Castiglione M. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2009. -Vol. 20, suppl. 4. - P. 178-181.

26. Donnez J., Dolmans M.M. Cryopreservation and transplantation of ovarian tissue // Clin. Obstet. Gynecol. -

2010. - Vol. 53. - P. 787-796.

27. Bedaiwy M.A., Abou-Setta A.M., Desai N. et al. Go-nadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy: A systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 906.e1.-914.e4.

28. BlumenfeldZ., von Wolff M. GnRH analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14. -P. 543-552.

29. Демина Е.А., Перилова Е.Е., Шмаков Р.Г. Использование комбинированных пероральных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина // РЛС. - М., 2004. -С. 1352-1354.

30. American Society for Reproductive Medicine. http://www.asrm.org

31. Azim A.A., Costantini-Ferrando M., Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letro-zole and gonadotropins in patients with breast cancer: A prospective controlled study // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26. - P. 2630-2635.

32. Oktay K., Buyuk E., Libertella N. et al. Fertility preservation in breast cancer patients: A prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23. - P. 4347-4353.

33. Lee S., Oktay K. Does higher starting dose of FSH stimulation with letrozole improve fertility preservation outcomes in women with breast cancer? // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 98. - P. 961.e1-964.e1.

34. Soёnmezer M., Turkcuoglu I., Cosёkun U. et al. Random-start controlled ovarian hyperstimulation for emergency fertility preservation in letrozole cycles // Fertil. Steril. -

2011. - Vol. 95. - P. 2125.e9-2125.e11.

35. Isachenko V., Isachenko E., Keck G. et al. First live birth in Germany after re-transplantation of cryopreserved ovarian tissue: Original device for initiation of ice formation // Clin. Lab. - 2012. - Vol. 58. - P. 933-938.

36. Bacigalupo A., Ballen K., Rizzo D. et al. Defining the intensity of conditioning regimens: Working definitions // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 15. - P. 16281633.

37. Borini A., Bianchi V. Cryopreservation of mature and immature oocytes // Clin. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 53. - P. 763-774.

38. Huang J.Y., Chian R.C., Gilbert L. et al. Retrieval of immature oocytes from unstimulated ovaries followed by in vitro maturation and vitrification: A novel strategy of fertility preservation for breast cancer patients // Am.J. Surg. -2010. - Vol. 200. - P. 177-183.

39. Rudick B., Opper N., Paulson R. et al. The status of oocyte cryopreservation in the United States // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 94. - P. 2642-2646.

40. Demeestere I., Simon P., Emiliani S. et al. Orthotopic and heterotopic ovarian tissue transplantation // Hum. Re-prod. Update. - 2009. - Vol. 15. - P. 649-665.

41. Demeestere I., Moffa F., Peccatori F. et al. Multiple approaches for individualized fertility protective therapy in cancer patients // Obstet. Gynecol. Int. - 2012: 961232

42. Oktay K., Cil A.P., Bang H. Efficiency of oocyte cryopreservation: A meta-analysis // Fertil. Steril. - 2006. -Vol. 86. - P. 70-80.

43. Donnez J., Squifflet J., Jadoul P. et al. Pregnancy and live birth after autotransplantation of frozen-thawed ovarian tissue in a patient with metastatic disease undergoing chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 1787.e1-1787.e4.

44. Kim M.K., Lee D.R., Han J.E. et al. Live birth with vit-rified-warmed oocytes of a chronic myeloid leukemia patient nine years after allogenic bone marrow transplantation // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28. - P. 1167-1170.

45. Dittrich R., Lotz L., Keck G. et al. Live birth after ovarian tissue autotransplantation following overnight transportation before cryopreservation // Fertil. Steril. - 2012. -Vol. 97. - P. 387-390.

46. Andersen C.Y., Silber S.J., Berghold S.H. et al. Long-term duration of function of ovarian tissue transplants: Case reports // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 25. -P. 128-132.

47. Oktay K., Rodriguez-Wallberg K.A. Four spontaneous pregnancies and three live births following subcutaneous transplantation of frozen banked ovarian tissue: What is the explanation? // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 804. e7-804.e10.

48. Meirow D., Levron J., Eldar-Geva T. et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy // N. Engl.J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 318-321.

49. Anderson R.A., Wallace W.H., Baird D.T. Ovarian cryopreservation for fertility preservation: Indications and outcomes // Reproduction. - 2008. - Vol. 136. - P. 681-689.