КАПСУЛИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТУДЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ENCAPSULATED PREPARATION FOR TREATING COLD AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается новых препаративных форм противопростудных средств.
Простуда (common cold) - термин, принятый для обозначения гетерогенной группы заболеваний, вызываемых различными возбудителями и характеризующихся преимущественным поражением слизистой оболочки дыхательных путей. Простуда является широко распространенным и вызывающим неприятные осложнения заболеванием. В последнее время для увеличения эффективности и сокращения сроков лечения все больше применяют комбинированные препараты, содержащие действующие вещества различных фармакологических групп.
В продаже имеется большое количество препаратов комплексного действия, широко используемых для лечения гриппа и простудных заболеваний: "Терафлю", "Колдрекс", "Фервекс", "Риниколд", "Колдакт Плюс" и т.п. В состав таких препаратов, как правило, входят ненаркотические анальгетики и/или нестероидные противовоспалительные средства, сосудосуживающие агенты, антигистаминные препараты, витамины и адаптагены.
Например, известен патент RU 2237470 С1, раскрывающий комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, содержащий, по крайней мере, одно нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) или его смесь с кофеином, по крайней мере, один анальгетик, выбранный из группы, включающей метамизол, феназон, пропилфеназон, кеторолак, кодеин, пентазоцин, нальбуфин, буторфан, промедол, фентанил, лоперамид, пиритрамид, тилидин, трамадол, налтрексон, по крайней мере один витамин из группы, включающей витамин С, галаскорбин, фолиевую кислоту, рутин или биофлавоноид, и антигистаминное средство.
Патент RU 2466741 С2 описывает антигриппозное комплексное лекарственное средство для перорального применения, состоящее из парацетамола, ремантадина, аскорбиновой кислоты, рутина, лоратадина, кальция глюконата.
В основном, действие этих препаратов направлено не на причину заболевания, а на устранение его симптомов.
Из заявки CN 1742751 А известен состав в виде тающих таблеток и способ их приготовления. Таблетки включают парацетамол, амантадина гидрохлорид, малеат хлорфенирамина, atificial cow-bezoar, кофеин и матрицу для таблеток. Состав матрицы: гликоли, натрия карбоксиметил крахмал, полаксамеры, карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеариновая кислота, стеарат натрия. Таблетки не обеспечивают длительный эффект воздействия.
Из CN 102370664 (А) известен лекарственный состав, в который входят парацетамол, кофеин, хлорфенамин малеат и atificial cow-bezoar в весовом соотношении (90-160):(3-7):(0.1-0.6):(5-10); и наполнитель, в который могут быть добавлены дезинтегрирующий агент и вкусовая добавка, выступающие в качестве вспомогательных материалов. Способ приготовления включает следующие стадии: взвешивание компонентов; равномерное смешивание; добавление 10-20 процентов вспомогательных материалов и гранулирование, сушку и просеивание. Указанным наполнителем является маннит, декстрин, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и их комбинации. Данный способ не позволяет достигнуть высокой стабильности.
В качестве ближайшего аналога может быть указан источник CN 102614220, описывающий способ получения капсул с пеллетами, содержащих парацетамол, кофеин, atificial cow-bezoar и хлорфенамин малеат.
Способ заключается в том, что активное начало микронизируют до частиц с размером 200 mesh, к каждому из активных компонентов добавляют наполнители, такие как смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, крахмала, ПВП и др., смешивают, гранулы сушат, просеивают до размеров 22 mesh, наносят сахарное покрытие со связующим, добавляют скользящие агенты, такие как твин, или солюбилизирующие, формируют пеллеты. Пеллеты смешивают и наполняют ими капсулы. Использование скользящих агентов может ухудшить распадаемость капсул.
Задача изобретения в разработке менее трудоемкого способа получения стабильной препаративной формы противопростудного состава с минимальным количеством вспомогательных веществ.
Задача решается препаратом в виде капсул, наполненных микротаблетками, содержащими парацетамол, амантадина гидрохлорид, кофеин, Bovis calculus artifactus, хлорфенирамина малеат, покрытыми гипромеллозой, при следующем соотношении компонентов в г на капсулу:
Парацетамол 0,225-0,275
Амантадина гидрохлорид 0,090-0,110
Кофеин 0,013-0,017
Bovis calculus artifactus 0,008-0.012
Хлорфенирамина малеат 0,001-0,003
Гипромеллоза 0,0006-0.0008
Вода 0,09-0,12
Технический результат: минимизация вспомогательных веществ, упрощение стадий производства (отпадает необходимость в раздельном микронизировании и пелетизации каждого компонента), повышение стабильности действующих веществ при хранении, снижение побочных эффектов в виде сухости слизистых и сонливости.
Эффективность действия обусловлена комплексным активным началом препарата.
Парацетамол - производное парааминофенола, средство группы, проявляющей анальгезирующее, жаропонижающее действие. Механизм действия парацетамола связан с его способностью угнетать фермент циклооксигеназу, вследствие чего нарушается метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов.
Хлорфенирамин малеат конкурентно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы и относится к сильнодействующим антигистаминным средствам, при этом обладает малой длительностью действия и лишь легким седативным эффектом. Как правило, назначается в дозе 4-8 мг орально, в настоящей форме его количество снижено, что позволяет избежать сухости в носоглотке и сонливости.
Кофеин - 1,3,7-триметил-ксантин, пуриновый алкалоид, повышает физическую и умственную трудоспособность, повышает возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров. Механизм действия препарата основан на его способности связываться с аденозиновыми рецепторами мозга.
Bovis calculus artifactus представляют собой высушенные желчные камни крупного рогатого скота (КРС), используемые в китайской фитомедицине. Они используются для удаления токсинов из организма. В азиатских странах камни собирают, когда убивают крупный рогатый скот. Желчный пузырь вынимают, желчь фильтруется, камни очищают и сушат.
Амантадина гидрохлорид (трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-амин) проявляет противопаркинсоническое, противовирусное действие и известен для применения с целью профилактики и лечения гриппа в дозах 200 мг/сутки (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_289.htm). Состав по настоящему изобретению содержит амантадин в более низких дозах, что косвенно свидетельствует о синергетическом взаимодействии действующих веществ.
Неожиданно нами было установлено, что для получения препаративной формы для эффективного введения известных активных препаратов достаточно использования небольшого количества гипромеллозы. В настоящем составе гипромеллоза обеспечивает необходимый профиль высвобождения и стабильность при хранении.
На профиль высвобождения и стабильность при хранении влияют также параметры, позволяющие получить гранулы с определенным распределением частиц по размеру.
Способ получения препарата в форме капсул заключается в том, что смешивают парацетамол, амантадина гидрохлорид, кофеин, Bovis calculus artifactus, хлорфенирамина малеат 10-15 минут, пропускают порошковую смесь через сито с размером 80 меш и затем еще раз перемешивают 10-15 минут, на полученную смесь распыляют пастообразную массу гипромеллозы, предварительно полученную путем добавления очищенной воды к гипромеллозе при 80°C, перемешивания до гомогенного состояния, и выдерживания в течение 20-25 минут, покрытые гипромеллозой микротаблетки пропускают через сита с размером 14-18 меш, высушивают в течение 55-65 минут при 40-50°C и отполировывают с последующим заполнением капсул смесью полученных микротаблеток.
Предпочтительные параметры распыления водного раствора гипромеллозы: при поддержании температуры продукта около 25°C и скорости распыления 20-35 мл/мин.
Показано для насморка, боли в горле, жара, головной боли и других симптомов и может также использоваться для профилактики и лечения гриппа.
Назначают орально; по одной капсуле, два раза в день.
Возможность осуществления изобретения продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1
Твердые желатиновые капсулы, содержащие микротаблетки:
Парацетамол 0,25 г
Амантадина гидрохлорид 0,1 г
Кофеин 0,015 г
Bovis calculus artifactus 0,01 г
Хлорфенирамина малеат 0,002 г
Гипромеллоза 0,0007 г
Вода 0,09 г
Пример 2
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие микротаблетки:
Парацетамол 0,275 г
Амантадина гидрохлорид 0,110 г
Кофеин 0,017 г
Bovis calculus artifactus 0,008 г
Хлорфенирамина малеат 0,002 г
Гипромеллоза 0.0008 г
Вода 0,1 г
Внешний вид капсул: цвет однородный и стойкий, покрытие плотное, без пыли, пятен, деформации, разрыва. Отклонение средней массы капсул ±4%.
Предел измельчения «20 мин.
Целью аттестации процедуры производства капсул является проверка устойчивости процесса, и что он контролируется так, чтобы можно было последовательно и устойчиво производить ожидаемый продукт, который удовлетворяет требованиям регистрации.
Пример 3. Исследование капсул на стабильность
Стабильность капсул исследуется согласно соответствующим инструкциям в "Руководстве по Испытанию на стабильность лекарственного средства". Проводят долгосрочный тест на стабильность и ускоренный тест, чтобы определить стабильность и срок аттестации этого продукта.
1 Источник образца
Партия образца 09020911 (пример 1), 09022711 (пример 2), 09010211 (прототип)
Ускоренное испытание
Образцы с упаковкой для продажи взяты и хранились в условиях с относительной влажностью 75%±5% и температурой 40±2°C в течение 6 месяцев. В конце первого, второго третьего и шестого месяцев некоторые образцы взяты отдельно для определения важных показателей и сравнения с нулевым месяцем. Результаты представлены в таблице 3.
Долгосрочный тест стабильности препарата по примеру 1.
Образцы с упаковкой для продажи взяты и хранились в условиях с относительной влажностью 60%±10% и температурой 25°C±2°C в течение 6 месяцев. В конце 3-го, 6-го месяцев некоторые образцы были взяты отдельно для определения важных показателей, сравнения последовательно с 0 месяцем. 6 месяцев спустя взяли некоторые образцы отдельно в конце 9-го, 12-го, 18-го, 24-го и 36-го для тестирования.
Амантадина гидрохлорид - содержание после хранения 99.76% по сухому остатку.
Bovis calculus artifactus - не менее чем 13.75% Cholic кислоты (С24Н40О5), вычислен по сухому основанию, не менее чем 0.68% билирубина (C33H36N4O6), вычислен по сухому основанию.
Хлорфенамина малеат - не менее чем 99.1% of C16H19ClN2·C4H4O4, вычислен на сухом основании.
Кофеин - не менее чем 99.8% C8H10N4O2, вычислен на сухом основании.
Парацетамол - не менее чем 99.98%, вычислен по сухому основанию.
Ускоренный тест и долговременное исследование стабильности заявленного продукта показывает, что продукт в торговой упаковке является стабильным и имеет срок годности не менее 4 лет.
Пример 4. Изучение противопростудного действия.
Исследования на добровольцах с диагнозом ОРВИ, фарингит и ларингит. Возрастная категория 25-45 лет. В группе больных, принимавших составы согласно примеру 1 и 2 по капсуле 2 раза в день, наблюдалось значительное улучшение состояния уже на 3-4 день. Исчезали чувство заложенности носа, головная боль, озноб, боль в суставах и мышцах, наблюдалось облегчение дыхания. Препарат хорошо переносился, без побочных эффектов.