СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГИДРОКСИ-6-ИЗОПРОПЕНИЛ-3-МЕТИЛ-ЦИКЛОГЕКС-3-ЕНОНА
METHOD FOR SYNTHESIS OF 2-HYDROXY-6-ISOPROPENYL-3-METHYL-CYCLOHEX-3-ENONE

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической перегруппировки терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.
Среди продуктов термических превращений терпеновых соединений или их кислородсодержащих производных следует выделить 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енон, который может использоваться в асимметрическом синтезе, например, для получения хиральных лигандов, которые находят применение в фармацевтической промышленности.
Монотерпеноиды широко распространены в природе и являются ценным возобновляемым сырьем для фармацевтической и косметической промышленности, в производстве вкусовых добавок, пестицидов и т.д. [J.L.F. Monteiro, C.O.Veloso, Catalytic conversion of terpenes into fine chemicals, Topics in Catalysis 27 (2004) 169-180; K.A.D. Swift, Catalytic transformations of the major terpene feedstocks. Topics in Catalysis 27 (2004) 143-155]. Значительная часть превращений, ведущих к получению из монотерпенов и их производных ценных веществ, связана с кислотно-катализируемыми скелетными перегруппировками [Ильина И.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Кислотно-катализируемые превращения терпеноидов пинанового ряда - новые возможности, ЖОрХ, 2008, Т.44, N1, с.11-31]. В то же время в кислых средах монотерпеноиды, как правило, подвергаются многочисленным превращениям, давая сложные смеси продуктов, что, с одной стороны, снижает эффективность технологического применения данных веществ, а с другой - накладывает жесткие требования к созданию селективных катализаторов. Например, при превращениях эпоксида α-пинена в кислых средах помимо целевого камфоленового альдегида, ключевого соединения в синтезе ряда душистых веществ [US Pat. 4610813, C11D 3/50, A61K 8/34, 09.09.1986], может образовываться еще до 200 различных соединений [K.P.Volcho, N.F.Salakhutdinov, Transformations of terpenoids on acidic clays, Mini Reviews in Organic Chemistry 5 (2008) 345-354].
Среди продуктов термических превращений терпеновых соединений или их кислородсодержащих производных следует выделить 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енон, который может использоваться в асимметрическом синтезе, например, для получения хиральных лигандов, которые находят применение в фармацевтической промышленности.
2
Химические превращения терпенов пинанового ряда и их кислородсодержащих производных, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом CO [D.Chouchi, D.Gourgouillon, M.Courel, J.Vital, M.Nunes da Ponte, The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of α-pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 2001, 40, 2551-2554] и в докритической воде [J.M.Jennings, T.A.Bryson, J.M.Gibson, Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., 2000, 87-88], а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Y.Ikushima, Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 1997, 71-72, 259-280].
Известны недавно опубликованные данные по исследованиям термолиза α- и β-пиненов, вербенола в сверхкритических низших спиртах [В.И.Аникеев, А.Ермакова, А.М.Чибиряев, И.В.Кожевников, П.Е.Микенин. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ. 2007, 81, 5, 825-831; A.Yermakova, A.M.Chibiryaev, I.V.Kozhevnikov, P.E.Mikenin, V.I.Anikeev. Thermal isomerization of α-pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science. 2007 62, 2414-2421; В.И.Аникеев. Превращения органических соединений в сверхкритических флюидах. От эксперимента к кинетике, термодинамике, расчетам и практическим приложениям. Кинетика и катализ, 2009, 50, 2, 284-296].
Известен лишь один способ получения 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона, принятый нами за прототип [V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Synthesis of Optically Active, Cyclic α-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide. Helvetica Chimica Acta. 2006. Vol.89, Issue 3, 507-514].
Суть способа состоит в выдерживании эпоксида вербенона 1 (см. схему 1) на глине асканит-бентонит, служащей катализатором, при комнатной температуре в течение 1 ч, в результате чего образуются α-кетоспирты - соединение 2 (2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енон, 22%) с n-ментановым остовом и, в качестве основного продукта, соединение 3 (3-эндо-гидрокси-6,6-диметил-5-метилен-бицикло[2.2.1]гептан-2-он, 36%) с камфановым остовом, схема 1.
К существенным недостаткам известного способа получения 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона, при осуществлении химических превращений эпоксида вербенона, можно отнести, во-первых, необратимое падение активности катализатора, вследствие чего возникает необходимость его удаления из реакционной смеси и последующая утилизация. Во-вторых, длительные времена контакта, более 1 ч, необходимые для достижения высоких степеней превращения. В-третьих, отделение катализатора и растворителей от продуктов реакции.
Изобретение решает задачу эффективного синтеза 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона в реакциях превращения эпоксида вербенона в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут.
Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, отсутствие катализаторов, его контролируемая селективность и повышение выхода целевых продуктов, независимость селективности целевых продуктов от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.
Основные идеи практической реализации получения 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона в реакциях превращения кислородсодержащих терпеновых соединений, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температурах не выше 513 К и давлении не выше 150 атм.
Реакцию изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритической двуокиси углерода с добавлением изопропилового спирта или в смеси сверхкритической двуокиси углерода и изопропилового спирта с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенона, не превышающего 5 от стехиометрического.
Способ получения 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона в реакциях превращения эпоксида вербенона в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µм.
В процессе проведения экспериментальных исследований меняют температуру реакции при постоянном времени контакта реакционной смеси и состав сверхкритического растворителя.
Получение 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона в реакциях превращения эпоксида вербенона в сверхкритическом растворителе, состоящем из смеси двуокиси углерода, изопропанола и воды, осуществляют при температуре не выше 513 К, предпочтительно 462-513 К, и давлении не выше 150 атм.
В ходе проводимых исследований изучают влияние температуры и состава растворителя на выход основных продуктов реакции и селективность термических превращений эпоксида вербенона в сверхкритическом растворителе в проточном реакторе идеального вытеснения.
Экспериментальные данные в виде относительных концентраций эпоксида вербенона, 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона и 3-эндо-гидрокси-6,6-диметил-5-метилен-бицикло[2.2.1]гептан-2-она, содержащихся в продуктах реакции, представлены в таблице. Проанализировано поведение каждого образующегося соединения в зависимости температуры проведения реакции и состава растворителя.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами
Пример 1
2
2
Получение 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропанол в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенона в смеси CO, изопропанол (мольный состав потока: эпоксид вербенона - 0.28%, CO - 77.02%, изопропанол - 20.5%) подают на вход в реактор. Температуру в реакторе 462К, и давление 140 атм в эксперименте поддерживают постоянными. Расход смеси - 3.5 мл/мин обеспечивает время контакта реакционной смеси, рассчитанное, как отношение объема реактора к объемному расходу реагентов на его входе, равным ~4 мин,
Пример 2
Получение 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе в реакторе проточного типа. Температуру реакции поддерживают равной 513 К, все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1.
Пример 3
2
2
Получение 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропанол и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенона в смеси СО, изопропанола и воды (мольный состав потока: эпоксид вербенона - 0.28%, CO - 77.02%, изопропанол - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Температуру в реакторе 468 К и давление 140 атм в эксперименте поддерживают постоянными. Расход смеси - 3.5 мл/мин обеспечивает время контакта реакционной смеси, рассчитанное, как отношение объема реактора к объемному расходу реагентов на его входе, равным ~4 мин.
Пример 4
Получение 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенона осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе в реакторе проточного типа. Температуру реакции поддерживают равной 513 К, все другие условия реакции - аналогичные условиям примера 3.
Таблица
Содержание продуктов термолиза эпоксида вербенона в сверхкритическом растворителе при различных температурах, Р=140 атм
№
Температура, К
Содержание компонентов смеси в мольных %, про данным ХМС<sup>с</sup>
Эпоксид вербенона
2
3
Другие продукты
Пример 1<sup>а</sup>
462
90.87
1.06
2.83
5.24
Пример 2<sup>а</sup>
513
36.56
6.18
14.20
43.06
Пример 3<sup>b</sup>
468
82.48
1.32
4.15
12.05
Пример 4<sup>b</sup>
513
34.46
7.15
15.95
42.44
<sup>а</sup> реакция проводилась в растворителе, содержащем CO<sub>2</sub> и изопропанол; <sup>b</sup> реакция проводилась в растворителе, содержащем СО<sub>2</sub>, изопропанол и воду; <sup>c</sup> 2 - 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енон, 3 - 3-гидрокси-6,6-диметил-5-метиленбицикло[2.2.1]гептан-2-он
Приведенные примеры демонстрируют, что проведение реакции термической изомеризации эпоксида вербенона с целью синтеза 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона обеспечивает 7.2% его выход в непрерывном режиме его получения в отсутствие какого-либо катализатора.
Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого получения 2-гидрокси-6-изопропенил-3-метил-циклогекс-3-енона в реакциях превращения эпоксида вербенона в выбранных сверхкритических растворителях и направлено на получение ценнейших органических соединений.
Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных препаратов и душистых веществ.