СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ С ДИОКСИДОМ КРЕМНИЯ
METHOD FOR PRODUCTION OF SOLID DISPERSE SYSTEM WITH SILICON DIOXIDE

Изобретение относится к технологии лекарственных средств, касается получения лекарственных форм на основе кремния диоксида.
Дисперсные системы - это образования из двух или более числа фаз, которые совершенно или практически не смешиваются и не реагируют друг с другом химически. Первое из веществ (дисперсионная фаза) мелко распределено во втором (дисперсионная среда). При распределении на молекулярном уровне образуется твердый раствор без кристаллизации действующего вещества.
Твердые дисперсные системы - системы доставки, представляющие собой лекарственные вещества, физически иммобилизированные путем сплавления или растворения в твердой матрице.
В твердых дисперсных системах лекарственное вещество является дисперсной фазой, а матрица - дисперсионной средой. Лекарственное вещество находится в этих системах в молекулярно-дисперсном состоянии, что способствует значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых в воде веществ.
Использование в фармацевтической технологии лекарственного вещества в виде твердодисперсных систем (ТДС) позволяет увеличивать скорость его растворения и абсорбции (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 2 …X. Издательство НФАУ МТК, 2002.).
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении твердой дисперсной системы на основе кремния диоксида мезопористого, обладающего развитой сетью мезопор, в результате чего образуется гранулят, не требующий дополнительного измельчения, что повышает производительность технологического процесса.
Поставленная задача решается за счет того, что предложен способ получения сыпучего гранулята иммобилизованной твердой дисперсии в мезопористом диоксиде кремния, включающий совместное растворение в смесителе любого типа или реакторе, по меньшей мере, одного исходного основного вещества и вспомогательного вещества, такого как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, моноэтаноламин в физиологически приемлемом органическом растворителе, выбранном из ряда вода, спирт этиловый, ацетон, добавку диоксида кремния и удаление летучего растворителя, добавляют мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г для осуществления впитывания в массовом соотношении раствор : диоксид кремния как 3:(1-100).
Сыпучесть характеризуется как отличная - 8,6-12 г/с, хорошая - 6,6-8,5 г/с, удовлетворительная - 3-6,5 г/с, допустимая - 2-3 г/с, плохая - 1-2 г/с и очень плохая - 0,3-1 г/с. Данные показатели приводятся для порошков с плотностью 0,4-0,6 г/сек. Для веществ с низкой плотностью, таких как пористый кремния диоксид 0,1-0,2 г/сек, показатели сыпучести классифицируются на соответственно сниженном уровне.
При классическом способе получения твердой дисперсной системы после высушивания образуются агломераты, аморфные твердые комки, представляющие собой сплошной блок из смеси лекарственных и вспомогательных веществ. Высушенную массу необходимо измельчать до необходимого размера, просеивать, улавливать пылевую фракцию.
Положительный эффект использования иммобилизации раствора или расплава на мезопористом кремния диоксиде заключается в том, что получается равномерный гранулят, обладающий сыпучестью и не образующий трудноизмельчаемых агломератов, вследствие чего повышается производительность технологического процесса за счет уменьшения необходимых производственных стадий (измельчение, просеивание и т.д.). Также увеличивается стабильность и повышается защита лекарственного средства от воздействия неблагоприятных условий окружающей среды.
Используемая твердая дисперсная система с диоксидом кремния обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы.
Способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Получение твердой дисперсной системы фелодипина.
Готовят спиртовый раствор, содержащий 20% фелодипина 5% полиэтиленгликоля, 5% поливинилпирролидона, что соответствует содержанию сухого вещества 30%.
В реактор с мешалкой помещают мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г для осуществления впитывания подают спиртовый раствор фелодипина в соотношении 3:1 по отношению к оксиду кремния.
Смесь перемешивается в течение 5 минут со скоростью 100-200 об/мин и температурой стенок 35-40°С. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Наблюдаемый уровень агломерации незначителен. Сохраняется высокая сыпучесть порошка 1,5 г/сек.
Полученная иммобилизованная твердая дисперсная система выгружается и высушивается на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. При этом происходит уменьшение количества спирта до 0,1-0,5% относительно общей массы сорбционного комплекса. Возможно использование сушки во взвешенном слое. Используемая иммобилизованная твердая дисперсная система обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества.
Полученный комплекс можно применять для дальнейшего получения таблеток фелодипина с пролонгированным действием.
Пример 2
Получение твердой дисперсной системы витамина А (ретинола ацетат). В реактор с мешалкой помещают мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г, после чего подается раствор ретинола ацетата (витамин А) в полиэтиленгликоле в соотношении 1:33, при необходимости добавляются летучие физиологически приемлемые органические растворители: спирт этиловый, ацетон и т.п. Раствор твердой дисперсной системы витамина А смешивается с двадцатью частями кремния диоксида в течение 5-10 минут со скоростью вращения мешалки 100-200 об/мин. Полученная иммобилизованная твердая дисперсная система выгружается и высушивается.
Без иммобилизации твердой дисперсной системы на пористом кремния диоксиде, после испарения растворителя наблюдается образование продукта жироподобной консистенции. Получается несыпучий материал, имеющий форму комков различного размера, похожих на полутвердый жир. Масса не измельчается и не может быть включена в состав сыпучих продуктов для таблетирования или фасовки в капсулы.
Используемая иммобилизованная твердая дисперсная система представляет из себя порошок, обладающий необходимыми физико-химическими и технологическими свойствами, который можно применять для производства витамина А в виде твердых желатиновых капсул, таблеток и т.п.
Пример 3
Получение твердой дисперсной системы парацетамола.
Готовят спиртовый раствор парацетамола в соотношении парацетамола, полиэтиленгликоля, спирта этилового - 0,5:0,25:10.
В реактор с мешалкой помещают мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г, подают спиртовый раствор твердой дисперсной системы парацетамола в соотношении 2:1 по отношению к мезопористому оксиду кремния. Смесь перемешивается в течение 5 минут со скоростью 100-200 об/мин. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести. Наблюдаемый уровень агломерации незначителен. Сыпучесть порошка 2-3 г/сек.
Полученная иммобилизованная твердая дисперсная система с парацетамолом выгружается и высушивается на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. Возможно использование сушки во взвешенном слое.
Без применения мезопристого кремния диоксида после удаления летучего растворителя образуются комки или единая масса из смеси веществ парацетамола и полиэтиленгликоля. Образующийся массив (блок) нуждается в дальнейшей переработке и технологических переделах: измельчении, просеивании с улавливанием пылевой фракции. Таким образом, применение пористого кремния диоксида позволяет исключить данные технологические операции, что повышает технологичность процесса, производительность оборудования и качество продукции, ее потребительские свойства. Повышается экономичность процесса и улучшается защита окружающей среды в следствие снижения потерь активного ингредиента и выбросов в атмосферу пылевой фракции. Иммобилизованная твердая дисперсная система - сыпучий порошок, обладающий оптимальными физико-химическими и технологическими свойствами, характеризуемый простотой производства.
Твердую дисперсную систему можно применять для дальнейшего получения парацетамола в саше, таблетках и т.п.
Пример 4
Получение твердой дисперсной системы теофиллина.
Готовят раствор теофиллина в моноэтаноламине в соотношении 1:3, при необходимости добавляются летучие физиологически приемлемые органические растворители: воду, спирт этиловый, ацетон и т.п.
В реактор с мешалкой помещают мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г, подают раствор твердой дисперсной системы теофиллина в моноэтанол амине в соотношении 1:33 по отношению к мезопористому оксиду кремния. Смесь перемешивается в течение 5-10 минут со скоростью 100-200 об/мин. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Наблюдаемый уровень агломерации незначителен.
Сыпучесть порошка 3 г/сек.
При увеличении удельной поверхности и шероховатости частиц, а также усложнении их формы, при этом затрудняется относительное перемещение частиц. Увлажнение порошка понижает сыпучесть, тогда как введение скользящих веществ (кремния диоксида, талька) значительно повышает.
Иммобилизованная твердая дисперсная система обладает оптимальными физико-химическими и технологическими свойствами, характеризуется простотой производства.
Твердую дисперсную систему можно использовать для дальнейшего получения теофиллина в таблетках.
Пример 5
Получение твердой дисперсной системы парацетамола.
Готовят спиртовый раствор парацетамола в соотношении парацетамола, полиэтиленгликоля, спирта этилового - 0,5:0,25:10.
В реактор с мешалкой помещают мезопористый диоксид кремния с размером частиц 5,0-8,1 мкм и пористостью 0,4-3,15 мл/г, подают спиртовый раствор твердой дисперсной системы парацетамола в соотношении 2:1 по отношению к мезопористому оксиду кремния. Смесь перемешивается в течение 5 минут со скоростью 100-200 об/мин. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести. Наблюдаемый уровень агломерации незначителен. Сыпучесть порошка 2-3 г/сек.
Полученная иммобилизованная твердая дисперсная система с парацетамолом выгружается и высушивается на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. Возможно использование сушки во взвешенном слое.
Без применения мезопристого кремния диоксида после удаления летучего растворителя образуются комки или единая масса из смеси веществ парацетамола и полиэтиленгликоля. Образующийся массив (блок) нуждается в дальнейшей переработке и технологических переделах: измельчении, просеивании с улавливанием пылевой фракции. Таким образом, применение пористого кремния диоксида позволяет исключить данные технологические операции, что повышает технологичность процесса, производительность оборудования и качество продукции, ее потребительские свойства. Повышается экономичность процесса и улучшается защита окружающей среды в следствие снижения потерь активного ингредиента и выбросов в атмосферу пылевой фракции.
Иммобилизованная твердая дисперсная система - сыпучий порошок, обладающий оптимальными физико-химическими и технологическими свойствами, характеризуемый простотой производства.
Твердую дисперсную систему можно применять для дальнейшего получения парацетамола в саше, таблетках и т.п.
Технические характеристики изделия различных марок Syloid представлены в таблице 1.
Технические характеристики сорбционных комплексов с кремния диоксидом представлены в таблице 2.
Таблица 1
Технические характеристики изделия различных марок Syloid
Свойства
63FP
72FP
244FP
AL-1FP
9005PC
ED 40
SiO<sub>2</sub>, основное вещество (%)
99.6
99.6
99.6
99.0
99.4
99.0
Средний размер частиц (по Malvern Mastersizer, мкм)
6.0
6.0
5.5
6.5-8.1
5
6.2-7.6
Адсорбция масла (г/100 г)
90
220
300
80
315
300
рН (5% водной суспензии)
4.7
6.7
7.0
4.0-6.0
4.0
6.0-8.5
Потеря в массе при высушивании (145°С, %)
<5.0
<5.0
<5.0
<5.0
<7.0
<3.5
Потеря в массе при прокаливание (1000°С, %)
<8.5
<8.5
<8.5
<8.5
<8.5
<8.5
Средний объем пор (мл/г)
0.4
1.2
1.5
0.4
2
1.8
Таблица 2
Технические характеристики сорбционных комплексов с кремния диоксидом
Физико-механические свойства
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Сыпучесть, г/с
1,7
2,9
3,0
3,2
Прессуемость, H
18,1
21,2
19,3
20,7
Насыпная плотность (уплотненная), кг/м<sup>3</sup>
463,0
449,0
466,0
450,0
Насыпная плотность (аэрированная), кг/м<sup>3</sup>
442,0
388,0
432,0
411,0