ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ У МУЖЧИН И ОСТЕОПОРОЗ Обзор литературы и собственные данные

ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ У МУЖЧИН

И ОСТЕОПОРОЗ

Обзор литературы и собственные данные

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз у мужчин до сих пор остается малоизученной проблемой. К настоящему времени существуют лишь единичные контролируемые исследования по лечению остеопоро-за у мужчин.

Среди 1 миллиона переломов в США, обусловленных остеопорозом, на долю мужчин приходится 20% [27]. Несмотря на относительно меньшую распространенность переломов у мужчин по сравнению с женщинами, смертность в результате переломов у мужчин значительно выше, чем у женщин. Так, если частота переломов бедренной кости у мужчин составляет «только» 11%, по сравнению с 23% у женщин, то смертность в результате осложнений перелома бедренной кости повышается в 3,2 раза, в то время как у женщин в 2,2 раза. Такие же данные и по переломам позвоночника: смертность среди мужчин в 2,4 раза выше, чем среди женщин с аналогичным переломом, пятилетняя выживаемость же после такой травмы составляет 84%) у женщин против 72% у мужчин.

Около 25% пожилых мужчин имеют деформацию позвонков, обусловленную остеопорозом. Ранее считалось, что переломы тел позвонков не характерны для мужчин, и большинство таких переломов связывали с травмами в молодом возрасте. Но, согласно недавно проведенным исследованиям, частота переломов позвоночника среди людей старше 65 лет сопоставима у мужчин и женщин [30] (рис. 1, 2).

Целью данного обзора является рассмотрение взаимосвязи между возрастным андрогенным дефицитом и остеопорозом у мужчин.

Патогенез возрастного снижения плотности костной ткани

Частота перелома шейки бедра у мужчин драматически растет после 60 лет. На этот же период жизни приходится и снижение секреции андрогенов. Согласно проспективным исследованиям потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника у мужчин (от 30 до 80 лет) составляет 1,2-2% в год.

Скорость потери кортикальной МПКТ составляет от 0,2 до 1,0% в год, в то время как скорость снижения МПКТ в позвонках выше и составляет от 1,2 до 2% в год. Таким образом, скорость снижением МПКТ соответствует скорости снижения содержания свободного тестостерона, что позволяет считать возрастной гипогонадизм одной из основных причин возрастного остеопороза.

ГЖ. МСХАЛАЯ, СЮ. КАЛИНЧЕНКО

Эндокринологический научный центр РАМН

Значение гипогонадизма в патогенезе остеопоро-за у мужчин хорошо известно. У молодых мужчин с гипогонадизмом закономерно выявляется остеопороз. После кастрации или лечения аналогами гона-дотропин-рилизинг гормона (ГтРГ) происходит быстрое снижение МПКТ у мужчин, что наглядно демонстрирует роль андрогенов в поддержании массы кости. Jackson et al. [17] отмечают снижение секреции тестостерона в 71% случаев у пожилых мужчин с переломом шейки бедра, в то время как в группе контроля снижение секреции отмечалось только в 32% случаев. В. Ongphiphadhanakul et al. [32] сообщили о корреляции между снижением уровня свободного тестостерона и снижением МПКТ в шейке бедра и треугольнике Варда.

Как же изменяется секреция тестостерона у мужчин с возрастом, и чем это обусловлено? Изменения функциональной активности эндокринной системы занимают центральное место в развитии старения. Эти изменения затрагивают и тестикулы. С возрастом у всех мужчин происходит снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига, причем, по данным MMAS 1Массачусетского исследования старения у мужчин), снижение общего тестостерона происходит на 0,4% в год, а свободного - на 1,2% в год [11]. Возрастная динамика снижения общего тестостерона представлена на рис. 3.

В настоящее время всеми ведущими учеными, изучающими вопросы старения у мужчин, признан факт того, что возрастное снижение содержания в крови тестостерона происходит значительно раньше, чем предполагали, а именно начиная с 30 лет [15, 44]. Снижение секреции тестостерона происходит одновременно с увеличением емкости ГСПС (глобулин, связывающий половые стероиды) - специфического транспортного белка, что ведет к ежегодному увеличению дефицита тестостерона в организме. Так, у мужчины 50 лет имеется снижение свободного тестостерона в среднем на 7% по сравнению с 30-летним возрастом, а у 70-летнего - уже на 22%.

Известно, что основное количество (более 98%) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60% - в связи с альбумином, около 40% - в связи с ГСПС, который также называют тес-тостерон-эстрадиол-связывающим глобулином, и только около 1-2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Биологически активной, или «биодоступной», фракцией тестостерона является свободно циркулирующая фракция и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то вре-

Рис. 1.

Частота переломов позвоночника и бедренной кости у мужчин

Адаптировано по материалам The European Vertebral Osteoporosis Study. J. Bone Miner Res 1996; 11:1010-8.

4000

5 nt

^ О

и" ^

2 m

-, a

с с 2000

o;

j,s tooo

Го

la

Возраст

14

Рис. 2.

Частота переломов позвоночника и бедренной кости у женщин

Адаптировано по материалам The European Vertebral Osteoporosis Study. J. Bone Miner Res 1996: 11:1010-8.

??10

40 50 60 Возраст, год

Рис. 3.

q Возрастная динамика секреции общего тестостерона у мужчин

мя как часть тестостерона, связанная с ГСПС, не проявляет своей биологической активности. Возрастное увеличение секреции ГСПС ведет как к незначительному снижению концентрации общего тестостерона в плазме крови, так и к снижению уровня свободного тестостерона. Характер снижения общего и свободного тестостерона представлен на рис. 4 [52].

Следовательно, в диагностике возрастного анд-рогенного дефицита у мужчин наиболее информативным является определение свободного тестостерона [18, 23]. Однако метод определения свободного тестостерона - метод двойного диализа достаточно трудоемкий и дорогостоящий. Предложенные для широкого использования иммунометрические методы определения свободного тестостерона на сегодняш-

Тестостерон общий

1 сстостерон свободный 1x1 И!) » ГСПС

li li J j

Г Г Г Р^

i i i i i mu

25-34 3544 45 54 55-64 65 74 _Rp]p;ici liL'i'.iC-iyeMbiN. год

75-K4 K5 100

Рис. 4. «

Уровни общего, свободного тестостерона и ГСПС

90

61)

ГСПС, нмоль/л

Био Э2, нмоль/л

200

НЮ

10

БиоТ, нмоль/л

0,3 0,1

20

40

100

Возраст, год

Рис. 5.

Изменение уровня ГСПС (А), Био Э2(Б) и в плазме крови с возрастом. Исследование Minnesota

Био Т (В) Rochester,

ний день являются неспецифичными и малоинформативными, в связи с чем не рекомендуются для использования. Рассчитать содержание свободного Тестостерона (Т) можно, зная показатель общего Тестостерона и ГСПС.

Неудача ранних попыток обнаружить снижение уровня половых гормонов в плазме у пожилых мужчин объясняется именно определением уровня общего тестостерона, без учета увеличения уровня ГСПС [42] (табл. 1 [20]), возрастное повышение которого подтверждено во многих работах [20,42,13]. Рис. 5 и табл. 1 демонстрируют изменения ГСПС, биологически активного эстрадиола (Био Э,) и Био Т у 350 мужчин и 350 женщин, вошедших в исследование, проводимое в Рочестере, Миннесота [13].

Как видно из табл. 1, у пожилых мужчин наблюдается снижение уровня Био Т и Био Э, и более чем 2-кратное увеличение ГСПС.

Механизм возрастного снижения эстрогенов

и тестостерона

Хотя уровень Био Э2 и Био Т снижается с возрастом у обоих полов [20], механизм этих изменений различен: у женщин - прекращение синтеза яичниками эстрогенов (Э) в климактерическом периоде, у мужчин же - помимо снижения секреции Т свой вклад вносит и прогрессивное увеличение ГСПС плазмы крови.

В работах, в которых проводилась терапия кло-мифен цитратом (антиэстрогеном), выявлено постепенное снижение секреторной активности яичек с возрастом [46]. Т ингибирует секрецию ГСПС печенью, следовательно, снижение уровня Т с возрастом ведет к увеличению уровня плазменного ГСПС. Кроме того, у пожилых мужчин наблюдается низкий уровень Био Эп, что ведет к снижению секреции СТГ [51], а следовательно, и уменьшению продукции ИФР-1 и ИФР-связывующего глобулина 3 [40], что также приводит к повышению секреции ГСПС [53]. ГСПС связывает Т, ограничивая его доступ к тканям-мишеням за счет уменьшения доли свободного Т.

Таким образом, в патогенезе возрастного снижения действия Т можно выделить два основных звена: . непосредственное снижение секреции Т в яичках, . повышение концентрации ГСПС, которые составляют своеобразный «порочный круг» (рис. 6).

И хотя у пожилых женщин тоже уменьшается секреция СТГ, а следовательно, ИФР-1 и ИФР-связы-вающего глобулина 3, уровень плазменного ГСПС не повышается или же повышается незначительно по сравнению с его уровнем в молодом возрасте. Это объясняется различным влиянием Э и Т на ГСПС: Т ингибирует синтез последнего, в то время как Э - повышают. Таким образом, стимулирующий эффект, который оказывает низкий уровень СТГ и ИФР-1 на секрецию ГСПС, по большей части компенсируется низким уровнем Э.

Физиологические эффекты эстрогенов

Влияние Э на скелет человека прослеживается на органном, тканевом и клеточном уровне. На органном уровне Э способствуют поддержанию скелетной массы. На тканевом уровне Э поддерживают баланс между формированием костной ткани и ее резорбцией [25]. На клеточном уровне Э влияют на образование, продолжительность жизни и функциональную активность как остеобластов, так и остеокластов. В конце 80-х годов рецепторы к Э были найдены на остеобластах у человека и крыс [8, 21], а в 1991-1992 годах - на остеокластах цыпленка и человека [33,34], что свидетельствует о прямом воздействии половых гормонов на костные клетки. Э ингибируют формирование и активность остеокластов, а увеличивая апоптоз, уменьшают и продолжительность их жизни

1 Г1

Рис. 6.

Порочный круг, приводящий к повышению уровня ГСПС у пожилых мужчин

40

х

& зо

П-10

о

е -20 о

1 I Для мочи В Г\-ТК-! мочи

3 Оегеокальшш плазмы крови

¡1111 плазмы кроки

зо Ц

О

и

0 %

й

ж х

0 5 и

я £ -20 £

<-Т.-Э> .

Рис. 7.

Влияние половых стероидов на биохимические маркеры метаболизма кости

Таблица 1

Изменение уровня половых гормонов и гонацотропинов с возрастом

Гормон

БиоЭ2

Био Т

ГСПС

Мужчины

Женщины

-47

-83

-64

-28

+ 124

[16]. Многие исследования подтверждают положительное влияние Э на образование, дифференциров-ку, пролиферацию и функциональную активность остеобластов [7, 24, 39]. Недавно проведенные работы [25, 12] также подтвердили способность Э предотвращать апоптоз остеобластов, вызванный большими дозами глюкокортикоидов.

Для нормального процесса ремоделирования необходимо наличие Э. Дефицит Э влияет на цикл костного ремоделирования следующим образом. Во-первых, повышается частота активации базисных многоклеточных единиц (БМЕ), что ведет к повышенному метаболизму костной ткани. Во-вторых, удлиня-

о.

1

ется фаза резорбции, в результате уменьшения апоп-тоза остеокластов[16], и уменьшается фаза формирования из-за повышенного апоптоза остеобластов [25]. В результате вышеперечисленных изменений объем лакуны резорбции повышается настолько, что остеобласты не в состоянии заполнить ее. В губчатой кости увеличение продолжительности жизни остеокластов ведет к увеличению глубины резорбции и перфорации трабекулярной пластины [36, 37,9].

Физиологические эффекты андрогенов

Как и Э, андрогены (А) подавляют костную резорбцию [2]. На костную ткань А оказывают как прямое, так и непрямое (опосредованное) действие. Прямое действие А заключается в их влиянии на апоп-тоз, что проявляется в увеличении продолжительности жизни как остеобластов [25], так и остеокластов [6]. Также А незначительно стимулируют пролиферацию остеобластов [19]. Большая часть эффектов Т на костеобразование осуществляется опосредованно, через действие Э [10], которые образуются из А под воздействием ароматазы. У мальчиков с гомозиготными мутациями эстроген-рецептора а или гена аро-матазы не наблюдалось быстрого увеличения роста в юношеском возрасте, несмотря на нормальный или же повышенный уровень Т [14, 43, 28, 4, 3]. Однако именно прямое действие Т на костную ткань и привносит различия в строении мужского и женского скелетов. Т и Э влияют как на различные этапы диф-ференцировки остеобластов, так и на различные участки костной ткани. Так, Т стимулирует периосталь-ный рост кости [54], в то время как Э препятствуют ему [48]. В постпубертатном возрасте костная масса у мальчиков на 25% больше, чем у девочек, что объясняется повышением уровня именно сывороточного Т, так как уровень ГР (гормон роста) и ИФР-1 (инсу-линоподобный фактор роста-1) одинаков или даже больше у девочек.

Влияние Э и А на скелет мужчины

Многие работы подтверждают доминирующее значение именно Э в костеобразовании у мужчины. Smith et al. [43] обследовали молодого человека 28 лет с гомозиготной мутацией гена, кодирующего эстроген-рецептор. У пациента, несмотря на нормальный уровень Т и повышенный Э, были выявлены тяжелый остеопороз и «открытые» эпифизы. И Carani et al. [4], и Bilerikian et al. [3] в своих работах описывают двух молодых людей с гомозиготными нуль-мутациями гена, кодирующего фермент ароматазу, под воздействием которой происходит синтез Э из андрогеновых предшественников. У обоих мужчин были выявлены высокий уровень Т, уровень Э был ниже порога определения, «открытые» эпифизы, остеопороз. Положительный эффект был отмечен при применении эстрогенов: отмечались закрытие эпифизов и повышение МПКТ.

Таким образом, судя по всему, именно Э играют главню роль в поддержании нормальной плотнос-

ти костной ткани у мужчин: нарушение чувствительности костной ткани к Э или же нарушение их синтеза ведет к развитию остеопении у мужчин, даже при нормальном уровне Т. Т является основным источником эстрогенов у мужчин, поэтому возрастное секреции Т ведет и к снижению содержания Э.

Значение Т как источника необходимых Э для поддержания нормальной МПКТ было наглядно продемонстрировано в опытах на крысах-самцах [50], в которых было продемонстрировано, что как орхи-эктомия, так и терапия ингибиторами ароматазы вызывают существенное снижение МПКТ. Данный факт подтверждает важную роль ароматизации А в Э в мужском организме. Более того, точечная деле-ция гена, кодирующего либо эстроген-рецептор а [41], либо ароматазу [35], приводит к снижению МПКТ в организме мышей-самцов. У крыс неароматизируе-мый андроген дигидротестостерон понижает биохимические показатели повышенного метаболизма костной ткани, уменьшает выделение кальция с мочой [26]. Результаты восьми проведенных исследований [20, 42, 13, 46, 5, 31, 49, 1, 45] также указывают на ведущую роль Э в формировании и поддержании МПКТ у мужчин.

И, наконец, в работе Ра1аЬа1ь№ш й а1. [10] в эксперименте над добровольцами оценивалось влияние Э и Т на костную ткань. У 59 пожилых мужчин (средний возраст 68 лет) было искусственно вызвано состояние гипогонадизма, путем терапии агонистом ГнРГ льюпролайдом, а также блокирована ароматизация А в Э назначением ингибитора ароматазы летрозола.В течение 3-недельного периода все исследуемые получали заместительную терапию в виде адекватных доз Т и Э. Далее мужчины были случайным образом разбиты на 4 группы: получающих только Э, только Т, оба вида лечения и не получающих никаких препаратов. Через 3 недели измерялись биохимические показатели костного метаболизма. В группе мужчин, получающих терапию Э, уровень биохимических маркеров костного метаболизма не изменился, в то время как в группе получающих терапию Т уровень показателей был лишь немногим лучше, чем в группе, не получавшей гормональную терапию. На рис. 7 представлено влияние Т и Э на уровень биохимических показателей костного метаболизма. На диаграмме А показано влияние терапии Э и Т на уровень диоксипиридинолина (Дпд) и N телопептида коллагена типа 1 (К-ТК-1). Видно, что терапия Э более эффективно препятствует росту маркеров костного метаболизма. На диаграмме В графически отображена зависимость уровня остеокаль-цина и К-концевого пептида проколлагена типа 1 (ПП-1) от проводимой терапии.

Как видно на рис. 7, эффект терапии Э значительно превосходит эффект терапии только Т.

Основываясь на данных этого исследования, можно предположить, что на долю Э приходится 70% всего эффекта половых стероидов на костную ткань, в то время как на долю Т - 30%. Но андрогены ока-

зывают и самостоятельное прямое действие на костную ткань, которое обеспечивает половые различия в строении скелета мужчины и женщины. Чувствительность к мужским половым гормонам остеобластов различной локализации неодинакова. В опытах на крысах показано, что периостальный рост кости ингибируется Э, но стимулируется Т [54, 48]. Это логично, учитывая, что одним из важных половых различий в строении скелета мужчин и женщин является большая толщина кости у мужчин. Более того, в случае гомозиготных нуль-мутаций гена эстроген-рецептора (3, проявляющего антагонистические свойства к эстроген-рецептору а, наблюдалось увеличение роста самок мышей, но не самцов [55]. Степень влияния андрогенов на МПКТ зависит от выраженности андроген-рецепторов на остеокластах [38].

Клиника снижения МПКТ становится «ярче» с увеличением продолжительности жизни. Дополнительный вклад в возрастное снижение МПКТ, помимо дефицита Т. вносят снижение секреции гормона роста и дефицит витамина D [22], который носит частично алиментарный характер, а частично обусловлен уменьшением времени пребывания на солнце.

Мы считаем, что снижение уровня Т является одной из основных причин развития возрастного осте-опороза. Однако не у всех пожилых мужчин с низкой концентрацией Т снижена МПКТ.

Нами было обследовано 105 пациентов в возрасте от 42 до 78 лет (средний возраст 54±3,9 года), обратившихся с жалобами различного характера, на основании которых был заподозрен, а в дальнейшем и подтвержден андрогенодефицит. У всех пациентов при лабораторном обследовании отмечалось снижение содержания общего тестостерона в плазме крови (средний уровень 7,8+1,7 нмоль/л). Помимо определения уровня общего тестостерона мы также определяли уровни ЛГ, ФСГ, Пролактина, ТТГ и эст-радиола. В связи с известным влиянием половых гормонов на плотность костной ткани всем пациентам была проведена денситометрия.

Остеопороз был диагностирован у 36% пациентов (группа 1), средний возраст 65±4,2 года, у которых наряду со снижением уровня тестостерона отмечалось и снижение уровня эстрадиола. Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов данной группы находился в пределах нормы. У 20% пациентов (группа 2) среднего возраста 56,2±2,8 года, у которых снижение уровня тестостерона происходило на фоне нормального уровня эстрадиола, отмечалась остеопения. У 44% пациентов (группа 3) среднего возраста 44,3±4,6 года, у которых наряду со снижением тестостерона отмечалось повышение уровня эстрадиола, снижения плотности костной ткани отмечено не было. У пациентов 2 и 3 групп ИМТ превышал нормальные показатели и составил 32,3±0,9 кг/м2. Мы считаем, что Э у мужчин обладают протективным действием в отношении МПКТ, следовательно, в гормональной терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин предпочтение следует отдавать пре-

паратам, повышающим уровень как андрогенов, так и эстрогенов.

Лечение остеопороза у мужчин с возрастным

андрогенным дефицитом

Первые результаты применения А при мужском ос-теопорозе были продемонстрированы в 1948 году Fuller Allbright, который вводил Т 72-летнему мужчине. Он заметил, что терапия А ведет к снижению экскреции кальция. Последовав примеру Allbright, Lafferty в течение 3 месяцев лечил андрогенами 74-летнего мужчину с остеопенией и также отметил снижение экскреции кальция и увеличение его задержки.

Oppenheim et al. применяли терапию А у мужчин с остеопенией, средний возраст которых составил 61 год. Через 6-8 месяцев андрогенотерапии у всех пациентов было отмечено увеличение МПКТ. Tenover при применении тестостерона энантата в дозе 100 мг в неделю в течение 3 месяцев отмечала значительное снижение экскреции гидроксипролина с мочой [47]. В другом исследовании также было отмечено значительное снижение экскреции гидроксипролина при терапии А, при этом МПКТ увеличивалась от 5 до 14%) [29].

Андрогены ингибируют действие интерлейкина-6, известного f акже как фактор, активирующий остеокласты.

В наших исследованиях мы также отмечали увеличение МПКТ при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В качестве ЗГТ мы использовали 2 подхода: стимулирующая терапия путем применения хорионического гонадотропина, а также заместительная терапия экзогенными андрогенными препарат-ами (Провирон, Андриол, Сустанон-250).

Увеличение МПКТ отмечалось при применении хорионического гонадотропина (+14% по Z-крите-рию) и Сустанона-250 (+13%> по Z-критерию), в меньшей степени - при применении Андриола ( + 5 % по Z-критерию) и минимальное - при применении Прови-рона (+2%о по Z-критерию). Статистически значимых изменений МПКТ у пациентов, принимающих Провирон или Андриол, не наблюдалось.

Увеличение МПКТ отмечалось уже через 6 месяцев применения ЗГТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Половые гормоны играют важную роль в процессе костеобразования. Андрогены действуют как через андрогеновые рецепторы, так и посредством ароматизации в эстрогены, причем именно конверсия в эстрогены играет ведущую роль в поддержании нормального обмена костной ткани.

С возрастом у всех мужчин происходит снижение секреции половых гормонов в клетках, что негативно влияет и на плотность костной ткани. Следователь-[ но, у мужчин с диагностированным остеопорозом не-• обходимо проведение гормонального обследования, I включающего определение тестостерона, эстрадиола | и ГСПС. В свою очередь, у всех мужчин с низким со! держанием половых гормонов необходимо проведе-j ние денситометрии.

ЛИТЕРА ТУРА

1. A min S, Zhang Y., Sawin С. Т., Evans S.R., Наппап М. Т., Kiel DP., Wilson P. W.F, Felson D. T. 2000 Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Intern Med 133:951-963.

2. Bellido Т., Jilka R., Boyce В., Girasole G, Broxmeyer H., Dalrymple S, Murray R., Manolugas S. 1995 Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. J Clin Invest 95:2886-2895.

3. Bikzikian J. P., Morishimu A., Bell J., Grumbach M. M. 1998 Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med. 339:599-603.

4. Carani C, Qin K., Simoni M., Fauslini-Fustini M., Serpente S., Boyd J., Korach K.S., Simpson E.R. 1997 Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med. 337:91-95.

5. Center JR., Nguyen T.V., White C.P., Eisman J.A. 1997 Male osteoporosis predictors: sex hormones and calcitropic hormones. J. Bone Miner Res. 11:S368.

6. Chen J.R., Kousteni S., Bellido T, Han L, DiGregorio G.B., Jilka R. L, Manolagas S. С 2001 Gender-independent induction of murine osteoclast apoptosis in vitro by either estrogens or non-aromatizable androgens. J. Bone Miner Res. 16(Suppl 1):S159.

7. Chow J., Tobias J.H., Colston K. W., Chambers T.J. 1992 Estrogen maintains trabecular bone volume in rats not only by suppression of bone resorption but also by stimulation of bone formation. J. Clin. Invest. 89:74— 78.

8. Eriksen E.F., Cohard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. Science. 1988; 241:84-86.

9. Eriksen E.F., LandgahlB., Vesterby A., Rungby J., Kassem M. 1999 Hormone replacement therapy prevents osteoclastic hyperactivity: a histomorphometric study in early postmenopausal women. J. Bone Miner Res. 14:1217-1221.

10. Falahati-Nini A., Riggs B.L, Atkinson E.J., OTallon W.M., Eastell R., Khosla S. 2000 Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J. Clin. Invest. 106:1553-1560.

11. FeldmanH.A., GolsteinI, HatzichristouD.G., KraneR.J., McKinlay J.B. Importence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study//J. Urolog. 1994. V. 151. P. 54-61.

12. Gohel A., McCarthy M.B., Gronowicz G. 1999 Estrogen prevents glucocorticoid-induced apoptosis in osteoblasts in vivo and in vitro. Endocrinology. 140:5339-5347.

13. Greendale G.A., Edelstein S., Barrett-Connor E. 1997 Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernardo study. J Bone Miner Res 12:1833-1843.

14. Grumbach M.M. 2000 Estrogen, bone, growth and sex: a sea change in conventional wisdom. J Pediatr Endocrinol. Metab.13:1439-1455.

15. Harmon S.M., Mettr E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and tree testosteron levels in healthy men. J. Clin. Endocr. Metab 2001; 86: 724-31.

16. Hughes D.E, Dai A, Tiffee 1С, Li H.H., Mundy G.R., Boyce B.F. 1996 Estrogen promotes apoptosis of munne osteoclasts mediated by TGF-Я. Nat Med 2:1132-1136.

17. Jackson J. A., Riggs M. W, SpiekermanA.M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am J Med Sci. 1992 Jul;304[l]:4-8.

18. Kaiser F. E., Morlev J. E. Gonadotropins. testosterone and aging male. Neurobiol. Aging. 1994. V.15. P.559-563.

19. Kasperk СМ., WergedalJ.E, Farley JR., Linkharl T.A., Turner R. Т., Bavlink D.J. 1989 Androgens directly stimulate proliferation of bone cells in vitro. Endocrinology 124:1576-1578.

20. KhoslaS, Meltonlll. L.J.. AtkinsonE.J., OFallon W.M., KleeG.G, Riggs B.L. 1998 Relationship of serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 83:2266-2274.

21. Komm B.S., Terpening СМ., Benz D.J. et al. Estrogen binding, receptor mRNA and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells. Science. 1988:241:81-84.

22. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the eldery: Consequence for bone los and fracture and therapeutic implications'Endocr Rev 2001; 22: 477-501.

23. Lunenfeld B. Aging male: editorial article // The aging Male. 1998. V.I. P. 1-7.

24. Majeska R.J.. Ryaby J. Т., Einhorn ТА. 1994 Direct modulation of osteoblastic activity with estrogen. J Bone Joint Surg Am 76A: 713-721.

25. Manolagas S.C. 2000 Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 21:115-137.

26. Mason R.A., Morris H.A. 1997 Effects of dihydrotestosterone on bone biochemical markers in sham and oophorectomized rats. J Bone Miner Res 12:1431-1437.

27. Melton L.J. III. Epidemiology of fractures. In: Riggs B.L., Melton L.J. Ill, eds. Osteoporosis, Etiology, Diagnosis, ans Managementt. New York: Raven Press, 1988: 133-154.

28. Morishima A., Grumbach M.M., Simpson E.R., Fisher C, Qin K. 1995 Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 80:3689-3698.

29. MorleyJ.E, Perry H.M., Kaiser F.E., KraenzleD., Jensen J., Houston K., MattammalM., Perry Jr. H.M. Effect of testosterone replacement therapy

in old hypogonadal males: a preliminary study. Journal of the American Geriatrics Society 1993: 41:149-152.

30. O'Neill T.W., Felsenberg D., Verlaw J. et al. The prevalence of vertebral deformity in European men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. J. Bone Miner Res 1996; 11:1010-8.

31. Ongphiphadhanakul B., Rajatanavin R., Chanprasertyothin S.. Piaseau N.. Chailurkit L. 1998 Serum oestradiol and oestrogen-receptor gene polymorphism are associated with bone mineral density independently of serum testosterone in normal males. Clin Endocrinol (Oxf) 49:803-809.

32. Ongphiphadhanakul B. el al. Serum testosterone and its relation to bone mineral density and body composition in normal males. Clin Endocrinol [Oxf], 1995.43r6]: P. 727-33.

33. Oursler M.J., Osdoby P., Pyfferoen J. et al. Avian osteoclasts as estrogen target cells. Proc Nat! Acad Sci USA 1991:88:6613-6617.

34. Oursler M.J., Pederson L, Fitzpatrick L. et al. Human giant cell tumors of the bone (osteoclastomas) are estrogen target cells. J Bone Miner Res 1992;7:S111.

35. Oz O.K., Zerwekh J.E., Fisher C, Graves K. Nanu L, Millsaps R., Simpson E.R. 2000 Bone has a sexually dimorphic response to aromatase deficiency. J Bone Miner Res 15:507-514.

36. Parfitt A.M. 2000 Skeletal heterogeneity and the purposes of bone remodeling: implications for the understanding of osteoporosis. In: Marcus R. Feldman D, Kelsey J, eds. Osteoporosis. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 433-447.

37. Parfitt A.M., Mathews C.H.E., Villaneuva A.R., Kleerekoper M., Frame B., Rao D.S. 1983 Relationships between surface, volume, and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis. J Clin Invest 72:13961409.

38. Pederson L., Kremer M., Judd J., Pascoe D., Spelsberg T.C., Riggs B.L, Oursler M.J. 1999 Androgens regulate bone resorption activity of isolated osteoclasts in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 96:505-510.

39. Qu Q., Perala-Heape M., Kapanen A.. DahllundJ., Salo J., Vaananen H.K., Harkonen P. 1998 Estrogen enhances differentiation of osteoblasts in mouse bone marrow culture. Bone 22:201-209.

40. Rajaram S., Buylink D.J., Mohan S. 1997 Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev 18:801-831.

41. Schmidt A.. Seedor J. G., Gentile M.A., Pennypacker B.L, Rodan G.A., KimmelD.B. 1999 Femoral bone density and length in male and female estrogen receptor-6 (ER6) knockout mice. J Bone Miner Res 14(Suppl 1):S456.

42. Slemenda C W., Longcope C. Zhou L, Hui S.L.. Peacock M., Johnston C 1997 Sex steroids and bone mass in older men: positive associations with serum estrogens and negative associations with androgens. J Clin Invest 100:1755-1759.

43. SmithE.P., BovdJ., FrankG.R., TakahashiH., CohenR.M., Specker B., Williams T.C., Lubahn D.B., Korach K.S. 1994 Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N. Engl. J. Med. 331:1056-1061. "

44. SwerdloffR., Wang K Androgens and the aging male. In Textbook of Men's Health [ed. B.Lunenfeld. L.Gooren] 2002.

45. Szulc P., Munoz F., Claustrat B., Garnero P., Marchand F. 2001 Bioavailable estradiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study. J Clin Endocrinol Metab 86:192-199.

46. Tenover J.S., Matsumoto A.M., Plymate S.R., Bremner W.J. 1987 The effects of aging in normal men on bioavailable testosterone and luteinizing hormone secretion: response to clomiphene citrate. J Endocrinol Metab 65:1118-1126.

47. Tenover J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1992; 75:1092-1098.

48. Turner R. T, Cohard D.S., Spelsberg T.C. 1990 Estrogen inhibition of periosteal bone formation in rat long bones: down-regulation of gene expression for bone matrix proteins. Endocrinology. 127:1346-1351.

49. Van den Beld A. W., de Jong F.H.. Grobbee D.E.. Pols H.A.P., Lamberts S. W.J. 200 Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 85:3276-3282.

50. Vanderschueren D., Van HerckE., Nijs J., Ederveen A.G.H., De Coster R., Bouillon R. 1997 Aromatase inhibition impairs skeletal modeling and decreases bone mineral density in growing male rats. Endocrinology 138:2301 -2307.

51. VeldhuisJ.D., Melzger D.L., Martha Jr. P.M., Mamas N.. Kerrigan JR., KeenanB., Rogol A.D., PincusS.M. 1997 Estrogen and testosterone, but not a nonaromatizable androgen, direct network integration of hypothalamo-somatotropc (growth hormone)-insulin-like growth factor I axis in the human: evidence from pubertal pathophysiology and sex-steroid hormone replacement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82:3414-3420.

52. Vermeulen A., Kaufman J.M., Giagulli V.A. Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males. J. Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81[5]:1821-6.

53. Von Schoultz B., Carlstrom K. 1989 On the regulation of sex-hormone-binding globulin-a challenge of an old dogma and outlines of an alternative mechanism. J Steroid Biochem 32:327-334.

54. Wakley G.K.. Schutte Jr. H.D., Hannon K.S., Turner R.T. 1991 Androgen treatment prevents loss of cancellous bone in the orchidectomized rat. J. Bone Miner Res. 6:325-330.

55. Windahl S.H., Vidal O., Andersson G, Gustafsson J.A., Ohlsson C. 1999 Increased cortical bone mineral content but unchanged trabecular bone mineral density in female ERM-/- mice. J. Clin. Invest. 104:895-901.