МИШЕНИ ДЛЯ СИГНАЛОВ ФАКТОРА РОСТА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

1. Способ скрининга, конструирования, разработки или иного пути продуцирования терапевтического средства, эффективного для лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния, где указанный способ включает стадию определения того, способно ли средство-кандидат модулировать взаимодействие между
(i) TG и IGF; и/или
(ii) TG и членом семейства рецепторов IGF.
2. Способ по п.1, согласно которому IGF выбран из IGF-I и IGF-II.
3. Способ по п.2, согласно которому IGF представляет собой IGF-I.
4. Способ по п.1, согласно которому член семейства рецепторов IGF выбран из группы, состоящей из IGF-1R, инсулинового рецептора, рецептора, родственного инсулиновому рецептору, и гибридного IGF-инсулинового рецептора.
5. Способ по п.4, согласно которому член семейства рецепторов IGF выбран из группы, состоящей из IGF-1R, инсулинового рецептора и гибридного IGF-инсулинового рецептора.
6. Способ по п.5, согласно которому член семейства рецепторов IGF выбран из IGF-1R и гибридного IGF-инсулинового рецептора.
7. Способ по п.6, согласно которому член семейства рецепторов IGF представляет собой IGF-1R.
8. Способ по п.1, согласно которому TG выбрана из группы, состоящей из FXIII, TG1, TG2, TG3, TG4, TG5, TG6 и TG7.
9. Способ по п.1, согласно которому TG выбрана из FXIII и TG2.
10. Способ по п.9, согласно которому TG представляет собой TG2.
11. Способ по п.1, согласно которому указанное средство-кандидат является модулятором, выбранным из группы, состоящей из изолированного пептида, изолированного полипептида, антитела, изолированной нуклеиновой кислоты и малой органической молекулы.
12. Способ по п.11, согласно которому указанное антитело является моноклональным антителом.
13. Способ по п.11, согласно которому указанный модулятор осуществляет модуляцию донорного участка субстрата, на который действует TG, выбранного из субстрата-донора ацильных групп и субстрата-акцептора ацильных групп.
14. Способ по п.13, согласно которому указанный донорный участок субстрата содержит остаток, выбранный из лизина и глутамина.
15. Способ по п.1, согласно которому указанное средство-кандидат является селективным модулятором.
16. Способ по п.15, согласно которому селективный модулятор выбран из активатора и ингибитора.
17. Способ по п.16, согласно которому указанный активатор является активатором ГДФ-ингибируемой TG.
18. Способ по п.17, согласно которому указанный активатор выбран из изолированного пептида, изолированного полипептида и изолированного белкового комплекса, содержащего полианионную аминокислотную последовательность.
19. Способ по п.18, согласно которому указанная полианионная аминокислотная последовательность является полианионным доменом VN, соответствующим аминокислотам 53-64 зрелого VN.
20. Способ по п.16, согласно которому указанный ингибитор выбран из группы, состоящей из антитела, изолированной нуклеиновой кислоты, не образующего поперечное связывание изолированного IGF, не образующего поперечное связывание члена семейства рецепторов IGF, ингибитора TG, ингибитора донорного участка субстрата, на который действует TG, и конкурентного ингибитора донорного участка субстрата, на который действует TG.
21. Способ по п.20, согласно которому не образующий поперечное связывание изолированный IGF является изолированным IGF-мутантом, содержащим мутацию лизинового остатка и/или глутаминового остатка, по отношению к аминокислотной последовательности члена семейства рецепторов IGF.
22. Способ по п.21, согласно которому изолированный IGF-мутант является изолированным IGF-I-мутантом, при этом указанный изолированный IGF-I-мутант содержит одну или множество мутаций остатка, выбранного из группы, состоящей из лизина-27, лизина-65, лизина-68, глутамина-15 и глутамина-40, по отношению к аминокислотной последовательности IGF-1R дикого типа.
23. Способ по п.21, согласно которому член семейства не образующих поперечное связывание рецепторов IGF является изолированным мутантным членом семейства рецепторов IGF, содержащим мутацию лизинового остатка и/или глутаминового остатка, по отношению к аминокислотной последовательности члена семейства рецепторов IGF.
24. Способ по п.21, согласно которому член семейства не образующих поперечное связывание рецепторов IGF является изолированным мутантным IGF1R, содержащим мутацию лизинового остатка и/или глутаминового остатка.
25. Способ по п.24, согласно которому изолированный мутант IGF1R содержит одну или множество мутаций остатка, выбранного из группы, состоящей из лизина-159, лизина-191, лизина-498, лизина-530 и лизина-600, глутамина-14, глутамина-15, глутамина-399, глутамина-400, глутамина-287, глутамина-318, глутамина-321, глутамина-396, глутамина-511, глутамина-596, глутамина-619 и глутамина-623, по отношению к аминокислотной последовательности IGF-1R дикого типа.
26. Способ по п.16, согласно которому указанный ингибитор представляет собой специфический ингибитор трансглутаминазы.
27. Способ по п.26, согласно которому указанный специфический ингибитор трансглутаминазы содержит 3-гало-4,5-дигидроизоксазольный фрагмент.
28. Терапевтическое средство, эффективное для лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния, полученное путем скрининга, конструирования, разработки или иным путем согласно способу по любому из пп.1-27.
29. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния, содержащая терапевтическое средство по п.28.
30. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния, содержащая терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из
(i) изолированной TG или ее фрагмента;
(ii) изолированного субстрата TG или его фрагмента;
(iii) изолированной аминокислотной последовательности инсулиноподобного фактора роста (IGF) или ее аналога, вместе с изолированным полипептидом или его фрагментом, который связывается или взаимодействует с внеклеточным матриксом;
(iv) модулятора взаимодействия между TG и IGF; и
(v) модулятора взаимодействия между TG и членом семейства рецепторов IGF,
и фармацевтически приемлемого разбавителя, носителя или наполнителя.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой изолированный субстрат TG выбран из субстрата-донора ацильных групп и субстрата-акцептора ацильных групп.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой указанный донорный участок субстрата содержит остаток, выбранный из лизина и глутамина.
33. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой указанный модулятор является изолированным белковым комплексом, содержащим IGF или по меньшей мере домен IGF, который способен связываться с родственным рецептором IGF и витронектином (VN) или фибронектином (FN) или по меньшей мере с интегрин-связывающимся доменом VN или FN.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой IGF выбран из IGF-I и IGF-II.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой IGF представляет собой IGF-II.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой указанный модулятор выбран из активатора и ингибитора.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, в которой указанный активатор является активатором ГДФ-ингибируемой TG.
38. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой указанный активатор выбран из изолированного пептида, изолированного полипептида и изолированного белкового комплекса, содержащего полианионную аминокислотную последовательность.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой указанная полианионная аминокислотная последовательность является полианионным доменом VN, соответствующим аминокислотам 53-64 зрелого VN.
40. Способ лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния у животного, где указанный способ включает стадию введения указанному животному любого из следующих средств: терапевтического средства по п.28; фармацевтической композиции по п.29; и фармацевтической композиции по п.30, для лечения посредством этого расстройства, заболевания и/или состояния, ассоциированного с трансглутаминазой.
41. Способ по п.40, согласно которому ассоциированное с трансглутаминазой расстройство, заболевание и/или состояние выбрано из расстройства, заболевания и/или состояния, ассоциированного с клеточной миграцией и/или пролиферацией, и аутоиммунного заболевания.
42. Способ по п.41, согласно которому расстройство, заболевание и/или состояние, ассоциированное с клеточной миграцией и/или пролиферацией, выбрано из группы, состоящей из ранозаживления, псориаза, атеросклероза, злокачественной опухоли, резистентности опухоли к химиотерапии, ожогов, язв и гипертрофированного образования рубцов.
43. Способ по п.41, согласно которому указанным аутоиммунным заболеванием является диабет.
44. Способ по п.40, согласно которому указанным животным является млекопитающее.
45. Способ по п.44, согласно которому указанным млекопитающим является человек.
46. Способ лечения ассоциированного с трансглутаминазой расстройства, заболевания и/или состояния животного, где указанный способ включает стадию модуляции взаимодействия между
(i) TG и IGF; и/или
(ii) TG и членом семейства рецепторов IGF,
для лечения посредством этого расстройства, заболевания и/или состояния, ассоциированного с трансглутаминазой.
47. Способ по п.46, согласно которому IGF выбран из IGF-I и IGF-II.
48. Способ по п.47, согласно которому член семейства рецепторов IGF выбран из группы, состоящей из IGF-1R, инсулинового рецептора, рецептора, родственного инсулиновому рецептору, и гибридного IGF-инсулинового рецептора.
49. Способ по п.48, согласно которому член семейства рецепторов IGF выбран из IGF-1R, инсулинового рецептора и гибридного IGF-инсулинового рецептора.
50. Способ по п.46, согласно которому рецептором IGF является IGF1R.
51. Способ по п.46, согласно которому стадия модуляции взаимодействия между TG и IGF осуществляется с помощью изолированного мутантного IGF.
52. Способ по п.46, согласно которому стадия модуляции взаимодействия между TG и членом семейства рецепторов IGF осуществляется с помощью антитела.
53. Способ по п.52, согласно которому указанное антитело направлено на IGF1R или получено против IGF1R.
54. Способ по п.46, согласно которому ассоциированное с трансглутаминазой расстройство, заболевание и/или состояние выбрано из расстройства, заболевания и/или состояния, ассоциированного с клеточной миграцией и/или пролиферацией, и аутоиммунного заболевания.
55. Способ по п.54, согласно которому расстройство, заболевание и/или состояние, ассоциированное с клеточной миграцией и/или пролиферацией, выбрано из группы, состоящей из ранозаживления, псориаза, атеросклероза, злокачественной опухоли, резистентности опухоли к химиотерапии, ожогов, язв и гипертрофированного образования рубцов.
56. Способ по п.54, согласно которому указанным аутоиммунным заболеванием является диабет.
57. Способ по любому из пп.46-56, где животное представляет собой млекопитающее.
58. Изолированный белковый комплекс, содержащий
(i) TG или ее фрагмент и IGF или его фрагмент;
(ii) TG или ее фрагмент и член семейства рецепторов IGF или его фрагмент.