СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Pt-ПРОИЗВОДНОГО АРАБИНОГАЛАКТАНА
METHOD FOR PREPARING Pt-DERIVATIVE OF ARABINOGALACTAN

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения металлополимеров на основе арабиногалактана.
Субстанция соли цис-дихлородиамминплатина(II), противопухолевый препарат, известный под названием Цисплатин (Rosenberg В., VanCamp L., Trosko J.E., Mansour V.Н. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 222, 385-386 (1969)), является одним из наиболее популярных средств химиотерапии при онкологических заболеваниях.
Однако цисплатин проявляет сильную побочную токсичность, не всегда эффективен и имеет низкую растворимость в воде. С целью преодоления этих недостатков в качестве носителя лекарственного препарата целесообразно использовать полисахарид, продукт растительного происхождения, который позволяет улучшить фармакологические свойства препарата, а именно: увеличить активность и время действия, снизить фоновую токсичность, увеличить избирательность воздействия на орган-мишень, повысить растворимость в воде, а также улучшить стабильность при хранении (Josephson L., Groman E.V., Jung C., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisaccharides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994). Среди природных полисахаридов перспективно отличается арабиногалактан лиственницы (ЛАГ), который обладает повышенной биодоступностью, гастропротекторными и мембрано- и иммунотропными свойствами. Все это делает привлекательным использование его в качестве биологически активной матрицы - носителя лекарственных средств (Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, - 2002. - т.72. - №9. - с.1569-1573; Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002).
4
3
4
Описано несколько способов получения препаратов на основе солей металлов (FeSO, FeCl, CoSO), связанных с арабиногалактаном (Josephson L., Groman E.V., Jung C., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisaccharides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994; Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, - 2002. - т.72. - №9. - с.1569-1573; Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002). Они основаны на взаимодействии этих солей металлов с полисахаридом.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата (Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002), включающий в себя следующее: к водному раствору соли металла (железо, никель, кобальт) в концентрации от 0,1 до 10,0% добавляли водный 50% раствор арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого проводили обработку реакционной смеси 30%-ным гидроксидом аммония или натрия до рН 10-12, уровень которой контролировали с помощью универсального индикатора. Полученную смесь кипятили на водяной бане в течение 15 минут, фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных соединений проводили высаживанием в спирт. Выход металлосодержащего производного арабиногалактана составил 41-80%, содержание в нем металла - от 0,38 до 3,43%.
Недостатками этого способа являются:
- низкий выход препарата;
- процесс ведут в щелочной среде (рН 10-12), что приводит к частичной деструкции арабиногалактана;
- используют простые соли при синтезе препаратов, которые не обладают противоопухолевой активностью.
Задачей изобретения является:
- разработка способа получения препарата на основе цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана, обладающего биологической, в частности противоопухолевой, активностью, а также обладающего повышенной растворимостью в воде и сниженной токсичностью по сравнению с исходной цис-дихлородиамминплатиной(II). Поставленная задача решается тем, что в способе получения препарата на основе цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана согласно изобретению в качестве биологически активной формы металла используют высокочистое комплексное соединение цис-дихлородиамминплатины(II), полученное по способам (Старков А.К., Кирик С.Д., Казбанов В.И. Бис-(µ-оксалато)тетраамминплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платина и способ ее получения. А.с. СССР №1445144. 08.04.1986; Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-диаммин дихлорплатины(II). А.с. СССР №1640920 24.02.1989; Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А., Неклюдова В.В. Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины(II). Патент РФ №2292210. 03.05.2005), причем к исходному раствору цис-дихлородиамминплатины(II) высокой чистоты с концентрацией от 0,1 до 10% добавляют водный 50%-ный раствор арабиногалактана, интенсивно перемешивают и оставляют при комнатной температуре на 30-90 минут. После этого смесь нагревают на водяной бане в течение 15-30 минут и фильтруют. Из фильтрата препарат высаживают спиртом. Полученный препарат содержит платину в количестве 0,1-5%.
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:
- для синтеза препарата используется соль цис-дихлородиамминплатины(II);
- синтез ведут в нейтральной среде.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. К 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составлял 93% с содержанием платины 4,97%. Препарат охарактеризован РФА, ИК-спектроскопией, УФ-спектроскопией, термогравиметрией.
Пример 2. К 20 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,019 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 65% с содержанием платины 0,24%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1.
Пример 3. К 15 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,26 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 80% с содержанием платины 3,39%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1.
Пример 4. К 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого приливали 30% раствор гидроксида аммония или натрия до рН 10-12. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили, как описано в примере 1. Выход полученного препарата составлял 91% с содержанием платины 4,86%. Препарат охарактеризован, как описано в примере 1. По данным РФА в препарате содержится металлическая платина.
Таким образом, разработанный способ синтеза препарата на основе цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана с различным содержанием металла (от 0,1 до 5%) позволяет получить продукт, обладающий сниженной токсичностью при лечении злокачественных опухолей, а также повышенной растворимостью в воде по сравнению с исходной цис-дихлородиамминплатиной(II).