Антибиотикоассоциированные состояния в практике врача-гастроэнтеролога многопрофильного лечебного учреждения

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Антибиотикоассоииированные состояния в практике врача-гастроэнтеролога многопрофильного лечебного учреждения

Крюков Е.В., ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь

Попова Т Н им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

Паринов О.В., Мешков В.В.

Ежегодно в ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России (далее - госпиталь), являющемся многопрофильным лечебным учреждением, проходят обследование и лечение более 20 тыс. пациентов с различными терапевтическими и хирургическими патологиями. Большую часть из них составляют больные с тяжелой сочетанной патологией, требующей проведения различных методов лечения (хирургических, химиотерапевтических, лучевых, медикаментозных), сопряженных с проведением в том числе курсов антибиотикотерапии. Практически все группы антибактериальных препаратов могут привести к развитию различных форм поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающихся диарейным синдромом. Риск развития антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы и вида назначаемого антибиотика. Частота развития этого состояния при применении различных антибиотиков составляет для амоксициллина + клавуланата - 10-25%, цефиксима - 15-20%, ампициллина и клиндамицина -5-10%, фторхинолонов - 1-2%, ко-тримоксазола - около 1%. Последствия проведения антибактериальной терапии могут проявляться как клинически незначимым дисбалансом микрофлоры кишечника, так и развитием антибиотикоассоциированной диареи с исходом в антибиотикоассоциированный колит.

Течение антибиотикоассоциированного колита может быть как легким и ограничиваться изолированным диарейным синдромом, так и крайне тяжелым, приводящим к значимым расстройствам гомеостаза организма, вплоть до летального исхода. При появлении первых клинических симптомов антибиотикоассоциированного колита необходима немедленная отмена ранее проводимой антибактериальной терапии. Развитие антибиотикоассоциированного поражения ЖКТ приводит к увеличению сроков нахождения пациента в стационаре и, как итог, к возрастанию затрат на проводимое лечение. В статье приводится анализ поражений ЖКТ, ассоциированных с лечением антимикробными препаратами. Освещены вопросы патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения этих состояний. На клиническом примере показаны современные возможности диагностики (в том числе дифференциального диагноза) и лечения тяжелых форм псевдомембранозного колита.

Ключевые слова:

антибиотики, энтеротоксин, дисбактериоз, антибиотикоассоциированный колит, Clostridium difficile, псевдомембранозный колит

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 79-84.

Статья поступила в редакцию: 10.10.2017. Принята в печать: 08.11.2017.

Antibiotic-associated states in the clinical practice of a gatroenterologist in a mutlifunctional medical centre

Kryukov E.V., Popova T.N., N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow

Parinov O.V., Meshkov V.V.

Annually more than 20 thousand patients with different therapeutic and surgical pathologies are diagnosed and treated in the multi-function medical center, N.N. Burdenko Main Military Medical Hospital. The majority of patients are those with multisystem pathology and require various medical methods (such as surgical, chemotherapeutic, radiological, and pharmacological) including, among other treatments, antibiotic therapy. Virtually all groups antimicrobials may lead to the development of various lesions of the gastrointestinal tract accompanied by diarrhea syndrome. The risk of antibiotic-associated diarrhea depends on the dose and type of prescribed antibiotics. The incidence of this condition in the application of various antibiotics amoxicillin/clavulanate - 10-25%, cefixime - 15-20%, ampicillin and clindamycin - 5-10%, fluoroquinolones - 1-2%, co-trimoxazole - about 1%. The after-effects of antibiotic therapy can be presented by both non-clinically significant microbial imbalance and antibiotic-associated diarrhea leading to antibiotic-associated colitis. The clinical course of antibiotic-associated colitis might be either mild or limited to isolated diarrheal symptom or extremely severe leading to the significant disorder of homeostasis, including fatal case. At the first clinical symptoms of antibiotic-associated colitis requires immediate cancellation of the previously ongoing antibiotic therapy. Antibiotic-associated gastrointestinal tract diseases lead to period of hospitalization increase and as a result to cost of treatment increase. The article gives the analysis of various antibiotic-associated gastrointestinal tract diseases and covers pathogenesis, clinical findings, diagnosis and treatment of the diseases described. Modern limitations of diagnosis (including differential diagnosis) and severe forms of pseudomembranous colitis treatment are shown based on the clinical example.

Keywords:

antibiotic, enterotoxin, dysbacteriosis, antibiotic-associated colitis, Clostridium difficile, pseudomembranous colitis

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (6): 79-84.

Received: 10.10.2017. Accepted: 08.11.2017.

Широкое применение антибактериальных препаратов в практической медицине привело к развитию различных патологических состояний со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), проявляющихся в основном диарейным синдромом, что требует систематизации подходов к диагностике и лечению антибиотикоассоции-рованных состояний, поскольку некоторые из них приводят к развитию тяжелых осложнений, вплоть до летальных исходов. В основе развития диарейного синдрома лежит нарушение микробиоценоза кишечника. Кроме антибио-тикоассоциированных состояний, причины нарушения микробиоценоза кишечника можно разделить на эндогенные и экзогенные. К первым относятся хронические воспалительные заболевания кишечника [неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона], злокачественные заболевания органов ЖКТ, заболевания, связанные с моторными расстройствами (гастростаз, дуоденостаз, дивертикулит, хронические запоры), нарушения функции илеоцекального клапана (воспалительное, опухолевое поражение), аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника, снижение иммунитета [1]. К экзогенным причинам нарушения микробиоценоза можно отнести последствия хирургических вмешательств на брюшной полости (кишечные анастомозы, резекции кишечника, ваготомия, холецистэктомия); применение цитостатиков; радиационные поражения кишечника (постлучевой синдром); прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на секрецию, моторику и регенерацию эпителия слизистой оболочки кишечника [секретолити-ки, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),

салицилаты, слабительные препараты и т.д.]; злоупотребление процедурами гидромеханического очищения толстой кишки (гидроколонотерапия); стрессорные дисбактериозы.

Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом кишечника. Дисбактериоз не является самостоятельным диагнозом. Под ним понимают клинико-лабораторный синдром, характеризующийся симптомами поражения кишечника, изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры кишечника, транслокацией различных видов микрофлоры в несвойственные биотопы, избыточным ростом микрофлоры [2]. Наиболее достоверным и фактически единственным способом диагностики дисбак-териоза является анализ кала с определением следующих показателей:

1. Количественный показатель нарушения анаэробного компонента (снижение количества бифидо- и лактобак-терий).

2. Увеличение количества условно-патогенных возбудителей (расторможение аэробного компонента) - протея, лактозонегативных энтеробактерий, гемолизирующего стафилококка, появление и увеличение роста грибов.

3. Увеличение количества аэробной флоры - лактозонегативных и гемолизирующих кишечных палочек, патогенного стафилококка.

4. Соотношение анаэробного и аэробного компонентов микрофлоры (в норме 10:1).

Клинические специфические проявления дисбиоза кишечника отсутствуют. Однако, анализируя клиническую

картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить синдромы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры: синдром кишечной диспепсии (метеоризм, урчание, вздутие живота, дискомфорт, чувство тяжести, боль, чувство распирания, неустойчивый стул), синдром нарушения пищеварения (стеаторея, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов D, К, нарушение водно-электролитного баланса), астеновегетативный синдром (обусловлен гипо- и авитаминозом, хронической интоксикацией).

Поскольку врачу любого профиля в своей работе часто приходится назначать антибактериальные препараты, следует проанализировать возможные нежелательные последствия применения антибиотиков в практике многопрофильного лечебного учреждения. Несомненно, положительные клинические эффекты антибактериальных препаратов превосходят их недостатки. Однако антибиотики, как правило, не обладают избирательностью действия и наносят значительный урон естественной микробной флоре человека. Таким образом, при применении антибактериальных препаратов достаточно часто развиваются побочные эффекты, прежде всего со стороны органов ЖКТ, среди которых наиболее серьезными и распространенными являются антибиотикоассоциированные состояния, такие как дисбактериоз кишечника, антибиотикоассоци-ированная диарея и антибиотикоассоциированный колит с его крайним проявлением в виде псевдомембранозного колита.

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) - это 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 и более дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств. Негативное воздействие антибиотиков на микробиоценозы человека в целом и кишечника в частности связано с непосредственным подавляющим действием на микробиоту кишечника и опосредованными эффектами, в том числе влиянием компонентов препарата. Действие антибиотика на кишечник реализуется разными путями: воздействием на мотилиновые рецепторы (эритромицин), усилением моторики кишечника (кла-вулановая кислота), неполным всасыванием препарата с развитием гиперосмолярной диареи (цефоперазон, цефиксим), прямым токсическим действием на слизистую оболочку ЖКТ (тетрациклины). Риск развития ААД зависит от дозы и вида назначаемого антибиотика. По данным литературы, частота развития этого состояния при применении различных антибиотиков составляет для амоксициллина + клавуланата 10-25%, цефиксима -15-20%, ампициллина и клиндамицина - 5-10%, фторхи-нолонов - 1-2%, ко-тримоксазола - около 1% [3]. По данным госпиталя, в многопрофильном стационаре наиболее часто используются следующие антибиотики: цефалоспо-рины - 34,7%, карбапенемы - 23,4%, фторхинолоны - 20,8%, аминогликозиды - 9,9%, пенициллины - 5%, прочие -6,2%. ААД составляет до 20-45% всех внутрибольничных диарей. Протекает она, как правило, легко и прекращается после отмены препарата или снижения его дозы.

Антибиотикоассоциированный колит (ААК) - это инфекционное воспалительное заболевание толстой кишки,

ассоциированное с проводимой антибиотикотерапией и варьирующее от кратковременной диареи до тяжелых форм с возможным образованием фибринозных бляшек на слизистой оболочке кишки. Данное заболевание может быть ассициировано с Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Staphylococcus аurеus, Klebsiella oxytoca, SаlmoneUа Брр., Саndida spp. [4].

Однако наиболее тяжелые формы ААК вызывает C. difficile (Cd-антибиотикоассоциированный колит -Cd-ААК).!C. difficile - возбудитель нозокомиальной острой диареи, связанной с назначением антимикробных препаратов, характеризуется разнообразием клинических форм, от бессимптомного носительства до псевдомембранозного колита. Инфицирование людей, как правило, происходит в условиях больничной среды. Установлено, что C. difficile может высеваться с различных объектов больничной обстановки, включая пол, стены, постельные принадлежности, а также руки медицинского персонала. C. difficile у взрослых обнаруживают примерно в 3% случаев, а бессимптомное носительство у госпитализированных пациентов, получающих антибактериальную терапию, достигает 20%. К факторам риска развития Cd-ААК относят возраст старше 65 лет, абдоминальные хирургические вмешательства, наличие иммунодефицита (прием иммуносупрессоров, лучевая и химиотерапия), длительное пребывание в стационаре, особенно в реанимации. Однако наиболее значимым фактором риска служит предшествующая антибактериальная терапия, особенно в условиях больничного стационара. Таким образом, C. difficile фактически является возбудителем внутри-больничной инфекции. Заболевание возникает при приеме почти всех антибиотиков, в том числе ванкомицина и стрептомицина. Описаны 3 фактора патогенности C. difficile -токсин А (энтеротоксин), токсин В (цитотоксин) и белок, угнетающий перистальтику кишечника. Цитотоксическая активность в отношении колоноцитов человека у токсина В в 10 раз выше, чем у токсина А [5].

Под воздействием антибактериального препарата изменяется качественно-количественный состав микрофлоры кишечника и, как следствие, снижается ее колонизационная резистентность. На этом фоне происходят колонизация и размножение в кишечнике токсигенного штамма C. difficile, который начинает продуцировать и выделять экзотоксины А и В. Их энтеро- и цитотоксическое действие приводит к повреждению колоноцитов, усилению секреции жидкости в просвет кишечника и развитию воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Таким образом, в патогенезе Cd-ААК задействованы секреторный (воздействие энтеротоксина и желчных кислот), осмотический (нарушение обмена углеводов) и экссудативный (воспалительная экссудация в просвет кишечника) механизмы. По данным R.C. Spencer, при возникновении клостридиальной инфекции происходит увеличение длительности госпитализации в среднем на 8 дней, а в гериатрическом отделении - на 36 дней [6]. Крайним проявлением Cd-ААК является псевдомембраноз-ный колит.

Псевдомембранозный колит (ПМК) - острое инфекционное заболевание кишечника, вызванное C. difficile и развившееся как осложнение антибактериальной тера-

пии. Парадоксом данной проблемы является то, что ПМК впервые был описан задолго до открытия антибиотиков. В 1893 г. американский хирург Финней описал случай развития тяжелой диареи, закончившийся смертью 22-летней женщины после операции на желудке. На аутопсии в кишечнике обнаружены образования, описанные как «дифте-ритические мембраны», что собственно и предопределило введение термина «псевдомембранозный колит» [7]. Макроскопически при ПМК в толстой кишке обнаруживаются беловато-желтые бляшки диаметром 0,2-12 мм и длиной 2-15 мм, выступающие в просвет кишки. Эти чешуйки, которые представляют собой скопление фибрина, слизи и клеток, участвующих в воспалении, и называются псевдомембранами.

Легкие формы ПМК чаще всего не диагностируются, можно предположить наличие этой формы у пациентов с диареей на фоне лечения антибиотиками. Проведенная таким пациентам ректосигмоскопия обычно выявляет изменения слизистой с наличием псевдомембран. Отмена антибиотика приводит к прекращению диареи через 3-4 дня. При среднетяжелых формах даже прекращение приема антибиотика не приводит к исчезновению диареи - стул частый, водянистый, со слизью. Повышается температура тела, появляются признаки интоксикации (слабость, разбитость, тошнота, рвота). Беспокоит боль в животе, которая усиливается перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. Живот умеренно вздут. При тяжелых формах наряду со слизью в испражнениях появляется примесь крови, что свидетельствует о развитии эрозивно-геморрагических повреждений слизистой оболочки толстой кишки. Боль в животе становится интенсивной, схваткообразной, усиливается перед каждой дефекацией и локализуется обычно в проекции ободочной кишки, чаще сигмовидной. Отмечаются ложные позывы к дефекации и тенезмы, анорексия, постоянная тошнота, нередко рвота. Температура тела повышается до 39-41 °С, нарастают признаки интоксикации (анорексия, слабость, недомогание, лихорадка). В связи с обильной потерей жидкости нарушается водно-электролитный обмен, наблюдается гипотензия, вплоть до возникновения инфекционно-токсического шока. У некоторых больных развивается синдром экссудативной энтеропатии, как при холере, со значительной потерей белка, выделяющегося в просвет кишки [8, 9]. В общем анализе крови наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз (15-20х109/л и даже 60х109/л) с палочкоядерным сдвигом влево, повышение СОЭ до 40-60 мм/ч и более. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, глубокие расстройства электролитного обмена. В кале -большое количество лейкоцитов, слизь, псевдомембраны, иногда примесь крови. При бактериологическом исследовании фекалий - признаки угнетения облигатной микрофлоры толстой кишки, прежде всего бифидо- и лактобак-терий с доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий. Выделение копрокультуры C. difficile затруднительно. Следует подчеркнуть, что проведение колоноско-пии возможно только при легких формах ПМК. При тяжелых формах течения ПМК высок риск перфорации толстой кишки.

Рецидивы ПМК наблюдают примерно в 25% случаев, причем после первого рецидива риск развития последующих возрастает. Наиболее частая причина рецидивов - неполная санация кишечника от спор C. difficile, реже - реинфекция. К осложнениям ПМК относят токсический мегаколон, перфорацию толстой кишки с развитием перитонита, инфекци-онно-токсический шок (15-30% случаев).

Диагностика антибиотикоассоциированных состояний базируется на обнаружении лейкоцитов, эритроцитов, йо-дофильной флоры в кале, воспалительных изменений со стороны белого ростка крови, анемии, электролитных нарушений, снижения уровня альбумина и сывороточного железа, определения токсинов А и В C. difficile в кале; кроме того, проводят анализ кала на дисбактериоз, позволяющий определить вид и степень дисбиоза. Ультразвуковое исследование и компьютерная томография (КТ) позволяют выявить утолщение стенки кишки, воспалительный выпот в брюшной полости; рентгенография органов брюшной полости - признаки токсического мегаколона (дилатация толстой кишки >6 см); фиброколоноскопия и сигмоскопия помогают обнаружить псевдомембраны, эрозивно-язвенные поражения кишки.

После выявления ПМК, если это представляется возможным, отменяют антибиотики, вызвавшие заболевание. Назначается метронидазол по 250-500 мг 4 раза в сутки внутрь, 10-14 сут, в зависимости от тяжести течения ПМК [10, 11]. В дополнение к метронидазолу назначают глико-пептиды, чаще ванкомицин по 125 мг 4 раза в сутки внутрь. Лечение продолжают в течение 10-14 сут. Если пациенту необходимо продолжать прием антибиотика, метронида-зол или ванкомицин назначают на все время антибиотико-терапии. В качестве антибиотика резерва рекомендуется бацитрацин в дозе 125 тыс. МЕ 4 раза в день, 7-10 сут. Некоторые авторы считают необходимым дополнительно вводить нормальный иммуноглобулин человека в дозе 200-300 мг/кг массы тела внутривенно. Применяют про-биотики в высоких дозах. Наиболее эффективными из них являются бифиформ, линекс, флайс, энтерол, бактисубтил в течение 2-3 нед [8-10]. Вспомогательное значение при лечении ПМК имеют энтеросорбенты (холестирамин, холе-стипол, полифепам, энтеросгель, смекта, активированный уголь). При дегидратации организма проводят инфузи-онную терапию: внутривенное капельное введение 10% раствора глюкозы с электролитами, лактасол, растворы Гартмана, Рингера в объеме от 2-3 до 10-12 л в течение 48 ч. При необходимости в парентеральном питании используют белковые субстраты, жировые эмульсии, растворы глюкозы, витамины, в особенности В6. При выраженном иммунодефиците назначают иммуномодуляторы (Т-активин, имунофан, гепон и др.) [12, 13]. В случае присоединения кандидозного поражения ЖКТ показан флу-коназол (дифлюкан) от 50-100 до 200 мг/сут в течение 7-14 сут.

По данным ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России в 2015 г. абсолютное число антибиотикоассоциированных состояний составило 157 случаев. Следует обратить внимание, что наиболее часто ААД встречалась в хирургических отделениях

(29%, 44 человека) и отделениях хирургической реанимации (31%, 47 человек), т.е. в тех отделениях, где проходят лечение больные после перенесенных оперативных вмешательствах на органах брюшной полости (всего около 60%). Среди всех случаев антибиотикоассоциированных состояний в 27,5% случаев диагностировался Сс1-ААК. При анализе частоты распределения СС-ААК среди отделений многопрофильного стационара прослеживалась та же тенденция -более половины случаев приходилось на отделения хирургического профиля.

Показательным представляется клинический случай больного Н., 56 лет, находившегося на стационарном лечении в госпитале с 1 июля по 10 августа 2015 г. В конце апреля 2015 г. пациент отметил появление периодической боли в эпигастрии, обследовался амбу-латорно. По результатам выполненной гастроскопии диагностировано объемное образование субкардиаль-ного отдела желудка. При гистологическом исследовании - гиперпластический полип. С конца мая 2015 г. в госпитале выявлен рак мочевого пузыря (папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности). 16.06.2015 проведены трансуретральная резекция мочевого пузыря, внутреннее дренирование верхних мочевых путей справа катетер-стентом, вну-трипузырная химиотерапия (эпирубицин 100 мг). Послеоперационный период осложнился обострением хронического пиелонефрита из-за правостороннего пу-зырно-мочеточникового рефлюкса на фоне установки катетер-стента. Проводилась антибактериальная терапия: амоксициллин + клавулановая кислота 1 г/сут, оф-локсацин 0,4 г/сут перорально. 07.07.2015 выполнена проксимальная резекция желудка по поводу опухоли желудка (при гистологическом исследовании образования желудка картина соответствует гиперпластическому полипу с микрофокусом высокодифференцированной аденокарциномы). В послеоперационном периоде проводилась антибактериальная терапия: цефтриаксон по 2 г/сут внутривенно 8 сут (07.07.2015-14.07.2015), ме-транидазол 200 мл/сут внутривенно 3 сут (11.07.201513.07.2015).

На 14-е сутки от начала антибиотикотерапии появились жалобы на выраженную общую слабость, отсутствие аппетита, жидкий стул до 10 раз в сутки, схваткообразную боль в животе, повышение температуры тела до 38,5 °С. При объективном обследовании состояние средней степени тяже-

сти, кожные покровы и видимые слизистые бледные. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 84 в минуту. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот симметричный, несколько вздут, при пальпации болезненный по ходу толстой кишки. Печень у края правой реберной дуги, безболезненна при пальпации. Размеры печени по Курлову: 10x9x8 см. Стул жидкий, обычного цвета, до 10 раз в сутки. В клиническом анализе крови: лейкоцитоз 32,0х109/л, с палочкоядерным сдвигом 18%, снижение гемоглобина до 110 г/л, тромбоцитоз 728х109/л, повышение скорости оседания эритроцитов до 50 мм/ч. Копрограмма 21.07.2015: цвет - желтый, оформленной консистенции, слизи, крови, гноя не обнаружено, реакция на скрытую кровь -отрицательная, йодофильная флора - умеренное количество, слизь, лейкоциты в слизи до 220, жирные кислоты -большое количество. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости 21.07.2015 выявлено утолщение стенки толстой кишки до 9 мм, асцит. При рентгенографии органов брюшной полости от 29.07.2015 свободного газа, уровней жидкости, патологической дилатации петель кишечника не определялось. Бактериологические исследование кала на кишечную группу от 27.07.2015 - роста не обнаружено. При анализе кала от 27.07.2015 методом ИФА обнаружены токсины А/B С.. difficile. На основании анамнеза, клинических, лабораторных, инструментальных данных диагностирован Cd-ААК средней степени тяжести. На фоне антибактериальной терапии (метронидазол 1,5 г/сут внутрь -10 сут, ванкомицин 2 г/сут - 7 сут, энтерол 1 г/сут - 10 сут), инфузионной (до 2 л в сутки), гепатопротективной терапии, парентерального питания (дипептивен) отмечался регресс воспалительного, болевого абдоминального и диарейного синдромов.

Таким образом, антибактериальная терапия различных заболеваний внутренних органов может приводить к развитию антибиотикоассоциированных поражений ЖКТ. При обследовании когорты пациентов многопрофильного лечебного учреждения ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России в 60% случаев были диагностированы антибио-тикоассоциированные поражения ЖКТ. Развитие данных поражений ЖКТ может приводить к удлинению сроков лечения больных, в ряде случаев они являются причиной летальных исходов, что указывает на необходимость обоснованного и рационального использования антимикробных препаратов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва: Крюков Евгений Владимирович - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, начальник Е-таН: gvkg.300@maiL.ru

Попова Татьяна Николаевна - старший ординатор гастроэнтерологического отделения Е-таН: taniabak@yanCex.ru

Паринов Олег Викторович - кандидат медицинских наук, начальник гастроэнтерологического отделения Е-maiL: parinov75@maiL.ru

Мешков Владислав Владимирович - кандидат медицинских наук, старший ординатор гастроэнтерологического отделения Е-maiL: Coctor-vLaC82@rambLer.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Крюков Е.В. Изменение неспецифической защиты и иммунитета у военнослужащих в процессе адаптации к военной службе // Воен.-мед. журн. 2003. № 12. С. 60-61.

2. Билев А.Е., Жестоков А.В., Осипов Ю.А. Дисбактериоз кишечника (диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика). Самара : Офорт, 2005. 160 с.

3. EdLund C., Nord C.E. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection // J. Antimicrob. Chemoter. 2000. Vol. 46, SuppL. S1. P. 41.

4. Корнева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотико-ассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2007. № 3. С. 65-70.

5. Лобзин Ю.В., Захаренко C.M., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. Т. 4, № 3. C. 200-232.

6. Spencer R.C. Clinical impact and associated costs of Clostridium difficile-associated disease // J. Antimicrob Chemother. 1998. Vol. 41. P. 5-12.

7. Малов В.А. Антибиотико-ассоциированная диарея // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. № 3. С. 22-32.

8. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Болезни органов пищеварения. СПб. : Деан, 2006. 656 с.

9. Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 416 с.

10. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения : рук. для практ. врачей. М. : Литтерра, 2007. 1056 с.

11. Самсыгина Г.А. Особенности становления биоценоза кишечника и кишечный дисбактериоз // Леч. врач. 2003. № 5. С. 52-57.

12. Крюков Е.В. Изменения перекисного окисления липидов и гемостаза у военнослужащих в процессе адаптации к военной службе // Воен.-мед. журн. 2003. Т. 324, № 11. С. 72.

13. Новокшенов А.А., Учайкин В.Ф., Соколова Н.В. Биоценоз-сбере-гающая терапия кишечных инфекций // Болезни органов пищеварения. 2004. № 1. С. 1-4.

REFERENCES

1. Kryukov E.V. Variability of nonspecific protection and immunity of servicemen in the process of adaptation to military service. Voenno-meditsinskiy zhurnal [Military and Medical Journal]. 2003;

2. Bilev A.E., Zhestokov A.V., Osipov Yu.A. Bowel dysbacteriosis

3. Edlund C., Nord C.E. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection. J Antimicrob Chemoter. 2000; 46 (suppl. S1): 41.

4. Korneyeva O.N., Ivashkin V.T. Antibiotic-associated colitis: patho-morphology, clinical presentation, treatment. Rossiyskiy zhurnal gastro-enterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2007;

5. Lobzin Yu.V., Zakharenko C.M., Ivanov G.A. Modern ideas about Clostridium difficile infection. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2002; 4

6. Spencer R.C. Clinical impact and associated costs of Clostridium difficile-associated disease. J Antimicrob Chemother. 1998; 41: 5-12.

7. Malov V.A. Antibiotic-associated diarrhea. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2002;

8. Valenkevich L.N., Yakhontova O.I. Diseases of the digestive system. St. Petersburg: Dean: 2006: 656 p.

9. Tsimmerman Ya.S. Clinical gastroenterology. Moscow: GEOTAR-Media; 2009: 416 p.

10. Ivashkin V.T., Lapina T.L. Rational pharmacotherapy of digestive diseases: guidance for practitioners. Moscow : Litterra; 2007: 1056 p.

11. Samsygina G.A. Features of intestinal biocenosis formation and intestinal dysbiosis. Lechashchiy vrach [Therapist]. 2003;

12. Kryukov E.V. Changes in lipid peroxidation and hemostasis in servicemen in the process of adaptation to military service. Voenno-meditsinskiy zhurnal [Military and Medical Journal]. 2003; 324

13. Novokshenov A.A., Uchaykin V.F., Sokolova N.V. Biocenosis-saving therapy of intestinal infections. Bolezni organov pishchevareniya [Diseases of the digestive system]. 2004;