Сравнительное изучение аналгетического эффекта бупренорфина и сочетаний бупренорфина с налоксоном в различных соотношениях при сублингвальном введении крысам линии Wistar с использованием методики "отдергивания хвоста"

РЕЗЮМЕ

С. В. Васильев, Л. И. Корытова, Е. В. Гопта, Д. Е. Попов, А. В. Лисичкин

Результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием радиомодификаторов

Целью исследования является поиск путей повышения эффективности лечения больных раком прямой кишки (РПК) и изучение характера хирургических осложнений у пациентов, перенесших комплексное лечение. В работе проанализированы результаты лечения 90 больных РПК за период с апреля 2006 по январь 2010 гг. Пациенты были распределены на четыре группы. Всем была выполнена НЛТ с РОД 5 Гр до СОД 25 Гр. В 3-х группах на фоне проведения НЛТ применялись различные радиомодификаторы. По полученным предварительным данным, применение радиомодификаторов в комбинированном лечении РПК позволило снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов.

Ключевые слова: рак прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия, радиомодификаторы, хирургические осложнения.

SUMMARY

S. V. Vasílyev, L. I. Korytova, E V. Gopta, D. E Popov, A. V. Lisichkin

Direct results of complex treatment of the patients with rectal cancer using radiomodifiers

The aim of the work was a search for new ways to a more effective management of the RC patients and analysis of surgical complications in the patients who had undergone complex treatment. The paper presents the results of treatment (from April 2006 till January 2010) of 90 RC patients. The patients were divided into four groups. All of them underwent neoadjuvant radiotherapy with a single dose of 5Gy up to a total dose of 25Gy. Various radiomodifiers were used for the patients of three groups. According to the preliminary data, application of radiomodifiers in combined treatment of rectal cancer has led to lower frequency of regional relapses.

Key words: rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, radio-modifiers, surgical complications.

© М. В. Пчелинцев, 2012 г. УДК 615.212.03-092.4

М. В. Пчелинцев

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНАЛИТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА БУПРЕНОРФИНА И СОЧЕТАНИЙ БУПРЕНОРФИНА С НА-ЛОКСОНОМ В РАЗЛИЧНЫХ СООТНОШЕНИЯХ ПРИ СУБ-ЛИНГВАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ КРЫСАМ ЛИНИИ WISTAR С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДИКИ «ОТДЕРГИВАНИЯ ХВОСТА»

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова; кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Института фармакологии имени А. В. Вальдмана

ВВЕДЕНИЕ

Лечение хронических болевых синдромов в онкологии, травматологии, неврологии и других разделах медицинской практики представляет собой сложную задачу. До настоящего времени наиболее эффективной группой болеутоляющих средств остаются опиоидные аналгетики [1—3]. Использование опиоидных аналгетиков ограничивается тем, что эти вещества, наряду со способностью подавлять перцепцию боли и аффективную реакцию на

ноцицептивные раздражители, вызывают угнетение дыхания и эйфорию. Последнее создает риск развития наркотического пристрастия и формирования употребления с вредными последствиями (злоупотребления) и синдрома зависимости. Поэтому создание болеутоляющих средств, обладающих высоким аналгетическим и минимальным аддик-тивным потенциалом (повышенной наркологической безопасностью), является весьма актуальным. Одним из подходов к проблеме повышения наркологической безопасности наркотических аналгети-ков является создание комбинированного аналге-тика, в котором наркотический (аддиктивный) эффект нивелируется добавлением опиоидного антагониста — налоксона. При этом антагонистический эффект должен проявиться только при парентеральном пути введения, при немедицинском использовании комбинированного препарата. При использовании по показанию, рекомендованным путем введения (в таблетках), эффект антагониста не возникает в силу его фармакокинетических параметров [12]. Для реализации данной концепции нами в качестве мощного опиоидного аналгетика был выбран бупренорфин — сильный опиоид, парциальный агонист мю-опиоидных рецепторов [4]. Бупренорфин имеет достаточно высокую биодоступность при сублингвальном введении [5]. Налок-сон — антагонист опиоидных рецепторов, оказывает свой эффект при парентеральном (внутривенном) введении и неэффективен при приеме внутрь и сублингвально [12]. Таким образом, сочетание аналгетика бупренорфина и опиоидного антагониста налоксона должно оказывать эффективное аналгетическое действие при сублингвальном при-

менении. При парентеральном введении данного сочетания аддиктивный потенциал бупренорфина должен существенно снижаться под влиянием антагонистического действия налоксона на опиоид-ные рецепторы [6]. В то же время данные литературы не дают одназначной картины о результатах взаимодействия бупренорфина и налоксона при парентеральном введении [7—11, 13—15]. Поэтому необходимо уточнение влияние эффекта налоксона на аналгетический эффект бупренорфина при сублингвальном введении смеси препаратов в различных пропорциональных соотношениях. В статье проведена оценка влияния налоксона на антиноцоцептивный эффект бупренорфина при совместном сублингвальном введении крысам в различных соотношениях смеси «бупренорфин — на-локсон».

МАТЕРИЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на 120 крысах-самцах линии Вистар массой 250 — 300 гр. Животных получали из селекционной станции Рапполово (Санкт-Петербург). Крыс размещали по 5 особей в стандартных клетках, и животные привыкали к условиям лаборатории в течение минимум 1 недели. Они имели неограниченный доступ к пище (гранулированный корм) и воде в виварии с регулируемым световым режимом (12 ч свет — c 8 часов утра/12 ч темнота), температурой 22±1 °С и влажностью 60 %. Каждая экспериментальная группа состояла из 6 — 8 животных. Всего было проведено три серии опытов.

В первой серии опытов изучали зависимость аналгетического эффекта бупренорфина от его дозы при сублингвальном введении. Также изучали выраженность аналгетического эффекта бупре-норфина при его введении в разных дозах в сочетании с налоксоном в соотношении 4/1 (4 части буп-ренорфина/1часть налоксона). Опыты выполняли на модели термической боли «tail flick». В этой серии опытов было использовано 9 групп животных: 1-я, контрольная группа (растворитель); 4 группы крыс с введением бупренорфина в дозах 320; 480; 640 и 800 мкг/кг; 4 группы крыс с введением разных доз сочетания бупренорфин/налоксон (в соотношении частей 4:1) — 320 мкг/кг бупренорфина / 80 мкг/кг налоксона, 480 мкг/кг бупренорфина / 120 мкг/кг налоксона, 640 мкг/кг бупренорфина / 160 мкг/кг налоксона и 800 мкг/кг бупренорфина / 200 мкг/кг налоксона.

Во второй серии опытов изучали выраженность аналгетического эффекта бупренорфина при его введении в дозе 1 мг в сочетании с налоксоном в соотношении 1/1, 1/2 и 1/4. Всего было 5 групп крыс. 1-я контрольная группа (растворитель); 2-я группа животных с сублингвальным введением бупренорфина в дозе 1 мг/кг; 3-я группа крыс с введением сочетания бупренорфин/налоксон 1/1

(1 мг бупренорфин/1 мг налоксон); 4-я группа крыс с введением сочетания бупренорфин/налоксон 1/2 (1 мг бупренорфин / 2 мг налоксон); 5-я группа крыс с введением сочетания бупренорфин/налоксон 1/4 (1 мг бупренорфин /4 мг налоксон). Бупренорфин и налоксон непосредственно перед экспериментами растворяли в дистиллированной воде. При растворении бупренорфина вода была подкисленной до РН 3,5 (с помощью титрования 0,1N раствором HCl). Подвижность животного ограничивали и соответствующий раствор в объеме 0,05 — 0,1 мл/100 г массы животного вводили сублингвально (постепенное закапывание под язык крыс в течение 2 — 3 мин с помощью шприца с сохранением вертикального положения животного, чтобы раствор все это время находился в ротовой полости крыс). Животным контрольной группы вводили подкисленную до РН 3,5 (с помощью титрования 0,1N раствором HCl) дистиллированную воду. Смесь «бупре-норфин/налоксон» вводили в одном шприце.

Метод ноцицептивного воздействия: «tail-flick»-тест — методика отдергивания хвоста

При изучении рефлекторной реакции животного в ответ на болевое термическое раздражение (тест «tail-flick») подвижность животного ограничивали, после чего на хвост животного направляли сфокусированное световое излучение. Латентный период от включения источника излучения до отдергивания хвоста регистрировали автоматически. Животных тестировали до введения растворов и через 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 минут (или дополнительно через 270, 300 и 330 минут — опыты по изучению динамики эффекта во времени) после сублингвального введения препаратов.

Для усиления болевого воздействия с целью лучшей проверки действия бупренорфина на фоне налоксона интенсивность теплового воздействия подбирали таким образом, чтобы величина средней латенции у интактных животных не превышала 4,2 с. Максимальная длительность термического воздействия была ограничена 10 с во избежание риска повреждения тканей. При обработке полученных результатов определяли средние значения латентных периодов реакции в каждый момент времени и степень аналгезии в процентах. Степень аналге-зии рассчитывали как процент от максимально возможного эффекта по формуле

А=[Э-К]/[15-К]100 %, где А — процент аналгезии; Е — латентный период реакции в секундах в эксперименте (после введения препаратов или растворителя); К — исходный латентный период (до введения растворителя); 15 — максимальное время в секундах, ограничивающее фиксацию болевой реакции. Обработку полученных результатов производили с использованием пакетов прикладных программ «INSTAT», «Pharmacological Calculation System» и «PharmTools PRO» (USA).

Результаты анализировались с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим выявлением достоверных отличий между группами (Post-hoc анализ с помощью Tukey — Кгашег-теста множественного сравнения; теста Ньюмена — Кельса). Результаты представлялись как средние ± ошибка средней. Для сравнения силы фармакологического действия изучаемых препаратов расчитывались среднеэффектив-ные дозы для каждого аналгетического эффекта с использованием метода Литч-филда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия. Нулевую гипотезу достоверности принимали на уровне значимости 0,05.

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -

-10 -

-20 L

30

60

90

120

B320 B640

- B320+N - B640+N

B480 B800

180

k— B480+N F- - B800+N

240 мин

- Veh.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Зависимость аналитического эффекта бупре-норфина от его дозы при сублингвальном введении и выраженность аналгетического эффекта бупренорфина при его введении в разных дозах в сочетании сналоксономв соотношении 4/1. Средние значения латентных периодов до развития реакции «отдергивания хвоста» в разных группах были (М±м) от 2,75±0,3 до 4,17±0,3 с. Анализ латентных периодов по группам с помощью теста Ньюмена — Кельса не выявил статистически значимых различий в уровне исходного ноцицептив-ного реагирования между различными группами. Изменение латентных периодов ноцицептивной реакции в контрольной группе в зависимости от времени в течение 240 минут эксперимента не было достоверным (one-way repeated Measures Analysis of Variance ANOVA: F (6,35) = 1,291, P = 0,3106 (рис. 1). Как видно из рис. 1, бупренор-фин и сочетание бупренорфин/налоксон (4:1) при введении сублингвально оказывали сходный до-зозависимый аналгетический эффект. В экспериментальных группах латентные периоды до реакции «отдергивания хвоста» достоверно изменялись во времени после введения бупренорфина в дозах 320 мкг/кг (F(5,35)=2,901; P<0,05); 480 мкг/кг (F(6,41)=6,365; P = 0,0002); 640 мкг/кг (F(6,41) = 10,339; P<0,0001); 800 мкг/кг (F(6,41)= 6,871; P = 0,0001) и после введения сочетаний бупренор-фин/налоксон в соотношении 4:1 в дозах 320/80 (F(5,35) =3,055 P<0,05); 480/120 (F(6,41) =6,355 P = 0,0002); 640/160 (F(6,41)=7,891 P<0,0001) и 800/200 мкг/кг (F(6,41)=3,062; P<0,05), т. е. во всех группах.

Рис. 1. Аналгетический эффект (М±Б.Е.М) бупренорфина в дозах 320;

480; 640 и 800 мкг/кг и сочетания бупренорфин/налоксон 320:80, 480:120, 640:160 и 800:200 мкг/кг после сублингвального введения крысам на модели болевого термического раздражения «1а11-Шск»-тест

С помощью непараметрического однофакторного дисперсионного анализа (Nonparametric Kruskal-Wallis ANOVA test) выявлено влияние фактора дозы препаратов в отдельные периоды времени после введения на выраженность аналгезии. Эффект дозы бупренорфина был достоверен на 30-й минуте (KW= 11,093; P<0,05); на 60-й минуте (KW= 27,775; P<0,0001) и на 90-й минуте (KW=27,775; P<0,0001); эффект сочетания бупре-норфин/налоксон был также достоверен на 30-й минуте (KW= 11,653; P<0,05); на 60-й минуте (KW= 32,707; P<0,0001) и на 90-й минуте (KW=12,554; P<0,05).

Последующий анализ с применением Tukey — Kramer-теста множественного сравнения позволил установить, что бупренорфин в дозах 480; 640 и 800 мкг/кг, как отдельно, так и в комбинации с налоксоном, вызывал достоверный аналгетический эффект на 60-й и частично на 90-й минутах после введения. Максимальный аналгетический эффект наблюдался на 60-й минуте.

Для альтернативного учета в каждой группе определяли количество животных с процентом анал-гезии на 60-й минуте после введения препаратов

Таблица 1

Среднеэффективные дозы

ЭД50 (мкг/кг), ра считанная методом Литчфилда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия Бупренорфин Бупренорфин + налоксон Относительная активностъ (Potency Яа1:ю) сочетания бупренорфин/налоксон по отношению к бупренорфину

С использованием критерия 99,9-й перцентили С использованием критерия М + 3ст 255,05

0

100

80

60

40

20

-20

330 м

Бупр. --Q- +Нал.1 —0-- +Нал.2 -В-- +Нал.4

Р-ль

Рис. 2. Аналгетический эффект (М±Б.Е.М) бупренорфина и сочетаний бупренорфин/налоксон 1:1, 1:2 и 1:4 после сублингвального вве^ дения крысам на модели болевого термического раздражения «1а11-Шск»-тест

большим, чем 99,9 перцентили в контрольной группе (>10,25 %) или M + 3s в контрольной группе (>20,15 % аналгезии). Среднеэффективные дозы (ЭД50) (табл. 1), рассчитанные методом Литчфилда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия с использованием критерия 99,9-й пер-центили, составили для бупренорфина 255,05 (134,61—483,24) мкг/кг и для сочетания бупренорфин/налоксон — 271,05 (157,14 — 467,53) мкг/кг, при этом относительная активность (Potency Яайо) сочетания бупренорфин/налоксон составляла по отношению к бупренорфину 0,94 (0,41—2,18), т. е. различие активности субстанций было недостоверным. ЭД50 (табл. 1), рассчитанная методом Литч-

Таблица 2

Аналгетический эффект бупренорфина в дозе 1 мг/кг и сочетаний бупренорфин/налоксон в соотношениях 4:1; 1:1; 1:2; 1:4 на модели термической боли (методика отдергивания хвоста - тест "Tail-flick") после сублингвального введения крысам линии Вистар

Серия опытов Доза налоксона, мг/кг Доза бупренорфина, мг/кг Соотношение налоксон/бупренорфин Аналгетический эффект, %

Первая 0 0 0:0 -2,5±2,3

0 0,32 0:0,32 11,1±10,5

0,08 0,32 1:4 12,6±7,1

0 0,48 0:0,48 23,4±7,0*

0,12 0,48 1:4 22,8±3,8*

0 0,64 0:0,64 32,2±4,7*

0,16 0,64 1:4 32,0±5,5*

0 0,8 0:0,8 51,6±13,8*

0,2 0,8 1:4 50,4±16,0*

Вторая 0 0 0:0 -10,7± 10,0

0 1 0:1 100,0±0,0*

1 1 1:1 91,7±8,3*

2 1 2:1 27,5±5,8

4 1 4:1 18,0±10,9#

* - p<0,05 (критерий Dunn's Multiple Comparisons test) - достоверно отличается от процента аналгезии в контроле (эффект растворителя в данной серии-группа 0/0); # - p<0,05 (критерий Dunn's Multiple Comparisons test) - достоверность различий по отношению к группе с введением соответствующей дозы бупренорфина без налоксона.

филда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия с использованием критерия M + 3s, составила для бупренорфина 376,43 (217,33-651,98) мкг/кг и для сочетания бупренорфин/налоксон 392,29 (262,22-586,86) мкг/кг, при этом относительная активность (Potency Яа^) сочетания бупренорфин/налоксон составляла по отношению к бупренорфину -0,94 (0,41-2,18), т. е. различие активности субстанций при использовании и данного критерия также было недостоверным.

Изучение выраженности аналитического эффекта бупренорфина при его введении в дозе 1 мгв сочетании сналок-сономв соотношении 1:1,1:2,1:4. Для этой серии опытов была взята доза бупренор-фина 1 мг/кг. Средние значения исходных латентных периодов в разных группах составили (М±м) от 4,9±0,4 до 5,2±0,3 с. Анализ латентных периодов по группам не выявил статистически значимых различий в уровне исходного ноцицеп-тивного реагирования между различными группами. Изменение латентных периодов ноцицептив-ной реакции в контрольной группе в зависимости от времени в течение 330 минут эксперимента не было достоверным (KW = 10,43, P = 0,492; рис. 2). Как видно из рис. 2, бупренорфин в дозе 1 мг/кг оказывал достоверный аналгетический эффект при сублингвальном введении крысам линии Вистар на модели «Tail Шск»-тест (KW = 56,01, P<0,0001). Последующий анализ с помощью Dunn's Multiple Comparisons Test выявил, что после сублингвального введения бупренорфина достоверная аналгезия сохранялась в течение 120 минут (с 30-й по 150-ю минуту), при этом наблюдалась максимальная (100 %) аналгезия (рис. 2), в отличие от сублингвального введения бупренорфина в дозах 320; 480; 640 и 800 мкг/кг. При сублингвальном введении сочетания бупренорфин/ налоксон 1:1 (1 мг/кг / 1 мг/кг) на-локсон не оказывал антагонистического влияния на аналгетиче-ский эффект бупренорфина в опытах на модели термической боли «Tail !Пск»-тест. Достоверная анал-гезия при введении бупренорфи-на в сочетании с налоксоном в соотношении 1:1 (KW = 63,60, P<0,0001) даже удлинялась до 180 минут (рис. 2). При использовании сочетаний бупренорфин/ налоксон 1:2 и 1:4 при неизменной

0

дозе бупренорфина 1 мг/кг налоксон несколько уменьшал аналгетический эффект бупренорфина (Kruskal-Wallis Nonparametric ANOVA test, KW=43,06, p<0,0001), но его эффект длился менее 60 минут. Последующий анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) выявил достоверное отличие латентных периодов болевых реакций в группах с суб-лингвальным введением сочетаний бупренорфин/ налоксон 1:2 (1 мг/кг бупренорфина / 2 мг/кг на-локсона) и 1:4 (1 мг/кг бупренорфина / 4 мг/кг на-локсона) от группы с «чистым» бупренорфином в дозе 1 мг/кг (рис. 2). Однако нужно отметить, что сублингвальное введение сочетания бупренор-фин/налоксон в соотношении 1:2 вызывало достоверную аналгезию (Kruskal-Wallis Nonparametric ANOVA test, KW = 24,64, p = 0,0018). Последующий анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) выявил достоверный аналгетический эффект с 90-й по 240-ю минуту, т. е. аналгетический эффект бупренорфина под влиянием налоксона сдвигался во времени. Сублингвальное введение сочетания бупренор-фин/налоксон в соотношении 1:4 также вызывало достоверную аналгезию (Kruskal-Wallis Nonparametric ANOVA test, KW = 22,8, p = 0,0036), последующий анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) выявил достоверный аналгетический эффект со 180-й по 240-ю минуту. При сравнении выраженности аналгезии на 30-й минуте после введения растворителя, бупренорфина и сочетаний бупренорфин/ налоксон в соотношениях 1:1, 1:2 и 1:4 установлена достоверность влияния фактора - вводимого препарата (Kruskal-Wallis Nonparametric ANOVA test, KW = 25,97, p<0,0001). Последующий анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) выявил достоверный аналгетический эффект бупренорфина и сочетания бупренорфин/налоксон в соотношении 1:1 по сравнению с контрольной группой и достоверное снижение аналгезии в группе с введением сочетания бупренорфин/налоксон в соотношении 1:4 по сравнению с эффектом бупренорфина (табл. 2).

ВЫВОДЫ

1. Бупренорфин оказывал достоверный аналге-тический эффект на моделях термической боли методики отдергивания хвоста (тест «tail-flick») у крыс линии Вистар при сублингвальном введении. Максимальный аналгетический эффект буп-ренорфина наблюдался в дозе 1 мг/кг.

2. Налоксон при одновременном с бупренорфи-ном сублингвальном введении крысам не уменьшал аналгетический эффект бупренорфина при использовании сочетаний бупренорфин/налоксон 4:1 и 1:1.

3. Налоксон достоверно угнетал аналгетический эффект бупренорфина в тесте «tail-flick» при одновременном с ним сублингвальном введении в соот-

ношениях бупренорфин/налоксон 1:2 (1 мг/кг бупренорфин / 2 мг/кг налоксон) и 1:4 (1 мг/кг бупре-норфин / 4 мг/кг налоксон) в течение первых 30 минут после введения, но далее аналгезия, вызванная бупренорфином, в той или иной степени восстанавливалась.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волчков, В. А. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии / В. А. Волчков, Ю. Д. Игнатов, В. И. Страш-нов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 318 с.

2. Машфорт, М. Л. Боль и аналгезия: рук-во для практикующих врачей / М. Л. Машфорт [и др.]; пер. с англ.

A. Н. Редькин; ред. рус. изд. А. А. Бунятян, Е. Л. Насонов,

B. В. Никода. - М.: Литтерра, 2004. - 488 с.

3. Осипова, Н. А. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: метод. указ.: практ. рук-во для врачей / Н. А. Осипова, Г. Р. Абузарова, В. В. Петрова. - М., 2005. - 79 с.

4. Пчелинцев, М. В. Бупренорфин: вчера, сегодня, завтра / М. В. Пчелинцев, Э. Э. Звартау // Врач. - 2011. -№ 12. - С. 49-52.

5. Brewster, D. The systemic biovailability of buprenorphine by various routes of administrations / D. Brewster, M. J. Humphrey, M. A. Mcleavy // J. Pharm. Pharmacol. - 1981. - № 33 (8). - Р. 500-506.

6. Chiang, C. N. Pharmacokinetics of the combination tablet of buprenorphine and naloxone / C. N. Chiang, R. L. Hawks // Drug and Alcohol Dependence. - 2003. - № 7. - Suppl. «Buprenorphine and Buprenorphone/Naloxone: a Guide for Clinicians» / eds by P. J. Fudala, T. P. Bridge. - P. S39-S47.

7. Comer, S. D. Self-administration of intravenous bupreno-rphine and the buprenorphine/naloxone combination by recently detoxified heroin abusers / S. D. Comer, E. D. Collins // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - № 303 (2). -Р. 695-703.

8. Fudala, P. J. Effects of buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid addicts / P. J. Fudala [et al] // Drug. Alcohol. Depend. - 1998. - № 50 (1). - Р. 1-8.

9. Mendelson, J. Buprenorphine and naloxone interactions in opiate-dependent volunteers / J. Mendelson [et al] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996. - № 60 (1). - Р. 105-114.

10. Mendelson, J. Buprenorphine and Naloxone interactions in Metadone maintenance patients / J. Mendelson [et al] // Biol. Psychiatry. - 1997. - № 41. - Р. 1095-110.1

11. Mendelson, J. Buprenorphine and naloxone combinations: the effects of three dose ratios in morphine-stabilized, opiate-dependent volunteers / J. Mendelson [et al] // Psychophar-macology. -1999. - № 141 (1). - Р. 37-46.

12. Ngai, S. H. Pharmacokinetics of naloxone in rats and in man: basis for its potency and short duration of action / S. H. Ngai [et al] // Anesthesiology. - 1976. - № 44 (5). - Р. 398-401.

13. Preston, K. L. Buprenorphine and naloxone alone and in combination in opioid-dependent humans / K. L. Preston, G. E. Bigelow, I. A. Liebson // Psychopharmacology. - 1998. -№ 94. - Р. 484-490.

14. Rolly, G. A combination of Buprenorphine and naloxone compared with Buprenorphine administered intramuscularly in postoperative patients / G. Rolly [et al] // Int. Med. Res. -1986. - № 14 (3). - Р. 146-152.

15. Weinhold, L. L. Buprenorphine alone and in combination with naloxone in non-dependent humans / L. L. Weinhold [et al] // Drug and Alcohol Dependence. - 1992. - № 30. -Р. 263-274.

РЕЗЮМЕ

М. В. Пчелинцев

Сравнительное изучение аналитического эффекта буп-ренорфина и сочетаний бупренорфина с налоксоном в различных соотношениях при сублингвальном введении крысам линии Wistar с использованием методики «отдергивания хвоста»

Приведены результаты исследований выраженности антиноцицептивного эффекта бупренорфина у крыс на модели термической боли (методика «отдергивания хвоста» — тест «tail-flick») при сублингвальном введении. Показан достоверный аналгетический эффект бупренорфи-на у крыс при сублингвальном введении, макимально выраженный в дозе 1 мг/кг. Изучен эффект налоксона на антиноцецептивное действие бупренорфина на модели термической боли (тест «tail-flick») при их сочетанном сублингвальном введении в соотношении бупренорфин/налок-сон (от 4:1 до 1:4). Констатировано отсутствие влияния налоксона на аналгетический эффект бупренорфина в соотношении доз бупренорфин/налоксон 4:1 и 1:1. Показано кратковременное уменьшение аналгетического эффекта бупренорфина при сочетании с налоксоном в соотношении бупренорфин/налоксон 1:2 и 1:4.

Ключевые слова: боль, аналгезия, бупренорфин, на-локсон.

SUMMARY

M. V. Pchelintsev

Comparative study of the analgesic effect of buprenorphine and its combinations with naloxone in various proportions in sublingual administration to Wistar rats using the «tail-flick» test

The paper presents the results of investigation of buprenorphine antinociceptive effect intensity in its sublingual administration in rats, using a thermal pain model (the «tail-flick» test). Sublingual buprenophine in the dose of 1 mg/kg demonstrated a significant analgetic effect, with maximal intensity at 1 mg/kg dosing. The naloxone effect on bupreno-rphine antinociceptive action in their combined sublingual administration at buprenorphine/naloxone ratios from 4:1 up to 1:4 was studied. The absence of naloxone influence on the buprenorphine analgesic effect by buprenorphine/naloxone dose ratio 4:1 and 1:1 was noted. A short-term decrease of bupreno-rphine analgesic effect at its combination with naloxone was shown for buprenorphine/naloxone dose ratios 1:2 and 1:4.

Key words: pain, analgesia, buprenorphine, naloxone.

© О. И.Лысенко, А. В. Малышев, 2012 г. УДК 617.7-08

О. И. Лысенко, А. В. Малышев

ВОЗМОЖНОСТИ ПОНИЖЕНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ НАГРУЗКИ НА ГЛАЗ И ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ГЛАУМАКС» В КЛИНИКЕ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Кафедра глазных болезней Кубанского государственного медицинского университета, г. Краснодар; Краевая клиническая больница № 1, г. Краснодар

Очень часто для достижения «давления цели» у глаукомных больных возникает необходимость длительного использования более одного гипотензивного препарата. Именно такие пациенты нарушают рекомендации лечащего врача: не соблюдают режим закапывания; путают лекарства; самостоятельно без консультации с офтальмологом прекращают их использование. Исследования показали, что чем проще порядок дозирования и чем меньше побочных эффектов испытывает пациент, тем охотнее выполняются назначения. Наименьшие проблемы вызывают препараты, которые нужно закапывать 1 раз в день [2 — 4].

Цель исследования: поиск возможности понижения медикаментозной нагрузки на глаз для по-

вышения комплаентности у больных глаукомой. Путем применения препаратов успокаивающего действия попытаться создать условия для перехода на монотерапию латанопростом 0,005 %.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в глазном отделении Краевой клинической больницы № 1 им. проф. С. В. Очапов-ского. Под нашим наблюдением в течение 6 месяцев находились 50 пациентов с развитой (28 глаз) и далеко зашедшей (22 глаза) первичной открыто-угольной глаукомой, которые использовали для достижения «давления цели» два и более гипотензивных средства. Это были амбулаторные пациенты, не настроенные на хирургическое лечение, и больные стационара, которым выполнялась операция на парном глазу. Во время периода исследования на протяжении первых 7—10 дней испытуемые осматривались ежедневно, затем было 4 запланированных визита: спустя 2 недели, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев от начала лечения.

После беседы с пациентами проводили стандартное комплексное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, компьютерную статическую периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, гониоскопию, пневмотонометрию и тонометрию по Маклакову.

Известно, что в середине прошлого столетия советскими офтальмологами были проведены экспериментальные и клинические исследования, основанные на глубоко научных идеях И. П. Павлова. В результате чего была разработана концепция, свя-