ПРОИЗВОДНЫЕ ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
DERIVATIVES OF FIVE-MEMBER HETEROCYCLES, METHOD OF PRODUCTION AND USE THEREOF AS MEDICINAL AGENTS

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования моноаминоксидаз (МАО) и/или липидного перокисления, и/или для использования в качестве модуляторов натриевых каналов. Изобретение относится также к соединениям нижеприведенной общей формулы (II) в качестве лекарственных средств. Кроме того, изобретение относится к новым соединениям общей формулы (III).
Упомянутые выше соединения обладают двумя или тремя видами активностей из указанных выше, которые придают им полезные фармакологические свойства.
Так, учитывая потенциальную роль ферментов МАО и реактивных форм кислорода ("reactive oxygen species") (ROS), являющихся причиной липидного перокисления) в физиопатологии, новые производные, отвечающие общей формуле (I), могут оказывать полезное или благоприятное воздействие при лечении патологий, в которых активно задействованы эти ферменты и/или эти реактивные радикальные формы. В частности, речь идет о таких патологиях, как:
- расстройства центральной или периферической нервной системы, как, например, неврологические заболевания, из которых можно назвать, в частности, болезнь Паркинсона, черепно-мозговые или спинно-мозговые травмы, инфаркт мозга, субарахноидальную геморрагию, эпилепсию, старение, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии, боль;
- шизофрения, депрессии, психозы;
- нарушения памяти и настроения;
- патологии, как, например, мигрень;
- расстройства поведения, булимия и анорексия;
- аутоиммунные и вирусные заболевания, как, например, волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, рассеянный склероз;
- привычка к токсическим веществам;
- воспалительные и пролиферативные патологии;
- и, в целом, все патологии, характеризующиеся чрезмерным продуцированием ROS и/или участием энзимов МАО.
20
4
Существуют экспериментальные подтверждения, свидетельствующие о том, что формы ROS (Free Radic. Biol. Med., , 675-705 (1996); Antioxid. Health. Dis.,  (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52 (1997)), а также ферменты МАО (Goodman and Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics", девятое издание, 431-519 (1995)) задействованы в названных патологиях.
Целесообразность сочетания активности, ингибирующей МАО, с активностью, ингибирующей липидное перокисление, хорошо показана на примере болезни Паркинсона. Эта патология характеризуется потерей допаминергических нейронов нигростриатального пути, причина которой отчасти связана с окислительным стрессом, вызываемым ROS. Экзогенный допамин из L Dopa используют в терапии в целях поддержания достаточного содержания допамина. Ингибиторы МАО также используют вместе с L Dopa для избежания его метаболического разрушения, но они не влияют на ROS. Соединения, оказывающие одновременное влияние на МАО и ROS, следовательно, могли бы иметь определенное преимущество.
Кроме того, функция модулятора натриевых каналов очень полезна при таких терапевтических показаниях, как:
- лечение и профилактика боли, в частности:
послеоперационных болей;
мигрени;
невропатических болей, таких как невралгия тройничного нерва, постгерпетическая боль, диабетические невропатии, языкоглоточные невралгии, радикулопатии и вторичные невропатии с метастатическими инфильтрациями, адипозалгия и связанные с ожогами боли;
центральных болей, являющихся результатом нарушений мозгового кровообращения, таламических поражений и рассеянного склероза; и
хронических воспалительных или связанных с раковым заболеванием болей;
- лечение эпилепсии;
- лечение нарушений, связанных с нейродегенерацией, в частности:
нарушений мозгового кровообращения;
черепно-мозговой травмы; и
нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз;
- лечение биполярных нарушений и синдрома раздражения толстой кишки.
Конкретные преимущества, связанные с наличием у соединения, по меньшей мере, одной из этих активностей, отчетливо вытекают из вышесказанного.
В заявке на Европейский патент ЕР-432740 описываются производные гидроксифенилтиазолов, которые могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний, в частности ревматических заболеваний. Эти производные гидроксифенилтиазолов обладают свойствами улавливателей свободных радикалов и ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты (они ингибируют липоксигеназу и циклооксигеназу).
Другие производные гидроксифенилтиазолов или гидроксифенилоксазолов описаны в заявке на патент РСТ WO 99/09829. Они обладают болеутоляющими свойствами.
Некоторое число производных имидазолов со структурами, близкими или идентичными структуре соединений общей формулы (I), согласно изобретению описаны заявителем в заявке на патент РСТ WO 99/64401 в качестве агонистов или антагонистов соматостатина. Однако вышеуказанные производные имидазолов имеют терапевтические свойства, отличные от тех, которые указанны выше (такие как подавление гормона роста и лечение акромегалии, лечение рестеноза, ингибирование секреции кислоты желудочного сока и профилактика желудочно-кишечных кровотечений).
Кроме того, соединения общей формулы (А1):
в которой:
3
2
2
3
R1 означает один из радикалов арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил, необязательно замещенных 1-3 заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала CF, CN, OH, алкила или алкоксила, SOR9, где R9 означает NH или NHCH;
Х означает NR2, где R2 означает атом водорода или алкил;
Y означает N или CR3;
Z означает CR3 или N;
при условии, что Y и Z оба одновременно не означают CR3 или N;
3
2
2
R3 означает атом водорода, алкил, атом галогена, гидроксиалкил или фенил, возможно, замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из атома водорода, CF, CN, SONH, OH, алкила или алкоксила;
m означает 0, 1 или 2;
R4 означает атом водорода или алкил;
2
n1
2
n2
причем когда Z означает CR3, тогда R3 и R4 вместе также могут означать -(СН)-, где n1 означает целое число от 2 до 4, или R2 и R4 вместе также могут означать -(СН)-, где n2 означает целое число от 2 до 4;
R5 и R6, независимо, означают атом водорода, алкил, алкоксил, арил или аралкил;
причем
NR5R6 вместе также могут означать (в частности):
- радикал 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолил), возможно, замещенный;
- радикал:
в котором R7 означает радикал, выбранный из фенильного, бензильного или фенетильного радикалов, в которых фенильное кольцо может быть замещено;
- радикал:
в котором:
р означает целое число от 1 до 3;
3
W означает N и R8 означает атом водорода, CF, один из радикалов фенил, пиридил или пиримидинил, возможно, однократно или двукратно замещенных радикалами, выбираемыми из атома галогена, ОН, алкила или алкоксила; или
W означает СН и R8 означает фенил, возможно, замещенный, или аралклил, возможно, замещенный по арильной группе;
описаны в заявке на патент РСТ WO 96/16040 в качестве частичных агонистов или антагонистов субрецепторов допамина головного мозга или в качестве пролекарственных форм таких частичных агонистов или антагонистов. Эти соединения в связи с этим, по-видимому, обладают свойствами, представляющими интерес в диагностике и лечении аффективных нарушений, таких как шизофрения и депрессия, а также некоторых нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона.
В заявке на патент РСТ WO 98/27108 также описано, что некоторые амиды общей формулы (А2):
в которой:
R1 означает, в частности, алкил, возможно, замещенный фенил или, возможно, замещенный гетероциклический арил;
R2 означает атом водорода или фенилалкил;
R4 означает атом водорода, хинолил, 3,4-метилендиоксифенил или один из фенильного или пиридильного радикалов, возможно, замещенных радикалом или радикалами, выбираемыми, в частности, из алкила, алкоксила, алкилтиогруппы, возможно, защищенного гидроксила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы;
R5 означает атом водорода или имидазолил, фенил, нитрофенил, фенилалкил или радикал -СО-N(R7)(R8), в котором R7 и R8, независимо, означают атом водорода, фенил, фенилалкил, алкил или алкоксил;
или R4 и R5 в сочетании образуют группу формулы -СН=СН-СН=СН-;
2
n
Y означает фениленовый радикал, замещенный фенилом, феноксигруппой или фенилалкоксигруппой, или группу формулы -СН(R3)-, в которой R3 означает атом водорода или радикал формулы -(СН)-R6, где R6 означает, возможно, защищенный гидроксил, ацил, карбоксил, ациламиногруппу, алкоксил, фенилалкоксил, алкилтиогруппу, возможно, замещенный фенил, возможно, замещенный пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, имидазолил, нафтил, N-алкилиндолил или 3,4-метилендиоксифенил; n означает целое число от 0 до 3;
причем R2 и R3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать фенильную группу;
Х означает S или NR9;
R9 означает атом водорода, алкил, или циклоалкил, или бензил, возможно, замещенный однократно в его фенильной части атомом водорода, алкилом или алкоксилом;
являются ингибиторами NO-синтаз и могут быть использованы для лечения заболеваний, которые включают, в частности, сердечно-сосудистую или церебральную ишемию, кровоизлияние в головной мозг, расстройства центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, диабет, гепатит, мигрень, ревматоидный артрит и остеопороз.
В другой области тот же самый заявитель в заявке на патент РСТ WO 98/58934 описал производные амидинов, обладающие способностью ингибировать NO-синтазы и/или липидное перокисление.
В настоящее время заявитель неожиданно нашел, что некоторые промежуточные соединения первых стадий синтеза амидинов, описанных в заявке на патент РСТ WO 98/58934, и в более общем случае некоторые производные пятичленных гетероциклов, а именно, продукты нижеприводимой общей формулы (I), обладают по меньшей мере одним из трех свойств, перечисленных ниже (и часто даже двумя из этих трех свойств, даже иногда одновременно всеми тремя):
- свойством ингибирования МАО;
- свойством ингибирования липидного перокисления; и
- свойством модулирования натриевых каналов.
Эти свойства придают соединениям особый интерес для использования их по многочисленным направлениям, в особенности, для лечения нейродегенеративных заболеваний и, в частности, тех, которые указаны выше, в том числе боли или эпилепсии.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I):
в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома и с которым общая формула (I) соответствует только одной из следующих конкретных формул:
<b>(I)</b><sub>3</sub>
<b>(I)</b><sub>4</sub>
в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или радикал алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NRR, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
9
15
R означает атом водорода, алкил или группу -СOR, причем
15
16
17
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
16
17
16
17
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
18
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
23
24
10
11
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR, -NRR, фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR и группы из двух заместителей, вместе означающих метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или еще Q означает радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен на ароматическом цикле заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR, при этом
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
22
R означает атом водорода, алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,
23
24
25
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -СO-R,
25
R означает алкил;
и
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR; причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
29
27
28
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -СОR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил,
29
30
31
R означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NRR,
30
31
30
31
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR, где
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR, где
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или еще А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
38
Х означает S или NR,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
70
2
39
40
2
g
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-NHCOR, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильная группа арила, аралкила, арилкарбонила, гетероарилалкила или аралкилкарбонила сама, возможно, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR- или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
71
2
g
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил или -(СН)-NHCOR, или же один из аралкильного или гетероарилалкильного радикалов, возможно, замещенных на арильном или гетероарильном цикле, группой или группами, выбираемыми независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила, алкоксила, гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
71
R и R, независимо, означают алкил или алкоксил;
1
2
или же R и R, взятые вместе, образуют с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
2
g
3
44
В означает атом водорода, алкил, радикал -(CH)-ZR или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала,
причем
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
51
51
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-COOR, -(CH)-CONHR или -SOR, или же радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилоксиалкила, арилкарбонила, арилиминогруппы, аралкилкарбонила, гетероарила и, в частности, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильная или гетероарильная группа вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-,
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы цепи выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пиперазин, гомопиперазин, 3,5-диоксопиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин или тиоморфолин,
50
52
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода; один из циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NRR, или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR,
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная часть радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, алкил, алленилалкил, алленил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
48
R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;
g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6;
4
имея в виду, что когда Het является таким, что соединение общей формулы (I) отвечает частной общей формуле (I), тогда:
А означает 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;
1
2
В, R и R все означают атом водорода; и, наконец,
Ω означает ОН;
или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I),
могут быть использованы для получения лекарственного средства, обладающего, по меньшей мере, одной из следующих трех активностей:
- ингибирование моноаминоксидазы, в частности моноаминооксидазы В;
- ингибирование липидного перокисления;
- модулирующее воздействие на натриевые каналы.
Согласно предпочтительным вариантам изобретения, эти соединения обладают, по меньшей мере, двумя из вышеуказанных активностей. В частности, они ингибируют одновременно МАО и улавливают ROS или они обладают одновременно антагонистической активностью по отношению к натриевым каналам и улавливающей ROS активностью. В некоторых случаях соединения общей формулы (I) сочетают даже три активности.
Это позволяет использовать соединения общей формулы (I) для лечения вышеуказанных заболеваний, поскольку они связанны с МАО, липидным перокислением и с натриевыми каналами.
2
Под алкилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Под циклоалкилом, когда он более точно не указан, понимают моноциклическую углеродную систему, включающую 3-7 атомов углерода. Под алкенилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь. Под алкинилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь. Под алленилом понимают радикал -СН=С=СН. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом понимают карбоциклическую (в частности, фенильный радикал, который может быть сокращенно обозначен Ph) или гетероциклическую систему, включающую, по меньшей мере, один ароматический цикл, причем система является гетероциклической, если, по меньшей мере, один из образующих ее циклов включает гетероатом (O, N или S). Под гетероциклом понимают моно- или полициклическую систему, причем вышеуказанная система включает, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной или ароматической. Под гетероарилом понимают гетероцикл, определенный выше, в котором, по меньшей мере, один из образующих его циклов является ароматическим. Под галогеналкилом понимают алкильный радикал, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода (и возможно, все) заменен на атом галогена.
Кроме того, когда не дано более точного указания, под, возможно, замещенным радикалом понимают радикал, включающий заместитель или заместители, выбираемые независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила и алкоксила.
Под алкилтиогруппой, алкоксилом, галогеналкилом, алкоксиалкилом, трифторметилалкилом, циклоалкилалкилом, галогеналкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, алленилалкилом, цианоалкилом и аралкилом понимают соответственно алкилтиогруппу, алкоксил, галогеналкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галогеналкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил, алкильный радикал (алкильные радикалы) которых имеет вышеуказанное значение (значения).
Под гетероциклом понимают, в частности, тиофеновый, пиперидиновый, пиперазиновый, хинолиновый, индолиновый и индольный радикалы. Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Наконец, под атомом галогена понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.
Предпочтительно соединения согласно изобретению являются такими, которые отвечают общей формуле (I):
в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома, с которым общая формула (I) соответствует только одной из следующих конкретных формул:
<b>(I)</b><sub>3</sub>
<b>(I)</b><sub>4</sub>
в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или радикал алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NRR, причем
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил;
9
R означает атом водорода или радикал алкил;
и
18
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где R означает атом водорода или радикал алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
23
24
10
11
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR, -NRR, фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR и группы из двух заместителей, вместе означающих, метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или еще Q означает радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен в ароматическом цикле заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из радикалов алкила или алкоксила и атома галогена,
причем
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
22
R означает атом водорода, радикал алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,
23
24
25
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -СO-R,
25
R означает алкил;
и
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR, причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
29
27
28
R и R, независимо, означают атом водорода, радикал алкил или группу -СОR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил или алкоксил,
29
30
31
R означает атом водорода, радикал алкил, алкоксил или -NRR,
30
31
30
31
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или радикал алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или радикал алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR, при этом
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, радикал алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или еще А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
38
Х означает S или NR,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
70
2
39
40
2
g
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, радикал алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-NHCOR, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильный цикл радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил сам, возможно, замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR- или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
71
2
g
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметил-алкил или -(СН)-NHCOR, или же один из радикалов аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенных на арильном или гетероарильном цикле группой или группами, выбираемыми независимо из группы, состоящей из атома галогена и радикала алкила, алкоксила, гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
71
R и R, независимо, означают алкил или алкоксил;
1
2
или же R и R, взятые вместе, образуют с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
2
g
3
44
В означает атом водорода, алкил, радикал -(CH)-ZR или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала,
причем
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
51
51
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-COOR, -(CH)-CONHR или -SOR, или же радикал, выбираемый из радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилиминогруппа, аралкилкарбонил, гетероарил и, в частности, из радикалов пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильный или гетероарильный цикл вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилиминогруппа, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-;
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы которого выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-, причем вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пиперазин, гомопиперазин, 3,5-диоксопиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин или тиоморфолин,
причем
50
52
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R означают, независимо в каждом случае, когда они имеются, атом водорода; один из радикалов циклоалкил или циклоалкилалкил, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NRR, или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и радикалов алкила или алкоксила,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR,
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильный или пиридинильный цикл радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6;
и
48
R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;
4
имея в виду, что когда Het является таким, что соединение общей формулы (I) отвечает частной общей формуле (I), тогда:
А означает только 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;
В означает атом водорода;
1
2
R и R оба означают атом водорода; и, наконец,
Ω означает ОН;
или соли таких соединений.
Согласно изобретению, в целом, предпочтительны соединения общей формулы (I), в которых находится по меньшей мере один из следующих радикалов:
А, означающий:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, группу ОН или радикал алкил или алкоксил;
9
R означает атом водорода или алкил;
и
18
W отсутствует или означает связь, -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
10
11
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR или фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR и группы из двух заместителей, означающих вместе метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или же Q означает радикал -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен на ароматическом цикле заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена,
причем
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил,
22
R означает атом водорода, алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила;
и
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR;
причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
29
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -СОR, или же R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами в цикле, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил,
29
30
31
R означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NRR,
30
31
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
2
Т означает радикал -(СН)-;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR,
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
2
Т означает радикал -(СН)-;
Ω, означающий:
46
47
- либо радикал NRR, в котором
46
47
51
51
51
5
50
51
51
2
k
2
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-COR, -COOR или -SOR, или же радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилоксиалкила, арилкарбонила, арилимино, аралкилкарбонила, гетероарила и, в частности, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильный или гетероарильный цикл вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
51
R означает атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил или алкоксиалкил;
- либо радикал ОН;
кроме того, когда А означает радикал:
радикал Q предпочтительно находится в пара-положении по отношению к гетероциклу Het.
В целом, все предпочтительные группы соединений общей формулы (I), представленные ниже, так же как и соединения общей формулы (I), определенной выше, используются для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования моноаминоксидаз, в частности моноаминоксидазы В, ингибирования липидного перокисления и модулирующего воздействия на натриевые каналы, или обладают двумя из трех или тремя вышеуказанными активностями.
Согласно конкретному варианту изобретения соединения общей формулы (I) или их соли, имеющие специфическое предназначение для ингибирования МАО и/или ROS, являются предпочтительно такими, в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или радикал алкил, алкоксил или радикал NRR,
причем
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
9
R означает атом водорода или алкил;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
23
24
10
11,
Q означает -OR, -SR, -NRR, фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR
причем
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,
22
R означает атом водорода, радикал алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,
23
24
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
и
19
20
21
26
27
28
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил, алкенил, алкоксил или NRR,
причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
27
28
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или радикал алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR,
10
11
10
11
причем R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
38
Х означает S или NR,
причем
38
R означает атом водорода или алкил или цианоалкил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
2
39
40
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, арил, аралкил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, причем арильная группа радикалов арил, аралкил, арилкарбонил или аралкилкарбонил сама, возможно, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR- или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
R означает атом водорода или алкил;
2
g
3
44
В означает атом водорода или радикал -(CH)-ZR, где
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR или -(CH)-COR, или же радикал, выбираемый из радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или гетероарильная группа вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонила может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-;
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы которого выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пиперазин, гомопиперазин, 3,5-диоксопиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин или тиоморфолин,
50
52
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R, независимо, означает, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил или NRR,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR, где
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная группа радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, радикал алкил, алленилалкил, алленил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
48
R означает атом водорода или радикал алкил, алкинил или цианоалкил;
g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6.
Более предпочтительно соединения общей формулы (I) (или их соли), если они предназначены для ингибирования МАО и/или ROS, являются такими, в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода или радикал алкил или алкоксил;
9
R означает атом водорода;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
Q означает -OR, -SR или фенил, замещенный группой ОН и, возможно, замещенный дополнительным заместителем или дополнительными заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и группы ОН, алкила или алкоксила;
причем
22
R означает атом водорода или алкил;
и
19
20
21
26
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил или алкоксил, где
26
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR, где
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы или алкоксила;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
38
Х означает S или NR, где
38
R означает атом водорода или алкил или цианоалкил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
2
39
40
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, арил, аралкил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, причем арильная группа радикалов арил, аралкил, арилкарбонил или аралкилкарбонил сама, возможно, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR- или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
R означает атом водорода или алкил;
2
g
3
44
В означает атом водорода или радикал -(CH)-ZR,
причем
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR или -(CH)-COR, или же радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильная или гетероарильная группа вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-,
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, структурные элементы которого выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-, причем вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пиперазин, гомопиперазин, 3,5-диоксопиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин или тиоморфолин,
50
52
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил или NRR,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR,
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная группа радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, алкил, алленилалкил, алленил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
48
R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;
g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6.
Что касается соединений общей формулы (I) (или их солей), предназначенных специально для ингибирования МАО и ROS, то в целом, предпочтительны вышеуказанные соединения, обладающие, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
1
2
3
4
соединение отвечает общей формуле (I) или (I), в которой Х означает S; соединение отвечает общей формуле (I), в которой Y означает О; или соединение отвечает общей формуле (I);
А означает:
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода или алкил или алкоксил;
9
R означает атом водорода;
и
W отсутствует или означает связь, -О- или -S-;
либо радикал:
в котором:
Q означает ОН;
19
20
21
два из радикалов R, R и R означают радикалы, выбираемые независимо из радикалов алкил, алкоксил, алкилтио, амино-, алкиламино- или диалкиламино, а третий означает радикал, выбираемый из атома водорода и радикалов алкил, алкоксил, алкилтио, амино-, алкиламино- или диалкиламино;
10
11
10
11
или в котором Q означает фенил, замещенный группой ОН и радикалом или радикалами, выбираемыми независимо из атома галогена и группы ОН, алкила, алкоксила или -NRR, где R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
либо еще радикал:
либо, наконец, радикал:
в котором:
2
Т означает -СН-; и
33
R означает атом водорода, радикал аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
В означает атом водорода;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R оба означают атом водорода;
Ω означает:
46
47
46
47
46
47
- предпочтительно: радикал NRR, такой, что NRRозначает пиперидинил или N-пиперазинил, возможно, N-замещенный алкилом, или в котором один из радикалов R и R означает атом водорода или гидроксиалкил, алкинил или цианоалкил, а другой означает атом водорода или алкил;
48
48
- или же радикал OR, в котором R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил.
Что касается соединений общей формулы (I) (или их солей), предназначенных специально для ингибирования МАО и ROS, то, в частности, предпочтительны те соединения, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
1
2
3
соединение, отвечающее общей частной формуле (I) или (I), в которой Х означает S; или соединение, отвечающее общей частной формуле (I), в которой Y означает О;
А означает:
радикал:
в котором:
Q означает ОН;
19
20
21
два из радикалов R, R и R означают алкил и третий означает атом водорода;
или в котором Q означает фенил, замещенный группой ОН и радикалом или радикалами, выбираемыми независимо из алкильных радикалов;
В означает атом водорода;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R оба означают атом водорода;
Ω означает:
46
47
46
47
46
47
- предпочтительно: радикал NRR, такой, что NRRозначает N-пиперазинил, или в котором один из радикалов R и R означает атом водорода или гидроксиалкил, алкинил или цианоалкил, а другой означает атом водорода или алкил;
- или же группу ОН.
В частности, соединения примеров 1-30, 210, 291, 316, 319-323, 329-336 и 346-349 (иногда описанные в форме их солей) или их фармацевтически приемлемые соли предпочтительны тогда, когда в первую очередь необходима активность, ингибирующая МАО и/или ROS. Еще более предпочтительны соединения примеров 1, 3, 6, 22, 24, 26-29, 323 и 332 (иногда описанные в форме солей) или их фармацевтически приемлемые соли, если в первую очередь необходима активность, ингибирующая МАО и/или ROS воздействия.
1
2
Согласно другому аспекту изобретения соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли предназначены для модулирующего воздействия на натриевые каналы и тогда они представляют собой предпочтительно соединения, которые соответствуют общим формулам (I) и (I), в которых:
А означает:
либо радикал:
в котором:
22
22
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR или фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикалов алкил или алкоксил и группы из двух заместителей, означающих вместе метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или Q означает радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен в своей ароматической части заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена,
причем
22
R означает атом водорода или алкил;
и
19
20
21
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR,
причем
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил или радикал NRR,
причем
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
9
R означает атом водорода или алкил,
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или же А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
В означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила или алкоксила, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала;
38
Х означает NR или S,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
1
2
70
2
g
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, -(CH)-NH-CO-R или аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенный в арильной или гетероарильной группе одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила или алкоксила, гидроксила, циано- или нитрогруппы и амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, алкил или алкоксил;
1
2
R и R, взятые вместе, в случае необходимости могут образовывать с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
46
47
Ω означает группу ОН или радикал NRR, в котором:
46
47
51
51
72
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, -CO-NH-R, -СО-О-R или -SOR, или один из радикалов гетероарил, аралкил, арилоксиалкил или арилимино-, возможно, замещенных в гетероарильной или арильной группе одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
51
R означает атом водорода; один из радикалов циклоалкил или циклоалкилалкил, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксиалкил или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,
и
72
Rозначает алкил или один из радикалов фенил или аралкил, возможно, замещенных в ароматическом ядре радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена, алкила или алкоксила;
g означает целое число от 1 до 6, и, наконец,
n означает целое число от 0 до 6.
1
2
Более предпочтительно соединения общей формулы (I) (или их фармацевтически приемлемые соли), предназначенные для модулирующего воздействия на натриевые каналы, соответствуют общим формулам (I) и (I), в которых:
А означает:
радикал:
в котором:
22
22
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR или фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и радикалов алкил или алкоксил; или же Q означает радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -О-фенил, -S-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил возможно, замещен в своей ароматической части заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена,
причем
22
R означает атом водорода или алкил;
и
19
20
21
49
55
56
57
27
28
2
q
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -OCF или NRR,
причем
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил;
или же А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
В означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила или алкоксила, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала;
38
Х означает NR или S,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
1
2
70
2
g
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, -(CH)-NH-CO-R или аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенный в арильной или гетероарильной группе одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила или алкоксила, гидроксила, циано- или нитрогруппы и амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, алкил или алкоксил;
1
2
R и R, взятые вместе, в случае необходимости, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-7-членный карбоцикл;
46
47
Ω означает радикал NRR, в котором:
46
47
51
51
72
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, -CO-NH-R, -СО-О-R или -SOR, или один из радикалов гетероарил, аралкил, арилоксиалкил или арилимино-, возможно, замещенных в гетероарильной или арильной группе одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
51
R означает атом водорода; один из циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксиалкил или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,
и
72
Rозначает алкил или один из радикалов фенил или аралкил, возможно, замещенных в ароматическом ядре одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атома галогена, алкила или алкоксила;
и, наконец,
n означает целое число от 0 до 6.
1
2
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) (или их солями), предназначенными специально для модулирующего воздействия на натриевые каналы, в целом, являются соединения, отвечающие общей формуле (I) или (I), и обладающие, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
А означает:
- радикал:
в котором:
Q означает атом водорода, атом галогена, группу ОН, алкоксил, алкилтиогруппу или фенил, возможно, замещенный радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкоксила;
и
19
20
21
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR,
причем
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил;
- или алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
В означает атом водорода, алкил или фенил;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R являются такими, что:
1
2
1
2
- R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, циклоалкил, и, в частности циклогексил, циклоалкилалкил, или же аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенный в арильной или гетероарильной группе одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила или алкоксила; в частности R означает линейный или разветвленный алкил с 2-6 атомами углерода, и предпочтительно с 4-6 атомами углерода, циклогексил или, возможно, замещенный индолилметил, и R означает атом водорода;
1
2
- или R и R, взятые вместе, в случае необходимости, могут образовывать с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
46
47
Ω означает группу ОН или предпочтительно радикал NRR, в котором:
46
47
R означает атом водорода; алкил, в частности изопропил, н-пентил или н-гексил; циклоалкилалкил; циклоалкил, в частности циклобутил, циклопентил или циклогексил; алкилкарбонил, алкоксикарбонил, (циклоалкил)оксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или же бензил, возможно, замещенный алкоксилом; и R означает атом водорода;
38
38
Х означает S или предпочтительно радикал NR, в котором R означает атом водорода или алкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил.
1
2
Более предпочтительно соединениями общей формулы (I) (или их солями), предназначенными специально для модулирующего воздействия на натриевые каналы, являются соединения общей формулы (I) или (I), обладающие, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
А означает:
- радикал:
в котором:
Q означает атом водорода, атом галогена или алкоксил, алкилтиогруппу или фенил, возможно, замещенный радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкоксила;
и
19
20
21
27
28
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена или алкил, алкоксил, цианогруппу, циклоалкил, -CF или NRR,
причем
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН- и -NH-;
- или циклоалкил;
В означает атом водорода;
n означает 0 или 1;
1
2
R означает атом водорода, алкил, циклоалкил, в частности циклогексил, и R означает атом водорода;
46
47
Ω означает радикал NRR, в котором:
46
47
R означает циклоалкилалкил; циклоалкил, в частности циклобутил или циклогексил; алкоксикарбонил, (циклоалкил)оксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил или еще бензил, возможно, замещенный алкоксилом; и R означает атом водорода;
Х означает радикал NH.
1
2
Кроме того, всегда в случае соединений, предназначенных для модулирующего воздействия на натриевые каналы, если n означает 1, то R и R означают предпочтительно атомы водорода.
В частности, соединения примеров 1, 3, 6, 7, 9-11, 13, 15-17, 20, 24, 26, 28-318, 321, 324-330 и 337-345 (иногда описанные в форме солей), или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, когда в первую очередь необходимо модулирующее воздействие на натриевые каналы.
Более предпочтительно соединения примеров 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31-38, 42, 43, 46-48, 53, 56, 57, 59-61, 64-80, 82-88, 92-95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121-123, 125, 128, 130-139, 142-145, 149, 151, 152, 154, 162-166, 168-178, 181, 183-186, 188, 190-196, 198-206, 208-210, 212-218, 220-231, 233-250, 252-259, 261-281, 283-288, 293-313, 324 и 338-340 (иногда описанные в форме солей) или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, когда в первую очередь необходимо модулирующее воздействие на натриевые каналы.
Согласно более конкретному варианту изобретения соединения общей формулы (I), указанной выше, в которой:
1
2
3
Het является таким, что соединения общей формулы (I) отвечают одной из общих конкретных формул (I) и (I), в которых Х означает NH или S, или формуле (I), в которой Y означает О;
А означает радикал:
19
20
21
в котором Q означает ОН, два из радикалов R, R и R означают алкил, а третий означает атом водорода, или
в котором Q означает фенил, замещенный группой ОН и радикалом или радикалами, выбираемыми независимо из алкильных радикалов;
В означает атом водорода;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R оба означают атом водорода;
и
46
47
46
47
46
47
2
Ω означает радикал NRR, в котором R означает атом водорода или алкил, алкинил, гидроксиалкил или цианоалкил и R означает атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют неароматический 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные члены цикла выбирают из -СН- и -NH-;
могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного одновременно для ингибирования МАО, липидного перокисления и для модулирования натриевых каналов.
Более предпочтительно соединения общей формулы (I), используемые для получения лекарственного средства, предназначенного одновременно для ингибирования МАО, липидного перокисления и для модулирования натриевых каналов, являются такими, в которых:
1
3
Het является таким, что соединения общей формулы (I) отвечают общей конкретной формуле (I), в которой Х означает S, или общей формуле (I), в которой Y означает О;
А означает радикал:
19
20
21
в котором Q означает ОН, два из радикалов R, R и R означают алкил, а третий означает атом водорода;
В означает атом водорода;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R оба означают атом водорода;
и
46
47
46
47
46
47
Ω означает радикал NRR, в котором R означает атом водорода или алкил, гидроксиалкил или цианоалкил и R означает атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-пиперазинил.
1
3
Всегда в случае соединений общей формулы (I), используемых для получения лекарственного средства, предназначенного одновременно для ингибирования МАО, липидного перокисления и для модулирования натриевых каналов, n означает предпочтительно 0, если Het является таким, что соединения общей формулы (I) отвечают конкретной формуле (I), в которой Х означает S, и n предпочтительно означает 1, если Het является таким, что соединения общей формулы (I) отвечают конкретной формуле (I), в которой Y означает О.
В частности, соединения примеров 1, 3, 6, 24, 26, 28 и 29 (иногда описанные в форме солей) или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными тогда, когда хотят получить лекарственное средство, предназначенное одновременно для ингибирования МАО, липидного перокисления и для модулирования натриевых каналов.
Изобретение относится также к лекарственным средствам, представляющим соединения общей формулы (II):
в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома, при котором общая формула (II) соответствует только одной из следующих конкретных формул:
в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NRR, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
9
15
R означает атом водорода, алкил или группу -СOR,
причем
15
16
17
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
16
17
16
17
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
23
24
10
11
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR, -NRR, фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR и группы из двух заместителей, означающих вместе метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или же Q означает радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен в своей ароматической части заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
13
14
R означает атом водорода, алкил или алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
22
R означает атом водорода, алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,
23
24
25
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -СO-R,
25
R означает алкил;
и
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR; причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
29
27
28
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -СОR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
49
55
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил,
29
30
31
R означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NRR,
30
31
30
31
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR,
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или же А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
38
Х означает S или NR,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
70
2
39
40
2
g
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-NHCOR, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильная группа арила, аралкила, арилкарбонила, гетероарилалкила или аралкилкарбонила сама, возможно, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
71
2
g
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил или -(СН)-NHCOR, или же один из радикалов аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенных в арильной или гетероарильной части группой или группами, выбираемыми независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила, алкоксила, гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
71
R и R, независимо, означают алкил или алкоксил;
1
2
или же R и R, взятые вместе, образуют с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
2
g
3
44
В означает атом водорода, алкил, радикал -(CH)-ZR или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала,
причем
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
51
51
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-COOR, -(CH)-CONHR или -SOR, или радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилоксиалкила, арилкарбонила, арилиминогруппы, аралкилкарбонила, гетероарила и, в частности, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильная или гетероарильная часть вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-,
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы цепи выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-,
50
52
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R, независимо означает, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода; один из циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NRR, или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR,
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная часть радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, алкил, алленилалкил, алленил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
48
R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;
g и р в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6;
4
имея в виду, что когда Het является таким, что соединение общей формулы (II) отвечает частной общей формуле (II), тогда:
А означает 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;
1
2
В, R и R все означают атом водорода; и, наконец,
Ω означает ОН;
при условии, что должна присутствовать, по меньшей мере, одна из следующих характеристик:
- Het означает тиазольный, оксазольный или изоксазолиновый цикл;
и
А означает радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или алкоксил или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NRR, причем
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
9
R означает атом водорода или алкил;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
10
11
Q означает ОН или Q означает фенил, замещенный группой ОН или радикалом или радикалами, выбираемыми независимо из атома галогена и группы ОН, алкила, алкоксила или радикала -NRR, в котором
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или, наконец,
А означает радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR,
10
11
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
- Het означает имидазольный цикл;
А означает радикал:
в котором Q означает ОН;
и
47
47
46
47
Ω означает NRR, где R или R означает аминофенил, нитрофенил, аминофенилкарбонил, нитрофенилкарбонил, аминофенилалкил или нитрофенилалкил;
- А означает радикал:
В означает карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала;
1
2
и один из R и R означает один из, возможно, замещенных арилалкильного или гетероарилалкильного радикалов;
- А означает циклоалкил или циклоалкилалкил;
46
47
46
47
- Ω означает NRR и один из R и R означает алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил или гидроксиалкил;
1
2
- один из R и R означает циклоалкил или циклоалкилалкил;
1
2
- ни один из R и R не означает атом водорода;
- n=1 и А означает бифенил, феноксифенил, фенилтиофенил, фенилкарбонилфенил или фенилсульфонилфенил;
48
48
- когда Het означает тиазольный цикл и Ω означает радикал OR, в котором R означает цианоалкил, тогда цианогруппа не связана с атомом углерода, непосредственно прилегающим к атому кислорода;
или к фармацевтически приемлемым солям соединений общей формулы (II).
В общем, предпочтительны лекарственные средства общей формулы (II), обладающие одной из следующих дополнительных характеристик:
i. n=0;
Het означает оксазольный, тиазольный или изоксазолиновый цикл;
А означает радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или алкоксил или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
9
R, R, R, R, Rи R означают атомы водорода;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
19
20
21
Q означает ОН и два из радикалов R, R и R означают алкильные радикалы;
10
11
10
11
или в котором Q означает фенил, замещенный группой ОН или радикалом или радикалами, выбираемыми независимо из атома галогена и группы ОН, алкила, алкоксила или радикала -NRR, в котором R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
или
А означает радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
2
Т означает радикал -(СН)-;
или, наконец,
А означает радикал:
котором:
2
Т означает радикал -СН- и
33
34
35
радикал R означает атом водорода или радикал -Σ-NRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода, и
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил;
В означает атом водорода;
1
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
и
46
47
46
47
Ω означает радикал NRR, в котором один из радикалов R и R означает алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил или гидроксиалкил, а другой означает атом водорода или алкил;
или
ii. n=0;
А означает радикал:
в котором
22
22
22
Q означает атом водорода или радикал -OR или -SR, где R означает алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, галогена, нитрогруппы и алкоксила;
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3,
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, радикал SR или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF -OCF или NRR,
причем
26
R означает алкил,
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил;
1
2
1
2
и один из R и R означает циклоалкил или циклоалкилалкил, или же ни один из R и Rне означает атом водорода;
или, наконец,
iii. n=1;
А означает, возможно, замещенный бифенил или циклогексилфенил;
В означает атом водорода;
1
2
R и R означают, каждый, атом водорода;
и
46
47
46
51
Ω означает радикал NRR, в котором R означает радикал -COOR, где
51
R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или алкоксиалкил;
47
и R означает атом водорода.
В случае i, кроме того, предпочтительно, чтобы А означал радикал:
19
20
21
в котором Q означает ОН и два из радикалов R, R и R означали алкильные радикалы.
В случаях ii и iii, кроме того, предпочтительно, чтобы Het означал имидазольный цикл.
Предпочтительно лекарственные средства общей формулы (II) выбирают из соединений, описанных (иногда в форме солей) в примерах 1-35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85-87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171-173, 176-180, 203, 237-239, 243-247, 249, 251, 255, 258-262, 264-271, 273-275 и 277-349, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Более предпочтительно лекарственные средства общей формулы (II) выбирают из соединений, описанных (иногда в форме солей) в примерах 1, 3, 6, 7, 11, 17, 24, 26-35, 57, 61, 82, 83, 85-87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171-173, 176-178, 203, 237-239, 243-247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264-271, 273-275, 277-281, 283-288, 293-313, 321, 323, 324, 332 и 338-340, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Кроме того, те же самые предпочтительные условия, которые указаны для соединений общей формулы (I), аналогичным образом применимы к соединениям общей формулы (II).
Изобретение также относится к новым промышленным продуктам, которыми являются соединения общей формулы (III):
в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома, при котором общая формула (III) соответствует только одной из следующих формул:
в которых:
А означает:
либо радикал:
3
в котором R означает атом водорода, группу ОН или алкоксил или алкил;
либо радикал:
в котором:
4
5
6
7
8
10
11
R, R, R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NRR, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или
13
14
радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
9
15
R означает атом водорода, алкил или группу -СOR,
причем
15
16
17
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
16
17
16
17
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
и
18
W отсутствует или означает связь или означает -О-, -S- или -NR-, где
18
R означает атом водорода или алкил;
либо радикал:
в котором:
22
22
23
24
10
11
2
2
2
2
Q означает атом водорода, -OR, -SR, -NRR, фенил, возможно, замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NRR и группы из двух заместителей, вместе означающих метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или же Q означает радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -SO-фенил или -СН-фенил, возможно, замещен в своей ароматической части заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена, причем
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
13
14
R означает атом водорода, алкил или алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
22
R означает атом водорода, алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,
23
24
25
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -СO-R,
25
R означает алкил;
и
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR; причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
29
27
28
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -СОR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил,
29
30
31
R означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NRR,
30
31
30
31
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S
либо радикал:
в котором:
32
R означает атом водорода или алкил; и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
либо, наконец, радикал:
в котором:
33
34
35
36
37
R означает атом водорода или алкил, -Σ-NRR или -Σ-CHRR,
причем
Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,
34
35
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил,
36
37
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NRR,
10
11
12
10
11
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S,
12
13
14
R означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NRR,
13
14
13
14
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R и R вместе с атомом азота образуют, возможно, замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов O, N и S;
и
2
m
Т означает радикал -(СН)-, где m=1 или 2;
или еще А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
38
Х означает S или NR,
причем
38
R означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;
Y означает О или S;
1
1
39
40
70
2
39
40
2
g
2
g
2
g
2
k
2
k
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-NHCOR, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильная группа арила, аралкила, арилкарбонила, гетероарилалкила или аралкилкарбонила сама, возможно, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(СН)-ZR или -(CH)-COR,
причем
1
2
41
Z и Z означают связь, -O-, -NR- или -S-,
39
41
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
40
42
43
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
42
43
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
2
71
2
g
R означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил или -(СН)-NHCOR, или один из радикалов аралкил или гетероарилалкил, возможно, замещенных в арильной или гетероарильной части группой или группами, выбираемыми независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила, алкоксила, гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,
причем
70
71
R и R, независимо, означают алкил или алкоксил;
1
2
или же R и R, взятые вместе, образуют с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;
2
g
3
44
В означает атом водорода, алкил, радикал -(CH)-ZR или карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала,
причем
3
45
Z означает связь, -O-, -NR- или -S-,
44
45
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;
46
47
48
Ω означает один из радикалов NRR или OR, в которых:
46
47
4
50
51
51
51
51
5
50
51
51
2
g
2
k
2
k
2
k
2
2
k
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH)-ZR, -(CH)-COR, -(CH)-COOR, -(CH)-CONHR или -SOR, или радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилоксиалкила, арилкарбонила, арилиминогруппы, аралкилкарбонила, гетероарила, в частности, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильная или гетероарильная часть вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH)-ZR, -(CH)-COR и -(CH)-COOR,
причем
4
5
52
Z и Z означают связь, -О-, -NR- или -S-,
46
47
53
54
или R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы которого выбирают из группы, состоящей из -CH(R)-, -NR-, -O-, -S- и -СО-,
50
52
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
51
58
59
R, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода; один из радикалов циклоалкил или циклоалкилалкил, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NRR, или арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,
58
59
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,
53
54
7
60
61
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH)-ZR или -(CH)-COR,
7
62
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-;
60
62
8
63
64
2
k
2
k
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная часть арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(CH)-ZR и -(CH)-COR,
61
65
66
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
65
66
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
8
67
Z означает связь, -О-, -NR- или -S-,
63
67
R и R, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,
64
68
69
R означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NRR,
68
69
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;
и
48
R означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;
g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и
k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6;
4
имея в виду, что когда Het является таким, что соединение общей формулы (III) отвечает общей формуле (III), тогда:
А означает 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;
1
2
В, R и R все означают атом водорода; и, наконец,
Ω означает ОН;
имея также в виду, что должна присутствовать, по меньшей мере, одна из следующих характеристик:
- когда А означает радикал:
в котором Q означает ОН,
46
47
46
47
46
47
46
47
Ω не означает радикал NRR, в котором R или R выбирают из атома водорода и алкила; или радикал NRR, в котором R или Rозначает аминофенил, нитрофенил, аминофенилкарбонил, нитрофенилкарбонил, аминофенилалкил или нитрофенилалкил;
- А означает радикал:
В означает карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала;
1
2
и один из радикалов R и R означает один из, возможно, замещенных арилалкильного или гетероарилалкильного радикалов;
- А означает циклоалкил или циклоалкилалкил;
46
47
46
47
- Ω означает NRR и один из R и R означает алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил или гидроксиалкил;
1
2
- один из радикалов R и R означает циклоалкил или циклоалкилалкил;
1
2
- ни один из радикалов R и R не означает атом водорода;
- n=1 и А означает бифенил, феноксифенил, фенилтиофенил, фенилкарбонилфенил или фенилсульфонилфенил;
48
48
- когда Het означает тиазольный цикл и Ω означает радикал OR, в котором R означает цианоалкил, тогда цианогруппа не связана с атомом углерода, непосредственно прилегающим к атому кислорода;
или к солям соединений общей формулы (III).
Согласно одному из предпочтительных вариантов изобретения соединения общей формулы (III) являются одновременно ингибиторами ROS и МАО и обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
А означает радикал:
19
20
21
в котором Q означает ОН; два из радикалов R, R и R означают радикалы, выбираемые независимо из алкила, алкоксила, алкилтиогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы, а третий означает радикал, выбираемый из атома водорода и алкила, алкоксила, алкилтиогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы;
n означает 0 или 1;
1
2
R и R оба означают атом водорода;
46
47
46
47
Ω означает ОН или радикал NRR, в котором один из R и R означает цианоалкил, а другой означает атом водорода или алкил, или еще в котором
46
47
53
54
53
54
R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы цепи выбирают из группы, состоящей из -СН(R)-, -NR-, -O-, -S-, -CO-, причем R и R имеют указанное в случае формулы (III) значение.
Согласно другому предпочтительному варианту изобретения соединения общей формулы (III) являются модуляторами натриевых каналов и обладают одной из двух следующих характеристик:
- n=0;
А означает радикал:
в котором:
22
22
22
Q означает атом водорода или радикал -OR или -SR, в котором R означает алкил или арил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила;
19
20
21
26
49
55
56
57
27
28
2
q
3
3
R, R и R, независимо, означают атом водорода, атом галогена, радикал SR, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SONHR, -CONHR, -S(O)R, -NH(CO)R, -CF, -OCF или NRR; причем
26
R означает атом водорода или алкил,
27
28
27
28
2
R и R, независимо, означают атом водорода или алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-6 членами цикла, выбираемыми из -СН-, -NH- и -О-,
49
55
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,
q означает целое число от 0 до 2,
56
57
R и R, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил;
1
2
1
2
и один из R и R означает циклоалкил или циклоалкилалкил, или же ни один из R и R не означает атом водорода;
или, наконец,
- n=1;
А означает бифенил или циклогексилфенил;
В означает атом водорода;
1
2
R и R означают, каждый, атом водорода;
46
47
46
51
и Ω означает радикал NRR, в котором R означает радикал -СООR, где
51
R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или алкоксиалкил, и
47
R означает атом водорода.
1
2
38
38
Более предпочтительно соединения общей формулы (III), являются модуляторами натриевых каналов, являются такими, что Het означает имидазольный цикл (то есть, что они соответствуют одной из общих формул (III) или (III), в которых Х означает радикал NR, в котором R является таким, как указанный выше).
В целом, соединения общей формулы (III) предпочтительно выбирают из соединений, описанных (иногда в форме солей) в примерах 1-7, 9, 10, 24, 26-35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85-87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171-173, 176-180, 203, 237-239, 243-247, 249, 251, 255, 258-262, 264-271, 273-275, 277-333 и 335-349, или солей этих соединений.
Более предпочтительно, соединения общей формулы (III) выбирают из соединений, описанных (иногда в форме солей) в примерах 1, 3, 6, 7, 24, 26-35, 57, 61, 82, 83, 85-87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171-173, 176-178, 203, 237-239, 243-247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264-271, 273-275, 277-281, 283-288, 293-313, 321, 323, 324, 332 и 338-340, или солей этих соединений.
Те же самые предпочтительные группы, которые указаны для соединений общей формулы (I) и общей формулы (II), аналогичным образом применимы к соединениям общей формулы (III).
В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению (то есть соединения общей формулы (I), (II) или (III)) могут включать асимметрические атомы углерода. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть конфигурации "R" и "S". Настоящее изобретение включает обе энантиомерные формы и любые сочетания этих форм, включая рацемические смеси "RS". Ради простоты, когда в структурных формулах не указана никакая специфическая конфигурация, нужно понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение общей формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль соединения общей формулы (II), а также к применению соединений общей формулы (II) в качестве активного начала для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования моноаминоксидаз, в частности моноаминоксидазы В, для ингибирования липидного перокисления, модулирующего воздействия на натриевые каналы или сочетающего в себе две из трех или три вышеуказанные активности.
Изобретение относится, кроме того, к лекарственным средствам, представляющим соединения общей формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли. Оно относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение общей формулы (III) или фармацевтически приемлемую соль соединения общей формулы (III), а также к применению соединений общей формулы (III) для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования моноаминоксидаз, в частности моноаминоксидазы В, для ингибирования липидного перокисления, для модулирующего воздействия на натриевые каналы или сочетающего в себе две из трех или три вышеуказанные активности.
В частности, соединения общей формулы (I), (II) или (III) могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения одного из следующих нарушений или одного из следующих заболеваний: болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, шизофрения, депрессии, психозы, мигрень или боли и, в частности, невропатические боли.
33
Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В рамки настоящего изобретения также входят, когда их используют, соли, образованные с основаниями, такими, как гидроксид натрия или гидроксид калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сделать ссылку на статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., , 201-217 (1986).
Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, как, например, порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы, липосомы или суппозитории. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатина, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, также могут находиться в жидкой форме, как, например, растворы, эмульсии, суспензии или сиропы. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие, как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных соотношениях с водой.
Введение лекарственного средства согласно изобретению можно осуществлять локальным, оральным, парентеральным путем, путем внутримышечной инъекции и т.д.
Вводимая доза, предусматриваемая для лекарственного средства согласно изобретению, составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать нижеописываемыми способами.
Получение соединений согласно изобретению
Общая часть
Соединения согласно изобретению, отвечающие общим формулам (I), (II) или (III), в которых Ω означает ОН, получают аналогично таковым, описанным в заявке на патент РСТ WO 99/09829 и в заявке на Европейский патент ЕР 432740.
Соединения согласно изобретению, отвечающие общим формулам (I), (II) и (III) и в которых Het означает имидазольный цикл, специалист может также руководствоваться заявкой на патент РСТ WO 99/64401.
Другие соединения согласно изобретению, которые отвечают общим формулам (I), (II) и (III), получают аналогично тому, как описано в заявке на патент РСТ WO 98/58934 (см., в частности, страницы 39-45 этого документа в отношении синтезов промежуточных продуктов общих формул (XXV) и (XXVIII)) или получают согласно нижеописанным методикам.
Получение соединений общей формулы (I)
1
2
2
х
2
х
2
у
Соединения общей формулы (I) могут быть получены восемью способами синтеза, поясненными ниже (схема 1), исходя из промежуточных соединений общей формулы (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) и (I)bis, в которых А, В, Ω, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения, L означает удаляемую группу, как, например, галоген, Alk означает алкил, Gp означает защитную группу для аминогруппы, как, например, 2-(триметилсилил)этоксиметильная группа (SEM), и Gp' означает защитную группу для спиртовой группы, как, например, группа бензильного, ацетатного или силильного типа, в частности трет-бутилдиметилсилил, и, наконец, Ω означает связь или радикал -(СН)-, -СО-(СН)-, -(СН)-О- или -С(=NH)-. Разумеется, специалист может выбирать использование других защитных групп Gp и Gp' из тех, которые ему известны, в частности из таковых, указанных в работе "Protective groups in organic synthesis", второе издание (John Wiley and Sons Inc., 1991).
Схема 1
Способ 1:
46
47
Het означает имидазол и Ω означает NRR, но без радикала карбаматного типа.
1
2
46
47
3
34
Амины и карбоксамиды общей формулы (I), схема 2, в которой А, В, R, R, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения, получают путем удаления защитных групп, например, в случае когда Gp означает SEM, c помощью трет-бутиламмоний-фторида (TBAF) в тетрагидрофуране, от амина общей формулы (IV) для высвобождения амина гетероцикла соединения общей формулы (I). Защищенные амины общей формулы (IV) получают по общему способу синтеза, описанному в Biorg. and Med. Chem. Lett., , 915 (1993), и Tetrahedron Lett., , 1901 (1993), и преимущественно в заявке на патент РСТ WO 98/58934.
Схема 2
Способ 2:
46
47
Het означает имидазол, оксазол или тиазол и Ω означает NRR
1
2
46
Амины и карбоксамиды общей формулы (I) согласно схеме 3, в которых А, В, R, R, R, Het, g, k и n имеют вышеуказанные значения, ∆ означает алкил, циклоалкилалкил, арилалкил, арил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил или гидроксиалкил и ∆' означает алкил, циклоалкилалкил, арилалкил или арил, когда g или k не означает 0, или ∆' означает алкил, циклоалкилалкил, арилалкил или арил, предпочтительно дезактивированный (то есть арил, замещенный электроноакцепторной группой, как, например, нитро- или цианогруппа), когда g или k означает 0, получают путем реакции конденсации аминов общей формулы (V) с карбоновыми кислотами (или соответствующими хлорангидридами кислот) общей формулы (XIII) в обычных условиях пептидного синтеза, с альдегидами общей формулы (XII) в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия, в низшем алифатическом спирте, таком как метанол, и в случае необходимости в присутствии молекулярных сит, или с галогенированными производными (Hal = атом галогена) общей формулы (XI). В частности, когда ∆ означает алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил или гидроксиалкил, соединения общей формулы (V) превращают в соответствующие соединения общей формулы (I) путем введения во взаимодействие с галогенпроизводными общей формулы (XI) в растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или ацетон, и в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или карбонат калия, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
3
34
46
Производные общей формулы (V) можно получать, в частности, по общему способу синтеза, описанному в Biorg. and Med. Chem. Lett., , 915 (1993), и Tetrahedron Lett., , 1901 (1993), и более предпочтительно в заявке на патент WO 98/58934. Когда R= атом водорода, соединения общей формулы (V) могут быть получены, например, согласно протоколу, описанному в заявке на патент WO 98/58934 (используя адекватную аминокислоту вместо N-Boc-саркозин-амида).
Схема 3
47
1
2
46
В частном случае, где R означает циклоалкил, амины общей формулы (I), согласно схеме 3bis, в которой А, В, R, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения и i означает целое число от 0 до 4, получают путем реакции конденсации аминов общей формулы (V) с циклоалкилкетонами общей формулы (XIV) в присутствии восстановителя, такого как триацетокси-боргидрид натрия или боргидрид натрия, в низшем алифатическом спирте, таком как метанол, и в случае необходимости в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре.
Схема 3bis
1
2
46
47
2
Сульфонамиды общей формулы (I) согласно схеме 3ter, в которой А, В, R, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения, R означает радикал -SO-∆ и ∆ означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил, получают путем реакции конденсации аминов общей формулы (V) с сульфохлоридами общей формулы (XV) в обычных условиях, например в растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре.
Схема 3ter
1
2
46
47
Мочевины общей формулы (I), согласно схеме 3quater, в которой А, В, R, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения, R означает радикал -CO-NH-∆ и ∆ означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил, получают путем взаимодействия аминов общей формулы (V) с изоцианатами общей формулы (XVI) в инертном растворителе, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.
Схема 3quater
Способ 3:
1
2
Het означает оксазол или тиазол, R и R, оба, означают атом водорода и Ω означает группу ОН.
1
2
39
Спиртовые производные общей формулы (I) согласно схеме 4, в которых А, В, Het и n имеют вышеуказанные значения, и R и R представляют собой атомы водорода, получают путем восстановления кислот или сложных эфиров общей формулы (VI) (получаемых по общему способу синтеза, описанному в J. Med. Chem., , 237-245 (1996), и в заявке на патент РСТ WO 99/09829). Это восстановление, например, может быть осуществлено путем воздействия гидрида бора, или литийалюминийгидрида, или диизобутилалюминийгидрида в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Схема 4
Способ 4:
46
47
Het означает оксазол или тиазол и Ω означает NRR
1
2
46
47
46
47
46
47
39
2
3
2
3
Амины общей формулы (I), согласно схеме 5, в которых А, В, R, R, R, R, Het и n имеют вышеуказанные значения, получают путем реакции конденсации первичных или вторичных аминов общей формулы R-NHR с соединениями общей формулы (VII) (в которых L предпочтительно означает атом галогена Hal, но может также означать мезилатную или тозилатную группу) согласно общему способу синтеза, описанному в J. Med. Chem., , 237-245 (1996), и в заявке на патент РСТ WO 99/09829 или патенте США 4123529. Этот способ синтеза может быть использован, в частности, когда R и R, взятые вместе, образуют с атомом азота, с которым они связаны, неароматический 4-8-членный гетероцикл. Реакцию обычно проводят в безводном растворителе (как, например, диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетон) в присутствии основания (как, например, NaCO или KCO в присутствии триэтиламина) и предпочтительно при нагревании.
Схема 5
Способ 5:
Het означает имидазол и Ω означает радикал карабаматного типа.
Когда Ω означает радикал карбаматного типа, кислоты общей формулы (VIII) могут быть циклизованы в виде имидазольных производных общей формулы (I) согласно схеме 6 путем добавления карбоната цезия с последующей реакцией конденсации с α-галогенкетоном формулы А-СО-СН(В)-[Br, Cl] и с последующим добавлением большого избытка ацетата аммония (например, 15 или 20 эквивалентов на один эквивалент кислоты общей формулы (VIII)). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в смеси ксилолов и при нагревании (в случае необходимости также можно одновременно удалять воду, образующуюся в процессе реакции).
Схема 6
Способ 6:
46
47
Het означает имидазол, оксазол или тиазол и Ω означает NRR
46
47
47
1
2
46
2
х
2
х
2
у
2
2
4
3
24
25
9
25
126
9
Когда Ω означает радикал NRR, в котором R означает радикал с концевой группой аминофениленового, алкиламинофениленового или диалкиламинофениленового типа, соединения общей формулы (I), в которой А, В, Het, n, R, R и R имеют вышеуказанные значения и Λ означает связь или радикал -(СН)-, -СО-(СН)-, -(СН)-О- или -С(=NH)-, причем х и у означают целые числа от 0 до 6, могут быть получены согласно схеме 7 путем восстановления соединения общей формулы (IX), например путем воздействия водорода в присутствии катализатора типа палладия-на-угле в растворителе, как, например, метанол, этанол, дихлорметан или тетрагидрофуран. Восстановление нитрогруппы также может быть осуществлено, например, путем нагревания продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl (J. Heterocyclic Chem., , 927-930 (1987); Tetrahedron Letters,  (8), 839-842 (1984)) или в присутствии SnCl/Zn (Synthesis, , 1076-1078 (1996)), с помощью NaBH-BiCl (Synth. Com.,  (23), 3799-3803 (1995)) в растворителе, таком как этанол, или тогда при использовании никеля Ренея с добавлением гидразингидрата (Monatshefte für Chemie, , 725-732 (1995)), или же с помощью индия в смеси этанола и хлорида аммония при кипячении с обратным холодильником (Synlett, , 1028 (1998)).
47
Когда R означает радикал аминофениленового, алкиламинофениленового или диалкиламинофениленового типа (Alk и Alk' означают одинаковые или разные алкильные радикалы), соединение общей формулы (IX) восстанавливают с целью получения анилинового производного общей формулы (I) и в случае необходимости моно- или диалкилированного согласно обычным реакциям, известным специалисту. Моноалкилирование осуществляют путем восстановительного аминирования с помощью альдегида или путем нуклеофильного замещения за счет реакции с одним эквивалентом галогеналкила Alk-Hal. Второе алкилирование затем, в случае необходимости, может быть осуществлено с помощью галогеналкила Alk'-Hal.
Схема 7
3
2
В частном случае, где Alk=Alk'=-CH и где Λ не означает -СН-, нитропроизводное общей формулы (IX) обрабатывают адекватными количествами параформальдегида в токе водорода в растворителе, таком как этанол, и в присутствии катализатора типа палладий-на-угле (схема 7bis).
Схема 7bis
Способ 7:
Het означает имидазол, оксазол или тиазол и Ω означает ОН
1
2
Этот способ может быть использован, когда Ω означает ОН. В противоположность способу 3 R и R не могут означать атомы водорода. В этом случае соединения общей формулы (I) могут быть получены согласно схеме 8 путем удаления защитной группы от защищенного спирта общей формулы (Х).
В случае когда Gp' означает защитную группу силильного типа, удаление защитной группы может быть осуществлено, например, путем добавления тетра-трет-бутиламмония в растворителе, таком как тетрагидрофуран. В случае, где Gp' означает защитную группу бензильного типа, удаление защитной группы осуществляют путем гидрирования в растворителе, например в метаноле, этаноле, дихлорметане или тетрагидрофуране. В случае когда Gp' означает защитную группу ацетального типа, удаление защитной группы может быть осуществлено, например, с помощью карбоната натрия или калия в спиртовом растворителе, как метанол. В других случаях специалист может воспользоваться информацией следующего документа: "Protective groups in organic synthesis", второе издание (John Wiley and Sons Inc., 1991).
Схема 8
Способ 8:
48
48
Het означает имидазол, оксазол или тиазол и Ω означает OR, где R означает Н
48
48
48
Соединения общей формулы (I), в которых Ω означает радикал OR, где R означает Н, получают, например, согласно схеме 9, из спиртов общей формулы (I)bis (которые представляют собой соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой Ω означает OН) путем реакции этих последних с галогенидом общей формулы R-Hal (Hal=Br, Cl или I) в растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, безводный тетрагидрофуран или безводный диэтиловый эфир, и в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, гидрид натрия или триэтиламин.
1
2
В случае когда радикалы А, В, R и R включают спиртовые, фенильные, аминные или анилиновые функциональные группы, может оказаться необходимым добавление стадий введения защитных групп/удаления защитных групп для этих функциональных групп согласно обычным, известным специалисту способам (стадии, не представленные в схеме 9).
Схема 9
Получение промежуточных продуктов синтеза
Получение имидазолов и тиазолов общей формулы (V)
Общая схема
2
2
2
2
29
25
102
6
31
121
А11
39
Не имеющееся в продаже кетопроизводное общей формулы (V.i) или (V.i.), в которой А и В имеют указанные в случае общей формулы (I) значения, превращают согласно схеме 3.1 в соответствующий α-бромкетон общей формулы (V.ii) или (V.ii) путем реакции с бромирующим агентом, таким, как CuBr (J. Org. Chem., , 3459 (1964)), бром (J. Het. Chem., , 337 (1988)), N-бромсукцинимид (J. Amer. Chem. Soc., , 2838 (1980)), в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан, HBr или Br в диэтиловом эфире, этаноле или уксусной кислоте (Biorg. Med. Chem. Lett.,  (3), 253-258 (1996); J. Med. Chem.,  (10), 1910-1918 (1988); J. Am. Chem. Soc., , 24 (1999)); или еще с помощью смолы для бромирования (J. Macromol. Sci. Chem., , (3), 507-514 (1977)). В частном случае, где А означает п-диметил-аминофенил, можно использовать методику, представленную в публикации Tetrahedron Lett.,  (28), 4987 (1998). Амин общей формулы (V) затем получают согласно методикам, представленным ниже в схемах 3.2 (имидазолы) и 3.3 (тиазолы).
Схема 3.1
Альтернативно синтезу, представленному в схеме 3.1, специалист в случае необходимости может использовать α-хлоркетон вместо α-бромкетона.
Получение имидазолов общей формулы (V)
2
3
Кислоту общей формулы (V.iii), в которой Gp означает защитную группу для аминогруппы, например защитную группу карбаматного типа, обрабатывают согласно схеме 3.2 с помощью CsCO в растворителе, таком как метанол или этанол. К выделенной соли цезия добавляют α-галогенкетон общей формулы (V.ii) в инертном растворителе, таком как диметилформамид. Промежуточный сложный кетоэфир циклизуют путем кипячения с обратным холодильником в ксилоле (смесь изомеров) в присутствии большого избытка ацетата аммония (например, 15 или 20 эквивалентов), получая имидазольное производное общей формулы (V.iv) (причем образующуюся воду, в случае необходимости, удаляют в процессе реакции).
38
38
В случае когда R не означает атом водорода, аминогруппу имидазольного цикла соединения общей формулы (V.iv) замещают путем реакции с галогенпроизводным R-Hal (Hal = атом галогена); затем от защищенной аминогруппы удаляют защитную группу в обычных условиях (например, с помощью трифторуксусной кислоты или HCl в органическом растворителе, когда речь идет о защитной группе карбаматного типа, или путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле, когда речь идет о бензилкарбамате).
Схема 3.2
Получение тиазолов общей формулы (V), предназначенных для получения соединений общей формулы (I)
или (I)
:
1
2
2
5
2
2
60
Тиокарбоксамид общей формулы (V.v), в которой Gp означает защитную группу для аминогруппы, например защитную группу карбаматного типа, полученный путем реакции соответствующего карбоксамида с реактивом Lawesson или с (PS), вводят во взаимодействие согласно схеме 3.3 с α-бромкетоном общей формулы (V.ii) или (V.ii) согласно экспериментальному протоколу, описанному в литературе (J. Org. Chem., , 5638-5642 (1995)). От защищенной аминогруппы затем удаляют защитную группу в обычных условиях в сильно кислой среде (например, в трифторуксусной кислоте или HCl в органическом растворителе, когда речь идет о защитной группе карбаматного типа), высвобождая амин общей формулы (V).
Схема 3.3
Получение тиазолов общей формулы (V), предназначенных для получения соединений общей формулы (I)
:
3
2
5
2
6
31
34
17
29
Эти соединения получают согласно способу, кратко представленному в нижеприводимой схеме 3.4. Карбоксамид общей формулы (VII.ii) сначала обрабатывают, например, с помощью реактива Lawesson или с помощью (PS), затем полученный тиокарбоксамид общей формулы (VII.iii) вводят во взаимодействие с галогенпроизводным общей формулы (V.vii) (см. Biorg. Med. Chem. Lett.,  (3), 253-258 (1996); J. Med. Chem.,  (10), 1910-1918 (1988); Tetrahedron Lett.,  (28), 4481-4484 (1993); или J. Med. Chem., , 369-371 (1974); или еще Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (английский перевод), , 1830-1833 (1980)). От защищенного амина общей формулы (V.viii), полученного таким образом, затем удаляют защитную группу в обычных для специалиста условиях (например, с помощью трифторуксусной кислоты или HCl в органическом растворителе, когда Gp означает защитную группу карбаматного типа).
Схема 3.4
Получение оксазолов общей формулы (V), предназначенных для получения соединений общей формулы (I)
:
3
Эти соединения получают согласно способу, кратко представленному в нижеприводимой схеме 3.5. Карбоксамид общей формулы (VII.ii) вводят во взаимодействие с галогенпроизводным общей формулы (V.vii). От таким образом полученного защищенного амина общей формулы (V.ix) затем удаляют защитную группу в обычных для специалиста условиях с целью получения соединения общей формулы (V) (например, с помощью трифторуксусной кислоты или HCl в органическом растворителе, когда Gp означает защитную группу карбаматного типа).
Схема 3.5
Получение кетопроизводных общей формулы (V.i) и некоторых α-бромкетопроизводных общей формулы (V.ii), (V.ii)
или (V.vii)
2
Кетопроизводные общей формулы (V.i), не имеющиеся в продаже, или их α-бромкетогомологи можно получать исходя из описанных в литературе способов или подобных способов, которые специалист сможет применить. В частности:
29
24
- когда А означает индолинил или тетрагидрохинолил, соединения общей формулы (V.i) могут быть получены исходя из описанных в литературе способов, как, например, в J. Med. Chem.,  (6), 1009-1015 (1986); или J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, , 3401-3406 (1992).
33
24
В качестве альтернативы соединения общей формулы (V.ii), в которых А означает индолинил или тетрагидрохинолил, в котором R означает Н, могут быть синтезированы согласно протоколу, несколько измененному по отношению к тому, который описан в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, , 3401-3406 (1992). Этот протокол кратко представлен в нижеприводимой схеме 3.6.
Схема 3.6
2
2
2
Индолин или тетрагидрохинолин (Т означает -СН- или -(СН)-) защищают путем использования хлорацетилхлорида для получения соединения общей формулы (XVII), которое подвергают реакции Фриделя-Крафтса (замещенный хлорацетилхлорид общей формулы (XVIII), в которой В имеет вышеуказанное значение, в растворителе, таком как сероуглерод, и в присутствии хлорида алюминия) для получения соединения общей формулы (XIX). Затем соединение общей формулы (XIX) гидролизуют в присутствии кислоты, например смеси уксусной кислоты с соляной кислотой, для получения соединений общей формулы (V.ii) в виде смеси мета- и пара-изомеров. Эти изомеры могут быть разделены путем фракционной кристаллизации из растворителя, таком как ледяная уксусная кислота.
33
33
Специалист может приспособить вышеописанные синтезы к случаям, когда А означает индолинил или тетрагидрохинолил, в котором R не означает атом водорода. Например, когда R означает алкил или аралкил, стадии введения и удаления защитной группы являются ненужными;
59
- когда А означает радикал 4-(4-гидроксифенил)фенильного типа, соединения общей формулы (V.i) можно получать исходя из описанных в литературе способов, как, например, в J. Org. Chem.,  (16), 4482-4489 (1994).
В качестве альтернативы соединения общей формулы (V.i) и общей формулы (V.ii), в которых А означает радикал 4-(4-гидроксифенил)фенильного типа, можно получать, например, по способу, поясненному в нижеприводимой схеме 3.7.
Схема 3.7
1
2
3
4
1
2
3
4
10
11
19
20
21
9
8
25
40
35
Соединения общей формулы (V.i) или (V.ii), в которых S, S, S и S выбирают независимо из атома водорода и группы ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или группы -NRR, указанной для общей формулы (I), получают согласно схеме 3.7 из сложных эфиров общей формулы (XX) (см., в частности, Chem. Lett., , 931-932 (1998); и Synthesis, , 788-790 (1993)). Разумеется, наличие фенольных или анилиновых групп, связанное с типом заместителей R, R, R, S, S, S и S, могут привести к необходимости добавить к стадиям, представленным в схеме 3.7, стадию введения защитных групп (и, в дальнейшем, при синтезе соединений общей формулы (I), удаления защитных групп) для этих функциональных групп, чтобы они не взаимодействовали во время последующего химического синтеза. Сложные эфиры общей формулы (ХХ) гидролизуют для получения кислот общей формулы (XXI). Эти последние затем подвергают реакции сочетания с N,O-диметилгидроксиламином (Syn. Commun.,  (8), 1255 (1995); Tetrahedron Lett.,  (3), 411-414 (1999)) в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с дициклогексилкарбодиимидом или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом и гидроксибензотриазолом для получения промежуточных соединений общей формулы (XXII). Соединения общей формулы (V.i) получают из соединений общей формулы (XXII) путем реакции замещения с метиллитием (J. Med. Chem.,  (13), 2392 (1992)). Бромацетофеноны общей формулы (V.ii) получают затем из ацетофенона общей формулы (V.i) в вышеописанных условиях;
16
36
- когда А означает карбазолил, соединения общей формулы (V.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Org. Chem., , 1198 (1951), или Tetrahedron, , 3017 (1980).
9
36
В качестве альтернативы соединения общей формулы (V.ii), в которых А означает карбазолил, в котором R означает атом водорода, могут быть синтезированы путем модифицирования протокола, описанного для А = карбазолил в Tetrahedron, , 3017 (1980). Этот способ кратко представлен в нижеприводимой схеме 3.8.
Схема 3.8
9
15
4
5
6
7
8
Карбазол общей формулы (XXIII) защищают путем использования уксусного ангидрида для получения соединения общей формулы (XXIV), которое подвергают реакции Фриделя-Крафтса (замещенный хлорацетилхлорид общей формулы (XVIII), такой как указанный выше, в растворителе, как сероуглерод, и в присутствии хлорида алюминия) для получения соединения общей формулы (XXV). Затем ацильную группу, защищающую аминогруппу, гидролизуют в присутствии кислоты, например, смеси уксусной кислоты с соляной кислотой, для получения соединения общей формулы (V.ii). Когда А означает карбазолильный радикал, в котором R означает алкил или группу -СОR (случай, не представленный в схеме 3.8), начальная стадия ацилирования является ненужной и две последние стадии согласно схеме 3.8 позволяют получать соединения общей формулы (V.ii). Разумеется, наличие фенольных или анилиновых групп, связанное с типом заместителей R, R, R, R и R, может привести к необходимости добавить к стадиям, представленным в схеме 3.8, стадию введения защитных групп (и, в дальнейшем, при синтезе соединений общей формулы (I), удаления защитных групп) для этих функциональных групп, чтобы они не вступали в реакцию во время последующего химического синтеза;
15
12
- когда А означает фенотиазинил, промежуточные соединения общей формулы (V.i) и (V.ii) можно получать исходя из способов, описанных в литературе: J. Heterocyclic. Chem., , 175-176 (1978), и Arzneimittel Forschung, , 48 (1962).
12
4
5
6
7
8
В качестве альтернативы промежуточные соединения общей формулы (V.ii), в которых А означает фенотиазинил, могут быть получены согласно протоколу, несколько измененному по отношению к тому, который описан для фенотиазинильного радикала в Arzneimittel Forschung, , 48 (1962), который кратко представлен в нижеприводимой схеме 3.9 (см. также примеры). Фенотиазин общей формулы (XXVI) защищают путем использования хлорацетилхлорида для получения соединения общей формулы (XXVII), которое затем подвергают реакции Фриделя-Крафтса (соединение общей формулы (XVIII), в растворителе, таком как сероуглерод, в присутствии хлорида алюминия) для получения соединения общей формулы (XXVIII). Во время последней стадии способа гидролиз с помощью смеси соляной кислоты и уксусной кислоты сопровождается обменом галогена и позволяет получать хлоркетон общей формулы (V.ii). Разумеется, наличие фенольных или анилиновых групп, связанное с типом заместителей R, R, R, R и R, может привести к необходимости добавить к стадиям, представленным в схеме 3.9, стадию введения защитных групп (и, в дальнейшем, при синтезе соединений общей формулы (I), удаления защитных групп) для этих функциональных групп, чтобы они не вступали в реакцию во время последующего химического синтеза.
Схема 3.9
15
119
- когда А означает фениламинофенил, соединения общей формулы (V.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в Chem. Commun.,  (6), 1509-1510 (1998), или Chem. Ber., , 3165-3197 (1986), или подобных способов, которые специалист мог бы адаптировать.
119
Например, промежуточные соединения общей формулы (V.i)bis и (V.ii)bis, в которых А означает фениламинофенил (которые соответствуют соответствующим соединениям общей формулы (V.i) и (V.ii), анилиновая группа которых ацетилирована), могут быть получены согласно протоколу, несколько измененному по отношению к тому, который описан для фениламинофенильного радикала в Chem. Ber., , 3165-3197 (1986). Этот протокол кратко представлен в нижеприводимой схеме 3.10.
Схема 3.10
9
9
4
5
6
7
8
A11
В случае (представленном на схеме 3.10), когда радикал R синтезируемого соединения общей формулы (I) означает атом водорода или ацетил, дифениламин общей формулы (XXIX), образовавшийся после реакции сочетания в присутствии CuI, защищают путем ацетилирования с использованием, например, уксусного ангидрида для получения соединения общей формулы (V.i)bis. В случае (не представленном на схеме 3.10), когда радикал R синтезируемого соединения общей формулы (I) не означает атом водорода или ацетил, стадию ацетилитрования заменяют стадией замещения анилина согласно известным классическим способам для получения соответствующего соединения общей формулы (V.i). Соединение общей формулы (V.i)bis (или (V.i) в случае, не представленном в схеме 3.10) затем подвергают реакции бромирования с помощью смолы для бромирования, смолы PVPHP (поли(винилпиридинийгидро-бромидпербромид) или поли(пербромид гидробромида винил-пиридиния)), описанной в J. Macromol. Sci. Chem.,  (3), 507-514 (1977), для получения соединения общей формулы (V.ii)bis (или (V.ii), в случае, не представленном в схеме 3.10). Разумеется, наличие фенольных или анилиновых групп, связанное с типом заместителей R, R, R, R и R, может привести к необходимости добавить к стадиям, представленным в схеме 3.10, стадиию введения защитных групп (и, в дальнейшем, при синтезе соединений общей формулы (I), удаления защитных групп) для этих функциональных групп, чтобы они не вступали во взаимодействие во время последующего химического синтеза. Удаление защитной группы из ацетилированной анилиновой функциональной группы осуществляют, в принципе, во время последней стадии синтеза соединений общей формулы (I);
32
- когда А означает бензопирановый или бензофурановый радикал, указанный при описании общей формулы (I), с R, означающим атом водорода, промежуточные соединения общей формулы (V.i) и формулы (V.ii) получают способами, поясненными в нижеприводимой схеме 3.11.
Схема 3.11
25
40
27
35
Соединения общих формул (V.i) и (V.ii) согласно схеме 3.11, где Т имеет вышеуказанное значение и Gp означает защитную группу, получают из кислот общей формулы (ХХХ). Кислоты общей формулы (ХХХ) подвергают реакции сочетания с N,O-диметилгидроксиламином (Syn. Commun.,  (8), 1255 (1995); Tetrahedron Lett.,  (3), 411-414 (1999)) в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, с дициклогексилкарбодиимидом или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбо-диимидгидрохлоридом и гидроксибензотриазолом, для получения промежуточных соединений общей формулы (XXXI). Тогда осуществляют защиту фенольной группы в форме бензилированного или трет-бутилдиметилсилилированного производного или с помощью других защитных групп (Gp), известных специалисту, для получения соединений общей формулы (XXXII). Соединения общей формулы (V.i) получают из соединений общей формулы (XXXII) путем реакции замещения с реактивом Гриньяра, МеMgCl (J. Het. Chem., , 1709-1712 (1990)), или с МеLi (J. Med. Chem., , 13 (1992)). Бромацетофеноны общей формулы (V.ii) тогда можно получать из ацетофенона общей формулы (V.i) в вышеописанных условиях.
32
121
В качестве альтернативы соединение общей формулы (V.ii), в котором R означает атом водорода или алкил, может быть получено согласно способу, осуществляемому только в 3 стадии (см. схему 3.12 - см. также примеры). В случае этого способа бромирование в последней стадии соединения общей формулы (V.i) для получения соединения общей формулы (V.ii) предпочтительно осуществляют согласно J. Am. Chem. Soc., , 24 (1999).
Схема 3.12
Когда А означает замещенный фенольный радикал, может оказаться необходимым использование промежуточных соединений общей формулы (V.ii), указанной выше, фенольная функциональная группа которой ацетилирована (ниже обозначаются как соединения общей формулы (V.ii)ter). В частности:
- когда А означает 4-гидрокси-3,5-диизопропилфенил, α-бромкетопроизводные, гомологи соединения формулы (V.ii), фенольная группа которых защищена ацетилом, могут быть получены как кратко представлено в нижеприводимой схеме 3.13.
Схема 3.13
2
3
2
2,6-Диизопропилфенол ацетилируют согласно известным специалисту способам, например путем введения во взаимодействие с уксусной кислотой в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты или с ацетилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, KCO. Ацетилированный гомолог 2,6-диизопропилфенола тогда подвергают перегруппировке по Фризу в присутствии хлорида алюминия в растворителе, таком как нитробензол, для получения соединения формулы (V.i). Затем соединение формулы (V.i) ацетилируют для получения соединения формулы (V.i)ter. Бромирование тогда осуществляют с помощью CuBr, как описано выше в случае получения соединения формулы (V.ii)ter. Стадию удаления защитной группы для высвобождения фенольной группы затем осуществляют при синтезе соединений общей формулы (I) (в момент, который специалист считает наиболее адаптированным);
- когда А означает радикал диметоксифенольного типа, соединения общей формулы (V.ii)ter могут быть получены аналогично синтезу, описанному для соединения формулы (V.ii)ter, производного 2,6-диизопропилфенола, в случае необходимости, с несколькими незначительными модификациями, вносимыми специалистом. Например, когда А означает 3,5-диметоксим-4-гидроксифенил, соответствующее α-бромкетопроизводное формулы (V.ii)ter может быть получено, например, как указано в схеме 3.14, исходя из торгового соединения формулы (XXXV):
Схема 3.14
2
Соединения общей формулы (V.ii), в которой А и В имеют вышеуказанные значения, могут быть получены согласно способу, кратко представленному в нижеприводимой схеме 3.15.
Схема 3.15
25
40
2
2
2
Кислоты общей формулы (XXXVI) подвергают реакции сочетания с N,O-диметилгидроксиламином (Syn. Commun.,  (8), 1255 (1995); Tetrahedron Lett.,  (3), 411-414 (1999)) в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с дициклогексилкарбодиимидом или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом и гидроксибензотриазолом, для получения промежуточных соединений общей формулы (XXXVII). Соединения общей формулы (V.i) получают из соединений общей формулы (XXXVII) путем реакции замещения с литий- или магнийсодержащими производными общей формулы В-М, в которой М означает Li или MgHal (Hal=I, Br или Cl), в растворителях, таких как диэтиловый эфир или безводный тетрагидрофуран. α-Бром- или α-хлоркетоны общей формулы (V.ii) можно тогда получать из кетонов общей формулы (V.i) в вышеописанных условиях.
Кроме того, α-галогенкетопроизводные общей формулы (V.vii), не имеющиеся в продаже, можно получать исходя из способов, описанных в литературе. В частности, они могут быть получены по методике, кратко представленной в схеме 3.16.
Схема 3.16
25
40
Защищенные аминокислоты общей формулы (XXXVIII) получают путем защиты соответствующих аминокислот группой карбаматного типа согласно известным специалисту способам. Кислоты общей формулы (XXXVIII) затем подвергают реакции сочетания с N,O-диметилгидроксиламином (Syn. Commun.,  (8), 1255 (1995); Tetrahedron Lett.,  (3), 411-414 (1999)) в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с дициклогексилкарбодиимидом или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом и гидроксибензотриазолом для получения промежуточных соединений общей формулы (XXXIX). Соединения общей формулы (XLI) получают из соединений общей формулы (XXXIX) путем реакции замещения с литий- или магнийсодержащими производными общей формулы (XL) (в которой Hal=I, Br или Cl), в растворителях, таких как диэтиловый эфир или безводный тетрагидрофуран. Бром- или хлорацетофеноны общей формулы (V.vii) можно тогда получать из ацетофенона общей формулы (XLI) в вышеописанных условиях.
37
29
В качестве альтернативы специалист может также использовать или адаптировать синтезы, описанные в Angew. Chem. Int.,  (10), 411-414 (1998); Liebigs Ann. Chem., 1217 (1995), или Chem. Pharm. Bull.,  (11), 3249-3255 (1981).
Получение производных кислот общей формулы (V.iii)
Производные кислот общей формулы (V.iii) могут быть получены, согласно схеме 3.17, непосредственно путем взаимодействия торговой аминокислоты общей формулы (V.vi) с соединениями типа (ар)алкилхлорформиатов или ди(ар)алкилкарбонатов (∆ означает алкил или бензил) в классических условиях, известных специалисту.
Схема 3.17
Получение соединений общей формулы (V.v)
2
2
5
2
20
Тиокарбоксамиды общей формулы (V.v) могут быть получены в три стадии из соединений общей формулы (V.vi), как указано в нижеприводимой схеме 3.18. Аминогруппу аминокислоты общей форомулы (V.vi) сначала защищают в известных условиях с помощью трет-бутил-О-СО-Cl или (трет-бутил-О-СО)О (или с помощью других защитных групп, известных специалисту), затем полученное промежуточное соединение превращают в его соответствующий амид с помощью способов, описанных в литературе (см., например, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, , 3479-3484 (1998), или заявку на патент РСТ WO 99/09829). Наконец, карбоксамид превращают в тиокарбоксамид общей формулы (V.v), например, путем введения во взаимодействие с реактивом Lawesson в растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран, при температуре предпочтительно от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником смеси или же с помощью (PS) в обычных для специалиста условиях.
Схема 3.18
2
В качестве альтернативы, тиокарбоксамиды общей формулы (V.v) могут быть также получены, согласно схеме 3.19, путем присоединения HS к соответствующим цианопроизводным общей формулы (V.x) в обычных условиях, известных специалисту.
Схема 3.19
Получение кислот общей формулы (VI)
Получение кислотных производных тиазолов общей формулы (VI)
Кислоты общей формулы (VI), производные тиазолов, могут быть получены по методикам, представленным в нижеприводимой схеме 4.1.
Схема 4.1
2
5
2
2
5
2
Карбоксамиды общей формулы (VII.ii) обрабатывают в известных условиях для получения тиокарбоксамида общей формулы (VII.iii), например, с помощью реактива Lawesson или же с помощью (PS) в известных для специалиста условиях. В качестве альтернативы кислоту общей формулы (VII.i) активируют путем воздействия 1,1'-карбонилдиимидазола, затем обрабатывают метиламином в апротонном полярном растворителе, например в тетрагидрофуране. Полученный промежуточный карбоксамид превращают в тиокарбоксамид общей формулы (VI.i) в известных условиях, например, с помощью реактива Lawesson или же с помощью (PS) в известных для специалиста условиях. Тиокарбоксамид общей формулы (VII.iii) или (VI.i) затем вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (VI.ii), например, при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как бензол, диоксан или диметилформамид. Полученный сложный эфир общей формулы (VI.iii) затем может быть подвергнут омылению путем воздействия основания, например гидроксида калия в спиртовой среде или LiOH в тетрагидрофуране, для получения кислоты общей формулы (VI).
Получение кислотных производных оксазолов общей формулы (VI)
Кислоты общей формулы (VI), производные оксазолов, могут быть получены по методике, представленной в нижеприводимой схеме 4.2.
Схема 4.2
Карбоксамиды общей формулы (VII.ii) вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (VI.ii) при нагревании, например при кипячении с обратным холодильником, в отсутствие или в присутствии растворителя, такого как диметилформамид. Полученный сложный эфир общей формулы (VI.iv) затем может быть подвергнут омылению путем воздействия основания, например гидроксида калия в спиртовой среде или LiOH в тетрагидрофуране, для получения кислоты общей формулы (VI).
Получение кислотных производных изоксазолинолов общей формулы (VI)
4
Кислотные производные изоксазолинов общей формулы (VI), пригодные для получения соединений общей формулы (I), могут быть получены согласно методике, представленной в нижеприводимой схеме 4.3.
Схема 4.3
37
40
Кислоты общей формулы (VI), производные изоксазолинов, могут быть получены следующим образом. Торговые альдегиды общей формулы (VI.v) вводят во взаимодействие с гидроксиламингидрохлоридом. Полученный таким образом оксим общей формулы (VI.vi) активируют в форме оксимхлорида общей формулы (VI.vii) путем введения во взаимодействие с N-хлорсукцинимидом в диметилформамиде перед введением во взаимодействие со сложными эфирами общей формулы (VI.viii) (в которой Alk означает алкил) для получения изоксазолиновых производных согласно экспериментальному протоколу, описанному в литературе (Tetrahedron Lett.,  (26), 4455 (1996); J. Med. Chem., , 50-60 и 2064-2084 (1997)). Затем обычным образом осуществляют омыление изоксазолинов общей формулы (VI.ix) (например, путем воздействия КОН в спиртовом растворителе или LiOH в растворителе, таком как тетрагидрофуран) для получения кислотного производного общей формулы (VI).
30
45
Не имеющиеся в продаже ненасыщенные сложные эфиры общей формулы (VI.x) могут быть получены согласно способам, описанным в литературе (J. Med. Chem., , 193 (1987); J. Org. Chem., , 5017 (1980).
Получение тиазолов и оксазолов общей формулы (VII)
Общая схема
20
Кислоты общей формулы (VII.i), согласно схеме 5.1, превращают в соответствующие карбоксамиды общей формулы (VII.ii) с помощью способов, описанных в литературе (см., например, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, , 3479-3484 (1998), или заявку на патент РСТ WO 99/09829). Соединения общей формулы (VII) затем могут быть получены известным образом согласно методикам, представленным в нижеприводимых схемах 5.2 и 5.3 (тиазолы) и схеме 5.4 (оксазолы).
1
3
Этот способ синтеза пригоден для получения затем соединений, отвечающих общим формулам (I) и (I).
Схема 5.1
Получение тиазолов общей формулы (VII)
1
2
3
4
Когда R и R, оба, означают атомы водорода, тиазолы общей форимулы (VII), предназначенные для получения соединений общей формулы (I), могут быть получены согласно способу, кратко представленному в схеме 5.2. Карбоксамид общей формулы (VII.ii) превращают в соответствующий тиокарбоксамид общей формулы (VII.iii) в присутствии реактива Lawesson в растворителе, таком как диоксан или бензол, при температуре, предпочтительно составляющей от комнатной до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Тиокарбоксамид общей формулы (VII.iii) затем обрабатывают с помощью сложного α-галогенкетоэфира общей формулы (VII.iv), в которой Alk означает алкил (например, метил, этил или трет-бутил) для получения сложного эфира общей формулы (VII.v), который восстанавливают в соответствующий спирт общей формулы (VII.vi), например, путем воздействия литийалюминийгидрида или диизобутилалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Этот последний может быть затем превращен в галогенпроизводное общей формулы (VII) согласно известным специалисту способам, например, в случае бромпроизводного (L=Br) путем реакции с CBr в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане при комнатной температуре.
Схема 5.2
1
2
4
Тиазолы общей формулы (VII), предназначенные для получения соединений общей формулы (I), могут быть получены согласно способу, кратко представленному в схеме 5.3. Цианопроизводное общей формулы (VII.vii), в которой Gp' означает защитную группу для спиртовой функциональной группы (например, бензильную группу или группу -СО-ρ, в которой ρ означает алкил, например, метил или трет-бутил), превращают в соответствующий тиокарбоксамид общей формулы (VII.viii) путем воздействия HS в растворителе, таком как этанол, в присутствии триэтаноламина при температуре, предпочтительно составляющей от комнатной до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Тиокарбоксамид общей формулы (VII.viii) затем обрабатывают с помощью α-галогенкетона общей формулы (VII.ix) для получения соединения общей формулы (VII.x), из которого удаляют защитную группу для получения соответствующего спирта общей формулы (VII.xi) согласно известным специалисту способам (например, когда Gp' означает защитную группу ацетатного типа, ее удаляют in situ путем воздействия водного раствора карбоната натрия). Этот спирт может быть затем превращен в галогенпроизводное общей формулы (VII) согласно известным специалисту способам, например, в случае бромпроизводного (L=Br) путем реакции с CBr в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане при комнатной температуре.
Схема 5.3
Получение оксазолов общей формулы (VII)
1
2
3
4
Когда R и R, оба, означают атомы водорода, оксазолы общей формулы (VII), предназначенные для получения соединений общей формулы (I), могут быть получены согласно способу, кратко представленному в схеме 5.4. Карбоксамид общей формулы (VII.ii) обрабатывают с помощью сложного α-галогенкетоэфира общей формулы (VII.iv), в которой Alk означает алкил (например, метил, этил или трет-бутил), для получения сложного эфира/кислоты общей формулы (VII.xii). Этот последний восстанавливают до соответствующего спирта общей формулы (VII.xiii), например, путем воздействия литийалюминийгидрида или диизобутилалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, когда исходят из сложного эфира, или путем воздействия диборана в тетрагидрофуране, когда исходят из кислоты. Этот последний может быть затем превращен в галогенпроизводное общей формулы (VII) согласно известным специалисту способам, например, в случае бромпроизводного (L=Br) путем реакции с CBr в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане при комнатной температуре.
Схема 5.4
Получение кислот общей формулы (VII.i)
Не имеющиеся в продаже кислоты общей формулы (VII.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе. В частности:
35
41
- когда А означает фенотиазинил, кислоты общей формулы (VII.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Med. Chem., , 716-724 (1992); J. Med. Chem., , 148-156 (1998); Synthesis, 215-217 (1988); или J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 351-354 (1998);
30
23
- когда А означает индолинил, кислоты общей формулы (VII.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Het. Chem., , 1133-1136 (1993), или Tetrahedron, , 3823 (1967);
62
23
- когда А означает фениламинофенил, кислоты общей формулы (VII.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Amer. Chem. Soc., , 3208 (1940); ЖОХ, , 121-122 (1953), или J. Org. Chem., 1239-1243 (1974);
63
- когда А означает карбазолил, кислоты общей формулы (VII.i) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Amer. Chem. Soc., , 1553-1555 (1941); J. Chem. Soc., 1142-1144 (1934); J. Chem. Soc., 945-956 (1945); или Can. J. Chem. Soc., 945-956 (1982); и
- когда А означает радикал типа 4-(4-гидроксифенил)-фенил, можно сослаться, например, на публикацию: Synthesis, 788-790 (1993).
Получение соединений общей формулы (VIII)
1
2
Когда R и R, оба, означают атом водорода, защищенные аминокислоты общей формулы (VIII) либо имеются в продаже, либо их получают путем защиты продаваемых аминокислот с помощью группы карбаматного типа согласно известным специалисту способам.
1
2
1
1
2
Когда, по меньшей мере, один из R и Rне означает атом водорода и n=0, защищенные аминокислоты общей формулы (VIII) получают в одну стадию, согласно схеме 6.1, путем алкилирования, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при низкой температуре, продаваемного соединения общей формулы (VIII.i) с помощью 3 эквивалентов бутиллития и примерно 1 эквивалента галогенпроизводного общей формулы (VIII.ii), в которой R означает радикал алкильного, циклоалкильного, циклоалкилалкильного или арилалкильного типа и Hal означает атом галогена. В зависимости от случая может быть осуществлено подобным образом второе алкилирование (не представленное на схеме 6.1), позволяющее таким образом получать соединения общей формулы (VIII), в которых ни R, ни R не означают атом водорода.
Схема 6.1
Получение имидазолов, тиазолов и оксазолов общей формулы (IX)
Получение промежуточных соединений общей формулы (IX) описывается в заявке на патент WO 98/58934 (см., в частности, с. 10-50 и примеры этого документа) или его осуществляют аналогичным способом исходя из продаваемых исходных продуктов.
Получение защищенных спиртов общей формулы (X)
Получение соединений общей формулы (Х), производных имидазолов
2
3
4
Кислоту общей формулы (X.i) последовательно обрабатывают, согласно схеме 8.1, с помощью CsCO, соединения общей формулы (V.ii) и NHOAc (ацетата аммония) для получения соединения общей формулы (Х). Реакционные условия аналогичны таковым, описанным выше для этого типа синтеза.
Схема 8.1
Получение соединений общей формулы (Х), производных тиазолов
2
Цианопроизводное общей формулы (X.ii) обрабатывают, согласно схеме 8.2, с помощью HS для получения тиокарбоксамида общей формулы (X.iii), который, конденсированный с соединением общей формулы (V.ii), позволяет получить соединение общей формулы (Х). Реакционные условия аналогичны таковым, описанным выше (схема 5.3) для этого типа синтеза.
Схема 8.2
Получение кислот общей формулы (XXXVI)
Не имеющиеся в продаже кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, или с помощью подобных способов, которые специалист сможет применить. В частности:
21
89
19
когда А означает фенотиазинил, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе: J. Org. Chem., , 1006 (1956); Chem. Abstr., , 180029; и Arzneimittel Forschung, , 1193 (1969);
119
15
68
когда А означает дифениламиновый радикал, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе: Chem. Ber.,, 3165-3197 (1986); J. Heterocyclic. Chem., , 1557-1559 (1982); Chem. Abstr., , 68730х (1968); или путем адаптации этих способов специалистом;
когда А означает радикал типа 4-(4-гидроксифенил)фенил, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в Tetrahedron Lett., 4739 (1968), или J. Chem. Soc., 2898 (1961);
68
12
когда А означает карбазолил, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Amer. Chem., , 2104 (1946); или J. Het. Chem., , 547-549 (1975);
12
38
61
когда А означает радикал бензопиранового или бензофуранового типа, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в Syn. Commun.,  (8), 57-66 (1982); J. Med. Chem.,  (15), 2880-2886 (1995); или Helv. Chim. Acta, , 837-843 (1978);
40
69
66
когда А означает индолинил или тетрагидрохинолил, кислоты общей формулы (XXXVI) можно получать исходя из способов, описанных в литературе, как, например, в J. Med. Chem.,  (7), 1049-1062 (1997); Bioorg. Med. Chem. Lett., 1519-1524 (1997); Chem. Abstr., , 43814k (1968); или Chem. Abstr., , 17538c (1966).
Разумеется, присутствие фенольных группы, аминогрупп или анилиновых групп, связанных с типом заместителей у радикала А в соединениях общей формулы (XXXVI), может привести к необходимости добавить к описанным стадиям стадию введения/удаления защитных групп от этих функциональных групп, чтобы они не вступали во взаимодействие во время последующего химического синтеза.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, что и таковое, обычно используемое обычным специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение, если они не уточнены иным образом. Точно также все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие ссылки, указанные в настоящем описании, включены в виде ссылки.
Следующие примеры представлены для пояснения вышеуказанных методик и не должны ни в коем случае рассматриваться как ограничение объема охраны изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
: 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамин
Этот продукт получают согласно способу, описанному в заявке на патент РСТ WO 98/58934. В качестве альтернативы он может быть также получен согласно нижеописанному способу.
N-Boc-саркозинамид:
1.1)
2
15,0 г (0,120 моль) саркозинамидгидрохлорида (N-Me-Gly-NH•HCl) растворяют в дихлорметане, содержащем 46,2 мл (0,265 моль) диизопропилэтиламина. Смесь охлаждают до температуры 0ºС, затем порциями добавляют 28,8 г (0,132 моль) Вос-О-Вос и смесь оставляют реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в воду со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно 10%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем, наконец, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу после этого сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диизопропилового эфира, получая твердое вещество белого цвета с выходом 72%. Температура плавления: 103ºС.
2-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метил}аминоэтантиоамид:
1.2)
2
5
2
16,0 г (0,085 моль) Промежуточного соединения 1.1 растворяют в 500 мл диметоксиэтана и полученный раствор охлаждают до температуры 5ºС. Добавляют 28,5 г (0,34 моль) гидрокарбоната натрия, затем маленькими порциями 38,76 г (0,17 моль) (PS). Реакционную среду оставляют стоять для возврата к комнатной температуре при перемешивании в течение 24 часов. После выпаривания растворителей в вакууме, к остатку добавляют 10%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 10%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем, наконец, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу после этого сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диэтилового эфира, получая твердое вещество белого цвета с выходом 65%. Температура плавления: 150-151ºС.
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-N-метил-2-тиазолметанамин:
1.3)
Промежуточное соединение 1.2 в количестве 4,3 г (2,11 ммоль) и 6,9 г (2,11 ммоль) бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона растворяют в 75 мл бензола в атмосфере аргона, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После выпаривания растворителей остаток разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 20% этилацетата в гептане) в виде масла, которое очень медленно кристаллизуется в холодильнике, с выходом 28%. Температура плавления: 126,5-127,3ºС.
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамин:
1.4)
К раствору 2,5 г (5,8 ммоль) промежуточного соединения 1.3 и 2 мл (1,6 ммоль) триэтилсилана в 50 мл дихлорметана добавляют по каплям при температуре 0ºС 2,3 мл (29 ммоль) трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют с помощью 100 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания и декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают гептаном, получая после высушивания твердое вещество белого цвета с выходом 73%. Температура плавления: 136ºС.
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамин гидрохлорид
1.5)
2,0 г (0,602 ммоль) Промежуточного соединения 1.4 растворяют в безводном диэтиловом эфире. Раствор охлаждают до температуры 0ºС, затем добавляют по каплям 18 мл (1,81 ммоль) 1 н. раствора HCl в диэтиловом эфире. Смесь оставляют стоять для возврата к комнатной температуре при постоянном перемешивании. После фильтрации и высушивания в вакууме, выделяют твердое вещество белого цвета с выходом 92%. Температура плавления: 185,3-186,0ºС.
Пример 2:
2,6-ди(трет-бутил)-4-(2-{[метил(2-пропинил)амино]-метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
К раствору 0,5 г (1,5 ммоль) соединения примера 1 в 15 мл ацетонитрила добавляют по каплям при температуре 0°С 0,52 мл (3,7 ммоль) триэтиламина и избыток 0,56 г (7,5 ммоль) пропаргилхлорида. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют с помощью дихлорметана и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После перемешивания и декантации органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 20% этилацетата в гептане). После выпаривания очищенные фракции дают твердое вещество белого цвета с выходом 20%. Температура плавления: 210-215ºС.
МН+=371,20.
Пример 3:
2-[({4-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)(метил)амино]ацетонитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют хлорацетонитрил вместо пропаргилхлорида. Получают твердое вещество бежевого цвета с выходом 54%. Температура плавления: 150-156ºС.
МН+=372,30.
Пример 4:
5-[({4-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)(метил)амино]пентаннитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют бромвалеронитрил вместо пропаргилхлорида. Получают масло желтого цвета с выходом 24%.
МН+=414,30.
Пример 5:
6-[({4-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)(метил)амино]гексаннитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют бромгексаннитрил вместо пропаргилхлорида. Получают масло красного цвета с выходом 35%.
МН+=428,40.
Пример 6:
2,6-ди(трет-бутил)-4-(2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют 2-бромэтанол вместо пропаргилхлорида. Получают масло желтого цвета с выходом 57%.
МН+=377,30.
Пример 7:
4-(2-{[бензил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,6-ди(трет-бутил)фенол
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют бензилхлорид вместо пропаргилхлорида. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 52%. Температура плавления: 165-170ºС.
МН+=423,30.
Пример 8:
2,6-ди(трет-бутил)-4-{2-[(метил-4-нитроанилино)-метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенол
Этот продукт получают согласно протоколу, описанному в заявке на патент РСТ WO 98/58934.
Пример 9:
2,6-ди(трет-бутил)-4-(2-{[4-(диметиламино)(метил)-анилино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
К раствору 0,5 г (1,1 ммоль) соединения примера 8 в 20 мл этанола добавляют 0,8 мл параформальдегида и 0,10 г 10%-ного палладия-на-угле. Все вместе выдерживают в атмосфере водорода в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают досуха. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 3% этанола в дихлорметане). Ожидаемое соединение получают в виде масла каштанового цвета с выходом 54%.
МН+=452,30.
Пример 10:
бензил-{4-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}метилкарбамат
2
Соединение получают согласно экспериментальному протоколу, описанному в заявке на патент WO 98/58934 (см. получение промежуточных продуктов 26.1 и 26.2), используя Z-Gly-NH вместе N-Boc-саркозинамида. Ожидаемое соединение получают в виде масла бледно-желтого цвета с выходом 99%.
МН+=453,20.
Пример 11:
4-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенол
К раствору 0,106 г (1,1 ммоль) соединения примера 10 в 10 мл метанола добавляют по каплям 0,1 мл 40%-ного раствора гидроксида калия. После перемешивания в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют с помощью дихлорметана и промывают с помощью 1 н. раствора HCl, затем с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 5% этанола в дихлорметане) в виде пены каштанового цвета с выходом 76%.
МН+=319,29.
Пример 12:
2,6-ди(трет-бутил)-4-(2-{[метил(4-нитробензил)-амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют 4-нитробензил вместо пропаргилхлорида. Получают твердое вещество желтого цвета с выходом 63%. Температура плавления: 114,4-111,7ºС.
МН+=468,3.
Пример 13:
4-(2-{[(4-аминобензил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,6-ди(трет-бутил)фенол
2
2
К раствору 0,05 г (0,107 ммоль) соединения примера 12 в смеси 0,55 мл ледяной уксусной кислоты и 0,07 мл 12 н. раствора HCl добавляют последовательно 0,059 г (0,26 ммоль) SnCl•2 HO и 0,017 г (0,26 ммоль) цинка. Все вместе перемешивают в течение 18 часов при температуре 20ºС. Реакционную смесь затем подщелачивают путем добавления 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Продукт затем экстрагируют 2 раза по 50 мл дихлорметаном. Органический раствор промывают с помощью 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 5% этанола в дихлорметане). Получают смолу желтого цвета с выходом 52%.
МН+=438,29.
Пример 14:
2,6-ди(трет-бутил)-4-(2-{[(4-нитробензил)амино]-метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
4
В колбу, содержащую 30 мл безводного метанола в инертной атмосфере, добавляют последовательно 0,5 г (1,57 ммоль) соединения примера 9, 0,237 г (1,57 ммоль) 4-нитробензальдегида и 1 г порошкообразного молекулярного сита 4 Å, предварительно активированного. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 часов, затем добавляют порциями 0,06 г (1,57 ммоль) NaBH. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 4 часов, после чего добавляют 5 мл воды. Спустя четверть часа сито отфильтровывают и реакционную смесь экстрагируют 2 раза 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 мл воды, затем 50 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 50% этилацетата в гептане). Получают масло желтого цвета с выходом 55%.
МН+=454,20.
Пример 15:
4-(2-{[(4-аминобензил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,6-ди(трет-бутил)фенол
Работают идентично тому, как описано в примере 13, причем в качестве исходного продукта используют соединение примера 14 вместо соединения примера 12. Получают смолу желтого цвета с выходом 83%.
МН+=424,20.
Соединения примеров 16-22 могут быть получены согласно методикам, описанным в заявке на патент РСТ WO 98/58934.
Пример 16:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-N-(4-аминофенил)-2-тиазолметанамин
[речь идет о промежуточном соединении 26.5 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Пример 17:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-1Н-имидазол-2-метанамин
Промежуточное соединение 26.2 заявки на патент РСТ WO 98/58934 подвергают гидрированию, такому, как описанное в стадии 1.2 того же самого документа, используя этанол в качестве растворителя для реакции вместо метанола. Ожидаемый продукт выделяют в виде пены красного цвета.
МН+=316,33.
Пример 18:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-N-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-метанамин
[речь идет о промежуточном соединении 27.2 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Пример 19:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-N-(4-аминофенил)-1Н-имидазол-2-метанамин
[речь идет о промежуточном соединении 27.3 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Пример 20:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-N-(4-нитробензоил)-1Н-имидазол-2-метанамин
[речь идет о промежуточном соединении 22.6 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Пример 21:
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-N-(4-аминобензоил)-1Н-имидазол-2-метанамин
[речь идет о промежуточном соединении 22.7 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Пример 22:
3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4,5-дигидро-5-изоксазолэтанол
[речь идет о промежуточном соединении 28.1 заявки на патент РСТ WO 98/58934]
Соединение примера 23 может быть получено согласно методикам, описанным в заявке на патент РСТ WO 99/09829.
Пример 23:
2-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-оксазолэтанол
39
[речь идет о промежуточном соединении 1.С заявки на патент РСТ WO 99/09829; альтернативно, это соединение может быть также получено согласно методике, описанной в J. Med. Chem., , 237-245 (1996)]
Пример 24:
4-[{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}(метил)амино]бутаннитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 2, причем в качестве исходного продукта используют бромбутиронитрил вместо пропаргилхлорида. Получают масло желтого цвета с выходом 18%.
+
МН=400,30.
Пример 25:
2,6-ди-трет-бутил-4-(2-{[(3-нитробензил)амино]-метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенол
Работают идентично тому, как описано в примере 14, причем в качестве исходного продукта используют 3-нитробензальдегид вместо 4-нитробензальдегида. Получают масло желтого цвета с выходом 28%.
МН+=454,20.
Пример 26:
2,6-ди-трет-бутил-4-(4-{2-[метил(2-пропинил)-амино]этил}-1,3-оксазол-2-ил)фенол
Соединение примера 23 превращают в бромпроизводное - промежуточное соединение 3, согласно методике, указанной в схеме 1(с) заявки на патент РСТ WO 99/09829. Затем 0,5 г (1,31 ммоль) бромпроизводного добавляют к раствору 0,34 мл (3,94 ммоль) N-метилпропаргиламина и 1,11 г карбоната калия в 20 мл диметилформамида. После перемешивания в течение ночи при температуре 80ºС, реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют с помощью дихлорметана и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После перемешивания и декантации, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 50% этилацетата в гептане). После выпаривания чистые фракции дают масло желтого цвета с выходом 24%.
МН+=369,30.
Пример 27:
[{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-оксазол-4-ил]этил}(метил)амино]ацетонитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 26, причем в качестве исходного продукта используют метиламиноацетонитрил вместо N-метилпропаргиламина. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 36%. Температура плавления: 165-167,8ºС.
Пример 28:
3-[{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-оксазол-4-ил]этил}(метил)амино]пропаннитрил
Работают идентично тому, как описано в примере 26, причем в качестве исходного продукта используют N-метил-β-аланиннитрил вместо N-метилпропаргиламина. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 56%. Температура плавления: 104-104,8ºС.
Пример 29:
2,6-ди-трет-бутил-4-{4-[2-(1-пиперазинил)этил]-1,3-оксазол-2-ил}фенол гидрохлорид
трет-бутил-4-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-оксазол-4-ил]этил}-1-пиперазинкарбоксилат
29.1)
Работают идентично тому, как описано в примере 26, причем в качестве исходного продукта используют трет-бутил-пиперазинкарбоксилат вместо N-метилпропаргиламина. Получают масло коричневого цвета с выходом 72%.
МН+=486,20.
2,6-ди-трет-бутил-4-{4-[2-(1-пиперазинил)этил]-1,3-оксазол-2-ил}фенол гидрохлорид
29.2)
В раствор при температуре 0°С 0,450 г (9,27 ммоль) промежуточного продукта 29.1 в 30 мл этилацетата пропускают путем барботажа ток газообразного HCl. Смесь оставляют стоять в течение ночи для возврата к комнатной температуре. Через реакционную массу пропускают ток аргона, после чего полученный порошок отфильтровывают и промывают этилацетатом, затем диэтиловым эфиром, получая твердое вещество белого цвета с выходом 70%. Температура плавления: >200ºС.
Пример 30:
N-метил[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамин
15
12
Работают идентично тому, как описано в примере 1, причем в качестве исходного продукта используют 2-бром-1-(10Н-фенотиазин-2-ил)этанон (J. Heterocyclic. Chem., , 175-176 (1978); или Arzneimittel Forschung, , 48 (1962)) вместо 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона. Полученный продукт очищают путем перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты, получая твердое вещество зеленоватого цвета. Температура плавления: >275ºС.
В качестве альтернативы это соединение может быть получено по аналогичному способу, но при использовании 2-хлор-1-(10Н-фенотиазин-2-ил)этанона вместо 2-бром-1-(10Н-фенотиазин-2-ил)этанона:
2-хлор-1-(10Н-фенотиазин-2-ил)этанон
30.1)
15
2,2 г (5,55 ммоль) 2-Бром-1-[10-(хлорацетил)-10Н-фенотиазин-2-ил)этанона (полученного согласно протоколу, описанному в J. Heterocyclic. Chem., , 175 (1978), затем путем реакции Фриделя-Крафтса) растворяют при нагревании в смеси из 20 мл уксусной кислоты и 5,5 мл 20%-ной HCl и полученную смесь в течение 30 минут кипятят с обратным холодильником. После охлаждения, отфильтровывания осадка, промывки с помощью 5 мл уксусной кислоты и высушивания в вакууме полученное твердое вещество очищают путем кристаллизации из толуола, получая продукт каштанового цвета с выходом 82%. Температура плавления: 190-191ºС (по литературным данным: 197-198ºС).
N-метил[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамингидрохлорид
30.2)
0,280 г (1,0 ммоль) Промежуточного соединения 30.1 и 0,204 г (1,0 ммоль) трет-бутил-2-амино-2-тиоксоэтил(метил)-карбамата (описан, например, в заявке на патент РСТ WO 98/58934) растворяют в толуоле и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После выпаривания толуола и охлаждения реакционной смеси до температуры 0°С ее обрабатывают с помощью 10 мл 4 н. раствора HCl в диоксане и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре 0ºС, после чего ее оставляют стоять для возврата к комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Ожидаемый продукт получают после очистки путем кристаллизации из ледяной уксусной кислоты при нагревании, получая твердое вещество зеленоватого цвета. Температура плавления: >275ºC.
Пример 31:
бутил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
N-(бутоксикарбонил)-β-аланин
31.1)
Раствор, содержащий 8,9 г (0,1 моль) β-аланина и 100 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, охлаждают до температуры 10ºС. Одновременно добавляют 13,66 г (0,1 моль) н-бутил-хлорформиата и 50 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 16 часов при температуре 23ºС добавляют около 10 мл примерно 11 н. раствора концентрированной соляной кислоты для доведения значения рН до 4-5. Полученное масло экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетатом, промывают водой, затем сушат над сульфатом магния. Продукт кристаллизуют из изопентана в виде порошка белого цвета (выход: 68%). Температура плавления: 50,5ºС.
бутил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
31.2)
Смесь 5,67 г (0,03 моль) N-(бутоксикарбонил)-β-аланина (полученного в стадии 31.1) и 4,89 г (0,015 моль) карбоната цезия в 100 мл этанола перемешивают в течение 1 часа при температуре 23ºС. Этанол удаляют путем выпаривания при пониженном давлении в ротационном испарителе. Полученную смесь растворяют в 100 мл диметилформамида, затем добавляют 8,26 г (0,03 моль) 4-фенилбромацетофенона. После перемешивания в течение 16 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученную смесь обрабатывают этилацетатом, затем бромид цезия отфильтровывают. Этилацетатный фильтрат выпаривают и реакционную смесь в виде масла обрабатывают смесью из 100 мл ксилола и 46,2 г (0,6 моль) ацетата аммония. В течение примерно 1,5 часов кипятят с обратным холодильником, затем после охлаждения в реакционную среду выливают смесь воды со льдом и этилацетата. После декантации органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывают, затем промывают диэтиловым эфиром, получая порошок светло-бежевого цвета (выход: 50%). Температура плавления: 136,7ºС.
МН+=364,3.
Пример 32:
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этил]пентанамид
трет-бутил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
32.1)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 31.2 примера 31, причем β-аланин заменяют N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланином. Получают порошок желтого цвета с выходом 37%.
МН+=364,2.
2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
32.2)
4,8 г (0,013 моль) трет-бутил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамата в 120 мл насыщенного хлороводородом этилацетата перемешивают в течение 2 часов 30 минут при температуре 55ºС. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают порошок бежевого цвета с выходом 89%.
МН+=264,2.
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этил]пентанамид
32.3)
Смесь, содержащую 0,24 мл (0,002 моль) валериановой кислоты, 2,2 мл (1 М раствор в дихлорметане) дициклогексилкарбодиимида и 336 мг (0,0022 моль) 1-гидроксибензотриазолгидрата в 15 мл диметилформамида перемешивают при температуре 23ºС в течение тридцати минут. Добавляют полученный выше 2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин, затем смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре 23ºС. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, затем диметилформамид выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью этилацетата, затем снова отфильтровывают остаточную дициклогексилмочевину. Фильтрат промывают водой и экстрагируют с помощью этилацетата. Растворитель выпаривают, затем осуществляют очистку на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). Получают порошок белого цвета с выходом 13%. Температура плавления: 166-167ºС.
МН+=348,2.
Пример 33:
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-бутансульфонамид
Смесь, содержащую 660 мг (0,0025 моль) 2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этиламина (полученного в стадии 32.2 примера 32) и 390 мг (0,0025 моль) н-бутансульфохлорида в 20 мл диметилформамида, перемешивают в течение двух часов при температуре 23ºС. После этого добавляют 345 мг (0,0025 моль) карбоната калия, затем перемешивание продолжают в течение двух часов. Растворитель выпаривают и реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: дихлорметан/метанол в соотношении 93:7). Получают порошок бежевого цвета с выходом 19%. Температура плавления: 168,5ºС. МН+=384,2.
Пример 34:
4-[2-(2-{[бутиламино)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Смесь, содержащую 660 мг (0,0025 моль) 2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этиламина (полученного в стадии 32.2 примера 32) и 341 мг (0,0025 моль) н-бутилизоцианата в 20 мл 1,2-дихлорэтана, перемешивают в течение пятнадцати минут при температуре 60ºС. Суспензию перемешивают в течение шестнадцати часов при температуре 23ºС и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают 1,2-дихлорэтаном и диэтиловым эфиром. Получают порошок белого цвета с выходом 66%. Температура плавления: 178ºС.
МН+=363,3.
Пример 35:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
трет-бутил-(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метилкарбамат
35.1)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой для получения соединения стадии 31.2 примера 31, используя 9,4 г (0,036 моль) Вос-аминоциклогексилглицина вместо N-(бутоксикарбонил)-β-аланина и 7,9 г (0,036 моль) п-фторбромацетофенона вместо 4-фенилбромацетофенона. Получают порошок белого цвета с выходом 53%.
МН+=374,2.
(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
35.2)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 32.2 примера 32, используя 7,5 г (0,02 моль) трет-бутил-(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-метилкарбамата в качестве исходного соединения. Получают порошок белого цвета с выходом 92%.
МН+=274,2.
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
35.3)
Смесь, содержащую 519 мг (0,0015 моль) (S)-циклогексил-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамина (полученного в стадии 35.2), 0,4 мл (0,003 моль) триэтиламина и 140 мг (0,002 моль) бутанона в 10 мл метанола, перемешивают в течение тридцати минут при температуре 23ºС. После этого добавляют 630 мг (0,003 моль) триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение шестнадцати часов, затем выливают в воду. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 95:5). Получают порошок белого цвета с выходом 12%. Температура плавления: 170-172ºС.
МН+=328,2.
Пример 36:
N-[1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-циклогексанамин
2-бром-1-циклогексилэтанон
36.1)
5,4 мл (0,039 моль) Циклогексилацетона и 2 мл (0,039 моль) брома в 100 мл метанола перемешивают при температуре 23ºС. После обесцвечивания осторожно добавляют 100 мл воды. Полученную смесь нейтрализуют с помощью 5 г гидрокарбоната натрия. Экстрагируют диэтиловым эфиром, затем органическую фазу промывают с помощью 100 мл воды. После высушивания над сульфатом магния смесь концентрируют в ротационном испарителе. Получают масло с выходом 97%.
1
Н-ЯМР (диметилсульфоксид, δ в м.д.): 1,21-1,27 (м, 5Н); 1,59-1,83 (м, 5Н); 2,59-2,64 (м, 1Н); 4,42 (с, 2Н).
2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]октановая кислота
36.2)
Смесь 25,25 г (0,156 моль) 2-аминооктановой кислоты и 37,8 г (0,173 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 425 мл диоксана перемешивают в течение трех часов при кипячении с обратным холодильником. После возврата к температуре 23°С смесь перемешивают еще в течение двадцати четырех часов, после чего нерастворимую часть отфильтровывают. Фильтрат выпаривают. Получают масло с выходом 99%.
1
Н-ЯМР (диметилсульфоксид, δ в м.д.): 0,85 (т, 3Н); 1,11-1,27 (м, 8Н); 1,37 (с, 9Н); 1,51-1,65 (м, 2Н); 3,81-3,87 (м, 1Н); 6,96-6,97 (м, 1Н); 12,3 (с, 1Н).
-1
C=O
C=O
C-NH
ИК-спектр (см): 3500; 2860; 1721 (ν (кислота)); 1680 (ν (карбамат)); 1513 (ν (карбамат)).
трет-бутил-1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)-гептилкарбамат
36.3)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 31.2 примера 31, используя 8,1 г (0,0314 моль) 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]октановой кислоты вместо N-(бутоксикарбонил)-β-аланина и 6,4 г (0,0314 моль) 2-бром-1-циклогексилэтанона вместо 4-фенилбромацетофенона. Получают масло достаточной степени чистоты для того, чтобы его использовать в следующей реакции (выход 88%).
1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
36.4)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 32.2 примера 32, используя в качестве исходного соединения полученный в стадии 36.3 трет-бутил-1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)гептилкарбамат в количестве 10 г (0,0275 моль). Получают твердое вещество желтого цвета в виде клея (выход: 37%).
МН+=264,2.
N-[1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-циклогексанамин
36.5)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 35.3 примера 35, используя в качестве исходного амина полученный в стадии 36.4 1-(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин в количестве 2,5 г (0,074 моль) и в качестве кетона циклогексанон в количестве 1 мл (0,0097 моль). После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3, затем дихлорметан/метанол в соотношении 95:5) получают порошок белого цвета с выходом 12%. Температура плавления: 172-174ºС.
МН+=346,3.
Пример 37:
N-{1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилгексил}-N-циклогексиламин
2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метилгептановая кислота
37.1)
Раствор 13,2 мл (0,094 моль) диизопропиламина в 130 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры -40ºС. Добавляют по каплям 37 мл 2,5 М раствора н-бутиллития (0,094 моль) в гексане. Оставляют стоять для повышения температуры до 0ºС. При этой температуре в смесь вводят раствор 5 г (0,028 моль) Вос-глицина в 30 мл тетрагидрофурана. Выдерживают в течение десяти минут при этой температуре, затем быстро добавляют 7,9 мл (0,056 моль) 1-бром-4-метилпентана в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана. Тогда оставляют стоять для повышения температуры до 23ºС и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. После гидролиза с помощью 100 мл воды, затем подкисления с помощью 150 мл насыщенного раствора гидросульфата калия полученную смесь экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают с помощью 100 мл воды, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 6:4), получая порошок белого цвета с выходом 50%.
МН+=260,3.
трет-бутил-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилгексилкарбамат
37.2)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 31.2 примера 31, используя 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метилгептановую кислоту в количестве 3,5 г (0,0135 моль) вместо N-(бутоксикарбонил)-β-аланина и 3-бромфенацилбромид в количестве 3,75 г (0,0135 моль) вместо 4-фенилбромацетофенона. Получают порошок белого цвета с выходом 63%. Температура плавления: 134-136ºС.
МН+=436,2.
1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-
37.3)
1-гексанамин
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 32.2 примера 32, используя в качестве исходного соединения полученный в стадии 37.2 трет-бутил-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилциклогексилкарбамат в количестве 3,5 г (0,008 моль). Получают порошок белого цвета с выходом 97%. Температура плавления: 200-202ºС.
МН+=336,2.
N-{1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилгексил}-N-циклогексиламин
37.4)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 35.3 примера 35, используя в качестве исходного амина полученный в стадии 37.3 1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-1-гексанамин в количестве 0,8 г (0,0019 моль) и в качестве кетона циклогексанон в количестве 0,32 мл (0,0023 моль). Получают порошок белого цвета с выходом 38%. Температура плавления: 236-238ºС.
МН+=418,2.
Пример 38:
N-{1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептил}-циклогексанамин
трет-бутил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-гептилкарбамат
38.1)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 31.2 примера 31, используя 6,2 г (0,024 моль) 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]октановой кислоты вместо N-(бутоксикарбонил)-β-аланина и 5,2 г (0,024 моль) 2-бром-4-фторацетофенона вместо 4-фенилбромацетофенона. Получают порошок белого цвета (выход: 58%), который является достаточно чистым для его дальнейшего использования таким, какой есть.
1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
38.2)
2
2
4
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 32.2 примера 32, используя в качестве исходного соединения трет-бутил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептилкарбамат в количестве 5,2 г (0,014 моль). После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: CHCl/МеOH/NHOH в соотношении 89:10:1) получают порошок серого цвета (выход: 72%). Температура плавления: 148-150ºС.
МН+=276,2.
N-{1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептил}-циклогексанамин
38.3)
Это соединение получают согласно методике, аналогичной таковой стадии 35.3 примера 35, используя в качестве исходного амина 1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин в количестве 0,5 г (0,0014 моль) и в качестве кетона циклогексанон в количестве 0,17 мл (0,0014 моль). Получают порошок белого цвета с выходом 15%. Температура плавления: 190-192ºС.
МН+=358,2.
Пример 39:
(1R)-N-бензил-1-(1-бензил-4-трет-бутил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин
При температуре 23ºС, 0,83 мл (0,006 моль) триэтиламина добавляют к раствору, содержащему 0,7 г (0,002 моль) (1R)-1-(1-бензил-4-трет-бутил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) в 15 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение часа при температуре 23ºС, затем добавляют 0,23 мл (0,002 моль) бензилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют с помощью ротационного испарителя и полученное масло обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Растворители выпаривают в вакууме. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3) получают твердое вещество бежевого цвета в виде клея (выход: 5%). Свободное основание, температура плавления: 60-62ºС.
МН+=463,3.
Пример 40:
(R,S)-N-бензил-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
1 г (0,003 моль) (R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-гептиламина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 20 мл диметилформамида. При температуре 23ºС довольно медленно добавляют 2,2 г (0,016 моль) карбоната калия, затем 1,2 мл (0,010 моль) бензилбромида. Смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре 23ºС, затем выливают в воду со льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния растворители выпаривают в ротационном испарителе. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 10:90) получают порошок белого цвета (выход: 31%). Свободное основание. Температура плавления: 94-96ºС. МН+=438,3.
Пример 41:
N-бензил-N-[(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-1-гексанамин
1 г (0,0024 моль) N-бензил(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)метанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 15 мл диметилформамида. При температуре 23ºС довольно медленно добавляют 1 г (0,0073 моль) карбоната калия, затем 0,34 мл (0,0024 моль) бромгексана. Реакционную смесь выдерживают при температуре около 70ºС в течение 3 часов, затем выливают в воду со льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой. После высушивания над сульфатом магния растворители выпаривают в ротационном испарителе. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3) получают твердое вещество желтого цвета в виде клея (выход: 13%). Свободное основание. Температура плавления: 120-122ºС.
МН+=424,3.
Пример 42:
N-бензил-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-N-метилметанамин
1 г (0,003 моль) (4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-N-метилметанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 20 мл диметилформамида. При температуре 23ºС довольно медленно добавляют 1,23 г (0,009 моль) карбоната калия, затем 0,34 мл (0,003 моль) бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 48 часов, затем выливают в воду со льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой. После высушивания над сульфатом магния растворители выпаривают в ротационном испарителе. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 8:2) получают твердое вещество белого цвета в виде клея (выход: 16%). Свободное основание. Температура плавления: 106-108ºС.
МН+=354,2.
Пример 43:
(R,S)-N,N-дигексил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
1 г (0,003 моль) (R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 10 мл метанола. Добавляют по каплям 0,9 мл (0,006 моль) триэтиламина, затем смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 23ºС. После этого добавляют 0,45 мл (0,0036 моль) гексаналя, затем смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 23ºС. Наконец, добавляют 1,3 г (0,006 моль) триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение двух часов при температуре 23ºС добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния, затем растворители выпаривают. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 6:4) получают твердое вещество каштанового цвета в виде клея (выход: 3%). Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
МН+=426,4.
Пример 44:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-2-пиримидинамин
2
2
4
2 г (0,0066 моль) (1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 10 мл н-бутанола. Добавляют по каплям 1 г (0,0066 моль) 2-бромпиримидина, затем 1,15 мл (0,0066 моль) диизоэтиламина. Смесь затем нагревают примерно при 80ºС в течение 16 часов. н-Бутанол выпаривают, затем остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния и концентрируют в ротационном испарителе. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3, затем CHCl/МеOH/NHOH в соотношении 95:4,5:0,5, потом этилацетат) получают порошок белого цвета (выход: 20%). Свободное основание. Температура плавления: 138-140ºС.
МН+=381,2.
Пример 45:
(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамин
0,6 г (0,0018 моль) (1-Бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных предыдущим, и используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют по каплям 1,12 мл (0,008 моль) триэтиламина, затем 0,75 г (0,004 моль) метил-4-толуолсульфоната. Смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре 23ºС, затем выливают в смесь воды со льдом. После экстракции диэтиловым эфиром, затем декантации органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу после этого сушат над сульфатом магния и концентрируют в ротационном испарителе. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3, затем дихлорметан/метанол в соотношении 95:5) получают порошок белого цвета (выход: 44%). Свободное основание. Температура плавления: 78-80ºС.
МН+=292,2.
Пример 46:
(1R)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-N-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
0,5 г (0,00127 моль) (1R)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамина (полученного в экспериментальных условиях, аналогичных таковым примера 38, используя адекватные исходные реагенты и продукты реакции) разбавляют с помощью 25 мл тетрагидрофурана. К вышеполученному раствору при температуре 23ºС добавляют 0,24 г (0,00127 моль) метилтозилата, затем довольно медленно добавляют 0,15 г (0,00127 моль) трет-бутилата калия. Перемешивание при температуре 23ºС поддерживают в течение двух часов, затем смесь нагревают при температуре примерно 60ºС в течение восьми часов. Растворитель выпаривают и полученный остаток обрабатывают с помощью этилацетата и 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. После декантации органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель затем выпаривают. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: этилацетат/гептан в соотношении 7:3) получают твердое вещество светло-бежевого цвета в виде клея (выход: 4%). Свободное основание. Температура плавления: 110-112ºС.
МН+=407,3.
Соединения примеров 47-318 получают согласно методикам, аналогичным таковым, описанным для примеров 31-46 или выше, в части, озаглавленной "Получение соединений общей формулы (I)".
Пример 47:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-(2-фенилэтил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 48:
(1R)-N-бензил-2-фенил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание, температура плавления: 228-230ºС.
Пример 49:
N-бензил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 50:
трет-бутил -(1R)-1-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-
2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 104-106ºС.
Пример 51:
(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 228-230ºС
Пример 52:
1-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 200-204ºС
Пример 53:
N-[(1S)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-гексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 132-134ºС.
Пример 54:
трет-бутил-(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-гептилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 102-104ºС.
Пример 55:
(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 279-280ºС.
Пример 56:
(1S)-3-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 150-152ºС.
Пример 57:
бутил-2-[4-(4-феноксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 58:
(R,S)-N-[2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-бутанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 59:
(R,S)-4-(2-{1-[трет-бутоксикарбонил)амино]пентил}-1Н-имидаозол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 172-176ºС.
Пример 60:
(R,S)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пентанамин
Свободное основание. Температура плавления: 201-203ºС.
Пример 61:
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-этил]-3,3-диметилбутанамид
Свободное основание. Температура плавления: 186-188ºС.
Пример 62:
(1R)-N-бензил-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 63:
трет-бутил-(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-гексилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 64:
(R,S)-N-гексил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 140-142ºС.
Пример 65:
(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гексиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 146-148ºС.
Пример 66:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная со 115ºС.
Пример 67:
(R,S)-N-(2,6-дихлорбензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 68:
(R,S)-N-(4-хлорбензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 69:
(R,S)-1-[4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 110-112ºС.
Пример 70:
(R,S)-N-(2-хлорбензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 71:
(R,S)-N-(2-фторбензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 72:
(R,S)-N-бутил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 73:
(R,S)-N-изопентил-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]амин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 74:
(R,S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-гексил-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 75:
(R,S)-N-пентил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 118-120ºС.
Пример 76:
(R,S)-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 68-70ºС.
Пример 77:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 192-194ºС.
Пример 78:
бутил-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-метилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 130-132ºС.
Пример 79:
(R,S)-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-циклопентанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 80:
(S)-циклогексил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 208-210ºС.
Пример 81:
(R,S)-N-{1-[4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-гептил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 155-157ºС.
Пример 82:
N-[(S)-циклогексил(4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил)метил]циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 180-182ºС.
Пример 83:
N-[(S)-циклогексил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-метил]циклобутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 210-212ºС.
Пример 84:
(R,S)-N-{1-[4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-гептил}циклобутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 144-146ºС.
Пример 85:
N-{(S)-циклогексил[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: начиная с 95ºС.
Пример 86:
N-((S)-циклогексил{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклобутанамин
Свободное основание. Пена.
Пример 87:
N-{(S)-циклогексил[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 172-176ºС.
Пример 88:
(1R)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 100-102ºС.
Пример 89:
(R,S)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 208-210ºС.
Пример 90:
(1R)-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: >260ºС.
Пример 91:
(R,S)-2-фенил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 180-182ºС.
Пример 92:
(R,S)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 110-114ºС.
Пример 93:
(1S)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 118-120ºС.
Пример 94:
(1R)-N-бензил-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 146-148ºС.
Пример 95:
(1R)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 120-122ºС.
Пример 96:
трет-бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 208-210ºС.
Пример 97:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 98:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензамид
Свободное основание. Температура плавления: 218-220ºС.
Пример 99:
бензил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 105-108ºС.
Пример 100:
(1R)-N-бензил-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этанамин
Свободное основание, Температура плавления: 134-136ºС.
Пример 101:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этил]бензамид
Свободное основание, Температура плавления: 108-110ºС.
Пример 102:
трет-бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-[4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 220-222ºС.
Пример 103:
трет-бутил-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]-метилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 170-172ºС.
Пример 104:
трет-бутил-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]метилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 140-142ºС.
Пример 105:
(R,S)-N-бензил-2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 98-100ºС.
Пример 106:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-[4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил]этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: становится клейким около 220ºС.
Пример 107:
(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 248-250ºС.
Пример 108:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-(2-феноксиэтил)-1-(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 94-96ºС.
Пример 109:
(1R)-1-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 230-232ºС.
Пример 110:
N-бензил(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 60-62ºС.
Пример 111:
(1R)-2-(1-бензотиен-3-ил)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 152-154ºС.
Пример 112:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-(2-феноксиэтил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 124-126ºС.
Пример 113:
трет-бутил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-циклогексилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 170-172ºС.
Пример 114:
трет-бутил-(R,S)-2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 208-210ºС.
Пример 115:
1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 202-204ºС.
Пример 116:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-N'-фенилмочевина
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 117:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензолкарбоксимидамид
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 118:
(1R)-N-(циклогексилметил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 119:
(R,S)-N'-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1,5-пентандиамин
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 120:
трет-бутил-(R,S)-5-(бензиламино)-5-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пентилкарбамат
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 121:
N-[(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-4-метоксибензолкарбоксимидамид
Свободное основание. Соединение описывается в заявке РСТ WO 99/64401.
Пример 122:
(R,S)-2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 210-212ºС.
Пример 123:
N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 114-116ºС.
Пример 124:
трет-бутил-(1R)-3-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)бутилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 88-90ºС.
Пример 125:
(1R)-N-бензил-3-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 134-135ºС.
Пример 126:
трет-бутил-(R,S)-фенил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 134-136ºС.
Пример 127:
трет-бутил-1-метил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 130-132ºС.
Пример 128:
(R,S)-фенил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метиламин
Гидрохлорид. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 129:
трет-бутил-(1R)-3-фенил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пропилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 72-74ºС.
Пример 130:
трет-бутил-(1R)-2-циклогексил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 184-185ºС.
Пример 131:
(1R)-3-фенил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 174-176ºС.
Пример 132:
(1R)-2-циклогексил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 196-198ºС.
Пример 133:
(R,S)-N-бензил(фенил)(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 144-146ºС.
Пример 134:
(1R)-N-бензил-2-циклогексил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 52-54ºС.
Пример 135:
(1R)-N-бензил-3-фенил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 142-144ºС.
Пример 136:
(R,S)-N-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пентил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 220ºС.
Пример 137:
4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 100-102ºС.
Пример 138:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 152-154ºС.
Пример 139:
N-бензил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 136-138ºС.
Пример 140:
4-(1-бензил-2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]-метил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 167-169ºС.
Пример 141:
(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 240-242ºС.
Пример 142:
(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 131-134ºС.
Пример 143:
(1-бензил-4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 170-174ºС.
Пример 144:
N,N-дибензил(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 70-74ºС.
Пример 145:
(R,S)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 160-162ºС.
Пример 146:
4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 208-210ºС.
Пример 147:
трет-бутил-(1S)-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 142-143ºС.
Пример 148:
трет-бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 96-100ºС.
Пример 149:
4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 72-74ºС.
Пример 150:
4-(2-{[(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-циклогексилэтил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 112-114ºС.
Пример 151:
(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 206-210ºС.
Пример 152:
4-(2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 140-142ºС.
Пример 153:
трет-бутилметил[(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метил]карбамат
Свободное основание. Температура плавления: 70-72ºС.
Пример 154:
(1R)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-циклогексилэтанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 178-180ºС.
Пример 155:
(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-N-метилметанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 218-220ºС.
Пример 156:
трет-бутил-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)метил-(метил)карбамат
Свободное основание. Температура плавления: 170-172ºС.
Пример 157:
трет-бутил-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-метилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 144-146ºС.
Пример 158:
N-метил-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 218-220ºС.
Пример 159:
(R,S)-N,N-дибензил-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 130-132ºС.
Пример 160:
(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 210-212ºС.
Пример 161:
2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 228-230ºС.
Пример 162:
(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-N-метилметанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 198-200ºС.
Пример 163:
N-бензил(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 160-162ºС.
Пример 164:
N-бензил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Свободное основание. Температура плавления: 174-176ºС.
Пример 165:
4-(2-{[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 130-132ºС.
Пример 166:
(1R)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-3-фенил-1-пропанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 215-218ºС.
Пример 167:
4-(2-{(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 154-156ºС.
Пример 168:
N-бензил(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: >250ºС.
Пример 169:
(1R)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-2-циклогексилэтанамин
Свободное основание. Температура плавления: 233-238ºС.
Пример 170:
(1R)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-3-фенил-1-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 210-213ºС.
Пример 171:
4-(2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 145-146ºС.
Пример 172:
4-[2-(2-{[(трет-бутиламино)карботиоил]амино}-этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 98-99ºС.
Пример 173:
трет-бутил-6-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-гексилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 174:
трет-бутил-(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пентилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 126ºС.
Пример 175:
(R,S)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пентанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 197- 200ºС.
Пример 176:
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-гексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 152-154ºС.
Пример 177:
4-[2-(2-{[(трет-бутиламино)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 195-196ºС.
Пример 178:
N-бензил-3-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 254-256ºС.
Пример 179:
3-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: >260ºС.
Пример 180:
6-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гексиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 244-246ºС.
Пример 181:
(R,S)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пентиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 178-180ºС.
Пример 182:
трет-бутил-(R,S)-1-[4-(4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 77-80ºС.
Пример 183:
трет-бутил-(R,S)-1-[4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 64-65ºС.
Пример 184:
(R,S)-1-[4-(4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 157-160ºС.
Пример 185:
(R,S)-1-[4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-гептиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 238-240ºС.
Пример 186:
(R,S)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]-1-пентанамин
Свободное основание. Температура плавления: 200-202ºС.
Пример 187:
трет-бутил-(R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 125-127ºС.
Пример 188:
(R,S)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 182-184ºС.
Пример 189:
трет-бутил-(R,S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 141-143ºС.
Пример 190:
(R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-гептиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 231-232ºС.
Пример 191:
(R,S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 230-231ºС.
Пример 192:
(R,S)-4-(2-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-гептил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 142-144ºС.
Пример 193:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Ацетат. Температура плавления: 115-116ºС.
Пример 194:
4-(2-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-пропил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 138-140ºС.
Пример 195:
(R,S)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 100-102ºС.
Пример 196:
(1S)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: >250ºС.
Пример 197:
трет-бутил-(1S)-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-пропилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 136-138ºС.
Пример 198:
(1S)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 220-222ºС.
Пример 199:
(1S)-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 224-226ºС.
Пример 200:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 185-188ºС.
Пример 201:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 155-157ºС.
Пример 202:
(R,S)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]-1-гексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 192-194ºС.
Пример 203:
4-[2-(2-{[(неопентилокси)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 162-164ºС.
Пример 204:
(1S)-N-бензил-1-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 182-184ºС.
Пример 205:
(R,S)-4-[2-(1-аминогептил)-1Н-имидазол-4-ил] бензонитрил
Гидрохлорид. Температура плавления: 218-220ºС.
Пример 206:
(R,S)-1-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: начиная со 126ºС.
Пример 207:
трет-бутил-(1R)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-бутилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 156-158ºС.
Пример 208:
4-(2-{(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 145,6ºС.
Пример 209:
(1R)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 155,4ºС.
Пример 210:
(R,S)-4-[2-(1-аминогептил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенол
Гидрохлорид. Температура плавления: 204-206ºС.
Пример 211:
(1R)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 182-184ºС.
Пример 212:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: становится клейким начиная со 130ºС.
Пример 213:
(1R)-N-бензил-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 78,6ºС.
Пример 214:
(1R)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 218-220ºС.
Пример 215:
(R,S)-N-(3-хлорбензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 216:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 141-142ºС.
Пример 217:
(R,S)-4-{2-[1-(бензиламино)гептил]-1Н-имидазол-4-ил}бензонитрил
Свободное основание. Температура плавления: 188-189ºС.
Пример 218:
(R,S)-4-[2-(1-аминогептил)-1Н-имидазол-4-ил]-N,N-диэтиланилин
Гидрохлорид. Температура плавления: 192ºС.
Пример 219:
(1R)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 178-181ºС.
Пример 220:
(R,S)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 148-150ºС.
Пример 221:
(R,S)-1-[4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 138-140ºС.
Пример 222:
N-[(1S)-1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]-1-бутанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 223:
(1R)-N-бензил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-этанамин
Свободное основание. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 224:
(R,S)-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-N-пропиламин
Свободное основание. Температура плавления: 94-98ºС.
Пример 225:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная со 120ºС.
Пример 226:
(R,S)-4-{2-[1-(бензиламино)гептил]-1Н-имидазол-4-ил}бензонитрил
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная со 185ºС.
Пример 227:
(R,S)-N-(4-метоксибензил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 126-128ºС.
Пример 228:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная со 110ºС.
Пример 229:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная с 90ºС.
Пример 230:
(R,S)-N-бензил-N-(1-{4-[4-(диэтиламино)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}гептил)амин
Гидрохлорид. Температура плавления: 170ºС.
Пример 231:
(R,S)-1-[4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 148-150ºС.
Пример 232:
трет-бутил-(R,S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилгексилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 134-136ºС.
Пример 233:
(R,S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-1-гексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 200-202ºС.
Пример 234:
(R,S)-N-изобутил-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Ацетат. Температура плавления: 70-72ºС.
Пример 235:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-1-гексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 92-94ºС.
Пример 236:
(R,S)-N-бензил-1-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гептанамин
Свободное основание. Масло.
Пример 237:
4-[2-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 134-136ºС.
Пример 238:
4-(2-{1-[(бутоксикарбонил)амино]-1-метилэтил}-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 170-172ºС.
Пример 239:
4-(2-{2-[(изобутоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 134-135ºС.
Пример 240:
(R,S)-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]-циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 148-150ºС.
Пример 241:
4-(2-{(1S)-1-[(бутоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 118-122ºС.
Пример 242:
4-(2-{(1R)-1-[(бутоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 114-116ºС.
Пример 243:
N-[(S)-циклогексил(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метил]циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 240-242ºС.
Пример 244:
4-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 177,2ºС.
Пример 245:
4-(2-{2-[(пропоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 141,2ºС.
Пример 246:
4-(2-{2-[(этоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 132,5ºС.
Пример 247:
4-[2-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 148-152ºС.
Пример 248:
(R,S)-N-изопропил-N-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]амин
Свободное основание. Температура плавления: 114-116ºС.
Пример 249:
N-[2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этил]циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 207-210ºС.
Пример 250:
(R,S)-N-{1-[4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]гептил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 194ºС.
Пример 251:
бутил-2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 87ºС.
Пример 252:
(R,S)-N-[1-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)гептил]циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 168-170ºС.
Пример 253:
(R,S)-2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламин
Гидрохлорид. Температура плавления: 220-222ºС.
Пример 254:
N-{[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}-циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 202-204ºС.
Пример 255:
гексил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 116,5-116,8ºС.
Пример 256:
(R,S)-N-{2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-циклобутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 180-190ºС.
Пример 257:
(R,S)-N-{1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпентил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 230-232ºС.
Пример 258:
(S)-циклогексил[4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 222-223ºС.
Пример 259:
(S)-циклогексил[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 225-227ºС.
Пример 260:
(R,S)-циклопропил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 230-232ºС.
Пример 261:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}-2-пропанамин
Свободное основание. Температура плавления: 210-212ºС.
Пример 262:
N-{(S)-циклогексил[4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 200-202ºС.
Пример 263:
(R,S)-N-(циклогексилметил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-гептанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 142-144ºС.
Пример 264:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: >250ºС.
Пример 265:
(S)-циклогексил-N-(циклогексилметил)(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 180-182ºС.
Пример 266:
(R,S)-N-{циклопропил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления не может быть определена (клей).
Пример 267:
(S)-циклогексил-N-(циклопропилметил)(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 150-152ºС.
Пример 268:
бутил-2-[4-(4-циклогексилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 138,4ºС.
Пример 269:
4-[2-(2-{[(циклогексилокси)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 150ºС.
Пример 270:
N-((S)-циклогексил{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 136-140ºС.
Пример 271:
4-[2-(2-{[(циклопентилокси)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 140,5ºС.
Пример 272:
(R,S)-N-{1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилгексил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 216,7ºС.
Пример 273:
(S)-циклогексил-N-(циклопропилметил)[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 221,4ºС.
Пример 274:
(R,S)-N-{циклопентил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
Свободное основание. Температура плавления: 146-148ºС.
Пример 275:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-циклогексилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклобутанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 190-192ºС.
Пример 276:
N-{(1R)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-метилпропил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 224-226ºС.
Пример 277:
N-((S)-циклогексил{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклобутанамин
Ацетат. Температура плавления: начиная со 130ºС.
Пример 278:
бутил-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Смола.
Пример 279:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 190-194ºС.
Пример 280:
циклогексилметил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 132-134ºС.
Пример 281:
4-бром-4'-(2-{2-[(бутоксикарбонил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 166ºС.
Пример 282:
N-((S)-циклогексил{[4-метилтиофенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 96-98ºС.
Пример 283:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 260-262ºС.
Пример 284:
N-[(S)-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}(циклогексил)метил]циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 180-182ºС.
Пример 285:
циклобутилметил-2-(4-[1,1'-бифенил]-4-ил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 144-145ºС.
Пример 286:
циклобутилметил-2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 149-150ºС.
Пример 287:
N-{(S)-циклогексил[4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 182,3ºС.
Пример 288:
4-[2-(2-{[(2-метоксиэтокси)карбонил]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенил
Свободное основание. Температура плавления: 123,3ºС.
Пример 289:
(S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 134,3ºС.
Пример 290:
4-(2-{(S)-циклогексил[(циклогексилметил)амино]-метил}-1Н-имидазол-4-ил)-N,N-диэтиланилин
Гидрохлорид. Температура плавления: 204-206ºС.
Пример 291:
2,6-ди-трет-бутил-4-(2-{(S)-циклогексил-[(циклогексилметил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил)фенол
Гидрохлорид. Температура плавления: 254,6ºС.
Пример 292:
4-{2-[(S)-циклогексил[(циклогексиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}-N,N-диэтиланилин
Гидрохлорид. Температура плавления: 204-210ºС.
Пример 293:
(S)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 184,8ºС.
Пример 294:
бутил-2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 106-108ºС.
Пример 295:
(S)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 190-192ºС.
Пример 296:
N-((S)-циклогексил{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 214,1ºС.
Пример 297:
N-[(S)-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил](циклогексил)метил]циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 230,4ºС.
Пример 298:
N-((S)-циклогексил{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклогексанамин
Свободное основание.
Пример 299:
бутил-2-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 99-100ºС.
Пример 300:
бутил-2-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 104-105ºС.
Пример 301:
N-{(S)-циклогексил[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогептанамин
Свободное основание. Температура плавления: 140-142ºС.
Пример 302:
циклогексилметил-2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 104-106ºС.
Пример 303:
циклогексилметил-2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 130-132ºС.
Пример 304:
N-((S)-циклогексил{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 186-188ºС.
Пример 305:
(S)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метанамин
Свободное основание. Температура плавления: 143,9ºС.
Пример 306:
(S)-1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 206,3ºС.
Пример 307:
(S)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 198-200ºС.
Пример 308:
(1R)-2-циклогексил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 148-149ºС.
Пример 309:
N-{(1R)-2-циклогексил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}циклогексанамин
Свободное основание. Температура плавления: 217-218ºС.
Пример 310:
4-{2-[(S)-амино(циклогексил)метил]-1Н-имидазол-4-ил}-N,N-диэтиланилин
Гидрохлорид. Температура плавления: 216-217ºС.
Пример 311:
(S)-1-циклогексил-1-[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 238-241ºС.
Пример 312:
(S)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 180-186ºС.
Пример 313:
бутил-2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 125ºС.
Пример
314: N-{(S)-циклогексил[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 213,9ºС.
Пример 315:
N-{(1R)-2-циклогексил-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: разлагается начиная с 250ºС.
Пример 316:
4-{2-[(S)-амино(циклогексил)метил]-1Н-имидазол-4-ил}-2,6-ди-трет-бутилфенол
Гидрохлорид. Температура плавления: 222-228ºС.
Пример 317:
бутил-2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Гидрохлорид. Температура плавления: 165-166ºС.
Пример 318:
(R)-1-циклогексил-N-(циклогексилметил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 188,2ºС.
Пример 319:
2,6-ди-трет-бутил-4-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]фенол
Соединение примера 319 может быть получено аналогично протоколу, описанному для получения соединения примера 38, стадия Е, заявки на патент РСТ WO 99/09829, за исключением того, что используют этилбромпируват вместо 3-хлорацетоацетата в стадии 38.С и диизобутилалюминийгидрид вместо литийалюминийгидрида в стадии 38.Е.
39
В качестве альтернативы это же соединение может быть получено согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem. (1996), , 237-245. Твердое вещество белого цвета. Температура плавления: 123-124ºС.
Пример 320:
мета-[4-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-N-метилметанамингидрохлорид
Смесь мета-2-хлор-1-[1-(хлорацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]этанона и пара-2-хлор-1-[1-(хлорацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]этанона
320.1)
3
3,9 г (20 ммоль) 1-(хлорацетил)-2,3-дигидро-1Н-индола растворяют в 40 мл сероуглерода. Медленно добавляют 6,15 г (46 ммоль) AlCl, затем к смеси по каплям добавляют 1,835 мл (22 ммоль) хлорацетилхлорида, смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционной среды сероуглерод декантируют и добавляют воду со льдом, содержащую концентрированную соляную кислоту. После экстракции с помощью дихлорметана, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, после чего фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт (смесь мета- и пара-изомеров в соотношении 50:50) получают с помощью очистки путем кристаллизации из ледяной уксусной кислоты. Твердое вещество белого цвета (1,6 г; выход: 30%).
МН+=271.
мета-2-хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)этанонгидрохлорид
320.2)
Промежуточный продукт 320.1 (смесь изомеров) в количестве 1,6 г (6,0 ммоль) растворяют при нагревании в смеси из 10 мл уксусной кислоты и 2 мл 20%-ной соляной кислоты. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После выпаривания, затем очистки путем кристаллизации гидрохлорида из ледяной уксусной кислоты для разделения смеси изомеров, мета-изомер кристаллизуется в виде твердого вещества каштанового цвета (пара-изомер остается в маточном растворе) с выходом 47%. Температура плавления: разложение, начинающееся с температуры 158ºС.
МН+=196.
Структура мета-соединения установлена с помощью ЯМР/NOESY.
мета-[4-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-N-метилметанамингидрохлорид
320.3)
Работают идентично тому, как описано для получения соединения 30.2 примера 30, причем промежуточное соединение 320.2 используют в качестве исходного продукта вместо промежуточного соединения 30.1, причем используют тетрагидрофуран вместо толуола в присутствии одного эквивалента триэтиламина для высвобождения основания из соли. Получают твердое вещество каштанового цвета с выходом 9%. Температура плавления: разложение, начиная с 235ºС.
МН+=246.
Пример 321:
2,5,7,8-тетраметил-2-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-6-хроманолгидрохлорид
6-гидрокси-N-метокси-N,2,5,7,8-пентаметил-
321.1)
2-хроманкарбоксамид

К раствору 5,0 г (20,0 ммоль) (R,S)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоновой кислоты (Trolox) в 175 мл диметилформамида добавляют последовательно 2,2 г (22,0 ммоль) O,N-диметилгидроксиламингидрохлорида, 6,2 мл триэтиламина, 3,0 г (22,0 ммоль) гидроксибензотриазола и 4,2 г (22,0 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при температуре 25°С всю совокупность разбавляют водой со льдом и продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 минут. Продукт экстрагируют 3 раза 100 мл этилацета. Органический раствор промывают последовательно с помощью 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, воды, 10%-ного водного раствора лимонной кислоты и, наконец, с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диэтилового эфира, получая твердое вещество белого цвета с выходом 63%. Температура плавления: 139-140ºС.
МН+=294.
1-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)этанон
321.2)
4
К раствору 2,93 г (10,0 ммоль) промежуточного соединения 321.1 в 100 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при температуре -30ºС 31,25 мл 1,6 М раствора метиллития (50,0 ммоль) и смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 часа при температуре -10ºС. Реакционную среду гидролизуют с помощью водного насыщенного раствора NHCl. Продукт экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата. Органическую фазу, наконец, промывают с помощью водного насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диизопропилового эфира, получая твердое вещество белого цвета с выходом 80,7%. Температура плавления: 97-98ºС.
МН+=248.
2-бром-1-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)этанон
321.3)
121
Промежуточный продукт 321.2 в количестве 0,777 г (3,13 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в 25 мл этанола. Раствор охлаждают до температуры примерно 0ºС и добавляют 0,18 мл (4,20 ммоль) брома в виде одной порции (см. J. Am. Chem. Soc., , 24 (1999)), затем смесь перемешивают в течение получаса, доводя ее до комнатной температуры. Избыток брома удаляют путем барботажа аргона, затем смесь выдерживают при перемешивании в течение 2,5 часов. Этанол выпаривают и полученный продукт очищают путем кристаллизации из толуола. После фильтрации и промывки изопентаном получают твердое вещество каштанового цвета с выходом 36%. Температура плавления: разложение начиная со 125ºС.
МН+=326.
2,5,7,8-тетраметил-2-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-6-хроманолгидрохлорид
321.4)
Работают аналогично тому, как описано для получения соединения 30.2 примера 30, причем промежуточное соединение 321.3 используют в качестве исходного продукта вместо промежуточного соединения 30.1 и используют бензол вместо толуола в качестве растворителя. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из минимального количества дихлорметана, получая твердое вещество белого цвета с выходом 48%. Температура плавления: 153-155ºС.
Пример 322:
N-{[4-(9Н-карбазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-метиламингидрохлорид
9-ацетил-9Н-карбазол
322.1)
36
Это соединение получают согласно Tetrahedron, , 3017-3019 (1980). 10 г (60 ммоль) карбазола суспендируют в 150 мл уксусного ангидрида. Добавляют 0,5 мл 70%-ной хлорной кислоты. После перемешивания в течение получаса при комнатной температуре смесь выливают на лед и выпавший осадок отфильтровывают. После высушивания в вакууме, растворения снова в дихлорметане и обработки животным углем суспензию фильтруют через целит, растворители выпаривают и продукт перекристаллизуют из гептана. Таким образом получают 12 г кристаллов коричневого цвета (выход: 90%). Температура плавления: 70-71ºС (литературные данные: 72-74ºС).
1-(9-ацетил-9Н-карбазол-2-ил)-2-хлорэтанон
322.2)
Это соединение получают аналогично протоколу, описанному для стадии 320.1 примера 320, используя 5 г (24 ммоль) промежуточного соединения 322.1. Получают 5,4 г ожидаемого соединения (выход: 79%). Твердое вещество белого цвета. Температура плавления: 175-176ºС.
1-(9Н-карбазол-2-ил)-2-хлорэтанон
322.3)
Промежуточное соединение 322.2 в количестве 2,85 г (1 ммоль) суспендируют в смеси из 50 мл уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего оставляют стоять для возврата к комнатной температуре. Снова образовавшийся осадок отфильтровывают. После высушивания в вакууме получают 1,9 г твердого вещества зеленоватого цвета (выход: 78%). Температура плавления: 203-204ºС.
N-{[4-(9Н-карбазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-метиламингидрохлорид
322.4)
o
Это соединение получают аналогично протоколу, описанному для стадии 30.2, исходя из 487 мг (2 ммоль) промежуточного соединения 322.3 и 408 мг (2 ммоль) трет-бутил-2-амино-2-тиоксоэтил(метил)карбамата. Получают 300 мг ожидаемого продукта (выход: 43%). Твердое вещество белого цвета. Температура плавления: >250C.
Пример 323:
3,5-ди-трет-бутил-4'-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,1'-бифенил-4-олгидрохлорид
3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
323.1)
9
5,0 г (1,41 ммоль) этил-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (Chem. Lett., , 931-932 (1998)) растворяют в 25 мл этанола. Раствор охлаждают до температуры 0ºС, затем в него добавляют по каплям 1 н. раствор гидроксида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную среду доводят до температуры кипения с обратным холодильником для завершения реакции. После выпаривания растворителей и разбавления остатка с помощью воды полученную смесь подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты и осуществляют экстракцию с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диизопропилового эфира, получая твердое вещество желтовато-белого цвета с выходом 47%. Температура плавления: >240ºC.
3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
323.2)

Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 321.1, причем кислота 323.1 заменяет Trolox в качестве исходного продукта. Получают желтоватое твердое вещество с выходом 93%. Температура плавления: 175,6-177ºС.
1-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)этанон
323.3)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 321.2, причем используют промежуточное соединение 323.2 вместо промежуточного соединения 321.1. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 74%. Температура плавления: 144-144,7ºС.
2-бром-1-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)этанон
323.4)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 321.3, причем используют промежуточное соединение 323.3 вместо промежуточного соединения 321.2. Получают масло желто-оранжевого цвета, достаточно чистое, чтобы его можно было использовать в следующей стадии (выход: 100%).
трет-бутил-[4-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил(метил)карбамат
323.5)
Это соединение получают согласно экспериментальному протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя промежуточное соединение 323.4 вместо бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона. Ожидаемое соединение получают в виде бесцветного масла с выходом 46%.
МН+=509,43.
3,5-ди-трет-бутил-4'-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,1'-бифенил-4-олгидрохлорид
323.6)
0,230 г (0,452 ммоль) Промежуточного соединения 323.5 растворяют в 20 мл этилацетата. Через полученный раствор, предварительно охлажденный до температуры 0ºС, барботируют газообразный HCl. Затем выдерживают для возврата температуры перемешиваемой смеси к комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом, затем диэтиловым эфиром, после чего высушивают в вакууме. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 85%. Температура плавления: 220-221ºС.
Соединения примеров 324-330 получают согласно методикам, аналогичным тем, которые описаны в случае примеров 31-46 или выше, в разделе, озаглавленном "Получение соединений общей формулы (I)".
Пример 324:
(1R)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 173-180ºС.
Пример 325:
циклогексилметил-2-{4-[4-(диэтиламино)фенил]-1H-имидазол-2-ил}этилкарбамат
Гидрохлорид. Температура плавления: разлагается начиная с температуры 168ºС.
Пример 326:
циклогексилметил-2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 128,5ºС.
Пример 327:
N-{(1R)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}циклогексанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: 210-213ºС.
Пример 328:
(1R)-N-(циклогексилметил)-1-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтанамин
Гидрохлорид. Температура плавления: начиная с температуры 140ºС.
Пример 329:
циклогексилметил-2-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Гидрохлорид. Температура плавления: 111,5ºС.
Пример 330:
бутил-2-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 180,9ºС.
Пример 331:
2,6-диметокси-4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
4-ацетил-2,6-диметоксифенилацетат
331.1)
2
3
3,0 г (15,3 ммоль) 3,5-Диметокси-4-гидроксиацетофенона растворяют в 30 мл дихлорметана и добавляют 2,53 г (18,3 ммоль) KCO. К раствору по каплям добавляют 2,6 мл триэтиламина. Реакционную среду охлаждают до температуры 0ºС и добавляют 1,31 мл (18,3 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, после чего ее выливают в смесь воды со льдом. После экстракции дихлорметаном органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из диэтилового эфира, получая твердое вещество белого цвета с выходом 99%. Температура плавления: 145ºС.
4-(бромацетил)-2,6-диметоксифенилацетат
331.2)
2
0,850 г (3,57 ммоль) промежуточного соединения 331.1 растворяют в этилацетате, затем добавляют 1,35 г (6,07 ммоль) предварительно высушенного CuBr. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов, после чего оставляют стоять для возврата к комнатной температуре. Добавляют растительную сажу и смесь перемешивают в течение 10 минут. После фильтрации и выпаривания досуха полученное твердое вещество обрабатывают диизопропиловым эфиром. После отфильтровывания получают твердое вещество серого цвета с выходом 75%. Температура плавления: 124,2-126,3ºС.
4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,6-диметоксифенилацетат
331.3)
Промежуточное соединение 331.3 получают согласно экспериментальному протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя промежуточное соединение 331.2 вместо бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона. Ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 55%. Температура плавления: 135,2-137,4ºС.
трет-бутил-[4-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил(метил)карбамат
331.4)
0,530 г (1,25 ммоль) промежуточного соединения 331.3 растворяют в 20 мл метанола. Раствор охлаждают с помощью бани со льдом, затем добавляют по каплям 1 н. раствор гидроксида нария. Смесь выдерживают при перемешивании до возврата к комнатной температуре. После выпаривания досуха и разбавления водой остатка полученный раствор нейтрализуют с помощью лимонной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт получают в виде желтого масла с выходом 96%.
МН+=381,20.
2,6-диметокси-4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
331.5)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 323.6, причем используют промежуточное соединение 331.4 вместо промежуточного соединения 323.5. Получают твердое вещество светло-бежевого цвета с выходом 97%. Температура плавления: 229,8-232,0ºС.
Пример 332:
2,6-диизопропил-4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
2,6-диизопропилфенилацетат
332.1)
3,45 г (16,4 ммоль) трифторуксусного ангидрида добавляют при температуре 0°С к 0,83 мл (14,6 ммоль) уксусной кислоты, оставляя затем смесь стоять в течение 2 часов для возврата к комнатной температуре. Смесь затем охлаждают до температуры 0ºС и добавляют по каплям 1,95 г (11,0 ммоль) 2,6-диизопропилфенола. Реакционную среду перемешивают в течение 12 часов, после чего выливают в воду со льдом. После экстракции дихлорметаном органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают бесцветное масло с выходом 86%. Этот продукт является достаточно чистым, поэтому его можно использовать непосредственно в следующей стадии.
1-(4-гидрокси-3,5-диизопропилфенил)этанонацетат
332.2)
3
3
1,94 г (14,53 ммоль) AlCl растворяют в 5 мл нитробензола. Параллельно 2,0 г (9,08 ммоль) промежуточного соединения 332.1 растворяют в 1 мл нитробензола. Раствор промежуточного соединения 332.1 при комнатной температуре добавляют по каплям к раствору AlCl. Смесь выдерживают при температуре 50ºС в течение 48 часов, после чего оставляют стоять для возврата к комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в воду со льдом. Добавляют 5 мл 1 н. соляной кислоты и затем 2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 13% этилацетата в гептане). После выпаривания чистые фракции дают твердое вещество серовато-белого цвета с выходом 25%. Температура плавления: 88-93ºС.
4-ацетил-2,6-диизопропилфенилацетат
332.3)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 331.1, причем используют промежуточное соединение 332.2 вместо 3,5-диметокси-4-гидроксиацетофенон. Получают твердое вещество песочного цвета с выходом 95%. Температура плавления: 102-103ºС.
4-(бромацетил)-2,6-диизопропилфенилацетат
332.4)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 331.2, причем используют промежуточное соединение 332.3 вместо промежуточного соединения 331.1. Получают желтое масло, которое медленно кристаллизуется, с выходом 88%. Этот продукт имеет достаточную степень чистоты, и его можно использовать непосредственно в следующей стадии.
4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,6-диизопропилфенилацетат
332.5)
Промежуточное соединение 332.5 получают аналогично протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя промежуточное соединение 332.4 вместо бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона. Ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 76%.
МН+=447,20.
ацетат трет-бутил[4-(4-гидрокси-3,5-диизопропилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил(метил)карбамата
332.6)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 331.4, используя промежуточное соединение 332.5 вместо промежуточного соединения 331.3. Получают масло цвета охры с выходом 91%. Этот продукт имеет достаточную степень чистоты, и его можно использовать непосредственно в следующей стадии.
МН+=405,20.
2,6-диизопропил-4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
332.7)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 323.6, используя промежуточное соединение 332.6 вместо промежуточного соединения 323.5. Получают твердое вещество розово-бежевого цвета с выходом 69%. Температура плавления: обесцвечивается при температуре 162ºС и плавится при температуре 173-177ºС.
Пример 333:
4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
2-бром-1-(4-гидроксифенил)этанон
333.1)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 331.2, используя 4-гидроксиацето-фенон вместо промежуточного соединения 331.1. Получают твердое вещество розово-каштанового цвета с выходом 60%. Температура плавления: 118ºС.
трет-бутил-[4-(4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил(метил)карбамат
333.2)
Промежуточное соединение 333.2 получают аналогично протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя промежуточное соединение 333.1 вместо бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона и заменяя бензол толуолом. Ожидаемое соединение получают в виде желтовато-бесцветного масла, которое очень медленно кристаллизуется при охлаждении, с выходом 35%.
МН+=321,30.
4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
333.3)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 323.6, используя промежуточное соединение 333.2 вместо промежуточного соединения 323.5. Получают твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 100%. Температура плавления: 258-260ºС.
Пример 334:
2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенол
1
[речь идет о промежуточном соединении 6.d) заявки на патент ЕР 432740]
[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метилпивалат
334.1)
Промежуточное соединение 334.1 получают аналогично протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамид вместо 2-{[(1,1-ди-метилэтокси)карбонил]метил}аминоэтантиоамида и заменяя бензол толуолом. Ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 100%. Температура плавления: 114,6-116,0ºС.
2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенол
334.2)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 331.4, используя промежуточное соединение 334.1 вместо промежуточного соединения 331.3. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 88%. Температура плавления: 126,4-127,4ºС.
Пример 335:
N-{[4-(4-анилинофенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-метиламингидрохлорид
1-(4-анилинофенил)этанон
335.1)
4,87 г (36,0 ммоль) 4-аминоацетофенона растворяют в 75 мл диметилформамида. Добавляют 15 г (0,108 моль) карбоната калия (предварительно высушенного при температуре 170ºС в атмосфере аргона), 7,326 г (36,0 ммоль) иодбензола, 0,4 г меди в виде порошка и каталитическое количество иодида меди. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После возврата реакционной смеси к комнатной температуре ее фильтруют через целит и выливают в воду со льдом. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывают водой, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем кристаллизации из гептана, получая твердое вещество желтого цвета с выходом 53,4%. Температура плавления: 105ºС.
N-(4-ацетилфенил)-N-фенилацетамид
335.2)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 322.1, используя промежуточное соединение 335.1 вместо 9-ацетил-9Н-карбазола и реакционную среду нагревают в течение 15 минут при температуре 70ºС. После кристаллизации из гептана получают твердое вещество желтого цвета с выходом 54,2%. Температура плавления: 118-120ºС (по литературным данным: 122-123ºС).
N-[4-(бромацетил)фенил]-N-фенилацетамид
335.3)
A11
0,633 г (2,5 ммоль) промежуточного соединения 335.2 растворяют в 20 мл метанола и добавляют 1 г (2,0 ммоль) смолы для бромирования PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem.,  (3), 507-514 (1977)). После перемешивания в атмосфере аргона в течение 4 часов отфильтровывают и промывают смолу метанолом. После выпаривания растворителей из фильтрата и кристаллизации из метанола получают твердое вещество белого цвета с выходом 59%. Температура плавления: 152-153ºС.
трет-бутил-(4-{4-[ацетил(фенил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)метил(метил)карбамат
335.4)
Промежуточное соединение 335.4 получают аналогично протоколу, описанному в примере 1, стадия 1.3, используя промежуточное соединение 335.3 вместо бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона и заменяя бензол толуолом. Ожидаемое соединение получают в виде масла с выходом 73%.
МН+=438,30.
N-(4-{2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)-N-фенилацетамидгидрохлорид
335.5)
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 322.3, используя промежуточное соединение 335.4 вместо промежуточного соединения 322.2. Получают твердое вещество кремово-белого цвета с выходом 53%. Температура плавления: >250C.
N-{[4-(4-анилинофенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-метиламингидрохлорид
335.6)
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 322.3, используя промежуточное соединение 335.5 вместо промежуточного соединения 322.2, и реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов вместо 2 часов. Получают твердое вещество серого цвета с выходом 68%. Температура плавления: >250C.
Пример 336:
2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
4-[2-(бромметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди-трет-бутилфенол
336.1)
4
3
1,5 г (4,70 ммоль) промежуточного соединения 334.2, (2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]-фенола), растворяют в 30 мл дихлорметана. После добавления 2,02 г (6,10 ммоль) CBr реакционную среду охлаждают до температуры 0ºС. Добавляют порциями 1,48 г (5,63 ммоль) трифенилфосфина (PPh), затем реакционную смесь оставляют стоять для возврата к комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в воду со льдом, после чего экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают рассолом, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 30% этилацетата в гептане), получая масло каштанового цвета с выходом 92%. Этот продукт имеет достаточную степень чистоты, чтобы его можно было использовать непосредственно в следующей стадии.
МН+=382,20.
2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
336.2)
0,8 мл (1,57 ммоль) диметиламина и 0,4 мл (2,62 ммоль) триэтиламина растворяют в 15 мл диметилформамида. Добавляют 0,400 г (1,05 ммоль) промежуточного соединения 336.1, растворенного в 5 мл диметилформамида, после чего смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: 50% этилацетата в гептане), получая масло оранжевого цвета с выходом 92%. Гидрохлорид затем получают путем растворения основания в диэтиловом эфире и добавления 1,2 мл 1 н. раствора HCl в диэтиловом эфире. После отфильтровывания и промывки образовавшегося твердого вещества с помощью диэтилового эфира, затем изопентана получают твердое вещество розово-бежевого цвета с выходом 15,2%. Температура плавления: 166,8-169,0ºС.
Соединения примеров 337-345 получают согласно методикам, аналогичным тем, которые описаны для примеров 31-46 или выше, в разделе, озаглавленном "Получение соединений общей формулы (I)".
Пример 337:
циклобутилметил-2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Гидрохлорид. Температура плавления: 214-215ºС.
Пример 338:
изобутил-2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 158,7ºС.
Пример 339:
изобутил-2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 110,6ºС.
Пример 340:
циклобутилметил-2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 103ºС.
Пример 341:
циклогексил-2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 180ºС.
Пример 342:
циклогексил-2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 127-130ºС.
Пример 343:
3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропан-1-амин
Гидрохлорид. Температура плавления: 245-246ºС.
Пример 344:
4,4,4-трифторбутил-2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 176,5ºС.
Пример 345:
4,4,4-трифторбутил-2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат
Свободное основание. Температура плавления: 157,3ºС.
Пример 346:
2,6-ди-трет-бутил-4-{4-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}фенолгидрохлорид
4-[4-(бромметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,6-ди-трет-бутилфенол
346.1)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 336.1, используя соединение примера 319 вместо промежуточного соединения 334.2, 1,2-дихлорэтан вместо диметилформамида, реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Получают красноватое масло с выходом 77%. Этот продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии.
2,6-ди-трет-бутил-4-{4-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-ил}фенолгидрохлорид
346.2)
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 336.2, используя промежуточное соединение 346.1 вместо промежуточного соединения 336.1, 2 н. раствор метиламина в тетрагидрофуране вместо диметиламина и ацетонитрил вместо диметилформамида. Гидрохлорид получают путем растворения основания в диэтиловом эфире и добавления к нему 1 н. раствора HCl в диэтиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и очищают путем перекристаллизации из ацетона, получая твердое вещество белого цвета с выходом 18%. Температуре плавления: 184,0-185,0ºС.
Пример 347:
2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(пиперидин-1-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]фенолгидрохлорид
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 336.2, используя диметиламин вместо пиперидина. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 56%. Температура плавления: >195C.
Пример 348:
2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолгидрохлорид
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 336.2, используя диметиламин вместо N-метилпиперазина. Получают твердое вещество светло-каштанового цвета с выходом 62%. Температура плавления: 234,6-235,2C.
Пример 349:
2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолгидрохлорид
трет-бутил-4-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат
349.1)
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 336.2, используя диметиламин вместо N-Вос-пиперазина. Получают твердое вещество бледно-оранжевого цвета с выходом 64%. Температура плавления: 108-109C.
2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолгидрохлорид
349.2)
o
Работают идентично тому, как описано для получения промежуточного соединения 323.6, используя промежуточное соединение 323.5 вместо промежуточного соединения 349.1. Получают твердое вещество белого цвета с выходом 86%. Температура плавления: 255,4-257,7C.
Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению
Иccледование воздействия на связь специфического лиганда
МАО-В, [
H]Ro 19-6327
3
3
Ингибирующую активность продуктов согласно изобретению определяли путем определения их воздействия на связь специфического лиганда МАО-В, [H]Ro 19-6327.
Митохондриальный препарат из коры головного мозга крыс
а)
48
2
Митохондриальный препарат из коры головного мозга крыс получали по методу, описанному Cesura A.M., Galva M.D., Imhof R. и Da Prada M., J. Neurochem., , 170-176 (1987). Крыс обезглавливали и извлекали их кору головного мозга, гомогенизировали в 9 объемах 0,32 М сахарозного буферного раствора, забуференного при рН 7,4 с помощью 5 мМ ГЕПЕС, затем центрифугировали при ускорении 800 g в течение 20 минут. Супернатанты извлекали и осадки после центрифугирования промывали с помощью 0,32 М сахарозного буферного раствора, который указан выше. Собранные супернатанты центрифугировали при ускорении 10000 g в течение 20 минут. Полученные осадки после центрифугирования суспендировали в Трис-буфере (50 мМ Трис, 130 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 0,5 мМ EGTA, 1 мМ MgCl, рН 7,4) и центрифугировали при ускорении 10000 g в течение 20 минут. Эту стадию повторяли 2 раза и конечный осадок после центрифугирования, соответствующий митохондриальной фракции, хранили при температуре -80ºС в Трис-буфере. Количество протеинов в препарате определяли по методу Lowry.
Связывание [
H]Ro 19-6327
3
b)
3
В пробирке Эппендорфа 100 мкл митохондриального препарата (2 мг протеина/мл) инкубировали в течение 1 часа при температуре 37ºС в присутствии 100 мкл [H]Ro 19-6327 (33 нМ, конечная концентрация) и 100 мкл Трис-буфера, содержащего ингибиторы или без таковых. Реакцию прекращали путем добавления в каждую пробирку 1 мл холодного Трис-буфера, затем образцы центрифугировали в течение 2 минут при ускорении 12000 g. Супернатанты отсасывали и осадки после центрифугирования промывали с помощью 1 мл Трис-буфера. Осадки после центрифугирования затем солюбилизировали в 200 мкл раствора додецилсульфата натрия (20% масса/объем) в течение 2 часов при температуре 70ºС. Радиоактивность определяли путем подсчета образцов в сцинтилляционной жидкости.
Результаты
с)
50
Соединения примеров 1, 3, 6, 22, 24, 26-29, 323 и 332, описанных выше, обладают ИК (ингибирующая на 50% концентрация) ниже 10 мкмоль.
Исследование воздействий на липидное перокисление коры головного мозга крысы
186
285
2
50
Ингибирующую активность продуктов согласно изобретению определяли путем меры их воздействия на степень липидного перокисления, определяемую по концентрации малондиальдегида (MDA). MDA, получающийся за счет перокисления ненасыщенных жирных кислот, является хорошим показателем липидного перокисления (H. Esterbauer и K.H. Cheeseman, Meth. Enzymol., , 407-421 (1990)). Самцов крыс породы Sprague Dawley массой 200-250 г (Charles River) умерщвляли путем обезглавливания. Кору головного мозга извлекали, затем гомогенизировали в склянке Томаса в 20 мМ буфере Трис-HCl, рН 7,4. Гомогенат центрифугировали два раза при ускрении 50000 g в течение 10 минут при температуре 4ºС. Осадок после центрифугирования хранили при температуре -80ºС. В день эксперимента осадок суспендировали при концентрации 1 г/15 мл и центрифугировали при ускорении 515 g в течение 10 минут при температуре 4ºС. Супернатант использовали немедленно для определения липидного перокисления. Гомогент коры головного мозга крысы (500 мкл) инкубировали при температуре 37ºС в течение 15 минут в присутствии тестируемых соединений или растворителя (10 мкл). Реакцию липидного перокисления инициировали путем добавления 50 мкл раствора 1 мМ FeCl, 1 мМ ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 4 мМ аскорбиновой кислоты. После инкубации в течение 30 минут при температуре 37ºС реакцию прекращали путем добавления 50 мкл 0,2%-ного раствора трет-бутилгидрокситолуола (ВНТ). MDA количественно определяли с помощью колориметрического теста, вводя во взаимодействие 650 мкл хромогенного реагента (R) N-метил-2-фенилиндола с 200 мкл гомогената в течение 1 часа при температуре 45ºС. Конденсация молекулы MDA с двумя молекулами реагента R продуцирует стабильный хромофор, максимальная длина волны абсорбции которого равна 586 нм. (Caldwell и др., European J. Pharmacol., , 203-206 (1995)). Соединения вышеописанных примеров 1-3, 6-17, 20-30, 320, 321, 323, 331 и 332 имеют ИК ниже 10 мкмоль.
Тест на связывание в случае натриевых каналов коры головного мозга крысы
6
Тест состоит в определении взаимодействия соединений по отношению к связыванию меченного тритием батрахотоксина с натриевыми каналами в зависимости от напряжения согласно протоколу, описанному Brown (J. Neurosci., , 2064-2070 (1986)).
Приготовление гомогенатов коры головного мозга крысы
2
4
4
Кору головного мозга крыс породы Sprague-Dawley массой 230-250 г (Charles River, Франция) извлекали, взвешивали и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Поттера, снабженного тефлоновым поршнем (10 возвратно-поступательных движений), в 10 объемах буфера для выделения, состав которого следующий: 0,32 М сахарозы; 5 мМ KHPO; рН 7,4. Гомогенат подвергали первому центрифугированию при ускорении 1000 g в течение 10 минут. Супернатант отбирали и центрифугировали при ускорении 20000 g в течение 15 минут. Осадок после центрифугирования обрабатывали буфером для выделения и центрифугировали при ускорении 20000 g в течение 15 минут. Полученный осадок после центрифугирования суспендировали в буфере для инкубации (50 мМ ГЕПЕС ; 5,4 мМ КСl; 0,8 мМ MgSO; 5,5 мМ глюкозы; 130 мМ холинхлорида; рН 7,4), затем разделяли на аликвоты и хранили при температуре -80ºС вплоть до дня количественного определения. Конечная концентрация протеинов составляла 4-8 мг/мл. Количественное определение протеинов осуществляли с помощью набора BioRad (Франция), имеющегося в продаже.
Определение связывания меченого тритием батрахотоксина
3

2
4
Реакцию связывания осуществляли путем инкубирования в течение 1 часа 30 минут при температуре 25ºС 100 мкл гомогената коры головного мозга крысы, содержащего 75 мкг протеинов, со 100 мкл 5 нМ (конечная концентрация) [H]-батрахотоксин-А 20-альфа-бензоата (37,5 Ки/ммоль, NEN), 200 мкл 1 мкМ (конечная концентрация) тетродотоксина и 40 мкг/мл (конечная концентрация) яда скорпиона и 100 мкл буфера для инкубации, без или в присутствии тестируемых продуктов в различных концентрациях. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 300 мкмоль вератридина и величину этого неспецифического связывания учитывали в случае всех других величин. Образцы затем фильтровали с помощью Brandel (Гейтерсбург, Мэриленд, США), используя планшеты Unifilter GF/C, предварительно инкубированные с 0,1% раствором полиэтиленимина (20 мкл на лунку) и промытые 2 раза с помощью 2 мл буфера для фильтрации (5 мМ ГЕПЕС; 1,8 мМ СаСl; 0,8 мМ MgSO; 130 мМ холинхлорида; 0,01% бычьего сывороточного альбумина; рН 7,4). После добавления 20 мкл Microscint 0 радиоактивность подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard). Определение осуществляли двукратно. Результаты выражали в % специфического связывания меченого тритием батрахотоксина по сравнению с контролем.
Результаты
50
50
Соединения примеров 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31-38, 42, 43, 46-48, 53, 56, 57, 59-61, 64-80, 82-88, 92-95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121-123, 125, 128, 130-139, 142-145, 149, 151, 152, 154, 162-166, 168-178, 181, 183-186, 188, 190-196, 198-206, 208-210, 212-218, 220-231, 233-250, 252-259, 261-281, 283-288, 293-313, 324 и 338-340, описанных выше, все имеют ИК ниже или равную 1 мкмоль. Кроме того, соединения вышеописанных примеров 3, 9, 10, 26, 28-30 и 321 имеют ИК ниже или равную 3,5 мкмоль.