ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО УРОТЕЛИАЛЬНОГО РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЪЮГАТА АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА (IMMU-132)

1. Способ лечения уротелиального рака, включающий введение пациенту-человеку с уротелиальным раком конъюгата антитело-лекарственный препарат (КАП), содержащего SN-38, конъюгированный с анти-Trop-2 антителом hRS7 или его антигенсвязывающим фрагментом, причем указанный КАП вводят в дозе от 3 мг/кг до 18 мг/кг.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациент не отвечал на по меньшей мере одну другую терапию до лечения с помощью указанного КАП.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дозировку выбирают из группы, состоящей из 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 12 мг/кг, 16 мг/кг и 18 мг/кг.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дозировка составляет от 4 до 16 мг/кг.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дозировка составляет от 6 до 12 мг/кг.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение приводит к уменьшению размера опухоли на по меньшей мере 15 %, по меньшей мере 20 %, по меньшей мере 30 % или по меньшей мере 40 %.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак является метастатическим.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий уменьшение в размере или устранение метастазов.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак является рефрактерным к другим терапиям, но отвечает на указанный КАП.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациент не отвечал на терапию камптотецином до лечения указанным КАП.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что камптотецин выбирают из группы, состоящей из иринотекана, топотекана и SN-38.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что между SN-38 и антителом расположен линкер.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что линкер представляет собой CL2A и указанный КАП имеет структуру МАТ-CL2A-SN-38
МАТ-CL2A-SN-38.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что 10-гидрокси-положение SN-38 в МАТ-CL2A-SN-38 представляет собой 10-O-сложный эфир или 10-O-карбонатное производное с использованием фрагмента 'COR', в котором "CO" обозначает карбонил, и группу "R" выбирают из (i) N,N-дизамещенной аминоалкильной группы “N(CH3)2-(CH2)n-”, где n имеет значение 1-10, а терминальная аминогруппа необязательно имеет форму четвертичной соли; (ii) алкильного остатка “CH3-(CH2)n-”, где n имеет значение 0-10; (iii) алкоксильного фрагмента “CH3-(CH2)n-O-”, где n имеет значение 0-10; (iv) “N(CH3)2-(CH2)n-O-”, где n имеет значение 2-10; или (v) “R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-”, где R1 обозначает этил или метил, а n обозначает целое число со значениями 0-10.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что к каждой молекуле антитела присоединено по меньшей мере 6 молекул SN-38.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что к каждой молекуле антитела присоединено 6-8 молекул SN-38.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело IgG1 или IgG4.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антитело имеет аллотип, выбранный из группы, состоящей из аллотипов G1m3, G1m3,1, G1m3,2, G1m3,1,2, nG1m1, nG1m1,2 и Km3.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дозу указанного КАП вводят пациенту-человеку один или два раза в неделю по графику с циклом, выбранным из группы, состоящей из: (i) еженедельно; (ii) раз в две недели; (iii) одна неделя терапии с последующими двумя, тремя или четырьмя неделями перерыва; (iv) две недели терапии с последующими одной, двумя, тремя или четырьмя неделями перерыва; (v) три недели терапии с последующими одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью неделями перерыва; (vi) четыре недели терапии с последующими одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью неделями перерыва; (vii) пять недель терапии с последующими одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью неделями перерыва и (viii) ежемесячно.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что цикл повторяют 4, 6, 8, 10, 12, 16 или 20 раз.
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный КАП вводят в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из антитела, антигенсвязывающего фрагмента антитела, лекарственного средства, токсина, фермента, гормона, иммуномодуляторов, антисмыслового олигонуклеотида, фотоактивного агента, радиоизотопа, ингибитора PARP, ингибитора микротрубочек, ингибитора киназы Брутона и ингибитора PI3K.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство или токсин выбирают из группы, состоящей из 5-фторурацила, афатиниба, аплидина, азарибина, анастрозола, антрациклинов, акситиниба, AVL-101, AVL-291, бендамустина, блеомицина, бортезомиба, босутиниба, бриостатина-1, бусулфана, калихеамицина, камптотецина, карбоплатина, 10-гидроксикамптотецина, кармустина, целекоксиба, хлорамбуцила, цисплатина (CDDP), ингибиторов Cox-2, иринотекана (CPT-11), SN-38, карбоплатина, кладрибина, камптотеканов, циклофосфамида, кризотиниба, цитарабина, дакарбазина, дасатиниба, динациклиба, доцетаксела, дактиномицина, даунорубицина, доксорубицина, 2-пирролинодоксорубицина (2P-DOX), цианоморфолинодоксорубицина, доксорубицина глюкуронида, эпирубицина глюкуронида, эрлотиниба, эстрамустина, эпиподофиллотоксина, эрлотиниба, энтиностата, агентов, связывающих рецептор эстрогена, этопозида (VP16), этопозида глюкуронида, этопозида фосфата, экземестана, финголимода, флавопиридола, флоксуридина (FUdR), 3',5'-O-диолеоил-FudR (FUdR-dO), флударабина, флутамида, фарнезил-ингибиторов протеинтрансферазы, фостаматиниба, ганетеспиба, GDC-0834, GS-1101, гефинитиба, гемцитабина, гидроксимочевины, ибрутиниба, идарубицина, иделалисиба, ифосфамида, иматиниба, L-аспарагиназы, лапатиниба, ленолидамида, лейковорина, LFM-A13, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, меркаптопурина, 6-меркаптопурина, метотрексата, митоксантрона, митрамицина, митомицина, митотана, навелбина, нератиниба, нилотиниба, нитрозомочевины, олапариба, пликомицина, прокарбазина, паклитаксела, PCI-32765, пентостатина, PSI-341, ралоксифена, семустина, сорафениба, стрептозоцина, SU11248, сунитиниба, тамоксифена, темазооломида, трансплатина, талидомида, тиогуанина, тиотепа, тенипозида, топотекана, урамустина, ваталаниба, винорелбина, винбластина, винкристина, алкалоидов барвинка и ZD1839.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор PARP выбирают из группы, состоящей из олапариба, талазопариба (BMN-673), рукапариба, велипариба, CEP 9722, MK 4827, BGB-290, ABT-888, AG014699, BSI-201, CEP-8983 и 3-аминобензамида.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор PARP представляет собой олапариб.
25. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор микротрубочек выбирают из группы, состоящей из алкалоида катрануса розового, таксана, майтанзиноида, ауристатина, винкристина, винбластина, паклитаксела, мертанзина, демеколцина, нокодазола, эпотилона, доцетаксела, дискодермолида (disodermolide), колхицина, комбрестатина, подофиллотоксина, CI-980, фенилагистинов, стеганацинов, курацинов, 2-метоксиэстрадиола, E7010, метоксибензолсульфонамидов, винорелбина, винфлунина, виндезина, доластатинов, спонгистатина, ризоксина, тасидотина, галихондринов, гемиастерлинов, криптофицина 52, MMAE (монометилауристатин E) и эрибулина мезилата.
26. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор микротрубочек представляет собой паклитаксел или эрибулин мезилат.
27. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор киназы Брутона выбирают из группы, состоящей из ибрутиниба (PCI-32765), PCI-45292, CC-292 (AVL-292), ONO-4059, GDC-0834, LFM-A13 и RN486.
28. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор киназы Брутона представляет собой ибрутиниб.
29. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор PI3K выбирают из группы, состоящей из иделалисиба, вортманнина, деметоксивиридина, перифозина, PX-866, IPI-145 (дувелисиб), BAY 80-6946, BEZ235, RP6530, TGR1202, SF1126, INK1117, GDC-0941, BKM120, XL147, XL765, паломида 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE477, CUDC-907, AEZS-136 и LY294002.
30. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ингибитор PI3K представляет собой иделалисиб.