ПРОИЗВОДНЫЕ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
BORONIC ACID DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным α-аминобороновой кислоты. Эти соединения являются полезными для ингибирования активности иммунопротеасомы (LMP7) и для лечения и/или предотвращения медицинских состояний, вызванных активностью иммунопротеасомы, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания, пролиферативные заболевания и злокачественное новообразование. В частности, соединения настоящего изобретения являются селективными ингибиторами иммунопротеасомы.
Предпосылки создания изобретения
Протеасома (также известна как макропейн, мильтикаталитическая протеаза и 20S протеаза) представляет собой высокомолекулярную, мультисубъединичную протеазу, которая была идентифицирована в каждом исследованном виде от архебактерии до человека. Фермент имеет природную молекулярную массу приблизительно 650,000 и, как обнаружено с помощью электронной микроскопии, характерную цилиндрическую морфологию (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; и Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). Субъединицы протеасомы имеют молекулярную массу в диапазоне от 20,000 до 35,000, и гомологичны друг с другом, но не с какой-либо из известных протеаз.
20S протеасома представляет собой цилиндрический мультикаталитический протеазный комплекс с молекулярной массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, классифицируемых как α- и β-типа, которые расположены в 4 упакованных гептамерных кольцах. У дрожжей и других эукариот 7 различных α субъединиц образуют наружные кольца и 7 различных β субъединиц составляют внутренние кольца, α субъединицы служат в качестве связывающих сайтов для 19S (РА700) и 1 IS (PR68) регуляторных комплексов, а также в качестве физического барьера для внутренней протеолитической камеры, образуемой двумя кольцами β субъединиц. Таким образом, полагают, что in vivo протеасома существует в виде 26S частицы ("26S протеасома"). В экспериментах in vivo было показано, что ингибирование 20S формы протеасомы легко может коррелировать с ингибированием 26S протеасомы.
Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β субъединиц при образовании частицы обнажает амино-концевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом, субъединицы, которые отвечают в протеасоме за каталитическую активность, обладают аминоконцевым нуклеофильным остатком, и эти субъединицы относятся к семейству N-концевых нуклеофилов (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 гидролазы (где нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys, Ser, Thr, и другие нуклеофильные фрагменты). Это семейство включает, например, пенициллин G ацилазу (PGA), пенициллин V ацилазу (PVA), глутамин PRPP амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. Дополнительно к повсеместно экспрессируемым β субъединицам, высшие позвоночные также имеют три интерферон-γ-индуцируемые β субъединицы (LMP7, LMP2 и MECL1), которые заменяют их нормальные аналоги, β5, β1 и β2, соответственно. Когда представлены все три IFN-γ-индуцируемые субъединицы, протеасому называют "иммунопротеасомой". Таким образом, эукариотические клетки могут иметь две формы протеасом в различных соотношениях.
За счет использования различных пептидных субстратов, были определены три основные протеолитические активности для эукариотических 20S протеасом: химотрипсиноподобная активность (CT-L), которая обеспечивает отщепление после больших гидрофобных остатков; трипсиноподобная активность (T-L), которая обеспечивает отщепление после основных остатков; и пептидилглутамил-пептид-гидролизирующая активность (PGPH), которая обеспечивает отщепление после кислотных остатков. Также протеасоме были приписаны две дополнительные менее характерные активности: BrAAP активность, которая обеспечивает отщепление после разветвленных аминокислот; и SNAAP активность, которая обеспечивает отщепление после небольших нейтральных аминокислот. Несмотря на то, что обе формы протеасомы обладают всеми пятью ферментативными активностями, были описаны различия в степени проявления активностей между формами на основании специфических субстратов. Для обеих форм протеасомы полагают, что основные протеасомные протеолитические активности обеспечиваются различными каталитическими сайтами в пределах 20S ядра.
У эукариот распад белков преимущественно опосредуется с помощью убиквитинового пути, в котором белки, нацеленные для разрушения, лигируются с полипептидом убиквитином, состоящим из 76 аминокислот. После нацеливания, убиквитинированные белки затем служат в качестве субстратов для 26S протеасомы, которая расщепляет белки на короткие пептиды путем воздействия ее трех основных протеолитических активностей. Кроме осуществления основной функции во внутриклеточном обмене белков, опосредованное протеасомой разложение также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация класса I главного комплекса гистосовместимости (МНС), апоптоз и жизнеспособность клеток, процессирование антигена, активация NF-κВ и передача провоспалительных сигналов.
Активность протеасомы является высокой при заболеваниях, связанных с мышечной атрофией, в которые задействован распад белков, таких как мышечная дистрофия, злокачественное новообразование и СПИД. Полученные данные также указывают на возможную роль протеасомы при процессировании антигенов для молекул класса I МНС (Goldberg, и др. (1992) Nature 357:375-379).
Протеасомы вовлечены в нейродегенеративные заболевания и расстройства, такие как боковой амиотрофический склероз (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S и др., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др.), синдром Шегрена (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T и др.), системная эритематозная волчанка и волчаночный нефрит (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa и др., J Immunol, 2010, Lang VR и др., Nat Med, 2008, Neubert К и др.), гломерулонефрит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), ревматоидный артрит (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW и др.), воспалительное заболевание кишечника (IBD), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, (Gut 2010, Schmidt N и др., J Immunol 2010, Basler М и др., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S и др.), рассеянный склероз (Eur J Immunol 2008, Fissolo N и др., J Mol Med 2003, Elliott PJ и др., J Neuroimmunol 2001, Hosseini и др., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL и др.), боковой амиотрофический склероз (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др., J Biol Chem 2003, Allen S и др.), остеоартрит (Pain 2011, Ahmed s и др., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S и др.), атеросклероз (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng В и др., псориаз (Genes & Immunity, 2007, Kramer U и др.), миастения гравис (J Immunol, 2011, Gomez AM и др.), фиброз кожи (Thorax 2011, Mutlu GM и др., Inflammation 2011, Kоса SS и др., Faseb J 2006, Fineschi S и др.), фиброз почек (Nephrology 2011 Sakairi T и др.), фиброз сердца (Biochem Pharmacol 2011, Ma у и др.,) фиброз печени (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan А и др.), фиброз легких (Faseb J 2006, Fineschi S и др.), Ig А-нефропатия (Kidney Int, 2009, Coppo R и др.), васкулит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), отторжение трансплантата (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J и др.), гематологические злокачественные опухоли (Br J Haematol 2011, singh AV и др., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D и др.) и астма.
Тем не менее, следует отметить, что коммерчески доступные ингибиторы протеасомы ингибируют как конститутивные, так и иммуно-формы протеасомы. Даже бортезомиб, разрешенный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) ингибитор протеасомы для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, не различает эти две формы (Altun и др., Cancer Res 65:7896, 2005). Кроме того, применение бортезомиба связано с проявляющейся во время лечения болезненной периферической нейропатией (PN), причем эта индуцированная бортезомибом нейродегенерация in vitro происходит с помощью механизмов, независимых от протеасом, согласно чему бортезомиб ингибирует некоторые непротеасомные мишени in vitro и in vivo (Clin. Cancer Res, 17(9), 1 мая, 2011).
Дополнительно к общепринятым ингибиторам протеасом, новый подход может быть специфически нацелен на гематологически-специфическую иммунопротеасому, таким образом повышая общую эффективность и уменьшая отрицательные нецелевые эффекты. Было показано, что ингибитор, специфический к иммунопротеасоме, может проявлять усиленную эффективность на клетках гематологического происхождения (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).
Таким образом, существует потребность в обеспечении новых ингибиторах протеасомы, которые являются селективными к одной специфической форме протеасомы. В частности, существует необходимость в обеспечении селективных ингибиторов иммунопротеасомы, которые можно было бы применять в качестве терапевтических средств для лечения, например, SLE или других иммунных или аутоиммунных расстройств в контексте ревматоидного артрита. Селективные ингибиторы иммунопротеасомы полезны для того, чтобы минимизировать нежелательные побочные эффекты, опосредованные ингибированием конститутивной протеасомы или других непротеосомальных мишеней.
В WO 2013/092979 А1 описаны производные бороновой кислоты, которые проявляют селективность в отношении ингибирования активности LMP7. Однако, степень селективности, которая достижима с описанными типами соединений, ограничена, в частности, касательно расщепления ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы.
Неспецифические ингибиторы протеасомы и иммунопротеасомы, подобные бортезомибу и карфилзомибу, продемонстрировали свою клиническую ценность в показаниях множественной миеломы. Хотя этот неспецифический профиль, поражающий основные компоненты в иммунопротеасоме, а также конститутивную протеасому, считается полезным с точки зрения ингибирования мишени и клинической эффективности, этот неспецифический профиль ограничивает клиническую применимость этих агентов, вызывая выраженные побочные эффекты, подобные тромбоцитопении, нейтропении, а также периферической нейропатии. В определенной степени этот профиль побочных эффектов можно объяснить широким ингибированием каталитической активности, особенно комбинированным ингибированием β5-субъединиц конститутивной протеасомы и иммунопротеасомы. Подход к разработке более селективных ингибиторов иммунопротеасомы (и особенно субъединицы β5i иммунопротеасомы) для уменьшения основных побочных эффектов был описан, например, в 2011 г. исследователем Singh и др. (Br. J. Hematology 152(2): 155- 163) для PR-924, 100-кратного селективного ингибитора LMP7-субъединицы иммунопротеасомы. Авторы продемонстрировали наличие высоких уровней экспрессии иммунопротеасомы при множественной миеломе. Авторы также описали влияние селективного ингибитора субъединицы LMP7 на индукцию гибели клеток в клеточных линиях ММ, а также первичных клеток пациентов CD 138+ ММ без снижения жизнеспособности контрольных РВМС здоровых добровольцев, что можно рассматривать как концептуальное доказательство. Помимо концепции профиля уменьшенного побочного действия для селективных ингибиторов β5i, другая группа продемонстрировала эффективное действие селективного ингибирования β5i на жизнеспособность устойчивых к бортезомибу клеточных линий, подчеркивая ценность и потенциальную перспективу применения селективных ингибиторов LMP7 для гематологических злокачественных опухолей (D. Niewerth и др. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).
В публикациях WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 и WO 2016/050358 описаны соединения, которые ингибируют активность иммунопротеасомы (LMP7) и обеспечивают значимое расщепление ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы.
Неожиданно было обнаружено, что производные аминобороновой кислоты настоящего изобретения обеспечивают особенно высокую степень расщепления ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы. Кроме того, они показывают хорошие результаты в свете связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля РК и биодоступности при пероральном введении.
Описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)
где
2
m
2
2
3a
4a
LY означает (СН), где 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal, R и/или OR, и/или где одна группа СН может быть заменена на О, S, SO или SO;
2
2
2
2
2
q
2
2
2
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5b
6
5a
5a
4a
4b
5a
X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, SONRR, NRSOR, NRR, (CH)-R, COR и/или SOR, и где 1, 2 или 3 группы СН в цикле могут быть заменены на CRR, С=O, О, S, NR, SO и/или SO;
(необязательные заместители циклов (ха) - (xi) не показаны);
1
2
3
Y означает Р, Р или P;
1
3a
3a
6
1
6
3
8
2
q
Р означает линейный или разветвленный C-С-алкил или С-С-циклоалкил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-, три- или тетразамещенный посредством Hal, CN, R, OR и/или (CH)-R;
2
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
Р означает фенил или ароматический моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, каждый незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R, где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N, О и/или S;
3
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
P означает бициклический 8-, 9- или 10-членный углеводород или гетероцикл, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R, где по меньшей мере одно кольцо бициклического углеводорода или гетероцикла является ароматическим, и где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N, О и/или S;
1
2
3
4
5
1
1
Су, Су, Су, Су и Су означают, каждый независимо друг от друга, Ar или Het;
1
2
1
2
1
6
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или C-С-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ)
3a
3b
1
6
3
8
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C-С-алкил или С-C циклоалкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, CN, ОН и/или OAlk;
4a
4b
3a
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или R;
или
4a
4b
3
8
R и R вместе образуют С-C алкиленовую группу;
5a
5b
3a
2
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, R, Ar или Het;
6
3a
R означает ОН или OR;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т и Т означают, каждый независимо друг от друга, О, SO, С=O;
1
6
Alk означает линейный или разветвленный C-С-алкил;
1
Ar представляет собой ароматический 6-членный карбоцикл;
1
Het представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S;
2
3a
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
6
2
2
2
2
2
q
Ar означает фенил, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONHR, NRCOR, SOR, SOR, NH, NHR, N(R) и/или (CH)-R;
2
2
2
2
2
q
3a
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
6
Het означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, NO, CN, R, OH, OR, CONHR, NRCOR, SOR, SOR, NH, NHR, N(R), (CH)-R и/или оксо (=O);
q означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
m означает 0, 1 или 2;
Hal означает F, Cl, Br или I;
и их пролекарства, сольваты, таутомеры, олигомеры, аддукты и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами субъединицы иммунопротеасомы LMP7. Они показывают, в частности, высокую селективность к LMP7 по сравнению с Beta5 (сР) и хорошие свойства с точки зрения растворимости, связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля PK и биодоступности при пероральном введении.
1
2
Известно, что производные бороновой кислоты, такие как соединения формулы (I), где R и R означают Н, образуют олигомеры (Boronic Acids. Под ред. Dennis G. Hall, Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Такие олигомеры (в частности, но не ограничиваясь ими, димеры или тримеры) соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Известные циклические тримеры бороновых кислот обладают, например, следующей структурой:
1
2
-е
2
2
Также известно, что производные бороновой кислоты, такие как соединения формулы (I), где R и R означают Н, образуют аддукты по реакции с алифатическими или ароматическими спиртами, диолами, сахарами, сахароспиртами, α-гидроксикислотами или нуклеофилами, содержащими одну, две или три N-/O-содержащих функциональных групп (например -NH, -CONH или C=NH, -ОН, -СООН), причем в случае, когда присутствуют три функциональные группы, один из трех гетероатомов может образовывать координационную связь ("Boronic Acids" под ред. Dennis G. Hall, 2 изд., Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO 2013128419; WO 2009154737). В частности, образование аддуктов быстро происходит с предварительно организованными диолами. Настоящее изобретение включает такие аддукты (в частности, сложные эфиры или герероциклические производные) соединений - бороновых кислот формулы (I).
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения несут стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты; в формуле (I)*, приведенной ниже, он обозначен звездочкой (*):
Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(I) и (S)-(I)
Соединения формулы (I), также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров (R)-(I) или (S)-(I) присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(I) соединения формулы (1а) и стереоизомер формулы (S)-(I) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (R)-(I) к (S)-(I), составляющем по меньшей мере 90 частей (R)-(I) к не более чем 10 частям (S)-(I), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(I) к не более чем 5 (S)-(I), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(I) к не более чем 1 (S)-(I), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(I) к не более чем 0.5 (S)-(I). В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(I) соединения формулы (Ia) и стереоизомер формулы (R)-(I) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (S)-(I) к (R)-(I), составляющем по меньшей мере 90 (S)-(I) к не более чем 10 (R)-(I), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(I) к не более чем 5 (R)-(I), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(I) к не более чем 1 (R)-(I), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(I) к не более чем 0.5 (R)-(I).
Обогащенные смеси или чистые стереоизомеры формул (R)-(I) и (S)-(I) можно получить обычными способами, известными в данной области техники, и специфичными способами, описанными ниже. Отдельный способ их получения представляет собой препаративную колоночную хроматографию, такую как ВЭЖХ или СКЖХ, с использованием хирального вещества в колонках.
Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (R)-(I), где стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, имеет (R)-конфигурацию:
Соединения в соответствии с формулой (I) также могут нести дополнительные стереогенные центры, расположенные на атомах углерода, других чем атом углерода, расположенный рядом с остатком бороновой кислоты. Все такие стереогенные центры могут находиться в (R)- или (S)-конфигурации.
В частности, соединения настоящего изобретения несут дополнительные стереогенные центры на атоме углерода заместителя X, который непосредственно присоединен к атому углерода амидной группы CONH, показанной в формуле (I), и на атомах углерода, расположенных рядом с мостиковым атомом; эти стереогенные центры, например, показаны в формуле (ха*) ниже, где они обозначены звездочкой (*):
(необязательные заместители цикла (ха*) не показаны).
Возможные стереоизомеры (ха*) показаны ниже:
Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I) также демонстрируют две различные конфигурации на этих стереогенных центрах, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Соединения настоящего изобретения могут иметь либо (R)-конфигурацию, либо (S)-конфигурацию на каждом из этих стереогенных центров, или соединения присутствуют в рацемической (1:1) смеси двух стереоизомеров. Соединения формулы (I) также могут присутствовать в смеси, в которой один из стереоизомеров присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п.
Выше и ниже, в тех случаях, когда химическая структура показана со стереогенным центром и не указана конкретная стереохимия, структура включает все возможные стереоизомеры, а также их смеси. Например, настоящее изобретение включает стереоизомеры: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]-гептан-2-ил]-формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]-гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(R1)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(R1,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, а также [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота. Другой иллюстративный набор стереоизомеров, которые включены в настоящее изобретение, представлен следующими стереоизомерами: [(1R)-2-(l-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота и [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота. Различные стереоизомеры рассматриваемого соединения являются полезными для определения аналитических характеристик конкретного образца (например, в целях контроля качества) с помощью ЯМР, ВЭЖХ, СКЖХ или любого другого подходящего аналитического метода. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к применению стереоизомеров соединений в соответствии с формулой (I) в методах определения аналитических характеристик.
В общем, все остатки соединений, описанных в настоящей заявке, которые встречаются несколько раз, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга. Выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (I), если только явным образом не указано иное. Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже. Кроме того, все особые варианты осуществления, описанные ниже, включают их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
2
2
2
2
2
q
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5b
6
5a
5a
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
4a
4b
5a
4a
4b
5a
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
Гетеробициклы или гетеротрициклы формул (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, SONRR, NRSOR, NRR, (CH)-R, COR и/или SOR. В случае, когда гетеробициклы или гетеротрициклы формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) замещены, один или несколько заместителей могут быть присоединены к одному из колец с внутренним мостиком или одному из приконденсированных колец Су, Су, Су, Су и Су. Этот случай включает, например, соединения, где один заместитель присоединен к кольцу с внутренним мостиком, и один заместитель присоединен к приконденсированному кольцу Су, Су, Су, Су и Су. В случае, когда одно из приконденсированных колец Су, Су, Су, Су и Су содержит одну или несколько СН групп, эти группы понимаются в качестве части "групп СН в цикле" гетеробициклов или гетеротрициклов формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi), которые могут быть заменены на CRR, С=O, О, S, NR, SO или SO. Таким образом, если 1, 2 или 3 группы СН в цикле гетеробициклов или гетеротрициклов формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) подлежат замене на CRR, С=O, О, S, NR, SO или SO, эти СН в цикле могут быть частью кольца с внутренним мостиком и/или приконденсированных колец Су, Су, Су, Су и Су. Этот случай включает, например, соединения, где заменена одна СН группа кольца с внутренним мостиком и заменена одна СН группа приконденсированного кольца Су, Су, Су, Су и Су.
3
3
3
3
3
3
2
В случае, когда Y означает Р, где по меньшей мере одно из двух колец бициклического углеводорода или гетероцикла означает ароматическое кольцо, другое кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом. В конкретных примерах таких вариантов осуществления, P и расположенная рядом группа LY присоединены друг к другу через ароматическое кольцо радикала P. В других вариантах осуществления P и расположенная рядом группа LY присоединены друг к другу через насыщенное или ненасыщенное кольцо радикала P. В случае, когда P означает бициклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и/или S. В случае, когда Р означает ароматический моноциклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и/или S.
2
2
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
2
2
2
2
q
2
q
2
2
q
В случае, когда Y означает Р и Р означает фенил, он предпочтительно незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R. Особенно предпочтительными являются варианты осуществления, где Р означает ди- или тризамещенный фенил. В тех вариантах осуществления, где Р означает монозамещенный фенил, заместитель предпочтительно находится в 3- или 4-м положении. В тех вариантах осуществления, где Р означает дизамещенный фенил, два заместителя предпочтительно находятся 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-м положениях (наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-м положениях). И в тех вариантах осуществления, где Р означает тризамещенный фенил, три заместителя предпочтительно находятся в 2,3,4-м положениях ароматического кольца.
2
В случае, когда P означает моноциклический гетероцикл, этот гетероцикл может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
В вариантах осуществления, где m означает 0, LY отсутствует.
1
6
3
6
В контексте настоящего изобретения "C-С-алкил" означает алкильный фрагмент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и являющийся прямоцепочечным или разветвленным. Термин "С-С-циклоалкил" относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не имеет заместителей, других чем Н; термин "замещенный", который применяется к одному или нескольким атомам водорода, которые либо явно, либо неявно определяются из структуры, означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей, других чем Н. Когда радикал имеет множество заместителей, т.е. по меньшей мере два, и точно определен выбор различных заместителей, заместители выбирают независимо друг от друга и не обязательно должны быть одинаковыми.
Термин "карбоцикл" означает кольцевую систему, где все члены кольца представляют собой атомов углерода.
Термин "гетероцикл" означает кольцевую систему, где некоторые из членов кольца представляют собой гетероатомы, такие как N, О, или S.
1
6
Группа "NRR'" означает аминогруппу, где R и R' означают, например, каждый, независимо друг от друга, Н или линейные или разветвленные C-С-алкильные остатки (в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, гексил).
5a
Группа "SO", как, например, включенная в SOR, означает группу, где S и О соединены двойной связью (S=O).
4a
Группа "СО", как, например, включенная в COR, означает группу, где С и О соединены двойной связью (С=O).
2
x
Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовой группой" является (поли)метиленовая группа (-(СН)-).
1
2
1
2
Оксо группа (=O) представляет собой заместитель, который может встречаться, например, в насыщенных циклических остатках или, насколько это возможно, в (частично) ненасыщенном кольце, таком как, в частности, Het и Het. В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклы Het и Het необязательно несут одну или две оксо группы.
В контексте настоящего документа термин "ненасыщенный", означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности. В контексте настоящего документа, что касается любых колец, циклических систем, циклических фрагментов и т.п., термин "частично ненасыщенный" относится к циклическому фрагменту, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" предназначен для того, чтобы охватить циклические фрагменты, содержащие более одной двойной или тройной связи.
3
3
2
2
2
2
В контексте настоящего изобретения обозначения, подобные "О-СН" и "ОСН" или "СНСН" и "-СН-СН-", имеют одно и то же значение и используются взаимозаменяемо.
В контексте настоящего документа в структурных формулах стрелки или связи с перпендикулярными пунктирными линиями используются для указания точки присоединения к расположенной рядом группе. Например, стрелка в (ха) показывает точку присоединения к расположенной рядом группе С=O.
Особо важные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где
1
2
1
2
1
4
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или С-С-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ); и
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
3a
4a
LY означает CH или СНСН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR (предпочтительно 1-2 атома Н могут быть заменены на F, Cl, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, OCH и/или OCF, и наиболее предпочтительно LY означает СН или СНСН).
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т и Т означают О.
Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где
1
3a
3a
6
1
6
3
8
2
q
Р означает линейный или разветвленный C-С-алкил или C-C-циклоалкил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR и/или (CH)-R;
2
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
Р означает фенил, пиридил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R; и
3
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
P означает бициклический остаток формулы (уа), (yb), (ус), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yp) или (yp), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R:
(необязательные заместители циклов (уа) - (ур) не показаны), где
а
Е означает О, S, N(Alk) или СН=СН;
b
2
2
2
2
2
2
E означает О, S, N(Alk), СН, СНСН, ОСН, SCH или N(Alk)CH.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения остатки соединения формулы (I) определяют следующим образом:
3a
3b
1
4
3
6
3
2
5
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный С-С-алкил или С-С циклоалкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на F, Cl и/или где 1 или 2 атома Н могут быть заменены на CN, ОН, ОСН и/или ОСН.
2
3
Дополнительные варианты осуществления изобретения включает соединения в соответствии с формулой (I), где Y означает Р или P.
Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где
2
2
2
2
2
q
2
2
2
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5a
5a
5b
5a
5b
5a
5b
6
5a
5a
4a
4b
5a
X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) или (xil), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, SONRR, NRSOR, NRR, (CH)-R, COR и/или SOR, и где 1 группа CH в цикле может быть заменена на CRR, С=O, О, S, NR, SO и/или SO:
(необязательные заместители циклов (xal) - (xil) не показаны).
Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
2
2
2
2
5
2
2
3a
3a
X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) и/или N(CH), и где 1 или 2 группы СН в цикле могут быть заменены на С(СН), С(СН), С=O, О, S, NH, NR, SO и/или SO (где R предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил).
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
Важные варианты осуществления включают соединения формулы (I), где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) или (xi1), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, дизамещенный посредством F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) и/или N(СН).
Еще более особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл, выбранный из следующей группы:
Другие варианты осуществления включают соединения формулы (I), где
3
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
P означает незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R, или
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (R):
где
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
6
2
2
2
2
q
2
q
2
2
q
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
6
2
2
2
2
q
2
q
2
2
q
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
E означает О, S, N(Alk) или CH=CH;
b
2
2-
2
2
2
2
E означает О, S, N(Alk), CH, CHCH, O-CH, S-CH или N(Alk)CH.
b
b
Остаток в соответствии с формулой (R) несет стереогенный центр на атоме углерода, следующем за LY; в формуле (R)*, приведенной ниже, он обозначен звездочкой (*):
b
b
b
Таким образом, остатки в соответствии с формулой (R) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(R) и (S)-(R)
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
Соединения формулы (I), которые включают остатки в соответствии с формулой (R), также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров (R)-(R) или (S)-(R) присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(R) соединения формулы (I) и стереоизомер формулы (S)-(R) соединения формулы (I) присутствуют в соотношении (R)-(R) к (S)-(R), составляющем по меньшей мере 90 частей (R)-(R) к не более чем 10 частям (S)-(R), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(R) к не более чем 5 (S)-(R), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(R) к не более чем 1 (S)-(R), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(R) к не более чем 0.5 (S)-(R). В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(R) соединения формулы (R) и стереоизомер формулы (R)-(R) соединения формулы (I) присутствуют в соотношении (S)-(R) к (R)-(R), составляющем по меньшей мере 90 (S)-(R) к не более чем 10 (R)-(R), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(R) к не более чем 5 (R)-(R), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(R) к не более чем 1 (R)-(R), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(R) к не более чем 0.5 (R)-(R).
3
b
Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где P означает остаток формулы (S)-(R) (который имеет (S)-конфигурацию на атоме углерода, присоединенном к LY).
Особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где:
2
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где в каждом случае необязательные заместители независимо выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
P означает незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R,
или
3
a
b
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (R) (предпочтительно P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (S)-(R));
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
6
2
2
2
2
q
2
q
2
2
q
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
6
2
2
2
2
q
2
q
2
2
q
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
E означает О, S, N(Alk) или CH=CH;
b
2
2
2
2
2
2
E означает О, S, N(Alk), CH, CH-CH, OCH, SCH или N(Alk)CH. Дополнительные особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где:
2
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где в каждом случае необязательные заместители независимо выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
a
b
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (R) (предпочтительно P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (S)-(R));
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
7a
7b
1
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C-С-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; и
8
7a
R означает ОН или OR; и
р означает 1 или 2.
Еще более особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где:
2
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН);
3
a
b
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (R) (предпочтительно P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (S)-(R));
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН);
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(CH).
3
a
b
а
b
3
a
b
Отдельные варианты осуществления включает соединения формулы (I), где P означает остаток в соответствии с формулой (R) или (R), и где Е, E означают, каждый независимо друг от друга, О или S. Особенно предпочтительные варианты осуществления включает соединения формулы (I), где P означает остаток в соответствии с формулой (F) или (F):
b
b
В таких вариантах стереогенный центр на атоме углерода в положении 3 дигидрофуранильного остатка (F) предпочтительно демонстрирует (S)-конфигурацию, т.е. остаток представляет собой (необязательно замещенный) (3S)-2,3-дигидробензофуран-3-ильный остаток (S)-(F)*:
(необязательные заместители не показаны).
Таким образом, дополнительные еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где
2
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (F) или (S)-(F);
a
b
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R; и
a
b
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R.
Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где:
2
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (F) или (S)-(F);
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
7a
7b
1
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C-С-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; и
8
7a
R означает ОН или OR; и
р означает 1 или 2.
Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где:
2
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН);
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (F) или (S)-(F),
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН); и
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН).
2
3
3
Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где Y означает Р или P, предпочтительно Y означает Р.
Особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где
2
2
2
2
7a
7a
LY означает СН или СНСН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, ОН и/или OR, и/или где одна группа СН может быть заменена на О или S;
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
2
3
2
2
5
2
3
2
X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН, CH, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) и/или N(CH), и где 1 группа СН в цикле может быть заменена на С(СН), C(CH), С=O, О, S, NCH, SO или SO;
2
3
3
Y означает Р или P (предпочтительно P);
2
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
Р означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
a
b
P означает остаток в соответствии с формулой (F) или (S)-(F);
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
7a
7b
1
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C-С-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; и
8
7a
R означает ОН или OR; и
р означает 1 или 2.
1
2
3
4
5
1
1
Су, Су, Су, Су, Су означают, каждый независимо друг от друга, Ar или Het;
1
2
1
2
1
6
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или C-С-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ);
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т, Т и Т означают, каждый, О;
Hal означает F, Cl или Br.
b
a
Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (R)-(I)-(S)-(F) или (R)-(I)-(F):
где
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
G, G означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
a
b
7a
7a
7a
7b
7a
7a
7b
7a
7a
7a
7a
7a
7a
8
2
2
2
2
p
2
p
2
2
p
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R;
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
2
3
2
2
5
2
3
2
X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы ((xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) или (xil), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) и/или N(СН), где 1 группа СН в цикле может быть заменена на С(СН), С(СН), С=O, О, S, NCH, SO или SO;
1
2
1
2
1
4
R, R означают H или С-С-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ);
7a
7b
1
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C-С-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;
8
7a
R означает ОН или OR; и
р означает 1 или 2.
В общем, остатки, включенные в соединения в соответствии с формулой (I), как описано выше, могут иметь следующие значения:
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
3a
4a
LY предпочтительно означает -СН- или -СН-СН-, где 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal и/или 1 атом Н может быть заменен на Hal, R и/или OR и/или где 1 или 2 не расположенные рядом группы СН могут быть заменены на О, SO и/или SO. Наиболее предпочтительно LY означает -СН- или -СН-СН-, где 1-4 атома Н могут быть заменены на F или Cl и/или 1 или 2 атома Н могут быть заменены на ОН, метил, этил, изопропил, CF, CFCF, ОСН, ОСНСН, ОСНСНОН и/или СНОСН и/или где 1 группа СН остатка LY может быть заменена на О.
1
2
1
2
1
2
1
2
R, R предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, Н или метил, этил, н-пропил или изопропил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ), как описано выше. Наиболее предпочтительно R, R означают Н, метил или этил, и особенно предпочтительно R, R означают Н.
3a
3b
3a
3b
1
6
3
2
5
3
2
В вариантах осуществления, где R или R представляют собой линейный или разветвленный C-С алкил, они предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, CN, ОН и OAlk, где Alk предпочтительно означает метил или этил. Наиболее предпочтительно R и R означают, каждый независимо друг от друга, метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1, 2 или 3 атома Н заменены на F, Cl, ОН, ОСН, ОСН или ОСН(СН).
3a
3b
3
2
5
В вариантах осуществления, где R или R независимо друг от друга представляют собой циклическую алкильную группу (циклоалкил), они предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), метила, этила, н-пропила, ОН, CN, ОСН или ОСН.
4a
4b
4a
4b
3
2
5
3
2
3
6
R и R предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, Н, метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где 1, 2 или 3 атома Н заменены на F, Cl, ОН, ОСН, ОСН или ОСН(СН), или R и R вместе образуют С-С алкиленовую группу.
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
2
2
3a
4a
6
2
2
q
2
q
2
2
q
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
Y может означать фенил, 1-или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5-или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), CN, R, ОН, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar, Het, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-R. В частности Y может означать фенил, 1- или 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил или бензодиоксан-6- или 7-ил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством F, Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(CH). В случае, когда Y означает дизамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях, наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-положениях. В случае, когда Y означает тризамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,3,4-положениях.
В частности, Y может означать о-, м- или и-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-трихлорметилфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-феноксифенил, о-, м- или п-метоксиметилфенил, более предпочтительно 2,4-, 2,5-, 2,6- или 3,4-диметилфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дифторфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дихлорфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дибромфенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трифторфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрифторметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрихлорметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксиметилфенил, 2,4,6-триметоксифенил, п-йодфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-3-бромфенил, 2,3-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-3-метоксифенил, 2-хлор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2,3-диметил-4-хлорфенил, 2,3-диметил-4-фторфенил.
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
Y также может означать 1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил. Особенно предпочтительные заместители Y выбирают из группы, включающей Cl, CN, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, СНОСН, N(CH), CHN(CH) или N(СН).
2
3a
3a
3a
3a
3a
2
2
2
Ar предпочтительно означает фенил, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONHR, NH, NHR и/или N(R). Таким образом, Ar предпочтительно означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфепил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-цианофенил.
3a
3a
3a
3a
3a
2
2
2
Het предпочтительно означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONHR, NH, NHR и/или N(R). Таким образом, Het, например, может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, имидазолил, морфолинил или пиперазинил.
Alk предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил, наиболее предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил.
Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, наиболее предпочтительно F или Cl.
m предпочтительно означает 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1.
q предпочтительно означает 0, 1, 2, 3 или 4, и еще более предпочтительно 0, 1 или 2.
Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из:
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}-2-(тиофен-3-ил)этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8E)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8E)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3R)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3S)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
1,5
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,6S,7R)-3-циклопропил-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.0]дец-8-ен-6-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
2,7
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-циклогексил-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}-3-фенилпропил]бороновой кислоты;
[(1R)-3-метил-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}бутил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;
и их пролекарства, сольваты, таутомеры, олигомеры, аддукты или стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Термин "сольваты соединений" понимают в значении аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Подразумевается, что изобретение также относится к сольватам солей.
Термин "фармацевтически приемлемые производные" обозначает, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения.
В контексте настоящего документа и если специально не указано иное, термин "пролекарство" обозначает производное соединения формулы (I), которое может быть гидролизовано, окислено или по-другому реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с обеспечением активного соединения, в частности соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, производные и метаболиты соединения формулы (I), которые включают биогидролизируемые фрагменты, такие как биогидролизируемые амиды, биогидролизируемые сложные эфиры, биогидролизируемые карбаматы, биогидролизируемые карбонаты, биогидролизируемые уреиды и биогидролизируемые фосфатные аналоги. В определенных вариантах осуществления, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры легко образуются путем эстерификации любых фрагментов карбоновой кислоты, присутствующих в молекуле. Пролекарства типично можно получать, применяя хорошо известные способы, такие как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6-е изд. (ред. Donald J. Abraham, 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (ред. H.Bundgaard, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы (I), например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение далее включает способ получения соединения формулы (I), как описано выше, и его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающийся тем, что соединение формулы (III)
сочетают с соединением формулы (VI)
где все остатки формулы (III) и формулы (IV) являются такими, как определено выше, и где полученное соединение формулы (Ib) после этого может быть превращено в соединение формулы (Ia) посредством обработки с помощью HCl, HBr, HI и/или ТФУ, в присутствии или отсутствие избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массой
Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже: АсОН (уксусная кислота), ACN (ацетонитрил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), tBu (трет-бутил), tBuOK (трет-бутилат калия), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCC (дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIAD (диизобутилазодикарбоксилат), DIC (диизопропилкарбодиимид), DIEA (диизопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), DMAP (4-диметиламинопиридин), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-диметилформамид), EDC.HCl (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), EtOAc или ЭА (этилацетат), EtOH (этанол), г (грамм), сНех (циклогексан), HATU (гексафторфосфат диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), HOBt (N-гидроксибензотриазол), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), МГц (мегагерц), МеОН (метанол), мин (минута), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), МС (масс-спектрометрия), MW (микроволновой), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), NBS (N-бромсукцинимид), PBS (забуференный фосфатом солевой раствор), РМВ (пара-метоксибензил), РуВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония), к.т. (комнатная температура), TBAF (фторид тетрабутиламмония), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония), Т3Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), PetEther (петролейный эфир), ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир), ТСХ (тонкослойная хроматография), TMS (триметилсилил), TMSI (триметилсилилйодид), УФ (ультрафиолет).
В общем, соединения формулы (I), где все остатки определены, как указано выше, можно получить из соединения формулы (III), как представлено на Схеме 1.
1
2
2
3
5
2
Первая стадия заключается в реакции соединения формулы (III), где X определен, как указано выше, с соединением формулы (IV), где R, R, LY и Y определены, как указано выше. Реакцию осуществляют, используя условия и способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из карбоновой кислоты со стандартными агентами сочетания, такими как, но не ограничиваясь только ими, HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевая соль на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодид 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимид (такой как DCC, DIC, EDC) и HOBt, РуВОР и другие такие реагенты, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, предпочтительно TBTU, в присутствии или отсутствие оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, морфолин на полимерной подложке, предпочтительно DIEA, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при температуре между -10°С и 50°С, предпочтительно при 0°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Альтернативно, соединения формулы (III) могут быть превращены в производные карбоновой кислоты, такие как ацилгалогениды или ангидриды, с помощью способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, таких как, но не ограничиваясь только ими, обработка посредством SOCl, POCl, PCl, (COCl), в присутствии или отсутствие каталитических количеств ДМФА, в присутствии или отсутствие подходящего растворителя, такого как толуол, ДХМ, ТГФ, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Превращение производных карбоновой кислоты в соединения формулы (I), может быть достигнуто с использованием условий и способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из производного карбоновой кислоты (например, ацилхлорида) с алкиламинами, в присутствии оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч.
В описанном выше способе, реакцию между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) предпочтительно осуществляют в присутствии агента сочетания, выбранного из HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевой соли на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодида 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимида.
1
2
2
Соединения формулы (Ia), где X, LY и Y определены, как указано выше, и где R и R означают Н, можно получить, исходя из соединений формулы (Ib), используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для гидролиза сложных эфиров бороновых кислот, такие как, но не ограничиваясь только ими, обработка посредством HCl, HBr, HI, ТФУ, в присутствии или отсутствие избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массой, такой как, но не ограничиваясь только ею, iBuB(OH) (Схема 2).
Соединения формулы (III) или (IV) либо являются коммерчески доступными, либо можно получить с помощью способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
В общем, соединения формулы (IV) доступны, например, по следующей Схеме 3а:
Синтез соединений формулы (IV) также описан в WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 и WO 2016/050358.
Соединения формулы (III), например, доступны путями, описанными на Схемах 4, 5 и 6:
Применяя аналогичные подходы, также можно синтезировать замещенные 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновые кислоты.
2,7
Применяя аналогичные подходы, также можно синтезировать замещенные 11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновые кислоты.
2,7
Применяя аналогичные подходы, исходя из замещенных фуран-2-карбоновых кислот можно синтезировать замещенные 11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновые кислоты. Кроме того, для синтеза соответствующих соединений, которые несут дополнительные заместители в ароматическом фрагменте, можно применять замещенные антраниловые кислоты.
Если представленный выше набор общих способов синтеза не применим для получения соединений в соответствии с формулой (I) и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I), следует использовать подходящие способы получения, известные специалисту в данной области техники.
В общем, пути синтеза любых индивидуальных соединений формулы (I) будут зависеть от специфических заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; в свою очередь, такие факторы понятны для специалистов в данной области техники. Относительно всех способов защиты и снятия защиты см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и, Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е изд. 1999.
Соединения данного изобретения можно выделить в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при упаривании подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получить общепринятым способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо чистой, либо в подходящем растворе, и полученную в результате соль выделить либо путем фильтрования, либо путем упаривания в вакууме растворителя реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить аналогичным образом путем обработки раствора соединений формулы (I), которые содержат кислотный центр, подходящим основанием. Оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.
В зависимости от используемых условий, время реакций в общем находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, и температура реакций находится в диапазоне между приблизительно -30°С и 140°С, как правило, между -10°С и 90°С, в частности, между приблизительно 0°С и приблизительно 70°С.
Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем высвобождения соединений формулы (I) из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые соответствуют формуле (I), но содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут амино-защитную группу вместо атома Н, присоединенного к атому N, в частности, те, которые несут R'-N группу, в которой R' означает амино-защитную группу, вместо HN группы, и/или те, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле (I), но несут -COOR” группу, в которой R” означает гидроксил-защитную группу, вместо -СООН группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Термин "амино-защитная группа" в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группа. Поскольку амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдается тем, которые содержат 1-20, в частности, 1-8, атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает ацильные группы, производные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно
аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.
Термин "гидроксил-защитная группа" также в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, поскольку их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые содержат 1-20, в частности, 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, среди прочего, бензил, 4-метоксибензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными.
Термин "сольваты соединений" понимают в значении аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Соединения формулы (I) высвобождают из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, с использованием сильных кислот, преимущественно с использованием ТФУ или перхлорной кислоты, но также с использованием других сильных неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо. Подходящими инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как ТГФ или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Кроме того, подходящими являются смеси вышеупомянутых растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления дополнительного растворителя, а перхлорную кислоту предпочтительно используют в форме смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в отношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (к.т.).
ВОС, OBut и Mtr группы можно, например, предпочтительно отщеплять с использованием ТФУ в ДХМ или с использованием приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°С, a FMOC группу можно отщеплять с использованием приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°С.
Защитные группы, которые можно удалить гидрогенолитически (например, CBZ, бензил или высвобождение амидино группы из ее оксадиазольного производного), можно отщепить, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз обычно проводят при температурах между приблизительно 0 и 100°С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или с использованием формиата аммония (взамен водорода) на Pd/C в смеси метанол/ДМФА при 20-30°С.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или ДХМ; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как EtOAc, или смеси указанных растворителей.
Сложные эфиры можно омылить, например, используя LiOH, NaOH или КОН в воде, смеси вода/ТГФ, вода/ТГФ/этанол или вода/диоксан, при температурах между 0 и 100°С. Кроме того, сложный эфир можно гидролизовать, например, используя уксусную кислоту, ТФУ или HCl.
3
Кроме того, свободные аминогруппы можно ацилировать общепринятым способом, используя ацилхлорид или ангидрид, или алкилировать, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, или подвергать реакции с СН-C(=NH)-OEt, преимущественно в инертном растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60°С и +30°С.
Для всего описания, термин уходящая группа предпочтительно означает Cl, Br, I или реакционноспособно модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).
Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Активированные сложные эфиры предпочтительно образуют in situ, например, путем добавления HOBt или N-гидроксисукцинимида.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения формулы (I) можно применять в их заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые можно получить из различных органических и неорганических кислот и оснований с помощью методик, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) главным образом получают общепринятыми способами. Если соединение формулы (I) содержит кислотный центр, такой как карбоксильная группа, одну из его подходящих солей можно образовать по реакции соединения с подходящим основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия и гидроксид натрия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглюкамин (меглюмин), бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, лизин, L-аргинин, аммиак, триэтаноламин, бетаин, этаноламин, морфолин и трометамин. В случае определенных соединений формулы I, которые содержат основный центр, соли присоединения кислоты можно образовать путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими как хлороводород или бромоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как метансульфонат, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как карбонат, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Соответственно, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, камфорат, камфор-сульфонат, капрат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, цикламат, циннамат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, гликолат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Предпочтительно, оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.
Кроме того, основные соли соединений формулы (I) включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Среди вышеупомянутых солей предпочтение отдают солям аммония; солям щелочных металлов - натрия и калия, и солям щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые получены из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглюмин (N-метил-N-глюкамин), морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)-метиламин (трометамин).
1
4
1
4
10
18
1
4
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, которые содержат основные азотсодержащие группы, можно кватернизировать с использованием агентов, таких как (С-С)-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутил-хлорид, -бромид и -йодид; ди(С-С)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамил-сульфат; (С-С)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлорид, -бромид и -йодид; и арил(С-С)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. С использованием таких солей можно получить как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения формулы I.
Предпочтительные фармацевтические соли, среди упомянутых выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы (I) получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным основным формам.
Как уже упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы (I) образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений формулы (I) получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты общепринятым способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным кислотным формам.
Если соединение формулы (I) содержит более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то формула I также охватывает составные соли. Например, типичные формы составных солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки понимают в значении активного компонента, который включает соединение формулы (I) в форме одной из его солей, в частности, если указанная солевая форма придает активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой активного компонента или любой другой солевой формой активного компонента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также впервые обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство данному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику данного активного компонента в отношении его терапевтической эффективности в организме.
Благодаря своей молекулярной структуре, соединения формулы (I) являются хиральными и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным применять энантиомеры. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических способов, известных специалисту в данной области техники, или даже применяться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры образуют из смеси по реакции с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как (R)- и (S)-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или хирально дериватизированных метакрилатных полимеров, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Изотопы
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
3
14
3
14
2
Далее также предполагается, что соединение формулы (I) включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы (I) является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, которое обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы (I) хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F, Cl, соответственно. Соединение формулы (I), его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы (I) может применяться в ряде выгодных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы (I), например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как Н или С, будет полезным в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий (Н) и углерод-14 (С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (Н), в соединение формулы (I), будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in-vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительный вариант указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы (I) обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.
2
M
D
Дейтерий (Н) также может быть введен в соединение формулы (I) с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае, когда дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости k/k=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы (I), чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in-vivo и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
max
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических средств специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных in-vitro свойств. Является рациональным предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Исследования in-vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы (I) с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы (I), что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in-vivo (t1/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; и в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы (I), которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают в виде серий аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы (I) может также использоваться для достижения благоприятного изменения профиля метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683- 688, 1993.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу (предпочтительно для применения для лечения аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования), содержащему по меньшей мере одно соединение формулы (I) (в частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)) и/или его пролекарство, сольват, таутомер, олигомер, аддукт или стереоизомер, а также фармацевтически приемлемую соль каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве активного компонента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Для целей настоящего изобретения термин "фармацевтический состав" относится к композиции или продукту, содержащему один или несколько активных компонентов, и один или несколько инертных компонентов, которые составляют носитель, а также любому продукту, который получают, непосредственно или опосредованно, путем комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более компонентов, или путем диссоциации одного или нескольких компонентов, или посредством других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Соответственно, фармацевтические составы настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную путем смешивания по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или среды для лекарственного средства.
Фармацевтические составы настоящего изобретения также охватывают любую композицию, которая дополнительно содержит второй активный компонент и/или его пролекарство или сольват, а также фармацевтически приемлемую соль каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, где такой второй активный компонент является другим, чем соединение формулы (I), где все остатки определены выше.
Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и в ветеринарии.
Для целей настоящего изобретения аномалия иммунорегуляции предпочтительно представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS), атеросклероза, склеродермии, аутоиммунного гепатита, синдрома Шегрена, волчаночного нефрита, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, миастении гравис, Ig А-нефропатии, васкулита, отторжения трансплантата, миозита, болезни Шенлейн-Геноха и астмы; злокачественное новообразование предпочтительно представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль, где гематологическая злокачественная опухоль предпочтительно представляет собой заболевание, выбранное из группы злокачественных В- и T/NK-клеточных неходжкинских лимфом, такое как множественная миелома, мантийноклеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, плазмоцитома, фолликулярная лимфома, иммуноцитома, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и миелоидный лейкоз; и где солидная опухоль предпочтительно означает заболевание, выбранное из группы, состоящей из отечно-инфильтративного рака молочной железы, рака печени и рака ободочной кишки, рака легких, рака головы и шеи, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, печеночноклеточного рака и рака желудка.
Фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, в частности, предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных составов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или их соответствующую часть, активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа можно получить с использованием способа, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы можно адаптировать для введения с помощью любого подходящего способа, например, с помощью перорального (включая буккальный или подъязычный), ректального, назального, местного (включая буккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способов. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-и) веществом(-ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным образом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы изготовляют путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед операцией заполнения к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно включать подходящие связующие, смазывающие вещества и дезинтегрирующие вещества, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических смол, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски, и т.п. Смазывающие вещества, применяемые в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования полной смеси с получением таблеток. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем абсорбции, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем ее смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые дробят с образованием гранул. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения прилипания к таблетировочной литейной форме. Затем смазанную смесь спрессовывают с получением таблеток. Активные компоненты также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию с получением таблеток без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям можно добавлять красители для обеспечения возможности различать разные дозируемые единицы.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, можно приготовить в форме дозируемых единиц таким образом, чтобы данный объем содержал заранее установленное количество соединений. Сиропы можно приготовить путем растворения соединений в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры приготавливают с применением нетоксичной спиртовой среды для лекарственного средства. Суспензии можно приготовить путем диспергирования соединений в нетоксичной среде для лекарственного средства. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной или природные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы дозированных единиц для перорального введения можно инкапсулировать в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав можно приготовить таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания вещества в виде частиц в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы можно образовать из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидо-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с полимерами из класса биоразлагаемых, которые являются подходящими для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными поли-ортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить в виде независимых пластырей для продолжительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, составы предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При приготовлении состава в виде мази, активный компонент можно использовать либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, активный компонент можно приготовить с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле с получением крема.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, можно вводить в форме суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых вещество-носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в диапазоне 20-500 микрон, который вводят путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через носовые ходы из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве вещества-носителя включают растворы активного компонента в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, охватывают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые можно получить с помощью различных типов дозирующих устройств под давлением с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы можно вводить в емкости для однократного или многократного введения, например, запечатанные ампулы и флаконы, и хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, при этом непосредственно перед применением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.
Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, что в дополнение к указанным выше особо упомянутым составляющим, составы также могут содержать другие средства, обычно используемые в данной области для конкретного типа состава; таким образом, например, составы, которые являются подходящими для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Композиции/составы в соответствии с изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и в ветеринарии.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I и другого активного компонента зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное болезненное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0.1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, типично находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно находится в диапазоне между 70 и 700 мг, причем это количество можно вводить в виде индивидуальной дозы один раз в день или обычно в виде серий частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является такой же. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения per se.
Более того, изобретение относится к соединению в соответствии с формулой (I) или любому особому варианту осуществления, описанному выше, и/или его пролекарствам, сольватам, таутомерам, олигомерам, аддуктам или стереоизомерам, а также фармацевтически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для предотвращения и/или лечения медицинских состояний, которые вызваны ингибированием LMP7.
Изобретение относится к соединению в соответствии с формулой (I) или любому особому варианту осуществления, описанному выше, и/или его пролекарству, сольвату, таутомерам, олигомерам, аддуктам или стереоизомерам, а также фармацевтически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики (предотвращения) аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования (включая, в частности гематологические злокачественные опухоли и солидные опухоли).
Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) в количестве, которое является эффективным для лечения указанной аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения субъекта, страдающего от аутоиммунного или хронического воспалительного заболевания, гематологической злокачественной опухоли или солидной опухоли.
Раскрытые соединения формулы (I) можно вводить и/или применять в комбинации с другими известными терапевтическими средствами (активными компонентами), включая противораковые средства. В контексте настоящего документа термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводится пациенту со злокачественным новообразованием в целях лечения злокачественного новообразования.
Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в виде монотерапии, или, может включать, дополнительно к применению соединений формулы (I), раскрытых в данной заявке, обычные хирургические методы или радиотерапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать применение одного или нескольких, однако предпочтительно одного, противоопухолевого(-ых) средства(-в), выбранного(-ых) из следующих:
Алкилирующие агенты
такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон;
4
4
апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин ТН-302, VAL-083;
Соединения платины
такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК
такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;
1,3
амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин;
Ингибиторы топоизомеразы
такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан;
амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек
такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин,
фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты
3
такие как аспарагиназа, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур;
2,3
доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур, триметрексат;
Противораковые антибиотики
такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин;
акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты
такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;
1,3
аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид;
Ингибиторы ароматазы
такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;
форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ
такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;
4
1,3
1,3
4
2
4
1,3
1,3
1
4
афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб, кабозантиниб S-малат, ибрутиниб, икотиниб, бупарлисиб, ципатиниб, кобиметиниб, иделалисиб, федратиниб, XL-647;
Фотосенсибилизаторы
3
такие как метоксален;
порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела
2,3
1,2,3
1,3
1
1,3
4
1,3
такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, EMD-525797, ниволумаб;
Цитокины
2
3
2,3
1,3
4
такие как альдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа2а, интерферон альфа2b; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета-1а;
Конъюгаты лекарственных препаратов
1,3
1,3
такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб, винтафолид;
Вакцины
3
3
3
4
3
4
4
4
такие как сипулеицел, витеспен, эмепепимут-S, онковакс, риндопепимут, тровакс, MGN-1601, MGN-1703;
Прочие препараты
3
4
4
4
1,3
2,3
4
1,3
4
4
3
4
алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулеицел, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин, пицибанил, реолизин, гидрохлорид ретаспимицина, требананиб, вирулизин, карфилзомиб, эндостатин, иммукотел, белиностат, MGN-1703;
1
Предл. МНН (предложенное международное непатентованное название)
2
Рекоменд. МНН (рекомендуемое международное непатентованное название))
3
Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США)
4
нет МНН.
Более того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и родственных формул в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства, предпочтительно лекарственными средствами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, такими как кладрибин, или другим совместно вводимым средством, таким как интерферон, например, пегилированные или непегилированные интерфероны, предпочтительно интерферон бета, и/или с соединениями, улучшающими функцию сосудов, или в комбинации с иммуномодулирующими средствами, такими как, например, финголимод; циклоспорины, рапамицины или аскомицины, или их иммуносупрессивные аналоги, например, циклоспорин А, циклоспорин G, FK-506, АВТ-281, ASM981, рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицин и т.д.; кортикостероиды; циклофосфамид; азатиопрен; метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофеноловая кислота; микофенолят мофетил; 15-дезоксиспергуалин; дифлукортолон валерат; дифлупреднат; алклометазон дипропионат; амцинонид; амсакрин; аспарагиназа; азатиоприн; базиликсимаб; беклометазон дипропионат; бетаметазон; бетаметазон ацетат; бетаметазон дипропионат; бетаметазон натрий фосфат; бетаметазон валерат; будесонид; каптоприл; хлорметин хлоргидрат; кладрибин; клобетазол пропионат; кортизон ацетат; кортивазол; циклофосфамид; цитарабин; даклизумаб; дактиномицин; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазон; дексаметазон ацетат; дексаметазон изоникотинат; дексаметазон натрий метасульфобензоат; дексаметазон фосфат; дексаметазон тебутат; дихлоризон ацетат; доксорубицин хлоргидрат; эпирубицин хлоргидрат; флуклоролон ацетонид; флудрокортизон ацетат; флудроксикортид; флуметазон пивалат; флунизолид; флуоцинолон ацетонид; флуоцинонид; флуокортолон; флуокортолон гексаноат; флуокортолон пивалат; флуорометолон; флупредниден ацетат; флутиказон пропионат; гемцитабин хлоргидрат; галцинонид; гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон гемисукцинат; мельфалан; мепреднизон; меркаптопурин; метилпреднизолон; метилпреднизолон ацетат; метилпреднизолон гемисукцинат; мизопростол; муромонаб-cd3; микофенолят мофетил; параметазон ацетат; предназолин, преднизолон; преднизолон ацетат; преднизолон капроат; преднизолон натрий метасульфобензоат; преднизолон натрий фосфат; преднизон; преднилиден; рифампицин; рифампицин натрий; такролимус; терифлуномид; талидомид; тиотепа; тиксокортол пивалат; триамцинолон; триамцинолон ацетонид гемисукцинат; триамцинолон бенетонид; триамцинолон диацетат; триамцинолон гексацетонид; иммуносупрессивные моноклональные антитела, например, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или их лиганды; или другие иммуномодулирующие соединения, например, CTLA41g, или другие ингибиторы молекул адгезии, например, mAbs или низкомолекулярные ингибиторы, включая антагонисты селектина и VLA-4 антагонисты. Предпочтительной является композиция с циклоспорином А, FK506, рапамицином или 40-(2-гидрокси)этилрапамицином и финголимодом. Эти дополнительные лекарственные средства, такие как интерферон бета, могут вводиться параллельно или последовательно, например, подкожным, внутримышечным или пероральными путями.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и родственных формул в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства, предпочтительно лекарственными средствами, применяемыми для лечения злокачественного новообразования (такими как, в частности, противораковые и/или противоопухолевые средства, описанные выше).
Более того, настоящее изобретение относится к набору (комплекту), состоящему из отдельных упаковок
(а) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его пролекарства, сольвата, таутомера, олигомера, аддукта или стереоизомера, а также фармацевтически приемлемой соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, которые приведены в следующих в схемах и примерах, используя подходящие вещества, и дополнительно проиллюстрированы следующими конкретными примерами.
Кроме того, используя методики, описанные в данном документе, в сочетании с обычными знаниями в данной области, можно легко получить дополнительные соединения настоящего изобретения, заявленные в данном документе. Соединения, проиллюстрированные в примерах, однако, не должны интерпретироваться как образующие единственное семейство, которое рассматривается как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области без труда поймут, что для получения этих соединений можно применять известные вариации условий и способов выполнения следующих препаративных методик.
Исходные вещества для получения соединений настоящего изобретения можно получить способами, описанными в примерах, или способами, известными per se, описанными в литературе, касающейся синтетической органической химии, и известными специалисту в данной области, либо можно приобрести коммерчески.
Синтез соединений формулы (IV) описан в WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359, и WO 2016/050358.
Примеры
ЖХМС:
2
Метод A: Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; polar.m; 2.4 мл/мин; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В.
2
Метод В: Waters XBrigde С8 3.5 мкм; 4.6×50 мм; EliteLa Chrom 70173815; 8.1 мин.; 2 мл/мин; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.5 мин. 5%-100% буфер В; 8.5-10.0 мин. 99%-5% буфер В.
Rt: время удержания.
Изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, путем ссылки на особые варианты осуществления, описанные в следующих примерах. Если специально не указано иное на схемах, переменные имеют то же значение, что и описано выше.
Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Если не указано иное, все температуры выражены в °С, и все реакции проводят при к.т. Соединения могут быть очищены обычными способами, такими как, в частности, хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ.
Если не указано иное, все указанные ниже структуры, где не указана конкретная стереохимия, относятся к смесям стереоизомеров.
Промежуточное соединение 1:
Стадия 1: 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
2
3
2
4
К раствору 1-бромметил-2,4-диметилбензола (25.00 г; 114.40 ммоль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане (250.00 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (35.21 г; 137.28 ммоль; 1.20 экв.), сухой KCO (47.91 г; 343.19 ммоль; 3.00 экв.) и тетракис(трифенилфосфнн)палладий(0) (6623 мг; 5.72 ммоль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и пропускают через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1% этилацетат в петролейном эфире с получением 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (11.50 г; 37.84 ммоль; 33.1%) в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.04-7.02 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 2.23 (s, 2Н), 1.24 (s, 12Н).
2,6
Стадия 2: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.0]декан
2
4
2,6
К охлажденному льдом раствору 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (24.00 г; 79.3 ммоль; 1.0 экв.) в диэтиловом эфире (240.00 мл) в атмосфере азота добавляют (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2,3-диол (20.68 г; 119.07 ммоль; 1.50 экв.) и реакционную смесь перемешивают при к.т.в течение 14 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (28.00 г; 82.96 ммоль; 90.0%) в виде бесцветного масла.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1Н), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 9Н), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05 (t, J=5.76 Гц, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 3Н)
ГХМС: m/z: 298.3.
2,6
Стадия 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
1
2,6
4
2
4
Дихлорметан (37.33 мл; 583.45 ммоль; 3.00 экв.) в тетрагидрофуране (140.00 мл) вносят в КД-колбу (круглодонная колба) под положительным давлением азота и охлаждают до -99°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (133.71 мл; 213.93 ммоль) (со средней скоростью, добавление занимает около 35 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -92°С и -102°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 25 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -90°С и -96°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (58.00 г; 194.5 ммоль) в ТГФ (300.00 мл) (около 40 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -94°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (388.97 мл; 194.48 ммоль) (со средней скоростью, добавление занимает около 35 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -94°С и -99°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь 20°С и перемешивают при 20°С в течение 2.5 ч. Аликвоту реакционной смеси обрабатывают и анализируют с помощью Н ЯМР, который показывает завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (75.70 г; 154.83 ммоль; 79.6%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.12 (d, J=7.64 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.68 Гц, 1Н), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2Н), 2.40-2.36 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.08 (t, J=5.96 Гц, 1H), 1.93-1.87 (m, 2Н), 1.36 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н). 7.18-7.08 (m, 5Н), 4.37 (dd, J=1.32, 8.74 Гц, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5Н), 2.09 (t, J=5.84 Гц, 1H), 1.93-1.86 (m, 4Н), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н).
ГХМС: m/z: 346.3.
2,6
Стадия 4: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
2,6
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (75.70 г; 218.35 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (400.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (262 мл; 262 ммоль; 1.20 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при температуре 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при температуре 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (80.10 г; 169.84 ммоль; 77.8%; коричневое масло).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ: 7.06 (d, J=7.64 Гц, 1H), 6.94 (s, 1Н), 6.90 (d, J=7.80 Гц, 1Н), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1Н), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 3Н), 1.32 (s, 3Н), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 0.09 (s, 18Н).
2,6
Стадия 5: гидрохлорид (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина
2,6
2,6
Перемешиваемый раствор (1S,2s,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (80.10 г; 169.84 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (400.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2М раствор хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире (212.30 мл; 424.59 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении с получением гидрохлорида (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (63.00 г; 72.61 ммоль; 42.8%; коричневое твердое вещество).
1
Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): δ 8.19 (s, 3Н), 7.05 (d, J=7.68 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.16 Гц, 1H), 4.31 (dd, J=1.80, 8.76 Гц, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
С помощью подобных последовательностей, описанных для промежуточного соединения 1, можно получить следующие соединения:
где группа Y означает одну из следующих групп:
Промежуточное соединение 2:
Стадия 1: бензофуран-3-илметанол
Раствор 1-бензофуран-3-карбальдегида (5 г, 34.2 ммоль) в метаноле (50 мл) охлаждают льдом и порциями добавляют борогидрид натрия (1.9 г, 51.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют (5.0 г, бесцветная жидкость, 98%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1Н), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2Н), 4.86 (s, 2Н).
Стадия 2: 3-(бромметил)бензофуран
Холодный (0°С) раствор бензофуран-3-илметанола (5.0 г, 33.7 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) обрабатывают трибромидом фосфора (1.1 мл, 11.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выливают на лед и экстрагируют эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют (7.1 г, желтая жидкость, 100%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.74-7.71 (m, 2Н), 7.53 (s, 1Н), 7.39-7.31 (ш, 2Н), 4.65 (s, 2Н).
Стадия 3: 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Раствор 3-(бромметил)бензофурана (7.1 г, 33.8 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (70 мл) обрабатывают бис(пинаколато)дибором (10.3 г, 40.5 ммоль), карбонатом калия (13.9 г, 101.0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (1.9 г, 1.7 ммоль), и смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. Содержимое колбы охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через набивку целита. Фильтрат концентрируют и сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-5% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.1 г, 69%) в виде желтого масла.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.57-7.52 (m, 2Н), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2Н), 2.23 (s, 2Н), 1.29 (s, 12Н).
Стадия 4: сложный (+)-пинандиоловый эфир 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
Раствор 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6.1 г, 23.6 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) обрабатывают (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-пинандиолом (6.0 г, 35.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смесь два раза промывают водой, затем соляным раствором, и сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.3 г, 82%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1Н), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2Н), 4.33 (dd, J=1.88, 8.76 Гц, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2Н), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.42 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.13 (d, J=10.92 Гц, 1H), 0.85 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 310.
Стадия 5: сложный (+)-пинандиоловый эфир [(1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
К охлажденной (-100°С) смеси дихлорметана (6.3 мл, 60.9 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (36 мл) добавляют н-бутиллитий (1.6 М в гексанах, 14.0 мл, (22.3 ммоль) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 20 мин. при -100°С, добавляют раствор сложного (+)-пинандиолового эфира 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.3 г, 20.3 ммоль) в безводном ТГФ (22 мл) в течение 20 мин. Затем при -100°С добавляют раствор хлорида цинка (0.5 М в ТГФ, 36.5 мл, 18.2 ммоль) в течение 30 мин. Смеси дают достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч и концентрируют. К полученному маслу добавляют диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме (остаток: 7.3 г, 99%).
1
Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2Н), 7.49-7.47 (m, 1Н), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.84 Гц, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J=11.04 Гц, 1H), 0.85 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 358.2.
Стадия 6: сложный (+)-пинандиоловый эфир [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
К охлажденному (-78°С) раствору сложного (+)-пинандиолового эфира [(1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (7.3 г, 20.3 ммоль) в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 25.5 мл, 25.5 ммоль). Смеси дают достичь комнатной температуры, перемешивают в течение 18 ч и концентрируют досуха. К полученному в результате остатку добавляют гексан, и затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением целевого сырого продукта (6.7 г, 68%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.28-7.24 (m, 2Н), 4.31 (dd, J=1.56, 8.70 Гц, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.88-1.80 (m, 2Н), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.01 (d, J=10.88 Гц, 1H), 0.84 (s, 3Н), 0.09 (s, 18Н).
Стадия 7: трифторацетат сложного (+)-пинандиолового эфира [(1R)-1-амино-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор сложного (+)-пинандиолового эфира [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.7 г, 13.9 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) по каплям обрабатывают трифторуксусной кислотой (3.2 мл, 41.7 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Наблюдается выпадение осадка. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают холодным эфиром и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.3 г, белое твердое вещество, 36%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (ш, 1Н), 7.29-7.20 (m, 2Н), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3Н), 2.25-2.13 (m, 3Н), 1.94 (t, J=5.56 Гц, 1H), 1.86-1.81 (m, 2Н), 1.25 (s, 6Н), 1.01 (d, J=8.00 Гц, 1H), 0.75 (s, 3Н).
2,6
Промежуточное соединение 3: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил амина
Стадия 1: сложный этиловый эфир 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты
2
4
3
К раствору 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (20.00 г; 139.55 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (120 мл) добавляют комплекс тетрафторборная кислота - диэтиловый эфир (1.88 мл; 13.96 ммоль; 0.10 экв.). К полученной в результате темно-красной смеси по каплям медленно добавляют этилдиазоацетат (31.70 мл; 300.04 ммоль; 2.15 экв.) в дихлорметане (80 мл) при 25-30°С (внутренняя температура) в течение около 50 мин. Спустя 16 ч добавляют концентрированную HSO. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нейтрализуют твердым NaHCO, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением сырого остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 62.2%; желтое масло).
ВЭЖХ (метод A): Rt 4.98 мин (ВЭЖХ чистота 93%).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 8.27 (s, 1Н), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.16 Гц, 3Н).
Стадия 2: (7-метилбензофуран-3-ил)-метанол
2
4
К раствору сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (190.00 мл) под азотом по каплям добавляют диизобутилалюминийгидрид (1.0 М в толуоле) (191.03 мл; 191.03 ммоль; 2.20 экв.) при -78°С. Реакционной смеси дают достичь к.т.и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают с помощью ледяной бани и гасят водным 1.5 н. раствором HCl. Полученную в результате смесь (которая имеет вид липкой твердой массы, суспендированной в растворителе) разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Набивку целита тщательно промывают этилацетатом и дихлорметаном. Фильтрат упаривают с получением сырого остатка. Твердое вещество, которое остается в набивке целита, извлекают и растирают с этилацетатом, и смесь фильтруют. Фильтрат смешивают с сырым остатком и упаривают. Полученный таким образом остаток вносят в этилацетат и промывают водным раствором 1.5 н. HCl и соляным раствором. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 40-50% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 55.7%; светло-желтое масло).
ВЭЖХ (метод A): Rt 3.33 мин., (ВЭЖХ чистота 95.7%).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.20 Гц, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
Стадия 3: 3-(бромметил)-7-метилбензофуран
2
4
К охлажденному льдом раствору (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (82.00 мл) в атмосфере азота по каплям добавляют трибромид фосфора (1.53 мл; 16.12 ммоль; 0.33 экв.) и реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют с получением 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 91.8%; бесцветное масло).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
Стадия 4: 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил метил)-бензофуран
2
3
2
4
К раствору 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане-1,4 (100.00 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (13.68 г; 53.31 ммоль; 1.20 экв.), сухой KCO (18.61 г; 133.28 ммоль; 3.00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2.57 г; 2.22 ммоль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 41.4%; бесцветная жидкость).
1
6
Н ЯМР, 400 МГц, AMCO-d: 7.65 (s, 1Н), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H).
2,6
Стадия 5: триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.0]декан
2
2
4
2,6
К охлажденному льдом раствору 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 1.00 экв.) в EtO (50.00 мл) в атмосфере азота добавляют 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-пинандиол (4.69 г; 27.56 ммоль; 1.50 экв.) и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 14 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (5.00 г; 13.00 ммоль; 70.7%; бесцветная жидкость).
ГХМС: m/z: 324.2
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.53-7.55 (m, 1Н), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J=5.76 Гц, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
2,6
Стадия 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.10]декан
2,6
2,6
4
2
4
Дихлорметан (2.96 мл; 46.26 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в гексанах) (10.60 мл; 16.96 ммоль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 30 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (5.00 г; 15.42 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (20 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления немедленно через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (27.76 мл; 13.88 ммоль; 0.90 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 45 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой отделяют, сушат над безводным NaSO и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 102.7%; коричневая жидкость).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1Н), 4.34-4.36 (m, 1Н), 3.74-3.76 (m, 1Н), 3.28-3.30 (m, 1Н), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3Н), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.85-1.91 (m, 2Н), 1.42 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3Н).
2,6
Стадия 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
2,6
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (17.41 мл; 17.41 ммоль; 1.10 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т.и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С.Остаток растирают с н-гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1 -(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 76.2%; темно-коричневое масло).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).
2,6
Стадия 8: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина
2,6
2,6
Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (60.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2М раствор хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире (15.07 мл; 30.14 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С.К остатку добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (3.50 г; 8.98 ммоль; 74.5%; коричнево-оранжевое твердое вещество).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.09 (s, 3Н), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2Н), 4.39 (dd, J=1.84, 8.62 Гц, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2Н), 2.43 (s, 4Н), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8Н), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3Н).
2,6
Промежуточное соединение 4: гидрохлорид 2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил амина
Стадия 1: сложный этиловый эфир 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты:
2
4
3
К раствору 3-хлор-2-гидроксибензальдегида (25.00 г; 156.48 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (250 мл) добавляют комплекс тетрафторборная кислота -диэтиловый эфир (2.11 мл; 15.65 ммоль; 0.10 экв.). К полученной в результате темно-красной смеси по каплям медленно добавляют этилдиазоацетат (35.55 мл; 336.44 ммоль; 2.15 экв.), взятый в дихлорметане (50 мл), при 25-30°С (внутренняя температура) в течение около 50 мин. Спустя 16 ч добавляют концентрированную HSO. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь затем нейтрализуют твердым NaHCO, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением сырого остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением сложного этилового эфира 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты 2 (18.20 г; 81.02 ммоль; 51.8%; бесцветная жидкость).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.88 (s, 1Н), 7.95-7.93 (m, 1Н), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.38-4.33 (m, 2Н), 1.35 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2: (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанол:
2
4
К перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты (450 г; 2.0089 моль; 1.00 экв.) в ДХМ (4500 мл) при -78°С добавляют 1.0 М диизобутилалюминийгидрид в толуоле (4017 мл; 4.0178 моль; 2.20 экв.). Реакционной смеси затем дают медленно достичь комнатной температуры и перемешивают при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции, что подтверждается с помощью ТСХ, реакционную смесь гасят 1.5 н. HCL (500 мл), пропускают через целит, промывают с помощью ДХМ (2000 мл). Фильтрат промывают соляным раствором (1×2000 мл). Органический слой отделяют, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии, элюируя 15% этилацетатом в петролейном эфире с получением (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанола 3 (365 г; 2.0054 моль; 99.8%; белая твердая пена).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.24 (t, J=5.6 Гц, 1H), 4.63-4.62 (m, 2Н).
Стадия 3: 3-бромметил-7-хлорбензофуран:
2
4
К охлажденному льдом раствору (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанола (365 г; 2.0054 моль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (3650 мл) по каплям добавляют трибромид фосфора (62.2 мл; 0.6618 моль; 0.33 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении на ледяной бане в течение 30 минут. Вслед за этим реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют с получением 3-бромметил-7-хлорбензофурана (480 г; 1.9591 моль; 97.71%; белое твердое вещество).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.29 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.90 (s, 2Н).
Стадия 4: 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил метил)-бензофуран:
2
4
К раствору 3-бромметил-7-хлорбензофурана (480 г; 1.9591 моль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане-1,4 (4800 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (596.9 г; 2.3510 моль; 1.20 экв.), сухой ацетат калия (576.8 г; 5.877 моль; 3.00 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) в виде комплекса с дихлорметаном (70.33 г; 0.0979 моль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и пропускают через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором (1000 мл × 1). Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (480 г; 1.6438 моль; 83.9%; желтое полутвердое вещество).
ГХМС: m/z: 292 (колонка: DB-5 ms (15 м × 0.25 мм × 0.25 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).
1
Н ЯМР, 400 МГц, AMCO-d6: 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.18 (s, 12H).
2,6
Стадия 5: (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-ил-метил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан:
2
4
2,6
К охлажденному льдом раствору 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (480 г; 1.6438 моль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (5000 мл) и в атмосфере азота добавляют 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-пинандиол (335.7 г; 1.9726 моль; 1.20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают водой (2000 мл × 1) и соляным раствором (1500 мл × 1). Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 1% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (520 г; 1.510 моль; 91.9%; бледно-желтое полутвердое вещество).
ГХМС: m/z: 344 (колонка: НР-5 MS (12 м × 0.20 D мм × 0.33 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.9, 7.8 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=0.7, 7.8 Гц, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.33 (t, J=6.9 Гц, 1H), 2.29-2.24 (ш, 3Н), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-1.65 (ш, 1H), 1.31 (s, 3Н), 1.21 (s, 3Н), 0.98 (d, J=10.72 Гц, 1H), 0.78 (s, 3Н).
2,6
Стадия 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан:
2,6
2,6
4
4
2
4
Дихлорметан (95.7 мл; 1.499 моль; 3.00 экв.) в ТГФ (1200 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (343.6 мл; 0.549 моль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 45 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (172 г; 0.4999 моль; 1.00 экв.) в ТГФ (500 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру снова между -95°С и -100°С. После завершения добавления, через боковое горло КД-колбы по каплям немедленно добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (1599.6 мл; 0.7998 моль; 1.6 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 40 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Реакционной смеси затем дают медленно достичь -5°С и перемешивают при -5°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NHCl (500 мл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой отделяют, сушат над безводным NaSO и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (205 г; 0.5214 моль; 104.5%; оранжевое масло).
ГХМС: m/z: 392 (колонка: ZB-1MS (10 м × 0.101D мм × 0.1 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.60 Гц, 1H), 1.91-1.83 (m, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
2,6
Стадия 7: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан:
2,6
2,6
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (205 г; 0.5214 моль; 1.00 экв.) в ТГФ (2050 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (625 мл; 0.6257 моль; 1.20 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Растворитель реакционной смеси упаривают при 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°C с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (180 г; 0.3481 моль; 66.7%; оранжевое масло).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.63 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.07 (s, 18H).
2,6
Стадия 8: гидрохлорид (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина:
2,6
2,6
Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (180 г; 0.348 моль) в диэтиловом эфире (1800 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют хлористоводородную кислоту в диэтиловом эфире (концентрация 2.0 М; 435.2 мл; 0.870 моль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч (в ходе реакции наблюдают выпадение твердого вещества). Реакционную смесь упаривают досуха и полученное твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (500 мл) и после этого отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают диэтиловым эфиром (3×300 мл) и сушат в вакууме с получением гидрохлорида (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (81.5 г; 0.1992 моль; 57.2%; не совсем белое твердое вещество).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 8.09 (s, 3Н), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.52 Гц, 7.76 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.76 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.80 Гц, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.56 Гц, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).
2,6
Промежуточное соединение 5: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина
2,6
Стадия 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
2
2,6
2
2
К раствору (1S,2S,6R,8S)-4-бензофуран-3-илметил-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (5.00 г; 10.72 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле (100.00 мл) в автоклаве tinyclav добавляют палладий на угле(10 мас. %) (2.28 г; 2.14 ммоль; 0.20 экв.). Содержимое гидрируют под давлением Н 5 кг/см в течение 3 ч. ТСХ анализ показывает полное превращение. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на Biotage-isolera (С18 колонка; подвижная фаза: ACN/HO; 50:50, изократический режим) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (4.10 г; 13.13 ммоль; 122.5%; бледно-желтая жидкость).
ГХМС: m/z: 312.3.
2,6
Стадия 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
2,6
4
2
4
Дихлорметан (2.46 мл; 38.44 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (8.81 мл; 14.09 ммоль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 20 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 25 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (4.00 г; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (15.00 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления, через боковое горло КД-колбы по каплям немедленно добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (25.62 мл; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 25 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 99.5%; желтое масло).
3
1Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.29 (d, J=6.72 Гц, 1Н), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
2,6
Стадия 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декан
2,6
2,6
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(8)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (45.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (16.58 мл; 16.58 ммоль; 1.30 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т.в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°C с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 60.9%; желтое масло).
3
1Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.22-7.10 (m, 2Н), 6.90-6.79 (m, 2Н), 4.62-4.59 (m, 1Н), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H).
2,6
Стадия 4: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина
2,6
2,6
Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 1.00 экв.) в Е12О (35.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2 н. HCl в диэтиловом эфире (9.70 мл; 19.41 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении с получением твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (2.30 г; 5.25 ммоль; выход 67.7%; бледно-коричневое твердое вещество). Анализ показывает присутствие изомеров (~ 65.50% + 20.75%) по указанному (*) положению.
ЖХМС: 4.73 мин., 86.25% (макс), 80.47% (220 нм), 342.20 (М+1).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.11 (s, 3Н), 7.23-7.19 (m, 1Н), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J=7.40 Гц, 1H), 6.77 (d, J=8.04 Гц, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1Н), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1Н), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2Н), 1.89-1.77 (m, 3Н), 1.39 (s, 3Н), 1.25 (s, 3Н), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3Н).
С помощью подобных последовательностей, описанных для промежуточных соединений 2-4, можно получить другие примеры следующей молекулы
такие как, в частности, соединения, где группа Y означает одну из следующих групп:
Кислотное промежуточное соединение 1: (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
2
4
2
2
3
2
4
К раствору 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (4.680 г; 31.276 ммоль, рацемическая) в сухом дихлорметане (макс. 0,005% НО) SeccoSolv (100 мл) в атмосфере аргона при перемешивании добавляют (R)-1-фенилэтанол (4.623 мл; 37.531 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин для синтеза (DMAP) (3.821 г; 31.276 ммоль) и гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимида (EDCI) (6.730 г; 34.404 ммоль) при 0°С. Вслед за этим прозрачный реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения образования сложного эфира, реакцию гасят путем добавления насыщ. раствора NHCl (водн.). Затем смесь два раза экстрагируют с помощью CHCl. Органический слой три раза промывают насыщ. NaHCO (водн.) и соляным раствором, сушат над NaSO, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; н-гептан/этилацетат, 0-30% этилацетата) с получением 7.496 г (30.43 ммоль, 97.3%) бесцветного масла (ВЭЖХ: чистота 100%, смесь диастереомеров).
Смесь диастереомеров разделяют с помощью препаративной, хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H; н-гептан/2-пропанол 95:5; 220 нм) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1r,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.22 г, бесцветное масло, выход 41.8%, хиральная ВЭЖХ 100%)) и сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.14 г, масло, выход 40.7%, хиральная ВЭЖХ 100%).
Стадия 2: (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
2
К раствору сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (46.74 г; 182.75 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (233.70 мл) добавляют палладий на угле (10% мае./мае.) (1.94 г; 1.83 ммоль; 0.01 экв.). Содержимое гидрируют в атмосфере Н при 50°С и давлении 5 бар в течение 16 ч. После завершения гидрирования реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают досуха и вносят в пентан. Органический слой три раза экстрагируют водой. Вслед за этим водный слой лиофилизируют с получением (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (22.62 г; 159.09 ммоль; выход 87.1%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
20D
ТСХ: хлороформ/метанол (9.5/0.5) Rf 0.5. Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Гц, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Гц, 1Н), 1.91-1.86 (m, 1Н), 1.65-1.37 (m, 4Н), 1.34-1.33 (m, 1Н). Оптическое вращение [α]=+31.9°; αD20=+0,0644° (этанол, 20.16 мг / 10 мл).
Кислотное промежуточное соединение 2: (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
2
К раствору сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (4.52 г; 17.98 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (22.60 мл) добавляют палладий на угле (10% мас./мас.) (0.19 г; 0.18 ммоль; 0.01 экв.). Содержимое гидрируют в атмосфере Н при 50°С в течение 12 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (2.10 г; 14.77 ммоль; 82.1%; не совсем белое твердое вещество).
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Гц, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Гц, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 4Н), 1.34-1.33 (m, 1H).
2,7
Кислотное промежуточное соединение 3: литиевая соль (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты
2,7
Стадия 1: сложный метиловый эфир 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислоты
2,7
Изопентилнитрит (3.64 мл; 27.12 ммоль) добавляют к раствору 3.72 г антраниловой кислоты (27.12 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.26 мл; 3.39 ммоль) в 45 мл сухого ТГФ при 0°С. Полученный в результате раствор энергично перемешивают в течение нескольких минут при 0°С и затем нагревают до к.т. После перемешивания в течение 1 ч при к.т., цвет суспензии становится желтым. Коричневое твердое вещество отфильтровывают и промывают сухим ТГФ, после чего переносят в колбу, содержащую раствор сложного метилового эфира 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты (2.00 г; 13.56 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля для синтеза (45.00 мл). Полученную в результате смесь затем постепенно нагревают до 100°С до тех пор, пока не завершится разложение, и перемешивают еще в течение часа при 100°С. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-25% ЭА) с получением сложного метилового эфира 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислоты (1.82 г; 53.7%; желтая смола) в виде 1:1 смеси стереоизомеров.
ЖХМС Метод А: (М+Н) 217.0; Rt 2.03 мин.
2,7
2,7
Стадия 2: сложный метиловый эфир (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты и сложный метиловый эфир (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты
2,7
2,7
2,7
2
Раствор сложного метилового эфира 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислоты (1.82 г, 7.28 ммоль) в 18 мл ЭА гидрируют при к.т.и нормальном давлении с использованием 500 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Оставшееся вязкое масло (смесь стереоизомеров) разделяют с использованием хиральной препаративной СКЖХ (Chiral Cel OD-H; CO/2-пропанол 58.5: 1.5; 220 нм) с получением сложного метилового эфира (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (439 мг, выход 25.3%) и сложного метилового эфира (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (449 мг, выход 25.9%), причем оба продукта имеют вид бесцветных масел.
ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.09 мин (одинаково для обоих соединений).
2.7
Стадия 3: литиевая соль (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты
2,7
Сложный метиловый эфир (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (0.439 г; 1.84 ммоль) вносят в 5 мл деионизированной воды и 2.5 мл ТГФ. Добавляют LiOH (44 мг, 1.84 ммоль), смесь перемешивают под аргоном при к.т. в течение 1 ч и упаривают с получением указанного в заголовке соединения, которое используется без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 мин.
2,7
Кислотное промежуточное соединение 4: литиевая соль (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты
2,7
Сложный метиловый эфир (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (чистота 91%; 0.449 г; 1.88 ммоль) вносят в 5 мл деионизированной воды и 2.5 мл ТГФ. Добавляют LiOH (45 мг, 1.88 ммоль), смесь перемешивают под аргоном при к.т.в течение 1 ч и упаривают с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС Метод A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 мин.
2,7
Кислотное промежуточное соединение 5: (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислота
Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир фуран-3-карбоновой кислоты
4
3
2
4
К раствору 3-фуранкарбоновой кислоты (2.00 г; 17.84 ммоль) в 40 мл сухого дихлорметана добавляют (R)-1-фенилэтанол (2.64 мл; 21.41 ммоль), 4-диметиламинопиридин (2.18 г; 17.85 ммоль) и гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимида (3.84 г; 19.63 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. Прозрачный реакционный раствор перемешивают без дополнительного охлаждения в течение 3 ч. Реакционный раствор гасят насыщ. раствором NHCl и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 3х насыщ. раствором NaHCO и соляным раствором, сушат над NaSO и фильтруют. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-30% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты (3.55 г; выход 90%; желтое масло).
ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.46 мин.
2,7
2,7
Стадия 2: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты и сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты
2,7
2,7
2,7
Изопентилнитрит (1.91 мл; 14.18 ммоль) добавляют к раствору антраниловой кислоты (1.94 г, 14.18 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.137 мл; 1.77 ммоль) в 22 мл сухого ТГФ при 0°С. Полученный в результате раствор энергично перемешивают в течение нескольких минут при 0°С и затем нагревают до к.т. После перемешивания в течение 1 ч при к.т.цвет суспензии становится желтым. Жидкость удаляют декантацией и оставшееся коричневое твердое вещество промывают сухим ТГФ, после чего переносят в колбу, содержащую раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты (1.60 г; 7.09 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля для синтеза (22 мл). Полученную в результате смесь затем постепенно нагревают до 100°С до тех пор, пока не завершится разложение, и перемешивают еще в течение часа при 100°С. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент ЭА/гептан; 0-35% ЭА) с получением 677 мг сложного (R)-1-фенилэтилового эфира 11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (677 мг, бесцветное масло) в виде смеси диастереомеров. Эту смесь разделяют с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (Chiral Рак AD; н-гептан/этанол 1:1; 220 нм) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (190 мг, хиральная ВЭЖХ>97%; Rt 7.73 мин) и сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (180 мг; хиральная ВЭЖХ>96%; Rt 12.53 мин).
2,7
Стадия 3: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты
2,7
2,7
Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (0.470 г, 1.190 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 500 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент ЭА/гептан; 0-60% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (184 мг) в виде бесцветного масла.
ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.51 мин.
2,7
Стадия 4: (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислота
2,7
2,7
Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (0.184 г, 0.626 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 200 мг Pd/C (54% воды) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением 130 мг (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
ЖХМС Метод А: (М-18) 174; Rt 1.42 мин.
2,7
Кислотное промежуточное соединение 6: (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислота
2,7
Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты
2,7
2,7
Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (0.470 г, чистота 76%, 1.22 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 100 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится (5 мин). Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-50% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (107 мг, выход 30%) в виде бесцветного воска.
ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.52 мин.
2,7
Стадия 2: (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислота
2,7
2,7
Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (0.107 г, 0.364 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 100 мг Pd/C (54% воды) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (69 мг; выход 92%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 1.36 мин.
Пример 1: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
(Соединение №1)
2,6
Стадия 1: [(R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
2,6
3
2
К раствору гидрохлорида (R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (0.250 г; 0.66 ммоль) в 5 мл сухого ДМФА при -15°С и в атмосфере аргона добавляют (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту (0.113 г; 0.79 ммоль), этилдиизопропиламин (0.34 мл; 1.99 ммоль) и TBTU (0.70 г; 2.18 ммоль). Желтый реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч при -10°С, затем в течение 1 ч при к.т. Реакционный раствор охлаждают льдом и разбавляют этилацетатом. После отделения органической фазы ее промывают соляным раствором и насыщ. раствором NaHCO, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме (темп, бани 30°С). Полученное оранжевое масло сначала очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЭА, 0-100% ЭА) с получением смеси диастереомеров, которую разделяют с использованием хиральной СКЖХ (ChiralPak AD, CO:метанол (88:12)). Получают 122 мг указанного в заголовке соединения (выход 39.6%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС Метод А: (М+Н) 466.2; Rt 2.49 мин
Стадия 2: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
(Соединение №1)
2,6
2
4
К двухфазной системе [(R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (0.206 г; 0.44 ммоль) в 27 мл н-пентана и 20.6 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (0.180 г; 1.77 ммоль) и 2 н. HCl (1.99 мл; 3.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольно-водную фазу промывают 5х пентаном. Метанольную фазу концентрируют в вакууме, разбавляют ледяной водой и подщелачивают 1 н. раствором NaOH. После этого экстрагируют с помощью ДХМ (2х). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl и экстрагируют с помощью ДХМ (5х). Эту органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 104 мг (выход: 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
6
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d/DO) d 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Гц, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.60 (d, J=4.7 Гц, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.21 (dd, J=9.0, 6.7 Гц, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.59 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.0, 9.1 Гц, 1H), 1.64-1.42 (m, 5H).
ЖХМС Метод A: (M+H) 314.2; Rt 1.57 мин
Пример 2: [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
(Соединение №9)
2,6
Стадия 1: [(R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
2,6
2,6
3
К раствору (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1.87 г; 13.18 ммоль), гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU) (4.62 г; 14.37 ммоль) и 4-метилморфолина (3.29 мл; 29.94 ммоль) в 70 мл сухого ДМФА при охлаждении льдом и в атмосфере аргона добавляют гидрохлорид (R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (4.50 г; 11.98 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 2.5 ч при к.т. Реакционную смесь выливают в 500 мл насыщенного раствора NaHCO, охлажденного льдом, и перемешивают в течение 15 мин. Осадок собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают водой. Полученное твердое вещество растирают с ацетонитрилом, разбавляют МТБ-эфиром и отсасывают с получением [(R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.26 г, выход: 58.8%) в виде белого твердого вещества (чистота 100%).
ЖХМС Метод А: (М+Н) 464.2; Rt 2.57 мин
Стадия 2: [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
2,6
2
4
К двухфазной системе [(К)-2-бензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (ее=97%, 3.45 ммоль; 1.60 г) в 150 мл н-пентана и 50 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (13.81 ммоль; 1.41 г) и 1 н. хлористоводородную кислоту (15.54 ммоль; 15.54 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольную фазу промывают пентаном (3×80 мл). Метанольную фазу концентрируют (температура бани ниже 30°С) в вакууме, разбавляют ледяной водой и подщелачивают 1 н. раствором NaOH (рН 11-12). Основный раствор экстрагируют с помощью ДХМ (3×80 мл). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl (рН 2) и снова экстрагируют с помощью ДХМ (5×80 мл). Объединенные органические фазы сушат над NaSO, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 0.697 г (выход 61.3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные: см. Таблицу 2.
Пример 3: [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
(Соединение №13)
2,6
Стадия 1: [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
2,6
2,6
3
К раствору (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.77 г; 26.55 ммоль), гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU) (9.30 г; 28.97 ммоль) и 4-метилморфолина (6.63 мл; 60.34 ммоль) в 148 мл сухого ДМФА при охлаждении льдом и в атмосфере аргона добавляют гидрохлорид (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этиламина (9.90 г; 24.14 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь выливают в 1 л охлажденного льдом, насыщенного раствора NaHCO и перемешивают в течение 15 мин. Осадок собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают водой. Полученное твердое вещество растирают с ацетонитрилом, разбавляют МТБ-эфиром и отсасывают с получением [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (6.9 г, выход: 56.6%) в виде белого твердого вещества (чистота 95%).
ЖХМС Метод А: (М+Н) 498.2; Rt 2.70 мин
Стадия 2: [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота
(Соединение №13)
2,6
2
4
К двухфазной системе [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (ее=99%, 12.39 ммоль; 6.26 г) в 220 мл н-пентана и 125 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (37.17 ммоль; 3.79 г) и 1 н. хлористоводородную кислоту (55.760 ммоль; 55.760 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т.в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольную фазу промывают пентаном (3×200 мл). Метанольную фазу концентрируют (температура бани ниже 30°С) в вакууме, разбавляют 200 мл ледяной воды и подщелачивают 1 н. раствором NaOH (рН 12-13). Основный раствор экстрагируют с помощью ДХМ (3×200 мл). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl (рН 2-3) и снова экстрагируют с помощью ДХМ (5×220 мл). Объединенные органические фазы сушат над NaSO, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 3.277 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
6
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d/DO) d 7.78 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J=14.9, 5.8 Гц, 1H), 2.77 (dd, J=14.9, 8.4 Гц, 1H), 2.50 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.65 (dd, J=11.9, 9.0 Гц, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).
2
Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8.1 мин; 2 мл/мин; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин 5% буфер В; 0.2-8.1 мин 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин 100%-5% буфер В: %; Rt 4.24 мин.
2
2
СВЭЖХ МС Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1,6 мкм 50-2,1 мм; A: HO + 0.05% HCOOH; В: MeCN + 0,04% НСООН; Т: 30°С; поток: 0,9 мл/мин; 2% -> 100% В: 0 -> 1,0 мин; 100% В: 1,0 -> 1,3 мин: 346.1 [M+H-HO]; Rt 0.61 мин.
Исходя из коммерчески доступных кислот (или кислот, синтезированных путем омыления коммерчески доступных сложных эфиров) или кислот, описанных в литературе, следующие соединения были синтезированы в соответствии со стадиями 1 и 2 примера 1 или 2:
Биологическая активность
Определение активности LMP7:
Измерение ингибирования LMP7 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.
ех
em
Очищенную иммунопротеасому человека (0.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубируют в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициируют добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции на λ=350 нм и λ=450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).
LMP7 активность соединений обобщена в таблице 3. Если не указано иное, результаты получают после инкубации в течение 20 минут.
Определение активности Beta5:
Измерение ингибирования Beta5 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.
ех
em
Очищенную конститутивную протеасому человека (1.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубируют в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициируют добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции на λ=350 нм и X=450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).
Таблица 3 демонстрирует Beta5 активность соединений в соответствии с изобретением и их селективность в отношении LMP7 в сравнении с Beta5. Если не указано иное, результаты получают после инкубации в течение 20 минут.
50
50
50
50
-5
*: 5 мкМ < IC ≤ 3.0*10М, **: 0.5 мкМ < IC < 5 мкМ, ***: 0.05 мкМ < IC < 0.5 мкМ, ****: IC < 0.05 мкМ, +: селективность < 100, ++: 100 ≤ селективность <300, +++: 300 ≤ селективность < 500, ++++: 500 ≤ селективность < 700, +++++: селективность ≥ 700, н. п. и. а.: нет поддающейся измерению активности в приведенном диапазон концентраций; в соответствии с методом, описанным выше, "длительная инкубация" означает, что образец инкубируют в течение 120 мин.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Инъекционные флаконы
Раствор 100 г активного компонента формулы (I) и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6.5, используя 2 н. хлористоводородную кислоту, стерильно фильтруют, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг активного компонента.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента формулы (I) с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и дают охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример С: Раствор
2
4
2
2
4
2
Раствор получают из 1 г активного компонента формулы (I), 9.38 г NaHPO⋅2 HO, 28.48 г NaHPO⋅12 HO и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливают на 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример D: Мазь
500 мг активного компонента формулы (I) смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Е: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента формулы (I), 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример F: Драже
Таблетки прессуют аналогично примеру Е и затем покрывают общепринятым способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагакантовой камеди и красителя.
Пример G: Капсулы
2 кг активного компонента формулы (I) вводят в твердые желатиновые капсулы общепринятым способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример Н: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента формулы (I) в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.