СОСТАВЫ РАЗАГИЛИНА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активный агент, содержащий пропаргиламинный фрагмент, аминоиндановый фрагмент или/и пропаргиламинный, и аминоиндановый фрагменты, или его фармацевтически приемлемую соль, приготовленная в форме для пролонгированного высвобождения указанного активного агента.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой N-пропаргил-1-аминоиндан, его энантиомер, его метаболит, его аналог или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан (разагилин), S-(-)-N-пропаргил-1-аминоиндан или их фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль выбрана из мезилатной соли, эзилатной соли, тозилатной соли, сульфатной соли, сульфонатной соли, фосфатной соли, карбоксилатной соли, малеатной соли, фумаратной соли, тартратной соли, бензоатной соли, ацетатной соли, гидрохлоридной соли или гидробромидной соли либо R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, либо S-(-)-N-пропаргил-1-аминоиндана, предпочтительно мезилатной соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный метаболит N-пропаргил-1-аминоиндана представляет собой 1-аминоиндан или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный аналог N-пропаргил-1-аминоиндана представляет собой 4-фтор-N-пропаргил-1-аминоиндан, 5-фтор-N-пропаргил-1-аминоиндан, 6-фтор-N-пропаргил-1-аминоиндан, энантиомер указанных соединений или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный аналог N-пропаргил-1-аминоиндана представляет собой 3-(N-метил-N-пропилкарбамилокси)-α-метил-N′-пропаргилфенэтиламин, 3-(N,N-диметилкарбамилокси)-α-метил-N′-метил-N′-пропаргилфенэтиламин; 3-(N-метил-N-гексилкарбшилокси)-α-метил-N′-метил-N′-пропаргилфенэтиламин; 3-(N-метил-N-циклогексилкарбамилокси)-α-метил-N′-метил-N′-пропаргилфенэтиламин; 3-(N-метил-N-гексилкарбамилокси)-α-метил-N′-метил-N′-пропаргилфенэтиламин; 6-(N-метил-N-этилкарбамилокси)-N′-пропаргил-1-аминоиндан; 6-(N,N-диметилкарбамилокси)-N′-метил-N′-пропаргил-1-аминоиндан; 6-(N-метил-N-этилкарбамилокси-N′-пропаргил-1-аминотетралин; 6-(N,N-диметилтиокарбамилокси)-1-аминоиндан; 6-(N-пропилкарбамилокси)-N′-пропаргил-1-аминоиндан; 5-хлор-6-(N-метил-N-пропилкарбамилокси)-N′-пропаргил-1-аминоиндан; 6-(N-метил)-N-пропилкарбамилокси)-N-пропаргил-1-аминоиндан и 6-(N-метил-N-этилкарбамилокси)-N-метил-N-пропаргил-1-аминоиндан; энантиомер указанных соединений или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой пропаргиламин, алифатический пропаргиламин или их фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный алифатический пропаргиламин представляет собой N-(1-гептил)пропаргиламин; N-(1-октил)пропаргиламин; N-(1-нонил)пропаргиламин; N-(1-децил)пропаргиламин; N-(1-ундецил)пропаргиламин; N-(1-додецил)пропаргиламин; N-(2-бутил)пропаргиламин; N-(2-пентил)пропаргиламин; N-(2-гексил)пропаргиламин; N-(2-гептил)пропаргиламин; N-(2-октил)пропаргиламин; N-(2-нонил)пропаргиламин; N-(2-децил)пропаргиламин; N-(2-ундецил)пропаргиламин; N-(2-додецил)пропаргиламин; N-(1-бутил)-N-метилпропаргиламин; N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин; N-(2-гексил)-N-метилпропаргиламин; (1 -пентил)-N-метилпропаргиламин; N-(2-гексил)-N-метилпропаргиламин; (2-гептил)-N-метилпропаргиламин; N-(2-децил)-N-метилпропаргиламин; (2-додецил)-N-метилпропаргиламин; энантиомер указанных соединений или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой селегилин, десметилселегилин, паргилин, хлоргилин или (N-метил-N-пропаргил)-10-аминометилдибензо[b,f]оксепин.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, приготовленная в форме для непрерывного замедленного высвобождения, пульсирующего высвобождения или многоэтапного высвобождения указанного активного агента.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 для перорального введения.
13. Фармацевтическая композиция по п.12 в форме монолитной матрицы; таблетки, предпочтительно двух- или многослойной таблетки, матричной таблетки, распадающейся таблетки, растворяющейся таблетки или жевательной таблетки; капсулы или саше, предпочтительно заполненного гранулами, зернами, шариками или пеллетами; или депо-системы на основе биоразлагаемого полимера, такого как поли(D,L-лактид) (PLA), полигликолид (PGA) и поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (PLGA).
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, имеющая следующие характеристики растворения в Аппарате 1 (корзина) согласно Фармакопее США (USP) при 50-150 об/мин при значении рН до 7,4, при 37°С:
Время (часы)
Средний % высвобождения активного агента
Предпочтительный средний % высвобождения активного агента
2
<30
<30
6
30-70
30-60
12
50-85
50-70
24
>70
>70
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой разагилин или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Пеллета с пролонгированным высвобождением, содержащая:
(i) инертное ядро пеллеты;
(ii) слой лекарственного средства, покрывающий указанное ядро пеллеты, при этом указанный слой лекарственного средства содержит активный агент, содержащий пропаргиламинный фрагмент, аминоиндановый фрагмент или и пропаргиламинный и аминоиндановый фрагменты, или его фармацевтически приемлемую соль, возможно подходящим образом смешанные со связующим веществом и/или пленкообразующим полимером, и возможно дополнительно смешанные с веществом, способствующим скольжению;
(iii) возможно, изолирующий/защитный подслой покрытия, покрывающий указанный слой лекарственного средства; и
(iv) слой покрытия с замедленным высвобождением, покрывающий указанный подслой покрытия (при его наличии) или указанный слой лекарственного средства.
17. Пеллета с пролонгированным высвобождением по п.16, отличающаяся тем, что указанный подслой покрытия содержит пленкообразующий полимер и, возможно, вещество, способствующее скольжению.
18. Пеллета с пролонгированным высвобождением по п.16, отличающаяся тем, что указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) по меньшей мере один pH-независимый полимер и, возможно, порообразующий агент, при этом указанная пеллета с пролонгированным высвобождением характеризуется pH-независимым высвобождением in vitro; или
(ii) pH-независимый полимер, гидрофильный полимер-модулятор высвобождения и, возможно, гидрофобный или гидрофильный пластификатор и/или вещество, способствующее скольжению;
(iii) смесь pH-зависимого полимера энтеросолюбильного покрытия и pH-независимого полимера, при этом при значении рН не более 7,4 указанная пеллета с пролонгированным высвобождением имеет характеристику высвобождения in vitro, порядок которого близок к нулевому порядку.
19. Пеллета с пролонгированным высвобождением по любому из пп.16-18, отличающаяся тем, что:
(i) указанное связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию;
(ii) указанный пленкообразующий полимер представляет собой PVP, ГПМЦ, ГПЦ, микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию;
(iii) указанное вещество, способствующее скольжению, представляет собой тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат или их комбинацию;

(iv) указанный pH-независимый полимер представляет собой этилцеллюлозу, Surelease, Эудрагит RL, Эудрагит RS, Эудрагит NE или их комбинацию;

(v) указанный pH-зависимый полимер энтеросолюбильного покрытия представляет собой Эудрагит S, Эудрагит L 55, Колликоат (Kollicoat), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу или их комбинацию;
(vi) указанный порообразующий агент представляет собой PVP, ПЭГ, ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлозу, 1,2-пропиленгликоль, лактозу, сахарозу, тальк или их комбинацию;
(vii) указанный гидрофильный полимер-модулятор высвобождения представляет собой ГПМЦ, ГПЦ, PVP, ПЭГ или их комбинацию; и
(viii) указанный пластификатор представляет собой дибутилсебацинат; дибутилфталат; эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и триацетин; пропиленгликоль; низкомолекулярные поли(алкиленоксиды), такие как ПЭГ, поли(пропиленгликоли) и поли(этилен/пропиленгликоли); или их комбинацию.
20. Пеллета с пролонгированным высвобождением по любому из пп.16-19, содержащая:
(i) инертное ядро пеллеты; слой лекарственного средства, содержащий активный агент, смешанный с PVP в качестве пленкообразующего полимера/связующего вещества и со сверхтонким тальком в качестве вещества, способствующего скольжению; и слой покрытия с пролонгированным высвобождением (ПВ), содержащий этилцеллюлозу в качестве pH-независимого полимера и ПЭГ в качестве порообразующего агента; при этом количество указанного пленкообразующего полимера/связующего вещества составляет до 90% от массы всего слоя лекарственного средства или от примерно 0,5% до примерно 20% от массы всей пеллеты; количество указанного вещества, способствующего скольжению, составляет до 30% от массы всего слоя лекарственного средства или от примерно 0,1% до примерно 10% от массы всей пеллеты; количество указанного pH-независимого полимера составляет от примерно 50% до примерно 90% от массы всего слоя покрытия ПВ или от примерно 10% до примерно 30% от массы всей пеллеты; и количество указанного порообразующего агента составляет от примерно 1% до примерно 20% от массы всего слоя покрытия ПВ или от примерно 0,1%» до примерно 10% от массы всей пеллеты; или
(ii) инертное ядро пеллеты; слой лекарственного средства, содержащий указанный активный агент, смешанный с PVP в качестве пленкообразующего полимера/связующего вещества и со сверхтонким тальком в качестве вещества, способствующего скольжению; изолирующий/защитный подслой покрытия, содержащий PVP в качестве пленкообразующего полимера; и слой покрытия ПВ, содержащий этилцеллюлозу в качестве pH-независимого полимера, ПЭГ в качестве порообразующего агента и сверхтонкий тальк в качестве вещества, способствующего скольжению; при этом количество указанного пленкообразующего полимера/связующего вещества в указанном слое лекарственного средства составляет до 90% от массы всего слоя лекарственного средства или от примерно 0,5% до примерно 20% от массы всей пеллеты; количество указанного вещества, способствующего скольжению, в указанном слое лекарственного средства составляет до 30% от массы всего слоя лекарственного средства или от примерно 0,1% до примерно 10% от массы всей пеллеты; количество указанного пленкообразующего полимера в указанном подслое покрытия составляет до 100% от массы всего подслоя покрытия или от примерно 0,5% до примерно 20% от массы всей пеллеты; количество указанного pH-независимого полимера составляет от примерно 50% до примерно 90% от массы всего слоя покрытия ПВ или от примерно 10% до примерно 30% от массы всей пеллеты; количество указанного порообразующего агента составляет от примерно 1% до примерно 20% от массы всего слоя покрытия ПВ или от примерно 0,1% до примерно 10% от массы всей пеллеты; и количество указанного вещества, способствующего скольжению, в указанном слое покрытия ПВ составляет от примерно 0,1 до примерно 20% от массы всего слоя покрытия ПВ или от примерно 0,1% до примерно 10% от массы всей пеллеты.
21. Пеллета с пролонгированным высвобождением по любому из пп.16-20, отличающаяся тем, что указанный активный агент представляет собой разагилин или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая пеллеты с пролонгированным высвобождением по любому из пп.16-21.
23. Фармацевтическая композиция для перорального введения по п.22, отличающаяся тем, что указанные пеллеты с пролонгированным высвобождением находятся в смеси с одним или более подходящими наполнителями и либо заключены в капсулы, либо спрессованы в таблетки.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, 22 или 23 для лечения нейродегенеративного заболевания или повреждения нервной системы.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, и указанное повреждение нервной системы представляет собой острое повреждение головного мозга, такое как инсульт или травматическое повреждение головного мозга.
26. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или повреждения нервной системы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение указанному индивидууму фармацевтической композиции по любому из пп.1-15, 22 или 23.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, и указанное повреждение нервной системы представляет собой острое повреждение головного мозга, такое как инсульт или травматическое повреждение головного мозга.
28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит разагилин или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ получения состава с пролонгированным высвобождением активного агента, содержащего пропаргиламинный фрагмент, аминоиндановый фрагмент или и пропаргиламинный, и аминоиндановый фрагменты, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанный способ включает этапы:
(i) растворения указанного активного агента, возможно подходящим образом смешанного со связующим веществом и/или веществом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии;
(ii) нанесения слоя указанной суспензии, полученной на этапе (i), на инертные пеллеты, такие как инертные гранулы нонпарель (nonpareil seeds);
(iii) возможно, нанесения на пеллеты, содержащие активный агент, полученные на этапе (ii), изолирующего/защитного подслоя покрытия;
(iv) нанесения на пеллеты, полученные на этапе (ii) или (iii), слоя покрытия с пролонгированным высвобождением, обеспечивающего пролонгированное высвобождение указанного активного агента, с получением тем самым указанного состава с пролонгированным высвобождением; и
(v) возможно, смешивания пеллет с покрытием, полученных на этапе (iv), с подходящим наполнителем.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный состав с пролонгированным высвобождением либо заключен в капсулы, либо спрессован в таблетки.