СПОСОБ СИНТЕЗА МАКРОЛИДОВ

1. Способ получения макролида или его соли, в котором:
макролид соответствует по структуре формуле (I):
включающий:
реакцию тилозина А (или его соли), пиперидинильного соединения формулы (II) и муравьиной кислоты в присутствии неполярного растворителя, в результате которой образуется соединение 20-пиперидинил-тилозин,
реакцию соединения 20-пиперидинил-тилозина с кислотой, в результате которой образуется соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид,
реакцию соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида с кислотой, в результате которой образуется соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид,
активацию соединения 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида активирующим агентом, в результате которого образуется активированное соединение, или
реакцию активированного соединения с пиперидинильным соединением формулы (VII);
пиперидинильное соединение формулы (II) соответствует по структуре:
соединение 20-пиперидинил-тилозина соответствует по структуре формуле (III):
соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (IV):
соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (V):
активированное соединение соответствует по структуре формуле (VI):
пиперидинильное соединение формулы (VII) соответствует по структуре:
L представляет собой уходящую группу;
1
2
3
что касается R, R и R:
1
3
2
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
1
3
2
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил,
1
2
3
или каждый из R, R и R представляет собой водород; и
4
5
6
что касается R, R и R:
4
6
5
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
4
6
5
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил, или
4
5
6
каждый из R, R и R представляет собой водород.
2. Способ по п.1, в котором способ включает реакцию тилозина А (или его соли), пиперидинильного соединения формулы (II) и муравьиной кислоты в присутствии неполярного растворителя, в результате которой образуется соединение 20-пиперидинил-тилозин.
3. Способ по п.1, в котором способ включает реакцию соединения 20-пиперидинил-тилозина с кислотой, в результате которой образуется соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид.
4. Способ по п.1, в котором способ включает реакцию соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида с кислотой, в результате которой образуется соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид.
5. Способ по п.4, в котором способ дополнительно включает получение соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида способом, включающим в себя реакцию соединения 20-пиперидинил-тилозина с кислотой.
6. Способ по п.5, в котором, по меньшей мере, часть соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида и, по меньшей мере, часть соединения 20-пиперидинил-тилозина реагируют с HBr.
7. Способ по п.1, в котором способ включает активацию соединения 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида активирующим агентом, в результате которого образуется активированное соединение.
8. Способ по п.1, в котором способ включает реакцию активированного соединения с пиперидинильным соединением формулы (VII).
9. Способ по п.8, в котором:
способ дополнительно включает:
реакцию тилозина А (или его соли), пиперидина и муравьиной кислоты в присутствии толуола;
реакцию соединения 20-пиперидинил-тилозина с HBr;
реакцию соединения 23-О-;
соединение 20-пиперидинил-тилозин соответствует по структуре формуле (III-А):
соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (IV-А):
соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (V-А):
активированное соединение соответствует по структуре формуле (VI-А):
2
активирующий агент получают способом, включающим в себя смешивание I, трифенилфосфина и пиридина;
пиперидинильное соединение формулы (VII) содержит пиперидин; и
макролид соответствует по структуре формуле (I-А):
10. Способ лечения заболевания, в котором:
заболевание выбрано из группы, состоящей из пастереллеза, респираторной болезни свиней и респираторной болезни крупного рогатого скота; и
способ включает:
получение макролида или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9; и
введение терапевтически эффективного количества макролида или соли животному, которому необходимо такое лечение.
11. Способ получения соединения 20-пиперидинил-тилозина или его соли, в котором:
соединение 20-пиперидинил-тилозин соответствует по структуре формуле (III):
причем способ включает в себя реакцию тилозина А (или его соли), пиперидинильного соединения формулы (II) и муравьиной кислоты в присутствии неполярного растворителя;
пиперидинильное соединение формулы (II) соответствует по структуре:
1
2
3
а что касается R, R и R:
1
3
2
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
1
3
2
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил, или
1
2
3
каждый из R, R и R представляет собой водород.
12. Способ получения соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида или его соли, в котором:
соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (IV):
включающий реакцию соединения 20-пиперидинил-тилозина с HBr;
соединение 20-пиперидинил-тилозин соответствует по структуре формуле (III):
1
2
3
а что касается R, R и R:
1
3
2
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
1
3
2
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил, или
1
2
3
каждый из R, R и R представляет собой водород.
13. Способ получения соединения 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида или его соли, в котором:
соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (V):
включающий реакцию соединения 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида с кислотой;
соединение 23-О-мицинозил-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (IV):
1
2
3
а что касается R, R и R:
1
3
2
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
1
3
2
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил, или
1
2
3
каждый из R, R и R представляет собой водород.
14. Способ получения активированного соединения или его соли, в котором:
активированное соединение соответствует по структуре формуле (VI):
включающий активацию соединения 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида активирующим агентом;
соединение 23-гидрокси-20-пиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолид соответствует по структуре формуле (V):
L представляет собой уходящую группу; а
1
2
3
что касается R, R и R:
1
3
2
каждый из R и R представляет собой метил, а R представляет собой водород,
1
3
2
каждый из R и R представляет собой водород, а R представляет собой метил, или
1
2
3
каждый из R, R и R представляет собой водород.
15. Способ по пп.1, 2 и 11, в котором неполярный растворитель содержит толуол.
16. Способ по пп.1, 7, 8 и 14, в котором L представляет собой йодо-группу.
1
2
3
17. Способ по любому одному из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13 и 14, в котором каждый из R, R и R представляет собой водород.
1
2
3
18. Способ по п.15, в котором каждый из R, R и R представляет собой водород.
4
5
6
19. Способ по любому одному из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, в котором каждый из R, R и R представляет собой водород.
1
2
3
4
5
6
20. Способ по любому одному из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, в котором каждый из R, R, R, R, R и R представляет собой водород.