ЦИКЛОСПОРИН-СОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
MEDICINAL FORMS FOR EXTERNAL USE CONTAINING CYCLOSPORINE AND USE THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к области циклоспорин–содержащих лекарственных форм для наружного применения, таких как глазные лекарственные формы, содержащие 0,087–0,093% циклоспорина, и способам получения и применения таких лекарственных форм.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Информация, представленная в настоящем документе, и цитируемые источники предоставлены исключительно для того, чтобы помочь пониманию читателя, и не составляют признание того, что любая из ссылок или информация являются предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.
[0003] В заявках на патент США US2010/0310462 и US2009/0092665 раскрыты системы доставки лекарственных средств для офтальмологического применения, которые содержат наномицеллы, которые включают витамин E ТПГС.
[0004] Травопрост – глазная лекарственная форма в виде раствора для снижения повышенного внутриглазного давления у больных глаукомой или повышенным внутриглазным давлением. Он содержит 0,5% HCO–40, 0,004% аналога простагландина травопроста в качестве действующего вещества и пропиленгликоль в качестве органического растворителя (адрес в Интернете nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=338e7ff4–0d91–4208–a45d bfa2be52334d). Однако эта композиция не находится в форме наномицелл (адрес в Интернете ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000665/WC500038389.pelf).
[0005] В патенте США 8,980,839 раскрыт водный офтальмологический раствор, включающий циклоспорин, полиоксил липид или жирную кислоту и полиалкоксилированный спирт. В патенте HCO–40 предусмотрен в качестве полиоксил липида и Октоксинол–40 в качестве полиалкоксилированного спирта.

[0006] Наиболее частым побочным действием после применения Рестасиса (0,05% глазной эмульсии циклоспорина) является жжение в глазах у пациентов, отмечаемое в 17% случаев. Другие побочные реакции включают гиперемию конъюнктивы, слезотечение, боль в глазах, выделения, ощущение инородного тела, зуд, острую боль и нарушение зрения (у 1–5% пациентов).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Настоящее изобретение относится к глазным лекарственным формам для наружного применения, содержащим 0,087–0,093 вес.% циклоспорина. В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы, содержащие 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, как описано в настоящем документе, не дают побочных эффектов, таких как снижение остроты зрения, нечеткое зрение, усиленное слезоточение, выделения из глаз и дисгевзия, как сообщается в отношении других глазных лекарственных форм, таких как Xiidra (офтальмологический раствор лифитеграста), обеспечивая, таким образом, лучший профиль безопасности.
[0008] Лекарственные формы согласно настоящему изобретению основаны, по меньшей мере частично, на удивительных и неожиданных данных, согласно которым лекарственные формы, включающие 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, могут обладать более высокой эффективностью и неожиданно могут быть стабильными, например, при крупномасштабном производстве. Признаки и преимущества лекарственных форм согласно настоящему изобретению, которые не удавалось предсказать до настоящего изобретения, включают улучшенные технологические свойства таких лекарственных форм при производстве в промышленных объемах, т.е. различные аспекты и варианты осуществления лекарственных форм согласно настоящему изобретению остаются полностью жидкими в носителе, и поэтому препятствуют осаждению при обращении с ними.
[0009] Лекарственные формы настоящего изобретения в некоторых вариантах осуществления неожиданно устойчивы при высоких температурах, например, температурах выше, чем приблизительно 40 градусов Цельсия.
[0010] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают полиоксил липид или жирную кислоту и/или полиалкоксилированный спирт, и могут включать наномицеллы.
[0011] Наномицеллы, предусмотренные в настоящем изобретении, обычно имеют размер частиц в пределах приблизительно 1–100 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц находится в пределах приблизительно 5–50 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц находится в пределах приблизительно 10–40 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц составляет приблизительно 15 нм
[0012] В одном аспекте глазные лекарственные формы для наружного применения согласно настоящему изобретению включают 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и один или более дополнительных компонентов лекарственных форм.
[0013] В одном из вариантов осуществления вышеуказанного аспекта лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, устойчивы при температурах выше 40 градусов Цельсия.
[0014] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению представляет собой прозрачный водный раствор.
[0015] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению по существу не содержит органических растворителей.
[0016] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению не содержит консервантов.
[0017] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает один или более дополнительных компонентов лекарственной формы.
[0018] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению представляет собой смешанные наномицеллярные лекарственные формы.
[0019] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает циклоспорин, инкапсулированный в ядре смешанных наномицелл.
[0020] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта наномицеллы имеют размер частиц приблизительно 5–100 нм.
[0021] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает один или более дополнительных компонентов.
[0022] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта дополнительные компоненты выбраны из группы, состоящей из полиоксил липида или жирной кислоты и полиалкоксилированного спирта.
[0023]
В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта полиоксил липид представляет собой полиоксил касторовое масло.
[0024] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта полиоксил липид выбран из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100.
[0025] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта полиоксил липид или жирная кислота присутствует в количестве приблизительно 0,1–5 вес.% лекарственной формы.
[0026] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта полиалкоксилированным спиртом является октоксинол 40.
[0027] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта полиалкоксилированный спирт присутствует в количестве приблизительно 0,002–4 вес.% лекарственной формы.
[0028] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственные формы согласно настоящему изобретению, включающие дополнительные компоненты лекарственной формы, далее выбраны из группы, состоящей из добавок, вспомогательных веществ, буферов, регуляторов тоничности, биоадгезивных полимеров и консервантов.
[0029] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта буфер выбран из группы, состоящей из фосфата, бората, ацетата, цитрата, карбоната и комплексов бората с полиолом.
[0030] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта регулятор тоничности выбран из группы, состоящей из маннита, хлорида натрия, нитрата натрия, сульфата натрия, декстрозы, ксилита или их комбинаций.
[0031] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из карбопола, карбофилов, производных целлюлозы, камедей, такие как ксантановая, карайи, гуаровая, трагакант, агароза и другие полимеры, такие как повидон, полиэтиленгликоль, полоксамеры, гиалуроновая кислота, или их комбинации.
[0032] В другом варианте осуществления вышеуказанного аспекта биоадгезивным полимером является повидон.
[0033] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают другие действующие вещества.
[0034] В варианте осуществления вышеуказанного аспекта другие действующие вещества выбраны из группы, состоящей из резолвина, резолвин–подобных соединений, стероидов, антибиотиков, противовирусных средств, гормонов, цитокинов, токсинов, витаминов или их комбинаций.
[0035] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, где указанная лекарственная форма демонстрирует клинически значимое улучшение по сравнению с растворителем в отношении продукции слезы с увеличением ≥10 мм оценки результата пробы Ширмера относительно исходного показателя.
[0036] В варианте осуществления вышеуказанного аспекта лекарственные формы согласно настоящему изобретению демонстрируют раннее начало действия по сравнению с другими лекарственными формами циклоспорина A.
[0037] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,087–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 0,1–6 вес.% гидрогенизировалнного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,002–4 вес.% октоксинола–40.
[0038] В некоторых аспектах и вариантах осуществления, лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,087–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal).
В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают:
приблизительно 0,20–0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,23–0,465 двухосновного фосфата натрия вес.%, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0039] При использовании в настоящем документе в отношении числовых значений термины "примерно" и "приблизительно" означают +/–10% от указанного значения, включая указанное значение.
[0040] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,088–0,093 вес.% циклоспорина.
[0041] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,089–0,093 вес.% циклоспорина. В некоторых вариантах осуществления таких аспектов лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,089–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal).
В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают:
приблизительно 0,20 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,23 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0042] В некоторых вариантах осуществления таких аспектов лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,09–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal).
В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают:
приблизительно 0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,465 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0043] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,091–0,093 вес.% циклоспорина.
[0044] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,092–0,093 вес.% циклоспорина.
[0045] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,087–0,092 вес.% циклоспорина.
[0046] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,087–0,091 вес.% циклоспорина.
[0047] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,087–0,09 вес.% циклоспорина. В некоторых вариантах осуществления таких аспектов лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,087–0,09 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal).
В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают:
приблизительно 0,20 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,23 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0048] В некоторых вариантах осуществления таких аспектов лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают:
0,087–0,089 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal).
В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению дополнительно включают:
приблизительно 0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,465 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0049] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,087 вес.% циклоспорина.
[0050] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,088 вес.% циклоспорина.
[0051] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,089 вес.% циклоспорина.
[0052] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,09 вес.% циклоспорина.
[0053] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,091 вес.% циклоспорина.
[0054] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,092 вес.% циклоспорина.
[0055] В некоторых аспектах лекарственные формы, предусмотренные в настоящем документе, включают 0,093 вес.% циклоспорина.
[0056] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы, описанные в настоящем документе, особенно подходят для доставки в переднюю камеру глаза или доставки в заднюю камеру глаза, или для доставки в переднюю и заднюю камеру глаза.
[0057] В некоторых аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению состоят по существу из:
0,087–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal), и
необязательно дополнительно состоят по существу из:
приблизительно 0,20–0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия, приблизительно 0,23–0,465 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
NaOH/HCl и воды для инъекций.
[0058] В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит наномицеллы с относительно увеличенной эффективностью включения; в таких вариантах осуществления циклоспорин может составлять по меньшей мере приблизительно 0,087% или по меньшей мере приблизительно 0,088%, или по меньшей мере приблизительно 0,089%, или по меньшей мере приблизительно 0,09% или по меньшей мере приблизительно 0,091%; или по меньшей мере приблизительно 0,092%; или по меньшей мере приблизительно 0,093%; или не больше чем 0,087%; или от 0,087 до 0,093%; или от 0,088 до 0,093%; или от 0,089 до 0,093%, или от 0,09 до 0,093%; или приблизительно 0,087% или приблизительно 0,088%, или приблизительно 0,089%; или приблизительно 0,09%; или приблизительно 0,091%; или приблизительно 0,092%; или приблизительно 0,093%; лекарственной формы и присутствует в наномицеллах лекарственной формы.
[0059] Таким образом, в одном аспекте предложена глазная лекарственная форма, которая включает 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, полиоксил липид или жирную кислоту и полиалкоксилированный спирт. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы включают наномицеллы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота являются полиоксил касторовым маслом. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота являются одним или более, выбранными из HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота (такие как полиоксил касторовое масло, такое как HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100) присутствуют в количестве от 0,5 до 5%; или от 0,6 до 5%; или от 0,7 до 5%; или от 0,8 до 5%; или от 0,9 до 5%; или от 1 до 5%; или от 1 до 4%; или от 1 до 3%; или от 1 до 2%; или приблизительно 1%; или больше чем 0,5%; или больше чем 0,6%; или больше чем 0,7%; или больше чем 0,8%; или больше чем 0,9%; или больше чем 1% от веса лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид является HCO–60. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид является HCO–80. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид является HCO–100. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт, который является октоксинолом–40. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт (такой как октоксинол–40), присутствующий в количестве от 0,01 до 1%; или от 0,02 до 1%; или от 0,03 до 1%; или от 0,04 до 1%; или от 0,05 до 1%; или от 0,06 до 1%; или от 0,07 до 1%; или от 0,08 до 1%; или приблизительно 1% от веса лекарственной формы.
[0060] При использовании в настоящем документе термин "полиоксил липид или жирная кислота" относится к моно– и диэфирам липидов или жирных кислот и полиоксиэтилендиолов. Полиоксил липиды или жирные кислоты могут быть пронумерованы ("n") в соответствии со средней длиной полимера из оксиэтиленовых звеньев (например, 40, 60, 80, 100), как хорошо известно в уровне техники. Термин "полиоксил липид n≥40" означает, что полиоксил липид или жирная кислота имеют среднюю длину оксиэтиленового полимера больше или равную 40 звеньям. Стеарат гидрогенизированное касторовое масло и касторовое масло являются обычными липидами/жирными кислотами, доступными в продаже в качестве полиоксил липидов или жирной кислоты, однако нужно понимать, что любой липид или жирная кислота могут быть полиоксилированы с превращением в полиоксил липид или жирную кислоту, как предусмотрено в настоящем документе. Примеры полиоксил липида или жирных кислот включают, без ограничения, HCO–40, HCO–60, HCO–80, HCO–100, полиоксил 40 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло.
[0061] В некоторых вариантах осуществления любых композиций и способов, описанных в настоящем документе, средняя длина полимера из оксиэтиленовых звеньев полиоксил липида или жирной кислоты больше для относительно более крупного действующего вещества и короче для относительно более мелкого действующего вещества; например, в некоторых вариантах осуществления, в которых действующим веществом является резолвин или резолвин–подобное соединение, полиоксил липидом является HCO–60, и в некоторых вариантах осуществления, где действующим веществом является циклоспорин (более крупный, чем резолвин), полиоксил липидом является HCO–80 или HCO–100.
[0062] При использовании в настоящем документе термин "мицелла" или "наномицелла" относится к агрегату (или кластеру) молекул поверхностно–активного вещества. Мицеллы образуются только тогда, когда концентрация поверхностно–активного вещества превышает критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ). Поверхностно–активные вещества представляют собой соединения, которые являются амфифильными, что означает, что они содержат как гидрофобные, так и гидрофильньные группы. Мицеллы могут существовать в различных формах, включая сферические, цилиндрические и дисковидные. Мицелла, включающая молекулы по меньшей мере двух различных типов, является смешанной мицеллой. В некоторых вариантах осуществления глазные композиции согласно настоящему изобретению включают водный, прозрачный смешанный мицеллярный раствор.
[0063] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и n≥40 полиоксил липид или жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы включают наномицеллы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является полиоксил касторовым маслом. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является одним или более, выбранными из HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота (такие как полиоксил касторовое масло, такое как HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100) присутствует в количестве 0,1–2% или 0,2–2%, или 0,3–2%; или 0,4–2%; или 0,5–2%; или 0,6–2%; или 0,7–2%; или 0,8–2%; или 0,9–2%; или 1–2%; или 0,1–6%; или приблизительно 4%; или больше чем 0,4%; или больше чем 1%, или больше чем 1,5%; или больше чем 2%; или больше чем 3%; или больше чем 4% от веса лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–60. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–80. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–100. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт, который является октоксинолом–40. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт (такой как октоксинол–40), присутствующий в количестве 0,002–4%; или 0,005–3%; или 0,005–2%; или 0,005–1%; или 0,005–0,5%; или 0,005–0,1%; или 0,005–0,05%; или 0,008–0,02%; или 0,01–0,1%; или 0,02–0,08%; или 0,005–0,08%; или приблизительно 0,05% или приблизительно 0,01% от веса лекарственной формы.
[0064] В другом аспекте предложена глазная лекарственная форма, которая включает 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и полиоксил липид или жирную кислоту; где указанный полиоксил липид или жирная кислота присутствуют в количестве, больше или равном 1% указанной лекарственной формы. В подобном аспекте предложена глазная лекарственная форма, которая включает 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и полиоксил липид или жирную кислоту; где указанный полиоксил липид или жирная кислота присутствуют в количестве, больше или равном 0,05% указанной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы включают наномицеллы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является полиоксил касторовым маслом. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является одним или более, выбранными из HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота (такие как полиоксил касторовое масло, такое как HCO–60, HCO–80 или HCO–100) присутствуют в количестве 0,5–2%, или 0,7–2%, или 1–6%; или 2–6%; или 2–6%; или 3–6%; или 4–6%; или 2–5%; или 3–5%; или 3–5%; или 2–6%; или приблизительно 4%; или больше чем 1,5%; или больше чем 2%; или больше чем 3%; или больше чем 4% от веса лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–40. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–60. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–80. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–100. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт, который является октоксинолом–40. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт (такой как октоксинол–40), присутствующий в количестве 0,002–4%; или 0,005–3%; или 0,005–2%; или 0,005–1%; или 0,005–0,5%; или 0,005–0,1%; или 0,005–0,05%; или 0,008–0,02%; или 0,01–0,1%; или 0,02–0,08%; или 0,005–0,08%; или приблизительно 0,05% или приблизительно 0,01% от веса лекарственной формы.
[0065] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, которая включает 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и полиоксил липид или жирную кислоту; где указанная лекарственная форма включает наномицеллы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является полиоксил касторовым маслом. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является одним или более, выбранными из HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота (такие как полиоксил касторовое масло, такое как HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100) присутствуют в количестве 0,5–2% или 0,7–2%, или 1–6%; или 2–6%; или 2–6%; или 3–6%; или 4–6%; или 2–5%; или 3–5%; или 3–5%; или 2–6%; или приблизительно 4%; или больше чем 0,7%; или больше чем 1%, или больше чем 1,5%; или больше чем 2%; или больше чем 3%; или больше чем 4% от веса лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–40. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–60. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–80. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–100. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма дополнительно включает полиалкоксилированный спирт, который является октоксинолом–40. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт (такой как октоксинол–40), присутствующий в количестве 0,002–4%; или 0,005–3%; или 0,005–2%; или 0,005–1%; или 0,005–0,5%; или 0,005–0,1%; или 0,005–0,05%; или 0,008–0,02%; или 0,01–0,1%; или 0,02–0,08%; или 0,005–0,08%; или приблизительно 0,05% или приблизительно 0,01% от веса лекарственной формы.
[0066] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 1–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01–0,05% октоксинола–40.
[0067] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 1–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01–0,05% октоксинола–40.
[0068] В еще одном аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 1–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01–0,05% октоксинола–40.
[0069] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 1–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01–0,05% октоксинола–40.
[0070] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 4% HCO–60 и приблизительно 0,01–0,05% октоксинола–40.
[0071] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,7–1,5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05–0,1% октоксинола–40.
[0072] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,7–1,5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05–0,1% октоксинола–40.
[0073] В еще одном аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,7–1,5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05–0,1% октоксинола–40.
[0074] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,7–1,5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05–0,1% октоксинола–40.
[0075] В другом аспекте предложена офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 1% HCO–60 и приблизительно 0,05–0,1% октоксинола–40.
[0076] В различных вариантах осуществления любого из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, лекарственная форма включает наномицеллы.
[0077] В некоторых вариантах осуществления аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, лекарственная форма включает полиоксил липид или жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является полиоксил касторовым маслом. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота является одним или более, выбранными из HCO–40, HCO–60, HCO–80 или HCO–100. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липид или жирная кислота (такие как полиоксил касторовое масло, такое как HCO–60, HCO–80 или HCO–100) присутствуют в количестве 0,5–2%, или 0,7–2%, или 1–6%; или 2–6%; или 2–6%; или 3–6%; или 4–6%; или 2–5%; или 3–5%; или 3–5%; или 2–6%; или приблизительно 4%; или больше чем 0,7%; или больше чем 1%, или больше чем 1,5%; или больше чем 2%; или больше чем 3%; или больше чем 4% от веса лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–40. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HCO–60. В некоторых варианты осуществления полиоксил липидом является HC0–80. В некоторых вариантах осуществления полиоксил липидом является HC0–100.
[0078] В некоторых вариантах осуществления аспектов и вариантов осуществления, раскрытых в настоящем документе, лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт, который является октоксинолом–40. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма включает полиалкоксилированный спирт (такой как октоксинол–40), присутствующий в количестве 0,002–4%; или 0,005–3%; или 0,005–2%; или 0,005–1%; или 0,5–0,5%; или 0,005–0,1%; или 0,005–0,05%; или 0,008–0,02%; или 0,01–0,1%; или 0,02–0,08%; или 0,005–0,08%; или приблизительно 0,05% или приблизительно 0,01% от веса лекарственной формы.
[0079] В некоторых аспектах и вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены стабильные эмульсии, включающие:
0,087–0,093 вес.% циклоспорина,
приблизительно 1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла и приблизительно 0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal), и
необязательно дополнительно включающие:
0,20–0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия, 0,23–0,465 вес.% двухосновного фосфата натрия, приблизительно 0,05 вес.% хлорида натрия,
приблизительно 0,3 вес.% повидона K90,
гидроксид натрия/соляную кислоту и воду для инъекций.
[0080] В некоторых аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ получения глазной лекарственной формы циклоспорина для наружного применения, включающий следующие этапы:
(1) расплавление требуемого количества полиоксил липида,
(2) медленное добавление циклоспорина к этапу (1) и по существу гомогенизацию смеси,
(3) добавление полиалкоксилированного спирта к этапу (2) и продолжение перемешивания до получения однородного гомогенного раствора,
(4) добавление буферной системы и регулятора тоничности к раствору, полученному в этапе (3), и продолжение перемешивания с получением хорошего растворения,
(5) добавление необходимого количества биоадгезивного полимера к раствору предыдущего этапа,
(6) доведение pH раствора при необходимости и доведение конечного объема водой для инъекции; и
(7) асептическое фильтрование раствора и наполнение им флаконов с единичной дозой.
[0081] В некоторых аспектах настоящего изобретения прудусмотрены основанные на плавлении способы получения циклоспорин–содержащих лекарственных форм, включая вышеописанные лекарственные формы, где указанные способы включают:
плавление гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла,
медленное добавление к нему циклоспорина и затем по существу смешивание компонентов,
добавление октоксинола–40 (Igepal) к полученной гомогенной смеси и перемешивание по существу до гомогенного состояния, и затем
добавление этой смеси в воду для инъекций, затем отдельное добавление вспомогательных веществ (например, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия и хлорида натрия) с перемешиванием, достаточным для достижения хорошего растворения каждого компонента.
[0082] Примерный способ производства на основе плавления, предусмотренный для применения в настоящем документе, включает следующие этапы:
Этап 1
: Нужное количество HCO–40 расплавляют в колбе, нагретой до приблизительно 60°C, при перемешивании. После расплавления добавляют требуемое количество циклоспорина и перемешивают до полного растворения. Затем добавляют октоксинол–40 и весь раствор смешивают до однородного состояния.
Этап 2
: Требуемое количество воды для инъекций вводят в емкость из нержавеющей стали и перемешивают, пока температура не достигнет 25°C.
Этап 3
: Содержимое из Этапа 1 переносят в емкость из нержавеющей стали и перемешивают до полного растворения.
Этап 4
: Требуемые количества хлорида натрия и фосфатного буфера добавляют в емкость из нержавеющей стали и перемешивают содержимое до полного растворения.
Этап 5
: Требуемое количество повидона добавляют в емкость и перемешивают до полного растворения.
Этап 6
: pH раствора в Этапе 5 измеряют, доводят (если необходимо) и доводят до конечного объема водой для инъекций.
Этап 7
: Раствор из Этапа 6 асептически фильтруют и асептически наполняют изготовленные по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконы с единичной дозой с номинальным заполняемым объемом 0,3 мл.
Этап 8
: Флаконы упаковывают в стрипы по четыре (4) единицы BFS в запаянных фольгированных пакетах.
[0083] В некоторых аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ изготовления глазной лекарственной формы циклоспорина для наружного применения, включающий следующие этапы:
(1) растворение требуемых количеств циклоспорина, полиалкоксилированного спирта и полиоксил липида в подходящем растворителе,
(2) внесение раствора, полученного в этапе (1), в круглодонную колбу подходящего размера,
(3) удаление растворителя с помощью роторного выпаривания с получением тонкой пленки,
(4) добавление и смешивание требуемого количества воды для инъекций в колбе, содержащей пленку из этапа (3);
(5) добавление буферной системы и регулятора тоничности в раствор этапа (4);
(6) добавление требуемого количества биоадгезивного полимера в раствор вышеуказанного этапа,
(7) регулирование pH раствора, при необхоимости, и доведение конечного объема водой для инъекций; и
(8) асептическое фильтрование раствора и наполнение им флаконов с единичной дозой.
[0084] Примерный, основанный на применении растворителя способ производства, предусмотренный для применения в настоящем документе, включает следующие этапы:
(1) растворение требуемых количеств циклоспорина, октоксинола–40 и гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла в подходящем растворителе,
(2) внесение раствора, полученного в этапе (1), в круглодонную колбу подходящего размера,
(3) удаление растворителя с помощью роторного выпаривания с получением тонкой пленки,
(4) добавление и смешивание требуемого количества воды для инъекций в колбе, содержащей пленку из этапа (3);
(5) добавление фосфатного буфера и хлорида натрия в раствор этапа (4);
(6) добавление требуемого количества повидона в раствор вышеуказанного этапа,
(7) регулирование pH раствора, при необходимости, и доведение конечного объема водой для инъекций; и
(8) асептическое фильтрование раствора и наполнение им флаконов с единичной дозой.
[0085] Настоящее изобретение также относится к лечению или предотвращению глазных болезней или нарушений, например, путем наружного применения лекарственных форм, как описано в настоящем документе.
[0086] Пациент или субъект, подлежащий лечению любой из композиций или способов согласно настоящему изобретению, может означать человека или не относящееся к человеку животное. В варианте осуществления настоящего раскрытие обеспечивает способы лечения глазного заболевания у пациента–человека, нуждающегося в этом. В варианте осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения воспалительного заболевания глаз у человека, нуждающегося в этом. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания глаз у ветеринарного пациента, нуждающегося в этом, включая, без ограничения перечисленными, собак, лошадей, кошек, кроликов, песчанок, хомяков, грызунов, птиц, водных млекопитающих, крупный рогатый скот, свиней, верблюдовых и других животных.
[0087] В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, раскрытых в настоящем документе, циклоспорин дополнительно включает одно или более дополнительных действующих веществ, например, действующих веществ, выбранных из группы, состоящей из резолвина или резолвин–подобного соединения, стероида (такого как кортикостероид) и т.п. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество включает резолвин. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество включает кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество включает резолвин и кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество включает антибиотик, например, один или более антибиотиков, выбранных из группы, состоящей из азитромицина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, бесифлоксацина и левофлоксацина. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество включает антибиотик, например, один или более антибиотиков, выбранных из группы, состоящей из азитромицина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, бесифлоксацина и левофлоксацина; и вторым из таких веществ является резолвин, такой как описанный в настоящем документе (включая, без ограничения, соединение 1001). В некоторых вариантах осуществления действующее вещество включает два или более действующих веществ, при этом одним из указанных действующих веществ является противовирусное средство, например, одно или более противовирусных средств, выбранных из группы, состоящей из ганцикловира, трифлуридина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, пенцикловира и цидофовира. В некоторых вариантах осуществления действующее вещество включает два или более действующих веществ, при этом одним из действующих веществ является антибиотик, например, одно или более противовирусных средств, выбранных из группы, состоящей из ганцикловира, трифлуридина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, пенцикловира и цидофовира; а другим действующим веществом является резолвин, такой как описанный в настоящем документе (включая, без ограничения, соединение 1001).
[0088] Термин "лечение" относится к предотвращению возникновения заболевания, нарушения или состояния в клетке, ткани, системе, у животного или человека, который может быть предрасположен к заболеванию, нарушению и/или состоянию, но у которого еще не было диагностировано его присутствие; к стабилизации заболевания, нарушения или состояния, т.е. остановке его развития; и/или облегчению одного или более симптомов заболевания, нарушения или состояния, т.е. к регрессии заболевания, нарушения или состояния.
[0089] При использовании в настоящем документе, терапевтическое средство, которое "предотвращает" нарушение или состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке уменьшает частоту возникновения нарушения или состояния в подвергнутой лечению выборке по сравнению с не подвергнутой лечению контрольной выборкой, или задерживает проявление или уменьшает тяжесть одного или более симптомов нарушения или состояния по сравнению с не подвергнутой лечению контрольной выборкой.
[0090] При использовании в настоящем документе термины "глазная болезнь", "глазное состояние", "болезнь глаз" и "нарушение зрения" относятся к болезням/патологиям глаза (глаз), которые могут угрожать потерей зрения, приводить неприятным ощущениям в глазах и может сигнализировать о нарушениях общего состояния здоровья.
[0091] При использовании в настоящем документе термин "заболевание переднего отрезка" относится ко всем нарушениям, которые поражают поверхность глаза, переднюю камеру глаза, радужную оболочку, цилиарное тело и хрусталик глаза. Поверхность глаза состоит из роговицы, конъюнктивы, век, слезных и мейбомиевых желез и соединяющих их нервов.
[0092] При использовании в настоящем документе термины "заболевание заднего отрезка глаза" и "заболевание задней стенки глаза" относятся ко всем нарушениям, которые поражают задний отрезок глаза. Заболевание заднего отрезка глаза является заболеванием, которое преимущественно поражает задний отдел глаза, такой как сосудистую оболочку или склеру, стекловидное тело, стекловидную камеру, сетчатку, зрительный нерв, а также кровеносные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю область глаза.
[0093] Таким образом, в другом аспекте предложен способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаза, который включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из аспектов или вариантов осуществления, раскрытых в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления заболевание глаза является заболеванием переднего отрезка. В некоторых вариантах осуществления заболевание глаза является заболеванием заднего отрезка. В некоторых вариантах осуществления заболевание глаза является одним или более заболеваниями, выбранными из группы, состоящей из синдрома сухого глаза, синдрома Шегрена, увеита, переднего увеита (ирита), хориоретинита, заднего увеита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, кератита, кератоконъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита (ВКК), атопического кератоконъюнктивита, системных иммуноопосредованных заболеваний, таких как рубцующий конъюнктивит и другие аутоиммунные нарушения поверхности глаза, блефарита, склерита, возрастной макулодистрофии (ВМД), диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО), неоваскуляризации глаза, возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД), пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита, неврита зрительного нерва, ретробульбарного неврита и макулярной складки. В одном варианте осуществления заболеванием глаза является сухость глаз. В одном варианте осуществления заболеванием глаза является аллергический конъюнктивит. В одном варианте осуществления заболеванием глаза является возрастная макулодистрофия (ВМД). В одном варианте осуществления заболеванием глаза является диабетическая ретинопатия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ
[0094] На Фигуре 1 приведены результаты пробы Ширмера с растворителем, лекарственной формой, содержащей 0,05 вес.% циклоспорина и 0,09 вес.% циклоспорина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Действующие вещества
[0095] В соответствии с различными аспектами и вариантми осуществления способов и композиций, предложенных в настоящем документе, действующее вещество, в случае присутствия в дополнение к циклоспорину, может быть любым веществом, способным воздействовать на биологический процесс. Действующие вещества в дополнение к циклоспорину (термин действующий ингредиент используется в настоящем документе попеременно с термином действующее вещество) включают лекарственные средства, гормоны, цитокины, токсины, терапевтические средства, витамины и т.п. В некоторых вариантах осуществления действующее вещество в соответствии с аспектами и вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем документе, является веществом, подходящим или одобренным для лечения или предотвращения заболевания или состояния, например, в некоторых вариантах осуществления действующее вещество подходит или одобрено для лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз.
[0096] В некоторых вариантах осуществления действующее вещество в дополнение к циклоспорину является антибиотиком, например, один или более антибиотиками, выбранными из группы, состоящей из азитромицина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, бесифлоксацина и левофлоксацина. В некоторых вариантах осуществления действующее вещество является противовирусным средством, например, одно или более противовирусными средствами, выбранными из группы, состоящей из ганцикловира, трифлуридина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, пенцикловира и цидофовира.
[0097] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов и вариантов осуществления, раскрытых в настоящем документе, действующим веществом является циклоспорин A, его аналог или фармацевтически приемлемая соль.
Potypaciadium infilatum
[0098] Циклоспорин, первоначально выделенный из почвенного гриба , имеет циклическую структуру из 11 аминокислот и включает, например, Циклоспорины А–I, такие как циклоспорин A, В, С, D и G. Циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно T–лимфоцитов, образуя комплекс. Комплекс ингибирует кальциневрин, который в обычных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина–2 (IL–2). Циклоспорин также ингибирует продукцию лимфокинов и высвобождение интерлейкина, что приводит к снижению функции эффекторных T–клеток.
Заболевания глаз
[0099] В различных аспектах и вариантах осуществления лекарственные формы, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для лечения или профилактики глазного заболевания или нарушения. Рассматриваемые в настоящем документе глазные заболевания и нарушения включают заболевания переднего отрезка и заболевания заднего отрезка. Примеры заболеваний глаз, которые в некоторых вариантах осуществления можно лечить с применением лекарственных форм, описанных в настоящем документе, включают следующее.
[00100] Синдром сухого глаза (ССГ, хроническая сухость глаз, сухой кератит; ксерофтальмия; сухой кератоконъюнктивит) может быть определен как состояние, которое включает множество нарушений, которые приводят к потере или изменению состава естественной слезной пленки, которая поддерживает поверхность глаза. Без этой слезной пленки ухудшено видение, и пациенты могут испытывать сильный дискомфорт в глазах. ССГ может быть вызван чрезмерным испарением слезы или уменьшением выработки слезы в слезной железе, которая является источником слезной жидкости. Хотя точные причины этого состояния неизвестны, имеются доказательства, подтверждающие связь между снижением продукции слезы и воспалением одного или более компонентов слезного аппарата. Доступные в настоящее время лекарственные средства для лечения ССГ оставляют достаточный простор для более эффективных и лучше переносимых продуктов.
[00101] ССГ также может быть проявлением синдрома Шегрена, который является аутоиммунным нарушением, при котором железы, которые вырабатывают слезную жидкость и слюну, разрушаются. Это приводит к ксеростомии, уменьшению слезоотделения и сухости других слизистых оболочек.
[00102] Неинфекционный увеит – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, предположительно опосредованное Thl/Thl 7, связанное с существенным ухудшением и потенциальной потерей зрения. Слепота вследствие увеита обычно не возникает в результате одного эпизода воспаления; скорее накопленное повреждение является результатом повторных эпизодов воспаления. Осложнение воспаления, приводящее к потере зрения, может включать одно или более из кистозного макулярного отека, катаракты, детрита в стекловидном теле, глаукомы, макулярной патологии (рубцевания и атрофии), оптической нейропатии и отслоения сетчатки.
[00103] Передний увеит (ирит) возникает в переднем отделе глаза и является наиболее распространенной формой увеита. Парспланит является воспалением плоской части реснитчатого тела, узкой области между радужной и сосудистой оболочкой. Это состояние наиболее часто возникает у молодых людей, но обычно не связано с другой болезнью. Задний увеит (хондроитит), прежде всего, затрагивает сосудистую оболочку; заднюю часть увеального тракта. Если также затронута сетчатка, это состояние называют хориоретинитом. Задний увеит может возникать в сочетании с аутоиммунным заболеванием или являться следствием системной инфекции. При заднем увеите воспаление может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет и может вызывать постоянное нарушение зрения, даже при лечении.
[00104] Увеит может вызвать нарушение зрения, боль в глазах и потерю зрения. По некоторым оценкам, около 10% новых случаев слепоты в США вызваны увеитом. Приблизительно 300000 человек страдают увеитом только в США, большинство из которых страдают передним увеитом. Единственным классом лекарственных средств, одобренным FDA для лечения увеита, являются кортикостероиды, которые характеризуются множеством побочных эффектов, такими как гипертензия, гипергликемия и гиперхолестеринемия, а также образование глаукомы и катаракты в глазах.
[00105] Конъюнктивит (розовый глаз) описывает группу заболеваний, которые вызывают припухлость, зуд, жжение и покраснение конъюнктивы, защитной мембраны, которая покрывает веки и закрывает открытые области склеры или белков глаза.
[00106] Кератит – воспаление роговицы (прозрачной области в переднем отделе глаза). Кератит может быть вызван инфекцией (бактериальный, грибковой, вирусной, паразитарной и т.д.) или неинфекционным агентом (например, некоторые типы аутоиммунных заболеваний связаны с различными неинфекционными кератитами).
[00107] Кератоконъюнктивит относится к воспалению роговицы и конъюнктивы.
[00108] Весенний кератоконъюнктивит (ВКК) является рецидивирующим воспалительным заболеванием глаз, характеризуемым наличием твердых, выступающих сосочков, местами напоминающих булыжную мостовую, на верхнем веке. Также могут присутствовать припухлости и утолщение конъюнктивы. Конъюнктива является наружной мембраной, которая выстилает веки, а также открытые части глаза, за исключением роговицы.
[00109] Атопический кератоконъюнктивит является результатом состояния, называемого атопией. Атопия является наследственным заболеванием, при котором иммунная система продуцирует повышенные уровни антител в ответ на тот или иной аллерген.
[00110] Системные иммуноопосредованные заболевания, такие как рубцующий конъюнктивит и другие аутоиммунные нарушения поверхности глаза, представляют собой клинически гетерогенную группу состояний, при которых острые и хронические аутореактивные механизмы могут вызывать значительное повреждение глаза. При тяжелом воздействии на эпителий и собственное вещество конъюнктивы может происходить рубцевание, приводящее к значительным механическим изменениям в результате фиброза. Хотя эти состояния обычно наблюдаются редко, они могут быть причиной глубокой патологии и нарушения зрения.
[00111] Блефарит является распространенным состоянием, которое вызывает воспаление век.
[00112] Склерит – тяжелое воспалительное заболевание, которое поражает внешнюю оболочку белков глаз, известную как склера.
[00113] Возрастная макулодистрофия (ВМД) является заболеванием, связанным со старением, которое постепенно нарушает острое центральное зрение. ВМД поражает желтое пятно, которое расположено в центре сетчатки. ВМД встречается в двух формах: влажная и сухая. Влажная форма ВМД возникает, когда кровеносные сосуды за сетчаткой начинают расти под желтым пятном. Эти новые кровеносные сосуды обычно очень хрупкие и часто пропускают кровь и жидкость. Кровь и жидкость поднимают желтое пятно из его нормального положения на задней стенке глаза. Повреждение желтого пятна происходит быстро. Сухая форма ВМД наблюдается, когда светочувствительные клетки в желтом пятне медленно разрушаются с постепенным нарушением четкости центрального зрения в пораженном глазу.
[00114] Диабет может поражать глаз различными способами. Диабетическая ретинопатия (ДР) является осложнением диабета, которое происходит в результате повреждения кровеносных сосудов светочувствительной ткани на задней стенке глаза (сетчатке). По началу, диабетическая ретинопатия может не вызывать симптомов или вызывать только умеренные нарушения зрения. Однако в конечном счете диабетическая ретинопатия может привести к полной слепоте. Диабетический макулярный отек (ДМО) является отеканием сетчатки при сахарном диабете в результате выхода жидкости из кровеносных сосудов в желтом пятне.
[00115] Глазная неоваскуляризация является патологическим или чрезмерным образованием кровеносных сосудов в глазу. Глазная неоваскуляризация была продемонстрирована при диабетической ретинопатии и возрастной макулодистрофии (ВМД).
[00116] Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) представляет собой образование рубцовой ткани в глазу. "Пролиферативная", потому что клетки пролиферируют, и "витреоретинопатия", потому что поражается стекловидное тело и сетчатка. При ПВР рубцовая ткань формируется слоями на сетчатке, которая стягивается. Это заметное сокращение стягивает сетчатку к центру глаза и вызывает отслоение и сильное искажение сетчатки. ПВР может возникать как сзади, так и спереди, со сворачиванием сетчатки кпереди и по окружности.
[00117] Цитомегаловирус (ЦМВ) является родственным вирусу герпеса и присутствует почти у всех. Когда иммунная система человека подавлена вследствии болезни (ВИЧ), пересадки органа или костного мозга, или химиотерапии, вирус ЦМВ может повреждать и поражать глаза и остальные части тела. При поражении глаз ЦМВ приблизительно в 30% случаев вызывает повреждение сетчатки. Это называют ЦМВ ретинитом.
[00118] Неврит зрительного нерва возникает при воспалении зрительного нерва и повреждении или разрушении миелиновой оболочки. Повреждение нерва, которое происходит в части зрительного нерва, расположенной после глаза, называется ретробульбарным невритом, который является еще одним иногда используемым названием неврита зрительного нерва.
[00119] Эпиретинальная мембрана, также известная как макулярная складка, представляет собой мембрану наподобие рубцовой ткани, которая образуется на желтом пятне. Как правило, она медленно прогрессирует и влияет на центральное зрение, вызывая нечеткость и искажение. По мере прогрессирования стягивание мембраны на желтом пятне может вызывать отек.
[00120] В одном варианте осуществления композиции могут применяться для предотвращения отторжения трансплантата, например аллотрансплантатов роговицы, после трансплантации. Хорошо известно, что при воспалении Т–лимфоциты играют важную роль в опосредовании отторжения чужеродных тканей. Предотвращение отторжения имеет первостепенное значение для поддержания здорового состояния роговиц после пересадки. Отторжение может происходить в любом из слоев, включающих роговицу, например, в эпителии роговицы, строме роговицы или эндотелии роговицы. Функция роговицы может нарушаться после отторжения эндотелия. Эндотелиальный слой служит для поддержания роговицы в компактном состоянии, выступая в роли насоса, удаляющего воду из стромы роговицы. Если функция эндотелиального слоя нарушается, может произойти нарушение ориентации коллагеновых волокон и прозрачности роговицы. Эндотелиальные клетки человека не реплицируются, и, как следствие, потеря донорских клеток в условиях отторжения является необратимой и может привести к потере функции и снижению жизнеспособности трансплантата. Таким образом, целью профилактики или лечения отторжения у реципиентов трансплантата роговицы является сведение к минимуму потери эндотелиальных клеток. Композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для предотвращения отторжения после трансплантации аллотрансплантата роговицы.
Дополнительные компоненты лекарственных форм
[00121] Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать другие компоненты, такие как, без ограничения, добавки, вспомогательные вещества, буферы, регуляторы тоничности, биоадгезивные полимеры и консерванты. В любой из композиций настоящего изобретения для наружного введения в глаз предпочтительно приготавливают смеси с pH от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 8. Этот диапазон pH может быть получен при добавлении в композицию буферов, как описано в примерах. В варианте осуществления диапазон pH в композиции в лекарственной форме составляет от приблизительно pH 6,6 до приблизительно pH 7,0. Следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению могут быть забуферены с использованием любой стандартной буферной системы, такой как фосфат, борат, ацетат, цитрат, карбонат и полиол–боратные комплексы, с доведением pH и осмоляльности в соответствии с известными методами до надлежащих физиологических значений. Смешанные мицеллярные композиции согласно настоящему изобретению стабильны в водном буферном растворе. Таким образом, нет никакого неблагоприятного взаимодействия между буфером и любым другим компонентом, которое сделало бы композиции нестабильными.
[00122] Регуляторы тоничности включают, например, маннит, хлорид натрия, нитрат натрия, сульфат натрия, декстрозу, ксилит или их комбинации. Такие регуляторы тоничности могут использоваться для регуляции осмоляльности композиций. В одном аспекте осмоляльность лекарственной формы регулируют в диапазоне от приблизительно 250 до приблизительно 350 мОсмоль/кг. В предпочтительном аспекте осмоляльность лекарственной формы регулируют в пределах от приблизительно 280 до приблизительно 300 мОсмоль/кг.
[00123] Такая добавка, как сахар, глицерин и другие сахароспирты, может быть включена в композиции согласно настоящему изобретению. Фармацевтические добавки могут быть добавлены для увеличения эффективности или активности других компонентов в композиции. Например, фармацевтическая добавка может быть добавлена в композицию согласно настоящему изобретению с целью повышения стабильности ингибитора кальциневрина, регуляции осмоляльности композиции, регуляции вязкости композиции или по другой причине, такой как осуществление доставки лекарственного средства. Неограничивающие примеры фармацевтических добавок согласно настоящему изобретению включают сахара, такие как трегалозу, маннозу, D–галактозу и лактозу. В варианте осуществления сахара могут быть включены в композицию перед гидратацией тонкой пленки (т.е. внутренне). В другом варианте осуществления сахара могут быть включены в композицию во время этапа гидратации (т.е. наружно). В варианте осуществления водный, прозрачный, смешанный мицеллярный раствор согласно настоящему изобретению включает такие добавки, как сахара.
[00124] В варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению дополнительно включают один или более биоадгезивных полимеров. Биоадгезия относится к способности некоторых синтетических и биологических макромолекул и гидроколлоидов прикрепляться к биологическим тканям. Биоадгезия – сложное явление, частично зависящее от свойств полимеров, биологической ткани и окружающей среды. Было обнаружено, что биоадгезивной способности полимера способствуют несколько факторов: присутствие функциональных групп, которые способны образовывать водородные мостики (–OH, COOH), наличие и прочность анионных зарядов, достаточная эластичность полимерных цепей для глубокого проникновения в слизистый слой и высокая молекулярная масса. Биоадгезиивные системы использовались в стоматологии, ортопедии, офтальмологии и в хирургических применениях. Однако недавно возник значительный интерес к применению биоадгезивных материалов в других областях, таких как протезы на основе мягких тканей и системы контролируемого высвобождения для локального высвобождения биоактивных веществ. Такие применения включают системы для высвобождения лекарственных средств в полости рта или полости носа, а также для кишечного или ректального введения.
RTM
RTM
RTM
[00125] В варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению включает по меньшей мере один биоадгезивный полимер. Биоадгезивный полимер может повышать вязкость композиции и, таким образом, увеличивать время пребывания в глазу. Биоадгезивные полимеры согласно настоящему изобретению включают, например, карбоксильные полимеры, такие как Carbopol (карбомеры), Noveon (поликарбофилы), производные целлюлозы, в том числе алкил и гидроксиалкилцеллюлозу, такие как метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, камеди, такие как камедь рожкового дерева, ксантановую камедь, агарозу, камедь карайи, гуаровую камедь и другие полимеры, в том числе, без ограничения перечисленными, поливиниловый спирт, повидон, полиэтиленгликоль, Pluronic (полоксамеры), трагакант и гиалуроновую кислоту; полимеры с фазовым переходом для обеспечения длительной и контролируемой доставки инкапсулированных лекарственных средств в глаз (например, альгиновую кислоту, каррагинаны (например, Eucheuma), смеси ксантановой камеди и камеди рожкового дерева, пектины, ацетат фталат целлюлозы, алкилгидроксиалкилцеллюлозу и их производные, гидроксиалкилированные полиакриловые кислоты и их производные, полоксамеры и их производные, и т.д. Физические свойства в этих полимерах могут быть обусловлены изменениями факторов внешней среды, таких как ионная сила, рН или температура, отдельно или в сочетании с другими факторами. В варианте осуществления, необязательно, один или более биоадгезивных полимеров присутствуют в композиции в количестве от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 10 вес.%/объем, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.%/объем. В варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению дополнительно включают по меньшей мере одно гидрофильньное полимерное вспомогательное вещество, выбранное, например, из ПВП K–30, ПВП K–90, ГПМЦ, ГЭЦ и поликарбофила. В варианте осуществления полимерное вспомогательное вещество выбрано из ПВП K–90, ПВП K–30 или ГПМЦ. В варианте осуществления полимерное вспомогательное вещество выбрано из ПВП K–90 или ПВП K–30.
RTM
RTM
[00126] В варианте осуществления, если требуется консервант, композиции необязательно могут сохранять с помощью любого из многих известных консервантов, включающих бензиловый спирт с/без ЭДТА, хлорид бензалкония, хлоргексидин, Cosmocil CQ или Dowicil 200. В некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительно, чтобы лекарственная форма, описанная в настоящем документе, не содержала консервантов. В этом отношении, в некоторых вариантах осуществления, консерванты могут не требоваться или могут быть нежелательными в лекарственных формах, содержащихся в контейнерах однократного применения. В других вариантах осуществления может быть предпочтительным включение в состав консервантов, как, например, в некоторых вариантах осуществления, в которых лекарственные формы содержатся в контейнере многократного применения.
[00127] Офтальмологические композиции могут вводить наружно в глаз в виде биосовместимых, водных, прозрачных смешанных мицеллярных растворов. Композиции содержат лекарственные средства, включенные и/или инкапсулированные в мицеллы, которые диспергированы в водной среде.
Неограничивающий список примеров осуществления
[00128] В дополнение к аспектам и вариантам осуществления, описанным и представленным в других частях настоящего описания, специфично рассматривается следующий неограничивающий список конкретных вариантов осуществления.
1. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, полиоксил липид или жирную кислоту и полиалкоксилированный спирт.
2. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, и n≥40 полиоксил липид или жирную кислоту.
3. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и полиоксил липид или жирную кислоту; где указанный полиоксил липид или жирная кислота присутствуют в количестве, больше или равном 0,5% указанной лекарственной формы.
4. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина и полиоксил липид или жирную кислоту; где указанная лекарственная форма включает наномицеллы.
5. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,5–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01–0,1% октоксинола–40.
6. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–2% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
7. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая приблизительно 0,09% циклоспорина, 0,5–5% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
8. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–4% одного или более полиоксил липидов, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
9. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,7–4% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
10. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,8–4% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40; где лекарственная форма включает наномицеллы.
11. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,9–4% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40; где лекарственная форма включает наномицеллы.
12. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 1% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
13. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 1% HCO–60 и приблизительно 0,02–0,1% октоксинола–40.
14. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,5–4% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
15. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,5–4% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,01% октоксинола–40.
16. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая приблизительно 0,09% циклоспорина, 0,5–4% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
17. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–2% одного или более полиоксил липидов, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
18. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–2% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
19. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–2% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,05% октоксинола–40; где лекарственная форма включает наномицеллы.
20. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, 0,6–2% полиоксил липидов или жирных кислот; и приблизительно 0,05% октоксинола–40; где лекарственная форма включает наномицеллы.
21. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 1% одного или более, выбранных из группы, состоящей из HCO–40, HCO–60, HCO–80 и HCO–100; и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
22. Офтальмологическая лекарственная форма, включающая 0,087–0,093 вес.% циклоспорина, приблизительно 1% HCO–60 и приблизительно 0,05% октоксинола–40.
23. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–2% от веса указанной лекарственной формы.
24. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,8–2% от веса указанной лекарственной формы.
25. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,9–1,5% от веса указанной лекарственной формы.
26. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 1–1,5% от веса указанной лекарственной формы.
27. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,5–5% от веса указанной лекарственной формы.
28. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–5% от веса указанной лекарственной формы.
29. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–4% от веса указанной лекарственной формы.
30. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–3% от веса указанной лекарственной формы.
31. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–2% от веса указанной лекарственной формы.
32. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,6–1% от веса указанной лекарственной формы.
33. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,8–5% от веса указанной лекарственной формы.
34. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,8–4% от веса указанной лекарственной формы.
35. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,8–3% от веса указанной лекарственной формы.
36. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,8–2% от веса указанной лекарственной формы.
37. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,9–2% от веса указанной лекарственной формы.
38. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют 0,9–1,5% от веса указанной лекарственной формы.
39. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют приблизительно 1% от веса указанной лекарственной формы.
40. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют больше чем приблизительно 0,6% от веса указанной лекарственной формы.
41. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют больше чем приблизительно 0,7% от веса указанной лекарственной формы.
42. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют больше чем приблизительно 0,8% от веса указанной лекарственной формы.
43. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют больше чем приблизительно 0,9% от веса указанной лекарственной формы.
44. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота составляют больше чем приблизительно 1% от веса указанной лекарственной формы.
45. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–4% от веса указанной лекарственной формы.
46. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–3% от веса указанной лекарственной формы.
47. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–2% от веса указанной лекарственной формы.
48. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–1% от веса указанной лекарственной формы.
49. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–0,5% от веса указанной лекарственной формы.
50. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–0,1% от веса указанной лекарственной формы.
51. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,005–0,05% от веса указанной лекарственной формы.
52. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет 0,008–0,02% от веса указанной лекарственной формы.
53. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиалкоксилированный спирт, если таковой присутствует, составляет приблизительно 0,05% от веса указанной лекарственной формы.
54. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота являются полиоксил касторовым маслом.
55. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный полиоксил липид или жирная кислота являются одним или более, выбранными из HCO–60, HCO–80 или HCO–100.
56. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанным полиоксил липидом или жирной кислотой является HCO–60.
57. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное действующее вещество включает комбинацию двух разных средств.
58. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где действующее вещество включает два или более действующих веществ, выбранных из группы, состоящей из резолвина или резолвин–подобного соединения, стероида (такого как кортикостероид), циклоспорина A и воклоспорина.
59. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где действующее вещество дополнительно включает резолвин и кортикостероид.
60. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где действующее вещество включает циклоспорин A и кортикостероид.
61. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где действующее вещество включает резолвин, циклоспорин A и кортикостероид.
62. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная лекарственная форма не содержит консервантов.
RTM
RTM
63. Лекарственная форма согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная лекарственная форма не содержит бензиловый спирт с/без ЭДТА, хлорид бензалкония, хлоргексидин, Cosmocil CQ или Dowicil 200.
64. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.
65. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является заболеванием переднего отрезка.
66. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является заболеванием заднего отрезка.
67. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является одним или более заболеваниями, выбранными из группы, состоящей из синдрома сухого глаза, синдрома Шегрена, увеита, переднего увеита (ирита), хориоретинита, заднего увеита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, кератита, кератоконъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита (ВКК), атопического кератоконъюнктивита, системных иммуноопосредованных заболеваний, таких как рубцующий конъюнктивит и другие аутоиммунные нарушения поверхности глаза, блефарита, склерита, возрастной макулодистрофии (ВМД), диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО), неоваскуляризации глаза, возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД), пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита, неврита зрительного нерва, ретробульбарного неврита и макулярной складки.
68. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является синдромом сухого глаза.
69. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является аллергическим конъюнктивитом.
70. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния глаз, где указанный способ включает наружное применение лекарственной формы согласно любому из предыдущих вариантов осуществления; где указанное заболевание является возрастной макулодистрофией (ВМД).
[00129] Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации аспектов изобретения. Эти примеры являются неограничивающими и не должны быть истолкованы как ограничивающие какой–либо аспект изобретения.
ПРИМЕР 1
Изготовление смешанных наномицеллярных циклоспорин–содержащих лекарственных форм
[00130]
Смешанные наномицеллярные лекарственные формы циклоспорина изготавливают следующим образом:
плавление гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла,
медленное добавление к нему циклоспорина и затем по существу гомогенизация компонентов,
добавление октоксинола–40 к полученной гомогенной смеси и перемешивание по существу до гомогенного состояния, и затем
отдельное добавление вспомогательных веществ (например, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия и хлорида натрия) с перемешиванием, достаточным для обеспечения хорошего растворения каждого из них.
[00131] Готовые лекарственные формы подвергают различным исследованиям, таким как эффективность включения, эффективность нагрузки, размер смешанных наномицелл и индекс полидисперсности.
Размер смешанных наномицелл и индекс полидисперсности
[00132] : Размер лекарственной формы и индекс полидисперсности определяли с помощью Zetasizer, Malvern Instruments, NJ. Коротко, приблизительно 1 мл каждой лекарственной формы переносили в кювету и устанавливали в прибор. Луч лазера использовали для определения размера смешанных наномицелл.
Наномицеллы, предусмотренные в настоящем описании, как правило, имеют размер частиц в пределах приблизительно 1–100 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц находится в пределах приблизительно 5–50 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц находится в пределах приблизительно 10–40 нм; в некоторых вариантах осуществления размер частиц составляет приблизительно 15 нм.
Эффективность включения
[00133] : Чтобы определить эффективность включения лекарственной формы, все приготовленные лекарственные формы подвергали тесту на эффективность включения. Коротко, лекарственные формы встряхивают на вортексе до гомогенного состояния и 1 мл переносят в новую пробирку Эппендорф (1,5 мл). Каждую лекарственную форму лиофилизируют для получения твердого вещества на дне пробирки Эппендорф. Полученное твердое вещество суспендируют в 1 мл органического растворителя (диэтилового эфира) для получения обратных мицелл и высвобождения лекарственного средства во внешний органический растворитель. Органический растворитель выпаривают в течение ночи в центрифужном вакуумном концентраторе. Полученные обратные мицеллы ресуспендировали в 1 мл 2–пропанола (учитывали коэффициент разведения) и дополнительно разбавляли для определения концентрации циклоспорина, включенного в каждый мицеллярный препарат, с помощью ВЭЖХ. Эффективность включения лекарственной формы вычисляли согласно следующей формуле (где MNF=смешанная наномицеллярная лекарственная форма):
Эффективность включения=
<u>(количество лекарственного средства, определенное в MNF)</u>
×100
Количество лекарственного средства, добавленное в MNF
Определение количества лекарственного средства с помощью ВЭЖХ
in vitro
[00134] : Анализ циклоспорина  проводили с помощью обращенно–фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ–ВЭЖХ) при использовании ВЭЖХ насоса Shimadzu (Shimadzu, Shimadzu Scientific instruments, Columbia, MD), автоинжектора Alcott (модель 718 AL), УФ/Вид детектора Shimadzu (Shimadzu, SPD–20A/20AV, USA), колонки ODS (5 мкм, 150×4,6 мм), термостатируемой ри 40±1°C и ВЭЖХ интегратора Hewlett Packard (Hewlett Packard, Palo Alto, CA). Подвижная фаза состояла из метанола (MeOH), воды и трифторуксусной кислоты (ТФУ) (70:30:0,05% об/об) с установленной скоростью потока 0,5 мл/мин. Длина волны детектирования была установлена на 272 нм. Температуру лотка для образцов поддерживали при 4°C. Калибровочную кривую (от 0,5 до 5 мкг/мл) для циклоспорина получали, приготавливая требуемые разведения из стокового раствора в 2–пропаноле. Объем вводимой пробы 10 мкл вводили в колонку ВЭЖХ для анализа. Все стандарты и приготовленные образцы хранили при 4°C до и во время анализа.
ПРИМЕР 2
Получение смешанной наномицеллярной циклоспорин–содержащей лекарственной формы с применением способа на основе растворителя или способа на основе плавления
[00135] Смешанную наномицеллярную лекарственную форму с инкапсулированным циклоспорином получали с помощью метода выпаривания растворителя в два этапа:
Составление недозированного офтальмологического раствора; и
Наполнение недозированным офтальмологическим раствором изготовленных по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконов с единичной дозой с последующей упаковкой стрипов по четыре (4) единицы BFS в отдельные фольгированные пакеты.
[00136] Пример процесс производства на основе растворителя, предусмотренный для применения в настоящем документе, описан более подробно ниже:
Этап 1
: Требуемые количества циклоспорина, октоксинола–40 и HCO–40 растворяли в этаноле и вносили в круглодонную колбу подходящего размера. Колбу устанавливали в роторный испаритель и включали вращение для смешивания содержимого колбы.
Этап 2
: Этанол удаляли с помощью роторного выпаривания с получением тонкой пленки.
Этап 3
: Требуемое количество воды для инъекций вносили в колбу, содержащую пленку из Этапа 2, и растворяли содержимое с помощью ротационного (в ламинарном потоке) перемешивания.
Этап 4
: Требуемые количества хлорида натрия и приготовленного заранее фосфатного буфера добавляли в емкость из нержавеющей стали и перемешивали содержимое.
Этап 5
: Содержимое из Этапа 3 переносили в емкость, содержащую буфер, и перемешивали до полного растворения.
Этап 6
: Требуемое количество повидона добавляли в емкость и перемешивали до полного растворения.
Этап 7
: pH раствора из Этапа 6 измеряли, регулировали (при необходимости) и доводили до конечного объема водой для инъекций.
Этап 8
: Раствор из Этапа 7 асептически фильтровали и асептически наполняли изготовленные по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконы с единичной дозой с номинальным заполняемым объемом 0,25 мл.
Этап 9
: Флаконы упаковывали в стрипах по четыре (4) единицы BFS в запаянные фольгированные пакеты.
[00137] Примерный способ производства на основе плавления, предусмотренный для применения в настоящем документе, более подробно описан ниже:
Этап 1
: Требуемое количество HC0–40 расплавляли в колбе, нагретой до приблизительно 60°C, при перемешивании. После расплавления добавляли требуемое количество циклоспорина и перемешивали до полного растворения. Затем добавляли октоксинол–40 и весь раствор перемешивали до однородного состояния.
Этап 2
: Требуемое количество воды для инъекций вносили в емкость из нержавеющей стали и перемешивали, пока температура не достигала 25°C.
Этап 3
: Содержимое из Этапа 1 переносили в емкость из нержавеющей стали и перемешивали до полного растворения.
Этап 4
: Требуемые количества хлорида натрия и фосфатного буфера добавляли в емкость из нержавеющей стали и перемешивали содержимое до полного растворения.
Этап 5
: Требуемое количество повидона добавляли в емкость и перемешивали до полного растворения.
Этап 6
: pH раствора в Этапе 5 измеряли, регулировали (при необходимости) и доводили до конечного объема водой для инъекций.
Этап 7
: Раствор из Этапа 6 асептически фильтровали и асептически наполняли изготовленные по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконы с единичной дозой с номинальным заполняемым объемом 0,3 мл.
Этап 8
: Флаконы упаковывали в стрипах по четыре (4) единицы BFS в запаянные фольгированные пакеты.
ПРИМЕР 3
Получение смешанной наномицеллярной циклоспорин–содержащей лекарственной формы с применением способа с выпариванием этанольного растворителя
[00138] Смешанные наномицеллярные лекарственные формы инкапсулированного циклоспорина изготавливали с применением способа с выпариванием растворителя в два этапа:
Составление недозированного офтальмологического раствора; и
Наполнение недозированным офтальмологическим раствором изготовленных по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконов с единичной дозой с последующей упаковкой стрипов по четыре (4) единицы BFS в отдельные фольгированные пакеты.
[00139]
Способ производства, применяемый в настоящем документе, более подробно описан ниже:
Этап 1
: Требуемые количества циклоспорина, октоксинола–40 и полиэтиленгликоль сукцината витамина E растворяли в этаноле и вносили в круглодонную колбу подходящего размера. Колбу устанавливали в роторный испаритель и включали вращение для смешивания содержимого колбы.
Этап 2
: Этанол удаляли с помощью роторного выпаривания с получением воскообразного вещества.
Этап 3
: Требуемое количество воды для инъекций вносили в колбу, содержащую восковой остаток из Этапа 2, и содержимое растворяли путем ротационного смешивания (в ламинарном потоке).
Этап 4
: Содержимое из Этапа 3 переносили в емкость из нержавеющей стали, содержащей требуемое количество раствора повидона, и перемешивали содержимое до однородного состояния.
Этап 5
: Требуемые количества хлорида натрия и заранее приготовленного фосфатного буфера добавляли к раствору в Этапе 4 и перемешивали содержимое.
Этап 6
: pH раствора в Этапе 5 измеряли, регулировали (при необходимости) и доводили до конечного объема водой для инъекций.
Этап 7
: Раствор из Этапа 6 асептически фильтровали и асептически наполняли изготовленные по технологии выдувание/наполнение/запаивание (BFS) флаконы с единичной дозой с номинальным заполняемым объемом 0,25 мл.
Этап 8
: Флаконы упаковывали в стрипах по четыре (4) единицы BFS в запаянные фольгированные пакеты.
ПРИМЕР 4
Получение смешанных наномицеллярных циклоспорин–содержащих лекарственных форм с применением способа на основе плавления с альтернативным порядком добавления
Этап 1
: Требуемое количество HCO–40 расплавляли в колбе, нагретой до приблизительно 60°C, при перемешивании. После расплавления добавляли требуемое количество циклоспорина и перемешивали до полного растворения и получения однородной смеси.
Этап 2
: Требуемое количество октоксинола–40 нагревали до приблизительно 60°C и добавляли после расплавления к смеси циклоспорина и HCO–40.
Этап 3
: Требуемое количество воды для инъекций приблизительно при 25°C вносили в колбу, содержащую растворенный циклоспорин, и перемешивали до полного растворения.
Этап 4
: Требуемые количества хлорида натрия и фосфатного буфера добавляли в колбу и перемешивали содержимое.
Этап 5
: ПВП K90 взвешивали, добавляли в раствор и перемешивали до полного растворения.
Этап 6
: pH раствора в Этапе 5 измеряли, регулировали (при необходимости) и доводили до конечного объема водой для инъекций.
ПРИМЕР 5
[00140] Любой из протоколов, описанных в настоящем документе, может быть выполнен со следующими реактивами:
0,09 вес.% циклоспорина,
1,0 вес.% гидрогенизированного 40 полиоксил касторового масла, и
0,05 вес.% октоксинола–40 (Igepal),
0,405 вес.% одноосновного фосфата натрия и, необязательно,
0,465 вес.% двухосновного фосфата натрия,
0,05 вес.% хлорида натрия,
0,3 вес.% повидона K90 и
водой для инъекций.
[00141] Рандомизированное многоцентровое, двойное слепое исследование с контролем растворителем и подбором доз было разработано для оценки 2 концентраций офтальмологического раствора OTX–101, 0,09% и 0,05%, в сравнении с растворителем, примерно у 420 субъектов с сухим кератоконъюнктивитом (СКК). Субъекты, которые соответствовали критериям включения при Скрининге (сообщаемые пациентами сведения о наличии СКК в течение 6 месяцев, клинический диагноз двустороннего СКК, оценка в тесте с окрашиванием лиссаминовым зеленым от 3 до 9 и общая оценка симптомов 40 по модифицированному опроснику "Оценки симптомов при синдроме сухого глаза" (SANDE)) были включены для участия в подготовительном периоде, когда растворитель вводили наружно, два раза в день (BID) в оба глаза, в течение 14 дней. После подготовительного периода субъекты, которые продолжали соответствовать критерию включения по оценке с окрашиванием лиссаминовым зеленым и общей оценке симптомов хотя бы в одном глазу, были рандомизированы в 1 из 3 групп лечения и получали следующее лечение в течение 12 недель (84 дня):
OTX–101 0,05%, 1 капля в оба глаза BID,
OTX–101 0,09%, 1 капля в оба глаза BID, и
растворитель, 1 капля в оба глаза BID.
[00142] Симптомы у субъектов оценивали по опроснику SANDE, проявления у субъектов оценивали по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым, окрашиванию роговицы флуоресцеином, пробе Ширмера (без анестезии) и времени разрыва слезной пленки, и удовлетворенность субъекта лечением оценивали по 5–балльной шкале. Безопасность оценивали по остроте зрения по таблице Снеллена (ОЗ), при осмотре глаза с помощью щелевой лампы, тонометрии внутриглазного давления (ВГД), офтальмоскопии при расширенном зрачке/исследовании глазного дна, со сбором данных о нежелательных явлениях (АЕ) и применении сопутствующих лекарственных средств. Оценку безопасности и эффективности проводили при посещениях, предусмотренных в исследовании, в дни 14, 28, 42, 56 и 84. При каждом посещении оценивали оба глаза.
[00143] Результаты представлены на Фигуре 1, где можно заметить, что лекарственные формы согласно настоящему изобретению (содержащие 0,09 вес.% циклоспорина) являются значительно более эффективными, чем плацебо или лекарственные формы, содержащие только 0,05 вес.% циклоспорина.
[00144] Лекарственные формы согласно настоящему изобретению, содержащие 0,09 вес.% циклоспорина, не только превосходили растворитель в пробе Ширмера (p=0,007), такие лекарственные формы также превосходили растворитель при окрашивании конъюнктивы (комбинированный первичный показатель, p=0,008) и окрашивании роговицы (p<0,001). Лекарственные формы согласно настоящему изобретению (содержащие 0,09 вес.% циклоспорина) показали клинически значимое улучшение продукции слезной жидкости у субъектов с увеличением в пробе Ширмера ≥10 мм относительно исходного показателя на основе данных для обоих глаз.
[00145] Изобретение, иллюстративно описанное в настоящем документе, может быть осуществлено на практике в отсутствие какого–либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые прямо не раскрыты в настоящем документе. Используемые термины и выражения используются как термины описания, а не ограничения, при этом не предполагается, что при использовании таких терминов и выражений исключаются какие–либо эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, а следует понимать, что допускаются различные модификации в пределах объема заявленного изобретения. Таким образом, необходимо понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто посредством предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к модификации и вариации концепций, раскрытых в настоящем документе, и что такие модификации и варианты рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, определеного в прилагаемой формуле изобретения.
[00146] Содержание статей, патентов и заявок на патент, а также всех остальных документов и информации, доступной в электронной форме, указанных или цитируемых в настоящем документе, настоящим полностью включено посредством отсылки в той же степени, как будто каждая отдельная публикация была прямо и индивидуально указана для включения посредством отсылки. Заявители оставляют за собой право физически включать в эту заявку любые материалы и информацию из любых подобных статей, патентов, заявок на патент или других документов.
[00147] Изобретения, иллюстративно описанные в настоящем документе, могут быть соответствующим образом осуществлены на практике в отсутствие какого–либо элемента или элементов, ограничений или ограничений, конкретно не раскрытых в настоящем документе. Таким образом, например, термины "включающий", "содержащий" и т.д. следует толковать в широком смысле и без ограничений. Кроме того, используемые в настоящем документе термины и выражения были использованы в качестве терминов описания, а не ограничения, и нет намерения при использовании таких терминов и выражений исключить какие–либо эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, а следует понимать, что возможны различные модификации в пределах объема заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто посредством предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, модификации и вариации изобретений, включенные в них, раскрытые в настоящем документе, могут быть использованы специалистами в данной области техники, и что такие модификации и вариации считаются включенными в объем настоящего изобретения.
[00148] Изобретение было описано в настоящем документе широко и в общем виде. Каждое из более узких соединений и субродовых групп, находящиеся в пределах родового описания, также составляют часть изобретения. Это включает родовое описание изобретения с условием или отрицательным ограничением, удаляющим любой объект из рода, независимо от того, указан ли исключенный материал конкретно в настоящем документе или нет.
[00149] Кроме того, в тех случаях, когда признаки или аспекты изобретения описаны с помощью групп Маркуша, специалистам в данной области будет известно, что изобретение, таким образом, также описано посредством любого отдельного элемента или подгруппы элементов группы Маркуша.
[00150] Другие варианты осуществления изложены в рамках следующей формулы изобретения.