Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в условиях рутинной клинической практики

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СИНДРОМА ГИПОГОНАДИЗМА У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В УСЛОВИЯХ РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

© Г.А. Мельниченко, М.В. Шестакова, Р.В. Роживанов

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва

ОБОСНОВАНИЕ. Мужской гипогонадизм является частым осложнением сахарного диабета 2 типа (СД2), и в связи с этим представляет интерес исследование распространенности и характеристик этого синдрома.

ЦЕЛЬ. Оценка распространенности синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2.

МЕТОДЫ. В сплошное одномоментное скрининговое многоцентровое неинтервенционное исследование были включены мужчины с СД2. Период исследования — с ноября 2017 по август 2018 гг. Проводилось определение лютеинизирующего гормона (ЛГ), глобулина, связывающего половые гормоны, общего тестостерона и гликированного гемоглобина крови. Уровень свободного тестостерона определялся расчетным методом по Vermeullen. Сравнение групп осуществлялось с использованием точного критерия Фишера и U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование было включено 400 мужчин, возраст которых составил 56 лет [51; 58]; лабораторные показатели были следующими: концентрация общего тестостерона - 12,3 [9,2; 16,5] нмоль/л, свободного тестостерона -270 [217; 334] пмоль/л, HbA1c - 7,1% [6,1; 8,6]. Синдром гипогонадизма был выявлен у 135 мужчин (33,7%). Концентрация общего тестостерона у этих пациентов составила 7,9 [6,8; 9,8] нмоль/л и свободного - 192 [164; 227] пмоль/л. У пациентов без гипогонадизма эти показатели составили 15,1 [12,4; 18,6] нмоль/л и 311 [270; 364] пмоль/л, соответственно. У пациентов с гипогонадизмом в большинстве случаев была выявлена нормальная, но более низкая концентрация ЛГ, по сравнению с пациентами без гипогонадизма (3,2 [2,1; 4,7] Ед/л и 3,8 [2,7; 4,9] Ед/л, соответственно; p=0,007). Чаще всего встречались пациенты с нормогонадотропным гипогонадизмом (92,6%, концентрация ЛГ 3,2 [2,2; 4,3] ЕД/л, p<0,001). Распространенность гипергонадотропного (медиана ЛГ 10,2 [9,2; 14,7] Ед/л) и гипогонадотропного (медиана ЛГ 1,0 [0,6; 1,1] Ед/л) гипогонадизма составила 4,4% и 3,0%, соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2 составляет 33,7%. Для этого типа гипогонадизма характерны нормальные показатели ЛГ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипогонадизм; мужчины; дефицит тестостерона; тестостерон; сахарный диабет

THE PREVALENCE OF HYPOGONADISM IN MEN WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN CLINICAL PRACTICE

© Galina A. Melnichenko, Marina V. Shestakova, Roman V. Rozhivanov

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

BACKGROUND: Hypogonadism is a common complication in men with type 2 diabetes mellitus (DM), but its prevalence remains unknown.

AIMS: To estimate the prevalence of hypogonadism in men with type 2 DM.

MATERIALS AND METHODS: Male patients with type 2 DM were enrolled into a single-cohort contemporaneous multicenter non-interventional screening study. The study period was from November 2017 through August 2018. Assessments included total testosterone, luteinizing hormone (LH), sex hormone-binding globulin, HbA1c levels. Levels of free testosterone were calculated by Vermeullen method.

RESULTS: TheThe median of age of400 included men was 56 years [51; 58], total testosterone was 12.3 [9.2; 16.5] nmol/l, free testosterone - 270 [217; 334] pmol/l, HbA1c - 7,1% [6.1; 8.6]. Hypogonadism was found in 135 men (33.7%). The total testosterone level in that group was 7.9 [6.8; 9.8] nmol/l, and free testosterone - 192 [164; 227] pmol/l. In hypogonadism-free men their levels were 15,1 [12,4; 18,6] nmol/l and 311 [270; 364] pmol/l, respectively. In most patients with hypogonadism LH level was low, but within normal ranges, and significantly lower than in men without hypogonadism - 3.2 [2.1; 4.7] IU/L vs 3.8 [2.7; 4.9] IU/L, respectively (p=0.007). Most commonly hypogonadism was with normal LH levels (92,6%, median LH level 3.2 [2.2; 4.3] IU/L, p<0,001). The frequency of hypogonadism with high LH level (10.2 [9.2; 14.7] IU/L) and low LH level (1.0 [0.6; 1.1] IU/L) was 4.4% and 3.0%, respectively.

CONCLUSIONS: The prevalence of hypogonadism in men with type 2 DM was found to be 33.7%. Normal levels of LH are typical for this type of patients with hypogonadism.

KEYWORDS: hypogonadism; men; testosterone deficiency; testosterone; diabetes mellitus

Сахарный диабет (СД) и мужской гипогонадизм часто сосуществуют и взаимно отягощают друг друга [1]. Уровень тестостерона снижается в процессе старения, и это снижение может быть ассоциировано с развитием СД 2 типа (СД2), который также встречается преимущественно в пожилом возрасте [2, 3]. Распространенность СД в общей мужской популяции составляет 5-7% [2]. Установлено, что уровни тестостерона у пациентов с СД2 ниже таковых у здоровых мужчин в среднем на 2,5 нмоль/л [4]. Распространенность гипогонадизма при СД2 выше, чем в общей популяции, и по некоторым данным может превышать 50% [5, 6]. В РФ исследований, проведенных на большой популяции лиц с СД2, ранее не осуществлялось, что является обоснованием актуальности нашего исследования.

ЦЕЛЬ

Оценить распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2 в условиях рутинной клинической практики.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Сплошное одномоментное скрининговое многоцентровое неинтервенционное исследование.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись: мужской пол, наличие СД2, возраст пациента 40-70 лет. Критерии исключения не предусматривались.

Условия проведения

Медицинские данные собирались эндокринологами амбулаторного звена муниципальных учреждений здравоохранения городов России, всего 15 медицинских центров.

Продолжительность исследования

Период сбора материала с ноября 2017 по август 2018 г. Программа являлась открытой.

Описание медицинского вмешательства

Проводили забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены. Определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона и гликированного гемоглобина (HbA1c) крови.

Основной исход исследования

Установленная распространенность синдрома гипо-гонадизма у мужчин при СД2.

Дополнительные исходы исследования

Оценка типа гипогонадизма (нормогонадотропный, гипогонадотропный, гипергонадотропный).

Анализ в подгруппах

Проводилось сравнение уровней ЛГ в группах пациентов с гипогонадизмом и без такового.

Методы регистрации исходов

Уровни ЛГ, общего тестостерона определялись на анализаторе Architect i2000 (Abbott, США) методом

хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах; HbA1c - на анализаторе CAPILLARYS-2 (Sebia, США) методом капиллярного электрофореза. Уровень свободного тестостерона определялся расчетным методом по Vermeullen [7]. Гипогонадизм диагностировался в соответствии с клиническими рекомендациями [1].

Этическая экспертиза

Независимый междисциплинарный Комитет по этической экспертизе клинических исследований постановил одобрить проведение исследования «Клинико-эпи-демиологические характеристики и эффективность андрогенной терапии синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в условиях рутинной клинической практики» (протокол №18 от 10.11.2017). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03437109. Представляемая работа является результатом первого фрагмента исследования. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: объем выборки рассчитывался исходя из ожидаемой распространенности в 25%, неявки 20% и ширины 95% доверительного интервала 10%.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интер-квартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием точного критерия Фишера для качественных и U-критерия Ман-на-Уитни для количественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Средний возраст 400 мужчин, включенных в исследование, составил 56 лет [51; 58], концентрация общего тестостерона - 12,3 нмоль/л [9,2; 16,5], свободного тестостерона - 270 пмоль/л [217; 334], HbA1c - 7,1% [6,1; 8,6]. Углеводный обмен 32% пациентов был компенсирован.

Основные результаты исследования

Синдром гипогонадизма был выявлен у 135 мужчин, таким образом, его распространенность составила 33,7%. Концентрация общего тестостерона у этих пациентов составила 7,9 нмоль/л [6,8; 9,8], а свободного - 192 пмоль/л [164; 227] . У пациентов без гипогонадизма эти показатели составили 15,1 нмоль/л [12,4; 18,6] и 311 пмоль/л [270; 364] соответственно. Кроме того, для пациентов с гипогонадизмом в большинстве случаев были характерны нормальные, но более низкие уровни ЛГ - 3,2 Ед/л [2,1; 4,7], по сравнению с пациентами без гипогонадизма - 3,8 Ед/л [2,7; 4,9], p=0,007.

Дополнительные результаты исследования

Среди выявленных типов синдрома гипогонадизма преобладал нормогонадотропный, который был обнаружен у 125 мужчин. Его распространенность составила

92,6% от всех больных гипогонадизмом и статистически значимо превышала таковые для гипергонадотропного (4,4% (6 мужчин)) и гипогонадотропного (3,0% (4 мужчины)) гипогонадизма, p<0,001 для обоих сравнений. Уровни ЛГ у пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом составили 3,2 Ед/л [2,2; 4,3] , у больных с гипер-гонадотропным гипогонадизмом - 10,2 Ед/л [9,2; 14,7] и у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом -1,0 Ед/л [0,6; 1,1] .

Нежелательные явления

Не отмечались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2 является высокой. В подавляющем большинстве случаев встречается нормогонадотропный тип гипогонадизма, тем не менее продукция ЛГ у таких пациентов снижена.

Обсуждение основного результата исследования

В различных работах уже демонстрировалась высокая распространенность гипогонадизма при СД2, однако эти исследования были ограничены зарубежной популяцией [5, 8, 9]. Одно из немногих ранее проведенных исследований в России продемонстрировало более высокую распространенность гипогонадизма - 68-83% в зависимости от метода выявления, однако это исследование было ограничено выборкой больных стационара [10]. При этом ни в одной из этих работ не приводится характеристика типов гипогонадизма, выявляемых у мужчин с СД2. В нашем исследовании установлено, что для гипогонадизма характерен нормогонадотропный тип, другие типы встречаются значительно реже, их распространенность практически не отличается от общей популяции [11]. Развитие нормо-гонадотропного гипогонадизма у мужчин с такими заболеваниями, как СД, ожирение, метаболический синдром, обусловлено нарушением механизма отрицательной обратной связи гипофиз-гонады [6]. В нашем исследовании нарушение отрицательной обратной связи подтверждается выявленными статистически значимо более низкими показателями ЛГ у мужчин с гипогонадизмом, по сравнению с мужчинами без этого синдрома. Причины этого могут быть различными. В ранних исследованиях была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при введении гонадотропин-рилизинг-гормона мужчинам с СД2 [12]. Известно, что у большинства больных СД2 имеется избыточная масса тела или ожирение, и можно предположить, что некоторая резистентность центральных структур к лептину у больных ожирением приводит к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов [13]. Другой причиной нарушения отрицательной обратной связи может быть подавление секреции гонадотропин-рилизинг-гормона избытком эстрогенов, образующихся в жировой ткани [14].

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось из пациентов, наблюдавшихся в медицинских центрах, у многих мужчин была идеальная компенсация углеводного обмена, следовательно, распространенность гипогонадизма в популяции мужчин с СД2, не находящихся под медицинским наблюдением, может быть выше.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность гипогонадизма у больных СД2 составляет 33,7%. При этом снижение концентрации тестостерона не сопровождается повышением уровня гонадотропинов, что свидетельствует о нарушениях механизма отрицательной обратной связи гипофиз-гонады. Учитывая высокую распространенность этого синдрома, необходимо активно проводить мероприятия, направленные на его выявление.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Г.А. Мельниченко - конфликт интересов отсутствует; М.В. Шестакова - конфликт интересов отсутствует, Р.В. Рожи-ванов - выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017-2018 году за чтение образовательных лекций.

Участие авторов. Г. А. Мельниченко - разработка концепции исследования, редактирование текста; М.В. Шестакова - разработка концепции исследования, редактирование текста; Р. В. Роживанов - сбор и обработка научного материала, написание текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Ахмеровой Е.В. (ГБУЗ НСО «ГП №16», Новосибирск), Валеевой Ф.В. (ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», Казань), Волковой Н.И. (ФГБОУ ВПО «РостГМУ» МЗ РФ, Ростов-на-Дону), Воробьёву С.В. (ФГБОУ ВПО «РостГМУ» МЗ РФ, Ростов-на-Дону), Воро-жцовой Е.И. (ООО ЛДЦ «Медгард», Самара), Григорьеву А.А. (БУ «Республиканский эндокринологический диспансер» Минздрава Чувашии, Чебоксары), Древалю А.В. (ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Москва), Загребельной О.А. (СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №37», Санкт-Петербург), Зыковой Т.А. (ФГБОУ ВО СГМУ МЗ РФ, Архангельск), Киселевой Т.П. (МАУ «ГКБ №40», Екатеринбург), Коковину Л.Л. («Безен Хелскеа РУС», Москва), Костюк С.Ю. (НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Барнаул ОАО «РЖД», Барнаул), Кочиной Л.С. (ООО «Медицинская клиника Рефлекс», Волжский), Ладыгиной Д.О. (ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, Москва), Лепетухину А.Е. (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, Москва), Манцаговой Е.И. (ФГБОУ ВО «СамГМУ» МЗ РФ, Самара), Недогоде С.В. (ГБУЗ «ВОКБ №3», Волгоград), Нелае-вой А.А. (ГАУЗ ТО «КДЦ Эндос», Тюмень), Одину В.И. (ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург), Осокиной Н.Л. (ГБУЗ Пермского края «Клиническая медико-санитарная часть №1», Пермь), От-рощенко О.Н. (ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, Санкт-Петербург), Ребровой О.Ю. (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, Москва), Пашковой Е.Ю. (ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, Москва), Шукшиной Л.М. (ФГБОУ ВО «ОрГМУ» МЗ РФ, Оренбург) за помощь в проведении исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., и др.

Рекомендации по диагностике и лечению дефицита

тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным

диабетом // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14. - № 4. -

С. 83-92. [Dedov II, Mel'nichenko GA, Shestakova MV, et al.

Guidelines for the Diagnosis and Treatment of testosterone

deficiency (hypogonadism) in male patients with diabetes

mellitus. Obesity and metabolism. 2017;14(4):83-92. (In Russ.)]

doi: https://doi.org/10.14341/OMET2017483-92

Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы

специализированной медицинской помощи больным

сахарным диабетом. / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В.,

Майорова А.Ю. - 8-й выпуск // Сахарный диабет. - 2017. -

Т. 20. - № 1S. - C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY,

et al. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, editors. Standards of

specialized Diabetes care. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121.

(In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM20171S8

Trinick TR, Feneley MR, Welford H, Carruthers M. International

web survey shows high prevalence of symptomatic

testosterone deficiency in men. Aging Male. 2011;14(1):10-15.

doi: https://doi.org/10.3109/13685538.2010.511325

Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex differences of endogenous

sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic

review and meta-analysis. JAMA. 2006;295(11):1288-1299.

doi: https://doi.org/10.1001/jama.295.11.1288

Agarwal PK, Singh P, Chowdhury S, et al. A study to evaluate

the prevalence of hypogonadism in Indian males with Type-2

diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):64-70.

doi: https://doi.org/10.4103/2230-8210.196008

Beatrice AM, Dutta D, Kumar M, et al. Testosterone levels

and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical

10.

11.

12.

13.

14.

implications. Diabetes MetabSyndrObes. 2014;7:481-486.

doi: https://doi.org/10.2147/DMSO.S50777

Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation

of simple methods for the estimation of free testosterone

in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666-3672.

doi: https://doi.org/10.1210/jcem.84.10.6079

Kapoor D, Aldred H, Clark S, et al. Clinical and biochemical assessment

of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with

bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care.

2007;30(4):911-917. doi: https://doi.org/10.2337/dc06-1426

Cheung KK, Luk AO, So WY, et al. Testosterone level in men

with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: A

review of current evidence. J Diabetes ¡nvestig. 2015;6(2):112-123.

doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12288

Rozhivanov RV, Essaoulenko DI, Kalinchenko SY. The prevalence of hypogonadism in patients with diabetes mellitus type 2 (DMT2). Aging Male. 2006;9(1):27.

Hall SA, Esche GR, Araujo AB, et al. Correlates of low testosterone

and symptomatic androgen deficiency in a population-

based sample. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3870-3877.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0021

Kim SC, Ahn SY, Park SH, et al. A comparison of the relaxation

responses of isolated cavernosal smooth muscles by endothelium-

independent and endothelium-dependent vasodilators in

diabetic men with impotence. J Korean Med Sci. 1995;10(1):1-6.

doi: https://doi.org/10.3346/jkms.1995.10.1.1

Cunningham MJ, Clifton DK, Steiner RA. Leptin's actions on the

reproductive axis: perspectives and mechanisms. Biol Reprod.

1999;60(2):216-222. https://doi.org/10.1095/biolreprod60.2.216

Vinik A, Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Rev.

1998;6(1):16-33.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Роживанов Роман Викторович, д.м.н. [Roman V. Rozhivanov, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5386-4289; eLibrary SPIN: 8052-3310; e-mail: rrozhivanov@mail.ru

Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., профессор, академик РАН [Galina A. Melnichenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN: 8615-0038; e-mail: teofrast2000@mail.ru Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в условиях рутинной клинической практики // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №2. — С. 127-130. doi: 10.14341/DM9944

TO CITE THIS ARTICLE:

Melnichenko GA, Shestakova MV, Rozhivanov RV. The prevalence of hypogonadism in men with diabetes mellitus (DM) type 2 in clinical practice. Diabetes Mellitus. 2019;22(2):127-130. doi: 10.14341/DM9944