ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ IL-1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ
USING IL-1 ANTAGONISTS FOR TREATING GOUT

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Изобретение относится к способам применения антагонистов интерлейкина (IL-1) для лечения метаболических ревматических расстройств, связанных с гиперурикемией, включая подагру и хроническую активную (трудноизлечимую) подагру. Кроме того, изобретение охватывает лечение состояний, таких как псевдоподагра.
Описание предшествующего уровня техники
Метаболические ревматические расстройства, связанные с гиперурикемией, такие как подагра, характеризуются искажением пуринового метаболизма, результатом чего является гиперурикемия, т.е. избыток мочевой кислоты в крови, приступы острого артрита и образование меловидных осадков в хрящах суставов. Эти осадки образованы, главным образом, уратами или мочевой кислотой.
Известные способы лечения подагры предусматривают применение ингибиторов синтеза мочевой кислоты для подавления накопления мочевой кислоты в организме и применение промоторов выведения мочевой кислоты для ускорения быстрого выведения мочевой кислоты, накопленной в организме. Аллопуринол является примером ингибитора синтеза мочевой кислоты. Пробенецид, сулфинпиразон и бензбромарон являются примерами промоторов выведения мочевой кислоты. Интерлейкин-6 (IL-6) был предложен для применения при лечении подагры как агент, снижающий содержание мочевой кислоты в сыворотке (см. патент США 6007804).
Псевдоподагра не является гиперуремическим расстройством и приводит к осаждению пирофосфата кальция.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение относится к способу лечения, ингибирования или облегчения метаболических ревматических расстройств, связанных с гиперурикемией, содержащему введение субъекту при необходимости антагониста интерлейкина 1 (IL-1). Антагонист IL-1 является соединением, способным блокировать или ингибировать биологическое действие IL-1, включающим слитые белки, способные улавливать IL-1, такие как "ловушка" IL-1. В предпочтительном варианте осуществления ловушкой IL-1 является IL-1-специфический слитый белок, содержащий два компонента рецептора IL-1 и мультимеризующий компонент, например ловушка IL-1, описанная в патенте США № 6927044. Слитый белок ловушки IL-1 содержит связывающую IL-1 часть внеклеточного домена IL-1RAcP человека, связывающую IL-1 часть внеклеточного домена IL-1RI человека и мультимеризующий компонент. В конкретном варианте осуществления ловушкой IL-1 является слитый белок, показанный в SEQ ID NO:10 (рилонацепт), или белок, имеющий по меньшей мере 95% идентичность с белком SEQ ID NO:10 и способный к связыванию и ингибированию IL-1. Применение ловушки IL-1 для лечения подагры дает неожиданные преимущества по отношению к применению антагонистов IL-1 предшествующего уровня техники по нескольким причинам, включая возможность облегчения симптомов подагры с пониженной частотой введения, уменьшенными побочными эффектами, такими как, например, уменьшенное воспаление места инъекции или пониженная иммуногенность.
В предпочтительном варианте осуществления метаболическим ревматическим расстройством, связанным с гиперурикемией, является подагра. Субъектом, подвергаемым лечению, наиболее предпочтительно является человек, который диагностирован как страдающий подагрой, например хронической активной подагрой. Способ по изобретению охватывает профилактику или облегчение подагры или гиперурикемии у человека, страдающего от этого.
Во втором аспекте изобретение относится к способу лечения, ингибирования или облегчения псевдоподагры, предусматривающему введение субъекту при необходимости антагониста интерлейкеина-1 (IL-1).
Способы по изобретению включают введение антагониста IL-1 любым известным путем, например подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным или пероральным путем введения. Предпочтительно введение подкожной или внутривенной инъекцией или внутривенным вливанием.
В конкретных вариантах осуществления терапевтического способа по изобретению субъекта подвергают лечению комбинацией ловушки IL-1 и второго терапевтического агента. Вторым терапевтическим агентом является дополнительный антагонист IL-1 и/или совместно действующие терапевтические средства, такие как ингибиторы синтеза мочевой кислоты для ингибирования накопления мочевой кислоты в организме, например аллопуринол, промоторы выведения мочевой кислоты для ускорения быстрого выведения мочевой кислоты, накопленной в организме, например пробенецид, сулфинпиразон и/или безобромарон, которые являются примерами промоторов выведения мочевой кислоты; кортикостероиды; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и/или колицин.
В третьем аспекте изобретение относится к применению антагониста интерлейкина-1 (IL-1) в производстве лекарственного средства для лечения, ингибирования или облегчения метаболического ревматического расстройства, связанного с гиперурикемией, где антагонистом IL-1 является слитый белок, содержащий связывающую IL-1 часть внеклеточного домена IL-1RAcP человека, связывающую IL-1 часть внеклеточного домена IL-1RI человека и мультимеризующий компонент, и метаболическим ревматическим расстройством является подагра или гиперурикемия. Предпочтительно антагонистом IL-1 является слитый белок, показанный в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10 (рилонацепт). В предпочтительном варианте осуществления метаболическим ревматическим расстройством является хроническая активная (трудноизлечимая) подагра. Более конкретно, в предпочтительном варианте осуществления рилонацепт вводят подкожно как первоначальную дозу между около 250-500 мг с последующим введением одной или нескольких доз 125-250 мг подкожно.
В четвертом аспекте изобретение относится к применению антагониста IL-1, который определен выше, в качестве первого терапевтического агента и одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов, выбранных из таких, как другой антагонист IL-1, кортикостероид, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) и колицин, в производстве лекарственного средства для лечения, ингибирования или облегчения метаболического ревматического расстройства, связанного с гиперурикемией. Введение первого и второго терапевтических агентов может быть раздельным, одновременным или последовательным.
Другие объекты и преимущества станут очевидными при рассмотрении подробного описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Прежде чем описаны данные способы, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, так как способы и условия могут изменяться. Также должно быть понятно, что используемая здесь терминология предназначается только для описания конкретных вариантов осуществления и не должна рассматриваться как ограничительная, так как сфера действия данного изобретения будет ограничена только прилагаемой формулой изобретения.
Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают и ссылку на множественное число, если контекст четко не указывает иное. Так, например, ссылка на "способ" охватывает один или несколько способов и/или стадий описанного здесь типа или таких, которые должны стать очевидными для специалистов в этой области при прочтении описания, и так далее.
Если не дано другое определение, все используемые в данном описании технические и научные термины имеют то же значение, которое, как правило, понятно специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы при применении на практике или испытании данного изобретения, здесь описаны предпочтительные способы и материалы.
Метаболические ревматические расстройства,
связанные с гиперурикемией
Подагра - это группа метаболических ревматических расстройств, связанных с гиперурикемией, и является наиболее распространенной причиной воспалительной артропатии у людей среднего возраста. Подагра по существу является нарушением уратного метаболизма. Отложение кристаллов уратов у гиперурикемических индивидуумов имеет результатом острую подагру, характеризующуюся мучительной болью и воспалением быстрого наступления, наиболее часто поражающими первый плюснефаланговый сустав. Гиперурикеминия ассоциируется с повышенным риском развития подагры, и он увеличивается со степенью и длительностью гиперурикемии.
Лечение подагры способствует облегчению боли и воспаления острого приступа и уменьшению частоты повторяющихся приступов. Диетические и фармакологические лечебные мероприятия, снижающие уровень уратов, направлены на предотвращение клинического поражения сустава. Общепринятыми мерами для лечения острой подагры являются кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs) и колицин. Побочные эффекты указанных лекарственных средств, особенно в популяции болезненных пожилых людей, в которой наблюдается наивысшая заболеваемость острой подагрой, могут быть серьезными. Подходом к предотвращению рецидивной подагры является применение ингибитора ксантиноксидазы, аллопуринола. Однако аллопуринол может иметь серьезные побочные эффекты, такие как синдром гиперчувствительности к аллопуринолу (см., например, Arellano et al. (1993) Ann Pharmacother 27:337-343).
Альтернативные лекарственные средства для предупреждения подагры включают урикозурический агент сулфинпиразон, ограниченный по профилю побочных эффектов, и бензбромарон и пробенецид. Фенофибрат, хорошо известное лекарственное средство против различных форм гиперлипидемии, был предложен для лечения гиперурикемии.
Псевдоподагра
Псевдоподагра является типом артрита, который, как свидетельствует название, может вызывать симптомы, подобные подагре, но в реакции на другой тип кристаллического отложения. Псевдоподагра, которую иногда называют болезнью отложения пирофосфата кальция, может вызывать тяжелые случаи локализованной боли и опухания, имеющие результатом неработоспособность в течение дней или недель. Она также может вызывать дальнейший хронический артрит, похожий на остеоартрит или ревматоидный артрит. Колени являются наиболее часто уязвимыми, но могут быть затронуты и запястья, плечи, лодыжки, локти или кисти рук. Псевдоподагра начинается, когда отложения кристаллов пирофосфата кальция накапливаются в суставе.
Антагонисты ловушки IL-1
Ловушки интерлейкина-1 (IL-1) являются мультимерами слитых белков, содержащих компоненты рецептора IL-1 и мультимеризирующий компонент, способный ко взаимодействию с мультимеризующим компонентом, присутствующим в другом слитом белке, с образованием структуры более высокого порядка, такой как димер. Ловушки цитокина являются новым расширением понятия слияния рецептор-Fc в том, что они включают два различных рецепторных компонента, которые связывают один цитокин, результатом чего является поколение антагонистов с поразительно усиленным сродством по сравнению с тем, которым обладают однокомпонентные реагенты. Фактически ловушки цитокина, которые описаны здесь, относятся к числу наиболее сильных блокаторов цитокина, когда-либо описанных. Короче, ловушки цитокина, называемые ловушками IL-1, составлены из внеклеточного домена типа I IL-1R человека (IL-1RI) или типа II (IL-1RII) с последующим внеклеточным доменом вспомогательного белка IL-1 человека (IL-1AcP), сопровождаемым мультимеризующим компонентом. В предпочтительном варианте осуществления мультимеризующим компонентом является выделенный из иммуноглобулина домен, такой как, например, область Fc из IgG человека, включающая часть шарнира доменов СН2 и СН3. Выделенный из иммуноглобулина домен может быть выбран из какого-либо из главных классов иммуноглобулинов, включающих IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и какого-либо подкласса или изотипа, например IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4; IgA-1 и IgA-2. В качестве варианта, ловушки IL-1 составлены из внеклеточного домена IL-1AcP человека с последующим внеклеточным доменом IL-1RI или IL-1RII, сопровождаемым мультимеризующим компонентом. Более подробное описание ловушек IL-1 см. в WO 00/18932. Предпочтительные ловушки IL-1 имеют аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 и 26, или по существу идентичный белок, со степенью идентичности по меньшей мере 95% последовательности SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 и 26, и способный связывать и ингибировать IL-1. Наиболее предпочтительно антагонистом IL-1 является белок SEQ ID NO: 10 (рилонацепт).
В конкретных вариантах осуществления антагонист IL-1 содержит фрагмент антитела, способный к связыванию IL-1α, IL-1β, IL-1RI и/или IL-1RAcP или их фрагмента. Предпочтительным вариантом осуществления был бы антагонист IL-1β. Один вариант антагониста IL-1, содержащего один или несколько фрагментов антител, например одноцепочечный Fv (scFv), описан в патенте США 6472179. Во всех вариантах антагониста IL-1, содержащих один или несколько выделенных из антител компонентов, специфических к IL-1 или рецептору IL-1, компоненты могут быть составлены в различные конфигурации, например компонент(ы) рецептора IL-1 - scFv(один или более) - мультимеризующий компонент; компонент(ы) рецептора IL-1 - мультимеризующий компонент - scFv(один или более); scFv(один или более) - компонент(ы) рецептора IL-1 - мультимеризующий компонент; scFv-scFv-Fc и т.д. до тех пор, пока молекула или мультимер способны к ингибированию биологической активности IL-1.
Подвергаемая лечению популяция
Способ по данному изобретению обеспечивает лечение псевдоподагры и метаболических ревматических расстройств, связанных с гиперурикемией, у людей, страдающих от этого. Таким образом, подвергаемой лечению популяцией являются люди, которых диагностировали как страдающих от псевдоподагры или гиперурикемии. Изобретение охватывает лечение человека при риске пострадать от рецидивирующего случая подагры или при риске развития подагры или псевдоподагры.
Способы введения
Изобретение относится к способам лечения, содержащим введение субъекту эффективного количества агента по изобретению. В предпочтительном аспекте агент является по существу очищенным (т.е. по существу свободным от веществ, которые ограничивают его действие или создают нежелательные побочные эффекты).
Различные системы доставки известны и могут быть использованы для введения агента по изобретению, например инкапсуляция в липосомах, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать соединение, опосредуемый рецептором эндоцитоз (см., например, Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), конструкция из нуклеиновой кислоты как часть ретровирусного или другого вектора и т.д. Способы введения могут быть энтеральными или парентеральными и включают, но без ограничения указанным, интрадермальный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, эпидуральный и пероральный пути. Соединения могут быть введены любым традиционным путем, например вливанием или инъекцией болюса, путем абсорбции через эпителиальную или слизисто-кожную выстилку (например, через слизистую оболочку рта, ректальную или интестинальную слизистую оболочку и т.д.) и могут быть введены вместе с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным или локальным. В дополнение, может быть желательным введение фармацевтических композиций по изобретению в центральную нервную систему любым подходящим путем, включая интравентрикулярную и интратекальную инъекцию, интравентрикулярная инъекция может быть облегчена интравентрикулярным катетером, например, прикрепленным к резервуару, такому как резервуар Ommaya. Легочное введение также может быть применено, например, с использованием ингалятора или распылителя и состава с образующим аэрозоль агентом.
В конкретном варианте осуществления может быть желательно вводить фармацевтические композиции по изобретению локально на участок, требующий лечения, это может быть достигнуто, для примера, но не для ограничения, местным вливанием во время хирургической операции, местным применением, например путем инъекции, посредством катетера или посредством имплантата, указанный имплантат бывает из пористого, непористого или желатинового материала, включая мембраны, такие как мембраны из сиаластина, волокна, коммерческие заменители кожи или баллоны или стенты для ангиопластики.
В другом варианте осуществления активный агент может быть доставлен в везикуле, в частности в липосоме (см. Langer (1990) Science 249:1527-1533). В еще одном варианте осуществления активный агент может быть доставлен в системе с регулируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может быть использован насос (см. Langer (1990), указано выше). В другом варианте осуществления могут быть использованы полимерные материалы (см. Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71:105). В другом варианте осуществления, где активным агентом по изобретению является нуклеиновая кислота, кодирующая белок, нуклеиновая кислота может быть введена in vivo для промотирования экспрессии кодированного белка путем встраивания ее как части соответствующего вектора экспрессии нуклеиновой кислоты и введения его так, что он становится внутриклеточным, например путем использования ретровирусного вектора (см., например, патент США № 4980286), или путем непосредственной инъекции, или применением бомбардировки микрочастицами (например, генная пушка, Biolistic, Dupont), или покрытием липидами, или поверхностными клеточными рецепторами, или агентами трансфекции, или путем введения ее в связке с подобным гомеобоксу пептидом, который, как известно, входит в ядро (см., например, Joliot et al. 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868), и т.д. В качестве варианта, нуклеиновая кислота может быть введена внутриклеточно и путем гомологичной рекомбинации инкорпорирована в ДНК клетки-хозяина для экспрессии.
Комбинированные способы лечения
Во многих вариантах осуществления антагонисты IL-1 по данному изобретению могут быть введены в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями или лечебными мероприятиями. Комбинированное лечение может быть раздельным, одновременным или последовательным. Ловушки IL-1 по изобретению могут быть объединены, например, с TNF-ингибирующими агентами, такими как этанерцепт (ENBREL, Amgen), инфликсимаб (REMICADE, Centocor), HUMIRA (Abbott). Комбинированная терапия может также включать применение лекарственных средств, используемых в настоящее время для лечения или профилактики подагры, включая кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID); колицин; ингибиторы ксантиноксидазы, такие как аллопуринол; урикозурические агенты сулфинпиразон, бензбромарон и пробенецид; и фенофибрат. Предпочтительные совместно применяемые терапевтические средства включают NSAID, стероиды и/или колицин.
Фармацевтические композиции
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество активного агента и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный для применения для животных и, более конкретно, для людей органами федерального или государственного регулирования или каталогизированный в Фармакопее США или в другой широко известной фармакопее. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, наполнителю или переносчику, с которым терапевтическое средство вводят. Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция, если желательно, может также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или забуферивающих рН агентов. Эти композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с задержанным высвобождением и тому подобное. Композиция может быть приготовлена как суппозиторий с традиционными связующими и носителями, такими как триглицериды. Состав для перорального введения может включать стандартные носители, такие как фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натриевой соли сахарина, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Примеры соответствующих фармацевтических носителей описаны E.W. Martin в "Remington's Pharmaceutical Sciences".
В предпочтительном варианте осуществления композицию готовят в соответствии с традиционными процедурами как фармацевтическую композицию, приспособленную для внутривенного введения людям. Когда необходимо, композиция может также включать солюбилизирующий агент и местное обезболивающее, такое как лидокаин, для облегчения боли на месте инъекции. Когда композиция предназначается для введения вливанием, ее можно раздавать из сосуда для вливания, содержащего стерильную фармацевтического сорта воду или физиологический раствор. Когда композицию вводят инъекцией, может быть предоставлена ампула с водой для инъекций или с физиологическим раствором, чтобы ингредиенты могли быть смешаны перед введением.
Активные агенты по изобретению могут быть приготовлены как нейтральные или солевые формы. К фармацевтически приемлемым солям относятся соли, образованные со свободными аминогруппами, такие как соли, полученные из хлористоводородной, фосфорной, уксусной, щавелевой, винной кислот и т.д., и соли, образованные со свободными карбоксильными группами, такие как соли, полученные из гидроксидов натрия, калия, аммония, кальция, железа(III), из изопропиламина, триэтиламина, 2-этиламиноэтанола, гистидина, прокаина и т.д.
Количество активного агента по изобретению, которое должно быть эффективным при лечении гиперчувствительности пролонгированного типа, может быть определено стандартными клиническими методами на основе данного описания. В дополнение, анализы in vitro могут быть необязательно использованы для содействия идентификации оптимальных диапазонов дозирования. Точная доза, которая должна быть использована в составе, будет также зависеть от пути введения и тяжести состояния, и ее выбор будет зависеть от опыта практикующего врача и конкретных обстоятельств для каждого субъекта.
50
Для системного введения терапевтически эффективная доза может быть вначале приблизительно установлена в анализах in vitro. Например, доза может быть определена на животных моделях, чтобы достичь диапазона циркулирующей композиции, который включает показатель IC, который определен в клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз, применимых для людей. Первоначальные дозы могут быть также приблизительно установлены из данных in vivo, например, животных моделей, с применением методик, хорошо известных в технике. Специалист в этой области мог бы легко оптимизировать введение людям на основе данных, полученных на животных.
ПРИМЕРЫ
Следующий пример приведен далее с тем, чтобы предоставить специалистам в этой области полное раскрытие и описание того, как применять способы и композиции по изобретению, и не предназначается для ограничения объема возможностей, который авторы рассматривают как свое изобретение. Были сделаны попытки гарантировать точность в отношении используемых чисел (т.е. количества, температура и т.д.), но при этом должны быть учтены некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части являются частями по массе, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура дана в градусах Цельсия, и давление является атмосферным или близким к нему.
Пример 1
Фаза I/II, контролируемое плацебо поисковое исследование безопасности, переносимости и клинической активности рилонацепта для лечения хронической активной подагры
Подагра является широко распространенной болезнью с возрастающей степенью заболеваний. Приблизительно 5 млн американцев больны подагрой. Медицинские потребности удовлетворены не полностью, большое число индивидуумов либо нетолерантны, либо не являются хорошими кандидатами для существующих в настоящее время терапевтических или профилактических стратегий. Данное исследование касается активности рилонацепта на одном конце подагрического спектра: в отношении хронической активной (трудноизлечимой) подагры. Результаты этого исследования могут быть или могут не быть показательными для потенциальной применимости рилонацепта при острой активной подагре или для профилактики вспышек подагры, однако активность в этой ситуации подтверждает потенциальную полезность. Популяция с хронической активной (трудноизлечимой) подагрой хотя и невелика, представляет истинную ситуацию медицинской необходимости.
Главная цель
: оценить безопасность рилонацепта для субъектов с хронической активной подагрой, имеющих по меньшей мере один постоянно воспаленный сустав.
Вторичные цели
: (1) сравнить изменения субъектом собственной оценки боли (VAS) во время фазы введения плацебо с фазой активного лечения; (2) определить изменение в субъективных и принятых в мировой медицинской практике оценках во время фаз введения плацебо и активного лечения; (3) определить эффект рилонацепта на С-реакционноспособный белок (CRP) и реакцию оседания эритроцитов (ESR) у субъектов с хронической активной подагрой.
Направления и группы исследования
: субъектов подвергают массовому обследованию на день 7; двухнедельное слепое введение только плацебо начинается при визите базисной линии (2×2 мл плацебо для рилонацепта SQ); только рилонацепт 320 мг вслепую вводят подкожно при визите на неделе 2, и затем субъекты дома сами делают себе инъекции 160 мг/неделя. Визиты происходят каждые две недели до недели 8. Кожный тест PPD, CXR и критерий включения/исключения определяют при визите массового обследования. Приему самоинъекции обучают при массовом обследовании и базисной линии. Сборы лабораторных проб происходят при массовом обследовании, базисной линии, на неделях 2, 4 и 8. Следующий визит происходит на неделе 14.
Размер пробы и число мест
: N=5 из вплоть до 5 мест в США.
Поставка лекарственного средства
: плацебо: 5 субъектов × 2 ампулы = 10 ампул + 30% избыток = 13 ампул; рилонацепт: 5 субъектов × 8 ампул = 48 ампул + 30% избыток = 66 ампул, 3 ампулы на набор.
Критерий пригодности субъекта
Критерий включения
. : (1) мужчина или женщина ≥21 год; (2) хроническая активная моносуставная или полисуставная подагра (≥1 непрерывно воспаленного сустава из-за подагры, ±tophi); (3) оценка VAS по 10-балльной шкале боли ≥3 (т.е. умеренная или сильнее) из-за воспаления сустава; (4) субъекты, для которых стандартные способы лечения являются неэффективными или связанными с риском, относящимся к побочным эффектам.
Критерий исключения
: (1) реципиент трансплантата органа; (2) текущая активная инфекция; (3) сывороточный креатинин <2,5 мг/дл; (4) другое артритное состояние, которое могло бы влиять на оценки.
Главная конечная точка
: профиль переносимости и безопасности рилонацепта.
Вторичные конечные точки
: (1) изменение от базисной линии до недели 8 в оценке боли субъекта (10-см шкала VAS); (2) изменение от базисной линии до недели 8 в глобальной оценке субъектом; (3) изменение от базисной линии до недели 8 в глобальной оценке врачом; (4) изменение от базисной линии до недели 8 в ESR и CRP.
Пример 2
Безопасность рилонацепта для субъектов с хроническим активным подагрическим артритом
14-Недельное многоцентровое нерандомизированное унифицированно-слепое плацебо-контролируемое односерийное перекрестное исследование рилонацепта на субъектах с хроническим активным моносуставным или полисуставным подагрическим артритом. Субъекты получали в течение 2 недель унифицированно-слепое плацебо с последующей ударной дозой подкожных инъекций 320 мг рилонацепта с последующими еженедельными подкожными инъекциями в течение 5 недель 160 мг рилонацепта. Обследуемая популяция включала взрослых субъектов (по меньшей мере в возрасте 18 лет, мужчина или женщина) с хроническим активным моносуставным или полисуставным подагрическим артритом, диагностированным врачом как продолжающийся по меньшей мере 6 месяцев с по меньшей мере одним постоянно воспаленным суставом (по собственному утверждению или иначе) в течение ≥4 недель, диагноз подагры основан на истории присутствия кристаллов в анализе синовиальной жидкости, хронически повышенного уровня мочевой кислоты в сыворотке и/или tophi; оценке приращения боли по визуальной аналоговой шкале по меньшей мере 3 из-за боли сустава/воспаления при обоих визитах массового обследования и базисной линии, и субъектов, для которых стандартные методы лечения подагры менее эффективны или связаны с рисками, относящимися к побочным эффектам.
План исследования
. Это было 14-недельное многоцентровое нерандомизированное унифицированно-слепое плацебо-контролируемое односерийное перекрестное исследование ловушки IL-1 (рилонацепта) на субъектах с хроническим активным моносуставным или полисуставным подагрическим артритом. Субъекты получали в течение 2 недель унифицированно-слепое плацебо с последующей ударной дозой подкожных инъекций 320 мг рилонацепта с последующими еженедельными подкожными инъекциями в течение 5 недель 160 мг рилонацепта. Исследование проводили приблизительно в 12 местах в США. Это исследование включает односерийный перекрестный план для внесенных в список участников субъектов: обработка 1: инъекции плацебо в течение двух недель; обработка 2: инъекции рилонацепта в течение шести недель. Дискриптивные статистические данные использовали для оценки безопасности и эффективности рилонацепта при подагре. Приблизительно 10 субъектов было привлечено для получения плацебо (2 недели) и рилонацепта (6 недель), вводимых подкожно. Субъекты получали в целом две дозы плацебо (на дни исследования 0 и 7) и шесть доз рилонацепта на дни 14, 21, 28, 35, 42 и 49 во время исследования. Повышение дозы не допускали. Состояние субъектов оценивали с точки зрения безопасности и эффективности на регулярной основе с клиническими наблюдениями и лабораторными измерениями, включающими антитела против рилонацепта, hs-CRP и ESR. Общая структура исследования включала следующие периоды. Период общего обследования: процедуры общего обследования происходили в течение 7 дней от начала исследования и включали получение информированного согласия и оценок для определения пригодности для участия в исследовании. Базисная линия: при визите базисной линии (день 0) пригодность подтверждали и субъекта вносили в список участников. Оценки базисной линии были сделаны. Первую инъекцию плацебо вводили и выдавали ампулу плацебо. Период обработки плацебо: во время периода обработки (со дня 0 по неделю 2), когда пациенты получали исследовательское лечение плацебо, были собраны оценки эффективности; оценки безопасности и переносимости были собраны, включая пробы мочи и крови для клинического лабораторного тестирования. Период активной обработки: во время периода обработки (с недели 2 по неделю 8), когда пациенты получали активное исследовательское лечение, были собраны оценки эффективности; оценки безопасности и переносимости были собраны, включая пробы мочи и крови для клинического лабораторного тестирования. Пробы крови собирали для биомаркеров, уровней ловушки IL-1 (рилонацепта) в плазме и для рилонацептовых антител. Завершающие данные: на неделе 14 были сделаны оценки основных показателей состояния организма, массы тела, неблагоприятных событий и сопутствующих лечений. Пробы крови собирали для биомаркеров, уровней рилонацепта в плазме и для рилонацептовых антител. Результаты показаны в таблице 1. В первом столбце перечислены оцениваемые параметры; в столбце 2 (отклик на плацебо) дано сравнение измерений параметров, полученных на неделе 2, с параметрами, измеренными на день 0; в столбце 3 (отклик на рилонацепт) дано сравнение измерений параметров, полученных на неделе 8, с параметрами недели 2; и в столбце 4 (эффект отказа от лечения рилонацептом) дано сравнение измерений параметров, полученных на неделе 14, с параметрами, полученными на неделе 2.
Результаты
. Во время обработки плацебо не было видимой тенденции в отношении усовершенствования ни какого-либо клинического параметра, ни CRP. Во время обработки плацебо не было также свидетельств улучшения. В конце обработки рилонацептом относительная доля взаимодействующих элементов значительно лучше отклика на плацебо 10%, невзирая на то, как определяли отклик (р<0,01). Также не было значительного уменьшения боли по оценке пациента (р=0,02). Когда отказывались от обработки рилонацептом, тенденции в отношении действенности уменьшались, и боль возвращалась. Эти результаты подтверждают, что отклик на плацебо является минимальным и уменьшения боли не наблюдается, пока не начинают введение рилонацепта.
<b>Таблица 1</b>
Оценка
Отклик на плацебо
Отклик на рилонацепт
Эффекты отказа от лечения рилонацептом
Изменение день 0 -неделя 2
Изменение недели 2-4
Изменение недели 2-4
Изменение недели 2-8
Изменение недели 8-14
Оценка боли субъектом
0,96
0,046
0,07
0,02
0,07
Глобальная оценка врачом
0,09
0,4
0,8
0,2
0,02
Глобальная оценка субъектом
1,0
0,07
0,14
0,06
0,02
Число пораженных суставов
0,3
0,7
0,9
0,099
0,95
Симптом-приспособленные оценки пораженных суставов (максимум 3 на сустав)
0,2
0,7
0,8
0,04
0,3
Тяжесть-и-симптом-приспособленные оценки пораженных суставов (максимум 9 на сустав)
0,2
0,2
0,8
0,04
0,14
Изменение от базовой линии CRP
0,5
0,002
0,004
0,004
0,04