СОЕДИНЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МУТАНТНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ KRAS И ЛИПИД, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Соединение, включающее мутантную последовательность KRAS и липид, где мутантная последовательность KRAS конъюгирована с липидом при помощи линкера, и (i) линкер включает один или несколько полиэтиленгликолевых блоков, (ii) липид представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), и (iii) мутантная последовательность KRAS состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из CYKLVVVGADGVGKSALTI (SEQ ID NO:1), CYKLVVVGAVGVGKSALTI (SEQ ID NO:2), CYKLVVVGARGVGKSALTI (SEQ ID NO:3), CYKLVVVGAAGVGKSALTI (SEQ ID NO:4), CYKLVVVGASGVGKSALTI (SEQ ID NO:5), CYKLVVVGACGVGKSALTI (SEQ ID NO:6), CYKLVVVGATGVGKSALTI (SEQ ID NO:22) и CYKLVVVGAGDVGKSALTI (SEQ ID NO:7).
2. Соединение по п. 1, где мутантная последовательность KRAS состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из YKLVVVGADGVGKSALTI (SEQ ID NO:23), YKLVVVGAVGVGKSALTI (SEQ ID NO:24), YKLVVVGARGVGKSALTI (SEQ ID NO:25), YKLVVVGAAGVGKSALTI (SEQ ID NO:26), YKLVVVGASGVGKSALTI (SEQ ID NO:27), YKLVVVGACGVGKSALTI (SEQ ID NO:28), YKLVVVGATGVGKSALTI (SEQ ID NO:29) и YKLVVVGAGDVGKSALTI (SEQ ID NO:30).
3. Соединение по п. 1 или 2, где мутантная последовательность KRAS, на ее N-конце, конъюгирована с линкером через цистеин-малеимидную связь.
4. Соединение по п. 1 или 2, где линкер включает 48 повторяющихся звеньев полиэтиленгликоля.
5. Соединение по п. 1 или 2, где мутантная последовательность KRAS, на ее N-конце, конъюгирована со следующей структурой:
.
6. Композиция, включающая одно или несколько соединений по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что композиция включает (1) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGADGVGKSALTI (SEQ ID NO:23), (2) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGAVGVGKSALTI (SEQ ID NO:24), (3) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGARGVGKSALTI (SEQ ID NO:25), (4) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGAAGVGKSALTI (SEQ ID NO:26), (5) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGASGVGKSALTI (SEQ ID NO:27), (6) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGACGVGKSALTI (SEQ ID NO:28), или соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGATGVGKSALTI (SEQ ID NO:29), и (7) соединение, включающее аминокислотную последовательность YKLVVVGAGDVGKSALTI (SEQ ID NO:30).
8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что композиция включает (1) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGADGVGKSALTI (SEQ ID NO:1), (2) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGAVGVGKSALTI (SEQ ID NO:2), (3) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGARGVGKSALTI (SEQ ID NO:3), (4) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGAAGVGKSALTI (SEQ ID NO:4), (5) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGASGVGKSALTI (SEQ ID NO:5), (6) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGACGVGKSALTI (SEQ ID NO:6), или соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGATGVGKSALTI (SEQ ID NO:22), и (7) соединение, включающее аминокислотную последовательность CYKLVVVGAGDVGKSALTI (SEQ ID NO:7).
9. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает соединение, состоящее из нуклеотидной последовательности 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO:8), которая, на ее 5’-конце, связана или соединена при помощи линкера со следующим липидом:
,
или его солью,
где Х представляет собой О или S.
10. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что композиция включает 700 мкг каждого соединения.
11. Композиция по п. 9, в которой нуклеотидная последовательность связана с липидом.
12. Способ лечения рака у пациента, являющегося человеком, при этом способ включает введение пациенту композиции по п. 6.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение адъюванта.
14. Способ по п. 13, в котором адъювант включает CpG нуклеотидную последовательность.
15. Способ по п. 14, в котором CpG нуклеотидная последовательность включает 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO: 8).
16. Способ по п. 12, в котором вводят 0,1 мг, 0,5 мг или 2,5 мг адъюванта.
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту соединения, состоящего из нуклеотидной последовательности 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO:8), которая, на ее 5’-конце, связана или соединена при помощи линкера со следующим липидом:
,
или его солью,
где Х представляет собой О или S.
18. Способ по п. 17, где нуклеотидная последовательность связана с липидом.
19. Способ по п. 17, в котором вводят 0,1 мг, 0,5 мг или 2,5 мг соединения, состоящего из нуклеотидной последовательности 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO:8), которая, на ее 5’-конце, связана или соединена при помощи линкера со следующим липидом:
,
или его солью,
где Х представляет собой О или S.
20. Способ по п. 12, в котором рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак легкого или рак толстой кишки.
21. Способ по п. 12, в котором все межнуклеозидные группы, соединяющие нуклеозиды в 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO:8), представляют собой фосфоротиоаты.
22. Набор, включающий (i) соединение по п. 1 или 2 и (ii) соединение, состоящее из нуклеотидной последовательности 5’-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’ (SEQ ID NO:8), которая, на ее 5’-конце, связана или соединена при помощи линкера со следующим липидом:
,
или его солью,
где Х представляет собой О или S.