МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, У ПАЦИЕНТОК С НЕУДАЧАМИ ЭКО В АНАМНЕЗЕ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Морфофункциональные особенности эндометрия при бесплодии, ассоциированном с наружным генитальным эндометриозом, у пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе

Волкова С.В.1, Хамошина М.Б.1, Оразов М.Р.1, Кавтеладзе Е.В.2, Михалева Л.М.3, Хованская Т.Н.3

Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики «Nova Clinic» («МедИнСервис»), 119415, г. Москва, Российская Федерация Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, г. Москва, Российская Федерация

Актуальность. Эндометриоз традиционно рассматривается в качестве одной из ведущих причин нарушений репродуктивной функции у женщин. До сих пор ведутся научные дебаты об истинных механизмах эндометриоз-ассоциированного бесплодия, что особенно актуально у пациенток с неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в анамнезе.

Цель исследования - расширить представления о патогенезе бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). Дать морфофункциональную характеристику эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с НГЭ, имеющих неудачи ЭКО в анамнезе.

Материал и методы. Исследуемую группу составили женщины с НГЭ, обратившиеся в клинику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для преодоления бесплодия и имевшие в анамнезе >1 неудачные попытки переноса эмбрионов (ПЭ). В качестве морфологического контроля использовали био-птаты эндометрия фертильных женщин без НГЭ (п=5). Всем женщинам были выполнены морфологическое (п=12) и иммуногистохимическое (п=11) исследования эутопического эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации». Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание ткани проводили с использованием антител к стероидным рецепторам PR), плазмоцитам (С0138) и NK-клеткам (Сй56).

Результаты. Характерными морфологическими и функциональными особенностями эутопического эндометрия у женщин исследуемой группы являются смещение «окна имплантации» (75%), нарушения местного иммунитета (72,7%) и рецептивности (50%). У каждой 2-й пациентки с НГЭ при сравнении с группой морфологического контроля при ИГХ-анализе биоптатов эндометрия выявляется нарушение рецепции к половым стероидам, которое выражается в значимо (р<0,05) более высокой экспрессии ER (в 2,3 раза; 19,5 против 8,4%, соответственно) на фоне более низкой экспрессии PR (в 2,5 раза; 58 против 23,4%, соответственно). Экспрессия Сй56 выше в 2,2 раза у женщин с НГЭ по сравнению с фертильными пациентками.

Заключение. Причиной неудач ПЭ при попытке преодоления бесплодия у женщин, страдающих НГЭ, могут служить нарушения чувствительности стероидных рецепторов и локального иммуногенеза в эутопи-ческом эндометрии, что проявляется смещением «окна имплантации». Об этом свидетельствуют значимо более (р<0,05) высокая в сравнении с группой морфологического контроля экспрессия ER (в 2,3 раза) на фоне более низкой экспрессии PR (в 2,5 раза), а также более высокая экспрессия Сй56 (в 2,2 раза) и несоответствие эндометрия средней стадии секреции в период «окна имплантации» (75% наблюдений).

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ключевые слова:

наружный генитальный эндометриоз, бесплодие, эндометрий, неудачи экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов

Для цитирования: Волкова С.В., Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Кавтеладзе Е.В., Михалева Л.М., Хованская Т.Н. Морфофункци-ональные особенности эндометрия при бесплодии, ассоциированном с наружным генитальным эндометриозом, у пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 45-49. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13907

Статья поступила в редакцию 05.10.2020. Принята в печать 16.11.2020.

Morphological and functional features of the endometrium in infertility associated with external genital endometriosis in patients with a history of IVF failures

Volkova S.V.1, Khamoshina M.B.1, OrazovM.R.1, Kavteladze E.V.2, Mikhaleva L.M.3, Khovanskaya T.N.3

1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation

2 LLC "MedlnService" - Center for Reproduction and Genetics "Nova Clinic" ("MedlnService"), 119415, Moscow, Russian Federation

3 Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russian Federation

Background. Endometriosis has traditionally been considered one of the leading causes of reproductive disorders in women. There is still a scientific debate about the true mechanisms of endometriosis-associated infertility, which is especially important in patients with previous history of IVF failure.

Aim - to expand the understanding of the pathogenesis of infertility in women with external genital endometriosis (EGE), to give morphological and functional characteristics of endometrium in patients with infertility associated with EGE, and with previous history of IVF failure.

Material and methods. The cohort of the studied patients was represented by women with EGE who applied to an assisted reproductive technology (ART) clinic to overcome infertility and had a history of one or more embryo transfer failures. The group of morphological control (n=5) consisted of endometrial biopsies of fertile women without EGE. In the studied cohort of women with one or more unsuccessful attempts to transfer embryos into the uterine cavity in the anamnesis, morphological (n=12) and immunohistochemical (n=11) studies of the eutopic endometrium were performed during the period of the supposed "implantation window". Immunohistochemical staining of tissue was performed using antibodies to steroid receptors (ER, PR), plasma cells (CD138), and NK cells (CD56).

Results. The characteristic morphological and functional features of the eutopic endometrium in women of this cohort were: displacement of the "implantation window" (75%), impaired local immunity (72.7%) and receptivity (50%). In every second patient with EGE, when compared with the morphological control group, IHC analysis of endometrial biopsies revealed impaired reception to sex steroids, which was expressed in a statistically significant (p<0.05) high ER expression (2.3 times; 19.5 versus 8.4%, respectively) against the background of low PR expression (2.5 times; 58 versus 23.4%, respectively). The expression of CD56 was increased 2.2 times in women with EGE in comparison with fertile women.

Conclusion. The pathogenesis of infertility in women suffering from EGE is based on disturbances in the sensitivity of steroid receptors and local immunogenesis in the eutopic endometrium, which is manifested by the displacement of the "implantation window". This is evidenced by statistically significant (p<0.05) high ER expression (2.3 times) against the background of low PR expression (2.5 times), high expression of CD56 (2.2 times) and mismatch of the endometrium with the mean the stage of secretion during the "window of implantation" in 75% of observations when compared with the group of morphological control.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

For citation: Volkova S.V., Khamoshina M.B., Orazov M.R., Kavteladze E.V., Mikhaleva L.M., Khovanskaya T.N. Morphological and functional features of the endometrium in infertility associated with external genital endometriosis in patients with a history of IVF failures. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 45-9. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13907 (in Russian) Received 05.10.2020. Accepted 16.11.2020.

Keywords:

external genital endometriosis, infertility, endometrium, IVF and ET failures

Распространенность бесплодия во всем мире не имеет тенденции к снижению и в настоящее время достигает 12-15%. Вместе с тем ежегодно растет число супружеских пар, прибегающих к лечению бесплодия с помощью

вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Эндометриоз с полным основанием рассматривается в качестве одной из ведущих причин нарушения репродуктивной функции у женщин [2]. По статистике, 30-50% женщин

Волкова С.В., Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Кавтеладзе Е.В., Михалева Л.М., Хованская Т.Н. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, У ПАЦИЕНТОК С НЕУДАЧАМИ ЭКО В АНАМНЕЗЕ

с эндометриозом бесплодны, а у 25-50% женщин с бесплодием определяют эндометриоз [3]. По данным К.В. Крас-нопольской (2019), у каждой 3-й пациентки, обратившейся в центр ВРТ для проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), выявляется наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) [4].

Согласно современным представлениям, можно выделить 4 значимых этиологических фактора формирования бесплодия, обусловленного эндометриозом: трубно-пери-тонеальный, овариальный, эмбриональный и эндометри-альный [5]. На сегодняшний день точно не известно, какой из этих факторов вносит наибольший вклад в развитие эндо-метриоз-ассоциированного бесплодия, по поводу чего ведутся активные научные дебаты [6, 7]. Сочетание эндоме-триоза и бесплодия является «проблемой внутри проблемы», далекой от окончательного решения, а большое количество версий и контраверсий диктует необходимость тщательного изучения дискуссионных аспектов данной проблемы. Эуто-пический эндометрий при эндометриоз-ассоциированном бесплодии не так давно стал предметом внимания исследователей, поэтому его роль в неудачах преодоления бесплодия четко не определена и представляет особый интерес для изучения.

Цель исследования - расширить представления о патогенезе бесплодия у женщин с НГЭ. Дать морфофункцио-нальную характеристику эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с НГЭ, имеющих неудачи ЭКО в анамнезе.

Материал и методы

Исследование проведено в 2020-2021 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН -в центре репродукции и генетики «Nova Clinic».

Критерии включения: возраст от 19 до 40 лет; морфологически верифицированный НГЭ (МКБ-10: N80.1, 80.3, 80.4), женское бесплодие, неудачи ЭКО (МКБ-10: N97.2). Исследуемую группу составили 12 пациенток с НГЭ и >1 неудачных попыток переноса эмбриона (ПЭ) в анамнезе. В качестве морфологического контроля были использованы биоптаты эндометрия фертильных женщин без НГЭ (n=5).

Все пациентки были обследованы согласно приказу Минздрава России от 20 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

Морфологическое и иммуногистохимическое исследование эутопического эндометрия пациенток, включенных в исследование, проводили на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт морфологии человека».

Каждой женщине была выполнена пайпель-биопсия эндометрия в фазу секреции, в предполагаемое «окно имплантации» - через 5-6 дней после овуляции, зарегистрированной совокупностью методов (определение пика концентрации лютеинизирующего гормона в моче и сыворотке крови, ультразвуковая фолликулометрия). После гисто-

логической проводки в автоматическом гистопроцессоре «Leica ASP 30» полученный материал заливали в парафин на станции «Leica EG 1150» (Германия). Гистологические срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином в автоматической станции «Leica ST 5010». Микроскопическое исследование выполняли на триокулярном микроскопе «Leica DMLB» (х10) с использованием цифровой камеры «Leica DFC 420» (Германия). В полученных микропрепаратах проводили патоморфологическую оценку фазы и стадии менструального цикла, а также датировку эндометрия по критериям Noyes [8].

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание с помощью иммуностейнера «Ventana BenchMark ULTRA IHC/ISH» (США) на парафиновых срезах по стандартной методике с использованием антител к стероидным рецепторам (ER, PR), плазмоцитам (CD138) и NK-клеткам (CD56) было проведено на 11 биоптатах эндометрия женщин изучаемой когорты. Оценку окрашивания к стероидным гормонам проводили в баллах HScore, подсчитанных в 5 полях зрения при увеличении х200 отдельно для эпителия желез и стромы по следующей формуле:

HScore = Е (Pi х i),

где i - интенсивность окрашивания со значением 1, 2 или 3 (слабая, умеренная или сильная соответственно); Pi - процент окрашенных ядер клеток для каждой интенсивности, варьирующий от 0 до 100%.

За финальное значение принимали среднее арифметическое из 5 полученных результатов для стромы и желез соответственно. Для оценки параметров местного иммунитета (CD138 и CD56) парафиновые срезы после ИГХ-окраски просматривали в световом микроскопе в 3 полях зрения при увеличении микроскопа х400. Подсчитывали количество положительно окрашенных клеток в каждом поле зрения. В случае незначительного разброса количественных показателей в разных полях зрения определяли среднее арифметическое. Наличие экспрессии CD138 в эндометрии позволяло с большей вероятностью диагностировать хронический эндометрит (ХЭ).

Обработку данных выполняли с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica 10.0, используя методы описательной статистики.

Результаты

Средний возраст пациенток исследуемой группы (n=12), которым была выполнена пайпель-биопсия эндометрия в день предполагаемого «окна имплантации», составил 35,8±4,6 года. Все женщины в анамнезе имели более одной неудачной попытки ПЭ в программах ВРТ. В исследуемой группе частота встречаемости эндометриоза брюшины и односторонней резекции эндометриоидной кисты яичника (ЭКЯ) в анамнезе была одинакова - 41,6%. Двусторонняя резекция ЭКЯ в анамнезе имела место у 16,8% пациенток. Частота первичного и вторичного бесплодия была одинакова - 50%.

Аспирационную биопсию эндометрия в среднем проводили на 20±2-й день менструального цикла, что соответствовало 5-6-му дню после зарегистрированной овуляции. Средняя продолжительность менструального цикла составила 28,5±3,3 дня, продолжительность менструации - 4,5±1 день.

Морфологическое соответствие эндометрия средней стадии секреции, наиболее благоприятной для имплантации, было выявлено лишь у 3 (25%) пациенток, тогда как у остальных 9 (75%) эндометрий не соответствовал этой фазе (у 8 была подтверждена ранняя фаза секреции, у 1 женщины -поздняя). По результатам микроскопического исследования биоптатов эндометрия признаки крупно- и мелкоочагового фиброза стромы были обнаружены в 7 (58,3%) наблюдениях, а лейкоцитарной инфильтрации стромы - у 3 (25%) пациенток, что было расценено как косвенные признаки ХЭ в секреторной фазе менструального цикла. В связи с этим для верификации диагноза проводили ИГХ реакцию с С0138.

Несмотря на косвенные гистологические признаки ХЭ положительное окрашивание С0138 было обнаружено в 2 (18,2%) образцах эндометрия, что было расценено как умеренно выраженный ХЭ. Положительное окрашивание Сй56 >30 клеток обнаружено у 8 (72,7%) пациенток, что было интерпретировано как признаки нарушения местного иммунитета эндометрия. Среднее количество окрашенных клеток Сй56 в образцах пациенток исследуемой группы составило 34,2±10, что превышало норму (до 30 клеток), тогда так в группе морфологического контроля таких нарушений не выявлено (15,7+11,3). В половине биоптатов выявлено соответствие экспрессии половых стероидов морфологической фазе менструального цикла. При сравнении с группой морфологического контроля у каждой 2-й пациентки с НГЭ при ИГХ-анализе биоптатов эндометрия обнаружено нарушение рецепции к половым стероидам, которое выражалось в значимо более (р<0,05) высокой экспрессии ER (в 2,3 раза; соответственно 19,5 против 8,4%) на фоне более низкой экспрессии PR (в 2,5 раза; соответственно 58 против 23,4%). Важно отметить, что у всех 3 (25%) пациенток с морфологическим соответствием эндометрия средней стадии секреции были выявлены нарушения его рецептивности на основании дефектной экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена.

По совокупности данных морфологического и ИГХ-исследований эутопического эндометрия пролиферативные болезни были выявлены в 3 (27,2%) образцах: у 2 женщин -ХЭ, в 1 наблюдении - полип эндометрия. Учитывая небольшую выборку, однозначно судить об истинной частоте болезней эндометрия на данном этапе не представляется возможным.

Обсуждение

В ряде исследований описаны особые морфологические и функциональные характеристики эндометрия при НГЭ как ключевого фактора неоднократных неудачных попыток ПЭ [6]. Полагают, что в основе имплантационной несостоятельности эндометрия лежат изменения его рецепторного профиля, что приводит к нарушению его восприимчивости к бластоцисте в период «окна имплантации» и детерминирует неблагоприятный исход ПЭ [9].

По совокупности полученных нами данных морфологического и ИГХ-исследований, более чем у половины женщин (66,7%) в эутопическом эндометрии при НГЭ был выявлен ряд таких функциональных особенностей, как смещение «окна имплантации», нарушения местного иммунитета и рецептивности.

При морфологическом исследовании у 75% пациенток эндометрий не соответствовал той фазе менструального цикла, в которой должна происходить имплантация эмбриона (средняя фаза секреции). Обнаруженный факт свидетельствует о смещении «окна имплантации» преимущественно в сторону более позднего «открытия», так как в большинстве биоптатов была датирована ранняя стадия фазы секреции. Более чем в половине наблюдений обнаруживался мелкоочаговый фиброз стромы эндометрия при отсутствии классических признаков ХЭ. Некоторые авторы расценивают этот факт как маркер вирусного инфицирования эндометрия [10]. При дополнительном ИГХ-исследовании с использованием классического маркера синдекана-1 ХЭ был верифицирован у 18,2% пациенток как умеренно выраженный.

Стоит обратить пристальное внимание на местный иммунитет эндометрия. Так, в 72,7% биоптатов пациенток изучаемой когорты была обнаружена выраженная статистически значимая экспрессия Сй56 - маркера NK-клеток. Как следует из результатов, местный иммунитет при НГЭ в сочетании с бесплодием значительно страдает, а NK-клетки играют важную роль в иммунном ответе при ХЭ.

Другой, не менее значимой находкой стало нарушение рецепции к половым стероидам, которое наблюдалось у половины пациенток изучаемой когорты. Важно подчеркнуть, что при морфологическом соответствии эндометрия средней стадии секреции у 25% пациенток наблюдалось нарушение его рецептивности, а это выводит на передний план функциональные изменения эутопического эндометрия при эндо-метриозе. По совокупности морфологической и ИГХ-оценки эутопического эндометрия при НГЭ полученные результаты во многом сопоставимы с результатами работ Г.Х. Толибовой и соавт. (2017), в которых отражено наличие эндометри-альной дисфункции при НГЭ в сочетании с бесплодием [11, 12], и это следует учитывать при разработке индивидуальных программ ведения пациенток с неудачами ЭКО и ПЭ.

Заключение

Причиной неудач ПЭ при попытке преодоления бесплодия у женщин, страдающих НГЭ, могут служить нарушения чувствительности стероидных рецепторов и локального иммуногенеза в эутопическом эндометрии, что проявляется смещением «окна имплантации». Об этом свидетельствует значимо более (р<0,05) высокая в сравнении с группой морфологического контроля экспрессия ER (в 2,3 раза) на фоне более низкой экспрессии PR (в 2,5 раза), а также более высокая экспрессия Сй56 (в 2,2 раза) и несоответствие эндометрия средней стадии секреции в период «окна имплантации» (75% наблюдений). Полученные данные следует учитывать при разработке индивидуальных программ ведения пациенток с неудачами ЭКО и ПЭ.

Волкова С.В., Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Кавтеладзе Е.В., Михалева Л.М., Хованская Т.Н. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, У ПАЦИЕНТОК С НЕУДАЧАМИ ЭКО В АНАМНЕЗЕ

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Волкова Снежана Владимировна (Snezhana V. Volkova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: dr.slupus@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2198-7927

Хамошина Марина Борисовна (Marina B. Khamoshina) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: khamoshina@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-1940-4534

Оразов Мекан Рахимбердыевич (Mekan R. Orazov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: omekan@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5342-8129

Кавтеладзе Елена Варламовна (Elena V. Kavteladze) - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, репродуктолог ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики «Nova Clinic», Москва, Российская Федерация E-mail: kavelena@list.ru https://orcid.org/0000-0002-3016-4968

Михалева Людмила Михайловна (Lyudmila M. Mikhaleva) - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕ, директор ФГБНУ НИИМЧ, Москва, Российская Федерация E-mail: mikhalevam@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2052-914X

Хованская Татьяна Николаевна (Tatiana N. Khovanskaya) - младший научный сотрудник ФГБНУ НИИМЧ, Москва, Российская Федерация

E-mail: zimavnebe@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5646-2605

ЛИТЕРАТУРА

1. Vander Borght, M., Wyns, C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology // Clin. Biochem. 2018. Vol. 62. Р. 2-10.

2. Бесплодие и эндометриоз. Версии и контраверсии / под ред. В.Е. Радзин-ского, М.Р. Оразова. Москва : StatusPraesens, 2019. 208 с.

3. Evans M.B., Decherney A.H. Fertility and endometriosis // Clin. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 60. Р. 497-502.

4. Краснопольская К.В. Лечение бесплодия при эндометриозе: Взгляд репро-дуктолога. Москва, 2019. С. 28-80.

5. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Эффективность лечения бесплодия, обусловленного рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом // Гинекология. 2019. Т. 21, № 1. С. 38-43.

6. Lessey B.A., Kim J.J. Endometrial Receptivity in Eutopic Endometrium of Women with Endometriosis It is affected, let me show you why // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108 (1). Р. 19-27.

7. Miravet-Valenciano J., Ruiz-Alonso M., Gomez E., Garcia-Velasco J.A. Endometrial receptivity in eutopic endometrium in patients with endometriosis: it is not affected, and let me show you why // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108. Р. 28-31.

8. Noyes R.W., Herting A., Rock J. Dating the endometrial biopsy // Fertil. Steril. 1950. Vol. 1. Р. 3-25.

9. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Михалева Л.М. и др. Молекулярно-генетиче-ские особенности состояния эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии // Трудный пациент. 2020. № 1 (18). С. 23-32.

10. Колмык В.А. Клинико-морфологическая характеристика хронического эндометрита у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом: дис. ... канд. мед. наук. 2019.

11. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Ярмолинская М.И., Цыпурдеева А.А. Эндоме-триальная дисфункция у пациенток с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66 (S). С. 84-85.

12. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев М.А. и др. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. Т. 64, № 4. С. 69-77.

REFERENCES

1. Vander Borght, M., Wyns, C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology. Clin Biochem. 2018; 62: 2-10.

2. Infertility and endometriosis. Versions and controversies. Edit. by V.E. Radz-insky, M.R. Orazov. Moscow: StatusPraesens, 2019. 208 p. (in Russian).

3. Evans M.B., Decherney AH. Fertility and endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 2017; 60: 497-502.

4. Krasnopol'skaya K.V. Fertility Treatment for Endometriosis: A Reproductolo-gist's View. Moscow, 2019: 28-80.

5. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., et al. Treatment efficacy of infertility due to recurrent external genital endometriosis. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21

6. Lessey BA, Kim JJ. Endometrial Receptivity in Eutopic Endometrium of Women with Endometriosis It is affected, let me show you why. Fertil Steril. 2017; 108(1): 19-27.

7. Miravet-Valenciano J., Ruiz-Alonso M., Gomez E., Garcia-Velasco J.A. Endometrial receptivity in eutopic endometrium in patients with endometriosis: it is not affected, and let me show you why. Fertil Steril 2017; 108: 28-31.

8. Noyes R.W., Herting A., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril. 1950; 1: 3-25.

9. Orazov M.R., Khamoshina M.B., Mikhaleva L.M., et al. Molecular genetic features of the endometrium in endometriosis-associated infertility Trudnyy patsiyent [Difficult Patient]2020; 1

10. Kolmyk V.A. Clinical and morphological characteristics of chronic endometritis in women with burdened obstetric and gynecological anamnesis. Diss. 2019. (in Russian).

11. Tolibova G.H., Tral' T.G., Yarmolinskaya M.I., Cypurdeeva A.A. Endometrial dysfunction in patients with infertility associated with external genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66: 84-85.

12. Tolibova G.H., Tral' T.G., Kleshchev M.A., et al. Endometrial dysfunction: an algorithm for histological and immunohistochemical studies. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2015; 64