Актуальные вопросы повышения безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов: значение фармакогенетических исследований

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

М.В. Журавлева, А.Ю. Обжерина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

Резюме: Приведены новые данные, проанализированы рандомизированные исследования относительно безопасности и эффективности применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в лечении больных ревматологического профиля, а также значение фармакогенетического тестирования, изучения полиморфизма гена CYP2C9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с полиостеоартрозом.

Ключевые слова: воспаление, нестероидные противовоспалительные препараты, нежелательные лекарственные реакции, фармакогенетика.

TOPICAL ISSUES OF SAFETY IMPROVING FOR NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS ADMINISTRATION:

THE IMPORTANCE OF PHARMACOGENETICS RESEARCH M.V. Zhuravleva, A.Y. Obzherina

Abstract: The following article contains new data, the analysis of randomized trials of safety and efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment ofrheumatological profile patients, as well as the importance of pharmacogenetics research, CYP2C9 gene polymorphism studies, for the prognosis of NAID administration adverse reactions, dealing with gastrointestinal disorders in patients with polyosteoarthrosis.

Key words: inflammation, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, adverse drug reactions, pharmacogenetics.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств. Они имеют большое значение для практического здравоохранения и относятся к наиболее часто применяемым в повседневной врачебной практике препаратам, причем многие из них отпускаются без рецепта, т.е. легкодоступны для населения.

Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40% из них старше 60 лет [1]. По прогнозам, это количество будет только возрастать по мере общего старения населения развитых стран и соответственно увеличения распространенности заболеваний, при которых применяются НПВП. В первую очередь это дегенеративные заболевания опорнодвигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и большое социальное значение, т.к. приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности.

Широкое применение НПВП объясняется их универсальным спектром действия. Они обладают противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. В первую очередь благодаря их анальгетической активности, так как они одновременно составляют и группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Важно,

что, начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10% случаев) переходят на прием простых анальгетиков [2]. При этом едва ли в клинической медицине можно отметить другой столь частый и разнообразный по характеру проявлений и причинам феномен, как боль. Изначально она может формироваться как важная защитная биологическая реакция организма. Однако сильная, непереносимая или длительно существующая боль сама формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функциональноморфологические изменения в органах и костномышечных образованиях. Важно подчеркнуть, что острая боль — это симптом, а хроническая боль может стать самостоятельным заболеванием.

Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВП в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе, ревматоидном артрите, дорсопатии не дают оснований ранжировать эти препараты по степени их эффективности.

Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных аффе-рентов «альгетиками» и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

уровнях [1]. Возможен профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы путем назначения НПВП до операции. Механизм данного эффекта связан с предотвращением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов спинного мозга, воздействием НПВП на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, т.е. по сути предупреждением патологических нейропластических изменений в спинном мозге. Это предусматривает исключение вероятности перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую). При этом НПВП могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы лишь как о средствах симптоматической терапии.

Области применения НПВП разнообразны [3]. К основным относятся ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера; неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная), а также неврологические заболевания (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго); почечная, печеночная колика, профилактика артериальных тромбозов, дисменорея, лихорадка, болевой синдром различной этиологии.

Сегодня арсенал НПВП достаточно широк. Препараты этой группы традиционно разделяют по их химическому строению. Однако данная классификация не характеризует свойства различных групп средств. Для понимания особенностей действия препаратов и правильного применения их в клинической практике важно знать различия в механизме действия тех или иных НПВП и классифицировать их по соответствующему механизму действия.

По современным представлениям, ключевой и наиболее общий механизм противовоспалительного действия НПВП — угнетение ими биосинтеза про-стагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты [2]. На основе этих данных в последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВП. Так, в начале 1970-х гг. Дж. Р. Вэйн с коллегами показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действия ацетилсалициловой кислоты обусловлены подавлением ею синтеза ПГ [4]. Он же доказал, что НПВП снижают продукцию ПГ за счет ингибирования циклооксиге-назы (ЦОГ), и это основной механизм действия.

Еще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных типов ЦОГ. ЦОГ-1 постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень активности которой в физиологических условиях весьма низкий) индуцируется цитокинами при повреждении

или воспалении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ [1].

В настоящее время целесообразно классифицировать НПВП по их ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ, или, иными словами, по механизму действия. По данным многих исследований [5], большинство НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные преимущественно угнетают ЦОГ-2. Некоторые авторы отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, чем неселективные НПВП.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития нежелательных лекарственных реакций [3, 6].

Очевидно, что наиболее высокой противовоспалительной активностью по-прежнему обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как диклофенак и индометацин. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с традиционными НПВП аналгезию, но не превосходят их по болеутоляющей активности [3].

Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и тем самым менее токсичен. Например, для мелокси-кама она составляет 0,33, диклофенака — 2,2, пирок-сикама — 33, индометацина — 107 [7]. В исследованиях было показано, что после приема 100 мг ацеклофена-ка активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97%, а активность ЦОГ-1 только на 46%; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97% и 82% соответственно.

Фармакокинетика НПВП — весьма важная характеристика, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80—90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме могут значительно отличаться у отдельных препаратов.

Большинство НПВП — производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам — связываются с белками плазмы более чем на 90%. Высокое сродство к белкам плазмы — причина конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп.

Метаболизм НПВП протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам,

целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома Р-450 (преимущественно изоферментов семейства СУР2С9). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и в меньшей степени — печенью с желчью.

Показатели Т1/2 препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны, в частности для диклофенака они составляют 2—3 ч и 8 ч соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Такие НПВП как диклофенак, кетопрофен, аце-клофенак, ибупрофен — весьма активные, но относительно безопасные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани и одновременно быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

Однако несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию НЛР, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП.

Значительная часть этих пациентов имеет одно, а чаще несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертензию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений проводимой фармакотерапии. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП, при этом основным негативным свойством всех препаратов этой группы является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30—40% больных, получающих НПВП, отмечаются диспепсические явления, у 10—20% — эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2—5% — кровотечения и перфорации.

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, и называются полиморфными маркерами, или аллельными вариантами. Для НПВП таким геном-кандидатом является СУР2С9, кодирующий основной

фермент биотрансформации НПВС в печени. Показано, что полиморфизм гена СУР2С9 может влиять на фармакокинетику многих НПВП: диклофенака, ибупрофена, теноксикама, целекоксиба и др. У носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 выявлены более высокие значения максимальной концентрации НПВП, периода их полувыведения, площади под фармакокинетической кривой по сравнению с лицами с генотипом СУР2С9*1/*1. Клиническими последствиями подобного влияния может быть развитие поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при применении НПВП, ассоциированных с полиморфизмом гена СУР2С9. Однако данные об ассоциации полиморфизма СУР2С9 с НПВП-индуцированными язвами и эрозиями ЖКТ противоречивы. С этой целью нами была проведена оценка возможности изучения полиморфизма гена СУР2С9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВП со стороны ЖКТ в виде язв, эрозий гастродуоденальной области, желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у пациентов с полиостеоартрозом.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить возможности изучения полиморфизма гена СУР2С9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВП со стороны ЖКТ у пациентов с полиостеоартрозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В основную группу исследования было включено 98 больных, страдающих полиостеоартрозом, у которых, по данным эзофагогастродуоденоскопии, выявлены эрозии или язвы верхних отделов ЖКТ, у некоторых пациентов были зафиксированы признаки состоявшегося ЖКК. В исследование не включались пациенты: с циррозом печени; злоупотреблявшие алкоголем; с отягощенным эрозивно-язвенным анамнезом до начала терапии НПВП; принимавшие: препараты других групп с ульцерогенным действием, аспирин. В дальнейшем в основной группе была выделена подгруппа из 20 пациентов с полиостеоартрозом, у которых развились поражения гастродуоденальной области при применении НПВП, осложнившиеся ЖКК. В контрольную группу исследования были включены 100 пациентов, принимавших НПВП, у которых не было отмечено на этом фоне явлений гастропатии.

Всем больным было проведено генотипирование методом ПЦР-ПДРФ путем выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Были получены следующие результаты генотипирования пациентов по СУР2С9 (см. таблицу).

Было выявлено, что генотипы СУР2С9*1/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 встречались чаще у пациентов с ЖКК по сравнению с пациентами из контрольной группы (р=0,0058) (рис.1). При сравнении частот носительства аллельного варианта СУР2С9*3 в подгруппе пациентов с ЖКК и в контрольной группе пациентов с помощью критерия х2 оказалось, что но-сительство СУР2С9*3 встречалось чаще у пациентов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПО CYP2C9

Генотип Основная группа Контрольная группа

CYP2C9*1/*1 68

CYP2C9*1/*2 12

CYP2C9*1/*3 14

CYP2C9*3/*3 4

CYP2C9*2/*2 0 3

120 и 100 -80 -60 -40 -20 -0

CYP2C9*3/*3

CYP2C9*2/*2

CYP2C9*1/*3

CYP2C9*1/*2

CYP2C9*1/*1

Желудочно-

кишечные

кровотечения

Контрольная

группа

Рис. 1. Распределение генотипов по CYP2C9 пациентов с полиостеоартрозом с поражениями гастродуоденальной области, осложненными желудочно-кишечными кровотечениями, и пациентов, прием НПВС у которых не сопровождался осложнениями

Рис. 2. Распределение носительства аллельного варианта CYP2C9*3 у пациентов с поражениями гастродуоденальной области в зависимости от морфологического характера данных поражений

ЛИТЕРАТУРА

с ЖКК по сравнению с пациентами из контрольной группы (р =0,0034).

В последующем мы оценивали влияние генетического полиморфизма СУР2С9 на особенности течения НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной области, в частности на морфологию поражений ЖКТ и сроки их развития.

Была сопоставлена частота развития язв желудка или двенадцатиперстной кишки в зависимости от носительства аллельного варианта СУР2С9*3. Из 18 пациентов, несущих аллель СУР2С9*3, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки развивались у всех 18 пациентов (100%); из 80 пациентов, не несущих аллель СУР2С9*3, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки развивались у 60 пациентов (75%) (рис. 2). Следовательно, носительство аллеля СУР2С9*3 ассоциировано с развитием именно язв желудка или двенадцатиперстной кишки у пациентов с полиостеоартрозом на фоне приема НПВП.

ОБСУЖДЕНИЕ. На основании полученных нами данных можно говорить о том, что носитель-ство СУР2С9*2 и СУР2С9*3 предрасполагает к повышенному риску развития НПВП-индуцированных ЖКК у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, а носительство СУР2С9*3 ассоциировано с развитием более серьезных (язвы) и более ранних (в течение первых 3 месяцев) НПВП-индуцированных поражений желудка или 12-перстной кишки.

ВЫВОДЫ. Для повышения безопасности применения НПВП целесообразно применять проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9 пациентам с повышенным анамнестическим риском развития поражений гастродуоденальной области. При этом выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 требует применения НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы и регулярного наблюдения пациентов в аспекте НПВП-индуцированной гастропатии.

Таким образом, всестороннее изучение препаратов данной группы, применение препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью, комплексная оценка лекарственного взаимодействия, а также всесторонняя оценка факторов риска НЛР и применение метода фармакогенетического тестирования являются основой для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии лекарственными препаратами группы НПВП.

1. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 2. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. фармакол. Терапия. 1999. 8(1). С. 65-69. 3. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namube-tone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reuma-tol. 1993. 20 (suppl. I). P 324. 4. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1994. V. 331. P 1675-1712. 5. Champion G.D, Feng PH„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. 1997. V. 53. P 6-19. 6.Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs. 1997. V. 53. P 1-5. 7. Insel PA. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill. 1996. P 617-657.