Клинико-патогенетическая диагностика инфекционного мононуклеоза

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1Клинико-патогенетическая диагностика инфекционного мононуклеоза

И.П. Баранова1, Д.Ю. Курмаева2

1 ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России

2 ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи»

Инфекционный мононуклеоз является актуальной проблемой инфекционной патологии в связи с ростом заболеваемости, своей полиэтиологичностью, выраженным полиморфизмом клинических проявлений, необходимостью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, возможностью формирования хронического течения и иммунодефицитного состояния.

Цель исследования - определить диагностическое значение клинических и лабораторных признаков инфекционного мононуклеоза на основании статистических методов непараметрического анализа. На основании клинико-лабораторных данных 280 больных инфекционным мононуклеозом в возрасте от 10 мес до 34 лет (мужского пола - 161 пациент, женского - 119) выделены 3 клинико-патогенетических синдрома инфекционного мононуклеоза (лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролиферативно-паренхима-тозный, лимфостатически-эктодермальный), лабораторный синдром иммунного дисбаланса и обоснован алгоритм обследования пациентов.

Ключевые слова:

инфекционный

мононуклеоз,

клинико-

патогенетические

синдромы,

иммунный

дисбаланс,

алгоритм

диагностики

Clinical and pathogenetic diagnosis of infectious mononucleosis

I.P. Baranova1, D.Yu. Kurmaeva2 1 Penza Institute of Advanced Medical

2 Penza Regional Clinical Center of Specialized Types of Medical Care

Infectious mononucleosis is an actual problem of infectious disease in connection with the increase in the incidence, etiology, pronounced polymorphism of the clinical manifestations, necessity of differential diagnosis with other diseases, the possibility of forming chronic and immunodeficiency States.

The aim of the study was to determine the diagnostic value of clinical and laboratory signs of infectious mononucleosis on the basisof statistical methods non-parametric analysis. On the basis of clinical and laboratory data of 280 patients with infectious mononucleosis at the age from 10 months to 34 years (male -161 patient, female - 119) identified 3 clinic-pathological syndrome of infectious mononucleosis (lymphopro-liferative-tonsillar, lymphoproliferative-parenchymal, impostations-ectodermal), laboratory of immune imbalance syndrome and justifies the algorithm of examination of patients.

Keywords:

infectious mononucleosis, clinical and pathogenetic syndromes, immune imbalance,the diagnosis algorithm

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - полиэтиоло-гичное инфекционное заболевание, вызываемое различными вирусами из семейства Herpesviridae с преобладанием Эпштейна-Барр вирусной этиологии (ВЭБ) [1, 2]. Помимо ВЭБ в возникновении ИМ принимают участие цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус герпеса человека 6-го типа, а также их ассоциации [3-5]. ИМ характеризуется развитием лихорадки, лимфа-денопатией, генерализованным и изолированным увеличением шейных лимфоузлов, тонзиллитом, увеличением печени и селезенки, характерными изменениями гемограммы [6-9]. Кроме того, при этом заболевании возможно развитие экзантем и энантем, одутловатости лица, пастозности

век, диареи и др. [10]. Дифференциальная диагностика ВЭБ-ИМ в разные периоды болезни в первую очередь проводится с токсической дифтерией, вирусными гепатитами, аденовирусной инфекцией, болезнью Ходжкина, ангиной, ВИЧ-инфекцией в стадии первичных проявлений [11]. Справедливо утверждение о том, что ИМ можно отнести к болезням иммунной системы, так как под действием герпес-вирусов запускается каскад последовательных иммунопатологических реакций [12-14]. Для ИМ характерен полиморфизм клинических проявлений, что создает определенные трудности в своевременной диагностике заболевания и приводит к диагностическим ошибкам на догоспитальном этапе, особенно у детей раннего возраста. Так, по нашим данным,

Таблица 1. Распределение основных клинических признаков инфекционного мононуклеоза

Переменная Коэффициент конкордации = 0,48570 Средний ранг г=0,48385

средний сумма среднее значение стандартное

ранг рангов коэффициента конкордации отклонение

Тонзиллит 6,423214 1798,500 0,903571 0,295707

Лимфаденопатия 6,792857 1902,000 0,985714 0.118879

Гипертермия, интоксикация 6,487500 1816,500 0,917857 0,275074

Гепатомегалия 6,021429 1686,000 0,814286 0,389572

Спленомегалия 4,607143 1299,000 0,500000 0,500895

Затруднение носового дыхания 5,426786 1519,500 0,682143 0.466477

Афтозный стоматит 2,758929 772,500 0,089286 0,285666

Экзантема 3,144643 880,500 0,175000 0,380647

Одутловатость лица 3,337500 934,500 0,217857 0,413529

280 больных госпитализировали в инфекционное отделение со следующими диагнозами: ИМ или подозрение на него (37,9%), острый тонзиллит (27,9%), острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) (17,2%), отек Квинке и токсико-аллергические реакции на фоне ОРВИ (6,8%), лихорадка неясного генеза (5,4%), гастроэнтерит (1,8%), лимфаденопатия (1,4%), скарлатина (1,1%), вирусный гепатит (0,7%).

В связи с этим для оптимизации ранней диагностики и уменьшения числа диагностических ошибок, приводящих к позднему назначению терапии (соответственно стандартам медицинской помощи), необходимо своевременное лабораторное обследование пациента, включающее не только методы этиологической диагностики, но и клинико-биохими-ческие показатели, позволяющие выявить характер и степень поражения внутренних органов, а также развитие специфических осложнений [15]. Цель данного исследования - определить диагностическое значение клинических и лабораторных признаков инфекционного мононуклеоза на основании статистических методов непараметрического анализа.

Материал и методы

В исследование были включены 280 больных с ИМ в возрасте от 10 мес до 34 лет. Серологическую диагностику осуществляли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с определением в крови маркеров ВЭБ (1дМ VCA, ^ ЕА, 1дС VCA, авидность) и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) (1дМ, 1дС, авидность), методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли ДНК-ЕВV, ДНК-СМ^, а также иммунологические показатели [1дА, 1дМ, 1дС, CD4+- и CD8+-лимфоциты, соотношение CD4+/CD8+ - иммунорегулятор-ный индекс (ИРИ)], проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Полученные цифровые данные обрабатывали непараметрическими методами статистического анализа (ранговый дисперсионный анализ и конкордация М. Кендалла) с использованием прикладной программы Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

У 72,8% больных заболевание начиналось остро, с лихорадки и появления симптомов интоксикации: гипертермия,

Таблица 2. Иммунологические показатели при инфекционном мононуклеозе у детей

Показатель Больные Здоровые дети

Иммуноглобулины

класса

А, мг/мл 2,4±0,4* 1,75±0,08

М, мг/мл 2,2±0,2* 1,82±0,07

G, мг/мл 11,9±0,8 11,72±0,4

CD4+, % 38,0±1,6* 46,0±2,1

CD8+, % 31,0±2,2* 23,0±1,6

CD4+/CD8+ 1,2±0,07 2,0±0,06

Примечание. * - различия достоверны (р<0,05).

как правило, превышала 38 °С, общая интоксикация проявлялась ухудшением самочувствия, снижением аппетита, слабостью, бледностью кожных покровов. В 27,2% случаев имело место постепенное начало заболевания с продромальными симптомами. Увеличение лимфоузлов отмечалось у 98,6% больных, тонзиллит по типу лакунарной ангины - у 90,4%, гепатомегалия - у 81,4%, спленомегалия - у 50,4%, затруднение носового дыхания - у 52,3%. Реже наблюдались одутловатость лица (21,8%), экзантема (17,6%), афтозный стоматит (8,9%). Выявлены также наиболее характерные изменения в крови: лейкоцитоз (83,9%), атипичные мононуклеары (87,9%) и лимфоцитоз (94,3%) (рис. 1). В 96,1% случаев ИМ протекал в типичной форме со средней степенью тяжести.

Для определения диагностической значимости каждого клинического признака ИМ проведен статистический анализ полученных данных с помощью непараметрического метода: использованы ранговый дисперсионный анализ и конкорда-ция по М. Кендаллу (табл. 1).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что первые 3 признака (тонзиллит, лимфаденопатия, гипертермия) по средним рангам (от 6,42 до 6,79) максимально близки, а средний коэффициент конкордации достигал 0,903-0,985. Дисперсионный анализ позволил выделить вторую группу симптомов (гепатомегалия, спленомегалия, затруднение носового дыхания) с колебаниями среднего ранга от 4,61 до 6,02 и коэффициентом конкордации от 0,5 до 0,81. Третья группа признаков (одутловатость лица, экзантема, афтозный

стоматит) оказалась менее значимой и по показателям среднего ранга (2,759-3,337), и по коэффициенту конкордации Кендалла (0,089-0,217). Следовательно, при исследовании этим непараметрическим статистическим методом основные (опорные) клинические признаки ИМ распределились на 3 клинико-патогенетических синдрома:

Лимфопролиферативно-тонзиллярный (с развитием лимфаденопатии, тонзиллита, гипертермии и симптомов интоксикации);

лимфопролиферативно-паренхиматозный (с затрудненным носовым дыханием, поражением печени и развитием спленомегалии);

лимфостатически-эктодермальный (с одутловатостью лица, экзантемой и стоматитом).

Иммунологические исследования проводили у 110 детей в возрасте от 4 до 7 лет (61 мальчика и 49 девочек); у них была диагностирована типичная форма ИМ, вызванного ВЭБ (80,9%), средней степени тяжести. Отклонения от нормы в иммунологических показателях (в остром периоде заболе-

вания на 1-й неделе) обнаружены у всех детей (табл. 2). Так, при анализе результатов исследований выявлены достоверные нарушения клеточного звена иммунитета: повышение количества СD8+-лимфоцитов у 47,3% больных, снижение количества СD4+-лифоцитов - у 27,3%, повышение количества СD4+-лифоцитов - у 15,4% (р<0,05), изменения ИРИ у 80,9%, нарушения гуморального звена иммунитета с повышением уровня 1дА у 38,2% и 1дМ у 35,5% (р<0,05) Сочетан-ные нарушения в иммунной системе отмечены у 67 (60,9%) пациентов.

Проведен статистический анализ иммунологических изменений с применением непараметрического метода - ранговый дисперсионный анализ и конкордация М. Кендалла.

Синдром иммунного дисбаланса (табл. 3) характеризовался ведущим лабораторно-диагностическим признаком ИМ (атипичные мононуклеары, лимфоцитоз с показателями среднего ранга 6,1-6,25 и коэффициентом конкордации 0,918-0,95), а также симптомом стимуляции гуморального звена иммунитета в ответ на инфекционный фактор (повы-

Алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза

Таблица 3. Основные иммунологические проявления при инфекционном мононуклеозе

Переменная Коэффициент конкордации 0,32369 Средний ранг r=0,31748

средний сумма среднее значение стандартное

ранг рангов коэффициента конкордации отклонение

Атипичные мононуклеары 6,109091 672,0000 0,918182 0,275342

Лимфоцитоз 6,254545 688,0000 0,954545 0,209252

повышение 3,963636 436,0000 0,381818 0,488056

^М, повышение 3,854545 424,0000 0,354545 0,480565

0Э8+, повышение 4,327273 476,0000 0,472727 0,501541

0Э4+, снижение 3,527273 388,0000 0,272727 0,447400

0Э4+, повышение 3,054545 336,0000 0,154545 0,363125

Сочетанные (комбинированные) нарушения 4,909091 540,0000 0,618182 0,488056

шение уровней 1дА и 1дМ со средними рангами 3,85-3,96 и коэффициентом конкордации 0,354-0,38) и симптомом дисрегуляции клеточного звена иммунитета (повышение активности цитотоксических лимфоцитов - CD8+, снижение или повышение уровней CD4+ со средним рангом 3,05-4,327 и коэффициентом конкордации 0,15-0,47). Существенными проявлениями синдрома иммунного дисбаланса оказались сочетанные (комбинированные) нарушения (средний ранг -4,9; коэффициент конкордации - 0,61) с преимущественными изменениями СD4+, СD8+, ИРИ и повышением уровней 1дА и 1дМ.

Своевременное выявление клинико-патогенетических синдромов (лимфопролиферативно-тонзиллярного, лимфо-пролиферативно-паренхиматозного, лимфостатически-эк-тодермального) имеет определяющее значение для ранней диагностики заболевания, выбора алгоритма лабораторно-инструментального исследования и верификации ИМ на догоспитальном этапе. Исследование клеточного и гуморального звеньев иммунитета является дополнительным диагностическим параметром, уточняющим характер лабораторного синдрома иммунного дисбаланса.

Проведенный статистический анализ диагностической значимости клинических признаков и лабораторного синдрома иммунного ответа дал возможность обосновать алго-

ритм диагностики ИМ (см. рисунок). Выявление вышеназванных клинико-патогенетических синдромов, особенно при отсутствии характерных изменений в крови (атипичные мо-нонуклеары обнаружены у 87,9% больных), позволит врачу провести адекватный диагностический поиск.

Заключение

Лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопроли-феративно-паренхиматозный, лимфостатически-эктодер-мальный клинико-патогенетические синдромы являются опорными диагностическими признаками ИМ. Синдром иммунного дисбаланса характеризовался ведущим лабора-торно-диагностическим признаком ИМ (атипичные моно-нуклеары и лимфоцитоз), симптомом стимуляции гуморального звена иммунитета в ответ на инфекционный фактор (повышение уровней 1дА и 1дМ) и симптомом дисрегуляции клеточного звена иммунитета (повышение активности цитотоксических лимфоцитов - CD8+, снижение или повышение уровней CD4+). Компетенции врачей в вопросах клинико-патогенетической синдромальной диагностики ИМ - необходимый фактор раннего выявления заболевания, его этиологической расшифровки, а следовательно, проведения своевременной и адекватной терапии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Баранова Ирина Петровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России E-mail: irinapetrovna.baranova@yandex.ru

Курмаева Джамиля Юсуповна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов помощи»

ЛИТЕРАТУРА

1. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. М. : МАКСПресс, 2008. 142 с.

2. Котлова В.Б., Кокорева С.П.,Трушкина А.В. Оптимизация лечения Эпштейн-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза у детей // Детские инфекции. 2015. № 3. С. 43-48.

3. Карпухина О.А., Крамарь Л.В., Арова А.А. Дифференциально-диагностические особенности мононуклеозоподобного синдрома у детей // Журн. инфектологии. 2012. Т. 4, № 4. С. 72-73.

4. Bennett N.J., Domachowske J. Mononucleosis and Epstein-Barr Virus Infection. Omaha, NE : eMedicine, 2006.

5. Wakigucni L. Overview or Epstem-Barr virus-associated disease in Japan // Crit. Rev. Oncol. HematoL 2002. Vol. 44, N 3. P. 193-202.

6. Маркосьян Н.С., Юрлова Ю.Ю., Амилеева Н.П., Альмяшева Р.З. и др. Клинико-эпидемиологические аспекты инфекционного монону-клеоза в республике Мордовия // Здоровье и образование в XXI веке. 2014. Т. 16. С. 37-40.

7. Шведова Н.М., Михайлова Е.В., Цека Ю.С., Чудакова Т.Н. Инфекционный мононуклеоз у детей: клинико-лабораторное обоснование и экономическая эффективность применения иммунокоректоров // Сарат. науч.-мед. журн. 2013. Т. 9, № 3. С. 512-517.

8. Bravender T. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and infectious monnucLeosis // AdoLesc. Med. State Art Rev. 2010. Vol. 21, N 2. P. 251-264.

9. Терещенко С.Ю. Шейная лимфаденопатия инфекционной этиологии у детей: вопросы дифференциальной диагностики // Детские инфекции. 2013. № 1. С. 36-42.

10. Li Z.Y., Lou J.G., Chen J. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004. Vol. 42, N 1. P. 20-22.

11. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. План-конспект семинара по теме «Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр» в рамках базового курса рабочей учебной программы ординатуры по специальности «инфекционные болезни» (с учетом федеральных государственных требований к структуре основной профессиональной образовательной программы послевузовского профессионального образования III поколения) // Инфекционные болезни. 2013. № 3. С. 85-96.

12. Chan C.W., Chiang A.K., Chan K.H., Lau A.S. Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis in Chinese children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. Vol. 22, N 11. P. 974-978.

13. Тakada H., Ohga S. et aL. Immunological aspects of Epstein-Barr virus infection // Crit. Rev. Oncol. HematoL. 2002. Vol. 44, N 3. P. 203-215.

14. Thracker E.L., Mirzaei F., Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a metaanalysis // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59, N 3. P. 499-503.

15. Баранова И.П., Курмаева Д.Ю., Лесина О.Н. Диагностическое значение клинико-лабораторных признаков инфекционного монону-клеоза // Детские инфекции. 2013. № 3. С. 51-55.

REFERENCES

1. Bokovoy A.G. Herpesvirus infection in children. Moscow: MAKSPress, 2008: 142 p.

2. KotLova V.B., Kokoreva S.P., Trushkina A.V. Optimization of Treatment EBV Infectious Mononucleosis in Children. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2015; Vol. 14

3. Karpukhina O.A., Kramar' L.V., Arova A.A. Differential diagnostic features of mononucleosis syndrome in children. ZhurnaL infektoLogii [Journal of InfectoLogy]. 2012; Vol. 4

4. Bennett N.J., Domachowske J. Mononucleosis and Epstein-Barr virus infection. Omaha, NE: eMedicine, 2006.

5. Wakigucni L. Overview or Epstem-Barr virus-associated disease in Japan. Crit Rev Oncol HematoL. 2002; Vol. 44 (3): 193-202.

6. Markosyan N.S., YurLova Yu.Yu., AmiLeeva N.P., AL'myasheva R.Z., et aL. CLinicaL and epidemiological aspects of infectious mononucleosis in the RepabLic of Mordovia. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke [HeaLth and Education MiLLennium]. 2014; VoL. 16: 37-40.

7. Shvedova N.M., MikhayLova E.V., Tseka Yu.S., Chudakova T.N. infectious mononucLeosis in chiLdren: cLinico-LaboratoriaL substantiation and economic efficiency of immunocorrector administration. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnaL [Saratov JournaL of MedicaL Scientific Research]. 2013; VoL. 9

8. Bravender T. Epstein-Barr virus, cytomegaLovirus, and infectious mononucLeosis. AdoLesc Med State Art Rev. 2010; VoL. 21 (2): 251-64.

9. Tereshchenko S.Yu. Cervical Lymphadenopathy of infectious ethi-oLogy in chiLdren: issues of differential diagnosis. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2013; VoL. 12

10. Li Z.Y., Lou J.G., Chen J. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected chiLdren. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004; VoL. 42 (1): 20-2.

11. Shestakova I.V., Yushchuk N.D. Outline of the workshop on «Infectious mononucLeosis caused by the Epstein-Barr virus» in the framework of a basic course of the working curricuLum residency on the speciaLty «infectious diseases». Infektsionnye boLezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2013; VoL. 3: 85-96.

12. Chan C.W., Chiang A.K., Chan K.H., Lau A.S. Epstein-Barr virus-associated infectious mononucLeosis in Chinese chiLdren. Pediatr Infect Dis J. 2003; VoL. 22 (11): 974-8.

13. Takada H., Ohga S., et aL. ImmunoLogicaL aspects of Epstein-Barr virus infection. Crit Rev OncoL HematoL. 2002; VoL. 44 (3): 203-15.

14. Thracker E.L., Mirzaei F., Ascherio A. Infectious mononucLeosis and risk for muLtipLe scLerosis: a metaanaLysis. Ann NeuroL. 2006; VoL. 59 (3): 499-503.

15. Baranova I.P., Kurmaeva D.Yu., Lesina O.N. Diagnostic vaLue of cLinicaL and Laboratory immunoLogicaL signs of infectious mononucLe-osis. Detskie infektsii [ChiLdren's Infections]. 2013; VoL. 12