АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО СРЕДСТВА
ANALGESIC AGENT AND THERAPY OF PAIN SYNDROME OF VARIOUS AETIOLOGIES BY USING SAID AGENT

Заявляемое изобретение относится к фармацевтике и медицине, конкретно к анальгетическому средству на основе коменовой кислоты и способу лечения болевого синдрома с помощью этого средства.
Заявляемое изобретение может быть использовано для производства высокоэффективных синтетических ненаркотических анальгетических препаратов, которые, в свою очередь, могут быть применены в медицине и ветеринарии для купирования болевых синдромов различной этиологии, в комплексной терапии лекарственной зависимости и при отравлениях опиатами в ходе детоксикации для восстановления работы дыхательного центра, в онкологии.
Анальгетическими средствами или анальгетиками (от греческого algos - боль и an - без) называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд. М.: Новая волна, 2003. T.1. С.145).
Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, анальгетическим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии. Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры. Болеутоляющее действие могут оказать спазмолитичекие и холинолитические средства.
Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.
По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетические средства делятся на две группы: малых и больших анальгетиков.
Основными представителями группы малых анальгетиков являются производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин), производные пара-аминофенола или анилина (фенацетин, парацетамол) (там же, с.146). Указанные анальгетики являются синтетическими лекарственными средствами. Анальгезирующая активность группы малых анальгетиков проявляется при определенных видах болевых ощущений, главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически не эффективны. Известные средства проявляют также жаропонижающее и противовоспалительное действие при лихорадочных состояниях. Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты, относящиеся к этой группе, не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, анальгина сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - анальгин и ацетилсалициловая кислота (аспирин), имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время анальгин как лекарственный препарат запрещен к применению в ряде стран мира.
В механизме действия анальгетиков первой группы определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. В механизме действия салицилатов важную роль играет ингибирование биосинтеза простагландинов, а также стимулирующее влияние этих препаратов на «ось» гипофиз - надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии анальгетиков первой группы имеет их воздействие на кининовую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикинина и др.).
Анальгетики второй группы включают в себя природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) - и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). Препараты этой группы называют большими анальгетиками.
По источникам получения и химическому строению к анальгетикам второй группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу воспроизведения упрощенной структуры морфина. Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармакологическими антагонистами (налоксон, налтрексон). Морфин как анальгетическое средство назначают для взрослых внутрь в однократной дозе до 0,02 г (суточная доза 0,05 г).
Действие однократной дозы продолжается 3-5 ч. При острых и хронических болях морфин назначают перидурально. Вводят 0,2-0,5 мл 1%-ного раствора морфина в изотоническом растворе натрия хлорида. Действие проявляется через 10-15 мин, через 1-2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8-12 ч. Для уменьшения побочных явлений часто назначают вместе с морфином атропин, метацин или другие холинолитики. Формы выпуска: таблетки по 0,01 г, 1%-ный раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (там же, с.145). Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в "Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ" (список №2).
Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При повторном применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости (лекарственной зависимости), что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов группы больших анальгетиков сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентраций этих агентов в случае их длительного употребления. Действие указанных анальгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или иной степени они оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, имеют выраженные токсические эффекты. Превышение необходимой дозы препаратов может спровоцировать остановку дыхания за счет угнетения работы дыхательного центра, блокирование кашлевого рефлекса. Токсические свойства по отношению к центральной нервной системе проявляются в снотворном действии; депрессивных состояниях, которые приходят на смену эйфории, возникновении галлюцинаций. Все представители группы больших анальгетиков оказывают негативное влияние на перистальтику кишечника и тонус мочевого пузыря. Продолжительный прием препаратов этой группы может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и сопровождается рядом других негативных побочных эффектов в отношении пищеварительной системы.
У пациентов с возникшим проявлением физической зависимости при лишении их анальгетического препарата может развиться болезненное состояние - абстинентный синдром, который, как правило, сопровождается мощной альгической компонентой.
В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики второй группы подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся больших анальгетиков, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий и кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации (там же, с.145).
Механизм действия больших анальгетиков изучен недостаточно.
Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении указанными анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре головного мозга. Однако по своему действию эти анальгетики существенно отличаются от представителей группы малых анальгетиков, так как влияют на способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов.
В последнее время получены данные о наличии в мозге и других органах специфических опиатных рецепторов. Эндогенными лигандами, то есть связывающимися с этими рецепторами специфическими, образующимися в организме физиологически активными соединениями, являются, как правило, нейропептиды. Это энкефалины и эндорфины, а также недавно открытые в США проф. Д.Задиной эндоморфины (Zadina J.E., Hackler L., Ge L., Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the µ-opiate receptor// Nature. 1997. V.386. P.499-502). Эндогенные лиганды в большом количестве выделяются в системный кровоток при возникновении стрессорных реакций как положительно, так и отрицательно эмоционально окрашенных. Наибольшее количество эндогенных морфинов выделяется на стадии противошока при развитии общего адаптационного синдрома. Они оказывают анальгетическое действие, которое зачастую может сопровождаться эйфорическими состояниями (Селье Г. Стресс без дистресса: пер. с англ. / Общ. ред. Е.М.Крепса; Предисл. Ю.М.Саарма. - М.: Прогресс, 1979. 124 с.).
Важную роль в обработке информации такого рода отводят так называемому «центру удовольствия» латерального гипоталамуса. На модели самостимуляции при раздражении этого центра в настоящее время тестируют большинство известных анальгетических и психотропных лекарственных препаратов (Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология. 1978. №3. С.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1979. Т.88. №11. С.43-45; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят. 1974. №3. С.529-535; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. V.9. N 5. P.377-383).
Связывание морфина с рецепторами эндогенных опиатов обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет структурное, в том числе конформационное сходство с тирозиновым остатком энкефалинов и эндорфинов. Таким образом, экзогенный анальгетик морфин (так же, как и другие близкие к нему по структуре опиаты и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же рецепторами, которые предназначены для связывания эндогенных лигандов. Хроническое введение экзогенных веществ опиоидной природы по механизму обратной связи блокирует синтез собственных эндогенных. При прекращении приема экзогенных препаратов болевой синдром развивается также из-за отсутствия собственных эндогенных соединений.
3
2
1
Опиатные рецепторы выделены в отдельную популяцию, которая является гетерогенной. Показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций (подгрупп):µ (мю) (или ОР по системе IUPHAR), æ (каппа) (ОР), σ (сигма), δ (дельта) (OP), имеющих различное физиологическое значение. Полагают, что мю-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, каппа-рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Разные эндогенные лиганды и большие анальгетики могут связываться преимущественно с той или иной подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия.
Разнообразные большие анальгетики различаются по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» полными агонистами; связываясь с рецепторами, они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются «чистыми» антагонистами (налоксон, налтрексон). Связываясь с рецепторами, они как бы закрывают их, блокируя таким образом действие экзогенных опиатов. В третью группу входят препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим - антагонистический (трамадол, налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).
Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе больших анальгетиков, - трамадол (tramadol), представляет собой ±-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид (там же, с.157). Трамадол (лекарственная форма в виде раствора для инъекций) выбран в качестве прототипа предлагаемого синтетического ненаркотического анальгетического средства. Препарат-прототип обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах. В отличие от других опиоидов в эквианальгетических дозах трамадол не вызывает запора, не угнетает кровообращения и дыхания, именно поэтому препарат выбран в качестве прототипа. Трамадол является анальгетиком центрального действия, неселективным агонистом в отношении мю-, дельта- и каппа-рецепторов. Известно, что трамадол угнетает обратный захват норадреналина, стимулируя норадренергическую систему. Препарат эффективен при внутривенном, внутримышечном, пероральном и ректальном введении. Препарат выпускают в виде следующих лекарственных форм: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 штук; капли (с содержанием в 1 мл 0,1 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 штук; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 штук. Анальгезирующее действие трамадола при внутривенном введении наступает через 5-10 мин, эффект сохраняется в течение 3-5 ч. После приема внутрь около 90% препарата быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Биодоступность трамадола при однократном приеме составляет 68% и увеличивается при многократном применении препарата. Связывание с белками плазмы составляет 20%. Трамадол широко распределяется в тканях, проникает через плацентарный барьер в концентрации, равной концентрации активного вещества в плазме. При приеме препарата женщинами в период лактации 0,1% дозы препарата выделяется с грудным молоком. Трамадол метаболизируется путем деметилирования и конъюгации до 11 метаболитов, из которых только 1 является активным. 90% препарата выводится почками, 10% - через кишечник. Способ лечения с использованием трамадола (лекарственная форма в виде 5%-ного раствора в ампулах по 1 и 2 мл) выбран в качестве прототипа для способа лечения препаратом.
Трамадол применяют при сильных острых и хронических болях, при подготовке к операциям, в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных. Возможно применение препарата для снятия острой и тонической боли, а также для купирования альгической компоненты абстинентного синдрома, развивающегося после отказа от приема наркотиков.
Взрослым и детям старше 14 лет вводят внутривенно (медленно капельно), внутримышечно или подкожно по 0,05-0,1 г (1-2 ампулы), до 0,4 г (400 мг) в сутки. Детям в возрасте до 14 лет препарат не назначают ввиду недостаточной изученности (препарат относительно недавно введен в медицинскую практику). Препарат трамадол нежелательно применять длительно (во избежание привыкания). Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. В целом, трамадол положительно зарекомендовал себя в клинической практике. По разным данным эффективность трамадола в травматологии, ортопедии, хирургии и онкологии варьирует от 66 до 94%. Помимо применения трамадола в качестве анальгетика с 1989 г. он используется (хотя механизм этого действия остается до конца неясным) для купирования мышечного тремора в ближайшем постнаркозном и послеоперационном периодах. Хранение: трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.). Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Так же, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.
Следует отметить, что сравнение заявляемого изобретения проводится авторами изобретения с разрешенными в РФ препаратами: трамадолом (прототип), гидрохлоридом морфина и анальгином.
Отдельная область применения препаратов группы больших анальгетиков - использование при лечении наркотической и лекарственной зависимости. Симптомы наркотической и лекарственной зависимости проявляются, прежде всего, в виде депрессии, неврозов, состоянии тревожности, частой смене настроения и, как следствие, в повышенной возбудимости, бессоннице. Пациенты испытывают болевые ощущения. Известно, что существует множество пациентов, ставших наркотически или лекарственно зависимыми как по медицинским, так и по немедицинским (социальным) причинам. Лекарственная зависимость есть состояние периодической или хронической интоксикации, вредной для пациента и получаемой из-за назначенного повторяющегося приема соответствующего лекарства. Лекарственно зависимый больной и наркоман проявляют постоянное желание употреблять лекарство (наркотик) и впадают в болезненное состояние - абстинентный синдром - при отмене приема лекарства или недоступности наркотика (БЭС, М.: БРЭ, 1997. С.8).
Для лечения лекарственной и наркозависимости используют различные фармакологические подходы. Такие подходы обычно предусматривают попытки лечения «выпрашивания» наркотика или ослабление сопутствующих симптомов. Так, в патенте США №4786653 описано применение препаратов с фенилзином или эквивалентным ему фенилалкилгидразином в качестве активного начала, которые физиологически несовместимы со средствами, вызывающими привыкание, такими как амфитамин и кокаин. Патент США №4696818 относится к методу назначения травяных настоев для лечения лекарственно- и наркозависимых пациентов. В патенте США №3706831 описывается метод лечения зависимости к разным типам наркотиков с применением 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинона. В патентах США №4117161 и №4124715 раскрываются способы и композиции для лечения тяги к наркотикам и амфитаминам, связанные с назначением альфа-метил-пара-тирозина. Общим недостатком указанных средств является их, как правило, избирательная эффективность по отношению к конкретному наркотику и побочные эффекты в виде рецидивов и отрицательного влияния на печень.
Единственный официально разрешенный метод лечения в Европе и США - это назначение одного из препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков (различающихся по характеру связывания с опиатными рецепторами), в виде замещающей терапии: налтрексон, налоксон, налмефин и антаксон (naltrexone, naloxone, nalmephine, and antaxone) - связываются с рецепторами, закрывают их, тем самым блокируя действие экзогенных опиатов; пентазоцин (pentazocine), буторфанол (butorphanol), налбуфин (nalbuphine), бупренорфин (buprenorphine), трамадол (tramadole) - по-разному связываются с разными подгруппами опиатных рецепторов, оказывая в одном случае агонистический эффект, в другом - антагонистический; метадон и др. препараты - более слабосвязывающиеся с опиоидными рецепторами.
Каждое из перечисленных выше лекарственных средств имеет свои собственные недостатки. Общий недостаток этих препаратов - они не купируют в полном объеме альгическую компоненту синдрома отмены опиатов. Препараты имеют ряд побочных эффектов, велик риск летальных исходов. Применение метадона, по отзывам наркозависимых больных, опубликованных в открытой печати США, приводит к формированию лекарственной зависимости, которая оказывается сильнее наркозависимости, в частности от героина. Относительно альгической компоненты данные открытой в печати отсутствуют.
Соответствующий препарат назначают в зависимости от предыстории патологии пациента - являлся ли он наркоманом, какой принимал наркотик или получил лекарственную (наркотическую) зависимость в результате приема конкретного лекарства в период лечения основного заболевания. Следовательно, способ замещающей терапии подбирается индивидуально. Ежедневная доза обычно не превышает 0,5 г, иначе быстро наступает привыкание уже к замещающему препарату.
Общим недостатком известных методов является то, что продолжительность такого рода замещающей терапии довольно длительна, она составляет 3-6 месяцев, и за это время из-за своей физиологической нестабильности и общего ослабления организма и психологического состояния пациенты часто отказываются от лечения.
Все перечисленные выше средства сами по себе вызывают привыкание, имеют побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой, дыхательной, репродуктивной систем и отрицательно влияют на печень пациентов. Несмотря на очевидные недостатки, метод замещающей терапии широко применяется в мировой практике, так как в настоящее время ему нет эффективной альтернативы.
В Российской Федерации из-за причин, указанных выше, метод замещающей терапии, а также используемые для его реализации средства (в частности, метадон) запрещены (Закон РФ «О наркотических средствах и психотропных веществах").
Для лечения наркотической и лекарственной зависимости используются препараты, выводящие пациента из состояния интоксикации и депрессии - антидепрессанты (например, имитриптилин) и нейролептики (аминозин, азалептин) в больших дозах, затем проводится длительная реабилитация с помощью психотерапии. Известная методика объективно малоэффективна, так как является предшественницей замещающей терапии. Высокие дозы препаратов токсичны, вызывают новые интоксикации организма. Однако при настойчивом дозированном применении соответствующих препаратов в сочетании с индивидуальной психотерапией и реабилитацией под наблюдением психолога в специальных группах и, главное, при устойчивом желании вылечиться самого пациента и внимания родственников в ряде случаев, особенно, если лечение начато в начале проявления зависимости, удается избежать рецидивов.
Препараты, относящиеся к группе больших анальгетиков, используются также в комплексном лечении пациентов с онкологическими заболеваниями. Это является необходимым, прежде всего для сохранения и повышения качества жизни пациентов. Несмотря на наличие всех перечисленных выше побочных эффектов и недостатков, морфин и морфиноподобные соединения имеют в данном случае главное достоинство - обеспечивают относительно стабильное купирование болевого синдрома. Использование препаратов этого ряда у пациентов с онкологическими заболеваниями этически и социально оправдано. Однако имеются публикации, в которых доказано, что морфин и его аналоги при длительном использовании даже в небольших дозах способны необратимо угнетать работу Na/K-АТФазы мембраны нервных клеток (Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин А.В., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает потенциалочувствительность медленных натриевых каналов // Российский физиол. журн. 1999. Т.85, №2. С.225-236). При выключении функции помпы ионы натрия начинают накапливаться внутри клетки, а ионы калия - с наружной стороны цитоплазматической мембраны. В результате падает трансмембранная разность потенциалов и в конечном итоге клетка погибает. При длительном использовании морфина и его аналогов причиной летального исхода является не основное заболевание, например онкологическая патология, а спровоцированная негативными побочными эффектами опиатов клеточная гибель.
Таким образом, из приведенного выше анализа известной практики использования анальгетических средств следует, что проблема разработки универсальных синтетических препаратов из группы больших анальгетиков остается актуальной.
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства, не имеющего негативных побочных фармакологических эффектов, присущих известным аналогам, и способа лечения болевого синдрома различной этиологии с использованием этого анальгетика.
Эта задача решается заявляемой группой из двух изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, - анальгетическим средством на основе коменовой кислоты и способом лечения болевого синдрома с помощью этого средства.
Заявляемая композиция характеризуется следующей совокупностью существенных признаков:
1. Анальгетическое средство, представляющее собой водный раствор активного начала - коменовой кислоты и вспомогательного вещества - натрия гидрокарбоната, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:
коменовая кислота 1-2, преимущественно 1 и 2,
натрия гидрокарбонат 0,55-1,1,
вода для инъекций до 100.
2. Анальгетическое средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит примесь коменовой кислоты - бензилкоменовую кислоту - в количестве не более 2,5% в пересчете на коменовую кислоту.
Совокупность существенных признаков заявляемого изобретения обеспечивает получение технического результата: созданное синтетическое ненаркотическое анальгетическое средство способно купировать болевой синдром различного генеза (в том числе в послеоперационном периоде, у онкологических больных, пациентов с синдромом отмены опиатов, сопровождающимся альгической компонентой, а также при отравлениях опиатами), и согласно данным доклинических исследований и экспертной оценке у него отсутствуют негативные побочные эффекты. Заявляемое средство в терапевтических дозах не влияет на сердечно-сосудистую систему, формулу крови, дыхательную систему, эмбриогенез, не стимулирует терратогенез, не вызывает аллергии, не влияет на репродуктивную функцию, в условиях эмоционального стресса проявляет транквилизаторные свойства, купирует токсические эффекты препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков. Нейротоксические эффекты у заявляемого средства отсутствуют. Исследование острой и подострой токсичности показали, что средство (лекарственная форма в виде 1 и 2% растворов для инъекций в ампулах 1, 2, 5 мл) относится к V классу практически нетоксичных соединений, что выгодно отличает его от имеющихся аналогов - трамадола (прототип) и препаратов сравнения - анальгина и гирохлорида морфина. Заявляемое средство не вызывает привыкания и зависимости, проникает через гематоэнцефалический барьер, блокирует токсические эффекты опиатов и не провоцирует опухолевый рост.
Заявляемое средство является стабильным. При хранении в естественных условиях степень его разложения составляет около 1% в год. На основании этих данных срок годности установлен на 2 года.
Создание заявляемого средства стало возможным благодаря изучению авторами изобретения элементов тонкого механизма воздействия наркотических и ненаркотических веществ на центральную и вегетативную нервную системы и тщательному исследованию пути мембранной сигнализации, включающему мембранный рецептор, Na/K-АТФазу нейрональной мембраны и медленный тетродотоксиноустойчивый (ТТХг) натриевый канал (там же, с.225-236).
Авторы изобретения получили убедительные доказательства того, что анальгетический эффект заявляемого препарата (лекарственная форма в виде 1 и 2% раствора для инъекций) реализуется по иному, неопиоидному пути кодирования и модуляции ноцицептивной информации.
Согласно изобретению действующее вещество анальгетического средства - коменовая кислота - взаимодействует с обнаруженным авторами одним из подтипов опиоидных мембранных рецепторов, образовывая связи более сильные по сравнению с водородными, а именно реализуя ион-ионные взаимодействия при лиганд-рецепторном связывании. Далее сигнал активирует Na/K-АТФазу (а не G-белки, как в случае опиатов), запускает ее функцию трансдуктора (сигнал усиливается). Анальгетический эффект на клеточном уровне реализуется за счет снижения потенциалочувствительности (возбудимости) тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов.
Заявляемая композиция отличается от препарата-прототипа рядом существенных признаков: качественным составом, прежде всего использованием другой действующей субстанции - коменовой кислоты, и соответствующими количественными характеристиками.
Анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым. Ранее авторами изобретения было показано, что коменовая кислота обладает седативным действием, в дозах, превышающих значения заявляемого изобретения (патент РФ №2209062 «Вещество, обладающее седативным действием» от 19.03.02, опубл. 27.07.03), что не порочит новизну заявляемого изобретения. Таким образом, можно предполагать, что заявляемое средство обладает новизной.
Только совокупность существенных признаков заявляемого анальгетического средства позволяет достичь указанного технического результата. Способность композиции веществ, составляющих основу заявляемого средства, проявлять стабильную анальгетическую активность, была открыта авторами изобретения случайно. Уникальный механизм их действия, который, по сути, отрицает привыкание к препарату, раскрыт также авторами изобретения.
Следует подчеркнуть, что до сих пор не созданы не имеющие негативных побочных эффектов анальгетики, сопоставимые по степени анальгезии с препаратами, относящимися к группе больших анальгетиков.
Таким образом, предлагаемое анальгетическое средство может соответствовать условию охраноспособности «изобретательский уровень» («неочевидность»).
Заявляемый способ лечения представляет собой следующую совокупность существенных признаков:
1 (3). Способ лечения болевого синдрома различной этиологии, заключающийся в том, что пациенту внутривенно вводят заявляемое анальгетическое средство (по пп.1-2) в дозе до 350 мг (в пересчете на коменовую кислоту) в сутки в течение 5-30 дней, преимущественно в виде 1%-ного или 2%-ного раствора в течение 7-10 дней.
Длительность курса лечения и доза препарата зависят от тяжести болевого синдрома, состояния пациента, основного диагноза и сопутствующих заболеваний.
Введение заявляемого анальгетического средства в дозе, большей чем 350 мг в сутки (5 мг/кг) (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту), нецелесообразно, так как анальгетический эффект не увеличивается.
Совокупность существенных признаков предлагаемого способа лечения позволяет достичь технического результата, заключающегося в долговременном купировании болевого синдрома различной этиологии, что позволяет качественно осуществлять терапию по лечению основного заболевания (например, у онкологических пациентов) и существенно улучшить качество жизни пациентов. Анальгетический эффект наступает через 5-7 мин после введения препарата и сохраняется до 24 ч.
Заявляемое средство и способ лечения характеризуются отсутствием физической и психической зависимости от препарата, привыкания к действию препарата, анальгетический эффект сохраняется целые сутки (у прототипа - трамадола - 3-5 ч), при длительном лечении не требуется повышение дозы препарата для достижения анальгетического эффекта. В отличие от способа лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью трамадола предлагаемый способ лечения не имеет побочных эффектов, сопровождающих лечение препаратами, относящимися к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов, а именно развития тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты.
Заявляемый способ лечения болевого синдрома различной этиологии является щадящим, так как используемый препарат не имеет негативных побочных эффектов, а механизм его воздействия сугубо избирателен. Лечение протекает значительно быстрее (от 5 дней до 1 месяца в зависимости от тяжести и причины основного заболевания), чем при лечении известными аналогами (от 14 дней до 6 месяцев). Лечение не вызывает привыкания, физической и психической зависимости и, следовательно, необходимости постоянного увеличения дозы лекарственного препарата.
Заявляемый способ лечения отличается от способа-прототипа с использованием трамадола рядом существенных признаков: использованием другой действующей субстанции - заявляемого анальгетического средства на основе коменовой кислоты в определенных дозе и сроках лечения.
Полностью совпадающего с заявляемым по совокупности существенных признаков способа лечения болевого синдрома не обнаружено, это может служить доказательством новизны заявляемого способа.
Только совокупность существенных признаков заявляемого способа лечения позволяет достичь указанного выше технического результата. Действительно, до сих пор не известен способ купирования болевого синдрома, при реализации которого происходит тонкое избирательное воздействие на активационное воротное устройство тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов. Это происходит в случае заявляемого изобретения благодаря активации рецептор-опосредованного сигнального пути, в котором роль трансдуктора сигнала выполняет натриевый насос. В результате происходит купирование болевого синдрома без интоксикации, привыкания и рецидивов. Последнее свидетельствует о неочевидности заявляемого способа.
Таким образом, исходя из сказанного выше, заявляемая группа изобретений в целом может претендовать на соответствие критериям охраноспособности «новизна» и «неочевидность».
Для подтверждения соответствия заявляемого решения требованию «промышленная применимость», а также для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры его конкретной реализации.
Прототип
Анальгетический препарат трамадол (прототип), лекарственные формы: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 шт.; капли (с содержанием в 1 мл 0,01 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 шт.; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 шт. Использован продажный препарат (фирма АО Хемофарм).
Реагенты, использованные для приготовления заявляемого ненаркотического синтетического анальгетического средства:
Активное начало средства - коменовая кислота (5-гидрокси-4-оксопирон-2-карбоновая кислота) синтезирована по методике (Гаркуша Ж.А. Ж. общей химии. 1961. Т.31. С.2573). Температура плавления (261-267°С) и спектральный анализ соответствуют литературным данным. В анальгетическом средстве в качестве примеси коменовой кислоты может присутствовать бензилкоменовая кислота в количестве не более 2,5% в пересчете на коменовую кислоту.
В качестве вспомогательного вещества в состав заявляемого анальгетического средства включен натрия гидрокарбонат (ГОСТ 4201-79; ФС 42-0324-4716-03) с целью создания оптимального значения рН, способствующего диссоциации коменовой кислоты и увеличению ее растворимости.
Вода для инъекций соответствовала требованиям ФС 42-2620-97. Стерилизацию средства проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях. Фильтрат разливают в ампулы нейтрального стекла и запаивают.
Состав заявляемого средства
Положительный заявляемый эффект средства проявляется для 1-2%-ного водного раствора. Преимущественная форма заявляемого анальгетического средства (лекарственная форма) представляет собой 1% или 2% водный раствор для инъекций в ампулах по 1, 2 и 5 мл. Действующее вещество - коменовая кислота, концентрация которой составляет 10 мг в 1 мл (1% раствор анальгетического средства) либо 20 мг в 1 мл (2% раствор). В состав лекарственной формы заявляемого средства в пересчете на 100% вещество входят натрия гидрокарбонат 5,5 г (1% раствор) либо 11 г (2% раствор), вода для инъекций до 1 л (или 1-2 г коменовой кислоты, 055-1,1 г натрия гидрокарбоната и вода до 100 мл). Заявляемое анальгетическое средство является прозрачной жидкостью от желтоватого до желтого (10 мг/мл), от желтовато-зеленоватого до желто-зеленого (20 мг/мл) цвета без запаха, рН от 4,1 до 5,6 (потенциометрически). Среди посторонних примесей идентифицирована бензилкоменовая кислота, которая является промежуточным продуктом синтеза коменовой кислоты. Норматив совокупного содержания посторонних примесей установлен на основании данных по хранению и с учетом допустимого уровня примесей в субстанции коменовой кислоты: не более 5% (содержание бензилкоменовой кислоты не более 2,5%) в пересчете на коменовую кислоту. Заявляемое анальгетическое средство является стабильным соединением. При его хранении в естественных условиях: степень его разложения составляет около 1% в год. Срок годности стерильного препарата в защищенном от света месте при температуре не выше +25°С 2 года. Средство является апирогенным. Тест-доза 10 мг на кг массы животного, в объеме 0,5 мл и 1 мл соответственно для препаратов с концентрацией 20 мг/мл и 10 мг/мл. Средство является нетоксичным, относится к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (по коменовой кислоте) (Н.Hodge et al., Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 p.). Лекарственная форма в виде раствора для инъекций является ненаркотическим анальгезирующим средством и может использоваться для купирования болевого синдрома различной этиологии как периферического, так и центрального происхождения.
Пример 1. Предлагаемый механизм действия заявляемого анальгетического средства (лекарственная форма в виде раствора для инъекций)
Предлагаемое анальгетическое средство и способ лечения основываются на углубленном понимании физиологической роли открытого авторами изобретения молекулярного механизма модуляции ноцицептивного сигнала при передаче его от мембранного рецептора к Na/K-АТФазе ноцицептивного нейрона и далее к тетродотоксиноустойчивым Na-каналам (Крылов Б.В. с соавт. Российский физиологический журнал. 1999. Т.85, №2. С.225-236).
Заявляемое анальгетическое средство было протестировано в опытах in vitro, принимая во внимание новый открытый авторами изобретения механизм трансдукции ноцицептивных сигналов Na/K-АТФазой на пути от мембранного рецептора к тетродотоксиноустойчивому Na-каналу. Опиаты, в частности морфин, угнетают работу Na/K-АТФазы нейронов (Biser P.S., Thayne K.A., Fleming W.W., Taylor D.A. Na, K-ATPase alpha-subunit isoform distribution and abundance in guinea-pig longitudinal muscle/mienteric plexus after exposure to morphine. Brain Res. 2002 Mar. 29; 931 (2): 186-93), при этом абсолютная величина потенциала покоя клетки резко падает, затем происходят необратимые морфологические изменения клеток, тканей и органов, ведущие к летальному исходу.
Тонкий механизм воздействия заявляемого средства на центральную нервную систему и его отличия от действия морфина и его аналогов описан далее.
Как указывалось выше, морфин - один из 20 алкалоидов, составляющих опиум. Он является наиболее изученным агонистом опиоидных рецепторов, запускающим последовательность внутриклеточных сигнальных процессов, первым шагом которых является возникновение лиганд-рецепторного связывания. При этом морфин связывается рецепторами из хорошо изученного класса клеточных мембранных рецепторов. Активация морфином опиоидных рецепторов, связанных с калиевыми и кальциевыми ионными каналами, приводит к появлению анальгетического и седативного эффектов. В качестве трансдуктора ноцицептивного сигнала в этом случае выступают G-белки. Опиоиды (и опиаты) уменьшают болевую чувствительность, сокращая кальций-зависимое освобождение нейромедиаторов из пресинаптических терминалей, задерживая передачу сигнала между нейронами.
Авторами данного изобретения было показано, что существует до них неизвестное взаимодействие (новый сигнальный путь в мембране сенсорного нейрона) между мембранным рецептором, Na/K-АТФазой и активационной воротной системой тетродотоксиноустойчивого натриевого канала. В этот механизм G-белки не вовлечены (именно поэтому заявляемое средство, действующей субстанцией которого является коменовая кислота, не вызывает привыкания уже на молекулярном и клеточном уровнях). Коменовая кислота взаимодействует с обнаруженным авторами одним из подтипов опиоидных мембранных рецепторов, образовывая не слабые водородные связи (как в случае опиатов), а более сильные ион-ионные взаимодействия при лиганд-рецепторном связывании. Далее сигнал активирует Na/K-АТФазу (а не G-белки, как в случае опиатов), запускает ее функцию трансдуктора (сигнал усиливается). Анальгетический эффект на клеточном уровне реализуется за счет снижения потенциалочувствительности (возбудимости) тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов. Как было отмечено выше, морфин угнетает активность Na/K-АТФазы, блокирует ее насосную функцию (Biser P.S., Thayne K.A., Fleming W.W., Taylor D.A. Na, K-ATPase alpha-subunit isoform distribution and abundance in guinea-pig longitudinal muscle/mienteric plexus after exposure to morphine. Brain Res. 2002 Mar. 29; 931 (2): 186-93), вызывая тем самым негативные побочные эффекты. Поэтому известные аналоги из группы больших анальгетиков (трамадол, гидрохлорид морфина, буторфанол, омнопон) объективно не способны проявлять свойства заявляемого изобретения.
В итоге, в основе настоящего изобретения лежит идея активации принципиального иного, чем классический опиатный, пути кодирования ноцицептивной информации. Существование этого механизма лишь подтверждает теорию полимодальности ноцицепторов и наличие в организме человека и животных нескольких параллельных путей защиты своей целостности от сверхмощных ноцицептивных стимулов. Уменьшение боли происходит при реализации Na/K-АТФазой функции трансдуктора при кодировании ноцицептивного сигнала с участием тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов, возбудимость которых при этом снижается.
Привыкание к заявляемому средству на молекулярном уровне отсутствует.
r
В экспериментах in vitro показано снижение возбудимости медленных (ТТХr) натриевых каналов, происходящее в результате действия активной субстанции - коменовой кислоты. Приложение заявляемого средства к наружной стороне мембраны сенсорного нейрона оказывало существенное влияние на токи медленных ТТХ натриевых каналов, что проявлялось в снижении их потенциалочувствительности и сдвигу вправо, в сторону больших потенциалов, зависимости от потенциала их активационной воротной характеристики. Зарегистрированные изменения зависели от концентрации действующей субстанции препарата - коменовой кислоты - и были наиболее выражены при введении во внеклеточную среду исследуемого вещества в концентрации 1 мМ (в пересчете на действующую субстанцию).
v
r
Зарегистрированное снижение возбудимости медленных (ТТХr) натриевых каналов происходит, во-первых, благодаря уменьшению потенциалочувствительности активационного воротного устройства этих каналов и, во-вторых, благодаря сдвигу активационной кривой вправо. Эксперименты доказали, что коменовая кислота действительно является специфическим агентом, рецептор-опосредованно снижающим возбудимость именно медленных натриевых каналов (по международной классификации это каналы Na 1.8), именно с этим связаны ее анальгетические свойства. Специфическое «выключение» именно этих каналов является перспективным при поиске новых путей решения проблемы купирования хронических болей периферического происхождения. Результаты проведенных авторами исследований свидетельствуют о том, что заявляемое средство активирует принципиально отличный от классического опиатного механизм мембранной сигнализации. Эндоморфины, самые мощные агонисты опиоидных рецепторов эндогенного происхождения (Катина И.Е., Щеголев Б.Ф., Задина Д.Е., МакКи М.Л., Крылов Б.В. Ингибирующее действие эндоморфинов на потепциалозависимые натриевые токи сенсорных нейронов // Сенсорные системы. 2003. 17. №1. С.1-17; Zadina J.E., Hackler L., Ge L., Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the µ-opiate receptor // Nature. 1997. V.386. P.499-502), могут ингибировать медленные натриевые каналы, но только при внутриклеточном, а не внеклеточном приложении в отличие от заявляемого средства. Концентрации эндоморфинов, необходимые для воздействия на канал, на порядки превышают действующую концентрацию разработанного авторами препарата, что свидетельствует о связывании эндоморфинов исключительно с опиоидными рецепторами. Введение оуабаина во внеклеточную среду в ходе внутриклеточного приложения эндоморфина никакого действия не оказывало. При внеклеточном приложении (а именно таким образом авторы обнаружили «анальгетический» эффект заявляемого средства) эндоморфины не влияют на ответы ноцицептивного нейрона. Таким образом, на клеточном уровне получены результаты, позволяющие считать, что действие заявляемого средства существенно отличается от действия морфиноподобных соединений, в том числе эндогенного происхождения. Авторами экспериментально доказано, что «анальгетический эффект» заявляемого средства не связан с активацией нового подтипа µ-опиоидных рецепторов, которые активируются эндоморфинами (Wu H.-E., Thompson J., Sun H.-S., Leitermann R.J., Fujimoto J.M., Tseng L.F. Nonopioidergic mechanism mediating morphine-induced antianalgesia in the mouce spinal cord. // J. Pharmacol. and Experim. Therapeutics 2004. V.310. 240-246). Анальгетический эффект заявляемого средства реализуется благодаря влиянию на молекулярный механизм мембранной сигнализации, включающий Na/K-АТФазу (ее альфа три изоформу) и медленные ТТХ натриевые каналы.
Пример 2. Фармакокинетика
При внутривенном введении заявляемого средства собакам фармакокинетика действующей субстанции препарата - коменовой кислоты - в плазме крови описывается 3-частевой зависимостью.
1/2
Первая фаза распределения протекает стремительно - характерное время на этом участке составляет 1,5 минуты. За первые 10 мин из плазмы крови уходит около 95% коменовой кислоты (действующая субстанция), при этом ее концентрация снижается от 50-60 мкг/кг до 3 мкг/кг, т.е. почти в 20 раз. Следующая фаза длится с 10-й минуты и до начала 2-го часа; характерное время здесь составляет порядка 30 мин, и концентрация коменовой кислоты снижается с 3 до 0,6 мкг/мл, т.е. в 5 раз. Наконец, после 2-го часа наступает, по-видимому, фаза истинной элиминации с временем T порядка 5,5 ч.
В целом среднее время присутствия заявляемого средства в организме - показатель MRT - составляет 5,5-6,0 часов.
Высокие значения таких показателей, как клиренс (450-500 мл/кг/ч) и стационарный объем распределения (2,5 л/кг), свидетельствуют о том, что препарат очень активно распределяется из системного кровотока. Этот факт является неожиданным, поскольку коменовая кислота относится к ряду гидрофильных соединений. Отсюда следует, что большая часть препарата, вероятно, не выводится, а подвергается метаболизму и утилизируется в самом организме. Последнее дает возможность рекомендовать использование заявляемого средства у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Учитывая химическую природу коменовой кислоты (т.е. наличие в ее структуре гидроксильной и карбоксильной групп), возможными ее метаболитами могут быть глюкоронидные конъюгаты или комплексные соединения с катионами металлов.
Анальгетический эффект после внутривенного введения заявляемого средства наступает через 5-7 мин и сохраняется до 24 ч. Заявляемое средство не вызывает зависимости и привыкания, следовательно, доза препарата, необходимая для достижения анальгетического эффекта, остается неизменной в ходе лечения даже при длительном применении (по рекомендации врача в зависимости от тяжести основного заболевания, как в случае пациентов с онкологическим диагнозом). В терапевтической дозе средство не влияет на формулу крови, сердечно-сосудистую и дыхательную системы, не вызывает аллергические реакции, не провоцирует терратогенез, не влияет на репродуктивную функцию и эмбриогенез. Экспериментально доказано, что заявляемое средство блокирует токсические эффекты опиатов.
Пример 3. Исследование безопасности использования заявляемого анальгетического средства
Пирогенный эффект изучали на кроликах массой 2,0-3,5 кг в соответствии с требованиями ГФ XI, вып.2, с.183. При введении заявляемого анальгетического средства в дозе 10 мг на 1 кг массы тела животного повышение температуры у животных более чем на 0,3°С не наблюдалось. На основании проведенных исследований сделано заключение о том, что является апирогенным.
Для определения показателей острой токсичности заявляемое средство вводили белым мышам и крысам обоего пола внутривенно (в/в) в хвостовую вену в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону. Расчеты средних летальных доз проводили по В.Б.Прозоровскому. Для достижения больших доз препарата введение осуществляли повторно с интервалом 20-30 мин в течение 4 ч. Контрольным животным вводили аналогичные объемы раствора натрия гидрокарбоната.
Проведенные экспериментальные исследования показали, что при остром введении заявляемое средство почти не оказывает токсического действия. Уровни летальных доз для беспородных белых мышей и крыс обоего пола при в/в введении превышают 1000 мг/кг, что в сотни раз больше максимальной суточной терапевтической дозы для человека - 5 мг/кг (при среднем весе 70 кг максимальная суточная терапевтическая доза 350 мг в сутки). В острых экспериментах не отмечалось признаков, свидетельствующих о раздражающем действии препарата в месте введения.
Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными в периоде после острого применения, а также данные патоморфологических исследований позволяют отнести заявляемое средство к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (Н.Hodge et al., Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 p.; К.К.Сидоров, 1973).
Доклинические исследования заявляемого средства (лекарственная форма в виде раствора для инъекций) на мышах, крысах, собаках, морских свинках показали, что препарат не вызывает аллергических реакций, не влияет на репродуктивную функцию, эмбриогенез, не стимулирует мутагенез и терратогенез, не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую и нервную системы.
Пример 4. Специфическая фармакологическая активность
4.1. Оценка обезболивающего действия
Анальгетическое действие заявляемого средства определяли на мышах по методу «горячей пластинки» при температуре 52°С. Измеряли латентный период появления у животных подергивания лап, двигательного беспокойства, прыжковой активности при помощи секундомера.
Опыты проводили спустя 30, 60 и 120 мин после введения препарата для группы из 20 животных. При этом анальгетическую активность заявляемого средства сравнивали с наиболее часто применяемыми и эффективными препаратами для купирования болевого синдрома, в том числе при онкопатологии. Препаратами сравнения являлись анальгин и гидрохлорид морфина. Результаты опытов представлены и в табл.1.
Таблица 1
Влияние заявляемого анальгетического средства (1), анальгина и морфина на болевую чувствительность мышей по методу «горячей пластинки», М±m
Препарат, доза
Латентный период, с
30 мин
60 мин
120 мин
Контроль (1,1% раствор соды)
10.5±0.9
10.8±0.6
11.1±0.8
(1), 5 мг/кг
22.0±1.1*
21.7±0.7*
22.3±0.8*
(1), 10 мг/кг
31.8±0.7*
32.5±1.4*
33.7±1.2*
(1), 50 мг/кг
37.0±1.6*
37.2±1.9*
38.2±1.8*
Анальгин 50 мг/кг
20.1±0.6*
22.1±1.8*
22.5±0.9*
Морфин гидрохлорид, 10 мг/кг
35.8±0.6*
30.5±1.7*
27.8±1.2*
• - достоверные различия с контролем, Р<0,05
Заявляемое средство во всех дозах проявляет выраженное анальгезирущее действие, не уступающее по эффективности морфину и превышающее анальгетическую активность анальгина. Его эффективность имела дозозависимый характер в интервале от 5 до 50 мг/кг.
Авторами было исследовано анальгетическое действие коменовой кислоты в дозе 40 мг/кг в условиях формалинового теста. Был получен убедительный результат о мощном анальгетическом действии коменовой кислоты как на периферическом уровне, так и на центральном. Поскольку данный тест является убедительной и достаточно жесткой моделью формирования болевого синдрома различного генеза, тестировать заявляемое средство, действующей субстанцией которого является коменовая кислота, в таких же стандартных условиях было нецелесообразно (Хельсинская конвенция). Сравнительный анализ результатов, полученных в условиях формалинового теста и в тесте «горячая пластина», позволил доказать, что анальгетические свойства заявляемого средства (в виде 1- 2% раствора для инъекций) на уровне периферии реализуются в дозе 5 мг/кг (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту), а в дозе 50 мг/кг (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту) препарат купирует болевой синдром в целом - на периферии и в центре. Таким образом, в опытах in vivo получены экспериментальные доказательства, подтверждающие способность производных гамма-пирона проникать через гематоэнцефалический барьер. Последнее также нашло свое подтверждение в экспериментах по изучению влияния коменовой кислоты на центр удовольствия латерального гипоталамуса (там же).
В опытах с исследованием влияния коменовой кислоты в дозе 40 мг/кг на зону самостимуляции латерального гипоталамуса обнаружено, что коменовая кислота размыкает сформированную в эксперименте положительную обратную связь. Животное после применения коменовой кислоты отходило от педали. Последнее выгодно отличает исследуемый препарат от препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков.
4.2.Оценка эмоциональных проявлений болевой реакции
Эмоциональные реакции у мышей оценивали по методике электроболевого раздражения. Для этого в камеру размером 10×10 см, пол которой представлял собой розетку из прутьев, подсаживалась пара мышей. Переменный ток от 1 до 50 В пропускали через решетку камеры и напряжение увеличивали по 2 В до тех пор, пока ток не вызывал писк или драку в двух испытаниях подряд. Каждый вольтаж испытывали дважды за 5 с и интервалами 15-30 с. Учитывали пороги для вызывания писка (эмоциональная реактивность) и агрессивности в вольтах. Тестирование препаратов проводили в один и тот же день на контрольных и опытных группах животных. Каждая группа включала по 20 животных.
Спустя 1 ч после в/в введения заявляемого средства, анальгина или морфина повышали пороги внимания и писка у мышей (табл.2). Этот эффект у заявляемого средства проявился в довольно малых дозах 5-10 мг/кг. Пороги для вызывания агрессивности после введения заявляемого средства и морфина также имели достоверную тенденцию к повышению. Анальгин, напротив, усиливал эмоциональные реакции мышей.
На основании этих данных можно предположить, что угнетающий эффект заявляемого средства на эмоциональные реакции, вызванные электроболевым раздражением и его транквилизирующий эффект в условиях конфликтной ситуации, связан с обезболивающим действием препарата.
Таблица 2
Влияние заявляемого средства (1), морфина и анальгина спустя 1 ч после введения на эмоциональные реакции мышей, вызванные электроболевым раздражением (М±m) для группы из 20 животных
Препарат, доза
Пороги эмоциональных реакций (вольт)
Порог чувствительности
Порог писка
Порог агрессивности
Контроль (1,1% раствор соды)
12.1±0.7
25.0±0.2
42.3±1.9
(1), 5 мг/кг
21.0±0.9*
45.0±1.9*
66.0±2.1*
(1), 10 мг/кг
30.0±1.1*
64.0±1.2*
74.0±2.3*
Анальгин, 50 мг/кг
20.8±0.7*
41.3±1.6*
50.0±4.2*
Морфин гидрохлорид, 10 мг/кг
33.0±1.4*
66.0±1.5*
78.0±2.6*
• - достоверные различия с контролем, Р<0,05
В отдельной серии опытов на крысах изучали влияние заявляемого средства на агрессивность животных, вызванную электроболевым раздражением. В этом случае животные получали препарат в/в в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней. Определяли число драк за 5 мин, которые провоцировались электрическим током, пропускаемым через электродный пол камеры. Результаты представлены в табл.3.
Таблица 3
Влияние повторного введения заявляемого средства (1) и анальгина на агрессивность крыс, вызванную электроболевым раздражением
Препарат, доза
День введения
Число драк
Показатель достоверности, Р
Контроль (1,1% раствор соды)
1
20.8±2.5
-
(1), 10 мг/кг
1
10.5±1.5
0.05
Анальгин, 50 мг/кг
1
19.2±1.6
-
Контроль (1,1% раствор соды)
3
18.6±2.2
-
(1), 10 мг/кг
3
7.3±0.6
0.05
Анальгин, 50 мг/кг
3
16.4±1.2
-
Контроль (1,1% раствор соды)
5
19.3±2.4
-
(1), 10 мг/кг
5
6.4±1.1
0.05
Анальгин, 50 мг/кг
5
17.1±0.8
-
Оказалось, что заявляемое средство в исследуемой дозе угнетало агрессивность животных, что проявлялось в резком уменьшении числа драк. На основании полученных данных можно сделать вывод, что заявляемое средство при однократном и повторном введениях оказывает угнетающее влияние на эмоционально-болевые реакции, вызванные стрессом и болью.
4.3. Оценка выраженности конфликтной ситуации, провоцируемой электроболевым импульсом
Конфликтную ситуацию у животных вызывали на основе сильной питьевой депривации. Для этого мышей лишали воды на 48 ч, затем животных по одиночке помещали на 5 мин в экспериментальную камеру, где находилась поилка с водой. В момент взятия воды животное получало удар электрическим током (2 мА, 0,5 секунд), который регистрировался на счетчике. Подсчитывалось число импульсов (число взятий воды) и число вставаний животного за 5 мин наблюдения.
Как показали результаты опытов, заявляемое средство в малых дозах уменьшает период между первым и вторым взятием воды и увеличивал число взятий воды (табл.4), что свидетельствует о транквилизирующем действии препарата, связанным с купированием болевого синдрома и увеличением порога болевой чувствительности.
Таблица 4
Влияние заявляемого средства (1) на поведение мышей в условиях конфликтной ситуации, М±m
Препарат
Время между первым и вторым взятием воды, с
Р
Количество взятий воды за 3 мин
Р
Контроль (1.1% р-р соды)
12.1±4.1
-
28.7±10.3
-
(1), 5 мг/кг
5.2±0.9
0.05
49.5±14.8
0.05
(1), 10 мг/кг
4.9±1.8
0.05
47.6±12.9
0.01
Анальгин, 50 мг/кг
19.6±4.3
0.1
10.3±1.9
0.1
Анальгин, 100 мг/кг
18.9±3.4
0.1
7.2±2.9
0.1
Таким образом, заявляемое средство при изучении фармакологической активности проявляет выраженные анальгезирующие свойства, которые сочетались с купированием эмоциональных реакций на боль.
Вместе с тем следует отметить, что введение препарата оказывало мягкое транквилизирующее и антидепрессивное действия, которые не имели характера чрезмерного побочного эффекта. Об этом свидетельствуют результаты экспериментов по изучению хронического введения заявляемого средства в дозах, в 60-100 раз превышающих терапевтическую дозу. Данные, полученные практически во всех экспериментальных группах животных в течение 90 дней опыта, позволили обнаружить тенденцию к увеличению латентного периода, а также уменьшению активности, оцениваемому по количеству вертикальных стоек, пересечений и заглядываний по сравнению с фоновыми данными и контролем. При максимальной дозе (300 мг/кг) эти изменения носили достоверный характер во всех группах, но после отмены препарата, выявленные изменения проходили в течение недели.
Явления привыкания, зависимости и сходные с синдромом отмены отсутствовали.
Кроме того, при введении заявляемого средства в течение 90 дней порог возбудимости нервной системы имел физиологический уровень.
Полученные результаты свидетельствуют о выраженной анальгетической активности и отсутствии негативных побочных эффектов в отношении центральной нервной системы.
Пример 5. Исследование наличия наркогенного потенциала
Эксперимент проводили на 96 половозрелых крысах линии Wistar массой 190-210 г в течение 50 суток. 32 животных вошли в экспериментальную группу, 32 - в первую контрольную, 32 - во вторую контрольную. Животные содержались в клетках группами по 4 особи при свободном доступе к воде и пище и постоянном свето-темновом режиме 12:12 ч.
Наркотическую зависимость крыс экспериментальной и первой контрольной групп формировали путем однократного внутрибрюшинного введения 1% гидрохлорида морфина в нарастающих дозах от 20 до 100 мг/кг за одну инъекцию в течение 18 суток.
С вечера 19-х и по 36 сутки эксперимента (а иногда - по 43 сутки) вместо морфина крысам экспериментальной группы вводили заявляемое средство внутрибрюшинно один раз в день. При этом крыс экспериментальной группы разбили на 4 подгруппы по 8 животных в каждой. Для первой подгруппы однократная доза заявляемого средства составляла 34 мг/кг, для второй - 50 мг/кг, для третьей - 68 мг/кг, для четвертой - 84 мг/кг (дозы даны в пересчете на активный компонент препарата - коменовую кислоту).
Животным первой контрольной группы, начиная с 19 суток, ежедневно вводили эквивалентные объемы изотонического раствора хлорида натрия. Животным второй контрольной группы с 1 по 18 день вводили изотонический раствор хлорида натрия. На 19 сутки эксперимента эту группу разбили на 4 подгруппы и ежедневно вводили заявляемое средство. Его доза в каждой из подгрупп, как и в экспериментальной группе, была 34, 50, 68 84 мг/кг (дозы даны в пересчете на активный компонент препарата - коменовую кислоту).
Все инъекции осуществляли в специальной камере, состоящей из двух отсеков: большого ярко освещенного и маленького темного. Отсеки были соединены между собой проходом с дверцами. Крыс высаживали в светлый отсек и наблюдали за реакцией животных.
В течение 2-х дней до начала эксперимента крыс высаживали в светлый отсек камеры. Все животные вели себя одинаково. В первую высадку они обследовали светлый отсек, очень быстро обнаруживали открытый проход в темный отсек и быстро скрывались в нем. Последующие посадки в светлый отсек немедленно заканчивались переходом животных в темный. Предпочтение темного маленького отсека - это естественная реакция для крыс (Судаков С.К., Борисова Е.В., Русаков Д.Ю. Метод количественной оценки синдрома отмены у морфийзависимых крыс» Эксперим. и клин. фармакол. 1994. №2. С.60-621).
На третий день животных высаживали в светлый отсек, предварительно закрыв переход в темный. Не вынимая крысу из камеры, только чуть приподнимая от пола, прихватив пальцами за спинку, инсулиновым шприцом с очень тонкой иглой делали инъекции. Животным экспериментальной и первой контрольной групп вводили морфин, а второй контрольной - физиологический раствор. В дальнейшем процедура инъекции всегда проходила в светлом отсеке камеры. Первые 7-12 дней крыс насильно удерживали в светлом отсеке тем, что держали закрытой дверцу в темный отсек до введения морфина. После инъекции дверцу открывали, и через некоторое время (почти сразу) крысы уходили в темный отсек. Но уже к 8-15 дню у всех 32 крыс первой контрольной группы и 30 крыс экспериментальной выработался положительный условный рефлекс на введение морфина в светлом отсеке, подкрепляющийся получением положительной эмоции и устранением неприятных симптомов абстиненции. Рефлекс проявлялся в том, что при посадке в светлый отсек камеры крысы не уходили из него, несмотря на открытую дверцу в темный отсек, до тех пор, пока не получали инъекцию морфина, после чего уход в темный отсек все-таки совершался, сразу или через некоторое время. Морфинизация крыс продолжалась 18 суток. У двух крыс экспериментальной группы описанный условный рефлекс выработать не удалось. Ни у одной из 32 крыс второй контрольной группы, получавших физиологический раствор, рефлекс также не выработался.
Затем в течение еще 18 суток вместо морфина крысам экспериментальной группы вводили заявляемое средство. Предварительно этих крыс разделили на 4 подгруппы (см. выше). Две крысы, у которых не выработался условный рефлекс, вошли в четвертую подгруппу.
На 5-14 сутки введения заявляемого средства 27 крыс перестали дожидаться очередной инъекции в светлом отсеке, они после посадки быстро убегали в темный. Это были все животные первой и второй подгрупп, 6 животных из третьей подгруппы, и 5 - из четвертой. У 5 оставшихся животных положительный условный рефлекс на введение теперь уже не морфина, а заявляемого средства в светлом отсеке не угас, и крысы по-прежнему дожидались этой процедуры в светлом отсеке. Из этих 5 крыс 3 животных были из четвертой подгруппы (доза эффективного вещества составила 42 мг/кг) и 2 - из третьей (доза эффективного вещества была 34 мг/кг). Было решено продлить введение заявляемого средства этим 5 животным, но при этом снизить дозу. В 16-25 сутки 3 крысам из четвертой подгруппы снизили дозу «Аноцептина» до 34 мг/кг, а 2 крысам из третьей подгруппы - до 25 мг/кг. К 21 суткам условный рефлекс угас у всех 5 крыс. Через 25 суток введения заявляемого средства (43 сутки общего времени эксперимента) эти 5 крыс перестали получать вещество. Признаки «синдрома отмены» у животных отсутствовали.
В это же время (с 19 по 50 сутки общего времени эксперимента) с крысами первой контрольной группы произошли следующие изменения. В условиях отмены морфина и развившегося абстинентного синдрома 6 крыс умерли в сроки от 3 до 7 дня отмены. Угасание положительного рефлекса на добровольное пребывание в светлом отсеке камеры у оставшихся 26 крыс в условиях отмены морфина произошло в сроки от 15 до 25 суток.
Ни у одного из животных второй контрольной группы, получавших с 19 по 36 сутки эксперимента заявляемое средство в различных дозах (34, 50, 68 и 86 мг/кг), условный рефлекс добровольного пребывания в светлом отсеке камеры не выработался.
Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что заявляемое средство не вызывает привыкания и тем более зависимости, не оказывает морфиноподобного эйфорического эффекта на эмоциональное состояние крыс, то есть у препарата отсутствует наркогенный потенциал. Условный рефлекс добровольного пребывания в светлом отсеке до получения инъекции не удалось выработать ни у одного из 32 животных второй контрольной группы, получавших только заявляемое средство. Таким образом, обнаружено, что препарат заявляемое средство не вызывает развития положительных эмоциональных состояний (состояния эйфории).
Рефлекс на добровольное пребывание в светлом отсеке камеры угасал как у крыс первой контрольной группы, не получавших заявляемое средство на стадии отмены морфина, так и у животных, получавших этот препарат. По-видимому, происходило развитие безусловного торможения условного рефлекса в результате неподкрепления положительной эмоцией (Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомания. Патопсихология, клиника, реабилитация. СПб: Лань, 2001, 460 с.). Обнаружено, что указанный рефлекс быстрее и легче угасал именно у крыс, получавших заявляемое средство на стадии отмены морфина, чем у животных, не получавших это вещество (5-14 и 15-25 сутки угасания рефлекса соответственно).
Пример 6. Влияние препарата на дыхание
Известно, что опиаты угнетают дыхательный ритм за счет снижения чувствительности к диоксиду углерода центров дыхания, расположенных в стволе мозга. Более того, угнетение центров моста и медуллярных центров изменяет ритмичность дыхания. Угнетение дыхания является наиболее распространенной причиной смерти при передозировке опиатов и может развиться через 5-10 мин после внутривенного введения морфина и в пределах 30-90 мин при подкожном введении. По сравнению с морфином буторфанол в меньшей степени угнетает дыхание, однако при повышении дозы также отмечается данный феномен.
Результаты серии опытов по изучению влияния заявляемого средства на дыхание представлены в табл.5. Следует отметить, что в течение длительного времени показатели дыхания у мышей при иммобилизации достоверно не изменялись. Буторфанол в дозе 10 мг/кг вызывал выраженное угнетение дыхания, которое регистрировалось через 30 мин.
Заявляемое средство в дозах 5 мг/кг и 50 мг/кг, инъецированное за 1 ч до буторфанола, статистически достоверно нормализовало количество дыхательных движений у экспериментальных животных. Данный эффект изучаемого препарата сохранялся на протяжении 2 недель (доза 5 мг/кг) и 3 недель (доза 50 мг/кг).
Таблица 5
Влияние однократной инъекции заявляемого средства (1) на частоту дыхательных движений за 10 с при воздействии буторфанола
Группа эксперимента
Доза, мг/кг
Частота дыхательных движений после инъекции, сутки
1
7
14
21
Контроль (1,1% раствор соды)
36±2.6
33±2.1
32±1.8
38±1.8
Буторфанол
10
28±1.4*
27±1.1*
26±1.4*
28±1.0*
Буторфанол + (1)
5
35±1.5
35±1.2
33±2.5
28±2.4*
50
34±1.8
35±1.7
31±1.8
34±1.8
* - статистически достоверное различие с контрольной группой (n=6 во всех экспериментальных группах)
Полученные данные свидетельствуют о длительном нивелировании заявляемым средством депрессии дыхания у экспериментальных животных, вызванной буторфанолом, и дополнительно подтверждают способность препарата «Аноцептин» проникать через гематоэнцефалический барьер.
Предложенная схема эксперимента является стандартной для тестирования лекарственных препаратов, используемых при реанимационных мероприятиях, осуществляемых при отравлении опиатами. Последнее позволяет утверждать возможность использования препарата «Аноцептин» в клинической практике при отравлениях препаратами группы больших анальгетиков.
Пример 7. Влияние на моторику желудочно-кишечного тракта
Опиаты ослабляют перистальтику гладкой мускулатуры и одновременно повышают ее тонус. В результате уменьшается скорость секреции желчи, панкреатическая и кишечная секреция, пропульсивные двигательные сокращения и усиливаются непропульсивные сокращения кишечника. Влияние заявляемого средства на перистальтику кишечника изучали в динамике: показатели регистрировали через 1 час, 14 и 21 суток после его введения. Опыты проведены на белых мышах обоего пола массой 20-26 г. Об активности перистальтических сокращений кишечника судили по степени продвижения по нему 10% взвеси активированного угля, приготовленного на 2% крахмальной слизи. Угольную взвесь животным вводили внутрь по 0,5 мл на мышь через 20 мин после внутривенной инъекции буторфанола в дозе 10 мг/кг. Через 10 мин после этого осуществляли эвтаназию мышей декапитацией, вскрывали их брюшную полость и осторожно извлекали желудок с кишечником. Затем измеряли общую длину кишечника и длину участка, заполненного контрастной массой. Отношение длины заполненной части кишечника к общей длине выражали в %.
Заявляемое средство животным вводили в/в в дозах 5 и 50 мг/кг. Контролем служила интактная группа животных. О влиянии препарата судили по разнице продвижения угольной взвеси по кишечнику животных в опытной и контрольной группе. Как свидетельствуют результаты разных серий эксперимента, у интактных животных отмечается продвижение угольной взвеси в среднем на 40% длины кишечника (табл.6). Заявляемое средство (дозы 5 и 50 мг/кг) не оказывает статистически достоверного влияния на данный показатель.
Таблица 6
Влияние заявляемого средства (1) на перистальтику кишечника в опытах на мышах при воздействии буторфанола
Экспериментальные группы
Доза, мг/кг
Длина кишечника, см
Продвижение угольной взвеси,
см
%
Через 1 ч
Контроль
-
58.3±1.58
23.2±1.22
40
(1)
5
59.3±1.65
27.0±1.46
46
50
58.2±0.75
26.2±1.78
45
Буторфанол
10
60.2±1.30
14.4±0.54*
24
Буторфанол + (1)
5
59.3±1.24
25.4±1.33
43
50
55.0±1.15
24.5±1.26
45
14 суток
Контроль
-
59.7±1.09
25.7±1.36
43
Буторфанол
10
57.2±0.97
12.0±1.14*
21
Буторфанол + (1)
5
58.6±1.12
22.3±1.62
38
50
59.5±1.55
20.0±1.47
37
21 сутки
Контроль
-
58.5±2.08
23.2±2.10
39
Буторфанол
10
59.3±1.14
15.4±0.88*
26
Буторфанол + (1)
5
59.2±0.48
21.9±0.90
37
50
59.3±1.62
24.3±1.17
41
* - статистически достоверное различие с контрольной группой (n=6 во всех экспериментальных группах)
Применение буторфанола в дозе 10 мг/кг приводит к ослаблению перистальтических сокращений - у экспериментальных животных регистрируется прохождение 21-26% длины кишечника.
Заявляемое средство на данной модели оказывает выраженное и длительное антагонистическое действие по отношению к эффектам морфинана буторфанола: не зарегистрировано статистически достоверных изменений от интактных животных в группах мышей, получавших изучаемый препарат.
Пример 8. Использование заявляемых средства и способа лечения болевого синдрома различной этиологии
Исследование по изучению безопасности и фармакокинетике заявляемого препарата было проведено на 32 здоровых добровольцах, подписавших информированное согласие. Результаты клинического исследования показали, что заявляемый препарат во всех исследуемых дозах (10 мг, 20 мг и 60 мг в сутки) является абсолютно безопасным. Далее проводили клиническое исследование фармакологической активности препарата у пациентов с болевым синдромом различного происхождения. Исследуемую дозу и курс назначали в зависимости от патогенеза и этиологии заболевания.
20 пациентов, предварительно подписавших форму информированного согласия, с диагнозом радикулопатия, дископатия принимали участие в исследовании эффективности заявляемого средства в дозе 10 мг в сутки в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту. Для достижения анальгетического эффекта пациенты ежедневно получали внутривенную инъекцию препарата. Эффективность анальгезии оценивали по визуально аналоговой шкале (ВАШ). До начала лечения пациент оценивал степень выраженности болевого синдрома по 10-балльной шкале. Далее его просили оценить силу болевого синдрома в баллах через 10 мин после инъекции. Предлагали оценить продолжительность анальгезии. Результаты исследования показали, что эффективность препарата более выражена при наличии сильной боли. Если пациент до инъекции оценивал болевой синдром по ВАШ на 10 баллов, то после приема препарата только на 5. Эффект сохранялся на протяжении 8-10 ч. Дальнейший прием препарата снижал выраженность болевого синдрома, вплоть до полного его устранения после 5 инъекций. Параллельно наблюдали восстановление неврологического статуса пациентов, снижение воспалительной реакции.
20 пациентов, предварительно подписавших форму информированного согласия, с послеоперационным болевым синдромом получали инъекции заявляемого средства в дозе 20 мг в сутки в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту. Интенсивность болевой реакции оценивали по ВАШ, с максимумом - 10 баллов. Так же как и в первом случае, максимальный анальгетический эффект наблюдали у пациентов с более выраженным болевым синдромом. В первые сутки после инъекции болевой синдром снижался на 40-50%. С 10 до 6-5 баллов по ВАШ соответственно. Эффект анальгезии стабильно сохранялся в течение 8-10 ч. Отмечено хорошее сочетание заявляемого средства с антибиотиками, быстрое снижение воспалительной реакции в месте хирургического вмешательства. В зависимости от вида хирургического вмешательства для купирования болевого синдрома требовался курс из 7-10 инъекций препарата. Выраженность болевого синдрома наиболее ярко снижалась в первые три дня терапии. Явлений привыкания и зависимости и негативных побочных эффектов не наблюдали.
2-м пациенткам, прооперированным по поводу онкологической патологии репродуктивных органов, вводили заявляемое средство 1 раз в сутки внутривенно в дозе 60 мг в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту. Обе пациентки получали серьезный курс лечения лекарственными препаратами по поводу основного заболевания, которое сопровождалось патологией со стороны печени и почек. Прием трамадола был невозможен в связи с индивидуальной непереносимостью. Однократная вечерняя инъекция заявляемого средства позволяла пациенткам улучшить качество жизни. Никаких негативных реакций на прием препарата не наблюдалось. Анальгетический эффект сопровождался легким антидепрессивным и седативным эффектами. В течение ночи повторных уколов не требовалось. По данным доклинических исследований препарат проявлял легкие транквилизаторные и антидепрессивные свойства при приеме на фоне эмоционального стресса. Необходимость в повышении дозы препарата для достижения анальгетического эффекта в течение 30 дней отсутствовала.
Внутривенно пациенту вводят заявляемое анальгетическое средство в дозе до 350 мг (в пересчете на коменовую кислоту) в сутки в течение 5-30 дней, преимущественно в виде 1%-ного или 2%-ного раствора в течение 7-10 дней. Длительность курса лечения и доза препарата зависят от тяжести болевого синдрома, состояния пациента, основного диагноза и сопутствующих заболеваний.
Введение заявляемого анальгетического средства в дозе, большей чем 350 мг в сутки (5 мг/кг при среднем весе 70 кг) (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту), нецелесообразно, так как анальгетический эффект не увеличивается.
Согласно данным доклинических исследований препарат восстанавливает активность дыхательного центра после отравления опиатами, последнее позволяет рекомендовать заявляемый препарат для использования в реанимационных мероприятиях при отравлениях опиатами или их передозировке.
Реализация заявляемого изобретения не ограничивается приведенными выше примерами.
Таким образом, экспериментальные результаты, приведенные в примерах, свидетельствуют о следующих преимуществах заявляемого средства по сравнению с известными аналогами и прототипом (трамадолом). Заявляемое средство обладает выраженным анальгетическим действием, избирательно блокируя медленные натриевые каналы, ответственные за кодирование ноцицептивного сигнала, запускает механизм мембранной сигнализации, включающий в себя Na/K-АТФазу в качестве трансдуктора сигнала. Механизм действия заявляемого средства принципиально отличается от известных аналогов. Заявляемое средство может применяться для купирования болевого синдрома различной этиологии, оно не вызывает зависимости и привыкания, интоксикации, т.к. реализуется способ купирования болевого синдрома, при котором происходит тонкое избирательное воздействие на активационное воротное устройство тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов благодаря активации рецептор-опосредованного сигнального пути, в котором роль трансдуктора сигнала выполняет натриевый насос.
Выход за рамки заявленных интервальных параметров в нижней границе приводит к невозможности реализации изобретения, в верхней границе нецелесообразен, т.к. не увеличивает анальгетическую активность.