НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВИТАМИНА D И ω-3 ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Недостаточность витамина D и ю-3 жирных кислот при пролиферативных гинекологических заболеваниях: взгляд на проблему

Хамошина М.Б., Дмитриева Е.М., Журавлева И.С., Артеменко Ю.С., Лебедева М.Г.

Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Пролиферативные гинекологические заболевания - проблема, далекая от окончательного решения. Стиль жизни современной женщины привносит множество триггеров развития этих болезней, начиная от репродуктивного диссонанса и заканчивая нарушениями питания.

Для пациенток с пролиферативными заболеваниями органов репродуктивной системы характерен недостаток целого ряда нутриентов, и многие из них способны предотвратить поломки в делении и диф-ференцировке клеток и тем самым не допустить манифестации заболевания или улучшить его исход. К последним заслуженно относят витамин й и ю-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Важно, что нутри-тивный дефицит является потенциально управляемым фактором риска для здоровья и его нивелирование у пациенток с пролиферативными заболеваниями половых органов и молочных желез является обязательным компонентом терапевтической модификации образа жизни.

В особом внимании клинициста и целенаправленной профилактике формирования дефицита потребления витамина й и ю-3 жирных кислот нуждаются женщины группы высокого пролиферативного риска, прежде всего страдающие ожирением и метаболическим синдромом.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция обзора, написание текста, финальная правка - Хамошина М.Б.; поиск источников литературы, написание текста - Дмитриева Е.М., Журавлева И.С., Артеменко Ю.С., Лебедева М.Г. Все авторы внесли вклад в разработку концепции статьи, подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Для цитирования: Хамошина М.Б., Дмитриева Е.М., Журавлева И.С., Артеменко Ю.С., Лебедева М.Г. Недостаточность витамина й и ю-3 жирных кислот при пролиферативных гинекологических заболеваниях: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 91-98. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11^ирр[-91-98

Статья поступила в редакцию 30.12.2022. Принята в печать 10.01.2023.

Ключевые слова:

витамин D,• ю-3 жирные кислоты;

доброкачественная

дисплазия

молочных желез;

эндометриоз;

гиперплазия

эндометрия; рак

эндометрия

Proliferative gynecological diseases and vitamin D deficiency: a look at the problem

Khamoshina M.B., Dmitrieva E.M., Medical Institute, Peoples' Friendship University

Zhuravleva I.S., Artemenko Yu.S., of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Rus-

Lebedeva M.G. sian Federation

Abstract

Proliferative gynecological diseases are a problem far from a final solution. The lifestyle of a modern woman introduces many triggers for the development of these diseases, ranging from reproductive dissonance to eating disorders. Patients with proliferative diseases of the reproductive system are characterized by a lack of a number of nutrients, many of which are able to prevent breakdowns in cell division and differentiation, and thereby prevent the manifestation of the disease or improve its outcome. The latter deservedly include vitamin D and -3 polyunsaturated fatty acids (PUFA). It is important that nutritional deficiencies are a potentially manageable risk factor for health, and their leveling in patients with proliferative diseases of the genitals and mammary glands is a mandatory component of therapeutic lifestyle modification.

High-risk women, especially those suffering from obesity, need special attention from a clinician and timely prevention of possible deficiencies in the intake of vitamin D and ra-3 acids.

Keywords:

vitamin D; ro-3 fatty acids; benign mammary dysplasia; endometriosis; endometrial hyperplasia; endometrial cancer

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. Concept of the review, writing the text, final editing - Khamoshina M.B.; search for literature sources, writing the text - Dmitrieva E.M., Zhuravleva I.S., Artemenko Yu.S., Lebedeva M.G. All authors contributed to the development of the concept of the article, the preparation of the manuscript, read and approved the final version before publication.

For citation: Khamoshina M.B., Dmitrieva E.M., Zhuravleva I.S., Artemenko Yu.S., Lebedeva M.G. Proliferative gynecological diseases and vitamin D deficiency: a look at the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 91-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-91-98

Received 30.12.2022. Accepted 10.01.2023.

Проблема адекватного питания и обеспеченности всеми необходимыми нутриентами весьма остро стоит в современном «сытом» мире. Несмотря на очевидный переизбыток получаемых калорий, качество рациона, доступного современной женщине, далеко от совершенства. Из всех нутритивных дефицитов, имеющих официальный код в МКБ-10, в последние годы особое внимание ученых и клиницистов приковано к недостаточности витамина й -в 2022 г. в базе PubMed было опубликовано 370 мета-анализов и систематических обзоров, так или иначе посвященных витамину й [1].

Для России - страны, расположенной в северных широтах с недостаточной инсоляцией большинства территории и долей горожан, превышающей 67% [2], невозможность подавляющей части населения получать витамин й в адекватном количестве естественным способом вполне понятна. По данным регистрового исследования, дефицит или недостаточность витамина й имеют 84% россиян, не страдающих ожирением [3]. Эти данные аналогичны результатам многочисленных когортных исследований, показавших, что уровень 25(ОН)й <30 нг/мл выявляют у 70-95% взрослых граждан России [4-13]. Учитывая, что в мировом рейтинге стран по ожирению Российская Федерация (РФ) занимает 6-е место [14], а риск дефицита витамина й у людей с избыточной массой тела существенно усугубляется ввиду его возможного депонирования в жировой клетчатке [15, 16], актуальность проблемы для отечественного здравоохранения очевидна.

Не лучше обстоят дела и с обеспеченностью потребления россиянками ш-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Согласно данным, полученным в отечественных по-пуляционных исследованиях, лишь не более 7% женщин ре-

гулярно принимает ш-3 ПНЖК [17]. Между тем их дефицит в пищевом рационе играет значительную роль в патогенезе метаболического синдрома - доказанного фактора проли-феративного риска.

Авторы публикаций последних лет обоснованно считают, что гинекологи недооценивают значение коррекции содержания га-3 ПНЖК в рационе для женского здоровья. А ведь эйкозапентаеновая (ЭПК) и декозагексаеновая (ДГК), а также октадекатриеновая (а-линоленовая) (АЛА) - это эссенциальные (незаменимые) ПНЖК, которые не могут быть синтезированы в организме человека [18]. Признание значения профилактики недостаточного потребления га-3 ПНЖК косвенно отражают включение рекомендации их обязательного назначения всем курящим беременным в клинический протокол Минздрава России «Нормальная беременность» [19], а также компоненты диеты, рекомендуемой в клинических рекомендациях ведения женщин в пери-и постменопаузе [20].

Недостаточность витамина й определяют как снижение сывороточной концентрации 25-гидроксикальцифе-рола [25(ОН)й] до уровня <30 нг/мл, а при концентрации <20 нг/мл говорят уже о дефиците витамина й. В программах коррекции выявленной недостаточности витамина й Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует ориентироваться на целевые значения уровня 25(ОН)й в диапазоне 30-60 нг/мл, подразумевая 30-100 нг/мл как адекватные [21]. Показано, что референсные значения 25(ОН)й в сыворотке крови >40 нг/мл уже способствуют снижению смертности от многих хронических заболеваний, включая пролиферативные [22].

Отчасти это можно объяснить тем, что эффекты витамина й связаны не только с давно известной его способностью ре-

гулировать костный метаболизм и минеральный гомеостаз в костной ткани, кишечнике, почках. Он имеет широкий диапазон действий, что отражает эволюционно сформировавшуюся жизненно важную потребность человека в этой одной из древнейших биологически активной молекуле [23]. Витамин D участвует в регуляции клеточного цикла, осуществляя контроль роста и апоптоза клеток, а также контролирует их дифференцировку.

Адекватное потребление витамина D значимо снижает риски пролиферативных заболеваний [24]. Саплементация рациона холекальциферолом способствует снижению смертности от рака, интенсивности неоангиогенеза и риска развития метастазов [25-27]. Согласно данным двух объединенных рандомизированных исследований, заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) у женщин при уровне 25(0H)D >60 нг/мл на 80% достоверно ниже в сравнении с когортой, имеющей уровень 25(0H)D <20 нг/мл [28].

Метаанализ 9 исследований с участием 1730 женщин (2020) продемонстрировал, что уровень витамина D у пациенток с миомой матки достоверно ниже, чем в контрольной группе [29]. Результаты другого метаанализа 9 исследований (2020) показали, что у женщин с эндоме-триозом уровень витамина D ниже, чем у здоровых, и его сывороточная концентрация отрицательно коррелирует с тяжестью заболевания [30]. При этом нормализация уровня витамина D у пациенток с эндометриозом позволяет уменьшить выраженность болевого синдрома и снизить необходимость в потреблении нестероидных противовоспалительных средств [31]. Не составляет исключения и гиперплазия эндометрия - у таких пациенток уровень 25(0H)D в сыворотке крови тоже снижен, что может свидетельствовать о недостаточной антипролиферативной защите [32].

ш-3 ПНЖК, будучи предшественниками синтеза эйко-заноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов), выполняют функцию ключевых строительных блоков клеточных мембран и определяют специфичность высокодиф-ференцированных клеток. Им приписывается множество физиологических функций, включая регуляцию свертывания крови и секреции ряда ферментов и гормонов. Однако недавние публикации показали значимость ш-3 ПНЖК в контроле фертильности и деления клеток [33]. В исследовании NHS с участием более 71 000 женщин было продемонстрировано, что у женщин, которые принимали ю-3-кислоту в количестве выше 75-го процентиля, на 22% реже диагностировали генитальный эндометриоз. В исследованиях in vitro с использованием моделей эндометрия пациенток с эндометриозом и без него было показано, что ш-3 ПНЖК могут оказывать подавляющее действие на клетки эндометриоза [34].

Известно, что соотношение в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом ш-3 ПНЖК и арахидоновой кислоты, которая относится к классу ш-6, отражает степень тяжести заболевания. Добавление ш-3 ПНЖК уменьшает размер ге-теротопий, снижая локальную продукцию простагландинов/ цитокинов. Так, в модели эндометриоза с использованием мышей Fat-1, у которых ш-6 метаболизировалась в ш-3 ПНЖК, количество и масса эндометриодных поражений через 2 нед

после инокуляции были значительно меньше, нежели в контрольной группе, которая не могли синтезировать ш-3 ПНЖК из ш-6 [33]. Клинически потребление достаточного количества ш-3 ПНЖК уменьшает выраженность дисменореи и повышает качество жизни у женщин, страдающих эндометриозом. Интересны имеющиеся данные, что совместный прием ш-3 ПНЖК и витамина D связан с меньшим риском развития эндометриоза [35].

Известно, что большинство биологических действий совершается гормональной формой витамина - 1,25-ди-гидроксивитамином D [1,25(0H)2D3, кальцитриол, D-гормон]. 1,25(0H)2D3 взаимодействует с внутриклеточным рецептором (рецептор к витамину D - VDR), который одновременно является фактором транскрипции. VDR положительно или отрицательно регулирует транскрипцию генов в зависимости от других кофакторов, с которыми он связывается или взаимодействует. VDR обнаружены в большинстве клеток организма человека, где они выступают модулятором экспрессии генов и интенсивности важнейших биохимических процессов [36].

Как это работает? При взаимодействии витамина D с рецептором VDR образуется витаминно-рецепторный комплекс VD + VDR, который соединяется с другим витаминно-рецепторным комплексом, обозначаемым как RXR (Retinoid X receptor), формируя гетеродимерную структуру. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми «элементами ответа витамина D (VDRE)», в областях промоутера генов, чувствительных к витамину D, т.е. тримерный комплекс VDR-RXR-VDRE рассматривают как «молекулярный переключатель» в ядерной 1,25(0Н)^3-сигнализации.

Реализуемые таким образом эффекты D-гормона можно перечислять до бесконечности. Снижение поступления холе-кальциферола с пищей и его синтеза увеличивает риски инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза и других инфекций дыхательных путей (включая C0VID-19), потенцирует вероятность развития аутоиммунных заболеваний (диабет 1-го типа, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника), болезней сердца и сосудов, заболеваний нервной системы и головного мозга, таких как шизофрения, деменция или депрессия [22, 37].

Дефицит витамина D связан с нарушением толерантности к глюкозе, развитием сахарного диабета 2-го типа и ожирения [38, 39]. Адекватный уровень потребления витамина D способен оказывать благоприятное действие на процессы старения клеток путем стабилизации генома и поддержания длины теломер [40].

С позиции предотвращения пролиферативных заболеваний наиболее важен механизм регуляции деления и дифференцировки клеток под воздействием D-гормона. Витамин D обладает антагонистическим действием с ин-сулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1). Кальцитриол способен ингибировать секрецию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в клетках РМЖ, рака предстательной железы и колоректальной неоплазии [41]. В процессе диф-ференцировки клетки происходит «обнажение» геномной ДНК, что приводит к увеличению числа доступных областей хроматина. 1,25(ОН)^3 способен модулировать актив-

ность эпигенома в неопластической клетке и, будучи связан с VDR, взаимодействует с факторами транскрипции [42].

В практической деятельности акушер-гинеколог встречается с пролиферативными заболеваниями органов женской репродуктивной системы ежедневно. Согласно современной парадигме, развитие онкологических заболеваний занимает несколько лет, поэтому потенциально у врача есть некий запас по времени, чтобы попытаться предотвратить многие из них.

Наряду с лечением фоновых заболеваний одним из простых и действенных компонентов терапевтической модификации образа жизни (ТМОЖ) следует признать монитори-рование уровня 25(ОН)й в целях упреждающей коррекции последствий и профилактики недостаточности витамина й [43]. Это подтверждают результаты метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований, показавшего, что дефицит витамина й у женщин прежде всего следует рассматривать как фактор риска злокачественных новообразований женской репродуктивной системы [объединенное отношение рисков (ОР) 1,17; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,33] [44].

Например, повышенная маммографическая плотность молочной железы ассоциирована с развитием РМЖ и низким уровнем витамина й в сыворотке крови [45]. По мнению некоторых авторов, определение и корректировка уровня 25(ОН)й у таких пациенток может наладить метаболизм и снизить риски РМЖ [46]. Особенно это важно у женщин в пери- и постменопаузе, получающих менопаузальную гормональную терапию и/или страдающих доброкачественной дисплазией молочной железы (ДДМЖ) [20].

ДДМЖ занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологической заболеваемости и часто сочетается с другими пролиферативными заболеваниями женской репродуктивной системы [49]. По данным Л.И. Мальцевой, Ю.В. Гарифулловой (2016), у 88,5% больных с различными формами мастопатии уровень витамина й в сыворотке крови снижен, а 47,6% из них имеют выраженный дефицит. Авторы обнаружили, что степень снижения уровня витамина й коррелирует с тяжестью клинических симптомов, изменениями в структуре молочных желез, согласно данным ультразвукового исследования, а также с более высокими значениями пролактина у больных по сравнению со здоровыми женщинами [50].

Отсутствие качественного скрининга и распространенность факторов риска внушают беспокойство в отношении вероятности развития рака эндометрия (РЭ) почти у каждой женщины с ожирением и в период постменопаузы. Поэтому важно учитывать, что именно витамин й индуцирует и контролирует клеточную дифференцировку в раковых клетках эндометрия [47].

Широкий популяционный скрининг на наличие дефицита витамина й в настоящее время не проводится, однако современная доктрина подразумевает необходимость определения уровня 25(ОН)й в группах высокого риска [3]. К ним относят пациенток с заболеваниями костей, гипер-паратиреозом, ожирением, хроническими болезнями, нарушающими метаболизм витамина й, людей старше 60 лет, особенно с низкоэнергетическими переломами в анамнезе,

беременных и кормящих с особенностями рациона и/или не принимающих профилактически препараты витамина й, пациенток с темным оттенком кожи и получающих терапию глюкокортикоидами, антиретровирусными, противогрибковыми и противоэпилептическими препаратами, холестира-мином и орлистатом [3]. Ведущим же компонентом борьбы за обеспечение должного состава пищи в отношении содержания ш-3 ПНЖК остается рутинное профилактическое потребление нутрицевтиков, содержащих их адекватную дозу и правильное соотношение ш-3 и ш-6 кислот [48].

Особую группу среди когорты высокого риска дефицита витамина й формируют женщины с ожирением. Добиться оптимального уровня 25(ОН)й у пациентов с ожирением гораздо сложнее. Наряду с риском нарушения метаболизма и депонирования жирорастворимой молекулы холе-кальциферола пациентки с ожирением в попытке снизить массу тела попадают в замкнутый круг, ограничивая потребление продуктов, являющихся основным источником витамина й3.

В последние годы профессиональные сообщества разных стран при наличии ожирения рекомендуют увеличивать курсовую насыщающую и профилактическую дозы холекальциферола в 2-3 раза [3, 51, 52]. РАЭ в этом случае считает оптимальной поддерживающую дозу холекальциферола >3000-6000 МЕ/сут [3]. Принято считать, что остаточный уровень витамина й обеспечивает защиту от абдоминального ожирения, гипертензии и нарушения гомеостаза глюкозы [53], поэтому в когорте корпулентных пациенток крайне необходима дотация витамина й с корректировкой дозы под динамическим контролем уровня 25(ОН)й в сыворотке крови.

Обновленная версия клинических рекомендаций РАЭ «Дефицит витамина й», которой в ближайшем будущем предстоит стать междисциплинарным клиническим протоколом ведения пациенток в Российской Федерации, предусматривает использование в качестве легитимной дотации холекальциферола его масляный раствор в составе лекарственных средств и биологически активных добавок к пище в виде флаконов-капельниц, таблеток и капсул, а также водный раствор. Это позволяет увеличить компла-ентность терапии и персонифицировать схему приема. Зачастую холекальциферол входит в состав поливитаминных и витаминно-минеральных комплексов, позволяющих персонифицировать программы ведения пациенток с учетом их индивидуальных рисков для здоровья, в том числе пролифе-ративных.

Дополнительно повысить результативность этих программ позволяют комбинированные комплексы, в которые наряду с витамином й входят и ш-3 ПНЖК. Известно, что ш-3 кислоты уменьшают инсулинорезистентность, снижая воспаление и улучшая работу инозитоловых механизмов захвата глюкозы. Точкой приложения их действия является рецептор GPR120, который чувствителен к обоюдному воздействию на него ЭПК + ДГК ш-3 кислот. Стимуляция этого рецептора влечет снижение выработки провоспалительных цитокинов и активирует работу фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13К), вследствие чего повышается захват глюкозы клетками [54].

Интересно, что результаты метаанализа 9 исследований, охвативших 591 пациентку с синдромом поликистозных яичников (СПЯ), показали, что прием ш-3 кислот способствует значимому улучшению показателей индекса НОМА и липид-ного спектра, а также повышению уровня адипонектина [55].

СПЯ - заболевание, которое автоматически переводит пациентку в группу более высокого в сравнении с популя-ционным риском ожирения и метаболического синдрома, ДДМЖ, гиперплазии и РЭ. Поэтому потенцирование эффективности профилактики нарушений метаболически зависимых механизмов контроля пролиферации у таких женщин при использовании тандема витамина й в оптимальной дозировке и адекватного сочетания ЭПК + ДГК ш-3 кислот в одной капсуле может сослужить хорошую службу и врачу, и пациентке. Сегодня в аптечной сети представлен единственный тандем такого рода - БАД к пище Детримарин [56]. В состав одной капсулы Детримарина входят 2000 МЕ витамина й3 и 395 мг высокоочищенных ЭПК и ДГК ш-3 кислот, что соответствует физиологическому уровню потребления для взрослой женщины и позволяет врачу при необходимости оптимизировать суточные дозы в группе риска (2-4 капсулы), прежде всего при ожирении.

Говоря о возможностях управления рисками для здоровья, нельзя не упомянуть данные доказательной медицины и реальной клинической практики, свидетельствующие о протективных возможностях витамина й и ш-3 кислот в период пандемии COVID-19, инфекции, значение которой в патогенезе пролиферативных болезней в силу малого времени пока не совсем ясно. Между тем в разработанных клинических протоколах США и ряда европейских стран рекомендуется прием витамина й в суточной дозе 10004000 МЕ в зависимости от тяжести течения инфекции, а пациентам с заболеванием средней тяжести дотация ш-3 ПНЖК признана обязательной, поскольку они оказывают позитивное влияние на свертываемость крови и интенсивность воспаления [57].

Заключение

Увеличение продолжительности жизни ставит перед клиницистами новые задачи. Стиль жизни современной женщины вкупе с возрастом привносит множество факторов риска и триггеров манифестации пролиферативных гинекологических болезней. Список этих факторов весьма внушителен - от репродуктивного диссонанса до банального недостатка нутриентов, необходимых для надзорной функции иммунной системы и контроля пролиферации и апоптоза. К последним заслуженно относят витамин й и ш-3 ПНЖК. Их дефицит/недостаточность потребления являются управляемыми факторами, нивелирование которых в рамках ТМОЖ женщин может предотвратить поломки в делении и диффе-ренцировке клеток и не допустить манифестации пролифе-ративного заболевания либо улучшить его исход.

Особого внимания в этом плане заслуживают пациентки с ожирением и метаболическим синдромом, которые формируют группу высокого риска пролиферативных болезней половых органов и молочных желез. Помимо самого факта восполнения дефицита либо его профилактики, следует учитывать необходимость корректировки суточной дозы потребления и витамина й, и ш-3 ПНЖК с учетом массы тела пациентки, поскольку витамин й и ш-3 кислоты имеют взаимно потенцирующие эффекты, улучшающие метаболизм [58].

Задолго до нашей эры Публий Овидий Назон сказал: «Противодействуй болезни вначале; поздно думать о лекарствах, когда болезнь укоренилась от долгого промедления». Сегодня, возвращаясь к пониманию роли профилактической медицины, основанной на персонифицированном прогнозе риска развития болезни либо ее осложнений и/или рецидивов, своевременное нивелирование негативного влияния управляемых факторов приобретает особое, буквально терапевтическое, значение в отношении оптимальной коррекции рациона. Ибо «пища может быть лекарством».

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:

Хамошина Марина Борисовна (Marina B. Khamoshina) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: khamoshina@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1940-4534.

Дмитриева Елена Михайловна (Elena M. Dmitrieva) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: aknel88@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-3973-8833

Журавлева Ирина Семеновна (Irina S. Zhuravleva) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: izhuravas@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-9425-8616.

Артеменко Юлия Сергеевна (Yulia S. Artemenko) * - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: iu.pavlova@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-2116-1420

* Автор для корреспонденции.

Лебедева Марина Георгиевна (Marina G. Lebedeva) - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: Lebedeva1108@rambler.ru http://orcid.org/0000-0002-7236-9486

ЛИТЕРАТУРА

1. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

2. URL: https://rosstat.gov.ru/statistic

3. Суплотова Л.А., Авдеева В.А., Пигарова Е.А. и др. Дефицит витамина D в России: первые результаты регистрового неинтервенционного исследования частоты дефицита и недостаточности витамина D в различных географических регионах страны // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, № 2. P. 84-92. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12736

4. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и др. Уровень обеспеченности витамином D жителей Северо-Западного региона РФ (г. Санкт-Петербург и г. Петрозаводск) // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 3. С. 3-7.

5. Маркова Т.Н., Марков Д.С., Маркелова Т.Н. и др. Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста // Вестник Чувашского университета. 2012. Т. 234, № 3. С. 441-446.

6. Агуреева О.В., Жабрева Т.О., Скворцова Е.А. и др. Анализ уровня витамина D в сыворотке крови пациентов в Ростовской области // Остеопороз и остеопатии. 2016. Т. 19, № 2. С. 47.

7. Борисенко Е.П., Романцова Е.Б., Бабцева А.Ф. Обеспеченность витамином D детского и взрослого населения Амурской области // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Т. 9, № 60. С. 57-61.

8. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В. и др. Уровни витамина D у представителей различных групп населения города Архангельска // Экология человека. 2018. Т. 356, № 1. С. 60-64.

9. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р. Распространенность дефицита витамина D у лиц старше 50 лет, постоянно проживающих в республике Башкорото-стан, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. 2012. № 3. С. 7-9.

10. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р., Минасов Т.Б., Борисов И.В. Уровень витамина D у лиц старше 50 лет, постоянно проживающих в республике Башко-ротостан, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. 2015. № 1. С. 7-9.

11. Спасич Т.А., Лемешевская Е.П., Решетник Л.А. и др. Гигиеническое значение дефицита витамина D у населения Иркутской области и пути его профилактики // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2014. Т. 100, № 6. С. 44-47.

12. Хазова Е.Л., Ширинян Л.В., Зазерская И.Е. и др. Сезонные колебания уровня 25- гидроксихолекальциферола у беременных, проживающих в Санкт-Петербурге // Гинекология. 2015. Т. 17, № 4. С. 38-42.

13. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Катамадзе Н.Н. и др. Распространенность дефицита и недостаточности витамина D среди населения, проживающего в различных регионах Российской Федерации: результаты 1-го этапа многоцентрового поперечного рандомизированного исследования // Остеопороз и остеопатии. 2021. Т. 23, № 4. С. 4-12.

14. URL: https://renewbariatrics.com/obesity-rank-by-countries/

15. Хамошина М.Б., Рябова В.А. Должно ли хорошего человека быть много? // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2018. Т. 6, № 53. С. 85-93.

16. Cordeiro A., Santos A., Bernardes M. et al. Vitamin D metabolism in human adipose tissue: could it explain low vitamin D status in obesity? // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2017. Vol. 33, N 2. pii: /j/hmbci.2018.33.issue-2/hmbci-2017-0003/ hmbci-2017-0003.xml. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2017-0003

17. Лиманова О.А., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Низкое потребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и риск различных заболеваний у женщин репродуктивного возраста // Русский медицинский журнал. 2017. URL: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/nizkoe-potreblenie-omega-3-polinenasyshc hennykh-zhirnykh-kislot-i-risk-razlichnykh-zabolevaniy-u-zhe/

18. Шагина В.Н., Блохина И.И., Серов И.С. Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в репродуктивном здоровье женского организма // Молодой ученый. 2020. № 35. С. 34-35.

19. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. «Нормальная беременность». URL: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/288_1

20. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. «Менопауза и климактерическое состояние у женщин». URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/117_2

21. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. «Дефицит витамина D». URL: https://www.endocrincentr. ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr_deficit_ vitamina_d_2021.pdf

22. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B. et al. Vitamin D supplementation guidelines // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 175. P. 125-135. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.01.021

23. Carlberg C. Vitamin D in the context of evolution // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 15. P. 3018. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14153018 PMID: 35893872; PMCID: PMC9332464.

24. Henn M., Martin-Gorgojo V., Martin-Moreno J.M. Vitamin D in cancer prevention: Gaps in current knowledge and room for hope // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 21. P. 4512. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14214512

25. Grant W.B., Boucher B.J., Al Anouti F., Pilz S. Comparing the evidence from observational studies and randomized controlled trials for nonskeletal health effects of vitamin D // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 18. P. 3811. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu14183811

26. Muñoz A., Grant W.B. Vitamin D and cancer: An historical overview of the epidemiology and mechanisms // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 7. P. 1448. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu14071448

27. Zhang Y., Fang F., Tang J. et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2019. Vol. 366. P. l4673. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l4673

28. McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B. et al. Breast cancer risk markedly lower with serum 25-hydroxyvitamin D concentrations >60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 6. Article ID e0199265. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0199265

29. Mohammadi R., Tabrizi R., Hessami K. et al. Correlation of low serum vitamin-D with uterine leiomyoma: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2020. Vol. 18, N 1. P. 85.

30. Qiu Y., Yuan S., Wang H. Vitamin D status in endometriosis: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 302, N 1. P. 141-152. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05576-5

31. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Витамин D3 (холекаль-циферол) и тазовая боль, индуцированная эндометриозом яичников // Трудный пациент. 2018. Т. 16, № 4. С. 34-39.

32. Затворницкая А.В. Особенности статуса витамина D и экспрессии рецепторов к витамину D в слизистой оболочке матки у пациенток с гиперплазией эндометрия, ассоциированной с хроническим эндометритом // Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2019. Т. 2, № 2. С. 24-38.

33. Tomio K., Kawana K., Taguchi A. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 9. Article ID e73085.

34. Missmer S.A., Chavarro J.E., Malspeis S. et al. A prospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25, N 6. P. 15281535.

35. Jurkiewicz-Przondziono J., Lemm M., Kwiatkowska-Pamuta A. et al. Influence of diet on the risk of developing endometriosis // Ginekol. Pol. 2017. Vol. 88, N 2. P. 96-102. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2017.0017

36. Bikle D.D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action // Endotext / eds K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce et al. South Dartmouth, MA : MDText.com, Inc., December 31, 2021.

37. Chang S.W., Lee H.C. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans // Pediatr. Neonatol. 2019. Vol. 60, N 3. P. 237-244. DOI: https://doi. org/10.1016/j.pedneo.2019.04.007

38. Szymczak-Pajor I., Drzewoski J., Sliwiñska A. The molecular mechanisms by which vitamin D prevents insulin resistance and associated disorders // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 18. P. 6644. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186644

39. Niroomand M., Fotouhi A., Irannejad N., Hosseinpanah F. Does high-dose vitamin D supplementation impact insulin resistance and risk of development of diabetes in patients with pre-diabetes? A double-blind randomized clinical trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 148. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. diabres.2018.12.008

40. Zarei M., Zarezadeh M., Hamedi Kalajahi F., Javanbakht M.H. The relationship between vitamin D and telomere/telomerase: A comprehensive review // J. Frailty Aging. 2021. Vol. 10, N 1. P. 2-9. DOI: https://doi.org/10.14283/jfa.2020.33

41. Ciulei G., Orasan O.H., Coste S.C. et al. Vitamin D and the insulin-like growth factor system: Implications for colorectal neoplasia // Eur. J. Clin. Invest. 2020. Vol. 50, N 9. Article ID e13265. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.13265

42. Carlberg C., Muñoz A. An update on vitamin D signaling and cancer // Semin. Cancer Biol. 2022. Vol. 79. P. 217-230. DOI: https://doi.org/10.1016/j. semcancer.2020.05.018

43. Deuster E., Jeschke U., Ye Y. et al. Vitamin D and VDR in gynecological cancers: A systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 11. P. 2328. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms18112328

44. Yan L., Gu Y., Luan T. et al. Associations between serum vitamin D and the risk of female reproductive tumors: A meta-analysis with trial sequential analysis // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 15. P. e0360. DOI: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000010360

45. Román M., Louro J., Posso M. et al. Breast density, benign breast disease, and risk of breast cancer over time // Eur. Radiol. 2021. Vol. 31, N 7. P. 4839-4847. DOI: https://doi.org/10.1007/s00330-020-07490-5

46. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии // Практическая медицина. 2018. № 6. С. 111-117.

47. Cermisoni G.C., Alteri A., Corti L. et al. Vitamin D and endometrium: A systematic review of a neglected area of research // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 8. P. 2320. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19082320

48. Nigam A., Frasure-Smith N., Lesperance F., Julien P. Relationship between n-3 and n-6 plasma fatty acid levels and insulin resistance in coronary patients with and without metabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 19, N 4. P. 264-270. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2008.07.008

49. Российское общество акушеров-гинекологов. Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». Российская Ассоциация Маммологов. Клинические рекомендации «Доброкачественная дисплазия молочной железы». Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2020. 77 с.

50. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В. Роль обеспеченности витамином D в формировании риска и прогрессирования мастопатии у женщин // Практическая медицина. 2016. № 1 (93). С. 58-62.

51. Ptudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynol. Pol. 2013. Vol. 64, N 4. P. 319-327. DOI: https://doi.org/10.5603/ep.2013.0012

52. Cesareo R., Attanasio R., Caputo M. et al.; AME and Italian AACE Chapter. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian Chapter of the

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statement: Clinical management of vitamin D deficiency in adults // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 5. P. 546. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10050546

53. Mansouri M., Abasi R., Nasiri M. et al. Association of vitamin D status with metabolic syndrome and its components: A cross-sectional study in a population of high educated Iranian adults // Diabetes Metab. Syndr. 2018. Vol. 12, N 3. P. 393398. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.dsx.2018.01.007

54. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J. et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects // Cell. 2010. Vol. 142, N 5. P. 687-698. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.041

55. Yang K., Zeng L., Bao T., Ge J. Effectiveness of Omega-3 fatty acid for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0346-x

56. URL: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/_layouts/15/Portal.EEC.Re gistry.UI/DisplayForm.aspx?ItemId=10873755&ListId=f7954aaa-b57b-429e-8f39-b7e3158c88d6

57. Марченкова Л.А., Макарова Е.В., Юрова О.В. Роль микронутриентов в комплексной реабилитации пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 40-49. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-40-49

58. URL: https://apteka.ru/product/detrimarin-60-sht-kapsuly-massoj-700-mg-603ccc7b8252e4658d1dfe49/?q=детримарин

REFERENCES

1. URL: https://pubmed.ncbi.nim.nih.gov/

2. URL: https://rosstat.gov.ru/statistic

3. Supiotova L.A., Avdeeva V.A., Pigarova E.A., et ai. Vitamin D deficiency in Russia: the first results of a registered, non-interventionai study of the frequency of vitamin D deficiency and insufficiency in various geographic regions of the country. Probiemy Endokrinoiogii [Problems of Endocrinology]. 2021; 67

4. Karonova T.L., Grineva E.N., Nikitina I.L., et ai. The ievei of vitamin D provision of residents of the North-Western region of the Russian Federation

5. Markova T.N., Markov D.S., Markeiova T.N., et ai. Prevaience of vitamin D deficiency and risk factors for osteoporosis in young peopie. Vestnik Chuvashskogo universiteta [Buiietin of the Chuvash University]. 2012; 234

6. Agureeva O.V., Zhabreva T.O., Skvortsova E.A., et ai. Anaiysis of vitamin D ieveis in the biood serum of patients in the Rostov region. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2016; 19

7. Borisenko E.P., Romantsova E.B., Babtseva A.F. Provision of vitamin D for chiidren and aduits of the Amur region. Byuiieten' fizioiogii i patoiogii dykhaniya [Buiietin Physioiogy and Pathoiogy of Respiration]. 2016; 9

8. Maiyavskaya S.I., Kostrova G.N., Lebedev A.V., et ai. Vitamin D ieveis in representatives of various popuiation groups of the city of Arkhangeisk. Ekoiogiya cheioveka [Human Ecoiogy]. 2018; 356

9. Nuriygayanov R.Z., Syrtianova E.R. Prevaience of vitamin D deficiency in persons over 50 years of age, permanentiy residing in the Repubiic of Bashkortostan, during the period of maximum insoiation. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2012;

10. Nuriygayanov R.Z., Syrtianova E.R., Minasov T.B., Borisov I.V. Vitamin D ievei in persons over 50 years of age, permanentiy residing in the Repubiic of Bashkortostan, during the period of maximum insoiation. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2015;

11. Spasich T.A., Lemeshevskaya E.P., Reshetnik L.A., et ai. Hygienic significance of vitamin D deficiency in the popuiation of the Irkutsk region and ways of its prevention. Byuiieten' VSNTs SO RAMN [Buiietin of the Aii-Russian Eastern-Siberian Scientific Center the Siberian Department of the Russian Academy of Medicai Sciences]. 2014; 100

12. Khazova E.L., Shirinyan L.V., Zazerskaya I.E., et ai. Seasonai fluctuations in the ievei of 25-hydroxychoiecaiciferoi in pregnant women iiving in St Petersburg. Ginekoiogiya [Gynecoiogy]. 2015; 17

13. Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Katamadze N.N., et ai. Prevaience of vitamin D deficiency and insufficiency among the popuiation iiving in various regions of the Russian Federation: resuits of the 1st stage of a muiticenter cross-sectionai randomized study. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2021; 23

14. URL: https://renewbariatrics.com/obesity-rank-by-countries/

15. Khamoshina M.B., Ryabova V.A. Shouid there be many good peopie? StatusPraesens. Ginekoiogiya. Akusherstvo. Bespiodniy brak [StatusPraesens. Gynecoiogy. Obstetrics. Barren Marriage]. 2018; 6

16. Cordeiro A., Santos A., Bernardes M., et ai. Vitamin D metaboiism in human adipose tissue: couid it expiain iow vitamin D status in obesity? Horm Moi Bioi Ciin Investig. 2017; 33 (2): /j/hmbci.2018.33.issue-2/hmbci-2017-0003/hmbci-2017-0003.xmi. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2017-0003

17. Limanova O.A., Gromova O.A., Torshin I.Yu. and coauthors. Low consumption of omega-3 poiyunsaturated fatty acids and the risk of various diseases in women of reproductive age. Russkiy meditsinskiy zhurnai. Pediatriya [Russian Medicai Journai.

Pediatrics]. 2017. URL: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/nizkoe-potreblenie-omega-3-polinenasyshchennykh-zhirnykh-kislot-i-risk-razlichnykh-zabolevaniy-u-zhe/

18. Shagina V.N., Blokhina I.I., Serov I.S. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the reproductive health of the female body. Molodoy uchoniy [Young Scientist]. 2020;

19. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical recommendations from 2021 «Normal pregnancy». URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/288_1

20. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical recommendations from 2021 «Menopause and menopausal condition in women». Access mode:https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/117_2. Date of application: 20.12.2022. URL: https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/117_2

21. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical recommendations from 2021 «Vitamin D deficiency». URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/ specialists/science/clinic-recomendations/kr_deficit_vitamina_d_2021.pdf

22. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B., et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 125-35. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jsbmb.2017.01.021

23. Carlberg C. Vitamin D in the context of evolution. Nutrients. 2022; 14 (15): 3018. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14153018 PMID: 35893872; PMCID: PMC9332464.

24. Henn M., Martin-Gorgojo V., Martin-Moreno J.M. Vitamin D in cancer prevention: Gaps in current knowledge and room for hope. Nutrients. 2022; 14 (21): 4512. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14214512

25. Grant W.B., Boucher B.J., Al Anouti F., Pilz S. Comparing the evidence from observational studies and randomized controlled trials for nonskeletal health effects of vitamin D. Nutrients. 2022; 14 (18): 3811. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu14183811

26. Muñoz A., Grant W.B. Vitamin D and cancer: An historical overview of the epidemiology and mechanisms. Nutrients. 2022; 14 (7): 1448. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14071448

27. Zhang Y., Fang F., Tang J., et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019; 366: l4673. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l4673

28. McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B., et al. Breast cancer risk markedly lower with serum 25-hydroxyvitamin D concentrations >60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort. PLoS One. 2018; 13 (6): e0199265. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199265

29. Mohammadi R., Tabrizi R., Hessami K., et al. Correlation of low serum vitamin-D with uterine leiomyoma: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2020; 18 (1): 85.

30. Qiu Y., Yuan S., Wang H. Vitamin D status in endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2020; 302 (1): 141-52. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00404-020-05576-5

31. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., et al. Vitamin D3

32. Zatvornitskaya A.V. Features of vitamin D status and expression of vitamin D receptors in the uterine mucosa in patients with endometrial hyperplasia associated with chronic endometritis. Vestnik soveta molodykh uchenykh i spetsialistov Chelyabinskoy oblasti [Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region]. 2019; 2

33. Tomio K., Kawana K., Taguchi A., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models. PLoS One. 2013; 8 (9): e73085.

34. Missmer S.A., Chavarro J.E., Malspeis S., et al. A prospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk. Hum Reprod. 2010; 25 (6): 1528-35.

35. Jurkiewicz-Przondziono J., Lemm M., Kwiatkowska-Pamuta A., et al. Influence of diet on the risk of developing endometriosis. Ginekol Pol. 2017; 88 (2): 96-102. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2017.0017

36. Bikle D.D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. In: K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce, et al. (eds). Endotext South Dartmouth, MA: MDText.com, Inc., December 31, 2021.

37. Chang S.W., Lee H.C. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans. Pediatr Neonatol. 2019; 60 (3): 237-44. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.pedneo.2019.04.007

38. Szymczak-Pajor I., Drzewoski J., Sliwiñska A. The molecular mechanisms by which vitamin D prevents insulin resistance and associated disorders. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6644. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186644

39. Niroomand M., Fotouhi A., Irannejad N., Hosseinpanah F. Does high-dose vitamin D supplementation impact insulin resistance and risk of development of diabetes in patients with pre-diabetes? A double-blind randomized clinical trial. Diabetes Res Clin Pract. 2019; 148: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.diabres.2018.12.008

40. Zarei M., Zarezadeh M., Hamedi Kalajahi F., Javanbakht M.H. The relationship between vitamin D and telomere/telomerase: A comprehensive review. J Frailty Aging. 2021; 10 (1): 2-9. DOI: https://doi.org/10.14283/jfa.2020.33

41. Ciulei G., Orasan O.H., Coste S.C., et al. Vitamin D and the insulin-like growth factor system: Implications for colorectal neoplasia. Eur J Clin Invest. 2020; 50 (9): e13265. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.13265

42. Carlberg C., Muñoz A. An update on vitamin D signaling and cancer. Semin Cancer Biol. 2022; 79: 217-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j. semcancer.2020.05.018

43. Deuster E., Jeschke U., Ye Y., et al. Vitamin D and VDR in gynecological cancers: A systematic review. Int J Mol Sci. 2017; 18 (11): 2328. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms18112328

44. Yan L., Gu Y., Luan T., et al. Associations between serum vitamin D and the risk of female reproductive tumors: A meta-analysis with trial sequential analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (15): e0360. DOI: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000010360

45. Román M., Louro J., Posso M., et al. Breast density, benign breast disease, and risk of breast cancer over time. Eur Radiol. 2021; 31 (7): 4839-47. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00330-020-07490-5

46. Mal'tseva L.I., Garifullova Yu.V., Kalinkina M.G. The role of vitamin D in reducing breast density in women with diffuse mastopathy. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2018;

47. Cermlsonl G.C., Alteri A., Corti L., et al. Vitamin D and endometrium: A systematic review of a neglected area of research. Int J Mol Sci. 2018; 19 (8): 2320. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19082320

48. Nigam A., Frasure-Smith N., Lespérance F., Julien P. Relationship between n-3 and n-6 plasma fatty acid levels and insulin resistance in coronary patients with and without metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009; 19 (4): 264-70. DOI: https://doi.org/10.1016ZI.numecd.2008.07.008

49. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. All-Russian public organization «Russian Society of Oncomammologists». Russian Association of Mammologists. Clinical recommendations «Benign breast dysplasia». Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2020: 77 p.

50. Mal'tseva L.I., Garifullova Yu.V. The role of vitamin D provision in the formation of risk and progression of mastopathy in women. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2016; 1

51. Ptudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M., et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013; 64 (4): 319-27. DOI: https://doi. org/10.5603/ep.2013.0012

52. Cesareo R., Attanasio R., Caputo M., et al.; AME and Italian AACE Chapter. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian Chapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statement: Clinical management of vitamin D deficiency in adults. Nutrients. 2018; 10 (5): 546. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10050546

53. Mansouri M., Abasi R., Nasiri M., et al. Association of vitamin D status with metabolic syndrome and its components: A cross-sectional study in a population of high educated Iranian adults. Diabetes Metab Syndr. 2018; 12 (3): 393-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.01.007

54. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J., et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell. 2010; 142 (5): 687-98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.041

55. Yang K., Zeng L., Bao T., Ge J. Effectiveness of Omega-3 fatty acid for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16 (1): 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0346-x

56. URL: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/_layouts/15/Portal.EEC. Registry.UI/DisplayForm.aspx?ItemId = 10873755&ListId=f7954aaa-b57b-429e-8f39-b7e3158c88d6

57. Marchenkova L.A., Makarova E.V., Yurova O.V. The role of micronutrients in the comprehensive rehabilitation of patients with the novelcoronavirus infection COVID-19. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90

58. URL: https://apteka.ru/product/detrimarin-60-sht-kapsuly-massoj-700-mg-603ccc7b8252e4658d1dfe49/?q=AeTpMMapMH