Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника и эффективность профилактики и лечения остеопении альфакальцидолом

ФАКТОРЫ РИСКА СНИЖЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПЕНИИ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ

Л.Б. ЛАЗЕБНИК*, А.Б. ЕРШКОВА*, Н.В. ДЕМИН**, ВН. ДРОЗДОВ*, В.Г. РУМЯНЦЕВ*, А.В. СМИРНОВ**

*ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва, **НИИревматологии, РАМН

Было проведено исследование состояние метаболизма витамина D3, активности провоспалительных цито-кинов и МПК, у 86 больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) различного возраста и пола.

Результаты исследования показали, что остеопения отмечается у 75% больных. Снижение МПК было связано с нарушением метаболизма витамина D3 и высокой активностью ФНОа. Группу риска представляли больные с длительным течением заболевания, тотальным поражением кишки, тяжелыми атаками и внекишечными проявлениями заболевания. Применение альфакальцидола у больных ВЗК положительно влияет на МПК.

Снижение минеральной плотности костной ткани — одно из серьеных осложнений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), резко ухудшающих качество жизни больных. По данным эпидемиологических исследований, клинически значимая деминерализация кости, несущая угрозу остеопоротических переломов, отмечается у 6—12% больных язвенным колитом и болезнью Крона [15,16,17]. Однако остеопения встречается намного чаще и обнаруживается почти у каждого второго больного [4,14]. Снижение минеральной плотности кости (МПК) происходит под влиянием различных факторов: длительно текущее хроническое воспаление, нарушенное всасывание кальция и витамина D, гипотрофия, гипогонадизм, постменопауза у женщин, терапия глюкокортикоидами. Нами были изучены частота развития остеопении и остеопороза у больных язвенным колитом и болезнью Крона, причины остеопении и эффективность профилактики и лечения остеопороза у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 84 больных ВЗК, госпитализированных в ЦНИИ гастроэнтерологии в связи с обострением заболевания. 68 больных страдали неспецифическим язвенным колитом (НЯК), у 16 больных наблюдались по поводу болезни Крона (БК). Возраст больных на момент исследования составлял от 23 до 78 лет, мужчин и женщин было поровну. У больных преобладали распространенные формы заболевания средней тяжести. Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 30 лет, у 5 больных — ВЗК было выявлено впервые. У 14 больных проводилось системное лечение кортикосте-роидными гормонами, и 9 человек лечились глюкокор-тикоидами ректально.

МПК поясничных позвонков и шейки бедра определялась методом биоэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (отделение рентгенологии НИИ ревматологии РАМН). Определялись уровень метабо-

литов витамина D — 25OHD3 и 1,25 (методом

высокоэффективной жидкостной хроматографии), состояние фосфорно-кальциевого обмена, активность ЩФ, уровень ФНОа в крови.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Снижение МПК было установлено нами у 64 (75%) больных, в том числе выраженный остеопороз у 17 (27%). У двух больных язвенным колитом, осложненным развитием первичного склерозирующего холан-гита, к моменту исследования уже были состоявшиеся компрессионные переломы позвоночника. Остеопе-ния одинаково успешно выявлялась при денситомет-рии как позвоночника, так и шейки бедра. Остеопения в шейке бедра и в телах позвонков отмечалась у 44 (69%) больных остеопорозом, более высокая степень снижения МПК отмечалась чаще в позвонках — у 26 (59%) больных. Наличие остеопении только в одном участке зафиксировано у 20 (31%) больных. При этом снижение МПК только в позвонках установлено у 16 (80,0%), а изолированно в шейке бедра — у 4 (20,0%) пациентов. Полученные результаты свидетельствовали о более высокой степени поражения позвоночника у больных ВЗК. Однако не следует отказываться и от проведения исследования МПК шейки бедра, так как часть больных ВЗК могут иметь изолированное снижение МПК в шейке бедра, и время для проведения целенаправленной терапии было бы упущено.

Среди больных с остеопений чаще встречались мужчины, их было 48 (75%) в группе больных с ос-теопенией. Средний возраст мужчин, имевших осте-опению (39,3±2,7 года), достоверно не отличался от возраста мужчин в обследованной группе больных с ВЗК и нормальной МПК (39,5±7,4 года). В отличие от мужчин женщины с остеопенией были достоверно старше, чем женщины с нормальной МПК, средний возраст их составил 54,2±5,3 года, а средний возраст женщин в группе больных с ВЗК и нормальной МПК составлял 44,5±4,3 года.

Сравнительный анализ распространенности остеопении в зависимости от ИМТ показал, что средние

250 -

* 200 -

$ 150 - г=-0,67; р>0,05

Т*"'**"»и,,!00 " -0— г-н

-3 -2 -1 МПК 0 1 2

Зависимость МПК от уровня ФНОа

показатели ИМТ в группе больных ВЗК с остеопенией и нормальной МПК достоверно не отличались, он составлял 21,2±0,5 против 20,7±0,7 соответственно. Однако у мужчин с ИМТ ниже 19 кг/м2 остеопения встречалась в 100% случаев, в то время как у мужчин с нормальным ИМТ распространенность остеопении была 71,4%.

Важным предиктором снижения МПК является активность воспалительного процесса. Развитие осте-опороза вследствие хронического воспаления описано при многих патологических состояниях в клинике и эксперименте. Снижение МПК достоверно чаще встречалось при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания, при непрерывных формах и длительном анамнезе. Так, среди больных остеопенией среднетя-желые и тяжелые атаки ВЗК имели 79,2% больных в сравнении с 37,5% у больных с легким течением заболевания (р<0,05). Только в группе с остеопенией наблюдалось непрерывное течение (20,8% против 0%), а продолжительность заболевания возрастала в 3 раза (8,9±1,9 года против 2,4±1,2 года, р<0,01). Следует отметить, что в 3 случаях остеопения была установлена уже в ходе первой атаки заболевания в отсутствие стероидной терапии. Развитие остеопении тесно коррелировало с высокой активностью цитоки-нов, коэффициент корреляции между уровнем МПК и ФНОа; г=-0,67, р<0,05 (см. рис.). Содержание ФНОа выше нормальных значений отмечалось у 16 (42%) больных НЯК и 5 (28%) больных БК.

Снижение МПК чаще отмечалось при распространенном поражении толстой кишки - 88,2%, при ограниченном язвенном колите в виде проктита и про-ктосигмоидита МПК снижалась у 60,0% больных.

На развитие остеопении оказывали свое влияние системные реакции, развивающиеся у больных с ВЗК. Среди больных ВЗК с такими внекишечными проявлениями, как артрит, сакроилеит, остеопения встречалась в 1,7 раза чаще, при развитии первичного склерозирующего холангита риск остеопении увеличивался в 1,45 раза.

Неоднозначные результаты были получены при анализе влияния кортикостероидной терапии. Как оказалось, в группе больных ВЗК, получавших стероиды, было выявлено 74% больных с остеопенией, а среди больных ВЗК, не получавших кортикостероид-ную терапию, остеопения отмечалась у 78% больных. Полученные результаты отличаются от общеизвестного неблагоприятного влияния кортикостероидов на

Таблица 1

Наиболее значимые факторы в развитии остеопороза у больных с ВЗК

Факторы Относительный

риск

Повышение уровня ФНОа выше 70 8,00

Болезнь Крона толстой кишки 5,00

Возраст женщины старше 56 лет 3,03

Возраст женщины 46—55 лет 1,82

Среднетяжелая и тяжелая атака 1,72

Непрерывное течение болезни 1,67

Длительность болезни более 10 лет 1,67

Распространенный язвенный колит 1,47

Первичный склерозирующий холангит 1,45

Гипотрофия у мужчин 1,45

Рецидивирующее течение заболевания 1,22

Длительность болезни 4—10лет 1,18

Таблица 2

Показатели фосфорно-кальциевого обмена, метаболитов витамина D3 у больных с ВЗК

Показатели Нормальные значения Больные с НЯК п=68 Больные с б. Крона п=18

Кальций крови (ммоль/л) 2,2—2,7 2,3±0,04 2,3±0,05

Неорганический фосфор крови (ммоль/л) 0,81—1,62 1,09±0,02 1,25±0,061

Кальций мочи (ммоль/24 часа) 2,5—7,5 5,1±0,3 3,29±0,61

Фосфор мочи (ммоль/24 часа) 12,9—42,0 11,6±0,4 8,65±0,72

25-ОНЭ3 (нг/л) 14—60 12,2±1,9 23,3±2,31

1,25(ОН)2—Ц (пг/л) 16—65 14,5±1,8 51,4±18,42

1 — достоверность различий между группами больных р<0,05;

2 — достоверность различий между группами больных p<0,001.

метаболизм костной ткани, но, вероятно, они связаны с тем, что продолжительность лечения кортикостерои-дами не превышала 6 месяцев, и с тем, что кортикосте-роиды применялись путем ректального введения, при котором их всасывание не превышает 30%. Вероятно, непродолжительное применение кортикостероидов не привело еще к отрицательному воздействию на МПК.

Возможно также, что глюкокортикоиды при воспалительных заболеваниях кишечника, быстро купируя активность воспаления, могут предотвращать развитие остеопороза, связанного с высокой активностью воспалительных цитокинов.

Суммировав полученные результаты, мы рассчитали относительный риск остеопороза у больных ВЗК в зависимости от различных демографических и клинических факторов (табл. 1).

Одним из ведущих патогенетических механизмов остеопороза является нарушение фосфорно-кальцие-

вого обмена, определяемого активным метаболитом витамина D3 — кальцитриолом, синтез которого происходит в печени гидроксилированием его в 25ОНD3 и затем превращением под влиянием почечных гид-роксилаз в кальцитриол -1,25(ОН)^Э3. Поэтому был изучен уровень кальция и фосфора в крови больных ВЗК, выведения кальция и фосфора с мочой, уровень 25ОНБ3 и 1,25(ОНЩ (табл. 2).

Средний уровень общего кальция, уровень фосфора крови у больных с НЯК и БК оставались в пределе нормы, но содержание кальция крови приблежалось к нижней границе, а фосфора — к верхней границе нормальных значений. Выделение кальция с мочой сохранялось в пределах нормальных значений, но у больных с НЯК отмечалась достоверно более высокая суточная кальцийурия. Экскреция фосфора с мочой была меньше нормальных значений: у больных с НЯК уровень фосфатурии был не достоверно, но ниже нормы, а у больных БК он был достоверно более низкий, чем нормальные значения. Состояние метаболизма витамина D3 не отличалось от нормальных значений у больных с б. Крона, в то время как у больных с НЯК средние значения метаболитов витамина D3 были ниже нормальных значений, но в связи с большим разбросом концентрации метаболитов витамина D3 это снижение не было достоверным по отношению к нижней границе нормы.

Ремоделирование костной ткани происходит под влиянием активного метаболита витамина D3 — каль-цитриола. У обследованных нами больных отмечалась достоверная корреляционная зависимость между МПК в позвоночнике и бедре и уровнем 1,25(ОН)^Э3. Коэффициент корреляции между кальцитриолом и МПК в шейке бедра (г=0,79; р<0,05) был выше, чем между МПК в позвоночнике (г=0,53; р<0,1). Эти различия, возможно, обусловлены особенностями патогенеза остеопороза в губчатой и кортикальной кости. Менее выраженная корреляционная зависимость выявлена между МПК и уровнем 25ОНD3. Коэффициенты корреляции составили: между МПК в шейке бедра и 25ОНD3, г=0,58; р>0,1, и между МПК в позвоночнике и 25ОНБ3, г=0,48; р>0,1.

Альфакальцидол был применен нами у 48 (средний возраст 39,8±2,9 лет) больных ВЗК: с остеопенией (21 человек) или имеющих высокий риск ее развития (13 больных) и у 14 пациентов с остеопорозом. Преобладали больные язвенным колитом (26 человек), с тотальным (16 человек) или левосторонним (6 человек) поражением. Альфакальцидол (Альфа Д3—ТЕВА) назначали в дозе 0,5 — 1 мкг/сут. + 1,0 грамм кальция в течение 6 месяцев с контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена, метаболитов витамина Д и МПК.

На фоне проводившейся терапии концентрация кальция в сыворотке возросла с 2,25±0,06 ммоль/л до 2,62±0,12 ммоль/л (р<0,01), а в моче снизилась с 4,73±0,51 ммоль/л до 2,92±0,41 ммоль/л (р<0,01). Кальций-креатининовое соотношение снизилось с 0,56±0,09 до 0,31±0,04, что свидетельствовало об усилении реабсорбции его в почечных канальцах. Концентрация фосфора в крови составила 1,17±0,05 ммоль/л до лечения и 1,48±0,18 ммоль/л после курса терапии (р=0,01). На фоне приема альфакальцидола

наблюдалось заметное повышение концентрации активного метаболита 1,25(ОН)^Э3. Уровень его вырос с 66,90±12,72 пг/мл до 139,90±62,63 пг/мл, хотя различия из-за большого разброса данных оказались не достоверными.

Альфакальцидол эффективно повышал МПК в поясничных позвонках у больных с остеопенией. Средние показатели МПК в позвонках до лечения составили -1,561±0,202, а спустя 6 месяцев уже -1,425±0,022. Таким образом, прирост МПК достиг 0,119, или 7,6%, от исходных значений, МПК позвоночника увеличилась у 36 (75%) из 48 больных.

Хуже реагировала на лечение МПК шейки бедра. Улучшение наблюдалось только у 24 (50%) больных. Полученные результаты позволяют рассматривать альфакальцидол как достаточно эффективное базисное средство для профилактики и лечения остеопе-нии, которое может сочетаться с другими видами терапии остеопороза (например, гормональной заместительной терапией, кальцитонином, бисфосфонатами). Это становится особенно важно при избирательном и значительном снижении МПК шейки бедра, так как альфакальцидол в меньшей мере устраняет потерю костной массы этого отдела.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Первые сообщения об остеопорозе при ВЗК появились 25 лет назад [8]. В последующем широкое применение двухэнергетической абсорбциометрии привело к резкому увеличению числа публикаций о МПК при ВЗК. Так, в неконтролируемых исследованиях выраженную деминерализацию (2-шкала менее -2 и Т шкала менее -2,5) обнаруживали с частотой 18—42% [4,14]. В крупных выборках она была ниже — 12% [15,16] и даже опускалась до 2—6% в контролируемых исследованиях [10,17]. В противоположность остеопорозу в постменопаузе и кортикостеро-идному, остеопороз при ВЗК может быть достаточно частой находкой в бедренной кости. Однако, как это отмечено и в других исследованиях [3,19], предпочтительным местом изучения МПК все же должны быть поясничные позвонки, где структурные изменения выявляются раньше и они более выражены. Как и другие исследователи, мы не обнаружили различий в частоте развития остеопении и средних значениях МПК между показателями мужчин и женщин [1, 6, 11, 21], а также в зависимости от нозологической принадлежности заболевания [5,19]. Убедительно просматривалась взаимосвязь МПК и тяжести атаки, распространенности и локализации поражения кишечника, непрерывности течения заболевания. Воспаление, по нашему мнению, являлось основным предиктором остеопороза. Оно влияло на скорость образования костной ткани, потерю трабекулярной кости [12], степень минерализации [9]. Это обусловлено действием воспалительных медиаторов, уровень которых существенно повышен у больных ВЗК с остеопорозом [14]. Достаточно противоречиво выглядят результаты исследования взаимосвязи остеопороза и уровня половых гормонов при ВЗК. В двух работах не было обнаружено различий в показателях МПК поясничных позвонков и бедра по Т- и 2-шкале между женщинами

в пре- и постменопаузе [2,18], и только в одном присутствовала повышенная частота тяжелой остеопении у женщин в постменопаузе с болезнью Крона [16]. Согласно нашим данным, остеопения закономерно развивалась у женщин в возрасте старше 50 лет. Как известно, ускоренный обмен, особенно трабекулярной кости, наблюдается в первые 5 лет после менопаузы, когда ежегодные потери составляют 5—15%. Этот период и является критическим для развития остео-пороза, что может быть ускорено и воспалением, и стероидами. У мужчин взаимосвязь с возрастом не прослеживалась, но у них предрасполагающим фоном служило снижение индекса массы тела. Это совпадает с данными других исследователей, обнаруживших высокую предсказательную информативность в отношении остеопороза таких показателей состояния питания, как сила сжатия, индекс массы тела и толщина кожной складки [2, 6, 16]. Развитию остеопороза способствуют и нарушения в метаболизме витамина D3, а по данным нашего исследования подтверждается роль снижения уровня кальцитриола в патогенезе остеопении у больных ВЗК.

Конечно, наибольшие противоречия дает оценка значимости глюкокортикоидов. Данные литературы свидетельствуют о том, что в одних исследованиях общая доза стероидов коррелирует со снижением МПК [7,17], в других — нет [4,19]. Не ясно — глю-кокортикоиды повинны в развитии остеопороза или служат маркером более тяжелого течения ВЗК. В нашей работе негативное влияние стероидов на МПК подтверждения не получило. Это можно объяснить лишь тем, что глюкокортикоиды при ВЗК, быстро купируя активность воспаления, тем самым предотвращают остеопороз. В том случае, когда отмечается затяжная атака, гормональная резистентность или зависимость, риск остеопороза, вызванный всей совокупностью факторов, суммируется. Очевидно, нужно обследовать больного ВЗК раньше, чем развиваются переломы, когда лечение может быть эффективным. Альфакальцидол оказывал благоприятный эффект у больных с существующей остеопенией, и его следует применять у всех пациентов с повышенным риском.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспалительные заболевания кишечника являются одним из этиологических факторов развития остеопо-роза за счет нарушения метаболизма витамина D3 и высокой активности провоспалительных цитокинов. Применение альфакальцидола уменьшает риск остео-пороза и переломов у данной категории больных.

SUMMARY

Research a condition of a metabolism of vitamin D3, activity proinflammatory cytokines and BMD, at 84 patients inflammatory bowel disease (1BD). Results of research have shown, that osteopenia was found in at 75% of patients. BMD reduction was associated with disorder of metabolism of vitamin D3 and high activity TNFa. The group of risk was represented by patients with long current of disease, total defeat of a gut, heavy attacks and extraenteric symptoms of disease. Treatment with alfacal-cidol patients 1BD positively influences on BMD.

ЛИТЕРАТУРА

lAndreassen H., Hylander E., Rix M. Gender, age, and body weight are the major predictive factors for bone mineral density in Crohn's disease: a case-control cross-sectional study of 113 patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 824—828.

2Ardizzone S., Bollani S., Bettica P. et al. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease: there is a difference between Crohn's disease and ulcerative colitis. J Intern Med 2000; 247: 63—70.

3.Bernstein C.N., Seeger L.L., Sayre J.W. et al. Decreased bone density in inflammatory bowel disease is related to corticosteroid use and not disease diagnosis. J Bone Miner Res 1995; 10: 250—256.

4.Bjarnason I., Macpherson A., Mackintosh C. et al. Reduced bone density in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1997; 40: 228—233.

5.Dinca M., Fries W., Luisetto G. et al. Evolution of osteopenia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1292—1297.

6.Dresner-Pollak R., Karmeli F., Eliakim R. et al. Increased urinary N-telopeptide cross-linked type 1 collagen predicts bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 699—704.

7.Fries W., Dinca M., Luisetto G. et al. Calcaneal ultrasound bone densitometry in inflammatory bowel disease: a comparison with double X-ray densitometry of the lumbar spine. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2339—2344.

8.Genant H.K., Mall J.C., Wagonfeld J.B. et al. Skeletal demineralization and growth retardation in inflammatory bowel disease. Invest Radiol 1976; 11: 541—549.

9.Hyams J.S., Wyzga N., Kreutzer D.L. et al. Alterations in bone metabolism in children with inflammatory bowel disease: an in vitro study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 289—295.

10.Jahnsen J., Falch J.A., Aadland E., Mowinckel P. Bone mineral density is reduced in patients with Crohn's disease but not in patients with ulcerative colitis: a population based study. Gut 1997; 40: 313—319.

11.Lee S.H., Kim H.J., Yang S.K. et al. Decreased trabecular bone mineral density in newly diagnosed inflammatory bowel disease patients in Korea. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 512—518.

12.Lin C.L., Moniz C., Chambers T.J., Chow J.W. Colitis causes bone loss in rats through suppression of bone formation. Gastroenterology 1996; 111: 1263—1271.

13.Meys E., Fontanges E., Fourcade N. et al. Bone loss after orthotopic liver transplantation. Am J Med 1994; 97: 445—450.

14.Pollak R.D., Karmeli F., Eliakim R. et al. Femoral neck osteopenia in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1483—1490.

15.Robinson R.J., Al Azzawi F., Iqbal S.J. et al. Osteoporosis and determinants of bone density in patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1998; 43: 2500—2506.

16.Schoon E.J., van Nunen A.B., Wouters R.S. et al. Osteopenia and osteoporosis in Crohn's disease: prevalence in a Dutch population-based cohort. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 43-47.

17.Schulte C., Dignass A.U., Mann K., Goebell H. Reduced bone mineral density and unbalanced bone metabolism in patients with inflammatory bowel disease. Inflam Bowel Dis 1998; 4: 268—275.

18.Silvennoinen J.A., Lamberg-Allardt C., Karkkainen M. et al. Dietary calcium intake and its relation to bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. J Intern Med 1996; 240: 285—292.

19.Staun M., Tjellesen L., Thale M. et al. Bone mineral content in patients with Crohn's disease: a longitudinal study in patients with bowel resections. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 226—232.

20.Svendsen O.L., Hassager C., Skodt V., Christiansen C. Impact of soft tissue on in vivo accuracy of bone mineral measurements in the spine, hip, and forearm: a human cadaver study. J Bone Miner Res 1995; 10: 868—873.

21.Ulivieri F.M., Lisciandrano D., Ranzi T. et al. Bone mineral density and body composition in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1491—1494.