Способ многофакторного прогнозирования хронической сердечной недостаточности после первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в течение 48-недельного наблюдения
METHOD FOR MULTIVARIATE PREDICTION OF CHRONIC HEART FAILURE AFTER PRIMARY MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST SEGMENT ELEVATION DURING 48-WEEK FOLLOW-UP

Создание многофакторной логистической модели прогнозирования прогрессирования ХСН в постинфарктном периоде относится к области медицины, а именно к кардиологии.
У больных, перенесших первичный ИМпST развитие и быстрое прогрессирование ХСН встречается в 15,3% случаев [Смирнова М.Д., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность как осложнение инфаркта миокарда: особенности терапии. Российский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2019; №10(I):40-44] и является важнейшим из факторов, определяющих смертность больных в постинфарктном периоде.  Прогнозирование высокого риска развития ХСН при ИМпST необходимо для раннего начала активной антиремоделирующей терапии, адекватных рекомендаций по реабилитации и, при необходимости, своевременного кардиохирургического лечения.
Некоторые ассоциированные с высоким риском развития ХСН обстоятельства хорошо известны: поздняя и/или неэффективная фармакоинвазивная реваскуляризация; большие размеры инфаркта, жизнеопасные аритмии, пожилой и старческий возраст; отсутствие предшествующей медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых заболеваний; сахарный диабет 2 типа; коморбидность. Очевидно, что совокупность перечисленных факторов в различной комбинации по-разному влияет на риск развития ХСН, что требует, однако, доказательства в соответствующих многофакторных моделях.
Известным методом оценки риска развития и прогрессирования ХСН в постинфарктном периоде, является эхокардиографическое исследование (ЭХО КГ), которое позволяет быстро оценить размеры камер сердца, состояние клапанного аппарата, систолическую и диастолическую функции левого желудочка (ЛЖ). Традиционным является деление ХСН в зависимости от величины фракции выброса ЛЖ на три группы - с низкой, промежуточной и сохраненной [Мареев В.Ю. и др. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: ХСН и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018; 58(6S):8-158]. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА ХСН часто развивается именно при сохраненной фракции выброса, что резко ограничивает прогностическую ценность данного показателя [Фомин И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016; (8):7-13.].
Известен «Способ многофакторного прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром со стойким подъемом сегмента ST» (патент РФ № 2566212 от 20.10.2015). Авторы прогнозируют неблагоприятные исходы: смерть, инфаркт миокарда или инсульт, нестабильную стенокардию, коронарную реваскуляризацию, используя для этого многофакторную модель. Модель включает ряд показателей, в том числе, генотип по полиморфному варианту rs 1376251 гена TAS2R50, которые подставляют в оригинальную формулу.
Недостатком способа является отсутствие среди прогнозируемых неблагоприятных исходов ХСН.
Наиболее близкими к заявленному способу является оценка концентрации в крови уровня ST2 с помощью иммуноферментного анализа. ST2 маркер, используемый для прогнозирования и стратификации риска развития ХСН, превышает значимость натрийуретических пептидов (BNP, NT-proBNP) [Lupón J., et al. Biomarker-assist score for reverse remodeling prediction in heart failure: The ST2-R2 score. Int J Cardiol. 2015; 184:337-43]. Кроме этого, ST2 используется при прогнозировании неблагоприятных исходов и смерти пациентов с подтвержденным диагнозом ХСН, а также прогнозирования развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем в популяции в целом [Domingo A., James L. The Biology of ST2: The international ST2 Consensus. American Journal of Cardiology. 2015; 23, 115]. Однако ряд вопросов остаются открытыми. В частности, до настоящего времени не установлены оптимальное время повторной оценки концентрации ST2 и количество повторных точек. В исследованиях PRAISE-2, PHFS и SHFM временные интервалы были разными. Кроме того, не изученным остается вопрос о ST2 как терапевтической мишени. В настоящее время ST2 не рекомендован для клинического применения соответствующими рекомендациями.
Известно, что ведущей причиной смерти больных ХСН являются желудочковые аритмии [Ponikowski P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2016; 37 (27):2129-200]. Поэтому особый интерес представляет оценка контрактильности миокарда в сочетании с анализом маркеров электрической нестабильности миокарда.
способа
Задачей изобретения является создание надежного прогнозирования риска развития и прогрессирующего течения ХСН после первичного ИМпST в течение 48-недельного наблюдения с помощью комбинации доступных инструментальных методов обследования - ЭХО КГ и 24-часового мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ). Это необходимо для выявления больных, которым в раннем постинфарктном периоде требуются мероприятия, направленные на предотвращения неблагоприятного исхода.
Решение поставленной задачи или технический результат изобретения достигается путем создания многофакторной модели, включающей три показателя: ТСР, КСР ЛЖ и GLS. Установлено, что эти параметры относятся к ранним предикторам прогрессирования ХСН.  Математическая модель, построенная для прогнозирования прогрессирования ХСН в постинфарктном периоде, позволяет выявить больных, которым могут потребоваться мероприятия, направленные на предотвращения неблагоприятного исхода.
Способ реализуется следующим образом. По формуле
,
0
где Х1 - при патологической ТСР на 7, 8 или 9 сутки ИМпST - 1, при нормальной ТСР - 0; Х2 - КСР, мм; Х3 - GLS, %; h(t) - базовый риск, который составляет на 6 неделе - 0.018611, на 11 неделе - 0.025843, на 12 неделе - 0.100065, на 16 неделе - 0.108673, на 24 неделе - 0.181305, на 48 неделе - 0.212152, рассчитывают риск прогнозирования ХСН на 6, 1, 12, 16, 24, 48 неделях постинфарктного периода. При величине h превышающей 1,0, прогнозируют прогрессирование ХСН, при h менее 1,0 делают заключение о стабильном течении постинфарктного периода.
ХМ ЭКГ и 2D-ЭХОКГ. ХМ ЭКГ по 12 каналам проводили с оценкой ТСР. ЭХОКГ выполнялась с анализом общепринятых объемных параметров; фракцию выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывали с помощью модифицированного метода Симпсона. При спекл-трекинг ЭХОКГ оценивали пиковые глобальные значения на сегментарном уровне продольной  GLS, циркулярной (GCS) и радиальной (GRS) деформаций. Так как показатели GLS и GCS имеют отрицательные значения, для удобства восприятия они представлены в виде скалярных величин.
Конечной точкой считали прогрессирование ХСН, которое определяли по развитию одного из следующих событий: госпитализация пациента по поводу острой декомпенсации ХСН; снижение ФВ по сравнению с данными на 7, или на 8, или  на 9 сутки с переходом пациента из группы с сохраненной ФВ в группу промежуточной ФВ или низкой ФВ; результаты теста с 6-и минутной ходьбой, соответствующие III или IV функциональным классам (ФК) ХСН.
Поиск основных факторов, ассоциированных с прогрессированием ХСН в течение 48 недель после ИМпST, проводили с помощью однофакторного логистического регрессионного анализа с оценкой относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). При включении показателей в многофакторную модель с помощью множественной логистической регрессии по Коксу, обязательным условием было отсутствие между ними корреляционной связи [Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. М.: Практическая Медицина, 2011, 480].
Сильные корреляционные взаимосвязи были определены между независимым показателем начало турбулентности (ТО) и ТСР; между GCS и КСР, а также между GCS и GLS.
Следующим этапом стало построение многофакторной модели прогнозирования прогрессирования ХСН в течение 48 недель после ИМпST методом пошагового регрессионного анализа, в которую вошли патологическая ТСР, КСР и GLS на 7, или на 8, или на 9 сутки ИМпST (таблица 1).
Таблица 1.
Многофакторная логистическая регрессионная модель прогнозирования ХСН у больных ИМпST в течение 48-недельного наблюдения
<b>Переменная</b>
<b>Коэффициент регрессии (В)</b>
<b>χ2</b>
<b>р</b>
<b>ОР (95% ДИ)</b>
Патологическая ТСР
1, 366539
9,75
0,0018
3,92 (1,66-9,25)
КСР
0, 043323
8,97
0,0027
1,04 (1,015-1,07)
GLS
-0, 108260
4,82
0,028
0,9 (0,815-0,98)
Модель прогнозирования прогрессирования ХСН после ИМпST в течение 48-недельного наблюдения имеет вид:
,
0
1
2
3
где h - величина риска; t - время; h(t) - базовый риск, зависящий только от времени и не зависящий от учитываемых предикторов (на различных временных метках имеет разные значения); Х - при патологической ТСР на 7,  или на 8, или на 9 сутки ИМпST - 1, при нормальной ТСР - 0; Х - КСР на 7, 8 или 9 сутки ИМпST (мм); Х - GLS на 7, или на 8, или на 9 сутки ИМпST (%).
1,
2,
3
В таблице 2 представлены значения базового риска в зависимости от прошедшего времени (в неделях). Базовый риск вычислялся при нулевых значениях всех трех (ХХХ) предикторов.
Таблица 2
. Значения базового риска для расчета риска по многофакторной модели
<b>Время (t), недели</b>
<b>Базовый риск (h</b><sub><b>0</b></sub><b>(t)</b>
6
0.018611
11
0.025843
12
0.100065
16
0.108673
24
0.181305
48
0.212152
Для расчета индивидуального риска прогрессирования ХСН на соответствующих сроках (в неделях) после ИМпST используют соответствующие коэффициенты для базового риска, представленные в таблице 2, и получаем уравнения регрессии на различных временных метках, которые используем для конечных расчетов риска (таблица 3).
Таблица 3.
Базовые уравнения, используемые при выводе значений эмпирического риска
<b>Время, недели</b>
<b>Явное уравнение на эмпирический риск h</b>
6
h  = 0.018611⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
11
h  = 0.025843⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
12
h  = 0.100065⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
16
h  = 0.108673⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
24
h  = 0.181305⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
48
h  = 0.212152⋅exp(1.366539⋅X1 + 0.043323⋅X2 - 0.108260⋅X3)
По результатам дисперсионного анализа установлено, что настоящая модель дифференциации больных по характеру течения постинфарктного периода имеет высокую информативность - лямбда Уилкса=0,83243, F(3, 109)=7,3139 (p=,00016).
Таким образом, комплексная диагностика на 7, или на 8, или на 9 сутки ИМпST с оценкой ТСР, величины КСР ЛЖ и GLS, являющихся независимыми переменными, с включением полученных показателей в предложенную модель позволяет прогнозировать прогрессирование ХСН в постинфарктном периоде. Многофакторная модель стратификации риска декоменсации ХСН после ИМпST не зависит от возраста и антропометрических показателей. До настоящего времени в медицинской науке и практике подобная модель на данной когорте пациентов не проверялась и является уникальной.
С целью апробирования модели мы провели обследование и последующее 48-недельное динамическое наблюдение за 113 больными ИМпST. Подтверждение объективности и достоверности модели иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Пациент З., 58 лет, госпитализирован с диагнозом: ИБС. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST переднее-перегородочной, верхушечной и боковой стенок левого желудочка. Сердечная недостаточность по Killip 1 класс. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4. В первый час от начала заболевания пациенту выполнена системная тромболитическая терапия. По данным коронарографии: субокклюзия передней нисходящей артерии. Выполнено чрескожное коронарное вмешательство со стентированием инфаркт-связанной артерии, интервал «боль-стент» составил 3 часа.
После выписки из стационара пациент получал терапию: аторвастин 80 мг, клопидогрел 75 мг, ацетилсалициловая кислота 100 мг, бисопролол 5 мг, эналаприл 2,5 мг.
На 9 сутки ФВ ЛЖ составила 50%, при дальнейшем динамическом наблюдении зафиксировано снижение систолической функции ЛЖ: на 12 неделе - 37%, на 24 неделе - 33%, на 48 неделе - 30%. По результатам теста с 6-минутной ходьбой на 12, 24 и 48 неделях - III ФК ХСН.
На 16 неделе после ИМпST у больного резко ухудшилось самочувствие - усилилась инспираторная одышка, вызвал скорую помощь и был госпитализирован по поводу декомпенсации ХСН.
По данным обследования на 8 сутки ИМпST: выявлена патологическая ТСР (параметр ТО=3,03 - превышает нормальные значения, TS=11,5 - в пределах нормального уровня, кодируем как 1); КСР=57 мм; GLS=7,13%.
Производим индивидуальный расчет риска прогрессирования ХСН для больного З. на различные сроки постинфарктного периода (таблица 4).
Таблица 4
. Расчет риска прогрессирования ХСН у больного З. в зависимости от сроков после ИМпST
<b>Время, недели</b>
<b>Алгоритм расчета ОР</b>
<b>ОР</b>
6
h = 0.018611⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 0,398526
0,398526
11
h = 0.025843⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 0,553399
0,553399
12
h = 0.100065⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 2,142773
2,142773
16
h = 0.108673⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 2,327108
2,327108
24
h = 0.181305⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 3,882428
3,882428
48
h = 0.212152⋅exp(1.366539⋅1 + 0.043323⋅57 - 0.108260⋅7,13)= 4,542981
4,542981
В соответствии с результатами многофакторной модели расчета риска прогрессирования ХСН, у пациента З. он значимо высок с 12 недели (более 2). Это подтверждается данными последующего наблюдения - клиническая картина декомпенсации ХСН на 16 неделе, снижение ФВ менее 40% с 12 недели.
ПРИМЕР 2
Больной С., 63 года, госпитализирован с диагнозом: ИБС. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST переднее-перегородочной, верхушечной и боковой стенок левого желудочка. Сердечная недостаточность по Killip 1 класс. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4. Тромболитическая терапия проведена пациенту через 3 часа от развития ангинозного приступа. Данные коронарографии: стеноз 90% передней нисходящей артерии, выполнено стентирование инфаркт-связанной венечной артерии, время «боль-стент» составило 4 часа.
Получал лечение: аторвастин 40 мг, клопидогрел 75 мг, ацетилсалициловая кислота 75 мг, эналаприл 2,5 мг.  Пациенту был отменен бета-блокатор по причине развития брадикардии на фоне его приема.
По результатам ЭХОКГ ФВ ЛЖ оставалась относительно стабильной: на 9 сутки - 52%, на 12 неделе - 50%, на 24 неделе - 54%, на 48 неделе - 57%.
На протяжении 48-недельного наблюдения состояние пациента было относительно стабильным, отмечал незначительную одышку при физической нагрузке, по данным теста с 6-минутной ходьбой - II ФК ХСН.
На 7 сутки ИМпST получены параметры: нормальная ТСР (кодируем как 0); КСР=32 мм; GLS=24%.
Ниже представлен индивидуальный расчет риска прогрессирования ХСН для больного С. на различные временные интервалы (таблица 5).
Таблица 5
. Расчет риска прогрессирования ХСН у больного С. в зависимости от сроков после ИМпST
<b>Время, недели</b>
<b>Алгоритм расчета ОР</b>
<b>ОР</b>
6
h  = 0.018611⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,005539
0,005539
11
h  = 0.025843⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,007692
0,007692
12
h  = 0.100065⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,029782
0,029782
16
h  = 0.108673⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,032344
0,032344
24
h  = 0.181305⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,053961
0,053961
48
h  = 0.212152⋅exp(1.366539⋅0 + 0.043323⋅32 - 0.108260⋅24)= 0,063142
0,063142
Полученный по данным многофакторной модели низкий риск прогрессирования ХСН у пациента С. подтверждаются данными катамнеза - относительно стабильное течение постинфарктного периода без клиники декомпенсации ХСН.
Таким образом, предложенная модель является уникальной, достоверной и информативной в стратификации риска прогрессирующего течения ХСН после ИМпST для выявления больных, которым могут потребоваться мероприятия, направленные на предотвращения неблагоприятного исхода - активная антиремоделирующая терапия, активное динамическое наблюдение с коррекцией терапии, возможно, имплантация кардиовертера-дефибриллятора и/или кардиохирургическое лечение.