Осмофузин в экспериментальной терапии токсического отека мозга

г

Осмофузин в экспериментальной терапии отека мозга

© Афанасьев А. В., Коваленко А.Л., Колбасов С.Е., Любимов Ю.А., Саватеева Т. Н., 2005

ОСМОФУЗИН В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

токсического отека мозга

А.В. АФАНАСЬЕВ, А.Л.КОВАЛЕНКО, С.Е. КОЛБАСОВ, Ю.А.ЛЮБИМОВ, Т.Н. САВАТЕЕВА

Институт токсикологии МЗ РФ, Санкт-Петербург

Афанасьев А.В., Коваленко А.Л., Колбасов С.Е., Любимов Ю.А., Саватеева Т.Н. Осмофузин в экспериментальной терапии токсического отека мозга. // Психофар-макол. и биол. наркол. 2005. Т. 5. № 1. С. 815-821. Институт токсикологии МЗ РФ, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1.

Работа посвящена изучению эффективности нового отечественного препарата осмофузин при отеке головного мозга, развившегося вследствие тяжелой сочетанной интоксикации этанолом и гексена-лом. Эксперименты выполнены на

белых крысах-самцах. Показана высокая лечебная эффективность осмофузина, оцененная по влиянию на физиологические, биохимические и морфометрические показатели.

V

Ключевые слова: осмофузин, отек мозга, экспериментальная терапия.

Afanasiev A.V., Kovalen-ko A.L., Kolbasov S.E., Lyubi-mov Yu.A., Savateyeva T.N. Osmo-

fusine in experimental therapy of toxic brain edema. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2005. Vol. 5. № 1. P.

815-821. Institute of Toxicology, 1, Bekhtereva str., St. Petersburg, 192019, Russia.

The efficacy of the new original, domestic medication Osmofusine was examined on the experimental model of toxic brain edema caused by severe combined intoxication with ethanol and hexenal. The experiments were set up on white male rats. High efficacy of Osmofusine was recordered by measuring physiological, biochemical and morphometric data.

Key words: osmofusine, brain edema, experimental therapy.

ВВЕДЕНИЕ

Отек головного мозга является грозным осложнением целого ряда заболеваний, черепно-мозговой травмы, гипоксических состояний и острых отравлений [1, 14]. По своей природе отек головного мозга является обратимым процессом, однако в ряде случаев он может закончиться смертью вследствие ущемления ствола или дислокации полушарий при неравномерном увеличении их объема [2]. Основным методом лечения данной патологии продолжает оставаться дегидратационная терапия [5, 8, 13].

МЕТОДИКА

Эксперименты выполнялись на нелинейных белых крысах-самцах массой 160-170 г. Отек головного мозга моделировали с помощью тяжелой сочетанной интоксикации. Вначале вводили этиловый алкоголь (40% об.) внутрижелудочно через атравматичный зонд в дозе 6-8 г/кг (в зависимости от индивидуальной чувствительности животного). Через 60 мин после этанола подкожно вводили гексенал в дозе 100 мг/кг. Сочетанное действие двух веществ сопровождалось развитием

выраженного депримирующего эффекта в виде существенного снижения активности животных, их мышечного тонуса, реакции на болевое раздражение, на фоне выраженной атаксии, с последующим развитием сопорозного состояния и комы. Через 30-40 мин после введения гексенала у животных развивался отек мозга, наличие которого контролировалось морфологически у части животных из группы. Это служило сигналом к началу внутривенных инфузий осмофузина и препарата сравнения Маннитола. Осмофузин начинали вводить внутривенно в хвостовую вену в дозе 2,0 мл/животное (соответствует терапевтической дозе для человека) два раза в сутки курсом 3 дня. Аналогичным образом назначали маннитол. Всего было сформировано 4 экспериментальные группы (каждая экспериментальная группа включала по 15 животных): интактные животные, животные с интоксикацией без лечения, животные с лечением ос-мофузином, животные, пролеченные маннитолом. Вес крыс и относительную массу мозга к весу тела определяли на весах ВЛР-500. Суточную мочу собирали, помещая животных в обменные клетки итальянской фирмы «Техпор1азЬ>. Анализ мочи осуществляли общепринятыми методами [4].

^2005 г. № VJ

815

г

Осмофузин в экспериментальной терапии отека мозга

активный участник гликолиза и при его дефиците гликолиз протекает медленее. На 3-и сут под воздействием маннитола ацидоз был компенсирован (рН = 7,38 ± 0,03), определялся незначительный дефицит буферных оснований плазмы крови, однако наблюдалась гипоксемия (рО2арт = 88,3 ± 2,2) и продолжалась экскреция натрия, хотя животных отличала стабильная гемодинамика. Возможно, что в процессе компенсации газового компонента ацидоза (см. рСО2 в 1-е сутки), в условиях метаболического ацидоза развивался выделительный («почечный») ацидоз, в результате которого почки выводили калий и «теряли» ионы натрия. На 3-и сут в крови животных также сохранялась гипергликемия на уровне 7,7 ± 0,4 ммоль/л. Состав кальция и магния изменялся незначительно, среди биохимических показателей крови также не выявлено достоверных отличий, по сравнению с интактными и контрольными животными.

Таким образом, назначение маннитола препятствовало гиповолемии, сопровождалось редукцией ацидоза, снижением уровня эндогенной интоксикации и оксидативного стресса, не вызывало сдвига белковых фракций и ферментного спектра плазмы крови, однако сопровождалось дистонией по натрию и калию с повышенной экскрецией последнего и высоким содержанием уровня глюкозы в крови.

Назначение осмофузина сопровождалось наиболее интенсивным снижением ацидоза на фоне стабильной гемодинамики (табл. 1). Так, к исходу 1-х суток рН крови составил 7,31 ± 0,03, несмотря на дефицит буферных оснований плазмы (ВЕ = - 6,1 ± 0,2 мэкв/л) и низкий уровень общего бикарбоната плазмы крови (ВВ = 35,7 ± 2,2), однако оксигенация крови оставляла желать лучшего (рО2арт = 82,7 мм. рт. ст.). Определялась гипо-натриемия, однако при уровне содержания калия в пределах варианта нормы (табл. 2).

К исходу 1-х сут сохранялась эндогенная интоксикация, высокий уровень оксидативного стресса, однако на 3-и сут ацидоз был полностью компенсирован при стабильном уровне гемодинамики. Отчетливо увеличилась кислородная емкость крови (рО2арт = 93,5 ± 1,5). Под влиянием осмофузина отмечен наибольший объем суточного диуреза (5,6 ± 0,3 мл/сут) при котором достигалась наивысшая экскреция натрия почками (300 ± 25 ммоль/л), что на 211, 45 и 20%, соответственно, превышало показатель животных контрольной, интактной групп и группы, получавшей маннитол (табл. 6). Калийсберегающий эффект осмофузина превосходил в 2 раза действие маннитола. Концентрация натрия была снижена (130 ± 10 ммоль/л), однако экскреция калия со-

хранялась на уровне варианта нормы (табл. 2). Уровень эндогенной интоксикации, ферментный и белковый спектры плазмы крови соответствовали варианту нормы, а концентрация глюкозы крови свидетельствовала о восстановлении гли-колитических процессов (табл. 4). Таким образом, осмофузин проявлял свойства мощного са-луретика, сохранял уровень калия в плазме крови и вызывал потребление глюкозы в ходе метаболических процессов.

Полученные сведения о динамике КЩР, водно-электролитного равновесия и биохимических характеристик, подтверждались субъективной оценкой состояния животных и их морфометри-ческими исследованиями (табл. 7), а также данными морфологической оценки срезов головного мозга животных. При морфологическом исследовании головного мозга нелеченых крыс наблюдались нарушения микроциркуляции в нем и признаки отека-набухания его стромы. Сосуды разных областей коры больших полушарий и подкорковых узлов были полнокровными, отмечено расширение периваскулярных и перицеллю-лярных пространств. В нейронах двигательной области коры больших полушарий и подкорковых образований наблюдалось набухание клеточных тел, отростков нейронов и растворение (хроматолиз) хроматофильной зернистости Ниссля. В яд-

Таблица 6

Биохимические и функциональные показатели

состояния почек

П оказатели и единицы измерения Экспериментальные группы

И нтакт-ные Без лечения Осмофу-зи н М ан-нитол

Суточный диурез, мл 3,0 ± ± 0,1 1,8 ± ± 0,1* 5,6 ± ± 0,3* 4,5 ± ± 0,4*

Белок, мг/ мл 4,3 ± ± 0,5 4,6 ± ± 0,9 3,6 ± ± 0,3 4,1 ± ± 0,3

Сахар, моль/ л 1,4 ± ± 0,3 2,9 ± ± 0,2* 1,2 ± ± 0,2 0,9 ± ± 0,1

Плотность 1,007 ± ± 0,001 1,021 ± ± 0,007* 1,010 ± ± 0,002 1,011 ± ± 0,002

Фенол рот, мкг/100 г массы 212 ± ± 18 183 ± ± 24 208 ± ± 27 210 ± ± 23

Мочевина, моль/ л 4,36 ± ± 0,30 6,25 ± ± 0,52* 4,65 ± ± 0,45 4,42 ± ± 0,53

Креатинин, ммоль/ л 0,078 ± ± 0,050 0,150 ± ± 0,080* 0,064 ± ± 0,020 0,086 ± ± 0,070

Примечание, животными.

* — р < 0,05 в сравнении с интактными

^2005 г. № VJ

819

А.В. Афанасьев, А.Л. Коваленко, С.Е. Колбасов, Ю.А. Любимов, Т.Н. Саватеева

Таблица 7

Масса тела и массовые коэффициенты

П оказатели Экспериментальные группы

И нтакт-ные Без лечен ия Осмофу-зи н М ан-нитол

Масса тела, г 185 ± ± 10 170 ± ± 5 182 ± ± 8 180 ± ± 10

МК мозга, мг/100 г массы тела 9,5 ± ± 0,5 15,2 ± ± 1,3* 10,2 ± ± 0,6 10,5 ± ± 0,5

Примечание. * — р < 0,05 в сравнении с интактными животными.

рах нейронов изменений не выявили. В группе животных, леченых осмофузином или маннитолом, нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга отсутствовали. Расширения периваску-лярных и перицеллюлярных пространств не наблюдалось. Нейроны двигательной области коры больших полушарий и подкорковых узлов содержали обычное для этих областей головного мозга количество хроматофильной зернистости. Ядра нейронов были светлыми с четкими ядрышками. Гистологическое строение почек животных из всех экспериментальных групп соответствовало, при этом морфологической норме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из всей группы средств, применяемых для лечения отека головного мозга, нами был выбран маннитол, как наиболее часто используемый препарат [13, 15], способный быстро, в течении 60-90 мин снижать внутричерепное давление [18, 19], выводить токсические продукты обмена веществ [17], вызывать наименьшее повреждение тканей при экстравазации жидкости, по сравнению с другими осмотическими диуретиками [11, 14]. Механизм действия маннитола заключается в блокаде реабсорбции воды, по осмотическому принципу, снижении пассивной реабсорбции натрия в петле Генле и в усилении гломерулярной фильтрации [10, 12]. За счет этого маннитол способен устранять гиповолемию, причем, даже у здоровых людей объем плазмы возрастает на 112% в течении 15 мин после назначения препарата [9]. Важной особенностью маннитола, отличающей его от современных противоотечных средств (Ма-гидроксиэтил крахмала/Ив-НЕЯ), является способность усиливать перфузионное давление в сосудах головного мозга, т. е. не вы-

зывать феномен «обкрадывания» [18]. Однако есть сведения о нефротоксических эффектах этого препарата [16], чаще всего возникающих при комбинированной терапии других заболеваний. Осмофузин — комбинированный препарат в состав которого входят янтарная (ЯК) и М-метилг-люкамин. Особенность действия последнего заключается в блокаде рецептов ангиотензин-рени-новой системы, а ЯК является ключевым естественным метаболитом цикла Кребса, обеспечивающий образование энергии, возможно поэтому рО2арт у животных, пролеченных осмофузи-ном, имело тенденцию к восстановлению. Полученные данные свидетельствуют о том, что у животных, переживших тяжелую сочетанную интоксикацию этанолом и барбитуратами, сопровождающуюся отеком головного мозга, при отсутствии лечения развивались выраженные метаболические, электролитные и метаболические нарушения. При этом уровень АД менялся двухфазно: в первые сутки снижался, а к третьим стабильно повышался. В крови наблюдалась гипер-калиемия. Применение осмофузина или манни-тола оказывало выраженный положительный эффект. Осмофузин по своей эффективности, в целом, превосходил маннитол. При этом нормализовался электролитный баланс натрия и калия, уменьшались выраженность эндотоксикоза и проявления гипоксии. Стабилизировался уровень АД, снижался дефицит буферных оснований плазмы крови, повышался уровень рИ. Это свидетельствовало об уменьшении проявлении гипоксии и улучшении микроциркуляции.

Таким образом, осмофузин оказал выраженный положительный эффект при отеке мозга: значительно повышалась выживаемость животных — до 100% против 50% в контроле, стабилизировался уровень артериального давления, восстанавливался ионный, кислотно-щелочной и метаболический балансы организма. При этом препарат «Осмофузин» обладал выраженным мочегонным действием, сочетающимся с калийсбере-гающим эффектом.

ВЫВОДЫ

1. Токсический отек головного мозга, вызыван-ный сочетанным действием этанола и гексенала сопровождается прогредиентным развитием депри-мирующего действия, гиповолемией, однонаправленным ацидозом, эндогенной интоксикацией и оксидативным стрессом. В диапазоне выбранных доз токсикантов летальность от токсического отека головного мозга составляет 50%. У выживших животных имеются нарушения функций почек, си-

ГпФвГ^

820