Антиоксиданты пиримидиновой структуры в качестве средств коррекции перекисного окисления липидов, индуцированного токсическим фактором

образованием в паравазальном пространстве фиброзного «футляра».

Выводы

1. Применение экстравазального армирования сонных артерий в эксперименте на лабораторных животных в сроки наблюдения до 12 месяцев не увеличивает риск возникновения осложнений оперативного лечения в виде инфицирования послеоперационной раны, механического сужения просвета артерии, послеоперационных кровотечений, пристеночного тромбообразования. Указанные осложнения не выявлены ни в одной группе.

2. Экстравазальное армирование сонных артерий в эксперименте на лабораторных животных в сроки наблюдения до 12 месяцев достоверно не влияет на диаметр просвета артерии и состояние ее стенок.

3. Применение экстравазального армирования сонных артерий в эксперименте на лабораторных животных в сроки наблюдения до 12 месяцев приводит к выраженному фиброзу паравазальных пространств по типу «футляра», что является дополнительным элементом профилактики постэндартерэктомической аневризмы сонной артерии.

Сведения об авторах статьи: Кузьмин Александр Львович - к.м.н., доцент кафедры факультетской хирургии и урологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

Пузырев Михаил Олегович - ассистент кафедры факультетской хирургии и урологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

Терехов Алексей Николаевич - ассистент кафедры факультетской хирургии и урологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

Чернявин Максим Петрович - студент 5 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

Самохин Никита Владимирович - студент 4 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

Демидов Вадим Игоревич - к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии и клинической патологической анатомии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8. Тел./факс: 30-02-28. E-mail: 13vid@mail.ru. Конкина Елена Александровна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической анатомии и клинической патологической анатомии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметьевский пр., 8.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белов, Ю.В. Руководство по сосудистой хирургии с атласом оперативной техники / Ю.В. Белов. - М.:ДеНово, 2000. - 448 с.

2. Клиническая ангиология: руководство / А.В.Покровский [и др.]. — Т. 1. — М.: Медицина, 2004. - Т. 1. - 808 с.

3. Патент на изобретение «Способ экстравазального армирования сонных артерий при операции каротидной андартерэктомии» № 2485897 от 27.06.2013 г.

4. Протезирование сонных артерий при рестенозе после каротидной эндартерэктомии / А.В. Покровский [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. - Т. 13, №4. - С. 115-125.

5. Пономарев, Э.А. Хирургическая профилактика и лечение ишемических поражений головного мозга (организационные, клинические, фармакологические и морфологические аспекты): автореф. дис. ... д-ра мед. наук - Волгоград, 2010. - 47 с.

6. 1 European Carotid Surgery Trialist's Collaborative Group. MRC European Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with sever (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis // Lancet. - 1991. - № 337. - Р.1235-1243.

7. 2 North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade stenosis // New. Eng. J. Med. - 1991. - № 325. - Р. 445-45.

8. Bendavid, R. Abdominal wall hernias: principles and management / R. Bendavid // Lancet. - 2006. - № 451. - Р. 423-427

9. Goessens, B.M. Asymptomatic Carotid Artery Stenosis and the Risk of New Vascular Events in Patients With Manifest Arterial Disease. The SMART Study / B.M. Goessens, F.L. Visseren, L.J. Kappelle // Stroke. - 2007. - Vol.38, №5. - Р.1470-1475.

УДК 547.853.3:577.115.47125:615.9-085.272.015.42 © В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев, 2014

В.А. Мышкин1, Д.А. Еникеев2 АНТИОКСИДАНТЫ ПИРИМИДИНОВОЙ СТРУКТУРЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ КОРРЕКЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, ИНДУЦИРОВАННОГО

ТОКСИЧЕСКИМ ФАКТОРОМ

ФГБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда

и экологии человека», г. Уфа 2ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»

Минздрава России, г. Уфа

На различных моделях токсического процесса - острых, подострых, субхронических интоксикаций - и химически индуцированных видах патологии выявлены наиболее активные антиоксиданты пиримидиновой структуры - 5-гидрокси-6-метилурацил (оксиметилурацил), 5-аминоурацил, 5-амино-6-метилурацил, 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацил в качестве средств коррекции процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В эритроцитах, печени, полушариях головного мозга и миокарде на фоне предварительного введения пиримидинов снижается индуцированное токсикантами содержание первичных и вторичных продуктов липопероксидации, сохраняется или восстанавливается до нормы активность каталазы, су-пероксиддисмутазы, ферментов глутатионовой системы, содержание тиоловых соединений. Представленные данные со-

гласуются с ранее проведенными исследованиями in vitro, в которых пиримидиновые производные проявляют сходные с известными антиоксидантами свойства и эффективно ингибируют процессы ПОЛ.

Ключевые слова: антиоксиданты, производные пиримидина, токсический процесс, интоксикация, химически индуцированная патология, токсический фактор, перекисное окисление липидов.

V.A. Myshkin, D.A. Enikeev ANTIOXIDANTS OF PYRIMIDINE STRUCTURE AS MEASURES FOR CORRECTION OF LIPIDS PEROXIDATION INDUCED BY TOXIC FACTOR

The study included different models of toxic process - acute, subacute, subchronic intoxications, and chemically induced types of pathologies. The most active antioxidants of pyrimidine structure - 5-hydroxy-6-methyluracil (oxymethyluracil), 5 - aminouracil, 5-amino-6-methyluracil, 1,3,6-trimethyl-5-hydroxyuracil have been determined as measures for correction of lipids peroxidation (LPO) processes. In erythrocytes, liver, cerebral hemispheres and myocardium against prior introduction of pyrimidines there is a decrease of primary and secondary products of lipoperoxidation concentration, induced by toxicants; catalase, superoxidedysmutase, glutathione system enzymes activity preserves or restores, as well as concentration of thiol compounds. The data presented corresponds to prior investigations in vitro, where pyrimidine derivatives show the same properties as known antioxidants, effectively inhibiting LPO processes.

Key words: antioxidants, pyrimidine derivatives, toxic process, intoxication, chemically induced pathology, toxic factor, lipid peroxidation.

Антиоксидантные, а затем и мембрано-протективные свойства у производных пиримидина впервые были обнаружены В.А. Мышкиным в экспериментах in vitro и in vivo, что позволило в дальнейшем успешно развивать это направление исследований, используя различные экспериментальные модели интоксикаций и химически индуцированные виды патологии [3,4,5,7]. Наиболее активное соединение 5-гидрокси-6-метилурацил (окси-метилурацил) стимулирует иммунитет, регенераторные процессы, оказывает анаболический, антикатаболический эффекты, активирует некоторые ферменты антиоксидантной защиты, подавляет альтерацию и экссудацию, регулирует процессы свободнорадикального окисления липидов, стабилизирует мембраны клеток и органелл, усиливает активность АТФ-аз, является «ловушкой радикалов», защищает биоструктуры от активных форм кислорода и токсичных перекисных сое-динений.

Препарат повышает неспецифическую резистентность организма, оказывает антитоксическое, анаболическое, стресс-протекторное действие, обладает гепато- и панкреопротекторной активностью, оказывает ноотропное, кардиотоническое, актопротек-торное действия и проявляет радиозащитные свойства [3,8].

В меньшей степени исследованы другие антиоксиданты пиримидиновой структуры -5-аминоурацил, 5-амино-6-метилурацил, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил, а также комплексные соединения производных 5-гидрокси-6-метилурацила с полифункциональными карбоновыми кислотами - янтарной, фумаровой, аскорбиновой, лимонной, также проявляющими антиоксидантную активность [6].

В фармакологической коррекции токсических повреждений, вызванных свободнора-дикальными процессами, успех в изыскании

эффективных антиоксидантов может быть достигнут лишь при условии выяснения характера прооксидантного действия ядов, природы необходимого при этом антиоксидант-ного воздействия и учета общих механизмов токсичности [1]. Только при таком подходе эти препараты могут быть причислены к истинным средствам патогенетической терапии. Накопленный опыт свидетельствует о чрезвычайной сложности этой проблемы. К химическим веществам, обладающим антиокси-дантной активностью, относится огромное число соединений. Механизм их антиокси-дантного действия весьма разнообразен. Часть из них устраняет убыль природных антиоксидантов. Так действуют а-токоферол, тиолы, каротиноиды. Некоторые из них активируют супероксиддисмутазу, стимулируя тем самым перевод высокотоксического супероксидного анионрадикала в менее токсичную перекись водорода. Применение таких антиоксидантов целесообразно при интоксикациях ядами, угнетающими активность супе-роксиддисмутазы. Другие антиоксиданты осуществляют свой эффект, взаимодействуя с теми или иными активными формами кислорода. Наконец, многочисленные антиоксидан-ты обладают в той или иной степени комплек-сообразующими свойствами и, взаимодействуя с микроэлементами, тормозят их биокаталитическое действие, угнетая активность ряда ферментов [2].

В настоящей работе представлены обобщающие сведения об антиоксидантных эффектах производных пиримидина при различных формах токсического процесса с момента установления в 1982 году у 5-гидрокси-6-метилурацила антиоксидантных свойств (см. таблицу). Данные о наличии самостоятельной антиоксидантной активности у исследованных производных пиримидина и особенностях механизма их действия получе-

ны на основе комплексного изучения их вли- [5,7,9,10] в совокупности с антиоксидантной яния на свободнорадикальные процессы в мо- защитой, проявляемой препаратами in vivo. дельных системах различной сложности

Таблица

Антиоксидантные эффекты производных пиримидина при различных формах токсического процесса_

Соединение Модель Параметры АО-эффекта

активность ПОЛ, локализация, показатели год обнаружения

5-гидрокси-6-метилурацил Острое отравление крыс зоманом Подавление активности ПОЛ в полушариях мозга, ТБК-РП 1982

5-гидрокси-6-метилурацил+атропин То же Подавление активности ПОЛ в полушариях мозга, ТБК-РП 1982

5-гидрокси-6-метилурацил+ИТ-229 То же Подавление гиперактивности ПОЛ в полушариях мозга, ТБК-РП 1982

5-гидрокси-6-метилурацил Острое отравление крыс дихлор-диэтилсульфидом Ограничение гиперактивации ПОЛ в полушариях мозга, ТБК-РП, ДК 1982

5-гидрокси-6-метилурацил+атропин Острое отравление крыс карбофосом Регулирующий эффект на ПОЛ (подавление активности-активация) в гол. мозге, ДК, ШО 1989

5-гидрокси-6-метилурацил+атропин То же Подавление гиперактивации ПОЛ в миокарде крыс (ДК,ШО) 1989

5-гидрокси-6-метилурацил Подострая интоксикация крыс ПХБ-содержащим препаратом «Совтол-1» Ограничение гиперактивности ПОЛ в печени крыс ( ТБК-РП). Нормализация активности каталазы 1994

5-аминоурацил Острая интоксикация крыс натрия нитритом Подавление гиперактивации ПОЛ в эритроцитах, полушариях гол. мозга (ДК, ШО) 1994

5-амино-6-метилурацил Подострая интоксикация крыс натрия нитритом Ограничение активации ПОЛ в эритроцитах, полушариях головного мозга, нормализация активности СОД 1994

5-гидрокси-6-метилурацил Острая интоксикация крыс натрия нитритом Подавление гиперактивации ПОЛ в эритроцитах, полушариях гол. мозга (ДК, ШО) 1994

5-гидрокси-6-метилурацил Подострая интоксикация крыс натрия нитритом Ограничение активации ПОЛ в эритроцитах, полушариях гол. мозга (ДК, ШО). Сохранение активности ферментативного звена АОС (каталазы, СОД) 1994

5-гидрокси-6-метилурацил Подострая интоксикация крыс карбофосом Ограничение активации ПОЛ в эритроцитах, полушариях гол. мозга (ДК, ШО), печени 1998

5-гидрокси-6-метилурацил Острая интоксикация крыс этанолом Ограничение активации ПОЛ в эритроцитах, печени, полушариях гол. мозга (ШО, ТБК-РП) 1998

5-гидрокси-6-метилурацил Гепатопатии у рабочих цеха по производству хлорфенола п/о «Химпром» Нормализация активности ПОЛ в крови, снижение уровня активации ПОЛ в печени (ТБК-РП) 1998

5-гидрокси-6-метилурацил+атропин Отдаленный летальный эффект карбофоса Сохранение активности ПОЛ в полушариях головного мозга на 42-е -43-и сутки после введения крысам токсической дозы карбофоса (ДК) 1998

5-гидрокси-6-метилурацил Острый токсический гепатит, моделируемый тетрахлорметано-лом (ТХМ) Подавление гиперактивности ПОЛ в ткани печени (ДК, ТБК-РП), сохранение активности каталазы 2000

5-гидрокси-6-метилурацил Подострый токсический гепатит, моделируемый дихлорэтаном (ДХЭ) Подавление гиперактивности ПОЛ в ткани печени (ИДС; ДК; ТБК-РП) 2000

1.3.6-триметил-5-гидроксиурацил Подострый токсический гепатит, моделируемый ДХЭ Нормализация активности ПОЛ в ткани печени (ИДС, ДК, ТБК-РП), восстановление активности СОД, глутатион пероксидазы 2000

1.3.6-триметил-5-гидроксиурацил Токсическая гепатопатия, моделируемая ПХБ-содержащим препаратом «совтол-1» Нормализация активности ПОЛ в ткани печени (ИДС, ДК, ШО) 2000

5-гидрокси-6-метилурацил Токсическая гепатопатия, моделируемая ПХБ-содержащим препаратом «совтол-1» Нормализация активности ПОЛ в ткани печени (ИДС, ДК, ШО), сохранение активности каталазы; уровня 8Ы-групп 2000

5-гидрокси-6-метилурацил Острая интоксикация 2.4-дихлорфенолом (2.4-ДХФ) Снижение гиперактивности ПОЛ в крови и печени по показателям ДК и ТБК-РП 2002

5-гидрокси-6-метилурацил+ацетилцистеин Подострая интоксикация ПХБ-содержащим препаратом «Совол» Нормализация ПОЛ, восстановление активности ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ в печени крыс 2009

5-гидрокси-6-метилурацил+мильгамма Подострая интоксикация 2.4-ДХФ Нормализация активности ПОЛ в крови, в ткани печени (ДК, ШО) 2002

5-гидрокси-6-метилурацил Подострая интоксикация орто-хлорфенолом Нормализация активности ПОЛ в крови, в ткани печени (ДК, ШО) 2002

Комплексное соединение 5- гидрокси-6-метилурацил+натрия сукци-нат Подострая интоксикация тетрах-лорметаном+ острая гипоксиче-ская гипоксия старых крыс Повышение выживаемости, нормализация ПОЛ в печени, эритроцитах крыс (ДК, ШО) 2006

5-гидрокси-6-метилурацил+натрия сукци-нат комплексное соединение Гепаторенальный синдром, моделируемый тетрахлорметаном Нормализация активности ПОЛ в ткани печени и почек (ДК, ШО) у крыс 2010

Использование такого методического подхода с учетом анализа общих механизмов токсичности модельных ядов позволяет констатировать у некоторых пиримидинов истинные антиоксидантные свойства и расширить их применение по новым показаниям и пополнить ряд антиоксидантов [3,4,5,6,7].

Таким образом, в рамках единого комплексного подхода исследованы антиокси-дантные свойства 5-гидрокси-6-метил-урацила, 5-амино-6-метилурацила, 5-амино-урацила, 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила, комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с натрия сукцинатом, а также комбинаций 5-гидрокси-6-метилурацила с атропином, холинолитиком ИТ-229, сукцина-том, ацетилцистеином при различных формах токсического процесса, сопровождающихся активацией (гиперактивацией) перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушением функционирования антиоксидантной системы.

Установлено, что исследованные производные пиримидина являются эффективными

1. 2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

УДК 616.153.915-92.4-07

© Е.В. Немытышева, Н.Е. Щеглова, М.Н. Калинкин, 2014

средствами коррекции ПОЛ в органах и тканях животных, которым вводились ксенобиотики в токсических дозах. Обосновано новое применение препарата оксиметилурацил (5-гидрокси-6-метил-урацил) в качестве гепато-протектора. По-видимому, этим не ограничиваются фармакологические свойства оксиме-тилурацила, его «фармакологическое меню», и можно надеяться, что это сравнительно простая молекула еще будет привлекать внимание исследователей.

Целесообразны также исследования ан-тиоксидантной и гепатопротекторной эффективности комбинаций оксиметилурацила с препаратами, содержащими сукцинат и другими средствами, обладающими антиокси-дантным и антитоксическим действиями (препаратами витаминов, гепатопротекторами и др.). Перспективны исследования по дальнейшему изучению механизмов антиокси-дантного действия производных пиримидина, а также по синтезу новых структур, пригодных для парентерального применения.

Сведения об авторах статьи:

Мышкин Владимир Александрович - д.м.н., профессор кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, ведущий научный сотрудник УфНИИ МТиЭЧ. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Еникеев Дамир Ахметович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой патофизиологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: enikeyev@mail.ru.

ЛИТЕРАТУРА

Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А.Тиунов. - М.: Медицина,1986. - 279 с. Крыжановский, Г.Н. Основы общей патофизиологии. - М.: Медицинское информационное агентство МИА, 2011. - 252 с. Мышкин, В.А. Оксиметилурацил. Очерки экспериментальной фармакологии/В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров. - Уфа, 2001. - 218 с. Мышкин, В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами: дисс.... д-ра мед. наук. - Уфа-Челябинск,1998. - 393 с.

Мышкин, В.А. Антиоксидантная коррекция отравлений/ В.А. Мышкин, Д.А. Еникеев. - Уфа, 2009. - 404 с.

Мышкин, В.А. Окислительный стресс и повреждение печени при химических воздействиях/В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров. -

Уфа, 2010. - 176 с.

Влияние метилурацила и оксиметилурацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах/ В.А. Мышкин [и др.] //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - №8. - С.142-145.

Мышкин, В.А. Спец. тема: дисс. ... канд. мед. наук. - Ленинград: ВМА им. Кирова, - 1983. - 220 с.

Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов /В.Я. Шляпинтох [и др.]. - М.: Наука, 1966.- 300 с. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине/ Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа, 1995. - 87 с.

Е.В. Немытышева, Н.Е. Щеглова, М.Н. Калинкин ИЗУЧЕНИЕ ТЕОРИИ ПАТОАУТОКИНЕЗА НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Тверь

На модели экспериментальной гиперлипидемии у кроликов показано развитие атерогенной дислипидемии и нарастание уровня С-реактивного белка. Через 6 месяцев после прекращения липидной нагрузки все показатели, кроме липопро-теинов низкой плотности, вернулись к исходным значениям. Изменения инфракрасного спектра сыворотки крови указывает на изменения характера структурной организации водного компонента крови. Это в свою очередь влечет перестройку метаболизма органов и тканей и может служить причиной функциональных нарушений в организме. Таким образом, ли-пидная нагрузка выступает в качестве триггерного фактора, который индуцирует биохимические, метаболические сдвиги, инициирует системное воспаление и служит субстратом для самоподдержания патологического процесса.

Ключевые слова: гиперлипидемия, патоаутокинез, инфракрасный спектр крови, экспериментальная модель, кролики.