СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГИПОТАЛАМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
METHOD FOR PREDICTION OF MISCARRIAGE IN FEMALES WITH HYPOTHALAMIC SYNDROME

Изобретение относится к клинической медицине, в частности к специальности акушерство и гинекология, и касается поиска новых возможностей прогнозирования невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и индексом массы тела меньше 30.
В настоящее время, одним из главных факторов, ведущих к снижению рождаемости, является ухудшение репродуктивного здоровья женщин. Невынашивание беременности представляет собой важнейшую медико-социальную проблему не только в нашей стране, но и за рубежом. Частота невынашивания беременности достигает 15-20%, несмотря на современные методы диагностики и лечения данной патологии (Сидельникова В.М Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему// Акушерство и гинекология. - 2007 -.№5. С 24-27). В последние годы наблюдается неуклонный рост и нейроэндокринной патологии. До 18-25% женщин репродуктивного возраста страдают гипоталамическим синдромом. В большинстве случаев, без лечения, гипоталамический синдром трансформируется в нейроэндокринный синдром (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е.//Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, - 2007. - С. 774-780) на фоне которого у женщин развиваются репродуктивные нарушения. В связи с этим, необходим поиск новых методов прогнозирования невынашивания беременности при гипоталамическом синдроме у женщин.
В результате проведенного патентного поиска был найден способ прогнозирования невынашивания беременности при урогенитальной инфекции /1. Патент РФ 2341799, опубликован 20.12.2008/. Основу способа составляет определение в слизи цервикального канала уровня ИЛ-12. При его значениях 102,0 пг/мл и выше прогнозируют высокий риск невынашивания беременности в 1 и 2 триместре. Недостатком способа является то, что определяется только интерлейкин 12, что недостаточно для оценки какого-либо звена иммунитета, учитывая изолированное определение одного интерлейкина. Кроме того, невынашивание беременности прогнозируется уже у беременных, что не позволяет оценить риск и провести своевременные лечебно-профилактические мероприятия на этапе прегравидарной подготовки.
Известны способы диагностики осложнений беременности, путем определения уровня цитокинов в биологических жидкостях: Михайлов Ю.В. Кадникова Д.М., Цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся абортом//Бюллетень медицинских Интернет-конференций, Vol. 3, 2013, рр 667-667/. Жуковец И.В., Целуйко С.С. Роль NF-kB и цитокинов в формировании плацентарной недостаточности у женщин с ожирением на фоне дисфункции гипоталамуса // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - выпуск 56. - С. 62-66/5. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре // Фундаментальные исследования. - 2005. - №5. - С. 96-98/;
Недостатком этих исследований является то, что риск невынашивания беременности или развитие осложнений прогнозируется уже у беременных женщин и не представляется возможным провести своевременную коррекцию на этапе прегравидарной подготовки (до наступления беременности).
Известен способ прогнозирования репродуктивных нарушений у женщин репродуктивного возраста с дисфункцией гипоталамуса /6, Патент РФ №2617247, опубликован 24.04.2017/ Сущность метода заключается в том, что раннее прогнозирование достигается за счет одновременного оценивания про- и противовоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-10) в аспирате из полости матки. Неблагоприятный прогноз на вынашивание беременности при TNF-α>18,9-20,1 пг/мл, IL-10<6,06-4,79 пг/мл.
Недостатком данного способа является определение одного про- и одного противовоспалительных интерлейкинов на локальном уровне, на 21 день менструального цикла, что не позволяет провести комплексную оценку всех звеньев иммунитета и своевременно (с началом менструального цикла) провести лечебно-профилактические мероприятия с целью прегравидарной подготовки.
Известен способ прогнозирования исхода беременности при угрозе невынашивания поздних сроков. /Патент РФ №2475752 опубликован 20.02.2013 г/. Сущность способа заключается в том, что для прогнозирования преждевременных родов у беременных в сроке 22-33 недели в периферической крови определяют относительное содержание CD62L+ нейтрофилов и при его значении, равном или более 65%, прогнозируют преждевременные роды.
Недостатком данного способа является то, что прогнозирование проводится уже во время беременности и определяются только CD62L+ нейтрофилы.
Известен способ прогнозирования угрожающего позднего выкидыша у женщин с угрозой прерывания беременности ранних сроков и привычным невынашиванием в анамнезе /Патент РФ 2592241 опубликован 20.07 2016 г/. Сущность способа заключается в том, что в сроке 5-12 недель гестации в периферической венозной крови определяют относительное количество CD178+ моноцитов. При его значении равном 37,7% или менее в моноцитарном гейте прогнозируют угрожающий поздний выкидыш у женщин с угрозой прерывания беременности ранних сроков и привычным невынашиванием в анамнезе.
Недостатком данного способа является то, что исследование проводится при беременности, когда ограничены лечебно-профилактические мероприятия и отсутствует комплексная оценка иммунитета, как на системном, так и на локальном уровне.
Известно, что нормальное развитие и функционирование репродуктивной системы осуществляются при тесном взаимодействии иммунной и эндокринной систем. Нарушения иммунной системы сопряжены с дисфункцией репродуктивного процесса. Клетки иммунной системы участвуют в регуляции фолликулогенеза, овуляции, в формировании и регрессе желтого тела. При нарушении продукции эстрогенов в организме женщины регистрируется повышение количества CD8-лимфоцитов и низкий CD4 / CD8. Роль иммунных факторов в функционировании репродуктивной системы женщин / Н.О. Мотовилова, И.Ю. Коган, Арег А. Тотолян // Уральский медицинский журнал. - 2010. - №4. - С. 117-121). Имеются сведения о том, что эстрадиол и прогестерон регулируют активность цитолитических Т-клеток (CD3, CD8), снижение которой отмечается в течение секреторной фазы. Было доказано, что иммунные клетки присутствуют повсюду в репродуктивносм тракте, а количество макрофагов, В- и Т-клеток, находящихся в эндометрии меняется в течение менструального цикла (Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология - 2001. - №1. - С. 11-13).
+
-
+
+
+
+
-
+
-
+
+
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
-
+
9
+
+
Предлагаемое изобретение направлено на более раннее прогнозирование невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и индексом массы тела меньше 30. Технический результат достигается тем, что в периферической крови и аспирате из полости матки у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и индексом массы тела меньше 30 определяют показатели субпопуляций лимфоцитов CD3 CD19, CD3CD4, CD3CD8, CD3CD19, CD3CD(1656) и иммунорегуляторный индекс CD4/CD8в зависимости от дня менструального цикла, а именно на 5 и 21 день, и при показателях субпопуляций лимфоцитов на 5-й день менструального цикла в периферической крови CD3CD19 от 1,03 до 1,17×10/л, CD3CD4от 0,46 до 0,48×10/л, CD3CD8от 0,29 до 0,37×10/л, CD3CD19 от 0,35 до 0,42×10/л. CD3CD(1656) от 0,35 до 0,37×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/CD8:1,58-1,29, на 21 день менструального цикла в периферической крови CD3CD19 от 1,18 до 1,27×10/л, CD3CD4 от 0,49 до 0,50×10/л, CD3CD8 от 0,43 до 0,45×10/л, CD3CD19от 0,45 до 0,48×10/л, CD3CD(1656) от 0,38 до 0,42×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/CD8: 1,36-1,22, а в аспирате эндометрия на 5 день менструального цикла CD3CD19 от 1,04 до 1,18×10/л, CD3CD4 от 0,47 до 0,49×10/л, CD3CD8от 0,31 до 0,34×10/л, CD3CD19от 0,33 до 0,41×10/л, CD3CD(16-56) от 0,36 до 0,40×10/л, иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8: 1,38 - 1,44, на 21 день менструального цикла в аспирате эндометрия CD3 CD19 от 1,20 до 1,29×10/л, CD3CD4 от 0,51 до 0,54×10/л, CD3CD8 от 0,45 до 0,47×10/л, CD3CD19 от 0,46 до 0,52×10/л, CD3CD(1656) от 0,37 до 0,42×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8: 1,13-1,14 прогнозируют невынашивание беременности у женщин с гипоталамическим синдромом.
+
+
+
+
+
+
Для оценки клеточного звена иммунитета на системном уровне проводится определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови CD3, CD4, CD8, CD16, CD 19, CD56. Для этого осуществляли забор крови из вены с помощью одноразового шприца в 2 пробирки объемом 10 мл в сухую стерильную и в стерильную пробирку, содержащую гепарин в конечной концентрации 25 ЕД в 1 мл крови на 5-й и 21-й день менструального цикла. Периферическую кровь из вены брали натощак от 8 до 10 часов утра. В течение 1,5 часа при температуре 37С биологический материал доставляли в лабораторию.
Цельную кровь окрашивали 30 мин. в темноте с помощью моноклональных антител CD3, CD4, CD8, CD(16+56), CD19, меченых флюорохромами FITC, РЕ и PerCP/Cy5 (Becton Dickinson, DAKO) для выявления иммунокомпетентных клеток. Дтя определения целевых популяций клеток были использованы следующие сочетания моноклональных антител.
1) Периферическая кровь:
TgGl/IgG2a/CD45 - для контроля неспецифического связывания лимфоцитов с античеловеческими антителами и выделения лимфоцитов;
-
+
+
-
CD3/CD19/CD45 - для определения относительного содержания В-лимфоцитов [CD3CD19] и Т-лимфоцитов [CD3CD19];
+
+
CD3/CD4/CD45 - для определения относительного количества Т-хелперов [CD3CD4];
+
+
CD3/CD8/CD45 - для определения относительного количества цист-гоксических Т-лимфоцитов [CD3CD8];
-
+
CD3/CD(16+56)/CD45 - для определения относительного количества натуральных киллеров [CD3 CD(16+56)].
После окрашивания образцов периферической крови производили лизис эритроцитов с использованием гипотонического лизирующего раствора (DAKO Easy Lyse). Для этого в каждую пробирку вносилось по 700 мкл готового раствора, тщательно перемешивали и инкубировали 10-12 мин. в темноте при комнатной температуре. Затем окрашенные мононуклеарные клетки отмывали от лизированных эритроцитов и несвязавшихся антител двумя последовательными центрифугированиями с раствором Хенкса в течение 5 мин. при 300 г (1000 об./мин.). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре ««Epics» фирмы «Beckman Coulter» (США), используя стандартные протоколы. Кроме того, вычисляли иммунорегуляторный индекс (IRI, CD4+/ CD8+). Исследования проводили в течение 6 часов после взятия крови.
Оценка состояния местного клеточного иммунитета пациенткам с гипоталамическим синдромом и нарушением репродуктивной функции осуществлялась в ткани эндометрия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Ткань эндометрия получали на 5 и 21 день менструального цикла методом аспирационной биопсии с использованием Pipel (C.C.D., Франция). До 3 мл полученной ткани помещали в пробирку с 100 ЕД гепарина натрия в фосфатно-солевом буфере (ФСБ). Аспират последовательно механически измельчали и гомогенизировали путем пропускания через шприцы с уменьшающимся объемом с иглами меньшего диаметра. Затем из полученного гомогената эндометрия выделялась фракция мононуклеаров: гомогенат аккуратно наслаивался на 2 мл Ficoll-Paque, Amersham, (1,077 г/л), а затем центрифугировался 40 мин. при 450 г (1500 об./мин.). После центрифугирования в градиенте плотности опалесцирующее кольцо мононуклеаров аккуратно с помощью дозатора переносили в сухую чистую пробирку и дополнительно промывали ФСБ (центрифугирование 15 мин. при 450 г (1500 об./мин.). Мононуклеары эндометрия окрашивали 30 мин. в темноте с помощью моноклональных антител CD3, CD4, CD8, CD(16+56), CD 19, CD45, меченых флюорохромами FITC, РЕ и PerCP/Cy5 (Becton Dickinson, DAKO) для выявления иммунокомпетентных клеток. Для определения целевых популяций клеток были использованы следующие сочетания моноклональных антител:
2) Аспират эндометрия:
- IgGl/IgG2a/CD45 - для контроля неспецифического связывания лимфоцитов с античеловеческими антителами и выделения лимфоцитов;
+
+
- CD3/CD4/CD45 - для определения относительного количества Т-хелперов [CD3CD4];
+
+
- CD3/CD8/CD45 - для определения относительного количества цитотоксических Т-лимфоцитов [CD3CD8];
-
+
+
-
CD3/CD19/CD45 - для определения относительного содержания В-лимфоцитов [CD3CD19] и Т-лимоцитов [CD3CD19];
+
+
-
+
+
-
-
+
-CD3/CD(1656)/CD45. - для определения относительного количества натуральных киллеров [CD3CD(1656)], [CD3CD(1656)];
+
+
Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре «Epics» фирмы «Beckman Coulter». (США), используя стандартные протоколы. Кроме того, вычисляли иммунорегуляторный индекс (IRI, CD4/ CD8).
Предлагаемый способ позволяет прогнозировать невынашивание беременности до планирования беременности и своевременно провести коррекцию выявленных нарушений. Также предложенный способ обеспечивает возможность скринингового обследования пациенток с гипоталамическим синдромом, а именно прогнозировать невынашивание беременности, своевременно проводить коррекцию, что позволит оценить риск, ускорить реализацию генеративной функции и уменьшить материальные затраты на терапию.
Новыми признаками заявленного способа являются:
- прогнозирование невынашивания до планирования беременности;
- оценка субпопуляционного состава лимфоцитов в эндометрии (местный уровень) и периферической крови (системный уровень) одновременно;
- определение клеточного звена иммунитета на системном и местном уровнях путем определения субпопуляционного состава лимфоцитов проводится на 5 и 21 день цикла;
- определение клеточного звена иммунитета на системном и местном уровнях путем определения субпопуляционного состава лимфоцитов проводится у пациенток с гипоталамическим синдромом и индексом массы тела меньше 30;
- в качестве биологического материала используется венозная кровь (системный уровень регуляции иммунитета) и ткань эндометрия (местный уровень регуляции иммунитета).
+
+
+
+
+
+
В основе предложенного способа находится новое направление, полученное путем лабораторного исследования изменения содержания показателей клеточного иммунитета на системном и местном уровнях, а именно определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови CD3, CD4, CD8, CD16, CD 19, CD56 у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом индексом массы тела меньше 30, на 5 и 21 день менструального цикла по сравнению с женщинами репродуктивного возраста с отсутствием нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе (условно здоровыми).
+
-
+
+
+
+
-
+
-
+
+
+
-
+
+
+
+
-
+
-
-
+
-
-
+
+
+
+
+
Впервые обнаружено, что у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в периферической крови, на 5-й и 21-й день менструального цикла, отмечается повышение субпопуляций лимфоцитов CD3 CD19, CD3CD4, CD3CD8, CD3CD19, CD3CD(1656), причем увеличение показателей происходит к 21 дню менструального цикла. В эндометрии тенденция к увеличению субпопуляций лимфоцитов CD3CD19, CD3CD4, CD3CD8, CD3CD19, CD3CD(1656) сохраняется. В наибольшей степени увеличиваются NK-клетки (CD3CD(1656) в эндометрии, незначительно уменьшаются CD3CD4, на фоне повышения CD3CD8.
Исследование проведено у 68 женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и 30 условно здоровых женщин с 2010г по 2016 г на базе женской консультации и женской консультации №1 ГБУЗ АО «Городская поликлиника №8 им. Н.И.Пирогова».
+
-
+
+
-
+
-
-
+
-
-
+
При оценке показателей субпопуляций лимфоцитов у женщин с гипоталамическим синдромом и индексом массы тела меньше 30, на 5-й день менструального цикла в периферической крови и аспирате эндометрия отмечается достоверное повышение CD3CD19 по отношению к контролю (р<0,05), также CD3CD4(p<0,01), CD3CD19(р<0,01), CD3CD(1656) (р<0,05). Уровень CD3CD(1656) в эндометрии достоверно повышался по отношению к контролю (р<0,05). Описанная тенденция отражена в таблице 1, 2, 3 и рис., где:
Фиг. 1 Динамика субпопуляции лимфоцитов в периферической крови при гипоталамическом синдроме у женщин на 5-й день менструального цикла;
Фиг. 2 Динамика субпопуляции лимфоцитов в периферической крови при гипоталамическом синдроме у женщин на 21-й день менструального цикла;
Фиг. 3 Динамика субпопуляции лимфоцитов в аспирате из полости матки при гипоталамическом синдроме у женщин на 5-й день менструального цикла
Фиг. 4 Динамика субпопуляции лимфоцитов в аспирате из полости матки при гипоталамическом синдроме у женщин на 21-й день менструального цикла
Примеры из практики:
Пример 1.
Пациентка Е., 26 лет,
Жалобы на момент обследования: на обильные менструации
В анамнезе: менструации с 10 лет, по 5-6 дней, через 32-33 дня, с 14 лет - через 2-3 месяца, скудные по 3-4 дня, нерегулярные. С 18 лет менструации через 30-35 дней регулярные, по 5-7 дней обильные. В репродуктивном возрасте к врачу акшеру-гинекологу не обращалась. В пубертатном периоде, в возрасте 15 лет обращалась в ГБУЗ АО «Детская городская поликлиника №1» к детскому гинекологу. После обследования выставлен диагноз: Дисфункции гипоталамуса пубертатного периода. Вторичная аменорея.
Половая жизнь с 20 лет в браке, без контрацепции. В 23 года наступила беременность, которая закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 6-7 недель.
2
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
-
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
-
+
9
+
+
Объективно: ИМТ 28,4 кг/м, стрии перламутрового цвета в области бедер и ягодиц, молочных желез. Клинический диагноз: Гипоталамический синдром. Избыток массы тела. Осложненный гинекологический анамнез (дисфункция гипоталамуса в пубертатном периоде, невынашивание беременности). Проведено обследование. В периферической крови на 5-й день менструального цикла содержание субпопуляций лимфоцитов составило: CD3 CD19 -1,12×10/л, CD3CD4 - 0,46×10/л, CD3CD8 0,35×10/л, CD3 CD19 - 0,36×10/л, CD3CD(1656) - 0,37×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 -1,31, на 21 день менструального цикла CD3CD19 - 1,19×10/л, CD3CD4 - 0,49×10/л, CD3CD8 - 0,43×10/л, CD3CD19 - 0,46×10/л, CD3CD(1656) - 0,39×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 -1,27. Содержание субпопуляций лимфоцитов в эндометрии на 5 день менструального цикла CD3CD19 - 1,16×10/л, CD3CD4 - 0,47×10/л, CD3CD8 - 0,34×10/л, CD3CD19- 0,37×10/л, CD3CD(1656) - 0,40×10/л, иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8- 1,38, на 21 день менструального цикла, CD3CD19 - 1,20×10/л, CD3CD4 - 0,51×10/л, CD3CD8 - 0,45×10/л, CD3CD19 - 0,46×10/л, CD3CD(1656) - 0,42 ×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 - 1,13. На основании данных показателей прогнозируется невынашивание беременности.
После обследования пациентке была проведена патогенетическая терапия в течение 6 месяцев с рекомендациями по использованию барьерных методов контрацепции. Через 7 месяцев после лечения наступила беременность. Завершилась рождением доношенного ребенка.
Пример 2.
Пациентка К., 24 лет,
Жалобы на момент обследования: на нерегулярные менструации.
В анамнезе: менструации с 11 лет, по 6-7 дней, через 30-32 дня, с 15 лет - через 1,5-2 месяца, скудные по 2-3 дня, нерегулярные. С 19 лет менструации через 32-33 дня регулярные, по 5-7 дней обильные. В репродуктивном возрасте к врачу акушеру-гинекологу не обращалась. В пубертатном периоде, в возрасте 15 лет обращалась в ГБУЗ АО «Детская городская поликлиника №1» к детскому гинекологу. После обследования выставлен диагноз: Дисфункции гипоталамуса пубертатного периода. Вторичная олигоменорея.
Половая жизнь с 19 лет в браке, без контрацепции. В 22 года наступила беременность, которая закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 7-8 недель беременности.
2
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
+
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
-
+
9
+
+
+
-
9
+
+
9
+
+
9
-
+
9
-
-
+
9
+
+
Объективно: ИМТ 27,5 кг/м, стрии перламутрового цвета в области бедер и ягодиц, молочных желез. Клинический диагноз: Гипоталамический синдром. Избыток массы тела. Осложненный гинекологический анамнез (дисфункция гипоталамуса в пубертатном периоде, невынашивание беременности). Проведено обследование. В периферической крови на 5-й день менструального цикла содержание субпопуляций лимфоцитов составило: CD3 CD19 -1,13×10/л, CD3CD4 - 0,47×10/л, CD3CD8от 0,34×10/л, CD3 CD19 - 0,38×10/л, CD3CD(1656) - 0,36×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 - 1,32, на 21 день менструального цикла CD3 CD19 - 1,20×10/л, CD3CD4 - 0,49×10/л, CD3CD8- 0,43×10/л, CD3CD19 - 0,47 ×10/л, CD3CD(1656) - 0,38×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 - 1,36. Содержание субпопуляций лимфоцитов в эндометрии на 5 день менструального цикла CD3CD19 - 1,17×10/л, CD3CD4 - 0,48×10/л, CD3CD8 - 0,33×10/л, CD3CD19 - 0,39×10/л, CD3CD(1656) - 0,40×10/л, иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8- 1,39, на 21 день менструального цикла, CD3CD19 - 1,29×10/л, CD3CD4 - 0,51×10/л, CD3CD8 - 0,46×10/л, CD3CD19 - 0,47×10/л, CD3CD(1656) - 0,41×10/л иммунорегуляторный индекс - CD4/ CD8 - 1,14. На основании данных показателей прогнозируется невынашивание беременности.
После обследования пациентке была проведена патогенетическая терапия в течение 6 месяцев с рекомендациями по использованию барьерных методов контрацепции, Через 9 месяцев после лечения наступила беременность. Завершилась рождением доношенного ребенка.
Предлагаемый способ позволяет прогнозировать невынашивание беременности до планирования беременности и обеспечивает возможность скринингового обследования пациенток с гипоталамическим синдромом, своевременно проводить коррекцию, что позволит оценить риск, ускорить реализацию генеративной функции и уменьшить материальные затраты на терапию.