СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,9-БИС-ЗАМЕЩЕННЫХ ТРАНС-2,3a,7b,9,10a,14b-ГЕКСААЗАПЕРГИДРОДИБЕНЗОТЕТРАЦЕНОВ НА ОСНОВЕ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING 2,9-BIS-SUBSTITUTED TRANS-2,3A,7B,9,10A,14B-HEXAAZAPERHYDRODIBENZOTETRACENES BASED ON AMINO DERIVATIVES OF METHYL ESTER OF MALEOPIMARIC ACID

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,9-бис-замещенных транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов на основе аминопроизводных метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) общей формулы (1):
Соединения, содержащие в своей структуре транс-1,2-диаминоциклогексановый фрагмент, обладают противоопухолевой активностью [Dragoun, М.;  Т.; Frias, С.; Berkessel, A., Prokop, A.J. Cancer Res. & Clinic. Oncology 2018, 144, 685; Khokhar, A.R.; Al-Baker, S.; Shamsuddin, S.; Siddik, Z.H. J. Med. Chem. 1997, 40, 112; Morales, F.;  A.; Morata-Tarifa, C.; Navarro, S.A.; Marchal, J.A.; Campos, J.M.;  A. Future Med. Chem. 2017, 9, 293.; Omer, K.H.; Seliman, A.A.; Altaf, M.; Casagrande, N.; Aldinucci, D.; Altuwaijri, S.; Isab, A.A. Polyhedron 2015, 102, 773] и антипролиферативным действием [Iwanejko, J.;  E.; Trynda, J.;  J. Tetrahedron 2017, 73, 2276], а также представляют интерес в качестве N-содержащих хиральных лигандов [Dvornikova, I.А.; Buravlev, Е.V.; Frolova, L.L.; Nelyubina, Yu.V.; Chukicheva, I.Yu.; Kuchin, A.V. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1130], бифункциональных органокатализаторов [ S.;  J. М.; Berkessel, A. Synlett 2017, 28, 1278] и каталитических систем для энантиоселективных превращений [Evans, D.A.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958; Evans, D.A.; Mito, S.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11583].
Известен способ получения [Rakhimova, E.В.; Kirsanov, V.Yu.; Mescheryakova, E.S.; Khalilov, L.M.; Ibragimov, A.G.; Dzhemilev, U.M. Synlett 2018, 29, 1861] цис-2,9-бис-алкил-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов (2) взаимодействием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламинов с 1,6,7,12-тетраазапергидротетраценом в присутствии катализатора на основе самария(III).
Известный способ не позволяет получать 2,9-бис-замещенные транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетрацены общей формулы (1).
Известен способ получения [Rakhimova, Е.В.; Kirsanov, V.Yu.; Mescheryakova, Е.S.; Khalilov, L.M.; Ibragimov, A.G.; Dzhemilev, U.M. Synlett 2018, 29, 1861] цис-2,9-бис-циклоалкил-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов (3) взаимодействием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанов с 1,6,7,12-тетраазапергидротетраценом с участием в качестве катализатора шестиводного хлорида никеля(II).
Известный способ не позволяет получать 2,9-бис-замещенные транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетрацены общей формулы (1).
Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] 2,9-бис-гетарилзамещенного гексаазапергидродибензотетрацена (4) без уточнения его стереоконфигурации циклоконденсацией 4-аминопиперидина, параформа и пергидротетраазатетрацена в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.
Известный способ не позволяет получать 2,9-бис-замещенные транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетрацены общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,9-бис-замещенных транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения 2,9-бис-замещенных транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов общей формулы (1).
2
3
Сущность способа заключается во взаимодействии аминопроизводных метилового эфира малеопимаровой кислоты общей формулы RNH (где R = гидразид МЭМПК, имидо-амин МЭМПК) с формальдегидом и транс-тетраазапергидротетраценом, взятых в мольном соотношении аминопроизводное МЭМПК : формальдегид : транс-тетраазапергидротетрацен = 2:4:1, в присутствии 5-15 масс. % катализатора гранулированного иерархического цеолита Ymmm в Н-форме (H-Ymmm), имеющего микро-мезо-макропористую структуру. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде CHOH. Выход 2,9-бис-замещенных транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов (1) составляет 13-25%. Реакция протекает по схеме:
3
Цеолитный катализатор H-Ymmm синтезируют способом, описанным в работе [Кутепов Б.И., Травкина О.С., Павлова И.Н. и др. Журнал прикладной химии, 2015, 88, 1, 70]. 2,9-Бис-замещенные транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетрацены общей формулы (1) образуются только лишь с участием аминопроизводного МЭМПК, формальдегида и транс-тетраазапергидротетрацена, взятых в мольном соотношении 2:4:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Реакцию проводили в присутствии 5-15 масс. % катализатора цеолита H-Ymmm. Без катализатора реакция не проходит. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора цеолита H-Ymmm больше 15 масс. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора цеолита H-Ymmm менее 5 масс. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СНОН, т.к. в нем хорошо растворяются исходные соединения.
Существенные отличия предлагаемого способа:
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 4-аминопиперидина, параформа и пергидротетраазатетрацена в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.
3
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов аминопроизводного метилового эфира малеопимаровой кислоты, формальдегида и транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена в среде СНОН при 20°С под действием катализатора цеолита H-Ymmm.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,9-бис-замещенные транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетрацены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Синтез транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена: смесь (±)-транс-циклогексан-1,2-диамина (0.23 г, 2.00 ммоль) и 40%-ный водный раствор глиоксаля (0.14 г, 1.00 ммоль) в 5 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. Выделяют транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен.
ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре ~20°С помещают 0.43 г (2.00 ммоль) гидразида МЭМПК в 5 мл МеОН, 0.23 мл (4.00 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.13 г (1 ммоль) транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена и 0.009 г (10 масс. %) цеолита H-Ymmm. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Образующийся осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×5 мл) и получают индивидуальный диметил тетрадекагидро-1H,8H-транс-2,3a,7b,9,10а,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен-2,9-диилбис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилат) с выходом 20%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
1
1
1
13
13
1
4
3
Спектральные характеристики диметил тетрадекагидро-1H,8H-транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен-2,9-диилбис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилата) ( Спектры ЯМР (Н, С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер С и 500.17 МГц для ядер Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):
f
Т.пл. 224-226°С; R=0.63 (МеОН).
1
2
3
2
2
3
2
а
ах
3
3
3
2
eq
ax,eq
ax
b
2
ax,eq
2
eq
3
2
а
ab
2
а
2
b
ba
2
b
Спектр ЯМРН, δ, м.д. (J, Гц): 0.59 (с, 6Н, СН, Н-20',20''), 0.71-0.86 (м, 4Н, СН, Н-7,14, Н-1',1''), 0.96 (д, J=8.5 Гц, 6Н, СН, Н-16',16''), 0.98 (д, J=8.5 Гц, 6Н, СН, Н-17',17''), 1.16 (с, 6Н, СН, Н-19',19''), 1.21-1.80 (м, 30Н, СН, H-1',1'', H-2',2'',3',3'',6',6'', H-7',7'', Н-4,5,6,11,12,13, H-7,14; 4Н, СН, Н-5',5'',9',9''), 1.82-1.88 (м, 2Н, СН, Н-7а,14а), 1.93-1.98 (м, 4Н, СН, H-11',11''), 2.18-2.21 (м, 2Н, СН, Н-15',15''), 2.48 (д, J=9.5 Гц, 2Н, СН, Н-22',22''), 2.51 (дт, J=14 Гц, J=3 Гц, 2Н, СН, H-7',7''), 2.72 (д, J=6.5 Гц, 2Н, СН, Н-21',21''), 3.04 (с, 2Н, СН, Н-12',12''), 3.39 (уш.с, 2Н, СН, H-14c,14d); 3.57 (уш.с, 2Н, СН, H-3b,10b), 3.68 (с, 6Н, СН, Н-25',25''), 3.80 (уш.с, 2Н, СН, Н-1,8), 3.87 (д, J=13.5 Гц, 2Н, СН, Н-3,10), 3.96 (уш.с, 2Н, СН, H-1,8), 4.33 (д, J=13.5 Гц, 2Н, СН, H-3,10), 5.43 (с, 2Н, СН, Н-14',14'').
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 15.67 (С-20',20''), 16.74 (С-19',19''), 17.03 (С-2',2''), 19.85 (С-16',16''), 20.69 (С-17',17''), 21.73 (С-6',6''), 24.21 (С-4,11), 24.53 (С-5,12), 26.91 (С-6,13), 27.45 (С-11',11''), 27.68 (С-7,14), 32.59 (С-15',15''), 35.16 (С-7',7''), 35.94 (С-12',12''), 36.69 (С-3',3''), 37.74 (С-10',10''), 38.06 (С-1',1''), 40.83 (С-8',8''), 43.18 (С-21',21''), 47.13 (С-4',4''), 49.47 (С-5',5''), 50.41 (С-22',22''), 51.97 (С-25',25''), 53.85 (C-3b,10b), 54.16 (С-9',9''), 63.40 (С-7а,14а), 66.64 (С-3,10), 70.63 (С-1,8), 76.15 (C-14c,14d), 124.08 (С-14',14''), 147.33 (С-13',13''), 174.33 (С-24',24''), 175.23 (С-23',23''), 179.18 (С-18',18'').
+
+
+
MALDI TOF/TOF: m/z (%) = 1194 [М+K] (50), 1178 [M+Na] (100), 1154 [М-Н] (80).
Спектральные характеристики диметил [тетрадекагидро-1H,8H-транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен-2,9-диилбис(этан-N',N''-диил)]бис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилата):
f
Т.пл. 218-220°С; R=0.65 (МеОН).
1
2
2
3
2
ах
3
3
2
eq
ax,eq
ах
2
ax,eq
2
а
2
eq
2
а
2
3
2
b
ba
2
b
Спектр ЯМРН, δ, м.д. (J, Гц): 0.59 (с, 6Н, СН, Н-20',20''), 0.88-0.98 (м, 2Н, СН, Н-1',1''; 12Н, СН, Н-16',16'',17',17''), 1.16 (с, 6Н, СН, Н-19',19''), 1.17-1.80 (м, 32Н, СН, H-1',1'', H-2',2'',3',3'',6',6'', Н-7',7'', Н-4,5,6,7,11,12,13,14; 6Н, СН, Н-5',5'',9',9'', Н-7а,14а), 1.97-2.03 (м, 4Н, СН, H-11',11''), 2.12-2.20 (м, 2Н, СН, Н-15',15''), 2.32-2.42 (м, 6Н, СН, Н-1,8, Н-26',26''; 2Н, СН, Н-22',22''), 2.51 (д, J=15 Гц, 2Н, СН, H-7',7''), 2.72-2.80 (м, 2Н, СН, Н-21',21''), 3.02-3.08 (м, 2Н, СН, Н-12',12'', 2Н, СН, Н-3,10), 3.15-3.25 (м, 4Н, СН, Н-3b,10b, H-14c,14d), 3.35-3.50 (м, 4Н, СН, Н-27',27''), 3.68 (с, 6Н, СН, Н-25',25''), 4.02-2.09 (м, 2Н, СН, H-3,10), 4.19 (д, J=8.5 Гц, 2Н, СН, H-1,8), 5.38 (с, 2Н, СН, Н-14',14'').
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 15.65 (С-20',20''), 16.76 (С-19',19''), 17.05 (С-2',2''), 20.07 (С-16',16''), 20.74 (С-17',17''), 21.76 (С-6',6''), 24.48 (С-4,11), 24.62 (С-5,12), 27.06 (С-6,13), 27.58 (С-11',11''), 28.20 (С-7,14), 32.68 (С-15',15''), 35.30 (С-7',7''), 35.67 (С-12',12''), 35.88 (С-27',27''), 36.71 (С-3',3''), 37.70 (С-10',10''), 38.14 (С-1',1''), 40.68 (С-8',8''), 44.95 (С-21',21''), 47.15 (С-4',4''), 49.51 (С-26',26''), 49.53 (С-5',5''), 51.96 (С-25',25''), 52.33 (С-22',22''), 54.11 (С-9',9''), 55.28 (С-3b,10b), 63.62 (С-7а,14а), 68.89 (С-3,10), 73.88 (С-1,8), 77.30 (С-14c,14d), 124.34 (С-14',14''), 146.99 (С-13',13''), 177.29 (С-24',24''), 178.40 (С-23',23''), 179.21 (С-18',18'').
+
MALDI TOF/TOF: m/z (%) = 1210 [М-H] (100).