МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ КЛАУДИНА-18 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Применение антитела, связывающегося с CLD18A2 и опосредующего уничтожение и/или ингибирование пролиферации клеток, экспрессирующих CLD18A2, где указанное уничтожение клеток и/или ингибирование пролиферации вызывается связыванием указанного антитела с CLD18A2 экспрессируемым данными клетками, для получения медикамента для лечения или профилактики раковых метастазов в лимфатических узлах, где антитело связывается с эпитопом, расположенным на петле D1 CLD18A2 содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 или на петле D3 CLD18A2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29.
2. Применение по п. 1, где указанное антитело связывается с CLD18A1 и CLD18A2.
3. Применение по п. 1, где указанное антитело связывается с CLD18A2, но не с CLD18A1.
4. Применение по п. 1, где уничтожение клеток вызывается связыванием указанного антитела с CLD18A2, экспрессируемым данными клетками.
5. Применение по п. 1, где уничтожение клеток и/или ингибирование пролиферации не вызывается связыванием указанного антитела с CLD18A1, экспрессируемым данными клетками.
6. Применение по п. 1, где указанное антитело опосредует уничтожение клеток, индуцируя лизис по механизму комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), лизис по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), апоптоз, гомотипическую адгезию и/или фагоцитоз.
7. Применение по п. 1, где указанное антитело опосредует уничтожение клеток, индуцируя лизис по механизму CDC и/или лизис по механизму ADCC.
8. Применение по п. 1, где указанное антитело не вызывает лизиса клеток по механизму CDC.
9. Применение по п. 6, где лизис по механизму ADCC происходит в присутствии эффекторных клеток, выбранных из группы, состоящей из моноцитов, мононуклеаров, NK-клеток и PMN.
10. Применение по п. 6, где указанный фагоцитоз осуществляется макрофагами.
11. Применение по п. 1, где указанное антитело представляет собой моноклональное, химерное или гуманизованное антитело либо антиген-связывающий фрагмент антитела.
12. Применение по п. 1, где указанное антитело выбрано из группы, состоящей из антител IgG1, IgG2, предпочтительно IgG2a и IgG2b, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, секреторного IgA, и IgE.
13. Применение по п. 2, где CLD18A2 имеет аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 2.
14. Применение по п. 2, где CLD18A1 имеет аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 8.
15. Применение по п. 1, где указанное антитело связывается с нативными эпитопами CLD18, находящегося на поверхности живых клеток.
16. Применение по п. 1, где указанное антитело получают способом, включающим стадию иммунизации животного белком или пептидом, включающим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 16, 18, 20-23, 27-29, 31, 151, 153 и 155-157, либо нуклеиновой кислотой или клетками-хозяевами, экспрессирующими данный белок или пептид.
17. Применение по п. 1, где указанное антитело вырабатывается клоном, депонированным под номером доступа DSM АСС2737, DSM АСС2738, DSM АСС2739, DSM АСС2740, DSM АСС2741, DSM АСС2742, DSM АСС2743, DSM АСС2745, DSM АСС2746, DSM АСС2747, DSM АСС2748, DSM АСС2808, DSM АСС2809 или DSM АСС2810.
18. Применение по п. 1, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
19. Применение антитела для получения медикамента для лечения или профилактики раковых метастазов в лимфатических узлах, где указанное антитело содержит один или несколько определяющих комплементарность участков (CDR), предпочтительно по меньшей мере CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH) и/или вариабельной области легкой цепи (VL) антитела, которое содержит комбинацию VH или VL каждый из которых содержит набор определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3 выбранных из следующих от (i) до (ix):
(i) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 115, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 115, CDR3: положения 116-125 SEQ ID NO: 115, VL: CDR1: положения 49-53 SEQ ID NO: 122, CDR2: положения 71-73 SEQ ID NO: 122, CDR3: положения 110-118 SEQ ID NO: 122,
(ii) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 116, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 116, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 116, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 121, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 121, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 121,
(iii) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 117, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 117, CDR3: положения 116-124 SEQ ID NO: 117, VL: CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 123, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 123, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 123,
(iv) VH: CDR1: положения 44-51 SEQ ID NO: 119, CDR2: положения 69-76 SEQ ID NO: 119, CDR3: положения 115-125 SEQ ID NO: 119, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 126, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 126, CDR3: положения 115-122 SEQ ID NO: 126,
(v) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 118, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 118, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 118, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 125, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 125, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 125,
(vi) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 124, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 124, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 124,
(vii) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 127, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 127, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 127,
(viii) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 128, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 128, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 128, и
(ix) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 129, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 129, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 129.
20. Применение по п. 19, где указанное антитело содержит VH, содержащий набор определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3 выбранных из следующих от (i) до (vi):
(i) CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 115, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 115, CDR3: положения 116-125 SEQ ID NO: 115,
(ii) CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 116, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 116, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 116,
(iii) CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 117, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 117, CDR3: положения 116-124 SEQ ID NO: 117,
(iv) CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 118, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 118, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 118,
(v) CDR1: положения 44-51 SEQ ID NO: 119, CDR2: положения 69-76 SEQ ID NO: 119, CDR3: положения 115-125 SEQ ID NO: 119, и
(vi) CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120.
21. Применение по п. 19, где указанное антитело содержит VL, содержащий набор определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3 выбранных из следующих от (i) до (ix):
(i) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 121, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 121, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 121,
(ii) CDR1: положения 49-53 SEQ ID NO: 122, CDR2: положения 71-73 SEQ ID NO: 122, CDR3: положения 110-118 SEQ ID NO: 122,
(iii) CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 123, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 123, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 123,
(iv) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 124, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 124, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 124,
(v) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 125, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 125, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 125,
(vi) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 126, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 126, CDR3: положения 115-122 SEQ ID NO: 126,
(vii) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 127, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 127, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 127,
(viii) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 128, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 128, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 128, и
(ix) CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 129, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 129, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 129.
22. Применение по п. 20, где указанное антитело содержит VL, содержащий набор определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3 выбранных из следующих от (i) до (ix):
(i) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 121, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 121, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 121,
(ii) CDR1: положения 49-53 SEQ ID NO: 122, CDR2: положения 71-73 SEQ ID NO: 122, CDR3: положения 110-118 SEQ ID NO: 122,
(iii) CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 123, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 123, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 123,
(iv) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 124, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 124, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 124,
(v) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 125, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 125, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 125,
(vi) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 126, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 126, CDR3: положения 115-122 SEQ ID NO: 126,
(vii) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 127, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 127, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 127,
(viii) CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 128, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 128, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 128, и
(ix) CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 129, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 129, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 129.
23. Применение по любому из пунктов 19-22, где указанное антитело содержит комбинацию VH и VL, каждый из которых содержит набор определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3 выбранных из следующих от (i) до (ix):
(i) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 115, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 115, CDR3: положения 116-125 SEQ ID NO: 115, VL: CDR1: положения 49-53 SEQ ID NO: 122, CDR2: положения 71-73 SEQ ID NO: 122, CDR3: положения 110-118 SEQ ID NO: 122,
(ii) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 116, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 116, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 116, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 121, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 121, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 121,
(iii) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 117, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 117, CDR3: положения 116-124 SEQ ID NO: 117, VL: CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 123, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 123, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 123,
(iv) VH: CDR1: положения 44-51 SEQ ID NO: 119, CDR2: положения 69-76 SEQ ID NO: 119, CDR3: положения 115-125 SEQ ID NO: 119, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 126, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 126, CDR3: положения 115-122 SEQ ID NO: 126,
(v) VH: CDR1: положения 45-52 SEQ ID NO: 118, CDR2: положения 70-77 SEQ ID NO: 118, CDR3: положения 116-126 SEQ ID NO: 118, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 125, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 125, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 125,
(vi) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 124, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 124, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 124,
(vii) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 127, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 127, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 127,
(viii) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-58 SEQ ID NO: 128, CDR2: положения 76-78 SEQ ID NO: 128, CDR3: положения 115-123 SEQ ID NO: 128, и
(ix) VH: CDR1: положения 45-53 SEQ ID NO: 120, CDR2: положения 71-78 SEQ ID NO: 120, CDR3: положения 117-128 SEQ ID NO: 120, VL: CDR1: положения 47-52 SEQ ID NO: 129, CDR2: положения 70-72 SEQ ID NO: 129, CDR3: положения 109-117 SEQ ID NO: 129.
24. Применение по любому из пп. 19-22, где указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136 и 137.
25. Применение по п. 23, где указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136 и 137.
26. Применение по любому из пп. 19-22, где указанное антитело содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145 и 146.
27. Применение по п. 23, где указанное антитело содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145 и 146.
28. Применение по п. 24, где указанное антитело содержит вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145 и 146.
29. Применение по любому из пп. 19-22, где указанное антитело содержит комбинацию вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 132 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 139,
(ii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 133 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 138,
(iii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 134 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 140,
(iv) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 136 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 143,
(v) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 135 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 142,
(vi) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 141,
(vii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 144,
(viii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 145, и
(ix) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 146.
30. Применение по п. 23, где указанное антитело содержит комбинацию вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 132 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 139,
(ii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 133 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 138,
(iii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 134 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 140,
(iv) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 136 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 143,
(v) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 135 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 142,
(vi) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 141,
(vii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 144,
(viii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 145, и
(ix) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 146.
31. Применение по п. 24, где указанное антитело содержит комбинацию вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 132 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 139,
(ii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 133 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 138,
(iii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 134 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 140,
(iv) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 136 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 143,
(v) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 135 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 142,
(vi) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 141,
(vii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 144,
(viii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 145, и
(ix) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 146.
32. Применение по п. 26, где указанное антитело содержит комбинацию вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 132 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 139,
(ii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 133 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 138,
(iii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 134 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 140,
(iv) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 136 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 143,
(v) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 135 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 142,
(vi) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 141,
(vii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 144,
(viii) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 145, и
(ix) VH содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 137 и VL содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 146.
33. Применение по любому из пп. 19-22, где указанное антитело содержит
(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 115, 116, 117, 118, 119 и 120, и/или
(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей g SEQ ID NO: 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 и 129.
34. Применение по п. 23, где указанное антитело содержит
(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 115, 116, 117, 118, 119 и 120, и/или
(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей g SEQ ID NO: 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 и 129.
35. Применение по п. 24, где указанное антитело содержит
(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 115, 116, 117, 118, 119 и 120, и/или
(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей g SEQ ID NO: 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 и 129.
36. Применение по п. 26, где указанное антитело содержит
(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 115, 116, 117, 118, 119 и 120, и/или
(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей g SEQ ID NO: 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 и 129.
37. Применение по п. 29, где указанное антитело содержит
(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы включающей SEQ ID NO: 115, 116, 117, 118, 119 и 120, и/или
(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей g SEQ ID NO: 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 и 129.
38. Применение по любому из пп. 19-22, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
39. Применение по п. 23, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ IDNO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
40. Применение по п.24, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
41. Применение по п. 26, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
42. Применение по п. 29, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
43. Применение по п. 33, где указанное антитело содержит комбинацию тяжелых цепей и легких цепей (VL), выбранную из следующих вариантов от (i) до (ix):
(i) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 115 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 122,
(ii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 116 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 121,
(iii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 117 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 123,
(iv) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 119 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 126,
(v) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 118 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 125,
(vi) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 124,
(vii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 127,
(viii) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 128, и
(ix) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 120 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 129.
44. Применение по любому из пп. 19-22, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
45. Применение по п. 23, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
46. Применение по п. 24, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
47. Применение по п. 26, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
48. Применение по п. 29, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
49. Применение по п. 33, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.
50. Применение по п. 38, где указанные метастазы являются метастазами рака желудка.