ПОЛУЧЕНИЕ ИОДИКСАНОЛА
IODIXANOL SYNTHESIS

Изобретение относится к производству иодиксанола (1,3-бис(ацетамидо)-N,N'-бис[3,5-бис(2,3-дигидроксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трииодфенил]-2-гидроксипропан).
Иодиксанол - это непатентованное название химической лекарственной субстанции неионного рентгеноконтрастного агента, распространяемого на рынке под торговой маркой «Визипак» (Visipaque™). Visipaque™ является одним из наиболее используемых агентов в диагностических рентгеновских процедурах, и его изготавливают в больших количествах.
Приготовление таких неионных рентгеноконтрастных агентов включает получение химического лекарственного вещества (так называемое первичное получение) с последующим приготовлением рецептуры фармацевтического продукта (так называемое вторичное получение). Первичное получение иодиксанола включает многостадийный химический синтез и процесс тщательной очистки. Для коммерческого фармацевтического средства важно, чтобы первичное получение было эффективным и экономичным и обеспечивало лекарственное вещество, удовлетворяющее техническим условиям, например, отраженным в Фармакопее США.
Известен ряд способов получения иодиксанола. Все они являются способами многостадийного химического синтеза, и таким образом стоимость конечного продукта в виде рецептуры в основном зависит от этих способов. Следовательно, важно оптимизировать способы как по экономическим, так и по экологическим причинам.
Для приготовления иодиксанола известны три основных способа химического синтеза, каждый из которых начинается с 5-нитроизофталевой кислоты. В первом способе, описанном в европейском патенте №108638, который включен сюда путем ссылки, конечный промежуточный продукт 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииодизофталамид (здесь и ниже «соединение А») вводят в реакцию с агентом димеризации, таким как эпихлоргидрин, с образованием лекарственного вещества, см. схему 1
Общий выход в этом способе является относительно низким, и очистка конечного продукта иодиксанола является дорогостоящей и требует больших затрат времени. Способ очистки, описанный в европейском патенте №108638, включает очистку с помощью препаративной жидкостной хроматографии. Использование препаративной жидкостной хроматографии является серьезным недостатком в промышленных способах, в частности, из-за связанных с ним высоких затрат.
36
Было предпринято несколько попыток, чтобы найти альтернативные способы приготовления. Попытки увеличить выход химического синтеза опубликованы Priebe et. al. (Acta Radiol.  (1995), Suppl. 399, 21-31). В этой публикации описан другой маршрут, в котором избегают трудной последней стадии способа согласно схеме 1. Однако этот маршрут включает восемь стадий реакции, начиная от 5-нитроизофталевой кислоты, что является нежелательным, а одна из стадий включает хлорирование тионилхлоридом, который является крайне коррозионным. Кроме того, введение атомов иода в данной последовательности проводят очень рано, что является недостатком, поскольку в этом процессе иод является наиболее дорогостоящим реагентом. О выходе и способе конечной очистки для этого маршрута не сообщали.
Третий маршрут получения иодиксанола включает синтез 6-амино-2,4,5-трииодизофталевой кислоты (WO 96/37458) и затем ее дихлорида (WO 96/37459), за которым следует превращение в соединение А (патент США №5705692) и, наконец, димеризация, как в способе согласно схеме 1. Таким образом, этот способ имеет такие же недостатки, как и первый способ, и в нем также используют нежелательную стадию кислотного хлорирования.
Несколько попыток было предпринято для нахождения альтернативных операций очистки без использования метода жидкостной хроматографии, описанного в европейском патенте №108638.
В патенте WO 99/18054 описан способ кристаллизации, в том числе иодиксанола, где кристаллизацию выполняют с высокой тепловой энергией, в частности при повышенном давлении и температуре выше температуры кипения раствора при атмосферном давлении. Ряд подходящих растворителей перечислен на стр.3 этого документа.
В патенте WO 00/47549 описан способ приготовления иодиксанола, в котором непрореагировавшее соединение А осаждают из реакционной смеси и извлекают для повторного использования в следующей партии. Это увеличивает общий выход процесса, а удаление большей части непрореагировавшего соединения А из реакционной смеси позволяет заменить дорогостоящую очистку, проводимую методом препаративной жидкостной хроматографии, традиционными способами кристаллизации.
Когда иодиксанол кристаллизуют из смеси метанола и 2-пропанола (WO 99/18054) с небольшим количеством остаточной воды при нагревании с обратным холодильником, кристаллизация является медленной и эффект очистки является ограниченным. Чтобы достичь желаемой чистоты, сырой иодиксанол, полученный синтетическим химическим способом, кристаллизуют дважды. Способ требует больших затрат времени, и требуется около 3 суток для первой кристаллизации и около 2 суток для второй кристаллизации.
Способы очистки иогексола, лекарственной субстанции другого неионного рентгеноконтрастного средства «Омнипак» (Omnipaque™), также описаны в различных публикациях. Иогексол (5-[N-(2,3-дигидроксипропил)-ацетамидо]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииодоизофталамид) синтезируют с хорошими выходами из соединения А путем N-алкилирования карбоксиамидной группы. Иогексол очищают путем одной или более кристаллизации. Способ очистки иогексола путем кристаллизации из 1-метокси-2-пропанола или смесей 1-метокси-2-пропанола с водой и/или изопропанолом известен из WO 02/083623.
Соответственно, имеется желание осуществить способ очистки, в котором неочищенный иодиксанол, получаемый путем N-алкилирования соединения А, что показано на схеме 1 и обозначено ниже термином «димеризация», можно получить в достаточной чистом виде максимально из двух стадий кристаллизации и предпочтительно путем одной стадии кристаллизации. Общее время кристаллизации следует сократить, и оно не должно превышать 4-х суток. Далее, желательно добиться улучшения экономичности процесса очистки путем снижения потребляемой энергии и количества растворителей, требуемых в способе, и достичь более высокого выхода продукта на единицу объема реактора.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что использование растворителя, включающего 1-метокси-2-пропанол, на стадии очистки неочищенного иодиксанола обеспечивает достижение одного или более перечисленных выше желательных улучшений.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения предложен способ приготовления иодиксанола путем осуществления процесса очистки неочищенного продукта, содержащего иодиксанол, в растворителе, включающем 1-метокси-2-пропанол. Способ очистки предпочтительно представляет собой способ кристаллизации.
Другие варианты выполнения изобретения указаны в пунктах прилагаемой формулы изобретения.
1-6
1-6
Неочищенный продукт получают способами, известными в технике, например способом димеризации, показанным выше на схеме 1. Как таковую, стадию димеризации можно осуществлять, как описано в европейском патенте №108638 и WO 98/23296, например, используя в качестве агента димеризации эпихлоргидрин, 1,3-дихлор-2-гидроксипропан или 1,3-дибром-2-гидроксипропан. Реакцию обычно осуществляют в неводном растворителе, таком как C спирт, предпочтительно 2-метоксиэтанол и/или метанол, и это в общем приводит к превращению в иодиксанол от 40 до 60% соединения А. Также возможна димеризация в чистой воде или смесях воды и одного или более спиртов (например, C алканолов) или в растворителе, включающем 1-метокси-2-пропанол.
Перед стадией очистки неочищенный продукт предпочтительно обессоливают, удаляя соль, образующуюся в ходе химического синтеза, и предпочтительно проводят уменьшение количества оставшегося исходного материала (соединения А). Количество любого органического растворителя, используемого во время химического синтеза, также следует снизить, если необходимо, до уровня, существенно не мешающего процессу очистки.
Неочищенный продукт после димеризации и следующих подготовительных стадий находится в водном растворе с небольшими следами органического растворителя. Неочищенный продукт содержит приблизительно 75-90 мас.% иодиксанола, 3-10 мас.% иогексола, 3-7% соединения А, а также незначительные количества других примесей. Неочищенный продукт является исходным материалом для дальнейшей очистки предпочтительно путем кристаллизации из растворителя, включающего 1-метокси-2-пропанол. Подготовительными операциями являются традиционно используемые и известные из уровня техники операции.
В данном способе очистки содержание воды в неочищенном продукте, содержащем иодиксанол в водном растворе, при необходимости доводят до желаемой величины. Можно также выполнять удаление воды путем дистилляции или путем азеотропной дистилляции путем добавления 1-метокси-2-пропанола. После доведения содержания воды до желаемого уровня добавляют рассчитанное количество 1-метокси-2-пропанола и смесь предпочтительно затравливают кристаллами иодиксанола. Содержание воды и количество 1-метокси-2-пропанола зависят от желаемого исходного перенасыщения по отношению к иодиксанолу. Диапазон соотношения 1-метокси-2-пропанол/вода должен составлять приблизительно от 1 до 20 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г воды, предпочтительно от 1 до 10 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г воды, более предпочтительно от 1 до 5 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г воды и даже более предпочтительно от 1,5 до 3 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г воды. Кроме того, диапазон соотношения 1-метокси-2-пропанол/ неочищенный продукт должен составлять приблизительно от 0,2 до 4 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г неочищенного продукта, предпочтительно от 0,3 до 2 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г неочищенного продукта.
После начального периода кристаллизации, предпочтительно от 0 до 20 часов и более предпочтительно от 0 до 12 часов, добавляют, ступенчато или непрерывно, обычно с увеличивающейся скоростью, дополнительное количество 1-метокси-2-пропанола. Когда содержание воды выше желаемого конечного уровня, его понижают путем азеотропной дистилляции, предпочтительно используя дистилляционную колонну. Азеотропную дистилляцию проводят при подходящих условиях, в то время как иодиксанол осаждается из маточного раствора. Азеотропную дистилляцию продолжают до тех пор, пока содержание воды не достигнет диапазона 0,25-0,05 г/г, предпочтительно 0,20-0,10 г/г, неочищенного продукта. Когда достигнуто желаемое содержание воды и добавлено последнее количество 1-метокси-2-пропанола, суспензию перемешивают в течение некоторого времени, предпочтительно 2-20 часов и более предпочтительно 2-10 часов, чтобы завершить кристаллизацию. Общее количество 1-метокси-2-пропанола составляет приблизительно 0,8-4 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г неочищенного продукта, предпочтительно от 1,0 до 2 г 1-метокси-2-пропанола на 1 г неочищенного продукта. Осадок, предпочтительно в форме кристаллического продукта, собирают, фильтруют и промывают предпочтительно алканолом, таким как метанол. Одной стадии очистки обычно достаточно, чтобы получить иодиксанол с чистотой, удовлетворяющей техническим условиям. Весь процесс очистки займет от 1 до 4 суток, предпочтительно от 1 до 3 суток, и обычно достаточно приблизительно 2 суток.
Когда в способе очистки, в частности очистки кристаллизацией, используют растворитель, включающий 1-метокси-2-пропанол, можно допустить в неочищенном продукте более высокое содержание воды при инициировании процесса кристаллизации, чем допустимое содержание воды при использовании растворителей, известных в уровне техники, например таких растворителей, как метанол/изопропанол. Иодиксанол при высокой концентрации в воде является очень вязким раствором, с которым трудно обращаться. Более высокое исходное содержание воды, которое возможно при использовании растворителей, включающих 1-метокси-2-пропанол, главным образом устраняет проблему обращения с сильновязкими растворами, а также экономит время и снижает расход энергии. Более высокое содержание воды также реально из-за возможности последующего удаления воды во время кристаллизации.
Способы кристаллизации, известные в технике, как обсуждалось выше, выполняют при температуре приблизительно 70°С. Более высокие температуры ускоряют кинетику способа кристаллизации. Путем использования растворителя, включающего 1-метокси-2-пропанол, в способе кристаллизации возможно работать при температуре выше 70°С при давлении окружающей среды. Оптимальная рабочая температура зависит от содержания воды в растворе. При содержаниях воды, указанных выше, допустимы температуры в области от 100 до 110°С и более конкретно от 102 до 105°С. Возможна температура до 119°С, которая является температурой кипения 1-метокси-2-пропанола при давлении окружающей среды. Можно применять даже более высокие температуры путем увеличения давления. При оптимизации температуры кристаллизации также нужно принимать во внимание, что при высоких температурах может происходить распад иодиксанола или его предшественника (соединение А) или побочных продуктов (иогексола).
Также стало понятно, что путем использования растворителя, включающего 1-метокси-2-пропанол, можно получить кристаллы иодиксанола более высокой чистоты, чем ожидалось. Как объясняют выше, процесс очистки заканчивают путем фильтрации осажденного иодиксанола, предпочтительно в виде кристаллов, из растворителей и, наконец, отмывания кристаллов алканолом, таким как метанол. Эффективность стадии, включающей сбор, фильтрацию и отмывание полученного иодиксанола, зависит от размера и формы кристаллов. Примечательно, что было обнаружено, что способ согласно изобретению дает кристаллы, которые легче и быстрее фильтруются и отмываются.
1
14
Система растворителя, используемая на стадии очистки, включает воду в добавление к 1-метокси-2-пропанолу. Факультативно также можно использовать дополнительные сорастворители, например C-C алканолы, такие как метанол и/или изопропанол.
В еще одной форме выполнения в изобретении предложен иодиксанол, полученный способом согласно изобретению и имеющий чистоту, удовлетворяющую техническим требованиям Фармакопеи США.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют изобретение.
% означают мас.%, если не указано иначе.
ПРИМЕР 1
К раствору 220 г неочищенного продукта, содержащего 83,5% иодиксанола в 130 мл воды, добавляли 660 мл 1-метокси-2-пропанола и доводили до кипения с обратным холодильником при температуре от 103 до 105°С. Неочищенный продукт содержал 6,4% соединения А, 7,9% иогексола и приблизительно 2% других примесей. Добавляли затравочные кристаллы иодиксанола и поддерживали раствор при кипячении с обратным холодильником в течение 40 часов. Воду удаляли путем азеотропной дистилляции, используя простую дистилляционную колонну. Воду из азеотропного дистиллята удаляли несколькими небольшими порциями в течение 2 суток. В целом извлекали 87 г воды в 210 мл дистиллята. После 8 часов конечного установления равновесия при кипячении с обратным холодильником кристаллы отфильтровывали, отмывали метанолом и сушили. Выделяли 156 г сухих кристаллов с чистотой 98,6%, что составляло выход 71% от количества неочищенного продукта и степень извлечения иодиксанола 85%.
ПРИМЕР 2
300 г сухого неочищенного продукта, содержащего 84,5% иодиксанола, 5,4% соединения А, 7,5% иогексола и приблизительно 3% других примесей, растворяли в 55 г воды и 165 мл 1-метокси-2-пропанола при 100°С. К прозрачному раствору добавляли 2,4 г затравки кристаллического иодиксанола и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение всей кристаллизации. После 10,5 часов начального установления равновесия к кристаллизующейся смеси дополнительно непрерывно добавляли 331 мл 1-метокси-2-пропанола в течение 24,5 часов с последовательным нарастающим градиентом потока, причем поток увеличивали к концу. После дополнительных 5 часов в маточном растворе достигали почти постоянной остаточной концентрации и кристаллизацию заканчивали. Кристаллы отделяли фильтрованием, отмывали метанолом и сушили. Получали 214 г кристаллов иодиксанола с чистотой 99%, что составляло выход 71% от количества неочищенного продукта и степень извлечения иодиксанола 84%.
ПРИМЕР 3
108 кг водного раствора, содержащего 43 кг неочищенного продукта, концентрировали путем испарения растворителя. Неочищенный продукт содержал 83,8% иодиксанола, 5,5% соединения А, 8,2% иогексола и приблизительно 3% других примесей. К концентрату добавляли 1,7 л 1-метокси-2-пропанола на 1 кг неочищенного продукта. Содержание воды доводили до 0,35 л воды на 1 кг неочищенного продукта. Раствор затем подвергали кипячению с обратным холодильником, затравливали 350 г кристаллов иодиксанола и перемешивали в течение 18 часов. Дополнительно 74,5 л 1-метокси-2-пропанола добавляли четырьмя порциями в течение 31 ч. Размер порций увеличивали к концу. После дополнительного перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 17 часов кристаллы отделяли с помощью фильтрования и отмывали метанолом. Чистота продукта составляла 98,8%. Рассчитанный выход составлял 74% от количества неочищенного продукта, и степень извлечения иодиксанола составляла 87%.
ПРИМЕР 4
300 г сухого неочищенного продукта, содержащего 84,5% иодиксанола, 5,4% соединения А, 7,5% иогексола и приблизительно 3% других примесей, растворяли в 54 г воды и 100 мл 1-метокси-2-пропанола при 85°С. Затем раствор подвергали кипячению с обратным холодильником, затравливали 2,4 г кристаллов иодиксанола и перемешивали в течение 8 часов. Дополнительно 350 мл 1-метокси-2-пропанола добавляли четырьмя порциями в течение 30 часов. После дополнительного перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 10 часов кристаллы отделяли фильтрованием, отмывали метанолом и сушили. Получали 227 г кристаллов иодиксанола с чистотой 98,9%, что составляло выход 75% от количества неочищенного продукта, и степень извлечения иодиксанола составляла 88%.