СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛОВ КОНДЕНСАЦИЕЙ АРОМАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ С АЛЬФА-КЕТОКСИМАМИ С ОБРАЗОВАНИЕМ N-ОКСИДОВ И ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С АКТИВИРОВАННЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ КИСЛОТ
METHOD OF PRODUCING OXAZOLES THROUGH CONDENSATION OF AROMATIC ALDEHYDES WITH ALPHA-KETOXIMES WITH FORMATION OF N-OXIDES AND SUBSEQUENT REACTION WITH ACTIVATED ACID DERIVATIVES

Изобретение относится к способу получения оксазолов конденсацией альдегидов с α-кетоксимами с образованием N-оксидов в форме их солей или свободных оснований и последующим взаимодействием с активированными производными кислот с образованием оксазолов в форме их солей или свободных оснований, в частности, конденсацией между ароматическими альдегидами и α-кетоксимами с последующим взаимодействием с неорганическими тионилгалогенидами или органическими сульфонилгалогенидами с образованием хлорметилоксазолов.
Изобретение позволяет получать оксазолы с высоким выходом и высокой степени чистоты. Оксазолы представляют собой ценные промежуточные продукты в синтезе фармацевтически активных веществ, таких как агонисты PPAR. Соответствующие примеры агонистов PPAR описаны, кроме прочего, в WO 03/020269, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076426, WO 2004/076427, DE 102004039533.0, DE 102004039532.2, DE 102004039509.8. Последние являются лекарственными веществами, которые могут положительно влиять как на липидный, так и на глюкозный обмен веществ.
Конденсация ароматических альдегидов с α-кетоксимами с образованием N-оксидов и последующее взаимодействие с активированными производными кислот с образованием оксазолов сами по себе известны.
3
3
3
2
В литературе описано превращение N-оксидов в оксазолы реагентами трихлорид фосфора(III) (PCl) и оксид трихлорида фосфора (POCl) и в одном варианте уксусным ангидридом ((СНСОО)О) (Y.Goto, M.Yamazaki, M.Hamana, Chem Pharm Bull. 19 (1971) 2050, и процитированная там литература). Указанные реагенты не являются широко применимыми и часто вообще не приводят (к продуктам) или приводят к сильно загрязненным продуктам, которые могут быть получены в достаточно чистом виде только затратным способом, например, хроматографическим способом, с низкими выходами.
Описанные условия реакции требуют выделения N-оксида. N-оксиды с их экзотермическим потенциалом разложения представляют собой значительный риск (в смысле) безопасности и не дают возможности осуществлять производство в промышленном масштабе.
Поразительным образом теперь обнаружено, что превращение N-оксидов в галогенометилоксазолы неожиданно гладко с высоким выходом и высокой степенью чистоты протекает с неорганическими тионилгалогенидами или органическими сульфонилгалогенидами. Хотя этого не следует ожидать из литературных данных, галогенометилоксазолы частично выпадают непосредственно из реакционной смеси в форме чистого свободного основания или соли.
Неожиданно для N-оксидов с экзотермическим потенциалом разложения можно достичь как безопасного получения в разбавленном растворе, так и дальнейшего прямого превращения раствора в галогенометилоксазолы.
Таким образом, изобретение относится к способу получения соединений формулы IV - взаимодействием ароматических альдегидов формулы I с α-кетоксимами формулы II через N-оксиды формулы III с образованием галогенометилоксазолов формулы IV -,
отличающемуся тем, что ароматические альдегиды формулы I взаимодействуют с α-кетоксимами формулы II
где
1
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
R представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCF-CHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
9
причем R представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы аммония или (С1-С8)-алкил;
10
11
2
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН-фенил,
3
где фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (С1-С4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или СF;
или
10
11
2
3
Rи R вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH или N-бензил;
2
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
R представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCFCHF, (C6-C10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
9
10
11
причем R, R и R как определено выше;
3
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
R представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(С0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCFCHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
9
10
11
причем R, R и R как определено выше;
W представляет собой CH, N, если о=1;
12
W представляет собой О, S, NR, если о=0;
о равно 0 или 1;
12
R представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилен-фенил, фенил;
4
9
10
11
R представляет собой Н, (С1-С8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С1-С3)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, фенил, (С1-С3)-алкилен-фенил, (С5-С6)-гетероарил, (С1-С3)-алкилен-(С5-С6)-гетероарил или (С1-С3)-алкил, который полностью или частично замещен F, или COOR, CONRR;
9
10
11
причем R, R и R как определено выше;
5
6
9
10
11
10
11
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С8)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, COOR, CONRR, SH или NRR,
9
10
11
причем R, R и R как определено выше;
или
5
6
2
3
R и R вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH или N-бензил;
7
R представляет собой Н или (С1-С8)-алкил;
1
2
4
3
4
3
3
3
3
3
3
3
6
5
3
6
4
3
в присутствии кислоты НХ, такой как, например, HCl, HBr, HSO, HPO, HOOCCF, HOOCCCl, HOSCF, HOSCH, HOSCH, HOS-CHCH-пара, НООСН,
с образованием N-оксида формулы III
1
2
3
4
5
6
7
1
где R, R, R, R, R, R, R и Х как определено выше и n1 равно 0, 1, 1/2 или 1/3;
8
2
3
2
3
2
6
5
2
3
6
4
2
3
2
3
3
3
2
3
3
6
5
2
3
6
5
3
6
4
2
3
6
4
3
и затем его подвергают взаимодействию с реагентами RX, которые представляют собой SOCl-Cl, SOBr-Br, CHSO-Cl, CFSO-Cl, CHSO-Cl, пара-СН-СНSO-Cl, CHSO-OSCH, CFSO-OSCF, CHSO-OSCH или пара-СН-СН-SO-OS-CH-CH-пара,
с образованием галогенометилоксазола формулы IV
1
2
3
4
5
6
2
где R, R, R, R, R, R и Х как определено выше и
3
3
3
3
3
6
5
3
3
6
4
3
Х представляет собой Cl, Br, CHSO, CFSO, CHSO или пара-СН-СН-SO и
n2 равно 0 или 1.
Предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где
W=СН и
о=1.
Дополнительно изобретение относится предпочтительно к способу получения соединений формулы IV, где
1
R представляет собой Н;
2
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
R представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCFCHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
причем
9
R представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы алкиламмония или (С1-С8)-алкил;
10
11
2
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН-фенил;
3
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
или
10
11
2
3
Rи R вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH или N-бензил;
3
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
Rпредставляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCF-CHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
9
10
11
причем R, R и R как определено выше.
Особенно предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где
1
R представляет собой Н;
2
R представляет собой Н;
3
9
10
11
10
11
3
3
3
5
2
2
2
3
Rпредставляет собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, SCF, SF, OCF-CHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
причем
9
R представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные ионы алкиламмония или (С1-С8)-алкил;
10
11
2
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН-фенил;
3
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
или
10
11
2
3
Rи R вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем одна СН-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH или N-бензил.
Дополнительно особенно предпочтительно изобретение относится к способу получения соединений формулы IV, где
1
2
3
10
11
10
11
3
3
2
2
2
9
3
R, R, R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)-алкил, F, Cl, Br, I, O-(C0-C8)-алкилен-Н, CF, OCF, OCF-CHF, (C6-C10)-арил, О-(С6-С10)-арил, О-(С1-С4)-алкилен-(С6-С10)-арил, NO, COOR, CONRR, SH или NRR, причем арил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
причем
9
R представляет собой Н, Li, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, незамещенные или моно-, ди- или тризамещенные (С1-С4)-алкилом ионы алкиламмония или (С1-С8)-алкил;
10
11
2
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С5)-алкил, фенил или СН-фенил;
3
причем фенил незамещен или моно-, ди- или тризамещен F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкилом, О-(С1-С4)-алкилом или CF;
или
10
11
2
3
Rи R вместе представляют собой (С4-С5)-алкилен, причем СН-группа может быть заменена на О, S, NH, N-CH или N-бензил.
Особенно предпочтительно изобретение относится также к способу получения соединений формулы IV, где
W=CH;
o=1;
1
R=H;
2
3
3
R=H, CH, OCH, Br или Cl;
3
3
3
R=H, CH, OCH, Br или Cl;
4
3
2
3
3
2
R=CH, CHCH или СН(СН);
5
3
2
3
3
2
R=H, CH, CHCH или СН(СН);
6
3
2
3
3
2
R=H, CH, CHCH или СН(СН);
3
3
3
3
6
4
3
X=Cl, CHSO или пара-СН-СН-SO и
n2=0 или 1.
9
Незамещенные или замещенные ионы аммония в определении R предпочтительно представляют собой триэтиламмоний.
В частности, изобретение относится к способу получения соединений формулы VIII,
где
1
R=H,
2
3
R=H или СН,
3
3
R=H или ОСН,
4
3
3
2
R=CH или СН(СН),
W=CH,
3
3
3
X=Cl или CHSO и
n2=0 или 1.
8
2
Совершенно особенно предпочтительно изобретение относится к способу, в котором реагенты RX имеют структуру:
2
3
6
4
2
SOCl-Cl, SOBr-Br, CH3SO-Cl или пара-СН-СН-SO-Cl.
8
2
3
2
В частности, изобретение относится к способу, в котором реагенты RX имеют структуру либо SOCl-Cl (формула IX), либо CHSO-Cl (формула Х).
N-Оксид (формула III) может быть либо выделен, либо может непосредственно реагировать в растворе.
Если N-оксид (формулы III) или оксазол (формулы IV) выпадают в виде соли (n1≠0 или n2≠0), они могут быть переведены в свободные основания обработкой основанием, таким как, например, водные растворы гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия и гидрокарбоната калия.
1
4
2
4
2
4
Для реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) в качестве реагента НХ применимы галогеноводороды, серная кислота и ее кислые соли, фосфорная кислота и ее кислые соли, трифторуксуснaя кислота, трихлоруксусная кислота, трифторметансульфокислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, муравьиная кислота, а также HMSO, HMPO, HMPO c M=Na, K, причем предпочтительны галогеноводороды. В особенно предпочтительном варианте осуществления выбирают хлористый водород. В случае серной кислоты могут быть использованы гидросульфат (n1=1) или сульфат (n1=1/2), в случае фосфорной кислоты могут быть использованы дигидрофосфат (n1=1), гидрофосфат (n1=1/2) или фосфат (n1=1/3).
1
Реагенты НХ могут быть введены в количествах от стехиометрического до высокого избытка, в расчете на α-кетоксим (формула II). Предпочтительна работа с введением количеств от стехиометрического до 7-кратного избытка. Особенно предпочтителен 1-6-кратный избыток.
Для реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) в качестве растворителей могут быть введены протонные полярные растворители, такие как карбоновые кислоты, апротонные диполярные растворители, такие как сульфоксиды, нитрилы или простые эфиры или простые полиэфиры, апротонные полярные растворители, такие как галогенированные ароматические и алифатические углеводороды, или апротонные неполярные растворители, такие как ароматические и алифатические углеводороды, или смесь растворителей из указанных групп растворителей. Так применимы, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и высшие гомологи или дихлорметан и хлорбензол или толуол, циклогексан и н-гептан, по отдельности или в смеси. В предпочтительном варианте реакцию ведут в уксусной кислоте, в смеси уксусной кислоты и диметилового эфира этиленгликоля или в смеси уксусной кислоты и толуола.
Температуры реакции образования N-оксида (формула I + формула II → формула III) могут варьироваться в широких пределах и зависят, кроме прочего, от растворимости взаимодействующих альдегида (формула I) и α-кетоксима (формула II). Так, принципиально возможны температуры реакции от минус 20°С до 150°С, причем обычно предпочтительны температуры от минус 10°С до 90°С. Особенно предпочтительно проведение (реакции) при температурах от 0°С до 60°С.
Образование N-оксида (формула I + формула II → формула III) может быть проведено в закрытой системе под давлением или также при нормальном давлении в открытой системе, то есть, например, пропусканием газообразного галогеноводорода при атмосферном давлении в открытую систему или применением газообразного галогеноводорода в органическом растворителе.
1
6
9
2
Если в остатках с R по R присутствует дополнительная функциональная группа, такая как СООR, которая способна взаимодействовать с активированным производным кислоты, то продукт может содержать (группу) производного кислоты СОХ или, после омыления известными в принципе способами кислотного или щелочного гидролиза, (группу) свободной кислоты СООН.
8
2
2
8
2
8
3
Реагенты RX могут быть введены в количествах от стехиометрического до большого избытка в расчете на промежуточный N-оксид (формула III). Предпочтительный способ предусматривает введение количеств от стехиометрического до 5-кратного избытка. Особенно предпочтителен 1-4-кратный избыток. При этом структурный элемент Х (в RX) в формуле IV ковалентно связан и R в результате гидролиза превращается в НХ.
Для реакции образования галогенометилоксазолов (формула III → формула IV) в качестве растворителей могут быть введены апротонные диполярные растворители, такие как амиды, сульфоксиды, нитрилы или простые эфиры или простые полиэфиры, апротонные полярные растворители, такие как галогенированные ароматические и алифатические углеводороды, или апротонные неполярные растворители, такие как ароматические и алифатические углеводороды, или смесь растворителей из указанных групп растворителей. Так, применимы, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и высшие гомологи или дихлорметан и хлорбензол или толуол, циклогексан и н-гептан, по отдельности или в смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию ведут в дихлорметане или толуоле. Реакция также может быть проведена в избытке (следующих) реагентов: тионилхлорид или хлорангидрид метансульфокислоты.
Температуры реакции образования галогенометилоксазолов (формула III → формула IV) могут варьироваться в широких пределах и зависят, кроме прочего, от растворимости взаимодействующих альдегида и α-кетоксима. Так, принципиально возможны температуры реакции от минус 20°С до 150°С, причем обычно предпочтительны температуры от 20°С до 120°С. Особенно предпочтительна форма проведения при температуре реакции от 20°С до 80°С.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно фтор, хлор, бром, особенно предпочтительно хлор или бром и совершенно особенно предпочтительно хлор.
Под алкильным остатком понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь с от одного до шести атомами углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, неопентил, трет-бутил.
3
2
3
2
2
Алкильный остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил], (C3-C8)-циклоалкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С6-С10)-арил.
3
2
5
3
2
2
Под арильным остатком понимают фенил, нафтильный, бифенильный, тетрагидронафтильный, альфа- и бета-тетралоновый, инданильный или индан-1-онильный остатки. Арильный остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF, NO, SF, N, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил], (C3-C8)-циклоалкил, (C1-C10)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С6-С10)-арил.
Под циклоалкильным остатком понимают один или более циклов, содержащих от трех до восьмичленные циклические системы, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными (с одной или двумя двойными связями), которые построены только из атомов углерода, такие как, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или адамантил.
3
2
3
2
2
Циклоалкильные остатки могут быть одно-, двух- или трехкратно замещены подходящими группами, такими как, например, F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C1-C6)-алкил, СОNH, CONH(C1-C6)-алкил, СОN[(C1-C6)-алкил], (C3-C8)-циклоалкил, (С1-С10)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С6-С10)-арил.
Под гетероарильным остатком понимают С5-С6-гетероцикл, который может содержать от 1 до 4 гетероатомов из ряда О, N, S. Например, могут быть названы: фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазол, изоазол, тиазол, изотиазол, фуразан, тетразол.
Предложенные соединения формулы IV могут быть, например, в соответствии с DE 102004040736.3, далее превращены в фармацевтически активные вещества, агонисты PPAR.
Пример 1
2-(3-метоксифенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксид (формула XI)
Брали 15,2 г (0,150 моль) монооксима 2,3-бутандиона и прибавляли при перемешивании 260 мл толуола, 22,1 г (0,157 моль) 3-метоксибензальдегида и 70 мл (73,4 г, 1,224 моль) уксусной кислоты. При охлаждении вводили 27,3 г (0,749 моль) газообразного хлористого водорода так, чтобы температура была < 22°С. Перемешивание продолжали до 16 ч. При перемешивании реакционную смесь прибавляли к 600 мл воды (экзотермическая реакция). Доводили рН до 10,6, для чего потребовалось 172 мл (1,930 моль) 33%-ной водной натронной щелочи, внутреннюю температуру путем наружного охлаждения поддерживали < 32°С. Образовалось две фазы, которые разделяли. Водную фазу экстрагировали 2 раза по 100 мл толуола и затем отбрасывали. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме отгонкой 50 мл. Полученный толуольный раствор непосредственно использовали для синтеза гидрохлорида 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола.
Выход: 32,9 г (100%) 2-(3-метоксифенил)-4,5-диметилоксазол-3-оксида, без выделения, допуск для расчета следующей стадии.
Следующие данные получены для чистого вещества, которое было получено после полной отгонки растворителя из органической фазы. Температура плавления: 114°С.
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ (м.д.)=2,20(с, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 6,98 (м, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 7,88 (м, 3Н); 8,26 (м, 1Н).
Пример 2
Гидрохлорид 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола (формулa XII)
К объединенному толуольному раствору из примера 1 (420 мл) при (температуре) < 60°C прибавляли по каплям 54,2 г (0,456 моль) тионилхлорида и перемешивали до 22 ч при (температуре) < 60°С. Затем (смесь) концентрировали отгонкой 229 мл. Суспензию охлаждали до < 20°С и продукт выделяли отсасыванием, 3 раза промывали по 20 мл толуола и сушили в вакууме при повышенной температуре.
Выход: 23,2 г (56%) гидрохлорида 4-хлорметил-2(3-метоксифенил)-5-метилоксазола
Температура плавления: 117°С
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ (м.д.)=2,58 (с, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 4,78 (с, 2Н); 7,15 (м, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 8,04 (м, 1Н).
Пример 3
4-Хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазол (формула XIII)
В 100 мл воды и 75 мл дихлорметана суспендировали 10,1 г (0,037 моль) гидрохлорида 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола. При перемешивании (прибавлением) 45 мл (0,023 моль) водной натронной щелочи в водной фазе устанавливали значение рН 12. Затем фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу полностью упаривали в вакууме. Оставшееся масло кристаллизовалось после прибавления затравочных кристаллов.
Выход: 8,0 г (92%) 4-хлорметил-2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазола
Температура плавления 46-50°С
1
3
Н-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ (м.д.)=2,43 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 4,56 (с, 2н); 6,99 (м, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,54 (м, 1Н); 7,60 (м, 1Н).
Пример 4
Гидрохлорид 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида (формула XIV)
В 500 мл уксусной кислоты растворяли 100 г (979 ммоль) монооксима бутан-2,3-диона. Прибавляли 120 г (979 ммоль) 4-метилбензальдегида. Вводили 100 г (2,74 моль) газообразного хлористого водорода таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 40°С. Затем перемешивали в течение 2-3 часов при 35-40°С. При интенсивном охлаждении прибавляли 2 л трет-бутилметилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 10°С. Продукт выделяли отсасыванием, промывали трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при повышенной температуре.
Выход: 213 г (91%) гидрохлорида 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида
Температура плавления: 101°С
1
6
шир.
Н-ЯМР (ДМСО-D, 500 МГц) δ (м.д.)=10,30 (с, 1Н); 8,17 (д, J=8,3 Гц; 2Н), 7,47 (д, J=8,3 Гц; 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н)
Пример 5
4-Хлорметил-5-метил-2-пара-толилоксазол (формула XV)
В 165 мл дихлорметана суспендировали 32,8 г (137 ммоль) гидрохлорида 4,5-диметил-2-пара-толилоксазол-3-оксида. Прибавляли 17,5 г (151 ммоль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали до полного окончания реакции (ВЭЖХ). Затем прибавляли 200 мл диметилового эфира этиленгликоля и дихлорметан отгоняли в вакууме. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и прибавляли 250 мл воды. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Выпавший продукт выделяли отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме при повышенной температуре.
Выход: 27,6 г (91%) 4-хлорметил-5-метил-2-пара-толилоксазола
Температура плавления: 95°С
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-D, 500 МГц) δ (м.д.)=7,82 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н)
Пример 6
2-оксим 4-метилпентан-2,3-диона (формула XVI)
В 400 мл трет-бутилметилового эфира растворяли 100 г (948 ммоль) 2-метилпентан-3-она. Прибавляли 50 г (274 ммоль) раствора (20%-ного) хлористого водорода в диметиловом эфире этиленгликоля. Затем прибавляли по каплям в течение 60 минут раствор 117 г (949 ммоль) изоамилнитрита в 150 мл трет-бутилметилового эфира. Растворитель полностью удаляли в вакууме. Остаток вносили в 300 мл н-гептана и снова упаривали в вакууме. После прибавления 200 мл н-гептана экстрагировали 522 мл натронной щелочи (2 молярной). После разделения фаз водную фазу промывали н-гептаном. Водную фазу подкисляли прибавлением концентрированной соляной кислоты. Продукт выделяли отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме при повышенной температуре.
Выход: 61,1 г (50%) 2-оксима 4-метилпентан-2,3-диона
Температура плавления: 94°С
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-D, 500 МГц) δ (м.д.)=12,3 (с, 1н), 3,54 (септ, J=6,9 Гц, 1Н), 1,82 (2, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н).
Пример 7
5-Изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксид (формула XVII)
К раствору 18,0 г (137 ммоль) 2-оксима 4-метилпентан-2,3-диона в 30 г (99 ммоль) раствора (12%-ного) хлористого водорода в уксусной кислоте и 30 г (164 ммоль) раствора (20%-ного) хлористого водорода в диметиловом эфире этиленгликоля прибавляли 19,0 г (137 ммоль) 3-метоксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 50-55°С и 60 часов при комнатной температуре. Затем прибавляли 500 мл воды и 300 мл трет-бутилметилового эфира и добавлением гидрокарбоната натрия устанавливали значение рН 3-4. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали по 100 мл трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой 4 × 100 мл и полностью упаривали в вакууме.
Выход: 42,8 г (79%-ного) (100%) 5-изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксида
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-D, 500 МГц) δ (м.д.)=8,12 (м, 1Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,16 (септ, J=7,0 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 8
4-Хлорметил-5-изопропил-2-(3-метоксифенил)оксазол (формула XVIII)
К раствору 135 г (435 ммоль) 5-изопропил-2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазол-3-оксида в 500 мл дихлорметана при температуре 20°С прибавляли 75 г (648 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты. Реакционную смесь перемешивали до полного окончания реакции при 40-45°С. Прибавляли 500 мл трет-бутилметилового эфира и 300 мл воды. Прибавлением 20%-ной натронной щелочи устанавливали значение рН 8. После разделения фаз органическую фазу промывали 3 × 200 мл воды. Органическую фазу полностью упаривали в вакууме.
Выход: 132 г (87 %-ного) (99%) 4-хлорметил-5-изопропил-2-(3-метоксифенил)оксазола
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-D, 500 МГц) δ (м.д.)=7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,10 (ддд, J=0,9, 2,7, 5,6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,33 (септ, 7,0 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6Н).