Результаты длительного лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом - фосамаксом

РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА

БИСФОСФОНАТОМ - ФОСАМАКСОМ

И.А. СКРИПНИКОВА, О.В. КОСМАТОВА

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ

(директор - академик РАМН Р. Г. Оганов), Москва

Изучены эффективность фосамакса по влиянию на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и его переносимость у /5 женщин в возрасте от 51 до 69 лет с постменопау'зальным остеопорозом в контролируемом исследовании. Фосамакс назначался в дозе 10 мг в день в сочетании с 1000 мг кальция в течение 12 месяцев. Пациентки контрольной группы (12 человек) принимали только кальций в дозе 1000мг в день. В основной группе после 12 месяцев лечения МПКТ достоверно увеличилась в позвоночнике на 8,2%, в шейке бедра - на 3%, в то время как в контрольной группе отмечалось небольшое увеличение МПКТ, не достигающее достоверности (на 1,4% в позвоночнике, на 0,4% в шейке бедра). На фоне лечения отмечалось достоверное снижение активности маркеров костного формирования: общей щелочной фосфатазы на 16,9%, (р<0,05), остеокальцина на 42%> (р<0,01) и пролагена С на 15,1% (р<0,001) через 12 месяцев. Показатели кальций-фосфорного обмена в среднем также снижались, но в пределах нормальных значений. Из 15 женщин основной группы 9 продолжили прием фосамакса более 12 месяцев. У большинства пациенток МПКТ позвоночника плавно возрастала за период лечения. Лишь у 4 женщин отмечалось небольшое снижение МПКТ через 6 или 12 месяцев с последующим увеличением костной массы выше начального уровня (МПКТ до лечения). В шейке бедра отмечалась менее выраженная положительная динамика за период лечения, а у 4 женщин наблюдалось снижение МПКТ ниже начального уровня. Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта были выявлены в 20%) случаев. Других побочных эффектов не наблюдалось.

В последнее время в арсенале лекарственных

! средств, применяемых для лечения остеопороза, широкое распространение получили препараты из группы бисфосфонатов, основным фармакологическим эффектом которых является подавление резорбции костной ткани. В России используются два представителя этой группы - этидронат (отечественный препарат ксидифон) и алендронат (фосамакс - препарат фирмы MERCK SHARP & DOHME, USA), который на сегодняшний день можно назвать одним из наиболее перспективных препаратов для лечения остеопоро-за. По химическому строению алендронат представляет собой аминобисфосфонат (4-амино-1-гидроксибутилиден-бисфосфонат). По данным экспериментов in vitro, его ан-тирезорбтивная активность в 1000 раз выше, чем у этид-роната, и, в отличие от него, при клиническом применении он не вызывает остеомаляции или торможения минерализации костной ткани. В настоящее время завершены длительные многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования (2-3л-7-летние), позволяющие с точки зрения доказательной медицины судить о высокой эффективности фосамакса по влиянию на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и остеопоро-тические переломы, а также о хорошей его переносимости [4,9,7]. К числу возможных побочных эффектов при терапии фосамаксом относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль и тяжесть в эпигаст-рии, изжога, тошнота, диспептические явления, в редких случаях могут наблюдаться явления эрозивного эзофаги-та и гастрита, что ограничивает применение препарата у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта. В данной статье отражен собственный опыт длительного применения фосамакса.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка влияния фосамакса на минеральную плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедра, на показатели костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена, а также переносимости фосамакса при лечении остеопороза у женщин постмеяопаузального периода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое контролируемое исследование, в которое включены 27 женщин в возрасте от 51 до 69 лет, с продолжительностью менопаузы от 4 до 19 лет. Основную группу составили 15 женщин, которые принимали фосамакс по 1 таблетке (10 мг) ежедневно утром за 30 минут до еды с 200 мл воды в течение 12 месяцев. Для того чтобы предотвратить гипокальциемический эффект фосамакса, параллельно был назначен Витрум-кальций Б,, содержащий в одной таблетке 1200 мг карбоната кальция (500 мг элементарного кальция) и 200 ед. витамина Б по 2 таблетки в день (1000 мг элементарного кальция). 9 пациенток продолжили терапию фосамаксом более 12 месяцев: 10 женщин принимали фосамакс в течение 2 лет, 5 женщин - в течение 3 лет и 1 пациентка - в течение 4 лет. В контрольную группу вошли 12 женщин, которые принимали только Витрум-кальций Б, по 2 таблетки в день (1000 мг элементарного кальция).

Критерии включения: наличие естественной или хирургической менопаузы не менее 3 лет с установленным остеопорозом: Т-критерий МПКТ поясничных позвонков от -2,5 SD и ниже (<0,86 г/см2); не менее трех позвонков должны были быть анатомически пригодными для анализа методом двойной рентгеновской денсито-метрии.

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2004

Таблица 1

Характеристика пациентов до начала терапии фосамаксом

Показатели Основная группа Контрольная

Возраст 62,5 ± 6,33 60 ± 5,2

Продолжительность

менопаузы, годы 12,4 ±5,04 15.5 ±4,4

Ь1-Ь4, г/см2 0,73 ± 0,07 0,75 ±0,07

Шейка бедра, г/см" 0,65 ±0,12 0,67 ±0,09

Переломы:

• позвонков 13,5% 16%,

• конечностей 20% 16%

Болевой синдром не оценивался.

Таблица 2

Динамика показателей костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена

Показатели Активность общей ЩФв крови, Ед/л Ионизирован-ный кальций в крови, ммоль/л Неорганический фосфат в крови, ммоль/л Остео-кальЦИН, нг/мл Активность костной ЩФ, Ед. Прола- генС, нг/мл

До лечения 156,07 ± 49,2 1,33 ± 0,3 1,12 ± 0,25 9,17 ± 5,3 22.49 ± 8,9 130,5 ± 36,9

Через 6 мес. 134,62 ± 26,0 121 ± 0,05 1,03 ± 0,17

Через 12 мес. 130,54 ± 37,6 1,21 ± 0,08 1,04 ± 0,31 5,32 ± 4,5 20.65 ± 8.3 110,08 ± 26,6

Р0-6< 0,11 0,28 0,09

Р0-12< 0,05 0.08 0,03 0.01 0.09 0.001

fi месяцев

I Ц-Ц: основная группа  I , -Ц, контрольная группу

; Шейка бщра, основная группа  Шейка бедра, контрольная группа

Рис. 1 .

Динамика МПКТ (%) за 6 месяцев терапии фосамаксом

1,2

0.4

0,2 0

Ф

>> v>

О' ^V"

Рис. 3.

Динамика МПКТ позвоночника у пациентов, леченных фосамаксом более 1 года

058 -) ___Г-

6 месяцев

i L Lj, основная группа H I L. контрольная группа

Шейка бедра, основная группа  Шейка бедра, контрольная группа

Рис. 2.

Динамика МПКТ (%) за 12 месяцев терапии фосамаксом

Л v"  Л  -i» - цо -

Л- ^ j? ж ж

Рис. 4.

Динамика МПКТ бедра у пациентов, леченных фосамаксом более 1 года

Критерии исключения: болезнь Педжета, остеомаляция, гиперкортицизм, гипокальциемия, синдром малабсор-бции, наличие обострений язвенной болезни желудка за последние 5 лет, эзофагит, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания, прием препаратов для лечения остеопороза (бисфосфонатов, кальцито-нинов, SERM, андрогенов, эстрогенов, а также глюкокор-тикоидов и противосудорожных препаратов) в течение 6 месяцев до начала исследования.

Пациентки проходили клиническое, лабораторное и денситометрическое обследование до лечения, через 6,12, 24 месяца после начала лечения.

Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника в прямой проекции (Ц-Ь4) и проксимального отдела бедра проводилось методом двухэ-нергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Hologic QDR 1000 W.

Показатели кальций-фосфорного обмена оценивались по уровню ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови. Параметры костного метаболизма оценивались по активности общей щелочной фосфатазы и ее костного фрагмента, уровню остео-кальцина и С-терминального пропептида проколлагена 1 типа (пролагена С). Все исследуемые маркеры костного метаболизма отражают процесс формирования костной ткани. Биохимические исследования проводились до начала исследования, через 6 и 12 месяцев.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ «Statistica», пятая версия для Microsoft Windows 95. Достоверность различия для оценки анализируемых параметров до и после лечения рассчитывали по методу Стьюдента для парных случаев непараметрических распределений. Для оценки динамики сравнивались абсолютные значения МПКТ в г/см:

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В табл. 1 представлена клинико-рентгенологическая характеристика больных, включенных в исследование. Как видно из таблицы, пациентки в основной и контрольной группах были сопоставимы по основным анализируемым параметрам.

У всех включенных в исследование больных был выявлен остеопороз (средней тяжести или резко выраженный), у 2 пациенток рентгенологически выявлены компрессионные переломы тел грудных или поясничных по-i звонков, у 2 в анамнезе имелся перелом шейки бедра, у 1 одной - перелом большой берцовой кости.

Как видно из таблицы, до лечения средняя МПКТ L,-L4 в основной группе составила 0,73+0,07 г/см2, в шейке бедра 0,65+0,12 г/см2, в контрольной группе 0,75+0,07 г/ см2 и 0,67+0,09 г/см2 соответственно. На рис. 1 и 2 представлена динамика МПКТ в позвоночнике через 6 и 12 месяцев лечения фосамаксом. Уже через 6 месяцев после начала терапии в группе лечения было достигнуто достоверное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 5,4% (р<0,01), через 12 месяцев - на 8,2%, (в обо-

их случаях р<0,001). Эти результаты согласуются с данными U.A. Liberman et al. [7] и несколько превышают результаты исследований некоторых зарубежных и оте- I чественных авторов [9, 1,2].

В шейке бедра клинически значимое увеличение МПКТ отмечалось через 12 месяцев терапии - на 3% (р<0,05). Менее высокий прирост МПКТ в шейке бедра в отличие от позвоночника на фоне терапии фосамаксом отмечен и другими авторами [9,7,1,2].

У пациентов контрольной группы, принимающих только Вигрум-кальций D,, МПКТ не снижалась в течение 12 месяцев терапии. Отмечено увеличение МПКТ на 1,4% в позвоночнике и на 0,9% - в шейке бедра, однако эти изменения не достигали статистической достоверности. Таким образом, на фоне лечения фосамаксом достоверно увеличивалась МПКТ в поясничных позвонках и шейке бедра с максимальным эффектом в позвоночнике.

Динамика МПКТ за период наблюдения более 1 года представлена на рис. 3, 4.

У большинства пациенток МПКТ позвоночника плавно возрастала за период лечения. Лишь у 3 женщин отмечалось небольшое снижение МПКТ через 6 месяцев терапии и у 1 пациентки - через 12 месяцев терапии с последующим увеличением костной массы выше начального уровня (МПКТ до лечения). В шейке бедра отмечалась менее выраженная положительная динамика за период лечения, а у 4 женщин наблюдалось снижение МПКТ ниже начального уровня.

Известно, что основным механизмом действия бис-фосфонатов при остеопорозе является угнетение костного метаболизма й преимущественно костной резорбции [8,9,11]. Наряду с этим показано влияние бисфосфонатов на остеобласты и стимуляцию костного формирования. В табл. 2 представлена динамика показателей костного метаболизма (активность общей и костной щелочной фос-фатазы, концентрация остеокальцина и пролагена С в сыворотке крови) и кальций-фосфорного обмена (уровень ионизированного кальция и неорганического фосфора в крови) в основной группе. Как видно из таблицы, исходно, в среднем по группе до и после лечения эти параметры находились а пределах нормальных значений. Однако у 3 пациенток до лечения отмечалась небольшая ги-перкальциемия, у 3 -легкая гипокальциемия и у 2 - гипо-фосфатемия. При анализе показателей костного метаболизма выявлены повышение активности о.бщей и костной щелочной фосфатазы у 1 пациентки, повышение концен-| трации остеокальцина - у 6, пролагена С - у 3 пациенток. После 12 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение активности общей щелочной фосфатазы на 16,9% (р<0,05), остеокальцина - на 42% (р<0,01) и пролагена С - на 15,1% (р<0,001). Показатели кальций-фосфорного обмена также снижались на фоне терапии фосамаксом, но с меньшей степенью достоверности и оставались в среднем в пределах нормальных значений. Таким образом, фосамакс подавлял активность маркеров костного формирования и снижал показатели кальций-фосфорного обмена. Полученные данные согласуются с результатами за-

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2004

рубежных и отечественных исследователей [1, 5]. Р. Оагпего и соавторами показано, что признаки подавления костной резорбции выявляются уже после первого месяца лечения фосамаксом, в то время как показатели костеобразования снижаются через 3-6 месяцев [6].

В целом переносимость фосамакса была удовлетворительной. Одна пациентка прекратила прием фосамакса через 1 неделю из-за болей в эпигастральной области. У пациентки в анамнезе была язва 12-перстной кишки в стадии ремиссии, и прием фосамакса спровоцировал обострение. У другой пациентки отмечались боли в эпигастрии и тошнота через 5 месяцев приема фосамакса, у третьей пациентки - неприятные ощущения во рту и боли в эпигастрии через 1 месяц от начала приема. В обоих случаях препарат был отменен в течение 14 дней. На гастроскопии у одной пациентки отмечены явления хронического гастрита в стадии обострения без эрозий слизистой оболочки, вторая пациентка отказалась от гастроскопии. Обе женщины вернулись к приему фосамакса и продолжали его принимать до отмены по причинам, не связанным с непереносимостью препарата. Таким образом, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были выявлены в 20% случаев. Других побочных эффектов отмечено не было.

Хорошая эффективность и переносимость фосамакса в дозе 10 мг в день доказаны в многочисленных исследованиях, однако в связи с необходимостью длительного приема бисфосфонатов при лечении остеопороза остается актуальным вопрос о снижении побочных эффектов со стороны верхних отделов пищеварительного тракта. Поэтому продолжаются поиски оптимальных доз и режимов введения лекарственных препаратов. Для снижения частоты возникновения нежелательных явлений разработана новая форма фосамакса - 70 мг для приема 1 раз в неделю. Проведено плацебо- контролируемое исследование больных остеопо-розом, которым назначался фосамакс по разным схемам: 70 мг 1 раз в неделю, 35 мг 2 раза в неделю и 10 мг ежедневно. Через 12 месяцев во всех группах отмечалось достоверное повышение МПКТ в позвоночнике и в шейке бедра. В то же время частота эзофагита оказалась ниже при использовании фосамакса по 70 мг 1 раз в неделю. По мнению авторов, прием фосамакса по схеме 70 мг 1 раз в неделю обеспечивает терапевтическую эквивалентность ежедневной дозы 10 мг, лучшую переносимость и удобство приема [12].

ВЫВОДЫ

1. Фосамакс в дозе 10 мг для ежедневного приема достоверно увеличивает МПКТ в позвоночнике (5,3% - 8%) и в шейке бедра (2,12% - 4,2%).

2. Фосамакс в сочетании с карбонатом кальция (5001000 мг) снижает показатели костной резорбции и косте-образования, не подавляя их ниже нормальных значений.

3. Фосамакс оказывает незначительное гипокальцие-мическое и гипофосфатемическое действие.

4. Переносимость фосамакса хорошая, при условии правильного назначения препарата, исключающего применение его у больных с патологией пищевода, желудка и 12-перстной кишки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стойкий и значительный эффект фосамакса в дозе 10 мг в день по влиянию на МПКТ в течение 3Л4 лет и хорошая его переносимость позволяют рекомендовать препарат для длительной терапии остеопороза.

SUMMARY

We studied the effect of alendronat treatment on bone mineral density and tolerability ofalendronat in 15 women (aged 51-69years) withpostmenopausalosteoporosis (group 1). The daily dose of alendronat was 10 mg with superinduced calcium 1000 mg per day during 12 months. In aged match conrol (12 women) group (group 2) only calcium 1000 mg was taken. In group 1 after 12 years of treatment it was established a significant increasing of values of bone mineral density in spine (8,2%) and hip (3%), while in group 2 bone mineral density changed lightly (in lumbar spine 1,4%, in hip 0,4%)/ We found a significant decrease serum total alkalinephosphatase -16,9%>, serum osteocalcin - 42'%, and serum procollagen type 1 carboxyl-propeptid-15,1%) (p<0,001). 19 patients from group 1 continued treatment after 12 months. In most patients bone mineral density increased smoothly during treatment. In the hip we did not find significant changes of bone mineral density. Moreover, in 4 cases bone mineral density was lower than baseline. In 20% > cases we discoveredgastrointestitialside effects after ainedronat treatment.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркова Т.В.. Беневоленская Л.И., Бакулин А.В. Изучение эффективности и переносимости препарата фосамакс у женщин с постменопа-узальным остеопорозом по сравнению с плацебо // Остеопороз и остеопатии. 1998, №2. С. 33-36.

2. Рожинская Л.Я., Дзершюва Л.К.. Марова Е.И. и др. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 2. С. 28-32.

3. Родионова С.С, Колондаев А.Ф.. Макаров М.А. и др. Влияние фосамакса на ремоделирование и массу костной ткани при постменопау-зальной и сенильной формах остеопороза // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 1998. № 3. С. 29-32.

4. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C., EnsruclK. et al. Fracture risk reduction with Alendronate in Women with Osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2000, V. 85. P. 4118-4124.

5. ChestnutC.H., McEIungM.R.. EnsrudK.E. etal. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic women: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am. J. Med. 1995; 99: 144-152.

6. Garnero P., Shin W.L., Gineyts E. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. L. Clin. Endocrinol Metab., 1994:79; 16931700.

7. Liberman V. A., Weiss S.R., Broil J. etal. for the Alendronate phase III Osteoporosis treatment Study group. Effect of oral Alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333(22); 1437-1443.

8. Luckman St. P., Coxon Fr. P., Ebertim Fr. H. el al. Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenilation. evidence from structure-activity relationships in J744 macrophages. J Bone Miner. Res., 1998; 13; 1668-1678.

9. Pols H.A..Felsenberg D.,Hartley D.A. et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the etfects of Alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low Bone mass: Results of the FOSIT study. Osteoporosis Int.l999.V. 9. № 5. P. 461-468.

10. Papapoulos S.E., Landman J.O.. Bijvoet O.L.M. et al. The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Bone. 1992: V.13: S41A19.

11. Russel R.J.J., Croucher P.J., Rogers M.J. Bisphosphonates; Pharmacology, mechanisms of action and clinical uses. Osteoporosis Int.. 1999; 9 (Suppl.2). S66-80.

12. Schnitzer P.J., Bond H.G., Crepaldi G. et al. For the Alendronate Once-Weekly Study Group. Therapeutic equivalence of Alendronate 70 mg once weekly and Alendronate lOmg daily in the treatment of osteoporosis. Aging. Clin. Exp. Res. 2000; 12(1); 1-12.