Вазопротективная активность ранних физических тренировок у больных, перенесших коронарное шунтирование

Вазопротективная активность ранних физических тренировок у больных, перенесших коронарное шунтирование

С.А.Помешкина, И.В.Боровик, Т.Ю.Сергеева, И.Н.Сизова, А.С.Головкин, О.Л.Барбараш ФГБУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Резюме. Проведена оценка влияния ранних физических тренировок на функцию эндотелия у больных, подвергшихся коронарному шунтированию. Обследованы 87 мужчин в возрасте от 39 до 61 года (в среднем 55,0±4,9 года). Оценивали их состояние за 5-7 дней до коронарного шунтирования и после окончания санаторного этапа реабилитации. На каждом этапе исследовали клинико-функциональные показатели. Инструментальные исследования включали: эхокардио-графию, велоэргометрию, дуплексное сканирование плечевой артерии с изучением эндотелийзависимой вазодилата-ции (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией. Показатели функции эндотелия оценивали также по определению в плазме крови уровней метаболитов оксида азота, эндотелина-1, общей концентрации перекисей, супероксиддисмутазы. Пациенты были рандомизированы на две сопоставимые по основным анамнестическим и исходным клинико-функцио-нальным показателям группы: основную - больные, занимающиеся велотренировками, и группу сравнения - больные, не занимающиеся велотренировками. При оценке результатов применения разных схем реабилитации установлено, что у больных обеих групп достигнуто улучшение функционального состояния эндотелия, проявившееся в увеличении диаметра плечевой артерии под влиянием компрессии, ЭЗВД, однако более значимые изменения регистрировались у пациентов, занимавшихся велотренировками. Кроме того, на санаторном этапе реабилитации в группе с велотренировками отмечена оптимизация показателей маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как уровень метаболитов оксида азота, эндотелина-1. У пациентов с велотренировками достигнута и оптимизация показателей антиоксидантной защиты, проявляющаяся в снижении активности перекисного окисления липидов и повышении супероксиддисмутазы. Таким образом, физические тренировки обладают эффективным корригирующим влиянием на эндотелиальную дисфункцию через систему модуляции оксида азота и оксидативного стресса и могут являться эффективным средством для вторичной профилактики ишемической болезни сердца.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, коронарное шунтирование, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, физические тренировки.

The vasoprotective activity of early physical trainings in patients undergoing coronary artery bypass surgery

S.A.Pomeshkina, I.V.Borovik, T.Yu.Sergeyeva, I.N.Sizova, A.S.Golovkin, O.L.Barbarash Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo

Summary. The influence of early physical trainings on endothelial function was evaluated in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Eighty males aged 39 go 61 years (mean 55,0±4,9 years) were examined. Their status was evaluated 5-7 days before coronary artery bypass surgery and after termination of the sanatorium stage of rehabilitation. Clinical and functional parameters were examined at each stage. Instrumental studies included echocardiography, bicycle ergometry, brachial artery duplex scanning, by examining endothelium-dependent vasodilation (EDV) in the reactive hyperemia test. Endothelial function was also evaluated from the plasma levels of nitric oxide metabolites, endothelin-1, total peroxide concentrations, and superoxide dismutase. The patients were randomized to two groups matched for main history and baseline clinical and functional parameters: a study group that had bicycle trainings and a comparison group that had not. Assessment of the results of using different rehabilitation schemes established that the patients from both groups achieved an endothelial functional improvement that was manifested as an increase in the brachial artery diameter due to compression, EDV; however, more significant changes were recorded in the patients having bicycle trainings. Furthermore, the sanatorium stage of rehabilitation was marked by the optimized values of endothelial dysfunction markers, such as the level of nitric oxide metabolites, endothelin-1, in the bicycle training group. The latter group also achieved optimized antioxidant defense appearing as the lower lipid peroxidation activity and higher superoxide dismutase levels. Thus, physical trainings have an effective corrective influence on endothelial dysfunction through nitric oxide modulation and oxidative stress and may be an effective means for the secondary prevention of coronary heart disease. Key words: coronary heart disease, coronary artery bypass surgery, endothelial dysfunction, nitric oxide, physical trainings.

Сведения об авторах

Помешкина Светлана Александровна - канд. мед. наук, зав. лаб. реабилитации ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: pomesa@cardio.kem.ru

Боровик Ирина Владимировна - науч. сотр. лаб. реабилитации ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: Irina.Borovick@yandex.ru

Сергеева Татьяна Юрьевна - науч. сотр. лаб. ультразвуковых и электрофизиологических методов исследования ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: ompol@rambler.ru

Сизова Ирина Николаевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. ультразвуковых и электрофизиологических методов исследования ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: swetlana.sap2@mail.ru

Головкин Алексей Сергеевич - канд. мед. наук, зав. отд. эксперементальной и клинической кардиологии ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: pomesa@cardio.kem.ru

Барбараш Ольга Леонидовна - д-р мед. наук, зав. отд. мультифокального атеросклероза ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. E-mail: olb6l@mail.ru

Хирургическое лечение ишемической болезни сердца (ИБС) все шире применяется в кардиологической практике [1, 2]. Однако само по себе коронарное шунтирование (КШ) - паллиативная операция, так как не предупреждает прогрессирова-ние атеросклеротического процесса, но, восстанавливая адекватный коронарный кровоток в пораженных артериях, ликвидирует или уменьшает гипоксию миокарда, вызывающую коронарную недостаточность, предупреждает развитие инфаркта миокарда, улучшает сократительную функцию сердечной мышцы, повышает качество жизни оперированных пациентов [3-5].

Эффективность реабилитационных программ после операций на сердце в настоящее время неоспорима. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что физические тренировки (ФТ) являются эффективным методом реабилитации больных, подвергшихся КШ [3, 6], способствуя увеличению толерантности к физическим нагрузкам (ФН), нормализации артериального давления (АД), липидного состава крови, нейрогормональной активности. Регулярные ФН в тренирующем режиме уменьшают прогрессию сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) и снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [7, 8]. Систематические ФТ, оказывая комплексное влияние на многие механизмы развития атеросклероза, способствуют замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза у больных с ИБС (Д.М.Аронов, 2002). Имеются сообщения о том, что регулярные ФН в тренирующем режиме улучшают эндотелиальную функцию в коронарных артериях у больных с ИБС [3, 9]. Тем не менее главные механизмы, лежащие в основе положительного эффекта ФТ, дискутируются до сих пор.

Цель работы - оценить влияние ранних ФТ на функцию эндотелия у больных, подвергшихся КШ.

Материалы и методы исследования

Обследованы 87 мужчин с ИБС, подвергшихся КШ в Кузбасском кардиологическом центре. Возраст пациентов составил от 39 до 63 лет (в среднем 55,0±4,9 года). Всем больным выполнялось плановое КШ в условиях on pump. Все исследования с участием пациентов соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании. В него не включались больные, имевшие в послеоперационном периоде приступы стенокардии, низкую (менее 50 Вт) толерантность к ФН, артериальную гипертензию с уров-

нем диастолического АД выше 100 мм рт. ст., сложные нарушения ритма и проводимости (пароксиз-мальная тахикардия, мерцательная аритмия, поли-топные и групповые желудочковые экстрасистолы, атриовентрикулярная блокада 2-3-й степени), хроническую сердечную недостаточность (ХСН) выше II функционального класса (ФК), подострое течение хронических неспецифических заболеваний легких, послеоперационный тромбофлебит нижних конечностей, разнообразные неврологические нарушения, которые могли бы препятствовать проведению велотренировок.

Оценка эффективности ФТ производилась на санаторном этапе реабилитации. Оценивали состояние больных за 5-7 дней до КШ и после окончания санаторного этапа реабилитации (на 35-36-е сутки после КШ).

Больные были рандомизированы на две сопоставимые по основным анамнестическим и исходными клинико-функциональным показателям группы: основную (п=45) и группу сравнения (п=47) (табл. 1).

Больные группы сравнения (п=41) проходили медицинскую реабилитацию по обычной программе, включавшей базисную медикаментозную терапию (антиагреганты, р-блокаторы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, статины), лечебную гимнастику, дозированную ходьбу, суховоздушные углекислые ванны, массаж, психотерапию, посещение занятий школы здоровья.

Больным основной группы (п=46) в дополнение к базовой реабилитационной программе назначали ранние велотренировки. Тренировки проводили на велотренажере фирмы KETTLER.

Велотренировки начинали с 14-15-го дня после операции и проводили с использованием индивидуально контролируемого метода в положении больного сидя (Л.Ф.Николаева, Д.М.Аронов, 1988). Процедура тренировки состояла из подготовительного, основного и заключительного периодов. В подготовительном и заключительном периодах проводилось педалирование по 5 мин без включения нагрузки. Тренирующий эффект основного периода достигался увеличением экспозиции нагрузки, которая была постоянной и составляла 50% от индивидуальной пороговой мощности, достигнутой при велоэргомет-рии до начала тренировок, с постоянной частотой педалирования 60 об/мин. Велотренировки проводили 5-6 раз в неделю в течение 3 нед в утренние часы, не ранее чем через 2 ч после еды. Продолжительность основного периода первой процедуры составляла 5 мин, затем увеличивалась каждый день на 5 мин и доводилась до 30 мин. Велотренировки проводились под контролем АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прирост ЧСС составлял 31-76% от

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Основная группа

Возраст, лет 55,1±5,8 54,1±5,6

Постинфарктный кардиосклероз, п

Средний ФК стенокардии 2,3±0,5 2,4±0,6

ХСН, средний ФК (по МТНА) 2,1±0,3 2,1±0,3

СД, п

ГБ, п

Длительность ИБС, годы 3,1±1,0 3,5±0,9

Среднее количество шунтов 2,6±0,8 2,9±0,7

Длительность искусственного кровообращения, мин 93,3±22,5 95,7±24,1

Примечание. СД - сахарный диабет, ГБ - гипертоническая болезнь, NYNA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Таблица 2. Показатели функционального состояния эндотелия у пациентов с разными схемами реабилитации перед КШ

Показатели Основная группа

до РГ

D плечевой артерии, см 4,0±1,0 4,4±1,1 А-В=0,01 4,1±1,0 4,3±1,1 C-D=0,03

V кровотока, см/с 87,8±36,6 96,6±31,1 А-В=0,001 85,7±34,8 99,3±35 C-D=0,001

ЭЗВД, % 6,06±3,0 6,21 ±3,3

Таблица 3. Динамика количества пациентов с нарушенной ЭЗВД с разными схемами реабилитации

Сроки До КШ После санаторного этапа реабилитации

Основная

Всего пациентов с нарушенной ЭЗВД, п

а) недостаточный вазодилатирующий эффект, п

б) отсутствие прироста, п

Норма, п

пороговой величины. На каждом этапе исследовали клинико-функциональные показатели.

Инструментальные исследования включали: электрокардиографию (ЭКГ) [аппарат «Cardiofax GEM» Nihon Kohden, Япония], велоэргометрию (ВЭМ) [ве-лоэргометр «Sicard-440» фирмы Siеmens], эхокардио-графию (ЭхоКГ) [эхокардиограф «Sonos 2500» фирмы Hewlett Packard], дуплексное сканирование плечевой артерии с изучением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией (РГ) и допплеровское исследование динамики линейной скорости кровотока с использованием системы «ALOKA ProSound SSD-10» (Япония) в режиме двумерного ультразвукового сканирования датчиком с частотой 7,5 МГц. По результатам измерений рассчитывали процент расширения плечевой артерии в ответ на Рг. Признаком эндотелиальной дисфункции (ЭД) считали расширение плечевой артерии менее 10% (R.Vogel, 2001). Проба с РГ проводилась по методике D.Celermajer (1992 г.) в модификации О.В.Ивановой (1997 г.). Плечевую артерию лоци-ровали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Диаметр артерии измеряли в В-режиме от ближней до дальней границы кровь-стенка сосуда, что соответствует линии интима-медиа стенки артерии. После измерения диаметра плечевой артерии проводили пробу с РГ. На плечо, выше места визуализации, накладывали манжету сфигноманометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое АД. Окклюзия артерии длилась 1,5 мин. Через 30-60 с после декомпрессии манжеты, что соответствует пику РГ, повторяли измерение диаметра плечевой артерии.

Показатели функции эндотелия оценивали также по определению нитроксидпродуцирующей функции эндотелия с использованием уровня метаболитов оксида азота - NO (нитриты и нитраты) в плазме крови с помощью реактива Грейса согласно протоколу, утвержденному фирмой R&D Systems (США). Определение содержания эндотелина (1-21), количественное содержание перекиси в плазме как характеристики процесса пероксидации определяли с использованием наборов Biomedica (Германия), активность Cu/Zn супероксиддисмутазы (СОД) - наборами фирмы Bender Medsystems (США) методом твердофазного иммуноферментного анализа, согласно протоколу, разработанному производителем. Регистрация оптических плотностей и расчет результатов

проводили на полуавтоматическом ИФА-анализато-ре Униплан (Россия).

Для статистического анализа использовали программу Statistica 6.0. Результаты представлены в виде M±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение. Проверка однородности двух выборок осуществлялась с использованием критериев Ман-на-Уитни для несвязанных выборок и Вилкоксона -для связанных. Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием критерия Спирмена. Учитывались значения р<0,05.

Результаты

У больных обеих групп перед КШ исходные показатели функционального состояния эндотелия, оцененные в пробе с РГ, статистически значимо не отличались. В основной и контрольной группах отмечался достоверный прирост диаметра плечевой артерии под влиянием компрессии (табл. 2).

При этом исходно у 25 (68%) пациентов основной группы и у 25 (71%) пациентов группы сравнения выявлен недостаточный вазодилатирующий эффект. Отсутствие прироста диаметра плечевой артерии в пробе с РГ выявлено у 12 (32%) и 10 (29%) пациентов соответственно (табл. 3).

К окончанию санаторного этапа реабилитации у пациентов с включением в реабилитационную программу велотренировок при проведении пробы с РГ был отмечен достоверный прирост диаметра плечевой артерии под влиянием компрессии с 4,0±2,1 до 4,8±2,7 см (на 17%), р=0,0001. В контрольной группе данный показатель также статистически значимо увеличился, но прирост составил всего 9% - с 4,0±1,5 до 4,4±2,6 см,р=0,01. При этом различия в значениях диаметра плечевой артерии под влиянием компрессии между пациентами основной и контрольной групп были выражены (р=0,037). К концу санаторного этапа как в основной, так и в контрольной группах отмечалось статистически значимое увеличение показателей ЭЗВД (с 6,06±3,0 до 22,6±12,1%, р=0,011 и с 6,2±3,3 до 12,0±6,3%, р=0,034 соответственно). Однако у пациентов основной группы этот показатель увеличился в 3,5 раза, а в контрольной всего в 2 раза.

К окончанию санаторного этапа реабилитации число больных с нарушенной функцией эндотелия в основной группе снизилось на 44% (с 37 до 17 человек), при этом у пациентов с сохраняющейся ЭД не было выявлено феномена вазоконстрикции во время проведения пробы. В контрольной группе также

уменьшилось количество пациентов с ЭД, но в меньшей степени - всего на 19% (с 35 до 27 человек), причем у 6 пациентов сохранялись проявления вазокон-стрикции.

Таким образом, к окончанию санаторного периода реабилитации пациенты с использованием в реабилитации велотренировок характеризовались лучшими показателями функциональной активности эндотелия по сравнению с пациентами с традиционными схемами реабилитации.

Одним из маркеров ЭД является дефицит синтеза эндогенного вазодилататора - NO - и повышенная продукция вазоконстриктора - эндотелина-1.

При определении содержания метаболитов NO в сыворотке крови выявлено, что у пациентов с вело-тренировками к окончанию санаторного этапа по сравнению с исходными дооперационными значениями отмечалось достоверное повышение уровня нитратов с 12,2±8,3 до 28,1±17,8 мкмоль/л, p=0,04, тогда как в контрольной группе отмечалась лишь тенденция к их увеличению (с 14,1±10,6 до 24,3±17,4 мкмоль/л, p=0,24). При этом количество нитритов ни в основной, ни в контрольной группе статистически значимо не изменилось по сравнению с исходными значениями (с 6,1±2,3 до 4,9±2,6 мкмоль/л, p=0,46 и с 5,9±2,7 до 4,6±2,5 мкмоль/л, p=0,34 соответственно).

У пациентов с велотренировками динамика маркеров вазоконстрикторной активности имела противоположную закономерность и характеризовалась достоверным уменьшением по сравнению с исходными дооперационными значениями содержания в сыворотке крови эндотелина-1 (с 0,5±0,1 до 0,3± 0,1 фмоль/мл, p=0,04). В группе без велотренировок достоверных изменений не отмечалось (до операции - 0,6±0,2 фмоль/мл; по окончании санаторного этапа реабилитации - 0,7±0,3 фмоль/мл, p=0,35).

После завершения санаторного этапа реабилитации у пациентов контрольной группы отмечалось снижение по сравнению с исходными дооперационными значениями содержания основного антиоксидантно-го маркера СОД с 145,8±74,6 до 91,8±41,3 нг/мл, p=0,044; в группе с велотренировками данный показатель значимо не изменился (с 144,9±91,7 до 129,2± 75,2 нг/мл, p=0,463). Та же закономерность проявилась и при оценке в динамике показателей уровня общей концентрации перекисей.

К окончанию санаторного этапа реабилитации в контрольной группе отмечался статистически достоверный прирост общей концентрации перекисей с 802,2±285,8 до 967±296,9 тмоль/л (p=0,033). У пациентов основной группы данный показатель достоверно не изменился (с 849,7±297,4 до 882,9± 341,7 тмоль/л, p=0,358).

Обсуждение

Исследования последних лет убедительно показали важную и самостоятельную роль эндотелия в развитии CC3 [10, 11]. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для разных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертензии), с гипергликемией (при СД). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, дисфункции эндотелия как эндо-

кринного органа и ускоренному развитию ангиопа-тий и атеросклероза [12, 13].

Сегодня в клиническую практику прочно внедрился термин «дисфункция эндотелия». В большинстве исследований данный термин используется как синоним дисбаланса эндотелиального синтеза NO. Основное количество NO, образуемого в организме, продуцируется именно в эндотелии [14]. Изучение роли эндотелия в патогенезе ряда ССЗ привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции [9, 15]. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что ЭД периферических и коронарных сосудов является прогностическим фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ [16, 17].

Одним из методов воздействия, положительно влияющих на эндотелиальную функцию, являются ФТ. Этот факт был доказан ранее для пациентов с ГБ, ИБС. В настоящем исследовании при оценке результатов применения разных схем реабилитации установлено, что у больных обеих групп достигнуто улучшение функционального состояния эндотелия, проявившееся в увеличении диаметра плечевой артерии под влиянием компрессии, ЭЗВД, однако более значимые изменения изучаемых показателей регистрировались у пациентов, занимавшихся велотре-нировками. Кроме того, на санаторном этапе реабилитации в группе с велотренировками отмечена оптимизация показателей маркеров ЭД, таких как уровень метаболитов NO, эндотелина-1. Достигнута и оптимизация показателей антиоксидантной защиты, проявляющаяся в снижении активности перекисно-го окисления липидов и повышении СОД.

Существует несколько возможных объяснений представленному выше факту улучшения эндотели-альной функции при регулярных аэробных нагрузках у пациентов, подвергшихся КШ. Одним из механизмов положительного эффекта ФН является улучшение эндотелиальной функции за счет повышения биодоступности NO (увеличение синтеза NO и/или снижение уровня инактивации NO). Уровень инактивации NO снижается за счет усиления системы анти-оксидантной защиты, а именно повышения СОД, что ведет к увеличению биодоступности NO. Увеличение синтеза реактивных форм кислорода и ослабленная антиоксидантная система способствуют развитию ЭД у пациентов с ИБС. Подверженность сосудистых клеток окислительному стрессу является функцией общего баланса между степенью окислительного стресса и возможностями системы антиоксидантной защиты. Иными словами, именно усиление инактивации NO, вызываемое избыточным синтезом реактивных форм кислорода, а не снижение синтеза NO может играть важную роль в нарушении ЭЗВД при ИБС. Ранние ФТ снижают уровень производства ок-сидантов и, соответственно, уменьшают окислительное повреждение. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение уровня инактивации NO способствует улучшению эндотелиальной функции у данной категории пациентов. Известно, что NO является не только вазодилататором кровеносных сосудов, но также ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает ан-тиоксидантным, антипролиферативным и антиапоп-тотическим свойствами. Эти эффекты предполагают, что ФТ способствуют торможению прогрессирова-ния ССЗ [7, 17-19].

Результаты наших исследований свидетельствуют, что восстановительное лечение больных с ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда на санаторном этапе реабилитации с включением ФТ позитивно влияет на содержание уровня метаболитов NO, эндотелин-1, СОД, общей концентрации перекисей, показателей ЭЗВД, что отражается на улучшении функционального состояния эндотелия с возрастанием вазодилататорных и уменьшением вазо-констрикторных свойств.

Таким образом, ФТ обладают эффективным корригирующим влиянием на ЭД через систему NO и окси-дативного стресса и могут являться эффективным средством для вторичной профилактики ИБС.

Литература

1. Бубнова М.Г., Аронов ДМ. Реваскуляризациямиокарда при стабильной коронарной болезни сердца: показания,реабилитация и лекарственная терапия согласно современным рекомендациям. Са^юСоматика. 2011; 2:35-42.

2. Бранд ЯБ, Долгов ИМ. Хирургическое лечение острыхрасстройств коронарного кровообращения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

3. Басов Г В., Макарова ИН. Реабилитация пациентов после оперативного лечения ишемической болезни сердца. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2010; 1:30-5.

4. Safaei N, Alikhah H, Abadan Y. Coronary risk factors in patients underwent coronary artery bypass grafting. Pak J Biol Sci 2011; 14 (1): 25-33.

5JeremiasA, KaulS, Rosengart TKet al. The impact of revascularization on mortality in patients with nonacute coronary artery disease. Am J Med2009; 122 (2): 152-61.

6. Kim YJ, Shin YO, Bae JS et al. Beneficial effects of cardiac rehabilitation and exercise after percutaneous coronary intervention on hsCRP and inflammatory cytokines in CAD patients. Pflugers Arch 2008;455 (6): 1081-8.

7. Taylor RS, Brown A Ebrahim S et al. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med2004; 116 (10): 682-92.

8. Gielen S, Schuler G, Hambrecht R. Exercise training in coronary artery disease and coronary vasomotion. Circulation 2001; 103 (1): E1-E6.

9. Марков ХМ. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. 2005; 12:62-72.

10. Brunner H, CockcroftJR, DeanfieldJ et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothe-lins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. JHypertens2005; 23 (2): 233-46.

11. Sitia S, TomasoniL, Atzeni F et al. From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmun Rev 2010; 9 (12): 830-4.

12. RerianiMK, Lerman LO, Lerman A Biomark Med. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors 2010; 4 (3): 351-60.

13. PapafaklisMI, Koskinas KC, Chatzizisis YS et al. In-vivo assessment of the natural history of coronary atherosclerosis: vascular remodeling and endothelial shear stress determine the complexity of atherosclerotic disease progression. Curr Opin Cardiol 2010; 25 (6): 627-38.

14. Аронов АМ, Лупанов ВП. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология. 2006; 1: 74-83.

15. Stone PH. Evaluating cardiovascularpathophysiology and anatomy in atherosclerosis. Am Heart HospJ2005; 3 (3): 187-92.

16. Kitta Y, Obata JE, Nakamura T et al. Persistent Impairment of Endothelial Vasomotor Function Has a Negative Impact on Outcome in Patients With Coronary Artery Disease J Am Coll Cardiol2009; 53 (4): 323-30.

17. Ribeiro F, Alves AJ, Duarte JA et al. Is exercise training an effective therapy targeting endothelial dysfunction and vascular wall inflammation? Int J Cardiol2010; 141 (3): 214-1.

18. Walther C, Mobius-Winkler S, Linke A et al. Regular exercise training compared with percutaneous intervention leads to a reduction of inflammatory markers and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Eur J CardiovascPrevRehabil2008; 15 (1): 107-12.

19. Caulin-Glaser T, Falko J, Hindman L et al. Cardiac rehabilitation is associated with an improvement in C-reactiveprotein levels in both men and women with cardiovascular disease. J Cardiopulm Rehabil 2005;25 (6): 332-6.

*