Длительная непрерывная интратекальная инфузия опиоидов как метод лечения хронического болевого синдрома

МЕЖДУНАРОДНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО

ДЛИТЕЛЬНАЯ НЕПРЕРЫВНАЯ ИНТРАТЕКАЛЬНАЯ ИНФУЗИЯ ОПИОИДОВ КАК МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА

А. Зеелигер, Н.Ю. Мельник

В статье анализируются мировые данные и результаты собственного исследования, проведенного на 102 пациентах со средним сроком наблюдения 3,9 года после имплантации минипомпы для хронической интратекальной инфузии морфина. Распределение больных по группам в зависимости от характера болей позволило оценить эффективность этого метода в лечении хронического болевого синдрома, а также выявить наиболее часто встречающиеся трудности и осложнения. В целом исследование показало высокую эффективность анальгетического воздействия и минимальные системные побочные действия при хронической противоболевой интратекальной терапии.

Ключевые слова: хронический болевой синдром, интратекальная терапия, нейромодуляция.

В середине 1970-х гг. были открыты различные опиоидные рецепторы и соответствующие эндогенные лиганды. В 1976 г. было доказано наличие опиоидных рецепторов в спинном мозге приматов и появились сообщения о спинальной анальгезии опиоидами в эксперименте над животными. За этим последовало клиническое перидуральное [1] и интратекальное применение морфина [2, 3]. С тех пор методика успешно использовалось для лечения, в том числе, и хронических болей различного генеза. Однако некоторые сообщения о применении интратекальной опиоидной терапии свидетельствуют о недостаточной эффективности метода при невропатических болях [4-6].

Целью нашей работы являлась оценка эффективности длительной, непрерывной (в течение нескольких лет) терапии хронических болей различного генеза посредством интротекальной инфузии опиатов при помощи имплантируемых минипумп и оценка развития толерантности к такому лечению за длительный период.

Материалы и метод. Нами исследовались 102 пациента, которым в период с августа 1997 г. по ноябрь 2006 г. были имплантированы минипумпы для непрерывной интра-текальной опиоидной терапии. Среди пациентов наблюдалось 54 мужчины и 48 женщин, средний возраст которых составил 49,7+/-13,2 лет. Период наблюдения после

имплантации варьировался от 1,2 до 8,4 года (в среднем 3,9+/-2,1 года). Пациенты страдали от сильных хронических болей в течение 7,0+/-4,2 года. Самый длительный болевой синдром продолжался 20 лет. Все пациенты прошли многолетнее и, в большинстве случаев, безуспешное консервативное и операционное лечение, прежде чем им, в конечном итоге, был имплантирован болеутоляющий насос. Основываясь на самооценке пациентов при помощи УА8 (визуальной аналоговой шкалы), средний показатель интенсивности боли составил 92,9 +/-2,6, несмотря на лечение и высокую пероральную дозу анальгетиков.

Большинство из 102 пациентов страдало смешанными ноцицептивно-невропатически-ми болями из-за множественных люмбоспи-нальных операций, включая спондилодез (71 пациент). Пациенты с культевыми и фантомными болями, полной параплегией, по-стгерпетической невралгией, таламическими болями, повреждением периферических нервов, а также отрывом нервного корешка плечевого или пояснично-крестцового сплетения были отнесены в соответствии с этиологией к группе деафферентационных болей (16 пациентов). У 6 пациентов были ноци-цептивные боли вследствие последствий множественных операций на костях и мягких тканях или вследствие головных болей, сопровождающихся менингеальными симпто-

мами. 9 пациентов страдали невропатическими болями вследствие хронического раздражения периферических нервов.

Перед имплантацией системы насосов пациентам назначалось интратекальное лечение опиоидами с использованием внешнего насоса в течение, по меньшей мере, 7 дней. Эта фаза тестов проходила в амбулаторных условиях, чтобы получить, по возможности, более точную информацию о лечении при нормальной повседневной нагрузке. В частности, регистрировались анальге-зирующий эффект, доза и показатели деятельности сердечно-сосудистой системы, а также возможные побочные действия.

Пациентам чрескожно вводился спинальный катетер посредством стандартной люмбальной пункции в типичном месте. Катетер продвигался вверх в подоболочечном пространстве на 10-12 см и, чтобы избежать его сползания из спинального канала или смещения, фиксировался узловым швом к фасциям межостистых мышц. Как правило, мы начинали с дневной дозы морфина, составляющей 1 мг интратекально. Эта доза могла корригироваться в соответствии с потребностями пациента при помощи внешнего насоса. Одновременно сокращалась перо-ральная доза опиоидов. Во время фазы тестов в качестве сопутствующих медикаментов пациенты принимают противорвотные и слабительные средства, чтобы препятствовать таким побочным действиям, как тошнота, позывы к рвоте или запоры. При начальной дозе, составляющей 1 мг интратекально, и осторожном увеличении ежедневной дозы мы до сих пор не наблюдали ни одного случая угнетения дыхания. Интенсивность боли определялась, по меньшей мере, три раза в день при помощи УЛ8 (визуальной аналоговой шкалы) и фиксировалась в дневнике боли. Одновременно регистрировались т. н. пики болевой активности как форма прорывных болей.

Если достигалось воспроизводимое сокращение боли, по меньшей мере, на 50 % согласно УЛ8 при переносимых побочных действиях, пациент оценивал результат теста как удовлетворительный, и ему имплантировали насос. Система насосов выбиралась в зависимости от необходимой дневной дозы опиоида, ежедневного течения боли и частотности пиков болевой активности. При из-

начально низких дневных дозах и, по большей части, постоянной характеристике болей, не обнаруживающих пиков болевой активности, имплантировались насосы, работающие на давлении газа, с постоянным дозированием медикамента в день. Пациентам с изменчивым ежедневным течением боли или множеством пиков болевой активности имплантировался компьютерный электронный болеутоляющий насос типа «8упсЬготе^>: чтобы привести ежедневную дозу опиоида в соответствие с индивидуальными потребностями пациентов, зависящими от времени суток.

Имплантация минипумпы проводилась в асептических условиях операционной под общим наркозом и региональной анестезией. Для контроля положения катетера в подобо-лочечном пространстве операционная должна быть оборудована рентгеновским аппаратом с дугообразной траверсой. Нами использовался параспинальный доступ для эпиду-рального катетера, чтобы разместить иглу Туохи для пункции по возможности в горизонтальном положении в субарахноидальном пространстве. Этот метод уменьшает риск того, что в дальнейшем при оттягивании иглы назад ее край может повредить катетер. Интратекально катетер проводился на 10 см, его проложение контролировалось рентгеноскопически. Спинальный катетер следует надежно закрепить на люмбальном апоневрозе (фасция). Для этой цели производители предлагают различные силиконовые фиксаторы. Необходимо учитывать, чтобы катетер не перегнулся в этом месте.

Параллельно с установкой катетера в соответствии с указаниями производителя готовился насос для имплантации. Необходимо соблюдать эти указания (температура водяной бани, последовательное наполнение и т. д.), т. к. иначе клапаны или мембраны в насосах могут не открыться и тем самым не будут обеспечивать работу насоса. В области пупка делался поперечный разрез и в подкожной клетчатке формировалось ложе для минипумпы. Насос имплантировался не глубже чем 1-1,5 см подкожно, в противном случае пальпация наполнительной мембраны будет затруднена. В свою очередь очень близкое к поверхности расположение может привести к болям, пролежням и перфорациям. В случае с очень худыми пациентами или

пациентами, страдающими кахексией, ложе должно быть достаточно большим, чтобы насос находился над Fascia obliqua externa и чтобы можно было зашить кожу, не натягивая ее. Спинальный катетер соединялся с насосом посредством неперегибающегося катетера-удлинителя.

Результаты. Уже во время фазы тестов интенсивность боли снизилась в среднем на 61,1 % до показателя VAS 36,2+/-3,6. Заметный эффект сокращения боли в течение года оставался, по большей части, постоянным. По прошествии периода наблюдения, составляющего 3,9+/-2,1 года, интенсивность боли

равнялась 41,2+/-3,2 по УЛ8, что соответствует уменьшению боли на 55,5 % от начального. Повышение интенсивности боли по отношению к показателям УЛ8 в первые 12 месяцев мы объясняем развитием толерантности. Течение боли в ходе всего периода наблюдения представлено на рис. 1.

Интенсивность боли у пациентов с но-цицептивными хроническими болями удалось сократить на -64,8. Напротив, у пациентов со смешанными ноцицептивно-невропа-тическими болями интенсивность боли снизилась на -60,3. Точные данные приведены на рис. 2.

Изменение интенсивности боли

Перед Перед Через б месяцев Через год

тестированием имплантацией

При последней консультации

Рис. 1. Изменение интенсивности боли в течение лечения

Изменение интенсивности боли в зависимости от её генеза

-60,3

-62,4

-63,2

-64,8

Ноцицептивно- Деафферентационные Ноцицептивные боли Боли при невропатии невропатические боли боли

Рис. 2. Изменение интенсивности боли в зависимости от ее генеза

При оценке через 6 месяцев становится явным улучшение показателей по сравнению с показателями тестирования, которое объясняется интенсивным и непрерывным действием препаратов. Далее очевидно то, что у пациентов с хроническими ноцицептивными болями в начальной фазе наблюдаются существенно большее сокращение боли как реакция на интратекальную морфиновую терапию, чем у пациентов с невропатическими или смешанными ноцицептивно-невропати-ческими болями.

Через год после непрерывной интрате-кальной морфиновой терапии показатели сокращения боли соответствуют показателям после фазы тестов. Однако ранее наблюдаемые лучшие результаты этой терапии у пациентов с ноцицептивными болями на этот момент не наблюдаются. Это может рассматриваться как первые признаки начинающейся толерантности.

При последней консультации, по прошествии периода наблюдения, составляющего в среднем 3,9+/-2,1 года, показатель сокращения боли, равный -51,6+/-4,4, немного ниже показателя после фазы тестов, равного -56,8+/-3,4. Вопреки нашим ожиданиям, тем самым мы не наблюдаем выраженного развития толерантности. Мы назвали бы этот

результат лишь легким снижением воздействия. Но что явно находит свое выражение, так это утрата эффекта в группе пациентов с ноцицептивными болями. Здесь показатель -49,4+/-0,6 ниже среднего показателя 51,6+/-4,4. Эта тенденция наметилась уже спустя год после начала терапии. На рис. 3 продемонстрированы изменения интенсивности боли в динамике в каждой группе пациентов.

Важным критерием эффективности ин-тратекальной опиоидной терапии является изменение дозы морфина в ходе лечения (рис. 4).

Исходя из начального показателя, составляющего в среднем 4,8+/-1,3 мг морфина интратекально в сутки после фазы тестов, в первые три года наблюдается некоторое непрерывное увеличение дозы. Затем доза остается постоянной в течение нескольких лет при наличии лишь небольших отклонений. По истечении периода наблюдений, составляющего 8 лет, средняя доза морфина равна 10,0+/-0,5 мг в день. Эта тенденция подтверждается также при дифференцированном рассмотрении отдельных групп с различными причинами боли. В начале лечения варьировались лишь начальные показатели. В группе пациентов с чисто невропатическими

Изменение интенсивности боли в зависимости от её генеза в динамике

>0,3 59,2 -54,' Р 3 г >2,4 -63, Р >4,8 -59,( -49, 1 4 г 63,2 51,3 7 -58, ¥ \

Ноцицептивно- Деафферентационные Ноцицептивные боли Боли при невропатии

невропатические боли боли

после тестирования________________________________________________________ через год после имплантации_Шпри последней консультации

Рис. 3. Изменение интенсивности боли в зависимости от ее генеза в динамике за весь период наблюдения

по всей группе

при ноцицептивно-невропатических болях

' при

деафферентацио иных болях

при ноцицептивных болях

_при невропатических . болях ^ ^ /

г у ,<? # ,<? / / / /

Рис. 4. Изменение дозы морфина в период наблюдений

болями начальная доза после фазы тестов составляла 7,0+/-0,3 мг в день. Этот факт можно объяснить тем, что невропатические боли вообще хуже реагируют на опиоиды. У пациентов с ноцицептивными болями исходный показатель 5,9+/-0,3 мг в день превышал общий средний показатель. В отдельных группах также подтверждается непрерывное повышение дозы с удвоением суточной дозы через три года. В дальнейшем необходимо сравнить отдельные отклонения. Однако при длительном наблюдении нам не удалось установить существенных различий дозы в отдельных группах. Показатель дозы спустя период наблюдений, составляющий 8 лет, остается одинаковым и равняется 10 мг в день. Только в самой большой группе, насчитывающей 62 пациента со смешанными ноци-цептивно-невропатическими болями, доза, составляющая 9,2 мг в день, была несколько ниже. Тем самым нам удалось зафиксировать два важных результата. Во-первых, после повышения дозы в первые три года подтверждалось ее постоянство, которое можно расценивать как аргумент против выраженного развития толерантности. Во-вторых, существуют значительные отличия дозы в группах пациентов с разными причинами боли.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая интратекальная опио-идная терапия хронических болевых синдро-

мов при помощи имплантируемых минипумп является эффективным способом лечения, позволяющим значительно снизить интенсивность и продолжительность болей.

2. Наиболее важным критерием при отборе больных для такого лечения является фаза тестов - пробного лечения с подключением к внешнему насосу, подбор дозы и режима инфузии.

3. Такая терапия оказывается наиболее оправданной при ноцицептивно-невропати-ческих болях, в частности, при т. н. синдроме неудачной операции на позвоночнике.

4. В ходе интратекального лечения опиоидами в течение первых трех лет развивается толерантность к препарату, требующая, как правило, удвоения дозы. В дальнейшем толерантность развивается несущественно и не требует значительной коррекции дозы. Наиболее существенное увеличение дозы требуют пациенты с невропатическими болями, обусловленными поражением нервных стволов, сплетений и корешков.

5. Пациенты с ноцицептивными болями после изначально хороших результатов демонстрируют наиболее значительное снижение эффективности противоболевой терапии в течение первых трех - четырех лет. В дальнейшем у них анальгетический эффект ин-тратекальной опиоидной терапии существенно не меняется.

1. Behar M., Ohlswang D., Magora F. et al. Epidural morphine in tratment of pain // Lancet. 1979. V. 1. P. 527-529.

2. Sami K., Feret J., Harari A.et al. Selective spinal analgesia // Lancet. 1979. V. 1. P. 1142.

3. Wang J.K., Nauss L.A., Thomas J.E. Pain relief by intrathecally applied morphine in man // Anesthesiology. 1979. V. 50. P. 149-150.

4. Becker R., Jakob D., Uhle E.I. et al. The significance of intrathecal opioid therapy for the treatment of neuropathic cancer pain conditions // Stereotact funct neurosurg. 2000. V. 75. P. 16-26.

5. Nichols M.L., Lopez Y., Ossipov M.H. et al. Enhancement of the antiallodynic and antinociceptive efficacy of spinal morphine by antisera to dynorphin A (1-13) or MK 801 in a nerve ligation model of peripheral neuropathy // Pain. 1997. V. 69. P. 317-322.

6. Kumar K., Hunter G., Demeria D.D. Treatment of chroni pain using intrathecal drug therapie

compared with conventional pain therapies: a cost - effectiveness analysis // J. neurosurg. 2002. V. 97. P. 803-810.

Поступила в редакцию 9.06.2008 г.

Zeeliger А., Melnik N.Yu. Continuous uninterrupted intrathecal infusion of opioids as a method of treatment of chronic pain syndrome. The article analyzes the global data and results of the own research, conducted at the example of 102 patients with the average term of observation as 3,9 years after the implantation of minipump for chronical intrathecal infusion of morphine. Distribution of the sick into groups depending the nature of pains allowed evaluating the effectiveness of this method in the treatment of chronic pain syndrome, as well as revealing most frequent difficulties and complications. In whole, the research showed the high effectiveness of the analgetic impact and minimal system by-effects under the chronic analgetic intrathecal therapy.

Key words: chronic pain syndrome, intrathecal therapy, neuromodulation.

ИНТРАТЕКАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БАКЛОФЕНА ПРИ СПАСТИЧЕСКИХ И ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМАХ

А. Зеелигер, В.П. Берснев

При лечении пациентов с неподдающимися консервативному лечению случаями спастичности различного происхождения уже много лет успешно используется интратекальная терапия с применением препарата Баклофен. Посредством имплантированного под кожу управляемого лекарственного насоса можно достичь долговременного достоверного уменьшения мышечного напряжения и сокращения количества случаев появления болевых спазмов. Данная работа дает обзор современной зарубежной литературы.

Ключевые слова: спастичность, интратекальная терапия, Баклофен, имплантируемые насосы.

Мы имеем опыт успешного длительного интратекального применения Баклофена (Ьюге8а1) у 39 пациентов с неподдающими-ся лечению тяжелыми случаями спастической параплегии различного происхождения. Лечение проводилось посредством имплантированной под кожу управляемой инфузи-онной системы. В течение трехлетнего наблюдения мы добились стабильного существенного регресса спастических явлений и уменьшения мышечного тонуса в нижних конечностях. Болевые спазмы имели место лишь в редких случаях. Риск появления пролежней был значительно сокращен благодаря большей подвижности пациента, что, в свою очередь, облегчило уход за ним. Положительная динамика отмечена также при сопут-

ствующих параплегии спастических нарушениях мочеиспускания. У пациентов, способных ходить, удалось достичь достаточной подвижности, несмотря на уменьшение мышечного напряжения, путем точного дозирования лекарства.

Баклофен (Р-[4-хлорфенил]-ГАМК) является липофильным агонистом ГАМК [1]. Клинически Баклофен воздействует как на спинальные, так и на супраспинальные повреждения, что говорит в пользу спинальной точки воздействия.

Интратекальное применение. Преимущество данного способа применения состоит в относительно небольшой системной нагрузке при большой локальной концентрации и эффективности. При эпидуральном введении