N-НИКОТИНИЛБЕНЗАНИЛИДЫ
N-NICOTINILBENZANILIDES

1
2
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к N-никотинилбензанилидам общей формулы I, где R означает атом водорода, галогена или бензилокси-группу, R означает атом водорода или галогена, обладающим фунгицидной активностью.
N-Никотинилбензанилиды гетероциклических кислот общей формулы I могут найти применение для борьбы с вредоносными грибами в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве, быту.
Известны бензанилиды общей формулы II [Calderone, V., Coi, A., Fiamingo, F. L., Giorgi, I., Leonardi, M, Livi, O., Martinotti, E. (2006). Structural modifications of benzanilide derivatives, effective potassium channel openers. X. European Journal of Medicinal Chemistry, 41(12), 1421-1429], активирующие калиевые каналы.
Известны соединения общей формулы III, где R означает алкил или циклоалкил, R' означает циано-, нитро- или карбометокси-группу, обладающие фунгицидной активностью [Пат. WO 95/25723, 1994].
Наиболее близки по структуре к соединениям общей формулы I пиридилметиланилиды гетероциклических кислот (IV) [Пат. RU 2339635, 2007], где R означает атом водорода, галогена или бензилокси-группу, R' означает атом водорода или галогена, X означает 2-фурил или 2-пиридил, обладающие фунгицидной активностью.
Однако соединение структуры II не обладает фунгицидной активностью, соединения структур III и IV имеют узкий спектр действия и проявляют фунгицидную активность только в отношении отдельных видов грибов. Кроме того, к фунгицидам у грибов часто развивается устойчивость.
Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.
Поставленная задача решается получением N-никотинилбензамидов гетероциклических кислот общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью.
1
2
N-Никотинилбензанлиды общей формулы I могут быть получены взаимодействием N-никотиниланилинов общей формулы V, где R и R имеют те же значения, что и в формуле I, с бензоилхлоридом:
Аналогичные реакции описаны в литературе [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М: «Химия», 1968. - 944 с].
Соединения общей формулы V могут быть получены из анилинов общей формулы VI, где R и R' имеют те же значения, что и в формуле I, и 3-пиридинкарбальдегида конденсацией в присутствии боргидрида натрия или муравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного формамида (реакция Лейкарта-Валлаха) или восстановлением оснований Шиффа, полученных из тех же соединений, боргидридом натрия, алюмогидридом лития или водородом с использованием катализаторов:
Также они могут быть получены алкилированием анилинов общей формулы VI 3-пиридилкарбинолом:
Аналогичные реакции описаны в литературе [Органикум: в 2-х т., пер. с нем. - М.: Мир, 1979; S. Miyano, A. Uno, N. Abe. Chem. Farm. Bull., 1958, 15(4), p. 515-517].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:
1
2
Пример 1. Раствор 4,28 г (0,04 моль) 3-пиридинкарбальдегида, 3,72 г (0,04 моль) свежеперегнанного анилина и каталитического количества n-толуолсульфокислоты в 36 мл толуола кипятили 6 ч с насадкой Дина-Старка, после чего растворитель отогнали в вакууме. К остатку прибавили 5,25 мл (0,13 моль) 93%-й муравьиной кислоты и кипятили с обратным холодильником 15 ч, затем прибавили 50 мл 6N соляной кислоты, продолжали кипячение в течение 1,5 ч. Реакционную массу охладили, прибавили 50%-й водный раствор гидроксида натрия до рН 12. Продукт экстрагировали хлороформом (3×20 мл), экстракт сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отогнали в вакууме. Остаток перегоняли в вакууме, собирая фракцию с т.кип.120-130°С (0,1 мм рт. ст.). После перекристаллизации из смеси гексан - толуол (4:1) получили 3 г (40%) N-(пирид-3-илметил)анилина в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 95-96°С. ЯМР Н-спектр (8, м.д., J, Гц): 4.28 с (2Н, СН), 6.10 с (1Н, NH), 6.50-6.65 м (3Н, СН фен.), 7.06 т (2Н, СН фен., J=7.8), 7.30-7.40 м (1Н, СН пирид.), 7.75 д (1H, СН пирид., J=8.9), 8.45 д (1Н, СН пирид., J=4.4), 8.60 с (1H, СН пирид.).
1
2
6
4
Пример 2. Смесь 7,2 г (0,0417 моль) и-броманилина, 5 г (0,0417 моль) пирид-3-илкарбинола и 0,374 г (0,007 моль) гидроксида калия нагревали до 245°С и выдерживали при этой температуре 1 ч. Выделявшуюся воду отгоняли. Реакционную массу охлаждали, выливали в 50 мл воды и нейтрализовали 5%-й соляной кислотой. Раствор экстрагировали хлороформом (3×20 мл), экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток перегоняли, собирая фракцию с т.кип.150-160°С (0,1 мм рт.ст.). После перекристаллизации из смеси гексан - толуол (4:1) получили 4,7 г (43%) N-(пирид-3-илметил)-4-броманилина в виде светло-желтых кристаллов, с т.пл. 89-90°С. ЯМР Н-спектр (8, м.д., J, Гц): 4.30 с (2Н, СН), 6.44 с (1Н, NH), 6.55-7.18 А2 В2-система (4Н, СН, J=12), 7.35 т (1H, СН пирид., J=4.4), 7.74 д (1H, СН пирид., J=8.9), 8.45 д (1H, СН пирид., J=4.4), 8.58 с (1H, СН пирид.).
Пример 3. К 0,53 г (3,8 ммоль) бензоилхлорида в 15 мл хлористого метилена добавляли 0,53 мл (3,8 ммоль) сухого триэтиламина и 0,70 г (3,2 ммоль) N-(пирид-3-илметил)-4-хлоранилина. Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, к остатку прибавляли 15 мл воды и экстрагировали хлороформом (3×10 мл). Экстракт промывали 15 мл 10%-го раствора карбоната калия, водой, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали перекристаллизацией из смеси толуол-гексан 1:3. Получили 0,55 г (53%) N-(пирид-3-илметил)-4'-хлорбензанилида (3) в виде белых кристаллов с т.пл. 123-125°С.
1
1
ЯМР Н-спектры N-никотинилбензанилидов общей формулы I представлены в табл. 1. ЯМР H-спектры зарегистрированы на приборе Bruker АМ300 в DMSO-d6.
Пример 4. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили in vitro на грибах Rhizoctonia solani (R.s.), Helminthosporium sativum (H.s.), Venturia inaequalis (V.i.), Drechslera teres (D.t), Fuzarium sambucinum (F.s.), Fuzarium graminearum (F.g.), Septoria nodorum (S.n.), Alternaria alternata (A.a.) при концентрации активного компонента 30 мг/л. В качестве питательной среды использовали сахарозно-картофельный агар. Инокулированные среды выдерживали в термостате при 25°С в течение 3 суток. Активность соединений определяли как процент подавления роста мицелия гриба по отношению к контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид тридимефон. Фунгицидная активность замещенных jV-никотинилбензанилидов общей формулы I приведена в табл. 2.