Иммунологические маркеры развития сенсорной паранеопластической полиневропатии у пациентов с мелкоклеточным раком легкого

емый период показал, что имеющиеся значительные различия уровня инвалидности как по годам, так и по регионам, характеризуют СД как крайне сложную патологию для экспертной оценки. При оценке ограничений жизнедеятельности у пациентов с СД врач должен оценить нарушения функций системы обмена веществ и энергии, внутренней секреции, сенсорных функций, нарушения системы кровообращения, выделительной системы, в ряде случаев психических

функций, а также оценить характер течения заболевания, клинико-трудовой прогноз.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Василенко О.Ю., Смирнова Ю.А. // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - №2. -2009. - С.6-13.

2. Глобальный доклад по диабету. ВОЗ 2016. Электр. документ. http://apps.who.int/ iris/bitstream/10665/204874/4/WHO_NMH_ NVI_16.3_rus.pdf?ua=1&ua=1. - Дата доступа: 15.11.2017.

3. Голивец Т.П., Кузьмина О.А., Дмитриева Т.В. Хронические сосудистые осложнения сахарного диабета: Учебное пособие. - 2-е изд. испр. и доп. - Белгород, 2011. - 60 с.

4. Здравоохранение в Республике Беларусь: Офиц. стат. сб. за 2015 г. - Минск, 2016. - 281 с.

5. Салко О.Б., Богдан Е.Л., Шепелькевич А.П., Щавелева М.В., Ярош Е.А. // Лечебное дело. -2016. - №5 (51). - С.31-34.

6. Пузин С.Н., Балаболкин М.И., Целина М.Э. Инвалидность, медико-социальная экспертиза и реабилитация при эндокринной патологии. - Москва, 2003.

Поступила 18.12.2017 г.

Иммунологические маркеры развития сенсорной паранеопластической полиневропатии у пациентов с мелкоклеточным раком легкого

Редуто Е.В.1, Пономарев В.В.2, Акулышева Е.А.3, Лобан Н.Ю.3, Редуто В.В.4

1Брестская центральная поликлиника, Беларусь

2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 3Брестский областной онкологический диспансер, Беларусь

4Брестская областная больница, Беларусь_

Reduto E.V.1, Ponomarev V.V.2, Akulysheva E.A.3, Loban NYu.3, Reduto V.V4

Brest Central Polyclinic, Belarus 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 3Brest Regional Oncology Center, Belarus 4Brest Regional Hospital, Belarus

Immunological markers of sensory paraneoplastic polyneuropathy

in patients with small cell lung cancer

Резюме. Представлены результаты клинико-электромиографического и иммунологического исследования 32 пациентов с достоверным диагнозом паранеопластической полинейропатии. Во всех случаях причиной ее развития был мелкоклеточный рак легких. В 59,6% случаев паранеопластическая полинейропатия развилась за 13 месяцев до выявления рака. Установлено, что облигатными неврологическими симптомами паранеопластической полинейропатии являются боли, полиморфные расстройства чувствительности и снижение глубоких рефлексов. У всех пациентов выявлены вегетативные нарушения. В обеих исследованных группах манифестация полиневропатии носила дистальный, симметричный, восходящий характер без статистических отличий (%2=3,756; p=1,343). Обсуждаются механизмы развития паранеопластической полинейропатии, вариабельность симптоматики в зависимости от выявления анти-Hu антител методом иммуноблоттинга в плазме крови.

Ключевые слова: паранеопластическая полиневропатия, онконевральные антитела, электронейромиография.

Медицинские новости. - 2018. - №6. - С. 80-83. Summary. The results of clinical electromyographic and immunological study of 32 patients with a paraneoplastic polyneuropathy. In all cases the reason for its development was small cell lung cancer. In 59,6% of cases paraneoplastic polyneuropathy developed during the period of 13 months. It was established that obiigate paraneoplastic polyneuropathy neurological symptoms are pain, polymorphic sensitivity disorders and reduction of deep reflexes. In 100% of studied cases the deep sensitivity is disturbed. Vegetative disorders were identified in all patient with small cell lung cance. During the electroneuromyography stimulations a distal symmetrical axonal character of sensory nerves lesion were finding without statistical differences. The mechanisms of paraneoplastic polyneuropathy, variability of symptoms, depending on the detection of anti-Hu antibodies by immunoblotting in the blood and the methods of pathogenetic and symptomatic therapy are discussed. Keywords: paraneoplastic polyneuropathy, onconeural antibodies, electroneuromyography. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 80-83.

Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) - группа неврологических расстройств, развивающихся у части пациентов с онкопатологией. Стремительный рост онкологической заболеваемости во всем

мире вынуждает разрабатывать новые методы как можно более ранней диагностики злокачественных опухолей. Актуальность проблемы ПНС связана с тем, что неврологические нарушения могут за несколько месяцев или даже

лет предшествовать клиническим проявлениям опухоли либо формироваться параллельно с ней [1]. В связи с этим своевременная диагностика ПНС может предотвратить развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений раз-

вития опухолей и повлиять на прогноз заболевания. По этим причинам, когда характерные проявления ПНС развиваются у этих пациентов, даже если первичная опухоль еще не выявляется из-за ее малых размеров или пока неизвестна ее локализация, существенное значение имеет роль невролога [2].

Паранеопластическая полиневропатия (ПНП) является одной из наиболее частых форм ПНС и составляет 35-40% случаев этой патологии [3]. Наиболее часто встречается у пациентов с новообразованием легкого, яичников, тимом и лимфом [4]. ПНП не развивается на фоне локальной, региональной или метастатической инфильтрации, метаболических нарушений, инфекций, в результате химио- и лучевой терапии [5]. ПНП чаще всего встречается у пациентов в возрасте 55-65 лет (за исключением пациентов молодого возраста с такими онкологическими заболеваниями, как мелкоклеточный рак легких (МРЛ), болезнь Ходжкина, тератома яичника или рак яичек) [6]. В Европейских эпидемиологических исследованиях показано, что ПНП встречается чаще у женщин в соотношении 2-3:1 [7].

Причины формирования ПНП носят иммунологический характер. Онко-невральные антигены, образованные онкологическим процессом, в ряде случаев имеют общее строение с ней-рональными белками [8]. В основе про-

исходящих аутоиммунных нарушений лежит образование антинейрональ-ных антител, что является побочным процессом в результате успешного противоопухолевого ответа. Невраль-ные антигены быстро переносятся от опухолевой клетки к дендритной, что образует комплекс, быстро мигрирующий в лимфатический узел и запускающий антиген-специфический иммунный ответ [9]. Антитела в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) контактируют с белками, аналогичными нейрональным антигенам, индуцируя дегенерацию аксонов периферических нервов [10]. В 29% случаев онконевральные антитела не оказывают патогенного действия на нервную систему, так как направлены против внутриклеточных структур нейрона и опосредованы Т-лимфоцитами [11, 12].

Впервые теорию аутоиммунного ответа при ПНС предложили в 1965 году Л. Томас и Ф. Бурнет [13]. В 1985 году был определен первый онконевральный антиген анти-Ни, ассоциированный с мелкоклеточным раком легкого [14]. В последующем была сформирована панель из 10 наиболее специфичных онконевральных антител (таблица) [15].

Из таблицы следует, что не существует онконейронального антитела, которое было бы абсолютно патогномонично для любого ПНС. Однако наиболее специфичными для различных форм рака при поражении периферической нервной

системы являются анти-Hu (Annal) и aH™-CV2 (CRMP5) [16].

Своевременная диагностика ПНП является результатом успешного и наиболее раннего выявления клинических признаков определенной нозологической формы рака, определения антител в плазме крови или ЦСЖ в соответствии с диагностическими критериями и визуализацией онкопа-тологии при помощи компьютерной или позитронно-эмиссионной томографии [17]. Несмотря на существенные достижения в изучении механизмов развития ПНП, все еще остается ряд неизученных вопросов. Один из них можно сформулировать так: существуют ли различия в клинической картине ПНП у пациентов с МРЛ-серопозитивные или серонегативные по отношению к специфическим онконейрональным антителам?

Цель исследования - провести сравнительный анализ клинико-им-мунологических показателей у пациентов двух групп - серопозитивных (выявление анти-Hu) и серонегативных (отсутствие анти-Hu) - у пациентов c ПНП, ассоциированной с МРЛ, без метастатического поражения периферических нервных стволов, головного и спинного мозга.

Материалы и методы

Исследование выполнено на базе Брестского областного онкологического диспансера и Брестской центральной поликлиники. Основную группу

1 Список наиболее специфичных онконевральных антител, характерных для некоторых форм ракового процесса

Антитело Неврологический синдром Ассоциированная опухоль Ассоциации с опухолью

Анти-Hu (Annal) Паранеопластический энцефаломиелит, лимбический энцефалит, церебральная дегенерация, сенсорная полинейропатия МРЛ,нейроэндокринные опухоли 98

Анти-Yo (Pca1) Церебральная дегенерация Рак молочной железы,яичников 98

Анти-СТ2 (CRMP5) Лимбический энцефалит, церебральная дегенерация, хорея, увеит, оптический неврит, оптический неврит, ретинопатия, сенсомоторная полинейропатия МРЛ, злокачественная тимома 96

Анти-Ri (Anna2) Атаксия, опсоклонус-миоклонус, стволовой энцефалит МРЛ, рак молочной железы, яичников 97

Анти-Ма2 Лимбический, диэнцефальный, стволовой энцефалит Рак яичка, легкого, молочных желез 96

Анти-Amphiphysin Энцефалит, синдром ригидного человека, лимбический энцефалит МРЛ, рак молочных желез 95

Анти-Tr Церебральная дегенерация Лимфома Ходжкина 89

составили 32 пациента с ПНП, ассоциированной с МРЛ, серопозитивных на анти-Ни антитела (анти-Ни ПНП), из них соотношение мужчин и женщин составило 17:15 [0,88:1], медиана возраста составила 63 [52; 74] года. Длительность развития ПНП составляла от 2 недель до 2 лет. Диагноз сенсорной ПНП соответствовал подтвержденному случаю ПНС в диагностических критериях, разработанных в 2010 году экспертной группой PNS Euronetwork [18]. В контрольную группу (КГ) вошли 16 пациентов с ПНП, серонегативных на анти-Ни антитела (мужчины и женщины в соотношении 10:6; 1:0,6), медиана возраста составила 61 [49; 63] год. Различия по возрасту между ОГ и КГ не носили статистически значимый характер (р>0,05). Во всех случаях в обеих группах диагноз МРЛ доказан гистологически в Брестском областном онкологическом диспансере. Химио- и лучевая терапия, а также хирургическая эрадикация МРЛ пациентам еще не проводилась.

Критерии включения пациентов в исследование

1. Гистологически подтвержденный диагноз МРЛ.

2. Диагноз полиневропатия, установленный согласно критериям AANEM (Американская академия нервно-мышечной и электродиагностической медицины) от 2012 года.

3. Отсутствие токсической, дис-метаболической, диабетической, наследственной полиневропатии, хронической воспалительной демие-линизирующей полиневропатии, последствий острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, острой моторной аксональной полиневропатии или бокового амиотрофи-ческого склероза.

Критерии исключения пациентов из исследования

1. Отсутствие гистологического заключения, соответствующего диагнозу МРЛ.

2. Наличие курсов цитостатической химиотерапии и (или) лучевой терапии у пациентов обеих групп.

3. Наличие метастатического поражения нервной ткани (метастазов в головном и спинном мозге, а также в костях скелета и по ходу периферических нервных стволов), сопровождающегося выраженными неврологическими проявлениями.

4. Инсульт, инфаркт мозга, клещевой энцефалит, менингит, черепно-мозговая травма, кома в анамнезе.

Все пациенты подвергались стандартному неврологическому осмотру. Расстройства чувствительности анализировались с помощью опросника PainDetect (определение боли) и Neuropathy Disability Score (шкала ней-ропатических расстройств). Для функциональной диагностики полиней-ропатии проведена стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) чувствительных срединного, локтевого, малоберцового и икроножного нервов по стандартной методике с определением амплитуд исследованных нервов на аппарате «Нейро-ЭМГ микро» компании «Нейрософт» (Россия). Наличие онконевральных антител определяли с использованием панели Euroimmune (Германия) методом иммуноблотинга, содержащим тестовые стрипты, на которые нанесены параллельные полосы высокоочищенных антигенов. Предельный титр антител устанавливается при разведении образца в соотношении 1:100.

Результаты полученных данных расстройств чувствительности, ЭНМГ и лабораторных показателей обработаны с использованием непараметрических методов статистики. Распределение признаков приведено в виде медианы и интерквартильного размаха [25-й и 75-й процентили]. Тест Манна - Уитни и X2 применяли для определения статистических различий между показателями контрольной и основной групп пациентов. Нулевая гипотеза в этом случае сравнения предполагала отсутствие отличий. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном сравнении принимался равным 0,05 (р - достигнутый уровень значимости). При выполнении работы для статистической обработки полученных результатов использовали программный пакет Excel 2016, SPSS 17.0 for Windows для персонального компьютера.

Результаты и обсуждение

В результате анализа исследуемых групп выяснили, что клинические проявления поражений периферических нервов опережали диагностику рака у 59,6% пациентов выборки и возникали в среднем за 13 [3.0; 11] месяцев до

верификации злокачественной опухоли, что согласно эпидемиологическим данным является характерным признаком ПНП [1, 3, 18]. У 43,5% пациентов с серопозитивными результатами на анти-Ни антитела неврологические симптомы ПНП регистрировали до обнаружения опухоли значительно раньше - в среднем за 18 [6; 24] месяцев, чем у 27,2% больных с се-ронегативными иммунологическими результатами - за 10 [6; 11] месяцев (р=0,007).

В обеих исследованных группах манифестация ПНП носила дис-тальный, симметричный, восходящий характер без статистических отличий (х2=3,756; р=1,343). На момент осмотра, когда длительность ПНП составила 19 [10,6; 29,4] месяцев, доминировали жалобы на расстройство чувствительности - гиперпатии у 73,8% пациентов, что свидетельствовало о вторичном вовлечении ми-елиновой оболочки периферических нервов. Это связано с прогрессирующим аутоиммунным антинуклеарным воздействием анти-Ни антител с развитием аксонопатии, которое впоследствии заканчивается демиелини-зацией нервов. При этом выявили, что при анти-Ни ПНП болевой синдром являлся ведущим нарушением в неврологической картине у подавляющего числа пациентов с МРЛ (30 (93%) человек) (^=4,945; р=0,033). При статистической обработке в исследуемых группах обнаружены существенные различия относительно характера жалоб пациентов и их связи с анти-Ни антителами. Парестезии в конечностях встречались у 43,6% обследуемых и чаще наблюдались в ОГ чем в КГ (21,1%) (р=0,003 и р=0,021 соответственно). Гиперпатия также встречалась чаще в ОГ (24,7% пациентов), чем в КГ (15,8%) (р=0,002 и р=0,003 соответственно). Другие виды расстройств чувствительности у большинства обследованных пациентов ОГ также превалировали в ногах и имели полиморфный характер. Чаще других в ОГ встречались дизестезия -у 8 (25%) человек, в то время как в КГ - у 3 (18%); парестезия в ОГ -у 7 (21%), в КГ - у 2 (13%); синдром крампи в ОГ - у 7 (21%), в КГ - у 3 (13%) человек.

Рисунок Сравнительные показатели амплитуды аксонального ответа при исследовании ЭМГ нервов верхних и нижних конечностей основной и контрольной групп

30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 о , Ряд 4 Ряд 3 Ряд 4 РЯД 2Р*Д 3 Ряд 2 т Ряд 1 -- Ряд 1 ,, I :: г!л ^ § А ,, о 8 о щЩЫ ч^ух 1 ! 1 1

МО

Изменения глубокой чувствительности были отмечены у всех пациентов в ОГ и КГ и не носили статистически значимый характер при сравнении (p>0,05). При анализе исследованных шкал определения боли PainDetect и шкалы нейропатических расстройств Neuropathy Disability Score выявили преобладание болей в ногах нейропатиче-ского характера. Значения PainDetect и Neuropathy Disability Score - 28 [16; 30] и 8 [5; 10] баллов соответственно, что указывало на выраженную нейро-патическую боль, при том, что не было статистически значимой разницы между показателями в исследуемых группах (%2=4,134; p=1,361).

Полученные данные демонстрировали превалирование сенсорных симптомов в обеих исследуемых группах. По результатам клинического исследования, у всех пациентов можно было констатировать наличие симметричной дистальной, а нередко и восходящей ПНП.

Двигательных нарушений в форме парезов конечностей у исследуемых пациентов не обнаружено, также при ЭНМГ двигательные нервы верхних и нижних конечностей были интактны. Тем не менее отмечено снижение глубоких рефлексов (100%). Раньше других симметрично снижались ахилловы и коленные рефлексы, а затем и рефлексы рук.

Вегетативные нарушения выявлены в обеих группах пациентов при МРЛ с ПНП (32 (100%) человека) и характеризовались симптомами дизавтономии (ор-тостатическая гипотензия, тахикардия, снижение вариабельности сердечного ритма, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, снижение эректильной функции).

При помощи ЭНМГ исследованы сенсорные волокна верхних конечностей - срединный и локтевой, и нижних - поверхностный малоберцовый и икроножный. Выявлены статистически значимые изменения (p<0,05) у обследованных пациентов с анти-Hu при ПНП в ОГ и КГ. Регистрировался первично аксональный тип поражения сенсорных нервов, более выраженный в нижних конечностях, и превалировал в ОГ (рисунок). Результаты нашего исследования и работы зарубежных коллег [10, 14-18] подтверждают аутоиммунную природу поражения периферической нервной системы с развитием преимущественно сенсорной и вегетативной ПНП, обусловленной МРЛ. Принципиально важны обнаруженные нами клинические различия в зависимости от наличия иммунологических маркеров при этой неврологической патологии, в частности, более раннее развитие симптомов ПНП при наличии анти-Hu антител. В таких случаях аксонопатия развивается вследствие антинуклеар-ной природы антител, которые изолированно тропны по отношению к аксонам чувствительной периферической нервной системы. Первые исследования нейрофизиологической и иммунологической особенностей пациентов с ПНП были проведены в 2002 году JeanPhilippe Camdessanche В Department of Neurology, Hospital Bellevue, Saint-Etienne, France.

Таким образом, наличие комплекса клинико-иммунологических и ЭНМГ- показателей служит критерием диагностики ПНП. Отсутствие анти-Hu (Annal ) антител не исключает ПНП, а лишь свидетельствует о ее серонегативной форме. Выделение разных вариантов ПНП важно для своевременной диагно-

стики как основного онкологического заболевания, так и вторично возникающих ПНС. Заключение

Проведенное исследование показывает значимость онконевральных антител ПНП как маркеров ранней диагностики МРЛ, однако отсутствие таковых не исключает развитие серо-негативной ПНП. При обеих формах имеет место развитие дистальной аксональной симметричной сенсорной полиневропатии с наличием паресте-зий и гиперпатии, а также вегетативных нарушений.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Posner J.B., Furneaux H.M. // Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. - 1990. - Vol.68. - P.187-219.

2. Graus F, Arino H., Dalmau J. // Blood J. - 2014. -Vol.3 . - P.230-238.

3. Королева Е.С. Паранеопластическая полиневропатия у больных раком легкого и молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2013. - 27 с.

4. Пономарев В.В. Аутоиммунные заболевания в неврологии. - Минск, 2010. - С.204-228.

5. Евтушенко С.К. // Междунар. неврол. журн. -2011. - Vol.8. - P.9-21.

6. Kurt A.J. // Neurooncology. - 2002. - P.423-437.

7. Giometto B., Grisold W., Vitaliani R., et al. // Arch. Neurol. - 2010. - Vol.67. - P.330-335.

8. Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А., Ежикова В.В. // Си-бир. онкол. журн. - 2011. - Vol.3. - P.82-89.

9. Ducray F, Graus F, Vigliani M.C., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2010. - Vol.81. -P.937-939.

10. Graus IF, Keime-Guibert IF, et al. // Brain. - 2001. -Vol.124. - P.1138-1148.

11. Данилов А.Б. Диагностические шкалы для оценки невропатической боли. - 2009. - №17 (20). - С.1389-1394.

12. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. - Л., 1990. - C.229.

13. Гнездилов А.В., Сыровергин А.В., Загоруль-ко О.И. и др. Техника электронейромиографиче-ской диагностики в современной клинике. - М., 2003. - 270 с.

14. Camdessanche J.P., Antoine J.C., Honnorat J., et al. // Brain. - 2002. - Vol.125 (Pt. 1). - P. 166-175.

15. Ducray F, Graus F, Vigliani M., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2010. - Vol.81. - P.937-939.

16. Antoine J.C., Mosnier J.F, Absi L., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. -Vol.67. - P.7-14.

17. Distad B.J., Weiss M.D. // J. Clin. Neuromuscul. Dis. - 2010. - Vol.12. - P.36-41.

18. Titulaer M.J., Soffietti R., Dalmau J., et al. // Eur. J. Neurol. - 2011. - Vol.18. - e3.

Поступила 28.12.2017 г.