METHOD OF PRODUCING 1-(2-METHYL-1,4-PHENOXYPHENYL)-BUTANE-1,3-DIONE
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-МЕТИЛ-4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-БУТАН-1,3-ДИОНА

Предлагаемое изобретение относится к химии производных дикетонов, в частности к способу получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона формулы
который является новым по структуре 3-фенокситолуилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве синтона в синтезе биологически активных веществ. Соединения, содержащие дикарбонильную группу, находят широкое применение в органическом синтезе вследствие высокой реакционной способности. Дикетоны находят самостоятельное применение в качестве фоточувствительных материалов, используются как мономеры для получения полимеров и полупродукты органического синтеза, являются экстрагентами лантанидов и актинидов, а также компонентами катализаторов и люминесцентных комплексов. Многие соединения, содержащие дикарбонильную группу, проявляют различные виды биологической активности. Так 2-[2-нитро-4-(трифторметил)]бензоилциклогексан-1,3-дион успешно применяется для лечения тирозинемии типа I [Химия фторзамещенных β-дикетонов и их производных / В.Г.Исакова, Т.С.Хлебникова, Ф.А.Лахвич // Успехи химии. - 2010. - Т.72, №10 - С.929-960]. 1,4-Бис(1-адамантил)-1,4-бутандион обладает выраженной способностью подавлять размножение вируса осповакцины [Кетоны ряда адамантана. Методы получения и химические свойства (обзор) / С.А.Коньков, И.К.Моисеев // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. - 2010. - Т.53, вып.2. - С.3-16].
Известен способ получения бензоилацетона, заключающийся во взаимодействии ароматических α-аминонитрилов с пропаргилбромидом в среде N,N'-диметилформамида в присутствии каталитических количеств гидрида натрия с последующей гидратацией образовавшегося терминального алкина. Гидратацию проводят в присутствии сульфата меди в среде метанол:вода при температуре 60°С [Propargylbromide as an excellent α-bromoacetone equivalent: convenient new route to α-aroylacetones / S.M.Mahalingam, I.S.Aidhen // J. Org. Chem. - 2006. - №71. - pp. 349-351].
Данный метод не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы. Кроме того, среди недостатков данного метода можно отметить многостадийность и использование метанола в качестве растворителя.
Известен способ получения бензоилацетона, в котором исходным соединением является ацетофенон, который вводят в реакцию с ангидридом уксусной кислоты в присутствии газообразного трифторида бора с получением комплекса бензоилацетона с трифторидом бора, который в среде бензола при 35°С или в среде диэтилового эфира при 14°С превращается в комплекс бензоилацетона с дифторидом бора [Dualformation of diketones from methylene ketones and aceticanhydride by means of borontrifluoride. Improved method of synthesis of certain diketones / C.-L.Мао, F.C.Frostick // J. Org. Chem. - 1969. - V.34, №5].
Данный метод также не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы. Среди недостатков этого метода можно отметить сложность аппаратурного оформления процесса, канцерогенность используемого растворителя.
Известен способ получения 1-(4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона конденсацией дифенилового эфира с соответствующим дикетеном в присутствии безводного фтористого водорода. Взаимодействие осуществляется при температуре минус 30°С в начальный момент времени, затем реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 7-10 часов. Выход целевого продукта составляет 59% [Patent GB 1433460, C07C 49/76. Process for manufacture of aromatic 1,3-diketones, 1976].
Данный метод не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы. Кроме того, среди недостатков этого метода можно отметить высокую продолжительность процесса и сложности аппаратурного оформления процесса, связанные с обеспечением и поддержанием температурного режима.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона.
Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона.
Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона формулы
заключающемся во взаимодействии 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона с этилацетатом, при мольном соотношении, равном 1:1,5 соответственно, в присутствии третбутилата калия в среде абсолютного N,N′-диметилформамида при температуре 50-52°С в атмосфере азота. Сущностью метода является реакция конденсации 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона с этилацетатом в присутствии третбутилата калия в среде абсолютного N,N'-диметилформамида
Способ осуществляется следующим образом.
В четырехгорлую колбу, продутую азотом, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой, помещают N,N'-диметилформамид и третбутилат калия. Этилацетат вводят по каплям при перемешивании, затем приливают раствор 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона в N,N'-диметилформамиде. Содержимое реактора энергично перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 50-52°С в атмосфере азота. По окончании процесса реакционную массу охлаждают и медленно нейтрализуют 20%-ным раствором серной кислоты. Добавляют ледяной воды, отделяют органический слой от водно-кислотного, водный экстрагируют эфиром, органический слой промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют.
Выход 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона после выделения составляет 69-72%.
Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление в среде абсолютного N,N′-диметилформамида в атмосфере азота при мольном соотношении 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона и этилацетата, равном 1:1,5. Меньший избыток этилацетата приводил к некоторому снижению выхода целевого продукта за счет протекания побочной реакции самоконденсации используемого реагента. Дальнейшее увеличение избытка этилацетата не влияло на выход 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона и являлось нецелесообразным.
Оптимальной температурой реакции является 50-52°С. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия, в то время как ее повышение приводит к снижению выхода целевого продукта.
Пример 1. 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-дион
-1
1
2
3
3
2
6
5
6
4
В четырехгорлую колбу, продутую азотом, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром, капельной воронкой, помещают раствор третбутилата калия в 12,5 мл N,N′-диметилформамида и прибавляют по каплям при перемешивании 1,32 г (0,015 моль) этилацетата. Затем прибавляют раствор 2,26 г (0,01 моль) 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона в 1,25 мл абсолютного N,N'-диметилформамида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3,5 часов при температуре 50-52°С, охлаждают, подкисляют 20%-ной серной кислотой до слабокислой реакции. Органический слой отделяют от водно-кислотного, водный экстрагируют эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют эфир при атмосферном давлении, N,N'-диметилформамид - в вакууме водоструйного насоса. Конечный продукт очищают перекристаллизацией из метанола. Выход - 1,94 г (0,0072 моль, 72%). Т.пл. 207-210°С. ИК-спектр, υ, см: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=О), 1546 (С=С) дикетонная, 1294 (С-С, СН). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (6Н, СН), 1,8-2,25 м (6Н, СН), 4,2 м (2Н, СН), 6,0 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH).
Пример 2. 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-дион
-1
1
2
3
3
2
6
5
6
4
В четырехгорлую колбу, продутую азотом, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром, капельной воронкой, помещают раствор третбутилата калия в 12 мл N,N'-диметилформамида и прибавляют по каплям при перемешивании 1,144 г (0,013 моль) этилацетата. Затем прибавляют раствор 2,26 г (0,01 моль) 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона в 1,25 мл абсолютного N,N'-диметилформамида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3,5 часов при температуре 50-52°С, охлаждают, подкисляют 20%-ной серной кислотой до слабокислой реакции. Органический слой отделяют от водно-кислотного, водный экстрагируют эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют эфир при атмосферном давлении, N,N'-диметилформамид - в вакууме водоструйного насоса. Конечный продукт очищают перекристаллизацией из метанола. Выход - 1,849 г (0,0069 моль, 69%). Т.пл. 207-210°С. ИК-спектр, υ, см: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=O), 1546 (С=С) дикетонная, 1294 (С-С, СН). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (6Н, СН), 1,8-2,25 м (6Н, СН), 4,2 м (2Н, CH), 6,0 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH).
Выводы
1
Предлагаемый способ позволяет получить 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-дион в одну стадию. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевого продукта. Структура синтезированного соединения подтверждена ИК-, ЯМР H-спектроскопией.