Опыт медикаментозного закрытия гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных на региональном уровне

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыт медикаментозного закрытия гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных на региональном уровне

А.Л. Карпова1, Н.Ю. Карпов2, Н.Н. Кондакова3, Н.В. Олендарь4, А.В. Марасина2

1ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет» Минздрава России 2ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет» Минздрава России, Перинатальный центр 3ГБУЗ Областной перинатальный центр Ярославской области, Ярославль 4Отдел организации медицинской помощи женщинам и детям департамента здравоохранения и фармации Ярославской области, Ярославль

Введение. Гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ГЗОАП) у глубоко недоношенных детей способствует развитию тяжелых осложнений и может приводить к летальному исходу. Приоритет в лечении ГЗОАП в периоде новорожденности отдается его медикаментозному закрытию при помощи ингибиторов циклооксигеназы. Однако, несмотря на высокую эффективность (до 70-80%), консервативная терапия ГЗОАП также может сопровождаться развитием ряда осложнений.

Цель - оценить результаты медикаментозного закрытия ГЗОАП при помощи ибупрофена у недоношенных новорожденных в условиях Ярославского региона.

Материал и методы. В ретроспективное клиническое исследование были включены сведения медицинской документации 17 недоношенных новорожденных с гестаци-онным возрастом менее 34 нед. Все дети родились в ГБУЗ «Областной перинатальный центр» Ярославской области с 1 января 2012 г. по 1 октября 2012 г., а после рождения были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных и недоношенных детей данного клинического учреждения. Всем детям проводили динамическое измерение окружности живота, эхокардиографию, допплерографическое исследование кровотока в средней мозговой артерии с расчетом индекса резистентности.

Ибупрофен назначали со 2-х по 6-е сутки жизни с учетом противопоказаний.

Результаты. Эффективность применения ибупрофена с целью закрытия ГЗОАП составила 77,8%. На фоне введения ибупрофена наблюдалось статистически значимое снижение ИР, что может рассматриваться как дополнительный критерий эффективности проводимой консервативной терапии. Среди осложнений консервативного лечения ГЗОАП наиболее часто регистрировались некротизирующий энтероколит (НЭК) и тромбоцитопения. Более низкое количество тромбоцитов до начала лечения сочеталось с более выраженным снижением их количества во время лечения ибупрофеном. Окружность живота существенно увеличивалась во время консервативного лечения ГЗОАП у детей, у которых впоследствии зарегистрировано развитие НЭК. Не зарегистрировано отрицательного влияния ибупрофена на функцию почек.

Выводы. Ибупрофен представляет эффективное средство для консервативного закрытия ГЗОАП. Применение ибупрофена сочетается с развитием НЭК и тромбоцитопении. Более низкий уровень количества тромбоцитов на момент начала лечения связан с более высоким риском по развитию тяжелой тромбоцитопении. Измерение окружности живота у новорожденных можно рассматривать как объективный метод динамического контроля и ранней диагностики НЭК.

Ключевые слова:

недоношенные новорожденные, открытый артериальный проток, ибупрофен

The experience of pharmacological closing hemodynamically significant patent ductus arteriosus in premature infants at the regional level

A. L. Karpova1, N. Yu. Karpov2, 'Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

N. N. Kondakova3 2Perinatal Center, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

N V. Oendar4 A V. Mamm^ 'Yaroslavl Region Perinatal Center, Yaroslavl

' "Department of medical care for women and children of Yaroslavl region,

Yaroslavl

Background. The presence of hemodynamically significant patent ductus arteriosus (PDA) in very low birth weight preterm infants may lead to the development of severe complications and even death. Priority in care of hemodynamically significant PDA during early postnatal life is given to the conservative treatment by use cyclooxygenase inhibitors. However, conservative treatment of hemodynamically significant PDA may also be accompanied by the development of some complications, despite the high efficiency (70-80%).

Purpose. To evaluate the results of pharmacological closure of PDA by use ibuprofen in preterm infants in Yaroslavl region.

Materials and methods. In a retrospective clinical study included medical data about 17 preterm infants with gestational age less than 34 weeks. All children were born in the Regional Perinatal Center of Yaroslavl region from January, 1, 2012 to October, 1, 2012 and after birth were admitted to the neonatal intensive care unit of the same clinic. All children underwent serial abdominal circumference measurement, echocardiography, Doppler study of blood flow in the middle cerebral artery with calculation of the resistance index (IR). Ibuprofen was administered from2 to 6 day of life, taking into account contraindications.

Results. The effectiveness of ibuprofen using for closure of the hemodynamically significant PDA was 77,8%. A significant decrease in IR was noted during treatment with ibuprofen, which may be considered as an additional criterion for the effectiveness of the conservative therapy. Among the complications during conservative treatment of the hemodynamically significant PDA frequently reported necrotizing enterocolitis (NEC), and thrombocytopenia. A low platelet count before treatment was correlated with their more significant decline during therapy with ibuprofen. Abdominal circumference increased significantly during conservative treatment of the hemodynamically significant PDA in children who developed NEC later. No adverse effects of ibuprofen treatment found on renal function.

Conclusions. Ibuprofen is an effective means for conservative closure of hemodynamically significant PDA. Ibuprofen use is associated with the development of NEC and thrombocytopenia. More lower level of platelet count at initiation of treatment is associated with the greater risk of developing severe thrombocytopenia. Serial measurement of abdominal circumference of the neonate can be considered as an objective method of monitoring and early detection of NEC.

Key words:

premature infants, patent ductus arteriosus, ibuprofen

Открытый артериальный проток (ОАП) - одно из наиболее частых состояний, способствующих развитию нарушений гемодинамики у недоношенных новорожденных [4, 6, 7, 17]. Частота случаев ОАП продолжает расти в связи с увеличением выживаемости недоношенных детей. Известно, что задержка закрытия артериального протока находится в обратной связи с ге-стационным возрастом при рождении. Распространенность ОАП у доношенных составляет 57 на 100 тыс. живорожденных [9], в то время как персистенция протока регистрируется примерно у 1/3 недоношенных с массой тела при рождении от 501 до 1500 г [18]. Установлено, что у 55% недоношенных с массой тела при рождении менее 1000 г впоследствии развивается гемодинамиче-ски значимый ОАП (ГЗОАП), требующий медикаментозной терапии [21, 29].

Функционирование ОАП у глубоко недоношенных детей способствует развитию таких тяжелых осложнений, как некротизирующий энтероколит (НЭК), внутрижелу-дочковые кровоизлияния (ВЖК), перивентрикулярная лейкомаляция, сепсис, бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных (РН), которые нередко заканчиваются летальным исходом либо приводят к инвалидизации [16]. Летальность среди новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и ГЗОАП при отсутствии его коррекции достигает 70% [11, 19, 32].

Клинические критерии, используемые при постановке диагноза симптоматического (клинически значимого) ОАП, включают шумы в области сердца, тахикардию, гипердинамический сердечный толчок, увеличенное пульсовое давление, нарушенное дыхание (тахипноэ и увеличение РЮ2, потребность во вспомогательной вентиляции либо сочетание обоих признаков) [14]. Описаны объективные эхо-кардиографические и допплеровские критерии, подтверждающие наличие ГЗОАП и позволяющие достаточно полно оценивать эффект от проводимой терапии [13, 15, 22].

Кроме того, с целью наиболее ранней диагностики развития обсуждаемых осложнений и заболеваний, приводящих к тяжелому поражению ЦНС, а также с целью оценки ГЗОАП в неонатальной практике достаточно широко используется ультразвуковая допплерография как метод исследования церебральной гемодинамики. Наибольшее распространение получила оценка такого уголнезависимого показателя, как индекс резистентности (ИР). ИР для доношенных и недоношенных новорожденных колеблется в широком диапазоне - от 0,66+0,06 до 0,79+0,06 [1-3, 5, 10]. Повышение ИР до 0,8 и более свидетельствует о гемодинамической значимости ОАП [6] и может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор.

Считается, что от 60 до 70% недоношенных с геста-ционным возрастом менее 28 нед нуждаются в медикаментозном либо хирургическом вмешательстве по поводу ГЗОАП [10, 20, 25]. Единственным зарегистрированным в Российской Федерации препаратом для проведения специфической медикаментозной коррекции ОАП у недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 34 нед является ибупрофен. Частота закрытия

ОАП на фоне терапии ибупрофеном составляет около 75-80% [6, 24, 26]. В целом ряде исследований продемонстрировано, что ибупрофен не приводит к снижению мозгового кровообращения [27, 33, 34], не оказывает неблагоприятного влияния на кровоснабжение кишки [30] и почек [23, 28].

В исследовании 1^. Те1А (2010) было показано, что частота хирургического лечения ГЗОАП среди новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) существенно снизилась после внедрения в практику протокола раннего лечения новорожденных ибупрофеном [31].

Цель настоящего исследования - оценить результаты медикаментозного закрытия ГЗОАП при помощи ибупро-фена у недоношенных новорожденных в условиях Ярославского региона.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В ретроспективное клиническое исследование были включены 17 недоношенных новорожденных (11 детей с ЭНМТ и 6 детей с ОНМТ) с гестационным возрастом менее 34 нед, получавших ибупрофен на 1-й неделе жизни по поводу ГЗОАП. Все дети были рождены в ГБУЗ Ярославской области «Областной перинатальный центр» с 1 января 2012 г. по 1 октября 2012 г. и госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных и недоношенных детей. Респираторную терапию осуществляли под контролем кислотно-щелочного равновесия. Эхокардиографическое исследование (ЭХО-КС) выполняли планово со 2-х до 7-х и более суток жизни с использованием ультразвукового диагностического прибора «Бопоэ^е МкгоМах» (США), укомплектованного широкополосным фазированным датчиком с частотой 8-4 МГц. Всем детям также выполняли допплерографи-ческое исследование показателей кровотока в средней мозговой артерии с помощью фазированного мультичас-тотного датчика, оценивали ИР.

Показаниями к назначению ибупрофена были наличие, как минимум, 2-х из 4-х эхокардиографиче-ских критериев: диаметр артериального протока более 1,5 мм у новорожденных с весом менее 1500 г или более 1,4 мм/кг у новорожденных с весом 1500 г и более; наличие лево-правого шунтирования крови по протоку; наличие ретроградного кровотока в постдуктальной аорте, составляющего 50% и более антеградного кровотока [6], а также повышение индекса резистентности в средней мозговой артерии (СМА) до 0,8 и более.

Ибупрофен назначался, согласно инструкции к препарату и методическим рекомендациям РАСПМ (2009) «Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком», со 2-х по 6-е сутки жизни из расчета 1-я инъекция -10 мг/кг, разово, 2-я и 3-я инъекции - 5 мг/кг, разово [6]. Противопоказаниями к назначению ибупрофена были ВЖК Ш-^ степени, геморрагический синдром, жизнеугрожающее инфекционное заболевание, лечение которого не начато, НЭК, полиорганная недостаточность со значительным нарушением функции почек, количество

А.Л. Карпова, Н.Ю. Карпов, Н.Н. Кондакова, Н.В. Олендарь, А.В. Марасина ОПЫТ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЗАКРЫТИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ ЗНАЧИМОГО ОТКРЫТОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ПРОТОКА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ

тромбоцитов менее 60х109/л, гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови, врожденный порок сердца (ВПС), при котором функционирование артериального протока жизненно необходимо [6].

С целью объективизации выраженности вздутия живота и увеличения его объемов измеряли его окружность над пупочной областью 2 раза в сут за 1 день до введения ибупрофена, в течение всего курса лечения и в течение 3-х дней после его окончания.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Течение беременности и родов достаточно редко сопровождалось развитием хориоамнионита (2 наблюдения), длительность безводного промежутка более 18 ч отмечалась в 52,9% случаев (9 человек), антибактериальная терапия в родах проводилась в 58,8% случаев (10 человек). Пренатальная стероидная профилактика глюкокортикоидами выполнена в подавляющем большинстве случаев (в 88,8% случаев). Средняя масса тела при рождении детей, включенных в настоящее исследование, составила 987,3+230,7, средний рост - 34,6+3,7 см, срок гестации на момент родоразрешения - 27,2+2,3 нед. Оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты в среднем составила 3,9+1,5, в конце 5-й минуты - 6,2+1,2 баллов. Интубация трахеи в родильном зале была выполнена 12 (70,6%) новорожденным. Треть (29,4%) обследованных новорожденных с первых минут жизни нуждались только лишь в проведении неинвазивной респираторной терапии. В последующем все дети потребовали проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Систолический шум в области сердца определялся в 82,3% случаев (14 детей) и, как правило, в среднем появлялся на 3-4-е сутки жизни. Возраст выявления ОАП по данным ЭХО-КС чаще всего приходился на 2-3-е сутки

жизни. В среднем медикаментозная коррекция ОАП начиналась на 4-е сутки жизни. Длительность курса составила 2,9+0,2 дня. В одном наблюдении курс терапии ибупрофеном вместо 3-х дней выполнялся только 2 в связи с нарастанием тромбоцитопении (количество тромбоцитов с исходных 80х109/л снизилось до 32х109/л) и появлением геморрагического синдрома. Проведение повторного курса ибупрофена потребовалось только в одном наблюдении, в возрасте 10 дней жизни.

Динамика основных клинических симптомов на фоне проведения медикаментозной терапии ГЗОАП представлена в табл. 1.

Как следует из данных, приведенных в табл. 1, на фоне терапии ибупрофеном практически в 2 раза снижалась потребность в проведении ИВЛ. Подавляющему большинству недоношенных новорожденных до назначения ибупрофена достаточно успешно проводилось минимальное трофическое питание в объеме 8-9 мл/кг/сут, которое не прекращалось на фоне введения препарата. В данном контексте хотелось бы отметить, что в отношении продолжения энтерального питания на фоне медикаментозного закрытия ГЗОАП мнения неоднозначны. В руководстве D.H. Adamkin (2009) рекомендуется начинать энтераль-ное питание не ранее чем через 12 ч после окончания курса ибупрофена [8]. В то же время A. OhLsson (2013) и соавт. рекомендуют не прекращать энтеральное питание на фоне проведения терапии ибупрофеном [25].

Вздутие живота до начала терапии ибупрофеном, на фоне его введения и после регистрировалось у 3-х детей, в динамике не нарастало. При этом окружность живота, имея тенденцию к нарастанию в ходе лечения (с 21,6 до 22,7 см), после окончания курса нормализовалась (21,9 см). НЭК до начала терапии ибупрофеном не был отмечен ни в одном наблюдении. После окончания лечения было зарегистрировано 2 случая НЭК, причем один

Признаки До введения На фоне После введения

ибупрофена ибупрофена ибупрофена

ИВЛ, абс.

PIP, см вод. ст. (M±SD) 18,7±6,0 17,6±5,8 17,2±5,7

FiO2, % (M±SD) 38,2±15,1 38,1±14,9 37,2±23,1

Минимальное трофическое питание, абс.

Объем энтерального питания, мл/кг/сут (M±SD) 8,7±7,3 8,5±7,4 8,9±7,3

ЧСС, в минуту (M±SD) 154,6±11,9 150,6±10,5 147,1±12,8

Среднее АД, мм рт. ст. (M±SD) 42,5±6,2 43,6±7,4 48,1±10,9

Вздутие живота, абс.

Окружность живота, см (M±SD) 21,6±3,4 22,7±2,5 21,9±2,1

НЭК, абс.

ВЖК I ст., абс.

Геморрагический синдром, абс. (%) 0 2 (11,7) 0

Желтуха, абс.

Диурез, мл/кг/ч (M±SD) 4,6±1,3 4,1±1,2 3,9±1,4

Таблица 1. Динамика клинических симптомов на фоне терапии ибупрофеном

из них потребовал оперативного вмешательства. В обоих случаях имело место существенное увеличение окружности живота (с 21-22 до 24-25 см), в связи с чем на время проведения медикаментозной терапии ОАП энтеральное питание было прекращено.

Геморрагические нарушения на фоне терапии ибупро-феном были отмечены в 2 наблюдениях. Исходно только у 2 детей регистрировалось ВЖК I ст., тяжесть которого на фоне медикаментозной коррекции ОАП не усугубилась. Желтуха в динамике после лечения увеличилась почти в 2 раза. Известно, что использование ибупрофена ассоциируется с более высоким уровнем общего билирубина в сыворотке крови, более продолжительной ги-пербилирубинемией и пролонгированной фототерапией. Обсуждается вероятность того, что это связано с конкуренцией между ибупрофеном и билирубином в процессе печеночной глюкуронизации [35].

Не отмечено также заметного влияния терапии ибупрофеном на функцию почек, поскольку диурез до и после лечения существенно не менялся.

Динамика основных показателей, полученных в ходе проведения лабораторных и инструментальных методов исследования, представлена в табл. 2.

Как видно из табл. 2, основные показатели периферической крови на фоне терапии ибупрофеном не претерпевали выраженных изменений, а количество тромбоцитов даже имело тенденцию к увеличению. Тромбоцитопения регистрировалась до лечения у 2 детей (более 70х109/л), после - у 3 (менее 40х109/л). Причем в 2 наблюдениях выраженное снижение тромбоцитов (менее 40х109/л) отмечалось в том случае, если оно исходно (до введения ибупрофена) было менее 100х109/л (но более 60х109/л).

Размеры ОАП до начала его медикаментозного закрытия в 2 раза превышали таковые после однократного курса ибупрофена. К 28-му дню жизни ОАП сохранялся только в 4 наблюдениях, размеры его при этом не превышали 1,5 мм. К моменту выписки из стационара какие-либо нарушения гемодинамики, связанные с артериальным протоком, не зарегистрированы. В итоге частота закрытия ГЗОАП на фоне медикаментозной терапии ибупрофеном

в нашем исследовании составила 77,8%, что не противоречит литературным данным [6].

ИР в СМА до введения препарата в среднем составлял 0,8. На фоне медикаментозного закрытия ГЗОАП наблюдалось достоверное снижение ИР до 0,75, что следует рассматривать как дополнительный критерий эффективности проводимой терапии. В возрасте 1 мес жизни в большинстве случаев отмечалась нормализация ИР в СМА.

Ближайшие исходы выхаживания включенных в исследование недоношенных детей, получавших терапию ибупрофеном, представлены в табл. 3.

Средняя продолжительность госпитализации детей, пролеченных ибупрофеном по поводу ОАП, составила 77 дней. Из них около 33 дней дети находились в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных. Летальный исход наблюдался в 1 случае (в возрасте 12 суток жизни), что составило 5,5% среди всех обследованных детей и 9,1% среди детей с ЭНМТ. У данного ребенка имела место внутриутробная инфекция, однако на момент начала терапии ибупрофеном лечение основного заболевания было подобрано адекватно. На фоне введения ибупрофена было зарегистрировано нарастание тромбоцитопении(снижение тромбоцитов с исходных 77х109/л до 32х109/л) с развитием выраженного геморрагического синдрома. Известно, что смертность на фоне хирургического закрытия ОАП среди детей с массой тела при рождении менее 1000 г, по данным М. Cristel и соавт. (2010), составляет 15% [12]. Получается, что в настоящем исследовании летальность новорожденных с медикаментозным закрытием ОАП в группе детей с ЭНМТ оказалась ниже таковой в случае проведения хирургического лечения данного заболевания (9,1 против 15%).

Максимальная продолжительность ИВЛ составила 56 дней, средняя - 20 дней. Максимальная продолжительность нСРАР соответствовала 32 дням, средняя - 12,5. Практически у каждого второго ребенка, вошедшего в настоящее исследование, регистрировалась ретинопатия недоношенных (РН) II или III степени, что не противоречит литературным данным, в которых указывается на высокую частоту развития РН у детей с ЭНМТ (около 60%) [4].

Признаки До введения ибупрофена Через 7 дней после ибупрофена Р В возрасте 1 месяца жизни

Количество лейкоцитов в крови (М±3й) 21,6±15,8 19,1±7,6 0,573 16,4±9,9

Гемоглобин, г/л (М±3й) 149,8±21,2 131,4±34,2 0,090 131,0±24,7

Тромбоциты х109/л, (М±Бй) 197,3±90,8 239,9±157,9 0,359 254,3±110,1

Тромбоцитопения, абс. (%) 2 (11,7) 3(17,6) 0,500 0

Размер ОАП, мм (М±Бй) 3,1±0,9 1,6±1,0 0,000

Индекс резистентности в средней мозговой артерии (М±ЭО) 0,8±0,05 0,75±0,06 0,007 0,70±0,1

Индекс резистентности в средней мозговой артерии 0,8 и более, абс. (%) 9 (52,9) 3(17,6) 0,035 0

Таблица 2. Динамика данных дополнительных методов исследования на фоне терапии ибупрофеном

А.Л. Карпова, Н.Ю. Карпов, Н.Н. Кондакова, Н.В. Олендарь, А.В. Марасина ОПЫТ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЗАКРЫТИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ ЗНАЧИМОГО ОТКРЫТОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ПРОТОКА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ

Таблица 3. Исходы выхаживания недоношенных детей, получавших ибупрофен

Показатель абс. (%) (M±SD) Max Min

Койко-день на ИВЛ 19,8±18,1 56 1

Койко-день на нСРАР 12,4±9,8 32 2

Койко-день в ОРИТН 32,7±25,4 80 6

Койко-день в стационаре 76,7±32,9 150 12

Оперирован по поводу НЭК 1

Ретинопатия недоношенных 8

Степень ретинопатии 2,75±0,4 3 2

Умер в неонатальном периоде 1

Переведены в другие стационары 3

Выписаны домой 14

Возраст на момент выписки домой, сутки жизни 83,3±30,2 150 35

Подавляющее большинство детей выписывали домой в среднем в возрасте 2,0-2,5 мес жизни в удовлетворительном состоянии. Поводами для перевода в другие стационары послужили НЭК и ущемленная пахово-мошоночная грыжа (в хирургический стационар), а также тяжелое перинатальное поражение ЦНС (псевдо-бульбарные нарушения). Хирургическое закрытие ГЗОАП не потребовалось ни в одном из обсуждаемых клинических наблюдений.

ВЫВОДЫ

Ибупрофен представляет эффективное средство для консервативного закрытия ГЗОАП. Однако применение

ибупрофена сопряжено с развитием ряда осложнений. Наиболее грозными из них следует считать НЭК и тяжелую тромбоцитопению:чем ниже уровень тромбоцитов исходно (даже несмотря на то, что он превышает допустимый для назначения ибупрофена порог - 60х109/л), тем риск развития тяжелой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом выше. Однако количество наблюдений в настоящем исследовании малочисленно, что не позволяет сделать окончательные выводы по данному вопросу. Требуются дальнейшие исследования в указанном направлении. Измерение окружности живота у недоношенных новорожденных в процессе проведения медикаментозного закрытия ГЗОАП можно считать достаточно объективным способом контроля развития НЭК.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Карпова Анна Львовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неонатологии и неонатальной реаниматологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет» Минздрава России E-mail: anna1409@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Александрова Н.К. Допплерографическая оценка мозгового кровотока у новорожденных детей в раннем неонатальном периоде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1993.

2. Зубарева Е.А., Дворяковский И.В., Зубарев А.Р., Сугак А.Б. Допплерография перинатальных поражений головного мозга. - М., 1999.

3. Карпова А.Л. Особенности церебральной гемодинамики у новорожденных с осложненным течение раннего неона-тального периода: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иваново, 2002. - 23 с.

4. Неонатология // Национальное руководство. Медиа, 2007. - 847 с.

М.: ГОЭТАР-

5. СугакА.Б., Дворяковский И.В., Сударова О.А. Оценка мозгового кровотока у новорожденных методом допплерографии // Ультразвуковая диагностика. - 1998. - № 1. - С. 32-41.

6. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком // Методические рекомендации / Под ред. Н.Н. Володина. -М., 2009. - 34 с.

7. Шабалов Н.П. Неонатология. 3-е изд.: В 2 т. - М.: Медпресс-информ, 2004.

8. Adamkin D.H. Nutritional Strategies for the Very Low Birthweight Infant. - Cambridge University Press, 2009.

9. Chuaqui B., Piwonka G., Farru O. The wall in persistent ductus arteriosus (in German) // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. - 1977. - Vol. 372. - P. 315-324.

10. Clyman R.I. Ibuprofen and patent ductus arteriosus // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 728-730.

11. Cotton R.B., Stahlman M.T., Kovar I., Catterton W.Z. Medical management of small preterm infants with symptomatic patent ductus arteriosus // J. Pediatr. - 1978. - Vol. 92. -P. 467-473.

12. Cristel M., S rensen, Jesper N. Steensberg, Greisen G. Surgical ligation of patent ductus arteriosus in premature infants // Dan. Med. Bul. - 2010. - Vol. 57. - P. A 4160.

13. Dani C., Bertini G., Reali M.F. et al. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants // Acta Paedia-tr. - 2000. - Vol. 89. - P. 1369-1374.

14. Davis P., Turner-Gomes D., Cuningham K. et al. Precision and accuracy of clinical and radiological signs in premature infants at risk of patent ductus arteriosus // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 1995. - Vol. 149. - P. 1136-1141.

15. De Carolis M.P., Romagnoli C., Polimeni V. et al. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants // Eur. J. Pediatr. - 2000. - Vol. 159. - P. 364-368.

16. Fanos V., Pusceddu M., Dessi A., Marcialis M.A. Should we definitively abandon prophylaxis for patent ductus arteriosus in preterm newborns? // CLINICS. - 2011. - Vol. 66(12). -P. 2141-2149.

17. Gournay V. The ductus arteriosus: Physiology, regulation, and functional and congenital anomalies // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 104. - P. 578-585.

18. Investigators of the Vermont-Oxford Trials Network Database Project. The Vermont-Oxford Trials Network: very low birth weight outcomes for 1990 // Pediatrics. - 1993. - Vol. 91. -P. 540-545.

19. Jacob J., Gluck L., DiSessa T. et al. The contribution of the patent ductus arteriosus in the neonate with severe respiratory distress syndrome // J. Pediatr. - 1980. - Vol. 96. - P. 79-87.

20. Knight D.B. The treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. A review and overview of randomized trials // Semin. Neonatol. - 2001. - Vol. 6. - P. 63-73.

21. Koch J., Hensley G., Roy L. et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. -P. 1113-1121.

22. Lago P., Bettiol T., Salvadari S. et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial // Eur. J. Pediatr. - 2002. - Vol. 161. - P. 202-207.

23. Linder N., Bello R., Hernandez A. et al. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? // Am. J. Perina-tol. - 2010. - Vol. 27. - P. 399-404.

24. Mosca F., Bray M., Lattanzio M. et al. Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arteriosus // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 131(4). -P. 549-554.

25. Ohlsson A., Walia R., Shah S.S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013.

26. Patel J. et al. Ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus // Lancet. - 1995. - Vol. 346.

27. Patel J., Roberts I., Azzopardi D. et al. Randomised double blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus // Pediatr. Res. - 2000. -Vol. 47. - P. 36-42.

28. Pezzati M., Vangi V., Biagiotti R. et al. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesentric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus // J Pediatr. - 1999. -Vol. 135. - P. 733-738.

29. Richards J., Johnson A., Fox G., Campbell M. A second course of ibuprofen is effective in the closure of a clinically significant PDA in ELBW infants // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. -P. e287-e293.

30. Speziale M.V., Allen R.G., Henderson C.R. et al. Effects of ibuprofen and indomethacin on the regional circulation in newborn piglets // Biol. Neonate. - 1999. - Vol. 76. - P. 242-252.

31. Tefft R.G. The impact of an early Ibuprofen treatment protocol on the incidence of surgical ligation of the ductus arteriosus // Am. J. Perinatal. - 2010. - Vol. 27(1). - P. 83-90.

32. Thibeault D.W., Emmanouilides G.C., Nelson R.J. et al. Patent ductus arteriosus complicating the respiratory distress syndrome in preterm infants // J. Pediatr. - 1975. - Vol. 86. -P. 120-126.

33. Van Overmeire B., Follens I., Hartmann S. et al. Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1997. - Vol. 76. - P. 179-184.

34. Varvarigou A., Bardin L.C., Beharry K. et al. Early ibuprofen administration to patent ductus arteriosus in premature newborn infants // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 539-544.

35. Zecca E., Romagnoli C. et al. Does ibuprofen increase neonatal hyperbilirubinemia? // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. -P. 480-484.