Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита с у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнительном аспекте

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнительном аспекте

Манапова Э.Р.1, Фазылов В.Х.1, Бешимов А.Т.2

1 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ГАУЗ «Республиканский центр профилактики и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан, Казань

Под наблюдением находились 77 пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С/вирусом иммунодефицита человека (ВГС/ВИЧ), подразделенных на 2 группы: первая - 59 человек, получавших пегили-рованный интерферон альфа 2а (пег-ИФН альфа-2а) в дозе 180 мкг/нед и рибавирин (доза определялась в зависимости от генотипа вируса С: при 1а/1Ь - 1000 или 1200 мг/сут, при 2а/3а - 800 мг/сут) в течение 48 нед; вторая - состояла из 18 пациентов, которым назначали препараты стандартного интерферона альфа 2Ь (ст-ИФН альфа-2Ь) по 5 млн МЕ при ежедневном режиме введения первые 24 нед, далее - через день до 48 нед в комбинации с рибавирином по массе тела (10-15 мг/кг в сутки). Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С при использовании препаратов ст-ИФН альфа-2Ь (индукционный метод) и пег-ИФН альфа-2а в комбинации с рибавирином при сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции сопоставима с высокой частотой достижения стойкого вирусологического ответа у пациентов с генотипом СС гб12979860 (76 и 78%), а рецидивы составили 9,8 и 11,1% в соответствующих группах.

Ключевые слова:

ВГС-инфекция, сочетанная ВГС/ВИЧ-инфекция, интерферон а

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 51-56.

Статья поступила в редакцию: 22.03.2017. Принята в печать: 05.06.2017.

Efficacy of antiviral treatment of chronic hepatitis C in patients with HCV/HIV coinfection in the comparative aspect

Manapova E.R.1, Fazylov V.Kh.1, 1 Kazan State Medical University

Beshimov A.T.2 2 Republican Center for Prevention and Control of AIDS

and Infectious Diseases of the Ministry of Health of Tatarstan Republic, Kazan

The study included 77 patients with HCV/HIV coinfection: the first group (n=59) who received pegylated interferon alpha 2a (Peg-IFN-a2a) (at a dose of 180 mcg/week) and ribavirin (dose determined in depending on the HCV genotype) for 48 weeks, and the second consisted of 18 patients who were prescribed standard IFN-alpha 2b (St-IFN-a2b) 5 million IU with a daily regimen of administration of the first 24 weeks, then

every other day up to 48 weeks in combination with ribavirin (10-15 mg/ kg/day).Efficiency of therapy with St-IFN-a2b and Peg-IFN-a2a in combination with ribavirin in HCV/HIV coinfection is comparable to the high frequency of achieving SVR in patients with CC genotype rs12979860 (76 and 78%) and the relapse rate was 9.8 and 11.1% in the respective groups.

Keywords:

HCV-infection, HCV/HIV coinfection, interferon-alpha

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (4): 51-6.

Received: 22.03.2017. Accepted: 05.06.2017.

В Республике Татарстан на 1 октября 2016 г. было зарегистрировано 20 692 случая инфекции вирусом иммунодефицита (ВИЧ) человека, из них 66,3% -у мужчин. Большинство (78,7%) инфицированных находились в трудоспособном возрасте от 20 до 39 лет. Состояли на диспансерном учете 12 637 пациентов, из них у 4049 (32,0%) человек была сочетанная ВГС/ВИЧ-инфекция. Противовирусную терапию (ПВТ) инфекции вируса гепатита С (ВГС) получили 1503 (37,0%) больных.

Согласно последним Европейским рекомендациям [1], все «наивные» и пролеченные пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим заболеванием печени, вызванным ВГС, должны рассматриваться как кандидаты на терапию препаратами с прямым противовирусным действием (ПППД). Показания для лечения ВГС-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией идентичны показаниям у пациентов с ВГС-моноинфекцией. Эффективность ПВТ хронического гепатита С (ХГС) (пегилированный интерферон и рибавирин) зависит от генотипа интерлейкина 28В пациента, генотипа вируса С, развития нежелательных явлений и др. [2, 3].

Неуклонный рост числа ВИЧ-инфицированных людей в Российской Федерации, в том числе в Республике Татарстан, и пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, когда начинают манифестировать оппортунистические инфекции, приводящие к летальным исходам, в современных условиях повышения эффективности терапии ВИЧ-инфекции, когда инфекция ВГС является одной из основных причин заболеваемости и смертности в этой популяции [4], ведет к необходимости назначения ПВТ ХГС на ранних сроках заболевания. В случае сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции заболевание печени прогрессирует быстрее при низких уровнях CD4+-клеток и нарушениях в иммунной системе, при этом у пациентов с CD4+ более 25%, которые получают ИФН-терапию, вероятность достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) выше, чем при более низких процентах CD4+-лимфо-цитов [5]. Данные исследований показали более высокие уровни Т-клеточной активации у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией по сравнению с ВИЧ-моноинфициро-ванными [6, 7]. Хроническая иммунная активация может стать причиной иммунной дисфункции и продукции цито-кинов, вызывая усиление репликации ВИЧ, ВГС и снижение уровней Т-клеток [7].

Несмотря на внедрение в международную практику безинтерфероновых схем для лечения ХГС с непродолжи-

тельным периодом назначения, меньшим количеством нежелательных явлений и высоким показателем достижения СВО, их доступность на современном этапе для пациентов в России ограничена из-за высокой стоимости. По данным Л. ChhatwaL и соавт. [8], новые методы лечения ХГС потребуют от частных страховых компаний и правительства США 136 млрд долларов в течение ближайших 5 лет, т.е. на 65 млрд долларов больше, чем стоимость терапии того же числа пациентов препаратами более раннего поколения, при этом следует учесть, что в настоящее время только 13-18% пациентов с ХГС получают ПВТ.

Цель - сравнительная оценка эффективности стандартных и пегилированных интерферонов в комбинации с риба-вирином у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Под наблюдением находились 77 пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, подразделенных на 2 группы: 1-я включала 59 человек, получавших пегилированный интерферон (пег-ИФН) альфа-2а в дозе 180 мкг/нед и рибавирин (дозу определяли в зависимости от генотипа ВГС: при 1а/1Ь - 1000 или 1200 мг/сут, при 2а/3а - 800 мг/сут) в течение 48 нед; 2-я группа состояла из 18 пациентов, которым назначали препараты стандартного ИФН альфа-2Ь (ст-ИФН альфа-2Ь) по 5 млн МЕ (индукционный метод) при ежедневном режиме введения первые 24 нед, далее через день до 48 нед в комбинации с рибавирином в зависимости от массы тела - от 10 до 15 мг/кг в сутки (см. таблицу). В настоящее время в практической медицине комбинации пег-ИФНа или ст-ИФНа с рибавирином широко используются [9, 10], хотя и не являются международным стандартом лечения.

Все пациенты были «наивными»: ранее не получали антиретровирусную терапию (АРВТ) и ПВТ ВГС-инфекции. Маркеры вируса гепатита В (ВГВ) были исключены на основании результатов иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исходная вирусная нагрузка (ВН) РНК ВИЧ в ПЦР была низкой или средней (не >50 000 копий/мл) у пациентов обеих групп. Больные находились на 3-й и 4А стадии ВИЧ-инфекции. По результатам проведения фиброэластометрии печени стадия фиброза F0 была выявлена у 64% пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией.

В исследование не включали больных с аутоиммунными и другими хроническими декомпенсированными заболеваниями, с микст-гепатитами, циррозом печени, алкоголизмом

Манапова Э.Р., Фазылов В.Х., Бешимов А.Т. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ВГС/ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ В СРАВНИТЕЛЬНОМ АСПЕКТЕ

Исходная характеристика пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией, получавших противовирусную терапию хронического гепатита С

Характеристика 1-я группа 2-я группа

пациентов

Мужчины, n

Женщины, n

Возраст, годы (M±m) 31,9±0,76 29,09±0,54

Длительность инфицирования ВГС, годы (M±m) 7,21±0,34 7,01±0,10

Масса тела, кг (M±m) 71,09±2,05 72,08±2,25

Индекс массы тела (M±m) 23,71±0,29 24,47±0,53

Вирусная нагрузка РНК ВГС в ПЦР, n (%):

<400 000 МЕ/мл 13

>400 000 МЕ/мл 46

АЛТ (M±m), ед/л: 94,58±5,66* 92,64±4,84*

мужчины (норма 27,5±1,7) 64,45±1,89 65,44±0,77

женщины

Генотип ВГС, n (%): 12 (20) -

1a 15

1b 32

2а/3а

Вирусная нагрузка РНК ВИЧ в ПЦР, n (%):

<10 000 копий/мл 31

10 000-100 000 копий/мл 28 (48) -

Исходный уровень Сй4+-клеток, n (%): -

200-350/мкл 13 (22) -

350-500/мкл 16

>500/мкл 30

Примечание. * - р<0,01 - при сравнении показателей АЛТ (ед/л) у мужчин и женщин.

или людей, принимавших алкоголь и психоактивные вещества в течение последних 6 мес до начала лечения; с нейтропе-нией <1500 кл/мкл, тромбоцитопенией <90 тыс. кл/мкл, низкой концентрацией гемоглобина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л), с уровнем CD4+-лимфоцитов <200 кл/мкл, высокой ВН РНК ВИЧ в ПЦР, получавшие АРВТ, степенью фиброза печени >F3 (по результатам фиброэластометрии по шкале METAVIR). Клинико-лабораторный мониторинг ПВТ ХГС проводился на сроках до начала лечения, на 4, 12, 24, 48-й неделях терапии, а также через 4, 12, 24 нед после окончания лечения.

Чувствительность качественного метода ПЦР для обнаружения РНК ВГС составляла 150 МЕ/мл, количественного - от 15 до 200 МЕ/мл; для определения РНК ВИЧ порог составил 150 копий/мл. Для определения однонуклеотид-ных полиморфизмов в локусах rs12979860 и rs8099917 гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) применялся набор реагентов «АмплиСенс Геноскрин-К-28В FL» на базе Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспо-требнадзора (Москва).

Математическую обработку статистических данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Microsoft Excel 2007. Использовали параметрические методы оценки результатов: вычисление средней арифметической (М) и ее средней ошибки (m). Различия между сопоставляемыми группами по избранным критериям оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки (р<0,05). Качественные величины описывались по частоте встречаемости (%).

Результаты и обсуждение

В ходе генетического анализа было выявлено, что генотипы СС и СТ/ТТ (rs12979860) ИЛ-28В определялись у 51 и 52% пациентов 1-й группы и у 49 и 48% пациентов 2-й группы. Генотипы ИЛ-28В ТТ и TG/GG (rs8099917) выявлены у 68 и 71% больных 1-й группы и у 32 и 29% обследованных 2-й группы.

СВО был достигнут у 86% пациентов 1-й группы и у всех пациентов 2-й: c благоприятным ответом на ИФН-терапию генотипами ИЛ-28В - СС ^12979860у 76 и 78%, с генотипом ТТ rs8099917 у 74 и 75% соответственно в 1-й и 2-й группах пациентов. СВО был достигнут у 79 и 81% пациентов 1-й и 2-й группы соответственно с сочетанием генотипов СС и ТТ. В работе Н.Д. Ющука и соавт. (2009) была показана высокая эффективность терапии сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ пег-ИФН альфа-2а и рибавирином, сопоставимая с эффективностью терапии больных гепатитом С без ВИЧ-инфекции [11]. Полученные результаты авторы связывают с включением в исследование пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не получавших АРВТ, а также больных ХГС без признаков цирроза печени, с дозированием рибавирина по массе тела. Иными словами, важны предикторы ответа на ПВТ: исходный уровень ВН, генотип ВГС, дозы и длительность терапии, факторы организма больного, такие как индекс массы тела, возраст, инсулинорезистентность, пол и характеристики заболевания печени, включая активность АЛТ, уровень ГГТП, стадию фиброза или коинфекцию другими гепатотропными вирусами или ВИЧ.

Нежелательные явления на фоне ПВТ ХГС прежде всего определялись преобладанием астеновегетативного синдрома у пациентов обеих групп, гриппоподобный синдром развился в 77,8% случаев на фоне введения ст-ИФНа и в 42,4% - пег-ИФН альфа-2а: лихорадка не превышала 38 °С, купировалась парацетамолом и продолжалась не более недели. У пациентов 1-й и 2-й групп с высокой частотой выявляли снижение массы тела >5% у 59,3 и 33,3% соответственно. Аллергодерма-тозы регистрировали только у пациентов 1-й группы (16,9%), во 2-й группе превалировали нервно-психические нарушения (33,3 против 22,0%), которые корригировались приемом адеметионина. Бактериальные инфекции кожи и слизистых наблюдались у 33,3% только во 2-й группе (рецидивирующий фурункулез, афтозный стоматит), алопеция превалировала у больных 2-й группы (50 против 11,9%). Во 2-й группе лейкопения наблюдалась на 17-24-й неделях терапии, со снижением числа лейкоцитов до 2,0-2,5х109/л. У 1 пациента имел место рецидивирующий фурункулез, потребовавший проведения 2 последовательных курсов антибактериальной терапии. У 2 пациентов наблюдались эпизоды герпетической инфекции в одном случае в виде герпетического стоматита, в другом - рецидивирующего ороназального герпеса в сочетании с афтозным стоматитом; в обоих случаях была проведена противовирусная терапия ацикловиром. На фоне развившейся лейкопении у этих больных было зафиксировано снижение абсолютного числа СD4+-лимфоцитов в среднем на 250-300 кл/мкл, при этом относительное их количество изменялось незначительно. Всем этим пациентам в данных эпизодах была определена вирусная нагрузка РНК ВИЧ, увеличение виремии в 10 раз от исходного было зафиксировано лишь у одного из обследованных.

Анемия встречалась у 42,4% больных 1-й группы и у 33,3% 2-й группы, при этом коррекция дозы рибави-рина (при уровне гемоглобина <100 г/л) потребовалась 25,4 и 16,9% пациентов соответственно. Лейкопения наблюдалась у 79,7 и 33,3%, тромбоцитопения - у 89,8 и 55,7 % пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Различия в динамике числа лейкоцитов в группах регистрировали с 12-48-й недели ПВТ: достоверное повышение числа лейкоцитов у пациентов 2-й группы (р<0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й (рис. 1). В периоде наблюдения после окончания ПВТ уровни лейкоцитов в группах достигли значений здоровых людей (5,6+0,3х109/л) без достоверных различий между группами.

Достоверных различий в показателях гемоглобина у пациентов сравниваемых групп не отмечалось на всем протяжении наблюдения, при повышенном числе эритроцитов у пациентов 2-й группы (р<0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й группой на сроках ПВТ с 4-й по 48-ю недели. В периоде наблюдения после окончания ПВТ число эритроцитов достоверно возросло у пациентов обеих групп (р<0,001) без достоверных различий между ними (рис. 2).

Исходная тромбоцитопения (на 27%; р<0,001) у пациентов обеих групп сохранялась с умеренным прогрессирова-нием (р<0,001) на фоне ПВТ до 48 нед терапии и достигла исходных значений к 4-й неделе после лечения без достоверных различий между показателями в обеих группах (рис. 3).

Частота достижения СВО после комбинированной ПВТ ХГС у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при использовании пег-ИФН альфа-2а и индукционного метода введения ст-ИФН альфа-2Ь регистрировалась выше по сравнению с применением ст-ИФНа по схеме (3 млн МЕ 3 раза в неделю), которая, по данным литературы (APRICOT, 2004), составляет 12% [12]. Более высокие результаты СВО, достигнутые в ходе проведенного исследования, при назначении ст-ИФН альфа-2Ь индукционным методом также можно объяснить дозой рибавирина, подобранной в соответствии с массой тела пациента [13], преобладанием генотипов 2а/3а HCV в данной группе и наличием всех предикторов достижения СВО, в том числе высокой приверженности лечению.

Наблюдение за пациентами групп в течение 5,61± 0,11 года, леченными пег-ИФН альфа-2а и 8,5±0,1 года

Рис. 1. Динамика показателей лейкоцитов до, в течение и через 24 нед противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравниваемых группах

Здесь и на рис. 2, 3: * р<0,01; ** р<0,001 - при сравнении показателей между группами.

Рис. 2. Динамика показателей эритроцитов до, в течение и через 24 нед противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравниваемых группах

Манапова Э.Р., Фазылов В.Х., Бешимов А.Т. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ВГС/ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ В СРАВНИТЕЛЬНОМ АСПЕКТЕ

ст-ИФН альфа-2Ь показало, что в 1-й группе у 5 (8,5%) пациентов возник рецидив, во 2-й - у 2 (11,1%). АРВТ начали получать через 1,9±0,1 года после окончания ПВТ ХГС 39 (66,1%) пациентов 1-й группы и 4 (22,2%) - 2-й.

Таким образом, эффективность противовирусной терапии ХГС при использовании препаратов ст-ИФН альфа-2Ь (индукционный метод) и пег-ИФН альфа-2а в комбинации с рибавирином при сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции сопоставима с высокой частотой достижения СВО у пациентов с генотипом СС rs12979860 (76 и 78%), а рецидивы составили 9,8 и 11,1% в соответствующих группах. Вследствие ограниченного экономического ресурса для терапии ХГС в России этот индукционный метод введения ст-ИФН альфа-2Ь может применяться для особой группы пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при следующих показателях: генотип 2а/3а, молодой возраст (менее 40 лет), срок инфицирования ВГС<10 лет, генотип ИЛ28ВСС^12979860, отсутствие выраженного фиброза печени (<12,5 кПа по данным фиброэла-стометрии печени), избыточной массы тела (индекс массы тела <25 кг/м2); ВН РНК В ГС менее 400 000 МЕ/мл, повышенная активность АЛТ (и у мужчин, и у женщин в 3 раза), отсутствие пристрастия к алкоголю или психоактивным веществам; без нейтропении <1500 клеток/мкл, тромбоцито-

109/л 200-1

100806040200-1-1-1-1-1-1-1-1

До ПВТ 4 12 24 48 4 24 нед нед нед нед нед нед лечения лечения лечения лечения наблю- наблюдения дения

А ИФНа+рибавирин —И— Пег-ИФНа+рибавирин

Рис. 3. Динамика показателей тромбоцитов до, в течение и через 24 нед противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравниваемых группах

пении <90 тыс. клеток/мкл, низкой концентрации гемоглобина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л); уровень CD4+ >350 клеток/мкл, низкая (<10 000 копий/мл) и средняя (<50 000 копий/мл) ВН РНК ВИЧ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Манапова Эльвира Равилевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: elveram@yandex.ru

Фазылов Вильдан Хайруллаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: vildan47@rambler.ru

Бешимов Айрат Талгатович - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по поликлинической работе ГАУЗ «Республиканский центр профилактики и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан, Казань

E-mail: beshimov@rambler.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // European Association for the Study of the Liver. URL: //www. easl.eu/medias/cpg/HCV2016.

2. Mehta S.H., Genberg B.L., Astemborski J. et al. Limited uptake of hepatitis C treatment among injection drug users // J. Community Health. 2008. Vol. 33. P. 126-133.

3. Kramer J.R., Kanwal F., Richardson P. et al. Gaps in the achievement of effectiveness of HCV treatment in national VA practice // J. Hepatol. 2012. Vol. 56. P. 320-325.

4. Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIVpositive individuals in the D:A:D Study // AIDS. 2010. Vol. 24. P. 1537-1548.

5. Opravil M., Sasadeusz J., Cooper D.A. et al. Effect of baseline CD4 cell count on the efficacy and safety of peginterferon Alfa-2a (40KD) plus ribavirin in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2008. Vol. 47. P. 36-49.

6. Gonzalez V.D. et al. High levels of chronic immune activation in

the T-cell compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and

human immunodeficiency virus type 1 and on highly active antiretroviral therapy are reverted by alpha interferon and ribavirin treatment // J. Virol. 2009. Vol. 83. P. 11407-11411.

7. Kovacs A., Karim R., Mack W.J. et al. Activation of CD8 T cells predicts progression of HIV infection in women coinfected with HCV virus // J. Infect. Dis. 2010. Vol. 201. P. 823-834.

8. Chhatwal J., Kanwal F., Roberts M.S. et al. Cost-effectiveness and budget impact of hepatitis C virus treatment with sofosbuvir and ledipasvir in the United States // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162, N 6. P. 397-406.

9.Wang X., Gao F., Yuan G., Shi K. et al. Ten-year follow-up analysis of chronic hepatitis C patients after getting sustained virological response to pegylated interferon-a and ribavirin therapy // J. Viral Hepat. 2016 Jul 29. doi: 10.1111/.

10. Pafundi P.C., Parrella A., Iossa D., Molaro R. et al. Viability of pegIFNa-RBV for CHC in the direct acting antiviral era: a practical algorithm between efficacy and cost containment // J. Chemother. 2016. Vol. 8. P. 1-8.

11. Ющук Н.Д. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита C пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с мооинфекцией HCV // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. Т. 19, № 1. С. 35-42.

12. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K. et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection

in HIV-infected patients // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 5. P. 438450.

13. Hadziyannis S.J., Sette H. Jr, Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140, N 5. P. 346-355.

REFERENCES

1. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver. URL: //www. easl.eu/medias/cpg/HCV2016.

2. Mehta S.H., Genberg B.L., Astemborski J., et al. Limited uptake of hepatitis C treatment among injection drug users. J Community Health. 2008; 33: 126-33.

3. Kramer J.R., Kanwal F., Richardson P., et al. Gaps in the achievement of effectiveness of HCV treatment in national VA practice. J Hepatol. 2012; 56: 320-25.

4. Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study. AIDS. 2010; 24: 1537-48.

5. Opravil M., Sasadeusz J., Cooper D.A., et al. Effect of baseline CD4 cell count on the efficacy and safety of peginterferon Alfa-2a (40KD) plus ribavirin in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008; 47: 36-49.

6. Gonzalez V.D., et al. High levels of chronic immune activation in the T-cell compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 and on highly active antiretroviral therapy are reverted by alpha interferon and ribavirin treatment. J Virol. 2009; 83: 11407-11.

7. Kovacs A., Karim R., Mack W.J., et al. Activation of CD8 T cells predicts progression of HIV infection in women coinfected with HCV virus. J Infect Dis. 2010; 201: 823-34.

8. Chhatwal J., Kanwal F., Roberts M.S., et al. Cost-effectiveness and budget impact of hepatitis C virus treatment with sofosbuvir and ledipasvir in the United States. Ann Intern Med. 2015; 162 (6): 397-406.

9. Wang X., Gao F., Yuan G., Shi K., et al. Ten-year follow-up analysis of chronic hepatitis C patients after getting sustained virological response to pegylated interferon-a and ribavirin therapy. J Viral Hepat. 2016. doi: 10.1111/.

10. Pa fundi P.C., Parrella A., Iossa D., Molaro R., et al. Viability of peglFNa-RBV for CHC in the direct acting antiviral era: a practical algorithm between efficacy and cost containment. J Chemother. 2016; 8: 1-8.

11. Yushchuk N.D., et al. Combination therapy of chronic hepatitis C with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in patients with HIV infection and patients with HCV monoinfection. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009; 19

12. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K., et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2004; 351 (5): 438-50.

13. Hadziyannis S.J., Sette H. Jr, Morgan T.R., et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004; 140 (5): 346-55.