Escherichia coli как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ

Escherichia coli как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ

Г.К. Решедько, А.Г. Щебников, М.В. Морозов, Л.А. Решедько

Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск, Россия

В последние годы в структуре нозокомиальных инфекций в различных странах мира лидирующее положение занимают грамотрица-тельные возбудители. Отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) отличаются от других отделений стационаров постоянным контактом пациентов с медицинским персоналом, большим количеством проводимых инвазивных процедур, а также постоянным использованием антимикробных препаратов, что создает условия для селекции штаммов, резистентных к антибиотикам. Одним из наиболее частых возбудителей инфекций в ОРИТ является Escherichia coli.

В статье приведены данные многоцентровых эпидемиологических исследований по частоте встречаемости E. coli в качестве возбудителя инфекций кровотока, нозокомиальной пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей и др. Подробно представлены современные данные (в том числе российские) по частоте резистентности E. coli к основным классам антимикробных препаратов. Особое внимание уделено данным по распространенности БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli и различных типов БЛРС.

Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, ОРИТ, E. coli, резистентность, БЛРС.

Escherichia coli as a Nosocomial Pathogen in ICUs

G.K. Reshedko, A.G. Tschebnikov, M.V. Morozov, L.A. Reshedko

Smolensk State Medical Academy, Smolensk, Russia

Over the last years, Gram-negative bacilli are the leading cause of nosocomial infections in different part of the world. Intensive care units (ICUs) differ from other units by continuous healthcare worker-to-patient contacts, large number of invasive procedures, and common use of antimicrobial agents, thus, promoting selection of resistant strains. One of the most common pathogens in ICU patients is Escherichia coli. This paper presents characteristics of the common E. coli serotypes and their prevalence data. Results from multicenter surveillance

studies on the incidence of E. coli as a causative agent in bloodstream infections, nosocomial pneumonia, skin and soft tissue infections are also provided. Current incidence rates (including Russian data) of resistance of E. coli to main antimicrobial classes are described in detail. A focus on prevalence of ESBL-producing E. coli strains and different types of ESBL is made.

Key words: nosocomial infections, ICU, E. coli, antimicrobial resistance, ESBL.

Контактный адрес:

Галина Константиновна Решедько

Эл. почта: Galina.Reshedko@antibiotic.ru

Возбудители нозокомиальных инфекций

К возбудителям нозокомиальных инфекций (НИ) принято относить микроорганизмы, которые приспособились к постоянному обитанию в условиях стационара. Это могут быть бактерии, вирусы или грибы. В многопрофильных стационарах России наиболее часто возбудителями НИ являются бактерии, однако структура их значительно варьирует в пределах стационара. Она зависит от популяции пациентов, локализации инфекции, рутинной практики применения антибиотиков, используемых методов инфекционного контроля, локальных экологических особенностей [1].

На протяжении последних лет лидирующее положение в структуре возбудителей НИ в стационарах различных стран мира занимают грамотрица-тельные бактерии [2].

Отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) отличаются от других отделений многопрофильных стационаров тем, что именно в этих отделениях происходит постоянный контакт пациентов с медицинским персоналом; кроме того, пациенты подвержены большому количеству инвазивных процедур. Постоянное использование в этих отделениях антимикробных препаратов создает условия для селекции штаммов, обладающих механизмами резистентности к антибиотикам. Так, увеличивается количество детерминант резистентности у ранее чувствительных грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. E. coli является одним из наиболее частых возбудителей инфекций в стационаре.

Характеристика серотипов E. coli

E. coli была описана немецким педиатром и бактериологом Теодором Эшерихом в 1885 году [3]. В настоящее время кишечную палочку относят к роду Escherichia, семейству Enterobacteriaceae. E. coli является нормальным обитателем кишечника человека и теплокровных животных и важной частью кишечной микрофлоры, поддерживающей нормальное физиологическое состояние у здоровых людей [4]. Однако эти «непатогенные» штаммы E. coli способны вызывать инфекции разной локализации, например перитонит, простатит, а также восходящие инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) [5, 6].

Среди патогенных E. coli выделяют энтерогемо-рагические, энтеропатогенные, энтеротоксигенные и энтероинвазивные штаммы [7].

Энтеротоксигенные (ETEC) штаммы продуцируют термолабильный и термостабильный энте-ротоксины. Оба эти токсина являются причиной

диареи в развивающихся странах, в особенности у детей. По данным Центра по контролю и предупреждению заболеваний (CDC), в период с 1995 по 2001 гг. в США было зарегистрировано 10 вспышек инфекций, вызванных ETEC.

Энтеропатогенные (EPEC) штаммы раньше характеризовались как эпидемиологически ассоциированные с диареей, но не обладающие факторами инвазии и не продуцирующие энтероток-сины или токсин Шига. Современные знания об EPEC-ассоциированных инфекциях указывают на тропность этих штаммов к HeLa и HEp-2 типам клеток. Частота вспышек EPEC-ассоциированных инфекций с 1960 г. значительно снизилась, однако за последние 20 лет в США было зарегистрировано несколько вспышек, преимущественно в детских садах. В развивающихся странах случаи EPEC-ассоциированных инфекций редки.

Энтероинвазивные (EIEC) штаммы колонизируют клетки кишечника и вызывают кровянистую диарею. EIEC-инфекции весьма редки в США и еще реже встречаются в других странах. За последние годы в США было зарегистрировано всего 3 вспышки [7].

Некоторые штаммы E. coli, например O157:H7, O121, 0104:H21 и др., продуцируют потенциально летальные для человека токсины [8]. Так, например, гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизнеугрожающим состоянием и развивается при инфицировании штаммом E. coli O157, продуцирующим токсин Шига (STEC O157).

Исследователями из США были проанализированы факторы риска развития ГУС, зависимость частоты возникновения ГУС от возраста, а также случаи смерти у пациентов с инфекцией, вызванной штаммом E. coli STEC O157. Данные о выделении штамма STEC O157, а также случаи развития ГУС за период с 2000 по 2006 гг. были получены от 8 центров-участников программы FoodNet (Foodbome Diseases Active Surveillance Network) [9]. При исследовании определялась частота инфекций, вызванных штаммом STEC O157, в ходе которых возник ГУС. Было установлено 3464 случая инфекции, вызванной STEC O157, среди которых у 218 пациентов (6,3%) развился ГУС. Согласно результатам мультивариантного анализа, повышенный риск развития ГУС при инфекции, вызванной штаммом STEC O157, отмечался у детей младше 5 лет и пациентов женского пола. Летальный исход чаще регистрировался у пациентов старше 60 лет.

В начале мая 2011 г. в Германии произошла вспышка кишечной инфекции, вызванной E. coli 0104:H4. Клинически она проявлялась диареей и ГУС. Всего было выявлено 877 пациентов, у 32 из

них инфекция завершилась летальным исходом [10].

Нозокомиальные инфекции, вызываемые E. coli

В настоящее время E. coli имеет наибольшее значение как возбудитель НИ. Особенно часто кишечная палочка вызывает инфекции у пациентов, находящихся на лечении в урологических отделениях и в ОРИТ. К наиболее частым причинам колонизации и инфицирования пациентов относят использование диагностических и лечебных устройств, а также низкую гигиену рук у медперсонала. Так, например, интересные данные были получены при проведении открытого, проспективного, когорт-ного исследования, в ходе которого определяли уровень инфекций, связанных с использованием медицинских инвазивных устройств. Исследование было проведено в двух ОРИТ многопрофильных больниц г. Гаваны, являвшихся участниками Международной Системы Инфекционного Контроля (INICC) с мая 2006 г. по декабрь 2009 г. [11]. Были изучены случаи вентилятор-ассоциированной пневмонии, инфекции кровотока, связанные с центральным катетером, и катетер-ассоциированные ИМВП. Из 1982 пациентов у 444 инфекции развились в результате использования медицинских инвазивных устройств, причем наиболее часто у пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких. Основным возбудителем таких инфекций была E. coli. Гигиену рук соблюдали только 48,6% пациентов.

О росте частоты инфекций у пациентов в ОРИТ, вызванных E. coli, сообщают и другие исследователи. Так, например, в одной из университетских клиник в Германии была проанализирована структура возбудителей в ОРИТ за 10-летний период (1996-2005 гг.) [12]. Были проанализированы 4899 возбудителей, выделенных из крови, мочи, раневого отделяемого и эндотрахеальной трубки. Отмечено возрастание этиологической значимости E. coli. Так, бактериемия, вызванная кишечной палочкой, увеличилась с 6,5% до 45,5% (р<0,05). Из эндотрахеальных образцов E. coli выделялась в 16,2% случаев в 2005 г. по сравнению с 9,2% - в 1996 г. (р<0,05). Интересным является тот факт, что частота инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, за этот период не изменилась.

Результаты многоцентрового проспективного исследования OASIS, которое проводилось с апреля 2007 г. по апрель 2008 г. в 20 микробиологических лабораторях Италии, показало преобладание E. coli как возбудителя инфекций кровотока. Было проанализировано 11638 эпизодов инфекций кровотока

у 11202 пациентов, причем 17,7 и 19,4% пациентов находились на лечении в хирургичеких отделениях и ОРИТ соответственно. Грамотрицательные возбудители были выделены в 47,4% случаев (n=6058), причем частота E. coli составила 21,7%, в то время как P. aeruginosa была выделена только в 7,0% случаев [13]. Важно отметить, что количество инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями, увеличилось по сравнению с предыдущим подобным исследованием.

Наибольшая частота инфекций кровотока, вызванных E. coli, была выявлена в проспективном многоцентровом исследовании (9 многопрофильных стационаров) в Корее в 2006-2007 гг. Инфекции кровотока, обусловленные E. coli, возникшие во вне-больничных условиях, составили 47,1%, и связанные с оказанием медицинской помощи - 27,2% [14].

В Средиземноморском регионе при многоцентровом исследовании в 27 многопрофильных стационарах Алжира, Египта, Италии, Морокко и Туниса наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций, связанных с нахождением пациентов на искусственной вентиляции легких, длительной госпитализацией (более 8 дней), использованием центральных и периферических катетеров, была E. coli. Она составила 17,2%, в то время как P. aeruginosa и Klebsiella pneumoniae были выделены у 9,2% пациентов, каждая [15].

В одном пилотном исследовании была проанализирована этиологическая структура инфекций кожи и мягких тканей, развившихся в послеоперационном периоде в двух многопрофильных стационарах Португалии. Наиболее частыми возбудителями были E. coli и K. pneumoniae, которые составили 46 и 30% соответственно. P. aeruginosa и S. aureus выделяли из послеоперационных ран значительно реже (в 18 и 13% случаев соответственно). Необходимо отметить, что 72% представителей семейства энтеробактерий продуцировали бета-лактамазы расширенного спектра [16].

Однако в ряде других исследований E. coli не являлась преобладающим возбудителем, но ее доля в структуре была достаточно значимой. Так, в исследовании NNIS, проведенном в 1985-1988 гг., E. coli была пятым по частоте возбудителем нозоко-миальных пневмоний, в 1992-1997 гг. - шестым, в Fole Study - она была на четвертом месте (табл. 1). В исследовании SENTRY, которое проходило в США, странах Европы и Латинской Америки, E. coli находилась на 4-м месте в структуре возбудителей нозокомиальных пневмоний [17].

В двух многоцентровых исследованиях, проведенных в ОРИТ многопрофильных стационаров России в 2002-2004 гг. и 2006-2008 гг., E. coli была

Таблица 1. Частота (в %) бактериальных возбудителей, выделенных от пациентов с нозокомиальной пневмонией в 1985 1998 гг.

Исследование NNIS Исследование Fole

Выделенные возбудители 1985-1988 гг. 1992-1997 гг. 1997-1998 гг.

Staphylococcus aureus 15 20 27

Pseudomonas aeruginosa 17 21 17

Enterobacter spp. 10 9 4

Klebsiella spp. 78 4

Escherichia coli 6 4 13

Haemophilus influenzae 6 - 19

Acinetobacter spp. -6 2

Serratia spp. 54 4

Таблица 2. Основные грамотрицательные возбудители НИ у пациентов, находящихся в ОРИТ

российских стационаров

Частота, %

Возбудители НИ 2002-2004 гг. 2006-2008 гг.

Pseudomonas aeruginosa 34,6 15,3

Acinetobacter baumannii 15,1 21

Klebsiella spp. 13,8 19,5

Escherichia coli 12,8 9,6

Enterobacter spp. 5,4 5,5

Proteus spp. 5,4 3,5

Таблица 3. Чувствительность возбудителей, выделенных от пациентов с нозокомиальной пневмонией (НП) и вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП) (исследование SENTRY, 2004-2008 гг.) [17]

Количество чувствительных штаммов, %

Антибиотики Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Escherichia coli Acinetobacter spp. Enterobacter spp.

Гентамицин 72/66 82/71 85/84 25/18 87/81

Левофлоксацин 60/58 84/76 72/74 16/11 88/89

Цефепим 70/65 87/78 91/87 27/20 93/91

Цефтазидим 68/63 77/68 84/78 12/10 62/64

Меропенем 72/66 99/99 100/100 58/46 100/99

Пиперациллин/тазобактам 76/71 76/71 86/82 19/11 71/70

одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций (табл. 2). Среди всех грамотри-цательных нозокомиальных возбудителей она была на четвертом месте, среди энтеробактерий - на втором [18].

Необходимо отметить, что E. coli обусловливала инфекции разной локализации: нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальные.

Резистентность к антибиотикам

E. coli, так же как и другие нозокомиальные возбудители, характеризуется высокой частотой резистентности к антимикробным препаратам. Так, частота устойчивых штаммов E. coli, выделенных от пациентов с нозокомиальной пневмонией, по данным исследований SENTRY в 2004-2008 гг., составила: к гентамицину - 25% левофлоксацину - 28%, цефепиму - 9%, цефтазидиму - 16%, меро-

Таблица 4. Чувствительность к антибиотикам штаммов E. coli, продуцирующих БЛРС [18]

Количество чувствительных штаммов, %

Антибиотики —

2002-2004 гг.,

Амикацин 61,7 72,6

Амоксициллин/клавуланат 14,0 4,2

Гентамицин 11,4 27,4

Имипенем 100,0 100,0

Ко-тримоксазол 20,7 28,4

Левофлоксацин 19,7 13,7

Меропенем 100,0 100,0

Пиперациллин/тазобактам 73,1 67,4

Ципрофлоксацин 19,2 13,7

пенему - 0%, пиперациллину/тазобактаму - 14% (табл. 3).

Примерно такая же частота резистентности наблюдалась в этом же исследовании у штаммов E. coli, выделенных от пациентов с ВАП. Нечувствительные к гентамицину штаммы составили 16%, к левофлоксацину - 26%, к цефепиму - 13%, к цефтазидиму - 22%, к пиперициллину/ тазобактаму - 18%. К меропенему все штаммы были чувствительны [17].

Согласно российским данным чувствительность к антибиотикам у нозокомиальных E. coli была значительно ниже, особенно у штаммов, продуцировавших бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) (табл. 4).

Штаммы E. coli, обладающие механизмами резистентности, в частности продуцирующие БЛРС, особенно у пациентов, находящихся на лечении в ОРИТ, вызывают наиболее тяжелые и опасные для жизни пациентов инфекции. Испанскими исследователями были проанализированы причины летального исхода при бактериемиях у пациентов в ОРИТ. Из 4172 случаев инфекций кровотока 1218 (29,2%) и 226 (5,4%) были обусловлены E. coli и K. pneumoniae соответственно. Общий уровень смертности пациентов, у которых возбудителями были штаммы с БЛРС, составил 50,9% [19].

Особый интерес представляют данные, полученные в исследовании, проведенном Европейской системой по надзору за антибиотикорезистент-ностью (EARSS) [20]. В исследовании приняли участие 1293 многопрофильных стационара из 31 страны. В 2007 г. было зарегистрировано 163 476 случаев инфекций кровотока, обусловленных E. coli, причем 15 183 (9,3%) штаммов обладали резистентностью к цефалоспоринам III поколения. Смертность среди пациентов, у которых инфекция кровотока была вызвана E. coli, резистент-

ной к цефалоспоринам III поколения, составила 2712 случаев, преимущественно в Турции (40%) и Великобритании. Пациенты провели в стационаре 120 065 дополнительных койко-дней. Общая стоимость пребывания в стационаре пациентов, у которых инфекция кровотока была обусловлена E. coli, резистентной к цефалоспоринам III поколения, составила 18,1 млн евро.

В рамках этого исследования была проведена попытка спрогнозировать количество случаев бактериемий, вызванных E. coli, резистентных к цефалоспоринам III поколения (ЦС III), к 2015 г. Для этого в 791 многопрофильном стационаре в 28 странах была проанализирована динамика количества случаев инфекций кровотока, вызванных резистентными к ЦС III E. coli. С 1 января 2003 г. по 31 декабря 2009 г. число случаев таких инфек-

Количество случаев бактериемии, вызванных резистентными микроорганизмами, хЮОО 90

80

70

60

50

40

30

20

10

MRSA

---Е. coli, резистентные

к ЦС III поколения -----Прогноз

2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015

Годы

Тенденция изменения количества бактериемий, вызванных резистентными штаммами E. coli и S. aureus

ций кровотока в год возросло с 19 332 до 29 938. Резистентность к ЦС III увеличилась с 2,7 до 8,2% (2003 г. vs 2009 г.). Используя регрессионный анализ и апроксимацию данных, исследователи предполагают, что количество случаев бактериемий, вызванных E. coli, резистентных к ЦС III, составит более 80%. (см. рисунок). По данным EARSS, из всех инфекций кровотока наибольшую проблему к 2015 г. будут составлять нозокомиальные инфекции, вызванные антибиотикорезистентными штаммами E. coli, т. е. согласно прогнозу количество инфекций кровотока, вызванных E. coli, будет значительно превосходить количество инфекции кровотока, вызванных MRSA.

Сходные данные по преобладанию в качестве возбудителя бактериемий штаммов E. coli были получены исследователями в Катаре [21]. Наиболее частым возбудителем инфекции кровотока являлась E. coli, которая составила 21,5%, причем все БЛРС-продуцирующие штаммы были множествен-норезистентными. В Израиле в одном из домов по уходу за престарелыми пациентами инфекции кровотока в 31% случаев были обусловлены E. coli, что значительно превосходило количество инфекций, вызванных S. aureus (19%) [22].

Как уже упоминалось ранее, основой проблемой нозокомиальных штаммов E. coli является продукция БЛРС. Такие микроорганизмы обладают резистентностью к цефалоспоринам I-IV поколений и, как правило, имеют множественную резистентность к другим классам антибактериальных препаратов [23]. Однако типы БЛРС варьируют в зависимости от региона. Основными типами БЛРС, продуцируемых нозокомиальными штаммами E. coli, являются TEM, SHV и CTX-M, причем последний широко распространился в мире в результате способности передаваться с различными генетическими элементами, такими как плазмиды, транспозоны и интегроны [24].

Исследования, проводимые в Японии, показали значительно более редкое распространение штаммов E. coli, продуцирующих БЛРС (<5%) по сравнению с другими странами мира [25]. С целью выяснения преобладающих механизмов резистентности с 2003 по 2009 гг. было проведено исследование грамотрицательных возбудителей, выделяемых у пациентов, находившихся на стационарном лечении. Из 2304 изолятов 202 (8,8%) были продуцентами БЛРС. Интересно, что в 2009 г. уже 17,1% штаммов E. coli являлись продуцентами БЛРС. Генотипический анализ показал, что > 90% штаммов являлись носителями CTX-M генотипа, среди которых преобладающим был CTX-M-9; они распространены в стационарах других стран, в то

время как ранее считалось, что основной группой является CTX-M-2.

Среди БЛРС, продуцируемых штаммами E. coli в Испании, наиболее распространенными являются CTX-M-14 и CTX-M-15, причем наиболее распространена клональная группа 025b:H4-B2-ST131, продуцирующая CTX-M-15 как среди внебольнич-ных, так и среди нозокомиальных патогенов [26]. При исследовании, проведенном в 2005-2008 гг. в Галиции, на северо-западе Испании, было отмечено возрастание инфекций, вызванных определенными клональными группами E. coli, продуцирующей CTX-M-14, а именно O1:HNM-D-ST59, O15:H1-D-ST393/ST1394, 020:H34/HNM-D-ST354, O25b:H4-B2-ST131 и 0NT:H21,42-B1-ST101. Эти штаммы характеризовались наличием более 8 факторов вирулентности, что, видимо, и объясняет их широкое распространение.

Отдельной терапевтической проблемой является рост резистентности E. coli к группе фторхино-лонов. Так, например в Дублине, за период с 1999 по 2009 гг, резистентность E. coli, выделенных от пациентов с нозокомиальными ИМП, к ципро-флоксацину выросла до 20% [27].

По данным одного из исследований, проведенного с января по август 2009 г. в Хьюстене у пациентов с нейтропенией, резистентность к фторхиноло-нам у E. coli составила 46% (204/443). Необходимо отметить, что за 13-летний промежуток времени резистентность к фторхинолонам существенно возросла (с 13 до 46%, p=0,001) [28].

Основными механизмами резистентности E. coli к представителям фторхинолонов являются одиночный нуклеотидный полиморфизм в генах gyrA и parC или активное выведение антибиотика из клетки (эффлюкс) [29, 30]. В последние годы в США, Турции, Италии и Австралии получил распространение генетический клон E. coli ST 131, характеризующийся резистентностью к фторхино-лонам и продуцирующий бета-лактамазу CTX-M-15 [30-32].

Наибольшее беспокойство в последние годы вызывает появление и распространение штаммов E. coli, резистентных к карбепенемам. Первые сообщения о резистентности к карбапенемам у грамотрицательных палочек появились в начале 1990-х гг. и были описаны у штаммов P. aeruginosa и Serratia marcescens [33, 34]. Затем в Японии были описаны спорадические случаи и вспышки инфекций, вызванные P. aeruginosa и Enterobacteriaceae, продуцирующие IMP-тип метало-бета-лактамазы (МБЛ) [35, 36]. Увеличение количества штаммов, продуцирующих МБЛ, в дальнейшем наблюдалось в разных странах и являлось

серьезной проблемой для терапии нозокомиаль-ных инфекций [37, 38].

В настоящее время описаны случаи инфекций, вызванных E. coli, продуцирующими те же типы карбапенемаз, как и штаммы P. aeruginosa, A. bau-mannii, K. pneumoniae - это МБЛ (класс Б), KPC-тип карбапенемаз класса А и OXA-тип, гидроли-зующие карбапенемы бета-лактамаза класса D [39]. Были описаны карбапенемазы VIM-1 семейства МБЛ [40]. Последним серьезным сообщением было появление штаммов E. coli, продуцирующих NDM-тип 1 метало-бета-лактамаз (New Delhi metallo-ß-lactamase-1). Штаммы были выделены от пациентов в Канаде и Швейцарии и, по-видимому, были завезены из Индии и Пакистана. Особенностью таких микроорганизмов является резистентность как к карбапенемам, так и к другим классам антибиотиков, за исключением тигециклина и колисти-на [41].

Заключение

Таким образом, роль E. coli как нозокомиально-го патогена на протяжении последнего десятиле-ния постоянно возрастает. В ряде стран кишечная палочка является первым по частоте возбудителем, в других входит в число основной пятерки. Также увеличивается и количество летальных исходов у пациентов с нозокомиальными инфекциями, обусловленными данным возбудителем. Особую проблему для терапии таких инфекций составляет распространение множественнорезистентных штаммов, в том числе устойчивых к антибиотикам группы карбапенемов, причем это связано как с передачей мобильных генетических элементов, так и с клональным распространением. Поэтому актуальными остаются программы по мониторингу за антибиотикорезистентностью, внедрению и поддержанию эпидемиологического контроля в многопрофильных стационарах, контролю качественного уровня исследований бактериологических лабораторий и лабораторий молекулярной биологии.

Литература

1. Vincent J.L. Nosocomial infections in adult intencive-care units. Lancet 2003; 361:2068-77.

2. Stephen J., Mutnick A., Jones R.N. Assessment of pathogens and resistance (R) patterns among intensive care unit (ICU) patients in North America (NA): initial report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2001). Proceedings of the 42nd Interscience Congress of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA. 2002; Abst. C2-297.

3. Escherich T. The intestinal bacteria of the neonate and breast-fed infant. Rev Infect Dis 1989; 11(2):352-6.

4. Conway P.L. Microbial ecology of the human large intestine. In: Gibson G.R. and Macfarlane G.T., eds. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology, and pathology. CRC Press, Boca Raton, FL, 1995; p.1-24

5. Manning S.D., H. Babcock, Heymann D.L. Escherichia coli infections. 2nd ed. Chelsea House, New York, 2010.

6. Hilbert D.V. Uropathogenic Escherichia coli: The PreEminent Urinary Tract Infection Pathogen Nova Science Publishers 2004-2011; p. 1-66.

7. Bopp C.A., Brenner F.W., Fields P.I., et al. Escherichia, Shigella, and Salmonella. In: Murray P.R., Baron E.J. Jorgensen J.H. et al. Clinical Microbiology 8th ed. ASM Press, Washington, 2003; p. 654-71.

8. Baumgart M., Dogan B., Rishniw M., et al. Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn's disease involving the ileum. SME J 2007; 1:403-18.

9. Gould L.H., Demma L., Jones T.F., et al. Hemolytic ure-

mic syndrome and death in persons with Escherichia coli O157:H7 infection, foodborne diseases active surveillance network sites, 2000-2006. Clin Infect Dis 2009; 49:1480-5.

10. Rubino S, Cappuccinelli P, Kelvin DJ. Escherichia coli (STEC) serotype 0104 outbreak causing haemolytic syndrome (HUS) in Germany and France. J Infect Dev Ctries 2011; 5:437-40.

11. Guanche-Garcell H., Requejo-Pino O., Rosenthal V.D., et. al. Device-associated infection rates in adult intensive care units of Cuban university hospitals: International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) findings Int J Infect Dis 2011; 15:e357-62.

12. Arndt S., Lauf H., Weiss G. Spectrum of microbial colonisation and resistance of a surgical ICU in a systematic comparison of the 10-year time period 1996-2005 using routine microbiological testing. Zentralbl Chir 2011; 136:152-8.

13. Luzzaro F., Ortisi G., Larosa M., et al. Prevalence and epidemiology of microbial pathogens causing bloodstream infections: results of the OASIS multicenter study. Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 69:363-9.

14. Son J.S., Song J.H., Ko K.S. Bloodstream infections and clinical significance of healthcare-associated bacteremia: a multicenter surveillance study in Korean hospitals. J Korean Med Sci 2010; 25:992-8.

15. Amazian K., Rossello J., Castella A., et al. Prevalence of nosocomial infections in 27 hospitals in the Mediterranean region. East Mediterr Health J 2010; 16:1070-8.

16. Fernandes R., Prudencio C. Post-surgical wound infections involving Enterobacteriaceae with reduced susceptibility to /3-lactams in two Portuguese hospitals. Int Wound J 2010; 7(6):508-14.

17. Jones R.N. Microbial etiologies of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51(Suppl 1):S81-7.

18. Рябкова Е.Л., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В. с соавт. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherihia coli в стационарах России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2009; 11:161-9.

19. Ferrandez O., Grau S., Saballs P., et al. Mortality risk factors for bloodstream infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing microorganisms. Rev Clin Esp 2011; 211:119-26.

20. Marlieke E. A. de Kraker, Peter G., et al. Mortality and hospital stay associated with resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli bacteremia: estimating the burden of antibiotic resistance in Europe PLoS Med 2011; 8:e1001-104.

21. Khan F.Y., Elshafie S.S., Almaslamani M., et al. Epidemiology of bacteraemia in Hamad general hospital, Qatar: a one year hospital-based study. Travel Med Infect Dis 2010; 8:377-87.

22. Lubart E., Segal R., Haimov E., et al. Bacteremia in a multilevel geriatric hospital. J Am Med Dir Assoc 2011; 12:204-7.

23. Andriatahina T., Randrianirina F., Hariniana E.R., et al. High prevalence of fecal carriage of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a pediatric unit in Madagascar. BMC Infect Dis 2010; 10:204.

24. Chong Y., Ito Y., Kamimura T. Genetic evolution and clinical impact in extended-spectrum /3-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumonia. Infect Genet Evol 2011; 11:1499-504.

25. Chong Y., Yakushiji H., Ito Y., et al. Clinical and molecular epidemiology of extended-spectrum /3-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a long-term study from Japan. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30:83-7.

26. Mora A., Blanco M., Lopez C., et al. Emergence of clonal groups O1:HNM-D-ST59, O15:H1-D-ST393, 020:H34/ HNM-D-ST354, 025b:H4-B2-ST131 and 0NT:H21,42-B1-ST101 among CTX-M-14-producing Escherichia coli clinical isolates in Galicia, northwest Spain. Int J Antimicrob Agents 2011; 37:16-21.

27. Cullen I.M., Manecksha R.P., McCullagh E., et al. The changing pattern of antimicrobial resistance within 42 033 Escherichia coli isolates from nosocomial, community and urology patient-specific urinary tract infections, Dublin, 1999-2009.BJU Int. 2011 Aug 24. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10528.x.

28. Bhusal Y., Mihu C.N., Tarrand J.J., et al. Incidence of fluoroquinolone-resistant and extended-spectrum в-lactamase-producing Escherichia coli at a comprehensive cancer center in the United States.Chemotherapy 2011; 57:335-8.

29. Johnson J.R., Johnston B., Clabots C. Escherichia coli sequence type ST131 as the major cause of serious multi-drug-resistant E. coli infections in the United States. Clin Infect Dis 2010; 51:286-94.

30. Cerquetti M., Giufrè M., García-Fernández A. Ciprofloxa-cin-resistant, CTX-M-15-producing Escherichia coli ST131 clone in extraintestinal infections in Italy. J Clin Microbiol Infect 2010; 16:1555-8.

31. Yumuk Z., Afacan G., Nicolas-Chanoine M.H., et. al. Turkey: a further country concerned by community-acquired Escherichia coli clone O25-ST131 producing CTX-M-15. J Antimicrob Chemother 2008; 62(2):284-8.

32. Platell J.L., Cobbold R.N., Johnson J.R., et al. Commonality among fluoroquinolone-resistant sequence type ST131 extraintestinal Escherichia coli isolates from humans and companion animals in Australia. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3782-7.

33. Watanabe M., Iyobe S., Inoue M., et al. Transferable imi-penem resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:147-51.

34. Ito H., Arakawa Y., Ohsuka S., et al. Plasmid-mediated dissemination of the metallo-beta-lactamase gene blaIMP among clinically isolated strains of Serratia marcescens. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:824-9.

35. Senda K., Arakawa Y., Nakashima K., et al. Multifocal outbreaks of metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-spectrum beta-lactams, including carbapenems. Antinicrob Agents Chemother 1996; 30:349-53.

36. Senda K., Arakawa Y., Ichiyama S., et al. PCR detection of metallo-beta-lactamase gene (blaIMP) in gram-negative rods resistant to broad-spectrum beta-lactams. J Clin Microbiol 1996; 34:2909-13.

37. Rossolini G.M. Acquired metallo-beta-lactamases: an increasing clinical threat. Clin Infect Dis 2005; 41(11):1557-8.

38. Walsh T.R. The emergence and implications of metal-lo-beta-lactamases in Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect 2005; 11(Suppl 6):2-9.

39. Miriagou V., Cornaglia G., Eidelstein M. et al. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues. Clin Microbiol Infect 2010; 2:112-22.

40. Cendejas E., Gómez-Gil R., Gómez-Sánchez P. Detection and characterization of Enterobacteriaceae producing metallo-beta-lactamases in a tertiary-care hospital in Spain. Clin Microbiol Infect 2010; 16:181-3.

41. Kumarasamy K.K., Toleman M.A., Walsh T.R., et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis 2010; 10:597602.