Прогностическая значимость антител к аннексину-5 в развитии осложнений беременности и родов

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АНТИТЕЛ К АННЕКСИНУ-5 В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ

А.А. Тамразян, О.В. Макаров, С.Б. Керчелаева, М.В. Бурденко

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российский государственный медицинский университет ул. Островитянова 1, 119997 Россия, Москва

В статье представлен краткий литературный обзор, посвященный гемостазиологи-ческим аспектам невынашивания беременности. Указанная проблема рассматривается в зависимости от этиологического фактора, вызвавшего патологию сократительной активности матки (антифосфолипидный синдром, гиперандрогения, персистирующие вирусные инфекции).

Авторами обсуждается значение антител к аннексину-5 (aAnx5) - плацентарному ан-тикоагулянтному белку в патогенезе тромбофилии и, как следствие, осложненного течения беременности. Описывается участие и значимость аннексина V в развитии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом, дискутируется его роль в процессе развития невынашивания беременности у женщин с гиперандрогенией и наличием персистирующих вирусных инфекций, которая в настоящее время остается малоизученной и представляет несомненную актуальность в современном акушерстве.

Ключевые слова: невынашивание беременности, патология гемостаза, тромбо-филия, плацентарный антикоагулянтный белок, аннексин-5.

Одним из основных видов акушерской патологии является невынашивание беременности. Частота этого осложнения остается стабильной в течение многих лет и составляет 15-20% от всех желанных беременностей [8]. При этом, не зависимо от причины, вызвавшей потерю беременности, ведущим условием, обеспечивающим нормальное течение гестационного процесса, рост и развитие плода, являются адекватные гемодинамические процессы в единой системе «мать-плацента-плод» [13; 19].

Однако роль плацентарных антикоагулянтных протеинов, таких как ан-нексин V в процессе развития невынашивания беременности остается малоизученной [12; 14]. Поэтому изучение и оценка прогностической значимости сывороточного белка аннексин-5 в развитии тромбофилических состояний в зависимости от этиологического фактора невынашивания беременности представляет несомненную актуальность в современном акушерстве.

Гемостазиологические нарушения у пациенток с привычным невынашиванием. Беременность является тромбофилическим состоянием, при котором активация внутрисосудистого тромбогенеза происходит вслед-

ствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолити-ческой систем организма, что отражает эволюционное приспособление женского организма к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты [8; 15; 21].

Со II триместра беременности повышается активность прокоагулянтных факторов и постепенное снижение антикоагулянтного потенциала крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности. Гиперкоагуляция и физиологический стаз крови являются дополнительными факторами, способствующими развитию тромбоза, которые могут приводить к «привычной потере» плода. Морфологически этот процесс реализуется в виде образования ретроплацентарной гематомы, реологических нарушений (тромбоз спиральных артерий) с последующим формированием плацентарной недостаточности и осложнением в виде отслойки плаценты [10; 11; 20].

Патогенная роль аннексина V в процессе невынашивания беременности. Важная роль в исходах беременности отводится иммунологическим нарушениям в виде аутоиммунных процессов и последующих репродуктивных неудач. Одним из наиболее изученных процессов является антифосфо-липидный синдром [2; 9].

Для реализации аутоиммунного процесса необходимо присутствие в организме не только антифосфолипидных антител, но и так называемых кофакторов, при связывании с которыми формируются истинные комплексы «антиген-антитело». При этом наименее изученным является анионный фосфолипид, связывающий белок с мощной антикоагулянтной активностью -аннексин-5 [7; 19; 21].

Аннексин-5 (анхорин СП, плацентарный антикоагулянтный протеин I, кальбофиндим I, кальций-зависимый фосфолипид, связывающий протеин 33, плацентарный протеин 4, сосудистый антикоагулянт а) относится к эн-дотелиальным факторам и является мембранным белком с молекулярной массой 35 кД, который представлен, главным образом, в эндотелии клеток и плаценте [14].

Основной функцией аннексина-5 является участие в процессе свертывания крови посредством мощной антикоагулянтной способности. Такой антикоагулянтный эффект объясняется возможностью белков вытеснять протеины коагуляции с фосфолипидных поверхностей [2; 8].

Антитромботическое действие его базируется на способности образовывать двухмерные кластеры на поверхности клеток. При этом молекулы аннексина-5 образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу «щита», формирование которого играет тромборегуляторную роль в области контакта с кровеносными сосудами. Ряд авторов [4; 12; 14] считает, что тромбоз и невынашивание беременности при АФС могут быть вызваны разрушением «аннексинового щита» антителами к фосфолипидам.

В исследованиях [16; 21] было показано, что у женщин с наследственной предрасположенностью к повышенному тромбообразованию при наличии повышенного титра аутоиммунных антител беременность протекает с угрозой прерывания в 77,7% случаев. При этом чаще обнаруживаются маркеры антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт (32%) и антитела к аннексину-5 (20,5%).

Другими исследователями [12; 20] четкой зависимости между повышенными показателями антител к аннексину-5 и неблагоприятными исходами гестации не прослежено, поэтому окончательное суждение о значении An х 5 в развитии осложнений и исходах беременности можно будет сделать по мере накоплений результатов дальнейших исследований.

Значение уровня и степени активности антител к аннексину-5 в патогенезе невынашивания беременности у женщин с антифосфолипид-ным синдромом. Антифосфолипидный синдром - это аутоиммунное состояние, при котором группа антифосфолипидных антител играет главную роль в патогенезе таких клинических феноменов, как сосудистый тромбоз и патология беременности [6; 9; 19]. Антифосфолипидные антитела нарушают гемостатический баланс в организме между факторами свертывания крови, фибринолитической системой, тромбоцитами и эндотелием, существенно снижая естественные антиагрегантный и антикоагулянтный потенциалы организма, что создает условия для развития тромбофилических состояний и венозных и/или артериальных тромбозов [2; 15].

В 1994 г. появилась первая публикация Rand J. и соавт., в которой главной причиной акушерских осложнений у женщин с АФС предлагалось считать дефект плацентарного антикоагулянтного протеина - аннексин-5 [17; 21; 22]. После этого в многочисленных работах [5; 9; 14] была показана важная роль антител к аннексину-5 в развитии тромбозов. При этом АФА блокируют транспорт аннексина-5 на поверхность апикальной мембраны трофобласта и удаляют аннексин-5 с поверхности трофобласта с его последующим протеолитическим разрушением [10].

Клинические и гемостазиологические нарушения у женщин с гипе-рандрогенией в период беременности. Беременность и роды могут проявить скрытую дисфункцию органов и систем. В этих условиях имеющаяся ферментативная неполноценность проявляется и способна повлечь за собой ряд гестационных осложнений. Частота патологии беременности при ГА, по данным различных авторов, составляет 21-48% [8; 18].

Известно, что гиперандрогения вызывает снижение кровообращения в матке, что ведет к ее гипоплазии. Одна из причин прерывания беременности при ГА - антиэстрогенный эффект андрогенов и, как следствие, нарушение кровоснабжения в матке, стаз, склеротические изменения в сосудах эндометрия и хорионе, кровоизлияния в децидуальную оболочку, разрыв сосудов с образованием ретроплацентарной гематомы [21].

Считается, что к нарушению беременности и развития плода приводит морфологическая неполноценность плаценты. В последнем триместре беременности в основе преждевременных родов и внутриутробной задержки роста плода у женщин с ГА наиболее часто лежит плацентарная недостаточность, в результате чего нарушается гормональный баланс матери, происходят дистрофические процессы в организме плода [10; 21].

Значение персистирующей вирусной инфекции при невынашивании беременности и ее взаимосвязь с тромбофилическими нарушениями. Роль аннексина-5 в генезе синдрома потери плода у больных с вирусной инфекцией. Вопрос о значении вирусных инфекций в этиологии и патогенезе привычного невынашивания беременности неоднократно обсуждался в литературе. Среди вирусных заболеваний человека значительную роль играет герпетическая (ВПГ ^П) инфекция, которая характеризуется широким распространением, хроническим рецидивирующим течением, многообразием клинических проявлений, преобладанием атипичных, «стертых» форм заболевания [2; 8].

Хронические вирусные инфекции часто прогрессируют на фоне геста-ционной иммуносупрессии и приводят к увеличению частоты патологии беременности, перинатальной заболеваемости и смертности [16; 24; 25].

Диссеминация вируса с поражением последа и инфицированием плода может осуществляться как восходящим, так и гематогенным путем. Исход беременности зависит от особенностей течения герпетической инфекции, частоты, длительности и тяжести ее рецидивов, срока беременности, а также уровня компенсаторно-приспособительных механизмов в системе «мать-плацента-плод» [1; 15; 23].

В современной литературе имеются данные об увеличении при ВПГ-ин-фекции частоты раннего токсикоза, гестоза, хронической плацентарной недостаточности с развитием гипоксии и/или задержки внутриутробного развития плода. Это связано с высоким уровнем тропизма ВПГ к эмбриональным тканям, которые благодаря интенсивности метаболизма и энергетики являются идеальной средой для репликации вируса. Принято считать, что вирусная инфекция усугубляет тромбогенный риск и является триггером клинической манифестации этого состояния [12].

Вирусные инфекции способны вызывать в организме развитие тромбо-филических состояний вследствие непосредственного поражения эндотелия сосудов, развития АФС и/или иммунологических нарушений [9].

Механизм повреждения эндотелия вирусами происходит следующим образом:

1) ингибирование антикоагулянтных/антитромботических свойств сосудистого эндотелия за счет влияния на синтез и экспрессию гепарин-сульфат-протеогликана и подавления экспрессии эндотелиоцитами тромбомодулина, что ведет к уменьшению тромбомодулин-зависимой активации протеина С и способствует повышенному тромбинообразованию;

2) индукция прокоагулянтных/протромботических свойств эпителия путем изменения пространственной коагуляции фосфолипидов мембран, усиления экспрессии тканевого фактора на поверхности эндотелиоцитов. ВПГ-инфицированные эндотелиальные клетки продуцируют в 2-3 раза больше тромбина, чем неинфицированные эндотелиоциты;

3) нарушение экспрессии молекул адгезии (фактора Виллебранда, Р-се-лектина, Е-селектина), что приводит к увеличенному связыванию эндоте-лиоцитами различных клеток - эффекторов воспаления, которые путем секреции цитокинов приводят к «переключению» антикоагулянтных свойств эндотелия на прокоагулянтные;

4) осуществление адгезии Х-фактора, гранулоцитов и абсорбирование на своей поверхности различных иммунных комплексов с повышением синтеза тромбина;

5) снижение синтеза тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора 1-го типа пораженным эндотелием.

В генезе синдрома потери плода у больных с вирусной инфекцией велика роль аннексина V, снижение которого на поверхности ворсинок приводит к развитию тромбозов и инфарктов плаценты [3; 14]. Нарушения в системе гемостаза приводят к недостаточности инвазии цитотрофобласта в миомет-ральные сегменты спиральных артерий, развитию плацентарной недостаточности, гипоксии и задержки внутриутробного роста плода и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности.

Заключение. Последние достижения в области клинической иммунологии, эндокринологии, гемостазиологии, микробиологии, вирусологии позволили взглянуть на проблему невынашивания беременности как результат гемостазиологических нарушений в системе «мать-плацента-плод» [3]. Врожденные и приобретенные экзогенные факторы (антифосфолипидный синдром, гиперандрогения, вирусные инфекции) потенцируют в период беременности различные тромбофилические нарушения вследствие повреждения эндотелия сосудов. Механизмы развития таких состояний в зависимости от действующего этиологического фактора не достаточно изучены и представляют несомненный научно-практический интерес. В связи с этим изучение прогностической значимости одного из антикоагулянтных протеинов -аннексина V позволит внести свой вклад в понимание этиологии и патогенеза многих акушерских осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Агаркова А.А., Логвинов С.В., Диш О.Г., Дикке Г.Б., Габитова Н.А. Морфофункцио-нальные особенности плаценты при гиперандрогении // Рос. вестник акушеров-гинекологов. - 2006. - № 5. - С. 16-19.

[2] Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.С. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М., ГЕОТАР-Медиа, 2007.

[3] Алекберова З.С., Кошелева Н.М., Александрова Е.Н., Хузмиева С.И., Новиков А.А. и др. Антитела к аннексину-5 у беременных с системной красной волчанкой // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 4. - С. 31-34.

[4] Алябьева Е.А. Особенности течения и исходов беременности у женщин с аутоим-

мунными нарушениями и наследственными факторами риска тромбоза при привычном невынашивании: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб, 2008.

[5] Аржанова О.Н., Кузнецова А.В. Лечение плацентарной недостаточности у бере-

менных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью // Consilium medicum. -2006. -Т. 8. - № 6. - С. 28-30.

[6] Бокарев И.Н., Аршинов А.В., Мельников А.П. Антифосфолипидный синдром: современные проблемы // Клиническая медицина. - 2007. - № 11. - С. 4-7.

[7] Винокурова Е.А., Башмакова Н.В., Шабунина Н.Р., Краева О.А. Угроза прерывания беременности в I триместре как фактор формирования перинатальной патологии у женщин с преодоленным привычным невынашиванием // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № 5. - С. 67-74.

[8] Кодзасова З.А. Основные принципы профилактики тромботических и геморрагических осложнений у беременных с тромбоцитопенией, обусловленной антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2006.

[9] Коноплева Т.Н., Лозовская Л.С., Сидельникова В.М., Алексеева М.С., Бакович Е.А. Персистентные вирусные инфекции и факторы, способствующие их активации у женщин с привычным невынашиванием беременности // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 5. - С. 17-20.

[10] Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Беременность, роды и послеродовый период у

больных с вирусной инфекцией. - М.: Триада Х. - 2005. - С. 26-28; 45-49.

[11] Машцария А.Д., Шаховская Н.Г. Профилактика повторных потерь при антифосфо-

липидном синдроме // Врач. - 2008. - № 10. - С. 89-91.

[12] Милованов А.П., Долженко Т.А., Давтян Е.Л. Морфологическая диагностика и па-

тогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме // Архив патологии. - 2005. - № 1. - С. 9-13.

[13] Путилова Н.В. Новые подходы к прогнозированию и профилактике осложнений гестации у пациенток с тромбофилией // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № 5. - С. 193-200.

[14] Радзинский В.Е. Руководство к практическим занятиям по акушерству. - М.: ГЕО-ТАР-Медиа, 2007.

[15] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 3-е изд. -

М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009.

[16] Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Старкова О.Б., Южакова Н.Ю., Аксенова Н.В. Кли-нико-патогенетические особенноси адреналовой гиперандрогении у беременных женщин // Проблемы репродукции. - 2006. - № 6. - С. 94-98.

[17] Уразова Н.В. Нарушения в системе гемостаза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител и факторами тромбогенного риска: Автореф. дис. ... к.м.н. - Челябинск, 2009.

[18] Южакова Н.Ю. Клинико-лабораторная оценка состояния гиперандрогении у беременных женщин: Автореф. дис. ... к.м.н. - Тюмень, 2006.

[19] Bizzaro N., Tonutti E. Villalta D., Tampoia M., Tozzoli R. Prevalence and clinical correlation of anti-phospholipidbinding proteinantibodies in anticardiolipin-negative patients with systemic lupus erythematosus and women with unexplained recurrent miscarriages. -Laboratorio di Patologia Clinica, Ospedale di S. Dona di Piave, Italy // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2005, Jan. - № 129 (1). - Р. 61-68.

[20] Bruggeman C. CMV is involved in vascular pathology // Amer. Heart. J. - 2007. -Vol. 138. - № 5. - P. 473-475.

[21] Rand J.H., Wu X.X., Quinn A.S., Taatjes D.J. Resistance to annexin A5 anticoagulant activity: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome. - Department of Pathology, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N. Y., USA // Lupus. - 2008, Oct. - № 17 (10). - P. 922-930.

[22] Rand J.H., Wu X.X., Quinn A.S., Ashton A.W., Chen P.P. et al. Hydroxychloroquine protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphospholipid antibodies: evidence for a novel effect for an old antimalarial drug. - Department of Pathology, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N. Y., USA // Blood. - 2009, Nov. - № 30.

[23] Nicholson S.C., Hajjar D.P. Viral activation of coagulation cascade // Amer. Heart. J. -

2006. - Vol. 138. - № 5. - P. 461-464.

[24] SutherlandM.R. Coagulation initiated on herpes viruses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -

2007. - Vol. 94. - № 25. - P. 135-144.

[25] Fleming D.N. Herpes and pregnancy // N. Engl. Med. J. - 2008. - Vol. 342. - P. 374380.

PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF ANTIBODIES TO ANNEXIN-5 IN THE COMPLICATIONS DEVELOPMENT OF PREGNANCY

AND CHILDBIRTH

A.A. Tamrazyan, O.V. Makarov, S.B. Kerchelaeva, M.V. Burdenko

Russian State Medical University Department of Obstetrics and Gynecology of Faculty of Medicine Ostrovityanova Str., 1, 119997 Russia, Moscow

This article provides a brief literature review on hemostasiological aspects of habitual noncarrying of pregnancy. This problem is considered, depending on the etiologic factor causing the pathology of uterine contractile activity (antiphospholipid syndrome, hyperandrogen-ism, persistent viral infection).

The authors discuss the significance of antibodies to annexin-5 (aAnx5) - placental anticoagulant protein in the pathogenesis of thrombophilia and, as consequence, feto-maternal disease. The participation and importance of annexin V is described in the development of habitual noncarrying of pregnancy in patients with antiphospholipid syndrome, its role is discussed in process of development of habitual noncarrying of pregnancy in women with hy-perandrogenism and the presence of persistent viral infections, which currently remains poorly known and of undoubted importance in modern obstetrics.

Key words: habitual noncarrying of pregnancy, the pathology of hemostasis, thrombophilia, placental anticoagulant protein, Annexin-5.