ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН, ПОДВЕРГАЮЩИХСЯ ГОРМОНЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
HYPERTENSION TREATMENT IN WOMEN UNDERWENT HORMON REPLACEMENT THERAPY

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент US № 60/375439, поданной 26 апреля 2002 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится, например, к способу понижения кровяного давления и осуществления гормонзаместительной терапии (ГЗТ) у страдающей гипертензией женщины, подвергающейся ГЗТ, который заключается в том, что женщине вводят эффективное количество дроспиренона и эстрогена. В одном из вариантов осуществления изобретения женщина одновременно принимает гипотензивное лекарственное средство.
Дроспиренон (ДРСП) представляет собой 17-α-спиролактоновое производное прогестина, которое в сочетании с эстрогенами применяют для гормонзаместительной терапии (ГЗТ), например женщин, находящихся в постменопаузальной фазе. При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что если страдающим гипертензией женщинам, нуждающимся в ГЗТ, например, женщинам, которые уже принимали гипотензивные лекарственные средства, вводят комбинацию ДРСП и эстрогена, то у них кровяное давление неожиданно понижается по сравнению с женщинами, которые принимают только гипотензивное средство.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол, 17β-эстрадиол или его сложный эфир, или конъюгированный эстроген; композицию вводят орально, трансдермально или путем инъекции, предпочтительно орально; эстроген представляет собой 17β-эстрадиол, который вводят в дозе примерно 1-3 мг/день, и дроспиренон вводят в дозе примерно 1-3 мг/день; женщина находится в постменопаузальной фазе;
и/или гипертензия представляет собой слабую или серьезную гипертензию.
В одном из вариантов осуществления изобретения женщина, подвергающаяся лечению согласно способу, предлагаемому в изобретении, не принимает гипотензивное лекарственное средство (см., например, пример 3 настоящего описания).
В другом варианте осуществления изобретения женщина, подвергающаяся лечению согласно способу, предлагаемому в изобретении, принимает также гипотензивное лекарственное средство, прием которого она начинает до или после введения указанной комбинации или начинает его прием в сочетании с ней. Гипотензивное лекарственное средство может представлять собой, например, диуретик, α-адренергический блокатор, блокатор адренергических нейронов, вазодилататор, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АСЕ), блокатор кальциевых каналов или ингибитор ренина, как правило, ингибитор АСЕ.
В другом варианте осуществления изобретения неожиданно было установлено, что кровяное давление у страдающих гипертензией женщин снижается при введении комбинации дроспиренона и эстрадиола без использования гипотензивного лекарственного средства (см. пример 3).
Женщина, которую можно лечить с помощью способа, предлагаемого в изобретении, представляет собой гипертензивную женщину (страдающую от гипертензии, имеющую повышенное кровяное давление). Она может иметь различную степень гипертензии, например начальную, слабую (например, стадия 1) или серьезную степень гипертензии.
Понижаемое кровяное давление может представлять собой диастолическое, систолическое, среднее и/или артериальное кровяное давление или их комбинацию и может представлять собой измеренное в амбулаторных условиях кровяное давление или кровяное давление, измеренное на рабочем месте (предпочтительно в амбулаторных условиях), измеренное в состоянии покоя или при физической нагрузке днем, и/или ночью, и/или в любой требуемый момент времени после введения комбинации, предлагаемой в изобретении. Как правило, кровяное давление понижается примерно в течение 14 дней после начала приема комбинации.
Кровяное давление можно измерять любым из многочисленных стандартных методов (см., например, приведенные в настоящем описании примеры, где описаны некоторые из методов мониторинга кровяного давления у человека).
Женщина, которую можно лечить с помощью способа, предлагаемого в изобретении, представляет собой женщину, нуждающуюся в гормонзаместительной терапии (ГЗТ). Как правило, женщина находится в менопаузальной или постменопаузальной фазе. В контексте настоящего описания понятия “менопауза” и “менопаузальный” включают как перименопаузальное, так и постменопаузальное состояния. К женщинам, которые нуждаются в ГЗТ, относятся женщины, которые в результате нормального процесса старения вступили или начали вступать в фазу менопаузы, или женщины, у которых менструации прекратились по не связанным с возрастом причинам, например вследствие чрезмерных физических нагрузок или в результате хирургической операции (например, гистерэктомии, овариэктомии).
В одном из вариантов осуществления изобретения женщина, которую подвергают лечению с помощью способа, предлагаемого в изобретении, представляет собой женщину, принимающую гипотензивное лекарственное средство, например, она уже принимала гипотензивное лекарственное средство до введения комбинации, предлагаемой в изобретении, или она начинает принимать гипотензивное лекарственное средство одновременно или после введения комбинации, предлагаемой в изобретении. Период времени между началом лечения с помощью гипотензивного лекарственного средства и введением комбинации, предлагаемой в изобретении, не имеет решающего значения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения снижение кровяного давления у женщины, если она принимает комбинацию, предлагаемую в изобретении, происходит в большей степени, чем при приеме только одного гипотензивного лекарственного средства.
Женщины, которые подвергаются лечению с помощью способа, предлагаемого в изобретении, могут принимать любое из многочисленных стандартных гипотензивных лекарственных средств (лекарственных средств, обладающих эффективностью в отношении снижения или облегчения гипертензии), включая, например, диуретики, α- и/или β-адренергические блокаторы, агенты, воздействующие на центральную нервную систему (ЦНС), блокаторы адренергических нейронов, вазодилататоры, ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ренина или другие гипотензивные агенты или их комбинации.
Диуретики включают, например, ацетазоламид; амилорид; бендрофлуметиазид; бензтиазид; буметанид; хлортиазид; хлорталидон; циклотазид; этакриновую кислоту; фуросемид; гидрохлортиазид; гидрофлуметиазид; индакринон (в виде рацемической смеси, или в виде индивидуального (+)- или (-)-энантиомера, или в виде какой-либо конкретной смеси, например, 9:1, указанных энантиомеров соответственно); метолазон; метиклотиазид; музолимин; политиазид; хинетазон; этакринат натрия; нитропруссид натрия; тикринафен; триамтерен и трихлорметиазид.
α-адренергические блокаторы включают, например, дибенамин; фентоламин; феноксибензамин; празозин и толазолин.
β-адренергические блокаторы включают, например, атенолол; метопролол; надолол; пропранолол; тимолол и различные другие агенты, перечисленные в USP 5001113.
Агенты, воздействующие на ЦНС, включают, например, клонидин и метилдопа.
Блокаторы адренергических нейронов включают, например, кванетидин; резерпин и другие алкалоиды раувольфии, такие как ресциннамин.
Вазодилататоры включают, например, диазоксид; гидралазин и миноксидил.
Блокаторы кальциевых каналов включают, например, соединения, перечисленные в USP 5001113.
Ингибиторы ренина включают, например, пепстатин и ди- или трипептидные ингибиторы ренина, описанные в USP 5001113 и приведенных в этом документе ссылках.
Другие гипотензивные агенты включают, например, аминофиллин; ацетаты и таннаты криптенамина; дезерпидин; мереметоксиллинпрокаин; паргилин и камсулат тирметафана.
Как правило, женщина, подвергающаяся лечению с помощью способа, предлагаемого в изобретении, представляет собой женщину, принимающую ингибитор АСЕ, такой, например, как беназеприл, каптоприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, лисиноприл, пентоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, трансолаприл, зофеноприл; пептиды, такие, которые описаны в USP 6232438 и приведенных в этом документе ссылках; соединения, описанные в USP 6300362; агенты, перечисленные в USP 5001113, и т.п.
Такие гипотензивные агенты вводят стандартными методами с использованием стандартных доз, наборов, схем приема лекарственного средства и путей введения.
Как известно в данной области, в методах гормонзаместительной терапии можно применять любой из многочисленных эстрогенов. Такие эстрогены включают, например, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол (прежде всего 17-β-эстрадиол, известный под названием Е2) и их сложные эфиры (например, валерат, ацетат, бензоат или ундецилат); эстриол; сукцинат эстриола; фосфат полиэстриола; эстрон; сульфат эстрона; природные или синтетические эстрогены и конъюгированные эстрогены.
ДРСП можно получать от поставщиков (например, от фирмы Sobering Aktiengesellschaft) или его можно синтезировать стандартными методами, например методами, описанными в USP 6121465 и в Drugs of the Future, 25 (12), 2000, сс.1247-1256.
ДРСП и эстроген можно вводить пациенту стандартными методами с использованием стандартных схем введения, наборов, путей введения и доз, которые все хорошо известны специалистам в данной области.
Применяемые для ГЗТ схемы введения являются стандартными, и они хорошо известны в данной области. Эстроген и ДРСП можно вводить одновременно в течение любого периода времени, например ежедневно, 1-4 раза в неделю, еженедельно, в течение 2-3 недель в месяц и т.д. Два компонента можно вводить раздельно (например, как описано в USP 6083528), например, с использованием стандартного набора, или в виде объединенного препарата (например, таблетки или капсулы).
Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить любым из многочисленных стандартных путей, включая, например, оральный (например, с использованием растворов, суспензий, таблеток, драже, капсул или пилюль), парентерально (включая подкожную инъекцию или внутривенную, внутримышечную или интрастернальную инъекцию или методом инфузии), путем ингаляции спрея, трансдермально, ректально или вагинально (например, с помощью вагинальных колец или кремов). Два компонента можно вводить одинаковым путем или различными путями (например, эстроген вводить трансдермально, а ДРСП интравагинально).
Доза, которая является “эффективной” для осуществления гормонзаместительной терапии, представляет собой дозу, которая позволяет предупреждать или ослаблять (облегчать) побочные физиологические действия или симптомы, обусловленные пониженными количествами эстрогена, среди многих других, например, такие как потеря костной ткани и возникающие вследствие этого структурные деформации. Доза композиции, предлагаемой в изобретении, которая является “эффективной” для снижения кровяного давления, представляет собой дозу, которая позволяет достигать измеримое снижение кровяного давления. Согласно способам, предлагаемым в изобретении, можно вводить любую эффективную дозу, предпочтительно в виде композиции с низкой дозой.
Эффективные дозы эстрогенов являются стандартными, и они хорошо известны в данной области. Как правило, примерные дозы для орального введения составляют, например, для этинилэстрадиола 0,001-0,030 мг/день, местранола 5-25 мкг/день, эстрадиола (включая 17-β-эстрадиол) 0,5-6 мг/день, фосфата полиэстриола 2-8 мг и конъюгированных эстрогенов 0,3-1,2 мг/день. Для специалиста в данной области должны быть очевидны дозы при использовании других средств введения. Например, дозы, вводимые трансдермально, отличаются от указанных вследствие различной адсорбционной эффективности применяемого носителя.
Эффективные дозы дроспиренона являются также стандартными и хорошо известными специалисту в данной области. Стандартные дозы для орального введения составляют примерно 1,0-3,0 мг/день.
Предпочтительные комбинации для орального введения, предлагаемые в изобретении, содержат 3 мг ДРСП/1 мг Е2 и 1 мг ДРСП/1 мг Е2.
Следует понимать, конечно, что конкретный уровень доз и частота введения доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, путь и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, серьезность конкретного состояния и хозяина, подвергающегося терапевтическому лечению.
Поскольку способ, предлагаемый в изобретении, предполагает осуществление ГЗТ, необходимо вводить индивидуальные дозы эстрогена и ДРСП в течение продолжительного периода времени, т.е. в течение более одного месяца, как правило, в течение по меньшей мере нескольких месяцев и обычно в течение одного или нескольких лет и часто в течение одного или нескольких десятилетий. В течение этого периода времени уровень индивидуальной дозы эстрогена или ДРСП или их обоих можно изменять по меньшей мере один раз или часто два или большее количество раз, как правило, например, в случае эстрогена ступенчато повышая дозу до тех пор, пока не будет найдена минимальная эффективная терапевтическая доза. Часто ее можно снова уменьшать, когда пациент переходит от пери- к постменопаузальной фазе, поскольку доза эстрогена, необходимая для предупреждения потери костной ткани в менопаузе, как правило, выше, чем доза, необходимая для эффективного лечения климактерических осложнений.
Для любого конкретного типа стандартной дозируемой формы композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготавливать согласно утвержденным фармацевтическим методам с использованием стандартных фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя, эксципиента, связующего вещества, консерванта, стабилизатора, корригента и/или адъюванта и т.д.
В данной области традиционно применяют композиции для орального введения. Например, таблетки, как правило, содержат фармацевтически приемлемый носитель, например связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиент, такой как бифосфат кальция или целлюлоза; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; замасливатель, такой как стеарат магния; и/или подслащивающий агент или корригент. Если стандартная доза представляет собой капсулу, то она может содержать в дополнение к материалам указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Могут присутствовать различные другие материалы, такие как покрытия или вещества, модифицирующие физическую форму стандартной дозы. Например, на таблетки или капсулы можно наносить покрытие из шеллака, сахара или их обоих. Сироп или эликсир могут содержать действующее вещество, воду, спирт или т.п. в качестве носителя, глицерин в качестве солюбилизатора, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый корригент. Предназначенные для орального введения в виде суспензии такие композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, повышающего вязкость, и подслащивающие вещества/корригенты, известные в данной области. Указанные композиции в виде таблетки с быстрым высвобождением могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, бифосфат кальция, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители и замасливатели, известные в данной области.
Композиции, предназначенные для инъекции, представляют собой стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для последующего приготовления стерильных растворов или дисперсий. Растворы должны быть стабильными и должны быть предохранены от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Инъецируемые растворы или суспензии можно приготавливать согласно известным в данной области методам с использованием соответствующих нетоксичных пригодных для парентерального введения разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих, или смачивающих, или суспендирующих агентов, таких как стерильные мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Композиции, предназначенные для ректального введения в форме суппозиториев, можно получать путем смешения лекарственного средства с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, таким как кокосовое масло, синтетические глицериды или полиэтиленгликоли, которые находятся в твердом состоянии при комнатной температуре, но переходят в жидкое состояние и/или растворяются в полости прямой кишки и высвобождают лекарственное средство.
Методы приготовления ГЗТ-композиций, предназначенных для местного применения (например, в виде выдавливаемых из туб вязких жидкостей, полутвердых препаратов, таких как гели, мази или кремы, или способного к растеканию твердого вещества, такого как карандашный дезодорант) и обработки ими пациента, например, путем нанесения на поверхность, представляющую собой кожу или слизистую оболочку, описаны в USP 6083528.
В приведенном выше описании и представленных ниже примерах все температуры даны в нескорректированном виде в градусах Цельсия; и, если не указано иное, все части и проценты представляют собой мас.% и част.%.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 - изменение среднего систолического кровяного давления в течение 24 ч на 14-й день лечения по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения).
На фиг.2 - изменение среднего диастолического кровяного давления в течение 24 ч на 14-й день лечения по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения).
На фиг.3 - изменение измеренного в амбулаторных условиях систолического кровяного давления в течение 24 ч в состоянии покоя (день 14) по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения) у пациентов (женщины со слабой степенью гипертензии, находящиеся в постменопаузальной фазе, которые принимали малеат эналаприла в дозе 20 мг/день в течение лечения), которым вводили ДРСП или плацебо. Горизонтальные линии соответствуют средним значениям.
На фиг.4 - изменение измеренного в амбулаторных условиях диастолического кровяного давления в течение 24 ч в состоянии покоя (день 14) по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения) у пациентов (женщины со слабой степенью гипертензии, находящиеся в постменопаузальной фазе, которые принимали малеат эналаприла в дозе 20 мг/день в течение лечения), которым вводили ДРСП или плацебо. Горизонтальные линии соответствуют средним значениям.
На фиг.5 - изменение дневного и ночного измеренного в амбулаторных условиях систолического кровяного давления в течение 24 ч в состоянии покоя (день 14) по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения) у пациентов (женщины со слабой степенью гипертензии, находящиеся в постменопаузальной фазе, которые принимали малеат эналаприла в дозе 20 мг/день в течение лечения), которым вводили ДРСП или плацебо. Горизонтальные линии соответствуют средним значениям.
На фиг.6 - изменение дневного и ночного измеренного в амбулаторных условиях диастолического кровяного давления в течение 24 ч в состоянии покоя (день 14) по сравнению с исходным уровнем (день 1 перед началом лечения) у пациентов (женщины со слабой степенью гипертензии, находящиеся в постменопаузальной фазе, которым вводили малеат эналаприла в дозе 20 мг/день в течение лечения), которые принимали ДРСП или плацебо. Горизонтальные линии соответствуют средним значениям.
На фиг.7 - систолическое среднее кровяное давление в течение дней проведения исследования (давление измеряли на рабочем месте, за исключением дней 1 и 14, в которые среднее кровяное давление измеряли в течение 24 ч в амбулаторных условиях). День исследования 1 соответствует дню 1 перед началом лечения).
На фиг.8 - систолическое кровяное давление в течение дней проведения исследования (давление измеряли на рабочем месте, за исключением дней 1 и 14, в которые среднее кровяное давление измеряли в течение 24 ч в амбулаторных условиях). День исследования 1 соответствует дню 1 перед началом лечения).
Примеры
Пример 1. Введение ДРСП/Е2 женщинам со слабой степенью гипертензии, находящимся в постменопаузальной фазе, которые принимали ингибитор АСЕ - описание метода
Этот опыт представляет собой двойное контрольное рандомизированное испытание на двух параллельных группах с целью сравнения действия ДРСП (в дозе 3 мг)/Е2 (в дозе 1 мг) и плацебо на измеряемое в амбулаторных условиях в течение 24 ч кровяное давление у находящихся в постменопаузальной фазе пациенток со слабой степенью гипертензии, которые уже принимают (например, постоянно принимают) по 10 мг малеата эналаприла дважды в день.
Пациенты
Для включения в исследование каждая пациентка должна была удовлетворять следующим критериям: быть здоровой, находиться в менопаузальной фазе (естественной или обусловленной хирургической операцией), иметь возраст 45-75 лет, проходить лечение от гипертензии слабой степени с помощью ингибитора АСЕ малеата эналаприла (доза 10 мг дважды в день в течение по меньшей мере 7 дней), вес должен быть не менее 100 фунтов и рост и размеры находятся в пределах ±15% от нормы. Пациентки имели систолическое кровяное давление, равное 150 мм рт.столба или менее, и диастолическое кровяное давление, равное 90 мм рт.столба или менее. При отборе пациентки должны были иметь уровень калия в сыворотке от 3,5 до 4,5 мэкв./л и клиренс креатинина выше 60 мл/мин. Пациенток не включали в исследование, если при проведении отбора они подпадали под любой из следующих критериев: значимые с клинической точки зрения аномальные показания лабораторных анализов и аномалии электрокардиограммы (ЭКГ); история болезней, имеющих существенное значение, анамнез злоупотребления лекарственными средствами или алкоголем в последние 10 лет, положительные результаты тестов на гепатит В или С и ВИЧ; установленный в прошлом диагноз рака любого типа; курение в течение предшествующего года; сдача пинты или более крови в течение периода 3 месяцев до проведения исследования, выявленная чувствительность к лечению эстрогеном, ДРСП или эналаприлом.
Схема исследования
Опыт представлял собой двойное контрольное рандомизированное исследование на двух параллельных группах. Режимы обработки были следующие:
Тест: таблетка малеата эналаприла 10 мг, вводимая орально дважды в день, (bid)+таблетка ДРСП (3 мг)/Е2 (1 мг), вводимая орально ежедневно в течение 14 дней
Плацебо: таблетка малеата эналаприла 10 мг, вводимая орально, bid + таблетка-плацебо, имитирующая ДРСП/Е2, вводимая орально ежедневно в течение 14 дней.
Пациентки начинали принимать эналаприл по меньшей мере за 7 дней до начала лечения и продолжали принимать в течение периода лечения (14 дней). Для этого 24 женщин, находящихся в постменопаузальной фазе, случайным образом разделяли на группы, которые подвергали одному из указанных выше режимов обработки. В целом исследование проводили как в клинических, так и амбулаторных условиях. В 1 день перед началом лечения пациенты посещали клинику, где им в амбулаторных условиях измеряли в течение 24 ч кровяное давление и проводили лабораторные анализы. В день 1 лечения пациенток выписывали из клиники после введения дозы, с которого начиналась 14-дневная фаза лечения, состоящего из введения действующего вещества или плацебо при продолжении лечения с использованием эналаприла. Пациентки возвращались в клинику в день 2 лечения и каждые 2 дня после этого (вплоть до дня 12) для лабораторных оценок безопасности и определения концентраций ДРСП в плазме. В день 14 лечения пациентки возвращались в клинику на период приблизительно 24 ч, в течение которого им вводили последнюю дозу лекарственного средства и в амбулаторных условиях осуществляли в течение 24 ч измерение кровяного давления и лабораторные анализы.
Мониторинг кровяного давления в амбулаторных условиях
Мониторинг кровяного давления в амбулаторных условиях (АМКД) осуществляли с использованием прибора типа Spacelabs Inc. Model 90207 (фирма Spacelabs Inc., Редмонт, шт.Вашингтон) согласно стандартному протоколу в день 1 перед лечением и в день 14 лечения. Монитор инициализировали для каждой пациентки и манжету для измерения кровяного давления помещали на недоминантную руку. Для проверки калибровки монитора снимали пять корелляционных показаний с использованием ртутного сфигмоманометра (типа Baunometer, фирма W.A.Baum Co., Inc., Копиаг, шт.Нью-Йорк). Показания регистрировали каждые 20 мин в течение периода времени с 7 ч утра до 11 ч вечера и затем каждые 30 мин с 11 ч вечера до 7 ч утра. Через 24 ч мониторинг кровяного давления прекращали и монитор отсоединяли. Затем АМКД-данные передавали для анализа в Biomedical Systems с помощью модема, присоединенного к предназначенной для этого телефонной линии. Пациенток инструктировали о необходимости держать неподвижной их руку в течение процесса регистрации кровяного давления. Не разрешалось принимать душ и заниматься интенсивными физическими упражнениями.
Лабораторные анализы
Активность ренина в плазме (АРП) оценивали путем измерения образования ангиотензина I из ангиотензиногена с помощью поступающего в продажу набора для РИА. Образцы крови брали за 24 ч до введения дозы (момент времени ноль, день 1 до начала лечения) утром натощак по меньшей мере через 1 ч после подъема примерно в одно и то же время в день 1 перед началом лечения и в день 14 лечения. Кроме того, пациенты находились в амбулатории в течение 30 мин до отбора образцов. Пациенты воздерживались от приема лекарственных средств предпочтительно за 3 недели до взятия образцов крови.
Содержание альдостерона в сыворотке измеряли с помощью поступающего в продажу набора для РИА. Образцы крови брали за 24 ч до введения дозы (момент времени ноль, день 1 до начала лечения). Пациенты находились в амбулатории за 2 ч до и в течение периода взятия образцов крови и воздерживались от приема лекарственных средств предпочтительно в течение 3 недель до взятия образцов крови.
Статистические методы
0
1
Результаты измерений среднесуточного (измеренного в течение 24 ч) систолического и диастолического кровяного давления анализировали с помощью ANCOVA с использованием исходных значений (день 1 перед началом лечения) в качестве ковариант. Предполагалось, что результаты измерений кровяного давления подчиняются нормальному закону распределения со стандартными дисперсиями. Причинами вариаций являлись: режимы обработки (фиксированный фактор, зависящий от уровней тестируемого соединения и плацебо) и исходное значение (коварианта). Качество подбора кривой оценивали с помощью графика остаточных величин. Проверяли, какая гипотеза является верной: Н: µт=µр или альтернативная гипотеза: H: µт≠µр при уровне статистической значимости 5%. Индивидуальные отклонения от исходного уровня данных измерений как систолического, так и диастолического кровяного давления в течение 24 ч, в дневное время и ночью анализировали с использованием парного t-критерия.
Пример 2. Введение ДРСП/Е2 женщинам со слабой степенью гипертензии, находящимся в постменопаузальной фазе, которые принимали ингибитор АСЕ - результаты
Демографические данные
В целом для рассматриваемого двойного контрольного рандомизированного исследования было отобрано 24 женщины со слабой степенью гипертензии, которых случайным образом разделяли на две параллельные группы. Пациентки представляли собой женщин, находящихся на постменопаузальной фазе, с возрастом (среднее значение ± стандартное отклонение (СКО)) 57±5, 62±6 лет и весом 77±11, 70±7 кг для групп, подвергавшихся обработке плацебо и ДРСП/Е2 соответственно. Изучаемая популяция включала женщин кавказской национальности (4%), афро-американок (4%) и испанок (92%). Все 24 пациентки полностью прошли исследование.
24-часовое измерение в амбулаторных условиях кровяного давления и частоты сердечных сокращений
В таблице представлена сводка результатов измерений кровяного давления в течение 24 ч в амбулаторных условиях для групп пациентов, принимавших плацебо и ДРСП/Е2.
Как систолическое, так и диастолическое кровяное давление в группе, подвергавшейся обработке ДРСП/Е2, были существенно ниже по сравнению с группой, которая получала плацебо. Снижение кровяного давления, скорректированного с учетом исходного уровня, составляло для систолического давления 9 мм рт.столба (р=0,006) и для диастолического давления 6 мм рт.столба (р=0,003) (см. фиг.1 и 2). Изменения систолического и диастолического кровяного давления по сравнению с исходным уровнем для отдельных пациенток представлены на фиг.3 и 4. В группах, которые принимали плацебо, не было выявлено существенных изменений систолического или диастолического кровяного давления в день 14 лечения по сравнению с днем 1 перед лечением (исходный уровень). В группе, принимавшей ДРСП/Е2, среднее систолическое/диастолическое кровяное давление уменьшалось от 139/80 мм рт.столба (исходный уровень) до 130/75 в день 14 лечения. Было обнаружено статистически достоверное различие изменения как систолического (р=0,014), так и диастолического (р=0,007) кровяного давления у группы, принимавшей ДРСП/Е2, и группы, принимавшей плацебо.
Изменения дневного и ночного систолического и диастолического кровяного давления по отношению к исходному уровню для групп, принимавших плацебо и ДРСП/Е2, представлены на фиг.5 и 6. При мониторинге дневного и ночного кровяного давления в группе, принимавшей плацебо, не было выявлено существенных изменений ни систолического, ни диастолического давления по сравнению с исходным уровнем. Однако в группе, принимавшей ДРСП/Е2, было выявлено существенное снижение дневного систолического (р=0,007) и диастолического (р=0,006) кровяного давления по сравнению с исходным уровнем. Ночное кровяное давление не претерпевало существенных изменений.
На фиг.7 и 8 представлены данные о средних изменениях ежечасно измеряемого в амбулаторных условиях в день 14 систолического и диастолического кровяного давления по сравнению с исходным уровнем. Средние изменения относительно исходного уровня для пациентов в группе, принимавшей плацебо, колебались относительно нулевой линии, что свидетельствует об отсутствии направленного изменения в течение 24-часового периода мониторинга. С другой стороны, в группе пациенток, принимавших ДРСП/Е2, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем находилось, как правило, ниже нулевой линии, что свидетельствует о постоянном и достоверном понижающем кровяное давление действии.
Не было выявлено различия частоты суточных, дневных и ночных сердечных сокращений, измеренных в день 14 лечения и в день 1 перед началом лечения в группах, принимавших плацебо и ДРСП/Е2.
Фармакодинамические характеристики в сыворотке и плазме
Данные об изменениях в АРП и содержании альдостерона в сыворотке в день лечения 14 по сравнению с днем 1 перед лечением свидетельствуют о наличии существенной вариабельности между пациентками. Изменение АРП (среднее значение (СКО)) составляло 1,13 (2,12) нг/мл/ч для группы, принимавшей ДРСП/Е2, и не отличалось от группы, принимавшей плацебо, для которой соответствующие значения составляли 2,3 (5,1) нг/мл/ч, р=0,50. С другой стороны, содержание альдостерона в сыворотке возрастало на 2,6 (4,5) нг/дл в группе, принимавшей ДРСП/Е2, и уменьшалось на 0,3 (5,5) нг/дл в группе, принимавшей плацебо, при этом разница была статистически достоверной (р=0,08). Для группы пациенток, принимавших ДРСП/Е2, выявленное увеличение содержания альдостерона в сыворотке по сравнению с исходным уровнем согласуется с небольшим антиминералкортикоидным действием, обусловленным ДРСП. Данные о фармакокинетических характеристиках ДРСП и оценке сохранения калия в сыворотке опубликованы у Karara и др., J. Clin. Pharmacol. 41, 2001, сс.1014-1033.
Пример 3. Введение ДРСП/Е2 женщинам со слабой степенью гипертензии, находящимся в постменопаузальной фазе, которые не принимали ингибитор АСЕ
В двойном контрольном, проводимом в нескольких центрах рандомизированном опыте при изучении воздействия на эндометрий у 1142 женщин, находящихся в постменопаузальной фазе, которые принимали в течение 1 года одну из четырех указанных ниже доз ДРСП (0,5, 1, 2 и 3 мг), было установлено, что в отличие от женщин, которые принимали только Е2, среднее систолическое и диастолическое кровяное давление снижалось по сравнению с исходным уровнем во всех группах, подвергавшихся лечению. При post hoc-анализе подгруппы женщин (1 мг Е2, N=15; 1 мг Е2+0,5 мг ДРСП, N=20; 1 мг Е2+1 мг ДРСП, N=27; 1 мг Е2+2 мг ДРСП, N=15; 1 мг Е2+3 мг ДРСП, N=25) с повышенным исходным кровяным давлением (КД) (систолическое КД≥140 мм рт.столба и/или диастолическое КД≥90 мм рт.столба) было установлено, что среднее систолическое и диастолическое давление через 11 недель снижалось во всех группах, при этом было выявлено, что в среднем систолическое давление снижалось в большей степени. Среднее снижение систолического кровяного давления оказалось выше в группах, принимавших ДРСП+Е2 (от -8,9 до 12,7 мм рт.столба), по сравнению с группой, принимавшей только Е2 (-3,7 мм рт.столба). Указанное среднее снижение было статистически достоверным (р<0,05) для всех групп, принимавших ДРСП+Е2.
На основе приведенного выше описания специалист в данной области легко может понять основные отличительные особенности настоящего изобретения и без отклонения от объема и сущности изобретения может сделать изменения и модификации изобретения для его адаптации к различным случаям и условиям применения.
Предполагается, что на основе приведенного выше описания специалист в данной области может без дополнительных экспериментов реализовать на практике настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Таким образом, описанные выше предпочтительные конкретные варианты осуществления изобретения служат только для иллюстрации и никоим образом не направлены на ограничение остальной части изобретения.
Содержание всех заявок, патентов и публикаций, процитированных выше и указанных на чертежах, полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Объектами изобретения являются способ снижения кровяного давления и осуществления гормонзаместительной терапии (ГЗТ) у страдающей гипертензией особи млекопитающего женского пола (женщины), подвергающейся ГЗТ, который заключается в том, что женщине вводят эффективные количества дроспиренона (ДРСП) и эстрогена; причем указанную комбинацию вводят орально, трансдермально или путем инъекции; где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, 17β-эстрадиол или конъюгированный эстроген; где эстроген представляет собой 17β-эстрадиол, который вводят в дозе 1-3 мг/день, и дроспиренон вводят в дозе 1-3 мг/день; и/или где женщина находится на постменомаузальной фазе.
Другим объектом изобретения является способ снижения кровяного давления и осуществления гормонзаместительной терапии (ГЗТ) у страдающей гипертензией особи млекопитающего женского пола (женщины), подвергающейся ГЗТ, где женщина принимает гипотензивное лекарственное средство, который заключается в том, что женщине вводят эффективные количества дроспиренона (ДРСП) и эстрогена; причем женщина начинает принимать гипотензивное лекарственное средство до или после введения указанной комбинации; где женщина начинает принимать гипотензивное лекарственное средство одновременно с введением указанной комбинации; где указанное гипотензивное лекарственное средство представляет собой диуретик, α-адренергический блокатор, блокатор адренергических нейронов, вазодилататор, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АСЕ), блокатор кальциевых каналов или ингибитор ренина; где указанное гипотензивное лекарственное средство представляет ингибитор АСЕ; где указанную комбинацию вводят орально, трансдермально или путем инъекции; где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, 17β-эстрадиол или конъюгированный эстроген; где эстроген представляет собой 17β-эстрадиол, который вводят в дозе 1-3 мг/день, и дроспиренон вводят в дозе 1-3 мг/день; и/или где женщина находится на постменомаузальной фазе.
Еще в одном варианте осуществления изобретения неожиданно было установлено, что можно также снижать кровяное давление у страдающих гипертензией женщин, которые не принимают гипотензивное лекарственное средство, путем введения комбинации дроспиренона и эстрадиола (см. пример 3).