Новые подходы к диагностике осложненных форм пневмонии у детей

УДК: 612.6.02.015.37:616-089.843

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ

Т.Л.КИМ, Х.П.АЛИМОВА, Э.С.САТВАЛДИЕВА

New approaches to the diagnostics of complicated types of pneumonia in children

Т. L.KIM, H.P.ALIMOVA, E.S.SATVALDIEVA

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

Рассмотрены диагностические и прогностические возможности нового биохимического маркера бактериальных инфекций - прокальцитонина (ПКТ) при осложненных гнойно-септических формах пневмонии у детей. Проанализированы результаты дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной инфекций и аутоиммунных заболеваний тестом на прокальцитонин, проведена сравнительная оценка ПКТ и других маркеров воспаления.

Ключевые слова: пневмония, дети, осложнения, диагностика, маркеры воспаления, прокальцитонин.

Diagnostic and prognostic abilities of new bio-chemical marker of bacterial infections - procalcitonin at complicated purulent-septic kinds of pneumonia in children have been examined. The results of differential diagnostics of bacterial and viral infections, autoimmune diseases by procalcitonin have been analysed.

Keywords: pneumonia, child, complication, diagnostics, inflammatory markers, procalcitonin test.

Пневмония является одним из самых распространенных и серьезных заболеваний легких у детей [1-3]. В структуре лёгочной патологии детей раннего возраста острые пневмонии составляют около 80%, входя в число 10 наиболее частых причин смерти среди детей [1-3]. По данным ВОЗ, заболеваемость пневмонией у детей раннего возраста в экономически развитых странах не превышает 3-4% и составляет не более 89% от всех причин смертности, а в развивающихся - 10 -20%, при этом ее удельный вес в структуре причин детской смертности превышает 25%. Данные литературы свидетельствуют о том, что среди всех больных, госпитализированных по поводу острой пневмонии, новорожденные составляют менее 1%, дети от 1 до 11 месяцев — 29%, от 1 года до 5 лет — 50%, старше 5 лет — 20% больных [2,5,7,8].

Согластно отчету ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире (2005), «каждый год 10,6 млн детей нашей планеты умирают, так и не дожив до своего пятого дня рождения, среди основных причин детской смертности острые респираторные инфекции и, в частности пневмония, составляют 19% всех смертей».

Одна из серьезнейших проблем - осложненные формы пневмонии, поскольку они являются главной причиной летального исхода. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетие, это утверждение справедливо и сегодня.

В Узбекистане на долю острых респираторных заболеваний и пневмоний у детей до 5 лет приходится 50-60% всей заболеваемости детей [2]. Удельный вес острых пневмоний как основной причины смерти у детей до 5 лет на 2009 год составил 5,82.

В последние годы отмечается значительное расширение спектра возбудителей острой пневмонии, что вызывает существенное изменение клинического течения этого заболевания [2,3,8,11]. Так, в Узбекистане в результате комплексного патологоанатомического, вирусологического и бактериологического исследования выявлено увеличение вирусной, вирусно-бактериальной инфекции (43,7%) и условно-патогенных возбудителей, в частности Klebsiella pneumoniae и Staphyloccocus aureus, в этиологии острых

пневмоний у детей раннего возраста (1990-2006 гг.) [2]. Данные, полученные в России и за рубежом, также вполне сопоставимы, хотя и были получены разными методами: с помощью выявления возбудителя или его антигена в плевральном экссудате, в пунктатах легкого, а также антител к хламидиям, микоплазме и пневмококковых иммунных комплексов [10, 16]. Сведения иностранных авторов о преобладании вирусных пневмоний основаны на результатах исследования больных, у которых в качестве критериев пневмонии рассматривались только мелкопузырчатые хрипы при отсутствии инфильтративных или очаговых изменений [10, 16].

Основными причинами развития тяжелых и осложненных форм заболевания (5,03% от всех форм пневмоний) являлись поздняя диагностика, несвоевременность назначения антибиотиков и неадекватное их применение. Среди причин поздней диагностики пневмонии отмечают позднюю обращаемость, недооценку клинических симптомов заболевания и нерациональную антимикробную терапию [7-9].

Подбор антибиотиков для лечения пневмоний оптимален при расшифровке ее этиологии; однако экспресс-методы оказываются не всегда надежными и доступными. Альтернативой явилось эмпирическое определение наиболее вероятного возбудителя с учетом очевидных симптомов, а также возраста больного, времени и места развития заболевания. В последние годы российские ученые неоднократно обсуждали эту проблему с учетом принципов доказательной медицины. Были одобрены поправки к Классификации неспецифических болезней органов дыхания у детей [6-8], сформулированы рекомендации по про-тивомикробной терапии острых внебольничных пневмоний у детей [4,9,11] и принят консенсус в рамках программы «Острые респираторные заболевания у детей» Союза педиатров России [7].

Согласно принятой классификации, пневмонии делятся на вне- и внутрибольничные, развившиеся у лиц с иммунодефицитными состояниями, и пневмонии у больных, находящихся на ИВЛ (ранние — первые 72 ч и поздние). Внебольничные пневмонии воз-

никают у ребенка в обычных условиях, внутриболь-ничные — через 72 ч пребывания в стационаре или в течение 72 ч после выписки оттуда. Выделяют также пневмонии новорожденных (в том числе внутриутробные, развившиеся в первые 72 ч жизни ребенка).

Практически важно различать «типичные» формы с четким, гомогенного вида, очагом или инфильтратом на рентгенограмме («золотой стандарт», по мнению ВОЗ), свидетельствующим о бактериальной этиологии процесса, и «атипичные» — с негомогенными, не имеющими четких границ изменениями [14]. Тяжесть пневмонии обусловливается легочно-сердечной недостаточностью, токсикозом и наличием осложнений. К осложнениям, которые могут возникать в динамике заболевания, относят токсические проявления (нейротоксикоз или, по современной номенклатуре, инфекционно-токсическая энцефалопатия и др.), кардиореспираторные, циркуляторные, гнойные легочные (деструкция, абсцесс, плеврит, пиопневмоторакс) и внелегочные (менингит, пиелонефрит, сепсис, септический шок и др.). У больных детского возраста на фоне антибиотикорезистентности гетерогенной флоры, морфофункциональной незрелости органов и тканей, недостаточности местного и общего иммунитета сохраняется высокий уровень осложнений с частым исходом в сепсис [17].

Некоторые авторы при оценке тяжести рекомендуют использовать такие термины как нетяжелые и тяжелые пневмонии [2,3]. Однако при этом они не указывают критериии различия этих состояний, что не позволяет четко разграничить больных с нетяжелой или тяжелой пневмонией. Поэтому разделение пневмоний на осложненные или неосложненные представляется более целесообразным и надежным. При адекватном лечении большинство неосложненных пневмоний рассасываются за 2-4 недели, осложненные — за 1-2 месяца; затяжное течение диагностируется при отсутствии обратной динамики в сроки от 1,5 до 6 месяцев [9,11].

В клинической практике существует две основных проблемы при диагностировании тяжелой инфекции. Первая - это дифференцирование между инфекцией per se, то есть локальной, и генерализованной инфекцией, сопровождающейся соответствующими системными реакциями. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) может быть определен клинически, но тяжесть синдрома и прогноз оценить гораздо труднее [14,19,20].

Вторая проблема - это дифференцирование между инфекционной и другими причинами системного воспалительного ответа. Системное воспаление сопровождается продукцией цитокинов и белков острой фазы, определение которых может говорить о наличии воспаления и степени его тяжести, но не определяет причину [14,19]. Бактериологическое подтверждение инфекции может отсутствовать, в то время как положительные бактериологические результаты могут быть вызваны случайной контаминацией [17].

Использование традиционных критериев диагностики бактериальных инфекций является в ряде случаев недостаточным, что диктует необходимость поиска биохимических маркеров, которые позволяют максимально рано диагностировать, определять тяжесть, оценивать течение, управлять ситуацией и прогнози-

ровать исход тяжелых инфекций. Искомый показатель должен максимально соответствовать свойствам «идеального» биомаркера, то есть по концепции SMART быть: S - specific and sensitive - чувствительным и специфичным, M - measurable - легко измеряемым, A - available and affordable - доступным, R - responsive and reproducible - воспроизводимым, T - timely - требующим немного времени для получения результата.

На современном этапе всем перечисленным требованиям отвечает тест на прокальцитонин (ПКТ), который, как считают некоторые исследователи, является специфическим маркером инфекции [13,20,23-25]. С его внедрением в клиническую практику в странах Западной Европы с 2000 г совершен настоящий прорыв в диагностике и мониторинге бактериальных инфекций и сепсиса. В 2005 г. тест на ПКТ одобрен управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration - FDA) и рекомендован для широкого клинического применения. Прокальцитонин — предшественник гормона кальцитонина. В норме его синтез происходит в С-клетках щитовидной железы. При этом весь образующийся ПКТ переходит в кальцито-нин и практически не поступает в кровоток, в связи с чем в плазме крови у здоровых людей определяются следовые концентрации ПКТ (менее 0,05 нг/мл). Повышение концентрации ПКТ происходит при системном воспалении бактериальной этиологии, которое имеет место, в частности, при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе. При этих состояниях синтез ПКТ, помимо щитовидной железы, активируется в клетках ретикуло-эндотелиальной системы. Основными индукторами являются липополисахарид грамотрица-тельных бактерий, а также провоспалительные цито-кины ИЛ-6 и TNF-a. Период полувыведения ПКТ составляет около 24 часов и практически не зависит от функции почек [20,23].

Систематические исследования ПКТ у детей показали, что он имеет высокие значения только при бактериальных инфекциях и что изначально высокие значения ПКТ быстро (в течение 24 ч) снижаются при рациональном лечении антибиотиками [15,18]. Уровень ПКТ оставался постоянно низкими у пациентов с вирусной и грибковой инфекцией, аутоиммунными заболеваниями, что позволяет проводить дифференциальный диагноз [21,23-25]. При тяжёлых бактериальных инфекциях концентрация ПКТ повышается пропорционально тяжести инфекционного процесса, достигая 20 и даже 200 нг/мл (самый высокий уровень ПКТ отмечен у больного с пневмонией и сепсисом -5420 нг/мл) [23]. Очень высокие уровни ПКТ являются надёжным признаком бактериальной инфекции, которая имеет место при осложненных пневмониях, её тяжести и серьёзности прогноза, что особенно важно при экстренных состояниях. Проведённые исследования ПКТ доказательны и подлинны для выявленных закономерностей в клинике.

Полученные данные о сравнении ПКТ и других лабораторных тестов системного воспаления свидетельствуют о том, что чувствительность, специфичность и прогностическая ценность были наиболее высокими для ПКТ, за ним следовал C-реактивный белок, фосфолипаза группы^ (PLA2), интерлейкин-6, интерлейкин-1 и TNF-

Т.Л.Ким, Х.П.Алимова, Э.С.Сатвалдиева

а, а на последнем месте по диагностической значимости находились показатели лейкоцитов крови [12,14,21].

При исследовании ПКТ у больных детей, госпитализированных с наличием бактериемии, установлена чувствительность теста 94% при специфичности 99% и концентрации более 2 нг/мл. Уровень ПКТ выше 5 нг/мл у лиц с иммунодефицитом, в том числе СПИДом, указывает на генерализацию инфекции и бактериемию. Исследования показали целесообразность повторных исследований ПКТ с интервалом в 12-24 часа для оценки динамики инфекционного процесса в тяжёлых клинических случаях. Большинство авторов делают вывод, что снижение уровня ПКТ в ходе лечения антибиотиками является надёжным прогностическим признаком.

ПКТ — хороший биологический маркёр, дополняющий клинические и биологические исследования в патологических ситуациях. Различные маркёры инфекции применяются дифференцированно, в различных сочетаниях в разных странах. Многочисленные изучения маркёров показали невозможность основываться на результатах только одного из них и важность учёта особенностей каждого маркёра. В Европе исследования ПКТ для оценки инфекционного процесса применяются очень широко, значительно реже они применяются в педиатрии, меньше чем лейкоцитарная формула и СОЭ [14,22].

Выводы

1. Тест на ПКТ обладает высоким диагностическим потенциалом и может быть рекомендован для рутинного использования в современном стационаре для:

- диагностики и дифференциальной диагностики бактериальной, вирусной инфекции и воспалительных заболеваний;

- дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний;

- раннего выявления больных с высоким риском развития инфекционных осложнений;

- для мониторинга состояния больных с сепсисом, септическим шоком; оценки эффективности проводимого лечения; оценки прогноза для данного больного;

- мониторинга больных с синдромом полиорганной недостаточности и др.;

- оптимизации антибиотикотерапии у больных с гнойно-септическими осложнениями (БДЛ, менингит, сепсис и др.).

2. ПКТ-тест — многообещающий маркёр благодаря своей высокой чувствительности и специфичности. Тест отличается точностью измерения и специфичностью в диапазоне низких значений (от 1 до 5 нг/мл) при очаговых воспалениях без бактериемии. Несмотря на то, что точная функция ПКТ в воспалительной реакции и цитокиновых цепях остаётся неизвестной, его использование в клинике оценивается чрезвычайно высоко. Отмечается стабильность этого белка, его устойчивость к комнатной температуре и к замораживанию, постоянство присутствия в плазме в течение 24 часов, простота его определения. Стоимость определения ПКТ может быть значительно снижена при автоматизации методики. Отмечается быстрота выполнения теста, что важно в условиях экстренной помощи. В последнее временя тест все шире входит в клиническую практику, так как имеет очевидные преимущества перед известными тестами, являясь прекрасным

маркёром инфекции в будущем.

Литература:

1. Александрова В.А., Рябчук Ф.Н., Красновская М.А. Клинические лекции по педиатрии. Москва-С.Петербург 2004; 182-204.

2. Алланазарова З.Х. Этиологическая структура и патологическая анатомия острых пневмоний у детей раннего возраста. Узбекистон тиббиет журнали 2007; 5: 19.

3. Вишнякова Л.А., Никитина М.А., Петрова С.И.и др. Роль Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при внебольничных пневмониях у детей. Пульмонология 2005; 3: 43-47.

4. Козлова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Галкина Е.В. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей. Рос вестн перинатол и педиатр. 2005; 3: С 9-11.

5. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. Рос вестн перинатол и пе-диатр.1996; 2: 52 — 56.

6. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 пересмотр. ВОЗ 1994. М Медицина 1998.

7. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка 2002; 69.

8. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А., Талалаев А.Г. и др. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей. Педиатрия 2005; 4: 87-93.

9. Самсыгина Г. А., Дудина Т. А. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей: особенности клиники и терапии. Consilium Medicum 2002; 2: 12- 16.

10.Союз педиатров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М 2002.

11.Таточенко В.К.Антибактериальная терапия пневмонии у детей. Фарматекс 2002; 11: 10-166.

12.Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. New Engl J Med 2001; 344: 699-709.

13.Brunkhorst R., Eberhardt O.K., Haubitz M., Brunkhorst F.M. Procalcitonin for discrimination between activity of systemic autoimmune disease and systemic bacterial infection. Intensive Care Med 2000; 26: 199-201.

14.Brunkhorst F.M., Wegscheider K., Forycky Z.E., Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med 2000; 26: 148-52.

15.Gendrel D. Pneumonies communautaires de l'enfant: etiologie et traitement. Arch Pediatr 2002; 9 (3): 278-288.

16.Gendrel D., Raymond J., Assicot M. et al. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 2004; 24: 1240-1242

17.Heiskanen-Kosma, Korppi M., Jokinen C. et al. Ethiolo-gy of childhood pneumonia: serologic results of a prospective, population-based study. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 986-991.

18.Hendricson K.J. Viral pneumonia in children. Sem Pediatr Infect Dis 1998; 9: 217-233.

19.Muller B., Becker K.L. et al. Disordered calcium homeo-stasis of sepsis: associated with calcitonin precursors.

Europ J Clin Invest 2000; 30: 823-831.

20.Muller B., Becker K.L., Schachinger H. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2006; 28: 977-983.

21.Somech R., Zakuth V., Assia A., Jurgenson U. Procalci-tonin Correlates with C-Reactive Protein as an Acute-Phase Reactant in Pediatric Patients. IMAJ 2003; 3: 236-242.

22. Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd. American Academy of Pediatrics 2000; 855.

23.Ugarte H., Silva E., Mercan D. et al. Procalcitonin used as a marker of infection in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 977-983

24.Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker Ann Clin Biochem 2001; 38: 483-490

25.Whang K.T., Vath S.D., Becker K.L. et al. Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis. Shock 2000; 14: 73-78.

БОЛАЛАРДА ЗОТИЛЖАМНИНГ АСОРАТЛАНГАН ТУРЛАРИ ДИАГНОСТИКАСИГА ЗАМОНАВИЙ ЁНДАШУВЛАР

Т.Л.Ким, Х.П.Алимова, Э.С.Сатвалдиева Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Болаларда зотилжамнинг асоратланган йирингли-септик турларида бактериал инфекциянинг янги биохимик маркери булмиш прокальцитониннинг диагностик ва прогнозтик имкониятлари ёритилган. Про-кальцитонин тести ёрдамида бактериал ва вирусли дамда аутоиммун касалликларнинг дифференциал диагностикаси натижалари тахлил килинган ва ушбу тест билан яллигланишнинг бошка маркерлари киёсий бадолаган.

Контакт: Ким Татьяна Львовна.

Отделение педиатрии РНЦЭМП,

100107, Ташкент, ул. Фархадская, 2.

Тел.: +99893-5809566.