Гомеостаз глюкозы у здорового человека в различных условиях. Современный взгляд

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гомеостаз глюкозы у здорового человека в различных условиях. ^временный взгляд

А.С. Аметов, Я.В. Пуговкина, Н.А. Черникова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Цель - оценить колебания гликемии у здоровых добровольцев в различных условиях с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы в слепом режиме.

Материал и методы. В клиническом исследовании приняли участие 15 здоровых добровольцев. При помощи системы непрерывного мониторирования глюкозы в течение 4 дней осуществлялась регистрация колебаний гликемии на фоне стандартного орального глюкозотолерантного теста (ГТТ), голодания и физических нагрузок (интенсивная ходьба, пробы с лестницей, велоэргометрия по протоколу Bruce).

Результаты. У здоровых испытуемых на фоне углеводной нагрузки, голодания и стандартизованных физических нагрузок показатели сахара крови находились в строгом целевом коридоре, диапазон средних значений составил 5,09+0,38 ммоль/л (минимальный уровень глюкозы - 3,66+0,32 ммоль/л, максимальный уровень глюкозы - 7,15+0,95 ммоль/л), стандартное отклонение (SD), характеризующее степень разброса значений гликемии, не превышало 1.

Ключевые слова:

гомеостаз глюкозы,

гликемия натощак,

постпрандиальная

гликемия,

гликемический

контроль,

непрерывное

мониторирование

глюкозы

Glucose homeostasis in a healthy person under different conditions. The modern view

/4.5. Ametov, Ya.V. Pugovkina, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow N.A. Chernikova

Aim: to evaluate the glucose excursion in healthy volunteers under different conditions using continuous glucose monitoring (blinded mode).

Materials and methods. There were 15 healthy volunteers taken part in investigation. The registration of glucose excursion under standard glucose load (75 g of glucose), fasting, and physical load, walking activities, stair climbing test, cardiac stress test was done under 4-days of continuous glucose monitoring.

Results: in healthy volunteers under the glucose load, fasting, standard physical load the blood values were in target range. Estimated average glucose 5.09+0.38 mmol/l (minimum blood glucose 3.66+0.32 mmol/l, the maximum level glucose 7.15+0.95 mmol/l). Standard deviation wasn't more than 1.

Keywords:

glucose homeostasis, fasting glucose, postprandial glucose, glycemic control, continuous glucose monitoring

Человеческий организм представляет собой сложную многоуровневую саморегулирующуюся систему с уникальным и постоянным молекулярным составом. Существование системы обеспечивается за счет непрерывного расхода и пополнения энергетического и пластического субстратов. При этом постоянство гомеостаза сохраняется при самых различных, быстроизменяющихся внешних условиях.

В физиологических условиях у здорового человека реализуется жесткий контроль колебаний глюкозы в течение 1 сут, им присущи низкая вариабельность, высокая стабильность и низкая экспозиция гипергликемии [1]. Еще в 1987 г.,

по данным, опубликованным Marks, было показано, что средний уровень глюкозы у здоровых добровольцев составляет 4,22+0,8 ммоль/л, самый низкий уровень -3,88+0,6 ммоль/л, самый высокий - 4,88+1,0 ммоль/л (результаты получены на основании измерения глюкозы 18 раз в сутки). Аналогичные выводы были сделаны R. Mazzi позднее на основании непрерывного мониторирования глюкозы у 32 субъектов без нарушений углеводного и липидного обмена [2].

Концентрация глюкозы в плазме зависит от относительной скорости, с которой глюкоза циркулирует в крови, а также от скорости исчезновения глюкозы и распределения

Период Постабсорбтивный Голодание

пищеварения период

Рис. 1. Источники глюкозы в крови в период пищеварения и во время голодания: 1 - в период пищеварения углеводы пищи оказываются основным источником глюкозы в крови; 2 - в постабсорбтивный период печень поставляет глюкозу в кровь за счет процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, почки - за счет глюконеогенеза, причем в течение 8-12 ч уровень глюкозы в крови поддерживается в основном за счет распада гликогена; 3 - глю-конеогенез в печени и почках, а также гликоген в печени участвуют в равной степени в поддержании нормальной концентрации глюкозы; 4 - в течение суток гликоген печени практически полностью исчерпывается, и скорость глюконеогенеза увеличивается; 5 - при длительном голодании (>1 нед) скорость глюконеогенеза уменьшается, но глю-конеогенез остается единственным источником глюкозы в крови [10]

ее на уровне клеток-мишеней [1]. Оба эти процесса находятся под строгим мультигормональным и многоуровневым контролем. При этом существует ряд ключевых различий в регуляции гомеостаза глюкозы как натощак, так и в пост-прандиальном периоде.

Гликемия натощак

Натощак примерно половина поступающей в системный кровоток глюкозы образуется в результате распада гликогена (гликогенолиз), хранящегося в печени, другая половина представлена вновь синтезированными из предшественников (лактат, глицерин, аланин и другие аминокислоты) молекулами глюкозы (глюконеогенез) в печени и почках [3-5]. У человека только печень и почки содержат значительное количество фермента глюкозо-6-фосфатазы и, следовательно, считаются единственными органами, способными к глюконеогенезу. В исследованиях, проведенных за последние 20 лет, было установлено, что человеческие печень и почки обеспечивают примерно равные количества глюкозы посредством глюконеогенеза в постабсорбционном периоде [6]. Следовательно, после голодания в течение ночи 75-80% глюкозы поступает в системный кровоток из печени, а остальные 20-25% из почек. При увеличении продолжительности ночного голодания запасы гликогена

в печени истощаются, и после 48 ч практически вся циркулирующая глюкоза становится результатом глюконеогенеза [4, 7] (рис. 1).

Важно отметить, что печень и почки отличаются по использованию предшественников глюконеогенеза и эффектам гормонов на высвобождение глюкозы. Лактат - преобладающий субстрат глюконеогенеза в обоих органов, но в остальном почки преимущественно используют глута-мин [8], в то время как печень - аланин [9].

К тому же при голодании глюкоза не используется мышечными и жировыми клетками, так как в отсутствие инсулина не проникает в них и таким образом сберегается для снабжения мозга и других глюкозозависимых клеток. Поскольку при других условиях мышцы - один из основных потребителей глюкозы, прекращение потребления глюкозы мышцами при голодании имеет существенное значение для обеспечения глюкозой мозга [10].

Что касается гормональных влияний: инсулин подавляет высвобождение глюкозы обоими органами с примерно сопоставимой эффективностью [11], в то время как глюка-гон стимулирует продукцию глюкозы только печенью, в основном за счет раннего воздействия на гликогенолиз [12]. Катехоламины обычно оказывают непосредственное влияние на почечную продукцию глюкозы [13, 14], хотя могут косвенно влиять на продукцию глюкозы как печенью, так и почками за счет увеличения доступности глюконеоген-ных субстратов и подавления секреции инсулина. Кор-тизол, гормон роста и гормоны щитовидной железы оказывают долгосрочное стимулирующие влияние на продукцию глюкозы печенью (в течение нескольких дней) [1]. Их воздействие на продукцию глюкозы почками до сих пор не определено.

Постпрандиальная гликемия

Классически исследования метаболизма, как правило, проводятся в постабсорбтивном периоде (т.е. спустя 12-16 ч после последнего приема пищи). Тем не менее большую часть дня человек пребывает в постпрандиальном периоде, что включает интервалы по 4-6 ч трижды в течение дня.

Постпрандиальный уровень глюкозы в плазме зависит от соотношения уровней инсулина и глюкагона. После приема пищи уровень глюкозы достигает пика через 60-90 мин и медленно возвращается к исходному уровню через 3-4 ч. Данные изменения сопровождаются 4-кратным увеличением концентрации инсулина и снижением уровня глюкагона в плазме примерно на 50% [1]. Meyer и соавт. (2002) показали, что после приема пищи в целом эндогенная продукция глюкозы уменьшается примерно до 61%, при этом печеночный гликогенолиз практически прекращается на период от 4 до 6 ч [15], что связано с пополнением запаса гликогена в печени. Кроме того, подавление эндогенного высвобождения глюкозы после приема пищи препятствует развитию гипергликемии. Интересно, что инсулин играет ключевую роль в ингибировании продукции глюкозы в печени (ПГП), в то время как захват глюкозы печенью гораздо менее чувствителен к инсулину. Таким образом,

пероральная нагрузка глюкозой приводит к повышению концентрации глюкозы в воротной вене по отношению к системной циркуляции (портальный сигнал), что повышает захват глюкозы печенью и в дальнейшем сопровождается хранением глюкозы в виде гликогена в гепатоцитах [22]. Таким образом, печень отвечает за утилизацию трети (или более) пероральной нагрузки глюкозой у здоровых людей [22]. Другая часть глюкозы, поступающей из кишечника, попадает в общий кровоток. Примерно 2/3 этого количества поглощается мышцами и жировой тканью. Это обусловлено увеличением проницаемости мембран мышечных и жировых клеток для глюкозы под влиянием высокой концентрации инсулина. Глюкоза в мышцах откладывается в форме гликогена, а в жировых клетках превращается в жиры. Остальная часть глюкозы общего кровотока поглощается другими клетками (инсулинонезависимыми). Глюконеоге-нез в печени также уменьшается примерно до 82%, и молекулы глюкозы, полученные в результате этого пути, обычно не поступают в системную циркуляцию, а в значительной

степени идут на синтез в печени гликогена. Возможно, покажется удивительным, но почечный глюконеогенез в этот период увеличивается примерно в 2 раза и составляет ~60% эндогенной продукции глюкозы после приема пищи [15]. Согласно данной гипотезе таким образом осуществляется эффективное пополнение запасов гликогена в печени [15].

Инсулин контролирует ПГП и поддерживает гомеостаз глюкозы путем прямого воздействия на рецепторы к инсулину в печени, а также опосредованно влияя на инсулиновые рецепторы в центральной нервной системе. Инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами в дугообразном ядре гипоталамуса, что приводит к активации АТФ-чувствительных калиевых каналов, фосфоинозитол-3-киназного (PI3K) сигнального пути, вызывает гиперполяризацию нейронов гипоталамуса и регулирует ПГП через блуждающий нерв. В печени увеличивается экспрессия ИЛ-6 в клетках Купфера и активируются транскрипционные факторы STAT3 в гепатоцитах. Активированный STAT3 подавляет экспрессию генов,

AA - аминокислоты FFA - свободные жирные кислоты

Рис. 2. Схематическое представление ключевых особенностей физиологии метаболизма глюкозы

Сигналы от жировой ткани

Прием пищи

Энергетические траты

Энергетический баланс

Поджелудочная железа

Питательные вещества

Рис. 3. Модель центральной регуляции энергетического метаболизма и гомеостаза глюкозы (адаптировано из Schwartz, Porte, 2005) [21]

ответственных за активность ферментов глюконеогенеза, тем самым снижая ПГП. Очевидно, что питательные вещества, такие как глюкоза, жирные кислоты и аминокислоты, действуют на гипоталамус вместе с инсулином, влияя на ПГП. В то же время контроль ПГП за счет центрального действия инсулина затруднен при ожирении, что обусловлено инсу-линорезистентностью, нарушениями в сигнализации Р13К и воспалительными изменениями в гипоталамусе или инги-бированием STAT3 сигнализации в печени. Хотя механизмы центральной регуляции экспрессии генов, ответственных за печеночной глюконеогенез, не совсем ясны, их раскрытие ожидается в будущем [23].

Предположение о роли головного мозга в поддержании гомеостаза глюкозы было высказано известным французским физиологом Клодом Бернаром еще в середине XIX в. после серии опытов по прокалыванию дна IV желудочка у кроликов при глюкозурии. Спустя столетие Жан Майер предложил глюкостатическую гипотезу, согласно которой глюкорецепторы в гипоталамусе воспринимают колебания глюкозы в циркулирующей крови и трансформируют их в нервный сигнал [1]. Последующее открытие глюкозочув-ствительных нейронов в гипоталамусе и установление их роли в контррегуляции глюкозы (реакция на гипогликемию) [19, 20] также подтвердили значимость мозга в контроле метаболизма глюкозы [21] (рис. 3). Если энергетический запас в мышцах и жировой ткани слишком велик, происходит активация вентромедиального ядра (ВМЯ) гипоталамуса, который распределяет глюкозу в мозг. Если энергии в мозге слишком много, АТФ головного мозга подавляет ВМЯ, в результате чего глюкоза большей частью распределяется в мышечную и жировую ткани.

Влияние различных факторов на гомеостаз глюкозы: прием пищи, голодание, физическая нагрузка

Влияние углеводсодержащей пищи на вариабельность гликемии

Постпрандиальные уровни глюкозы и инсулина в крови -факторы риска развития ожирения, сахарного диабета типа 2 и ишемической болезни сердца.

В Институте питания и пищевых технологий Чили (ШТА) на 10 здоровых добровольцах оценивали вариабельность гликемии и инсулина на фоне стандартизованной пищевой нагрузки (110 г белого хлеба), повторяя исследование 6 раз в идентичных условиях. Уровни глюкозы и инсулина в венозной крови определялся натощак и далее на 15, 45, 60, 90, 120, 150, 180-й минутах после пищевой нагрузки. Общая внутрииндивидуальная вариация гППК составила 51,8% в диапазоне от 24,9 до 91,4%, межиндивидуальная вариация гППК - 72,5%. Общая внутрииндивидуальная вариация гППК - 51,9% (диапазон от 7,7 до 103%) межиндивидуальная вариация - 86% соответственно. Это исследование показало, что колебания уровней глюкозы и инсулина в ответ на прием одного и того же количества пищи определенного состава не постоянны у здоровых людей при измерении в короткие интервалы времени даже при соблюдении очень строгой методологии [24]. Многие авторы признают, что гликемический ответ на прием одной и той же пищи у здорового человека может меняться изо дня в день со средним коэффициентом вариации 56-25% [25]. WoLover указывает на средний коэффициент вариации 20-30% на фоне проведения стандартного ГТТ у одних и тех же людей [26].

Примечательно, что межиндивидуальные различия в вариабельности гликемии на фоне стандартизованной пищевой нагрузки высоки, но ниже, чем внутрииндивидуальные [27]. Это означает, что изменения уровней глюкозы и инсулина зависят не только от состава потребляемой пищи, но и от других факторов, которые потенциально могут влиять на гликемический ответ. Возможно, что внутри- и межиндивидуальные различия по ППК связаны с неконтролируемыми переменными, в частности со стресс-индуцированными изменениями моторики желудочно-кишечного тракта и всасывания в нем, сокращением продолжительности сна, что снижает чувствительность к инсулину у здоровых лиц [28]. Немалое значение имеет состав пищи, потребляемой за 2472 ч до исследования, а также продолжительность жевания, что сказывается на абсорбции глюкозы [29]. К сожалению, в этом исследовании не оценивался уровень катехолами-нов в моче, испытуемые были проинструктированы только в отношении последнего приема пищи, без учета питания в предшествующие сутки. Другое объяснение высокой вну-трииндивидуальной вариабельности гППК может заключаться в том, что глюкоза определялась в образцах венозной, а не капиллярной крови. WoLover отмечает, что внутрииндивидуальные различия снижались с 57 до 23% при использовании образцов капиллярной крови [30]. Однако VroLix не наблюдал существенных различий в гППК при определении глюкозы в капиллярной или венозной крови [31].

Влияние голодания на вариабельность гликемии

По данным I.A. PapagiannopouLos и соавт., голодание на протяжении 5 дней у здоровых людей не сопровождается отклонениями гликемии от нормального диапазона значений, при этом максимальное снижение глюкозы в сыворотке до минимального среднего значения 3,4 ммоль/л наблюдается к 3-му дню голодания с последующим увеличением на 4-й и 5-й дни, вероятно, на фоне действия контринсулярных гормонов [51].

Влияние физической активности на вариабельность гликемии

Как в период покоя, так и во время продолжительной физической работы, сначала источником глюкозы для мышц служит гликоген, запасенный в самих мышцах, а затем глюкоза крови. 100 г гликогена расходуется на бег примерно в течение 15 мин, а запасы гликогена в мышцах после приема углеводной пищи могут составлять 200-300 г [10]. Хорошо известно, что физическая активность играет важную роль в поддержании эффективного метаболизма и здоровья в целом, так как малоподвижный образ жизни относится к факторам риска развития кардиометаболических расстройств [33-35]. Кроме того, очевидно, что даже у тучных или инсу-линорезистентных людей резистентность к инсулину может быть уменьшена путем регулярных тренировок за несколько недель или месяцев [36-40]. Руководства по общественному здоровью предписывают 30 мин физической нагрузки ежедневно [48, 49]. Даже половина от рекомендуемой нагрузки, как было показано, снижает уровень смертности [50]. Существуют подтверждения того, что у взрослых влияние одного сеанса физической нагрузки на чувствительность

к инсулину и толерантность к глюкозе может сохраняться до 48 ч [37, 41-43], хотя не все исследования смогли продемонстрировать этот результат [44-46]. Ряд исследований показал, что аэробная физическая нагрузка средней и высокой интенсивности, выполненная за 24 ч и менее до употребления углеводов, оказывает положительное влияние на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулина, но количества сообщений по данному вопросу по-прежнему недостаточно. Так, в исследовании E. Andersen , A.T. Hostmark оценивалось влияние несистематических силовых тренировок, выполненных за 14 ч до приема пищи с большим содержанием углеводов (1 г/кг массы тела), на постпрандиальный рост уровня глюкозы и концентрацию инсулина в плазме у здоровых добровольцев. Содержание глюкозы и инсулина в крови измеряли каждые 15 и 30 мин соответственно в течение 2 ч после приема пищи. Пиковый постпран-диальный уровень глюкозы в крови, наклон (время от

0 до максимального значения) и дополнительная площадь под кривой (ППК) через 0-60 мин были значительно (р<0,05) меньше после силовой тренировки по сравнению с контрольной группой (без физических упражнений). Тем не менее общая ППК для глюкозы существенно не менялась от наличия физической нагрузки. Кроме того, реакция инсулина в плазме не различалась между двумя группами. Данное исследование показывает, что силовые тренировки могут уменьшить постпрандиальное повышение гликемии по крайней мере в течение 14 ч после их проведения [32]. По данным R. Kevin и соавт., молодые люди, ведущие малоподвижный образ жизни, отвечают на однократную физическую тренировку умеренной интенсивности быстрым улучшением чувствительности к инсулину в ответ на прием смешанной пищи в течение 3 ч после физической нагрузки, но этот эффект исчезает спустя 17 ч после тренировки [47]. Могут ли длительность и степень выраженности данной реакции быть повышены путем модификации условий тренировки, диеты или других манипуляций, пока неизвестно. В случае постпрандиальной аэробной физической нагрузки (например, в исследовании S. Hashimoto и соавт.) отмечается значительное снижение концентрации инсулина через 1 ч после нагрузки и уменьшение дополнительной ППК (0-2 ч). Отношение глюкоза/инсулин через

1 ч значительно выше после физической нагрузки, чем при ее отсутствии. При этом различий в уровне глюкозы между группами не отмечено [52].

На кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО проведено исследование, целью которого было оценить колебания гликемии у здоровых добровольцев в различных условиях с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы в слепом режиме.

Материал и методы

Было обследовано 15 девушек в возрасте от 22 до 27 лет (средний возраст 24,73+1,22 года) без указаний в анамнезе на нарушения углеводного обмена, с нормальными значениями гликированного гемоглобина (средний уровень HbA1c 5,20+0,39%), ИРИ (средний уровень 16,45+7,15 мкЕд/мл), расчетного индекса инсулиноре-

зистентности НОМА-11} (средний уровень 3,66+1,80), АД (средний уровень 105,67+8,63/68+6,76 мм рт.ст), без избыточного веса или ожирения (средние значения ИМТ 21,86+ 1,61 кг/м2, ОТ/ОБ 0,79+0,08), с нормальными показателями липидограммы (средние значения холестерина общего 4,97+0,63 ммоль/л, ЛПВП 1,74+0,26 ммоль/л, ЛПНП 2,33+ 0,54 ммоль/л, триглицеридов 0,73+0,28 ммоль/л). Критериями исключения были беременность, уровень глюкозы натощак >6 ммоль/л, отягощенный наследственный анамнез по сахарному диабету (типов 1 и 2), ИМТ >30 кг/м2, соблюдение специализированной диеты, регулярная интенсивная физическая нагрузка >90 мин в неделю и прием лекарственных препаратов. Продолжительность обследования для каждого участника составила 4 дня. Каждый испытуемый принял участие во всех пробах. Время забора проб крови было строго согласовано и осуществлялось медицинской сестрой.

В первый день после установки системы профессионального непрерывного мониторирования глюкозы (прибор 1Рго2) испытуемому проводился стандартный ГТТ с 75 г безводной глюкозы, растворенной в 250 мл теплой воды, с последующей оценкой уровня гликемии в венозной плазме натощак и через 2 ч после нагрузки. Накануне соблюдался традиционный режим питания без ограничения углеводов, период ночного голодания не превышал 8-14 ч. По результатам теста средний уровень глюкозы натощак составил 5,1+ 0,55 ммоль/л, через 2 ч - 6,8+0,97ммоль/л, что подтверждало отсутствие у обследуемых нарушений толерантности к глюкозе.

Второй день представлял собой пробу с голоданием. Период ночного голодания продлевался до 24 ч. На фоне системы непрерывного мониторирования гликемии (СНМГ) дополнительно каждые 2 ч конролировали уровень

20 15 10 5

3,9

+

Вт 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 Ср 0:00 Рис. 4. Вариабельности гликемии для испытуемого А на фоне проведения стандартного глюкозотолерантное тесто

20 15 10 5

--- ; к - - --- -

7.8

3.9

Ср 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 Рис. 5. Вариабельности гликемии для испытуемого А на фоне голодания в течение суток

20:00

22:00 Чт 0:00

20 15 10

1 1 1 1

Ходьб 1 ч а 1 1 1 1 1 1 1 1 Проба с лет ицей

1 /

1 1 1

______ ^— ---.----- —-----иг-<—г-^ -------- -

7.8

3.9

Чт 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 Рис. 6. Вариабельности гликемии для испытуемого А на фоне физической нагрузки

18:00

20:00

22:00 Пт 0:00

1 1

1 1 1 1 ВЭМ

1 1 к

1 1

1 1

1

1

20

15

10

5 2,2 0

Пт 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 Рис. 7. Вариабельности гликемии для испытуемого А на фоне велоэргометрической пробы

7.8

3.9

22:00 Сб 0:00

сахара крови глюкометром. За период наблюдения ней-рогликопенических и адренергических симптомов не развилось, снижения сахара крови по данным самоконтроля <3,1 ммоль/л не отмечалось. По результатам СНМГ средний уровень глюкозы составлял 4,84+0,47 ммоль/л, минимальный уровень гликемии - 3,92+0,53 ммоль/л, а максимальный -6,12+0,81 ммоль/л.

Два последующих дня включали пробы с физической нагрузкой: 3-й день - интенсивная ходьба в быстром темпе в течение 60 мин, пробы с лестницей; 4-й день - стандартная велоэргометрическая проба по протоколу Bruce. На фоне физической нагрузки на 3-й день средний уровень глюкозы составлял 5,07+0,4 ммоль/л, минимальный уровень гликемии - 4,1+0,49 ммоль/л, максимальный уровень гликемии -6,57+0,78 ммоль/л; на 4-й день значения были сопоставимы - 5,25+0,6, 4,55+0,60 и 6,22+0,63 ммоль/л соответственно. Статистическая обработка данных была выполнена с использованием пакета Statistica 6.0.

Результаты

В течение 4 дней наблюдения у здоровых испытуемых на фоне различных провокационных проб, предусматривавших увеличение единовременного поступления легкоусвояемых углеводов или же, напротив, энергетический дефицит, а также активацию контринсулярного ответа на фоне растущей потребности в энергии, показатели сахара крови находились в строгом целевом коридоре, диапазон средних значений 5,09+0,38 ммоль/л (минимальный уровень глюкозы - 3,66+0,32 ммоль/л, максимальный уровень глюкозы 7,15+0,95 ммоль/л), причем БО, характеризующее степень разброса значений гликемии, не превышало 1 (табл. 1).

Вышеприведенные результаты еще раз указывают на то, что колебания глюкозы в организме здорового человека в физиологических условиях находятся в очень узком диапазоне, характеризуясь низкой вариабельностью, высокой стабильностью и низкой экспозицией гипергликемии (рис. 8).

Таблица 1. Средние значения гликемии у здоровых добровольцев в ходе исследования при различных провокационных пробах

Показатель День исследования

1-й (ГТТ) I 2-й (голодание) I 3-й (ходьба + лестница) 1 ВЭМ I

Глюкоза min, ммоль/л 4,17±0,71 3,92±0,53 4,1±0,4 4,55±0,6

Глюкоза max, ммоль/л 6,91±1,11 6,12±0,81 6,57±0,78 6,22±0,63

Глюкоза сред., ммоль/л 5,6±0,54 4,84±0,47 5,07±0,4 5,25±0,6

SD 0,52±0,25 0,55±0,28 0,64±0,28 0,46±0,22

Данные сенсора

Вт 27.01 Ср 28.01

Чт 29.01

Пт 30.01

Среднее

20 15 10

5 2,2 0

3,9

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00

Вт 27.01 Cр 28.01 Чт 29.01 Пт 30.01 В среднем/всего

# значений сенсора 157 288 288 179 912

Наибольшее 6,1 5,1 6,5 5,7 6,5

Наименьшее 4,3 4,1 4,2 4,3 4,1

Среднее 5,3 4,4 4,8 4,7 4,7

Стандартное 0,5 0,2 0,5 0,3 0,5

отклонение

Распределение по длительности

Свыше 7,8 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0%

В диапазоне (3,9-7,8) 13:05 100% 24:00 100% 24:00 100% 14:55 100% 76:00 100%

Ниже 3,9 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0% 0:00 0%

Рис. 8. Совмещение ежедневных графиков вариабельности гликемии у испытуемого А за период наблюдения

Заключение

Поддержание нормогликемии при различных условиях -основная особенность здорового человека и цель терапии у пациента, страдающего сахарным диабетом. Реализация современной стратегии управления сахарным диабетом типа 2 невозможна без детального понимания сложной многоуровневой и многофакторной системы регуляции гомеостаза глюкозы. Продолжительное время гликированный гемоглобин (HbA1c) оставался «золотым стандартом» оценки глике-мического контроля в клинической практике. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях была продемонстрирована корреляция данного показателя с микро-и макрососудистыми осложнениями. HbA1c отражает средний уровень глюкозы за последние 120 дней, но не позволя-

ет оценить вариабельность гликемии. Не имея возможности адекватно контролировать гликемию изо дня в день, ориентируясь лишь на средние значения, высока вероятность упустить из виду гипогликемические состояния, значимые постпрандиальные экскурсии. Создается иллюзия мнимого благополучия, поскольку при одних и тех же значениях гли-кированного гемоглобина реальное состояние углеводного обмена может существенно и кардинально различаться. Необходимо учитывать множество факторов, оказывающих влияние на гомеостаз глюкозы, прячем часть из них по настоящее время нами еще не изучена, полноценно и объективно оценивать состояние углеводного обмена у каждого конкретного пациента, что позволит найти индивидуальный и оптимальный подход к управлению сахарным диабетом у каждого отдельного пациента в клинической практике.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва: Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии, заслуженный деятель науки РФ Е-шаН: aLexander.ametov@gmaiL.com

Черникова Наталья Альбертовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии Е-maiL: nachendoc@yandex.ru

Пуговкина Ярослава Викторовна - аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии Е-maiL: viktorovna_y87@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Физиология метаболизма глюкозы // Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения : учеб. пособие. 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. А.С. Аметова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 27-57.

2. Mazze R. The future of self-monitored blood glucose: mean blood glucose versus glycosylated hemoglobin. Diabetes Technol. Ther. 2008. Vol. 10, suppl. 1. P. 93-101.

3. Gerich J.E. Physiology of glucose homeostasis // Diabetes Obes. Metab. 2000. Vol. 2. P. 345-350.

4. Landau B.R., Wahren J., Chandramouli V., Schumann W. C. et aL Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98. P. 378-385.

5. Stumvoll M., Meyer C., Mitrakou A., Nadkarni V. et al. Renal glucose production and utilization: new aspects in humans // Diabetologia. 1997. Vol. 40. P. 749-757.

6. Gerich J.E. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications // Diabet. Med. 2010. Vol. 27, N 2. P. 136-142.

7. Consoli A., Kennedy F., Miles J., Gerich J. Determination of Krebs cycle metabolic carbon exchange in vivo and its use to estimate the individual contributions of gluconeogenesis and glycogenolysis to overall glucose output in man // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 80. P. 13031310.

8. Meyer C., Stumvoll M., Dostou J., Welle S. et al. Renal substrate exchange and gluconeogenesis in normal postabsorptive humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 282. P. 428-434.

9. Stumvoll M., Meyer C., Perriello G., Kreider M. et al. Human kidney and liver gluconeogenesis: evidence for organ substrate selectivity // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. P. 817-826.

10. Алейникова Т.Л., Воробьева С.А. Обмен углеводов. Биохимия : учебник / под ред. Е.С. Северина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 298364.

11. Cersosimo E., GarLick P., Ferretti J. Insulin regulation of renal glucose metabolism in humans // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P. 78-84.

12. Stumvoll M., Meyer C., Kreider M., Perriello G. et aL. Effects of glucagon on renal and hepatic glutamine gluconeogenesis in normal postabsorptive humans // Metabolism. 1998. Vol. 47. P. 1227-1232.

13. Meyer C., Stumvoll M., Welle S., Woerle H.J. et al. Relative importance of liver, kidney, and substrates in epinephrine-induced increased gluconeogenesis in humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 285. P. 819-826.

14. Stumvoll M., Chintalapudi U., Perriello G., Welle S. et al. Uptake and release of glucose by the human kidney. Postabsorptive rates and responses to epinephrine // J. Clin. Invest.1995. Vol. 96. P. 2528-2533.

15. Meyer C., Dostou J.M., Welle S.L., Gerich J.E. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 282. P. 419-427.

16. Xu K., Morgan K.T., Gehris A.T., Elston T.C. et al. A whole-body model for glycogen regulation reveals a critical role for substrate cycling in maintaining blood glucose homeostasis // PLoS Comput. Biol. 2011. Vol. 7, N 12. Article ID e1002272.

17. Moore M.C., Coate K.C., Winnick J.J., An Z. et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo // Adv. Nutr. 2012. Vol. 3. P. 286-294.

18. Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of food intake // Obes. Res. 1996. Vol. 4. P. 493-496.

19. Borg M.A., Sherwin R.S., Borg W.P., Tamborlane W.V. et al. Local ventromedial hypothalamus glucose perfusion blocks counterregulation during systemic hypoglycemia in awake rats // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99. P. 361-365.

20. Borg M.A., Tamborlane W.V., Shulman G.I., Sherwin R.S. Local lactate perfusion of the ventromedial hypothalamus suppresses hypoglycemic counterregulation // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 663-666.

21. Schwartz M.W., Porte D. Jr. Diabetes, obesity, and the brain // Science. 2005. Vol. 307. P. 375-379.

22. Moore M.C., Coate K.C., Winnick J.J., An Z. et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo // Adv. Nutr. 2012. Vol. 3. P. 286-294.

23. Inoue H. Central insulin-mediated regulation of hepatic glucose production [Review] // Endocr. J. 2015 Oct 8.

24. Hirsch S., Barrera G., Leiva L., de la Maza M.P. et al. Variability of glycemic and insulin response to a standard meal, within and between healthy subjects // Nutr. Hosp. 2013. Vol. 28, N 2. P. 541-544.

25. Vega-Lopez S., Ausman L.M., Griffith J.L., Lichtenstein A.H. Interindividual variability and intra-individual reproducibility of glycemic index values for commercial white bread // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 1412-1417.

26. Wolever T.M., Jenkins D.J., Jenkins A.L., Josse R.G. The glycemic index: methodology and clinical implications // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 54. P. 846-854.

27. Williams S.M., Venn B.J., Perry T., Brown R. et al. Another approach to estimating the reliability of glycaemic index // Br. J. Nutr. 2008. Vol. 100. P. 364-372.

28. Trout D.L., Behall K.M., Osilesi 0. Prediction of glycemic index for starchy foods // Am. J. Clin. Nutr. 1993. Vol. 58. P. 873-878.

29. Ranawana V., Monro J.A., Mishra S., Henry C.J. Degree of particle size breakdown during mastication may be a possible cause of interindividual glycemic variability // Nutr. Res. 2010. Vol. 30. P. 246-254.

30. Wolever T.M. Effect of blood sampling schedule and method of calculating the area under the curve on validity and precision of glycaemic index values // Br. J. Nutr. 2004. Vol. 91. P. 295-301.

31. Vrolix R., Mensink R.P. Variability of the glycemic response to single food products in healthy subjects // Contemp. Clin. Trials. 2010. Vol. 31. P. 5-11.

32. Andersen E., Hostmark A.T. Effect of a single bout of resistance exercise on postprandial glucose and insulin response the next day in healthy, strength-trained men // J. Strength Cond. Res. 2007. Vol. 21. P. 487-491.

33. Vimaleswaran K.S., Li S., Zhao J.H. et al. Physical activity attenuates the body mass index-increasing influence of genetic variation in the FT0 gene // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 90, N 2. P. 425-428.

34. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. Obesity and the environment: where do we go from here? // Science. 2003. Vol. 299, N 5608. P. 853-855.

35. Lee S., Kuk J.K., Katzmarzyk P.T., Blair S.N. et al. Cardiorespiratory fitness attenuates metabolic risk independent of abdominal subcutaneous and visceral fat in men // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 4. P. 895-901.

36. Nassis G.P., Papantakou K., Skenderi K. et al. Aerobic exercise training improves insulin sensitivity without changes in body weight,

body fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and obese girls // Metabolism. 2005. Vol. 54, N 11. P. 1472-1479.

37. Perseghin G., Price T.B., Petersen K.F. et al. Increased glucose transport-phosphorylation and muscle glycogen synthesis after exercise training in insulin-resistant subjects // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335, N 18. P. 1357-1362.

38. Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L. et al. Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 8. P. 1888-1896.

39. Slentz C.A., Aiken L.B., Houmard J.A. et al. Inactivity, exercise, and visceral fat. STRRIDE: a randomized, controlled study of exercise intensity and amount // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 99, N 4. P. 16131618.

40. Holloszy J.O. Invited review: exercise-induced increase in muscle insulin sensitivity // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 99, N 1. P. 338-343.

41. Mikines K.J., Sonne B., Farrell P.A., Tronier B. et al. Effect of physical exercise on sensitivity and responsiveness to insulin in humans // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. P. 248-259.

42. Koopman R., Manders R.J.F., Zorenc A.H.G. et al. A single session of resistance exercise enhances insulin sensitivity for at least 24 h in healthy men // Eur. J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 94, N 1-2. P. 180-187.

43. Holtz K.A., Stephens B.R., Sharoff C.G., Chipkin S.R. et al. The effect of carbohydrate availability following exercise on whole-body insulin action // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2008. Vol. 33, N 5. P. 946956.

44. Weiss E.P., Arif H., Villareal D.T., Marzetti E. et al. Endothelial function after high-sugar-food ingestion improves with endurance exercise performed on the previous day // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88, N 1. P. 51-57.

45. Mitchell J.B., Rowe J.R., Shah M. et al. Effect of prior exercise on postprandial triglycerides in overweight young women after ingesting a high-carbohydrate meal // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2008. Vol. 18, N 1. P. 49-65.

46. Hasson R.E., Granados K., Chipkin S., Freedson P.S. et al. Effects of a single exercise bout on insulin sensitivity in black and white individuals // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, N 10. P. 219-223.

47. Short K., Pratt L., Teague A. The acute and residual effect of a single exercise session on meal glucose tolerance in sedentary young adults // J. Nutr. Metab. 2012. Article ID 278678.

48. U.S. Department of Health and Human Services. 2008 Physical Activity Guidelines for Americans, 2008. URL: http://www.health.gov/ paguidelines/. Accessed 25 June 2012.

49. World Health Organization. Global recommendations on physical activityforhealth. Globalstrategyon diet,physicalactivityandhealth,2011. URL: http://www.who.int/dietphysicalactivity/factsheet_recommendations/ en/. Accessed 25 June 2012.

50. Wen C.P., Wai J.P., Tsai M.K. et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study // Lancet. 2011. Vol. 378. P. 1244-1253.

51. Papagiannopoulos I.A., Sideris V.I., Boschmann M., Koutsoni O.S. et al. Anthropometric, hemodynamic, metabolic, and renal responses

during 5 days of food and water deprivation // Forsch. Komplementarmed. 2013. Vol. 20, N 6. P. 33.

52. Hashimoto S., Mizutani E., Suzuki M., Yoshida A. et al. Effects of aerobic exercise on postprandial carbohydrate and lipoprotein metabolism following cookie ingestion in healthy young women // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). 2015. Vol. 61, N 4. P. 299-305.

REFERENCES

1. Ametov A.S. Glucose metabolism physiology. In: Type 2 Diabetes mellitus: problems and solutions: tutorial. 2nd ed., Revised and enlarged. Moscow : GEOTAR-Media; 2014: 27-57.

2. Mazze R. The future of self-monitored blood glucose: mean blood glucose versus glycosylated hemoglobin. Diabetes Technol Ther. 2008; Vol. 10, suppl. 1: 93-101.

3. Gerich J.E. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab. 2000; Vol. 2: 345-50.

4. Landau B.R., Wahren J., Chandramouli V., Schumann W.C. et al. Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state. J Clin Invest. 1996; Vol. 98: 378-85.

5. Stumvoll M., Meyer C., Mitrakou A., Nadkarni V. et al. Renal glucose production and utilization: new aspects in humans. Diabetologia. 1997; Vol. 40: 749-57.

6. Gerich J.E. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010; Vol. 27 (2): 136-42.

7. Consoli A., Kennedy F., Miles J., Gerich J. Determination of Krebs cycle metabolic carbon exchange in vivo and its use to estimate the individual contributions of gluconeogenesis and glycogenolysis to overall glucose output in man. J Clin Invest. 1987; Vol. 80: 1303-10.

8. Meyer C., Stumvoll M., Dostou J., Welle S. et al. Renal substrate exchange and gluconeogenesis in normal postabsorptive humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; Vol. 282: 428-434.

9. Stumvoll M., Meyer C., Perriello G., Kreider M. et al. Human kidney and liver gluconeogenesis: evidence for organ substrate selectivity. Am J Physiol. 1998; Vol. 274: 817-26.

10. Aleynikova T.L., Vorob'eva S.A. Carbohydrate metabolism. Biochemistry: Textbook / edited by E.S. Severin. Moscow : GEOTAR-Media, 2005: 298-364.

11. Cersosimo E., Garlick P., Ferretti J. Insulin regulation of renal glucose metabolism in humans. Am J Physiol. 1999; Vol. 276: 78-84.

12. Stumvoll M., Meyer C., Kreider M., Perriello G. et al. Effects of glucagon on renal and hepatic glutamine gluconeogenesis in normal post-absorptive humans. Metabolism. 1998; Vol. 47: 1227-32.

13. Meyer C., Stumvoll M., Welle S., Woerle H.J. et al. Relative importance of liver, kidney, and substrates in epinephrine-induced increased gluconeogenesis in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; Vol. 285: 819-26.

14. Stumvoll M., Chintalapudi U., Perriello G., Welle S. et al. Uptake and release of glucose by the human kidney. Postabsorptive rates and responses to epinephrine. J Clin Invest. 1995; Vol. 96: 2528-33.

15. Meyer C., Dostou J.M., Welle S.L., Gerich J.E. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; Vol. 282: 419-27.

16. Xu K., Morgan K.T., Gehris A.T., Elston T.C. et al. A whole-body model for glycogen regulation reveals a critical role for substrate cycling in maintaining blood glucose homeostasis. PLoS Comput Biol. 2011; Vol. 7 (12). Article ID e1002272.

17. Moore M.C., Coate K.C., Winnick J.J., An Z. et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo. Adv Nutr. 2012; Vol. 3: 286-294.

18. Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of food intake. Obes Res. 1996; Vol. 4: 493-6.

19. Borg M.A., Sherwin R.S., Borg W.P., Tamborlane W.V. et al. Local ventromedial hypothalamus glucose perfusion blocks counterregulation during systemic hypoglycemia in awake rats. J Clin Invest. 1997; Vol. 99: 361-5.

20. Borg M.A., Tamborlane W.V., Shulman G.I., Sherwin R.S. Local lactate perfusion of the ventromedial hypothalamus suppresses hypoglycemic counterregulation. Diabetes. 2003; Vol. 52: 663-6.

21. Schwartz M.W., Porte D. Jr. Diabetes, obesity, and the brain. Science. 2005; Vol. 307: 375-9.

22. Moore M.C., Coate K.C., Winnick J.J., An Z. et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo. Adv Nutr. 2012; Vol. 3: 286-94.

23. Inoue H. Central insulin-mediated regulation of hepatic glucose production [Review]. Endocr J. 2015.

24. Hirsch S., Barrera G., Leiva L., de la Maza M.P. et al. Variability of gly-cemic and insulin response to a standard meal, within and between healthy subjects. Nutr Hosp. 2013; Vol. 28 (2): 541-4.

25. Vega-Lopez S., Ausman L.M., Griffith J.L., Lichtenstein A.H. Interindividual variability and intra-individual reproducibility of glycemic index values for commercial white bread. Diabetes Care. 2007; Vol. 30: 1412-7.

26. Wolever T.M., Jenkins D.J., Jenkins A.L., Josse R.G. The glycemic index: methodology and clinical implications. Am J Clin Nutr. 1991; Vol. 54; 846-54.

27. Williams S.M., Venn B.J., Perry T., Brown R. et al. Another approach to estimating the reliability of glycaemic index. Br J Nutr. 2008; Vol. 100: 364-372.

28. Trout D.L., Behall K.M., Osilesi 0. Prediction of glycemic index for starchy foods. Am J Clin Nutr. 1993; Vol. 58: 873-8.

29. Ranawana V., Monro J.A., Mishra S., Henry C.J. Degree of particle size breakdown during mastication may be a possible cause of interindividual glycemic variability. Nutr Res. 2010; Vol. 30: 246-254.

30. Wolever T.M. Effect of blood sampling schedule and method of calculating the area under the curve on validity and precision of glycaemic index values. Br J Nutr. 2004; Vol. 91: 295-301.

31. Vrolix R., Mensink R.P. Variability of the glycemic response to single food products in healthy subjects. Contemp Clin Trials. 2010; Vol. 31: 5-11.

32. Andersen E., Hostmark A.T. Effect of a single bout of resistance exercise on postprandial glucose and insulin response the next day in healthy, strength-trained men. J Strength Cond Res. 2007; Vol. 21: 487-91.

33. Vimaleswaran K.S., Li S., Zhao J.H. et al. Physical activity attenuates the body mass index-increasing influence of genetic variation in the FT0 gene. Am J Clin Nutr. 2009; Vol. 90 (2): 425-8.

34. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. Obesity and the environment: where do we go from here? Science. 2003; Vol. 299 (5608): 853-5.

35. Lee S., Kuk J.K., Katzmarzyk P.T., Blair S.N. et al. Cardiorespiratory fitness attenuates metabolic risk independent of abdominal subcutaneous and visceral fat in men. Diabetes Care. 2005; Vol. 28 (4): 895-901.

36. Nassis G.P., Papantakou K., Skenderi K. et al. Aerobic exercise training improves insulin sensitivity without changes in body weight, body fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and obese girls. Metabolism. 2005; Vol. 54 (11): 1472-9.

37. Perseghin G., Price T.B., Petersen K.F. et al. Increased glucose transport-phosphorylation and muscle glycogen synthesis after exercise training in insulin-resistant subjects. N Engl J Med. 1996; Vol. 335 (18): 1357-62.

38. Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L. et al. Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxida-tive capacity. Diabetes. 2003; Vol. 52 (8): 1888-96.

39. Slentz C.A., Aiken L.B., Houmard J.A. et al. Inactivity, exercise, and visceral fat. STRRIDE: a randomized, controlled study of exercise intensity and amount. J Appl Physiol. 2005; Vol. 99 (4): 1613-8.

40. Holloszy J.O. Invited review: exercise-induced increase in muscle insulin sensitivity. J Appl Physiol. 2005; Vol. 99 (1): 338-43.

41. Mikines K.J., Sonne B., Farrell P.A., Tronier B. et al. Effect of physical exercise on sensitivity and responsiveness to insulin in humans. Am J Physiol. 1988; Vol. 254: 248-59.

42. Koopman R., Manders R.J.F., Zorenc A.H.G. et al. A single session of resistance exercise enhances insulin sensitivity for at least 24 h in healthy men. Eur J Appl Physiol. 2005. Vol. 94, N 1-2. P. 180-187.

43. Holtz K.A.,Stephens B.R., Sharoff C.G., Chipkin S.R. et al. The effect of carbohydrate availability following exercise on whole-body insulin action. Appl Physiol Nutr Metab. 2008. Vol. 33, N 5. P. 946-956.

44. Weiss E.P., Arif H., Villareal D.T., Marzetti E. et al. Endothelial function after high-sugar-food ingestion improves with endurance exercise performed on the previous day. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88 (1): 51-7.

45. Mitchell J.B., Rowe J.R., Shah M. et al. Effect of prior exercise on postprandial triglycerides in overweight young women after ingesting a high-carbohydrate meal. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2008; Vol. 18 (1): 49-65.

46. Hasson R.E., Granados K., Chipkin S., Freedson P.S. et al. Effects of a single exercise bout on insulin sensitivity in black and white individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2010; Vol. 95 (10): 219-23.

47. Short K., Pratt L., Teague A. The acute and residual effect of a single exercise session on meal glucose tolerance in sedentary young adults. J Nutr Metab. 2012. Article ID 278678.

48. U.S. Department of Health and Human Services. 2008 Physical Activity Guidelines for Americans, 2008. URL: http://www.health.gov/pagu-idelines/. Accessed 25 June 2012.

49. World Health Organization. Global recommendations on physical activity forhealth. Global strategy on diet, physical activity and health, 2011. URL: http://www.who.int/dietphysicalactivity/factsheet_recommendations/ en/. Accessed 25 June 2012.

50. Wen C.P., Wai J.P., Tsai M.K. et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet. 2011; Vol. 378: 1244-53.

51. Papagiannopoulos I.A., Sideris V.I., Boschmann M., Koutsoni O.S. et al. Anthropometric, hemodynamic, metabolic, and renal responses during 5 days of food and water deprivation. Forsch Komplementarmed. 2013; Vol. 20 (6). P. 33.

52. Hashimoto S., Mizutani E., Suzuki M., Yoshida A. et al. Effects of aerobic exercise on postprandial carbohydrate and lipoprotein metabolism following cookie ingestion in healthy young women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2015; Vol. 61 (4): 299-305.