Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя
Chiral trifluoromethylated monoterpene thioacetates and myrtenal-based thiols

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности.
Согласно литературным данным, такие монотерпеновые аналоги, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и β-аминоспиртов, полученных из камфоры – важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [E. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, H. Heimgartner. Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].
В литературе встречаются такие аналоги как (−)-2-трифтор-1-фурил этанол, проявляющий антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, и противогрибковую активность против мицелиальных грибков и грибков брожения [S. Watanabe, T. Fujita, M. Sakamoto, Y. Mino, T. Kitazume. Trifluoromethylation and pentafluoroethylation of terpenoid carbonyl compounds used in perfumery. Journal of Fluorine Chemistry 1995, 73, 21-26].
Другой структурный аналог полученных соединений 2-трифторметил-2-адамантол обладает активностью против вируса гриппа А [W. DeGrado, J. Wang. Adamantane Analogs. – Патент US 0270917 (A1) - 2012].
R
R
Трифторметилированное соединение со схожей структурой (5,8)-3-(4-хлоро-4-метилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-метокси-8-(трифторметил)-1-азаспиро[4.5]декан-3-ен-2-он проявляет противоопухолевую активность [N. Liu, K. Thede, U. Monning, A. Scholz, C.-S. Hilger, U. Bomer, R. Fischer. Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one. – Патент US 9278925 (B2) - 2016].
Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. В этом заключается технический результат.
Acinetobacter baumannii
Candida albicans
Структурные аналоги полученных соединений проявляют антибактериальную активность против грамположительных, грамотрицательных бактерий, в частности штамма , противогрибковую – против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма , противовирусную – против вируса гриппа А, противоопухолевую, антиоксидантную и мембранопротекторную активности. Полученные авторами соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры.
3
Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF-содержащие монотерпеновые тиоацетаты и тиолы получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:
Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.
5
3
комн
4
2
4.
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30º - 0ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль тиоацетата . После охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF в 5 мл THF, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, при температуре от -30º до t. Полученный триметилсилиловый эфир подвергли кислотному гидролизу раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и сушили над NaSO Растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.
1
2
Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, время перемешивания, и соотношение тиол – трифторметилтриметилсилан – фторид тетрабутиламмония. Было отмечено, что наилучшие результаты в синтезе ,  достигаются при соотношении субстрат:реагент:активатор, равному 1 – 3 – 0.1 соответственно. При более высоких температурах идёт большее образование побочных продуктов.
5
Синтез трифторметилированных монотерпеновых тиоацетатов проводили с иcпользованием тиоацета , полученного по известной методике [F. Martınez-Ramos, M.E. Vargas-Dıaz, L. Chacon-Garcia, J. Tamariz. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3095–3103].
1
13
1
13
13
1
13
1
1
1
1
1
13
1
13
3
4
J
ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР H и C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для Н и 75.48 МГц для С) в CDCl в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР С регистрировали в режиме -модуляции. Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (H–H COSY, H–H NOESY) и гетероядерных экспериментов (H–C HSQC, H–C HMBC). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1,в качествепроявителей – растворы KMnO, ванилина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06−0.2 мм), элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1.
Новые соединения демонстрируются следующими примерами.
Пример 1.
5
3
4
2
4
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль 2-формилизопинокамфил-3-тиоацетата  в 5 мл THF, после охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF, по окончании 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, поддерживая температуру. После окончания реакции, смесь обрабатывали HCl. Затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и сушили над NaSO. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.
1
2
4
R
S
R
S
R
S
H
d
Абсолютная конфигурация стереоцентров  и  установлена исходя из рентгеноструктурных данных производного (2,4,4a,5,7,8a)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4-5,7-метанобензо[][1,3]оксатиина, полученного на основе тиола .
S
S
R
S
R
R
de
J
J
J
J
J
J
1
3
f
3
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
-((1,2,3,5)-6,6-диметил-2-(()-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (). Выход: 52%;  42%; минорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.;+45.9° (c 0.3, CHCl); R 0.18 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 3458 (OH), 1670 (S-С=O), 1173, 1148, 1125 (CF).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 0.97 (1H, д,  = 9.5, H-7α), 1.19 (3H, с, CH-8), 1.28 (3H, с, CH-9), 1.91-2.02 (2H, м, H-4α, H-1), 2.29-2.39 (2H, м,H-5,H-2), 2.35 (3H, с, CH-2′), 2.48-2.69 (2H, м, H-4β, H-7β), 2.99 (1H, уш.д,  = 6.6, OH), 3.96 (1H, м, H-10), 4.18 (1H, квартет,  = 8.8, H-3). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 24.7 (C-8), 28.0 (C-9), 30.3 (C-2′), 35.2 (C-7), 35.8 (C-3), 36.9 (C-4), 37.9 (C-6), 41.9 (C-1), 42.9 (C-5), 49.3 (C-2), 70.6 (квартет,  = 29.4, C-10), 125.2 (квартет,  = 282.9, C-11), 197.2 (С-1′). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -76.3 (3F, с, CF-11).
S
S
R
S
R
S
de
J
J
J
J
J
J
2
3
f
3
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
-((1,2,3,5)-6,6-диметил-2-(()-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (). Выход: 52%;  42%; мажорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.; +5.6° (c 0.8, CHCl); R0.12 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 3443 (OH), 1686 (S-С=O), 1169, 1148, 1121 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 1.03 (3H, с, CH-8), 1.16 (1H, д,  = 10.3, H-7α), 1.22 (3H, с, CH-9), 1.89-2.00 (2H, м, H-4α, H-1), 2.14 (1H, м, H-5), 2.32 (3H, с, CH-2′), 2.40 (1H, м, H-7β), 2.54 (1H, м, H-2), 2.72 (1H, м, H-4β), 4.01 (1H, м, H-10), 4.15 (1H, дт,  = 10.5, 4.0,H-3), 4.38 (1H, уш.д,  = 8.8, OH).Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 22.9 (C-8), 26.7 (C-9), 39.9 (C-2′), 30.1 (C-7), 32.9 (C-3), 35.8 (C-4), 37.2 (C-6), 40.3 (C-1), 43.7 (C-5), 50.4 (C-2), 72.6 (квартет,  = 29.5, C-10), 125.3 (квартет,  = 283.3, C-11), 197.0 (С-1′). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -77.3 (3F, с, CF-11).
Пример 2.
1
2
3
4
4
2
3
2
4
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, при охлаждении на льду в атмосфере аргона поместили 1.60 ммоль 10-трифторметил-10-гидроксиизопинокамфил-3-тиоацетата  или  и 10 мл сухого диэтилового эфира поместили в трёхгорлую колбу, снабжённую мешалкой и холодильником. Последующая реакция проводилась в атмосфере аргона. Раствор охладили на ацетоновой бане с азотом до минус 25°С. К раствору порциями прикапывали 0.1 моль LiAlH. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, за ходом реакции следили по ТСХ. По окончанию реакции в смесь добавили 20 мл диэтилового эфира, 1 мл этанола, 80 мл 10%-го раствора HCl и 30 мл HO и перемешивали до расслоения. Далее водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над NaSO. Из полученной смеси тиолы  и  выделили методом колоночной хроматографии на силикагеле.
R
S
R
S
R
J
J
J
J
J
J
3
3
f
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
()-2,2,2-трифтор-1-((1,2,3,5)-3-меркапто-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (). Выход: 90%; жёлт. масл. жидк.;+12.9° (c 0.9, CHCl); R0.39 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 3456 (OH), 1175, 1153, 1123 (CF).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 1.05 (3H, с, CH-8), 1.12 (1H, д,  = 9.5, H-7α), 1.25 (3H, с, CH-9), 1.86 (1H, д,  = 8.1, SH), 1.96-2.05 (2H, м, H-4α, H-1), 2.08 (1H, уш.д,  = 7.3, OH), 2.31-2.42 (2H, м, H-5, H-2), 2.54 (1H, м, H-7β), 2.67 (1H, м,H-4β), 3.44 (1H, м, H-3), 4.20 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 24.4 (C-8), 27.9 (C-9), 32.3 (C-3), 34.7 (C-7), 37.7 (C-6), 40.7 (C-4), 42.2 (C-1), 42.9 (C-5), 54.2 (C-2), 71.3 (квартет,  = 29.7, C-10), 125.4 (квартет,  = 282.9, C-11). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -76.5 (3F, с, CF-11).
S
S
R
S
R
J
J
J
J
J
J
4
3
f
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
()-2,2,2-трифтор-1-((1,2,3,5)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (). Выход: 84%; жёлт. масл. жидк.;+52.6° (c 0.7, CHCl); R 0.17 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 3443 (OH), 1171, 1152, 1123 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 1.02 (3H, с, CH-8), 1.24 (1H, д,  = 9.5, H-7α), 1.24 (3H, с, CH-9), 1.95-2.04 (2H, м, H-4α, H-1), 2.18 (1H, м, H-5), 2.41-2.57 (2H, м, H-7β, H-2), 2.51 (1H, д,  = 5.9, SH), 2.71 (1H, м, H-4β), 2.85 (1H, уш.д,  = 6.6, OH), 3.59 (1H, м, H-3), 4.09 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 23.2 (C-8), 27.0 (C-9), 31.1 (C-3), 31.7 (C-7), 37.2 (C-6), 39.8 (C-4), 41.4 (C-1), 43.1 (C-5), 54.0 (C-2), 73.7 (квартет,  = 29.7, C-10), 125.0 (квартет,  = 284.0, C-11). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -76.2 (3F, с, CF-11).
2
4
7
4
7
1
2
3
4
7
R
Чтобы получить кристаллические производные для установления абсолютной конфигурации  и , был проведен синтез оксотиолана  с электроноакцепторной группой в бензольном кольце из тиола . Для соединения  получены монокристаллы, для которых выполнен РСА (Рисунок). Абсолютная конфигурация хиральных центров продукта установлена исходя из известной конфигурации исходного (1)-(−)-миртеналя. Так, была установлена и конфигурация производных тиоацетатов , , тиолов ,  и оксотиолана .
4
p
3
2
4.
В колбу, снабжённую мешалкой, в атмосфере аргона поместили 1.00 ммоль тиола , 1.10 ммоль 4-нитробензальдегида, 0.05 ммоль -TsOH и 7 мл бензола. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов. После чего проводилось экстрагирование в этилацетате, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO, затем раствор сушили над NaSO Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Растворитель отгоняли в вакууме.
R
S
R
S
R
S
H
d
J
J
J
J
J
J
J
J
7
3
f
2
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
(2,4,4a,5,7,8a)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4-5,7-метанобензо[][1,3]оксатиин (). Выход: 62%; жёлт. кристаллы; т.пл. 88ºC; +12.4° (c 1.1, CHCl); R 0.29 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 1523, 1350, 860, 723 (p-Ph-NO), 1177, 1150, 1131 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 1.03 (1H, д,  = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH-8), 1.33 (3H, с, CH-9), 1.83 (1H, дд,  = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет,  = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д.  = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д.  = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет,  = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет,  = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF-11).
S
S
S
S
R
R
S
S
R
R
p
J
J
J
J
J
J
J
J
8
3
f
2
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
(1,1')-1,1'-((1,1',2,2',3,3',5,5')-(((4-нитрофенил)метилен)бис(сульфандиил))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3,2-диил))бис(2,2,2-трифторэтан-1-ол) (). Выход: 11%; жёлт. масл. жидк.; +29.1° (c 0.7, CHCl); R 0.19 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см): 1523, 1346, 866, 727 (-Ph-NO), 1169, 1150, 1121 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., /Гц): 1.03 (1H, д,  = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH-8), 1.33 (3H, с, CH-9), 1.83 (1H, дд,  = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет,  = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д.  = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д.  = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет,  = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет,  = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF-11).
R
S
R
S
R
S
H
d
7
Структура (2,4,4a,5,7,8a)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4-5,7-метанобензо[][1,3]оксатиина  по данным РСА
Таким образом, получены новые индивидуальные хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ.
N
Ниже приведено обоснование возможности реализации полученных соединений по назначению, а именно возможность использования в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. Полученные трифторметилированные тиолы, как и их нефторированные монотерпеновые аналоги, могут быть использованы в синтезе -замещённых фторсодержащих сульфинамидов, сульфиниминов, дисульфидов и сульфидов, проявляющих биологическую активность.
N
R
S
R
S
R
S
Candida albicans
Примером использования монотерпеновых тиолов в качестве интермедиатов в синтезе -замещённых фторсодержащих сульфинамидов, является получение этил ()-2,2-дифтор-3-(2-гидроксифенил)-3-((()-((1,3,4,6)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)сульфинил)амино)пропаноата, проявляющего противогрибковую активность против штамма  [Д. Судариков, Ю. Крымская, Н. Ильченко, П. Слепухин, С. Рубцова, А. Кучин. Синтез и биологическая активность фторсодержащих аминопроизводных на основе 4-карантиола. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018, 4, 731-742].
R
R
S
R
S
N
S
Acinetobacter baumannii
В этой работе также описан (,1,3,4,6)-4,7,7-триметил--(()-2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксифенил)этил)бицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид, полученный на основе 4-каранола, который проявляет противомикробную активность против штамма .
S
S
R
S
R
N
Другим примером использования монотерпеновых тиолов является синтез (,1,2,3,5)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметил--(4-нитробензил)бицикло[3.1.1]гептан-3-сульфинамида, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью [D. Sudarikov, Y. Krymskaya, O. Shevchenko, P. Slepukhin, S. Rubtsova, A. Kutchin. Synthesis and Antioxidant Activity of Carane and Pinane Based Sulfenimines and Sulfinimines. Chem. Biodiversity. 2019, 16, e1900413].