Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей

ОРИГИНАЛЬНАЯ Cl

Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей

М.Э.Багаева1, Б.С.Каганов1, С.В.Готье2, Г.М.Дворяковская1, С.В.Балканская1, Н.Ю.Семенова1, Н.А.Карагулян1, Е.Л.Туманова1, М.И.Шадрина3, Т.В.Строкова1, О.В.Буканович1, З.М.Зайнудинов1

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; гРоссийский научный центр хирургии РАМН, Москва;

3Институт молекулярной генетики РАН, Москва

I

В статье представлены особенности клинического течения, темпов формирования цирроза печени и принципы терапии болезни Вильсона в детском возрасте. Под наблюдением находились 40 детей с болезнью Вильсона в возрасте от 7 до 17 лет. Диагноз болезни Вильсона был установлен при первой госпитализации на стадии цирроза печени у 19 (47,5%) из 40 пациентов, а у 21 (52,5%) ребенка на стадии хронического гепатита. Показана эффективность патогенетической терапии болезни Вильсона и определены показания к трансплантации печени у детей с декомпенсированным циррозом. Ключевые слова: дети, болезнь Вильсона, цирроз печени, терапия, трансплантация печени

Clinical presentation and course of Wilson disease in children

M.E.Bagaeva1, B.S.Kaganov', S.V.Gotie2, G.M.Dvoryakovskaya1, S.V.Balkanskaya1, N.Yu.Semyonova1, N.A.Karagulyan1, E.L.Tumanova1, M.I.Shadrina3, T.V.Strokova1, O.V.Bukanovich1, Z.M.Zainudinov1

'Scientific Centre for Children's Health of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;

2Russian Scientific Centre of Surgery of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; institute of Molecular Genetics of the Russian Academy of Sciences, Moscow

The article presents features of clinical course, rate of forming of hepatocirrhosis, as well as principles of therapy of Wilson disease in children. 40 children aged from 7 to 17 years with Wilson disease have been observed. The diagnosis of Wilson disease was determined in first hospitalization in 19 (47,5%) patients at the stage of hepatocirrhosis and in 21 (52,5%) children at the stage of chronic hepatitis. It was shown effectiveness of pathogenetic therapy of the Wilson disease and defined indications for the liver transplantation in children with decompensated cirrhosis.

Key words: children, Wilson disease, hepatocirrhosis, therapy, liver transplantation.

Болезнь Вильсона - редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди. В его патогенезе ведущую роль играет нарушение экскреции с желчью и накопление меди в токсической концентрации в пе-

л

чени, ЦНС и в других органах и тканях, что обусловливает полиморфизм клинических проявлений [1, 2]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется с частотой 1 : 30 ООО. Ген, ответственный за развитие болезни Вильсона (АТР7В), находится на длинном плече 13-й хромосомы. В настоящее время выявлено более 200 различных мутаций этого гена. Наиболее распространенные мутации обнаружены в 14 и 15 экзоне 13-й хромосомы. Тот факт, что во всех исследованных популяциях болезнь Вильсона связана с 13-й хромосомой, предполагает, что различные мутации именно в

Для корреспонденции:

Багаева Мадлена Энверовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник гепатологического отделения НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62 Телефон: (095) 935-6238

Статья поступила 24.06.2004 г., принята к печати 01.10.2004 г.

этом локусе могут объяснять клиническое многообразие заболевания [3-5].

Начальные клинические проявления болезни Вильсона вариабельны и редко выявляются у детей до 5-летнего возраста [6,7]. Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста пациента. У детей, в основном, диагностируют нарушения функции печени (печеночная форма), но на 2-м и 3-м десятилетии жизни превалируют неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихическая форма), хотя возможно и сочетание обеих форм. Диагноз болезни Вильсона устанавливается на основании снижения уровня церулоплазмина в сыворотке крови, повышения суточной экскреции меди с мочой, в том числе в пробе с Д-пенициллами-ном, наличия кольца Кайзера-Флейшера на роговице глаза, неврологической симптоматики (экстрапирамидная недостаточность) [8-10].

Терапия при болезни Вильсона должна продолжаться в течение всей жизни пациента, т.к. ее прекращение может привести к быстрым и необратимым печеночным и неврологическим нарушениям [11-13]. Препаратом выбора является Д-пе-ницилламин, который связывает медь и увеличивает ее суточную экскрецию с мочой. При непереносимости Д-пеницилла-

мина и в качестве поддерживающей терапии назначают препараты цинка (оксид, сульфат, ацетат). Прогноз при болезни Вильсона зависит от времени выявления заболевания и начала терапии. Без лечения заболевание прогрессирует и приводит к необратимым печеночным и/или неврологическим изменениям с последующим летальным исходом [14, 15].

Современный этап изучения болезни Вильсона в нашей стране отличается многими нерешенными вопросами. До настоящего времени в России недостаточно широко внедрены в клиническую практику методы лабораторной диагностики этой болезни, плохо разработаны принципы ее выявления на доклинической стадии, не проводится широкого молекулярногенетического обследования, в том числе для выяснения генетических мутаций, обусловливающих развитие болезни Вильсона.

Цель настоящего исследования - разработать критерии диагностики и изучить течение болезни Вильсона в детском возрасте.

Пациенты и методы

Под нашим наблюдением находились 40 детей с болезнью Вильсона в возрасте от 7 до 17 лет. Все больные в течение 1996-2003 гг. были госпитализированы (некоторые - неоднократно) в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН с различными направляющими диагнозами: болезнь Вильсона-9, криптогенный хронический гепатит - 16, аутоиммунный гепатит - 5, цирроз печени неясной этиологии - 10 пациентов. Среди них было 22 мальчика и 18 девочек, средний возраст пациентов при первом поступлении в нашу клинику составил 12,6 ± 2,1 лет.

При установлении диагноза болезни Вильсона мы основывались на классификации J.Walshe (1983), выделяющей бессимптомную, печеночную, церебральную и смешанную формы заболевания [6]. На основании этой классификации у 30 больных с признаками поражения печени была диагностирована печеночная, а у 10 с клиникой сочетанного поражения печени и центральной нервной системы - смешанная форма заболевания.

Всем детям, поступившим в стационар, проводили комплексное клинико-лабораторное обследование. Клиническое и биохимическое исследование крови проводили в клинико-ге-матологической лаборатории (зав. - проф. Д.А.Торубарова) и в лаборатории клинической биохимии (зав. - проф. М.И.Баканов); содержание иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови определяли в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики (зав. - проф. В.В.Ботвиньева); маркеры вирусных гепатитов В и С определяли методом иммунофер-ментного анализа в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (зав. - проф. Т.Б.Сенцова) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Наличие ДНК HBV и РНК HCV в сыворотке крови исследовали методом полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярной диагностики (зав. - проф. Г.А.Шипулин) ЦНИИ эпидемиологии М3 РФ. Определение аутоантител (ANA, SMA) в сыворотке крови методом непрямой иммунофлюоресценции производили в лаборатории иммунологии (зав. - проф. А.И.Сперанский) НИИ ревматологии РАМН. Суточную экскрецию меди с мочой и в пробе с Д-пени-цилламином, а также количественное определение меди в тка-

ни печени проводили методом спектрофотометрии на атомноабсорбционном спектрофотометре в лаборатории биохимии (зав. - д.б.н. Л.П.Кузьмина) НИИ труда РАМН.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости производили в отделении ультразвуковой диагностики (зав. -проф. И.В.Дворяковский) на аппаратах А1ока ЭвО-бвО и 8Э0-1700, эзофагогастродуоденоскопию - в эндоскопическом отделении (зав. - проф. П.Л.Щербаков) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Клинические проявления поражения центральной нервной системы у пациентов с болезнью Вильсона оценивали с участием сотрудников психоневрологического отделения (зав. -проф. О.И.Маслова); электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили на компьютерном электроэнцефалографе Мес1е1ес в отделении функциональной диагностики и терапии (зав. - проф. О.ФЛукина) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Пункционная биопсия печени была произведена у 28 из 40 пациентов. Морфологическое исследование биоптатов у 24 больных было проведено в патологоанатомической лаборатории (зав. - проф. А.Г.Талалаев) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, и у 4 - в лечебных учреждениях по месту жительства. Наряду с качественной характеристикой структурных изменений печени у 22 детей был определен индекс гистологической активности Кноделля. Этот индекс учитывает выраженность гистологической активности (перипортального и мостовидного некрозов, внутридольковой дегенерации и очаговых некрозов, портального воспаления). Связь между активностью хронического воспалительного процесса в ткани печени и индексом гистологической активности (без учета выраженности фиброза) оценивали с учетом того, что индекс Кноделля от 1 до 3 баллов соответствует минимальной, от 4 до 8 - низкой, от 9 до 12 - умеренной, от 13 до 18 - высокой активности процесса [3, 16].

Молекулярно-генетическое исследование образцов крови больных и их родственников было выполнено на базе отдела молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН (зав. - проф. С.А.Лимборская).

В ходе исследования нами было обследовано 40 родственников пациентов с болезнью Вильсона (26 родителей и 14 братьев и/или сестер, возраст сибсов составил от 9 до 23 лет). Самочувствие родителей и сибсов было удовлетворительным. В результате обследования у 8 (57,1%) из 14 обследованных сибсов нами впервые был установлен диагноз болезни Вильсона (у 7 выявили гепатомегалию, у 8 - снижение уровня церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, изменение паренхимы печени при ультразвуковом исследовании, у 2 была повышена активность АЛТ и АСТ). В настоящее время эти пациенты получают патогенетическую терапию и находятся под медицинским наблюдением.

Математическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью компьютерных программ методами математической статистики с расчетом среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения (5). Достоверность различий между количественными показателями вычисляли с использованием критерия Стьюдента, результаты считали статистически достоверными при р < 0,05. Для установления взаимосвязи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ. Для сравнительной характеристики был использован пакет прикладных программ ЭТАНЭТЮА-б.

Результаты исследования и их обсуждение

Как уже было сказано, среди наблюдаемых нами 40 детей с болезнью Вильсона число мальчиков и девочек было примерно одинаковым (22 и 18 соответственно). Каких-либо различий в клинической картине в зависимости от пола пациентов выявлено не было. Первые клинические проявления заболевания у 8 больных наблюдались в возрасте 5-7 лет, у 12 - в 7-10 лет, у 14 - в 10-14 лет и у 6 - после 14 лет. Средний возраст выявления начальных симптомов болезни составил 9,5 ± 2,8 лет.

У 4 детей первой манифестацией болезни Вильсона было развитие гемолитического криза, сопровождавшегося анемией и непрямой билирубинемией, в возрасте 9-15 лет. У остальных пациентов первые клинические симптомы, свидетельствующие о наличии заболевания, были или неспецифическими, или выявлялись при случайном обследовании. Так, у 19 детей были обнаружены диспептические или астенические явления, у 7 -частые носовые кровотечения, у 17 - гепатомегалия, у 8 - спле-номегалия, у 14 - появление отеков или асцита.

У трех больных в возрасте 7-13 лет был выявлен экстрапи-рамидный синдром при обследовании по поводу неврологических проявлений (непроизвольные или замедленные движения, подергивание мимической мускулатуры и плечевого пояса, замедленность речи).

У пяти пациентов симптомы болезни Вильсона были выявлены после обследования, связанного с этим заболеванием у близких родственников. У части детей было обнаружено повышение активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в сыворотке крови. С диагнозом аутоиммунный гепатит длительное время наблюдались 5 детей, из них трое получали иммуносупрессивную или симптоматическую терапию без существенных результатов.

Таким образом, лишь у 4 (10%) из 40 пациентов с болезнью Вильсона в возрасте 9-15 лет отмечалась острая манифестация процесса в виде гемолитического криза. У остальных 36 (90%) детей заболевание протекало в течение многих лет латентно, без явных признаков поражения печени или ЦНС.

Следует также отметить, что только трое (7,5%) детей имели начальные признаки неврологических расстройств, а у большинства (92,5%) при первичном обращении превалировали печеночные симптомы болезни. Это совпадает с данными литературы, согласно которым у детей, как правило, печеночные проявления болезни Вильсона на много лет опережают неврологические [17].

При поступлении в клинику продолжительность медицинского наблюдения за пациентами составляла от 3 месяцев до 8 лет, в среднем - 3,0 ± 1,5 лет. Состояние 18 детей расценивалось как тяжелое, 22 - как средне-тяжелое. В ходе комплексного обследования у всех 40 больных была диагностирована болезнь Вильсона, из них у 19 - на стадии сформированного цирроза печени. Средний возраст детей при установлении диагноза составил 12,3 ± 2,1 лет.

У большинства детей при поступлении отмечали диспептические явления, астенические реакции, у части - иктеричность кожи и склер, телеангиэктазии на лице и конечностях. У 35 пациентов выявили гепатомегалию, у 22 - спленомегалию, у 11 - отеки и асцит (табл. 1). Маркеров вирусного гепатита В и С не обнаружено ни у одного из пациентов.

У всех 40 пациентов отмечено минимальное или умеренное повышение активности трансаминаз, а у 38 - снижение кон-

Таблица 1. Основные клинические симптомы у детей с болезнью Вильсона

Показатели В период начальных клинических проявлений При поступлении в клинику и установлении диагноза БВ

Возраст 9,5 ± 2,8 лет 12,3 ±2,1 лет

Диспептические явления 11 20

Астенический синдром 8 25

Гемолитический криз 4 2

Иктеричность кожи и склер 10 15

Сосудистые звездочки 9 28

Носовые кровотечения 7 6

Асцит, отеки Печень: 14 11

не пальпируется выступает из подреберья нет данных 5

на 1-2 см 3 10

на 2-3 см 10 22

на 4-5 см Селезенка: 4 3

не пальпируется выступает из подреберья нет данных 18

на 1-2 см нет данных 13

на 3-5 см 6 6

на 6-13 см 2 3

центрации церулоплазмина в сыворотке крови. Уровень церулоплазмина был снижен, в среднем, до 7,8 ± 4,3 мг/дл, при этом необходимо отметить, что у двоих (5%) детей церулоплазмин был на нижней границе нормы. Известно, что нормальная концентрация церулоплазмина может выявляться у 15% пациентов с болезнью Вильсона. Это связано с тем, что церулоплазмин является белком острой фазы и при выраженных воспалительных изменениях в печени его синтез увеличивается [1].

Содержание меди в сыворотке крови был нормальным у всех больных. Важным диагностическим критерием является уровень базальной экскреции меди с мочой: его повышение отмечалось у всех больных (в среднем, до 237,2 ± 232,3 мкг/сут при норме до 50 мкг/сут). Резкое повышение этого показателя отмечалось при проведении нагрузки с Д-пеницилламином - до 2321,5 ± 1526,1 мкг/сут (при норме 600-800 мкг/сут). Изменение содержания меди в моче является одним из наиболее значимых аргументов в пользу болезни Вильсона и служит хорошим показателем контроля эффективности терапии (табл. 2) [1, 3].

Достоверной корреляционной связи между активностью трансаминаз, уровнем церулоплазмина в сыворотке крови или с суточной экскрецией меди с мочой обнаружено не было.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости обращало внимание достоверное увеличение обеих долей печени в группе детей с хроническим гепатитом и селезенки у пациентов с циррозом печени. Паренхима этих органов была неоднородной, гиперэхогенной за счет множественных, мелких, различных по эхогенности сигналов. У больных с циррозом печени выявляли гиперэхогенные участки («узлы») различных размеров, спленомегалию, расширение ствола и ветвей воротной и селезеночной вен.

Морфологическая оценка выраженности изменений ткани печени при ее пункционной биопсии у 22 из 28 детей была проведена с использованием индекса Кноделля. Результаты морфологического исследования показали, что признаки хронического гепатита минимальной активности имели место у 7, низкой - у 9, умеренной - у 3 из 22 обследованных больных; воспалительные изменения отсутствовали у 3 детей.

Таблица 2. Лабораторные показатели у детей с болезнью Вильсона

Показатели Норма В период При

начальных поступлении

клинических в клинику

проявлений

Эритроциты (10э/л) 4.2-4,7 3,6 ± 0,6 4,3 ± 0,8

НЬ (г/л) 116-135 111,4 ± 18,1 126,6 ± 19,6

Тромбоциты (107л) 200-400 150,3 ±81,7 192,9 ± 100,6

С0Э (мм/ч) 2-10 7,1 ±3,7 8,6 ± 9,3

Билирубин общий (мкмоль/л) 2-15 69,8 ± 50,2 28,8 ± 42,5

Общий белок (г/л) 65-83 63,9 ±5,9 69,0 ±12,5

АЛТ (ед/л) 10-40 110,0 ± 104,9 130,8 ±116,5

АСТ (ед/л) 10-42 80,2 ± 73,3 89,2 ± 52,1

Альбумины (%) 50-55 38,4 ±7,0 43,9 ± 8,2

у-глобулины (%) 15-20 39,0 ± 12,0 27,5 ± 9,8

ЩФ (ед/л) 40-550 503,0 ±421,8 342,1 ±270,2

ГГТ (ед/л) 12-40 66,0 ±26,8 39,4 ± 30,6

Медь в сыворотке крови 12-32 нет данных 14,8 ±4.7

Церулоплазмин (мг/дл) 17-40 15,4 + 0,4 7,8 ±4,3

Протромбиновый индекс (%) 85-105 64,2 ± 17,5 61,4 ±26,6

1д А (мг%) 43-149 237,0 ± 195,2 226,0 ± 162,8

1д М (мг%) 90-111 362,5 ± 23,3 236,7 ± 198,6

1д в (мг%) 1035-1100 1215,5 ± 120,9 1578,6 ±883,3

Суточная экскреция меди <50 нет данных 237,2 ± 232,3

с мочой

Суточная экскреция меди 600-800 нет данных 2321,5 ± 1526,1

с мочой в пробе с Д-пеницилламином

Морфологическая картина фиброза печени была выявлена у 18 из 28 пациентов: порто-портальный фиброз - у 3, фиброз портальных трактов - у 10, порто-центральный фиброз - у 5 детей. У 7 из 28 больных были выявлены морфологические признаки цирроза печени. У детей с фиброзом или циррозом печени отмечалась минимальная или низкая гистологическая активность процесса.

Таким образом, среди морфологических изменений ткани печени у детей с болезнью Вильсона преобладали минимальная и низкая воспалительная активность с высоким уровнем формирования фиброза и цирроза печени.

Окраска 17 биоптатов рубеановой кислотой на определение депозитов меди выявила положительную реакцию в 7 случаях. Количественное определение меди в биоптате было проведено у 10 пациентов, из них у 5 было обнаружено повышение ее содержания в ткани печени (в среднем - 505,8 ± 221,9 мкг/г при норме не более 250 мкг меди на грамм сухого вещества).

У 12 пациентов в связи с тяжелым общим состоянием и наличием противопоказаний пункционная биопсия печени произведена не была. Тем не менее, у этих больных можно было говорить о формировании цирроза печени на основании клинико-лабораторных данных: выраженная гепатоспленомега-лия, расширение венозной сети на передней поверхности живота, асцит, отеки, снижение уровня тромбоцитов и протром-бинового индекса (ниже 50%), уровня альбуминов в сыворотке крови ниже 40%, расширение ствола воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен пищевода.

Таким образом, у 19 (47,5%) из 40 наблюдаемых нами детей с болезнью Вильсона диагноз цирроза печени был установлен уже при первом поступлении в клинику, у 21 (52,5%) ребенка имелись признаки хронического гепатита, но без перехода в цирроз печени.

Средний возраст установления клинико-лабораторного и/или морфологического диагноза цирроза печени у наблюда-

емых детей составил 11,8 ± 2,1 лет. Частота выявления цирроза печени у пациентов с болезнью Вильсона с возрастом увеличивалась. Так клинические и/или морфологические признаки цирроза печени были обнаружены у 3 из 20 больных в возрасте 7-10 лет и у 16 из 20 в возрасте 10-17 лет (р < 0,05).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что болезнь Вильсона у детей характеризуется неблагоприятным прогрессирующим течением с формированием цирроза печени, частота которого возрастает с годами, а значит - и с продолжительностью болезни.

В группе детей с циррозом печени по сравнению с группой больных с хроническим гепатитом было выявлено статистически достоверное (р < 0,05) увеличение содержания общего билирубина, уровня гамма-глобулинов и иммуноглобулинов С, суточной экскреции меди с мочой и в пробе с Д-пенициллами-ном, снижение уровня общего белка и протромбинового индекса. Активность А.ПТ была достоверно (р < 0,05) выше в группе детей с хроническим гепатитом. Концентрация сывороточного церулоплазмина не зависела от стадии развития хронического воспалительного процесса в печени (фиброз или цирроз) (табл. 3).

Имелась достоверная зависимость между выявлением кольца Кайзера-Флейшера и наличием цирроза печени у детей с болезнью Вильсона. Этот симптом имел место у 15 (37,5%) из 40 наблюдаемых нами больных, но при этом у 10 (52,6%) из 19 с циррозом печени и лишь у 5 (23,8%) из 21 с хроническим гепатитом без признаков цирроза (р < 0,05).

У всех наблюдаемых детей мы обследовали ЦНС с целью определения клинических симптомов ее поражения. Результаты обследования позволили диагностировать у 10 из 40 больных смешанную форму болезни Вильсона: сочетание поражения печени (у 4 - цирроз печени, у 6 - хронический гепатит) и ЦНС (признаки экстрапирамидного синдрома разной степени выраженности).

У 5 из 10 больных с неврологическими проявлениями отмечены значительные общемозговые и психоэмоциональные расстройства (депрессивный фон настроения, нарушения сна, ухудшение внимания, памяти, снижение когнитивных функций), а также изменения со стороны черепно-мозговых нер-

Таблица 3. Лабораторные показатели у детей с болезнью Вильсона на стадии хронического гепатита или цирроза печени

Лабораторные показатели Норма Хронический Цирроз печени

гепатит

Билирубин общий (мкмоль/л) 2-15 15,0 + 4,1 43,4 + 57,9*

Общий белок (г/л) 65-83 73,9 ± 5,0 63,6 ± 5,9*

Альбумины (%) 50-55 46,2 ± 7,6 41,5 ±8,2

Гамма-глобулины (%) 15-20 21,9 ±4,9 33,8 ±10,1*

Тромбоциты (107л) 150-450 262,7 + 71,2 115,5 ±65,5

IgG (мг%) 1035-1100 1249,0 ±504,9 1996,1 ± 1084,9*

Протромбиновый индекс (%) 85-105 73,6 ± 27,0 48,4 ± 19,6*

ГГТ (ед/л) 12-40 28,1 ± 23,4 32,8 ± 20,8

ЩФ (ед/л) 40-550 291,9 ± 109,5 412,2 ± 420,8

АЛТ (ед/л) 10-40 181,1 ±141,0 75,3 ± 33,9*

ACT (ед/л) 10-42 97,3 ± 66,0 80,3 ± 27,5

Церулоплазмин (мг/дл) 17-40 7,0 ± 4,8 8,8 ± 3,5

Медь в сыворотке крови 12-32 14,1 ±3,2 15,9 ±6,3

Суточная экскреция меди <50 191,1 ±2,4 352,3 ± 302,8*

с мочой

Суточная экскреция меди 600-800 1933,1 ±882,1 2709,5 ± 1566,6*

с мочой в пробе с Д-пеницилламином

*достоверные различия между группами (р < 0,05).

вов: горизонтальный нистагм, недостаточность конвергенции и аккомодации, нарушение иннервации лицевого нерва по периферическому типу, дисфония, дизартрия, замедление речи. В двигательной сфере были выявлены брадикинезия, разнообразные гиперкинезы (хорееформные, атетоидные, торсионные, дрожательные), статокинетический тремор, изменение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу («восковая ригидность» или «зубчатое колесо»), гиперрефлексия, патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Оппенгейма; отмечены тенденция к формированию контрактур в крупных суставах, нарушения осанки и походки. У 4 из 5 детей выраженные неврологические расстройства сочетались с признаками сформированного цирроза печени.

ЭЭГ-исследование, проведенное у 38 из 40 пациентов, показало, что характер и выраженность изменений зависят от формы болезни Вильсона. Так, нарушения корковой ритмики, локальные ирритативные расстройства, изменения функции срединных мозговых структур чаще выявлялись при смешанной (6 из 9 больных), чем при печеночной форме болезни (8 из 29 детей, р < 0,05). Выявленные изменения спектральной мощности a-ритма, медленноволновой и [3-активности указывают на то, что у пациентов с печеночной формой заболевания страдает функция срединных мозговых структур, а у больных со смешанной формой имеют место нейрофизиологические нарушения как срединных мозговых структур, так и структур коры полушарий мозга.

Кольцо Кайзера-Флейшера выявлялось при смешанной (7 из 10 больных) достоверно чаще, чем при печеночной форме болезни Вильсона (8 из 30 детей, р < 0,05).

У 30 пациентов было выполнено молекулярно-генетическое исследование крови с целью выявления наиболее часто встречающихся мутаций гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона. Известно, что большинство пациентов с этим заболеванием являются компаунд-гетерозиготами, т.е. имеют различные мутации гена АТР7В [18]. С учетом того, что в российской популяции наиболее часто встречается мутация His1069Gln в 14-м экзоне, широко представленная и в европейских популяциях, мы провели анализ частоты встречаемости данной мутации у наблюдаемых нами больных [19, 20]. Анализ ДНК выявил у 17 (56,6%) из 30 наших пациентов, а также у 3 (21,4%) из 14 сибсов и у 4 (15,3%) из 26 родителей наличие в 14 экзоне гена АТР7В мутации His1069Gln в гетерозиготном состоянии. Кроме этого, с помощью анализа одноцепочечного конформационного полиморфизма (SSCP-анализ) и последующего секвенирования было проведено изучение 8-го, 15-го и 17-го экзонов гена АТР7В. В 8-м экзоне мутаций обнаружено не было. При анализе 15-го экзона у одного больного была выявлена мутация 3400delC (P1134Pfs). Было также установлено, что один пациент является компаундной гетерозиготой по двум мутациям гена АТР7В: 3649-3654del6 (V12171218Ldel) в 17 экзоне и His1069Gln в 14 экзоне.

Таким образом, у более чем половины (56,6%) обследованных нами детей установлено гетерозиготное носительст-во мутации His1069Gln в 14 экзоне гена АТР7В. Однако, ни одного больного, гомозиготного по данной мутации, выявлено не было.

Лечение. В настоящее время установлено, что фактором, сдерживающим естественное неблагоприятное течение болезни Вильсона, является патогенетическая терапия хелато-

рами меди, направленная на усиление ее выведения из организма, и препаратами цинка, уменьшающими всасывание меди в кишечнике [5].

После установления диагноза болезни Вильсона мы начали патогенетическую терапию у 37 из 40 детей. Трое больных (13-14 лет) с циррозом печени и признаками печеночно-клеточной недостаточности имели экстренные показания к проведению трансплантации печени и были переведены для проведения операции родственной трансплантации печени в Российский научный центр хирургии (РНЦХ) РАМН.

Д-пеницилламин получали 29 детей из расчета 20 мг/кг/сут в 4 приема. Учитывая, что этот препарат обладает антипиридо-ксиновым эффектом, в лечении обязательно добавляли пири-доксин (витамин В6) в дозе 25 мг три раза в неделю [4]. Оксид цинка получали 8 больных из расчета 75 мг элементарного цинка в сутки в 3 приема.

Помимо патогенетической дети получали и симптоматическую терапию: альбумин, гепатопротекторы, мочегонные и желчегонные препараты, урсодезоксихолиевую кислоту. Пациенты со смешанной формой болезни получали также средства, коррегирующие мышечный тонус и уменьшающие болезненность дистонических спазмов, антиоксидантные препараты, витамины.

На фоне указанного лечения уже через 3-6 месяцев после его начала мы отмечали положительную динамику клиниколабораторных показателей у всех пациентов: снижение ак-

Таблица 4. Динамика ряда основных клинических и лаборатор-

ных показателей у детей с болезнью Вильсона на фоне терапии

Показатели Через 6 мес Через 1 год Через 1.5-2 года

от начала от начала от начала

терапии терапии терапии

Диспептические симптомы 14 8 4

Астенический синдром 15 5 -

Иктеричность кожи и склер 6 2 -

Носовые кровотечения 5 2 -

Телеангиэктазии 23 22 14

Асцит, отеки 3 Печень: - -

не пальпируется 11 выступает из подреберья 13 10

на 1-2 см 15 9 9

на 2-3 см 4 Селезенка: 4 3

не пальпируется 17 выступает из подреберья 18 15

на 1-2 см 9 4 3

на 3-5 см 3 3 4

на 6-13 см 1 1 -

Экстрапирамидный синдром 6 3 1

Синдром вегетативной 15 дистонии 10 4

Тромбоциты 179,7 ±96,7 (200-400 х ЮУл) 190,1 ± 102,7 208,8 ± 99,1

АЛТ (10-40 ед/л) 55,7 ±44,1 46,2 ± 33,7 48,1 ±36,1

АСТ (10-42 ед/л) 46,5 ±21,9 42,3 ± 18,1 35,3 ±19,1

ЩФ ( 40-550 ед/л) 358,2 ± 178,8 374,1 ±220,1 260,5 ± 160,6

ГГТ (12-40 ед/л) 34,7 ±18,3 25.8 ± 19,2 22,1 ± 12,7

Церулоплазмин 9,4 ± 7,6 (17-40 мг/дл) 8,1 ±4,9 8,6 ±6,1

1д А (143-149 мг%) 195,3 ±84,4 158,1 ±52,5 148,3 ±63,5

1д М (90-111 мг%) 200,8 ±106,3 154,1 ± 122,5 136,1 ±62,7

1д в (1035-1100 мг%) 1610,6 ± 875,2 1265,7 ±237,1 1237,5 ±262,9

Суточная экскреция меди 1067,5 ± 682,8 с мочой на фоне лечения Д-пеницилламином (600-800 мкг/сут) 687,1 ±434,1 500,6 ± 304,1

тивности трансаминаз, нормализацию уровня билирубина и иммуноглобулинов, уменьшение суточной экскреции меди с мочой. У пациентов со смешанной формой болезни Вильсона улучшались также психоэмоциональные показатели, менее выраженными становились неврологические проявления (табл. 4).

Через 6 месяцев от начала терапии у 13 из 37 (35,1 %) больных была отмечена клинико-лабораторная ремиссия. Это позволило через 12-18 месяцев лечения снизить дозу Д-пеницил-ламина до 10 мкг/кг/сут у 7 детей и уменьшить дозу оксида цинка до 25 мг элементарного цинка в сутки у 6 детей. В связи с нарастающими признаками печеночно-клеточной недостаточности у одного ребенка с циррозом печени через 2 года после начала патогенетической терапии в РНЦХ РАМН была проведена трансплантация печени.

Побочные явления на фоне приема Д-пеницилламина отмечались у 3 детей (повышение температуры тела до фебрильных цифр у 1, аллергический дерматит - у 2 детей). Доза Д-пеницилламина у них была снижена, а у 2-х из них впоследствии этот препарат был отменен и назначен оксид цинка. Двое из 8 детей, получавших оксид цинка, ввиду отсутствия клинического эффекта и сохранения активности процесса были переведены на терапию Д-пеницилламином.

У 9 детей с циррозом печени в терминальной стадии болезни Вильсона выявлялась печеночно-клеточная недостаточность и портальная гипертензия, что привело к необходимости операции ортотопической трансплантации печени. После обследования по программе родственной трансплантации печени эти дети были включены в лист ожидания этой операции, а у 4 из них она была успешно произведена в РНЦХ РАМН [21].

Послеоперационный период у этих больных составляет в настоящее время от 6 месяцев до 3,5 лет (на октябрь 2004 г.), состояние их стабильное, самочувствие удовлетворительное, клинико-лабораторные показатели нормализовались, они получают иммуносупрессивную терапию циклоспорином А в поддерживающей дозе.

Как показали наши исследования, болезнь Вильсона у детей протекает, как правило, латентно, с появлением первых клинических симптомов в возрасте 5-14 лет, не имеет половых различий, характеризуется у всех пациентов признаками поражения печени и у У4 из них - неврологическими симптомами.

Заболевание сопровождается формированием цирроза печени почти у половины (47,5%) детей, причем частота его выявления увеличивается с возрастом и составляет 15,0% у больных в возрасте от 7 до 10 лет и 80,0% - у больных от 10 до 17 лет.

Морфологические изменения в ткани печени при болезни Вильсона у детей характеризуются преобладанием минимальной и низкой воспалительной активности с высоким уровнем формирования фиброза и цирроза печени.

Неврологическая симптоматика выявляется у 25% пациентов в виде изменений в когнитивной сфере, функции черепномозговых нервов, экстрапирамидного синдрома, нарушения функционального состояния коры и подкорковых структур мозга по данным электроэнцефалографии.

Наличие кольца Кайзера-Флейшера у детей с болезнью Вильсона свидетельствует о высокой вероятности формирования цирроза печени и является одним из косвенных признаков смешанной формы заболевания.

Молекулярно-генетическое исследования более, чем у половины (56,6%) пациентов, у 1/5 сибсов и 1/6 их родителей выявляет гетерозиготное носительство мутации His1069Gln в 14 экзо-не гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона.

Патогенетическая терапия Д-пеницилламином и оксидом цинка оказывает выраженный терапевтический эффект уже через 3-6 месяцев и не сопровождается серьезными побочными явлениями. У детей с декомпенсированным циррозом печени в термальной стадии болезни Вильсона показано проведение ортотопической трансплантации печени.

Литература

1. Gollan J.L., Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J Hepatoiogy 1998; 28(1): 28-36.

2. Chitkara D.K., Pleskow R.G., Grand R.J. Wilson disease. Clinical manifestations and management the liver. 2000; 1171-84.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэотар Медицина, 1999.

4. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson’s disease. Medicine. 1999; 71(3): 139-64.

5. Brewer G.J. Recognition, diagnosis and management of Wilson’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223(1): 39^16.

6. Надирова К.Г., Аринова A.A. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. 2001; 128.

7. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона. Болезни органов пищеварения. 2001; 3(2): 2001.

8. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Медицина, 1960.

9. Иванова-Смоленская И.А., Карабанов А.В., Овчинников И.В. и др. Современные подходы к ранней диагностики гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона-Коновалова). Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии, нейро-травматологии; сб. научных работ. 1999; 43-8.

10. Ивашкин B.T. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: «Издательский Дом «М-Вести», 2002; 416.

11. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. М.: Гэотар Медицина, 1999; 252-61.

12. Tanner M.S. Wilson' disease. Specific diseases of the liver. Comprehensive Clin Hepatol 2000; 21.1-21.12.

13. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003; 23(3): 139-42.

14. Sternlieb I. Wilson’s disease. Clin Liver Dis 2000; 4(1): 229-39.

15. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson disease and idiopathic copper toxicosis. Am J Clin Nutr 1996; 63:842-5.

16. Knodell R.G., Ishak K.Q., Black W.I.. et al. Formulation and application of a numeral scoringsystem for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatoiogy 1981:1: 431-5.

17. Walsfie J.M., Yealland M. Wilson's disease; the problem of delayed diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(8): 692-6.

18. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I., et al. Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; (5): 344-350.

19. Shah A.B., Chernov I., Zhang H.T., et al. Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet 1997; 61(2): 317-28.

20. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Карабанов A.B. и др. Простой и быстрый метод определения мутации гена His1069Gln при болезни Вильсона-Коновалова. Медицинская генетика 2002; 12(38): 17-24.

21. Готье С.В. Ерамишанцев А.К., Цирульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии 1995; (2, прил 5): 89-92.