Взаимосвязь когнитивных нарушений и побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© М.Г. Янушко, 2010 Для корреспонденции

УДК 616.895.8(045) Янушко Мария Григорьевна - кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник отделения биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского государственного научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева Адрес: 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3 Телефон: (812) 412-72-26 E-mail: yanushko@list.ru

М.Г. Янушко

Взаимосвязь когнитивных нарушений и побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией

ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева»

The Bekhterev Psychoneurological Research Institute, St. Petersburg

#

Relationship between cognitive disorders and side-effects of antipsychotic treatment in schizophrenia patients

M.G. Yanushko

Dynamics of psychopathological symptoms and cognitive disorders reduction as well as side-effects profile were evaluated in patients with schizophrenia treated with second-generation antipsychotics over a year long period. Correlations between extrapyramidal side-effects and cognitive functioning parameters were analyzed. Second generation antipsychotic drugs were found to improve cognitive functioning in schizophrenia patients also due to mild EPS profile and rare cases of correctors' administration. Key words: schizophrenia, cognitive disorders, second-generation antipsychotics, extrapyramidal side-effects

В процессе годичного наблюдения за больными шизофренией, получавшими терапию антипсихотиками второго поколения, оценивалась динамика редукции психопатологической симптоматики и когнитивных нарушений, а также профиль выявляемых побочных эффектов. Проанализирована взаимосвязь между экстрапирамидными побочными эффектами и степенью улучшения когнитивного функционирования. Установлено, что антипсихотики второго поколения способны оказывать положительное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией, в том числе и за счет меньшей встречаемости экстрапирамидных побочных эффектов и более редкого применения корректоров. Ключевые слова: шизофрения, когнитивные нарушения, антипсихотики второго поколения, экстрапирамидные побочные эффекты

Недостаточность когнитивных функций является базовым расстройством в структуре шизофрении [9]. Дефицит затрагивает практически всю когнитивную сферу, но особенно память, внимание и исполнительскую функцию [7]. Известно, что традиционные антипсихотики не оказывают благоприятного влияния на когнитивные функции при шизофрении [1, 6, 12]. Кроме того, исследователи отмечают, что экстрапирамидные расстройства, развивающиеся при приеме традиционных антипсихотических средств, значительно нарушают когнитивные функции, особенно это заметно по результатам тестовых методик, где важны двигательная реакция, быстрота и готовность к ответу. Антихолинергические препараты, которыми обычно пользуются для лечения экстрапирамидных расстройств, ухудшают познавательную способность, особенно функцию памяти [1, 4]. Сравнение традиционных и атипичных антипсихотиков показало, что последние

64

Российский психиатрический журнал № 6, 2010

М.Г. Янушко

могут улучшать некоторые когнитивные функции [2, 6]. При сравнении с контрольной группой у больных, получавших оланзапин, рисперидон или квети-апин, выявлено умеренное улучшение когнитивных показателей, что было сопряжено с улучшением социального функционирования [11]. К сходным выводам пришли P.D. Harvey и соавт. [7], выявившие улучшение некоторых когнитивных функций на фоне назначения оланзапина и рисперидона. Подобные находки делают возможным предположить, что раннее вмешательство в течение психоза с помощью антипсихотиков второго поколения может приостановить или даже прекратить процесс когнитивного снижения.

Целью нашей работы явилась оценка выраженности когнитивного дефицита у больных шизофренией и влияния различных вариантов антипсихотической терапии, а также побочных эффектов на когнитивное функционирование больных в течение пролонгированного наблюдения.

Материал и методы

Материал исследования первоначально составили 175 больных с диагнозом параноидной шизофрении (согласно критериям МКБ-10), переносящих текущее обострение. В окончательный анализ вошли 119 (67,9%) больных, давших положительный ответ на терапию в течение первых двух месяцев и составивших основную группу, из них 61 мужчина и 58 женщин. Средний возраст в выборке составил 28,74±3,27 года, средняя продолжительность болезни - 4,38±3,23 года. Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 13,12±2,68 года.

В основной группе в зависимости от проводимой терапии были сформированы четыре терапевтические подгруппы: первая (n=30) - включала случаи применения рисперидона, вторая (n=30) - кветиа-пина, третья (n=32) - оланзапина, четвертая (n=27) -рисперидона-конста.

Сравнительную группу составили соответствующие тем же критериям отбора 35 пациентов, получавших лечение галоперидолом. Основные клинико-демографические показатели этой группы были сопоставимы с показателями основной группы и не имели статистически достоверных различий.

Пациентам основной группы назначались следующие антипсихотики: рисперидон (средняя доза - 4,7±1,41 мг/сут), кветиапин (средняя доза -480±142,39 мг/сут), оланзапин (средняя доза -24,2±5,82 мг/сут) и рисперидон-конста (средняя доза 39,5±2,9 мг 1 раз в 2 нед). Поскольку пролонгированные формы антипсихотиков предназначены для поддерживающей терапии шизофрении, терапия рисперидоном-конста начиналась

с 4-й недели исследования, по достижении пациентами данной терапевтической группы состояния формирования ремиссии на фоне приема таблети-рованного рисперидона. В группе сравнения средняя доза галоперидола составила 18,8±7,93 мг/сут. При возникновении экстрапирамидных побочных эффектов пациентам назначался корректор (тригек-сифенидил) в дозах от 2мг до 10 мг/ут. Курс лечения во всех терапевтических группах составил 52 нед.

В целях объективизации клинических данных была использована шкала PANSS [10]. Побочные эффекты терапии оценивались с помощью шкалы UKU [16]. На основании анализа литературы по исследованию когнитивного дефицита у больных шизофренией были отобраны тесты, наиболее чувствительные к проявлению когнитивного дефицита при шизофрении, а именно: Verbal Fluency Test (VFT) -Тест на беглость речи [15], Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) [5], Rey-Osterrieth Complex Figure Test - Сложная фигура Рея-Остерица [17], Wisconsin Card Sorting Test (WCST) - Висконсинский тест сортировки карточек [8], Test of Variables of Attention (TOVA) [13].

Все пациенты проходили клиническое обследование перед началом терапии, затем оценка по PANSS и UKU проводилась еженедельно в течение первого месяца и через 2, 3, 6, 9, 12 мес от начала терапии. Экспериментально-психологическое обследование осуществлялось в начале терапии и затем на 3, 6, 9 и 12-м месяцах наблюдения.

Результаты и обсуждение

Все антипсихотики второго поколения были сопоставимы с галоперидолом по силе воздействия на продуктивные симптомы шизофрении. Через 4 нед от момента начала антипсихотической терапии в группе респондеров суммарный балл по PANSS составил 63,03±10,42 балла (65,5% от исходного уровня), что указывало на значительную редукцию психотической симптоматики. В группе сравнения через 4 нед от момента начала терапии суммарный балл по PANSS был равен 67,34±11,78 балла (68,2% от исходного уровня). Редукция рейтинга баллов была статистически достоверной как в основной группе, так и в группе сравнения (р<0,001).

При анализе динамики редукции рейтинга баллов негативной подшкалы PANSS были выявлены следующие закономерности: в тех терапевтических группах, где пациенты принимали антипсихотики второго поколения, редукция негативной симптоматики к 3-му месяцу терапии происходила достоверно быстрее, чем в группе сравнения (р<0,05). Наиболее существенная динамика наблюдалась при применении рисперидона-конста (р<0,05). Подобная тенденция, не достигшая уровня статистической достоверности, отмечалась и для таблети-рованной формы рисперидона.

Российский психиатрический журнал № 6, 2010

65

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

Таблица 1. Выраженность побочных эффектов по шкале ики в группе пациентов, получавших рисперидон

Побочные эффекты 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Психические 1,1 ±0,88 0,7±0,79* 0,37±0,62** 0,28±0,53**

Неврологические 0,66±0,75 0,46±0,62 0,31±0,47* 0,1±0,31***

Автономные 1,43±3,47 0,33±0,54** 0,34±0,55** 0,32±0,47**

Другие 0,36±0,61 0,86±1,56* 0,75±1,52* 0,53±0,69

Здесь и в табл. 2-5: * - р<0,05 по сравнению с 3-м месяцем; ** - р<0,01 по сравнению с 3-м месяцем; *** - р<0,001 по сравнению с 3-м месяцем.

При стартовом обследовании с помощью блока когнитивных тестов было выявлено, что все пациенты испытывают выраженный когнитивный дефицит, затрагивающий сферы внимания, исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности, вигильности, слухоречевой и зрительной памяти.

Через 3 мес терапии функция внимания (TOVA) значительно улучшилась во всех терапевтических группах, в последующем все параметры данного теста оставались стабильными на протяжении всего года терапии. В группе сравнения также была отмечена положительная динамика функции внимания, но улучшение показателей было не столь динамичным и не достигало уровня, полученного в других терапевтических группах.

Получено улучшение показателей беглости речи (VFT) во всех терапевтических группах к 3-му месяцу терапии, за исключением пациентов группы сравнения, у которых достоверная положительная динамика (p<0,05) была отмечена лишь к 9-му месяцу терапии, но она оказалась нестойкой, и уже к 12-му месяцу терапии галоперидолом показатели теста вновь ухудшились.

У всех пациентов основной группы наблюдалось постепенное улучшение показателей исполнительской функции (WCST), при этом у принимавших рисперидон-конста и рисперидон оно происходило несколько быстрее, чем у пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин. В группе сравнения улучшение показателей WCST происходило медленнее, достигая статистической достоверности лишь для количества использованных карточек к 6-му месяцу терапии. Наиболее стойкими оказались нарушения зрительной и слухоречевой памяти. Лишь у пациентов, принимавших кветиапин, к 12-му месяцу терапии показатели теста сложной фигуры Рэя-Остерица достоверно улучшились (p<0,05 для

аккуратности и точности копирования и организации рисунка; р<0,01 для аккуратности и точности непосредственного и отсроченного воспроизведения), в других терапевтических группах улучшение происходило лишь по отдельным тестовым параметрам. При исследовании функции слухоречевой памяти (RAVLT) некоторое улучшение произошло только через 9 мес терапии. Следует отметить, что положительные изменения коснулись только общего количества заучиваемых слов за 5 предъявлений, что, возможно, произошло за счет улучшения функции активного внимания. Статистически достоверное улучшение выполнения всех параметров теста к окончанию исследования наблюдалось лишь у пациентов, получавших кветиапин (р<0,01 для ошибки включения; р<0,001 для остальных показателей теста).

Для комплексной оценки характера и выраженности побочных эффектов, возникавших в различных терапевтических группах на различных этапах, были проанализированы данные шкалы ики для каждого из препаратов.

У больных, принимавших рисперидон, чаще встречались побочные эффекты неврологического и автономного спектра (табл. 1). Один пациент отказался от дальнейшей терапии риперидоном в связи с прибавкой массы тела. В остальных случаях удалось добиться редукции побочных эффектов путем снижения доз рисперидона.

Из нежелательных эффектов, наблюдавшихся при терапии рисперидоном-конста, необходимо отметить седацию в первые дни после инъекции, нарушения менструального цикла, экстрапирамидные побочные эффекты в виде нерезко выраженного тремора и акатизии. Большинство побочных эффектов носили дозозависимый характер и постепенно редуцировались при коррекции дозы риспе-ридона-конста (табл. 2).

Таблица 2. Выраженность побочных эффектов по шкале ики у пациентов, принимавших рисперидон-конста

Побочные эффекты 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Психические 2,27±1,3 1,22±1,41 ** 0,15±0,67*** 0,0

Неврологические 2,3±3,06 1,5±2,5* 0,65±1,72*** 0,15±0,36***

Автономные 1 ±0,75 1 ±1,72 0,45±0,6 0,15±0,37**

Другие 0,24±0,21 0,31±0,56 0,47±0,61 0,36±0,49

66 Российский психиатрический журнал № 6, 2010

М.Г. Янушко

Таблица 3. Выраженность побочных эффектов по шкале ики у пациентов, принимавших кветиапин

Побочные эффекты 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Психические 1,4±0,89 1,13±0,87 0,57±0,57* 0,32±0,54***

Неврологические 0,46±1,19 0,2±0,49* 0.0 0,0

Автономные 0,33±0,6 0,13±0,35* 0,07±0,26*** 0,03±0,18***

Другие 0,36±0,71 0,44±0,68 0,46±0,69 0,39±0,62

Таблица 4. Выраженность побочных эффектов по шкале ики у пациентов, принимавших оланзапин

Побочные эффекты 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Психические 1,05±0,7 0,52±0,69* 0,38±0,5* 0,16±0,38***

Неврологические 0,26±0,45 0,15±0,37* 0,0 0,0

Автономные 0,63±0,59 0,52±0,69 0,77±1,26 0,22±0,44**

Другие 0,26±0,45 1,21±0,58*** 1,7±0,72*** 1,05±0,92***

В группе пациентов, принимавших кветиапин, отмечались автономные и психические побочные эффекты, среди которых чаще встречались седация, астения, сексуальная дисфункция. В данной группе наступала постепенная адаптация к препарату, что проявилось в снижении числа психических побочных эффектов к 6-9-му месяцу терапии (р<0,05 к 9-му месяцу терапии). При приеме кветиапина достоверно реже встречались неврологические (р<0,001 по сравнению рисперидоном, рисперидо-ном-конста, р<0,01 по сравнению с оланзапином), автономные (р<0,05 по сравнению с рисперидо-ном) и другие (р<0,01 по сравнению с оланзапином) побочные эффекты (табл. 3).

У пациентов, принимавших оланзапин, сравнительно чаще (р<0,05 по сравнению с кветиапином и рисперидоном-конста, р<0,01 - с рисперидоном) встречались другие побочные эффекты (табл. 4).

Особое внимание обращает развитие метаболических побочных эффектов (прибавка массы тела, аменорея) начиная с 3-го месяца терапии. У 2 пациенток прибавка массы тела составила более 5%, что заставило их отказаться от приема препарата на 6-м месяце терапии.

У пациентов, получавших лечение рисперидоном и рисперидоном-конста, по сравнению с пациентами, получавшими терапию кветиапином и оланзапином, достоверно чаще (р<0,001 для рисперидона и р<0,01 для рисперидона-конста) встречались проявления экстрапирамидной симптоматики - тремора, акатизии, мышечной ригидности. Данные

побочные эффекты имели дозозависимый эффект и тенденцию к редукции на протяжении курса поддерживающей терапии (см. табл. 1, 2). Среди пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин, встречаемость неврологических эффектов была значительно ниже (р<0,001 по сравнению с галопе-ридолом и рисперидоном), и если первые 3-6 мес терапии у небольшого числа пациентов отмечались явления ригидности, тремора, акатизии, то к 9-му месяцу происходила полная редукция экстрапирамидной симптоматики (см. табл. 3, 4).

В группе сравнения неврологические побочные эффекты в виде акатизии, мышечной ригидности и тремора занимали лидирующее положение (табл. 5). Наряду с этим больные жаловались на явления седации. У двоих пациентов наблюдались задержки мочеиспускания, в одном случае прошедшие с уменьшением дозы галоперидола, в другом - потребовавшие исключения больного из исследования. Среди прочих побочных эффектов встречались тахикардия, головокружения, нарушения менструального цикла.

Достоверно реже (р<0,001) и в более низких дозах назначались корректоры в группах пациентов, принимавших оланзапин и кветиапин. Начиная с 3-го месяца для кветиапина и 6-го для оланзапи-на корректоры не использовались вовсе. В начале курса терапии галоперидолом и рисперидоном корректоры назначались сопоставимо часто, но если при терапии рисперидоном начиная с 3-го месяца доза циклодола плавно сокращалась и к

Таблица 5. Выраженность побочных эффектов по шкале ики у пациентов, принимавших галоперидол

Побочные эффекты 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Психические 2,09±0,67 1,92±0,91 1,58±0,64* 1,36±0,43**

Неврологические 2,56±0,85 2,37±0,68 2,78±0,59 2,17±0,82

Автономные 2,24±0,74 1,82±0,49 1,71 ±1,02* 1,32±0,87**

Другие 2,16±0,76 1,57±0,91* 1,76±0,95 1,56±0,71*

Российский психиатрический журнал № 6, 2010 67

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

Í 3

-Рисперидон -Оланзапин

3 4 5

Месяцы терапии

-Кветиапин -*-Галоперидол -Рисперидон-конста

Динамика назначения корректоров в различных терапевтических группах

концу года составила 0,88±0,79 мг (что косвенно свидетельствует о значительной редукции экстрапирамидной симптоматики), то в группе пациентов, принимающих галоперидол, к концу года терапии доза циклодола оставалась на уровне 4,67±1,98 мг, что является достоверно более высоким показателем (р<0,001) и свидетельствует о выраженности экстрапирамидных симптомов в этой группе больных. Данные о частоте назначения корректоров в различных терапевтических группах представлены на рисунке.

Таким образом, частота назначения корректоров (тригексифенидила) была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших рисперидон и риспери-дон-конста (р<0,001), по сравнению с пациентами, принимавшими галоперидол.

Для установления возможных взаимосвязей между выполнением когнитивных тестов, психопатологической симптоматикой и спектром побочных эффектов была предпринята процедура корреляционного анализа, выявившая следующие закономерности:

1. При оценке взаимосвязи экстрапирамидных побочных эффектов и уровня выполнения когнитивных тестов были обнаружены положительные корреляции между количеством пропущенных стимулов теста TOVA и выраженностью неврологических побочных эффектов по шкале UKU у пациентов, принимавших галоперидол (г=+0,93; р<0,001 -на 3-м месяце лечения; г=+0,89, р<0,04 -на 6-м; r=+0,67, р<0,002 - на 9-м; r=+0,58, р<0,034 - на 12-м) и рисперидон (r=+0,45, р<0,01 -на 3-м месяце терапии). Иначе говоря, выражен-

ность экстрапирамидных симптомов (ЭПС) была связана с худшим выполнением заданий на внимание, и если в группе пациентов, принимавших рисполепт, эта взаимосвязь прослеживалась лишь на 3-м месяце терапии, то в группе пациентов, принимавших галоперидол, она существовала на протяжении всего исследования.

2. Схожие положительные корреляции были обнаружены при оценке выполнения теста RAVLT: отстроченное воспроизведение основного списка слов у пациентов, принимавших галоперидол, было связано с выраженностью ЭПС (г=+0,53, р<0,007 -на 3-м месяце лечения; г=+0,56, р<0,03 - на 6-м; г=+0,47, р<0,002 - на 9-м; г=+0,35, р<0,034 -на 12-м). Таким образом, проявления ЭПС приводили к худшему выполнению тестов на заучивание и удержание информации.

Таким образом, изученные нами варианты антипсихотической терапии у больных шизофренией имеют ряд существенных различий по направленности влияния на клиническую симптоматику и разные типы когнитивных нарушений. Галоперидол продемонстрировал высокую эффективность в отношении позитивных и общепсихотических симптомов, что привело к улучшению функций памяти и вигильности. Влияние галоперидола на остальные параметры когнитивного функционирования оказалось существенно ниже, чем в других терапевтических группах, что связано в том числе и с более высокой частотой ЭПС при его приеме. В степени воздействия на негативную симптоматику галоперидол уступал всем антипсихотикам второго поколения. Наибольшую активность в отношении скорости редукции негативной симптоматики продемонстрировали рисперидон и рисперидон-конста, поэтому при их применении наблюдалась более быстрая коррекция когнитивных нарушений ассоциированного типа (исполнительская функция, вербальная ассоциативная продуктивность). Оланзапин оказывал сбалансированное влияние на редукцию психопатологической симптоматики и на все виды когнитивных нарушений. Кветиапин оказался единственным из исследованных антипсихотиков, способным улучшать параметры зрительной и слухоречевой памяти. Применение корректоров, чаще всего наблюдавшееся при терапии галоперидолом, негативно сказывается на результатах выполнения тестов на краткосрочную память, внимание, речевую беглость, т.е. когнитивных нарушений ассоциированного типа, которые также связаны со степенью выраженности негативной симптоматики. Иными словами, подтверждается взаимосвязь между негативным симптомокомплексом, выраженностью отдельных параметров когнитивного дефицита и экстрапирамидными побочными эффектами с сопутствующим им назначением антихолинергических препаратов.

68

Российский психиатрический журнал № 6, 2010

4

2

1

0

2

Литература

М.Г. Янушко

1. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Синдром дефицита, вызванного нейролептиком // Рос. психиатр. журн. - 2001. - № 5. -С. 43-46.

2. Кабанов С.О. Сравнительная оценка влияния антипсихотической фармакотерапии на когнитивные нарушения у больных параноидной шизофренией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 24 с.

3. Blyler C.R., Gold J.M. Cognitive effects of typical antipsychotic treatment: another look // Cognition in Schizophrenia. Impairments, Importance and Treatment Strategies / Eds T. Sharma, Ph. Harvey. - Oxford, New York: Oxford University Press, 2000. - P. 241-285.

4. Geddes J., Freemantle N, Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and regression analysis // BMJ. - 2000. - Vol. 321. -P. 1371-1376.

5. Geffen G.M. Test-retest reliability of a new form of the auditory verbal learning test (AVLT) // Arch. Clin. Neuropsychol. - 1994. -Vol. 9(4). - P. 303-316.

6. GoldS, Arndt S, Nopoulos P. et. al. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156. - P. 1342-1348.

7. Harvey P.D., Keefe R.S.E. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following treatment with atypical antipsychotics // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. -P. 176-184.

8. Heaton R.K. Wisconsin Card Sorting Test Manual. - Odessa, FL: Psychological Assessment Resources, 1981.

9. Kasper S, Resinger E. Cognitive effects and antipsychotic treatment // Psychoneuroendocrinology. - 2003. - Vol. 28 (suppl. 1). - P. 27-38.

10. Kay S.R., Fiszbein A, Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. -1987. - Vol. 13. - P. 261-176.

11. Keefe R.S.E., Sweeney J.A. et al. Effects of olanzapine, que-tiapine, and risperidone on neurocognitive function in early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison // Am. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 164. - P. 46-49.

12. Keefe R.S.E, Silva S.M., Perkins D.O. et al. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis // Schizophr. Bull. -1999. - Vol. 25, N 2. - P. 201-222.

13. Leark R.A., Dupuy T.R., Greenberg L.M. et al. Test of Variables of Attention. - Universal Attention Disorders, 1996.

14. Lee M.A., Thompson P.A., Meltzer H.Y. Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. -1994. - Vol. 55, suppl. B. - P. 82-87.

15. Lezak M.D. Neuropsychological assessment. - 3th ed. - N.Y.: Oxford University Press, 1995.

16. Lingjaerde O, Ahlfors U.G, Bech P. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neurolep-tic-treated patients // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. - 1987. -Vol. 334. - P. 1-100.

17. Perkins D.O., Gu H. et al. Relationship between duration of untreated psychosis and outcome in first-episode schizophrenia: A critical review and meta-analysis // Am. J. Psychiatry. -2005. - Vol. 162, N 10. - P. 1785-1804.

18. Stern R.A., Javorsky D.J., Singer E.A. et al. The Boston Qualitative Scoring System for the Rey-Osterieth Complex Figure. Professional Manual. - Odessa, USA: Psychological Assessment Resources, 1999.

Российский психиатрический журнал № 6, 2010

69