НАНОКРИСТАЛЛЫ КАЛЬЦИПОТРИОЛА МОНОГИДРИТА

1. Суспензия кальципотриола моногидрата в форме нанокристаллов с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм, по данным определения динамического рассеяния света, причем суспензия дополнительно содержит водную фазу, включающую неионное, полимерное ПАВ в количестве, достаточном для предотвращения образования агрегатов и/или роста кристаллов нанокристаллов кальципотриола моногидрата.
6-24
2. Суспензия по п.1, где ПАВ выбрано из группы, состоящей из ПАВ в виде полоксамеров или полисорбатов и простого С алкилового эфира полиоксиэтилена.
3. Суспензия по п.2, где полоксамер выбран из группы, состоящей из полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407.
4. Суспензия по п.3, где ПАВ представляет собой полоксамер 188.
5. Суспензия по п.2, где полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 80 и полисорбата 81.
6-24
6. Суспензия по п.2, где простой С алкиловый эфир полиоксиэтилена представляет собой цетомакрогол 1000.
7. Суспензия по любому из пп.2-6, где количество ПАВ в указанной водной фазе находится в диапазоне от примерно 0,6% до примерно 1,2% масс. суспензии.
8. Суспензия по п.1, где нанокристаллы кальципотриола моногидрата имеют средний размер частиц 200-350 нм, 350-400 нм или 400-500 нм, по данным определения динамическим рассеянием света.
9. Кальципотриол моногидрат в форме нанокристаллов с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм, по данным определения динамическим рассеянием света, причем указанные нанокристаллы могут быть получены способом, включающим стадии
(a) уменьшения размеров частиц кристаллического кальципотриола моногидрата в водной фазе, содержащей неионное, полимерное поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от примерно 1% до примерно 5% масс. в расчете на водную фазу, с образованием микрочастиц с распределением размера частиц в диапазоне примерно 5-20 мкм и средним размером частиц примерно 10 мкм;
(b) воздействия на суспензию, полученную на стадии (а), первого цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 300-800 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 15-40% кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм;
(c) воздействия на суспензию, полученную на стадии (b), второго цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 800-1200 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 40-80% кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм;
(d) воздействия на суспензию, полученную на стадии (с), третьего цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 1200-1700 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 90% или более кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм; и
(е) необязательно, выделения полученных нанокристаллов кальципотриола моногидрата из водной фазы.
6-24
10. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.9, где ПАВ выбрано из группы, состоящей из полоксамерных или полисорбатных ПАВ и простого С алкилового эфира полиоксиэтилена.
11. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.10, где полоксамер выбран из группы, состоящей из полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407.
12. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.11, где ПАВ представляет собой полоксамер 188.
13. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.10, где полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 80 и полисорбата 81.
6-24
14. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.10, где простой С алкиловый эфир полиоксиэтилена представляет собой цетомакрогол 1000.
15. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.9, которые имеют средний размер частиц 200-350 нм, 350-400 нм или 400-500 нм, по данным определения динамическим рассеянием света.
16. Нанокристаллы кальципотриола моногидрата по п.9 в лиофилизированной или подвергнутой распылительной сушке форме.
17. Способ получения нанокристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм, по данным определения динамического рассеяния света, причем способ включает стадии
(a) уменьшения размеров частиц кристаллического кальципотриола моногидрата в водной фазе, содержащей неионное, полимерное поверхностно-активное вещество в количестве в диапазоне от примерно 1% до примерно 5% масс. в расчете на водную фазу, с образованием микрочастиц с распределением размера частиц в диапазоне примерно 5-20 мкм и средним размером частиц примерно 10 мкм;
(b) воздействия на суспензию, полученную на стадии (а), первого цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 300-800 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 15-40% кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм;
(c) воздействия на суспензию, полученную на стадии (b), второго цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 800-1200 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 40-80% кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм;
(d) воздействия на суспензию, полученную на стадии (с), третьего цикла гомогенизации под высоким давлением, составляющим примерно 1200-1700 бар, в течение периода времени, достаточного для получения примерно 90% или более кристаллов кальципотриола моногидрата с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм; и
(е) необязательно, выделения полученных нанокристаллов кальципотриола моногидрата из водной фазы.
18. Способ по п.17, где стадия уменьшения размера частиц (а) проводится размолом в шаровой мельнице во влажном состоянии с использованием шариков или бусин диаметром в диапазоне 1-4 мм, такого как 1,5-2,5 мм или 2-3 мм.
6-24
19. Способ по п.17, где ПАВ, используемое на стадии (а), выбрано из группы, состоящей из ПАВ в виде полоксамеров или полисорбатов и простого С алкилового эфира полиоксиэтилена.
20. Способ по п.19, где полоксамер выбран из группы, состоящей из полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407.
21. Способ по п.20, где ПАВ представляет собой полоксамер 188.
22. Способ по п.19, где полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 80 и полисорбата 81.
6-24
23. Способ по п.19, где простой C алкиловый эфир полиоксиэтилена представляет собой цетомакрогол 1000.
24. Способ по п.17, где ПАВ добавляется на стадии (а) в количестве в диапазоне от примерно 1,5 до примерно 3% масс. суспензии, в частности, примерно 2% масс. суспензии.
25. Способ по п.17, где первый цикл гомогенизации под высоким давлением стадии (b) проводится при давлении примерно 500-650 бар.
26. Способ по п.17, где второй цикл гомогенизации под высоким давлением стадии (с) проводится при давлении примерно 1000-1100 бар.
27. Способ по п.17, где третий цикл гомогенизации под высоким давлением стадии (d) проводится при давлении примерно 1400-1500 бар.
28. Способ по п.17, где стадии гомогенизации под высоким давлением (b)-(d) проводятся с использованием поршневого гомогенизатора с давлением, регулируемым через зазор.
29. Способ по п.17, дополнительно включающий лиофилизацию или распылительную сушку нанокристаллов кальципотриола моногидрата.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая нанокристаллы кальципотриола моногидрата по любому из пп.9-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Композиция по п.30, где количество неионного полимерного ПАВ находится в диапазоне примерно 0,03-0,06% масс.композиции.
5
60
14
16
18-22
20-22
20-26
28-40
40-44
32. Композиция по п.30, где носитель включает по меньшей мере один парафин, выбранный из парафинов, состоящих из углеводородов с длинами цепей от C до C, причем длины цепей достигают пика при C-, C, C, C, C и C, или их смесей.
8-22
33. Композиция по п.30, дополнительно включающая эмульгатор вода-в-масле, выбранный из простых С алкиловых эфиров полиоксиэтилена, например, простого стеарилового эфира полиоксиэтилена, простого цетилового эфира полиоксиэтилена или простого лаурилового эфира полиоксиэтилена.
34. Композиция по п.30, дополнительно включающая ингредиент, увеличивающий вязкость.
35. Композиция по п.34, где увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой воск.
36. Композиция по п.30, дополнительно включающая силиконовый воск или летучее силиконовое масло.
37. Композиция по п.36, где летучее силиконовое масло представляет собой циклометикон или диметикон.
38. Композиция по п.30, дополнительно включающая антираздражающее соединение.
39. Композиция по п.38, где антираздражающее соединение представляет собой глицерол, сорбит, сахарозу, сахарин, никотинамид, ментол или эвкалиптол.
40. Композиция по п.30, дополнительно включающая соединение, способное нейтрализовать кислотные примеси, вредные для химической устойчивости кальципотриола моногидрата в композиции.
41. Композиция по п.40, где указанное соединение представляет собой амин, такой как триэтаноламин, трометамол, моноэтаноламин или диметаноламин.
42. Композиция по п.30, которая представляет собой мазь.
43. Композиция по п.42, которая представляет собой по существу безводную мазь.
44. Композиция по п.30, которая представляет собой крем.
45. Композиция по п.30, содержащая примерно 0,001-0,5 мг/г, предпочтительно примерно 0,002-0,25 мг/г, в частности, 0,005-0,05 мг/г нанокристаллов кальципотриола моногидрата.
46. Композиция по п.30, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов.
47. Композиция по п.46, где дополнительные активные ингредиенты выбраны из группы, состоящей из противовоспалительных лекарственных средств, таких как кортикостероиды, такие как бетаметазон и его сложные эфиры, например, сложный эфир валерата или дипропионата, клобетазол или его сложные эфиры, такие как пропионат, гидрокортизоны или их сложные эфиры, такие как ацетат; нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как напроксен, индометацин, диклофенак, ибупрофен, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, лорноксикам или набуметон, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 или ингибиторы р38 МАР-киназы.
48. Композиция по п.30, предназначенная для лечения заболеваний или состояний кожи.
49. Композиция по п.48, где заболевание или состояние кожи представляет собой псориаз, себопсориаз, ладонно-подошвенный пустулез, дерматит, ихтиоз или угревую сыпь.