ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Проблемы здоровья и экологии Problems of health and ecology

2020, № 3(65), с. 56-61 2020, no 3(65), pp. 56-61

УДК 616.145.74-007.64-005.1-084:616.36-004 ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

© Н. Н. СМАГИНА

УО «Гомельский государственный медицинский университет», г. Гомель, Республика Беларусь

РЕЗЮМЕ

Цель исследования: оценить эффективность применения бета-адреноблокаторов для первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с циррозом печени.

Материал и методы. В ретроспективное исследование включено 46 пациентов с циррозом печени различной этиологии, имеющих варикозно расширенные вены пищевода II-III степени. Все пациенты быми разделены на две группы. Основную группу составили 23 (50 %) пациента, которым с целью первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенные вен пищевода назначались бета-адреноблокаторы в рекомендуемый дозировках непрерытно в течение всего периода наблюдений — с 2009 по 2018 гг. В контрольную группу включены 23 (50 %) пациента с циррозом печени, которым первичная профилактика кровотечений не проводилась.

Результаты. Оценку эффективности применения бета-адреноблокаторов проводили с учетом двух показателей: частоты развития кровотечений из варикозно расширенные вен пищевода и летальности. Применение бета-адреноблокаторов позволило уменьшить частоту развития кровотечений с 34,8 до 13 % (р = 0,10), а также снизить летальность с 21,7 до 0 % (р = 0,02).

Заключение. Всем пациентам с циррозом печени необходимо проводить скрининговое эндоскопическое обследование для раннего вышвления варикозно расширенные вен пищевода. Наличие варикозно расширенные вен пищевода II-III степени требует проведения первичной профилактики кровотечений из них. Препаратами выйора являются неселективные бета-адреноблокаторы. Своевременно и адекватно проведенная профилактика снижает риск кровотечения и способствует уменьшению летальности.

Ключевые слова: варикозно расширенные вены пищевода, профилактика, кровотечение, бета-адреноблокаторы.

Вклад автора: Смагина Н.Н.: концепция и дизайн исследования, сбор материала и создание базы1 образцов, получение экспериментальных данных, статистическая обработка данных, редактирование, обсуждение данных, обзор публикаций по теме статьи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации. Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования: исследование проведено без спонсорской поддержки.

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ:

Смагина НН. Первичная профилактика кровотечений из варикозно расширенные вен пищевода у пациентов с циррозом печени. Проблемы Здоровья и Экологии.2020;65(3):56-61

PRIMARY PREVENTION OF BLEEDING ESOPHAGEAL VARICES IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS

© NATALLIA N. SMAGINA

Gomel State Medical University, Gomel, Republic of Belarus

ABSTRACT

Objective: to evaluate the effectiveness of the application of beta-blockers for primary prevention of bleeding esophageal varices in patients with liver cirrhosis.

Material and methods. A retrospective study included 46 patients with liver cirrhosis of various etiology having II-III stage esophageal varices. All the patients were divided into two equal groups. The basic group was made up of 23 (50 %) patients who were prescribed beta-blockers at recommended dosages continuously over the observation period from 2009 till 2018 for the purpose of primary prevention of bleeding esophageal varices. The control group included 23 (50 %) patients with liver cirrhosis in whom the primary prevention of the bleedings was not performed.

Results. The assessment of the effectiveness of beta-blockers was performed with two indicators: the frequency of bleeding esophageal varices and their mortality. The application of beta-blockers made it possible to reduce the bleeding frequency from 34.8 % to 13 % (p = 0.10) and the mortality from 21.7 % to 0 % (p = 0.02).

Conclusion. In order to detect early stages of esophageal varices, endoscopic screening should be performed for all patients with liver cirrhosis. The presence of II-III stage esophageal varices requires primary prevention of the bleedings. The drug-of-choice are non-selective beta-blockers. Timely and adequately prevention reduces the risk of the bleedings and their mortality.

Key words: esophageal varices, prevention, bleeding, beta-blockers.

Author contributions: research concept and design, collecting material and creating a sample database, obtaining experimental data, statistical data processing, editing, discussing data, reviewing publications on the topic of the article, checking critical content, approving the manuscript for publication. Conflict of interests: authors declare no conflict of interest. Funding: study conducted without sponsorship.

FOR CITATION:

Smagina NN. Primary prevention of bleeding esophageal varices in patients with liver cirrhosis. Problems of Health and Ecology = Problemy Zdorov'ya i Ekologii 2020;65

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), хроническими диффузными заболеваниями печени поражено более 25 % населения Земли. Цирроз печени является ведущей причиной смертности человека при неопухолевых заболеваниях органов пищеварительной системы. При этом в последние десятилетия отмечается устойчивая тенденция к росту заболеваемости данной патологией [1].

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) — самое опасное осложнение портальной гипертензии, которая развивается у 50-85 % пациентов с циррозом печени. При этом даже впервые возникший эпизод кровотечения может привести к летальному исходу в 50-70 % случаев. В настоящее время, несмотря на достигнутые успехи в развитии методов лечения портальной гипертензии при циррозе печени, в проблеме профилактики кровотечений из ВРВП остается много нерешенных и спорных вопросов. Результаты лечения таких пациентов зачастую неудовлетворительные, рецидивы кровотечения развиваются в 50-90 % случаев и сопровождаются летальностью до 70 % [1-3]. Проблема имеет важное медико-социальное значение еще и потому, что большинство пациентов являются лицами молодого и трудоспособного возраста.

Наиболее распространенным методом диагностики ВРВП при циррозе печени является фиброэзофагогастроскопия (ФЭГДС). Вместе с тем примерно у 50 % пациентов в начальной стадии цирроза отсутствуют признаки варикозного расширения вен в пищеводе. В этих случаях ФГДС имеет ограниченные возможности в ранней диагностике портальной гипертензии. В настоящее время с этой целью рекомендуется определять градиент печеночного венозного давления (ГПВД). Кровотечения из ВРВП развиваются при выраженной портальной гипертензии, когда градиент давления в печеночной вене превышает 12 мм рт. ст. [2, 4].

К основным факторам риска развития кровотечения относят: выраженные нарушения функции печени (класс тяжести цирроза печени В и С по Чайлд-Пью), большие размеры ВРВП (II-III степень), выявление «красных знаков» на стенках вен при эндоскопическом обследовании, ГПВД свыше 12 мм рт. ст., наличие тромбоза воротной вены, а также злоупотребление алкоголем [2].

Учитывая все вышеизложенное, профилактика кровотечений и их рецидивов должна проводиться всем пациентам с циррозом печени, имеющим ВРВП и факторы риска развития кровотечения из них [2, 4].

Первичная профилактика кровотечений из ВРВП подразумевает медикаментозную терапию и (или) эндоскопическое вмешательство у пациентов с ВРВП с целью предупреждения первого эпизода кровотечения [2, 3, 5].

На сегодняшний день, по мнению большинства исследователей, неселективные бета-адреноблокаторы (пропранолол, карведилол) являются препаратами выбора для первичной профилактики кровотечений из ВРВП. В результате снижения адренергической активности они предотвращают развитие вазоконстрикции в пищеводе, а также за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и объема сердечного выброса снижают давление в портальной системе. Однажды начатая терапия бета-адреноблокаторами должна проводиться пожизненно с обязательным постоянным контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД). В случае необоснованной отмены препаратов риск кровотечения вновь повышается в течение короткого промежутка времени [2].

Эффективность применения нитратов (изосорбид-5-мононитрат и др.) для первичной профилактики кровотечений из ВРВП как в виде монотерапии, так и в комбинации с бета-адреноблокаторами в настоящее время не доказана [2, 3].

Цель исследования

Оценить эффективность применения бета-адреноблокаторов для первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с циррозом печени.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включено 46 пациентов с циррозом печени различной этиологии, имеющих варикозно расширенные вены пищевода II-III степени. Исследование проведено на базе филиала №6 ГУЗ «Гомельская центральная городская поликлиника» и хирургических отделений ГУЗ «Гомельская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» за период с 2009 по 2018 гг.

Срок наблюдения пациентов составил от 3 до 9 лет, медиана — 6 (4; 7) лет. Среди пациентов было 28 (60,9 %) мужчин и 18 (39,1 %) женщин, возраст пациентов — от 35 до 87 лет. Медиана возраста составила 61 (54; 68) год. Среди пациентов 21 (45,7 %) был человеком трудоспособного возраста.

Для оценки тяжести цирроза применялась классификация Чайлда-Пью. Класс тяжести В установлен у 32 (69,6 %) пациентов, класс тяжести С — у 14 (30,4 %) пациентов.

У 18 (39,1 %) пациентов цирроз печени был алкогольной этиологии, у 16 (34,8 %) — вирусной этиологии и у 12 (26,1 %) — неустановленной этиологии (криптогенный).

Длительность анамнеза основного заболевания у 3 (6,5 %) пациентов составила 16 месяцев, у 4 (8,7 %) — 6-12 месяцев, у 13 (28,3 %) — 1-3 года и у 26 (56,5 %) — более 3 лет.

Для выявления и оценки степени выраженности ВРВП всем пациентам выполнялась ФЭГДС. В соответствии с классификацией N. Soehendra, K. Binmoeller (1997), ВРВП II степени отмечено у 32 (69,6 %) па-

циентов, ВРВП III степени — у 14 (30,4 %) пациентов.

Сопутствующая патология была установлена у 42 (91,3 %) пациентов. При этом у 31 (73,8 %) пациента имелись сопутствующие заболевания со стороны двух систем, а у 11 (26,2 %) пациентов — трех и более систем. Наиболее часто из сопутствующих заболеваний регистрировали ишемическую болезнь сердца (69,0 %), артериальную гипертензию (59,5 %), хроническую обструктивную болезнь легких (19,0 %), сахарный диабет (14,3 %) и злокачественные новообразования различных локализаций (11,9 %).

Все пациенты (n = 46) были разделены на две группы.

Основную группу составили 23 (50 %) пациента с циррозом печени, которым с целью первичной профилактики кровотечений из ВРВП назначались бета-адреноблокаторы в рекомендуемых дозировках непрерывно в течение всего периода наблюдений.

В контрольную группу включены 23 (50 %) пациента с циррозом печени, которым первичная профилактика кровотечений из ВРВП не проводилась.

Группы сопоставимы по полу (р = 0,72), возрасту (р = 0,86), классу тяжести цирроза (р = 0,98), этиологическому фактору (р = 0,94), длительности анамнеза основного заболевания (р = 0,225), степени выраженности ВРВП (р = 0,179) и сопутствующей патологии (р = 0,085). Анализ количественных данных, распределение которых не являлось нормальным, в двух сопоставляемых группах проводился с помощью U-теста Манна-Уитни.

Первичную профилактику кровотечения из ВРВП проводили в амбулаторных условиях на базе филиала №6 ГУЗ «Гомельская центральная городская поликлиника».

Пациенты основной группы получали пероральные неселективные (пропранолол, карведилол) и селективные (метопролол, ате-нолол, бисопролол) бета-адреноблокаторы (таблица 1).

Таблица 1 — Характеристика бета-адреноблокаторов, применяемых у пациентов основной группы для первичной профилактики кровотечений из ВРВП

Бета- адреноблокатор Селективность Суточная доза, мг Основная группа

стартовая максимальная

Пропранолол - 20 320 10

Карведилол - 6,25 50 3

Метопролол + 25 200 8

Атенолол + 25 100 1

Бисопролол + 1,25 10 1

Медикаментозную терапию начинали с пенным ее повышением. С целью преду-рекомендуемой стартовой дозы с посте- преждения развития побочных эффектов

проводили мониторинг ЧСС и АД. Оптимальной считали дозировку препаратов, при которой ЧСС в покое составляла 55 в минуту или уменьшалась на 25 % от исходной.

Показаниями для госпитализации пациентов в хирургические отделения ГУЗ «Гомельской городской клинической больницы скорой медицинской помощи» служило наличие продолжающегося или состоявшегося кровотечения из ВРВП.

Возникновению кровотечения из ВРВП способствовали: злоупотребление алкоголем — в 24 (52,2 % случаях; физическая нагрузка — в 7 (15,2 % случаях; повышение уровня АД — в 3 (6,5 %) случаях; другие факторы — в 12 (26,1 %) случаях.

При поступлении в стационар всем пациентам выполняли клинические, лабораторные и инструментальные исследования.

Лабораторная диагностика включала выявление маркеров вирусного гепатита, определение уровня общего белка и его фракций, трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, креатинина, эритроцитов и гемоглобина, а также показателей свертываемости крови.

Инструментальные методы включали ФЭГДС, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиографию и рентгенографию органов грудной клетки.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием лицензионной программы «Statistica», 6.0 (StatSoft, GS-35F-5899H). Для оценки статистической значимости различий между группами использовали U-критерий Ман-на-Уитни. Для оценки значимости различий между величинами, характеризующими причину болезни по развившемуся кровотечению, в двух группах использовали непараметрический метод — критерий х2 Пирсона (х2 — 2,987) и точный критерий Фишера (p = 0,10) при уровне значимости p > 0,05. По летальности (х2 — 5,610; p = 0,02) — при значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Оценку эффективности применения бета-адреноблокаторов с целью первичной профилактики кровотечений из ВРВП проводили с учетом двух взаимосвязанных показателей: частоты развития кровотечений из ВРВП и летальности.

Таблица 2 — Сравнительная характеристи летальности

Кровотечения из ВРВП возникли у 11 (23,9 %) пациентов обеих групп.

В основной группе эпизоды кровотечений отмечены у 3 (13 %) пациентов, из них у 2 (8,7 %) пациентов, получавших селективные бета-адреноблокаторы (метопролол), а также у 1 (4,3 % пациента, получавшего неселективный бета-адреноблокатор (про-пранолол).

Побочные эффекты при применении бета-адреноблокаторов не наблюдались.

В контрольной группе кровотечения из ВРВП выявлены у 8 (34,8 %) пациентов.

По данным ФГДС, у 4 (8,7 %) пациентов диагностировано продолжающееся кровотечение. Этим пациентам был выполнен успешный эндоскопический гемостаз (клипирование вен). У 7 (15,2 %) пациентов имелась эндоскопическая картина состоявшегося кровотечения.

Консервативное лечение при кровотечении из ВРВП было направлено на остановку кровотечения, предупреждение его рецидива, что приводило к снижению летальности. Проводили комплекс консервативных мероприятий, включающий противошоковую и гемотрансфузионную терапию, коррекцию гемодинамических нарушений. В обязательном порядке назначали гемоста-тики, вазоактивные препараты (октреатид, нитраты, бета-адреноблокаторы), гепато- и гастропротекторы. По показаниям проводилась антибактериальная терапия.

Рецидивов кровотечения в обеих группах за время наблюдения не отмечено.

Учитывая успешный эндоскопический гемостаз, положительный эффект от консервативной медикаментозной терапии, а также высокий операционный риск, оперативные вмешательства пациентам с кровотечением из ВРВП не выполнялись.

В основной группе случаев летальности не выявлено.

В контрольной группе летальность составила 21,7 % (5 случаев). Летальность пациентов во всех случаях была обусловлена печеночно-клеточной недостаточностью. У 3 пациентов причиной летальных исходов явилось развитие острой печеноч-но-клеточной недостаточности на фоне кровотечения из ВРВП.

Сравнительная характеристика частоты развития кровотечений из ВРВП и летальности приведена в таблице 2.

частоты развития кровотечений из ВРВП и

Показатель Основная группа

Частота развития кровотечений из ВРВП 3 8

Летальность 0 5

Длительность пребывания в стационаре варьировала от 9 до 21 суток. Средняя продолжительность стационарного лечения составила 16 ± 3 койко-дней.

Используя U-критерий Манна-Уитни для оценки статистической достоверности между выборками, пришли к выводу, что различия между выборками являются статистически значимыми.

Таким образом, применение бета-адреноблокаторов с целью первичной профилактики кровотечений из ВРВП позволило уменьшить частоту развития кровотечений из ВРВП с 34,8 до 13 % (р = 0,10), а также снизить летальность с 21,7 до 0 % (р = 0,02).

Заключение

Кровотечение из ВРВП является одним из самых тяжелых осложнений портальной гипертензии, которое во многом обуславливает высокие показатели летальности у пациентов с циррозом печени. Учитывая актуальность проблемы, всем пациентам с циррозом печени необходимо проводить скрининговое эндоскопическое обследование для раннего выявления ВРВП. Наличие ВРВП II—III степени требует проведения первичной профилактики кровотечений согласно клиническим протоколам Министерства здравоохранения Республики Беларусь (МЗРБ) по диагностике и лечению пациентов с заболеванием органов пищеварения (постановление МЗРБ от 2017 г. № 54, пункт 3.13.7.4).

Применение с этой целью бета-адрено-блокаторов позволило в настоящем исследовании уменьшить частоту развития кровотечений из ВРВП и снизить летальность.

На сегодняшний день неселективные бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора для первичной профилактики кровотечений из ВРВП. Рекомендуемая стартовая доза для пропранолола составляет 20 мг в сутки в два приема, для карве-дилола — 6,25 мг в сутки однократно. Профилактику следует начинать с рекомендуемой стартовой дозы с постепенным ее повышением, пожизненно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Millwala F, Nguyen GC, Thuluvath PJ. Outcomes of patients with cirrhosis undergoing non-hepatic surgery: risk assessment and management. World J Gastroenterol. 2007 Aug;13(30):4056-63. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4205305/

2. Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol.

2003;(38):54-8. Available from: https://www.journal-of-hepatology.eu/article / S0168-8278(02)00430-0/fulltext

3. Lui HF, Stanley AJ, Forrest EH, et al. Primary prophylaxis of variceal hemorrhage: a randomized controlled trial comparing band ligation, propranolol, and isosorbide mononitrate. Gastroenterology. 2002;123(3):735-44. Available from: https://www. gastrojournal.org/article/S0016-5085(02)00165-8/pdf

4. Vorobioff JD, Groszmann RJ. Prevention of portal hypertension: From variceal development to clinical decompensation. Hepatology. 2015 Jan;61(1):375-81. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4545530/

5. Banares R, Albillos A, Rincon D, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 2002;(35):609-15. Available from: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK69251 /

6. Banares R, Moitinho E, Matilla A, et al. Randomized comparison of long term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis. Hepatology. 2002;(36):1367-73. Available from: https://aasldpubs.onlinelibrary. wiley. com/doi/pdf/ 10.1002/hep. 1840360612

7. Abecasis R, Kravetz D, Fassio E, et al. Nadolol plus spironalctone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: a preliminary study. Hepatology. 2003;(37):359-65. Available from: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley. com/doi/ pdf/10.1053/jhep.2003.50032

8. QiX S, Bao YX, Bai M, Xu WD, Dai JN, Guo XZ. Nonselective beta-blockers in cirrhotic patients with no or small varices: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(10):3100-8. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4 356933/

REFERENCES

1. MillwalaF, NguyenGC, ThuluvathPJ. Outcomes of patients with cirrhosis undergoing non-hepatic surgery: risk assessment and management. World J. Gastroenterol. 2007 Aug;13(30):4056-63. Available from: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4205305/

2. Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol. 2003;(38):54-58. Available from: https://www. journal-of-hepatology.eu/article/SO 168-8278(02) 00430-0/fulltext

3. Lui HF, Stanley AJ, Forrest EH et al. Primary prophylaxis of variceal hemorrhage: a randomized controlled trial comparing band ligation, proprano-lol, and isosorbide mononitrate. Gastroenterology. 2002;123(3):735-44. Available from: https://www. gastrojournal.org/article/S0016-5085(02)00165-8/pdf

4. Vorobioff JD, Groszmann RJ. Prevention of portal hypertension: From variceal development to clinical decompensation. Hepatology. 2015 Jan;61(1):375-81. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4545530/

5. Banares R, Albillos A, Rincon D et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 2002;(35):609-15. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/ NBK69251/

6. Banares R, Moitinho E, Matilla A et al. Randomized comparison of long term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hyperten-

sion in cirrhosis. Hepatology. 2002;(36):1367-73. Available from: https://aasldpubs.onlinelibrary. wiley.com/doi/pdf/ 10.1002/hep. 1840360612 7. Abecasis R, Kravetz D, Fassio E, et al. Nadolol plus spironalctone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: a preliminary study. Hepatology. 2003;(37):359-65. Available

from: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ doi/pdf/ 10.1053/jhep.2003.50032 8. QiXS, BaoYX, BaiM, XuWD, DaiJN, GuoXZ. Nonse-lective beta-blockers in cirrhotic patients with no or small varices: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(10):3100-8. Available from: https://www. ncbi.nlm. nih. gov / pmc / article s / PMC4356933/

Поступила 19. 06.2020 Received 19.06.2020

Принята в печать 24. 09.2020 Accepted 24. 09.2020

Сведения об авторах:

Смагина Наталья Николаевна — ассистент кафедры поликлинической терапии и общеврачебной практики с курсом ФПКиП УО «Гомельский государственный медицинский университет»; e-mail: granitsa06@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-0733-7365

Автор, ответственный за переписку:

Смагина Наталья Николаевна — e-mail: granitsa06@list.ru

Information about authors:

Natallia N. Smagina — Assistant lecturer at the Department of Outpatient Therapy and General Medical Practice with the course of the Faculty of Professional Development and Retraining of the EI «Gomel State Medical University»; e-mail: granitsa06@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-0733-7365

Corresponding author:

Natallia N. Smagina — e-mail: granitsa06@list.ru