КАПСУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДНЫЕ НАПОЛНЯЮЩИЕ КОМПОЗИЦИИ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫМ ЦИКЛОДЕКСТРИНА
CAPSULES CONTAINING WATER FILLING COMPOSITIONS, STABILISED WITH DERIVATIVE OF CYCLODEXTRIN

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к капсуле, содержащей производное циклодекстрина в водном наполнителе, где циклодекстрин присутствует в количестве, достаточном для придания устойчивости оболочке капсулы в отношении размывания, растворения, набухания или разрушения под действием воды наполнителя.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Широко известны капсулы с жидким или полужидким наполнением. Данные, наполняющие композиции, обычно предпочтительны по сравнению с капсулами с твердым наполнением, поскольку легче получить более высокую степень однородности для капсул с жидким или полужидким наполнением, чем для капсул с твердым наполнением.
Наполняющие композиции капсулы могут быть водными или неводными. Обычно применяемые вещества для наполняющих композиций капсулы включают: 1) несмешивающиеся с водой летучие и нелетучие жидкости, 2) смешивающиеся с водой летучие и нелетучие жидкости, 3) разнообразные носители, такие как глицерин, пропиленгликоль, вода и спирты с низкой молекулярной массой, кетоны, кислоты, амины и сложные эфиры. Суспензии активных агентов часто включаются в растительные или неорганические масла, триглицериды, гликоли, такие как полиэтиленгликоли и пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, или их сочетания.
Вещество, образующее оболочку капсулы, выбирают так, чтобы довести до максимума стабильность оболочки по отношению к наполняющей композиции при поддержании в то же самое время желаемого профиля высвобождения активного агента. Неводные наполняющие композиции широко применяются, потому что оболочка капсулы должна быть растворимой в воде, размываемой или разрушаемой для того, чтобы быть пригодной для применения в водной среде, например, для перорального введения субъекту. Довольно часто, однако, желательным является включение воды в наполняющую композицию для того, чтобы получить желаемый профиль высвобождения активного агента, увеличить растворимость активного агента в наполняющей композиции и/или довести до максимума стабильность ингредиентов наполняющей композиции. Когда применяют водную наполняющую композицию, оболочку капсулы обычно изготовляют из вещества, которое более устойчиво к растворению в воде, размыванию или разрушению.
Известен ряд различных относительно стабильных в отношении воды композиций оболочки. Данные композиции оболочки обычно включают вещества или изготовлены с помощью методов, которые снижают нестабильность оболочки в отношении воды в наполняющей композиции. Например, Banner Pharmacaps и Cardinal Health предлагают капсулы, которые являются в некоторой степени стабилизированными, одни - в отношении липофильного наполнителя, другие - в отношении гидрофильного наполнителя. Однако применение таких оболочек приводит к изменению характеристик состава капсулы. Соответственно, фармацевт должен тщательно сопоставлять количество воды, включенной в наполняющую композицию, и характеристики водной стабильности оболочки. Более того, известные водные наполняющие композиции ограничиваются по количеству воды и сочетанию активных агентов и носителей, которые могут быть в них включены. Другими словами известные оболочки, содержащие наполняющие композиции с высоким содержанием воды, все еще разрушаются, растворяются, набухают или размываются при хранении.
В ряде ссылок раскрываются дозированные формы в виде капсул, наполненных водной жидкостью или полутвердым носителем, активным агентом и другим компонентом, добавленным для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией.

Kuentz et al. (International Journal of Pharmaceutics (2002) 236(1-2), 145-152) раскрывает капсулы, наполненные жидкой композицией, включающей воду, ПЭГ и поли(винилпирролидон), или включающей воду, глицериды (LABRASOL) и коллоидный диоксид кремния (AEROSIL). Компоненты добавлены для определения, какое их сочетание будет способно снизить или остановить растворение, размывание или разрушение оболочки наполняющей композицией. Kuentz et al. не раскрывают применение циклодекстринов.
Bowtle (презентация, озаглавленная “Liquid-encapsulation technology for oral delivery”) раскрывает применение гидрогенизированного сиропа глюкозы в качестве вещества, подходящего для применения в капсулах с жидким наполнением. Bowtle не раскрывает применение циклодекстринов для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией.
В японском патенте No. JP 61207329, принадлежащем Mochizuki et al., раскрывается мягкая желатиновая капсула, наполненная водным жидким носителем, сахаром и активным агентом. Сахар присутствует в количестве ≥55 мас.% по отношению к наполняющей композиции. Раскрыты сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и мальтоза. Сахар присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией. Mochizuki et al. не раскрывают применение циклодекстринов для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией.
В патенте Германии No. DE 19545043, принадлежащем Lucks et al., раскрывается мягкая желатиновая капсула с жидким наполнением. Жидкость присутствует в одной фазе. Наполняющая композиция включает 1-20 мас.% полиола (такого как глицерин, пропандиол или ПЭГ) или бензиловый спирт, 1-20 мас.% поверхностно-активного вещества, 79-98 мас.% сопутствующего поверхностно-активного вещества (такого как глицериды), <5 мас.% этанола и <10 мас.% воды. Lucks et al. не раскрывает циклодекстрины. Вода присутствует в количестве, достаточно низком для сведения к минимуму растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией. Lucks et al. не раскрывают применение циклодекстринов для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией.
В патенте США No. 5037698, принадлежащем Brunel, раскрывается капсула с твердым или полутвердым наполнением, в которой наполняющая композиция включает воду (0,1-10 мас.%), загущающий агент (≥35 мас.%), гигроскопический или разжижающийся агент (0,1-50 мас.%) и, необязательно, агент для сохранения равновесия (0,1-15 мас.%). Вода присутствует в или приблизительно в стехиометрических количествах в отношении гигроскопического или разжижающегося агента так, чтобы мог образовываться гидрат, но разрушение оболочки водой сводилось к минимуму. Загущающий агент представляет собой твердый, размягчающийся при нагревании или полутвердый эксципиент. Агент для сохранения равновесия включает соединения, такие как алифатические или ароматические гидроксисоединения, включая, например, смягчающие агенты (глицерин) и масла. Brunel не раскрывает применение циклодекстринов.
В патенте США No. 5707648, принадлежащем Yiv, раскрывается двухфазная капсула с жидким наполнением, содержащая масляную фазу и водную фазу. Водная фаза включает воду (2-30 мас.%) и ПЭГ (60-95 мас.%), где отношение ПЭГ к воде составляет ≥2:1 или 2:1-99:1. Композиция также нуждается в поверхностно-активном веществе и активном агенте. ПЭГ присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки наполняющей композицией. Yiv не раскрывает применение циклодекстринов.
В публикации предварительного патента США No. 2003/0133974, принадлежащей Curatolo et al., раскрывается инкапсулированная дозированная форма, содержащая сертралин, однако, данная дозированная форма включает несмешиваемую с водой среду носителя.
Циклодекстрины и их производные широко применяются в жидких композициях для увеличения растворимости в воде гидрофобных соединений. Циклодекстрины представляют собой циклические углеводы, происходящие от крахмала. Немодифицированные циклодекстрины различаются по количеству глюкопиранозных единиц, соединенных вместе в цилиндрическую структуру. Родительские циклодекстрины содержат 6, 7 или 8 глюкопиранозных единиц и обозначаются как α-, β- и γ-циклодекстрин, соответственно. Каждая субъединица циклодекстрина имеет вторичные гидроксильные группы в положениях 2 и 3 и первичную гидроксильную группу в положении 6. Циклодекстрины могут быть изображены как полые усеченные конусы с гидрофильными внешними поверхностями и гидрофобными внутренними полостями. В водных растворах данные гидрофобные полости дают укрытие гидрофобным органическим соединениям, которые могут подгонять полностью или частично свою структуру под данные полости. Данный процесс, известный как комплексообразование (образованием комплекса включения), может приводить к увеличенной кажущейся водной растворимости и стабильности образующего комплекс лекарственного средства. Комплекс стабилизируется с помощью гидрофобных взаимодействий и не вовлекает образование каких-либо ковалентных связей.

A
A
Химическая модификация родительских циклодекстринов (обычно в гидроксильных частях) приводит у производных иногда к улучшенной безопасности при сохранении или улучшении способности к образованию комплекса циклодекстрина. В настоящее время доступен ряд различных производных циклодекстрина, включая производные сульфобутилового сложного эфира, такие как SBE1-β-CD и SBE4-β-CD (степень замещения ~4), SBE7-β-CD (степень замещения ~7, циклодекстрин CAPTISOL); гидроксипропильные производные, такие как ENCAPSIN™ (степень замещения ~4; HP4-β-CD) и MOLECUSOL™ (степень замещения ~8; HP8-β-CD); карбоксилированные производные; сульфатированные производные; алкилированные производные; гидроксиалкилированные производные; метилированные производные; и карбокси-β-циклодекстрины, например, сукцинил-β-циклодекстрин, 6-амино-6-дезокси-N-(3-карбоксипропил)-β-циклодекстрин.

SAE-CD представляют собой класс отрицательно заряженных циклодекстринов, которые различаются по природе алкильного спейсера, солевой форме, степени замещения и исходному родительскому циклодекстрину. Натриевая соль сульфобутилового эфирного производного бета-циклодекстрина в среднем с приблизительно 7 заместителями на молекулу циклодекстрина (SBE7-β-CD) коммерчески доступен от CyDex, Inc. (Kansas) в виде циклодекстрина CAPTISOL.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (Captisol
)

Анионный сульфобутиловый эфирный заместитель существенно улучшает растворимость в воде родительского циклодекстрина. Обратимое, нековалентное комплексообразование лекарственных средств с циклодекстрином CAPTISOL обычно позволяет достичь повышенной растворимости и стабильности лекарственных средств в водных растворах.
В ряде ссылок раскрываются капсульные дозированные формы, включающие наполняющую композицию, включающую циклодекстрин, водный или неводный носитель, активный агент и другие фармацевтические эксципиенты.
В патентах США No. 6287594, принадлежащем Wilson et al., и No. 6365180, принадлежащем Meyer et al., раскрываются пероральные жидкие композиции, которые могут быть включены в капсульные дозированные формы. Жидкие композиции включают кислый активный агент, разрыхляющий агент, солюбилизирующий агент (0-90% или 60-90 мас.%), необязательное поверхностно-активное вещество (0-10 мас.%) и необязательный пластифицирующий агент (0-25 мас.%). Разрыхляющим агентом может быть агент на основе углеводов, например, «производное циклодекстрина». Солюбилизирующий агент представляет собой воду или поли(этиленгликоль). Отношение активного агента к разрыхляющему агенту составляет от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:30. Патенты не раскрывают того, что циклодекстрин может снизить или прекратить растворение, размывание или разрушение оболочки водной наполняющей композицией. Более того, не раскрыты примеры, включающие циклодекстрин.
В патенте США No. 6383471, принадлежащем Chen et al., раскрывается жидкая композиция, включающая ионизируемый гидрофобный активный агент, ионизирующий агент, поверхностно-активное вещество и необязательно солюбилизаторы, триглицериды и нейтрализующие агенты. Жидкая композиция может быть применена в капсулах. Chen et al. раскрыли, что солюбилизаторы могут включать циклодекстрины среди многих других соединений. Сульфобутиловый эфир циклодекстрина перечислен в качестве примера циклодекстрина. Chen et al. не раскрыли или предположили, что циклодекстрин присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки водной наполняющей композицией.
В патентах США No. 6046177 и No. 5874418, принадлежащих Stella et al., раскрываются капсульные дозированные формы, содержащие неводную твердую физическую смесь SAE-CD и активного агента. Физическая смесь не является жидкой или полутвердой композицией и вода не включается в физическую смесь для того, чтобы снизить образование комплекса включения между циклодекстрином и активным агентом. Stella et al. не раскрывают того, что циклодекстрин может присутствовать в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки водой в наполняющей композиции.
В патентах США No. 5376645 и No. 5134127, принадлежащих Stella et al., раскрываются фармацевтические композиции, включающие активный агент, SAE-CD и жидкий или твердый носитель. SAE-CD и активный агент присутствуют в виде комплекса включения. Stella et al. обычно раскрывают «мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент (смесь, содержащая соединение включения SAE-CD и активного агента) смешивают с водой или маслом». Они также раскрывают, что «Фармацевтические составы, подходящие для перорального введения, в которых носитель является жидким, могут просто присутствовать в виде раствора в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле». Stella et al. не раскрывают или предполагают, что SAE-CD может присутствовать в водной наполняющей композиции (для капсул) в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки водой в наполняющей композиции. Более того, Stella et al. раскрывают сочетания, в которых SAE-CD должен образовывать комплекс включения с активным агентом.
В патенте США No. 3426011, принадлежащем Parmerter et al., раскрываются анионные циклодекстриновые производные, имеющие сульфоалкиловые эфирные заместители. Parmerter et al. не раскрывают применение сульфоалкиловых простых эфиров циклодекстринов в водной композиции, содержащейся в капсуле. Lammers et al. (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-71) раскрывают производные в виде сульфоалкиловых простых эфиров циклодекстринов; однако, они не раскрывают применение циклодекстринов для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки водной наполняющей композицией.
Сохраняется потребность в усовершенствованных наполняющих композициях капсул, которые придают оболочке устойчивость в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения водой наполняющей композиции. Ни кем в данной области техники не раскрыто или предложено изобретение, которое заявлено в данном описании. В предшествующем уровне техники не раскрывается водная наполняющая композиция для капсулы, где наполняющая композиция содержит производное циклодекстрина, такое как SAE-CD, активный агент и водный носитель, и производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания или разрушения оболочки капсулы водой в наполняющей композиции. Более того, в предшествующем уровне техники не раскрыт или предложен способ стабилизации растворимой в воде, размываемой, набухающей или разрушаемой оболочки капсулы, окружающей водную наполняющую композицию, путем включения производного циклодекстрина в наполняющую композицию.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение позволяет преодолеть некоторые или все недостатки, присущие другим известным композициям. В изобретении предлагается коммерчески конкурентнопособная композиция для применения в твердых или мягких капсулах, позволяющая получать и хранить капсулы, наполненные водной наполняющей композицией, без существенного разрушения, размывания, набухания или растворения оболочки капсулы в течение приемлемого срока хранения наполненной капсулы. В изобретении предлагается капсульная дозированная форма и водная наполняющая композиция для нее. Капсула включает мягкую или твердую оболочку. В одном аспекте изобретения предлагается водная наполняющая композиция на основе сульфоалкилового простого эфира циклодекстрина (SAE-CD) (на основе производного циклодекстрина). Наполняющая композиция включает водный наполнитель, сульфоалкиловый простой эфир циклодекстрина (SAE-CD), активный агент и другие необязательные ингредиенты. Оболочку обычно делают из растворимого в воде, размываемого, набухающего или разрушаемого вещества(в); однако может быть также применено вещество оболочки, которое не является растворимым в воде, размываемым, набухающим или разрушаемым. SAE-CD или другое производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания, набухания или разрушения оболочки водой в наполняющей композиции. Другими словами, производное циклодекстрина снижает растворение, размывание, набухание или разрушение оболочки наполняющей композицией по сравнению со сходной наполняющей композицией без производного циклодекстрина, т.е. в которой производное циклодекстрина заменено водой или другим веществом, не стабилизирующим оболочку. В отсутствие другого вещества(в), стабилизирующего оболочку, SAE-CD стабилизирует оболочку капсулы в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения, вызываемых водой в наполняющей композиции.
Капсульная дозированная форма включает оболочку и водную наполняющую композицию, включающую SAE-CD или растворимое в воде производное циклодекстрина. В отсутствие других веществ, стабилизирующих оболочку, и в зависимости от веществ, которые составляют оболочку, наполняющая композиция может включать, по меньшей мере, приблизительно 30 мас.% SAE-CD или производного циклодекстрина от суммарной массы воды и присутствующего SAE-CD или производного циклодекстрина. Количество производного циклодекстрина, требуемое для обеспечения желаемого уровня стабилизации оболочки, должно варьироваться в соответствии с композицией оболочки и веществами, составляющими наполняющую композицию. Чем более стабильна оболочка в отношении воды, тем меньше количество производного циклодекстрина, которое может потребоваться. Чем менее стабильна оболочка в отношении воды, тем больше количество производного циклодекстрина, которое может потребоваться. В отсутствие других веществ, стабилизирующих оболочку, наполняющая композиция включает менее чем приблизительно 70 мас.% воды от суммарной массы присутствующей воды и SAE-CD. Минимальный срок хранения наполненной капсулы составляет, по меньшей мере, приблизительно 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев или 1 год или более чем приблизительно 1 год.
В изобретении также предлагается способ стабилизации растворимой, размываемой или разрушаемой оболочки капсулы, окружающей водную наполняющую композицию. Способ включает стадию включения SAE-CD или производного циклодекстрина в наполняющую композицию, так чтобы SAE-CD или производное циклодекстрина присутствовали в количестве, достаточном для снижения или прекращения растворения, размывания, набухания или разрушения оболочки капсулы, вызываемых водой в наполняющей композиции.
Наполняющая композиция может содержать другие вещества, стабилизирующие оболочку, и/или другие вещества, уменьшающие воздействие воды. Наполняющая композиция может также включать другие ингридиенты, пригодные для использования в таких композициях.
Для активного агента не является необходимым образование комплекса с производным циклодекстрина для того, чтобы производное циклодекстрина проявляло свой стабилизирующий эффект на оболочку капсулы. Наполняющая композиция может включать один или более активных агентов, и каждый активный агент независимо может образовывать комплекс или нет с производным циклодекстрина.
В настоящем изобретении может быть применено любое вещество, образующее оболочку, пригодное для применения в твердых и мягких оболочках капсул или для инкапсулирования наполняющей композиции.
Композиция SAE-CD имеет очень высокую стабильность при применении в качестве коммерческого продукта. Композиция может быть получена в виде чистой водной композиции, которая стерилизуется с помощью стерильной фильтрации (например, размер пор фильтра менее или равен 0,22 мкм) и другими общепринятыми способами. Водная композиция стабильна в разнообразных условиях хранения. SAE-CD может быть применен для увеличения растворимости активных агентов путем нековалентного ионного связывания и/или путем комплексообразования через образование комплексов включения.
Наполняющая композиция может быть или не быть чистой в зависимости от идентичности и количеств включенных в нее ингредиентов. При хранении чистота наполняющей композиции может или не может изменяться. Другими словами, один или более компонентов наполняющей композиции может дополнительно растворяться или осаждаться при хранении. Наполняющая композиция, которая представляет собой содержащую воду композицию, может быть гелем, сиропом, жидкостью, полутвердой, твердой, суспензией, эмульсией, пастой или стекловидным веществом.
Соответственно, в одном аспекте изобретения предлагается водная наполняющая композиция в размываемой водой, разрушаемой, набухающей или растворимой оболочке (или инкапсулирующем веществе), причем наполняющая композиция включает воду, одно или более производных циклодекстрина, необязательно один или более активных агентов и необязательно один или более эксципиентов, где производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном для снижения или прекращения размывания, разрушения, набухания или растворения оболочки наполняющей композицией.
Конкретные варианты осуществления изобретения включают те, в которых: 1) производное циклодекстрина представляет собой SAE-CD и присутствует в количестве, по меньшей мере, приблизительно 30 мас.% от суммарной массы воды и SAE-CD; 2) наполняющая композиция дополнительно включает вещество, стабилизирующее оболочку; 3) наполняющая композиция имеет рН в диапазоне приблизительно 1-11; 4) наполняющая композиция включает один или более эксципиентов; 5) оболочка является мягкой оболочкой; 6) оболочка является твердой оболочкой; 7) активность воды наполняющей композиции составляет менее приблизительно 0,95 при измерении согласно подробно представленным здесь методикам; 8) наполняющая композиция дополнительно включает агент, усиливающий растворимость; 9) SAE-CD образует комплекс с одним или более активными агентами; 10) SAE-CD не образует комплекс с одним или более активными ингредиентами; 11) наполняющая композиция дополнительно включает жидкий носитель, отличный от воды; 12) наполняющая композиция представляет собой жидкость; 13) наполняющая композиция является полутвердой; 14) наполняющая композиция является твердой; 15) наполняющую композицию получают при температуре 5°С или выше, 25°С или выше, 35°С или выше, 45°С или выше или 50°С или выше; 16) композиция получена при температуре, приближающейся к температуре окружающей среды; 17) SAE-CD или производное циклодекстрина снижает активность воды водной наполняющей композиции; 18) оболочка представляет собой твердую желатиновую оболочку и наполняющая композиция включает, по меньшей мере, 60 мас.% производного циклодекстрина; 19) оболочка представляет собой мягкую желатиновую оболочку и наполняющая композиция включает, по меньшей мере, 50 мас.% производного циклодекстрина; 20) оболочка представляет собой твердую оболочку, включающую целлюлозу, производное целлюлозы, крахмал, производное крахмала или их сочетание и необязательно другие эксципиенты, и наполняющая композиция включает, по меньшей мере, 30 мас.% производного циклодекстрина; и/или 21) наполняющая композиция дополнительно включает вещество, снижающее активность воды.
В изобретении также предлагается первая капсула внутри второй капсулы. В данном случае первая и/или вторая капсула может содержать водную наполняющую композицию.
В другом аспекте изобретения предлагается способ стабилизации капсулы, наполненной водной композицией, в отношении размывания, растворения, набухания или разрушения ее оболочки водой, присутствующей в наполнителе, причем способ включает стадию включения в водный наполнитель производного циклодекстрина, присутствующего в количестве, достаточном для снижения или остановки скорости размывания, растворения, набухания или разрушения оболочки водой в наполняющей композиции по сравнению со скоростью размывания, растворения, набухания или разрушения оболочки сходной наполняющей композиции без производного циклодекстрина, т.е. наполняющей композиции, в которой производное циклодекстрина заменено водой или другим веществом, которое не стабилизирует оболочку (вещество, не стабилизирующее оболочку). Производное циклодекстрина способно стабилизировать оболочку в отношении размывания, растворения, набухания или разрушения оболочки водой в наполняющей композиции либо в отсутствии, либо необязательно в присутствии другого вещества, стабилизирующего оболочку.
В еще одном аспекте в изобретении также предлагается водная наполняющая композиция, заключенная в инкапсулирующее вещество, причем наполняющая композиция включает производное циклодекстрина и водный носитель, где производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном для снижения активности воды наполняющей композиции, тем самым снижая скорость размывания, набухания или разрушения инкапсулирующего вещества водой, содержащейся в водном наполнителе. Активность воды наполняющей композиции обычно снижают до менее чем приблизительно 0,95±0,025, менее чем 0,95±0,01, менее чем 0,925 или менее чем 0,90. Предпочтительная величина активности воды может варьироваться в соответствии с компонентами, присутствующими в наполнителе и в соответствии с композицией самой оболочки капсулы. Наблюдаемая величина активности воды может также варьироваться в соответствии с прибором, применяемым для ее измерения, а также калибровкой прибора и воспроизводимостью измерений (что выражается величиной стандартного отклонения), получаемой на приборе. Предпочтительная величина активности воды должна также варьироваться в соответствии с композицией оболочки. Обычно, чем более стабильна в отношении воды оболочка, тем выше может быть активность воды наполняющей композиции, и чем менее стабильна в отношении воды оболочка, тем ниже должна быть активность воды наполняющей композиции, если наполняющая композиция не содержит какого-либо другого вещества(в), стабилизирующего оболочку.
Конкретные варианты осуществления изобретения включают те, в которых: 1) производное циклодекстрина представляет собой SAE-CD, HPCD, растворимое в воде производное циклодекстрина, способное снижать активность воды наполняющей композиции или их смеси; 2) наполняющая композиция дополнительно включает вещество, стабилизирующее оболочку; 3) наполняющая композиция дополнительно включает агент, снижающий активность воды; 4) наполняющая композиция дополнительно включает активный агент; и/или 5) наполняющая композиция дополнительно включает один или более фармацевтических эксципиентов.
В изобретении также предлагается способ снижения активности воды водной композиции, причем способ включает стадию включения растворимого в воде производного циклодекстрина в водную композицию в концентрации, достаточной для снижения активности воды.
В изобретении также предлагаются составы капсулы, которые обеспечивают высвобождение активного агента в соответствии с контролируемым, поддерживаемым, продолжительным, медленным, быстрым, пульсирующим, синхронизированным (заданным по времени), направленным профилем высвобождения, профилем высвобождения в ободочной кишке, профилем высвобождения нулевого порядка, псевдо-нулевого порядка, первого порядка, псевдо-первого порядка и/или профилем высвобождения в кишечнике, где высвобождение активного агента после попадания в среду применения начинается быстро (менее чем за 30 минут) или после периода задержки (≥30 мин). Другими словами, первоначальное высвобождение лекарственного средства может быть немедленным или замедленным, а также оно может высвобождаться в соответствии с модифицированными указанными в данном описании профилями высвобождения. Композиция капсулы может представлять собой капсулу с покрытием, капсулу без покрытия, осмотическую капсулу, капсулу в капсуле или многослойную капсулу.
В изобретении также предлагается капсула, содержащая:
растворимую в воде, размываемую, разрушаемую и/или набухающую оболочку; и
водную наполняющую композицию, включающую воду, присутствующую в количестве, достаточном для растворения, размывания, разрушения и/или набухания оболочки, один или более активных агентов и растворимое в воде производное циклодекстрина, присутствующее в количестве, достаточном для подавления растворения, размывания, разрушения или набухания оболочки водой наполняющей композиции, где капсула имеет срок хранения, по меньшей мере, одну неделю.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается композиция стабилизированной капсулы, имеющей срок хранения, по меньшей мере, одну неделю, причем композиция содержит:
растворимую в воде, размываемую, набухающую и/или разрушаемую оболочку, и
водную наполняющую композицию, включающую растворимое в воде производное циклодекстрина, водный носитель и необязательно один или более активных агентов, где композиция капсулы имеет увеличенный срок хранения по сравнению с аналогичной композицией капсулы, не содержащей производного циклодекстрина и любого другого стабилизирующего вещества; воду в водном носителе, которая присутствует в количестве, достаточном, по меньшей мере, для частичного растворения, размывания, набухания и/или разрушения оболочки; и производное циклодекстрина, присутствующее в количестве, достаточном для снижения скорости или прекращения растворения, размывания, набухания или разрушения оболочки водой водного носителя.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается
водная наполняющая композиция, заключенная в растворимое в воде, размываемое, набухающее и/или разрушаемое инкапсулирующее вещество, причем композиция включает:
водный носитель, присутствующий в количестве, достаточном, по меньшей мере, для частичного растворения, размывания, набухания и/или разрушения инкапсулирующего вещества;
растворимое в воде производное циклодекстрина, присутствующее в количестве, которое само по себе не достаточно для прекращения растворения, размывания, набухания и/или разрушения инкапсулирующего вещества водным носителем;
вещество, стабилизирующее оболочку, присутствующее в количестве, которое само по себе не достаточно для прекращения растворения, размывания, набухания и/или разрушения инкапсулирующего вещества водным носителем;
необязательно один или более активных агентов; и
необязательно один или более эксципиентов; где
производное циклодекстрина и вещество, стабилизирующее оболочку, синергично, по меньшей мере, снижают скорость или прекращают растворение, размывание, набухание и/или разрушение инкапсулирующего вещества водным носителем.
В конкретных вариантах осуществления: 1) водная наполняющая композиция является смешиваемой с водой; 2) активный агент присутствует в терапевтически эффективном количестве; 2) активный агент присутствует в субтерапевтически эффективном количестве; 3) активный агент умеренно растворим, незначительно растворим, очень мало растворим, практически не растворим или нерастворим в воде; 4) активный агент более растворим в водной наполняющей композиции, чем в воде; 5) активный агент растворим, легко растворим или очень хорошо растворим в воде; 6) активный агент образует комплексы с производным циклодекстрина с образованием комплекса включения и/или нековалентного ионного комплекса; 7) активный агент выбран из раскрытых здесь активных агентов или терапевтических категорий; 8) наполняющая композиция дополнительно содержит спирт; 9) наполняющая композиция дополнительно содержит смешиваемое с водой вещество, содержащее гидроксильную часть, например, полиол, гликоль, полимерный гликоль, спирт или гликолизированные глицериды, ПЭГ 660 12-гидроксистеарат (SOLUTOL™-15); 10) растворимое в воде производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном для растворения активного агента, когда он высвобождается в среду применения, такую как желудочно-кишечный тракт или водная жидкая среда.
Другие характеристики, преимущества и варианты осуществления изобретения будут ясны специалистам в данной области техники из последующего описания и прилагаемых примеров.
Краткое описание фигур
Следующие фигуры являются частью настоящего описания и включены для дополнительной иллюстрации определенных аспектов изобретения. Изобретение может быть лучше понято со ссылкой на одну или более из данных фигур в сочетании с подробным описанием представленных здесь конкретных вариантах осуществления.
На фиг.1 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации производного циклодекстрина (SBE-CD или HPCD), находящегося в наполняющей композиции, для оценки мягких желатиновых капсул LFB (оболочки для липофильного наполнителя от Banner) и HFC (оболочки для гидрофильного наполнителя от Cardinal), содержащих наполняющую композицию, по отношению к активности воды наполняющей композиции.
На фиг.2 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации циклодекстрина, находящегося в наполняющей композиции, для оценки мягких желатиновых капсул HFB (оболочки для гидрофильного наполнителя от Banner) и HFC (оболочки для гидрофильного наполнителя от Cardinal), содержащих наполняющую композицию, по отношению к активности воды наполняющей композиции.
На фиг.3 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации производного циклодекстрина (SBE-CD или HPCD), находящегося в наполняющей композиции, для оценки разных отличающихся оболочек капсул HGC (твердой желатиновой капсулы от Capsugel), HGS (твердой желатиновой капсулы от Shionogi), HPC (твердой гидроксипропилметилцеллюлозной капсулы от Capsugel), HPS (твердой гидроксипропилметилцеллюлозной капсулы от Shionogi), SSS (мягкой крахмальной капсулы от Swisscaps).
На фиг.4 представлен график оценки H.S.I.T. различных водных наполняющих композиций, включающих разные циклодекстрины и производные циклодекстринов, при приведении их в контакт с мягкой желатиновой капсулой для гидрофильного наполнителя.
На фиг.5 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации ПЭГ (поли(этиленгликоля)) в наполняющей композиции, для оценки наполняющей композиции для мягкой желатиновой капсулы, содержащей наполняющую композицию, по отношению к активности воды наполняющей композиции.
На фиг.6a-6b представлены тройные графики зависимости H.S.I.T. от концентрации циклодекстрина, концентрации ПЭГ и концентрации воды, для оценки мягких желатиновых капсул, признаваемых их производителями как подходящие для применения с гидрофильной наполняющей композицией.
На фиг.7a-7b представлены тройные графики зависимости H.S.I.T. от концентрации циклодекстрина, концентрации ПЭГ и концентрации воды, для оценки мягких желатиновых капсул, признаваемых их производителями как подходящие для применения с липофильной наполняющей композицией.
На фиг.8 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации воды в наполняющей композиции, включающей SBE, для оценки наполняющей композиции для мягкой желатиновой капсулы, содержащей наполняющую композицию, по отношению к активности воды наполняющей композиции. Различные линии представляют различные концентрации ПЭГ.
На фиг.9 представлен график зависимости H.S.I.T. от концентрации поли(винилпирролидон)а (ПВП) в наполняющей композиции для оценки наполняющей композиции для мягкой желатиновой капсулы, содержащей наполняющую композицию, по отношению к активности воды наполняющей композиции.
На фиг.10a-10i представлены тройные графики зависимости H.S.I.T. от концентрации циклодекстрина, концентрации ПВП и концентрации воды, для оценки разных отличающихся капсул.
На фиг.11 представлены профили растворения для имеющейся в продаже таблетки, содержащей фексофенадин гидрохлорид (FEX), и капсулы согласно изобретению, содержащей SAE-CD, FEX и воду.
Подробное описание изобретения
Используемый в данном описании термин «водная наполняющая композиция» согласно изобретению означает композицию, которую применяют как наполнитель для капсулы или другой инкапсулированной дозированной формы, например, покрытой оболочкой дозированной формы, которая содержит воду и SAE-CD, где вода присутствует в количестве, по меньшей мере, приблизительно 10%, 15%, 17% или 20% от массы наполняющей композиции. В отсутствие растворимого в воде производного циклодекстрина, такого как SAE-CD, вода присутствует в количестве, достаточном для, по меньшей мере, частично размывания, растворения, разрушения и/или набухания оболочки капсулы до такой точки, что капсула не будет стабильной, по меньшей мере, в течение предварительно определенного срока хранения. Наполняющая композиция может быть жидкостью, раствором, суспензией, микроэмульсией, массой частичек, эмульсией, гелем, стекловидной, полутвердой, сиропом, кремом, расплавляемой твердой или твердой. В отсутствие других веществ, стабилизирующих оболочку, и в зависимости от веществ, включенных оболочку, наполняющая композиция может содержать до приблизительно 70 мас.% воды по отношению к суммарной массе наполняющей композиции, и сбалансированная наполняющая композиция включает растворимое в воде производное циклодекстрина, необязательно один или более активных агентов, необязательно агент, снижающий активность воды, необязательно вещество, стабилизирующее оболочку, и необязательно один или более эксципиентов. В некоторых конкретных вариантах осуществления водная наполняющая композиция является смешиваемой с водой. Соответственно, растворимое в воде производное циклодекстрина подавляет способность воды в водной наполняющей композиции вызывать разрушение, размывание, растворение или набухание оболочки.
В приведенной ниже таблице представлены результаты предварительных исследований стабильности, выполненных при экспозиции мягких желатиновых оболочек с водными наполняющими композициями. Образцы получали в соответствии с примером 1, и они содержали варьирующиеся количества воды и SAE-CD.
<b>[SAE-CD] (мас.%)</b>
<b>Тип капсулы (Banner)</b>
<b>Время разрушения</b>
<b>Наблюдения</b>
<b>Увеличение размера оболочки</b>
40%
LFB
3 дня
Форма интактна
2,5×
HFB
3 дня
Форма интактна
2×
50%
LFB
7 дней
Деформирована
2,5× исходный
HFB
16 дней
Слегка деформирована
2,5× исходный
55%
LFB
10 дней
Деформирована
2× исходный
HFB
10 дней
Деформирована
2× исходный
60%
LFB
≥21 дня
Слегка расширена
Нет изменений в длину
HFB
≥21 дня
Не изменена
Не изменен
LFB обозначает оболочку, сделанную для липофильного наполнителя. HFB обозначает оболочку, сделанную для гидрофильного наполнителя.
В соответствии с представленными выше данными мягкие желатиновые оболочки, полученные от BANNER PHARMACAPS, содержащие SAE-CD менее 40 мас.%, были нестабильны в тестируемых условиях. По мере увеличения концентрации SAE-CD стабильность оболочки в отношении наполняющей композиции увеличивалась. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие SAE-CD ≥50 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, одной недели. Те, которые содержали SAE-CD ≥55 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, десяти дней и те, которые содержали ≥60 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, трех недель. Заявители отмечают, что капсулы, имеющие срок годности приблизительно в одну неделю, подходят для применения в фармации с активным соединением перед употреблением.
Те же самые тесты были выполнены на желатиновых капсулах, полученных от CARDINAL HEALTH. Результаты подробно представлены ниже в таблице.
<b>[SAE-CD] (мас.%)</b>
<b>Тип капсулы (Cardinal)</b>
<b>Время разрушения</b>
<b>Наблюдения</b>
<b>Увеличение размера оболочки</b>
40%
LFC
4 дня
Форма интактна
>3× исходный
HFC
4 дня
Деформирована
3× исходный
50%
LFC
7 дней
Деформирована
2× исходный
HFC
7 дней
Форма интактна
2× исходный
55%
LFC
≥14 дней
Нет деформаций
Слегка увеличен
HFC
≥14 дней
Нет деформаций
Не изменен
60%
LFC
>21 дня
Не изменена
Не изменен
HFC
>21 дня
Не изменена
Не изменен
LFC обозначает оболочку, сделанную для липофильного наполнителя. HFC обозначает оболочку, сделанную для гидрофильного наполнителя.
В соответствии с представленными выше данными мягкие желатиновые оболочки, полученные от CARDINAL HEALTH, содержащие SAE-CD менее 40 мас.%, были нестабильны в тестируемых условиях. По мере увеличения концентрации SAE-CD стабильность оболочки в отношении наполняющей композиции увеличивалась. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие SAE-CD ≥50 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, одной недели. Те, которые содержали SAE-CD ≥55 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, двух недель и те, которые содержали ≥60 мас.%, были стабильны в течение, по меньшей мере, 21 дня.
Мягкие желатиновые капсулы стабилизируют в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения водой в наполняющей композиции путем включения в композицию SAE-CD, присутствующего в количестве 50 мас.% или более от суммарной массы воды и SAE-CD или от суммарной массы наполняющей композиции, так, чтобы капсулы имели срок годности, по меньшей мере, одну неделю. Более высокие концентрации SAE-CD определяют более длительный срок хранения.
HPCD, гидроксипропильное производное циклодекстрина, оценивали в тех же условиях, что и описанные выше с применением тех же HFB, LFB, HFC и LFC мягких желатиновых капсул. Результаты подробно представлены ниже в таблице.
<b>[HP-CD] (мас.%)</b>
<b>Тип капсулы</b>
<b>Время разрушения</b>
<b>Наблюдения</b>
<b>Увеличение размера оболочки</b>
40%
LFC
2 дня
Деформирована
>3× исходный
HFC
2 дня
Деформирована
>3× исходный
LFB
2 дня
Деформирована
>3× исходный
HFB
2 дня
Деформирована
>3× исходный
50%
LFC
4 дня
Форма интактна
2× исходный
HFC
4 дня
Форма интактна
2× исходный
LFB
4 дня
Форма интактна
2× исходный
HFB
4 дня
Форма интактна
2× исходный
60%
LFC
7 дней
Небольшая деформация
2× исходный
HFC
7 дней
Небольшая деформация
2× исходный
LFB
7 дней
Форма интактна
2× исходный
HFB
7 дней
Форма интактна
2× исходный
70%
LFC
14 дней
Форма интактна
1,5× исходный
HFC
14 дней
Форма интактна
1,5× исходный
LFB
14 дней
Форма интактна
1,5× исходный
HFB
14 дней
Форма интактна
1,5× исходный
Мягкие желатиновые капсулы стабилизируют в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения водой в наполняющей композиции путем включения в композицию HPCD, присутствующего в количестве 60 мас.% или более от суммарной массы воды и HPCD, так, чтобы капсулы имели срок годности, по меньшей мере, одну неделю. Более высокие концентрации HPCD определяют более длительный срок хранения.
На фиг.1 представлен график взаимоотношений между концентрацией производного циклодекстрина, оценкой H.S.I.T. (теста половинной целостности оболочки) и активностью воды. SBE (сульфобутиловый эфир циклодекстрина, имеющий степени замещения (DS) приблизительно 6,5-7,5), когда он присутствует в количестве приблизительно ≥50 мас.%, обеспечивает стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели для LFB и LFC мягких желатиновых капсул. Подобным образом, HPCD (гидроксипропилциклодекстрин, имеющий степени замещения (DS) приблизительно 5,5), когда он присутствует в количестве приблизительно ≥60 мас.%, обеспечивает стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели для LFB и LFC мягких желатиновых капсул.
На фиг.2 представлен график взаимоотношений между концентрацией производного циклодекстрина и оценкой H.S.I.T. (теста половинной целостности оболочки). SBE (сульфобутиловый эфир циклодекстрина, имеющий степени замещения (DS) приблизительно 6,5-7,5), когда он присутствует в количестве приблизительно ≥50 мас.%, обеспечивает стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели для LFB и LFC мягких желатиновых капсул. Подобным образом, HPCD (гидроксипропилциклодекстрин, имеющий степени замещения (DS) приблизительно 5,5), когда он присутствует в количестве приблизительно ≥60 мас.%, обеспечивает стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели для LFB и LFC мягких желатиновых капсул. Максимальная достигаемая концентрация DMCD была 42 мас.% и при данной концентрации он только слегка увеличивал стабильность оболочки.
На фиг.3 представлен график взаимоотношений между концентрацией SBE циклодекстрина и оценкой H.S.I.T. (теста половинной целостности оболочки) для HGC (твердой желатиновой капсулы от CAPSUGEL), HGS (твердой желатиновой капсулы от SHIONOGI), HPC (твердой гидроксипропилметилцеллюлозной капсулы от CAPSUGEL), HPS (твердой гидроксипропилметилцеллюлозной капсулы от SHIONOGI) и SSS (мягкой крахмальной капсулы от SWISSCAPS). Полученная стабильность зависела от композиции геля капсулы. Для твердых желатиновых капсул концентрация SBE приблизительно ≥60 мас.% обеспечивала стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели. Для твердых гидроксипропилметилцеллюлозных капсул концентрация SBE приблизительно ≥40 мас.% обеспечивала стабильность, по меньшей мере, в течение двух недель. Для мягких крахмальных капсул концентрация SBE приблизительно ≥30 мас.% обеспечивала стабильность, по меньшей мере, в течение одной недели.
Родительские циклодекстрины обладают ограниченной растворимостью в воде по сравнению с SAE-CD и HPCD. Недериватизированный α-CD обладает растворимостью в воде приблизительно 14,5% масс./масс. при насыщении. Недериватизированный β-CD обладает растворимостью в воде приблизительно 1,85% масс./масс. при насыщении. Недериватизированный γ-CD обладает растворимостью в воде приблизительно 23,2% масс./масс. при насыщении. При данных концентрациях эти родительские циклодекстрины не способны стабилизировать мягкие желатиновые капсулы в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения водой в наполняющей композиции. Диметилциклодекстрин (DMCD) образует 43% масс./масс. водный раствор при насыщении. При данной концентрации DMCD не способен стабилизировать мягкие желатиновые капсулы в отношении растворения, размывания, набухания или разрушения водой в наполняющей композиции. На фиг.4 представлен график взаимоотношений между оценкой H.S.I.T. и концентрацией данных циклодекстринов, как присутствующих в наполняющей композиции, экспонированной мягкой желатиновой капсуле.
Капсулы с твердой оболочкой и капсулы с мягкой оболочкой отличаются по своей толщине, количеству поперечных сшивок, жесткости, композиции и другим характеристикам. Соответственно, водная наполняющая композиция, подходящая для наполнения мягкой желатиновой капсулы, может не подходить для наполнения капсулы с твердой оболочкой и наоборот. Это говорит о том, что специалист должен быть в состоянии выбрать подходящие и приближенные исходные условия в отношении концентрации производного циклодекстрина в наполняющей композиции, следуя методам выбора/оценки, описанным выше, особенно в примере 2.

Оценивались два типа твердых желатиновых капсул, полученных от CAPSUGEL. Обычная твердая желатиновая капсула (HCAP) и твердая HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозная) капсула (VCAP) были оценены в идентичных условиях с применением водных растворов, отличающихся по концентрации SBE-CD (сульфобутилового эфира циклодекстрина). Результаты оценки представлены ниже в таблице.
<b>Раствор</b>
<b>Капсула</b>
<b>Время разрушения</b>
<b>Наблюдения</b>
<b>Размер</b>
30% SBE
hardcap
24 час
Деформирована/изогнута
2× длину
vcap
>14 дней
40% SBE
hardcap
48 час
Деформирована/замкнута
>2× ширину
vcap
>14 дней
50% SBE
hardcap
48 час
Деформирована/замкнута
>2× ширину
vcap
>14 дней
60% SBE
hardcap
4 дня
Замкнута/липнет
>2× ширину
vcap
>14 дней
В отсутствие SBE или другого вещества, стабилизирующего оболочку, данные вещества оболочки были нестабильны в отношении размывания, растворения, набухания и разрушения водой. В условиях теста SBE циклодекстрина был способен стабилизировать оболочки VCAP в течение ≥14 дней даже при концентрациях ≥30 мас.% от наполняющей композиции. В данном тесте прослеживание было прекращено через четырнадцать дней.
Не придерживаясь конкретного механизма, полагают, что увеличение концентрации производного циклодекстрина, присутствующего в водной наполняющей композиции, ведет к снижению активности воды в наполняющей композиции. В представленной ниже таблице дается сводка активности воды в зависимости от концентрации производных циклодекстрина или некоторых веществ, стабилизирующих оболочку, в воде при приблизительно 20-25°С или температуре окружающей среды.
<b>Концентрация</b><b>(мас.%)</b>
<b>Активность воды (приблизительные величины)</b>
<b>SBE7-β-CD</b>
<b>HP-β-CD</b><b>DS=5,5</b>
<b>ПЭГ 400</b>
<b>ПВП K17</b>
0
1,00
1,00
1,00
1,00
10
~0,98
~0,99
-
~0,99
20
~0,98
~0,99
~0,99
~0,99
30
~0,97
~0,98
~0,97
~0,99
40
~0,95
~0,98
~0,95
~0,97
50
~0,91
~0,97
~0,90
~0,95
55
~0,88
60
~0,86
~0,94
~0,84
~0,87
70
~0,76
~0,93
ПЭГ-400 обозначает поли(этиленгликоль), имеющий приблизительную молекулярную массу 400.
Величины, подробно представленные выше, являются приблизительными и могут варьироваться от прибора к прибору. Данные величины определены в соответствии с описанной в данном описании методикой на описанном измерителе активности воды. Числа могут также варьироваться в пределах стандартного отклонения конкретного прибора. Возможны также вариации в числах в соответствии с точностью и воспроизводимостью используемого прибора, а также со способом калибровки прибора стандартами растворов с известной активностью воды.
В условиях тестирования активность воды раствора, содержащего диметилциклодекстрин (DMCD; 43 мас.%; примерная насыщающая концентрация DMCD) и воду, составляла приблизительно 0,996. Все оцениваемые наполняющие композиции, содержащие SAE-CD или HPCD, были прозрачными.
Как показано на фиг.1, по мере увеличения концентрации растворимого в воде производного циклодекстрина активность воды наполняющей композиции снижается, в то время как оценка H.S.I.T. наполняющей композиции растет. Это означает, что растворимое в воде производное циклодекстрина, такое как SAE-CD, способно снижать активность воды водной наполняющей композиции и, следовательно, увеличивать стабильность (срок годности) оболочки при контакте с наполняющей композицией. Для SAE-CD в мягкой желатиновой капсуле наполняющая композиция, имеющая активность воды менее чем приблизительно 0,95 или менее чем приблизительно 0,94, дает увеличение стабильности оболочки в отношении наполняющей композиции.
Соответственно, в изобретении предлагается способ снижения активности воды водной наполняющей композиции в капсуле, причем способ включает стадию включения производного циклодекстрина в наполняющую композицию в количестве, достаточном для снижения активности воды менее чем приблизительно 0,95±0,015, при определении в соответствии со способом и прибором, описанными выше. Стандартное отклонение воспроизводимости и точности может варьироваться более широко или более узко в зависимости от применяемых экспериментальных условий для измерения активности воды или от опыта исполнителя. Обычно допустимо стандартное отклонение ±0,02. Активность воды в наполняющей композиции может быть снижена с помощью растворимого в воде производного циклодекстрина или сочетания растворимого в воде производного циклодекстрина и одного или более компонентов, таких как вещество, стабилизирующее оболочку, или вещество, снижающее активность воды.
ПЭГ применяют как наполняющее вещество в водных наполняющих композициях для капсул, и он известен как вещество, стабилизирующее оболочку. Авторы настоящего изобретения считают, что среди других его свойств способность ПЭГ снижать активность воды отвечает за его применимость в данной наполняющей композиции. На фиг.5 представлен график связи между концентрацией ПЭГ в наполняющей композиции и оценкой H.S.I.T. наполняющей композиции для мягкой желатиновой капсулы, а также активностью воды наполняющей композиции. По мере увеличения концентрации ПЭГ активность воды наполняющей композиции снижается, в то время как оценка H.S.I.T. наполняющей композиции растет. Для ПЭГ в мягкой желатиновой капсуле наполняющая композиция, имеющая активность воды менее чем приблизительно 0,95 или менее чем приблизительно 0,9±0,02, обеспечивает увеличение стабильности оболочки в отношении наполняющей композиции.
В соответствии с представленными выше данными растворимый в воде поли(винилпирролидон) является эффективным агентом, снижающим активность воды.
Максимальное количество воды, возможное в наполняющей композиции, будет зависеть от количества присутствующего SAE-CD, присутствия или отсутствия других веществ, стабилизирующих оболочку, и/или веществ, снижающих активность воды, композиции оболочки, рН наполняющей композиции, условий хранения капсул, состава наполняющей композиции и других переменных.
Водная наполняющая композиция может включать производное циклодекстрина, агент, снижающий активность воды, и водный носитель, где производное циклодекстрина и агент, снижающий активность воды, присутствуют совместно в количестве, достаточном для снижения активности воды менее чем приблизительно 0,95 или менее чем приблизительно 0,9±0,02. В одном варианте осуществления ни производное циклодекстрина, ни агент, снижающий активность воды, не присутствует в количестве, достаточном для своего индивидуального снижения активности воды до желаемой величины. Другими словами вещество, снижающее активность воды, и производное циклодекстрина совместно могут обеспечить улучшенное, аддитивное или синергичное усиление эффекта, стабилизирующего оболочку, чем каждое вещество в отдельности.
Агент, снижающий активность воды, представляет собой соединение или смесь соединений, способных снижать активность воды наполняющей композиции. Увеличение концентрации агента, снижающего активность воды, в наполняющей композиции вызывает снижение активности воды наполняющей композиции. Вещество, стабилизирующее оболочку, может также служить как агент, снижающий активность воды. В используемом в данном описании смысле вещество, стабилизирующее оболочку, представляет собой одно или более веществ (отличных от производного циклодекстрина), включенных в наполняющую композицию для сведения к минимуму растворения, размывания, набухания или разрушения оболочки водной наполняющей композицией. Подходящие вещества включают ПЭГ (поли(этиленгликоль); в частности, растворимый в воде или набухающий в воде ПЭГ, гликоль, полиол, глицерин, пропандиол, поверхностно-активное вещество, детергент, мыло, бензиловый спирт, сахар, соль, загущающий агент, гигроскопический агент, защищающий равновесие агент, расплывающийся агент, гидрогенизированный сироп глюкозы (ликазин), маннит, триацетин, тетрагликоль, ПВП (в частности, растворимый в воде или набухающий в воде ПВП) и их сочетания. Может быть использовано одно или более веществ, стабилизирующих оболочку, в сочетании с одним или более производных циклодекстрина в наполняющей композиции. Подобным образом, одно или более веществ, снижающих активность воды, может быть использовано в сочетании с одним или более производных циклодекстрина в наполняющей композиции.
При присутствии вещества, стабилизирующего оболочку, он может присутствовать в количестве, недостаточном для присущей ему стабилизации оболочки от разрушения, размывания, растворения или набухания под действием воды наполняющей композиции. Другими словами, когда присутствует другое вещество, стабилизирующее оболочку, может существовать необходимость в присутствии производного циклодекстрина для того, чтобы стабилизировать оболочку от растворения, размывания, набухания или разрушения водой из наполняющей композиции.
Подобным образом, когда присутствуют вещество, стабилизирующее оболочку, и производное циклодекстрина, производное циклодекстрина может присутствовать в количестве, не достаточном для присущей ему стабилизации оболочки. Другими словами, производное циклодекстрина также должно нуждаться в стабилизирующем оболочку веществе для того, чтобы стабилизировать оболочку. В отсутствие вещества, стабилизирующего оболочку, производное циклодекстрина будет способно стабилизировать оболочку само, если предоставляемое производное циклодекстрина присутствует в количестве, достаточном, чтобы обеспечить это. В изобретение также включены варианты осуществления, в которых каждый агент присутствует в количестве, достаточном для присущей ему стабилизации оболочки, как описано выше.
Раскрыто, что ПЭГ имеет благоприятный эффект на стабилизирующее оболочку, свойство водной наполняющей композиции, включающей SAE-CD. На фиг.6a представлен тройной график корреляции концентрации SAE-CD, воды и ПЭГ в наполняющей композиции по отношению к оценке H.S.I.T. мягкой желатиновой капсулы, экспонированной наполняющей композиции. Получали водные наполняющие растворы, включающие разные количества ПЭГ, SAE-CD и воды. Тесты на стабильность проводили, как описано ниже. Использовали описанные мягкие желатиновые капсулы HFC. Оболочка была стабильной в отношении композиции, включающей 40 мас.% SBE-CD, 40 мас.% воды и 20 мас.% ПЭГ, в течение более чем 5 дней. Оболочка была стабильной в отношении композиции, включающей 35 мас.% SBE-CD, 35 мас.% воды и 30 мас.% ПЭГ, в течение более чем 5 дней. Оболочка была стабильной в отношении композиции, включающей 18 мас.% SBE-CD, 42 мас.% воды и 40 мас.% ПЭГ, в течение более чем 5 дней. При каждом из тестируемых условий в контрольном образце исключался SAE-CD, т.е. он содержал только воду и ПЭГ в указанных концентрациях, и разрушался в пределах 24 часов. Примерно такие же результаты были получены для мягких желатиновых капсул HFB (фиг.6b), LFB (фиг.7a) и LFC (фиг.7b). Увеличение концентрации SAE-CD до величин, более высоких, чем указанные выше, дополнительно увеличивает срок хранения оболочки или дает оценку HSIT, по меньшей мере, 4. Стабилизирующие капсулу составы, содержащие водную наполняющую композицию, могут быть получены для каждой капсулы, если используют следующие наполняющие композиции.
<b>Капсула</b>
<b>SAE-CD (%)</b>
<b>ПЭГ+SAE-CD (%)</b>
<b>Вода (%)</b>
HFC
≥18
≥50
≤50
HFB
≥12
≥52
≤48
LFB
≥18
≥50
≤50
LFC
≥18
≥52
≤48
На фиг.8 представлен график корреляции концентрации воды наполняющей композиции по отношению к оценке H.S.I.T. мягкой желатиновой капсулы, экспонированной наполняющей композиции, по отношению к активности воды наполняющей композиции. Данные фиг.8 являются другим выражением тех же данных, что и на фиг.6b. Наполняющая композиция включает воду, SBE-CD и ПЭГ, и наполняющая композиция сделана путем смешивания ПЭГ с водным раствором, содержащим SBE-CD. Концентрация воды выражается, как концентрация воды в полной наполняющей композиции. Основываясь на результатах, подробно представленных на фиг.8, наполняющая композиция, включающая SBE-CD, ПЭГ и воду, должна образовывать стабилизирующая мягкую желатиновую капсулу композиция до тех пор, пока активность воды наполняющей композиции составляет приблизительно ≤0,90±0,02.
Конкретные варианты осуществления содержащейся в капсуле водной наполняющей композиции, включающей воду, SAE-CD и ПЭГ, могут быть получены согласно изобретению при использовании следующих критериев:
1. Вода составляет ≤50% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПЭГ, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥50% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПЭГ может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что ПЭГ≥45%, когда SAE-CD составляет ≤5% от массы наполняющей композиции, и когда ПЭГ<45%, то SAE-CD≥18%, когда присутствуют как ПЭГ (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
2. Вода составляет ≤45% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПЭГ, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥50% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПЭГ может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что ПЭГ≥45%, когда SAE-CD составляет ≤5% от массы наполняющей композиции, и когда ПЭГ<45%, то SAE-CD≥10%, когда присутствуют как ПЭГ (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
Соответственно, в изобретении предлагается способ увеличения срока хранения капсульного состава, содержащего водную наполняющую композицию, включающую водный носитель и первое вещество, стабилизирующее оболочку, присутствующее в количестве, недостаточном для присущей ему стабилизации оболочки от размывания, растворения, разрушения или набухания, причем способ включает стадию включения производного циклодекстрина в наполняющую композицию. В результате такого действия первое вещество, стабилизирующее оболочку, и производное циклодекстрина кооперативно улучшают срок хранения состава капсулы. Это может быть осуществлено даже тогда, когда производное циклодекстрина присутствует в количестве, недостаточном для присущей ему стабилизации оболочки от размывания, растворения, разрушения или набухания под действием водной наполняющей композиции.
Когда либо один, либо оба из производного циклодекстрина и другого вещества, стабилизирующего оболочку (или агента, снижающего активность воды), присутствуют в количестве, которое не достаточно для присущей им стабилизации оболочки, то циклодекстрин и другое вещество, стабилизирующее оболочку (или агент, снижающий активность воды), кооперируются для синергичной стабилизации оболочки.
В изобретении также предлагается композиция капсулы, стабилизированная в отношении воды, содержащая растворимую в воде, размываемую, набухающую и/или разрушаемую оболочку и водную наполняющую композицию, включающую производное циклодекстрина и водный носитель, где композиция капсулы имеет увеличенный срок хранения по сравнению с подобной композицией капсулы без производного циклодекстрина.
Неожиданно обнаружено, что ПВП может также сам по себе (в отсутствие производного циклодекстрина) стабилизировать оболочку, экспонированную водной наполняющей композиции. На фиг.9 представлен график корреляции концентрации растворимого в воде ПВП в наполняющей композиции с оценкой H.S.I.T. для мягкой желатиновой капсулы, экспонированной водной наполняющей композиции, с активностью воды наполняющей композиции. Данные показывают, что водная наполняющая композиция, включающая, по меньшей мере, приблизительно 25-30 мас.% ПВП, может стабилизировать оболочку в отношении воды в наполняющей композиции. Раствор, содержащий 25-30 мас.% ПВП, имеет активность воды приблизительно ≤0,996±стандартное отклонение. Соответственно, в изобретении также предлагается способ стабилизации вещества оболочки от размывания, растворения, набухания или разрушения водой в водной наполняющей композиции, причем способ включает стадию включения растворимого в воде ПВП в наполняющую композицию в количестве, достаточном для стабилизации оболочки.
На фиг.10a-10i представлены тройные графики корреляции концентрации SAE-CD, воды и ПВП в наполняющей композиции по отношению к оценке H.S.I.T. мягкой желатиновой капсулы, экспонированной наполняющей композиции. Получали водные наполняющие растворы, включающие разные количества ПВП, SAE-CD и воды. Тесты на стабильность проводили, как описано ниже. Использовали описанные ниже капсулы: HGC SHIONOGI (твердая желатиновая капсула) (фиг.10a), капсулу c твердой оболочкой HPMC CAPSUGEL (фиг.10b), капсулу c твердой оболочкой HPMC SHIONOGI (фиг.10с), HGC CAPSUGEL (фиг.10d), капсулу c твердой оболочкой VEGAGEL (фиг.10e), капсулу марки SGC CARDINAL для гидрофильного наполнителя (мягкая желатиновая капсула) (фиг.10f), капсулу марки SGC CARDINAL для липофильного наполнителя (фиг.10g), капсулу марки SGC BANNER для гидрофильного наполнителя (фиг.10h), капсулу марки SGC BANNER для липофильного наполнителя (фиг.10i). Никакого другого вещества(в), стабилизирующего оболочку, не включали в оцениваемые наполняющие композиции. Результаты различались в зависимости от используемой капсулы. Стабилизирующие капсулу составы, содержащие водную наполняющую композицию, могут быть получены для каждой капсулы, если используют одну или более из последующих наполняющих композиций, подробно представленных ниже.
1. Вода составляет ≤55% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥45% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что наполняющая композиция включает ≥35% ПВП, когда SAE-CD составляет ≤15% от массы наполняющей композиции и когда присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающую в воде), так и SAE-CD.
2. Вода составляет ≤45% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥55% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что наполняющая композиция включает ≥35% ПВП, когда SAE-CD составляет ≤20% от массы наполняющей композиции и когда присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
3. Вода составляет ≤70% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥30% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что ПВП≥35%, когда SAE-CD составляет ≤15% от массы наполняющей композиции и когда ПВП≤35%, то SAE-CD составляет >15%, когда вода составляет >50% и когда присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
4. Вода составляет ≤65% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥35% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
5. Вода составляет ≤45% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥55% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, где присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
6. Вода составляет ≤50% наполняющей композиции и сочетание SAE-CD, ПВП, одного или более необязательных эксципиентов и одного или более необязательных активных агентов составляет ≥50% наполняющей композиции; где SAE-CD может составлять вплоть до 90% (85%, 83% или 80%) от массы наполняющей композиции, а ПВП может составлять менее 90%, соответственно, от массы наполняющей композиции, при условии, что наполняющая композиция включает ≥35% ПВП, когда SAE-CD составляет ≤15% от массы наполняющей композиции и когда присутствуют как ПВП (предпочтительно растворимый в воде или набухающий в воде), так и SAE-CD.
Представленные выше значения для воды, SAE-CD, ПВП, необязательного(ных) лекарственного средства(в) и необязательного(ных) эксципиента(тов) доводят до 100 мас.% наполняющей композиции. В зависимости от используемой оболочки наполняющие композиции, сделанные в соответствии с указанными выше диапазонами, обеспечивают оценку HSIT, по меньшей мере, «3» для капсулы, содержащей водную наполняющую композицию.
В представленной ниже таблице суммированы данные, приведенные в фиг.10a-10i, для полученных капсул согласно изобретению, где капсула имеет оценку HSIT, по меньшей мере, «3».
<b>Капсула</b>
<b>SAE-CD (%)</b>
<b>ПВП+SAE-CD+другие (%)</b>
<b>Вода (%)</b>
HGC SHIONOGI
≥6
≥46
≤54
Капсула с твердой оболочкой HPMC CAPSUGEL
≥6
≥30
≤70
Капсула с твердой оболочкой HPMC SHIONOGI
≥6
≥40
≤60
HGC CAPSUGEL
≥24
≥64
≤36
Капсула с твердой оболочкой VEGAGEL
≥6
≥36
≤64
Капсула марки SGC CARDINAL для гидрофильного наполнителя
≥6
≥46
≤54
Капсула марки SGC CARDINAL для липофильного наполнителя
≥6
≥61
≤49
Капсула марки SGC BANNER для гидрофильного наполнителя
≥6
≥46
≤54
Капсула марки SGC BANNER для липофильного наполнителя
≥6
≥46
≤54
При каждом из тестируемых условий в контрольном образце исключался SAE-CD, т.е. содержались только вода и ПВП в указанной концентрации и они разрушались в пределах 24 часов (см. фиг.9). Увеличение концентрации SAE-CD и/или ПВП до величин, более высоких, чем указанные выше или на третичных графиках, дополнительно увеличивает срок хранения оболочки или обеспечивает оценку HSIT, по меньшей мере, 4.
Используемый в данном описании термин «стабилизированная в отношении воды оболочка капсулы» относится к оболочке, которая остается стабильной по отношению к находящейся в ней водной наполняющей композиции, по меньшей мере, в течение предварительно определенного периода времени, где стабильность выражается в терминах размывания, разрушения, растворения или набухания оболочки под действием воды водной наполняющей композиции. Стабилизированная в отношении воды оболочка капсулы имеет увеличенный срок годности из-за присутствия в водной наполняющей композиции, содержащейся в оболочке, производного циклодекстрина и необязательно вещества, стабилизирующего оболочку, и/или вещества, снижающего активность воды.
Капсула согласно изобретению должна иметь срок годности не менее чем одну неделю, три недели, один месяц, три месяца, шесть месяцев или один год. В данном случае срок годности определяется только в плане стабильности оболочки в отношении размывания, растворения, набухания или разрушения оболочки водой наполняющей композиции. Например, для капсулы, имеющей срок годности, по меньшей мере, шесть месяцев, оболочка капсулы не должна разрушаться в тестах на стабильность при хранении из-за размывания, растворения, набухания или разрушения оболочки водой из наполняющей композиции в течение периода времени, по меньшей мере, шесть месяцев. Критерии для приемлемого срока годности устанавливаются по необходимости в соответствии с данным капсульным продуктом и требованиями к его стабильности при хранении. Следует отметить, что такой маленький срок годности как одна неделя подходит для продуктов, которые составляются фармацевтом и продаются покупателям аптеки.
Используемый в данном описании фармацевтически приемлемый жидкий носитель представляет собой любую водную или не водную среду, применяемую в фармакологической науке, такую как вода, органический растворитель, органическое соединение или их сочетание.
Оболочка может быть твердой или мягкой и в капсуле изобретения могут быть использованы любые вещества, подходящие для получения таких оболочек. Вещества, подходящие для получения оболочки капсулы, включают мягкий желатин, твердый желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал, животный желатин, агар, желатин рыб (рыбный) или их сочетание. Другие подходящие вещества включают: сополимер поливинилового спирта/поливинилового ацетата (патент США No. 3300546); смесь гидроксибутилметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (патент США No. 4765916); поливинилацетат (патенты США No. 2560649, No. 3346502); растворимый в воде желатин (патент США No. 3525426); поливиниловый спирт (патенты США No. 3528921, NO. 3534851, No. 3556765, No. 3634260, No. 3671439, No. 3706670, No. 3857195, No. 3877928, No. 4367156, No. 4747976, No. 5270054); полимеры, происходящие от таких мономеров, как винилхлорид, виниловый спирт, винилпирролидон, фуран, акрилонитрил, винилацетат, метилакрилат, метилметакрилат, стирол, винилэтиловый эфир, винилпропиловый эфир, акриламид, этилен, пропилен, акриловая кислота, метакриловая кислота, малеиновый ангидрид, соли любой из указанных выше кислот и их смеси; поливинилхлорид; полипропилен; акриловые/малеиновые сополимеры; полиакрилат натрия; поливинилпирролидон; глюкоманнан и необязательно другой природный полисахарид с многоатомным спиртом, таким как глицерин (патент США No. 4851394); пластик и полиактид/полигликолид (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. (KYUNGGI-DO KOREA) и Capsugel); или их сочетания. По существу любое вещество, известное специалистам в данной области техники как предназначенное для получения оболочки капсул, может быть использовано в капсуле согласно изобретению. Подходящие крахмальные капсулы могут быть изготовлены и применены согласно Vilivalam et al. (Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3(2), 64-69). Хитозановая капсула для доставки в ободочную кишку может быть изготовлена и применена согласно Yamamoto (Kobunschi (1999), 48(8), 595) или Tozaki et al. (Drug Delivery System (1997), 12(5), 311-320).
Были оценены капсулы следующих поставщиков:
- мягкие желатиновые капсулы (SGC) с гидрофильным и липофильным наполнением Banner Pharmacaps.
- SGC с гидрофильным и липофильным наполнением Cardinal Health.
- мягкие капсулы из картофельного крахмала, заполненные льняным маслом Swiss Caps VegaGel.
- твердые желатиновые капсулы (HGC) Shionogi Qualicaps cPosilik и капсулы QualiV (HPMC). Капсулы HGC и Vcap (HPMC). Термин «оболочка» использован для обозначения оболочки капсульной дозированной формы или покрытия, или инкапсулирующего вещества, применяемых для инкапсулирования наполняющих композиций. Согласно изобретению может быть использовано любое вещество, подходящее для применения при формировании оболочки капсулы или при инкапсулировании другой композиции. Водная композиция согласно изобретению окружается размываемой водой, растворимой, набухающей и/или разрушаемой оболочкой или инкапсулирующим веществом.
Другие подходящие вещества оболочки раскрыты в патентной заявке США, публикация No. 2002/0081331, принадлежащей R.P. Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.), в которой раскрывается образующие пленку композиции, включающие модифицированные крахмалы и мельчайшие частицы ирландского мха.
Композиция по изобретению может включать сульфоалкиловый простой эфир циклодекстрина формулы 1:
Формула 1
где:
n равно 4, 5 или 6;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
2
6
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
2
6
3
2
m
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
-
-
-
-
-
R, R, R, R, R, R, R, R и R каждый независимо представляет собой -O- или -O-(C-Cалкилен)-SO  группу, где, по меньшей мере один, из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой -O-(C-Cалкилен)-SO  группу, предпочтительно, -O-(CH)SO  группу, где m равно 2-6, (например, -OCHCHCHSO , или -OCHCHCHCHSO ; и
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
6
1
6
4
8
+
+
+
+
2+
2+
S, S, S, S, S, S, S, S и S каждый независимо представляет собой катион, который включает, например, H, щелочной металл (например, Li, Na, K), щелочноземельный металл (например, Ca, Mg), катион аммония и катион органического амина, такой как катион (C-C)алкиламинов, пиперидина, пиразина, (C-C)алканоламина и (C-C)циклоалканоламина.
Так как SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может быть предоставлен в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать один тип противоиона или смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD могут быть модифицированы путем изменения идентичности присутствующих противоионов. Например, первая солевая форма SAE-CD может иметь более высокую силу снижения активности воды, чем отличная вторая солевая форма SAE-CD. Подобным образом, SAE-CD, имеющий первую степень замещения, может иметь более высокую силу снижения активности воды, чем второй SAE-CD, имеющий отличную степень замещения.

SAE-CD, применяемый в составе, описан в патентах США NO. 5376645 и No. 5134127, принадлежащих Stella et al, полные описания которых включены в данное описание в качестве ссылки. Способ получения может включать растворение циклодекстрина в водном основании при подходящей температуре, например, 70°С-80°С, до наибольшей возможной концентрации. Например, для получения производных циклодекстрина количество подходящего алкилсультона, соответствующее числу молей присутствующих гидроксильных групп первичного CD, добавляют при энергичном перемешивании для обеспечения максимального контакта гетерогенной фазы. В соответствии с одним вариантом осуществления SAE-CD представляет собой SBE-7-β-CD (CAPTISOL циклодекстрин) или SBE-4-β-CD (ADAVASEP). SAE-CD, получаемый в соответствии с другими известными методиками, также должен подходить для применения в изобретении до тех пор, пока SAE-CD сохраняет способность снижать активность воды.
2
6
3
-
Используемые термины «алкилен» и «алкил» (например, в -O-(С-С-алкилен)SO  группе или алкиламинах) включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е. содержащие одну двойную связь) двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы, соответственно. Термин «алканол» в данном контексте подобным образом включает как линейные, циклические, так и разветвленные, насыщенные или ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом положении алкильной части. Термин «циклоалканол» включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.
В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие смесь производных циклодекстрина, где два или более различных типов производных циклодекстрина включены в наполняющую композицию. Под различными типами подразумеваются циклодекстрины, модифицированные различными типами функциональных групп, например, гидроксиалкилом и сульфоалкилом, а не производные декстринов гетерогенной природы, обусловленной различными степенями замещения. Количество каждого типа присутствующего производного циклодекстрина по желанию может варьироваться для придания смеси желаемых свойств.
В настоящем изобретении предложены также композиции, содержащие единственный тип производного циклодекстрина или, по меньшей мере, 50% единственного типа производного циклодекстрина. В изобретение также включены композиции, содержащие производные циклодекстрина, имеющие узкую или широкую и высокую или низкую степень замещения. Данные сочетания по необходимости могут быть оптимизированы для обеспечения циклодекстринами, имеющими конкретные свойства.
Производные циклодекстрина настоящего изобретения получают в виде очищенных композиций, содержащих, по меньшей мере, 50 мас.% производного(ных) циклодекстрина. Другими словами, производные циклодекстрина могут включать минорное (менее 50 мас.%) количество немодифицированного циклодекстрина. В предпочтительном варианте осуществления получают очищенные композиции, содержащие, по меньшей мере, 90 мас.% производного(ных) циклодекстрина.
В некоторых композициях изобретения непрореагировавший/немодифицированный циклодекстрин в основном удаляют, причем оставшиеся загрязнения несущественны для составления композиции, содержащей производные циклодекстрина.
Примеры производных SAE-CD включают SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD и SBE4-γ-CD, которые соответствуют производным SAE-CD формулы I, где n=5, 5, 5 и 6; m равно 4; и присутствуют, соответственно, 4, 7, 11 и 4 заместителей в виде сульфоалкилового простого эфира. Было обнаружено, что данные производные SAE-CD увеличивают в различной степени растворимость плохо растворимых в воде активных агентов.
Под термином «комплексный» понимается «являющиеся частью клатратного комплекса или комплекса включения с», т.е. образующий комплекс активный агент является частью клатратного комплекса или комплекса включения с производным циклодекстрина.
Под активным агентом/комплексом CD обычно подразумевается клатратный комплекс или комплекс включения производного циклодекстрина и активного агента. Отношение активного агента: CD, присутствующих в молекулярном комплексе, может варьироваться и может быть в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 0,1 в молярном отношении. Таким образом, CD обычно, но необязательно, будет присутствовать в избытке по отношению к активному агенту. Уровень избытка может быть определен по растворимости, присущей агенту, предполагаемой дозе агента и константе связывания при образовании комплекса включения между конкретным лекарственным средством (агентом) и конкретным применяемым производным CD. Следует отметить, что производное циклодекстрина может присутствовать не в комплексной форме и, следовательно, в количествах, по существу избыточных по отношению к количеству присутствующего активного агента. Массовое отношение или молярное отношение производного циклодекстрина к активному агенту может превышать 100, 1000 или даже более.
В условиях, когда ионизированное производное циклодекстрина может образовывать одну или более ионных связей с положительно заряженным кислотным ионизируемым соединением, производное циклодекстрина может присутствовать в низких концентрациях и отношение соединения к производному циклодекстрина может быть выше, чем один. Следовательно, это возможно для соединения, подвергающегося комплексообразованию по типу комплекса включения с производным циклодекстрина и являющегося нековалентно, с помощью ионных связей связанным с производным циклодекстрина.
1:1
Данные производные циклодекстринов отличаются по степени их замещения функциональными группами, числу углеродов в функциональных группах, их молекулярной массе, числу глюкопиранозных единиц, содержащихся в основном циклодекстрине, применяемом для образования производного циклодекстрина, и/или паттернам их замещения. Кроме того, создание производных β-циклодекстрина с помощью функциональных групп происходит в контролируемых, хотя не и не точно, условиях. По этой причине степень замещения действительно представляет собой число, отражающее среднее количество функциональных групп на циклодекстрин (например, SBE7-β-CD имеет в среднем 7 замещений на циклодекстрин). Кроме того, региональная химия замещения гидроксильных групп циклодекстрина варьируется относительно замещения конкретных гидроксильных групп гексозного кольца. По этой причине, вероятно, возникает замещение различных гидроксильных групп при получении производных циклодекстрина, и конкретное производное циклодекстрина должно обладать предпочтительным, хотя и не исключительным или специфическим, паттерном замещения. Исходя из приведенного выше, молекулярная масса конкретного производного циклодекстрина может варьироваться от партии к партии и меняться от производного циклодекстрина. Все данные вариации могут приводить к изменениям в равновесной константе комплексообразования K, которая в свою очередь будет влиять на требуемые молярные соотношения производного циклодекстрина к активному агенту. Равновесная константа также в некоторой степени варьируется в зависимости от температуры, и требуется запас в соотношении, такой чтобы агент оставался растворимым при флуктуациях температуры, которые могут возникать при получении, хранении, транспорте и применении. Равновесная константа также варьируется в зависимости от рН и требуется запас в соотношении, такой чтобы агент оставался растворимым при флуктуациях рН, которые могут возникать при получении, хранении, транспорте и применении. Равновесная константа также варьируется в зависимости от присутствия других эксципиентов (например, буферов, консервантов, антиоксидантов). Соответственно, могут быть необходимыми отличия в отношении производного циклодекстрина к активному агенту от представленных здесь отношений для того, чтобы компенсировать наличие указанных выше переменных.
HPCD может быть получен от Research Diagnostics Inc. (Fladers, NJ). Доступен HPCD с различными степенями замещения. Примеры продуктов включают ENCAPSIN™ (степень замещения~4; HP4-β-CD) и MOLECUSOL™ (степень замещения~8; HP8-β-CD); однако, также возможны варианты осуществления, включающие другие степени замещения. Так как HPCD является неионным, он не доступен в солевой форме. Что касается других производных циклодекстринов изобретения, изменения в степени замещения могут приводить к изменениям в способности HPCD стабилизировать оболочку. Один тип применяемого HPCD представлял собой  82005 (Cerestar USA, Inc. Hammond, IN). Он имеет среднюю степень замещения 5,5.
A
A
Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry
New Trends in Cyclodextrins and Derivatives
Диметилциклодекстрин может быть приобретен у FLUKA Chemie (Buchs, CH) или Wacker (Iowa). Другие производные циклодекстринов, пригодные в изобретении, включают водорастворимые производные циклодекстринов. Примеры водорастворимых производных циклодекстринов включают карбоксилированные производные; сульфированные производные; алкилированные производные; гидроксиалкилированные производные; метилированные производные и карбокси-β-декстрины, например, сукцинил-β-декстрин, 6-амино-6-дезокси-N-(3-карбоксипропил)-β-циклодекстрин. Все данные вещества могут быть получены согласно способам, известным из предшествующего уровня техники. Подходящие производные циклодекстринов раскрыты в  (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) и  (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, France, 1991).
Хотя это и необязательно, композиция настоящего изобретения может включать консервант, антиоксидант, буферирующий агент, закисляющий агент, защелачивающий агент, антибактериальный агент, противогрибковый агент, краситель, агент, повышающий растворимость, агент, повышающий комплексообразование, растворитель, электролит, соль, воду, глюкозу, стабилизатор, модулятор тоничности, противопенный агент, масло, пластификатор, отдушки, подсластители, другие эксципиенты, известные специалистам в данной области техники для применения в наполненных водой капсулах, или их сочетание.
В водную жидкую композицию по изобретению может быть добавлен агент, повышающий комплексообразование. Агент, повышающий комплексообразование, представляет собой соединение или соединения, которое(которые) повышает(повышают) комплексообразование активного агента с производным циклодекстрина. Когда присутствует агент, повышающий комплексообразование, может быть необходимым изменить требуемое соотношение производного циклодекстрина и активного агента таким образом, чтобы потребовалось меньше производного циклодекстрина. Подходящие агенты, повышающие комплексообразование, включают один или более фармакологически инертных водорастворимых полимеров, гидроксикислот и других органических соединений, обычно применяемых в жидких составах для повышения комплексообразования конкретного агента с циклодекстринами. Подходящие водорастворимые полимеры включают водорастворимые природные полимеры, водорастворимые полусинтетические полимеры (такие как водорастворимые производные целлюлозы) и водорастворимые синтетические полимеры. Природные полимеры включают полисахариды, такие как инулин, пектины, производные альгина и агар, и полипептиды, такие как казеин и желатин. Полусинтетические полимеры включают производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные простые эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и другие смешанные простые эфиры, такие как гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлоза, и их соли, особенно карбоксиметилцеллюлоза натрия. Синтетические полимеры включают производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли) и производные поливинила (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Подходящие гидроксикислоты включают, например, но не ограничиваются этим, лимонную кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту и винную кислоту, и другие, известные специалистам в данной области техники.
В водную жидкую композицию по изобретению может быть добавлен агент, повышающий растворимость. Агент, повышающий растворимость, представляет собой соединение или соединения, которое(которые) повышает(повышают) растворимость активного агента в жидкой композиции. Когда присутствует агент, повышающий растворимость, может быть необходимым изменить соотношение производного циклодекстрина и активного агента таким образом, чтобы потребовалось меньше производного циклодекстрина. Подходящие агенты, повышающие растворимость, включают один или более органических растворителей, детергентов, мыл, поверхностно-активных веществ и других органических соединений, обычно применяемых в парентеральных составах для повышения растворимости конкретного агента. Подходящие органические растворители включают, например, этанол, глицерин, поли(этиленгликоли), пропиленгликоль, поли(пропиленгликоли), полоксомеры и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «защелачивающий агент» предназначен для обозначения соединения, применяемого для получения щелочной среды для стабильности продукта. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, основание органического амина, щелочные аминокислоты и троламин, и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «закисляющий агент» предназначен для обозначения соединения, применяемого для получения кислой среды для стабильности продукта. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, кислые аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа гидроксикислоты, хлористоводородную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и азотную кислоту, и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «консервант» предназначен для обозначения соединения, применяемого для предотвращения роста микроорганизмов. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, ртутьнитратфенил, ртутьацетатфенил, тимерозал, метакрезол, миристилгаммапиколинхлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол и метил-, этил-, пропил- или бутилпарабены и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «антиоксидант» предназначен для обозначения агента, который ингибирует окисление и таким образом применяется для предотвращения порчи препаратов окислительным процессом. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, ацетон, бисульфат натрия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гидрофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, метабисульфит натрия, EDTA (эдетат), пентетат и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «буферирующий агент» предназначен для обозначения соединения, применяемого для воспрепятствования изменению pH при разбавлении или добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, молочную кислоту, винную кислоту, глицин, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия, бикарбонат натрия, тартрат натрия и безводный и дигидратный цитрат натрия, и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «стабилизатор» предназначен для обозначения соединения, применяемого для стабилизации активного агента в отношении физического, химического или биохимического процесса, который в противном случае мог бы снизить терапевтическую активность агента. Подходящие стабилизаторы включают, например, но не ограничиваются этим, альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофонат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия и сахарин натрия, и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «краситель» предназначен для обозначения соединения, применяемого для придания цвета фармацевтическим препаратам. Такие соединения включают, например, но не ограничиваются этим, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, карамель и оксид железа (черный, красный, желтый), другие F.D. & C. красители и природные красящие агенты, такие как экстракт кожицы винограда, порошок красной свеклы, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, паприка, их комбинация и другие, известные специалистам в данной области техники.
Капсула изобретения может также включать масла, такие как жирные масла, рыбий жир, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота; и сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Капсула может также включать спирт, такой как этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль; кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 450; углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин; воду; их смеси; или фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгирующий агент.
Мыла и синтетические детергенты могут быть использованы в качестве поверхностно-активных веществ и носителей для композиций с детергентами. Подходящие мыла включают соли жирных кислот и щелочных металлов, аммония и триэтаноламина. Подходящие детергенты включают катионные детергенты, такие как галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния и ацетаты алкиламинов; анионные детергенты, такие как алкильные, арильные и олефиновые сульфонаты, алкильные, олефиновые, эфирные и моноглицеридные сульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, такие как аминооксиды жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и поли(оксиэтилен)-блок-поли(оксипропилен)сополимеры; амфотерные детергенты, такие как β-аминопропионаты и четвертичные аммонийные соли 2-алкилимидазолина; и их смеси.
Используемый в данном описании термин «модулятор тоничности» предназначен для обозначения соединения или соединений, которое может быть применено для доведения тоничности жидкого состава. Подходящие модуляторы тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «противопенный агент» предназначен для обозначения соединения или соединений, которое предотвращает или снижает количество пены, которая образуется на границе наполняющей композиции. Подходящие противопенные агенты включают, например, но не ограничиваются этим, диметикон, симетикон, октоксинол и другие, известные специалистам в данной области техники.
Следует понимать, что соединения, применяемые в фармацевтической области техники, обычно выполняют множество функций или служат для многих целей. Так, если названное соединение указано лишь однажды или использовано для определения более одного термина в данном описании, его предназначение или функцию не следует толковать как ограниченную только указанным предназначением(предназначениями) или функцией(функциями).
Химическая стабильность наполняющей композиции изобретения в смысле образования осадка или геля может быть повышена доведением pH жидкого носителя.
pH наполняющей композиции обычно должно находиться в диапазоне от приблизительно pH 1 до приблизительно pH 11; однако, могут быть получены композиции с величинами pH, которые являются нейтральными, основными или кислыми. Кислая наполняющая композиция могла бы быть пригодной для капсулы, оболочка которой устойчива к кислоте в наполняющей композиции. Аналогичным образом, основная наполняющая композиция могла бы быть пригодной для капсулы, оболочка которой устойчива к щелочным веществам в наполняющей композиции.
Профиль высвобождения активного агента из капсулы может быть любым профилем высвобождения, известным для капсульных/инкапсулируемых составов. Например, после перорального введения высвобождение активного агента может быть желудочным (высвобождение в желудке), замедленным (высвобождение в желудочно-кишечном тракте ниже желудка), кишечным (высвобождение в тонком кишечнике) или ободочным (высвобождение в ободочной кишке). Высвобождение активного агента из капсулы может быть быстрым или продолжительным (длительным или контролируемым) высвобождением. Капсула с продолжительным высвобождением может быть получена согласно Miyao (Pharm. Tech. Jpn. (1988), 4(2), 141-3) и модифицирована согласно изобретению для включения водной наполняющей композиции. Капсула с контролируемым высвобождением может быть получена согласно Okahata (Sen'I Gakkaishi (1987), 43(12), 482-488) и модифицирована согласно изобретению для включения водной наполняющей композиции. Твердые желатиновые капсулы могут быть получены согласно Berezovskaya et al. (Khim.-Farm. Zn. (1978), 12(10), 87-97) и модифицированы согласно изобретению для включения водной наполняющей композиции. Микроинкапсулированные дозированные формы могут быть получены согласно Luzzi (Drugs Pharm. Sci. (1976), 3(microencapsulation), 193-206) и модифицированы согласно изобретению для включения водной наполняющей композиции.
TM
TM
TM
Капсульная технология TARGIT доставки в ободочную кишку (West Pharmaceutical Services (Nottingham, UK; патент США No. 6228396) может быть использована для получения капсул согласно изобретению путем инъекции плавящихся крахмальных капсул с последующим покрытием капсул смесью пластифицированных полимеров для кишечника, таких как EUDRAGIT L и EUDRAGIT S. Путем изменения толщины покрытия может быть достигнута доставка в нижнюю часть подвздошной кишки, восходящую ободочную кишку, поперечную ободочную кишку и нисходящую ободочную кишку.
BUNNER PHARMACAPS (Highpoint, North Carolina) производит ряд мягких желатиновых капсул под торговой маркой GELATIN BINARY SYSTEM, капсулы которой адаптированы для доставки лекарственных средств через кишечник. Данные непокрытые капсулы обеспечивают доставку лекарственного средства в кишечник благодаря свойствам кишечного высвобождения, включенным в само желатиновое вещество. Такие капсулы могут быть применены для доставки наполняющей композиции согласно изобретению.
Капсулы с высвобождением в кишечнике и ободочной кишке согласно изобретению обеспечивают существенное преимущество по сравнению с твердыми неводными дозированными формами с высвобождением в кишечнике или ободочной кишке. В частности, при доставке в ободочную кишку вода, включенная в настоящие капсулы, способствует распределению наполняющей композиции в ободочной кишке и позволяет избежать стадии растворения наполняющей композиции в кишечнике перед доставкой, которая должна быть осуществлена при доставке неводных дозированных форм в ободочную кишку. Капсулы также имеют повышенное осмотическое давление в ободочной кишке и тонком кишечнике по сравнению с таковым других дозированных форм. В результате настоящие капсулы могут использовать повышенное осмотическое давление для увеличения высвобождения лекарственного средства.
Изобретение также включает вариант осуществления, включающий капсулу в капсуле. Внутренняя и/или наружная капсула может содержать водную наполняющую композицию согласно изобретению или другую композицию. Такая система может быть получена согласно Bakhshaee et al. (PCT Международная публикация No. WO 02/07710 A2 (01/31/2002) и модифицирована согласно настоящему изобретению путем включения настоящей водной наполняющей композиции.
Заполнение или наполнение жидкой композиции капсулы может быть осуществлено любым известным способом получения капсул, наполненных жидкостью, гелем, полужидким или твердым плавящимся веществом. В частности, могут быть использованы способы, описанные компанией R.P. Schere, Alza or MW Encap Ltd. Один иллюстративный способ описан Bowtle (Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10(10), 84, 86, 88-90.
Наполненная жидкостью капсула с двухфазным профилем высвобождения может быть получена согласно Bowtle (International Journal of Pharmaceutics (1996) 141(1-2), 9-16) и модифицирована для включения водной наполняющей композиции, как описано в данном описании.
Многослойная капсула может быть получена согласно Ishibashi et al. (Int. J. Pharm. (1988), 168, 31-40) и модифицирована для включения водной наполняющей композиции, как описано в данном описании. Многослойная капсула должна содержать внутреннюю капсулу, покрытую слоем катионного полимера, затем слоем водорастворимого или разрушающегося вещества и, наконец, внешним слоем, содержащим вещество, которое растворяется при pH, равном приблизительно 5 или выше. Данная капсула должна обеспечивать замедленное высвобождение (высвобождение после желудка) с заранее определенным лаг-периодом, так что содержимое наполняющей композиции должно высвобождаться сразу после разрыва, эрозии или растворения самой внутренней оболочки.
В качестве вещества для покрытия капсул может быть применен поливинилацетатфталат (ПВАФ). Данное вещество пригодно для кишечного высвобождения активного агента, включенного в капсулу. Когда капсулу, покрытую ПВАФ, вводят перорально субъекту, активный агент высвобождается в ЖК тракте ниже желудка.
Поскольку для наполняющей композиции не требуются ПЭГ или другие сходные вещества, которые, как известно, влияют на поперечную сшивку мягкой желатиновой оболочки, капсульная дозированная форма обычно защищена от поперечной сшивки, происходящей во время хранения.
Наполняющая композиция изобретения может быть получена множеством различных способов. Согласно одному способу получают первый водный раствор, включающий производное циклодекстрина и необязательно один или более эксципиентов. Затем получают второй раствор, включающий активный агент и необязательно один или более эксципиентов. Наконец, первый и второй растворы смешивают с получением наполняющей композиции. Первый и второй растворы могут независимо включать другие эксципиенты и агенты, описанные в данном описании. Кроме того, второй раствор может быть водным и/или основанным на органическом растворителе раствором.
Другой способ получения аналогичен описанному выше способу, за исключением того, что активный агент добавляют прямо в первый раствор без образования второго раствора.
Третий способ получения наполняющей композиции аналогичен описанному выше первому способу, за исключением того, что производное циклодекстрина добавляют прямо в водный второй раствор, содержащий активный агент, без образования первого раствора.
Четвертый способ получения наполняющей композиции включает стадии добавления водного раствора, включающего активный агент, к порошкообразному или находящемуся в виде частиц производному циклодекстрина и перемешивания раствора до растворения производного циклодекстрина.
Пятый способ получения наполняющей композиции включает стадии добавления активного агента прямо к порошкообразному или находящемуся в виде частиц производному циклодекстрина с последующим добавлением водного раствора и перемешивания до растворения производного циклодекстрина и активного агента.
Шестой способ получения наполняющей композиции включает стадии нагревания либо первого раствора, либо нагревания второго раствора, либо нагревания сочетания любых их растворов, описанных в представленных выше способах, с последующей стадией охлаждения соответственно нагретого раствора.
Другой способ получения наполняющей композиции включает стадию концентрирования раствора производного циклодекстрина. Стадия концентрирования может быть осуществлена упариванием, барабанной сушкой, сушкой на лотке или другими традиционными способами уменьшения количества воды в композиции.
Любой из указанных выше растворов может содержать фармацевтические эксципиенты или ингредиенты, как описано в данном описании.
Конкретные варианты осуществления способа получения наполняющей композиции включают те, в которых способ дополнительно включает стадию: 1) стерильного фильтрования наполняющей композиции через фильтрующую среду, где размер пор составляет приблизительно 0,22 мкм или менее; 2) стерилизации наполняющей композиции облучением; 3) стерилизации наполняющей композиции обработкой этиленоксидом; 4) продувки наполняющей композиции инертным газом для снижения в ней количества растворенного кислорода; и/или 5) нагревания одного или более растворов, применяемых для получения наполняющей композиции.
Единичная дозированная форма представляет собой форму разовой или множественных доз, содержащую количество активного ингредиента и разбавителя или носителя, причем указанное количество является таким, что для однократного терапевтического введения обычно требуется одна или более предварительно определенных единиц. В случае формы множественных доз, таких как капсулы, указанная предварительно определенная единица должна быть одной частью, например, половиной или четвертью от формы множественных доз. Следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого пациента должен зависеть от множества факторов, включая показания для применения, применяемый активный агент, активность активного агента, тяжесть симптомов, здоровье пациента, возраст, пол, диету и фармакологический ответ, применяемую конкретную дозированную форму и другие подобные факторы.
Фраза «фармацевтически приемлемый» используется для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или дозированных форм, которые в пределах признанной медицинской оценки пригодны для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, воспаления, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, и соответствующих приемлемому отношению выгода/риск.
Используемый в данном описании термин «пациент» или «субъект» предназначен для обозначения теплокровных животных, таких как млекопитающие, например, кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы и люди.
Наполняющая композиция может включать один или более из любых известных активных агентов. Активный агент, включенный в настоящее изобретение, может обладать широким диапазоном величин растворимости в воде, биологической доступности и гидрофильности. Активные агенты, в отношении которых настоящее изобретение является особенно подходящим, включают водонерастворимые, плохо растворимые в воде, слаборастворимые в воде, умеренно растворимые в воде, водорастворимые, очень хорошо растворимые в воде, гидрофобные или гидрофильные терапевтические агенты. Специалист должен понимать, что активный агент, применяемый в наполняющей композиции настоящего изобретения, является независимо выбранным в каждом случае из любого известного активного агента и из тех, которые раскрыты в данном описании. Нет необходимости в том, чтобы активный агент образовывал комплекс с производным циклодекстрина.
Активные агенты обычно включают физиологически или фармакологически активные вещества, которые оказывают системное или локальное действие или действия на животных и людей. Активные агенты также включают пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, индукторы роста растений, стерилизующие агенты, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические средства, витамины, ингибиторы стерильности, индукторы размножения, микроорганизмы, отдушки, подсластители, моющие агенты и другие подобные соединения для фармацевтических, ветеринарных, садоводческих, хозяйственных, пищевых, кулинарных, сельскохозяйственных, косметических, промышленных, моющих, кондитерских и ароматизирующих применений. Активный агент может находиться в своей нейтральной, ионной, солевой, основной, кислой, природной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, гидратной, хелатной, производной, аналоговой или другой общей форме.
Капсула по изобретению может быть применена для доставки двух или более различных активных агентов. Настоящей капсулой могут быть обеспечены конкретные сочетания активных агентов. Некоторые сочетания активных агентов включают: 1) первое лекарственное средство из первого терапевтического класса и другое второе лекарственное средство из того же терапевтического класса; 2) первое лекарственное средство из первого терапевтического класса и другое второе лекарственное средство из другого терапевтического класса; 3) первое лекарственное средство, имеющее первый тип биологической активности, и другое второе лекарственное средство, имеющее приблизительно такую же биологическую активность; 4) первое лекарственное средство, имеющее первый тип биологической активности, и другое второе лекарственное средство, имеющее другой второй тип биологической активности. Примеры сочетаний активных агентов описаны в данном описании.
На фигуре 11 показаны профили растворения, полученные согласно примеру 6. Процент растворенного фексофенадина гидрохлорида как функция времени в USP растворе для тестирования, симулирующем желудочную жидкость, в качестве среды растворения показан для имеющейся в продаже таблетки с немедленным высвобождением (Allegra 60 мг. От Aventis Pharmaceuticals, Inc., Kansas City, MO 64137 USA) и капсулы согласно изобретению. Поскольку используемые капсулы были изготовлены из желатина, из среды растворения не исключали ферменты тестирующих растворов USP. сначала таблетка обеспечивает большее немедленное высвобождение лекарственного средства; однако капсула быстро обгоняет таблетку в плане скорости высвобождения лекарственного средства и общего количества высвободившегося лекарственного средства в пределах одночасового периода. После короткого начального лаг-периода наполненная водой капсула растворялась значительно быстрее в аппарате для растворения. Результаты показывают, что капсула изобретения может улучшать скорость и степень всасывания лекарственного средства и может быть особенно пригодной для лекарственных средств, когда желательно быстрое проявление активности.
Оценивалось действие растворяющей среды на высвобождение лекарственного средства из капсулы по сравнению с имеющейся в продаже таблеткой. Результаты показаны в таблице ниже.
<b>Образец</b>
<b>Среда</b>
<b>Время для 80% растворения</b>
Капсула
USP Раствор для тестирования, симулирующий желудочную жидкость
19 минут
Таблетка
USP Раствор для тестирования, симулирующий желудочную жидкость (без ферментов)
41 минута
Капсула
USP Раствор для тестирования, симулирующий кишечную жидкость
27 минут
Таблетка
USP Раствор для тестирования, симулирующий кишечную жидкость (без ферментов)
9 минут
Капсула
Вода
26 минут
Таблетка
Вода
8 минут
Наполненные водой капсулы растворялись быстро (менее 30 минут для 80% растворения лекарственного средства), независимо от используемой среды. Наиболее быстро это происходило в симулированной желудочной жидкости. Растворение имеющейся в продаже таблетки было наиболее медленным в симулированной желудочной жидкости. Поскольку данная среда является наиболее похожей на окружение, с которым вначале сталкивается пероральная дозированная форма, можно было бы ожидать, что водные наполняющие композиции, стабилизированные производными циклодекстринов, являются особенно полезными для активных ингредиентов, которые растворяются медленно в симулированной желудочной жидкости. В изобретении предлагается усовершенствованный способ пероральной доставки лекарственного средства в область желудка субъекта, причем усовершенствование включает введение лекарственного средства в растворимой в желудочной жидкости, размываемой и/или разрушаемой капсуле, включающей водную наполняющую композицию, включающую SAE-CD, лекарственное средство, воду и один или более необязательных эксципиентов, где SAE-CD находится в количестве, достаточном для стабилизации капсулы в отношении растворения, размывания, разбухания или разрушения, вызываемого водой в наполняющей композиции, но не в отношении растворения, размывания, разбухания или разрушения, вызываемого желудочной жидкостью.
Если это не оговорено специально, термин “активный агент” включает все формы активного агента, включая оптически чистые, рацемические, формы свободного основания, свободной кислоты, соли, диастереомерные, региоизомерные, аморфные, гидратные, безводные и/или кристаллические формы.
Активный агент может быть независимо выбран в каждом случае из активных агентов, таких как антибиотик, антигистаминовый агент, противозастойный агент, противовоспалительный агент, антипаразитарный агент, противовирусный агент, местный анестетик, противогрибковый агент, амебоцидный агент, трихомоноцидный агент, анальгетический агент, противоартритный агент, противоастматический агент, антикоагулянтный агент, противосудорожный агент, антидепрессантный агент, противодиабетический агент, противоопухолевый агент, антипсихотический агент, нейролептический агент, антигипертензивный агент, снотворный агент, седативный агент, анксиолитический активизирующий агент, агент против болезни Паркинсона, миорелаксирующий агент, противомалярийный агент, гормональный агент, контрацептивный агент, симпатомиметический агент, гипогликемический агент, антилипидемический агент, офтальмологический агент, электролитный агент, диагностический агент, прокинетический агент, агент, ингибирующий желудочную секрецию кислоты, противоязвенный агент, агент против газообразования, агент против недержания, сердечно-сосудистый агент или их сочетание.
Ингибиторы протеаз, которые могут быть включены в настоящие композиции, включают, например, но не ограничиваются этим, антипаин, леупептин, химостатин, амистатин, пуромицин и другие, известные специалистам в данной области техники.
TM
Усилители проницаемости, которые могут быть включены в настоящие композиции, включают, например, но не ограничиваются этим, хелаторы кальция, такие как ЭДТА, метилированный β-циклодекстрин и поликарбоновые кислоты; поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, карнитин, сложные эфиры карнитина и твин; желчные соли, такие как таурохолат натрия; жирные кислоты, такие как олеиновая и линолевая кислота; и вещества, отличные от поверхностно-активных веществ, такие как AZONE и диалкилсульфоксиды; ингибиторы E-потока, такие как AV171 (AyMax, Inc., South San Francisco, CA), D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (TPGS) и масло перечной мяты; хитозан и производные хитозана, такие как N-метилхитозан, N-триметилхитозан, моно-N-карбоксиметилхитозан, четвертичные производные хитозана; SNAC (N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлат) и SNAD (N-[10-(2-гидроксибензоил]амино)деканоат) (Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, NY); N-ацилированные отличные от альфа-аминокислоты; агенты доставки с брендом EMISPHERE; Gelucire 44/14 или витамин E TPGS; Carbopol 934P; другие известные специалистам в данной области техники; и их сочетания.
Лекарственные средства, пригодные для применения в описываемых композициях, включают следующие категории и примеры лекарственных средств и альтернативных форм данных лекарственных средств, такие как альтернативные солевые формы, формы свободной кислоты, формы свободного основания и гидраты:
- анальгетики/жаропонижающие средства (например, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен натрия, бупренорфин, пропоксифена гидрохлорид, пропоксифена напсилат, меперидина гидрохлорид, гидроморфона гидрохлорид, морфин, оксикодон, кодеин, дигидрокодеина битартрат, пентазоцин, гидрокодона битартрат, леворфанол, дифлунизал, троламина салицилат, налбуфина гидрохлорид, мефенамовая кислота, буторфанол, холина салицилат, буталбитал, фенилтолоксамина цитрат, дифенгидрамина цитрат, метотримепразин, циннамедрина гидрохлорид и мепробамат);
- противоастматические средства (например, кетотифен и траксанокс);
- антибиотики (например, неомицин, стрептомицин, хлорамфеникол, цефалоспорин, ампициллин, пенициллин, тетрациклин и ципрофлоксацин);
- антидепрессанты (например, нефопам, оксипертин, доксепин, амоксапин, тразодон, амитриптилин, мапротилин, фенелзин, дезипрамин, нортриптилин, транилципромин, флуоксетин, доксепин, имипрамин, имипрамина памоат, изокарбоксазид, тримипрамин и протриптилин);
- противодиабетические средства (например, бигуаниды и производные сульфонилмочевины);
- противогрибковые агенты (например, гризеофулвин, кетоконазол, интраконизол, амфотерицин B, нистатин и кандицидин);
- антигипертензивные агенты (например, пропранолол, пропафенон, оксипренолол, нифедипин, резерпин, триметафан, феноксибензамин, паргилина гидрохлорид, дезерпидин, диазоксид, гуанетидина моносульфат, миноксидил, ресциннамин, нитропруссид натрия, rauwolfia serpentina, альсероксилон и фентоламин);
- противовоспалительные агенты (например, (нестероидные) индометацин, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен, ибупрофен, рамифеназон, пироксикам, (стероидные) кортизон, дексаметазон, флуазакорт, целекоксиб, гидрокортизон, преднизолон и преднизон);
- противоопухолевые агенты (например, циклофосфамид, актиномицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, митомицин, метотрексат, фторурацил, карбоплатин, кармустин (BCNU), метил-CCNU, цисплатин, этопозид, камптотецин и его производные, фенестерин, паклитаксел и его производные, доцетаксел и его производные, винбластин, винкристин, тамоксифен и пипосульфан);
- анксиолитические агенты (например, лоразепам, буспирон, празепам, хлордиазепоксид, оксазепам, клоразепат дикалия, диазепам, гидроксизина памоат, гидроксизина гидрохлорид, альпразолам, дроперидол, галазепам, хлормезанон и дантролен);
- иммунодепрессантные агенты (например, циклоспорин, азатиоприн, мизорибин и FK506 (такролимус));
- агенты против мигрени (например, эрготамин, пропанолол, изометептена мускат и дихлоральфеназон);
- седативные/снотворные агенты (например, барбитураты, такие как фенобарбитал, пентобарбитал и секобарбитал; и бензодиазапины, такие как флуразепама гидрохлорид, триазолам и мидазолам);
- противостенокардические агенты (например, бета-адренергические блокаторы; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и дилтиазем; и нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбида динитрат, пентаэритрита тетранитрат и эритритила тетранитрат);
- антипсихотические агенты (например, галоперидол, локсапина сукцинат, локсапина гидрохлорид, тиоридазин, тиоридазина гидрохлорид, тиотиксен, флуфеназин, флуфеназина деканоат, флуфеназина энантат, трифлуоперазин, хлорпромазин, перфеназин, цитрат лития и прохлорперазин);
- противоманиакальные агенты (например, карбонат лития);
- противоаритмические агенты (например, бретилия тозилат, эсмолол, верапамил, амиодарон, энкаинид, дигоксин, мексилетин, дизопирамида фосфат, прокаинамид, хинидина сульфат, хинидина глюконат, хинидина полигалактуронат, флекаинида ацетат, токаинид и лидокаин);
- противоартритные агенты (например, фенилбутазон, сулиндак, пеницилламин, сальсалат, пироксикам, азатиоприн, индометацин, меклофенамат, ауротиомалат натрия, кетопрофен, ауранофин, ауротиоглюкоза и толметин натрия);
- агенты против подагры (например, колхицин и аллопуринол);
- антикоагулянты (например, гепарин, гепарин натрия и варфарин натрия);
- тромболитические агенты (например, урокиназа, стрептокиназа и альтеплаза);
- антифибринолитические агенты (например, аминокапроновая кислота);
- гемореологические агенты (например, пентоксифиллин);
- противотромбоцитные агенты (например, аспирин);
- противосудорожные (например, валпроевая кислота, дивалпроэкс натрия, фенитоин, фенитоин натрия, клоназепам, примидон, фенобарбитал, карбамазепин, амобарбитал натрия, метсуксимид, метарбитал, мефобарбитал, мефемитоин, фенсукцимид, параметадион, этотоин, фенацемид, секобарбитол натрия, клоразепат дикалия и триметадион);
- агенты против болезни Паркинсона (например, этосукцимид);
- антигистаминовые/противозудные агенты (например, гидроксизин, дифенгидрамин, хлорфенирамин, бромфенирамина малеат, ципрогептадина гидрохлорид, терфенадин, клемастина фумарат, трипролидин, карбиноксамин, дифенилпиралин, фениндамин, азатадин, трипеленнамин, дексхлорфенирамина малеат, метдилазин);
- агенты, пригодные для регуляции кальция (например, кальцитонин и паратгормон);
- антибактериальные агенты (например, амикацина сульфат, азтреонам, хлорамфеникол, хлорамфеникола палиртат, ципрофлоксацин, клиндамицин, клиндамицина пальмитат, клиндамицина фосфат, метронидазол, метронидазола гидрохлорид, гентамицина сульфат, линкомицина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, ванкомицина гидрохлорид, полимиксина B сульфат, колистиметат натрия и колистина сульфат);
- противовирусные агенты (например, интерферон альфа, бета или гамма, зидовудин, амантадина гидрохлорид, рибавирин и ацикловир);
- противомикробные агенты (например, цефалоспорины, такие как цефазолин натрия, цефрадин, цефаклор, цефапирин натрия, цефтизоксим натрия, цефоперазон натрия, цефотетен динантрия, цефуроксимеазотил, цефотаксим натрия, цефадроксила моногидрат, цефалексин, цефалотин натрия, цефалексина гидрохлорид моногидрат, цефамандола нафат, цефокситин натрия, цефоницид натрия, цефоранид, цефтриаксон натрия, цефтазидим, цефадроксил, цефрадин и цефуроксим натрия; пенициллины, такие как ампициллин, амоксициллин, пенициллина G бензатин, циклациллин, ампициллин натрия, пенициллин G калия, пенициллин V калия, пиперациллин натрия, оксациллин натрия, бакампициллина гидрохлорид, клоксациллин натрия, тикарциллин динатрия, азлоциллин натрия, карбенициллининданил натрия, пенициллина G прокаин, метициллин натрия и нафциллин натрия; эритромицины, такие как эритромицина этилсукцинат, эритромицин, эритромицина эстолат, эритромицина лактобионат, эритромицина стеарат, эритромицина этилсукцинат; и тетрациклины, такие как тетрациклина гидрохлорид, доксициклина гиклат и миноциклина гидрохлорид, азитромицин, кларитромицин);
- противоинфекционные агенты (например, GM-CSF);
- бронходилятаторы (например, симпатомиметики, такие как адреналина гидрохлорид, метапротеренола сульфат, тербуталина сульфат, изоэтарин, изоэтарина мезилат, изоэтарина гидрохлорид, альбутерола сульфат, альбутерол, бутолтеролмезилат, изопротеренола гидрохлорид, тербуталина сульфат, адреналина битартрат, метапротеренола сульфат, адреналин и адреналина битартрат; антихолинергические агенты, такие как ипратропия бромид; ксантины, такие как аминофиллин, дифиллин, метапротеренола сульфат и аминофиллин; стабилизаторы тучных клеток, такие как кромолин натрия; кортикостероиды для ингаляции, такие как бекламетазона дипропионат (BDP) и бекламетазона дипропионата моногидрат; салбутамол; ипратропия бромид; будесонид; кетотифен; салметерол; ксинафоат; тербуталина сульфат; альбутерол; флунизолид; флутиказона пропионат;
- стероидные соединения и гормоны (например, андрогены, такие как даназол, тестостерона ципионат, флуоксиместерон, этилтестостерон, тестостерона энатат, метилтестостерон, флуоксиместерон и тестостерона ципионат; эстрогены, такие как эстрадиол, эстропипат и конъюгированные эстрогены; прогестины, такие как метоксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, кортикостероиды, такие как триамцинолон, бетаметазон, бетаметазонфосфат натрия, дексаметазон, дексаметазонфосфат натрия, дексаметазона ацетат, преднизон, метилпреднизолона ацетата суспензия, триамцинолона ацетонид, метилпреднизолон, преднизолонфосфат натрия, метилпреднизолонсукцинат натрия, гидрокортизонсукцинат натрия, триамцинолона гексацетонид, гидрокортизон, гидрокортизона ципионат, преднизолон, флудрокортизона ацетат, параметазона ацетат, преднизолона тебутат, преднизолона ацетат, преднизолонфосфат натрия, гидрокортизонсукцинат натрия; и тиреоидные гормоны, такие как левотироксин натрия);
- гипогликемические агенты (например, инсулин человека, очищенный бычий инсулин, очищенный свиной инсулин, глибурид, хлорпропамид, глипизид, толбутарнид и толазамид);
- гиполипидемические агенты (например, клофибрат, декстротироксин натрия, пробукол, праваститин, аторвастин, ловастатин и ниацин);
- белки (например, ДНКаза, альгиназа, супероксиддисмутаза и липаза);
- нуклеиновые кислоты (например, смысловые и антисмысловые нуклеиновые кислоты, кодирующие любой терапевтически пригодный белок, включая любой из описанных здесь белков);
- агенты, пригодные для стимуляции эритропоэза (например, эритропоэтин);
- противоязвенные агенты/агенты, тормозящие обратное забрасывание (например, фамотидин, циметидин и ранитидина гидрохлорид);
- противотошнотные/противорвотные средства (например, меклизина гидрохлорид, набилон, прохлорперазин, дименгидринат, прометазина гидрохлорид, тиэтилперазин и скополамин);
- жирорастворимые витамины (например, витамины A, D, E, K и тому подобное);
- а также другие лекарственные средства, такие как митотан, галонитрозомочевины, антроциклины и эллиптицин.
Другие пригодные агенты включают противозастойный агент, антипаразитарный агент, местный анестетик, амебицидный агент, трихомоноцидный агент, нейролептический агент, анксиолитический возбуждающий агент, агент, расслабляющий мышцы, противомалярийный агент, гормональный агент, контрацептивный агент, симпатомиметический агент, антилипидемический агент, офтальмологический агент, электролитный агент, диагностический агент, прокинетический агент, агент, ингибирующий желудочную секрецию кислоты, агент против газообразования, агент против недержание, сердечно-сосудистый агент, ноотропные или сосудорасширяющие агенты. Описание данных и других классов пригодных лекарственных средств и перечень видов в пределах каждого класса можно найти в Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Ed. (The Pharmaceutical Press, London 1996), раскрытие которой включено здесь в качестве ссылки во всей ее полноте.
Дополнительные примеры других лекарственных средств, пригодных для применения в описанных здесь композициях и способах, включают цефтриаксон, кетоконазол, цефтазизидим, оксапрозин, альбутерол, валацикловир, урофоллитропин, фамцикловир, флутамид, эналаприм, мефформин, итраконазол, буспирон, габапентин, фозиноприл, трамадол, акарбозу, лоразепан, фоллитропин, глипизид, омепразол, флуокситин, лизиноприл, трамсдол, левофлоксацин, зафирлукаст, интерферон, гормон роста, интерлейкин, эритропоэтин, гранулоцит-стимулирующий фактор, низатидин, бупропион, периндоприл, эрбумин, аденозин, алендронат, альпростадил, беназеприл, бутаксолол, блеомицина сульфат, дексфенфлурамин, дильтиазем, фентанил, флекаинид, гемцитабин, глатирамера ацетат, гранисетрон, ламивудин, мангафодипир тринатрия, мезаламин, метопролола фумарат, метронидазол, миглитол, моэксиприл, монтелеукаст, октреотида ацетат, олопатадин, парикальцитол, соматропин, суматриптана сукцинат, такрин, верапамил, набуметон, тровафлоксацин, доласетрон, зидовудин, финастерид, тобрамицин, израдипин, толкапон, эноксапарин, флуконазол, ланзопразол, тербинафин, памидронат, диданозин, диклофенак, цизаприд, венлафаксин, троглитазон, флувастатин, лозартан, имиглуцераза, донепезил, оланзапин, вальсартан, фексофенадин, кальцитонин и ипратропия бромид. Данные лекарственные средства обычно рассматриваются как водорастворимые.
3
Предпочтительные лекарственные средства включают альбутерол, адапален, доксазолина мезилат, мометазона фуроат, урсодиол, амфотерицин, эналаприла малеат, фелодипин, нафазодона гидрохлорид, валрубицин, альбендазол, конъюгированные эстрогены, медроксипрогестерона ацетат, никадрипина гидрохлорид, золпидема тартрат, амлодипина безилат, этинилэстрадиол, омепразол, рабитекан, амлодипина безилат/беназеприла гидрохлорид, этодолак, пароксетина гидрохлорид, паклитаксель, атовакун, фелодипин, подофилокс, парикальцитол, бетаметазона дипропионат, фентанил, прамипексола дигидрохлорид, витамин D и родственные аналоги, финастерид, кветиапина фумарат, альпростадил, кандезартан, цилексетил, флуконазол, ритонавир, бусульфан, карбамазепин, флумазенил, рисперидон, карбемазепин, карбидофа, леводофа, ганцикловир, суквинавир, ампренавир, карбоплатин, глибурид, сертралина гидрохлорид, рофекоксиба карведиол, галобетазолпропионат, сульденафила цитрат, целекоксиб, хлорталидон, имихимод, симвастатин, циталопрам, ципрофлоксацин, иринотекана гидрохлорид, спарфлоксацин, эфавиренз, цизаприда моногидрат, ланзопразол, тамсулозина гидрохлорид, мофафинил, кларитромицин, летрозол, тербинафина гидрохлорид, розиглитазона малеат, диклофенак натрия, ломефлоксацина гидрохлорид, тирофибана гидрохлорид, телмисартан, диазепам, лоратадин, торемифена цитрат, талидомид, динопростон, мефлохина гидрохлорид, трандолаприл, доцетаксель, митоксантрона гидрохлорид, третиноин, этодолак, триамцинолона ацетат, эстрадиол, урсодиол, нельфинавира мезилат, индинавир, беклометазона дипропионат, оксапрозин, флутамид, фамотидин, нифедипин, преднизон, цефуроксим, лоразепам, дигоксин, ловастатин, гризеофульвин, напроксен, ибупрофен, изотретиноин, тамоксифена цитрат, нимодипин, амиодарон и альпразолам.
Другие лекарственные средства, которые могут быть включены в капсулу, включают прогестерон, ацетогексамин, дапсон, ивермектин, пилокарпин, спиронолактон, тегасерода малеат, толбутамид, 1,2-дитиол-3-тионы, 5-ниро-2-(3-фенилпропиламино)бензойную кислоту, 5-фенил-1,2-дитиол-3-тионы, 9-аминокамптотецин, алозетром, ампотерицин B, арипипразол, артемизинин, аскомицин, бафиломицин A, бензилгуанин, BMS 214662, BMS-247550, буметанид, бупивакаин, кальципотриол, цетеризин, хлорпропамид, хлортоксин, циклезонид, циметидеин, циннаризин, конканавалин A, дарифенацин, дез-лоратадин, дексмедетомидин, декстрометорфан+, псевдоэфедрин, дигидроэрготамин, дипиридамол, дитиазем, DY-9760e, элитриптан, эплеренон, эпотилон B, эрлотиниб, фенофибрат, флурбипрофен, флутиказона дипропионат, флутиказона пропионатсальметеролксинафоат, фуросемид, гентамицин, глибенкламид, гексилрезорцинол, идарубицин, иринотекан, кетансерин, кетодолак, кеторолак, киностатин, леупролид, линезолид, лоратидин, мехлорэтамин, мельфалан, метфомин, метокси-морфолинодоксорубицин, метилфенидат, метоклопрамид, миконазол, миртазапин, o6-бензилгуанин, ондансетрон, пантопразол, пен G, пентамидин, пиоглитазона гидрохлорид, прилокаина гидрохлорид, пропофол, r-(+)-dioa, r(+)-iaa-94, рабепразол, рапамицин, рифампицин, сангвинарина хлорид, саквинарина мезилат, силатекан, тарцева (OSI-774), тенипозид, тева TV-4701, тирилазида мезилат, топотекан, триклозан, триптаны, виндезин, винпоцетин, вориконазол, клотримазол, залеплон, зипразидон, зопиклон, зивокс, эсциталопрам, ропинирол и винорелбин.
Представленные выше перечни не следует рассматривать как исчерпывающие, и они являются исключительно иллюстративными для многих вариантов осуществления, рассматриваемых в пределах объема изобретения. С капсулой настоящего изобретения могут вводиться многие другие активные агенты.
th
Активный(е) агент(ы), содержащий(е)ся в настоящей капсуле, может(могут) быть составлен(ы) в виде его(их) фармацевтически приемлемых солей. Используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрываемых соединений, где активный агент модифицирован путем взаимодействия с кислотой или основанием, как это необходимо, с образованием ионно-связанной пары. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходно образованных соединений, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Подходящие нетоксичные соли включают производные таких неорганических кислот, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие, известные специалистам в данной области техники. Соли, полученные из органических кислот, таких как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этандисульфокислота, щавелевая, изэтионовая и другие, известные специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного активного агента, который содержит кислотную или основную часть, традиционными химическими способами. Перечни других подходящих солей содержатся в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, соответствующее описание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
Используемый в данном описании термин витамин относится к следовым органическим веществам, которые необходимы в пище. Для целей настоящего изобретения термин витамин(ы) включает, но не ограничивается этим, тиамин, рибофлавин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин, биотин, фолиевую кислоту, витамин B12, липоевую кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин A, витамин D, витамин E и витамин K. В термин витамин включены также их коферменты. Коферменты представляют собой специфические химические формы витаминов и могут включать
тиаминпирофосфаты (TPP),
флавинмононуклеотид (FMN) и флавинадениндинуклеотидфосфат (FAD), никотинамидадениндинуклеотид (NAD),
никотинамидадениндинуклеотид (NADH), коэнзим A (CoA),
пиридоксальфосфат, биоцитин, тетрагидрофолиевую кислоту,
коэнзим B12, липолизин, 11-цис-ретиналь и
1,25-дигидроксихолекальциферол. Термин витамин(ы) включает также холин, карнитин и альфа, бета и гамма каротин.
Используемый в данном описании термин «минеральный» относится к неорганическим веществам, металлам и подобному, необходимым для пищи человека. Таким образом, используемый в данном описании термин «минеральный» включает, но не ограничивается этим, кальций, железо, цинк, йод, магний, фосфор, хром, их смеси и другие, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в данном описании термин «пищевая добавка» обозначает вещество, которое оказывает выраженное питательное действие при введении в малом количестве. Пищевые добавки включают, но не ограничиваются этим, такие ингредиенты, как пчелиная пыльца, отруби, проростки пшеницы, бурая водоросль, рыбий жир, женьшень и масла рыб, аминокислоты, белки, экстракты растений, порошок растений, травы, экстракты и порошки трав, витамины, минералы, их сочетания и другие, известные специалистам в данной области техники. Следует понимать, что практически любая пищевая добавка может быть включена в настоящую капсулу.
Количество активного ингредиента, включаемое в капсулу изобретения, должно представлять собой, по меньшей мере, одну или более дозированных форм и может быть выбрано согласно известным принципам фармации. В особенности предполагается эффективное количество активного агента. Под термином «эффективное количество» понимается то, что в отношении, например, фармацевтических агентов предполагается фармацевтически эффективное количество. Фармацевтически эффективное количество представляет собой величину или количество лекарственного средства или фармацевтически активного вещества, которое является достаточным для необходимого или желаемого терапевтического ответа или, другими словами, величину, которая достаточна для вызова заметного биологического ответа при введении пациенту. Заметный биологический ответ может наступать как результат введения однократной или множественных единиц доз активного вещества. В зависимости от применяемых активных агентов и количества активного вещества, находящегося в конкретной капсуле согласно изобретению, единичная доза может включать одну или более таких капсул. Используемый в данном описании в отношении витамина или минерала термин «эффективное количество» означает количество, составляющее, по меньшей мере, приблизительно 10% от United States Recommended Daily Allowance (“RDA”), данного конкретного ингредиента для пациента. Например, если назначенным ингредиентом является витамин C, то эффективное количество витамина C должно включать количество витамина C, достаточное для обеспечения 10% или более от RDA. Обычно, когда таблетка включает минерал или витамин, она включает большее количество, предпочтительно приблизительно 100% или более от применяемой RDA.
Когда используют сочетания активных агентов, один или оба активных агента могут находиться в субтерапевтическом количестве. При использовании в данном описании субтерапевтическое количество представляет собой такое количество первого лекарственного средства, которое обеспечивает меньший по сравнению с нормальным терапевтический ответ у пациента, которому вводят первое лекарственное средство в отсутствие второго лекарственного средства сочетания. Другими словами, первое и второе лекарственные средства могут совместно обеспечивать повышенный, улучшенный, аддитивный или синергичный терапевтический благоприятный ответ по сравнению с введением каждого лекарственного средства порознь, т.е. в отсутствие другого лекарственного средства.
Используемый в данном описании термин кислото-ионизируемый агент взят для обозначения любого соединения, которое становится или является ионизированным в присутствии кислоты. Кислото-ионизируемый агент включает, по меньшей мере, одну кислото-ионизируемую функциональную группу, которая становится ионизированной после экспозиции с кислотой или при помещении с кислую среду. Примеры кислото-ионизируемых функциональных групп включают первичный амин, вторичный амин, третичный амин, четвертичный амин, ароматический амин, ненасыщенный амин, первичный тиол, вторичный тиол, сульфоний, гидроксил, енол и другие, известные специалистам в области химии.
1
13
Степень, в которой кислото-ионизируемый агент связывается посредством нековалентной ионной связи по сравнению с образованием комплекса включения, может быть определена спектрофотометрически с помощью таких способов, как, например, H-ЯМР, C-ЯМР или циркулярный дихроизм (ЦД), и путем анализа данных фазовой растворимости для кислото-ионизируемого агента и SAE-CD. Специалист в данной области техники должен быть способен применить традиционные способы для аппроксимации величины связывания каждого типа, имеющего место в растворе, для определения того, обеспечивается ли связывание между соединениями преимущественно нековалентным ионным связыванием или образованием комплекса включения. Кислото-ионизируемый агент, который связывается с SAE-CD обоими способами, обычно должен проявлять двухфазную кривую растворимости. В условиях, когда нековалентное ионное связывание преобладает над образованием комплекса включения, величина образования комплекса включения, измеренная с помощью ЯМР или ЦД, должна быть сниженной, несмотря на то, что данные фазовой растворимости указывают на значительное связывание между соединениями в данных условиях; более того, внутренняя растворимость кислото-ионизируемого агента, определенная на основании данных фазовой растворимости, обычно значительно превышает ожидаемую в данных условиях.
Используемый в данном описании термин нековалентная ионная связь относится к связи, образующейся между анионными веществами и катионными веществами. Связь является нековалентной, так что два вещества совместно образуют соль или ионную пару. SAE-CD обеспечивает анионные вещества ионной пары, а кислото-ионизируемый агент обеспечивает катионные вещества ионной пары. Поскольку SAE-CD является многовалентным, SAE-CD может образовывать ионную пару с одним или более кислото-ионизируемыми агентами.
rd
Используемые при ссылке на активный агент термины «очень хорошо растворимые», «свободно растворимые», «растворимые», «слаборастворимые», «плохо растворимые», «очень плохо растворимые» и «практически нерастворимые» или «нерастворимые» определяются так, как они определены в U.S.P. 23 Ed. следующим образом:
<b>Термин</b>
<b>Растворимость соединения в воде (части растворителя на часть соединения)</b>
Очень хорошо растворимый
<1
Свободно растворимый
1-10
Растворимый
10-30
Слаборастворимый
30-100
Плохо растворимый
100-1000
Очень плохо растворимый
1000-10000
Практически нерастворимый или нерастворимый
Выше 10000
Когда активный агент включают в капсулу изобретения, образование комплекса с SAE-CD не является необходимым. Было проведено исследование для определения того, влияет ли комплексообразование лекарственного средства с SAE-CD на способность SAE-CD стабилизировать оболочку капсулы в отношении растворения, размывания, разбухания или разрушения, вызываемого водой наполняющей композиции, включенной в оболочку капсулы. В данном исследовании, которое было проведено, как описано ниже, использовали овальные желатиновые капсулы с размером 35, наполненные гидрофильным составом Бэннера, HFB, липофильным LFB, воздухом. Водные наполняющие композиции, тестированные в данном эксперименте, включали 60% масс./масс. и 70% масс./масс. SAE-CD в сочетании с различными имеющимися в продаже лекарственными средствами. 60% масс./масс. SAE-CD получали взвешиванием известного количества воды и SAE-CD в двух отдельных контейнерах. SAE-CD медленно добавляли к воде при перемешивании на горячей плитке. Перемешивание продолжали до растворения всего SAE-CD. SAE-CD делили взвешиванием равных количеств в девять сосудов (по одному для каждого лекарственного средства). Затем к раствору SAE-CD добавляли твердое активное лекарственное средство. Количество добавленного лекарственного средства давало композицию, которая содержала нормальную дозу лекарственного средства в 1 грамме. Сосуды перемешивали и нагревали до получения раствора или однородного суспендирования активного агента. Четыре грамма (3 мл) раствора или суспензии 60% масс./масс. SAE-CD/лекарственное средство добавляли в половинки различных капсул и сосуды встряхивали на протяжении исследования. Результаты для HSIT в 60% масс./масс. SAE-CD с лекарственным средством приведены в таблице ниже. Активные ингредиенты в таблице образуют комплекс включения с SAE-CD в различной мере, в зависимости от их констант связывания.
<b>Активный ингредиент</b>
<b>Количество лекарственного средства в 1 грамме (мг)</b>
<b>Вид наполняющей композиции</b>
<b>HSIT</b>
<b>HFB</b>
<b>LFB</b>
Циннаризин
25
суспензия
5
5
Индометацин
25
раствор
5
5
Гидрокортизон
5
прозрачный раствор
5
4
Фексофенадин HCl
60
раствор
5
5
Тестостерон
10
прозрачный раствор
5
5
Метилтестостерон
10
прозрачный раствор
5
5
Будесонид
3
суспензия
5
5
Карвидилол
25
раствор
5
5
Сертралин HCl
50
раствор
5
4
Исследование HSIT проводили также с теми же количествами лекарственного средства, что и выше, но с 70% масс./масс. SAE-CD. Результаты данной оценки приведены в таблице ниже.
<b>Активный ингредиент</b>
<b>Количество лекарственного средства в 1 грамме (мг)</b>
<b>Вид наполняющей композиции</b>
<b>HSIT</b>
<b>HFB</b>
<b>LFB</b>
Циннаризин
25
суспензия
5
5
Индометацин
25
прозрачный раствор
5
5
Гидрокортизон
5
прозрачный раствор
5
5
Фексофенадин HCl
60
прозрачный раствор
5
5
Тестостерон
10
прозрачный раствор
5
5
Метилтестостерон
10
прозрачный раствор
5
5
Будесонид
3
суспензия
5
5
Карвидилол
25
прозрачный раствор
5
5
Сертралин HCl
50
прозрачный раствор
5
5
Результаты показывают, что комплексообразование лекарственного средства с SAE-CD не снижает существенно способность SAE-CD продлевать сохранность капсулы, содержащей водную наполняющую композицию согласно изобретению.
Капсулы, содержащие сертралин в водной наполняющей композиции изобретения, получали согласно примеру 9. Таблица ниже включает сводку профилей высвобождения лекарственного средства из двух 50-мг капсул изобретения в SGF.
Высвобождение сертралина HCl из мягких желатиновых капсул
<b>Время в минутах</b>
<u>Время</u><sub>высвобождения фракции</sub>
<u>t</u><sub>10%</sub>
<u>t</u><sub>50%</sub>
<u>t</u><sub>90%</sub>
Капсула 1
7,5
11,5
16
Капсула 2
10
12
15
Среднее
8,8
11,8
15,5
Полагают, что исходное высвобождение лекарственного средства может быть обусловлено некоторым количеством наполняющей композиции снаружи желатиновой капсулы и что медленное высвобождение в конце профиля может быть обусловлено некоторым количеством лекарственного средства, захваченного желатином, который запаивали нагреванием.
В свете представленного выше описания и приводимых ниже примеров специалист в данной области техники должен быть способен осуществить на практике изобретение, как представлено в формуле изобретения, без чрезмерного экспериментирования. Представленное выше будет понятнее при ссылке на следующие примеры, которые подробно описывают определенные методики получения композиций согласно настоящему изобретению. Все ссылки, сделанные на данные примеры, представлены для иллюстрации. Следующие примеры следует рассматривать не как исчерпывающие, а лишь как иллюстративные только для нескольких из многих вариантов осуществления, предполагаемых настоящим изобретением.
Пример 1
Следующий общий способ используют для получения водных наполняющих композиций, включающих воду, производное циклодекстрина и необязательно активный агент.
Известное количество производного циклодекстрина помещают в известное количество воды при перемешивании. Воду необязательно нагревают перед перемешиванием или смесь нагревают во время и/или после перемешивания. Активный агент, если он имеется, добавляют к воде до, во время или после добавления производного циклодекстрина. Альтернативно, активный агент смешивают или подвергают комплексообразованию с производным циклодекстрина перед добавлением к воде.
Альтернативно, концентрированную исходную композицию, включающую производное циклодекстрина и воду, добавляют к водному раствору, необязательно включающему активный агент, с образованием разбавленной водной наполняющей композиции.
Альтернативно, разбавленную исходную композицию, включающую производное циклодекстрина и воду и необязательно активный агент и необязательно эксципиент(эксципиенты), концентрируют, удалением из нее воды. Удаление воды может быть осуществлено сушкой, упариванием, вакуумной сушкой, сушкой в сушильной печи, сушкой на лотковой сушилке и другими традиционными методами удаления воды.
Другие эксципиенты, пригодные в наполняющей композиции, могут быть добавлены при необходимости в любой момент описанного выше способа.
Пример 2
Следующий общий способ используют для оценки водных наполняющих композиций для определения того, пригодны ли они для применения согласно изобретению.
Способ A: Тест целостности половины оболочки (H.S.I.T.)
В закрытом контейнере часть оболочки капсулы экспонируют с водной наполняющей композицией, включающей известное количество производного циклодекстрина, воды и необязательно одного или более других эксципиентов. Периодически записывают наблюдения изменений или их отсутствие размера, вида, формы, растворения, размывания, разрушения, твердости и/или прозрачности экспонированной части с течением времени. Для количественной оценки общего состояния капсульной части во время теста используют оценочную шкалу. Хотя могут быть использованы многие другие оценочные шкалы, типичная оценочная шкала включает следующее: оценка 0: капсульная часть растворяется в пределах <24 часов; оценка 1: форма и/или размер капсулы изменяются так, что часть очень сильно деформируется или удлиняется в пределах от ≥24 часов до <48 часов; оценка 2: форма и/или размер капсулы изменяются так, что часть очень сильно деформируется или удлиняется в пределах от ≥2 дней до <5 дней; оценка 3: форма и/или размер капсулы изменяются так, что часть частично изменяется, например, капсула удлиняется и может иметь небольшие деформации, в пределах от ≥5 дней до <10 дней; оценка 4: форма и/или размер капсулы слабо изменяются так, что часть может быть удлинена, но не деформирована в пределах от ≥10 дней до <14 дней; оценка 5: форма и/или размер капсулы изменяются так, что часть не изменяется или не изменяется визуально после ≥14 дней.
Способ B: Тест целостности оболочки наполненной капсулы
Оболочку капсулы наполняют водной наполняющей композицией, включающей известное количество производного циклодекстрина, воду и необязательно один или более других эксципиентов. Наполненную капсулу помещают в закрытый контейнер. Периодически записывают наблюдения изменений или их отсутствие размера, вида, формы, растворения, размывания, разрушения, твердости и/или прозрачности экспонированной части с течением времени. Для количественной оценки общего состояния наполненной капсулы на протяжении теста используют оценочную шкалу, такую как описано в способе A данного примера.
Пример 3
Активность воды измеряли помещением раствора образца в небольшой, запаянный контейнер и определением равновесной влажности и температуры в контейнере. Для измерения активности воды использовали такие приборы, как HydroLab 3 от Rotronic Instrument Corp., Huntington, NY. Влажность определяют с помощью тонкопленочного емкостного сенсора в головной части контейнера. Температуру определяют с помощью сенсора Pt RTD 100. На основании данных измерений с помощью прибора рассчитывают активность воды (Aw). Прибор обладает точностью приблизительно ±0,015 Aw и воспроизводимостью приблизительно ±0,005 Aw. Для калибровки прибора перед применением использовали тщательно приготовленные, содержащие соль исходные растворы с известной концентрацией и активностью воды.
Пример 4
Для оценки водных наполняющих композиций, включающих воду, производное циклодекстрина и вещество, стабилизирующее оболочку, используют следующий общий способ.
Аппроксимация активности воды
Наполняющую композицию получают смешиванием известных количеств воды, производного циклодекстрина и вещества, стабилизирующего оболочку, необязательно при нагревании. Активность воды водной наполняющей композиции измеряют согласно примеру 3. В зависимости от величины активности воды наполняющую композицию затем оценивают согласно примеру 2 для определения оценки состояния. Если активность воды приближается к или составляет менее 0,95±0,025, то наполняющую композицию необязательно оценивают в соответствии с примером 2 для определения ее пригодности для применения согласно изобретению. В зависимости от используемого состава оболочки, в качестве исходной величины для скрининга могут быть использованы различные величины активности воды. Например, величина активности воды менее приблизительно 0,9±0,025 может быть использована для скрининга составов, содержащих воду, производное циклодекстрина и вещество, стабилизирующее оболочку, для применения в капсуле с желатиновой оболочкой. Так же величина активности воды менее приблизительно 0,95±0,025 может быть использована для скрининга композиций, содержащих воду и производное циклодекстрина, для применения в капсуле с желатиновой оболочкой. Кроме того, регулируемая величина активности воды может варьировать в зависимости от используемого в тесте производного циклодекстрина.
Пример 5
Прозрачность наполняющих композиций может быть определена визуальным наблюдением; однако, могут быть использованы другие известные способы определения прозрачности наполняющей композиции. Примеры других способов включают спектрофотометрию пропускания при длине волны 800 нм.
Пример 6
Следующий пример предназначен для получения профилей растворения фиг.11. Исследования растворения проводили согласно United States Pharmacopeia 26 <711> DISSOLUTION. Использовали прибор 2, лопатки, при 50 об/мин с 900 мл различных сред растворения. Получали 60% масс./масс. SAE-CD (Captosol) добавлением известной массы SAE-CD к известной массе воды и перемешиванием до получения прозрачного раствора. К известному объему данного раствора добавляли взвешенное количество фексофенадина HCl. Смесь перемешивали до получения раствора 60 мг/мл фексофенадина HCl. Один грамм данного раствора затем вносили в мягкие желатиновые капсулы HFB и капсулы запаивали перед тестированием. Для сравнения, используя тот же прибор, тестировали имеющиеся в продаже таблетки с 60 мг фексофенадина HCl. Периодически отбирали образцы растворяющей среды, фильтровали и анализировали с помощью высокоэффективной хроматографии (Radhakrishna, T and Reddy, G. Om; “Simultaneous determination of fexofenadine and its related compounds by HPLC” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29(2002) 681-690)).
Пример 7
Данную методику использовали для получения мягких желатиновых капсул, содержащих 25 мг карвидилола на капсулу. Капсулы, которые имеют покрытие для кишечника, обеспечивают замедленное высвобождение карвидилола. После перорального введения субъекту высвобождение лекарственного средства не начинается до тех пор, пока капсула не пройдет кислотное окружение желудка. Данная капсула представляет собой капсулу с постжелудочным высвобождением (или кишечным высвобождением).
а. Получение мягких желатиновых капсул с 25 мг карвидилола
3
К десятиграммовому образцу 60% (масс./масс.) раствору каптизола добавляли 250 мг карвидилола (полученного от Ultra-tech, Индия) и 200 мг битартрата натрия. Образец в 25 см флаконе переворачивали в течение ночи для обеспечения растворения лекарственного средства. По данным обследования с помощью микроскопа большая часть, если не весь карвидилол растворялся; однако, не весь битартрат натрия находился в растворе по данным появления кристаллов с характерной формой. Флакон центрифугировали при низкой скорости для удаления из раствора нерастворенного битартрата натрия. Девять наполненных воздухом капсул (с оболочкой HFC) наполняли 1 г (±5%) указанного выше раствора с помощью шприца и иглы. Отверстие в капсуле затем запаивали нагреванием.
b. Кишечное покрытие мягких желатиновых капсул
TM
TM
Затем капсулу покрывали ACRYL-EZE, водной акриловой системой покрытия для кишечника, составленной и поставляемой Colorcon (West Piont, PA), основанной на полимере для кишечника EUDRAGITL100-55 (иначе известном как сополимер типа C метакриловой кислоты). Покрывающий состав ACRYL-EZE включал:
ACRYL-EZE<sup>TM</sup>
200 г
Раствор противопенного агента A
6 капель
Вода
800 г
Для покрытия наполненных капсул использовали устройство для нанесения покрытия псевдоожиженным слоем Uni-Glatt с колонкой Wuster согласно следующим параметрам:
Входная температура воздуха
40°С
Выходная температура воздуха
36°С
Скорость покрытия
5 г в минуту
TM
Псевдоожиженный слой наносили с применением 400 г капель полиэтилена высокой плотности, предварительно покрытых ACRYL-EZE и девяти наполненных мягких желатиновых капсул. Была произведена оценка количества нанесенного покрытия путем взвешивания некоторых из покрытых капсул и вычитания аппроксимированной массы наполненных капсул. Было установлено, что процент массы покрытия составляет приблизительно 12%.
Данные капсулы обеспечивают замедленное высвобождение карвидилола. После перорального введения субъекту высвобождение лекарственного средства не начинается до тех пор, пока капсула не пройдет кислотное окружение желудка. Таким образом, высвобождение лекарственного средства обычно не происходит в кислотной среде. Данная капсула представляет собой капсулу с постжелудочным высвобождением (или кишечным высвобождением).
Пример 8
Данную методику использовали для оценки свойств растворения и высвобождения лекарственного средства мягких желатиновых капсул для кишечника, например, таких как в примере 7, содержащих 25 мг карвидилола на капсулу.
Три капсулы помещали в кислую фазу, состоящую из симулированной желудочной жидкости (SGF) без ферментов (USP pH 1,2), в аппарате 2 USP системы растворения с вращением лопаток 50 об/мин, 37°С и с помощью проточного спектрофотометра устанавливали на мониторе выявление карвидилола при 332 нм. Высвобождение карвидилола не наблюдалось на протяжении 2 часов в SGF. Капсулы переносили в фосфатный буфер (pH 6,8), известный также как симулированная кишечная жидкость (SIF). Наблюдалось растворение кишечного покрытия по появлению талька и диоксида титана, высвобождающихся в среду растворения. Наблюдалось появление карвидилола в среде растворения, выявляемое по повышению поглощения в УФ при 332 нм. Визуальное наблюдение показало, что капсулы полностью растворялись через 1 час после переноса в SIF. Отфильтрованные образцы среды растворения дали показатели поглощения от 0,30 до 0,32 при 332 нм, что указывало на то, что все лекарственное средство находилось в растворе.
Пример 9
Данную методику использовали для оценки состояния мягких желатиновых капсул примера 7 при экспозиции в разрушающих условиях.
Для наблюдения растворения капсул в SIF с pH равным точно 6,8 проводили тест разрушения USP. Путем замены среды каждые 10 минут для облегчения наблюдения посредством снижения влияния со стороны частиц вещества покрытия были сделаны следующие наблюдения:
<b><u>Время (мин)</u></b>
<b><u>Результат</u></b>
0-10
покрытие интактно
10-20
первое наблюдение поверхности мягкой желатиновой капсулы
20-30
некоторое указание на высвобождение лекарственного средства в среду
30-40
большая часть содержимого капсулы выходит, видны некоторые кусочки покрытия и капсулы
40-50
большая часть желатина растворяется, но часть покрытия остается видимой
Пример 10
Данную методику использовали для получения мягкой желатиновой капсулы, которая обеспечивает быстрое высвобождение сертралина, где капсула включает смешиваемую с водой водную наполняющую композицию. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие 50 и 100 мг на капсулу сертралина в виде соли HCl в 70% CAPTISOL/Water (масс./масс.), получают следующим образом. Затем определяют профиль высвобождения лекарственного средства в симулированной жидкости желудка (SGF).
а. Получение
Готовили исходный раствор, содержащий 88 мг сертралина на грамм и 70% (масс.) SBE-CD. Две заполненные воздухом мягкие желатиновые капсулы (оболочки HFB) наполняли 0,57 г и одну заполненную воздухом SGC наполняли 1,14 г раствора 88 мг сетралина на грамм с помощью пипетки, после чего отверстия в капсулах запаивали нагреванием.
b. Высвобождение лекарственного средства в симулированной жидкости желудка (SGF)
Высвобождение сертралина отслеживали с помощью спектрофотометра, снабженного проточными ячейками, при длине волны 272,2 нм. Использовали аппарат No.2 USP с вращением лопаток 50 об/мин, при температуре 37°С и 900 мл симулированной желудочной жидкости (USP pH 1,2 HCl с 2 г на литр хлорида натрия). Капсулы помещали в SGF и измеряли высвобождение лекарственного средства с течением времени.
Раскрытия цитированных ссылок включены в данное описание во всей их полноте.
Вышеизложенное представляет собой подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что хотя были описаны конкретные варианты осуществления изобретения для иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации не отходя от существа и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничивается ничем кроме прилагаемой формулы изобретения. Все варианты осуществления, раскрытые и заявленные в данном описании, могут быть выполнены и осуществлены без излишнего экспериментирования в свете настоящего изобретения.