СТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КАМПТОТЕЦИНА

1. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана, содержащая холестерин, один или несколько фосфолипидов и иринотекана сахарозы октасульфат (SOS), инкапсулированные в однослойных липосомах, где указанная композиция имеет:
(i) соотношение иринотекан: общие фосфолипиды, соответствующее в сумме 500 грамм ± 10% по массе иринотеканового фрагмента на моль общих фосфолипидов;
(ii) pH перед хранением от приблизительно 7,25 до приблизительно 7,5 при 20-25°C; и
(iii) менее 20 мол.% лизофосфатидилхолина («лизо-PC») по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения, после того, как указанная композиция хранилась в течение шести месяцев при температуре в диапазоне 2-8°C.
2. Композиция по п.1, где один или более фосфолипидов включают дистеароилфосфатидилхолин и N-(метоксиполи(этиленгликоль) оксикарбонил)-дистеароилфосфатидилэтаноламин.
3. Композиция по п.2, где N-(метоксиполи(этиленгликоль) оксикарбонил)-дистеароилфосфатидилэтаноламин представляет собой полиэтиленгликоль с концевыми метоксигруппами (MW 2000)-дистеароилфосфатидилэтаноламин.
4. Композиция по п.3, где отношение молей дистеароилфосфатидилхолина к холестерину составляет приблизительно 3: 2.
5. Композиция по п.4, где после девяти месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 20 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
6. Композиция по п.4, где после шести месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 10 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
7. Композиция по п.4, где после девяти месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 10 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
8. Композиция по п.4, где после 12 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 10 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
9. Композиция по п.4, где после 24 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 10 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
10. Композиция по п.4, где после шести месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 5 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
11. Композиция по п.4, где после девяти месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 5 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
12. Композиция по п.4, где после 12 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 5 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
13. Композиция по п.4, где после 24 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 5 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
14. Композиция по п.4, где после шести месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 2 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
15. Композиция по п.4, где после девяти месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 2 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
16. Композиция по п.4, где после 12 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 2 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
17. Композиция по п.4, где после 24 месяцев хранения при 2-8°C композиция содержит менее 2 мол.% лизо-PC по сравнению с общим содержанием фосфолипидов до хранения.
18. Композиция по п.4, где композиция дополнительно содержит триэтиламмоний или диэтиламмоний в общей сложности менее 100 ч./млн.
19. Композиция по п.4, где композиция дополнительно содержит триэтиламмоний или диэтиламмоний в общей сложности от 30 до 100 ч./млн.
20. Композиция по п.4, где композиция дополнительно содержит в общей сложности 4,05 мг/мл 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] этансульфоновой кислоты и в общей сложности 8,42 мг/мл хлорида натрия.
21. Композиция по п.4, где композиция дополнительно содержит гистидиновый буфер.
22. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана, содержащая иринотекана сахарозы октасульфат  (SOS), холестерин и один или более фосфолипидов с соотношением, соответствующим в сумме 500 граммов ± 10% по массе фрагмента иринотекана на моль общих фосфолипидов, где липосомальная композиция иринотекана стабилизирована с содержанием лизофосфатидилхолина (лизо-PC) менее 20 мол.% по отношению к общему количеству фосфолипидов после 180 дней или 6 месяцев хранения липосомальной композиции иринотекана при температуре хранения от 2 до 8°C, где липосомальная композиция иринотекана получена способом, включающим стадии:
(а) формирования липосом, содержащих 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), холестерин и полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин с концевыми метоксигруппами, инкапсулирующих замещенную аммониевую соль SOS с концентрацией сульфата от 0,4 до 0,5 М;
(b) инкубирования липосом с водным раствором, содержащим иринотекан, в условиях, эффективных для загрузки иринотекана, с образованием препарата липосом, инкапсулирующего иринотекана октасульфат сахарозы в липосомах; и
(c) получения стабилизированной при хранении липосомальной композиции иринотекана с помощью по меньшей мере одной дополнительной стадии, включающей доведение pH препарата липосом до pH от приблизительно 7,25 до приблизительно 7,50.
23. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где композиция содержит однослойные липосомы.
24. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, имеющая общее содержание иринотеканового фрагмента, эквивалентное приблизительно 4,3 мг/мл свободного основания иринотекана.
25. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п. 22, содержащая менее 20 мол.% по отношению к общему количеству фосфолипидов лизо-PC после времени хранения от 9 до 12 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
26. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, содержащая изотонический водный буфер HEPES, где водный буфер HEPES присутствует в концентрации от 2 до 20 мМ.
27. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, дополнительно содержащая хлорид натрия, присутствующий в концентрации от 130 до 160 мМ.
28. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где иринотекан, инкапсулированный в липосомах, находится в гелеобразном или осажденном состоянии в виде октасульфатной соли сахарозы.
29. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин с концевыми метоксигруппами включает MPEG-2000-DSPE.
30. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, содержащая в общей сложности от 6,1 до 7,5 мг DSPC/мл, от 2 до 2,4 мг холестерина/мл и от 0,11 до 0,13 мг MPEG-2000-DSPE/мл.
31. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.30, содержащая в общей сложности 6,81 мг DSPC/мл, 2,22 мг холестерина/мл и 0,12 мг MPEG-2000-DSPE/мл.
32. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где температура хранения составляет приблизительно 4°C.
33. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, образующая менее 1 мг/мл лизо-PC через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
34. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.30, образующая менее 1 мг/мл лизо-PC через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
35. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где замещенная аммониевая соль SOS представляет собой SOS триэтиламмония или SOS диэтиламмония.
36. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.35, содержащая триэтиламмоний в общей сложности менее 100 ч./млн.
37. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.35, содержащая диэтиламмоний в общей сложности менее 100 ч./млн.
38. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.36, содержащая триэтиламмоний в общей сложности от 30 до 100 ч./млн.
39. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.37, содержащая диэтиламмоний в общей сложности от 30 до 100 ч./млн.
40. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где концентрация сульфата на стадии (а) находится в диапазоне от 0,45 до 0,475 М.
41. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где общее время инкубации липосом с водным раствором, содержащим иринотекан, в условиях, эффективных для загрузки иринотекана, на стадии (b) составляет от нескольких минут до нескольких часов.
42. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.41, где общее время составляет от 30 до 60 минут.
43. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где от нескольких минут до нескольких часов условия, эффективные для загрузки иринотекана на стадии (b), включают температуру 55°C или выше.
44. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где от нескольких минут до нескольких часов условия, эффективные для загрузки иринотекана на стадии (b), включают температуру 60°C или выше.
45. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где от нескольких минут до нескольких часов условия, эффективные для загрузки иринотекана на стадии (b), включают температуру 70°C или выше.
46. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где от нескольких минут до нескольких часов условия, эффективные для загрузки иринотекана на стадии (b), включают температуру от 55°C до 70°C.
47. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где от нескольких минут до нескольких часов условия, эффективные для загрузки иринотекана на стадии (b), включают температуру от 60°C до 70°C.
48. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.43, где общее время инкубации липосом с водным раствором, содержащим иринотекан, при 55°C или выше на стадии (b) составляет от 30 до 60 минут.
49. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, содержащая менее 10 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
50. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.47, содержащая менее 5 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
51. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.47, содержащая менее 2 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
52. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п. 22, содержащая от 3 до менее 20 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 180 дней или 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
53. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, содержащая менее 10 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 9 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
54. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.53, содержащая менее 5 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 9 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
55. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.53, содержащая менее 2 мол.% лизо-PC по отношению к общему количеству фосфолипидов, через 9 месяцев при температуре хранения от 2 до 8°C.
56. Стабилизированная при хранении липосомальная композиция иринотекана по п.22, где на стадии (b) водный раствор, содержащий иринотекан, имеет pH 6,5.
57. Стабилизированная при хранении композиция липосомального иринотекана, содержащая иринотекана сахарозы октасульфат  (SOS), холестерин и один или более фосфолипидов с соотношением, соответствующим в сумме 500 граммов ± 10% по массе фрагмента иринотекана на моль общих фосфолипидов, где липосомальная композиция иринотекана стабилизирована с содержанием менее 2 мг/мл в отношении общих фосфолипидов лизо-фосфатидилхолина (лизо-PC) после 21 месяца хранения липосомальной композиции иринотекана при температуре хранения от 2 до 8°C, где липосомальную композицию иринотекана получают способом, включающим стадии:
(а) формирования липосом, содержащих 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), холестерин и полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин с концевыми метоксигруппами, инкапсулирующие замещенную аммониевую соль SOS с концентрацией сульфата от 0,4 до 0,5 М;
(b) инкубирования липосом с водным раствором, содержащим иринотекан, в условиях, эффективных для загрузки иринотекана, с образованием препарата липосом, инкапсулирующего иринотекана октасульфат сахарозы в липосомы; и
(c) получения стабилизированной при хранении липосомальной композиции иринотекана с помощью по меньшей мере одной дополнительной стадии, включающей доведение pH препарата липосом до pH от приблизительно 7,25 до приблизительно 7,50.