ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO)-4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACID WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к фуран-2-илметиловому эфиру 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, формулы:
который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:
Приведены данные по противовоспалительной активности:
Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].
Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением фуран-2-илметилового эфира 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют по описанной ранее методике [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с фуран-2-илметанолом в толуоле с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
1
13
3
2
2
3
2
аром
аром
аром
аром
аром
3
25
22
2
5
Пример 1. Получение соединения 1: к суспензии 3,64 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 2,94 г (0,03 моль) фуран-2-илметанола и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, выдерживают при температуре кипения толуола 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 2.73 г (59%), т.пл. 140.9-141.1°С (из толуола). Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м. д.: 1.85 м (4Н, СН), 2.61 м (4Н, СН), 3.90 с (3Н, СН), 5.25 с (2Н, СН), 6.39 м (1Н, Н), 6.45 м (1H, Н), 6.71 с (1H, С=СН), 6.97 м (2Н, Н), 7.44 м (1H, Н), 7.97 м (2Н, Н), 12.12 с (1H, NH). Спектр ЯМР С (CDCl), δ, м. д.: 21.97, 23.03, 24.35, 24.49, 55.46, 59.63, 100.21, 102.70, 110.63, 111.61, 113.61, 113.93, 130.12, 130.64, 130.94, 133.88, 143.51, 146.65, 148.24, 149.79, 162.59, 163.55, 190.35. Найдено (%): С, 64.94; Н, 4.77; N, 6.03; S, 6.94. CHNOS. Вычислено (%): С, 64.92; Н, 4.79; N, 6.06; S, 6.93.
Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
50
50
Пример 2. Острую токсичность (ЛД, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.