Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста
METHOD OF CORRECTING HORMONAL STATE DURING POSTCASTRATION SYNDROM IN PATIENTS OF REPRODUCTIVE AGE WITH CERVICAL CANCER

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при коррекции гормонального статуса после проведения радикального хирургического лечения больных раком шейки матки репродуктивного возраста в раннем послеоперационном периоде.
В России рак шейки матки является одной из наиболее распространенных форм новообразований и составляет 9,8% всех раков у женщин, занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место среди раков у женщин (см. Е.М. Аксель // Онкогинекология. 2012. №1. С. 18-23).
В настоящее время наиболее распространенной и часто применяемой во всем мире операцией для лечения инвазивного рака шейки матки является расширенная нервосберегающая экстирпация матки с придатками с верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией (см. Хирургия инвазивного рака шейки матки / В.В. Кузнецов, А.И. Лебедев, К.Ю. Морохов, А.Н. Грицай // Практическая онкология Т3 №3 2002. С. 178-179).
Выпадение гормональной функции яичников в результате хирургической кастрации вызывает сложные реакции дезадаптации в нейроэндокринной системе (см. К.Н. Жмакина // Гинекологическая эндокринология. 1980 г. С. 436).
После выполнения радикального хирургического вмешательства по поводу рака шейки матки, влекущего изменения со стороны системы гемостаза, функции нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма, высока вероятность развития посткастрационного синдрома у больных репродуктивного возраста и его последствия непредсказуемы и сложны для коррекции (см. Т.И. Моисеенко, Н.Н. Попова, А.П. Меньшенина, А.И. Шихлярова, Н.А. Назаралиева / Результаты обоснованного подхода к коррекции поствариэктомического синдрома у онкогинекологических больных репродуктивного возраста // Злокачественные опухоли; - 2015. - №4 (спецвыпуск 2). - С. 136).
В настоящее время для терапии посткастрационного синдрома применяются препараты, специально предназначенные для заместительной гормональной терапии (МЗГТ). Несмотря на высокую эффективность этих препаратов при лечении посткастрационного синдрома многие женщины, которые используют данное лечение, вынуждены от нее отказаться из-за нежелательных побочных эффектов, таких как повышение массы тела, развитие гипертензии. Эти изменения являются результатом влияния эстрогенов на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
К побочным эффектам заместительной гормональной терапии относят нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, задержка жидкости, отеки, холестаз, головные боли. Заместительная терапия имеет ряд противопоказаний: тромбоз, тромбоэмболия в анамнезе, эстрогензависимые злокачественные опухоли, рак молочной железы, рак эндометрия, заболевания печени и почек с нарушением их функций, тяжелые формы сахарного диабета (см. Манушарова Р.А. // Синдром постовариэктомии (учебное пособие): Москва. - 2004. - С. 16; Манушарова Р.А. / Лечение климактерического синдрома при болезни Иценко-Кушинга и первичном ожирении // Врачебное дело. - 1998. - №1. - С. 94-96; см. Сметник В.П. / Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии // Терапевтический архив. - 1995. - №10. - С. 70-74).
Проведенные исследования Ульрих Е.А. и Урманчеевой А.Ф. позволяют сделать вывод о возможности лишь кратковременного применения МЗГТ в реабилитации онкологических больных после проведения специализированного лечения (см. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. / Онкологические аспекты заместительной терапии менопаузальной гормональной терапии // Практическая онкология. Т. 10, №2. - 2009. - С. 76-8).
Известен метод лечения климактерического синдрома с использованием плазмафереза (см. Фотеева Т.С. Клинико-патогенетическое обоснование лечения климактерического синдрома с использованием плазмафереза: дис… д-ра мед. наук / Т.С. Фотеева - М., 2012. - 244 с). По данным Фотеевой Т.С., плазмаферез обладает патогенетически обоснованным лечебным действием на пациенток с тяжело протекающим климактерическим синдромом. Лечебный эффект плазмафереза обусловлен многими механизмами: удаление из микровенозного русла токсических, вазоактивных веществ, аутоантител, компонентов разрушенных тканей и клеток, повышением функциональной активности кроветворных, стромальных иммунокомпетентных клеток, улучшением микроциркуляции (см. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. // 5-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Новости» 2010. С. 368).
Однако выполнение плазмафереза в данном аспекте наиболее обоснованно у больных с сопутствующим метаболическим синдромом, при повышении коагуляционных свойств, нарушении реологических показателей крови, при выраженной дислипидемии, наличии аутоиммунных и аллергических заболеваний (см. Роль плазмафереза и ксенонтерапии коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки / Кит О.И., Франциянц Е.М., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.П., Ушакова Н.Д., Попова Н.Н., Якушин А.В. // КубГАУ, №117(03), 2016).
Современные данные литературы, касающиеся психоэмоционального состояния онкологических больных, позволяют сказать, что большинство пациентов находятся в состоянии повышенной стрессовости и тревожно-депрессивном состоянии, что требует применения психотерапевтических методик (см. Семионкин Е.И. Стресс у онкологических больных. Паллиативная медицина и реабилитация 2011. №3. С. 62). При этом необходимо отметить, что недостаточная укомплектованность специалистами-психотерапевтами в онкологических стационарах не позволяет в полном объеме обеспечить адекватную помощь больным на этапе ранней реабилитации.
На современном этапе развития инновационных технических и медицинских наук приоритетом российских специалистов является создание и внедрение в практическое применение инертного газа ксенона. Одним из основных направлений исследований как в России, так и за рубежом, является изучение перспектив применения терапевтических ксенон-кислородных смесей в восстановительной медицине (см. Буров Н.Е. Наркоз ксеноном / Буров Н.Е., Молчанов И.В., Потапов В.Н. // Методические рекомендации РМАПО. 2003. С. 156).
В результате комплексного исследования Фармкомитет России разрешил применение ксенона в медицинской практике (Приказ МЗ РФ №363 от 8.10.1999 г.). Предприятие ООО Акела-Н получило Регистрационное удостоверение №99/363/4 и Лицензию №64/0125-Л/02 на производство и реализацию медицинского ксенона «КсеМед», утверждена Инструкция по применению ксенона и защищена Фармакопейная статья №42-2891-97 от 08.10.1999 г и Фармакопейная статья предприятия (ФСП) №42-0523-5109-04. Класс опасности - 4 по ГОСТ 12.1007.
Необходимо отметить, что ксенонтерапия обладает выраженным антистрессорным, гормонмодулирующим, антидепрессивным и седативным действием и является перспективной в лечении посткастрационного синдрома.
Медицинская технология купирования посткастрационного синдрома в раннем послеоперационном периоде наиболее близка по сущности к проблеме лечения инертным газом ксенон острого и хронического стресса, возникающих в результате воздействия комплекса различных психотравмирующих факторов, а также предупреждения развития и лечения негативных последствий стресса, проявляющихся синдромом дезадаптации, психогенными реакциями, психосоматическими заболеваниями.
В основе технологии лежит применение лекарственного средства КсеМед (рег. № ЛС-000121) (ФС №2010/227 от 17.06.2010 «Метод коррекции острых и хронических стрессовых расстройств, основанный на ингаляции терапевтических доз ксенона марки КсеМед»). Показаниями к использованию медицинской технологии являются: коррекция эмоциональных, поведенческих и вегетативных стресс-индуцированных расстройств. Ксеноновая терапия обладает выраженным антистрессорным действием, проявляющимся в снижении уровня патологических адаптационных реакций (стресс, напряжение).
Ксенон обладает выраженным анальгетическим, седатирующим эффектом, не вызывает функциональной и психической зависимости, биологически инертен и быстро элиминируется из организма в неизменном виде (см. Метод коррекции острых и хронических стрессовых расстройств, основанный на ингаляции терапевтических доз ксенона марки КсеМед». // Коллектив авторов: Ушаков И.Б., Бубеев Ю.А., Кальманов А.С., Потапов В.Н., Потапов А.В. и др. Москва 2010. С. 3-18).
Техническим результатом настоящего изобретения является коррекция гормонального статуса, купирование симптомов посткастрационного синдрома, повышение качества жизни больных после выполнения радикальных операций у больных раком шейки матки в раннем послеоперационном периоде.
Поставленная цель достигается тем, что больным при поступлении в отделение определяют уровни пролактина, эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови для определения фоновых значений, далее за 72 часа до проведения хирургического вмешательства больным внутривенно однократно вводят 250 мг препарата «Омнадрен», затем через 4 дня после выполнения хирургического лечения определяют эти же показатели относительно фоновых значений и при повышении уровней пролактина, тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и понижении уровня эстрадиола в крови назначают семь сеансов ксенонтерапии, один раз в день, на фоне заместительной терапии андроген - депонированными препаратами.
Изобретение «Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста» является новым, так как оно неизвестно из уровня техники в области онкогинекологии для коррекции гормонального статуса у больных раком шейки матки репродуктивного возраста в раннем послеоперационном периоде.
Новизна изобретения заключается в том, что с целью коррекции гормонального статуса больным раком шейки матки после выполнения радикального хирургического лечения в объеме нервосберегающей экстирпации матки с придатками с верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией проводят курс восстановительной терапии ксеноном, позволяющей купировать симптомы посткастрационного синдрома и повысить качество жизни больных после выполнения радикальных операций.
Изобретение «Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских институтах, онкологических центрах.
«Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста» выполняется следующим образом.
Больным раком шейки матки при поступлении в гинекологическое отделение определяют уровень следующих гормонов в крови для определения фоновых значений: пролактин (ПЛ, мМЕ/л), эстрадиол (Е2, пмоль/л), тестостерон (ТСТ, нмоль/л), лютеинизирующий гормон (ЛГ, МЕ/л), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, МЕ/л).
Затем за 72 часа до проведения хирургического вмешательства больным внутривенно однократно вводят 250 мг препарата «Омнадрен».
Спустя 4 дня после выполнения хирургического лечения вновь определяют уровень тех же гормонов в крови. При повышении фоновых значений в крови уровней пролактина, тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, понижении уровня эстрадиола проводят семь сеансов ксенонтерапии один раз в день.
Перед проведением процедуры больной разъясняют методику проведения ингаляционной терапии ксеноном, свойства ксенона, противопоказания, возможные ощущения и осложнения. Для достижения положительного результата необходимым условием является достижение максимальной герметизации ингаляционного контура путем фиксации лицевой маски с помощью маскодержателя.
Процедура коррекции гормонального статуса у больных раком шейки матки репродуктивного возраста в раннем послеоперационном периоде осуществлялась у 40 больных в возрасте от 24 до 42 лет.
Всем больным были выполнены операции: нервосберегающая пангистерэктомия, тазовая лимфаденэктомия. На фоне заместительной терапии андроген-депонированным препаратом, больным проводилась терапия ксеноном для нормализации гормонального статуса.
В таблице 1 представлены результаты исследования гормонального статуса у одних и тех же женщин, больных раком шейки матки на этапах его коррекции.
Установлено, что через неделю после расширенной пангистерэктомии в крови больных произошли серьезные изменения в содержании гормонов. Так, уровень Е2 был снижен в 2, 1 раза, в то время как уровни ПЛ, ТСТ, ЛГ, ФСГ были повышены: ТСТ - в 3 раза, ЛГ - в 2, 4 раза, ФСГ - в 5, 9 раза, а также ПЛ в 1,4 раза.
Через 3 дня после окончания ксенонтерапии уровень эстрадиола в крови больных РШМ достоверно возрос в 2 раза, относительно этого показателя непосредственно после операции, на фоне снижения содержания ЛГ и ФСГ в 2, 1 и 2,7 раза соответственно. В этот срок исследования обнаружено достоверное падение уровня тестостерона в 3,6 раза, и пролактина - в 1, 3 раза.
Приводим конкретный пример выполнения «Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста».
Пример №1.
Пациентка М., 1974 г. р. Поступила в отделение гинекологии РНИОИ 24.01.2015 г с жалобами на периодические боли внизу живота, обильные гноевидные выделения из влагалища, контактные кровомазания.
1в2
x
0
Анамнез заболевания: в декабре 2014 г. появились контактные кровомазания из влагалища, перешедшие в спонтанные постоянные кровянистые выделения. Самостоятельно обратилась в ФГБУ РНИОИ МЗ РФ. Осмотрена онкогинекологом. Взята биопсия шейки матки: гистологическое исследование: №35236-237/16: пласты плоскоклеточной карциномы, с ороговением, высокодифференцированной, без подлежащей ткани. С диагнозом: рак шейки матки TNM гр 2, экзофитная форма - госпитализирована в отделение онкогинекологии для оперативного лечения.
Объективный статус: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, кожные покровы нормального цвета, сухие. Рост=164 см, вес=75 кг. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без патологических образований. АД 110/70 мм рт.ст., пульс 68 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, тоны сердца ритмичные, ясные. Язык влажный, чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.
Наружные половые органы без патологии. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, контактно кровоточит, на 5 часах эрозированный участок около 5 мм в диаметре. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, относительно подвижное, придатки не увеличены, своды свободны.
Психоэмоциональный статус: больная взволнована, замкнута, на вопросы отвечает неохотно, высказывает опасение о предстоящей операции и озабоченность диагнозом рак шейки матки.
Лабораторные данные при поступлении:
2
9
9
1. Общий анализ крови от 24.01.2015: гемоглобин - 159 г/л; эритроциты - 5,26⋅10/л; ЦП=0,81; лейкоциты - 5,09⋅10/л; тромбоциты - 202⋅10/л; СОЭ - 20 мм/час; п/яд - 9%; с/яд - 96%, моноциты - 11%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 33%.
2. Биохимический анализ крови от 24.01.2015: глюкоза - 6,02 ммоль/л; общий белок - 65, г/л; билирубин общий - 14,8 ммоль/л; АЛТ 10,8 МЕ/л; ACT 10,3 МЕ/л; амилаза крови 56 Ед/л; СРБ 1,40 мг/мл, мочевина 2,81 ммоль/л. креатинин 85 мкмоль/л.
3. Гормональный фон: ПЛ - 198 мМЕ/л; Е2 - 1008 пмоль/л; ТСТ - 4,1 нмоль/л; ЛГ - 7,7 МЕ/л; ФСГ - 5,6 МЕ/л.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 24.01.2015: структура миометрия шейки матки изменена, в нижнем и среднем сегментах гипоэхогенное объемное узлового строения новообразование. Размеры очага поражения 3,7×3,44×2 см, объем 27,47. Васкуляризация шейки матки: параметры MAC в нисходящих ветвях маточных артерий справа и слева до 35-40 см/с. Васкуляризация очага поражения: качественная - гипоинтенсивный кровоток, параметры внутриопухолевого кровотока MAC от 12 до 35 см/с.
25.01.2015 внутривенно однократно было введено 250 мг препарата «Омнадрен».
28.01.2015 г. выполнено хирургическое лечение в объеме: лапаротомия, висцеролиз, нервосберегающая экстирпация матки с придатками с верхней третью влагалища, тазовая лимфаденэктомия. Результат гистологического анализа: №51774-779/15: умереннодифференцированный рак с инвазией 4 мм, в лимфатических узлах и по линии резекции опухолевых клеток и метастазов нет.
Лабораторные данные спустя 4 дня после хирургического вмешательства, до проведения ксенонтерапии:
2
9
9
1. Общий анализ крови от 01.02.2015: гемоглобин - 129 г/л; эритроциты - 4,26⋅10/л; ЦП=0,78; лейкоциты - 10,44⋅10/л; тромбоциты - 332⋅10/л; СОЭ - 29 мм/час; п/яд - 20%; с/яд - 59%, моноциты - 12%; эозинофилы -, лимфоциты - 9%.
2. Биохимический анализ крови от 1.02.2015: глюкоза - 5,33 ммоль/л; общий белок - 60 г/л; билирубин общий - 10 ммоль/л; АЛТ 14,1 МЕ/л; ACT 12,5 МЕ/л; амилаза крови 54 Ед/л; СРБ 2,5 мг/мл, мочевина 6,3 ммоль/л, креатинин 62 мкмоль/л.
3. Гормональный фон: ПЛ - 292 мМЕ/л; Е2 - 456 пмоль/л; ТСТ - 12,9 нмоль/л; ЛГ - 18 МЕ/л; ФСГ - 32 МЕ/л.
Психоэмоциональное состояние: больную беспокоят озноб, головокружение, не связанные с переменой положения тела, приливы жара, отсутствие полноценного ночного сна, слабость, боль в области послеоперационной раны, апатия и сонливость в дневные часы.
Нейровегетативная оценка-35 баллов, психоэмоциональная - 16 баллов, что соответствует тяжелой форме посткастрационного синдрома.
Проведено семь ингаляций ксенон - кислородной смесью (02.02.2015 - 08.02.2015 г.) максимально достигнутый процент ксенона 25%, длительность процедур в среднем составила 20 минут, средний расход ксенона составил 1,9 л. Показатели гемодинамики и сердечного ритма не выходили за рамки физиологической нормы. Нарушений оксигенации во время проведения ингаляции не было.
Психоэмоциональный эффект достигнут после первого сеанса терапии, больная отмечала улучшение общего состояния и настроения, уменьшение болевых ощущений в области послеоперационной раны, нормализацию ночного сна после трех процедур, после курса терапии - повышение концентрации внимания и повышение активности, оптимизм и положительный настрой на продолжение лечения.
Лабораторные данные спустя 3 дня после завершения ксенонтерапии:
2
9
9
1. Общий анализ крови от 8.02.2015: гемоглобин - 124 г/л; эритроциты - 4,27⋅10/л; ЦП=0,82; лейкоциты - 6,79⋅10/л; тромбоциты - 351⋅10/л; СОЭ - 12 мм/час; п/яд - 9%; с/яд - 59%, моноциты - 10%; эозинофилы - 2, лимфоциты - 20%.
2. Биохимический анализ крови от 8.02.2015: глюкоза - 5,33 ммоль/л; общий белок - 63 г/л; билирубин общий - 12,2 ммоль/л; АЛТ 10,1 МЕ/л; ACT 10,5 МЕ/л; амилаза крови 52 Ед/л; СРБ 1,5 мг/мл, мочевина 3,3 ммоль/л, креатинин 52 мкмоль/л.
3. Гормональный фон: ПЛ - 200 мМЕ/л; Е2 - 960 пмоль/л; ТСТ - 3,0 нмоль/л; ЛГ - 8,9 МЕ/л; ФСГ - 6,1 МЕ/л.
Нейровегетативная оценка-12 баллов, психоэмоциональная - 8, что соответствует легкой степени посткастрационного синдрома. В ЭЭГ зафиксировано снижение дельта-активности, рост показателя мощности в бета-частотном диапазоне, что соответствует оптимальному активному бодрствованию человека.
В адъювантном режиме проведена сочетанно-лучевая терапия на область малого таза в полном объеме. Лечение перенесла удовлетворительно.
При контрольной явке 10.05.2016 г. состояние больной удовлетворительное, жалоб пациентка не предъявляет. Рост=164 см, вес=75 кг. Сознание ясное, кожные покровы бледные, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Лимфостаза нет. Молочные железы без особенностей. АД 110/70 мм рт.ст., пульс 74 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 14 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное. Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: культя влагалища сформирована, полностью эпителизирована, гладкая, макроскопически без признаков рецидива.
Данные СРКТ от 10.05.2016: в малом тазу патологические образования не лоцируются; забрюшинные лимфоузлы не увеличены.
Психоэмоциональное состояние: достаточный уровень социальной и семейной адаптации, работает, адекватно относится к перенесенному заболеванию, симптомов посткастрационного синдрома не отмечает.
Технико-экономическая эффективность «Способ коррекции гормонального статуса при посткастрационном синдроме у больных раком шейки матки репродуктивного возраста» заключается в нормализации гормонального статуса, регрессии клинических проявлений посткастрационного синдрома, нормализации нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений, повышении качества жизни больных инвазивным раком шейки матки после выполнения радикальных операций за счет использования терапии инертным газом ксенон в раннем послеоперационном периоде.