СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)АМИДОВ
METHOD OF PRODUCING N-(1,5,3-DITHIAZEPAN-3-YL)AMIDES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1)
Амиды с дитиазепановым заместителем могут найти применение в качестве биологически активных соединений [Z.Brzozowski, F.Saczewski, М.Gdaniec. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, №11, p.3673; R.B.Pawar, V.V.Mulwad. ХГС, 2004, №2, c.257], селективных сорбентов и экстрагентов благородных и драгоценных металлов (Ю.И.Муринов, В.Н.Майстренко, Н.Г.Афзалетдинова. Экстракция металлов S,N-органическими соединениями. М: Наука, 1993, 192 с).
Известен способ [В.В.Пакальнис, И.В.Зерова, С.И.Якимович и др. Гетероциклы на основе ароилуксусных альдегидов и SH-содержащих гидразидов. ЖОрХ, т.45, №2, 2009, с.296] получения 1,3,4-тиадиазепинов (2) взаимодействием гидразида 2-меркаптобензойной кислоты с ароилуксусными альдегидами при нагревании с выходами не более 56%.
Известным способом не могут быть получены N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).
Известен способ [W.Ried, R.Oxenius, W.Merkel. A new Principle for Preparation of Bicyclic Dithiazepine Systems. Angew. Chem. internal Edit. V.11, 1972, №6, p.511] получения 1,5,3-дитиазепиновой системы общей формулы (3) взаимодействием тетрагидропиримидинтиона с диацетиленидом ртути и арилизоцианатом в пиридине с выходами до 70%.
Известный способ не позволяет получать N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-амиды общей формулы (1).
3
2
Известен способ получения 1,5,3-дитиазепановой системы общей формулы (4) [A.Tsotinis, A.Eleutheriades, L.D.Bari, G.Pescitelli. A new, stereoselective, ring-forming reaction of 1,2-ethanedithiol with N-acylated Indoles. J. Org. Chem., 2007, 72, p.8928] взаимодействием N-ацилиндолов с 1,2-этандитиолом в присутствии BF·EtO с выходом не более 50%.
Известным способом не могут быть получены N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов общей формулы (1).
2
2
2
2
5
4
3
3
3
6
4
2
2
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,2-этандитиола [HS(CH)SH] с формальдегидом (CHO, 37%-ный водный раствор) при 20°C с последующим добавлением гидразида общей формулы RC(O)NHNH, где R=p-CHN, (СН)СО, о-CHOCH (изоникотингидразид, трет-бутилгидразинкарбоксилат, 2-метоксибензгидразид) в присутствии катализатора CuCl·2HO, взятыми в мольном соотношении RC(O)NHNH: 1,2-этандитиол: формальдегид: CuCl·2HO=10:10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:20:0.5, при температуре 75-85°C и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 44-52 ч. Выход N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амидов (1) составляет 68-86%. Реакция протекает по схеме:
2
N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды (1) образуются только лишь с участием гидразидов общей формулы RC(O)NHNH (изоникотингидразид, трет-бутилгидразинкарбоксилат, 2-метоксибензгидразид), формальдегида и 1,2-этандитиола. В присутствии других гидразидов (например, алкилгидразиды) целевые продукты (1) не образуются. В присутствии других α, ω-дитиолов (например, 1,4-бутандитиол, 1,6-гександитиол) или других альдегидов (например, уксусный, масляный) целевые продукты (1) не образуются. Изменение стехиометрического соотношения исходных реагентов в сторону увеличения или уменьшения содержания формальдегида или гидразида по отношению к исходному 1,2-этандитиолу приводит к снижению селективности реакции и выхода целевого продукта (1).
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl·2HO больше 0.7 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl·2HO менее 0.3 ммолей снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе.
Реакции проводили при температуре 75-85°C. При температуре выше 85°C (например, 100°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 75°C (например, 40°C) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали хлороформ, т.к. в нем хорошо растворимы исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа:
2
2
В предлагаемом способе в реакцию с 1,2-этандитиолом вовлекаются гидразиды, водный раствор формальдегида и каталитические количества CuCl·2HO. Реакция идет с селективным образованием целевых продуктов (1).
3
2
В известном способе в реакцию с 1,2-этандитиолом вовлекаются N-ацилиндолы в присутствии BF·EtO, позволяющие получать в условиях реакции 1,5,3-дитиазепановые системы общей формулы (4).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)амиды общей формулы (1).
Способ поясняется примерами.
2
2
Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, помещают 10 ммоль 1,2-этандитиола, 20 ммоль формальдегида и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре (~20°C). Затем в реактор добавляют 10 ммоль изоникотингидразида и 0.5 ммоль катализатора CuCl·2HO в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при температуре 80°C. Из реакционной массы выделяют N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)изоникотинамид (1а) с выходом 78%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
№ п/п
Исходный гидразид RC(O)NHNH<sub>2</sub>
Соотношение HS(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>SH:RC(O)NHNH<sub>2</sub>:CH<sub>2</sub>O:CuCl<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час
Выход (1), %
1
изоникотингидразид
10:10:20:0.5
48
78
2
-//-
10:10:20:0.7
48
86
3
-//-
10:10:20:0.3
48
68
4
-//-
10:10:20:0.5
52
81
5
-//-
10:10:20:0.5
44
73
6
трет-бутилгидразин-карбоксилат
10:10:20:0.5
48
84
7
2-метоксибензгидразид
10:10:20:0.5
48
75
Спектральные характеристики N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)изоникотинамид (Ia)
-1
1
13
+
6
2
2
6
отн.
10
13
3
2
Т.пл. 187-189°C. ИК-спектр, ν/см: 680, 1075, 1165, 1301, 1376, 1490, 1554, 1661, 1679, 2854-2924, 3188. Спектр ЯМР Н (δ, м.д., ДМСО-d): 3.04 (с, 4Н, СН(6,7)), 4.41 (с, 4Н, HC(2,4)); 7.70 (уш.с, 2Н, НС(12,14)); 8.72 (уш.с, 2Н, НС(11,15)); 9.61 (с, 1H, NH(8)); Спектр ЯМР С (δ, м.д., ДМСО-d): 36.19 (т, С(6,7)); 59.83 (т, С(2,4)); 122.00 (д, С(12,14)); 140.99 (д, С(10)); 150.60 (д, С(11,15)); 162.96 (с, С(9)). Масс-спектр, m/z (I, %): 256.522 (100) [М+H]. CHNSO. Вычислено (%): C, 47.03; Н, 5.13; N, 16.46; S, 25.11. Получено (%): С, 47.18; H, 4.94; N, 16.40; S, 25.22.
N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)трет-бутилкарбамат (Ib)
-1
1
13
+
+
6
3
2
2
6
отн.
9
18
2
2
2
Т.пл. 130-133°C. ИК-спектр, ν/см: 697, 834, 1051, 1133, 1234, 1364, 1479, 1730, 2851-2967, 3188. Спектр ЯМР Н (δ, м.д., ДМСО-d): 1.38 (с, 9Н, CH(12,13,14)); 2.99 (с, 4H, CH(6,7)), 4.20 (с, 4Н, НС(2,4)); 7.38 (с, 1H, NH(8)). Спектр ЯМР С (δ, м.д., ДМСО-d): 27.94 (с, С(12,13,14)); 34.74 (с, C(6,7)); 79.11 (с, С(11)); 60.39 (с, C(2,4)); 153.31 (с, C(9)). Масс-спектр, m/z (I, %): 289.433 (100) [М+K]; 273.475 (11) [M+Na]. CHNSO. Вычислено (%): C, 43.17; H, 7.25; N, 11.19; S, 25.61. Получено (%): C, 43.18; H, 7.74; N, 10.95; S, 25.22.
N-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-o-метоксибензоиламид (Ic)
-1
1
12
13
14
15
13
+
+
3
2
3
2
3
отн.
12
16
2
2
2
Т.пл. 102-105°C. ИК-спектр, ν/см: 740, 1005, 1100, 1265, 1370-1445, 1595, 1640, 2840, 2900, 3340. Спектр ЯМР Н (δ, м.д., CDCl): 3.13 (с, 4Н, СН(6,7)); 4.04 (с, 3H, CH(16)), 4.34 (с, 4H, HC(2,4)); 6.99 д (1H, Н, J=8.4); 7.07 т (1Н, Н, J=7.6); 7.46 т (1H, H, J=7.6); 8.16 д (1H, Н, J=6.4); 9.99 с (1Н, NH(8)). Спектр ЯМР С (δ, м.д., CDCl): 35.32 с (C(6,7)); 56.41 с (C(16)); 63.80 с (C(2,4)); 111.51 с (C(12)); 120.50 с (C(11)); 121.29 с (C(13)); 132.30 с (C(15)); 133.36 с (C(14)); 157.57 с (C(10)); 163.46 с (C(9)). Масс-спектр, m/z (I, %): 323.243 (100) [М+К]; 307.289 (25) [M+Na]. CHNSO. Вычислено (%): C, 50.68; H, 5.67; N, 9.85; S, 22.55. Получено (%): C, 50.48; H, 5.74; N, 9.98; S, 23.20.