Способ комбинированного лечения рака прямой кишки при поражении верхнеампулярного отдела прямой кишки с промежуточным и умеренным риском развития локорегионарного рецидива
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF RECTAL CANCER WITH LESIONS OF UPPER AMPULLAR RECTUM WITH INTERMEDIATE AND MODERATE RISK OF DEVELOPING LOCOREGIONAL RELAPSE

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения рака верхнеампулярного отдела прямой кишки.
Предоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) с последующей радикальной операцией является общепризнанным мировым стандартом в лечении местнораспространенного рака прямой кишки (РПК) [1, 2]. Так, в результате применения предоперационной ХЛТ снижается частота местных рецидивов и улучшается выживаемость больных РПК [3-5]. Вместе с тем, по данным Dutch ТМЕ Trial [6] в результате короткого курса предоперационной лучевой терапии по сравнению с только хирургическим лечением отмечалось увеличение количества поздних лучевых осложнений, таких как инконтиненция кала (62%), выделение из прямой кишки слизи (27%) и крови (11%). Кроме того, в ряде исследований [7, 8] после проведения предоперационной лучевой терапии было зафиксировано достоверное увеличение частоты сексуальных дисфункций и анальной инконтиненции, что в значительной мере снижало качество жизни больных РПК [9, 10]. Таким образом, в связи с риском развития лучевых реакций и осложнений применение ионизирующего излучения в рамках комбинированного лечения РПК, особенно при поражении верхнеампулярного отдела прямой кишки, ограничено, что побуждает к поиску новых вариантов противоопухолевого лечения.
2
2
4
любая
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения РПК (прототипом) является способ [11], включающий в себя 4 курса предоперационной химиотерапии по схеме: оксалиплатин в дозе 130 мг/м внутривенно капельно в 1 день, бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в суточной дозе 2000 мг/м, разделенной на 2 приема, per os с 1 по 14 дни (перерыв между курсами химиотерапии 7 дней) и радикальную операцию. Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных с высоким риском прогрессирования заболевания (вовлечение в процесс циркулярного края резекции, инфильтрация опухолью параректальной жировой клетчатки ≥5 мм, Т или ТN). При использовании данного способа комбинированного лечения РПК были получены обнадеживающие данные. Так, в результате предоперационной химиотерапии объективный ответ опухоли по клиническим данным достиг 66,7%, а частота полных морфологических регрессий составила 13,3%. Однако в 9,4% случаев завершить химиотерапию в полном объеме не удалось из-за развившихся токсических реакций и прогрессирования опухолевого процесса. Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречалась периферическая нейропатия (84,4%), тромбоцитопения (78,1%), снижение аппетита (68,8%), анемия (62,5%), общая слабость (59,4%) и др., при этом у 25% больных была зарегистрирована токсичность 3/4 степени. Кроме того, после химиотерапии у 1 (3,4%) больного произошла перфорация кишки, завершившаяся летальным исходом, и у 1 (3,4%) больного радикальная операция была выполнена позднее отведенных сроков (свыше 8 недель). Таким образом, предоперационная химиотерапия в запланированном объеме была проведена только у 84% больных. При анализе хирургического лечения отмечена, что радикальные операции (R0) выполнены у 90% больных, а послеоперационные осложнения развились у 43% больных, включая недостаточность анастомоза (27,8%), кишечную непроходимость (20%), раневой (23,3%) и тазовый (10%) сепсис, восходящую инфекцию мочеполовых путей (10%).
Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения рака верхнеампулярного отдела прямой кишки за счет сокращения количества осложнений после химиотерапии и снижения частоты послеоперационных осложнений.
2
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения рака прямой кишки при поражении верхнеампулярного отдела прямой кишки с промежуточным и умеренным риском развития локорегионарного рецидива, включающем проведение курсов предоперационной химиотерапии длительностью 14 дней каждый с использованием оксалиплатина в дозе 130 мг/м внутривенно капельно в 1 день и капецитабина в суточной дозе 2000 мг/м, разделенной на 2 приема, per os, проводят 3 курса химиотерапии, при этом инфузию оксалиплатина начинают в 08-00 и продолжают в течение 4 часов, а капецитабин принимают с интервалом в 12 часов, с 20-00 в 1-й день до 08-00 в 15-й день, перерыв между курсами химиотерапии составляет 6 дней.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
2
1
3
0
2
2
3
1
а) лечение проводится при поражении верхнеампулярного отдела прямой кишки с промежуточным (TN, TN) и умеренным (TN, TN) риском развития локорегионарного рецидива;
б) всего используют 3 курса предоперационной химиотерапии;
в) инфузия оксалиплатина начинается в 08-00 и продолжается в течение 4-х часов;
г) капецитабин принимается с интервалом в 12 часов, с 20-00 в 1-й день до 08-00 в 15-й день;
д) перерыв между курсами химиотерапии составляет 6 дней.
2
1
3
0
2
2
3
1
2
Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования, включающего магнитно-резонансную томографию органов малого таза (МРТ-ОМТ), фиброколоноскопию (ФКС), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ-ОБП) и рентгенографию органов грудной клетки (ОГК), определяют исходную распространенность опухолевого процесса. При выявлении поражения верхнеампулярного отдела прямой кишки с промежуточным (TN, TN) с умеренным (TN, TN) риском развития локорегионарного рецидива проводят 3 курса предоперационной химиотерапии, при этом используют оксалиплатин в дозе 130 мг/м, начало 4-часовой внутривенной инфузии в 08-00 в 1 день и капецитабин в суточной дозе 2000 мг/м, разделенной на 2 приема, per os, с интервалом в 12 часов, с 20-00 в 1-й день до 08-00 в 15-й день, перерыв между курсами химиотерапии 6 дней. После завершения предоперационной химиотерапии повторно проводят обследование в прежнем объеме для оценки объективного ответа опухоли, после чего выполняют радикальную операцию.
Обоснование способа: Выживаемость больных колоректальным раком напрямую зависит от распространенности опухолевого процесса. Так, при I стадии 5-летняя выживаемость достигает 93%, в случае выявления II стадии снижается до 72%, при III стадии не превышает 45%, а при IV стадии составляет всего лишь 8% [12].
При местнораспространенном РПК в последние годы с успехом применяется ХЛТ [3-5]. Показано, что в результате предоперационной ХЛТ с использованием фторпиримидинов и лейковорина у 50-60%) больных РПК уменьшается размер первичной опухоли и у 10-30% больных регистрируется полный патоморфологический ответ [4, 13]. При этом по данным мета-анализа [14] установлено, что у больных с регрессией опухоли на проведенное неоадъювантное лечение отмечается улучшение безрецидивной выживаемости.
Однако при поражении верхнеампулярного отдела прямой кишки применение ХЛТ лимитировано в связи с риском развития лучевых реакций и осложнений [6, 8], которые значительно снижают качество жизни больных. Исходя из этого, рассматриваются возможности использования предоперационного лечения без лучевой терапии.
С указанных позиций особого внимания заслуживает химиотерапия, так как после проведения ХЛТ прогрессирование в большинстве случаев происходит за счет гематогенного метастазирования и достигает 20-38% [15-17].
Как известно, предоперационная химиотерапия оказывает ранее воздействие на субклинические микрометастазы, позволяет уменьшить размеры первичной опухоли и повысить резектабельность. При этом у больных колоректальным раком химиотерапия в отличие от ионизирующего излучения не оказывает негативного влияния на работу сфинктерного аппарата прямой кишки [18]. Вместе с тем, предоперационная химиотерапия имеет недостатки, ограничивающие ее широкое применение (возможность прогрессирования опухоли в процессе лечения, повышение частоты послеоперационных осложнений и летальности).
В настоящее время в мировой литературе имеется ряд исследований по оценке эффективности и переносимости предоперационной химиотерапии у больных РПК. Следует отметить, что в большинстве случаев химиотерапия проводится с использованием фторпиримидинов и оксалиплатина, количество курсов химиотерапии варьирует от 4 до 6, а хирургическое лечение проводится через 4-8 недель после завершения предоперационной химиотерапии [19].
По данным исследования Schrag D. [16] было установлено, что в результате 6 курсов mFOLFOX-6 + бевацизумаб полная морфологическая регрессия опухоли составила 25%. Однако, в 6,3% случаев провести предоперационную химиотерапию в полном объеме не представилось возможным из-за развившихся сердечно-сосудистых осложнений (аритмия и стенокардия). При анализе выживаемости установлено, что прогрессирование в виде метастатического поражения легких развилось у 12,5% больных, а летальность составила 9,4%. Причинами смерти являлись послеоперационные осложнения (3,1%) и гематогенные метастазы (6,3%).
Аналогичные результаты были получены в исследовании Cercek А. [20], в котором после 4-6 курсов FOLFOX +/- бевацизумаб полная регрессия опухоли, подтвержденная морфологически, достигла 35%. Вместе с тем, через 1 год после предоперационной химиотерапии и радикальной операции в 16,7% случаев отмечалось прогрессирование в виде отдаленных метастазов в печень и легкие.
В исследовании Koizumi М. [17] в результате проведения 6 курсов предоперационной химиотерапии по схеме mFOLFOX-6 полный патоморфологический ответ опухоли составил 7,6%, а 3-летняя безрецидивная выживаемость больных достигла 77,5%. Несмотря на использование модифицированной схемы FOLFOX-6, провести химиотерапию в запланированном объеме из-за развившихся токсических реакций не удалось в 6,7% случаев. В целом нежелательные явления в процессе химиотерапии отмечены в 80% наблюдений. Наиболее часто встречались такие осложнения, как периферическая нейропатия (53,3%), лейкопения (36,7%), тошнота (33,3%), повышение трансаминаз (13,3%) и ладонно-подошвенный синдром (10%). При этом в 23,3% случаев лейкопения имела III-IV степень токсичности. Послеоперационные осложнения (степень ≥2 по классификации Clavien-Dindo) составили 20%, включая недостаточность анастомоза (13,6%), кишечную непроходимость (6,6%), нагноение раны (6,6%) и некроз стомы (3,3%), что потребовало повторных операций.
Особого внимания заслуживает исследование Hasegawa J. [21], в котором у больных РПК с высоким риском прогрессирования (Т4 или N+) проводилось 4 курса предоперационной химиотерапии по схеме XELOX + бевацизумаб. При этом у 28% больных химиотерапия в полном объеме не была завершена из-за токсических реакций и прогрессирования опухолевого процесса. Кроме того, в процессе химиотерапии у 16,7% больных потребовалась редукция дозы цитостатиков. Нежелательные явления химиотерапии были представлены следующим образом: гематологическая токсичность - анемия (44%) и нейтропения (28%); негематологическая токсичность - периферическая нейропатия (52%), артериальная гипертензия (20%) и кровотечение (16%). Следует отметить, что токсичность 3/4 степени была зарегистрирована у 28%» больных. При оценке клинического эффекта предоперационной химиотерапии выявлено снижение стадии опухолевого процесса по индексу Т (69,9%) и N (78,9%). Радикальные операции (R0) выполнены у 92% больных. Послеоперационные осложнения зафиксированы у 26,1% больных и включали: нагноение раны (17,4%), недостаточность анастомоза (4,3%), кишечную непроходимость (4,3%) и кровотечение (4,3%), по поводу чего проводились повторные оперативные вмешательства. Выраженная регрессия опухоли, подтвержденная морфологическим исследованием, зафиксирована у 21,7% больных, включая полную регрессию (pCR) - 4,3%. Период наблюдения за больными составил 31 месяц, при этом прогрессирование в виде отдаленного метастазирования выявлено у 21,7% больных.
2
1
3
0
2
2
3
1
В связи с тем, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки с промежуточным (TN, TN) и умеренным (TN, TN) риском развития локорегионарного рецидива, для снижения частоты нежелательных явлений без потери контроля над опухолью количество курсов химиотерапии было сокращено с 4-6-ти до 3-х. Кроме того, в отличие от прототипа [11] и других способов, известных в литературе [21, 22], при применении на предоперационном этапе химиотерапии с использованием оксалиплатина и капецитабина с целью уменьшения токсичности проводимого лечения нами используется следующие подходы:
1) повышение длительности инфузии оксалиплатина с 2-х до 4-х часов, что позволяет снизить частоту периферической нейропатии;
2) увеличение периода между началом введения оксалиплатина и капецитабина -в 1-й день химиотерапии 4-часовая инфузия оксалиплатина проводится с 08-00 до 12-00, а первая доза капецитабина принимается в 20-00 (через 8 часов после завершения введения оксалиплатина). Дальнейшее лечение капецитабином продолжают с интервалом в 12 часов, с 08-00 во 2-й день до 08-00 в 15-й день, перерыв между курсами химиотерапии составляет 6 дней. В результате использования подобной очередности и разрывов во введении препаратов побочные эффекты оксалиплатина и капецитабина не наслаиваются друг на друга, что препятствует развитию гематологической токсичности.
В рамках комбинированного лечения рака верхнеампулярного отдела прямой кишки сокращение количества курсов химиотерапии, увеличение длительности инфузии препаратов и временного интервала между введением препаратов позволяет улучшить переносимость предоперационной химиотерапии за счет снижения токсического воздействия цитостатиков на организм больного, в результате чего обеспечивается гладкое и безопасное течение послеоперационного периода. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии (2 и менее) с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам - ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локорегионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [16]. В связи с этим для оптимального канцероцидного воздействия на опухоль с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 6 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений.
Клинический пример 1
3
0
0
Больная Л., 65 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки, mrTNM. Гистологическое заключение - аденокарцинома прямой кишки высокой степени дифференцировки. По данным МРТ-ОМТ (24.01.2019) на расстоянии 10 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде циркулярного утолщения стенок прямой кишки общей протяженностью 55 мм с распространением на зону ректосигмоидного перехода и сужением просвета кишки, увеличенных лимфатических узлов в параректальной клетчатке не определяется. Проведено комбинированное лечение заявленным способом: 28.01.2019-11.02.2019, 18.02.2019-04.03.2019, 11.03.2019-25.03.2019 использовались курсы химиотерапии, включающие оксалиплатин в дозе 210 мг, начало 4-часовой внутривенной инфузии в 08-00 в 1 день и капецитабин в суточной дозе 3200 мг, разделенной на 2 приема, per os, с интервалом в 12 часов, с 20-00 в 1-й день до 08-00 в 15-й день. Предоперационную химиотерапию больная перенесла удовлетворительно, побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (23.04.2019) выявлена частичная регрессия - опухоль в прямой кишке уменьшилась до 10 мм. В плановом порядке 25.04.2019 выполнена операция передняя резекция прямой кишки. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в течение 13 месяцев данных за местный рецидив и прогрессирование опухолевого процесса не выявлено.
Клинический пример 2
3
1
0
Больной Т., 56 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки, mrTNM. Гистологическое заключение - аденокарцинома умеренной степени дифференцировки. По данным МРТ-ОМТ (29.11.2018) в верхнеапулярном отделе прямой кишки определяется объемное образование протяженностью 59 мм, которое циркулярно поражает стенку кишки, в параректальной клетчатке определяются множественные лимфатические узлы с признаками метастатического поражения максимальным размером 17×22 мм. Проведено комбинированное лечение заявленным способом: 05.12.2018-19.12.2018, 26.12.2018-09.01.2019, 16.01.2019-30.01.2019 использовались курсы химиотерапии, включающие оксалиплатин в дозе 230 мг, начало 4-часовой внутривенной инфузии в 08-00 в 1 день и капецитабин в суточной дозе 3600 мг, разделенной на 2 приема, per os, с интервалом в 12 часов, с 20-00 в 1-й день до 08-00 в 15-й день. Предоперационную химиотерапию больной перенес удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (22.02.2019) зафиксирована частичная регрессия - опухоль в верхнеампулярном отделе прямой кишки уменьшилась до 32 мм, лимфатические узлы сократились до 11x14 мм. В плановом порядке 27.02.2019 больному выполнена операция - передняя резекция прямой кишки. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационый период протекал гладко, без осложнений. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в течение 15 месяцев после операции данных за прогрессирование заболевания не получено.
2
1
3
0
2
2
3
1
Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным раком верхнеампулярного отдела прямой кишки, из них мужчин - 4 (40%) и женщин - 6 (60%). Средний возраст больных составил 62 года. Исходная распространенность опухолевого процесса: 5 (50%) больных с промежуточным риском (TN, TN) и 5 (50%) больных с умеренным риском (TN, TN). Предоперационная химиотерапия в запланированном объеме была проведена у всех больных (100%). Непосредственная эффективность химиотерапии была достаточно высокая - снижение стадии заболевания (downstaging) зафиксировано у 8 (80%) больных. Переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения I степени (10%)), которая носила нестойкий характер, не требовала медикаментозной коррекции, не препятствовала проведению химиотерапии и не влияла на сроки начала хирургического лечения. Через 3-4 недели после завершения химиотерапии у всех больных (100%) было проведено радикальное хирургическое лечение (R0) - передняя резекция прямой кишки. В послеоперационном периоде у 1 (10%) больного зафиксировано нагноение раны. Послеоперационной летальности не было. При патоморфологическом исследовании удаленного макропрепарата установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 5 (50%) случаях, II степени в 4 (40%) случаях и I степени в 1 (10%) случае. Период динамического наблюдения за больными составил 15 месяцев, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения рака верхнеампулярного отдела прямой кишки за счет сокращения количества нежелательных явлений химиотерапии и снижения частоты послеоперационных осложнений.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания
1. Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R. et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial // Lancet. 2009; 373: 811-820.
2. Oronsky В., Reid Т., Larson C, Knox S.J. Locally advanced rectal cancer: The past, present, and future // Semin Oncol. 2020 Feb;47(1):85-92. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.02.001.
3. McCarthy K., Pearson K., Fulton R., Hewitt J. Pre-operative chemoradiation for non-metastatic locally advanced rectal cancer // Cochrane Database Syst. Rev., 2012;12:CD008368. DOI: 10.1002/14651858.CD008368.pub2.
4. Ferrari L., Fichera A. Neoadjuvant chemoradiation therapy and pathological complete response in rectal cancer // Gastroenterol. Rep.2015; 3(4): 277-88. doi: 10.1093/gastro/gov039.
5. Расулов A.O., Мамедли 3.3., Кузьмичев Д.В. с соавт. Органосохраняющее лечение рака прямой кишки // Онкологическая колопроктология. 2016; 6(4): 13-17. doi.org/10.17650/2220-3478-2016-6-4-13-17.
6. Peeters K.C., van de Velde C.J., Leer J.W. et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients - a Dutch colorectal cancer group study // J. Clin. Oncol. 2005 Sep l;23(25):6199-206. doi: 10.1200/JCO.2005.14.779.
7. Marijnen C, van de Velde C, Putter H. et al. Impact of short-term preoperative radiotherapy on health-related quality of life and sexual functioning in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial // J Clin Oncol. 2005; 23(9): 1847-58.
8. Stephens R.J., Thompson L.C., Quirke P. et al. Impact of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients quality of life: data from the Medical Research Council CR07/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial // J. Clin. Oncol. 2010 Sep 20;28(27):4233-9. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5264
9. Nishizawa Y., Saito N., Fujii S. et al. Association between anal function and therapeutic effect after preoperative chemoradiotherapy followed by intersphincteric resection // Dig Surg. 2012;29:439-445.
10. Deng Y., Chi P., Lan P. et al. Neoadjuvant modified FOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: final results of the Chinese FOWARC trial // J Clin Oncol. 2019; 37: 3223-3233.
11. Uehara K., Hiramatsu K., Maeda A. et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer: N-SOG 03 phase II trial // Jpn J Clin Oncol. 2013; 43(10):964-71. doi: 10.1093/jjco/hyt115.
12. Каприн А.Д., Старинский В.В, Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). - Москва, 2019. - 250 с.
13. Rodel С, Graeven U., Fietkau R. et al. German Rectal Cancer Study Group.Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2015; 16(8):979-989. doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00159-X.
14. Lee Y., Hsieh C, Chuang J. Prognostic significance of partial tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: a meta-analysis // Dis Colon Rectum. 2013; 58(9):1093-101. doi: 10.1097/DCR.0b013e318298e36b.
15. Bosset J., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. EORTC Radiotherapy Group Trial 22921 // N Engl J Med. 2006; 14(355):1114-23.
16. Schrag D., Weiser M.R., Goodman K.A. et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial // J. Clin. Oncol. 2014 Feb 20;32(6):513-8. doi: 10.1200/JCO.2013.51.7904.
17. Koizumi M, Yamada Т., Shinji S. et al. Feasibility of Neoadjuvant FOLFOX Therapy Without Radiotherapy for Baseline Resectable Rectal Cancer // In Vivo. 2018 Jul-Aug; 32(4):937-943. doi: 10.21873/invivo. 11332.
18. Nishizawa Y., Fujii S., Saito N. et al. Differences in tissue degeneration between preoperative chemotherapy and preoperative chemoradiotherapy for colorectal cancer // Int J Colorectal Dis. 2012; 27: 1047-1053.
19. Sakuyama N., Kojima M, Kawano S. et al. Area of residual tumor is a robust prognostic marker for patients with rectal cancer undergoing preoperative therapy // Cancer Sci. 2018 Mar; 109(3):871-878. doi: 10.111 l/cas.13521.
20. Cercek A., Weiser M.R., Goodman K.A. et al. Complete pathologic response in the primary of rectal or colon cancer treated with FOLFOX without radiation // Journal of Clinical Oncology. 2010, 28:15 suppl, 3649-3649.
21. Hasegawa J., Nishimura J., Mizushima T. et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for high-risk localized rectal cancer // Cancer Chemother Pharmacol. 2014 May; 73(5): 1079-87. doi: 10.1007/s00280-014-2417-9.
22. Jalil O., Claydon L., Arulampalam T. Review of Neoadjuvant Chemotherapy Alone in Locally Advanced Rectal Cancer // J Gastrointest Cancer. 2015 Sep; 46(3):219-36. doi: 10.1007/sl2029-015-9739-7.