РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ АВЕЛУМАБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ
AVELUMAB DOSING MODE FOR TREATMENT OF MALIGNANT NEOPLASM

Область техники, к которой относится изобретения
Настоящее изобретение относится к режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования. В частности, изобретение относится к улучшенным режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и PD-1 лиганды 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2, соответственно) осуществляют интегральные роли в регуляции иммунного ответа. При экспрессии на активированных Т25 клетках, PD-1 активируется с помощью PD-L1 (также известен как В7-Н1) и PD-L2 экспрессируется стромальными клетками, опухолевыми клетками или обеими видами клеток, инициируя Т-клеточную гибель и локализируя подавление иммунного ответа (Dong и др., Nat Med 1999; 5: 1365-69; Freeman и др., J Exp Med 2000; 192: 1027-34), потенциально обеспечивая иммунно-толерантную окружающую среду для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может усиливать локальные Т30 клеточные ответные реакций и опосредовать противоопухолевую активность на неклинических моделях у животных (Iwai Y, и др., Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 12293-97).
Авелумаб представляет собой полностью человеческое mAb изотипа IgG1, которое специфически нацеливает и блокирует PD-L1. Авелумаб является международным непатентованным названием (INN) для моноклонального антитела к PD-L1 MSB0010718C и его полноразмерные последовательности тяжелых и легких цепей было описаны в WO 2013079174, где оно обозначается как А09-246-2. Гликозилирование и усечение С-концевого лизина в его тяжелой цепи описано в WO 2017097407. Авелумаб был клинически разработан для лечения карциномы из клеток Меркеля (МСС), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), уротелиальной карциномы (UC), почечно-клеточной карциномы (RCC) и различных других злокачественных состояний согласно режимам дозирования 10 мг/кг 1 раз 12 недели (Q2W).
Сущность изобретения
trough
Настоящее изобретение относится к режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования. В частности, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение пациенту авелумаба согласно режиму дозирования, которая обеспечивает более высокую экспозицию, как изменяется с помощью C или других подходящих PK параметров, у пациента, по сравнению с существующим в настоящее время режимом дозирования 10 мг/кг 1 раз в 2 недели, которая используется в клинических исследованиях.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 5-10 мг/кг 1 раз в неделю. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет 5 мг/кг 1 раз в неделю, 6 мг/кг 1 раз в неделю, 7 мг/кг 1 раз в неделю, 8 мг/кг 1 раз в неделю, 9 мг/кг 1 раз в неделю или 10 мг/кг 1 раз в неделю. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 5 мг/кг 1 раз в неделю, 8 мг/кг 1 раз в неделю или 10 мг/кг 1 раз в неделю. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 10 мг/кг 1 раз в неделю. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи и рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Предпочтительно, режим дозирования составляет 13, 15, 17 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 15 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 20 мг/кг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 15-30 мг/кг 1 раз /3 недели. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29 или 30 мг/кг 1 раз /3 недели. Предпочтительно, режим дозирования составляет 15, 20, 25 или 30 мг/кг 1 раз /3 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 15, 20 или 25 мг/кг 1 раз /3 недели. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 20 мг/кг 1 раз /3 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования X мг/кг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением Y мг/кг 1 раз /2 недели, где X составляет 5-20, Y составляет 10-20, n составляет 6, 12 или 18. В одном аспекте этого варианта осуществления, n составляет 12. В другом аспекте варианта осуществления, n составляет 6. В другом аспекте варианта осуществления, и в комбинации с любым другим аспектом этого варианта осуществления, X составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 18, 19 или 20. Предпочтительно, X составляет 5, 10, 15 или 20. Более предпочтительно, X составляет 5, 10, или 15. Еще более предпочтительно, X составляет 10. В другом аспекте варианта осуществления, и в комбинации с любым другим аспектом этого варианта осуществления, Y составляет 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20. Предпочтительно, Y составляет 10, 15 или 20. Более предпочтительно, Y составляет 10. В другом аспекте этого варианта осуществления, и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В некоторых вариантах осуществления, фиксированная доза может использоваться вместо дозы в мг/кг, указанной выше. Корреляция между дозой в мг/кг и фиксированной дозой может быть осуществлена, например, следующим образом: 5 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 500 мг; 10 мг/кг составляет приблизительно 800 мг; 11 мг/мг составляет приблизительно 900 мг; 15 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 1240 мг; 20 мг составляет приблизительно фиксированную дозу 1600 мг и 30 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 2400 мг. Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, вышеуказанные варианты осуществления изобретения, основанные на режиме дозирования авелумаба в мг/кг, могут быть заменены соответствующим фиксированным режимом дозирования, как описано в настоящей заявке.
В других вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту в соответствии с фиксированным режимом дозирования авелумаба. В одном аспекте осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400-800 мг 1 раз в неделю. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг или 800 мг 1 раз в неделю. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз в неделю. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 880-1600 мг 1 раз /2 недели. Предпочтительно фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 880 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200-2400 мг 1 раз /3 недели, предпочтительно 1200 мг 1 раз /3 недели. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг или 2400 мг 1 раз /3 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг 1 раз /3 недели. В другом аспекте варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет 400-1600 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800-1600 мг 1 раз /2 недели, где n составляет 6, 12 или 18. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800 мг фиксированная доза 1 раз /2 недели. Еще более предпочтительно, n составляет 12. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400-800 мг 1 раз /2 недели. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг 750 мг или 800 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления, и в комбинации с другими аспектами этого не противоречащего варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой NSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования, который включает введение пациенту авелумаба в соответствии с режимом дозирования, как описано в любом из предшествующих вариантах осуществления, где пациент имеет TPS PD-L1 экспрессии 1% и выше, 5% и выше, 10% и выше, 20% и выше, 30% и выше, 40% и выше, 50% и выше, 60% и выше, 70% и выше, 80% и выше 95% и выше, или 95% и выше. Предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 20% и выше. Более предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 50% и выше.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту в соответствии с режимом дозирования, выбранным из группы, включающей 800 мг 1 раз в неделю в течение 12 недель с последующим введением 800 мг 1 раз /2 недели, 10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 1200 мг 1 раз /3 недели, и где шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли составляет 5% и выше, 20% и выше, 50% и выше или 80% и выше. Предпочтительно, шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли составляет 20% и выше. Более предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 50% и выше. В одном аспекте этого варианта осуществления и злокачественное новообразование выбирают из NSCLC, рака уротелия, RCC, рака яичников, рака головы и шеи и рака желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой NSCLC.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования, который включает введение пациенту авелумаба в соответствии с режимом дозирования, как описано в любом из предшествующих вариантах осуществления, дополнительно, который включает введение пациенту по меньшей мере одного второго противоракового лечения. В аспекте этого варианта осуществления, способ дополнительно включает введение одного или двух вторых противораковых лечений. Предпочтительно, второе противораковое лечение выбирают из группы, включающей VEGFR антагонист, анти-4-1ВВ антитело анти-ОХ-40 антитело, анти-MCSF антитело, конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC) на основании анти-PTK-7 антитела, где загруженное лекарственное средство представляет собой противоопухолевое средство, IDO1 антагонист, ALK антагонист, противораковую вакцину, лучевую терапию и стандартное лечение злокачественных новообразований для релевантного типа опухоли. Предпочтительно, VEGFR антагонист представляет собой акситиниб, анти-4-1ВВ антитело представляет собой PF0582566, антиОХ-40 антитело представляет собой PF4518600, анти-MCSF антитело представляет собой PF-0360324, ALK антагонист представляет собой кризотиниб или лорлатиниб (PF-06463922) и ADC на основании анти-PTK7 антитела представляет собой PF-06647020.
Краткое описание фигур и иллюстраций
trough
На Фиг. 1 представлены C отн. ORR кривой для 88 пациентов в фазе III МСС исследований.
trough
На Фиг. 2. представлены C отн. ORR кривой для 156 пациентов в фазе III первой линии NSCLC пациентов
trough
На Фиг. 3 представлены C отн. ORR кривой для 184 пациентов в фазе I, второй линии NSCLC пациентов.
0-336ч
На Фиг. 4А и Фиг. 4В представлены графики плотности распределения, на которых показано распределение AUC (мкг/мл) после введения 10 мг/кг 1 раз /2 недели и фиксированного дозирования 800 мг 1 раз /2 недели, используя PK SS модель для все популяции (Фиг. 4А) и разделенные на квартили по весу (Фиг. 4В)
0-336ч
На Фиг. 5А и Фиг. 5В представлены диаграммы типа «ящик с усами», на которых показано AUC (мкг/мл) после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели, используя PK SS модель для все популяции (Фиг. 5А) и разделенные на квартили по весу (Фиг. 5В)
На Фиг. 6 представлен график плотности распределения средней вероятности наилучшего общего ответа (BOR) в стимулированных исследованиях с метастатическим МСС (mMCC) на основании PK CYCLE модели, для дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и дозы 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 7 представлена диаграмма типа «ящик с усами» средней вероятности BOR в стимулированных исследованиях с UC для дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 8А и Фиг. 8В представлены график плотности распределения (Фиг. 8А) и диаграммы типа «ящик с усами» (Фиг. 8В), используя PK CYCLE модель, на которых показано вероятность проявления иммуноопосредованного нежелательного явления (irAE) после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 9А и Фиг. 9В представлены график плотности распределения (Фиг. 9А) и диаграмма типа «ящик с усами» (Фиг. 9В), используя PK SS модель, на которых показано вероятность проявления irAE после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
Подробное описание изобретения
trough
max
Как используется в настоящей заявке, такие термины, как "площадь под кривой" (AUC), C, C, "наилучший общий ответ" (BOR), "суммарная частота ответа" (ORR), 1 раз в неделю, 1 раз /2 недели, 1 раз /3 недели, имеют значение, как они обычно понимаются квалифицированным специалистом в данной области техники.
Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое лечение" относится к любому стандартному лечению злокачественных новообразований для любых релевантных типов опухолей или введению любого отдельного лекарственного средства, любых комбинаций с фиксированными дозами двух или более отдельных лекарственных средств, отличающихся от стандартного лечения злокачественного новообразования, документально подтвержденного в данной области техники как имеющего или потенциально имеющего эффект для лечения злокачественного новообразования или релевантных типов опухолей.
Как используется в настоящей заявке, термин "стандартное лечение злокачественных новообразований" относится к любому нехирургическому лечению любого конкретного типа опухоли, как предлагается в Руководстве NCCN версия 1, 2017 г. Для ясности, такое стандартное лечение злокачественных новообразований может представлять собой облучение или введение отдельного лекарственного средства, комбинаций с фиксированными дозами двух или более отдельных лекарственных средств или комбинации двух или более отдельных лекарственных средств, при условии, что стандартное лечение злокачественных новообразований уже не содержит какого-либо антагониста PD-1 или PD-L1.
Как используется в настоящей заявке термин "отдельное лекарственное средство" обозначает любую композицию, которая содержит отдельное вещество в качестве единственного активного фармацевтического компонента в композиции.
Как используется в настоящей заявке, термин "шкала пропорции опухоли" или "TPS", как используется в настоящей заявке, относится к проценту жизнеспособных опухолевых клеток, проявляющих частичное или полное мембранное окрашивание при иммуногистохимическом тестировании образца. "Шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли" используется в настоящей заявке по отношению к проценту жизнеспособных опухолевых клеток, проявляющих частичное или полное мембранное окрашивание при иммуногистохимическом тестировании PD-L1 экспрессии образца. Типичные образцы включают, но не ограничиваясь только ими, биологический образец, образец ткани, зафиксированный в формалине и залитый парафином (FFPE) образец ткани человека и зафиксированный в формалине и залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани человека. Типичные иммуногистохимические тестирования PD-L1 экспрессии включают, но не ограничиваясь только ими, PD-L1 IHC 22С3 PharmDx (утвержденный FDA, Daco), исследование Ventana PD-L1 SP263, и тесты, описанные в РСТ/ЕР2017/073712.
"Введение" и "лечение", как оно применяется по отношению к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости, относится к контактированию экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического средства или композиции с животным, человеком, субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Лечение клетки охватывает контактирование реагента с клеткой, а также контактирование реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой. "Введение" и "лечение" также обозначает лечение в условиях in vitro и ex vivo, например, клетки, с применением реагента, диагностического, связывающего соединения, или с помощью другой клетки. Термин "субъект" включает любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (например, крысу, мышь, собаку, кошку и кролика) и наиболее предпочтительно человека. "Лечение", как используется в клинических условиях, предназначено для получения благоприятных или желательных клинических результатов. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, один или несколько следующих параметров: уменьшение пролиферации (или разрушение) опухолевых или злокачественных клеток, ингибирование метастазирования опухолевых клеток, сокращение или уменьшение размера опухоли, ремиссию заболевания (например, злокачественного новообразования), уменьшение симптомов, обусловленных заболеванием (например, злокачественным новообразованием), улучшения качества жизни субъектов, страдающих от заболевания (например, злокачественного новообразования), снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания (например, злокачественного новообразования), замедление прогрессирование заболевания (например, злокачественного новообразования), лечение заболевания (например, злокачественного новообразования), и/или пролонгирование выживания пациентов, имеющих заболевание (например, злокачественное новообразование).
"Антитело" представляет собой молекулу иммуноглобулина, способную специфически связывать мишень, такую как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.д., с помощью по меньшей мере одного сайта распознавания антигена, расположенном на вариабельном участке молекулы иммуноглобулина. Как используется в настоящей заявке, термин охватывает не только поликлональные или моноклональные антитела, а также их антигенсвязывающие фрагменты (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одну цепь (scFv) и домен антитела (включая, например, акулие и верблюжие антитела), и слитые белки, содержащие антитело и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена. Антитело включает антитело любого класса, такого как IgG, IgA или IgM (или его подкласса), и антитело не должно быть какого-либо предпочтительного класса. В зависимости от аминокислотной последовательности константной области их тяжелых цепей, иммуноглобулины могут быть разделены на различные классы. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные области тяжелых целей, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов, называются альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Хорошо известны субъединичные структуры и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов.
Термин "антигенсвязывающий фрагмент" или "антигенсвязывающая часть" антитела, как используется в настоящей заявке, относится к одному или нескольким фрагментам интактного антитела, который(е) сохраняет(ют) способность специфически связываться с данным антигентом (например, PD-L1). Антигенсвязывающие функции антитела могут быть осуществлены фрагментами интактного антитела. Примерами связывающих фрагментов, которые охватываются термином "антигенсвязывающий фрагмент" антитела, включают Fab; Fab'; F(ab')2; Fd фрагмент, состоящий из VH и СН1 доменов; Fv фрагмент, состоящий из VL и VH доменов одного плеча антитела; фрагмент антитела с единичным доменом (dAb) (Ward и др., Nature 341: 544-546, 1989), и выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR).
Антитело, конъюгат антитела или полипептид, который "избирательно связывается" или "специфически связывается" (используются взаимозаменяемо в настоящей заявке) с мишенью (например, PD-L1 белком) представляют собой термин, который хорошо известен в данной области техники, и способы определения такого предпочтительного или избирательного связывания также хорошо известны в данной области техники. Молекула считается такой, что проявляет "специфическое связывание" или "избирательное связывание", если она реагирует или ассоциирует более часто, более быстро, с большей продолжительностью и/или с  аффинностью с предпочтительной клеткой или веществом, чем она это осуществляет с альтернативными клетками или веществами. Антитело "специфически связывается" или "избирательно связывается" с мишенью, если оно связывается с  аффинностью, авидностью, более легко, и/или с  продолжительностью, чем оно связывается с другими веществами. Например, антитело, которое специфически или избирательно связывается с PD-L1 эпитопом, представляет собой антитело, которое связывается с этим эпитопом с  аффинностью, авидностью, более легко, и/или с  продолжительностью, чем оно связывается с другими PD-L1 эпитопами или не-PD-L1 эпитопами. Также при понимании этого определения подразумевается, что, например, антитело (или часть или эпитоп), которое специфически или избирательно связывается с первой мишенью, может или не может специфически или избирательно связываться со второй мишенью. Как таковое, "специфическое связывание" или "избирательное связывание" не обязательно предусматривает (хотя оно может включать) исключительное связывание. Как правило, но не является обязательным, ссылка на связывание обозначает избирательное связывание.
"Вариабельный участок" антитела относится к вариабельному участку легкой цепи антитела или к вариабельному участку тяжелой цепи антитела, либо отдельно или в комбинации. Как известно в данной области техники, вариабельные участки тяжелой и легкой цепи каждый состоит из четырех каркасных участков (FR), соединенных с помощью трех участков, определяющих комплементарность (CDR), также известных как гипервариабельные участки. CDR в каждой цепи удерживаются совместно в тесной близости с помощью FR и с CDR из другой цепи, способствуя образованию антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере две технологии для определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой вариабельности последовательностей (то есть, Kabat и др. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5oe изд., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al-lazikani и др., 1997, J. Molec. Biol. 273: 927-948). Как используется в настоящей заявке, CDR может относится к CDR, определенных с помощью любого подхода или комбинации обоих этих подходов.

"CDR" вариабельного домена представляют собой аминокислотные остатки в пределах вариабельного участка, которые идентифицированы с соответствии с определениями Кабат, Чотия (Chothia), аккумуляции обоих Кабат и Чотиа, AbM, контактирования и/или конформационными определениями или любого способа определения CDR, хорошо известного в данной области техники. CDR антител могут быть идентифицированы в качестве гипервариабельных участков, изначально определенных Kabat и др. См., например, Kabat и др., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5oe изд., Public Health Service, NIH, Washington D.C. Положения CDR также могут быть идентифицированы в качестве структур структурной петли, описанных Chothia и другими. См., например, Chothia и др., Nature 342: 877-883, 1989. Другие подходы для идентификации CDR включают "определение AbM," которое является компромиссным между Кабат и Чотиа и его получают с использованием программного обеспечения моделирования AbM антитела Oxford Molecular (в настоящее время Accelrys), или "контактного определения" CDR на основании наблюдаемых антигенных контактов, указанных в MacCallum и др., J. Mol. Biol., 262: 732-745, 1996. В другом подходе, который обозначается в настоящей заявке как "конформационное определение" CDR, положения CDR могут быть идентифицированы в качестве остатков, которые осуществляют энтальпийные вклады в связывание антигена. См., например, Makabe и др., Journal of Biological Chemistry, 283: 1156-1166, 2008. Также другие определения границ CDR могут не строго соответствовать одному из вышеуказанных подходов, но никогда не перекрываются по меньшей мере с частью CDR Кабат, хотя они могут быть более короткими или длинными с учетом предсказаний или экспериментальных данных, что конкретные остатки или группы остатков или даже целые CDR не оказывают существенного влияния на связывание антигена. Как используется в настоящей заявке, CDR может относится к CDR, определенными с помощью любого подхода, известного в данной области техники, включая комбинации подходов. Способы, используемые в настоящей заявке, могут применять CDR, определенные в соответствии с любыми из этих подходов. Для любого данного варианта осуществления, включающего более одного CDR, CDR могут быть определены в соответствии с любым из Кабат, Чотиа, удлинения, AbM, контактирования и/или конформационных определений.
"Выделенное антитело" и "выделенный фрагмент антитела" относится к очищенному состоянию и в таком контексте обозначает, что указанная молекула по существу не содержит других биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы, или другого материала, такого как клеточный дебрис и ростовая среда. В целом, термин "выделенный" не предназначенный для обозначения полного отсутствия такого материала или отсутствия воды, буферов или солей, за исключением тех случаев, когда они присутствуют в количествах, существенно влияющих на экспериментальное или терапевтическое применение связывающего соединения, как описано в настоящей заявке.
"Моноклональное антитело" или "mAb" или "Mab", как используется в настоящей заявке, относится к популяции существенно гомогенных антител, то есть, молекулы антител, составляющие популяцию, являются идентичными по аминокислотной последовательности, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые могут присутствовать в небольших количествах. В отличие от этого, общепринятые препараты (поликлональных) антител типично включают множество различных антител, имеющих различных аминокислотные последовательности в их вариабельных доменах, в особенности их CDR, которые часто являются специфическими в различным эпитопам. Модификатор "моноклональное" указывает на характеристику антитела, что оно было получено из по существу гомогенной популяции антител и не должен истолковываться как требование получения антитела с помощью какого-либо конкретного способа. Например, моноклональные антитела, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены с помощью гибридомного метода, впервые описанного Kohler и др. (1975) Nature 256: 495, или могут быть получены с помощью методов рекомбинантных ДНК (см., например, патент США №4,816,567). "Моноклональные антитела" также могут быть выделены из фаговых библиотек антител, используя технологии, описанные, например, в Clackson и др. (1991) Nature 352: 624-628 и Marks и др. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597. См. также Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731.
"Химерное антитело" относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи является идентичной с или гомологичной последовательностям в антителе, имеющим происхождение из определенных видов (например, человека) или принадлежащим к определенному классу или подклассу антител, в то время как оставшаяся (оставшиеся) часть(и) является(ются) идентичными с или гомологичными соответствующим последовательностям в антителе, имеющим происхождение из других видов (например, мыши) или принадлежащим к другому классу или подклассу антител, а также к фрагментам таких антител, до тех пор, пока они проявляют желательную биологическую активность.
"Человеческое антитело" относится к антителу, которое содержит только последовательности белка иммуноглобулина человека. Человеческое антитело может содержать мышиные углеводные цепи, если оно получено в мыши, в мышиной клетке или в гибридоме, имеющей происхождение из мышиной клетки. Аналогичным образом, "мышиное антитело" или "крысиное антитело" относится к антителу, которое содержит только последовательности мышиных или крысиных иммуноглобулинов, соответственно.
"Гуманизированное антитело" относится к формам антител, которые содержат последовательности из нечеловеческих (например, мышиных) антител, а также антител человека. Такие антитела содержат минимальную последовательность, имеющую происхождение из нечеловеческого иммуноглобулина. В целом, гуманизированное антитело будет содержать по существу все из по меньшей мере одного, и типично двух, вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют таким петлям нечеловеческого иммуноглобулина и все или по существу все из FR участков представляют собой такие участки последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также будет содержать по меньшей мере часть константного участка иммуноглобулина (Fc), типичного такого из иммуноглобулина человека. Префикс "hum", "hu" или "h" добавляют к обозначению клона антитела, при необходимости, для отличия гуманизированных антител от родительских антител грызунов. Гуманизированные формы антител грызунов в целом будут состоять из таких же последовательностей CDR родительских антител грызунов, хотя могут быть включены определенные аминокислотные замены для повышения аффинности, увеличения стабильности гуманизированного антитела или по другим соображениям.
Авелумаб вошел в 1 фазу клинических исследований в начале 2013 г. и за прошедшее время продвинулся в 3 фазу исследований для определенных различных типов опухолей, таких как МСС, NSCLC, RCC, рак желудка, рак яичников и рак мочевого пузыря. Режим дозирования в этих исследованиях составляет 10 мг/кг 1 раз /2 недели. В настоящей заявке обеспечиваются улучшенные режимы дозирования для авелумаба, которые будут предоставлять лучшую суммарную частоту ответа, чем существующий в настоящее время режим дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
В таблице 1 ниже представлены последовательности антитела к PD-L1 авелумаба для использования в способе лечения, лекарственных средства и применениях согласно настоящему изобретению. Авелумаб описан в международной патентной публикации № WO 2013/079174, раскрытие которой таким образом полностью включено в данную заявку в качестве ссылки.
Примеры
trough,
trough
Общие методы для Примеров 1-3: использовали популяционную фармакокинетическую (PK) модель для оценки индивидуальных показателей воздействия, используя индивидуальные фармакокинетические параметры для пациентов с МСС и NSCLC. Влияние показателей воздействия (C) на ответную реакции выражали с помощью логистической регрессии и применяли к взаимосвязям между воздействиями и суммарной частотой ответа (ORR). На фигурах для каждого примера, выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой суммарную статистику наблюдаемых данных, разделенную на квартили. Ось X для каждого квартиля представляет собой среднюю C пациентов в каждом из квартилей и ось Y представляет собой вероятность ответа для индивидуального квартиля и он соответствует 95% доверительному интервалу. Изогнутая тонкая линия представляет собой подогнанную модель логистической регрессии, практически все наблюдаемые данные вместе с 95% предсказанным интервалом относительно регрессии (затушеванная красная область).
trough
Пример 1. Корреляция C и ORR для 88 пациентов в фазе 3 МСС исследований.
through
trough
trough
trough
88 пациентов принимали участие в фазе 3 МСС исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании C значения для пациентов, по 22 пациента в каждом квартиле. Для каждого пациента рассчитывали значение C на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 1, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение C каждого квартиля представлено с помощью среднего C значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
trough
trough
Наблюдали положительную корреляцию C и ORR (Фиг. 1). Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 60% (Фиг. 1). Средняя C около 44-50 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 50-60% (Фиг. 1).
trough
Пример 2. Корреляция C и ORR для 156 пациентов в фазе 3 первой линии NSCLC исследований.
through
trough
trough
trough
156 пациентов принимали участие в фазе 3 первой линии NSCLC исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании C значения для пациентов, по 39 пациентов в каждом квартиле. Для каждого пациента рассчитывали значение C на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 2, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение C каждого квартиля представлено с помощью среднего C значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
trough
trough
Наблюдали положительную корреляцию C и ORR (Фиг. 2). Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 35% (Фиг. 2). Средняя C около 44-54 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 35-50% (Фиг 2).
trough
Пример 3. Корреляция C и ORR для 184 пациентов в фазе 1b второй линии NSCLC исследований.
through
trough
trough
trough
184 пациентов принимали участие в фазе 1b второй линии NSCLC исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании C значения для пациентов, по 46 пациентов в каждом квартиле. Для каждого пациента значение рассчитывали C на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 3, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение C каждого квартиля представлено с помощью среднего C значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
trough
trough
Наблюдали положительную корреляцию C и ORR. Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 31% (Фиг. 3). Средняя C около 60-85 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 35-50% (Фиг. 3).
through
trough
trough
Тестировали шкалу пропорции опухоли (TPS) PD-L1 экспрессии опухолевых тканей, собранных во время клинических исследований. TPS PD-L1 экспрессию анализировали совместно с C и частотой ответа. Наблюдали неожиданные ORR среди поднабора пациентов с обоими высокой экспозицией любой возрастающей PD-L1 экспрессии в опухолевых клетках. Из 184 пациентов, у 142 пациентов оценивали C экспозицию, и 71 пациенты находились в верхней половине (верхние два квартиля). Для пациентов в верхней половине (верхние два квартиля) C экспозиции, предельные значения TPS PD-L1 экспрессии ≥1%, ≥5%, ≥50%, и ≥80% обеспечивали получение ORR 25,4%, 25,6%, 33,3%, и 42,9%, соответственно (Таблица 2).
trough
trough
trough
Наблюдали согласующуюся положительную корреляцию среднего C и вероятности ORR (Примеры 1-3). Принимая во внимание наилучшую вероятность ORR в каждом Примере, которая происходит обычно в 4ом квартиле (Примеры 1-3), полагают, что корреляция C и ORR будет продолжаться в целесообразном диапазоне выше 4го квартиля. Эти данные указывают на то, что средняя C 44-85 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 50% на различных типах опухолей.
trough
Пример 4. Моделирования C для различных режимов дозирования Авелумаба.
trough
В Таблице 3 представлены различные режимы дозирования для авелумаба. Созданную популяционную PK модель для авелумаба на основании предшествующей работы, использовали для моделирования C выбранных режимов дозирования, на МСС, SCCLC и на опухолях  типов.
trough
trough
trough
Общие способы: Фармакокинетические моделирования режимов дозирования авелумаба осуществляли с использованием программного обеспечения NONMEM версия 7,3 (ICON Development Solutions, Hanover, MD). Использовали двухкомпонентную IV модель с линейной элиминацией в качестве популяционной PK модели. Эта модель основывается на более трех тысяч PK наблюдений от более семисот пациентов, которые до настоящего времени принимали участие в клинических исследованиях авелумаба. Для осуществления моделирования режимов дозирования, описанных выше в Таблице 3, создавали набор данных с дозирующими событиями, дозирующими количествами, 1 часовой скоростью инфузии, и независимые переменные включали в популяционную PK модель. Рассчитывали концентрации C в стационарном состоянии путем удаления первых 3 доз и последующего вычисления средней C от оставшегося дозированного события для данного дозового количества. Для режимов дозовой нагрузки, рассчитывали C для нагрузочной части режима, а также для продолжающегося дозирования после периода нагрузки.
Результаты вышеописанного моделирования представлены ниже в Таблицах 4-6.
trough
trough
Режимы дозирования №№1-2, 4-5, 8-16 в Таблице 4, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 20-30 мг/кг 1 раз /3 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную C более высокую, чем существующий в настоящее время режим дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели (Таблица 4). Из Примера 1, режим дозирования, который обеспечивает средняя C свыше 50 мкг/мл, коррелирует с более высокой вероятностью ORR при МСС. Данные, представленные в Таблице 4 для режимов дозирования авелумаба 1-2, 10 и 11-16, указывают на то, что эти режимы дозирования могут благоприятно обеспечивать более высокую предполагаемую вероятность ORR для МСС.
trough
trough
trough
trough
trough
trough
Режимы дозирования №№1-2, 4-5, 10, 11-16 в Таблице 5, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную C выше существующего в настоящее время режима дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели (Таблица 5). Вышеописанные примеры 1-3 демонстрируют, что средняя C имеет положительную корреляцию с вероятностью ORR. В Примерах 2 и 3, средняя C от 44 мкг/мл до 85 мкг/мл соответствует от приблизительно 35% до приблизительно 50% вероятности ORR, где для 4го квартиля вероятность ORR в Примерах 2 и 3 составляла 35% и 31% соответственно. Данные из Таблицы 5 демонстрируют, что режимы дозирования №№1-2, 5 и 11-16 обеспечивают предполагаемую среднюю C приблизительно или свыше 44 мкг/мл и, следовательно, могут благоприятно обеспечивать лучшую вероятность ORR у NSCLC пациентов. Другие благоприятные режимы дозирования включают, например, режимы дозирования №№2, 12-13 и 15-16, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 10 мг - 20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из которых соответствуют усредненной C приблизительно или больше, чем 85 мкг/мл. Другими благоприятными режимами дозирования для NSCLC являются те, которые обеспечивают среднюю C в диапазоне от 44 мкг/мл до 85 мкг/мл, то есть режимы дозирования №№1, 2, 5, 11, 12, 14, 15 в Таблице 5, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
trough
trough
trough
trough
trough
Режимы дозирования Авелумаба №№1-2, 4-5, 11-16 в Таблице 6, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную C выше существующего в настоящее время режима дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели, и могут благоприятно обеспечивать лучшую вероятность ORR (см., Примеры 1-3). Из Примеров 1-3, средняя C 44-85 мкг/мл соответствует приблизительно 50% ORR соответственно. Таким образом, режимы дозирования, которые обеспечивают среднюю C свыше 44 мкг/мл, могут благоприятно обеспечивать более высокую вероятность ORR в пациентов с  опухолями. В связи с этим, режимы дозирования 1-2, 5 и 11-16, представленные в Таблице 6, или диапазоны, содержащиеся в них, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, являются благоприятными для лечения опухолей  типа. Другие благоприятные режимы дозирования для лечения  опухоли включают режимы дозирования авелумаба №№2, 12-13 и 15-16 и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 10 мг - 20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из них соответствуют усредненной C приблизительно или более, чем 85 мкг/мл. Другие благоприятные режимы дозирования авелумаба включают режимы дозирования №№1-2, 5, 11-12 и 14-15, представленные в Таблице 6, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как, например, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из них соответствуют усредненной C в диапазоне от приблизительно 44 мкг/мл до приблизительно 85 мкг/мл при  опухолях. Типичные типы  опухолей, подходящие для лечения с использованием режимов дозирования авелумаба, раскрытых в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь только ими, МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому.
Пример 5. Моделирование безопасности и эффективности дозирования 800 мг 1 раз /2 недели по сравнению с дозированием 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
Клинический профиль авелумаба оценивали на основании данных, полученных от более 1800 субъектов при проведении исследований в фазе I, II, и III у взрослых субъектов с различными типами  опухолей. Клинические фармакологические результаты получали от 1827 субъектов из трех исследований с PK информацией, доступной на 9 июня 2016 г. (исследования EMR100070-001 и EMR100070-003) и 20 ноября 2015 г. (исследование EMR100070-002).
Показатели воздействия.
though
max
0-336
0-336
0-336
На основании результатов клинической фармакологии от этих более, чем 1800 субъектов, указанных выше, создавали 10000 и 4000 моделированных субъектов, используя PK CYCLE модель и PK SS модель соответственно для проектирования показателей воздействия авелумаба AUC, C и C для обоих режимов дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели. При этом PK CYCLE модель представляет собой PK модель, созданную с использованием PK данные от первой дозы авелумаба, а PK SS модель представляет собой PK модель, созданную с использованием PK данных после повторного дозирвоания авелумаба. Затем такие спроектированные показатели воздействия использовали в нижеописанном моделировании корреляции экспозиция-эффективность и корреляции экспозиция-безопасность. Графики распределения таких спроектированных AUC авелумаба представлены на Фиг. 4А, Фиг. 4В, Фиг. 5А и Фиг. 5В. Графики, представленные на Фиг. 4А и Фиг. 4В, свидетельствуют о том, что моделированные значения AUC имеют близкое соответствие между двумя режимами дозирования. Диаграммы на Фиг. 5А и Фиг. 5В свидетельствуют о том, что общая вариабельность AUC авелумаба является более низкой при режиме 800 мг 1 раз /2 недели по сравнению с режимом 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
Корреляция экспозиция - эффективность и корреляция экспозиция - безопасность.
Разрабатывали однофакторную модель логистической регрессии для описания взаимозависимости экспозиция - наилучший общий ответ (BOR) для n=88 наблюдаемых субъектов с mMCC. Значения экспозиции, которые использовали для разработки модели логистической регрессии, воспроизводили из PK CYCLE и PK SS моделей. Четыреста наборов оцениваемых параметров отбирали из неопределенного распределения модели логистической регрессии экспозиция-BOR. Для каждого из этих 400 наборов параметров, 2500 субъектов отбирали из mMCC популяции из n=10000 субъектов, моделированных на основании PK CYCLE и PK SS моделей. После этого получали среднюю предсказанную вероятность ответа (для n=2500 моделированных субъектов) для каждого из 400 наборов оцениваемых параметров логистической модели.
Аналогичную процедуру осуществляли для UC показания, с n=153 наблюдаемых субъектов с UC.
Результаты обобщены на графиках, представленных на Фиг. 6 и Фиг. 7. График на Фиг. 6 показывает, что вероятность BOR у индивидуальных моделированных пациентов с mMCC имеет большое перекрывание между собой, и является сходной для режимов дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели. График на Фиг. 7 свидетельствует о том, что средняя вероятность BOR является очень сходной между режимом дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели для UC с более низкой вариабельностью для дозирования 800 мг 1 раз /2 недели.
Корреляцию экспозиция - безопасность моделировали аналогично, используя переменные безопасности иммуноопосредованных АЕ любой степени (irAE) и реакций, связанных с инфузиями (IRR). Результаты представлены на Фиг. 8А, Фиг. 8В, Фиг. 9А и Фиг. 9В. Графики, представленные на Фиг. 8А и Фиг. 8В, указывают на очень сходную вероятность проявления irAE между двумя режимами дозирования. Графики, представленные на Фиг. 9А и Фиг. 9В, свидетельствуют о том, что режим дозирования 800 мг 1 раз /2 недели имеет тенденцию к более низкой вариабельности по сравнению с дозированием 10 мг/кг 1 раз 12 недели.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  ПФАЙЗЕР ИНК., МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ
<120>    СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ АВЕЛУМАБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО
НОВООБРАЗОВАНИЯ
<130>  PC72326A
<150>  62/565,728
<151>  2017-09-29
<150>  62/405,188
<151>  2016-10-06
<160>  10
<170>  Patent In  версия 3.5
<210>  1
<211>  5
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  1
Ser Tyr Ile Met Met
1  5
<210>  2
<211>  11
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  2
Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr
1  5  10
<210>  3
<211>  11
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  3
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr
1  5  10
<210>  4
<211>  14
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  4
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1  5  10
<210>  5
<211>  7
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  5
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1  5
<210>  6
<211>  10
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  6
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val
1  5  10
<210>  7
<211>  118
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1  5  10  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20  25  30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35  40  45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly
50  55  60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65  70  75  80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85  90  95
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100  105  110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>  8
<211>  110
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  8
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1  5  10  15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20  25  30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35  40  45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50  55  60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65  70  75  80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85  90  95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100  105  110
<210>  9
<211>  450
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1  5  10  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20  25  30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35  40  45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50  55  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65  70  75  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85  90  95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100  105  110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115  120  125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130  135  140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145  150  155  160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165  170  175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180  185  190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195  200  205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210  215  220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225  230  235  240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245  250  255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260  265  270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275  280  285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290  295  300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305  310  315  320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325  330  335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340  345  350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355  360  365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370  375  380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385  390  395  400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405  410  415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420  425  430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435  440  445
Gly Lys
450
<210>  10
<211>  216
<212>  Белок
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  Синтетическая конструкция
<400>  10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1  5  10  15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20  25  30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35  40  45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50  55  60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65  70  75  80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85  90  95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100  105  110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115  120  125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130  135  140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145  150  155  160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165  170  175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180  185  190
Суз
Arg Ser Tyr Ser Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lуs
195   200  205
Суз
Thr Val Ala Pro Thr Glu Ser
210  215
<---