Возможная роль полиморфизма генов ферментов фолатного обмена в патогенезе хронического миелолейкоза

Гематол. и трансфузиол., 2014, т. 59, № 1

Цель работы. Оценить эффективность in vitro экспансии мобилизированных CD34+-raeTOK ПК в условиях сокульти-вирования с аутологичными стромальными клетками костного мозга (АСК КМ) больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Материалы и методы. Из лейкоконцентрата ПК методом иммуносепарации получали CD34+-клетки и подвергали их 5-7-дневной экспансии на монослое АСК КМ больного I—II пассажей в бессывороточной среде StemSpan ("Stem Cell Tech") с цитокинами SCF, Flt-3 — L и TPO ("RD Systems").

Результаты и обсуждение. Экспансия кроветворных клеток больных, у которых доза CD34+-клеток при первичном заборе составила менее 2 млн на 1 кг массы тела, приводила к увеличению ядросодержащих клеток в 11,7 ± 1,3 раза, CD34+-клеток в 7,4 ± 1,9 раза и суммы КОЕ-Г, М, ГМ, ГЭММ и БОЕ-Э в 6,5 ± 0,6 раза.

Заключение. Культивирование CD34+-клеток ПК в присутствии одного из компонентов костно-мозговой ниши -АСК позволяет значимо увеличить их количество у больных лимфопролиферативными заболеваниями, перенесших неэффективную химиотерапию и мобилизацию.

Возможная роль полиморфизма генов ферментов фолатного обмена в патогенезе хронического

миелолейкоза

Овсепян В.А., Лучинин С.А., Загоскина Т.П. ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России, г. Киров

Цель работы. Изучение возможного патогенетического и прогностического значения полиморфизма генов ферментов фолатного обмена (ФФО) MTHFR, MTR и MTRR при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).

Материалы и методы. В обсервационную группу были включены 88 больных ХМЛ (46 мужчин и 42 женщины) - жителей Кировской области возрасте от 12 до 83 лет (медиана возраста 81 год). Контрольную группу составили 197 практически здоровых неродственных добровольцев (жителей г. Кирова). Генотипирование однонуклеотидного полиморфизма генов ФФО у 88 больных ХМЛ и 197 здоровых лиц проводили методом мультиплексной лигазозависимой амплификации пробы (MLPA) с последующей детекцией ам-пликонов с помощью электрофореза.

Результаты. Установлено, что носительство по крайней мере 1 минорного аллеля 2756G гена MTR снижает риск развития ХМЛ (p = 0,04; OR = 0,57, 95% CI = 0,340,98), т.е. минорный аллель MTR-2756G проявляет протек-тивный эффект в отношении развития ХМЛ. Хотя функциональный эффект полиморфизма A2756G окончательно не установлен, некоторые исследования указывают на то, что вариантный аллель 2756G умеренно ассоциируется

с пониженным уровнем гомоцистеина в плазме, что может быть следствием повышенной активности фермента, кодируемого данным аллелем. Повышенный же уровень гомоцистеина, согласно многим данным, способствует гипометилированию и связанному с ним канцерогенезу. Кроме того, была обнаружена ассоциация полиморфизма C677T в гене MTHFR с прогностической стратификацией по Sokal. При этом носительство по крайней мере 1 минорного аллеля 677T гена MTHFR сопряжено с повышенным риском прогрессирования заболевания (p = 0,04; OR = 2,58, 95% CI = 1,05-6,3). Повышение риска прогресси-рования ХМЛ можно объяснить тем, что вариантный аллель 677T в сочетании с низким уровнем фолата может способствовать снижению уровня метилирования ДНК и как следствие этого прогрессированию лейкозного процесса.

Заключение. Выявлено патогенетическое и прогностическое значение полиморфных вариантов генов MTR и MTHFR. Носительство по крайней мере 1 аллеля MTR*2756G оказывает возможное влияние на риск ХМЛ, а носительство по крайней мере 1 аллеля MTHFR*677T - на риск прогрессиро-вания заболевания.

Возможная связь полиморфизма генов ОБТШ, ОБТЛ и ОБТР! с хромосомными аберрациями

при хроническом лимфолейкозе

Овсепян В.А., Баранчикова С.В., Росин В.А. ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России, г. Киров

Цель работы. Изучение возможной ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков -глутатион^-трансфераз ц (GSTM), 9 (GSTT) и п (GSTP) - с наиболее частыми хромосомными аберрациями, выявляемыми с помощью FISH-метода (FISH-аберрации) при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) на момент установления диагноза. К числу таких нарушений относят интерстициальную деле-цию (13)(q14.3), охватывающую локусы D13S317 и RB-1, трисомию 12, делеции (11)(q22.3) и (17)(p13.1), включающие соответственно локусы ATM и p53. FISH-анализ был выполнен у 89 больных ХЛЛ. Теоретическим основанием для изучения взаимосвязи между возможной ассоциацией полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и появлением хромосомных аберраций послужило предположение, согласно которому, полиморфные варианты указанных генов могут быть вовлечены в патогенез ХЛЛ, в частности, за счет влияния на уровень внутриклеточного ге-нотоксического фона, что уже само по себе способно моду-

лировать стабильность генома. При этом мы не исключали, что дестабилизация генома может происходить и на хромосомном уровне.

Результаты. Установлено, что GSTP1- 105Уа1-генотипы у больных с отсутствием хромосомных аберраций к моменту диагностики встречаются чаще, чем у больных с наличием таких нарушений в опухолевых клетках (57,8 против 83,3% у больных без хромосомных нарушений в лейкозных клетках; X2 = 4,03; р = 0,04). Кроме того, из анализа отношений шансов следует, что указанные генотипы понижают риск появления хромосомных аберраций к моменту установления диагноза ^ = 0,27; 95%С1 = 0,07-1,03).

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что повышенный эндогенный генотоксический фон, обусловленный носительством хотя бы одного неполноценного 105Уа1-аллеля гена GSTP1, способствует изменениям патогенетически значимых генов с помощью главным образом точковых, а не хромосомных мутаций.