Половые особенности потребления психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами

ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

В.А. Батурин, Э.А. Манвелян, В.Б. Яровицкий1

Ставропольская государственная медицинская академия, г. Ставрополь

Представлены данные о половых особенностях потребления психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами. Ретроспективно проанализированы истории болезни 108 больных: 37 мужчин и 71 женщины. Показано, что у женщин применяется более интенсивная терапия психотропными препаратами, нежели у мужчин. Различается спектр используемых медикаментов. Наряду с антидепрессивными препаратами женщинам чаще назначаются седатив-ные, и транквилизирующие средства, а мужчинам — антипсихотические препараты, а также средства вспомогательного лечения. Эффекты терапии чаще и быстрее развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин. Полученные данные позволяют поставить вопрос о необходимости детального изучения половой диссимиляции в действии психотропных средств. Результаты могут стать основой для разработки мероприятий, направленных на совершенствование фармакотерапии пациентов с депрессивными расстройствами.

Ключевые слова: психотропные препараты, потребление, половые особенности.

В современной психиатрической литературе большинство авторов отмечают постоянное увеличение числа депрессивных расстройств [1, 12, 14, 18]. Также показана более высокая частота возник-

1 Батурин Владимир Александрович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, декан леченого факультета Ставропольской государственной медицинской академии.

Манвелян Элеонора Аслибековна — к. фарм. н. доцент кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Яровицкий Владимир Борисович — к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Адрес: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

Тел.:8 (8652) 35 23 89, 8 (8652) 34 92 76, факс 8 (8652) 35 18 39.

E-mail: POSTMASTER@StGMA.RU.

новения некоторых видов депрессий у женщин [21, 22]. Однако с учетом половой принадлежности фармакология психотропных препаратов изучена крайне слабо. Вместе с тем диссимиляция фармакологического эффекта предопределена различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом и др. Различия в чувствительности к некоторым лекарственным средствам у особей разного пола и возраста показаны в экспериментальных и клинических работах [9, 10, 15]. Указанные моменты делают актуальным поиск новых подходов к оптимизации психофармакотерапии. В этой ситуации полезным может оказаться использование фармакоэпидемиологических подходов [11]. В связи с вышеуказанным и для рационализации психофармакотерапии целью на-

стоящего исследования было изучение половых особенностей потребления психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективно были изучены истории болезни 108 больных с депрессивными расстройствами: мужчин (n = 37) и женщин (n = 71) в возрасте 35—60 лет. Методом случайного отбора осуществлялся выбор стационарных карт пациентов Ставропольской краевой психиатрической больницы № 1 за 2000—2007 гг. Согласно критериям МКБ-10 [16], структура депрессий была представлена следующими формами: депрессивный синдром — 35 мужчин (89,2 %) и 65 женщин (91,5 %); рекуррентное депрессивное расстройство — 2 мужчин (5,4 %) и 6 женщин (8,5 %), p < 0,05); маниакальный синдром — констатировался только у мужчин — 2 (5,4 %). Критериями исключения являлись: 1) диагнозы шизофрении, шизоаф-фективного расстройства; 2) возрастные ограничения (в целях уменьшения искажающего влияния на клиническую картину основного заболевания) [13]; 3) сопутствующие заболевания, которые могли существенно повлиять на фармакокинетику и фарма-кодинамику препаратов: эндокринные заболевания; тяжелые соматические нарушения, в том числе, заболевания печени и почек, холецистит; зависимость от психоактивных веществ; инфекционные заболевания. Если стационарная карта пациента соответствовала критериям включения, то данные из нее переносили в специально разработанную индивидуальную регистрационную карту, в которой отмечались демографические данные пациентов, основной психиатрический диагноз, сопутствующие заболевания, проведенное лечение, его эффективность и осложнения.

Полученные данные обрабатывали статистически с помощью компьютерной программы Biostatistics. Выявляли: удельный вес больных, получавших те или иные группы препаратов (%); число назначений нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии (прочих лекарственных средств) у больных, получавших эти средства; быстроту развития эффектов (в днях с момента поступления); время наступления (в днях), частоту развития (%) и тяжесть осложнений фармакотерапии.

Оценивали значимость выявленных различий между группами с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия Вилкоксона-Манна— Уитни, проверке взаимной зависимости/независимости двух показателей с помощью критериев хи-квадрат, Фишера [17].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Как показали проведенные исследования сложившейся практики психофармакотерапии, количество назначений психотропных средств у больных с депрессивными расстройствами мужчин было иное, чем у женщин (рисунок).

Нейролептики принимали 60,19 % исследованных больных, 62,16 % мужчин и 59,15 % женщин. Количество назначений этих препаратов у больных депрессиями женщин было больше, нежели у мужчин (1,65 у мужчин и 1,88 у женщин). При этом у женщин применялись нейролептики с преимущественно седативным действием (0,74 у мужчин и 1,07 у женщин), а у мужчин — препараты со специфическим антипсихотическим эффектом (0,91 у мужчин и 0,81 у женщин).

Антидепрессанты принимали 74,07 % изученных больных, 81,08 % мужчин и 70,42 % женщин. При этом женщинам больше назначались препараты этой группы (1,43 и 1,86 у мужчин и женщин соответственно).

Транквилизаторы принимали 65,74 % изученных пациентов, 72,97 % мужчин и 61,97 % женщин. Однако число назначений анксиолити-ков было больше у женщин (1,63 у мужчин и 2,0 у женщин). Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств доминировало у женщин (5,74 и 4,71 у женщин и мужчин соответственно).

Противопаркинсонические лекарственные средства для купирования (уменьшения выраженности) экстрапирамидных расстройств получали 3,7 % изученных больных, 5,41 % мужчин и 2,82 % женщин. При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.

Вспомогательные средства (метаболические корректоры, витамины) принимали

Структура назначений групп препаратов у больных депрессивными расстройствами мужчин и женщин. Примечание. Н — нейролептики, А — Антидепрессанты, Т — транквилизаторы, ПП — протипопаркинсонические препараты, ВС — вспомогательные средства

75,0 % изученных больных 75,67 % мужчин и 74,65 % женщин. Эти препараты чаще использовались у мужчин (3,21 у мужчин и 2,49 у женщин).

Наряду с анализом частоты и количества потребления препаратов, оценивались используемые дозы. У мужчин чаще, чем у женщин, применялись более высокие дозы нейролептиков. Достоверно выше у мужчин была суточная доза сульпирида 5 % для инъекций (2,6 ± 0,31 мл у мужчин и 1,93 ± ± 0,07 мл у женщин, р < 0,05). Также у мужчин примерно вдвое чаще, чем у женщин, применялись большие дозы антидепрессантов (достоверно для разовой дозы амит-риптилина 1 % для инъекций: 2,11 ± 0,18 мл у мужчин и 1,8 ± 0,12 мл у женщин; р < 0,05). У мужчин, кроме того, чаще использовались более высокие дозы транквилизаторов (достоверно для разовой дозы диазепама 0,5 % для инъекций, курсовых феназепама инъекционного и в таблетках), противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии. Впрочем у женщин были выше курсовые дозы седативного нейролептика хлорпротиксена в таблетках (530,0 ± ± 259,2 мг у мужчин и 3290,0 ± 629,0 мг у женщин, р < 0,05) и инъекционного амитриптилина (35,27 ± 7,09 мл у мужчин и 40,41 ± 6,05 мл у женщин; р < 0,01).

Важно отметить, что и эффективность терапии, и переносимость препаратов была различной у больных разного пола. На фоне психотропных средств у мужчин с депрессивными расстройствами достоверно быстрее, нежели у женщин, улучшалось настроение (р < 0,01). У мужчин чаще повышалась активность (72,97 % у мужчин и 30,99 % у женщин; р < < 0,05), развивалось успокаивающее действие препаратов (75,68 % у мужчин и 33,8 % у женщин), нормализовался сон (86,49 % у мужчин и 39,44 % у женщин, р < 0,05). Также мужчины чаще включались в трудотерапию (29,75 % мужчин и 2,82 % женщин; р < 0,01) (таблица). Вместе с тем у женщин чаще и быстрее улучшались контакты с окружающими.

Также анализ выявил, что у мужчин сравнительно реже наблюдались осложнения (39 % у мужчин и 61 % у женщин), и они были менее разнообразными, нежели у женщин. У женщин, наряду с проявлениями нейролептического синдрома, головными болями, головокружением, снижением аппетита, отмечаемыми у муж-

Частота достижения результатов лечения больных с депрессивными расстройствами, 20-й день

Контингент обследованных Повышение активности Включение в труд Усиокаи-вающее действие Снот-вор-ное действие

Мужчины 72,97* 29,73* 75,68* 86,49*

(п = 37) *

Женщины 30,99* 2,82** 33,8* 39,44*

Примечание. Различия между иолами статистически значимы: * р < 0,05; ** р < 0,01.

чин, развивались также сонливость днем, повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, повышение и понижение артериального давления, непереносимость препаратов. Необходимо отметить, что осложнения у женщин развивались раньше.

Обобщая результаты, можно констатировать следующее. Во-первых, у женщин с депрессивными расстройствами применяется более интенсивная терапия психотропными препаратами, нежели у больных мужчин. У мужчин доминируют средства вспомогательного лечения. Различается и спектр используемых препаратов. Женщинам чаще назначаются нейролептики с преимущественным седа-тивным действием, антидепрессанты и транквилизаторы, а мужчинам — нейролептики с преимущественным антипсихотическим эффектом.

Во-вторых, у мужчин чаще применяются более высокие дозы нейролептиков с преимущественным антипсихотическим действием, антидепрессантов, транквилизаторов и средств вспомогательной терапии, а у женщин — седативных нейролептиков.

В-третьих, различалась эффективность комплексной терапии. Эффекты лечения чаще и быстрее развивались у мужчин.

В-четвертых, картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин.

Проведенное исследование позволяет сделать заключение об имеющихся различиях в подходах к фармакотерапии у мужчин и женщин с депрессивными расстройствами. Выявленная нами более интенсивная психофармакотерапия у женщин согласуется с результатами социоде-мографических исследований, проведенных за последние годы в разных странах. На основании

анализа огромного числа обращений в американские аптеки (свыше 1300 тыс. в год) установлено, что женщины почти вдвое чаще мужчин прибегают к употреблению целого ряда препаратов, влияющих на психику (противотревожные и антидепрессивные средства, опиоидные анальгетики). Разница в предпочтении начинает обнаруживаться с момента наступления полового созревания больных [28, 31]. Более интенсивное назначение психотропных средств у женщин, установленное в наших исследованиях, также коррелирует с представленными социоде-мографическими данными.

Различия в структуре назначений психотропных препаратов с учетом полового фактора могут быть объяснены рядом причин. Несомненно, отличия могут быть обусловлены половым диморфизмом течения психопатологических процессов. Так, описаны половые различия в психических расстройствах при злоупотреблении психоактивными веществами [19]. Выявленные в наших исследованиях особенности предпочтения седативных нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов у женщин, а антипсихотических нейролептиков у мужчин также, могут быть связаны с половыми различиями как в психофизиологическом статусе, так и в реакции на психотропные вещества. Так, у женщин чаще отмечали чувство беспокойства, тревоги и неуверенности в себе. Генетически детерминированная повышенная тревожность, видимо, обусловливает большее распространение среди них невротических состояний и психической депрессии [26] и может объяснить более частое назначение женщинам седативных, транквилизирующих и антидепрессивных средств (в том числе использование больших курсовых доз седатив-ного хлорпротиксена, амитриптилина), а также более быстрое улучшение настроения у мужчин, выявленное в ходе исследования.

Основанием для неодинаковой выраженности психофармакологического ответа у особей разного пола, несомненно, служат отличия в характере психики и деятельности нейромеди-аторных систем мозга, в свою очередь, определяемые психотропными свойствами половых гормонов [4]. Наличие в женском организме периодических флюктуаций гормонального статуса в виде овариально-менструального цикла, колебания плазменной концентрации эстрогенов, прогестинов и гонадотропинов на протяже-

нии цикла [7] не могут не отражаться на психофармакологическом ответе. Следует также иметь в виду, что гормональный дисбаланс на протяжении овариально-менструального цикла чреват развитием нарушений высшей нервной деятельности. Предменструальное напряжение и климактерический синдром сопровождаются психической депрессией, ухудшением памяти, внимания, повышенной эмоциональной реактивностью [2, 3], что, несомненно, сказывается на характере психофармакологической реакции и в конечном итоге на спектре применяемых лекарственных препаратов, предпочтении нейролептиков, преимущественно седативных, и антидепрессивных средств, как показано в нашем исследовании. Еще одним объяснением полученным результатам могут служить наблюдения авторов, показавших эффективность назначения антидепрессантов в пределах лютеиновой фазы менструального цикла, характеризующейся снижением уровня эстрогенов, при лечении предменструального синдрома с преобладанием аффективных нарушений [8].

Нейрохимические половые различия затрагивают как основные моноаминергические (дофамин-, серотонин-, норадренергические), так и холин-, ГАМК- и пептидергические церебральные механизмы. В частности, существует ряд аргументов в пользу отчетливого полового диморфизма в организации дофаминергических процессов, обусловленных существованием у эстрогенов нейропротекторных свойств в отношении дофаминергических нейронов [5].

Происхождение различий в чувствительности к психотропным средствам, выявленных в нашем исследовании, конечно, в первую очередь должно быть связано с половыми особенностями центральных нейромедиаторных процессов. Так, у овариальных эстрогенов показаны дофаминобло-кирующие свойства. И, поскольку аналогичная активность лежит в основе специфического эффекта нейролептиков, этим обосновывается происхождение их синергичного действия с гормонами на психику [4]. Существование у эстрогенов дофаминоблокирующей активности, вероятно, объясняет также половые различия в клинике депрессивных расстройств и неодинаковую эффективность психофармакотерапии в зависимости от пола пациентов.

В нашем исследовании показано более частое использование у мужчин доз нейролептиков,

превышающих таковые у женщин, в частности суточной дозы сульпирида для инъекций. Однако осложнения психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин, чем у мужчин. Наши наблюдения совпадают со сведениями других авторов о большей частоте и тяжести побочных явлений у женщин на фоне терапии нейролептиками. Независимо от вида последних, для женщин характерны легкая гиперпро-лактинемия, выраженные гипотензия, прибавка в весе, склонность к депрессии [30]. Показанные нами более частое назначение женщинам нейролептиков, даже в сравнительно низких, нежели у мужчин, дозах, большая частота и тяжесть развивающихся осложнений психофармакотерапии могут быть связаны как с чувствительностью к конкретному препарату, так и особенностями его фармакокинетики.

Одновременно нами показано более частое использование у мужчин доз антидепрессантов, превышающих таковые у женщин, в частности разовой дозы амитриптилина. Это также может быть связано с более значительной чувствительностью женщин к традиционным и вновь синтезированным антидепрессантам [21, 27, 29]. Одной из ведущих причин, несомненно, является половая дифференцировка в организации нейрохимических механизмов мозга, в частности, центральной дофаминергической и серото-нинергической передачи. Это, естественно, отражается на функциональном состоянии ряда мозговых структур, в частности, гиппокампа, непосредственно связанного с возникновением депрессивных расстройств [6].

Однако при оценке эффективности антидепрессантов следует учитывать и фармакокинети-ческий фактор. Согласно современным данным, мужчины и женщины могут заметно различаться по фармакокинетике большинства используемых антидепрессантов. Так, из-за отличий в активности ряда метаболизируюших ферментов печени плазменный уровень отдельных антидепрессантов у пременопаузных женщин оказывался заметно выше по сравнению с мужчинами того же возраста. Разница стиралась после наступления менопаузы [20, 24].

Также, в ходе исследования было выявлено, что у мужчин использовались большие разовая доза диазепама, курсовые дозы феназепама для инъекций и таблеток (р < 0,05). Различия в действии бензодиазепинов у мужчин и женщин

могут быть обусловлены половыми особенностями фармакокинетики препаратов. Действительно, в клинических исследованиях было обнаружено, что продолжительность фармакологического эффекта транквилизаторов может варьировать в зависимости от пола пациентов. Установлено, что выведение новых производных бензодиазепинов замедлено у женщин. При этом клиренс золпидема ниже у женщин, чем у мужчин (3,5 против 6,7 мл/мин/кг) [22].

Таким образом, наряду с половыми различиями в психофизиологии и состоянии центральных нейромедиаторных процессов, при оценке психотропных средств следует учитывать и фармакокинетический фактор.

В итоге, выполненное исследование выявило различия в потреблении психотропных средств у мужчин и женщин, больных депрессивными расстройствами. У женщин применяется более интенсивная фармакотерапия психотропными препаратами. Отличается спектр используемых препаратов: наряду с антидепрессивными препаратами женщинам чаще назначаются седа-тивные и транквилизирующие средства, а мужчинам — антипсихотические препараты, а также средства вспомогательного лечения. У мужчин чаще применяются более высокие дозы психотропных средств. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин, нежели у мужчин.

Полученные данные позволяют поставить вопрос о необходимости детального изучения половой диссимиляции в действии психотропных препаратов. Кроме того, результаты могут стать основой для разработки мероприятий, направленных на совершенствование фармакотерапии пациентов с депрессивными расстройствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. — М.: Медицина,2000.

2. Арушанян Э.Б. Анксиолитические средства. — Ставрополь, 2001.

3. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты. — Ставрополь, 2002.

4. Арушанян Э.Б. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2007 — Т. 70, № 1. — С. 63—71.

5. Арушанян Э.Б. Психофармакология. — Ставрополь, 2008.

6. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. // Рос. психиатр. журн. — 2001. — № 1. — С. 4—9.

7. Бабичев В.Н. // Успехи физиол. наук. — 2005. — Т. 36, № 1. — С. 54—67.

8. Барденштейн Л.М., Ершова А.В. // Рос. психиатр. журн. — 2006. — № 5. — С. 79—84.

9. Батурин В.А., Колодийчук Е.В. // Половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств. — Ставрополь: СтГМА, 2003. — С. 111.

10. Батурин В.А., Манвелян Э.А. // Экология человека. — 2006. —.№ 4/2. — С. 47—49.

11. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. — М.: МЕДПРАКТИКА-М.

12. Дмитриева Т.Б., Дроздов А.В., Коган Б.М. Нейрохи-мия в психиатрии. — М., 1998.

13. Дмитриев А.С., Коган Б.М., Винникова И.Н. и др. // Рос. психиатр. журн. — 2006. — № 4. — С. 53—57.

14. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. // Неврозы. Невротические развития личности (клиника и лечение). — М., 1994. — С. 38—76.

15. Манвелян Э.А. // Вестн. Ставроп. гос. ун-та. — 2005. — № 42. — С. 158—163.

16. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств: Исследовательские диагностические критерии. — Женева: ВОЗ.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данный. Применение пакета прикладныгх программ STATISTICA. — М.: МедиаСФЕРА, 2002.

18. 18.Тиганов А.С. // Депрессии и коморбидные расстройства. — М., 1997. — С. 262—273.

19. Шайдукова Л.К. // Рос. психиатр. журн. — 2006. — № 3. — С. 86—93.

20. Bies R.R., Bigos K.L., Pollock B.O. // J. Gend. Specif. Med. — 2003. — Vol. 6, N 3. — P. 12—20.

21. Breslau N., Schult L., Peterson E. // Psychiat. Res. — 1995. — Vol. 58. —P. 1 — 12.

22. Greenblaatt D.G., Harmatz J.S., Moltke L.L. et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. — Vol. 293. — P. 435—443.

23. Hamilton J.A., Halbreich U. // Ann. Rev. Med. — 1993. —Vol. 44. — P. 355—364.

24. Hildebrandt M.G., Steverberg E.M., Stage U.B. et al. // Amer. J. Psychiat. — 2003. — Vol. 160, N 9. — P. 1643—1650.

25. Kessler R., Mc Gonagle K., Swartz M. et al. // J. Affect Dis. — 1993. —.Vol. 29. — P. 85—96.

26. Jang K.L., Stein M.B., Taylor S. // J. Gend. Specif. Med. 1999. — Vol. 2, N 2. — P. 39—44.

27. Khan A., Brodhead A.E., Schwartz N.A., et al. // J. Psychopharmacol. —2005. — Vol. 25, N 4. — P. 318—324.

28. Roe C.M., Me Namara A.M., Motheial B.R. // Ann. Pharmacother. — 2002. — Vol. 36, N 1. — P. 30—39.

29. Sagud M., Hotujac L., Mihaljevic-Peles A. et al. // Coll. Antropol. — 2002. — Vol. 26, N 1. —P. 149—157.

30. Seeman M.V. // Amer. J. Psychiatr. — 2004, — Vol. 161, N 8. — P. 1324—1333.

31. Simoni-Wastiba L., Womens J. // Health. Gend. Based. — 2000. — Vol. 9, N 3. — P. 289—297.