УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛЛЕПТИЗАДЫ-IV И ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ производства промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 2, как показано на следующей схеме реакции 1, включающий:
(стадия a) получение соединения, представленного химической формулой 6, путем раскрытия азиридинового кольца в соединении, представленном химической формулой 5, с использованием реактива Гриньяра; и
(стадия b) получение соединения, представленного химической формулой 2, путем введения защитной группы амина после гидролиза соединения, представленного химической формулой 6,
[Схема реакции 1]
1
5
где PG представляет собой защитную группу, a R представляет собой низший С-Салкил.
2. Способ по п.1, где защитная группа амина представляет собой бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz).
3. Способ производства промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 3, как показано на следующей схеме реакции 2, включающий:
(стадия a′) получение соединения, представленного химической формулой 8, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 7, с аминоальдегидным соединением с защищенной аминогруппой и восстановителем; и
(стадия b′) получение соединения, представленного химической формулой 3, или его соли путем удаления защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 8, путем инициирования реакции гидрогенирования и индуцирования циклизации,
[Схема реакции 2]
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
5
где X представляет собой OR, SR или NRR, где R и R представляют собой низший С-Cалкил соответственно; R и R в NRR могут представлять собой 5-7-членное кольцо, содержащее гетероатом, O; и HY представляет собой свободную кислоту.
4. Способ по п.3, где в реакции гидрогенирования используют палладий на угле.
5. Промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 8, полученное при получении соединения, представленного химической формулой 3, как определено в п.3.
[Химическая формула 8]
где X является таким, как определено на схеме реакции 2, приведенной в п.3.
6. Усовершенствованный способ производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 1, как показано на следующей схеме реакции 3, включающий:
(стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем осуществления их взаимодействия с использованием изохлорформиата и основания в присутствии реакционного растворителя; и
(стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1),
[Схема реакции 3]
где PG представляет собой защитную группу; и X и HY являются такими, как определено на схеме реакции 2, приведенной в п.3.
7. Усовершенствованный способ по п.6, где реакционный растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, тетрагидрофурана, метиленхлорида, ацетонитрила и N,N-диметилформамида.
8. Усовершенствованный способ по п.6, где основание представляет собой более чем одно соединение, выбранное из группы, состоящей из N-метилморфолина, изопропилэтиламина, триэтиламина и пиридина.
9. Усовершенствованный способ по п.6, где взаимодействие на вышеприведенной стадии (1) проводят при температуре от -20°C до комнатной температуры.
10. Усовершенствованный способ по п.6, где защитная группа амина представляет собой бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz).
11. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бутоксикарбонил (Boc), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан, этилацетат/хлороводород, диэтиловый эфир/хлороводород, хлороводород/дихлорметан или метанол/хлороводород.
12. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бензилоксикарбонил (Cbz), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, с водородом в присутствии палладия на угле.