Композиция гидрокортизона с контролируемым высвобождением

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения содержащая ядро, содержащее гидрокортизон и носитель, и слой, контактирующий с указанным ядром, содержащий полимер отсроченного высвобождения, представляющий собой один pH-чувствительный кишечнорастворимый полимер или их смесь и обеспечивающий отсроченное высвобождение гидрокортизона из указанного ядра, отличающаяся тем, что ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, составляющую 75-85% масс./масс. композиции.
2. Композиция по п. 1, где указанное ядро содержит частицы микрокристаллической целлюлозы, диаметр которых составляет от 200 мкм до 1200 мкм.
3. Композиция по п. 2, где диаметр указанных частиц составляет от 500 мкм до 800 мкм.
4. Композиция по п. 1, где указанное ядро содержит или состоит по существу из 80-82% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы композиции.
5. Композиция по п. 4, где указанное ядро содержит или состоит по существу из приблизительно 81% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы композиции.
6. Композиция по п. 1, где гидрокортизон присутствует в или на указанном ядре в концентрации 2-10% масс./масс. композиции.
7. Композиция по п. 6, где концентрация гидрокортизона в или на указанном ядре составляет 5-8% масс./масс. композиции.
8. Композиция по п. 6 или 7, где концентрация гидрокортизона составляет приблизительно 6% масс./масс. композиции.
9. Композиция по п. 1, где гидрокортизон присутствует в или на указанном ядре вместе со связывающим агентом.
10. Композиция по п. 9, где связывающий агент представляет собой повидон и концентрация повидона составляет 0,5-4,0% масс./масс. композиции.
11. Композиция по п. 10, где концентрация повидона составляет 1,5-3,0% масс./масс. композиции.
12. Композиция по п. 11, где связывающий агент представляет собой повидон и повидон представлен в концентрации приблизительно 1,8% масс./масс. композиции.
13. Композиция по п. 1, где указанный слой отсроченного высвобождения представляет собой один кишечнорастворимый полимер или их смесь, где растворение указанной композиции происходит при pH от 5,5 до 7,0 или pH от 6,0 до 6,8.
14. Композиция по п. 13, где указанный(е) кишечнорастворимый(е) полимер(ы) выбран(ы) из группы, состоящей из акриловых и/или поли(метил)акриловых полимеров, сукцината-ацетата целлюлозы или фталата поливинилацетата.
15. Композиция по п. 14, где указанные кишечнорастворимые полимеры представляют собой аммонийно-метакрилатные сополимеры.
16. Композиция по п. 15, где указанный(е) кишечнорастворимый(е) полимер(ы) представляет(ют) собой производное метакриловой кислоты.
17. Композиция по п. 16, где указанные кишечнорастворимые полимеры состоят по существу из смеси Eudragit S100 и Eudragit L100.
18. Композиция по п. 17, где соотношение Eudragit S100 и Eudragit L100 составляет приблизительно 4:1.
19. Композиция по п. 13, где указанный(е) кишечнорастворимый(е) полимер(ы) присутствует(ют) в количестве 5-10% масс./масс. композиции.
20. Композиция по п. 19, где указанный(е) кишечнорастворимый(е) полимер(ы) присутствует(ют) предпочтительно в количестве 6-8% масс./масс. композиции.
21. Композиция по п. 20, где указанный(е) кишечнорастворимый(е) полимер(ы) присутствует(ют) в количестве приблизительно 7% масс./масс. композиции.
22. Композиция по п. 1, где слой кишечнорастворимого полимера содержит пластификатор.
23. Композиция по п. 22, где указанный пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.
24. Композиция по п. 23, где концентрация дибутилсебацината в указанном слое кишечнорастворимого полимера составляет 0,5-1,0% масс./масс. композиции.
25. Композиция по п. 24, где концентрация дибутилсебацината в указанном слое кишечнорастворимого полимера составляет приблизительно 0,7% масс./масс. композиции.
26. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая:
ядро, содержащее гидрокортизон и носитель;
слой, содержащий полимер отсроченного высвобождения, контактирующий с указанным ядром, где указанный полимер отсроченного высвобождения представляет собой pH-чувствительный кишечнорастворимый полимер, представляющий собой смесь Eudragit L100 и Eudragit S100 (1:4) и составляющий приблизительно 6-7% масс./масс. композиции, который обеспечивает отсроченное высвобождение гидрокортизона из указанного ядра.
27. Композиция по п. 26, состоящая по существу из ядра и слоя отсроченного высвобождения, как представлено в Таблице 1.
28. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 26 для применения в лечении дисфункции надпочечников.
29. Композиция по п. 28, где дисфункция надпочечников вызвана состоянием, выбранным из группы, состоящей из первичной, вторичной или третичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, поздней врожденной гиперплазии надпочечников, синдрома поликистозных яичников и корригируемого глюкокортикоидами альдостеронизма (GRA).
30. Композиция по п. 29, где указанное состояние представляет собой третичную недостаточность надпочечников.
31. Композиция по п. 30, где дисфункция надпочечников вызвана врожденной дисфункцией надпочечников.
32. Композиция по п. 28, где указанную композицию вводят между 20:00 ч и 24:00 ч; предпочтительно вторую композицию вводят между 06:00 ч и 10:00 ч.
33. Способ лечения недостаточности надпочечников у субъекта, имеющего дефицит секреции кортизола надпочечниками или корригируемый глюкокортикоидами альдостеронизм (GRA), включающий или состоящий из:
1) введения первой композиции по п. 1 или 26 между 20:00 ч и 24:00 ч; и
2) введения второй композиции по п. 1 или 26 между 06:00 ч и 10:00 ч, где комбинирование первой и второй композиций воспроизводит нормальный циркадный ритм секреции кортизола, контролируя посредством этого недостаточность надпочечников физиологичным образом.
34. Способ по п. 33, где первая композиция содержит приблизительно 20 мг гидрокортизона и вторая композиция содержит приблизительно 10 мг гидрокортизона.
35. Способ по п. 33, где указанную первую композицию вводят приблизительно в 23:00 ч и вторую композицию вводят приблизительно в 07:00 ч.
36. Способ по п. 33, где недостаточность надпочечников вызвана состоянием, выбранным из группы, состоящей из первичной, вторичной или третичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, поздней врожденной гиперплазии надпочечников, синдрома поликистозных яичников или болезни Аддисона.
37. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 26 для применения в лечении воспалительных заболеваний или состояний.
38. Композиция по п. 37, где воспалительное заболевание или состояние является результатом аутоиммунного заболевания.
39. Композиция по п. 37, где указанное воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или ревматическую полимиалгию.
40. Композиция по п. 37, где указанное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
41. Композиция по п. 40, где указанное воспалительное заболевание кишечника выбрано из группы, состоящей из болезни Крона, язвенного колита, коллагенозного колита, лимфоцитарного колита, ишемического колита, колита отключенной кишки, колита Бехчета.
42. Композиция по п. 37, где указанную композицию вводят перед сном.
43. Способ лечения воспалительного заболевания или состояния у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния, включающий или состоящий из введения эффективного количества по меньшей мере одной композиции по п. 1 или 26 перед сном, где указанная(ые) композиция(ии) не подавляет(ют) нормальный циркадный ритм секреции кортизола и контролирует(ют) указанное воспалительное заболевание или состояние.
44. Способ по п. 33 или 43, где указанные первая и вторая композиции содержат 1-60 мг гидрокортизона; предпочтительно приблизительно 5-40 мг гидрокортизона; наиболее предпочтительно 20-30 мг гидрокортизона.
45. Способ по п. 33 или 43, где указанную композицию по изобретению предоставляют один раз за ночь.
46. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 26, обеспечивающая отсроченное высвобождение гидрокортизона, перенастраивая и восстанавливая циркадный ритм кортизола при лечении депрессии или состояний, ассоциированных с депрессией.
47. Композиция по п. 46, где депрессия представляет собой клиническую депрессию.
48. Композиция по п. 46, где депрессия представляет собой реактивную депрессию.
49. Композиция по п. 46, где депрессия представляет собой послеродовую депрессию.
50. Композиция по п. 47, где указанное состояние выбрано из следующей группы: синдром хронической усталости; миалгический энцефалит; десинхроноз; посменная работа; депрессия из-за излишнего веса; депрессия из-за соблюдения диеты; депрессия из-за лечения пристрастия к сигаретам; депрессия из-за лечения пристрастия к алкоголю; депрессия из-за лечения наркотической зависимости; лечение сезонного аффективного расстройства.
51. Композиция по п. 50, где указанное состояние является результатом введения антипсихотического лекарственного средства.
52. Композиция по п. 51, где указанное антипсихотическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из клозапина, оланзапина, рисперидона, кветиапина или сертиндола.
53. Способ изготовления композиции гидрокортизона с отсроченным высвобождением, включающий следующие стадии:
1) получение суспензии, содержащей гидрокортизон и связывающий агент в водном наполнителе;
2) предоставление носителя в виде микрочастиц;
3) нанесение суспензии гидрокортизона на носитель в виде микрочастиц для покрытия указанного носителя;
4) сушку носителя в виде микрочастиц, покрытого гидрокортизоном;
5) предоставление коллоидного раствора, содержащего полимер отсроченного высвобождения, представляющий собой один pH-чувствительный кишечнорастворимый полимер или их смесь, растворитель или смесь растворителей, агент, снижающий липкость/повышающий текучесть, и пластификатор;
6) нанесение раствора, полученного на стадии (5), на высушенный носитель в виде микрочастиц на стадии (7); и, возможно,
8) инкапсулирование конечной композиции в стандартную лекарственную форму.
54. Способ по п. 53, где связывающий агент содержит повидон.
55. Способ по п. 53, где носитель в виде микрочастиц представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или сахарные гранулы.
56. Способ по п. 53, где указанная смесь полимеров отсроченного высвобождения содержит смесь Eudragit S100 и Eudragit L100.
57. Способ по п. 56, где соотношение Eudragit S100 и Eudragit L100 в смеси составляет приблизительно 4 : 1.
58. Способ по п. 53, где пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.
59. Способ по п. 53, где указанный агент, снижающий липкость/повышающий текучесть, представляет собой тальк.
60. Способ по п. 53, где раствор гидрокортизона и связывающего агента наносят в форме спрея.
61. Способ по п. 53, где раствор полимера отсроченного высвобождения наносят в форме спрея.
62. Фармацевтическая композиция, изготовленная способом по п. 53.
63. Композиция по п. 62, где гидрокортизон представлен в конечной концентрации 2-10% масс./масс. или 5-8% масс./масс. или приблизительно 6% масс./масс. композиции, изготовленной указанным способом.
64. Схема лечения для лечения недостаточности надпочечников или корригируемого глюкокортикоидами альдостеронизма, включающая или состоящая из предоставления первой композиции по п. 1 или 26 субъекту, страдающему от недостаточности надпочечников, и введения указанной первой композиции между 20:00 ч и 24:00 ч и предоставления второй композиции по п. 1 или 26 и ее введения тому же указанному субъекту между 06:00 ч и 10:00 ч, для применения в контроле недостаточности надпочечников.