Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при отсрых миелоидных лейкозах у детей

ф

XIV Российский онкологический конгресс

им. акад. И.П. Павлова в настоящее время имеются возможности проведения всех видов ТГСК как у детей и подростков, так и у взрослых. Накоплен богатый опыт выполнения аллоТГСК у пациентов с различными вариантами ОМЛ (рис. 1).

Мы проанализировали результаты 78 трансплантаций от полностью совместимого родственного (28 пациентов, 35,9 %) и неродственного (41 пациент, 52,6 %) доноров, а также от гаплоидентичного по HLA-антигенам родственного донора (9 пациентов, 11,5 %). На момент проведения ТГСК 30,7 % больных находились в первой полной клинико-гематологической ремиссии, 32,1 % — во второй ремиссии, 5,1 % — в третьей ремиссии и 32,1 % — в состоянии рецидива или прогрессии заболевания. У21(27 %)пациента трансплантация была проведена с использованием миелоаблятивного режима кондиционирования. У 57 (73 %) пациентов

использовали немиелоаблятивное кондиционирование.

Общая выживаемость в течение 4 лет (рис. 2) составила 49,3 % у пациентов в первой ремиссии и

11,6 % — при других стадиях заболевания (р < 0,05). При этом 2-летняя выживаемость у пациентов после ТГСК в прогрессии/рецидиве заболевания равнялась всего лишь

7,8 % (рис. 3). В структуре летальности (рис. 4) преобладали рецидив/ прогрессия лейкоза, инфекционные осложнения и реакция «трансплантат против хозяина».

В настоящее время аллоТГСК считается высокоэффективным и достаточно безопасным методом терапии ОМЛ.

Наибольший эффект трансплантации может быть достигнут при выполнении ее в первой ремиссии при наличии полностью HLA-совместимого родственного донора. Более того, проведение трансплантации при ОМЛ

в первой ремиссии от полностью совместимого неродственного донора также может быть оправдано у пациентов из группы высокого риска, определяемой не только цитогенетическими характеристиками, но и возрастом, морфологическим вариантом, клинической картиной болезни и скоростью достижения ремиссии. Также необходимо отметить плохие результаты аллоТГСК у пациентов, находящихся вне ремиссии ОМЛ или в продвинутой стадии заболевания (третья ремиссия и более).

Все это позволяет говорить о том, что аллоТГСК должна проводиться в первой ремиссии заболевания, т. е. когда этот дорогостоящий и высокотехнологичный метод лечения обладает максимальной эффективностью, что в сочетании с удовлетворительной переносимостью лечения при использовании режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью делает его доступным даже для пациентов старшего возраста.

Ф

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ОСТРЫХ

о о

МИЕЛОИДНЫХ лейкозах у детей

Канд. мед. наук З.М. Дышлевая

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) занимают 2-е место по частоте встречаемости среди гемобластозов у детей. Несмотря на высокий уровень достижения ремиссии (86—90 %) при проведении химиотерапии, уровень общей выживаемости (ОВ) не превышает 60 %. Столь низкий показатель выживаемости определяет поиск новых путей оптимизации терапии, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Если в настоящее время все исследовательские группы сходятся во мнении, что при развитии рецидива основным методом терапии служит ТГСК, то относительно использования данного метода в первой полной ремиссии существуют разногласия. Американ-

ские исследовательские группы POG и CCG пришли к мнению, что аллогенная ТГСК (аллоТГСК) показана пациентам всех групп риска при наличии HLA-совместимого родственного донора уже в первой полной ремиссии. Мнение основных европейских групп относительно показаний к проведению ТГСК в первой ремиссии менее категорично. Исследования AML-MRC10, AML 88, AML-BFM-98 не выявили преимуществ в выживаемости после аллоТГСК в сравнении с полихимиотерапией или аутологичной ТГСК (ау-тоТГСК) даже у пациентов из высокой группы риска (табл. 1). Данный результат связан с высокой трансплантационно-ассоциированной смертностью при проведении аллоТГСК.

В нашей клинике с 1994 по 2008 г. проведено 125 ТГСК 113 пациентам: 38 аутологичных и 87 аллогенных. 65 (52 %) трансплантаций были выполнены в первой полной ремиссии, 33 — при резистентном течении ОМЛ с уровнем бластоза в костном мозге к моменту проведения ТГСК от 8 до 94 % (табл. 2 и 3). Трансплантации от родственного

Таблица 1. Факторы прогноза и результаты терапии при острых миелоидных лейкозах у детей

Прогностические факторы при ОМЛ

1. Цитогенетические нарушения

Благоприятная группа: t

Промежуточная группа: нормальный кариотип, отсутствие благоприятных и

неблагоприятных цитогенетических нарушений

Неблагоприятная группа: -7, -5, 5q-, нарушения 3q и сложные нарушения

2. Ответ на терапию

3. Вторичный ОМЛ

4. Предшествующий МДС__________________________________________________

Сокращения: МДС — миелодиспластический синдром; ПР — полная ремиссия.

Цитогенетические факторы прогноза и результаты терапии при ОМЛ

Благоприятный цитогенетический вариант: ПР — 91 %, ОВ — 65 % Промежуточный цитогенетический вариант: ПР — 86 %, ОВ — 41 % Неблагоприятный цитогенетический вариант: ПР — 63 %, ОВ — 14 %

ГУ Росздрава РДКБ, Москва, ФКНЦ ДГОИ, Москва

402 Клиническая онкогематология

ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:402

Ф

24.02.2011

Ф

16:37:30

ф

XIV Российский онкологический конгресс

Таблица 2. Характеристика 113 пациентов (125 ТГСК), получивших трансплантацию в РДКБ г. Москвы

Статус заболевания аутоТГСК аллоТГСК Всего ТГСК

абс. % абс. % абс. %

1-я полная ремиссия 30 78,9 35 40,2 65 52,0

2-я полная ремиссия 6 15,7 16 18,4 22 17,6

> 2-й полной ремиссии 2 5,3 3 3,4 5 4,0

Резистентность 0 0,0 33 37,9 33 26,4

Таблица 3. Цитогенетические нарушения у получивших трансплантацию пациентов

Группа риска аутоТГСК аллоТГСК Всего ТГСК

абс. % абс. % абс. %

Благоприятная 8 24,2 12 17,6 20 19,9

Промежуточная 19 57,6 36 53,0 55 54,4

Неблагоприятная 6 18,2 20 29,4 26 24,7

Таблица 4. Тип донора у пациентов, получивших трансплантацию

Тип донора Всего аллоТГСК

абс. %

Родственный донор 60 68,9

HLA-геноидентичный 44 50,6

HLA-феноидентичный 2 2,3

Гаплоидентичный 14 16,0

Неродственный донор 27 31,1

HLA-совместимый 19 21,8

Частично HLA-совместимый 8 9,2

Таблица 5. Острая реакция «трансплантат против хозяина», срок возникновения: +16-й день

Стадия острой Пациенты

РТПХ абс. %

I 18 33,9

II 24 45,2

III 6 11,3

IV 5 9,4

Таблица 6. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Пациенты Р

абс. %

Экстенсивная

Кожно-суставная 1 4,1 0,01

Висцеральная 17 70,9 0,01

Лимитированная кожная 6 25,0 0,01

Ф

донора (включая 14 гаплоТГСК) были проведены 60 пациентам, в 27 случаях был использован трансплантат от неродственного донора, включая ТГСК от частично HLA-совместимого донора в 8 случаях (табл. 4). Уровень грану-лоцитарного приживления составил

88,2 %, тромбоцитарного — 75,2 %. Основной причиной неприживления были развитие ранних инфекционных осложнений и гибель больного до приживления. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) развилась у 60,1 % реципиентов аллогенного трансплантата и в большинстве случаев (79,1 %) не превышала II степени (табл. 5). Хроническая РТПХ развилась у 41,4 % детей и носила преимущественно экстенсивный характер — 75 % (табл. 6).

Летальность после ауто- и аллоТГСК представлена на рис. 1 и 2 соответственно. Безрецидивная выживаемость (БРВ) при проведении аутоТГСК составила 63,1 %, при аллоТГСК — 71,4 %; ОВ — 58 и

47,3 % соответственно. Основными факторами, определяющими уровень выживаемости, были цитогенетическая группа риска и ответ на индукционную терапию. Наличие первичной рефрактерности после проведения индукционной терапии снижало БРВ с 67,4 до 45 % (р = 0,003) независимо от наличия морфологической ремиссии к моменту ТГСК. Проведение аллоТГСК в группе промежуточного риск при наличии HLA-совместимого сиблинга в нашем исследовании оказалось предпочтительнее в

сравнении с аутоТГСК: БРВ и ОВ составили 100 vs 47 % и 92 vs 54 % соответственно. Уровень БРВ при проведении гаплоТГСК был предсказуемо низким — 24 %, ОВ — 13 %.

С 2006 г. в клинике изучается пре-дикторная роль линейного химериз-ма, прежде всего в CD34-клеточной линии. Наличие смешанного химе-ризма в данной линии на +30-й день после ТГСК повышает вероятность развития рецидива до 81 %, снижая БРВ до 32 %, независимо от достижения полного донорского химеризма к +60-му дню. Обнаруженная корреляция позволяет выделить пациентов с высоким риском и своевременно проводить клеточную или комбинированную (химиотерапия + трансфузии донорских лимфоцитов) терапию.

рецидив

Рис. 1. Летальность после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Рис. 2. Летальность после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

www.medprint.ru

403

ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:403

Ф

24.02.2011

Ф

16:37:30

XIV Российский онкологический конгресс

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО

О

МОЗГА У ДЕТЕЙ с острым

о

ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Канд. мед. наук Е.В. Семенова

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — самое частое онкологическое заболевание у детей и подростков до 18 лет. В структуре педиатрической онкологической заболеваемости его доля составляет 25 %. В России более чем у 800 детей ежегодно диагностируется ОЛЛ. Разработка программной химиотерапии в Европе и США позволяет рассчитывать на полное излечение у многих пациентов, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 77—92 %.

Несмотря на высокую эффективность химиотерапии у детей, результаты лечения пациентов из группы высокого риска остаются неудовлетворительными (5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 31—40 %). «Недолеченность» пациентов этой группы значимо увеличивает количество рецидивов заболевания. Возможности дальнейшей интенсификации химиотерапии практически исчерпаны, увеличение интенсивности лечения ведет к развитию тяжелых токсических осложнений, не приводя к уменьшению вероятности развития рецидива. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), будучи двухкомпонентной терапией (комбинация цитостатического и иммунологического эффектов), может существенно повысить эффективность лечения этих детей. Несмотря на явные преимущества, группа высокого риска ОЛЛ остается в сложной зоне для принятия решения о проведении ТГСК ввиду постоянно меняющихся факторов прогноза, развития связанных с трансплантацией осложнений. В связи с этим нерешенным остается ряд вопросов: выбор оптимального режима предтрансплантационной подготовки пациента (режима кондиционирования), источника гемопоэтических стволовых клеток (костный мозг, периферические стволовые клетки крови), сроки проведения аллоТГСК, обоснованность и характер посттрансплантационной профилактической и превентивной иммуно- и таргетной терапии.

Современные тенденции в детской онкогематологии направлены на снижение токсичности лечения, уменьшение развития ранних и поздних осложнений, определяющих качество

жизни. Миелоаблятивные режимы кондиционирования с тотальным облучением тела (ТОТ) до последнего времени считались традиционными для подготовки пациентов с ОЛЛ. Однако осложнения, обусловленные применением ТОТ, вызывают необратимые изменения внутренних органов (глаз, эндокринной и костно-сустав -ной систем), развитие вторичных опухолей и др., особенно у пациентов младшего возраста. При одинаковой эффективности режимов кондиционирования с ТОТ и цитостатических режимов у детей и подростков с ОЛЛ вторые, вероятно, имеют меньшую отдаленную токсичность, однако наличие сопоставимой эффективности требует подтверждения в рандомизированном исследовании.

В ходе наблюдений установлено, что терапевтический эффект аллоТГСК основан не только на возможности использования высоких доз цитостатиков, но и на иммунно-опосредованном воздействии иммунокомпетентных клеток аллогенного трансплантата, т. е. реакции «трансплантат против лейкоза». Хорошим плацдармом для осуществления этой реакции служат режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Для подтверждения этого эффекта представлено достаточное количество клинических и экспериментальных данных, в т. ч. и по использованию инфузии донорских лимфоцитов в лечении посттрансплантационных рецидивов. При ОЛЛ иммунный противолейкозный эффект менее выражен, чем при хроническом ми-елолейкозе или остром миелоидном лейкозе. При ОЛЛ этот эффект установлен, но требует, вероятно, применения препаратов, его усиливающих. Таким образом, необходимо искать новые подходы в реализации реакции «трансплантат против лейкоза», возможно, за счет комбинированного действия иммуноадоптивной терапии, химио- и таргетной терапии.

Остается нерешенной проблема терапии рефрактерных форм ОЛЛ. В среднем около 200 детей в год в нашей стране попадают в эту прогностически неблагоприятную группу.

С появлением новых препаратов (неларабин, клофарабин) расширился терапевтический арсенал средств, увеличивающих вероятность достижения ремиссии у больных ОЛЛ. аллоТГСК — основной метод лечения для пациентов с рефрактерными формами ОЛЛ. Схемы терапии, содержащие аналоги пуриновых оснований, показали хорошую эффективность в подготовке детей и подростков с ОЛЛ с рецидивами и резистентным течением к трансплантации. Однако не у всех пациентов имеется HLA-совместимый донор гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). В ряде исследований показана эффективность аллоТГСК с использованием альтернативных источников ГСК (пуповинная кровь, гаплоидентичные ГСК).

Наличие минимальной остаточной болезни (МОБ) служит фактором прогноза рецидива у больных ОЛЛ. Почти во всех программах химиотерапии МОБ определяется на 4—6-й неделе индукции ремиссии с целью стратификации и своевременного определения интенсификации лечения и необходимости проведения аллоТГСК. Кроме того, МОБ может быть прогностическим фактором и для определения посттрансплантационной тактики ведения детей и подростков с ОЛЛ для улучшения безрецидивной выживаемости.

Первая аллогенная трансплантация у ребенка в России была выполнена под руководством проф. Б.В. Афанасьева в 1991 г. У одного из первых пациентов на момент аллоТГСК был третий комбинированный (костномозговой и нейролейкоз) рецидив Ph-позитивного острого лейкоза. После трансплантации была достигнута ремиссия заболевания, которая длится по настоящий момент.

Ф

Институт детской гематологии и трансплантологии им. РМ. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

404 Клиническая онкогематология

ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:404

24.02.2011 16:37:31