СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСАМИ ГРИППА

1. Применение фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного компонента, по меньшей мере, один ингибитор протеасом и/или, по меньшей мере, один ингибитор убиквитин-протеасомного пути для лечения инфекций Orthomyxoviridae.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор убиквитин-протеасомного пути содержит ингибиторы протеасом в концентрации от 10 нМ до 10 мкМ, и/или убиквитинлигазы, и/или убиквитингидролазы.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор убиквитин-протеасомного пути:
a) имеет высокую специфичность в отношении протеасомы 26S клетки-хозяина, и/или
b) взаимодействует исключительно только с каталитически активной гидроксилтреонин-группой бета-субъединицы протеасомы 26S и/или свободной, не собранной с регуляторными субъединицами каталитически активной протеасомной структуры 20S, и специфически блокирует только эту протеасому, и/или
c) после поглощения клеткой селективно блокирует отдельные ферментативные активности протеасомы 26S и дополнительно селективно ингибирует определенные формы сборки протеасомы, предпочтительно иммунопротеасомы, и/или
d) ингибирует активности убиквитинконъюгирующих и/или убиквитингидролизующих ферментов.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что композиция приводит
a) к индукции апоптоза в инфицированных вирусом гриппа клетках и тем самым к предпочтительному отмиранию инфицированных клеток в организме и
b) к нарушению высвобождения и продуцирования инфекционных вирусных частиц ингибированием сборки и созревания вирусов гриппа.
5. Применение по п.1 для лечения инфекций, вызываемых вирусами гриппа.
6. Применение по п.3 или 4 для
6.1. лечения, ингибирования, регуляции или блокирования убиквитин/протеасомного пути в клетке-мишени,
6.2. предотвращения распространения вирусной инфекции в организме,
6.3. ингибирования высвобождения, созревания и репликации вирусов гриппа,
6.4. индукции апоптоза инфицированных вирусом гриппа клеток.
7. Применение по п.1 для
a) преодоления/лечения гриппа и родственных заболеваний, в частности пандемических и эндемических вспышек гриппа у человека и животного и/или
b) предотвращения вспышки заболевания и для уменьшения распространения инфекции в организме в остро инфицированных вирусами гриппа людях и животных.
8. Применение по п.1 в комбинации с другими уже известными антивирусными лекарственными средствами, такими как, например, рипаварин, интерлейкин, аналоги нуклеозидов, ингибиторы протеаз, ингибиторы вирусных киназ, ингибиторы мембранных слияний и вхождения вирусов, в частности ингибиторы компонентов вирусов гриппа, таких как, например, нейраминидаза или белки ионных каналов М2 вируса гриппа A (IAV).
9. Применение по п.1, отличающееся тем, что эти фармацевтические композиции наряду с ингибиторами протеасом содержат также другие средства, которые влияют на клеточную убиквитиновую систему, регулируют или ингибируют клеточную убиквитиновую систему, например, активности
9.1. убиквитинконъюгирующего фермента и/или
9.2. убиквитингидролизующего фермента,
9.3. клеточных факторов, которые вступают во взаимодействие с убиквитином,
9.4. клеточных факторов, которые вступают во взаимодействие с убиквитином
9.4.1. в виде моноубиквитина или
9.4.2. в виде полиубиквитина.
10. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов протеасом используют вещества, которые вводятся в различных формах in vivo перорально в инкапсулированной форме с придающими клеткоспецифичность изменениями или без придающих клеткоспецифичность изменений, внутривенно, внутримышечно, подкожно, ингаляцией в аэрозольной форме или другим способом, на основе применения определенной схемы введения и/или дозировки обнаруживают малую цитотоксичность, не вызывают никаких побочных действий или вызывают лишь незначительные побочные действия, обнаруживают относительно высокий период полувыведения и относительно малую скорость клиренса в организме.
11. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов протеасом используют вещества, которые
a) в природной форме выделяют из микроорганизмов или других природных источников или
b) получают при помощи химических модификаций из природных веществ,
c) получают полностью синтетически,
d) синтезируют in vivo способами генной терапии,
e) получают при помощи способов генной инженерии in vitro или
f) в микроорганизмах.
12. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов протеасом используют вещества, которые принадлежат к следующим классам веществ:
a) природно-встречающиеся ингибиторы протеасом:
пептидные производные, которые содержат С-концевые эпоксикетонные структуры,
производные β-лактона,
аклациномицин А (также называемый Акларубицином),
лактацистин и его химически модифицированные варианты, такие как проникающий через клеточную мембрану вариант «кластолактацистеин бета-лактон»,
b) синтетически полученные ингибиторы протеасом:
модифицированные пептидальдегиды, такие как, например, N-карбобензокси-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейциналь (также называемый MG132 или zLLL), его производное борной кислоты MG232; N-карбобензокси-Leu-Leu-Nva-H (называемый MG115); N-ацетил-L-лейцинил-L-лейцинил-L-норлейциналь (называемый LLnL); N-карбобензокси-Ile-Glu(OBut)-Ala-карбобензокси-Ile-Glu(OBut)-Ala-Leu-H (также называемый PSI);
c) пептиды, которые несут на С-конце α,β-эпоксикетонную структуру, кроме того, винилсульфон, такие как
с1) карбобензокси-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейцинвинилсульфон или
с2) 4-гидрокси-5-иод-3-нитрофенилацетил-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейцинвинилсульфон, также называемый NLVS,
d) остатки глиоксаля или борной кислоты, такие как
2
d1) пиразил-CONH(CHPhe)CONH(СН-изобутил)В(ОН)), а также
d3) производные дипептидилборной кислоты или
e) сложный эфир пинакола, например, бензилоксикарбонил(Cbz)-Leu-Leu-бороLeu-сложный эфир пинакола.
13. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве особенно подходящих ингибиторов протеасом используют эпоксикетоны,
28
86
4
7
13.1. эпоксимицин (эпоксимицин, молекулярная формула CHNO) и/или
20
36
2
5
13.2. эпонемицин (эпонемицин, молекулярная формула CHNO).
14. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве особенно подходящих ингибиторов протеасом из PS-ряда используют соединения:
12
19
4
14.1. PS-519 в виде производного β-лактона, а также лактацистина 1R-[1S,4R,5S]]-1-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-пропил-6-окса-2-азабицикло[3.2.0]гептан-3,7-дион - молекулярная формула CHNO,
2
2
14.2. PS-303 (NH-(СН-нафтил)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)), и/или
2
14.3. PS-321 (морфолин-CONH-(СН-нафтил)-CONH-(СН-фенилаланин)-В(ОН)), и/или
3
2
14.4. PS-334 (СН-NH-(СН-нафтил-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)), и/или
2
14.5. PS-325 (2-хинол-CONH-(СН-гомофенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)), и/или
2
2
2
14.6. PS-352 (фенилаланин-СН-СН-CONH-(СН-фенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)), и/или
2
14.7. PS-383 (пиридил-CONH-(CHpF-фенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН).
15. Применение по п.1 для системного, а также местного, предпочтительно аэрогенного введения ингибиторов убиквитин-протеасомной системы (UPS).