СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
METHOD OF COMBINATION TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED RECTAL CANCER

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки.
Среди вариантов комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки одним из наиболее обоснованных является использование предоперационной лучевой терапии в сочетании с применением различных радиомодификаторов.
Проведение предоперационной (неоадъювантной) лучевой терапии достоверно уменьшает частоту местных рецидивов по сравнению с хирургическими вмешательствами [8, 11, 14]. При этом суммарная очаговая доза (СОД) облучения должна быть не менее 45-50 Гр, а объем облучения - включать регионарные лимфатические коллекторы первого и второго этапов метастазирования, что неизбежно приводит и к значительной лучевой нагрузке окружающих здоровых тканей [6, 7, 13]. Радиочувствительность опухолевых клеток зависит от большого числа факторов, среди которых явно доминируют два: количество клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, и количество непролиферирующих покоящихся клоногенных элементов. Для гарантированного летального повреждения гипоксических клеток требуется очень высокая доза излучения (приблизительно в три раза превышающая дозу, необходимую для гибели оксигенированных клеток), которая превосходит толерантность прилежащих нормальных тканей. На практике стремление увеличить разовую и/или суммарную очаговую дозу облучения приводит к увеличению количества местных лучевых реакций со стороны «критических» органов и негативно сказывается на непосредственных результатах хирургического лечения, способно привести к развитию тяжелых послеоперационных, а также поздних лучевых осложнений, которые существенно ухудшают качество жизни радикально пролеченных пациентов и нивелируют полученный противоопухолевый эффект [2].
Использование различных радиомодификаторов преследует цель максимально снизить радиорезистентность гипоксических клеток первичной опухоли и метастазов в региональные лимфатические узлы. Их применение в лечении больных раком прямой кишки усиливает эффект облучения, улучшает непосредственные результаты неоадъювантной терапии, что в конечном итоге способствует выполнению большего числа сфинктерсохраняющих операций, а в ряде случаев позволяет добиться полной регрессии первичной опухоли [3-7, 10, 13]. В качестве радиосенсебилизаторов наиболее часто используют локальную СВЧ-гипертермию, электронно-акцепторные соединения (метронидазол и его производные), гипергликемию, гипертермию, ряд противоопухолевых препаратов (5-фторурацил, капецитабин и др.), а также их сочетание [1, 5, 6, 9, 10, 12].
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки (прототипом) является способ, включающий в себя предоперационную дистанционную гамма-терапию до СОД 45-50 Гр с одновременным введением капецитабина в качестве радиосенсибилизатора в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. Недостатком данного способа является спадание дозы ионизирующего облучения, подводимой непосредственно к опухоли при дистанционном методе облучения, что не обеспечивает достаточного канцероцидного эффекта, несмотря на использование радиосенсебилизатора, и высокая лучевая нагрузка на здоровые органы и ткани.
Новая техническая задача - повышение эффективности лечения местнораспространенного рака прямой кишки за счет повышения дозы облучения, подводимой непосредственно к опухоли, и снижение лучевой нагрузки на здоровые органы и ткани.
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающем лучевую терапию на фоне введения капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения, лечение проводят в 2 этапа: на первом проводят ДГТ в стандартном режиме фракционирования РОД 2,0 Гр 5 дней в неделю до СОД 40,0 Гр, а на втором этапе, после перерыва продолжительностью 14 дней, проводят 5 сеансов внутриполостной гамма-терапии РОД 3,0 Гр до СОД 16 изоГр.
Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении рака прямой кишки не использовался предлагаемый режим проведения сочетанного лечения.
Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки.
2
2
Способ осуществляют следующим образом: первым этапом неоадъювантного лечения проводят курс дистанционной гамма-терапии в стандартном (классическом) режиме фракционирования: РОД 2,0 Гр 5 дней в неделю до СОД 40,0 Гр гамма-терапевтическим аппаратом Theratron Equinox на фоне введения капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. После запланированного перерыва 14 дней на втором этапе проводят внутриполостную гамма-терапию в режиме РОД 3,0 2 раза в неделю 5 сеансов до СОД 16 изоГр гамма-терапевтическим аппаратом MultiSourse UDR, также на фоне введения капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения.
Обоснование способа: на первом этапе расщепленного курса облучения в предлагаемом способе лечения местнораспространенного рака прямой кишки проводят дистанционную гамма-терапию (ДГТ) в стандартном режиме фракционирования, так как только при дистанционном способе облучения опухолей ампулярного отдела прямой кишки в зону облучаемых тканей попадает область параректальной клетчатки. Она является местом расположения регионарных лимфатических узлов - первых лимфатических коллекторов, которые могут содержать микроскопические агенты опухолевых клеток (микрометастазы) даже на начальных стадиях заболевания. Для ликвидации этих микрометастазов согласно данным литературы достаточно облучения в дозе 40-45 Гр. Режим классического мелкого фракционировании (РОД 2,0 Гр 5 раз в неделю) является наиболее приемлемым для лечения большинства опухолей, обладающих высокой и умеренной радиочувствительностью, к которым можно отнести аденокарциному толстой кишки как наиболее часто встречающийся морфологический вариант злокачественных опухолей прямой кишки. При данном способе фракционирования достигается высокий эффект канцероцидности при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальных тканей [2].
По достижении СОД 40,0 Гр делают перерыв в лечении на 14 дней. За это непродолжительное время клетки здоровых тканей восстанавливаются лучше, чем опухолевые, что обеспечивает профилактику развития острых лучевых реакций со стороны здоровых органов и тканей. Кроме того, в связи с уменьшением размеров опухоли в результате первого этапа облучения оксигенация ее клеток повышается [2].
На втором этапе проводят курс контактной внутриполостной гамма-терапии в нестандартном режиме фракционирования РОД 3,0 Гр 2 раза в неделю до СОД 16 изоГр (5 сеансов). В просвет прямой кишки устанавливают эндостат в который вводят закрытый источник излучения. Такой способ облучения обеспечивает подведение высокой поглощенной дозы непосредственно к опухоли, при этом сводится к минимуму облучение здоровых тканей [2].
2
2
В качестве радиосенсебилизатора на протяжении всего курса лучевой терапии вводят цитостатик капецитабин в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни проведения лучевой терапии. Данный препарат является пролекарством. Капецитабин представляет собой карбамат фторпиримидина, который превращается в 5-фторурацил преимущественно в опухолевых клетках, используя более высокую активность фермента тимидин-фосфорилазы (ТФ) в опухолевой ткани в сравнении с нормальной тканью. Доклинические исследования показали, что лучевая терапия может регулировать экспрессию ТФ опухолевыми клетками в сторону повышения, результатом чего является селективный синергидный эффект между гамма-терапией и капецитабином. Также выявлено, что кселода тормозит формирование сублетальных повреждений опухолевых клеток, возникающих при фракционированной лучевой терапии, и тормозит клеточный цикл в S-фазу, тем самым оказывая выраженный радиосенсебилизирующий эффект. В клинических исследованиях капецитабина (кселоды) I и II фазы при раке прямой кишки для длительного приема на фоне лучевой терапии была определена рекомендуемая доза, равная 825 мг/м, вводимая два раза в сутки [15].
Пример №1
Пациент Л., 58 лет, поступил в отделение 05.04.2010 г. с диагнозом: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением на внутренний анальный сфинктер. Гистологическое заключение №1222-25/10 (КФС от 26.03.10): Аденокарцинома умеренной степени дифференцировки.
При эндоскопической ультрасонографии толстой кишки 09.04.10 (видеоколоноскоп GIF-01 60L ультразвукового зонда с частотой сканирования 12 МГц): От анального канала на протяжении 12 см стенка кишки инфильтрирована по задней стенке с экзофитным компонентом, слоистая структура разрушена с вовлечением наружной оболочки. Внутренний анальный сфинктер инфильтрирован. Далее стенка кишки равномерно семислойная, дифференцировка по слоям сохранена. Заключение: Неоплазия прямой кишки с инфильтрацией анального сфинктера.
2
Лечение проведено согласно предлагаемому способу. Первым этапом лечения больному начата дистанционная гамма-терапия в стандартном режиме фракционирования: РОД 2,0 Гр 5 дней в неделю до СОД 40,0 Гр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. По достижении СОД 40 Гр начат запланированный перерыв в лечении продолжительностью 14 дней. К этому моменту никаких лучевых реакций зафиксировано не было.
К окончанию запланированного перерыва проводилось контрольное обследование с целью оценки эффекта проведенного лечения. Эндоскопическая ультрасонография толстой кишки на СОД 40,0 Гр (26.05.10): Сразу за анальным каналом экзофитное образование диаметром 28 мм с язвенной поверхностью, слоистая структура разрушена с вовлечением наружной оболочки. Протяженность инфильтрированной стенки 8 см. Внутренний анальный сфинктер инфильтрирован. Контур наружного сфинктера визуализируется четко. Далее стенка кишки равномерно семислойная, толщина стенки кишки на всем протяжении 2,5-3,0 мм, слизистая 1-1,2 мм, дифференцировка по слоям сохранена. Заключение: Неоплазия прямой кишки, состояние после химиолучевой терапии. Частичная регрессия процесса (менее 50%).
2
Вторым этапом лечения проведено 5 сеансов внутриполостной гамма-терапии РОД 3,0 Гр до СОД 16 изоГр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. В ближайшем периоде после окончания внутриполостной терапии наблюдались явления ректита легкой степени, которые купировались симптоматической терапией в течение недели (наблюдался амбулаторно).
Спустя 1 месяц после окончания лучевой терапии проводилось контрольное обследование с целью оценки эффективности проведенной терапии. Эндоскопическая ультрасонография толстой кишки (оценка эффекта от химиолучевой терапии 09.07.10): Стенка кишки в зоне образования утолщена до 7 мм, слоистая структура просматривается, инфильтрация значительно уменьшилась. В мышечном слое - множественные гиперэхогенные, фиброзные включения. Эпителиальная прослойка в зоне язвенного дефекта восстановлена фрагментарно с фиброзным компонентом. Протяженность инфильтрированной стенки 2,5 см. Контуры внутреннего и наружного сфинктера визуализируются четко. Заключение: Неоплазия прямой кишки, состояние после химиолучевой терапии. Регрессия процесса. Цитологическое исследование №4471: Лейкоциты, бесструктурные массы, редкие клетки эпителия. Гистологическое заключение №15350/10: В пределах исследованного материала - хроническое воспаление, очаги дисплазии эпителия 2 ст.
Таким образом, на фоне проведенной сочетанной гамма-терапии в условиях радиосенсебилизации капецитабином у пациента Л., 58 лет, получена полная морфологически подтвержденная регрессия заболевания прямой кишки. За время лечения наблюдалась лучевая реакция в виде ректита легкой степени; данное состояние не потребовало госпитализации и было купировано в течение недели.
Пример №2
Пациентка Г. 63 лет с диагнозом: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки. Гистология №4843/10: умеренно дифференцированная адекокарционома. При эндоскопическом исследовании (05.03.10): На 5 см от сфинктера бугристое образование с распадом по правой стенке. Проксимальнее процесс распространяется циркулярно на все стенки, суживая просвет, аппарат свободно проходим в вышележащие отделы. Верхний полюс на 9 см от сфинктера. Заключение: Опухоль средне- и нижнеампулярного отдела прямой кишки.
2
2
После дообследования начато лечение согласно предлагаемому способу: после неоадъювантной химиолучевой терапии - первым этапом дистанционная гамма-терапия в стандартном режиме РОД 2,0 Гр 5 р/неделю до СОД 40,0 Гр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. Вторым этапом после 14-дневного перерыва проведено 5 сеансов внутриполостной гамма-терапии РОД 3,0 Гр до СОД 16 изоГр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки в дни облучения. Осложнений, связанных с проведением лучевой терапии, получено не было. При оценке эффективности проведенной терапии зафиксирована частичная регрессия процесса: RRS - опухоль от 9 см до 6 см от ануса по правой полуокружности, экзофитная форма роста (участок свободной от опухоли слизистой не более 2 см от анального жома). Левая стенка кишки свободна от опухоли. Заключение: Опухоль прямой кишки. Состояние после химиолучевой терапии, частичная регрессия.
Завершающим этапом комбинированного лечения 09.07.10 выполнена радикальная операция: Низкая передняя резекция прямой кишки (ТМЕ). Аорто-подвздошная лимфодиссекция. Во время операции каких-либо осложнений, связанных с проведением неоадъювантной химиолучевой терапии, отмечено не было. Гистология №15255-304/10 (операционный материал): Аденокарционома с выраженным слизеобразованием с инвазией в мышечный и серозный слой стенки кишки. Терапевтический патоморфоз 3-й степени. Границы резекции б/о. Лимфоузлы - липоматоз. В раннем и позднем послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось.
Данным способом пролечено 11 больных раком прямой кишки. На этапах обследования больных после проведенного неоадъювантного химиолучевого лечения зарегистрировано 3 случая (27,3%) полной морфологически подтвержденной регрессии первичной опухоли, соответственно этим пациентам хирургический этап лечения не потребовался. В 8 клинических наблюдениях (72,7%) удалось добиться частичной регрессии опухоли - объем первичного очага уменьшился более чем на 50%, что в 6 случаях (54,5%) позволило выполнить сфинктерсохраняющую операцию. У всех прооперированных больных течение послеоперационного периода было благоприятным.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения местнораспространеного рака прямой кишки, снизить число осложнений, связанных с лучевым повреждением тканей.
Источники информации
1. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И. и др. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения. // Вопросы онкологии. - 2010. - Т.56, №1. - С.66-69.
2. Важенин А.В., Воронин М.И., Ваганов Н.В. и др. Лучевая диагностика и лучевая терапия. - Челябинск: «Иероглиф», 2003. - 136 с.
3. Воробьев Г.И., Шедыгин Ю.А. и др. Предоперационная химиолучевая терапия как фактор, способствующий выполнению сфинктерсохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки. // Российский онкологический журнал. - 2009. - №6. - С.9-16.
4. Одарюк Т.С., Костромина К.Н. и др. 5-летние результаты комплексного лечения рака прямой кишки. // Российский онкологический журнал. - 2004. - №4. - С.4-9.
5. Семикопов К.В., Важенин А.В. и др. Пролонгированные предоперационные курсы лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении местнораспространенного рака ампулярного отдела прямой кишки. // Вопросы онкологии. - 2010. - Т.56, №1. - С.70-72.
6. Bosset J.F., Collette L. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer // N. Engl. J. Med. - 2006. - №355 - P.1114-1123.
7. Chan A.K., Wong A.O., Langevin J. et al. // Int. J. Radial. Oncoi. Biol. Phys. - 2000. - Vol.48 (3). - P.843-856.
8. Delaney С.P., Brenner A., Hammel J. et al. Preoperative radiotherapy improves survival for patients undergoing total mesorectai excision for siage T3 low rectal cancers // Ann. Surg. - 2002. - Vol.236. - P.203-207.
9. Dunst J., Reese Т., Debus J. Phase-II study of preoperative chemoradiation with capecitabine in rectal cancer // Proc. Am. Soc. din. Oncol. - 2004. - N23. - Abstr. 3559.
10. Dupuis O., Vie В., Lledo G. et al. // Clin. Oncol. - 2004. - Vol.23 - P.255.
11. Kapiteijn E., Marijne A.M., Nogtegaal I.D. et al. Preoperativeradiotherapy in combination with total mesorectai excision improves local control in respectable rectal cancer. Report from a multicemer randomized trial. For the Dutch Colo Rectal Cancer Group and other cooperative investigators // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P.638-646.
12. Kim J.C., Kim T.W., Kim J.H. et al. Preoperative concurrent radiotherapy with capecitabine before total mesorectal excision in localli advanced rectal cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - N63. - P.346-353.
13. Myerson R. J., Valentini V., Birnbaum E.H. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol.50 (5). - P.1299-1308.
14. Peeters K., Marijnen С., Nogtegaal I. et al. Treatment of rectal adenocarcinoma with endocavitary and external beam radiotherapy: results for 199 patients with localized tumors // Ann. Surg. - 2007. - Vol.246. - P.693-701.
15. Rodel С, Grabenbauer GG, Papadopoulos Т et al. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin and radiation for rectal cancer // J Clin. Oncol. - 2003. - N21. - P.3098-3104.