Мягкие желатиновые капсулы с рН-независимым высвобождением
SOFT GRANULAR GELATIN CAPSULES WITH PH-INDEPENDENT RELEASE

Настоящее изобретение относится к новой композиции мягких желатиновых капсул, которые обеспечивают модулирование рН-независимого высвобождения как плохо растворимых в воде активных ингредиентов, так и растворимых в воде активных ингредиентов или их комплексов, предназначенных для увеличения растворимости активных ингредиентов, которые плохо растворяются в воде или не растворяются в воде.
Состояние предшествующего уровня техники
Фармацевтическую форму, состоящую из мягкой желатиновой капсулы, используют для введения (в основном перорального) некристаллических, плохо растворимых в воде активных ингредиентов. Например, в продаже имеются препараты прогестерона и витаминных комплексов в форме мягких желатиновых капсул.
Мягкие желатиновые капсулы состоят из оболочки, содержащей пластифицированный желатин, в которую заключен наполнитель, обычно состоящий из жидкого или полужидкого липофильного активного ингредиента, раствора липофильного активного ингредиента или пасты, которые обладают такими свойствами, что оболочка не растворяется.
Из ЕРИ 15479 известно, что твердые капсулы, содержащие пектин, геллановую камедь и хлорид кальция в желатиновой оболочке с желирующей способностью, не высвобождают активный ингредиент при кислотных значениях рН (например, рН 1,2), а при значениях рН, близких к нейтральному (например, рН 6,8), они высвобождают все содержимое капсулы за несколько минут. Следовательно, в ЕР 1315479 описаны защищенные от желудочного сока капсулы и не указано, что комбинация желатина с желирующей способностью, пектина, геллановой камеди и хлорида кальция может приводить к рН-независимому, модулируемому, медленному высвобождению.
Описание изобретения
Теперь неожиданно обнаружено, вопреки сведениям, доступным из предшествующего уровня техники, что согласно первому аспекту изобретения могут быть получены новые композиции мягких капсул, которые обеспечивают модулированное и пролонгированное высвобождение активных ингредиентов, путем диспергирования раствора или суспензии лекарственного средства в гидрофильном наполнителе, состоящем из желатина с желирующей способностью, гидролизованного желатина, глицерина, воды, пектина и геллановой камеди. Приготовленный таким образом наполнитель заключен в оболочке, изготовленной из желатина, безводного глицерина, воды и возможно хлорида кальция.
Таким образом, объектом изобретения являются фармацевтические композиции в форме мягких желатиновых капсул, содержащих желатиновую оболочку, пластификатор, такой как безводный глицерин или другие полиолы, воду и возможно кальциевую соль, и указанная оболочка содержит в себе лекарственное средство, диспергированное или солюбилизированное, в гидрофильном наполнителе, содержащем желатин с желирующей способностью, гидролизованный желатин, глицерин, воду, пектин и геллановую камедь.
Композиции по изобретению преимущественно являются подходящими как для плохо растворимых в воде активных ингредиентов, так и для растворимых в воде активных ингредиентов, а также для плохо растворимых или нерастворимых активных ингредиентов, которые находятся в комплексе для увеличения их растворимости. Например, лекарственное средство может быть в форме комплекса с циклодекстрином.
Примеры активных ингредиентов, используемых согласно изобретению, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тиреоидные гормоны (левотироксин, лиотиронин), статины, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, стероиды и их производные, наркотические анальгетики, антибактериальные средства/противовирусные средства, витамины, масла различных видов (рыбий жир, жир ракообразных, растительные масла и эфирные масла), гликозаминогликаны, противогрибковые средства, ингибиторы протонного насоса, гормоны репродуктивной системы (FSH, HCG, HMG, LH), кортикостероиды, лекарственные средства, применяемые при эректильной дисфункции, и антикоагулянты.
Примеры растворимых лекарственных средств, используемых согласно изобретению, включают метформина гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид, ранитидина гидрохлорид и дилтиазема гидрохлорид, и не являющиеся ограничивающими примеры лекарственных средств, имеющих среднюю растворимость в воде (от 1 до 100 мг/мл), используемых согласно изобретению, включают парацетамол, пароксетин, дулоксетин, тамсулозин, атомоксетин, флуоксетин и их соли.
Композиции по изобретению в любом случае являются подходящими для любого соединения, предназначенного для перорального введения.
Лекарственное средство может быть включено в состав наполнителя "как есть", в виде раствора или в виде суспензии в этаноле.
"Желатин с желирующей способностью" в данном документе означает желатин с прочностью студня по Блюму от 60 до 360, предпочтительно от 60 до 120.
"Гидролизованный желатин" в данном документе означает желатин, подвергнутый ферментативному гидролизу. Гидролизованный желатин доступен на рынке из различных источников и богат глицином, пролином, гидроксипролином, лизином и гидроксилизином.
Геллановая камедь представляет собой неразветвленный полимер бактериального происхождения, образованный повторяющимся тетрасахаридным звеном глюкоза-рамноза-глюкоза-глюкуроновая кислота. Ее используют как пищевую добавку, косметическую добавку и фармацевтическую добавку в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора, и она доступна из различных коммерческих источников.
Пектин представляет собой гетерополисахарид, содержащий звенья галактуроновой кислоты, связанные α(1-4) связями, чьи карбоксильные группы частично находятся в форме метиловых эфиров. Степень этерификации пектина определяют как соотношение между этерифицированными группами и общим количеством карбоксильных групп.
Оболочка капсулы предпочтительно содержит от 20 до 45% желатина с прочностью студня по Блюму от 110 до 300, от 15 до 30% пластификатора, от 30 до 40% воды и возможно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 2% кальциевой соли, предпочтительно хлорида кальция.
Указанный пластификатор может быть выбран предпочтительно из полигидроксиспиртов, предпочтительноз глицерина, сорбита, смесей сорбита/сорбитана, 1,2-пропиленгликоля, макрогола 200-600 и их смесей.
Процентные содержания выражены массовых процентах от общей массы оболочки.
Наполнитель капсулы предпочтительно содержит от 1 до 5% желатина с прочностью студня по Блюму в диапазоне от 60 до 150, от 10 до 30% гидролизованного желатина, от 10 до 30% 85%-ного глицерина, от 1 до 5% пектина, вплоть до 5% геллановой камеди, от 20 до 60% воды и от 0,1% до 10% спирта. Процентные содержания выражены в массовых процентах от общей массы оболочки. Очевидно, что процентное содержание активного ингредиента будет зависеть от выбранной стандартной дозы.
Изобретение обеспечивает высвобождение активного ингредиента рН-независимым способом; высвобождение может быть модулировано путем увеличения или снижения количества пектина и степени его этерификации и модифицирования количества геллановой камеди в присутствии гидролизованного желатина. Высвобождение может быть также пролонгировано за счет добавления в оболочку хлорида кальция. Из примеров, приведенных ниже, будет ясно, что более медленное высвобождение достигается за счет использования пектина и геллановой камеди в процентных содержаниях, близких к наивысшим значениям диапазонов, конкретно указанных выше.
Изобретение иллюстрируется более подробно примерами, приведенными ниже.
На Фиг. 1 представлено сравнение композиции Примера 1 с композицией Примера 1 из патента ЕРИ 15479.
2
На Фиг. 2 и Фиг. 3 показаны профили высвобождения в оболочке в присутствии или в отсутствие CaCl при рН 6,8 и 1,2 соответственно.
Сравнение свойств высвобождения демонстрирует, что композиция с наивысшим содержанием пектина и геллановой камеди приводит к более медленному высвобождению. Результаты показаны на Фиг. 4.