Фармакологическая характеристика резвератрола

ship. - Bioorg. Med. Chem. - 2004, Nov. 1; 12(21): 5571-8.

28. Nikaido Y., Yoshizawa K., Danbara N. et al. Effects of maternal xenoestrogen exposure on development of the reproductive tract and mammary gland in female CD-1 mouse offspring. - Re-prod. Toxicol. - 2004, Aug.-Sep.; 18(6): 803-11.

29. Okasaka M., Takaishi Y., Kogure K. et al. New stilbene derivatives from Calligonum leuco-cladum. - J. Nat. Prod. - 2004, Jun.; 67(6): 1044-

6.

30. O'Leary K.A., de Pascual-Tereasa S., Needs P.W. et al. Effect of flavonoids and vitamin E on cy-clooxygenase-2 (COX-2) transcription. - Mutat. Res. - 2004, Jul. 13; 551 (1-2):245-54.

31. Olas B., Wachowicz B., Bald E., Glowacki R. The protective effects of resveratrol against changes in blood platelet thiols induced by platinum compounds. - J. Physiol. Pharmacol. - 2004, Jun.; 55(2): 467-76.

32. Piver B., Fer M., Vitrac X. et al. Involvement of

cytochrome P450 1A2 in the biotransformation of trans-resveratrol in human liver microsomes. Biochem. Pharmacol. - 2004, Aug. 15;

68(4):773-82.

33. Quilez A.M., Saenz M.T., Garcia M.D., de la Puerta R. Phytochemical analysis and antiallergic study of Agave intermixta Trel. and Cis-sus sicyoides L. - J. Pharm. Pharmacol. - 2004, Sep.; 56(9): 1185-9.

34. Quiney C., Dauzonne D., Kern C. et al. Flavones and polyphenols inhibit the NO pathway during apoptosis of leukemia B-cells. - Leuk - Res. -

2004, Aug; 28(8): 851-61.

35. Shi T., Liou L.S., Sadhukhan P. et al. Effects of resveratrol on gene expression in renal cell carcinoma. - Cancer. Biol. Ther. - 2004, Sep.; 3(9):882-8.

36. Storz P., Doppler H., Toker A. Activation loop phosphorylation controls protein kinase D-dependent activation of nuclear factor kappaB. -Mol. Pharmacol. - 2004, Oct.; 66(4):870-9.

37. Sun S., Gao Y., Ling X. The combination effects of phenolic compounds and fluconazole on the formation of ergosterol in Candida albicans determined by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. - Anal. Biochem. 2005, Jan. 1; 336(1): 39-45.

38. Su J.L., Lin M.T., Hong C.C., Chang C.C. et al. Resveratrol induces FasL-related apoptosis through Cdc42 activation of ASK1/JNK-dependent signaling pathway in human leukemia

HL-60 cells. - Carcinogenesis. - 2005 Jan; 26(1): 1-10.

39. Szaefer H., Cichocki M., Brauze D., Baer-Dubowska W. Alteration in phase I and II enzyme activities and polycyclic aromatic hydro-carbons-DNA adduct formation by plant phenol-ics in mouse epidermis. - Nutr Cancer. - 2004; 48(1):70-7.

40. Wang S.G., Ma D.Y., Hu C.Q. Two new oli-gostilbenes from Caragana sinica. - J. Asian. Nat. Prod. Res. - 2004, Dec.; 6(4):241-8.

41. Wang Y., Wang B., Cheng J. et al. FADD-dependent apoptosis induction in Jurkat leukemia T-cells by the resveratrol analogue, 3,4,5-trihydroxy-trans-stilbene. Biochem. Pharmacol. -

2005, Jan. 15; 69(2):249-54.

42. Wang K.H., Lai Y.H., Chang J.C. et al. Germination of peanut kernels to enhance resveratrol biosynthesis and prepare sprouts as a functional vegetable. - J. Agric. Food Chem. - 2005, Jan. 26; 53(2):242-6.

43. Walle T., Hsieh F., DeLegge M.H. et al. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. - Drug Metab. Dispos. -

2004, Dec; 32(12):1377-82.

44. Wood J.G., Rogina B., Lavu S. et al. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. - Nature. - 2004, Aug.; 5; 430(7000):686-9.

45. Yang H., Sung S.H., Kim Y.C. Two New Hepato-protective Stilbene Glycosides from Acer mono Leaves. - J. Nat. Prod. 2005, Jan.; 68(1): 101-3.

46. Yao C.S., Lin M., Liu X., Wang Y.H. Stilbene derivatives from Gnetum cleistostachyum. - J. Asian. Nat. Prod. Res. 2005, Jun.; 7(2) :131-7.

47. Yu L., Wu S.L., Zhang M., Pan C.E. Effect of resveratrol alone and its combination with cyclosporin A on the immune function of human peripheral blood T lymphocytes.- Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2003, Nov.; 19(6):549-51.

48. Zhu Y.J., Agbayani R., Jackson M.C., Tang C.S., Moore P.H. Expression of the grapevine stilbene synthase gene VST1 in papaya provides increased resistance against diseases caused by Phytophthora palmivora. - Planta .- 2004, Dec; 220(2):241-50

49. Zomes S.A., Nogueira J.M., Rebelo M.J. An am-perometric biosensor for polyphenolic compounds in red wine. - Biosens. Bioelectron. -

2004, Dec. 15; 20(6): 1211-6.

Вопросы фармации УДК 615.2

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗВЕРАТРОЛА

© Васильев Г.В., Новиков О.О., Кочкаров В.И., Лукашева О.Б., Писарев Д.И., Киселева Т.С.,

Фадеева Д. А.

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии медицинского факультета Белгородского государственного университета

Открытие в 90-х годах биологически активного вещества резвератрол - полифенола, содержащегося в винограде, повлекло за собой всестороннее изучение его терапевтической активности. На сегодняшний день установлено разностороннее позитивное действие резвератрола на органы и системы, что позволяет рассматривать его как перспективное биологически активное вещество.

Ключевые слова: резвератрол, антиоксидант, кардиотропное действие, противоопухолевое действие, мапкиназа.

PHARMACOLOGICAL DESCRIPTION OF RESVERATROL

Vasilyev G. V., Novikov O.O., Kochkarov V.I., Lukasheva O.B., Pisarev D.I., Kiseleva T.S., Fadeyeva D.A.

Pharmaceutical Chemistry & Pharmacognosy Department of the Medical Faculty

of the Belgorod State University

The discovery of the biologically active substance - Rezveratrol - in the 90-th, polyphenol containing in grapes, resulted in the thorough study of its therapeutic activity. Nowadays, the diverse positive effect of Rezveratrol on organs and systems has been established, that enables to consider it as a prospective biologically active substance.

Key words: Resveratrol, antioxidant, cardiotropic action, antitumor effect, mapkinaza.

Большинство из химических соединений винограда и вина обладают определенной биологической и фармакологической активностью. Например, содержащиеся в красном вине полифенолы (флаваноиды: катехины, антоцианы, лейкоантоцианидины, флавоны, флавонолы и др.) в целом значительно снижают вероятность тромбообразования. Кроме того, у них зарегистрировано выраженное ан-тиоксидантное действие [1 ].

Однако обилие флавоноидов в красном вине не полностью объясняет факт, так называемого, «французского парадокса», т.к. существуют продукты с большим содержанием природных антиоксидантов (в т.ч. флавонои-дов), например, зелень салата, ягоды черники, мед, миндаль, чай. И эти продукты более употребляемы в других странах, нежели во Франции.

О «французском парадоксе» мир заговорил в начале 90-х годов. Тогда ученые-кардиологи Д.Д. Фолтс и Х. Демроу из Мэдисонского университета (штат Висконсин) обратили внимание на интересную статистику, опубликованную в международном медицин-

ском журнале "Lancet". Их заинтересовал тот факт, что во Франции, где население отдает предпочтение продуктам с высоким содержанием жиров, уровень сердечно-сосудистых заболеваний намного ниже, чем в других развитых странах. В результате длительных исследований было установлено, что благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему человека оказывает красное вино. Но механизм этого действия ими до конца изучен не был. Несколько позже внимание ученых привлек резвератрол.

Известно, что под названием «кодзо-кон» (kojo-kon) резвератрол веками использовался в народной китайской и японской медицине для лечения многих заболеваний, включая атеросклероз.

Сегодня мы знаем, что резвератрол - индуктор фермента NO-синтетазы природного происхождения, выдвигаемый на роль ключевого звена «французского парадокса» [78, 99]. В эксперименте на модели ишемии-реперфузии сердца выявлен выраженный эффект предупреждения реперфузионных нарушений ритма и смертности. Введение

резвератрола предупреждало количество и длительность возникновения желудочковой тахикардии и желудочковой фибрилляции, а также повышало содержание оксида азота (NO) и снижало содержание лактатдегидро-геназы в крови каротидного синуса. Таким образом, кардиопротективное действие рез-вератрола связано с антиоксидантной активностью, увеличением синтеза оксида азота, что свидетельствует об эндотелиопротектив-ных свойствах данного вещества.

В опытах in vivo (крысы) доказано, что под действием резвератрола уменьшается размер инфарктной зоны и апоптозис кар-диомиоцитов, происходит вентрикулярное восстановление [29].

Резвератрол вызывает увеличение содержания в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также снижает содержание в крови триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина [14, 31, 52,

54, 89].

Как и многие полифенолы природного происхождения (флавоноиды, антоцианы и др.), резвератрол проявляет ярко выраженное антиоксидантное действие [68, 69, 70, 76, 89]. Это объясняется молекулярной структурой резвератрола [22].

Доказана более высокая антиоксидантная активность транс-изомера резвератрола по сравнению с цис-изомером [5] и транс-резвератрола по сравнению с другими транс-стильбенами [66].

Два образца красного вина с разным содержанием резвератрола исследовали на способность связывать гидроксильные радикалы с помощью метода парамагнитного резонанса [1G]. Авторы учли возможную антиоксидантную активность других полифенолов вина. С антиоксидантными свойствами резвератрола связывают его различную биологическую активность [27, 29, 62, 87, 96]. Некоторые авторы ассоциируют с резвератролом-антиокси-дантом кардиопротективный эффект от длительного применения красного виноградного вина [17, 19, 48, 53, 67, 9G]. Другие объясняют тем же противоопухолевое действие рез-вератрола [7, 11, 26, 51, 75], его хемопревен-тивное [15], противовоспалительное и нейро-протективное действие [12, 41, 43, 71].

Антиокислительная активность резвера-трола определила рекомендацию умеренного

и систематического употребления богатых им вин для предупреждения старческой деградации зрения [46]. Этот вывод был сделан на основании эпидемологического исследования.

Интересен тот факт, что выработка полифенолов-антиоксидантов, и резвератрола в том числе, увеличивается в зависимости от технологии получения того или иного продукта. Это подтверждают бельгийские пивовары [18]. В данной статье представлен еще один растительный источник резвератрола -хмель.

Ученые из Миланского университета установили позитивное влияние резвератрола на агрегацию форменных элементов крови. В концентрации 3,56 мкг/л резвератрол снижал агрегацию на 5G,3%. В концентрации, типичной для красного вина - 1,2 мкг/л, этот фитоалексин понижал агрегацию на 41,9%. При максимальных значениях концентрации рез-вератрола в вине удавалось достичь снижения агрегации на 78,5% [36]. Работы, подтверждающие позитивное влияние данного фито-стильбена на агрегацию тромбоцитов, представлены рядом других авторов [14, 34, 82].

Как показали исследования, резвератрол снижает риск возникновения нейро-дегенеративных заболеваний - болезней Альцгеймера и Паркинсона. Он в семь раз увеличивает активность фермента мапкиназы, который способствует регенерации и восстановлению нервных клеток. В экспериментах показано, что именно резвератрол вызывал появление микроскопических тяжей, которыми нервные клетки контактируют друг с другом. Резвератрол способствует регенерации нервных связей в поврежденных участках мозга и, таким образом, помогает восстановить мыслительные способности у неврологических больных или людей преклонного возраста [37, 76]. Ряд работ посвящен изучению резвератрола как нейропротективного агента [35, 42, 63].

В опытах, проведенных в отделении эндокринологии медицинского факультета Чикагского университета, доказано, что резвера-трол обладает также свойствами фитоэстрогена. В концентрации 3-1G мкМ резвератрол подавляет связывание эстрадиола эстрогено-выми рецепторами, что, в свою очередь, активирует транскрипцию эстроген-зависимых

генов. Эта транскрипционная активация требовала присутствия в репортерных генах эст-роген-зависимых рецепторов и ингибировалась специфическими антагонистами эстрогена. В некоторых типах клеток резвератрол ведет себя как суперантагонист, т.е. вызывает больший эффект, чем эстрадиол. Резвератрол также увеличивает экспрессию нативных эст-роген-регулируемых генов [77, 98]. Доказано позитивное воздействие резвератрола при остеопорозе, связанном с менопаузой [73]. В целом резвератрол проявляет различные степени антагонизма по отношению к эстроге-новым рецепторам, что позволяет использовать его для коррекции различных гормональных расстройств.

В результате эпидемологических исследований статистически зарегистрирована противоопухолевая активность резвератрола при раке груди, которая однозначно связывается авторами с его эстрогенными свойствами [58].

В последнее время проведено много работ, посвященных изучению противоопухолевой активности резвератрола и его возможных комбинаций с другими лекарственными средствами [33, 37, 47, 49, 52, 81].

Как показали исследования, проведенные в лаборатории канцерогенеза в Филадельфии, резвератрол обладает выраженной антиканцерогенной активностью и подавляет процессы в клетках, ведущие к возникновению, развитию и прогрессированию онкологических образований. На культуре неопластических эпителиальных клеток проводилось изучение влияния резвератрола при дозах 5, 1G, 2G и 4G мкг/мл. Пролиферативная активность клеточных линий оценивалась с помощью колориметрии. Результаты показали, что резвера-трол ингибирует пролиферацию малигнизи-рованных эпителиальных клеток [91]. Степень ингибирования прямо зависела от дозы и времени экспозиции. Полученные данные подтвердили, что резвератрол является эффективным средством профилактики рака молочной железы [11, 18, 24, 61, 72].

Развитие рака в присутствии резвератрола в моделях in vitro и in vivo (на грызунах) изучал ряд авторов [36, 73, 77]. Подчеркнута перспективность использования резвератрола у людей. Сам резвератрол и комбинации его с другими соединениями рекомендуют для

профилактики и лечения аденомы простаты [7, 21, 65, 84, 97], карциномы кожи [30, 50], рака желудка [100], гранулоцитоза [2], лейкемии (в том числе в комбинации с кверцетином и эллаговой кислотой) [56,61]. Установлено хемопревентивное (хемопротективное) [4, 8, 32, 51, 63] и радиопротективное действие данного фитоалексина [9]. Продукты, содержащие резвератрол, рекомендованы в составе диет при комплексной химиотерапии онкозаболеваний [13, 16, 64, 83].

Активно изучаются механизмы противораковой активности резвератрола [20, 23, 24, 85]. Так, способность резвератрола ингибировать рост злокачественных тканей была показана на культуре клеток рака женской грудной железы. Статистически достоверное исследование подтвердило, что при концентрациях резвератрола 10 мкМ и выше наблюдалось угнетение канцерогенной активности 17-Р-эстрадиола, как на клеточном, так и на молекулярном уровне [30].

Изучали индукцию апоптоза в клетках лимфомы человека линии Namalwa резвера-тролом и кверцетином [55]. Апоптотические клетки выявляли с помощью цитометриче-ского анализа и протонной ЯМР-спектроскопии. Анализировали изменения клеточного цикла и активацию каспазы-3. Установлено, что как резвератрол, так и кверцетин вызывают апоптоз в клетках Namalwa. Это подтверждается соответствующим повышением количества гиподипло-идных клеток, накоплением мобильных липидных доменов и активацией каспазы-3. Инкубация клеток с резвератролом в концентрации 40 мкмоль/л в течение 48 ч. приводит к повышению количества клеток в фазе G0/G1 митотического цикла. В отличие от этого, под действием кверцетина наблюдается накопление клеток в G2/M-фазе клеточного цикла. Полученные результаты свидетельствуют, что резвератрол и кверцетин индуцируют апоптоз клеток Namalwa, сопровождающийся активацией каспазы-3. Эти данные, по мнению авторов, важны для дальнейшего изучения эффектов указанных полифенолов in vivo с целью их возможного практического применения.

Установлена выраженная противогрибковая активность резвератрола. Так, он тормозит развитие спор яблочного струпа (Venturia

inaequalis) [79]. Изучен вариант комбинированной терапии при грибковой контаминации (Candida albicans) флуконазолом и резвера-тролом [88]. Подтвержден синергизм фармакологического действия. Доказано влияние данной лекарственной композиции на резистентные штаммы C. albicans.

Существуют данные об антимикробном [86] и противовоспалительном действии рез-вератрола [6, 8G]. Зарегистрированы и изучены местноанестезирующие эффекты резвера-трола, которые по механизму подобны действию морфина [39]. Установлены гепатопро-текторные свойства резвератрола [6G, 98]. Приведены данные об антигистаминном действии резвератрола [57, 74].

Резвератрол оказался синергистом по отношению к аналогам нуклеозидов при ингибировании человеческого вируса иммунодефицита [95]. Кроме того, существует информация о том, что резвератрол является ингибитором тирозиназы и, как следствие, нарушает биосинтез меланина [45]. Это свойство использовано в косметологических целях для уменьшения гиперпигментации [38].

Доказано, что резвератрол является индуктором выработки инсулина [59]. По мнению авторов, это свойство резвератрола имеет большие профилактические и терапевтические перспективы.

Исследуется кинетика резвератрола в организме подопытных животных и человека [25, 40, 44, 93]. Например, изучено его связывание с альбуминами и установлено усиление этой связи в присутствии жирных кислот [42], установлены целевые органы (депо) для него - печень и почки, назван путь его метаболических превращений - сульфатирование [3], определена биодоступность резвератрола [94].

Несмотря на то что резвератрол называют природным антитоксином [31] и даже предложено использование резвератрола в качестве дезинтоксиканта при отравлении диоксином [92], оценена его токсичность в эксперименте на крысах [28].

В связи с вышеизложенным можно сделать вывод о чрезвычайной перспективности резвератрола с позиций экспериментальной и практической фармакологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кишковский З.Н., Скурихин И.М. Химия вина. - М. - Пищевая промышленность. -1976. - 312 с.

2. Adams M., Pacher T., Greger H., Bauer R. Inhibition of leukotriene biosynthesis by stilbenoids from stemona species. - J. Nat. Prod. - 2005, Jan. 68(1):83-5.

3. Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S. et al. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. - Anticancer Res. - 2004, Sep.-Oct. 24(5A):2783-840.

4. Aggarwal B.B., Takada Y., Oommen O.V. From chemoprevention to chemotherapy: common targets and common goals. - Expert Open Investig Drugs - 2004, Oct. 13(10): 1327-38.

5. Amorati R., Lucarini M., Mugnaini V. et al. Antioxidant activity of hydroxystilbene derivatives in homogeneous solution. - J. Org. Chem. - 2004, Oct. 15; 69(21):7101-7.

6. Andreou V., D'Addario M., Zohar R. et al. Inhibition of osteogenesis in vitro by a cigarette smoke-associated hydrocarbon combined with Porphy-romonas gingivalis lipopolysaccharide: reversal by resveratrol. - J. Periodontol. - 2004, Jul. 75(7):939-48.

7. Awad A.B., Burr A.T., Fink C.S. Effect of resveratrol and beta-sitosterol in combination on reactive oxygen species and prostaglandin release by PC-3 cells. - Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2005, Mar. 72(3):219-26.

8. Aziz M., Afaq F., Ahmad N. Prevention of ultraviolet B radiation - damage by resveratrol in mouse skin is mediated via modulation in Sur-vivin. - Photochem Photobiol. - 2004, Aug. 1.

9. Baatout S., Derradji H., Jacquet P., Mergeay M. Increased radiation sensitivity of an eosinophilic cell line following treatment with epigallocate-chin-gallate, resveratrol and curcuma. - Int. J. Mol. Med. - 2005, Feb.15(2):337-52.

10. Bertelli A., Falchi M., Lo Scalzo R., Morelli R. EPR evaluation of the antiradical activity of wines containing high concentrations of resvera-trol. - Drugs. Exp. Clin. Res. - 2004; 30(3): 111-5.

11. Bianco N.R., Chaplin L.J., Montano M.M. Differential induction of quinone reductase by phytoestrogens and protection against oestrogen-induced DNA damage. - Biochem. J. - 2005, Jan. 1; 385(Pt 1):279-87.

12. Bi X.L., Yang J.Y., Dong Y.X. et al. Resveratrol inhibits nitric oxide and TNF-alpha production by lipopolysaccharide-activated microglia. - Int. Immunopharmacol. - 2005, Jan. 5 (1):185-93.

13. Bode A.M., Dong Z. Targeting signal transduction pathways by chemopreventive agents, Mutat Res. 2004, Nov. 2; 555(1-2):33-51.

14. Bradamante S., Barenghi L., Villa A. Cardiovascular protective effects of resveratrol. - Cardio-vasc. Drug. Rev. - 2004, Fall;22(3): 169-88.

15. Buryanovskyy L., Fu Y., Boyd M. et al. Crystal structure of quinone reductase 2 in complex with resveratrol. - Biochemistry. - 2004, Sep. 14;43(36): 11417-26.

16. Burzynski S.R. Aging: gene silencing or gene activation?- Med. Hypotheses.- 2005;64(1):201-8.

17. Caimi G., Carollo C., Lo Presti R. Chronic renal

failure: oxidative stress, endothelial dysfunction and wine. - Clin. Nephrol. - 2004,

Nov;62(5):331-5.

18. Callemien D., Jerkovic V., Rozenberg R., Collin S. Hop as an interesting source of resveratrol for brewers: optimization of the extraction and quantitative study by liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry.-J. Agric. Food Chem. - 2005, Jan. 26;53(2):424-9.

19. Cao Z., Fang J., Xia C. et al. trans-3,4,5'-Trihydroxystibene inhibits hypoxia-inducible factor 1alpha and vascular endothelial growth factor expression in human ovarian cancer cells. -Clin. Cancer. Res. - 2004, Aug. 1;10(15):5253-63.

20. Cao Y., Fu Z.D., Wang F. et al. Anti-angiogenic activity of resveratrol, a natural compound from medicinal plants. - J. Asian Nat. Prod. Res. -

2005, Sep. 7(3):205-13.

21. Cardile V., Lombardo L., Spatafora C., Tringa-li C. Chemo-enzymatic synthesis and cell-growth inhibition activity of resveratrol analogues. -Bioorg. Chem. - 2005, Feb. 33(1):22-33.

22. Caruso F., Tanski J., Villegas-Estrada A., Rossi M. Structural basis for antioxidant activity of trans-resveratrol: ab initio calculations and crystal and molecular structure. - J. Agric. Food Chem. - 2004, Dec. 1;52(24):7279-85.

23. Castello L., Tessitore L. Reservatol inhibits cell cycle progression in U937 cells. - Oncol. Rep. -

2005, Jan.13(1):133-7.

24. Chakraborty S., Roy M., Bhattacharya R.K. Prevention and repair of DNA damage by selected phytochemicals as measured by single cell gel electrophoresis. - J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 2004;23(3):215-26.

25. Chen Y., Tseng S.H., Lai H.S., Chen W.J. Resveratrol-induced cellular apoptosis and cell cycle arrest in neuroblastoma cells and antitumor effects on neuroblastoma in mice. - Surgery. -

2004, Jul. 136(1):57-66.

26. Choi S.M., Lee B.M. An alternative mode of action of endocrine-disrupting chemicals and chemoprevention. - J. Toxicol. Environ. Health B. Crit. Rev. - 2004, Nov. - Dec. 7(6):451-63.

27. Chiou W.F., Lin L.C., Chen C.F. Acteoside protects endothelial cells against free radical-induced oxidative stress. - J. Pharm. Pharmacol. -2004, Jun. 56(6):743-8.

28. Crowell J.A., Korytko P.J., Morrissey R.L. et al. Resveratrol-associated renal toxicity. - Toxicol. Sci-. 2004, Dec. 82(2):614-9.

29. Das S., Cordis G.A., Maulik N., Das D.K. Phar-

macological preconditioning with resveratrol: role of CREB-dependent Bcl-2 signaling via adenosine A3 receptor activation. - Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005, Jan.

288(1):H328-35.

30. Delmas D., Rebe C., Micheau O. et al. Redistribution of CD95, DR4 and DR5 in rafts accounts for the synergistic toxicity of resveratrol and death receptor ligands in colon carcinoma cells. -Oncogene. - 2004, Nov. 25;23(55):8979-86.

31. Dong H.H., Ren H.L. New progression in the study of protective properties of resveratrol in an-ticardiovascular disease. Bratisl. Lek. Listy. -2004;105(5-6):225-9.

32. Dorai T., Aggarwal B.B. Role of chemopreven-tive agents in cancer therapy. - Cancer Lett. -2004, Nov. 25;215(2): 129-40.

33. Evers D.L., Wang X., Huong S.M. et al. 3,4',5-Trihydroxy-trans-stilbene (resveratrol) inhibits human cytomegalovirus replication and virus-induced cellular signaling. - Antiviral Res. -2004, Aug. 63(2):85-95.

34. Fukao H., Ijiri Y., Miura M. et al. Effect of trans-resveratrol on the thrombogenicity and athero-genicity in apolipoprotein E-deficient and low-density lipoprotein receptor-deficient mice. -Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2004, Sep. 15(6):441-6.

35. Fu Z.D., Cao Y., Wang K.F. et al. Chemopreven-tive effect of resveratrol to cancer. - Ai Zheng. -

2004, Aug. 23(8):869-73.

36. Gescher A. Polyphenolic phytochemicals versus non-steroidal anti-inflammatory drugs: which are better cancer chemopreventive agents? - J. Chemother. 2004, Nov. 16 Suppl 4:3-6.

37. Gosslau A., Chen M., Ho C.T. A methoxy derivative of resveratrol analogue selectively induced activation of the mitochondrial apoptotic pathway in transformed fibroblasts. - Br. J. Cancer. -

2005,Jan. 25.

38. Guastalla J.P., Bachelot T., Ray-Coquard I. Cy-clooxygenase 2 and breast cancer. From biological concepts to therapeutic trials. - Bull Cancer. -

2004, May 91 Spec No:S99-108.

39. Gupta Y.K., Sharma M., Briyal S. Antinociceptive effect of trans-resveratrol in rats: Involvement of an opioidergic mechanism. - Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2004, Nov. 26(9):667-72.

40. Henry C., Vitrac X., Decendit A. et al. Cellular Uptake and Efflux of trans-Piceid and Its Agly-cone trans-Resveratrol on the Apical Membrane of Human Intestinal Caco-2 Cells. - J Agric Food Chem. - 2005, Feb. 9;53(3):798-803.

41. Iriti M., Rossoni M., Borgo M., Faoro F. Benzo-thiadiazole enhances resveratrol and anthocyanin biosynthesis in grapevine, meanwhile improving resistance to Botrytis cinerea. - J. Agric. Food Chem. - 2004, Jul. 14;52(14):4406-13.

42. Jannin B., MenzelM., Berlot J.P. et al. Transport of resveratrol, a cancer chemopreventive agent, to cellular targets:plasmatic protein binding and cell uptake. - Biochem. Pharmacol. - 2004, Sep. 15;68(6): 1113-8.

43. Juan S.H., Cheng T.H., Lin H.C. et al. Mechanism of concentration-dependent induction of heme oxygenase-1 by resveratrol in human aortic smooth muscle cells. - Biochem. Pharmacol. -

2005, Jan. 1;69(1):41-8.

44. Khanduja K.L., Bhardwaj A., Kaushik G. Resveratrol inhibits N-nitrosodiethylamine-induced ornithine decarboxylase and cyclooxy-genase in mice. - J. Nutr. Sci. Vitaminol

- 2004, Feb. 50(1):61-5.

45. Kim D.H., Kim J.H., Baek S.H. et al. Enhancement of tyrosinase inhibition of the extract of Veratrum patulum using cellulose. - Biotechnol. Bioeng. - 2004, Sep. 30;87(7):849-54.

46. King R.E., Kent K.D., Bomser J.A. Resveratrol reduces oxidation and proliferation of human retinal pigment epithelial cells via extracellular signal-regulated kinase inhibition. - Chem. Biol. Interact. - 2005, Jan. 15;151(2):143-9.

47. Kinghorn A.D., Su B.N., Jang D.S. et al. Natural inhibitors of carcinogenesis. - Planta Med. -

2004, Aug. 70(8):691-705.

48. Klinge C.M., Blankenship K.A., Risinger K.E. et al. Resveratrol and estradiol rapidly activate MAPK signaling through estrogen receptors alpha and beta in endothelial cells. - J. Biol. Chem. - 2004, Dec. 22;

49. Krishnan V., Zeichner S.L. Host cell gene expression during human immunodeficiency virus type

1 latency and reactivation and effects of targeting genes that are differentially expressed in viral latency. - J. Virol. - 2004, Sep. 78(17):9458-73.

50. Kundu J.K., Chun K.S., Kim S.O. Resveratrol inhibits phorbol ester-induced cyclooxygenase-2 expression in mouse skin: MAPKs and AP-1 as potential molecular targets. - Biofactors. -2004;21(1-4):33-9.

51. Kundu J.K., Surh Y.J. Molecular basis of chemo-prevention by resveratrol: NF-kappaB and AP-1 as potential targets. - Mutat. Res. - 2004, Nov. 2;555(1-2):65-80.

52. Lee S.H., Kim J.S., Yamaguchi K. et al. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce expression of NAG-1 in a p53-independent manner, -Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005, Mar. 4;328(1):63-9.

53. Leiro J., Arranz J.A., Fraiz N. et al. Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling. - Int Immunopharmacol. -

2005, Feb. 5(2):393-406.

54. Leslie M. Resveratrol to the rescue. Sci Aging Knowledge Environ. 2004 Jul 14;2004(28):nf67.

55. Liu J., Wang Q., Wu D.C. et al. Differential regulation of CYP1A1 and CYP1B1 expression in resveratrol-treated human medulloblastoma cells. - Neurosci Lett. - 2004, Jun. 17;363(3): 257-61.

56. Luzi C., Brisdelli F., Cinque B. et al. Differential sensitivity to resveratrol-induced apoptosis of human chronic myeloid (K562) and acute lymphoblastic (HSB-2) leukemia cells. Biochem. Pharmacol. 2004, Nov. 15;68(10):2019-30.

57. Matsuda H., Tewtrakul S., Morikawa T. Antiallergic activity of stilbenes from Korean rhubarb (Rheum undulatum L.): structure requirements for inhibition of antigen-induced degranulation and their effects on the release of TNF-alpha and IL-4 in RBL-2H3 cells. - Bioorg. Med. Chem. -

2004, Sep. 15; 12( 18):4871-6.

58. Marzocco S., Piacente S., Pizza C. et al. Inhibition of inducible nitric oxide synthase expression by yuccaol C from Yucca schidigera roezl. - Life Sci. - 2004, Aug. 6;75(12): 1491-501.

59. McCarty M.F. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin resistance. - Med. Hypotheses. - 2005;64(3):628-

35.

60. Megli F.M., Sabatini K. Mitochondrial phospholipid bilayer structure is ruined after liver oxidative injury in vivo. - FEBS Lett. - 2004, Aug. 27;573(1-3):68-72.

61. Mertens-Talcott S.U., Percival S.S. Ellagic acid and quercetin interact synergistically with resveratrol in the induction of apoptosis and cause transient cell cycle arrest in human leukemia cells. - Cancer Lett. - 2005, Feb. 10;218(2): 141-51.

62. Miura D., Miura Y., Yagasaki K. Resveratrol inhibits hepatoma cell invasion by suppressing gene expression of hepatocyte growth factor via its reactive oxygen species-scavenging property. - Clin. Exp. Metastasis. - 2004;21(5):445-51.

63. Moreno-Labanda J.F., Mallavia R. et al. Determination of piceid and resveratrol in Spanish wines deriving from Monastrell (Vitis vinifera L.) grape variety. - J. Agric. Food Chem. - 2004, Aug. 25;52(17):5396-403.

64. Nabekura T., Kamiyama S., Kitagawa S. Effects of dietary chemopreventive phytochemicals on P-glycoprotein function. - Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005, Feb. 18;327(3):866-70.

65. Narayanan N.K., Narayanan B.A., Nixon D.W. Resveratrol-induced cell growth inhibition and apoptosis is associated with modulation of phos-phoglycerate mutase B in human prostate cancer cells: two-dimensional sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis and mass spectrometry evaluation. - Cancer Detect. Prev. -2004;28(6):443-52.

66. Nikaido Y., Yoshizawa K., Danbara N. et al. Ef-

fects of maternal xenoestrogen exposure on development of the reproductive tract and mammary gland in female CD-1 mouse offspring. - Re-prod. Toxicol. - 2004, Aug.-Sep. 18(6):

803-11.

67. Oak M.H., El Bedoui J., Schini-Kerth V.B. Anti-angiogenic properties of natural polyphenols from red wine and green tea. - J. Nutr Biochem. -

2005, Jan. 16(1):1-8.

68. Olas B., Nowak P., Wachowicz B. Resveratrol protects against peroxynitrite-induced thiol oxidation in blood platelets. - Cell. Mol. Biol. Lett-. 2004;9(4A):577-87.

69. Olas B., Wachowicz B. Resveratrol reduces oxidative stress induced by platinum compounds in blood platelets. - Gen. Physiol. Biophys. - 2004, Sep. 23(3):315-26.

70. Onuki J., Almeida E.A., Medeiros M.H. Inhibition of 5-aminolevulinic acid-induced DNA damage by melatonin, N-acetyl-N-formyl-5-methoxykynuramine, quercetin or resveratrol. - J. Pineal. Res. - 2005, Mar. 38(2):107-15.

71. Pillai S.P., Mitscher L.A., Menon S.R. et al. Antimutagenic/antioxidant activity of green tea components and related compounds. - J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 1999;18(3): 147-58.

72. Pozo-Guisado E., Merino J.M., Mulero-Navar-ro S. et al. Resveratrol-induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells involves a caspase-independent mechanism with downregu-lation of Bcl-2 and NF-kappaB. - Int. J. Cancer-.

2005, Feb. 1.

73. Provinciali M., Re F., Donnini A. et al. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice.

- Int. J. Cancer. - 2005, Feb. 1

74. Quilez A.M., Saenz M.T., Garcia M.D. Phytochemical analysis and anti-allergic study of Agave intermixta Trel. and Cissus sicyoides L. - J. Pharm. Pharmacol. - 2004, Sep.56(9):1185-9.

75. Rimando A.M., Kalt W., Magee J.B. et al. Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. - J. Agric. Food Chem. - 2004, Jul. 28;52(15):4713-9.

76. Ryan L., O'Callaghan Y.C., O'Brien N.M. Comparison of the apoptotic processes induced by the oxysterols 7beta-hydroxycholesterol and choles-terol-5beta,6beta-epoxide. - Cell. Biol. Toxicol. -2004, Sep. 20(5):313-23.

77. Sale S., Tunstall R.G., Ruparelia K.C. et al. Comparison of the effects of the chemopreven-tive agent resveratrol and its synthetic analog trans 3,4,5,4'-tetramethoxystilbene (DMU-212) on adenoma development in the Apc(Min+) mouse and cyclooxygenase-2 in human-derived colon cancer cells. - Int. J. Cancer. - 2005, Feb. 1.

78. Scapagnini G., ButterfieldD.A., Colombrita C. et al. Ethyl ferulate, a lipophilic polyphenol, induces HO-1 and protects rat neurons against oxidative stress. - Antioxid. Redox Signal. - 2004, Oct. 6(5):811-8.

79. Schulze K., Schreiber L., Szankowski I. Inhibiting effects of resveratrol and its glucoside piceid against Venturia inaequalis, the causal agent of apple scab. - J. Agric. Food Chem. - 2005, Jan. 26;53(2):356-62.

80. Seaver B., Smith J.R. Inhibition of COX isoforms by nutraceuticals. - J. Herb. Pharmacother. -2004;4(2): 11-8.

81. Schultz J. Resveratrol may be a powerful cancer-fighting ally. - J. Natl. Cancer Inst. - 2004, Oct. 20;96(20): 1497-8.

82. Schneider Y., Fischer B., Coelho D. et al. (Z)-3,5,4'-Tri-O-methyl-resveratrol, induces apopto-sis in human lymphoblastoid cells independently of their p53 status. - Cancer Lett-. 2004, Aug. 10;211(2): 155-61.

83. Scifo C,, Cardile V,, Russo A. et al. Resveratrol and propolis as necrosis or apoptosis inducers in human prostate carcinoma cells. - Oncol. Res. -2004;14(9):415-26.

84. Shenouda N.S., Zhou C., Browning J.D. et al. Phytoestrogens in common herbs regulate prostate cancer cell growth in vitro, Nutr Cancer. 2004;49(2):200-8.

85. Shih A., Zhang S., Cao H.J. et al. Inhibitory effect of epidermal growth factor on resveratrol-induced apoptosis in prostate cancer cells is mediated by protein kinase C-alpha. - Mol. Cancer Ther. - 2004, Nov. 3(11): 1355-64.

86. Storz P., Doppler H., Toker A. Activation loop phosphorylation controls protein kinase D-dependent activation of nuclear factor kappaB. -Mol. Pharmacol. - 2004, Oct. 66(4):870-9.

87. Su J.L., Lin M.T., Hong C.C. et al. Resveratrol induces FasL-related apoptosis through Cdc42 activation of ASK1/JNK-dependent signaling pathway in human leukemia HL-60 cells. - Carcinogenesis. - 2005, Jan. 26(1): 1-10.

88. Sun S., Gao Y., Ling X., Lou H. The combination effects of phenolic compounds and fluconazole