ПОРОШКОВАЯ КАМЕРА ДЛЯ ДОСТАВКИ БОЛЬШИХ ДОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
POWDER CHAMBER FOR DELIVERY OF LARGE DOSES OF MEDICINES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой порошковой камере для однодозового одноразового легочного или назального ингалятора простой конструкции, простого в работе и низкой стоимости для доставки больших доз фармацевтических композиций.
Ингаляторы, используемые для доставки фармацевтических композиций, получили широкое распространение и включают в себя дозирующие ингаляторы под давлением, небулайзеры и порошковые ингаляторы. Последняя категория осуществляет доставку лекарственного порошка, используя энергию, генерируемую за счет усилия пациента при вдохе, и включает в себя многодозовые устройства на основе резервуара, многоразовые устройства, имеющие унифицированные дозы, упакованные в блистерные упаковки, многоразовые устройства, использующие капсулы с унифицированными дозами, загружаемые пациентом, и однодозовые одноразовые порошковые ингаляторы. Настоящее изобретение относится к этой самой последней категории.
Порошковые ингаляторы использовались в основном для поддерживающего лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Однако однодозовые одноразовые устройства заслуживают значительного внимания из-за необходимости лечения в ситуациях, когда возбудитель инфекции подвергается лечению или находится во рту или в дыхательных путях, и тем самым требуется исключение возможности загрязнения ингалятора.
3
3
Кроме того, усилия по разработке однодозовых одноразовых ингаляторов также подстегивались растущим интересом к доставке пациентам больших полезных нагрузок, в диапазоне от 50 до 120 мг, фармацевтических композиций, таких как антибиотики, вакцины, протеины, пептиды, инсулин или другие лекарственные средства, системно через легкие или нос, используя немногочисленные, простые и интуитивно понятные действия с устройством. В этих применениях фармацевтические композиции в виде частиц, которые были получены, используя технологии обработки, такие как распылительная сушка или размол на струйной мельнице, обычно характеризуются высокими адгезионными и когезионными свойствами, обусловленными небольшим средним по объему размером частиц, типично ниже 2 мкм, дополнительно к низкой объемной плотности, типично в диапазоне 0,2 г/см-0,5 г/см.
Поэтому, основной проблемой является разработка механизма для аэрозолизации и диспергирования больших количеств, в диапазоне от 50 до 120 мг, обладающих высокими когезионными и адгезионными свойствами порошков, при этом минимизируя удерживание порошка в устройстве. Дополнительно, существенной проблемой также является обеспечение механизмов деагломерации, которые гарантируют разрушение этих больших количеств очень агломерированных частиц лекарственных средств до частиц с пригодным для ингаляции размером меньше 5 мкм, при этом, одновременно, предотвращая высвобождение этой большой дозы за очень короткий период времени. Это резкое высвобождение может привести к эффекту «покрытого порошком рта», раздражению горла и большим потерям лекарственного средства в верхних дыхательных путях. Тем самым конструкция требует средства для обладающей большой мощностью аэрозолизации и управляемых деагломерации порошка и его высвобождения.
Кроме того, подавляющее большинство пациентов, требующих антибиотики, вакцины, протеины, пептиды или другие лекарственные средства в этих применениях, ранее не подвергались ингаляции и могут не иметь какой-либо подготовки для ингаляции. Поэтому требуется, чтобы устройство было предельно простым и интуитивно понятным для использования. Дополнительно, разработчик одноразового ингалятора для доставки больших доз лекарственных средств также сталкивается с проблемой получения конкурентного преимущества посредством снижения стоимости устройства, как путем использования как можно меньшего количества компонентов, так и путем проектирования конструкции с учетом быстрой сборки при крупносерийном производстве.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Имеется множество известных однодозовых одноразовых ингаляторов, но одноразовый ингалятор, решающий все перечисленные выше проблемы, пока еще не был создан. Настоящее изобретение в частности направлено на усовершенствование ингалятора, описанного в PT103481.
Ранее, как описано в PT103481 и иллюстрируется на фиг. 1а-1с и фиг. 2 на прилагаемых чертежах, был известен одноразовый ингалятор, содержащий корпус 101, включающий в себя мундштук 102 и картридж 103, установленный в отверстии 104, обеспеченном в корпусе 101, и имеющий по меньшей мере одну порошковую камеру 105. Порошковая камера 105 имеет впускные отверстия 106 для поступления воздуха и выпускные отверстия 107 для сообщения с ингаляционным каналом 108, обеспеченным в корпусе 101. Кроме того, картридж 103 выполнен с возможностью перемещения пациентом путем скольжения относительно корпуса 101, между первым положением, показанным на фиг. 1а, в котором задние отверстия 106 камеры изолированы и герметизированы, и вторым положением, показанным на фиг. 1b и фиг. 1с, в котором задние отверстия 106 и передние отверстия 107 камеры выровнены с ингаляционным каналом 108 корпуса, тем самым позволяя потоку воздуха диспергировать и увлекать порошок через мундштук и в рот или носовую полость пациента и в итоге в требуемое место действия. Конструкция, раскрытая в PT103481, позволяет получить устройство с предварительно заполненными унифицированными дозами порошка для удобства пациента, одноразовое по соображениям безопасности и гигиены, простое по экономическим соображениям и интуитивно понятное для использования пациентом. Хотя этот ингалятор успешно продается, испытания показали, что максимальная доза доставки составляет примерно 10-20 мг порошка.
Также известны другие однодозовые одноразовые ингаляторы.
US 5797392 раскрывает одну из простейших конструкций однодозового одноразового ингалятора, подобную соломинке для питья. Хотя она является простой, раскрытая конструкция не обеспечивает механизмы или признаки для диспергирования и деагломерации, позволяющие разрушать большие количества обладающих высокими когезионными свойствами частиц лекарственного средства и вспомогательных средств до пригодного для ингаляции размера, при этом минимизируя удерживание порошка в устройстве.
US 5042472, US 5239991, US 6098619 и WO 2014/175815 также раскрывают другие простые однодозовые и одноразовые устройства, в которых очевидно отсутствуют основные признаки для деагломерации порошка, и конструкции, раскрытые на чертежах, вероятно могут вызывать резкое высвобождение порошка, ведущее к нежелательным эффектам «покрытого порошком рта» и раздражения горла.
US 6286507, US 2008/0190424 и US 2009/0250058 раскрывают другие конструкции однодозовых одноразовых ингаляторов, в общем содержащие первый элемент корпуса, включающий в себя порошковую камеру, и второй элемент корпуса, которые точно сопрягаются друг с другом, чтобы образовать корпус ингалятора с выпуском, при этом два элемента корпуса разделены полосой или лентой, которая открывает порошковую камеру для воздействия воздуха, когда ее отрывают от корпуса ингалятора. Однако представленные конструкции полагаются на простые сквозные потоки, которые не имеют схем потока в порошковую камеру, тем самым ограничивая приложение больших сил диспергирования и деагломерации к порошкам для их эффективного отделения от стенок камеры, что является особенно важным для успешной доставки больших полезных нагрузок обладающих высокими когезионными свойствами порошков.
US 6941947 раскрывает другой однодозовый ингалятор для сухого порошка, имеющий дисперсионную камеру, блистерную упаковку, поддерживаемую смежно дисперсионной камере, мундштук и шарнирную крышку. Движение открывания шарнирной крышки ведет к вскрытию блистерной упаковки и образованию пути воздушного потока, который продолжается под блистерной упаковкой и в дисперсионную камеру. Однако чертежи, раскрытые в этом патенте, также показывают очевидное отсутствие обладающих большой мощностью схем потока для диспергирования и деагломерации больших полезных нагрузок порошка, при этом конструкция содержит по меньшей мере четыре уникальных компонента и имеет нетривиальную последовательность сборки, что увеличивает общую стоимость изготовления.
Поэтому существует потребность в однодозовом одноразовом устройстве, которое обеспечивает описанную выше функциональность одноразовых ингаляторов, с эффективными механизмами аэрозолизации и деагломерации для больших полезных нагрузок обладающих высокими когезионными свойствами порошков, в диапазоне от 50 до 120 мг, которое минимизирует удерживание порошка, которое является простым и интуитивно понятным для использования и которое может быть изготовлено при очень низкой стоимости.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на создание новой порошковой камеры для одноразового ингалятора, которая улучшает конструкцию, раскрытую в PT103481, для диспергирования и деагломерации больших полезных нагрузок, в диапазоне от 50 до 120 мг, порошков для ингаляции, имеющих высокие когезионные и адгезионные свойства, обусловленные небольшим средним по объему размером частиц, типично ниже 2 мкм, при этом сохраняя ингалятор, который является простым и интуитивно понятным для использования, и который может быть изготовлен при очень низкой стоимости. Кроме того, настоящее изобретение направлено на создание порошковой камеры для одноразового ингалятора, которая минимизирует удерживание порошка в устройстве во время диспергирования больших полезных нагрузок порошка, при этом сохраняя улучшенную эффективность деагломерации, ведущую к улучшению дозы, доставляемой в дыхательную систему пациента.
3
3
При проведении испытаний с большими полезными нагрузками, в диапазоне от 80 до 100 мг, пригодных для ингаляции аморфных композитных частиц, состоящих на 80% из трегалозы и на 20% из лейцина, полученных путем распылительной сушки, используемых в качестве модельных частиц лекарственного средства, характерных для типичного поведения при высоких когезионных и адгезионных свойствах, обнаруживаемого в порошках для применений с большими дозами, мы вначале масштабировали существующую конструкцию, раскрытую в PT103481. Масштабирование было выполнено линейным образом, в каждом измерении на 20%, чтобы увеличить емкость порошковой камеры для размещения этих полезных нагрузок порошков с типичной объемной плотностью в диапазоне 0,2 г/см-0,5 г/см. Однако при падении давления, составляющем 4 кПа, масса, испускаемая из устройства, рассчитанная исходя из массы порошка, осажденного на каждой ступени каскадного импактора, составляла около 50%. Было ясно, что характеристики диспергирования и аэрозолизации в увеличенной конструкции из PT103481 не будут обеспечивать получение эффективного одноразового ингалятора для больших доз.
Поэтому, для увеличения мощности диспергирования и аэрозолизации конструкции, раскрытой в PT103481, были введены дополнительные симметричные вентиляционные отверстия для воздуха, обеспечивающие дополнительный воздушный поток в порошковую камеру, и для новой конструкции были проведены испытания с такой же полезной нагрузкой модельных частиц лекарственного средства. При падении давления, составляющем 4 кПа, масса, испускаемая из устройства, рассчитанная исходя из массы порошка, осажденного на каждой ступени каскадного импактора, была увеличена до приблизительно 65% от номинальной или начальной дозы. Этот показатель работы все еще был недостаточным, и было ясно, что простое увеличение расхода через порошковую камеру, обеспечиваемое с помощью симметрично расположенных вентиляционных отверстий для воздуха, не будет обеспечивать получение эффективного одноразового ингалятора для больших доз.
Решение согласно настоящему изобретение было найдено путем размещения вентиляционных отверстий для воздуха в соответствии с расположением, которое максимизирует турбулентность и аэрозолизацию, с новой геометрией. Порошковая камера, раскрытая в PT103481, должна быть переделана таким образом, чтобы создать новые механизмы диспергирования и аэрозолизации, приводящие к низкому удерживанию порошка и получению одноразового ингалятора, способного работать с большими полезными нагрузками порошков, характеризующихся проблемными когезионными и адгезионными свойствами. Для достижения этой цели существующая порошковая камера, которая имела щель для воздуха на дне и большой выпуск на верху, была снабжена дополнительными боковыми вентиляционными отверстиями, образующими пары боковых вентиляционных отверстий, расположенных на разных высотах порошковой камеры, при этом каждое из вентиляционных отверстий, образующих пару вентиляционных отверстий, смещено относительно другого, чтобы обеспечить поступление воздуха не по касательной. При падении давления, составляющем 4 кПа, масса, испускаемая из нового устройства, рассчитанная исходя из массы порошка, осажденного на каждой ступени каскадного импактора, была приблизительно 91%, и было отмечено пониженное удерживание порошка внутри самой камеры. Результаты показывают, что новая конструкция порошковой камеры обеспечивает высокий уровень доставки проблемных порошков лекарственных средств, характеризующихся низкой плотностью и высокими когезионными и адгезионными свойствами.
Данные таблицы показывают улучшение показателей работы в отношении массы испускаемой дозы, выраженных в процентной доле испускаемой дозы, и разброс показателей работы, выраженный в процентах относительного стандартного отклонения (RSD).
Порошковая камера
Нижний впуск ингаляционного канала корпуса
Испускаемая масса (%)
Испускаемая массаRSD (%)
Масштаб PT103481
Множество отверстий, сетка 3×3
51,0
44,8
Масштаб PT103481 с дополнительными симметричными вентиляционными отверстиями для воздуха
Множество отверстий, сетка 3×3
69,0
29,3
Масштаб PT103481 с дополнительными симметричными вентиляционными отверстиями для воздуха
Одно отверстие
80,5
5,2
Масштаб PT103481 с дополнительными симметричными вентиляционными отверстиями для воздуха
Множество отверстий, сетка 2×2
85,0
5,4
Масштаб PT103481 с дополнительными вентиляционными отверстиями для воздуха со смещением
Множество отверстий, сетка 3×3
91,2
1,4
Масштаб PT103481 с дополнительными вентиляционными отверстиями для воздуха со смещением
Одно отверстие
88,5
4,3
Масштаб PT103481 с дополнительными вентиляционными отверстиями для воздуха со смещением
Множество отверстий, сетка 2×2
92,9
1,1
Таким образом, настоящее изобретение предлагает ингалятор для сухого порошка в соответствии с п. 1 формулы изобретения.
Более конкретно, ингалятор в соответствии с настоящим изобретением содержит два полученных путем инжекционного формования пластиковых компонента, как в PT103481, корпус и картридж. Корпус и картридж скрепляются друг с другом после сборки, чтобы образовать цельный и функциональный ингалятор.
Как в PT103481, корпус ингалятора имеет мундштук или носовой наконечник, отверстие, выполненное с возможностью приема и удерживания на месте картриджа, и ингаляционный канал для обеспечения сообщения по текучей среде между ртом или носом пациента, когда он взаимодействует с мундштуком или носовым наконечником, и установленным картриджем. Один или больше боковые впуски корпуса обеспечены для поступления воздуха напрямую из атмосферы в ингаляционный канал. Опционально, нижнее отверстие корпуса образовано на нижней стенке отверстия корпуса, выполненного с возможностью приема картриджа, чтобы обеспечить поступление воздуха из атмосферы в порошковую камеру картриджа, когда картридж перемещен в положение ингаляции. Одна или больше направляющие также обеспечены в боковой стенке отверстия корпуса, выполненного с возможностью приема картриджа, с которыми взаимодействуют один или более выступов картриджа, чтобы образовать средства для обеспечения перемещения путем скольжения картриджа относительно корпуса и ограничения его перемещения путем скольжения.
Как описано в PT103481, картридж включает в себя по меньшей мере одну порошковую камеру, предпочтительно две, которые встроены в него или отформованы в нем, которые всегда изолированы друг от друга и имеют сужающуюся на конус цилиндрическую или почти цилиндрическую форму с закругленными концами, не имеющими острых углов, такими как сферический, овальный и т.п., чтобы минимизировать удерживание порошка во время и после ингаляции. Картридж, содержащий порошковые камеры, выполнен с возможностью перемещения, когда он установлен в отверстии корпуса. Возможность этого перемещения обеспечивается путем взаимодействия одного или больше выступов картриджа с направляющими, обеспеченными в корпусе, что дает возможность управляемого перемещения путем скольжения картриджа относительно корпуса. Дополнительно, имеется по меньшей мере одна нижняя щель камеры для поступления воздуха, которая имеет очень небольшой размер, между 0,1 и 2 мм в ширину, предпочтительно 1 мм или меньше в ширину, и сужается на конус в направлении камеры, чтобы создать воронку, которая блокирует поток порошка под действием силы тяжести и других сил. Каждая порошковая камера содержит также выпуск камеры, обычно имеющий такой же или подобный диаметр, что и сама камера, для обеспечения возможности нормального заполнения и автоматизированного высокоскоростного заполнения порошком, и для обеспечения сообщения по текучей среде с ингаляционным каналом корпуса через нижний впуск ингаляционного канала корпуса, когда картридж перемещается в положение ингаляции.
Однако ингалятор согласно настоящему изобретению включает в себя новые признаки, отсутствующие в ингаляторе, описанном в PT103481, или в известном уровне техники, которые далее будут подробно изложены.
В этом новом ингаляторе порошковая камера картриджа дополнительно содержит по меньшей мере два вентиляционных отверстия камеры для поступления воздуха, по меньшей мере одно из которых является боковым вентиляционным отверстием, причем предпочтительно имеются два или четыре боковых вентиляционных отверстия, образующих пары боковых вентиляционных отверстий, при этом каждая из указанных пар образована на противоположных концах порошковой камеры, и каждое вентиляционные отверстие, образующее пару, смещено относительно другого, чтобы обеспечить поступление воздуха не по касательной, и при этом боковые вентиляционные отверстия имеют очень небольшой размер, между 0,1 и 2 мм в ширину, предпочтительно 1 мм или меньше в ширину, чтобы минимизировать утечку порошка под действием вибрации или других сил. Указанное одно или каждое боковое вентиляционное отверстие предпочтительно сужается на конус в направлении внутрь к внутренней поверхности стенки камеры таким образом, чтобы образовать воронку для воздуха, когда он втягивается через вентиляционное отверстие в камеру, тем самым повышая аэродинамическую эффективность и облегчая изготовление.
Кроме того, новая порошковая камера картриджа содержит по меньшей мере один выступающий ободок камеры или подобную конструкцию, которая обеспечивает плотный механический контакт и взаимодействие с верхней или нижней стенками, или с ними обеими, отверстия корпуса, выполненного с возможностью установки картриджа, и по меньшей мере одну пару выступающих ободков камеры или подобную конструкцию на боковых впусках, которые обеспечивают плотный механический контакт и взаимодействие с боковыми стенками отверстия корпуса, выполненного с возможностью установки картриджа, чтобы обеспечить герметизацию порошковой камеры, при этом обеспечивая возможность перемещения картриджа путем скольжения с низким трением.
Два дополнительных признака имеются в ингаляторе согласно настоящему изобретению, которые отсутствуют в ингаляторе согласно PT103481. Один из них заключается в том, что корпус ингалятора согласно настоящему изобретению дополнительно содержит нижний впуск ингаляционного канала, образованное в верхней стенке отверстия корпуса, выполненного с возможностью приема картриджа, при этом указанный нижний впуск ингаляционного канала содержит одно отверстие или множество отверстий любой формы, или множество отверстий любой формы, расположенных таким образом, чтобы образовать структурированную сетку, которые совместно обеспечивают резкое геометрическое сужение площади проходного сечения канала текучей среды, при этом площадь геометрического сужения находится в диапазоне между 0,3 и 0,99 от площади поперечного сечения выпуска порошковой камеры картриджа, предпочтительно между 0,8 и 0,98.
Другим дополнительным признаком в новом ингаляторе является то, что корпус ингалятора включает в себя одно или больше боковые отверстия корпуса, образованные в боковых стенках отверстия корпуса, выполненного с возможностью приема картриджа, чтобы обеспечить возможность поступления воздуха из атмосферы в порошковую камеру картриджа, когда картридж перемещен в положение ингаляции.
Корпус ингалятора и картридж могут быть изготовлены путем инжекционного формования из любого подходящего материала, используемого в фармацевтическом производстве, такого как полиэтилен (PE), полипропилен (PP), полисульфон (PSU), акрилонитрилбутадиенстирол (ABS), полиметилметакрилат (PMMA), поликарбонат (PC), полипропиленоксид (PPO), полибутилентерефталат (PBT), полиэтилентерефталат (PET), жидкокристаллический полимер (LCP), полиэтиленимин (PEI), полифениленсульфид (PPS). Выбор материал должен выполняться таким образом, чтобы обеспечить максимальную совместимость с размещаемым и доставляемым порошком, минимизировать удерживание во время ингаляции и ухудшение свойств во время хранения, и обеспечить прозрачность, если возможно.
Во время сборки, после заполнения порошковых камер картриджа унифицированной дозой порошка, картридж вставляется в корпус через отверстие, выполненное с возможностью установки картриджа. Порошковая камера входит в контакт с верхней, нижней и боковыми стенками отверстия корпуса, обеспечивая точное сопряжение и герметизацию камеры. Дополнительно, когда картридж установлен, выступы взаимодействуют с направляющими корпуса и обеспечивают возможность перемещения картриджа путем скольжения в положение хранения.
В положении хранения порошковые камеры смещены относительно ингаляционного канала, обеспеченного в корпусе. Кроме того, нижние впускные щели порошковой камеры контактируют с нижней стенкой отверстия корпуса для установки картриджа и полностью блокируются ею. Дополнительно, боковые вентиляционные отверстия порошковой камеры контактируют с боковыми стенками отверстия корпуса для установки картриджа и полностью блокируются ими. Тем самым унифицированная доза порошка эффективным образом герметизируется внутри ее камеры, и плотный контакт с нижней стенкой и боковыми стенками отверстия предотвращает утечку содержимого порошковой камеры. В положении хранения ингалятор далее готов для упаковывания, желательно в фольгу или алюминиевый пакет, или в пакет или упаковку из любого другого подходящего материала, и в условиях низкой или равновесной влажности.
При использовании ингалятора согласно настоящему изобретению, пациент извлекает его из упаковки и получает доступ к ингалятору с картриджем в положении хранения. Пациент затем толкает картридж, чтобы переместить его путем скольжения в положение ингаляции. В этом положении нижняя впускная щель порошковой камеры будет выровнена с впуском для воздуха, обеспеченным в нижней стенке отверстия корпуса, для обеспечения возможности поступления воздуха. Кроме того, в этом положении боковые вентиляционные отверстия порошковой камеры будут выровнены с боковыми отверстиями/окнами, обеспеченными в боковых стенках отверстия корпуса, для обеспечения возможности поступления воздуха. Также, в этом положении выпуск порошковой камеры будет выровнен с нижним впуском ингаляционного канала, образованным в верхней стенке отверстия корпуса.
После того, как картридж был перемещен в положение ингаляции, пациент вдыхает первую часть дозы, согласно инструкциям по применению, и в устройстве создается воздушный поток. Воздух вначале может проходить через нижний впуск для воздуха корпуса и в порошковую камеру через нижнюю впускную щель камеры, эффективным образом создавая турбулентную струю для диспергирования содержащихся в ней частиц.
Дополнительно, воздух также может проходить через боковое отверстие/окно корпуса в порошковую камеру через боковые вентиляционные отверстия камеры или через пару боковых вентиляционных отверстий камеры, что обеспечивает поступление дополнительного воздуха, для увеличения кинетической энергии турбулентности внутри камеры, доступной для диспергирования и деагломерации частиц лекарственного средства. Кроме того, поступление воздуха через боковые вентиляционные отверстия камеры не по касательной создает турбулентный вихрь, который локализует нижнюю турбулентную струю и генерирует высокую скорость вблизи стенок камеры, и тем самым обеспечивает средства для эффективного уменьшения удерживания порошка в устройстве во время ингаляции.
Турбулентный и вихревой воздушный поток, генерируемый в камере, тем самым обеспечивает возможность диспергирования частиц и их перемещения через выпуск порошковой камеры и в нижний впуск ингаляционного канала, образованного в корпусе. Там, резкое уменьшение поперечного сечения, обеспечиваемое конструкцией впуска ингаляционного канала корпуса, обеспечивает возможность дальнейшей деагломерации и разрушения скоплений частиц за счет столкновения с окружающими впуск стенками и за счет генерирования больших сил сдвига и кинетической энергии турбулентности в самом впускном проходе.
Поток воздуха с увлеченными частицами затем входит в ингаляционный канал корпуса, и дополнительный воздушный поток, обеспеченный через боковые впуски корпуса, создает дополнительную турбулентность в канале, ведущую к дальнейшим диспергированию и деагломерации частиц, для их увлечения и конечного осаждения в запланированном месте, в легких или в носовой полости, в зависимости от применения. Если в картридже имеется вторая порошковая камера, пациент затем перемещает ее в положение ингаляции и вдыхает второй раз, повторяя эти действия столько раз, сколько имеется камер. Преимущество всех этих впусков и боковых вентиляционных отверстий состоит в том, что ингаляция может быть завершена за один единственный подход.
Дополнительно к обеспечению кинетической энергии турбулентности для диспергирования и деагломерации порошка, впуски, щели и вентиляционные отверстия, обеспеченные в порошковой камере, а также в корпусе, позволяют спроектировать сопротивление ингалятора и аэродинамический профиль, которые в свою очередь определяют комфорт, испытываемый пациентом во время ингаляции.
Эта новая конструкция обеспечивает возможность диспергирования и деагломерации больших полезных нагрузок обладающих высокими когезионными свойствами порошков для ингаляции, при этом минимизируя удерживание порошка, и при этом сохраняя ингалятор, который является простым и интуитивно понятным для использования, и сохраняя количество деталей на уровне до двух уникальных компонентов, собираемых с помощью одного и простого этапа сборки, что способствует низкой стоимости изготовления и, следовательно, экономическому преимуществу.
На основании этих преимуществ, одним из отличительных признаков настоящего изобретения является то, что порошковая камера картриджа, имеющая сужающуюся на конус цилиндрическую или почти цилиндрическую форму, содержит по меньшей мере одну нижнюю впускную щель и по меньшей мере одно боковое вентиляционное отверстие, предпочтительно два или четыре боковых вентиляционных отверстия, образующих пары боковых вентиляционных отверстий, которые, соответственно, блокируются и герметизируются посредством нижней стенки и боковых стенок отверстия корпуса, когда картридж находится в положении хранения, и которые становятся доступными для поступления воздуха в камеру, когда картридж выровнен и расположен в положении ингаляции.
Также отличительным признаком настоящего изобретения является то, что боковые вентиляционные отверстия порошковой камеры картриджа образованы на противоположных сторонах порошковой камеры, и каждое вентиляционное отверстие, образующее одну пару, смещено относительно другого, чтобы обеспечить поступление воздуха по диагонали, не по касательной, тем самым обеспечивая средства для поступления дополнительного воздушного потока, создающие турбулентный вихрь в камере, который увеличивает энергию турбулентности, доступную для диспергирования и деагломерации частиц лекарственного средства, содержащихся в камере, и который увеличивает скорости вблизи стенок в камере для уменьшения удерживания порошка во время ингаляции.
Также отличительным признаком настоящего изобретения является то, что боковые вентиляционные отверстия порошковой камеры картриджа имеют очень небольшой размер, между 0,1 и 2 мм в ширину, предпочтительно 1 мм или меньше в ширину, чтобы увеличить скорости в вентиляционном отверстии для воздуха для приложения больших сил диспергирования к частицам, содержащимся в камере, и дополнительно они сужаются на конус в направлении внутренней поверхности камеры, чтобы увеличить аэродинамическую эффективность и обеспечить возможность изготовления с помощью стандартных процессов инжекционного формования.
Также отличительным признаком настоящего изобретения является то, что порошковая камера картриджа имеет по меньшей мере одну пару выступающих ободков камеры или подобную конструкцию на боковых впусках, которые обеспечивают плотный механический контакт и взаимодействие с боковыми стенками отверстия корпуса, выполненного с возможностью установки картриджа, чтобы обеспечить герметизацию порошковой камеры, при этом обеспечивая возможностью перемещения картриджа путем скольжения с низким трением.
Также отличительным признаком настоящего изобретения является то, что ингаляционный канал корпуса содержит нижний впуск, образованный в верхней стенке отверстия корпуса, выполненного с возможностью приема картриджа, при этом указанный нижний впуск ингаляционного канала содержит одно отверстие или множество отверстий любой формы, или множество отверстий любой формы, расположенных таким образом, чтобы образовать структурированную сетку, которые совместно обеспечивают резкое геометрическое сужение площади проходного сечения канала текучей среды, при этом площадь геометрического сужения находится в диапазоне между 0,3 и 0,99 от площади поперечного сечения выпуска порошковой камеры картриджа, предпочтительно между 0,8 и 0,98, что обеспечивает возможность дальнейшей деагломерации и разрушения скоплений частиц, диспергированных в порошковой камере, за счет столкновения с окружающими впуск стенками и за счет генерирования больших сил сдвига и кинетической энергии турбулентности во впускном проходе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1а-1с и 2а - показывают ингалятор согласно известному уровню техники.
Фиг. 2b-2g - виды в перспективе и виды сбоку нескольких вариантов воплощения порошковой камеры согласно изобретению.
Фиг. 3а - местный вид в продольном разрезе выпуска порошковой камеры картриджа и нижнего впуска ингаляционного канала корпуса, когда картридж перемещен в положение ингаляции, согласно изобретению.
Фиг. 3b-3d - виды сверху нескольких вариантов воплощения нижнего впуска ингаляционного канала корпуса согласно изобретению.
Фиг. 4а-4b - виды в перспективе ингалятора согласно изобретению, когда картридж для порошка находится, соответственно, в положении хранения и в положении ингаляции.
Фиг. 5а - вид в продольном разрезе ингалятора согласно изобретению, когда картридж для порошка находится в положении хранения.
Фиг. 5b - местный вид в продольном разрезе нижнего впуска картриджа для порошка согласно изобретению, когда картридж находится в положении хранения.
Фиг. 5с - вид в поперечном разрезе ингалятора согласно изобретению, когда картридж для порошка находится в положении хранения.
Фиг. 6а - вид в продольном разрезе ингалятора согласно изобретению, когда картридж для порошка перемещен в положение ингаляции.
Фиг. 6b - местный вид в продольном разрезе нижнего впуска картриджа для порошка согласно изобретению, когда картридж перемещен в положение ингаляции.
Фиг. 6с-6d - местные виды в поперечном разрезе ингалятора согласно изобретению, когда картридж для порошка перемещен в положение ингаляции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Обращаясь к чертежам, пронумерованным последовательно после слова «Фиг.», подобные ссылочные позиции обозначают подобные части, и каждый из вариантов воплощения идентифицируется с помощью ряда цифр, в котором цифра в разряде сотен представляет собой номер варианта воплощения (1хх-8хх), и эквивалентный признак в каждом из вариантов воплощения имеет одинаковые цифры хх.
Обращаясь к фиг. 2, где показаны несколько вариантов воплощения порошковой камеры согласно изобретению, на фиг. 2а показан первый вариант воплощения порошковой камеры 105 картриджа, имеющей сужающуюся на конус цилиндрическую или почти цилиндрическую форму и содержащей по меньшей мере одну нижнюю впускную щель 106. На фиг. 2b показан второй вариант воплощения порошковой камеры 205 картриджа, имеющей сужающуюся на конус цилиндрическую или почти цилиндрическую форму, согласно изобретению, и содержащую одну нижнюю впускную щель 206 и по меньшей мере одно боковое вентиляционное отверстие 209. На фиг. 2с показан третий вариант воплощения порошковой камеры 305 картриджа согласно изобретению, содержащей одну нижнюю впускную щель 306 и пару боковых вентиляционных отверстий 309 камеры, образованных на противоположных сторонах порошковой камеры 305. На фиг. 2d показан четвертый вариант воплощения порошковой камеры 405 картриджа согласно изобретению, содержащей одну нижнюю впускную щель 406 и пару боковых вентиляционных отверстий 409 камеры, образованных на противоположных сторонах порошковой камеры 405, при этом каждое боковое вентиляционное отверстие 409, образующее пару, смещено в продольном направлении относительно другого, чтобы обеспечить возможность поступления не по касательной воздуха в порошковую камеру 405. На фиг. 2е показан пятый вариант воплощения порошковой камеры 505 картриджа согласно изобретению, содержащей одну нижнюю впускную щель 506 и пару боковых вентиляционных отверстий 509 камеры, образованных на противоположных сторонах порошковой камеры 505, при этом каждое боковое вентиляционное отверстие 509, образующее пару, смещено в продольном направлении и в вертикальном направлении относительно другого, чтобы обеспечить возможность поступления по диагонали и не по касательной воздуха в порошковую камеру 505. На фиг. 2f показан шестой вариант воплощения порошковой камеры 605 картриджа согласно изобретению, содержащей одну нижнюю впускную щель 606 и множество пар боковых вентиляционных отверстий 609 камеры, образованных на противоположных сторонах порошковой камеры 605, при этом каждое боковое вентиляционное отверстие 609, образующее одну из пар, смещено в продольном направлении и в вертикальном направлении относительно другого, чтобы обеспечить возможность поступления по диагонали и не по касательной воздуха в порошковую камеру 605. На фиг. 2g показан седьмой вариант воплощения порошковой камеры 705 картриджа согласно изобретению, содержащей множество пар боковых вентиляционных отверстий 709 камеры, образованных на противоположных сторонах порошковой камеры 705, при этом каждое боковое вентиляционное отверстие 709, образующее одну из пар, смещено в продольном направлении и в вертикальном направлении относительно другого, чтобы обеспечить возможность поступления по диагонали и не по касательной воздуха в порошковую камеру 705.
На фиг. 3а показан местный вид в продольном разрезе картриджа 203 для порошка, включающего в себя порошковую камеру 205 согласно изобретению, когда картридж 203 перемещен в положение ингаляции и выровнен с ингаляционным каналом 208 корпуса, что обеспечивает возможность сообщения по текучей среде между выпуском 207 порошковой камеры и нижним впуском 210 ингаляционного канала корпуса, образованным в верхней стенке 211 отверстия 204 корпуса для приема картриджа 203. На фиг. 3а также показано, что нижний впуск 210 ингаляционного канала содержит одно или больше отверстия, образованные в верхней стенке 211 отверстия 204 корпуса, которые совместно обеспечивают резкое геометрическое сужение площади проходного сечения канала относительно площади поперечного сечения выпуска 207 порошковой камеры. Кроме того, на фиг. 3b-3d показаны виды сверху дополнительных вариантов воплощения нижнего впуска 210 ингаляционного канала, каждый из которых также обеспечивает резкое сужение площади проходного сечения относительно площади поперечного сечения выпуска 207 порошковой камеры. На фиг. 3b показан вариант воплощения нижнего впуска 310 ингаляционного канала, содержащего одно круглое отверстие, тогда как на фиг. 3с показан вариант воплощения, в котором нижний впуск 410 ингаляционного канала образован множеством круглых отверстий. На фиг. 3d показан вариант воплощения нижнего впуска 510 ингаляционного отверстия, образованного множеством отверстий, имеющих некруглую форму. На фиг. 3е показан вариант воплощения нижнего впуска 610 ингаляционного канала, содержащего множество отверстий, образующих структурированную сетку.
Обращаясь далее к фиг. 4-6, здесь показан вариант воплощения ингалятора согласно изобретению в двух разных рабочих конфигурациях. На фиг. 5а картридж 803 для порошка установлен в отверстие 804, выполненное с возможностью приема его в корпусе 801, и картридж 803 находится в положении хранения. Как показано на местных видах на фиг. 5b и фиг. 5с, когда картридж 803 для порошка находится в положении хранения, нижняя щель 806 порошковой камеры закрыта посредством гладких нижних стенок 812 отверстия 804 корпуса, и боковое вентиляционное отверстие 809 порошковой камеры закрыто посредством механического взаимодействия между боковыми выступающими ободками 813 камеры и гладкими боковыми стенками 814 отверстия 804 корпуса таким образом, что порошок блокируется внутри камеры 805.
На фиг. 6а картридж 803 для порошка был перемещен из положения хранения, показанного на фиг. 5а-5с, в положение ингаляции, обеспечивающее возможность выравнивания одной из порошковых камер 805 с ингаляционным каналом 808 корпуса. В этом положении, как показано на фиг. 6b на местном виде, обеспечивается возможность поступления воздуха из атмосферы через нижнее отверстие 815 корпуса, образованное в нижних стенках 812 корпуса, в порошковую камеру 805 через нижнюю впускную щель 806 камеры. Также в этом положении, как показано на фиг. 6с на местном виде, также обеспечивается возможность поступления дополнительного воздуха из атмосферы через боковое отверстие/окно 816 корпуса, образованное в боковых стенках 814 корпуса, в порошковую камеру 805 через боковое вентиляционное отверстие 809 камеры. Кроме того, на фиг. 6а также показано, что когда одна из порошковых камер 805 перемещена в положение ингаляции, устанавливается сообщение по текучей среде между выпуском 807 порошковой камеры и ингаляционным каналом 808 корпуса через нижний впуск 810 ингаляционного канала корпуса, который обеспечивает резкое уменьшение площади проходного сечения относительно площади поперечного сечения выпуска 807 порошковой камеры, как показано на фиг. 6а.
Когда картридж 803 для порошка находится в положении ингаляции, и рот или нос пациента взаимодействует с мундштуком 802 корпуса, усилие пациента при вдохе создает усилие всасывания, которое заставляет воздух перемещаться через нижний впуск 815 корпуса и нижнюю впускную щель 806 порошковой камеры, создавая нижнюю турбулентную струю, и одновременно через боковые отверстия/окна 816 корпуса и боковое вентиляционное отверстие 809 порошковой камеры, создавая турбулентный вихрь, локализующий нижнюю турбулентную струю, что генерирует турбулентную и вихревую схему 817 воздушного потока, показанную на фиг. 6b, через порошковую камеру. Этот поток обеспечивает возможность диспергирования частиц лекарственного средства, при этом минимизируя удерживание порошка, и проходит через выпуск 807 порошковой камеры и в нижний впуск 810 ингаляционного канала, где резкое геометрическое сужение площади проходного сечения для потока обеспечивает дальнейшую деагломерацию и разрушение скоплений частиц лекарственного средства, и в конце в ингаляционный канал 808 корпуса, а затем в рот (или нос) и в конце в запланированное место для лечения, такое как носовая полость или легкие. Дополнительный воздушный поток также обеспечивается в ингаляционный канал 808 корпуса через боковые впуски 818 корпуса, чтобы обеспечить дополнительные силы диспергирования, а также комфортную ингаляцию, и чтобы максимизировать способность воздуха к увлечению.
Пример
Вариант воплощения ингалятора согласно настоящему изобретению прошел испытания в условиях in vitro для определения его аэродинамического профиля, а также его показателей по доставке дозы порошка. Вариант воплощения ингалятора содержит порошковую камеру согласно настоящему изобретению, которая включает в себя одну нижнюю впускную щель и четыре боковых вентиляционных отверстия, образующих пары боковых вентиляционных отверстий в конфигурации со смещением, как показано на фиг. 2f. Вариант воплощения ингалятора содержит нижний впуск ингаляционного канала корпуса, образованный в верхней стенке отверстия корпуса и включающий в себя множество отверстий, расположенных таким образом, чтобы образовать структурированную сетку, и которые совместно обеспечивают резкое сужение площади проходного сечения канала, при этом площадь сужения составляет приблизительно 0,85 от площади поперечного сечения выпуска камеры.
Экспериментальный порошок для ингаляции, содержащий пригодные для ингаляции аморфные сферические композитные частицы, состоящие на 80% из трегалозы и на 20% из лейцина, был получен путем распылительной сушки. Полученный путем распылительной сушки порошок из композитных частиц имел средний по объему размер частиц (Dv50) приблизительно 2 мкм, обуславливающий высокие когезионные и адгезионные свойства. Размер частиц, когезионные и адгезионные свойства порошка были характерны для порошков, полученных путем распылительной сушки, для применений по доставке больших доз лекарственных средств в легкие.
Ингалятор был заполнен 80 мг полученного путем распылительной сушки порошка из композитных частиц (40 мг на каждую камеру), при управляемых условиях температуры и относительной влажности (Т<25°C и %RH<30%), внутри перчаточного бокса, заполненного азотом, и используя соответствующие аналитические весы. Ингалятор затем прошел испытания при расходе 42 литра в минуту и при падении давления 4 кПа на каскадном импакторе Андерсена (фирма Graseby Andersen, Смирна, Джорджия, США), приведенном в действие один раз для обеспечения прохождения воздуха объемом 4 литра через устройство, и массу порошка, осажденного на каждой ступени каскадного импактора, количественно оценили с использование гравиметрических методов. Из этих данных рассчитали испускаемую массу и массу тонкодисперсных частиц, при этом испускаемая масса представляла собой сумму всех масс, собранных с каждой ступени импактора, включая горловину входной части, и масса тонкодисперсных частиц представляла собой массу порошка, собранного ниже пороговой точки 5 мкм. Высокая эффективность диспергирования и аэрозолизации обеспечивает большую испускаемую массу из ингалятора. Дополнительно, чем больше масса тонкодисперсных частиц, тем большая доза, как ожидается, будет доставляться в легкие. Результаты приведены в представленной ниже таблице.
Показатели доставки
Испускаемая масса (ЕМ)
73,4 mg
Масса тонкодисперсных частиц (FPM<sub>5мкм</sub>)
29,9 mg
Доля тонкодисперсных частиц(FPM<sub>5мкм</sub>/EM)
40,7%
Эти данные показывают, что вариант ингалятора согласно настоящему изобретению способен эффективным образом диспергировать и доставлять большим дозы, в диапазоне от 50 до 120 мг, порошка для ингаляции, в условиях приложения усилий при вдохе, которые соответствуют возможностями пациентов.