НЕГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ОБОЛОЧЕЧНЫХ ВИРУСОВ

1. Модифицированный оболочечный вирус, выбранный из группы, содержащей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита (лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV), где указанный вирус имеет по меньшей мере один противоопухолевый, опухолеспецифический пептид, негенетически присоединенный к вирусной оболочке или введенный в/через вирусную оболочку.
2. Модифицированный оболочечный вирус по п. 1, где длина указанного пептида выбрана из группы, включающей: 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50 аминокислот.
3. Модифицированный оболочечный вирус по п. 1 или 2, где множество указанных пептидов негенетически присоединено к вирусной оболочке или введено в/через вирусную оболочку.
4. Модифицированный оболочечный вирус по п. 3, где указанные пептиды идентичны; указанные пептиды имеют более чем 90%, 91%, 92%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, или 99% идентичность последовательности друг с другом; или указанные пептиды представляют несколько разных антигенов.
5. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-4, где указанный(е) пептид(ы) являет(ют)ся МНС-I-рестриктированным(и).
6. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-5, где указанный(е) пептид(ы) являет(ют)ся МНС-II рестриктированным(и).
7. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 3-6, где указанные пептиды содержат смесь MHC-I рестриктированных пептидов и МНС-II рестриктированных пептидов.
8. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-7, где указанный(е) пептид(ы) содержит(ат) слитую молекулу, включающую множество разных антигенов.
9. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-8, где указанный пептид дополнительно содержит по меньшей мере один сайт расщепления.
10. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-9, где указанный пептид дополнительно содержит по меньшей мере один сайт процессинга иммунопротеосомы.
11. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-10, где указанный пептид расположен между парой сайтов процессинга иммунопротеосомы, и выше или ниже его находится по меньшей мере один сайт расщепления.
12. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-11, где указанный(е) пептид(ы) нековалентно прикреплен(ы) к вирусной оболочке или введен(ы) в/через вирусную оболочку.
13. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-12, где указанный(е) пептид(ы) являет(ют)ся негенетически присоединенным(и) к указанной вирусной оболочке или введенным(и) в/через указанную вирусную оболочку с использованием либо пептида, проникающего в клетку, либо холестерин-конъюгированного пептида.
14. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-13, где указанный(е) пептид(ы) являет(ют)ся негенетически присоединенным(и) к указанной вирусной оболочке или введенным(и) в/через указанную вирусную оболочку с использованием либо пептида, проникающего в клетку (СРР), либо холестерин-конъюгированного пептида, выбранного из группы, содержащей:
GRKKRRQRRRPQ (SEQ ID NO: 1), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 2), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO: 3), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
RRRRRRRRR (SEQ ID NO: 4), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
KETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO: 5), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
AGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 6), последовательность СРР на N-или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида;
AGLWRALWRLLRSLWRLLWRA (SEQ ID NO: 7), последовательность СРР на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида; и
холестериновую группировку на N- или С-конце указанного противоопухолевого, опухолеспецифического пептида.
15. Модифицированный оболочечный вирус по п. 14, где указанный(е) пептид(ы) выбран(ы) из группы, содержащей:
GRKKRRQRRRPQRVRRALISLEQLESIINFEKLTEW (SEQ ID NO: 8);
RQIKIWFQNRRMKWKKRWEKISIINFEKLYKLK (SEQ ID NO: 9);
KLALKLALKALKAALKLARWEKISIINFEKLYKLK (SEQ ID NO: 10);
RRRRRRRRRRWEKISIFNFEKLYKLK (SEQ ID NO: 11);
RWEKISIINFEKLYKLRRRRRRRRR (SEQ ID NO: 12);
RWEKISIINFEKLYKLKETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO: 13);
RWEKISIINFEKLYKLAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 14);
AGLWRALWRLLRSLWRLLWRA RWEKISIINFEKLYKLK (SEQ ID NO: 15);
GRKKRRQRRRPQRWEKISIINFEKLYKL (SEQ ID NO: 16);
GRKKRRQRRRPQRWEKISIINFEKL (SEQ ID NO: 17);
GRKKRRQRRRPQRWEKISIINFEKLYKLRWEKISIINFEKL (SEQ ID NO: 18);
LEQLESUNFEKLTEWRVRR ALIS С-холестерин (SEQ ID NO: 19);
холестерин-CRVRRALISLEQLESIINFEKLTEW (SEQ ID NO: 20);
холестерин-CSIINFEKL (SEQ ID NO: 21);
холестерин-CRWEKISIINFEKL (SEQ ID NO: 22);
холестерин-CRWEKISVYDFFVWLYKLRWEKISIINFEKL (SEQ ID NO: 23);
GRKKRRQRRRPQRVRRALISLEQLESIFNFEKLTEW-FITC (SEQ ID NO: 24);
RQIKIWFQNRRMKWKKRWEKISIINFEKLYKLK-FITC (SEQ ID NO: 25);
KLALKLALKALKAALKLARWEKISIINFEKLYKLK-FITC (SEQ ID NO: 26);
RRRRRRRRRRWEKISIFNFEKLYKLK-FITC (SEQ ID NO: 27);
FITC-RWEKISIINFEKLYKLRRRRRRRRR (SEQ ID NO: 28);
FITC-RWEKISIINFEKLYKLKETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO: 29);
FITC-RWEKISIINFEKLYKLAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 30) и
GLWRALWRLLRSLWRLLWRARWEKISIINFEKLYKLK-FITC (SEQ ID NO: 31).
16. Модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-15, где представлена комбинация различных негенетически модифицированных оболочечных вирусов, выбранных из группы, содержащей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита
(лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV).
17. Модифицированный оболочечный вирус по п. 16, где указанная комбинация содержит любые 2, 3, 4, 5, 6 или 7 из указанных вирусов, модифицированных так, чтобы содержать по меньшей мере один противоопухолевый, опухолеспецифический пептид негенетически присоединенный к вирусной оболочке или введенный в/через вирусную оболочку указанного вируса.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая модифицированный оболочечный вирус по любому из пп. 1-17 и подходящий носитель.
19. Способ лечения рака, включающий воздействие на субъекта модифицированного оболочечного вируса, выбранного из группы, включающей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита (лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV), где указанный вирус имеет по меньшей мере один противоопухолевый, опухолеспецифический пептид, негенетически присоединенный к вирусной оболочке или введенный в/через вирусную оболочку.
20. Способ по п. 19, включающий, после выбранного периода, воздействие на указанного субъекта другого модифицированного оболочечного вируса, выбранного из группы, содержащей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита (лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV), где указанный вирус имеет по меньшей мере один противоопухолевый, опухолеспецифический пептид, негенетически присоединенный к вирусной оболочке или введенный в/через вирусную оболочку и где указанный вирус отличается от вируса, использованного для предыдущего воздействия.
21. Способ по п. 20, где указанный другой модифицированный оболочечный вирус покрыт теми же или в большинстве теми же самыми указанными пептидами, что и первый модифицированный оболочечный вирус.
22. Способ по любому из пп. 19-21, в котором, после воздействия указанного одного или более вирусов, указанного субъекта дополнительно подвергают воздействию ингибитора контрольной точки.
23. Способ лечения рака, включающий воздействие на субъекта модифицированного вируса, который экспрессирует по меньшей мере один
противоопухолевый, опухолеспецифический пептид, и затем, после выбранного периода, воздействие на указанного субъекта оболочечного вируса, выбранного из группы, содержащей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита (лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV), где указанный вирус имеет такой(ие) же пептид(ы) или в большинстве такие же указанные пептиды, который(е) негенетически присоединен(ы) к вирусной оболочке или встроен(ы) в/через вирусную оболочку.
24. Способ по п. 23, где после воздействия на субъекта модифицированного вируса, который экспрессирует по меньшей мере один противоопухолевый, опухолеспецифический пептид, или после воздействия на субъекта оболочечного вируса, выбранного из группы, содержащей вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус осповакцины, вирус везикулярного стоматита (лихорадки Индианы) (VSV), вирус кори (MeV), вирус Мараба и вирус болезни Ньюкасла (NDV), где указанный вирус имеет такой(ие) же пептид(ы) или в большинстве такие же указанные пептиды, который(е) негенетически присоединен(ы) к вирусной оболочке или введен(ы) в/через вирусную оболочку, указанного субъекта подвергают воздействию ингибитора контрольной точки.