Развитие методов эфферентной терапии в российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии

Бессмельцев С. С., Киселева Е. А., Замотина Т. Б., Чечеткин А. В.

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»

РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ В РОССИЙСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ИНСТИТУТЕ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии организован приказом по Ленгорздравотде-лу в 1932 году как научно-практический институт переливания крови. С самого начала в институте активно разрабатывалась проблема фракционирования крови и гемоком-понентной терапии. Впервые были изучены и внедрены в практику методы лечения обменными гемотрансфузиями гемолитической болезни новорожденных.

В 1945 г. была создана гематологическая клиника. Основным разделом деятельности гематологической клиники стало изучение этиологии и патогенеза, разработка методов диагностики и лечения злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей.

Одним из важных направлений научной и практической деятельности гематологической клиники всегда была разработка методов сопроводительной терапии (терапии "поддержки"), которая является неотъемлемой частью лечения больных различными заболеваниями системы крови. Она проводится для улучшения качества их жизни, снижения страданий, предупреждения и лечения, развивающихся осложнений, которые обусловлены, прежде всего: особенностями течения патологического процесса; синдромом лизиса опухолевых клеток и нарушением питания; наличием лихорадки; возникновением инфекционных осложнений; геморрагическим синдромом; развитием миелодепрес-сии, электролитных нарушений; поражением внутренних органов. Сопроводительная терапия, как показали исследования сотрудников клиники, включает инфузионно-дезинток-сикационную терапию, гемокомпонентную и противорвотную терапию, гемо- и плазмо-сорбцию, плазма- и цитаферез, препараты, купирующие оссалгический синдром и нормализующие фосфорно-кальциевый обмен, борьбу с инфекционными осложнениями и цитостатической кардиомиопатией, коло-ниестимулирующие факторы (КСФ) и т. д.

Инфузионно-дезинтоксикационная терапия — это один из компонентов сопроводительной терапии больных гемобластозами. Исследованиями ученых института было показано, что успех лечения больных в значительной степени связан с возможностями эфферентных методов, включаемых в комплекс сопроводительной терапии. Задачи эфферентной терапии — «разгрузить» органы и системы естественной детоксикации, находящиеся в состоянии напряжения, предотвращая их декомпенсацию и развитие полиорганной несостоятельности, а при развитии декомпенсации — помочь организму «пережить кризис». При недостаточной эффективности инфузионной терапии применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции — трансфузиологические операции направленного количественного и качественного изменения клеточного, белкового, водно-электролитного, ферментного, газового состава крови во внеорганизменном перфузи-онном контуре кровообращения. Выделяют 3 основные группы таких методов: 1) сорб-ционные (гемосорбция, плазмосорбция, им-муносорбция, энтеросорбция); 2) аферезные (плазмаферез, криоаферез, тромбо-, лейко-, лимфо-, эритроцитаферез, бластаферез); 3) другие методы (фотогемотерапия — ультрафиолетовое, лазерное облучение аутокрови, омагничивание аутокрови; экстракорпоральная иммунофармакотерапия, малопоточная мембранная оксигенация крови).

В целях развития методов экстракорпоральной гемокоррекции в 1988 г. был организован Республиканский центр гравитационной хирургии крови (РЦГХК) на базе Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови в соответствии с приказом Минздрава РСФСР № 820 от 14.11.1986 г. «О мерах по внедрению в практику метода гравитационной хирургии крови». Еще в конце 70-х годов 20 века были разработаны режимы прерывистого интенсивного плазмолейкоцитафереза для кадровых доноров, предложено сочетан-ное донорство двух гемокомпонентов (плаз-

мы и лейковзвеси), разработан режим интенсивного прерывистого ПА, получены новые данные о влиянии интенсивных режимов плазмалейкоцитафереза на организм доноров [1]. Впервые в комплексе лечебных мероприятий при гнойно-септических заболеваниях стафилококковой этиологии применены лейковзвеси, полученные из крови доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином [2]. Проводимые исследования показали, что интенсивный плазмоцитафе-рез вызывает эффект стимуляции выброса зрелых лейкоцитов в систему циркуляции крови, а так же приводит к активации системы гемостаза. Результаты исследований легли в основу разработки методики лечебного плазмацитафереза. Ряд методов инфузионно-детоксикационной терапии (гемосорбция, плазмосорбция, лечебный плазмацитаферез, парентеральное питание) при гемобластозах были предложены и использованы в институте впервые в стране.

Теоретически обоснована и практически показана возможность и целесообразность применения метода парентерального питания при различных формах лейкозов. Было установлено, что основной целью парентерального питания является улучшение состояния питания организма больных, обеспечение биосинтеза белка, удовлетворение энергетических потребностей, а также потребностей в электролитах, микроэлементах, витаминах, уменьшении степени побочных эффектов химиотерапии, стимуляции гемо-поэза в период цитостатической миелоде-прессии [3].

По инициативе профессора Абдулкадыро-ва К. М., начиная с 80-х годов 20 столетия, проводились исследования по использованию в лечении гематологических больных гемо-сорбции и плазмосорбции [4]. Установлено, что гемосорбцию следует применять при тяжелой и крайне тяжелой степени интоксикации, при которой наблюдается образование большого количества биологически активных веществ и токсичных пептидов, вступающих в комплексные соединения с белками крови и форменными элементами, которые не могут быть удалены с помощью только инфузионной терапии. Влияние гемосорб-ции проявляется положительной динамикой клинических признаков токсемии: уменьшением болей в мышцах и костях, прекращением тошноты и рвоты, восстановлением сна

и аппетита, снижением температуры тела. Улучшается функция почек, печени, что выражается в нормализации содержания креа-тинина, фильтрационной и реабсорбционной способности почек, белоксинтезирующей функции печени. Основными показаниями к гемосорбции являются нарушение функции почек и печени, сепсис, неэффективность ин-фузионной терапии. Противопоказания: ДВС-синдром, геморрагический синдром любой локализации, врожденные и приобретенные геморрагические диатезы, острая сердечно-сосудистая недостаточность, гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 80 мм рт. ст.).

Эффективно проведение плазмосорбции, при которой отделенная от форменных элементов крови плазма пропускается через колонки с гемосорбентом, а затем, соединяясь с форменными элементами в аппарате, возвращается в кровяное русло больного. Плаз-мосорбция обеспечивает высокую степень очистки плазмы крови и низкую реак-тоген-ность при реинфузии больному. У больных на фоне плазмосорбции наблюдалось прекращение тошноты, уменьшение общей слабости, потливости, снижение содержания кре-атинина, общего билирубина в крови и концентрации АлАТ. Отмечалось понижение уровня общего белка, парапротеина и вязкости крови. Снижение концентрации парапро-теина свидетельствует о том, что происходит неспецифическая сорбция парапротеинов шихтой сорбентов, так же как и азотистых шлаков при их избыточном накоплении.

В период 1991-2004 гг. исследовалась эффективность лечебного плазмафереза (ПА) в комплексной терапии больных множественной миеломой (ММ). Установлено, что лечебный плазмаферез позволяет быстро удалять патологические белки и лейкозные клетки, способствуя улучшению морфологического состава крови, ее реологических свойств и электролитного состава, и сопровождается выраженным детоксикационным эффектом. Разработаны методики, которые были внедрены в практику работы гематологических отделений многих лечебных учреждений. Показано, что воздействие ПА на организм больного определяется следующими факторами: 1) гемоэксфузией и реакцией на нее сердечно-сосудистой, других систем организма и компенсаторной гемодилюцией; 2) удалением плазмы со всеми ее компонен-

тами, включая патогенные агенты (токсины, антитела, ЦИК, парапротеины и т. д.), а также нормальные белки, гормоны, витамины, ферменты, регуляторные пептиды и другие биологически активные вещества; 3) изменениями состава и свойств циркулирующей крови при введении с целью плазмозамещения различных гемокорректоров, донорской плазмы, модифицированной аутоплазмы, а также различных лекарственных веществ (гепарина, антиагрегантов и др.). Проведение ПА сопровождалось целым комплексом разнообразных эффектов. Наиболее важным из них является улучшение реологических свойств крови, обусловленное как снижением содержания патологического белка и фибриногена в крови больных ММ, уменьшением онкотиче-ского давления плазмы и вязкости крови, так и деплазмированием эритроцитов при осуществлении процедуры, что сопровождается деблокированием микроциркуляторного русла. Лечебный плазмаферез оказывает значительный иммунокорригирующий эффект путем снижения уровня ЦИК, ИЛ-2, увеличения абсолютного числа С03+, повышения фагоцитарной активности нейтрофилов за счет отмывания мембран клеток, а также является самой мощной детоксикационной операцией. ПА эффективен при гипервискозном синдроме/гипервискозной коме, ДВС-синдроме с реологическими и гемокоагуляционными расстройствами, дисбалансе процессов иммунологической реактивности организма и повышении концентрации иммунных комплексов в крови. Лечебный ПА оказался достаточно эффективным способом лечения хронической сердечной и почечной недостаточности, а, вызывая повышение пролиферативной активности опухолевых клеток, способствовал преодолению химиорезистентности. За период с 1985 по 2005 год ПА был использован более чем у 400 больных ММ. Установлены показания для использования ПА: 1. Пара-протеинемия и гипервискозный синдром, сопровождаемые гемокоагуляционными и реологическими расстройствами. 2. Хроническая сердечная недостаточность. 3. Хроническая почечная недостаточность. 4. Первичная или вторичная химиорезистентность. 5. Синдром эндогенной интоксикации.

Исследования показали, что больным ММ необходимо комплексное лечение, включающее не только химиотерапию, но и применение лечебного плазмафереза с одновре-

менным введением реологически активных растворов и инфузиями малых доз гепарина как метода, корригирующего клинические и лабораторные признаки гипервискозного синдрома, а также нарушения в системе гемокоагуляции и реологии крови, протекающие по типу ДВС-синдрома. Широкое распространение получили низкомолекулярные гепарины, которые, в отличие от нефракцио-нированного гепарина, обладают более выраженным и длительным антитромбогенным действием при одновременно сниженном антикоагулянтном действии [5-11].

В 90-х годах стали все больше использовать и другие методы экстракорпоральной гемокоррекции, в частности эритроцитафе-рез. Этот метод получил развитие в лечении больных истинной полицитемией (ИП). На фоне применения эритроцитафереза у больных ИП наблюдалось заметное уменьшение массы циркулирующих эритроцитов, положительная динамика их реологических феноменов, нормализация кислородной функции крови и улучшение питания сердечной мышцы, активируется сократительная функция миокарда, улучшается опорожнение левого желудочка в систолу. Даже у больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечалась положительная динамика эхокардиографи-ческих показателей [12].

Современная терапия больных гемобла-стозами способствовала возрастанию количества полных клинико-гематологических ремиссий и увеличению продолжительности жизни. Однако интенсификация терапии значительно увеличила частоту инфекционных осложнений, обусловленных нарушением иммунного статуса больных, гранулоцитопе-нией, патологическими процессами в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, что значительно отягощало состояние больных и препятствовало проведению адекватной химиотерапии. Учеными института был предложен метод экстракорпоральной иммунокоррекции — облучение аутокрови ультрафиолетовыми лучами (АУФОК). Проводились исследования эффективности фотомодифицированной ау-токрови у больных различными гематологическими заболеваниями с инфекционными осложнениями. Результаты исследований убедительно свидетельствовали, что применение указанного метода позволило значительно снизить частоту инфекционно-вос-

палительных осложнений у больных различными формами неходжкинских лимфом, хроническим лимфолейкозом, множественной миеломой, что способствовало проведению в полном объеме необходимого курса цито-статической терапии и повысило ее эффективность [13]. А проведение лечебного плаз-мафереза в сочетании с ультрафиолетовым облучением аутокрови значительно улучшало функцию печени при токсическом гепатите (снижалась активность АлАТ и АсАТ).

Кроме того, впервые было предложено использовать в комплексной терапии больных ММ экстракорпоральное омагничивание аутокрови постоянным магнитным полем (МОАК), которое производилось с помощью 2 специальных магнитных насадок [14-16]. Результаты исследований показали, что МОАК может быть с успехом применено для профилактики и лечения инфекционных и геморрагических осложнений, возникающих в процессе химиотерапии больных множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом. Частота инфекционных осложнений у больных ММ при использовании этого метода снизилась с 48 % до 14 %.

Исследованиями, проводимыми сотрудниками института, было показано, что с целью профилактики дополнительной метаболической интоксикации до начала активной цитостатической терапии больных острыми и хроническими лейкозами с бластемией целесообразно проведение лейкоцитафере-

за и бластафереза. Показаниями к проведению такой процедуры является лейкоцитоз свыше 50-100 х 109/л, бластоз свыше 50 % (по данным периферической крови), интоксикация и резистентность к цитостатической терапии. Удаление из организма больного большого количества лейкозных клеток способствует активации костномозгового кроветворения, улучшению микроциркуляции, сокращению селезенки. При высоком уровне лейкоцитов 100-200 х109 проводятся операции цитафереза аппаратным методом при помощи аппарата «НаетопейсБ MCS+» [17].

Патогенетически оправдано применение методов гемокоррекции в комплексном лечении больных апластической анемией с целью профилактики и купирования токсико-ал-лергических осложнений, которые часто возникают во время проведения курса лечения. У больных иммунной тромбоцитопенической пурпурой процедуры плазмафереза применялись с целью снижения титра аутоантител к тромбоцитам, особенно в период подготовки пациентов к проведению спленэктомии.

Таким образом, методы эфферентной терапии всегда занимали важное место в комплексном лечении больных различными заболеваниями системы крови. Целенаправленное и строго дифференцированное применение такой терапии позволяет значительно снизить частоту возникновения различных осложнений и тем самым усилить эффективность базисной терапии.

Литература

1. Мельникова В. Н., Волкова С. Д., Монахенко И. В. и соавт. Компенсаторно-регенераторные реакции у доноров при проведении интенсивного, прерывистого лейкоцитафереза и плаз-мафереза// Гравитационная хирургия крови, Москва. — 1983. — С. 173-174.

2. Мельникова В. Н., Волкова С. Д., Николаева Л. К. и соавт. Разработка метода получения взвесей лейкоцитов и тромбоцитов путем многократных плазмацитаферезов у доноров // Материалы Всесоюзной конференции по фракционированию крови. — М.,1981. — С. 54.

3. ПанинаА. Ю. Парентеральное питание у больных лейкозами: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. —Л., 1989. — 22 с.

4. Абдулкадыров К. М., Шатров В. А., Ганапиев А. А. Методы сорбционной детоксикации и гравитационной хирургии в лечении системных заболеваний крови // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в хирургии. — Ташкент, 1984. — С. 20-21.

5. Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С., Любимова Н. Ю. Иммунологические и реологические нарушения у больных множественной миеломой //Тер.арх. — 1991. — №7. — С. 122126.

6. Бессмельцев С. С., Стельмашенко Л. В., Кацадзе Ю. Л. Влияние лечебного плазмафереза на изменение показателей системы гемостаза и реологии крови у больных множественной миеломой // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тез.докл. Российской конференции. — СПб.,1995. — С. 371-373.

7. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Кацадзе Ю. Л. Диагностика осложнений при множественной миеломе и методы их коррекции: Пособие для врачей. — СПб.,1997. — 17 с.

8. Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С. Сравнительная оценка эффективности программ моно- и полихимиотерапии больных множественной миеломой // Клин.мед.— 1992.— № 9-10. —С. 57-60.

9. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Замотина Т. Б. Лечебный плазмаферез в лечении больных с множественной миеломой // Эфферентная терапия. — 2001. — №3. — С. 34-43.

10. БессмельцевС.С., АбдулкадыровК.М.Множественная миелома. — СПб.: «Диалект», 2004. — 448 с.

11. Bessmeltsev S. S., Katsadze Yu.L., Abdulkadyrov K. M. Effect of plasmapheresis on blood rheology and hemostasis of patients with multiple myeloma (MM)// Intrnational Society of Blood Transfusion: V Regional (IV European) Congress. — Venezia (Italy), 1995. — P. 289 (Abstr. 387).

12. БессмельцевС.С., ЗамотинаТ.Б. Влияние эритроцитафереза на состояние левых отделов сердца у больных истинной полицитемией по данным эхокардиографии//Клиническая медицина. — 1995. — №4 — С. 80-82.

13. Абдулкадыров К. М., БессмельцевС.С., Бельченко Н. А., Балашова В. А. Применение ауто-трансфузий фотомодифицированной крови в комплексном лечении гематологических больных//Терапевтический архив. — 1992. — 12. — С. 51-55.

14. БессмельцевС.С., БалашоваВ.А., АбдулкадыровК.М.Влияние in vitro постоянного и импульсного магнитного поля на колониеобразующую способность клеток костного мозга гематологических больных // Вопр. Онкол. — 1998. — №3. — С. 310-315.

15. БессмельцевС.С., Абдулкадыров К. М., Кацадзе Ю. Л., Гончар В. А., Волкова С. Д., Замотина Т. Б. Применение омагниченной аутокрови в терапии больных с множественной миеломой// Эфферентная терапия. — 1999. — №1. — С. 34-40.

16. Бессмельцев С. С., Балашова В. А. Воздействие in vitro постоянного и переменного магнитного поля и цитозара на колоние — и кластерообразующие свойства клеток костного мозга гематологических больных // Врачебное дело. — 2000. — №2. — С. 44-50.

17. Абдулкадыров К. М., БессмельцевС.С., Рукавицын О. А. Лечение хронического миелолей-коза. — СПб.: Издательство «ЛЕКА», 1999. — 152 с.