ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ ЛЕЧЕНИЕ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ И ОЖИРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
PREVENTION OR TREATMENT OF EXCESS WEIGHT AND OBESITY FOR PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к диабету, в частности, к пациентам с диабетом 2 типа. В частности, настоящее изобретение относится к предупреждению и/или лечению избыточной массы и ожирения у пациентов с диабетом 2 типа. Также настоящее изобретение относится к диетотерапии уровней холестерина и/или триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ
Ожирение и диабет 2 типа представляют серьезную угрозу для здоровья населения почти в каждой стране миры. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения диабет является причиной около 5% всех смертей в год, и это фактически заниженная оценка. Кроме того, если не предпринимать безотлагательных действий, скорее всего, за следующие 10 лет смертность от диабета возрастет более чем на 50%.
Отчасти такое повышение происходит из-за роста детского ожирения. До недавнего времени диабет 2 типа представлял заболевание, которым страдали только взрослые. В настоящее время растет число детей с диагнозом диабет 2 типа, вызванный ожирением. Также рост ведет к увеличению частоты «метаболического синдрома» - это состояние со сложным комплексом симптомов, связанных с ожирением, характеризующееся кластером тесно связанных клинических признаков, включая резистентность к инсулину, дислипидению и гипертензию. Метаболический синдром ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которые несут полную ответственность за значительную часть смертей от диабета.
Многие пациенты с диабетом 2 типа имеют избыточную массу и ассоциированную резистентность к инсулину.
В WO2006/009437 описывается применение композиции для регулирования уровней глюкозы в крови у пациентов с диабетом. В частности, композицию используют для выравнивания глюкозного ответа после еды. На странице 37 строки 5-8 указывается, что у пациентов с диабетом, не контролирующих заболевание, из-за высокого уровня глюкозы в крови происходит потеря массы. Причина потери массы может состоять в том, что когда поднимается уровень глюкозы в крови, глюкоза выводится с мочой, и происходит потеря «энергии». Исходя из WO2006/009437, у пациентов с диабетом, осуществляющих четкий контроль, потребляющих тоже количество калорий, не ожидается потеря массы. Таким образом, в WO'437 не говорится ни о какой понижающей регуляции избыточной массы посредством вмешательства.
В EP1424074 описывается композиция с палатинозой и/или трегалазой для контроля уровня сахара в крови. Влияние палатинозы и/или трегалозы на уровни глюкозы в крови тестировали на нормальных мышах, наблюдалось снижение пиков глюкозы. Не указывается на какой-либо контроль избыточной массы у пациентов с диабетом. Фактически это показывает, что композиции вызывают снижение нормального роста у мышей в возрасте 5-7 недель, не страдающих диабетом. Специалист в области техники, к которой относится изобретение, не ищет способов предотвращения нормального роста. На Фигуре 7 показано изменение массы тела со временем у взрослых мышей с диабетом, но не показано снижение массы. На самом деле один из продуктов даже демонстрирует увеличение массы.
В WO2010/104374 описывается применение композиции для лечения диабета. Нигде в документе не указывается на контроль массы тела пациентов с диабетом. Не показано никакого влияния на контроль массы тела, акцент сделан на постпрандиальном эндокринном (гормональном) ответе. В формуле изобретение заявлено лечение нежелательной потери массы, то есть профилактика потери массы, на которую указывает настоящее изобретение.
Следовательно, существует насущная необходимость в новых подходах к лечению ожирения у пациентов с диабетом и ассоциированными осложнениями.

В области готовых к потреблению напитков питательно сбалансированная (1 ккал/мл) добавка, специально разработанная для диабетиков, представлена на рынке Diasip для превосходного контроля глюкозы. Однако отсутствует связь с контролем массы. Оба заболевания, и ожирение, и диабет 2 типа ассоциируются с резистентностью к инсулину. Однако у подавляющего большинства страдающих от ожирения индивидуумов не развивается гипергликемия. В нормальных условиях клетки островка Лангерганса увеличивают выделение инсулина достаточное для преодоления сниженной эффективности действия инсулина, таким образом, для нормальной толерантности глюкозы. Следовательно, для улучшения пострандиального глюкозного ответа не предполагается то же самое, что и для решения вопроса, связанного с лечением массы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что питательная композиция позволяет значительно снизить массу тепла у пациентов с диабетом. Ожирение повышает риск возникновения различных заболеваний, в частности, сердечных заболеваний и диабета 2 типа. Пациенты, страдающие диабетом с предожирением или с ожирением, имеют большую пользу от снижения массы тела, вызванного введением питательной композиции по настоящему изобретению. Следовательно, лечение или профилактика ожирения у пациентов с диабетом 2 типа является важным медицинским вмешательством. Детали приведены в Примере 1. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение композиции по настоящему изобретению снижает общий уровень холестерина и уровень триглицеридов в крови. Детали приведены в Примере 2. Поскольку в предшествующем уровне техники считается, что высокий и не контролируемый уровень холестерина и триглицеридов связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и целевые пациенты со 2 типом диабета часто страдают от этого или имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в одном аспекте настоящего изобретения композиция также играет роль в лечение сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов.
Следовательно, настоящее изобретение относится к композиции и ее применению для получения продукта, используемого в (a) диетотерапии массы тела, уровня холестерина или триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа; (b) профилактике и/или лечении избыточной массы или ожирения у пациентов с диабетом 2 типа; и/или (c) профилактике и/или лечению сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа, указанный продукт имеет энергетическую ценность от 0,9 до 1,5 ккал/мл и содержит изомальтулозу и источник белка, где указанный источник белка составляет от 12 до 25 эн.% от всего продукта, и содержит по меньшей мере 10 масс.% эквивалентов аспартата от общего содержания белка. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения (профилактика) лечение относится к избыточной массе и/или ожирению, и/или диетотерапии массы тела, и/или снижению массы тела у пациентов с диабетом 2 типа. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения (профилактика) относится к сердечно-сосудистым заболеваниям у пациентов с диабетом 2 типа.
Питательная композиция может представлять заменитель пищи или легкой закуски.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ВОПЛОЩЕНИЯ
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит 10-14 масс.% усвояемых углеводов, указанная изомальтулоза составляет от 20 до 80 масс.% от общей массы усвояемых углеводов.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция дополнительно содержит один или более неусвояемый углевод, выбранный из группы, состоящей из галкатоолигосахаридов, фруктооолигосахаридов, инулина, резистетного декстрина, резистентного крахмала, целлюлозы, пектина или продуктов деградации пектина.
2
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения пациент, которому вводят композицию, имеет ИМТ (BMI) по меньшей мере 25 кг/м.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения источник белка в композиции содержит сывороточный белок и/или соевый белок, и/или их гидролизаты, концентраты и/или изоляты.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит сывороточный или соевый белок и/или гидролизаиты, концентраты и/или изоляты в массовом соотношении в пределах от 2:1 до 1:2.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция имеет массовое соотношение эквивалентов аспартата к эквивалентам глютамата по меньшей мере 0,45:1.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Для целей настоящего изобретения используемый в описании настоящей патентной заявки термин «эквиваленты аспартата» относятся к L-аспарагиновой кислоте и/или L-аспарагину. Аминокислоты могут находиться как в виде свободных аминокислот, так и в виде пептидов или белков.
Если не указано иное, дозировки приведены в массовых процентах (масс.%) эквивалентов аспартата, соответствующих L-аспарагиновой кислоте и L-аспарагину от общей массы белка в композиции. При расчетах остатков в пептидах и белках сделана поправка на отсутствие молекулы воды в цепи аминокислоты.
2
2
2
2
2
2
Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «ожирение» относится к медицинскому состоянию, при котором избыточный телесный жир накоплен до такой степени, что оказывает негативное влияние на здоровье, что приводит к уменьшению продолжительности жизни и/или росту проблем со здоровьем. Во всем мире ожирение связывают с индексом массы тела (ИМТ), для измерения которого сравнивают массу и (рост). Избыточную массу (предожирение) у людей с медицинской точки зрения определяют, если их ИМТ составляет от 25 кг/м до 30 кг/м, и ожирение, если их ИМТ составляет более чем 30 кг/м. Следовательно, настоящее изобретение по существу направлено на пациентов с ИМТ по меньшей мере 25 кг/м, в частности, пациентов с ИМТ более чем 30 кг/м.
Для целей настоящего изобретения используемый в описании настоящей патентной заявки термин «усвояемые углеводы» относится к углеводам, которые перевариваются в желудочно-кишечном тракте под воздействием пищеварительных ферментов.
Примеры усвояемых углеводов представляют глюкозу, фруктозу, галактозу, лактозу, мальтозу, сахарозу, изомальтулозу, трегалозу, крахмалы, мальтодекстрины и тому подобное.
Изомальтулоза, также известная под торговой маркой «палатиноза», представляет дисахарид, который промышленно получают ферментативно из сахароза путем бактериальной ферментации. Это натуральная составляющая меда или тростникового сахара и имеет очень натуральный сладкий вкус.
Изомальтулоза полностью абсорбируется в тонком кишечнике, как глюкоза и фруктоза. Как сахароза она полностью переваривается и обеспечивает такую же калорийность около 4 ккал/г.
Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «неусвояемые углеводы или пищевые волокна» относятся к углеводам, которые по существу не перевариваются желудочно-кишечными ферментами, но ферментируются или частично ферментируются в желудочно-кишечном тракте под воздействием бактерий.
Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «источник белка» относится к любому источнику аминокислот, способному доставлять достаточно аспартата (asp) и аспарагина (asn). Источник белка выбирают из группы, состоящей из белков, пептидов и/или свободных аминокислот.
Используемый в контексте настоящей патентной заявки термин % от общей энергии также указан под аббревиатурой эн.%; эн.% является сокращением от энергетических процентов и представляет относительное количество калорий, которое компонент вносит в общую калорийность композиции. Для расчета энергетической ценности липидов, белков и усвояемых углеводов, соответственно, используют константы Этуотера от 9 до 4 ккал/г. Для расчета энергетической ценности питательных пищевых волокон используют показатель 2 ккал/г.
Используемый в описании настоящей патентной заявки термин «заменитель пищи» относится к продукту для замены одного или более традиционного приема пищи в день, как часть программы потери массы или плана похудения; они имеют контролируемую калорийность и их, как правило, потребляют как единственный продукт; с одной стороны, они обеспечивают ограниченное потребление калорий, но с другой стороны, они обеспечивают здоровый баланс питательных ингредиентов, и их удобно вводить в дневной рацион индивидуума. Также термин включает продукты, которые потребляют, как часть заменителя пищи по плану потери массы или контроля массы, например снэковые продукты, которые не заменяют целый прием пищи, но которые могут быть использованы с другими такими продуктами для замены приема пищи или которые иным образом используют в плане; эти продукты, как правило, имеют калорийность в пределах 50-250 килокалорий на порцию.
Варианты воплощения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к питательной композиции для профилактики или лечения избыточной массы или ожирения у пациентов с диабетом, указанная композиция содержит источник изомальтулозы и белка, и указанная композиция имеет энергетическую ценность от 0,9 до 1,5 ккал/мл, где указанный источник белка составляет по меньшей мере 10 масс.% эквивалентов аспартата от общего содержания белка, и где указанный источник белка составляет от 12 до 25 эн.% от общей композиции.
Предпочтительно композиция содержит от 30 до 60 эн.% усвояемых углеводов, более предпочтительно от 35 до 55 эн.% и еще более предпочтительно от 40 до 50 эн.%. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит от 25 до 45 эн.% жира, более предпочтительно от 30 до 40 эн.%. Энергетические проценты приведены от общей калорийности композиции.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения содержит усвояемые углеводы, где по меньшей мере часть усвояемых углеводов представляет изомальтулозу. Предпочтительно композиция содержит 35-55 масс.% усвояемых углеводов от общей массы композиции по сухому веществу. Предпочтительно фракция углеводов содержит по меньшей мере 20 масс.% изомальтулозы, еще более предпочтительно от 20 до 80 масс.% изомальтулозы, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс.% изомальтулозы и наиболее предпочтительно от 30 до 60 масс.%, в частности от 30 до 50 масс.% изомальтулозы, от общей массы усвояемых углеводов. Если требуется, предпочтительное содержание изомальтулозы в общей композиции может быть рассчитано из чисел в этом параграфе. В одном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит вплоть до 40 масс.% лактозы, более предпочтительно от 15 до 35 масс.% лактозы, от общей массы усвояемых углеводов.
Источник белка предпочтительно составляет от 14 до 23 эн.% и еще более предпочтительно от 17 до 21 эн.%, от общей калорийности композиции. В качестве альтернативы, содержание белка составляет 15-30 масс.%, предпочтительно 16- 25 масс.%, еще более предпочтительно от 17 до 22 масс.% от общей массы композиции по сухому веществу. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения количество эквивалентов аспартата во фракции белка составляет по меньшей мере 10,5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 11 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 11,5 масс.%.
Хотя настоящее изобретение позволяет использование свободных эквивалентов аспартата для достижения предпочтительного уровня аспартата, предпочтительно, чтобы источник белка содержал белки или их гидролизаты. Источник белка представляет предпочтительно сывороточный белок или соевый белок, поскольку эти источники по существу имеют высокое содержание Asp и Asn. Следовательно, предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения содержит источник белка, содержащий сывороточный и/или соевый белок, включая их гидролизаты, концентраты и/или изоляты. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит сывороточный и соевый белки (включая их гидролизаты, концентраты и/или изоляты) в массовом соотношении от 2:1 до 1:2. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения массовое соотношение эквивалентов аспартата к эквивалентам глютамата составляет по меньшей мере 0,45:1. Предпочтительно, чтобы сывороточный и/или соевый белки, гидролизаты, изоляты и/или концентраты составляли вплоть до по меньшей мере 80 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 90% от общего содержания белка.
По практическим причинам и в виду полезности аминокислотной композиции, в качестве белкового ингредиента по существу подходит сыворотка коровьего молока, например, сладкая сыворотка, которую получают при производстве сыра, или кислая сыворотка. Последняя является очень подходящим источником в виду отсутствия гликомакропептидов. Очень подходящими сывороточными белками являются сывороточные белки, обогащенные α-лактальбумином с содержанием эквивалентов аспартата по меньшей мере 12 масс.% и соотношением asp:glu по меньшей мере 0,58. В одном варианте воплощения настоящего изобретения предпочтительно, чтобы массовое соотношение сыворотки к казеину составляло по меньшей мере 9:1.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит один или более усваиваемый углевод, выбираемый из группы, состоящей из галкатоолигосахаридов, фруктооолигосахаридов, инулина, резистетного декстрина, резистентного крахмала, целлюлозы, пектина или продуктов деградации пектина, например, гидролизаты. Количество пищевых волокон или неусвояемых углеводов предпочтительно составляет от 1 до 3 г на 100 мл.
В Таблицах A и B приведены предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения.
Таблица AПредпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения (жидкость на 200 мл)
Ингредиент
Единица
Предпочтительно
Наиболее предпочтительно
Энергия
ккал
150-250
200
Белок
г/эн.%
8-12 г
9,8/16
Сывороточный белок
г
4-6
4,8
Соевый белок
г
4-6
4,8
Усвояемые углеводы
г/эн.%
20-28 г
23,4/47
Лактоза
г
6-8
7,2
Изомальтулоза
г
7,5-10,5
8,8
Глюкоза
г
0,4-0,8
0,6
Жир
г/эн.%
6-9 г
7,6/34
Пищевые волокна (неусвояемые cho)
г
3-5
4
Таблица BПредпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения (порошок на 100 г сухого порошка *,**)
Ингредиент
Единица
Предпочтительно
Наиболее предпочтительно
Энергия
ккал
350-500
417
Белок
г/эн.%
17-23 г
19,8/19
Эквиваленты аспартата
г
>1,7
2,2
Усвояемые углеводы
г/эн.%
46-52 г
48,8/47
Изомальтулоза
г
20-40
27
Жир
г/эн.%
13-19 г
15,9/34
Пищевые волокна (неусвояемые cho)
г
6-10
8,3
* содержит менее чем 4,5 г воды** 19,2 г порошка используют для получения 100 мл композиции.
Композиция по настоящему изобретению разработана как добавка к рациону и как сбалансированное искусственное питание. Следовательно, композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать жир и/или источник витаминов, минеральных веществ и микроэлементов. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению представляет питательно сбалансированную композицию.
В предпочтительном варианте воплощения композиция по настоящему изобретению представляет сбалансированный питательный продукт, содержащий белок, жир, усвояемые углеводы и неусвояемые углеводы, где белок содержит по меньшей мере 10 масс.% эквивалентов аспартата, предпочтительно содержащие аспартат и/или аспарагины, и композиция содержит от 12 до 25 эн.% белка.
В отношении типа жира возможен широкий выбор при условии, что жир является пищевым. Композиция предпочтительно содержит от 25 до 45 эн.% жира, более предпочтительно от 30 до 40 эн.%. Жир может представлять как животный жир, так и растительный жир. Хотя животные жиры, такие как лярд или сливочное масло, имеют по существу эквивалетные показатели калорийности и питательной ценности, и они могут быть взаимозаменяемы, растительные масла гораздо более предпочтительны для целей настоящего изобретения, в виду их легкодоступности, простоты состава, отсутствия холестерина и низких концентраций насыщенных жирных кислот. Следовательно, в одном варианте воплощения настоящего изобретения композиция содержит рапсовое масло, кукурузное масло и/или подсолнечное масло. Предпочтительно, чтобы большая часть жировой фракции была обеспечена мононенасыщенными жирными кислотами, предпочтительно от 10 до 30 эн.%, наиболее предпочтительно от 15 до 25 эн.%, от общей калорийности композиции.
Предпочтительно питательную композицию вводят как отдельную порцию или как дозированную единицу. Дозированные единицы определяются как физически идентифицируемые отдельные дозы, как правило, в упакованной форме. Зондовое питание не входит в объем термина «дозированная единица» в контексте настоящего изобретения, подразумевая его непрерывное введение. Предпочтительно питательная композиция находится в форме жидкости или порошка, но наряду с этим может иметь другие формы, такие как батончик. В одном варианте воплощения настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению расфасована в упаковки. Упаковка может иметь любую подходящую форму, например, в картонные пакеты, например, опустошаемые через соломинку, картонные или пластиковые стаканчики со съемной крышкой, бутылочки малого объема, например, в пределах от 80 мл до 400 мл, предпочтительно в пределах 100-300 мл.
Также настоящее изобретение относится к применению композиции с одним или более указанным признаком для профилактики или лечения избыточной массы или ожирения у пациентов с диабетом 2 типа, и/или для диетотерапии массы тела у пациентов с диабетом 2 типа и /или снижения массы тела у пациентов с диабетом 2 типа. Также настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения избыточной массы или ожирения и/или диетотерапии массы тела и/или для снижения массы тела, указанный способ включает оральное введение питательной композиции пациентам с одним или более указанным выше признаком, страдающим от диабета 2 типа [нуждающимся в ней]. Используемый в контексте настоящей патентной заявки термин «профилактика» относится к способу, включающему снижение риска (возникновения) у целевой популяции.
Также настоящее изобретение относится к применению композиции с указанными выше признаками для диетотерапии уровней холестерина и/или триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа. В частности, композиция подходит для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа. Также настоящее изобретение относится к способу диетотерапии уровней холестерина и/или триглицеридов (то есть ведение, контроль или регулирование уровней холестерина и/или триглицеридов в крови) у пациентов с диабетом 2 типа, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа, указанный способ включает оральное введение питательной композиции с одним или более указанным выше признаком пациентам, страдающим от диабета 2 типа [нуждающимся в ней]. Используемый в контексте настоящей патентной заявки термин «профилактика» относится к способу, включающему снижение риска (возникновения) у целевой популяции.
Пациент предпочтительно имеет предожирение или ожирение, в медицинской области часто характеризующиеся в терминах ИМТ, как указано выше.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - клиническое исследование пациентов с диабетом
Провели исследование влияния специфического состава для диабетиков, содержащего изомальтулозу и специфический источник белка, содержащий по меньшей мере 10 масс.% аспартата на массу тела, после 4 недель потребления пациентами с диабетом 2 типа. Дополнительно, также провели исследование гликемических и липидных параметров, массы и толерантности. Пациенты с диабетом 2 типа потребляют состав, как завтрак и полдник или в качестве вечернего заменителя пищи.
Рандомизированное контролируемое двойное слепое на параллельных группах исследование провели при участии сорока четырех пациентов с диабетом 2 типа, потреблявших орально противодиабетическое лекарственное средство, которое составляло 2×200 мл/день или специфический состав для диабетиков, содержащий изомальтулозу и специфический источник белка, содержащий по меньшей мере 10 масс.% аспартата или изокалорийный стандартный состав, содержащий пищевые волокна в течение 4 недель.
Сокращения
HbAlc - гликозилированный гемоглобин; HDL - липопротеин высокой плотности; HOMAIR - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину; iAUC - приращение площади под кривой зависимости концентрации от времени; ITT - выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»; LDL - липопротеин низкой плотности.
Результаты
Изменение массы тела между группами значительно отличалось с повышением в стандартной группе и снижением в получавшей композицию группе. Оба эти продукта хорошо переносились.
Материалы и методы
Исследование, представлявшее рандоминизированное контролируемое двойное слепое на параллельных группах исследование, проводили в одном из исследовательских центров Нидерландов (Julius Center, Utrecht, The Netherlands).
Субъекты
2
Все участвовавшие в этом исследовании 44 человека являлись амбулаторными пациентами с диабетом 2 типа (25 мужчин, 19 женщин). Критерием включения был диагноз диабет 2 типа согласно критериям ВОЗ в течение 6 месяцев, женщины в возрасте >18 лет или женщины в период постменопаузы, с HbAlc от 6,5% до 8,0%, индексом массы тела (ИМТ) от 18 до 35 кг/м, в стабильном и контролируемом антидиабетическом режиме в течение по меньшей мере двух месяцев с метформином и/или сульфонилмочевиной, и режимы оставались стабильными в течение всего исследования. Если применяли гиполипидемические лекарственные средства, то их применяли стабильно и контролируемо в течение по меньшей мере двух месяцев, и их применение оставалось стабильным в течение всего исследования.
Критериями исключения были диета для потери массы, любое желудочно-кишечное заболевание, которое препятствует функции кишечника, и потребление питательных веществ, оказывающих значительное влияние на сердце (NYHA класс IV), заболевания печени (трансаминаза более чем в 3 раза выше нормальных пределов), или заболевания почек (требуется диализ или креатинин >160 µмоль/л), инфекция, требовавшая приема антибиотиков в течение 3 недель перед началом исследования, сопутствующая терапия инсулином или антидиабетическими лекарственными средствами иными, чем метформин и/или сульфонилмочевина, терапия системными глюкокортикостероидами на момент проведения исследований или за 2 недели до начала исследований, злоупотребление алкоголем, простуда и участие в других интервенционных исследованиях в течение 4 недель скрининга. Также исключают субъектов с галактоземией, непереносимостью лактозы или субъектов, требующих диеты без пищевых волокон.
Протокол утвержден Independent Review Board Nijmegen (The Netherlands). Все субъекты были проинформированы о характере исследования и дали письменное информированное согласие перед скрининговым исследованием. Исследования проводили в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинской декларации (Declaration of Helsinki) и GCP.
Исследования
Субъекты были случайным образом распределены для получения или специфического состава для диабетиков или изокалорийного стандартного состава согласно созданного компьютером случайного списка при использовании двух различных кодов случайного отбора.
Состав
Субъекты в группе специфического состава для диабетиков получали терапевтический состав, ароматизированный, 1 ккал/мл, специфическая питательная добавка для диабетиков (47 эн.% углеводов, 19 эн.% белка, 34 эн.% жира (20 эн.% мононенасыщенных жирных кислот) и 2 г пищевых волокон/100 мл, где белок доставляет 12 масс.% аспарата + аспарагина от общего содержания белка).
Контрольная группа получала ароматизированный изокалорийный содержащий пищевые волокна стандартный состав, содержащий 50 эн.% углеводов, 16 эн.% белка, 34 эн.% жира (20 эн.% мононенасыщенных жирных кислот) и 1,5 г пищевых волокон/ 100 мл, где белок доставляет 8 масс.% аспарата + аспарагина от общего содержания белка.
В исследовании составы указаны, как «терапевтический» и «стандартный», соответственно. Оба состава содержали одинаковое количество жира. Оба состава содержали витамины, минеральные вещества и микроэлементы в соответствии с регламентами для Пищевых продуктов специального медицинского назначения (Food for Specific Medical Purposes) (1999/21/EC). Субъекты получали 2 порции по 200 мл в день любого из продуктов в течение четырех недель; один в качестве заменителя завтрака и один в качестве снэка между дневным и вечерним приемом пищи.
В Таблице 1 приведены характеристики состава композиций.
Таблица 1Композиция макронутриентов составов (на 100 мл). Различия.
Ингредиент
Единица
Предпочтительно
Наиболее предпочтительно
Энергия
ккал
100
100
Белок
г/эн.%
4,8/19
4,0/16
Сывороточный белок
г
2,4
-
Соевый белок
г
2,4
-
Казеин
-
4,0
Эквиваленты аспартата
масс.%
13
8
Усвояемые углеводы
г/эн.%
11,5/47
12,55/50
Лактоза
г
3
-
Изомальтулоза
г
4,4
-
Крахмал *
г
0,4
12
Резистентный крахмал
-
0,2
Олиго/полисахариды
3
-
Другие
1,1
0,35
Жир
г/эн.%
3,78/34
3,78/34
Пищевые волокна (неусвояемые cho)
г
2,0
1,5
* Крахмал присутствовал для компенсации отсутствия изомальтулозы в контроле, с получением, таким образом, терапевтического и контрольного изокалорийного состава. Небольшие количества крахмала присутствуют в терапевтическом составе только потому, что некоторые минеральные вещества и витамины добавляют в крахмальной матрице.
План исследования
После скрининга субъекты посетили исследовательский центр в начале (1 визит, день 1)) и в конце (2 визит, день 29) 4-недельного периода. Субъекты должны были воздерживаться от потребления алкоголя и интенсивной физической активности, соответственно, за 24 и 48 часов перед обоими визитами и должны были есть стандартную пищу (450 г, 125 ккал/100 г, 57 эн.% углеводов, 13 эн.% белка, 30 эн.% жира) вечером перед посещением. Они были проинструктированы, есть до ощущения комфортного насыщения. Субъекты приходили в исследовательский центр утром после воздержания от пищи в течение ночи (10 часов), им измеряли массу и температуру тела. Венозную кровь собирали через полую иглу, которая была введена по меньшей мере за 30 минут перед забором образцов крови. Субъекты получали свои противодиабетические лекарственные средства со 150 мл воды за 20 минут перед потреблением исследуемого продукта. Субъекты потребляли или специфический состав для диабетиков или стандартный состав (200 мл) согласно случайному выбору и заканчивали его прием в течение 5 минут. Для определения постпрандиальной глюкозы и инсулинового ответа проводили забор образцов венозной крови за 5 минут перед потреблением продукта (базовый образец) и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 минут после потребления продукта. Помимо постпрандиальных измерений проводили сбор образцов крови натощак в 1 и 2 визит для измерения общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицеридов, и на аланин-аминотрансферазу, аспартат-аминотрансферазу, гаммаглутамил-аминотрансферазу щелочную фосфатазу и креатинин и уровни фруктозамина в сыворотке. В течение периода забора анализов исследуемые должны были спокойно сидеть.
В течение 4-недельного периода исследований субъекты заполняли ежедневно дневник фактического потребления состава. За 4 дня, непосредственно предшествующих 1 визиту, на 1-4 дни, на 15-18 дни и на 25-28 дни субъекты заполняли анкету желудочно-кишечной толерантности. В этой анкете субъекты сообщали о интенсивности сухости во рту, жажды, отрыжки, изжоги, вздутия боли в желудке, желудочных коликах, боли в области живота, флатуленции, тошноты по 4-балльной шкале от «полного отсутствия» до «очень сильно». Дополнительно, субъекты записывали частоту дефекации и консистенцию по 5-балльной шкале. Побочные эффекты регистрировали по желанию исследователя и заносили в базу данных исследования.
Лабораторные методы
Все образцы крови сразу же центрифугировали (1000 г, 10 минут, 4°C), за исключением сыворотки, которую сначала выдерживали для коагуляции при комнатной температуре (30 минут). После центрифугирования аликвоты плазмы и сыворотки хранили при температуре -20°C до момента проведения анализов. Для анализа HbAlc, EDTA собирали цельную кровь и хранили при температуре 4°C до момента проведения анализов в тот же день.
Анализ глюкозы плазмы и триглицеридов проводили ферментативно на DxC (Beckman Coulter, Brea, (California), United States). Инсулин сыворотки измеряли при использовании метода хемилюминесцентных антител (El 70, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) и фруктозамин сыворотки измеряли при использовании колориметрического анализа (Pentra 400, Horiba ABX inc., Irvine (California), United States). Общий холестерин плазмы и холестерин HDL определяли на DxC (Beckman Coulter, Brea, (California), United States) при использовании ферментативных колориметрических наборов. Холестерин LDL измеряли при использовании уравнения Фридвальда (Friedewald). Биохимические параметры и HbAlc измеряли при использовании стандартных методов ВЭЖХ (HA-8160, Menarini, Valkenswaard, The Netherlands).
Показатели измерений
Первичным результатом этого исследования был 4-часовой постпрандиальный глюкозный ответ в плазме по оценке приращения площади под кривой зависимости концентрации от времени (iAUC). В качестве вторичных результатов измерений были определены масса тела и несколько других параметров.
Результаты
Было зарегистрировано сорок четыре субъекта по двадцать два в каждой группе, и все эти субъекты были включены в анализ ITT. Исследования закончили при участии сорока двух субъектов. В группе стандартного состава выбыл один субъект, поскольку он указал, что забывал принимать исследуемый продукт дважды в день. В группе специфического состава для диабетиков выбыл один субъект из-за трудностей введения полой иглы для сбора крови на анализ.
Соблюдение режима приема
Субъекты из группы с терапевтическим составом и из группы со стандартным составом (контроль) потребляли в среднем 95,7±2,33 и 92,2±4,66% (p=0,79) от общего дневного потребления (400 мл), соответственно.
Эффективность
Интересно отметить, что изменение массы тела значительно отличается между группами (-0,3±0,2 кг в группе с терапевтическим составом и +0,6±0,2 кг в группе плацебо; p=0,006). Масса тела незначительно отличалась между визитами. Эффект потери массы был обнаружен неожиданно. Это было удивительно, поскольку оба состава, и терапевтический и стандартный были изокалорийными и потреблялись в одно и то же время и в одних и тех же количествах.
Пример 2 - клиническое исследование пациентов с диабетом II типа
Исходя из удивительных результатов по массе тела по Примеру 1, было проведено второе клиническое исследование при участии 112 пациентов с диабетом 2 типа, получавших тот же самый продукт согласно исследованию, (терапевтический состав по Таблице 1 Примера 1) в качестве заменителя одного приема пищи в день в течение 4 недель. В начале исследования и на 4 неделе после начала исследования проводили измерения массы, HbAlc, уровней глюкозы в крови натощак, уровней холестерина и триглицеридов в крови по Примеру 1. Также за 4 недели до начала исследований измеряли массу тела.
Потеря массы:
В течение 4 недельного периода перед началом исследования не наблюдалось значительной потери массы (-0,1 кг). После 4 недель использования продукта, 90% пациентов потерли массу, и средняя потеря массы составила 2,1 кг (p<0,01).
Уровень глюкозы в крови натощак
73% пациентов имели более низкие уровни глюкозы в крови натощак, и средние уровни глюкозы в крови снизились с 135,9 до 123,9 (-12,0) мг/дл (p 0,001).
Снижение холестерина и триглицеридов в крови
В течение 4 недельного периода исследований средние уровни холестерина значительно снизились с 194,4 до 183,7 (-10,7) мг/дл (p<0,001), и средние уровни триглицеридов в крови снизились от 179,2 до 158,5 (-20,7) мг/дл.
Эффективность
Результаты показали, что терапевтический прием пациентами с диабетом 2 типа композиций по настоящему изобретению эффективен для стимулирования потери массы и снижения уровней холестерина и триглицеридов в крови. Был сделан вывод, что продукт эффективен для диетотерапии массы тела, уровней холестерина и триглицеридов у пациентов с диабетом. Часто пациенты с диабетом страдают от сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известно, что высокие уровни сахара в крови и высокие уровни холестерина и триглицеридов в крови являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, продукт по настоящему изобретению подходит для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом, в частности у пациентов с диабетом 2 типа.