КОМПОЗИЦИЯ КЛОПИДОГРЕЛЯ И СУЛЬФОАЛКИЛОВОГО ЭФИРА ЦИКЛОДЕКСТРИНА (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОСРЕДСТВОМ НАЗВАННОЙ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ)

1. Композиция, состоящая из клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД), в которой молярное отношение САЭ-ЦД к клопидогрелю составляет от 6:1 до 500:1.
2. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит подкислитель, подщелачивающий агент, водный носитель, противогрибковое средство, противомикробное средство, антиоксидант, второе терапевтическое средство, буферное вещество, наполнитель, средство для усиления комплексообразования, криозащитное вещество, модификатор плотности, электролит, вкусовую добавку, душистое вещество, лиофилизирующую добавку, предохраняющее средство, пластификатор, средство, повышающее растворимость, стабилизатор, подсластитель, модификатор поверхностного натяжения, модификатор летучести, модификатор вязкости или их комбинации.
3. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из нестероидного противовоспалительного лекарства, антикоагулянта, селективного ингибитора фактора Ха, прямого ингибитора тромбина, ингибитора агрегации тромбоцитов, ингибитора гликопротеина IIb/IIIa, средства против серповидно-клеточной анемии, средства для обильного кровотечения, тромболитического средства, тромболитического фермента, тканевого активатор пламиногена.
4. Композиция по п.2, в которой буферное вещество выбрано из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты, борной кислоты и их солей.
5. Композиция по п.2, которая дополнительно содержит ингредиент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, совместного растворителя, полимера, масла, сахара и их комбинаций.
6. Композиция по п.1, которая предназначена для перорального, энтерального или парентерального введения.
7. Композиция по п.1, которая является жидкой, а рН составляет от 5 и выше.
8. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит жидкий носитель, а клопидогрель присутствует в концентрации около 0,15-20 мг/мл.
9. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит жидкий носитель, а САЭ-ЦД присутствует в концентрации около 20-600 мг/мл.
10. Композиция по п.1, которая является жидкой и приготовлена восстановлением воссоздаваемого твердого вещества, содержащего, по меньшей мере, САЭ-ЦД и клопидогрель в водном растворе.
11. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит жидкий носитель, готова к применению и не требует разбавления перед введением больному.
12. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит жидкий носитель и разводится водным разбавителем без существенного осаждения клопидогреля.
13. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит водный жидкий носитель и представляет собой готовую к применению прозрачную или концентрированную водную жидкую композицию, содержащую клопидогрель в концентрации около 0,15-20 мг/мл и САЭ-ЦД в концентрации около 20-600 мг/мл.
14. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит водный жидкий носитель, рН композиции составляет около 3,5 или выше, а молярное отношение САЭ-ЦД к клопидогрелю составляет от 6:1 до 40:1.
15. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит водный жидкий носитель, рН композиции составляет от 5,5 до 8, а молярное отношение САЭ-ЦД к клопидогрелю составляет от 6,5:1 до 12,5:1.
16. Композиция по п.1, в котором клопидогрель проявляет повышенную устойчивость в присутствии САЭ-ЦД по сравнению с клопидогрелем в присутствии эквимолярного количества гидроксипропилциклодекстрина (ГП-ЦД).
17. Композиция по п.16, в которой клопидогрель подвергается хиральной инверсии в присутствии САЭ-ЦД со скоростью, которая снижается по сравнению со скоростью хиральной инверсии клопидогреля в присутствии эквимолярного количества гидроксиропилциклодекстрина (ГП-ЦД).
18. Композиция по п.16, в которой клопидогрель подвергается разложению в присутствии САЭ-ЦД со скоростью, которая снижена по сравнению со скоростью разложения клопидогреля в присутствии эквимолярного количества гидроксипропилциклодекстрина (ГП-ЦД).
19. Композиция по п.1, в которой клопидогрель берут в виде фармацевтически приемлемой соли.
20. Композиция по п.1, в которой клопидогрель берут в оптически чистой или оптически обогащенной форме.
21. Композиция по п.1, в котором САЭ-ЦД - это соединение или смесь соединений с формулой 1:
где n равняется 4, 5 или 6;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
2
6
3
1
9
2
6
3
-
-
каждая из групп R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой -О- или -O-(С-С-алкилен)-SO  группу, в которой, по меньшей мере, одна из групп R-R независимо представляет собой -O-(С-С-алкилен)-SО  группу;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
а каждая из групп S, S, S, S, S, S, S, S и S независимо друг от друга представляет собой фармацевтически приемлемый катион.
22. Композиция по п.21, в котором степень замещения в соединении с формулой 1 составляет от 4 до 7.
23. Композиция по п.1, в котором САЭ-ЦД - это соединение, или смесь соединений, с формулой САЭх-R-ЦД (формула 2), в которой САЭ выбран из группы, состоящей из сульфометилового эфира, сульфоэтилового эфира, сульфопропилового эфира, сульфобутилового эфира, сульфопентилового эфира и сульфогексилового эфира, а x составляет 1-18, 1-21 или 1-24, когда R - это α, β или γ соответственно.
24. Композиция по п.23, в котором САЭ-ЦД - это СБЭx-β-ЦД, в котором x составляет от 6,0 до 7,1 или от 6,5 до 7.
25. Композиция, состоящая из САЭ-ЦД и клопидогреля, в которой молярное отношение САЭ-ЦД к клопидогрелю составляет менее, чем около 6:1, композиция является жидкой, а ее рН составляет около 3,5 или менее.
26. Композиция по п.25, которая предназначена для перорального или энтерального введения.
27. Композиция по любому из пп.1-26, которая дополнительно содержит второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: лекарства, которое представляет собой аналог или производное клопидогреля, аналог тиенопиридина, аспирин, варфарин, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, синтетический пентасахарид, гирудин, аргатробан, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, дихлофенак, сульфинпиразон, пироксикам, тиклопидин, тирофибан, эптифитабид, абциксимаб, мелагатран, дисульфатогирудин, тканевый активатор плазминогена, модифицированный тканевый активатор плазминогена, анистреплазу, урокиназу, цилостазол, дипирдамол и стрептокиназу.
28. Способ лечения заболевания, расстройства и состояния с этиологией, связанной с агрегацией тромбоцитов у пациента, или заболевания, расстройства и состояния, которое терапевтически восприимчиво к клопидогрелю у пациента, включающий введение пациенту композиции по п.1.
29. Способ по п.28, в котором заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта, отмирания сосудов у пациентов с установленной болезнью периферических артерий (БПА), вторичных ишемических исходов, острого коронарного синдрома (нестабильной стенокардии или Q-необразующего ИМ), преходящего ишемического нарушения (ПИН), цереброваскулярной болезни, сердечно-сосудистого заболевания, грудной жабы, тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии (ЛЭ), серповидно-клеточной анемии и аритмии сердца.
30. Способ уменьшения времени начала лечения клопидогрелем после его введения, включающий пероральное или парентеральное введение нуждающемуся больному композиции по п.1, в котором время начала лечения клопидогрелем, обеспеченного композицией, меньше времени начала лечения клопидогрелем, обеспеченного сравнительной пероральной композицией, не содержащей САЭ-ЦД и содержащей эквивалентную дозу клопидогреля.
31. Способ по п.30, в котором время достижения максимального или целевого терапевтического эффекта у больного снижается на 10-1000%.
32. Способ увеличения времени кровотечения у больного, включающий введение нуждающемуся больному композиции, содержащей сульфоалкиловый эфир циклодекстрина (САЭ-ЦД) и не более 900 мг клопидогреля, где САЭ-ЦД и клопидогрель находятся в молярном соотношении от 6:1 до 500:1, при этом время кровотечения увеличивается, по меньшей мере, на 10%, за период, составляющий не более 120 мин после введения композиции.
33. Способ уменьшения степени или возможности агрегации тромбоцитов в крови нуждающегося больного, при этом способ включает введение больному композиции, содержащей сульфоалкиловый эфир циклодекстрина (САЭ-ЦД) и не более 900 мг клопидогреля, при этом процентная доля агрегации тромбоцитов у больного уменьшается, по меньшей мере, на 5% за период, составляющий не более 120 мин после введения композиции.
34. Способ стабилизации (S)-клопидогреля против хиральной инверсии в (R)-клопидогрель, включающий помещение сульфоалкилового эфира циклодекстрина в композицию, содержащую оптически чистую или энантиомерно обогащенную форму (S)-клопидогреля.
35. Способ по п.34, в котором используют композицию в жидком виде.
36. Способ лечения больного, у которого имеется сердечно-сосудистое патологическое состояние, заболевание или расстройство, включающий резкое введение нуждающемуся больному фармацевтической композиции, содержащей сульфоалкиловый эфир циклодекстрина (САЭ-ЦД) и клопидогрель в количестве, достаточном для обеспечения целевого терапевтического эффекта у больного за период менее 120 мин.
37. Способ по п.36, который дополнительно включает определение того, нуждается ли больной или нет в интервенционном или неинтервенционном медицинском лечении и если больной нуждается в медицинском лечении с малоинвазивным вмешательством, то введение больному фармацевтической композиции, содержащей сульфоалкиловый эфир циклодекстрина (САЭ-ЦД) и клопидогрель в количестве, достаточном для обеспечения целевого терапевтического эффекта у пациента за период менее 120 мин, и проведение процедуры малоинвазивного вмешательства, или если больной нуждается в медицинском лечении с малоинвазивным вмешательством, то введение больному фармацевтической композиции, содержащей САЭ-ЦД и клопидогрель в количестве, достаточном для обеспечения целевого терапевтического эффекта у пациента за период менее 120 мин после введения, или если больной нуждается в медицинском лечении с инвазивным вмешательством, то введение больному клопидогреля отсутствует.
38. Способ увеличения дозы клопидогреля, вводимой больному для достижения целевого терапевтического эффекта, включающий парентеральное или пероральное введение больному клопидогреля в количестве, которое может составлять от 10 мг до 600 мг за период менее 120 мин после парентерального введения, определение первого соответствующего терапевтического эффекта, достигаемого у больного, и если степень достигаемого терапевтического эффекта меньше целевого терапевтического эффекта, то парентеральное введение больному второго количества клопидогреля, которое примерно в 0,5 раз больше первого количества, определение второго соответствующего терапевтического эффекта, достигаемого у больного после введения второго количества и если второй соответствующий терапевтический эффект меньше целевого терапевтического эффекта, то повторение парентерального введения больному второго количества клопидогреля и определения второго соответствующего терапевтического эффекта, достигаемого у больного, до тех пор, пока не будет достигнут целевой терапевтический эффект.
39. Способ снижения требуемой терапевтической дозы у больного, отвечающего на лечение и нуждающегося в клопидогреле для достижения терапевтического эффекта, включающий парентеральное и пероральное введение больному первого терапевтически эффективного количества клопидогреля в фармацевтической композиции, содержащей САЭ-ЦД и клопидогрель, при этом первое терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, в 1,25 раз меньше второго терапевтически эффективного количества, которое представляет собой количество клопидогреля, требуемое для обеспечения, по существу, такого же целевого терапевтического эффекта, когда клопидогрель вводят больному через рот в сравнительной таблеточной композиции, содержащей клопидогрель и не содержащей САЭ-ЦД.
40. Способ превращения неотвечающего на лечение пациента, которому перорально вводят клопидогрель, в пациента, отвечающего на лечение, включающий парентеральное введение клопидогреля неотвечающему на лечение больному, посредством которого у больного вызывается терапевтическая реакция на клопидогрель.
41. Способ идентификации больных, отвечающих или не отвечающих на терапию клопидогрелем, включающий введение больному композиции, содержащей ожидаемое терапевтически эффективное количество клопидогреля и определение восприимчивости больного к клопидогрелю за период от 10 с до 120 мин после введения композиции больному.
42. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства, который включает в себя введение нуждающемуся больному терапевтически эффективного количества клопидогреля в композиции по п.1 и терапевтически эффективного количества второго терапевтического средства.
43. Способ по п.42, в котором заболеванием является серповидно-клеточная анемия.
44. Способ по п.43, в котором второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из лекарств, включенных в способы лечения больных, испытывающих боль от серповидно-клеточной анемии, острого синдрома лихорадочного заболевания в области грудной клетки, острой селезеночной секвестрации, апластической анемии, приапизма, острого инсульта или неврологических нарушений; добавки фолиевой кислоты; гидроксимочевины; НПВС; антибиотика; железохелатирующего средства; бронхорасширителя; мочегонного средства; транквилизатора; α-агониста; гидралазина; пентоксифиллина; дилтиазема; аналога гонадотропин-рилизинг гормона (гонадолиберина); диэтилстильбэстрола и их комбинаций.
45. Способ по п.44, в котором второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, аскорбиновой кислоты, аспирина, азитромицина, буметанида, цефотаксина, цефтриаксона, цефалоспоринов, клиндамицина, кодеина, деферасирокса, дефероксимина, дихлофенака, диэтилстильбэстрола, дильтиазема, эпинефрина, эритромицина, этилефрина, этодолака, фенопрофена, фентанила, флутамида, фолиевой кислоты, фуросемида, аналогово гонадолиберина, гидралазина, гидрокодона, гидроморфина, гидроксимочевины, памоата гидрозина, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, лоразепама, мелоксикама, меперидина, метадона, мидазолама, морфина, набуметона, напроксена, оксапроизна, оксикодона, производного пенициллина, пенициллинов, пентоксифиллина, фенилэфрина, фенилпропаноламина, пропоксифена, псевдоэфедрина, ремифентанила, сулиндака, тербуталина, толметина, торсемида и ванкомицина.
46. Способ уменьшения времени достижения максимального или целевого терапевтического эффекта у больного, отвечающего на лечение, при этом способ включает в себя введение нуждающемуся больному первой композиции, содержащей САЭ-ЦД и терапевтически эффективное количество клопидогреля, достаточного для достижения максимального или целевого терапевтически эффективного эффекта соответственно, при этом время максимального терапевтического эффекта, достигаемого введением первой композиции, меньше времени максимального или целевого терапевтического эффекта, соответственно достигаемого схожим введением другой сравнительной композиции, не содержащей САЭ-ЦД и содержащей, по существу, такое же терапевтически эффективное количество клопидогреля.