СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ТЕРИФЛУНОМИДА
METHOD FOR PREPARING TERIFLUNOMIDE TABLETS

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым способам получения таблетированных лекарственных форм терифлуномида.
Одной из важнейших проблем настоящего времени является лечение рассеянного склероза. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ - хроническое заболевание центральной нервной системы с непредсказуемым, часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксонынервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.
Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, следовательно, средства этиотропного лечения отсутствуют.
Лечение направлено, в основном, на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. Для лечения рассеянного склероза используют кортикостероидные препараты, преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.
Одним из эффективных средств лечения рассеянного склероза является препарат терифлуномид - активный метаболит, обладающий иммуномодулирующим, противоревматическим свойством (5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид, лефлуномид):
Впервые препарат был описан в патенте US 4087535.
Разработан ряд таблетированных лекарственных форм на основе терифлуномида.
EP 2477611 раскрывает изобретение, которое относится к твердым фармацевтическая композициям, содержащим терифлуномид. Терифлуномид смешивается с дезинтегрантом, связующим, смазкой, кремния диоксидом коллоидным, и разбавителями для получения нужной концентрации и, наконец, с кислотным агентом. Смазывающий агент добавляется за 1-10 минут до окончания смешения. Смесь таблетируется на прессе или капсулируется. Также описан метод влажного гранулирования. Может быть нанесено пленочное покрытие для улучшения проглатывания таблетки.
В указанном документе изучался подбор подкисляющего агента и диоксида кремния для определенной распадаемости таблетки.
В качестве ближайшего аналога может быть указан способ получения фармацевтической композиции, который включает ряд этапов: в смеситель добавляют терифлуномид, лактозу/крахмал в гранулах, подсластитель из группы мальтоза, декстроза, сахароза или маннит из группы многоатомных спиртов, ароматизатор, стеарат магния, аспартам; смесь уплотняют, например, прямым прессованием в таблет-прессе с получением таблеток. (патент РФ 2471482). Другим способом, раскрытым в источнике, является способ с использованием предварительного гранулирования. Не делается различий в свойствах форм, полученных разными способами.
Данные литературы свидетельствуют о том, что 41,5% фармацевтических производителей при производстве таблеток используют метод прямого прессования и 47,2% используют метод прессования предварительно полученных гранул.
Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ. Во-первых, технология прямого прессования позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку. Во-вторых, процесс позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты, и, в конечном счете, снизить стоимость конечного продукта.
Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.
Задачей настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.
2
Задача решается новым способом получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, включающим отбор фракций активного и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивания до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см и нанесением пленочной оболочки.
Важное значение при получении таблеток терифлуномида методом прямого прессования имеет гомогенность, характер распадаемости матрицы.
Порошкообразные лекарственные препараты и вспомогательные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Форма и размер влияют на насыпную плотность и соответственно технологические свойства массы для прессования. В настоящем решении частицы компонентов таблетки просеивают через сита со средними размерами отверстий ячеек 0,14-0,20 мм, что является неожиданным, поскольку в области прямого таблетирования оптимумом считается 0,5-1 мм.
В качестве вспомогательных веществ используются смеси наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента.
Антифрикционным агентом может быть тальк, аэросил, стеараты и т.п. Предпочтительно использование стеарата магния.
Скорость вращения смесителя может составлять от 8 до 15 оборотов/мин.
2
Также нами установлено значительное влияние удельного давления при прессовании таблеток на кинетику терифлуномида. Согласно настоящему изобретению оно составило 15-20 кН/см.
Скорость прессования может влиять на вес таблетки. Предпочтительно скорость составляет 50 тыс. таблеток в час. При данной скорости достигается дополнительное преимущество: наименьшие отклонения в весе таблетки.
Нанесение оболочки преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха). Пленочные оболочки создаются на таблетках путем нанесения раствора или суспензии пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия. Пленочные оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов. Предпочтительным вариантом согласно изобретению является нанесение оболочки путем распыления суспензии, содержащей воду очищенную, диоксид титана, тальк, гипромелозу и макрогол, (например серии опадрай с разными пигментами, такими, как оксиды железа) и высушивания.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1. Способ получения таблеток терифлуномида 14 мг, покрытых оболочкой.
1. Получение массы для таблетирования.
В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарата. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 8 об/мин.
2
2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 18 кН/см, скорость таблетирования - 50 тыс. таб./час.
3. Покрытие оболочкой.
Приготовление суспензии для покрытия оболочкой: в реактор загружают воду очищенную, добавляют гипромелозу и включают мешалку. Процесс ведут до полного растворения. В емкости растворяют в воде очищенной макрогол (ПЭГ 6000). Полученный раствор загружают в реактор с раствором гипромелозы. В фарфоровую ступку помещают диоксид титана и тальк и перемешивают. К полученной массе порциями при перемешивании приливают воду очищенную, процеживая надосадочную жидкость через сито в реактор с раствором гипромелозы и макрогола. Суспензия должна быть однородной. В котел загружают полученных ранее ядра таблеток, на пульте управления устанавливают следующие параметры:
Частота вращения котла, об/мин
6
Температура входящего воздуха, °C
50
Давление распыления, бар
1,2
Расход суспензии, мл/мин
16, через 2 часа довести до 40
Включают подачу суспензии. Покрытие таблеток ведут до полного расхода суспензии в реакторе.
Пример 2. Способ получения таблеток терифлуномида 7 мг, покрытых оболочкой.
1. Получение массы для таблетирования.
В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал прежелатинизированный, кальция стеарат. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 10 об/мин.
2
2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 20 кН/см, скорость таблетирования - 60 тыс. таб./час.
3. Покрытие оболочкой. Как в примере 1.