СИСТЕМА ИНТРАВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ИСХОДА ПОСЛЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА, НАРУШАЮЩЕГО МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

1. Способ лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга у человека, включающий:
a) предоставление текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающей:
(i) микродисперсный состав, содержащий терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства,
при этом микродисперсный состав отличается:
(i) множеством микрочастиц с однородным распределением размера,
(ii) дисперсией терапевтического количества терапевтического средства по всему объему каждой микрочастицы, в окруженной покрытием сердцевине; адсорбцией в частицах, или их комбинацией;
и где терапевтическое количество является эффективным для лечения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии,
(ii) и фармацевтический носитель; и
b) введение композиции локально в желудочек мозга таким образом, чтобы микродисперсный состав поступал из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве перед высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве, где терапевтическое средство контактирует и обтекает по меньшей мере одну мозговую артерию в субарахноидальном пространстве, не поступая в системный кровоток в количестве, вызывающем нежелательные побочные эффекты.
2. Способ по п.1, где каждая микрочастица содержит матрицу.
3. Способ по п.1, где по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.
4. Способ по п.1, где отсроченное осложнение выбрано из группы, состоящей из ангиографического вазоспазма, формирования множества микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга, отсроченной ишемии мозга (DCI) или их комбинации.
5. Способ по п.1, где по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации.
6. Способ по п.5, где ингибитором потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации.
7. Способ по п.6, где дигидропиридином является нимодипин.
8. Способ по п.1, где микродисперсный состав содержит порошковую суспензию микрочастиц.
9. Способ по п.1, где микродисперсный состав дополнительно содержит медленно высвобождающееся соединение.
10. Способ по п.9, где медленно высвобождающимся соединением является биоразлагаемый полимер.
11. Способ по п.10, где биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида.
12. Способ по п.1, где введение осуществляется с помощью инъекционного устройства.
13. Способ по п.12, где инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией.
14. Способ по п.1, где текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением эффективно высвобождает терапевтическое количество терапевтического средства до начала отсроченного осложнения.
15. Способ по п.1, где пролонгированное высвобождение терапевтического количества терапевтического средства происходит в течение полупериода существования продолжительностью от 1 дня до 30 дней после доставки композиции в желудочек мозга.
16. Способ по п.1, где желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,001 мм от мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
17. Способ по п.16, где желудочек мозга является боковым желудочком, третьим желудочком, четвертым желудочком или их комбинацией.
18. Способ по п.1, где текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением оказывает местное фармакологическое действие вокруг мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
19. Способ по п.1, где терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для увеличения внутреннего диаметра мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
20. Текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, содержащая:
(i) микродисперсный состав, содержащий по меньшей мере одно терапевтическое средство, и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель,
где микродисперсная композиция получена в форме для доставки в желудочек мозга;
при этом микродисперсный состав отличается:
(iii) множеством микрочастиц с однородным распределением размера,
(iv) дисперсией терапевтического количества терапевтического средства по всему объему каждой микрочастицы, в окруженной покрытием сердцевине; адсорбцией в частицах или их комбинацией.
21. Композиция по п.20, где терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.
22. Композиция по п.20, где микрочастицы содержит матрицу.
23. Композиция по п.20, где текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после доставки в желудочек мозга эффективно поступает из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве перед пролонгированным высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве.
24. Композиция по п.20, где терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации.
25. Композиция по п.24, где ингибитором потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации.
26. Композиция по п.25, где дигидропиридином является нимодипин.
27. Композиция по п.20, где микродисперсный состав содержит порошковую суспензию микрочастиц.
28. Композиция по п.27, где микродисперсный состав дополнительно включает медленно высвобождающееся соединение.
29. Композиция по п.28, где медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером.
30. Композиция по п.29, где биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида.
31. Композиция по п.20, где пролонгированное высвобождение терапевтического количества терапевтического средства является эффективным в течение полупериода существования продолжительностью от 1 дня до 30 дней после доставки композиции к желудочку мозга.
32. Композиция по п.20, где желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,001 мм от мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
33. Композиция по п.32, где желудочек мозга является боковым желудочком, третьим желудочком, четвертым желудочком или их комбинацией.
34. Композиция по п.20, где текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением эффективно оказывает преобладающе местное действие вокруг мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
35. Композиция по п.20, где терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для увеличения внутреннего диаметра мозговой артерии в субарахноидальном пространстве.
36. Композиция по п.20, где фармацевтическим носителем является буферный раствор.
37. Стерильный набор для лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга, включающий:
(i) стерильное инъекционное устройство;
(ii) первый стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень;
(iii) второй стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень;
(iv) стерильный колпачок люэр с внутренним конусом;
(v) стерильный колпачок люэр с внешним конусом;
(vi) стерильный соединитель шприца с внутренним конусом;
(vii) стерильный микродисперсный состав для введения в желудочек мозга, содержащий терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве,
при этом микродисперсный состав отличается:
(i) множеством микрочастиц с однородным распределением размера,
(ii) дисперсией терапевтического количества терапевтического средства по всему объему каждой микрочастицы, в окруженной покрытием сердцевине; адсорбцией в частицы или их комбинацией; и
(iii) стерильный фармацевтически приемлемый носитель.
38. Набор по п.37, где инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией.
39. Набор по п.37, где микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц.
40. Набор по п.37, где диаметр микрочастиц составляет от приблизительно 30 µм до приблизительно 100 µм.
41. Набор по п.37, где микродисперсный состав дополнительно содержит медленно высвобождающееся соединение.
42. Набор по п.41, где медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером.
43. Набор по п.42, где биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида.
44. Набор по п.37, где по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.
45. Набор по п.37, где блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации.
46. Набор по п.45, где ингибитором потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации.
47. Набор по п.46, где дигидропиридином является нимодипин.
48. Набор по п.37, где набор дополнительно содержит по меньшей мере два стерильных контейнера, где первый стерильный контейнер подходит для содержания стерильной микродисперсный состав, а второй стерильный контейнер подходит для содержания стерильного фармацевтического носителя.
49. Набор по п.48, где контейнером является флакон, бутылка, пробирка, пакет, подушка, ампула или их комбинация.
50. Набор по п.37, где микродисперсный состав предварительно помещен в первый шприц.
51. Набор по п.37, где фармацевтическим носителем предварительно наполнен второй шприц.
52. Способ приготовления стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающий, по порядку:
(a) предоставление стерильного микродисперсного состава, содержащего терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве,
при этом микродисперсный состав отличается:
(i) множеством микрочастиц с однородным распределением размера,
(ii) дисперсией терапевтического количества терапевтического средства по всему объему каждой микрочастицы, в окруженной покрытием сердцевине; адсорбцией в частицы или их комбинацией;
(b) наполнение стерильным микродисперсным составом этапа (a) первого стерильного шприца, включающего цилиндр первого шприца, поршень первого шприца и колпачок люэр с внутренним конусом, и удаление воздуха, попавшего в первый шприц;
(c) предоставление стерильного фармацевтически приемлемого носителя;
(d) наполнение стерильным фармацевтическим носителем (c) второго стерильного шприца, снабженного колпачком люэр с внешним конусом, включающего цилиндр второго шприца и поршень второго шприца;
(e) замену колпачка люэр с внешним конусом в этапе (c) стерильным соединителем шприца с внутренним конусом;
(f) соединение первого стерильного шприца, содержащего стерильный микродисперсный состав этапа (b), со вторым стерильным шприцем, содержащим стерильный фармацевтически приемлемый носитель этапа (c), через соединитель шприца с внутренним конусом этапа (d);
(g) нажатие поршня первого стерильного шприца таким образом, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре второго стерильного шприца;
(h) нажатие поршня второго стерильного шприца таким образом, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре первого стерильного шприца; и
(i) повтор этапов (g) и (i) по меньшей мере 5-50 раз, с получением стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением для доставки в желудочек мозга.
53. Способ по п.52, где микродисперсный состав содержит порошковую суспензию микрочастиц.
54. Способ по п.52, где каждая микрочастица содержит матрицу.
55. Способ по п.52, где микродисперсный состав дополнительно содержит медленно высвобождающееся соединение.
56. Способ по п.55, где медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером.
57. Способ по п.56, где биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида.
58. Способ по п.52, где терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.
59. Способ по п.52, где терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциалзависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации.
60. Способ по п.59, где ингибитором потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации.
61. Способ по п.60, где дигидропиридином является нимодипин.
62. Набор по п.52, где фармацевтическим носителем является буферный раствор.
63. Способ по п.52, где инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией.