Малоинвазивный метод введения сурфактанта снижает потребность в искусственной вентиляции легких у недоношенных новорожденных: метаанализ

международный опыт

Малоинвазивный метод введения сурфактанта снижает потребность в искусственной вентиляции легких у недоношенных новорожденных: метаанализ*

Лау К.С.МЛ 2, Чемберлен Р.С.1-4, Сан ШЛ 3

1 Медицинский центр Сен-Барнабас, Ливингстон, Нью-Джерси, США

2 Университет в Сент-Джорджесе, Гренада, Вест-Индия

3 Медицинская школа Нью-Джерси, Ратгерский университет, Ньюарк, Нью-Джерси, США

4 Онкологический центр им. М.Д. Андерсона, Глиберт, Аризона, США

Респираторный дистресс-синдром новорожденных, возникающий вследствие дефицита сурфактанта, связан с высокой заболеваемостью и смертностью недоношенных новорожденных. В настоящее время все больше исследований посвящается изучению менее инвазивного метода введения сурфактанта (Less Invasive Surfactant Administration, LISA). Результаты настоящего метаанализа показали, что LISA с использованием тонкого катетера значимо сокращает необходимость в применении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение первых 72 ч [относительный риск (ОР) = 0,677; p=0,021], уменьшает продолжительность ИВЛ [разность средних значений (MD) = -39,302 ч; p<0,001], дополнительной оксигенотерапии (MD = -68,874 ч; p<0,001), применения режима респираторной поддержки с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через назальные канюли (nCPAP; MD = -28,423 ч; p=0,010). Наблюдалась также тенденция к снижению частоты бронхолегочной дисплазии (ОР=0,656; p=0,141). Значимого различия общей смертности, частоты пневмоторакса и успешной первой попытки введения сурфактанта не отмечено. Метод LISA с использованием тонкого катетера значимо сокращает необходимость в ИВЛ в течение первых 72 ч, а также продолжительность ИВЛ, дополнительной оксигенотерапии и nCPAP. LISA с использованием тонкого катетера, по всей вероятности, является многообещающим методом, позволяющим улучшить исходы у недоношенных новорожденных.

Ключевые слова:

сурфактант, менее инвазивное введение сурфактанта, минимально инвазивное, тонкий катетер, недоношенный, респираторный дистресс-синдром новорожденных, бронхолегочная дисплазия, метаанализ

Less Invasive Surfactant Administration reduces the need for mechanical ventilation in preterm infants: a meta-analysis

Lau C.S.M.1Chamberlain R.S.1 Sun S.1'3

1 Saint Barnabas Medical Center, Livingston, NJ, USA

2 Saint George's University, Grenada, West Indies

3 New Jersey Medical School, Rutgers University, Newark, NJ, USA

4 Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, USA

* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии CreativeCommonLicense (http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.

Neonatal respiratory distress syndrome due to surfactant deficiency is associated with high morbidity and mortality in preterm infants, and the use of less invasive surfactant administration (LISA) has been increasingly studied. This meta-analysis found that LISA via thin catheter significantly reduced the need for mechanical ventilation within the first 72 hours [relative risk (RR) = 0.677; p=0.021], duration of mechanical ventilation [difference in means (MD)] = -39.302 hours; p<0.001), duration of supplemental oxygen (MD = -68.874 hours; p<0.001), and duration of nasal continuous positive airway pressure (nCPAP; MD = -28.423 hours; p=0.010). A trend toward a reduction in the incidence of bronchopulmonary dysplasia was observed (RR=0.656; p=0.141). No significant difference in overall mortality, incidence of pneumothorax, or successful first attempts was observed. LISA via thin catheter significantly reduces the need for mechanical ventilation within the first 72 hours as well as the duration of mechanical ventilation, supplemental oxygen, and nCPAP. LISA via thin catheter appears promising in improving preterm infant outcomes.

Keywords:

surfactant, less invasive surfactant administration, minimally invasive, thin catheter, preterm, neonatal respiratory distress syndrome, bronchopulmonary dysplasia, meta-analysis

Global Pediatric Health. 2017; 4: 1-9. doi: 10.117712333794X17696683

Респираторный дистресс-синдром (РДС) у недоношенных новорожденных вследствие дефицита сурфактан-та связан с высокой заболеваемостью и смертностью [1, 2]. У 2/3 недоношенных, рожденных на сроке гестации до 33 нед, после рождения развивается РДС, и им требуется терапия сурфактантом [2]. Традиционное введение сурфактан-та предусматривает эндотрахеальную интубацию и ИВЛ, что связано с риском баро- и волюмотравмы [1, 3, 4]. У этих новорожденных, находящихся на ИВЛ, как правило, происходит активация комплексного воспалительного каскада, что, в свою очередь, повышает риск развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) [1, 3, 4]. В стремлении минимизировать механическое повреждение легких были разработаны альтернативные стратегии доставки сурфактанта с использованием неинвазивных методов дыхательной поддержки, например раннего применения постоянного положительного давления в дыхательных путях с подачей воздушной смеси через назальные канюли (CPAP) [2, 3, 5]. Исследования COIN и SUPPORT показали, что раннее применение назального режима CPAP (nCPAP) является безопасной и эффективной альтернативой интубации и профилактическому введению сурфактанта. С целью использования преимуществ раннего введения сурфактанта и одновременной минимизации осложнений ИВЛ Victorin и соавт. разработали и применили стратегию, включающую интубацию, введение сурфактанта во время кратковременной механической вентиляции и экстубацию. Данная стратегия известна как методика INSURE [6]. Следует отметить, что эндотрахеальная интубация у новорожденных также связана с осложнениями, в том числе с неонатальной десатурацией, повреждением трахеи и перфорацией [7, 8].

Также были проведены дальнейшие исследования, изучавшие способы доставки сурфактанта без необходимости интубации даже на кратковременный период времени; этот метод известен как малоинвазивное введение сурфактанта (Less Invasive Surfactant Administration, LISA) или как минимально инвазивная терапия сурфактантом (Minimally Invasive Surfactant Therapy, MIST) [2, 3, 9]. Была выпол-

нена оценка различных методик, включая интратрахеаль-ную инстилляцию сурфактанта с использованием тонкого катетера, введение аэрозольного или небулизированного сурфактанта и введение с помощью ларингеальной маски. Несмотря на то что все эти методики введения сурфактанта предусматривают поддержание спонтанного дыхания, наиболее часто применяемым является метод, который включает использование тонкого катетера [2, 3].

В настоящее время данные литературы, касающиеся методики LISA с использованием тонкого катетера у недоношенных новорожденных, немногочисленны [10-13]. Данный метаанализ представляет всесторонний обзор применения метода LISA с использованием тонкого катетера у недоношенных новорожденных. Принимая во внимание риск баро-и волюмотравмы, связанный с эндотрахеальной интубацией, а также высокую смертность и число осложнений БЛД, метод LISA с использованием тонкого катетера в будущем может сыграть важную роль в оказании помощи недоношенным новорожденным с респираторным дистресс-синдромом, требующим терапии сурфактантом.

Материал и методы

Отбор исследований

Был выполнен обширный поиск в литературе с целью идентификации всех опубликованных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих метод LISA с использованием тонкого катетера.При проведении поиска использовали базы данных PubMed, Кохрановского центрального регистра контролируемых исследований и Google Scholar (с момента их создания до 2016 г.). С применением результатов данного отбора были проведены дополнительные поиски. Последний поиск в литературе был выполнен 5 июля 2016 г. Поиски проводили с использованием таких ключевых слов как «менее инвазивный», «LISA», «минимально инвазивный», «MIST», «введение сурфактанта», «тонкий катетер» и «недоношенный». Были использованы следующие критерии вклю-

чения: РКИ, сравнивающие применение LISA посредством тонкого катетера, и введение сурфактанта при помощи методики INSURE у недоношенных новорожденных (с возрастом гестации <34 нед) с признаками респираторного дистресс-синдрома, требующих экстренного введения сурфактанта в течение 2 ч после рождения. В случаях дублирующих публикаций в обзор включали лишь самый последний или обновленный отчет о клиническом исследовании. При необходимости связывались с авторами оригинальных исследований для разъяснения данных, касающихся исходов.

Извлечение данных

Статьи, полученные в результате поиска, оценивали на соответствие критериям включения в анализ и извлекали данные, касающиеся пациентов, групп LISA с использованием тонкого катетера и метода INSURE, клинических исходов и методологии исследований (рис. 1). Анализируемые исходы включали количество пациентов, которым в течение первых 72 ч потребовалась ИВЛ, продолжительность ИВЛ, длительность дополнительной кислородотерапии, длительность nCPAP, общую смертность (до выписки из стационара), успешные первые попытки введения и частоту различных осложнений, включая пневмоторакс и БЛД (в соответствии с определением исследования).

Статистический анализ

Для каждого исследования, включенного в настоящий метаанализ, вычисляли относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для следующих показателей: количества пациентов, которым требовалась ИВЛ, общей смертности, успешных первых попыток введения, а также частоты пневмоторакса и БЛД. Для непрерывных данных, включая продолжительность ИВЛ, кислородотерапии и nCPAP, вычисляли разность средних значений (MD) и 95% ДИ. Если в исследовании сообщалось о нулевой

частоте в группе LISA или INSURE, применялся коэффициент коррекции на непрерывность, равный 0,5, который использовали для вычисления ОР и дисперсии. Решение о применении модели с фиксированными либо случайными эффектами принимали в зависимости от гетерогенности исследований, включенных в анализ. Для оценки этой гетерогенности использовали Q-статистику Кохрана и I2 статистику; в качестве пороговых уровней для значимости были приняты p<0,05 или I2 >50. Анализ данных с использованием модели со случайными эффектами проводили в тех случаях, когда гетерогенность считали значимой, а модель с фиксированными эффектами применяли при отсутствии гетерогенности. Риск систематических ошибок определяли по шкале оценки риска систематических ошибок Кохрановского сотрудничества (Cochrane Collaboration Risk of Biastool), а качество включенных исследований - по шкале Джадада (Jadad score) [14].

Каждое включенное исследование оценивали по таким параметрам, как рандомизация, маскирование, отображение информации о выбывших и исключенных из исследования пациентах; оценка по шкале Джадада варьировала от 0 до 5 [14]. Систематическую ошибку публикации, касающуюся ОР количества пациентов, нуждающихся в ИВЛ, оценивали визуально с помощью воронкообразного графика, а затем количественно с использованием тестов Эггера и Бегга. В качестве критерия статистической значимости был принят уровень p<0,05 (двусторонний). Для проведения всех метаа-нализов объединенных данных исследований использовали программное обеспечение Comprehensive Meta-Analysis версии 3 (Biostat, Englewood, NJ).

Результаты

Демографические характеристики исследований

В общей сложности было идентифицировано 3 РКИ, соответствующих критериям включения в анализ; в этих

Рис. 1. Диаграмма CONSORT, подробно описывающая процесс отбора исследований в соответствии с Едиными стандартами представления результатов рандомизированных контролируемых исследований

Исследование

Явления/всего

Статистический показатель для каждого исследования

Тонкий INSURE Отно- Нижний Верхний Значение

катетер шение рисков предел предел Р

Kanmaz, 2013 30/100 45/100 0,667 0,461 0,965 0,032

Mohammadzadeh, 2015 2/19 3/19 0,667 0,125 3,550 0,635

Bao, 2015 8/47 10/43 0,732 0,138 1,683 0,463

0,677 0,488 0,942 0,021

Отношение рисков и 95% ДИ

Относительный вес

80,27 3,92 15,81

0,1 0,2 0,5

В пользу тонкого катетера

12

5 10

В пользу INSURE

Рис. 2. Форест-диаграмма для оценки относительного риска потребности в искусственной вентиляции легких (в течение первых 72 ч жизни), связанного с применением менее инвазивного метода введения сурфактанта через тонкий катетер у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, требующих терапии сурфактантом

INSURE - интубация, введение сурфактанта, экстубация.

исследованиях принимали участие 328 новорожденных (см. таблицу) [11-13]. Всего 166 детей получали сурфактант через тонкий катетер, а 162 - методом INSURE.

Риск систематической ошибки среди включенных исследований

Был оценен риск систематической ошибки среди включенных исследований; согласно полученной оценке, риск систематической ошибки во всех включенных исследованиях был низким или средним (см. дополнительную таблицу S1, которая доступна онлайн по ссылке http://gph.sagepub. com/supplemental). Большинство систематических ошибок было связано с отсутствием маскирования для участников и исследователей (ошибка в ходе проведения исследования), а также с отсутствием маскирования при оценке исходов (ошибка, связанная с выявлением исхода).

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на потребность в ИВЛ

Во всех исследованиях были представлены данные по количеству новорожденных, которым в течение первых 72 ч после рождения потребовалась ИВЛ, как в группе LISA с использованием тонкого катетера, так и в группе INSURE. В группе использования тонкого катетера количество детей, которым в течение первых 72 ч потребовалась ИВЛ, было меньше по сравнению с контрольной группой детей, получавших сурфактант методом INSURE [40/166 (24,1%) по сравнению с 58/162 (35,8%)]. Значимой гетерогенности между исследованиями не выявлено (p=0,980, J2<0,001), что предполагало использование модели с фиксированными эффектами. Результаты метаанализа показали, что при применении тонкого катетера необходимость в ИВЛ в течение первых 72 ч была снижена на 32,3% в сравнении с методом INSURE (0Р=0,677; 95% ДИ 0,486-0,942; p=0,021; рис. 2).

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на продолжительность необходимой искусственной вентиляции легких

Во всех исследованиях была представлена информация о продолжительности необходимой ИВЛ. Результаты метаанализа продемонстрировали значимое сокращение продол-

жительности необходимой ИВЛ при использовании тонкого катетера (MD = -39,302 ч; 95% ДИ: от -60,513 до -18,090; p<0,001) по сравнению с методом INSURE.

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на потребность в дополнительной кислородотерапии

Во всех исследованиях была представлена информация о продолжительности дополнительной кислородотерапии. Результаты метаанализа продемонстрировали значимое снижение необходимости в кислородотерапии при использовании тонкого катетера (MD = -68,874 ч; 95% ДИ: от -95,783 до -41,965; p<0,001) в сравнении с методом INSURE.

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на потребность в nCPAP

Во всех исследованиях была представлена информация о продолжительности nCPAP. Результаты метаанализа продемонстрировали значимое снижение необходимости в nCPAP при использовании тонкого катетера (MD = -28,423 ч; 95% ДИ: от -50,116 до -6,730; p<0,010) в сравнении с методом INSURE.

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на частоту развития бронхолегочной дисплазии

Во всех включенных исследованиях была представлена информация по частоте БЛД. В группе использования тонкого катетера количество детей, у которых развилась БЛД, было меньше по сравнению с группой INSURE [18/166 (10,8%) по сравнению с 27/162 (16,7%)]. Результаты мета-анализа продемонстрировали значимое снижение риска БЛД на 34,4% при использовании тонкого катетера в сравнении с методом INSURE (0Р=0,656; 95% ДИ 0,375-1,149; p=0,141), однако результаты не достигли статистической значимости (рис. 3).

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на смертность

Во всех включенных исследованиях была представлена информация по смертности. Результаты метаанализа не продемонстрировали статистически значимых различий смертности между группами применения тонкого катетера и INSURE (ОР=1,137; 95% ДИ 0,603-2,143; p=0,691; рис. 4).

Характеристики всех опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих применение менее инвазивного метода введения сурфактанта через тонкий катетер у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, требующих терапии сурфактантом

Показатель Kanmaz и соавт. (2013) [13] Mohammadizadeh и соавт. (2015) [11] Bao и соавт. (2015) [12]

Общее количество новорожденных

Критерии включения <32 нед с признаками РДС <34 нед; 1000-1800 г, с признаками ГВ от 28 до 32 нед, с РДС (на основании

(FiO .>0,4 для поддержания РДС (FiO-, >30% для поддержания клинического диагноза с рентгенологическим

SpO-, 85-92%) SpO-, 87-92%) подтверждением)

Страна Турция Иран Китай

Средний возраст новорожденных (LISA, ЭТИ), нед 28±2, 28,3±2 30±2, 31±2 29,1±1,5, 29,3±1,6

Средняя масса тела новорожденных (LISA, ЭТИ), г 1093±270, 1121±270 1289 ± 219, 1428 ± 272 1034 ±221, 1087 ± 198

Оценка по шкале АПГАР

на 1-й минуте Н/У Н/У 6,4, 6,3

на 5-й минуте 7, 7 Н/У 8,7,8,8

на 10-й минуте Н/У Н/У Н/У

Пол

мужской, % 60, 50 52,6, 57,9 59,6, 60,4

женский, % 40, 50 47,4,42,1 40,4, 39,6

Родоразрешениепутем кесарева сечения (LISA, ЭТИ), % 75, 83 100, 89,5 74,5, 76,7

Роды

одноплодные, % Н/У 47,4, 31,6 44,4, 44,2

многоплодные, % Н/У 52,6, 68,4 65,6, 65,8

Антенатальное применение глюкокортикоидов 73, 81 84,2, 89,5 89,4, 93,0

(LISA, ЭТИ), %

Тонкий катетер для LISA Гибкий, стерильный Зонд для питания с торцевым Сосудистый катетер 16-го калибра длиной

назогастральный зонд 5F отверстием 4F 130 мм

Контрольная группа Интубация трахеи с введением Интубация трахеи с введением Интубация трахеи с введением эндотрахеальной

двухпросветной эндотрахеальной эндотрахеальной трубки 2,5F или 3F трубки через рот, кратковременная

трубки через рот, введение через рот, введение сурфактанта, механическая вентиляция, по возможности

сурфактанта, быстрая экстубация, CPAP в течение не менее 1 мин или быстрая экстубация, как только позволяло

возобновление nCPAP до достижения SpO->87%, быстрая экстубация, возобновление nCPAP клиническое состояние, перевод на nCPAP

Определение БЛД Диагностические критерии Национального института здоровья и развития детей (National Institutes of Child Healt hand Development) Н/У Диагностические критерии Национального института здоровья и развития детей

Пороговые значения показателей для интубации 1. Поддержание давления CPAP 1. FiO-, 70% в течение >2 ч или >40% в 1. FiO-, >0,6

и ИВЛ выше 7 смН-0 в сочетании с FiO:, 0,6 2. рН<7,2 течение более 12 ч для поддержания SpO-, >87% 2. рН<7,2 или РаСО->65 мм.рт.ст. 2. рН<7,2

Примечание. БЛД бронхолегочная дисплазия; CPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях; ЭТИ - эндотрахеальная интубация; FiO, - фракция кислорода во вдыхаемом воздухе; ГВ - гестационный возраст; LISA - менее инвазивный метод введения сурфактанта; nCPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях с подачей воздушной смеси через назальные канюли; Н/У - не указано; РаО, - парциальное давление кислорода в артериальной крови; РДС - респираторный дистресс-синдром; SpO-, - насыщение крови кислородом.

Исследование

Явления/всего

Статистический показатель для каждого исследования

Тонкий INSURE Отно- Нижний Верхний Значение

катетер шение рисков предел предел Р

Kanmaz, 2013 9/100 17/100 0,529 0,248 1,131 0,100

Mohammadzadeh, 2015 3/19 4/19 0,750 0,193 2,908 0,677

Bao, 2015 6/47 6/43 0,915 0,319 2,623 0,869

0,656 0,375 1,149 0,141

Отношение рисков и 95% ДИ

Относительный вес

54,56 17,11 28,33

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10

В пользу В пользу

тонкого катетера INSURE

Рис. 3. Форест-диаграмма для оценки относительного риска бронхолегочной дисплазии, связанного с применением менее инвазивного метода введения сурфактанта через тонкий катетер у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, требующих терапии сурфактантом.

Исследование

Явления/всего

Статистический показатель для каждого исследования

Тонкий INSURE Отно- Нижний Верхний Значение

катетер шение предел предел Р

рисков

Kanmaz, 2013 16/100 13/100 1,231 0,625 2,423 0,548

Mohammadzadeh, 2015 1/19 3/19 0,333 0,038 2,925 0,322

Bao, 2015 1/47 0/43 2,750 2,750 65,757 0,532

1,137 1,137 2,143 0,691

Отношение рисков и 95% ДИ

0,1 0,2 0,5 1

В пользу тонкого катетера

Относительный вес

5 10

В пользу INSURE

87,51 8,51 3,98

2

Рис. 4. Форест-диаграмма для оценки относительного риска смерти, связанного с применением менее инвазивного метода введения сурфактанта через тонкий катетер у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, требующих терапии сурфактантом

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на частоту пневмоторакса

О частоте пневмоторакса сообщалось в 2 исследованиях, включавших 290 новорожденных (147 получали сурфак-тант через тонкий катетер и 143 методом INSURE). В группе использования тонкого катетера количество детей, у которых развился пневмоторакс, было меньше, сравнении с группой INSURE [11/147 (7,5%) в сравнении с 13/143 (9,1%)]. Результаты метаанализа продемонстрировали снижение риска пневмоторакса на 17,6% (0Р=0,824; 95% ДИ 0,3781,793; p=0,625), однако результаты не достигли статистической значимости.

Влияние LISA с использованием тонкого катетера на успешность первой попытки

О частоте успешной первой попытки при катетеризации или интубации сообщалось в 2 исследованиях, включавших 128 новорожденных (66 получали сурфактант через тонкий катетер и 62 методом INSURE). Более высокий процент успешной первой попытки был достигнут при применении тонкого катетера в сравнении с методом INSURE [57/66 (86,4%) в сравнении с 46/62 (74,2%]. Результаты метаана-лиза не продемонстрировали статистически значимых различий, касающихся успешности первой попытки, между группами применения тонкого катетера и INSURE (ОР=1,079; 95% ДИ 0,929-1,252; p=0,321).

Оценка качества представленных доказательств

Качество доказательств оценивали по шкале Джадада (дополнительная таблица S2, доступна онлайн по ссылке http://gph.sagepub.com/дополнение). Оценка 2 исследований по шкале Джадада составила >3, а 1 исследования - 2.

Систематическая ошибка публикации

Для качественной оценки наличия систематической ошибки публикации использовали воронкообразный график, а для вычисления систематической ошибки публикации - тесты Эггера и Бегга. Очевидной асимметричности на воронкообразном графике не обнаружено (рис. 5). Более того, результаты тестов Эггера (p=0,664) и Бегга (p=0,602) также не продемонстрировали данных, подтверждающих систематическую ошибку публикации для первичной конечной точки исследования (необходимости в ИВЛ в течение первых 72 ч при применении метода LISA через тонкий катетер).

Обсуждение

БЛД по-прежнему является наиболее частым осложнением у недоношенных новорожденных, которое поражает около 1/3 детей с массой тела при рождении <1250 г [4]. Несмотря на применение сурфактанта и технологический прогресс, позволяющий увеличить выживаемость среди

Log отношение рисков

Рис. 5. Воронкообразный график для оценки систематической ошибки публикации

недоношенных новорожденных, частота БЛД остается высокой [3]. В последние годы использование неинвазивных режимов дыхательной поддержки у детей с БЛД привело к значимому улучшению исходов для недоношенных новорожденных [15]. Stroustrup и соавт. провели ретроспективное исследование, которое включало 9 542 032 пациентов из Национальной госпитальной базы данных. Результаты исследования продемонстрировали значимое снижение частоты БЛД на протяжении периода с 1993 по 2006 г., составившее 3,3% в год (p=0,0009). Это снижение совпало с ростом использования у пациентов с БЛД неинвазивной дыхательной поддержки, такой как CPAP, в 3,5 раза (с 6,4% в 1993 г. до 22,6% в 2006 г., p<0,0001) [15].

Также возросло количество исследований, изучавших использование менее инвазивных стратегий без необходимости в интубации. Наиболее активно исследовалась методика с применением тонкого катетера. Другие методы включали использование аэрозольного или небулизиро-ванного сурфактанта, введение препарата через ларин-геальную маску, а также назофарингеальное введение [3, 5]. Введение сурфактанта в виде аэрозоля впервые было изучено в исследовании целесообразности Jorch и соавт., результаты которого продемонстрировали улучшение параметров вентиляции и оксигенации среди 20 новорожденных с РДС, которые получали аэрозольный сурфактант [16]. Dijk и соавт. обследовали 9 новорожденных и сделали вывод о том, что доля эффективности при распылении сурфактанта не превышала 10%, а большая часть аэрозоля сурфактанта выдыхалась и не достигала легких [17]. Самые последние РКИ, посвященные данному вопросу, в лучшем случае демонстрировали минимальный положительный эффект [18, 19]. Berggren и соавт. провели РКИ, включавшие 32 новорожденных (16 получали небулизированный сурфактант и 16 не получал и данного препарата); авторы не выя вил и значимого различия в необходимости ИВЛ или частоте БЛД (p>0,05) [20]. РКИ Minocchieri и соавт., включавшее 9 новорожденных, продемонстрировало снижение необходимости в ИВЛ в течение первых 72 ч на 43,7% (0Р=0,563; 95% ДИ 0,341-

0,929; p=0,032) в результате применения небулизирован-ного сурфактанта и CPAP в сравнении с использованием только CPAP [21].

Первую попытку введения сурфактанта с использованием ларингеальной маски предприняли Trevisanuto и соавт. в 2005 г., продемонстрировавшие, что польза данного метода ограничена [22]. Attridge и соавт. провели одно РКИ, включавшее 26 новорожденных (13 получали сурфактант через ларингеальную маску с последующим CPAP, а 13 -только CPAP). Результаты исследования продемонстрировали снижение средней необходимой фракции кислорода во вдыхаемом воздухе в течение первых 12 ч после вмешательства с применением ларингеальной маски (средняя Fi02 0,27 в сравнении с 0,40, p=0,04), однако различие в потребности в ИВЛ отсутствовало (8% в сравнении 23%, p=0,59) [23]. Доля эффективности <10% был обусловлен крупным размером частиц сурфактанта и небольшим калибром дыхательных путей у недоношенных новорожденных [16-18, 20, 21].

Назофарингеальное введение сурфактанта впервые было изучено Группой десятицентрового исследования (Ten Centre Study Group), которое включало 328 новорожденных (159 получали сурфактант назофарингеально, 149 его не получали). Было установлено, дети, получавшие сурфактант, в среднем находились на ИВЛ на 20 ч меньше; кроме того, в данной группе отмечали значимое снижение смертности (19% в сравнении с 30%, p<0,01) [24]. KattwinkeL провел исследование целесообразности, в котором 23 новорожденных получали сурфактант назофарингеально. Результаты показали, что 13 из 15 детей, рожденных естественным путем, и 3 из 8, рожденных посредством кесарева сечения, были относительно быстро переведены на дыхание комнатным воздухом без необходимости дополнительного введения сурфактанта или эндотрахеальной интубации. Количество сурфактанта, которое действительно было доставлено в трахею, осталось неизвестным [25].

Введение сурфактанта с применением тонкого катетера, впервые описанное Verder и соавт. в 1992 г., является наиболее изученным малоинвазивным методом [26]. В ходе данной процедуры для визуализации голосовой щели используется ларингоскоп, затем тонкий катетер вводится в трахею. После этого ларингоскоп удаляется, и в трахею по тонкому катетеру вводится сурфактант [3]. Kribs и соавт. провели первое наблюдательное исследование, включавшее 42 новорожденных, в котором оценивали введение сурфак-танта через тонкий гибкий интратрахеальный катетер. По данным авторов, смертность составила 12% в сравнении с ранее наблюдавшейся тенденцией 35%, в связи с чем был сделан вывод о целесообразности данной стратегии [27]. Результаты дальнейших РКИ, использовавших метод введения сурфактанта через тонкий гибкий катетер

<g> _______________, _________________________________м

Куросурф - оптимальным, экономически оправданный выбор лечения для любого пациента с РДСн в любой ситуации

КУРОСУРФ

спасая жизни

I2ÛMÎ

Лучший клинический эффект в лечении и профилактике РДСн при применении в стартовой дозе 200 мг/кг2"5

Наименьший объем введения благодаря высокой концентрации фосфолипидов6

Простой и удобный способ применения7

Краткая информация о препарате Куросурф^

Регистрационный номер: П №015827/01. Торговое название: КУРОСУРФ.

Лекарственная форма: суспензия для эндотрахеального введения,

Состав: I флакон 1,5 мл содержит; активный компонент -порактант альфа 120 мг, вспомогательные вещества - натрия хлорид, вода для инъекций.

Показания: лечение РДС у недоношенных детей с массой тела более 700 г; профилактика РДС у недоношенных новорожденных при подозрении на возможное развитие синдрома.

Методика применения препарата: перед употреблением флакон нагревают до 37 °С, осторожно переворачивают вверх дном, избегая встряхивания. Суспензия набирается из флакона с использованием стерильных игл и шприцев и вводится через интубационную трубку в нижний отдел трахеи. После введения проводится ручная вентиляция в течение

1-2 мин с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ, для равномерного распределения препарата. Препарат может вводиться либо с отсоединением ребенка от аппарата ИВА либо без отсоединения (с использованием катетера), Конец катетера, через который вводится препарат, должен быть отрезан на 0,5 см выше нижнего конца интубационной трубки, Дозировка: Экстренная терапия. Начальная разовая доза - 100-200 мг/кг (1,25-2,5 мл/кг). При необходимости применяют одну или две дополнительные дозы по 100 мг/кг с интервалом 12 ч. Максимальная общая доза -300-400 мг/кг. Профилактика. Препарат в разовой дозе -100-200 мг/кг (1,25-2,5 мл/кг) при необходимости ввести в течение первых 15 минут после рождения ребенка с подозрением на возможное развитие РДС. Повторную дозу препарата 100 мг/кг вводят через 6-12 часов, В случае установления диагноза РДС и необходимости проведения ИВЛ введение препарата (по 100 мг/кг) продолжают

с 12-часовым интервалом. Максимальная общая доза -300-400 мг/кг.

Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата.

Побочное действие:легочное кровотечение,аллергические реакции. Редко наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, снижение насыщаемости крови кислородом, закупорка эндотрахеальной трубки вследствие накопления слизи, временное (2-10 мин) снижение электрической активности головного мозга,

1. По данным анализа, проводившегося на различных моделях, отличавшихся по методике расчета затрат

(Marsh W, Smeeding J„YorkJ., 2004).

2. Ramanathan R et al, Am J Perinat 2004; 21:109-119.

3. Адаптировано no Malloy et al, Acta Paedizt^2005.

4. Dizdar et al, Am J Perinatol 2012; 29(2):95-100

5. A Fujii, SM Patel, R Allen, G Doras, C-Y Guo, S Testa, J Pematol 2010;30:665-670.

6. Speer CP et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995 Jan;72(l):F8-l3

7. Инструкция по медицинскому применению препарата Куросурф П N015827/01-14052009

ООО «Кьези Фармасьютикапс»

127015, Москва, ул. Вятская, 27, стр. 13 (фактический адрес) 127055, Москва, ул. Лесная, 43 (юридический адрес) Тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11 ¡nfo.ru@chiesi.com, www.chiesi.ru

в неонатологии для жизни

CURO-25-09-17-RUS

и среди новорожденных с гестационным возрастом от 29 до 34 нед (0 в сравнении с 15% в ретроспективной контрольной группе, p=0,057) [29].

Первые исследования, в которых оценивали метод LISA с использованием тонкого катетера, продемонстрировали эффективность, равную эффективности метода INSURE. Aguar и соавт. провели когортное исследование, которое включало 44 недоношенных новорожденных с РДС, получавших сурфактант через гастральный зонд. Результаты исследования не выявили значимого различия в потребности в ИВЛ (25 в сравнении с 33%, p=0,44), продолжительности необходимой ИВЛ (115 в сравнении со 150 ч, p>0,05) или кислородотерапии (102 в сравнении со 117 ч, p>0,05), в частоте БЛД (4,5 в сравнении с 6,5%, p>0,05), в продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии новорожденных (20 в сравнении с 22 днями, p>0,05) или в смертности (4,5 в сравнении с 3,2%, p>0,05) в сравнении с ретроспективными тенденциями, отмеченными при применении метода INSURE [30]. В противоположность этому результаты когортного исследования Krajewski и соавт. с участием 26 недоношенных новорожденных с РДС, получавших сурфактант через тонкий катетер, продемонстрировали значимое снижение в потребности в ИВЛ (19,2% в сравнении с 65%, p<0,05) и частоты БЛД (15,4 в сравнении с 40%, p<0,05) в сравнении с ретроспективными результатами, полученными при применении метода INSURE [31].

Данные настоящего метаанализа показали, что метод LISA с использованием тонкого катетера связан со значимым сокращением необходимости в ИВЛ в течение первых 72 ч, а также продолжительности ИВЛ, дополнительной оксигено-терапии и необходимой nCPAP, но в то же время не выявили значимого различия в общей смертности. Была отмечена тенденция к снижению частоты БЛД, однако она не достигла статистической значимости, вероятно, вследствие недостаточного размера выборки. Несмотря на отсутствие различия в общей смертности, метод LISA с использованием тонкого катетера, вероятно, является безопасным в применении и не приводит к значимому различию риска осложнений в сравнении с методом INSURE. Высказывались опасения относительно неуспешного применения тонкого катетера; однако метод LISA через тонкий катетер был связан со сходным процентом успешных первых попыток введения [10-12].

Несмотря на отсутствие побочных эффектов, связанных с введением сурфактанта через тонкий катетер, данный метод не лишен недостатков. Несмотря на то что он является минимально инвазивным и не требует интубации, процедура все же предполагает использование ларингоскопа для визуализации голосовых связок у относительно бодрствующего новорожденного, что может быть затруднительно и травматично, особенно если ее выполняют необученные люди. Освоение этих навыков, необходимых для успешного введения сурфактанта новорожденным, в сочетании с поддержанием комфорта для ребенка, не прибегая к применению седативных препаратов и анальгетиков, по-прежнему остается важной клинической задачей [3].

По-прежнему неясно точное оптимальное количество сурфактанта, которое должно осесть в легких, а также как определить количество сурфактанта, достигшего легких при

его введении методом LISA через тонкий катетер. Несмотря на то что до настоящего времени исследований с целью изучения этих вопросов на модели человека не проводилось, Niemarkt и соавт. оценивали эффекты LISA через тонкий катетер в отношении оксигенации и распределения сурфактанта в легких у недоношенных ягнят [32]. У испытуемых, получавших сурфактант через тонкий катетер, значения Pa02 были сходны с таковыми у интубированных ягнят и значимо выше, чем у ягнят, получавших только дыхательную поддержку методом CPAP. Количество сурфактанта, обнаруженное в легких ягнят, получавших препарат через тонкий катетер, составило лишь 17,4% количества сурфактанта, содержащегося в легких ягнят, получивших препарат с применением интубации (p<0,05). У ягнят, получивших сурфактант через тонкий катетер, было отмечено улучшение оксигенации, степень которой была сходна с таковой при применении традиционного метода введения препарата, несмотря на более низкое оседание сурфактанта (p<0,05) и податливость легочной ткани (p=0,23) [32].

Несмотря на значимость результатов этого метаанализа, имеют место ограничения, связанные с различиями и гетерогенностью РКИ. Были отмечены различия критериев включения, использованных в каждом исследовании, которые касались гестационного возраста и массы тела при рождении -известных факторов риска БЛД. Большинство исследований включали новорожденных с гестационным возрастом <34 или <32 нед; ни одно из исследований не включало новорожденных с возрастом гестации <28 нед, которые подвержены наиболее высокому риску развития БЛД. Необходимы дополнительные рандомизированные плацебо-контроли-руемые исследования, направленные на изучение безопасности и эффективности LISA через тонкий катетер в данной уникальной популяции. Кроме того, в исследованиях применялись разные типы и диаметры катетеров, что также могло повлиять на эффективность и частоту успешных попыток. Специфические протоколы, применявшиеся в каждом РКИ, также были различными. Определение БЛД между исследованиями незначительно варьировало. БЛД определяли в соответствии с отдельными исследованиями. В то время как в некоторых исследованиях не использовали специфического определения БЛД, Kanmaz и соавт. [11], а также Bao и соавт. [12] ссылались на конкретный литературный источник и определяли БЛД в соответствии с диагностическими критериями Национального института здоровья и развития детей. Более того, была отмечена значительная разнородность в пороговом значении неэффективности CPAP. В различных исследованиях они варьировали по потребности Fi02 от >0,6 [11, 12] до >0,7 в течение >2 ч или >0,4 в течение >12 ч [13]. Как правило, оставались неясными оптимальный тип и необходимая доза сурфактанта, эти вопросы требуют дальнейшего изучения. На фоне тенденции к использованию неинвазивных режимов дыхательной поддержки необходимо проведение исследований, сравнивающих применение LISA через тонкий катетер с назальным CPAP.

Несмотря на все эти ограничения, результаты настоящего исследования показали, что LISA с использованием тонкого катетера является ценным методом для недоно-

шенных новорожденных. Принимая во внимание зачастую неблагоприятный прогноз у пациентов данной категории, такие результаты, как значимое снижение потребности в ИВЛ, уменьшение продолжительности ИВЛ, кислоро-дотерапии и nCPAP на фоне отсутствия явных значимых побочных эффектов и относительной простоты в использовании, означают, что LISA через тонкий катетер в будущем может сыграть важную роль в лечении недоношенных новорожденных, требующих применения сурфактанта. Несмотря на то что LISA с использованием тонкого катетера, по всей вероятности, является многообещающим методом, позволяющим улучшить исходы у недоношенных новорожденных, необходимо проведение дополнительных РКИ.

Вклад авторов

Лау К.С.М.: вклад в разработку концепции и дизайна, сбор, анализ и интерпретацию данных, создание чернового варианта рукописи; критическую оценку рукописи, оконча-

тельное утверждение, согласие отчитываться за все аспекты работы, обеспечивая целостность и точность данных.

Чемберлен Р.С.: вклад в разработку концепции и дизайна, сбор, анализ и интерпретацию данных, создание чернового варианта рукописи, критическую оценку рукописи, окончательное утверждение, согласие отчитываться за все аспекты работы, обеспечивая целостность и точность данных.

Сан Ш.: вклад в разработку концепции и дизайна, сбор, анализ и интерпретацию данных, создание чернового варианта рукописи, критическую оценку рукописи, окончательное утверждение, согласие отчитываться за все аспекты работы, обеспечивая целостность и точность данных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциальных конфликтов интересов, касающихся исследования, авторства и/или публикации данной статьи.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки исследования, авторства и/или публикации данной статьи.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Чемберлен Рональд С. (Chamberlain Ronald S.) - сотрудник Медицинского центра Сен-Барнабас, Ливингстон, Нью-Джерси, США; Университета в Сент-Джорджесе, Гренада, Вест-Индия; Медицинской школы Нью-Джерси, Ратгерский университет, Нью-арк, Нью-Джерси, США; Онкологического центра им. М.Д. Андерсона, Аризона, США E-mail: Ronald.Chamberlain@bannerhealth.com

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Jobe A.R. The new bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr. 2011; 23: 167-72.

2. Isayama T., Chai-Adisaksopha C., McDonald S.D. Noninvasive ventilation with vs without early surfactant to prevent chronic lung disease in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2015; 169: 731-9.

3. More K., Sakhuja P., Shah P.S. Minimally invasive surfactant administration in preterm infants: a meta-narrative review. JAMA Pediatr. 2014; 168: 901-8.

4. Walsh M.C., Yao Q., Gettner P., et al. Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates. Pediatrics. 2004; 114: 1305-11.

5. Lista G., La V.A., Castoldi F. LISA: surfactant administration in spontaneous breathing. Which evidence from the literature? Acta Biomed. 2015; 86 (suppl 1): 24-6.

6. Victorin L.H., Deverajan L.V., Curstedt T., Robertson B. Surfactant replacement in spontaneously breathing babies with hyaline membrane disease-a pilot study. Biol Neonate. 1990; 58: 121-6.

7. Lagoo J.Y., Jose J., Kilpadi K.A. Tracheal perforation in a neonate: a devastating complication following traumatic endotracheal intubation. Indian J Anaesth. 2013; 57: 623-4.

8. O'Donnell C.P., Kamlin C.O., Davis P.G., Morley C.J. Endotracheal intubation attempts during neonatal resuscitation: success rates, duration, and adverse effects. Pediatrics. 2006; 117: e16-e21.

9. Aguar M., Nunez A., Cubells E., Cernada M., et al. Administration of surfactant using less invasive techniques as a part of a non-

aggressive paradigm towards preterm infants. Early Hum Dev. 2014; 90 (suppl 2): S57-9.

10. Kribs A., Roll C., Gopel W., et al. Nonintubated surfactant application vs conventional therapy in extremely pre-term infants: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2015; 169: 723-30.

11. Mohammadizadeh M., Ardestani A.G., Sadeghnia A.R. Early administration of surfactant via a thin intratracheal catheter in preterm infants with respiratory distress syndrome: feasibility and outcome. J Res Pharm Pract. 2015; 4: 31-6.

12. Bao Y., Zhang G., Wu M., Ma L., et al. A pilot study of less invasive surfactant administration in very preterm infants in a Chinese tertiary center. BMC Pediatr. 2015; 15: 21.

13. Kanmaz H.G., Erdeve O., Canpolat F.E., Mutlu B., et al. Surfactant administration via thin catheter during spontaneous breathing: randomized controlled trial. Pediatrics. 2013; 131: e502-9.

14. Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D., et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996; 17: 1-12.

15. Stroustrup A., Trasande L. Epidemiological characteristics and resource use in neonates with bronchopulmonary dysplasia: 1993-2006. Pediatrics. 2010; 126: 291-7.

16. Jorch G., Hartl H., Roth B., et al. Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants. Pediatr Pulmonol. 1997; 24: 222-4.

17. Dijk P.H., Heikamp A., Piers D.A., Weller E., et al. Surfactant nebulisation: safety, efficiency and influence on surface low-

ering properties and biochemical composition. Intensive Care Med. 1997; 23: 456-62.

18. Finer N.N., Carlo W.A., Walsh M.C., et al. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2010; 362: 1970-9.

19. Arroe M.P., ALbertsen P., Bode S., Greisen G., et al. Inhalation of aerosolized surfactant (Exosurf) to neonates treated with nasal continuous positive airway pressure. Prenat Neonatal Med. 1998; 3: 346-52.

20. Berggren E., LiLjedahL M., WinbLadh B., et al. Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome. Acta Paediatr. 2000; 89: 460-464.

21. Minocchieri S., Knoch S., SchoeL W.M., Ochs M., et aL. Nebulizing poractant aLfa versus conventional instiLLation: uLtrastructuraL appearance and preservation of surface activity. Pediatr PuLm-onoL. 2014; 49: 348-56.

22. Trevisanuto D., Grazzina N., Ferrarese P., MicagLio M., et aL. LaryngeaL mask airway used as a deLivery conduit for the administration of surfactant to preterm infants with respiratory distress syndrome. BioL Neonate. 2005; 87: 217-20.

23. Attridge J.T., Stewart C., Stukenborg G.J., KattwinkeL J. Administration of rescue surfactant by LaryngeaL mask airway: Lessons from a piLot triaL. Am J PerinatoL. 2013; 30: 201-6.

24. Ten centre triaL of artificiaL surfactant (artificiaL Lung expanding compound) in very premature babies. Ten Centre Study Group. Br Med J (CLin Res Ed). 1987; 294: 991-6.

25. KattwinkeL J., Robinson M., BLoom B.T., DeLmore P., et aL. Technique for intrapartum administration of surfactant without requirement for an endotracheaL tube. J PerinatoL. 2004; 24: 360-5.

26. Verder H., Agertoft L., Albertsen P., et al. Surfactant treatment of newborn infants with respiratory distress syndrome primarily treated with nasal continuous positive air pressure. A pilot study [in Danish]. Ugeskr Laeger. 1992; 154: 2136-9.

27. Kribs A., Pillekamp F., Hunseler C., Vierzig A., et al. Early administration of surfactant in spontaneous breathing with nCPAP: feasibility and outcome in extremely premature infants (postmen-strual age 27 weeks). Paediatr Anaesth. 2007; 17: 364-9.

28. Gopel W., Kribs A., Ziegler A., et al. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2011; 378: 1627-34.

29. Dargaville P.A., Aiyappan A., De Paoli A.G., et al. Minimally-invasive surfactant therapy in preterm infants on continuous positive airway pressure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98: F122-6.

30. Aguar M., Cernada M., Brugada M., Gimeno A., et al. Minimally invasive surfactant therapy with a gastric tube is as effective as the intubation, surfactant, and extubation technique in preterm babies. Acta Paediatr. 2014; 103: e229-33.

31. Krajewski P., Chudzik A., Strzalko-Gloskowska B., et al. Surfactant administration without intubation in pre-term infants with respiratory distress syndrome-our experiences. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28: 1161-4.

32. Niemarkt H.J., Kuypers E., Jellema R., et al. Effects of less-invasive surfactant administration on oxygenation, pulmonary surfactant distribution, and lung compliance in spontaneously breathing preterm lambs. Pediatr Res. 2014; 76: 166-70.