АНТИ-AXL АНТИТЕЛО

1. Антитело, которое распознает домен FND1 AXL, и которое представляет собой антитело по любому из нижеследующих подпунктов (1)-(6):
(1) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:33-37; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:38-48; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(2) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:2 (H0);
(3) антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:84-89; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91;
(4) антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO:65 (L0);
(5) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (1) и вариабельную область легкой цепи (3); и
(6) антитело, имеющее одну или несколько аминокислотных замен, делеций, добавлений и/или вставок, введенных в антитело по любому из пунктов (1)-(5), и обладающее активностью, эквивалентной активности антитела по любому из пунктов (1)-(5).
2. Гуманизированное антитело, которое распознает домен FND1 AXL и которое представляет собой антитело по любому из нижеследующих подпунктов (1)-(6):
(1) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:33-37; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:38-48; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49, а также FR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51, FR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, FR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109 или 58, и FR4, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61;
(2) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:2 (H0);
(3) антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:84-89; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91, а также FR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93, FR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, FR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101, и FR4, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103;
(4) антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO:65 (L0);
(5) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (1) и вариабельную область легкой цепи (3); и
(6) антитело, имеющее одну или несколько аминокислотных замен, делеций, добавлений и/или вставок, введенных в антитело по любому из пунктов (1)-(5), и обладающее активностью, эквивалентной активности антитела по любому из пунктов (1)-(5).
3. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотный остаток в положении 94 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи представляет собой глицин.
4. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи содержит по меньшей мере один из нижеследующих аминокислотных остатков:
(1) аминокислотный остаток в положении 31 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин или аргинин;
(2) аминокислотный остаток в положении 40 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой пролин;
(3) аминокислотный остаток в положении 41 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аргинин;
(4) аминокислотный остаток в положении 43 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутамин или глутаминовую кислоту;
(5) аминокислотный остаток в положении 44 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аргинин;
(6) аминокислотный остаток в положении 48 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой изолейцин;
(7) аминокислотный остаток в положении 61 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту, лизин или аргинин;
(8) аминокислотный остаток в положении 62 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту;
(9) аминокислотный остаток в положении 64 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутамин;
(10) аминокислотный остаток в положении 65 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аспарагиновую кислоту;
(11) аминокислотный остаток в положении 73 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аспарагин; и
(12) аминокислотный остаток в положении 105 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту или аргинин.
5. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи содержит по меньшей мере один из нижеследующих аминокислотных остатков:
(1) аминокислотный остаток в положении 41 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аргинин;
(2) аминокислотный остаток в положении 43 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой глутамин;
(3) аминокислотный остаток в положении 44 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аргинин;
(4) аминокислотный остаток в положении 61 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аргинин; и
(5) аминокислотный остаток в положении 73 согласно нумерации Кабата в вариабельной области тяжелой цепи, который представляет собой аспарагин.
6. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи содержит по меньшей мере один из нижеследующих аминокислотных остатков:
(1) аминокислотный остаток в положении 17 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аргинин;
(2) аминокислотный остаток в положении 24 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутамин;
(3) аминокислотный остаток в положении 27 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту или аргинин;
(4) аминокислотный остаток в положении 29 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аланин;
(5) аминокислотный остаток в положении 42 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту или глутамин;
(6) аминокислотный остаток в положении 45 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой лизин;
(7) аминокислотный остаток в положении 100 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аргинин;
(8) аминокислотный остаток в положении 104 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой валин; и
(9) аминокислотный остаток в положении 107 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту.
7. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи содержит по меньшей мере один из нижеследующих аминокислотных остатков:
(1) аминокислотный остаток в положении 17 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аргинин;
(2) аминокислотный остаток в положении 24 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутамин;
(3) аминокислотный остаток в положении 27 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аргинин;
(4) аминокислотный остаток в положении 29 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аланин;
(5) аминокислотный остаток в положении 45 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой лизин;
(6) аминокислотный остаток в положении 100 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой аргинин;
(7) аминокислотный остаток в положении 104 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой валин; и
(8) аминокислотный остаток в положении 107 согласно нумерации Кабата в вариабельной области легкой цепи, который представляет собой глутаминовую кислоту.
8. Антитело по п.1 или 2, содержащее по меньшей мере одну из нижеследующих вариабельных областей тяжелой цепи:
(1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(2) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(3) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(4) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(5) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(6) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(7) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(8) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(9) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(10) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(11) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(12) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(13) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49;
(14) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49; и
(15) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49.
9. Антитело по п.1 или 2, выбранное из группы, состоящей из нижеследующих (1)-(25):
(1) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(2) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:85, 90 и 91 соответственно;
(3) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:86, 90 и 91 соответственно;
(4) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:87, 90 и 91 соответственно;
(5) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:88, 90 и 91 соответственно;
(6) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:34, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(7) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:35, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(8) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 39 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(9) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 40 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(10) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 41 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(11) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 42 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(12) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 43 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(13) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 44 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(14) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 44 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:85, 90 и 91 соответственно;
(15) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 45 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(16) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 46 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(17) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 44 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(18) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:36, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(19) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 38 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(20) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 47 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(21) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 48 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:84, 90 и 91 соответственно;
(22) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 48 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:85, 90 и 91 соответственно;
(23) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 48 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:87, 90 и 91 соответственно;
(24) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 47 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:85, 90 и 91 соответственно; и
(25) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:33, 47 и 49 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:87, 90 и 91 соответственно.
10. Антитело по п.1 или 2, содержащее вариабельную область тяжелой цепи одной из SEQ ID NO:2-32 и вариабельную область легкой цепи одной из SEQ ID NO:65-83.
11. Химерное антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:1, вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO:64 и константные области антитела человека или антитело по п.1, имеющее одну или несколько аминокислотных замен, делеций, добавлений и/или вставок и обладающее активностью, эквивалентной активности химерного антитела.
12. Антитело по п.1 или 2, где аминокислотный остаток в положении 42 согласно нумерации Кабата в аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи представляет собой лизин.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.
14. Средство против рака, содержащее антитело по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.
15. Средство против рака по п.14, где указанным раковым заболеванием является рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легких, остеосаркома, рак прямой и ободочной кишки, рак предстательной железы, меланома, рак эндометрия, рак яичника, лейомиома матки, рак щитовидной железы, раковые стволовые клетки, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, глиома, нейробластома или рак пищевода.
16. Средство против рака по п.14, где указанным раковым заболеванием является глиома, рак желудка, рак эндометрия, немелкоклеточный рак легких, аденокарцинома поджелудочной железы или рак молочной железы.
17. Средство против рака по п.14, где указанным раковым заболеванием является аденокарцинома поджелудочной железы или рак молочной железы.