Роль и место фенофибрата в комплексной многофакторной терапии диабетической периферической нейропатии при сахарном диабете типа 2

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль и место фенофибрата

_  _

в комплексной многофакторнои терапии диабетической периферической нейропатии при сахарном диабете типа 2

А.С. Аметов, М.А. Лысенко

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

$

Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) является одним из самых распространенных хронических осложнений сахарного диабета (СД), которое приводит к снижению качества и продолжительности жизни пациентов. По-прежнему остается открытым вопрос об

эффективных способах лечения ДПН, влияющих не только на качество жизни, но и улучшающих долгосрочный прогноз. Рассмотрены патогенетические механизмы развития ДПН, известные способы лечения ДПН и влияние активации PPARa-рецепторов на патогенез и исходы ДПН.

Ключевые слова:

сахарный диабет, диабетическая нейропатия, фенофибрат

Role and place of fenofibrate in complex multifactorial therapy of diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus

A.S. Ametov, M.A. Lysenko

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is one of the most common chronic complications of diabetes mellitus leading to deterioration of the patients'quality of life. Effective methods for the treatment of DPN and improvement of both quality of life and long-term

prognosis of the disease remain to be developed. To review pathogenetic mechanisms of DPN, the known methods of DPN treatment and the influence of activation of PPAR-alpha receptors on pathogenesis and outcome of DPN.

Key words:

diabetes

mellitus, diabetic

neuropathy,

fenofibrate

74

Как говорят доктора о хронической болезни: ее вначале легко лечить, но трудно диагностировать; через некоторое время, если она не диагностирована и лечение не начато в начале, становится легко диагностировать, но сложно лечить.

Никколо Макиавелли

Сахарный диабет (СД) в настоящее время является третьей по распространенности нозологией и одной из важнейших проблем клинической эндокринологии. Чрезвычайной проблемой остается быстрое развитие осложнений заболевания со стороны всех органов и систем, которые определяют качество жизни, а часто и жизненный прогноз у этой категории пациентов. Достижения современной медицинской науки в лечении СД выводят в настоящее время в качестве основной медико-социальной проблемы на первый план поздние осложнения СД, к которым относится дисталь-ная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН). Ее ранние проявления могут иметь место уже в дебюте СД типа 2 (СД 2). Изменения в соматической и вегетативной нервной системе ответственны за нарушения функции органов и систем с разнообразными клиническими проявлениями, определяющими высокий уровень заболеваемости и летальности пациентов. Хроническая гипергликемия является пусковым механизмом развития диабетической невропатии (ДН), что делает ее коррекцию задачей первостепенной важности. Многочисленные исследования продемонстрировали, что нормализация углеводного обмена (HbA1c<7%) снижает риск развития ДН и ангиопатии, но не позволяет избежать их. Развитие осложнений СД даже при строгом контроле уровня гликемии связывают с феноменом метаболической памяти, который может сохраняться в течение нескольких лет. Модель развития ДПН в настоящее время представляет многостадийный мультипато-генетический процесс развития, в котором центральную роль играет глюкозотоксичность. Многофакторность патогенеза ДН рассматривают как комплексное взаимодействие между метаболическими и сосудистыми факторами [1]. Полученные данные делают особо актуальными поиски новых методов патогенетической терапии ДН, так как монотерапия сахароснижающими препаратами не может предотвратить ее развитие и прогрессирова-ние. Параллельно ведутся работы по изучению нового класса препаратов - фибратов. В 2005 г. закончилось самое крупное из когда-либо проводившихся международных исследований по СД - исследование FIELD (The Fenofibrate Intervenention and Event Lowering in Diabetes Trial) [3]. В этом исследовании с участием 9795 пациентов СД 2 фенофибрат продемонстрировал уникальную способность снижать прогрессирование диабетической ретинопатии, нефропатии и ампутации стопы по причине диабета вне зависимости от того, есть ли у пациентов изменения в липидограмме или биохимические показатели липидограммы в норме. Большинство пациентов (более 70%) с СД 2 на момент включения в исследование FIELD имели нормальную липидограмму, однако

Рис. 1. Плейотропные эффекты фенофибрата

прием фенофибрата на 79% снизил прогрессирование уже имеющейся ретинопатии либо предупредил ее развитие у пациентов без ретинопатии. Также фенофибрат привел к снижению на 37% необходимости в проведении лазерной фотокоагуляции по поводу диабетической ретинопатии. Применение фенофибрата позволило снизить почти в 2 раза ампутации стоп по причине диабета. Эти эффекты новой молекулы фенофибрата вызывают широкий интерес врачей, так как позволяют комплексно и максимально защитить пациента с СД 2.

Кроме того, эффекты фенофибрата проявляются независимо от уровня гликированного гемоглобина в отличие от препаратов альфа-липоевой кислоты, которые достоверно оказывают свое действие лишь у пациентов с хорошей компенсацией углеводного обмена - HbA1<7,5%. В рамках исследования FIELD проведен анализ влияния фенофибрата на случаи возникновения и обратного развития нейропатии. Симптомы нейропатии были зафиксированы у 564 пациентов из 9795 на начало исследования с использованием стандартной техники применения мо-нофиламента. Фенофибрат снизил случаи возникновения нейропатии на 18% (согласно Fremantle Diabetes Study (FDS) применение фенофибрата ассоциировано с 70%-ным (р=0,025) снижением риска возникновения нейропатии, а главные выводы FIELD: фенофибрат достоверно снижал возникновение первой ампутации у пациентов с СД 2 на 36%, общее количество ампутаций связанных с поражением микрососудов при диабете на 47%) и вызвал обратное развитие уже существующей нейропатии на 40%. Данные факты были получены K. Rajamani, M. Donoghoel и соавт. и опубликованы в 2010 г. [4]. Кроме того, исследования, проведенные K. Ganesaratnam и соавт., подтверждают, что несколько различных разновидностей молекул фибратов блокируют альдозоредукта-зу, т.е. снижают продукцию сорбитола, который вызывает отек клеток. Фенофибрат улучшает эндотелий-зависимую сосудистую реактивность и снижает окислительный стресс через активацию PPARa-рецепторов, что приводит к улучшению эластических свойств и микроциркуляции за счет блокады выработки эндотелина-1 и ангиотензина II и повышению синтеза NO. Ряд исследований продемонстрировал способность фенофибрата, активирующего

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

75

Рис. 2. Дизайн исследования и лечения

$

PPARa-рецепторы, снижать концентрацию провоспали-тельных факторов в плазме крови (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1). PPARa принимают непосредственное участие в контроле уровня глюкозы, что имеет жизненно важное значение. Известно, что длительная гипогликемия вызывает острое повреждение мозга, а хроническая гипергликемия -важнейший фактор развития нейропатии, нефропатии и васкулопатии. PPARa регулируют метаболизм глюкозы в печени, хотя их влияние на чувствительность гепатоци-тов к инсулину неоднозначно. PPARa непосредственно участвуют в регуляции глюконеогенеза, стимулируя экспрессию киназы-4 пируватдегидрогеназы. Этот фермент фосфорилирует и инактивирует пируватдегидрогеназный комплекс, в результате чего пируват превращается в глюкозу, а не в свободные жирные кислоты (СЖК), поэтому в физиологических условиях печень реагирует на гипогликемию усилением гликогенолиза и глюконеогенеза с высвобождением глюкозы в кровь [5, 6] (рис. 1).

Однако в связи с существующими ограничениями клинических показателей возникает необходимость более детального исследования: проведение электроней-ромиографии (ЭНМГ). Данное исследование позволяет отслеживать состояние нервных волокон в динамике

и оценивать эффективность терапии. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности изучаемой проблемы и важности клинической и электронейрофизиологической оценки эффективности терапии ДПН, что предопределило проведение настоящего исследования.

Данная работа представляет проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в двух параллельных группах, которое проводилось с 2010 по 2011 г. в ЦКБ гражданской авиации г. Москвы на кафедре эндокринологии ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздрава России.

Цель исследования - оценить роль и место фенофи-брата в терапии диабетической полинейропатии у пациентов СД 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для выполнения поставленных задач было обследовано 174 пациента, больных СД 2 с ДПН, обратившихся на амбулаторный прием на кафедру эндокринологии. Из них 130 пациентов соответствовали критериям включения. Диагноз диабетической дистальной симметричной

Таблица 1. Клиническая характеристика больных на момент включения в исследование

Параметр Миниум Максимум Среднее Стандартное отклонение

Возраст больных, годы 38 70 60,66 8,64

Пол: женщины 65,4%

Стаж СД 2 15 8,21 5,86

Вес 70,00 148,0 88,82 15,63

ИМТ 21,85 50,03 32,00 5,33

Окружность талии 68,00 138,00 95,82 21,49

Окружность бедер 68,00 128,00 97,87 18,63

ОТ/ОБ 0,80 1,12 0,98 0,08

TSS 8,33 13,66 11,02 1,34

N^0. 9,00 18,00 12,50 2,17

76

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013

еМосгто1ора_3_2013_СЫУК.Ш 76 {©+ 18.10.2013 17:56:05

п. Tibialis sinister п. Tibialis dexter

Рис. 4. Результаты показателей электронейромиографии (латентность и амплитуда М-ответа), полученных с n. tibialis

сенсорно-моторной полинейропатии был установлен на основании данных анамнеза, клинического и электромиографического обследований.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы.

1-я группа (основная) (n=72) - пациенты с клиническими проявлениями ДПН, получавшие фенофибрат в дозировке 145 мг в вечернее время в дополнение к стандартной гипогликемической и гипотензивной терапии.

2-я группа (контрольная) (n=58) - пациенты с клиническими проявлениями ДПН, получавшие стандартную плановую гипогликемическую терапию и гипотензивную терапию.

Дизайн исследования представлен на рис. 2.

Активный период лечения составил 6 мес. Клиническая характеристика больных на момент включения в исследование представлена в табл. 1.

В качестве основных критериев оценки эффективности проводимой терапии использовали общепринятые показатели шкал TSS (Total Symptoms Score), NISLL (Neuropathy Impairmrnt Score) и электронейромиографии. Для оценки качества жизни мы использовали опросник качества жизни SF-36 (Short Form 36 Health Survey).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ SPSS 15. Для проверки различий между показателями ЭНМГ до и после лечения и данными биохимии использовали непараметрический статистический тест Т-критерий Вилкоксона. Взаимосвязь показателей ЭНМГ и данных биохимии оценивали с помощью корреляционной связью Спирмена или Пирсона. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходно по основным сравниваемым параметрам, в частности показателям шкал ТББ, ЭНМГ, опро-

сника SF-36, уровню гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) исследуемые группы больных были идентичны.

Прием фенофибрата в дозировке 145 мг/сут в большей или меньшей степени способствовал улучшению оцениваемых показателей в основной группе.

Влияние на позитивную и негативную неврологическую симптоматику

На фоне терапии фенофибратом получены достоверные данные снижения позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS в основной группе с 9,9+1,7 до 6,55+1,28 баллов по сравнению с контрольной группой, в которой данный показатель, напротив, увеличился с 9,32+1,26 до 11,36+1,94 баллов (р<0,05); снижения негативной невропатической симптоматики по шкале с 10,86+2,17 до 7,66+1,76 баллов по

сравнению с контрольной группой, в которой данный показатель увеличился с 10,21+1,77 до 11,00 +1,71 баллов (р<0,05).

Влияние на показатели электронейромиографии

Результаты нейрофизиологического исследования двигательных нервов на фоне 6-месячного лечения фенофибратом показали положительную динамику, что свидетельствует об улучшении проводимости по нервному волокну. Это выражалось достоверным увеличением амплитуды М-ответа, полученного с п. ИЫаИэ, отражающего увеличение количества сокращающихся мышечных волокон в ответ на стимуляцию нерва (рис. 4).

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

77

$

п. Peroneus sinister п. Peroneus dexter

Рис. 5. Результаты показателей скорости распространения возбуждения в области голеностопного сустава и подколенной ямки, полученных с n. peroneus

Достоверное увеличение скорости распространения возбуждения (СРВ), полученных с n. peroneus, также свидетельствует о положительной динамике процесса на фоне терапии фенофибратом (рис. 5).

Разница в показателях СРВ, амплитуды М-ответа и резидуальной латентности по обоим двигательным волокнам свидетельствует об отсутствии закономерности поражения нервных волокон при СД.

Влияние на углеводный обмен

С целью контроля углеводного обмена мы оценивали динамику уровня HbAlc (табл. 2).

Как видно из представленных результатов, уровень HbAlc в основной группе уменьшился с 7,5+1,28 до 7,2+0,73% (p>0,05), в контрольной увеличился с 7,7+1,38 до 8,1+1,13 (p>0,05). Разница между группами через 6 мес наблюдения оказалась достоверной (p<0,05).

Изменение качества жизни

Сравнительный анализ исходных и полученных после проведения терапии фенофибратом данных исследования показателей качества жизни (КЖ) показал статистически достоверное улучшение по всем промежуточным (р<0,05) и суммарным шкалам (р<0,05) у всех пациентов СД 2 в основной группе. В большей степени улучшались показатели КЖ по шкалам, отражающим психическое состояние здоровья.

Рис. 6. Динамика показателей качества жизни в группах пациентов в начале и в конце наблюдения (опросник SF-36), где РР - физическое функционирование; РР - ролевое физическое функционирование; ВР -интенсивность боли; вИ - общее состояние здоровья; УТ -жизненная активность; SF - социальное функционирование; РЕ - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; МИ - суммарное психическое здоровье; РИ - суммарное физическое здоровье.

Таблица 2. Динамика HbAlc на фоне 6 месяцев терапии фенофибратом

Показатель Основная группа (n=72) Стандартное отклонение Контрольная группа (n=58) Стандартное отклонение Р

HbAlc исходно 7,5 1,28 7,7 1,38 >0,05

HbAlc через 6 мес. терапии 7,2 0,73 8,1 1,13 <0,05

78

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013

Таким образом, в результате комплексного клинико-нейрофизиологического исследования у пациентов с СД 2 установлено, что для количественной оценки динамики выраженности ДПН в процессе лечения необходимо одновременное использование общей шкалы симптомов, включающей балльную оценку боли, жжения, парестезии, онемения (ТSS), оценки неврологических симптомов (N^1.1-) и ЭНМГ исследования. Профилактика прогресси-

рования ДПН, а также улучшение показателей КЖ у пациентов СД 2 может быть оптимизирована назначением фенофибрата в дозировке 145 мг/сут.

Дальнейшее изучение плейотропных эффектов фенофибрата в перспективе позволят комплексно воздействовать на различные патогенетические механизмы ДПН, улучшить прогноз и качество жизни больных СД 2.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диа-бетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член правления Российской ассоциации эндокринологов

E-mail: endocrine@mtu-net.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T. et al. for the KORA Study Group. Neuropathic pain in diabetes, pre-diabetes and normal glucose tolerance. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3 // Pain Med. - 2009. - Vol. 10. - P. 393-400.

2. Ziegler D., Sohr C.G.H., Nourooz-Zadeh J. Oxidative Stress and Antioxidant Defense in Relation to the Severity of Diabetic Polyneuropathy and Cardiovascular Autonomic Neuropathy // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. -Р. 2178-2183.

3. The FIELD Study Investigators // Lancet. - 2005. - P. 18491861.

4. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of diabetic neuropathy // Ann. Intern. Med. -1995. - Vol. 122. - P. 561-568.

5. Philippe Lefebvre et al. Sorting out the roles of PPARa in energy metabolism and vascular homeostasis // J. Clin. Invest. -2006. - Vol. 116(3). - P. 572-580.

6. RobertKrysiak, Gabriela Handzlik, BogusawOkopien. Hemostatic effects of fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia and impaired fasting glucose // Pharmacol. Rep. - 2010. - Vol. 62. -P. 1099-1107.

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 79