ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИКЛОСПОРИН

1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая;
терапевтически эффективную дозу цикпоспорина;
водный жидкий носитель;
первое вещество, способствующее растворимости, выбранное из группы фосфолипидов, и
второе вещество, способствующее растворимости, выбранное из группы неионных поверхностно-активных веществ.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит циклоспорин в липосомно солюбилизированной форме.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что циклоспорин представляет собой циклоспорин А.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержание циклоспорина А составляет от примерно 0,2 до примерно 20 мг/мл.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержание циклоспорина А составляет от примерно 0,5 до примерно 10 мг/мл и предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мг/мл.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой смесь природных фосфолипидов и предпочтительно является лецитином, содержащим ненасыщенные жирные кислоты, например, Lipoid S 100, Phospholipon G 90, 100, или аналогичным лецитином.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание фосфолипида составляет от примерно 0,2 до примерно 15 вес.%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 8 вес.%.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание неионного поверхностно-активного вещества составляет от примерно 0,01 до примерно 5 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 2 вес.%.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы полисорбатов и предпочтительно является полисорбатом 80.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что весовое отношение фосфолипида к полисорбату находится между 15:1 и 9:1, предпочтительно между примерно 14:1 и примерно 12:1, например оно составляет примерно 13:1.
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что весовое отношение между фосфолипидом и неионным поверхностно-активным веществом, с одной стороны, и циклоспорином, с другой стороны, находится между 5:1 и 20:1, предпочтительно между 8:1 и 12:1 и более предпочтительно составляет примерно 9:1.
12. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что весовое отношение между лецитином, неионным поверхностно-активным веществом и циклоспорином находится между примерно 15:1:1,5 и 5:0,3:0,5 и предпочтительно составляет примерно 9:0,7:1.
13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит липосомы со средним диаметром, равным максимально примерно 100 нм, и/или с индексом полидисперсности, равным максимально примерно 0,5.
14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, еще один активный агент.
15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит один или более другой фармацевтический адъювант, такой как, например, стабилизаторы, буферные агенты, соли, вещества, регулирующие тоничность, антиоксиданты, ароматизаторы, агенты, улучшающие вкус, или подсластители.
16. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она является стерильной и практически не содержит твердых частиц с диаметром более 3 мкм и предпочтительно не содержит твердых частиц активного агента, имеющих диаметр более 500 нм.
17. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она практически не содержит органических растворителей.
18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет величину динамической вязкости, равную примерно от 1 до примерно 3 мПа·с.
19. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет осмоляльность, равную от примерно 150 до примерно 800 мосмол/л, предпочтительно от 250 до 600 мосмол/л.
20. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет величину рН менее примерно 8,5, предпочтительно равную от примерно 2,5 до примерно 7,5.
21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что в нее введен буфер, являющийся фосфатным буфером с величиной рН в пределах от 6,7 до 7,5.
22. Способ получения композиции по любому из пп.1-21, включающий стадию гомогенизации под высоким давлением.
23. Применение композиции по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для орального, назального, офтальмологического, легочного, парентерального, топического введения или для введения через слизистую оболочку.
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что легочное или назальное введение осуществляют после превращения композиции в аэрозоль.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что композиция предназначена для ингаляции при помощи компрессорного/струйного, ультразвукового или электронного небулайзера с колебательной мембраной, предпочтительно при помощи небулайзера с колебательной мембраной, такого как, например, устройство типа eFlow™, AeroNeb Pro или -Go или I-Neb.
26. Применение по п.23, отличающееся тем, что топическое нанесение осуществляют путем распыления композиции на кожу при помощи спрея.
27. Применение по п.23, отличающееся тем, что назальное, офтальмологическое введение или введение через слизистую осуществляют путем нанесения, закапывания или распыления композиции.
28. Применение композиции по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, кожных болезней, заболеваний органов чувств (глаз, носа, уха), недомогания и легочных болезней, в частности астмы, резистентной астмы, хронического обструктивного бронхита, паренхимной, фиброзной и интерстициальной легочной болезни или воспалений, рака легких и, предпочтительно, для профилактики и лечения острых и хронических реакций отторжения пересаженных органов после трансплантации легких, стволовых клеток, костного мозга сердца и других органов и заболеваний, развивающихся при этом, таких как облитерирующий бронхиолит.
29. Применение композиции по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для профилактики и лечения кожных болезней, в особенности псориаза, нейродерматита, экземы или реакций отторжения после пересадки кожи.
30. Применение по п.23, 28 или 29, отличающееся тем, что применение лекарственного средства осуществляют без премедикации.
31. Применение по п.30, отличающееся тем, что введение лекарственного средства осуществляют без премедикации местным анестетиком.
32. Применение по п.31, отличающееся тем, что местный анестетик представляет собой лидокаин.
33. Применение по п.30, отличающееся тем, что введение лекарственного средства осуществляют без премедикации бронхорасширяющим средством.
34. Применение по п.33, отличающееся тем, что бронхорасширяющим средством является сальбутамол.
35. Применение композиции по любому из пп.1-21 для повышения эффективности других лекарственных средств, при этом может быть достигнут аддитивный или синергический эффект.
36. Применение по п.29, отличающееся тем, что композиция является ингибитором выкачивающего насоса для повышения эффективности цитостатиков и других лекарственных веществ для лечения заболеваний легких, кожи и органов чувств.
37. Применение по п.23, отличающееся тем, что композицию вводят как часть комбинационной терапии с по меньшей мере одним или другим лекарственным веществом, при этом это другое лекарственное вещество предпочтительно представляет собой активный агент из группы иммуномодуляторов, интерферонов, стероидных и нестероидных противовоспалительных агентов, гепариноидов, бета-агонистов, антихолинергетиков, ингибиторов эндотелина и фосфодиэстеразы, антибиотиков, антимикотиков, противовирусных веществ и цитостатиков.
38. Контейнер, содержащий композицию по любому из пп.1-21, при этом контейнер выполнен преимущественно из пластика, имеет объем, равный 0,2-5 мл, и содержит удаляемый закрывающий элемент.
39. Контейнер по п.38, отличающийся тем, что после удаления закрывающего элемента контейнер может быть присоединен к элементу небулайзера для ввода жидкости, облегая его и герметизируя.
40. Контейнер по п.38, отличающийся тем, что он снабжен, по меньшей мере, одной насечкой для идентификации продукта, указания кода серии, срока годности и/или маркировки объема или дозировки.
41. Контейнер по п.38, отличающийся тем, что он представляет собой контейнер для многократного приема, выполненный из стекла или пластика, и композиция, содержащаяся в нем, предназначена для топического или системного применения.
42. Способ заполнения контейнера композицией по любому из пп.1-21, включающий заполнение в асептических условиях.
43. Способ получения аэрозоля при помощи небулайзера путем распыления фармацевтической композиции по любому из пп.1-21.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что распыление 4 мг циклоспорина с получением капель размером менее 5 мкм требует менее 10 мин.
45. Способ по п.43, отличающийся тем, что скорость, с которой циклоспорин вдыхается из ротового отверстия, составляет 0,2-4 мг/мин и более предпочтительно 0,5-1,5 мг/мин.
46. Способ по п.43, отличающийся тем, что количество капель размером менее 5 мкм находится в диапазоне между 50 и 98% и более предпочтительно между 60 и 90%, а стандартное отклонение распределения капель по размерам составляет менее 2,2 и предпочтительно менее 1, 8.
47. Способ по п.43, отличающийся тем, что количество капель размером менее 3,5 мкм находится в диапазоне между 40 и 95% и более предпочтительно между 50 и 85%.
48. Способ по п.43, отличающийся тем, что осаждение в легких составляет по меньшей мере 30% и отношение осаждения в центре легких к осаждению на периферии легких составляет от 30:70 до 70:30.
49. Способ по п.43, отличающийся тем, что доза, вдыхаемая из ротового отверстия, составляет более 40% от дозы активного агента, помещенного в небулайзер.
50. Способ по п.43, отличающийся тем, что остаток активного агента в небулайзере составляет менее 20% и более предпочтительно менее 10%.
51. Способ по п.43, отличающийся тем, что время распыления составляет менее 15 мин и более предпочтительно менее 10 мин.