СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-2-АЛКИЛКАРБАМОИЛГЛИЦЕРИНОВ
METHOD OF OBTAINING 1-ALKYL-2-ALKYLCARBAMOYL GLYCERINE

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается способов получения 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицеринов, которые могут быть использованы для медикаментозной терапии артериальной гипертензии.
Известно, что средство на основе 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицерина (АКГ), являющегося структурным аналогом предшественника фактора активации тромбоцитов (ФАТ) - фосфолипида, имеющего структуру согласно формуле: 1-О-алкил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолин, вызывает долгосрочное снижение артериального давления (АД) у крыс со спонтанной генетической и реноваскулярной гипертензией [Malekin S.I. Long-term normalization of blood pressure in SHR and 1-kidney 1-clip rats by synthetic precursor of stable PAF analogue without systemic effects in normotensive rats / S.I. Malekin, S.V. Kotelevtsev, S.A. Gavrilova et al // Pathophysiology. - 2011. - 18(2). - P. 151-157].
В качестве исходных субстратов для синтеза 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерофосфолипидов использовались различные производные глицерина. Так, 1-O-алкил-2-O-ацетил-sn-глицеролы были получены из D-маннитола в 8 стадий, которые включали 1,2-O-изопропилидин-sn-глицерин как ключевой промежуточный продукт в схеме синтеза [Chacko G.K. Chemical synthesis of i-O-(D)-and 3-O-(L)-glyceryl monoethers, diethers and derivatives: glycerides, monoester phospholipids and diether phospholipids / Chacko G.K., Hanahan D.J. // Biochim. Biophys. Acta. - 1968. - 164. - Р.252]. 1-О-алкил-2-О-бензилглицерофосфохолин готовили из 1,3-бензилиденглицерола и 1-деокси-1-йодо-3-О-алкилглицерола. Встречающийся в природе О-алкилглицерины, также использовали как исходные материалы для синтеза алкил-фосфолипидов с ограниченным количеством алкильных цепей в положении sn-1 и sn-3.
Известен синтез 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолинов - аналогов фактора активации тромбоцитов в 4 стадии из эпихлорогидрина. На первой стадии проводят этерификацию эпихлорогидрина с различными спиртами (тетрадецилом, гексадецилом, октадецилом) с получением глицидиловых эфиров (выход 78-80%). На второй стадии проводят раскрытие эпоксидого цикла уксусным ангидридом с получением ацетилированных продуктов (выход 76-78%). Ключевой стадией является методика, использующая 1,3-специфичную липазу для получения 1-O-алкил-2- ацетилглицерина (выход 45-50%). Гидролизированные продукты фосфорилировали с получением 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолинов (выход 80-85%) [Vijeeta Т. Chemo enzymatic synthesis of rac 1 О alkyl 2 acetyl sn glycero 3 phosphocholine and its analogues / Vijeeta Т., Balakrishna M, Karuna M.S.L., Rao B.W.S.K., Prasad R.B.N. // J Oleo Sci. - 2014. - 63(9). - Р.933-938].
При проведении скрининговых исследований было обнаружено, что ряд структурных гомологов предшественника ФАТ перспективны для разработки на их основе антигипертензивных лекарственных средств. Из полученных кандидатов отобран АКГ [патент RU 2414453 С2, опубликован 10.08.2010] и проведено детальное изучение его влияния на АД крыс. Показано, что АКГ вызывает долгосрочное снижение АД у крыс со спонтанной генетической и реноваскулярной гипертензией, при этом продолжительность гипотензивного действия АКГ при его однократном введении была выше, чем у широко используемых в настоящее время лекарственных препаратов, включая кальциевые антагонисты, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
Известно несколько способов получения алкилкарбамоилглицеринов.
2
2
2
В 1988 г. Surles J.R. с соавторами использовали для получения 1-О-гексадецил-2-0-(метилкарбамоил)глицерина метод, предложенный Gupta С.М. и Bali А., позволяющий присоединить метилкарбаматный фрагмент. Колбу перед началом реакции продували азотом. К раствору 1-О-гексадецил-3-О-тритилглицерина (9.0 г, 16 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (2.07 г, 17 ммоль) в CHCl (50 мл) добавляли метилизоционат (4.85 г, 85 ммоль). Емкость, в которой проходила реакция, продували N и герметизировали. Содержимое выдерживали в атмосфере азота при постоянном перемешивании в темноте при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего, удаляли летучие компоненты реакции. Получали 15.2 г сырого продукта, который хроматографировали на силикагеле. Далее из полученного продукта (массой 10.1 г) удаляли тритильную защиту и повторно очищали методом хроматографии. Выход продукта (1-O-гексадецил-2-O-(метилкарбамоил)глицерина) составил 62% [Surles J.R. Synthesis and Evidence for the Stability of a Glycerophosp hochloridate: rac -1-O-Hexadecyl-2-O-(methylcarbamyl)-sn -glycero-3-phosphoroc hloridocholine / J.R. Surles, M.H. Marx, C. Piantadosi. // J. Org. Chem. 1988, Vol. 53. P. 901-904 // J. Org. Chem. 1988, Vol. 53. P. 901-904].
Патенты фирмы Takeda Chemical Industries, Ltd., (Япония) - посвящены синтезу производных глицерина. В патенте US 4576933 (А) [опубликован 18.03.1986] описано получение производных глицерина, обладающих гипотензивной активностью. В числе прочих описано получение 2-алкилкарбомоилглицеринов -2-(N,N-диметилкарбамоил)-3-октадецилглицерола (1) и 2-(N,N-дибутирилкарбамоил)-3-октадецилглицерола (2) по следующим методикам:
1) получение 2-(N,N-диметилкарбамоил)-3-октадецилглицерола: (2-(N,N-диметилкарбамоил)-3-октадецил-1-тритилглицерин (2,92 мг, 4,43 ммоль) добавляли к 29 мл 80%-ной уксусной кислоты и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение часа, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (13 г) с использованием н-гексан-этилацетат (4:1) в качестве элюента. Получали 1,6 г продукта (выход реакции 86,9%).
2) 2-(N,N-дибутилкарбамоил)-3-октадецилглицерола: 2-(N,N-дибутилкарбамоил)-1-Октадецил-3-триглицерол (2.7 г) растворяли в 30 мл 80% -ной уксусной кислоты, и раствор перемешивали при температуре 103°С в течение 1,5 ч и концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием н-гексан-этилацетат (4:1) в качестве элюента. Выход продукта составил 1,70 г (92,5%).
В патенте ЕР 0685457 В1 [опубликован 15.12.1999] японской фирмы Nippon Shinyaku Company, Limited описаны способы получения производных глицерина (1,3-О-диолеоил-2-O-(2-бромоэтил)карбомолиглицерол) из 1,3-О-диолеилглицерола, растворенного в пиридине, к которому добавляли 120 мг (0.740 ммоль) N,N'-карбонилдимидазола и смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в метилен хлориде, отмывали 5%-м водным раствором дигидрофосфата натрия, высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамида и добавляли 2-аминоэтанол, смесь выдерживали в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток растворяли в метилен хлориде, отмывали 5%-м раствором дигидрофосфата натрия, высушивали, концентрировали. Остаток пропускали через хроматографическую колонку. В зависимости от получаемого производного, выход вещества составил от 80 до 100%.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 1-алкил-карбомоилглицеринов, описанный в патенте RU 2414453 С2 [опубликован 10.08.2010], согласно которому, исходные 1-алкил-глицерины подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом в присутствии триэтиламина в среде толуола при -20÷0°С, затем с алкилизоцианатом и с последующей обработкой реакционной массы бифторидом аммония в среде метанола при комнатной температуре.
В качестве исходных 1-алкилглицеринов использованы соединения общей формулы
2
n
3
где R1 - углеводородный радикал -(СН)CH (n=10-18).
Получение 1-гексадецил-2-метилкарбамоил-глицерина.
f
К раствору 3.67 г (0.012 моля) 1-гексадецилглицерина и 1.17 г (0.012 моля) триэтиламина в 150 мл толуола в атмосфере аргона при -20÷0°С прибавляли раствор 1.26 г (0.012 моля) триметилхлорсилана в 20 мл толуола. Реакционную смесь выдерживали при 0°С, прибавляли 2 мл метилизоцианата и оставляли на ночь. Затем фильтруют, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в 40 мл гексана, прибавляли 0.66 г (0.012 моля) бифторида аммония в 40 мл метанола и выдерживают в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь фильтруют через слой окиси алюминия, удаляют в вакууме растворитель, добавляют 150 мл гексана, фильтруют, удаляют в вакууме гексан и получали 3.33 г (77%) 1-гексадецил-2-метилкарбамоил-глицерина, т.пл. 59°С, R=0.3 (силикагель, эфир-гексан = 4:1).
Недостатками способа является низкий выход 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицеринов - 65-85%, использование токсичного триэтиламина, низкие загрузки компонентов, что создает сложности при получении большого количества соединения для доклинических и клинических испытаний.
Новый технический результат изобретения заключается в увеличении выхода целевого продукта, разработке метода получения целевого продукта в больших количествах, и расширении арсенала способов получения лекарственных средств, которые могут быть использованы для медикаментозной терапии артериальной гипертензии.
Для достижения технического результата в способе получения 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицеринов общей формулы I
1
2
где R - углеводородный остаток С16-С18; R - метил, этил, заключающемся в том, что подвергают взаимодействию исходные 1-алкилглицерины, общей формулы II
с триметилхлорсиланом в присутствии основания в среде растворителя, отличающийся тем, что, исходные 1-алкилглицерины подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом в присутствии пиридина, а в качестве растворителя используют метилен хлорид, при этом, реакцию проводят в атмосфере воздуха при 0° с дальнейшим присоединением соответствующего алкилизоцианата и последующей обработкой смесью метанол-хлороформ.
Схема реакции приведена на Фиг. 1.
Предлагаемый способ получения 1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицеринов позволил увеличить выход целевого продукта до 98% и чистоту целевого продукта до 98,9%.
Новым в предлагаемом способе является то, что в качестве основания вместо триэтиламина используют менее токсичный пиридин, в качестве растворителя используют метилен хлорид. Реакцию проводят при комнатной температуре в атмосфере воздуха. В предлагаемом способе не требуется стадия гидролиза метанольным раствором бифторида аммония.
В результате синтеза получают 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицерины с выходом до 98% и чистотой от 98,9%.
Режим нового способа получения 1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицеринов был основан на результатах экспериментальных исследований.
Новый способ получения 1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицеринов для специалиста явным образом не вытекает из уровня техники и описание способа получения 1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицеринов, обладающего идентичной совокупностью существенных признаков не обнаружено авторами в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ апробирован в лабораторных условиях. Таким, образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения, а именно - «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом:
f
3
3
2
2
3
2
3
max
21
43
4
1
1
3
2
Н
H
H
Пример 1. Получение 1-гексадецил-2-метилкарбамоилглицерина. К раствору 21,6 г (0.068 моль) 1-гексадецилглицерина и 9,9 мл (0.123 моль) пиридина в 150 мл хлористого метилена прибавляют раствор 7,4 г (0.068 моль) триметилхлорсилана в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при 0°С, прибавляют 11,4 мл (0.1845 моль) метилизоцианата и оставляют на ночь. Затем фильтруют, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в 200 мл 5%-ого раствора метанола в хлороформе, добавляют 50 мл воды и интенсивно встряхивают в течение часа. После чего на делительной воронке отделяют органический слой. После к отделенному органическому слою добавляют смесь хлороформ: бензол и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток растворяют в достаточном для полного растворения объеме хлороформа и фильтруют через слой оксида кремния, который затем промывают смесью этиловый эфир: хлороформ: ацетонитрил. Фильтрат сушат на вакууме. Получают 24,96 г (98%) 1-гексадецил-2-метилкарбамоилглицерина, т.пл. 59°С, R=0.3 (силикагель, эфир-гексан = 4:1). Н ЯМР (500 МГц, CDCl, δ, м.д.): 0.9 (3Н, т, - С), 1.2 (28 Н, м, -C-), 1-6 (2Н, м, -OC); 2.8 (3Н, с, -CONHCH), 3.0 (1H, м, -ОН), 3.4-3.6 (4Н, м, - CHСН-CH); 3.8 (1H, с, -CONH-); 4.9 (1H, м, -СН-ОСО-). ИК-спектр (ν, см-1): 1700 (СО); 3300 (NH, ОН). Найдено, %: С 67.12; Н 11.45; N 2.94. CHNO. Вычислено, % 67.52; Н, 11.60; N, 3.75; О, 17.13 Количественное содержание: 99,7%.
f
3
3
2
2
3
2
2
22
45
4
1
1
3
2
Н
Н
H
H
H
H
Пример 2. Получение 1-гексадецил-2-этилкарбамоилглицерина. К раствору 21,6 г (0.068 моль) 1-гексадецилглицерина и 9,9 мл (0.123 моль) пиридина в 150 мл хлористого метилена прибавляют раствор 7,4 г (0.068 моль) триметилхлорсилана в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при 0°С, прибавляют 14,6 мл (0.1845 моль) этилизоцианата и оставляют на ночь. Затем фильтруют, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в 200 мл 5%-ого раствора метанола в хлороформе, добавляют 50 мл воды и интенсивно встряхивают в течение часа. После чего на делительной воронке отделяют органический слой. После к отделенному органическому слою добавляют смесь хлороформ: бензол, и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток растворяют в достаточном для полного растворения объеме хлороформа и фильтруют через слой оксида кремния, который затем промывают смесью этиловый эфир: хлороформ: ацетонитрил. Фильтрат сушат на вакууме. Получают 25,65 г (выход 97%) 1-гексадецил-2-этилкарбамоилглицерина. Т.пл. 50°С, R=0.34 (силикагель, эфир-гексан=4:1). Н ЯМР (500 МГц, CDCl, δ, м.д.): 0.9 (3Н, т, - С); 1.2 (28 Н, м, -С); 1.6 (2Н, м, -ОС); 2.4 (3Н, с, -CONHC); 3.4-3.6 (4Н, м, ССН-С); 5.2 (1H, м, -СН-ОСО-). Найдено, %: С 67.91; Н 10.82; N 3.24. CHNO. Вычислено, %: С 68.21; Н 11.62; N 3.62. Количественное содержание: 98,9%.
f
3
3
2
2
3
2
2
22
45
4
1
1
3
2
Н
Н
H
Н
H
H
H
Н
Пример 3. Получение 1-октадецил-2-метилкарбамоилглицерина. К раствору 23,5 г (0.068 моль) 1-октадецилглицерина и 9,9 мл (0.123 моль) пиридина в 150 мл хлористого метилена прибавляют раствор 7,4 г (0.068 моль) триметилхлорсилана в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при 0°С, прибавляют 11,4 мл (0.1845 моль) метилизоцианата и оставляют на ночь. Затем фильтруют, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в 200 мл 5%-ого раствора метанола в хлороформе, добавляют 50 мл воды и интенсивно встряхивают в течение часа. После чего на делительной воронке отделяют органический слой. После к отделенному органическому слою добавляют смесь хлороформ: бензол, и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток растворяют в достаточном для полного растворения объеме хлороформа и фильтруют через слой оксида кремния, который затем промывают смесью этиловый эфир: хлороформ: ацетонитрил. Фильтрат сушат на вакууме. Получают 26,31 г (выход 96%) 1-октадецил-2-метилкарбамоилглицерина. Количественное содержание: 99,3%. Т.пл. 46°С, R=0.42 (силикагель, эфир-петролейный эфир=3:1). Н ЯМР (500 МГц, CDCl, δ, м.д.): 0.9 (3Н, т, -С); 1-2 (30 Н, м, -С); 1-6 (2Н, м, -ОСH); 2.8 (3Н, с, -CONHC); 3.0 (1H, м, -О); 3.4-3.6 (4Н, м, -ССН-C-); 3.8 (1H, с, -CON-); 4.9 (1H, м, -С-ОСО-). Найдено, %: С 67.81; Н 11.21; N 3.10. CHNO. Вычислено, %: С 68.21, Н 11.62, N 3.62.
f
3
3
2
2
2
3
2
2
23
47
4
1
1
3
2
Н
H
H
H
H
H
H
Н
Пример 4. Получение 1-октадецил-2-этилкарбамоилглицерина. К раствору 23,5 г (0.068 моль) 1-октадецилглицерина и 9,9 мл (0.123 моль) пиридина в 150 мл хлористого метилена прибавляют раствор 7,4 г (0.068 моль) триметилхлорсилана в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при 0°С, прибавляют 14,6 мл (0.1845 моль) этилизоцианата и оставляют на ночь. Затем фильтруют, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в 200 мл 5%-ого раствора метанола в хлороформе, добавляют 50 мл воды и интенсивно встряхивают в течение часа. После чего на делительной воронке отделяют органический слой. После к отделенному органическому слою добавляют смесь хлороформ: бензол, и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток растворяют в достаточном для полного растворения объеме хлороформа и фильтруют через слой оксида кремния, который затем промывают смесью этиловый эфир: хлороформ: ацетонитрил. Фильтрат сушат на вакууме. Получают 27,80 г (выход 98%) 1-октадецил-2-этилкарбамоилглицерина. Т.пл. 42°С, R=0.44 (силикагель, эфир-петролейный эфир=3:1). Н ЯМР (500 МГц, СDCl, δ, м.д.): 0.9 (3Н, т, - С); 1.2 (30 Н, м, - С-); 1.6 (2Н, м, - OC); 2.4 (3H, с, - CONHCCH); 3.4-3.6 (4Н, м, -CC-C-); 5.2 (1H, м, -С-ОСО- ). Найдено, %: С 68,11; Н 11.11; N 3.30. CHNO. Вычислено, %: С 68.82, Н 11.72, N 3.49. Количественное содержание: 99,1%.
Количественное определение и определение примесей
Хроматографическая система Dionex Ultimate 3000 («Тпептю», Германия), включающая следующие составляющие: насос LPG-3400SD (или аналогичный); автосемплер WPS-3000SL(rthi аналогичный); термостат TCC-3000SD (или аналогичный); детектор ОАЕ)-3000(или аналогичный).
Хроматографическая колонка для обращенно-фазной хроматографии Hypersyl ODS С18, 5 мкм 1204,6×250 mm (или аналогичная).
Скорость потока элюента 1 мл/мин; объем вводимой пробы 20 мкл; температура термостата колонки 30°С; длина волны детектирования 200 нм.
Колонку уравновешивают подвижной фазой до достижения стабильной базовой линии в течение 30 минут.Последовательно анализируют стандартный раствор и испытуемый раствор.
Проверка пригодности хроматографической системы
Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме стандартного раствора 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина:
- коэффициент удерживания 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина не менее 1,00;
- эффективность колонки рассчитанная по пику 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина - не менее 5000 теоретических тарелок;
- относительное стандартное отклонение значений времен удерживания и площадей пика 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина, рассчитанное по 5 последовательным хроматограммам, не превышает 2%;
- коэффициент асимметрии пика 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина 0,80-1,20.
Содержание 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина рассчитывается по формуле:
i
где a- содержание 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина в субстанции;
i
S - площадь пика 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина на хроматограмме испытуемого раствора;
0
S - площадь пика 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина на хроматограмме стандартного раствора;
2- коэффициент разбавления;
0
а - навеска 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина, взятая для приготовления стандартного раствора в граммах;
L - навеска субстанции, взятая для приготовления испытуемого раствора в граммах;
100 - коэффициент для перевода в проценты.
Результатом определения считается среднее арифметическое не менее трех последовательных определений. Содержание 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина в 1 г должно быть от 98,5% до 101,5%.
i
i
По хроматограмме испытуемого раствора вычисляют площадь пика каждой индивидуальной примеси - S, сумму площадей всех пиков ΣS, площадь пика 1-О-алкил-2-О-алкилкарбомоилглицерина - S. Системные пики (коэффициент удерживания менее 1) и пики площадью менее 0,02% не учитываются.
Содержание примесей рассчитывают по формуле:
i
где b- содержание примеси (в %) от содержания 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина;
i
S - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
0
S - площадь пика 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина на хроматограмме стандартного раствора;
2- коэффициент разбавления;
0
b - навеска 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина, взятая для приготовления стандартного раствора в граммах;
L - навеска субстанции, взятая для приготовления испытуемого раствора в граммах;
100 - коэффициент для перевода в проценты.
Приготовление растворов
Подвижная фаза: в мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл воды для хроматографии и 300 мл ацетонитрила (HLPC grade, Panreac, Cat.No. 221881.1612) и 200 мл изопропилового спирта (HLPC grade, Panreac, Cat.No. 221090.1612), перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Допускается менять состав подвижной фазы для достижения пригодности хроматографической системы.
Стандартный раствор 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицерина готовят путем растворения точной навески (12,5 мг) РСО в подвижной фазе в мерной колбе на 50 мл.
Испытуемый раствор: точную навеску образца (25 мг) переносят в колбу на 100 мл, растворяют в подвижной фазе и доводят ей до метки.
Обоснование режима способа
а
Использование более слабого основания (пиридина рК 5.25) позволяет увеличить выход конечного продукта т.к. это способствует селективному присоединению защитной группировки по 3 атому углерода молекулы 1-О-алкилглицерина, что в свою очередь приводит к более селективному введению алкилкарбомоильной группы по второму атому углерода. Кроме того, токсичность пиридина (LD50 1580 мг/кг по данным National Institute for Occupational Safety and Health) в 3 раза ниже, чем у триэтиламина (LD50 460 мг/кг по данным National Institute for Occupational Safety and Health), что повышает безопасность производства.
2
2
Замена растворителя для проведения химической реакции на более полярный (метиленхлорид), за счет улучшения сольватации интермедиатов реакции, протекающей по Sn-механизму, также способствовует увеличению скорости протекания процесса замещения и повышению выхода конечного продукта за счет улучшения сольватации интермедиатов реакции, протекающей по Sn-механизму.
Экспериментальный синтез 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицеринов с использованием указанных изменений, подтвердил увеличение выхода целевого продукта до 98% и чистоты целевого продукта от 98,9% (Таблица 1).
Приложение 1
Способ получения 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицеринов
Фигура 1 - Схема получения 1-O-алкил-2-O-алкилкарбомоилглицеринов
Таблица 1 - Изменение выхода целевого продукта при использовании заявленного способа