ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ И ПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE4
SUBSTITUTED PYRIDINE AND PYRAZINE COMPOUNDS AS PDE4 INHIBITORS

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ ВСЕХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК
Любые и все притязания на приоритет, указанные в информационном листке заявки, или любые поправки к ним включены в настоящий документ посредством ссылки согласно 37 Своду федеральных правил, раздел 1.57. Например, настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/786288, поданной 14 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным пиридиновым и пиразиновым соединениям в качестве ингибиторов ферментов PDE4; производным указанных соединений; композициям указанных соединения; способам их получения; и их применению в различных способах, включая технологии обнаружения и визуализации; улучшение нейрональной пластичности; лечение неврологических расстройств, включая психиатрические, нейродегенеративные, церебрососудистые, когнитивные и двигательные расстройства; обеспечение нейропротекции; улучшение эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения; облегчение нейровосстановления и нейрореабилитации; и лечение периферических расстройств, включая воспалительные и почечные расстройства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфодиэстеразы млекопитающих (PDE) представляют собой группу близкородственных ферментов, классифицируемых на 11 семейств (PDE1-11) на основании субстратной специфичности, чувствительности ингибитора и в последнее время на основании гомологии последовательностей. 11 семейств кодируются 21 генами, поэтому некоторые семейства включают несколько членов. Все PDE млекопитающих имеют общий консервативный каталитический домен, расположенный на СООН-концевой части белка. У GAF-содержащих PDE один или более GAF могут обеспечивать точки контакта для димеризации. Кроме того, один из GAF в каждом из указанных белков обеспечивает аллостерическое связывание cGMP (PDE2, PDE5, PDE6, PDE 11), аллостерическое связывание сАМР (PDE10) и регуляцию функций каталитического сайта (PDE2, PDE5, PDE6). Другие семейства PDE имеют уникальные комплементы различных субдоменов (UCR, NHR, PAS, мембранная ассоциация), которые способствуют регуляции активности. PDE 1, 2, 3 и 4 экспрессируются во многих тканях, а другие являются более ограниченными. В большинстве клеток PDE3 и PDE4 обеспечивают основную часть сАМР-гидролизирующей активности (Francis, Physiological Reviews, 2011, 91, 651-690).
Семейство PDE4 включает четыре изоформы (PDE4A, В, С и D) с более 20 сплайс-вариантами, что делает его одним из крупнейших подсемейств PDE (Bender and Beavo, 2006). Ферменты PDE4 гидролизуют сАМР с кажущейся константой субстратной специфичности Km 1-5 мкМ в отношении сАМР. Описано, что фермент PDE4 регулируется двумя доменами верхнего контрольного участка (UCR). В зависимости от дифференциального сплайсинга РНК, варианты PDE4 можно классифицировать на две основные подгруппы: длинные и короткие формы (Conti et al., J Biol Chem; 2003, 278, 5493-5496). Описано девять сплайс-вариантов. PDE4D1, 4D2 и 4D6 представляют собой более короткие формы, не имеющие UCR. PDE4D3, 4D4, 4D5, 4D7, 4D8 и 4D9 представляют собой более длинные формы, которые содержат и UCR, и N-концевые домены, необходимые для их субклеточной локализации (Bender and Beavo, 2006). Активность длинной формы PDE4D3 повышается за счет фосфорилирования РКА в Ser54 на N-концевом UCR1 (Alvarez et al., Mol Pharmacol., 1995, 48, 616-622; Sette et al., J BiolChem., 1996, 271, 16526-16534). Напротив, фосфорилирование Erk2 в Ser597 на С-конце PDE4D3 вызывает снижение каталитической активности. Одна или несколько изоформ PDE4D экспрессируются в большинстве исследованных тканей, включая кору головного мозга, гиппокамп, мозжечок, сердце, печень, почки, легкие и яички (Richter et al., Biochem. J., 2005, 388, 803-811). Локализация и регулирование изоформ PDE4D предположительно обеспечивает устойчивое и локальное регулирование уровней сАМР, возможно ограничивая распространение сигнала в специфических субклеточных отделах.
Многочисленные исследования подчеркивают роль PDE, в общем, и PDE4, в частности, в модулировании внутриклеточных сигнальных путей, которые регулируют многие физиологические процессы, включая процессы, лежащие в основе нейронной пластичности, познавания и памяти. В частности, PDE играют важную роль во внутриклеточных путях передачи сигналов с участием вторичных мессенджеров сАМР и cGMP. Указанные циклические нуклеотиды действуют как убиквитарные внутриклеточные сигнальные молекулы во всех клетках млекопитающих. Ферменты PDE гидролизуют сАМР и cGMP, разрушая фосфодиэфирные связи с образованием соответствующих монофосфатов (Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58 (3), 488-520). Активность PDE модулируют вместе с активностью аденилилциклазы (АС) и гуанилилциклазы (GC) посредством прямых эффекторов и путей обратной связи, поддерживая тем самым уровни сАМР и cGMP в пределах оптимальных диапазонов для восприимчивости к сигналам. Способность внеклеточных сигналов модулировать внутриклеточную концентрацию циклических нуклеотидов обеспечивает возможность ответа клеток на внешние стимулы по другую сторону от границы клеточной мембраны.
Сигнальные каскады циклических нуклеотидов адаптированы к ответу на множество трансдукторных систем, включая рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и потенциалозависимые и лиганд-управляемые ионные каналы. Циклические нуклеотиды передают сигнал в клетке через различные третичные элементы. Лучше всего из них описаны сАМР-зависимая протеинкиназа (РКА) и cGMP-зависимая протеинкиназа (PKG). Связывание циклического нуклеотида с каждым ферментом обеспечивает возможность фосфорилирования последующих ферментов и белков, действующих как эффекторы или дополнительные элементы в сигнальном каскаде. Для формирования памяти особенно важна сАМР активация РКА, которая фосфорилирует сАМР-ответный элемент активирующего белка (CREB). pCREB представляет собой активированный фактор транскрипции, который связывается со специфичными локусами ДНК и инициирует транскрипцию многочисленных генов, участвующих в нейрональной пластичности. Исследования in vitro и in vivo выявили взаимосвязь изменений концентрации циклических нуклеотидов с биохимическим и физиологическим процессом, связанным с когнитивной функцией (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 70, 222-230). Интенсивность сигнала и уровни соответствующей активности в синапсе представляют собой обоснованные переменные, которые могут приводить к потенциации трансмиссии в конкретном синапсе. Среди указанных процессов лучше всего описана долговременная потенциация (LTP), которая, как известно, модулируется сигнальными каскадами сАМР и cGMP.
Внимание к роли PDE4 в запоминании основано на открытии РDЕ4-подобного мутанта по обучению Drosophila dunce (ген dnc), циклической нуклеотидфосфодиэстеразы подтипа PDE4 (Yun and Davis, Nucleic Acids Research, 1989, 17(20), 8313-8326). Мутантные по dnc мухи имеют дефектное запоминание и/или кратковременную память при испытании в нескольких различных ситуациях обонятельного ассоциативного обучения с отрицательным (Dudai et al., Proc Nati Acad Sci., 1976,73(5), 1684-1688; Dudai Y., Proc Natl Acad Sci., 1983, 80(17), 5445-5448; Tully and Quinn, Journal of Comparative Physiology, 1985, 157(2), 263-77) или положительным подкреплением (Tempel et al., Proc Natl Acad Sci., 1983, 80(5), 1482-1486). Что касается млекопитающих, PDE4D-нокаутные животные демонстрируют уменьшение неподвижности в моделях испытаний «подвешивание за хвост» и «вынужденное плавание» с антидепрессантами (Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2002, 27(4), 587- 595), увеличение in vitro LTP в гиппокампальных срезах СА1 (Rutten et al., Eur. J. Neurosci., 2008, 28(3), 625-632) и улучшение запоминания в испытаниях в радиальном лабиринте, распознавания объекта и в водном лабиринте Морриса (Li et al., J. Neurosci., 2011, 31, 172-183).
Указанные наблюдения подчеркивают интерес к ингибированию PDE, включая ингибирование PDE4, как к терапевтической мишени для многочисленных расстройств и для когнитивного улучшения. Например, за счет увеличения уровней сАМР такие ингибиторы могут быть пригодными для лечения ухудшения когнитивной функции при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также для общего улучшения когнитивной функции у нормальных, больных и стареющих субъектов. Описаны различные низкомолекулярные ингибиторы фермента PDE4, например азамостиковые бициклы (DeCODE Genetics; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2010/059836, 27 мая, 2010); N-замещенные анилины (Memory Pharmaceuticals Corporation; публикация международной заявки на патент WO 2010/003084, 7 января, 2010); биарилы (DeCODE Genetics; публикация международной заявки на патент WO 2009/067600, 28 мая, 2009, WO 2009/067621, 28 мая, 2009); бензотиазолы и бензоксазолы (DeCODE Genetics; публикация заявки на патент США US 2009/0130076, 21 мая, 2009); катехины (DeCODE Genetics; публикация заявки на патент США US 2009/0131530, 21 мая, 2009), птеридины (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; патент США 7674788, 29 ноября, 2007); гетероарильные пиразолы (Memory Pharmaceuticals Corporation; публикация международной заявки на патент WO 2007/123953, 1 ноября, 2007); нафтиридины (Glaxo Group Limited; публикация международной заявки на патент WO 2006/053784, 26 мая, 2006); пиперазинилдигидротиенопиримидины (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; Европейский патент 1874781, 24 июня, 2009); никотинамидные производные (Pfizer; публикация заявки на патент США US 2005/0020587, 27 января, 2005); гетероарилметилфениламины (Memory Pharmaceuticals Corporation; патент США 7087625, 8 августа, 2006); нафтиридины (Novartis AG; Европейский патент 1443925, 26 декабря, 2007; патент США 7468370, 23 декабря, 2008).
Однако ингибиторы PDE4 обычно связаны с многочисленными побочными эффектами, в первую очередь тошнотой, которые, как правило, ограничивают их применимость и переносимость (например, Giembycz, Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 238-244). Следовательно, необходимо разработать улучшенные ингибиторы PDE4, которые бы обладали большей эффективностью, более высокой специфичностью и улучшенным профилем побочного действия. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих и других потребностей, существующих в данной области техники, обеспечивая описание замещенных пиридиновых и пиразиновых соединений как эффективных и хорошо переносимых ингибиторов PDE4.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложено химическое соединение Формулы (I):
1
2
3
4
где R, R, R, R, Y и Z имеют любое значение, описанное в настоящем документе.
В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).
Химические соединения Формулы (I) подходят для широкого ряда способов, описанных в настоящем документе. В исследованиях метаболизма и кинетики реакций, в технологиях обнаружения и визуализации, а также в радиоактивных способах лечения могут быть использованы соединения и пролекарства с изотопной меткой. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть использованы, в частности, для ингибирования PDE4; в частности, для лечения расстройства, опосредованного PDE4; для улучшения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные расстройства, когнитивные расстройства и когнитивные нарушения, связанные с расстройствами ЦНС; для обеспечения нейропротекции; и для лечения периферических расстройств, включая воспалительные и почечные расстройства. Химические варианты реализации настоящего изобретения подходят также в качестве наиболее эффективных агентов для улучшения эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения, при реабилитации после инсульта, для облегчения нейровосстановления и нейрореабилитации, а также для повышения эффективности методик обучения животных, не являющихся человеком. Настоящее изобретение дополнительно относится к общим и конкретным вариантам реализации, определенным, соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, прилагаемой к настоящему документу, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение станет более понятно со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Хотя при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, далее представлено описание подходящих способов и материалов. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничивающими.
Для краткости, все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. Однако цитирование любых указанных публикаций не следует толковать как признание их известным уровнем техники для настоящего изобретения.
Сокращения
Настоящее описание содержит множество сокращений, значение которых представлено в следующей таблице:
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Использование подзаголовков, таких как «Общая информация», «Химия «Композиции», «Составы» и т.д. в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки предназначено лишь для удобства упоминания, а не для ограничения.
Общая информация
При использовании в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах допустимого диапазона для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, и может зависеть, в частности, от способа измерения или определения значения, например, от ограничений измерительной системы или технологии. Например, «примерно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% или менее по обе стороны данного значения. Альтернативно, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать в пределах порядка величины, в пределах 5 раз или в пределах 2 раз по обе стороны значения. Если не указано иное, числовые значения, представленные в настоящем документе, являются приблизительными, означая, что можно предположить термин «примерно» или «приблизительно», не указанный в явном виде.
Для обеспечения более краткого описания некоторые количественные выражения, представленные в настоящем документе, не имеют оговорки «примерно». Следует понимать, что независимо от того, использован ли термин «примерно» или нет, каждое количество, представленное в настоящем документе, относится к фактическому данному значению, а также относится к приближению данного значения, которое целесообразно предположить на основании общих знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, обусловленные экспериментальными и/или измерительными условиями для данного значения. Если выход представлен в процентном выражении, то указанный выход относится к массе вещества, для которого дан выход, относительно максимального количества того же вещества, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, выраженные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
При использовании в настоящем документе термины в единственном числе следует понимать как обозначающие и единственное, и множественное число, если иное не указано в явном виде. Следовательно, термины в единственном числе (и там, где это уместно, их грамматические варианты) относятся к одному или более.
Группу объектов, связанных союзом «и», не следует понимать как необходимость наличия в указанной группе всех и каждого объекта, а следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Аналогично, группу объектов, связанных союзом «или», не следует понимать как необходимость взаимного исключения в пределах группы, а также следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Кроме того, несмотря на то, что объекты, элементы или компоненты согласно настоящему изобретению, могут быть описаны или заявлены в единственном числе, в границы его объема входит также множественное число, если в явной форме не указано ограничение до единственного числа.
Термины «включающий» и «содержащий» использованы в настоящем документе в открытом, не ограничивающем значении. Другие термины и выражения, используемые в настоящем документе, а также их варианты, если в явной форме не указано иное, следует толковать как не ограничивающие, в отличие от ограничивающих. Например: термин «пример» использован для обеспечения иллюстративных случаев рассматриваемого объекта, а не исчерпывающего или ограничивающего списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «стандартный», «принципиальный», «известный» и термины с тем же значением, не следует толковать как ограничение описываемого объекта до данного периода времени или до объекта, имеющегося в настоящее время, а следует понимать как включающий обычные, традиционные, стандартные или принципиальные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Точно так же, там, где настоящий документ относится к технологиям, известным специалистам в данной области техники, указанные технологии охватывают технологии, понятные или известные специалистам в настоящее время или в любое время в будущем.
Наличие расширяющих слов и выражений, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими», или подобных выражений в некоторых случаях не следует понимать как предположение или необходимость более узкого случая в тех случаях, в которых могут отсутствовать указанные расширяющие выражения. После прочтения настоящего документа специалистам в данной области техники станет понятно, что иллюстрированные варианты реализации и их многочисленные альтернативы могут быть реализованы без ограничения до иллюстрированных примеров.
Химия
Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который также может быть структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкокси, циано, тиоалкокси, амино и аминоалкил.
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
Термин «галогеналкил» относится к алкильному фрагменту, который может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 атомов углерода, замещенных группами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF, -CHF, -CHF, -CHCF, -CHCHF, -CHCHF, -CHCHCl или -CHCFCF.
Термин «циано» относится к группе -CN.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый моноциклический, мостиковый полициклический, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Если термин «циклоалкил» имеет определенную характеристику, такую как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый полициклический, спироциклический и спирополициклический, то такой термин «циклоалкил» относится только к тому карбоциклу, который имеет указанную характеристику. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:
,
,
и .
Специалистам в данной области техники понятно, что структуры циклоалкильных групп, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими, и что могут быть выбраны также дополнительные структуры в границах объема описанных терминов.
Термин «галоген» представляет собой атом хлора, фтора, брома или йода. Термин «гало» представляет собой радикал хлора, фтора, брома или йода.
Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, относится, например, к О (атому кислорода), S (атому серы) и N (атому азота).
Термин «гетероарил» относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, имеющей кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов на один гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:
и .
Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. При использовании термина «замещенная» для описания структурной системы замещение может иметь место в любом положении системы, допустимом валентностью. Если указанный фрагмент или группа не указана в явной форме как необязательно замещенная или замещенная конкретным заместителем, следует понимать, что такой фрагмент или группа считается незамещенной.
Формулы
Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения соединений, имеющих структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторых вариаций или форм. В частности, соединения любой формулы, представленной в настоящем документе, могут иметь асимметричные центры и, следовательно, существовать в виде разных энантиомерных форм. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также их смеси считаются входящими в указанную формулу. Так, любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), таутомеров или атропизомеров.
Символы  и  использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах. Аналогично, символы  и  использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах.
Соединения
При использовании в настоящем документе «соединение» относится к любому из: (а) фактически указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой соединение находится при составлении названия.
Например, упоминание в настоящем документе соединения, такого как R-COOH, охватывает упоминание любого из, например, R-COOH(s), R-COOH(sol) и R-COO-(sol). В этом примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, как, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композициях или составах; R-COOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в водной среде, независимо от того, образована ли такая диссоциированная форма из R-COOH, из его соли или из какой-либо другой структуры, которая образует R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде.
При использовании в настоящем документе термин «химическое соединение» собирательно относится к соединению вместе с производными соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.
В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).
В другом примере выражение типа «воздействие соединения на соединение формулы R-COOH» относится к воздействию указанного соединения на форму или формы соединения R-COOH, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое воздействие. В другом примере выражение типа «взаимодействие соединения с соединением формулы R-COOH» относится к взаимодействию (а) указанного соединения в химически релевантной форме или формах указанного соединения, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие, с (b) химически релевантной формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие. В этом отношении, если такое соединение, например, находится в водной среде, то следует понимать, что соединение R-СООН находится в такой же среде и, следовательно, указанное соединение подвергается воздействию частиц, таких как R-COOH(aq) и/или R-COO-(aq), где индекс «(aq)» указан для «водных» условий в соответствии со стандартным значением в области химии и биохимии. В указанных номенклатурных примерах выбрана карбоксильная функциональная группа; однако такой выбор предназначен не для ограничения, а лишь для иллюстрации. Следует понимать, что в отношении других функциональных групп могут быть предложены аналогичные примеры, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксильные, основные азотсодержащие группы, такие как амины, и любые другие группы, которые взаимодействуют или трансформируются известным образом в среде, содержащей указанное соединение. Указанные взаимодействия и трансформации включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде известны всем специалистам в данной области техники.
2
2
3
2
В другом примере в настоящий документ включено «цвиттер-ионное» соединение, которое относится к соединению, образующему цвиттер-ион, даже если оно в явной форме не упоминается в своей цвиттер-ионной форме. Такие термины как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и их синонимы, цвиттер-ионное соединение(-ия), являются стандартными рекомендованными IUPAC названиями, которые являются общеизвестными и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину «цвиттер-иона» присвоен уникальный идентификатор CHEBI:27369 в Словаре химических объектов, представляющих собой биологический интерес (ChEBI). Как в целом хорошо известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда подобные соединения называют также термином «внутренние соли». В ряде источников такие соединения называют «диполярными ионами», хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу HNCHCOOH и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттер-иона +HNCHCOO-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов входят в границы объема настоящего изобретения, что в любом случае понятно специалистам в данной области техники. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант реализации настоящего изобретения, который может определить специалист, то в настоящем документе в явной форме не приведены структуры цвиттер-ионных соединений, родственных соединениям согласно настоящему изобретению. Тем не менее, все такие структуры составляют часть вариантов реализации настоящего изобретения. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде, которые приводят к различным формам рассматриваемых соединений, известны всем специалистам в данной области техники.
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
125
В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, содержащийся в соединении, в частности или в общем описанном в настоящем документе, может содержать любой изотоп указанного элемента. Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена также для обозначения форм без метки и изотопно-меченных форм указанных соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, серы, фтора, хлора и йода, такие как H, H, С, С, С, N, О, O, Р, Р, S, F, Cl, I соответственно.
При обсуждении любой приведенной в настоящем документе формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных частиц для конкретной переменной не означает фиксирование одинакового выбора этих частиц для указанной переменной в других местах. Другими словами, если некоторая переменная присутствует более одного раза, то выбор для нее вариантов из указанного списка в одном месте не зависит от выбора вариантов для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
3
4
a
b
c
d
d1
e
e1
f
g
h
j
k
m
n
пpимер
1
2
пример
3
4
пример
1
пример
3
пример
1
пример
4
пример
2
пример
3
пример
2
пример
4
пример
1
2
пример
3
4
В качестве первого примера для терминологии заместителей, если заместитель S представляет собой один из S и S, и заместитель S представляет собой один из S и S, то указанные обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения в соответствии со следующими наборами: S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; а также эквиваленты каждого из перечисленных наборов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S представляет собой один из S и S», и «S представляет собой один из S и S». Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R, R, R, R R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, RR, R и U, Y, Z, HAL, НЕТ, а также на любые другие общие символические обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.
пример
1
2
3
пример
1
пример
2
пример
3
пример
1
2
пример
1
2
пример
2
3
пример
1
2
3
пример
пример
1
2
3
1
2
3
4
a
b
c
d
d1
e
e1
f
g
h
j
k
m
n
Кроме того, если для любого элемента или заместителя приведено более одного варианта, то варианты реализации настоящего изобретения включают различные независимые сочетания из списка возможных вариантов, а также их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S представляет собой один из S, S и S, то данный перечень включает варианты реализации настоящего изобретения, для которых S представляет собой S; S представляет собой S; S представляет собой S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S, S и S; и S представляет собой эквивалент каждого из перечисленных вариантов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S представляет собой один из S, S и S». Приведенный выше второй пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R, R, R, R R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, RR, R и U, Y, Z, HAL, НЕТ, а также на любые другие общие символические обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.
i-j
1-3
1
2
3
Номенклатура «C», где j>i, используемая в настоящем документе для обозначения класса заместителей, относится к вариантам реализации настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода, от i до j, включая i и j. Например, термин C независимо относится к вариантам реализации, которые имеют один атом углерода (C), к вариантам реализации, которые имеют два атома углерода (C), и к вариантам реализации, которые имеют три атома углерода (С).
n-m
Термин Cалкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с полным количеством N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет условию n≤N≤m, где >n.
Любое упоминание в настоящей заявке двухвалентного заместителя включает различные варианты присоединения упомянутого заместителя при наличии более одной такой возможности. Например, упоминание двухвалентного заместителя -А-В-, где А≠В, в настоящем документе относится к такому двухвалентному заместителю, в котором А присоединен к первому замещенному фрагменту, и В присоединен ко второму замещенному фрагменту, а также относится к такому двухвалентному заместителю, в котором А присоединен ко второму фрагменту, и В присоединен к первому замещенному фрагменту.
В соответствии с приведенными выше соображением по обозначению номенклатуры заместителей следует понимать, что в настоящем документе явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимое упоминание вариантов реализации данного набора, а также упоминание всех и каждого возможного варианта реализации подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту образует in vivo соединение посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, при воздействии на пролекарство физиологического рН оно превращается в соединение Формулы (I)).
«Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое предпочтительно является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.
«Метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения Формулы (I) или его соли. Предпочтительно, метаболит находится в изолированной форме вне организма.
Композиции
Термин «композиция», как в «фармацевтической композиции», включает продукт, содержащий активный ингредиент(-ы) и инертный ингредиент(-ы) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые композиции, полученные смешиванием соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Термин «фармацевтически приемлемые», используемый в отношении композиций согласно настоящему изобретению, относится к молекулярным соединениям и другим ингредиентам указанных композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении животному (например, человеку). Термин «фармацевтически приемлемый» также может означать одобренный регулирующим органом федерального или государственного руководства, или перечисленный в Фармакопее США или других общепринятых фармакопеях для введения животным (например, млекопитающим) и более предпочтительно людям.
«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве среды, носителя или разбавителя для облегчения введения агента, и которое является совместимым с ним. Примеры вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-oe изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
«Фармацевтически приемлемая соль» означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного Формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или иным образом биологически подходящей для введения субъекту. См. G.S. Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2-ое пересмотренное издание, Wiley-VCS, Цюрих, Швейцария (2011). Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациента без излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение Формулы (I) может иметь достаточно кислотную группу, достаточно основную группу или оба типа функциональных групп и, соответственно, может взаимодействовать с множеством неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований, а также с неорганическими и органическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей.
Термин «носитель» относится к адъюванту, среде или вспомогательным веществам, с которыми вводят указанное соединение. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения носитель представляет собой твердый носитель. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-oe изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Термин «лекарственная форма», используемый в настоящем документе, представляет собой форму, в которой дозу вводят субъекту или пациенту. Лекарство обычно вводят как часть состава, который содержит вспомогательные агенты. Лекарственная форма имеет уникальные физические и фармацевтические характеристики. Лекарственные формы, например, могут быть твердыми, жидкими или газообразными. «Лекарственные формы» могут включать, например, капсулу, таблетку, капсуловидную таблетку, желатиновую капсулу (гелькап), сироп, жидкую композицию, порошок, концентрированный порошок, концентрированный порошок, смешанный с жидкостью, жевательную форму, съедобную форму, растворимую форму, шипучую форму, гранулированную форму или пероральный жидкий раствор. В конкретном варианте реализации лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму и, более конкретно, содержит таблетку или капсулу.
При использовании в настоящем документе термин «инертный» относится к любому неактивному ингредиенту описанной композиции. Определение «неактивного ингредиента», используемое в настоящем документе, соответствует определению Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США, указанному в 21 Своде федеральных правил, раздел 201.3(b)(8), и представляет собой любой компонент лекарственного продукта, отличный от активного ингредиента. Способы и применения
При использовании в настоящем документе термин «расстройство» использован взаимозаменяемо с «заболеванием» или «патологическим состоянием». Например, расстройство ЦНС означает также заболевание ЦНС или патологическое состояние ЦНС.
При использовании в настоящем документе термин «когнитивное расстройство» использован взаимозаменяемо с «когнитивной дисфункцией» или «когнитивным нарушением», которые охватывают одинаковые терапевтические показания.
Термины «лечить» и «лечение» включают терапевтические способы, направленные на болезненное состояние у субъекта, и включают: (i) предупреждение возникновения болезненного состояния, в частности, если субъект предрасположен к болезненному состоянию, но еще не имеет подтвержденного диагноза; (ii) подавление болезненного состояния, например, остановку его развития (прогрессирования) или отсрочку его возникновения; и (iii) облегчение болезненного состояния, например, реверсирование болезненного состояния до достижения требуемой конечной точки. Лечение включает также облегчение симптома заболевания (например, уменьшение боли, дискомфорта или недостатка), при этом указанное облегчение может прямо влиять на заболевание (например, влиять на причину, передачу или проявление заболевания) или не оказывать прямого влияния на заболевание.
При использовании в настоящем описании термин «эффективное количество» использован взаимозаменяемо с «терапевтически эффективным количеством» и означает количество или дозу соединения или композиции, эффективную для лечения конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, описанного в настоящем документе, и, следовательно, «лечение» включает обеспечение требуемого превентивного, ингибирующего, облегчающего или ослабляющего эффекта. В способах лечения согласно настоящему изобретению субъекту (например, млекопитающему) вводят «эффективное количество» по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. «Эффективное количество» означает также количество или дозу соединения или композиции, эффективную для модулирования активности PDE4 или родственного пути передачи сигналов, такого как каскад CREB, и тем самым обеспечения требуемого модулирующего эффекта. «Эффективное количество» варьируется в зависимости от конкретного соединения, заболевания, требуемого типа лечения и тяжести заболевания, а также от возраста, массы и т.д.
Термин «животное» использован взаимозаменяемо с «субъектом» и может представлять собой позвоночное животное, в частности, млекопитающее и более конкретно человека, и включает лабораторное животное в контексте клинических испытаний или скрининга, или анализа активности. Так, специалистам в данной области техники понятно, что композиции и способы согласно настоящему изобретению особенно подходят для введения любому позвоночному животному, особенно млекопитающему и, более конкретно, человеку.
При использовании в настоящем документе «контрольное животное» или «нормальное животное» представляет собой животное, которое относится к тому же виду или иным образом сопоставимое (например, одного возраста, пола) с животным, подвергаемым условиям, достаточным для инициации зависимого от транскрипции формирования памяти у указанного животного.
«Усиление» или «повышение» означает способность потенцировать, увеличивать, усиливать или повышать или улучшать биохимическое или физиологическое действие или эффект, по сравнению с нормальным. Например, улучшение формирования долговременной памяти относится к способности потенцировать или улучшать формирование долговременной памяти у животного, по сравнению с нормальным формированием долговременной памяти указанного животного или контрольных животных. В результате приобретение долговременной памяти происходит быстрее или лучше сохраняется. Улучшение выполнения когнитивного задания относится к способности потенцировать или улучшать выполнение определенного когнитивного задания животным, по сравнению с нормальным выполнением данного когнитивного задания указанным животным или контрольными животными.
При использовании в настоящем документе термин «протокол обучения» или «тренинг» относится либо к «когнитивному тренингу», либо к «моторному обучению». Выражение «в сочетании» означает, что соединение или композиция согласно настоящему изобретению улучшает функцию каскада CREB во время когнитивного тренинга или моторного обучения.
Далее сделана ссылка на варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых иллюстрированы и описаны в сочетании с сопровождающими графическими материалами и примерами. Несмотря на то, что в настоящем документе описаны некоторые варианты реализации, следует понимать, что описанные варианты реализации не предназначены для ограничения границ объема настоящего изобретения. Напротив, настоящее изобретение предназначено для охвата альтернативных вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в настоящее изобретение, определенное прилагаемой формулой изобретения.
СОЕДИНЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены некоторые замещенные пиридиновые и пиразиновые производные, которые подходят, например, в качестве ингибиторов ферментной активности PDE4. Они отличаются от тризамещенных пиридинов, описанных в следующих публикациях: патент США 7399761(Novartis AG, 14 ноября, 2002, CAS №1106203-18-2, 1106203-16-0); публикация международной заявки на патент WO 2003050098, (Maxia Pharmaceuticals, 19 июня, 2003, CAS №544475-13-0, 544475-12-9) и японский патент 4321737 (публикация международной заявки на патент WO 9931062, Shionogi & Co., 24 июня, 1999, CAS №228096-03-5, 228096-04-6).
Многочисленные варианты реализации настоящего изобретения относятся к химическому соединению Формулы (I):
где
Z представляет собой СН или N;
i) где если Z представляет собой СН, то;
1
1-3
1-3
R выбран из группы, состоящей из: -Н, -Cалкила и -Сгалогеналкила;
a
a
b
2
3
2
Y представляет собой -C(R)-, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: -Н, -F, -СН, -ОН и -N(R);
2
R выбран из группы, состоящей из:
c
c
b
b
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
1-3
2
A) фенила, незамещенного или замещенного одним или двумя R, где каждый Rнезависимо выбран из группы, состоящей из: галогена, -CN, -COR, -CONH, -SOCH, -C(R)OH, -CHNH, -CHCONH, -CHCOCалкила, -NHCONH, -NHCONH-оксетана, -CONH-оксетана,  и ;
1-3
1-3
2
2
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
2
1-3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
b
b
b
b
b
b
B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, -Cалкила, -Cгалогеналкила, -CN, -ОН, -C(R)OH, -CHNH, -C(R)CN, -C(R)CONH, -OCHCONH, -ОСалкила, -OCHC(R)OH, -ОСНциклопропила, -OCгалогеналкила, -COH, -CON(R), -N(R), -NHCHCF, -NHCH(СН), -NHCHCHN(CH), -NHCHCHOH, -NHциклопропила, -NHCOCH, морфолинила, пирролидин-3-ола и азетидин-3-ола;
1-3
1-3
2
2
2
2
1-3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
3
b
b
C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два, три или четыре атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Cалкила, -Cгалогеналкила, -С(R)ОН, -N(R), -NO, -CN, -CHCN, -ОСалкила, -CHOCH, -CHCHOH, -CHNH, -CHCONH, -COCалкила, -COH, -CONH, -NHCOCH и циклопропила; и
3
2
D) пяти- или шестичленного кольца, выбранного из: 1,2-дигидропиридин-2-она, тиазола или 1,2-оксазола, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -СН и -NH;
3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
3
3
2
R представляет собой фенил или пиридин, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: -галогена, -Cалкила, -OCалкила, -Oциклопропила, -O-оксетана, -Cгалогеналкила, -OCгалогеналкила, -CN, -CHOH, -SOCH или -N(СН);
4
1-3
1-3
R выбран из группы, состоящей из -Cалкила и -Cгалогеналкила; и
b
3
каждый R независимо выбран из -Н или -СН;
ii) где если Z представляет собой N, то:
1
R представляет собой -Н;
2
Y представляет собой -СН-;
2
R выбран из группы, состоящей из:
d
d
2
2
1-3
A) фенила, замещенного одним или двумя R, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: -CN, -CONH и -СОСалкила;
1-3
2
2
2
2
b
B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -CN, -OCалкила, -CONH, -NHCHCHOH, -N(R) и -NH-циклопропила;
1-3
1-3
2
2
2
2
3
2
2
b
b
b
C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два или три атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -Cалкила, -Сгалогеналкила, -CHOR, -N(R), -NO, -СОСН, -CON(R) или циклопропила; и
b
D) 1,2-оксазола, необязательно замещенного одним или двумя R;
3
1-3
R представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: -Cl, -OCалкила или
1-3
-ОСгалогеналкила;
4
1-3
R представляет собой -Cалкил; и
b
3
каждый R независимо выбран из -Н или -СН.
В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН.
В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N.
1
3
3
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где Z представляет собой СН, и R представляет собой -Н, -СН или -CF.
1
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Н.
В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Y представляет собой
2
3
3
-СН-, -CH(F)-, -СН(ОН)-, -С(ОН)(СН)- или -СН(СН)-, и Z представляет собой СН.
2
В некоторых из указанных вариантов реализации Y представляет собой -СН-, и Z представляет собой N.
2
c
b
2
2
0-1
2
2
3
2
2
2
2
2
1-6
2
В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) R представляет собой ; и -R представляет собой галоген, -CN, -COH, -(CH)CONH, -SOCH, -C(R)OH, -CHNH, -CHCOCалкил, -NHCONH, -NHCONH-оксетан, -CONH-оксетан,  и .
2
c
2
0-1
2
2
2
3
2
2
3
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой ; и R представляет собой -F, -(CH)CONH, -CHNH, -С(СН)OH, -SOCH или -NHCONH.
2
В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, и R представляет собой 4-цианофенил, 4-фениламид или метиловый эфир 4-фенилкарбоновой кислоты.
2
1-6
1-3
1-6
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где Rпредставляет собой пиридин, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из: -F, -Cалкила, -Cгалогеналкила, -OCалкила,
2
2
2
2
2
2
2
b
b
b
-ОСНциклопропила, -CN, -N(R), -CHNH, -СОН, -CON(R) или -C(R)OH.
2
d
b
b
1-6
3
2
2
2
1-3
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой ; и R представляет собой -Салкил, -CF, -CN, -N(R), -COH, -CON(R), -ОСалкил, -CHNH,
b
2
2
3
2
-C(R)OH, -ОСНциклопропил или -ОСН(СН).
2
d
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой ; и R представляет собой -СН, -CF, -NH, -NHCH, -N(СН), -CONH, -CONHCH, -CON(CH),
1-3
2
3
2
2
-ОСалкил, -CHOH, -С(СН)OH или -ОСНциклопропил.
2
d1
2
В некоторых из указанных вариантов реализации Z представляет собой N, и R представляет собой ; R представляет собой -CN или -CONH.
2
b
1-3
1-3
2
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где R выбран из группы, состоящей из пиразина, пиридазина и пиримидина; при этом пиразин необязательно незамещен или замещен -Cалкилом, -OCалкилом, -N(R) или
2
2
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
b
-NHCHCHOH; пиридазин необязательно незамещен или замещен -Cалкилом; и пиримидин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -Н, галогена, -Cалкила, -CN, -ОН, -OCалкила, -OCгалогеналкила, -COH, -CON(R),
b
b
b
b
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
-C(R)CONH, -C(R)OH, -C(R)CN, -CHCHN(СН), -OCHC(R)OH, -OCHCONH,
b
2
2
3
3
2
2
2
3
-N(R), -NHCHCF, -NHCH(CH), -NHCHCHOH, -NНциклопропила, -NHCOCH, морфолинила, пирролидин-3-ола и азетидин-3-ола.
2
e
e
b
1-3
3
1-3
2
2
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , незамещенный или замещенный одним или двумя R, где каждый R независимо представляет собой -Н, -Cl, -Cалкил, -CN, -ОСН, -OCгалогеналкил, -COH, -CONH, -C(R)CONH,
b
b
b
b
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
-C(R)OH, -C(R)CN, -CHCHN(СН), -OCHC(R)OH, -OCHCONH, -N(R), -NHCHCF,
3
2
2
2
3
-NНСН(СН), -NHCHCHOH, NНциклопропил, -NHCOCH, морфолинил, пирролидин-3-ол и азетидин-3-ол.
2
e1
e1
3
2
2
3
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации Z представляет собой N, и Rпредставляет собой , незамещенный или замещенный группой R, где R представляет собой -CN, -ОСН, -CONH, -NH, -NHCH, -NHCHCHOH или -NHциклопропил.
2
e
3
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, галоген, -СН, -CN, -ОН, -ОСН, -OCHF, -NH, -NHCH, -N(CH), -NHCHCF, NНциклопропил, -С(СН)OH, -CONH, -CONHCH или -CON(CH).
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
3
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где R представляет собой имидазол, пиразол, триазол и тетразол, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: -Cl, -СН, -CHF, -CF, -CHOH, -CHCN, -CHCONH, -CHCHOH, -NH, -NO, -CN, -COCалкила, -COH, -CONH или -NHCOCH.
2
f
3
2
2
3
2
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, -Cl, -СН, -NO, -NH, -NHCOCH, -CHOH, -CN, -CONH, -COH или
2
2
3
-COCHCH.
2
f
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, -NH или -CHOH.
2
g
3
2
2
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , где R представляет собой -Н, -СН, -CHOH, -CONH или -NH.
2
3
2
2
2
2
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где Rпредставляет собой 1H-тетразол, 2Н-тетразол, 1,2-оксазол, 1,3-тиазол, каждый из которых независимо незамещен или замещен группой -СН, -СНОН, -CHCHOH или -NH.
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где R представляет собой 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол, каждый из которых независимо незамещен или замещен -СН, -CHF, -CHF, -CF, -ОСН, -ОСНСН, -CN, -CHCN, -CHCONH,
b
b
2
3
2
2
2
3
2
2
2
-C(R)OH, -CHOCH, N(R), -NO, -COCH, -CONH, циклопропилом или -CHNH.
2
h
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, -СН, -CF, -CHF, -CHF, -ОСН, -ОСНСН, -CHOH, -С(СН)OH,
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
-CHOCH, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -CN, -CHCN, -CHCONH, -CONH, -COCH или
-циклопропил.
2
j
3
3
3
2
3
2
2
3
2
3
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, -СН, -CF, -ОСН, -СН(ОН), -С(СН)OH, -CHOCH, -COCH или
2
-NO.
2
k
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
В некоторых из указанных вариантов реализации R представляет собой , и R представляет собой -Н, -СН, -CF, -CHF, -CHF, -ОСН, -ОСНСН, -CHOH, -С(СН)OH,
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
-CHOCH, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -CN, -CONH, -COCH или -циклопропил.
3
m
3
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где R представляет собой , и R представляет собой -Cl, -F, -СН, или
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
-CHOH, -ОСНСН, -OCF, -OCHF, -N(CH), -SOCH, -ОСН(СН), .
3
В некоторых из указанных вариантов реализации R выбран из группы, состоящей из: 3-хлорфенила, 3-цианофенила, 3-фторфенила, 3-метилфенила, 3-(трифторметил)фенила, 3-метоксифенила, 3-этоксифенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3-(дифторметокси)фенила, 3-(дифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-4-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-фтор-3-метилфенила, 4-фтор-3-метоксифенила или 3-этокси-4-фторфенила.
3
n
3
3
3
2
3
Некоторые варианты реализации представлены соединениями формулы (I), где R представляет собой , и R представляет собой Н, -Cl, -СН, -CF, -ОСН, -ОСНСН,
2
3
-OCHF, -OCF или -CN.
4
3
2
3
3
2
2
Некоторые варианты реализации представлены соединениями Формулы (I), где Rпредставляет собой -СН, -СНСН, -СН(СН) или -CHF.
Дополнительные варианты реализации представлены фармацевтически приемлемьми солями соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемыми пролекарствами соединений Формулы (I) и фармацевтически активными метаболитами соединений Формулы (I).
В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Изотопно-меченные соединения
11
13
14
36
18
2
3
123
125
13
15
15
17
18
31
32
35
99m
Настоящее изобретение включает также изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям Формулы I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы углерода, хлора, фтора, водорода, йода, азота, кислорода, фосфора, серы и технеция, включая С, С, С, Cl, F, H, H, I, I, N, N, O, О, О, P, P, S и Tc.
Соединения согласно настоящему изобретению (и производные указанных соединений, такие как фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), которые содержат вышеупомянутые изотопы или другие изотопы других атомов, входят в границы объема настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению применимы в анализах распределения лекарств и субстратов в тканях, а также в анализах целевого замещения. Например, меченные изотопами соединения особенно подходят для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) и PET (позитронно-эмиссионной томографии), описанных далее в настоящем документе.
Производные
В настоящем изобретении предложены также производные химического соединения Формулы (I), которые включают, но не ограничиваются ими, любые соли, сольваты, конформеры или кристаллические формы/полиморфы.
Соли
Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных Формулой (I), а также способы применения указанных солей.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, бораты, нитраты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, безилаты, мезилаты и манделаты.
Если соединение Формулы (I) содержит основной атом азота, то требуемое фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любые совместимые смеси кислот, такие как смеси, описанные в представленных в настоящем документе примерах, и любые другие кислоты и их смеси, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заменителями в свете стандартного уровня знаний в данной технологии.
Если соединение Формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, любая совместимая смесь оснований, такая как смеси, описанные в представленных в настоящем документе примерах, и любые другие основания и их смеси, которые считаются эквивалентными или приемлемыми заменителями в свете стандартного уровня знаний в данной технологии. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как N-метил-О-глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Сольваты
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены сольваты соединения Формулы (I) и применение указанных сольватов в способах согласно настоящему изобретению. Некоторые соединения Формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы (I) могут быть получены в виде сольватов. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты.
Более конкретно, сольваты включают сольваты, полученные в результате взаимодействия или комплексообразования соединений согласно настоящему изобретению с одним или более растворителями, либо в растворе, либо в виде твердого вещества или кристаллической формы. Указанные молекулы растворителя представляют собой те, которые обычно используют в области фармацевтики, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например, вода, этанол, этиленгликоль и т.п. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как МеОН, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутиндиол и т.п. Гидраты включают соединения, полученные внедрением одной или более молекул воды.
Конформеры и кристаллические формы/полиморфы
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены конформеры и кристаллические формы соединения Формулы (I) и применение указанных производных в способах согласно настоящему изобретению. Конформер представляет собой структуру, которая является конформационным изомером. Конформационная изомерия представляет собой явление, возникающее, если молекулы с одинаковой структурной формулой имеют разную конформацию атомов (конформеры) вокруг вращающейся связи.
Полиморф представляет собой композицию, имеющую такую же химическую формулу, но другое твердое состояние или кристаллическую структуру. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения Формулы (I) получены в кристаллической форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений Формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I) могут быть получены в виде совместных кристаллов. В других вариантах реализации соединения Формулы (I) могут быть получены в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы, или в виде аморфной формы.
Пролекарства
Настоящее изобретение относится также к пролекарствам соединений Формулы (I) и к применению указанных фармацевтически приемлемых пролекарств в способах согласно настоящему изобретению, в частности, в терапевтических способах. Иллюстративные Пролекарства включают соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанную амидной или сложноэфирной связью со свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группой соединения Формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двенадцать природных аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
1-6
1-6
1-3
1-2
1-6
1-6
1-6
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, дериватизацией свободных карбоксильных групп структур Формулы (I) в виде амидов или сложных алкильных эфиров. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, первичных Cалкиламинов и вторичных ди(Салкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, первичных Cалкиламинов и ди(Салкил)аминов. Примеры сложных эфиров согласно настоящему изобретению включают Cалкильные, Cциклоалкильные, фенильные и фенил(Салкильные) сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть получены дериватизацией свободных гидроксигрупп с использованием групп, включая гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, по способам, описанньш в Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.
Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут давать пролекарства. Пролекарства также могут давать карбонатные производные, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп, такая как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может быть сложным алкильным эфиром, необязательно замещенным одним или более простыми эфирными, аминными или карбоксильными функциональными группами, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше, также подходит для получения пролекарств. Пролекарства указанного типа могут быть получены так, как описано в Robinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18. Свободные амины также могут быть дериватизованы до амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все указанные фрагменты пролекарств могут содержать группы, включая простые эфирные, аминные и карбоксильные функциональные группы.
Пролекарства могут быть определены при помощи стандартных технологий, известных или доступных в данной области техники (например, Bundgard (ред.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (ред.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).
Метаболиты
Настоящее изобретение относится также к метаболиту соединения Формулы (I), описанного выше, и его солям. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению указанных метаболитов и их солей в способах согласно настоящему изобретению, включая терапевтические способы.
Метаболиты соединения могут быть определены при помощи стандартных технологий, известных или доступных в данной области техники. Например, выделенные метаболиты могут быть получены ферментативно или синтетически (например, Bertolini et аl., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; и Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).
КОМПОЗИЦИИ
В некоторых вариантах реализации соединения Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами используют для составления фармацевтических композиций. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с настоящим изобретением; и (b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Составы и введение
Существует множество стандартных справочников, в которых описаны способы получения различных составов, подходящих для введения соединений согласно настоящему изобретению. Примеры возможных композиций и составов описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Фармацевтическая ассоциация США (текущее издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman и Schwartz, редакторы), текущее издание, опубликованное компанией Marcel Dekker, Inc., а также в Remington, Pharmaceutical Sciences (Osol, ред.), 1980, 1553-1593.
Для обеспечения животного, особенно человека эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению может быть использован любой подходящий способ введения. Например, может быть использован пероральный, ректальный, местный, парентеральный, офтальмологический, ингаляционный, назальный и т.п. способ введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п.
Подходящие носители, разбавители и вспомогательные вещества общеизвестны специалистам в данной области техники и включают такие материалы как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество зависят от способа и цели, с которой применяют соединение согласно настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения животному. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода, и другие нетоксичные растворители, растворимые в воде или смешиваемые с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300) и т.д., а также их смеси. Составы также могут содержать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих добавок, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения внешне приятной формы лекарства (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или для облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Составы могут быть получены посредством обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное вещество (т.е. соединение согласно настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение согласно настоящему изобретению обычно составляют в фармацевтические лекарственные формы для обеспечения легко контролируемых и надлежащих доз лекарства.
Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована по-разному, в зависимости от способа, используемого для введения лекарства. Как правило, товарный продукт содержит контейнер, имеющий расположенный в нем фармацевтический состав в подходящей форме. Подходящие контейнеры общеизвестны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может содержать систему с контролем первого вскрытия для предотвращения случайного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет расположенную на нем этикетку, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены системно, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемой средой, такой как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть включены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть введены непосредственно в пищу пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть смешано с одним или более вспомогательными веществами и использовано в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Указанные композиции и составы должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Конечно, процентное содержание в композициях и составах может варьироваться и может обычно составлять от примерно 2 до примерно 60% по массе данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в указанных терапевтически пригодных композициях является таким, что в результате получают эффективный уровень дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать также следующие агенты: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или ароматизатор, такой как перечная мята, масло винтергена или вишневый ароматизатор. Если единичная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материалов перечисленных выше типов, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации физической формы единичной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и т.п. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый при получении любой единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть помещено в составы и устройства с устойчивым высвобождением.
Активное соединение также может быть введено внутривенно или внутрибрюшинно посредством инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть получены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях, а также в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные составы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут содержать стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые получены с возможностью незамедлительного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций или инфузии, необязательно инкапсулированные в липосомах. Во всех случаях готовая лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкий носитель или среда может быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п.), растительные масла, нетоксичные глицериловые эфиры и их подходящие смеси. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, за счет образования липосом, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий или посредством использования поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов можно предотвратить посредством добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать агенты изотоничности, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированное поглощение инъецируемых композиций может быть осуществлено посредством использования в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы обычно получают введением активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, обычные способы получения представляют собой вакуумную сушку и лиофильную сушку, в результате которых получают порошок активного ингредиента и дополнительный требуемый ингредиент, содержащийся в предварительно стерильно отфильтрованных растворах.
Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению могут быть нанесены в чистой форме, т.е. если они являются жидкими. Однако обычно необходимо наносить их на кожу в виде композиций или составов, в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Подходящие твердые носители включают тонкоизмельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п. Подходящие жидкие носители включают воду, спирты или гликоли, или смеси воды-спирта/гликолей, в которых соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы в эффективной концентрации, необязательно при помощи нетоксичных поверхностно-активных веществ. Для оптимизации свойств для данного применения могут быть добавлены адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные противомикробные агенты. Полученные жидкие композиции могут быть нанесены из гигроскопических прокладок, используемых для пропитки бандажей и других повязок, или разбрызганы на поврежденную область при помощи распылителя насосного или аэрозольного типа.
Вместе с жидкими носителями также могут быть использованы загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированная целлюлоза или модифицированные минеральные материалы, для получения размазываемых паст, гелей, мазей, мыла и т.п., для нанесения непосредственно на кожу потребителя.
Дозы
Подходящие дозы соединений Формулы (I) могут быть определены сравнением их in vitro активности и in vivo активности в животных моделях. В данной области техники известны способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных к дозам для человека. Подходящие дозы соединений формулы I могут быть определены посредством сравнения их in vitro активности и in vivo активности в животных моделях. В данной области техники известны способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных к дозам для человека (например, патент США №4938949). Подходящие дозы ингибиторов PDE4 известны в данной области техники (например, патент США №7829713; патент США №8338405).
Оптимальные дозы, подлежащие введению в терапевтических способах согласно настоящему изобретению, могут быть определены специалистами в данной области техники и зависят от множества факторов, включая конкретную используемую композицию, эффективность состава, способ и время введения, а также тяжесть заболевания или патологического состояния. Дополнительные факторы могут включать характеристики субъекта, проходящего лечение, такие как возраст, масса, пол и рацион.
Однако, как правило, подходящая доза составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, более конкретно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, например, от 10 до примерно 75 мг/кг массы тела в сутки, от 3 до примерно 50 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, от 0,5 до 90 мг/кг/сутки или от 1 до 60 мг/кг/сутки (или любое значение или диапазон в пределах указанных значений). Соединение обычно вводят в единичной лекарственной форме; например, содержащей от примерно 1 до 1000 мг, в частности, от примерно 10 до 750 мг и более конкретно от примерно 50 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Предпочтительно активный ингредиент следует вводить для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме от примерно 0,5 до примерно 75 мкМ, предпочтительно от примерно 1 до 50 мкМ и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, внутривенной инъекцией 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно в солевом растворе, или пероральным введением болюса, содержащего от примерно 1 до 57 100 мг активного ингредиента. Требуемые концентрации в крови можно поддерживать посредством непрерывной инфузии для обеспечения скорости примерно 0,01-5,0 мг/кг/час, или посредством периодических инфузии, содержащих примерно 0,4-15 мг/кг активного ингредиента(-ов).
Требуемая доза может быть для удобства представлена в виде одной дозы или дробных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Сама субдоза может быть дополнительно разделена, например, на несколько отстоящих по времени введений, используемых в соответствии с композициями и способами согласно настоящему изобретению.
Эффективные количества или дозы активных агентов согласно настоящему изобретению могут быть определены стандартными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также с учетом обычных факторов, например, способа или пути введения или доставки лекарства, фармакокинетики агента, тяжести и течения заболевания, расстройства или патологического состояния, предшествующей или текущей терапии субъекта, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарства, а также решения лечащего врача. Указанные композиции и составы должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Конечно, процентное содержание в композициях и составах может варьироваться и может обычно составлять от 2 до примерно 60% по массе данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в указанной терапевтически пригодной композиции является таким, что в результате получают эффективный уровень дозы. Иллюстративная доза составляет от примерно 0,001 до примерно 200 мг активного агента на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от примерно 1 до 35 мг/кг/сутки, или от примерно 0,1 до 10 мг/кг/сутки в одной или дробных дозированных единицах (например, BID, TID, QID). Для человека массой 70 кг иллюстративный диапазон подходящих доз составляет от 1 до 200 мг/сутки или от примерно 5 до 50 мг/сутки.
Способы и применения
Применения изотопно-меченных соединений
14
2
3
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ применения изотопно-меченных соединений и пролекарств согласно настоящему изобретению в: (1) метаболических исследованиях (предпочтительно с С), исследованиях кинетики реакций (например, с H или H); (ii) технологиях обнаружения или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая анализы распределения лекарства или субстрата в тканях; или (iii) при радиоактивном лечении пациентов.
18
11
123
2
Изотопно-меченные соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть, в общем, получены по способам, описанным на схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены реагента без изотопной метки легко доступным изотопно-меченным реагентом. Соединение с меткой F или С может быть особенно предпочтительным для исследований PET, а соединение с меткой I может быть особенно предпочтительно для SPECT. Дополнительная замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. H), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например, увеличения периода полувыведения in vivo или уменьшения необходимых доз.
Терапевтические способы
Общая информация
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены терапевтические способы применения соединения Формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов, по отдельности или в комбинации (собирательно «активных агентов») согласно настоящему изобретению, которые пригодны для ингибирования PDE4 в способах согласно настоящему изобретению. Указанные способы ингибирования PDE4 включают введение животному эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений Формулы (I). Варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают ингибирование PDE4. Настоящее изобретение дополнительно включает применение указанных соединений и их композиций в способах, описанных в настоящем документе. В одном аспекте указанных способов, описанных в настоящем документе, животное является здоровым. В другом аспекте указанных способов животное страдает от расстройства. В другом аспекте всех указанных способов животное представляет собой престарелое животное. В предпочтительных вариантах реализации животное в указанных способах представляет собой человека.
В одном аспекте указанные химические соединения подходят в качестве ингибиторов ферментов PDE4. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ ингибирования PDE4, включающий введение животному эффективного количества химического соединения Формулы (I) или его композиции.
Химические соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии. В одном аспекте одно или более соединений (или их солей, пролекарств или метаболитов) согласно настоящему изобретению могут быть введены совместно или использованы в комбинации с одной или более дополнительными терапиями, известными в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве вспомогательной терапии, например, с другими ингибиторами PDE.
Настоящее изобретение включает также способы лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованного PDE4. Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства, опосредованного PDE4, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения Формулы (I) или композиции согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает применение химического соединения Формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, патологического состояния или расстройства посредством ингибирования PDE4. В настоящем изобретении дополнительно предложен способ введения терапевтически эффективного количества лекарственного средства согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении, для лечения указанного расстройства.
В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению подходят для увеличения нейрональной пластичности - естественного свойства головного мозга, которое может быть улучшено у здоровых животных и может быть нарушено при многих расстройствах ЦНС. Например, посредством ингибирования PDE4 соединение согласно настоящему изобретению может обеспечивать повышение уровней сАМР, модулирующего сигнальные каскады циклических нуклеотидов.
Более конкретно, способность внеклеточных сигналов модулировать внутриклеточную концентрацию циклических нуклеотидов обеспечивает возможность ответа клеток на внешние стимулы по другую сторону от границы клеточной мембраны. Сигнальные каскады циклических нуклеотидов адаптированы к ответу на множество трансдукторных систем, включая рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и потенциалозависимые и лиганд-управляемые ионные каналы. Циклические нуклеотиды передают сигнал в клетке через различные третичные элементы. Лучше всего из них описаны сАМР-зависимая протеинкиназа (РКА) и cGMP-зависимая протеинкиназа (PKG). Связывание циклического нуклеотида с каждым ферментом обеспечивает возможность фосфорилирования последующих ферментов и белков, действующих как эффекторы или дополнительные элементы в сигнальном каскаде. Для формирования памяти особенно важна сАМР-зависимая активация РКА, которая фосфорилирует CREB. pCREB представляет собой активированный фактор транскрипции, который связывается со специфичными локусами ДНК и инициирует транскрипцию многочисленных генов, участвующих в нейрональной пластичности (например, Tully et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2003, 2, 267-277; и Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89,121-145).
Согласуясь с указанными наблюдениями, исследования in vitro и in vivo выявили взаимосвязь изменений концентрации циклических нуклеотидов с биохимическим и физиологическим процессом, связанным с когнитивной функцией (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 70, 222-230). Кроме того, интенсивность сигнала и уровни соответствующей активности в синапсе представляют собой обоснованные переменные, которые могут приводить к потенциации трансмиссии в конкретном синапсе. Среди указанных процессов лучше всего описана долговременная потенциация (LTP), которая, как известно, модулируется сигнальными каскадами сАМР и cGMP.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ повышения нейрональной пластичности, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, опосредованного PDE4, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Заболевания, связанные с PDE4, которые можно лечить соединениями и композициями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, неврологические расстройства, воспалительные расстройства, почечные расстройства и другие расстройства, затрагивающие PDE4.
Химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению также подходят в качестве нейропротекторных агентов, более подробно описанных в настоящем документе. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ нейропротекции, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению также подходят в качестве агентов для нейрореабилитации и нейровосстановления, более подробно описанного в настоящем документе. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ нейрореабилитации или нейровосстановления, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Кроме того, указанные соединения могут быть введены в сочетании с протоколами обучения для лечения когнитивного или моторного нарушения, связанного с расстройствами ЦНС, как более подробно описано в настоящем документе. Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для повышения эффективности протоколов обучения у животных, не являющихся человеком, в частности, у здоровых животных, не являющихся человеком, как описано в настоящем документе.
Неврологические расстройства
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения неврологического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции, описанной в настоящем документе.
Неврологическое расстройство (или патологическое состояние, или заболевание) представляет собой любое расстройство нервной системы организма. Неврологические расстройства могут быть классифицированы в соответствии с первичным очагом поражения, главным типом дисфункции или основным типом причины. Наиболее общим разделением является разделение между расстройствами центральной нервной системы (ЦНС) и расстройствами периферической нервной системы (ПНС).
Неврологические расстройства включают структурные, биохимические или электрические патологии в головном мозге, спинном мозге или других нервах, патологии, которые могут приводить к множеству симптомов. Примеры таких симптомов включают паралич, мышечную слабость, плохую координацию, потерю чувствительности, судороги, дезориентацию, боль, измененные уровни сознания и когнитивные нарушения, включая ухудшение памяти. Существует множество известных неврологических расстройств, некоторые из которых являются относительно распространенными, но многие являются редкими. Их можно оценивать посредством неврологического исследования, изучать и лечить в узкоспециализированных рамках неврологии и клинической нейропсихологии.
Неврологические расстройства и их осложнения (прямые последствия) поражают примерно один миллиард людей во всем мире, по оценкам Всемирной организации здравоохранения в 2006 году. Вмешательство в неврологические расстройства может включать, помимо лекарственных средств, превентивные меры, изменение образа жизни, физиотерапию или другие терапии, нейрореабилитацию, купирование боли и хирургию.
Неврологические расстройства включают, но не ограничиваются ими, следующие (которые не обязательно являются взаимоисключающими): психиатрические расстройства, такие как расстройства настроения, психотические расстройства и тревожные расстройства; расстройства личности; расстройства, связанные с употреблением химических соединений; диссоциативные расстройства; расстройства пищевого поведения; расстройства сна; нарушения развития; нейродегенеративные расстройства, включая расстройства движения; травматические расстройства; болевые расстройства; и когнитивные расстройства, категория, которая включает расстройства памяти, такие как AAMI и MCI, а также когнитивные нарушения (в частности, нарушение памяти), связанные с расстройствами ЦНС.
Психиатрические расстройства
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения психиатрического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Психиатрические расстройства включают расстройства настроения (или аффективные расстройства), психотические расстройства и тревожные (или невротические) расстройства.
Расстройства настроения
В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой расстройство настроения (или аффективное расстройство). Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения расстройства настроения, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте расстройство настроения представляет собой депрессивное расстройство, включая дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство (рекуррентные и однократные эпизоды), манию, биполярные расстройства (I и II) и циклотимическое расстройство. Многолетние исследования подчеркивают роль PDE4 при расстройствах настроения, включая депрессивные расстройства, биполярные расстройства и расстройства настроения, вызванные употреблением химических соединений, как описано в литературных источниках.
Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства настроения, вызванного употреблением химических соединений, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении расстройств настроения, вызванных употреблением химических соединений, описана в литературных источниках.
Психотические расстройства
В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой психотическое расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения психотического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте психотическое расстройство представляет собой одно или более из следующих: шизофрения; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство; бредовое расстройство; кратковременное психотическое расстройство; индуцированное психотическое расстройство; психотические расстройства, вызванные употреблением химических соединений, такие как психоз, вызванный приемом алкоголя, амфетамина, марихуаны, кокаина, галлюциногенов, летучих наркотиков, опиоидов или фенциклидина; и расстройства личности во время стресса (включая параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и пограничное расстройство личности).
Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения бредового расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении бредовых расстройств описана в литературных источниках.
Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения шизофрении, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении шизофрении, включая шизофреноформное расстройство и шизоаффективное расстройство, описана в литературных источниках.
Тревожные расстройства
В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой тревожное (или невротическое) расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения тревожного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, тревожное расстройство представляет собой одно или более из следующих: паническое расстройство, специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство; и острое стрессовое расстройство. Применение ингибиторов PDE4 при лечении тревоги описано в литературных источниках.
Расстройства личности
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство личности. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения расстройства личности, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации расстройство личности представляет собой одно или более из следующих: расстройства личности кластера А (выборочное или эксцентрическое), такое как параноидное или шизоидное расстройство личности; расстройства личности кластера В (театральные, эмоциональные или неустойчивые), такие как антисоциальное, пограничное или нарциссическое расстройство личности; и расстройства личности кластера С (тревожные или боязненные), такие как избегающее, зависимое или обсессивно-компульсивное расстройство личности.
Расстройства, связанные с употреблением химических соединений
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство, связанное с употреблением химических соединений. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Более конкретно, расстройство, связанное с употреблением химических соединений, включает одно или более из следующих: расстройство, связанное с употреблением алкоголя, такое как передозировка, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением амфетамина, такое как передозировка, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением кокаина, такое как передозировка, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением галлюциногенов, такое как передозировка, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением летучих наркотиков, такое как зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением никотина, такое как зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением опиоидов, такое как передозировка, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением фенциклидина, такое как передозировка и зависимость; и расстройства, связанные с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических препаратов, такие как передозировка, зависимость и абстиненция.
В конкретном варианте реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению пригодны в качестве вспомогательных препаратов для отказа от курения. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения никотинозависимости, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Диссоциативные расстройства
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой диссоциативное расстройство. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения диссоциативного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, диссоциативное расстройство включает одно или более из следующих: расстройство деперсонализации, диссоциативная амнезия и диссоциативное расстройство идентичности.
Расстройства пищевого поведения
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство пищевого поведения. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства пищевого поведения, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, расстройство пищевого поведения представляет собой нервную анорексию или нервную булимию. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении расстройств пищевого поведения описана в литературных источниках.
Расстройства сна
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство сна. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства сна, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, расстройство сна включает первичное расстройство сна, такое как первичная гиперсомния, первичная инсомния и нарколепсия; парасомния, такая как расстройство в виде кошмарных сновидений или расстройство сна, связанное со страхом; и другие расстройства сна. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении расстройств сна описана в литературных источниках.
В других вариантах реализации расстройство сна представляет собой синдром беспокойных ног. Синдром беспокойных ног (RLS) представляет собой расстройство части нервной системы, которое поражает ноги и вызывает их движение. Люди с синдромом беспокойных ног страдают от неприятных ощущений в ногах (и иногда в руках или других частях тела) и непреодолимую потребность двигать ногами для облегчения этих ощущений. Такие ощущения обычно усиливаются во время покоя, особенно при лежании или сидении. Указанные ощущения могут приводить к депривации сна и стрессу. Поскольку синдром беспокойных ног обычно мешает сну, его также считают расстройством сна. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома беспокойных ног, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Нарушения развития
В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой нарушение развития. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения нарушения развития, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Более конкретно, нарушение развития представляет собой одно или более из следующих: умственная отсталость, включая легкую, умеренную и тяжелую формы; нарушение способности к обучению, такое как нарушение, ухудшающее способность к чтению, математике или письму; расстройство двигательных навыков, такое как диспраксия; коммуникативное расстройство; первазивное расстройство развития, такое как аутическое расстройство, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство детского возраста и синдром Аспергера; расстройство отсутствия концентрации внимания или агрессивного поведения, такое как синдром гиперактивности с дефицитом внимания; тикозное расстройство, такое как синдром Туретта, хроническое моторное расстройство или вокальное тикозное расстройство.
Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства гиперактивности с дефицитом внимания, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении расстройства гиперактивности с дефицитом внимания описана в литературных источниках.
Нейродегенеративные расстройства
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В одном аспекте Нейродегенеративные расстройства включают болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз, кортикобазальную дегенерацию, хроническую травматическую энцефалопатию и расстройство, связанное с многократной травмой головы.
Болезнь Альцгеймера
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Подробный набор критериев для диагностирования болезни Альцгеймера представлен в книге Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (четвертое издание, переработанное (2000), известное также как DSM-IV-TR). Во-первых, должно присутствовать несколько когнитивных нарушений, одно из которых должно быть ухудшением памяти. Во-вторых, должно присутствовать одно или более из следующих: афразия (ухудшение речевых способностей); апраксия (затруднение осуществления двигательных действий, даже при сохранении способности движения, восприятия и понимания вопросов); или агнозия (ухудшение способности узнавать или идентифицировать объекты, даже при сохранении способности восприятия).
Амиотрофический латеральный склероз
В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения амиотрофического латерального склероза, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Амиотрофический латеральный склероз (ALS), часто называемый «болезнью Лу Герига», представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее нервные клетки. Двигательные нейроны проникают из головного мозга в спинной мозг и из спинного мозга в мышцы по всему телу. Поскольку двигательные нейроны дегенерируют, они больше не могут посылать импульсы в мышечные волокна, которые в норме обусловливают движение мышц.
Ранние симптомы ALS зачастую включают нарастание мышечной слабости, особенно затрагивающее руки и ноги, речевую деятельность, глотание или дыхание. Прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов при ALS в конечном итоге приводит к их гибели. При гибели двигательных нейронов происходит потеря способности головного мозга инициировать и контролировать движение мышц. По мере прогрессирующего ухудшения произвольного движения мышц пациенты на поздних стадиях данного заболевания могут стать полностью парализованными.
Двигательные расстройства
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения двигательного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном аспекте двигательное расстройство включает одно или более из следующих: болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, болезнь телец Леви, гипокинетическое заболевание, рассеянный склероз, различные типы периферической невропатии, дистония, расстройство базальных ядер головного мозга, гипокинезия (включая акинезию) и дискинезия. Кроме того, в качестве категорий двигательных расстройств могут быть включены синдром Туретта и другие тикозные расстройства. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении двигательных расстройств описана в литературных источниках.
В родственном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения хореи, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Хорея может возникать при различных патологических состояниях и расстройствах и представляет собой основной признак болезни Хантингтона, прогрессирующего неврологического расстройства.
Болезнь Хантингтона
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Хантингтона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Болезнь Хантингтона (HD или хорея Хантингтона) представляет собой расстройство, передающееся по наследству, при котором нервные клетки в некоторых частях головного мозга истощаются или дегенерируют. Она обусловлена генетическим дефектом на 4 хромосоме, который приводит к большему количеству повторов CAG, чем в норме. Элемент CAG в норме повторяется от 10 до 28 раз, но у пациентов с болезнью Хантингтона он повторяется от 36 до 120 раз.
Существует две формы болезни Хантингтона: болезнь Хантингтона зрелого возраста, которая представляет собой наиболее распространенную форму и обычно начинается в возрасте 30-40 лет; и ранняя болезнь Хантингтона, на которую приходится небольшое количество случаев, и которая возникает в детстве или в подростковом возрасте.
Симптомы болезни Хантингтона включают изменения поведения, ненормальные и необычные движения и усугубляющуюся деменцию. Изменения поведения могут включать поведенческие нарушения, галлюцинации, раздражительность, резкую смену настроений, беспокойство или нервозность, паранойю и психоз. Ненормальные и необычные движения включают движения лица, такие как гримасы; поворот головы для изменения положения глаз; быстрые, внезапные, иногда резко дергающиеся движения рук, ног, лица и других частей тела; медленные, неконтролируемые движения и неустойчивую походку. Усугубляющаяся деменция включает дезориентацию или спутанность сознания; потерю рассудка; потерю памяти; изменения личности; и изменения речи (например, Dumas et al., Front Biosci (Schol Ed) 2013, 5, 1-18). Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении болезни Хантингтона известна в данной области техники.
Болезнь Паркинсона
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения миоклонии, синдрома Жилль де ла Туретта, дистонии или тиков, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении миоклонуса, синдрома Туретта, дистонии и тиков описана в литературных источниках.
В конкретном аспекте двигательное расстройство включает также рассеянный склероз, расстройства базальных ядер головного мозга, гипокинезию и дискинезию.
Болезни телец Леви
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни телец Леви, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Тельца Леви представляют собой сферические включения, которые вытесняют другие компоненты клетки. Два морфологических типа представляют собой классические тельца Леви (ствола головного мозга) и тельца Леви коры головного мозга. Классические тельца Леви представляют собой эозинофильное цитоплазматическое включение, состоящее из плотного ядра, окруженного ореолом исходящих из центра фибрилл толщиной 10 нм, основным структурным компонентом которых является альфа-синуклеин. В отличие от них, кортикальные тельца Леви очерчены слабее и не имеют ореола. Тем не менее, они также состоят из альфа-синуклеиновых фибрилл. Кортикальные тельца Леви представляют собой отличительный признак деменции с тельцами Леви (DLB), но иногда могут наблюдаться в раздутых нейронах, характерных для болезни Пика и кортикобазальной дегенерации, а также у пациентов с другими таупатиями.
Более конкретно, расстройство телец Леви выбрано из группы, состоящей из множественной системной атрофии, особенно паркинсоновского варианта; болезни Паркинсона без деменции или с деменцией (PDD); деменции с LB (DLB) отдельно или в сочетании с болезнью Альцгеймера (AD); множественной системной атрофии, особенно паркинсоновского варианта, а также болезни Пика и кортикобазальной дегенерации.
Рассеянный склероз
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения двигательного симптома, связанного с рассеянным склерозом (MS), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. MS представляет собой аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, поражающее головной мозг и спинной мозг ЦНС. Оно чаще поражает женщин, чем мужчин, и наиболее часто диагностируется в возрасте от 20 до 40 лет, но может наблюдаться в любом возрасте.
MS обусловлен повреждением миелиновой оболочки, защитного покрытия, окружающего нервные клетки. При нарушении такого нервного покрытия нервные сигналы замедляются или останавливаются. Поскольку могут быть повреждены нервы в любой части головного мозга или спинного мозга, то пациенты с рассеянным склерозом могут иметь симптомы в разных частях тела. Симптомы варьируются из-за разного местонахождения и тяжести каждого приступа. Эпизоды могут продолжаться в течение нескольких дней, недель или месяцев. Указанные эпизоды чередуются с периодами облегчения или отсутствия симптомов (ремиссии).
Мышечные симптомы, связанные с MS, включают потерю равновесия; мышечные спазмы; онемение, покалывание или патологическую чувствительность в какой-либо области; проблемы движения руками или ногами; затруднение ходьбы; проблемы координации и выполнения мелких движений; тремор в одном или более руках или ногах; и слабость в одной или более руках или ногах.
Расстройства базальных ядер головного мозга
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства базальных ядер головного мозга. Расстройства базальных ядер головного мозга относятся к группе физических дисфункций, которые возникают, если группа ядер в головном мозге, известная как базальные ядра, не может надлежащим образом подавлять нежелательные движения или правильно направлять цепь верхних двигательных нейронов для инициации моторной функции (Leisman and Mello, Rev. Neurosci. 2013, 24, 9-25).
Повышенная производительность базальных ядер подавляет нейроны таламокортикальной проекции. Надлежащая активация и деактивация указанных нейронов является неотъемлемым компонентом для правильного движения. Если что-либо вызывает слишком высокую производительность базальных ядер, то нейроны таламокортикальной проекции становятся слишком заторможенными, и субъект не может инициировать произвольное движение. Указанные расстройства известны как гипокинетические расстройства. Однако расстройство, приводящее к патологически низкой производительности базальных ядер, обусловливает почти полное отсутствие подавления нейронов таламокортикальной проекции. Такая ситуация приводит к неспособности подавлять нежелательные движения. Такие расстройства известны как гиперкинетические расстройства (Wichmann and DeLong, Curr. Opin. Neurobiol 1996, 6, 751-758).
Гипокинезия
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения гипокинезии. Гипокинезия относится к уменьшению корпусных движений, и они могут быть связаны, среди прочих заболеваний, с заболеваниями базальных ядер (такими как болезнь Паркинсона), расстройствами психического здоровья и продолжительным бездействием из-за болезни.
В более общем смысле, Гипокинезия описывает ряд расстройств, включая: (i) акинезию, которая относится к неспособности инициировать движение из-за трудности выбора или активации моторных программ в центральной нервной системе. Акинезия является результатом крайне сниженной активности допаминергических клеток в прямом пути обмена и является распространенной в тяжелых случаях болезни Паркинсона; (ii) брадикинезию, которая характеризуется замедлением движения и связана с болезнью Паркинсона и другими расстройствами базальных ядер. В отличие от замедления инициации (акинезии), брадикинезия описывает замедление исполнения движения. Она представляет собой один из 3 главных симптомов паркинсонизма, которые представляют собой брадикинезию, тремор и тугоподвижность. Брадикинезия также является причиной явления, обычно называемого «каменным лицом» (безэмоциональным лицом), у пациентов с болезнью Паркинсона; (iii) застывание, которое характеризуется неспособностью двигать мышцы в любом желаемом направлении; и (iv) тугоподвижность, которая характеризуется повышением мышечного тонуса, вызывающим устойчивость к движению суставов под внешним воздействием; и (v) постуральную неустойчивость, которая представляет собой потерю способности поддерживать прямохождение.
Дискинезия
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения дискинезии. Дискинезия представляет собой двигательное расстройство, которое состоит из неблагоприятных эффектов, включая уменьшение произвольных движений и наличие непроизвольных движений, похожих на тики или хорею.
Дискинезия может проявляться от слабого тремора рук до неконтролируемого движения, чаще всего верхней части тела, но может наблюдаться также в нижних конечностях. Также может возникать дискоординация внутри организма, особенно в дыхательных мышцах, и зачастую она проходит незамеченной. Дискинезия представляет собой симптом нескольких медицинских расстройств, различаемых по первопричине и обычно соответствующих одному из трех типов: острая дискинезия, хроническая (или поздняя) дискинезия и немоторная дискинезия.
Более конкретно, дискинезия может включать одно или более из следующих: пароксизмальные дискинезии, например, первичная и вторичная пароксизмальная дискинезия; пароксизмальные кинезигенные дискинезии (PKD); пароксизмальные некинезигенные дискинезии (PNKD); пароксизмальные вызванные физической нагрузкой (вызванные физическим напряжением) дискинезии (PED); и пароксизмальные гипногенные дискинезии (PHD).
Травматические расстройства
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения травматического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
В конкретных вариантах реализации травматические расстройства включают травму головного мозга; черепно-мозговую травму (закрытую и проникающую); травму головы; опухоли, особенно церебральные опухоли, поражающие зрительный бугор, или травмы височной доли головного мозга; цереброваскулярные расстройства (заболевания, поражающие кровеносные сосуды в головном мозге), такие как инсульт, ишемия, гипоксия и вирусная инфекция (например, энцефалит); эксайтотоксичность; и судороги.
Патологические состояния, входящие в границы объема настоящего изобретения, которые поддаются нейропротекции, включают: инсульт; травматическое повреждение головного мозга (ТВ); деменции; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; церебральный паралич; постполиосиндром; синдром Гийена-Барре и рассеянный склероз; и другие возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра, расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD), синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Дауна и другие формы умственной отсталости.
Болевые расстройства
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения боли, включающие введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении боли описана в литературных источниках.
В конкретных вариантах реализации болевое расстройство включает одно или более из следующих: зубная боль, раковая боль, миофасциальная боль, периоперационная боль, острая боль, хроническая боль, посттравматическая боль, невралгия тройничного нерва, сильная боль при мигрени, некупируемая боль, невропатическая боль, посттравматическая боль, раковая боль, нераковая боль. Боль включает также болевое расстройство, связанное с психологическими факторами, болевое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, и болевое расстройство, связанное с психологическими факторами и общим медицинским состоянием.
Когнитивные расстройства
В конкретных вариантах реализации изобретения неврологическое расстройство представляет собой когнитивное расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения когнитивного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении когнитивных расстройств описана в литературных источниках (например, патент США №US 7829713; патент США №US 8338405).
Когнитивные расстройства могут значительно ухудшать социальное и профессиональное функционирование, неблагоприятно влияя на автономность и качество жизни страдающего индивидуума. По оценкам, от четырех до пяти миллионов американцев (примерно 2% американцев всех возрастов и 15% американцев старше 65 лет) страдают некоторой формой или степенью когнитивного нарушения (Abrams et al., Merck Manual of Geriatrics, 1995, Whitehouse Station (Нью-Джерси), Medical Services).
Когнитивные расстройства отражают проблемы процесса познания, т.е. общих процессов, посредством которых приобретаются, сохраняются и используются знания. Соответственно, когнитивные расстройства могут включать нарушения таких функций как концентрация, восприятие, внимание, обработка информации, обучение, память или речь. Когнитивные расстройства также могут включать нарушения психомоторных способностей к обучению, которые включают физические навыки, такие как движение и координация; навыки мелкой моторики, такие как использование точных инструментов или приборов; и навыки крупной моторики, такие как танцы, игра на музыкальных инструментах или выполнение спортивных упражнений.
Когнитивные расстройства включают также нарушения исполнительных функций, которые включают способности, лежащие в основе планирования и исполнения целенаправленной деятельности. Такие способности включают гибкость, т.е. способность быстрого переключения в необходимый умственный режим; ожидание и предсказание на основе распознавания образа; обоснование и решение проблемы; ведение дискуссии; кратковременную память, т.е. способность удерживать и обрабатывать полученную изнутри или извне информацию в реальном времени; эмоциональный самоконтроль, включая способность распознавать и управлять своими эмоциями для получения хорошего результата; планирование, такое как способность разделения сложных действий на контролируемые элементы и их ранжирование в правильном порядке; и самосдерживание, т.е. способность выдерживать отвлекающие раздражители и внутренние позывы.
Когнитивные расстройства включают также когнитивные нарушения (дефициты или дисфункции), которые связаны (обусловлены) с расстройствами ЦНС. В одном аспекте когнитивное нарушение может быть непосредственным результатом расстройства ЦНС. Например, нарушения речи и формулировки могут быть непосредственным результатом инсульта или черепно-мозговой травмы, повреждающих области головного мозга, регулирующие речь и формулировку, как в случае афразии.
В другом аспекте когнитивное нарушение связано с комплексным расстройством, патологическим состоянием или заболеванием ЦНС. Например, когнитивное нарушение может включать дефицит исполнительного контроля, который сопутствует аутизму или умственной отсталости; дефицит памяти, связанный с шизофренией или болезнью Паркинсона; или когнитивный дефицит на фоне рассеянного склероза. В случае рассеянного склероза (MS), например, примерно половина пациентов с MS испытывает проблемы с когнитивной функцией, такие как замедление мышления, снижение концентрации или ухудшение памяти. Такие проблемы обычно возникают на поздней стадии MS, хотя в некоторых случаях они могут возникать гораздо раньше, если не в самом начале заболевания.
Когнитивные нарушения могут быть обусловлены многочисленными, неисключающими категориями расстройств ЦНС, включая следующие (и описанные в настоящем документе):
(1) деменции, такие как деменции, связанные с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона; болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта- Якоба, деменция СПИДа и другие нейродегенеративные расстройства; и неспособность к познавательному процессу, связанная с прогрессирующими заболевания, затрагивающими нервную систему, такими как рассеянный склероз;
(2) психиатрические расстройства, которые включают аффективные расстройства (расстройства настроения), такие как депрессия и биполярные расстройства; психотические расстройства, такие как шизофрения и бредовое расстройство; и невротические и тревожные расстройства, такие как фобии, панические расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство; нарушения пищевого поведения; и посттравматические стрессовые расстройства;
(3) возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра; расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD); синдром Рубинштейна-Тейби; синдром Дауна и другие формы умственной отсталости; а также рассеянный склероз;
(4) ухудшение когнитивных функций из-за травм, т.е. ухудшение памяти, речи или моторных навыков из-за травмы головного мозга; черепно-мозговой травмы (закрытой и проникающей); травмы головы; опухолей, особенно церебральных опухолей, поражающих зрительный бугор, или травмы височной доли головного мозга; цереброваскулярных расстройств (заболеваний, поражающих кровеносные сосуды в головном мозге), таких как инсульт, ишемия, гипоксия и вирусная инфекция (например, энцефалит); эксайтотоксичности; и судорог. Указанные травматические ухудшения включают также когнитивные ухудшения, обусловленные внешними агентами, такими как употребление алкоголя, длительный прием лекарств, а также нейротоксины, например, свинец, ртуть, монооксид углерода и некоторые инсектициды (например, Duncan et al., Drug Discover. Ther. 2012, 6, 112-122);
(5) возрастные когнитивные нарушения, включая возрастное ухудшение памяти (AAMI; называемое также старческим ухудшением памяти (AMI)) и нарушения, поражающие пациентов на ранних стадиях когнитивного ухудшения, например, умеренные когнитивные нарушения (MCI); и
(6) неспособность к обучению, разговору или письму, такая как перцептивные дефекты, дислексия и расстройства дефицита внимания.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения когнитивного нарушения, связанного с расстройством ЦНС, выбранным из одной или более расстройств из группы, содержащей: деменции, включая деменции, связанные с нейродегенеративными расстройствами; психиатрические расстройства; возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС и генетические состояния; травматические нарушения когнитивную функции, возрастное нарушение когнитивной функции; и расстройства обучения, речи или чтения.
Деменции
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с деменцией, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Деменции представляют собой нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся нарушением обучения и познавательной способности, и обычно сопровождающиеся поведенческими симптомами, психологическими симптомами и моторными симптомами. Более конкретно, симптомы деменции могут включать проблемы во многих областях умственной функции, включая эмоциональное поведение или личностные свойства, нарушение речи, памяти, восприятия, мышления и суждения.
Деменции включают, но не ограничиваются ими, следующие: деменция на фоне болезни Альцгеймера (с ранним или поздним началом), деменция на фоне болезни Паркинсона, деменция на фоне болезни Пика, деменция на фоне болезни Крейтцфельда-Якоба, деменция на фоне болезни ВИЧ, деменция на фоне травмы головы; деменция на фоне сосудистого заболевания («сосудистая деменция»), деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Пика и кортикобазальная дегенерация.
В одном из вариантов реализации деменция обусловлена болезнью Альцгеймера. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении болезни Альцгеймера описана в литературных источниках. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В другом варианте реализации деменция обусловлена болезнью Паркинсона. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Паркинсона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Существуют данные, что деменция возникает приблизительно у 20%-60% индивидуумов с болезнью Паркинсона и более вероятно встречается у пожилых индивидуумов или у индивидуумов с более тяжелым или выраженным заболеванием. Деменция, связанная с болезнью Паркинсона, характеризуется когнитивным и моторным замедлением; проблемами исполнительного функционирования, такими как планирование заданий, организационные проекты или выполнение задач в правильной последовательности; и ухудшением извлечения памяти. Ухудшение когнитивных показателей у индивидуумов с болезнью Паркинсона зачастую отягощено депрессией. Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении болезни Паркинсона описана в литературных источниках.
Существуют данные, что деменция возникает приблизительно у 20%-60% индивидуумов с болезнью Паркинсона и более вероятно встречается у пожилых индивидуумов или у индивидуумов с более тяжелым или выраженным заболеванием. Деменция, связанная с болезнью Паркинсона, характеризуется когнитивным и моторным замедлением, исполнительной дисфункцией и ухудшением извлечения памяти. Ухудшение когнитивных показателей у индивидуумов с болезнью Паркинсона зачастую отягощено депрессией. Обзор представлен в Davie, Br. Med. Bull. 2008, 86, 109-127. Двигательные симптомы болезни Паркинсона обусловлены гибелью допамин-генерирующих клеток в черном веществе, области среднего мозга; причина гибели клеток неизвестна. На ранней стадии заболевания наиболее заметные симптомы связаны с движением. Главными при PD считают четыре двигательных симптома: дрожание (тремор), тугоподвижность, замедление движения и постуральная неустойчивость, т.е. проблемы ходьбы и походки (например, Jankovic, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2008, 79, 368-376). Позже могут возникнуть когнитивные и поведенческие проблемы, при этом деменция обычно возникает на поздних стадиях заболевания. Другие симптомы включают сенсорные, эмоциональные проблемы и нарушения сна. PD наиболее распространена в пожилом возрасте, и большинство случаев возникает в возрасте старше 50 лет.
В другом аспекте когнитивное нарушение связано с комплексным синдромом, патологическим состоянием или заболеванием ЦНС. Например, когнитивное нарушение может включать дефицит исполнительного контроля, который сопутствует аутизму или умственной отсталости; дефицит памяти, связанный с шизофренией или болезнью Паркинсона; или когнитивный дефицит на фоне рассеянного склероза. В случае рассеянного склероза (MS), например, примерно половина пациентов с MS испытывают проблемы с когнитивной функцией, такие как замедление мышления, снижение концентрации или ухудшение памяти. Такие проблемы обычно возникают на поздней стадии MS, хотя в некоторых случаях они могут возникать гораздо раньше, если не в самом начале заболевания.
В одном аспекте когнитивное нарушение может быть непосредственным результатом расстройства ЦНС. Например, нарушения речи и формулировки могут быть непосредственным результатом инсульта или черепно-мозговой травмы, повреждающих области головного мозга, регулирующие речь и формулировку, как в случае афразии.
Психиатрические расстройства
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с психиатрическим расстройством, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Психиатрические расстройства включают аффективные расстройства (расстройства настроения), такие как депрессия и биполярные расстройства; психотические расстройства, такие как шизофрения и бредовое расстройство; и невротические и тревожные расстройства, такие как фобии, панические расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство; нарушения пищевого поведения; и посттравматические стрессовые расстройства. Возрастные синдромы, генетические расстройства и прогрессирующие заболевания
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с возрастным синдромом, генетическим расстройством или прогрессирующим заболеванием, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте когнитивное расстройство связано с расстройством аутического спектра; расстройством спектра фетального алкогольного синдрома (FASD); синдромом Рубинштейна-Тейби; синдромом Дауна и другими формами умственной отсталости; а также с рассеянным склерозом.
Травматические расстройства
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с травмой. Такие обусловленные травмой нарушения когнитивной функции включают, но не ограничиваются ими, нарушения, обусловленные церебрососудистыми заболеваниями, включая инсульт и ишемию; травмой головного мозга, включая субдуральную гематому и опухоль головного мозга; травматическим повреждением головного мозга (TBI) и травмой головы.
Указанные обусловленные травмой нарушения включают также когнитивные нарушения, обусловленные внешними агентами, такими как употребление алкоголя, длительный прием лекарств, а также нейротоксины, например, свинец, ртуть, монооксид углерода и некоторые инсектициды.
Инсульт
В некоторых вариантах реализации химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для лечения инсульта, и в более конкретных вариантах реализации - для лечения двигательных или когнитивных нарушений при реабилитации после инсульта. Лечение инсульта представляет собой временной континуум, который включает незамедлительное (острое) лечение и последующую реабилитационную терапию.
Острое лечение нацелено непосредственно на первоначальное повреждение, такое как повреждение, инициированное ишемическим или геморрагическим инсультом; обычно оно включает применение агентов для растворения сгустков и восстановления потока крови для уменьшения повреждения ткани и стабилизации пациента. Эффективность острого лечения обычно ограничена коротким интервалом времени, составляющим лишь несколько часов после начала инсульта.
После медицинской стабилизации пациента терапевтической целью становится реабилитация. Реабилитация (также называемая «реабилитацией после инсульта» или «восстановлением после инсульта») направлена на когнитивные и двигательные нарушения, которые присутствуют после первоначального инсульта, ее цель заключается в максимальном возобновлении и восстановлении неврологической функции для компенсации перманентного некроза тканей, (например, 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation.)
Реабилитация после инсульта обычно представляет собой обширную программу, согласованную командой профессиональных медиков. Например, физиотерапевт может сосредоточиться на поддержании и восстановлении движения и силы в поврежденных конечностях, на максимизации подвижности при ходьбе, улучшении мануальной ловкости и реабилитации других моторных и сенсомоторных функций. Специалист в области психиатрии может принимать участие в лечении потери когнитивных навыков. Реабилитационный уход может иметь место в разных условиях, таких как реабилитационная клиника, лечебное учреждение для хронических больных, клиника для амбулаторных больных, или на дому.
Неврологические функции, на которые влияет инсульт (и которые могут быть целью при реабилитации), включают ухудшение когнитивных и двигательных функций. Ухудшения когнитивных функций, например, могут проявляться как нарушение понимания речи или письма (афразия); знание правильных слов, но затруднение их четкого произношения (дизартрия); а также нарушение других когнитивных функций, таких как внимания, рассудительность, планирование, исполнение и обучение, и память. Ухудшения двигательных функций, например, могут проявляться в слабости (гемипарез) или параличе (гемиплегия) одной стороны тела, которые могут поражать всю половину тела или только руку или ногу; проблемы с равновесием или координацией; нарушение навыков крупной моторики, таких как походка и скорость ходьбы; нарушение навыков мелкой моторики или мануальной ловкости; и нарушение функции верхних и нижних конечностей.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибитора PDE4 при лечении инсульта, включая способы реабилитации после инсульта. В некоторых вариантах реализации химические соединения согласно настоящему изобретению подходят при реабилитации инсульта для лечения нарушений, обусловленных инсультом (или «нарушений после инсульта»), возникших в результате нарушенных неврологических функций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы реабилитации после инсульта, включающие: (а) введение субъекту, нуждающемуся в этом, ингибитора PDE4 при восстановлении субъекта после инсульта; (b) обеспечение обучения субъекта в условиях, достаточных для улучшения показателей неврологической функции, ухудшение которой обусловлено указанным инсультом; и (с) повторение стадий (а) и (b) один или более раз, при этом необходимость в обучении, достаточном для улучшения указанных показателей, меньше, чем в случае использования только обучения.
В одном аспекте ингибитор PDE4 представляет собой химическое соединение согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации нарушение представляет собой моторное нарушение. В других вариантах реализации нарушение представляет собой когнитивное нарушение, в частности, нарушение формирования памяти и, более конкретно, нарушение формирования долговременной памяти. В других вариантах реализации указанное нарушение может включать когнитивное и моторное нарушение. В другом аспекте обучение включает набор заданий, направленных на улучшение неврологической функции. В конкретном аспекте уменьшение необходимости в обучении представляет собой уменьшение количества сеансов обучения.
В дополнительном варианте реализации одну или более стадий тренинга выполняют с дискретным интервалом. В одном аспекте каждую стадию тренинга обеспечивают ежедневно. В других аспектах интервал между одной или более стадиями тренинга может меньше одного дня или больше одного дня, например, один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю или больше.
В дополнительном варианте реализации указанное введение на стадии (а) выполняют в сочетании с указанным обучением на стадии (b). В одном аспекте субъект представляет собой человека. В другом аспекте субъекта подвергают операциям с нервными стволовыми клетками. В других аспектах указанное соединение вводят до или во время каждого сеанса обучения.
Возрастные нарушения когнитивной функции AAMI
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения возрастного нарушения когнитивной функции. В одном аспекте возрастное нарушение когнитивной функции представляет собой возрастное ухудшение памяти (AAMI). Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения возрастного ухудшения памяти (AAMI), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
AAMI представляет собой снижение различных когнитивных способностей, в частности, способностей к запоминанию, связанных с нормальным старением. Например, субъекты с AAMI демонстрируют ухудшение способности преобразовывать новую память о событиях и фактах, а также ухудшение кратковременной памяти (Hedden and Gabrieli, Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 87-96). Кроме того, субъекты с AAMI, по сравнению с контрольными субъектами того же возраста, хуже выполняют испытания исполнительных функций, связанных с функцией лобных долей. Эти и другие исследования позволяют предположить важную роль дисфункции лобных долей при потере памяти у пожилых людей. (В более общем смысле, исследования, сравнивающие влияние старения на эпизодическую память, смысловую память, кратковременную память и срабатывание, выявили, что эпизодическая память особенно ухудшается при нормальном старении; но могут быть также ухудшены некоторые типы кратковременной памяти (Nilsson, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 7-13).
В общем, диагноз AAMI идентифицирует субъектов с субъективно и объективно наблюдаемым ухудшением памяти без когнитивного нарушения, достаточного для постановки диагноза деменции. В соответствии с критерием, установленным исследовательской группой NIH (Crook et al., Devel. Neuropsychol. 1986, 2, 261-276), диагноз ААМ1 включает следующие признаки у субъекта в возрасте 50 лет или старше:
(i) наличие субъективного ухудшения памяти, например, жалобы на потерю памяти, отражающиеся в таких ежедневных проблемах, как трудности при запоминании имен индивидуумов, с которыми знакомится субъект, потеря предметов, трудности при запоминании списка покупаемых вещей или списка выполняемых заданий;
(ii) объективные данные о потере памяти (например, оценка, которая по меньшей мере на одно стандартное отклонение ниже среднего значения более молодых людей в стандартном испытании памяти);
(iii) данные об адекватной интеллектуальной функции (например, предварительная оценка по меньшей мере 32) по результатам словарного субтеста по шкале интеллекта взрослых Векслера, и
(iv) отсутствие деменции (или других заболеваний, нарушающих память, таких как инсульт), например, по шкале глобального ухудшения когнитивных функций для оценки деменции, индивидуумы с ААМ1 имеют очень небольшое ухудшение когнитивных функций (уровень 2) (Reisberg et al., Am. J. Psych. 1982, 139, 1136-1139).
Было показано, что индивидуумы с ААМ1 имеют в три раза более высокий риск развития деменции, чем индивидуумы, не соответствующие критериям ААМ1 (Goldman and Morris, Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002, 15:72-79).
MCI
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения умеренного когнитивного нарушения (MCI), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
MCI может быть диагностировано, если память индивидуума ухудшена до уровня ниже считающегося нормальным для данной возрастной группы. Другими словами, MCI представляет собой состояние, в котором люди сталкиваются с проблемами памяти чаще, чем средний человек их возраста. Однако указанные симптомы не мешают им выполнять повседневные дела и не являются настолько тяжелыми, как симптомы болезни Альцгеймера. Симптомы зачастую включают потерю вещей, забывание событий или обстановки и проблемы при обдумывании информации.
В соответствии с недавним исследованием, MCI называют переходным состоянием между когнитивными изменениями нормального старения и болезнью Альцгеймера (AD). Многие люди, испытывающие умеренное когнитивное нарушение, имеют высокий риск развития болезни Альцгеймера. Действительно, данные исследования позволяют предположить, что: примерно у 12% людей в возрасте 65 лет или старше с диагнозом MCI в течение одного года развивается болезнь Альцгеймера; и примерно у 40% болезнь Альцгеймера развивается в течение трех лет. Это гораздо более высокий показатель, чем среди населения в целом, где ежегодно лишь у примерно 1% людей в возрасте 65 лет или старше развивается болезнь Альцгеймера.
Поэтому людей с MCI считают имеющими повышенный риск развития болезни Альцгеймера. Однако указанные симптомы не мешают им выполнять повседневные дела и не являются настолько тяжелыми, как симптомы болезни Альцгеймера. Симптомы зачастую включают потерю вещей, забывание событий или обстановки и проблемы при обдумывании информации (например,  and Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41). Однако у некоторых пациентов MCI никогда не прогрессирует до AD.
Нарушение обучаемости и родственные нарушения
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения обучаемости, речевых затруднений или неспособности к чтению, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Нейропротекция
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ нейропротекции, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Как и нейропластичность, нейропротекция отражает эндогенный нейробиологический процесс, который является ключевым для защиты нервной системы. Более конкретно, нейропротекция относится к способности останавливать или замедлять потерю нейронов, посредством этого предотвращая или замедляя прогрессирование заболевания и вторичных повреждений. В конкретном аспекте нейропротекция направлена на нейрональное повреждение, обусловленное окислительным стрессом и эксайтотоксичностью, которые находятся в тесной взаимосвязи с расстройствами ЦНС, несмотря на различие симптомов или повреждений.
Пригодность ингибиторов PDE4 при лечении нейронального повреждения описана в литературных источниках. Помимо нейродегенеративных заболеваний нейрональное повреждение также может быть результатом других травм, таких как церебрососудистые заболевания, включая инсульт и ишемию; травмы головного мозга, включая субдуральную гематому и опухоль головного мозга; и черепно-мозговой травмы. Усиление когнитивного тренинга и моторного обучения.
В некоторых вариантах реализации соединение или композицию согласно настоящему изобретению используют в качестве вспомогательного агента в способах повышения эффективности когнитивного тренинга или моторного обучения (в совокупности «обучения»). Такие способы улучшения известны, в общем, как «усиленное обучение», включая «усиленный когнитивный тренинг» или «усиленное моторное обучение».
Для обучения, как правило, необходимо несколько сеансов для достижения требуемых благоприятных эффектов, например, для реабилитации двигательного нарушения или речевого нарушения после инсульта. Для этого может потребоваться много средств и времени, что ухудшает соблюдение режима субъектом и ограничивает реализацию практических преимуществ, достигаемых с течением времени. Эффективность указанных методик обучения может быть улучшена посредством введения некоторых агентов (известных как усиливающие агенты) параллельно с методикой обучения (например, U.S. 7868015; U.S. 7947731; US 2008-0188525). Усиленное обучение включает специальную методику обучения для конкретной функции головного мозга, такой как функция, лежащая в основе декларативной памяти, характеристики навыков мелкой моторики, локомоция, овладение языком, исполнительная функция и т.д., и общее введение лекарств, усиливающих каскад CREB. Методика обучения (когнитивный тренинг или моторное обучение) вызывает нейрональную активность в определенных областях головного мозга и обеспечивает улучшение выполнения конкретной функции головного мозга (когнитивной или моторной). Другими словами, применение усиливающих агентов обеспечивает достижение эффекта когнитивного тренинга при меньшем количестве повторов, т.е. с меньшим количеством сеансов обучения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения когнитивного расстройства и, более конкретно, способы улучшения когнитивного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС) у животного, включающие лечение животного усиливающим агентом, который укрепляет функцию каскада CREB, параллельно с когнитивным тренингом, при этом усиливающий агент представляет собой соединение или композицию согласно настоящему изобретению. Например, было показано, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению активируют CREB в клеточных анализах.
В одном аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только когнитивным тренингом.
В другом аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только когнитивным тренингом.
В одном аспекте соединение или композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве усиливающего агента вместе с любым психотерапевтическим подходом, предназначенным для модулирования когнитивной функции в головном мозге, тем самым усиливая эффективность указанной терапии посредством уменьшения количества сеансов, необходимых для достижения благоприятного эффекта.
В другом аспекте когнитивное нарушение, которое можно лечить указанными способами, представляет собой или включает ухудшение памяти и, более конкретно, нарушение долговременной памяти. Долговременная память (LTM) обычно включает два основных биологических свойства. Во-первых, для формирования долговременной памяти необходим синтез новых белков. Во-вторых, она затрагивает сАМР-чувствительную транскрипцию и опосредована факторами транскрипции семейства сАМР-ответного элемента активирующего белка (CREB). Соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как агенты, усиливающие CREB и, поэтому, подходят для улучшения формирования памяти у животных и, более конкретно, зависимой от транскрипции памяти. Действительно, иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению активируют CREB в клеточных анализах.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения двигательного расстройства и, более конкретно, способы улучшения двигательного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС) у животного, включающие лечение животного усиливающим агентом, который укрепляет функцию каскада CREB, параллельно с моторным обучением. В настоящем документе предложены также способы обеспечения устойчивого улучшения моторного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС), у животного, нуждающегося в указанном лечении, включающие введение животному соединения или композиции согласно настоящему изобретению; и обнаружение указанного устойчивого улучшения.
В одном аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении моторного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик моторной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только моторным обучением.
В другом аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении двигательного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик двигательной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только моторным обучением.
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы усиления конкретного аспекта когнитивных характеристик у здорового в остальных отношениях животного (в частности, у человека или другого млекопитающего или позвоночного), включающие (а) введение животному усиливающего агента согласно настоящему изобретению; и (b) обучение животного в условиях, достаточных для обеспечения улучшения выполнения животным конкретного когнитивного задания. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы усиления когнитивных или двигательных характеристик, а также способы многократного стимулирования нейрональной активности или пути нейрональной активности, такого как путь, лежащий в основе конкретной нейронной цепи(-ей).
Усиливающие агенты
Усиливающие агенты, включая соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут усиливать функцию каскада CREB. Посредством усиления функции каскада CREB параллельно с обучением, такое усиленное обучение может обеспечивать уменьшение количества сеансов обучения, необходимы для улучшения характеристик когнитивной или двигательной функции, по сравнению с улучшением, наблюдаемым при наличии только обучения (например, U.S. 2007-0203154, U.S. 2011-0160248, U.S. 2010-0317648 и патент США №8222243).
Усиливающий агент может быть введен до, во время или после одного или более сеансов обучения. В конкретном варианте реализации усиливающий агент вводят до и во время каждого сеанса обучения. Лечение усиливающим агентом параллельно с каждым сеансом обучения называют также «усиливающим лечением».
Методики обучения
Методики обучения обычно используют для индивидуумов, проходящих реабилитацию, которые имеют некоторую форму или степень когнитивной или двигательной дисфункции. Например, методики обучения обычно используют при реабилитации после инсульта и при реабилитации при возрастной потере памяти. Поскольку зачастую необходимо несколько сеансов обучения до достижения у индивидуумов улучшения или усиления конкретного аспекта когнитивной (или двигательной) характеристики (способности или функции), то методики обучения зачастую являются очень дорогостоящими и длительными. Усиленные способы обучения являются более эффективными и, следовательно, более бюджетными.
Например, травма головного мозга человека зачастую приводит к двигательным и когнитивным нарушениям. Несмотря на то что преимущества реаниматологии и ведения пациента приводят к улучшению результатов лечения пациента после травматического повреждения головного мозга (TBI), в настоящее время не существует известных способов лечения для предупреждения гибели нейронных клеток и дисфункции после TBI. Хотя в качестве нейропротекторных агентов в доклинических моделях TBI одобрены многочисленные агенты, большинство из них не являются эффективными для людей.
После стабилизации пациента после TBI стандарт оказания медицинской помощи диктует экстенсивную двигательную или когнитивную реабилитацию. Во время реабилитации пациент зачастую восстанавливает утраченные навыки, что в конечном итоге приводит к улучшению функционального результата лечения. Было бы целесообразно разработать фармацевтические способы лечения для усиления двигательной или когнитивной реабилитации после TBI и улучшения тем самым функционального результата лечения.
Методики когнитивного тренинга и моторного обучения, а также основополагающие принципы общеизвестны в данной области техники (например, Allen et al., Parkinsons Dis. 2012, 1-15; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 10081-10086; Chein et al., Psychon. Bull. Rev. 2010, 77, 193-199; Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324; Owen et al., Nature 2010, 465, 775-778; Tsao et al., J. Pain 2010, 11,1120-1128; Lustig et al., Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa et al., Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta et al., Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe et al., Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer et al.. Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir et al., Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart et al., J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall et al., Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand. J. Rehabil. Med. 1999, 31, 250-256; Merzenich et al., Science 1996, 277, 77-81; Merzenich et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224; Wek and Husak, Percept. Mot. Skills, 1989, 68, 107-113.
Методики когнитивного тренинга направлены на многочисленные когнитивные параметры, включая память, концентрацию внимания, восприятие, обучение, планирование, определение последовательности и суждение. Методики моторного обучения могут быть направлены на многочисленные двигательные домены, такие как реабилитация функции рук и ног после инсульта или травмы головы. Субъекту может быть предложена одна или более методик (или модулей), лежащих в основе программы обучения.
В некоторых вариантах реализации указанные методики могут быть использованы для лечения или реабилитации когнитивных или двигательных нарушений у страдающих субъектов. Указанные методики могут быть восстановительными или лечебными, предназначенными для восстановления прежних навыков и функций, или они могут быть ориентированы на отсрочку или замедление когнитивного или двигательного ухудшения из-за неврологического заболевания. Другие протоколы могут быть компенсаторными, обеспечивающими способ адаптации к когнитивному или двигательному нарушению посредством усиления функции родственных или незатронутых областей головного мозга. В других вариантах реализации указанные способы могут быть использованы для улучшения определенных навыков или когнитивных или двигательных функций у индивидуумов, здоровых в остальных отношениях. Например, программа когнитивного тренинга должна включать модули, ориентированные на отсрочку или предупреждение когнитивного нарушения, которое обычно сопутствует старению; такая программа предназначена для поддержания или улучшения когнитивного здоровья.
Как правило, обучающая методика (или модуль) содержит набор отдельных упражнений, которые могут быть специфичными для определенного процесса или навыков: Специфичный для процесса тренинг ориентирован на улучшения конкретного домена, такого как внимание, память, речь, исполнительная функция или двигательная функция. Здесь задача обучения заключается в достижении общего улучшения, которое распространяется от тренированных действий к нетренированным действиям, связанным с той же когнитивной или двигательной функцией или доменом. Например, методика слухового когнитивного тренинга может быть использована для лечения студента с ухудшенным слуховым вниманием. По окончании тренинга студент должен демонстрировать общее улучшение слухового внимания, которое проявляется улучшенной способностью воспринимать и концентрироваться на вербальной информации, получаемой в классе, и, следовательно, вспоминанием необходимости записать и выполнить домашнее задание. Точно так же, методика когнитивного тренинга может быть направлена на улучшение исполнительной функции у аутистичного субъекта, предупреждение выполнения субъектом инструкций для завершения действия, такого как приготовление пищи, уборка комнаты или подготовка к школе на следующее утро. Когнитивный тренинг позволяет субъекту фокусировать внимание и концентрироваться и, как результат, завершать последовательность заданий, необходимых для таких действий.
Тренинг на основе навыков предназначен для улучшения характеристик конкретного действия или способности. Здесь задача тренинга заключается в достижении общего улучшения навыка или способности. Например, методика обучения может быть ориентирована на обучении новому языку, игре на музыкальном инструменте, улучшении памяти или обучении навыкам мелкой моторики. Различные упражнения такой методики ориентированы на ключевые компоненты, лежащие в основе данного навыка. Например, модули для улучшения памяти могут включать задания, направленные на распознавание и использование факта, а также на приобретение и понимание правил явно заданных знаний.
Некоторые программы реабилитации основаны на единственной стратегии (такой как компьютерный когнитивный тренинг), направленной либо на отдельную когнитивную функцию, либо на несколько функций одновременно. Например, способ испытания CogState включает настраиваемый диапазон компьютеризованных когнитивных заданий, позволяющих измерять базовый уровень и изменение когнитивных доменов, лежащих в основе внимания, памяти, исполнительной функции, а также языкового и социально-эмоционального познания (например, Yoshida et al., PloS ON, 2011, 6, e20469; Frederickson et al., Neuroepidemiology 2010, 34, 65-75). В других реабилитационных программах могут быть использованы интегрированные или междисциплинарные подходы. Программы когнитивных тренингов и моторного обучения могут включать компьютерные игры, карманные игровые устройства, интерактивные упражнения и могут иметь модели с обратной связью или адаптивные модели.
Нейрореабилитация и нейровосстановление
В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений и композиций согласно настоящему изобретению для нейровосстановления и нейрореабилитации, эндогенных нейробиологических процессов, которые являются ключевыми для восстановления когнитивных и двигательных нарушений нервной системы (например, Harkema et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012, 93, 1588-1597; Muresanu et al., J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 2861-2871).
Нейрореабилитация или нейровосстановление относится, в целом, к собирательному процессу, который ориентирован на помощь пациенту при восстановлении после неврологического расстройства или на содействие индивидууму жить более нормальной, активной и независимой жизнью. Например, качество жизни человека может быть в значительной степени ухудшено при повреждении головного мозга или спинного мозга или в результате медицинского состояния, которое нарушает подвижность, когнитивные функции или другие физические или психологические процессы, которые нарушаются под действием изменений в нервной системе. Цель нейрореабилитации заключается в борьбе с такими изменениями и улучшении качества жизни при помощи различных терапий.
Патологические состояния, входящие в границы объема настоящего изобретения, которые можно лечить посредством нейрореабилитации и нейровосстановления, включают: инсульт; травматическое повреждение головного мозга (ТВ); деменции; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; церебральный паралич; постполиосиндром; синдром Гийена-Барре и рассеянный склероз; и другие возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра, расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD), синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Дауна и другие формы умственной отсталости.
Ориентируясь на все аспекты благополучия человека, нейрореабилитация или нейровосстановление обеспечивает ряд терапий, от психологических до профессиональных, обучение или повторное обучение пациентов навыкам хождения, процессу общения и другим аспектам, с которым человек сталкивается ежедневно. Нейрореабилитация или нейровосстановление также фокусируется на питании, физиологических и креативных областях восстановления пациента.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ усиления нейрореабилитации или нейровосстановления после когнитивного нарушения, включающий (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только когнитивным тренингом.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ усиления нейрореабилитации или нейровосстановления после двигательного нарушения, включающий: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении моторного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик моторной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только моторным обучением.
Методики обучения животных, не являющихся человеком
Помимо применения для людей, соединения и композиции согласно настоящему изобретению имеют дополнительное применение для животных, не являющихся человеком, а именно для усиления (повышения) эффективности методик обучения, направленных на различные когнитивные и двигательные функции.
Состояния, при которых животные, не являющиеся человеком, будут иметь благоприятный эффект, включают усиленные (улучшенные) процедуры обучения для конкретных целей (например, охотничьи собаки, собаки-поводыри, полицейские собаки и т.д., или животные, используемые в киноиндустрии).
Усиленные методики обучения также могут быть целесообразны для животных, которые подвергались стрессовым или травматическим состояниям и нуждаются в обучении для лечения результирующих когнитивных ухудшений. Такая необходимость может возникать, например, после отлова или транспортировки животного, помещения его в новые условия содержания (как при изменении места жительства или хозяина), или если у животного развились аналогичные расстройства, и оно является встревоженным или агрессивным, или проявляет стереотипное поведение, обсессивно-компульсивное поведение или тревогу. Животные, подвергшиеся стрессу, включают также животных, используемых на бегах (например, собаки, лошади, верблюды) или в других видах спорта, эстрадных животных (таких как цирковые животные и животные, выступающие на сцене, по телевидению или в кино), а также лошадей, которые проходят дрессировку или другие очень дисциплинированные программы.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут усиливать эффективность методик реабилитации после физической травмы животного, не являющегося человеком, такой как ампутация конечности. Например, введение усиливающего агента согласно настоящему изобретению параллельно с методикой обучения может повышать эффективность программы реабилитации посредством уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для достижения улучшения двигательной функции.
В конкретных вариантах реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению используют в способах обучения служебных животных. Сочетание усиливающих агентов согласно настоящему изобретению с методиками обучения обеспечивает повышение эффективности обучения служебных животных, не являющихся человеком, в общественных и частных сегментах. Служебные животные, как правило, представляют собой животных. Однако для выполнения служебных задач могут быть обучены и другие животные, не являющихся человеком, например, для помощи слепым или людям с ограниченными возможностями. Например, миниатюрные лошади могут быть обучены сопровождать слепых, возить инвалидные коляски или поддерживать пациентов с болезнью Паркинсона. В качестве другого примера, капуцины могут быть обучены помогать людям с ограниченными возможностями выполнять ручную работу, такую как схватывание предметов, нажимание кнопок и переключателей, переворачивание страниц книги.
В конкретных вариантах реализации усиленное обучение с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению может быть использовано для уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для обучения животного навыкам, необходимым для общественной службы, такой как правоохранительные действия. Например, у собак такие навыки включают, но не ограничиваются ими, следующие: (i) поддержание общественного порядка, например, погоня, захват или задержание подозреваемых; (ii) поиск и спасение, например, обнаруженных подозреваемых, пропавших без вести или предметов; и (iii) обнаружение контрабанды, например, обнаружение запрещенных веществ, таких как лекарства, наркотики, взрывчатые вещества, оружие и даже человеческие останки. Следовательно, указанные способы могут быть использованы для полицейских собак, собак-ищеек бомб, собак-ищеек наркотиков, поисковых и спасательных собак и т.д.
В других вариантах реализации усиленное обучение (с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению) может быть использовано для уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для обучения животного навыкам, необходимым для частных лиц, таким как охрана и медицинская помощь. Например, у собак такие навыки могут включать, но не ограничиваются ими, следующие: (i) частную охрану, например, охрану собственности или защиту индивидуума; (ii) помощь при физических недостатках, например, глаза для человека со слабым зрением, уши для человека со слабым слухом, руки и ноки для человека с ограниченными физическими возможностями; (iii) медицинскую помощь, например, обнаружение рака или извещение сиделки об эпилептическом припадке у субъекта; (iv) психиатрическую помощь, например, успокоение фобического человека в стрессовых ситуациях или привлечение внимания аутического субъекта к отвлекающим повторяющимся движениям, таким как похлопывание руками; и (v) борьбу с вредителями, например, определение источника нападения клопов или термитов.
В некоторых вариантах реализации методика обучения может быть направлена к одному навыку или заданию, такому как обнаружение одного наркотика. В других вариантах реализации методика обучения может быть направлена на комплексный набор навыков, таких как навыки, лежащие в основе поиска и спасения. Следовательно, для комплексного набора навыков обучение включает более одной задачи.
В другом аспекте, если обучение проводят в пределах достаточно широкого круга задач, ожидают генерализованный эффект «реабилитации», приводящий к общему улучшению функции одного или более когнитивных доменов. Это приводит к улучшению выполнения животным родственных задач (затрагивающих такие же когнитивные домены), которые не сами по себе не входят в методику обучения.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ сокращения времени, необходимого для обучения животного одному или более навыков, при этом указанное сокращение включает: а) введение животному усиливающего агента согласно настоящему изобретению; b) обеспечение методики обучения указанной собаке в условиях, обеспечивающих улучшение выполнения одной или более задач, при этом указанная методика обучения включает несколько сеансов обучения; и с) уменьшение количества сеансов обучения, необходимого для улучшения выполнения указанной одной или более задач по сравнению с количеством указанных сеансов обучения, необходимым для обеспечения указанного улучшения выполнения при использовании только методики обучения.
Методика обучения может быть обеспечена животному в условиях, позволяющих улучшить выполнение одной задачи; комплексного набора задач; или широкого круга задач, что приводит к общему улучшению функции одного или более когнитивных доменов. Задачи могут быть связаны с навыком, необходимым для общественной службы, такой как поддержание общественного порядка, поиск и спасение, а также обнаружение контрабанды. Задачи также могут быть связаны с навыком, необходимым для частной службы, таким как частная безопасность, помощь при выполнении ручной работы, медицинская помощь, психиатрическая помощь и борьба с вредителями.
Периферические расстройства
Ферменты PDE4 расположены во многих периферических тканях. Например, одна или несколько изоформ PDE4D экспрессируются в большинстве исследованных тканей, включая кору головного мозга, гиппокамп, мозжечок, сердце, печень, почки, легкие и яички (Richter et al., Biochem. J., 2005, 388, 803-811). Локализация и регулирование изоформ PDE4D предположительно обеспечивает устойчивое и локальное регулирование уровней сАМР, возможно ограничивая распространение сигнала в специфических субклеточных отделах.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения психиатрического расстройства, связанного с PDE4, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Периферическое расстройство может включать, но не ограничивается ими, такие связанные с PDE4 расстройства как воспалительная болезнь кишечника (Banner and Trevethick, 2004, Trends Pharmacol. Sci. 25, 430-436); ревматоидный артрит (Kobayashi et al., 2007, Mediators Inflamm. 2007, 58901); хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, аллергический ринит, легочная артериальная гипертензия (DeFranceschi et al., 2008, FASEB J., 22, 1849-1860); почечные заболевания (Conti et al., 2003, J. Biol. Chem., 278, 5493); аллергические кожные заболевания и псориаз (Ваumеr et al., 2007, Inflamm. Allergy Drug Targets, 6, 17-26).
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Указанные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и их не следует считать ограничением границ объема настоящего изобретения, которые определены прилагаемой формулой изобретения.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
Иллюстративные соединения, подходящие для способов согласно настоящему изобретению, описаны далее со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза, предназначенные для описания общих способов их синтеза, а также на конкретные примеры, представленные далее.
Схемы синтеза
Специалистам в данной области техники понятно, что для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы могут быть выбраны так, чтобы на схеме реакций получить необходимые в конечном итоге заместители, с использованием или без использования защиты, сообразно обстоятельствам, для получения требуемого продукта. Альтернативно, вместо необходимого в конечном итоге заместителя может быть необходимо или желательно использовать подходящую группу, которая может быть использована на схеме реакций и при необходимости замещена требуемым заместителем. Если не указано иное, все  переменные являются такими, как описано выше со ссылкой на Формулу (I). Реакции могут быть проведены при температуре от -78°С до температуры кипения растворителя. Реакционные смеси могут быть нагреты при помощи обычного нагревания или нагревания в микроволновом реакторе. Реакции также могут быть проведены в герметизированных сосудах при температуре выше нормальной температуры кипения растворителя.
СХЕМА А
2
3
2
3
4
2
В соответствии со Схемой А, имеющийся в продаже или синтетически доступный 3-бром-5-метилпиридин-2-ол (II) дифторметилируют 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислотой или силильным эфиром 2-фторсульфонилдифторацетата, предпочтительно 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислотой, в апротонном растворителе, таком как ACN, в присутствии основания, такого как NaCO, NaH и т.п., предпочтительно NaCO, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре, с получением соединения формулы (VI), где Z представляет собой СН, и R представляет собой CHF (Chen et al., J. Flourine Chem., 1989, 44, 433-440).
3
1-3
1-3
3
1-3
1-3
4
4
В соответствии со Схемой А, соединение формулы (VI), где Z представляет собой СН, U представляет собой -СН, R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, получают из имеющегося в продаже или синтетически доступного соединения формулы (III), где U представляет собой -СН. Взаимодействие 3-бром-2-хлор-5-метилпиридина с алкоксидом, таким как этоксид натрия, метоксид натрия и т.п., в подходящем растворителе, таком как спирт, используемый для получения алкоксида, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 4 до 48 часов приводит к получению простого бромпиридильного эфира формулы (VI). Альтернативно, соединение формулы (VI), где R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, может быть получено взаимодействием 3-бром-2-хлор-5-метилпиридина с подходящим образом замещенным первичным или вторичным спиртом в присутствии основания, такого как NaH, в растворителе, таком как DMA, 1,4-диоксан, ТГФ и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
2
1-3
1-3
2
2
1-3
2
3
1-3
1-3
2
1-3
1-3
1-3
2
2
1-3
1-3
1-3
2
1-3
1-3
1-3
4
4
2
4
4
4
4
4
В соответствии со Схемой А, соединение формулы (VI), где Z представляет собой СН, U представляет собой -СНОН, R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, получают в две стадии из имеющегося в продаже или синтетически доступного соединения формулы (III), где U представляет собой -СОН или -COCалкил. Например, 5-бром-6-хлорникотиновую кислоту подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным спиртом в присутствии основания, такого как NaH, CsCO и т.п., в растворителе или без растворителя, такого как DMA, 1,4-диоксан, ТГФ и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с использованием обычного или микроволнового нагревания в течение от 30 минут до 8 часов, с получением соединения формулы (VI), где R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил. В альтернативном способе соединение формулы (VI), где U представляет собой -COCалкил, и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, получают из соединения формулы (III), где U представляет собой -СОН, при этом кислоту активируют подходящим активирующим агентом, а затем проводят реакцию с подходящим спиртом. Например, 5-бром-6-хлорникотиновую кислоту подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, в растворителе, таком как ДМФА, с получением хлорангидрида кислоты. Последующая реакция с алкоксидом в подходящем растворителе, таком как спирт, используемый для получения алкоксида, приводит к получению соединения формулы (VI), где U представляет собой -COCалкил, и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил. В последующей реакции соединение формулы (VI), где U представляет собой -COCалкил, и R представляет собой -Cалкил или -Сгалогеналкил, восстанавливают восстановительным агентом, таки как NaBH, LiBH или их смесь, в растворителе, таком как ТГФ и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с получением соединения формулы (VI), где U представляет собой -CHOH.
2
1-3
1-3
2
1-3
1-3
4
4
В соответствии со Схемой А, соединение формулы (VI), где Z представляет собой СН, U представляет собой -CHCl, и R представляет собой -Салкил или -Cгалогеналкил, получают из соединения формулы (VI), где Z представляет собой СН, U представляет собой -CHOH, и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил. Например, (5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метанол подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с получением 3-бром-5-(хлорметил)-2-этоксипиридина.
4
1-3
1-3
2
Соединение формулы (VI), где Z представляет собой СН, U представляет собой -СН(=O), и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, например, 5-бром-6-метоксиникотинальдегид, получают из 6-метоксиникотинальдегид а, используя условия реакции бромирования, известные специалистам в данной области техники. Например, 6-метоксиникотинальдегид подвергают взаимодействию с Br, NaOAc в растворителе, таком как НОАс, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 90°С с получением 5-бром-6-метоксиникотинальдегида.
1
3
2
3
3
4
1-3
В соответствии со Схемой А, имеющийся в продаже или синтетически доступный 5-метилпиразин-2-амин (IV), где R представляет собой Н, U представляет собой СН, и Z представляет собой N, бромируют в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, взаимодействием с подходящим галогенирующим агентом, таким как NBS, Br и т.п., в подходящем растворителе, таком как ДХМ, 1,4-диоксан, ТГФ, CHCl, предпочтительно ДХМ, при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение от 8 до 16 часов с получением 3-бром-5-метилпиразин-2-амина. Последующая реакция 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (V) с окислительным агентом, таким как, но не ограничиваясь им, трет-бутилнитрит, в присутствии безводного источника кислоты, например, HCl в 1,4-диоксане, в спиртовом растворителе, таком как МеОН, EtOH и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до 60°С в течение от 8 до 16 часов приводит к получению соединений формулы (VI), где Z представляет собой N, U представляет собой -СН, и R представляет собой -Cалкил.
1
1
3
3
В соответствии со Схемой А, имеющийся в продаже или синтетически доступный 6-амино-2-метилникотинонитрил (IV), где R представляет собой -СН, U представляет собой -CN, и Z представляет собой СН, получают в две стадии (бромирование и диазотирование/присоединение спирта) по способам, описанным ранее, с получением соединений формулы (VI), где R представляет собой -СН, U представляет собой -CN, и Z представляет собой СН.
СХЕМА В
3
4
2
3
4
В соответствии со Схемой В, 2-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин (IX) получают в 2 стадии из имеющегося в продаже 4-бром-2-гидроксипиридина (VII). Алкилирование 4-бром-2-гидроксипиридина (VII) 2-хлор-2,2-дифторацетатом в растворителе, таком как ACN, ТГФ, 1,4-диоксан или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 6 до 12 часов (описано также в WO 2010/056195, 20 мая, 2010) приводит к получению 4-бром-2-(дифторметокси)пиридина (VIII). Боронатный эфир получают по способам, известным специалистам в данной области техники, например, 2-дифторметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин (IX) получают из 4-бром-2-(дифторметокси)пиридина (VIII) посредством взаимодействия с КОАс, KPO и т.п., катализатором, таким как Pd(dppf)Cl, Pd(PPh) и т.п., бис(пинаколато)дибором и т.п., в растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ДМФА, ДМСО и т.п., при температурах от 60 до 150°С в течение 6-24 часов.
СХЕМА С
3
2
2
3
1-3
1-3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
4
2
3
2
3
1
4
3
Как показано на Схеме С, соединение формулы (VI), где U представляет собой -СН, -CN, -CHOH, -СН(=O) или -NH, Z представляет собой СН или N; R представляет собой Н или -СН, и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил; в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники, подвергают взаимодействию с имеющимися в продаже или синтетически доступными ароматическими или гетероароматическими бороновыми кислотами или сложными эфирами, или с синтетически доступными гетероароматическими бороновыми эфирами, такими как соединение (IX), в растворителе, таком как ACN, толуол, EtOH, НО или их смесь, в присутствии основания, такого как NaHCO, NaCO, KCO, CsCO и т.п. и палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf), Pd(PPh) и т.п., с использованием обычного или микроволнового нагревания при температурах в диапазоне от 80 до 120°С с получением соединения формулы (X). Соединение формулы (X), где R представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный группой -ОН, в стандартных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области техники, обрабатывают имеющимися в продаже или синтетически доступными алкильными группами с подходящими уходящими группами, такими как галогениды, например, -Cl, -Br или -I, или сульфонаты, такие как метансульфонил, т-толуолсульфонил и т.п., в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, NaH, KCO, CsCO и т.п., в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, 1,4-диоксан и т.п., при температурах в диапазоне от 60°С до температуры кипения растворителя в течение от 8 до 24 часов с получением арил- или гетероарил-O-алкильного соединения формулы (X).
3
2
3
3
1-3
1-3
3
4
2
1
4
Галогенирование соединения формулы (X), где U представляет собой -СН или -CHOH, Z представляет собой СН или N; R представляет собой Н или -СН, R представляет собой арил или гетероарил, и R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, в условиях свободно-радикального галогенирования. Например, соединение формулы (X), где U представляет собой -СН, подвергают взаимодействию с NBS, радикальным инициатором, таким как AIBN или пероксид бензоила, в растворителе, таком как CCl, при температурах в диапазоне от 60°С до температуры кипения растворителя в течение от 4 до 24 часов с получением соединения формулы (XI), где HAL представляет собой -Br. В альтернативном способе соединение формулы (X), где U представляет собой -CHOH, подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, с использованием способов, описанных ранее, с получением соединения формулы (X), где HAL представляет собой -Cl.
1
4
1
4
3
3
3
3
3
Нитрильное соединение формулы (X), где U представляет собой -CN, Z представляет собой СН; R представляет собой -СН, R представляет собой арил или гетероарил, и R представляет собой -СН, восстанавливают до соответствующего альдегида восстановительным агентом, таким как DIBAL и т.п., в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, толуол и т.п., при низкой температуре, предпочтительно -78°С, в течение от 1 до 3 часов. Последующее восстановление альдегидного фрагмента до соответствующего спирта проводят при помощи восстановительного агента, такого как борогидрид натрия или лития и т.п., в растворителе, таком как МеОН, ТГФ и т.п., при температурах от 0°С до комнатной температуры Активация спирта с помощью метансульфонилхлорида в подходящем растворителе, таком как ДХМ, в присутствии алкиламинного основания, такого как основание Хюнига, TEA и т.п., приводит к получению соединения формулы (XI), где U представляет собой -CN, Z представляет собой СН; R представляет собой -СН, R представляет собой -СН, и HAL представляет собой -Cl.
2
3
2
3
2
1-3
1
4
1
3
4
1
3
4
В соответствии со Схемой С, 5-бром-6-метоксипиридин-3-амин, где U представляет собой -NH, Z представляет собой СН; R представляет собой Н, R представляет собой -СН, подвергают взаимодействию в стандартных условиях реакции Сузуки, как описано ранее, с получением соединений формулы (X), где U представляет собой -NH, Z представляет собой СН; R представляет собой Н, R представляет собой арил или гетероарил, и R представляет собой -СН. Альтернативно, соединение формулы (X) может быть получено из имеющихся в продаже или синтетически доступных, подходящим образом замещенных пиридинаминов, таких как 5-бром-6-этоксипиридин-3-амин, как описано в представленных выше способах, где U представляет собой -NH, Z представляет собой СН; R представляет собой Н, R представляет собой арил или гетероарил, и R представляет собой -Cалкил.
СХЕМА D
2
3
2
3
4
В соответствии со Схемой D, соединение формулы (XII) в условиях Зандмейера, известных специалистам в данной области техники, подвергают взаимодействию с окислительным агентом, таким как, но не ограничиваясь им, трет-бутилнитрит, в присутствии галогенирующего агента, например, бромида меди (II), в подходящем растворителе, таком как ACN и т.п., при подходящей температуре, предпочтительно 60°С, с получением соединения формулы (XIII). Литирование соединения формулы (XIII) подходящим основанием металла, таким как n-BuLi или т.п., в апротонном растворителе, таком как ТГФ, EtO или т.п., при низкой температуре, предпочтительно -78°С, в течение 30-60 минут с последующим добавлением подходящего арил- или гетероарилкарбонильного соединения, с последующим дополнительным перемешиванием при температурах в диапазоне от -78°С до температуры окружающей среды приводит к получению соединения Формулы (I), где Y представляет собой СНОН, Z представляет собой СН, R и R представляют собой моноциклические ароматические или гетероароматические кольца, и R представляет собой -СН.
a
a
2
Фторсодержащее соединение Формулы (I), где Y представляет собой -C(R)-, и R представляет собой -Н или -F, получают взаимодействием спирта Формулы (I), где Y представляет собой СН(ОН), с использованием условий фторирования, таких как, но не ограничиваясь ими, взаимодействие с Deoxo-Fluor, XtalFluor и т.п., в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при комнатной температуре в течение от 1 до 24 часов.
a
a
2
Соединение Формулы (I), где Y представляет собой -C(R)-, и R представляет собой -Н, получают обработкой спирта Формулы (I), где Y представляет собой СН(ОН), восстановительным агентом, таким как, но не ограничиваясь им, триэтилсилан, в присутствии источника кислоты, такого как трифторуксусная кислота, трифлатная кислота и т.п., в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при комнатной температуре в течение до 24 часов.
2
3
3
2
Аминное соединение Формулы (I), где Y представляет собой -CHNH-, -CHNH(СН)- или -CHN (СН)-, получают в две стадии посредством взаимодействия спирта Формулы (I), где Y представляет собой -СН(ОН), с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., с добавлением или без добавления каталитического количества ДМФА, в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при температурах от 0°С до комнатной температуры с получением хлорсодержащего промежуточного соединения, которое затем подвергают взаимодействию с подходящим амином, таким как, но не ограничиваясь ими, аммиак, метиламин и т.п., с добавлением или без добавления каталитического количества йодида натрия, в растворителе, таком как ACN, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 80°С.
Схема E
2
3
3
4
Как описано на Схеме Е, соединение Формулы (I) может быть получено из соединения формулы (IX) посредством реакции, такой как, но не ограничиваясь ими, реакции сочетания Сузуки или Негиши, а также посредством реакций замещения с азотсодержащими гетероарилами. Соединение формулы (IX), используя стандартные условия сочетания Сузуки, известные специалистам в данной области техники и описанные ранее в настоящем документе, подвергают взаимодействию с имеющимися в продаже ароматическими или гетероароматическими бороновыми кислотами, бороновыми эфирами, трифторборатами или синтетически доступными гетероароматическими бороновым эфирами, такими как соединение (IV), с получением соединения Формулы (I). В альтернативном способе соединение формулы (IX), где HAL представляет собой -Cl, подвергают взаимодействию с дипинаколдибором, подходящим основанием, таким как KCO, палладиевым катализатором, таким как Pd(PPh) и т.п., в растворителе, таком как диоксан, с получением соответствующего боронатного эфира. Последующее взаимодействие боронатного эфира с подходящим галогензамещенным гетероарильным соединением с использованием условий реакции Сузуки, описанных ранее, приводит к получению соединения Формулы (I).
3
4
2
Соединение формулы (IX) подвергают взаимодействию, используя стандартные условия сочетания Негиши, известные специалистам в данной области техники. Пример условий реакции Негиши: сочетание имеющихся в продаже галогенсодержащих ароматических или гетероароматических промежуточных соединений с предварительно синтезированным цинкатом, полученным посредством взаимодействия соединений формулы (IX) с цинком, предварительно обработанным активаторами, такими как триметилсилилхлорид и 1,2-дибромэтан, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан и т.п., при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно при температуре кипения, в течение от 12 до 24 часов. Смешивание цинкатного промежуточного соединения с имеющимися в продаже галогенсодержащими ароматическими или гетероароматическими соединениями в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh) и т.п., в подходящем растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан и т.п., при температурах в диапазоне от 50°С до температуры кипения растворителя, в течение от 12 до 48 часов приводит к получению соединения Формулы (I), где R представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее один или два атома азота.
2
3
2
3
2
Смешивание соединения формулы (IX) с подходящим гетероциклом (НЕТ) с кислотным протоном, таким как, но не ограничиваясь ими, 1Н-1,2,4-триазол или имидазол, в апротонном растворителе, например, ДМФА, ацетон, CAN и т.п., с подходящим основанием, таким как CsCO, KCO и т.п., при температурах от комнатной температуры до 60°С в течение от 2 до 24 часов приводит к получению соединения Формулы (I), где R представляет собой пятичленное гетероарильное кольцо, содержащее от двух до трех атомов азота.
2
2
3
2
2
Соединение Формулы (I), где Y представляет собой -CH, и R представляет собой необязательно замещенный 1,2,3-триазол, получают при помощи «клик-химии» (например, азид-алкиновым присоединением на медном катализаторе) в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, обработкой соединения формулы (IX) азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ацетон, ДМСО и т.п., и основанием, таким как KCO и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С, с получением промежуточного азидосоединения, которое затем смешивают с имеющимся в продаже или синтетически доступным алкином, таким как, но не ограничиваясь им, этинилтриметилсилан и т.п., в растворителе, таком как ДМСО, 1,4-диоксан, ТГФ, ACN, трет-бутанол и вода или их смесь, в присутствии катализатора, например, йодида меди (II), бромида меди (II), сульфата меди (I) и т.п., и основания, такого как DIPEA и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С в течение от 2 до 12 часов, с получением соединения Формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный 1,2,3-триазол.
2
2
2
1-3
2
2
Соединение Формулы (I), где R представляет собой амид (-CONH), получают из соответствующих нитрилов (-CN) или сложных эфиров (-COCалкил), используя способы, известные специалистам в данной области техники. Например, амид Формулы (I) получают взаимодействием нитрильного соединения Формулы (I) с основанием, таким как NaOH или КОН, предпочтительно NaOH, и пероксидом, таким как НО, в растворителе, таком как МеОН и т.п., при температурах в диапазоне от 0 до 50°С в течение от 8 до 24 часов. Необязательно, соединение Формулы (I), представляющее собой карбоновую кислоту, получают посредством обработки нитрильного соединения Формулы (I), как описано выше, при температуре 50°С в течение от 2 до 4 часов. Сложноэфирное соединение Формулы (I) превращают в амид Формулы (I) посредством обработки подходящим амином, таким как аммиак, метиламин или т.п., в растворителе, таком как МеОН, 1,4-диоксан и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
2
2
2
2
2
1-2
3
2
4
3
2
4
4
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен первичным (-(CH)OH) или третичным (-С(СН)OH) спиртом, получают из соответствующего альдегидного или сложноэфирного соединения Формулы (I), используя способы, известные специалистам в данной области техники. Восстановление альдегидного соединения Формулы (I) восстановительным агентом, таким как NaBH или NaBHCN и т.п., в растворителе, таком как МеОН, ТГФ, ДМФА и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение от 0,2 до 2 часов приводит к получению первичного спиртового соединения Формулы (I), где R замещен группой -СНОН. Соединение Формулы (I), где R замещен сложноэфирным фрагментом, восстанавливают восстановительным агентом, таким как NaBH, LiBH, LAH, DIBAL и т.п., с добавлением или без добавления KF в растворителе, таком как МеОН, ТГФ, EtO и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение от 2 до 24 часов с получением первичного спиртового соединения Формулы (I), где R замещен группой -CHOH.
2
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -СНОН или -СНО, фторируют, используя условия фторирования, такие как, но не ограничиваясь ими, взаимодействие с Deoxo-Fluor, XtalFluor и т.п., в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при комнатной температуре в течение от 2 до 24 часов, с получением фторалкильного соединения Формулы (I), где R замещен группой -CHF или -CHF.
2
2
2
3
2
Соединение Формулы (I), где R замещен сложноэфирным фрагментом, подвергают взаимодействию в условиях Гриньяра, известных специалистам в данной области техники, с реагентом Гриньяра, таким как, но не ограничиваясь им, метилмагнийбромид, в растворителе, таком как ТГФ, EtO и т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение от 0,3 до 2 часов с получением соединения Формулы (I), где R замещен третичным спиртом (-С(СН)OH).
2
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -CN, восстанавливают восстановительным агентом, таким как DIBAL и т.п., в растворителе, таком как EtO, ТГФ и т.п., при низких температурах, предпочтительно -78°С, в течение от 1 до 4 часов с получением первичного аминного соединения Формулы (I), где R замещен первичным амином (-CHNH).
2
2
2
1-3
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -CN, подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в спиртовом растворителе, таком как МеОН, EtOH и т.п., при низкой температуре, предпочтительно 0°С, в течение от 30 минут до 2 часов с получением соединения Формулы (I), где R замещен СОСалкилом.
2
2
2
3
2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -CHCN, подвергают взаимодействию в условиях алкилирования, известных специалистам в данной области техники, с получением соединения Формулы (I), где R замещен группой -С(СН)CN. Например, взаимодействие с алкилирующим агентом, таким как МеI, основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как ДМСО, вода или их смесь, при низких температурах, таких как 0°С, в течение от 30 минут до 2 часов.
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен сложноэфирным фрагментом, подвергают взаимодействию в стандартных условиях гидролиза, известных специалистам в данной области техники, с основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, КОН, LiOH, NaOH и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан, МеОН, НО или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 1 до 4 часов с получением соединения Формулы (I), где Rзамещен карбоновой кислотой (-COH).
2
2
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен амидом (-CONH), получают в две стадии из соединения Формулы (I), где R замещен карбоновой кислотой (-COH). Галогенирование до хлорангидрида кислоты с использованием известных способов с последующим взаимодействием с источником аммиака, таким как аммиак в диоксане, приводит к получению соединения Формулы (I), где R замещен амидом (-CONH).
2
2
2
3
Соединение Формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный пиримидин или пиразин, замещенный -Cl или -Br, подвергают взаимодействию с алкильными или гетероалкильными кислородными или азотными нуклеофилами, такими как N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин, 2-аминоэтанол, морфолин и т.п., в растворителе, таком как ACN, ТГФ, EtOH, ДМФА, толуол и т.п., в присутствии основания, такого как DIPEA, TEA, NaH, KCO и т.п., при температуре в диапазоне от 50 до 180°С, с использованием обычного или микроволнового нагревания в течение от 1 до 4 часов, с получением соединения Формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный пиримидин или пиразин.
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -NO, восстанавливают восстановительным агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, цинк или железо, в растворителе, таком как уксусная кислота, вода или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 50°С в течение от 1 до 4 часов с получением первичного аминного соединения Формулы (I), где R замещен первичным амином (-NH).
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен первичным амином (-NH), подвергают взаимодействию с трет-бутилнитритом, в растворителе, таком как ДМФА, вода или их смесь, при температурах в диапазоне от 0°С до 60°С в течение от 8 до 16 часов с получением соединения Формулы (I), где R замещен группой -ОН.
2
b
b
2
b
2
2
3
3
3
Соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NHR) или (N(R)), получают из соответствующих аминных соединений Формулы (I), используя способы, известные специалистам в данной области техники, такие как, но не ограничиваясь ими, реакция восстановительного аминирования. Например, соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NH), подвергают взаимодействию с соответствующим промежуточным карбонилом, таким как, но не ограничиваясь им, формальдегид и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, МеОН и т.п., с восстановительным агентом, таким как NaBH(OAc), NaBHCN и т.п., при температурах от 0 до 50°С в течение от 1 до 4 часов с получением алкиламинного соединения Формулы (I), где R представляет собой -СН.
2
2
2
3
2
3
Соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NHCOCH), получают из соответствующего аминного соединения Формулы (I), используя способы, известные специалистам в данной области техники, такие как, но не ограничиваясь ей, обработка ацилхлоридом или ангидридом. Например, соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NH), обрабатывают подходящим образом активированным ацилирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, ацетилхлорид, уксусный ангидрид и т.п., в растворителе, таком как ДХМ, ДМФА и т.п., в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение до 24 часов с получением ацилзамещенного аминного соединения Формулы (I), где R представляет собой (-NHCOCH).
2
2
2
2
2
2
2
2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NHCONH), получают из соответствующего аминного соединения Формулы (I), используя способы, известные специалистам в данной области техники, такие как, но не ограничиваясь ими, обработка цианатом калия и т.п., в растворителе, таком как уксусная кислота и вода или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 60°С в течение от 0,2 до 4 часов с получением замещенного мочевиной соединения Формулы (I), где R представляет собой (-NHCONH). Необязательно, соединение Формулы (I), где R замещен группой (-NHCONH-оксетан), получают из соответствующих соединений Формулы (I), представляющих собой карбоновую кислоту, используя перегруппировку Курциуса с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение Формулы (I), где R замещен группой (-COH), обрабатывают, но не ограничиваясь им, дифенилфосфорилазидом и т.п., в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA и т.п., в подходящем растворителе, таком как толуол, 1,4-диоксан и т.п., при температуре кипения растворителя в течение до 1 часа. Затем промежуточный ацилазид подвергают взаимодействию с подходящим амином в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA и т.п., с получением соединения Формулы (I), где R замещен группой (-NHCONH-оксетан).
2
2
2
1-3
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -NО, подвергают взаимодействию с имеющимся в продаже или синтетически доступным алкоксидом металла, например, метоксидом натрия, этоксидом натрия и т.п., в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, МеОН, EtOH, 1,4-диоксан и т.п., при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 24 часов с получением соединения Формулы (I), где R замещен группой (-OCалкил).
2
Соединение Формулы (I), где R представляет собой 1,2,3-триазол, необязательно замещенный группой -Н, синтезируют из соответствующих 4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ильных) соединений Формулы (I) посредством взаимодействия с десилилирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь им, тетрабутиламмония фторид, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 50°С в течение от 8 до 24 часов.
2

2
Соединение Формулы (I), где R замещен группой -СНО, получают из соответствующих спиртов или сложных эфиров, описанных ранее, по способам, известным специалистам в данной области техники. Например, обработка спирта Формулы (I) окислительным агентом, таким как, но не ограничиваясь им, реагент Десс-Мартина, в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ТГФ и т.п., при комнатной температуре в течение от 3 до 8 часов приводит к получению требуемого альдегида. Требуемый альдегид Формулы (I) также получают обработкой соответствующего сложного эфира Формулы (I) восстановительным агентом, таким как DIBAL, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, EtO и т.п., при низко температуре, предпочтительно -78°С в течение от 1 до 4 часов.
2
2
3
2
2
2
2
Удаление трет-бутилкарбамата (ВОС) или пара-метоксибензила (РМВ) в соединении Формулы (I), где R необязательно замещен группой (-NH-BOC), (-HET-N-ВОС), (-NH-PMB), проводят по способам, известным специалистам в данной области техники, например, при помощи HCl, ТФК или n-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как СНОН, диоксан или CHCI. В предпочтительном варианте реализации соединение указанной формулы обрабатывают ТФК в ДХМ или HCl с получением соединения Формулы (I), где R необязательно замещен группой (-NH) или (-HET-NH).
СХЕМА F
3
1-3
1-3
1
4
В соответствии со Схемой F, соединение формулы (VI), где U представляет собой -СН; R представляет собой Н, R представляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, галогенируют в соответствии с ранее описанными способами с получением соответствующего алкилбромидного соединения. Последующая реакция с НЕТ, где НЕТ представляет собой необязательно замещенное пятичленное гетероарильное кольцо, выбранное из, но не ограничиваясь ими, 1Н-1,2,4-триазола или имидазола, в соответствии с ранее описанными способами приводит к получению соединения формулы (XII), где НЕТ представляет собой необязательно замещенное пятичленное гетероарильное кольцо.
2
1-3
1-3
2
3
2
3
3
1
4
В соответствии со Схемой F, соединение формулы (XII), где НЕТ представляет собой необязательно замещенное пятичленное гетероарильное кольцо, получают из соединения формулы (VI), где U представляет собой -CHCl, R представляет собой Н, Rпредставляет собой -Cалкил или -Cгалогеналкил, с помощью ранее описанных способов. Например, взаимодействие (5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метанола с необязательно замещенным пятичленным гетероарильным кольцом, основанием, таким как KCO, CsCO и т.п., с добавлением или без добавления NaI, в растворителе, таком как ДХМ, CHCl, CAN и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, приводит к получению соединения формулы (XII).
2
1-3
2
4
4
2
Соединение формулы (XII), где НЕТ представляет собой пятичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное -СОСалкилом или фрагментом С(=O)Н, восстанавливают в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники или описанными ранее, с получением соединения формулы (XII), где НЕТ замещен группой -СНОН. Например, метил-1-((5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат подвергают взаимодействию с восстановительным агентом, таким как LiBH, NaBH и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, МеОН и т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение от 1 до 5 часов с получением соединения формулы (XII), где НЕТ замещен группой -CHOH.
2
2
Соединение формулы (XII), где НЕТ представляет собой пятичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное фрагментом -NO, восстанавливают в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники или описанными ранее, с получением соединения формулы (XII), где НЕТ замещен группой -NH.
Соединение формулы (XII), используя стандартные условия сочетания Сузуки, известные специалистам в данной области техники и описанные ранее в настоящем документе, подвергают взаимодействию с имеющимися в продаже ароматическими или гетероароматическими бороновыми кислотами или сложными эфирами, или синтетически доступными гетероароматическими бороновым эфирами, такими как соединение (IV), с получением соединения Формулы (I).
3
3
2
3
2
Необязательно, соединение Формулы (I), где R замещен пиразолом, получают из соответствующих соединений формулы (XII), с применением способов, известных специалистам в данной области техники, таких как, но не ограничиваясь ими, условия сочетания Бухвальда. Например, соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с соответствующим гетероциклом (НЕТ) с кислотным протоном, таким как, но не ограничиваясь им, пиразол, в растворителе, таком как толуол, 1,4-диоксан и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид, натрия, метоксид натрия, палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь ими, Pd(dba), Pd(OAc) и т.п., и фосфинового лиганда, такого как (2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, три(трет-бутил)фосфин и т.п., при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 4 до 48 часов с получением соединения Формулы (I), где вставленный R представляет собой необязательно замещенный пиразол.
2
Соединения Формулы (I), могут быть преобразованы в их соответствующие соли в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. Например, соединения Формулы (I) могут быть обработаны ТФК, HCl, малеиновой кислотой или лимонной кислотой в растворителе, таком как EtO, ДХМ, ТГФ или МеОН, с получением соответствующих солевых форм.
Соединения, полученные в соответствии со схемами, описанными выше, могут быть получены в виде одного энантиомера, диастереомера или региоизомера, посредством энантио-, диастерео- или региоспецифического синтеза, или разделением. Если соединения согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в границы объема настоящего изобретения. Соединения, полученные в соответствии с представленными выше схемами, могут быть альтернативно получены в виде рацемических (1:1) или нерацемических (не 1:1) смесей или смесей диастереомеров или региоизомеров. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены при помощи стандартных способов разделения, известных специалистам в данной области техники, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерных солей, дериватизация в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментантивная трансформация. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей отдельные изомеры могут быть разделены при помощи стандартных способов, таких как хроматография или кристаллизация.
Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и различных предпочтительных вариантов реализации.
ПРИМЕРЫ
Химическая структура:
При получении соединений, описанных ниже в примерах, и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические методики, если не указано иное.
2
4
4
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре (rt) в атмосфере азота. Если растворы «высушивали», их обычно высушивали над высушивающим агентом, таким как NaSO или MgSO. Если смеси, растворы и экстракты «концентрировали», их обычно концентрировали на ротационном испарителе под пониженным давлением.
Реакции в условиях микроволнового излучения выполняли в приборе СЕМ Discover-SP с оборудованием для работы под микроволновым излучением Activent, модельный номер 909150, или Biotage Initiator, модельный номер 355302.
2
Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (FCC) выполняли на силикагеле (SiO) с использованием упакованных или предварительно упакованных картриджей, элюируя указанными растворителями.
ЖХ/МС записывали на разделительной установке Waters 2695 с детектором поглощения на двух длинах волн DAD 2487, Micromass ZQ, оснащенным датчиком ИЭР, или при помощи сверхэффективной ЖХ (СВЭЖХ) с детекторами с фотодиодной матрицей (PDA) eλ и SQ.
3
4
3
6
6
3
3
6
1
1
1
1
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) записывали на ЯМР-анализаторе Varian 400 МГц или Bruker 400 МГц. Образцы анализировали в дейтерированном хлороформе (CDCl), метаноле-d (CDOD) или в диметилсульфоксиде-d (ДМСО-d). Для образцов в CDCl в качестве внутреннего стандарта использовали сигнал тетраметилсилана (TMS) с отнесенным химическим сдвигом резонанса TMS 0,00 ppm для спектров H ЯМР. Для CDOD при отнесении химических сдвигов использовали остаточный центральный резонансный пик при 3,31 для H, а для ДМСО-d при отнесении химических сдвигов использовали остаточный центральный резонансный пик при 2,50 ppm для Н. Формат записи данных Н ЯМР: химический сдвиг в ppm в сторону слабого поля от эталонного сигнала тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействиям J в Гц, интегрирование).
Химические названия получены при помощи ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Кембридж, штат Массачусетс) или ChemAxon.
Промежуточное соединение 1. 5-(Бромметил)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-2-этоксипиразин.
2
4
2
Стадия 1. 3-Бром-5-метилпиразин-2-амин. К охлажденному до 0°С раствору 5-метилпиразин-2-амина (5,00 г, 0,05 моль) в ДХМ (230 мл) одной порцией добавили 1-бромпирролидин-2,5-дион (8,97 г, 0,05 моль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Реакцию погасили 1 н. раствором тиосульфата натрия (50 мл), слои разделили и экстрагировали органическую фазу водой (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (колоночная флэш-хроматография (FCC0 SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (8,61 г, 65%). [М+Н]=188,9/190,11.
3
2
Стадия 2. 3-Бром-2-этокси-5-метилпиразин. К раствору 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (4,00 г, 21,27 ммоль) в EtOH (42 мл) при 0°С добавили трет-бутилнитрит (7,65 мл, 63,82 ммоль), затем 4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (1,91 мл, 7,66 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили водным раствором NaHCO и экстрагировали в ДХМ. Объединенные органические слои высушили и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-20%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,5 г, 54%). [М+Н]=217,06/219,05.
3
4
2
3
2
4
2
Стадия 3. 3-(3-(Дифторметокси)фенил)-2-этокси-5-метилпиразин. Раствор 3-бром-2-этокси-5-метилпиразина (1,80 г, 8,29 ммоль), 3-(дифторметокси)фенил)бороновой кислоты (2,03 г, 10,78 ммоль), Pd(PPh) (958,25 мг, 0,83 ммоль), NaCO (21,63 мл, 1,15 моль/л, 24,88 ммоль) в EtOH (22 мл) и толуоле (118 мл) под азотом нагревали при 88°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2,09 г, 90%). [М+Н]=281,19.
2
4
2
Стадия 4. 5-(Бромметил)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-2-этоксипиразин. К раствору 3-(3-(дифторметокси)фенил)-2-этокси-5-метилпиразина(2,00 г, 0,01 моль), 1-бромпирролидин-2,5-диона (1,27 г, 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (24 мл) добавили пероксид бензоила (0,26 г, 1,07 ммоль). Смесь нагревали при 88°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение с примесью -10% исходного материала (1,5 г, 59%). [М+Н]=459,13/361,13.
Промежуточные соединения 2-3 получили аналогично Промежуточному соединению 1, Стадии 3-4 с соответствующими заменами исходных материалов.
Промежуточное соединение 2. 5-(Бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин.
[М+Н]=312,05/314,04
Промежуточное соединение 3. 5-(Бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиразин.
[М+Н]=313,17/315,19
Промежуточное соединение 4. 3-Бром-2-(дифторметокси)-5-метилпиридин.
2
3
2
4
2
3-Бром-2-(дифторметокси)-5-метилпиридин. К раствору 3-бром-5-метилпиридин-2-ола (25,0 г, 0,13 моль) в ACN (100 мл) добавили 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (23,7 г, 0,13 моль) и NaCO (28,2 г, 0,270 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду и экстрагировали реакционную смесь ДХМ. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде грязновато-белого твердого вещества (22 г, 70%). [М+Н]=238,09/240,09.
Промежуточное соединение 5. 5-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-3-бром-2-(дифторметокси)пиридин.
2
4
2
Стадия 1. 3-Бром-5-(бромметил)-2-(дифторметокси)пиридин. К раствору 3-бром-2-(дифторметокси)-5-метилпиридина (0,50 г, 2,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (13 мл) добавили 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,521 г, 2,93 ммоль) и азобисизобутиронитрил (44 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10-90%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (400 мг, 60%). [М+Н]=317,88.
2
3
2
Стадия 2. 5-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-3-бром-2-(дифторметокси)пиридин. К раствору 3-бром-5-(бромметил)-2-(дифторметокси)пиридина (Промежуточное соединение 4, 0,50 г, 1,57 ммоль) в ацетоне (12 мл) добавили 1Н-1,2,4-триазол (202 мг, 2,9 ммоль) и KCO (650 мг, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 30-70%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (431 мг, 90%). [М+Н]=304,91/306,91.
Промежуточное соединение 6. 3-Бром-2-этокси-5-метилпиридин.
2
4
2
6
1
К раствору 3-бром-2-хлор-5-метилпиридина (4,00 г, 19,37 ммоль) в этаноле (100 мл) тремя частями добавили этоксид натрия (6,59 г, 96,9 ммоль). Смесь перемешивали под азотом при 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 20%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (3,00 г, 72%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7,94 (дд, J=0,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 4,31 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,18 (т, J=0,8 Гц, 3Н), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 7. 5-Бром-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин.
2
3
2
4
2
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-амин. В пробирку для работы под микроволновым излучением объемом 10 мл загрузили 5-бром-6-метоксипиридин-3-амин (2,00 г, 10 ммоль), (3-хлорфенил)бороновую кислоту (1,87 г, 12 ммоль), Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (365 мг, 0,45 ммоль), ACN (6 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО (3 мл). Пробирку закрыли, продули азотом и нагревали при 110°С в течение 15 минут. Разделили слои и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (1,95 г, 84%), которое напрямую использовали на следующей стадии.
2
Стадия 2. 5-Бром-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин. Раствор 5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-амина (1,95 г, 8,39 ммоль), бромида меди (II) (3,72 г, 16,7 ммоль), трет-6-утилнитрита (1,7 г, 16,7 ммоль) в ACN (50 мл) под азотом нагревали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (1,53 г, 61%). [М+Н]=298,20/300,21.
Промежуточное соединение 8. 3-(Хлорметил)-5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилпиридин.
2
Стадия 1. 6-Амино-5-бром-2-метилникотинонитрил. Раствор 6-амино-2-метилникотинонитрила (5 г, 37,6 ммоль), NBS (7,36 г, 41,3 ммоль) и ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 1:1 EtOAc/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневого твердого вещества (4,5 г, 56%). [М+Н]=211,95/213,96.
2
Стадия 2. 5-Бром-6-метокси-2-метилникотинонитрил. Раствор 6-амино-5-бром-2-метилникотинонитрила (4,5 г, 21,2 ммоль), HCl (2 мл 4 н. HCl в 1,4-диоксане), трет-бутилнитрита (6,56 г, 63,7 ммоль) и метанола (50 мл) нагревали при 60°С в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-117 25%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (2,5 г, 51%). [М+Н]=226,96/228,96.
2
3
2
4
2
Стадия 3. 5-(3-Хлорфенил)-6-метокси-2-метилникотинонитрил. В пробирку для работы под микроволновым излучением объемом 20 мл загрузили 5-бром-6-метокси-2-метилникотинонитрил (1,2 г, 5,28 ммоль), (3-хлорфенил)бороновую кислоту (990 мг, 6,3 ммоль), Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (191 мг, 0,26 ммоль), ACN (10 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO (3 мл). Пробирку закрыли, продули азотом и нагревали при 100°С под микроволновым излучением в течение 10 минут. Разделили слои и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде грязновато-белого твердого вещества (995 мг, 74%). [М+Н]=259,06.
2
Стадия 4. 5-(3-Хлорфенил)-6-метокси-2-метилникотинальдегид. К охлажденному до -78°С раствору 5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилникотинонитрила (500 мг, 1,9 ммоль) в ДХМ (15 мл) под азотом по каплям добавили DIBAL (1 М в гексанах, 4,8 мл, 4,8 ммоль) за 3 минуты. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию осторожно погасили добавлением насыщенного раствора фторида натрия (1 мл). После перемешивания в течение 30 минут суспензию отфильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (358 мг, 72%). [М+Н]=262.05.
4
2
Стадия 5. (5-(3-Хлорфенил)-6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)метанол. К раствору 5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилникотинальдегид а (350 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (3 мл) добавили NaBH (52 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (322 мг, 91%). [М+Н]=264,06.
2
4
2
Стадия 6. 3-(Хлорметил)-5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилпиридин. В сцинтилляционную пробирку, содержащую (5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)метанол (340 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ (5 мл), добавили диизопропилэтиламин (199 мг, 1.54 ммоль) и метансульфонилхлорид (147 мг, 1,29 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре В течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали водой (3 х). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-30%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (87 мг, 24%). [М+Н]=282,03.
Промежуточное соединение 9. 2-Дифторметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин.
2
4
6
1
Стадия 1. 4-Бром-2-(дифторметокси)пиридин. К перемешиваемому раствору 2-хлор-2,2-дифторацетата (6,00 г, 39,4 ммоль) в ACN (200 мл) добавили 4-бромпиридин-2(1Н)-он (4,90 г, 28,1 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученную смесь отфильтровали и экстрагировали фильтрат гексанами (6×20 мл). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и концентрировали при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкости (2,60 г, выход 42%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,19-8,20 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,54-7,88 (м, 1Н).
2
2
6
1
Стадия 2. 2-Дифторметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин. К раствору 4-бром-2-(дифторметокси)пиридина (7,20 г, 32,1 ммоль) в 1,4-диоксане (230 мл) добавили бис(пинаколато)дибор (8,80 г, 34,6 ммоль) и ацетат калия (7,10 г, 71,9 ммоль). К колбе присоединили обратный холодильник и устройство для подачи вакуума/азота и дегазировали/заполнили азотом (3 X). Добавили катализатор, Pd(dppf)Cl (2,35 г, 3,2 ммоль) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученную смесь отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 1:1 петролейный эфир/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (6,10 г, 70%) в виде жидкости. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,31-8,32 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,52-7,89 (м, 1Н), 7,42-7,44 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,156 (с, 1Н), 1,32 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 10. 5-(Бромметил)-2-(дифторметокси)-3-(3-(оксетан-3-илокси)фенил)пиридин.
2
2
3
2
4
2
Стадия 1. 3-(2-(Дифторметокси)-5-метилпиридин-3-ил)фенол. В пробирку для работы под микроволновым излучением объемом 20 мл загрузили 3-бром-2-(дифторметокси)-5- метилпиридин (Промежуточное соединение 4, 1,90 г, 7,98 ммоль), 3-гидроксифенилбороновую кислоту (1,32 г, 9,58 ммоль), Pd(dppf)Cl (330 мг, 0,40 ммоль), NaCO (2,12 г, 19,96 ммоль), воду (4,0 мл) и ACN (12 мл). Пробирку закрыли, продули азотом и нагревали под микроволновым излучением при 100°С в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ (3 X). Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-40% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (1,81 г, 91%) в виде бесцветного воскообразного вещества. [М+Н]=252,12.
2
3
2
4
2
Стадия 2. 2-(Дифторметокси)-5-метил-3-(3-(оксетан-3-илокси)фенил)пиридин. К раствору 3-(2-(дифторметокси)-5-метилпиридин-3-ил)фенола (502,5 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА добавили оксетан-3-ил-4-метилбензолсульфонат (685 мг, 3,0 ммоль) и KCO (553 мг, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 часов. Данные ЖХ-МС свидетельствовали о примерно 50% превращении. Температуру повысили до 90°С и перемешивали реакционную смесь еще 4 часа. Добавили насыщенный водный раствор NaCl и экстрагировали смесь ДХМ (3 X). Объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10-30% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (310 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества. [М+Н]=308.11.
2
4
2
Стадия 3. 5-(Бромметил)-2-(дифторметокси)-3-(3-(оксетан-3-илокси)фенил)пиридин. К раствору 2-(дифторметокси)-5-метил-3-(3-(оксетан-3-илокси)фенил)пиридина (310 мг, 1,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили 1-бромпирролидин-2,5-дион (180 мг, 1,0 ммоль) и пероксид бензоила (37 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10-30%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (140 мг, 36%). [М+Н]=387,21.
Промежуточное соединение 11. 5-(Бромметил)-2-(дифторметокси)-3-(3-изопропоксифенил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 10, используя 2-бромпропан для Стадии 2, с последующим бромированием в соответствии со Стадий 3. [М+Н]=373,24.
Промежуточное соединение 12. 5-(Бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(дифторметокси)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 10, используя Промежуточное соединение 4 и 3-хлорфенилбороновую кислоту на Стадии 1, с последующим бромированием в соответствии со Стадией 3. [М+Н]=348,17/350,15.
Промежуточное соединение 13. 5-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-3-бром-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 5 с соответствующими заменами исходных материалов. [М+Н]=269,21/271,23.
Промежуточное соединение 14. Этил-5-бром-6-этоксиникотинат.
Стадия 1. 5-Бром-6-хлорникотиноилхлорид. К раствору 5-бром-6-хлорникотиновой кислоты (10,00 г, 42,29 ммоль) в ДХМ (211,46 мл) добавили оксалилхлорид (42,29 мл, 84,58 ммоль) и несколько капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (9,0 г, 83%). Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. [М+Н]=253,2/255,2/257,2.
1
6
Стадия 2. Этил-5-бром-6-этоксиникотинат. К суспензии 5-бром-6-хлорникотиноилхлорида (5,00 г, 19,62 ммоль) в EtOH (100 мл) добавили этоксид натрия (22,0 мл, 21,00% масс./масс., 58,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут. Продукт кристаллизовался после добавления 2 объемов воды на ледяной бане. Твердое вещество отфильтровали, промыли гексанами и водой с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 84%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,66 (ш с, 1Н), 8,34 (ш с, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,37-4,16 (м, 2Н), 1,32 (тд, J=6,9,18,7 Гц, 6Н). [М+Н]=274,3/276,3.
Промежуточное соединение 15. Метил-5-бром-6-метоксиникотинат.
К суспензии метил-5-бром-6-хлорникотината (10,00 г, 39,92 ммоль) в МеОН (80,00 мл) добавили метоксид натрия (2,59 г, 47,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Продукт кристаллизовался. Суспензию охладили до 0°С и добавили воду (80 мл), и перемешивали в течение 30 минут, затем отфильтровали. Твердый осадок на фильтре промыли водой и высушили с получением указанного в заголовке соединения (9,05 г, 92%). [М+Н]=246,2.
Промежуточное соединение 16. (5-Бром-6-этоксипиридин-3-ил)метанол.
2
4
Раствор этил-5-бром-6-этоксиникотината (Промежуточное соединение 14, 1,06 г, 3,85 ммоль) в 2-метокси-2-метилпропане (10,50 мл) охладили до 0°С и медленно добавили DIBAL (9 мл, 9,00 ммоль), поддерживая температуру ниже 25°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь охладили до 0°С, затем погасили водным раствором NaOH (5,78 мл, 11,56 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавили МТБЭ и водой, затем экстрагировали в МТБЭ. Объединенные органические экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. [М+Н]=232,3/234,3.
Промежуточное соединение 17. 3-Бром-5-(хлорметил)-2-этоксипиридин.
3
2
4
Раствор (5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метанола (13,44 г, 57,91 ммоль) в ДХМ (250 мл) охладили до 0°С и медленно добавили тионилхлорид (6,74 мл, 92,63 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавили ДХМ (250 мл) и довели до щелочного рН при помощи насыщенного водного раствора NaHCO. Неочищенный продукт экстрагировали в ДХМ (3×250 мл) и промыли объединенные органические экстракты водой (100 мл). Органический слой высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г, 94%). Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. [М+Н]=250,2/252,2.
Промежуточное соединение 18. Метил-1-((5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
3
2
3
2

Раствор 3-бром-5-(хлорметил)-2-этоксипиридина (13,60 г, 54,29 ммоль), CHCl (250 мл), 18-краун-6 (12,20 г, 46,14 ммоль), KCO (15,01 г, 108,57 ммоль) и метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,70 г, 84,18 ммоль) перемешивали при 35°С в течение 17 часов. К реакционной смеси добавили Celite и концентрировали смесь под вакуумом с получением неочищенного материала, конденсированного на Celite. После очистки (FCC, SiO, 10-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (11,76 г, 64%). [М+Н]=341,3/343,3.
Промежуточное соединение 19. (1-((5-Бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
4
2

(1-((5-Бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол. Раствор метил-1-((5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (11,76 г, 34,47 ммоль) в ТГФ (100 мл) охладили до 0°С, добавили LiBH (787,00 мг, 36,13 ммоль) и нагревали смесь до 25°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавили воду (10 мл), 1 н. раствор NaOH (10 мл) и Celite и концентрировали смесь под вакуумом с получением неочищенного материала, конденсированного на Celite. После очистки (FCC, SiO, 0-15% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (9,36 г, 87%) в виде белого твердого вещества. [М+Н]=313,3/315,3.
Промежуточное соединение 20. (5-Бром-6-пропоксипиридин-3-ил)метанол.
2
3
2
4
6
1
Стадия 1. 5-Бром-6-пропоксиникотиновая кислота. Смесь 5-бром-6-хлорникотиновой кислоты (2,00 г, 8,46 ммоль), пропан-1-ола (10 мл, 133,69 ммоль) и СsСО (5,51 г, 16,92 ммоль) облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 часа. Смесь дополнительно облучали еще 8 часов при 120°С. Смесь разбавили ДХМ (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой подкислили при помощи 1 н. водного раствора НСl и экстрагировали в ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г, 93%) в виде кремового твердого вещества. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 13,30 (с, 1Н), 8,59-8,76 (м, 1Н), 8,35 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 4,28-4,45 (м, 2Н), 1,61-1,86 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,43 Гц, 3Н). [М+Н]=260,3/262,3.
4
4
2
4
2

Стадия 2. (5-Бром-6-пропоксипиридин-3-ил)метанол. Смесь 5-бром-6-пропоксиникотиновой кислоты (1,61 г, 6,19 ммоль), ТГФ (15,06 мл) и TEA (1,73 мл, 12,38 ммоль) охладили до 0°С, добавили метилхлорформиат (0,72 мл, 9,29 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 часов. Смесь отфильтровали, промыли (твердое вещество) дополнительным количеством ТГФ (20 мл), охладили до 0°С, добавили NaBH (0,47 г, 12,38 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 90 минут. Добавили LiBH (0,18 г, 8,05 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл) и водой (100 мл), разделили слои и экстрагировали водный слой в ДХМ (3×80 мл). Экстракты высушили (NaSO), отфильтровали, добавили Celite и удалили растворитель с получением неочищенного спирта, конденсированного на Celite. После очистки (FCC, SiO, 5-40% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (966 мг, 63%). [М+Н]=246,3/248,3.
Промежуточное соединение 21. (5-(3,4-Дифторфенил)-6-пропоксипиридин-3-ил)метанол.
2
3
2
2

Газообразный азот пропускали через раствор (5-бром-6-пропоксипиридин-3-ил)метанола (Промежуточное соединение 20, 483 мг, 1,96 ммоль), (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты (464,8 мг, 2,94 ммоль), KCO (813,7 мг, 5,89 ммоль) в воде (2,9 мл), добавили Pd(dppf)Cl (215,4 мг, 0,29 ммоль) и облучали смесь при перемешивании в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут. К реакционной смеси добавили Celite и концентрировали смесь под вакуумом с получением неочищенного материала, конденсированного на Celite. После очистки (FCC, SiO, 5-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (547 мг, 100%). [М+Н]=280,4.
Промежуточное соединение 22. 5-(Хлорметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-пропоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 17, заменяя (5-(3,4-дифторфенил)-6-пропоксипиридин-3-ил)метанолом (Промежуточное соединение 21) (5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метанол. [М+Н]=298,4.
Промежуточное соединение 23. (5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
4
2
2
4
2
К раствору метил-5-бром-6-метоксиникотината (8,00 г, 32,51 ммоль) в ТГФ (162,56 мл) добавили LiBH (1,06 г, 48,77 ммоль). К реакционной смеси медленно добавили МеОН (40,64 мл) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на 2 часа. К реакционной смеси добавили 2 н. раствор NaOH и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенную смесь добавили к EtOAc и HO, отделили органический слой, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO) получили указанное в заголовке соединение (6,00 г, 84%). [М+Н]=218,2.
Промежуточное соединение 24. (5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
2
3
2
2
4
2
4
2
Раствор (5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метанола (Промежуточное соединение 23,2,45 г, 11,24 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (1,97 г, 14,05 ммоль), NaCO (29,31 мл, 1,15 моль/л, 33,71 ммоль) и Pd(dppf)Cl (822,15 мг, 1,12 ммоль) в ACN (74,91 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут. Водный слой удалили и высушили органический слой (NaSO). NaSO промыли EtOAc (3×15 мл). После очистки (FCC, SiO, 10% МеОН/90% EtOAc) получили указанное в заголовке соединение (2,0 г, 76%). [М+Н]=234,50.
Промежуточное соединение 25. 3-Бром-5-(хлорметил)-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 17, используя Промежуточное соединение 23. [М+Н]=235,9/237,9.
Промежуточное соединение 26. 3-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-(хлорметил)-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 17. [М+Н]=286,25.
Промежуточное соединение 27. 5-(Хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин.
2
2
4
3
1
К Смеси 6-метокси никотинальдегид а (24 г, 0,175 моль) и NaOAc (28,7 г, 0,35 моль) в НОАс (180 мл) добавили Br (42 г, 0,263 моль) за 20 минут. Смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение 5 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и вылили в ледяную воду. Полученную смесь нейтрализовали до рН 9 при помощи насыщенного водного раствора NaOH (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), отфильтровали, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 22%). Указанное в заголовке соединение использовали в неочищенном виде на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,93 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 4,12 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 28. 5-(3-Хлорфенил)-6-метоксиникотинальдегид.
2
3
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 1, Стадия 3, используя 5-бром-6-метоксиникотинальдегид и 3-хлорфенилбороновую кислоту в ТГФ/воде, при 75°С в атмосфере N в течение ночи. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,03 (с, 1Н), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,57, (д, J=0,88 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 4,09 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 29. (5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
4
2
2
4
К раствору 5-(3-хлорфенил)-6-метоксиникотинальдегида (18 г, 0,072 моль) в ЕtOН (150 мл) добавили NaBH (5,5 г, 0,144 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N в течение 2 часов. К смеси по каплям добавили HCl (1 М, 5 мл), затем воду (100 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г, 90%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 30. 5-(Хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 17, используя (5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метанол. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55-7,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н) 7,35-7,44 (м, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 31. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)пиридин.
2
3
3
4
2
3
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 9, используя 5-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин, используя KCO и Pd(PPh) (114 мг, 0,10 ммоль) вместо ацетата калия и Pd(dppf)Cl. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,00 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,24 (с, 2Н), 1,26 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 32. 3-Бром-2-этокси-5-((5-метил-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиридин.
2
3
2
2
1
Раствор 3-бром-5-(хлорметил)-2-этоксипиридина (2,84 г, 11,34 ммоль), NaI (169,93 мг, 1,13 ммоль), KCO (3,13 г, 22,67 ммоль) и 5-метил-2Н-тетразола (1,91 г, 22,67 ммоль) в ACN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, гексаны/EtOAc, 0-100%) получили указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (1,83 г, 54%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,44 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,43 (т, J=7,04 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 33. Этил-2-(2-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-тетразол-5-ил)ацетат.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 32 с соответствующими заменами исходных материалов. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,50-7,52 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 3Н), 5,59 (с, 2Н), 4,20 (к, J=7,30 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 1,27 (т, J=7,24 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 34. 3-Бром-2-этокси-5-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиридин.
1
3
Выделили из реакционной смеси Промежуточного соединения 32. Белое твердое вещество (1,32 г, 39%) H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 4,44 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,39-1,49 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 35. (1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
2
3
2
4
2
Стадия 1. 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид. К 3-бром-5-(хлорметил)-2-метоксипиридину (Промежуточное соединение 25, 630 мг, 2,66 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавили СsСО (1,32 г, 4,0 ммоль) и NaI (39,93 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 3 часов. Смесь разбавили ДХМ и отфильтровали. Фильтрат высушили (NaSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 20-100%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение, которое напрямую использовали на следующей стадии.
4
2
4
2
Стадия 2. (1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол. К 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазол-4- карбальдегиду (347 мг, 1,12 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили NaBH (42,33 мг, 1,22 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь разбавили водой и экстрагировали в ДХМ. Органические фракции высушили (NaSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 50-100%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение.
Промежуточное соединение 36. 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
Стадия 1. 3-Бром-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 5 с соответствующими заменами исходных материалов.
3
2
4
Стадия 2. 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин. К раствору 3-бром-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина (1,0 г, 3,18 ммоль) в АсОН (15 мл) и воде (4 мл) добавили цинк (2,07 г, 31,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворили в ДХМ (50 мл), обработали ультразвуком и отфильтровали (повторили дважды). Объединенные ДХМ экстракты промыли насыщенным водным раствором NaHCO и разделили слои. Органические слои объединили, высушили (NaSO) и концентрировали под пониженным давлением. Полученное твердое вещество растерли с гексанами с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 37. 5-(Хлорметил)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрил.
Стадия 1. 2'-Хлор-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-карбальдегид. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 8 Стадия 3, используя 5- бром-6-метоксиникотинальдегид (Промежуточное соединение 27) и (2-хлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту. [М+Н]=249,25.
3
4
4
2
Стадия 2. 5-Формил-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрил. В пробирку для работы под микроволновым излучением объемом 10 мл добавили 2'-хлор-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-карбальдегид (684 мг, 2,75 ммоль), дицианоцинк (226 мг, 1,93 ммоль), Pd(PPh) (318 мг, 0,28 ммоль) и ДМФА (15 мл). Пробирку закрыли, продули азотом, затем нагревали при 150°С в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили EtOAc и экстрагировали водой. Оставшуюся органическую фазу обработали насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали. После очистки (FCC, SiO, 0-75% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (602,00 мг, 91%). [М+Н]=240,28.
4
3
2
4
Стадия 3. 5-(Гидроксиметил)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрил. В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую 5-формил-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрил (602 мг, 2,52 ммоль), добавили МеОН (25 мл), затем NaBH (95 мг, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакцию погасили HCl (1 мл), затем концентрировали. Остаток разбавили насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc. Разделили слои и экстрагировали органическую фазу EtOAc. Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (219 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. [М+Н]=242,30.
Стадия 4. 5-(Хлорметил)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрил. К раствору 5-(гидроксиметил)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-карбонитрила (219,3 мг, 0,91 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили тионилхлорид (130 мкл, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,2225 г, 94%). [М+Н]=260,27.
Промежуточное соединение 38. 5-(Хлорметил)-2'-этокси-2-метокси-3,4'-бипиридин.
Стадия 1. (2'-Хлор-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метанол. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 8, Стадия 3, используя (5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метанол (Промежуточное соединение 23) и (2-хлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту. [М+Н]=251,30.
2
4
2
Стадия 2. (2'-Этокси-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метанол. Раствор (2'-хлор-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метанола (925 мг, 3,69 ммоль) в 21% масс./масс. растворе NaOEt в EtOH (22 мл) нагревали при 75°С в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc, промыли 1 М раствором лимонной кислоты (2 X), высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали. После очистки (FCC, SiO, 0-75% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества янтарного цвета (0,499 г, 52%). [М+Н]=261,39.
3
4
Стадия 3. 5-(Хлорметил)-2'-этокси-2-метокси-3,4'-бипиридин. Раствор (2'-этокси-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метанола (499,30 мг, 1,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) охладили на ледяной бане в течение 5 минут. По каплям добавили тионилхлорид (0,35 мл, 4,8 ммоль) за 1 минуту. Сразу образовался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем погасили насыщенным водным раствором NаНСО. Разделили слои и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (543 мг, 101%) в виде маслянистого вещества янтарного цвета. [М+Н]=278,38.
Промежуточное соединение 39. 5-(Хлорметил)-2-(2,2-дифторэтокси)-2'-этокси-3,4'-бипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 38, используя (5-бром-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол и (2-хлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту на Стадии 1. [М+Н]=329,37.
Промежуточное соединение 40. 5-(Хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 38, используя (5-бром-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол и (2-хлорфенил)бороновую кислоту на Стадии 1. [М+Н]=318.30.
Промежуточное соединение 41. 5-(Хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин.
3
3
4
2
Стадия 1. Метил-5-бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат. К раствору метил-5-бром-6-хлорникотината (3,00 г, 11,98 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили 2,2,2-трифторэтанол (1,44 г, 14,37 ммоль). Раствор охладили на ледяной бане в атмосфере азота в течение 5 минут, затем по каплям добавили трет-бутоксид, калия (12,58 мл, 1,00 моль/л, 12,58 ммоль) за 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавили NaHCO и EtOAc. Разделили слои и промыли органическую фазу водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-15% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (2,355 г, 63%) в виде белого твердого вещества. [М+Н]=314,22/317,22.
2
4
Стадия 2. (5-Бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол. К охлажденному до 0°С раствору 5-бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (2,36 г, 7,50 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота добавили DIBAL (15,00 мл, 1,00 моль/л, 15,00 ммоль) за 2 минуты. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавили ДХМ и перемешивали в течение 48 часов с 1 М NaOH (25 мл). Разделили слои и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,778 г, 130%) в виде бесцветного маслянистого вещества. [М+Н]=286,23/288,23.
2
2
3
2
Стадия 3. (5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол. К раствору (5-бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (1,50 г, 5,24 ммоль) в ACN (10,0 мл) добавили 3-хлорфенилбороновую кислоту (902,02 мг, 5,77 ммоль), Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (42,82 мг, 0,05 ммоль) и 2 М водный раствор NaCO (10,0 мл). Реакционную смесь продули азотом и нагревали под микроволновым излучением в течение 30 минут при 100°С. Разделили слои и экстрагировали водную фазу EtOAc. После очистки (FCC, SiO, 0-50% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (1,0937 г, 6б) в виде маслянистого вещества янтарного цвета. [М+Н]=318,30.
3
4
Стадия 4. 5-(Хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин. К охлажденному до 0°С раствору (5-(3-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (1,09 г, 3,4 ммоль) в ДХМ (15.0 мл) по каплям добавили тионилхлорид (0,63 мл, 8,6 ммоль) за 1 минуту. Сразу образовался белый осадок. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавили дополнительное количество тионилхлорида (300 мкл) и перемешивали реакционную смесь еще 8 часов. Реакцию погасили насыщенным водным раствором NaHCO, разделили слои и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,9143 г, 79%) в виде маслянистого вещества янтарного цвета. [М+Н]=336,24.
Промежуточное соединение 42. 5-(Хлорметил)-2'-(дифторметокси)-2-метокси-3,4'-бипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 38, Стадия 1 и Стадия 3, используя 2-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин и (5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метанол (Промежуточное соединение 23) на Стадии 1. [М+Н]=301,04.
Промежуточное соединение 43. 5-(Хлорметил)-2'-(дифторметокси)-2-этокси-3,4'-бипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 38. [М+Н]=315,05.
Промежуточное соединение 44. Метил-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбоксилат.
3
4
2
Стадия 1. 5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбонитрил. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 7, Стадия 1, используя 5-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение 30) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил и используя Pd(PPh) вместо Pd(dppf)Cl⋅ДХМ. [M+H]=337,34.
3
2
4
Стадия 2. Метил-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбоксилат. К охлажденному до 0°С раствору влажного МеОН по каплям добавили ацетилхлорид (2,0 мл) за 5 минут. Реакционную смесь перемешивали еще 35 минут при 0°С, затем добавили к 5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбонитрилу (278,4 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавили EtOAc, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO. Разделили слои, органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (277,5 мг, 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое содержало некоторое количество соответствующей карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без очистки. [M+H]=370,37.
Промежуточное соединение 45. Метил-5-((2-(2,2-дифторэтокси)-2'-этокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фторпиколинат.
Получили аналогично Промежуточному соединению 44, используя Промежуточное соединение 39. [M+H]=448,39.
Промежуточное соединение 46. 5-(Бромметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-этоксипиразин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 1.
Промежуточное соединение 47. 5-(Хлорметил)-3-(4-фторфенил)-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 17, используя (5-(4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
Промежуточное соединение 48. 2-Хлор-5-((6-(3,4-дифторфенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)пиримидин.
3
2
3
3
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 1, Стадия 3, используя 5-(бромметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-этоксипиразин (Промежуточное соединение 46) и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту, используя водный раствор NaHCO вместо NaCO. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,66 (с, 2Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 4,50 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 1,47 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=363,4.
Промежуточное соединение 49. Этил-2-(4-{[5-(3,4-дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 24, используя 5-(хлорметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин и (4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)бороновую кислоту. [М+Н]=398,41.
Промежуточное соединение 50. Этил-2-(4-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 24, используя Промежуточное соединение 30 и (4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)бороновую кислоту. [М+Н]=396,32.
Промежуточное соединение 51. 2-Хлор-5-((5-(4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 24, используя Промежуточное соединение 47 и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту. [М+Н]=330,40.
Промежуточное соединение 52. 5-((5-Бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 21 из 3-бром-5-(хлорметил)-2-этоксипиридина (Промежуточное соединение 17) и 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты.
Промежуточное соединение 53. 2-(5-((5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 7 из 5-(хлорметил)-3-(4-фторфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение 47) и 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетонитрила.
Промежуточное соединение 54. 2-(5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 10, Стадия 1, используя Промежуточное соединение 30 и 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетонитрил, не используя воду в качестве совместного растворителя.
Промежуточное соединение 55. трет-Бутил-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)карбамат.
2
3
3
4
Раствор 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)пиридин (Промежуточное соединение 31, 127,7 мг, 0,36 ммоль), трет-бутил-(5-бромпиразин-2-ил)карбамата (126,53 мг, 0,46 ммоль), KСО (98 мг, 0,70 ммоль) и Pd(PPh) (32,8 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (3,00 мл) и воде (600,00 мкл) нагревали при 110°С в течение ночи.
Промежуточное соединение 56. трет-Бутил-(5-((5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 21, используя 3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение 26) и трет-бутил-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 57. 2-Бром-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 55, используя 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)пиридин (Промежуточное соединение 31) и 2-бром-5-йодпиразин. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,62 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=0,78 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 58. 5-((6-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-2'-(дифторметокси)-2-метокси-3,4'-бипиридин.
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 1, используя Промежуточное соединение 39, используя микроволновое нагревание, заменяя карбонат натрия бикарбонатом натрия.
Примеры
Пример 1. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)пиримидин-2-карбонитрил.
3
4
3
2
4
2
3

1
В пробирке для работы под микроволновым излучением объемом 5 мл смешали 5-(бромметил)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-2-этоксипиразин (Промежуточное соединение 1, 176,00 мг, 0,49 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил (124,55 мг, 0,54 ммоль), EtOH (2,45 мл), бензол (7,00 мл), Pd(PPh) (56,63 мг, 0,05 ммоль) и водный раствор NаНСО (1,38 мл, 1,15 моль/л, 1,59 ммоль). Пробирку закрыли, продули азотом и нагревали до 125°С в микроволновом реакторе в течение 15 минут. Воду удалили из реакционной смеси при помощи пипетки, а неочищенную реакционную смесь отфильтровали через CELITE и промыли EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-30%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 53%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,94 (с, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,85 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 7,8 Гц, 1Н), 7,04-6,61 (м, 1Н), 4,49 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,30-4,25 (м, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=384,15.
Пример 2. 2-Хлор-5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин.
3
2
2
4
2
6
1
К раствору 5-(бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение 2, 100 мг, 0,321 ммоль), (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (76 мг, 0,481 ммоль) в ACN (3,2 мл) добавили NaHCO (417 мг, 1,282 ммоль) и PdCI(dppf)-ДХМ (23 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 12 минут. Воду удалили из реакционной смеси при помощи пипетки, а неочищенную реакционную смесь отфильтровали через CELITE и промыли EtOAc. Объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 30-70% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (61 мг, 55%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,36 (м, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н). [М+Н]=346,11.
Пример 3. {2-[(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)амино]этил}диметиламин.
2
4
2
6
1
К раствору 2-хлор-5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидина (Пример 2, 50,00 мг, 0,14 ммоль) в ACN (1.44 мл) добавили N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин (0,03 мл, 0,29 ммоль) и DIPEA (77,13 мкл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 15 минут. К реакционной смеси добавили EtOAc (5 мл) и экстрагировали реакционную смесь водой (3 X). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-15% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (15,6 мг, 28%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,21 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,67 (ш с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51-7,34 (м, 2Н), 6,79 (ш с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 2,42-2,37 (м, 4Н), 2,17 (с, 6Н). [М+Н]=398,20.
Пример 4. 2-Метокси-3-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
3
4
2
3
2
4
2
6
1
Раствор 5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-бром-2-(дифторметокси)пиридина (Промежуточное соединение 13, 50 мг, 0,16 ммоль), (6-метоксипиридин-2-ил)бороновой кислоты (46 мг, 0,30 ммоль), в EtOH (2.45 мл), бензола (7,00 мл) смешали с Pd(PPh) (27 мг, 0,02 ммоль) и 4 М водным раствором NаСО (3 мл) в пробирке для работы под микроволновым излучением. Пробирку закрыли, продули азотом и нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 12 минут. Воду удалили из реакционной смеси при помощи пипетки, а неочищенную реакционную смесь отфильтровали через CELITE и промыли EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои высушили (NaSO) и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 30-70% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (11,9 мг, 25%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7,88 (с, 1Н), 7,58 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 5,93 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н). [М+Н]=298,02.
Примеры 5-12 получили аналогично способам, описанным в Примерах 1 или 2 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 5. 2-Метокси-3-(3-метилфенил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,65 (с, 1Н), 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 3Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н). [М+Н]=281,36.
Пример 6. 2-Метокси-3-(5-метилпиридин-3-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,93 (с, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н). [М+Н]=282,09.
Пример 7. 2-Метокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,77-8,63 (м, 2Н), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00-7,85 (м, 2Н), 7,58-7,43 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н). [М+Н]=282,20.
Пример 8. {3-[2-Метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин-3-ил]фенил}метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,65 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (м, 4Н), 5,41 (с, 2Н), 5,22 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=297,23.
Пример 9. 3-(3-Метансульфонилфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,61 (с, 1Н), 8,24 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,94 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,56 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н). [М+Н]=345,21.
Пример 10. 2-Метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,22 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н). [М+Н]=282,31.
Пример 11. 2-Метокси-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,50 (с, 1Н), 8,32-8,27 (м, 1Н), 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,56 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=5,1, 7,8 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н). [М+Н]=282,39.
Пример 12. 2-(Дифторметокси)-3-(3-метилфенил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
В виде смеси соединений, H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,72-8,61 (м, 1Н), 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,94-7,86 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н). [М+Н]=317,15.
Пример 13. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)пиримидин-2-карбоксамид.
2
2
6
1
К раствору 5-((6-(3-(дифторметокси)фенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)пиримидин-2-карбонитрила (Пример 1, 100,00 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (1,3 мл) добавили водный раствор NaOH (0,78 мл, 0,78 ммоль), затем НО (0,78 мл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали и отфильтровали осадок, и промыли водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 67%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,93 (с, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,12 (ш с, 1Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,81 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,44-7,02 (м, 2Н), 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=402,26.
Пример 14. [5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метанол.
2
4
2
3
1
К охлажденному до -78°С раствору 5-бром-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение 7, 1,5 г, 5 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота по каплям добавили nBuLi (4,8 мл, 5,5 ммоль) за 2 минуты. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 минут. Добавили раствор 4-фторбензальдегида (744 мг, 6 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь еще 30 минут при -78°С. Реакцию погасили насыщенным раствором NaSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-25% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,65 г, 96%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,47-7,29 (м, 5Н), 7,07 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=344,18.
Примеры 15-16 получили аналогично Примеру 14 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 15. 1-[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]-1-(4-фторфенил)этан-1-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,16 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 3Н), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,04 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н). [М+Н]=358,21.
Пример 16. [5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](5-фторпиридин-2-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,38 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77-7,58 (м, 3Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45-7,28 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=345,19.
Пример 17. {[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метил}(метил)амин.
2
Стадия 1. 5-(Хлор(4-фторфенил)метил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин. К охлажденному до 0°С раствору [5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метанола (Пример 14, 1,43 г, 4,17 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавили тионилхлорид (744 мг, 6,25 ммоль). Раствор оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение, которое напрямую использовали на следующей стадии.
2
3
2
3
1
+
Стадия 2. {[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метил}(метил)амин. К раствору 5-(хлор(4-фторфенил)метил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридина (70 мг, 0,193 ммоль) в ACN (2 мл) добавили KCO (53 мг, 0,39 ммоль), NaI (5 мг, 0,03 ммоль) и метиламин (0,5 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь закрыли и нагревали при 45°С в течение 12 часов. Концентрировали реакционную смесь. После очистки (FCC, SiO, 0-10% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (23 мг, 33%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,20 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,50-7,42 (м, 3Н), 7,40-7,27 (м, 3Н), ,18 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,54-5,49 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н). [М; потеря NHMe]=326,14.
Примеры 18-19 получили аналогично Примеру 17 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 18. [5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метанамин.
1
+
3
2
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49-7,34 (м, 5Н), 7,18 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н). [М; потеря NH]=326,14.
Пример 19. {[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метил}диметиламин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,57 (дд, J=5,1, 8,6 Гц, 2Н), 7,50 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 3Н), 7,18 (м, 2Н), 5,51-5,38 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,88-2,74 (м, 6Н). [М+Н]=371,20.
Пример 20. 3-(3-Хлорфенил)-5-[фтор(4-фторфенил)метил]-2-метоксипиридин.

1
2
3
К раствору [5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил](4-фторфенил)метанола (Пример 14, 70 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили Deoxo-Fluor (79 мг, 0,36 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (21 мг, 34%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,13 (с, 1Н), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47-7,31 (м, 5Н), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 6,70-6,52 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=346,17.
Пример 21. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}бензойная кислота.
2
Стадия 1. Метил-4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)бензоат получили аналогично Примеру 2 с соответствующей заменой исходных материалов. После очистки (FCC, SiO, 0-50% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение. [М+Н]=368,11
1
3
Стадия 2. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}бензойная кислота. К раствору метил-4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)бензоата (91 мг, 0,248 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили 2 н. водный раствор NaOH (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное твердое вещество растерли с диэтиловым эфиром. Полученное белое твердое вещество растворили в ДХМ и отфильтровали для удаления неорганических твердых веществ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 85%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,43-7,30 (м, 5Н), 4,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=354,13.
Пример 22. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-карбонитрил.
Пример 22 получили аналогично Примеру 1 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. [М+Н]=338,10.
Пример 23. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоновая кислота.
2
2
2
4
3
1
Раствор 5-{[6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-карбонитрила (Пример 22, 30 мг, 0,0845 ммоль) в МеОН (1,54 мл) нагревали до 50°С до растворения исходного материала. Добавили 1 н. водный раствор NaOH (0,23 мл, 0,23 ммоль), затем HO (0,23 мл, 1,00 моль/л, 0,23 ммоль) и нагревали раствор при 50°С еще 2 часа. Добавили воду (5 мл) и отфильтровали реакционную смесь, и промыли водой (3×5 мл). Наблюдали смесь продуктов: 5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоновой кислоты (указанное в заголовке соединение) и 5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамида (Пример 24, 4 мг, 13%). Отфильтровали содержащуюся кислоту и подкислили водный слой концентрированной HCl (3 капли), и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органические слои объединили, высушили (NaSO) и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 74%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,86 (ш с, 2Н), 8,11 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49-7,27 (м, 3Н), 4,14 (ш с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=356,13.
Пример 24. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 13. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,83 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47-7,29 (м, 3Н), 4,12 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=355,21.
Примеры 25, 27-30, 32-35, 37-43, 45-89, 91-108 получили аналогично способам, описанным в Примерах 1 или 2 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 25. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18 (с, 2Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,44 7,31 (м, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н). [М+Н]=327,21.
Пример 26. (4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)мочевина.
Стадия 1. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(4-нитробензил)пиридин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 1 из Промежуточного соединения 2 и 4-нитрофенилбороновой кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества. [М+Н]=355,07.

Стадия 2. 4-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)анилин. Раствор 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-(4-нитробензил)пиридина (162 мг, 0,45 ммоль), НОАс (3 мл), воды (1 мл) и цинка (292,5 мг, 4,5 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1 часа, затем отфильтровали в горячем виде через 1 см слой Celite и напрямую использовали на следующей стадии.
2
3
6
1
Стадия 3. (4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)мочевина. К раствору 4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)анилина со Стадии 2 добавили KCNO (73 мг, 0,9 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 20 минут с получением смолистого осадка. Реакционную смесь разбавили водой, нейтрализовали водным раствором NaCO до рН 7, затем экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением твердого вещества, которое растерли с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,41 (с, 1Н), 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 7,49-7,37 (м, 3Н), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 3,85-3,81 (м, 5Н). [М+Н]=368,27.
Пример 27. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}бензамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,42-7,29 (м, 5Н), 4,03 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=353,13.
Пример 28. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1Н-пиразол-4-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,61 (ш с, 1Н), 7,92-7,43 (м, 9Н), 3,84 (с, 2Н). [М+Н]=336,18.
Пример 29. 5-{[6-(Дифторметокси)-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 2Н), 8,07 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,96 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,02-7,10 (м, 2Н), 6,95 (дд, J=8,22, 1,57 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н). [М+Н]=359,28.
Пример 30. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,43-7,29 (м, 4Н), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н). [М+Н]=326,26.
Пример 31. 1-(4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)-3-(оксетан-3-ил)мочевина.
2
3
1
К раствору 4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)бензойной кислоты (Пример 21, 90 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили DIPEA (33 мг, 0,25 ммоль) и DPPA (77 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут. Данные ЖХМС подтвердили исчезновение исходной кислоты. К реакционной смеси добавили раствор оксетан-3-амина гидрохлорида (41,5 мг, 0,38 ммоль), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль) и ДХМ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Данные ЖХМС подтвердили наличие продукта. Все растворители удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (50 мг, 46%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 7,41-7,24 (м, 5Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,87 (ш с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,90 (с, 2 Н). [М+Н]=424,20.
Пример 32. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,10 (дд, J=2,0, 6,3 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,50-7,36 (м, 3Н), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н). [М+Н]=341,19.
Пример 33. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2,0, 9,4 Гц, 1Н), 7,73-7,64 (м, 2Н), 7,51-7,30 (м, 5Н), 6,89 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н). [М+Н]=362,31.
Пример 34. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N,N-диметилпиридин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,43-7,29 (м, 4Н), 6,63 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 3,04 (с, 6Н). [М+Н]=354,22.
Пример 35. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,85 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,38 (м, 5Н), 4,21-4,17 (м, 2Н). [М+Н]=373,14.
Пример 36. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амин.
Стадия 1. 3-(3-Хлорфенил)-5-(дибромметил)-2-(дифторметокси)пиридин получили аналогично Промежуточному соединению 1, Стадия 4 с соответствующими заменами исходных материалов. [М+Н]=426,1, 428,1, 430,1.
2
3
2
4
2
Стадия 2. 5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)никотинальдегид. К раствору 3-(3-хлорфенил)-5-(дибромметил)-2-(дифторметокси)пиридина (700 мг, 1,65 ммоль) в ACN (2 мл) добавили раствор NaCO (525 мг, 5,0 ммоль) в воде (4 мл) и перемешивали смесь при 70°С в течение 16 часов. Данные ЖХМС подтвердили полное превращение. Все растворители удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ, промыли водой, высушили (NOSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-20%, EtOAc/гексаны) получили 5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)никотинальдегид (355 мг, 76%). [М+Н]=284,1.
2
4
2
Стадия 3. трет-Бутил-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)тиазол-2-ил)карбамат. Раствор трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)карбамата (100 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (2 мл) охладили до -78°С и по каплям добавили н-бутиллитий (0,51 мл 1,4 М раствора в гексанах, 0,72 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при -78°С. К реакционной смеси по каплям добавили раствор 5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)никотинальдегида (112 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут при -78°С. Данные ЖХМС подтвердили продукт. Добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь в EtOAc. Объединенные экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10-80%, EtOAc/гексаны) получили трет-бутил-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)тиазол-2-ил)карбамат (73 мг, 42%). [М(-tBu)+Н]=428,1.
3
2
4
2
3
1
Стадия 4. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амин. К раствору трет-бутил-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)тиазол-2-ил)карбамата (73 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили TES (52,2 мг, 0,45 ммоль) и ТФК (102 мг, 0,90 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Данные ЖХМС подтвердили полное превращение. Все растворители удалили под вакуумом. Остаток растворили в ДХМ и насыщенном водном растворе NaHCO, встряхнули и разделили слои, и экстрагировали водный слой в ДХМ. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 20-100%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (34,4 мг, 62%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,71-7,30 (м, 6Н), 6,68 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н). [М+Н]=368,06.
Пример 37. (2-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,44-7,14 (м, 7Н), 4,63 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н). [М+Н]=340,13.
Пример 38. 5-{[5-(3-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,17 (с, 2Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,25 (м, 3Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н). [М+Н]=311,00.
Пример 39. 5-{[5-(3-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбонитрил.
1
Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,71 (с, 2Н), 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=321,17.
Пример 40. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18 (с, 2Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 7,47-7,30 (м, 3Н), 4,38 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=341,04.
Пример 41. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18 (с, 2Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,46-7,29 (м, 3Н), 5,35 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6Н). [М+Н]=355,21.
Пример 42. 5-{[6-(Дифторметокси)-5-[3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 2Н), 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78-7,29 (м, 3Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 4,68-4,55 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 6Н). [М+Н]=387,25.
Пример 43. 5-{[6-(Дифторметокси)-5-[3-(оксетан-3-илокси)фенил]пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (с, 2Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,69-7,24 (м, 3Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,75-6,70 (м, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,92 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 4,64-4,59 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=401,22.
Пример 44. N-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
Стадия 1. К раствору 5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин (Пример 25, 50,0 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили DIPEA (40 мг, 0,31 ммоль). Раствор охладили до 0°С и по каплям добавили ацетилхлорид (230 мкл, (0,23 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали с получением соответствующего имида (бис-ацилированный аддукт), который использовали на следующей стадии без очистки.
2
6
1
Стадия 2. N-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид. К раствору неочищенного продукта со Стадии 1 добавили аммиак (7 н. в метаноле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После очистки (FCC, SiO, 0-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (11.4 мг, 21%) в виде грязновато-белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,44 (с, 1Н), 8,59 (с, 2Н), 8,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,51-7,38 (м, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). [М+Н]=369,20.
Пример 45. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(4-метансульфонилфенил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,13 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,78-7,37 (м, 8Н), 4,16 (с, 2Н), 3,08 (с, 3Н). [М+Н]=424,16.
Пример 46. 5-{[6-(Дифторметокси)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27-8,16 (м, 4Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,16-6,96 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н). [М+Н]=360,23.
Пример 47. 5-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил} метил)пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23-8,20 (м, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н). [М+Н]=360,23.
Пример 48. 2-[5-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,69 (с, 2Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,31 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 1,12 (тд, J=1,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 1,20 (с, 6Н). [М+Н]=402,26.
Пример 49. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-{[б-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил} пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=379,15.
Пример 50. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-{[6(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (дд, J=2,15, 10,37 Гц, 2Н), 7,31-7,72 (м, 7Н), 6,64 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 1,34 (д, J=6,26 Гц, 6Н). [М+Н]=405,22.
Пример 51. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(6-пропоксипиридин-3-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,00 (м, 2Н), 7,71-7,31 (м, 7Н), 6,70 (д, J=9,00 Гц, 1Н), 4,23 (т, J=0,85 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 1,80 (к, J=6,65 Гц, 2Н), 1,02 (т, J=7,43 Гц, 3Н).
Пример 52. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 3Н), 7,47-7,30 (м, 4Н), 6,51 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 3,55 (с, 3Н). [М+Н]=341,19.
Пример 53.3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(пиридин-4-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,44 (д, J=4,70 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,61 7,56 (м, 2Н), 7,55-7,31 (м, 3Н), 7,29 (д, J=4,70 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=311,13.
Пример 54. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбоновая кислота.
1
6
Пример 54 получили аналогично Примеру 21 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,61 (ш с, 1Н), 8,19 (ш с, 1Н), 8,12-7,94 (м, 1Н), 7,93-7,75 (м, 2Н), 7,72-7,57 (м, 3Н), 7,56-7,39 (м, 3Н), 4,10 (ш с, 2Н). [М+Н]=391,25.
Пример 55. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(2-метоксипиримидин-5-ил)метил]пиразин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,58 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,03-7,86 (м, 2Н), 7,50 (д, J=4,30 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=343,01.
Пример 56. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-метоксипиразин-2-ил]метил}-N-метилпиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,48 (ш с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 8,07-7,90 (м, 2Н), 7,42 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 4,11-3,94 (м, 5Н), 2,96 (с, 3Н). [М+Н]=342,05.
Пример 57. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-N-циклопропилпиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,12-8,18 (м, 1Н), 7,93-8,05 (м, 2Н), 7,59-7,70 (м, 1Н), 7,50-7,55 (м, 1Н), 7,41 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,68 (м, 1Н), 0,84-0,97 (м, 2Н), 0,61-0,71 (м, 2Н). [М+Н]=368,06.
Пример 58. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10-7,92 (м, 3Н), 7,55 (ш с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н). [М+Н]=315,01.
Пример 59. (4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)метанамин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=1,96 Гц, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,44-7,14 (м, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н). [М+Н]=339,10.
Пример 60. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,45-7,25 (м, 3Н), 6,50 (д, J=5,48 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н). [М+Н]=326,01.
Пример 61. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)метил]-2-метоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,47-7,25 (м, 3Н), 6,97 (с, 2Н), 3,98-3,86 (м, 5Н), 2,43 (с, 6Н). [М+Н]=339,05.
Пример 62. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,57 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,96 Гц, 2Н), 7,48-7,26 (м, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=336,14.
Пример 63. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбоксамид.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 23 из 4-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбонитрила (Пример 62), реакцию проводили при комнатной температуре. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,49 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 8.05 (ш с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,74 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,57 Гц, 2Н), 7,54-7,33 (м, 4Н), 4,05 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=354,15.
Пример 64. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(пиридин-3-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,55 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (дд, J=1,2, 4,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 - 7,66 (м, 1Н), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,52 - 7,37 (м, 3Н), 7,29 (дд, J=4,7, 7,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=318,09.
Пример 65. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1,3-тиазол-5-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,93 (с, 1Н), 8,07-8,15 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,37-7,52 (м, 3Н), 4,21 (с. 2Н), 3,86 (с, 3Н). [М+Н]=318,15.
Пример 66. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-2-метоксипиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,06 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н). [М+Н]=345,17.
Пример 67. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,36 (м, 3Н), 3,87-3,84 (м, 6Н), 3,82 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н). [М+Н]=356,09.
Пример 68. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1,3-тиазол-5-илметил)пиридин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,94 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53-7,45 (м, 3Н), 4,29 (с, 2Н). [М+Н]=354,12.
Пример 69. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 4,11 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н). [М+Н]=381,15.
Пример 70. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 2Н), 7,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55 (ш с, 1Н), 7,52-7,43 (м, 4Н), 4,09 (с, 2Н). [М+Н]=391,05.
Пример 71. (5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-ил)метанамин.
Стадия 1. трет-Бутил-((5-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)пиридин-3-ил)метил)карбамат. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 1 с соответствующими заменами исходных материалов.
3
2
4
6
1
Стадия 2. (5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3 -ил]метил} пиридин-3 -ил)метанамин. Очищенное соединение, полученное на Стадии 1, обработали 20% раствором ТФК в ДХМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением и разделили остаток между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,61-8,47 (м, 1Н), 8,31 (м, 2Н), 8,22 (ш с, 1Н), 7,97-7,80 (м, 2Н), 7,72-7,57 (м, 2Н), 7,50 (ш с, 2Н), 4,12-4,03 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,15 (д, J=4,7 Гц, 2Н). [М+Н]=377,25.
Пример 72. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,42 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,61-7,54 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н). [М+Н]=361,06.
Пример 73. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиридин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,20 (с, 1Н), 7,94-7,84 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53-7,42 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н). [М+Н]=368,02.
Пример 74. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1,3-тиазол-2-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,27 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,55-7,41 (м, 4Н), 4,43 (с, 2Н). [М+Н]=354,05.
Пример 75. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метилпиримидин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,55 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,53-7,34 (м, 3Н), 4.02 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=327,15.
Пример 76. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метоксипиримидин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,55 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,53-7,34 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=342,15.
Пример 77. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N-(пропан-2-ил)пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,30 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,36 (м, 3Н), 7,35 (ш с, 1Н), 4,03-3,89 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 6Н). [М+Н]=370,05.
Пример 78. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d δ 9,02 (с, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65-7,36 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н). [М+Н]=313,01.
Пример 79. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52-7,38 (м, 4Н), 7,28 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н). [М+Н]=315,02.
Пример 80. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-пиразол-4-илметил)пиридин.
Стадия 1. трет-Бутил-4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 1 с соответствующими заменами исходных материалов.
3
2
4
6
1
Стадия 2. Очищенное соединение, полученное на Стадии 1, обработали 20% раствором ТФК в ДХМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением и разделили остаток между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d δ 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 3Н), 7,50-7,36 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н). [М+Н]=301,02.
Пример 81. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N-метилпиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (ш с, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,36 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,80-3,75 (м, 3Н), 3,73 (с, 2Н). [М+Н]=342,05.
Пример 82. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N-циклопропилпиримидин-2-амин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (ш с, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,36 (м, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 2,68-2,56 (м, 1Н), 0,71-0,61 (м, 2Н), 0,53-0,38 (м, 2Н). [М+Н]=368,02.
Пример 83. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N,N-диметилпиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,38 (с, 2Н), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 3,01 (с, 6Н). [М+Н]=355,18.
Пример 84. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,38 (с, 2Н), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (ш с, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 3Н), 4,10-4,01 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н). [М+Н]=409,14.
Пример 85. Метил-4-{[6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}бензоат.
[М+Н]=369,16.
Пример 86. 4-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}бензонитрил.
[М+Н]=336,6.
Пример 87. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,98 (т, J=3,72 Гц, 1Н), 7,69-7,52 (м, 1Н), 7,41 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н). [М+Н]=328,21.
Пример 88. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(4-фторфенил)метил]-2-метоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=2,5 Гц, 2Н), 7,42-7,21 (м, 5Н), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=328,26.
Пример 89. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,11 (с, 2Н), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 3Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=363,30.
Пример 90. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиридин-2-карбоксамид.
Стадия 1. Метил-5-((6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил)метил)пиколинат. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 1 из (6- (метоксикарбонил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты и Промежуточного соединения 3. [М+Н]=370,10.
1
3
Стадия 2. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиридин-2-карбоксамид. Раствор 5-((6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил)метил)пиколината (со Стадии 1) и аммиака (7 н. в метаноле) нагревали при 60°С в течение 8 часов, затем концентрировали под пониженным давлением. После растирания с диэтиловым эфиром получили указанное в заголовке соединение (12 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,66 (ш с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,07 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,69-7,60 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,41 (д, J=4,70 Гц, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,00-4,09 (м,3Н). [М+Н]=355,10.
Пример 91. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N-циклопропилпиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25 (ш с, 2Н), 8,11 (ш с, 1Н), 7,75 (ш с, 1Н), 7,48-7,68 (м, 2Н), 7,35 - 7,46 (м, 3Н), 3,90 (ш с, 2Н), 2,63 (ш с, 1Н), 0,76 (д, J=6,26 Гц, 2Н), 0,51 (ш с, 2H). [M+H]=403,12.
Пример 92. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-2-метоксипиримидин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,49 (ш с, 2Н), 8,13 (ш с, 1Н), 7,78 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 7,63 7,49 (м, 2Н), 7,47-7,31 (м, 3Н), 4,07-3,81 (м, 5Н). [М+Н]=376,20.
Пример 93. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N-метилпиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,20 (ш с, 2Н), 8,10 (ш с, 1Н), 7,74 (ш с, 2Н), 7,68-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,27 (м, 3Н), 3,87 (ш с, 2Н), 2,89 (ш с, 3Н). [М+Н]=377,10.
Пример 94. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27 (ш с, 2Н), 8,10 (ш с, 1Н), 7,80-7,68 (м, 1Н), 7,61 7,49(м, 1Н), 7,47-7,31 (м, 4Н), 4,19-4,02 (м, 2Н), 3,90 (ш с, 2Н). [М+Н]=445,10.
Пример 95. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1,2-оксазол-4-илметил)пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,58 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 4,20-3,90 (м, 5Н). [М+Н]=302,10.
Пример 96. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1,2-оксазол-4-илметил)пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,52 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,46-7,27 (м, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н). [М+Н]=301,10.
Пример 97. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1,2-оксазол-4-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,55 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,12 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48-7,31 (м, 3Н), 3,91 (с, 2Н). [М+Н]=337,10.
Пример 98. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-2-метоксипиразин.
3
1H ЯМР (400 МГц, COOD) δ 8,07-7,88 (м, 2Н), 7,46-7,30 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 3,89 (ш с, 2Н), 2,40 (ш с, 3Н), 2,21 (с, 3Н). [М+Н]=330,79.
Пример 99. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,01 (ш с, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,58 (ш с, 1Н), 7,53 (ш с, 1Н), 7,47-7,31 (м, 3Н), 3,81 (ш с, 2Н), 2,36 (ш с, 3Н), 2,12 (ш с, 3Н). [М+Н]=365,20.
Пример 100. Метил-2-(4-{[5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}фенил)ацетат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,56-7,59 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н). [М+Н]=418,29.
Пример 101. Этил-1-(4-{[5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}фенил)пиклопропан-1-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,68 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 4Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 4,10-4,05 (м, 4Н), 4,03 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 1,55-1,49 (м, 2Н), 1,14-1,19 (м, 3Н). [М+Н]=445,10.
Пример 102. 3-(3-Хлорфенил)-5-{[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]метил}-2-(дифторметокси)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08-8,05 (м, 1Н), 8,01-7,90 (м, 1Н), 7,71 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 4Н), 6,75-6,73 (м, 1Н), 4,05 (д, J=7,04 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 1,32-1,17 (м, 1Н), 0,52-0,63 (м, 2Н), 0,25-0,36 (м, 2Н). [М+Н]=417,33.
Пример 103. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил} метил)пиридин-2-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,73 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,01-7,90 (м. 2Н), 7,86 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=0,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,05-6,59 (м, 1Н), 4,48 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=383,26.
Пример 104. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)пиримидин-2-амин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,52 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (qd, J=0,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,47 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,62 (м, 1Н), 4,49 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=374,14.
Пример 105. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил} пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,23-8,17 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,99 (ддд, J=1,6, 3,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 6,44 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=342,15.
Пример 106. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил}метил)пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,23-8,14 (м, 3Н), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 7,09-5,70 (м, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н). [М+Н]=360,21.
Пример 107. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил}метил)пиримидин-2-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,94 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,03- 6,62 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н). [М+Н]=370,19.
Пример 108. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-карбонитрил.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,93 (с, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,97 (ддд, J=1,6, 3,7, 5,3 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 4,49 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=352,26.
Пример 109. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(пиридин-2-илметил)пиридин.
Стадия 1. ((5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)цинка (II) бромид. К суспензии цинка (42,77 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавили 1,2-дибромэтан (2,48 мкл, 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 10 минут, затем охладили до комнатной температуры. После охлаждения добавили триметилсилилхлорид (2,92 мкл, 0,02 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре еще 30 минут. К раствору активированного цинка добавили 5-(бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(дифторметокси)пиридин (Промежуточное соединение 12, 200 мг, 0,57 ммоль) и нагревали полученную смесь при 70°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и декантировали с твердого вещества с получением ~0,5 М раствора указанного в заголовке соединения.
(
3)4
6
1
Стадия 2. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(пиридин-2-илметил)пиридин. К раствору 2-бромпиридина (29,89 мкл, 0,31 ммоль) и PdPPh (9,88 мг, 0,01 ммоль) в ТГФ (3,00 мл) добавили ((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)цинка (II) бромид (500,00 мкл, 0,57 моль/л, 0,29 ммоль, со Стадии 1). Полученный раствор нагревали при 70°С в течение 5 часов. Растворитель удалили, а неочищенный материал очистили с помощью ВЭЖХ Shimadzu, используя градиент 5-95% с ТФК, с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (21 мг, 16%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,72-8,78 (м, 1Н), 8,46 (дт, J=1,57, 8,02 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,84-7,93 (м, 3Н), 7,39-7,83(м, 5Н), 4,50 (с, 2Н). [М+Н]=347,08.
Примеры 110-111 получили аналогично Примеру 109 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 110. 2-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,65 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=7,57, 2,74 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,79-7,36 (м, 5Н), 4,25 (с, 2Н). [М+Н]=348,06.
Пример 111. 6-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридазин-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,39-7,78 (м, 6Н), 4,19 (с, 2Н). [М+Н]=363,16.
Пример 112. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-6-метил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
2
3
2
3
1
К раствору 3-(хлорметил)-5-(3-хлорфенил)-6-метокси-2-метилпиридина (Промежуточное соединение 8, 87 мг, 0,31 ммоль) в ацетоне (12 мл) добавили 1Н-1,2,4-триазол (32 мг, 0,46 ммоль) и CsCO (150 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-100%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (82,4 мг, 84%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н). [М+Н]=315,22.
Примеры 113, 115, 117, 123, 125-126 получили аналогично Примеру 13 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 113. 4-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}бензамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02-8,08 (м, 2Н), 7,98 (тд, J=4,30, 1,57 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,47-7,37 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н). [М+Н]=354,20.
Пример 114. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбоксамид.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 90 с соответствующими заменами исходных материалов. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,71-7,27 (м, 6Н), 4,07 (с, 2Н). [М+Н]=390,16.
Пример 115. 5-{[6-(Дифторметокси)-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,85 (с, 2Н), 8,14 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н) 6,95 (дд, J=8,22, 1,57 Гц, 1Н) 3,81 (с, 3Н) 4,17 (с, 2Н). [М+Н]=387,32.
Пример 116. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-карбоксамид.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 90 с соответствующими заменами исходных материалов. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,56 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,09-8,00 (м, 2Н), 7,82 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45-7,30 (м, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=354,20.
Пример 117. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,85 (с, 2Н), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,37 (м, 5Н), 4,18 (с, 2Н). [М+Н]=391,16.
Пример 118. 5-{[5-(3-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,83 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (м, 3Н), 7,10-7,02 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=339,18.
Пример 119. 5-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,84 (с, 2Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 3Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 7,03 - 6,61 (м, 1Н), 4,40 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=401,27.
Пример 120. 5-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил} метил)пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,91 (с, 2Н), 8,33-8,27 (м, 2Н), 8,12 (ш с, 1Н), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,93-7,55 (м, 2Н), 7,50 (дц, J=7,6, 5,5 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н). [М+Н]=388,24.
Пример 121.5-({5-[3-(Дифторметокси)фенил] -6-метоксипиридин-3-ил}метил)пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,84 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,83 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=387,25.
Пример 122. 5-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-этоксипиридин-3-ил} метил)пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,84 (с, 2Н), 8,23-8,15 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75-7,36 (м, 2Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 4,44 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=402,26.
Пример 123. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,94 (с, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 - 7,91 (м, 1Н), 7,41 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н). [М+Н]=356,20.
Пример 124. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)пиридин-2-карбоксамид.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 90 с соответствующими заменами исходных материалов. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,66-8,63 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=0,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,98-7,85 (м, 3Н), 7,46 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,04-6,61 (м, 1Н), 4,48 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=401,25.
Пример 125. 5-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил} метил)пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,92 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (ш с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,74 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,03 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=388,15.
Пример 126. 5-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,92 (с, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,13 (ш с, 1Н), 8,04-7,99 (м, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 1,40-1,28 (м, 3Н). [М+Н]=370,05.
Пример 127. Метил-1-{[6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
2
3
2
4
2
3
1
К раствору 5-(бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиразина (Промежуточное соединение 3, 200,00 мг, 0,64 ммоль) в ацетоне (3,19 мл) добавили метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (121,60 мг, 0,96 ммоль) и KCO (264,44 мг, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ/МС показала два пика со значениями [М+Н], согласующимися с двумя основными региопродуктами. Смесь разбавили ДХМ (5 мл), высушили (NaSO) и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 20-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (100 мг, 44%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,79 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,01 (тд, J=1,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=360,24.
Примеры 128-149, 151-197 получили аналогично Примеру 4 или Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 128. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(дифторметокси)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (с, 1Н), 7,71-7,63 (м, 1Н), 7,50 (д, J=19,17 Гц, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,26 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 3,70 (с, 1Н), 2,04 (с, 1Н), 1,55 (с, 1Н), 0,95 (д, J=6,65 Гц, 3Н). [М+Н]=377,22.
Пример 129. 3-(3-Фторфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=285,26.
Пример 130. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,68 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,01 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=302,31.
Пример 131. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,63 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83-7,61 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50-7,39 (м, 3Н), 5,51 (с, 2Н). [М+Н]=337,15.
Пример 132. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиразин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,54 (с, 2Н), 8,18 (д, J=6,65 Гц, 2Н), 7,90-8,05 (м, 4Н), 7,85 (с, 2Н), 7,37-7,47 (м, 4Н), 5,50 (д, J=10,17 Гц, 4Н), 4,07 (с, 6Н), 2,27-2,69 (м, 6Н). [М+Н]=316,22.
Пример 133. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-метоксипиразин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,47 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 4Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 4Н), 5,62 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,06 (м, 6Н), 2,43-2,33 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,20-0,84 (м, 8Н). [М+Н]=342,33.
Пример 134. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,55 (д, J 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н] 301,19.
Пример 135. 3-(3-Хлорфенил)-2-(пропан-2-илокси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,63-8,57 (м, 1Н), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 3Н), 5,44-5,40 (м, 3Н), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 6Н). [М+Н]=329,26.
Пример 136. 3-[2-Метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин-3-ил]бензонитрил.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,67 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,91 -7,83 (м, 3Н), 7,69 - 7,62 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н). [М+Н]=292,26.
Пример 137. 2-Метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-[3-(трифторметокси)фенил] пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,77 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 3Н), 7,27 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=351,29.
Пример 138. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4 ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,52 (с, 1Н), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47-7,33 (м, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н). [М+Н]=315,10.
Пример 139. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 2Н), 7,00-6,89 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н). [М+Н]=303,09.
Пример 140. Метил-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,31-8,23 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 5,79 (с, 2Н), 4,05-3,92 (м, 6Н). [М+Н]=359,33.
Пример 141. Метил-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,21-8,18 (м, 1Н), 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 3,99 (м, 6Н). [М+Н]=359,35.
Пример 142. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,56-7,49 (м, 4Н), 7,42-7,32 (м, 6Н), 5,26 (м, 4Н), 3,98 (м, 6Н), 2,49 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н). [М+Н]=315,22.
Пример 143. 3-[3-(Дифторметил)фенил]-2-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,65 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,62 (м, 2Н), 7,62-7,51 (м, 2Н), 7,23-6,90 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н). [М+Н]=317,21.
Пример 144. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,45-7,31 (м, 3Н), 6,33 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=300,15.
Пример 145. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-{[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,72 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 10 7,56 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 3Н), 5,50 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=369,17.
Пример 146. 3-(3-Хлорфенил)-5-[(3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-метоксипиридин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,39 (с, 2Н), 8,18-8,12 (м, 2Н), 7,81-7,32 (м, 10Н), 5,50 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,97-3,93 (м, 6Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,17-0,83 (м, 8Н). [М+Н]=341,23.
Пример 147. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,58-7,32 (м, 14Н), 5,43 (д, J=13,3 Гц, 4Н), 2,58-2,29 (м, 6Н). [М+Н]=351,17.
Пример 148. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-{[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,48 (ш с, 1Н), 8,24 (ш с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,88-7,62 (м, 4Н), 5,58 (м, 2Н), 4,25 (с, 3Н). [М+Н]=368,10.
Пример 149. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]пиридин.
2
4
2
Стадия 1. 1-(5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)этанол. Раствор 5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)никотинальдегида (Пример 36, продукт Стадии 2, 287 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) охладили до 0°С и по каплям добавили метилмагнийбромид (1,5 мл 1 М раствора в толуоле, 1,5 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь в ДХМ. Объединенные экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) получили 1-(5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)этанол (231 мг, 70%). [М+Н]=300,1.
2
Стадия 2. Раствор 1-(5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)этанола (231 мг, 0,76 ммоль) и DIPEA (196 мг, 1,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) охладили до 0°С и добавили метансульфонилхлорид (108 мг, 0,92 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Данные ЖХМС подтвердили исчезновение исходного материала. Все растворители удалили под вакуумом, а неочищенный материал очистили (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) с получением требуемого промежуточного мезилата (205 мг, 70%), который не характеризовали и напрямую использовали на следующей стадии.
2
3
1
Стадия 3. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]пиридин. Мезилат с предыдущей стадии (90 мг, 0,23 ммоль) подвергли такой же реакции, как в Примере 127 с соответствующими заменами исходных материалов. После очистки (FCC, SiO, 50-100%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (56 мг, 69%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,64 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82-7,59 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48-7,40 (м, 3Н), 5,86 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 1,96 (д, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=351,19.
Пример 150. 3-(3-Фторфенил)-2-метокси-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,45 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,25 (м, 6Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 3,95 (м, 6Н), 2,51 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н). [М+Н]=299,16.
Пример 151. 3-(3-Хлорфенил)-2-этокси-5-{[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,71 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49-7,32 (м, 3Н), 5,49 (с, 2Н), 4,42 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=383,18.
Пример 152. 3-(3-Хлорфенил)-2-этокси-5-{[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,14-8,11 (м, 2Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46-7,33 (м, 3Н), 5,59 (с, 2Н), 4,41 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=383,18.
Пример 153. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67-7,43 (м, 6Н), 6,93 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 2,02 (с, 3Н). [М+Н]=350,18.
Пример 154. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,44 (с, 1Н), 8,19-8,09 (м, 2Н), 7,74-7,65 (м. 3Н), 7,47-7,29 (м, 6Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 7,04-6,64 (м, 2Н), 5,40-5,37 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 3,94 (м, 6Н), 2,51 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н). [М+Н]=347,23.
Пример 155. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,76 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82-7,40 (м, 5Н), 5,58 (с, 2Н). [М+Н]=362,01.
Пример 156. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-{[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, COOD) δ 8,58 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,40 (м, 5Н), 5,48 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н). [М+Н]=381,17.
Пример 157. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-{[5-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,40 (м, 5Н), 5,51 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н). [М+Н]=381,17.
Пример 158. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-5-{[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,71 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=401,19.
Пример 159. 3-[3 -(Дифторметокси)фенил]-2-метокси-5-{[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,65 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=401,19.
Пример 160. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1Н), 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,39 (с, 5Н), 5,64 (с, 2Н). [М+Н]=338,15.
Пример 161 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-(2Н-1,2,3,4-тетразол-2-илметил)пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,73-7,34 (м, 5Н), 5,85 (с, 2Н). [М+Н]=338,15.
Пример 162. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,72 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,38 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,38 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 3Н), 7,18-7,06 (м, 1Н), 7,06-6,60 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 4,42 (к, J=7,07 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,09 Гц, 3Н). [М+Н]=415,21.
Пример 163. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,13 (с, 2Н), 7,74 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,14 (дд, J=7,40,1,76 Гц, 1Н), 7,05-6,63 (м, 1Н) 5,60 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,03 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,09 Гц, 3Н). [М+Н]=415,21.
Пример 164. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,56 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (м, 3Н), 7,13 (тд, J=2,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,04-6,63 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=391,28.
Пример 165. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[5-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,33 (м, 3Н), 7,12 (тдд, J=1,0, 2,1, 7,7 Гц, 1Н), 7,04-6,60 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,40 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=391,25.
Пример 166. 5-[(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил]-3-[3-(дифторметокси)фенил]-2-метоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,11 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,30 (м, 4Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=366,16.
Пример 167. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил} -1 Н-пиразол-3-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 6,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=357,29.
Пример 168. Этил-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,48 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,87-7,76 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,56-7,32 (м, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 4,18 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 1,23 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=372,13.
Пример 169. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,67 (с, 1Н), 8,20 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,61-7,31 (м, 4Н), 5,39 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н). [М+Н]=328,08.
Пример 170. 2-Метокси-3-(пиридин-4-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,83 (д, J=3,91 Гц, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,00 (дд, J=13,30, 7,83 Гц, 4Н), 5,45 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=298,15.
Пример 171. N-(1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид.
1
3
Указанное в заголовке соединение выделили в качестве побочного продукта из Примера 236. Н ЯМР (400 МГц, COOD) δ 8,04 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,57 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,34-7,29 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). [М+Н]=357,32.
Пример 172. 3-(3-Хлорфенил)-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метоксипиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,58 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,53-7,39 (м, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,93-3,78 (м, 3Н). [М+Н]=301,12.
Пример 173. 2-(Дифторметокси)-3-(3-фторфенил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,73-8,62 (м, 1Н), 8,32-8,20 (м, 1Н), 8,06-7,96 (м, 1Н), 7,93-7,85 (м, 1Н), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,49 (м, 1Н), 7,44-7,33 (м, 1Н), 7,28 (дт, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н). [М+Н]=321,14.
Пример 174. 2-(Дифторметокси)-3-(3-метоксифенил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,71-8,62 (м, 1Н), 8,03-7,92 (м, 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 7,03-6,96 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н). [М+Н]=333,24.
Пример 175. 2-(Дифторметокси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,67 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 8,33-8,19 (м, 2Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,67-7,39 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н). [М+Н]=386,14.
Пример 176. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1,2-дигидропиридин-2-он.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 4Н), 6,61 (д, J=9,00 Гц, 1Н), 6,18 (т, J=6,46 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=327,17.
Пример 177. 5-[(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил]-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н). [М+Н]=334,07.
Пример 178. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,15 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,54-7,36 (м, 4Н), 7,10 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н). [М+Н]=314,10.
Пример 179. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил]пиридин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,05 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 7.38 (м, 4Н), 5,54 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=345,09.
Пример 180. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил]пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,76 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,01-7,91 (м, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=346,70.
Пример 181. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-илметил)пиразин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,76 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,01-7,91 (м, 2Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=301,11.
Пример 182. 3-(3-Хлорфенил)-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метоксипиразин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 9,13 (ш с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,05-7,89 (м, 2Н), 7,73 (ш с, 1Н), 7,57 (ш с, 1Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н). [М+Н]=303,11.
Пример 183. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,07-7,96 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58 (ш с, 1Н), 7,42 (д, J=3,91 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н). [М+Н]=315,10.
Пример 184. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиразин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,53 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,46 (дт, J=1,6, 8,0 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,04 - 6,64 (м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 4,57-4,45 (м, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 6Н). [М+Н]=362,15.
Пример 185. 5-[(3-Циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-3-[3-(дифторметокси)фенил]-2-этоксипиразин.
в виде смеси.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,46 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,99-7,92 (м, 2Н), 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,78 (с, 2Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,04-6,62 (м, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,58-4,46 (м, 4Н), 2,41-2,30 (м, 1Н), 1,99 (тт, J=5,2, 8,3 Гц, 1Н), 1,45 (дт, J=1,6, 7,0 Гц, 6Н), 1,17-1,09 (м, 2Н), 1,07-1,01 (м, 2Н), 0,98-0,90 (м, 2Н), 0,90-0,85 (м, 2Н). [М+Н]=388,15.
Пример 186. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,80 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,03-6,62 (м, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,52 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=416,12.
Пример 187. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,95 - 7,87 (м, 1Н), 7,83 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,02-6,59 (м, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,52 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=416,12.
Пример 188. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,63 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,85 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,05-6,62 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,46 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=392,26.
Пример 189. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[5-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,14 (с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,03-6,63 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=392,15.
Пример 190. Метил-1-((6-(3-(дифторметокси)фенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,78 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,92 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,03 - 6,63 (м, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=406,15.
Пример 191. Метил-1-((6-(3-(дифторметокси)фенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,63 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,95-7,92 (м, 1Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,45 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=406,26.
Пример 192. 3-(3-(Дифторметокси)фенил)-2-этокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,82 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,92 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,03-6,62 (м, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,53 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=393,15.
Пример 193. 3-(3-(Дифторметокси)фенил)-2-этокси-5-((5-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,02-6,61 (м, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=393,21.
Пример 194. Метил-1-{[6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,94 (тд, J=1,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 5,99 (с, 2Н), 4,08-4,04 (м, 3Н), 3,99-3.95 (м, 3Н). [М+Н]=360,18.
Пример 195. Метил-1-({6-[3-(дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,83 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,04 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н). [М+Н]=392,16.
Пример 196. Метил-1-{[6-(3-хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,99-7,96 (м, 1Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,83-3,77 (м, 3Н). 1,39-1,34 (м, 3Н). [М+Н]=374,18.
Пример 197. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Стадия 1. Метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат получили аналогично Примеру 127.
2
6
1
Стадия 2. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил] метил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид. К раствору метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата в 7 н. растворе аммиака в МеОН (4 мл) добавили NaCN (5 мг). Реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 130°С. ЖХ-МС подтвердила исчезновение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-1%, EtOAc/MeOH) получили указанное в заголовке соединение. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,43 (м, 3Н), 5,58 (с, 2Н), 3,55 (с, 1Н), 3,15 (д, J=5,1 Гц, 1Н). [М+Н]=379,15.
Пример 198. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
4
2
4
2
3
1
К раствору метил-1-((6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (Пример 127, 77,00 мг, 0,21 ммоль), в ТГФ (1 мл) добавили LiBH (4,66 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали в ДХМ. Объединенные экстракты высушили (NaSO) и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-5% ДХМ/МеОН) получили указанное в заголовке соединение (50 мг, 70%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,61 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (тд, J=1,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,00-7,92 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=332,15.
Примеры 199-211 получили аналогично Примеру 198 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 199. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,55 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,82-7,38 (м, 5Н), 5,46 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н). [М+Н]=367,18.
Пример 200. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,52 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,34 (м, 3Н), 7,13 (тд, J=2,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,02-6,65 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=377,25.
Пример 201. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,53 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 7,32 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,65 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=363,23.
Пример 202. (1-((5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,53 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4.59 (с, 2Н), 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=345,22.
Пример 203. (1-{[6-(Дифторметокси)-5-(3-этоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,56 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н), 6,95 (ддд, J=1,0, 2,4, 8,3 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,07 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=377,25.
Пример 204. [1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,53 (с, 1Н), 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,24-8,21 (м, 1Н), 7,89 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76-7,37 (м, 2Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=364,22.
Пример 205. [1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,24 (дд, J=0,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77-7,56 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,45 (к. J=7,0 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=378,20.
Пример 206. (1-{[6-(Дифторметокси)-5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,56 (с, 1Н), 8,35-8,28 (м, 2Н), 8,05 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н). [М+Н]=400,21.
Пример 207. [1-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,60 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,93 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,04-6,64 (м, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=378,25.
Пример 208. [1-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил] метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.14 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,83 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,05-6,62 (м, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,50 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=378,15.
Пример 209. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,16 (с, 1Н), 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,94 (ддд, J=1,8, 3,5, 5,3 Гц, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=332,18.
Пример 210. [1-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,59 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,53 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,06 (м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,16 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=364,14.
Пример 211. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,60 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,54-7,48 (м, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,16 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,45 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,36 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=346,25.
Пример 212. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(3-метокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
Стадия 1. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов.
3
4
2
6
1
Стадия 2. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(3-метокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин. К раствору 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина (135 мг, 0,39 ммоль) в МеОН (3 мл) добавили NaOCH (63 мг, 1,17 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Данные ЖХ/МС показали приблизительно 70% превращение. Все растворители удалили под пониженным давлением, остаток растворили в ДХМ (50 мл) и воде (50 мл), слои встряхнули и разделили, а водный слой экстрагировали в ДХМ (3×50 мл). Объединенные экстракты высушили (MgSO), отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-100% EtOAc/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (72 мг, 56%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,33 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,52-7,38 (м, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н). [М+Н]=331,21.
Примеры 213-215 получили аналогично Примеру 212 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 213. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(3-метокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82-7,61 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49-7,40 (м, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=367,16.
Пример 214. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(5-метокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,39 (м, 6Н), 5,21 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н). [М+Н]=367,16.
Пример 215. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-[(3-этокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,28-8,21 (м, 2Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84-7,60 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49-7,40 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 4,26 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=380,18.
Пример 216. 1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил} метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
Стадия 1. 3-(3-(Дифторметокси)фенил)-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов.
3
2
4
3
1
Стадия 2. 1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1H-1,2,4-триазол-3-амин. К раствору 3-(3-(дифторметокси)фенил)-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина (331,00 мг, 0,88 ммоль) в НОАс (6 мл) и воде (2 мл) добавили цинк (573,57 мг, 8,77 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворили в ДХМ (50 мл), обработали ультразвуком и отфильтровали (повторили дважды). Объединенные ДХМ экстракты промыли насыщенным водным раствором NaHCO и разделили слои. Органические слои объединили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное твердое вещество растерли с гексанами с получением указанного в заголовке соединения (287 мг, 94%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,04-6,65 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=348,22.
Примеры 217-218, 223-236 получили аналогично Примеру 216 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 217. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 5,26 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н). [М+Н]=316,21.
Пример 218. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1H-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,50 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41-7,30 (м, 3Н), 5,15 (с, 2Н). [М+Н]=352,17.
Пример 219. 1-{[5-(3-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
3
2
4
Стадия 1. 3-Бром-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 5 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. [М+Н]=314,24/316,25. Стадия 2. 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин. К раствору 3-бром-2-метокси-5-((3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина (60 мг, 0,191 ммоль) в АсОН (3 мл) и воде (1 мл) добавили цинк (124 мг, 1,91 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворили в ДХМ (50 мл), обработали ультразвуком и отфильтровали (повторили дважды). Объединенные ДХМ экстракты промыли насыщенным водным раствором NaHCO и разделили слои. Органические слои объединили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
2
3
2
4
2
3
1
Стадия 3. 1-{[5-(3-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин. 1-((5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин и (3-фторфенил)бороновую кислоту (42 мг, 0,3 ммоль) растворили в смеси вод (2 мл) и ACN (4 мл) и добавили Pd(dppf)Cl (8 мг, 0,01 ммоль), затем NaCO (53 мг, 0,5 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе в течение 15 минут при 100°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ (3×5 мл). Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10% ДХМ/МеОН) получили указанное в заголовке соединение (49,7 мг, 89%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,13 (ш с, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,63-7,23 (м, 4Н), 7,08 (ш с, 1Н), 5,19 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=300,27.
Примеры 220-222 получили аналогично Примеру 220 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 220. 1-{[6-Метокси-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,12 (с, 2Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,2 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 6,91 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н). [М+Н]=312,28.
Пример 221. 1-{[6-Метокси-5-(3-метилфенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,12 (м, 2Н), 7,64-7,29 (м, 4Н), 7,16 (ш с, 1Н), 5,17 (ш с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н). [М+Н]=296,29.
Пример 222. 3-{5-[(3-Амино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-метоксипиридин-3-ил}бензонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (ш с, 1Н), 8,13 (ш с, 1Н), 7,92-7,68 (м, 4Н), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,19 (ш с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=307,26.
Пример 223. 1-{[5-(3-Этоксифенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,13-8,09 (м, 2Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,91-6,87 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,05 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=326,26.
Пример 224. 1-{[5-(3-Циклопропоксифенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,16-8,09 (м, 2Н), 7,66 (д, J=2,38 Гц, 1Н), 7,36-7,16 (м, 2Н), 7,11-7,02 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,80 (тт, J=6,01, 2,96 Гц, 1Н), 0,82-0,67 (м, 4Н). [М+Н]=338,27.
Пример 225. 1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18-8,07 (м, 2Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,50-7,34 (м, 3Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 7,06-6,62 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=362,24.
Пример 226. 1-{[6-(Дифторметокси)-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,22-8,11 (м, 2Н), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,39 (м, 1Н), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,97 (дд, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). [М+Н]=348,22.
Пример 227. 1-{[5-(5-Хлорпиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 9,28 (с, 1Н), 8,78 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=2,13 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,31 (т, J=2,01 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н). [М+Н]=317,21.
Пример 228. 1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25-8,19 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76-7,55 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,18 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=349,25.
Пример 229. 1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,24 (дд, J=0,8, 5,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,85 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,77-7,57 (м, 1Н), 7,43 (дд, J=1,6, 5,5 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=0,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=363,19.
Пример 230. 1-{[6-(Дифторметокси)-5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,32-8,27 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84-7,38 (м, 3Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 5,27 (с, 2Н). [М+Н]=385,20.
Пример 231. 1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,30 (м, 4Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,02-6,64 (м, 1Н), 5,64 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). [М+Н]=347,37.
Пример 232. 1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-5-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,44-7,33 (м, 2Н), 7,30 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,02-6,63 (м, 1Н), 5,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=347,37.
Пример 233. 4-Хлор-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,40 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,38-1,30 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=363,30.
Пример 234. 4-Хлор-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-5-амин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 4Н). [М+Н]=363,30.
Пример 235. 1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-пиразол-4-амин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 216, образовалось два продукта. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,14 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,98 (д, J=4,30 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=316,10.
Пример 236. 1-((6-(3-(Дифторметокси)фенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,64-8,50 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,93 (тд, J=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,05-6,60 (м, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=363,14.
Пример 237. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
3
3
1
К раствору 1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина (Пример 218, 120 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили формальдегид (26 мкл 37 масс. % раствора, 0,35 ммоль), NaBH(OAc) (145 мг, 0,68 ммоль) и несколько капель НОАс. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В результате очистки обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получили указанное в заголовке соединение (25 мг, 20%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19-8,11 (м, 1Н), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 2,72 (с, 3Н). [М+Н]=366,21.
Пример 238. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N,N-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Получили в виде продукта реакции по способу Примера 237. В результате очистки обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получили указанное в заголовке соединение (41 мг, 32%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,57 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84-7,61 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,39 (м, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 2,96 (с, 6Н). [М+Н]=380,24.
Пример 239. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанамин.
2
4
2
3
1
К охлажденному до -78°С раствору 1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (Пример 155, 345 мг, 0,95 ммоль) в ДХМ (5 мл) медленно добавили DIBAL (135,64 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию погасили влажным NаSO и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Белый осадок алюминия отфильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 40-100% EtOAc/ДХМ, затем 0-10% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (37 мг, 10%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,40 (м, 5Н), 5,45 (с, 2Н), 3,85-3,82 (м, 2Н). [М+Н]=366,20.
Пример 240. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
2
6
1
К раствору метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (Пример 141, 103 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили аммиак в метаноле (2 мл 7 н. раствора, 14 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 130°С в течение 20 минут. ЖХ/МС показала не полное превращение. К реакционной смеси добавили дополнительное количество аммиака в метаноле (2 мл, 14 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 120°С еще 20 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-5% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (77 мг, 77%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,74 (с, 1Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,62-7,40 (м, 5 Н), 5,45 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н). [М+Н]=354,18.
Примеры 241-244 получили аналогично Примеру 90 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 241. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-N-(оксетан-3-ил)бензамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,34-7,19 (м, 5Н), 5,07-4,97 (м, 1Н), 4,81 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 4,60 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н). [М+Н]=409,24.
Пример 242. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,57 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 3Н), 4,15 (с, 2Н), 2,94 (с, 3Н). [М+Н]=404,17.
Пример 243. 1-(4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}фенил)циклопропан-1-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,30 (м, 4Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,47 (к, J=3,65 Гц, 1Н), 1,09-1,00 (м, 2Н), 0,90-0,80 (м, 2Н). [М+Н]=429,10.
Пример 244. 2-(4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}фенил)ацетамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,67 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н). [М+Н]=403,29.
Пример 245. 2-(1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ол.
2
4
2
3
1
К раствору 1-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (Пример 141, 104 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (0,28 мл 3 М раствора, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь осторожно погасили влажным NaSO, разбавили ДХМ, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 50-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (67 мг, 67%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н). 7,42-7,31 (м, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,70 (с, 1Н), 1,62 (с, 6Н). [М+Н]=359,09.
Примеры 246-249 получили аналогично Примеру 245 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 246. 2-(1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 5,63 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,11 (с, 1Н), 1,70 (с, 6Н). [М+Н]=359,09.
Пример 247. 2-(4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)пропан-2-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,45-7,27 (м, 5Н), 7,19 (д. J=8,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н). [М+Н]=368,23.
Пример 248. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,39 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (м, 2Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,43-7,28 (м, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 1,51 (с, 6Н). [М+Н]=369,23.
Пример 249. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78-7,57 (м, 4Н), 7,52 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (м, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 1,51 (с, 6Н). [М+Н]=405,22.
Пример 250. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-{[3-(фторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}-2-метоксипиридин.
2
3
1
К раствору (1-((5-(3-(дифторметокси)фенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (Пример 201, 40,0 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили Deoxo-Fluor (36,64 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Материал абсорбировали на диоксиде кремния и очистили (FCC, SiO, 20-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 27%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,61 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,33 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,04-6,65 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,41-5,28 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=365,21.
Примеры 251-255 получили аналогично Примеру 250 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 251. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23-8,18 (м, 2Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (м, 3Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,65 (м, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 5,42 (д, J=48 Гц, 2Н), 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=379,23.
Пример 252. 2-(Дифторметокси)-3-(3-этоксифенил)-5-{[3-(фторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,63 (с, 1Н), 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,42 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н), 6,96 (ддд, J=1,0,2,5, 8,2 Гц, 1Н), 5,53-5,27 (м, 4Н), 4,16-4,00 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,47-1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=379,27.
Пример 253. 3-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-5-{[3-(фторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}-2-метоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,61 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76-7,39 (м, 2Н), 7,19 (дд, J=0,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,48-5,27 (м, 4Н), 4,00 (с, 3Н). [М+Н]=366,23.
Пример 254. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-{[3-(фторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиразин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,77-8,66 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,03-7,92 (м, 1Н), 7,87 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 7,57-7,41 (м, 1Н), 7,25 (дд, J=2,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,17-6,71 (м, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 5,58-5,54 (м, 1Н), 5,45-5,29 (м, 1Н), 4,61-4,47 (м, 2Н), 1,52-1,43 (м, 3Н). [М+Н]=380,13.
Пример 255. 3-(3-Хлорфенил)-5-{[3-(фторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}-2-метоксипиразин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,76 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,00-7,86 (м, 2Н), 7,58-7,45 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н). [М+Н]=334,16.
Пример 256. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-{[3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин.
Стадия 1. Метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов.
2
4
2
Стадия 2. 1-((5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид. К охлажденному до -78°С раствору метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (146 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (5 мл) медленно добавили DIBAL (52,6 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию погасили влажным NaSO и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Белый осадок алюминиевой соли отфильтровали и концентрировали (фильтрат) под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили (FCC, SiO, 40-100% EtOAc/ДХМ, затем 0-5% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 51%).

1
2
3
Стадия 3. 3-(3-Хлорфенил)-2-(дифторметокси)-5-{[3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}пиридин. К раствору ((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (69 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили Deoxo-Fluor (104,6 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Данные ЖХ/МС свидетельствовали о наличии указанного в заголовке соединения. Материал адсорбировали на диоксиде кремния и очистили (FCC, SiO, 10-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 18%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,69 (с, 1Н), 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,39 (м, 5Н), 6,94-6,65 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н). [М+Н]=387,17.
Примеры 257-258 получили аналогично Примеру 256 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 257. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-{[3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}-2-этоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,67 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,35 (м, 3Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 7,04-6,63 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=397,24.
Пример 258. 3-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-5-{[3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]метил}-2-метоксипиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,67 (с, 1Н), 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,95-6,63 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н). [М+Н]=384,21.
Пример 259. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)пиридин.
3
2
3
Стадия 1. 5-(Азидометил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин. К раствору 5-(бромметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридина (Промежуточное соединение 2, 160 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили NaN (0,05 г, 0,77 ммоль) и KCO (0,14 г, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавили насыщенным солевым раствором и экстрагировали в диэтиловый эфир. Все растворители удалили под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
Стадия 2. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-((4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин. К раствору 5-(азидометил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридина (используемого непосредственно из предыдущей реакции) и этинилтриметилсилана (75,1 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (3 мл), воде (1 мл) добавили йодид меди (I) (19,4 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (132 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали в ДХМ. Органические слои объединили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (92 мг, 48%). [М+Н]=373,2.
2
4
2
3
1
Стадия 3. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)пиридин. К раствору 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-((4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридина (92,0 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили TBAF (129 мг, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали в ДХМ. ДХМ экстракты объединили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-80% EtOAc/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение (44 мг, 59%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (ш с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,42 (ш с, 1Н), 7,35-7,21 (м, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=301,17.
Примеры 260-265 получили аналогично Примеру 259 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 260. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,35 (м, 3Н), 7,14 (дд, J=1,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,73-4,60 (м, 2Н), 4,41 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=377,25.
Пример 261. (1-((6-(Дифторметокси)-5-(3-этоксифенил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,86 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,05 (ддд, J=1,2, 2,5, 3,7 Гц, 2Н), 6,95 (дод, J=1,0, 2,4, 8,3 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,07 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=377,25.
Пример 262. [1-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-этоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98-7,93 (м, 1Н), 7,88 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=3,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,05-6,65 (м, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,51 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=378,24.
Пример 263. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,22 (с, 1Н), 8,06-8,02 (м, 2Н), 7,99 (ддд, J=1,6, 3,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). [М+Н]=332,15.
Пример 264. [1-({6-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-метоксипиразин-2-ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,31-8,29 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,76-7.72 (м, 1Н), 7,53 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,05 (м, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 5,16-5,05 (м, 1Н), 4,49 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=364,24.
Пример 265. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,28 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,99-7,94 (м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 5,16-5,08 (м, 1Н), 4,50-4,41 (м, 4Н), 1,39-1,32 (м, 3Н). [М+Н]=346,18.
Пример 266. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-{[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-2-этоксипиридин.

2
4
2
Стадия 1. 1-((5-(3-(Дифторметокси)фенил)-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид. К раствору [1-({5-[3-(дифторметокси)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метанола (Пример 260, 115 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили реагент Десс-Мартина (1,22 мл, 0,30 моль/л, 0,37 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию погасили влажным NaSO. Реакционную смесь экстрагировали в ДХМ, отфильтровали и удалили растворитель под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (90 мг, 79%).

1
2
3
Стадия 2. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-5-{[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-2-этоксипиридин. К раствору 1-((5-(3-(дифторметокси)фенил)-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегида (90 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили Deoxo-Fluor (133 мг, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Материал адсорбировали на диоксид кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-80% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (53 мг, 56%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,36 (т, J=1,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (м, 3Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 7,07-6,63 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 4,41 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=397,24.
Пример 267. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
2
4
6
1
К раствору этил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (Пример 168, 25,00 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) добавили водный раствор LiOH (1,00 мл, 1,00 моль/л, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители удалили под пониженным давлением и растворили неочищенный остаток в воде. Водную реакционную смесь подкислили 1 н. раствором HCl (5 мл) и экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 87%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,30 (ш с, 1Н), 8,39 (ш с, 1Н), 8,19 (ш с, 1Н), 7,80 (ш с, 2Н), 7,68-7,26 (м, 4Н), 5,34 (ш с, 2Н), 3,87 (ш с, 3Н). [М+Н]=344,31.
Пример 268. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
2
2
6
1
Раствор 1-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипирвдин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (Пример 170, 25,00 мг, 0,08 ммоль) в МеОН (1,54 мл) нагревали до 50°С до растворения исходного материала. Добавили водный раствор NaOH (0,23 мл, 1,00 моль/л, 0,23 ммоль) и HO (0,23 мл, 1,00 моль/л, 0,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 2 часов. Добавили воду (5 мл) и отфильтровали смесь, и промыли водой (3×5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (25,0 мг, 95%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,20 (д, J=13,69 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=14,48 Гц, 2Н), 7,65-7,37 (м, 5Н), 6,95 (ш с, 1Н), 5,32 (ш с, 2Н), 3,87 (ш с, 3Н). [М+Н]=343,33.
Пример 269. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
Стадия 1. 1-((5-(3-(Дифторметокси)фенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов.
4
2
4
2
3
1
Стадия 2. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол. К раствору 1-((5-(3-(дифторметокси)фенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (99 мг, 0,27 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили NaBH (14,3 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь погасили водой (0,5 мл), разбавили ДХМ (10 мл), высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 20-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (100 мг, 100%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45-7,34 (м, 2Н), 7,30 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03-6,64 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н). [М+Н]=362,21.
Примеры 270-275 получили аналогично Примеру 269 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 270. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-имидазол-5-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,08-8,30 (м, 1Н), 7,92 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,43-7,54 (м, 3Н), 6,81 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,16 (т, J=5,28 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 3,49-3,59 (м, 2Н). [М+Н]=366,20.
Пример 271. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,19-8,40 (м, 1Н), 8,05 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,83-7,46 (м, 6Н), 7,13 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,55 (с, 1Н). [М+Н]=366,20.
Пример 272. [1-({5-[3-(Дифторметокси)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол.
1
3
Н (400 МГц, CDOD) δ 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,27 (м, 4Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 7,03-6,63 (м, 1Н), 6,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=362,17.
Пример 273. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=344,33.
Пример 274. (4-Хлор-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=378,27.
Пример 275. (4-Хлор-1-{[5-(3-хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,40 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 4Н). [М+Н]=378,27.
Пример 276. 4-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}бензойная кислота.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 21 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,24 (м, 5Н), 4,01 (с, 2Н). [М+Н]=390,09.
Пример 277. (1-((6-Этокси-5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
2
2
6
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 21 из (1-((5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (Промежуточное соединение 19) и (2-фторфенил)бороновой кислоты, используя Pd(dppf)Cl⋅ДХМ вместо Pd(dppf)Cl. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,34-7,49 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,18 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=6,02 Гц, 2Н), 4,33 (к, J=7,03 Гц, 2Н), 1,22 (т, J=7,03 Гц, 3Н). [М+Н]=329,4.
Пример 278. 5-((5-(3,4-Дифторфенил)-6-пропоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-амин.
3
4
2
6
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 21 из 5-(хлорметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-пропоксипиридина (Промежуточное соединение 22) и 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, используя Pd(PPh) вместо Pd(dppf)Cl. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,18 (с, 2Н), 8,07 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 6,45 (с, 2Н), 4,24 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 1,68 (к, J=6,65 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=7,43 Гц, 3Н). [М+Н]=357,4.
Пример 279. 5-((5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-этоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-амин.
3
2
3
6
1
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 24 из 5-((5-бром-6-этоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 52) и (3-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты, используя водный раствор NaHCO вместо NaCO. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,33 (с, 2Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, J=2,2, 4,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 4,33 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=359,25.
Пример 280. 2-(4-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)ацетамид.
3
2
4
Стадия 1. 2-(4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)уксусная кислота. К раствору 2-(4-((5-(3,4-дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)ацетата (Промежуточное соединение 50, 100,00 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (1,26 мл) и МеОН (1,3 мл) добавили 1 н. раствор LiOH (0,63 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили EtOAc (10 мл), затем насыщенный водный раствор NaHCO (10 мл). Водный слой экстрагировали и подкислили концентрированной HCl. Подкисленный водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл), а объединенные органические слои объединили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2. 2-(4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)ацетилхлорид. К раствору 2-(4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)уксусной кислоты в ДХМ (2,0 мл) добавили оксалилхлорид (0,25 мл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и удалили растворитель под пониженным давлением. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
3
Стадия 3. 2-(4-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)ацетамид. Раствор 2-(4-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)фенил)ацетилхлорида в 4 н. растворе аммиака в диоксане (0,75 мл, 0,75 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и отфильтровали осадок, и помыли водой с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,51-7,33 (м, 4Н), 7,25-7,11 (м, 4Н), 6,81 (ш с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,30 (с, 2Н). [М+Н]=367,40.
Пример 281. 2-(5-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
2
4
3
2
4
2
6
1
HSO (1 мл) добавили к 2-(5-((5-(4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)ацетонитрилу (Промежуточное соединение 53, 100 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили на ледяной бане, к реакционной смеси добавили лед, затем воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровали, а рН водного слоя довели до нейтрального значения при помощи водного раствора NaHCO. Водный слой экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали на силикагеле. После очистки (FCC, SiO, 10%МеОН/90% EtOAc) получили указанное в заголовке соединение (60 мг, 57%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (м, 4Н), 7,29-7,18 (м, 4Н), 3,94 (с, 2Н), 3,83 (с, 5Н), 3,66 (с, 2Н). [М+Н]=353,25.
Пример 282. 5-{[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 13 из 5-((5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбонитрила. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (с, 2Н), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (ш с, 1Н), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=2,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,49-7,39 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=373,10.
Пример 283. 2-[(5-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)амино]этан-1-ол.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 3, используя 2-хлор-5-((5-(4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин (Промежуточное соединение 51). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,20 (с, 2Н), 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,86 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,65-4,57 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,71 (с, 2Н), 3,45 (к, J=6,1 Гц, 2Н), 3,27 (к, J=6,5 Гц, 2Н). [М+Н]=355,25.
Пример 284. 2-(5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил.
1
6
К охлажденной до 0°С смеси 2-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)ацетонитрила (100,00 мг, 0,29 ммоль), ДМСО (2,85 мл), воды (0,40 мл) и NaOH (45,6 мг, 1,14 ммоль) по каплям добавили МеI (0,070 мл, 1,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем вылили в воду (10 мл). Осадок отфильтровали и промыли водой с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,85-8,81 (м, 2Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,68 (с, 7Н). [М+Н]=379,40.
Пример 285. 2-(1-{[5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрил.
Стадия 1. 5-((3-(Хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(3-хлорфенил)-2-(дифторметокси)пиридин. К раствору (1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (Пример 199, 200 мг, 0,55 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили тионилхлорид (97,32 мг, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
2
4
2
3
1
Стадия 2. 2-(1-((5-(3-хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрил. К раствору 5-((3-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(3-хлорфенил)-2-(дифторметокси)пиридина (201 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавили CsCO (510 мг, 1,572 ммоль), затем KCN (50,97 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали в EtOAc. Объединенные органически фракции высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 30-90%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение (165 мг, 84%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,58 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,61 (м, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 3Н), 5,47-5,46 (м, 2Н), 4,01-3,97 (м, 2Н). [М+Н]=376.
Пример 286. 3-(3-Хлорфенил)-5((5-этоксипиридин-2-ил)метил)-2-метоксипиридин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 55, используя 3-(3-хлорфенил)-2-метокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)пиридин (Промежуточное соединение 31) и 2-бром-5-этоксипиридин. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,24 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 4,02-4,11 (м, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 1,42 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=355,3.
Пример 287. 5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-амин.
3
2
4
3
1
трет-Бутил-(5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)карбамат (Промежуточное соединение 55) растворили в ДХМ (5 мл)/ТФК (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. После выпаривания растворителя материал растворили в EtOAc, промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,60 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,96 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,37 (т, J=7,43 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). [М+Н]=327,3.
Пример 288. 5-((5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-амин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 291. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,07 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57 (дд, J=2,35, 7,04 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,39 (ддд, J=2,35, 4,70, 8,61 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,61 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=345,32.
Пример 289. 2-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-5-этоксипиразин.
3
2
4
2
3
1
К раствору 5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-амина (Пример 287, 39 мг, 0,12 ммоль) в EtOH (3 мл) добавили тpeт-бутилнитрит (48 мкл, 0,36 ммоль), затем 4 н. раствор HCl в диоксане (6 мкл, 4,00 моль/л, 0,02 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и разделили остаток между ДХМ/насыщенным раствором NaHCO. Органический слой высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением желтого маслянистого вещества. После очистки (препаративная ТСХ, SiO, гексаны/EtOAc (8:2)) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (19.7 мг, 47%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,15 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 4,35 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 1,40 (т, J=7,24 Гц, 3Н). [М+Н]=356,31.
Пример 290. 2-((5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)амино)этанол.
4
3
1
Раствор, состоящий из 2-бром-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразина (Промежуточное соединение 57, 37,5 мг, 0,10 ммоль) и 2-аминоэтанола (23 мкл, 0,38 ммоль) в диоксане (2 мл) и н-бутаноле (1 мл), нагревали при 175°С в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением, а неочищенный остаток очистили препаративной ВЭЖХ, используя градиент 15-85% с добавлением формиата. Добавили концентрированный раствор NHOH, затем выпарили растворитель с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (19 мг, 47%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,69 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 3,45 (т, J=5,67 Гц, 2Н). [М+Н]=371,32.
Пример 291. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-((5-метил-1H-тетразол-1-ил)метилпиридин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 32, используя 5-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин (Промежуточное соединение 30) и 5-метил-2Н-тетразол. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,26 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 7,52 (к, J=1,57 Гц, 1Н), 7,32-7,42 (м, 3Н), 5,69 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). [М+Н]=316,36.
Пример 292. 4-(5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)морфолин.
1
3
Смесь 2-хлор-5-{[5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидина (Пример 2, 73 мг, 0,21 ммоль), DIEA (184 мкл, 1,06 ммоль) и морфолина (73,17 мкл, 0,85 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 110°С в течение 24 часов. Диоксан удалили под пониженным давлением, а остаток поместили в МеОН (2 мл), затем очистили. После очистки (препаративная ВЭЖХ, градиент 15-85% с муравьиной кислотой в подвижной фазе) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (48 мг, 57%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) d 8,27 (с, 2Н), 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 3,72 (с, 8Н). [М+Н]=397,42.
Пример 293. 5-((6-(3,4-дифторфенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)пиримидин-2-амин.
3
4
2
3
3
1
Смесь 5-(бромметил)-3-(3,4-дифторфенил)-2-этоксипиразина (Промежуточное соединение 46, 91 мг, 0,28 ммоль), Pd(PPh) (26 мг, 0,02 ммоль), KCO (115 мг, 0,83 ммоль) и 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (58 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (500,00 мкл) нагревали при помощи микроволнового излучения при 130°С в течение 30 минут. После очистки (препаративная ВЭЖХ, градиент 15-85% с добавлением муравьиной кислоты) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, 31%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,29 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,95-8,06 (м, 2Н), 7,32 (тд, J=8,56, 10,27 Гц, 1Н), 4,49 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 1,44 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=344,41.
Пример 294. 2-((5-((6-(3,4-дифторфенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)пиримидин-2-ил)амино)этанол.
2
4
3
1
Смесь, состоящую из 2-хлор-5-((6-(3,4-дифторфенил)-5-этоксипиразин-2-ил)метил)пиримидина (Промежуточное соединение 48, 59,10 мг, 0,16 ммоль) в 2-аминоэтаноле (1 мл), нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь вылили в НО (10 мл) и оставили осаждаться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и очистили собранное твердое вещество (препаративная ВЭЖХ, градиент 15-85% с добавлением муравьиной кислоты). Обработали концентрированным раствором NHOH и выпарили с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (37 мг, 58%). H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,51 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,06-8,07 (м, 1Н), 7,95-8,05 (м, 2Н), 7,33 (тд, J=8,61, 10,56 Гц, 1Н), 4,50 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 3,44-3,52 (м, 2Н), 1,44 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=388,46.
Пример 295. 2-(1-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-тетразол-5-ил)этанол.

1
3
К раствору этил-2-(2-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1Н-тетразол-5-ил)ацетата (Промежуточное соединение 33, 49,30 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавили LAH (69 мкл, 2,40 моль/л, 0,17 ммоль). Полученный раствор оставили нагреваться до комнатной температуры на 3 часа, затем осторожно погасили, добавляя по каплям раствор KF (37 мг, 0,64 ммоль), растворенного в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем отфильтровали через слой Celite. Celite тщательно промыли EtOAc и концентрировали промывочные растворы EtOAc под пониженным давлением. После очистки (препаративная ВЭЖХ, градиент 15-85% с добавлением муравьиной кислоты) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1 мг, 3%). H ЯМР (400 МГц, СDС1) δ 8,16 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 7,36 (д, J=1,17 Гц, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 4,12 (т, J=5,09 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,01-3,09 (м, 2Н).
Пример 296. 2-Этокси-3-(4-фторфенил)-5-((5-метил-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиридин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 21, используя 3-бром-2-этокси-5-((5-метил-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиридин (Промежуточное соединение 32) и (4-фторфенил)бороновую кислоту в диоксане/воде. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (м, 3Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,37 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=314,43.
Пример 297. 2'-(Дифторметокси)-5-((4-(дифторметил)-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-метокси-3,4'-бипиридин.
2
3
2
Стадия 1. 1-((2'-(дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид. Раствор 5-(хлорметил)-2'-(дифторметокси)-2-метокси-3,4'-бипиридина (Промежуточное соединение 42, 300 мг, 1,0 ммоль), 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (109,8 мг, 1,0 ммоль), CsCO (487,6 мг, 1,5 ммоль) и ацетона (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили ДХМ, отфильтровали и удалили органические растворители под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 10%МеОН/ДХМ/EtOAc) получили указанное в заголовке соединение в виде смеси двух региоизомеров (60 мг, 16%).
1
3
Стадия 2. 5-((2'-(Дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фторпиридин-2-амин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 256, Стадия 3. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25-8,21 (м, 1Н), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (м, 1Н), 7,58-7,35 (м, 3Н), 7,18 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н). [М+Н]=397.
Пример 298. 2-((5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)окси)ацетамид.
4
2
4
Стадия 1. Метил-2-((5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)окси)ацетат. К раствору метилгликолята (106,47 мг, 1,18 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили 60% NaH в минеральном масле (35 мг, 0,89 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 30 минут. Затем добавили [2-хлор-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин] (Пример 2, 204,60 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 часов. Добавили дополнительное количество NaH (20 мг, 0,51 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще 8 часов. Реакционную смесь охладили на ледяной бане и добавили 1 М раствор NHCl. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу обработали насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (224,5 мг, 95%) в виде маслянистого вещества. [М+Н]=400,39.
1
6
Стадия 2. 2-((5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)окси)ацетамид. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 240. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,55 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,35-7,53 (м, 4Н), 7,12 (ш с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,55 (с, 1Н), 3,30 (с, 3 Н). [М+Н]=385,38.
Пример 299. (5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)метанол.
4
2
4
2
6
1
К охлажденному до 0°С раствору метил-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 44, 277 мг, 0,75 ммоль) в МеОН (4 мл) добавили NaBH (28 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С еще 8 часов, затем нейтрализовали до рН 7 при помощи 1 М водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, гексаны/(10% МеОН в EtOAc), 0-100%) получили указанное в заголовке соединение (64 мг, 25%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ 8,74 (с, 2Н), 8,16 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,33-7,54 (м, 3Н), 5,12-5,23 (м, 1Н), 4,54 (д, J=6,26 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=342,40.
Пример 300. (1-((5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
Стадия 1. Метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 127 из 5-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина. [М+Н]=427,35.
2
4
2
6
1
Стадия 2. (1-((5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол. К охлажденному до 0°С раствору метил-1-((5-(3-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (172,3 0 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавили DIBAL (0,81 мл, 1,00 моль/л, 0,81 ммоль) за 1 минуту. Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем снова растворили в ДХМ (5 мл) и добавили 1 н. водный раствор NaOH (0,5 мл). Раствор перемешивали еще 8 часов при комнатной температуре. Разделили слои и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенную органическую фазу высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-10% ДХМ/МеОН) получили указанное в заголовке соединение (25 мг, 16%) в виде белого порошка. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1Н) 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,41 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,03 (к, J=9,0 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, 2Н), 2,48 (тд, J=1,9, 3,6 Гц, 4Н). [М+Н]=399,35.
Пример 301. 5-((2'-(Дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фторпиридин-2-амин.
Стадия 1. 5-((2'-(Дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фтор-N-(4-метоксибензил)пиридин-2-амин. Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 3, используя Промежуточное соединение 58. [М+Н]=497,52.
3
2
4
2
6
1
Стадия 2. 5 -((2'-(Дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фторпиридин-2-амин. Раствор 5-((2'-(дифторметокси)-2-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-3-фтор-N-(4-метоксибензил)пиридин-2-амина (90,7 мг, 0,18 ммоль) в ТГФК (5 мл) нагревали при 50°С в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали и снова растворили в EtOAc, затем промыли NаНСО. Органический слой отделили, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-100% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78-7,55 (м, 2Н), 7,49 (дд, J=1,3, 5,3 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н). [М+Н]=377,20.
Пример 302. 5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ол.
2
4
2
6
1
К охлажденному до 0°С раствору 5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-амина (Пример 25, 104 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (5 мл) и воде (5 мл) добавили трет-бутилнитрит (150 мкл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 7 часов. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу обработали насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-15% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80,48 мг, 77%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,80 (с, 1Н), 8,19 (ш с, 1Н), 8,11 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,32-7,56 (м, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н). [М+Н]=326,26.
Пример 303. 2-((5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)окси)этанол.
2
4
6
1
К охлажденному до 0°С раствору этиленгликоля (4,0 мл) добавили NaH (10,40 мг, 0,43 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 30 минут. Затем добавили 2-хлор-5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин (Пример 2, 100,00 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой с получением осадка, который промыли диэтиловым эфиром и высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,54 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,54-7,65 (м, 1Н), 7,35-7,54 (м, 3Н), 4,83 (т, J=5,48 Гц, 1Н), 4,18-4,30 (м, 2Н), 3,79-3,93 (м, 4Н), 3,60-3,74 (м, 2Н). [М+Н]=372,38.
Пример 304. 5-((5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-(дифторметокси)пиримидин.
2
3
2
4
2
3
1
К раствору 5-((5-(3-хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ола (Пример 306, 248,20 мг, 0,76 ммоль) в ACN (5 мл) добавили 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (87,26 мкл, 0,83 ммоль) и NaCO (160,52 мг, 1,51 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь отфильтровали, разбавили EtOAc и промыли водой. Органическую фазу обработали насыщенным солевым раствором, высушили (NaSO), отфильтровали и концентрировали. После очистки (FCC, SiO, 0-30% EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (17 мг, 6%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,45 (с, 2Н), 8,04 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=36 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, 5Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н). [М+Н]=378,35.
Примеры 305-306 получили аналогично Примеру 1 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 305. 5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-3-метилпиридазин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,97 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 4Н), 4,07-4,03 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,65-2,61 (м, 3Н). [М+Н]=326.
Пример 306. 3-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-этокси-5-[(5-фторпиридин-3-ил)метил]пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,39-8,35 (м, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 8,23-8,19 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,19 (м, 4Н), 4,47-4,38 (м, 2Н), 4,11-4,05 (м, 2Н), 1,36 (с, 3Н). [М+Н]=376.
Примеры 307-314 получили аналогично Примеру 127 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 307. 1-{[5-(2-Цианопиридин-4-ил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,75-8,85 (м, 1Н), 8,22-8,34 (м, 2Н), 8,02 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,86-7,99 (м, 2Н), 7,42 (ш с, 1Н), 7,18 (ш с, 1Н), 6,62 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н). [М+Н]=335,37.
Пример 308. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 4Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,39-5,34 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н). [М+Н]=343.
Пример 309. 1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,26-8,20 (м, 2Н), 7,88-7,77 (м, 2Н), 7,75-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,18 (дд, J=0,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=376.
Пример 310. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 7,03-6,87 (м, 1Н), 5,71-5,58 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,43 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=357.
Пример 311. 1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27-8,21 (м, 2Н), 7,86-7,81 (м, 2Н), 7,75-7,56 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 5,33-5,25 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 1,41-1,33 (м, 3Н). [М+Н]=390.
Пример 312. 1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,18 (с, 1Н), 8,10-8,06 (м, 1Н), 8,04-7,98 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,58-4,47 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 313. 1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,07 (м, 2Н), 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,49 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 314. 1-{[6-(3,4-Дифторфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,17 (с, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,33 (тд, J=8,6, 10,3 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,58-4,49 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н). [М+Н]=360.
Примеры 315-316 получили аналогично Примеру 198 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 315. [1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25-8,21 (м, 1Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76-7,55 (м, 2Н), 7,38 (дд, J=1,4, 5,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=0,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,21-5,13 (м, 2Н), 4,47-4,42 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н). [М+Н]=377.
Пример 316. [1-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-метоксипиридин-3-ил}метил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,23-8,20 (м, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,20-6,11 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,30 (д, J=0,8 Гц, 3Н). [М+Н]=377.
Пример 317. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-3-амин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 219 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 5,49 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,38 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=343.
Пример 318. 1-[(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-ол.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 245 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,53 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,36-7,65 (м, 4Н), 4,62 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н). [М+Н]=400,43.
Примеры 319-326 получили аналогично Примеру 269 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 319. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,87 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56-7,30 (м, 5Н), 6,85 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,39 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 320. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,00 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46-7,30 (м, 3Н), 6,10-6,05 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,38 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 321. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,80-7,42 (м, 6Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 5,24-5,21 (м, 2Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н). [М+Н]=380.
Пример 322. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиразин-2-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99-7,96 (м, 1Н), 7,88 (ддд, J=1,6, 3,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,31 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,49-4,38 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н). [М+Н]=345.
Пример 323. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10-8,06 (м, 1Н), 8,05-7,97 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 6,19-6,13 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,55-4,44 (м, 4Н), 2,42 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=359.
Пример 324. (1-{[6-(3-Хлорфенил)-5-этоксипиразин-2-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,05 (м, 3Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,56-4,47 (м, 2Н), 4,46-4,43 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=359,38.
Пример 325. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,31 (м, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,39 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,30 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 1,33 (с, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 326. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,46-7,32 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 5,16-5,11 (м, 2Н), 4,44 (д, J=0,8 Гц, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,34 (с, 4Н). [М+Н]=358.
Примеры 327-346 получили аналогично Примеру 277 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 327. (1-{[6-Этокси-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,62 (с, 1Н), 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,94-6,88 (м, 1Н), 5,41-5,38 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,39-4,21 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=341,37.
Пример 328. (1-{[5-(4-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,60 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,41-4,24 (м, 5Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=345,12.
Пример 329. (1-{[5-(5-Хлорпиридин-3-ил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,14-8,11 (м, 1Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,43-4,26 (м, 7Н), 1,29-1,24 (м, 3Н). [М+Н]=346,25.
Пример 330. (1-{[5-(3,4-дихлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,54 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 5,15 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,41-4,30 (м, 4Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=379,25.
Пример 331. (1-{[6-Этокси-5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,62 (с, 1Н), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=8,4, 9,6 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,43-4,22 (м, 4Н), 2,26 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=343,25.
Пример 332. [1-({6-Этокси-5-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,58 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,94-7,83 (м, 3Н), 7,75-7,61 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,44-4,27 (м, 6Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=379,20.
Пример 333. [1-({6-Этокси-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,59 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 3Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,44-4,18 (м, 6Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=395,25.
Пример 334. (1-{[6-Этокси-5-(3-этоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,61 (с, 1Н), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,28 (м, 1Н), 7,12-7,02 (м, 2Н), 6,90 (ддд, J=1,2, 2,3, 8,2 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,40-4,29 (м, 4Н), 4,04 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=355,25.
Пример 335. [1-({5-[3-(Диметиламино)фенил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,63 (с, 1Н), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,23 (м, 1Н), 7,09 (ш с, 1Н), 7,00-6,85 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,33 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,96 (с, 7Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=354,25.
Пример 336. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,55 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,51-7,39 (м, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 5,15 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н). [М+Н]=331,77.
Пример 337. (1-{[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,54 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,15 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (м, 5Н), 1,32-1,21 (м, 4Н). [М+Н]=363,25.
Пример 338. (1-{[5-(3,5-Дифторфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,56 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=8,97, 2,20 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,18 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 4,32 - 4,45 (м, 4Н), 1,30 (т, J=7,03 Гц, 3Н). [М+Н]=347,3.
Пример 339. [1-({6-Этокси-5-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиридин-3-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,74 (д, J=5,48 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=5,09, 1,57 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=380,3.
Пример 340. (1-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,56 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,38 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 7,39-7,56 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 5,18 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 4,31-4,42 (м, 4Н), 1,29 (т, J=7,03 Гц, 3Н). [М+Н]=347,3.
Пример 341. (1-{[6-Этокси-5-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=2,38 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,17-7,25 (м, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,18 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 4,30-4,45 (м, 4Н), 1,29 (т, J=7,03 Гц, 3Н). [М+Н]=329,4.
Пример 342. (1-{[6-Этокси-5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 5,18 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 4,30-4,43 (м, 4Н), 1,28 (т, J=7,03 Гц, 3Н). [М+Н]=329,4.
Пример 343. (1-{[5-(4-Фтор-3-метоксифенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 3Н), 5,18-5,13 (м, 2Н), 4,48-4,43 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н). [М+Н]=358.
Пример 344. (1-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03-7,99 (м, 1Н), 7,55-7,48 (м, 3Н), 7,12 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,44 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н). [М+Н]=328.
Пример 345. (1-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,30 (дд, J=1,6, 6,7 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 5,16-5,12 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н). [М+Н]=346.
Пример 346. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,45 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н). [М+Н]=344.
Примеры 347-349 получили аналогично Промежуточному соединению 21 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 347. 4-{5-[(2-Аминопиримидин-5-ил)метил]-2-метоксипиридин-3-ил}пиридин-2-карбонитрил.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69-8,83 (м, 1Н), 8,26 (дд, J=1,57, 0,78 Гц, 1Н), 8,08-8,24 (м, 3Н), 7,92-8,03 (м, 1Н), 7,90 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 6,44 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н). [М+Н]=319,37.
Пример 348. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетонитрил.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,74-8,86 (м, 2Н), 8,17 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 7,65 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,30-7,60 (м, 3Н), 6,13-6,54 (м, 1Н), 4,49-4,71 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,22-3,32 (м, 1Н). [М+Н]=401,38.
Пример 349. 5-{[5-(2-Этоксипиридин-4-ил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,25-8,07 (м, 4Н), 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=1,6, 5,5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,44 (ш с, 2Н), 4,31 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,71 (с, 2Н), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=338,21.
Примеры 350-362 получили аналогично Промежуточному соединению 24 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 350. 5-{[6-Этокси-5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,35 (с, 2Н), 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 4,31 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=325,25.
Пример 351. 5-{[5-(4-Хлорфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,36 (с, 2Н), 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 3Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 4,31 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 4Н). [М+Н]=341,25.
Пример 352. 5-{[6-Этокси-5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,33 (с, 2Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,34 (м, 3Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 4,31 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,25 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 1,29-1,20 (м, 3Н). [М+Н]=339,25.
Пример 353. 5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-этоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, J=2,3, 8,0, 12,3 Гц, 1Н), 7,52-7,38 (м, 2Н), 4,33 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=343,25.
Пример 354. 5-{[5-(4-Фтор-3-метоксифенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,37 (с, 2Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,07 (ддд, J=2,2, 4,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,79 (с, 2Н). [М+Н]=341,25.
Пример 355. 5-{[5-(3-Этокси-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,36-8,30 (м, 2Н), 8,09-8,04 (м, 1Н), 7,65 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,30-7,19 (м, 3Н), 7,06 (ддд, J=2,3, 4,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,11 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,86-3,82 (м, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 1,38-1,29 (м, 3Н). [М+Н]=355,15.
Пример 356. 3-{5-[(2-Аминопиримидин-5-ил)метил]-2-метоксипиридин-3-ил}бензонитрил.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,37-8,26 (м, 2Н), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (тд, J=1,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,81 (тд, J=1,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=318,25.
Пример 357. 5-{[5-(4-Фтор-3-метилфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,44-7,31 (м, 3Н), 7,16 (дд, J=8,4, 9,6 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 2,25 (д, J=1,6 Гц, 3Н). [М+Н]=325,15.
Пример 358. 2-(5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетонитрил.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,81-8,76 (м, 2Н), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, J=2,2, 7,9, 12,2 Гц, 1Н), 7,47 (тд, J=8,5, 10,9 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). [М+Н]=353,35.
Пример 359. 5-{[5-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,35 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,55 (ддд, J=2,2, 4,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=345,25.
Пример 360. 5-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,36 (с, 2Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 3,85-3,83 (м, 3Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=311,36.
Пример 361. 5-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,35 (с, 2Н), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 - 7,58 (м, 2Н), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н). [М+Н]=345,21.
Пример 362. 5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-амин.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 2Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, J=2,2, 7,9, 12,2 Гц, 1Н), 7,47 (тд, J=8,5, 10,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н). [М+Н]=329,39.
Примеры 363-365 получили аналогично Примеру 280 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 363. 2-(4-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)ацетамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, J=2,2, 7,9, 12,2 Гц, 1Н), 7,47 (тд, J=8,6, 11,0 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,23-7,13 (м, 5Н), 6,82 (ш с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,30 (с, 2Н). [М+Н]=369,40.
Пример 364. 2-(4-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)ацетамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,38 (ш с, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 4Н), 6,80 (ш с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,29 (с, 2Н). [М+Н]=351,25.
Пример 365. 2-(4-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}фенил)ацетамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 6,80 (ш с, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,28 (с, 2Н). [М+Н]=385,26.
Примеры 366-372 получили аналогично Примеру 281 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 366. 2-(5-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69 (с, 2Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 3Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,85 (с, 4Н), 3,66 (с, 3Н). [М+Н]=387,25.
Пример 367. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)-2-метилпропанамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,71 (с, 2Н), 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 6,82 (ш с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 1,45 (с, 7Н). [М+Н]=397,40.
Пример 368. 2-(5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,71 (с, 1Н), 8,19-8,15 (м, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 6,97 (ш с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н). [М+Н]=371,40.
Пример 369. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69 (с, 2Н), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53-7,37 (м, 4Н), 6,95 (ш с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н). [М+Н]=369,35.
Пример 370. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ=8,71 (с, 2Н), 8,20 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 7,57-7,38 (м, 4Н), 6,96 (ш с, 1Н), 4,99 (к, J=9,3 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н). [М+Н]=437,39.
Пример 371. 2-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)ацетамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ=8,70 (с, 2Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,35 (м, 3Н), 6,96 (ш с, 1Н), 6,35 (т, J=3,5 Гц, 1Н), 4,58 (дт, J=3,5, 15,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,55 (с, 1Н). [М+Н]=419,39.
Пример 372. 2-(1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетамид.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,52 (с, 1Н), 8,27-8,24 (м, 1Н), 7,94-7,92 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,46 (с, 3Н), 5,46-5,44 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н). [М+Н]=394.
Примеры 373-374 получили аналогично Примеру 13 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 373. 5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (с, 2Н), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (ш с, 1Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,63 (ддд, J=2,2, 7,9, 12,2 Гц, 1Н), 7,47 (тд, J=8,6, 10,7 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н). [М+Н]=357,15.
Пример 374. 5-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-карбоксамид.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (с, 2Н), 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (ш с, 1Н), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н). [М+Н]=339,15.
Пример 375. 2-[(5-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)амино]этан-1-ол.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 3 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,20 (с, 2Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, J=2,2, 7,9, 12,2 Гц, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,41-7,33 (м, 1Н), 6,84 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,63-4,56 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 3,45 (к, J=6,1 Гц, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н). [М+Н]=373,40.
Примеры 376-378 получили аналогично Промежуточному соединению 55 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 376. (5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиразин-2-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,59 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 8,17-8,13 (м, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,40 (м, 3Н), 5,57-5,48 (м, 1Н), 4,63-4,54 (м, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н). [М+Н]=342,20.
Пример 377. 2-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-5-метилпиразин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,46 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,36 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=1,96 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н). [М+Н]=326,29.
Пример 378. 6-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,83 (дд, J=0,78, 1,96 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,85-7,92 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,28-7,37 (м, 3Н), 4,19 (с, 2Н), 3,95-3,98 (м, 3Н). [М+Н]=336,34.
Пример 379. 5-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиразин-2-амин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 287, используя трет-бутил-(5-((5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)карбамат (Промежуточное соединение 56). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=1,56 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=1,17 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=0,78, 1,96 Гц, 1Н), 4,54 (ш с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н). [М+Н]=345,35.
Примеры 380-388 получили аналогично Промежуточному соединению 32 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 380. 3-(3-Хлорфенил)-2-метокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,13 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н). [М+Н]=313,36.
Пример 381. (2-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,26 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
Пример 382. (1-{[5-(4-Фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,24 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=316,08.
Пример 383. (2-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,35-7,44 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н). [М+Н]=334,42.
Пример 384. (1-{[5-(3,4-Дифторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,24 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н). [М+Н]=334,42.
Пример 385. (2-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,44 (т, J=8,02 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=1,96, 10,17 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н). [М+Н]=350,08.
Пример 386. (1-{[5-(4-Хлор-3-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,28 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,44-7,54 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н). [М+Н]=350,08.
Пример 387. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25-8,28 (м, 1Н), 7,80 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н). [М+Н]=332,03.
Пример 388. (2-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метанол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,52 (к, J=1,57 Гц, 1Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 5,75 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н). [М+Н]=332,03.
Примеры 389-391 получили аналогично Примеру 292 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 389. 1-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,24 (с, 2Н), 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,37 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 4,46-4,53 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 3,59-3,68 (м, 3Н), 3,52-3,57 (м, 1Н), 1,97-2,17 (м, 2Н).
Пример 390. 1-(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)азетидин-3-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,25 (с, 2Н), 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,37 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 4,61-4,69 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н). [М+Н]=383,4.
Пример 391. 2-[(5-{[5-(3-Хлорфенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}пиримидин-2-ил)амино]этан-1-ол.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,20 (с, 2Н), 8,03 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=1,57 Гц, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,38 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 3,43-3,51 (м, 2Н). [М+Н]=371,39.
Примеры 392-402 получили аналогично Промежуточному соединению 21 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 392. 2-Этокси-3-(4-фторфенил)-5-[(5-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,21 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,37 (т, J=6,85 Гц, 3Н). [М+Н]=314,42.
Пример 393. 3-(3,4-Дифторфенил)-2-этокси-5-[(5-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,23 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,42 (ддд, J=2,15, 7,53, 11,44 Гц, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 4,44 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,38 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=332,4.
Пример 394. 3-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-этокси-5-[(5-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 8,20-8,24 (м, 1Н), 7,71 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=73,20 Гц, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,11 (дд, J=0,78, 1,57 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,38 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=363,41.
Пример 395. 3-(3,4-Дифторфенил)-2-этокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,11 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,37 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=332,4.
Пример 396. 3-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-этокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,22 (д, J=4,70 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=73,60 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=1,37, 5,28 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=0,78 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н). 4,46 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,39 (т, J=7,24 Гц, 3Н). [М+Н]=363,41.
Пример 397. 3-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-этокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,12 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=2,74 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,37 (дд, J=2,15, 10,37 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,44 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,35-1,42 (м, 3Н). [М+Н]=348,36.
Пример 398. 3-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-этокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,11 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=2,35, 7,04 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,37 (ддд, J=2,15, 4,50, 8,61 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=8,61 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,37 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=348,36.
Пример 399. 3-[3-(Дифторметокси)фенил]-2-этокси-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,13 (дд, J=2,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,55 (т, J=73,6 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 400. 2-Этокси-3-(2-этоксипиридин-4-ил)-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,58 (ш с, 1Н), 7,03 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,49-4,36 (м, 4Н), 2,59-2,54 (м, 3Н), 1,46-1,36 (м, 6Н).
Пример 401. 2-Этокси-3-(3-этоксифенил)-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,93-6,89 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,43 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,07 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 402. 2-Этокси-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-[(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)метил]пиридин.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,88-6,80 (м, 2Н), 6,63 (тд, J=2,3, 10,6 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,44 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н),1,38(т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 403. 3-(3-Хлорфенил)-5-{[4-(дифторметил)-2-метил-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2-этоксипиразин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Примеру 297 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,10 (с, 3Н), 7,42 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 6,77-6,48 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,51 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н). [М+Н]=379.
Примеры 404-405 получили аналогично Примеру 299 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.
Пример 404. (5-{[6-(2,2-Дифторэтокси)-5-(2-этоксипиридин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-3-фторпиридин-2-ил)метанол.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,38 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 8,12-8,26 (м, 2Н), 7,92 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=10,76, 1,76 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=5,48, 1,57 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=1,57, 0,78 Гц, 1Н), 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 4,45-4,66 (м, 4Н), 4,31 (к, J=7,04 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 1,31 (т, J=7,04 Гц, 3Н). [М+Н]=420,5.
Пример 405. [5-({5-[2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил]-6-этоксипиридин-3-ил}метил)-3-фторпиридин-2-ил]метанол.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,34-8,29 (м, 1Н), 8,23-8,19 (м, 1Н), 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 4,75-4,68 (м, 2Н), 4,46-4,38 (м, 2Н), 4,08-4,03 (м, 2Н), 1,39-1,32 (м, 3Н). [М+Н]=406.
Пример 406. (1-{[5-(3-Хлорфенил)-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанол.
1
6
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 35 с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,09 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,64 (дт, J=2,45, 0,93 Гц, 1Н), 7,37-7,59 (м, 3Н), 6,97 (с, 1Н), 6,36 (т, J=3,52 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,52-4,74 (м, 3Н), 4,22 (дд, J=5,48, 0,78 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н). [М+Н]=394,41.
Пример 407. 1-{[5-(4-Фтор-3-метоксифенил)-6-метоксипиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
1
3
Указанное в заголовке соединение получили аналогично Промежуточному соединению 10, используя Промежуточное соединение 36. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,11 (с, 2Н), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,10 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 5,20-5,16 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н). [М+Н]=330.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими фармакологическими примерами. Данные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и они не предназначены для ограничения границ объема изобретения, описанного в настоящем документе.
Ферментативный анализ
Анализ PDE, основанный на IMAP TR-FRET, разработали при помощи изоформы PDE4D3. Технология IMAP основана на высокоаффинном связывании фосфата иммобилизованными металлическими (MIII) координационными комплексами на наночастицах. «Связывающий реагент» IMAP распознает фосфатные группы на AMP или GMP, образованные из сАМР или cGMP в реакции PDE. Циклические нуклеотиды, имеющие фосфодиэфирную связь и не являющиеся свободным фосфатом, не распознаются связывающим реагентом. Возможность резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) обеспечена донорным тербием (Тb), заранее связанным с наночастицами. FRET происходит при приближении AMP или GMP продукта реакции PDE с флуоресцентной меткой к Tb-донорному комплексу. Благодаря продолжительной флуоресценции Tb обнаружение может быть проведено в режиме с временным разрешением во избежание интерференции с аутофлуоресцентными соединениями.
2
Анализ IMAP TR-FRET PDE4D3 FAM-cAMP проводили в 1536-луночных белых планшетах с 15 пг на лунку GST-меченного PDE4D3 в 2,5 мкл аналитического буфера IMAP, состоящего из 10 мМ Tris с рН 7,2, 10 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 0,1% BSA, не содержащего свободных жирных кислот, и 0,01% Tween-20. Затем из 1 мМ исходного раствора в ДМСО добавили 30 нл соединения при помощи 1536 дозаторов Kalypsys объемом 10 нл. Планшеты инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре, затем добавили 1,5 мкл 533 нМ раствора FAM-cAMP до конечной концентрации 200 нМ. После быстрого центрифугирования планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Анализ остановили добавлением в каждую лунку 5 мкл IMAP связывающего реагента комплекса Тb, полученного по рекомендациям производителя. Планшеты инкубировали еще 90 минут при комнатной температуре и считывали на планшет-ридере Viewlux. Соединения растворяли в концентрации 10 мМ в ДМСО и испытывали в 11-точечном дозозависимом анализе PDE4D3.
Фармакологический пример 1
Ингибирование PDE4
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению испытали в ферментативном анализе PDE4. Как правило, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют свойства ингибирования PDE4 в концентрации от 0,1 до 10 мкМ, составляющую обычно 5-100%.
50
-5
-7
Как показано в следующей таблице, указанные ингибирующие свойства отражены значениями рЕС, варьирующимися от менее 5 (10 М или 10 мкМ) до более 7 (10 М или 0,1 мкМ).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими биологическими примерами. Данные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и они не предназначены для ограничения границ объема изобретения, описанного в настоящем документе.
Поведенческие анализы
Для оценки способности потенциального соединения улучшать формирование памяти существует множество поведенческих анализов, включая контекстуальное обусловливание (например, выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха), временное обусловливание (например, следовое обусловливание) и распознавание предмета. Другие неограничивающие примеры подходящих анализов для оценки памяти включают анализы, которые включают или связаны с многократными сеансами обучения, раздельными сеансами обучения, контекстуальным обучением замирания с одним или несколькими экспериментами, следовым обусловливанием замирания с одним или несколькими экспериментами, контекстуальной памятью в целом, временной памятью, пространственной памятью, эпизодической памятью, памятью пассивного избегания, памятью активного избегания, памятью пищевых предпочтений, обусловленным избеганием вкуса и памятью социального признания.
Поведенческие анализы также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, как понятно специалистам в данной области техники. Данные анализы направлены на оценку, без ограничения, формирования памяти, зависящей от гиппокампа, коры головного мозга и/или миндалевидного тела, или когнитивных характеристик.
Биологический пример 1
Влияние ингибиторов PDE4 на контекстуальную память
Обоснование
Контекстуальная выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха представляет собой форму ассоциативного обучения, при которой животные учатся распознавать условия обучения (условный стимул, CS), который ранее сопровождался отрицательным раздражителем, таким как электроболевое раздражение лап (безусловный стимул, US). Позже, находясь в тех же условиях, приученные животные демонстрируют различные условно-рефлекторные боязненные реакции, включая замирание. Процент времени в ходе эксперимента, в течение которого животное демонстрирует такое замирание, дает количественную меру контекстуальной ассоциативной памяти (например, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79-95; и Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285).
Контекстуальное обусловливание широко используют для исследования нервных субстратов, опосредующих мотивированное страхом обучение (например, Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 707, 1093-1098; и Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Исследования на мышах и крысах обеспечили данные о функциональном взаимодействии между гиппокампальной и негиппокампальной системами при обучении с контекстуальным обусловливанием (например, Maren et al., Behav. Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren et al., Neurobiol. Learn. Mem. 1997, 67, 142-149; и Frankland et al., Behav. Neurosci. 1998, 112, 863-874). В частности, повреждение гиппокампа после обучения (но не до обучения) значительно снижает контекстуальный страх, позволяя предположить, что: 1) гиппокамп является необходимым для контекстуальной памяти, но не для контекстуального обучения per se, и 2) при обучении в отсутствие гиппокампа контекстуальное обусловливание могут поддерживать негиппокампальные системы.
Контекстуальное обусловливание широко используют для изучения влияния различных мутаций на зависимое от гиппокампа обучение, а также на видовые и генетические различия у мышей (например, Bourtchouladze et al.. Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze et al.. Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Kogan et al., Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva et al., Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Giese et al., Science 1998, 279, 870-873; Logue et al., Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen et al., Behav. Neurosci. 1996, 110,1177-1180; и Nguyen et al., Learn Mem. 2000, 7, 170-179).
Поскольку прочное обучение может быть инициировано в течение нескольких минут сеанса обучения, то контекстуальное обусловливание особенно подходит для исследования биологии отличных по времени процессов кратковременной и долговременной памяти (например, Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 707, 1093-1098; Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Logue et al., Behav. Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374; и Nguyen et al., Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). Следовательно, контекстуальное обусловливание обеспечивает превосходную модель для оценки влияния новых лекарственных соединений на формирование памяти, зависящее от гиппокампа.
Способы
В предыдущих исследованиях было установлено, что обучение по схеме 1× или 2× CS-US вызывает субмаксимальную (слабую) память у мышей дикого типа (например, U.S.2009/0053140; Tully et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2,267-77; и Bourtchouladze et al. Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Соответственно, контекстуальное обусловливание в указанном исследовании выполняли так, как описано авторами Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68.
Использовали молодых (возрастом 10-12 недель) самцов мышей C57B L/6 и самцов крыс Спрага-Доули. Мышей и крыс содержали группами в стандартных лабораторных условиях и поддерживали цикл освещения-темноты 12:12. Эксперименты всегда выполняли во время светлой фазы цикла. За исключением времени испытаний, мыши получали доступ к пище и воде ad libidum. Для оценки контекстуальной памяти использовали модифицированную задачу обусловливания с контекстуальным страхом, первоначально разработанную для оценки памяти у CREB нокаутных мышей (Bourtchouladze et al., 1994). Сеансы обучения состояли из базового периода в акклиматизационной клетке (Med Associates, Inc.) с последующим введением безусловных стимулов (1-5 электроболевых раздражений лап при 0,2-1,0 мА в течение 2 с) с интервалами 60 с. Через тридцать секунд после последнего удара животных возвращали в свою клетку. Спустя 7 дней животных возвращали в экспериментальную камеру и оценивали замирание. Замирание (полная неподвижность, за исключением дыхания) оценивали при помощи программного обеспечения Video Freeze (Med Associates, Inc.) в течение 8 минут эксперимента. Введение усилителей познавательной функции предположительно существенно увеличивает замирание по сравнению с контрольными животными.
Все эксперименты разрабатывали и проводили уравновешенным образом. В каждом опыте экспериментатор был не осведомлен (был «слепым») о лечении субъектов во время обучения и испытания. Сеансы обучения и испытания записывали в формате цифровых видеофайлов. Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа, выполняя анализ по полученным результатам при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты
Было обнаружено, что иллюстративные соединения улучшают контекстуальную память в анализе обусловливания страхом. Значительные усиливающие эффекты наблюдали при нескольких концентрациях, включая 0,01 мг/кг, 0,03 мг/кг и 1,0 мг/кг.
Биологический пример 2
Влияние ингибиторов PDE4 на распознавание нового предмета
Обоснование
Распознавание нового предмета (NOR) представляет собой анализ обучения распознаванию и извлечения памяти, и в нем использовано самостоятельное предпочтение грызунов исследовать новый объект, а не уже знакомый. Это этологически релевантное задание, которое, в отличие от обусловливания страхом, происходит не в результате отрицательного воздействия (электроболевого раздражения лап) (например, Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59).
Испытание NOR широко используют для оценки потенциальных усиливающих когнитивную функцию свойств новых соединений, полученных после высокопроизводительного скрининга. Задача распознавания предмета основана на природном любопытстве грызунов исследовать новые предметы в своем окружении больше, чем знакомые вещи. Очевидно, что «знакомый» предмет должен был привлечь внимание животного раньше, и животное помнит этот опыт. Следовательно, животные с более хорошей памятью будут замечать и исследовать новый предмет больше, чем знакомый предмет. При испытании животному представляют предмет обучения и второй, новый предмет. Память о предмете обучения обеспечивает знакомство животного с этим предметом, и поэтому животное проводит больше времени, исследуя новый предмет, а не уже знакомый (Bourtchouladze et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522).
Нейровизуализирующие, фармакологические и исследования повреждений демонстрируют, что гиппокамп и расположенная рядом околоносовая корка необходимы для памяти распознавания предмета у грызунов, обезьян и людей (например, Mitchell, Behav. Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng et al., J. Neurosci. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum et al., Annu. Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire et al., Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; и Vann and Alabasser, Curr. Opin. Neurobiol. 2011, 21, 440-445). Следовательно, распознавание предмета обеспечивает превосходную поведенческую модель для оценки влияния лекарственных веществ на когнитивные задачи, связанные с функцией гиппокампа и коры головного мозга.
Способы
Распознавание предмета испытали на молодых мышах и крысах, используя следующую методику. Животных недолго содержали в экспериментальной клетке в течение 2-5 дней до начала обучения. Каждое соединение вводили за определенное время, от 15 минут до 24 часов, до или после обучения. Для ознакомления животного с местом проводили сеансы привыкания (продолжительностью 1-20 минут в течение 1-3 дней). Во время обучающих испытаний (продолжительностью 1-20 минут) животным давали возможность исследовать два идентичных предмета. Затем через 1-96 часов выполняли экспериментальное испытание (продолжительностью 1-20 минут).
Для распознавания нового предмета один из предметов заменяли новым предметом. Все комбинации и положения предметов использовали сбалансированным образом для снижения возможных отклонений, обусловленных предпочтением к определенным положениям или предметам. Обучающие и экспериментальные испытания записывали и оценивали при помощи видеорегистрирующего программного обеспечения (например, Noldus Ethovision). Животных оценивали как исследующее предмет, если его голова была ориентирована в сторону предмета на расстоянии 1 см (крыса)/2 см (мышь) или если его нос дотрагивался до предмета. Хождение вокруг, лазание или сидение на предмете не считали исследованием. Если у животного формируется долговременная память о знакомом предмете, оно проводит значительно больше времени, исследуя новый предмет, по сравнению со знакомым предметом во время испытания сохранения в памяти (поэтому когнитивные усилители предположительно могут облегчать указанное разделение между знакомым и новым предметом).
Коэффициент разделения рассчитывали так, как описано ранее (Bourtchouladze et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522). В каждом опыте экспериментатор был не осведомлен (был «слепым») о лечении субъектов во время обучения и испытания. Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа, выполняя анализ по полученным результатам при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты
Было обнаружено, что иллюстративные соединения Формулы (I) значительно усиливают 24-часовую память. Значительные эффекты наблюдали при нескольких концентрациях, включая 1,0 мг/кг и 3 мг/кг.
Настоящее описание, включая примеры, предназначено лишь для иллюстрации, и специалистам в данной области техники понятно, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть сделаны различные модификации и варианты без отклонения от границ объема или общей идеи настоящего изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, несмотря на то, что в настоящем описании предложены некоторые подробности для облегчения полного понимания настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения, специалистам в данной области техники понятно, что некоторые варианты реализации могут быть реализованы на практике без указанных подробностей. Кроме того, в некоторых случаях некоторые общеизвестные способы, методики или другие специфические подробности не были описаны во избежание неоправданно неясных аспектов настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.