Синтез фенилциклоалкиламинокарбоновых кислот, содержащих имидный цикл

и алюминия. Нижний слой представляет собой жидкость зеленого цвета.

По окончании реакции, разделяли слои и к каждому добавляли небольшое количество воды, причем нижний слой жидкости, содержащий ионы Сг (III), становился только более прозрачным, в то время как в верхнем слое начинался процесс образования белого хлопьевидного осадка. Образованию такого осадка, вероятно, способствовало наличие в реакционной смеси ионов А13+, обладающих хорошей флокулирующей способностью. ИК, :Н- и 13С-ЯМР-спектры полученного осадка соответствовали одному единственному продукту -бетулоновой кислоте, при этом конверсия бетули-на составляла практически 100 % (время окисления - 1,5 часа), тогда как конверсия бетулина при окислении в отсутствии ионов алюминия не превышает 50 % [7].

Таким образом, мягкое селективное окисление бетулина системой К2Сг207 - Н^04 в водно-ацетоновой среде в присутствии сульфата алюминия при температуре 15 - 25°С при 100 % конверсии бетулина, может быть основой практического синтеза бетулоновой кислоты с выходом 99 %.

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

ЛИТЕРАТУРА

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. № 13. С. 1-30;

Tolstikov G.A., Flekhter O.B., Shults E.E., Baltina L.A., Tolstikov A.G. // Khimiya v interesakh ustoiychivogo razvitiya. 2005. V. 13. P. 1-30 (in Russian).

2. Бурлова И.В., Мельникова Н.Б., Клабукова И.Н., Кислицын А.Н. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 5. С. 46-49;

Burlova I.V., Melnikova N.B., Klabukova I.N., Kislitsyn A.N. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 5. P. 46-49 (in Russian).

3. Mohammadpoor-Baltorg L, Sadeghi M.M., Adibi A. // Molecules. 2001. V. 6. P. 900.

4. Reutov O.A., Kurtz A.L., Butin K.P. Organic Chemistry. 3. Binom: Moskva. 2005. 455 p.

5. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Шилкина Т.А., Ре-пях С.М. Патент РФ № 2074867. Б.И. 1997. №7.; Kuznetsov B.N., Levdanskiy V.A., Shilkina T.A., Re-pyakh S.M. RF Patent N 2074867. Invention Bull. 1997. N 7 (in Russian).

6. Nakagawa K., Konaka R., Nakata T. // J. Org. Chem. 1962. V. 27. N 5. P. 1597-1601.

7. Pichette A., Liu H., Roy C., Tanguay S., Simard F., La-voie S. Synthetic Comm. 2004. V. 34. P. 3925-3937.

УДК 547.626+547.757.

А.А. Баканова, С.В. Байков, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская, А.Ф. Бетнев, Е.Р. Кофанов

СИНТЕЗ ФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛАМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ИМИДНЫЙ ЦИКЛ

(Ярославский государственный технический университет) e-mail: kofanover@ystu.ru

Представлена схема синтеза аминокарбоновых кислот, содержащих циклоал-кильный, фенильный и имидные циклы.

Ключевые слова: аминокислоты, имиды, циклоалкилкарбоновые кислоты

Целью данной работы является получение фенилциклоалкиламинокарбоновых кислот

(ФЦАКК), содержащих имидный фрагмент. Этот класс соединений находит применение в полимерной химии [1, 2] и производстве лекарственных препаратов [3], пигментов, жидких кристаллов [4], синтезе фталоцианинов, металлокомплек-сов [5] и других материалов.

Можно предложить несколько путей синтеза ФЦАКК (схема 1).

Исходные непредельные дикарбоновые кислоты 1(а,б) (ЦАДКК) получали из малеинового ангидрида и соответствующего диена по реакции

Дильса - Альдера, с последующим разрушением ангидридного цикла нагреванием в воде [6].

Фенилциклоалкандикарбоновые кислоты 2(а,б) синтезировали по реакции алкилирования бензола ЦАДКК в присутствии хлористого алюминия, т.к. применение в качестве катализаторов серной кислоты или хлорного железа приводит к получению лактона [7]. При алкилировании бензола ЦАДКК в присутствии хлористого алюминия образование лактона не наблюдается, что, по-видимому, связано с образованием устойчивого комплекса хлористого алюминия с карбоксильными группами.

(CH3COLO

OH

O CH3COCl O

O

5а,б,

1) N2H4, Ni-Re O-2)(CH3CO)2O 4 +

O ---/N

O

O R

6а

4 + / \>

Х: а = CH2, б = отсутствует N—4 R = H, /-Pf ''

// X

8

H2N

OH

10а

Схема 1 Scheme 1

Ангидриды 3(а,б) образовывались при нагревании дикарбоновых кислот 2(а,б) в 4-кратном избытке уксусного ангидрида или хлористого ацетила в течение 4-5 часов [7].

Нитрование ангидридов 3(а,б) проводили 100 % азотной кислотой в растворе хлороформа при комнатной температуре в течение 4 часов [8]. В результате образуется смесь изомеров 4(а,б): содержание изомеров о:м:п (%) для 4а=26:5:69, для 4б=24:6:72. Изомеры разделяли кристаллизацией из уксусной кислоты. При этом п-изомер 4а превращался в ангидрид 5а, а п-изомер 6б выделялся в виде дикислоты. Кислоту 6а превращали в ангидрид 5б взаимодействием с хлористым ацетилом. Ангидрид 5а обрабатывали водным раствором КОН, подкисляли соляной кислотой и получали нитродикарбоновую кислоту 6а.

Нитрокислоты 6(а,б) превращали в калиевые соли и восстанавливали гидразин гидратом и N1 - Ренея при 80°С в течение 3 часов. Получали 4'-(4-аминофенил)циклогексан- 1,2-дикарбоновую кислоту с выходом 91%, ИК, см -1: 2520 (ОН),

1680 (С=О), 1590 ^Щ, 1250 (С-О), 930 (ОН). 1Н ЯМР; 5, м.д.; 3, Гц: 1,37 (1Н, кд, 12,8; 4,27); 1,69 (1Н, тд, 13,4; 5,5); 1,77 (1Н, д, 12,8); 1,83-1,98 (2Н, м); 2,09 (1Н, д, 12,8); 2,29 (1Н, д, 12,2); 2,38...2,45 (1Н, м); 3,14 (1Н, с); 6,49 (2Н, д, 7,7); 6,84 (2Н, д, 7,7). При этих же условиях получали 5-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикар-боновую кислоту с выходом 91%, 81%. ИК, см : 3382, 2618 (ЧНз+); 1667 (С=О), 1613, 1569(СОО-); 1514 (Лг).'Н ЯМР; 5, м.д.; 3, Гц: 1.30 (1Н, д, 9,6); 1,53 (2Н, м); 1,99 (1Н, т, 10,7); 2,35 (1Н, с); 2,55 (1Н, с); 2,74-2,97 (2Н, д, 12,8; 4,2); 3,20 (1Н, т, 7,3); 6,47 (2Н, д, 8,3); 6,86 (2Н, д, 8,3).

Полученные аминодикислоты ацилирова-ли уксусным ангидридом в растворе уксусной кислоты при комнатной температуре и выделяли ангидриды 7(а,б). Имиды 8(а,б) синтезировали взаимодействием ангидридов 7(а,б) с а-аминокис-лотами в уксусной кислоте при нагревании в течение 5 часов. Использование в качестве аминокислоты ¿-лейцина приводит к образованию имидов 8(а,б), которые содержат хиральный атом углерода.

O

O

O

O

O

Чтобы получить аминоимиды 10 были использованы различные восстановительные системы: олово и соляная кислота, хлорид олова и соляная кислота, дитионат натрия в воде, гидразин гидрат и катализатор Ni - Ренея. При применении первых двух восстановительных систем наблюдается частичное восстановление нитрогруппы до первичного амина. По данным ИК-спектроскопии аминокислота находится в виде цвиттер-иона, наблюдаются валентные колебания -NH+ (2725 см-1), -NHCO- (1635, 1584 см-1), COO- (1547 см-1). При использовании дитионата натрия восстановление не наблюдается и выделяются исходные нитроки-слоты. Применение такой восстановительной системы, как гидразин гидрат и Ni - Ренея, приводит к разрушению имидного цикла и образованию соответствующих дикислот.

Вследствие малой активности неорганических восстановительных систем и возможности разрушения имидного цикла, было предпринято каталитическое восстановление нитрогруппы водородом. В качестве катализаторов были использованы 2% Pd на угле, 2% Pd/AhOs (КПГ) и Ni -Ренея в растворе ацетона или этилового спирта. При использовании этилового спирта в качестве растворителя и катализатора палладия на угле восстановление нитрогруппы наблюдается только при температуре 50 и 65 °С. Содержание аминогруппы (по результатам неводного потенциомет-рического титрования) составляет 34 % и 38 % соответственно. А по данным ИК-спектроскопии не наблюдается наличие сигнала COO-, NH+, зато присутствуют валентные колебания NH2-группы (3448, 3358 см-1), OH (2612 см-1), C=O (1705 см-1) и деформационные колебания OH (834 см-1).

Восстановление на Ni-Ренея при 70°С, давлении водорода 65 атм в растворе этилового спирта была получена целевая [8-(4-аминофенил)-3,5-диоксо-4-аза-трицикло[5.2.1.0*2,6*]дес-4-ил]уксусная кислота (10а) с выходом 78%. Тпл.=158-160°С, ИК (см-1): 3434, 3363 (NH2), 2721, 2609 (OH), 1768, 1690 (C=O имида), 1690 (С=О кислоты), 1174 (С-О), 1621 (NH2), 924 (OH).

ЛИТЕРАТУРА

1. Stenzenberger H. // British Polymer Journal. 1988. V. 20. N 5. P. 383-396.

2. Cooper K., Scopelianos A. // Polymers for Biomedical Applications. 2008. V. 977. Chap. 5. P. 51-77.

3. Miklös F., Csende F., Stajer G. // Acta Chem. Scand. 1998. V. 52. P. 322-327.

4. Shin D.-M., Song D.-M., Kim Y.B. // Materials Sci. and Enginering. 2004. V. 24. N 1. P. 127-130.

5. Bottari G., Towards T. // Macroheterocycles 2010. V. 3. N 1. P. 16-18.

6. Онищенко А.С. Диеновый синтез. М.: Изд. А.Н. СССР. 1963. 650 с.;

Onishchenko A.S. Diene synthesis. M.: Izd. AN USSR.1963. 650 p. (in Russian).

7. Колобов А.В., Борисов П.В., Панфилов С.Т., Овчинников К.Л., Данилова А.С., Кофанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 4. С. 59-61; Kolobov A.V., Borisov P.V., Panfilov S.T., Ovchinnikov K.L., Danilova A.S., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2007. V. 50. N 4. P. 59-61 (in Russian).

8. Колобов А.В., Борисов П.В., Панфилов С.Т., Овчинников К.Л., Красовская Г.Г., Кофанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 4. С. 56-58; Kolobov A.V., Borisov P.V., Panfilov S.T., Ovchinnikov K.L., Krasovskaya G.G., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2007. V. 50. N 4. P. 56-58 (in Russian).

Кафедра органической химии