Изучение стабильности капсулированных лекарственных форм циклоспорина а

во

УДК 615.453.42 «Циклоспорин»

A. P Arzamastsev1, N. P Sadtchikova1, M. V. Ledovskikh2, E. B. Nechaeva3, S. G. Larionova3,

S. E. Milkina3, V. N. Baykova2

INVESTIGATION OF CYCLOSPORINE A CAPSULE FORMULATIONS STABILITY

11. M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow

2 N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow 3 Federal Research Center of Medical Products Examination and Standardization, Moscow

ABSTRACT

This article deals with the stability investigation of capsule formulations of cyclosporine A, which is the first line immunosuppressive agent in bone marrow and solid organ transplantations. The quality control of cyclosporine A preparations was carried out by estimation of «Assay» and «Related substances» criteria. 60-minutes dissolution profiles of cyclosporine A in soft gelatine capsules were investigated. It has been shown that cyclosporine A content after expiration dating period has decreased. At the same time related substances total content as well as that of individual identified related substances (cyclosporine H, dihydrocyclosporine A, cyclosporine V, cyclosporine D, isocyclosporine A) has increased. The decrease of dissolution index and changes in dissolution profiles of cyclosporine A in investigated preparations after expiration dating period have been shown. By the example of cyclosporine A capsule formulations, the advisability of the study of active substance release along with «Assay» and «Related substances» criteria have been demonstrated.

Key words: cyclosporine A, stability, related substances, assay, dissolution.

-Q-

А. П. Арзамасцев1, Н. П. Садчикова1, М. В. Ледовских2 Е. Б. Нечаева3, С. Г. Ларионова3,

С. Е. Милкина3, В. Н. Байкова2

ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ КАПСУЛИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЦИКЛОСПОРИНА А

1 ММА им. И. М. Сеченова, Москва

2 ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

3 ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Москва

РЕЗЮМЕ

Данная статья посвящена изучению стабильности капсулированных лекарственных форм циклоспорина А, являющегося ключевым звеном иммуносупрессивной терапии при проведении трансплантаций костного мозга и солидных органов. Оценка качества мягких желатиновых капсул циклоспорина А различных производителей проведена по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси». Изучены профили растворения циклоспорина А в исследуемых препаратах. Показано, что по истечении срока годности препаратов наблюдается уменьшение содержания циклоспорина. При этом содержание примесей возрастает как суммарно, так и в отношении индивидуальных родственных соединений: циклоспорина Н, дигидроциклоспорина А, циклоспорина V, циклоспорина О и изоциклоспорина А. Установлено, что по истечении срока годности снижается показатель «Растворение» и изменяется профиль высвобождения циклоспорина А из капсулированных лекарственных форм. На примере исследуемых препаратов показана целесообразность изучения характера высвобождения действующего вещества наряду с нормируемыми показателями «Посторонние примеси» и «Содержание действующего вещества» для всесторонней оценки качества лекарственных форм.

Ключевые слова: циклоспорин А, стабильность, содержание действующего вещества, посторонние примеси, растворение.

-Q-

ВВЕДЕНИЕ

В современной трансплантологии препараты циклоспорина А являются ключевым звеном иммуносупрессивной терапии при проведении трансплантаций костного мозга и солидных органов. Несмотря

на появление в 90-х годах прошлого века новых иммунодепрессантов, циклоспорин остается препаратом выбора, обеспечивающим радикальное увеличение сроков выживаемости пациентов и трансплантатов [8].

-е-

e-

В последние 10 лет актуальнейшей проблемой является введение в клиническую практику воспроизведенных (дженерики) лекарственных форм циклоспорина А [3; 7]. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке присутствуют как оригинальный препарат циклоспорина А сандиммун неорал («Новартис Фарма», Швейцария), так и дженерики: панимун биорал («Панацея Биотек», Индия), циклоспорин гексал («Гексал», Германия), циклопрен («Верофарм», РФ), экорал («Айвекс», США). Их перораль-ные лекарственные формы представляют собой различные дисперсные системы, включающие, наряду с действующим веществом, липофильные и гидрофильные растворители, ПАВ и другие вспомогательные вещества.

Циклоспорин А представляет собой циклический олигопептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков, 7 из которых К-метилированы (рис. 1). Циклоспорин А является одним из метаболитов, продуцируемых несовершенными грибами То1урое1аёшш тйа-Шш. Другие циклоспорины (В, С, О, Е, Б, О, Н, I), синтезируемые этими грибами, отличаются в своей структуре от циклоспорина А по строению углеводородного радикала во 2, 6, 7 или 11-м аминокислотном остатке.

Рис. 1. Структура циклоспорина А

Монографии по субстанции циклоспорина А представлены в Американской (2004), Британской (2004), Европейской (2002) и Японской (2001) Фармакопеях, в Фармакопее США также имеются данные по лекарственным формам циклоспорина А — капсулы, раствор для внутреннего применения и концентрат для инъекций.

Оценка качества лекарственных форм циклоспорина А по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси» представляется крайне важной, учитывая лабильность молекулы нативного вещества и возможность образования родственных соединений. Монографии вышеуказанных фармакопей на субстанцию циклоспорина А лимитируют суммарное количество неидентифицированных примесей (не более 1,5 %), а также содержание каждой единичной примеси (не более 0,7 %). Британская и Ев-

ропейская Фармакопеи приводят перечень возможных примесей в субстанции циклоспорина А: циклоспорины B, C, D, E, G, H, L, T, U, V, изоциклоспорин А и дигидроциклоспорин А. Однако нормативной документацией не предусмотрено испытание на посторонние примеси в лекарственных формах [4-6; 9].

Изучение стабильности препаратов циклоспорина А при хранении проводилось по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси». Кроме того, мы посчитали целесообразным исследовать профили растворения циклоспорина А в лекарственных формах, поскольку изменение их во времени дает дополнительную информацию при изучении стабильности лекарственных средств и для обоснования срока годности [1; 2].

В данной статье представлены результаты изучения стабильности капсулированных лекарственных форм циклоспорина А различных производителей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Целью исследования явилось изучение стабильности в процессе хранения мягких желатиновых капсул циклоспорина А, производимых различными компаниями: сандиммун неорал («Новартис Фарма», Швейцария), экорал («Айвекс», США), циклоспорин гексал («Гексал», Германия). В качестве контролируемых показателей были выбраны «Содержание действующего вещества», «Посторонние примеси» и «Растворение».

Для проведения эксперимента использованы препараты с истекшим сроком годности (сандиммун неорал, 50 мг, срок годности до 07.2004; экорал, 50 мг, срок годности до 04.2004; циклоспорин гексал, 50 мг, срок годности до 06.2004) и такие, срок годности которых ограничен 2006 г. (сандиммун неорал, 50 мг, срок годности до 05.2006; экорал, 50 мг, срок годности до 06.2006; циклоспорин гексал, 50 мг, срок годности до 04.2006). В наше распоряжение были предоставлены стандарты примесей циклоспорина Н, изоциклоспорина А и дигидроциклоспорина А, а также смесь стандартов циклоспорина А и родственных соединений. Определение содержания циклоспорина А и посторонних примесей в лекарственных формах проводилось методом ВЭЖХ.

Условия хроматографирования Реагенты

Кислота ортофосфорная 85%, ДиаэМ Ацетонитрил марки «для ВЭЖХ», Fluka Метанол марки «extra pure», MERCK Стандарт циклоспорина А, чистота 99,78 %, IVAX Терт-бутилметиловый эфир марки «для ВЭЖХ», Sigma Aldrich

Вода бидистиллированная

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил/терт-бутил-метиловый эфир/кислота ортофосфорная 85% в соотношении 500:450:150:1,3.

Оборудование: хроматограф Agilent 1100 Series; колонка LiChrospher 100 RP18, 5 мкм.

Температура колонки: 80 °С.

Скорость потока: 1,5 мл/мин.

О-

е-

-Q-

Объем пробы: 20 мкл.

Вид градиента: изократический.

Детектирование: УФ-детектор, длина волны 214 нм.

Приготовление стандартного раствора циклоспорина А (1). Точную навеску 0,0102 г стандарта циклоспорина А растворяли в 10 мл растворителя (смесь ацетонитрила и воды бидистиллированной в соотношении 1:1). Концентрация стандартного раствора циклоспорина А (1) составила 1,02 мг/мл.

Приготовление стандартного раствора циклоспорина А (2). 100 мкл стандартного раствора циклоспорина А (1) помещали в мерную колбу на 10 мл и доводили объем растворителем. Концентрация стандартного раствора циклоспорина А (2) составила 0,0102 мг/мл.

Приготовление раствора образца. Вскрывали 5 капсул исследуемого препарата с помощью скальпеля, количественно переносили их содержимое растворителем в мерную колбу на 250 мл и доводили объем растворителем. Перемешивали содержимое колбы в течение 10 мин на магнитной мешалке и фильтровали с использованием мембранного фильтра «Капрон» («БиоХимМак») с размером пор 0,2 мкм.

Пригодность хроматографической системы определялась по критериям, описанным в Американской Фармакопее 27-го издания [9].

Время удерживания пика циклоспорина А в стандартном растворе составило 18,34+0,05 мин (п=5).

Фактор симметрии пика стандартного раствора циклоспорина А (1), рассчитанный по формуле (1), составил 0,93.

^, 05 ----,--- ,

2d

As=

2

N = 5,54

tr

2

= 16

W

0,5

tr

Ws

,

100

RSD% = —

y

n - 1

,

где у; — площадь пика стандартного раствора; у — среднее значение; п — выборка.

Количественное содержание циклоспорина А рассчитывали по формуле (4):

Ут • а «V • т

X = ----------------100%,

Уб • Ь • д • п • 100

где X — содержание циклоспорина А, %; ут — площадь пика циклоспорина А на хроматограмме испытуемого образца; у5 — площадь пика циклоспорина А на хроматограмме стандартного раствора (1); а — масса навески стандарта циклоспорина А (мг); V — объем раствора образца (мл); т — чистота стандарта циклоспорина А, равна 99,78 %; Ь — объем стандартного раствора циклоспорина А (мл) (1); д — заявленное содержание циклоспорина А в одной капсуле (мг); п — количество капсул, взятых для приготовления испытуемого образца.

Процентное содержание посторонних примесей рассчитывали по формуле (5):

X =

Ут • а • V • m

100%,

где 05 — ширина пика у '/20 пиковой высоты; ё — расстояние между перпендикуляром, опущенным от пикового максимума и ведущего края пика к '/20 пиковой высоты.

Эффективность колонки (очевидное число теоретических тарелок), рассчитанная по формуле (2), составила 6947.

где N — очевидное число теоретических тарелок; 1;г — время удерживания или расстояние вдоль базисной линии от точки введения до середины пика соответствующего компонента (определяется как перпендикуляр, опущенный от максимума пика до его базисной линии); 'Ш05 — ширина пика у '/2 основания высоты; — ширина пика.

Все параметры должны быть выражены в одних и тех же единицах (время или расстояние).

Воспроизводимость результатов выражалась как процент стандартного отклонения последовательной серии измерений стандартного раствора, рассчитывалась по формуле (3) и составила 0,54 % (п=5).

Уэ • b • q • п • 100 • 100

где X — содержание примеси, процент от заявленного количества циклоспорина А в одной капсуле; ут — площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого образца; ys — площадь пика циклоспорина А на хроматограмме стандартного раствора (2); а — масса навески стандарта циклоспорина А (мг); V — объем раствора образца (мл); m — чистота стандарта циклоспорина А, равна 99,78 %; b — объем стандартного раствора циклоспорина А (мл) (1); q — заявленное содержание циклоспорина А в одной капсуле (мг); n — количество капсул, взятых для приготовления испытуемого образца; 100 — фактор разведения стандартного раствора циклоспорина А (2) по сравнению со стандартным раствором (1).

Изучение высвобождения циклоспорина А из мягких желатиновых капсул проводилось в условиях теста «Растворение» [2].

Среда растворения: 0,1н хлористоводородная кислота с 0,5% натрия додецилсульфата.

Объем среды растворения: 500 мл.

Температура: 37±0,5 °С.

Прибор: Distek Dissolution System 2100C типа «Лопастная мешалка».

Скорость вращения лопастей: 75 об./мин.

Отбор проб осуществлялся каждые 10 мин в тече-

№1/том 5/2006

РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ

ние 1 ч. Отобранные аликвоты фильтровали с использованием мембранного фильтра «Капрон» («БиоХимМак») с размером пор 0,2 мкм.

Определение содержания циклоспорина А, высвободившегося в среду растворения, проводилось методом ВЭЖХ.

Условия xpoмaтoгpaфиpoвaния

Подвижная фаза: ацетонитрил : кислота ортофосфорная 0,1% в соотношении 670:330.

Оборудование: xpoмaтoгpaф Agilent 1100 Series; колонка «Диасфер-110-С18» 150 мм x 4 мм, 7 мкм.

Температура колонки: 80 °С.

Скорость потока: 2 мл/мин.

Объем пробы: 20 мкл.

Вид градиента: изократический.

Детектирование: УФ-детектор, длина волны 214 нм.

Приготовление стандартного раствора циклоспорина А. Точную навеску 12,2 мг стандарта циклоспорина А растворяли в 25 мл метанола, 1 мл полученного стандартного раствора доводили средой растворения до 10 мл. Концентрация рабочего стандарта составила 0,0488 мг/мл.

Для оценки высвобождения циклоспорина А рассчитывали показатель растворения по формуле (6):

Ут • а • V • m Х= -------------100%,

Таблица 1.

Определение содержания циклоспорина А и посторонних примесей в мягких желатиновых капсулах разных производителей

Числовые показатели Средняя концентрация, %

Срок годности

Сандиммун неорал Экорал Циклоспорин гексал

до 2004 г. до 2006 г. до 2004 г. до 2006 г. до 2004 г. до 2006 г.

Циклоспорин А 91,53±0,25 96,03*0,29 88,27*0,32 94,17*0,19 90,39*0,38 95,16*0,16

Примеси

Циклоспорин Н 0,40±0,04 Следовые количества 0,19+0,01 0,06*0,002 Следовые количества

Сумма дигидроциклоспорина А и циклоспорина V 0,96*0,04 0,39±0,03 0,91*0,01 0,26*0,02 0,38*0,02 0,29*0,02

Циклоспорин D Следовые количества 0,35*0,03 0,23*0,02

Изоциклоспорин А 0,75*0,05 0,40*0,03 0,56*0,03 0,32*0,02 0,28*0,03 0,11*0,02

Не идентифицированные примеси (сумма) 3,55*0,46 0,81*0,12 5,63*0,34 1,76*0,22 4,39*0,51 0,92*0,17

ys • b • q • 100

где X — показатель растворения (%); ут — площадь пика циклоспорина А на хроматограмме испытуемого образца; у5 — площадь пика циклоспорина А на хроматограмме стандартного раствора; а — масса навески стандарта циклоспорина А (мг); д — заявленное содержание циклоспорина А в одной капсуле (мг); Ь — фактор разведения стандарта циклоспорина А, равен 250; V — объем среды растворения (мл); т — чистота стандарта циклоспорина А, равна 99,78 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты определения содержания циклоспорина А и посторонних примесей в исследуемых препаратах представлены в табл. 1.

Как следует из приведенных данных, содержание действующего вещества (циклоспорин А) в препаратах сроком годности до 2006 г. находится в пределах регламентируемых норм (90-110 %) [9] и составляет для сандиммуна неорала 96,03±0,29 %, для экорала 94,17±0,19 %, для циклоспорина гексал 95,16±0,16 %. В то же время хроматографическая картина различна в отношении как числа посторонних примесей, так и их количества. Содержание циклоспорина Н в экорале составило 0,06±0,002 %, в 2 других препаратах обнаружены только следовые количества этой примеси. Дигидроциклоспорин А и циклоспорин V присутствуют во всех препаратах в количестве от 0,26±0,02 (экорал) до 0,39±0,03 % (сандиммун неорал). Циклоспорин О обнаружен в циклоспорине гексал в количестве

0,23±0,02 %, в других препаратах данная примесь найдена в следовых количествах. Во всех препаратах отмечено присутствие изоциклоспорина А, содержание которого варьирует от 0,11±0,02 (циклоспорин гексал) до 0,40±0,03 % (сандиммун неорал). Суммарное содержание неидентифицированных примесей в исследуемых препаратах составляло от 0,81±0,12 (циклоспорин гексал) до 1,76±0,22 % (экорал).

При исследовании образцов с истекшим сроком годности (до 2004 г.) отмечено снижение уровня действующего вещества (циклоспорин А) на 4,5 %, 5,9 % и 4,77 % в сандиммуне неорале, экорале и циклоспорине гексал соответственно при возрастании содержания примесных соединений. Так, в экорале содержание циклоспорина Н увеличилось на 0,13 %, в сандиммуне неорале — на 0,4 %. Содержание дигидроциклоспорина А и циклоспорина V возросло на 0,09, 0,57 и 0,65 % в циклоспорине гексал, сандиммуне неорале и экорале соответственно. Количество циклоспорина О в циклоспорине гексал увеличилось на 0,12 %. Уровень изоциклоспорина А в сандиммуне неорале возрос на 0,35 %, в экорале — на 0,24 %, в циклоспорине гексал

— на 0,17 %. Суммарное содержание неидентифицированных примесей увеличилось на 2,74, 3,87 и 3,47 % в сандиммуне неорале, экорале и циклоспорине гексал соответственно.

Таким образом, снижение содержания действующего вещества в препаратах с истекшим сроком годности и соответствующее увеличение уровня примесей в образцах с истекшим сроком годности позволяет предположить образование родственных соединений из циклоспорина А в процессе хранения.

Для получения наиболее полной картины изменения качества препаратов циклоспорина А в процессе хранения мы считали целесообразным наряду с испытаниями «Содержание действующего вещества» и

№1/том 5/2006

РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ

«Посторонние примеси» изучить его высвобождение из исследуемых образцов. Результаты проведенной работы представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Высвобождение циклоспорина А из мягких желатиновых капсул разных производителей

мерно 1 %/мин). В конечной точке исследования высвобождение циклоспорина А из капсул с истекшим сроком годности составляет 73,46±1,53 %, что на 17,3 % ниже чем у препарата сроком годности до 2006 г.

На рис. 3 представлены профили растворения циклоспорина А в препарате экорал.

Значение показателя растворения, %

Срок годности

Время, Сандиммун неорал Экорал Циклоспорин гексал

мин до 2004 г. до 2006 г. до 2004 г. до 2006 г. до 2004 г. до 2006 г.

0 0 0 0 0 0 0

10 0 10,42±0,41 57,05+5,58 15,91 ±1,88 4,37±0,44 34,39±0,45

20 8,87±1,38 54,40±2,28 62,18±2,86 47,73±3,92 18,86±2,10 76,19±1,81

30 29,76±1,39 86,48±2,32 63,18±3,09 59,2914,18 59,6614,25 88,55±0,35

40 53,52±5,40 89,73±1,80 65,36±1,94 72,29±1,40 84,69±1,35 89,29±0,69

50 65,27±3,37 90,21 ±1,89 67,27±1,34 81,21 ±0,75 86,98±0,76 90,47±0,41

60 73,46±1,53 90,7б±1,91 68,33±1,18 86,07±0,85 87,99±0,58 91,77±0,42

На основании данных результатов были получены профили растворения. На рис. 2 представлены профили растворения циклоспорина А в препарате сандиммун неорал.

Рис. 2. Профили растворения циклоспорина А в препарате сандиммун неорал:

1 — профиль растворения препарата сандиммун неорал (Новартис) сроком годности до 2006 г.; 2 — профиль растворения препарата сандиммун неорал (Новартис) сроком годности до 2004 г.

Как следует из рис. 2, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г. на участке 0-10 мин происходит со скоростью примерно 1 %/мин, на участке 10-30 мин — 3,8 %/мин, на участке 30-50 мин — примерно 1,2 %/мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения достигает 90,76±1,91 %. Высвобождение циклоспорина А из препарата с истекшим сроком годности начинается только с 10-й минуты и происходит достаточно равномерно (прирост высвобождения на участке 10-20 мин составляет примерно 0,9 %/мин, на участке 20-40 мин

— примерно 2,2 %/мин и на участке 40-60 мин — при-

Рис. 3. Профили растворения циклоспорина А в препарате экорал:

1 — профиль растворения препарата экорал (Айвэкс) сроком годности до 2006 г.; 2 — профиль растворения препарата экорал (Айвэкс) сроком годности до 2004 г.

Как следует из рис. 3, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г. на участке 0-10 мин происходит со скоростью примерно 1,6 %/мин, на участке 10-20 мин — 3,2 %/мин, на участке 30-60 мин — примерно 1 %/мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения достигает 86,07±0,85 %. Высвобождение циклоспорина А из экорала с истекшим сроком годности на участке 0-10 мин происходит со скоростью 5,7 %/мин. Затем прирост высвобождения резко падает, составляя 0,5 %/мин на участке 10-20 мин и 0,1 %/мин на участке 50-60 мин. Растворение циклоспорина А в конечной точке наблюдения в экорале сроком годности до 2004 г. составляет 68,33±1,18 %, что на 17,74 % ниже растворения в капсулах сроком годности до 2006 г.

На рис. 4 представлены кривые высвобождения циклоспорина А из препарата циклоспорин гексал.

Как видно из рис. 4, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г. на участке 0-20 мин происходит со скоростью 3,8 %/мин. Далее прирост высвобождения снижается от 1,2 %/мин на участке 20-30 мин до 0,1 %/мин на участке 30-60 мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения составляет 91,77±0,42 %. Скорость высвобождения циклоспорина А из циклоспорина гексал с истекшим сроком годности на участке 0-10 мин составляет 0,4 %/мин, на участке 10-20 мин — 1,4 %/мин. Прирост высвобождения на участке 20-40 мин — примерно 3,3 % и затем снижается до

0,16 %/мин на участке 40-60 мин. В конечной точке

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

85

Рис. 4. Профили растворения циклоспорина А в препарате циклоспорин гексал:

1 — профиль растворения препарата циклоспорин гексал (Гексал) сроком годности до 2006 г.; 2 — профиль растворения препарата циклоспорин гексал (Гексал) сроком годности до 2004 г.

исследования показатели растворения циклоспорина А в циклоспорине гексал сроком годности до 2006 г. и до 2004 г. достигают сопоставимых значений — 91,77±0,42 и 87,99±0,58 % соответственно.

ВЫВОДЫ

В результате исследования капсулированных препаратов циклоспорина А с разными сроками годности было установлено изменение их качества по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси». Показано, что по истечении срока годности наблюдается уменьшение содержания циклоспорина А. При этом содержание примесей возрастает как суммарно, так и в отношении индивидуальных родственных соединений — циклоспорина Н,

дигидроциклоспорина А, циклоспорина V, циклоспорина D и изоциклоспорина А.

Установлено, что по истечении срока годности снижается показатель «Растворение» и изменяется профиль высвобождения циклоспорина А из капсулированных лекарственных форм.

На примере препаратов циклоспорина А показана целесообразность исследования характера высвобождения действующего вещества наряду с нормируемыми показателями «Посторонние примеси» и «Содержание действующего вещества» для всесторонней оценки качества.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутце-ва Т. Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение» // Хим.-фарм. журн. — 2003. — Т. 37, № 1. — С. 39-45.

2. Общая фармакопейная статья 42-0003-04 «Растворение».

3. Barr W. H.Cyclosporine: The case for expanding bioequivalence criteria to include measures of individual bioequivalence in relevant population subsets // Transplant. Proc. — 1999. — No. 31 (Suppl. 3A) — P. 25S-30S.

4. British Pharmacopoeia, 2004.

5. European Pharmacopoeia 4th edition, 2002.

6. Japanese Pharmacopoeia XIV, 2001.

7. Johnston A., Holt D. W. Generic substitution for cyclosporine: what should we be looking for in new formulations? // Transplant Proc. — 1998. — Vol. 30, No. 5.

— P. 1652-1653.

8. Kahan B. D. The impact of cyclosporine on the practice of renal transplantation // Transplant. Proc. — 1989. — Vol. 20, No. 3, Suppl. 1 (June). — P. 34S-40S.

9. Pharmacopoeia of the United States. The National Formulary. USP XXVII, 2004.

Поступила 14.10.2005.

№1/том 5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ