Синтез 4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)1н-пиразола и его сульфонилирование

Journal of Siberian Federal University. Chemistry 3 (2018 11) 369-376

yflK 547.773+66.095.115

Synthesis and Sulphonylation of 4-Amino-3-Methoxymethyl-5-(4-Chlorophenyl)-1H-Pyrazole

Diana I. Persidskaya, Ilya G. Povarov*, Viktor V. Efimov, Alexey V. Lyubyashkin, Georgy A. Suboch and Mikhail S. Tovbis

Siberian State University of Science and Technology 31 Krasnoyarsky Rabochy, Krasnoyarsk, 660037, Russia

Received 16.03.2018, received in revised form 22.05.2018, accepted 12.08.2018

The paper presents experimental data on the preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-1,2,3-butanetrione-2-oxime. Its cyclization with the formation of a new substituted nitrosopyrazole was carried out. In the first, 4-amino-3-methoxymethyl-5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole was obtained and its sulfonylation with p-toluenesulfonyl chloride was carried out. The structure of all compounds is proved by means of IR, UV, NMR spectroscopy. It was found that 4-amino-3-methoxymethyl-5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole in chloroform solution exists as a double ion.

Keywords: Claisen condensation, hydrazine hydrate, nitrosopyrazole, nitrosation, aminopyrazole, sulfonylamide, sulfonylation, IR, UV, NMR spectroscopy.

Citation: Persidskaya D.I., Povarov I.G., Efimov V.V., Lyubyashkin A.V., Suboch G.A., Tovbis M.S. Synthesis and sulphonylation of 4-amino-3-methoxymethyl-5-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazole, J. Sib. Fed. Univ. Chem., 2018, 11(3), 369376. DOI: 10.17516/1998-2836-0083.

© Siberian Federal University. All rights reserved

* Corresponding author E-mail address: povarov_i@mail.ru

Синтез 4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола и его сульфонилирование

Д.И. Персидская, И.Г. Поваров, В.В. Ефимов, А.В. Любяшкин, Г.А. Субоч, М.С. Товбис

Сибирский государственный университет науки и технологий имени академикаМ.Ф. Решетнева Россия, 660037, Красноярск, пр. имени газеты «Красноярский рабочий», 31

В статье приведены экспериментальные данные получения 4-метокси-1-(4-хлорфенил)-1,2,3-бутантрион-2-оксима. Осуществлена его циклизация с образованием нового замещенного нитрозопиразола. Впервые получен 4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол и осуществлено его сульфонилирование п-толуолсульфохлоридом. Строение всех соединений доказано с помощью ИК, УФ и ЯМР спектроскопии. Обнаружено, что 4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол в растворе хлороформа существует в виде двойного иона.

Ключевые слова: конденсация Кляйзена, гидразингидрат, нитрозопиразол, нитрозирование, аминопиразол, сульфониламид, сульфонилирование, ЯМР, ИК, УФ спектроскопия.

Введение

В настоящее время широкое применение получили различные производные пиразолов. Они входят в состав современных лекарственных препаратов, обладающих жаропонижающими, болеутоляющими, противовоспалительными, а также антибактериальными и фунгицид-ными свойствами. Среди соединений этого ряда выделяются 4-аминопиразолы, производные которых отличаются высокой биологической активностью [1].

На кафедре органической химии и технологии органических веществ СибГУ непрерывно ведется синтез и изучение свойств ранее неизвестных соединений, обладающих полезными свойствами. Ранее был синтезирован ряд аминопиразолов с арильными, алкоксильными [2] и алкильными заместителями [3] и доказана их фармакологическая активность [4].

Зачастую амины применяются в медицине не в свободном виде, а в виде сульфонили-рованных производных. Так, очень широко распространены сульфаниламидные препараты -группа полученных синтетическим путем соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом, бактериального происхождения [5].

Поэтому целью нашей работы стало получение нового производного 4-аминопиразола и его сульфонильного производного. Для этого нами был синтезирован 4-нитрозо-1Н-пиразол с метоксиметильным и п-хлорфенильным заместителями в положениях 3 и 5 соответственно. После его восстановления и обработки п-толуолсульфохлоридом было впервые выделено тозильное производное аминопиразола, обладающее потенциальной биологической активностью, и доказано его строение.

Экспериментальная часть

4-метокси-1-(4-хлорфенил)-1,3-диоксо-2-бутанид натрия. 29.5 г (0.19 моль) п-хлорацетофенона растворяли в абсолютном диэтиловом эфире. После полного растворения добавляли 9.94 г (0.1 моль) метилметоксиацетата. В полученную реакционную массу порциями вводили 2.5 г (0.11 моль) металлического натрия, при этом через некоторое время наблюдалось активное выделение газа. Смесь кипятили в течение часа на водяной бане с обратным холодильником. Отфильтровывали полученный белый осадок. В результате реакции образовывалась натриевая соль 4-метокси-1-(4-хлорфенил)-1,3-бутандиона. Выход 16 %, Т пл. 122-123 °С. ТСХ в элюенте толуол-этилацетат (1:3) показала индивидуальность продукта. ИК-спектр, v, см-1: 1625 (CH2C=O), 1106 (COC), 844 (С-С1).

4-метокси-1-

4-метокси-1-(4-хлорфенил)-1,3-диоксо-2-бутанида натрия в уксусной кислоте (50 мл) и охлаждали до 13 °С. При непрерывном перемешивании порциями добавляли 1.01 г (14.6 ммоль) нитрита натрия в течение часа так, чтобы температура была в интервале от 13 до 15 °С, и отслеживали протекание реакции методом тонкослойной хроматографии. Смесь разбавляли водой и отфильтровывали белые кристаллы. Выход продукта 68 %, Т пл. 135-136 °С, ТСХ в элюенте толуол-этилацетат (1:3) показала индивидуальность продукта. ИК-спектр, v, см-1: 1671(CH 2C=O), 1111 (COC), 836,51 (C-Cl). В спектре ЯМР13С присутствовали сигналы всех атомов углерода.

3-метоксиметил-4-нитрозо-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола Навеску 0.4 г (1.6 ммоль) изони-трозодикетона растворяли в минимальном объеме этанола (10 мл). Добавляли 0,086 г (1.7 ммоль) гидразингидрата и ставили перемешивать. Контроль реакции проводили с помощью метода ТСХ. Спустя 2 ч выпадал осадок зеленого цвета. После фильтрования были выделены зеленые кристаллы 3-метоксиметил-4-нитрозо-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола. Выход составил 61 % Т пл. 145-146 °С. ТСХ в элюенте толуол-этилацетат (1:3) показала индивидуальность продукта. ИК-спектр, v, см-1: 844 (C-Cl), 1106 (COC), 1396 (NO). В спектре ЯМР13С присутствовали сигналы всех атомов углерода.

4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол. В 10 мл воды растворяли 0,5 г 3-метоксиметил-4-нитрозо-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола при температуре 60 °С. Добавляли порционно 1,5 г дитионита натрия и перемешивали в течение 8 ч при 60 °С. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. ТСХ в элюенте толуол-этилацетат (3:1) показала индивидуальность продуктов. Выход продукта 23 %. Кристаллы белого цвета, Т пл.. = 106 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3375 (NH2), 3150 (NH), 1083 (COC), 832 (С-Cl). Масс спектр: m/z (1отн, %): 239(32,63), 237(100), 207(21,72), 206(27,93), 205(29,23), 170(43,04), 138(22,42).

Ы-(5-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метилбензолсульфамид. Для осуществления сульфонилирования в колбу загружали 0,1 г 4-амино-3-метоксиметил-

5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола и 4 мл воды. Реакцию проводили при непрерывном перемешивании и нагревании до 60 °С. В течение 1 ч небольшими порциями прибавляли по 0,1 г п-толуолсульфохлорида и по 0,03 г соды, следя за тем, чтобы реакция среды была нейтральной. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры. Для очистки от исходного аминопиразола в реакционную массу по каплям добавляли концентрированную

соляную кислоту, доводя раствор до кислой реакции по Конго, после чего перемешивали еще 30 мин при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой от кислоты до нейтральной реакции, затем сушили под вакуумом. Тонкослойная хроматограм-ма в элюенте толуол-этилацетат (1:1) показала индивидуальность продуктов. Выход составил 60 %, Т пл. 171-172 °С. ТСХ в элюенте толуол-этилацетат (1:3) показала индивидуальность продукта. В ИК-спектре наблюдается полоса валентного колебания SO2-группы в области 1094 см-1. В области 3364 см-1 наблюдаются колебания МИ-группы. В спектре ЯМР13С присутствовали сигналы всех атомов углерода.

Результаты и их обсуждение

Синтез М-(5-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-1И-пиразол-4-ил)-4-метилбензолсульфамида был осуществлен по схеме, приведенной на рис. 1. Соединения 1-5 были получены впервые, их строение доказано методами ИК, УФ, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии. Отнесение сигналов ЯМР 13С к конкретным атомам углерода проводили с использованием 1Н - 13С HSQC корреляционной спектроскопии.

Методом сложноэфирной еонденсации Кляйзена [6] между п-хлораце тофеноном и метиле метоксиацетатом в абсолютном диэтиловом эфире над металлическим натрием была получена натриевая соль 1-(4-хлорфенил)-4-метоксибутандиона-1,3 (1).

При нитрозировании натриевой соли дикетона (1) нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте был получен 4-метокси-1-(4-хлорфенил)-1,2,3-бутантрион-2-оксим (2). Введение изо-нитрозодикетона (2) в реакцию конденсации с гидразингидратом в этиловом опирте позволило синтезировать 3-метоксиметил-3-нитрозо-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол (3). Восстановление ни-

O

HN-N

C I

nh2

O ONa

O

CH3

NaNO2, CH3COOH t = 13-15 oC

T H3C^>SO2Cl CH3 _

CH3

Na2S2O4 H2O t = 60 oC

(Б) N2H4 ? Pd/c

HN-N

"ch3

CH3

Рис.1. Синтез №(5-(4-хлорфеоил)-3-(метоксиметил)-Ш-тназол-4-ил)-4-метилбешолсульфомида Fig. 1. -ynthesiso-N-(5-(4-clilorophen}'l)-3-(metMo:xymiethyl)-1H-f)yrazole-4-yl)-4-methylbenzenesulfamide

- 3 70 -

H2O, t=600C

4

трозопиразола (3) проводили двумя параллельными методами: дитионитом натрия в воде (метод А) и гидразингидратом на палладиевом катализаторе в дихлорметане (метод Б). Получение аминопиразола (4) по методу Б оказалось более эффективным с точки зрения практического выхода, чистоты продукта и времени реакции. По реакции сульфонилирования аминопиразола (4) в водной среде был получен целевой ^(5-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-метилбензолсульфамид (5).

При регистрации ЯМР 'Н-спектров аминопиразола (4) в гексадейтеродиметилсульфокси-де (рис. 2) и в дейтерохлороформе (рис. 3) выяснилось, что спектры данного соединения существенно различаются.

Так, в ДМСО наблюдается сигнал двух протонов аминогруппы и сигнал очень кислого протона NH группы кольца в области 12.49 м.д. При этом сигналы всех групп «двоятся». Это

W V

Рис. 2. ЯМР Щ спектр 3-метоксиметил-4-амино-5-(4-хлорфенил)-Ш-пиразолав ДМСО- d6 Fig. 2. NMR Щ spectrum of 3-methoxymethy-4-amino-5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole in DMSO-d6

JUL

ж

....................Г"

.7 J.О Г.З

f ГмЧПн_ч1 Sfrfl 1№Т|)

to it it)

Счявд

Рис. 3. ЯМР Щ спектр 3-метоксиметил-4-имино---(п-хлорфениле-Ш-пиразолав C0DC-13 Fig. И. NMR 'H ^p-iecjItruLm of3-methoxymethy-4-amioo-5-(p-chlorophenyl)-1H-pyrazole in CDCl3

- 373 -

может объясняться таутомерным равновесием с переходом протона от одного атома азота пи-разольного кольца к другому.

1В то же время в ЯМР 1И спектре в хлороформе отсутствует сигнал протона МИ-группы пиразольного кольца в слаб)ом поле, а число протонов в аминогруппе по интегральной сумме увеличивается до трех, и ее сигнал сдтигается в область более слабого поля.

Это явление может объясняться тем, что протон МИ-группы пиразольного кольца мог перейти к аминогруппе.

е

HN-N N-N

Образующийся своеобразный цвиттер-ион в полярном! растворителе (CDCl3) хорошо соль-ватируется, в то время как в ДМСО сольватация анионане может осуществляться [7], по этой причине такой двойной ион в диметилсульфоксиде не образуется.

Отнесение сигналов ЯМР 'Н и ЯМР '3С (CDCl3) сульфонилированного аминопиразола (5) к конкретным атомам углерода проводили с использованием 'Н - 13С HSQC, 'H - 'H COSY и 'Н - 13С HMBC корреляционной спектроскопии.

Так, в ЯМР 'Н спектре (рис. 4) сигнал протонов метильной группы тозильного заместителя регистрируется с хим. сдвигом 2,36 м.д. Сигналы метильной и метиленовой групп меток-симетильного заместителя зарегистрированы в виде синглетов с хим. сдвигом 3,44 и 4,45 м.д. соответственно. В области 6,29 м.д. присутствует сигнал протона сульфамидной группы. Протоны 2-го атома углерода 4-хлорфенильного заместителя имеют хим. сдвиг 7,18 м.д., а 4-го атома углерода - 7,23 м.д. Протоны тозильного заместителя зарегистрированы с хим. сдвигами 7,03 м.д. (орто) и 7,4 м.д. (мета).

Так, в ЯМР '3С спектре (рис. 5) сигналы атомов углерода метоксиметильной группы имеют хим. сдвиги 58,82 и 64,98. Сигналы тозильного заместителя: 127,12, 129,18, 135,42, 143,96, Сигналы и-хлорфенильного заместителя: 128,17, 128,40, 134,42, 144,55. Три сигнала пиразольного кольца: 112,07, 135,47, 143,34.

Заключение

1. Разработаны общие принципы синтеза нового и-толуолсульфонильного (тозильного) производного 4-аминопиразола.

2. В результате работы синтезированы новые соединения ряда пиразола и его сульфо-нильное производное.

-ir

IN ?or ?»

-,V.......-,Y

/Л t J j l

A

i +L' 2M Ш

tr* td

i & ii-

Рис. 4. ЯМР 'Н спектр №(5-(4-хлорфенил)-3-(метоксимешл)-Ш-тразол-4-ил)-4-метилбензолсульфамида в CDCl3

Fig. 4. NMR 'H spectrum o- N-(5-(4-chlorophenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-4-methylbenzenesulphamide in CDCl3

<a

if:

ill

l ».«iM-

iXL.

* a JLL

¡1» 7 s"

™1

—

™ П- m

111 III -i

T "

W MB ita W та «Л 115- I1D 1*0 Ft ' w ' м г й- я ' ш шш ' ш • л г л л

Рис. 5. ЯМР '3С спектр N-(5-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-4-метилбензолсульфамида в CDCl3

Fig. 5. NMR '3C spectrum of N-(5-(4-chlorophenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazole-4-yl)-4-methylbenzenesulphamide in CDCl3

3. Структура всех впервые синтезированных соединений доказана с помощью современных методов спектрального анализа: ИК, УФ ЯМР 1Н, 13С и корреляционной спектроскопии, масс-спектрометрии.

4. Впервые показано, что 4-амино-3-метоксиметил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол в растворе хлороформа может существовать в виде двойного иона.

Список литературы

1. ДаниловЕ.А., ИсляйкинМ.К. Введение вхимию и технологиюхимико-фармацевтических препаратов. Под ред. Г.П. Шапошникова. Иваново: Иван. гос. хим.-технол. ун-т, 2002. 284 с. [Danilov E.A., Islyaikin M.K. Introduction to Chemistry and Technology of Chemical-Pharmaceutical Preparations. Under Ed. Shaposhnikova G.P. Ivanovo: Ivan. State chem.-tech. university, 2002. 284 p. (In Russ.)].

2. Любяшкин А.В., Ефимов В.В, Субоч Г.А. и др. Синтез новых алкоксиметилзамещенных 4-амино-1Н-пиразолов и их ацилирование. Журнал органической химии 2016. Т. 56, С. 52-54. [Lyubiashkin A.V., Efimov V.V., Suboch G.A. and others. Synthesis of new alkoxymethyl-substituted 4-amino-1H-pyrazoles and their acylation. Journal of Organic Chemistry 2016. Vol. 56, P. 52-54. (In Russ.)]

3. Любяшкин А.В., Ефимов В.В., Бобров П.С., Петерсон И.В.,. Товбис М.С, Субоч Г.А. Получение 4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола и его ацильных производных. Вестник технологического университета. Казань. 2016. Т 19(15), С. 15-16. [Lyubyashkin A.V., Efimov V.V., Bobrov P.S., Peterson I.V., Tovbis M.S., Suboch G.A. Preparation of 4-amino-3-methyl-5-(2-naphthyl) -1H-pyrazole and its acyl derivatives. Bulletin of the Technological University. Kazan. 2016. Vol. 19(15), P. 15-16. (In Russ.)]

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. 14-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2000. Т. 1, 736 с.; Т. 2, 688 с. [Mashkovsky M.D. Medicinal products. In 2 parts. 14 th ed., rev. M.: Medicine, 2000. Vol. 1, 736 p., Vol. 2, 688 p. (In Russ.)]

5. Sharshira E.M., Hamada, N.M.M. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Pyrazole Derivatives. Molecules 2012. Vol. 17, P. 4962-4971.

6. Zawadiak J. UV absorption and keto-enol tautomerism equilibrium of methoxy and dimethoxy 1,3-diphenylpropane-1,3-diones. Spectrochimica Acta 2010. Vol. 75, P. 925-929.

7. Персидская Д.И., Ефимов В. В., Товбис М. С. Синтез ранее неизвестного 1-(п-хлорфенил)-4-метокси-1,2,3-бутантриона-2-оксима и нитрозопиразола на его основе. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения» 2017. Т. 1, С. 467-469. [Persidskaya D.I., Efimov V.V., Tovbis M.S. Synthesis of the previously unknown 1-(p-chlorophenyl)-4-methoxy-1,2,3-butanetrione-2-oxime and nitrosopyrazole based on it materials of the All-Russian scientific-practical conference "Forest and chemical complexes - problems and solutions" 2017. Vol. 1, P. 467-469 (In Russ.)]