Выбор оптимального препарата для лечения рассеянного склероза

А.Н. БОЙКО, д.м.н., профессор, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

В статье приводится обзор препаратов, применяемых в настоящее время для лечения рассеянного склероза. Рассматриваются две основные тактики назначения ПИТРС (препараты, изменяющие течение рассеянного склероза), факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии, а также вопросы замены препарата при неэффективности или непереносимости ранее назначенной терапии.

Ключевые слова:

рассеянный склероз

препараты, изменяющие течение рассеянного

склероза

натализумаб

ВВЕДЕНИЕ

Лечение рассеянного склероза (РС) остается одной из наиболее важных проблем современной медицины, несмотря на широкое внедрение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) [1-3]. В настоящее время ПИТРС принято делить на две группы (рис. 1). К препаратам первой линии относят препараты р-интерферона (Р-ИФН) подкожно (высокодозные) и внутримышечно (низкодоз-ный), а также глатирамера ацетат (ГА) подкожно. В последние два года в РФ разрешены к использованию терифлуномид и лахинимод, так же как и препараты первой линии, но опыт их использования вне рамок клинических исследований пока не достаточен для их повсеместного внедрения и широкого применения. Тем не менее убедительные позитивные результаты клинических испытаний [4, 5] дают основание для их широкого внедрения в российскую неврологическую практику в самом ближайшем будущем. Ко второй линии ПИТРС сейчас относятся: митоксантрон внутривенно (в последнее время используется значительно реже из-за высоких рисков нежелательных побочных явлений (НПЯ), в первую очередь в связи с увеличением риска лейкемий [6]), финголимод в таблетках и натализумаб внутривенно. Практическое использование кладрибина в таблетках, недавно вошедшего в группу ПИТРС, сейчас приостановлено для более тщательной оценки соотношения пользы-риска, связанных в первую очередь с данными о неопластических НПЯ [7]. К этой же группе иногда относят иммуноглобулины в высоких дозировках внутривенно (ВВИГ) [8].

При особо агрессивном и резистентном к терапии течении РС используют сильные иммуносупрессоры (микофенолата мофетил, циклоспорин, циклофосфамид и др.), метод аутологичной пересадки стволовых кроветворных клеток костного мозга (АПККМ) и ряд экспериментальных методов лечения (рис. 1).

Все основные препараты первой и второй линии эффективны при течении РС с обострениями (ремитирующее течение или вторичное прогрессирование с обострениями), что доказано клиническими исследованиями, выполненными согласно всем требованиям доказательной медицины (класс А) [9-17]. При вторичном прогрес-сировании без обострений единственным препаратом с доказанной эффективностью пока является митоксантрон внутривенно [18, 19]. Методов патогенетического лечения первично прогрессирующего РС пока нет

Перечень препаратов для лечения РС с обострениями может быть расширен при разрешении и последующем внедрении в РФ новых препаратов патогенетического лечения РС - диметилфумарата в таблетках и алемтузу-маба внутривенно, а также ГА в двойной дозировке, уже сейчас разрешенных к применению при РС во многих странах мира (рис. 1). Также в ближайшее время могут

Рисунок 1. ПИТРС в России на 2015 г.

Первая линия - препараты р-интерферона

+ возможно лахинимод и терифлуномид

Вторая линия - финголимод и натализумаб, митоксантрон

+ внутривенно иммуноглобулины (ВВИГ), сильные иммуносупрессоры (микофенола мофетил, циклоспорин, циклофосфамид), аутологичная пересадка стволовых кроветворных клеток костного мозга (АПККМ) и экспериментальные методы

Дополнительно могут быть скоро зарегистрированы в РФ диметилфумарат и алемтузумаб, двойная доза ГА

Возможно скоро + даклизумаб, офтамумаб, окрелизумаб, пегилированный интерферон

быть разрешены препараты, прошедшие успешные клинические испытания III фазы: даклизумаб, офатумумаб, окрелизумаб, пегилированный ß-ИФН^а, антиLINGO-антитела и др.

Многообразие методов патогенетического лечения, наличие у каждого препарата своих преимуществ и недостатков обусловливают проблему раннего выбора лечения индивидуально для каждого пациента с учетом особенностей клинических проявлений и МРТ-показателей патологического процесса, течения заболевания и соматического статуса, а также потенциальных НПЯ и большой длительности курса ПИТРС. Современному неврологу приходится делать сложный выбор на этапе первичного назначения препарата (первый шаг), затем при его замене, если клинический эффект не оптимальный или существует угроза НПЯ (второй шаг). Выбор препаратов в настоящее время достаточно большой. Правильная оценка соотношения пользы-риска для различных методов лечения при определении индивидуального плана использования ПИТРС стала определять успех лечения в последующем. У невролога возникает проблема выбора оптимального алгоритма лечения в каждом конкретном клиническом случае, что является отражением современного принципа «персонализированной медицины». Целый ряд факторов, которые будут обсуждаться в данной статье, могут помочь специалисту принять правильное решение.

1. Возможность первоначального сравнения эффективности препаратов по данным клинических исследований

По данным опубликованных клинических исследований часто создается впечатление, что новый препарат клинически «более эффективен», чем ранее используемый. Но сравнение эффективности «старых» и «новых» ПИТРС невозможно без проведения специальных сравнительных исследований (head-to-head trials) (рис. 2). Убедительно показано, что в исследования «новых» препаратов включается больше клинически «мягких» случаев из-за повсеместного внедрения МРТ, повышения образовательного уровня неврологов и, как следствие, более ранней диагностики.

Важно подчеркнуть в целом большие трудности сопоставления результатов исследований близкого дизайна, сравнивающих препарат с плацебо, но проведенных в разное время. Первые исследования, когда еще не существовало доказанных методов патогенетического лечения РС, включали, как правило, самых сложных пациентов с высокой частотой обострений, тогда как исследования на фоне широкой доступности методов первой линии уже основаны в большей степени на клинически более мягких случаях (которые лечащий врач может включить в плацебо-контролируемый проект), отчего во всех исследованиях «новых» препаратов и в активной группе, и в группе плацебо отмечается более низкие частота обострений, скорость прироста EDSS и активность по МРТ, т. е. в целом существенно ниже активность заболевания, чем в более ранних исследованиях. Тяжелого больного с частыми обострениями никто не будет уже включать в плацебо-контролируемое исследование нового препа-

Рисунок 2. Сравнение эффективности «старых» и «новых» ПИТРС невозможно без специальных сравнительных исследований

В «новых» исследованиях больше «мягких» случаев из-за повсеместного внедрения МРТ, повышения образовательного уровня неврологов и, как следствие, более ранней диагностики

В «новые» исследования не включаются пациенты с активным заболеванием (есть чем лечить), поэтому и в плацебо-группе ниже частота обострений, скорость прироста EDSS, активность по МРТ, т. е. существенно ниже активность заболевания

Невозможность сравнения относительных показателей

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

1,2

-30% 0,8 -0,40

Плацебо

0,4

0,18

""-54%

«старое»

рата, когда есть эффективный метод лечения в повседневной практике (рис. 2).

Необходимо осторожно относиться к анализу результатов, когда для сравнения используют относительные показатели, например снижение частоты обострений в активной группе в сравнении с плацебо. На рисунке 2 показан пример такого сравнения с указанием и относительных, и абсолютных показателей. Ранее известный «старый» препарат снижал частоту обострений «всего» на 30%, тогда как «новый» препарат - «уже» на 54%. Но если оценить абсолютные показатели, то разница в частоте обострений в год для первого была в 0,40, а для второго - 0,22. Какой эффект более значим - определить невозможно, активность заболевания и в «активных» группах, и в группах «плацебо» была разной. Оценить, какой препарат оказывает большее влияние на частоту обострений, при таком представлении результатов крайне затруднительно [20].

При РС еще имеется одна особенность. Отличия в активности заболевания в клинических исследованиях, проведенных до и после 2003 г., связаны с использованием в них разных диагностических критериев: клинических критериев Позера и клиникоМРТ-критериев МакДональда. Критерии, первым автором которых был Charles Poser, в 1986 г. [21] были основаны на клиническом подтверждении диссеминации в месте и времени, а МРТ использовалась только для подтверждения диссеминации в месте. Более поздние критерии, первым автором которых явился Ian McDonald (и затем последующие редакции 2005 и

«новое»

Рисунок 3. Статистический феномен Will Rogers при РС

2010 гг.) [22-24], использовали результаты МРТ для подтверждения и распространения в месте, и распространения во времени. Новые критерии более чувствительны и позволяют включать в исследования больше больных на самых ранних стадиях РС, после первого эпизода неврологических нарушений, с клинически мягким течением и длительными клиническими ремиссиями.

Следствием этого стало появление в истории изучения методов лечения РС статистического «феномена Вилла Рождерса» (Will Rogers, 1879-1935). В. Роджерс - известный американский радиоведущий, автор и исполнитель песен и юмористических рассказов во времена Великой депрессии в США в 30-х гг. позапрошлого века, однажды пошутил: «When the Okies left Oklahoma and moved to California, they raised the average intelligence level in both states» («Когда оки покидают Оклахому и переезжают в Калифорнию, то они повышают средний уровень интеллекта в обоих штатах»). Во время Великой депрессии в США начиналось освоение малонаселенных южных земель штата Калифорнии, где до этого проживали только малочисленные племена индейцев и мексиканцы, имеющие явный недостаток образования. В Калифорнию стали переезжать в основном жители соседнего, более развитого штата Оклахома. Но решались на переезд, как правило, люди неустроенные, не нашедшие себе место в Оклахоме, бедные фермеры, уличные поэты и музыканты, бродяги -их и прозвали «оки». Вилл Роджерс отметил, что переезд малообразованных «оки» «повысил уровень интеллекта в обоих штатах», что явилось ярким примером того, как простое перераспределение приводит к качественному изменению характеристик обеих популяций. В отношении РС в 2001-2003 гг. произошло близкое событие [25, 26]. Больные с мягким заболеванием на ранних стадиях РС при использовании критериев МакДональда для набора пациентов в исследование имели возможность раньше получить диагноз РС и поэтому быть включенными в клинические исследования, переходя из группы «здоровых» в группу «РС» (рис. 3). Все исследования, запланированные до 2001 г., включали больных по «клиническим» критериям Позера, закончились к 2003 г., а с 2003 г. стали включаться только по более «чувствительным» критериям МакДональда, что и привело к перераспределению пациентов и снижению частоты обострений и скорости про-грессирования РС во всех группах. Тем самым при замене критериев Позера на критерии МакДональда качественно изменились характеристики групп, в первую очередь группы РС, где стало больше пациентов с низкой активностью РС, низкой частотой обострений, мягким течением и т. д. Важно отметить, что глобальный прогноз при этом не изменился, произошло только перемещение из одной группы в другую (реклассификация).

Точную сравнительную характеристику препаратов дают только параллельные исследования (head-to-head). В настоящее время имеется небольшое количество таких клинических исследований, показавших что:  высокодозные препараты р-ИФН подкожно снижают частоту обострений в большей степени, чем низкодозный Р-ИФН внутримышечно [27-30],

Улучшение выявления заболевания приводит к перемещению людей из «здоровых» контролей в группу «пациентов»

Так как эти люди нездоровы, то удаление из группы «здоровых» приводит к улучшению прогноза для здоровых

С другой стороны, эти «перемещенные» более здоровые, чем те, что раньше были в группе больных, поэтому их добавление улучшает прогноз в группе пациентов

Глобальный прогноз не меняется, т. к. имеет место только перемещение людей из одной группы в другую

РС

5

здоровые

здоровые

нет достоверных отличий по влиянию на частоту обострений за два года наблюдений между высокодозными Р-ИФН (подкожно) и ГА [31-33],

натализумаб (внутривенно раз в 4 недели) и финголи-мод (таблетки по 0,5 мг каждый день) более эффективны, чем низкодозный р-ИФН внутримышечно [34, 35],

алемтузумаб (внутривенно 5 дней, затем через год в/в 3 дня) более эффективен, чем высокодозный р-ИФН подкожно [36, 37],

нет отличий в эффективности диметилфумарата (ВС-12) в двух дозировках (240 мг два или три раза в день) от ГА по снижению частоты обострений или замедлению прогрессирования ЕЭББ [38],

нет достоверных отличий по влиянию на частоту обострений между терифлуномидом и высокодозными Р-ИФН (подкожно) [39].

Других доказательств более «сильного» или «слабого» клинического эффекта различных препаратов на течение РС пока не получено.

2. Две тактики назначения ПИТРС, возможность первоначального выбора с учетом информации об эффективности и безопасности препаратов

РС отличается большим клиникоМРТ-полиморфизмом. Уже при первом обследовании пациента с установленным диагнозом РС можно отметить индивидуальные особенности патологического процесса и клинически, и по данным МРТ. Тяжесть поражения мозга определяется не только локализацией и объемом очагового поражения, но

и выраженностью диффузных изменений в мозге, которые иногда сложно оценить по данным рутинного МРТ. К тому же при РС имеется клинико-МРТ-парадокс, когда выраженность клинических проявлений может не соответствовать объему очагового поражения мозга по данным МРТ. Больной при первичной постановке диагноза уже может иметь определенный анамнез болезни, особенности ее течения, которые также очень вариабельны. Наконец, особенности соматического состояния, возможные сопутствующие заболевания также существенно влияют на риски, связанные с началом длительного курса того или иного препарата. ПИТРС применяются длительно, и все препараты имеют определенный спектр НПЯ. Таким образом, вариабельность клинического начала заболевания и других показателей не позволяет использовать единую тактику лечения для всех пациентов.

В настоящее время приняты две основные тактики назначения ПИТРС: эскалация и индукция [40, 41]. Эскалация подразумевает начало лечения с известного и безопасного препарата, относительно мягкого по силе воздействия (сейчас это инъекционные препараты первой линии ПИТРС). При клинической неэффективности («неоптимальный» ответ), сохранении обострений и прогресси-ровании инвалидности переходят к более сильным воздействиям, учитывая при этом потенциальное повышение риска развития НПЯ, что характерно для всех ПИТРС второй линии. Эта стратегия наиболее часто используется при мягком и умеренном начале РС, нетяжелых обострениях, при полных и относительно длительных ремиссиях. Индукция используется при агрессивном начале РС, тяжелых обострениях с накоплением остаточного неврологического дефицита и инвалидности, коротких ремиссиях, активном вовлечении ствола головного мозга или шейного отдела спинного мозга, когда каждое последующее «непредупрежденное» обострение может привести к тяжелым последствиям. При этом сразу, но коротким курсом назначаются препараты с сильным воздействием, имеющие потенциальный риск развития НПЯ. Короткий курс препарата позволяет уменьшить вероятность нежелательных эффектов. На данный момент опубликованы данные, свидетельствующие о более сильном действии ГА и р-ИФН после однократного введения митоксантрона, который и используется как индукция [42-45]. Препаратами выбора для индукции сейчас могут служить митоксантрон, натали-зумаб, сильные иммуносупрессоры, в т. ч. кладрибин в таблетках (при возвращении препарата в широкое использование) и алемтузумаб (при наличии разрешения для использования в РФ). После сильного воздействия стратегия индукции предполагает затем переходить на более мягкое и переносимое лечениев течение длительного времени. Деэскалацию рекомендуется проводить под тщательным клиническим и МРТ-контролем [46].

3. Факторы, влияющие на выбор препарата при первичной постановке диагноза

Для выбора оптимального препарата в каждом из ключевых моментов назначения или замены терапии могут быть использованы следующие критерии:

клинические критерии (активность и тяжесть РС, тип течения и др.),

параклинические критерии, в первую очередь МРТ, возможно, биомаркеры (иммунологические, биохимические и др.),

возможно, в ближайшее время будут использоваться фармакогенетические характеристики,

субъективный фактор.

Отдавая приоритет клиникоМРТ-факторам и биомаркерам, начнем с последнего, также немаловажного фактора. Существенное влияние имеет отношение самих пациентов и их родственников к тому или иному методу длительного лечения, а также знания о препаратах, специальная квалификация, авторитет и другие профессиональные качества невролога, который принимает совместное с пациентом решение о начале курса, наличие патронажной помощи, помогающей пациентам на ранних стадиях адаптации к длительному курсу и т. д. Нельзя недооценивать организационные и социальные причины, такие как доступность дорогостоящих препаратов, наличие более дешевых аналогов, но имеющих, например, больше проблем с переносимостью, приверженность к курсу лечения и т. д. Очень большое значение имеет установление взаимного доверия и партнерских отношений между пациентом, членами его семьи и медицинским персоналом. Ряд исследований показали, что в специализированных центрах РС, где больному предоставляется высококвалифицированная помощь, подробная информация о предлагаемом методе лечения, отмечается наиболее высокий уровень доверия к выбору врачом оптимального препарата и наиболее высокая приверженность к этому виду терапии в последующем [47, 48]. На рисунке 4 показано распределение пациентов по частоте в зависимости от специализации неврологической помощи и влияние способа принятия решения на последующую приверженность к терапии. Максимально высокая приверженность оказалась в случаях совместного принятия решения пациентом и специалистом-неврологом, оптимально - в условиях Центра РС. Нельзя не учитывать также интересные данные, которые свидетельствуют, что в случаях, когда «авторитетное» мнение навязывается пациенту помимо его воли, приверженность к лечению выбранным ПИТРС в последующем снижается.

Решение о начале курса ПИТРС принимается на момент постановки диагноза РС (при исключении других возможных причин такого хронического многоочагового поражения ткани мозга) как можно раньше. Во многих странах лечение ПИТРС первой линии начинают уже после первого эпизода клинических нарушений - клинически изолированном синдроме (КИС), но в Российской Федерации использование ПИТРС возможно только при установленном клиническом диагнозе РС [49].

При типичной клиникоМРТ-картине диагноз РС, как правило, устанавливается уже при первых клинических проявлениях, т. е. в начале (дебюте) РС. В редких случаях диагноз устанавливается с запозданием, когда уже имеются остаточные неврологические нарушения, что может быть связано как с объективными причинами (например,

Рисунок 4. Распределение пациентов РС в зависимости от места консультации (специализации неврологической помощи) при принятии решения о начале ПИТРС и уровень приверженности к терапии в последующем

Частота случаев

Зона оптимальной приверженности

Распределение пациентов

1 - самостоятельное решение, иногда на основе

непрофессиональных советов,

2 - самостоятельное решение с использованием

медицинских источников (Интернет),

3 - решение с учетом советов невролога,

4 - совместное решение пациента и врача-невролога,

5 - пациент полностью делегирует специалисту-

неврологу право решения.

сложная дифференциальная диагностика, неактивное течение заболевания), так и с субъективными (недостаточная ответственность пациентов за свое здоровье или низкая квалификация врачей, наблюдавших пациента на предшествующих стадиях течения заболевания).

При этом в зависимости от состояния пациента можно выбрать тактику эскалации (наиболее часто) или индукции (при злокачественном начале РС). На рисунке 5 показано, что при типичном течении РС основной тактикой лечения сейчас является эскалация и начало терапии с ПИТРС первой линии.

Выбор препарата из группы первой линии ПИТРС также зависит от ряда факторов (клинических, МРТ, субъективных и т. д.). На рисунке 6 представлен ряд клинических и параклинических факторов, которые могут стать решающими для невролога при выборе препарата (совместно с пациентом).

Низкодозный р-ИФН-1а внутримышечно (30 мкг один раз в неделю), как правило, назначается при нетяжелом начале заболевания, быстром и полном регрессе симптомов, длительной первой ремиссии или минимальном проявлении РС на протяжении длительного времени при более поздней диагностике (рис. 6). На МРТ в таких случаях может определяться минимальное количество неактивных очагов перивентрикулярной локализации. Важным аргументом в пользу начала патогенетического лечения РС с низкодозного р-ИФН-1 внутримышечно

Рисунок 5. Выбор оптимального препарата при первичной диагностике РС

Диагноз РС установлен и сомнения не вызывает, полностью исключены другие причины хронического многоочагового поражения преимущественно белого вещества мозга

Принятие решения о начале курса ПИТРС

При злокачественном течении

ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ПРЕПАРАТЫ ВТОРОЙ ЛИНИИ

в-ИФН-la н/д в/м

в-ИФН-la или в-ИФН-lb в/д п/к

ГА п/к

Финголимод Натализумаб

Митоксантрон

Эскалация

Критерии выбора

клинические

параклинические

субъективные

организационные

биомаркеры

фармакогенетические

Индукция

+ возможно терифлуномид и лахинимод

являются субъективные причины: трудность принятия диагноза, боязнь лечения (особенно в инъекционной форме), предполагаемая низкая приверженность из-за социального статуса пациента и т. д. В настоящее время низкодозный р-ИФН-1а остается методом выбора для начала патогенетического лечения РС у детей [50, 51]. Начинать терапию препаратом необходимо с титрования дозировки для уменьшения выраженности гриппоподоб-ного синдрома. Возможно, роль терапии р-ИФН-1 внутримышечно изменится после внедрения пегилированной формы молекулы (пролонгированного действия), позволяющей делать инъекции еще реже при сохранении и даже усилении клинической активности препарата [52].

Аргументом в пользу назначения ГА является наличие в анамнезе пациента заболеваний щитовидной железы, эпилептических припадков, депрессии, а при поздней диагностике - наличие лабораторных признаков недостаточности функции печени, а также, в редких случаях, повышение мышечного тонуса при центральных парезах.

Приоритет назначения ГА в этих случаях обусловлен тем, что существует потенциальный риск ухудшения состояния при использовании препаратов высокодозных р-ИФН подкожно. В то же время, если имеется активное начало РС с повторными обострениями и короткими ремиссиями, наблюдается отчетливая остаточная неврологическая симптоматика после обострений, в патологический процесс уже вовлечен ствол головного мозга или спинной мозг, имеется много активных очагов на МРТ, т. е. в тех случаях, когда необходимо быстрое и сильное воздействие, препаратами выбора являются высокодозные Р-ИФН подкожно (рис. 6). Это обосновано данными о более позднем начале действия ГА, когда произойдет иммунологическая перестройка и в достаточном количестве образуется клон ГА-специфичных ТИ2-клеток, продуцирующих антивоспалительные цитокины и нейротро-фические факторы [53]. Высокодозные Р-ИФН, напротив, очень быстро оказывают свое противовоспалительное действие, снижают адгезию клеток и проницаемость ГЭБ,

Рисунок 6. Критерии выбора оптимального препарата первой линии ПИТРС при диагностике РС впервые

ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ

Р-ИФН-1Э н/д в/м Р-ИФН-1э или Р-ИФН-1Ь в/д п/к ГА п/к

клинические

• быстрый регресс и нет остаточных симптомов после обострения • тяжелое начало РС, медленный регресс симптомов • есть остаточные симптомы после обострения • вовлечение ствола мозга или спинного мозга • в анамнезе патология щитовидной железы, депрессия, судороги

параклинические

• минимальное количество неактивных очагов • много очагов на МРТ • сохраняется Gd + Т1-очаги • Т2-очаги в стволе мозга и мозжечке • нарушения функции щитовидной железы или печени

субъективные

• боязнь лечения,инъекций, низкая приверженность__

организационные

• использование биоаналогов биомаркеры

фармакогенетические данные

Результаты Ьевё-Ьс-Ьевё-исследований: клинические эффекты р-ИФН-^ н/д в/м < р-ИФН^^ в/д п/к = ГА

к которым затем присоединяются эффекты, связанные с иммунологической перестройкой [54]. В целом на курс Р-ИФН лучше отвечают пациенты с более выраженными процессами аутоиммунного воспаления и менее выраженными - нейродегенеративными [55].

Ожидается, что на выбор оптимального препарата из группы первой линии ПИТРС могут оказывать влияние также результаты лабораторных исследований: уровень биомаркеров, результаты фармакогенетических и фармакотранскриптомных исследований. Многочисленные исследования изменений в содержании субпопуляций иммунокомпетентных клеток, продукции про- и антивоспалительных цитокинов и их рецепторов, хемо-кинов и их рецепторов, уровня нейрофиламентов, неоп-терина, глутатиона, лактата и многих других веществ в крови и ликворе пациентов на фоне терапии препаратами р-ИФН и ГА были направлены на выявление маркеров неоптимального ответа на лечение, что может быть использовано в прогнозировании ответа и влиять на выбор препарата в начале курса [56-60]. Все эти исследования пока не позволили найти высокочувствительный биомаркер, который мог бы быть рекомендован в качестве критерия назначения того или иного препарата [61].

Наиболее обоснованно пока использование метода раннего выявления нейтрализующих антител (НАТ) к препаратам р-ИФН, которые предполагаются в качестве основной причины неэффективности препаратов этой группы. НАТ чаще регистрируются на 6-18-й мес. терапии, но могут появляться на любых сроках терапии, уже в начале лечения [62-65]. Значение имеет не только сам факт появления НАТ, но и их титр, хотя некоторые авторы отмечают, что появление НАТ только у некоторой части больных РС может быть основной причиной последующей неэффективности препарата р-ИФН [66].

Фармакогенетические исследования также могут помочь прогнозировать ответ на различные препараты первой линии ПИТРС. Цикл исследований, проведенных нами на большом числе больных РС, длительное время получавших высокодозные р-ИФН или ГА, в Московском городском центре РС [67-69], позволил предложить набор генетических маркеров по локусам ССЯ5, !РЫЛЯ1, ТСРВ1, ОЯБ1 и СТ1Л4, позволяющих с высокой вероятностью предположить оптимальный ответ на ГА или препараты р-ИФН, причем определяющее значение имеет полиморфизм гена ССЯ5. Носительство CCR5*w/w генотипа (самостоятельно или в комбинации с другими маркерами) или CCR5*w аллеля в комбинации с СТ1Л4'С был предложен как предиктор в пользу назначения ГА [69]. Ведутся активные исследования особенностей тран-крипции генов в ответ на ПИТРС, т. е. уровней мРНК [70, 71]. Предполагается, что признаки повышенной эндогенной продукции р-ИФН при неспецифическом иммунном ответе (при участии ТоИ-Ике-рецепторов 4-го типа) являются предиктором неоптимального ответа на экзогенное введение препаратов р-ИФН [70]. Возможно, транскрипционный анализ с определением «молекулярной подписи» после первого введения препарата в

ближайшим будущем станет основой персонализированного подходе к терапии РС [71].

Перспективными представляются исследования уровней микроРНК - небольших некодирующих РНК, которые действуют как посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов. Препараты р-ИФН и ГА могут регулировать экспрессию микроРНК, а их раннее определение в ответ на введения препарата может быть одним из прогностических маркеров клинической эффективности препаратов [72-74].

В ряде случаев (рис. 6) необходимо начинать сразу с ПИТРС второй линии (в РФ это финголимод и натализу-маб). В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов, начало с препаратов второй линии возможно «при злокачественном течении РС - несколько тяжелых инвалидизирующих обострений в течение года и наличие СС + Т1-очагов или наличие быстрого нарастания очагового поражения на Т2-взвешенных изображениях» [75]. В злокачественных случаях также возможно начало лечения по стратегии индукции, например, миток-сантроном однократно, а затем переход на более безопасное лечение препаратами ПИТРС первого уровня [42-45].

4. Замена препарата при неэффективности или непереносимости ранее выбранного курса

Вопрос о замене препарата из группы ПИТРС становится актуальным при подтверждении факта неэффективности или непереносимости ранее выбранного препарата. Вторая причина встречается реже, т. к. доказано, что в целом длительный курс препаратов первой линии (Р-ИФН и ГА) безопасен и хорошо переносится пациентами даже при очень длительном использовании [76-79]. Наиболее частая причина непреодолимых проблем переносимости - местные реакции из-за необходимости частого введения препарата или - реже - тяжелый грип-поподобный синдром [75, 80]. В некоторых случаях на фоне курса ГА, независимо от длительности курса, наблюдаются системные вегетативно-сосудистые реакции по типу «панических атак», которые могут быть причиной отмены курса ГА [80, 81].

Иногда пациенты, имея информацию о наличии таблетированных препаратов, хотят прекратить курс инъекций по субъективным причинам, отмечают «усталость от инъекций». Решающим является все-таки клинический результат лечения. При оптимальном ответе на курс терапии менять препарат по субъективным причинам нежелательно - только в тех случаях, когда проблемы с переносимостью могут существенно повлиять на приверженность к лечению. Но появление таблетиро-ванных препаратов первой линии ПИТРС, имеющих сходный с известными инъекционными формами профиль эффективности и безопасности, может существенно изменить эту тактику (терифлуномид, лахинимод и деметилфумарат, последний при наличии разрешения в РФ). Внедрение инъекционных препаратов с более редким введением, безусловно, позволит улучшить переносимость [52].

Наиболее частая причина замены препарата - это недостаточная клиническая эффективность, т. е. сохраняющаяся активность РС, несмотря на проводимый курс терапии ПИТРС первой линии. Причины неоптимального ответа на ПИТРС первой линии могут быть различные, от иммунологических особенностей патологического процесса в каждом конкретном случае (в т. ч. из-за генетических факторов [70, 71, 83]) или до появления высоких титров НАТ к р-ИФН. Наиболее часто клиническая неэффективность определяется как сохранение обострений на том же уровне или больше, чем до назначения препарата, и прогрессирование ЕЭББ как минимум на один балл, этого достаточно для решения вопроса о замене препарата [84]. Оценка тяжести обострений может проводиться с учетом количества вовлеченных систем, необходимости кортикостероидной терапии, степени восстановления после обострений и влияния его на повседневную активность. В других распространенных критериях больший акцент делается на сохранение обострений и активности патологического процесса по данным МРТ [85].

В данном случае иногда производят замену в рамках препаратов первой линии ПИТРС, чаще всего с ГА, на высокодозные препараты р-ИФН, реже - наоборот. При неэффективности всех препаратов первой линии необходимо переходить на вторую. Выбор препарата второй линии ПИТРС зависит в первую очередь от вероятности развития НПЯ в рамках выполнения плана управления рисками (рис. 7).

Основной механизм действия финголимода связан с блокадой мультифункционального Б1Р1-рецептора и является причиной распространенного НПЯ - брадикар-дии и усиления атриовентрикулярной блокады сразу

после приема первой дозировки препарата [86]. Поэтому не рекомендуется назначение финголимода (0,5 мг в таблетках) пациентам РС с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также сочетание финголимода с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, и определенными антиаритмиками [87]. В рамках проведения клинических исследований финголимода отмечено несколько случаев активации и генерализации инфекции вируса ветряной оспы [88]. Поэтому перед началом курса необходимо проверить наличие этой инфекции или вакцинации в анамнезе, в случае отсутствия этого серонегативные пациенты должны пройти вакцинацию под контролем титра антител к этому вирусу, а при сохранении отрицательных анализов - повторную вакцинацию [87].

Натализумаб обладает выраженным противовоспалительный действием, резко ограничивая проникновение активированных клеток крови через гематоэнцефа-лический барьер (ГЭБ) в ткань мозга [89, 90]. Но изоляция ткани мозга от иммунной системы организма в редких случаях приводит к развитию крайне тяжелого НПЯ - прогрессирующей мультифокальной лейкоэнце-фалопатии (ПМЛ), вызванной реактивирующимся в ткани мозга JC-вирусом [91-93]. Риск ПМЛ минимален у лиц, серонегативных к JC-вирусу, поэтому для таких пациентов натализумаб может активно использоваться для лечения РС длительное время (под контролем серологических исследований). У серопозитивных пациентов риск ПМЛ существенно возрастает, если была предшествующая иммуносупрессия (например, митоксан-троном) и при увеличении длительности курса. Поэтому

Рисунок 7. Выбор оптимального препарата при отмене ПИТРС первой линии

Принятие решения о смене курса ПИТРС

ПРЕПАРАТЫ ВТОРОЙ ЛИНИИ

Митоксантрон

Натализумаб \ Финголимод

\

Критерии выбора негативны \ позитивны по JC-вирусу

по JC-вирусу \ нет кардиологической патологии

Наличие кардиологической патологии \ была ветрянка (иммунизация) нет иммуносупрессии в анамнезе \

другие факторы \

субъективные \

организационные (финансовые) Л-

биомаркеры

фармакогенетические

при невозможности или неэффективности ^ натализумаба, \ финголимода или ^ митоксантрона

ВВИГ иммуносупрессоры

АПККМ

алемтузумаб

у серопозитивных пациентов, не получавших ранее иммуносупрессивную терапию, возможно проведение только короткого курса (в пределах года), после чего препарат рекомендуется заменить [94-96]. У 4-5% больных отмечается появление НАТ к натализумабу, с чем может быть связано снижение клинической эффективности препарата [97, 98]. Поэтому принципиальное значение для выбора имеет выявление антител к JC-вирусу в крови и наличие в анамнезе кардиологиче-

ской патологии, а также контакта с вирусом ветряной оспы (рис. 7). В случае злокачественного течения РС, наличия противопоказаний к этим препаратам, возможна терапия внутривенными иммуноглобулинами в высоких дозировках (ВВИГ), используются сильные иммуносу-прессоры (микофенолата мофетил, циклофасфамид или циклоспорин в пульс-дозах). Методом «отчаяния» сейчас является аутологичная трансплантация клеток костного мозга (АТККМ).

Статья подготовлена при поддержке гранта РФФИ 13-04-40281-Н.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Некоторые клинические и медико-социальные аспекты новых методов патогенетического лечения рассеянного склероза. Ж. неврологии и психиатрии, 2001, 12: 7-12.

2. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний нервной системы. Аутоиммунные заболевания в неврологии. Клиническое руководство под ред. И.А. Завалишина, МА. Пирадова, А.Н. Бойко, С.С. Никитина, Н.Н. Спирина и А.В. Переседовой. М.: РООИ «Здоровье человека», 2014, 1: 285-344.

3. Kita M. FDA-approved preventative therapies for MS: first-line agents. Neurol Clin., 2011, 29(2): 401-409.

4. Confavreux C, O'Connor P, Comi G et al. Oral teri-flunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet Neurology, 2014, 13(3): 247-256.

5. Comi G, Jeffery D, Kappos L et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med., 2012, 366(11): 1000-1009.

6. Martinelli Boneschi F, Rovaris M et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 4: CD002127.

7. Oh J, O'Connor PW Safety, tolerability, and efficacy of oral therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs., 2013, 27(8): 591-609.

8. Elovaara I, Kuusisto HW. Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse. Clin Neuropharmacol,, 2011, 34(2): 84-89.

9. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol, 1996, 39(3): 285-294.

10. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998, 352(9139): 1498-1504.

11. Paty DW, Li DK, UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: II: MRI analysis results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993, 43(4): 662-667.

12. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al, the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, doubleblind placebocontrolled trial. Neurology. 1995, 45(7): 1268-1276.

13. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS, European/ Canadian Glatiramer Acetate Study Group. European/Canadian multicenter, double-blind,

randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001, 49(3): 290-297.

14. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natali-zumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006, 354(9): 899-910.

15. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizum-ab in relapsing MS. Neurology. 2007, 68(17): 1390-1401.

16. Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006, 355(11): 1124-1140.

17. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 362(5): 387-401.

18. Rommer PS, Stüve O. Management of secondary progressive multiple sclerosis: prophylactic treatment-past, present, and future aspects. Curr Treat Options Neurol. 2013, 15(3): 241-258.

19. Hartung HP, Gonsette R, Konig N et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized multicentre trial. Lancet 2002, 360: 2018-2025.

20. Klawiter EC, Cross AH, Naismith RT. The present efficacy of multiple sclerosis therapeutics: Is the new 66% just the old 33%?Neurology. 2009, 73(12): 984-990.

21. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983, 13: 227-231.

22. McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann. Neurol 2001, 50 (1): 121-127.

23. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2005, 58: 840-846.

24. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011, 69(2): 292-302.

25. Sormani MP, Tintore M, Rovaris M, Rovira A, Vidal X, Bruzzi P, Filippi M, Montalban X. Will Rogers phenomenon in multiple sclerosis. Ann Neurol.

2008, 64(4): 428-433.

26. Sormani MP.The Will Rogers phenomenon: the effect of different diagnostic criteria. J Neurol Sci.

2009, 287 Suppl 1: S46-49.

27. Schwid SR, Panitch HS. Full results of the Evidence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE) study: a multicenter, randomized, assessor-blinded comparison of low-dose weekly versus high-dose, high-frequency interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. Clin Ther. 2007, 29: 2031-2048.

28. Barbero P, Bergui M, Versino E, Ricci A, Zhong JJ, Ferrero B, Clerico M, Pipieri A, Verdun E, Giordano

L, Durelli L, INCOMIN Trial Study Group. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis (INCOMIN Trial) II: analysis of MRI responses to treatment and correlation with Nab. Mult Scler. 2006, 12(1): 72-76.

29. Flechter S, Vardi J, Pollak L, Rabey JM. Comparison of glatiramer acetate (Copaxone) and interferon beta-1b (Betaferon) in multiple sclerosis patients: an open-label 2-year follow-up. J Neurol Sci. 2002, 197(1-2): 51-55.

30. Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V Comparison of Betaferon, Avonex, and Rebif in treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2006, 113(5): 283-287.

31. Mikol DD, Barkhof F, Chang P et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REGARD study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008, 7: 903-914.

32. O'Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009, 8(10): 889-997.

33. Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, et al. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN beta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2001, 8(2): 141-148.

34. Pucci E, Giuliani G, Solari A, Simi S, Minozzi S, Di Pietrantonj C, Galea I. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5,(10):CD007621.

35. Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Kappos L, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Wu S, Holdbrook F, Zhang-Auberson L, Francis G, Cohen JA, TRANSFORMS Study Group. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol. 2011, 10(6): 520-529.

36. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012, 380(9856): 1819-1828.

37. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012, 380(9856): 1829-183.

38. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012, 367: 1087-1097.

39. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. A multicenter, randomized, parallel-group, rater-blinded study comparing the effectiveness and safety of teriflunomide and subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis. Int J MS Care. 2012 (suppl): 9-10.

40. Freedman MS. Induction vs. escalation of therapy for relapsing multiple sclerosis: the evidence. eurol Sci. 2008, 29 Suppl 2: S250-252.

41. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications. Neurol Sci. 2008, 29 Suppl 2: S253-255.

42. Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J, Freedman MS, Gazda SK, Vollmer T. Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS. J Neurol. 2008, 255(10): 1473-1478.

43. Vollmer T, Panitch H, Bar-Or A, et al. Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2008, 14: 663-670.

44. Zaffaroni M, Rizzo A, Baldini SM, Ghezzi A, Comi G. Induction and add-on therapy with mitoxantrone and interferon beta in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2008, 29 Suppl 2: S230-235.

45. Edan G, Comi G, Le Page E, Leray E, Rocca MA, Filippi M. Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011, 82(12): 1344-1350.

46. Rieckmann P, Heidenreich F, Sailer M, Zettl UK, Zessack N, Hartung HP, Gold R. Treatment de-escalation after mitoxantrone therapy: results of a phase IV, multicentre, open-label, randomized study of subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis. Ther AdvNeurol Disord. 2012, 5(1): 3-12.

47. Heesen C, Kasper J, Kopke S, Richter T, Segal J, Mühlhauser I. Informed shared decision making in multiple sclerosis-inevitable or impossible? J Neurol Sci. 2007, 259(1-2): 109-117.

48. Rieckmann P, Boyko A, Centonze D, Coles A, Elovaara I, Havrdová E, Hommes O, Lelorier J, Morrow SA, Oreja-Guevara C, Rijke N, Schippling S. Future MS care: a consensus statementof the MS in the 21st Century Steering Group. J Neurol. 2013, 260 (2): 462-469.

49. Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Ж. Неврол. Псих. им. С.С. Корсакова, 2009, 7 (2): 129-134.

50. Быкова О.В., Сидоренко Т.В., Платонова А.Н., Гольцова Н.В., Кузенкова Л.М., Бойко А.Н. Применение интерферона-бета-1а для внутримышечного введения у детей и подростков с рассеянным склерозом - эффективность, безопасность и приверженность терапии. Педиатрическая фармакология. 2009, 6 (5): 14-19.

51. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Быкова О.В. [и др.]. Сравнение эффективности и переносимости бета-интерферона-1а для внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремитирующим рассеянным склерозом. Ж. невр. псих. им. С.С Корсакова, 2012, 2(2): 98-103.

52. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL et al. ADVANCE Study Investigators. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, doubleblind study. Lancet Neurol. 2014, 13(7): 657-665.

53. Lalive PH, Neuhaus O, Benkhoucha M, Burger D, Hohlfeld R, Zamvil SS, Weber MS. Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis: emerging concepts regarding its mechanism of action. CNS Drugs 2011, 25(5): 401-414.

54. Dhib-Jalbut S, Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology 2010, 74 Suppl 1: S17-24.

55. Romeo M, Martinelli-Boneschi F, Rodegher M, Esposito F, Martinelli V, Comi G. Clinical and MRI predictors of response to interferon-beta and glat-iramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Eur J Neurol. 2013, 20(7): 1060-1067. Río J, Nos C, Tintoré M, Galán I, Pelayo R, Comabella M, Montalban X. Defining the response to interferon-beta in relapsing-remit-ting multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2006, 59: 344-352.

Bose S, Cho J. Role of chemokine CCL2 and its receptor CCR2 in neurodegenerative diseases. Arch Pharm Res. 2013, 36(9): 1039-1050. Tanasescu R, Ionete C, Chou IJ, Constantinescu CS. Advances in the treatment of relapsing - remitting multiple sclerosis. BiomedJ 2014, 37: 41-49.

56

57,

59. Wingerchuk DM, Carter JL. Multiple sclerosis: cur- 77. rent and emerging disease-modifying therapies

and treatment strategies. Mayo Clin Proc. 2014,

89(2): 225-240. 78.

60. O'Rourke K, Walsh C, Antonelli G, Hutchinson M. Predicting beta-interferon failure in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007,

13(3): 336-342. 79.

61. Wingerchuk DM, Carter JL. Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc. 2014,

89(2): 225-240. 80.

62. Sorensen PS. Effects of neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: a logical paradox. Mult Scler. 2012, 18(2): 131-132.

63. Hesse D, Sorensen PS: Using measurements of 81. neutralizing antibodies: the challenge of IFN-

beta therapy. Eur J Neurol 2007, 14: 850-859.

64. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B et al. 82. Neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic

impact: an evidence report: report of the Therapeutics and Technology Assessment 83.

Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007, 68: 977-984.

65. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, Giovannoni G, Hartung HP, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralis- 84. ing antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010, 9: 740-750.

66. Sbardella E, Tomassini V, Gasperini C, Bellomi F, Cefaro LA, Morra VB, Antonelli G, Pozzilli C. Neutralizing antibodies explain the poor clinical response to interferon beta in a small proportion 85. of patients with multiple sclerosis: a retrospective study. BMC Neurol. 2009, 13, 9.

67. Kulakova OG, Tsareva EY, Boyko AN et al. Allelic combinations of immune-response genes as pos- 86. sible composite markers of IFN-beta efficacy in multiple sclerosis patients. Pharmacogenomics

2012, 13(15), 1689-1700.

68. Tsareva EY, Kulakova OG, Boyko AN et al. Allelic 87. combinations of immune-response genes associated with glatiramer acetate treatment response

in Russian multiple sclerosis patients. Pharmacogenomics 2012, 13(1), 43-53. 88.

69. Kulakova OG, Tsareva EY, Lvovs D, Favorov AY Boyko AN, Favorova OO. Comparative pharmacogenetics of multiple sclerosis: |Fn-P versus glatiramer acetate. Pharmacogenomics. 2014, 15(5): 679-685. 89.

70. Comabella M, Lünemann JD, Río J et al. A type I interferon signature in monocytes is associated with poor response to interferon-beta in multiple sclerosis. Brain. 2009 Dec, 132: 3353-3365. 90.

71. Данилова Л.В., Попова Е.В., Кулакова О.П, Царева Е.Ю., Фаворов А.В., Фаворова О.О., Бойко А.Н. Активация сигнального пути интерферонов типа I у больных рассеянным 91. склерозом при действии российского аналога интерферона-^ (по данным

транскрипционного профилирования). Журнал 92. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2014, 2(2): 72-77.

72. Hecker M, Thamilarasan M, Koczan D et al.

MicroRNA expression changes during interferon- 93. beta treatment in the peripheral blood of multiple sclerosis patients. Int J Mol Sci. 2013, 14(8): 16087-16110. 94.

73. Ma X, Zhou J, Zhong Y et al. Expression, regulation and function of microRNAs in multiple sclerosis. Int J Med Sci. 2014, 11(8): 810-818. 95.

74. Waschbisch A, Atiya M, Linker RA, Potapov S, Schwab S, Derfuss T. Glatiramer acetate treatment normalizes deregulated microRNA expression in relapsing remitting multiple sclerosis. PLoS One 2011, 6, e24604.

75. Рекомендации по использованию новых 96. препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического лечения рассеянного

склероза. Всероссийское общество неврологов. 97. Секция по демиелинизирующим заболеваниям. М.: РООИ «Здоровье человека», 2011, 140.

76. Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л. и

соавт. Эффективность и переносимость глати- 98.

рамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012, 2(2): 86-92.

Ford CC. Long-term experience with current disease-modifying drugs in muLtipLe scLerosis. J Neurol, 2006, 253 (SuppL 6): vi37-vi44. Johnson KP, Ford CC, Lisak RP, WoLinsky JS, NeuroLogic consequence of deLaying gLatiramer acetate therapy for muLtipLe scLerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand, 2005, 111: 42-47. Goodin DS, Reder AT, Ebers GC et aL. SurvivaL in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotaL IFNß-1b triaL. Neurology.

2012, 78(17): 1315-1322.

Daugherty KK, ButLer JS, MattingLy A, Ryan M. Factors Leading patients to discontinue muLtipLe scLerosis therapies. J Amer Pharm Assoc., 2005, 45(3) 371-375.

Munari L, Lovati R, Boyko A. Therapy with gLat-iramer acetate for muLtipLe scLerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2004 (1):CD004678. Carter NJ, Keating GM. GLatiramer acetate: a review of its use in reLapsing-remitting muLtipLe scLerosis and in deLaying the onset of cLinicaLLy definite muLtipLe scLerosis. Drugs, 2010, 70(12): 1545-77, Bustamante MF, Nurtdinov RN, Río J, MontaLban X, ComabeLLa M. BaseLine gene expression signatures in monocytes from muLtipLe scLerosis patients treated with interferon-beta. PLoS One.

2013, 8(4):e60994.

Бойко А.К, Бойко О.В., Гусев Е.И. Выбор оптимального препарата для патогенетического лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова, 2014, 10 (2): 77-91. Río J, Nos C, Tintoré M, Ga!án I, PeLayo R, ComabeLLa M, MontaLban X. Defining the response to interferon-beta in reLapsing-remitting muLtipLe scLerosis patients. Ann Neurol 2006, 59: 344-352. Ingwersen J, Aktas O, Kuery P, Kieseier B, Boyko A, Hartung HP. FingoLimod in muLtipLe scLerosis: Mechanisms of action and cLinicaL efficacy. Clin Immunol, 2012, 142: 15-24. European MedicaL Agency. Questions and answers on the review of GiLenya. http//www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_Library/ Medicine_QA/2012/04/WC500125689.pdf. Ratchford JN, CosteLLo K, Reich DS, CaLabresi PA, VariceLLa-zoster virus encephaLitis and vascuLop-athy in a patient treated with fingoLimod. Neurology, 2012, 79(19): 2002-2004. Pucci E, GiuLiani G, SoLari A, Simi S, Minozzi S, Di Pietrantonj C, GaLea I. NataLizumab for reLapsing remitting muLtipLe scLerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2011, (10): CD007621. Hutchinson M, Kappos L, CaLabresi P et aL. The efficacy of nataLizumab in patients with reLapsing muLtipLe scLerosis: subgroup anaLyses of AFFIRM and SENTINEL. J Neurol 2009, 256: 405-415. Berger T, Deisenhammer F. Progressive muLtifocaL LeukoencephaLopathy, nataLizumab, and muLtipLe scLerosis. N Engl J Med. 2005, 353(16): 1744-1746, BLoomgren G, Richman S, Hotermans C et aL. Risk of nataLizumab-associated progressive muLtifocaL LeukoencephaLopathy. N Engl J Med, 2012, 366: 1870-1880.

Fox R., Rudick R. Risk stratification and patient counseLing for nataLizumab in muLtipLe scLerosis, Neurology 2012, 78: 436-437. BLoomgren G, Richman S, Hotermans C et aL, Risk of nataLizumab-associated progressive muLtifocaL LeukoencephaLopathy. Mult Scler, 2012, 18(2): 143-152. Sorensen PS, BertoLotto A, Edan G, Giovannoni G, GoLd R, Havrdova E, Kappos L, Kieseier BC, MontaLban X, OLsson T. Risk stratification for progressive muLtifocaL LeukoencephaLopathy in patients treated with nataLizumab. N Engl J Med, 2012, 366(20): 1870-1880. Tur C, MontaLban X. NataLizumab: risk stratification of individuaL patients with muLtipLe scLerosis. CNS Drugs, 2014, 28(7): 641-648. Vennegoor A, Rispens T, Strijbis EM et aL. CLinicaL reLevance of serum nataLizumab concentration and anti-nataLizumab antibodies in muLtipLe scLerosis. Mult Scler. 2013, 19(5): 593-600. Якушина Т.И., Елисеев Ю.В., Котов СВ. Poa™m случай неэффективности терапии натализумабом (тизабри) у пациентки с рассеянным склерозом и нейтрализующими антителами к препарату. Ж. невр. и псих. им. C.C. Корсакова, 2013, 2(2): 83-86.