ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ЦИРКАДНОГО РИТМА
TREATMENT OF CIRCADIAN RHYTHM VIOLATIONS

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на эффект находящихся в совместном рассмотрении предварительных заявок на патент США №№61/590974, зарегистрированной 26 января 2012 г., 61/640067, зарегистрированной 30 апреля 2012 г., 61/650455, зарегистрированной 22 мая 2012 г., 61/650458, зарегистрированной 22 мая 2012 г., 61/714149, зарегистрированной 15 октября 2012 г., 61/738985, зарегистрированной 18 декабря 2012 г., 61/738987, зарегистрированной 18 декабря 2012, и 61/755896, зарегистрированной 23 января 2013 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Варианты осуществления изобретение относятся в целом к области нарушений циркадного ритма (CRD) и более конкретно к подгонке (биологических часов) к циркадному ритму у индивидуумов, страдающих нарушением суточного цикла сна (синдром не-24-часового цикла («сон-бодрствование»)) (синдром «не-24»).
Предпосылки создания изобретения
Биологические часы организма контролируют синхронизацию многих аспектов физиологии, поведения и метаболизма, характеризующихся суточными ритмами, включая циклы «сон-бодрствование», температуру тела, бдительность и работоспособность, метаболические ритмы и некоторые гормоны, для которых характерна вариация в течение суток. Сигналы супрахиазматического ядра (СХЯ) контролируют многие эндокринные ритмы, включая ритмы секреции мелатонина шишковидным телом, а также контролируют секрецию кортизола посредством воздействия на гипоталамус, гипофиз и надпочечник. Эти биологические часы организма, локализованные в СХЯ, спонтанно генерируют примерно 24,5-часовые ритмы. Такие не-24-часовые ритмы синхронизируются каждый день с 24-часовым циклом день-ночь под действием света, основного сигнала времени из окружающей среды, который обнаруживается специализированными клетками в сетчатке и передается в СХЯ через ретино-гипоталамический тракт. Отсутствие способности обнаруживать этот световой сигнал, имеющее место у большинства полностью слепых индивидуумов, приводит к неспособности биологических часов организма к ежедневной переустановке и поддержанию их подгонки к 24-часовым суткам.
Синдром не-24-часового цикла
Синдром «не-24», который обозначают также как синдром не-24-часового цикла «сон-бодрствование» (N24HSWD) или синдром не-24-часового цикла, представляет собой уникальное нарушение, поражающее примерно 65000-95000 людей в США и 140000 в Европе. Синдром «не-24» проявляется, когда индивидуумы, первично слепые, не воспринимающие свет, неспособны синхронизировать их эндогенный циркадный пейсмекер (ведущий осциллятор) к 24-часовому циклу свет/темнота. Без света в качестве синхронизатора и в результате того, что период внутренних часов, как правило, несколько превышает 24 ч, индивидуумы с синдромом «не-24» характеризуются тем, что у них водитель циркадного ритма инициирует сдвиг периода сна каждый день все на более и более поздний час. Индивидуумы с синдромом «не-24» имеют аномальные режимы ночного сна, что сопровождается тем, что в течение дня им трудно сохранять состояние бодрствования. Синдром «не-24» приводит к значительному нарушению с хроническими воздействиями на социальные и профессиональные функции этих индивидуумов.
Помимо проблем, связанных с засыпанием в нужное время, индивидуумы с синдромом «не-24» характеризуются избыточной сонливостью в дневное время, что часто приводит к дремоте в дневное время.
Серьезность жалоб на ночной сон и/или жалоб на сонливость в дневное время варьируется в зависимости от того, как согласуется цикл биологических часов индивидуума с особенностями его общественной жизни, работы или сна. «Свободное течение» часов приводит к повторяющемуся примерно через 1-4 месяца циклу, т.е. циркадному циклу, когда водитель циркадного цикла инициирует небольшой сдвиг продолжительности сна каждый день (примерно в среднем на 15 мин) вплоть до повторения указанного цикла. Вначале, когда циркадный цикл становится десинхронизированным относительно 24-часового цикла день-ночь, индивидуумы с синдромом «не-24» имеют трудность с засыпанием. С течением времени десинхронизация внутренних циркадных ритмов этих индивидуумов достигает 180 градусов относительно 24-часового цикла день-ночь, что постепенно делает практически невозможным сон в ночное время и приводит к очень сильной сонливости в дневные часы.
В конце концов, цикл сон-бодрствование индивидуума выравнивается относительно ночи, и индивидуумы со «свободным течением» часов могут хорошо спать в общепринятое или в социально приемлемое время. Однако выравнивание между внутренним циркадным ритмом и 24-часовым циклом день/ночь является лишь временным.
Помимо проблем, связанных с циклическим сном в ночное время и сонливостью в дневное время, такое состояние может вызывать вредные сдвиги в течение дня температуры тела и секреции гормонов, может вызывать метаболические нарушения и иногда ассоциируются с симптомами депрессии и расстройствами настроения.
Установлено, что 50-75% от общего количества полностью слепых людей в Соединенных Штатах (примерно 65000-95000) имеют синдром «не-24». Указанное состояние может поражать также зрячих людей. Однако такие случаи являются редкими для указанной популяции, и истинная частота встречаемости синдрома «не-24» в общей популяции неизвестна.
Конечная цель лечения индивидуумов с синдромом «не-24» заключается в том, чтобы подогнать или синхронизировать их циркадные ритмы, установив соответствующую фазовую взаимосвязь с 24-часовым днем, в результате чего они должны обладать повышенной сонливостью ночью и повышенной способностью к бодрствованию в дневное время.
Тазимелтеон
Тазимелтеон является регулятором циркадного ритма, который специфически связывается с двумя высокоаффинными рецепторами мелатонина, Mel1a (MT1R) и Mel1b (MT2R). Высокая плотность указанных рецепторов обнаружена в супрахиазматическом ядре головного мозга (СХЯ), которое ответственно за синхронизацию цикла сна/бодрствования. В предшествующих клинических исследованиях, в которых моделировали десинхронизацию циркадных часов, было установлено, что тазимелтеон улучшает параметры сна. К настоящему времени тазимелтеон был изучен на сотнях индивидуумов и был продемонстрирован его хороший профиль переносимости.
Краткое изложение сущности изобретения
Варианты осуществления изобретения относятся к открытию того, что тазимелтеон можно применять для лечения свободно текущего циркадного ритма у пациентов, включая пациентов с нарушенным восприятием света, например, слепых пациентов, у которых указанный свободно текущий циркадный ритм проявляется в виде синдрома «не-24».
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся также к способу, предлагаемому в изобретении, определения циркадного ритма индивидуума (tau) и к применению указанной методологии к лечению свободно текущего циркадного ритма.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся также к лечению индивидуумов, которые имеют симптомы синдрома «не-24», такие, например, как ежедневный сдвиг сна на более позднее время, аномальная картина ночного сна и/или сложность в нахождении состояния бодрствования в течение дня, приводящие во многих случаях к значительному нарушению с хроническими воздействиями на социальные и профессиональные функции этих индивидуумов, а также возможным отрицательным воздействиям хронического смещения (рассогласования) на состояния здоровья.
Так, приведенные в качестве иллюстрации варианты осуществления изобретения относятся к способу лечения синдрома «не-24» у пациентов, страдающих им, заключающемуся в том, что вводят пациенту внутрь в эффективном количестве агонист мелатонина, например, тазимелтеон, включая (но не ограничиваясь только им) способ, в котором пациент представляет собой пациента с нарушенным восприятием света (LPI), включая (также не ограничиваясь только ими) пациентов с нулевым восприятием света, т.е. пациентов, которые являются полностью слепыми.
Другим приведенным в качестве иллюстрации вариантом осуществления изобретения является способ подгонки (биологических часов) пациента, страдающего синдромом «не-24», к 24 часовому циклу сна-бодрствования, в котором пациент пробуждается в требуемое для пробуждения время или вблизи этого момента времени после ежедневного периода сна, составляющего, например, примерно 7-9 ч (конечно, должно быть очевидно, что пациент на самом деле может спать в течение не всего периода сна), указанный способ заключается в том, что: лечат пациента путем введения внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина.
max
В приведенных в качестве иллюстрации вариантах осуществления изобретения агонист мелатонина представляет собой тазимелтеон или его активный метаболит, или фармацевтически приемлемую соль указанного метаболита. В приведенных в качестве иллюстрации вариантах осуществления изобретения агонист мелатонина имеет фармакологический профиль, сходный с профилем тазимелтеона, например, аффинность и к MT1R, и к MT2R, при этом аффинность к MT2R превышает в 2-4 раза аффинность к MT1R, и величину t, составляющую менее 2 ч, например, 1 ч или менее.
Дополнительным приведенным в качестве иллюстрации вариантом осуществления изобретения является способ длительного лечения синдрома «не-24» у индивидуума, являющегося полностью слепым, заключающийся в том, что индивидууму вводят орально тазимелтеон в количестве от 20 до 50 мг один раз в день каждый день примерно за промежуток времени, составляющий от примерно 1/2 ч до примерно 1-1/2 ч, до требуемого времени отхода ко сну.
max
Согласно версиям указанного варианта осуществления изобретения, состояние пациентов, которых ранее лечили агонистом мелатонина и биологические часы которых подогнаны к 24-часовому циркадному ритму, поддерживают путем непрекращающегося ежедневного введения пациентам внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина, например, агониста мелатонина, имеющего величину t, составляющую менее примерно 2 ч, такого как тазимелтеон, например, за промежуток времени, составляющий примерно от 0,5 до 1,5 ч, до ежедневного периода сна, составляющего от примерно 7 до примерно 9 ч.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - пример отчета пациента, для которого на основе анализов aMT6s (анализ 6-сульфатоксимелатонина) определено, что он не должен иметь свободно текущий циркадный ритм;
на фиг. 2 - пример отчета пациента, для которого на основе анализов aMT6s определено, что он должен иметь свободно текущий циркадный ритм;
на фиг. 3 - пример отчета пациента, для которого на основе анализов кортизола определено, что он не должен иметь свободно текущий циркадный ритм;
на фиг. 4 - пример отчета пациента, для которого на основе анализов кортизола определено, что он должен иметь свободно текущий циркадный ритм;
на фиг. 5 - путь метаболизма тазимелтеона и нескольких его метаболитов;
на фиг. 6-11 - графики зависимости действия тазимелтеона и флувоксамина при их совместном введении на концентрацию соответственно тазимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита M12, метаболита М13 и метаболита M14;
на фиг. 12-17 - графики зависимости действия курения на концентрацию соответственно тазимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита Ml2, метаболита М13 и метаболита M14.
Подробное описание изобретения
Тазимелтеон имеет химическое название: транс-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид, структуру формулы I:
и описан в US 5856529 и US 20090105333, содержание обоих полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
i
Тазимелтеон представляет собой порошок от белого до беловатого цвета, температура плавления которого составляет 78°C (ДСК, дифференциальная сканирующая калориметрия), очень хорошо растворимый или полностью растворимый в 95% этаноле, метаноле, ацетонитриле, этилацетате, изопропаноле, полиэтиленгликолях (ПЭГ-300 и ПЭГ-400) и лишь слабо растворимый в воде. Значение pH, присущее насыщенному раствору тазимелтеона в воде, составляет 8,5 и его растворимость в воде практически не влияет pH. Тазимелтеон обладает в 2-4 раза более высокой аффинностью к MT2R по сравнению с MT1R. Его аффинность (K) к MT1R составляет 0,3-0,4, а к MT2R 0,1-0,2. Тазимелтеон можно применять для осуществления настоящего изобретения на практике, поскольку он является агонистом мелатонина, для которого продемонстрирована, среди других видов его активности, способность к подгонке (биологических часов) у пациентов с синдромом «не-24».
Родственные объекты настоящего изобретения относятся к применению метаболита тазимелтеона в качестве агониста мелатонина. Метаболиты тазимелтеона включают, например, аналог фенолкарбоновой кислоты (М9) и гидроксипропилфенольный аналог (M11). Каждый из них образуется в организме человека после орального введения тазимелтеона.
В частности, объектами изобретения является применение тазимелтеона или соединений формулы II или III, включая соли, сольваты и гидраты тазимелтеона или соединений формулы II или формулы III, в аморфной или кристаллической форме.
Хотя в настоящем описании соединения представлены в R-транс-конфигурации, в изобретении подразумевается также применение их стереоизомеров, т.е., R-цис-, S-транс- и S-цис-изомеров. Кроме того, изобретение относится к применению пролекарств тазимелтеона или соединений формулы II или формулы III, включая, например, сложные эфиры указанных соединений. Приведенное ниже обсуждение относится к тазимелтеону, но следует понимать, что соединения формул II и III можно также применять при воплощении на практике объектов изобретения.
Метаболиты тазимелтеона, включают соединения, описанные, например, у Vachharajani и др., «Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist», J. Pharmaceutical Sci., 92(4), cc. 760-772, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки. Активные метаболиты тазимелтеона можно применять также в способе, предлагаемом в изобретении, также как и можно применять фармацевтические приемлемые соли тазимелтеона или его активных метаболитов. Например, помимо указанных выше метаболитов формул II и III, метаболиты тазимелтеона включают также моногидроксилированные аналоги М13 формулы IV, M12 формулы V и M14 формулы VI.
Таким образом, очевидно, что настоящее изобретение относится к подгонке (биологических часов) пациентов, страдающих свободно текущим циркадным ритмом, к 24-часовому циркадному ритму путем введения регулятора циркадного ритма (т.е. модификатора циркадного ритма), обладающего способностью продвигать фазу и/или подгонять циркадные ритмы, такого как агонист мелатонина типа тазимелтеона или активного метаболита тазимелтеона, или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие агонисты MT1R и MT2R, т.е. агонисты мелатонина, могут оказывать аналогичные действия на биологические часы организма. Таким образом, например, настоящее изобретение относится также к применению агонистов мелатонина, таких как (но не ограничиваясь только ими) мелатонин, N-[1-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)пирролидин-3-ил]-N-этилмочевина и структурно родственные соединения, которые описаны в US 6211,25, LY-156735 ((R)-N-(2-(6-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-ил)пропил)ацетамид) (описанный в US 4997845), агомелатин (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид) (описанный в US 5225442), рамелтеон ((S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид), 2-фенилмелатонин, 8-M-PDOT, 2-йодмелатонин и 6-хлормелатонин.
Другие агонисты мелатонина включают (но не ограничиваясь только ими) соединения, указанные в публикации заявки на патент США №20050164987, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, а именно: ТАК-375 (см. Kato К. и др., Int. J. Neuropsychopharmacol. 3 (дополнение 1), 2000, Abst Р.03.130; см. также рефератыв Р.03.125 и Р.03.127), CGP 52608 (1-(3-аллил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-4-метилтиосемикарбазон) (см. Missbach и др., J. Biol. Chem. 271, 1996, сс. 13515-13522), GR196429 (N-[2-[2,3,7,8-тетрагидро-1Н-фуро(2,3-g)инолил-1-ил]этил]ацетамид) (см. Beresford и др., J. Pharmacol. Exp. Then, 285, 1998, сс. 1239-1245), S20242 (N-[2-(7-метоксинафт-1-ил)этил]пропионамид) (см. Depres-Brummer и др., Eur. J. Pharmacol., 347, 1998, сс. 57-66), S-23478 (см. Neuropharmacology, июль 2000 г.), S24268 (см. Naunyn Schmiedebergs Arch., июнь 2003 г.), S25150 (см. Naunyn Schmiedebergs Arch., июнь 2003 г.), GW-290569, лузидол (2-бензил-N-ацетилтриптамин) (см. US 5093352), GR135531 (5-метоксикарбониламино-N-ацетилтриптамин) (см. публикацию заявки на патент США №20010047016), находящееся на стадии исследования производное мелатонина A (Melatonin Research Compound А), агонист мелатонина А (см. IMSWorld R&D Focus, август 2002 г.), аналог мелатонина В (см. Pharmaprojects, август 1998 г.), агонист мелатонина С (см. Chem. Pharm. Bull. (Токио), январь 2002 г.), агонист мелатонина D (см. J. Pineal Research, ноябрь 2000 г.), агонист мелатонина Е (см. Chem. Pharm. Bull. (Токио), февраль 2002 г.), агонист мелатонина F (см. Reprod. Nutr. Dev., май 1999 г.), агонист мелатонина G (см. J. Med. Chem., октябрь 1993 г.), агонист мелатонина Н (см. Famaco, март 2000 г.), агонист мелатонина I (см. J. Med. Chem., март 2000 г.), аналог мелатонина J (см. Bioorg. Med. Chem. Lett., март 2003 г.), аналог мелатонина К (см. MedAd News, сентябрь 2001 г.), аналог мелатонина L, АН-001 (2-ацетамидо-8-метокситетралин) (см. US 5151446), GG-012 (4-метокси-2-(метиленпропиленпропиламид)индан) (см. Drijfhout и др., Eur. J. Pharmacol., 382, 1999, сс. 157-166), енол-3-IPA, ML-23 (N-2,4-динитрофенил-5-метокситриптамин) (см. US 4880826), SL-18.1616, IP-100-9 (US 5580878), индуцирующий сон пептид А, АН-017 (см. US 5151446), АН-002 (8-метокси-2-пропионамидотетралин) (см. US 5151446) и IP-101. При осуществлении на практике настоящего изобретения естественно можно применять метаболиты, пролекарства, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты и соли указанных выше соединений, которые непосредственно или опосредованно обладают активностью.
Предпочтительными являются агонисты мелатонина, имеющие профиль связывания с MT1R и MT2R, аналогичный профилю тазимелтеона, который обладает в 2-4 раза более высокой специфичностью в отношении MT2R.
Тазимелтеон можно синтезировать с помощью методов, известных в данной области. Получение 4-винил-2,3-дигидробензофуранциклопропильного промежуточного продукта можно осуществлять согласно методу, описанному в US 7754902, содержание которого полностью включено в настоящее описании в качестве ссылки.
Пролекарства, например, сложные эфиры, и фармацевтически приемлемые соли можно получать с помощью процедуры, известной обычному специалисту в данной области.
У пациентов, страдающих синдромом «не-24», циркадные ритмы мелатонина и кортизола и естественный цикл день/ночь становятся десинхронизированными. Например, у пациентов, страдающих свободно текущим циркадным ритмом, акрофазы мелатонина и кортизола в каждый из предыдущих дней имеют место более чем за 24 ч, например, >24,1 ч, до акрофазы мелатонина и кортизола соответственно в каждый из последующих дней, что приводит к десинхронизации в течение дней, недель или даже месяцев, в зависимости от длины циркадного ритма пациента, до того, как циклы мелатонина, кортизола и цикл день/ночь вновь достигнут синхронизации по времени.
Хроническое смещение цикла кортизола ассоциировано с метаболическими, сердечными, когнитивными, неврологическими, неопластическими и гормональными нарушениями. Указанные нарушения включают, например, ожирение, депрессию, неврологические ухудшения состояния.
В настоящем изобретении продемонстрировано, что подгонка циркадного ритма мелатонина связана с подгонкой циркадного ритма кортизола.
Таким образом, приведенным в качестве иллюстрации вариантом осуществления одного из объектов изобретения является способ подгонки (биологических часов) пациента, страдающего аномальным циркадным ритмом мелатонина или аномальным циркадным ритмом кортизола, к 24-часовому циркадному ритму путем введения внутрь пациенту в эффективном количестве агониста мелатонина, в частности, тазимелтеона или его активного метаболита.
В родственных объектах настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения нарушений, ассоциированных с десинхронизированным циркадным ритмом мелатонина или кортизола, т.е. циркадным ритмом, который не синхронизирован с естественным циклом день/ночь. Указанный способ заключается в том, что вводят внутрь пациенту, который имеет десинхронизированный циркадный ритм мелатонина или кортизола, в эффективном количестве агонист мелатонина, в частности, тазимелтеон или его активный метаболит, указанный в настоящем описании.
Способ лечения синдрома «не-24» (который включает продвижение фазы и/или подгонку циркадного ритма мелатонина и/или кортизола) у пациента, страдающего указанным синдромом, путем введения внутрь в эффективном количестве тазимелтеона, как указано в настоящем описании, имеет тенденцию к более частому достижению эффективности для пациентов, которые имеют более высокие эндогенные уровни мелатонина. Другими словами, вероятность того, что лечение будет эффективным, связана с количеством мелатонина, присутствующим в естественных условиях в организме пациента.
Способ лечения синдрома «не-24» (который включает продвижение фазы и/или подгонку циркадного ритма мелатонина и/или кортизола) у пациента, страдающего указанным синдромом, путем введения внутрь в эффективном количестве тазимелтеона, как указано в настоящем описании, имеет тенденцию к более частому достижению эффективности для пациентов, у которых циркадный ритм до начала лечения (т.е. tau (величина, характеризующая длину цикла)) был ниже определенного порога. Указанный порог может составлять, например, 25,0 ч, 24,9 ч, 24,8 ч, 24,7 ч, 24,65 ч или 24,6 ч, при этом вероятность того, что лечение будет эффективным, выше в случае пациентов, у которых величина tau ниже указанного порога.
Согласно настоящему изобретению регулирующее агентство, пациент, поставщик медико-санитарной помощи или страховщик или любой один или несколько из указанных органов или персон может выбирать вероятность эффективности, которая является достаточной для поддержания решения о начале лечения агонистом мелатонина, в частности, тазимелтеоном. Например, может быть принято решение о том, что, если вероятность эффективности ниже, чем выбранное пороговое значение вероятности, то пациента не следует лечить агонистом мелатонина.
Альтернативно этому, указанное пороговое значение вероятности можно использовать в качестве фактора при определении того, следует ли применять повышенный стандарт мониторинга эффективности и/или нежелательных явлений. Например, может быть принято решение, что, если вероятность эффективности ниже выбранного порогового значения вероятности, то у пациента следует оценивать признаки эффективности и/или нежелательных явлений в течение примерно 6-9 недель после начала лечения. Указанный усиленный мониторинг может предусматривать также большую частоту мониторинга и/или пониженную терпимость к отсутствию выраженной эффективности или проявлению побочных действий. Например, если эффективность отсутствует или является недостаточной или, если имеются признаки нежелательных явлений, возможно даже лишь минорные или ранние признаки, то лечение агонистом мелатонина можно прерывать или модифицировать. Усиленный мониторинг может включать требование, чтобы пациент продолжал вести дневник сна, который может включать, например, регистрацию времени сна и бодрствования пациента, частоту и продолжительность состояний дремоты, латентность засыпания, продолжительность сна в ночное время и т.д., указанную регистрацию можно осуществлять, например, в письменной, цифровой форме или по телефону.
Для этих целей эффективность можно определять многочисленными путями, включая, например, путем определения пациентом величины tau после начала терапии и после завершения по меньшей мере одного полного циркадного цикла, в течение которого пациент подвергался лечению, например, от примерно 6 до примерно 9 недель после начала терапии, или путем оценки физического или эмоционального состояния пациента, например, путем осуществления физикального обследования пациента или путем опроса пациента в отношении картины сна, побочных действий, дремоты в дневное время, общего самочувствия и т.д.
½
Может быть принято решение о краткосрочном прекращении лечения, например, если, пациенту следует давать другую дозу агониста мелатонина или применять другой агонист мелатонина, обладающий фармакологической активностью, т.е., связывающийся с MT1R и MT2R и обладающий относительными величинами аффинности связывания и величиной t, присущими тазимелтеону.
Указанное выше пороговое значение вероятности может коррелировать с пороговой концентрацией мелатонина в биологическом образце из организма пациента. Например, уровни мелатонина можно измерять непосредственно в образцах крови, плазмы, мочи, слюны и т.д., и можно устанавливать концентрацию мелатонина, которая соответствует выбранному пороговому значению вероятности. Концентрацию мелатонина, которая соответствует выбранному пороговому значению вероятности, можно обозначать как пороговая концентрация.
Уровни мелатонина, как правило, определяют (1) путем измерения количества основного метаболита мелатонина, т.е. 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s), в моче, собираемой каждые 2-8 ч в течение 24-48-часового периода, (2) путем измерения уровней мелатонина в образцах слюны, собираемых каждые 30-60 мин при слабом освещении, или (3) путем измерения уровней мелатонина в часто отбираемых образцах крови, например, отбираемых каждые 20-30 мин. Указанные методы обобщены, например, у Benloucif и др., J Clin Sleep Med, 4(1), 2008, сс. 66-69.
В данной области известно и, следовательно, подпадает под объем настоящего изобретения применение любого косвенного параметра концентраций мелатонина или скоростей его производства при определении продолжительности ритма мелатонина, т.е. величины tau. Например, как конкретно указано в настоящем описании, можно применять количество aMT6s в качестве косвенного параметра, характеризующего количество мелатонина, и можно применять циркадный ритм кортизола или циркадный ритм aMT6s в качестве косвенного параметра циркадного ритма мелатонина, т.е. продолжительность циркадного ритма кортизола может представлять собой косвенный параметр, характеризующий циркадный ритм aMT6s, который может представлять собой косвенный параметр, характеризующий продолжительность циркадного ритма мелатонина (т.е. tau). В альтернативном или дополнительном варианте можно применять кортизол в качестве указанного косвенного параметра мелатонина.
В приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения количество мелатонина оценивают опосредованно, например, измеряя количество косвенного параметра мелатонина, в частности, aMT6s, в образцах мочи, и, используя указанные количества для определения акрофазы и средних пиковых количеств или концентраций эндогенного aMT6s в крови.
В приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения косвенным параметром для мелатонина является скорость производства aMT6s, определенная путем измерения aMT6s в образцах мочи. В этом случае пороговая концентрация должна фактически представлять собой скорость экскреции, выраженной, например, в таких единицах как нг/ч. Указанную скорость можно определять путем измерения концентрации aMT6s в аликвоте мочи (нг/мл) и умножения ее на объем/время (мл/ч) общего выхода мочи, из которого получали аликвоты, что более подробно будет описано ниже. Указанный косвенный параметр применяют в указанном приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения только для удобства и его можно легко пересчитывать в виде концентрации aMT6s в моче и выражать, например, в единицах нг/мл или в виде абсолютного количества aMT6s в моче и выражать, например, в таких единицах как нг или мг. Указанные количества, вне зависимости от того, выражены ли они в виде скорости экскреции, концентрации или массы, можно превращать в аналогично выраженные количества мелатонина
Например, пациент, имеющий пиковую скорость производства aMT6s, т.е. скорость экскреции, 1500 нг/ч в моче, вероятно, является респондером на лечение тазимелтеоном. При этом пороговая концентрация может быть установлена на уровне 1500 нг/ч aMT6s. Альтернативно этому, пороговая концентрация может быть установлена на уровне 2000 нг/ч aMT6s в моче (например, в образцах мочи, собранных с 4-часовыми интервалами и в течение периода сна в ночное время), или может иметь любое приемлемое значение между ними, например, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 или 1950 нг/ч. Альтернативно этому, пороговая концентрация может быть установлена также на уровне, превышающем 2000 нг/ч aMT6s в моче, например, 2100, 2200, 2300, 2400 или 2500 нг/ч.
Пороговая концентрация 1500 нг/ч aMT6s свидетельствует с вероятностью, превышающей 50%, что данный пациент будет отвечать на лечение, т.е. ожидается, что более 50% популяции пациентов, имеющих пиковую концентрацию aMT6s в моче (или концентрацию мелатонина, эквивалентную ей, в другом биологическом образце), должны отвечать на лечение. Основываясь на описанных выше результатах исследования, ожидается, что более примерно 75% или даже более примерно 80% или 90% пациентов должны давать ответ на лечение, если они имеют пиковые скорости производства aMT6s в моче (или соответствующие концентрации мелатонина в биологическом образце), составляющие 1500 или 2000 нг/ч.
Если эндогенные уровни мелатонина применяют для прогнозирования вероятности ответа пациента, а не для определения tau, то не является необходимым определять скорость экскреции aMT6s в разные моменты времени или отбирать образцы в отдельные моменты времени в течение всего дня. Так, например, количество мелатонина, определенное по количеству aMT6s в моче, можно измерять в моче, собранной и объединенной в одну партию, за период времени, составляющий 24 ч, или даже в течение более короткого периода времени. Так, в приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения уровни мелатонина, оцененные по количеству aMT6s в моче, или непосредственно уровни мелатонина, например, в крови или слюне, можно измерять в определенный момент времени один раз или несколько раз в течение дня.
Возможность предсказывать вероятность ответа на лекарственное средство является очень важной для поставщиков (провайдеров) медико-санитарной помощи, например, лечащих врачей, и пациентов, а также для компенсации поставщиков медико-санитарной помощи, например, провайдерами лекарственного страхования рецептурного лекарственного средства. Так, согласно одному из вариантов осуществления изобретения перед началом лечения синдрома «не-24» с помощью агониста мелатонина, например, тазимелтеона, тестируют пациента с целью определения у него или нее эндогенных уровней мелатонина, в частности пиковой концентрации мелатонина. Указанное тестирование можно осуществлять, используя биологический образец, например, мочи, крови, плазмы или слюны, используя описанные выше методологии или любую другую методологию. Поскольку способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет определять вероятность ответа, то не требуется высокая точность метода определения пиковой концентрации мелатонина. Достаточно, если он позволяет проводить оценку с точностью, например, 20%, в таком случае, если пороговая концентрация установлена на уровне 2000 нг/ч aMT6s в моче, то пациента можно рассматривать в качестве вероятного респондера, если установлено, что у пациента пиковая экскреция aMT6s с мочой составляет 1600 нг/ч или выше. Может допускаться еще более низкая точность, например, в пределах 25% или 30%. Как и в случае определения tau, можно применять также и другие косвенные параметры для оценки эндогенных уровней мелатонина.
Еще один объект настоящего изобретения вытекает из того факта, что известны некоторые терапевтические агенты, которые снижают эндогенные уровни мелатонина. Наиболее известными из указанных агентов являются антагонисты бета-адренергического рецептора, обычно обозначаемые как «бета-блокаторы», которые, как правило, предписывают для лечения сердечной аритмии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и гипертензии. К бета-блокаторам относятся среди прочего, например, альпренолол, атенолол, карведилол, метопролол и пропанолол.
Таким образом, одним из объектов изобретения является классификация пациентов с синдромом «не-24», которые подвергаются лечению с помощью бета-блокаторов, в качестве слабых респондеров на терапию с использованием агониста мелатонина. В указанном приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения у таких пациентов можно не определять пиковую концентрацию мелатонина, но вместо этого, их можно лечить таким же методом, который применим в том случае, когда концентрации мелатонина ниже пороговой концентрации. Другими факторами, которые могут оказывать вредное воздействие на эффективность, являются НСПВС и свет.
В родственном приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения пациента с синдромом «не-24» можно подвергать процедуре определения концентрации мелатонина по той причине, что его/ее лечат бета-блокатором, для того, чтобы установить, приводит или не приводит терапия бета-блокатором к падению пикового уровня мелатонина у пациента ниже пороговой концентрации.
В родственных объектах настоящего изобретения уровни мелатонина в плазме или лечение бета-блокатором или оба эта показателя применяют в качестве эффективных предикторов в сочетании с другими маркерами эффективности или нежелательных явлений. Так, например, приведенный с целью иллюстрации вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению пациента, страдающего синдромом «не-24», тазимелтеоном, если у пациента пиковые уровни мелатонина соответствуют 1500 нг/ч (или 2000 нг/ч) aMT6s в моче, собранной в течение 4-часовых периодов или во время периода ночного сна, и, если пациент является позитивным по данным, полученным с помощью одного или нескольких дополнительных маркеров эффективности. Включение указанных дополнительного(ых) маркера или маркеров эффективности может повышать возможность поставщика медико-санитарной помощи оценивать вероятность того, что на пациента, страдающего не-24-часовым циркадным ритмом, окажет благоприятное действие лечение агонистом мелатонина, таким как тазимелтеон.
В родственных вариантах осуществления изобретения компьютерная система получает информацию о предписании тазимелтеона и обрабатывает для объединения указанной информацией с информацией об эндогенных уровнях мелатонина у пациента с выдачей отчета, в котором указана вероятность эффективности, или выдачей отчета, из которого следует, что показано применение более высокой или более низкой дозы тазимелтеона, например, <20 мг/день или >20 мг/день.
Пациентов можно диагностировать, как страдающих синдромом «не-24», путем оценки у каждого пациента периода циркадного ритма (tau). Пациенты, у которых величина tau превышает 24 ч, диагностируют как имеющих синдром «не-24». Так, в целом, пациенты с синдром «не-24», на которых может оказывать благоприятное действие лечение тазимелтеоном, имеют величину tau, которую можно определять путем анализа циркадного ритма aMT6s или кортизола, превышающую 24 ч, например, превышающую 24 ч примерно на 0,1 ч, в некоторых случаях по меньшей мере примерно на 0,2, 0,3, 0,4 ч, и даже превышающую 24 ч примерно на 1,4 ч. Как обсуждалось выше, циркадный ритм кортизола можно использовать вместо или в дополнение к ритму aMT6s, хотя расчеты циркадного ритма кортизола могут быть несколько менее точными в том смысле, что указанные данные, полученные на основе анализов популяции пациентов, могут отличаться большим стандартным отклонением.
Для мониторинга циклов мелатонина в кровотоке индивидуума удобно анализировать уровни основного метаболита мелатонина, представляющего собой 6-сульфатоксимелатонин (aMT6s), в моче, поскольку картина его производства хорошо коррелирует с уровнями мелатонина в кровотоке. Однако в настоящем изобретении подразумевается измерение уровней aMT6s в других полученных из организма образцах, таких как кровь, плазма или слюна, а также подразумевается непосредственное имерение мелатонина или других косвенных параметров для уровней мелатонина. В данной области известно наличие корреляции между уровнями тазимелтеона или метаболитов тазимелтеона в других полученных из организма образцах (т.е. отличных от aMT6s в моче) с уровнями мелатонина в кровотоке. Например, количество кортизола в крови или моче можно применять также как и aMT6s для определения tau.
Пригодным протоколом определения tau для соединений-кандидатов при их тестировании в клинических условиях в качестве агентов для лечения синдрома «не-24», который можно применять для диагностирования синдрома «не-24» у данного пациента, является следующий метод:
У каждого индивидуума следует осуществлять 4 серии сбора 48-часовой мочи в номинальные дни 7, 14, 21 и 28. В течение каждой серии следует фиксировать время начала серии и время каждого опорожнения. Мочу, собранную в течение периодов по 4 ч (где первый 4-часовой период сбора в данный день начинается в момент запланированного пробуждения) или в течение примерно 8 ч в период сна, следует объединять («интервал сбора»); таким образом, в течение 48-часового периода имеется в целом по 10 интервалов сбора мочи индивидуумов. Исследователю следует определять объем мочи, собранной в течение каждого интервала (моча должна быть перенесена в градуированный цилиндр), и аликвоты следует анализировать в отношении aMT6s.
Для каждого интервала сбора на основе начального и конечного моментов времени интервала следует определять среднюю точку и продолжительность интервала. Начальный момент времени данного интервала определяют как время последнего опорожнения перед 4-часовым (или 8-часовым) интервалом сбора мочи; конечный момент времени данного интервала определяют как время последнего опорожнения в интервале сбора.
Массу основного метаболита мелатонина (aMT6s), экскретированную в течение интервала, можно определять как произведение концентрации aMT6s на объем мочи. Скорость экскреции aMT6s можно определять как массу экскретированного aMT6s, деленную на продолжительность интервала. Указанную скорость можно ассоциировать со средней точкой интервала, соотнесенной с серединой ночи, предшествующей началу первого интервала в этой серии.
Например, если интервал сбора в день 27 простирается с 9AM до 1РМ (и пациент осуществил опорожнение точно в 9АМ и опорожнение точно в 1 РМ), то в качестве средней точки указанного интервала следует назначить величину 11.0. Для сопоставляемого интервала на следующий день этой серии следует назначить величину 35,0.
Для аккомодации к изменениям во времени на часах в связи с переводом на летнее время (DST) не следует осуществлять сборы мочи в день перевода часов. При скрининге могут иметь место случаи, когда 4 различные недели, в которые осуществляют сбор мочи, могут охватывать момент изменения времени на часах. В таких случаях все моменты сбора мочи для расчетов должны быть автоматически переведены на местное стандартное время, а затем при необходимости переведены обратно в DST для отчета.
В некоторых ситуациях сборы мочи или их регистрация могут быть неполными. Для решения этой проблемы можно осуществлять следующие процедуры:
1. Если индивидуум не смог отметить момент времени опорожнения, то не следует предпринимать никаких действий, если существуют временные метки для нескольких опорожнений в одном интервале.
2. Если имело место только одно опорожнение в интервале сбора, а пациент не может вспомнить момент времени опорожнения, то из анализа следует исключать полный 48-часовой период сбора, а индивидуума следует попросить осуществить дополнительный 48-часовой сбор мочи после дня 28. Может оказаться невозможным точно определить к какому интервалу сбора принадлежит немаркированная моча. Следовательно, соответствующие обозначения времени начала и прекращения всех интервалов сбора следует рассматривать как сомнительные.
3. Если опорожнение не собрано пациентом, но момент времени опорожнения является известным, то продолжительность времени, ассоциированная с указанным опорожнением (момент времени опорожнения минус момент времени предыдущего опорожнения), следует вычитать из общей продолжительности времени, связанной с указанным интервалом. Указанную модифицированную продолжительность времени можно применять для расчета скорости экскреции aMT6s. Если отброшенный образец является либо первым, либо последним образцом в интервале, то среднюю точку интервала можно рассчитывать без учета указанного образца.
4. Если для одной 48-часовой серии сбора доступны меньше четырех образцов, то аппроксимация косинусом может быть неправильной (несоответствующее число степеней свободы). Следовательно, акрофазу нельзя определять, если доступно менее четырех образцов.
Для каждой серии акрофазу можно определять путем аппроксимации косинусом данных из каждой серии, используя метод невзвешенной нелинейной регрессии. Аппроксимацию можно осуществлять, используя алгоритм на основе нелинейного метода наименьших квадратов. Процесс аппроксимации позволяет определять сдвиг фазы, мезор (уровень среднего значения показателя изучаемого процесса) и амплитуду и соответствующие им стандартные ошибки; период функции косинуса должен быть фиксированным и составлять 24 ч.* (* Хотя предполагается, что эти индивидуумы имеют величину tau>24 ч, попытки оценивать tau последовательно приводили к получению плохих результатов для множества тестируемых наборов данных. Такой подход использовал эксперт в данной области Steven Lockley, Ph.D.)
Акрофазу можно определять по модулю фазового сдвига в течение 24 ч.
Если значения акрофазы доступны для трех или большего количество серий, то можно рассчитывать величину tau с помощью следующей процедуры:
1. Акрофазу следует пересчитывать относительно дня 0 (24 х исходный день для каждой серии+акрофаза).
2. Эти величины следует соотносить с исходным днем каждой серии, используя метод взвешенной линейной регрессии. Взвешивание можно осуществлять путем деления на квадрат стандартной ошибки, связанной с оценкой акрофазы для каждой серии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу определения циркадного ритма пациента (tau) и лечения пациента с помощью агониста мелатонина, в частности, тазимелтеона, на основе величины tau пациента. В приведенных с целью иллюстрации вариантах осуществления изобретения способ определения tau и лечения пациента на основе величины tau, в частности, на основе времени акрофазы aMT6s, заключается в том, что осуществляют следующие стадии (а)-(е):
а) собирают по меньшей мере один биологический образец из организма пациента в течение каждого из нескольких регулярных интервалов сбора (CI), используя по меньшей мере две серии сбора, где продолжительность каждой серии сбора составляет по меньшей мере 48 ч;
б) если собирают несколько биологических образцов (т.е. образцов одного и того же типа) в течение каждого CI, то необязательно физически объединяют все образцы, собранные в данный CI, и в каждом случае определяют момент времени сбора для каждого CI;
в) оценивают количественно (абсолютное количество или концентрацию) мелатонина или косвенный параметр мелатонина в каждом из образцов или в объединенных образцах;
г) необязательно преобразовывают количества мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора в скорость производства;
д) подвергают количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина или скорость производства мелатонина или косвенного параметра производства в каждый момент времени сбора анализу на основе функции косинуса для моделирования у пациента цикла, включая акрофазу, количество или производство мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый день;
е) подгоняют полученные величины акрофазы в сериях к модели методом взвешенной линейной регрессии для определения tau (τ), где τ=24 + крутизна наклона кривой.
Хотя выше упомянут анализ на основе аппроксимации косинусом, можно применять также другие методы, например, анализ на основе аппроксимации с использованием двух гармоник, в частности, для анализа ритма кортизола.
После определения τ пациента можно лечить с помощью агониста мелатонина, например, тазимелтеона, согласно описанной ниже стадии (ж):
ж) если τ пациента превышает 24 ч, то:
(I) рассчитывают время акрофазы пациента для каждого из по меньшей мере 30 дней после дня 2 конечной серии сбора путем добавления величины т к времени акрофазы в указанный день 2 и каждый последующий день, и
(II) лечат пациента путем ежедневного введения пациенту внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина перед сном, начиная с ночи оптимального дня начала лечения или ночи в оптимальном окне начала лечения, в течение последующего циркадного цикла.
Оптимальный день начала лечения представляет собой день, в который ожидается, что время засыпания пациента должно быть наиболее приближено к времени, которое должно было быть, если бы пациент имел нормальную, т.е. 24 ч, т.е. <24,1 ч, величину tau. Указанный день, как правило, представляет собой день, ночью которого по расчетам акрофаза мелатонина (или косвенного параметра мелатонина) должна представлять собой оптимальную акрофазу, т.е. такой момент времени акрофазы, который должен бы быть, если бы пациент имел нормальный циркадный ритм. Необязательно начинать лечение точно в оптимальный день начала лечения, но рекомендуется начинать лечения в этот день или в указанном диапазоне дней, включающий дни, отклоняющиеся в любую сторону от указанного дня, указанный диапазон в контексте настоящего описания обозначен как оптимальное окно начала лечения. Указанное окно начала лечения, как правило, включает оптимальный день начала лечения и (а) непосредственно следующие за ним дни, в которые по расчетам акрофаза мелатонина (или косвенного параметра) имела место не позднее, чем примерно через 3,5 ч (например, 3, 3,5 или 4 ч) после оптимальной акрофазы мелатонина (или косвенного параметра), и (б) непосредственно предшествующие ему дни, в которые по расчетам акрофаза мелатонина (или косвенного параметра) имела место не раньше, чем примерно за 5 ч от оптимальной акрофазы мелатонина (или косвенного параметра).
Для удобства оптимальное окно начала лечения можно определять как количество дней до и после рассчитанного оптимального дня начала лечения, например, 2 дня до и 2 дня после установленного оптимального окна начала лечения, включающего в целом 5 дней. Такое окно проиллюстрировано на фиг. 2, в нем первым оптимальным днем начала лечения является 4 декабря 2010 г., а оптимальное окно начала лечения для удобства определено как 2-6 декабря 2010 г.
Однако, как должно быть очевидно, окно можно настраивать путем обобщения указанных выше данных о величине tau конкретного пациента, т.е. в зависимости от того, как быстро протекает циркадный ритм пациента, при этом пациент с относительно быстрым движением циркадного ритма должен иметь более узкое оптимальное окно по сравнению с пациентом с относительно медленным движением циркадного ритма.
Обычный мониторинг может включать указанную ниже стадию (з):
з) после периода лечения в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла (определенного на основе величины tau пациента до лечения) осуществляют подгонку (биологических часов) следующим образом:
(I) если τ<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 24,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому дню;
(II) если установлено, что две последние акрофазы находились в требуемом диапазоне, т.е. в пределах от -2 до +6 ч от оптимальной акрофазы, и стандартные отклонения для этих двух акрофаз перекрываются, то после этого осуществляют дополнительный сбор биологических образцов и осуществляют перерасчет τ на основе трех последних оценок акрофазы (две исходные + дополнительная) и, если tau<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 24,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому дню;
(III) если τ≥24,1 ч или 95%-ный доверительный интервал не пересекает 24,0 ч, то пациента повторно тестируют.
Продолжительность полного циркадного цикла может варьироваться в зависимости от скорости его свободного течения у данного пациента. Например, как продемонстрировано на фиг. 2, у пациента, имеющего величину tau 24,6 ч, циркадный цикл должен завершаться в течение примерно 39 дней (например, с 4 декабря 2010 г. по 13 января 2011 г.). Пациент с более медленным ритмом, например, с tau=24,5, должен иметь более длинный цикл и, наоборот, пациент с более быстрым циклом, например, с tau=24,7, должен иметь более короткий цикл.
Процедура определения tau и способ лечения, описанные в целом выше, могут включать любое одно или любую комбинацию любых двух или большего количества следующих ограничений:
1. количество мелатонина оценивают косвенно путем измерения количества косвенного параметра мелатонина, где косвенный параметр представляет собой aMT6s;
2. биологический образец представляет собой мочу, всю мочу, собранную в данный CI, физически объединяют, и среднюю точку CI рассматривают в качестве момента времени сбора для данного CI;
3. каждый CI в течение времени бодрствования является 4-часовым, а время сна представляет собой один CI при условии, что образцы не собирали в течение первого четырехчасового периода каждой серии сбора, или если их собирали, то не использовали для определения tau;
4. момент времени сбора для каждого CI определяют как среднюю точку между временем последнего опорожнения мочевого пузыря в CI, непосредственно предшествующим данному CI, и последним опорожнением мочевого пузыря в данном CI;
5. осуществляют 4 серии сбора;
6. продолжительность каждой серии сбора составляет 48 ч;
7. серии сбора осуществляют один раз в неделю;
8. оптимальный день начала лечения представляет собой день, на который приходится ночь, когда по расчетам акрофаза мелатонина или косвенного параметра мелатонина должна представлять собой оптимальную акрофазу;
9. оптимальная акрофаза представляет собой время, когда по расчетам акрофаза aMT6s является наиболее близкой к требуемому времени пробуждения пациента и когда она имеет место не позднее, чем примерно за 3,5 ч до указанного времени;
10. оптимальное окно начала лечения включает оптимальный день начала лечения и (а) непосредственно следующие за ним дни, в которые по расчетам акрофаза мелатонина должна иметь место не позднее, чем через 3 ч после оптимальной акрофазы, и (б) непосредственно предшествующие ему дни, в которые по расчетам акрофаза мелатонина должна иметь место не раньше, чем за 5 ч до оптимальной акрофазы. В указанных вариантах осуществления изобретения вместо aMT6s можно использовать кортизол, принимая в расчет различие между циркадным ритмом кортизола и циркадным ритмом aMT6s;
11. лечение предусматривает введение тазимелтеона внутрь в эффективном количестве один раз в день, где время введения примерно на 5 ч предшествует времени оптимальной акрофазы aMT6s, и где лечение продолжают ежедневно в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла. В указанных вариантах осуществления изобретения вместо aMT6s можно использовать кортизол, учитывая при этом различие между циркадным ритмом кортизола и циркадным ритмом aMT6s;
12. количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина измеряют в абсолютных единицах или в единицах концентрации;
13. количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологическом образце определяют путем умножения концентрации aMT6s (мас./об.) на объем биологического образца;
14. скорость производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина определяют как массу мелатонина или косвенного параметра мелатонина, полученную и собранную в течение каждого CI, деленную на продолжительно CI;
15. скорость производства выражают в г/ч;
16. никаких образов не собирают в день перевода часов в связи с переходом на летнее время (DST) или обратно, и, если серия сбора охватывает день перевода часов, то при расчете все моменты времени сбора переводят на местное стандартное время, а затем для отчета переводят обратно в DST или стандартное время соответственно;
17. пациент собирает образцы в контейнер для сбора образцов и передает в лабораторию для анализа, например, диагностическую лабораторию;
18. пациент регистрирует дату и время сбора каждого образца на ярлыке, который уже предварительно закреплен на контейнере для сбора или который пациент прилагает к контейнеру для сбора;
19. дату и время каждого сбора печатают на ярлыке с помощью штампа времени;
20. биологический образец представляет собой мочу, и количество мелатонина измеряют опосредованно, определяя количество aMT6s, и, если сборы мочи или их регистрация являются неполными, то:
(I) если пациент не смог отметить момент времени опорожнения, то не следует предпринимать никаких действий, если существуют временные метки для нескольких опорожнений в течение одного CI;
(II) если имело место только одно опорожнение в течение CI, а пациент не может вспомнить момент времени опорожнения, то из анализа следует исключить всю 48-часовую серию сбора и осуществить дополнительную серию сбора;
(III) если опорожнение не собрано пациентом, но момент времени опорожнения является известным, то продолжительность времени, ассоциированную с указанным опорожнением (момент времени опорожнения минус момент времени предыдущего опорожнения), следует вычитать из общей продолжительности времени, связанной с указанным CI, и модифицированную продолжительность времени можно применять для расчета скорости производства aMT6s, но, если отброшенный образец является либо первым, либо последним образцом в данном CI, то среднюю точку данного CI интервала можно рассчитывать без учета указанного образца;
при этом имеется следующее условие: если для любой одной серии сбора доступны меньше четырех образцов, то акрофазу для данной серии сбора определять нельзя;
21. на стадии (з), если τ≥24,1 ч или 95%-ный доверительный интервал не пересекает 24,0 ч, то лечение продолжают и пациента подвергают повторному тестированию после второго полного циркадного цикла;
22. на стадии (ж), если величина τ пациента превышает 24 ч, например, τ≥24,1 ч, то рассчитывают акрофазу пациента для каждого из 90 дней, следующих за днем 2 конечной стадии сбора;
23. aMT6s или кортизол экстрагируют из объединенных образцов мочи путем твердофазной экстракции, экстракты упаривают досуха, затем остаток восстанавливают растворителем и раствор анализируют с помощью ЖХВР-МС, анализа связывания с антителом или другим аналитическим методом.
Таким образом, конкретный приведенный в качестве иллюстрации вариант метода определения tau и последующее лечения пациента, для которого установлено, что он имеет свободно текущий циркадный ритм, заключается в следующем:
а) собирают и, в случае наличия более одного, объединяют образцы мочи пациента в течение каждого из 9 интервалов сбора (CI) в течение 4-недельных 48-часовых серий сборов, указанные 9 CI представляют собой описанные ниже CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9 и CI10:
CI1: 4-часовой период, начинающийся примерно в начале пробуждения в день 1 первой серии сбора;
CI2: 4-часовой период, начинающийся в конце CI1;
CI3: 4-часовой период, начинающийся в конце CI2;
CI4: 4-часовой период, начинающийся в конце CI3;
CI5: ночной период, т.е. время сна (примерно 8 ч),
CI6: 4-часовой период, начинающийся примерно в начале пробуждения в день 2 первой серии сбора;
CI7: 4-часовой период, начинающийся в конце CI6;
CI8: 4-часовой период, начинающийся в конце CI7;
CI9: 4-часовой период, начинающийся в конце CI8;
CI10: ночной период, т.е. время сна (примерно 8 ч),
б) (I) необязательно собирают и отбрасывают образцы в течение CI1 и (II) определяют среднюю точку между последним опорожнением в каждом CI, непосредственно предшествующим данному последующему CI, и последним опорожнением в данном последующем CI, в качестве момента времени сбора для каждого CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9 и CI10;
в) измеряют количество aMT6s или кортизола в каждом из десяти образцов;
г) преобразовывают количество aMT6s или кортизола в каждый момент времени сбора в скорость производства;
д) подвергают скорость производства aMT6s или кортизола в каждый момент времени сбора анализу на основе функции косинуса для моделирования циклов, включая акрофазу, производства aMT6s или кортизола в каждый день;
е) подгоняют определения акрофазы в сериях к модели методом взвешенной линейной регрессии для определения периода циркадного ритма (τ), где τ=24 + крутизна наклона кривой (р≤0,05);
ж) если τ пациента превышает 24 ч, то:
(I) рассчитывают время акрофазы пациента для каждого из 90 дней после дня 2 конечной серии сбора путем добавления величины τ к времени акрофазы в указанный день 2 и каждый последующий день, и
(II) лечат пациента путем ежедневного введения тазимелтеона пациенту внутрь в эффективном количестве перед сном, начиная с ночи оптимального дня начала лечения или другой ночи в оптимальном окне начала лечения, в течение последующего циркадного цикла;
з) после периода лечения в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла осуществляют подгонку (биологических часов) следующим образом:
(I) если τ<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 24,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому дню;
(II) если установлено, что две последние акрофазы находились в требуемом диапазоне, т.е. в пределах от -2 до +6 ч от оптимальной акрофазы, и стандартные отклонения для этих двух акрофаз перекрываются, то после этого осуществляют дополнительный 48-часовой сбор мочи и осуществляют перерасчет τ на основе трех последних оценок акрофазы (две исходные + дополнительная) и, если tau<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 24,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому;
(III) если τ≥24,1 ч или 95%-ный доверительный интервал не пересекает 24,0 ч, то пациента повторно тестируют, для чего осуществляют дополнительные четыре 48-часовых сбора мочи, начиная 1 циркадный цикл с первого сбора.
Должно быть очевидно, что при сборе мочи и при осуществлении методов анализа, которые можно применять при осуществлении на практике объектов настоящего изобретения, не обязательно использовать весь объем мочи, собранный в течение каждого интервала сбора.
Способ лечения синдрома «не-24» путем введения внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина, в частности тазимелтеона, не зависит от метода диагностирования или мониторинга пациентов. Наоборот, указанный способ лечения оказывает благоприятное действие на страдающих синдромом «не-24» пациентов вне зависимости от того, каким образом он диагностирован. Аналогично этому, можно использовать другие маркеры для прогнозирования акрофазы в моче aMT6s или кортизола.
Индивидуумы, у которых биологические часы не подогнаны, т.е. индивидуумы с не-24-часовым циркадным ритмом, могут проявлять симптомы «не-24» с выраженным характерным для синдрома «не-24» периодом сна, при котором время начала засыпания и пробуждения, если на них искусственно не оказывать воздействия, начинаются все позднее в каждый последующий день. Для других пациентов могут быть характерны менее серьезные сдвиги в периоде сна, и у значительного количества сдвиг в периоде сна может отсутствовать. Указанные пациенты, особенно те из них, у которых отсутствует сдвиг в периоде сна, могут быть ошибочно диагностированы как имеющие нормальную величину tau, если их диагноз основан только на периодах сна и бодрствования. У некоторых пациентов, для которых характерен небольшой сдвиг или отсутствие сдвига периода сна, могут иметь место один или несколько циклических процессов, таких как латентность засыпания, продолжительность сна в ночное время и дремота в дневное время. Вне зависимости от проблемы, связанной со сном, пациенты с не-24-часовыми циркадными ритмами могут иметь риск возникновения других связанных с циркадным ритмом нарушений, например метаболических нарушений.
Подгонку биологических часов пациентов, которые диагностированы как страдающие не-24-часовым циркадным ритмом, включая синдром «не-24», можно осуществлять, начиная введение внутрь агониста мелатонина типа тазимелтеона или активного метаболита тазимелтеона, или его фармацевтически приемлемой соли в любое время, или лечение можно начинать в день или примерно в день, когда согласно прогнозу акрофаза мелатонина у пациента (основываясь, например, на акрофазе aMT6s в моче) будет достигаться примерно за 3-4 ч или примерно за 3,5 ч, например, 3,25-3,75 ч до требуемого времени пробуждения, выбранного для данного пациента. «Идеальный» день для начала лечения можно определять более точно, как день, когда предсказанная акрофаза индивидуума как 1) является наиболее близкой к моменту времени, находящемуся за 3,5 ч до времени требуемого пробуждения, так и 2) приходится на более ранний по сравнению с указанным момент времени. Последнее определение делает более вероятным то, что начало лечения будет соответствовать опережающей части кривой фазового ответа.
Например, лечение пациента, у которого требуемое время отхода ко сну приходится на 10:00 p.m., а требуемое время пробуждения приходится на 7:00 a.m., лечение можно начинать в день, когда прогнозируется, что акрофаза aMT6s в моче будет достигаться в 3:30 am. Однако для удобства лечение тазимелтеоном можно начинать в день, когда согласно прогнозу акрофаза мелатонина, например, определенная на основе рассчитанной акрофазы aMT6s в моче, будет иметь место в промежуток времени между моментом, находящимся примерно за 5,5 ч до требуемого времени пробуждения, и моментом, находящимся через 2,5 ч после требуемого времени пробуждения. Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, можно считать, что такая гибкость вероятно определяется необычными значительными воздействиями указанного действующего вещества на циркадный ритм после начала лечения (например, опережение по фазе составляет примерно даже 5 ч после начала лечения).
Если применяют маркер уровней мелатонина в кровотоке, отличный от aMT6s в моче, например, aMT6s в плазме, то указанные выше моменты времени следует регулировать соответствующим образом, но, тем не менее, уровни этого маркера должны косвенно свидетельствовать об уровнях aMT6s в моче.
У пациентов, страдающих синдромом «не-24», календарный день может не ассоциироваться с акрофазой. Например, если величина tau составляет 24,5 ч, а акрофаза достигается в 23:45 (11:45 pm) 28 августа, то следующая акрофаза по прогнозу должна достигаться в 00:15 (12:15 am) 30 августа.
Помимо подгонки величины tau пациента с синдромом «не-24», например к<24,1 ч, агонист мелатонина, в частности тазимелтеон, может повышать также общую продолжительность сна в день и снижать общую продолжительность дремоты в день.
Подгонку биологических часов пациента можно определять различными методами, включая определение величины tau пациента с помощью описанных выше или других методик. В дополнительном или альтернативном варианте пациент или работник службы медико-санитарной помощи может оценивать ощущение улучшения состояния, например, с помощью опросника. Для регистрации указанного ощущения можно использовать, например, шкалу общего клинического впечатления об изменении состояния (Clinical Global Impression of Change) (CGI-C).
CGI-C представляет собой предназначенную для работников службы медико-санитарной помощи систему оценки изменения общего клинического статуса на основе самочувствия и способности функционировать с позиций дневной активности (см., например, Lehmann Е., Pharmacopsychiatry, 17, 1984, сс. 71-75). Она представляет собой включающую 7 точек оценочную шкалу, на которой клиницисты, лечащие врачи или другие работники службы медико-санитарной помощи фиксируют улучшение симптомов пациента относительно начала исследования. Она включает баллы: 1, очень значительное улучшение; 2, выраженное улучшение; 3, минимальное улучшение; 4, отсутствие изменения; 5, минимальное ухудшение; 6, выраженное ухудшение или 7, очень сильное ухудшение.
Опрос можно осуществлять до или вскоре после начала лечения, например, перед днем 1, или, например, в день 56 (начиная отсчет с первого дня лечения) и его можно повторно осуществлять после начала лечения, например, в день 112 и/или день 183.
Из-за цикличности синдрома «не-24» может оказаться, что общее улучшение состоянии пациента нельзя оценить в один момент времени/визит. В результате для оценки общего улучшения состояния пациента можно использовать определение среднего балла CGI-C на основе двух последних осуществляемых согласно графику оценок (например, в день 112 и день 183).
Для оценки эффективности лечения, т.е. подгонки биологических часов, в дополнение или в качестве альтернативы определению величины tau пациента после периода лечения и/или применению пациентом или работником службы медико-санитарной помощи оценки, например, с применением CGI-C, можно применять также параметры сна.
Например, параметры сна, которые можно оценивать, включают один или несколько из следующих параметров: нижний квартиль ночей из nTST (общая продолжительность сна в ночное время) (LQ-nTST), верхний квартиль дней из dTSD (общая продолжительность сна в дневное время) (UQ-dTSD) и среднюю точку периода сна (MoST).
Нижний квартиль ночей из nTST (LQ-nTST)
Пациенты, страдающие синдромом «не-24», могут иметь беспокойный сон в результате того, что их цикл сна не синхронизирован с 24-часовым периодом. Это приводит к наличию интервалов плохого сна, за которыми следуют интервалы хорошего сна. Так, серьезность симптомов, ассоциированных с синдромом «не-24», наиболее хорошо иллюстрируется, когда выделяют ночи наихудшего сна и дни с наиболее сильной дремотой. Оценка 25% ночей плохого сна индивидуума является хорошим критерием взаимосвязи указанного нарушения циркадного цикла у индивидуума с общей продолжительностью сна в ночное время (nTST).
Ниже описан метод расчета LQ-nTST. Для данного индивидуума все не пропущенные значения (должны включать >70% данных для одного циркадного цикла как для исходных, так и рандомизированных данных), касающиеся общей продолжительности сна в ночное время, упорядочивают в ряд от наименьшего к наибольшему. Первые 25% (максимальных (количество не пропущенных зарегистрированных данных)/4) зарегистрированных данных помечают, как принадлежащие к нижнему квартилю общей продолжительности сна в ночное время. Рассчитывают среднее этих величин, и полученный результат обозначают как LQ-nTST.
Например, предположим, что для индивидуума зарегистрировано 21 исходное данное nTST: 6,75, 6,75, 1, 1, 6,75, 1,083, 7,167, 0,833, 7,083, 7,983, 7, 7, 7,833, 7, 7,667, 7,183, 7, 7,067, 7, 7,183 и 7.
Их упорядочивают (в порядке возрастания) и отбирают первые 25% зарегистрированных данных [(21/4)=6]: 0,833, 1, 1, 1,083, 6,75 и 6,75.
Указанные значения усредняют с получением LQ-nTST индивидуума: (0,833+1+1+1,083+6,75+6,75) / 6=2,91.
Верхний квартиль дней из dTSD (UQ-dTSD)
Пациенты, страдающие синдромом «не-24», имеют склонность к сну в течение дня, в результате того, что их цикл сна не синхронизирован с 24-часовым периодом, включая дремоту в дневное время. В противоположность этому, они могут иметь лишь очень небольшие или не иметь вообще периоды дремоты, когда их циркадные ритмы подгоняют к 24-часовому дню. Для оценки воздействия указанного динамического нарушения циркадного ритма на дремоту в дневное время, более точно для оценки наихудших периодов дремоты в дневное время, 25% наихудших дней можно использовать для осуществления расчета, аналогичного расчету LQ-nTST.
Ниже описан метод расчета UQ-dTSD. Для данного индивидуума все не пропущенные значения, касающиеся общей продолжительности дремоты в дневное время, обобщают для данного дня, а затем указанные ежедневные обобщения упорядочивают в ряд от наибольшего к наименьшему (примечание: дни, в которые по данным индивидуума, не было периода дремоты, обозначают как нуль). Первые 25% (максимальных (количество не пропущенных зарегистрированных данных)/4) зарегистрированных данных помечают, как принадлежащие к верхнему квартилю общей продолжительности сна в дневное время (dTSD). Рассчитывают среднее этих величин, и полученный результат обозначают как UQ-dTSD.
Например, предположим, что для индивидуума зарегистрировано 26 исходных данных: 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1.083, 0, 1,083, 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083 и 1,083.
Их упорядочивают (в порядке убывания) и отбирают первые 25% зарегистрированных данных, т.е. максимум (26/4)=7 идентифицированных зарегистрированных данных: 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083 и 1,083.
Указанные значения усредняют с получением UQ-dTSD индивидуума: (1,667+1,083+1,083+1,083+1,083+1,083+1,083)/7=1,17.
Средняя точка периода сна (MoST)
Нарушения циркадного ритма, включая синдром «не-24», характеризуются рассогласованием циркадных ритмов относительно 24-часового цикла свет-темнота, и, как следствие, активности, присущей индивидууму (например, попыткой спать ночью, когда циркадные ритмы сигнализируют головному мозгу, что он должен бодрствовать). Среднюю точку периода сна выводят на основе объединения данных о сне путем опроса, проведенного как до сна, так и после сна. Среднюю точку периода сна в течение 24-часового периода (за него принимают период от -12 ч до момента отхода ко сну до +12 после отхода ко сну) можно рассчитывать для каждого дня. Первой стадией расчета средней точки является расчет средней точки и весового показателя, например, продолжительности, для каждого эпизода сна. Все время сна в течение 24-часового периода представляет собой обобщение всех эпизодов сна в указанный 24-часовой период. Каждому индивидуальному эпизоду затем приписывают вес, соответствующий фракции сна в 24-часовой период в который он входит.
Приемлемый для расчета MoST алгоритм можно обобщить следующим образом:
1. рассчитывают среднюю точку и весовой показатель, например, продолжительность, для каждого эпизода сна в данный 24-часовой период;
2. оценивают вес каждого эпизода сна;
3. определяют среднее значение взвешенных эпизодов сна; и
4. корректируют среднее значение взвешенных эпизодов сна относительно требуемого времени отхода ко сну.
Более конкретно, указанный пригодный алгоритм можно осуществлять также следующим образом:
среднюю точку для каждого эпизода сна в течение 24-часового периода рассчитывают следующим образом:
время начала сна + [(время окончания сна - время начала сна)/2]-24;
вес каждого эпизода сна равен продолжительности сна (воспринимаемой или объективно измеренной);
взвешенную величину каждого эпизода сна рассчитывают следующим образом:
средняя точка × (вес/TST),
где TST представляет собой сумму всей продолжительности сна в течение 24-часового периода;
среднее значение взвешенных эпизодов сна представляет собой сумму взвешенных значений всех эпизодов сна, деленную на количество эпизодов сна; и
коррекцию относительно требуемого времени отхода ко сну осуществляют следующим образом:
24 - требуемое время отхода ко сну + среднее значение взвешенных эпизодов сна.
Например, предположим, что индивидуум, требуемое время отхода ко сну которого 10:30 РМ, отходит ко сну в 10:30 РМ и просыпается в 6:30 АМ (при этом общая продолжительность сна по оценке его самого составляет 5 ч). Предположим также, что он/она задремал/задремала в 8:05 РМ, при этом дремота продолжалось в течение 2 ч и 5 мин. Средняя точка периода сна (MoST) в этот день согласно следующим расчетам будет составлять 1,959559 (относительно требуемого времени отхода ко сну).
Средняя точка сна в ночное время:
Время начала сна = требуемое время отхода ко сну = требуемое ВТ = 10:30 РМ = 22,5.
Время окончания сна = время пробуждения = 6:30 AM = 6,5.
Время окончания сна (скорректированная на 24-часовой период)=24+6,5=30,5.
Средняя точка сна в ночное время = [(30,5-22,5)/2]-24=2,5 (относительно середины ночи)
вес = nTST = 5 ч = 5,0.
Средняя точка периода дремоты:
Время начала сна = начало дремоты = 08:05 РМ = 20,08333.
Продолжительность дремоты = 02 ч 05 мин = 2,083333.
Время окончания сна = окончание дремоты = начало дремоты + продолжительность дремоты = 20,08333+2,083333=22,16667 (10:10 РМ).
Средняя точка периода дремоты = начало дремоты + (конец дремоты-начала дремоты)/2=20,08333+[(22,16667-20,08333)/2]-24=-2,875 (относительно середины ночи).
Вес = продолжительность дремоты = 2,083333.
Взвешивание эпизодов сна
TST = сумма (всех эпизодов сна) = сумма(5,0 и 2,083333)=7,083333.
Взвешенный сон в ночное время = средне значение × (Bec/TST)=2,5×(5/7,083333)=1,7647059.
Взвешенный сон в период дремоты = средне значение × (вес/TST)=-2,875×(2,083333/7,083333)=-0,8455882.
Среднее значение взвешенных эпизодов сна
Среднее значение (1,7647059 и -0,8455882)=0,4595588.
Коррекция относительно требуемого времени отхода ко сну (ВТ)
Скорректированное значение = 24 - требуемое ВТ=24-22,5=1,5.
MoST=0,4595588+1,5=1,959559 (относительно требуемого времени отхода ко сну).
В идеальных ситуациях, когда индивидуум имеет требуемую продолжительность сна, составляющую 7-8 ч, и у него отсутствует дремота в дневное время, величина MoST должна составлять порядка 3,5-4,0. В приведенном выше гипотетическом примере данный индивидуум имеет период дремоты в позднее послеобеденное время или ночную дремоту, которая сдвигает среднюю точку ниже указанного требуемого диапазона до 1,96. Альтернативно этому, если пациент имеет период дремоты, более приближенный к утреннему времени, то это потенциально должно приводить в получение более высокого численного значения. Если иллюстративный пример изменить таким образом, что предположить, что гипотетический пациент спит с 10:30 pm до 6:30 am без периодов дремоты, то MoST пациента будет составлять 4,0. Этот алгоритм динамически учитывает информацию как о сне в ночное время, так и о дремоте в дневное время. Кроме того, поскольку взвешенные эпизоды сна делятся на общее количество эпизодов в течение 24-часового периода, то определенная средняя точка периода сна должна сдвигаться к 0 (и от оптимального значения 3,5-4,0), поскольку сон индивидуума становится более фрагментарным. Улучшение MoST определяют как повышение в шкале MoST.
Приемлемую шкалу клинического ответа (CRS или N24CRS) можно создавать путем объединения результатов всех LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST и CGI-C. В приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения каждому оцениваемому параметру на шкале приписывают балл 1 или 0 в зависимости от того, достигается предварительно определенный порог или нет, что продемонстрировано ниже в таблице. Балл для каждого оцениваемого параметра суммируют, получая диапазон 0-4. Индивидуумов с N24CRS-баллом ≥ 3 классифицируют как дающих ответ на лечение.
где шкала включает любую комбинацию или изменение указанных параметров. Увеличение и уменьшение продолжительности и другие баллы в системе N24CRS можно определять путем сравнения показателя для исходного уровня, который может представлять собой среднее значение двух или большего количества оценок, с показателем после лечения, который может представлять собой среднее значение двух или большего количества оценок, проведенных после лечения. Например, балл CGI-C≤1 (или ≤2) может представлять собой сравнение балла для исходного уровня, который может представлять собой одну экспериментальную точку или среднее значение для двух (или большего количества) баллов оценок, проведенных до или непосредственно после начала лечения, с одной экспериментальной точкой или со средним значение для двух (или большего количества) баллов оценок после лечения.
В приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения наличие улучшения, т.е. ответа на лечение, определяют по демонстрации того, что имеет место:
1. сдвиг величины tau к 24 ч и
2. балл ≥ 3 на описанной выше шкале N24CRS.
В указанном варианте осуществления изобретения tau можно измерять, используя любую, описанную в целом выше, методику, включая (но не ограничиваясь только ими) определение аМТ6 в моче, кортизола, мелатонина в крови или слюне и т.д.
Балл ≥2 также может свидетельствовать об улучшении, т.е. об ответе пациента на лечение.
Данные, необходимые для расчета параметров, таких как LQ-nTST, UQ-dTSD и MoST, можно объективно количественно определять в опытах по исследованию сна или, что чаще применяется на практике, их можно собирать путем предназначенных для пациента опросников, основанных на самооценке пациентов, например, на основе таких вопросов, как спал ли пациент, сколько времени он или она провел/провела в постели, как долго пациент засыпал и т.д. В некоторых клинических исследованиях требуется, чтобы индивидуумов опрашивали по телефону с использованием системы интерактивного голосового ответа (Interactive Voice Response System (IVRS)) дважды в день, начиная с дня после завершения всех скрининговых оценок, и продолжая в течение произвольной фазы, включающей 2,5 циркадных цикла, или 6 месяцев, в зависимости от того, какой из периодов является меньшим. Индивидуумы должны были давать IVRS-ответ дважды, один раз утром, не позднее, чем через 1 ч после намеченного времени пробуждения, для отчета о параметрах сна в ночное время (PSQ), и еще раз утром не позднее, чем через 15 мин после времени приема ежедневной дозы лекарственного средства, для отчета о длине и продолжительности любого(ых) эпизода(ов) сна в дневное время (PreSQ). Система IVRS должна автоматически перезванивать любому пациенту, который не смог осуществить требуемые звонки в установленные временные рамки. Специалист в данной области может легко регулировать эту или аналогичные методологии в зависимости от принятого пути лечения.
Естественно, что является очевидным, что можно применять другие методики для оценки улучшения после начала лечения или что можно использовать вариации описанных выше методик, например, применяя другие методы определения tau, и/или измеряя другие или дополнительные параметры сна.
Приведенные в качестве иллюстрации индикаторы эффективности, основанные на описанных выше параметрах, включают, например:
1. объединенный ответ сон/бодрствование (увеличение на ≥90 мин LQ-nTST плюс уменьшение на 90 мин UQ-dTSD);
2. подгонка (биологических часов) секреции кортизола;
3. подгонка + 45-минутное увеличение LQ-nTST;
4. подгонка + 45-минутное уменьшение UQ-dTSD;
5. подгонка + ≥ 30-минутное увеличение MoST;
6. подгонка + балл, свидетельствующий о значительном улучшении, или более высокий балл на шкале CGI-C;
7. увеличение LQ-nTST;
8. уменьшение UQ-dTSD;
9. улучшение MoST;
10. улучшение CGI-C;
11. N24CRS=4;
12. объединенный ответ сон/бодрствование (увеличение на ≥45 мин LQ-nTST плюс уменьшение на 45 мин UQ-dTSD).
При осуществлении указанных способов, предлагаемых в изобретении, можно использовать среднее значение нескольких оценок, проведенных при лечении и после лечения, для сглаживания вариабельности результатов, полученных от теста к тесту и/или от дня к дню. Например, базисную линию MoST можно сравнивать со средней величиной двух полученных после начала лечения MoST; в этом случае предпочтительно различие между двумя полученными после начала лечения MoST составляет менее 2 ч. Если различие превышает примерно 2 ч, то можно осуществлять одну или большее количество дополнительных оценок MoST.
Если продемонстрирована эффективность, т.е., если установлено, что пациент достиг нормального циркадного ритма или движется в указанном направлении (т.е. к 24 ч или вплоть до 24,1 ч), то лечение можно продолжать. Если наличие эффективности не установлено, то лечащий врач или другой работник службы медико-санитарной помощи может принимать решение о прекращении лечения или изменении дозы агониста мелатонина или иным образом изменить метод лечения.
Описанные выше методики оценки ответа можно использовать также для диагностических целей. Так, например, величина MoST, составляющая менее чем примерно 3,5, или менее чем примерно 3,0, или менее чем примерно 2,5, может являться индикатором того, что пациент страдает свободно текущим цикадным ритмом. Для указанной диагностики можно применять один или несколько из указанных выше параметров необязательно с оценкой также других диагностических маркеров. Например, шкала MoST пациента в сочетании с определением tau может также представлять собой или являться частью важного инструмента для диагностирования свободно текущего циркадного ритма.
Так, например, в одном из способов лечения, который представляет собой объект настоящего изобретения, пациента, который сам сообщает лечащему врачу или другому профессионалу из службы медико-санитарной помощи симптомы нарушения сна, например, затруднение засыпания ночью, частые периоды дремоты в дневное время и т.д., сначала диагностируют путем оценки MoST пациента с осуществлением других диагностических оценок или без них. Пациента, у которого величина MoST является низкой, например, составляет менее 3, затем лечат с помощью агониста мелатонина, например, тазимелтеона.
На фазе III клинических испытаний, т.е. оценке безопасности и эффективности (safety and efficacy studies) (SET-испытание) на людях, установлено, что тазимелтеон оказывает благоприятное воздействие на подгонку биологических часов пациентов, страдающих синдромом «не-24», к 24-часовому циркадному ритму. В частности, пациентам вводили орально 20 мг тазимелтеона в день в течение по меньшей мере 12 недель перед повторным определением tau. Пациентов отбирали произвольно или с использованием открытой метки на основе базисной величины tau. Лекарственное средство вводили примерно за 1 ч до требуемого времени засыпания, определенного пациентами на основе 9-часового периода сна в ночное время.
SET-испытание представляло собой включающее 84 пациента рандомизированое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование пациентов с синдромом «не-24». Основными конечными точками этого исследования были подгонка ритма мелатонина (aMT6s) к 24-часовому циклу и клинический ответ, измеренный по подгонке (биологических часов) плюс балл, превышающий или равный 3 на следующей шкале N24CRS:
Второе испытание (RESET-испытание) представляло собой включающее 20 произвольно отобранных пациентов исследование, созданное для демонстрации поддерживающего действия дозы тазимелтеона 20 мг/день при лечение слепых индивидуумов с синдром «не-24». Пациентов лечили тазимелтеоном в течение по меньшей мере 12 недель в течение фазы с открытой меткой во время SET-испытания. Пациентов, которые давали ответ на лечение тазимелтеоном во время осуществления этой фазы, затем произвольно разделяли на группы, получающие либо плацебо, либо тазимелтеон (20 мг/день) в течение 2 месяцев.
Результаты, касающиеся основной конечной точки SET-испытания, обобщены в таблице 1А.
В SET-испытании оценивали также ряд вторичных конечных точек, включая подгонку ритма кортизола и широкий спектр клинических параметров сна и бодрствования. Указанные параметры включали удлинение общей продолжительности сна в ночное время в течение 25% худших ночей (LQ-nTST), укорочение общей продолжительности сна в дневное время в течение 25% худших дней (UQ-dTSD) и среднюю точку периода сна (MoST), которую определяли из комбинации указанных в отчете периодов сна и в ночное, и в дневное время. CGI-C представляет собой включающую семь точек балльную шкалу глобального функционирования, в которой более низкие баллы свидетельствуют о большем улучшении.
Процент пациентов, у которых имела место подгонка (биологических часов) оказался выше среди пациентов, которым давали лекарственное средство в течение двух полных циркадных циклов. Он оказался также выше среди пациентов, которые не получали бета-блокаторы, и ниже среди пациентов с очень длинной tau, например, tau≥24,7. Среди пациентов, которым давали лекарственное средство в течение двух полных циркадных циклов, не давали бета-блокаторы и которые имели tau<24,7 ч, процент пациентов, у которых имела место подгонка, составлял примерно 85%.
Результаты SET-испытания представляют собой начальные данные, взятые из фазы III программы исследования тазимелтеона в отношении пациентов с синдромом «не-24», и они демонстрируют многочисленные благоприятные воздействия этой новой терапии при лечении пациентов, страдающих указанным редким нарушением циркадного ритма. В SET-испытании продемонстрировано, что тазимелтеон является безопасным и хорошо переносится.
Основной конечной точкой RESET-испытания были данные о поддерживающем действии, которое оценивали по подгонке ритма мелатонина (aMT6s). Результаты, касающиеся указанной основной конечной точки RESET-испытания, обобщены в таблице 2А.
В RESET-испытании оценивали также несколько вторичных конечных точек, включая поддержание подгонки ритма кортизола и ряд параметров сна и бодрствования, включая LQ-nTST (общая продолжительность сна в ночное время в 25% худших ночей), UQ-dTSD (общая продолжительность сна в дневное время в 25% худших дней) и MoST (средняя точка периода сна и в ночное, и в дневное время). Результаты, касающиеся вторичных точек RESET-испытания, представлены в таблице 2Б.
Результаты проведенной фазы опыта свидетельствуют о том, что уровень подгонки (биологических часов) у обработанных тазимелтеоном пациентов составлял от 50% до 85% в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. При осуществлении анализа рецидивов (уменьшение на 45 мин еженедельной средней продолжительности ночного сна) среди обработанных плацебо пациентов рецидив наблюдался у большего количества пациентов и раньше, чем у обработанных тазимелтеоном пациентов (Р=0,0907).
В RESET-испытании продемонстрирована эффективность длительного лечения тазимелтеоном при синдроме «не-24» и дополнительно подтверждены результаты SET-испытания, в котором была установлена способность тазимелтеона осуществлять подгонку биологических часов организма и значительно улучшать клинические симптомы синдрома «не-24».
Для поддержания подогнанного циркадного ритма, т.е. в случае длительного лечения, представленные в настоящем описании схемы лечения можно поддерживать в течение неограниченного периода время, осуществляя постоянно ежедневное введение. Так, например, тазимелтеон можно вводить орально, например, в дозе 20 мг/день, например, примерно за 1/2-1 ч до отхода ко сну.
Результаты клинического исследования продемонстрировали также наличие выраженной корреляции между уровнем эндогенного мелатонина и эффективностью тазимелтеона в отношении подгонки (биологических часов) пациентов к 24-часовому циркадному ритму. В приведенной ниже таблице (таблица ЗА) представлены сравнительные данные о пиковых уровнях aMT6s у пациентов с подогнанным 24-часовым и неподогнанным 23-часовым ритмом.
Средняя скорость экскреции aMT6s с мочой на исходном уровне, определенная с помощью описанной выше методики, составляла 1814,98 нг/ч у индивидуумов, биологические часы которых подгонялись в ответ на лечение тазимелтеоном, и 1128,65 нг/ч у индивидуумов, биологические часы которых не подгонялись в ответ на лечения тазимелтеоном. Одиннадцать из тринадцати пациентов со скоростью экскреции aMT6s>2000 нг/ч на исходном уровне давали ответ на терапию (см. таблицу 3Б).
Полученные к настоящему времени результаты указанных исследований свидетельствуют также о том, что терапия на основе бета-блокаторов косвенно связана с эффективностью тазимелтеона, т.е. пациенты, подвергающиеся терапии на основе бета-блокаторов, с меньшей вероятностью могли достигать подгонки (биологических часов), чем пациенты, которые не подвергались указанной терапии.
Кроме того, полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии корреляции между величиной tau, определенной путем анализа уровней aMT6s в моче практически согласно описанному выше методу, и уровнем кортизола в моче, проанализированным практически согласно описанному выше методу, что продемонстрировано в таблице 5.
Данные клинических испытаний продемонстрировали также, что ингибиторы CYP1A2 и курение влияют на воздействие лекарственного средства на пациентов.
0-inf
max
Флувоксамин представляет собой сильный ингибитор CYP1A2. Величина AUC для тазимелтеона возрастала примерно в 7 раз, а величина C возрастала примерно в 2 раза при совместном введении флувоксамина и тазимелтеона по сравнению с введением только тазимелтеона.
2
Ниже в таблице 6 продемонстрировано воздействие совместного введения тазимелтеона и флувоксамина на фармакокинетику тазимелтеона. Двадцать четыре здоровых индивидуума мужского или женского пола возрастом от 18 до 55 лет (включительно), некурящие с индексом массы тела (BMI)≥18 и ≤35 кг/м принимали участие в рассматриваемом одном последовательном испытании с открытой меткой, проведенном в одном месте. В день 1 индивидуумам вводили 5,667 мг тазимелтеона. В дни 2-7 индивидуумам вводили 50 мг флувоксамина. В день 8 индивидуумам вводили совместно 5,667 мг тазимелтеона и 50 мг флувоксамина.
На фиг. 5 представлена диаграмма пути метаболизма тазимелтеона. На фиг. 6-11 представлены графики зависимости действия тазимелтеона и флувоксамина при их совместном введении на концентрацию соответственно тазимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита M12, метаболита М13 и метаболита M14. Как продемонстрировано на фиг. 6-11, повышение концентрации в результате совместного введения с флувоксамином оказалось более выраженным для тазимелтеона и его первичных метаболитов (M12, М13, M14), чем для его вторичных метаболитов (М9, М11).
Ниже в таблице 7 представлены данные о воздействии курения на концентрацию тазимелтеона и некоторых его метаболитов. К курильщикам относили людей, которые выкуривали 10 и более сигарет в день. К некурящим относили людей, которые не выкуривали ни одной сигареты в день.
На фиг. 12-17 представлен график зависимости воздействия курения на концентрацию соответственно тазимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита M12, метаболита М13 и метаболита M14.
Родственные объекты настоящего изобретения включают компьютеризованные системы, включающие средства получения данных, касающихся информации о связанном с лечением состоянии здоровья, необязательно включающие кратковременное или постоянное сохранение указанной информации, и непосредственную или опосредованную передачу указанной информации профессионалам из службы медико-санитарной помощиили пациенту. Такая информация о состоянии здоровья может включать данные о том, получал или не получал пациент ингибитор CYP1A2, т.е. лечили ли его ингибитором CYP1A2, информацию, касающуюся эндогенных уровней мелатонина у пациента, информацию, касающуюся эндогенных уровней кортизола, информацию, касающуюся данных о величине tau у пациента, информацию о том, получал ли или нет пациент, т.е. лечили ли его бета-блокатором, информацию о том, является ли или нет пациент курильщиком, и т.д.
Таким образом, изобретение относится также к снабженным компьютерным обеспечением системам и способам, основанным на применении способов, представленных в настоящем описании.
Например, настоящее изобретение относится к способу скрининга тестируемых образцов пациента для определения уровней мелатонина, сбора данных и предоставления данных пациенту, поставщику медико-санитарной помощи или руководителю медико-санитарной помощи для выдачи заключения на основе обзора или анализа данных. В одном из вариантов осуществления изобретения заключение, предоставляемое пациенту, поставщику медико-санитарной помощи или руководителю медико-санитарной помощи, включает передачу данных через сеть.
Информацию об уровнях мелатонина и циркадном ритме или другая специфическая информацию о пациенте, указанная выше и представленная в настоящем описании, можно хранить в читаемой на компьютере форме. Указанная информация может включать также, например, одно или несколько сведений о том, получал ли или нет пациент, т.е. лечили ли его ингибитором CYP1A2, информацию, касающуюся эндогенных уровней мелатонина у пациента, информацию, касающуюся эндогенных уровней кортизола, информацию, касающуюся данных о величине tau у пациента, информацию о том, получал ли или нет пациент, т.е. лечили ли его бета-блокатором, информацию о том, является ли или нет пациент курильщиком, и т.д. Указанная компьютерная система, как правило, содержит такие основные подсистемы, как центральный процессор, систему памяти (как правило, RAM), контроллер ввода/вывода (I/O), внешнее устройство, такое как экран дисплея, присоединенный через дисплейный адаптер, серии портов, клавиатуру, фиксированный дисковый накопитель, связанный через интерфейс накопителя, и необязательно оперативный дисковый накопитель для введения гибкого диска, CD или DVD, или любой другой носитель накопителя данных. Можно присоединять многие другие устройства, такие как закрытый или открытый сетевой интерфейс.
Компьютерная система может быть связана с сетью, может содержать несколько компьютерных устройств, связанных через канал связи, такой как кабель, телефонная связь, ISDN-линия, беспроводная сеть, оптическое волокно, или через другую приемлемую передающую сигналы среду, при этом по меньшей мере одно сетевое устройство (например, компьютер, набор дисков и т.д.) содержит конфигурацию магнитных доменов (например, магнитный диск) и/или заряженные домены (например, массив ячеек динамической оперативной памяти (DRAM)), содержащие двоичный код, кодирующий данные, полученные на основе анализа, предлагаемого в изобретении.
Компьютерная систем может содержать код, предназначенный для интерпретации результатов анализов tau, представленных в настоящем описании. Так, в приведенном с целью иллюстрации варианте осуществления изобретения данные о пиковых уровнях мелатонина (или косвенного параметра) и результаты оценки tau вводятся в компьютер, в котором центральный процессор выполняет компьютерную программу для определения, например, оптимального времени для начала лечения, вероятности ответа на лечение и т.д.
Настоящее изобретение относится также к применению компьютерной системы, например, описанной выше, которая содержит: (1) компьютер, включающий компьютерный процессор; (2) сохраняемый в памяти двоичный код, кодирующий результаты, полученные с помощью анализа мелатонина, которые представлены в настоящем изобретении, которые могут сохраняться в компьютере; (3) и необязательно (4) программу для определения вероятности терапевтического ответа.
Компьютеризованная система, предназначенная для применения в способах, представленных в настоящем описании, включает, как правило, по меньшей мере один компьютерный процессор (например, когда способ полностью осуществляют в одном месте) или по меньшей мере два, имеющих доступ к сети компьютерных процессора (например, когда данные должен вводить пользователь (обозначенный также в контексте настоящего описания как «клиент») и передавать в удаленное место на второй компьютерный процессор для анализа, при этом первый и второй компьютерные процессоры соединены сетью, например, через интранет (внутреннюю сеть) или интернет). Система может включать также компонент(ы) пользователя для ввода; и обозреватель компонента(ов) для просматривания данных, созданных отчетов и вмешательства вручную. Дополнительные компоненты системы могут включать компонент(ы), представляющий(ие) собой сервер; и базу(ы) данных для хранящихся данных (например, в виде базы данных элементов сообщений, например, интерпретационных элементов сообщений или реляционной базы данных (RDB, которые могут включать данные, введенные пользователем, и выводимые данные). Компьютерные процессоры могут представлять собой процессоры, которые являются типичными для персональных настольных компьютеров (например, IBM, Dell, Macintosh), портативных компьютеров, универсальных вычислительных машин, миникомпьютеров или других вычислительных устройств.
Приведенные в качестве иллюстрации отчеты (сообщения), которые можно выводить на дисплей или на проектор, или на печать, представлены на фиг. 1, 2, 3 и 4.
Сетевую клиент-серверную архитектуру можно выбирать в зависимости от потребности, и она может, например, представлять собой классическую двух- или трехрядную клиент-серверную модель. Реляционная система управления базами данных (RDMS), либо в виде части прикладного компонента сервера, либо в виде отдельного компонента (RDB-устройство) обеспечивает интерфейс с базой данных.
В одном из примеров предложена архитектура в виде построенной вокруг базы данных клиент-серверной архитектуры, в которой прикладная программа клиента, как правило, запрашивает услугу от обслуживающего сервера, который делает запросы в базе данных (или на сервере баз данных) на опубликование отчета, содержащего различные требуемые элементы отчета, в частности, интерпретационные элементы отчета, прежде всего, интерпретационный текст и сигналы тревоги. Сервер(ы) (например, как часть устройства обслуживающего сервера или как отдельное RDB/устройство реляционной базы данных) отвечает(ют) на запросы клиента.
Компоненты, которые использует клиент для ввода, могут представлять собой полные автономные персональные компьютеры, обладающие полным набором мощности и характеристик для запуска приложений. Используемый клиентом компонент, как правило, работает в любой требуемой операционной системе и он включает коммуникационный элемент (например, модем или иное аппаратное средство для присоединения к сети), одно или несколько устройств ввода (например, клавиатуру, мышь, малую клавиатуру или другое устройство, применяемое для передачи информации или команд), элемент памяти (например, жесткий диск или другой читаемый на компьютере, записываемый на компьютере носитель накопителя) и дисплейный элемент (например, монитор, телевизор, LCD, LED или другое дисплейное устройство, которое передает информацию пользователю). Пользователь вводит команды ввода в процессор компьютера с помощью устройства ввода. Как правило, интерфейс пользователя представляет собой графический интерфейс пользователя (GUI), написанный для приложений, работающих с программой просмотра содержимого web-сервера.
Серверный(е) компонент(ы) могут представлять собой персональный компьютер, миникомпьютер или универсальную вычислительную машину (центральный процессор) и он(они) обеспечивает(ют) управление данными, совместное использование информации клиентами, сетевое администрирование и безопасность. Используемые приложение и базы данных могут находиться на одном и том же или на различных серверах.
Предполагается наличие возможности использования и других вычислительных устройств для клиента и сервера(ов), включая обработку на одной машине, такой как универсальная вычислительная машина, группе машин или другой пригодной конфигурации. В целом, машины клиента и сервера работают вместе для выполнения обработки, предлагаемой в настоящем изобретении.
База(ы) данных, в случае ее(их) использования, как правило, присоединены к компоненту, представляющему собой сервер базы данных, и он может представлять собой любое устройство для хранения данных. Например, база данных может находиться на любом магнитном или оптическом накопительном устройстве для компьютера (например, CDROM, внутренний жесткий диск, накопитель на магнитной ленте). База данных может находиться на удалении от компонента, представляющего собой сервер (при наличии доступа через сеть, модем и т.д.), или находиться в одном месте с компонентом, представляющим собой сервер.
База данных, в случае ее использования в системе и методах, может представлять собой реляционную базу данных, которая структурирована и к которой имеется доступ в соответствии с соотношениями между элементами базы данных. Реляционная база данных, как правило, состоит из множества таблиц (объектов). Ряды в таблице представляют собой записи (массивы информации об отдельных элементах), а столбцы представляют собой поля (специфические характеристики записи). В самом простом случае реляционная база данных представляет собой массив элементов базы данных, которые «связаны» друг с другом по меньшей мере через одно общее поле.
В качестве точки сервиса для доступа к данным и, в некоторых вариантах осуществления изобретения, для создания при необходимости соответствующих отчетов можно использовать другие рабочие станции, оборудованные компьютерами и принтерами. При необходимости компьютер(ы) может(гут) иметь ярлык (например, на рабочем столе) для запуска приложения для облегчения инициации ввода данных, передачи, анализа, получения отчета и т.д.
В настоящем изобретении предложены также читаемые на компьютере носители накопителя (например, CD-ROM, ключ памяти, карта памяти на ЭСППЗУ с параллельным стиранием, дискета и т.д.), на которых хранится программа, которая при выполнении на вычислительном устройстве, позволяет применять алгоритмы для получения всех или части результатов по оценке вероятности ответа, как представлено в настоящем описании. Если читаемые на компьютере носители накопителя содержат полную программу для осуществления способов, представленных в настоящем описании, то программа включает программные инструкции для сбора, анализа и создания выходных данных, и обычно включает читаемые на компьютере кодовые устройства для диалога с пользователем как указано в настоящем описании, обработки его данных в соответствии с аналитической информацией и создания уникальных отпечатанных или находящихся в электронном виде материалов для данного пользователя.
Если носитель накопителя имеет программу, которая обеспечивает осуществление части способов, представленных в настоящем описании (например, касающийся пользователя аспект методов (например, ввод данных, возможности получения отчета и т.д.)), программа обеспечивает передачу вводимых пользователем данных (например, через интернет, через внутреннюю сеть и т.д.) в вычислительное устройство, находящееся в удаленном месте. Обработку или завершение обработки данных осуществляют в удаленном месте, создавая отчет. После просмотра отчета и завершения любого необходимого вмешательства вручную для получения полного отчета полный отчет передается назад пользователю в виде электронного документа или отпечатанного документа (например, в виде отчета, высылаемого по факсу или почтой). Носитель накопителя, содержащий программу, предлагаемую в изобретении, может быть снабжен инструкциями (например, по установке программы и т.д.), записанными на пригодном субстрате, или web-адресом, на котором можно получить такие инструкции. Читаемый на компьютере носитель накопителя может предоставляться также в комбинации с одним или несколькими реагентами для осуществления оценки вероятности ответа.
Настоящее изобретение относится также к способам создания отчета на основе анализов уровней мелатонина у пациента, страдающего синдромом «не-24». В целом, указанный способ может включать стадии получения информации, свидетельствующей об уровнях эндогенного мелатонина в биологическом образце; и создание отчета, обобщающего указанную информацию, например, включающего сведения о том, лечили ли пациента или нет ингибитором CYP1A2, в сочетании с дополнительной информацией или без дополнительной информации. В одном приведенном с целью иллюстрации варианте способа указанный отчет включает один или несколько показателей, свидетельствующих о том, достигают ли уровни мелатонина у пациента пороговой концентрации, показатель уровней кортизола у пациента, показатель величины tau у пациента, показатель, свидетельствующий о том подвергался ли или нет пациент лечению ингибитором CYP1A2, информацию о том, является ли или нет пациент курильщиком, и показатель, свидетельствующий о том подвергался или не подвергался пациент лечению агентом, который снижает уровень эндогенного мелатонина, таким как бета-блокатор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения отчет включает сведения о пороговой концентрации и необязательно пиковой концентрации мелатонина в биологическом образце пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения отчет включает информацию о совместном введении тазимелтеона и ингибитора CYP1A2, например, информацию о повышенной экспозиции тазимелтеона, которая являться результатом этого, информацию о снижении дозы тазимелтеона или ингибитора CYP1A2, информацию об усиленном мониторинге и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения отчет включает информацию о лечении тазимелтеоном и курении, например, информацию о пониженной экспозиции тазимелтеона, которая может являться результатом этого, информацию о повышении дозы тазимелтеона, информацию, связанную с мониторингом уровней тазимелтеона в крови, и т.д.
Указанный отчет может включать также одну или несколько из следующих информаций: 1) информацию, касающуюся средств тестирования; 2) информацию провайдера сервера; 3) данные пациента; 4) данные о образцах; 5) интерпретационный отчет, который может содержать различную информацию, включая: а) показание; б) результаты тестирования и 6) другие особенности.
В некоторых вариантах осуществления изобретения отчет включает также рекомендацию по методу лечения указанного пациента. В этом аспекте отчет может включать информацию, подтверждающую рекомендацию по лечению указанного пациента, например, рекомендацию по отсутствию необходимости в лечении агонистом мелатонина или рекомендацию по усилению мониторинга. Во всех случаях отчет может включать классификацию индивидуума, позволяющую включать его в группу, например, вероятных нереспондеров или вероятных респондеров.
В некоторых вариантах осуществления изобретения отчет находится в электронной форме, например, отображаться на электронном дисплее (например, мониторе компьютера).
В некоторых вариантах осуществления изобретения представляет собой визуальный отчет, содержащий:
1) содержательное заглавие,
2) идентификатор пациента,
3) требуемое время начала сна пациента и один или несколько из следующих компонентов:
(I) график зависимости скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина от времени для каждой серии сбора, график, на котором представлены экспериментальные точки и рассчитанный циркадный ритм, включая акрофазу, каждый график должен быть снабжен аннотацией, касающейся прогнозируемой акрофазы, с указанием стандартной ошибки,
(II) график зависимости акрофазы (время суток) от дня, демонстрирующий прогнозируемую акрофазу для каждой серии сбора, и крутизну наклона, определенную анализом по методу линейной регрессии прогнозируемых моментов времени акрофазы, указанный график должен быть снабжен аннотацией, касающейся величины tau пациента, с указанием стандартной ошибки и доверительного интервала, представленных как в виде p-значения, так и диапазона в часах, и
(III) таблицу акрофаз, демонстрирующую прогнозируемое время акрофазы в течение 90 дней после окончания последней серии сбора, в указанной таблице отдельно выделены дата и время прогнозируемой акрофазы, наиболее близкие к требуемой акрофазе, оптимальный день начала лечения и установленное окно для начала лечения.
Такой приведенный с целью иллюстрации отчет представлен на фиг. 1 для индивидуума, не имеющего синдром «не-24», и на фиг. 2 для пациента, страдающего N24SWD.
Лицо или персонал, подготавливающий отчет («создатель отчета») может осуществлять также оценку вероятности. Создатель отчета может осуществлять также одну или несколько процедур, таких как сбор образа, обработка образца и получение данных, например, создатель отчета может осуществлять также одну или несколько следующих процедур: а) сбор образца; б) обработка образца; в) измерение уровней мелатонина или косвенного параметра мелатонина. В альтернативном варианте лицо, отличное от создателя отчета, может осуществлять одну или несколько процедур, таких как сбор образца, обработка образца и получение данных.
Для ясности следует отметить, что понятие «пользователь», которое используется взаимозаменяемо с понятием «клиент», относится к лицу или персоналу, которому отчет передается, и может представлять собой то же лицо или персонал, который осуществляет одну или несколько следующих процедур: а) собирает образец; б) обрабатывает образец; в) предоставляет образец или обработанный образец; и г) получает данные, предназначенные для применения при оценке вероятности. В некоторых случаях лицо (а) или персонал, которое/который осуществляет сбор образца и/или обработку образца, и/или получение данных, и лицо, которое получает результаты и/или отчет может(ут) представлять собой различные лица, но их обоих в контексте настоящего описания обозначают как «пользователи» или «клиенты» во избежание путаницы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, когда способы полностью выполняются на одном компьютере, пользователь или клиент осуществляет ввод данных и просматривает выводимые данные. «Пользователь» может представлять собой профессионального работника службы медико-санитарной помощи (такого, например, как клиницист, технический персонал лаборатории, лечащий врач и т.д.).
В вариантах осуществления изобретения, в которых пользователь выполняет только часть способа, индивидуума, который после компьютеризованной обработки данных согласно способам, предлагаемым в изобретении, просматривает выходные данные (например, полученные результаты, для выпуска полного отчета, завершает или просматривает «неполный» отчет и представляет его для правки вручную и завершения интерпретационного отчета), обозначают в контексте настоящего описания как «рецензент». Рецензент может находиться в месте, удаленном от месторасположения пользователя (например, в службе, удаленной от учреждения медико-санитарной помощи, где может находиться пользователь).
Если накладываются правительственное регулирование или другие ограничения (например, требования с позиций страхования здоровья, страхования врачей на случай судебного преследования или страхового полиса), то результаты, созданные полностью или частично в электронном виде, подвергают общепринятому контролю качества до выдачи их пользователю.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения персонализированного фармакологического профиля для пациента путем а) определения уровней у пациента эндогенного мелатонина или косвенного параметра мелатонина; и (б) создание отчета, обобщающего данные и/или компилирование указанных данных с другими данным, которые можно применять для понимания специфических для пациента фармакологических характеристик и его состояния.
Согласно способу, предлагаемому в настоящем изобретении, подлежащая введению доза тазимелтеона должна зависеть от различных факторов, таких как характеристики индивидуума, подлежащего лечению, например, серьезность нарушения, чувствительность к агонистам мелатонина, возраст, вес тела, состояние здоровья, типы одновременно проводимого лечения, если оно имеет место, и т.д.
Описанные выше осуществляемые с помощью компьютера способы, системы, отчеты и т.д. можно применять для определения эффективности лечения с использованием (но не ограничиваясь только ими) описанных выше методик определения эффективности. Например, компьютеризованные системы можно применять для регистрации и информационного отчета, касающегося одного или нескольких таких параметров как MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-С, и/или определений tau, выполненных до или непосредственно после начала лечения, а также для последующих определений tau.
С целью дополнительной иллюстрации родственные объекты настоящего изобретения включают
компьютеризованные системы, содержащие средства получения данных, которые касаются одного или нескольких таких параметров как MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C, и/или определений tau, выполненных до или непосредственно после начала лечения, а также для последующих определений tau;
способ, заключающийся в том, что собирают данные, связанные с одним или несколькими такими параметрами, как MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C, и/или с определениями tau, выполненными до или непосредственно после начала лечения, а также с последующими определениями tau, предоставляют данные пациенту, поставщику медико-санитарной помощи или руководителю службы медико-санитарной помощи для выдачи заключения на основе просмотра или анализа данных. В одном из вариантов осуществления изобретения выдача заключения пациенту, поставщику медико-санитарной помощи или руководителю службы медико-санитарной помощи включает передачу данных через сеть;
информацию, касающуюся одного или нескольких таких параметров, как MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C, и/или определения tau, выполненного до или непосредственно после начала лечения, а также последующих определений tau, которая сохраняется в читаемой на компьютере форме;
компьютерную систему, описанную выше, для получения, хранения и вывода указанной информации, необязательно связанную с сетью и необязательно содержащую код для интерпретации результатов оценки(ок) эффективности согласно представленному в настоящем описании методу;
читаемый на компьютере носитель накопителя (например, CD-ROM, ключ памяти, карта памяти на ЭСППЗУ с параллельным стиранием, дискета), на котором находится программа, которая при ее выполнении в операционной среде, обеспечивает реализацию алгоритмов, позволяющих осуществлять все или часть анализа оценок эффективности согласно представленному в настоящем описании методу;
способы создания отчета на основе оценок эффективности, полученных согласно представленному в настоящем описании методу, например, отчета, который включает одно или несколько указаний, будет ли или нет пациент реагировать на терапию.
Указанная информация, базы данных, системы, методы, анализы, отчеты, профили, выходные данные, рекомендации и т.д. могут быть включены в носители накопителя, компьютерные системы и сети, например, описанные выше, касательно других параметров, например, уровней мелатонина, циркадных ритмов, уровней кортизола, величин tau, совместной обработки с ингибиторами CYP1A2, совместной обработки с бета-блокатором и курением, в сочетании с информацией, касающейся некоторых или всех указанных других параметров, или без указанной информации.
Эффективная доза представляет собой дозу, которая во время периода лечения, который может составлять, например, 1 день или несколько недель, обеспечивает подгонку биологических часов пациента к 24-часовому циркадному ритму. Пациенты, у которых величина tau снижается до 24 ч, например, <24,1 ч, и 95%-ный доверительный интервал которых включает 24,0, могут рассматриваться как имеющие подогнанные биологические часы, хотя для определения успешности подгонки можно применять также и другие величины.
Суточная доза тазимелтеона, которую можно применять для подгонки биологических часов пациентов с синдромом «не-24» к 24-часовому циркадному ритму, как правило, составляет от примерно 1 до примерно 100 мг, например, от примерно 10 до примерно 100 или от примерно 20 до примерно 50. Доза 20 мг, как правило, является достаточной, для индивидуумов, которых не подвергают также лечению ингибитором CYP1A2 или бета-блокатором, или которые не являются курильщиками.
Близкие дозы можно применять для подгонки циркадного ритма кортизола у пациента.
Как обсуждалось выше, неожиданно было установлено, что совместное применение тазимелтеона и ингибиторов CYP1A2 повышает концентрацию тазимелтеона. Это, вероятно, является следствием ингибирования опосредуемого CYP1A2 превращения тазимелтеона в метаболит.
Ингибиторы CYP1A2 включают, например, фторхинолоновые антибиотики, такие как ципрофлоксацин, SSRI (выборочные ингибиторы обратного захвата серотонина), такие как флувоксамин, и блокаторы кальциевого канала, такие как верапамил. Таким образом, в случае, когда пациенту предполагается вводить дозу тазимелтеона в качестве компонента подхода к подгонке биологических часов пациента к 24-часовому циркадному ритму, и указанный пациент подвергается также лечению ингибитором CYP1A2, то может оказаться, что необходимо или желательно снижать дозу тазимелтеона, дозу ингибитора CYP1A2 или дозу их обоих. В альтернативном или дополнительном варианте может оказаться необходимым или желательным осуществлять мониторинг концентрации тазимелтеона в плазме крови пациента или осуществлять мониторинг пациента в отношении нежелательной реакции, ассоциированной с тазимелтеоном.
Например, дозу тазимелтеона, вводимую пациенту, который подвергается также лечению ингибитором CYP1A2, можно снижать до менее чем 20 мг в день, например, от примерно 15 до примерно 19 мг в день, от примерно 10 до примерно мг в день, или от примерно 5 до примерно 10 мг в день, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19 мг/день. В некоторых случаях дозу тазимелтеона или дозу ингибитора CYP1A2 можно снижать до нуля. В одном из вариантов осуществления изобретения тазимелтеон не применяют в сочетании с флувоксамином. Другие менее сильные ингибиторы CYP1A2 не изучены соответствующим образом. Тазимелтеон следует вводить с осторожностью пациентам, которых лечат менее сильными ингибиторами CYP1A2.
Объекты изобретения, относящиеся к воздействиям ингибитора CYP1A2 на экспозицию тазимелтеона, включают (но не ограничиваясь только ими):
лечение пациента тазимелтеоном, когда пациента подвергают также лечению ингибитором CYP1A2, указанный способ заключается в том, что осуществляют одну или несколько из следующих процедур: снижают дозу тазимелтеона, снижают дозу ингибитора CYP1A2, осуществляют мониторинг концентрации тазимелтеона в плазме пациента или мониторинг пациента в отношении нежелательной реакции, ассоциированной с тазимелтеоном;
лечение пациента тазимелтеоном, когда пациента подвергают также лечению субстанцией, которая представляет собой известный ингибитор CYP1A2, указанный способ заключается в том, что осуществляют мониторинг пациента в отношении возможного или фактического нежелательного явления, ассоциированного с повышением концентрации тазимелтеона в плазме, при этом пациенту совместно вводят тазимелтеон и ингибитор CYP1A2;
лечение пациента, страдающего нарушением сна, где указанного пациента подвергают лечению ингибитором CYP1A2, способ заключается в том, что: вводят пациенту внутрь тазимелтеон в пониженном количестве относительно количества, которое должно вводиться пациенту, страдающему нарушением сна, но не подвергающемуся лечению ингибитором CYP1A2;
вычислительное устройство, снабженное процессором; накопительное устройство, содержащее информацию о том, что пациент подвергается лечению ингибитором CYP1A2; устройство ввода для ввода информации с любого или с обоих устройств, т.е. вычислительного устройства и накопительного устройства, о предписанной пациенту дозе тазимелтеона; компьютерная программа оперативного поиска в накопительном устройстве информации о том, что пациент подвергается лечению ингибитором CYP1A2, осуществляемого после ввода информации о том, что пациенту предписана доза тазимелтеона; и выходное устройство для информирования пользователя о том, что пациент подвергается лечению ингибитором CYP1A2;
реализуемый с помощью компьютера способ лечения пациента, страдающего нарушением сна, где способ заключается в том, что: вносят в электронную базу данных информацию, касающуюся лечения пациента тазимелтеоном; ищут с помощью вычислительного устройства медицинскую запись информации о пациенте, касающейся осуществляемого в данное время лечения пациента агентом, отличным от тазимелтеона; и определяют с помощью вычислительного устройства, представляет ли агент, отличный от тазимелтеона, ингибитор CYP1A2;
фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушения сна у индивидуума, которого подвергают лечению ингибитором CYP1A2, где композиция содержит: фармацевтически приемлемый носитель; и тазимелтеон в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей меньше 20 мг.
В другом варианте осуществления изобретения пациентов, получающих ингибитор CYP1A2, например флувоксамин, не лечат тазимелтеоном. В родственном варианте осуществления изобретения пациентов инструктируют о том, чтобы они не применяли, а поставщиков медико-санитарной помощи о том, чтобы они не предписывали, тазимелтеон, если пациент уже получает ингибитор CYP1A2, например, флувоксамин.
С другой стороны, как установлено, курение повышает клиренс тазимелтеона, снижая тем самым, экспозицию у пациента. Таким образом, введение тазимелтеона или метаболита тазимелтеона курящему индивидууму в некоторых случаях требует повышения дозы тазимелтеона или метаболита тазимелтеона и/или снижения интенсивности курения или прекращения индивидуумом курения.
Таким образом, в случае, когда пациенту требуется вводить дозу тазимелтеона в качестве компонента подхода к подгонке биологических часов пациента к 24-часовому циркадному ритму, а пациент является также курильщиком, то может оказаться необходимым или желательным повышать дозу тазимелтеона. В альтернативном или дополнительном варианте может оказаться необходимым или желательным осуществлять мониторинг концентрации тазимелтеона в плазме пациента.
Например, дозу тазимелтеона, вводимого пациенту, который является курильщиком, можно повышать до более чем 20 мг в день, например, до 25, 30, 40, 50 или даже 100 мг в день.
Объекты изобретения, относящиеся к воздействиям курения на экспозицию тазимелтеона, включают (но не ограничиваясь только ими):
лечение пациента тазимелтеоном, если пациент является курильщиком, указанный способ заключается в том, что осуществляют одну или несколько следующих процедур: повышают дозу тазимелтеона, осуществляют мониторинг уровней тазимелтеона в крови пациента и инструктируют пациента о необходимости снижать интенсивность курения или прекращать курить;
лечение пациента, страдающего нарушением сна, если пациент является курильщиком, способ заключается в том, что: вводят пациенту внутрь тазимелтеон в повышенном количестве относительно количества, которое требуется вводить пациенту, страдающему нарушением сна, который не является курильщиком;
систему, содержащую: по меньшей мере одно вычислительное устройство, снабженное процессором; накопительное устройство, содержащее информацию о том, что пациент является курильщиком; входное устройство для ввода информации с любого или с обоих устройств, т.е. с вычислительного устройства и накопительного устройства, о предписанной пациенту дозе тазимелтеона; компьютерная программа оперативного поиска в накопительном устройстве информации о том, что пациент является курильщиком, осуществляемого после ввода информации о том, что пациенту предписана доза тазимелтеона; и выходное устройство для информирования пользователя о том, что пациент является курильщиком;
реализуемый с помощью компьютера способ лечения пациента, страдающего нарушением сна, где способ заключается в том, что: вносят в электронную базу данных информацию, касающуюся лечения пациента тазимелтеоном; ищут с помощью вычислительного устройства медицинскую запись информации о пациенте, касающейся того, является ли пациент курильщиком; и определяют с помощью вычислительного устройства, является ли пациент курильщиком;
фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушения сна индивидуума, который является курильщиком, где композиция содержит: фармацевтически приемлемый носитель; и тазимелтеон в количестве, соответствующем суточной дозе, превышающей 20 мг.
Как правило, агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов), например, тазимелтеон, вводят в фармацевтической форме q.d. перед началом требуемого времени засыпания. Было установлено, что при лечении синдрома «не-24» не является необходимым вводить лекарственное средство более чем за 1 ч до начала требуемого времени засыпания, так лекарственное средство можно вводить, например, от примерно за 0,5-1,5 ч до времени засыпания. Введение примерно за 1 ч до времени засыпания является удобным и оказывает благоприятное действие. Однако согласно настоящему изобретению подразумевается также, что введение можно осуществлять в более ранние сроки в течение дня, например, примерно за 2 ч или примерно за 3 ч или даже примерно за 4 ч до требуемого времени засыпания.
max
Возможность осуществлять введение тазимелтеона в момент времени, близкий к требуемому времени засыпания, например, примерно за 1 ч, обладает преимуществом, поскольку позволяет избегать снотворного действия перед временем засыпания, поскольку это позволяет применять более высоки дозы, которые могут вызывать более выраженное снотворное действие, и поскольку это позволяет осуществлять фармакологическое вмешательство на фазе цикла засыпания, отличной от фазы в случае его более раннего введения. Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, можно предположить, что возможность осуществлять введение тазимелтеона столь близко к моменту засыпания определяется величина его t, составляющая примерно 0,5 ч.
max
С другой стороны, мелатонин, величина t которого составляет примерно 2 ч или более, вводят за несколько часов до времени засыпания, что может вызывать преждевременную сонливость; для того, чтобы избежать указанного снотворного действия мелатонин вводят иногда в субоптимальных дозах.
max
max
max
Таким образом, родственным объектом настоящего изобретения является способ лечения синдрома «не-24» у пациентов, например, подгонки биологических часов указанных пациентов к 24-часовому циркадному ритму, заключающийся в том, что вводят внутрь в эффективном количестве тазимелтеон или другой агонист мелатонина, который имеет величину t, составляющую менее примерно 2 ч, например, менее примерно 1,5 ч или даже менее примерно 1 ч, например, такую как у тазимелтеона, составляющую примерно 0,5 ч. Фармацевтические композиции можно приготавливать так, чтобы было можно изменять t. Так, например, применение фармацевтического действующего вещества, такого как мелатонин, приготовленного таким образом, чтобы величина его t составляла менее примерно 2 ч, например, менее примерно 1,5 ч или даже менее примерно 1 ч, для лечения синдрома «не-24» является одним из объектов настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции, которые можно применять, содержат в терапевтически эффективном количестве тазимелтеон или активный метаболит тазимелтеона или его фармацевтически приемлемую соль или другую форму (например, сольват) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Понятие «фармацевтическая композиция» относится к композиции, пригодной для введения с медицинской целью. Должно быть очевидно, что определение точных лекарственных форм, дозируемых количеств и путей введения для конкретного пациента находится в компетенции обычного специалиста в области фармацевтики и медицины.
Введение, как правило, осуществляют оральным путем, но можно использовать другие пути введения, например, парентеральный, назальный, трансбуккальный, трансдермальный, подъязычный, внутримышечный, внутривенный, ректальный, вагинальный и т.д. Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как (а) наполнители или разбавители, такие, например, как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и кремневая кислота, (б) связующие агенты, такие, например, как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (в) увлажнители, такие, например, как, глицерин, (г) разрыхлители, такие, например, как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия, (д) замедлители растворения, такие, например, как парафин, (е) усилители абсорбции, такие, например, как четвертичные аммониевые соединения, (ж) смачивающие агенты, такие, например, как цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (з) адсорбенты, такие, например, как каолин и бентонит, и (и) замасливатели, такие, например, как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать также забуферивающие агенты. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно приготавливать с использованием покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области. Твердая лекарственная форма может содержать также затеняющие агенты, и может представлять собой также такую композицию, из которой высвобождение действующего вещества или действующих веществ происходит в определенной области кишечника, т.е. с замедленным действием. Примером составов, в которые можно осуществлять погружение, являются полимерные субстанции и воски. Действующие вещества могут находиться также при необходимости в микрокапсулированной форме в сочетании с одним или несколькими указанными выше эксципиентами. Указанные твердые лекарственные формы могут, как правило, содержать действующее вещество в количестве от 1 до 95 мас. %. В некоторых вариантах осуществления изобретения действующее вещество входит в количестве от 5 до 70 мас. %.
Твердые композиции для орального введения можно приготавливать в виде стандартной дозы лекарственного средства, каждая доза содержит от примерно 1 до примерно 100 мг действующего вещества. Понятие «стандартная доза лекарственного средства» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного продукта, рассчитанного так, чтобы оказывать требуемое профилактическое или терапевтическое действие в процессе периода лечения, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Тазимелтеон можно включать в препаративную форму, например, в форму в виде стандартной дозы лекарственного средства, которая представляет собой капсулу, содержащую 20 мг действующего вещества и эксципиенты.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо соединения или композиции жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие, например, как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, масло из семян хлопчатника, арахисовое масло, масло из кукурузных зародышей, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси указанных субстанций. Помимо инертных разбавителей композиция может включать также адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, корригенты и отдушки.
Настоящее изобретение можно осуществлять в сочетании с другими подходами лечения, например, в комбинации с вторым или несколькими другими фармацевтическими действующими веществами, включая (но не ограничиваясь только ими) другие агенты, которые оказывают действие на асомнию, режимы сон-бодрствование, бессонницу, депрессию или психотические эпизоды.
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на изложенные выше конкретные варианты осуществления изобретения, следует понимать, что многие альтернативы, модификации и варианты должны быть очевидны специалистам в данной области или, иными словами, подразумевается, что они подпадают под объем изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что представленные выше варианты осуществления изобретения являются иллюстративными, но не ограничивающим объем изобретения. Могут быть сделаны различные изменения без отклонения от сущности и объема изобретения, которые определяются приведенной ниже формулой изобретения. Сущность всех патентов, заявок на патент, научных статей и других опубликованных документов, процитированных в настоящем описании, полностью включена в настоящее описание.