КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ АНТАГОМИР

1. Композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора микроРНК (рибонуклеиновая кислота), вовлеченной в ангиогенез, или ее предшественника, где ингибитор микроинкапсулирован в полимерных биоразлагаемых и биосовместимых микросферах.
2. Композиция по п. 1, где указанную микроРНК выбирают из семейства, включающего miR-92 (включая miR-92a-1, miR-92a-2 и miR-92b), miR-17, miR-503, miR-16 (включая miR-16-1 и miR-16-2), miR-374 (включая miR-374a, miR-374b и miR-374c), miR-24 (включая miR-24-1 и miR-24-2), miR-483, miR-34 (включая miR-34a, miR-34b и miR-34c), miR-20 (включая miR-20a и miR-20b), miR-15 (включая miR-15a и miR-15b).
3. Композиция по п. 1, где указанная микроРНК состоит из следующих зрелых микроРНК:
a) miR-92a, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 21, 22 или 23, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 21, 22 или 23;
b) miR-92b, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 24 или 25, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 24 или 25;
c) miR-17, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 26 или 27, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 26 или 27;
d) miR-503, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 28 или 29, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 28 или 29;
e) miR-16, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 30, 31 или 32, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 30, 31 или 32;
f) miR-374, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 33, 34, 35, 36, 37 или 38, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 33, 34, 35, 36, 37 или 38;
g) miR-24, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 39, 40, 41 или 42, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 39, 40, 41 или 42;
h) miR-483, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 43 или 44, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 43 или 44;
i) miR-34, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 45, 46, 47, 48, 49 или 50, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 45, 46, 47, 48, 49 или 50;
j) miR-20, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 51, 52, 53 или 54, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 51, 52, 53 или 54; и
k) miR-15, содержащей последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No. 55, 56, 57 или 58, или последовательности, обладающей по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с одной из SEQ ID No. 55, 56, 57 или 58.
4. Композиция по п. 1, где указанный предшественник микроРНК состоит из следующих предшественников:
a) mir-92a-1, содержащего последовательность SEQ ID No. 1 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 1;
b) mir-92a-2, содержащего последовательность SEQ ID No. 2 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 2;
c) mir-92b, содержащего последовательность SEQ ID No. 3 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 3;
d) mir-17, содержащего последовательность SEQ ID No. 4 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 4;
e) mir-503, содержащего последовательность SEQ ID No. 5 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 5;
f) mir-16-1, содержащего последовательность SEQ ID No. 6 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 6; и
g) mir-16-2, содержащего последовательность SEQ ID No. 7 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 7;
h) mir-374a, содержащего последовательность SEQ ID No. 8 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 8;
i) mir-374b, содержащего последовательность SEQ ID No. 9 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 9;
j) mir-374c, содержащего последовательность SEQ ID No. 10 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 10;
k) mir-24-1, содержащего последовательность SEQ ID No. 11 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 11;
l) mir-24-2, содержащего последовательность SEQ ID No. 12 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 12;
m) mir-483, содержащего последовательность SEQ ID No. 13 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 13;
n) mir-34a, содержащего последовательность SEQ ID No. 14 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 14;
о) mir-34b, содержащего последовательность SEQ ID No. 15 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 15;
р) mir-34c, содержащего последовательность SEQ ID No. 16 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 16;
q) mir-20a, содержащего последовательность SEQ ID No. 17 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 17;
r) mir-20b, содержащего последовательность SEQ ID No. 18 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 18;
s) mir-15a, содержащего последовательность SEQ ID No. 19 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 19, и
t) mir-15b, содержащего последовательность SEQ ID No. 20 или последовательность, обладающую по меньшей мере 90% нуклеотидной идентичностью с SEQ ID No. 20.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где указанный ингибитор микроРНК представляет собой олигонуклеотид, содержащий от 8 до 49 нуклеотидов в длину, и имеющий последовательность, нацеленную на указанную микроРНК или ее предшественник.
6. Композиция по п. 5, где указанный олигонуклеотид представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, по меньшей мере частично комплементарный последовательности целевой микроРНК или ее предшественника.
7. Композиция по п. 6, где указанный антисмысловой олигонуклеотид выбирают из группы, состоящей из рибонуклеотида, дезоксирибонуклеотида, малой РНК, антагомира, закрытой нуклеиновой кислоты (ЗНК), комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК), пептидной нуклеиновой кислоты (ПНК), морфолино-модифицированного олигонуклеотида или их комбинации.
8. Композиция по п. 6, где указанный олигонуклеотид состоит из антагомира.
9. Композиция по п. 8, где указанный антагомир содержит нуклеотидную последовательность, содержащую по меньшей мере 16 смежных нуклеотидов, комплементарных нуклеотидам последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей от SEQ ID No. 1 до SEQ ID No. 58.
10. Композиция по п. 9, где указанный антагомир содержит последовательность SEQ ID No. 59 или 60 и их модификации, за исключением замен оснований, и фрагменты, состоящие по меньшей мере из 8 смежных нуклеотидов подпоследовательностей SEQ ID NO: 59 или 60.
11. Композиция по п. 1, где указанные микросферы имеют диаметр, не превышающий 25 мкм.
12. Композиция по п. 1, где по меньшей мере 50% указанных микросфер имеют диаметр от 5 до 20 мкм, предпочтительно от 5 до 15 мкм.
13. Композиция по п. 1, где микросферы включают от 1 масс. % до 15 масс. % ингибитора.
14. Композиция по п. 1, где микросферы включают от 1 масс. % до 10 масс. % ингибитора.
15. Композиция по п. 1, где указанные микросферы получают из полимера, состоящего из поли-d,l-лактида (ПЛА), причем указанный полимер необязательно смешан с одним или более другим полимером.
16. Композиция по п. 1, где указанные микросферы получают из сополимера, состоящего из поли-d,l-лактид-ко-гликолида (ПЛГ), где указанный полимер необязательно смешан с одним или более другим полимером.
17. Композиция по п. 1, где указанные микросферы получают из смеси полимеров, состоящей из поли-d,l-лактид-ко-гликолида (ПЛГ) и поли-d,l-лактида (ПЛА).
18. Композиция по п. 16 или п. 17, где молярное отношение лактид:гликолид в полимере ПЛГ составляет от 50:50 до 95:5.
3
19. Композиция по п. 16 или 17, где характеристическая вязкость полимера составляет от 0,1 до 0,70 дл/г (от 0,01 до 0,07 м/кг).
20. Композиция по п. 1 для применения при лечении инфаркта миокарда.
21. Композиция по п. 20, где указанный инфаркт миокарда состоит из острого инфаркта миокарда.
22. Способ реверсирования или предупреждения ремоделирования желудочка у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение этому субъекту эффективного количества композиции по любому из пп. 1-19.
23. Способ по п. 22, где указанное введение состоит во введении интракоронарным путем.
24. Популяция биоразлагаемых и биосовместимых микросфер для применения при лечении или предупреждении инфаркта миокарда, где указанные микросферы:
- имеют средний диаметр от 5 до 15 мкм;
- получают из поли-d,l-лактид-ко-гликолида (ПЛГ), поли-d,l-лактида (ПЛА) или их смеси;
- включают от 1 масс. % до 15 масс. % терапевтического средства, способного к предупреждению ремоделирования желудочка,
причем указанное терапевтическое средство состоит из ингибитора микроРНК, выбранной из группы, состоящей из miR-92 (включая miR-92a-1, miR-92a-2 и miR-92b), miR-17, miR-503, miR-16 (включая miR-16-1 и miR-16-2), miR-374 (включая miR-374a, miR-374b и miR-374c), miR-24 (включая miR-24-1 и miR-24-2), miR-483, miR-34 (включая miR-34a, miR-34b и miR-34c), miR-20 (включая miR-20a и miR-20b), miR-15 (включая miR-15a и miR-15b) и более предпочтительно miR-92a или ее предшественника.
25. Популяция микросфер по п. 24, где ингибитор представляет собой антагомир.
26. Набор, содержащий по меньшей мере i) композицию по любому из п.п. 1-19 и/или популяцию микросфер по п. 24 или 25 и ii) шприц, или флакон, или ампулу, в которых находится композиция.
27. Набор по п. 26, дополнительно содержащий растворитель, находящийся в контейнере для растворителя.