ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ (RTK) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Молекула, которая связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы (RTK), где молекула ингибирует индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование RTK.
2. Молекула по п.1, где молекула не связывается с участком связывания нуклеотидов каталитического домена RTK.
3. Молекула по п.1, где молекула связывается с асимметричной областью контакта на N-доле одного мономера RTK.
4. Молекула по п.1, где молекула связывается с асимметричной областью контакта на C-доле одного мономера RTK.
5. Молекула по п.1, где молекула не вызывает потерю свойственной киназной активности.
6. Молекула по п.1, где молекула увеличивает стерические ограничения между мономерами RTK.
7. Молекула по п.1, где молекула не предотвращает димеризацию RTK.
8. Молекула по п.1, где молекула предотвращает димеризацию цитоплазматических доменов RTK.
9. Молекула по п.1, где RTK представляет собой рецептор фактора роста фибробластов (FGFR).
10. Молекула по п.9, где рецептор фактора роста фибробластов представляет собой рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1).
11. Молекула по п.9, где рецептор фактора роста фибробластов представляет собой рецептор фактора роста фибробластов 2 (FGFR2).
12. Молекула по п.9, где рецептор фактора роста фибробластов представляет собой рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3).
13. Молекула по п.9, где рецептор фактора роста фибробластов представляет собой рецептор фактора роста фибробластов 4 (FGFR4).
14. Молекула по п.1, где молекула связывается с аминокислотным остатком Arg577 из FGFR1, Arg579 из FGFR2 или Arg580 из FGFR2.
15. Молекула по п.1, где молекула связывается с аминокислотным остатком Asp519 из FGFR1.
16. Молекула по п.1, где молекула связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1.
17. Молекула по п.1, где указанная молекула связывается по меньшей мере с двумя аминокислотными остатками, выбранными из группы, состоящей из R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1.
18. Молекула по п.1, где молекула связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из C491, F492, R577, P582, I590, P705, G706 и P708 из FGFR2.
19. Молекула по п.1, где указанная молекула связывается по меньшей мере с двумя аминокислотными остатками, выбранными из группы, состоящей из C491, F492, R577, P582, I590, P705, G706 и P708 из FGFR2.
20. Молекула по п.1, где указанная молекула связывается с областью RTK, выбранной из группы, состоящей из петли β1-β2 мономера RTK, петли β3-αC мономера RTK, петли β4-β5 мономера RTK, петли αD-αE мономера RTK, спирали αF мономера RTK и петли αF-αG мономера RTK.
21. Молекула по п.1, где молекула связывается с конформационным эпитопом на RTK.
22. Молекула по п.21, где указанный конформационный эпитоп состоит из двух или более остатков в асимметричной области контакта RTK.
23. Молекула по п.21, где указанный конформационный эпитоп содержит аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705.
24. Молекула по п.21, где указанный конформационный эпитоп содержит аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из C491, F492, R577, P582, I590, P705, G706 и P708 из FGFR2.
25. Молекула по п.1, где молекула связывается со смежным эпитопом на RTK.
26. Молекула по п.25, где смежный эпитоп состоит из двух или более остатков в асимметричной области контакта RTK.
27. Молекула по п.1, где молекула представляет собой малую молекулу.
28. Молекула по п.27, где малая молекула связывается по меньшей мере с одним из аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из аминокислотного остатка R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1.
29. Молекула по п.27, где малая молекула связывается с областью, выбранной из группы, состоящей из петли β1-β2 мономера RTK, петли β3-αC мономера RTK, петли β4-β5 мономера RTK, петли αD-αE мономера RTK, спирали αF мономера RTK и петли αF-αG мономера RTK.
30. Молекула по п.27, где малую молекулу конструируют, основываясь на асимметричной области контакта рецептора фактора роста фибробластов (FGFR).
31. Молекула по п.1, где молекула представляет собой пептидную молекулу.
32. Молекула по п.31, где пептидную молекулу разрабатывают, основываясь на асимметричной области контакта рецептора фактора роста фибробластов (FGFR).
33. Молекула по п.32, где пептидная молекула связывается по меньшей мере с одним из аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из аминокислотного остатка R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1.
34. Молекула по п.32, где пептидная молекула связывается с областью, выбранной из группы, состоящей из петли β1-β2 мономера RTK, петли β3-αC мономера RTK, петли β4-β5 мономера RTK, петли αD-αE мономера RTK, спирали αF мономера RTK и петли αF-αG мономера RTK.
35. Молекула по п.32, где пептидная молекула содержит структуру, которая по меньшей мере на 80% идентична аминокислотным остаткам 576-594 из FGFR1.
36. Молекула по п.32, где пептидная молекула содержит структуру, которая по меньшей мере на 80% идентична аминокислотным остаткам 579-597 из FGFR2.
37. Молекула по п.1, где молекула представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть.
38. Молекула по п.37, где выделенное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой интратело.
39. Молекула по п.37, где указанное антитело или его антигенсвязывающую часть выбирают из группы, состоящей из антитела человека, гуманизированного антитела, биспецифического антитела и химерного антитела.
40. Молекула по п.39, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA и IgE.
41. Молекула по п.40, где константная область тяжелой цепи антитела представляет собой IgG1.
42. Молекула по п.37, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой одноцепочечный фрагмент Fv, SMIP, аффитело, авимер, нанотело и однодоменное антитело.
D
-7
-8
-8
-9
43. Молекула по п.37, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы с K, выбранной из группы, состоящей из 1×10 M или менее, более предпочтительно 5×10 M или менее, более предпочтительно 1×10 M или менее, более предпочтительно 5×10 M или менее.
44. Гибридома, которая продуцирует антитело или его антигенсвязывающую часть по любому из пп.37-43.
45. Молекула, которая связывается с конформационным эпитопом на асимметричной области контакта рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), где молекула ингибирует индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование FGFR.
46. Молекула, которая связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1, или в пределах 1-5 Ǻ от указанного остатка, тем самым ингибируя индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование FGFR1.
47. Молекула, которая связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из C491, F492, R577, P582, I590, P705, G706 и P708 из FGFR2.
48. Молекула, которая связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы (RTK), где молекула нарушает область контакта между N-долей мономера RTK, который выполняет функцию фермента, и C-долей мономера RTK, который выполняет функцию субстрата.
49. Молекула, которая связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы (RTK), где молекула ингибирует обратное дефосфорилирование RTK.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу по любому из пп.1-43 и 45-49 и фармацевтически приемлемый носитель.
51. Применение эффективного количества молекулы по любому из пп.1-43 и 45-49 в получении лекарственного средства для лечения или предотвращения RTK-ассоциированного заболевания у субъекта.
52. Применение по п.51, где RTK-ассоциированное заболевание выбирают из группы, состоящей из рака и тяжелых нарушений костей.
53. Применение по п.52, где тяжелое нарушение костей представляет собой нарушение, выбранное из группы, состоящей из ахондроплазии, синдрома Крузона и синдрома Сетре-Хотцена.
54. Применение по п.52, где рак выбирают из группы, состоящей из глиобластомы, множественной миеломы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и рака молочной железы.
55. Способ идентификации молекулы, которая связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы (RTK) и ингибирует индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование RTK, способ включающий:
контакт RTK с молекулой-кандидатом;
одновременно или последовательно контакт указанной RTK с лигандом для RTK;
определение, влияет ли указанная молекула на положение, ориентацию и/или расстояние между N-долей мономера RTK, который выполняет функцию фермента, и C-долей мономера RTK, который выполняет функцию субстрата,
тем самым идентифицируя молекулу, которая связывается с асимметричной областью контакта RTK и ингибирует индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование RTK.
56. Способ по п.55, где молекула ингибирует индуцируемое лигандом транс-аутофосфорилирование RTK.
57. Способ по п.55, где молекула не вызывает потерю свойственной киназной активности RTK.
58. Малая молекула, которая связывается с асимметричной областью контакта рецепторной тирозинкиназы (RTK), где малая молекула ингибирует транс-аутофосфорилирование RTK.
59. Малая молекула по п.58, где малая молекула связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из R577, D519, C488, F489, S518, T521, E522, D554, G555, P556, Q574, P587, P579, W691, T695, P702, G703 и P705 из FGFR1, или в пределах 1-5 Ǻ от указанного остатка.
60. Малая молекула по п.58, где малая молекула связывается с аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из C491, F492, R577, P582, I590, P705, G706 и P708 из FGFR2.
61. Малая молекула по п.58, где малая молекула связывается с областью, выбранной из группы, состоящей из петли β1-β2 мономера RTK, петли β3-αC мономера RTK, петли β4-β5 мономера RTK, петли αD-αE мономера RTK, спирали αF мономера RTK и петли αF-αG мономера RTK.