Нанокомпозиты на основе гадолинийсодержащих соединений для диагностики, терапии и тераностики онкологических заболеваний головного мозга и способы их получения
NANOCOMPOSITES BASED ON GADOLINIUM-CONTAINING COMPOUNDS FOR DIAGNOSIS, THERAPY, AND THERANOSTICS OF ONCOLOGICAL DISEASES OF THE BRAIN AND METHODS FOR PRODUCTION THEREOF

Настоящее изобретение относится к нанокомпозитам, обладающим диагностическими, терапевтическими и тераностическими свойствами, то есть способными одновременно реализовывать диагностические (двухканальная диагностика) и терапевтические эффекты и способу их изготовления, а именно, к магнитным наночастицам, сформированным на основе гадолиний-содержащих соединений, в том числе и биметаллических, которые инкапсулированы в макромолекулы полисахаридов (арабиногалактана и арабиногалактана-сырца) и способам их изготовления. Магнитные нанокомпозиты, согласно настоящему изобретению, обладают растворимостью воде и коллоидной стабильностью, а также одновременно отличаются эффектом контрастирования МРТ и эффектом лечения опухоли, тем самым могут эффективно использоваться в качестве диагностических, терапевтических и тераностических нанокомпозитов, способных одновременно выполнять диагностику (двухканальную) и лечение.
Онкологические заболевания занимают одно из первых мест среди причин смертности населения как экономически развитых, так и отстающих стран. На практике это миллионы человеческих жертв каждый год, сопоставимые с непрекращающейся мировой войной. В связи с такой остротой актуальности проблемы онкозаболеваний, уже созданы и постоянно разрабатываются многочисленные новые подходы к ее решению (основанные на разнообразных химиотерапевтических, радиационно-лучевых, биологических и др. принципах).
Wiley-VCH, Weinheim
Cancer J. Clinic
Одним из наиболее используемых методов лечения злокачественных опухолей является проникающая лучевая терапия, вызывающая дегенерацию опухолевой ткани и подавление роста ее клеток. При этом также наблюдаются серьезное побочное воздействие на здоровые ткани и системы органов человека в виде локальных и отдаленных последствий, включая вторичный радиационно-стимулированный онкогенез по всему организму вдоль канала ионизирующего радиационного луча (как перед опухолью, так и после нее) [«Bioinorganic Medicinal Chemistry».., 2011, 422 p., ., 2012, 62, 75].
1
2
2
1
New York: Plenum Press
Chem. Rev
Принципиально выгодной альтернативой классической ионизирующей лучевой терапии является использование терано-статической магнитно-резонансной томографии (МРТ) - системы, которая может одновременно выполнять диагностику и лечение МРТ на одной платформе. Контрастные вещества для тераностатической МРТ делятся на две группы: Т (положительные) и Т (отрицательные) в зависимости от контрастного вещества. Контрастные вещества Т обычно состоят из суперпарамагнитных наночастиц оксида железа и демонстрирует темновое МР-изображение. С другой стороны, контрастные вещества T обычно включают парамагнитный гадолиний (Gd) в качестве основного металла, который существует в различных формах. Например, (1) наночастицы органического полимера, заполненные или окруженные ионами гадолиния или хелатными комплексами гадолиния, (2) дендримеры, ковалентно связанные с хелатными комплексами гадолиния, (3) липосомы, окруженные ионами гадолиния или хелатными комплексами гадолиния, и (4) хелатные комплексы гадолиния, например, Gd-DTPA (где DTPA - это диэтилентриаминпентауксусная кислота) [«Neutron capture therapy with Gd-DTPA in tumor-bearing rats.» ., 1996, Р. 865; ., 1999, 99, 2293].
Pure Appl. Chem
Future Med. Chem.
Biomaterials
J. Mater. Chem. B.,
Pure Appl. Chem
Future Med. Chem.
Eur. J. Pharm. Biopharm.
Злокач. опух
American Journal of Roentgenology
Clinical Radiology
Медицинская визуализация
Вестник рентгенологии и радиологии
ЕДИАТР
Хотя каждому типу вышеописанных систем соответствуют определенные преимущества, существует серьезная проблема, заключающаяся в том, что ионы гадолиния быстро диффундируют из опухолей из-за его сильно гидрофильных свойств [., 2015, 87(2), 123; , 2016, 8, 899]. Было сделано много попыток соответствовать требованиям доставки и удерживания достаточного количества Gd в участках опухолей, таких как прямые внутриопухолевые инъекции комплекса гадопентеновая кислота/хитозан и Gd-содержащих эмульсий и микросфер [, 2012, 33, 247;  2013, 1, 6359]; артериальное введение Gd-микрокапсул [., 2015, 87(2), 123; , 2016, 8, 899] или системная инъекция Gd, нацеленнная на опухоль [, 2002, 54, 119; ., 2015, 1(10-23), 1028]. Согласно литературным данным, высвобождающиеся ионы гадолиния способствуют развитию нефротоксических и нейротоксических эффектов, панкреатиту, гемолизу эритроцитов и, в ряде случаев, развитию анафилактической реакции [, 1996, 167(4), 847; , 2006, 61(11), 905; , 2004, 5, 130; , 2006, 5, 54; , 2016, 7(1), 97].
Curr. Pharm. Design
Curr. Pharm. Design
Curr. Neuropharm
Кроме того, известно, что существует целый ряд заболеваний, которые, в силу своей локализации, принципиально плохо поддаются своевременной диагностике и лечению. Прежде всего - это заболевания головного мозга, на пути кровоснабжения которого существует гематоэнцефалический барьер, защищающий от попадания из кровотока в мозг чужеродных соединений и объектов [., 2017, 23, 1]. Таким образом, в головной мозг потенциально трудно или невозможно вообще доставить многие традиционные терапевтические и диагностические агенты [., 2017, 23, 1; ., 2008, 6, 179]. Более того, заболевания головного мозга, например, онкологические, также трудно поддаются и оперативному лечению, так как крайне сложно осуществить оперативное вмешательство в головной мозг, не нарушив какую-либо из его функций.
Sci. Rep.
Nanomedicine
Pharmaceutics
1
Одним из наиболее перспективных способов преодоления гематоэнцефалического барьера на сегодняшний день считается использование наноразмерных частиц определенного размера [, 2020, 10, 18220; , 2018, 13(13), 1513; , 2018, 10, 269], а именно, диаметром от 3 до 10 нм. Но, несмотря на то, что такие частицы демонстрируют скорость релаксации r, которая почти вдвое больше, чем у Gd-DTPA, они обычно не отличаются высокой растворимостью в воде и коллоидной стабильностью, а синтез таких частиц технически сложен.
ACS Appl. Nano Mater.
Nanomaterials
Journal of Physics: Conf. Series.,
2
3
Например, наиболее часто используемый метод синтеза наночастиц гадолиния - это стабилизация формирующихся или уже сформированных наночастиц с помощью диоксида кремния [ 2021, 4(4), 3767;  2020, 10, 1341;  2020, 1461, 012111]. Однако, кремнеземом не только выполняет защитно-стабилизирующие свойства по отношению к наночастицам оксида гадолиния, но и ингибирует возможности взаимодействие GdO с водой, что приводит к ухудшению скорости релаксации.
Известен способ получения наночастиц гадолиния, инкапсулированных углеродом [US10548993B2]. Результирующие Gd@C-структуры растворяются в воде, биологически инертны и препятствуют выбросу металла в биологические среды. Кроме того, несмотря на размеры, превышающие общепризнанный порог почечного клиренса, данные наночастицы могут эффективно выводиться с мочой после систематических инъекций. К сожалению, авторы патента не привели никаких данных о способности наночастиц проходить через гематоэнцефалический барьер, а используемые ими методики синтеза сложны и требуют применения высоких температур (300°С).
2
3
w
2
3
1
RSC Adv.
Известен способ покрытия наночастиц GdO полимерами, например, полиакриловой кислотой (M 5100 Да) [, 2018, 8, 3189]. Авторы отметили, что в данном случае полиакриловая кислота выполняет роль не только стабилизатора, но и способствует гидрофилизации поверхности наночастиц. Было показано, что коллоидная суспензия GdO позволяет получить высококонтрастные МРТ-изображения T в различных органах мыши после внутривенного введения и, в конечном итоге, выводиться через почечную систему. Данные о возможном накоплении рассматриваемых нанокомпозитов в мозге, а также их детальные магнитные параметры в работе не приводятся.
2
3
2
3
1
2
Journal of Magnetism and Magnetic Materials
Известен способ стабилизации наночастиц GdO с помощью полисахаридов, например, декстрозой и ее модифицированных аналогов [, 2016, 403, 118]. Причем было показано, что молекулярная масса декстрозы влияет на стабильность, размер и морфологию GdO наночастиц, а также на эффективность покрытия. Исследования цитотоксичности показали, что концентрации Gd 0.2 мМ и ниже не были токсичными. К сожалению, данные о магнитных характеристиках наночастиц, а также о значениях релаксивности r и r были получены при значительно более высоких концентрациях Gd.
1
in vivo
Для минимизации высвобождения ионов гадолиния из структуры при сохранении высокой полезной нагрузки был предложен метод легированные наночастицы гадолиния (GdNP) другими металлами [например, US10786582; US2018/0264145A1]. Хотя такие частицы отличаются приемлемыми значениями T, их редко используют в качестве контрастных агентов для МРТ . Это связано с тем, что метод модификации поверхности для образования достаточно хорошо водорастворимых и стабильных гадолиний-содержащих наночастиц пока не известен.
1
2
С другой стороны, были предприняты попытки легирования наночастиц с помощью гадолиния, например, легирование наночастиц магнетита. Недостатком данного способа является то, что полученные модифицированные нанокомпозиты магнетита обладают относительно низкими значениями скорости релаксации r и r, что затрудняет проведение эффективной МРТ-диагностики, даже с учетом того, что биметаллические наночастицы, содержащие Fe и Gd, позволяют реализовать двухканальную диагностику.
JACS
3
3
Например, известен способ легирования наночастиц магнетита гадолинием [, 2009, 131, 6336] путем смешивания Fe(acac) и Gd(acac) с 1,2-гексадекандиолом в диэтиловом эфире, перемешивания смеси в течении 20 мин при комнатной температуре, нагревания полученной смеси до 100°С в атмосфере инертного газа до образования оранжевого раствора, добавления в смесь олеиновой кислоты и олеиламина с последующим повышением температуры до 260°С и выдерживания при данной температуре 22 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе. Недостаток данного способа заключается в том, что рассматриваемые легированные гадолинием наночастицы магнетита обладают относительно невысокой намагниченностью насыщения, процедура синтеза требует довольно жестких условий (выдерживание реакционной смеси при 260°С 22 часа), а также отсутствуют какие-либо сведения как о токсичности данных наночастиц, так и о возможности преодоления данными наночастицами гематоэнцефалического барьера.
Advanced Materials
1
2
Известен способ легирования наночастиц магнетита гадолинием [, 2012, 24, 6223] путем смешения смеси олеата железа (III) и олеата гадолиния (III) с олеиновой кислотой в октадецене, нагрева смеси до температуры кипения в атмосфере инертного газа (скорость тока газа 5°С/мин), выдерживания при данной температуре 2 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе и обработка наночастиц органическим гидрофильным модификатором. Недостаток данного метода заключается низкой гидрофильности результирующих нанокомпозитов, а также достаточно низкими значениями скорости релаксации r и r.
2
2
3
2
2
2
3
2
1
2
Известен способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием [№2738118C1 RU от 17.06.2020. (Бюл. №34. МПК C01G 49/08, B82B 3/00, A61K 103/34, B82Y 40/00)], путем смешения водного раствора, содержащего смесь FeCl⋅4HO и GdCl⋅6HO (FeCl⋅4HO/GdCl⋅6HO=2.5/1.2), с водным раствором бензоата натрия, добавление в полученный раствор ацетонитрила, перемешивание смеси до образования осадка, отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывку осадка диэтиловым эфиром, сушку осадка на воздухе, его смешение с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрев полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С и выдерживанием при этой температуре 30 мин, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в гексане и обработку наночастиц органическим гидрофильным модификатором (Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена). Недостаток данного способа заключается в слишком громоздкой методике синтеза, недостаточно хорошей растворимости результирующих наночастиц, невысокими значениями скорости релаксации r и r, а также отсутствии данных о токсичности рассматриваемых нанокомпозитов и возможности преодоления гематоэнцефалического барьера.
Поверхн
Можно согласиться с литературным выводом [., 2010, 2, 355], что основная проблема эффективной магнитно-резонансной томографии злокачественных новообразований вообще - получение новых малотоксичных препаратов, обладающих высокими нейтроннозахватными свойствами и способностью селективно накапливаться в опухоли. Кроме того, становится понятным, что, несмотря на впечатляющие успехи в тераностики опухолей различной локализации с помощью, например, гадолиний-содержащих препаратов, онкологические заболевания с локализацией конкретно в головном мозге еще практически не охвачены этими перспективным методом вследствие трудной преодолимости гематоэнцефалического барьера и слабой накапливаемости в опухоли многих существующих нейтрон-чувствительных тераностических препаратов. Практически не реализованы также перспективные возможности по двухканальной (гадолиний-, бор-нейтронозахватной и магнито-гипертермической) терапии и параллельной визуализирующей диагностике (тераностике) опухолей головного мозга.
Nanotechnologies in Russia
Nano Hybrids and Composites
С другой стороны известно, что молекулы, подобные арабиногалактану (AG) лиственницы сибирской, обладают способностью как проникать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, так и выполнять роль транспортной полимерной матрицы, которая позволяет наночастицам металлов проникать в мозг, а также выступать в качестве их стабилизатора [, 2015, 10(7-8), 640; , 2017, 13, 263; RU 2611999].
2
3
3
Сущность заявляемого решения заключается в том, что в качестве водорастворимых магнитных нанокомпозитов предлагается использовать гадолиний-содержащие наночастицы (GdO, GdBO), в том числе и биметаллические (содержащие Gd и Fe), способность которых к преодолению гематоэнцефалического барьера, а значит и реализации возможности параллельной многоканальной диагностики и терапии онкологических заболеваний головного мозга обеспечивается применением макромолекул полисахарида, выбранного из арабиногалактана и арабиногалактана-сырца, в качестве стабилизирующей и транспортной матрицы.
Ближайшим известным решением аналогичной задачи по технической сущности являются водорастворимые магнитоактивные нанобиокомпозиты флавоноидных комплексов гадолиния на основе природного конъюгата арабиногалактана с биофлавоноидами, описанный в патенте №2706705 RU от 28.03.2019 (Бюл. №32. МПК C08B 37/00, A61K 9/14, A61K 49/00, A61K 49/06, A61K 49/10, A61K 49/18, B82Y 5/00). Водорастворимые нанокомпозиты, представляющие собой наночастицы металлокомплексных соединений биофлавоноидов, содержащихся в арабиногалактане-сырце (природном конъюгате арабиногалактана и биофлованоидов), и Gd(III), инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана (обладающие магнитными свойствами, в частности, высокой способностью сокращать время магнитной релаксации протонов воды, в виде стабильных водорастворимых порошков с размером наночастиц комплексов гадолиния 1-100 нм и содержанием гадолиния в композите 0.8-9.1%) получали через взаимодействие водного раствора соли гадолиния с водным раствором арабиногалактана-сырца в присутствии водного раствора аммиака для создания нейтральной среды при комнатной температуре 20-25°С и последующее осаждение в ацетон или этанол, или другой смешивающийся с водой органический растворитель и фильтрование. Основной недостаток данной методики заключается в том, что, являясь одноэлементными нанокомпозитами (содержат только гадолиний), они не могут реализовывать возможности двухканальной тераностики. Кроме того, в патенте отсутствует подробное описание магнитных параметров рассматриваемых нанокомпозитов.
Поставленная задача достигается следующим образом:
1) к водному раствору, содержащему макромолекулы полисахарида (арабиногалактан или арабиногалактан-сырец), при комнатной температуре (20-25°С) добавляют водный раствор хлорида гадолиния(III) или смесь хлоридов гадолиния(III) и железа(III). Далее по каплям добавляют 25%-ный водный раствор аммиака до достижения pH=7.0 результирующим раствором. Затем полученный раствор перемешивают в течение 2-х часов, а образовавшийся целевой гибридный нанобиокомпозит выделяется осаждением в этанол или другой смешивающийся с водой органический растворитель, осадок фильтруется, промывается тем же растворителем и сушится в эксикаторе (рисунок 1 и 2, таблица 1, примеры 1-4, 7).
2
3
3
3
2) к водному раствору, содержащему наночастицы GdO, находящиеся в макромолекулах арабиногалактана (см. пункт 1), при комнатной температуре (20-25°С) добавляют водный раствор HBO. Результирующий целевой раствор при комнатной температуре перемешивается 2 часа, а образовавшийся целевой гибридный нанобиокомпозит выделяется осаждением в этанол или другой смешивающийся с водой органический растворитель, осадок фильтруется, промывается тем же растворителем и сушится в эксикаторе (рисунок 1 и 2, таблица 1, пример 6).
3
3
Содержание гадолиния, бора и железа в полученных образцах, определенное элементным анализом и рентгеновским энергодисперсионным микроанализом, варьируется в зависимости от исходного соотношения соли гадолиния к HBO или соли железа, а также к содержанию полисахарида (арабиногалактана или арабиногалактана-сыреца) (Примеры 1-7). Диапазон содержания гадолиния в нанокомпозитах составляет 1,7-18 мас. %. По данным просвечивающей электронной микроскопии, размеры металлокомплексных наночастиц составляют 1-100 нм (Рисунок 1).
Показано, что рассматриваемые нанобиокомпозиты уже при комнатной температуре являются магнетиками с интенсивным сигналом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) ΔH<900 Гс (Рисунок 2).
2
3
3
Для всех образцов получены полевые зависимости намагниченности при 5 и 320 K в магнитных полях до 15 кЭ, и исследована температурная зависимость магнитной восприимчивости в интервале температуры 5-320 K в магнитном поле 10 кЭ (см. Таблица 1, Пример 8). Полученные данные о намагниченности образцов и их магнитной восприимчивости свидетельствуют о том, что все синтезированные нанобиокомпозиты, а именно, GdO, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана и арабиногалактана-сырца, а также GdBO и биметаллические структуры, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана, в этом интервале температуры являются парамагнетиками.
American Journal of Roentgenology
1
Установлено, что синтезированные магнитные нанобиокомпозиты описываются одинаковым по сравнению с традиционно используемой в качестве МРТ-контраста гадопентетовой кислотой (т.н. Magnevist [., 1996, 167, 847]) значением Т, что является главной характеристикой при использовании подобных субстанций в МРТ (Пример 9).
2
3
3
На рисунке 1 представлены ТЭМ микрофотографии (1) наночастиц GdO, инкапсулированных в макромолекулы: (а) арабиногалактана, где Gd 18 мас.%, (б) арабиногалактан-сырца, где Gd 11.5 мас.%; (2) GdBO, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана: 3.6 мас.% Gd и 3.0 мас.% B; (3) биметаллических наночастиц, содержащих Fe и Gd, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана, где 3.0 мас.% Fe и 1.7 мас.% Gd.
3
На рисунке 2 представлены типичные ЭПР спектры, полученных гибридных нанокомпозитов: (а) арабиногалактана, где Gd 18 мас.%, (б) арабиногалактан-сыреца, где Gd 11.5 мас.% и (в) биметаллических наночастиц, содержащих Fe и Gd, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана, где 3.0 мас.% Fe и 1.7 мас.% Gd, (г) GdBO, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана: 3.6 мас.% Gd и 3.0 мас.% B.
В таблице 1 представлены результаты СКВИД магнетометрии синтезированных образцов (по методикам, описанным в примерах 1-3, 6, 7).
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».
Отличительной особенностью настоящего изобретения является:
- простота (исходные вещества - это коммерчески доступные компоненты, не требующие предварительной подготовки и обработки; все манипуляции проводятся на воздухе, при комнатной температуре (20-25°С) в одном реакционном сосуде);
2
3
3
- конечный продукт, а именно гадолиний-содержащие гибридные нанокомпозиты (GdO, GdBO и биметаллические, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы полисахарида (арабиногалактан или арабиногалактан-сырец) - это стабильные порошкообразные вещества, сохраняющие свои физико-химические параметры в течение длительного промежутка времени;
- возможность одновременной реализации диагностических (магнитоконтрастных и люминесцентных, необходимых для дополнительной реализации принципов визуальной диагностики “в окне прозрачности" биотканей) и терапевтических (нейтронозахватных и магнито-гипертермических) методов;
- возможность реализации двухканальной тераностики благодаря наличию в одном образце наночастиц, содержащих сразу два элемента, например, бор и гадолиний, или железо и гадолиний.
Заявителем не обнаружены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «изобретательский уровень».
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
.
3
2
2
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.83 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течении 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 95,6% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 18 мас.%.
Пример 2
.
3
2
2
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.32 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 94,0% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 8 мас.%.
Пример 3.
3
2
2
Навеску арабиногалактана-сырца массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.44 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 95% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 11.5 мас.%.
Пример 4.
3
2
2
Навеску арабиногалактана-сырца массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.33 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 94% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 8.5 мас.%.
Пример 5.
3
2
2
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл деионизированной воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.15 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 95.4% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 3.6 мас.%.
Пример 6.
3⋅В
3
2
Навеску нанокомпозита, полученного в примере 2, массой 1 г растворяли в 3 мл деионизированной воды и к полученному раствору прикапывали раствор НО (0.034 г, массовое отношение B/Gd=2.5) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 15 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 95% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 3.6 мас.% и бора 3.0 мас.%.
Пример 7.
3
2
3
2
2
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl⋅6HO (0.044 г) и FeCl⋅6HO (0.178 г) в 3 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании (мас. отношение Fe/Gd=1.8). Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствора аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl.
Выход полученного нанокомпозита составил 95,3% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 1.7 мас.% и железа 3.0 мас.%.
Пример 8
.
XL
2
3
3
Магнитные свойства нанокомпозитов, синтезированных в примерах 1-5, были измерены с помощью СКВИД магнетометра (MPMS- фирмы «Quantum Design») МТЦ СО РАН (Новосибирск, Россия). Для всех образцов получены полевые зависимости намагниченности при 5 и 320 K в магнитных полях до 15 кЭ, и исследована температурная зависимость магнитной восприимчивости в интервале температуры 5-320 K в магнитном поле 10 кЭ. Полученные данные о намагниченности образцов и их магнитной восприимчивости (см. Таблица 1) свидетельствуют, что все синтезированные нанобиокомпозиты, а именно GdO, инкапсулированные в макромолекулы полисахарида (арабиногалактана и арабиногалактана-сырца), GdBO и биметаллические нанокомпозиты, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана, в этом интервале температуры являются парамагнетиками.
Пример 9
.
2
1
2
1
1
В 2 мл воды (или дейтерированной воды DO) растворяли 0.030 г нанокомпозита с содержанием гадолиния 8.5 массовых % (Пример 4) и определяли время релаксации Т протонов воды (или остаточных протонов дейтерированной воды DO) на ЯМР спектрометре Bruker DPX-400 по стандартной методике «инверсия-восстановление» сигнала. Время Т=11.5 мс, что соответствует значению Т для гадопентеновой кислоты с таким же содержанием гадолиния.
Таблица 1. Результаты исследования магнитных свойств заявляемых нанобиокомпозитов с помощью СКВИД магнетометра (MPMS-<i>XL</i> фирмы «Quantum Design») МТЦ СО РАН (Новосибирск, Россия)
Образец
Параметры
<i>С</i>, K⋅см<sup>3</sup>/г<sup>1</sup>
<i>Θ</i>, К
<i>χ</i><sub><i>0</i></sub><i>, </i>см<sup>3</sup>/г
Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> - арабиногалактан (18 мас.%<b> Gd)</b>
0.00598
-1.58
-1.1⋅10-<sup>6</sup>
Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> - арабиногалактан (8 мас.% <b>Gd</b>)
0.00348
-2.63
-8.2⋅10-<sup>7</sup>
Gd<sub>2</sub>O<sub>3</sub> - арабиногалактан-сырец (11.5 мас.% <b>Gd</b>)
0.00262
-2.89
-5.7⋅10-<sup>7</sup>
GdBO<sub>3</sub> - арабиногалактан (3.6 мас.% <b>Gd</b> и 3.6 мас.% <b>B</b>)
0,00427
0.17
6.96⋅10-<sup>6</sup>
[Fe и Gd] - арабиногалактан (3.0 мас.% <b>Fe</b> и 1.7 мас.% <b>Gd</b>)
0,00198
-3.6
6.35⋅10-<sup>6</sup>
1
3
С
, K⋅см/г - значение постоянной Кюри.
2
Θ
, К - значение постоянной Вейсса.
3
3
0
,
χсм/г - значение магнитной восприимчивости.