Строение нового антимикробного средства политрил

Б. П. Струнин, Л. Ф. Саттарова, Р. З. Мусин,

А. Т. Губайдуллин, П. А. Гуревич

СТРОЕНИЕ НОВОГО АНТИМИКРОБНОГО СРЕДСТВА ПОЛИТРИЛ

Изучено строение нового представителя хинолонового ряда - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновой-3 кислоты - высокоэффективного химиотерапевтического средства системного действия с широким диапазоном показаний к применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов - под торговым названием «Политрил».

При поиске антимикробных средств наиболее существенной и одновременно весьма сложной является разработка препаратов с новым механизмом антимикробного действия, либо с принципиально более высоким уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств [1].

Нами синтезирован новый представитель фторохинолонов - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновая-3 кислота [2-4]. После широких испытаний биологической активности соединение получило «Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных» и зарегистрировано под названием Политрил [5].

Поскольку политрил предназначен для использования в качестве лекарственного средства, в данной работе была поставлена цель - установить строение препарата различными физико-химическими методами. Ранее были использованы методы ИК- , ЯМР 1Н- и С13- спектроскопии [2, 3]. В этой статье приведены данные масс-спектрометрии электронного удара (ЭУ) и рентгеноструктурного анализа.

В масс-спектре 1 пик с т/г 320 отвечает молекулярному иону (М+) молекулы со структурой гетероцикла 1. Первая стадия распада молекулы 1 при ЭУ связана с разрывом

С-С- и С-О - связей в морфолиновом цикле. Данный процесс приводит к пику иона [М-С2Н4О]+ с т/г 276. Потеря самого гетероцикла М+-ионом обусловливает появление в масс-спектре пика иона с т/г 234. Наряду с этим процессом происходит миграция одного атома водорода к заряженному осколку с образованием иона с т/г 235. В дальнейшем последний ион теряет ОН-группу с образованием иона с т/г 218. Присутствие в масс-спектре иона с т/г 203 можно связывать с последующим отщеплением СН3— группы от иона с т/г 218. Наличие других осколков ионов с малыми значениями т/г в масс-спектре ЭУ соединения 1 вызвано, по-видимому, последовательным распадом при ЭУ отмеченных выше ионов.

Строение соединения 1 подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа (РСА) монокристаллов. 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1 -этил-хинолинкарбо-новая-3 кислота 1 образует триклинные кристаллы (пространственная группа Р -1) с одной независимой молекулой в асимметрической части элементарной ячейки (рис. 1).

011

Рис. 1 - Геометрия молекулы 1 в кристалле и схема нумерации. Неводородные атомы представлены вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (р = 50%), атомы водорода - сферами произвольного радиуса

Хинолиновый фрагмент молекулы плоский в пределах экспериментальной погрешности 0.029(2)А и составляет диэдральный угол 34,9(1)° со среднеквадратичной плоскостью морфолинового заместителя. Карбоксильная группа расположена в плоскости гетероцикла, а метильная группа этильного заместителя молекулы практически перпендикулярна к плоскости гетероцикла. Длины связей при атоме азота N1 существенно различаются между собой: N1-02 1,344(2)А, Ш-С8А 1,396(2)А, N1-09 1,478(2)А.

Атом водорода Н12 гидроксильной группы участвует в образовании классической внутримолекулярной водородной связи с кислородом 04 карбонильной группы со следующими параметрами: Ь

2,523(2)А, Z(012-H12...04) 159(3)°. При этом расстояние донор...акцептор оказывается сравнимым с длиной ковалентной связи. Более того, взаимное расположение молекул в кристалле оказывается таковым, что вблизи атома водорода гидроксильной группы не оказывается ни одного другого акцептора.

Из межмолекулярных взаимодействий можно отметить парные взаимодействия С9-Н92...011 между молекулами, приводящие к образованию центросимметричных Н-димеров в кристалле (рис. 2). Параметры взаимодействия: Ь(Н92...01Г) 2.43(2)А, Z(С9-Н92...01Г) 168(1)°, операция симметрии -х,1-у,1-2.

Наличие объемного заместителя в бициклической части молекулы соединения 1 препятствует возникновению в кристалле п-п- взаимодействий, характерных для упаковки в кристалле подобных систем. Несмотря на то что взаимная параллельная упаковка Н-димеров приводит к образованию в кристалле наклонных стопок молекул вдоль оси 0Ь (рис. 3), расстояния между плоскостями соседних в стопках хинолиновых циклов оказываются достаточно велики: кратчайшее расстояние между плоскостями 3,60А, кратчайшее расстояние между центрами бициклов 4,26А, диэдральный угол 1,5°. Коэффициент упаковки молекул в кристалле достигает 71,5%.

По своей структуре синтезированный гетероцикл 1 напоминает известный фторохино-лоновый препарат с широким спектром антибактериального действия перфолксацин [6].

Рис. 2 - Образование Н-димера в кристалле соединения 1 показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях

Рис. 3 - Упаковка молекул соединения 1 в кристалле [вид вдоль кристаллографического направления (-110), показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях (пунктирные линии)]

Таким образом в результате проведенных исследований синтезирован новый представитель фторохинолоновых препаратов, который зарекомендовал себя как высокоэффективное химиотерапевтическое средство системного действия с широким диапазоном показаний к применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов.

Экспериментальная часть

Масс-спектры электронного удара получены на приборе TRACE MS «Finnigan MAT» при энергии инициирующих электронов 70 эВ, температуре источника ионов 200 0С. Использовалась система прямого ввода вещества в источник ионов. Обработка масс- спектральных данных проводилась с использованием программы Xcalibur.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла соединения 1 проведен в отделении рентгеноструктурных исследований Центра коллективного пользования ЦКП САЦ на базе лаборатории дифракционных методов исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Кристаллы 1, C16H17FN2O4, М. в. 320,32, триклинные. При 23 оС a 4,2548(7), b 9,2309(16), С 19,026(3) А, а 79,000(2)°, в 88,368(2)°, у 85,842(2)°, V 731,5(2) А3, d (выч) 1,454 г/см3, Z 2, пространственная группа P-1.

Параметры ячейки и интенсивности 3474 независимых отражений [R(int) = 0.0203], 2286 из которых с I > 2с, измерены при температуре 23оС на автоматическом трехкружном дифрактометре Bruker Smart Apex II, оснащенном плоским CCD детектором (MoATa, графитовый монохроматор, X

0.71073.А, ш/20-сканирование, область измерения: 5< h <5, -12< k <12, -25< l <25, 3,27°<0 <28,12°). Проведен полуэмпирический учет поглощения с использованием программы SADABS [7] (ц,Мо 1,14 cm-1). Структура расшифрована прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов вначале в изотропном, затем в анизотропном приближении (для всех неводородных атомов) с использованием программ SHELXTL [8], WinGX [9]. Координаты атомов водорода выявлены из разностных рядов электронной плотности и уточнены изотропно. Окончательные значения факторов расходимости R 0,0426, Rw 0,1125 по 2286 независимым отражениям с F2>4c, Goodness-of-fit 1,028, число уточняемых параметров 276. Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарной ячейки проведены по программе APEX2 [10]. Анализ межмолекулярных взаимодействий и рисунки молекул выполнены с использованием программы PLATON [11]. Координаты атомов структуры 1 и их температурные параметры депонированы в Кембриджской базе кристаллоструктурных данных (http://www.ccdc.cam.ac.uk; номер депозита CCDC 668198).

Список литературы

1. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны / Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев // Биоинформ. - М., - 1995. - 220 с.

2. Фассахова, Л.Ф. Синтез, строение и биологическая активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты (политрила) /Л.Ф. Фассахова [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2006. - № 2. - С. 208-210.

3. Струнин, Б.П. Политрил - новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2006. - № 5 - С. 27-31.

4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.

5. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. - Рег. № ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.

6. Машковский, М.Д. Лекарственные средства /М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 1996. Ч. I. -731 с.; Ч. II. - 685 с.

7. Sheldrick, G.M. SADABS, Program for empirical X-ray absorption correction/ G.M. Sheldrick Bruuker-Nonius, 1990-2004.

8. Sheldrick, G.M. SHELXTL v.6.12, Structure Determination Software Suite/ G.M. Sheldrick. Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA. 2000.

9. Farrugia L.J. // J.Appl.Crystal. - 1999. -32. - P. 837-841.

10. Bruker (2006) M86-E01078 APEX2 User Manual. Version 2. Bruker AXS. Madison. Wisconsin. USA.

11. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31A, Bruker Advansed X-ray Solutions/ BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

12. Spek, A.L. PLATON for Windows, version 98 / A.L. Spek // Acta Crystallogr. 1990. - V. 46. - P. 34.

© Б. П. Струнин - д-р хим. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Л. Ф. Сат-тарова - соиск. каф. органической химии КГТУ; Р. З. Мусин - канд. хим. наук, ст. научн. сотр. ИОФХ КНЦ РАН; А. Т. Губайдуллин - д-р хим. наук, вед. науч. сотр. ИОФХ КНЦ РАН; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.