НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ НАТРИЕВОЙ СОЛИ(4-{ 4-[5-(6-ТРИФТОРМЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО) ПИРИДИН-2-ИЛ] ФЕНИЛ}  ЦИКЛОГЕКСИЛ) УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF SODIUM SALT OF (4-{4-[5-(6-TRIFLUOROMETHYL-PYRIDIN-3-YLAMINO)PYRIDIN-2-YL]PHENYL}CYCLOHEXYL) ACETIC ACID

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты и к фармацевтическим композициям, включающим эти твердые формы, и к способам получения таких новых форм. Изобретение, кроме того, относится к применению новых кристаллических форм и содержащих их композиций, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами, в лечении различных состояний, в частности, в лечении состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1.
WO 2007/126957 описывает род соединений, которые описаны в качестве ингибиторов DGAT1, и поэтому полезны в лечении состояния или расстройства, такого как воспалительные состояния, такие как ожирение, диабет и соответствующие метаболические расстройства. Пример 5-1 указанного документа раскрывает соединение (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты, имеющее структурную формулу (I):
и его натриевую соль (II)
Процедура, описанная в этом документе для синтеза соединения формулы (II), обеспечивает получение кристаллической формы, которой впоследствии было дано название ‘Модификация A’ или ‘Форма A’.
Модификация A является гигроскопичной, при этом степень влагопоглощения зависит от относительной влажности окружающей среды. Поскольку влажность окружающей среды влияет на конечное содержание влаги в образцах, содержание влаги варьируется от партии к партии. Чувствительность содержания влаги к влажности окружающей среды также может привести к изменчивости в содержании влаги между партиями, произведенными в различных местах и/или в разное время года. Это, в свою очередь, приводит к изменчивости в содержании Активного Фармацевтического Ингредиента (API) от партии к партии. Помимо проблем контроля качества, вышеуказанные изменения вызывают затруднения при формулировании, поскольку отдельные партии необходимо анализировать на количественное содержание API. В идеале, существует потребность в более однородном продукте, который легче формулировать.
В попытке получения более однородного продукта была осуществлена контролируемая регидратация высушенных кристаллов Модификации A после сушки кристаллической формы, которую получали, следуя процедуре, описанной в Примере 5-1. Так, высушенное твердое вещество обычно оставляют на воздухе в условиях окружающей среды в течение по меньшей мере 48 часов. На коммерческом промышленном предприятии такая стадия регидратации существенно снижает производительность и, таким образом, негативно влияет на производственные издержки и время производства. Необходимо дополнительное оборудование (например, сосуд, служащий в качестве источника водяного пара для контролируемой регидратации), таким образом, дополнительно увеличиваются производственные издержки.
Помимо специальных требований к обработке, гигроскопичная природа вещества также требует принятия дополнительных мер предосторожности при анализе фармацевтических композиций на высвобождение лекарственного вещества.
Таким образом, важно обеспечить соединение формулы (II) в физической форме, которая может быть гарантированно получена и очищена в крупном масштабе. Такая физическая форма, в идеале, должна быть стабильной и не разлагаться при хранении. Выбранная физическая форма также должна быть стабильной в процессе получения лекарственного вещества в виде композиции, которая является подходящей для предполагаемого выбранного пути введения. В этой связи, возможно, будет необходимо учитывать физические свойства физической формы, которые обеспечивают улучшенные технологические свойства порошка или более высокую объемную плотность. В частности, негигроскопичность является особенно важной для получения хороших характеристик текучести.
Свойства конечного продукта также должны быть предсказуемыми и уверенно воспроизводимыми. Например, вещество, которое получают нестабильным способом, например, когда содержание воды отличается от партии к партии, следует тщательно контролировать. Это приводит к дополнительным трудностям при обработке, изготовлении, анализе и формулировании композиции лекарственного вещества.
В то время как одна кристаллическая форма может демонстрировать свойства, которые считаются подходящими, другая форма также может обладать свойствами, которые, при принятии правильных мер, могут привести к ее успешному развитию в лекарственное средство. Решение, является ли соединение подходящим для коммерциализации, таким образом, зависит от обнаружения кристаллической формы этого соединения, которая имеет соответствующий баланс желаемых характеристик.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает кристаллические формы натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты
Варианты воплощения этих кристаллических форм включают такие, которые охарактеризованы в настоящей заявке как Модификация B, Модификация C, Модификация D, Модификация F, Модификация G, Модификация H, Модификация I, Модификация J, Модификация L, Модификация M, Модификация N и Модификация О.
Каждая кристаллическая форма может быть охарактеризована рентгеновской дифрактограммой, представленной на соответствующей фигуре.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, описанную в настоящей заявке, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Композиция может включать по меньшей мере 90% масс. кристаллической формы соединения формулы (II) в расчете на массу соединения формулы (II) в композиции. В другом аспекте настоящего изобретения, фармацевтическая композиция включает дополнительное терапевтическое средство.
В следующем аспекте предлагается кристаллическая форма или фармацевтическая композиция, описанная выше, для применения в лечении или профилактике состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1. Также предлагается, в качестве одного аспекта настоящего изобретения, применение такой кристаллической формы или такой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1.
В следующем аспекте предлагается способ лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Кроме того, предлагается способ получения любой из кристаллических форм, предпочтительно Модификации C.
Следующие аспекты и варианты воплощения настоящего изобретения описываются далее в описании и формуле изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет сорбционный профиль Модификации A.
Фиг. 2.1-2.16 представляют порошковые рентгеновские дифрактограммы Модификации A-Модификации P, соответственно.
Фиг. 3 представляет данные вакуумного термогравиметрического анализа (VTGA) Модификации A в эксперименте с высушиванием: сушка Модификации A (50 мбар, 50°C) и затем снова воздействие условий окружающей среды. Черный контур представляет массу образца Модификации A.
Фиг. 4 представляет данные вакуумного термогравиметрического анализа (VTGA) Модификации C в эксперименте с высушиванием: сушка Модификации C (20 мбар, 50°C) и затем снова воздействие условий окружающей среды. Черный контур представляет массу образца Модификации C.
Фиг. 5 представляет разницу в гигроскопичности между Модификацией A и Модификацией C, которая измерена при помощи микровесов в условиях влажности. Модификация A поглощает намного больше влаги по сравнению с Модификацией C по мере увеличения влажности.
Фиг. 6 представляет сорбционный профиль при 25°C Модификации N.
Фиг. 7 представляет сорбционный профиль при 25°C Модификации О.
Фиг. 8 представляет формы кристаллов Модификации A и Модификации C. Модификация C имеет кристаллы меньшего размера по сравнению с Модификацией A.
Описание изобретения
Определения различных терминов, которые используются в настоящей заявке, приведены ниже.
X
Специфическая кристаллическая форма соединения формулы (II) может быть указана как “кристаллическая форма X”, “форма кристалла X”, “полиморфная форма X”, “Модификация X” или “H”, где ‘X’ - буква, которую используют для обозначения этой специфической кристаллической формы.
Термин “кристаллическая форма”, как он используется в настоящей заявке, включает ссылку на безводные кристаллические формы, частично кристаллические формы, смесь кристаллических форм, кристаллогидратные формы и кристаллосольватные формы.
Термин “гидрат”, как он используется в настоящей заявке, относится к кристаллической форме, содержащей одну или несколько молекул воды в трехмерной периодической структуре. Он может включать нестехиометрические гидраты или стехиометрические гидраты, такие как полугидраты, моногидраты, дигидраты и тригидраты.
Термин “сольват”, как он используется в настоящей заявке, относится к кристаллической форме, содержащей одну или несколько молекул растворителя, отличного от воды, в трехмерной периодической структуре.
Термин “соединение по настоящему изобретению” относится к твердой форме соединения формулы (II), предпочтительно Модификациям, описанным в Примерах. Он включает безводные кристаллические формы, частично кристаллические формы, смеси кристаллических форм, формы кристаллогидратов и формы кристаллосольватов.
Фраза “фармацевтически приемлемый” используется в настоящей заявке для указания тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, согласно разумной медицинской оценке, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека или животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствуют разумному соотношению польза/риск.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
3
14
2
11
18
15
13
Настоящее изобретение включает все кристаллические и фармацевтически приемлемые изотопно-меченные формы соединения формулы (II). В изотопно-меченной форме один или несколько атомов заменены атомом или атомами, имеющими такой же атомный номер, но имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые преимущественно присутствуют в природе. Подходящие изотопы включают изотопы водорода, такие как H и H; углерода, такие как C, C и C; азота, такие как N и N; кислорода, такие как О, О и О. Некоторые изотопно-меченные соединения, такие как соединения, включающие радиоактивный изотоп, являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы трития, т.е. H, и углерода-14, т.е. C, являются особенно полезными для этой цели с учетом простоты их введения и существующих способов детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. H, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, больший период полураспада in vivo или более низкие необходимые дозы, и, следовательно, они могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как C, F, О и N, может быть полезным в исследованиях с использованием Позитронно-Эмиссионной Томографии (PET) для исследования заполнения субстрата рецептором. Изотопно-меченные соединения, как правило, можно получить традиционными способами известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых Примерах и Получениях с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Как это повсеместно используется в описании и в формуле изобретения, термин “лечение” охватывает все различные формы или способы лечения, известные специалистам в области, к которой имеет отношение данное изобретение, и, в частности, включает профилактическое, лечебное, замедляющее прогрессирование и паллиативное лечение.
Физические свойства твердого состояния вещества
Различные кристаллические или аморфные формы могут демонстрировать различные физические свойства твердого состояния, такие как гигроскопичность, характеристики при сжатии, стабильность при хранении и текучесть измельченного твердого вещества. Эти свойства, в свою очередь, влияют на пригодность конкретной твердой формы вещества в качестве активного фармацевтического вещества для коммерческого производства. Например, текучесть влияет на простоту обращения с таким веществом в процессе переработки в фармацевтический продукт. Когда частицы порошкообразного соединения не могут легко протекать мимо друг друга, специалист, занимающийся формулированием композиций, должен учитывать этот факт при разработке композиций таблеток или капсул, в которых может потребоваться использование агентов скольжения, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция.
Различные кристаллические формы или аморфные формы одного и того же лекарственного средства могут также иметь существенные отличия в таких фармацевтически важных свойствах, как скорости растворения и биодоступность. Скорости растворения не только являются показателем, который следует учитывать при формулировании сиропов, эликсиров и других жидких лекарственных средств, они также могут иметь терапевтические последствия. Например, скорость растворения активного ингредиента в желудочной жидкости пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она устанавливает верхний предел скорости, с которой вводимый перорально активный ингредиент может достигать кровотока пациента.
13
19
Эти практические физические характеристики зависят от конформации и ориентации молекул в элементарной ячейке, которая определяет конкретную полиморфную форму вещества. Полиморфная форма также может определять температурные характеристики отличные от характеристик аморфного вещества или другой полиморфной формы. Температурные характеристики измеряют в лаборатории такими методами, как капиллярная температура плавления, термогравиметрический анализ (TGA) и дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), и их можно использовать для установления отличий некоторых полиморфных форм от других. Конкретная полиморфная форма также может определять индивидуальные спектроскопические свойства, которые можно определить кристаллографическими анализами монокристаллов или методами порошковой рентгеновской кристаллографии, C ЯМР и F ЯМР спектрометрии твердого состояния и инфракрасной спектрометрии. Способы, используемые для характеристики кристаллической формы, также включают инфракрасную спектроскопию и определение температуры плавления.
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II)
Настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму соединения формулы (II), предпочтительно кристаллическую форму, выбранную из различных модификаций, подробно описанных в настоящей заявке, предпочтительно Модификаций B, C, D, F, G, H, I, L, M, N и О.
В одном варианте воплощения кристаллическая форма выбрана из Модификаций B, C, D, F, I, L, N и О. В другом варианте воплощения кристаллическая форма представляет собой безводную форму. В другом варианте воплощения кристаллическая форма представляет собой Модификацию N или Модификацию О.
Каждая модификация характеризуется ее рентгеновской дифрактограммой с пиками, по существу такими, как представлено на фигурах. Таким образом, обеспечивается кристаллическая форма, выбранная из различных модификаций, подробно описанных в настоящей заявке, отличающаяся тем, что указанная форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на соответствующей фигуре. Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты
в форме Модификации C, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу соответствующей той, которая показана на Фиг. 2.3;
Альтернативно, каждая модификация характеризуется рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками, указанными в соответствующей таблице. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в настоящей заявке, где отклонение угла составляет +/- 0,3° 2-тета или +/- 0,2° 2-тета или +/- 0,15° 2-тета.
В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, где кристаллическая форма характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ, указанных в каждом примере, при температуре около 22ºC.
Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты
в форме Модификации C, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.
Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты
в форме Модификации C, которая дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.
В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, где кристаллическая форма дополнительно характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ, указанных в каждом примере, при температуре около 22ºC.
В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, в форме конкретной модификации,
отличающуюся тем, что указанная форма имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
(a) включает четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ (±0,1 градус), при температуре около 22ºC, как указано для каждой модификации,
или рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на фигуре, относящейся к этой конкретной модификации;
19
(b) F ЯМР спектр твердого состояния, включающий пик (пики), как указано для каждой Модификации в разделе Примеры;
(c) температура плавления, указанная для каждой модификации в разделе Примеры,
(d) термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии, представленная для каждой подификации в разделе Примеры.
Так, например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты
в форме Модификации C,
отличающаяся тем, что указанная форма имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
(a) включает четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC, или рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на Фиг. 2.1;
19
(b) F ЯМР спектр твердого состояния, включающий пики при -67,6 и -66,0 (±0,2) м.д.;
(c) температура плавления с началом при 246,0°C (±2,4) и максимумом при 250,1°C (±2,5);
(d) термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермой при 126°C (±2,5).
В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается состоящая по существу из каждой Модификации или по существу чистая форма каждой Модификации, в частности, Модификации C. Как это используется в настоящей заявке, “состоящая по существу из каждой Модификации” или “по существу чистая”, при использовании со ссылкой на кристаллическую форму, означает соединение, имеющее чистоту больше чем 90% масс., в том числе больше чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99% масс., и в том числе также равную около 100% масс. соединения формулы (II), в расчете на массу соединения. Остальное вещество включает другую форму (формы) соединения и/или образовавшиеся в результате реакции примеси и/или примеси, образовавшиеся в результате обработки при получении этого соединения. Например, кристаллическая форма соединения формулы (II) может считаться по существу чистой, когда она имеет чистоту больше чем 90% масс., измеренную способами, которые на этот момент времени являются известными и в основном принятыми в данной области техники, где остальные менее 10% масс. вещества включают другую форму (формы) соединения формулы (II) и/или образовавшиеся в результате реакции примеси и/или примеси, образовавшиеся в результате обработки.
В других вариантах воплощения предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 80, 85, 90, 95% или 99% масс. модификации, представляющей интерес.
Также предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 95% или 99% масс. модификации, представляющей интерес. Таким образом, например, предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 95% или 99% масс. каждой из предпочтительных модификаций, в частности, Модификаций C, N или О.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает гидрат, моногидрат, тригидрат или полугидрат соединения формулы (II).
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает безводную форму соединения формулы (II).
ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II)
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование Модификации B для получения Модификации A.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование Модификации A для получения Модификации C.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование любой из кристаллических форм, описанных в настоящей заявке, для получения другой кристаллической формы. Предпочтительно, Модификацию A используют для получения другой кристаллической формы, более предпочтительно, для получения Модификации C.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения Модификации C, где соединение формулы (II), например, в форме Модификации A диспергируют или суспендируют в системе растворителя, полученную суспензию фильтруют и остаток, полученный после фильтрования, сушат.
Альтернативно, система растворителя может представлять собой систему, включающую только один растворитель, где растворитель включает ТГФ, предпочтительно безводный ТГФ, ацетон, бутанол, этанол и этилацетат.
Система органического растворителя также может представлять собой бинарную систему растворителя. Предпочтительно, бинарная система растворителя представляет собой комбинацию сильного растворителя (т.е. растворителя, в котором лекарственное вещество имеет высокую растворимость, например >20 мг/мл, такого как диметилсульфоксид (DMSO), метанол или этанол; и слабого растворителя (т.е. растворителя, в котором лекарственное вещество является существенно менее растворимым, например <1 мг/мл, такого как ацетонитрил, трет-бутилацетат, этилацетат, толуол, изопропилацетат. Предпочтительно, отношение сильного растворителя к слабому растворителю составляет от 1:4 до 1:1, более предпочтительно 1:1.
Бинарная система растворителя может представлять собой водную бинарную систему растворителя, где содержание воды составляет менее 8% масс., предпочтительно 3-6% масс., в расчете на массу сухого исходного вещества.
Содержание воды в растворителе является критическим для получения хорошей конверсии; когда содержание воды в растворителе превышает 8% масс. в расчете на массу соединения формулы (II), никакой конверсии в Модификацию C не происходит. Таким образом, содержание воды предпочтительно не должно быть больше чем 8% масс., более предпочтительно 3-6% масс., в расчете на массу сухого исходного вещества.
Способ можно осуществить при комнатной температуре или при более высоких температурах, например, при 45°C.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения, частицы Модификации A диспергируют в тетрагидрофуране при 45°C для получения Модификации C.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения, частицы Модификации A диспергируют в ацетонитриле/воде (8% масс.) при комнатной температуре для получения Модификации C.
Модификацию C также можно получить с использованием способа, где используют кристаллизацию из чистого раствора для получения Модификации C. Это имеет большое преимущество, поскольку будет соответствовать требованиям, налагаемым некоторыми органами контроля лекарственных средств, например, требованиям Food Drug Agency’s Good Manufacturing Practices (GMP), которые касаются осуществления очищающей фильтрации из прозрачного раствора именно на стадии получения лекарственного вещества для удаления каких-либо нерастворимых частиц. Кроме того, способ перекристаллизации не требует никакого добавления воды, и используют воду, присутствующую в исходном веществе, например, Модификации A (8-10% масс.), что делает его по существу надежным.
Настоящее изобретение, таким образом, также обеспечивает способ получения Модификации C с использованием способа перекристаллизации, включающего стадии
(a) растворения соединения формулы (II) в системе растворителя, где указанная система растворителя представляет собой либо диметилсульфоксид (DMSO), либо смесь тетрагидрофурана и этанола;
(b) добавления (i) растворителя, который выбран из ацетонитрила, толуола и метил-трет-бутилового эфира; или (ii) смеси, состоящей из воды и растворителя, который выбран из ацетонитрила, толуола и метил-трет-бутилового эфира, где содержание воды составляет от 0,25 до 3% об/об; или (iii) анти-растворителя, такого как гептан;
(c) фильтрования смеси, полученной в конце стадии (b);
(d) необязательно, сушки кристаллов.
Если желательно, можно добавить затравочные частицы Модификации C, чтобы облегчить способ кристаллизации.
Растворимость Модификации A относительно низкая в обычных рабочих растворителях. Таким образом, для достижения приемлемой производительности важно использовать систему растворителя, которая может растворять большие количества твердых частиц Модификации A. Система растворителя, таким образом, может представлять собой один органический растворитель (например, DMSO или метанол) или смесь двух органических растворителей.
В одном варианте воплощения органический растворитель представляет собой смесь двух органических растворителей, более предпочтительно тетрагидрофурана и этанола. Отношения таких двух органических растворителей могут варьировать, но предпочтительно это такое отношение, которое дает более высокую производительность способа и выход, например, отношение 1:1 об/об).
Следовательно, в предпочтительном варианте воплощения используют равное объемное отношение ТГФ/этанол, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ можно осуществить при комнатной или более высокой температуре. Более высокая температура, предпочтительно в пределах 40-50°C, более предпочтительно 45-50°C, является предпочтительной, поскольку уровень примесей в полученных кристаллах существенно ниже, когда лекарственное вещество кристаллизуют при более высоких температурах.
Антирастворитель, такой как трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и гептаны, также можно использовать в этом способе. Гептаны являются предпочтительными, поскольку они дают более чистый профиль для полученных твердых частиц.
ВВЕДЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
th
Соединения по настоящему изобретению, как правило, можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, внутритрахеально, внутрибронхеально, любым парентеральным путем, например, при помощи орального или назального спрея или через ингаляцию. Парентеральные пути введения включают внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные, интрастернальные, подкожные и внутрисуставные инъекции и инфузии. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19 Edition, (Mack Publishing Company, 1995).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально. Преимущественно, соединения по настоящему изобретению могут быть перорально активными, имеют быстрое начало активности и низкую токсичность. Пероральное введение может включать проглатывание, так, чтобы соединение поступало в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать буккальное или сублингвальное введение, чтобы соединение попадало в кровоток непосредственно из полости рта.
Примеры композиций, подходящих для перорального введения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, пастилки (в том числе с жидким наполнением), жевательные резинки, твердые мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосома, пленки, везикулы, спреи и жидкие композиции.
Примеры жидких композиций включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Их можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и они типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также можно получить путем реструктурирования твердого вещества, например, из саше.
Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат около 0,1-75%, предпочтительно около 1-50%, активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного применения включают терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению с носителем. Предпочтительные носители включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Обычно чрескожные устройства представлены в форме повязки, включающей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина при контролируемой и предварительно определенной скорости в течение продолжительного периода времени, и средства для удерживания устройства на коже.
Соединения можно вводить отдельно или в виде композиций в комбинации с фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями. Настоящее изобретение, таким образом, предлагает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами).
Примеры таких носителей или эксципиентов включают следующие:
a) разбавитель, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) смазывающее вещество, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
c) связующее, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирроолидон;
d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и/или
e) абсорбент, краситель, отдушка и/или подсластитель.
th
Дополнительные примеры полезных эксципиентов описаны в справочниках Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, или в Handbook of Pharmaceutical Excipients (4 edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, композиции можно вводить в варьирующихся дозах. Как правило, суточная доза соединения по настоящему изобретению находится в пределах от около 0,0001 мг/кг до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела субъекта, в виде разовой или дробных доз. С другой стороны, в некоторых случаях могут быть необходимы дозы, выходящие за эти пределы.
В случае, когда используют пероральную композицию, подходящий диапазон доз соединения по настоящему изобретению составляет, например, от около 0,001 мг/кг до около 100 мг/кг, в расчете на массу тела субъекта, в композиции в день, предпочтительно от около 0,01 мг до около 2000 мг в день. Для перорального введения композиции предпочтительно представляют в форме таблеток, содержащих от 0,01 мг до 2000 мг, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 миллиграмм.
В одном варианте воплощения соединение по настоящему изобретению используют при дозе 5-40 мг, 10-40 мг или 20-40 мг. В другом варианте воплощения ингибитор DGAT1 используют при дозе 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 40 мг. В предпочтительном варианте воплощения ингибитор DGAT1 используют при дозе 5, 10 или 20 мг, в расчете на количество соединения формулы (I).
Должно быть понятно, что дозы, указанные в настоящей заявке, относятся к ингибитору DGAT1 как таковому. Когда используют фармацевтически приемлемую соль ингибитора DGAT1, используемые дозы должны быть соответственно отрегулированы.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, предпочтительно таблетку или желатиновую капсулу, описанную в настоящей заявке, включающую второй активный ингредиент (т.е. партнер для комбинирования), описанный ниже в разделе ‘Комбинированная терапия’.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства. Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, также предназначена для применения в лечении расстройства или состоянии, связанного с активностью DGAT1. Также обеспечивается фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, связанного с DGAT1 активностью.
Также обеспечивается способ профилактики или лечения расстройства или состояния, связанного с активностью DGAT1, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
ПРИМЕНЕНИЕ
Как описано в настоящей заявке выше, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения или профилактики расстройства или состояния, опосредованного активностью DGAT1 у животных, в частности, человека.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством (см. ниже), для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1 у животных, в частности, человека. Также обеспечивается соединение по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством (см. ниже), для применения в лечении или профилактике состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1 у животных, в частности, человека.
Состояния или расстройства, связанные с активностью DGAT1, включают метаболические расстройства, такие как ожирение, диабет, нервная анорексия, булимия, кахексия, синдром X, резистентность к инсулину, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, дислипидемия смешанного типа, гипертриглицеридемия, хиломикронемия, семейный хиломикронемический синдром и не связанное с алкоголизмом ожирение печени; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз и сосудистый стеноз; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома и эндотелиальные опухоли, например, рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак желудка, другие опухоли желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак мочевого пузыря, цервикальный рак, рак матки, тестикулярный рак и рак яичников; дерматологические состояния, такие как обыкновенные угри. Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы применения соединения или композиции по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, снижающего аппетит.
Более предпочтительно, состояние или расстройство, связанное с активностью DGAT1, представляет собой нарушенную толерантность к глюкозе, диабет Типа 2 и ожирение, хиломикронемию или семейный хиломикронемический синдром.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ТЕРАПИИ
Лечение или профилактика DGAT1-связанного расстройства или состояния, указанного выше, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении. Лечение также может включать введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного соединения. Соответственно, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Комбинацию также можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, отдельно или в виде определенной комбинации (например, в одной и той же фармацевтической композиции).
В частности, композиция или продукт по настоящему изобретению дополнительно может включать терапевтическое средство, выбранное из следующих:
a) антидиабетические средства, такие как инсулин, инсулиновые производные и миметики; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, например, Глипизид, глибурид и Амарил; лиганды инсулинотропных сульфонилмочевиновых рецепторов, такие как меглитиниды, например, натеглинид и репаглинид; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP-1B), такие как PTP-112; ингибиторы GSK3 (киназа-3 синтаза гликогена), такие как SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды RXR, такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрий-зависимых котранспортеров глюкозы, такие как T-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы A, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как Ексендин-4 и миметики GLP-1; и ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), такие как вилдаглиптин;
b) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил кофермент A (HMG-COA) редуктазы, например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, цуривастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидного X рецептора) и LXR (печеночного X-рецептора); холестирамин; фибраты; смолы, связывающие никотиновую кислоту и желчные кислоты, такие как холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и другие агонисты GPR109; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб; ингибиторы CETP (ингибиторы белка переноса сложных эфиров холестерина) и аспирин;
c) средства против ожирения, такие как орлистат, сибутрамин и антагонисты Каннабиноидного Рецептора 1 (CB1) например, римонабант; и
d) гипотензивные средства, например, сильные диуретики, ингибирующие резорбцию воды и натрия из петли Генле, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы Na-K-АТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP); ингибиторы ACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в частности валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, RO 66-1132 и RO-66-1168; блокаторы β-адренергических рецепторов, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, нисолдипин и верапамил; антагонисты рецептора альдостерона; и ингибиторы альдостеронсинтазы.
e) агонисты рецепторов активатора пролиферации пероксисомы, такие как фенофибрат, пиоглитазон, розиглитазон, тесаглитазар, BMS-298585, L-796449, соединения, специальным образом описанные в патентной заявке WO 2004/103995, т.е. соединения примеров 1-35, или соединения, специальным образом перечисленные в пункте 21, или соединения, специальным образом описанные в патентной заявке WO 03/043985, т.е. соединения примеров 1-7, или соединения, специальным образом перечисленные в пункте 19, и особенно (R)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметил-фенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновая кислота или ее соль.
В каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, направленных на соединения и конечные продукты рабочих примеров, объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты, и патентная формула включены в настоящую заявку посредством ссылки на эти публикации и патентные заявки.
Массовое отношение соединения по настоящему изобретению к дополнительному активному ингредиенту (ингредиентам) может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, можно использовать эффективную дозу каждого из них. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению используют в сочетании с другим средством, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому средству, как правило, находится в пределах от около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до около 1:200. Описанные в настоящей заявке суточные дозы удобно вводить в виде разовой дозы (введение один раз в день) или в виде дробных доз (например, для введения два раза в день).
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации, описанной выше в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, у животных, в частности, человека. Также обеспечивается комбинация, описанная в настоящей заявке выше, для применения в лечении или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, у животных, в частности, человека.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, который включает введение ежедневно субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации, описанной в настоящей заявке выше.
Также настоящее изобретение обеспечивает способ, определенный выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли и второго лекарственного вещества, при этом указанное второе лекарственное вещество представляет собой антидиабетическое средство, гиполипидемические средство, средство против ожирения или гипотензивное средство, например, указанное выше.
ПРИМЕРЫ
В настоящей заявке используются следующие аббревиатуры.
л
Литр
LOD
Потери при сушке
мл
миллилитр
r.h. или RH
Относительная влажность
TG/DTA
Термогравиметрический/Дифференциальный термический анализ
ТГФ
Тетрагидрофуран
VTGA
Вакуумный термогравиметрический анализ
Другие используемые аббревиатуры являются такими, которые обычно используют в данной области техники.
Используемые процедуры исследования, измерительные устройства и стандарты
(i) Рентгеновская порошковая дифракция (PXRD)
Рентгеновскую порошковую дифрактограмму определяли с использованием дифрактомера Bruker D8 discovery.
Запись рентгеновской дифрактограммы осуществляли между 2° и 35° (2 тета) с использованием CuK облучения (45 кВ, 40 мА). Измерения осуществляли при около 45 кВ и 40 мА в следующих условиях:
Скорость сканирования:
0,5°(2 тета)/мин
Инкремент прерывателя:
0,02°
Щели (слева направо):
2, 3, 0,3, 0,2 мм
PXRD-способ
Измерительное устройство Bruker D8 discovery
Облучение CuK (40 кВ, 40 мА)
CuK<sub>1</sub> = 1,540598 Å
Диапазон сканирования 3°-40° (величина 2 тета)
Тип сканирования: 2тета скан/детекторное сканирование (HI-STAR детектор)
Время шага 180 секунд
Величина шага 0,02 градуса
Температура 20-25°C
PXRD профили для соответствующих твердых форм представлены на фигурах.
Характеристические пики представлены в таблицах ниже и описаны на фигурах. Пики, указанные в настоящей заявке, представлены в градусах два тета (±0,1 градус).
Как должно быть понятно специалистам в данной области, относительные интенсивности различных пиков в таблицах, представленных ниже, могут варьировать из-за различных факторов, таких как, например, эффекты ориентации кристаллов в рентгеновском луче, или чистота анализируемого вещества, или степень кристалличности образца. Положения пиков также могут смещаться из-за изменений высоты образца, но положения пиков будут оставаться по существу такими, как определено в представленных таблицах. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что измерения с использованием разной длины волны будут давать различные сдвиги в соответствии с уравнением Брэгга - nλ=2dsinθ. Такие альтернативные картины PXRD, полученные с использованием альтернативных длин волн, тем не менее являются отображениями одного и того же вещества.
(ii) Термогравиметрический/Дифференциальный термический анализ(TG/DTA)
Дифференциальную сканирующую калориметрию осуществляли для каждой кристаллической формы с использованием TA Instruments™ модель Q1000. Для каждого анализа DSC ячейку/камеру для образца продували при помощи 100 мл/мин потока газообразного азота сверхвысокой чистоты. Измерительное устройство калибровали с использованием индия высокой чистоты. Скорость нагрева составляла 10ºC в минуту в температурном диапазоне между 25 и 300ºC. Тепловой поток, который нормализовали к массе образца, наносили на график против измеренной температуры образца. Данные представляли в единицах ватт/грамм (“Вт/г”). График был построен с эндотермическими пиками, направленными вниз. Эндотермический пик плавления (температура плавления) определяли для экстраполированной начальной температуры.
TG/DTA-способ
Измерительное устройство
Seiko TG/DTA
Температурный диапазон
комнатная температура - 295°C
Скорость сканирования
10°/мин
Скорость потока азота
100 мл/мин
Как она используется в настоящей заявке, фраза “концентрация определенной модификации в определенном растворителе (X), добавление другого растворителя (Y)” означает раствор, полученный после растворения определенной модификации в первом растворителе (X) до высокой концентрации (>75 мг/мл), и добавление последнего растворителя (Y) для инициации кристаллизации.
19
(iii) F ЯМР твердого состояния
19
F ЯМР анализ твердого состояния осуществляли на ЯМР Спектрометре Bruker 500 МГц со следующими параметрами:
HFX 4мм “MAS” Зонд;
19
F частота = 470,55 МГц;
1
19
H высокой мощности (“spinal64” последовательность для жестких твердых тел) F ЯМР со спиновой развязкой;
Скорость вращения магического угла: 10 кГц; 4 мм MAS ротор;
Количество сканов 4.
3
19
В качестве исходной точки использовали трихлорфторметан (CClF). Сигнал фтора представляет собой 0,0 м.д. Пики, указанные для спектров F ЯМР твердого состояния, представлены в м.д. (±0,2 м.д.).
Ссылочный пример 1 Модификация A (также указана как форма A)
Модификацию A можно получить в соответствии с процедурой, описанной в Примере 5-1 WO 2007/126957.
Альтернативная процедура для получения Модификации A (также указана как форма A)
Альтернативно, Модификацию A можно получить в соответствии со следующей процедурой.
В 2-л колбу загружали 42,83 г натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты (полученной в Примере 5-1 WO 2007/126957), 1246 мл этилацетата и 38,5 мл воды. Суспензию нагревали до 40ºC и перемешивали при 40±2ºC в течение 8 часов. Суспензию фильтровали и лепешку промывали при помощи 300 мл этилацетата. Лепешку собирали и сушили при 50°C в условиях вакуума в течение 16 часов до получения LOD<0,5%.После извлечения из вакуумной сушилки порошок оставляли в условиях окружающей среды в течение нескольких часов для возможности его гидратации. 40,53 г Модификации A получали в виде гигроскопичного, имеющего цвет от не совсем белого до белого, твердого вещества.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация A дает картину, представленную на Фиг. 2.1. Характеристические пики (±0,1 градус) представлены в таблице ниже.
Рентгеновская дифракция изменяется в зависимости от уровня гидратации Модификации A. Представленную выше рентгеновскую дифрактограмму получали в условиях окружающей среды, т.е. при температуре в пределах от 20°C до 25°C и относительной влажности в пределах от 40% до 65%.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации A, представлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
A
259,4°C
264,0°C
19,3
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды. Модификация A представляет две эндотермы при 41-67°C, которые являются индикативными для этой кристаллической формы.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
A
9,1
41°C, 67°C
Свойства Модификации A
Модификацию A получали в виде кристаллогидрата, который может содержать от 0% до 17% влаги. Изотермы абсорбции-десорбции формы A графически представлены на Фиг. 1. Каждый пологий участок кривой определяет отдельную кристаллическую форму, определенную рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, имеющими отчетливо видимые отличия. Пологий участок кривой при около 12% изменения массы (форма A) представляет диапазон относительной влажности, при котором модификация A является стабильной. Форма A является стабильной в диапазоне влажности, находящемся в пределах от 30% до 60% относительной влажности, таким образом, эта форма может существовать почти во всех условиях окружающей среды. Обычно эта форма, как было обнаружено, имеет содержание воды на уровне приблизительно 8%-12%.
Модификация A является очень гигроскопичной. Степень влагопоглощения зависит от относительной влажности окружающей среды, при этом более высокое поглощение происходит при более высокой относительной влажности окружающей среды (Фиг. 1 - сплошная линия). Фиг. 1 (пунктирная линия) также показывает, что потери массы из-за десорбции воды после регидратации также могут иметь место по мере уменьшения относительной влажности.
Физическая стабильность
Модификация A преобразуется в другую форму в образцах, которые не были заморожены. Модификация A показывает обратимое изменение порошковой дифрактограммы в течение небольшого периода времени и необратимое изменение в течение длительного периода.
Модификацию M получали путем полной дегидратации Модификации A. Фиг. 1 показывает, что модификация M является стабильной только при относительной влажности ниже 10%. Форма H является стабильной только при относительной влажности в пределах от 10% до 30%, и форма G является стабильной при относительной влажности в диапазоне от 60% до 90%.
Вакуумный термогравиметрический анализ (VTGA) Модификации A
Влажное твердое вещество, полученное путем фильтрования кристаллизационной суспензии, помещали в чашу, находящуюся в ячейке (т.е., небольшой камере) и подвешенную в виде микровесов; к ячейке прилагали вакуум, и затем камеру нагревали. Массу образца контролировали и постоянно регистрировали, определяя, когда сушка образца завершается и происходит или нет влагопоглощение, когда камеру открывают, создавая атмосферу окружающей среды. Фиг. 3 представляет данные VTGA эксперимента с сушкой Модификации A. После приложения вакуума (создавалось абсолютное давление 50 мбар) и нагревания образца в камере до 50°C, масса образца снижается до постоянной величины примерно через 18 часов, указывая на то, что сушка полностью завершена; при открытии ячейки (давление =1000 мбар, температура падает до температуры окружающей среды) масса образца увеличивается постоянно из-за влагопоглощения и, в результате, стабилизируется примерно через 90 часов (общее увеличение массы к этому моменту времени составляет 10,4%). Это показывает, что Модификация A является высоко гигроскопичной. Это также показывает, что способ получения Модификации A в большей степени зависит влажности окружающей среды, чем, например, для модификации C (см. ниже).
Данные VTGA также показывают, что для модификации A необходимо несколько часов для сушки, и необходима ее регидратация для образования целевой модификации. Стадия регидратации может занимать несколько дней при ее осуществлении в промышленном масштабе. В отличие от этого, сушка модификации C (см. ниже) занимает 10% от времени, которое необходимо для модификации A, и регидратация не является необходимой.
Пример 2: Модификация B (гидрат) (также указана как кристаллическая форма B)
1 г Модификации A растворяли в смеси метанол/изопропилацетат/вода (5:10:0,1). Раствор быстро упаривали до 75% объема. Твердые частицы собирали и сушили при комнатной температуре. Модификация B представляет собой кристаллогидрат.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация B дает картину, представленную на Фиг. 2.2. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация B характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,2, 7,7, 13,0, 20,9, 24,2, 26,2 и 28,8, при температуре около 22ºC.
Модификация B дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,2, 7,7, 13,0, 20,9, 24,2, 26,2 и 28,8, при температуре около 22ºC.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации B, представлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
B
260,3°C
256,7°C
16,0
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
B
6,9
64,7°C, 82,6°C
Пример 3: Модификация C (гидрат) (также указана как форма C)
Модификацию A растворяли в смеси этанол/этилацетат (1:1) с получением прозрачного раствора. Уравновешивание после нескольких часов давало осадок. Фильтрование давало Модификацию C.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация C дает картину, представленную на Фиг. 2.3. Характеристические пики представлены в таблице ниже. Основные характеристические пики при 5,9 и 17,0 градусах два тета (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å) при температуре около 22°C.
Модификация C характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.
Модификация C дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.
19
19
Модификация C характеризуется F ЯМР спектром твердого состояния, включающим пики при -67,6 и -66,0 (±0,2) м.д. Основной пик в F ЯМР спектре твердого состояния при -67,6 (±0,2) м.д.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации C, представлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
C
246,0°C
250,1°C
13,1
Модификация A представляет две эндотермы при 41°C до 67°C, которые являются индикативными для этой кристаллической формы. С другой стороны, переход значений потери воды Модификации C происходит только при 126°C, указывая на то, что вода намного сильнее связана, что дает этой модификации преимущество, делая ее более стабильным гидратом.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
A
9,1
41°C, 67°C
C
2,8
126°C
Свойства Модификации C
Физическая стабильность
Модификация C также является подходящей для разработки благодаря ее хорошей физической стабильности в условиях окружающей среды (она не изменяется с преобразованием в другую форму в условиях окружающей среды). Она не теряет воду вплоть до нагревания выше 85°C, что делает ее очень стабильной.
По завершении дегидратации, ее порошковая дифрактограмма также в основном сохраняется. Она преобразуется в другую модификацию только при высокой относительной влажности (преобразуется в Модификацию L при относительной влажности выше 80%).
Вакуумный термогравиметрический анализ (VTGA) Модификации C
Влажное твердое вещество, полученное путем фильтрования кристаллизационной суспензии, помещали в чашу, расположенную в ячейке (т.е., небольшой камере) и подвешенную в виде микровесов; к ячейке прилагали вакуум, и затем камеру нагревали. Массу образца контролировали и постоянно регистрировали, определяя, когда сушка образца завершается и происходит или нет влагопоглощение, когда камеру открывают, создавая атмосферу окружающей среды. Фиг. 4 представляет данные VTGA эксперимента с сушкой Модификации C. После приложения вакуума (создавали абсолютное давление 50 мбар) и нагревания образца в камере до 50°C, масса образца снижалась до постоянной величины примерно меньше чем через 1 час, указывая на то, что сушка полностью завершена; при открытии ячейки (давление =1000 мбар, температура падала до температуры окружающей среды) масса образца не изменялась.
В отличие от Модификации A, сушка модификации C (см. ниже) занимает на 10% меньше времени, чем необходимо для модификации A, и регидратация не является необходимой.
Анализ влажности с использованием микровесов
Анализ влажности с использованием микровесов (VTI) Модификации C также показывает, что она не теряет и не накапливает влагу при воздействии условий 25°C и изменений влажности (таблица ниже и Фиг. 5).
Фиг. 5, которая представляет массовое поглощение при 25°C как функцию содержания влаги в окружающей среде, на основании измерений влажности при помощи микровесов, показывает, что Модификация A (Форма A) адсорбирует значительные количества влаги при таких низких значениях относительной влажности как 10%. В отличие от этого, у формы C влагопоглощение очень низкое, и оно существенно увеличивается только при относительной влажности >80%. Таким образом, Модификация C сохраняет стабильную массу в условиях от 0% относительной влажности до 80% относительной влажности, тогда как Модификация A теряет воду с уменьшением влажности и набирает влагу по мере увеличения влажности. Таким образом, с Модификацией C можно исключить стадию регидратации и возможную изменчивость в содержании воды между партиями.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму в виде Модификации C, которая остается сухой при 25°C и при относительной влажности в пределах от 0% до 80%.
На основании вышеизложенного, было обнаружено, что Модификация C является особенно пригодной для обработки и для получения, формулирования и анализа лекарственного вещества. Она представляет собой форму с хорошей физической стабильностью, и ее можно получать единообразным образом.
Пример 4: Модификация D (гидрат)
Гидратация Модификации B при 75% относительной влажности или выше обеспечивает преобразование модификации B в модификацию D.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация D дает картину, представленную на Фиг. 2.4. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,0, 7,5, 12,6, 16,7, 17,6 и 20,2, при температуре около 22ºC.
Модификация D дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,0, 7,5, 12,6, 16,7, 17,6 и 20,2, при температуре около 22ºC.
19
Модификация D характеризуется F спектром твердого состояния, включающим пик при -64,5 (±0,2) м.д.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
D
12,4
84,5°C
Пример 5: Модификация E (гидрат)
Способ 1: получение Модификации E
Исходили из концентрации Модификации A в метаноле с 5% воды, добавляли изопропилацетат. Раствор уравновешивали в течение 2 часов и твердые частицы собирали.
Способ 2: получение Модификации E
Исходили из концентрации Модификации A в метаноле с 5% воды при 50°C, раствор медленно упаривали до 25% исходного объема или до начала образования твердых частиц. Систему оставляли для уравновешивания в течение 2 часов, затем твердые частицы собирали.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация E дает картину, представленную на Фиг. 2.5. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация E характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,8, 15,8, 16,9, 19,7, 22,7, 24,7, 27,1, при температуре около 22ºC.
Модификация E дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,8, 15,8, 16,9, 19,7, 22,7, 24,7, 27,1, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
E
9,5
52,0°C, 69,6°C
Пример 6: Модификация F (моногидрат)
Изопропилацетат добавляли к концентрированному раствору Модификации A в метаноле. Раствор уравновешивали с медленным упариванием в течение 24 часов и твердые частицы собирали.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация F дает картину, представленную на Фиг. 2.6. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация F характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,7, 9,5, 11,9, 15,7, 16,0, 17,3, 18,0, при температуре около 22ºC.
Модификация F дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,7, 9,5, 11,9, 15,7, 16,0, 17,3, 18,0, при температуре около 22ºC.
19
Модификация F характеризуется F ЯМР спектром твердого состояния, включающим пик при -65,7 (±0,2) м.д.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации F предствлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
F
251,0°C
255,5°C
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
F
3,5
90°C
Пример 7: Модификация G (Гидрат)
Гидратация Модификации A при 75% относительной влажности или выше обеспечивает преобразование Модификации A в Модификацию G.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация G дает картину, представленную на Фиг. 2.7. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация G характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,8, 7,1, 14,3, 16,6, 17,6, 18,1, 19,1, при температуре около 22ºC.
Модификация G дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,8, 7,1, 14,3, 16,6, 17,6, 18,1, 19,1, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
G
11,7
84,5°C, 95,4°C
Пример 8: Модификация H (гидрат)
Дегидратация Модификации A при 20% относительной влажности или меньше преобразовывает Модификацию A в модификацию H.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции Модификация H дает картину, представленную на Фиг. 2.8. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация H характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,7, 7,1, 11,9, 17,6, 19,1, 23,9, 33,6, при температуре около 22ºC.
Модификация H дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,7, 7,1, 11,9, 17,6, 19,1, 23,9, 33,6, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
H
3
68,3°C
Пример 9: Модификация I (Тригидрат)
К концентрированному раствору Модификации A в метаноле (с 1% воды) добавляли изопропилацетат. Раствор уравновешивали с медленным упариванием в течение 24 часов и твердые частицы собирали.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация I дает картину, представленную на Фиг. 2.9. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,6, 15,4, 16,3, 16,9, 17,3, 22,2, 24,0, при температуре около 22ºC.
Модификация I дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ =1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,6, 15,4, 16,3, 16,9, 17,3, 22,2, 24,0, при температуре около 22ºC.
19
Модификация I характеризуется F ЯМР спектром твердого состояния, включающим пик при -65,7 (±0,2) м.д.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
I
9,5
52°C, 90°C
Пример 10: Модификация J (гидрат)
Модификацию A уравновешивали в этилацетате/метаноле (10:1) с 2% воды в течение 48 часов.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции Модификация J дает картину, представленную на Фиг. 2.10. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация J характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 16,7, 17,0, 18,3, 19,0, 19,6, 23,5 при, температуре около 22ºC.
Модификация J дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 16,7, 17,0, 18,3, 19,0, 19,6, 23,5, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
J
3,1
41°C, 120°C
Пример 11: Модификация K (гидрат)
Модификацию A растворяли в этаноле (>30 мг/мл) и добавляли ТГФ с получением конечного соотношения растворителей 1:5, осуществляли уравновешивание в течение 4 часов с получением Модификации K.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация K дает картину, представленную на Фиг. 2.11. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация K характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 16,7, 17,0, 18,7, 19,0, 19,6, 22,4, при температуре около 22ºC.
Модификация K дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 16,7, 17,0, 18,7, 19,0, 19,6, 22,4, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
K
2,4
134,5°C
Модификация K имеет низкую гигроскопичность.
Пример 12: Модификация L (гидрат)
Гидратация Модификации C при >90% относительной влажности обеспечивает преобразование Модификации C в модификацию L. Порошковая дифрактограмма формы Модификации L представляет только минорные изменения при сушке.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация L дает картину, представленную на Фиг. 2.12. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация L характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,1, 7,6, 15,1, 15,8, 16,7, 24,2, 25,2, при температуре около 22ºC.
Модификация L дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,1, 7,6, 15,1, 15,8, 16,7, 24,2, 25,2, при температуре около 22ºC.
19
Модификация L характеризуется F ЯМР спектром твердого состояния, включающим пики при -64,7 (±0,2) м.д.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации L, представлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
L
241,6°C
245,1°C
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
L
14,9%
65°C
Пример 13: Модификация M (безводная)
Полная дегидратация Модификации A путем нагревания при 60°C дает модификацию M.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация M дает картину, представленную на Фиг. 2.13. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация M характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 2,6, 5,1, 7,6, 12,5, 15,9, 17,0, 15,5, при температуре около 22ºC.
Модификация M дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 2,6, 5,1, 7,6, 12,5, 15,9, 17,0, 15,5, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
M
0
N°ne
Пример 14: Модификация N (безводная)
2
2,33 г смеси Модификации A и G и 15,0 г тетрагидрофурана (ТГФ) и 15,0 г этанола 200 крепости загружали в 250-мл круглодонную колбу. Мешалку включали при скорости около 250 об/мин при положительном давлении азота, и систему нагревали 60°C в течение примерно 15 минут (содержание воды в горячем растворе составляло 0,27% масс., определяли по методу Карла Фишера). Суспензию Модификации C (в гептане) добавляли к раствору при 60°C и уравновешивали в течение примерно 30 минут с получением белой суспензии. В реактор медленно добавляли 26,0 г гептана в течение примерно 2 часов. Получали вязкую белую суспензию. Партию затем охлаждали до около 20°C в течение примерно 1 часа и перемешивали в течение примерно 1 часа. Партию фильтровали и промывали при помощи 50 г ТГФ. Влажную лепешку сушили при помощи N в течение примерно 15 минут и затем в вакуумной печи при 30°C/40 см рт.ст. в условиях продувки сжатым воздухом в течение ночи с получением 1,93 г (выход 83%) белых частиц Модификации N.
Модификация N является особенно подходящей для промышленного получения. Она представляет собой кристаллическую безводную форму. Она также имеет низкую гигроскопичность и только начинает набирать влагу при 70% относительной влажности, как показано при помощи анализа влажности с использованием микровесов (VTI), осуществленном для Модификации N, которую подвергали условиям изменения влажности при 25°C (см. таблицу в Примере 3 и Фиг. 6).
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму в виде Модификации N, которая остается сухой при 25°C и при относительной влажности в пределах от 0% до 70%.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции Модификация N дает картину, представленную на Фиг. 2.14. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация N характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 6,2, 8,3, 16,6, 19,6, 21,2, 25,0, 29,4, при температуре около 22ºC.
Модификация N дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 6,2, 8,3, 16,6, 19,6, 21,2, 25,0, 29,4, при температуре около 22ºC.
Модификация N представляет собой безводную форму и, таким образом, является особенно подходящей для получения в промышленном масштабе.
DSC данные, показывающие переходы температуры плавления Модификации N, представлены ниже. Температура плавления и площадь пика соединения часто являются показателями относительной физической стабильности между различными кристаллическими формами.
Форма
Начало/°C±2,4
Максимум°C±2,5
Площадь (ΔH)мДж/мг
N
245,9°C
250,0°C
2,0 мДж/мг
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
N
0,3
нет
Пример 15: Модификация О (безводная)
Высушенную Модификацию A растворяли в этаноле; раствор затем медленно упаривали с использованием потока азота.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции Модификация О дает картину, представленную на Фиг. 2.15. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация О характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,3, 8,7, 15,2, 17,8, 18,5, 19,1, 19,6, при температуре около 22ºC.
Модификация О дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,3, 8,7, 15,2, 17,8, 18,5, 19,1, 19,6, при температуре около 22ºC.
19
Модификация О характеризуется F ЯМР спектром твердого состояния, включающим пики при -65,9 и -64,4 (±0,2) м.д. Основной пик при -65,9 (±0,2) м.д.
Модификация О является особенно подходящей для получения в промышленном масштабе. Она представляет собой кристаллическую безводную форму. Она также имеет низкую гигроскопичность и только начинает набирать влагу при 80% относительной влажности, как показано при помощи анализа влажности с использованием микровесов (VTI), осуществленном для Модификации О, которую подвергали условиям изменения влажности при 25°C (см. таблицу в Примере 3 и Фиг. 7).
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму в виде Модификации О, которая остается сухой при 25°C и при относительной влажности в пределах от 0% до 80%.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
О
1,2
нет
P
10,9
65°C
Пример 16: Модификация P (гидрат)
Модификацию A уравновешивали в ацетонитриле/этаноле (2:1) в течение 72 часов.
При характеризации методом рентгеновской порошковой дифракции, Модификация P дает картину, представленную на Фиг. 2.16. Характеристические пики представлены в таблице ниже.
Модификация P характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,6, 6,9, 9,1, 17,1, 17,7, 19,3, 19,9, при температуре около 22ºC.
Модификация P дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 4,6, 6,9, 9,1, 17,1, 17,7, 19,3, 19,9, при температуре около 22ºC.
Данные, приведенные ниже, представляют общую потерю воды (LOD, определенную методом термогравиметрии (TG)), и термопереходы (DTA сигналы) представляют температуру, при которой происходит потеря воды.
ТаблицаПотеря воды как функция температуры, измеренная методом TG/DTA
Форма
Потери при сушке (LOD) (%)
LOD (термопереходы)
P
10,9
65°C
Пример 17: Способ получения Модификация C методом суспендирования
1,1149 г Модификации A в виде твердого вещества, 0,089 г дистиллированной воды и 10 мл ацетонитрила добавляли в стеклянный сосуд. Смесь интенсивно перемешивали при 20°C в течение 18 часов. Смесь фильтровали с использованием вакуума, и влажную лепешку сушили в VTGA ячейке при приблизительно 50°C и 20 мбар в течение приблизительно 5 часов.
Стабильную массу получали после сушки, но не происходило никакого изменения массы при открытии ячейки и воздействии условий окружающей среды, указывая на то, что нет никакого влагопоглощения (30%-56% относительной влажности), и ясно указывая на то, что форма C не является гигроскопичной. Образец, полученный после VTGA, можно исследовать методом рентгеновской порошковой дифракции, методом Карла Фишера и методом газовой хроматографии (ГХ). PXRD анализ показал, что высушенное твердое вещество представляет собой высококристаллическую форму C. Анализ определения воды по методу Карла Фишера показал, что высушенное твердое вещество содержало 3,3% воды (теоретическое содержание воды для моногидрата составляет 3,6% масс.). Относительный уровень ацетонитрила в высушенном образце, на основании ГХ анализа, составил приблизительно 6,9 ч/млн, что намного ниже относительного содержания ацетонитрила 410 ч/млн, установленного соответствующими требованиями для активных фармацевтических ингредиентов.
Пример 18: Альтернативный способ получения Модификации C методом суспендирования
1,2137 г твердых частиц Модификации A и 15 мл безводного ТГФ, 99,9%, добавляли в стеклянный сосуд. Смесь нагревали до 45°C при интенсивном перемешивании. После суспендирования при 45°C в течение приблизительно 19 часов образец подвергали вакуумному фильтрованию, и влажную лепешку сушили с использованием VTGA при приблизительно 50°C и 20 мбар в течение приблизительно 5 часов.
Никакого увеличения массы не наблюдали, когда высушенное твердое вещество оставляли на воздухе приблизительно в течение 15 часов при 20°C и 43-59% относительной влажности. Анализ методом рентгеновской порошковой дифракции подтвердил, что высушенный образц представляет собой высококристаллическую форму C.
Пример 19: Альтернативный способ получения Модификации C методом суспендирования
40,2 г соединения формулы (II) и 483,22 г изопропилового спирта (IPA) загружали в 1-л реактор. Добавляли 8,4 мл воды. Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 часов и затем фильтровали через воронку Бюхнера. Влажную лепешку промывали при помощи IPA и сушили при 50°C в условиях вакуума (25 мбар) в течение 16 часов с получением 37,8 г белого порошка, представляющего собой Hc форму. Выход 94,7%
Пример 20: Способ получения Модификация C методом перекристаллизации
2,0 г Модификации A, 17 мл ТГФ и 17 мл этанола 200 крепости добавляли в снабженный кожухом 100-мл стеклянный реактор, снабженный сверху мешалкой. Смесь нагревали до приблизительно 50°C при интенсивном взбалтывании с получением прозрачного раствора. К теплому раствору добавляли 3 мл гептана. В небольшом стеклянном сосуде 0,02 г затравочных частиц (Модификация C, полученная из предыдущей партии) добавляли к 1 мл гептана и суспензию обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 1 минуты. Затравочную суспензию затем добавляли к теплому раствору с получением мутного раствора при 50°C. К этому мутному раствору добавляли 35 мл гептана следующим образом. Сначала добавляли 5 мл гептана в течение 30 минут, с последующим выдерживанием в течение 75 минут. Затем добавляли дополнительно 30 мл гептана в течение 1,5 часа. Полученную вязкую суспензию охлаждали до 10°C в течение 50 минут. Суспензию подвергали вакуумной фильтрации, и влажную лепешку промывали при помощи 25 мл безводного ТГФ и сушили при 65°C и 10 мбар. Рентгеновская порошковая дифракция высушенного продукта показала, что он состоял из высококристаллической формы C. На основании анализа определения воды по методу Карла Фишера, высушенное твердое вещество содержало 3,6% воды. Анализ относительного содержания растворителя методом ГХ показал, что высушенное твердое вещество содержало 6,8 ч/млн этанола, 184,2 ч/млн ТГФ и 2517 ч/млн гептана. Испытание методом динамической паровой абсорбции с использованием высушенного продукта подтвердило, что он имел значительно более низкую гигроскопичность по сравнению с Модификацией A, при массовом поглощении только 0,3% влаги в условиях относительной влажности от 0 до 80%.
Пример 21: Таблетка, включающая ингибитор DGAT1
Далее представлены примеры репрезентативной фармацевтической лекарственной формы, подходящей для применения в настоящем изобретении:
Таблетка без покрытия, включающая ингибитор DGAT1 (5 мг активного ингредиента, в расчете на соединение 1 в форме свободной кислоты)
Ингредиенты
мг/таблетка
транс-(4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота,натриевая соль
5,26
Микрокристаллическая целлюлоза
86,24
Кросповидон
7,0
Коллоидный диоксид кремния
0,5
Стеарат магния
1,0
Общая масса
100 мг
Таблетка без покрытия, включающая ингибитор DGAT1 (в расчете на 10 мг активного ингредиента, в расчете на соединение 1 в форме свободной кислоты)
Ингредиенты
мг/таблетка
транс-(4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота,натриевая соль
10,51
Микрокристаллическая целлюлоза
172,49
Кросповидон
14,0
Коллоидный диоксид кремния
1,0
Стеарат магния
2,0
Общая масса
200 мг
Способ получения
Натриевую соль транс-(4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты вместе с микрокристаллической целлюлозой (часть) и кросповидоном (внутрикристаллитный) смешивали в смесительном устройстве с низким сдвигом. Смешиваемое содержимое вместе с остальной частью микрокристаллической целлюлозы пропускали через вибрационную мельницу, снабженную подходящим ситом. Просеянное через сито содержимое смешивали в смесительном устройстве с низким сдвигом в течение подходящего времени. Коллоидный диоксид кремния, просеянный через соответствующее сито, смешивали со смесью с предыдущей стадии, и все содержимое смешивали в течение подходящего времени. Стеарат магния, просеянный через сито подходящего размера, добавляли к предварительно полученной смеси и смешивали в течение подходящего времени. Смазанную внутрикристаллитную предварительную смесь пропускали через роликовую уплотнительную систему для уплотнения при оптимизированных параметрах для скорости подачи, скорости вращения и давления валков. Полученные таким способом полоски собирали и пропускали через вибрационную мельницу, снабженную подходящим ситом, для получения желаемого измельченного вещества. Измельченное вещество затем смешивали с экстрагранулярным предварительно просеянным кросповидоном и смешивали в смесительном устройстве с низким сдвигом в течение подходящего времени. К смеси добавляли предварительно просеянный стеарат магния и смешивали в течение подходящего времени. Конечную смесь затем прессовали с получением таблетки с желательной массой, с достижением оптимизированной толщины, твердости и скорости разложения.