ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АСБЕСТОВОЙ ПЫЛИ И ПЛЕВРАЛЬНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ У КРЫС

такого мяса на клеточное звено иммунитета и активность системы комплемента.

Таким образом, полученные результаты еще раз подтверждают необходимость тщательного санитарно-гигиенического и медико-биологического контроля за использованием цеолитов в народном хозяйстве.

Перспективными направлениями в этом плане можно считать изучение механизмов прямого и опосредованного влияния цеолитов на иммуно-аллергический статус организма, оздоровление условий труда лиц, занятых в производстве с использованием цеолитов, а также внедрение комплексного подхода в виде создания универсальных систем и программ улучшения здоровья промышленных и сельскохозяйственных рабочих.

Л итсратура

1. Величковский Б. Т., Коркина Л. Г., Суслова Т. Б. и др.// Теоретические и прикладные проблемы внедрения природных цеолитов в народном хозяйстве РСФСР.— Кемерово, 1988.—С. 90—91.

2. Венглинская Е. А.//Там же.— С. 91—93.

3. Грабовешшский И. М., Калачнюк Г. И. Цеолиты и бентониты в животноводстве.— Ужгород, 1984.

4. Давыдов А. М.. Ясмап Ю. Б., Давлетмина В. Г., Калор-ский В. К. /I Использование природных цеолитов в народном хозяйстве.— Новосибирск, 1991.— Ч. 1.— С. 199—201.

5. Иванов В. В.. Павлова A.B.. Белицкий И. В., Корба-баев Б. Б.//Природные цеолиты в народном хозяйстве.— Новосибирск. 1990.—С. 181 — 182.

6. Махонько Н. И.. Двоенко О. Г. //Теоретические И прикладные проблемы внедрения цеолитов в народном хозяйстве РСФСР,—Кемерово. 1988.—С. 100—102.

7. Махонько П. И. // Природные цеолиты в народном хозяйстве,—Новосибирск, 1990.—С. 188—190.

8. Махонько Н. И., Иечкина М. А., Шилов В. И. и др.//Использование природных цеолитов в народном хозяйстве.— Новосибирск. 1991.— С. 50—56.

9. Николаев В. H.. Рум.мель А. Т., Замирев M. Е. и др.//Там же,—Ч. 2,—С. 6—17.

10. Панин Л. Е., Третьякова Т. Е.. Бородин А. К. и др.//Природные цеолиты в народном хозяйстве.— Новосибирск. 1990.—С. 193—194.

11. Снигирева Г. В., Коркина Л. Г., Величковский Б. Т. и др.// Использование природных цеолитов в народном хозяйстве.—Новосибирск, 1991,—Ч. 2.—С. 122—129.

12. Цицишвили Г. В., Андроникашвили Т. Г. Природные цеолиты и возможности их использования в народном хозяйстве.—Тбилиси, 1978.

13. Цхакая П. М.. Квашали И. Ф. Японский опыт по использованию природных цеолитов.— Тбилиси, 1985.

14. Шпак Г. //Химия и жизнь,—1982,—№ 8,—С. 10.

15. Врзгула Л.Ц Природные цеолиты.— София, 1986.— С. 446—452.

16. Abrudean M., Baldea A., Ácente D. Ц Zeolites.— 1985.— Vol. 5, № 4,—P. 211—212.

17. Axenie /)., Abrudean M., Baldea A., Bidian V. //Rev. Chim.— 1985.—Vol. 36. № 8.—P. 731—734.

18. Basis L., Artuinli M., Salvin A.// Europ. J. resp. Dis.— 1987,—Vol. 70, № 2,—P. 122—125.

19. Komarneni S. 11 Nucl. Chcm. Waste Manag.—1985.—Vol. 5, № 4,— P. 247—250.

20. Mimura Hiloshi. Kanno Takufil/i. nucl. Sei. Technol.— 1985.—Vol. 22, № 4,—P. 284—291.

21. Pearson G.. Smith W., Fox J. //N.Z.J, cxp. Agricult.— 1985.— Vol. 13, № 2,—P. 151 — 154.

Поступила 14.04.94

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1994

УДК 616.25-006.6-02:613.633:622.367.61-092.9

Л. Н. Пылев, Н. М. Стадникова, Е. В. Клейменова, Н. И. Невзорова

ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АСБЕСТОВОЙ ПЫЛИ И ПЛЕВРАЛЬНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ У КРЫС

Онкологический научный центр РАМН, Научно-производственная ассоциация НИОПиК, Москва

Не вызывает сомнений, что асбест является канцерогеном для людей и может индуцировать у них злокачественные опухоли. Если в начале с воздействием асбеста связывали повышенный риск возникновения у людей только опухолей органов дыхания (легких и плевры) и опухолей брюшины, то сейчас появляется все больше данных о политропности асбеста. По данным [5 ], у работающих на асбестовых производствах повышена заболеваемость также раком желудка, прямой кишки, пищевода, поджелудочной железы, гортани, почек и мочевого пузыря. Такая «всеядность» асбеста свидетельствуют о циркуляции его по организму после вдыхания или заглатывания, однако для реализации эффекта необходимы определенная доза его и время контакта с клеткой-мишенью. Последние зависят от степени экспозиции, куда, помимо концентрации в окружающей среде и времени экспонирования, следует отнести и свойства самого организма. Например, наличие пневмосклероза и эмфиземы легких снижает их самоочищение, что может вести к задержке асбестовой пыли в легких.

На асбестовых производствах имеется интер-миттирующее воздействие пыли на организм работающих [2].

Главной особенностью этого воздействия является неравномерность дозы вещества и времени

экспонирования. По нашему мнению, это вообще характерно для действия на человека ксенобиотиков, причем не только в условиях производства.

Одним из законов химического канцерогенеза является зависимость доза — эффект, причем срок восполняет дозу и наоборот. Последнее, в частности, хорошо показано на примере кожного канцерогенеза, индуцированного ПАУ, и неоднократно описано в работах Л. М. Шабада [4].

Асбестовый, или волокнистый, канцерогенез является своеобразным видом бластомогенеза, однако и для него остается характерной зависимость доза — эффект, как это показано нами [3].

Интермигтирующее воздействие на организм химических канцерогенов экспериментально мало изучено; таких исследований в отношении асбеста в доступной литературе мы не нашли.

Опыты проводили на крысах Вистар с исходной массой тела около 100 г. Цель исследования— изучить, как при одной и той же конечной (суммарной), но поступающей в организм в разных режимах дозе реализуется канцерогенный эффект асбеста. Основным объектом изучения были мезотелиомы плевры, однако анализу подвергали и все другие обнаруженные у крыс опухоли.

Использовали измельченный товарный баже-новский хризотил мокрого обогащения, который

Таблица I

Опухоли плевры у крыс Вистар при различных режимах введения 60 мг ныли хризотила

Серия (лоза) Пол Всего животных Эффект число животных Животные с мезотелиомами плевры Средиий латентный период возникновения мезотелиом. мес

абс. %

I (контроль) Самки 18 17 — —

Самцы 18 17 — —

Всего 36 34 — —

II (60 мг) Самки 24 24 7 29,2 + 9,3

Самцы 28 23 6 26,1+9,2 18

Всего 52 47 13 27,7 + 6,5

III (20 мгх 3 через 2 мес) Самки 26 21 6 28,6 + 9,8

Самцы 25 25 7 28,0 + 9,0 17,8

Всего 51 46 13 28,3 + 6,5

IV (20 мгх 3 через 1 мес) Самки 36 35 13 37.1+8,2

Самцы 14 13 8 61,5+13,5 19.4

Всего 50 48 21 43,8 ±7,2

V (5 мг х 12 через 2 мес) Самки 25 23 5 21,7 + 8,6

Самцы 24 22 8 36,4+10,2 19,8

Всего 49 45 13 28,9 ±6,7

VI (5 мг х 12 еженедельно) Самки 23 19 14 73,7+ 10,1

Самцы 24 23 13 56,5+ 10,3 16,6

Всего 47 42 27 64,3 ±7,4

VII (20 мг, через 1 мес 5 мгх 8 еженедельно) Самки 23 16 9 56,3+12.4

Самцы 25 13 7 53,8+13,8 16,0

Всего 48 29 16 55,2 ±9,2

VIII (5 мгх 8 еженедельно, через 1 мес 20 мг) Самки 24 20 12 60,0+11,0

Самцы 23 16 9 56,3+12,4 12,2

Всего 47 36 21 58.3 ±8,2

IX (5 мг х 4 еженедельно, через 1 мес, 20 мг х 2 че-

рез 1 мес) Самки 28 24 12 50,0+10,2

Самцы 25 16 9 56,2+12.4 18,2

Всего 53 40 21 52,5 + 7,9

вводили в правую плевральную полость крыс в 0,5 мл физиологического раствора в разных дозах и режимах (табл. 1) при условии, что суммарная его доза остается одной и той же (60 мг). Контрольным животным в полость плевры вводили 0,5 мл физиологического раствора 12 раз еженедельно. Крыс наблюдали до естественной гибели. Вскрытие и гистологическую обработку материала проводили общепринятыми методами. Для выбора метода статистической обработки результатов была проанализирована динамика гибели животных. В опытных сериях она была почти одинаковой, за исключением несколько меньшей (но незначимо) в ранние сроки среди крыс II серии. Среди контрольных животных смертность в течение всего эксперимента была несколько меньше, все крысы погибли на 2 мес позже, чем в других сериях. Однако мезотелиом плевры у них не обнаружено, а в опытных сериях их число было достаточно велико. На основании этих данных для статистической обработки результатов мы использовали методы Фишера — Стьюдента и %2.

Данные о числе мезотелиом плевры в разных сериях опыта приведены в табл. 1. Как уже сказано, у контрольных животных их не обнаружено, что согласуется с результатами всех наших предыдущих исследований об отсутствии спонтанных мезо телиом плевры у крыс и данными отечественной и зарубежной литературы. Введение физиологического раствора в плевральную полость крыс также не ведет к их возникновению.

Введение 60 мг асбеста однократно индуцировало опухоли плевры у 13 из 47 животных, т. е. у 27,7%. Процент мезотелиом не изменился

(28,3), если 60 мг асбеста вводили за 3 раза (по 20 мг) с достаточно большим интервалом (2 мес). Однако число возникающих опухолей плевры увеличивалось, хотя и незначимо (43,8%), если интервал между введениями асбеста сокращался и 20 мг вводили в полость плевры ежемесячно. Дальнейшее фракционирование дозы до 5 мг и введение ее через большие промежутки времени (2 мес), т. е. в течение почти всей жизни крысы, не привело к изменению канцерогенного эффекта (28,9% опухолей).

Если же 5 мг асбеста вводили крысам еженедельно, т. е. в малых дозах, но часто (VI серия), число мезотелиом плевры резко увеличивалось (64,3%) по сравнению с полученными в предыдущих сериях (х2 = 3,8—10,96). При этом уменьшался и средний латентный период возникновения этих новообразований (16,6 мес).

Количество опухолей плевры мало изменялось (55,2; 58,3 и 52,5%), если в режиме поступления пыли асбеста в плевральную полость крыс присутствовали частые его введения (серия VII, VIII, IX), хотя и в меньших по сравнению с 60 мг суммарных дозах (40 и 20 мг). Морфологическое строение мезотелиом было во всех сериях одинаковое. Опухоли имели карциномоподобное, сар-комоподобное и смешанное строение. Соотношение этих вариантов по сериям также существенно не различалось.

Полученные данные свидетельствуют о большой опасности для организма частого контакта с пылью асбеста даже при небольших разовых дозах по сравнению с единовременным поступлением в организм больших его количеств или достаточно редкими с ним контактами.

Разумеется, внутриплевральное введение не совсем адекватно жизненной ситуации, однако в качестве модели оно может использоваться, учитывая тропность асбеста к мезотелию и возможность точно дозировать асбест.

Кроме того, анализ результатов позволяет предположить наличие если не оптимальных, но таких суммарных доз асбеста, превышение которых существенно не изменяет его канцерогенный эффект. Чем можно объяснить такие результаты? По нашему мнению, прежде всего условиями выведения пыли из полости плевры, от чего зависит эффективная (канцерогенная), т. е. истинно действующая доза асбеста. Эта доза определяет число контактов волокон асбеста с клетками мезоте-лия и их длительность. Площадь мезотелиаль-ного пласта также играет важную роль, необходимо, вероятно, определенное число кле-ток-мишеней, которое должно проконтактиро-вать с волокнами и при уменьшении которого бластомогенный эффект может не реализоваться.

Важное значение имеет функциональное состояние мезогелия. Хронические воспалительные процессы, ведущие, но нашему мнению, к «патологической регенерации» и являющиеся благоприятным фоном для злокачественной трансформации клеток мезогелия под влиянием асбеста [1 ], также требуют достаточно частого его поступления в плевральную полость.

Как и следовало ожидать, у подопытных и контрольных крыс развились различные опухоли, которые обычно возникают у этих животных спонтанно. К ним прежде всего относятся гемобласто-зы (лейкозы, лимфомы разных органов, преимущественно легких): I—17,6%, II—23,4%, III—19,6%, IV—27,1%, V—15,5%, VI—7,1%. VII—10,3%, VIII—8,3%, IX—15,0%.

Статистический анализ показал, что их количество по сравнению с контролем существенно не различается. Не найдено различий и в числе опухолей молочных желез у самок. Они составляли в разных сериях от 16,7 до 23,8%. Кроме того, у нескольких животных были обнаружены аденомы надпочечника, опухоли матки и яичка, подкожные фибромы.

В целом данные по отдаленным опухолям не позволяют выявить связи между их возникновением и действием асбеста.

Таким образом, несмотря на искусственность использованной нами модели и целый ряд ограничений, результаты экспериментов позволяют говорить, что в условиях интермиттирующего воздействия асбеста более опасен длительный и частный с ним контакт, хотя и в небольших количествах, чем кратковременная или редкая экспозиция даже большими дозами. Однако и в последнем случае риск достаточно высок. Самым эффективным путем профилактики асбе-стообусловленных онкологических заболеваний все же являются устранение контакта и соблюдение онкобезопасных ПДК асбеста в воздухе.

Исходя из предположения, что частое введение асбеста малыми дозами более опасно в канцерогенном отношении, мы, используя математические подходы, подобрали коэффициенты, позволившие нам рассчитать канцерогенные дозы (КД) в зависимости от однократной дозы, числа введений и интервала между ними. За КД приняты

Та блица 2

Частота мезотелиом плевры у крыс Вистар и действующая канцерогенная доза асбеста ири различных режимах введения хризотила

Серия ош.пов

Мезотелномы плевры. %

Канцерогенная доза, мг

27,7 25,0

28,3 25.3

43.8 38,4

28.9 25.4

64.3 57.1

55,5 52.1

58,3 47.1

52.5 42,1

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

IX

дозы асоеста, которые вызывают определенный процент мезотелиом в группе крыс. Расчеты показали, что при 2-месячном интервале между введениями асбеста дозы делятся на 2,36, при одномесячном— на 1,33, при еженедельном — на 1,0, последняя доза при любом режиме делится на 2,4. Например, для IX серии эксперимента (см. табл. 1) КД рассчитывается следующим образом:

5 5 ">0 ">0

КД = — хЗ+—+—+— = 42,1. 1.0 1,33 1,33 2,4

В табл. 2 представлена частота развития мезотелиом и КД асбеста в проведенных экспериментах. Расчет показал, что коэффициент корреляции между ними составляет 0.98.

По нашему мнению, приведенные материалы позволяют прогнозировать канцерогенный эффект асбеста при использовании различных доз и режимов его введения в полость плевры крыс в пределах одной суммарной дозы. Дальнейшие исследования с использованием других моделей возможно позволили бы более четко прогнозировать канцерогенную опасность асбеста на предприятиях по его добыче и переработке.

Выводы. 1. Введение внутриплеврально крысам одной и той же дозы асбеста, но в разных режимах ведет к изменению интенсивности канцерогенеза.

2. Частые введения асбеста в небольших дозах индуцируют существенно больше мезотелиом плевры, чем редкие введения его, но в больших дозах.

3. Математическая обработка выявила корреляцию между процентом мезотелиом и действующей (канцерогенной) дозой асбеста.

Литсратура

1. Васильева JI. А., Ровенский Ю. А.. Пылев Л. Н. // Экспер. онкол,—1986,—№ 4,—С. 34—37.

2. Коган Ф. М. Асбсстсодсржащис пыли и меры предупреждения их вредного влияния на здоровье работающих.— Свердловск, 1975.

3. Пылев Л. П., Курляндский Б. А., Невзорова Н. И.. Кулаги-па Т. Ф.Ц Гиг. труда.—1990.—№ 5.—С. 35—39.

4. Шабад Л. М. // Методы определения и изучения бластомо-генности химических веществ.— М., 1970.

5. Selikoff J.. Seidman Н. // Conference «The Third Wave from Asbestos Disease: Exposure to Asbestos in Place. Public Health Control»: Proceedings.— New York, 1990.

Поступила 05.05.94