АЗОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ
AZOLE DERIVATIVE

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемым солям, а также средствам для предотвращения или лечения алопеции, которые содержат в качестве активного ингредиента такие новые соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Предшествующий уровень техники
Алопеция проявляется в различных типах, включая алопецию по мужскому типу, старческую алопецию, очаговую алопецию и алопецию у женщины после менопаузы. Несмотря на то что алопеция во многих случаях не является опасной для жизни, заболевание вызывает беспокойство с косметической точки зрения и часто вызывает психологические страдания, в этих условиях желательными являются эффективные средства для предотвращения или лечения алопеции.
Волосы вновь вырастают, проходя три стадии, фазы анагена, катагена и телогена (цикл развития волоса). Один цикл развития волоса, как правило, занимает период от двух до семи лет до полного завершения, и если возникает что-то аномальное, укорачивающее этот период, рост волос прекращается до достижения стадии зрелости. Вследствие этого выпадет больше волос, приводя к более низкой плотности волос, или толщина волоса уменьшается. Факторы, которые нарушают ритм цикла развития волоса, включают андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон, радиацию, лекарственные средства, такие как противораковые лекарственные средства, старение и стресс.
С целью получения терапевтических средств для лечения алопеции проводили исследования с использованием ряда различных соединений, и опубликовано, например, что иммуносупрессор FK506 (такролимус) обладает заметным стимулирующим рост волос действием на многих моделях на животных (см. патентный документ 1 и непатентный документ 1). Действие FK506 подтвердили на моделях очаговой алопеции, которую считают аутоиммунным заболеванием (см. непатентные документы 2 и 3), а также в тестах роста волос с использованием нормальных мышей и моделей медикаментозной алопеции (см. непатентные документы 4 и 5). Однако вследствие своего иммуносупрессивного действия FK506 обладает высоким риском развития побочных эффектов, таким образом, желательным является более безопасное соединение, которое является эффективным в качестве терапевтического средства для алопеции, не оказывающего иммуносупрессивного действия.
В последнее время открыли ряд соединений, которые связываются с иммунофилином FKBP12 (FK506-связывающим белком с молекулярной массой 12 кДа), не вызывая иммуносупрессивного действия (см. патентные документы 2-10). Описано, что некоторые их этих производных обладают стимулирующим рост волос действием (см. патентные документы 11 и 12). Однако не опубликовано, что другие производные обладают каким-либо стимулирующим рост волос действием, и многое остается неясным касательно взаимоотношения активности связывания с иммунофилином FKBP12 и стимулирующим рост волос действием. Кроме того, раскрыто, что опубликованные связывающие FKBP12 соединения не обладают такими же структурами азолов, как указано в настоящем изобретении.
Список ссылок
Патентная литература
Патентный документ 1: патент Японии № 2925285
Патентный документ 2: WO 1996/040633
Патентный документ 3: WO 1992/019593
Патентный документ 4: WO 2000/027811
Патентный документ 5: WO 1999/062511
Патентный документ 6: WO 1999/045006
Патентный документ 7: WO 2000/005231
Патентный документ 8: WO 2001/042245
Патентный документ 9: JP 2004-123556 A
Патентный документ 10: JP 2004-123557 A
Патентный документ 11: WO 98/55090
Патентный документ 12: WO 2008/075735
Непатентная литература
Непатентный документ 1: Yamamoto et al., "J. Invest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994
Непатентный документ 2: Freyschmidt-Paul et al., "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001
Непатентный документ 3: McElwee et al., "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
Непатентный документ 4: Jianga et al., "J. Invest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995
Непатентный документ 5: Maurer et al., "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
Сущность изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемых солей и предоставление новых терапевтических средств, пригодных для предотвращения или лечения алопеции.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, представленные следующей ниже формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли могут решать указанную выше проблему, и это открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к
(I) соединению, представленному формулой (1)
,
1
[где R представляет собой следующие ниже формулы (2) или (3)
или ,
кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующими ниже формулами (4)
,
2
m
1
2
n
X представляет собой -(CH)-X-(CH)-,
1
2
2
a
b
c
d
X представляет собой связь, -O-, -NRC(=O)-, -C(=O)NR-, -NRS(=O)-, или -S(=O)NR-,
a
b
c
d
1-6
R, R, R и R, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или Cалкильную группу,
m и n, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, Cалкильной группы и Cалкоксигруппы (указанные Cалкильная группа или Cалкоксигруппа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксигруппу, Cалкильную группу (указанная Cалкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-Cалкиламиногруппу, ди-Cалкиламиногруппу, Cалкоксигруппу, Cалкилсульфонилоксигруппу, пиридонильную группу или пиримидинонильную группу] или его фармацевтически приемлемым солям;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(I') соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I), где R представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из Cалкильной группы и Cалкоксигруппы (указанная Cалкильная группа или Cалкоксигруппа может быть замещена 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксильную группу, Cалкильную группу (указанная Cалкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-Cалкиламиногруппу, ди-Cалкиламиногруппу, Cалкоксигруппу или Cалкилсульфонилоксигруппу;
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
(II) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой связь, -CHO-, -CH-, -(CH)-, -(CH)-, -O-, -CH-NHC(=O)-, -CH-NHC(=O)-CH- или -CH-NHS(=О)-;
2
2
(III) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой -CHO- или -CH-;
1
(IV) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(III) и (I'), где R представляет собой формулу (2);
(V) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(IV) и (I'), где кольцо A представляет собой одно из колец следующей ниже формулы (5):
или ;
2
(VI) соединению или его фармацевтически приемлемой соль в соответствии с любым из (I)-(V) и (I'), где R представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу или пиримидильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа или пиримидильная группа могут быть замещены 1-3 атомами галогена или метоксигруппами), пиридонильную группу или пиримидинонильную группу;
2
(VII) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (VI), где R представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами);
(VIII) соединению в соответствии с (I), которое представляет собой
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1H)-он,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон или (S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1H)-он,
или его фармацевтически приемлемой соли;
(IX) фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I'), и
(X) средству для предотвращения или лечения алопеции, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I').
Полезные эффекты изобретения
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли связывались с FKBP12 и ингибировали его пептидил-пролил изомеразную (ротамазную) активность. Кроме того, соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладали такой высокой растворимостью, что для них продемонстрированы профили, предпочтительные для наружного применения. Кроме того, для соединений и их фармацевтически приемлемых солей продемонстрировано выдающееся стимулирующее рост волос действие.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли заметно не подавляют протеинфосфатазу кальциневрин, таким образом, они не обладают серьезным иммуносупрессирующим действием. Таким образом, предполагают, что препараты, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, обладают высокими характеристиками безопасности при использовании в качестве средств для предотвращения или лечения алопеции.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 1 на моделях бритой мыши.
На фиг.2 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40 на моделях бритой мыши.
На фиг.3 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40, 52, 59, 61, 63 и 64 на моделях бритой мыши.
Описание вариантов осуществления
Следующее ниже представляет собой определения нескольких важных терминов, как используют в настоящем описании.
Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
1-6
Термин "Cалкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу и т.д.
1-6
Термин "Cалкоксигруппа" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу и т.д.
Термин "арильная группа" означает ароматическую карбоциклическую группу, которая является моноциклической-тетрациклической и которая состоит из от 6 до 18 атомов углерода, и примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу, фенантрильную группу, тетраценильную группу, пиренильную группу и т.д.
Термин "гетероарильная группа" означает моноциклическую или конденсированную циклическую ароматическую гетероциклическую группу, и примеры включают пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, фурильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, нафтиридинильную группу, хиназолинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, индолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, 1H-индазолильную группу, 2H-индазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, индолизинильную группу, бензофуразанильную группу, тиенопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, имидазопиразинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, триазолопиримидинильную группу, тиенотиенильную группу, имидазотиазолильную группу и т.д.
1-6
1-6
Термин "моно-Cалкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную одной Cалкильной группой, как определено выше, и примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу, изопропиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, трет-пентиламиногруппу, 1,2-диметилпропиламиногруппу и т.д.
1-6
1-6
Термин "ди-Cалкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя соответственно независимыми Cалкильными группами, как определено выше, и примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, ди-втор-бутиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, ди-трет-пентиламиногруппу, ди-1,2-диметилпропиламиногруппу, этилметиламиногруппу, изопропилметиламиногруппу, изобутилизопропиламиногруппу и т.д.
1-6
1-6
Термин "Cалкилсульфонилоксигруппа" означает сульфонилоксигруппу, замещенную Cалкильной группой, определенной выше, и примеры включают метилсульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, н-пропилсульфонилоксигруппу, изопропилсульфонилоксигруппу, н-бутилсульфонилоксигруппу, 2-метил-н-бутилсульфонилоксигруппу, трет-бутилсульфонилоксигруппу, н-пентилсульфонилоксигруппу, н-гексилсульфонилоксигруппу и т.д.
В соединениях по настоящему изобретению
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
X предпочтительно представляет собой связь, -CHO-, -CH-, -(CH)-, -(CH)-, -O-, -CH-NHC(=О)-, -CH-NHC(=O)-CH- или -CH-NHS(=O)-, и
2
X более предпочтительно представляет собой -CHO-,
кроме того, предпочтительно
1
R представляет собой формулу (2), и
кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующей ниже формулой (5)
или
2
и R представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами).
Термин "алопеция" означает состояние, при котором некоторая часть или все волосы выпадают или исчезают, или изменяются в сторону более тонких и коротких волос. Алопеция проявляется в различных типах, которые включают, но конкретно не ограничены ими, алопецию по мужскому типу, себорейную алопецию, старческую алопецию, очаговую алопецию, медикаментозную алопецию вследствие, например, введения противораковых лекарственных средств, рубцовую алопецию и послеродовую алопецию, которая проявляется после родов. Алопеция часто является результатом нарушенного цикла развития волоса и активируется укороченной фазой анагена вследствие, например, задержки клеточной пролиферации.
Термин "цикл развития волоса" относится к циклу роста волос и представляет собой период, состоящий из трех стадий: (1) фазы анагена (периода, в течение которого волосяной фолликул претерпевает повторное деление, вызывая активный рост волос; для волос на коже головы фаза анагена длится от двух до шести лет); (2) фазы катагена (периода, в течение которого рост волос уменьшается, и фолликул сжимается; для волос на коже головы фаза катагена длится от одной до двух недель) и (3) фазы телогена (периода, в течение которого фолликул полностью разрушается и остается в состоянии покоя; для волос на коже головы фаза телогена длится от трех до четырех месяцев). Как правило, от 80 до 90 процентов волос находятся в фазе анагена, и менее одного процента находятся в фазе катагена, где оставшаяся часть находится в фазе телогена. Алопеция включает нарушения цикла развития волоса, и, в частности в алопеции по мужскому типу, продолжительность фазы анагена укорачивается, и волос переходит в фазу катагена/телогена до того, как он вырастает до более толстого терминального волоса, таким образом увеличивается процент волос в фазе телогена и терминальный волос заменяется тонким пушком.
Термин "средства для предотвращения или лечения алопеции" по настоящему изобретению относится к лекарственным средствам, которые обладают одним из следующих действий: 1) индукция перехода от фазы телогена к фазе анагена (т.е. индукция развития волос), 2) стимулирование роста волос, 3) продление фазы анагена и (4) ингибирование, замедление или уменьшение выпадения волос; желательными являются лекарственные средства, обладающие более чем одним действием.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения. Примеры включают соли с кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, малоновая кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота (тозиловая кислота), лаурилсерная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, йодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер, соли с неорганическими основаниями, такими как литиевые соли, натриевые соли, калиевые соли и кальциевые соли, и соли с органическими аминами (например, морфолином и пиперидином) и аминокислотами.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в различных сольватированных формах. Их также можно переводить в гидраты с точки зрения приемлемости в качестве фармацевтических средств.
Соединения (1) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в том виде, в котором они находятся, или, альтернативно, их можно формулировать в препараты совместно с фармацевтически приемлемыми носителями по существу известными способами. Фармацевтически приемлемые носители представляют собой различные органические или неорганические вещества, широко используемые в качестве фармацевтически необходимых средств, в зависимости от того, в твердых препаратах или жидких препаратах их используют: примеры для применения в первом случае включают эксципиенты (например, лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремниевый ангидрид и т.д.), смазочные средства (например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.д.), связывающие средства (например, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.д.), дезинтегранты (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, натрий-карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т.д.), примеры для применения в жидких препаратах включают растворители (например, воду для инъекций, спирты, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и т.д.), усилители растворителя (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.), суспендирующие средства (например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и т.д., или гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д.), средства придания изотоничности (например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.д.), буферные средства (например, фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.д.) и успокаивающие средства (например, бензиловый спирт и т.д.) При получении фармацевтического состава можно использовать различные добавки в зависимости от потребности, такие как, например, консерванты (например, сложные эфиры параоксибензоата, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д.), антиоксиданты (например, сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.д.), красители, подсластители, адсорбенты, средства для смачивания и т.д.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или неперорально (например, внутривенно, местно, ректально и т.д.). Примеры лекарственных форм для их введения могут представлять собой таблетки (включая покрытые сахарной оболочкой таблетки и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулы, тонкодисперсные порошки, пастилки, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекционные растворы (например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные и т.д.), препараты для наружного применения (например, для назального введения, трансдермального нанесения, мази, кремы и т.д.), суппозитории (например, ректальные, вагинальные и т.д.), препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением и т.д.), пеллеты, капли и т.д.; каждую из этих лекарственных форм можно получать общепринятыми способами получения фармацевтического состава (например, способами, описанными в 15-м издании Фармакопеи Японии). Препараты для наружного применения представляют собой предпочтительную лекарственную форму вследствие, например, возможности их непосредственного нанесения на пораженную площадь, простоты нанесения и более низкого риска возникновения системных побочных эффектов. Соединения также можно использовать в виде пероральных препаратов, так как они не оказывают иммуносупрессирующего действия, и риск возникновения системных побочных эффектов является низким.
2
2
Таким образом, получаемые средства по настоящему изобретению для предотвращения или лечения алопеции вводят в дозах, которые можно соответствующим образом регулировать в зависимости от таких факторов, как масса, возраст и пол пациента. В частности, если средства используют в качестве препарата для наружного применения, соединения по настоящему изобретению вводят в концентрациях от 0,0001% до 20%, и получаемый препарат можно вводить от одного до нескольких раз в сутки. При введении препарат для наружного применения наносят на волосы в количестве в диапазоне от приблизительно 0,00001 до приблизительно 4 мг/см, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/см.
Если средства необходимо использовать в качестве перорального препарата, их можно вводить от одного до нескольких раз в сутки, причем ежедневные количества соединения по настоящему изобретению составляют от 1 до 1000 мг/кг для взрослого.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции. Лекарственные средства, которые можно комбинировать включают, но не ограничиваются ими, миноксидил и финастерид. Соединения также можно комбинировать с такими лекарственными средствами, как другие стимуляторы роста волос/средства для восстановления волос, вазодилататоры, антиандрогены, производные циклоспорина, противомикробные средства, противовоспалительные средства, производные гормона щитовидной железы, простагландиновые средства или антагонисты простагландина, ретиноиды и тритерпены. Соединения и другие активные ингредиенты для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции, можно использовать в виде отдельных препаратов или, альтернативно, их можно использовать в виде одного комбинированного лекарственного средства.
1
2
Несмотря на то что способ получения соединений по настоящему изобретению описан ниже, он не ограничен каким-либо образом следующими ниже примерами. Исходные соединения, используемые для получения соединений, можно легко получать известными способами или по существу известными способами. Ниже описаны способы получения A-E, где особое внимание уделяется структуре кольца A. Что касается добавления органического остатка -R, то в следующем ниже описании раскрыт способ введения такого остатка на последней стадии, но его можно вводить до конструирования кольца A или на стадии промежуточного соединения. Добавление или трансформацию органического остатка -X-R также можно проводить на любой подходящей стадии. Любую реакционноспособную функциональную группу, которая появляется на соответствующих этапах, можно защищать и снимать с нее защиту при необходимости.
Способ получения A
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
1
(Y представляет собой атом кислорода, NMe или NH), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема А
1
2
1
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), Y представляет собой атом кислорода, NMe или NH, и L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап A-1
Для получения соединения, представленного формулой (a-2), соединение, представленное формулой (a-1), подвергают взаимодействию с метоксиметиламином посредством общепринятого ацилирования. Например, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (a-1) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий галогенангидрид, или, альтернативно, соединение формулы (a-1) подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий смешанный ангидрид кислоты; затем получаемый продукт подвергают взаимодействию с метоксиметиламином в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии основания. Соединение, представленное формулой (a-2), также можно необязательно получать взаимодействием соединения (a-1) с метоксиметиламином с использованием конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, растворитель на основе ароматического углеводорода, такой как толуол или ксилол, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или смеси этих растворителей. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия или бикарбонат натрия.
2) Этап A-2
Для получения соединения, представленного формулой (a-4), соединение, представленное формулой (a-3), можно подвергать взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким как MeLi, н-BuLi или EtMgBr, в растворителе с получением ацетилида, который затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-2). Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.
3) Этап A-3
2
4
2
3
Для получения соединения, представленного формулой (a-6), соединение формулы (a-4) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (a-5), или его солью в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, воду, или смеси этих растворителей. Кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота или серная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как AcONa, NaOMe, NaSO или KCO.
4) Этап A-4
Для получения соединения, представленного формулой (a-7), защитную аминогруппу в соединении формулы (a-6) удаляют для снятия защиты. Если защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять, проведением реакции с кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота; если защитная группа представляет собой бензилоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь или оксид платины, или взаимодействием с кислотой, такой как HBr-AcOH. Если необходимо удалять другие защитные группы, можно применять общепринято используемые способы удаления представляющей интерес защитной аминогруппы.
5) Этап A-5
Для получения соединения, представленного формулой (a-9), соединение, представленное формулой (a-8) (где L представляет собой OH-группу), обрабатывают аналогичным способом, как описано на этапе A-1, таким образом, чтобы его преобразовать в галогенангидрид, а затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-7), или его можно непосредственно подвергать взаимодействию с соединением формулы (a-7) в присутствии конденсирующего средства. Альтернативно, соединение, представленное формулой (a-9), можно получать взаимодействием соединения формулы (a-8) (где L представляет собой уходящую группу) с соединением формулы (a-7) в растворителе, необязательно в присутствии основания.
Способ получения B
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема В
1
2
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап B-1
4
3
Для получения соединения, представленного формулой (b-2), соединение, представленное формулой (b-1), подвергают взаимодействию с CBr и PPh в растворителе на основе галогена, таком как метиленхлорид или хлороформ, способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, page 3190, или модифицированным вариантом способа.
2) Этап B-2
2
Для получения соединения, представленного формулой (b-3), соединение формулы(b-2) подвергают взаимодействию с основанием в растворителе. Основание может представлять собой MeLi, н-BuLi, втор-BuLi, LiN(i-Pr) или т.п. Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.
3) Этап B-3
Для получения соединения, представленного формулой (b-5), соединение (b-3) можно подвергать взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким как MeLi, н-BuLi или EtMgBr, в растворителе с получением ацетилида, который затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным (b-4). Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей. Для получения соединения, представленного формулой (b-5), ацетилид, соответствующий соединению формулы (b-3), получаемому in situ посредством реакции, описанной на этапе B-2, можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (b-4).
4) Этап B-4
2
4
2
3
Для получения соединения, представленного формулой (b-6), соединение формулы (b-5) подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, воду или смеси этих растворителей. Кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота или серная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как AcONa, NaOMe, NaSO или KCO.
5) Этап B-5
Соединение, представленное формулой (b-7), получают из соединения формулы (b-6) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
6) Этап B-6
Соединение, представленное формулой (b-8), получают из соединения формулы (b-7) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения C
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
2
(где Y представляет собой атом кислорода или атом серы), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема С
1
2
2
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y представляет собой атом кислорода или атом серы, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
Соединение, представленное формулой (c-1), получают из соединения формулы (a-1) и гидразина посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап C-2
Соединение, представленное формулой (c-3), получают из соединения формулы (c-1) и (c-2) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
3) Этап C-3
2
4
3
Из числа соединений, представленных формулой (c-4), соединение, где Y представляет собой атом кислорода, получают подверганием соединения формулы (c-3) циклодегидратации в растворителе с использованием реагента Бургесса или CBr, PPh, имидазола и т.д. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
2
Из числа соединений, представленных формулой (c-4), соединение, где Y представляет собой атом серы, получают взаимодействием соединения формулы (c-3) с реагентом Лоуссона или т.п. в растворителе. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
4) Этап C-4
Соединение, представленное формулой (c-5), получают из соединения формулы (c-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
5) Этап C-5
Соединение, представленное формулой (c-6), получают из соединения формулы (c-5) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения D
Из соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
3
(где Y представляет собой атом водорода или группу Me), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема D
1
2
3
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y представляет собой атом водорода или группу Me, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.)).
1) Этап D-1
Соединение, представленное формулой (d-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с гидразиновым соединением формулы (d-1), посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1; альтернативно, соединение формулы (a-1) можно подвергать взаимодействию с защищенной формой гидразина, соответствующего гидразиновому соединению формулы (d-1), а затем снимать защиту.
2) Этап D-2
2
3
Соединение, представленное формулой (d-4), получают из соединения формулы (d-2) и цианосоединения формулы (d-3) нагреванием в растворителе необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или бутанол, или растворитель на основе простого эфира, такой как диоксан или дифенилэфир. Кислота может представлять собой органическую кислоту, такую как уксусная кислота. Основание может представлять собой неорганическое основание, такое как NaOMe или KCO. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от температуры кипения с обратным холодильником растворителя до 220°C при атмосферном давлении или при давлении выше атмосферного или при микроволновом излучении.
3) Этап D-3
Соединение, представленное формулой (d-5), получают из соединения формулы (d-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап D-4
Соединение, представленное формулой (d-6), получают из соединения формулы (d-5) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения E
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема E
1
2
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап E-1
Соединение, представленное формулой (e-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с соединением формулы (e-1) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап E-2
4
Соединение, представленное формулой (e-3), получают подверганием соединения формулы (e-2) дегидратации в растворителе, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такой как диоксан, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол. Кислота может представлять собой органическую кислоту, такую как пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или аммонийную соль, такую как н-BuNF. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
3) Этап E-3
Соединение, представленное формулой (e-4), получают из соединения формулы (e-3) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап E-4
Соединение, представленное формулой (e-5), получают из соединения формулы (e-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения F
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
4
(где Y представляет собой атом кислорода или атом серы), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема F
1
2
4
(где R, R и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y представляет собой атом кислорода или атом серы, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап F-1
Соединение, представленное формулой (f-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с соединением формулы (f-1) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап F-2
4
4
3
Из числа соединений, представленных формулой (f-3), соединение, где Y представляет собой атом кислорода, получают, подвергая соединение формулы (f-2) циклодегидратации в растворителе с использованием реагента Бургесса или CBr, PPh, имидазола и т.д. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
4
Из числа соединений, представленных формулой (f-3), соединение, где Y представляет собой атом серы, получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (f-2) с реагентом Лоуссона или т.п. в растворителе. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
3) Этап F-3
Соединение, представленное формулой (f-4), получают из соединения формулы (f-3) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап F-4
Соединение, представленное формулой (f-5), получают из соединения формулы (f-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Примеры
На следующих ниже страницах настоящее изобретение более подробно описано посредством демонстрационных примеров и тестовых примеров. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению не ограничены каким-либо образом соединениями, описанными в следующих ниже в демонстрационных примерах.
Если не указано иное:
M.S. GEL D-75-60-A (продукт от DOKAI CHEMICAL INDUSTRY, LTD.) использовали в качестве носителя в хроматографии на силикагеле;
Chromatorex NH-DM1020 (продукт от FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) использовали в качестве носителя в хроматографии на силикагеле NH-типа;
Силикагель 60N (продукт от Kanto Chemical Co., Inc.) или KP-Sil 20 мкм силикагель (продукт от Biotage) использовали в качестве носителя хроматографии на нейтральном силикагеле.
Спектры ЯМР представляли собой спектры протонного ЯМР; тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего образца сравнения, где значения δ указывают в м.д.
Измерения MS проводили с использованием LC/MS-2010EV (оборудованного двухрежимным источником ESI/APCI).
Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием системы препаративной ВЭЖХ GILSON. Для препаративных целей использовали следующие ниже колонку и растворители.
Колонка: Waters, SunFire Prep C18, OBD 5,0 мкм, колонка 30×50 мм
3
3
2
3
Растворители: CHCN (0,1% CFCOOH), HO (0,1% CFCOOH)
Сокращенные обозначения, используемые в демонстрационных примерах, имеют следующие ниже значения.
AcOEt: этилацетат
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Boc: трет-бутоксикарбонил
Насыщенный солевой раствор: насыщенный водный раствор хлорида натрия
DBU: диазабициклоундецен
DPPA: дифенилфосфорилазид
3
EtN: триэтиламин
2
EtO: диэтилэфир
ESI: ионизация распылением в электрическом поле
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
MsCl: метансульфонилхлорид
NMP: N-метилпирролидон
Pd-C: палладий-на-углероде
3
PPh: трифенилфосфин
PTLC: препаративная тонкослойная хроматография
THF: тетрагидрофуран
WSC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид
реагент Бургесса: метил N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат
реагент Лоуссона: 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид
с: синглет
ушир.с: уширенный синглет
д: дублет
дд: двойной дублет
м: мультиплет
Пример 1
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 1)
Пример 1-(1)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
4
4
3
2
4
3
В атмосфере аргона н-BuLi (147 мл в виде 2,76н. раствора гексана) добавляли к раствору 1,2-диметокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензола (81,85 г) в THF (1000 мл) при температуре от -60°C до -70°C в течение 55 минут и после перемешивания при той же температуре в течение 30 минут по каплям добавляли раствор (S)-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (100,00 г) в THF (600 мл) и повышали температуру до комнатной температуры в течение 2 часов с последующим перемешиванием при 25°C в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NHCl (3 л), ледяной воды (2 л), гексана (1 л) и AcOEt (1 л); органический слой отделяли, последовательно промывая насыщенным солевым раствором (5 л), водой (2 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла (161,24 г), которое растворяли в EtOH (1000 мл); к раствору добавляли гидроксиламингидрохлорид (53,79 г) и после нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 13 часов смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов реакционную смесь концентрировали с получением коричневого масла, к которому добавляли HCl (1000 мл в виде 4,0н. раствора AcOEt), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. К реакционной смеси добавляли воду (2 л) и после отделения органического слоя к водному слою добавляли NaOH (230 г) при охлаждение на льду; после экстракции CHCl (2 л) органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (MeOH/CHCl) с получением указанного в заголовке соединения (49,98 г, коричневое масло).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=3,1, 8,8 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,38-4,24 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,22-2,92 (м, 2Н), 2,33-1,72 (м, 4Н).
Пример 1-(2)
(S)-1-(2-(5-((3-4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 1)
3
4
4
2
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетата (87,83 г) и EtN (122 мл) в THF (2000 мл) добавляли этилхлорформиат (30,8 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор получаемого в примере 1-(1) соединения (89,00 г) в THF (500 мл) при комнатной температуре в течение часа и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли AcOEt (2 л) и насыщенный водный раствор NHCl (2 л); после фильтрования нерастворимого вещества органический слой разделяли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 л), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (165,0 г). Применяли аналогичный способ с использованием 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетата (34,64 г) и (S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазола (35,10 г) с получением неочищенного продукта (60,10 г), который объединяли с первым неочищенным продуктом и в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан), и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан); очищенный продукт перекристаллизовывали (EtO/пентан) с получением указанного в заголовке соединения (134,30 г, бесцветный порошок).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,44 (дд, J=2,8, 8,7 Гц, 1Н), 6,26 [6,18] (с, 1Н), 5,43-5,39 [5,60-5,55] (м, 1Н), 5,11-5,00 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 1Н), 3,99-3,71 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 2,34-0,78 (м, 22Н).
Температура плавления 99,0-101,0°C
Пример 2
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 40)
Пример 2-(1)
(S)-трет-бутил-2-((гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
4
К раствору (S)-трет-бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (40,94 г) в пиридине (411 мл) добавляли гидроксиламинмоногидрохлорид (28,56 г) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси AcOE (1,5 л) и соляной кислоты (2 л, 3,0н.). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 л), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (39,78 г, бесцветное твердое вещество).
+
ESI+237(M+Na)
Пример 2-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
3
4
К раствору получаемого в примере 2-(1) соединения (8,57 г) в DMF (60 мл) небольшими частями добавляли NCS (5,341 г) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и после добавления раствора 3-(проп-2-ин-1-илокси)пиридина (2,663 г) в THF (5 мл) и раствора EtN (5,6 мл) в THF (15 мл) перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному бикарбонату натрия (200 мл) с последующей экстракцией AcOEt (200 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,81 г, бледно-желтое твердое вещество).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,42-8,26 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,39-6,19 (м, 1Н), 5,18 (ушир. с, 2Н), 5,10-4,86 (м, 1Н), 3,65-3,35 (м, 2Н), 2,44-1,83 (м, 4Н), 1,59-1,14 (м, 9Н).
Пример 2-(3)
(S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
3
2
4
К раствору получаемого в примере 2-2 соединения (3,81 г) в AcOEt (20 мл) добавляли HCl (40 мл, 4,0н. раствора AcOEt) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 часов. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл) и хлорид натрия с последующей экстракцией CHCl (200 мл × 2). Получаемый органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,614 г, коричневое масло).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,42-8,35 (м, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,39-4,26 (м, 1Н), 3,20-2,93 (м, 2Н), 2,30-1,70 (м, 4Н).
Пример 2-(4)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 40)
3
4
2
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусной кислоты (3,192 г) и EtN (4,44 мл) в THF (100 мл) добавляли этилхлорформиат (1,12 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение часа. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор получаемого в примере 2-(3) соединения (2,607 г) в THF (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл) и экстрагированный AcOEt (200 мл) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан); получаемое соединение перекристаллизовывали (EtO/пентан) с получением указанного в заголовке соединения (2,969 г, бесцветный порошок).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,41-8,34 (м, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,29 [6,20] (с, 1Н), 5,41-5,37 [5,58-5,55] (м, 1Н), 5,17-5,12 (м, 2Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 2,33-0,82 (м, 22Н).
Температура плавления 102,0-104,0°C
Пример 3
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксаол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 21)
Пример 3-(1)
(S)-трет-бутил-2-(4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бут-2-иноил)пирролидин-1-карбоксилат
4
4
В атмосфере аргона по каплям добавляли н-BuLi (10,3 мл, 2,64н. раствор гексана) к раствору трет-бутилдифенил(проп-2-ин-1-илокси)силана (8,576 г) в THF (200 мл) при -78°C в течение 10 минут и после перемешивания при комнатной температуре в течение 50 минут реакционную смесь по каплям через канюлю добавляли к раствору (S)-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (5,01 г) в THF (200 мл), и повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NHCl (500 мл) и после экстракции AcOEt органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,36 г, бесцветное масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 514(M+Na)
Пример 3-(2)
(S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
4
3
К раствору получаемого в примере 3-(1) соединения (492 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (139 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагированный AcOEt органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt→MeOH/CHCl) с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, коричневое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 407(M+H)
Пример 3-(3)
(S)-1-(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли на соединение (150 мг), получаемое в примере 3-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (133 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 639(M+H)
Пример 3-(4)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 18)
4
4
4
К раствору получаемого в примере 3-(3) соединения (1,784 г) в THF (20 мл) добавляли н-BuNF (3,4 мл, 1,0 M раствор THF) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NHCl и экстрагированный AcOEt органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,010 г, бесцветное твердое вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 426(M+Na)
Пример 3-(5)
(S)-(3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метилметансульфонат
3
3
4
К раствору получаемого в примере 3-(4) соединения (45 мг) в AcOEt (3 мл) и EtN (31 мкл) добавляли MsCl (13 мкл) при 0°C и после перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли MsCl (13 мкл) и перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут с последующим добавлением EtN (31 мкл) и перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, бесцветное масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 501(M+Na)
Пример 3-(6)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 21)
2
3
4
К раствору получаемого в примере 3-(5) соединения (20,8 мг) и 3,4,5-триметоксифенола (16,0 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли KCO (24,0 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагированный AcOEt (20 мл × 2) органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали PTLC (NH-типа) с получением указанного в заголовке соединения (20,5 мг, бесцветное аморфное вещество).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,30-6,16 (м, 3Н), 5,61-5,35 (м, 1Н), 5,14-5,02 (м, 2Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 3,94-3,68 (м, 2Н), 2,36-0,85 (м, 22Н).
+
Двухрежимная ESI/APCI 589(M+Na)
Пример 4
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)бензамид (соединение 44)
Пример 4-(1)
(S)-1-(2-(5-(азидометил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
4
К смеси толуола (20 мл) с получаемым в примере 3-(4) соединением (657 мг) добавляли DBU (368 мкл) и DPPA (530 мкл) и перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смесь добавляли воду (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (645 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 426(M+H)
Пример 4-(2)
(S)-1-(2-(5-(аминометил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 42)
3
2
4
3
К раствору получаемого в примере 4-(1) соединения (632 мг) в THF (20 мл) добавляли PPh (779 мг) и воду (1,0 мл) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и после добавления воды (50 мл), проводили экстракцию AcOEt (50 мл × 2), сушку (NaSO), фильтрование и концентрирование с получением неочищенного продукт, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) и хроматографией на нейтральном силикагеле (MeOH/CHCl) с получением указанного в заголовке соединения (463 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 400(M+H)
Пример 4-(3)
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид (соединение 44)
3
3
3
4
4
Получаемое в примере 4-(2) соединение (40 мг) растворяли в CHCl (3 мл) и после добавления бензоилхлорида (17 мкл) и EtN (43 мкл) перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Для отделения органического слоя к реакционной смеси добавляли CHCl (20 мл) и 5% KHSO (20 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 504(M+H)
Пример 5
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид (соединение 45)
Указанное в заголовке соединение получали повторением способа примера 4-(3) за исключением того, что бензоилхлорид заменяли на бензолсульфонилхлорид.
+
Двухрежимная ESI/APCI 540(M+H)
Пример 6
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 46)
3
4
Получаемое в примере 3-(5) соединение (160 мг) растворяли в MeCN и после добавления раствора диметиламина (2 M, 250 мкл) в THF перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Для отделения органического слоя к реакционной смеси добавляли AcOEt (50 мл) и насыщенный водный раствор NaCO (50 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
ESI+ 428(M+H)
Пример 7
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол (соединение 43)
3
4
4
К раствору получаемого в примере 1-(1) соединения (913 мг) в THF (10 мл) добавляли раствор EtN (555 мкл) в THF (5,0 мл) и циклогексилметансульфонилхлорид (393 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NHCl (50 мл) и получаемый экстракцией AcOEt (50 мл × 2) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (202 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 465(M+H), 487(M+Na)
Пример 8
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 2)
Пример 8-(1)
(S)-трет-бутил-2-(2-(2-(3,4-диметоксифенокси)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат
4
К раствору (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (50,0 г) и 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусной кислоты (47,8 г) в хлороформе (1000 мл) добавляли HOBt (35,3 г) и WSC гидрохлорид (50,0 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили под MgSO перед тем, как его фильтровали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (61,0 г).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,79 (ушир.с, 1Н), 6,78 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=2,64 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=8,79, 3,08 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,47-4,32 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,52-3,32 (м, 2Н), 2,48-2,30 (м, 1Н), 2,03-1,87 (м, 3Н), 1,54-1,43 (м, 9Н).
Пример 8-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
2
4
К раствору получаемого в примере 8-(1) соединения (61,0 г) в толуоле (700 мл) добавляли реагент Бургесса (45,0 г) и перемешивали смесь при 120°C в течение 4 часов. После добавления к реакционной смеси воды экстрагированный AcOEt органический слой сушили (NaSO), фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении; получаемый остаток очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (42,0 г).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,77 (д, J=8,71 Гц, 1Н), 6,62-6,57 (м, 1Н), 6,51 (дд, J=8,94, 2,98 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (м, 2Н), 5,07-5,01 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,66-3,38 (м, 2Н), 2,42-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,26-1,49 (м, 9Н).
Пример 8-(3)
(S)-2-((3,4-диметоксифенокси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазолгидрохлорид
К раствору получаемого в примере 8-(2) соединения (42,0 г) в AcOEt (200 мл) добавляли 4н. раствор HCl-AcOEt (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (35,0 г).
1
6
H ЯМР (200 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 6,88 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=3,08 Гц, 1Н), 6,64-6,55 (м, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,13-5,00 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,34-3,23 (м, 2Н), 2,44-1,90 (м, 4Н).
Пример 8-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 2)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (35,0 г), получаемым в примере 8-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (AcOEt/гексан), а затем перекристаллизовывали с AcOEt-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (39,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,80-6,77 (м, 1Н), 6,62-6,60 (м, 1Н), 6,50 (дд, J=8,71, 2,75 Гц, 1Н), 5,50-5,46 [5,71-5,67] (м, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 2,37-0,79 (м, 22Н).
Пример 9
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 29)
Пример 9-(1)
(S)-трет-бутил-2-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат
3
2
4
4
Смесь CHCl (100 мл) с (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилатом (4,791 г), 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)уксусной кислотой (6,28 г), WSC·HCl (4,371 г) и HOBt·HO (3,081 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NHCl (500 мл) с последующей экстракцией AcOEt (500 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,42 г, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 548(M+Na)
Пример 9-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 9-(1) соединения (5,87 г) в толуоле (112 мл) добавляли реагент Бургесса (5,322 г) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,151 г, бесцветное аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 508(M+H), 530(M+Na)
Пример 9-(3)
(S)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол
3
4
3
2
4
3
К раствору получаемого в примере 9-(2) соединения (3,832 г) в THF (3,8 мл) добавляли HPO (6,1 мл, 85% водный раствор) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли THF (50 мл) и к получаемой смеси добавляли NaOH (150 мл, 1,0н. водной раствор) и лед (50 г) с последующей экстракцией CHCl (300 мл). Органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (MeOH/CHCl) с получением указанного в заголовке соединения (1,261 г, бесцветное масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 408(M+H)
Пример 9-(4)
(S)-1-(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (1,186 г), получаемым в примере 9-(3); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (1,287 г, бесцветное аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 640(M+H), 662(M+Na)
Пример 9-(5)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогксил)-1-(2-(5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 22)
Повторяли способ примера 3-(4) за исключением того, что получаемое в примере 3-(3) соединение заменяли соединением (1,378 г), получаемым в примере 9-(4); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (750 мг, бесцветное твердое вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 402(M+H), 424(M+Na)
Пример 9-(6)
(S)-(5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метилметансульфонат (соединение 23)
Повторяли способ примера 3-(5) за исключением того, что получаемое в примере 3-(4) соединение заменяли соединением (340 мг), получаемым в примере 9-(5); получаемый неочищенный продукт перекристаллизовывали (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7349 мг, бесцветный порошок).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 480(M+H), 502(M+Na)
Пример 9-(7)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 29)
2
3
4
К раствору получаемого в примере 9-(6) соединения (32,5 мг) и фенола (13 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли KCO (37 мг) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагированный AcOEt (20 мл × 2) органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (31,6 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 478(M+H), 500(M+Na)
Пример 10
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид (соединение 38)
Повторяли способ примера 4 за исключением того, что получаемое в примере 3-(4) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 9-(6); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 505(M+H), 527(M+Na)
Пример 11
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 39)
Повторяли способ примера 6 за исключением того, что получаемое в примере 3-(5) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 9-(6); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 429(M+H), 451(M+Na)
Пример 12
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 3)
Пример 12-(1)
2-(3,4-диметоксифенокси)-N'-гидроксиацетоимидамид
2
К раствору 2-(3,4-диметоксифенокси)ацетонитрила (3,8 г) в MeOH-HO (1:1) добавляли гидроксиамингидрохлорид и перемешивали смесь при 100°C в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении собирали остаток фильтрованием и промывали водой и гексаном с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (4,9 г).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 227(M+H), 249(M+Na)
Пример 12-(2)
(S)-трет-бутил-2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат
3
3
К раствору получаемого в примере 12-(1) соединения (1,0 г) и (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в CHCl (20 мл) добавляли WSC·HCl (1,0 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией CHCl. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в толуоле (20 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 424(M+H), 446(M+Na)
Пример 12-(3)
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 3)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 12-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 538(M+H), 560(M+Na)
Пример 13
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 9)
Пример 13-(1)
(S)-трет-бутил-2-(4-(3,4-диметоксифенокси)бут-2-иноил)пирролидин-1-карбоксилат
4
4
2
4
К раствору 1,2-диметокси-4-(проп-2-инилокси)бензола (2,118 г) в THF (50 мл) по каплям добавляли н-BuLi (4,0 мл, 2,64н. раствор гексана) при -78°C и перемешивали получаемую смесь при такой же температуре в течение 30 минут; затем реакционную смесь по каплям добавляли к раствору (S)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (2,578 г) в THF (100 мл) при -78°C и после перемешивания при такой же температуре в течение часа повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NHCl (300 мл) для отделения органического слоя, который промывали насыщенным водным раствором NHCl (100 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,479 г, бледно-коричневое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 412(M+Na)
Пример 13-(2)
(S)-трет-бутил 2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
4
4
К раствору получаемого в примере 13-(1) соединения (390 мг) в EtOH (5,0 мл) добавляли метилгидразин (106 мкл) и ацетат натрия (246 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный раствор NHCl (50 мл) для отделения органического слоя, который сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (378 мг, бледно-коричневое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 418(M+H)
Пример 13-(3)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-3-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол
3
3
2
4
К раствору получаемого в примере 13-(2) соединения (365 мг) в CHCl (1,0 мл) добавляли TFA (5,0 мл) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагировали органический слой CHCl (50 мл × 2), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (283 мг, бледно-коричневое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 318(M+H)
Пример 13-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 9)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (274 мг), получаемым в примере 13-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, бесцветное аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 550(M+H), 572(M+Na)
Пример 14
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 10)
Пример 14-(1)
2-(3,4-диметоксифенокси)-N-метокси-N-метилацетамид
3
2
3
2
4
К смеси CHCl (100 мл) с 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусной кислотой (4,244 г) добавляли N,O-диметилгидроксиамингидрохлорид (2,341 г), WSC·HCl (4,984 г) и HOBt·HO (3,513 г), EtN (3,62 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли HO (400 мл), и экстрагированный AcOEt (500 мл) органический слой последовательно промывали насыщенным водным дикарбонатом натрия (400 мл), водой (400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (4,01 г, бледно-коричневое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 256(M+H)
Пример 14-(2)
(S)-трет-бутил-2-(4-(3,4-диметоксифенокси)-3-оксобут-1-ин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат
4
4
К раствору (S)-трет-бутил-2-(2,2-дибромвинил)пирролидин-1-карбоксилата (5,326 г) в THF (120 мл) по каплям добавляли н-BuLi (11,6 мл, 2,64н. раствор гексана) при -78°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение часа; в дальнейшем по каплям добавляли раствор получаемого в примере 14-(1) соединения (4,00 г) в THF (50 мл) и повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NHCl (400 мл) и экстрагированный AcOEt (400 мл × 2) органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,934 г, бледно-желтое масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 388(M-H)
Пример 14-(3)
(S)-3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)изоксазол
3
3
2
4
К раствору получаемого в примере 14-(2) соединения (390 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (139 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого масла, к которому добавляли CHCl (1,0 мл) и TFA (5,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 21 часа. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагированный CHCl (50 мл × 2) органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, коричневого масла) в виде смеси с примесями.
+
Двухрежимная ESI/APCI 305(M+H)
Пример 14-(4)
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогксил)этанон (соединение 10)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (321 мг), получаемым в примере 14-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, желтое аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H), 559(M+Na)
Пример 15
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 11)
Пример 15-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
4
К раствору получаемого в примере 14-(2) соединения (395 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (63 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (466 мг, бледно-коричневое аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 404(M+H), 426(M+Na)
Пример 15-(2)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол
Повторяли способ примера 13-(3) за исключением того, что получаемое в примере 13-(2) соединение заменяли соединением (460 мг), получаемым в примере 15-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (339 мг, бледно-коричневое масло).
+
ESI+304(M+H)
Пример 15-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 11)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (332 мг), получаемым в примере 15-(2); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (463 мг, бледно-розовое аморфное вещество).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 536(M+H), 558(M+Na)
Пример 16
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 4)
Пример 16-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 8-(1) соединения (540 мг) в толуоле (30 мл) добавляли реагент Лоуссона (750 мг) и перемешивали смесь при 90°C в течение 6 часов. После добавления воды проводили экстракцию AcOEt. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (291 мг).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 422(M+H), 444(M+Na)
Пример 16-(2)
(S)1-(2-(5-((диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 4)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 16-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 554(M+H), 576(M+Na)
Пример 17
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 5)
Пример 17-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
2
3
К раствору 2-(3,4-диметоксифенокси)ацетонитрила (1,26 г) и (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг) в н-бутаноле (10 мл) добавляли KCO (150 мг). Получаемую смесь перемешивали при 160°C в течение часа при микроволновом излучении. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле и хроматографией на силикагеле NH-типа с получением указанного в заголовке соединения (281 мг).
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 405(M+H), 427(M+Na)
Пример 17-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 5)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 17-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H), 559(M+Na)
Пример 18
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 8)
Пример 18-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Повторяли способ примера 17-(1) с использованием (S)-трет-бутил-2-(2-метилгидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо (S)-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 419(M+H), 441(M+Na)
Пример 18-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 8)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемом в примере 18-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
+
+
Двухрежимная ESI/APCI 551(M+H), 573(M+Na)
Пример 19
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 6)
Пример 19-(1)
1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(3,4-диметоксифенокси)этанон
3
4
К раствору 1H-бензо[d][1,2,3]триазола (11,2 г) в CHCl (120 мл) добавляли тионилхлорид (1,7 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусную кислоту (5,00 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Осадок фильтровали и промывали фильтрат водным раствором 2н. NaOH, затем органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,06 г, бесцветное твердое вещество).
Пример 19-(2)
1-(3,4-диметоксифенокси)-3-нитропропан-2-он
4
К суспензии трет-бутоксида калия (3,38 г) в DMSO (60 мл) добавляли раствор нитрометана (0,836 г) в DMSO (5 мл) при 10°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли суспензию получаемого в примере 19-(1) соединения (4,30 г) в DMSO (65 мл) при 10°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл), подкисленную 10% водной уксусной кислотой, и подвергали экстракции AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан), а затем перекристаллизовывали (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,808 г, бледно-желтое твердое вещество).
-
Двухрежимная ESI/APCI 254(M-H)
Пример 19-(3)
1-амино-3-(3,4-диметоксифенокси)пропан-2-он-гидрохлорид
К раствору получаемого в примере 19-(2) соединения (0,660 г) в MeOH (7 мл) добавляли 10% Pd-C (0,330 г) и водный раствор 1н. HCl (14 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере газообразного водорода. Нерастворимое вещество фильтровали и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения (0,715 г, коричневое аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 226(M+H)
Пример 19-(4)
(S)-трет-бутил-2-((3-(3,4-диметоксифенокси)-2-оксопропил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
3
4
К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,557 г) в THF (14 мл) и EtN (0,790 мл) добавляли этилхлорформиат (0,295 г) на ледяной бане с последующим перемешиванием при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли при 0°C к раствору получаемого в примере 19-(3) соединения (0,701 г) в THF (7 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления воды и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,540 г, коричневое аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 445(M+Na)
Пример 19-(5)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 19-(4) соединения (0,250 г) в толуоле (10 мл) добавляли реагент Бургесса (0,281 г) и перемешивали смесь при 50°C в течение 1,5 часов. После доведения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,156 г, бесцветное масло).
+
Двухрежимная ESI/APCI 405(M+H)
Пример 19-(6)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)оксазол
4
К раствору получаемого в примере 19-(5) соединения (0,146 г) в AcOEt (1 мл) добавляли 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивания в течение 3 часов дополнительно добавляли 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивали в течение часа. После добавления водного раствора 2н. NaOH и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,078 г, бледно-желтое твердое вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 305(M+H)
Пример 19-(7)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 6)
3
4
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусной кислоты (0,075 г) и EtN (0,038 мл) в THF (1 мл) добавляли этилхлорформиат (0,028 г) на ледяной бане с последующим перемешиванием при такой же температуре течение часа. К реакционной смеси добавляли раствор (S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)оксазола (0,075 г) в THF (1 мл) на ледяной бане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. После добавления воды и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H)
Пример 20
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 7)
Пример 20-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 19-(4) соединения (0,287 г) в толуоле (5 мл) добавляли реагент Лоуссона (0,275 г) и перемешивали смесь при 110°C в течение часа. После доведения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографий на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 421(M+H)
Пример 20-(2)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)тиазол
Повторяли способ примера 19-(6) за исключением того, что получаемое в примере 19-(5) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 20-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (0,063 г, бесцветное твердое вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 321(M+H)
Пример 20-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 7)
Повторяли способ примера 19-(7) за исключением того, что получаемое в примере 19-(6) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 20-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (0,077 г, бесцветное аморфное вещество).
+
Двухрежимная ESI/APCI 575(M+Na)
Пример 21
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридазин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 53)
2
2
3
В герметичную пробирку помещали смесь, получаемую добавлением толуола (2 мл) к соединению 18 (30 мг), 4-бромпиридазингидробромиду (22 мг), Pd(OAc) (2 мг), CsCO (37 мг) и [1,1'-бинафталин]-2-ил-ди-трет-бутилфосфина (3 мг) и перемешивали смесь при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли NH-силикагель с последующим перемешиванием в течение некоторого времени. После отделения силикагеля фильтрованием силикагель промывали хлороформом и отгоняли растворитель; получаемый остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, бесцветное масло).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 9,08-8,98 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,35 [6,26] (с, 1Н), 5,62-5,37 (м, 1Н), 5,22[5,24] (с, 2Н), 4,21-3,71 (м, 2Н), 2,38-0,82 (м, 22Н).
Пример 22
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиразин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 55)
К раствору соединения 18 (40 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли NaH (5,2 мг, >55% в минеральном масле) и после перемешивания в течение 30 минут добавляли 2-бромпиразин (23,8 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа.
К реакционной смеси добавляли DMSO (1,0 мл) и после фильтрования нерастворимого вещества фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, бесцветное масло).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,34-8,29 (м, 1Н), 8,24-8,18 (м, 1Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 6,28 [6,19] (с, 1Н), 5,60-5,36 (м, 3Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,35-0,76 (м, 22Н).
Пример 23
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 54) и (S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он (соединение 60)
2
3
К раствору получаемого в примере 3-(5) соединения (30 мг) и пиридин-2-ола (12 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли KCO (35 мг) и перемешивали смесь при 50°C в течение часа. К реакционной смеси добавляли DMSO (1,0 мл) и после фильтрования нерастворимого вещества фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 54 (2,0 мг, бесцветное масло) и соединение 60 (16,0 мг, бесцветное масло).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 54)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,20-8,12 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,24 [6,15] (с, 1Н), 5,59-5,30 (м, 3Н), 4,25-4,14 (м, 1Н), 4,05-3,92 (м, 1Н), 3,81-3,69 (м, 1Н), 2,33-0,77 (м, 22Н).
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он (соединение 60)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,42-7,31 (м, 2Н), 6,59 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,28-6,11 (м, 2Н), 5,56-5,07 (м, 3Н), 4,23-4,09 (м, 1Н), 3,98-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,67 (м, 1Н), 2,35-0,72 (м, 22Н).
Пример 24
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанонгидрохлоридмоногидрат (соединение 67)
2
К раствору получаемого в примере 2 соединения 40 (2,24 г) в AcOEt (50 мл) добавляли HCl (50 мл, 4,0н. в AcOEt) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем добавляли пентан (140 мл), смесь перемешивали в течение 8 суток. Остаток, получаемый концентрированием реакционной смеси, перекристаллизовывали (MeOH/EtO) с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, бесцветный порошок).
1
6
H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ = 8,65-8,52 (м, 1Н), 8,46-8,36 (м, 1Н), 7,97-7,84 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, 1Н), 6,61 [6,63] (с, 1Н), 5,79-3,01 (м, 7Н), 5,42 [5,44] (с, 2Н), 2,31-0,66 (м, 22Н).
25
33
2
3
4
2
Аналитически рассчитано для CHFNO·HCl·HO: C, 56,44; H, 6,82; N, 7,90; обнаружен C, 56,20; H, 6,66; N, 7,76.
Повторяли способ примера 3 с получением следующих ниже соединений.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(((6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 41)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,74-6,66 (м, 1Н), 6,39-6,15 (м, 1Н), 5,60-5,33 (м, 1Н), 5,12-5,02 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,24-3,64 (м, 3Н), 2,35-0,84 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 52)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 3Н), 6,26 [6,18] (с, 1Н), 5,44-5,37 [5,60-5,54] (м, 1Н), 5,17-5,05 (м, 2Н), 4,41-3,54 (м, 3Н), 2,39-0,68 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 59)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,93 (с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 6,34 [6,25] (с, 1Н), 5,44-5,36 [5,61-5,56] (м, 1Н), 5,26-5,17 (м, 2Н), 4,21-4,11 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 64)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,77-6,65 (м, 3Н), 6,27 [6,18] (с, 1Н), 5,44-5,38 [5,59-5,55] (м, 1Н), 5,15-5,05 (м, 2Н), 4,23-4,14 (м, 1Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 2,35-0,78 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пара-толуилокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 65)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 6,25 [6,17] (с, 1Н), 5,44-5,37 [5,58-5,55] (м, 1Н), 5,13-5,04 (м, 2Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25-0,86 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 21 с получением следующего ниже соединения.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 57)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,49 (ушир.с, 2Н), 6,93-6,82 (м, 2Н), 6,30 [6,21] (с, 1Н), 5,46-5,35 [5,61-5,55] (м, 1Н), 5,21-5,10 (м, 2Н), 4,24-4,08 (м, 1Н), 3,92-3,69 (м, 2Н), 2,40-0,75 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 22 с получением следующих ниже соединений.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридазин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 56)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,93-8,86 (м, 1Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,10-7,02 (м, 1Н), 6,35 [6,25] (с, 1Н), 5,70-5,60 (м, 2Н), 5,44-5,37 [5,60-5,56] (м, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 3,99-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,35-0,77 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 58)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,59-8,52 (м, 2Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 6,30 [6,23] (с, 1Н), 5,63-5,35 (м, 3Н), 4,26-4,14 (м, 1Н), 4,02-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, 1Н), 2,38-0,75 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 23 с получением следующих ниже соединений.
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1H)-он (соединение 61)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,22-8,10 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 6,33-6,15 (м, 2Н), 5,40-5,30 [5,60-5,54] (м, 1Н), 5,02-4,96 (м, 2Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,86-3,60 (м, 2Н), 2,36-0,77 (м, 22Н).
(S)-3-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метилпиримидин-4(3H)-он (соединение 62)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,26-8,21 (м, 1Н), 7,95-7,87 (м, 1Н), 6,50-6,46 (м, 1Н), 6,28 [6,21] (с, 1Н), 5,40-5,31 [5,57-5,50] (м, 1Н), 5,21-5,11 (м, 2Н), 4,21-4,08 (м, 1Н), 3,91-3,68 (м, 2Н), 2,31-0,83 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 63)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,81 (с, 1Н), 8,53-8,46 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,29 [6,20] (с, 1Н), 5,63-5,34 (м, 3Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,97-3,68 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилгексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1H)-он (соединение 66)
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,36-7,30 (м, 2Н), 6,44-6,38 (м, 2Н), 6,16 [6,08] (с, 1Н), 5,61-5,31 (м, 1Н), 5,06-4,91 (м, 2Н), 4,22-4,07 (м, 1Н), 3,92-3,62 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
Справочный пример
В примере 2-(2) для проведения циклизации использовали следующее ниже промежуточное соединение, как получают in situ, при желании это промежуточное соединение можно выделять перед циклизацией.
(S)-трет-бутил-2-(хлор(гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
4
К раствору получаемого в примере 2-(1) (S)-трет-бутил 2-((гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (32,0 г) в AcOEt (270 мл) добавляли NMP (43,1 мл) и после добавления NCS (21,94 г) тремя отдельными порциями с интервалами от 20 до 30 минут при температуре от 30 до 40°C получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Аналогичную реакцию проводили в общей сложности четыре раза с использованием аналогичных количеств. К реакционной смеси добавляли воду (400 мл) и отделяли органический слой. Отделяемые органические слои объединяли, промывали водой (1,2 л × 2), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (бледно-желтое твердое вещество, 174 г), который промывали AcOEt/гексан (AcOEt/гексан=140 мл/840 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (109,3 г, бесцветное твердое вещество).
1
6
H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 11,77-11,62 (м, 1Н), 4,55-4,41 (м, 1Н), 3,58-3,20 (м, 2Н), 2,25-1,71 (м, 4Н), 1,39 [1,33] (с, 9Н).
+
Двухрежимная ESI/APCI 237(M+Na)
Соединения, указанные в таблице 1-1 - таблице 1-11, получали способами, такими же или аналогичными способам, описанным в примерах 1-24.
Таблица 1-1
№ соединения
Структурная формула
Ингибирующая активность в отношении ротамазы FKBP12 IC50 (нМ)
MS с двухрежимной ESI/APCI
Способ получения
Соединение 1
<img file="00000102.tif" he="36" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
49
559 (М+Na)+
Пример 1
Соединение 2
<img file="00000103.tif" he="36" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
62
538 (М+Н)+
Пример 8
Соединение 3
<img file="00000104.tif" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
538 (М+Н)+
Пример 12
Соединение 4
<img file="00000105.tif" he="37" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
145
554 (М+Н)+
Пример 16
Соединение 5
<img file="00000106.tif" he="34" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
119
537 (М+Н)+
Пример 17
Соединение 6
<img file="00000107.tif" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
537 (М+Н)+
Пример 19
Таблица 1-2
Соединение 7
<img file="00000108.tif" he="40" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
575 (М+Na)+
Пример 20
Соединение 8
<img file="00000109.tif" he="41" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
189
551 (М+Н)+
Пример 18
Соединение 9
<img file="00000110.tif" he="38" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
550 (М+Н)+
Пример 13
Соединение 10
<img file="00000111.tif" he="40" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
559 (М+Na)+
Пример 14
Соединение 11
<img file="00000112.tif" he="38" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
235
536 (М+Н)+
Пример 15
Соединение 12
<img file="00000113.tif" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
270
536 (М+Н)+
Как в Примере 8
Таблица 1-3
Соединение 13
<img file="00000114.tif" he="44" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
434
508 (М+H)+
Как в Примере 8
Соединение 14
<img file="00000115.tif" he="33" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
550 (М+Н)+
Как в Примере 8
Соединение 15
<img file="00000116.tif" he="42" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
244
406 (М-Н)-
Как в Примере 8
Соединение 16
<img file="00000117.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
142
522 (М+H)+
Как в Примере 8
Соединение 17
<img file="00000118.tif" he="44" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
356
479 (М+Н)+
Как в Примере 9
Соединение 18
<img file="00000119.tif" he="42" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
423 (М+Na)+
Пример 3-(4)
Таблица 1-4
Соединение 19
<img file="00000120.tif" he="40" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
229
530 (М+Na)+
Как в Примере 9
Соединение 20
<img file="00000121.tif" he="37" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
276
568 (М+Н)+
Как в Примере 9
Соединение 21
<img file="00000122.tif" he="36" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
64
589 (М+Na)+
Пример 3
Соединение 22
<img file="00000123.tif" he="48" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1000~2000
402 (М+H)+
Пример 9-(5)
Соединение 23
<img file="00000124.tif" he="47" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1000~2000
502 (М+Na)+
Пример 9-(6)
Соединение 24
<img file="00000125.tif" he="40" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
218
530 (М+Na)+
Как в Примере 9
Таблица 1-5
Соединение 25
<img file="00000126.tif" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
401
530 (М+Na)+
Как в Примере 9
Соединение 26
<img file="00000127.tif" he="41" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
530 (М+Na)+
Как в Примере 9
Соединение 27
<img file="00000128.tif" he="46" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
386 (М+Н)+
Как в Примере 8
Соединение 28
<img file="00000129.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
524 (М+H)+
Как в Примере 8
Соединение 29
<img file="00000130.tif" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
62
500 (М+Na)+
Пример 9
Соединение 30
<img file="00000131.tif" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
220
538 (М+Н)+
Как в Примере 9
Таблица 1-6
Соединение 31
<img file="00000132.tif" he="41" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
389
531 (М+Na)+
Как в Примере 9
Соединение 32
<img file="00000133.tif" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
165
522 (М+Н)+
Как в Примере 9
Соединение 33
<img file="00000134.tif" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
259
517 (М+Н)+
Как в Примере 9
Соединение 34
<img file="00000135.tif" he="38" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
463 (М+H)+
Как в Примере 8
Соединение 35
<img file="00000136.tif" he="35" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
45
476 (М+Н)+
Как в Примере 1
Соединение 36
<img file="00000137.tif" he="39" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1000~2000
480 (М+Н)+
Как в Примере 9
Соединение 37
<img file="00000138.tif" he="42" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1000~2000
401 (М+Н)+
Пример 10
Таблица 1-7
Соединение 38
<img file="00000139.tif" he="35" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
505 (М+Н)+
Пример 10
Соединение 39
<img file="00000140.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
429 (М+Н)+
Пример 11
Соединение 40
<img file="00000141.tif" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
83
478 (М+Н)+
Пример 2
Соединение 41
<img file="00000142.tif" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
150
508 (М+H)+
Как в Примере 3
Соединение 42
<img file="00000143.tif" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
447
400 (М+Н)+
Пример 4-(2)
Соединение 43
<img file="00000144.tif" he="33" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
149
487 (М+Н)+
Пример 7
Соединение 44
<img file="00000145.tif" he="38" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
166
504 (М+Н)+
Пример 4
Таблица 1-8
Соединение 45
<img file="00000146.tif" he="37" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
101
540 (М+Н)+
Пример 5
Соединение 46
<img file="00000147.tif" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
310
428 (М+Н)+
Пример 6
Соединение 47
<img file="00000148.tif" he="38" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
254
470 (М+Н)+
Как в Примере 6
Соединение 48
<img file="00000149.tif" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
94
518 (М+H)+
Как в Примере 4
Соединение 49
<img file="00000150.tif" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
500~1000
429 (М+Н)+
Как в Примере 2
Соединение 50
<img file="00000151.tif" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
117
564 (М+Н)+
Как в Примере 4
Соединение 51
<img file="00000152.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
74
578 (М+Н)+
Как в Примере 4
Таблица 1-9
Соединение 52
<img file="00000153.tif" he="37" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
204
499 (М+Na)+
Как в Примере 3
Соединение 53
<img file="00000154.tif" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
86
501 (М+Na)+
Пример 21
Соединение 54
<img file="00000155.tif" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
290
478 (М+Н)+
Пример 23
Соединение 55
<img file="00000156.tif" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
228
501 (М+Na)+
Пример 22
Соединение 56
<img file="00000157.tif" he="38" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
328
479 (М+Н)+
Как в Примере 22
Соединение 57
<img file="00000158.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
79
500 (М+Na)+
Как в Примере 21
Соединение 58
<img file="00000159.tif" he="37" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
250
501 (М+Na)+
Как в Примере 22
Таблица 1-10
Соединение 59
<img file="00000160.tif" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
124
501 (М+Na)+
Как в Примере 3
Соединение 60
<img file="00000161.tif" he="37" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
376
500 (М+Na)+
Пример 23
Соединение 61
<img file="00000162.tif" he="36" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
152
479 (М+Н)+
Пример 23
Соединение 62
<img file="00000163.tif" he="36" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
210
479 (М+Н)+
Пример 23
Соединение 63
<img file="00000164.tif" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
185
479 (М+Н)+
Как в Примере 23
Соединение 64
<img file="00000165.tif" he="35" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
182
517 (М+Na)+
Как в Примере 3
Соединение 65
<img file="00000166.tif" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
241
513 (М+Na)+
Как в Примере 3
Таблица 1-11
Соединение 66
<img file="00000167.tif" he="37" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
122
478 (М+Н)+
Как в Примере 23
Соединение 67
<img file="00000168.tif" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
478 (М+Н)+
Пример 24
(Тест 1) Тест для измерения ротамазной активности иммунофилина FKBP12
50
Ингибирующую активность в отношении ротамазы (пептидилпролил-изомеразы) каждого тестируемого соединения измеряли известным способом (Harding et al., Nature, 341, 758-760, 1989, Holts et al., J. Am. Chem. Soc., 115, 9925-9938, 1993). В кратком изложении, пластиковую кювету наполняли 35 мМ HEPES (pH 7,8), 12 нМ рекомбинантным FKBP12 человека (Sigma, F-5398), 0,4 мг/мл α-химотрипсина и растворяли тестируемое соединение в DMSO в различных концентрациях (конечная концентрация DMSO составляла 0,1%). Затем добавляли 24 мМ субстратного пептида, сукцинил-Ala-Phe-Pro-Phe-паранитроанилида, такого как растворенный в трифторэтаноле, содержащем 500 мМ LiCl, с получением конечной концентрации 48 мкМ, после чего начиналась реакция. Реакцию проводили при 4°C и наблюдали изменение оптической плотности при 390 нм, сопровождающее высвобождение продукта паранитроанилина. Рассчитанную начальную скорость минус соответствующее значение при отсутствии фермента использовали в качестве показателя ротамазной активности. Ингибирующая активность тестируемого соединения в отношении ротамазы выражали в относительных значениях (%) по отношению к контрольному значению ротамазной активности при отсутствии соединения, и концентрацию соединения, при которой оно способно ингибировать ротамазную активность на 50%, рассчитывали в виде значения IC из его концентрационной кривой.
50
Значения IC соответствующих тестируемых соединений указаны в таблице 1-1 - таблице 1-11.
(Тест 2) Тест на растворимость
К 5 г 1,3-бутиленгликоля добавляли 10 г воды и перемешивали смесь до гомогенного состояния, затем добавляли этанол до получения общего объема 100 мл, таким образом, получали основание. В тестовую пробирку вносили избыточное количество тестируемого соединения, добавляли получаемое основание и перемешивали смесь при 25°C в течение 7 суток и пропускали через мембранный фильтр (0,45 мкм); для определения растворимости соединения получаемый фильтрат разбавляли ацетонитрилом и измеряли концентрацию разбавленного раствора ВЭЖХ.
Растворимость сравнительного примера (1-[2-((2S)-2-[5-(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола, описанного в WO 2008/075735), составляла 30,8 мг/мл, тогда как растворимость соединения 1 составляла 57,5 мг/мл.
(Тест 3) Тест определения стимулирующего рост волос действия на модели бритой мыши
Способ
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили получаемое в тесте 2 основание или раствор, получаемый растворением 5% (масс./об.) соединения 1 в этом основании, посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 10 животных). Через каждые 2 или 3 суток после начала введения оценивали состояние роста волос на бритом участке в соответствии со следующими ниже критериями.
Критерии оценки роста волос в баллах:
1 = нет роста волос.
2 = рост волос на менее 30% бритого участка.
3 = рост волос на по меньшей мере 30%, но менее 60% бритого участка.
4 = рост волос на по меньшей мере 60%, но менее 90% бритого участка.
5 = рост волос на по меньшей мере 90% бритого участка.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг. 1, в группе, которой вводили раствор 5% соединения 1, оценочный балл роста волос повышался раньше по сравнению с группой, которой вводили основание. На 15 сутки введения и в последующий тестовый период оценочный балл роста волос в группе, которой вводили соединение 1, являлся выше по сравнению с оценочным баллом в группе, которой вводили основание. Таким образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующим рост волос действием. Такое превосходное стимулирующее рост волос действие обусловлено сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также их хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
(Тест 4) Тест на растворимость
К 79 мл этанола добавляли воду с получением общего объема 100 мл, таким образом получали основание. Избыточное количество тестируемого соединения вносили в тестовую пробирку, добавляли получаемое основание и перемешивали смесь при 5°C в течение 3 суток и пропускали через мембранный фильтр (0,45 мкм), для определения растворимости соединения получаемый фильтрат разбавляли ацетонитрилом и измеряли концентрацию разбавленного раствора ВЭЖХ. Растворимость соединения 40 составляла 113,2 мг/мл.
(Тест 5) Тест определения стимулирующего рост волос действия на модели бритой мыши
Способ
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили получаемое в тесте 4 основание или раствор, получаемый растворением 5% (масс./об.) соединения 40 в этом основании, посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 10 животных). Через каждые 2 или 3 суток после начала введения оценивали состояние роста волос на бритом участке в соответствии с описанными в тесте 3 критериями.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг. 2, в группе, которой вводили раствор 5% соединения 40, оценочный балл роста волос повышался раньше по сравнению с группой, которой вводили основание. На 15 сутки введения и последующий тестируемый период оценочный балл роста развития волос в группе, которой вводили соединение 40, являлся выше по сравнению с группой, которой вводили основание. Таким, образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующем рост волос действием.
Превосходное стимулирующее рост волос действие соединения 40 обусловлено сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также его хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
(Тест 6) Тест определения стимулирующего действия индукции анагена на модели бритой мыши
Способ
Вследствие того что в цикле развития волоса в коже мыши переход происходит из фазы телогена в фазу анагена, и вследствие того что фаза анагена предшествует, известно, что количество положительных клеток в отношении ядерного антигена клеточной пролиферации (PCNA) в волосяном фолликуле увеличивается (Cravens et al., J. Endocrinol., 191, 415-425, 2006), и, таким образом, увеличение количества PCNA представляет собой один из маркеров индукции фазы анагена.
Стимулирующий индукцию анагена эффект соединений измеряли следующим ниже способом, где количество PCNA кожи использовали в качестве показателя.
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили основание (80% этанол) или растворенное в этом основании 5% (масс./об.) соединение 40, 52, 59, 61, 63, 64 или 66 посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки в течение 2 суток, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 5 животных). Приблизительно через 4 часа после введения на вторые сутки отбирали образец кожи на участке нанесения и гомогенизировали в буфере, содержащем 50 мМ трис-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl, 1% NP-40 и ингибитор протеазы. Способом разделения центрифугированием получали содержащий PCNA раствор белка и количество PCNA в растворе измеряли с использованием набора PCNA-ELISA от Calbiochem, Inc.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг.3, в группе, которой вводили соединение 40, для которого выявляли стимулирующее рост волос действие в тесте 5, выявляли более высокие значения количества PCNA кожи по сравнению с группой, которой вводили основание. Таким образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующим индукцию анагена эффектом на ранней стадии после начала введения.
Аналогично группе, в которой вводили соединение 40, в группах, в которых вводили растворы соединений 52, 59, 61, 63 и 64, также выявляли увеличение количества PCNA кожи. Таким образом, ясно, что для каждого из этих соединений выявляли стимулирующий индукцию анагена эффект (фиг.3).
Аналогичный тест проводили в группе, в которой вводили соединение 66, в котором выявляли уровни PCNA кожи приблизительно в 1,4 раза выше, чем уровни PCNA кожи в группе, в которой вводили основание.
Превосходный стимулирующий индукцию анагена эффект этих соединений обусловлен сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также их хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
Применимость в промышленности
Настоящее изобретение обеспечивает предоставление новых соединений, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемых солей, а также новые терапевтические средства, пригодные для предотвращения или лечения алопеции, которые включают такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли.