4-МЕТИЛ-N-2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ-6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИОКСО-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
4-METHYL-N-2,4-DIMETHYLPHENYL-6-(3-FLUOROPHENYL)-2-THYOXO-1,2,3,6-TETRAGYDROPYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE THAT HAS ANALGETIC ACTION

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно новому биологически активному 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду (1) формулы:
обладающему анальгетическим действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве анальгетического средства.
Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются соединения общей формулой 2, проявляющие антимикробное действие [Synthesis of Some New Dihydropyrimidines by Iodine as a Catalyst at Ambient Temperature and Evaluation of Their Biological Activity / P.D. Zalavadiya, R.M. Ghetiya, B.L. Dodiya [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50. - P. 973-978].
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидина соединений, обладающих анальгетической активностью.
Поставленная цель достигается получением 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1), который синтезируют трехкомпонентной реакцией 2,4-диметилацетоацетанилида, 3-фторбензальдегида, тиомочевины [Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т.45, вып. 10. - С. 1591-1592]
Методика получения 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида
Смесь 2.05 г (0.01 моль) 2,4-диметилацетоацетанилида, 1 мл (0.01 моль) 3-фторбензальдегида и 0.76 (0.01 моль) тиомочевины выдерживали при температуре 120-150°С до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1 составляет 3.28 г (89%).
пл.
20
20
3
Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, уксусной кислоте, при нагревании - в этиловом спирте, устойчивое при хранении. Т 236-238°С. Вычислено, % С 65.02; Н 5.46; N 11.37. CHFNOS. Найдено, % С 65.14, 64.91; Н 5.54, 5.37; N 11.50, 11.26.
1
1
3
3
2
6
3
6
4
3
2
6
3
СН
)
Спектр ЯМР Н соединения 1 снят при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ТМС. Спектр ЯМР Н, δ, м.д. J, Гц: 1.89 с (3Н, 4-СН), 2.13 и 2.21 2 с (6Н, (СН), 5.41 д (1Н, 6-СН, J=2.1 Гц), 6.91-7.47 м (7Н, FCH, (СН)CH), 9.17 с (1Н, NH), 9.44 д (1H, 1-NH, J=2.1 Гц), 10.02 2c (1H, 3-NH, 2-SH).
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения 1 наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями амидной группы (1678 см), связи NH (3158 см), а также полоса С=С в области 1608 см.
1
6
ИК-спектр соединения снят на спектрофотометре Specord М-80 в вазелиновом масле, спектр ЯМР Н регистрировали на спектрометре Bruker 300 (рабочая частота 300 МГц) в ДМСО-d, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температуру плавления определяли на приборе М-565.
Соединение 1 исследовали на наличие анальгетической активности. Анальгетическая активность была изучена методом «уксусных корчей». Для эксперимента использовались нелинейные мыши весом 20,0-30,0 г. Исследуемое соединение вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. Показателем болевой чувствительности служило количество корчей у животного, подсчитанное в течение 15 мин с момента введения уксусной кислоты. Результаты статистически обработаны с вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Эффект считали достоверным при Р<0,05.
В качестве эталона сравнения использовали метамизол натрия.
50
50
Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении нелинейным мышам массой 20-25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ДД) [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. Острая токсичность (ЛД) заявляемого соединения составила >5100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.
Р - в сравнении с контролем.
Таким образом, заявляемое соединение 1 - 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида проявляет анальгетическое действие, превышающее активность метамизола натрия и менее токсичное в 2 раза.
Источники информации
1. Synthesis of Some New Dihydropyrimidines by Iodine as a Catalyst at Ambient Temperature and Evaluation of Their Biological Activity / P.D. Zalavadiya, R.M. Ghetiya, B.L. Dodiya [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50. - P. 973-978.
2. Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т. 45, вып. 10. - С. 1591-1592.
3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.