СПОСОБ СИНТЕЗА (+) И (-)-1-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-3-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНА

1. Способ получения соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
взаимодействие 3,4-дихлорфенилацетонитрила и (S)-эпихлоргидрина формулы
в присутствии основания для получения циклопропильных соединений формулы II
с последующим восстановлением соединений формулы II восстанавливающим агентом для получения аминоспиртовых соединений формулы III
с последующим хлорированием соединений формулы III хлорирующим агентом для получения хлорсодержащих соединений формулы IV
с последующим циклодегидрированием соединений формулы IV основанием для получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ получения соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
циклодегидрирование соединения формулы IV-1
основанием для получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.1, в котором на стадии взаимодействия 3,4- дихлорфенилацетонитрила и (S)-эпихлоргидрина в присутствии основания для получения циклопропильных соединений формулы II основание выбирают из гексаметилдисилазида натрия (NaHMDS), гексаметилдисилазида калия (KHMDS) гексаметилдисилазида лития (LiHMDS), трет-бутилоксида калия, трет-пентоксида калия, амилата калия, диизопропиламида лития (LDA), тетраметилпиперидид лития (LiTMP), втор-бутил-лития или трет-бутил-лития.
4. Способ по п.3, в котором основание выбрают из гексаметилдисилазида натрия (NaHMDS), гексаметилдисилазида калия (KHMDS) и гексаметилдисилазида лития (LiHMDS).
5. Способ по п.4, в котором основание представляет собой гексаметилдисилазид натрия (NaHMDS).
6. Способ по п.1, в котором на стадии восстановления соединений формулы II восстанавливающим агентом для получения аминоспиртовых соединений формулы III восстанавливающий агент выбирают из боран-диметилсульфидного комплекса, боран-тетрагидрофуранового комплекса, натрия боран-эфирата трехфтористого бора, диалкилборан, 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-BBN) и алюмогидрида лития (LAH).
7. Способ по п.6, в котором восстанавливающий агент представляет собой боран-диметилсульфидный комплекс.
2
2
3
4.
8. Способ по п.1, в котором на стадии хлорирования соединений формулы III хлорирующим агентом для получения хлорсодержащих соединений формулы IV хлорирующий агент выбирают из тионилхлорида, SOCl и PhP/CCL
9. Способ по п.8, в котором хлорирующий агент представляет собой тионилхлорид.
3
2
10. Способ по п.1, в котором на стадии циклодегидрирования соединений формулы IV основанием для получения соединений формулы I основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната натрия, EtN, i-PrNEt, DABCO и DBU.
11. Способ по п.10, в котором основание представляет собой гидроксид натрия.
12. Способ по п.1, в котором стадии проводятся последовательно без выделения промежуточных соединений.
13. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из
или его соли.