ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, СОДЕРЖАЩАЯ РЕБАМИПИД
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS, CONTAINING REBAMIPIDE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения ревматоидного артрита, содержащей ребамипид в качестве активного ингредиента.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ревматоидный артрит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся воспалением и пролиферацией синовиальных клеток и приводящее, в отличие от остеоартрита, к остеопорозу и к эрозии кости в области суставов. Обычно ревматоидный артрит развивается по следующим стадиям: воспаление в синовиальной мембране распространяется на суставные капсулы, связки, сухожилия и т.д. (первая стадия); прогрессирующее разрушение суставного хряща приводит к сужению суставной щели и разрушающему напряжению как в суставной капсуле, так и в связке (вторая стадия); воспаление проникает в кость, вызывая частичную эрозию кости (третья стадия); и в суставе возникает потеря функциональности (четвертая стадия).
Лечение ревматоидного артрита, использующееся в предшествующем уровне техники, включает применение терапевтических средств, например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как традиционные НПВП, салицилаты, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и т.д.; стероидов, таких как преднизолон, триамцинолон и т.д.; медленно действующих противоревматических препаратов (МДПРП), таких как метотрексат, сульфасалазин и т.д.; биологических веществ, таких как этанерцепт, инфликсимаб, адалимубаб и т.д. Обычно НПВП и стероиды применяются в клинических условиях на ранней стадии, МДПРП также применяются в соответствии с симптомами и активностью заболевания. В тяжелых случаях в клиниках используют биологические вещества или комбинированную терапию.
Однако использование биологических веществ приводит к значительному повышению стоимости лечения по сравнению с использованием других терапевтических веществ, что затрудняет их применение для больных в обычной медицинской практике. Известно, что НПВП, стоимость лечения которыми относительно низкая, являются одними из типичных препаратов, оказывающих побочное действие на желудочно-кишечный тракт. Общеизвестно, что основное побочное действие МДПРП, таких как метотрексат и сульфасалазин, также нарушает деятельность желудочно-кишечного тракта. Поэтому при применении таких препаратов для больного, страдающего от ревматоидного артрита, совместно принимают цитопротектор (например ребамипид и т.д.) или антагонист Н2-рецепторов (напр., циметидин, ранитидин и т.д.). Нарушения желудочно-кишечного тракта появляются при усилении воздействия вредных факторов (например желудочного сока) или при ослаблении защитных факторов. Как ингибиторы протонной помпы (например омепразол), так и антагонисты кислотной помпы (например ревапразан) представляют собой соединения, подавляющие секрецию вредного фактора, т.е., желудочного сока, в то время как цитопротекторы (например сукральфат, ребамипид) представляют собой соединения, способствующие действию защитных факторов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
При лечении в клиниках разных больных, страдающих ревматоидным артритом, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ребамипид как таковой, принимаемый совместно для предотвращения побочного действия на желудочно-кишечный тракт, обладает активностью в отношении профилактики или лечения ревматоидного артрита. Это очень удивительно, так как не сообщалось, что ребамипид может иметь отношение к улучшению состояния при ревматоидном артрите и/или к терапевтическому эффекту при нем.
Поэтому настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения ревматоидного артрита, содержащую ребамипид в качестве активного ингредиента.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ревматоидного артрита, содержащая ребамипид в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может быть предназначена для перорального введения, например, в виде твердой лекарственной формы для перорального приема в виде таблетки или капсулы. Фармацевтическая композиция может быть сформована в виде единичной лекарственной формы, пригодной для перорального введения ребамипида в дозе от 0,5 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Недавно было обнаружено согласно настоящему изобретению, что ребамипид проявляет активность в отношении профилактики или лечения ревматоидного артрита. Таким образом, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения ревматоидного артрита отдельно или в комбинации с другим(и) терапевтическим(и) веществом(ами) для лечения ревматоидного артрита.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ.1 представляет собой график, иллюстрирующий индексы активности артрита для животных с коллаген-индуцированным артритом (КИА) и животных с КИА, которым перорально вводится ребамипид.
ФИГ.2 показывает степень разрушения суставов и хрящевых тканей у животных с КИА и животных с КИА, которым перорально вводится ребамипид, после их умерщвления и окрашивания тканей.
ФИГ.3 показывает количество антител IgG, специфичных к коллагену типа II, в сыворотках у животных с КИА и животных с КИА, которым перорально вводится ребамипид.
ЛУЧШИЙ ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании термин «ребамипид» включает все формы ребамипида, такие как безводная форма, гидратная форма (напр., полугидратная форма), кристаллические формы и т.д., и его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемая соль включает неорганическую ионную соль, образованную, например, кальцием, калием, натрием и магнием; соль неорганической кислоты, образованную, например, соляной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой и серной кислотой; соль органической кислоты, образованную, например, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, трихлоруксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, бензойной кислотой, молочной кислотой, фумаровой кислотой и малеиновой кислотой; соль сульфокислоты, образованную, например, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой и нафталинсульфоновой кислотой; соль аминокислоты, образованную, например, глицином, аргинином и лизином; и соль амина, образованную, например, триметиламином, триэтиламином, аммиаком, пиридином и пиколином.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения ревматоидного артрита, содержащую ребамипид в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Как показано в приведенных ниже примерах, ребамипид оказывает прекрасные профилактический и лечебный эффекты в отношении ревматоидного артрита на модели животных с коллаген-индуцированным артритом (КИА). То есть, когда животному с КИА перорально вводили ребамипид, индекс активности артрита снижался в зависимости от дозы (ФИГ.1). По данным гистологического исследования, когда ребамипид вводили перорально, степень разрушения суставов и хрящей у животного значительно снизилась, причем степень разрушения его хрящей уменьшилась до такой, что была у нормальной мыши (ФИГ.2). Кроме того, по результатам серологических тестов, когда ребамипид вводили перорально, значительно снизился уровень иммуноглобулина, специфичного к коллагену типа II (т.е., суммарный уровень IgG) (ФИГ.3). Эти результаты показывают, что ребамипид проявляет превосходную активность в лечении ревматоидного артрита.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемый носитель и может быть изготовлена в соответствии с известными способами в виде лекарственных форм для перорального приема, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы или аэрозоли; лекарственных форм для наружного применения; суппозитория или стерильного раствора для инъекций. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть формой для перорального приема, твердой лекарственной формой для перорального приема в виде таблетки или капсулы. Например, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть в форме ребамипидсодержащей таблетки, имеющейся на рынке (например, таблетки Mucosta™ компании Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Фармацевтически приемлемый носитель включает лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль 6000, поливинилпирролидон, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, диоксид титана, тальк, стеарат магния или минеральное масло, но перечень этим не ограничивается. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать разбавитель или вспомогательное вещество, например наполнитель, расширяющую добавку, связующее, смачивающее вещество, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество. Твердый состав для перорального приема включает, например, таблетку, драже, порошок, гранулу или капсулу. Такие твердые составы могут включать по меньшей мере один наполнитель, выбранный, например, из крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы и желатина. Кроме того, такие твердые составы могут включать смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк. В частности, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть в форме таблетки, содержащей ребамипид в качестве активного ингредиента и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид титана, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль 6000, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния в качестве носителя. Жидкий состав для перорального приема может включать суспензию, раствор, эмульсию или сироп. Помимо этого, жидкий состав для перорального приема может включать разбавитель, например воду, жидкий парафин; смачивающее вещество; подсластитель; отдушку или консервант. Состав для парентерального введения включает стерильный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав или суппозиторий. Неводные растворители или суспендирующие вещества включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, например оливковое масло, или сложные эфиры для инъекций, например этилолеат. Основой для суппозитория может служить витепсол, макрогол, Твин 61, масло какао, лаурин или глицеринизированный желатин.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению доза ребамипида может изменяться в зависимости от состояния пациента или массы тела, тяжести заболевания, лекарственных форм, пути введения и времени введения и может быть надлежащим образом определена специалистом. Например, ребамипид можно вводить в дозе от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг, более предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг в день. Поэтому фармацевтическая композиция может быть сформована в виде единичной лекарственной формы, пригодной для перорального введения ребамипида в дозе от 0,5 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,6 до 6 мг/кг.
Введение может осуществляться один или несколько раз в день. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно также вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими веществами против ревматоидного артрита, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), метотрексат, сульфасалазин и т.д. При комбинированном назначении терапевтические вещества можно вводить последовательно или одновременно.
Ниже настоящее изобретение будет описано более конкретно на следующем рабочем примере. Однако этот следующий рабочий пример приведен только для иллюстрации и таким образом настоящее изобретение не ограничено им.
Пример
1. Подготовка экспериментальной модели на животном и введение препарата
Использовались мыши-самцы линии DBA/1J возрастом 6-7 недель. Коллаген типа II (CII) растворили в 0,1 Н растворе уксусной кислоты до концентрации 4 мг/мл и полученный раствор диализировали с помощью диализного буфера (50 мМ трис, 0,2 Н NaCl). Продукт смешали с равным объемом полного адъюванта Фрейнда (CFA, Chondrex), содержащего бактерии М. tuberculosis, после чего ввели подкожную инъекцию 50 мкл (т.е., 100 мкг/50 мкл) иммуногена в основание хвоста мышей (первая инъекция). Через две недели после первой инъекции тот же коллаген типа II (CII) смешали с тем же объемом неполного адъюванта Фрейнда (IFA, Chondrex) и затем ввели 50 мкл (т.е., 100 мкг/50 мкл) смеси в подушечку стопы одной задней лапки (вторая инъекция). После второй инъекции перорально вводили 0,6 мг/кг или 6 мг/кг ребамипида (растворенного в 0,5% растворе карбоксиметилцеллюлозы) с помощью зонда, периодичностью через день, всего 10 раз.
Для каждой группы использовали по 5 мышей, оценку проводили в течение 10 недель. При значительном изменении индекса активности артрита каждую мышь умерщвляли и измеряли активность артрита в крови и тканях суставов.
2. Оценка терапевтической активности ребамипида в отношении ревматоидного артрита у животных с КИА
(2-1) Оценка среднего индекса активности артрита
Три наблюдателя, не осведомленные об эксперименте, трижды в неделю оценивали тяжесть воспаления суставов, начиная со второй недели после первого введения и до десятой недели. Оценку артрита проводили путем получения среднего индекса, полученного по трем лапкам, исключая лапку, в которую осуществляли вторую инъекцию в виде инъекции коллаген типа II/IFA, и среднего индекса, полученного тремя наблюдателями на основе стандартного индекса активности артрита, предложенных Rosioniec et al. Индекс активности и стандарт для оценки артрита являются следующими:
0: отсутствие отека и припухлости
1: слабый отек и покраснение на лапках или голеностопном суставе
2: слабый отек и покраснение от голеностопного сустава до плюсны
3: умеренный отек и покраснение от голеностопного сустава до предплюсны
4: отек и покраснение от голеностопа по всей конечности.
Так как самый высокий индекс активности артрита для одной лапки равен 4, то самый высокий индекс активности артрита для мыши равен 16. Было обнаружено, что индекс активности артрита постепенно снижался у животных, которым ввели ребамипид. С другой стороны, у животных с КИА наблюдали обычное проявление артрита. Таким образом, симптомы артрита в группе, получавшей лечение ребамипидом, и в группе, не получавшей лечения ребамипидом, постоянно были различными (ФИГ.1).
(2-2) Гистологическое исследование
Ребамипид в количестве 0,6 мг/кг или 6 мг/кг перорально вводили животным с КИА, подготовленным как описано выше. Через 10 недель мышей умертвили. Заднюю лапку каждой мыши зафиксировали в 10%-ном формалине, декальцинировали и обработали парафином. Кусочек сустава (5-7 мкм) окрасили гематоксилином и эозином. Помимо этого, для определения степени разрушения хрящей провели гистологическое исследование с окрашиванием толуидиновым синим и сафранином О.
Гистологическое исследование показало, что некоторое количество иммуноцитов проникло в суставы животных с КИА; также наблюдались образование паннуса, разрушение хрящей и инфильтрация костей. С другой стороны, у мышей, которым вводили ребамипид, степень разрушения суставов и хрящей были подобны тем, что у нормальной мыши (ФИГ.2).
(2-3) Серологический тест (измерение уровня антител, специфичных к коллагену)
Для обнаружения иммуноглобулина, специфичного к коллагену типа II (т.е., общего IgG), с помощью серологического теста провели фермент-связанный иммуносорбентный анализ (ELISA). Сыворотку каждой из испытуемых групп разбавили в отношении 1:8000 и измерили уровень антитела IgG, специфичного к коллагену типа II, в сыворотке. Установлено, что общий уровень IgG был значительно ниже у животного, которому перорально вводили ребамипид (ФИГ.3).