Therapy of relapse and progression of classical Hodgkin lymphoma after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation

Therapy of relapse and progression of classical Hodgkin lymphoma after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation

Evgeniya S. Borzenkova, Natalia B. Mikhailova, Kirill V. Lepik, Lilia V. Stelmakh, Anastasia V. Nekrasova, Ivan V. Tsygankov, Ivan S. Moiseev, Yuri R. Zalyalov, Elena I. Darskaya, Sergey N. Bondarenko, Boris V. Afanasyev

R. M. Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation; First St. Petersburg I. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia

Contact: Dr. Evgeniya S. Borzenkova E-mail: evgeniyaborzenkova@yandex.ru

Introduction

Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation (allo-HSCT) has the curative potential for patients with relapsed and/or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL). Nevertheless, published data about therapy of relapse or progression (r/r) of cHL after alloHSCT is limited. The aim of single-center retrospective study was to identify prognostic factors in treatment of r/r cHL patients after allo-HSCT.

Patients and methods

This retrospective analysis included patients with r/r cHL (n=27), who had undergone allo-HSCT in our center from 2002 to 2017. Patients with documented relapse or progression of cHL after allo-HSCT were represented by 22.2% (n=6); patients with documented CR after allo-HSCT, but had relapse further, were represented by 25.9% (n=7); patients with first disease status after alloHST worse than CR (PR/SD) comprised 51.8% (n=14), including 7 patients with non-documented 1st disease status, such as PR/SD, based on cHL status before allo-HSCT, herewith CR and PD also were no documented. At the first staging after alloHSCT, CR was achieved in 7 patients (25.0%), PR was achieved in 10 patients (37.0%), 17 (62.9%) patients had objective response. Further on, 20 patients (74.0%) of 27 had progression or disease relapse after allo-HSCT, 19 patients of them received treatment, i.e., six patients of 20 received only chemotherapy (c/t; chemo) after allo-HSCT (ChVPP, LABO, vinblastine); 13 patients of 20 received novel monoclonal antibodies (Mabs), including brentuximab vedotin (BV) and nivolumab (Nivo), or their combination with chemotherapy. 8 patients of 20 did not receive treatment of cHL: three patients, due to other complications and poor performance status, and 5 patients with no documented 1st disease status (PR-1, SD-1) were at dynamic observation. BV-based regimens were used as the first-line Mab-therapy in all 13 Mab-treated patients (48.1%). Seven of them (53.8%; 25.9%), due to continuous progression, were transferred to second Mab- therapy line (with Nivolumab). Before treatment by Mab (BV) 5 of 13 patients received chemotherapy and 4 patients from 13 had got donor lymphocyte infusion (DLI). The patients characteristics are presented in Table 1.

Results

At the time of analysis, the median follow-up period was 27 (1.4-3.7) months. For patients with chemotherapy only, (n=6) median follow-up was 25 (6.27-55) months, patients with Mab-therapy (including combination with chemo) (n=13), 45mo (range, 23-73), and for non-treated patients (n=8), the median follow-up was 11 months (1.47-39.37). The median interval to progression/relapse of disease was 3.6 mo (1.3-11.3mo). Overall survival (OS) at the moment of analysis was 55% (15/27). The median interval between alloSCT and first dose of BV due to PD/RD was 4.7 (1.744) mo. The median interval between alloSCT and first dose of Nivo was 38.7 months (range, 14.5-44.5). The median interval between last dose of BV and first dose of Nivo was 2.83 (1.23-32.47) months. At the moment of analysis 12 patients (44.4%) died: six with Hodgkin lymphoma progression, and six other patients were lost due to severe chronic GVHD (chGVHD) and infectious complications over post-transplant period, including 3 patients with Mab therapy, and one patient from the group of dynamic observation. 15 patient are alive: four patients with dynamic observation had achieved CR; six patients had achieved CR after Mab-therapy (5) and chemotherapy (1); 5 patients are continuing treatment because of stable or progressing disease. When compared with chemotherapy, Mab-therapy had prognostic significance (76.9% vs 16.7%, p=.003). Development of chGVHD also had prognostic significance (72.7% vs 43.9%, p=.084).

Conclusion

As based on a limited clinical material, we have demonstrated that the lymphoma progression was the cause of lethal outcomes in one third of patients, and therapy-related complications were fatal in almost the same number of patients. Despite relatively favorable outcome in heavily pretreated patients, further studies are required to determine optimal therapy for post-transplant relapse of cHL.

Keywords

Hodgkin lymphoma, allogeneic hematopoetic stem cell transplantation, brentuximab vedotin, nivolumab.

Table 1. The patient characteristics and HSCT modalities

Clinical parameters Numerical values

Number of patients: 27

Gender:

Male 16

Female 11

Age, years, range: 23

Primary chemoresistance:

Yes 14

No 13

Radiotherapy:

Yes 15

No 12

Number of previous lines, median, range: 5

Previous autoSCT: 13

Disease status prior alloSCT:

CR 5

PR 10

SD 11

PD 1

Тype of allo-HSCT:

Related 13

Unreated

Haploidentical 1

«Bridge» to alloSCT:

Brentuximab vedotin 11

Nivolumab 3

Chemotherapy 15

Conditioning of regimen:

Fludarabine+Bendamustine

Other alkylators

Total Body Irradiation

Prevention of GVHD:

Cyclophosphamide-based regimen 16

ATG and other

Терапия рецидивов и прогрессии лимфомы Ходжкина после ал-логенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Евгения С. Борзенкова, Наталья Б. Михайлова, Кирилл В. Лепик, Лилия В. Стельмах, Анастасия В. Некрасова, Иван В. Цыганков, Иван С. Моисеев, Юрий Р. Залялов, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) имеет высокий потенциал излечения классической лимфомы Ходжкина (ЛХ) у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением (р/рЛХ). Тем не менее, опубликованных данных о терапии рецидива или прогрессирования ЛХ после

алло-ТГСК крайне мало. В одноцентровом исследовании была проведена попытка выявить прогностические факторы в лечение подобных пациентов.

Пациенты и методы

В этот ретроспективный анализ включены пациенты (п=27), прошедшие аллоТКМ в нашей клинике с 2002 по 2017 гг. Пациенты с подтвержденным прогрессиро-

ванием заболевания после аллоТГСК составили 22,2% (п=6); пациенты с ПО, но с рецидивом или прогрессиро-ванием далее - 25,9% (п=7); пациенты с первым ответом хуже чем ПО (ЧО/СЗ) составили 51,8% (п=14), включая

7 пациентов с неподтвержденным 1-м статусом таким как ЧО/СЗ, основываясь на статусе заболевания перед аллоТКМ, при этом ПО и ПЗ также не подтверждены. При первом стадировании после алло-ТГСК у 7 пациентов зафиксирован ПО (25,0%), ЧО отмечен у 10 пациентов (37,0%), таким образом у 17 (62,9%) пациентов был общий ответ. За период наблюдения у 20 пациентов (74,0%) из 27 зафиксированы прогрессирование или рецидив ЛХ после аллоТКМ. 19 пациентов получили лечение: 6 пациентов получили только химиотерапию (х/т) после аллоТКМ (СЬУРР, ЬАБО, винбластин); 13 пациентов получили терапию новыми моноклональными антителами (МА): брентуксимаб ведотин (БУ) и ниволумаб (№то), или сочетание их с химиотерапией. Остальные

8 пациентов были оставлены без терапии: 3 пациента (ЧО, СЗ, ПЗ) из-за осложнений алло-ТГСК и плохого соматического статуса; 5 пациентов из группы неподтвержденного статуса (ЧО-4, СЗ-1) - под динамическим наблюдением. 13 пациентов (48,1%). Терапию БУ-содер-жащими схемами в качестве первой линии МА-тера-пии получили все 13 пациентов. 7 из них (53,8%; 25,9%) из-за продолжающегося прогрессирования ЛХ переведены на вторую линию терапии МА ниволумабом. До начала терапии МА (БУ) 5 из 13 пациентов получили ХТ, и 4 пациента из 13 получили инфузии донорских лимфоцитов (ИЛД). Характеристики пациентов и методов представлены в таблице №1.

Результаты

На момент анализа время наблюдения за всеми пациентами (п=27) было 27 (1,4-3,7) мес. Для пациентов только с х/т (п=6) время наблюдения 25 (6,27-51) мес.; для 13 пациентов с МА-терапией - 45 мес. (23-73).

Медиана наблюдения за пациентами без терапии (п=8) 11 мес. (1,47-39,37). Общая выживаемость для всех пациентов на момент анализа была 55% (п=15). Время от трансплантации до ПЗ/РЗ было 3,6 мес. (1,3-11,3 мес.). Среднее время от алло-ТГСК до начала терапии БУ по поводу ПЗ/РЗ было 4,7мес. (1,7-44 мес.). Среднее время от алло-ТГСК до начала терапии №уо было 38,7 мес. (14,5-44,5). Среднее время между окончанием терапии БУ и началом терапии №уо было 2,83 (1,23-32,47) месяцев. На момент анализа 12 пациентов (44,4%) из 27 умерли: 6 из-за прогрессирования ЛХ и 6 пациентов из-за тяжелой хронической РТПХ (хрРТПХ) и инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде, включая 3 пациентов с МА-терапией и 1 пациента под динамическим наблюдением. 15 пациентов живы: у 4х пациентов в процессе наблюдения зафиксирован ПО; 6 пациентов в ПО после МА-терапии (5) и после ХТ (1); 5 пациентов продолжают лечение из-за стабилизации ли прогрессирования ЛХ. При сравнении результатов ХТ и терапии МА, прогностическим значением обладало лечение МА (76,9% против 16,7%, р=.003), также развитие хрРТПХ имело прогностическое значение (72,7% против 43,9%, р=.084).

Выводы

На небольшом клиническом материале было показано, что треть пациентов погибают от прогрессирования ЛХ и почти столько же от осложнений терапии. Несмотря на относительно благоприятный прогноз в этой тяжелой группе пациентов, требуются дальнейшие исследования для выбора оптимальной терапии посттрансплантационного рецидива и прогрессирования ЛХ.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, аллогенная трансплантация костного мозга, брентуксимаб ведотин, ниволумаб.

Таблица 1. Характеристики пациентов и методы терапии

Клинические параметры Числовые значения

Общее количество пациентов: 27

Пол:

Мужской 16

Женский 11

Возраст, медиана: 23

Первичная химиорезистентность:

Да 14

Нет 13

Лучевая терапия:

Да 15

Нет 12

Количество предшествующих линий химиотерапии, медиана: 5

Предшествующая аутоТКМ: 13

Статус заболевания перед аллоТКМ:

ПО 5

ЧО 10

СЗ 11

ПЗ 1

Таблица 1. Характеристики пациентов и методы терапии

Клинические параметры Числовые значения

Трансплантации:

Родственные 13

Неродственные

Гаплоидентичные 1

«Bridge» перед алло-ТКМ:

Брентуксимаб ведотин 11

Ниволумаб 3

Химиотерапия 15

Режим кондиционирования:

Флударабин+Бендамустин 14

Другие алкилаторы

и Тотальное облучение тела

Профилактика РТПХ:

Циклофосфан-содержащие режимы 16

АТГ и прочее

Case report of effective fecal microbiota transplantation to alleviate acute intestinal graft-versus-host disease

Darya V. Churakina Oleg V. Goloshchapov Olga V. Pirogova Aleksander N. Shvetsov Ruslana V. Klementeva Aleksandr A. Shcherbakov Sergey V. Sidorenko 2, Vladimir A. Gostev 2, Maria A. Suvorova 3, Yuri V. Lobzin 2, Boris V. Afanasyev 1

1 R. Gorbacheva Memorial Institute of Hematology, Oncology and Transplantation, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

2 Research Scientific Institute of Children's Infections, St. Petersburg, Russian Federation

3 The Explana Research Laboratory, St. Petersburg, Russian Federation

Contact: Darya V. Churakina E-mail: Churakina.darya@mail.ru

veloped, with up to 3 L/d. The patient was admitted to the R. M. Gorbacheva Memorial Institute of Hematology, Oncology and Transplantation. The diarrhea volume reached 5 L/d, and the patient has became septic (fever of 38oC, serum CRP, 331mg/L). Empirical antibiotic therapy consisted of doripenem, vancomycin. Colon biopsy (D+114) identified histological grade 2 of GVHD and multiple viral infection (PCR-positive for HHV-6, CMV, EBV). Tacrolimus was restarted, methylprednisolone at 2 mg/kg, and ganciclovir 10 mg/kg were administered. After 7 days of therapy, the diarrhea volume was 13 L/d. After failure of the first-line treatment, ruxolitimib (20 mg/d) was administered. Due to acute kidney injury, tacrolimus was replaced by sirolimus. At D+133, the diarrhea decreased to 3 L/d. Meanwhile, the stool samples became positive for antibiotic-resistant K. Pneumonia (D+138). The 16S rRNA gene sequencing showed the Staphylococcaceae family to represent 99% of intestinal microbiota. Despite reduced stool volume, no clinical response was achieved. GI bleeding continued from D+139 to D+221 followed by hemorrhagic shock observed at D+144, with blood hemoglobin levels of 39 g/L. In total, the patient was transfused with 29.8 L of RBCs, 5.5 L of platelet concentrate, and 5.9 L of fresh-frozen plasma.

Introduction

In allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), the recipients have altered composition of gastrointestinal (GI) microbiota, due to the use of cytostatic and antibacterial drugs, changes in diet. There is a growing evidence that microbiota influences the immune system, suppresses pathogenic bacteria, promotes regeneration of the GI mucosa. It may prevent immune and infectious complications after HSCT. Transplantation of fecal microbiota (FMT) is directed to recovery of recipient microflora. Our aim was to present a clinical case of a patient with steroid-resistant intestinal graft-versus-host disease (GVHD), stage 4, grade 3, therefore treated by FMT.

Case description

A forty-five year old patient underwent HSCT in Sep 2017, for secondary acute myeloid leukemia (AML) evolving from myelodysplastic syndrome. Hematopoietic graft was from unrelated donor, conditioning regimen included fludara-bin+busulphan (12 mg/kg). Prevention of GVHD was performed with thymoglobulin, tacrolimus, MMF. Since D+67, tacrolimus was tapered and stopped at D+82 due to high relapse risk. From D+102, persistent diarrhea syndrome de-