ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНТИТЕЛАМИ CD154

1. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, для использования в способе лечения аутоиммунного, воспалительного, нейродегенеративного или нервно-мышечного расстройства у субъекта, относящегося к млекопитающим, причем способ включает:
введение начальной нагрузочной дозы приблизительно 20-60 мг/кг антитела или фрагмента антитела, специфически связывающегося с CD154, субъекту, нуждающемуся в таком лечении; и
примерно через 2 недели после начальной нагрузочной дозы, введение дополнительной дозы или дозы в размере примерно половины начальной нагрузочной дозы с частотой примерно раз в две недели антитела или фрагмента антитела, специфически связывающегося с CD154, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
2. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, для использования в способе лечения аутоиммунного, воспалительного, нейродегенеративного или нервно-мышечного расстройства по п. 1, где начальная нагрузочная доза составляет около 30 мг/кг, а дополнительная доза составляет около 15 мг/кг.
3. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, для использования в способе лечения аутоиммунного, воспалительного, нейродегенеративного или нервно-мышечного расстройства по п. 1 или 2, где антитело или фрагмент антитела, специфически связывающийся с CD154, вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, в течение 12 недель.
4. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154 по п. 1, 2 или 3, которое является нейтрализующим антителом или фрагментом антитела.
D
5. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из пп. 1-4, которое имеет константу диссоциации для моновалентного связывания с CD40 равную K≤4,55 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
6. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из пп. 1-5, которое содержит вариабельный участок легкой цепи (LCVR), имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, 2 и 3, соответственно, и вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 5 и 6, соответственно.
7. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из пп. 1-6, которое проявляет моновалентное связывание с CD40 и, предпочтительно, имеет только один сайт связывания, который специфически связывает CD154.
8. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по п. 6 или 7, которое содержит последовательность цепи VL, показанную в SEQ ID NO:7, и последовательность цепи VH, показанную в SEQ ID NO:8.
9. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по п. 8, которое имеет последовательность легкой цепи, показанную в SEQ ID NO:9, и последовательности тяжелой цепи, показанные в SEQ ID NO:10.
10. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по п. 9, которое представляет собой моновалентный Fab', имеющий последовательность легкой цепи, показанную в SEQ ID NO:9, и последовательности тяжелой цепи, показанные в SEQ ID NO:10.
11. Фрагмент антитела, специфически связывающийся с CD154, по п. 10, который имеет
малеимидную группу, ковалентно связанную с одной тиольной группой в модифицированной шарнирной области; лизиновый остаток, ковалентно связанный с малеимидной группой; а также
к каждой из аминогрупп лизинового остатка присоединен полимер метоксиполил(этиленгликоль), имеющий молекулярную массу приблизительно 20 кДа.
12. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующих пукнтов, для использования в способе лечения аутоиммунного, воспалительного, нейродегенеративного или нервно-мышечного расстройства у субъекта, относящегося к млекопитающим, в котором заболевание представляет собой системную красную волчанку (СКВ), волчаночный нефрит, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии, псориаз, псориатический артрит, склеродермия, синдром Шегрена, рассеянный склероз, диабет типа I, аутоиммунный увеит и нефротический синдром или васкулит.
13. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующих пунктов, для использования в способе лечения системной красной волчанки (СКВ), в котором получающий лечение субъект достигает улучшения по сравнению с исходным уровнем одного или нескольких показателей, выбранных из индекса активности СКВ (SLEDAI), индекса Британской группы по изучению волчанки (BILAG) и глобальной оценки врача.
14. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующий пунктов, для использования в способе лечения системной красной волчанки (СКВ), в котором лечащийся субъект достигает индекса SLEDAI 4 пациента с терапевтическим эффектом (SRI-4).
15. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующих пунктов, для использования в способе лечения системной красной волчанки (СКВ), в котором лечащийся субъект достигает 50% улучшения от исходного уровня индекса SRI-50.
16. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующих пунктов, для использования в способе лечения системной красной волчанки (СКВ), при котором лечащийся субъект достигает увеличения на 20%, 30%, 40%, 50%, 75% или 90% от исходного уровня или нормализации концентрации комплементов C3 и C4, или уменьшения на 20%, 30%, 40%, 50%, 75% или 90% титра антител к двуспиральной ДНК в сыворотке.
17. Антитело или фрагмент антитела, специфически связывающееся с CD154, по любому из предшествующих пунктов, для использования в способе лечения системной красной волчанки (СКВ), в котором субъект возвращается от серопозитивного к серонегативному результату для антител к двуспиральной ДНК.