БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ NKG2D, CD16 И ОПУХОЛЕАССОЦИИРОВАННЫЙ АНТИГЕН

1. Белок, содержащий:
(a) первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D;
(b) второй антигенсвязывающий сайт, который связывает опухолеассоциированный антиген c-MET; и
(c) Fc-домен антитела или его часть, достаточную для связывания CD16, или третий антигенсвязывающий сайт, который связывает CD16.
2. Белок, содержащий:
(a) первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D;
(b) второй антигенсвязывающий сайт, который связывает опухолеассоциированный антиген, выбранный из группы, состоящей из KIT, F3, IGF1R, Lewis Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, сиалил-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 и PMEL; и
(c) Fc-домен антитела или его часть, достаточную для связывания CD16, или третий антигенсвязывающий сайт, который связывает CD16.
3. Белок по п.1 или 2, дополнительно содержащий дополнительный антигенсвязывающий сайт, который связывает тот же опухолеассоциированный антиген, что и второй опухолеассоциированный антигенсвязывающий сайт.
4. Белок по любому из пп.1-3, где первым антигенсвязывающим сайтом, который связывает NKG2D, является одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), и вторым и/или дополнительным антигенсвязывающим сайтом, который связывает опухолеассоциированный антиген, является Fab-фрагмент.
5. Белок по любому из пп.1-3, где первым антигенсвязывающим сайтом, который связывает NKG2D, является scFv, и вторым и/или дополнительным антигенсвязывающим сайтом, который связывает опухолеассоциированный антиген, является scFv.
6. Белок по п.1 или 2, где первым антигенсвязывающим сайтом, который связывает NKG2D, является Fab-фрагмент, и вторым антигенсвязывающим сайтом, который связывает опухолеассоциированный антиген, является scFv.
7. Белок по любому из пп.1 или 2, где первым антигенсвязывающим сайтом, который связывает NKG2D, является scFv, и вторым антигенсвязывающим сайтом, который связывает опухолеассоциированный антиген, является Fab-фрагмент.
8. Белок по любому из пп.1-7, где первый антигенсвязывающий сайт связывается с NKG2D у человека.
9. Белок по любому из пп.1-8, где первый, второй и/или дополнительный антигенсвязывающий сайт содержат вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи.
10. Белок по любому из пп.4-7, где scFv, который связывает опухолеассоциированный антиген, и/или scFv, который связывает NKG2D, связан с константным доменом антитела или его частью, достаточной для связывания CD16, через шарнир, содержащий Ala-Ser, где scFv содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи.
11. Белок по любому из пп.9-10, где вариабельный домен тяжелой цепи образует дисульфидный мостик с вариабельным доменом легкой цепи.
12. Белок по п.11, где дисульфидный мостик образуется между C44 из вариабельного домена тяжелой цепи и C100 из вариабельного домена легкой цепи.
13. Белок по любому из пп.10-12, где в scFv вариабельный домен тяжелой цепи связан с вариабельным доменом легкой цепи через гибкий линкер.
4
4
14. Белок по п.13, где внутри scFv гибкий линкер содержит (GS).
15. Белок по любому из пп.10-14, где внутри scFv вариабельный домен тяжелой цепи расположен на N-конце или C-конце вариабельного домена легкой цепи.
16. Белок по любому из пп.10-15, где в scFv шарнир дополнительно содержит аминокислотную последовательность Thr-Lys-Gly.
17. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит:
(1) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 390, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(2) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательности определяющей комплементарность области 1 (CDR1), определяющей комплементарность области 2 (CDR2) и определяющей комплементарность области 3 (CDR3), представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 412, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(3) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 435, 64 и 436, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 66, 67 и 68, соответственно;
(4) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 437, 72 и 408, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 74, 75 и 76, соответственно;
(5) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 409, 80 и 411, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 82, 83 и 84, соответственно;
(6) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 421, 96 и 422, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 98, 99 и 100, соответственно;
(7) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 87, 88 и 89, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(8) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 393, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(9) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 396, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(10) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 399, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(11) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 402, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно;
(12) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 387, 88 и 405, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно; или
(13) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 87, 88 и 389, соответственно; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности, представленные аминокислотными последовательностями SEQ ID NOs: 90, 91 и 92, соответственно.
18. Белок по любому из пп.1-17, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит:
(1) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:388, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:86;
(2) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:85, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:86;
(3) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:61, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 62;
(4) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:69, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 70;
(5) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:77, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 78;
(6) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:93, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:94;
(7) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:391, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:86;
(8) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:394, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:86;
(9) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:397, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:86;
(10) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:400, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 86; или
(11) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:403, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 86.
19. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный аминокислотной последовательности, выбранной из: SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:85 и SEQ ID NO:93.
20. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:41, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO: 42.
21. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:49, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:50.
22. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:57, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:58.
23. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:59, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:60.
24. Белок по любому из пп.1-18, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:61, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:62.
25. Белок по любому из пп.1-18, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:69, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:70.
26. Белок по любому из пп.1-18, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:77, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:78.
27. Белок по любому из пп.1-18, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:85, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:86.
28. Белок по любому из пп.1-18, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:93, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:94.
29. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:101, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:102.
30. Белок по любому из пп.1-16, где первый антигенсвязывающий сайт, который связывает NKG2D, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:103, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:104.
31. Белок по любому из пп.1-30, где второй антигенсвязывающий сайт, который связывает c-MET, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1 тяжелой цепи (CDRH1), CDR2 тяжелой цепи (CDRH2) и CDR3 тяжелой цепи (CDRH3) и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1 легкой цепи (CDRL1), CDR2 легкой цепи (CDRL2) и CDR3 легкой цепи (CDRL3), где аминокислотные последовательности CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 и CDRL3 указаны в SEQ ID NOs: 292, 406, 294, 296, 407 и 298; 300, 301, 302, 410, 305 и 306; или 414, 415, 416, 418, 419 и 420, соответственно.
32. Белок по любому из пп.1-31, где второй антигенсвязывающий сайт, который связывает c-MET, содержит:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:291, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:295;
(b) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:299, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:303; или
(c) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:413, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO:417.
33. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген KIT, и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:109, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:113.
34. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген KIT, и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:117, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:121.
35. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген F3 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:126, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:130.
36. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген F3, и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:140, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:144.
37. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген IGF1R, и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:149, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:153.
38. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген IGF1R и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:157, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:161.
39. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген Lewis Y и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:166, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:170.
40. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген Lewis Y и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:174, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:178.
41. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген MUC13 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:182, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:186.
42. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген MCAM и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:192, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:196.
43. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген MCAM и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:200, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:204.
44. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген LRRC32 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:209, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:213.
45. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген LRRC32 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:217, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:221.
46. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген сиалил-Tn и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:226, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:230.
47. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген сиалил-Tn и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:234, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:238.
48. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген gpA33 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:242, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:246.
49. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген gpA33 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:250, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:254.
50. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген GD3 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:259, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:263.
51. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген GD3 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:267, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:271.
52. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген GM2 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:275, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:279.
53. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген GM2 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:283, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:287.
54. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген EPHA3 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:308, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:312.
55. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген TNFRSF10 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:317, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:321.
56. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген TNFRSF10 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:325, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:329.
57. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген TNFSF11 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:334, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:338.
58. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген TNFSF11 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:342, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:346.
59. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген CD74 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:351, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:355.
60. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген CD74 и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:359, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:363.
61. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген PMEL и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:369, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:373.
62. Белок по любому из пп.2-30, где второй антигенсвязывающий сайт связывает опухолеассоциированный антиген PMEL и где белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:377, и вариабельный домен легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичный SEQ ID NO:381.
63. Белок по любому из предшествующих выше пунктов, где белок содержит Fc домен антитела или его часть, достаточную для связывания CD16, где Fc домен антитела содержит шарнир, и CH2 домен.
64. Белок по п.63, где Fc домен антитела содержит шарнир и CH2 домен IgG1 антитела человека.
65. Белок по п.63 или 64, где Fc домен антитела содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную аминокислотам 234-332 IgG1 антитела человека.
66. Белок по п.63, где Fc домен антитела содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную Fc домену антитела IgG1 человека отличается одним или более положениями, выбранными из группы, состоящей из Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 и K439.
67. Белок по любому из пп.1-18, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную SEQ ID NO:423 и SEQ ID NO:424.
68. Белок по п.67, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную SEQ ID NO:425 и SEQ ID NO:426; SEQ ID NO:427 и SEQ ID NO:428; или SEQ ID NO:429 и SEQ ID NO:430.
69. Состав, содержащий белок по любому из предшествующих выше пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
70. Клетка, содержащая одну или более нуклеиновых кислот, экспрессирующих белок по любому из пп.1-68.
71. Способ усиления гибели опухолевых клеток, где способ включает обработку опухолевой клетки и естественного киллера эффективным количеством белка по любому из пп.1-68, где опухолевая клетка экспрессирует опухолеассоциированный антиген, выбранный из группы, состоящей из KIT, F3, IGF1R, Lewis Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, сиалил-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 и PMEL.
72. Способ лечения рака, где способ включает введение эффективного количества белка по любому из пп.1-68 или состава по п.69 пациенту.
73. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает c-MET, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака почек, рака щитовидной железы, меланомы, рака легких, меланомы, рака печени, рака поджелудочной железы, рака прямой и ободочной кишки и рака головы и шеи.
74. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает KIT, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака прямой и ободочной кишки, острого миелоидного лейкоза, гастроинтестинальной стромальной опухоли, меланомы, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака почек, рака печени и рака яичек.
75. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает F3, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, рака головы и шеи, рака легких, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы и рака прямой и ободочной кишки.
76. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает IGF1R, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака шейки матки, рака головы и шеи, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака яичников, рака предстательной железы, саркомы, рака щитовидной железы, рака почек, рака прямой и ободочной кишки, рака поджелудочной железы, глиобластомы и рака печени.
77. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает Lewis Y, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака яичников, рака легких, рака прямой и ободочной кишки, рака желудка, рака молочной железы, рака шейки матки, рака головы и шеи, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.
78. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает MUC13, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака яичников, рака печени, рака легких, меланомы, рака печени, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака почек, рака пищевода, рака молочной железы, рака прямой и ободочной кишки, рака шейки матки и холангиокарциномы.
79. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает MUC4, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака легких, острого лимфобластного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака прямой и ободочной кишки, рака головы и шеи и рака предстательной железы.
80. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает MCAM, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из меланомы, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легких, саркомы, рака прямой и ободочной кишки, рака поджелудочной железы и рака почек.
81. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает LRRC32, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака почек, рака поджелудочной железы, саркомы, рака яичников, рака легких, глиобластомы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, рака печени, рака молочной железы и рака шейки матки.
82. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает сиалил-Tn, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака яичников, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака предстательной железы, рака прямой и ободочной кишки и рака молочной железы.
83. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает gpA33, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака прямой и ободочной кишки, рака желудка и рака пищевода.
84. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает GD3, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака легких, глиомы, рака молочной железы, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы и нейробластомы.
85. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает GM2, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, нейробластомы, меланомы, рака легких, мезотелиомы и рака печени.
86. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает EPHA3, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака шейки матки, рака головы и шеи, рака желудка, множественной миеломы, рака яичников, рака прямой и ободочной кишки, меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака легких и саркомы.
87. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает TNFRSF10A, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака прямой и ободочной кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря и рака головы и шеи.
88. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает TNFSF11, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы и метастатического рака костей.
89. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает CD74, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из диффузного В-крупноклеточного рака, В-клеточного злокачественного образования, рака почек, рака легких, рака яичников, меланомы, саркомы, рака головы и шеи, рака печени, рака мочевого пузыря, глиомы, рака молочной железы и лейкоза.
90. Способ по п.72, где второй антигенсвязывающий сайт белка связывает PMEL, и рак, подлежащий лечению, выбирают из группы, состоящей из меланомы и саркомы.