Биотехнология и современные лекарственные средства

I

ТЕМА НОМЕРА

БИОТЕХНОЛОГИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Елена

Калиниченко,

замдиректора по научной и инновационной работе Института биоорганической химии НАН Беларуси, член-корреспондент

«медицинской химии о биотехнологии активно заговорили с открытием пенициллина в 1928 г., массовое производство которого началось в 1943 г. Наши исследования по химическому методу синтеза компонентов нуклеиновых кислот (КНК), несмотря на значительный прогресс в этой области, показали, что некоторые соединения остаются весьма труднодоступными, а сам синтез - очень трудоемким, что замедляло продвижение КНК в клиническую практику. В конце 80-х гг. очевидной стала необходимость разработки новой стратегии синтеза модифицированных нуклеозидов, что заставило искать более эффективные подходы. Среди них привлекали ферментативные методы, используемые в качестве биокатализаторов ферментов обмена нуклеиновых кислот бактерий, грибов и дрожжей. Для их создания объединились сотрудники лаборатории химии нуклеотидов и полинуклеотидов Института биоорганической химии (ИБОХ) и лаборатории биотехнологии соединений нуклеиновой природы Института микробиологии (ИМ).

В результате в лаборатории молекулярной биотехнологии, возглавляемой член-корреспондентом А. Зинченко, были отобраны и селектированы высокоэффективные отечественные штаммы микроорганизмов, продуцирующие

нуклеазы, фосфатазы, нуклеозидфосфорилазы, нуклеозидфосфотрансферазу, полинуклеотид-фосфорилазы, фосфолипазу D. Использование селекционированного в Институте микробиологии штамма E. coli BMT-1D/1A позволило разработать химико-энзиматический метод, представляющий собой комбинацию химического синтеза и ферментативной реакции. С его помощью получили новые соединения, а также известные, но малодоступные ранее нуклеозидные антибиотики.

В ИБОХ организовано производство препаратов «Лейкладин» и «Флударабел», одна из ключевых его стадий - реакция трансглико-зилирования с применением специально селекционированных клеток BMT-1D/1A. Однако эти биокатализаторы, несмотря на существенные преимущества, имели технологичные недостатки, в первую очередь большой объем реакционной смеси, что снижало количество получаемого продукта до 10-20 г. Ввод в эксплуатацию в 2012 г. НПЦ «ХимФармСинтез» ИБОХ позволил задействовать полупромышленные реакторы, однако выход синтезируемого флударабина по-прежнему был ограничен. Более того, возникла новая проблема - фильтрация культуральной жидкости и отделение белков.

Параллельно с освоением технологии в НПЦ «ХимФармСинтез» в лаборатории молекулярной биотехнологии ИМ проводились исследования по получению рекомбинантных нуклеозид-фосфорилаз из E. coli. Вместо цельных специально селекционированных клеток предлагалось использовать рекомбинанатные ферменты, что позволило достигнуть более высоких концентраций биокатализатора в реакционной смеси и увеличить выход желаемых соединений.

Вторая проблема, связанная с удалением биокатализатора и выделением целевых продуктов, была решена с помощью технологии глубинной фильтрации, что значительно упростило технологию и позволило получать арабинозид 6-фтораденина, ключевой полупродукт в синтезе лекарственного средства «Флударабел», в количестве около 600 г в серию. Следует отметить, что этого достаточно для производства фармсубстанции флударабина фосфата в объеме годовой закупки.

Разработка оригинального высокотехнологичного химико-энзиматического процесса получения фармсубстанций «Флударабел» и «Лейкладин» и организация производства в НПЦ «ХимФармСинтез» обеспечили

Медицинские биотехнологии

I

достаточный их объем для потребления на внутреннем и зарубежных рынах. В 2016 г. лекарственное средство «Флударабел, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» было зарегистрировано в России, идет этот процесс и в других странах.

В результате многолетних исследований лаборатории химии нуклеотидов и полинуклео-тидов ИБОХ и лаборатории молекулярной биотехнологии ИМ были предложены оригинальные химико-ферментативные методы синтеза, которые дали возможность получить широкий спектр аналогов КНК, изучить их структурные,

биологические, биохимические свойства и создать основу для направленного поиска новых высокоактивных соединений.

Ориентация на использование результатов научных исследований в практике и наличие современного высокотехнологичного производства позволили организовать выпуск с применением химико-энзиматических и химических технологий новых отечественных фармсубстан-ций, таких как лейкладин, флударабел, пеметре-ксед, децитабин, бортезомиб, иматиниб и ряда других социально важных для отечественного здравоохранения препаратов. СИ

В борьбе с раком ученые всего мира все чаще стали прибегать к биомедицинским технологиям. В их числе и белорусские исследователи, разрабатывающие собственные биофармацевтические препараты, о чем журналу рассказал завлабораторией молекулярной биотехнологии Института микробиологии НАН Беларуси, член-корреспондент Анатолий Зинченко.

- Анатолий Иванович, по данным ВОЗ, уже несколько лет в мире следом за сердечно-сосудистыми заболеваниями главной причиной смерти людей - идет рак. В отдельных странах он выходит на первое место. Но почему лекарство до сих пор не найдено и излечим ли рак в принципе?

- Излечим. В научных журналах периодически появляются сообщения о таких случаях. Но универсального лекарства нет, потому что долгое время никто по-настоящему не ставил задачу победить это заболевание. Задачу, похожую на те, что казались нереальными,

но все же были реализованы: полет на Луну, создание атомной бомбы. В январе прошлого года США объявили о начале реализации проекта, получившего метафоричное название «Cancer МоопзЬоЬ» и подразумевающего мощный научно-технический прорыв, подобный высадке человека на Луну в 1969 г. Полная и окончательная победа над раком к 2020 г. объявлена новой исторической миссией Америки.

Кстати, это уже вторая попытка американцев победить онкологию. 45 лет назад в США была подписана Национальная программа борьбы с раком, предполагавшая неслыханное увеличение финансирования фундаментальной науки. Американская пресса назвала эту войну