Анализ современных представлений о миграции полимерных веществ из упаковки в питьевую воду при хранении и влиянии их на живые организмы

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 613.31:621.642

А.В. Иванов, Н.Х. Давлетова, Е.А. Тафеева

АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МИГРАЦИИ ПОЛИМЕРНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ упаковки В ПИТЬЕВУЮ ВодУ При хранении И ВЛИЯНИИ ИХ на живые организмы

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, 420012, Казань

Данная работа посвящена анализу современных представлений о миграции полимерных веществ из упаковки в питьевую воду при хранении и транспортировке. В последнее время во многих исследованиях изучается отрицательное влияние фталатов и бисфенола А (ВРА) на живые организмы, и накопилось немало доказательств их вредного воздействия. Доказано негативное влияние фталатов и ВРА на репродуктивную, эндокринную, нервную системы.

Ключевые слова: питьевая вода; миграция веществ из полимеров; бисфенол А; фталаты; живые организмы; здоровье человека

A. V Ivanov, N. Kh. Davletova, E. A. Tafeeva - ANALYSIS OF MODERN VIEWS ON THE MIGRATION OF POLYMERIC SUBSTANCES FROM THE PACKAGING INTO THE DRINKING WATER DURING STORAGE AND THEIR Influence ON LIvING Organisms

State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Kazan State Medical Academy" of the Ministry of Health, 420012, Kazan, Russian Federation

The materials in this work are focused on analysis of current ideas regarding migration ofpolymeric substances from packaging materials to the drinking water during storage and transport. Recently, a large number of studies was devoted to the negative effects of phthalates and bisphenol A (BPA) on living organisms. A lot of evidence of their harmful effects has been accumulated. Negative effects of phthalates and BPA on the reproductive, endocrine and nervous systems have been proved.

Key words: drinking water; the migration ofsubstances from polymers; bisphenol A; phthalates; living organisms; human health

Качество питьевой бутылированной воды зависит от многих факторов, среди которых можно выделить условия транспортировки и хранения готовой продукции. В этом случае большое значение имеет качество и вид тары, используемой для расфасовки воды. В производстве ПЭТ-упаковки для придания ей гибкости используют эфиры фталевой кислоты (фталаты). При изготовлении бутылей из поликарбоната применяют пластификатор бисфенол А (ВРА), сочетающий свойства прочности и оптической прозрачности. Данные вещества способны переходить из материала, в котором находятся, в соприкасающуюся с ними жидкость, в том числе питьевую и минеральную воду. Проблема миграции ВРА и фталатов в последнее время привлекает особое внимание научных работников, контролирующих организаций, широкой общественности в связи с большим объемом производства изделий из пластмасс и установленным возможным негативным воздействием на состояние здоровья человека [1, 2]. Используемые на сегодняшний день для розлива питьевой воды пластиковые бутыли являются источником миграции фталатов и ВРА в питьевую воду при ее хранении, что может явиться фактором риска для здоровья человека.

Данная работа посвящена анализу современных представлений о миграции полимерных веществ из упаковки в питьевую воду при хранении, транспортировке и их влиянии на живые организмы. Для этого была использована текстовая база данных медицин-

Давлетова Наиля Ханифовна (Davletova Nailya Khanifovna), e-mail: davletova0681@mail.ru

ских и биологических публикаций PubMed (www. pubmed.gov), MEDLINE (http://www.nlm.nih.gov), а также материалы из научной электронной библиотеки (http://elibrary.ru) за период с 1992 по 2012 г.

История вопроса

ВРА в виде гранул белого цвета впервые синтезировал в 1891 г. русский химик Александр Дианин. С 1936 г. BPA использовали для заместительной терапии эстрогенами, так как по структуре ВРА является фактически их синтетическим аналогом, но с 1940 г. его применяли главным образом в производстве поликарбонатных пластмасс [3]. Фталаты в качестве пластификаторов используются с 1920 г. С конца 80-х годов ХХ века начинается период изучения влияния данных веществ на живые организмы.

По результатам исследований основными источниками поступления ВРА и фталатов в организм человека являются пища и питьевая вода [4]. Миграция ВРА из пластиковой бутылки в воду происходит уже при комнатной температуре и увеличивается при ее повышении [5]. Максимальная обнаруженная концентрация фталатов и ВРА в питьевой воде, находящейся в пластиковой бутылке, была эквивалентна по активности 75,2 нг/л 17Р-эстрадиола [6].

Установлено, что потребление холодных жидкостей из пластиковых бутылок в течение недели повышает уровень ВРА в моче более чем на 2/3 [7, 8]. ВРА в моче обнаруживается у 92,6% населения США и 99,8% корейского населения [9, 10]. Как показывают исследования L. Vandenberg, содержание ВРА в биологических жидкостях у населения США и Канады

25

[гиена и санитария 2/2013

оказалось различным. Так, содержание ВРА в организме канадцев примерно вдвое ниже, чем у американцев. Автор приходит к выводу, что данные различия объясняются особенностям потребления пищи и воды из пластиковых упаковок [11].

Механизм действия

Особая роль фталатов и ВРА в воздействии на организм человека обусловлена их способностью связываться со специфическими рецепторами. BPA может изменить гормональный баланс позвоночных, непосредственно взаимодействуя с гормональными рецепторами, в частности с рецептором эстрогена а (ERa) и ERP или ферментами, обеспечивающими метаболизм этих гормонов. BPA может также выступать в качестве антагониста рецептора гормона щитовидной железы. Это обусловлено тем, что подобно стероидным гормонам фталаты и ВРА являются по своей структуре фенолами или содержат эквивалент фенола. Поэтому, «маскируясь» под естественные половые гормоны, они приобрели способность «вмешиваться» в регуляцию репродуктивной функции, вызывая изменения строго регламентированного характера прямых и обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и гонадами, а также гормонозависимыми структурами других органов. Поэтому фталаты и ВРА можно отнести к эндокринным деструкторам [12-15].

Анализ исследований, посвященных изучению миграции веществ из полимеров и влиянию их на живые организмы

Проблемой миграции ВРА и фталатов и изучением эффектов их воздействия на живые организмы занимаются ученые всего мира. Наиболее активны исследовательские группы из США (около 40% всех исследований, посвященных ВРА), Японии (14%), Канады (4,5%), Кореи (4,5%), Китая (3,7%), Германии (3,3%) и Индии (3,3%). В качестве объектов для изучения влияния ВРА и фталатов используются различные виды живых организмов: крысы, мыши, рыбы (Danio

rerio, Medaka, Pimephales promelas, Carassius), нематоды (Caenorhabditis elegans), амфибии (в частности шпорцевые лягушки Xenopus), приматы (Chlorocebus aethiops sabaeus), улитки (Potamopyrgus antipodarum), хорьки (Mustela putorius), клеточные популяции. Многие исследования посвящены выявлению уровня ВРА в биологических жидкостях организма человека (моча, слюна, сыворотка крови). В последнее время появляются эпидемиологические исследования влияния ВРА и фталатов на показатели здоровья людей.

Безопасная доза ВРА - 50 мкг/кг/сут, однако по результатам некоторых исследований были доказаны негативные эффекты меньших доз (см. таблицу).

На сегодняшний день остается дискуссионным вопрос об использовании мышей CD-1 и крыс Sprague-Dawley в качестве объектов исследований при изучении эффектов воздействия ВРА, так как имеются данные, которые указывают на очень низкую чувствительность к эстрогенам данных видов животных [28, 29].

В последнее время большое количество исследований посвящено отрицательному влиянию фталатов и ВРА на живые организмы, и накопилось немало доказательств их вредного воздействия [28]. В экспериментальных исследованиях на самках крыс и кроликов показано, что под влиянием фталатов подавляется секреция эстрадиола, супрессируется овуляция, появляются расстройства эстрального цикла, нарушение фолликулогенеза с формированием поликистоза яичников [4]. У самцов под воздействием введенных в организм фталатов изменялась реакция клеток Серто-ли на действие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), нарушался сперматогенез, снижалась концентрация и подвижность сперматозоидов [30]. Это дало основание говорить о наличии у них антиандрогенных свойств. У фталатов и продуктов их метаболизма также выявлена эстрогенная активность. Признаки утеротропного эффекта были отмечены при введении ВРА овариэктомированным и неполовозрелым крысам и мышам [31].

Эффекты воздействия низких доз ВрА на животных

Доза, мкг/кг/сут Объект исследования Эффекты Год, источник

0,025 Мыши CD-1 Изменения в женских половых путях 2005 [16]

0,025 Мыши CD-1 Стойкие изменения в ткани молочной железы 2005 [17]

1 Мыши CD-1 Долгосрочные неблагоприятные репродуктивные и канцерогенные эффекты 2009 [18]

2 Мыши Увеличение массы простаты на 30% 1997 [19]

2 Мыши ICR /Jcl Увеличение аногенитального расстояния, признаки раннего полового созревания 2002 [20]

2,4 Крысы Long-Evans Снижение уровня тестостерона у самцов 2004 [21]

2,5 Мыши Развитие предраковых и опухолевых поражений молочной железы 2007 [22]

10 Крысы Sprague-Dawley Увеличение опухолевых поражений простаты 2006 [23]

10 Мыши CD-1 Изменение материнского поведения 2002 [24]

30 Крысы Нарушение дифференцировки структур мозга, ответственных за половое поведение 2003 [25]

50 Приматы (Chlorocebus aethiops sabaeus) Негативное влияние на нервную систему: изменение когнитивных функций и настроения 2008 [26]

50 Крысы Нарушение развития яичников 2009 [27]

26

В отчете, опубликованном в 2008 г. в рамках Национальной токсикологической программы, говорится о том, что некоторые лабораторные крысы под воздействием небольших доз BPA рано достигали зрелости, имели нарушения со стороны мочеиспускательной системы. Воздействие небольших дозировок ВРА вызывает отрицательные реакции у клеток и лабораторных животных. Однако из-за недостаточности объема проведенных исследований невозможно с уверенностью утверждать, что эти результаты применимы к человеческому организму. В отчете доказательства характеризуются как ограниченные, но сообщается, что вероятность влияния ВРА на гормональные процессы, связанные с внутриутробным развитием плода человека, не должна быть исключена.

P. Hunt из Университета Вашингтона доказала, что BPA влияет на стадию закладки яйцеклеток в яичниках развивающихся эмбрионов мышей, тем самым предполагая, что следующее поколение (внуки самки, подвергшейся воздействию BPA), могут иметь генетические дефекты в таких биологических процессах, как митоз и репликация ДНК [10, 32]. Кроме того, в 2011 г. была доказана чувствительность внутреннего уха позвоночных к ВРА. Исследование показало, что ВРА в концентрациях от 1 до 20 мг/л оказывает влияние на эмбриональное развитие животных, в частности на пресноводных рыбок Danio rerio и земноводных рода Xenopus, нарушая развитие отолитов - структур внутреннего уха. Предполагается, что этот эффект может существовать и у других позвоночных [33].

В исследованиях влияния фталатов на репродуктивное здоровье человека, в частности на развитие мальчиков, обнаружено, что повышенные концентрации фталатов в моче беременных приводят к феминизации их мужского потомства в будущем, что доказывает феминизирующее действие фталатов на половое развитие младенцев мужского пола [34]. Национальный исследовательский комитет США (National Research Council) выделил «фталатный синдром», который включает следующие симптомы: бесплодие, снижение производства спермы, криптор-хизм, гипоспадии, нарушения формирования мочеполовой системы [35].

В опытах in vitro установлена способность ВРА усиливать пролиферацию эстрогенчувствительных клеток рака молочной железы человека. Кроме того, низкие концентрации BPA могут вызывать пролиферацию клеток рака предстательной железы человека [23, 36].

Исследования, проведенные на человеческой популяции, свидетельствуют о влиянии уровня фтала-тов и ВРА на уровень гормонов щитовидной железы [37], а именно: чем больше концентрация ВРА, тем меньше уровень гормонов щитовидной железы. Чем больше уровень метаболитов ВРА в моче, тем более выражены симптомы дефицита внимания и явления гиперактивности у детей [38, 39]. Кроме того, результаты исследований показывают, что пренатальное воздействие фталатов негативно сказывается на психическом, моторном и поведенческом развитии детей в дошкольном возрасте [40].

Исследователи обнаружили, что дочери женщин, которые имели более высокие концентрации ВРА в образцах мочи во время беременности, отличаются более агрессивным и гиперактивным поведением, чем дети женщин с низким уровнем BPA [41]. Установлена также корелляционная зависимость между преждевременным половым созреванием девочек и воздействием фталатов [42]. Пренатальное воздействие фталатов коррелирует с низкой массой тела детей при рождении. К тому же низкая масса тела при рождении является ведущей причиной смерти детей в возрасте до 5 лет и увеличивает риск формирования сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в зрелом возрасте [43]. По данным исследователей из Мичиганского университета, у женщин с преждевременными родами уровень фталатов в моче в среднем в 3 раза выше, чем у женщин, родивших в срок [44].

На сегодняшний день вопрос о безопасности ВРА и фталатов для здоровья человека остается открытым. В 2010 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA, США) официально признало вред ВРА для здоровья человека [2]. В то же время 30 сентября 2010 г. EFSA (European Food Safety Authority) повторно признано, что использование BPA для покрытия емкостей, контактирующих с напитками и продуктами питания, безопасно для здоровья человека [45]. В 2010 г. Канада стала первой страной в мире, которая, следуя принципу предосторожности, официально внесла BPA в список опасных химических веществ [11, 46].

Таким образом, исследования, посвященные влиянию веществ, мигрирующих из упаковки в питьевую воду, на состояние здоровья человека, являются весьма актуальными, а спорные вопросы в этой области делают данную тему весьма перспективным научным направлением.

Литер атур а

1. Сотников Е.Е., Кирьянова Л.Ф., Михайлова Р.И. и др. Аналитический контроль органических примесей в питьевой и бутилированной воде после контакта с упаковкой и фильтрами из полимерных материалов. Гигиена и санитария. 2009;1:76-9.

2. FDA Says Bisphenol A Exposure Is of ‘Some Concern’ for Infants and Children. Available at: http://www.sciencedaily.com/ releases/2010/01/100119092840.htm (Accessed 23 January 2012).

3. Boyle L.K. Pink washing the dangers of bottled water. Available

at: http://www.huffingtonpost.com/lisa-kaas-boyle/pink-wash-

ing-the-dangers_b_426077.html_(Accessed 23 January2012).

4. Kang J.H., Kondo F., Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. 2006; 226(2-3): 79-89.

5. Cooper J.E., KendigE.L., Belcher S.M. Assessment of bisphenol A released from reusable plastic, aluminium and stainless steel water bottles. Chemosphere. 2011; 6(85): 943-47.

6. WagnerM. Oehlmann J. Endocrine disruptors in bottled mineral water: total estrogenic burden and migration from plastic bottles Environ Sci Pollut Res Int. 2009; 3(16): 278-86.

7. McGovern V. Polycarbonate plastics and human BPA exposure: urinary levels rise with use of drinking bottles. Environ Health Perspect. 2009; 9(117): 1368-72.

8. Carwile J.L., Luu H.T., Bassett L.S., ct al. Polycarbonate bottle use and urinary bisphenol A concentrations. Environ Health Perspect. 2009; 7(117): 1368-72.

27

[гиена и санитария 2/2013

9. CalafatA.M., YeX., WongL.Y., et al. Exposure of the U.S. population to Bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004. Environ Health Perspect. 2008. 1(116): з9—44.

10. Kim K., ParkH., Yang W., et al. Urinary concentrations of bisphenol A and triclosan and associations with demographic factors in the Korean population. Environ Res. 2011; 8(111):1280-85.

11. Vandenberg L.N. Exposure to bisphenol A in Canada: invoking the precautionary principle. CMAJ. 2011; 183: 1265-70.

12. Никитин А.И. Гормоноподобные ксенобиотики и их роль в патологии репродуктивной функции человека. Экология человека. 2006; 1: 9-16.

13. Kim M.E., ParkH.R., GongE.J., et al. Exposure to Bisphenol A appears to impair hippocampal neurogenesis and spatial learning and memory. Food Chem Toxicol. 2011; 12(49): 3383-9.

14. Jurewicz J., Hanke W. Exposure to phthalates: reproductive outcome and children health. A review of epidemiological studies. Occup Med Environ Health. 2011; 2(24): 115-41.

15. Laweramp-Swan T., DavisB.J. Mechanisms of Phtalate ester toxicity in the femail reproductive system . Ibid. 2003; 111: 139-45.

16. Markey C.M., Wadia P.R., Rubin B.S., et al. Long-term effects of fetal exposure to low doses of the xenoestrogen bisphenol-A in the female mouse genital tract Biol Reprod. 2005; 6(72): 1344-51.

17. Munoz-de-Toro M. Perinatal exposure to bisphenol-A alters peri-pubertal mammary gland development in mice. Endocrinology. 2005; 9(146): 4138-47.

18. Newbold R., Jefferso N., Padilla-Banks E. Prenatal exposure to bisphenol a at environmentally relevant doses adversely affects the murine female reproductive tract later in life. Environ Health Perspect. 2009; 6(117): 879-85.

19. Nagel S.C., vom SaalF.S., Thayer K.A. Relative binding affinity-serum modified access (RBA-SMA) assay predicts the relative in vivo bioactivity of the xenoestrogens bisphenol A and octylphe-nol. Environ Health Perspect.1997; 1(105): 70-6.

20. Honma S., Suzuki A., Buchanan D.L., et al. Low dose effect of in utero exposure to bisphenol A and diethylstilbestrol on female mouse reproduction. Reprod Toxicol. 2002; 2(16): 117-22.

21. AkingbemiB.T., Sottas C.M., KoulovaA.I., et al. Inhibition of testicular steroidogenesis by the xenoestrogen Bisphenol A is associated with reduced pituitary luteinizing hormone secretion and decreased steroidogenic enzyme gene expression in rat Leydig cells. Endocrinology. 2004; 2(145): 592-603.

22. Murray T.J, MaffiniM.V., UcciA.A., et al. Induction of mammary gland ductal hyperplasias and carcinoma in situ following fetal Bisphenol A exposure. Reprod. Toxicol. 2007; 3(23): 383-90.

23. Ho S.M., Tang W.Y., Belmonte de Frausto J., et al. Developmental exposure to estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4. Cancer Res. 2006; 11(66): 5624-0-32.

24. Palanza P.L., Howdeshell K.L., Parmigiani S., et al. Exposure to a low dose of Bisphenol A during fetal life or in adulthood alters maternal behavior in mice. Environmental Health Perspect. 2002; 3(110): 415-22.

25. Kubo K., Arai O., Omura M., et al. Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats. Neu-rosci. Res. 2003; 3(45): 345-56.

26. Leranth C., Hajszan T., Szigeti-Buck K., et al. Bisphenol A prevents the synaptogenic response to estradiol in hippocampus and prefrontal cortex of ovariectomized nonhuman primates. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008; 37 (105): 14187-91.

27. Adewale B., Jefferson N., Newbold R.., et al.Neonatal Bisphe-nol-A exposure alters rat reproductive development and ovarian morphology without impairing activation of gonadotropin releasing hormone neurons Biol. Reprod. 2009; 4(81): 690-9.

28. SaalF.S., Hughes C. An extensive new literature concerning low-dose effects of bisphenol A shows the need for a newrisk assessment. Environ Health Perspect. 2005; 8(113): 926-33.

29. SaalF.S. Bisphenol A. 2009. Available at: http://endocrinedisruptors. missouri.edu/vomsaal/vomsaal.html (Accessed 05 February 2012).

30. Siddiqui A., Srivastava S.R. Effect of di(2-ethylhexyl)phthalate

administration on rat sperm count and sperm metabolic enzymes. Bulll.Environ. Contam. Toxicol. 1992; 48: 115-9.

31. Yamasari K., Sauwaki M., Takatsuki M. Immature rat uterotropic assay of Bisphenol A. Ibid. 2000; 108: 1147-50.

32. Lawson C., GieskeM., Murdoch B., HuntP.A., et al.Gene expression in the fetal mouse ovary is altered by exposure to low doses of bisphenol A. Biol Reprod. 2011; 1(84): 79-86.

33. Gibert Y., Sassi-Messai S., Fini J., et al. Bisphenol A induces otolith malformations during vertebrate embryogenesis. BMC Developmental Biology. 2011; 1(11). Available at: http://www.biomed-central.com/1471-213X/11/4_(Accessed 04 February 2012).

34. Marsee K., Woodruff T.J., Axelrad D.A., et al. Estimated daily phthalate exposures in a population of mothers of male infants exhibiting reduced anogenital distance. Environ Health Perspect. 2006; 6(114): 805-9.

35. Fetal study highlights impact of stress on male fertility. Sci-enceDaily. 2009. Available at: http://www.sciencedaily.com/ releases/2009/10/091021101814.htm (Accessed 04 February 2012).

36. Wetherill Y.B., Petra C.E., MonkK.R.. The xenoestrogen bisphenol A induces inappropriate androgen receptor activation and mi-togenesis in prostate adeno-carcinoma cells. Mol. Cancer. 2002; 7: 515-24.

37. Meeker J.D., Ferguson K.K. Relationship between urinary phtha-late and bisphenol A concentrations and serum thyroid measures in U.S. adults and adolescents from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2007-2008. Environ Health Perspect. 2011; 10(119): 1396-1402.

38. Kim B.N., Cho S.C., Kim Y., et al. Phthalates exposure and atten-tion-deficit/hyperactivity disorder in school-age children. Biol. Psychiatry. 2009. 10(66): 958-63

39. EngelS.M., MiodovnikA., CanfieldR.L., et al. Prenatal phthalate exposure is associated with childhood behavior and executive functioning Environ Health Perspect. 2010; 4(118): 565-71.

40. Whyatt R.M., Liu X., Rauh V.A., et al. Maternal prenatal urinary phthalate metabolite concentrations and child mental, psychomotor and behavioral development at age three years Environmental Health Perspect. 2012; 2(120): 290-5.

41. Braun J.M., Kalkbrenner A.E., Calafat A.M. Impact of early life Bisphenol A exposure on behavior and executive function in children. Pediatrics. 2011; 5(128): 873-82.

42. Lomenick J.P., Calafat, Melguizo Castro M.S., et al. Phthalate exposure and precocious puberty in females. J Pediatr. 2009; 2(156): 221-5.

43. Zhang Y., Lin L., Cao Y., et al. Phthalate levels and low birth weight: a nested case-control study of Chinese newborns. J Pe-diatr. 4(155): 500-4.

44. Meeker J.D., Hu H., Cantonwine D.E., et al. Urinary phthalate metabolites in relation to preterm birth in Mexico City. Environmental Health Perspect. 2009; 10(117): 1587-92.

45. EFSA updates advice on Bisphenol A. Available at: http://www. efsa.europa.eu/en/press/news/cef100930.htm (Accessed: 23 January 2012).

46. Order adding a toxic substance to schedule 1 to the canadian environmental protection Act, 1999. Canada Gazette. 2010; 21(144). Available at: http://www.gazette.gc.ca/rp-pr/p2/2010/2010-10-13/html/sor-dors194-eng.html (Accessed: 23 January2012).

Reference s

1. Sotnikov E.E., Kir ’yanova L.F., Mikhaylova R.I. Analytical control of organic contaminants in drinking and bottled water after contact with packaging and filters made of polymeric materials. Gigiena i sanitariya. 2009; 1: 76-9 (in Russian).

2. FDA Says Bisphenol A Exposure Is of ‘Some Concern’ for Infants and Children. Available at: http://www.sciencedaily.com/ releases/2010/01/100119092840.htm (Accessed 23 January 2012).

3. Boyle L.K. Pink washing the dangers of bottled water. Available

at: http://www.huffingtonpost.com/lisa-kaas-boyle/pink-wash-

ing-the-dangers_b_426077.html (Accessed 23 January 2012).

28

4. Kang J.H., Kondo F., Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. 2006; 226(2-3): 79-89.

5. Cooper J.E., KendigE.L., Belcher S.M. Assessment of bisphenol A released from reusable plastic, aluminium and stainless steel water bottles. Chemosphere. 2011; 6(85): 943-47.

6. Wagner M. Oehlmann J. Endocrine disrupters in bottled mineral water: total estrogenic burden and migration from plastic bottles Environ Sci Pollut Res Int. 2009; 3(16): 278-86.

7. McGovern V. Polycarbonate plastics and human BPA exposure: urinary levels rise with use of drinking bottles. Environ Health Perspect. 2009; 9(117): 1368-72.

8. Carwile J.L., Luu H.T., Bassett L.S. еt al. Polycarbonate bottle use and urinary bisphenol A concentrations. Environ Health Per-spect. 2009; 7(117): 1368-72.

9. Calafat A.M., YeX., WongL.Y. etal. Exposure of the U.S. population to Bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004. Environ Health Perspect. 2008. 1(116): 39-44.

10. Kim K., ParkH., Yang W. еt al. Urinary concentrations of bisphe-nol A and triclosan and associations with demographic factors in the Korean population. Environ Res. 2011; 8(111): 1280-85.

11. Vandenberg L.N. Exposure to bisphenol A in Canada: invoking the precautionary principle. CMAJ. 2011; 183: 1265-70.

12. Nikitin A.I. Hormone xenobiotics and their role in the pathology of human reproduction.Ekologiya cheloveka. 2006; 1: 9-16 (in Russian).

13. Kim M.E., Park H.R., Gong E.J. еt al. Exposure to Bisphenol A appears to impair hippocampal neurogenesis and spatial learning and memory. Food Chem Toxicol. 2011; 12(49): 3383-89.

14. Jurewicz J., Hanke W. Exposure to phthalates: reproductive outcome and children health. A review of epidemiological studies. Occup Med Environ Health. 2011; 2(24): 115-41.

15. Laweramp-Swan T., Davis B.J. Mechanisms of Phtalate ester toxicity in the femail reproductive system . Ibid. 2003; 111: 139-45.

16. Markey C.M., Wadia P.R., Rubin B.S., et al. Long-term effects of fetal exposure to low doses of the xenoestrogen bisphenol-A in the female mouse genital tract Biol Reprod. 2005; 6(72): 1344-51.

17. Munoz-de-Toro M. Perinatal exposure to bisphenol-A alters peri-pubertal mammary gland development in mice. Endocrinology. 2005; 9(146): 4138-47.

18. Newbold R., Jefferso N., Padilla-Banks E. Prenatal exposure to bisphenol a at environmentally relevant doses adversely affects the murine female reproductive tract later in life. Environ Health Perspect. 2009; 6(117): 879-85.

19. NagelS.C., vom SaalF.S., Thayer K.A. Relative binding affinity-serum modified access (RBA-SMA) assay predicts the relative in vivo bioactivity of the xenoestrogens bisphenol A and octylphe-nol. Environ Health Perspect.1997; 1(105): 70-6.

20. Honma S., Suzuki A., Buchanan D.L. et al. Low dose effect of in utero exposure to bisphenol A and diethylstilbestrol on female mouse reproduction. Reprod Toxicol. 2002; 2(16): 117-22.

21. Akingbemi B.T., Sottas C.M., Koulova A.I. et al. Inhibition of testicular steroidogenesis by the xenoestrogen Bisphenol A is associated with reduced pituitary luteinizing hormone secretion and decreased steroidogenic enzyme gene expression in rat Leydig cells. Endocrinology. 2004; 2(145): 592-603.

22. Murray T.J, Maffini M.V., Ucci A.A. et al. Induction of mammary gland ductal hyperplasias and carcinoma in situ following fetal Bisphenol A exposure. Reprod. Toxicol. 2007; 3(23): 383-90.

23. Ho S.M., Tang W.Y., Belmonte de Frausto J. et al. Developmental exposure to estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4. Cancer Res. 2006; 11(66): 5624-32.

24. Palanza P.L., Howdeshell K.L., Parmigiani S. et al. Exposure to a low dose of Bisphenol A during fetal life or in adulthood alters maternal behavior in mice. Environmental Health Perspect. 2002; 3(110): 415-22.

25. Kubo K., Arai O., OmuraM. et al. Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats. Neu-rosci. Res. 2003; 3(45): 345-56.

26. Leranth C., Hajszan T., Szigeti-Buck K. et al. Bisphenol A prevents the synaptogenic response to estradiol in hippocampus and prefrontal cortex of ovariectomized nonhuman primates. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008; 37 (105): 14187-91.

27. Adewale B., Jefferson N., NewboldR. et al.Neonatal Bisphenol-A exposure alters rat reproductive development and ovarian morphology without impairing activation of gonadotropin releasing hormone neurons Biol. Reprod. 2009;4(81):690- 99.

28. SaalF.S., Hughes C. An extensive new literature concerning low-dose effects of bisphenol A shows the need for a newrisk assessment. Environ Health Perspect. 2005; 8(113): 926-33.

29. SaalF.S. BisphenolA. 2009. Available at: http://endocrinedisruptors. missouri.edu/vomsaal/vomsaal.html (Accessed 05 February 2012).

30. Siddiqui A., Srivastava S.R. Effect of di(2-ethylhexyl)phthalate administration on rat sperm count and sperm metabolic enzymes. Bulll.Environ. Contam. Toxicol. 1992; 48: 115-9.

31. Yamasari K., Sauwaki M., Takatsuki M. Immature rat uterotropic assay of Bisphenol A. Ibid. 2000; 108: 1147-50.

32. Lawson C., Gieske M., Murdoch B., Hunt P.A., et al.Gene expression in the fetal mouse ovary is altered by exposure to low doses of bisphenol A. Biol Reprod. 2011; 1(84): 79-86.

33. Gibert Y., Sassi-Messai S., Fini J., et al. Bisphenol A induces otolith malformations during vertebrate embryogenesis. BMC Developmental Biology. 2011.; 1(11). Available at: http://www.biomed-central.com/1471-213X/11/4 (Accessed 04 February 2012).

34. Marsee K., Woodruff T.J., Axelrad D.A., et al. Estimated daily phthalate exposures in a population of mothers of male infants exhibiting reduced anogenital distance. Environ Health Perspect. 2006; 6(114): 805-9.

35. Fetal study highlights impact of stress on male fertility. Sci-enceDaily. 2009. Available at: http://www.sciencedaily.com/ releases/2009/10/091021101814.htm (Accessed 04 February 2012).

36. Wetherill Y.B., Petra C.E., Monk K.R.. The xenoestrogen bisphenol A induces inappropriate androgen receptor activation and mitogenesis in prostate adeno-carcinoma cells. Mol. Cancer. 2002; 7: 515-24.

37. Meeker J.D., Ferguson K.K. Relationship between urinary phtha-late and bisphenol A concentrations and serum thyroid measures in U.S. adults and adolescents from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2007-2008. Environ Health Perspect. 2011; 10(119): 1396-1402.

38. Kim B.N., Cho S.C., Kim Y., et al. Phthalates exposure and atten-tion-deficit/hyperactivity disorder in school-age children. Biol. Psychiatry. 2009. 10(66): 958-63

39. Engel S.M., Miodovnik A., Canfield R.L., et al. Prenatal phthalate exposure is associated with childhood behavior and executive functioning Environ Health Perspect. 2010;4(118): 565-71.

40. Whyatt R.M., Liu X., Rauh V.A., et al. Maternal prenatal urinary phthalate metabolite concentrations and child mental, psychomotor and behavioral development at age three years Environmental Health Perspect. 2012; 2(120): 290-5.

41. Braun J.M., Kalkbrenner A.E., Calafat A.M. Impact of early life Bisphenol A exposure on behavior and executive function in children. Pediatrics. 2011.; 5(128): 873-82.

42. Lomenick J.P., Calafat, Melguizo Castro M.S., et al. Phthalate exposure and precocious puberty in females. J Pediatr. 2009; 2(156): 221-5.

43. Zhang Y., Lin L., Cao Y., et al. Phthalate levels and low birth weight: a nested case-control study of Chinese newborns. J Pe-diatr. 4(155): 500-4.

44. Meeker J.D., Hu H., Cantonwine D.E., et al. Urinary phthalate metabolites in relation to preterm birth in Mexico City. Environmental Health Perspect. 2009; 10(117): 1587-92.

45. EFSA updates advice on Bisphenol A. Available at: http://www. efsa.europa.eu/en/press/news/cef100930.htm (Accessed: 23 January 2012).

46. Order adding a toxic substance to schedule 1 to the canadian environmental protection Act, 1999. Canada Gazette. 2010; 21(144). Available at: http://www.gazette.gc.ca/rp-pr/p2/2010/2010-10-13/html/sor-dors194-eng.html (Accessed: 23 January 2012).

Поступила 10.02.12

29