ОКСИМЕТАЗОЛИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНОРЕКТАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
OXYMETAZOLINE FOR THE TREATMENT OF ANO-RECTAL DISORDERS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам лечения аноректальных нарушений, в частности недержания кала, посредством введения нуждающемуся в этом индивидууму композиций, содержащих в качестве активного ингредиента оксиметазолин. Настоящее изобретение дополнительно относится к наборам, содержащим композиции оксиметазолина, подходящие для местного применения для лечения аноректальных нарушений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Недержание кала является общим нарушением у мужчин и у женщин, хотя и более распространенным у женщин. Механизмы, вызывающие анальное недержание, как правило, включают сниженный тонус покоя внешнего и внутреннего анальных сфинктеров и повреждение мышцы, поднимающей задний проход, в частности пуборектальной мышцы.
Общепринятые виды лечения недержания кала включают восстановление диафрагмы таза посредством физических упражнений или хирургического вмешательства и лекарственной терапии. Тренировка обратной биологической связи представляет собой один из видов лечения, включающий силовые упражнения для улучшения давления покоя и давления сжатия анального канала и для улучшения симметрии функционирования анального канала.
Лекарственная терапия преимущественно направлена на улучшение консистенции стула и включает использование морфина и лоперамида наряду с другими средствами. Лекарственная терапия также включает введение кодеина фосфата для уменьшения перистальтики кишечника (перистальтики) или слабительных средств для смягчения стула и облегчения запора. Выявлено, что терапия вальпроатом натрия является пригодной при лечении легкого недержания после илеоанального анастомоза (Kusunoki et al., Surgery, 1990, 107:311-315). Также показано, что при недержании уменьшается сократительный ответ внутреннего анального сфинктера на норадреналин in vitro (например, Speakman et al., Digestive Diseases and Sciences, 1993, 38(11): 1961-1969). Показано, что терапия вязкими биосовместимым наполнителем Solesta™ превосходит лечение плацебо, приводя к 50% уменьшению случаев недержания.
Еще одной общепринятой формой лечения является реконструктивная операция, такая как создание неосфинктера, которая включает трансплантацию в мышцу из других частей анального отверстия, или колостомия. Однако показатель эффективности операций, таких как сфинктеропластика внешнего анального сфинктера, составляет приблизительно 50% или менее.
Современные виды лекарственной терапии, направленной на повышение внутрианального давления покоя у пациента с пониженным внутрианальным давлением покоя, описаны в патентах США №№ 6635678 и 7781444. Терапия согласно этим публикациям включает местное введение в и/или около анального канала пациента композиции, содержащей по меньшей мере 5% масс./масс. α-адренергического агониста, в частности норадреналина, метоксамина и фенилэфрина. Однако согласно этим публикациям не наблюдали значительного повышения максимального давления покоя для концентраций фенилэфрина ниже 10%, где рекомендуемые концентрации фенилэфрина составляют 10-30%.
Оксиметазолин представляет собой α-адренергический агонист коммерчески известный в течение длительного периода времени в качестве местного противоотечного средства в форме назальных спреев, таких как, Afrin™ (например, US 6824762). Местное применение оксиметазолина также предусматривает для лечения симпатически поддерживаемой боли в периферических тканях (например, RE 41998) для уменьшения или снятия боли, ассоциированной со шприцом, уколами от иглы или уколами от ланцета в виде сосудосуживающего средства, комбинированного с местным анестетиком (например, US 7883488), и в числе других применений для улучшения состояния телеангиэктазии (US 7838563).
В настоящее время не известна особенно эффективная лекарственная терапия для лечения аноректальных нарушений, таких как недержание кала.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям, способам и наборам для лечения аноректальных нарушений, таких как недержание кала. Более конкретно, изобретение относится к предпочтительному местному применению оксиметазолина и его солей или производных для лечения аноректальных нарушений.
Настоящее изобретение частично основано на неожиданном повышении внутрианального давления покоя, получаемом при местном введении относительно низких концентраций оксиметазолина. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отличие от других α-адренергических агонистов, в частности фенилэфрина, который обладает краткосрочным эффектом или не обладает выраженным эффектом в отношении внутрианального давления покоя, местное введение оксиметазолина обеспечивает длительное выраженное повышение внутрианального давления покоя. Преимущественно улучшенный эффект оксиметазолина получали уже при 1 мг (0,1%) оксиметазолина, дозе, которая более чем на один порядок меньше величины менее эффективных доз фенилэфрина (40 мг и 80 мг), тестируемых авторами изобретения. Кроме того, доза оксиметазолина, для которой было выявлено, что она является эффективной, является меньше более чем на 2 порядка величины доз известного уровня техники других α-адренергических агонистов (например, US 6635678 и US 7781444, в которых для получения значительного повышения среднего давления покоя рекомендуют применение доз от 10% до 30% фенилэфрина). Применение таких низких концентраций оксиметазолина является особенно эффективным с точки зрения зависящих от концентрации побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, для которых известно, что их вызывают α-адренергические агонисты.
Другое преимущество, получаемое способом по изобретению, представляет собой освобождение пациентов, страдающих просачиванием из анального сфинктера, от необходимости переносить обширное оперативное вмешательство. Таким образом, эффект оксиметазолина в отношении повышения внутрианального давление покоя соответствует необходимой потребности в неинвазивных эффективных терапевтических средствах для лечения аноректальных нарушений.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аноректального нарушения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль или производное, где концентрация активного ингредиента составляет приблизительно 0,1%.
Термин "приблизительно 0,1%", как используют в настоящем описании, относится к концентрации в диапазоне от 0,05% до 1%. Этот диапазон найден эффективным для повышения внутрианального давления покоя нуждающегося в этом пациента и одновременно безопасным в отношении нарушений сердечно-сосудистой системы.
По одному из вариантов осуществления активный ингредиент представляет собой гидрохлорид оксиметазолина.
По другому варианту осуществления концентрация активного ингредиента находится в диапазоне от 0,05% до 1%. В конкретном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой гидрохлорид оксиметазолина, и концентрация гидрохлорида оксиметазолина находится в диапазоне 0,05-1%, или в диапазоне 0,08-0,8% или составляет приблизительно 0,1%. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления лечение по настоящему изобретению является эффективным в течение по меньшей мере 4 часов.
По еще одному другому варианту осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере один носитель, разбавитель, эксципиент или их сочетания. Каждые возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления фармацевтическая композиция, выбранная из группы, состоящей из: состава с контролируемым высвобождением длительного действия, состава с длительным высвобождением, биоадгезивного состава, мукоадгезивного состава и состава с замедленным высвобождением. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления аноректальное нарушение выбирают из группы, состоящей из недержания кала, аноректальной фистулы, выпадения прямой кишки и илеоанального резервуарного анастомоза. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления фармацевтическую композицию наносят местно на любое одно или более мест, выбранных из группы, состоящей из внутреннего анального сфинктера, внешнего анального сфинктера, внутреннего пространства анального канала и анодермы. Каждые возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления композиция находится в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из геля, мази, мусса, крема, пасты, спрея и суппозиториев. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому варианту осуществления лечение аноректального нарушения выбирают из группы, состоящей из профилактики возникновения аноректального нарушения, уменьшения или предотвращения недержания кала, повышения внутрианального давления покоя, поддержания высокого внутрианального давления покоя в течение по меньшей мере одного часа, укрепления мышц анального сфинктера, таким образом предотвращая просачивание и улучшая чувствительность прямой кишки. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Следует понимать, что "высокое внутрианальное давление покоя", как используют в настоящем описании, необязательно является ограниченным конкретным значением или средством измерения, а относится к внутрианальному давлению сжатия, необходимому для предотвращения просачивания кала.
По еще одному другому варианту осуществления способ дополнительно включает введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств в комбинации с оксиметазолином. По еще одному другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора синтазы оксида азота (NO), простагландина F2α, дофамина, морфина, опия, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения недержание кала, включающему введение нуждающемуся в этом индивидууму композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оксиметазолин.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения аноректального нарушения, включающему проведение у нуждающегося в этом индивидуума комбинированной терапии, включающей оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина F2α, дофамина, морфина, опия, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
По одному из вариантов осуществления оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство вводят через равные интервалы времени, в различные интервалы времени, последовательно или одновременно. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. По еще одному другому варианту осуществления оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство вводят в одной лекарственной форме.
По еще одному другому варианту осуществления оксиметазолин представляет собой гидрохлорид оксиметазолина.
По еще одному другому варианту осуществления концентрация гидрохлорида оксиметазолина находится в диапазоне от 0,05 до 1%.
По еще одному другому варианту осуществления комбинированная терапия является эффективной в течение по меньшей мере 4 часов.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к набору для лечения аноректального нарушения у нуждающегося в этом индивидуума, содержащему (a) первую лекарственную форму, содержащую оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль или производное, где концентрация оксиметазолина в первой лекарственной форме находится в диапазоне от 0,05 до 1%, и (b) средство для хранения лекарственной формы.
По одному из вариантов осуществления средство для хранения лекарственной формы включает, но не ограничивается ими, наряду с другими, контейнер, подходящий для длительного хранения, и блистерную упаковку для фармацевтических средств.
По другому варианту осуществления набор дополнительно содержит вторую лекарственную форму, содержащую терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина F2α, дофамина, морфина, опия, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. По другому варианту осуществления первая и вторая лекарственные формы содержатся в одном контейнере. По еще одному другому варианту осуществления первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма содержатся в отдельных контейнерах. По еще одному другому варианту осуществления первая лекарственная форма содержит гидрохлорид оксиметазолина.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль или производное, для применения при лечении аноректального нарушения, где концентрация активного ингредиента находится в диапазоне от 0,05% до 1%.
По некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более дополнительных терапевтических средств в комбинации с оксиметазолином. По еще одному другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора синтазы оксида азота (NO), простагландина F2α, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении аноректального нарушения в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина F2α, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина.
По еще одному другому аспекту настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина F2α, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина для применения при лечении аноректального нарушения.
По одному из вариантов осуществления активный ингредиент представляет собой гидрохлорид оксиметазолина.
По еще одному другому варианту осуществления аноректальное нарушение выбрано из группы, состоящей из: недержания кала, аноректальной фистулы, выпадения прямой кишки и илеоанального резервуарного анастомоза. По еще одному другому варианту осуществления аноректальное нарушение представляет собой недержание кала.
По еще одному другому варианту осуществления варианту осуществления композиция находится в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из: геля, крема, пасты, спрея, суппозитория, мусса, смягчающего средства, порошка, раствора, суспензии и пены.
По еще одному другому варианту осуществления концентрация оксиметазолина находится в диапазоне от 0,05% до 1%. По еще одному другому варианту осуществления концентрация оксиметазолина находится в диапазоне от 0,08 до 0,8%.
По еще одному другому варианту осуществления фармацевтическая композиция является эффективной в течение по меньшей мере 4 часов.
По еще одному другому варианту осуществления оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство вводят через равные интервалы времени, в различные интервалы времени, последовательно или одновременно. По другому варианту осуществления оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство содержатся в одной лекарственной форме.
Дополнительные варианты осуществления, признаки, преимущества и полный объем применимости настоящего изобретения станут понятны из подробного описания и чертежей, приводимых далее в настоящем описании. Однако следует понимать, что подробное описание, несмотря на то, что в нем указаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, приводят только в качестве иллюстрации, т.к. из такого подробного описания специалистам в данной области будут понятны различные изменения и модификации в рамках сущности и объема изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На фиг. 1 приведено среднее значение относительного внутрианального давления покоя, вызываемого местным применением 1 мг оксиметазолина (сплошная линия), 40 мг фенилэфрина (точечная линия) и 80 мг фенилэфрина (пунктирная линия).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Недержание кала представляет собой нарушение, общее для обоих полов, хотя является наиболее распространенным у женщин после родов, по-видимому, в результате травмы мышц диафрагмы таза, поддерживающих оболочку мышц и нервы. По оценкам недержанием кала страдают 7,6 процентов женщин в возрасте от 30 до 90 лет. Такая частота распространения увеличивается с возрастом, затрагивая 3,6 процентов женщин в возрасте от 30 до 39 лет и 15,2 процентов женщин в возрасте от 80 до 90 лет.
Недержание кала может возникать в результате нескольких механизмов, включая прямую травму внутреннего или внешнего анального сфинктера (в результате ятрогенной эпизиотомии или самопроизвольных разрывов во время влагалищного родоразрешения), или мышцы, поднимающей задний проход. Оно также может возникать в результате опосредованного повреждения этих мышц посредством денервации нервов, которые иннервируют эти мышцы. Лечение этой проблемы сконцентрировано на восстановлении диафрагмы таза, изменений рациона питания или хирургической коррекции. Как более подробно описано ниже, хирургическую операцию применяют для лечения конкретных дефектов анальных сфинктеров, такую как, сфинктеропластика внешнего анального сфинктера. Как правило, для этих процедур описан показатель эффективности только 50% или менее при длительном наблюдении.
Показано, что две трети пациентов с идиопатическим недержанием кала имели повышенное внутрианальное давление покоя, обусловленное аномальной функцией внутреннего сфинктера. Выявлено, что у многих пациентов, страдающих недержанием кала, внутренний анальный сфинктер являлся аномально тонким, тогда как другие имели дефект внешнего анального сфинктера.
Консервативное вмешательство при лечении недержания кала состоит в основном в изменении образа жизни (спорта, работы, отказа от курения, модификации рациона питания и приема жидкостей), мерах по оказанию помощи в повседневной деятельности (приспособление одежды, впитывающие продукты, мешки, пробки, адаптации оборудования в туалетах, контроль запаха, уход за кожей), контроле работы кишечника и программах переподготовки (планирования посещения туалета, повышения терпения острой потребности, модификации поведения, промывания прямой кишки, пальцевой стимуляция или т.п., массажа живота) и функциональной реадаптации посредством стимуляции (и/или упражнения для таза или сфинктера). Этот способ формирования условных рефлексов, в котором используют визуальные, вербальные или слуховые сигналы, улучшает чувствительность прямой кишки и ректоанальную координацию, и приводит к сокращению внешнего анального сфинктера. Показатели эффективности различных серий находятся в диапазоне от 40% до 85%, которые можно, вероятно, теоретически рассчитать на основании мотивации пациента и причины патологии, а не на основании продолжительности состояния недержания кала, монометрических или эндоанальных ультразвуковых измерений или иных используемых способов функциональной реадаптации.
Хотя консервативные меры легко применять, они часто обладают ограниченной эффективностью.
Существует несколько способов применения медицинских устройств, которые могут оказывать благоприятное действие у пациентов, страдающих недержанием кала. Например, устройство "протонное удержание" (Incontinence Control Devices, Inc., Kingwood, TX) представляет собой гибкий катетер с фотосенсором и надувным баллоном, которое можно вводить в прямую кишку для подачи сигнала-предупреждения о приближении стула. Для этого устройства показано улучшение недержания у определенных пациентов. Кроме того, для повышения тонуса внутреннего анального сфинктера использовали подслизистые введения широкого спектра средств (силикон, средств на основе силикона, которые включают покрытые углеродом гранулы, покрытые углеродом гранулы оксида циркония (Durasphere™), аутологичный жир и коллаген, сшитые с глутаральдегидом, политетрафторэтиленом. Для этих устройств показано частичное симптоматическое улучшение внутрианального давления покоя и удержания.
В способе Secca™ (Curon Medical, Inc., Sunnyvale, CA) используют высокочастотную энергию, контролируемую температурой анального канала и дистального участка прямой кишки, для того, чтобы вызывать рубцевание внешнего анального сфинктера и фиброз ткани. В многоцентровом проспективном исследовании Efron et al. показано улучшение состояния недержания кала и качества жизни при исчезновении симптомов у 60% пациентов. Takahashi et al. опубликовали аналогичные результаты после наблюдения пациентов в течение 2 лет.
Другой вид лечения недержания кала представляет собой стимуляцию крестцового нерва (SNS), которая посредством "нейромодуляции" нервов соматической произвольной нервной системы и афферентных и эфферентных вегетативных нервов обеспечивает стимуляцию соматической и вегетативной иннервации органов таза и аноректальной области через крестцовые и срамной нервы. Опубликованные результаты этого способа являются обнадеживающими с заметным улучшением состояния удержания до 100% и восстановлением полного удержания в 41%-75% случаев.
Все эти способы обладают определенной эффективностью, но их применение является ограниченным.
Лечение лекарственными средствами недержания кала ограничено средствами против диареи и слабительными средствами, клизмой и суппозиториями, которые обеспечивают опорожнение кишечника. При низкой дозе амитриптилин (трициклический антидепрессант) через активацию антихолинергической и серотонинергической систем также может улучшать состояние удержания. С другой стороны, в настоящее время не зарегистрировано лекарственного средства конкретно для лечения недержания кала, которое действует на тонус сфинктера.
Для лечения недержания кала у взрослых пациентов, для которых консервативная терапия оказалась неэффективной, был предложен вязкий наполнитель Solesta™. Solesta™ инъецируют в глубокий подслизистый слой в проксимальной части области высокого давления анального канала, приблизительно 5 мм выше зубчатой линии. За каждый сеанс лечения вводят всего четыре подслизистых инъекции 1 мл Solesta™. Однако было показано, что Solesta™ превосходит плацебо у 50% получавших лечение индивидуумов.
В настоящее время единственной альтернативной у пациентов, страдающих нарушениями внешнего сфинктера, но без неврологического состояния (интактный срамной нерв), после неудачи консервативных видов терапии является хирургическая операция. Искусственный анальный сфинктер используют для обхода этих мышц, хотя эта хирургическая операция включает достаточное обширное иссечение и создает необходимость у пациента нажимать подкожный клапан, который временно сокращает манжету сфинктера и обеспечивает произвольную дефекацию. Эту операцию проводят только в нескольких центрах в США, и даже у опытных врачей часто возникают осложнения.
Динамическая грацилопластика, которая включает восстановление активности и создание манжеты из тонкой мышцы вокруг аноректальной области, представляет собой другой приемлемый способ, несмотря на то, что она является сложной и требует значительного опыта для получения хороших результатов. В последнее время для лечения недержания кала с некоторым успехом применяли стимуляцию крестцового нерва, хотя механизм успешного действия у таких пациентов остается неясным и может не подходить для женщин с явными анатомическими аномалиями, такими как разрывы анального сфинктера или поднимающей мышцы.
Дополнительное описание иннервации и контроля внутреннего анального сфинктера и лекарственных средств, которые могут повышать или понижать нормальное внутрианальное давление покоя, описано в различных пособиях (например, Coloproctology and the Pelvic Floor, Butterworths, second edition, 1992, Chapter 3, p. 37-53; Automic Control of Internal Anal Sphincter). Имплантации устройств, предназначенных для улучшения недержания кала, например, микростимуляторы для их имплантации в анальный сфинктер для лечения недержания кала, описаны, например, в US 7871415.
Кроме анального недержания многие женщины сообщают о симптомах дисфункции кишечника, таких как запор и неполное опорожнение кишечника. Для некоторых женщин эти симптомы обусловлены передним ректоцеле (грыжей прямой кишки во влагалищный канал) или обусловлены дефектом в мышце, поднимающей задний проход, который приводит к опущению пластины поднимающей мышцы и/или промежности с болезненным натуживанием. Кроме того, у пациентов могут отмечать наличие дефекта на задней стороне прямой кишки или заднее ректоцеле. Существует только несколько видов лечения такого состояния, хотя раньше применяли ретроректальную леваторопластику. В этом способе рассечение проводят между анальным отверстием и копчиком и обнажают поднимающие мышцы с двух сторон. Затем на поднимающие мышцы накладывают шовный материал, формируя складку из них по срединной линии. Опущение тазовых органов представляет собой состояние, когда органы, такие как матка, прямая кишка или мочевой пузырь опускаются или выпадают из места в теле индивидуума. Его широко используют по отношению к органам, выступающим через влагалище у женщин, но опущение также может возникать у мужчин.
Способ по изобретению применяют для лечения аноректальных нарушений, таких как недержание кала, повышая давление покоя внутреннего анального сфинктера с использованием местного введения α-агониста оксиметазолина или его солей.
Известно, что альфа-агонисты вызывают побочные эффекты, в частности неблагоприятными реакциями являются сердечно-сосудистые нарушения. Вследствие того, что альфа-агонисты вызывают системное сужение сосудов, нагрузка на сердце увеличивается. Если коронарное кровообращение является нарушенным, как у пациентов с ишемической болезнью сердца, уменьшение отношения доставки/потребности кислорода миокардом может вызывать стенокардию. В связи с указанным выше авторы настоящего изобретения провели исследование α-агониста, который не оказывает побочных эффектов на сердце, при этом является эффективным в отношении повышения внутрианального давления покоя. Неожиданно оксиметазолин был выявлен как лучший кандидат, т.к. он являлся эффективным при низких дозах приблизительно 0,1%, и не вызывал каких-либо изменений диастолического артериального давления, систолического артериального давления или частоты сердечных сокращений (см. пример 2).
Оксиметазолин, также известный как 3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-2,4-диметил-6-трет-бутилфенол, представляет собой α-адренергический агонист, коммерчески доступный без рецепта в форме своей гидрохлоридной соли как местное противоотечное средство в форме назальных спреев. Вероятно, оксиметазолин оказывает свое терапевтическое действие посредством неизбирательного агонистического действия на адренергические рецепторы, которые широко распространены в сосудистом ложе, таким образом, вызывая вазоконстрикцию. Вазоконстрикция сосудов приводит к облегчению заложенности носа, увеличивая диаметр просвета дыхательных путей и уменьшая экссудацию жидкости из посткапиллярных венул.
Способы измерения внутрианального давления покоя включают манометрию (для определения максимального внутрианального давления покоя). В этом способе используют систему наполненных водой микросфер, соединенную с пластиковым жестким катетером и передатчиком, а затем с диаграммным перьевым самописцем или с чувствительными к давлению электродами, которые соединены с усилителем/монитором. Максимальное внутрианальное давление покоя получают с использованием установки способа, где катетер зафиксирован на клейкой ленте к ягодицам, и проводят непрерывную регистрацию показаний до получения постоянного внутрианального давления. После введения лекарственного средства можно проводить непрерывную регистрацию показаний давления, например, от 15 до 31 минуты. Можно наблюдать за частотой пульса и артериальным давлением, и индивидуума можно опрашивать о неблагоприятных эффектах, таких как, головная боль, тревожность, учащенное сердцебиение и боль в животе или анальном отверстии.
Предпочтительный оксиметазолин по настоящему изобретению представляет собой соль оксиметазолина, такую как, гидрохлоридная соль оксиметазолина. Гидрохлорид оксиметазолина имеет химическое название 6-трет-бутил-3-(2-имидазолин-2-ил-метил)-2,4-диметилфенолгидрохлорид (регистрационный №2315-02-8 CAS). Согласно патентной заявке США, публикации № 2009/0281156, при понижении pH составов, содержащих оксиметазолин HCl, уровень фоторазрушения оксиметазолина HCl значительно уменьшается даже в присутствии дестабилизирующих эксципиентов, таких как PVP или PEG.
Композиция дополнительно содержит по меньшей мере один носитель, разбавитель, эксципиент или их сочетания.
Оксиметазолин является растворимым в водных и неводных средах, и, таким образом, раствор оксиметазолина может содержать водный носитель, содержащий от 70 до 90% по массе/объема воды; от 0,10 до 5,00% по массе/объема ароматического спирта; от 0,01 до 0,3% по массе/объема не содержащего ртути противомикробного консерванта; от 0 до 10% по массе/объема увлажняющего средства, достаточное количество фармацевтически приемлемого буфера для поддержания pH композиции в диапазоне приблизительно от 4,00 до 6,00; и/или другие средства, как необходимо для усиления вкуса или увеличения функциональных возможностей первого средства.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию формулируют в виде состава с контролируемым высвобождением длительного действия. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию формулируют в виде состава с длительным высвобождением. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой биоадгезивный состав или мукоадгезивный состав.
Составы с контролируемым или длительным высвобождением, обеспечивающие длительное или замедленное высвобождение активных компонентов в течение предопределенного периода времени, можно формулировать известными в данной области способами. Альтернативно, композиции можно формулировать в виде составов с немедленным высвобождением.
Способы для получения составов и введения лекарственных средств можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание, включенное в настоящее описание посредством ссылки.
Инертные ингредиенты (например, эксципиент или носитель) и способ получения фармацевтических композиций являются общепринятыми. Активное соединение формулируют в виде фармацевтических композиций и вводят в различных формах, подходящих для способа по изобретению, включая, но, не ограничиваясь ими, жидкость, полутвердое вещество, порошки, суппозитории, распыляемые растворы, гель, мазь, мусс, крем или пасту.
Подходящие эксципиенты в качестве неограничивающих примеров включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу.
Составы могут дополнительно включать смазки, такие как, тальк, стеарат магния и минеральное масло; средства для смачивания; эмульгирующие и суспендирующие средства; консерванты, такие как метилгидроксибензоаты и пропилгидроксибензоаты.
Дополнительные эксципиенты, которые являются особенно подходящими для получения суппозиториев, включают, но, не ограничиваются ими, кокосовое масло, масло какао, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, желатин с глицерином, гидрогенизированное растительное масло, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликолей, полиэтиленгликоль-гликоль-поверхностно-активное вещество, полиоксиэтиленовые производные моностеарата сорбитана или полиоксил-40-стеарат и их сочетания. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Жидкие формы, в которые композиции по настоящему изобретению можно вводить для введения во внутренний анальный сфинктер, внешний анальный сфинктер, внутреннее пространство анального канала и анодерму, включают водные растворы, водные или масляные суспензии и аналогичные фармацевтические носители. Способ введения композиций по изобретению в прямую кишку и толстую кишку может включать использование устройств типа клизмы.
Подходящие фармацевтические композиции для местного применения по изобретению включают, могут находиться в форме мази, геля, мусса, капель, смягчающего средства, порошка, раствора, суспензии, пены, суппозиториев, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. Примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваются ими аквафор (aquaphor), необэйз (neobase), пропиленгликоль, глицерин и т.п. Также можно использовать комбинации двух или более из этих носителей. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Другие подходящие формы для местного применения фармацевтических композиций по изобретению включают биоадгезивные средства, такие как мукоадгезивные составы. Адгезия состава к ткани слизистой оболочки образует плотный и длительный контакт на участке введения, приводящий к повышенному всасыванию и контролируемому высвобождению. Мукоадгезивные составы, как правило, содержат мукоадгезивные полимеры, такие как, поперечно-сшитая поли(акриловая кислота), глицерилмоноолеат, поливинилхлорид и глицерилмонолинолеат. Более подробную информацию по мукоадгезивным составам наряду с другими можно найти в Edsman et al. (JPP, 2005, 57: 3-22).
Предпочтительные эксципиенты включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п., т.к. эти соединения предотвращают бактериальный рост в композиции.
В одном из вариантов осуществления композицию по настоящему изобретению предоставляют в форме крема, иногда обозначаемого как эмульсия. Подходящие кремы могут содержать в дополнение к активному ингредиенту загуститель, модификатор высвобождения и полярный растворитель (воду или ее заместитель).
Загуститель, используемый для кремов, может содержать жирный спирт с углеводородной цепью, содержащей от 16 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от 45 до 65°C. Альтернативно, загуститель может представлять собой цетиловый спирт, стеариловый спирт или цетостеариловый спирт, предпочтительно стеариловый спирт. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В таких кремах модификатор высвобождения может содержать жирный спирт, простой гликолевый эфир жирного спирта или сложный эфир сорбитана и жирной кислоты с углеводородной цепью, содержащей от 12 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от -10 до 40°C.
Альтернативно, модификатор высвобождения может представлять собой додеканол, тетрадеканол, пальмитоиловый спирт, олеиловый спирт, линолеиловый спирт, простой лауриловый эфир полиоксиэтилена, простой миристиловый эфир полиоксиэтилена, простой цетиловый эфир полиоксиэтилена, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат или глицерилмоноолеат, предпочтительно олеиловый спирт. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В предпочтительном креме модификатор высвобождения может содержать жирный спирт с углеводородной цепью, содержащей от 12 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от -10 до 40°C. Альтернативно, модификатор высвобождения может представлять собой додеканол, тетрадеканол, пальмитоиловый спирт, олеиловый спирт или линолеиловый спирт, предпочтительно олеиловый спирт.
Модификатор высвобождения может содержаться в креме в количестве приблизительно от 1 до 12% по массе, предпочтительно приблизительно от 2 до 10% по массе от массы композиции.
В креме содержится вода или ее заместитель. Подходящие заместители представляют собой глицерин или этанол. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению находится в виде мази. В дополнение к активному ингредиенту такая мазь может содержать загуститель и модификатор высвобождения, и полярный растворитель, как описано выше. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В мазе загуститель может содержать жирный спирт с углеводородной цепью, содержащей от 16 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от 45 до 65°C. Альтернативно, загуститель может представлять собой цетиловый спирт, стеариловый спирт или цетостеариловый спирт, предпочтительно стеариловый спирт. Эмульгирующий воск цетомакроголь представляет собой источник цетостеарилового спирта и, таким образом, подходящий путь предоставления загустителя в мази.
Модификатор высвобождения может содержать жирный спирт, простой гликолевый эфир жирного спирта, сложный алкиловый эфир жирной кислоты, сложный глицериновый эфир жирной кислоты или сложный эфир сорбитана и жирной кислоты с углеводородной цепью, содержащей от 12 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от -10 до 40°C. Альтернативно, модификатор высвобождения может представлять собой додеканол, тетрадеканол, пальмитоиловый спирт, олеиловый спирт, линолеиловый спирт, простой лауриловой эфир полиоксиэтилена, простой миристиловый эфир полиоксиэтилена, цетиловый простой эфир полиоксиэтилена, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат или глицерилмоноолеат, предпочтительно олеиловый спирт. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Модификатор высвобождения может также содержать жирный спирт, простой гликолевый эфир жирного спирта или сложный эфир сорбитана и жирной кислоты с углеводородной цепью, содержащей от 12 до 18 атомов углерода, и с температурой плавления в чистом состоянии приблизительно от -10 до 40°C.
В некоторых вариантах осуществления модификатор высвобождения мази может представлять собой додеканол, тетрадеканол, пальмитоиловый спирт, олеиловый спирт или линолеиловый спирт. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Модификатор высвобождения может содержаться в мази в количестве приблизительно от 5% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе от массы композиции.
Когда препарат для местного применения представляет собой мазь, крем, гель или пасту в тубе, в инструкциях по применению могут рекомендовать использовать подходящее количество, например, выдавливать приблизительно 2-3 см препарата из тубы. Препарат для местного применения могут предоставлять в контейнере, который содержит насос и мерный дозатор для облегчения правильного дозирования. Как правило, приблизительно от 0,5 приблизительно до 3 мл, например, приблизительно 1 мл, представляет собой подходящий объем крема, геля или мази для местного применения. Однако при нанесении препарата для местного введения, в частности пальцем, часто трудно вводить точную дозу. Использование аппликатора может обеспечивать более точную дозу.
В инструкциях для применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут указывать рекомендуемый участок нанесения, например, если препарат необходимо наносить на кожу вокруг анального отверстия, или если препарат также необходимо вводить в анальное отверстие. Предпочтительно в инструкциях по применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению дополнительно указана рекомендуемая доза и схема лечения.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению кроме оксиметазолина может содержать средство, выбранное из группы, состоящей из: хлорида бензалкония, бензилового спирта, динатрия эдетата, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля, повидона, двухосновного фосфата натрия, одноосновного фосфата натрия и воды. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Композиция по изобретению предназначена для лечения любого аноректального нарушения, включая, но, не ограничиваясь ими, недержание кала, аноректальную фистулу, выпадение прямой кишки и илеоанальный резервуарный анастомоз. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Илеоанальный резервуарный анастомоз, также известный как илеоанальный резервуар, реконструктивная проктоколэктомия, илеоанальное низведение ободочной кишки, j-резервуар, s-резервуар, w-резервуар или внутренний карман, представляет собой внутренний резервуар, сконструированный для пациентов, у которых толстая кишка удалена хирургическим путем вследствие заболевания или повреждения.
Илеоанальный резервуарный анастомоз, как правило, располагают на месте, где в нормальном состоянии располагается прямая кишка, и формируют, накладывая петли тонкого кишечника (подвздошной кишки) друг на друга и сшивая или сшивая скобками их вместе. Затем удаляют внутренние стенки, таким образом, формируя резервуар. Затем резервуар пришивают или пришивают скобками к промежности, где располагалась прямая кишка.
Заболевания и состояния толстой кишки, при которых может требоваться хирургическое удаление толстой кишки, включают: язвенный колит, болезнь Крона, семейный аденоматозный полипоз, рак толстого кишечника и токсический мегаколон.
Термин "лечение аноректального нарушения", как используют в настоящем описании, относится к любому одному из следующих ниже: профилактика возникновения аноректального нарушения, уменьшение или профилактика недержания кала, повышение внутрианального давления покоя, поддержание высокого внутрианального давления покоя в течение по меньшей мере одного часа, укрепление мышц анального сфинктера, таким образом, предотвращая просачивание, повышение чувствительности прямой кишки, повышение тонуса пилорического сфинктера, повышение тонуса гладкой мышцы желудочно-кишечного тракта и повышение тонуса сфинктера желудочно-кишечного тракта. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Следует понимать, что "высокое внутрианальное давление покоя", как используют в настоящем описании, не обязательно ограничено конкретным значением или средствами измерения, а относится к внутрианальному давлению сжатия, необходимому для предотвращения просачивания кала.
2
Способ по изобретению может дополнительно включать комбинированную терапию, а именно, комбинацию двух терапевтических соединений для лечения пациента, страдающего аноректальным нарушением. Таким образом, способ по изобретению может дополнительно включать введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства в комбинации с оксиметазолином. Дополнительное терапевтическое средство может включать любое одно или более из следующих средств: ингибитора синтазы оксида азота (NO), простагландина Fα, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
2
G
G
Примеры подходящего простагландина Fα включают динопрост и карбопрост. Примеры подходящего ингибитора NO-синтазы включают метиловый эфир N-монометил-L-аргинина (L-NMMA) и N-нитро-L-аргинина (L-NAME).
2
2
2
Все простагландины наряду с тромбоксанами и лейкотриенами получают из полиненасыщенных жирных кислот с 20 атомами углерода и обобщенно называют эйкозаноидами. Простагландины Fα получают in vivo из простагландина эндопероксида H, который, в свою очередь, получают из лейкотриенов. В клинической практике простагландины Fα, такие как динопрост и карбопрост, используют в качестве стимуляторов матки при прерывании беременности, замершей беременности или стимулировании родов.
2
Настоящее изобретение дополнительно включает способы лечения аноректального нарушения посредством проведения у нуждающегося в этом индивидуума комбинированной терапии, включающей оксиметазолин или его фармацевтически приемлемое производное или соль и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина Fα, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина.
В некоторых вариантах осуществления оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство вводят через равные интервалы времени, в различные интервалы времени, последовательно или одновременно. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. Кроме того, оксиметазолин и дополнительное терапевтическое средство можно вводить в одной лекарственной форме.
При введении отдельно или в комбинации с другим активным ингредиентом терапевтический эффект оксиметазолина в отношении аноректального нарушения сохраняется в течение по меньшей мере 4 часов или даже в течение по меньшей мере 5 часов.
В соответствии с дополнительными аспектами настоящее изобретение относится к наборам, пригодным для использования в способах лечения аноректального нарушения у индивидуума. Таким образом, другой вариант осуществления относится к набору, содержащему (a) первую лекарственную форму, содержащую оксиметазолин или его фармацевтически приемлемое производное или соль, и (b) средство контейнера для хранения лекарственной формы.
Набор может дополнительно содержать вторую лекарственную форму, содержащую терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: ингибитора NO-синтазы, простагландина F2α, дофамина, морфина, лоперамида, β-блокаторов, вальпроата натрия, кодеина фосфата и 5-гидрокситриптамина.
В некоторых вариантах осуществления первая и вторая лекарственные формы содержатся в одном контейнере. По другим вариантам осуществления первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма содержатся в отдельных контейнерах.
Эффективная концентрация оксиметазолина для лечения аноректального нарушения, как правило, находится в диапазоне от 0,05 до 1% или в диапазоне от 0,08 до 0,8%, или приблизительно 0,5%, или приблизительно 0,1%.
Примеры лекарственных форм для фармацевтической композиции по настоящему изобретению описаны выше. Для ректального введения лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы и суппозитории. Можно предоставлять мерное дозирующее устройство, например, насос, для дозирования предопределенного объема местной композиции, например, крема, мази или геля.
Следующие ниже примеры приведены для более полной иллюстрации некоторых вариантов осуществления изобретения. Их не следует каким-либо образом интерпретировать как ограничивающие широкий объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Эффект альфа-агониста на внутрианальное давление покоя
Получали препараты фенилэфрина гидрохлорида и оксиметазолина. Оксиметазолин первым растворяли в пропиленгликоле, а затем добавляли к полиэтиленгликолю 1500 с получением раствора в концентрации 1 мг/1 мл.
Препараты вводили в анальное отверстие. Дозы выражали в виде объема концентрации раствора лекарственного средства, а также в виде миллиграммов активного ингредиента.
Внутрианальное давление покоя определяли посредством аноректальной манометрии для измерения сократимости анального отверстия и прямой кишки с использованием катетера ManoScan 360™ (Sierra Scientific Instruments).
Здоровым добровольцам мужчинам и женщинам в возрасте от 18 до 55 лет вводили в анальное отверстие дозу 40 мг (40 мл) или 80 мг (80 мл) фенилэфрина или дозу 1 мг оксиметазолина (1 мл, 0,1%). Никто из добровольцев не проявлял симптомов анального недержания или не имел ранее случаев хирургии анального канала, и предположительно они обладали интактными внутренним и внешним анальными сфинктерами. Среднее значение давления покоя перед обработкой составляло 85 мм рт. ст. для группы фенилэфрина 40 мг и 81 мм рт. ст. для группы фенилэфрина 80 мг.
После введения указанных выше доз фенилэфрина и оксиметазолина определяли внутрианальное давление покоя для следующих временных интервалов: для испытания с фенилэфрином - до введения фенилэфрина и через 60, 120 и 240 минут после введения, и для испытания с оксиметазолином - до введения и через 60, 180 и 300 минут после введения. Результаты приведены в таблицах 1 и 2 ниже и на фиг. 1.
Таблица 1Внутрианальное давление покоя после введения фенилэфрина
Время (минуты)
Внутрианальное давление покоя (мм рт. ст.)
Изменение относительно T=0
Фенилэфрин(40 мг)
Фенилэфрин(80 мг)
Фенилэфрин (40 мг)
Фенилэфрин (80 мг)
0
85
81
0
0
90
95
103,5
10
22,5
180
92,5
87,75
7,5
6,75
240
83,25
80,25
0 (±1,75)
0 (±1,75)
Таблица 2Внутрианальное давление покоя после введения оксиметазолина
Время (мин)
Внутрианальное давление покоя (мм рт. ст.)
Изменение относительно T=0
0
75
0
60
93
18
180
103
28
300
102
27
Выраженное повышение максимального давления покоя приблизительно на 30 мм рт. ст. относительно давления до обработки наблюдали для обработки оксиметазолином (фиг. 1). Менее выраженное повышение внутрианального давления получали с 80 мг фенилэфрина (максимальное увеличение на 22,5 мм рт. ст.) и еще меньшее повышение давления с максимальным увеличением на 10 мм рт. ст. наблюдали при обработке 40 мг фенилэфрина.
Повышенное давление, получаемое при обработке оксиметазолином, сохранялось в течение периода времени продолжительности регистрации, т.е. в течение по меньшей мере 5 часов. Однако повышенное давление, получаемое с 80 мг фенилэфрина, снижалось через 3 часа приблизительно до давления, получаемого до обработки. Кроме того, менее чем через 5 часов внутрианальное давление покоя снижалось до давления, получаемого до обработки.
Обработка 40 мг фенилэфрина приводила к очень низкому повышению относительно давления до обработки (увеличению на 10 мм рт. ст.), которое постепенно снижалось и достигало величины (до обработки) внутрианального давления покоя менее чем через 5 часов.
Результаты демонстрируют превосходство оксиметазолина над фенилэфрином. Оксиметазолин в низкой дозе 1 мг вызывал лучший эффект (заметное повышение внутрианального давления покоя), который сохранялся в течение длительного времени (в течение по меньшей мере 5 часов) по сравнению с эффектом, вызываемым фенилэфрином в таких высоких дозах, как 40 мг и 80 мг.
ПРИМЕР 2: Эффект на сердце оксиметазолина
Эффект оксиметазолин на параметры сердечной деятельности анализировали у четверых здоровых являющихся людьми индивидуумов. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3Внутрианальное давление покоя и параметры сердечной деятельности
Физиологические параметры
Доза оксиметазолина
0,01%
0,1%
0,5%
Изменение внутрианального давления покоя (мм Hg)
11
18,5
24,75
Изменение диастолического артериального давления (мм Hg)
2
0
1
Изменение частоты сердечных сокращений (ударов/минуту)
-3
0
1
Изменение систолического артериального давления (мм Hg)
6
5
3
Изменение внутрианального давления покоя по отношению к фоновому уровню в ответ на дозы 0,1% и 0,5% являлось статистически значимым.
Результаты свидетельствуют том, что низкие дозы оксиметазолина являются высокоэффективными при индукции значительного повышения внутрианального давления покоя, эти дозы не вызывают какого-либо побочного эффекта со стороны сердечно-сосудистой системы.
Указанное выше описание конкретных вариантов осуществления, таким образом, полностью раскрывает общий характер изобретения, специалисты в данной области, применяя современные знания, могут легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты осуществления без излишнего экспериментирования, и не выходя за рамки родового понятия, и, таким образом, следует понимать и предполагают, что такие адаптации и модификации включены в значение и диапазон эквивалентных описываемых вариантов осуществления. Следует понимать, что формулировки или терминология, применяемые в настоящем описании, используют для описания, а не для ограничения. Средние значения, вещества и этапы проведения различных описанных функций могут принимать ряд альтернативных форм, не выходя за рамки изобретения.