УСТОЙЧИВАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ТИРЕОДНЫХ ГОРМОНОВ

1. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, включающая:
(i) соединение формулы I:
Формула I
2
где Z представляет собой Н или альтернативную группу, способную быть замещенной NO посредством реакции нитрования на основе нитрита;
1
R выбран из водорода, галогена, трифторметила или алкила с от 1 до 6 атомами углерода или циклоалкила с от 3 до 7 атомами углерода;
2
Х представляет собой кислород (-О-), серу (-S-), карбонил (-СО-), метилен (-СН-) или -NH-;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, алкил с от 1 до 4 атомами углерода или циклоалкил с от 3 до 6 атомами углерода, причем, по меньшей мере, один из R и R не является водородом;
4
R представляет собой водород или низший алкил;
2
5
5
5
А представляет собой кислород (-О-), метилен (-СН-), -CONR-, -NR- или -NRCO-;
5
R представляет собой H или низший алкил;
6
2
R представляет собой карбоновую кислоту (-СОН) или ее сложный эфир, или ее пролекарство;
2
n
2
Y представляет собой -(CH), где n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, и где одна или несколько из CH групп может быть необязательно замещена галогеном, или Y представляет собой связь -С=С-, которая может быть в цис- или транс-форме; и
7
7
R представляет собой водород или алканоильную или ароильную группу, или другую группу, способную к биопревращению для генерирования свободной фенольной структуры (где R=H);
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир;
(ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент; и
(iii) кишечнорастворимое покрытие.
2
2. Композиция по п.1, где Х представляет собой кислород или -СН-.
2
5
3. Композиция по п.1, где А представляет собой -NH-, -O-, -CH- или -CONR-.
1
4. Композиция по п.1, где R представляет собой Н, йод- или изопропил.
2
3
5. Композиция по п.1, где R и R каждый независимо представляет собой галоген или алкил.
2
3
6. Композиция по п.5, где R и R каждый независимо представляют собой Cl, Br, I или метил.
4
7. Композиция по п.1, где R представляет собой Н или метил.
2
n
8. Композиция по п.1, где Y представляет собой -(CH)-, и n=1 или 2.
5
5
9. Композиция по п.1, где А представляет собой -NRCO-, и R представляет собой Н.
10. Композиция по п.1, где Z представляет собой Н.
11. Композиция по п.1, в которой соединение (i) выбрано из
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
12. Композиция по п.11, в которой соединение (i) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
13. Композиция по п.11, в которой соединение (i) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
14. Композиция по п.1, где инертное покрытие предоставлено между той частью композиции, которая содержит соединение (i) и энтеросолюбильное покрытие (iii).
15. Композиция по п.1, где энтеросолюбильное покрытие включает акрилатный полимер, метакрилатный полимер или сополимер акрилата-метакрилата.
16. Композиция по п.1, представленная в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием и содержащая следующие ингредиенты: маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, стеарат магния, воду, сополимер метакриловой кислоты-этилацетата (1:1), тальк и триэтилцитрат.
17. Композиция по п.1, где 5% или менее соединения формулы I высвобождается, по меньшей мере, через один час, когда высвобождение измеряется в приборе II по Фармакопее США в 500 мл имитированной желудочной жидкости или 0,1 N HCl при 37°С при скорости перемешивания 50 оборотов в минуту.
18. Композиция по п.1, также содержащая антиоксидант.
19. Композиция по п.18, где антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, пропионовой кислоты, или соли любой из указанных кислот, монотиоглицерина, метабисульфита калия, бисульфита натрия, сульфита натрия, метабисульфита натрия, α-токоферола, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, этилолеата и пропилгаллата.
20. Композиция по любому из п.18 или 19, где соединение (i) и антиоксидант по существу однородно смешаны.
21. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения и включающая:
(i) соединение формулы I:
Формула I
2
где Z представляет собой Н или альтернативную группу, способную быть замещенной NO посредством реакции нитрования на основе нитрита;
1
R выбран из водорода, галогена, трифторметила или алкила с от 1 до 6 атомами углерода или циклоалкила с от 3 до 7 атомами углерода;
2
Х представляет собой кислород (-О-), серу (-S-), карбонил (-СО-), метилен (-СН-) или -NH-;
2
3
2
3
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, алкил с от 1 до 4 атомами углерода или циклоалкил с от 3 до 6 атомами углерода, причем, по меньшей мере, один из R и R не является водородом;
4
R представляет собой водород или низший алкил;
2
5
5
5
А представляет собой кислород (-О-), метилен (-СН-), -CONR-, -NR- или -NRCO-;
5
R представляет собой H или низший алкил;
6
R представляет собой карбоновую кислоту или ее сложный эфир, или ее пролекарство;
2
n
2
Y представляет собой -(CH), где n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, и где одна или несколько CH групп может быть необязательно замещена галогеном, или Y представляет собой связь -С=С-, которая может быть цис или транс; и
7
7
R представляет собой водород или алканоильную или ароильную группу, или другую группу, способную к биопревращению для генерирования свободной фенольной структуры (где R=H);
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир;
(ii) по меньшей мере, один антиоксидант; и
(iii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
22. Композиция по любому из п.1 или 21, также включающая фармакологически активный ингредиент, выбранный из гиполипидемических средств, противодиабетических средств, антидепрессантов, ингибиторов резорбции костной ткани, средств, подавляющих аппетит и/или средств против ожирения.
23. Способ стабилизации фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, причем фармацевтическая композиция включает:
(i) соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир; и
(ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент;
причем способ включает обеспечение композиции кишечнорастворимым покрытием.
24. Применение кишечнорастворимого покрытия в фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, содержащей соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, для снижения или предотвращения нитрования указанного соединения.
25. Применение антиоксиданта, подходящей для перорального введения, содержащей соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, для снижения или предотвращения нитрования указанного соединения.
26. Композиция по любому из п.1 или 21 для применения при лечении.
3
27. Применение композиции по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для профилактики, ингибирования или лечения заболевания, связанного с нарушением метаболизма, или которое зависит от экспрессии гена, регулируемого трийодтиронином (T).
3
28. Способ профилактики, ингибирования или лечения заболевания, связанного с нарушением метаболизма, или которое зависит от экспрессии гена, регулируемого трийодтиронином (T), причем способ включает введение композиции по любому из пп.1-22 субъекту, нуждающемуся в такой профилактике, ингибировании или лечении.
29. Комбинированное лекарственное средство, подходящее для перорального введения, включающее:
(1) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, как определено в любом из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир; и
(2) вторую фармацевтическую композицию, включающую, по меньшей мере, один антиоксидант,
где каждая из первой и второй фармацевтических композиций содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, и где первую и вторую фармацевтические композиции можно вводить одновременно, последовательно или отдельно.