СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ СОЧЕТАНИЯ ДНК-ПОРАЖАЮЩИХ АГЕНТОВ И ИНГИБИТОРОВ ДНК-ПК

1. Способ лечения пролиферативного расстройства у субъекта, где способ включает:
введение субъекту, нуждающемуся в таковом, ДНК-поражающего агента, и
введение субъекту ингибитора ДНК-ПК в течение от около 8 до около 48 часов после введения ДНК-поражающего агента, где ДНК-поражающим агентом является доксорубициновый агент.
2. Способ по п. 1, где доксорубициновый агент находится в липосоме.
3. Способ по п. 2, где липосомы пэгилированы.
4. Способ по п. 2, где липосомы не пэгилированы.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где доксорубициновым агентом является гидрохлорид доксорубицина.
6. Способ по п. 1, где ДНК-поражающим агентом является пэгилированный липосомальный доксорубицин.
2
2
7. Способ по п. 6, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 14 мг/м до около 80 мг/м, включительно.
2
2
8. Способ по п. 7, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 18 мг/м до около 72 мг/м, включительно.
2
2
9. Способ по п. 8, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 25 мг/м до около 55 мг/м, включительно.
2
2
10. Способ по п. 9, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 30 мг/м до около 50 мг/м, включительно.
2
2
11. Способ по п. 10, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе около 40 мг/м или 50 мг/м, включительно.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где ингибитор ДНК-ПК и ДНК-поражающий агент вводят более одного цикла, где каждый цикл проводят с интервалом от 7 до 28 дней, и где цикл включает введение ДНК-поражающего агента один раз в День 1, и введение ингибитор ДНК-ПК от одного вплоть до 5 раз подряд, где каждое последующее время имеет интервал от около 16 до около 32 часов.
13. Способ по п. 12, где каждый цикл проводят с интервалом около 28 дней.
14. Способ по п. 12, где ингибитор ДНК-ПК и ДНК-поражающий агент вводят, по крайней мере, в течение 2 циклов, и где каждый цикл проводят с интервалом около 28 дней.
15. Способ по п. 12, где ингибитор ДНК-ПК вводят в количестве 3, 4 или 5 раз подряд в цикле, где каждое последующее время имеет интервал около 24 часов.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где раком является солидная опухоль, выбранная из рака ротовой полости, рака легкого, желудочно-кишечного рака, рака мочеполовых путей, рака печени, рака костей, рака нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, рака щитовидной железы и рака надпочечников.
17. Способ по любому из пп. 1-15, где указанным раком является солидная опухоль, выбранная из следующих раков: рак ротовой полости, где раком ротовой полости является рак буккальной полости, рак губ, рак языка, рак рта, рак гортани; рак сердца, где раком сердца является саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома или тератома; рак легкого, где раком легкого является бронхогенная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоида, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома или мезотелиома; желудочно-кишечный рак, где желудочно-кишечным раком является рак пищевода (плоскоклеточная карцинома, рак гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), рак желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), рак поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), рак тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), рак толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная карцинома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), рак толстой кишки, рак толстой кишки-прямой кишки, рак прямой и ободочной кишки или рак толстой кишки; рак мочеполовых путей, где раком мочеполовых путей является рак почек (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома), рак мочевого пузыря и рак уретры (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), простаты (аденокарцинома, саркома), рак яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); рак печени, где раком печени является гепатома (печеночноклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночноклеточная аденома, гемангиома или рак желчных протоков; рак костей, где раком костей является остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома или гигантоклеточные опухоли; рак нервной системы, где раком нервной системы является рак черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), рак оболочки головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга или менингиома, глиома, саркома); гинекологический рак, где гинекологическим раком является рак матки (эндометриальная карцинома), рак шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), рак яичников (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], опухоли зернисто-оболочковых клеток, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак вагины (светолоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), рак фаллопиевых труб (карцинома) или рак молочной железы; рак кожи, где раком кожи является злокачественная меланома, базалиома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма или келоиды; рак щитовидной железы, где раком щитовидной железы является папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; медуллярная карцинома щитовидной железы, множественное эндокринное новообразование 2А типа, множественное эндокринное новообразование 2В типа, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома или параганглиома; или рак надпочечников, где раком надпочечников является нейробластома.
18. Способ по любому из пп. 1-15, где указанный рак выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчных протоков, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака прямой и ободочной кишки, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, печеночно-клеточной карциномы, рака эндометрия и рака яичников.
19. Способ по п. 18, где указанный рак выбирают из группы, включающей рак яичников и рак эндометрия.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 8 до около 30 часов после введения ДНК-поражающего агента.
21. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 12 до около 30 часов после введения ДНК-поражающего агента.
22. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 20 до около 28 часов после введения ДНК-поражающего агента.
23. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение около 16 часов после введения ДНК-поражающего агента.
24. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение около 24 часов после введения ДНК-поражающего агента.
25. Способ по п. 24, где способ включает введение ингибитора ДНК-ПК и ДНК-поражающего агента в течение, по крайней мере, 2 циклов, и где интервал между циклами составляет 28 дней, и где ДНК-поражающий агент вводят в День 1 и ингибитор ДНК-ПК вводят в Дни 2, 3 и 4 в цикле.
26. Способ по п. 25, где способ включает введение ингибитора ДНК-ПК и ДНК-поражающего агента в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 циклов.
B-I
27. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитор ДНК-ПК представлен формулой ():
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
Q является N или CH;
1
1
3
2
3
2
R является водородом, CH или CHCH, или R и атом углерода, к которому он присоединен, образуют C=CH группу;
Кольцом A является система колец, выбранная из группы, состоящей из:
A1
A1a
A1a
A1a
A1b
A1b
A1a
A1b
A1a
A1a
A1b
A1b
A1b
A1a
A1b
A1a
A1b
A1b
A1b
A1b
A1a
A1b
A1b
A1a
A1b
A1
A1
A1
A1b
A1b
A1b
A1b
A1b
1-4
0-4
3-6
0-4
0-4
0-4
2
0-4
0-4
1-4
0-4
2
1-4
0-4
0-4
1-4
0-4
0-4
2
0-4
2
0-4
0-4
2-4
2
2-4
1-4
1-4
2-4
0-4
1-4
0-4
1-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
0-4
1-2
3-6
0-2
0-2
0-2
0-2
2
1-4
2
1-4
2
4-6
R является водородом, галогеном, Cалкилом, Cалкил-Cциклоалкилом, Cалкил-OR, Cалкил-SR, Cалкил-C(O)N(R), Cалкил-CN, Cалкил-S(O)-Cалкилом, Cалкил-S(O)-Cалкилом, Cалкил-C(O)OR, Cалкил-C(O)Cалкилом, Cалкил-N(R)C(O)R, Cалкил-N(R)S(O)R, Cалкил-N(R), Cалкил-N(R)(3-6-членным циклоалкилом), Cалкил-N(R)(4-6-членным гетероциклилом), N(R)Cалкил-N(R), N(R)Cалкил-OR, N(R)Cалкил-(5-10-членным гетероарилом), N(R)Cалкил-(4-6-членным гетероциклилом), N(R)Cалкил-N(R)C(O)R, Cалкил-N(R)C(O)Cалкилом, Cалкил-N(R)C(O)OCалкилом, Cалкил-(фенилом), Cалкил-(3-10-членным гетероциклилом), Cалкил-C(O)-(4-6-членным гетероциклилом), Cалкил-O-Cалкил-(4-6-членным гетероциклилом), Cалкил-(5-6-членным гетероарилом), Cалкил-C(O)-(5-6-членным гетероарилом), Cалкил-O-Cалкил-(5-6-членным гетероарилом), Cалкил-N(R)(4-6-членным гетероциклилом) или Cалкил-N(R)(5-6-членным гетероарилом), где каждый из указанных R гетероциклилов является кольцевой системой, выбранной из азиридинила, оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила, тетрагидротиофендиоксидила, 1,1-диоксотиетанила, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октанила и изоиндолинонила, где каждый из указанных R гетероарилов является системой колец, выбранной из фуранила, тиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиразолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазолила и тетразолила, и где каждая из указанных R алкильных, циклоалкильных, фенильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещена вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз Cалкильной группой, Cциклоалкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, алкенил-Cалкильной группой, алкинил-Cалкильной группой, вплоть до двух раз, Cалкил-OR группами, Cалкил-N(R) группой, SCалкильной группой, S(O)Cалкильной группой, C(O)R группой, C(O)OR группой, C(O)N(R) группой, -CN группой или Cгетероциклической системой колец, выбранной из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пиперидинила и морфолинила;
A1a
A1a
A1a
A1b
A1b
A1b
A1b
A1b
1-4
3-6
4-6
5-6
1-2
3-6
0-2
0-2
2
1-4
2
каждый R независимо является водородом, Cалкилом, Cциклоалкилом, Cгетероциклилом, выбранном из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пирролидинила и пиперидинила, Cгетероарилом, выбранным из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, или два R и атом азота между ними образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила и морфолинила, где каждая из указанных R алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещены вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз Cалкильными группами, Cциклоалкильной группой, вплоть до двух раз Cалкил-OR группами, Cалкил-N(R) группой, SCалкильной группой, C(O)R группой, C(O)OR группой, C(O)N(R) группой или -CN группой;
A1b
1-2
3-4
каждый R независимо является водородом, Cалкилом или Cциклоалкилом;
A2
A2a
A2a
A2
A2b
A2b
A2b
A2b
A2b
1-4
0-4
3-6
0-2
2-4
0-2
2
0-2
2
1-4
0-2
1-4
0-2
1-2
3-6
0-2
0-2
0-2
2
1-4
2
1-4
2
R является водородом, Cалкилом, Cалкил-Cциклоалкилом, Cалкил-(4-6-членный)гетероциклилом, Cалкил-OR, Cалкил-C(O)N(R), Cалкил-S(O)-Cалкилом, Cалкил-C(O)OCалкилом, Cалкил-C(O)-(4-6-членный)гетероциклилом, где каждый из указанных гетероциклилов выбирают из оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила и 1,1-диоксотиетанила, и каждая из указанных R групп, за исключением водорода, необязательно замещена вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз, Cалкильными группами, Cциклоалкильной группой, алкенил-Cалкильной группой, алкинил-Cалкильной группой, вплоть до двух раз, OR группами, Cалкил-N(R) группой, SCалкильной группой, S(O)Cалкильной группой, C(O)R группой, C(O)OR группой, C(O)N(R) группой или -CN группой;
A2a
A2a
1-4
5-6
каждый R независимо является водородом, Cалкилом, Cгетероарилом, выбранным из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, или два R и атом азота между ними образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила и морфолинила;
A2b
1-4
3-4
каждый R независимо является водородом, Cалкилом или Cциклоалкилом;
A3
1-2
R является водородом или Cалкилом;
A4
A4
A4
1-4
1-4
1-2
каждый R независимо является дейтерием, галогеном, CN, Cалкилом или OCалкилом, где каждый R алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными OH группами или одним OCалкилом, или два R вместе с промежуточным насыщенным атомом углерода образуют спиро-связанное циклопропильное или циклобутильное кольцо;
n равно 0-3;
Кольцом B является система колец, выбранная из группы, состоящей из:
B1
B1
1-4
2
0-1
3-6
1-2
2
0-1
2
1-2
1-2
1-2
R является водородом, Cалкилом, (CH)Cциклоалкилом, C(O)Cалкилом, (CH)-(4-6-членным)гетероциклическим кольцом, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, диоксанила, диоксоланила и пирролидинонила, или (CH)(5-6-членным)гетероарильным кольцом, где указанное гетероарильное кольцо выбирают из пиридинила, имидазолила и пиразолила, и где каждая из указанных R алкильных, циклоалкильных, фенильных, бензильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещена вплоть до 3 раз атомами F, вплоть до двух раз, Cалкильными группами, двумя не геминальными OH группами или одним OCалкилом;
B2
1-4
1-4
R является водородом, Cалкилом или OCалкилом;
B3
B3
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
0-1
3-6
2
2
2
1-4
2
0-1
3-6
2
0-1
2
0-1
2
0-1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
2
1-2
1-2
1-2
2
каждый R независимо является водородом, галогеном, Cалкилом, Cалкенилом, Cалкинилом, CN, C(O)H, C(O)Cалкилом, C(O)OCалкилом, C(O)Cалкилом, C(O)NH, C(O)NHCалкилом, C(O)NH(CH)Cциклоалкилом, C(O)NHCHоксетанилом, C(O)NHCHтетрагидрофуранилом, C(O)NHCHтетрагидропиранилом, C(O)NHфенилом, C(O)NHбензилом, C(O)NHOH, C(O)NHOCалкилом, C(O)NHO(CH)Cциклоалкилом, C(O)NHO(CH)оксетанилом, C(O)NHO(CH)тетрагидрофуранилом, C(O)NHO(CH)тетрагидропиранилом, C(O)NHOфенилом, C(O)NHOбензилом, NH, NHC(O)Cалкилом, OCалкилом, SCалкилом, S(O)Cалкилом или 5-членной гетероарильной системой колец, выбранной из фуранила, тиофенила, имидазолила, пиррола, пиразолила и оксадиазолила, где каждая R группа, за исключение водорода или галогена, необязательно замещена Cl, вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз, не геминальными OH группами, вплоть до двух раз, OCалкилом, одним NH, одним NHCалкилом, одним NHC(O)Cалкилом или одним N(Cалкилом);
B4
B4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
1-2
каждый R независимо является водородом, дейтерием, галогеном, Cалкилом, OCалкилом, SCалкилом, NH, NH(Cалкилом), N(Cалкилом), NHC(O)Cалкилом, C(O)OH, C(O)OCалкилом, C(O)NH, C(O)NHCалкилом, C(O)N(Cалкилом), CN, морфолинильным кольцом или имидазолильным кольцом, где каждый R алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными OH группами или одним OCалкилом;
B5
B5
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
1-2
R является водородом, Cалкилом, C(O)Cалкилом, C(O)OCалкилом, C(O)NH, C(O)NHCалкилом или C(O)N(Cалкилом), где указанный R алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными ОН группами или одним OCалкилом, и
B6
B6
1-2
R является F или Cалкилом, или два R и промежуточный атом углерода образуют спироциклопропильное или спироциклобутильное кольцо.
B-II
28. Способ по п. 27, где соединение, которое ингибирует ДНК-ПК, представлено формулой ():
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
A5
X является N или CR;
A1
2
1-4
3-5
1-4
1-4
3-5
2
1-4
1-4
3-5
0-4
1-2
R является F, Cалкилом, Cциклоалкилом, OCалкилом, OCалкил-Cциклоалкилом, NH, NHCалкилом, NHCалкил-Cциклоалкилом или Cалкилгетероциклилом, где указанную гетероциклическую систему выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана и морфолинила, и каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OCалкилом;
A4
2
каждый R независимо является H или H;
A5
2
1-4
1-4
R является водородом, F, Cалкилом или OCалкилом, где каждый из указанных алкилов необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F или вплоть до трех раз атомами H;
B3
2
1-4
1-2
R является C(O)NHCалкилом, где указанный алкил необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OCалкилом; и
B4
1-4
каждый R независимо является водородом, дейтерием, F или Cалкилом.
B-III
29. Способ по п. 27, где соединение, которое ингибирует ДНК-ПК, представлено формулой ():
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
A5
X является N, CR;
A1
2
1-4
3-5
1-4
1-4
3-5
2
1-4
0-4
3-5
0-4
1-2
R является F, Cалкилом, Cциклоалкилом, OCалкилом, OCалкил-Cциклоалкилом, NH, NHCалкилом, NHCалкил-Cциклоалкилом или Cалкилгетероциклилом, где указанную гетероциклическую систему выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана и морфолинила, и каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OCалкилом;
A4
2
каждый R независимо является H или H;
A5
2
1-4
1-4
R является водородом, F, Cалкилом или OCалкилом, где каждый из указанных алкилов необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F или вплоть до трех раз атомами H;
B3
2
1-4
1-2
R является C(O)NHCалкилом, где указанный алкил необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OCалкилом; и
B4
1-4
каждый R независимо является водородом, дейтерием, F или Cалкилом.
30. Способ по п. 27, где соединением, которое ингибирует ДНК-ПК, является:
соединение В-1
или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Способ по п. 27, где соединением, которое ингибирует ДНК-ПК, является:
соединение B-2
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитором ДНК-ПК является сокристалл, содержащий соединение B-1 или его фармацевтически приемлемую соль:
соединение В-1; и
образователь сокристалла, выбранный из адипиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и бензойной кислоты.
33. Способ по п. 32, где образователем сокристалла является адипиновая кислота.
34. Способ по п. 33, где молярное отношение адипиновой кислоты к соединению B-1 составляет около 1 к 2.
35. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитором ДНК-ПК является сокристалл, содержащий соединение B-2 или его фармацевтически приемлемую соль:
соединение B-2; и
образователь сокристалла, выбранный из адипиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и бензойной кислоты.
36. Способ по п. 35, где образователем сокристалла является адипиновая кислота.
37. Способ по п. 36, где сокристалл содержит соединение B-2 и адипиновую кислоту в молярном отношении около 1 к 2 адипиновой кислоты к соединению B-2.
38. Способ по п. 37, где сокристалл вводят в количестве от около 50 мг до около 200 мг в сутки, включительно.
39. Способ по п. 38, где сокристалл вводят в количестве от около 50 мг до около 2000 мг в сутки, включительно.
40. Способ по п. 38, где вводят в количестве от около 100 мг до около 1500 мг в сутки, включительно.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где ингибитор ДНК-ПК вводят один, два или три раза в сутки.
42. Ингибитор ДНК-ПК для применения в лечении пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.
43. Доксорубициновый агент для применения в лечении пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.
44. Применение ингибитора ДНК-ПК в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.