Хиральные цис-миртанилсульфонамиды на основе (-)-β-пинена
CHIRAL CIS-MYRTANYLSULPHONAMIDES BASED ON (-)-β-PINENE

цис-
Изобретение относится к синтезу хиральных миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных соединений.
Природные терпены обладают бактерицидным, противогрибковым, противовирусным, обезболивающим и муколитическим действиями; оказывают химиопрофилактическое действие при раке, антигипергликемическое, противовоспалительное и противопаразитарное действие [R. Paduch, M. Kandefer-Szerszen, M. Trytek and J. Fiedurek, Arch. Immun. Ther. Exp., 2007, 55, 315].
Chem. Nat. Comp.,
Введение серы различной степени окисления в молекулу терпена повышает противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие активности [L. E. Nikitina, N. P. Artemova, V. A. Startseva, I. V. Fedyunina and V. V. Klochkov,  2017, 53, 811].
Изв. АН, Сер. Хим.,
транс-
ACS Med. Chem. Lett.,
2
Монотерпеновые сульфонамиды на основе камфоры обладают ингибирующей активностью в отношении вирусов Эбола и Марбург [А.С. Соколова, Д.В. Баранова, О.И. Яровая, Д.С. Баев, О.А. Полежаева и др.  2019, 5, 1041]. Энантиомеры миртанилсульфонамида, содержащие группы NH, пиперазиновый и хлорфенильный фрагменты, являются антагонистами белок-белкового взаимодействия Bcl-2 [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure.  2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].
В патентах [Е.С. Изместьев, С.В. Пестова, О.М. Лезина, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Патент № 2726793. 2020. Бюл. № 20] и [О.М. Лезина, О.Н. Гребенкина, Е.С. Изместьев, С.Н. Субботина, С.А. Рубцова, А.В. Кучин. Патент № 2725878. 2020. Бюл. № 19] (наиболее близкий аналог) получена серия хиральных сульфонамидов на основе дегидроабиетана и (-)-β-пинена соответственно, однако заявленных в настоящей работе соединений выявлено не было.
цис-
Задачей настоящего изобретения является синтез хиральных  миртанилсульфонамидов, потенциальных биологически активных веществ.
Технический результат заключается в расширении арсенала монотерпеновых сульфопроизводных заданной структуры, потенциальных биологически активных соединений.
цис-
2
1
Технический результат достигается получением хиральных миртанилсульфонамидов (RSOR) структурной формулы (I):
2
где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется сульфогруппа (-SO-).
Для получения миртанилсульфонамидов из (-)-β-пинена (схема 1) использовали метод, включающий синтез оптически чистого миртантиола с последующим окислительным хлорированием диоксидом хлора и добавлении алифатического, ароматического или гетероциклического амина. Способ позволяет получить целевые продукты с сохранением структуры терпенового фрагмента с хорошим выходом.
цис-
Изв. АН. Сер хим.
9
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.
,
Tetrahedron Lett
40
Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements
189
В качестве исходного субстрата использовали (-)-β-пинен 1, из которого реакцией гидроборирования-окисления был получен миртанол 2 [Кучин А.В, Фролова Л.Л.  2000, , 1658], далее - йодид 3 [Garegg P.J., Samuelsson B. 19802866], а затем - взаимодействием с AcSK- тиоацетат 4 [T.-C. Zheng, M. Burkart, D. E. Richardson, . 1999, , 603]. Последний деацилировали по методике [Banach A., Ja., Ozimek P. . 2014, , 274] до тиола 5 (схема).
цис
Russ. J. Org. Chem
2
2
Из тиола 5окислительным хлорированием диоксидом хлора (ClO) в присутствии катализатора ацетилацетоната ванадила (VO(acac)) с количественным выходом получен -миртанилсульфохлорид 6 (схема) [O. N. Grebyonkina, O. M. Lezina, E. S. Izmest'ev, S. A. Rubtsova and A. V. Kutchin, ., 2019, 55(10), 1510)].
, 2
цис
На основе сульфохлорида 6 реакцией с аминами синтезированы сульфонамиды 7-11. Реакцию проводилив хлороформе в соотношении сульфохлорид-амин, равном 1:2, по модифицированной методике [Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967, 612] (схема). Выходы сульфонамидов составляют 39-65%. Выход целевого продукта снижается за счет образования соответствующей сульфоновой кислоты или ее соли. Сульфонамид 7 выделен в виде аммониевой соли, где противоионом является -миртанильный сульфонат-анион.
Схема 1. Синтез миртанилсульфонамидов.
2
-
Водный раствор диоксида хлора (ClO) промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по методике [Петренко Н.Ф., Мокиенко А.В. Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки. Одесса: Оптимум, 2005, 371].
ее
Амины - коммерческие препараты производства Sigma Aldrich и Alfa Aesar, чистота 99% ( 99%).
1
13
1
13
6
1
13
1
1
1
1
1
13
3
d
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР H и C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для Н и 75.48 МГц для С) в растворах CDCl (внутренний стандарт - сигнал хлороформа) и ДМСО-. Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (H-H COSY, H-H NOESY) и гетероядерных экспериментов (H-C HSQC). Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле Alfa Aesar (0.06-0.2 мм).
Ниже представлены физико-химические характеристики полученных соединений 7-11.
S
R
S
S
R
S
N, N
с
,
J
J
J
J
3
1
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
14
28
2
2
10
18
3
1
4
13
4
-1
H
H-
Н
C
((1,2,5)-6,6-Диметилбицикло [3.1.1]гептан-2-ил)метансульфонат 2- (((1,2,5)-6,6-диметилбицикло [3.1.1]гептан)-2-ил)метил)сульфонамидо)--диметилэтан-1-аммония(7). Выход 45%. Вязкая масса бежевого цвета.  ( 0.22, CHОН). Спектр ЯМР Н (MeOD–d δ, м.д., /Hz): 0.94-1.02 (с, 8 H, H(7α), H(7'α), H(8)Ме, H(8')Ме); 1.17, 1.18 (оба c, по 3 H, H(9)Ме, H(9')Ме); 1.68 (д.д.д, 2 H, H(3α), H(3'α),  = 15.2,  = 10.2, = 4.9), 1.81-1.98 (м, 4 Н, H(4), H(4'), Н(5), Н(5')), 2.00-2.08 (м, 2 H, H(1), H(1')), 2.09-2.21 (м, 2 Н, H(3β), H(3'β)), 2.28-2.36 (м, 2 Н, H(7β), H(7'β)), 2.36 (с, 6Н, N(C)), 2.57-2.66 (м, 4 Н, Н(2), Н(2'), Н(11)), 2.85-2.93 (м, 2 H, Н(10')), 3.12-3.23 (м, 4 Н, Н(10), Н(12)), 4.80 (уш.с, 2 Н, NSO, N(CH)). Спектр ЯМР С (MeOD-d, δ, м.д.): 23.0, 23.3 C(3), C(3'), 23.7 C(8), C(8'), 27.1, 27.3 C(4), C(4'), 28.3, 28.5 C(9), C(9'), 33.5, 33.8 C(7), C(7'), 37.4 C(2), 38.5 C(2'), 39.6 C(6), C(6'), 41.1 C(12), 42.3, 42.4 C(5), C(5'), 45.3 (N(H)), 47.8, 48.1 C(1), C(1'), 60.0 C(11), 60.4, 60.5 C(10), C(10'). ИК спектр (KBr), ν/см: 3431 (N-H), 1319 (SO), 1186 (SO-О), 1147 (SO), 1039 (SO-О). Найдено (%): C, 57.05; H, 9.18; N, 5.62; S, 12.43. CHNOS·CHOS. Вычислено (%): C, 56.88; H, 9.15; N, 5.53; S, 12.65.
S,
R,
S
с
,
J
J
J
3
2
2
14
26
2
2
1
5
13
5
-1
1-((((125)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)сульфонил) пиперазин (8).Выход 65%. Вязкая, густая масса бежевого цвета.  ( 0.39, CHCl). Спектр ЯМР Н (Ру-d δ, м.д., /Hz): 0.89 (д, 1 H, H(7α),  = 9.9); 0.93, 1.12 (оба c, по 3 H, H(8)Ме, H(9)Ме); 1.67 -1.88 (м, 4 H, H(3α), H(4), Н(5)), 2.07-2.30 (м, 3 H, H(1), H(3β), H(7β)), 2.84-2.89 (м, 5 H, Н(2), Н(12), Н(13)), 3.17 (д, 2 Н, Н(10),  = 6.6), 3.28-3.35 (м, 4 Н, Н(11), Н(14)), 5.32 (уш.с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР С (Ру-d, δ, м.д.): 22.5 C(3), 23.3 C(8), 26.5 C(4), 28.1 C(9), 33.1 C(7), 36.2 C(2), 38.8 C(6), 41.4 C(5), 46.4 C(12), С(13), 46.9 C(1), 47.2 C(11), С(14), 55.7 C(10). ИК спектр (KBr), ν/см: 3346 (N-H), 1317 (SO), 1153 (SO), 950 (S-N). Найдено (%): C, 59.05; H, 9.68; N, 9.82; S, 11.23. CHNOS. Вычислено (%): C, 58.71; H, 9.15; N, 9.78; S, 11.19.
S,
R,
S
с
3
3
3
2
2
15
27
2
1
13
-1
1-((((125)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)сульфонил) пиперидин (9).Выход 65%. Порошок кремового цвета. Т. пл. 64°С.  ( 0.25, CHCl). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 0.96–1.04 (м, 4 H, H(7α), H(8)Ме), 1.19 c (3 H, H(9)Ме), 1.50-1.72 (м, 7 H, H(3α), H(13), Н(12), Н(14)), 1.84-1.97 (м, 3 H, H(5), Н(4)), 1.97-2.05 (м, 1 H, H(1)), 2.08-2.25 (м, 1 H, H(3β)), 2.28-2.43 (м, 1 H, H(7β)), 2.63-2.77 (м, 1 H, H(2)), 2.86-3.03 (м, 2 Н, Н(10)), 3.13-3.28 (м, 4 Н, Н(11), Н(15)). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 21.9 C(3), 23.1 C(8), 23.8 C(13), 25.6 C(12), С(14), 25.9 C(4), 27.6 C(9), 32.6 C(7), 35.5 C(2), 38.4 C(6), 40.7 C(5), 46.5 C(11), С(15), 46.6 C(1), 56.0 C(10). ИК спектр (KBr), ν/см: 1321 (SO), 1149 (SO), 931 (S-N). Найдено (%): C, 63.52; H, 9.48; N, 4.82; S, 11.33. CHNOS. Вычислено (%): C, 63.12; H, 9.53; N, 4.91; S, 11.23.
S,
R,
S
N
R
с
J
J
J
J
3
3
3
2
2
18
27
2
1
13
-1
1-((125)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)--(()-1-фенилэтил)метансульфонамид (10).Выход 39%. Вязкая, густая прозрачная масса.  ( 0.26, CHCl). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., /Hz): 0.80 (c, 3 H, H(8)Ме), 0.93 (д.д, 1 H, H(7α),  = 9.9), 1.12 (c, 3 H, H(9)Ме), 1.53-1.66 (м, 5 H, H(1), H(3α), H(12)), 1.811.94 (м, 3 H, H(4), H(5)), 2.02-2.17 (м, 1 H, H(3β)), 2.23-2.35 (м, 1 H, H(7β)), 2.46-2.60 (м, 1 H, H(2)), 2.64-2.74 (м, 1 Н, Н(10а)), 2.80-2.91 (м, 1 Н, Н(10β)), 4.64 (т, 1 Н, Н(11),  = 6.9), 4.96 (д, 1 Н, N-H,  = 6.6), 7.31-7.43 (м, 5 H, Н(Ar)). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 21.7 C(3), 22.9 C(8), 24.0 C(12), 25.8 C(4), 27.5 C(9), 32.4 C(7), 35.7 C(2), 38.4 C(6), 40.7 C(5), 46.7 C(1), 53.6 C(11), 61.6 C(10), 126.3, 127.8, 128.8 С(Ar), 142.8 С(Ar). ИК спектр (KBr), ν/см: 3275 (N-H), 1315 (SO), 1149 (SO), 962 (S-N). Найдено (%): C, 67.51; H, 8.57; N, 4.57; S, 10.15. CHNOS. Вычислено (%): C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36; S, 9.97.
S
R
S
N
S
с
J
J
J =
J =
J =
3
3
3
2
2
18
27
2
1
13
-1
1-((1,2,5)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)--(()-1-фенилэтил)метансульфонамид (11).Выход 40%. Вязкая, густая прозрачная масса.  ( 0.36, CHCl). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., /Hz): 0.82 (c, 3 H, H(8)Ме), 0.92 (д, 1 H, H(7α),  = 9.9), 1.16 (c, 3 H, H(9)Ме), 1.32-1.46 (м, 1 H, H(3α)), 1.57 (д, 3 H, H(12),7.3), 1.74-2.06 (м, 5 H, H(1), H(3β), H(4), H(5)), 2.26-2.37 (м, 1 H, H(7β)), 2.50-2.62 (м, 1 H, H(2)), 2.80 (д, 2 Н, Н(10), 6.6), 4.60-4.71 (м, 1 Н, Н(11)), 5.11 (д, 1 Н, N-H, 6.6), 7.33-7.46 (м, 5 H, Н(Ar)). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 21.7 C(3), 22.9 C(8), 24.0 C(12), 25.8 C(4), 27.6 C(9), 32.4 C(7), 35.7 C(2), 38.2 C(6), 40.6 C(5), 46.1 C(1), 53.6 C(11), 61.3 C(10), 126.3, 127.8, 128.8 С(Ar), 142.8 С(Ar). ИК спектр (KBr), ν/см: 3277 (N-H), 1317 (SO), 1149 (SO), 962 (S-N). Найдено (%): C, 67.51; H, 8.57; N, 4.47; S, 10.15. CHNOS. Вычислено (%): C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36; S, 9.97.
Обоснование применения.
Полученные соединения - потенциальные биологически активные вещества, что обусловлено терпеновым фрагментом, модифицированным сульфонамидной группой. Нами проанализирована зависимость «структура - биологическая активность» с помощью компьютерного моделирования спектров биологической активности полученных соединений программой PASS (http://pharmaexpert.ru/passonline/). Результаты показали высокую степень проявления ими свойств антагонистов простагландина Е1 (81-83%), антагонистов вазопрессина (71-76%), сердечно-сосудистых аналептиков (60-89%), антагонистов антидиуретического гормона (64-77%), антиневротического действия (74%) и других.