ПРИЕМЛЕМЫЙ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ РАСТВОР ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО БАЗАЛЬНОГО ИНСУЛИНА

1. Композиция в форме приемлемого для инъекций водного раствора, имеющая значение pH в интервале от 6,0 до 8,0 и содержащая по меньшей мере:
a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5;
b) декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами формулы I или формулы II:
где R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
n
-(f-[A]-COOH);
m
-(g-[B]-k-[D]), причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;
q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
n
-(f-[A]-COOH);
-A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
m
-(g-[B]-k-[D]);
-B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
p
представляет собой радикал -X(-l-Y), где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
f, g и k являются одинаковыми или разными;
+
+
кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na и K;
в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;
случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2;
n
где R представляет собой -OH или радикал -(f-[A]-COOH):
-A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира или карбаматная группа;
n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
R' выбран из группы, в которую входят радикалы:
t
-C(O)NH-[E]-(o-[F]);
2
z
t
-CHN(L)-[E]-(o-[F]);
где z означает целое положительное число, равное 1 или 2;
L выбран из группы, в которую входят:
H, а z равно 1, и/или
-[A]-COOH, а z равно 1 или 2, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
-CO-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
-CO-NH-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой карбаматную группу;
t
-[E]-(o-[F]):
-E- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и при необходимости гетероатомы, такие как O, N или S;
-F- представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C12-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3;
o представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира, амидная или карбаматная группа;
t означает целое положительное число, равное 1 или 2;
q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
+
+
кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na и K;
в случае, когда z=2, атом азота находится в форме четвертичного аммония.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I.
n
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(f-[A]-COOH) выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки, причем f имеет значения, приведенные ранее:
m
4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобные радикалы, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D]) выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки; причем g, k и D имеют значения, приведенные ранее:
m
5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобные радикалы, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D]) выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки; причем g, k и D имеют значения, приведенные ранее:
m
6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D]) представляет собой группировку, в которой:
-B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
m
7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D]) представляет собой группировку, в которой:
-B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, фенилаланин, лизин, лейцин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
9. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
10. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
11. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
14. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
15. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
17. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из группы, состоящей из следующих декстранов формулы I:
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дидециласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом;
- декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-аминоэтокси)этилдодеканоатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
18. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
19. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
20. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
21. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
22. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
23. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
24. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 40 до 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
25. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
26. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
27. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
28. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
29. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
30. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
31. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
32. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 40 до 800 ЕД/мл общего инсулина.
33. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что она содержит базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин в соотношениях, выраженных в процентах и составляющих 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10.
34. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что она содержит базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин в соотношениях, выраженных в процентах и составляющих 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10.
35. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит GLP-1, аналог или производное соединение GLP-1.
36. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соли цинка с концентрацией в интервале от 0 до 5000 мкМ.
37. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что прандиальный инсулин выбран из группы, образованной инсулином человека, инсулин глулизином, инсулином лизпро и инсулин аспартом.
38. Композиция стандартной дозы, содержащая композицию по п.2, имеющую значение pH в интервале от 6,6 до 7,8, и прандиальный инсулин.