Современные тенденции в лечении метастатического рака молочной железы

Е Н

р о

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.И. Борисов

Онкологический клинический диспансер №1, Москва

CONTEMPORARY TRENDS IN THE TREATMENT OF METASTATIC BREAST CANCER

V.I.Borisov

Oncologic clinical dispensary №1, Moscow

Contemporary trends in the treatment of metastatic breast cancer are reviewed in the article: among them is so called targeted therapy. The main distinction of the targeted therapy is the maximum effect on tumor cell, at the same time minimum influence on normal tissues is exerted. The author describes conservative approaches to the treatment of patients with metastatic breast cancer, the most effective schemes of drug therapy and basic prognostic factors affecting the choice of treatment tactics of patients with metastatic breast cancer. Besides, the randomized clinical trials addressing the current trends in the treatment of metatstatic breast cancer are evaluated.

За последние два десятилетия в медицинской науке, и в частности в онкологии, отмечены значительные достижения в области молекулярной биологии, расшифровке генов, факторов роста, белков, участвующих в трансдукции сигналов и апоптоза, что в конечном итоге позволило создать новое направление в лечении злокачественных опухолей — так называемую таргетную терапию (от англ. target — мишень).

Не касаясь терминологических споров, следует констатировать, что уже внедренные в клиническую практику, а также синтезируемые новые оригинальные лекарственные средства из этой группы направлены на тончайшие молекулярные механизмы жизнедеятельности опухолевой клетки [1—4].

До сих пор неясен механизм метастазирова-ния при злокачественных опухолях. Известно, что при локальных формах рака молочной железы (РМЖ) T1—2N0M0 у 10—20% больных развиваются метастазы в отдаленные органы и ткани в течение 2—3 лет после радикальной операции. Более того, у 30—

40% больных с T2—3N1—2M0 метастазы диагностируют в сроки 5—10 лет и более [5—8].

Исследования последних лет показали, что не все клетки первичной опухоли могут давать метастазы. По данным Н.М. Аничкова, лишь 0,05% опухолевых клеток обладают метастатическим потенциалом, т.е. 1 из 2000 клеток [5].

В связи с изложенным остаются сложными и пока не решенными вопросы послеоперационной адъювантной химиогормонотерапии РМЖ, так как

значительного увеличения процента излеченных больных не достигнуто [6].

Внедрение в клиническую практику новых таргетных препаратов для лечения РМЖ, а в некоторых случаях не всегда их оправданное назначение, может дискредитировать новое перспективное направление в лечении злокачественных опухолей. До сих пор наиболее эффективным методом лечения метастатического РМЖ (МРМЖ) остается лекарственная терапия, включающая цитостатики, гормоны и таргетные препараты.

Современные возможности консервативных методов лечения РМЖ в зависимости от распространенности опухоли представлены на рисунке.

В настоящее время для лечения РМЖ используют большое число различных противоопухолевых препаратов. Наиболее эффективные схемы лекарственной терапии представлены в табл. 1.

Рецидив РМЖ

Локально-региональный рецидив — излечение

Висцеральные метастазы, множественность поражения органов и систем — полная регрессия — продление жизни. Частичная регрессия или стабилизация — улучшение качества жизни

Локально-региональный рецидив с метастазами в отдаленные органы и ткани — продление жизни и редко излечение

Локализация опухоли молочной железы и эффективность лекарственной терапии

Лечение опухолей молочной железы

Лечение опухолей молочной железы

Н

О

Таблица 1. Современные эффективные схемы лекарственной терапии МРМЖ

Название схемы

Лечебный эффект, %

CMF

CAF

FEC

Таксаны + антрациклины Таксаны + винорельбин Таксаны + кселода

Таксаны + гемзар + эпирубицин

Таксаны + герцептин Кселода + герцептин Навельбин + герцептин Карбоплатин + герцептин Винорельбин + кселода

Гормональные препараты

Лечение больных МРМЖ должно быть индивидуализировано с учетом основополагающих факторов прогноза. К ним относят возраст больных, наличие или отсутствие гормональных рецепторов в опухоли, распространенность и локализацию метастазов, обязательное определение экспрессии Her-2/neu и т.д. (табл. 2).

Таким образом, в зависимости от наличия тех или иных факторов прогноза течения заболевания назначают химио- или гормонотерапию.

Общая эффективность гормональных препаратов представлена в табл. 3.

Клиническая эффективность антиэстрогенов тамоксифена, фазлодекса, ингибиторов

и активаторов ароматазы колеблется в пределах 60—70%. Полная и частичная регрессия опухоли встречается значительно реже и составляет 20— 30%.

Эпидермальный фактор роста (EGF) — один из онкогенов, экспрессию которых наблюдают при многих злокачественных опухолях. Было показано, что при РМЖ у 20—30% больных имеет место гиперэкспрессия белка Her-2/neu, относящегося к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Гиперэкспрессия Her-2/neu у больных РМЖ приводит к быстрому развитию рецидива болезни, более частому метастазированию в головной мозг и уменьшению времени общей выживаемости, т.е. к ухудшению отдаленных результатов лечения.

Было синтезировано гуманизированное моноклональное антитело, которое непосредственно связывается с рецептором Her-2/neu

[9, 10].

Гиперэкспрессия Her-2/neu является абсолютным показанием к назначению герцептина (трастузумаба) больным РМЖ.

Лечебная эффективность герцептина зависит от степени экспрессии Her-2/neu, наиболее высокая она у пациенток с уровнем экспрессии (+++) при ИГХ (имунногистохимический метод) или при наличии амплификации гена Her-2, определяемой по методу FISH (флюоресцентная гибридизация in situ).

Таблица 2. Факторы прогноза при выборе лечебной тактики у больных МРМЖ

Общая характеристика Химиотерапия Гормонотерапия

Симптомы Выраженные, клинические Клинические (отсутствуют

или слабо выражены)

Локализация метастазов Внутренние органы Лимфатические узлы,

мягкие ткани и кости

Менструальный статус и возраст Молодой возраст, менструальная Пожилой и старческий возраст

функция сохранена и глубокая постменопауза

Содержание рецепторов стероидных гормонов Отсутствуют или очень Высокое

низкие

Безрецедивный интервал с момента установления Короткий

диагноза до клинического проявления метастазов

Предшествующая терапия и ее эффективность Гормонотерапия Гормонотерапия 1-й линии

1-й линии (неэффективна) Гормонотерапия 2—3-й линии

Е Н

Таблица 3. Объективный эффект гормонотерапии

и длительность ремиссии

Препарат

Полная и частичная регрессия, %

Лечебный эффект Контроль заболевания, %

Время до прогрессирования, мес

Тамоксифен

Анастразол

Летрозол

Экземестан

Фазлодекс

17.0—32,0

21.1—34,0

19.1—30,0 44,2

33.2—44,3

45,6—55,0

59,1—82,0

27.0—49,0 71,6

57.1—67,9

5,6—8,3

8,3—12,3

9,4

10,9

8,2—11,4

Эффективность герцептина в монотерапии и в комбинации с противоопухолевыми препаратами представлена в табл. 4.

Как видно из табл. 4, в монотерапии эффективность герцептина невысока и не превышает 15—35%. Взаимодействие эффективных противоопухолевых препаратов и герцептина позволяет добиться эффекта у 50—60% больных с медианой времени до прогрессирования до 11 мес и общей выживаемостью до 31 мес.

Тем не менее сочетание антрациклинов, обладающих кардиотоксичностью, и герцептина, который вызывает осложнения со стороны сердечной мышцы вплоть до острой сердечной недостаточности, не позволяет рекомендовать эту схему лечения для широкого практического применения.

Заслуживают внимания сообщения о высокой эффективности комбинаций герцептина с та-ксанами, винорельбином, кселодой, не обладающих кардиотоксичностью.

На ASCO (2006) были представлены результаты лечения МРМЖ с использованием па-клитаксела, карбоплатины и герцептина (табл. 5) [16].

В соответствии с данными табл. 5, эффективность предложенной схемы не уступает схемам, включающим антрациклиновые антибиотики, а по медиане до прогрессирования и общей выживаемости даже превосходит их.

В рандомизированном исследовании M. Marty и соавт. [14] у больных МРМЖ 1-й группы проводили терапию доцетакселом — 100 мг/м2 в/в, 6 циклов и герцептином — 4 мг/кг (начальная доза), затем 2 мг/кг 1 раз в 7 дней. Во 2-й группе больным была назначена монотерапия доцетакселом в аналогичной дозе. При прогрессировании процесса у пациенток 2-й группы применяли герцептин. Из 92 больных, получавших герцептин и таксотер, общий объективный эффект наблюдали у 62% с общей выживаемостью 31,2 мес. Кроме того, 28 пациенток живут более 3 лет без рецидива болезни. В группе из 94 больных, получавших таксотер, объективный ответ зарегестрирован в 34% случаев, общая выживаемость составила 22,7 мес (разница статистически значима).

Таким образом, применение герцептина и таксотера позволяет добиться эффекта у 62% больных с длительностью жизни до 31,2 мес,

Таблица 4. Эффективность герцептина при МРМЖ

Источник, год Схема Число Статус Лечебный Медиана Общая

лечения больных Her-2 эффект, % до прогрессирования, мес выживаемость, мес

M. Cobleigh и соавт., Н 222 2 или 3+ 15 9,1 13,0

1999, II фаза [11]

C. Vogel и соавт., Н 114 2 или 3+ 26 3,8 24,4

2002, II фаза [12] FISH+ 35

D. Slamon и соавт., AC^P + Н 469 2 или 3+ 50 7,4 25,1

2001 [13] AC^P 32 4,6 20,3

M. Marty и соавт., D + Н 186 3+ 61 11,7 31,2

2005, [14] D 34 6,1 22,7

2004 [15] Т + Н 128 3+ 47,6 — 21,2

Р + Н 308 3+ 51,6 — Не достигнута

Примечание. Здесь и в табл. 5: Н — герцептин, Р — паклитаксел, А — доксорубицин, С — циклофосфан, D — доцетаксел, Т — та-ксотер.

Лечение опухолей молочной железы

Лечение опухолей молочной железы

Н

Таблица 5. Эффективность герцептина, паклитаксела и карбоплатина при МРМЖ с гиперэкспрессией Her-2

П ИГХ 2+/3+ ИГХ 3+

Иоказатель НСР

Полный или частичный эффект, % 52 36 57 37

Медиана времени до прогрессирования, мес 10,7 7,0 14,0 7,1

Медиана общей выживаемости, мес 36 32 42 26

Примечание. Н — 4 мг/кг ^ 2 мг/кг капельно 1 раз в 7 дней; С — AUC 6 1 раз в 3 нед; Р —175 мг/ м2 1 раз в 3 нед.

при этом 30,4% из них переживают 3-летний рубеж.

Ранее проведенные клинические исследования указывали на более высокую эффективность комбинации таксанов и герцептина при МРМЖ у больных с гиперэкспрессией Нег-2.

В рандомизированном исследовании Н. Ви^ет и соавт. сравнивалась эффективность 2 комбинаций герцептина с таксанами и вино-рельбином в 1-й линии у больных с гиперэкспрессией Нег-2 (ИГХ 3+ или FISH+). В исследование были включены 85 больных МРМЖ. В 1-й группе вводился винорельбин в дозе 25 мг/м2 еженедельно, во 2-й — паклитаксел 80 мг/м2 или доцетаксел — 35 мг/м2 1 раз в 7 дней. Герцептин в обеих группах применяли в стандартном еженедельном режиме. Полная и частичная регрессия составила 66 и 58% соответственно, медиана времени до прогрессирования — 8,5 и 6 мес. На основании полученных данных установлено, что винорельбин не уступает по своей эффективности таксанам в 1-й линии лечения МРМЖ [17].

Заслуживает внимания и другое сообщение о высокой эффективности при метастазах РМЖ герцептина и винорельбина. Авторы использовали навельбин в дозе 30 мг/м2 в/в 1 раз в 7 дней и герцептин в стандартном режиме у 69 больных. Частота объективного эффекта составила 61%, контроль заболевания зарегистрирован в 79% случаев. Медиана длительности ремиссии была равна 12 мес. Отсутствие рецидива болезни в течение 1 года выявлено у 39% больных. Следует отметить, что ранее 65,2% больных в пред- или послеоперационном периоде получали антраци-клины в комбинации с таксанами или другими цитостатиками. Кроме того, в этой группе в 55,1% случаев были выявлены метастазы в печень и в 29% — в легкие [18].

Следовательно, комбинация винорельбина и герцептина весьма эффективна у больных с множественными висцеральными метастазами, ранее получавших антрациклины и таксаны.

Переносимость была удовлетворительной: в 17% случаев отмечена нейтропения III—IV сте-

пени, в 2% — фебрильная нейтропения. Нейропатия имела место у 4% пациенток. Сердечная патология проявлялась снижением левожелудочкового выброса и исчезла после отмены препарата у 3 больных; только у 1 пациентки наблюдали выраженную дисфункцию сердечной деятельности.

G. Shaller и соавт. [19] 27 пациентам с висцеральными метастазами РМЖ, в том числе в печень (46%), назначали кселоду в дозе 1250 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 14-й день и герцептин —

4 мг/кг, затем 2 мг/кг 1 раз в 7 дней. Курсы повторялись каждые 3 нед. Ранее больным было проведено 2 линии химиотерапии таксанами и ант-рациклинами. Непосредственный лечебный эффект отмечен у 60% пациенток, из них у 20% — полная регрессия опухоли. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес, общая выживаемость — 22,2 мес.

Учитывая высокую эффективность антраци-клинов при РМЖ и их кумулятивную кардиотоксичность в плане снижения риска развития кардиотоксичности представляет интерес пегилирован-ный липосомальный доксорубицин, который обладает меньшей кардиотоксичностью, чем доксо-рубицин, за счет более медленного высвобождения из липосом. Период полувыведения липосо-мального доксорубицина — 72 ч. При в/в введении доксорубицина этот период равен 10 мин. В результате более медленного поступления в общий кровоток и низкой концентрации снижается токсическое воздействие доксорубицина на кардио-миоциты [20].

S. Chia и соавт. провели II фазу исследования по изучению эффективности и токсичности липосомального доксорубицина келикса и гер-цептина у 30 пациенток. Келикс вводили в дозе 50 мг/м2 в/в 1 раз в 7 дней, курс лечения — 4 нед. Герцептин применялся в стандартном еженедельном режиме. Общая эффективность, полная и частичная регрессия метастазов наблюдались у 52% больных, и в 38% случаев наступила стабилизация процесса. Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка зарегист-

Е Н

рировано у 10% больных. Не зарегистрировано ни одного случая развития сердечной недостаточности [21].

Таргетные препараты привлекают все более пристальное внимание исследователей своим необычным, весьма сложным механизмом действия, мало предсказуемой пока эффективностью и небольшой токсичностью. В настоящее время проводят широкие клинические испытания нового ингибитора тирозинкиназ EGFR и Нег-2 ла-патиниба, который является пероральным обратимым ингибитором тирозинкиназ двух представителей семейства рецепторов EGF (EGFR и Нег-2) [22].

Первоначальные исследования лапатиниба в дозе 1500 мг/сут у больных МРМЖ при прогрессировании на фоне герцептинсодержащих режимов позволили добиться эффекта у 9% пациенток [23].

В рандомизированном исследовании III фазы изучали эффективность комбинации лапати-ниба с кселодой по сравнению с монотерапией кселодой у 399 больных после прогрессирования на фоне герцептинсодержащих комбинаций. Сочетание лапатиниба и кселоды по сравнению с одной кселодой позволило добиться увеличения времени до прогрессирования — 27,1 и 18,6 мес соответственно. Следует подчеркнуть, что объективный эффект отмечен только в группе больных с гиперэкспрессией Нег-2. Пациенты с Нег-2-негативными рецепторами на терапию лапатинибом не отвечали [24, 25].

Представляет несомненный интерес исследование [26], в котором действие лапатиниба в комбинации с паклитакселом сравнивали с монотерапией паклитакселом в 1-й линии при неизвестном или негативном Нег-2 РМЖ. Лапати-ниб применяли в дозе 1500 мг/сут и паклитак-сел — 175 мг/м2 каждые 3 нед. В исследование были включены 293 и 286 пациенток соответственно. После выполненного тестирования на экспрессию Нег-2 выявлено, что у 52 (19%) больных в группе применения сочетания лапатиниб + паклитаксел иу39 (15%) в группе монотерапии имела место экспрессия Нег-2. У пациенток с гиперэкспрессией Нег-2 был проведен анализ эффективности. Медиана времени без прогрессирования составила 7,9 и 5,2 мес и медиана общей выживаемости — 24,0 и 19,0 мес соответственно. Таким образом, лечение лапатинибом в комбинации с паклитакселом обладает большей эффективностью по сравнению с применением только паклитаксела.

В злокачественных опухолях отмечают повышенный уровень стимуляторов ангиогенеза, к которым относятся VEGF, bFGF, тимидинфосфори-лаза, ангиогенин и др., и в то же время уровень эн-

догенных ингибиторов ангиогенеза снижен [27]. Гиперэкспрессия VEGF обнаруживается в 55— 95% случаев РМЖ и сопровождается сокращением безрецедивной и общей выживаемости [28]. Повышенный уровень VEGF может способствовать развитию резистентности опухоли к химиогормонотерапии РМЖ.

Бевацизумаб (авастин) — химерные человеческие рекомбинантные антитела против VEGF. Разработаны два режима применения авастина:

5 мг/кг в/в каждые 2 нед и 7,5—10 мг/кг в/в каждые 3 нед.

Эффективность авастина в монотерапии была оценена у 75 больных МРМЖ, резистентных к антрациклинам и таксанам. Непосредственный лечебный эффект был достигнут у 7,3% пациенток, время до прогрессирования составило 5,6 мес [29]. В рандомизированном исследовании III фазы изучали комбинацию авастина и кселоды по сравнению с монотерапией ксело-дой у больных МРМЖ. Авастин вводился в/в в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед, кселода — в дозе 2500 мг/м2 дважды в день в течение 14 дней в 3-недельном цикле. В другой группе кселоду назначали в аналогичном режиме. В исследование были включены 462 пациентки. Объективный эффект отмечен у 30,2 и 19,1% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 4,8 и 4,1 мес, общая выживаемость — 15,1 и 14,5 мес. В итоге удалось улучшить только непосредственный эффект, но не удалось добиться повышения безрецидивной и общей выживаемости [30].

Представляет клинический интерес исследование эффективности комбинации авастина и паклитаксела и паклитаксела у больных МРМЖ в 1-й линии терапии. Лечению были подвергнуты 722 больные. Паклитаксел вводили в дозе 90 мг/м2 1 раз в 7 дней в течение 3 нед, авастин — 10 мг/кг каждые 2 нед. Непосредственный лечебный эффект отмечен у 29,9 и 13,8% пациенток соответственно. При этом медиана времени без прогрессирования была статистически выше в группе больных, получавших паклитаксел и авастин, и составила 11,4 по сравнению с 6,1 мес при монотерапии.

В настоящее время изучают также комбинации с включением авастина, герцептина, доцетак-села, летрозола, винорельбина, эрлотиниба и других препаратов [31].

Таким образом, сегодня лекарственная терапия МРМЖ не только значительно расширила реальные пути для достижения непосредственного лечебного эффекта и улучшения качества жизни, но и позволила добиться 3-и 5-летней выживаемости у значительной части больных.

Лечение опухолей молочной железы

Лечение опухолей молочной железы

ЛИТЕРАТУРА

1. Гарин А.М. Молекулярные мишени современной лекарственной терапии опухолей. XI Российский онкологический конгресс. М.; 2007. с. 10—2.

2. Rueckert S., Ruehe I., Kahlert S. et al. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: трастузумаб. Фармакотерапия 2006;2:14-24.

3. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли

и иммунной системы организма. Практ онкол 2003;3:127-31.

4. Slamon D., Godolpbin W., Yones L. et al. Studies of the Her-2/neu protooncogene in human brest and ovarian cancer. Science 1989;244:797-12.

5. Аничков Н.М. Биологические

и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. Мед акад журн 2003;1:3-13.

6. Новик А.В., Моисеенко В.М. Теоретические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей. Практ онкол 2007;8(3):109—17.

7. Hart Y.R. Metastasis. Oxford of textbook of oncology. 2nd ed. Oxford University Press; 2002. p. 102—13.

8. Летягин В.Я. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение, прогноз. М.; 2000.

9. Herbst R., Shin D. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumor. Cancer 2002;94:1593-611.

10. Борисов В.И. Современные достижения в лечении рака молочной железы. Маммология 2006;(1):46—53.

11. Cobleigh M. et al. Health related quality life (HRQL) of patients with Her-2 overexpressing metastatic brest cancer (MBC) treated with herceptin (trastuzumab) as a single agent. Proc ASCO 1999;18:abstr 1613.

12. Vogel C., Cobleigh M., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of Her-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-26.

13. Slamon D., Leytand-Yones B.,

Shak S. et al. Conçurent administration of anti-Her-2 monoclonal antibody and first-line chemotherapy for Her-2 overexpressing metastatic breast cancer. A phase

III, multi-national randomized controlled trial. N Engl Med 2001;344:783— 92.

14. Marty M., Cognetti F.,

Maraninchi D. et al. Randomised phase II trial of the efficacy and sadomised of trastuzumab with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first line treatment: M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23(42):65—74.

15. Treatment Options in Early and Late-Stage Breast Cancer. 27 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2004; p. 47—9.

16. Tauer K., Schwarzberg L. et al. Randomized phase II trial of two different shedules of carboplatin and paclitaxel trastuzumab as first-line treatment for metastatic cancer. ASCO 2006:abstr 10697.

17. Burstein H., Keshaviah A. et al. Trastuzumab and vinorelbin or taxane chemotherapy for Her-2 metastatic breast cancer: The TRAVIOTA study. ASCO 2006:abstr 650.

18. Chan A., Petmzelka M., Untch M. et al. Long term survival of vinorelbine and trastuzumab as as first-line therapy for Her-2 positive metastatic breast cancer. ASCO 2005:abstr 587.

19. Schaller G., Bangemann Y.,

Weber A. et al. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in German multicentre phase II study of pretreated metastatic breast cancer. ASCO 2005:abstr 717.

20. Symon Z., Peyser A., Tzemach D. Selective delivery of doxorubicin to patients with brest carcinoma metastases by stealth liposomes. Cancer 1999;86:72—8.

21. Chia S., Clemons M., Martin L. et al. Pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in Her-2 - overexpressing metastatic breast cancer: a multi-center phase II. Trial J Oncol 2006;24:2171—7.

22. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. Лапатиниб - ингибитор тирозинкиназ EGFR и Her-2: новые перспективы лечения больных

с Her-2-положительным раком молочной железы (по материалам ASCO, 2007). Фарматека 2007;18:38-41.

23. Blackwell K., Kaplan E., Franco S. et al. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(14 Suppl).

24. Sherrill B., Allshouse A.,

Amonkar M. et al. A quality-adjusted time without symptoms or toxity (Q-TWIST) analysis comparing lapatinib plus capecitabine compared to capecitabine for metastatic breast cancer. Proc ASCO 2007:abstr 1026.

25. Geyer C., Forster Y., Lindguist D. et al. Lapatinib plus capecitabine for Her-2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-43.

26. Dileo A., Gomez H., Aziz Z. et al. Lapatinib with paclitaxel compared to paclitaxel as a first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. A phase III randomized, double-blind study of 580 patients. Proc ASCO 2007:abstr 1011.

27. Ferrara N., Gerber H. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669-76.

28. Harmey Y., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor, a survival factor to tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy. Bioessays 2002;24:280-3.

29. Rugo H. Bevacizumab in the treatment of breast: rationale and current data. The Oncologist 2004;9(Suppl 1):43-9.

30. Miller K., Rugo H. et al. Phase III trial of capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in women with metastatic breast cancer previously treated with antracycline and taxane. Brest Cancer Res Treat 2002;76(Suppl 1):537.

31. Funes H. The role of bevacizumab in breast cancer. 18 Intern Congress on Anti Cancer Treatment. Paris;2007. p. 23,123-9.