ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ТКАНЕЙ ГЛАЗА
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF GEL FOR TREATING METABOLIC INVOLVEMENTS OF OCULAR TISSUES

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения разнообразных по происхождению метаболических поражений глаз.
Метаболические заболевания имеют широкое распространение и могут приводить к снижению зрения и к слепоте. Различают первичные метаболические болезни глаз. Среди них наиболее опасные потерей зрения являются первичные стромальные дистрофии роговицы: решетчатая, гранулярная, мокулярная, кристаллическая, облачковидная, эпителиальная и эндотелиальная дистрофия. Они составляют 7,5% от общего числа больных с роговичной патологией (Майчук Ю.Ф., Ларина Л.А. Наследственная дистрофия роговицы // Вопросы офтальмогенетики. Материалы конференции. М. - 2005. - С. 92-98).
Но значительно чаще встречаются вторичные метаболические поражения глаз: постгерпетический трофический кератит с изъязвлением и эпителиопатией; трофические кератиты после других инфекционно-воспалительных поражений роговицы, герпетический древовидный и картообразный кератит; инфекционно-аллергический кератит с изъязвлением; рецидивирующая эрозия роговицы, язва роговицы бактериальная и грибковая; сухой кератоконъюнктивит; буллезная кератопатия; постлучевая кератопатия; рецидивирующая эрозия роговицы; фоторефракционные операции на роговице. Метаболические нарушения в тканях чаще отмечаются при катаракте, глаукоме, травме глаз (Майчук Ю.Ф., Ларина Л.А., Сергиенко В.И., Формазон В.Е. Глазные капли карнозина в лечении метаболических поражений роговицы. Методические рекомендации №98/261. М. -  1999. - с. 14).
В офтальмологической практике широко применяется антиоксидантная терапия, в том числе при лечении метаболических заболеваний роговицы, глаукомы, заболеваний хрусталика и сетчатки, при травме глаза.
Из числа антиоксидантных препаратов нашел широкое применение в офтальмологии таурин - биогенное соединение, в больших концентрациях содержащееся в тканях сетчатки и хрусталика и являющееся одним из конечных продуктов метаболизма серосодержащих кислот (цистеина, метионина, глутатиона, цистина), который непосредственно участвует в проведении нервного импульса и в регуляции метаболических процессов - энергетического, белкового и углеводного обмена, осморегуляции. Характерной особенностью таурина является способность стимулировать репаративные процессы при дистрофических поражениях тканей глаза.
Наиболее широкое признание получили капли на основе таурина, известные как глазные капли ′′Тауфон′′ (Сертификат на ′′Тауфон′′ ICN ′′Лексредства′′, г. Курск; Майчук Ю.Ф. ′′Новые лекарственные средства в лечении бактериальных кератитов и хламидийных конъюнктивитов′′. Русский медицинский журнал, М., 1998 г.; Майчук Ю.Ф., Ларина Л.А. ′′Применение Вита-йодурола методом инстилляции и магнитофореза в лечении метаболических заболеваний глаз′′. Т.4. - Клиническая офтальмология, 2003, №3).
Применяют «Тауфон» у взрослых при дистрофических (связанных с нарушением питания ткани) поражениях роговицы сетчатой оболочки глаза, при старческих, диабетических, травматических и лучевых катарактах, а также как средство стабилизации электролитного состава цитоплазмы, стимуляции восстановительных процессов при травмах роговицы.
Недостатком «Тауфона», содержащих 4% таурина, как и многих других монопрепаратов глазных капель, является их достаточно короткий терапевтический эффект, что приводит к необходимости закапывать капли по 4-6 раз в день. Однако частые инстилляции 4% раствора таурина нередко вызывают раздражение глаза, могут проявляться зуд, жжение или другие неприятные побочные эффекты при контакте с роговицей глаза.
12
Известно, что при лечении тауфоном начальных неосложненных старческих катаракт, повреждений роговой оболочки глаза дополнительная инсталляция в глаз витаминных капель приводит к усилению терапевтического эффекта. Витаминные глазные капли на основе цианокоболамина (витамина В) как монопрепарат применяют не менее 4 раз в день при повреждении роговой оболочки глаза, лечении изъязвлений роговой оболочки глаза, неврита ретробульбарного нерва, перерождения сетчатки глаза, при начальных стадиях катаракты.
Однако для пациентов довольно сложно четко выполнять назначения врача по закапыванию глаз разными препаратами по несколько раз в день. Кроме того, при частом воздействии глазных препаратов страдает слизистая глаза, которая при различных заболеваниях и так находится в раздраженном состоянии.
В связи с этим возникла необходимость применения другого, менее раздражающего антиоксиданта и тенденция комбинирования различных веществ с целью устранения побочных действий для расширения терапевтического действия и пролонгации терапевтического воздействия. В настоящее время широко известны работы, направленные на комбинирование различных лекарственных веществ. Но, несмотря на это, комбинированных препаратов во всем мире насчитывается не более 30% от всей номенклатуры лекарственных офтальмологических препаратов.
Такими препаратами являются различные комбинированные составы с таурином (тауфоном): глазные капли для лечения дистрофических заболеваний и травм глаз (RU 2414218, 2009 г.); глазные капли «Цитарин» репаративного и антиглаукомного действия (RU 2295331, 2007 г.); глазные капли, содержащие таурин, карнозин и глутатион (RU 2404768, 2010 г.) и др.
Известны комбинированные составы для лечения катаракты, содержащие карнозин (RU 2071316, 1997 г.; RU 2201213, 2003 г.; RU 2352352, 2009 г.; RU 2007148492 2009 г.; RU 2404763, 2010 г.).
Общим недостатком вышеперечисленных композиций является высокое содержание карнозина, способное вызывать нежелательные реакции со стороны тканей глаза: отек, гиперемия и т.д., а также вызывать побочные действия в виде раздражения тканей и тяжелую переносимость больными. Кроме того, низкая вязкость глазных капель создает быстрое вымывание большей части лекарственного раствора из конъюнктивального мешка, плохо смачивается и не обеспечивает продолжительного контакта действующего вещества с роговицей.
Наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению по предлагаемой сущности и достигаемому результату является фармацевтическая композиция, содержащая карнозин, таурин, глутатион, декстран, бензалконя хлорид и воду (RU 2404768 С1, 2010 г.).
Указанная композиции, также как и вышеперечисленные с содержанием карнозина, не обеспечивают достаточную терапевтическую эффективность, вызывают побочные действия в виде раздражения тканей и тяжелую переносимость больными.
Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного, чем известные, отечественного глазного геля в виде комбинированного препарата, обладающего антиоксидантным, репаративным и регенеративным терапевтическим действием, обладающего выраженным увлажняющим, питающим и защитным эффектом в лечении метаболических поражений глаз различного происхождения.
Техническим результатом изобретения является повышение терапевтической эффективности заявленного глазного геля за счет его антиоксидантного, репаративного и регенеративного терапевтического действия, обеспечивающего пролонгированное действие на роговицу глаза путем увеличения времени контакта с роговицей глаза для сокращения числа инстилляций, не раздражая ткани глаза, при этом оказывая защитное действие и обеспечивая хорошую переносимость больными. Это способствует сокращению курса терапии заявленным гелем и снижению осложнений по сравнению с прототипом.
Для достижения указанного технического результата фармацевтическая композиция в виде геля для лечения метаболических поражений тканей глаза, содержащая карнозин, консервант и воду, согласно изобретению содержит карнозин синтетический, в качестве консерванта содержит компоненты, выбранные из группы: борная кислота, полигексанид, хлоргексидин, цетилпиридиния хлорид и дополнительно содержит гиалуроновую кислоту в качестве гелеобразующего препарата при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Карнозин синтетический
0,001-5,0
Консервант
0,001-5,0
Гиалуроновая кислота
0,001-5,0
Вода
Остальное
Кроме того, фармацевтическая композиция дополнительно содержит компоненты, выбранные из группы:, карбомер, макрогол 400, повидон в количестве 0,001-5,0 мас.%.
Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной фармацевтической композиции, позволил установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленной фармацевтической композиции.
Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленной фармацевтической композиции, изложенных в формуле изобретения.
Следовательно, заявленная фармацевтическая композиция соответствует критерию ′′новизна′′.
Для проверки соответствия заявленной фармацевтической композиции заявители осуществили дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.
Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияния предусматриваемых существенными признаками заявленной фармацевтической композиции преобразований на достижение технического результата.
Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию ′′изобретательский уровень′′.
Критерий изобретения ′′промышленная применимость′′ подтверждается тем, что заявленная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и антибактериальным действием с длительной фиксацией на роговице глаза, способствующая пролонгированному действию заявленной фармацевтической композиции действием, может быть успешно использована для лечения различных заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением глазной поверхности: воспалительные заболевания (инфекционные, инфекционно-аллергические, эрозии роговицы, болезнь сухого глаза, микро- и макроэрозии) и метаболические поражения (дистрофия роговицы, метаболические нарушения сетчатки).
Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.
Пример 1.
Приготовление заявленной фармацевтической композиции осуществляют стандартным способом приготовления глазного геля, путем смешивания всех входящих в их состав компонентов до получения однородной массы, растворимой в воде. Полученный глазной гель соответствуют требованиям к фармацевтическому средству. Указанные компоненты заявленной фармацевтической композиции берут в следующем соотношении, мас.%:
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят карбомер, и берут в следующем соотношении, мас.%:
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят макрогол 400, и берут в следующем соотношении, мас.%:
Пример 4.
Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят повидон, и берут в следующем соотношении, мас.%:
У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическую вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.
Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.
Исследуемые растворы заявленной фармацевтической композиции на черном фоне в рассеянном свете не отличались от воды по прозрачности.
Измерение известными методами поверхностного натяжения составов заявленной фармацевтической композиции показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.
Коэффициент преломления разработанных составов заявленной фармацевтической композиции невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1,334).
Время удерживания заявленной фармацевтической композиции на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов заявленной фармацевтической композиции за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательности относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.
Раздражающее и токсическое действие составов заявленной фармацевтической композиции исследовали на кроликах при введении их в конъюнктивальный мешок 5-8 раз в день по 1-2 капли в течение 2-х недель. В результате исследования не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюнктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.
На модели легкого неинфекционного воспаления конъюнктивы глаза сокращалось время лечения воспалительных поражений конъюнктивы глаза при применении заявленной фармацевтической композиции.
Эффективность заявленной фармацевтической композиции, изготовленной по представленным примерам, была исследована на больных.
Были исследованы 4 группы больных, по 5 человек в каждой.
Первой группе больных (контрольной), с диагнозом: БСГ с явлениями кератопатии после герпетического стромального кератита одного глаза, проводили лечение по прототипу с одновременной антибактериальной терапией. Через 20 дней наблюдалось улучшение самочувствия больных. Глаз полностью успокоился. Восстановление роговичной поверхности и уменьшение степени помутнения роговой оболочки на обоих глазах наступило через месяц после начала лечения.
Вторая группа больных. Диагноз: БСГ с явлениями кератопатии после герпетического стромального кератита одного глаза. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 2 капли 6 раз в день в течение двух недель. В результате лечения у больных на 2-й день отмечены признаки улучшения состояния: уменьшились слезотечение и светобоязнь. Через неделю глаз стал более спокойным, инфильтраты в строме роговицы уменьшились. Глаз полностью успокоился, роговичная поверхность восстановилась. К 16 дню после начала лечения наступило значительное восстановление прозрачности роговой оболочки.
Третья группа больных. Диагноз: Аденовирусный кератоконъюнктивит: резкая гиперемия и отек слизистой обоих глаз. В роговице субэпителиальные точечные инфильтраты и микроэрозии роговицы. Наряду с общепринятым лечением антибиотиками назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 2 капли 3-4 раза в день в течение двух недель. На четвертый день достигнут положительный эффект: уменьшилась гиперемия, исчез дискомфорт. Через две недели глаза успокоились, наступило значительное рассасывание помутнения и полная эпителизация. При исследовании больных через 6 месяцев рецидивов эрозии роговицы не отмечено.
Четвертая группа больных. Диагноз: Аденовирусный кератоконъюнктивит с грубыми субэпителиальными помутнениями, микро- и макроэрозиями роговицы, фолликулярная и сосочковая реакция конъюнктивы, выраженный отек. Назначена инсталляция заявленными глазными каплями по примеру 3. На 5 день отмечено заметное улучшение: уменьшение светобоязни, уменьшение отека конъюнктивы, эпителизация роговицы, рассасывание части субэпителиальных инфильтратов. На 14 день после начала лечения глаза полностью успокоились конъюнктива стала спокойной. Роговица стала полностью прозрачной.
Анализ результатов лечения заявленной фармацевтической композиции показал положительный терапевтический результат во 2, 3 и 4 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленной фармацевтической композиции. При использовании заявленного препарата наблюдается отсутствие раздражения глаза, хорошая переносимость за счет протекторного действия.
Выбор компонентов заявленной фармацевтической композиции и их количественных значений дал возможность получить новый технический результат - проявление повышения противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.
Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция обладает повышенной терапевтической эффективностью в лечении широкого круга заболеваний глаз, в лечении постгерпетического трофического кератита с изъязвлением и эпителиопатией, трофических кератитов после других инфекционно-воспалительных поражений роговицы, герпетического древовидного и картообразного кератита, инфекционно-аллергического кератита с изъязвлением, рецидивирующей эрозии роговицы, сухого кератоконъюнктивита, буллезной кератопатии и других метаболических нарушений в тканях глаза при катаракте, глаукоме, травме глаза, обеспечивая противовоспалительный, репаративный, регенеративный иммуномодулирующий и антибактериальный эффект. В то же время обеспечивается выраженный увлажняющий, питающий и защитный эффект в лечении метаболических поражений глаз различного происхождения.