ВВЕДЕНИЕ СКОНСТРУИРОВАННЫХ Т-КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

1. Способ лечения пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, включающий введение в спинномозговую жидкость (СМЖ) пациента композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток.
2. Способ по п. 1, в котором Т-клетки представляют собой аутологичные или аллогенные Т-клетки.
3. Способ по п. 1, в котором Т-клетки подвергались манипуляции ex vivo посредством одного или более чем одного из размножения, фракционирования или трансфекции молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты.
4. Способ по п. 3, в котором Т-клетки содержат клетки, которые были трансфицированы молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, который связывается с антигеном клетки опухоли.
5. Способ по п. 4, в котором полипептид представляет собой химерный рецептор антигена.
6. Способ по п. 1, в котором композиция вводится внутрижелудочково.
7. Способ по п. 1, в котором композиция вводится в центральный канал спинного мозга.
8. Способ по п. 6, в котором введение осуществляется в левый желудочек или в правый желудочек.
6
9. Способ по п. 1, в котором композиция содержит по меньшей мере 1×10 клеток.
10. Способ по п. 1, в котором композиция, содержащая Т-клетки, вводится по меньшей мере два раза.
11. Способ по п. 10, в котором введения отличаются по общему числу введенных Т-клеток.
12. Способ по п. 10, в котором введения осуществляются с увеличением дозы.
13. Способ по п. 10, в котором введения осуществляются со снижением дозы.
14. Способ по п. 1, в котором Т-клетки содержат Т-клетки с CAR, экспрессирующие химерный рецептор антигена.
15. Способ по п. 1, в котором Т-клетки содержат аутологичные лимфоциты, инфильтрирующие опухоль.
16. Способ по п. 1, в котором Т-клетки содержат Т-клетки со сконструированным рецептором Т-клетки (TCR).
17. Способ по п. 1, в котором злокачественная опухоль представляет собой диффузную, инфильтрирующую опухоль.
18. Способ по п. 1, в котором злокачественная опухоль представляет собой первичную опухоль головного мозга.
19. Способ по п. 1, в котором один или более чем один очаг опухоли уменьшается в размере по меньшей мере на 25%.
20. Способ по п. 1, в котором злокачественная опухоль возникла из первичного ракового заболевания, выбранного из рака молочной железы, рака легкого, рака головы и шеи и меланомы.
21. Способ по п. 1, где данный способ осуществляется после резекции опухоли.
22. Способ по п. 1, дополнительно включающий внутриопухолевое введение композиции, содержащей Т-клетки.
23. Способ по п. 1, в котором злокачественная опухоль представляет собой вторичную опухоль головного мозга.
24. Способ по п. 1, дополнительно включающий внутриопухолевое введение композиции, содержащей терапевтические Т-клетки, экспрессирующие химерный рецептор антигена, который связывается с белком, экспрессируемым на поверхности глиобластомных клеток.
25. Способ по п. 24, в котором пациент ранее подвергался резекции опухолевого поражения.
26. Способ по п. 4, в котором антиген опухоли выбран из группы, состоящей из IL13Rα2, HER2, PSCA, EGFR, EGFRvIII, EphA2, NY-ESO-1 и CD19.
27. Способ по п. 1, в котором Т-клетки содержат как клетки CD4+, так и клетки CD8+.
28. Способ по п. 1, в котором Т-клетки подверглись размножению ex vivo.
СМ
29. Способ по п. 1, в котором Т-клетки содержат по меньшей мере 10% клеток Т.
30. Способ по п. 14, в котором Т-клетки с CAR нацелены на IL13Rα2 и содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую химерный рецептор антигена, содержащий: человеческий IL-13 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, и трансмембранный домен CD3ζ; или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций; по меньшей мере один костимулирующий домен; и домен сигнализации CD3ζ или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций.
31. Способ по п. 30, в котором костимулирующий домен выбран из группы, состоящей из следующих: костимулирующий домен CD28 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, костимулирующий домен 4-1ВВ или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, и костимулирующий домен ОХ40 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций.
32. Способ по п. 30, в котором вариант человеческого IL-13 имеет 1-10 аминокислотных модификаций, которые увеличивают специфичность связывания в отношении IL13Rα2 по сравнению с IL13Rα1.
33. Способ по п. 30, в котором человеческий IL-13 или его вариант представляет собой вариант IL-13, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 с 1-5 аминокислотными модификациями, при условии, что аминокислота в положении 11 SEQ ID NO: 3 отличается от Е.
34. Способ по п. 31, в котором химерный рецептор антигена содержит два разных костимулирующих домена, выбранных из группы, состоящей из следующих: костимулирующий домен CD28 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, костимулирующий домен 4-1ВВ или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций, и костимулирующий домен ОХ40 или его вариант, имеющий 1-10 аминокислотных модификаций.
35. Способ по п. 31, в котором химерный рецептор антигена содержит два разных костимулирующих домена, выбранных из группы, состоящей из следующих: костимулирующий домен CD28 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, костимулирующий домен 4-1ВВ или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, и костимулирующий домен ОХ40 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации.
36. Способ по п. 30, в котором химерный рецептор антигена содержит человеческий IL-13 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, и трансмембранный домен CD3ζ или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации; костимулирующий домен; и домен сигнализации CD3ζ, или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации.
37. Способ по п. 30, в котором химерный рецептор антигена содержит спейсерную область, расположенную между IL-13 или его вариантом и трансмембранным доменом.
38. Способ по п. 37, в котором спейсерная область содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 14-20, 50 и 52.
39. Способ по п. 30, в котором химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10 и 31-48.
40. Способ по п. 30, в котором химерный рецептор антигена связывается с HER2, и центральные Т-клетки памяти содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую химерный рецептор антигена, содержащий: домен, нацеленный на HER2; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций, и трансмембранный домен CD3ζ или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций; костимулирующий домен, выбранный из костимулирующего домена CD28 или его варианта, имеющего 1-5 аминокислотных модификаций, и костимулирующего домена 4-1ВВ или его варианта, имеющего 1-5 аминокислотных модификаций; и домен сигнализации CD3ζ, или его вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций.
41. Способ по п. 40, в котором домен, нацеленный на HER2, представляет собой scFv против HER2.
42. Способ по п. 41, в котором scFv против HER2 содержит аминокислотную последовательность:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGSTSGGGSGGGSGGGGSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS или ее вариант, имеющий 1-5 аминокислотных модификаций.
43. Способ по п. 40, в котором химерный рецептор антигена содержит: последовательность, нацеленную на HER2; трансмембранный домен, выбранный из следующих: трансмембранный домен CD4 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, трансмембранный домен CD8 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, трансмембранный домен CD28 или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации, и трансмембранный домен CD3ζ или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации; костимулирующий домен, выбранный из костимулирующего домена CD28 или его варианта, имеющего 1-2 аминокислотные модификации, и костимулирующего домена 4-1ВВ или его варианта, имеющего 1-2 аминокислотные модификации; и домен сигнализации CD3ζ; или его вариант, имеющий 1-2 аминокислотные модификации.
44. Способ по п. 40, в котором молекула нуклеиновой кислоты экспрессирует полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 26 и 27 или ее варианта, имеющего 1-5 аминокислотных модификаций.
45. Способ лечения пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, включающий инфундирование композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, в анатомический компартмент пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, причем анатомический компартмент содержит спинномозговую жидкость (СМЖ).
46. Способ по п. 45, в котором анатомический компартмент содержит часть желудочковой системы.
47. Способ по п. 45, в котором анатомический компартмент содержит часть центрального канала спинного мозга.
48. Способ по п. 45, в котором злокачественная опухоль центральной нервной системы включает опухоль головного мозга.
49. Способ по п. 45, в котором злокачественная опухоль центральной нервной системы включает метастазирующую опухоль.
50. Способ по п. 45, в котором анатомический компартмент содержит непрерывный объем по меньшей мере примерно 50 мл спинномозговой жидкости.
51. Способ по п. 45, в котором анатомический компартмент содержит непрерывный объем по меньшей мере примерно 100 мл спинномозговой жидкости.
52. Способ по п. 45, в котором анатомический компартмент содержит непрерывный объем по меньшей мере примерно 150 мл спинномозговой жидкости.
53. Способ по п. 1 или 45, в котором злокачественная опухоль возникает из-за ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из первичных злокачественных опухолей ЦНС и вторичных злокачественных опухолей, возникающих из-за ракового заболевания, локализованного где-либо еще, например, следующего: острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), адренокортикальная карцинома, раковые заболевания, связанные со СПИДом, анальный рак, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль, опухоль центральной нервной системы, базальнокпеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола мозга, опухоли мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидные опухоли, раковые заболевания центральной нервной системы, рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, эмбриональные опухоли, раковые заболевания центральной нервной системы, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, опухоли семейства саркомы Юинга, экстракраниальная эмбрионально-клеточная опухоль, опухоль внегонадных половых клеток, рак внепеченочного желчного протока, рак глаза, фиброзная злокачественная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак желчного пузыря, гастральный рак (рак желудка), желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST) - см. саркома мягких тканей, опухоль половых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, глиома, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, печеночно-клеточный рак (рак печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, подглоточный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркома Калоши, рак почки, гистиоцитоз клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, рак губ и полости рта, рак печени (первичный), лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, макроглобулинемия, рак молочной железы у мужчин, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, карцинома из клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытой первичной карциномой срединного тракта с участием гена NUT, рак рта, синдромы множественной эндокринной неоплазии, множественная миелома/плазмоклеточная опухоль, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML), множественная миелома, миелопролиферативные расстройства, рак полости носа и околоносовой пазухи, носоглоточный рак, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого, рак рта, рак полости рта, ротоглоточный рак, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак околоносовой пазухи и полости носа, рак паращитовидной железы, рак пениса, рак гортани, феохромоцитома, опухоли паренхиматической ткани шишковидной железы промежуточной степени дифференциации, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазма плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, рак молочной железы во время беременности, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечноклеточный рак (рак почки), рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, синдром Сезари, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак шеи, рак желудка (желудочный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, кожный рак, рак яичка, рак глотки, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластная опухоль, рак мочеточника и почечной лоханки, рак уретры, рак матки, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
54. Способ по п. 1 или 45, в котором злокачественное заболевание включает опухоль.
55. Способ по п. 54, в котором лечение приводит к по меньшей мере 50%-ному уменьшению объема опухоли.
56. Способ по п. 54, в котором лечение приводит к по меньшей мере 60%-ному уменьшению объема опухоли.
57. Способ по п. 54, в котором лечение приводит к по меньшей мере 70%-ному уменьшению объема опухоли.
58. Способ по п. 54, в котором лечение приводит к по меньшей мере 80%-ному уменьшению объема опухоли.
59. Способ по п. 54, в котором лечение приводит к по меньшей мере 90%-ному уменьшению объема опухоли.
60. Способ по п. 1 или п. 45, в котором лечение приводит к устранению злокачественной опухоли.
61. Способ по п. 1 или 45, в котором пациент не испытывает какой-либо токсичности степени 3 или выше.
62. Способ по п. 1 или 45, в котором пациенту вводили схему стероидов до лечения композицией, содержащей эффективное количество Т-клеток.
63. Способ по п. 60, в котором схема стероидов уменьшается до меньшей дозы после лечения.
64. Способ по п. 1 или 45, в котором пациент имеет 1-летнюю выживаемость по меньшей мере 50%.
65. Способ по п. 1 или 45, в котором пациент имеет 2-летнюю выживаемость по меньшей мере 50%.
66. Способ по п. 1 или 45, в котором пациент имеет 5-летнюю выживаемость по меньшей мере 50%.
67. Способ по п. 1 или п45, в котором пациент имеет увеличенную продолжительность жизни по сравнению с пациентом, получающим стандартное лечение (SOC), включая лучевую терапию, терапию низкомолекулярными лекарственными средствами, терапевтические средства на основе антител или их комбинации.
68. Способ по п. 67, в котором для пациента, получающего лечение SOC, можно ожидать выживаемость в течение примерно 15 месяцев с момента исходной постановки диагноза (общая выживаемость или OS), тогда как для пациента, получающего заявленное лечение, можно ожидать OS 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 месяцев или более.
69. Способ по п. 68, в котором для пациента, получающего заявленное лечение, можно ожидать OS 42, 48, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90 месяцев или более.
6
70. Способ по п. 1 или 45, в котором композиция содержит по меньшей мере 2×10 Т-клеток.
6
71. Способ по п. 1 или 45, в котором композиция содержит по меньшей мере 10×10 Т-клеток.
72. Способ по п. 1 или 45, где данный способ включает повторное введение композиции по меньшей мере пять раз.
73. Способ по п. 1 или 45, где данный способ включает повторное введение композиции по меньшей мере десять раз.
74. Способ по п. 1 или 45, где данный способ включает повторные введения композиции.
6
75. Способ по п. 74, в котором пациент получает общую дозу по меньшей мере 90×10 Т-клеток.
76. Способ по п. 74, в котором введение повторяют один раз в неделю.
77. Способ по п. 74, в котором введение повторяют один раз каждые две недели.
78. Способ по п. 74, в котором повторные введения получают на протяжении пятнадцатинедельного периода.
79. Способ увеличения уровня по меньшей мере одного цитокина или хемокина в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациента, включающий введение композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, в СМЖ пациента со злокачественной опухолью центральной нервной системы, где уровень по меньшей мере одного цитокина или хемокина в СМЖ увеличивается после введения композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере одного цитокина или хемокина до введения.
80. Способ по п. 79, в котором уровень по меньшей мере одного цитокина или хемокина в СМЖ после введения увеличивается в 10 раз по сравнению с исходным уровнем.
81. Способ по п. 79, в котором уровень по меньшей мере одного цитокина или хемокина в СМЖ после введения увеличивается в 5 раз по сравнению с исходным уровнем.
82. Способ по п. 79, в котором уровень по меньшей мере пяти цитокинов или хемокинов увеличивается после введения композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере пяти цитокинов или хемокинов до введения.
83. Способ по п. 79, в котором уровень по меньшей мере десяти цитокинов или хемокинов увеличивается после введения композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере десяти цитокинов или хемокинов до введения.
84. Способ по п. 79, в котором по меньшей мере один цитокин или хемокин включает EGF, эотаксин, FGF, G-CSF, GM-CSF, HGF, IFN-α, IFN-γ, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-1Rα, IL-1β, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IP-10, MCP-1, MIG, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, TNF-α или VEGF.
85. Способ по п. 79, в котором по меньшей мере один цитокин или хемокин включает IFN-γ, TNF, IL-10, IL-5, IL-6, IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CCR2/MCP-1 или IL-1Rα.
86. Способ по п. 79, в котором по меньшей мере один цитокин или хемокин включает IFNγ, TNF, IL-2, IL-10, IL-5, IL-6, IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CCR2/MCP-1, IL-1Rα, G-CSF, IL-12, IL2-R, IL-4, IL-7 или MIP-1b.
87. Способ no п. 79, в котором повышенный уровень по меньшей мере одного цитокина включает местное увеличение уровня по меньшей мере одного цитокина.
88. Способ по п. 79, в котором композиция вводится внутрижелудочково.
89. Способ по п. 79, в котором Т-клетки являются аутологичными или аллогенными Т-клетками.
90. Способ по п. 79, в котором Т-клетки подвергались манипуляции ex vivo посредством одного или более чем одного из размножения, фракционирования или трансфекции молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты.
91. Способ по п. 90, в котором Т-клетки содержат клетки, которые были трансфицированы молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, который связывается с антигеном клетки опухоли.
92. Способ по п. 91, в котором полипептид представляет собой химерный рецептор антигена.
93. Способ по п. 92, в котором химерный рецептор антигена является специфичным в отношении IL-13R.
94. Способ поддержания в течение по меньшей мере примерно пяти суток увеличенного числа Т-клеток по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, включающий инфундирование эффективного количества Т-клеток в СМЖ пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль центральной нервной системы, в котором наблюдаемое увеличенное число Т-клеток по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым до стадии инфузии, поддерживается в течение по меньшей мере примерно пяти суток.
6
6
95. Способ по п. 94, в котором эффективное количество Т-клеток варьирует от примерно 1×10 клеток до примерно 100×10 клеток.
6
6
96. Способ по п. 94, в котором эффективное количество Т-клеток варьирует от примерно 2×10 клеток до примерно 50×10 клеток.
97. Способ по п. 94, в котором наблюдаемое увеличенное число Т-клеток поддерживается в течение по меньшей мере примерно шести суток.
98. Способ по п. 94, в котором наблюдаемое число Т-клеток не возвращается к исходному числу в течение примерно семи суток.
99. Способ по п. 94, в котором наблюдаемые Т-клетки включают инфундированные Т-клетки.
100. Способ по п. 94, в котором наблюдаемые Т-клетки включают эндогенные Т-клетки.
101. Способ увеличения числа Т-клеток в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациента, включающий введение композиции, содержащей эффективное количество Т-клеток, в СМЖ пациента со злокачественной опухолью центральной нервной системы, где число Т-клеток, выявляемых в СМЖ, увеличивается по сравнению с уровнями до введения.
102. Способ по п. 101, в котором число Т-клеток, выявляемых в СМЖ, увеличивается по сравнению с уровнями до введения в течение вплоть до семи суток после введения.
103. Способ по п. 101, в котором Т-клетки, выявляемые в СМЖ, содержат эндогенные Т-клетки и Т-клетки, экспрессирующие CAR.
104. Способ по п. 101, в котором Т-клетки, выявляемые в СМЖ, содержат эндогенные Т-клетки типа 1.
105. Способ по п. 101, в котором Т-клетки, выявляемые в СМЖ, содержат эндогенные Т-клетки типа 2.
106. Способ по п. 101, в котором Т-клетки, выявляемые в СМЖ, содержат Т-клетки CD3+.
107. Способ по п. 101, в котором Т-клетки, выявляемые в СМЖ, содержат зрелые миелоидные популяции CD14+CD11b+HLA-DR+.
108. Способ по п. 101, в котором после введения композиции в СМЖ выявляются В-клетки CD19+ и гранулоциты CD11b+CD15+.
109. Способ по п. 101, в котором после введения композиции в СМЖ выявляются реактивные лимфоциты, моноциты и макрофаги.
110. Способ по п. 101, в котором наблюдается местное увеличение уровня по меньшей мере одного цитокина.
111. Способ по п. 101, в котором композиция инфундируется внутрижелудочково.
112. Способ по п. 101, в котором Т-клетки являются аутологичными или аллогенными Т-клетками.
113. Способ по п. 101, в котором Т-клетки подвергались манипуляции ex vivo посредством одного или более чем одного из размножения, фракционирования или трансфекции молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты.
114. Способ по п. 113, в котором Т-клетки содержат клетки, которые были трансфицированы молекулой рекомбинантной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, который связывается с антигеном клетки опухоли.
115. Способ по п. 114, в котором полипептид представляет собой химерный рецептор антигена.
116. Способ по п. 115, в котором химерный рецептор антигена является специфичным в отношении IL-13R.
117. Способ определения пригодности пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль, для лечения Т-клеткой с CAR, специфичным в отношении IL-13Rα2, включающий определение того, демонстрирует ли балл, приписываемый образцу от пациента, экспрессию IL-13Rα2 выше заданного порогового значения.
118. Способ по п. 117, в котором балл, приписываемый образцу, рассчитывается посредством определения иммунореактивности образца резецированной опухоли от пациента, у которого диагностирована злокачественная опухоль, посредством иммуногистохимического окрашивания образца маркером IL-13Rα2, проведения анализа силы окрашивания и расчета балла на основе интенсивности окрашивания, где балл, который соответствует интенсивности окрашивания в образце от умеренной до сильной, показывает то, что лечение Т-клеткой с CAR, специфичным в отношении IL-13Rα2, подходит для пациента.
119. Способ по п. 117, в котором балл включает подсчет числа клеток, которые имеют слабую, умеренную или сильную интенсивность окрашивания, и присвоение веса каждой интенсивности.
120. Способ по п. 117, в котором посредством иммуногистохимического окрашивания также определяется экспрессия Ki67 в образце.
121. Способ лечения пациента со злокачественной опухолью, включающий введение пациенту, у которого диагностирована злокачественная опухоль, композиции, содержащей эффективную дозу Т-клеток с CAR, специфичным в отношении IL-13Rα2, где у данного пациента IL-13Rα2 экспрессируется выше заданного порогового уровня.
122. Способ по п. 121, в котором заданное пороговое значение экспрессии IL-13Rα2 было ранее идентифицировано как подходящее для лечения, включающего терапию Т-клетками с CAR, специфичным в отношении IL-13Rα2.
123. Способ по п. 54, в котором пациент страдает от многоочаговой глиобластомы.
124. Способ по п. 1 или 45, в котором лечение повышает уровень CXCL9 или CXCL10, или обоих в спинномозговой жидкости.