СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ЛИОФИЛИЗАЦИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ

1. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая:
полимерные наночастицы, содержащие блок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блок-сополимер полимолочной-полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля, и терапевтическое средство;
сахарный спирт; и
циклодекстрин.
2. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п. 1, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в водной среде восстановленная композиция содержит от приблизительно 2 до приблизительно 12 процентов по массе сахарного спирта; и от приблизительно 2 до приблизительно 12 процентов по массе циклодекстрина.
3. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где восстановленная композиция содержит от приблизительно 6 до приблизительно 10 процентов по массе сахарного спирта, и от приблизительно 6 до приблизительно 9 процентов по массе циклодекстрина.
4. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где восстановленная композиция содержит полимерные наночастицы в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл; от приблизительно 20 до приблизительно 80 мг/мл; от приблизительно 30 до приблизительно 80 мг/мл; от приблизительно 40 до приблизительно 80 мг/мл; от приблизительно 40 до приблизительно 70 мг/мл; от приблизительно 40 до приблизительно 60 мг/мл; или от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/мл.
5. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где восстановленная композиция содержит приблизительно 7,5 процентов по массе циклодекстрина и приблизительно 7,5 процентов по массе сахарного спирта.
6. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где сахарный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, галактита, фуцита, идита, инозитола, волемита, изомальта, мальтита, лактита и их смесей.
7. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где сахарный спирт представляет собой маннит.
8. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и из смесей.
9. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил β-циклодекстрин.
10. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где восстановленная композиция содержит приблизительно 7,5 процентов по массе гидроксипропил β-циклодекстрина и приблизительно 7,5 процентов по массе маннита.
11. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, где часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полимолочную кислоту, имеет средневзвешенную молекулярную массу от приблизительно 10 кДа до приблизительно 25 кДа, и часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полиэтиленгликоль, имеет средневзвешенную молекулярную массу от приблизительно 4 до приблизительно 6 кДа.
12. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, где часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полимолочную кислоту, имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 16 кДа, и часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полиэтиленгликоль, имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 5 кДа.
13. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, где полимерные наночастицы имеют диаметр от приблизительно 60 нм до приблизительно 140 нм.
14. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где полимерные наночастицы имеют диаметр от приблизительно 80 нм до приблизительно 120 нм.
15. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, где полимерные наночастицы содержат от приблизительно 3 до приблизительно 40 процентов по массе терапевтического средства.
16. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, где полимерные наночастицы дополнительно содержат конъюгированный с лигандом полимер.
17. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из таксана, эпотилона, ингибитора mTOR, алкалоида барвинка, производного дитерпена и алкилирующего средства.
18. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где композиция может быть восстановлена в течение от приблизительно 30 до приблизительно 120 секунд.
19. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, где композиция может быть восстановлена в течение от приблизительно 40 до приблизительно 90 секунд.
20. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или приблизительно 100 мл водной среды восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит менее 3000 частиц размером 10 микрометров или более.
21. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или приблизительно 100 мл водной среды восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит менее 300 частиц размером 25 микрометров или более.
22. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или приблизительно 100 мл водной среды, восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит менее 600 частиц размером 25 микрометров или более, и/или менее 6000 частиц размером 10 микрометров или более.
23. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или приблизительно 100 мл водной среды, восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит менее 0,05 процента по массе частиц, имеющих размер от 5 до 50 микрометров.
24. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-23, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или приблизительно 10 мл водной среды восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит:
полимерные наночастицы в концентрации 40 мг/мл или более, содержащие блок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля и терапевтическое средство;
от приблизительно 6 до приблизительно 9 процентов по массе маннита; и
от приблизительно 6 до приблизительно 9 процентов по массе циклодекстрина; где восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит менее 600 частиц размером 10 микрометров или более.
25. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-24, где лиофилизированная фармацевтическая композиция лиофилизируется в течение 2,5 суток или менее по сравнению с лиофилизированной композицией, которая не содержит маннита.
26. Лиофилизированная фармацевтическая доза, содержащая
полимерные наночастицы, содержащие: сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимер полимолочной-полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля, и доцетаксел, где доза содержит приблизительно 30-37 мг или приблизительно 33 мг доцетаксела; маннит и гидроксипропил β-циклодекстрин.
27. Контейнер, содержащий от приблизительно 6 мл до приблизительно 7 мл, или приблизительно 6,6 мл лиофилизированной фармацевтической дозы по п. 26.
28. Контейнер по п. 27, где при лиофилизации фармацевтическую дозу восстанавливают до восстановленной дозы 13,2 мл, контейнер имеет менее чем приблизительно 454 частиц размером 10 микрометров или более на мл восстановленной дозы, и/или менее чем приблизительно 45 частиц размером 10 микрометров или более на мл восстановленной дозы.
29. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального введения, содержащая:
полимерные наночастицы в концентрации 10-100 мг/мл в водной среде; где полимерные наночастицы содержат: блок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блок-сополимер полимолочной-полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля и терапевтическое средство;
от приблизительно 6 до приблизительно 10 процентов по массе маннита; и
от приблизительно 6 до приблизительно 9 процентов по массе гидроксипропил β-циклодекстрина.
30. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по п. 29, где восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит:
менее 6000 микрочастиц размером 10 микрометров или более; и менее 600 микрочастиц размером 25 микрометров или более; на контейнер с образцом, имеющим менее чем или приблизительно 100 мл композиции.
31. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по п. 29, где восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит:
менее 600 микрочастиц на мл размером 10 микрометров или более; и менее 60 микрочастиц размером 25 микрометров или более.
32. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.29, где восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция содержит:
менее 600 микрочастиц размером 10 микрометров или более; и менее 60 микрочастиц размером 25 микрометров или более; на контейнер с образцом, имеющим менее чем или приблизительно 100 мл композиции.
33. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 29-32, где часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полимолочную кислоту, имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 16 кДа, и часть блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, представляющая собой полиэтиленгликоль, имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 5 кДа.
34. Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, пригодной для парентерального введения при восстановлении, включающий:
предоставление состава, содержащего полимерные наночастицы, где полимерные наночастицы содержат терапевтическое средство и полимер, выбранный из группы, состоящей из блок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля и блок-сополимера полимолочной-полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
добавление к составу гидроксипропил β-циклодекстрина и маннита с получением предлиофилизационного водного состава; и
лиофилизацию предлиофилизационного водного состава с получением лиофилизированного фармацевтического состава.
35. Способ по п. 34, где лиофилизация предлиофилизационного водного состава включает цикл лиофилизации, составляющий приблизительно 4,5 суток или менее; приблизительно 4 суток или менее; приблизительно 3,5 суток или менее; приблизительно 3 суток или менее; приблизительно 2,5 суток; или приблизительно 60 часов.
36. Способ по п. 34 или 35, где лиофилизация предлиофилизационного водного состава включает:
загрузку предлиофилизационного водного состава в лиофилизатор при приблизительно 4°C;
первое снижение температуры лиофилизатора до приблизительно -45°C и удержание при приблизительно -45°C в течение приблизительно 2 часов;
нагревание лиофилизатора до приблизительно -12°C и удержание при приблизительно -12°C в течение приблизительно 3 часов;
второе снижение температуры лиофилизатора до приблизительно -45°C и удержание при приблизительно -45°C в течение приблизительно 2 часов.
37. Способ по п. 36, где лиофилизация предлиофилизационного водного состава дополнительно включает повышение температуры лиофилизатора до приблизительно 35°C после второй стадии снижения.
38. Способ по любому из пп. 34-37, где давление в лиофилизаторе составляет приблизительно 250 мТорр.
39. Способ по п. 34 или 35, где лиофилизация предлиофилизационного водного состава включает:
загрузку предлиофилизационного водного состава в лиофилизатор при приблизительно 4°C;
первое снижение температуры лиофилизатора до температуры, по меньшей мере на приблизительно 10°C меньшей, чем температура перехода маннита в стеклообразное состояние;
нагревание лиофилизатора до температуры, по меньшей мере приблизительно на 10°C большей, чем температура перехода маннита в стеклообразное состояние; и
второе снижение температуры лиофилизатора до температуры, по меньшей мере приблизительно на 10°C меньшей, чем температура перехода маннита в стеклообразное состояние.
40. Способ по п. 39, где лиофилизация предлиофилизационного водного состава дополнительно включает повышение температуры лиофилизатора до температуры, приблизительно на 1°C большей, чем температура разрушения лиофилизированной массы у лиофилизированной фармацевтической композиции.
41. Способ по любому из пп. 34-40, где предлиофилизационный водный состав содержит от приблизительно 6 до приблизительно 10 (например, от приблизительно 6 до приблизительно 9, от приблизительно 6 до приблизительно 8, или от приблизительно 7 до приблизительно 8) процентов по массе маннита, от приблизительно 6 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 6 до приблизительно 8, или от приблизительно 7 до приблизительно 8) процентов по массе гидроксипропил β-циклодекстрина, и полимерные наночастицы в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл (например, от приблизительно 20 до приблизительно 90 мг/мл, от 20 до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 30 до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 40 до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 40 до приблизительно 70 мг/мл, от приблизительно 40 до приблизительно 60 мг/мл, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 45 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, или приблизительно 55 мг/мл).