СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ИХ СТЕНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF DEVELOPING CORONARY ARTERY RESTENOSIS AFTER STENTING PROCEDURE IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE

Предлагаемое изобретение относится к медицине, кардиологии и может быть использовано для диагностирования риска развития осложнений, к которым относится развитие рестеноза коронарных артерий (повторного стенозирования или сужения) в зоне стентирования у пациентов с ишемической болезнью сердца с целью проведения предоперационной коррекции факторов риска, снижения риска осложнения и улучшения результатов стентирования.
Известен способ прогнозирования развития рестеноза в стенте у мужчин трудоспособного возраста с первичным неосложненным инфарктом миокарда см. патент РФ №2410019, М. кл. A61B 5/02, публ. 27.01.2011 года, включающий определение вероятности развития рестеноза в стенте по математической формуле с учетом коэффициентов локализации стента: передней нисходящей артерии, правой коронарной артерии, огибающей артерии, диагональной ветви, коэффициента возобновления стенокардии, повторной госпитализации, развития типичного ангинозного приступа во время ВЭМ, депрессии сегмента ST косонисходящая или горизонтальная.
К недостаткам известного способа можно отнести оценку риска развития рестеноза косвенным путем уже после стентирования и только у ограниченного круга пациентов - мужчин работоспособного возраста, к тому же используемые признаки для прогнозирования являются субъективными и разными специалистами могут быть оценены по-разному.
Известен более совершенный способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в течение одного года после вмешательства см. патент РФ на изобретение №2444297, М. кл. A61B 10/00, G01N 33/68 (прототип), характеризующийся проведением оценки уровня противоспалительных цитокинов ИЛ-6 и FNO, холестерина липопротеинов низкой плотности плазмы крови, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности с учетом факта табакокурения и неприема статинов. При наличии более четырех учитываемых факторов: исходный уровень провоспалительных цикотинов ИЛ-6 более 5 нг/мл и FNO более 50 нг/мл, холестерина липопротеинов низкой плотности более 2,5 ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л, триглицеридов более 1,7 ммоль/л, курение, неприем статинов, больных относят к категории высокого риска наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
К недостаткам прототипа можно отнести не только оценку конкретно рестеноза, а оценку многих других осложнений после проведения стентирования: в том числе возникновение повторного инфаркта, нарушение мозгового кровообращения, нарушение ритма сердца и других. При этом оценка факторов риска, включенных в модель прогнозирования в прототипе осуществляется только в двух градациях больше или меньше нормальных значений.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание более точного и конкретно направленного способа прогнозирования риска развития рестеноза после коронарного стентирования у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Технический результат достигается сочетанием общих с прототипом известных признаков, таких как обследование пациента, диагностика факторов риска с обнаружением отклонений от нормального их состояния, включая фактор наличия холестерина липопротеидов высокой плотности и интерлейкина-6 в крови и новых признаков, заключающихся в том, что диагностику проводят путем определения значений дополнительных факторов риска - измерения толщины эпикардиальной жировой ткани, уровней лептина, липопротеина «а» и глюкозы в крови, после чего осуществляют математическую обработку числовых значений факторов риска с получением вероятности возникновения рестеноза по предлагаемой формуле прогнозирования следующего вида:
<mrow><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>exp</mi><mrow><mo>(</mo><mrow><mo>−</mo><mn>8,0248</mn><mo>+</mo><mn>0,0893</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>0,00354</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>2</mn><mo>+</mo><mn>0,1397</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>3</mn><mo>+</mo><mn>1,1194</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>4</mn><mo>+</mo><mn>0,3286</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>56</mn><mo>+</mo><mn>0,0665</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>6</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><mi>exp</mi><mrow><mo>(</mo><mrow><mo>−</mo><mn>8,0248</mn><mo>+</mo><mn>0,0893</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>0,00354</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>2</mn><mo>+</mo><mn>0,1397</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>3</mn><mo>+</mo><mn>1,1194</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>4</mn><mo>+</mo><mn>0,3286</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>5</mn><mo>+</mo><mn>0,0665</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>6</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow></mfrac></mrow>
где P - вероятность возникновения рестеноза в %, X1 - значение лептина пациента в нг/мл: X2 - значение липопротеина «a» в мг/л; Х3 - толщина эпикардиальной жировой ткани в миллиметрах; Х4 - значение холестерина липопротеидов высокой плотности в ммоль/л; Х5 - значение глюкозы крови в ммоль/л; X6 - значение интерлейкина-6 в пкг/мл, -8,0248 - свободный член уравнения.
Новизной предлагаемого способа является проведение диагностики путем определения значений дополнительных факторов риска - измерения толщины эпикардиальной жировой ткани, уровней лептина, липопротеина «а» и глюкозы в крови, после чего осуществляют математическую обработку числовых значений факторов риска с получением вероятности возникновения рестеноза по предлагаемой формуле прогнозирования следующего вида:
<mrow><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>exp</mi><mrow><mo>(</mo><mrow><mo>−</mo><mn>8,0248</mn><mo>+</mo><mn>0,0893</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>0,00354</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>2</mn><mo>+</mo><mn>0,1397</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>3</mn><mo>+</mo><mn>1,1194</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>4</mn><mo>+</mo><mn>0,3286</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>56</mn><mo>+</mo><mn>0,0665</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>6</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><mi>exp</mi><mrow><mo>(</mo><mrow><mo>−</mo><mn>8,0248</mn><mo>+</mo><mn>0,0893</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>0,00354</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>2</mn><mo>+</mo><mn>0,1397</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>3</mn><mo>+</mo><mn>1,1194</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>4</mn><mo>+</mo><mn>0,3286</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>5</mn><mo>+</mo><mn>0,0665</mn><mo>⋅</mo><mi>X</mi><mn>6</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow></mfrac></mrow>
где P - вероятность возникновения рестеноза в %, X1 - значение лептина пациента в нг/мл; Х2 - значение липопротеина «а» в мг/л; Х3 - толщина эпикардиальной жировой ткани в миллиметрах; Х4 - значение холестерина липопротеидов высокой плотности в ммоль/л; Х5 - значение глюкозы крови в ммоль/л; Х6 - значение интерлейкина-6 в пкг/мл, -8,0248 - свободный член уравнения.
Так, проведение диагностики с оценкой дополнительных факторов риска путем определения толщины эпикардиальной жировой ткани, значения лептина, липопротеина «a» и глюкозы в крови в сочетании с известными факторами риска - наличие холестерина липопротеидов высокой плотности и интерлейкина-6 в крови - позволяет с высокой степенью точности и широким диапазоном значений определить степень риска развития рестеноза после коронарного стентирования.
Расчет вероятности возникновения рестеноза по разработанной авторами математической зависимости позволяет осуществлять прогнозирование рестеноза коронарных артерий у пациентов с разными значениями факторов риска и любой степенью отклонений этих факторов риска от нормального их состояния.
Согласно проведенным патентно-информационным исследованиям, сочетания известных признаков с новыми признаками в источниках патентной и научно-технической информации не обнаружено, в связи с чем указанные признаки можно отнести к обладающим новизной. Указанное сочетание не вытекает явным образом из существующего уровня техники и технологий и имеет изобретательский уровень. Варианты осуществления предлагаемого способа, указанные в описании, говорят о его промышленной применимости.
На фиг.1 представлен график диагностической эффективности, показывающий чувствительность и специфичность предлагаемого способа прогнозирования.
Кривая 1 ROC-кривая - (Receiver Operator Characteristic) в координатах по вертикали и по горизонтали в процентах отражает данные, полученные при помощи статистической программы при введении значений изучаемых факторов риска в компьютер. Площадь 3 между кривой 1 и условной прямой 2 отражает качество используемой модели для прогнозирования рестеноза. Чем больше площадь 3, тем выше качество предлагаемой модели. В предложенной модели полученная над условной прямой 2 площадь 3 достигает значения 0,8150 от всей площади, расположенной выше условной прямой 2, и отражает высокую степень значимости предлагаемой математической модели прогнозирования.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
При обследовании пациента при помощи известных методов определяют конкретные значения шести факторов риска развития рестеноза после коронарного стентирования. При помощи ультразвукового оборудования определяют толщину эпикардиальной жировой ткани, затем по общепринятым известным методикам на стандартном оборудовании в медицинской лаборатории определяют значение лептина пациента в нг/мл; значение липопротеина «а» в мг/л; значение холестерина липопротеидов высокой плотности в ммоль/л; значение глюкозы крови в ммоль/л; и значение интерлейкина-6 в пкг/мл.
Предлагаемый способ прогнозирования был получен в результате анализа собственных данных 186 пациентов, прошедших обследование в Алтайском краевом кардиологическом диспансере. Перед стентированием всем пациентам проводили обследование, включающее диагностику 30 известных сердечно-сосудистых фактор риска, в том числе и диагностику факторов риска, вошедших в математически выраженную зависимость (толщина эпикардиальной жировой ткани, лептин, липопротеин «а», глюкоза крови, холестерин липопротеидов высокой плотности, интерлейкин-6.) Полученные данные были подвергнуты статистической обработке методом логистической регрессии, в результате чего было получено авторское уравнение, включившее 6 наиболее значимых факторов риска с процентом верного предсказания 82,5%.
В таблице 1 представлен пошаговый порядок включения факторов риска в математичекую модель. Относительный вклад отдельных факторов риска выражается величиной статистики Вальда Хи-квадрат (Chi-Square), также в таблице 1 отражены коэффициенты регрессии для каждого фактора риска, вошедшие в математическую модель (Estimate). В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений по отдельным градациям и прогноза на основе уравнения логистической регрессии использовался процент верного предсказания (Concordant), а также величина коэффициента связи D-Зомера (Somers'D). При оценке уравнения регрессии использовался метод пошагового включения факторов риска, который ранжирует признак в соответствии с их вкладом в модель. Уровень значимости для включения предикторов в уравнение регрессии задавали таким, чтобы достигнутый уровень значимости критерия Хи-квадрат (Pr>Chi-Square) для каждого факторов риска по окончании пошаговой процедуры не превышал 10%. Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова (Hosmer and Lemeshov Goodness-of-Fit Test).
Пошаговый порядок (Step) включения отобранных предикторов (факторов риска) (Variable) с указанием процента верного предсказания на каждом шаге отражен в таблице 1. Процент верного предсказания для общей совокупности предикторов, прогнозирующих развитие рестеноза составил 82,5%.
Таблица 1
Результаты пошаговой процедуры логистической регрессии
Step
Variable
Chi-Square
Estimate
Concordant
Pr>Chi-Square
1
Лептин
15,327
0,0893
66,2%
<0,0001
2
Липопротеин a
25,815
0,00354
76,3%
<0,0001
3
Толщина эпикардиальной жировой ткани
27,789
0,1397
78,1%
<0,0001
4
Сахар крови
30,202
0,3286
79,3%
<0,0001
5
Интерлейкин-6
31,451
0,0665
80,6%
<0,0001
6
ХС ЛПВП
31,813
1,1194
82,5%
<0,0001
Примечание: Association of Predicted Probabilities and Observed Responses
Cocordant=82,5%, Somers'D 0,630, Hosmer and Lemeshovv Goodness-of-Fit Test=7,3416 with 8 DF (p=0,5003).
Примеры осуществления предлагаемого способа
Пример 1. Пациент N, 56 лет проходил стационарное лечение в кардиологическом отделении №2 Алтайского краевого кардиологического диспансера с диагнозом: ишемическая болезнь сердца (ИБС): Стенокардия напряжения III ф. кл. Стеноз передней нисходящей артерии (ПНА) 80% в в/3. Желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I ст., II ф. кл. Помимо стандартного общеклинического обследования пациенту N была определена толщина эпикардиальной жировой ткани, которая составила 10 мм, также был проведен анализ лабораторных показателей: глюкоза крови составила 6,7 ммоль/л, уровень липопротеина «a» 600 мг/л, уровень лептина 23,6 нг/мл, уровень интерлейкина-6, 13,5 пкг/мл, холестерин липопротеидов высокой плотности 0,8 ммол/л. С помощью предлагаемой математической модели прогнозирования, встроенной в программу MS Excel, 2007, был проведен расчет вероятности развития рестеноза у данного пациента, риск развития составил 83%, что является высокой градацией риска. Пациенту стентирование передней нисходящей артерии было отложено на 1 мес, в течение которого проводилась максимально возможная коррекция факторов риска рестеноза (назначены статины, сахароснижающая терапия, плазмоферез, противовоспалительная терапия, курс диетотерапии, направленный на снижение веса). Через 1 мес повторно были определены 6 факторов риска, вошедших в математическую модель: толщина эпикардиальной жировой ткани составила 8 мм, уровень ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л, глюкоза крови 5,6 мм/л, уровень липопротеина «a» 400 мг/л, уровень лептина 16,5 нг/мл, уровень интерлейкина-6 5,6 пкг/мл. При повторной оценке вероятности развития рестеноза риск возникновения данного осложнения уже составил 33%. Пациенту было успешно проведено стентирование передней нисходящей артерии, продолжены назначенные меры профилактики факторов риска. Пациент наблюдался в течение 1 года в кабинете восстановительного лечения Алтайского кардиоцентра, признаков рестеноза стентированной коронарной артерии (ПНА) выявлено не было.
Пример 2. Пациент Y, 65 лет, поступил в кардиологическое отделение №2 Алтайского кардиологического диспансера с диагнозом: ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения III ф. кл. Стеноз правой коронарной артерии 90% в ср/3. Персистирующая форма фибрилляции предсердий. Хроническая сердечная недостаточносчть I ст., II ф.кл. Пациенту помимо проведения стандартного общеклинического обследования была проведена оценка 6 факторов риска, вошедших в предлагаемую математическую модель. Толщина эпикардиальной жировой ткани составила 8 мм, ХСЛПВ 0,9 ммоль/л, глюкоза крови 7,1 ммоль/л, липопротеин «а» 500 мг/л, лептин 25,8 нг/мл, интерлейкин-6 14,5 пкг/мл. У данного пациента расчетный риск развития рестеноза составил 81%. Пациенту, несмотря на высокую вероятность возникновения рестеноза, проведено стентирование правой коронарной артерии. Через 7 мес пациент поступил повторно с возобновлением клиники стенокардии, при проведении контрольной диагностической коронарографии был диагностирован рестеноз коронарной артерии в области стентирования с сужением просвета коронарной артерии на 65%. Пациенту была выполнена баллонная ангиопластика стента.
Для оценки практической эффективности использования предлагаемой модели прогнозирования был проведен расчет риска возникновения рестеноза и сопоставление математически полученного риска с реальным событием рестеноза. За время, прошедшее с окончания набора данных для построения моделей, в Алтайском краевом кардиологическом диспансере проведено стентирование у 120 пациентов, которым осуществлялось прогнозирование развития рестеноза с помощью указанной модели, а затем проведена оценка реального развития рестеноза. При помощи предлагаемого способа прогнозирования и расчетного риска более 50% рестеноз реально возник в 80% случаев, что указывает на адекватность предлагаемого способа и возможность его применения в практическом здравоохранении, с проведением комплекса профилактических вмешательств направленных на коррекцию факторов риска при расчетном риске рестеноза более 50%. Для удобства и простоты практического применения предлагаемой математической модели авторами создан вероятностный калькулятор развития рестеноза на базе табличного редактора MS Excel в составе стандартного пакета программ MS Office 2007, использующий указанное выше уравнение, в которое (калькулятор) вносятся числовые характеристики анализируемых критериев прогноза, а искомая величина «у» отображается в числовом выражении в процентах автоматически.
Принято решение по окончании экспертизы материалов заявки осуществлять прогнозирование рестеноза коронарных артерий по предлагаемому способу с целью снижения риска осложнений после стентирования.