РНК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Способ лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту неиммуногенной РНК, кодирующей пептид или полипептид, содержащий аутоантиген или его фрагмент, или вариант аутоантигена или его фрагмента.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками.
3. Способ индукции толерантности к аутореактивным Т-клеткам у субъекта, включающий введение субъекту неиммуногенной РНК, кодирующей пептид или полипептид, содержащий аутоантиген или его фрагмент, или вариант аутоантигена или его фрагмента.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что у субъекта аутоиммунное заболевание.
5. Способ по любому из пп. 1, 2 и 4, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание ЦНС.
6. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 и 5, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК при введении не приводит к активации дендритных клеток, активации Т-клеток и/или секреции IFN-альфа.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК становится неиммуногенной за счет включения модифицированных нуклеотидов и удаления дцРНК.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что модифицированные нуклеотиды подавляют РНК-опосредованную активацию иммунных рецепторов врожденного иммунитета.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что модифицированные нуклеотиды содержат замену одного или нескольких уридинов нуклеозидом, содержащим модифицированное нуклеиновое основание.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой модифицированный урацил.
12. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, выбран из группы, состоящей из 3-метил-уридина (m3U), 5-метоксиуридина (mo5U), 5-азауридина, 6-азауридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиоуридина (s2U), 4-тиоуридина (s4U), 4-тио-псевдоуридина, 2-тио-псевдоуридина, 5-гидроксиуридина (ho5U), 5-аминоаллил-уридина, 5-галоген-уридина (например, 5-йод-уридина или 5-бром-уридин), уридин-5-оксиуксусной кислоты (cmo5U), метилового эфира уридин-5-оксиуксусной кислоты (mcmo5U), 5-карбоксиметил-уридина (cm5U), 1-карбоксиметил-псевдоуридина, 5-карбоксигидроксиметил-уридина (chm5U), 5-карбоксигидроксиметил-уридина, метилового эфира (mchm5U), 5-метоксикарбонилметил-уридина (mcm5U), 5-метоксикарбонилметил-2-тио-уридина (mcm5s2U), 5-аминометил-2-тио-уридина (nm5s2U), 5-метиламинометил-уридина (mnm5U), 1-этил-псевдоуридина, 5-метиламинометил-2-тио-уридина (mnm5s2U), 5-метиламинометил-2-селеноурид (mnm5se2U), 5-карбамоилметил-уридина (ncm5U), 5-карбоксиметиламинометил-уридина (cmn m5U), 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридина (cmnm5s2U), 5-пропинил-уридина, 1-пропинил-псевдоуридина, 5-тауринометил-уридина (τm5U), 1-тауринометил-псевдоуридина, 5-тауроина, 5-тауроин-уридина (τm5s2U), 1-тауринометил-4-тио-псевдоуридина, 5-метил-2-тио-уридина (m5s2U), 1-метил-4-тио-псевдоуридина (m1s4ψ), 4-тио-1-метил-псевдоуридина, 3-метил-псевдоуридина (m3ψ), 2-тио-1-метил-псевдоуридина, 1-метил-1-деаза-псевдоуридина, 2-тио-1-метил-1-деаза-псевдоуридина, дигидроуридина (D), дигидропсевдуридина, 5,6-дигидроуридина, 5-метил-дигидроуридина (m5D), 2-тио-дигидроуридина, 2-тио-дигидропсевдуридина, 2-метоксиуридина, 2-метокси-4-тиоуридина, 4-метокси-псевдоуридина, 4-метокси-2-тио-псевдоуридина, N1-метил-псевдоуридина, 3-(3-амино-3-карбоксипропил)уридина (acp3U), 1-метил-3-(3-амино-3-карбоксипропил) псевдоуридина (acp3 ψ), 5-(изопентениламинометил)уридина (inm5U), 5-(изопентениламинометил)-2-тиоуридина (inm5s2U), α-тиоуридина, 2'-O-метил-уридина (Um), 5,2'-O-диметилуридина (m5Um), 2'-O-метил-псевдоуридина (ψm), 2-тио-2'-O-метил-уридина (s2Um), 5-метоксикарбонилметил-2′-O-метилуридина (mcm5Um), 5-карбамоилметил-2'-O-метилуридина (ncm5Um), 5-карбоксиметиламинометил-2'-O-метилуридина (cmmm5Um), 3,2′-O-диметилуридина (m3Um), 5-(изопентениламинометил)-2'-O-метилуридина (inm5Um), 1-тиоуридина, дезокситимидина, 2'-F-арауридина, 2'-F-уридина, 2′-ОН-арауридина, 5-(2-карбометоксивинил) уридина и 5- [3- (1-E-пропениламино) уридина.
1
5
13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, представляет собой псевдоуридин (ψ), N1-метил-псевдоуридин (mψ) или 5-метил-уридин (mU).
14. Способ по любому из пп. 10-13, отличающийся тем, что нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, представляет собой 1-метил-псевдоуридин.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК является мРНК.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК представляет собой in vitro транскрибированную РНК.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что аутоантиген ассоциирован с аутоиммунным заболеванием.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что аутоантиген представляет собой Т-клеточный антиген.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что аутоантиген происходит из ЦНС.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что аутоантиген представляет собой миелиновый антиген.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что аутоантиген представляет собой миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG).
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что пептид или полипептид, содержащий аутоантиген или его фрагмент, или вариант аутоантигена или фрагмента, содержит аминокислоты 35-55 миелин-олигодендроцитарного гликопротеина (MOG).
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК транзиторно экспрессируется в клетках субъекта.
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК доставляется в дендритные клетки.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что дендритные клетки являются незрелыми дендритными клетками.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК включена в состав с носителем для доставки.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что носитель для доставки содержит частицы.
28. Способ по п. 26 или 27, отличающийся тем, что носитель для доставки содержит липид.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что липид включает катионный липид.
30. Способ по п. 28 или 29, отличающийся тем, что липид образует комплекс с и/или инкапсулирует неиммуногенную РНК.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что неиммуногенная РНК включена в состав липосом.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая неиммуногенную РНК, кодирующую пептид или полипептид, содержащий аутоантиген или его фрагмент, или вариант аутоантигена или его фрагмента.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК при введении не приводит к активации дендритных клеток, активации Т-клеток и/или секреции IFN-альфа.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32 или 33, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК становится неиммуногенной за счет включения модифицированных нуклеотидов и удаления дцРНК.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, отличающаяся тем, что модифицированные нуклеотиды подавляют РНК-опосредованную активацию рецепторов врожденного иммунитета.
36. Фармацевтическая композиция по п. 34 или 35, отличающаяся тем, что модифицированные нуклеотиды содержат замену одного или нескольких уридинов нуклеозидом, содержащим модифицированное нуклеиновое основание.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой модифицированный урацил.
38. Фармацевтическая композиция по п. 36 или 37, где нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, выбран из группы, состоящей из 3-метил-уридина (m3U), 5-метоксиуридина (mo5U), 5-азауридина, 6-азауридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиоуридина (s2U), 4-тиоуридина (s4U), 4-тио-псевдоуридина, 2-тио-псевдоуридина, 5-гидроксиуридина (ho5U), 5-аминоаллил- уридина, 5-галоген-уридина (например, 5-йод-уридина или 5-бром-уридин), уридин-5-оксиуксусной кислоты (cmo5U), метилового эфира уридин-5-оксиуксусной кислоты (mcmo5U), 5-карбоксиметил-уридина (cm5U), 1-карбоксиметил-псевдоуридина, 5-карбоксигидроксиметил-уридина (chm5U), 5-карбоксигидроксиметил-уридина, метилового эфира (mchm5U), 5-метоксикарбонилметил-уридина (mcm5U), 5-метоксикарбонилметил-2-тио-уридина (mcm5s2U), 5-аминометил-2-тио-уридина (nm5s2U), 5-метиламинометил-уридина (mnm5U), 1-этил-псевдоуридина, 5-метиламинометил-2-тио-уридина (mnm5s2U), 5-метиламинометил-2-селеноурид (mnm5se2U), 5-карбамоилметил-уридина (ncm5U), 5-карбоксиметиламинометил-уридина (cmn m5U), 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридина (cmnm5s2U), 5-пропинил-уридина, 1-пропинил-псевдоуридина, 5-тауринометил-уридина (τm5U), 1-тауринометил-псевдоуридина, 5-тауроина, 5-тауроин-уридина (τm5s2U), 1-тауринометил-4-тио-псевдоуридина, 5-метил-2-тио-уридина (m5s2U), 1-метил-4-тио-псевдоуридина (m1s4ψ), 4-тио-1-метил-псевдоуридина, 3-метил-псевдоуридина (m3ψ), 2-тио-1-метил-псевдоуридина, 1-метил-1-деаза-псевдоуридина, 2-тио-1-метил-1-деаза-псевдоуридина, дигидроуридина (D), дигидропсевдуридина, 5,6-дигидроуридина, 5-метил-дигидроуридина (m5D), 2-тио-дигидроуридина, 2-тио-дигидропсевдуридина, 2-метоксиуридина, 2-метокси-4-тиоуридина, 4-метокси-псевдоуридина, 4-метокси-2-тио-псевдоуридина, N1-метил-псевдоуридина, 3-(3-амино-3-карбоксипропил)уридина (acp3U), 1-метил-3-(3-амино-3-карбоксипропил) псевдоуридина (acp3 ψ), 5-(изопентениламинометил)уридина (inm5U), 5-(изопентениламинометил)-2-тиоуридина (inm5s2U), α-тиоуридина, 2'-O-метил-уридина (Um), 5,2'-O-диметилуридина (m5Um), 2'-O-метил-псевдоуридина (ψm), 2-тио-2'-O-метил-уридина (s2Um), 5-метоксикарбонилметил-2'-O-метилуридина (mcm5Um), 5-карбамоилметил-2'-O-метилуридина (ncm5Um), 5-карбоксиметиламинометил-2'-O-метилуридина (cmmm5Um), 3,2′-O-диметилуридина (m3Um), 5-(изопентениламинометил)-2'-O-метилуридина (inm5Um), 1-тиоуридина, дезокситимидина, 2'-F-арауридина, 2'-F-уридина, 2′-ОН-арауридина, 5-(2-карбометоксивинил) уридина и 5-[3-(1-E-пропениламино)уридина.
39. Фармацевтическая композиция по п. 36, в которой нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, представляет собой псевдоуридин (ψ), N1-метил-псевдоуридин (m1ψ) или 5-метил-уридин (m5U).
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 36-39, отличающаяся тем, что нуклеозид, содержащий модифицированное нуклеиновое основание, представляет собой 1-метил-псевдоуридин.
41. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК представляет собой мРНК.
42. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК представляет собой in vitro транскрибированную РНК.
43. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что аутоантиген ассоциирован с аутоиммунным заболеванием.
44. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что аутоантиген представляет собой Т-клеточный антиген.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-44, отличающаяся тем, что аутоантиген происходит из ЦНС.
46. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что аутоантиген представляет собой миелиновый антиген.
47. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-46, отличающаяся тем, что аутоантиген представляет собой миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG).
48. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-47, отличающаяся тем, что пептид или полипептид, содержащий аутоантиген или его фрагмент, или вариант аутоантигена или фрагмента, содержит аминокислоты 35-55 миелин-олигодендроцитарного гликопротеина (MOG).
49. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК транзиторно экспрессируется в клетках субъекта, которому вводят фармацевтическую композицию.
50. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК доставляется в дендритные клетки субъекта, которому вводят фармацевтическую композицию.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, отличающаяся тем, что дендритные клетки представляют собой незрелые дендритные клетки.
52. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-51, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК включена в состав с носителем для доставки.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, отличающаяся тем, что носитель для доставки содержит частицы.
54. Фармацевтическая композиция по п. 52 или 53, отличающаяся тем, что носитель для доставки содержит липид.
55. Фармацевтическая композиция по п. 54, отличающаяся тем, что липид включает катионный липид.
56. Фармацевтическая композиция по п. 54 или 55, отличающаяся тем, что липид образует комплекс с и/или инкапсулирует неиммуногенную РНК.
57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-56, отличающаяся тем, что неиммуногенная РНК включена в состав с липосомами.
58. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-57 для применения в способе по любому из пп. 1-31.