Рестеноз стента с точки зрения эндотелиальной дисфункции

УДК: 616.12-005.4-008-089.844

РЕСТЕНОЗ СТЕНТА С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Д.А. АЛИМОВ, Б.З. ЖАЛАЛОВ, УШ. ГАНИЕВ

STENT RESTENOSIS IN PATIENTS WITH ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

D.A. ALIMOV, B.Z. JALALOV, U.SH. GANIYEV

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

Приводятся данные международных исследований по рестенозам стента, связанным с эндотелиаль-ной дисфункцией. Анализ данных показывает, что именно эндотелиальная дисфункция является тем патогенетическим фактором, который может способствовать развитию осложнений ЭВ и стентирова-ния, рецидиву и прогрессированию коронарной недостаточности после вмешательства. Ключевые слова: эндоваскулярные вмешательства, эндотелиальная дисфункция, стентирование, рестеноз, профилактика.

The present article is devoted to the analysis of international data of stent restenosis associated with endothelial dysfunction. The given aspects show that endothelial dysfunction can promote complications development of the ED and stenting procedure, recurrence and progressing of coronary insufficiency . Key words: Endovascular intervention (EI), endothelial dysfunction (ED), stenting, restenosis, preventive measures.

Несмотря на то, что внедрение стентов в практику интервенционного лечения ИБС значительно улучшило непосредственную эффективность эндоваскулярного вмешательства (ЭВ), отдаленные результаты такого лечения (5-10 лет) не столь впечатляют [6]. В течение 10-летнего периода наблюдения за пациентами, перенесшими ЭВ, был установлен 89,5% уровень выживаемости (95% у пациентов с однососудистым поражением и 81% у пациентов с многососудистым атеросклерозом) [18].

Рестеноз коронарных артерий после ЧТКА, по мнению многих исследователей, является «ахиллесовой пятой» методики и основным фактором, ограничивающим её клиническую эффективность [1,3]. Рестенозы развиваются в 15-40% случаев, как правило, в сроки от 1-го до 6 месяцев после успешного проведения ЭВ. В более ранние сроки возобновление коронарной недостаточности чаще всего обусловлено тромбозом дилатированного участка, а в сроки более 6 месяцев обычно определяется поражением интактных или незначительно стенозиро-ванных участков артерии [5]. Р. Бегтуз и соавт., которые проводили контрольную ангиографию через 30, 60, 90 и 120 дней после успешной коронарной ЭВ, обнаружили, что рестеноз в основном возникает в первые 3 месяца и отметили лишь 3% увеличение частоты выявления его между 3-м и 4-м месяцами [4].

Активное применение стентов дало возможность эффективно лечить коронарные поражения различной сложности, но привело к тому, что частота рестенозов внутри стента практически не отличается от частоты рестенозов после ЭВ и, по данным многочисленных исследований, выполненных в разных странах, колеблется в пределах 17-40% [3,14]. Поэтому проблема рестеноза после стентирования коронарной артерии становится такой же актуальной, как и рестеноза после ЭВ.

В последнее время для предупреждения рестеноза разработаны стенты с лекарственным покрытием. Состав

лекарственных средств, которыми покрывают стенты, разнообразен, однако механизм их действия сводится к нарушению деления клеток за счет влияния на рибосо-мальный аппарат клеток эндотелия и ядерные ДНК, РНК в процессе их синтеза [13]. Хорошие результаты продемонстрировали такие исследования, как RAVEL, SIRIUS, TAXUS [17]. В исследованиях SIRIUS и RAVEL на большом клиническом материале было показано, что уровень рестеноза для стентов, покрытых рапамицином, через 6 месяцев составил 0%, а для стента без лекарственного средства уровень внутрисегментного рестеноза достиг 32,3%. Результаты исследования SIRIUS привели к изменению стратегии использования стентов в практической кардиологии [3].

Коронарное стентирование само по себе продуцирует длительное интенсивное воспаление с привлечением лейкоцитов. В воспаление вовлекаются также и неопролиферативные процессы, процессы рестеноза и ретромбоза. Таким образом, очевидна связь между эндотелиальной дисфункцией, воспалением и осложнениями эндоваскулярного лечения. Как результат хронического воспаления в плазме повышается уровень таких маркеров, как С-реактивный белок (СРБ), цитокины (ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО), молекулы межклеточной адгезии (ICAM, Е-селектин и др.), которые связаны со свертывающей системой. Возможно, они являются предикторами дальнейших кардиоваскулярных событий.

Как показывает анализ литературы, такие исследования проводились только в отношении С-реактивного белка, результаты которых подтвердили, что этот важнейший маркер воспаления является важным предиктором осложнений после процедуры коронарного стентирования у больных с ИБС [3]. ЧКВ с имплантацией стента вызывает травму сосудистой стенки, что обусловливает появление неоинтимальной гиперплазии как завершающего этапа возникновения рестеноза.

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) отражает дисбаланс между влиянием вазодилататоров с антипроли-феративной активностью (в том числе N0) и вазокон-стрикторов (в том числе эндотелинов), обладающих митогенной активностью [11]. Системные и локальные реакции, ассоциированные с ЭД, способствуют развитию процессов клеточной пролиферации, гиперплазии интимы и вазоконстрикции, которые вносят свой вклад в рестеноз [17].

В настоящее время в формировании процесса ресте-ноза выделяют четыре патогенетических звена [5]:

1) ранняя эластическая отдача ("recoil") - от нескольких часов до нескольких дней;

2) формирование пристеночных тромбов;

3) пролиферация неоинтимы и формирование экс-трацеллюлярного матрикса;

4) хронические изменения в геометрии артериальной стенки, включающие миграцию гладкомышечных клеток из медии в интиму.

В отличие от рестеноза стента, где основным механизмом является пролиферация неоинтимы, в развитии рестенозирования после ЧТКА ведущая роль отводится процессу "recoil". Есть сведения об участии в этом процессе плазменных и тканевых факторов: тканевой тиро-зинкиназы, эндотелина-1, различных цитокинов [5].

Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний [4]. Факторы риска ИБС вызывают эндотелиальную дисфункцию, повреждение клетки, воспаление, и посредством активации тканевого фактора приводят к активации свертывающего каскада [11,19]. Роль воспаления, эндотелиальной дисфункции в тромбозе велика, но не всегда в присутствии сердечно-сосудистых факторов риска имеет место ответ в виде атеротромбоза. Предполагается участие и других факторов, например, генетических.

Каждая из функций эндотелия, определяющая тром-богенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеро-тической бляшки, напрямую или косвенно связана с прогрессированием ИБС и ее осложнений [4,5,11]. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как мишени для профилактики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС) [7]. ЭД - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, анги-опротективных, антипролиферативных факторов (оксид азота - NO, простациклин, тканевой активатор плазми-ногена, С-типа натрийуретический пептид и пр.), с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена), с другой [6,16].

Кроме этих показателей, в качестве потенциальных маркеров ЭД рассматривается несколько субстанций, продукция которых может опосредованно отражать функцию эндотелия. Речь идет о таких показателях, как провоспалительные цитокины: интерлейкины (ИЛ-1,

ИЛ-6, ИЛ-8), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), фактор Виллебранда, селектины, СРБ и др. [8,9].

К настоящему времени остается неоднозначной роль вышеуказанных факторов в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с ОКС, особенно подвергшихся ЭВ [12,15]. Отсутствует единое мнение и в отношении сроков определения лабораторных показателей. После проведения ЭВ развиваются осложнения, ограничивающие клиническую эффективность процедуры. В частности, особенно остро стоит вопрос прогнозирования и предупреждения тромбоза стентов и рестеноза коронарной артерии (КА) у больных с ОКС [10]. Кроме того, актуальность настоящей работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с разными клиническими вариантами ОКС, относящихся к группе как высокого, так и среднего риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Доинтервенционная диагностика возможности возникновения рестеноза является важным аспектом в его предотвращении. Установлено множество предикторов внутристентового стенозирования. Факторы риска можно разделить на клинико-анамнестические, сосудистые и связанные с техникой проведения стентирования. Из клинико-анамнестических факторов выделяют биохимические и иммунологические показатели, сопутствующие заболевания и патологии.

Одним из основных известных на данный момент биохимических факторов риска развития данного осложнения является высокий уровень С-реактивного белка [5,9]. Установлено, что повышение уровня этого неспецифического маркера воспаления в период проведения ЧКВ со стентированием достоверно увеличивает частоту рестенозов. С этим фактом связывают увеличение встречаемости внутристентовых стенозов у ко-морбидных пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями. СРБ индуцирует экспрессию молекул адгезии и снижает эндотелиальный синтез N0. Кроме того, СРБ регулирует экспрессию рецепторов к ангиотен-зину-1 на гладкомышечных клетках, что индуцирует их пролиферацию [2,7]. К тому же СРБ стимулирует выделение макрофагами тканевых факторов, индуцирующих клеточную миграцию и адгезию к эндотелиоцитам, что в конечном итоге приводит к рестенозу.

Во многих исследованиях показана роль гипергомо-цистеинемии как предиктора рестенозирования. Гипер-гомоцистеинемия влияет преимущественно на эндотелий, уменьшая синтез эндотелиоцитами N0, уменьшая возможность к вазодилатации и увеличивая экспрессию факторов свертывания крови [8].

Важным предиктором возникновения рестеноза является дислипидемия. Высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на момент интервенции и в последующем увеличивает частоту возникновения данного осложнения. Показана роль ли-попротеина (а), схожего по структуре с ЛПНП-ХС, в пре-дикции рестеноза [13]. Оказалось, что его концентрация в большей мере, чем ЛПНП-ХС, ассоциируется с такими осложнениями ЧКВ, как неоинтимальная гиперплазия и рестеноз. Некоторые исследования продемонстрировали значимость уровня липопротеин-ассоциированной

Д.А. Алимов, Б.З. Жалалов, УШ. Ганиев

фосфолипазы А2 как индивидуального фактора в повышении частоты внутристентовых рестенозов [17]. Отрицательное влияние на процесс in stent рестеноза отмечается при регистрации низкого уровня триглицеридов [13,14].

Сочетание ИБС и сахарного диабета 2-го типа (СД 2) характеризуется многососудистым диффузным атеро-склеротическим поражением коронарного русла с вовлечением дистальных отделов, сложной морфологией стенозов, слабой выраженностью коллатерального кровотока, малым диаметром артерий (менее 3 мм), частым поражением ствола левой коронарной артерии, а кроме того, высокой частотой рестенозирования в результате избыточного неоинтимального ответа и нарушений эндотелиальной функции при СД 2-го типа [3,6,7].

В то же время замедление нормальной эндотелиза-ции эндопротеза вследствие цитостатических свойств лекарственного покрытия и возможные тромбогенные свойства полимера увеличивают риск развития поздних тромботических коронарных осложнений, несмотря на снижение частоты повторных реваскуляризаций.

Анализ клинических и морфологических причин поздних коронарных осложнений показал, что факторами риска неблагоприятного прогноза могут быть прекращение приема пациентами двойной антиагре-гантной терапии, а также различные клинические состояния, способствующие гиперкоагуляции (СД, почечная недостаточность, низкая фракция выброса и др.). Тем не менее, выявление таких факторов остается актуальной проблемой, а относительно продолжительности приема двойной антиагрегантной терапии при различных сопутствующих заболеваниях нет единого мнения. Помимо этого накопление отдаленных наблюдений показало, что СЛП в некоторых клинических ситуациях не обеспечивают эффективное подавление гладкомышечной пролиферации и снижения частоты развития рестеноза. Увеличение частоты рестенозирования регистрируется у пациентов с сахарным диабетом. Причем эта частота зависела как от уровня гликированного гемоглобина, так и от схемы терапии, применяемой для коррекции уровня глюкозы [5].

Важными предикторами возникновения рестеноза являются неспецифические факторы риска: гипертензия на момент проведения интервенции и после, ожирение, курение. Артериальная гипертензия и курение приводят к эндотелиальной дисфункции и оказывают влияние на сосудистые гладкомышечные клетки, вызывая их пролиферацию и миграцию, что в конечном итоге приводит к неоинтимальной гиперплазии [8].

Таким образом, одним из патогенетических механизмов атерогенеза и ИБС является ЭД. Выполняя ИВ на атеросклеротически изменённых артериях, нельзя не учитывать как исходно нарушенную функцию эндотелия, так и влияние на неё ЧТКА и стентирования. Нельзя исключить, что именно ЭД является тем патогенетическим фактором, который может способствовать развитию осложнений ЭВ и стентирования, рецидиву и прогрессированию коронарной недостаточности после вмешательства. Возможно, что недооценка роли ЭД и отсутствие её своевременной и адекватной ме-

дикаментозной коррекции приводит к тому, что доля

рецидива коронарной недостаточности остаётся на высоком уровне.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алекян Б.Г. Эндоваскулярная хирургия заболеваний сердца и сосудов: современное состояние и перспективы развития. Рос мед вестн 2004; 4: 6568.

2. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Руководство по амбула-торно-поликлинической кардиологии. М ГЭОТАР-Медиа 2007: 400.

3. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. Рентгеноэндоваскуляр-ная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации - 2010 год. М НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2011: 144.

4. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Междунар мед журн 2001; 3: 13-18.

5. Воскобой В.И. Влияние антиагрегантов на концентрацию цитокинов плазмы крови у больных острым коронарным синдромом. Клин мед 2003; 6: 23-28.

6. Залесский В.Н., Фильченков А.А., Стойка Р.С. Цитоки-ны и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза. Успехи соврем биол 2003; 123 (1): 82-97.

7. Савельев С.А. Чувствительный метод определения цитруллина для прижизненного мониторинга продукции оксида азота в ЦНС. Рос физиол журн 2010; 91 (9): 587- 591.

8. Чазов Е.И. Проблемы лечения больных ишемиче-ской болезнью сердца. Тер арх 2009; 9: 5-9.

9. Anis R.R., Karsch K.R. The future of drug eluting stents. Heart 92 (Suppl. 5): 585-8.

10. Behrendt D., Ganz P. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications. Amer J Cardiol 2002; 90 (10): 40-8.

11. Colombo A. et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions. Circulation 2004; 109: 1244-49.

12. Curcio A., Torella D., Indolfi C. Mechanisms of smooth muscle cell proliferation and endothelial regeneration after vascular injury and stenting. Circ J 2011; 75 (6): 1287-96.

13. Eagle A., Lim M. J., Dabbous O.H. et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome. Estimating the risk of 6-month post discharge death in an international registry. JAMA 2004; 291: 2727-33.

14. Feliciano L., Henning R.J. Coronary artery blood flow: physiologic and pathophysiologic regulation. Clin Cardiol 2009; 22: 775-86.

15. Inoue T., Uchida T., Yaguchi I. et al. Stent-induced expression and activation of the leukocyte integrin mac-1 is associated with neointimal thickening and restenosis. Circulation 2003; 107: 1757-63.

16. Kastrati A., Dibra A., Mehilli J. Predictive factors of restenosis after coronary implantation of sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation 2006; 113: 2293-300.

17. Ludmer P.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. New Engl J Med 2007; 513: 1046-51.

18. Smith S.C., Dove J.T., Jacobs A.K.et al. ACC/AHA guidelines of percutaneous coronary interventions (revision of the 1993 PTCA guidelines) - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task

Force on Practice Guidelines (committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty). J Amer Coll Cardiol 2007; 37: 2215-39.

19. Speidl W.S., Katsaros K.M., Kastl S.P. et al. Coronary late lumen loss of drug eluting stents is associated with increased serum levels of the complement components C3a and C5a. Atherosclerosis 2010; 208: 285-9.

ЭНДОТЕЛИАЛ ДИСФУНКЦИЯДА СТЕНТ РЕСТЕНОЗИ

Д.А. Алимов, Б.З. Жалалов, У.Ш. Ганиев Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Ушбу маколада эндотелиал дисфункция билан борли; булган стент рестенозининг халкаро текширувлари мужас-самлашган. Ушбу тахлил эндоваскуляр муолажалардан ва стентлашдан кейинги асоратларда ва коронар етишмовчи-лик ривожланишида ва рецидиви патогенезида эндотелиал дисфункция ахамияти катта булишини курсатади.

Калит сузлар: эндоваскуляр муолажалар (ЭМ), эндотелиал дисфункция (ЭД), стентлаш, рестеноз, олдини олиш.

Контакт: Жалалов Б.З. Тел.: +99893-5622152 e-mail: movaraunnahr@yandex.ru