Прогестерон и миома матки. Обзор литературы

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-92-98

УДК 618.141

ПРОГЕСТЕРОН И МИОМА МАТКИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Логинова О.Н., Сонова М.М., Арсланян К.Н.

ФГБОУ ВО МГМСУ имени А.И. Евдокимова, г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. В данной статье рассмотрены механизмы действия прогестерона, его рецепторов на развитие гинекологических заболеваний, в частности миомы матки. Приведены данные о влиянии прогестерона через РП в изолированных здоровых или больных эпителиальных клетках эндометрия или молочной железы, или же гладкомышечных клетках миометрия/миомы, рассмотрено прогестероно(РП)-опосредованное стромально-эпителиальное взаимодействие. Проведен обзор лигандов рецепторов прогестерона. Описаны данные исследований культуры клеток in vitro и моделей животных, подчеркивают важность эстрогена над прогестином в патогенезе миом, растущее количество данных биохимических, гистологических, клинических и фармакологических исследований свидетельствует о том, что прогестерон и РП играют ключевую роль в росте и развитии миом матки Оповещены клинические аспекты миомы матки. Приведены данные о результатах экспериментальных исследований, выращивания моделей миом матки на животных, сравнительного анализа роста миом на фоне воздействия эстрогенов, прогестерона и их совместного влияния; сравнительные данные о лечении миомы матки на фоне применения различных препаратов. Размеры миомы значительно уменьшаются после лечения препаратами - антипргестинами, в частности RU486. Данные исследования указывают на то, что различные дозы RU486 уменьшают размер миом матки, а также связанные с ней чрезмерные маточные кровотечения.

Ключевые слова: прогестерон, миома матки, рецепторы к прогестерону, эстрогены.

Прогестерон - это стероидный гормон, необходимый для координирования здоровой репродуктивной женской физиологии млекопитающих (1-3). Он первично вырабатывается желтым телом, развивающимся в яичнике после овуляции. Прогестерон влияет на различные ткани и органы, включая головной мозг, молочные железы, матку, яичники и шейку матки, что было подробно описано Грэхэмом и Кларком (3). При экспериментах мыши, у которых отсутствовали рецепторы прогестерона (РП), демонстрировали необходимость в воздействии прогестерона для нормальных репродуктивных процессов, также в плейотропном способе воздействия прогестерона на различные ткани и клетки (2, 4, 5). Многообразное и четко регулируемое воздействие прогестерона было сложно расшифровать. Прогестерон имеет различное влияние на репродуктивные ткани, так же, как и на различные типы клеток одной ткани. Кроме этого, реакции на прогестерон значительно различаются у нормальных и больных тканей-мишеней и клеток. Например, результаты обширных клинических исследований, а также данные испытаний на животных доказывают, что прогестерон и его рецептор, РП, вызывают развитие и рост рака молочных желез и миомы матки, в то время как влияние прогестерона предохраняет от развития рака эндометрия

под влиянием эстрогена (6-11). Механизмы, ответственные за этот удивительный контраст между влиянием прогестерона на здоровые и больные ткани, в целом неизвестны. Одна из вероятных гипотез состоит в том, что специфическая микросреда тканей-мишеней — включая местно вырабатываемые факторы, экспрес-сированные рецепторы, а также паракринную и ауто-кринную коммуникацию — определяет конечный эффект прогестерона. Например, рецептор прогестерона первично экспрессируется в одном типе клетки молочной железы и в миоматозных клетках гладкой мышцы матки, и в целом оказывает опухолегенное влияние на эти ткани. Напротив, в эндометрии и эпителиальные, и стромальные клетки эксперессируют РП, и, несмотря на то, что прогестерон по-разному влияет на каждый тип клетки, его влияние регулируется местными ауто-кринными и паракринными сигнальными событиями между клетками, что в конечном итоге дает защитный эффект от эстроген-обусловленного канцерогенеза в эпителии (12-14).Характерное прогестерон - (РП)-опо-средованное стромально-эпителиальное взаимодействие, происходящие в уникально структурированной слизистой эндометрия, состоящей в основном из многослойных стромальных клеток, покрытых одним слоем эпителиальных клеток, организованных в псев-

дожелезистый паттерн, радикально отличается от эпителия молочной железы, который выстилает настоящие железы апокринного типа, погруженные в мало организованную адипозную строму(15).

Эти черты отличают ткань эндометрия от ткани молочной железы относительно воздействия прогестерона. В течение второй половины менструального цикла артериолы эндометрия, содержащие высокую концентрацию прогестерона, происходящего из желтого тела яичника, сначала вступают в контакт со стро-мальными клетками, эксперессирующими РП, что регулирует воздействие циркулирующего прогестерона на соседние эпителиальные клетки, не имеющие прямого контакта с кровеносными сосудами (15). Гораздо более сложно определить этот тип независимой организации кровеносных сосудов, стромы и эпителия в ткани молочной железы. В миометрии это еще менее однозначно. Многие исследования до настоящего времени изучали прямое действие прогестерона через РП в изолированных здоровых или больных эпителиальных клетках эндометрия или молочной железы, или же гладкомышечных клетках миометрия/ лейомиомы. Тем не менее, вклад стромы и специфичной микросреды с учетом реакции каждой ткани на прогестерон заслуживает исследования и открывает новый взгляд на поиск стратегий улучшения опций лечения различных болезней тканей-мишеней прогестерона. Данное исследование подчеркивает новейшие достижения в изучении воздействия прогестерона на эти болезни — включая рак эндометрия, эндометриоз, лейомиому матки и рак молочных желез — и роль стромальных паракринных взаимодействий в определении влияния прогестерона на некоторые из этих больных тканей. Молекулярные механизмы воздействия прогестерона. Рецептор прогестерона. РП, ядерный гормональный рецептор, член суперсемейства лиганд активирующих факторов транскрипции, выступает посредником для физиологического воздействия прогестерона (16, 17). Лиганд-занятый РП привязывается к ДНК (18) и получает ко - регулирующие белки, которые активируют или подавляют транскрипцию с помощью взаимодействия с базовым транскрипционным аппаратом (1922). РП-зависимая транскрипционная специфичность зависит от доступности изоформ РП и коррегулирую-щих факторов в клетках-мишенях (23-26). РП может взаимодействовать с другими транскрипционными факторами, такими как SP1, AP1, FOXO1 и субъюни-том p65 NF-kB (27-31), чтобы управлять транскрипционной активностью. РП может также взаимодействовать с Src киназой чтобы активировать сигналы MAPK (32, 33) и завершить привязку к компонентам транскрипционной машины, тем самым перекрывая доступ другим транскрипционным активаторам к процессу, именуемому «отключение» (squelching) (34, 35). Синтетические лиганды РП могут влиять на транскрипцию

генов-мишеней РП через селекцию или блокаду регулирующих кофакторов, что приводит к дифференциальной регуляции экспрессии генов в различных тканях-мишенях прогестерона. Существует 2 наиболее распространённые изоформы РП, PR-A и PR-B, они могут быть транскрибированы из одного гена двумя разными промоторами с одной разницей: PR-B больше чем PR-A благодаря дополнительным 164 аминокислотам на N-конце аминокислотной цепи (36-38). В результате PR-A и PR-B по-разному активируют транскрипцию (23, 24, 31-32). Опыты на мышах с селективной аблацией изоформ РП показали, что PR-A необходим для овуляции, а также регуляции антипролифера-тивного действия прогестерона на матку, а PR-B нужен для нормального развития и функционирования молочной железы (4, 5). На сегодняшний день нет доказательств разных ролей PR-A и PR-B в человеческих тканях. Недавнее исследование предположило существование третьей функциональной изоформы, названной PR-C, которая предположительно играет важную роль в начале родов (23). Присутствие различных изо-форм РП потенциально увеличивает специфичность и разнообразие гормонального воздействия на конкретную ткань-мишень. Лиганды РП. Многочисленные ли-ганды РП были синтезированы и применены в клинической медицине и исследованиях. Лиганды с агони-стическими или антагонистическими свойствами, или с обоими (названные селективными регуляторами РП), взаимодействуют с РП чтобы активировать или подавить экспрессию гена в клетках-мишенях. Прогестины, или агонисты прогестерона, включают в себя ацетат медроксипрогестерона (MPA), ацетат норэтинстерона и ацетат мегестрола, каждый из которых имеет свой клинический профиль, но у всех них есть способность подавлять эстроген-обусловленную пролиферацию эндометрия in vivo (14). Промегестон (R5020) применяется как чистый агонист прогестерона исключительно в целях исследований in vitro. Антипрогестины, или антагонисты РП, сопротивляются действию прогестерона. Наиболее сильный известный антагонист прогестерона — ZK98299 (онапристон). ZK98299 проявляет сильный сдерживающий эффект на прогестерон-обу-словленные гены и промоторы в условиях in vitro (19, 45, 46). Напротив, другие антипрогестины, включая RU486 (мифепристон), J867 (асоприснил), CDB4124 (проэллекс), and CDB2914 (улипристала ацетат) проявляют смешанные агонистические и антагонистические свойства как in vitro так и in vivo.

RU486 в первую очередь применяется для прерывания беременности, но также приносит пользу при лечении некоторых гинекологических заболеваний (17,18). RU486 и J867 допускают взаимодействие между лиганд-связанным РП с ДНК и, таким образом, появление регуляторных последовательностей генов-мишеней, но изменяют способность РП набирать ко -

регуляторы (19-20). С момента привязки к классическим прогестерон-отвечающим элементам (PREs), что дает выходным проксимальным промоутерам прогестерон/ РП-реактивность, RU486 делает структуру РП благоприятной для набора ко - репрессоров, тем самым антагонизируя действие прогестерона. Тем не менеее, под регулирующими условиями, такими как дополнительное лечение аналогами cAMP или измененными коэффициентами ко - активаторов или ко - репрессоров, RU486 может действовать как агонист прогестерона (22). В качестве примера нового свойства, RU486-связанный РП, в тех же клеточных условиях на в другом контексте промоторов, может подавлять или усиливать транскрипцию определенного числа генов (24,25). RU486, J867, CDB4124, CDB2914 и другие соединения этой категории, способные проявлять смешанные антагонистические/агонистические свойства к прогестерону в условиях in vitro и in vivo называются селективными регуляторами РП (7,9). Связывание РП на уровне генома. Связывание РП на уровне генома было продемонстрировано на тканях как мышей, так и людей. Клонирование микропреципитации хроматина (ChIP) было использовано для определения 18 новых центров связывания для РП в гладкомышечных клетках миом, обработанных прогестроном (18). Это исследование отдельно определило новый ген-мишень РП, KLF11, значительно активируемый RU486 в клетках фиброида. В дальнейшем последовательности ChIP использовались для сравнения центров связывания РП с использованием RU486 как лиганда в раковых клетках молочной железы и гладкомышечных клетках миом (19). Последовательность ChIP выявила 31,457 и 7,034 центров связывания РП в клетках рака молочной железы и миом, соответственно; 1,035 центров совпадали в обоих типах клеток. На основании взаимодействия между РП и хроматином в обоих типах клеток, консен-сусная последовательность элемента отклика к прогестерону была детализирована до G-ACA—TGT-C. Были найдены два коренных различия между клетками лейомиомы матки и рака молочной железы. Что интересно, цис-регуляторные элементы для HSF, TEF-1 и C/EBPa и в были статистически обогащены геномными мишенями RU486/PR в клетках миома матки, тогда как центры E2F, FOXO1, FOXA1 и FOXF были по большей мере обогащены в клетках рака груди. Кроме этого, более половины генов+36, регулируемых RU486, в раковых клетках груди и только 7% генов, регулируемых RU486, в клетках лейомиомы матки содержали центр связывания РП с учетом 5 kb от их стартовых центров транскрипции. В клетках лейомиомы 75% генов, регулируемых RU486, содержали центр связывания РП дальше чем 50 kb от их стартовых центров транскрипции. Сборка последовательности ChIP была также использована для определения стромы РП

на уровне генома в мышиных матках (30). В этом исследовании 18,432 центра были определены в матках мышей, прошедших удаление яичников, после быстрого контакта с прогестероном. Используя этот подход, было обнаружено, что ранее определенные гены-мишени РП содержали элемент отклика к прогестерону, и новые гены, вовлеченные в циркадные ритмы, такие как Sox17, были определены. Эти исследования подчеркивают важность влияния отдельных кофакторов и/или механизмов, регулирующих доступ к хроматину для набора РП в центрах ДНК и демонстрируют, что эти кофакторы и механизмы варьируются в разных тканях и типах клеток. Эпидемиология миомы матки. Клинические аспекты миомы матки. Миома матки -это доброкачественная опухоль, исходящая из гладко-мышечной ткани миометрия матки; является наиболее распространенной солидной опухолью малого таза, а также наиболее частым показанием к операции у женщин. Миома встречается до 80% всех предзнаменований репродуктивного возраста (5-7). У афро-американских женщин развивается миома матки на более высокой частоте и в более раннем возрасте, чем у белых женщин (28). Миомы матки обычно вызывают аномальные маточные кровотечения, симптомы давления на соседние органы, рецидивирующую невынашивание беременности, а в некоторых случаях бесплодие. Аномальные маточные кровотечения (меноррагия и метрорагия) являются основной причиной обращения женщин к врачу и причиной для хирургического вмешательства. В Соединенных Штатах ежегодно проводится около 600 000 гистерэктомий, из них около 40% всех гистерэктомий проводят ввиду наличия миомы матки (28,30). Роли эстрогена и прогестерона в росте миомы. Несмотря на имеющиеся данные о выявлении миом матки даже у подростков, все же основной пик заболеваемости приходится на возраст 30-40 лет, и риск появления увеличивается с возрастом. У большинства женщин симптомы уменьшаются с развитием менопаузы ввиду снижения продукции яичниками половых гормонов. В то же время рост миом может быть отмечен на фоне использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) ( эстрогены и прогестерон). А использование схем лечения с аналогами гонадо-тропных гормонов наоборот вызывает гипогонадизм и способствует уменьшению размеров миом (29). Традиционно эстроген считается основным митогенным фактором в матке. Было показано, что эстрогены способствуют росту культивируемых клеток миомы (14). В отличие от этого, прогестин может быть, как стимулированием роста (14,15,22), так и ингибированием роста (24,28) in vitro в зависимости от культурных условий. В исследованиях на животных, воздействие экзогенных эстрогенов может вызвать миому матки у мышей (227) и морских свинок (18), которые затем могут

—--—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 94 ~

быть вылечены прогестроном. Более того, рост самопроизвольно образовавшихся миом матки у крыс Экер, которые несут мутацию зародышевой линии клубневого склероза 2 гена (29-31), стимулируется эстрогеном, но не прогестероном (32, 33).

Хотя экспериментальные данные, полученные в результате исследований культуры клеток in vitro и моделей животных, подчеркивают важность эстрогена над прогестином в патогенезе миом, растущее количество данных биохимических, гистологических, клинических и фармакологических исследований свидетельствует о том, что прогестерон и PR играют ключевую роль в росте и развитии миом матки (34). Фармакологические исследования показывают, что прогестин, а не эстроген, является определяющими митогеном для этой опухоли. Показано также, что ЗГТ значительно увеличивает рост миом при применении более высоких доз (5 мг/сут) прогестинов по сравнению с более низкими доз (2,5 мг/сут) (21-23). При использовании в качестве дополнительной терапии в сочетании с агони-стами ГнРГ прогестины (микронизированный прогестерон и норетиндрон) ослабляют или обращают инги-биторное действие агонистов ГнРГ на размер лейоми-омы (18-19). В естественных условиях, человеческие клетки миомы встроены в толстые слоя внеклеточного матрикса (ВКМ), который влияет на важнейшие клеточные функции. Проводились сравнительные данные по изучению свойств миом, выращенных искусственно на животных моделях (например, мышь, крыса и морская свинка), и естественных миом. Было показано, что по-видимому, искусственным миомам не хватает свойств естественного ВКМ, который есть у естественно развившихся миом, что может доказывать фундаментальную важность свойств ВКМ, экспрессии в нем генов, различной реакции на воздействие препаратов на миому и т.д. Были проведены исследования по внедрению фрагментов тканей миом человека под субренальную капсулу иммунодефицитных мышей (7). На удивление, рост опухоли ксенотрасплантатов зависел от комбинации эстрадиол и прогестерон, а эст-радиол или прогестерон в одиночку были не в состоянии стимулировать их рост. Хотя эстрадиол не митоген сам по себе, он необходим для экспрессии ПР, тем самым поддерживая действие прогестерона на клетки миомы (7). Когда клетки опухоли распространяются в ответ на эстрадиол плюс прогестерон, Ki67 способствует дополнительной экспрессии рецепторов про-гестрона и эстрадиола, предполагая, что эстрадиол и прогестерон может непосредственно стимулировать пролиферацию клеток миомы (7). В дополнение к пролиферации клеток, эстрадиол плюс прогестерон также стимулируют рост миом через накопление ВКМ. Биосинтез белков ВКМ, таких как коллаген I и III, также происходит под контролем эстрогенов и прогестерона (14-17). Кроме того, гипертрофия клеток способствует

гормон-индуцированную росту миомы (16). При сравнении размеров опухолей ксенотрасплантатов, объем клеток миомы под воздействием эстрадиола вместе с прогестероном был в 3 раза больше, чем объем миом, подвергшихся воздействию только прогестерона или без гормонального воздействия вовсе. Таким образом, миомы растут путем пролиферации клеток, накопления ВКМ, клеточной пролиферации; все эти процессы находятся под контролем прогестерона с решающей ролью эстрадиола. Терапевтическое применение анти-прогестинов при лейомиоме. Оригинальные исследования, проведенные Мерфи и коллегами (17) в 1990-х годах, позволили предположить, что RU486 может быть использован в медицинском лечении маточной лейомиомы. Экспериментальные исследования показали, что размеры миомы значительно уменьшились после лечения RU486. Ранние исследования показали, что различные дозы RU486 уменьшили размер лейоми-омы, а также связанные с ней чрезмерные маточные кровотечения (26). Аналогичная эндометриальная гистология, характеризующаяся гиперпластическими железами и стромой, наблюдалась у пациентов, получавших антипрогестины РУ486 и асоприснил (14). Впоследствии было показано, что асоприснил также действует в основном как антагонист прогестерона в эндометрии (33). На сегодняшний день пока миома матки остается еще загадочным заболеванием. Проводятся многочисленные исследования по изучению механизмов патогенезе, влияния различных факторов на рост данного заболевания.

Конфликт интересов отсутствует. Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для кандидатов наук МК2679. 2017.7 Современные подходы к лечению миомы матки.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Lee K, Jeong J, Tsai MJ, Tsai S, Lydon JP, DeMayo FJ. 2006. Molecular mechanisms involved in progesterone receptor regulation of uterine function. J Steroid Biochem Mol Biol 102:41-50 [PMC free article] [PubMed]

[2] Graham JD, Clarke CL. 1997. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev 18:502519 [PubMed]

[3] Mulac-Jericevic B, Mullinax RA, DeMayo FJ, Lydon JP, Conneely OM. 2000.Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Science 289:1751-1754 [PubMed]

[4] Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E. 2012.Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 366:409-420 [PubMed]

[5] Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. 2010.Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma.Endocrinology 151:24332442 [PMC free article] [PubMed]

Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. 2002. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321-333 [PubMed]

[7] Tiltman AJ. 1985. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. Int J Gynecol Pathol 4:8996 [PubMed]

[8] Harrison-Woolrych ML, Charnock-Jones DS, Smith SK.

1994. Quantification of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor in human myometrium and leiomyomata using reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Endocrinol Metab 78:11791184 [PubMed]

[9] Lamminen S, Rantala I, Helin H, Rorarius M, Tuimala R.

1992. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis. Gynecol Obstet Invest 34:111-114 [PubMed]

[10] Palomba S, Sena T, Morelli M, Noia R, Zullo F, Mastrantonio P. 2002. Effect of different doses of progestin on uterine leiomyomas in postmenopausal women.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 102:199-201 [PubMed]

[11] Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, Bradshaw KD, Breslau NA, Byrd W, Roark M, Steinkampf MP. 1993. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab76:1217-1223 [PubMed]

[12] Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Rein MS, Fine C, Gleason R, Leboff M. 1993. A prospective, randomized trial of gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin or progestin "add-back" regimens for women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab 76:1439-1445 [PubMed]

[13] Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, Roberts VJ, Yen SS.

1993. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486. J Clin Endocrinol Metab 76:513-517 [PubMed]

[14] Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, Yen SS.

1995. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect. Fertil Steril64:187-190 [PubMed]

[15] Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, le Roux HD, Guzick DS. 2003. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 101:243-250[PubMed]

[16] Murphy LL, Mahesh VB. 1985. Selective release of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone by 5a-dihydroprogesterone and 3a,5a- tetrahydroprogesterone in pregnant mare's serum gonadotropin-primed immature rats exposed to constant light. Biol Reprod 32:795803 [PubMed]

[17] Williams AR, Critchley HO, Osei J, Ingamells S, Cameron IT, Han C, Chwalisz K. 2007. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in

patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Reprod 22:1696-1704 [PubMed]

[18] Steinauer J, Pritts EA, Jackson R, Jacoby AF. 2004. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 103:13311336 [PubMed]

[19] Chwalisz K, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Edmonds A, Elger W, Winkel CA. 2007. A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril87:1399-1412 [PubMed]

[20] Eisinger SH, Bonfiglio T, Fiscella K, Meldrum S, Guzick DS. 2005. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 12:227-233 [PubMed]

[21] Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng C, Fisher SG, Guzick DS. 2006.Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 108:13811387 [PubMed]

[22] Rogers R, Norian J, Malik M, Christman G, Abu-Asab M, Chen F, Korecki C, Iatridis J, Catherino WH, Tuan RS, Dhillon N, Leppert P, Segars JH. 2008.Mechanical homeostasis is altered in uterine leiomyoma. Am J Obstet Gynecol198:474.e1-474.e11 [PMC free article] [PubMed]

[23] Nurmenniemi S, Sinikumpu T, Alahuhta I, Salo S, Sutinen M, Santala M, Risteli J, Nyberg P, Salo T. 2009. A novel organotypic model mimics the tumor microenvironment. Am J Pathol 175:1281-1291 [PMC free article] [PubMed]

[24] Zaitseva M, Vollenhoven BJ, Rogers PA. 2006. In vitro culture significantly alters gene expression profiles and reduces differences between myometrial and fibroid smooth muscle cells. Mol Hum Reprod 12:187207 [PubMed]

[25] Severino MF, Murray MJ, Brandon DD, Clinton GM, Burry KA, Novy MJ. 1996. Rapid loss of oestrogen and progesterone receptors in human leiomyoma and myometrial explant cultures. Mol Hum Reprod 2:823828 [PubMed]

[26] Stewart EA, Friedman AJ, Peck K, Nowak RA. 1994. Relative overexpression of collagen type I and collagen type III messenger ribonucleic acids by uterine leiomyomas during the proliferative phase of the menstrual cycle.J Clin Endocrinol Metab 79:900-906 [PubMed]

[27] Ohara N. 2009. Sex steroidal modulation of collagen metabolism in uterine leiomyomas. Clin Exp Obstet Gynecol 36:10-11 [PubMed]

[28] Morikawa A, Ohara N, Xu Q, Nakabayashi K, DeManno DA, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T. 2008. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer. Hum Reprod23:944-951 [PubMed]

[29] Ito F, Kawamura N, Ichimura T, Tsujimura A, Ishiko O, Ogita S. 2001.Ultrastructural comparison of uterine leiomyoma cells from the same myoma nodule before and after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Fertil Steril 75:125-130 [PubMed]

3 Kawamura N, Ito F, Ichimura T, Shibata S, Umesaki N, Ogita S. 1997.Correlation between shrinkage of uterine leiomyoma treated with buserelin acetate and histopathologic findings of biopsy specimen before treatment. Fertil Steril68:632-636 [PubMed] [31] Crow J, Gardner RL, McSweeney G, Shaw RW. 1995. Morphological changes in uterine leiomyomas treated by GnRH agonist goserelin. Int J Gynecol Pathol 14:235-242 [PubMed]

[32] Neiger R, Sonek JD, Croom CS, Ventolini G. 2006. Pregnancy-related changes in the size of uterine leiomyomas. J Reprod Med 51:671-674 [PubMed]

[33] Rosati P, Exacoustos C, Mancuso S. 1992. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy. A sonographic study. J Ultrasound Med11:511-515 [PubMed]

PROGESTERONE AND UTERINE FIBROIDS. A REVIEW OF THE LITERATURE.

Loginova O.N., Sonova M.M., Arslanyan K.N.

Moscow State University of Medicine and Dentistry after A.I.Yevdokimov, Moscow, Russian Federation

Annotation. This article describes the mechanisms of action of progesterone to its receptor on the development of gynecological diseases, in particular uterine fibroids. The data on effects of progesterone through RP in isolated healthy or diseased epithelial cells of the endometrium, or breast, or the smooth muscle cells of the myometrium/uterine fibroids, considered, progesterone(ER)-mediated stromal-epithelial interaction. An overview of the ligands of the progesterone receptor. Described these studies cell cultures in vitro and animal models highlight the importance of estrogen on a progestin in the pathogenesis of fibroids, a growing number of biochemical data, histological, clinical and pharmacological studies indicates that progesterone and ER play a key role in the growth and development of uterine fibroids Informed clinical aspects of uterine fibroids. The data on the results of experimental studies of the growing patterns of uterine fibroids on animals, the comparative analysis of the growth of the fibroids on the background of the effects of estrogens, progesterone and their combined effect; comparative data on the treatment of uterine fibroids on the background of application of various drugs. The size of the fibroids significantly reduced after treatment with drugs antiprogestins, in particular RU486. These studies indicate that different doses of RU486 reduce the size of uterine fibroids and associated with excessive uterine bleeding. Key words: progesterone, uterine fibroids, receptors for progesterone, estrogens

REFERENCES

[1] Lee K, Jeong J, Tsai MJ, Tsai S, Lydon JP, DeMayo FJ. 2006. Molecular mechanisms involved in progesterone receptor regulation of uterine function. J Steroid Biochem Mol Biol 102:41-50 [PMC free article] [PubMed]

[2] Graham JD, Clarke CL. 1997. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev 18:502519 [PubMed]

[3] Mulac-Jericevic B, Mullinax RA, DeMayo FJ, Lydon JP, Conneely OM. 2000.Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Science 289:1751-1754 [PubMed]

[4] Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E. 2012.Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 366:409-420 [PubMed]

[5] Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. 2010.Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma.Endocrinology 151:24332442 [PMC free article] [PubMed]

[6] Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. 2002. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321-333 [PubMed]

[7] Tiltman AJ. 1985. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. Int J Gynecol Pathol 4:8996 [PubMed]

[8] Harrison-Woolrych ML, Charnock-Jones DS, Smith SK. 1994. Quantification of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor in human myometrium and leiomyomata using reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Endocrinol Metab 78:11791184 [PubMed]

[9] Lamminen S, Rantala I, Helin H, Rorarius M, Tuimala R.

1992. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis. Gynecol Obstet Invest 34:111-114 [PubMed]

[10] Palomba S, Sena T, Morelli M, Noia R, Zullo F, Mastrantonio P. 2002. Effect of different doses of progestin on uterine leiomyomas in postmenopausal women.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 102:199-201 [PubMed]

[11] Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, Bradshaw KD, Breslau NA, Byrd W, Roark M, Steinkampf MP. 1993. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab76:1217-1223 [PubMed]

[12] Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Rein MS, Fine C, Gleason R, Leboff M. 1993. A prospective, randomized trial of gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin or progestin "add-back" regimens for women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab 76:1439-1445 [PubMed]

[13] Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, Roberts VJ, Yen SS.

1993. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486. J Clin Endocrinol Metab 76:513-517 [PubMed]

[14] Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, Yen SS. 1995. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect. Fertil Steril64:187-190 [PubMed]

[15] Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, le Roux HD, Guzick DS. 2003. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 101:243-250[PubMed]

[16] Murphy LL, Mahesh VB. 1985. Selective release of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone by 5a-dihydroprogesterone and 3a,5a- tetrahydroprogesterone in pregnant mare's serum gonadotropin-primed immature rats exposed to constant light. Biol Reprod 32:795803 [PubMed]

[17] Williams AR, Critchley HO, Osei J, Ingamells S, Cameron IT, Han C, Chwalisz K. 2007. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Reprod 22:1696-1704 [PubMed]

[18] Steinauer J, Pritts EA, Jackson R, Jacoby AF. 2004. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 103:13311336 [PubMed]

[19] Chwalisz K, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Edmonds A, Elger W, Winkel CA. 2007. A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril87:1399-1412 [PubMed]

[20] Eisinger SH, Bonfiglio T, Fiscella K, Meldrum S, Guzick DS. 2005. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 12:227-233 [PubMed]

[21] Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng C, Fisher SG, Guzick DS. 2006.Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 108:13811387 [PubMed]

[22] Rogers R, Norian J, Malik M, Christman G, Abu-Asab M, Chen F, Korecki C, Iatridis J, Catherino WH, Tuan RS, Dhillon N, Leppert P, Segars JH. 2008.Mechanical homeostasis is altered in uterine leiomyoma. Am J Obstet Gynecol198:474.e1-474.e11 [PMC free article] [PubMed]

[23] Nurmenniemi S, Sinikumpu T, Alahuhta I, Salo S, Sutinen M, Santala M, Risteli J, Nyberg P, Salo T. 2009. A novel organotypic model mimics the tumor microenvironment. Am J Pathol 175:1281-1291 [PMC free article] [PubMed]

[24] Zaitseva M, Vollenhoven BJ, Rogers PA. 2006. In vitro culture significantly alters gene expression profiles and reduces differences between myometrial and fibroid smooth muscle cells. Mol Hum Reprod 12:187207 [PubMed]

[25] Severino MF, Murray MJ, Brandon DD, Clinton GM, Burry KA, Novy MJ. 1996. Rapid loss of oestrogen and progesterone receptors in human leiomyoma and myometrial explant cultures. Mol Hum Reprod 2:823828 [PubMed]

[26] Stewart EA, Friedman AJ, Peck K, Nowak RA.

1994. Relative overexpression of collagen type I and collagen type III messenger ribonucleic acids by uterine leiomyomas during the proliferative phase of the menstrual cycle.J Clin Endocrinol Metab 79:900-906 [PubMed]

[27] Ohara N. 2009. Sex steroidal modulation of collagen metabolism in uterine leiomyomas. Clin Exp Obstet Gynecol 36:10-11 [PubMed]

[28] Morikawa A, Ohara N, Xu Q, Nakabayashi K, DeManno DA, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T. 2008. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer. Hum Reprod23:944-951 [PubMed]

[29] Ito F, Kawamura N, Ichimura T, Tsujimura A, Ishiko O, Ogita S. 2001.Ultrastructural comparison of uterine leiomyoma cells from the same myoma nodule before and after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Fertil Steril 75:125-130 [PubMed]

[30] Kawamura N, Ito F, Ichimura T, Shibata S, Umesaki N, Ogita S. 1997.Correlation between shrinkage of uterine leiomyoma treated with buserelin acetate and histopathologic findings of biopsy specimen before treatment. Fertil Steril68:632-636 [PubMed]

[31] Crow J, Gardner RL, McSweeney G, Shaw RW.

1995. Morphological changes in uterine leiomyomas treated by GnRH agonist goserelin. Int J Gynecol Pathol 14:235-242 [PubMed]

[32] Neiger R, Sonek JD, Croom CS, Ventolini G. 2006. Pregnancy-related changes in the size of uterine leiomyomas. J Reprod Med 51:671-674 [PubMed]

[33] Rosati P, Exacoustos C, Mancuso S. 1992. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy. A sonographic study. J Ultrasound Med11:511-515 [PubMed]