Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у детей раннего возраста

ВАКиИНОПРОФИААКТИКА

Клинико-иммунологичЕокая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у детей раннего возраста

О. А. САЛКИНА1, Н. Ф. Снегова1, Н. И. Ильина1, М. П. Костинов2, И. А. Лешкевич3

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России1, ГУ НИИ вакцин и сывороток РАМН имени И.И. Мечникова2, ГБУ «ГКДЦ СИ ДЗМ»3, МОСКВА

В исследовании участвовали 285 детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с различными отклонениями в состоянии здоровья и факторами риска развития инвазивных пневмококковых заболеваний. Детей основной группы (n = 218) иммунизировали исключительно конъюгированной семивалентной вакциной (ПКВ7), часть детей (n = 31) первично вакцинированы ПКВ7 с последующей бустеризацией полисахаридной вакциной (ППВ-23), детей группы сравнения (n = 36) однократно иммунизировали ППВ-23. Выявлена высокая клинико-иммунологическая эффективность и безопасность схем иммунизации с использованием конъюгированной пневмококковой вакцины у детей групп риска.

Ключевые слова: дети, пневмококковые инфекции, профилактика, пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина

Clinical and Immunological Effectiveness

of Vaccination against Pneumococcal Infections in Children of Early Age

O. A. Salkina1, N. F. Snegova1, N. I. Ilina1, M. P. Kostinov2, I. A. Leshkevich3

Institute of Immunology1, Moscow,

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera RAMS2, Moscow, Municipal Consultative-Diagnostic Center for Immunoprophylaxis3, Moscow

The study involved 285 children aged from 6 months to 5 years with various deviations in health status and risk factors for developing of invasive pneumococcal disease. Children of the main group (n = 218) were immunized solely with conjugated heptavalent vaccine (PCV7), some children (n = 31) were vaccinated with PCV7 initially with subsequent revaccination with polysaccharide vaccine (PPV-23). A comparison group of children (n = 36) were immunized once with-PPV 23. Significant clinical and immunological efficacy and safety of immunization with pneumococcal conjugate vaccine for children of risk groups are proved. Key words: children, Pneumococcal infection, prevention, Pneumococcal conjugate heptavalent vaccine

Контактная информация: Снегова Надежда Федоровна — д.м.н., вед. научный сотрудник отделения иммунопатологии у детей ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА; 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, кор. 2; snegova@list.ru УДК 615.37:616

Ежегодно от пневмококковых инфекций, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), погибает около 1 миллиона детей в возрасте до 5 лет, что составляет 9% от общего количества случаев детской смертности [1]. Выделяют инвазивные и мукозальные формы инфекции. Инвазивные: пневмония с эмпиемой и/или бактериемией, менингит, целлюлит, фебрильная оккультная бактериемия, которая в 25% случаев приводит к пневмонии и в 3—10% — к менингиту. Мукозальные — более частые, но менее тяжелые: средний отит, синусит, бронхит, пневмония без бактериемии [3—7].

К сожалению, этиологическая расшифровка в России проводится далеко не во всех случаях заболеваний, поэтому оценить бремя пневмококковой инфекции в нашей стране достаточно сложно. Предполагается, что ежегодно более 3000 детей страдают от пневмококковой бактериемии, около 39 000 переносят пневмококковую пневмонию и 71 3 000 заболевают пневмококковыми отитами [2—4].

Группами максимально высокого риска приобретения инфекций являются преимущественно дети младшего возраста и пожилые люди. Высокая восприимчивость детей обусловлена тем, что антигены полисахаридной капсулы пневмококка не иммуногенны у детей в возрасте до 2 лет. Среди детей раннего возраста наиболее подвержены инва-зивной пневмококковой инфекции лица с иммунодефицит-ными состояниями, пороками развития сердца и бронхоле-гочной системы, тяжелой неврологической патологией, проградиентным течением заболеваний печени и почек, с функциональной или анатомической аспленией, недоношенные дети. У таких пациентов заболеваемость достигает

1230—1500 на 100 000, а смертность возрастает до 50%. Значительную роль в развитии инфекции играют социальные факторы, одним из которых является скученность коллектива [8—10]. Серьезной повсеместной проблемой является рост резистентности пневмококка к антибиотикам, обусловленный генетическими мутациями штаммов, изменением уровня экспрессии собственных генов, приобретением новой генетической информации. Это затрудняет терапию, требует применения дорогих альтернативных антимикробных средств, увеличивает продолжительность госпитализации и медицинские расходы на лечение [4, 9, 11].

Высокая частота пневмококковых инфекций, нарастание антибиотикорезистентности, наличие достаточно ограниченного числа инвазивных серотипов пневмококков, определили целесообразность вакцинации, широко осуществляемой в настоящее время во многих странах мира. Согласно позиции ВОЗ, поддержанной экспертами Российского респираторного общества, вакцинопрофилактика — единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией [1].

Целью настоящего исследования явилось изучение кли-нико-эпидемиологической эффективности различных схем иммунизации против пневмококковой инфекции с использованием конъюгированных и полисахаридных вакцинных препаратов у детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных пневмококковых заболеваний.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с разработанным Протоколом, соответствующем национальному

стандарту РФ ГОСТ Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» и международной практике клинических исследований GCP, на базе отделения иммунопатологии у детей Института иммунологии (Москва) и Городского консультативно-диагностического Центра по специфической иммунопрофилактике (Москва). Исследование являлось проспективным, рандомизированным, открытым, сравнительным на параллельных группах детей.

В течение 2009—201 1 гг. в исследование включено 285 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет (средний возраст 1,7 год + 0,9 года) обоего пола с различными отклонениями в состоянии здоровья и факторами риска, предрасполагающими к развитию инвазивных пневмококковых заболеваний. Распределение по полу было практически одинаковым и составило: 156 (54,7%) — мальчиков и 129 (45,3%) — девочек.

В нашем исследовании проведена вакцинация против пневмококковой инфекции препаратами «Превенар» («Пфайзер», США) и «Пневмо 23» («Санофи Пастер», Франция). Вакцинация проводилась с согласия родителей и/или опекунов после подписания двух экземпляров Информированного согласия, в соответствии с Законом об иммунопрофилактике.

В результате рандомизации 285 детей были разделены на 3 группы. В первой группе пациентов (n = 218) иммунизация проводилась исключительно 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной (ПКВ 7). Первичный вакцинальный комплекс состоял из 2 введений препарата с интервалом 45—60 дней. Последующая бустеризация проводилась через 6—8 месяцев после первичного вакцинального комплекса. Во второй группе (n = 31) дети получали первичную иммунизацию ПКВ 7 (двукратно с интервалом 45—60 дней) с последующей бустеризацией в возрасте 24 месяцев и старше полисахаридной пневмококковой вакциной (ППВ 23). Дети контрольной группы (n = 36) однократно вакцинировались препаратом «Пневмо 23».

Обследование пациентов включало лабораторные методы (клинический анализ крови, общий анализ мочи); серологическое исследование для определения исходного специфического иммунитета против Streptococcus pneumoniae до вакцинации с последующим контролем через 6 месяцев после иммунизации препаратами «Превенар» и «Пневмо 23».

В работе использовали метод иммуноферментного анализа на твердофазном носителе. Планшеты разборные для ИФА, производства ВНИИ «Медполимер» (Москва), сорбировали вакцинами «Пневмо 23» («Авентис Пастер», Франция) и «Превенар» («Пфайзер»). Измерение результатов анализа проводили на энзиметре при X = 450 нм. Условное распределение уровней антител: менее 40 у. е. — низкий, 40 — 100 у. е. — средний; более 1 00 у. е. — высокий.

Катамнестическое наблюдение осуществлялось в течение 12 и более месяцев, что позволило оценить влияние вакцинации на заболеваемость, обусловленную пневмококковой инфекцией. Для оценки профилактической эффективности вакцинации использовался коэффициент эффективности (КЭ), который рассчитывался, исходя из разницы числа заболеваний до вакцинации и числа заболеваний после вакцинации. КЭ считался высоким, если приближался к 100%.

Результаты и их обсуждение

У большинства привитых поствакцинальный период протекал бессимтомно (в 1 группе — в 85,3%, во 2 — в

90,3%, в 3 — в 94,4% случаев). Среди детей, привитых исключительно ПКВ 7, нежелательные явления регистрировались достоверно чаще (14,6%), по сравнению с контрольной группой (5,6%) (р < 0,05). У пациентов, привитых по комбинированной схеме, частота нежелательных реакций в поствакцинальном периоде статистически значимо не отличалась от показателей в группе контроля и составила 9,7% (п = 3).

Нежелательные реакции в виде лихорадки и умеренных симптомов интоксикации развивались у 6,4% привитых ПКВ 7. 4 детям, у которых отмечалось повышение температуры тела до 39°С после введения ПКВ 7, бустеризация проводилась ППВ 23 по достижению 2-х летнего возраста.

Частота местных реакций в исследуемых группах достоверно не отличалась и составила 6,4% (п = 10) в 1 гр.; 3,2% (п = 1) во 2 гр.; 2,8% (п = 1) в ГК; (ф1 = 0,09; ф2 = 0,56 р > 0,05).

Серьезных нежелательных явлений при использовании исследуемых схем иммунизации против пневмококковой инфекции у детей групп риска не зарегистрировано.

Максимальная выраженность симптомов отмечалась в первые сутки, к 4 дню наблюдения жалобы и лихорадка исчезали. После 5-го дня наблюдений подъем температуры тела отмечался только у детей с присоединившимися интер-куррентными инфекциями. Нарастание местных реакций отмечалось на 2 день после иммунизации, с последующим угасанием к 5—7 суткам наблюдения.

Несмотря на то, что при первичной иммунизации конъюгированным вакцинным препаратом нежелательные реакции в поствакцинальном периоде регистрировались чаще, все они были кратковременными и не требовали медикаментозной терапии.

О величине протективного иммунитета против пневмококковой инфекции ведутся дискуссии, поскольку он явля-

Таблица 1. Исходный уровень анти-БРР !дв антител у обследованных детей в зависимости от пола и преморбидного состояния

Группы детей Медиана исходного уровня анти-SPP IgG антител (min; max), У. Е.

• мальчики

• девочки

Хронические болезни органов дыхания

Психоневрологические заболевания

Первичные иммунодефициты

Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции

Гемолитические анемии

Генетические синдромы

Недоношенность 2—3 степени у детей первого года жизни

Врожденные пороки сердца, оперированные

Муковисцидоз

Анатомическая аспления

Часто болеющие острыми респираторными заболеваниями

* — для всех выборок

1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

/ * У

Л 1 Л S J

До вакцинации  После вакцинации

1 (п = 218) 2 (п = 31) ГК (п = 36) Рисунок 1. Уровень серопротекции до и после иммунизации в

сравниваемых группах (группа! + ППВ 23, группа 3 - ППВ 23), ( исходным уровнем, p < 0,00!) - ПКВ 7, группа 2 - ПКВ 7 + * — достоверность различий с

2 гр. (n = 31) |_Щ 1

(24) (194)*

1 гр. (n = 218) Г|  -J

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рисунок 2. Уровни анти-БРР 1дв антител у детей, вакцинированных по универсальной и комбинированной схеме в сравнении с контрольной группой

100 80 60 40 20 0

ППВ 23

ПКВ 7

ПКВ 7 + ППВ 23

ОРЗ

ОСО

пневмония

Рисунок 3. КЭ

ется индивидуальным для каждого серотипа с одной стороны и различен при каждых нозологических формах заболевания, вызванного Streptococcus pneumoniae. Зарубежный опыт применения ПКВ 7 показывает ее высокую иммуно-генность, даже при однократном введении. Однако остается дискутабельным вопрос об оптимальных схемах иммунизации [12, 13].

Нами проведен анализ иммунологической эффективности различных схем иммунизации против пневмококковой инфекции с использованием конъюгированной и поли-сахаридной вакцин. Уровень анти-SPP Ig G антител в динамике контролировался у всех детей, включенных в исследование (n = 285). Медиана уровня специфических антител у обследованных детей до вакцинации составила 58,8 (20,6; 165,6) у. е. При этом средний геометрический титр анти-SPP IgG антител до вакцинации во всех группах

существенно не различался (табл. 1). Гендерные особенности и преморбидный фон не влияли на исходный уровень противопневмококковых антител в исследуемой популяции детей. Однако у детей с первичными иммунодефицитами и перинатальным контактом по ВИЧ отмечен более низкий уровень анти-SPP IgG антител до вакцинации (р > 0,05), по сравнению с детьми без иммунодефицита.

При исследовании антителообразования через 6 месяцев после законченной вакцинации в обеих группах детей, где первичная иммунизация проводилась конъюгирован-ным вакцинным препаратом, отмечалось нарастание специфических антител к S. pneumoniae более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе контроля (ППВ 23) — в 1,6 раза. Титры антител у детей, первично иммунизированных ПКВ 7, через 6 месяцев после вакцинации превышали показатели контрольной группы в 2 раза (р < 0,01). Поствакцинальные титры антител в 1 и 2 группах между собой статистически значимо не различались (рис. 1) (p > 0,05).

В обеих группах, где первичная иммунизация проводилась ПКВ 7, большинство детей через 6 месяцев после законченной вакцинации имели высокий (более 1 00 у. е.) титр анти-SPP IgG антител (89 и 87% соответственно), тогда как в контрольной группе их доля составила всего лишь 8%, (p < 0,001) (рис. 2).

Таким образом, полученные результаты подтверждают данные зарубежных авторов о высокой иммунологической эффективности у детей групп риска схем иммунизации с использованием конъюгированной пневмококковой вакцины [12]. Существенных различий в динамике антителообразования и среднегеометрической величины титров в зависимости от того, каким препаратом проводилась бустериза-ция (ПКВ 7 или ППВ 23), нами не выявлено.

Выявлено, что однократная иммунизация полисахарид-ной пневмококковой вакциной менее эффективна, чем схемы с использованием конъюгированной вакцины, у детей раннего возраста с отклонениями в состоянии здоровья.

При оценке клинико-эпидемиологической эффективности различных схем вакцинации против пневмококковой инфекции мы оценивали частоту эпизодов ОРЗ, острых средних отитов и внебольничных пневмоний, как наиболее распространенных в детской популяции форм пневмококковой инфекции, за предыдущий год и через год после вакцинации.

В год, предшествующий вакцинации, абсолютное число ОРЗ на одного ребенка в год в группах достоверно не различалось и составило от 7 до 7,2 (табл. 2), что позволяет характеризовать детей, включенных в исследование, как часто болеющих ОРИ. В течение года после законченной иммунизации количество ОРЗ, ОСО и внебольничных пневмоний любой этиологии сократилось во всех наблюдаемых группах (р < 0,001). Кратность уменьшения числа ОРЗ в оцениваемых группах статистически значимо не различалась (в 1 группе — в 1,7 раз, во 2 -й — в 1,3 раза, в ГК — 1,4 раза, (p > 0,05). Более выраженные тенденции к снижению заболеваемости ОСО и внебольничной пневмонией отмечены у детей, вакцинированных с использованием универсальной иммунизации ПКВ 7 и комбинированной схемы. Так у пациентов 1 группы количество ОСО в первый год мониторинга сократилось в 3,6 раза, во второй — в 3,5 раз. Коэффициент эпидемиологической эффективности исследуемых схем вакцинации в отношении внебольничных пневмоний

*

*

Таблица 2. Динамика количества заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей до и после вакцинации в исследуемых группах

Группа контроля

Показатели до вакци- после до вакци- после до вакци- после

нации вакцинации нации вакцинации нации вакцинации

1 2 3 4 5 6 7

Количество ОРЗ всего, абс. 218 151 1564 917 254 189

Число ОРЗ на одного ребенка в год 7 4,9* 7,2 4,22* 7,1 5,3*

Количество острых средних отитов всего, абс. 64 28 192 54 56 16

Число острых средних отитов на одного ребенка в год 1,9 0,8* 0,9

Количество внебольничных пневмоний всего, абс. 11 5 48 7 9 1

Число внебольничных пневмоний на одного ребенка в год 0,3 0,1* 0,2 0,03* 0,3 0.03*

* — достоверность различий показателей до и после вакцинации в сравниваемых группах по критерию /, %2 — р < 0,001

был достоверно выше, по сравнению с контрольной группой (85,4 и 88,9% соответственно), (р < 0,01).

Коэффициент эпидемиологической эффективности исследуемых схем вакцинации в отношении внебольничных пневмоний был достоверно выше, по сравнению с контрольной группой (85,4 и 88,9% соответственно, р < 0,01), (рис. 3). При этом схема, в которой для бустеризации применялась полисахаридная вакцина, оказалась столь же эффективной, что и универсальная схема иммунизации ПКВ 7.

Полученные результаты позволяют говорить о высокой кли-нико-эпидемиологической эффективности в отношении вне-больничных пневмоний схем иммунизации с использованием конъюгированной пневмококковой вакцины у детей групп риска. Это подтверждается 10-летним зарубежным опытом применения конъюгированных вакцинных препаратов [1 2, 13].

Выводы

1. Схемы иммунизации с использованием ПКВ 7 имеют высокий профиль безопасности у детей групп риска. Частота нежелательных явлений на введение ПКВ 7 в виде лихорадки составила не более 6,4%, местных реакций — 4,6%. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

2. У большинства детей раннего возраста с отклонениями в состоянии здоровья (87—89%) иммунизация пневмококковой конъюгированной вакциной повышает уровень специфических антител более чем в 3 раза, что свидетельствует о ее высокой иммуногенности.

3. В популяции детей, вакцинированных ПКВ 7, количество внебльничных пневмоний любой этиологии сократилось в 6,8 раз, острых средних отитов — в 3,5 раза, ОРЗ — в 1,3 раза.

4. Доказана сопоставимая клинико-иммунологическая эффективность и безопасность универсальной (ПКВ 7 2 + 1) и комбинированной (2 ПКВ 7 + ППВ 23) схем иммунизации против пневмококковой инфекции у детей групп риска.

5. Однократная иммунизация полисахаридной пневмококковой вакциной у детей групп риска менее эффективна, по сравнению с универсальной и комбинированной схемами с включением конъюгированного препарата.

Таким образом, детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных пневмококковых заболеваний, необходимо вакцинировать на первом году жизни, с использованием конъюгированных вакцинных препаратов. Высокая эффективность пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины в профилактике острого среднего отита и

внебольничных пневмоний позволяет рекомендовать «Преве-нар» для рутинной вакцинации детей группы риска. Однако, учитывая возможность замещения, т. е. увеличения в циркуляции штаммов, не входящих в вакцины, необходимо параллельно развитие эпидемиологических исследований по изучению циркулирующих штаммов пневмококков.

Литература:

1. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization — WHO position paper // WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD. — 2007. — 82(12). — Р. 93 — 104.

2. Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция: современный взгляд на проблему и профилактику // Вопр. совр. педиатрии. — 2007. — Т. 5. — № 1. — С. 107—112.

3. Пневмококковая инфекция и ее профилактика: пособие для практикующих врачей / Под ред. С.М. Харит. — СПб.: НИИДИ, 2009. — 48 с.

4. Р.С. Козлов. Пневмококки: уроки прошлого — взгляд в будущее. — Смоленск: МАКМАХ, 2010. — 128 с.

5. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России: изучение методом Hib-RAT /

A.Е. Платонов, М.К. Николаев // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — № 3. — С. 10—18.

6. Огарков П.И. Этиологическая характеристика внебольничных пневмоний и их специфическая иммунопрофилактика / П.И. Огарков, С.Д. Жоголев // Вакцинация. — 2003. — № 5 (29). — С. 1—3.

7. Учайкин В.Ф. Руководство по клинической вакцинологии /

B.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. — М.: ГЭОТАР-«Медиа», 2006. — 522 с.

8. Сидоренко С.В. Пневмококковые инфекции — снова в центре внимания // Вопр. совр. педиатрии. — 2009. — № 8 (3). —

C. 60 — 65.

9. WHO Global Immunization Vision and Strategy, April 2005 // www.who.int/vaccines/GIVS/english/Global_imm._data_EN.pdf

10. The Green Book (UK): http://www.dh.gov.uk/en/Publichealth/ Healthprotection/Immunisation/Greenbook,ACIP(USA):http:// www.cdc.gov/ mmWR/previe/mmwrhtml/rr4909a 1 .htm, Conseil superieur.

1 1. Reinert R.R. The antimicrobial resistance profile of Streptococcus pneumoniae // Clinical Microbiology and Infection. — 2009. — 15 (s3). — Р. 7—11.

12. European Medicines Agency (EMEA). European Public Assessment Report (EPAR) for Prevenar. Revision 14. London: EMEA; 2009 Jan 27. Availablefrom:http://www.emea.europa.eu/humandocs/Hu-mans/EPAR/prevenar/prevenar.htm

13. Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study / C.G. Whitney et al. // Lancet. — 2006. — 368 (October (9546)). — Р. 1495-1502.