СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

1. Способ лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, включающий стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
c. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF внутривенного болюса;
2
e. последующего введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и
2
f. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса.
2. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадии (с) в пределах 120 минут.
3. Способ по п.2, в котором введение внутривенного болюса на стадии  (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадиие (с) в пределах 30 минут.
4. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии  (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии (е) в пределах 120 минут.
5. Способ по п.4, в котором введение внутривенного болюса на стадии  (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии стадии  (е) в пределах 30 минут.
6. Способ по п.1, в котором внутривенную инфузию на стадии  (е) приостанавливают во время введения внутривенного болюса на стадии (f).
7. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии  (f) завершают в пределах 60 минут после начала стадии (d).
8. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) завершают в пределах 30 минут после начала стадии (d).
9. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадии  (с) в пределах 180 минут.
10. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадии (с) в пределах 60 минут.
11. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадии (с) в пределах 30 минут.
12. Способ по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) и стадии (f) завершают в течение 10 минут.
13. Способ по п.12, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) и стадии (f) завершают в течение 5 минут.
14. Способ по п.13, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) и стадии (f) завершают в течение 3 минут.
15. Способ по п.1, в котором стадии (а)-(f) повторяют примерно каждые 2 недели.
16. Способ по п.1, в котором стадииы (а)-(f) повторяют каждые 2 недели.
17. Способ по п.1, в котором 6R-MTHF предоставляют в виде фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, в котором фармацевтически приемлемую соль предоставляют в виде лиофилизата.
19. Способ по п.18, в котором лиофилизат получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF.
20. Способ по п.19, в котором лиофилизат получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF и дигидрата тринатрийцитрата.
21. Способ по п.18, в котором лиофилизат восстанавливают в водной среде.
22. Способ по п.18, в котором лиофилизат содержит 100 мг 6-MTHF.
23. Способ по п.21, в котором водная среда представляет собой воду или физиологический раствор.
24. Способ по п.23, в котором лиофилизат восстанавливают в воде.
25. Способ по п.22, в котором лиофилизат восстанавливают в 10 мл воды.
26. Способ по п.24, в котором лиофилизат восстанавливают в 10 мл воды.
27. Способ по п.24, в котором восстановленная фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF образует раствор с концентрацией от 5 до 20 мг/мл.
28. Способ по п.27, в котором восстановленная фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF образует раствор с концентрацией 10 мг/мл.
29. Способ по п.24, в котором восстановленный лиофилизат является изотоническим.
30. Способ по п.24, в котором лиофилизат имеет рН от 7,0 до 9,0.
31. Способ по п.30, в котором лиофилизат имеет рН от 8,0 до 9,0.
32. Способ по п.1, в котором диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 98% d.e.
33. Способ по п.32, в котором диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 99% d.e.
34. Способ по п.33, в котором диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 99,8% d.e.
35. Способ по п.34, в котором диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 99,9% d.e.
36. Способ по п.1, в котором указанный пациент имеет по меньшей мере одну солидную опухоль.
37. Способ по п.36, в котором колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному.
38. Способ по п.36, в котором колоректальный рак или метастатический колоректальный рак подтверждают с помощью биопсии.
39. Способ по п.36, в котором солидная опухоль имеет уменьшенный размер после лечения по сравнению с солидной опухолью до лечения.
40. Способ по п.36, в котором солидная опухоль имеет уменьшенный размер после лечения по сравнению с исходным размером указанной солидной опухоли.
41. Способ по п.39, в котором размер солидной опухоли оценивают с помощью компьютерной аксиальной томографии (КАТ или КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
42. Способ по п.41, в котором размер солидной опухоли оценивают с помощью КТ или МРТ через 8, 16 и 24 недели.
43. Способ по п.39, в котором солидная опухоль имеет уменьшенный размер через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения по сравнению с солидной опухолью до лечения.
44. Способ по п.36, в котором стадии (а)-(f) повторяют каждые 2 недели.
45. Способ по п.44, в котором отсутствует прогрессирование указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения.
46. Способ по п.36, в котором солидная опухоль имеет уменьшенный размер по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV.
47. Способ по п.46, в котором введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса; и
2
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
48. Способ по п.36, в котором прогрессирование указанных солидных опухолей снижается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV.
49. Способ по п.48, в котором введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса; и
2
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
50. Способ по п.1, где способ лечения пациента представляет собой лечение первой, второй, третьей, четвертой или пятой линии.
51. Способ по п.44, в котором общая частота ответа (ORR) через 8 недель составляет по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%.
52. Способ по п.44, в котором общая частота ответа (ORR) через 16 недель составляет по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%.
53. Способ по п.44, в котором заболевание остается стабильным в течение от 8 до 16 недель.
54. Способ по п.44, в котором ORR по меньшей мере на 10, 15, 20, 25 или 30% выше, чем в способе лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, в течение 8 или 16 недель, включающий стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса; и
2
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
55. Способ по п.44, в котором пациент не получал никакого предшествующего лечения рака.
56. Способ по п.55, в котором способ обеспечивает частичный ответ через 8 или 16 недель лечения.
57. Способ по п.55, в котором способ стабилизирует заболевание через 8 или 16 недель лечения.
58. Способ по п.55, в котором общая частота ответа (ORR) составляет по меньшей мере 50% через 8 недель.
59. Способ по п.55, в котором общая частота ответа (ORR) составляет по меньшей мере 60% через 8 недель.
60. Способ по п.55, в котором общая частота ответа (ORR) составляет по меньшей мере 70% через 8 недель.
61. Способ по п.54, в котором пациент не получал никакого предшествующего лечения рака.
62. Способ по п.61, в котором ORR выше на по меньшей мере 20%.
63. Способ по п.61, в котором ORR выше на по меньшей мере 25%.
64. Способ по п.61, в котором ORR выше на по меньшей мере 30%.
65. Способ по п.61, в котором ORR выше на по меньшей мере 35%.
66. Способ по п.1, в котором у пациента диагностирован метастатический колоректальный рак.
67. Способ по п. 18, в котором лиофилизат получают из сульфатной соли 6R-MTHF.
68. Способ лечения пациента с диагностированной по меньшей мере одной солидной опухолью колоректального рака или метастатического колоректального рака, включающий стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
c) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса;
2
d) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса;
2
e) последующего введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м 5-FU, путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и
2
f) введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса,
причем прогрессирование указанной по меньшей мере одной солидной опухоли уменьшается.
69. Способ по п.68, в котором выживаемость без прогрессирования увеличивается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV.
70. Способ по п.69, в котором введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадииы:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м 5-FU в виде внутривенного болюса;
e. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и
2
f. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса.
71. Способ по п. 69, в котором выживаемость без прогрессирования увеличивается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV, через 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
72. Способ по п. 70, в котором выживаемость без прогрессирования увеличивается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV, через 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
73. Способ по п. 69, в котором общая выживаемость увеличивается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV, через 3 или 5 лет.
74. Способ по п. 70, в котором общая выживаемость увеличивается по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, получавшего лечение путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV, через 3 или 5 лет.
75. Способ лечения пациента с диагностированным раком, включающий стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), путем внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей алкилирующий противоопухолевый агент, содержащий центр, состоящий из платины (II), путем внутривенной инфузии в дозе 85 мг/м;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композицией, содержащей фторированное пиримидиновое основание, в дозе 400 мг/м в виде внутривенного болюса;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса;
2
е. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей основание фторированного пиримидина, путем внутривенной инфузии в дозе 2400 мг/м в течение 46 часов; и
2
f. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса.
76. Способ по п.75, в котором рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против VEGF, выбирают из группы, состоящей из гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела, моноклонального анти-VEGF антитела, анти-VEGF rhuMAb, биоаналога бевацизумаба BAT1706, биоаналога бевацизумаба BEVZ92, биоаналога бевацизумаба BI 695502, биоаналога бевацизумаба CBT 124, биоаналога бевацизумаба FKB238, биоаналога бевацизумаба HD204, биоаналога бевацизумаба HLX04, биоаналога бевацизумаба MB02, биоаналога бевацизумаба MIL60, биоаналога бевацизумаба PF-06439535, биоаналога бевацизумаба QL 1101, иммуноглобулина G1 (гамма цепи гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к человеческому эндотелиальному фактору роста сосудов, VEGF), дисульфида с легкой цепью гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к VEGF и димерного рекомбинантного гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела.
77. Способ по п.75, в котором алкилирующий противоопухолевый агент, содержащий центр, состоящий из платины (II), представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.
78. Способ по п.75, в котором фторированное пиримидиновое основание представляет собой 5-FU, 2'-дезокси-5-фторуридин или 5'-дезокси-5-фторуридин.
79. Способ по п.75, в котором рак представляет собой колоректальный рак или метастатический колоректальный рак.
80. Способ замедления роста солидной опухоли у пациента с диагностированным раком, включающий стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), путем внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг;
2
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей алкилирующий противоопухолевый агент, содержащий центр, состоящий из платины (II), путем внутривенной инфузии в дозе 85 мг/м;
2
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композицией, содержащей фторированное пиримидиновое основание, в дозе 400 мг/м в виде внутривенного болюса;
2
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса;
2
е. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей основание фторированного пиримидина, путем внутривенной инфузии в дозе 2400 мг/м в течение 46 часов; и
2
f. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м 6R-MTHF в виде внутривенного болюса,
причем прогрессирование указанной по меньшей мере одной солидной опухоли уменьшается.
81. Способ по п.80, в котором рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против VEGF, выбирают из группы, состоящей из гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела, моноклонального анти-VEGF антитела, анти-VEGF rhuMAb, биоаналога бевацизумаба BAT1706, биоаналога бевацизумаба BEVZ92, биоаналога бевацизумаба BI 695502, биоаналога бевацизумаба CBT 124, биоаналога бевацизумаба FKB238, биоаналога бевацизумаба HD204, биоаналога бевацизумаба HLX04, биоаналога бевацизумаба MB02, биоаналога бевацизумаба MIL60, биоаналога бевацизумаба PF-06439535, биоаналога бевацизумаба QL 1101, иммуноглобулина G1 (гамма цепи гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к человеческому эндотелиальному фактору роста сосудов, VEGF), дисульфида с легкой цепью гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к VEGF и димерного рекомбинантного гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела.
82. Способ по п.80, в котором алкилирующий противоопухолевый агент, содержащий центр, состоящий из платины (II), представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.
83. Способ по п.80, в котором фторированное пиримидиновое основание представляет собой 5-FU, 2'-дезокси-5-фторуридин или 5'-дезокси-5-фторуридин.
84. Способ по п.80, в котором рак представляет собой колоректальный рак или метастатический колоректальный рак.