КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 15-HEPE, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
COMPOSITIONS CONTAINING 15-HEPE, AND METHODS OF USING THEM

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/269280, поданной 18 декабря 2015 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
В настоящем изобретении предложены композиции, составы и способы для лечения или предупреждения заболевания путем введения фармацевтической композиции, содержащей 15-гидроксиэйкозапентаеновую кислоту (также называемую 15-HEPE или 15 OHEPA), субъекту, нуждающемуся в этом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0002]
В различных вариантах реализации в изобретении предложены композиции и составы, содержащие 15-гидроксиэйкозапентаеновую кислоту (далее «15-HEPE»), и способы лечения заболеваний и нарушений с их применением. Композиции и составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения заболеваний печени, артрита, фиброза, идиопатического фиброза легких, нарушения чувствительности к инсулину, псориаза, ракового заболевания (например, меланомы), нейродегенеративных нарушений (например, болезни Хантингтона), воспалительных заболеваний, дифференцировки адипоцитов, проблем с зачатием или репродуктивной способностью, боли, ожирения и их последствий, помимо других заболеваний и нарушений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0003]
Многие аспекты предложенной технологии могут стать более понятными после изучения следующих чертежей. Компоненты на чертежах необязательно указаны в точном масштабе. Напротив, основной акцент сделан на четкой иллюстрации основ предложенной технологии.
[0004]
На фигуре 1 графически проиллюстрированы средние концентрации в плазме этилового эфира 15-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты [15(S)-HEPE] после перорального введения одной дозы 100 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг DS102 натощак.
[0005]
На фигуре 2 графически проиллюстрированы средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения одной дозы 500 мг DS102 (15-HEPE) натощак и после приема пищи.
[0006]
На фигуре 3 графически проиллюстрированы средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения QD нескольких доз 500 мг и 1000 мг в течение 28 дней натощак на 1-й день из 28.
[0007]
На фигуре 4 графически проиллюстрированы средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения QD нескольких доз 500 мг и 1000 мг в течение 28 дней натощак на 14-й день из 28.
[0008]
На фигуре 5 графически проиллюстрированы средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения QD нескольких доз 500 мг и 1000 мг в течение 28 дней натощак на 28-й день из 28.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0009]
В различных вариантах реализации в изобретении предложены композиции и составы, содержащие 15-HEPE, и способы лечения заболеваний и нарушений с их применением.
[0010]
1-4
При использовании в настоящем описании «15-HEPE» представляет собой 15-гидроксиэйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновую кислоту. 15-HEPE, которую иногда также называют 15-OHEPA, может быть синтезирована из эйкозапентаеновой кислоты («EPA», эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновая кислота, или 20:5n-3), омега-3-жирной кислоты, согласно способам, известным в данной области техники. При использовании в настоящем описании термин «15-HEPE» относится к 15-HEPE в форме свободной кислоты (например, 15-гидроксиэйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновой кислоты) и/или ее фармацевтически приемлемому сложному эфиру, конъюгату или соли или к смесям любых из вышеуказанных форм. Вместо 15-HEPE можно применять любое ее производное за исключением, тем не менее, любых производных, в которых отсутствует гидроксигруппа 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации 15-HEPE применяют в форме свободной кислоты. В качестве альтернативы согласно настоящему изобретению применяют фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации 15-HEPE имеет форму сложного C алкилового эфира, такую как форма сложного метилового эфира или сложного этилового эфира.
[0011]
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 15-HEPE. 15-HEPE может представлять собой единственный значимый активный ингредиент в указанной композиции и в способах и вариантах применения, таких как указано в настоящем описании. 15-HEPE может представлять собой единственный активный ингредиент. В качестве альтернативы 15-HEPE можно объединять в одном составе или вводить совместно с другими агентами.
[0012]
В одном из вариантов реализации 15-HEPE или композицию, содержащую 15-HEPE, вводят субъекту после приема пищи. «Субъект после приема пищи» или «субъект после еды» относится в настоящем описании к субъекту, который принимал пищу не ранее чем за 4 часа до введения композиции.
[0013]
S
15-HEPE представляет собой хиральную молекулу и может применяться в форме (S)- или (R)-энантиомера или в виде рацемической смеси. При использовании в настоящем описании «15-HEPE» включает все указанные формы без ограничений в отношении стереоспецифичности. В другом варианте реализации 15-HEPE содержит (S)-форму: 15()-гидрокси-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-эйкозапентаеновую кислоту. В некоторых вариантах реализации 15-HEPE можно применять в форме сложного этилового эфира. В других вариантах реализации 15-HEPE можно применять в форме свободной кислоты.
[0014]
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция для пероральной доставки, содержащая 15-HEPE. Композиция может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 15-HEPE может иметь любую форму, такую как обсуждается в настоящем описании. 15-HEPE может содержаться в количестве от примерно 50 мг до примерно 3000 мг.
[0015]
Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, общепринятые специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что при реализации настоящего изобретения можно применять способы и материалы, схожие или эквивалентные тем, что описаны в настоящей заявке, подходящие способы и материалы будут описаны ниже. Содержание всех публикаций, заявок на патент, патентов и других справочных материалов включено явным образом во всей полноте посредством ссылок. В случае противоречий преимуществом обладает настоящее описание, включая содержащиеся в нем определения. Кроме того, материалы, способы и примеры, описанные в настоящей заявке, являются исключительно иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие.
[0016]
Другие отличительные признаки и преимущества изобретения станут понятны после изучения подробного описания. Несмотря на то, что настоящее изобретение может быть реализовано в различных формах, далее приведено описание нескольких вариантов реализации, при этом следует понимать, что настоящее описание необходимо рассматривать как один из примеров изобретения, и оно не ограничивает изобретение конкретными проиллюстрированными вариантами реализации. Заголовки приведены исключительно для удобства и не ограничивают изобретение каким-либо образом. Варианты реализации, проиллюстрированные после какого-либо заголовка, могут быть объединены с вариантами реализации, проиллюстрированными после какого-либо другого заголовка.
[0017]
Числовые значения различных количественных величин, встречающихся в настоящей заявке, если явным образом не указано иное, выражены приблизительно как в случае, если бы перед минимальным и максимальным значением в пределах указанного диапазона использовали слово «примерно». Таким образом, значения, незначительно отличающиеся от указанного, можно применять для достижения по существу таких же результатов, что и для указанного значения. Кроме того, предполагается, что описание диапазонов включает непрерывный диапазон всех значений между указанными минимальным и максимальным значениями, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы из указанных значений. Также в настоящей заявке описаны любые и все отношения (и диапазоны любых указанных отношений), которые могут быть получены путем деления любого указанного числового значения на любое другое указанное числовое значение. Соответственно, специалисту будет понятно, что многие указанные отношения, диапазоны и диапазоны отношений могут быть однозначно выведены из числовых значений, приведенных в настоящем описании, и во всех случаях указанные отношения, диапазоны и диапазоны отношений представляют собой различные варианты реализации настоящего изобретения.
15-гидроксиэйкозапентаеновая кислота
[0018]
В одном из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат 15-HEPE в качестве активного ингредиента. 15-HEPE представляет собой сокращенное название 15-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты, метаболита эйкозапентаеновой кислоты (EPA), которая может быть синтезирована способами, известными в данной области техники, такими как обработка эйкозапентаеновой кислоты ферментом 15-липоксигеназой. При использовании в настоящем описании термин «15-HEPE» относится к 15-HEPE в форме свободной кислоты (например, 15-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты) и/или ее фармацевтически приемлемому сложному эфиру, конъюгату или соли или к смесям любых из вышеуказанных форм. Вместо 15-HEPE можно применять ее производное за исключением тех производных, в которых отсутствует гидроксигруппа 15-HEPE. Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество не вызывает неприемлемую токсичность у субъекта или не взаимодействует с другими компонентами композиции.
[0019]
1
5
S
В одном из вариантов реализации 15-HEPE имеет форму сложного эфира (также называемую в настоящем описании E-15-HEPE или этил-15-HEPE). В другом варианте реализации 15-HEPE включает сложный C-C алкиловый эфир 15-HEPE. В другом варианте реализации 15-HEPE включает сложный метиловый эфир 15-HEPE, сложный пропиловый эфир 15-HEPE или сложный бутиловый эфир 15-HEPE. В другом варианте реализации 15-HEPE включает оптически активную 15()-гидрокси-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-эйкозапентаеновую кислоту. Указанный изомер можно применять в любой из форм, обсуждаемых выше.
[0020]
В другом варианте реализации 15-HEPE включает литиевую соль 15-HEPE, моно-, ди- или триглицерид 15-HEPE или любой другой сложный эфир или соль 15-HEPE или 15-HEPE в форме свободной кислоты.
[0021]
В различных вариантах реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, например, доставляемые перорально композиции, содержащие 15-HEPE. В одном из вариантов реализации композиции содержат терапевтически эффективное количество 15-HEPE. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 99%, от примерно 1% до примерно 95%, от примерно 5% до примерно 90% по массе 15-HEPE.
[0022]
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 90% по массе 15-HEPE. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 90% по массе 15-HEPE.
[0023]
В другом варианте реализации 15-HEPE содержится в композиции согласно настоящему изобретению в количестве от примерно 1 мг до примерно 10000 мг, от 25 мг до примерно 7500 мг, от примерно 25 мг до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 3000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.
[0024]
В одном из вариантов реализации 15-HEPE, присутствующая в композиции согласно настоящему изобретению, содержит по меньшей мере 90% по массе 15-HEPE (где термин «15-HEPE» такой, как определено и проиллюстрировано в настоящей заявке). Композиции 15-HEPE могут содержать 15-HEPE еще более высокой чистоты, например, по меньшей мере 95% по массе 15-HEPE или по меньшей мере 97% по массе 15-HEPE, где 15-HEPE имеет любую форму 15-HEPE, такую как указано в настоящем описании. Чистота 15-HEPE может быть дополнительно определена (например, по составу примесей) согласно любому описанию для 15-HEPE, приведенному в настоящем описании.
[0025]
Выше обсуждается количество 15-HEPE в фармацевтической композиции и ее чистота. С учетом природы и способов синтеза незаменимых жирных кислот композиция 15-HEPE может включать фрагменты других незаменимых жирных кислот из метаболического каскада незаменимых жирных кислот.
[0026]
В одном из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит не более чем примерно 10%, не более чем примерно 9%, не более чем примерно 8%, не более чем примерно 7%, не более чем примерно 6%, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1% или не более чем примерно 0,5% по массе других омега-3-жирных кислот, включая альфа-линоленовую кислоту, стеаридоновую кислоту, докозагексаеновую кислоту (ДГК) или их производные. В других вариантах реализации указанные другие омега-3-жирные кислоты отсутствуют или по существу отсутствуют.
[0027]
В другом варианте реализации 15-HEPE составляет по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98%, по меньшей мере примерно 99% или 100% по массе от общего количества жирных кислот, содержащихся в композиции согласно настоящему изобретению.
[0028]
Также может содержаться некоторое количество эйкозапентаеновой кислоты, оставшейся после синтеза 15-HEPE. Например, может содержаться не более чем примерно 10%, не более чем примерно 9%, не более чем примерно 8%, не более чем примерно 7%, не более чем примерно 6%, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1% или не более чем примерно 0,5% по массе EPA. В качестве альтернативы EPA, не модифицированная в гидроксильную форму, по существу не содержится или содержится в небольшом количестве.
Лекарственные формы
[0029]
Композиция для применения согласно настоящему изобретению может быть обеспечена в виде одной или более стандартных дозировок. Термины «стандартная доза» и «стандартная дозировка» относятся в настоящем описании к порции фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического агента, подходящее для однократного введения и обеспечения терапевтического эффекта. Указанные стандартные дозировки можно вводить от одного до нескольких (т.е. от 1 до примерно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день или так часто, насколько необходимо для проявления терапевтического ответа.
[0030]
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению имеют форму доставляемых перорально лекарственных или дозированных форм. Неограничивающие примеры подходящих лекарственных форм включают таблетки (например, суспендируемые таблетки, раскусываемые суспендируемые таблетки, быстро диспергируемые таблетки, жевательные таблетки и т.д.), капсуловидные таблетки, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы или капсулы из ГПМЦ), пастилки, порционные пакетики, крахмальные капсулы, формованные пастилки, гранулы, суспензии, эликсиры, сиропы или любые другие твердые лекарственные формы, специально предназначенные для перорального введения. Термины «пероральная доставка» и «пероральное введение» в настоящем описании включают любую форму доставки, где агент или композиция размещается во рту субъекта, которого лечат, независимо от того, проглатывается он(она) впоследствии или нет. Таким образом, указанные термины включают трансбуккальное и подъязычное введение, а также введение в пищевод.
[0031]
В качестве альтернативы композиции согласно настоящему изобретению также могут быть предназначены для ректальной, местной или парентеральной доставки (например, подкожной, внутримышечной, внутривенной и внутрикожной или путем инфузии).
[0032]
Если обсуждать количество 15-HEPE в композиции согласно настоящему изобретению, то оно может быть разделено на несколько лекарственных форм. При пероральном введении существует ограничение, связанное с размером. Если необходимо вводить от 1 до 4 г 15-HEPE в день, то можно использовать до 4 капсул, в каждой из которых обеспечено по 1 г 15-HEPE.
[0033]
Композиции согласно настоящему изобретению могут представлять собой жидкие лекарственные формы или дозированные формы, которые употребляются непосредственно или могут быть смешаны с пищей или напитками перед приемом внутрь. Неограничивающие примеры подходящих жидких лекарственных форм включают растворы, суспензии, эликсиры, сиропы, жидкие аэрозольные составы и т.д.
[0034]
В другом варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» в настоящем описании обозначает любое вещество, которое как таковое не является терапевтическим агентом и применяется в качестве носителя или наполнителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляется в фармацевтическую композицию для улучшения свойств ее применения или хранения или для обеспечения или ускорения образования стандартной дозы композиции и не вызывает неприемлемую токсичность или не взаимодействует с другими компонентами композиции. Исключительно в качестве примера фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более: антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, консервантов, вкусоароматических добавок, сорастворителей, добавок, модифицирующих вязкость, суспендирующих добавок и липофильных фаз.
[0035]
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит один или более антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, аскорбилпальмитат, α-токоферол, идебенон, убихинон, феруловая кислота, кофермент Q10, ликопен, зеленый чай, катехины, эпигаллокатехина 3-галлат (EGCG), полифенолы зеленого чая (GTP), силимарин, жожоба, ресвератрол, виноградные косточки, экстракты граната, генистеин, пикногенол, ниацинамид и т.д. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,01 мас.% до примерно 2 мас.% антиоксиданта, например, примерно 0,01 мас.%, примерно 0,02 мас.%, примерно 0.03 мас.%, примерно 0,04 мас.%, примерно 0,05 мас.%, примерно 0,06 мас.%, примерно 0,07 мас.%, примерно 0,08 мас.%, примерно 0,09 мас.%, примерно 0,1 мас.%, примерно 0,11 мас.%, примерно 0,12 мас.%, примерно 0,13 мас.%, примерно 0,14 мас.%, примерно 0,15 мас.%, примерно 0,16 мас.%, примерно 0,17 мас.%, примерно 0,18 мас.%, примерно 0,19 мас.%, примерно 0,2 мас.%, примерно 0,21 мас.%, примерно 0,22 мас.%, примерно 0,23 мас.%, примерно 0,24 мас.%, примерно 0,25 мас.%, примерно 0,26 мас.%, примерно 0,27 мас.%, примерно 0,28 мас.%, примерно 0,29 мас.%, примерно 0,3 мас.%, примерно 0,31 мас.%, примерно 0,32 мас.%, примерно 0,33 мас.%, примерно 0,34 мас.%, примерно 0,35 мас.%, примерно 0,36 мас.%, примерно 0,37 мас.%, примерно 0,38 мас.%, примерно 0,39 мас.%, примерно 0,4 мас.%, примерно 0,41 мас.%, примерно 0,42 мас.%, примерно 0,43 мас.%, примерно 0,44 мас.%, примерно 0,45 мас.%, примерно 0,46 мас.%, примерно 0,47 мас.%, примерно 0,48 мас.%, примерно 0,49 мас.%, примерно 0,5 мас.%, примерно 0,51 мас.%, примерно 0,52 мас.%, примерно 0,53 мас.%, примерно 0,54 мас.%, примерно 0,55 мас.%, примерно 0,56 мас.%, примерно 0,57 мас.%, примерно 0,58 мас.%, примерно 0,59 мас.%, примерно 0,6 мас.%, примерно 0,61 мас.%, примерно 0,62 мас.%, примерно 0,63 мас.%, примерно 0,64 мас.%, примерно 0,65 мас.%, примерно 0,66 мас.%, примерно 0,67 мас.%, примерно 0,68 мас.%, примерно 0,69 мас.%, примерно 0,7 мас.%, примерно 0,71 мас.%, примерно 0,72 мас.%, примерно 0,73 мас.%, примерно 0,74 мас.%, примерно 0,75 мас.%, примерно 0,76 мас.%, примерно 0,77 мас.%, примерно 0,78 мас.%, примерно 0,79 мас.%, примерно 0,8 мас.%, примерно 0,81 мас.%, примерно 0,82 мас.%, примерно 0,83 мас.%, примерно 0,84 мас.%, примерно 0,85 мас.%, примерно 0,86 мас.%, примерно 0,87 мас.%, примерно 0,88 мас.%, примерно 0,89 мас.%, примерно 0,9 мас.%, примерно 0,91 мас.%, примерно 0,92 мас.%, примерно 0,93 мас.%, примерно 0,94 мас.%, примерно 0,95 мас.%, примерно 0,96 мас.%, примерно 0,97 мас.%, примерно 0,98 мас.%, примерно 0,99 мас.%, примерно 1 мас.%, примерно 1,1 мас.%, примерно 1,2 мас.%, примерно 1,3 мас.%, примерно 1,4 мас.%, примерно 1,5 мас.%, примерно 1,6 мас.%, примерно 1,7 мас.%, примерно 1,8 мас.%, примерно 1,9 мас.% или примерно 2 мас.% одного или более антиоксидантов.
Способы терапии
[0036]
Композиции и составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения заболеваний печени, артрита, фиброза, идиопатического фиброза легких, нарушения чувствительности к инсулину, псориаза, ракового заболевания (например, меланомы), нейродегенеративных нарушений (например, болезни Хантингтона), воспалительных заболеваний, дифференцировки адипоцитов, проблем с зачатием или репродуктивной способностью, боли, ожирения и их последствий.
[0037]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения нарушения чувствительности к инсулину у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что субъект имеет чувствительность к инсулину и/или подвержен риску развития чувствительности к инсулину, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0038]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения псориаза у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется псориаз, и/или он подвержен риску развития псориаза, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0039]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения ракового заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется раковое заболевание, и/или он подвержен риску развития ракового заболевания, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации раковое заболевание представляет собой рак кожи. В некоторых вариантах реализации рак кожи представляет собой меланому.
[0040]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения нейродегенеративного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется нейродегенеративное нарушение, и/или он подвержен риску развития нейродегенеративного нарушения, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации нейродегенеративное нарушение представляет собой болезнь Хантингтона.
[0041]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется воспалительное заболевание, и/или он подвержен риску развития воспалительного заболевания, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0042]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения нарушения дифференцировки адипоцитов у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта нарушена дифференцировка адипоцитов, и/или он подвержен риску развития нарушения дифференцировки адипоцитов, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0043]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения проблем с зачатием или репродуктивной способностью у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеются проблемы с зачатием или репродуктивной способностью, и/или он подвержен риску развития проблем с зачатием или репродуктивной способностью, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0044]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения боли у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется боль, и/или он подвержен риску развития боли, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0045]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения ожирения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется ожирение, и/или он подвержен риску ожирения, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0046]
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения идиопатического фиброза легких у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей 15-HEPE. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает определение того, что у субъекта имеется идиопатический фиброз легких, и/или он подвержен риску развития идиопатического фиброза легких, перед введением композиции, содержащей 15-HEPE.
[0047]
При использовании в настоящем описании «лечение» или «способ лечения» заболевания, нарушения или состояния включает по меньшей мере частичное: (1) предупреждение заболевания, нарушения или состояния, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания, нарушения или состояния у млекопитающего, пораженного заболеванием, нарушением или состоянием или предрасположенного к нему, но которое еще не ощущает симптомы заболевания, нарушения или состояния, или у которого эти симптомы еще не проявились; (2) подавление заболевания, нарушения или состояния, т.е. блокировку или замедление развития заболевания, нарушения или состояния или его клинических симптомов; или (3) облегчение заболевания, нарушения или состояния, т.е. обращение вспять заболевания, нарушения или состояния или его клинических симптомов. Термин «предупреждение» при использовании в отношении данного заболевания или нарушения означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно еще не проявилось, предотвращение появления заболевания или нарушения у субъекта, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но у которого еще не диагностировано нарушение или заболевание, и/или предотвращение дополнительного развития заболевания/нарушения, если оно уже имеется.
[0048]
«Эффективное количество» при использовании в настоящем описании относится к количеству композиции активного вещества, которое требуется для достижения терапевтического эффекта у субъекта. «Терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящем описании относится к количеству вводимого агента или соединения, которое является достаточным для облегчения до некоторой степени одного или более симптомов заболевания, нарушения или состояния, подвергающегося лечению. В некоторых вариантах реализации результатом является уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, в некоторых вариантах реализации «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, такое как описано в настоящей заявке, требуемое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания в отсутствие чрезмерных нежелательных побочных эффектов. В некоторых вариантах реализации соответствующее «эффективное количество» для каждого отдельного случая определяется способами, такими как исследование с повышением дозы. Термин «терапевтически эффективное количество» включает, например, профилактически эффективное количество. В других вариантах реализации «эффективное количество» соединения, описанного в настоящем документе, представляет собой количество, которое является эффективным для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения в отсутствие чрезмерных нежелательных побочных эффектов. Следует понимать, что в других вариантах реализации «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» отличаются для каждого субъекта из-за различий в метаболизме, возрасте, массе тела, общем состоянии здоровья субъекта, состоянии, подвергающемся лечении, тяжести состояния, подвергающегося лечению, и решениях лечащего врача. Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество не вызывает неприемлемую токсичность у субъекта или не взаимодействует с другими компонентами композиции.
[0049]
Не вдаваясь в дополнительные подробности, полагают, что специалисты после изучения предшествующего описания и последующих иллюстративных примеров смогут получать и применять агенты согласно настоящему изобретению и реализовывать на практике предложенные способы и композиции. Последующие примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов реализации предложенной технологии. Таким образом, конкретные обсуждаемые варианты реализации не следует рассматривать как ограничивающие объем предложенной технологии. Специалистам в данной области техники будет понятно, что можно использовать различные эквиваленты, проводить изменения и модификации, не выходя за рамки объема предложенной технологии, и следует понимать, что указанные эквивалентные варианты реализации должны быть включены в настоящее изобретение. Неограничивающие примеры композиций, содержащих 15-HEPE, которые можно применять в способах согласно предложенной технологии, описаны в настоящей заявке. Кроме того, содержание всех документов, приведенных в описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки, так же, как если бы они были полностью приведены в настоящем описании. Последующие практические примеры приведены для упрощения реализации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом остальные фрагменты описания.
ПРИМЕР
[0050]
Проводили одноцентровое рандомизированное двойное заслепленное плацебо-контролируемое исследование I фазы на здоровых добровольцах, выбранных из мужчин и женщин возрастом от 18 до 45 лет включительно. Отбирали пятьдесят семь (57) субъектов по 8 субъектов на когорту (в идеале 4 мужчины и 4 женщины, но не менее 3 участников каждого пола). В когорту 5 всего отбирали 9 субъектов вместо субъектов, завершивших исследование досрочно. Фактическую дату начала исследования определяли по моменту включения первого субъекта (процедура включения начиналась с подписания информированного согласия). Субъекты, которые были отобраны в часть 1 исследования (когорты для введения одной дозы), могли быть вызваны повторно для участия в части 2 (несколько доз) при условии, что у них отсутствовали НЯ, связанные с исследуемым лекарственным средством, и период вымывания перед началом введения нескольких доз у них составлял по меньшей мере 14 дней. В обеих частях исследования принимали участие 18 субъектов. Отбор субъектов проводили не ранее чем за 21 день до 1 дня исследования.
[0051]
Часть 1 - Однократная нарастающая доза (SAD).
Часть 1 включала 4 когорты с различными дозами (100 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг). Случайным образом отбирали шесть (6) субъектов, которым давали DS102, и 2 субъекта, которым давали соответствующее плацебо. Перорально вводили одну дозу DS102 или соответствующего плацебо.
[0052]
Часть 1 - Влияние приема пищи.
В когорте 2 также давали 500 мг DS102 после приема пищи в 2 форматах. Первую 500 мг дозу давали натощак, при этом вторую и третью 500 мг дозы давали после приема пищи (стандартный рацион ATPIII/TLC и рацион с высоким содержанием жиров, соответственно). Вторую дозу давали по меньшей мере через 14 дней после первой дозы, и третью дозу давали по меньшей мере через 14 дней после второй дозы.
[0053]
Часть 2 - Многократное введение нарастающих доз (MAD).
Часть 2 исследования включала режим введения нескольких доз, использовали 3 дозировки в 3 когортах, включавших по 8 субъектов. Случайным образом отбирали шесть (6) субъектов, которым давали DS102, и 2 субъекта, которым давали соответствующее плацебо. В когортах 5 и 6 (9 и 8 субъектов, соответственно) перорально давали DS102 или плацебо QD в течение 28 дней.
[0054]
Когорты (в части 1) вступали в исследование последовательно, начиная с первых 3 когорт (100 мг, 500 мг и 1000 мг), в которых одновременно вводили соответствующее плацебо. Для решения о начале исследования следующей когорты (однократная доза 2000 мг) и первой когорты из части 2 (до 500 мг/день) требовалось, чтобы как минимум у 5 субъектов из когорты, в которой вводили 1000 мг, были получены поддающиеся оценке данные безопасности по итогам 8 дней.
[0055]
Всего исследование начинали 49 субъектов (32 субъекта в части 1 (24 активное вещество и 8 плацебо) и 17 субъектов в части 2 (13 активное вещество и 4 плацебо)), которые были случайным образом распределены по группам, в которых проводили лечение. Всего 47 субъектов завершили исследование. Все субъекты были включены в анализ данных безопасности. Все 37 субъектов, которым давали DS102, были включены в анализ PK. По оценке руководителя клинических испытаний (PI) все субъекты, отобранные для данного исследования, являлись обычными здоровыми добровольцами, которые удовлетворяли всем критериям включения и ни одному из критериев исключения.
[0056]
В части 1 вводили капсулы DS102 (№ партии 2540M-1504) или соответствующее плацебо (№ партии KM73) в виде однократной пероральной дозы согласно таблице 1.
Таблица 1. Введение капсул DS102 и плацебо согласно части 1.
Когорта
Доза DS102
Дозировка DS102
После еды/натощак
1
100 мг
1 X 100 мг капсула DS102 или плацебо
Натощак
2
500 мг
1 X 500 мг капсула DS102 или плацебо
Натощак
3
1000 мг
2 X 500 мг капсулы DS102 или плацебо
Натощак
4
2000 мг
4 X 500 мг капсулы DS102 или плацебо
Натощак
2
500 мг
1 X 500 мг капсула DS102 или плацебо
После еды (стандартный рацион ATPIII/TLC)
2
500 мг
1 X 500 мг капсула DS102 или плацебо
После еды (рацион с высоким содержанием жиров)
[0057]
В части 2 вводили капсулы DS102 (№ партии 2540M-1504) или соответствующее плацебо (№ партии KM73) QD в течение 28 дней согласно таблице 2.
Таблица 2. Введение капсул DS102 и плацебо согласно части 2.
Когорта
Доза DS102
Дозировка DS102
После еды/натощак
5
500 мг
1 X 500 мг капсула DS102 или плацебо QD
Натощак
6
1000 мг
2 X 500 мг капсулы DS102 или плацебо QD
Натощак
7
2000 мг
4 X 500 мг капсулы DS102 или плацебо QD
Натощак
[0058]
Запланированная продолжительность исследования составляла 12 недель. Общая продолжительность участия, включая период отбора, для каждого субъекта составляла примерно 4 недели в когортах 1, 3 и 4 и 7 недель в когорте 2 в части 1 исследования. Общая продолжительность участия, включая период отбора, для каждого субъекта составляла примерно 9 недель в когортах 5 и 6 в части 2 исследования.
[0059]
Фармакокинетика:
В части 1 исследования в когортах 1, 2, 3 и 4 отбирали пробы крови перед введением дозы в день 1 и до 312 часов после введения дозы. В части 2 исследования в когортах 5, 6 и 7 отбирали пробы крови в дни 1, 14 и 28 перед введением дозы и до 168 часов после введения дозы. Были определены соответствующие параметры PK, например, Cmax, Tmax, AUC0-24, AUC0-посл, AUC0-беск, AUC%экстр, Kэл., t½, RCmax и RAUC, если это было возможно. Данные для уровня 15(S)-HEPE в плазме включали множество значений ниже предела количественной оценки (BLQ), и только в редких случаях концентрации поддавались измерению, что приводило к неполным профилям PK. С учетом особенности получаемых данных проведение традиционных анализов пропорциональности дозе и стационарного состояния было невозможно. Инференциальный статистический анализ параметров PK не проводили.
[0060]
Статистические способы:
Общую статистику, включая размер выборки (N), среднее арифметическое (среднее), стандартное отклонение (СКО), коэффициент вариации (КВ%), медианное значение, минимум и максимум, вычисляли для всех заявленных концентраций и периодов времени. Параметры PK 15(S)-HEPE в плазме были сгруппированы в таблицах по группам лечения и зафиксированы для каждого субъекта и параметра. Общую статистику (N, среднее, СКО, КВ%, медианное значение, минимум и максимум) вычисляли для параметров PK 15(S)-HEPE в плазме. Кроме того, для параметров AUC и Cmax указаны геометрическое среднее (геом. ср.) и геометрический КВ% (геом. КВ%). Данные исключенных субъектов включены в таблицы параметров PK, но исключены из общей статистики и специально отмечены в таблицах. Средние и индивидуальные профили зависимости концентрация-время приведены в линейной и полулогарифмической шкалах. На графиках зависимости линейного среднего СКО может быть указано или не указано. Индивидуальные графики приведены в линейных и полулогарифмических шкалах.
[0061]
Безопасность:
Все клинические данные безопасности приведены в списках данных для каждого субъекта. Безопасность оценивали по результатам клинических лабораторных испытаний, медицинского осмотра, основных параметров жизнедеятельности, электрокардиограмм (ЭКГ) и определения нежелательных явлений (НЯ).
[0062]
Непрерывные переменные описывали при помощи количества наблюдений (N), среднего, СКО, медианного значения, минимума и максимума. Категориальные данные выражали по частоте упоминания. НЯ классифицировали согласно Медицинскому словарю регуляторной деятельности (MedDRA) версии 18.0. Сопутствующие лекарственные средства классифицировали согласно Перечню лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от 01 марта 2015 года. Приведены общие результаты и изменение относительно исходного уровня для основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ и лабораторных показателей. Также приведены таблицы изменений параметров лабораторных исследований и ЭКГ.
[0063]
Средние концентрации в плазме этилового эфира 15-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты [15(S)-HEPE] после введения одной 100 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг дозы DS102 натощак приведены на фигуре 1.
[0064]
Профили зависимости концентрация-время для 15(S)-HEPE в плазме после однократного перорального введения 100 мг, 500 мг, 1000 мг или 2000 мг DS102 натощак не были достаточно подробно охарактеризованы. Концентрации в плазме после введения 100 мг DS102 были BLQ на протяжении всего интервала отбора проб у всех субъектов. Поддающуюся количественной оценке концентрацию в плазме имели только 2 субъекта после введения 500 мг DS102, 3 субъекта после введения 1000 мг и 4 субъекта после введения 2000 мг (среди которых у 1 субъекта только 1 значение концентрации поддавалось измерению). Средние концентрации в плазме имели высокую погрешность.
[0065]
Средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения одной 500 мг дозы DS102 натощак и после приема пищи приведены на фигуре 2.
[0066]
При введении 500 мг DS102 после приема стандартного рациона или рациона с высоким содержанием жиров профили зависимости концентрация-время для 15(S)-HEPE в плазме были охарактеризованы у всех субъектов. Средние значения концентрации 15(S)-HEPE в плазме были выше после приема пищи по сравнению с введением натощак. Максимальные средние концентрации достигались примерно через 4 часа после введения 500 мг DS102 при употреблении стандартного рациона или рациона с высоким содержанием жиров, затем наблюдалось явное быстрое уменьшение концентрации в плазме, которая поддавалась количественной оценке по меньшей мере у одного субъекта в течение 12 часов после введения дозы. Статистические различия между профилями 15(S)-HEPE у субъектов, которые употребляли стандартный рацион или рацион с высоким содержанием жиров, отсутствовали, но результаты также были в значительной степени различными. Средние значения концентрации 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения QD натощак нескольких 500 мг и 1000 мг доз в течение 28 дней на 1, 14 и 28 день приведены на фигурах 3, 4 и 5, соответственно.
[0067]
Профили зависимости концентрация-время для 15(S)-HEPE в плазме после перорального введения QD нескольких 500 мг и 1000 мг доз DS102 в течение 28 дней не были достаточно подробно охарактеризованы; средние значения концентрации в плазме имели высокую погрешность. После введения 500 мг DS102 QD средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме имели высокую погрешность, но в целом были схожими во все дни. Значения перед введением дозы (минимум) не поддавались количественной оценке в дни 14 и 28. Максимальные средние концентрации 15(S)-HEPE увеличивались, начиная с 4 часов после введения в день 1 до 6 часов в дни 14 и 28, затем очень быстро уменьшались, причем поддающиеся измерению концентрации в плазме сохранялись по меньшей мере у одного субъекта в течение 12 часов после введения дозы в дни 1 и 28 и в течение 24 часов после введения дозы в день 14. После введения 1000 мг DS102 QD средние концентрации 15(S)-HEPE в плазме были выше в день 14 по сравнению с днями 1 и 28. Значения перед введением дозы (минимум) в дни 14 и 28 не поддавались измерению. Время достижения максимальной средней концентрации находилось в диапазоне от 4 до 6 часов, причем поддающиеся измерению значения концентрации 15(S)-HEPE в плазме сохранялись по меньшей мере у одного субъекта в течение 8 часов после введения дозы в дни 1 и 28 и в течение 12 часов после введения дозы в день 14. Указанные результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3. Параметры фармакокинетики после введения более чем одной дозы DS102.
<b>Параметры фармакокинетики</b>
<b>100 мг натощак (N=0)</b>
<b>500 мг натощак (N=2)</b>
<b>1000 мг натощак (N=3)</b>
<b>2000 мг натощак (N=3)</b>
AUC0-24 (нг⋅ч/мл)<sup>a</sup>
⋅
⋅
⋅
⋅
AUC0-посл. (нг⋅ч/мл)<sup>a</sup>
⋅
1270 (70,9)
1063 (102,6)
733,3 (56,5)
AUC0-беск. (нг⋅ч/мл)<sup>a</sup>
⋅
⋅
⋅
⋅
AUC%экстрап. (нг⋅ч/мл)<sup>b</sup>
⋅
⋅
⋅
⋅
Cmax (нг/мл)<sup>a</sup>
⋅
343,7 (52,1)
366,2 (102,5)
294,3 (70,1)
Tmax (ч)<sup>c</sup>
⋅
6,005 (6,00, 6,01)
5,996 (5,99, 6,00)
8,001 (6,01, 8,01)
Tпосл. (ч)<sup>c</sup>
⋅
8,001 (8,00, 8,00)
7,999 (8,00, 8,00)
8,001 (8,00, 8,01)
Kэл. (1/ч)<sup>b</sup>
⋅
⋅
⋅
⋅
tl/2 (ч)<sup>b</sup>
⋅
⋅
⋅
⋅
100 мг DS102 натощак в день 1
500 мг DS102 натощак в день 1
1000 мг DS102 натощак в день 1
2000 мг DS102 натощак в день 1
a
: Указано как геом. среднее (геом. КВ%)
b:
Указано как среднее ± СКО
c
: Указано как медианное (минимум, максимум)
.: Невозможно определить.
Параметры PK невозможно было вычислить ни у одного из субъектов после введения 100 мг натощак.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 9, 12, 15 и 16 после введения 500 мг натощак.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 20, 23 и 24 после введения 1000 мг натощак.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 29, 31 и 32 после введения 2000 мг натощак.
[0068]
Как показано в таблице 3, медианные значения Tmax составляли 6,00 часов для дозировок 500 мг и 1000 мг и 8,00 часов для дозировки 2000 мг. Во всех 3 когортах после введения натощак параметры PK были вычислены только у 2 или 3 субъектов, у которых были собраны достаточные данные. Параметры содержания в плазме (Cmax и AUC0-посл.) имели высокую погрешность и должны быть интерпретированы с большой осторожностью, при этом средний геометрический коэффициент вариации (КВ%) составлял более 50%.
Таблица 4. Параметры фармакокинетики после введения одной дозы DS102.
[0069]
Как показано в таблице 4, медианные значения Tmax при введении одной 500 мг дозы DS102 после употребления стандартного рациона и рациона с высоким содержанием жиров составляли 4,00 часа и 6,00 часов, соответственно. Для обоих режимов введения параметры PK были вычислены у 6 субъектов, которым давали DS102, за исключением AUC0-беск. и t½, которые могли быть вычислены только у 4 субъектов, которые принимали стандартный рацион.
<b>Параметры фармакокинетики</b>
<b>500 мг натощак (N=2)</b>
<b>500 мг после приема стандартного рациона (N=6)</b>
<b>500 мг после приема рациона с высоким содержанием жиров</b><b>(N=6)</b>
AUC0-24 (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
⋅
10940 (17,9)
⋅
AUC0-посл. (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
1270 (70,9)
8450 (67,7)
9693 (51,9)
AUC0-беск. (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
⋅
11050 (19,7)
⋅
AUC%экстрап. (нг*ч/мл)<sup>b</sup>
⋅
7,543±9,7728
⋅
Cmax (нг/мл)<sup>a</sup>
343,7 (52,1)
2420(62,1)
2402 (64,7)
Tmax (ч)<sup>c</sup>
6,005 (6,00, 6,01)
4,014(2,00, 6,01)
6,021 (4,00, 7,99)
Tпосл. (ч)<sup>c</sup>
8,001 (8,00, 8,00)
8,017 (8,00, 12,00)
11,993 (8,00, 12,01)
Kэл. (1/ч)<sup>b</sup>
⋅
0,4711±0,22828
⋅
tl/2 (ч)<sup>b</sup>
⋅
1,998±1,5155
⋅
500 мг DS102 натощак в день 1
500 мг DS102 после приема стандартного рациона в день 1
500 мг DS102 после приема рациона с высоким содержанием жиров в день 1
a
: Указано как геом. среднее (геом. КВ%)
b:
Указано как среднее ± СКО
c
: Указано как медианное (минимум, максимум)
.: Невозможно определить.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 9, 12, 15 и 16 после введения 500 мг натощак.
[0070]
Как показано в таблице 5, после употребления стандартного рациона среднее t½ для 15(S)-HEPE составляло 2,00 часа. После употребления рациона с высоким содержанием жиров отчетливую фазу выведения не наблюдали. Несмотря на то, что данные имели высокую погрешность, было очевидно, что употребление стандартного рациона или рациона с высоким содержанием жиров приводило к увеличению средней максимальной и общей концентрации 15(S)-HEPE (на основании значений Cmax и AUC0-посл., соответственно) по сравнению с введением натощак. Кроме того, концентрация 15(S)-HEPE после однократного перорального введения 500 мг дозы DS102 была выше при введении натощак по сравнению с более высокими дозами (1000 мг и 2000 мг) при введении натощак. По сравнению с введением DS102 совместно со стандартным рационом 15(S)-HEPE, который принимали совместно с рационом с высоким содержанием жиров, появлялся в плазме с 2-часовой задержкой. Из-за высокой погрешности при помощи некомпартментных способов анализа невозможно было определить возможные различия в концентрации после употребления рациона с высоким содержанием жиров и стандартного рациона.
Таблица 5. Параметры фармакокинетики в дни 1, 14 и 28.
<b>500 мг QD - натощак</b>
<b>Параметры фармакокинетики</b>
<b>День 1 (N=6)*</b>
<b>День 14 (N=3)</b>
<b>День 28 (N=2)</b>
AUC0-24 (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
6249
⋅
⋅
AUC0-посл. (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
1681 (156,6)
2370 (106,8)
2787 (92,6)
AUC0-беск. (нг*ч/мл)<sup>a</sup>
6277
⋅
⋅
AUC%экстрап. (нг*ч/мл)<sup>b</sup>
9,411
⋅
⋅
Cmax (нг/мл)<sup>a</sup>
459,1 (119,5)
644,1 (68,3)
737,4 (67,9)
Tmax (ч)<sup>c</sup>
5,005 (4,00, 8,14)
5,995 (5,99, 6,01)
6,004 (6,00, 6,01)
Tпосл. (ч)<sup>c</sup>
8,079 (6,00, 12,00)
8,034 (8,00, 12,00)
10,002 (8,01, 12,00)
Kэл. (1/ч)<sup>b</sup>
0,2455
⋅
⋅
tl/2 (ч)<sup>b</sup>
2,824
⋅
⋅
RAUC<sup>b</sup>
⋅
6,807±10,322
8,205±10,210
RCmax<sup>b</sup>
⋅
4,177±5,4055
5,923±6,8329
500 мг DS102 QD натощак в дни 1-28
a
: Указано как геом. среднее (геом. КВ%)
b:
Указано как среднее ± СКО
c
: Указано как медианное (минимум, максимум)
.: Невозможно определить.
*AUC0-24, AUC0-беск., AUC%экстрап., Kэл. и t½ были указаны только для субъекта 38.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 34, 37 и 39 в день 14.
Параметры PK невозможно было вычислить у субъектов 34, 37, 39 и 138 в день 28
[0071]
Результаты анализа безопасности.
Случаи смерти, серьезные нежелательные явления (СНЯ) или случаи прекращения субъектами исследования, связанные с НЯ, не были зафиксированы в указанном исследовании. При введении одной или нескольких нарастающих доз DS102 сообщения субъектов о НЯ не имели общих тенденций и были сравнимы с сообщениями о НЯ после введения плацебо. PI рассматривал основную часть явлений как имеющие умеренную интенсивность и не связанные с исследуемым способом лечения. Основную часть отмеченных явлений рассматривали как не связанные с исследуемым лечением, при этом явления дисгевзии и отрыжки (после введения DS102) рассматривали как вызванные лечением. В частях 1 и 2 в качестве НЯ отмечали несколько случаев после проведения лабораторных процедур. Все явления, отмеченные после проведения лабораторных процедур, имели умеренную интенсивность, и их рассматривали как не связанные с исследуемым лечением.
[0072]
Введение одной нарастающей дозы в 100 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг DS102 и нескольких нарастающих доз в 500 мг, 500 и 1000 мг было безопасным и хорошо переносилось здоровыми субъектами в настоящем исследовании.
[0073]
Профили PK 15(S)-HEPE у здоровых субъектов после однократного перорального введения 100 мг, 500 мг, 1000 мг или 2000 мг DS102 и после перорального введения QD нескольких 500 мг или 2000 мг доз DS102 натощак не могли быть подробно охарактеризованы из-за недостаточного количества поддающихся количественному определению концентраций и высокой погрешности.
[0074]
Введение DS102 после приема пищи (стандартный рацион или рацион с высоким содержанием жиров) приводило к значительному увеличению всасывания 15(S)-HEPE.
[0075]
Терминальная фаза выведения в целом не была отчетливо различима после введения одной и нескольких доз натощак. Среднее t½ по оценкам составляло 2,0 часа у субъектов, которые принимали стандартный рацион.
[0076]
Результаты для дозировок, исследуемых в когортах, в которых вводили одну и несколько доз, не позволяют достоверно судить о том, что концентрация в плазме увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
[0077]
Предполагается, что настоящее описание не является исчерпывающим или ограничивает предложенную технологию точными формами, описанными в настоящей заявке. Несмотря на то, что конкретные варианты реализации описаны в настоящей заявке для иллюстрации, возможны различные эквивалентные модификации, не выходящие за рамки предложенной технологии, такие как те, что могут быть известны специалистам в соответствующей области техники. В некоторых случаях хорошо известные структуры и функции не были указаны и/или описаны подробно для того, чтобы не вносить неясность в описание вариантов реализации предложенной технологии. Несмотря на то, что стадии способов могут быть приведены в настоящем описании в конкретном порядке, в альтернативных вариантах реализации стадии могут иметь другой подходящий порядок. Аналогично, определенные варианты реализации предложенной технологии, описанной в контексте конкретных вариантов реализации, могут быть объединены или опущены в других вариантах реализации. Кроме того, несмотря на то, что преимущества, связанные с определенными вариантами реализации, могут быть описаны в контексте указанных вариантов реализации, другие варианты реализации также могут иметь указанные преимущества, и не все варианты реализации должны обязательно иметь указанные преимущества или другие преимущества, описанные в настоящей заявке, чтобы быть включенными в объем предложенной технологии. Соответственно, настоящее изобретение и родственные технологии могут включать другие варианты реализации, которые явным образом не показаны и/или не описаны в настоящей заявке.
[0078]
В настоящем описании формы единственного числа включают также соответствующие формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное. Аналогично, если отсутствуют конкретные ограничения, указывающие на то, что слово «или» обозначает только один элемент и исключает другие элементы из списка двух или более элементов, то использование «или» в указанном списке следует рассматривать как включение (a) любого одного элемента из списка, (b) всех элементов из списка, или (c) любой комбинации элементов из списка. Кроме того, термины «содержащий» и т.д. используют в настоящем описании для обозначения включения по меньшей мере указанного(-ых) отличительного(-ых) признака(-ов), которое не исключает любое более высокое количество такого(-их) же отличительного(-ых) признака(-ов) и/или один или более дополнительных типов отличительных признаков. Описание при помощи «одного варианта реализации», «одного из вариантов реализации» или схожих формулировок означает, что конкретный отличительный признак композиции, композиция, способ или характеристика, описанные для данного варианта реализации, могут быть включены по меньшей мере в один вариант реализации предложенной технологии. Таким образом, использование указанных фраз или формулировок в настоящем описании не обязательно во всех случаях относится к одному варианту реализации. Кроме того, различные конкретные отличительные признаки, композиции, способы или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации.
[0079]
Исходя из вышеуказанного, должно быть очевидно, что конкретные варианты реализации изобретения были описаны в настоящей заявке для иллюстрации, но можно проводить различные модификации, не выходя за рамки объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.