Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального метаболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа

Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального метаболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа

К.м.н. Т.В. САПРИНА*, Т.К. ГУДКОВА, к.м.н. В.А. СТОЛЯРОВА, С.Ю. МАРТЫНОВА, Н.Г. ДУДАРЬКОВА, Т.Г. ЯРОШЕВСКАЯ, к.м.н. В.Н. ЛАТЫПОВА

The experience with the use of the GLP-1 analog liraglutide (Victoza) for the optimization of metabolic control and correction of the body mass in the patients with type 2 diabetes mellitus

T.V. SAPRINA, T.K. GUDKOVA, V.A. STOLYAROVA, S.YU. MARTYNOVA, N.G. DUDAR'KOVA, T.G. YAROSHEVSKAYA, V.N. LATYPOVA

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Томск

Оптимальный контроль сахарного диабета (СД) должен включать не только достижение и сохранение эугликемии, но и снижение других сердечно-сосудистых рисков. Ожирение является одним из ключевых факторов риска развития СД 2-го типа (СД2), а также независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Единственными сахароснижающими препаратами, которые, помимо эффективной коррекции гипергликемии, значимо снижают массу тела, являются аго-нисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Лираглутид (Виктоза, «Novo Nordisk») — первый аналог человеческого ГПП-1 длительного действия — одобрен к применению при лечении СД2 как в качестве монотерапии на ранних стадиях этого заболевания, так и в составе комбинированной терапии. Представлен обзор данных рандомизированных клинических исследований, а также опыт применения препарата Виктоза для достижения гликемического контроля и коррекции массы тела у пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ожирение, аналог ГПП-1, лираглутид, Виктоза.

The optimal control of diabetes mellitus (DM) should ensure not only the achievement and maintenance of the targeted blood glucose level but also the reduction of other cardiovascular risks. Obesity is a key risk factor of the development of type 2 diabetes mellitus (DM2) and an independent risk factor of cardiovascular complications. The agonists of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) are currently considered to be the sole hypoglycemic agents that not only effectively correct hyperglycemia but also reduce the excessive body weight. Liraglutide (Victoza, Novo Nordisk) is the first long-acting analog of human GLP-1 approved for the application in the treatment of DM2 at the early stages of the disease in the form of both mono- and combined therapy. We present the literature review of the results of randomized clinical studies and our own experience with the use of Victoza for glycemic control and correction of the body weight in the patients presenting with type 2 diabetes mellitus.

Key words: type 2 diabetes mellitus, obesity, GLP-1 analog, liraglutide, Victoza.

C 70-х годов XX века в мире отмечается значительный рост распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2), который в настоящее время не только не имеет тенденции к снижению, но, напротив, экспоненциально возрастает. По оценкам специалистов, в мире число больных СД (из которых 90—95% приходится на лиц с СД2) в ближайшие 20 лет увеличится почти в 2 раза и достигнет 552 млн человек [1].

Несмотря на широкое разнообразие имеющихся на фармацевтическом рынке антидиабетических средств, удовлетворительная компенсация СД2 остается трудной задачей и по сей день. Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) как в виде монотерапии, так и в комбинации с инсулином часто не позволяет достичь оптимального контроля СД. Согласно данным исследования UKPDS, эффективность терапии по мере увеличения длительности СД2 снижается: в течение 3 лет целевых показателей HbA1с (<7%) достигают около 50% пациентов, а при длительности СД 9 лет —

лишь 25% [2]. Кроме того, интенсивная терапия СД2 с назначением большого количества лекарственных препаратов сопряжена с увеличением риска побочных эффектов (гипогликемий, повышением массы тела).

В связи с этим, несомненный клинический интерес представляет новый класс препаратов — ми-метиков инкретинов, — представляющий уникальные возможности патофизиологически обоснованной терапии СД2. Инкретиномиметики имитируют действие природного гормона человека — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). После приема глюкозы с пищей секреция инсулина возрастает в большей степени, чем после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы в крови. Этот эффект был назван инкретиновым [3]. Нативный ГПП-1 не может использоваться в терапии СД2 из-за очень короткого периода жизни и быстрого разрушения ди-

© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2012

*e-mail: tvsaprina@sibmail.com

пептидилпептидазой IV (ДПП-IV) [4]. Поэтому были разработаны миметики инкретина.

Виктоза (лираглутид) — первый аналог человеческого ГПП-1, который можно вводить 1 раз в сутки. Его аминокислотная последовательность на 97% аналогична нативному ГПП-1. Взаимодействуя с рецепторами ГПП-1 в поджелудочной железе и других органах и тканях, Виктоза воспроизводит все эффекты естественного ГПП-1[6]: стимулирует секрецию инсулина; подавляет секрецию глюкагона; замедляет скорость эвакуации пищи; способствует более быстрому насыщению и снижению аппетита.

Почти 90% пациентов с СД2 страдают избыточной массой тела и ожирением [7], что является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, ИБС и др.) [7]. Поэтому применение сахароснижающих препаратов, положительно влияющих на различные показатели метаболизма (массу тела, липидный спектр крови, артериальное давление и др.), при СД2, несомненно, перспективно.

Если суммировать все положительные эффекты, продемонстрированные в программе клинических исследований LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) (см. таблицу), можно утверждать, что влияние лираглутида выходит далеко за рамки традиционного представления о сахароснижающей терапии. Наряду с выраженным, устойчивым и безопасным улучшением гликемического контроля (от 52 до 65% пациентов достигают целевого уровня HbA1c при минимальном риске гипогликемий). Лираглутид вызывает видимое и стабильное снижение массы тела, существенное снижение САД и улучшение функции бета-клеток [3, 8—13].

Все исследования показали преимущества лира-глутида в отношении снижения уровня НЬА1с по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. Даже при использовании лираглутида в монотерапии (1,2 и 1,8 мг/сут) (LEAD-3), снижение

уровня HbAlc составляло —1,2 и 1,6% соответственно, тогда как 52-недельная монотерапия глимепи-ридом в дозе 8 мг/сут сопровождалась снижением HbA1c всего на 0,9% (см. таблицу) [8]. Через 1 год число больных, достигших целей лечения (НЬА1с <7%) при применении лираглутида было значимо выше (58 и 62% при использовании доз 1,2 и 1,8 мг соответственно), чем при применении глимепирида (31%). Во всех исследованиях программы LEAD ли-раглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, более выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглитазоном [11].

Еще одной специфической особенностью аналогов ГПП-1, в частности лираглутида, является его способность быстро и эффективно снижать массу тела у пациентов с СД2 и избыточной массой тела. Практически во всех исследованиях LEAD [12] пациенты имели избыточную массу тела или ожирение (средний индекс массы тела (ИМТ) 29,5—30,5 кг/м2), а терапия лираглутидом сопровождалась снижением массы тела даже у пациентов, получавших лираглутид в комбинации с препаратами суль-фомочевины [9], прием которых обычно ассоциируется с увеличением массы тела. Согласно данным мета-анализа исследований LEAD 1—5 [14], динамика массы тела зависела от исходного ИМТ и была максимальной у пациентов с выраженным ожирением (ИМТ>35 кг/м2). Важно подчеркнуть, что снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом происходит преимущественно за счет уменьшения висцерального жира [15], что, в свою очередь, улучшает гликемию натощак, толерантность к глюкозе, липидный профиль.

Поскольку избыточная масса тела и ожирение, часто сопутствуют СД2 и являются одним из наиболее частых побочных эффектов традиционной саха-роснижающей терапии, а лечение пациентов с СД2 и выраженным ожирением представляет сложную задачу, важно проанализировать влияние терапии

Влияние лираглутида на гликемический контроль (динамику HbA1c): результаты клинических исследований 3 фазы (программа LEAD) [2] c

Тип исследования Препарат сравнения Количество пациентов Продолжительность терапии, недели Средняя динамика уровня HbA,c, %

Монотерапия лираглутидом (LEAD-3) Глимепирид 746 52 —0,84*— -1,14**

Лираглутид + метформин (LEAD-2) Глимепирид + метформин 1091 26 -1,0

Лираглутид + глимепирид (LEAD-1) Росиглитазон + глимепирид 1041 26 -1,1

Лираглутид + метформин + росиглитазон (LEAD-4) Плацебо 533 26 -1,5

Лираглутид + метформин + ПСМ (LEAD-5) Гларгин + метформин + ПСМ 581 26 -1,33

Лираглутид + метформин + ПСМ^ЕЛО-6) Эксенатид + метформин + ПСМ 464 26 -1,12

Примечание. HbA1c — гликированный гемоглобин, LEAD — Liragiutide Effect and Action in Diabetes.

* — динамика HbA1c на фоне применения лираглутида в дозе 1,2 мг; ** — динамика HbA1c на фоне применения лираглутида в дозе 1,8 мг.

лираглутидом на динамику массы тела у пациентов с СД2 и ожирением в условиях повседневной клинической практики.

Материал и методы

В анализ включены 34 пациента с СД2, получавших терапию лираглутидом (Виктоза, «Novo Nordisk»). Пациенты наблюдались в клинике эндокринологии и на кафедре эндокринологии и диабе-тологии ГБОУ ВПО СибГМУ (Томск). Средний возраст пациентов составил 49,6±3,4 года, длительность СД2 — 5,6±2,1 года. Всем больным проводилось комплексное обследование: клиническая антропометрия, измерение систолического и диасто-лического АД (САД и ДАД), ЭКГ, общий и биохимический анализ крови, исследование уровня HbA1c, гликемического профиля. Для верификации поздних осложнений СД у всех пациентов исследовали тактильную, болевую, температурную и вибрационную чувствительность нижних конечностей, проводили фундоскопию, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта—Голта, исследование мочи на суточную протеинурию, а при ее отсутствии — исследование мочи на микроальбуминурию.

Эффективность терапии оценивали по динамике уровней гликемии натощак (ГПН) и постпранди-альной гликемии (ППГ) через 2 ч после приема пищи, а также проценту пациентов, достигших целевого уровня HbA1c (<7%). Кроме того, регистрировали динамику массы тела, ИМТ.

Все пациенты подписали типовое, утвержденное Клиническим советом ГБОУ ВПО СибГМУ информированное согласие с планом диагностических мероприятий и лечения.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Ехсе1 (McWindows XP) и SPSS 11.5. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me; Q1—Q3). Достоверность различий между независимыми группами оценивалась с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05.

У большинства пациентов диагностированы поздние осложнения СД: диабетическая полиней-ропатия — у 3, диабетическая ретинопатия — у 11 (непролиферативная — у 10, пролиферативная — у 1), диабетическая нефропатия — у 5 (в стадии микроальбуминурии — 4, протеинурия — у 1).

Исходно все пациенты имели неудовлетворительный контроль гликемии (средний уровень HbA1c составлял 9,6±0,5%) и различную степень абдоминально-висцерального ожирения: медиана массы тела — 125,6 кг (104,4—143,2 кг), ИМТ — 44,2 кг/м2 (34,5—49,2 кг/м2); объем талии (ОТ) — 136 см (101—145 см), объема бедер (ОБ) — 136,5 см (124,8—154,9 см).

До назначения терапии лираглутидом (Виктоза) 10 человек не получали каких-либо сахароснижаю-щих препаратов (впервые выявленный СД2), остальные пациенты получали терапию 1 или несколькими ПССП: метформин —11 пациентов, мет-формин + производные сульфонилмочевины (ПСМ) —9, ПСМ + метформин + пиоглитазон — 4.

Всем пациентам был назначен лираглутид в виде монотерапии или в комбинации с ранее получаемой терапией ПССП. Препарат назначался согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки независимо от приема пищи: в течение 1-й недели — в дозе 0,6 мг, затем в дозе 1,2 мг. У 8 пациентов доза лираглутида была увеличена до 1,8 мг в сутки. Период наблюдения в среднем составил 24 нед (от 3 мес до 1 года).

Результаты и обсуждение

Через 24 нед у всех пациентов отмечалось снижение уровня НЬА1с в среднем на 1,9% (р<0,05), снижение массы тела в среднем на 8,2 кг (от 3,8 до 11,1 кг; р<0,01), уменьшение ОТ — на 6,4 см (от 2,3 до 8,9 см;р<0,05), ОБ — на 4,3 см (от 2,9 до 7,7 см;р<0,05), а также снижение САД и ДАД — на 12,4 и 3,2 мм рт.ст. соответственно. Уровень ГПН через 24 недели снизился в среднем на 2,4 ммоль/л (с 8,5±1,2 до 6,1±0,8 ммоль/л; р<0,05), ППГ — на 5,9 ммоль/л (с 14,3±1,5 до 8,4±1,5 ммоль/л;р<0,05).

К концу анализируемого периода 16 из 34 пациентов (34%), получавших терапию препаратом Виктоза, достигли целевых значений НЬА1с <7%.

Во всех анализируемых случаях терапия препаратом Виктоза сопровождалась снижением массы тела, более выраженным у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ >40 кг/м2) (рис. 1). Анализ резуль-

^ -2 <0

§ _4

л

| -6 I -8

Я I

5-ю

-3,8

-7,9

1-я степень ожирения  3-я степень ожирения

-8,1

-11,1»

2-я степень ожирения  4-я степень ожирения

Рис. 1. Динамика массы тела пациентов с СД2 на фоне терапии препаратом Виктоза в зависимости от исходной степени ожирения (период наблюдения 6 мес, п=34).

Здесь и далее — при расчетах в группах пациентов, прервавших лечение, использовали данные последнего наблюдения.* — р<0,05 по сравнению с группой пациентов с ожирением I степени.

^ Наличие тошноты Щ Отсутствие тошноты

Рис. 4. Динамика массы тела пациентов с СД2 на фоне терапии препаратом Виктоза в зависимости от наличия побочных эффектов (тошнота).

*— р<0,05 по сравнению с группой пациентов, не имевших диспепсических расстройств на фоне приема препарата Виктоза.

Рис. 2. Динамика массы тела пациентов с СД2 на фоне терапии препаратом Виктоза в зависимости от продолжительности терапии.

*— р<0,05 по сравнению с группой пациентов, получавших препарат Виктоза в течение 1 мес.

Рис. 3. Средняя динамика массы тела пациентов с СД2 на фоне монотерапии препаратом Виктоза, а также комбинированной терапии препаратом Виктоза и ПСМ (через 6 мес после начала терапии).

татов исследования показал, что снижение массы тела продолжалось в течение всего периода применения препарата Виктоза (1 год) (рис. 2). При его использовании в комбинации с ПСМ снижение массы тела было менее существенным. Через 6 мес динамика массы тела у пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза + ПСМ, была на 2,9 кг меньше, чем на фоне монотерапии препаратом Виктоза (рис. 3).

Следует отметить в целом хорошую переносимость препарата Виктоза. Нежелательные явления на фоне терапии наблюдались редко, как правило, были слабо выраженными и не требовали прекращения лечения ни у одного пациента. У 4 (11%) пациентов отмечалась легкая и у 1 (3%) — умеренно выраженная тошнота в течение 1-й недели лечения, которая исчезла без какой-либо дополнительной терапии. Не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой гипогликемии в течение всего периода наблюдения.

Важно отметить, что у пациентов, отмечавших на фоне приема препарата Виктоза развитие дис-

пептических явлений, снижение массы тела было менее существенным, чем у пациентов без подобных жалоб, что свидетельствует об отсутствии зависимости динамики массы тела от наличия и выраженности диспепсических явлений (рис. 4).

Легкие гипогликемии наблюдались только среди пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с ПСМ, что потребовало уменьшение дозы ПСМ примерно на 50—70%. У 5 пациентов через 2 нед терапии препаратом Виктоза ПСМ были отменены без ухудшения параметров метаболического контроля.

Выводы

1. Значительное улучшение гликемического контроля на фоне терапии препаратом Виктоза не сопровождается повышением риска гипогликемии. Основной причиной развития гипогликемии является комбинация лираглутида с другими ПССП (чаще всего с ПСМ). Коррекция дозы или отмена последних снижает риск гипогликемии без ущерба для контроля гликемии.

2. Терапия СД2 препаратом Виктоза у пациентов с избыточной массой тела/ожирением способствует быстрому значительному и стойкому снижению массы тела, в том числе у пациентов, получающих ПСМ.

3. Нивелирование основных нежелательных эффектов сахароснижающей терапии (гипогликемии и повышения массы тела) улучшает качество жизни пациентов с СД2 и их приверженность лечению,

-8,1

V

^ Виктоза без ПСМ Ш Виктоза + ПСМ

что, в свою очередь, положительно отражается на степени гликемического контроля.

Конфликт интересов — авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas, 5th Edition, 2011. http://www.idf.org/ diabetesatlas/5e/the-global-burden

2. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Giycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes meiiitus: prospective requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005—2012.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Виктоза (лираглутид): первый аналог человеческого ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2-го типа. Практическое руководство для врачей. М 2010; 46.

4. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 1995; 80: 952—957.

5. Шестакова M.B., Викулова О.К. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Сахарный диабет, 2007; 1: 9—15.

6. Holst J.J. GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabetes. Int Diabetes Monitor 2005;17(6): 11—18.

7. Аметов А.С. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела. Российский медицинский журнал 2006; 17: 24 (363): 2.

8. Garber A., Henry R., Ratner R. et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373: 473-481.

9. Marre M, Shaw J., Brandle M, Bebakar W.M., Kamaruddin N.A., Strand J., Zdravkovic M., Le Thi T.D., Colagiuri S. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycemia and

weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26: 268-278.

10. Nauck M., Frid A., Hermansen K., Shah N.S., Tankova T., Mitha I.H., Zdravkovic M, Düring M, Matthews D.R. LEAD-2 Study Group Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.

11. Russell-JonesD., VaagA., Schmitz O., SethiB.K., Lalic N., Antic S., Zdravkovic M., Ravn G.M., Simó R. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial (LEAD-5 met+SU). Diabetologia 2009; 52: 2046-2055.

12. Sullivan S.D., Alfonso-Cristancho R., Conner C., Hammer M., Blonde L. Long-term outcomes in patients with type 2 diabetes receiving glimepiride combined with liraglutide or rosiglitazone. Cardiovascular Diabetology 2009; 8: 12:1—9.

13. Zinman B., Gerich J., Buse J.B., Lewin A., Schwartz S., Raskin P., Hale P.M., Zdravkovic M., Blonde L. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224-1230.

14. Russell-Jones D. Molecular, pharmacological and clinical aspects of liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue. Mol Cell Endocrinol 2009; 297(1-2):137—140.

15. Jendle J., Nauck M.A., Matthews D.R., Frid A., Hermansen K., Düring M., Zdravkovic M., Strauss B.J., Garber A.J. Weight loss with liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab 2009; 11(12):1163—72.