Микрофлора желудочно-кишечного тракта в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии

Ковтун А.В., Аникина Е.В., Яковенко А.В., Гиоева И.З., Яковенко Э.П.

МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Ковтун А.В.1, Аникина Е.В.2, Яковенко А.В.2, Гиоева И.З.2, УДК: 616.36-004-092

Яковенко Э.П.1

1 Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

2 Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава

Резюме

В исследование было включено 85 пациентов с циррозом печени (ЦП). Для выявления избыточного бактериального роста (ИБР) в тонкой кишке всем пациентам был выполнен лактулозный водородный дыхательный тест, в диагностике толстокишечного дисбактериоза - микробиологический анализ кала. ИБР и толстокишечный дисбактери-оз был выявлен у 82,4% пациентов с одинаковой частотой при алкогольных и вирусных ЦП. Установлено, что дисбиоз кишечника является фактором риска нарастания тяжести ЦП и печеночной дисфункции, а также развития осложнений портальной гипертензии. Установлено, что формирование синдрома кишечной диспепсии у пациентов ЦП сопряжено с наличием дисбиотических нарушений кишечника.

Ключевые слова: алкогольный цирроз печени, вирусный цирроз печени, осложнения портальной гипертензии, биохимические пробы печени, толстокишечный дисбактериоз, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

MICROFLORA OF THE GASTROINTESTINAL TRACT IN THE PATHOGENESIS OF LIVER CIRRHOSIS AND COMPLICATIONS OF PORTAL HYPERTENSION

Kovtun A.V., Anikina E.V., Jakovenko A.V., Gioeva I.Z., Jakovenko Je.P.

A total of 85 patients with alcoholic and viral cirrhosis were included in study to assess the prevalence of dysbiosis and its relationship with the severity of disease, and with development of dyspeptic disorders. Intestinal bacterial overgrowth was measured by means of a lactulose breath test, fecal flora was cultured under aerobic and anaerobic conditions. Intestinal bacterial overgrowth and colon dysbiosis were determined in 82,4% of patients with equal prevalence in alcoholic and viral cirrhosis. Intestinal dysbiosis was found to be risk factor of increasing cirrhosis severity and liver dysfunction, as well as development of complications of portal hypertension. It was documented, that intestinal dyspepsia syndrome in cirrhotic patients is strongly associated with the presence of gut microflora disorders.

Keywords: alcoholic liver cirrhosis, viral liver cirrhosis, complications of portal hypertension, liver biochemical tests, colon dysbiosis, intestinal bacterial overgrowth syndrome.

ЦП в экономически развитых странах входит в число шести основных причин смерти пациентов от 35 до 60 лет, составляя 14-30 случаев на 100 тыс. населения [4, 6]. В связи с усовершенствованием методов диагностики и лечения продолжительность жизни данных пациентов существенно возросла. В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и дестабилизации ЦП, и разрабатываются методы их терапии. Одним из таких факторов является дисбиоз кишечника, который играет роль не только в формировании симптомов диспепсии, но и в прогрессировании ЦП [2, 5, 9].

Основными причинами развития дисбиоза кишечника при ЦП являются замедление гастроинтестиналь-ной моторики, снижение секреции желчи и изменение ее качества, в частности, падение бактерицидности, нарушение гидролиза компонентов пищи с образованием избыточного количества нутриентов для кишечных бактерий [2]. Современные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что наличие нарушения кишечной микробиоты, транслокация кишечных бактерий и их токсинов в систему портальной вены, контакт липополисахаридов кишечных бактерий с печеночными макрофагами (клетки Купфера), способствуют продукции провоспалительных цитокинов, которые участвуют в формировании некрозов гепатоцитов, воспалительных реакций и прогрессировании фиброза печени [6, 7, 8].

В исследование включено 85 пациентов с ЦП, из них 60 мужчин и 25 женщин в возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст 54,3 года). ЦП алкогольной этиологии был выявлен у 66, вирусной - 19 пациентов, из них у 9 (47,4%), ассоциированный с вирусом гепатита В и у 10 (52,6%) - с вирусом гепатита С.

Критерии включения пациентов в исследование: ЦП алкогольной и вирусной этиологии; воздержание от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до включения в исследование; информированное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались больные с наличием ЦП другой этиологии; самостоятельных заболеваний кишечника, заболеваний других органов и систем, которые могут сопровождаться моторно-секре-торными нарушениями желудочно-кишечного тракта с развитием диспепсических нарушений и абдоминального болевого синдрома, опухолевых процессов любой локализации.

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов физикального и лабораторно-инструментального и, в ряде случаев, гистологического исследования биоптатов печени. Вирусная этиология ЦП была подтверждена наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С с использованием метода ПЦР. Для выявления портальной гипертензии использовались ультразвуковые и эндоскопические исследования, а также компьютерная томография органов брюшной полости.

Ковтун А.В., Аникина Е.В., Яковенко А.В., Гиоева И.З., Яковенко Э.П. МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Степень тяжести (компенсации) ЦП оценивалась по шкале Чайльда-Пью [14].

Лабораторные исследования включали клинический анализ крови с акцентом на наличие анемии, лейкопении и тромбоцитопении и комплекс биохимических тестов, позволяющих оценить снижение синтетической функции гепатоцитов (гипоальбуминемия), наличие активности процесса (повышение уровня АЛТ, АСТ), выявить холе-стаз (повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютамилтрасферазы (ГГТП), и иммунологические (гипергаммаглобулинемия) нарушения.

При анализе жалоб и физикальном исследовании помимо синдромов, характерных для ЦП, оценивалось также наличие клинических проявлений, связанных с нарушением функций кишечника. По аналогии с Римскими критериями III, применяемыми для классификации функциональных нарушений желудочно - кишечного тракта, при наличии у пациентов симптомов, характерных для синдрома раздраженной кишки (СРК), использовался термин «СРК - подобные нарушения» [13]. При этом в зависимости от характера нарушения стула выделялись СРК - подобные нарушения с запором, диареей и смешанного типа. Болевой абдоминальный синдром и синдром метеоризма, если они не сочетались с изменениями частоты стула и консистенции кала, анализировались самостоятельно. Отдельно выделялся также синдром функциональной желудочной диспепсии: эпигастральные боли или постпрандиальный дистресс-синдром [12]. В ходе исследования оценивались частота выявления клинических проявлений в зависимости от состояния кишечного биоценоза.

Для выявления ИБР в тонкой кишке всем пациентам был выполнен лактулозный водородный дыхательный тест с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания). ИБР в тонкой кишке считался доказанным, если концентрация ионов водорода в выдыхаемом воздухе при базальном исследовании или в двух последовательных измерениях после приема лактулозы превышал 20 ppm [15]. Бактериологическое исследование кала проводилось по общепринятой методике, а интерпретация полученных результатов - в соответствии с Российским отраслевым стандартом [3]. При оценке степени выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки использовалась классификация В.М. Бондаренко [1]. При анализе посевов кала основное внимание уделяли выявлению условно-патогенной микрофлоры, наличие которой, несомненно, свидетельствует о толстокишечном дисбактериозе. При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался критерий Стьюдента, качественных - х2.

С учетом клинико-лабораторных показателей из 85 пациентов, включенных в исследование, у 23 (27,0%) был установлен ЦП класс А, у 39 (45,3%) - В и у 23 (26,7%) - С. Нарушение нормального состава кишечной микро-

флоры было выявлено у 70 (82,4%) больных, из них у 57 (86,3%) из 66 пациентов ЦП алкогольной и у 13 (68,4%) из 19 - вирусной этиологии. Из 70 больных с наличием кишечного дисбиоза у 23 (32,9%) был выявлен толстокишечный дисбактериоз, у 47 (67,1%) имел место ИБР в тонкой кишке, из них у 13 (18,6%) - изолированный и у 34 (48,6%) - сочетанные дисбиотические расстройства. Характер нарушений кишечной микрофлоры у пациентов алкогольным и вирусным ЦП существенно не различался.

Состояние кишечного микробиоценоза в зависимости от степени компенсации ЦП и наличия осложнений портальной гипертензии представлены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что по мере нарастания тяжести ЦП увеличивается количество пациентов с сочетанными нарушениями кишечной микрофлоры. Так, у пациентов ЦП класса В и С выявляли преимущественно сочетанный кишечный дисбиоз, при этом при осложнениях портальной гипертензии частота его выявления существенно возрастала.

При анализе показателей клинических и биохимических анализов крови были выявлены анемия - у 20 (23,5%), лейкопения - у 19 (22,4%), тромбоцитопения - у 35 (41,2%), повышение уровня сывороточных трансами-наз - у 78 (91,8%), билирубина с преобладанием коньюги-рованной фракции у 42 (49,4%), ЩФ - у 21 (24,7%), ГГТП

- 32 (37,6%), гаммаглобулинов - у 29 (34,1%), креатинина

- у 11 (12,9%), гипоальбуминемия - у 43 (50,6%) исследу-

Табл. 1. Состояние кишечного биоценоза в зависимости от степени компенсации ЦП и наличия осложнений ПГ

Признаки Состояние кишечной микробиоты

(п - количество пациентов) Норма n - 15 ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз n - 47 Изолированный толстокишечный дисбактериоз n- 23

n % n % n %

Номер графы 1 2 3

ЦП класс А N - 23 132 86,7 11,3 2,1 92 39,1

ЦП класс В п - 39 12,3 6,7 241 51,1 141 60,9

ЦП класс С п - 23 12 6,7 2213 46,8 02 0

ЦП алкогольный п - 66 9 60 38 80,9 19 82,6

ЦП вирусный п - 19 6 40 9 19,1 4 17,4

Печеночная энцефалопатия 2-3 степень п - 53 32 20 3813 80,9 122 52,2

Асцит п - 44 52 33,3 301 63,8 9 39,1

Асцит перитонит п - 7 0 0 7 14,9 0 0

Гепаторенальный синдром п- 10 0 0 9 19,1 1 4,3

Примечание: данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, с показателями которых имеются статистически достоверные различия.

Ковтун А.В., Аникина Е.В., Яковенко А.В., Гиоева И.З., Яковенко Э.П.

МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

емых пациентов. Показатели клинического и биохимического анализа крови в зависимости от состава кишечной микрофлоры представлены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с наличием ИБР в тонкой кишке имели место наиболее выраженные нарушения в клиническом анализе крови и биохимических пробах печени. Так, признаки гиперспленизма, повышение уровня трансаминаз в сочетании с гипербилирубинемией, синдром холестаза и гипергаммаглобулинемия значительно чаще были выявлены у пациентов с наличием ИБР в тонкой кишке.

Симптомы желудной и кишечной диспепсии были обнаружены у 67 (78,8%) из 85 наблюдаемых пациентов, из них у 52 (78,8%) из 66 алкогольной и у 15 (78,9%) из 19 вирусной этиологии (р > 0,05). Из 67 больных у 26 (30,6%) имели место проявления функциональной диспепсии по типу постпрандиального дистресс - синдрома, у 32 (37,6%) - СРК-подобные нарушения, из них у 12 (14,1%) -с диареей, у 13 (15,3%) - с запором и у 7 (8,2%) - смешанного типа. Метеоризм и абдоминальный болевой синдром без нарушения частоты стула и формы кала выявлялены у 16 (14,1%) и у 24 (28,2%) пациентов соответственно, у 25(25,9%) - отмечались сочетанные проявления диспепсических явлений (рис. 1).

Результаты исследования показали, что клинические проявления желудочной и кишечной диспепсии значительно чаще представлены у пациентов с нарушением нормальной кишечной микрофлоры, и только частота обнаружения абдоминального болевого синдрома оказалась идентичной у пациентов с наличием и отсутствием кишечного дисбиоза. При этом следует отметить, что при наличии ИБР в тонкой кишке в клинической картине преобладали СРК-подобные нарушения с диареей и метеоризм, в то время как при толстокишечном дисбиозе обнаруживали СРК-подобные нарушения различных типов с одинаковой частотой.

Установлена высокая частота выявления нарушений кишечного биоценоза у пациентов ЦП (82,4%) и ее связь со степенью компенсации заболевания и наличием осложнений портальной гипертензии. У наблюдаемых пациентов преобладали сочетанные нарушения кишечной микрофлоры, включающие наличие ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз. По мере нарастания тяжести ЦП увеличивалась частота их выявления. Из 70 пациентов ЦП с наличием кишечного дисбиоза у 47 (67,1%) выявлены сочетанные нарушения кишечной микрофлоры и у 23 (32,9%) - толстокишечный дисбакте-риоз (р < 0,001). Частота выявления ИБР в тонкой кишке в проведенном нами исследовании совпадает с литературными данными [8, 9, 10, 11]. В то же время имеются лишь единичные работы, в которых были представлены результаты комплексного исследования тонкокишечной и толстокишечной микрофлоры у пациентов ЦП и связь сочетанных дисбиотических нарушений со степенью компенсации и клинико-лаботаторными проявлениями заболевания [2].

Табл. 2. Результаты лабораторных исследований в зависимости от состояния кишечного биоценоза

Показатели

Состояние кишечного биоценоза

(п-количество пациентов) Норма п - 15 ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз п- 47 Изолированный толстокишечный дисбактериоз п - 23

п % п % п %

Номер графы 1 2 3

Анемия п - 20 02 0 17 1,3 36,2 32 13,0

Лейкопения п- 19 12 6,7 16 13 34,0 2 2 8,7

Тромбоцитопения п- 35 2 2 13,3 27 13 57,4 6 2 26,1

Повышение уровня трансаминаз п - 78 82,3 53,3 471 100 231 100

Гипербилируби-немия п - 42 0 2 0 35 13 74,5 7 2 30,4

Повышение уровня ЩФ п - 21 02 0 1913 40,4 22 8,7

Повышение уровня ГГТП п - 32 22 13,3 2513 53,2 52 21,7

Гипергаммаглобули-немия п - 29 12 6,7 2313 48,9 52 21,7

Гиперкреатинине-мия п - 11 02 0 111,3 23,4 02 0

Гипоальбуминемия п - 43 32 20 3113 65,95 92 39,1

I  Нормальная микрофлора I  Наличие дисбиоза кишечника

Рис. 1. Диспепсические нарушения у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного биоценоза

Полученные нами результаты свидетельствуют, что у пациентов с сочетанными нарушениями кишечного дисбиоза преобладали больные ЦП класса В и С (51,1% и 46,8%, соответственно) с наличием осложнений портальной гипертензии (печеночная энцефалопатия, асцит-перитонит и гепаторенальный синдром). У данных пациентов значительно чаще выявляли гематологические нарушения, свидетельствующие о развитии гиперспле-низма, биохимические признаки печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, гипергаммаглобулинемия,

Ковтун А.В., Аникина Е.В., Яковенко А.В., Гиоева И.З., Яковенко Э.П. МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

свидетельствующая о включении в патогенез прогрес-сирования заболевания аутоиммунных реакций, а также цитолитический синдром с гипербилирубинемией. Полученные данные подтверждают, что сочетанное нарушение кишечной микрофлоры является несомненным фактором, утяжеляющим течение ЦП и способствующим развитию основных осложнений портальной гипертензии.

Подтверждена роль кишечного дисбиоза в формировании симптомов желудочной и кишечной диспепсии у пациентов ЦП. Полученные результаты позволяют считать, что наличие у пациентов ЦП диспепсических нарушений с большой долей вероятности может служить диагностическим тестом кишечного дисбиоза, что необходимо учитывать при разработке тактики их ведения.

Заключение

При ЦП нарушения кишечного микробиоценоза были выявлены у 82, 4% пациентов с одинаковой частотой при вирусной и алкогольной этиологии. У большинства из них имелось сочетанное нарушение микрофлоры тонкой и толстой кишки. У пациентов с сочетанными нарушениями кишечной микрофлоры тяжесть ЦП и частота развития осложнений ПГ существенно возрастали. У пациентов ЦП с наличием сочетанного кишечного дисбиоза чаще выявляли гематологические нарушения, биохимические признаки высокой активности заболевания, синтетической недостаточности, внутрипеченочного холестаза и включения аутоиммунных реакций.

Литература

1. Бондаренко В.М. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта/ Бондаренко В. М. Боев Б. В., Лыкова Е. А., Воробьёв А. А. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-тол. колопроктол. - 1998. - Т. 8, № 1. - С. 66-70.

2. Жданов К.В. Особенности микроэкологии кишечника у больных циррозом печени/ Жданов К. В., Захаренко С. М., Гусев Д. А. //Лечение и профилактика.

- 2012. - Т. 3 №4 - С. 36-49.

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации .№231 от 9 июня 2003 года утвержден отраслевой стандарт. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника (ОСТ 91500.11.0004-2003).

4. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство: Пер. с англ. Под редакцией З.Г. Апросиной, И.А. Мухина./ Шерлок Ш., Дули Д.

- М: Гэотар медицина; 1999. - 864 с.

5. Яковенко Э.П. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования функциональных расстройств кишечника у больных циррозом печени / Яковенко Э. П., Каграманова А. В., Яковенко А. В. и др. // Тер. архив.

- 2012. №2. - С. 41-45.

6. Яковенко Э.П. Цирроз печени, клинико - патогенетические аспекты. / Яковенко Э. П., Яковенко А. В. // Фарматека. - 2012. - №13 - С. 32-36.

7. Albillos A. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with ascites / Albillos A., De-la-Hera A., Alvarez-Mon M. // The Lancet. - 2004. - №363 - P. 1608-1610.

8. Alexander J. The process of microbial translocation / Alexander J. W., Boyce S. T., Babcock G. F. et al. // Ann Surg. - 1990. - №212 - P. 496-512.

9. Almeida J. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease / Almeida J., Galhenage S. Yu J. et al. // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol.12, №10 - P. 1493-1502.

10. Bares J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / Bares J., Cvranv J., Koho-utova D. et al. // World J. Gastroenterol. - 2010. - №16. - P. 2978-2990.

11. Bauer T.M. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxaemia / Bauer T. M., Schwacha H., Steinbruckner B., Brinkmann F. E., Ditzen A. K., Aponte J. J., Pelz K., Berger D., Kist M., Blum H. E. // Am J Gastroenterol - 2002. - №97 - P. 2364-2370.

12. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process / Drossman D. A. // Gastroenterology - 2006. - Vol. 130, N 5 - P. 1377-1390.

13. Farrokhyar F. Functional Gastrointestinal Disorders and Mood Disorders in Patients with Inactive Inflammatory Bowel Disease: Prevalence and Impact on Health / Farrokhyar F., Marshall J. K., Easterbrook B. et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2006. - Vol.12, №1 - P. 38-45.

14. Pugh R.N. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices / Pugh R. N., Murray-Lyon I. M., Dawson J. L., et al. // BrJSurg. - 1973. - Vol.60, №8 - P. 646-649.

15. Walters B. Detection of bacterial overgrowth in IBS using the lactulose H2 breath test: comparison with 14C-Dxylose and healthy controls / Walters B, Vanner S.J. // Am J Gastroenterol. - 2005. - №100 - P. 1566-1570.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Яковенко Эмилия Прохоровна

107497 Москва, ул. Новосибирская, дом 4, кв. 75

e-mail: epya_1940@mail.ru