Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

УДК 618.14-002.2

З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. Х. Хашаева

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

Целью исследования явилась оценка эффективности комплексного воздействия ультразвукового кавитационного орошения полости матки и пелоидотерапии гипосульфитными грязями на изменение уровня провоспалительных цито-кинов у женщин после прерывания неразвивающейся беременности. В исследование включены 40 женщин после прерывания неразвивающейся беременности в сроке до 12 недель. В комплексе терапии пациенткам проводилось кавитацион-ное ультразвуковое орошение полости матки 0,05 % раствором хлоргексидина в сочетании с ректальным введением грязевых тампонов и аппликаций на зону «трусиков». Использование метода ультразвукового кавитационного орошения полости матки в комбинации с пелоидотерапией у женщин после прерывания регрессирующей беременности приводит к достоверному снижению уровня первичных медиаторов воспалительного ответа. В группе с использованием только стандартной терапии значительного снижения не наблюдалось.

Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, хронический эндометрит, ультразвуковое кавитационное орошение полости матки, пелоидотерапия.

Z. A. Abusueva, M. I. Omarpashaeva, T. Kh. Khashaeva

Rehabilitation after interruption of undeveloped pregnancy: changes of cytokine status in dynamics of various methods of therapy

The aim of the study was to evaluate the effectiveness of the complex effect of ultrasonic cavitation irrigation of the uterine cavity and peloid therapy with hyposul-fitic muds on the change of the level of proinflammatory cytokines in women after

© Абусуева З. А., Омарпашаева М. И., Хашаева Т. Х., 2018 6 З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. Х. Хешаева

the interruption of an undeveloped pregnancy. 40 women after the interruption of an undeveloped pregnancy in a period of up to 12 weeks were included in the study. In the complex of therapy, the patients underwent cavitation ultrasonic irrigation of the uterine cavity with 0.05 % chlorhexidine solution in combination with the rectal administration of mud tampons and application to the «panties» zone. Use of the method of ultrasonic cavitation irrigation of the uterine cavity in combination with peloid therapy in women after the interruption of an undeveloped pregnancy leads to a decrease of the level of primary mediators of the inflammatory response. In the group using only standard therapy, no significant reduction was observed.

Keywords: undeveloped pregnancy, chronic endometritis, ultrasonic cavitation irrigation of uterine cavity, peloidotherapy.

Введение. В последние десятилетия нарушение репродуктивной функции стало особенно актуальной медицинской и социальной проблемой. Согласно последним статистическим данным, диагноз «бесплодие» выставляется каждой седьмой паре, а количество случаев невынашивания беременности постоянно и неуклонно увеличивается [14].

В структуре невынашивания одно из основных мест занимает замершая или неразвивающаяся беременность [9]. На территории Российской Федерации частота данной патологии среди самопроизвольных выкидышей в ранние сроки беременности увеличилась в последние годы с 10-20 % до 45-88 % [6]. По данным многоцентровых исследований иностранных авторов распространенность замершей беременности составляет от 2,8 % (в Англии) до 15 % (в США) [7].

Патофизиология регрессирующей беременности многофакторна, разнообразна и хорошо изучена, однако в ряде случаев (до 40 %) причину остановки гестации выявить не удается. Можно выделить две основные причины остановки развития беременности на раннем сроке: 1 - состояние эмбриона (пороки развития, хромосомные мутации и генетические аномалии); 2 - состояние эн-

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: 7

изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

дометрия (наличие инфекционно-воспалительного процесса, который связан с персистенцией различных микроорганизмов, гормональные, иммунологические, тромбофилические нарушения) [1].

Каждая прервавшаяся беременность отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям. Риск развития самопроизвольного состоявшегося выкидыша (СВ) и неразвивающейся беременности (НБ) значительно повышается при активации инфекционного процесса у беременной женщины, наличии иммунодефицитных состояний, генетически детерминированных тромбофили-ях, развитии ауто- и аллоиммунных процессов, нарушениях иммунобиологической гестационной толерантности, эндокринопатиях [3, 4].

В настоящее время особенно актуальными являются исследования, которые направлены на повышение эффективности лечения невынашивания беременности и профилактики бесплодия. В их основе часто лежат инфекционно-воспалительные заболевания внутренних половых органов женщин. При этом ведущими факторами в возникновении и реализации осложнений беременности являются нарушения иммуно-эндокринной регуляции, реализующиеся в рамках дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений - цитокинов [11, 13].

Цитокины - это факторы иммунологического патогенеза воспалительных заболеваний, которые представляют собой пептиды, продуцируемые различными клетками человеческого организма. Цитокины осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Они являются эндогенными медиаторами, синтезируемыми практически всеми ядросодержащими клетками организма человека. К системе цитокинов в настоящее время относят около двухсот индивидуальных полипептидных веществ [11, 13].

По мнению отечественных и иностранных авторов, инфекция является основным фактором невынашивания беременности. Персистирующая патогенная

8 З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. X Хешаева

и условно-патогенная флора оказывает неблагоприятное влияние на течение ге-стации, вызывая первичную плацентарную недостаточность и фетопатию. В последнее десятилетие серьезной медико-социальной проблемой стало повсеместное распространение оппортунистических инфекций и их неблагоприятное влияние на уровень репродуктивного и общего здоровья. Все более возрастающее внимание исследователей и врачей-клиницистов к неспецифическим ин-фекционно-воспалительным заболеваниям влагалища обусловлено несомненным патогенетическим значением нарушений вагинально-цервикальной микро-биоты в генезе различных осложнений беременности и родов [2].

Согласно общепринятой акушерами-гинекологами концепции, во всех случаях неразвивающейся беременности необходимо ставить диагноз «хронический эндометрит». Распространённость хронического эндометрита остается до настоящего времени точно неизвестной.

Большинством авторов указывается, что хронический эндометрит, как неизбежное следствие несостоявшегося выкидыша, необходимо лечить в течение первых 3-х месяцев после прерывания замершей беременности [8]. Это позволяет сохранить последующую беременность у 67 % женщин. При отсутствии терапии благополучный исход ожидает только 18 % пациенток. Однако реабилитацию проходят лишь 4 % женщин [8].

Трудности лечения пациенток с хроническим эндометритом заключаются в сложности создания и длительного сохранения терапевтической концентрации лекарственных препаратов в очаге хронического воспаления. Эти трудности позволяет преодолеть местное использование низкочастотного ультразвука посредством аппарата ультразвуковой кавитации Фотек серии АК100 [5].

Метод такого воздействия основан на значительной биологической потенции ультразвуковых колебаний. Микрополости озвученной среды воздействуют на стенку бактерий, приводя к ее механическому и тепловому повреждению, чем и обусловливается бактерицидный эффект низкочастотного ультразвука,

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: 9

изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

который доказан для большинства возбудителей раневой инфекции. Кроме того, ультразвуковая кавитация оказывает противовоспалительный эффект, который связан с сокращением в 2 раза фазы гидратации раневого процесса за счет механического некролиза, улучшения микроциркуляции и снижения микробной контаминации [12, 15].

Бальнеогрязелечение является общепризнанным методом лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. Находящиеся в грязях минеральные соли, микроэлементы и органические вещества способствуют нормализации микробного дисбаланса, оказывают коагулирующее и кератоли-тическое действие, стимулируют созревание коллагеновых структур и подавляют аутоиммунные процессы, обеспечивают бактерицидные, фунгицидные и противовоспалительные свойства [10].

Цель исследования: оценить воздействие ультразвукового кавитационно-го орошения полости матки и пелоидотерапии гипосульфитными грязями на изменение уровня провоспалительных цитокинов у женщин после прерывания неразвивающейся беременности.

Материал и методы. Объектом исследования явились 40 женщин после прерывания неразвивающейся беременности в сроке до 12 недель. Случайным образом женщины рандомизированы на 3 группы:

1 группа - 20 пациенток, которым после прерывания неразвивающейся беременности проводились в комплексе внутриматочные орошения кавитацион-ным раствором и ректальное введение гипосульфитных грязей с грязевыми аппликациями на зону «трусиков»;

2 группа - 10 пациенток, которым проводилось сочетанное ректальное введение лечебных грязей и грязевые аппликации на зону «трусиков», на фоне стандартной антибактериальной терапии;

3 группа - 10 женщин, которым после прерывания неразвивающейся беременности назначалась стандартная антибактериальная терапия;

10 З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. X Хешаева

4 группа - 15 условно здоровых женщин.

Пациенткам проведено общеклиническое, гинекологическое, лабораторное и инструментальное обследование.

Стандартная антибактериальная терапия включала назначение доксицик-лина 100 мг 2 раза в день в течении 5 дней.

Низкочастотная ультразвуковая кавитация полости матки осуществлялась 0,05 % раствором хлоргексидина с помощью ультразвукового кавитационного аппарата АК100 фирмы «Фотек» с использованием усовершенствованного маточного наконечника. Орошение проводилось на второй день после прерывания регрессирующей беременности. Курс включал в себя пять процедур орошения полости матки длительностью 5-6 минут. Ректальное введение грязевых тампонов и аппликации начинались на 3 день после вакуум-аспирации непосредственно после процедуры орошения полости матки и включало 10 процедур. Через месяц на 5-7 день менструального цикла женщинам повторяли курс кавитации и грязелечения. На второй курс для внутриматочного орошения использовали раствор Имунофана 0,005 % в разведении 1:100 со стерильным физиологическим раствором. Кроме ректальной пелоидотерапии проводились аппликации грязью на зону «трусиков». Аналогичным образом проводили третий курс.

В сыворотках крови методом иммуноферментного анализа оценена концентрация цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-a). Концентрацию цитокинов в сыворотке крови проводили с использованием наборов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия), согласно инструкции производителей.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica v.6.0 и программного обеспечения Microsoft Excel 2000. Результаты обрабатывались методами вариационной статистики и представлены в виде M±m. Оценка достоверности различий средних величин и относительных показателей проводилась с использованием t-

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: 11

изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

критерия (критерия Стьюдента). За уровень значимости в исследовании принято P<0,05.

Результаты. Возраст женщин составлял от 17 до 44 лет (в среднем 30,1± 7,2). Пациентки в основном проживали в городе, асоциальных беременных среди обследованных не выявлено. Первобеременные составили 12,6 % из общего числа включенных в исследование женщин. Повторная неразвивающаяся беременность встречалась в 80 %. Аборты в анамнезе имели 44,6 % женщин.

Чаще всего женщины предъявляли жалобы на ноющие боли внизу живота и кровянистые выделения из половых путей - 45,3 %; только на боли - 28%; только на кровянистые выделения - 5 %; слабость - 4 % и не предъявляли жалоб 16,9 % женщин. Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен бесплодием в 5 %. Одна женщина перенесла операцию кесарева сечения.

Соматический анамнез в 9,4 % случаев отягощен хроническим пиелонефритом, у 3,7 % - различными заболеваниями органов дыхания (хронический бронхит, ринит, тонзиллит), у 6 % - гипотериоидный зоб. Анемия 1 степени встречалась у 19 % женщин.

Беременность прервалась в 1 триместре в 100 % случаев. При этом наиболее часто беременность останавливалась в сроке 6-7 недель (41,5 %).

У 33,9 % женщин во влагалищном отделяемом были обнаружены грибы рода Candida. 22,6 % имели признаки неспецефического вагинита и у 1 женщины в мазке были обнаружены диплококки. Количество лейкоцитов в крови более 10х109/л было повышено только у 11,3 % женщин.

При исследовании медиаторов межклеточного взаимодействия в сыворотке крови женщин основных групп до проведения лечения были выявлены характерные общие признаки. У женщин после прерывания неразвивающейся беременности выявлено повышение уровня всех провоспалительных факторов. При этом увеличен TNF-a в 4,6 раз, IL-6 в 1,4 раза, а IL-8 в 1,2 раза по сравнению с группой контроля. Повышение в крови пациенток основных групп уров-

12 З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. Х. Хешаева

ней провоспалительных цитокинов отражает инициацию каскада воспалительных реакций на системном уровне.

В результате применения комплексного подхода в реабилитации женщин после прерывания неразвивающейся беременности выявлено наиболее значимое (р<0,05) снижение исследуемых медиаторов. Наиболее значительно снижение IL-6 в 2,7 раза (с 7,75±1,26 до 2,825±0,33), тогда как при использовании стандартной терапии лишь IL-6 в 1,2 раза (с 7,5±0,92 до 5,95±0,78), что статистически не значимо.

Выводы. Хронический эндометрит, как неизбежное следствие несостоявшегося выкидыша, необходимо лечить в течение первых 3-х месяцев после прерывания неразвивающейся беременности. Восстановительное лечение необходимо назначать всем женщинам после вакуум-аспирации полости матки. Комплексный подход с применением промывания полости матки кавитирован-ным ультразвуком раствором в сочетании пелоидотерапией позволяет значительно снизить уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у женщин после прерывания неразвивающейся беременности.

Библиографический список

1. Буданова, М. В, Спиридонова, Н. В, Мелкадзе, Е. В. Инфекционный фактор в структуре аномального течения беременности [Текст] // Материалы XII Российского научного форума Мать и дитя. - М., 2011. - С. 27.

2. Гаджиева, Ф. Р. Цитокины как патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза [Текст] // Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 110-113.

3. Газиева, И. А., Чистякова, Г. Н. Иммунопатогенетические механизмы формирования фетоплацентарной недостаточности [Текст] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. -Т. 27. - № 4 - С. 13-17.

4. Кулаков, В. И., Серов, В. Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практикующих врачей [Текст] // В. И. Ку-

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: 13

изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

лаков, В. Н. Серов. - М. : Литтерра, 2005. - С. 168-172.

5. Мелкозёрова, О. А., Башмакова, Н. В., Глухов, Э. Ю., Погорелко, Д. В., Богданова, А. М., Чистякова, Г. Н. Эффект ультразвуковой кавитации в восстановлении эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом после прерывания регрессирующей беременности [Текст] // Практическая медицина. -2015. - Т. 86. - № 1. - С. 25-32.

6. Подзолкова, Н. М., Истратов, В. Г., Золотухина, Т. В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности [Текст] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - Т. 2. - С. 40-44.

7. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность [Текст] / В. Е. Рад-зинский. - М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2009.

8. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность [Электронный ресурс] : методические рекомендации МАРС. - М. : 31а1шРгае8еш, 2015. - Режим доступа: https://praesens.ru/bitrix/templates/praesens-

т-

dex/assets/files/%D0%91%D1%80%D0%BE%D1%88%D1%8E%D1%80%D1%8B/ 2015/1/ZamBer.pdf Ссылка активна на 27.12.2017.

9. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности [Текст] / В. М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2002.

10. Уткин, Е. В., Артымук, Н. В. Реабилитация женщин с нарушениями репродуктивной функции в условиях санатория [Текст] : методические рекомендации / Е. В. Уткин, Н. В. Артымук. - Кемерово, 2007. - 26 с.

11. Хашаева, Т. Х-М., Абусуева, З. А., Магомедова, П. А. Состояние цито-киновой системы при внематочной беременности [Текст] // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т. 138. - № 5. - С. 22-28.

12. Чаплинский, В. В. Клинико-экспериментальное изучение действия ультразвуковой кавитации на микроорганизмы [Текст] // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1985. - № 8 - С. 29-32.

14 З. А. Абусуева, М. И. Омарпашаева, Т. Х. Хешаева

13. Andrews, W. W. Cervicovaginal cytokines, vaginal infection, and preterm birth // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004:190:1179. https: //doi.org/10.1016/j.ajog.2004.04.016

14. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M. D. Stephenson [et al.] // Human Reproduction. 2010. - Vol. 25, № 9. - P. 2203-2209.

15. Serena T. Lee SK, Lam K., Attar P., Meneses P., Ennis W. The impact of non-contact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds // Ostomy Wound Manage. - 2009. - 55. - P. 22-30.

Bibliograficheskij spisok

1. Budanova, M. V, Spiridonova, N. V, Melkadze, E. V. Infekcionnyj faktor v strukture anomal'nogo techenija beremennosti [Tekst] // Materialy XII Rossijskogo nauchnogo foruma Mat' i ditja. - M., 2011. - S. 27.

2. Gadzhieva, F. R. Citokiny kak patogeneticheskie markery vospalitel'nogo processa pri nevynashivanii beremennosti infekcionnogo geneza [Tekst] // Problemy reprodukcii. - 2011. - № 1. - S. 110-113.

3. Gazieva, I. A., Chistjakova, G. N. Immunopatogeneticheskie mehanizmy formirovanija fetoplacentarnoj nedostatochnosti [Tekst] // Vestnik Ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. - 2009. - T. 27. - № 4 - S. 13-17.

4. Kulakov, V. I., Serov, V. N. Racional'naja farmakoterapija v akusher-stve i ginekologii: Rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej [Tekst] // V. I. Ku-lakov, V. N. Serov. - M. : Litterra, 2005. - S. 168-172.

5. Melkozjorova, O. A., Bashmakova, N. V., Gluhov, Je. Ju., Pogorelko, D. V., Bogdanova, A. M., Chistjakova, G. N. Jeffekt ul'trazvukovoj kavitacii v voss-tanovlenii jendometrija u pacientok s hronicheskim jendometritom posle preryvanija regressirujushhej beremennosti [Tekst] // Prakticheskaja medicina. - 2015. - T. 86. -

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии

Ee30nacH0CTb jgopoBbn ne.noBeKa - 2018 - № 1

№ 1. - S. 25-32.

6. Podzolkova, N. M., Istratov, V. G., Zolotuhina, T. V. i dr. Kliniche-skie i patogeneticheskie aspekty nerazvivajushhejsja beremennosti [Tekst] // Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. - 2003. - T. 2. - S. 40-44.

7. Radzinskij, V. E. Nerazvivajushhajasja beremennost' [Tekst] / V. E. Radzinskij. - M. : GJeOTAR-Media. - 2009.

8. Radzinskij, V. E. Nerazvivajushhajasja beremennost' [Jelektronnyj resurs] : metodicheskie rekomendacii MARS. - M. : StatusPraesens, 2015. - Rezhim dostupa: https://praesens.ru/bitrix/templates/praesens-in-

dex/ assets/files/%D0%91 %D 1 %80%D0%BE%D 1 %88%D 1 %8E%D 1 %80%D 1 %8B/ 2015/1 /ZamBer.pdf Ssylka aktivna na 27.12.2017.

9. Sidel'nikova, V. M. Privychnaja poterja beremennosti [Tekst] / V. M. Sidel'nikova. - M. : Triada-H, 2002.

10. Utkin, E. V., Artymuk, N. V. Reabilitacija zhenshhin s narushenijami reproduktivnoj funkcii v uslovijah sanatorija [Tekst] : metodicheskie rekomendacii / E. V. Utkin, N. V. Artymuk. - Kemerovo, 2007. - 26 s.

11. Hashaeva, T. H-M., Abusueva, Z. A., Magomedova, P. A. Sostojanie citokinovoj sistemy pri vnematochnoj beremennosti [Tekst] // Ural'skij medicinskij zhurnal. - 2016. - T. 138. - № 5. - S. 22-28.

12. Chaplinskij, V. V. Kliniko-jeksperimental'noe izuchenie dejstvija ul'trazvukovoj kavitacii na mikroorganizmy [Tekst] // Ortopedija, travmatologija i protezirovanie. - 1985. - № 8 - S. 29-32.

13. Andrews, W. W. Cervicovaginal cytokines, vaginal infection, and preterm birth // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004:190:1179. https: //doi.org/10.1016/j.ajog.2004.04.016

14. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M. D. Stephenson [et al.] // Human Reproduction. 2010. - Vol. 25, № 9. - P. 2203-2209.

16

3. A. A6ycyeea, M. H. OMapnamaeea, T. X Xemaeea

15. Serena T. Lee SK, Lam K., Attar P., Meneses P., Ennis W. The impact of noncontact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds // Ostomy Wound Manage. - 2009. - 55. - P. 22-30.

Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии