Апоптоз при наружном генитальном эндометриозе (обзор литературы)

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ. РЕПРОДУКТОЛОГИЯ

УДК 618

П. Г. Кондратьева, Д. И. Соколов, М. И. Ярмолинская, Д. А. Ниаури, С. А. Сельков

АПОПТОЗ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, Санкт-Петербург

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — это патологический процесс, характеризующийся ростом эндометриоидной ткани за пределами матки.

Несмотря на то, что наружный генитальный эндометриоз известен очень давно, этиология его до конца не выяснена.

Многообразие локализаций эндометриоза обусловило большое число гипотез о его происхождении. Значительное количество концепций пытаются объяснить с различных позиций возникновение и развитие этого заболевания.

Основные утверждения:

— происхождение патологического субстрата из эндометрия (имплантационная, лимфогенная, гематогенная, ятрогенная диссеминации);

— метаплазия эпителия (брюшина);

— нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками;

— нарушение гормонального гомеостаза;

— изменение иммунного равновесия;

— особенности межклеточного взаимодействия.

Многочисленные экспериментальные и клинические работы доказывают и подтверждают то или иное положение в зависимости от точки зрения автора.

На сегодняшний день широкое признание получила имплантационная теория возникновения эндометриоза, впервые предложенная J. F. Sampson в 1927 г. Согласно этой теории, клетки эндометриоидной ткани попадают в брюшную полость в результате ретроградного заброса менструальной крови или хирургических вмешательств на органах малого таза (лапаротомия, лапароскопия, операция кесарева сечения и др.). Нарушения эндокринных, метаболических, иммунологических механизмов, наличие генетической предрасположенности обеспечивают условия для имплантации эндометриоидных клеток на поверхности брюшины. При этом развитие эндометриоза на локальном уровне, непосредственно в месте локализации эндометриоидных гетеротопий, скорее всего, связано с нарушением равновесия между пролиферацией клеток, ангиогенезом и апопто-зом.

Апоптоз является важным физиологическим процессом, представляющим собой особую форму запрограммированной гибели клеток, которая проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплаз© П. Г. Кондратьева, Д. И. Соколов, М. И. Ярмолинская, Д. А. Ниаури, С. А. Сельков, 2009

матической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду [1, 2]. Результатом апоптоза является элиминация клеток из ткани при помощи макрофагов или соседних клеток. Поглощенный макрофагами материал под воздействием лизо-сомальных ферментов уничтожается, причем фагоциты не подвергаются активации. Воспалительной реакции при этом не наблюдается, что исключает повреждение других клеток [2, 3]. Выраженность процессов апоптоза ограничена в период эмбриогенеза и в полной мере представлена во взрослом многоклеточном организме [1, 4, 5].

Согласно теории апоптоза, предложенной в 1972 г. J.Kerr и соавторами [3], апоптоз представлен каскадом реакций и состоит из трех основных фаз:

1. Сигнальная активация. Апоптоз индуцируется в результате внешнего воздействия на клетку эндогенных (глюкокортикоидов, половых гормонов, провоспалитель-ных цитокинов, цитотоксических лимфоцитов) или экзогенных факторов (ионизирующего излучения, химиотерапии, стресса), либо в результате реализации предсуществую-щей программы гибели клетки при отсутствии защитных факторов, предотвращающих ее запуск.

2. Регуляция и выполнение. Реализация апоптоза возможна тремя разными путями. В первом случае сигнал клеточной гибели передается путем активации каспаз (цисте-иновых протеаз), существующих в виде неактивных форм — прокаспаз, и преапопти-ческих белков семейства Bcl-2. В названии ^aspase» отражен механизм протеолиза: в активном центре находится цистеин, аспарагиновая кислота распознается как субстрат. Каспазы расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты. В результате действия каспаз происходит разрушение белков, участвующих в формировании цитоскелета; гидролиз белков ядерной мембраны, конденсация хроматина; расщепление антиапоптозных белков семейства Bcl-2; протеолиз ингибитора ДНК-азы, ответственного за фрагментацию ДНК; инактивация и нарушение регуляции белков, участвующих в репарации. При активации каспаз первого эшелона жизнь клетки еще можно сохранить. Существуют регуляторы, которые блокируют или наоборот усиливают разрушительное действие каспаз первого эшелона. При активации каспаз второго эшелона (эффекторных каспаз) процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым. Взаимодействие каспаз и преапоптических белков семейства Bcl-2 приводит к расщеплению и инактивации клеточных белковых структур, что влечет за собой гибель клетки.

Второй путь объясняется тем, что преапоптические белки семейства Вс1-2 способны в виде ионов проникать через ионные каналы в цитоплазматическую мембрану митохондрий, ядерные структуры и эндоплазматический ретикулум [6]. Разрушение мембраны митохондрий приводит к высвобождению из них апоптоз-индуцирующих факторов, которые активируют каспазный каскад, в результате чего клетка погибает [7].

Третий путь реализации апоптоза возможен за счет имеющихся специфических рецепторов семейства TNF, таких как Fas и FasL. Эти белки в своей структуре имеют «домены смерти», представляющие собой особые рецепторы. После взаимодействия со специфическими лигандами (например, FasL) «домены смерти» олигомеризуются, связываются с белком-адаптером FADD и прокаспазами, что, в конечном итоге, приводит к инактивации белков и гибели клетки [8]. В результате активации Fas, его «домен смерти» взаимодействует с «доменом смерти» FasL на поверхности клетки, в результате происходит инициация апоптоза. Различные пути апоптоза могут взаимодействовать. Программируемая клеточная смерть может быть реализована в результате комбинированного действия двух путей — с участием и рецепторов плазматической мембраны, и митохондриального цитохрома С.

3. Структурые изменения клетки. Апоптоз характеризуется рядом морфологических и биохимических изменений в структуре клетки. Основные этапы этих изменений представлены в таблице.

Основные морфологические и биохимические изменения в структуре клетки

Морфологические изменения Биохимические изменения

• Повреждение мембранной оболочки; • агрегация хроматина на ядерной мембране; • сокращение цитоплазмы и конденсация ядра; • фрагментация клетки на мелкие элементы; • формирование апоптических тел; • сосредоточение в мембране митохондрий; • вовлечение белков семейства Вс1-2. • Моно- и олигонуклеосомальная фрагментация ДНК; • высвобождение цитохрома-С, апоптоз-индуциру-ющего фактора (АІР) и других факторов в цитоплазму митохондрий; • активация каскада каспаз; • перемещение фосфотидилсерина из цитоплазмы в экстрацеллюлярный матрикс; • апоптоз является энергозависимым процессом.

Апоптоз в нормальном эндометрии. Апоптоз представляет собой динамический процесс и участвует в регуляции менструального цикла путем элиминации клеток функционального слоя эндометрия на протяжении поздней секреторной фазы и во время менструального кровотечения, что способствует пролиферации новых клеток из базального слоя эндометрия в пролиферативной фазе последующего менструального цикла [9]. Клетки, подвергшиеся апоптозу, обнаруживаются как в базальном слое, так и функциональном слоях эндометрия железистого и стромального типа [10]. Апо-птоз — процесс гормонозависимый. Наибольшая апоптотическая активность обнаружена в железистом слое эндометрия в поздней секреторной фазе и фазе менструального кровотечения [11]. Авторы показали наличие отрицательной корреляции между активностью апоптоза и концентрацией эстрадиола в эндометрии в пролиферативной фазе цикла. Падение уровня эстрадиола и прогестерона приводит к вазоконстрикции, способствующей ишемии и некрозу. Именно на этот период приходится пик апоптоза [9]. Установлено, что эстрадиол оказывает антиапоптический эффект на эндометриоидные клетки [12].

Апоптоз в нормальном эндометрии осуществляется при участии белков семейства bcl-2 и системы Fas/FasL.

Семейство белков Bcl-2. Клеточное деление — это сложный биохимический процесс, который регулируется многочисленными факторами. Нарушение этой регуляции может привести к неконтролируемому клеточному делению, что и является предвестником опухолевых процессов. Семейство Bcl-2 содержит 3 гена: Bcl-2, Bax и Bcl-x, активность которых реализуется в сложном взаимодействии друг с другом и с другими генами, регулирующими апоптоз [13]. Гены Bax и Bcl, а также их продукты играют основную роль в определении жизнеспособности клетки. Увеличенная экспрессия Bax стимулирует апоптоз в эндометрии, в то время как Bcl — ингибирует апоптоз в эндометрии [14]. Экспрессию Bcl-2 регулируют молекулы транскрипции — антионкогены p-53, RB-1, APC и другие супрессорные гены. Белок р-53 называют онкосупрессором, поскольку его присутствие приводит к гибели клеток с нарушениями в геноме, тогда как при мутациях гена р-53 такие клетки выживают и часто становятся источником злокачественного роста. В норме белок р53 не экспрессируется; его экспрессия индуцируется облучением, действием противоопухолевых химиопрепаратов и ряда других агентов. В норме супрессорные гены осуществляют негативный контроль клеточного деления и

способствуют апоптозу. Gompel и соавт. [15] показали, что прогестерон снижает уровень экспрессии Bcl-2, оказывая антиапоптический эффект. Пик концентрации Bcl-2 приходится на позднюю секреторную фазу менструального цикла [16]. Rogers и соавт. [17] в своей работе показали, что циклические изменения экспрессии Bcl-2 незначительны при применении левоноргестрела, что говорит об участии стероидов в регуляции преа-поптических белков. Bax является стимулятором клеточной гибели и воздействует на мембраны клеток преимущественно путем гетеродимерного взаимодействия [18]. Концентрация Bax значительно повышена в секреторной фазе цикла, когда апоптоз превалирует. Соотношение Bcl-2 и Bax представляет собой апоптический индекс, который наиболее полно позволяет оценить апоптоз.

Еще один проапоптический белок Bak (Bcl-2 homologous antagonist/killer) воздействует на процессы апоптоза через Bcl-2. Tao и соавт. [19] показали, что наибольшие значения Ваk регистрируются в функциональном слое эндометрия преимущественно в секреторной фазе цикла.

Система Fas/FasL. Рецептор клеточной поверхности Fas (известный так же как АПО-1, Fas/CD-95), является гомологом одного из важнейших эффекторных цитоки-нов — фактора некроза опухоли, который также относится к индукторам апоптоза. Цитоплазматический фрагмент Fas и TNFa-R1 содержит «домен смерти», транслирующий сигнал связывания с Fas-лигандом (FasL) и TNF в клетку и осуществляющий инициацию апоптоза. Fas и FasL экспрессируются в эндометрии на протяжении менструального цикла [20], их экспрессия контролируется макрофагальными ростовыми факторами и компонентами экстрацеллюлярного матрикса [21]. В поздней пролиферативной фазе Fas и FasL определяются в структуре аппарата Гольджи и цитоплазматических пузырьках клеток эндометрия [20], экспрессируются на поверхности клеток и отвечают за индукцию апоптоза в нормальном эндометрии. Пик экспрессии Fas и FasL приходится на секреторную фазу, они обнаруживаются как в железистом эпителии, так и клетках стромы. Selam и соавт. [22] изучали регуляцию экспрессии FasL эстрогенами и прогестероном в культуре эндометриоидных клеток и показали, что стероидные гормоны угнетают экспрессию данного белка.

Апоптоз при наружном генитальном эндометриозе. Процессы апоптоза участвуют в циклических изменениях эндометрия и значительно снижены в эктопическом и эутопическом эндометрии больных НГЭ по сравнению с эндометрием здоровых женщин [4]. Было показано, что эндометриальные клетки больных эндометриозом резистентны к цитокин-индуцированному апоптозу [23]. Эутопический эндометрий у больных с НГЭ имеет определенные отличия от эндометрия здоровых женщин в структуре, пролиферации, иммунном компоненте, гормональной и цитокиновой продукции, генной экспрессии различных факторов [24]. Основные причины нарушений процессов апоптоза при НГЭ заключаются в следующем:

1. Повышение экспрессии антиапоптических белков Bcl-2 и снижение экспрессии проапоптических белков Bax [25].

2. Инактивация посредством мутаций гена р-53 — это опухолевый супрессорный ген, кодирующий проапоптический белок TP53 [26].

3. Повышение содержания растворимой формы Fas-лиганда (sFasL) и IL-8 в перитонеальной жидкости больных эндометриозом. Экспрессия FasL на клетках эндометрия может индуцировать апоптоз Т-лимфоцитов, давая возможность эндометриоид-ным очагам избежать иммунозависимой клеточной смерти. Кроме того, IL-8 обладает свойством хемоаттрактанта, способствуя миграции клеток эндометрия и стимулируя процессы ангиогенеза во вновь образующихся очагах эктопического эндометрия [27].

4. Индукция апоптоза Т-лимфоцитов и NK-клеток при НГЭ [27, 28].

5. Повышение уровня металлопротеиназ, циклооксигеназы и проангиогенных факторов в перитонеальной жидкости [4, 29].

Изменения соотношения Bcl-2/Bax при НГЭ. Повышение экспрессии Bcl-2 и снижение экспрессии Вах было обнаружено в эутопическом эндометрии больных НГЭ в поздней пролиферативной фазе [25]. Снижение апоптического индекса было более выражено в железистом эпителии, чем в стромальном эпителии больных НГЭ. Watanabe и соавт. [30] изучали экспрессию Bcl-2 в эутопическом и гетеротопическом эндометрии больных НГЭ и показали, что циклические изменения экспрессии данного белка присутствуют только в эутопическом эндометрии, а для гетеротопий такие изменения не свойственны. Однако в более поздних работах при исследовании апоптического индекса было установлено значительное его снижение в гетеротопичном эндометрии по сравнению с контрольной группой, но не было выявлено статистических отличий апо-птического индекса в зависимости от степени тяжести заболевания [9]. Авторы предположили, что снижение апоптического индекса при тяжелой степени тяжести НГЭ связано с тем, что при каждом менструальном кровотечении в брюшную полость поступают новые клетки эутопического эндометрия, уже устойчивые к апоптозу; таким образом, патологическое состояние в брюшной полости еще более усугубляется. В перитонеальной жидкости больных НГЭ обнаружено большое количество Bcl-2-позитивных макрофагов [31]. Иммуногистохимический анализ эктопического эндометрия показал наличие Bcl-2-позитивных и Bax-негативных тканевых макрофагов в его составе. Экспрессия Bcl-2 и отсутствие Вах в эндометрии больных НГЭ могут привести к снижению чувствительности макрофагов к апоптозу. В результате количество макрофагов увеличивается, продукция ими ангиогенных и провоспалительных факторов растет, в результате чего заболевание прогрессирует.

Однако, имеются данные о том, что ген, кодирующий белок Bcl, в некоторых случаях подвержен альтернативному сплайсингу. В результате его транскрипции образуются два различных по своему действию белка: Bcl-x(L) подавляет апоптоз клеток, а Bcl-x(S) является индуктором апоптоза [32-34]. Таким образом, определение общего белка Bcl при наружном генитальном эндометриозе не дает полного представления о степени участия данного белка в развитии заболевания.

Изменения в системе Fas/FasL при НГЭ. В литературе нет четких данных о различии экспрессии Fas в эутопическом и эктопическом эндометрии больных НГЭ и здоровых женщин. Однако при злокачественных новообразованиях яичников было обнаружено достоверное снижение экспрессии Fas [35]. Принимая во внимание некоторое сходство НГЭ и опухолевого процесса, дальнейшие исследования в этой области, вероятно, могут иметь сходные результаты. Garsia-Velasco и соавт. [28] показали, что уровень растворимого FasL выше в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных НГЭ, чем у здоровых женщин и прямо пропорционален степени тяжести заболевания. В исследованиях Suda и соавт. [36] было показано, что лейкоциты перитонеальной жидкости способны увеличивать уровень растворимого FasL у женщин с эндометриозом. Высокий уровень растворимого FasL в перитонеальной жидкости больных НГЭ может способствовать увеличению апоптоза Fas-несущих иммунных клеток в перитонеальной полости (таких как Т-лимфоциты, NK-клетки), что может привести к снижению их активности.

Факторы микроокружения при НГЭ. Перитонеальная жидкость больных НГЭ содержит большое количество макрофагов, вырабатывающих провоспалительные, противовоспалительные, проангиогенные и антиангиогенные факторы [37]. Кроме того,

источником ростовых факторов и цитокинов в перитонеальной жидкости являются эндотелиальные клетки, лимфоциты, фибробласты. Факторы роста и цитокины представлены несколькими семействами пептидов и белков, которые вовлечены в регуляцию клеточных взаимодействий, определяющих ингибирование процессов апоптоза при НГЭ. Kwak и соавт. [38] изучали влияние сыворотки и перитонеальной жидкости больных НГЭ на нейтрофилы, при этом регистрировался спонтанный апоптоз нейтрофи-лов. Повышенная концентрация интерлейкина-8 в перитонеальной жидкости больных НГЭ стимулирует FasL-экспрессию в эндометриоидных клетках и вызывает локальную иммунотолерантность вокруг гетеротопий в перитонеальной полости [39, 40]. Кроме того, IL-8 может стимулировать FasL-индуцированный апоптоз активированных Т-лимфоцитов и нейтрофилов, способствуя прогрессированию эндометриоза [38]. MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) представляет собой хемоаттрактант, активирующий моноциты и макрофаги [37]. Его концентрация повышена в перитонеальной жидкости больных НГЭ и оказывает влияние на апоптоз через систему Fas/FasL, увеличивая экспрессию FasL в эндометриоидных стромальных клетках [37]. Интерферон-у (IFNy) является продуктом активированных Т-лимфоцитов и NK-клеток, он известен как модулятор функций клеток иммунной системы, эндотелиальных клеток и клеток эндометрия [41]. Nishida и соавт. 2004 [42], Clayton и соавт. 2004 [43] изучали антипролифе-ративное действие данного цитокина на культуру эндометриоидных клеток и показали, что клетки стромы эндометрия резистентны к IFNy-индуцированному апоптозу. В проведенном исследовании [42] клетки гетеротопичного эндометрия были чувствительны к апоптозу, индуцированному IFNy так же, как и эутопический эндометрий здоровых женщин; однако в эутопическом эндометрии больных НГЭ обнаруживалось значительное снижение апоптического индекса и чувствительности к IFNy-индуцированному апо-птозу. Таким образом, клетки эутопического эндометрия больных НГЭ потенциально всегда могут стать резистентными к сигналам апоптоза, что будет способствовать имплантации и росту их в брюшной полости при ретроградном забросе менструальной крови. Провоспалительные факторы, такие как фактор некроза опухолей-а (TNF-a), интерлейкин-1р и IL-6, которые обнаруживаются в перитонеальной жидкости больных эндометриозом, с одной стороны, могут индуцировать экспрессию клетками эндометрия Fas/CD95, увеличивая их готовность к апоптозу, с другой стороны, концентрации провоспалительных факторов возрастают только при выраженном воспалительном процессе при тяжелых формах заболевания [44]. При легких формах заболевания концентрации этих цитокинов низки, и они участвуют в стимуляции процессов ангиогенеза. TNF-a в низких концентрациях способен активизировать процессы ангиогенеза, стимулируя секрецию проангиогенных факторов эндометриоидными и эндотелиальными клетками. TNF-a также активирует перитонеальные макрофаги и запускает секрецию провоспалительных цитокинов IL-1p, IL-6, IL-8, IL-12, которые опосредованно запускают ангиогенез через активацию синтеза и секреции VEGF различными клетками, в том числе эндотелиальными. Pizzo A. и соавт. [45] подтвердили данные исследований предыдущих лет, обнаружив низкие концентрации TNF-a в перитонеальной жидкости и сыворотке здоровых женщин, достоверное увеличение при малых формах генитального эндометриоза и высокий уровень концентрации TNF-a при прогрессировании заболевания.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одним из ведущих ангиогенных факторов, кроме того, он обладает антиапоптическим действием на стромальные клетки эндометрия, действуя через систему Fas/FasL. VEGF повышает экспрессию FasL, подавляя апоптоз и увеличивая пролиферацию эндотелиальных и эндометриоидных

клеток при НГЭ [46]. VEGF-A, представитель семейства VEGF, действуя через рецепторы VEGFR2, угнетает экспрессию Bcl-2 эндометриоидными клетками при НГЭ [47]. Авторы проводили эксперимент на мышах, больных НГЭ, и показали, что при применении антител к VEGF-A у мышей происходили регресс сосудистой сети и гиперок-сигенация тканей, приводящие к регрессу эндометриоидных имплантов. Инсулиноподобный фактор роста (IGF-I) присутствует в высоких концентрациях в перитонеальной жидкости больных НГЭ, регулирует экспрессию белков семейства Bcl-2, а именно — повышает уровень экспрессии Bcl-2 эндометриоидными клетками, ингибируя апоптоз при НГЭ.[48]. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста (TGFp) индуцируют экспрессию FasL эндометриоидными стромальными клетками, тем самым обладают антиапоптическим действием. Предполагается, что под воздействием этих факторов перитонеальные макрофаги могут стимулировать Fas-опосредованный апоптоз иммунокомпетентных клеток при НГЭ [45].

Заключение. Отсутствие чувствительности эндометриоидных клеток к апоптозу, с одной стороны, и спонтанный апоптоз клеток иммунной системы, с другой стороны, способствуют пролиферации и росту эндометриоидных имплантов в брюшной полости. Однако, наряду с процессами апоптоза, в развитии НГЭ большую роль играют процессы ангиогенеза и воспаления. Смещение баланса антиангиогенных и проангиогенных факторов в сторону последних, вероятно, является механизмом приобретения клетками эндометрия устойчивости к апоптозу. Это связано с индукцией экспрессии в этих клетках антиапоптозных белков и экспрессии на поверхности клеток FasL, определяющих Fas-опосредованный апоптоз иммунокомпетентных клеток при НГЭ.

Литература

1. Ярилин А. А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б. Б. Мороза. М: Медицина, 2001. С. 13-56.

2. Kerr J. F. R., Wyillie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. Vol. 26. Р. 239-257.

3. Kerr J. F. R., Winterford C. M., Harmon B. V. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy // Cancer. 1994. Vol. 73. Р. 2013-2026.

4. Harada T., Kaponis A., Iwabe T., et al. Apoptosis in human endometrium and endometriosis // Hum. Reprod. 2004. Vol. 10, N 1. P. 29-38.

5. Hirata H., Takahashi A., Kobayashi S. et al. Caspases are activated in branched protease cascade and control distinct downsream processes in Fas-induced apoptosis // Exp. Med. 1998. Vol. 187. P. 587-600.

6. Маянский Н. А. Внутренний путь апоптоза нейтрофилов и механизмы антиапоптозного эффекта гранулоцитарного колониестимулирующего фактора // Иммунология. 2004. T. 25, № 6. С. 329-336.

7. Chinnaiyan A.M., O’Rourke K., Lane B.R. et al. Interaction of CED-4 with CED-3 and CED-9: a molecular framework for cell death // Science. 1997. Vol. 275. Р. 1122-1126.

8. Tartaglia L. A., Ayres T. M., Wong G. H. et al. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell. 1993. Vol. 74. Р. 845-853.

9. Dmowski W. P., Ding S., Shen S. et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16. Р. 1802-1808.

10. Rotello R., Lieberman R. C., Lepoff R. B. et al. Characterisation of uterine epithelium apop-totic cee death kinetics and regulation by progesterone and EU486 // Am. J. Pathol. 1992. Vol. 140. Р. 449-456.

11. Vaskivuo T. E., Stenback F., Karhumaa P. et al. Apoptosis and apoptosis-related proteins in human endometrium // Moll. Cell. Endocrinol. 2000. Vol. 165. Р. 75-83.

12. Razandi M., Pedram A., Levin E. R. Estrogen signals to the preservation of endothelial cell from and function jj J. Biol. Chemi. 2000. Vol. 275. Р. 38540-38546.

13. Reed J. C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family jj Nature. 1997. Vol. 387. Р. 773776.

14. Otsuki Y. Apoptosis in human endometrium: apoptotic detection methods and signaling jj Med. Electron. Microsc. 2001. Vol. 34. Р. 166-173.

15. Compel A., Somai S., Chaouat M. et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues jj Steroids. 2000. Vol. 65. Р. 593-598.

16. Konno R., Yamakawa H., Utsunomiya H. et al. Expression of surviving and Bcl-2 in the normal human endometrium jj Mol. Hum. Reprod. 2000. Vol. 6. Р. 529-534.

17. Rogers P. A., Lederman F., Plunkett D. et al. Bcl-2, Fas and caspase-3 expression in endometrium from levonorgestrel implant users with and without breakthrough bleeding jj Hum. Reprod. 2000. Vol. 15. Р. 152-161.

18. Oltvai Z. N., Milliman C. L., Korsmeyer S. J. Bcl-2 heterodimerezes in vitro with a conserved homolog, Bax, the accerelated programmed cell death jj Cell. 1993. Vol. 74. Р. 609-619.

19. Tao X. J., Sayegh R. A., Tilly J. T. et al. Elevated expression of the proapoptotic Bcl-2 family members, BAK, in the human endometrium coincident with apoptosis during the secretory phase of the cycle jj Fertil Steril. 1998. Vol. 70. Р. 338-343.

20. Song J., Rutherford T., Naftolin F. et al. Hormonal regulation of apoptosis and the Fas and Fas ligand system in human endometrial cells jj Mol. Hum. Reprod. 2002. Vol. 8. Р. 447-455.

21. Кондрашева И. Г., Филатов А. В., Москалева Е. Ю. и др. Характеристика моноклональных антител UT1 и UT2 к белку FAS и исследование экспрессии белков FAS, FASL и FAS-зависимого апоптоза в опухолевых клетках человека различных линий jj Иммунология. 2004 Т. 25, № 2. С. 68-72.

22. Selam B., Kayisli U. A., Mulayim N. et al. Regulation of Fas ligand expression by estradiol and progesterone in human endometrium jj Biol. Reprod. 2001. Vol. 65. Р. 979-985.

23. Nasu K., Nishida M., Ueda T. et al. Bufalin induces apoptosis and the G0jG1 cell cycle arrest of endometriotic stromal cells: a promising agent for the treatment of endometriosis jj Mol. Hum. Reprod. 2005. Vol. 11. Р. 817-823.

24. Sharpe-Timms K. L. Endometrial anomalies in women with endometriosis jj Ann. NY Acad. Sci. 2001. Vol. 943. Р. 131-147.

25. Meresman G.F., Vighi S., Buquet R. A. et al. Apoptosis and expression of Bcl-2, Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis jj Fertil. Steril. 2000. Vol. 74. Р. 760-766.

26. Chan W. Y., Cheung K. K., Schorge K. K. et al. Bcl-2 and p-53 protein expression, apoptosis, and p-53 mutation in human epithelial ovarian cancer jj Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156. Р. 409-417.

27. Garcia-Velasco J. A., Mylayim N., Kayisli U. A. et al. Elevated soluble Fas ligand levels may suggest a role for apoptosis in women with endometriosis jj Fertil. Steril. 2002. Vol. 78. Р. 855-859.

28. Сотникова H. Ю., Анциферова Ю. С., Посисеева Л. В. и др. Параметры функционального состояния лимфоцитов перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом jj Иммунология. 2000. Т. 3. С. 53-56.

29. Nishida M., Nasu K., Fukuda J. et al. Down-regulation of IL-1 receptor type1 expression causes the dysregulated expression of CXC chemokines in endometriotic stromal cells jj J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. Р. 5094-5100.

30. Watanabe H., Kanzaki H., Narukawa S. et al. Bcl-2 and Fas expression in eutopic and ectopic human endometrium during the menstrual cycle in relation to endometrial cell apoptosis jj Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 176. Р. 360-368.

31. McLauren S., Prentice A., Charnock-Jones D. S. et al. Immunocolonization of the apoptosis regulating proteins Bcl-2 and Bax in human endometrium and isolated peritoneal fluid macrophages in endometriosis jj Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. Р. 146-152.

32. Otsuki Y., Misaki O., Sugimoto O. et al. Cyclic Bcl-2 gene expression in human uterine endometrium during menstrual cycle jj Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 28-29.

33. Pecci A., Scholz A., Pelsteb D. et al. Progestins prevent apoptosis in a rat endometrial cell line and increase the ratio of Bcl-XL to Bcl-XS // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. Р. 11791-11798.

34. Yamashita H., Otsuki Y., Matsumoto K. et al. Fas ligand, Fas antigen and Bcl-2 expression in human endometrium during the menstrual cycle // Mol. Hum. Reprod. 1999. Vol. 5. Р. 358-364.

35. Das H., Koisumi T., Sugimoto T. et al. Quantitation of Fas and Fas ligand gene expression in human ovarian, cervical and endometrial carcinomas using real-time quantitative RT-PCR // Br. J. Cancer. 2000. Vol. 82. Р. 1682-1688.

36. Suda T., Okazaki T., Naito Y. et al. Expression of the Fas ligand in T-cell lineage // J. Immunol. 1995. Vol. 154. Р. 3806-3813.

37. Selam B., Kayisli U. A., Akbas G. E. et al. Regulation of Fas ligand expression by chemokine Ligand-2 in human endometrial stromal cells // Biol. Reprod. 2006. Vol. 105. Р. 45-52.

38. Kwak J. Y., Park S. W., Kim K.H. et al. Modulation of neutrophil apoptosis by plasma and peritoneal fluid from patients with advanced endometriosis // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17. Р. 595-600.

39. Meszaros A. J., Reichner J. S., Albina J. E. Macrophage-induced neutrophil apoptosis // J. Immunol. 2000. Vol. 165. Р. 435-441.

40. Selam B., Kayisli U. A., Garsia-Velasco J. A. et al. Regulation of Fas ligand expression by IL-8 in human endometrium // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 8. Р. 3921-3927.

41. Kalvakolanu D. D. Interferons and cell growth control // Histol. Histopathol. 2000. Vol. 15. Р. 523-537.

42. Nishida M., Nasu K., Ueda T. et al. Endometriotic cells are resistant to IFNg-induced cell growth inhibition and apoptosis: a possible mechanism involved in the pathogenesis of endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2004. Vol. 11, N 1. Р. 29-34.

43. Clayton R. D., Duffy S. R., Wilkinson N. et al. Antiproliferative effect of IFNgamma end TNFalfa in primary cultures derived from endometrial stroma: possible relevance to endometriosis // Am. J. Immunol. 2004. Vol. 51. Р. 63-70.

44. Steff A.M., Gagne D., Page M. et al. Serum concentration of Insulin-like growth factor-1, soluble tumor necrosis factor receptor-1 and angiogenin in endometriosis patients // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. Vol. 51. Р. 166-173.

45. Pizzo A., Salmeri F. M., Ardita F. V. et al. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. Vol. 54, N 2. Р. 8287.

46. Berkkanoglu M., Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U. A. et al. Regulation of Fas ligand expression by VEGF in endometrial stromal cells in vitro // Mol. Hum. Reprod. 2004. Vol. 10, N 6. Р. 393-398.

47. Hull M.L., Charnock-Jones D.S., Chan C. L. et al. Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis // J. Clin. Endoc. Metab. 2003. Vol. 88, N 6. Р. 2889-2899.

48. Villavicecio A., Iniguez G., Johnson M. C. et al. Regulatin of steroid synthesis and apoptosis by insuline-like growth factor-1 and insuline-like growth factor binding protein-3 in human corpus luteum during the midluteal phase // Reprod. 2002. Vol. 124. Р. 501-508.

Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.