ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН О-АЦИЛТРАНСФЕРАЗА ТИПА 1
INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL O-ACYLTRANSFERASE TYPE 1 ENZYME

Эта заявка испрашивает приоритет патентной заявки U.S. No. 60/867695, выданной 29 ноября 2006 года, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента диацилглицерин O-ацилтрансфераза типа 1 (DGAT-1). К изобретению также относятся способы применения таких соединений для ингибирования активности диацилглицерин O-ацилтрансферазы типа 1 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Уровень техники
Триацилглицериды представляют собой главную форму накопления энергии в эукариотах и нарушения или дисбаланс в метаболизме триацилглицерида вовлечены в патогенез и повышают риск возникновения ожирения, резистентности к инсулину, диабета II типа, неалкогольной жировой инфильтрации печени и ишемической болезни сердца (Lewis, et al, Endocrine Reviews 23:201, 2002). Накопление избыточных триацилглицеридов в тощих тканях, таких как печень, мышцы и другие периферические ткани, приводит к индуцированной липидом дисфункции в этих тканях, снижая в результате накопление жира в нежировых участках, что, очевидно, является положительным моментом при лечении липотоксичности (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). Накопление избыточных триацилглицеридов в белой жировой ткани (WAT) ведет к ожирению, состоянию, которое приводит к пониженной продолжительности жизни, диабету II типа, болезни коронарных артерий, гипертензии, инсульту и развитию некоторых видов рака (Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). Ожирение является хроническим заболеванием, которое наиболее широко распространено в современном обществе и для которого в настоящий момент ограничены варианты выбора фармакологического лечения, что требует разработки безопасных и эффективных фармацевтических средств для лечения ожирения.
Диацилглицерин O-ацилтрансферазы (DGATs) являются мембрано-связанными ферментами, которые катализируют конечную стадию биосинтеза триацилглициродов. Были охарактеризованы два фермента, которые проявляют активность по DGAT: DGAT-1 (диацилглицерин O-ацилтрансфераза типа 1) (патентный документ U.S. Pat. No. 6100077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и DGAT-2 (диацилглицерин O-ацилтрансфераза тип 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT-1 и DGAT-2 используют совместно только 12% идентичности последовательности. Существенно, что мыши с отсутствием DGAT-1 являются устойчивыми к индуцируемому рационом ожирению и имеют повышенную чувствительность к инсулину и лептину (Smith, et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). Мыши с дефицитом DGAT-1 защищены от жирового гепатоза и характеризуются повышенным расходом энергии и пониженными уровнями триглицеридов в тканях. В дополнение к улучшенному метаболизму триацилглицеридов, мыши с дефицитом DGAT-1 также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после нагрузки глюкозой по сравнению с диким типом мышей. Частичный дефицит DGAT-1 у гетерозиготных DGAT-1 +/- животных является достаточным для получения промежуточного фенотипа массы тела, ожирения и метаболизма инсулина и глюкозы по сравнению с диким типом животных и гомозиготными однопометными животными (Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005) и было сообщено, что небольшие молекулы ингибиторов DGAT-1 вызывают потерю массы у мышей с ожирением, вызванным рационом, (DIO) (патентный документ US 2004/0224997). Фенотипы мышей с дефицитом DGAT-1 и описанная в публикациях фармакологическая активность ингибиторов DGAT-1 позволяет предположить, что открытие небольших молекул, которые эффективно блокируют превращение диацилглицерина в триацилглицериды путем ингибирования DGAT-1 фермента, может быть использовано при лечении ожирения и других заболеваний, связанных с дисбалансом триацилглицеридов.
Сущность изобретения
Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их комбинации,
где:
2
2
2
2
2
t
t
2
t
t
t
t
t
t
2
t
2
t
t
t
t
t
t
2
t
2
2
2
2
2
2
t
t
2
t
t
t
t
t
t
2
t
2
t
t
t
t
t
t
2
t
2
1
2
w
1
w
1
w
1
w
1
w
2
1
w
1
1
1
2
2
w
1
g
h
g
h
g
h
1
g
h
2
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
2
g
h
1
g
h
w
1
g
h
1
g
h
1
g
h
2
g
h
2
g
h
w
1
1
2
w
1
w
1
w
1
w
1
w
2
1
w
1
1
1
2
2
w
1
g
h
g
h
g
h
1
g
h
2
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
2
g
h
1
g
h
w
1
g
h
1
g
h
1
g
h
2
g
h
2
g
h
w
1
Q является фенилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными как T, где каждый T является независимо алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)C(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-C(O)N(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)R, -(CRR)-N(R)-C(O)O(R), -(CRR)-N(R)-C(O)N(R), -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(O)N(R)(R) -(CRR)-C(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R) или галогеналкилом; в качестве варианта, два смежных Т заместителя вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, гетероцикла и гетероарила, где каждое кольцо необязательно дополнительно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, алкенила, алкинила, галогена, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)C(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-C(O)N(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)R, -(CRR)-N(R)-C(O)O(R), -(CRR)-N(R)-C(O)N(R), -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-C(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R) и галогеналкила;
a
a
w
1
e
f
1
1
3
1
e
f
3
1
e
f
2
3
1
e
f
2
e
f
3
2
q
q
q
q
q
A является фенилом или 4-, 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из гетероарила и гетероцикла, где каждый A является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, представленными R, и R выбирают из группы, состоящей из оксо, -N(R)C(O)H, алкила, алкенила, алкинила, галогена, -NO, -CN, галогеналкила, G, -(CRR)-G, -Y-Y, -Y-(CRR)-Y, -Y-(CRR)-Y-Yи -Y-(CRR)-Y-(CRR)-Y; или
A является формулой (a)
где:
a
b
c
4
5
V является C(R), V является N или C(R) и V является N или
a
b
c
5
6
V является N, V является C(R) и V является N или C(R);
4
b
b
c
c
b
d
2
R является водородом, галогеном, алкилом, галогеналкилом, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -N(R)(R) или гетероциклом,
5
b
b
c
c
2
R является водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклом;
6
R является водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклом; или
4
5
b
b
R и R, вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое дополнительно незамещено или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, -CN, -OR, -SR и галогеналкила;
7
R является водородом, алкилом, галогеном, -CN или галогеналкилом;
1
G является циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом;
1
2
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
w
e
f
q
3
2
2
2
2
2
Y и Y, в каждом случае, является каждый независимо O, S, S(O), S(O), N(R), -C(O), -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(R)- или -S(O)N(R)-; где правая сторона -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(R)- и -S(O)N(R)-фрагментов соединена с -(CRR)- или Y;
3
Y, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом;
r и s являются независимо 1 или 2;
1
k
m
1
k
m
2
2
u
u
X является X, -(CRR)-X -(CRR)-C(O)-X или -C(O)-X,
1
X, в каждом случае, является независимо гетероциклом или гетероарилом;
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
11
w
n
q
12
w
w
w
2
X в каждом случае является независимо гетероарилом, гетероциклом, -OR, -N(R)(R), -N(R)-(CRR)-C(O)OR, -N(R)-(CRR)-OR или -N(R)-(CRR)-S(O)R;
11
R, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом;
12
1
3
1
2
4
5
6
11
12
1
2
w
1
w
1
w
1
w
2
1
w
1
1
1
2
2
w
1
g
h
g
h
g
h
1
g
h
2
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
1
g
h
w
2
g
h
1
g
h
w
1
g
h
1
g
h
1
g
h
2
g
h
2
g
h
w
1
2
2
2
2
v
v
2
v
v
v
v
v
v
2
v
v
v
v
v
v
2
v
2
R, в каждом случае, является алкилом, галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, где циклоалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, арильный фрагмент арилалкила и гетероарильный фрагмент гетероарилалкила, представленные как G, Y, X, X, R, R, R, R и R, каждый необязательно дополнительно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, оксо, этилендиокси, метилендиокси, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)C(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), галогеналкила, -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)-OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)(R), -(CRR)-N(R)C(O)O(R) -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-C(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R) и галогеналкила;
q, t, u, v и w, в каждом случае, является каждый независимо 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
3
1
1
1
1
w
1
2
R является водородом, алкилом, галогеналкилом, -OH, -S(O)R, -C(O)OR, гетероциклом или гетероарилом, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца и гетероцикл и гетероарил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -C(O)OR, -OR и -N(R)(R);
b
d
x
y
za
zb
w
e
g,
h
k
m
n
q
1
R, R, R, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, R и R, в каждом случае, являются независимо водородом, алкилом или галогеналкилом;
c
2
R и R, в каждом случае, являются независимо алкилом или галогеналкилом; и
f
R, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, -OH, -O(алкилом) или -O(галогеналкилом).
Другой аспект изобретения предлагает способы лечения различных заболеваний или состояний у млекопитающего, такого как человек, где эти способы включают введение млекопитающему, нуждающемуя в том, раскрываемое здесь соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую описываемое здесь соединение изобретения или соль соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретение предлагает способы профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с повышенными уровнями липидов, такими как уровни липидов в плазме или повышенными уровнями триглицеридов, у млекопитающего, страдающего от таких повышенных уровней. Изобретение также относится к новым соединениям, обладающим терапевтической способностью снижать уровни липидов у млекопитающего, например, уровни триглицеридов. В дополнительном аспекте изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие раскрытое здесь соединение изобретения, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение предлагает различные способы лечения различных состояний у пациента, включающие стадию введения пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
В случае переменной, которая появляется более чем один раз в любом заместителе, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей допускаются только в том случае, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения являются соединениями, которые могут быть выделены с необходимой степенью чистоты из реакционной смеси.
Если не указано иначе, следующие термины при использовании в описании и формуле изобретения имеют значение, указанное ниже.
Используемый здесь термин "алкенил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 углеродов и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную в результате удаления двух водородов. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
1-6
1-3
Используемый здесь термин "алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, предпочтительно имеющий от 1 до 6 углеродных атомов. Термин "низший алкил" или "C алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов. Термин "C алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 углеродных атомов. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
Используемый здесь термин "алкинил" означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Используемый здесь термин "арил" означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил является нафтилом или фенилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом или фенилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом. Фенильные и бициклические арильные группы настоящего изобретения являются незамещенными или замещенными. Бициклический арил соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом, содержащийся в бициклическом ариле. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталенил и 5,6,7,8-тетрагидронафталенил.
Используемый здесь термин "арилалкил" означает определенную здесь арильную группу, присоединенную к основному фрагменту через определенную здесь алкильную группу.
Используемый здесь термин "циклоалкил" или "циклоалкан" означает моноциклический или бициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил имеет от трех до восьми углеродных атомов и не имеет гетероатома и двойной связи. Моноциклический циклоалкил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкиле. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил является моноциклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклоалкилом, в котором два несмежных углеродных атомов моноциклического циклоалкила соединены алкиленовым мостиком, состоящим из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов. Бициклический циклоалкил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в кольце бициклического циклоалкила и он может содержать дополнительный алкиленовый мостик, состоящий из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов, соединенных с двумя несмежными углеродными атомами (одинаковых или различных колец). Типичные примеры бициклического циклоалкила включают, но не ограничиваются, адамантил. Моноциклические и бициклические циклоалкильные группы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными.
Используемый здесь термин "циклоалкенил" или "циклоалкен" означает моноциклическую или бициклическую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре, пять, шесть, семь или восемь углеродных атомов и не имеет гетероатома. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Моноциклический циклоалкенил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкениле. Типичные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил является моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкильной группой или моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкенильной группой или моноциклическим циклоалкенилом, в котором два несмежных углеродных атомов моноциклического циклоалкенила соединены алкиленовым мостиком из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов. Бициклический циклоалкенил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в бициклическом циклоалкениле. Типичные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклические и бициклические циклоалкенильные группы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными.
Используемый здесь термин "галоген" означает -Cl, -Br, -I или -F.
Используемый здесь термин "галогеналкил" означает определенную выше алкильную группу, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть водородных атомов замещены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются, хлорметил, дифторметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Используемый здесь термин "гетероцикл" или "гетероциклический" означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл является трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленным кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Шестичленное кольцо не содержит или содержит одну или две двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Семичленное кольцо не содержит или содержит одну, две или три двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Моноциклический гетероцикл соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, но не ограничиваются, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 2,5-дигидро-1H-пиразолил (включая 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил), 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперразинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил (включая тетрагидрофуран-2-ил), тетрагидротиенил, тетрагидропиранил (включая тетрагидро-2H-пиран-2-ил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил), тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом. Бициклический гетероцикл соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или атом азота, содержащийся в бициклическом гетероцикле. Моноциклический и бициклический гетероцикл настоящего изобретения может быть незамещенным или замещенным. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают, но не ограничиваются, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (включая 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил), 1,3-бензодитиолил, бензопиранил, бензотиопиранил, 2H-хромен-2-ил, 2H-хромен-3-ил, 2H-хромен-4-ил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-изоиндол-2-ил, 2,3-дигидроизоиндол-3-ил, 1,3-диоксо-1H-изоиндолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
a
Используемый здесь термин "гетероарил" означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным кольцом. Пятичленное кольцо включает две двойных связи и один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо включает три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил (включая фуран-2-ил) имидазолил, изоксазолил (включая изоксазол-3-ил), изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил (включая 1,3-оксазол-4-ил), пиридинил (включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил (включая пиразин-2-ил), пиразолил (включая 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-5-ил), пирролил, тетразолил (включая 2H-тетразол-5-ил), тиадиазолил, тиазолил (включая 1,3-тиазол-4-ил), тиенил (включая тиен-2-ил), триазолил (включая 1,2,4-триазол-5-ил) и триазинил. Бициклический гетероарил включает моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы настоящего изобретения могут быть замещенными или незамещенными. Моноциклический и бициклический гетероарил соединяется с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или любой атом азота, содержащийся в группе. Типичные примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил.
Используемый здесь термин "гетероарилалкил" означает определенную выше гетероарильную группу, присоединенную к основному молекулярному фрагменту через определенную выше алкильную группу.
Используемый здесь термин "гетероатом" означает атом азота, атом кислорода или атом серы.
Предпочтительные значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются следующими. Эти значения могут быть использованы, когда это уместно, с любым из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществлений, определенных выше или далее в описании изобретения.
В одном варианте осуществления, Q является фенилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". В другом варианте осуществления, Q является моноциклическим гетероарилом, необязательно дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примером Q является пиридинил. Когда Q является фенилом или 6-членным гетероарилом, предпочтительно, чтобы A находился в 4-положении кольца Q, относительно места присоединения между Q и циклоалкильным кольцом формулы (I).
Необязательные заместители Q, представленные как T, имеют значения, описанные в разделе "Сущность изобретения". Например, T является галогеном.
В дополнительном варианте осуществления, A является фенилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". В качестве варианта, A является 4-, 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из гетероарила и гетероцикла, каждый из которых является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения".
В другом варианте осуществления, A является 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как заявлено в разделе "Сущность изобретения". Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолиол, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлось пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлось пиразолилом (например, 1H-пиразол-3-илом, 1H-пиразол-5-илом) или триазолилом (например, 1,2,4-триазол-5-илом). В каждом примере A является независимо дополнительно незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения".
В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом.
w
e
f
1
1
3
1
e
f
3
1
e
f
2
3
1-6
1-6
q
q
q
A может быть незамещен или дополнительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в разделе "Сущность изобретения". Предпочтительно, чтобы A являлся необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями. Примеры заместителей A включают, но не ограничиваются, оксо, N(R)C(O)H, галоген, алкил (например, C алкил, такой как метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил и другие подобные алкилы), галогеналкил (например, C галогеналкил, такой как дифторметил или трифторметил), -(CRR)-G, -Y-Y, -Y-(CRR)-Y и -Y-(CRR)-Y-Y.
e
f
1
e
f
1
e
f
1
1
1
1
1
1
1
q
1-6
В одном варианте осуществления, где A замещен -(CRR)-G, q является 1 или 2, R и R являются водородом или алкилом, таким как C алкилом (предпочтительно, метилом) и G описано в разделе "Сущность изобретения". Предпочтительно, чтобы R и R являлись водородом и G являлся циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом), арилом (например, фенилом) или гетероарилом, таким как, но не ограничиваются, фуранилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, оксазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиразолилом, пирролилом, тетразолилом, тиадиазолилом, тиазолилом, тиенилом, триазолилом и триазинилом, предпочтительно, фуранилом, где каждый G является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Например, G является фенилом, циклобутилом или фуранилом, где каждое кольцо является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей на G включают, но не ограничиваются, алкил (например, метил, этил), галоген, галогеналкил (например, дифторметил, трифторметил и другие подобные галогеналкилы) и -OR (где R является водородом, метилом, этилом, дифторметилом или трифторметилом). Предпочтительно, чтобы каждый G являлся независимо незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила итрифторметокси.
1
3
1
w
w
w
w
w
3
w
3
3
3
3
1
1
3
1-6
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления, где A замещен -Y-Y, Y является O, N(R), -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)- или -C(O)O-, где правая сторона фрагментов -N(R)C(O)- и -C(O)O- соединена с Y, R является водородом и Y является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероарилом, таким как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил, гетероцикл или арил. Примеры Y включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, циклоалкил, фуранил, изоксазолил, пиридинил, фенил или гетероцикл, такой как 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил, 2H-хромен-4-ил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. Предпочтительно, чтобы Y являлся водородом, метилом, этилом, адаментилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом. Каждое кольцо, представляемое Y, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y включают, но не ограничиваются, оксо, -OR (где R является водородом, C алкилом или C галогеналкилом), галогеналкил (например, трифторметил, дифторметил), галоген и алкил, такой как C алкил. В одном варианте осуществления, каждое кольцо, представляемое Y, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.
1
e
f
3
1
e
f
3
3
3
3
1
1
3
q
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям, где A является замещенным Y-(CRR)-Y, Y является O, R является водородом или алкилом, таким как C алкил (предпочтительно, метил), R является водородом, алкилом, таким как C алкил (предпочтительно, метил) или -OH; q является 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, q является 1 или 2 и Y является циклоалкилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом, каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры Y включают, но не ограничиваются, адаментил, C циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, такой как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил или фенил. Предпочтительно, чтобы Y являлся адамантилом, фенилом, фуранилом, пиридинилом, изоксазолилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илом, 2H-хромен-4-илом, тетрагидрофуранилом или тетрагидро-2H-пиранилом, где каждое кольцо может быть незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y включают, но не ограничиваются, оксо, -OR (где R является водородом, C алкилом или C галогеналкилом), галогеналкил (например, C галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил), галоген и алкил, такой как C алкил. Например, каждое кольцо, представляемое Y, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.
1
e
f
2
3
e
f
1
2
3
3
3
3
3
1
1
3
q
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В другом варианте осуществления, где A является замещенным -Y-(CRR)-Y-Y, q является 1, 2, 3 или 4, R является водородом или алкилом, таким как C алкил (предпочтительно, метил) и R является водородом, алкилом, таким как C алкил (например, метил) или -OH, Y является O, Y является O или C(O) и Y является водородом, алкилом, таким как C алкил, циклоалкилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом, каждое кольцо, представляемое Y, является независимо незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры Y включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, адаментил, C циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, такой как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил или фенил. Предпочтительно, чтобы Y являлся водородом, метилом, этилом, адамантилом, фенилом, фуранилом, пиридинилом, изоксазолилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илом, 2H-хромен-4-илом, тетрагидрофуранилом или тетрагидро-2H-пиранилом, где каждое кольцо является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y включают, но не ограничиваются, оксо, -OR (где R является водородом, C алкилом или C галогеналкилом), галогеналкил (например, C галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил и другие подобные галогеналкилы), галоген и алкил, такой как C алкил. Каждое кольцо, представляемое Y, может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.
В одном варианте осуществления, A является незамещенным.
В еще одном варианте осуществления, A является формулой (a)
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
где V, V, V и R определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), Vb является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R являются независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры необязательных заместителей включают, но не ограничиваются, C алкил (например, метил), галоген, C галогеналкил (например, трифторметил, дифторметил), OH, -O(метил), -O(трифторметил) и -O(дифторметил).
x
y
za
zb
x
y
za
zb
za
x
y
zb
x
y
za
zb
1-6
R, R, R и R, в каждом случае, являются независимо водородом, алкилом или галогеналкилом. В одном варианте осуществления, R, R, R и R являются водородом или C алкилом (например, метилом). В еще одном варианте осуществления, R является водородом и R, R и R являются водородом или метилом. В дополнительном варианте осуществления, R, R, R и R являются водородом.
r и s являются независимо 1 или 2. В одном варианте осуществления, r и s являются 2. Соответственно, один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям,
x
y
za
zb
где A, Q, R, R, X, R и R имеют значения, описанные в разделе "Сущность изобретения" и в разделе "Подробное описание изобретения".
1
k
m
1
k
m
2
2
k
m
1
2
u
u
X является X, -(CRR)-X, -(CRR)-C(O)-X или -C(O)-X, где R, R, u, X и X описаны в разделе "Сущность изобретения".
1
k
m
1
k
m
1
k
m
k
m
1
1
1
u
1-6
1-6
В одном варианте осуществления, X является X или -(CRR)-X, где u, R и R и X описаны в разделе "Сущность изобретения". Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. R и R, в каждом случае, являются независимо водородом, алкилом, таким как C алкил или галогеналкилом, таким как C галогеналкил, предпочтительно, чтобы R и R являлись водородом или метилом. X является гетероарилом, таким как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Например, X является тетразолилом, оксазолилом или оксадиазолилом (включая 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил). Каждое кольцо, представляемое X, является необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения".
k
m
2
k
m
k
m
k
m
2
11
11
11
w
n
q
11
w
n
q
11
11
1
1
w
3
w
3
1
1
1
u
1-6
1-6
1-6
1-6
w
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
В другом варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R, в каждом случае, являются независимо водородом, алкилом, таким как C алкил (например, метил) или галогеналкилом, таким как C галогеналкил. Примеры R и R включают, но не ограничиваются, водород и метил. Предпочтительно, чтобы R и R являлись водородом. X является -OR (где R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, например, R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом, трифторметилом или бензилом), -N(R)-(CRR)-C(O)OR (где R, R и R является каждый независимо водородом или метилом, w является 1 и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, например, R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом, трифторметилом или бензилом), гетероциклом (таким как пирролидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(O)NH и -C(O)OR, где R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или трет-бутилом) или -N(R)(R) (где R является водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, гетероарилом, таким как тетразолил, который является незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" или -S(O)R, где R является C алкилом, таким как метил, этил, н-пропил или изопропил, предпочтительно, чтобы R являлся метилом.
2
В еще одном варианте осуществления, X является -CHC(O)OH.
2
2
11
11
11
11
1-6
В другом варианте осуществления, X является -C(O)-X, где X является -OR и R определен в разделе "Сущность изобретения". Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, этил, н-пропил изопропил и трет-бутил, арилалкил, такой как бензил и гетероарилалкил. Предпочтительно, чтобы R являлся водородом.
2
2
w
3
w
3
w
3
1-6
В другом варианте осуществления, X является -C(O)-X, где X является -N(R)(R) и R и R описаны в разделе "Сущность изобретения". Примеры R и R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил, такой как метил или этил.
Следует иметь в виду, что в объем настоящего изобретения входят соединения формулы (I), имеющие комбинации приведенных выше вариантов осуществления, включая предпочтительные и более предпочтительные варианты осуществления.
k
m
2
2
k
m
2
x
y
za
zb
k
m
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
k
m
2
2
k
m
2
11
11
u
1-6
w
1-6
2
1-6
1-6
1-6
w
1-6
2
u
Соответственно, один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их комбинациям, которые являются соединениями, где X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X и u, R, R, X A, Q, R, R, R, R, r и s описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". R и R являются, например, независимо водородом или C алкилом (например, метилом). Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. X, например, является -OR, гетероциклом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, гетероарилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является C алкилом и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом. Более предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2, X являлся -OR, пирролидинилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как метил или этил, -OH, тетразолилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является метилом и R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом или бензилом. В одном варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R являются независимо водородом или метилом и X является -OR, где R является водородом.
k
m
2
k
m
2
x
y
za
zb
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
k
m
2
k
m
2
11
11
u
w
1-6
2
1-6
1-6
1-6
w
2
u
Другой аспект изобретения относится к группе соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их комбинациям, где X является -(CRR)-C(O)-X, Q является фенилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 T и u, R, R, X, A, T, R, R, R, R, r и s описаны в разделе "Сущность изобретения" и в разделе "Подробное описание изобретения". Например, Q является фенилом, незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 галогенами. Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. Примеры X включают, но не ограничиваются, -OR, гетероцикл (незамещенный или замещенный, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, гетероарилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является C алкилом и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом. Более предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2, X являлся -OR, пирролидинилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, метилом, этилом, -OH, тетразолилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является метилом и R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом или бензилом. В одном варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R являются независимо водородом или метилом и X является -OR, где R является водородом.
x
y
za
zb
x
y
za
zb
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
1-6
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
b
c
1-6
1-6
1-6
1-6
Внутри этой группы соединений, A, R, R, R и R описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Примеры R, R, R и R включают, но не ограничиваются, водород или C алкил (например, метил). В одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом. В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом. Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом или триазолилом. Каждый A является необязательно дополнительно замещенным, как описано выше. В дополнительном варианте осуществления, A является формулой (a), где V, V, V и R определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), V является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой как -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R являются независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 2.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 1.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 1 и s является 2.
k
m
2
k
m
2
x
y
za
zb
k
m
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
k
m
2
k
m
2
11
11
u
1-6
w
1-6
2
1-6
1-6
1-6
w
2
u
В другом аспекте изобретения, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств или их комбинации, где X является -(CRR)-C(O)-X, Q является моноциклическим гетероарилом, необязательно дополнительно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, представляемыми T и u, R, R, X, A, T, R, R, R, R, r и s описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, Q является пиридинилом, незамещенным или дополнительно замещенным 1, 2 или 3 галогенами. R и R являются, например, независимо водородом или C алкилом (например, метилом). Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. Примеры X включают, но не ограничиваются, -OR, гетероцикл (незамещенный или замещенный, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, гетероарилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является C алкилом и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом. Более предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2, X являлся -OR, пирролидинилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются независимо водородом или метилом, R является водородом, метилом, этилом, -OH, тетразолилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является метилом и R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом или бензилом. В одном варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R являются независимо водородом или метилом и X является -OR, где R является водородом.
x
y
za
zb
x
y
za
zb
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
1-6
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
b
c
1-6
1-6
1-6
1-6
Внутри этой группы соединений, A, R, R, R и R определены в разделе "Сущность изобретения". Примеры R, R, R и R включают, но не ограничиваются, водород или C алкил (например, метил). В одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом. В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом. Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом или триазолилом. Каждый A является необязательно дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и в разделе "Подробное описание изобретения". В дополнительном варианте осуществления, A является формулой (a), где V, V, V и R определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), V является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой как -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R являются независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и в разделе "Подробное описание изобретения".
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 2.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 1.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 1 и s является 2.
2
2
x
y
za
zb
2
11
w
3
11
w
3
11
11
w
3
1-6
1-6
Еще один аспект изобретения предлагает соединения формулы (I), где X является -C(O)-X, Q является фенилом, необязательно дополнительно замещенным 1, 2 или 3 T и X, r, s, T, R, R, R, R и A описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, Q является фенилом, незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 галогенами. Например, X является -OR или N(R)(R), где R, R и R раскрыты в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил или арилалкил, такой как бензил. Предпочтительно, чтобы R являлся водородом. Примеры R и R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил, такой как, но не ограничиваются, метил и этил.
x
y
za
zb
x
y
za
zb
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
1-6
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
b
c
1-6
1-6
1-6
1-6
Внутри этой группы соединений, A, R, R, R и R определены в разделе "Сущность изобретения". Примеры R, R, R и R включают, но не ограничиваются, водород или C алкил (например, метил). В одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом. В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом. Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом или триазолилом. Каждый A является необязательно дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". В дополнительном варианте осуществления, A является формулой (a), где V, V, V и R определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), V является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой как -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R является независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 2.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 1.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 1 и s является 2.
2
2
x
y
za
zb
2
11
w
3
11
w
3
11
11
w
3
1-6
1-6
В другом аспекте изобретения, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств или их комбинации, где X является -C(O)-X, Q является моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, представляемыми T и X, A, T, R, R, R, R, r и s описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, Q является пиридинилом, незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 галогенами. Например, X является -OR или N(R)(R), где R, R и R раскрыты в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил или арилалкил, такой как бензил. Предпочтительно, чтобы R являлся водородом. Примеры R и R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил, такой как, но не ограничиваются, метил и этил.
x
y
za
zb
x
y
za
zb
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
1-6
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
b
c
1-6
1-6
1-6
1-6
Внутри этой группы соединений, A, R, R, R и R определены в разделе "Сущность изобретения". Примеры R, R, R и R включают, но не ограничиваются, водород или C алкил (например, метил). В одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом. В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом. Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлся пиразолилом или триазолилом. Каждый A является необязательно дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". В дополнительном варианте осуществления, A является формулой (a), где V, V, V и R определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), V является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой как -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R является независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 2.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 2 и s является 1.
Из этой группы соединений, примеры подгруппы включают соединения, где r является 1 и s является 2.
x
y
za
zb
Дополнительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств, где A, Q, T, R, R, R, R и X в формуле (Ia) описаны в формуле (I). Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где Q является фенилом. Такие соединения могут существовать в виде цис-изомеров или транс-изомеров. Поэтому, один вариант осуществления изобретения относится к транс-изомерам, представленным формулой (Ib), при этом следует иметь в виду, что структурная формула (Ib) включает в себя не только один транс-изомер, изображенный формулой (Ib), но также и другие транс-изомеры (например, (Ic)) и их смеси (включая рацематы).
x
y
za
zb
где p является 0, 1, 2 или 3 и A, T, R, R, R, R и X в формуле (Ib) и (Ic) описаны в формуле (I). Следует иметь в виду, что варианты осуществления переменных и комбинации вариантов осуществления, включая предпочтительные и более предпочтительные варианты осуществления, описанные в формуле (I), также распространяются и на соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic).
k
m
2
2
k
m
2
x
y
za
zb
k
m
x
y
za
zb
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
k
m
2
2
k
m
2
11
11
u
1-6
w
1-6
2
1-6
1-6
1-6
w
1-6
2
u
Таким образом, примеры группы соединений имеющих формулу (Ia) или (Ib) или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, солей пролекарств или их комбинаций, включают соединения, где X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X и u, T, R, R, X, A, R, R, R и R описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, T является галогеном. Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. R, R, R, R, R и R являются, например, каждый независимо водородом или C алкилом (например, метилом). Примеры X включают, но не ограничиваются, -OR, гетероцикл (незамещенный или замещенный, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) и -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как, но не ограничиваются, метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом, -OH, гетероарилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является C алкилом; и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом. Более предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2, X являлся -OR, пирролидинилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, тетразолилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является метилом и R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом изопропилом, трет-бутилом или бензилом. В одном варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R являются независимо водородом или метилом и X является -OR, где R является водородом.
Внутри этой группы соединений формулы (Ia) или (Ib), примеры подгруппы включают соединения, где A является фенилом, необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Примеры другой подгруппы включают соединения, где A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом. Примеры моноциклического гетероарильного кольца и его необязательные заместители описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Примеры другой подгруппы включают соединения, где A является необязательно замещенным 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Примеры моноциклического гетероциклического кольца и его необязательных заместителей описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
a
b
c
a
b
c
a
b
c
a
b
c
1-6
1-6
1-6
1-6
7
5
6
5
4
5
4
5
b
b
b
6
7
4
5
4
5
6
Примеры еще одной подгруппы включают соединения, где A является формулой (a), где V, V, V и R описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". В одном варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является C(R). В другом варианте осуществления, V является N, V является C(R) и V является N. В еще одном варианте осуществления, V является C(R), V является C(R) и V является N. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород, C алкил, такой как метил, -OR, такой как -OH и -O(C алкил), -SR (где R является C алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил, гетероарил, такой как тиенил, и циклоалкил, такой как циклопропил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и арил, такой как фенил. Примеры R включают, но не ограничиваются, водород и C алкил (например, метил, этил). В качестве варианта, R и R вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, незамещенное или замещенное, как описано в разделе "Сущность изобретения". Каждый из арила, циклоалкила, гетероцикла и гетероарила для R, R и R является независимо дополнительно необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где A является формулой (a), Q является фенилом, r и s являются 2. Соответственно, один вариант осуществления настоящего изобретения предлагает соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли
a
b
c
7
x
y
za
zb
где p является 0, 1, 2 или 3 и V, V, V, R, T, R, R, R, R и X описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения" для формулы (I). Следует иметь в виду, что такие соединения могут существовать в форме или цис- или транс-изомеров. Один вариант осуществления относится к транс-изомеру таких соединений изображенных формулой (IIa). Следует иметь в виду, что структурная формула (IIa) включает в себя не только один транс-изомер изображенный формулой (IIa), но также другие транс-изомеры (например, (IIb)) и их смеси (включая рацемат).
a
b
c
a
b
c
7
x
y
za
zb
7
x
y
za
zb
где p является 0, 1, 2 или 3 и V, V, V, R, T, R, R, R, R и X в формуле (IIa) и (IIb) описаны в формуле (I). Следует иметь в виду, что варианты осуществления V, V, V, R, T, R, R, R, R и X и комбинации вариантов осуществления, включая предпочтительные и более предпочтительные варианты осуществления, описанные в формуле (I), также включают в себя соединения формул (II), (IIa) и (IIb).
k
m
2
2
k
m
2
7
x
y
za
zb
7
x
y
za
zb
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
2
11
w
3
w
n
q
11
w
n
q
3
1
1
11
k
m
2
2
k
m
2
11
11
u
a
b
c
1-6
w
1-6
2
1-6
1-6
1-6
w
1-6
2
u
Соответственно, примеры группы соединений имеющих формулу (II) или (IIa) или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, солей пролекарств или их комбинации, являются соединениями, где X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X и u, R, R, X, V, V, V, R, R, R, R и R описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, R, R, R, R и R, являются каждый независимо водородом или C алкилом (например, метилом). T, например, является галогеном. Предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2. Примеры X включают -OR, гетероцикл (незамещенный или замещенный, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) и -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как, но без ограничения, метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, гетероарилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является C алкилом и R является водородом, C алкилом, C галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом. Более предпочтительно, чтобы u являлся 1 или 2, X являлся -OR, пирролидинилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения"), -N(R)(R) или -N(R)-(CRR)-C(O)OR, где w является 1, R, R и R являются каждый независимо водородом или метилом, R является водородом, C алкилом, таким как, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил или изопропил, -OH, тетразолилом (незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения") или -S(O)R, где R является метилом и R является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом или бензилом. В одном варианте осуществления, X является -(CRR)-C(O)-X или C(O)-X, где u является 1 или 2, R и R являются независимо водородом или метилом и X является -OR, где R является водородом.
k
m
1
k
m
1
k
m
1
1
u
Примеры другой группы соединений формулы (II) или (IIa) включают соединений, где X является -(CRR)-Х, где R, R, u и X описаны в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения". Например, R и R являются водородом. Например, u является 1 или 2. X является, например, необязательно замещенным гетероарилом, таким как, но не ограничиваются, необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил. Примеры необязательных заместителей X описаны в разделе "Подробное описание изобретения".
a
b
c
5
6
5
6
Внутри этих двух групп соединений формулы (II) или (IIa), примеры подгруппы включают соединения, где V является N, V является C(R) и V является C(R), где R и R имеют значения, определенные в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
a
b
c
5
5
Примеры другой подгруппы включают соединения, где V является N, V является C(R) и V является N, где Rимеет значения, определенные в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
a
b
c
4
5
4
5
Еще одни примеры подгруппы включают соединения, где V является C(R), V является C(R) и V является N, где R и R имеют значения, определенные в разделе "Сущность изобретения" и разделе "Подробное описание изобретения".
Примеры соединений включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
Транс [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс [4-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил} уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-4-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-пиразол-5-ил)фенил]-циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(4-[2-(трифторметокси)бензил]-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(3-феноксипропокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(4-феноксибутокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[2-(дифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклопентилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклобутилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклогексилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат;
Транс (4-{4-[5-(циклобутилметокси)-1-(циклобутилметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(бензилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}цикло-гексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклопентилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-{[4-(трифторметил)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс [4-(4-{3-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс {4-[4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс [4-(4-{5-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс N-метил-N-[(4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетил]глицин;
Транс (4-{4-[3-(циклобутилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(циклопропилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс 2-(4-{4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)-N-гидроксиацетамид ;
Транс (4-{4-[3-(пиридин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-4-[3-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[4-бром-3-(циклобутилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс N-гидрокси-2-(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетамид;
Транс N-(метилсульфонил)-2-(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетамид;
Транс 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}ацетил)-L-пролин;
Транс {4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[4-бром-3-(циклопропилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат;
Транс метил N-метил-N-[(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетил]глицинат;
Транс [4-(4-{3-[(6,7-диметокси-2-оксо-2H-хромен-4-ил)метокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс N-2H-тетразол-5-ил-2-(4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетамид;
Транс метил {4-[4-(3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат;
Транс этил 5-{4-[4-(2-этокси-2-оксоэтил)циклогексил]фенил}-1H-пиразол-3-карбоксилат;
Транс [4-(4-{3-[(2-гидроксициклогексил)окси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс {4-[4-(3-гидрокси-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс метил (4-{4-[3-(циклогексилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс [4-(4-{2-[(3-метоксифенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс этил (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс 2-метил-N-[(4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетил]аланин;
Транс {4-[4-(4-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс (4-{4-[4-бром-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(2-{[2-(трифторметил)фенил]амино}-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс [4-(4-{2-[(3,5-дихлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс метил (4-{4-[3-(циклопентилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс этил {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат;
Транс [4-(4-{2-[(2-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс (4-{4-[l,2-бис(циклобутилметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(2-{[3-(трифторметил)фенил]амино}-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс метил (4-{4-[3-(циклопентилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс этил (4-{4-[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс метил 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}ацетил)-L-пролинат;
Транс [4-(4-{2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс [4-(4-{2-[(4-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс [4-(4-{2-[(3-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс этил (4-{4-[3-(пиридин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс этил (4-{4-[3-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс этил (4-{4-[2-(формиламино)-1,3-оксазол-4-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}ацетил)L-пролинамид;
Транс этил (4-{4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат;
Транс трет-бутил 2-метил-N-[(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетил]аланинат;
Транс (4-{4-[2-(формиламино)-1,3-оксазол-4-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс [4-(4-{2-[(2-фторфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота;
Транс этил {4-[4-(4-бром-3-{[(2R)-3-гидрокси-2-метил-пропил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат;
[4-(4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)циклогексил]уксусная кислота;
(4-{4'-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}циклогексил)уксусная кислота;
[4-(4-пиразин-2-илфенил)циклогексил]уксусная кислота;
(4-(4-[5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
3-(4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)пропионовая кислота;
2-{4-[4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]циклогексил}пропионовая кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
{4-[4-(7-амино-5-метил[l,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс (4-{4-[7-амино-2-(метилтио)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-2-тиен-2-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-2-циклопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс этил {4-[4-(5-аминоимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}ацетат;
Транс (4-{4-[7-амино-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-a]-пиримидин-6-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-2-гидроксипиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс 2-{4-[4-(7-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}-N-метилацетамид;
Транс 2-{4-[4-(7-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}ацетамид;
Транс {4-[4-(7-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
{4-[5-(5-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс {4-[4-(7-амино-5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота;
Транс 3-({4-[4-(7-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он; и
Транс 5-({4-[4-(7-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}метил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он.
Раскрытые здесь соединения могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода или серы и, соответственно, могут существовать и быть выделены в виде индивидуальных стереоизомеров (например, индивидуального энантиомера или индивидуального диастереомера), смесей стереоизомеров (например, любой смеси энантиомеров или диастереомеров) или их рацемических смесей. Индивидуальные оптически активные формы соединений могут быть получены, например, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза, путем ферментативного выделения, путем биотрансформации или с помощью хроматографического разделения. Следует иметь в виду, что в объем настоящего изобретения входит любая рацемическая, оптически активная, стереоизомерная форма или их смеси в различных соотношениях, которая обладает свойствами ингибирования активности DGAT-1. Когда стереохимия хиральных центров, присутствующих в иллюстрируемых здесь химических структурах, не определена, предполагается, что химическая структура включает в себя соединения, содержащие любой стереоизомер каждого хирального центра, присутствующего в соединении.
В настоящих соединениях могут присутствовать геометрические изомеры. Изобретение включает в себя различные геометрические изомеры и их смеси, получающиеся в результате размещения заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод, циклоалкильной группы или гетероциклоалкильной группы. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод называют Z или E конфигурацией, а заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила называют цис- или транс-конфигурацией.
В рамках настоящего изобретения следует иметь в виду, что соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa) и (IIb) могут проявлять явление таутомерии и что структурные формулы в этом описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Следует иметь в виду, что изобретение включает в себя любую таутомерную форму и оно не должно быть ограничено лишь только одной любой таутомерной формой, употребляемой при названии соединений или изображении их в виде структурной формулы.
Методы синтеза
Предполагается, что это изобретение включает в себя соединения изобретения, полученные синтетическими методами или в результате метаболических процессов. Получение соединений изобретения в результате метаболических процессов включает процессы, происходящие в организме человека или животного (in vivo) или процессы, происходящие in vitro.
a
b
c
a
x
y
za
zb
w
e
f
1
2
3
Синтез соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa) или (IIb), где группы V, V, V, Q, A, R, R, R, R, R, R, R, R, r, s, T, X, Y, Y, Y и q имеют значения, определенные в разделе "Сущность изобретения", если не указано иначе иллюстрируются примерами схем 1-9. При использовании в описаниях схем и примеров предполагается, что конкретные сокращения имеют следующие значения: CDI для карбонилдиимидазола, ДМСО для диметилсульфоксида, Et для этила, TBTU для тетрафторбората O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония, MeOH для метанола и RP-HPLC для препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой.
Соединения формулы (I), где A является необязательно замещенным пиразолилом, могут быть получены с помощью общих методик, показанных на схеме 1.
Схема 1
101
3
3
3
2
102
102
103
3
2
Конденсация соединения (1), где R является водородом, галогеном или алкилом, с реагентами формулы C(OCH)(OCH)(N(CH))(R), где R является водородом или алкилом, при повышенных температурах (например, примерно от 60°C до 110°C) в растворителе, таком как, но не ограничиваются, N,N-диметилформамид, дает промежуточные соединения формулы (2), где R является N(CH).
101
102
102
103
a
В качестве варианта, промежуточные соединения формулы (1), где R является R, могут взаимодействовать с ацилирующим реагентом формулы RC(O)Z, где Z является O-алкилом и R является алкилом и с основанием при температуре примерно от комнатной температуры до 100°C, с образованием промежуточных соединений формулы (2), где R является OH. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как, но не ограничиваются, толуол или метилтретбутиловый эфир. Неограничивающие примеры оснований, подходящих для осуществления реакции, включают третбутилат калия и этилат натрия.
103
3
2
2
104
104
104
Промежуточные соединения формулы (2), где R является OH или N(CH), при взаимодействии с гидразином формулы NHN(H)(R) или его солями, где R является водородом, алкилом или фенилом, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, уксусная кислота и 1,4-диоксан, при температуре примерно от 35°C до 100°C, дают соединения формулы (3), где R соединен с одним из атомов азота. Неограничивающие примеры гидразиновых реагентов включают гидразин, метилгидразин и фенилгидразин.
Схема 2
a
3
e
f
3
e
f
2
3
e
f
2
e
f
3
q
q
q
q
104
Схема 2 иллюстрирует синтез соединений общей формулы (I), где A является необязательно замещенным пиразолилом и один из R является -O-Y, -O-(CRR)-Y, -O-(CRR)-Y-Y или -O-(CRR)-Y-(CRR)-Y, а другой, представленный R, является водородом, алкилом или фенилом.
Взаимодействие соединений формулы (4) с оксалилхлоридом в присутствии хлорида алюминия и в растворителе, таком как, но не ограничиваются, дихлорметан, при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры дает соединения формулы (5).
105
Соединения формулы (5) могут быть превращены в соединения формулы (6), где R является алкилом, в результате взаимодействия с эквивалентным количеством ацетата, таким как, но не ограничиваются, этилмалонат магния или (триметилсилил)этилмалонат, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваются, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры и в растворителе, таком как, но не ограничиваются, ацетонитрил.
104
Соединения формулы (6) могут быть превращены в соединения формулы (7), где R соединен с одним из атомов азота в кольце, при использовании реакционных условий превращения соединения (2) в соединение (3), описанных в схеме 1.
106
106
q
q
q
q
3
3
e
f
3
e
f
2
3
e
f
2
e
f
3
3
При взаимодействии с алкилирующим реагентом формулы RX, где R является Y, -(CRR)-Y, -(CRR)-Y-Y или -(CRR)-Y-(CRR)-Y и X является уходящей группой, такой как, но не ограничиваются, галогенид, трифторацетат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или бензолсульфонат, в основных реакционных условиях и необязательно в присутствии 18-краун-6 в растворителе, таком как, но этим не ограничивая N,N-диметилформамид, при температуре примерно от комнатной температуры до 180°C, соединения формулы (7) могут быть превращены в соединения формулы (8). Неограничивающие примеры оснований включают неорганические основания, такие как карбонат калия или натрия, карбонат цезия и гидрид калия или натрия. Реакция может быть осуществлена в микроволновой печи.
В качестве варианта, превращение соединения (7) в соединение (8) может также быть осуществлено в присутствии металлического катализатора, такого как, но не ограничиваются, металлическая медь, CuI или ацетат палладия, необязательно в присутствии лиганда, такого как, но не ограничиваются, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или три-трет-бутилфосфин и необязательно в присутствии основания, такого как, но не ограничиваются, пиридин, триэтиламин, третбутилат натрия, карбонат цезия или гидрид натрия. Реакцию обычно проводят при температуре примерно от комнатной температуры до 180°C в растворителе, таком как, но не ограничиваются, толуол или N,N-диметилформамид.
106
Соединения формулы (7) могут также взаимодействовать с алкиловым спиртом при условиях реакции Mitsonobu путем соединения арилфосфина, такого как, но не ограничиваются, трифенилфосфин, с азодикарбонильным реагентом, таким как, но не ограничиваются, диэтилазодикарбоксилат при температуре примерно от 70°C до 100°C с получением соединений формулы (8), где R является алкилом. Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, но не ограничиваются, толуол или дихлорметан.
Соединения общей формулы (I), где A является необязательно замещенным оксазолилом или необязательно замещенным тиазолилом, могут быть получены при помощи общей методики изображенной на схеме 3.
Схема 3
101
106
2
106
q
q
q
q
3
e
f
3
e
f
2
3
e
f
2
e
f
3
Как показано на схеме 3, соединения формулы (1), где R является I, Br или Cl, могут быть подвергнуты конденсации с тиомочевинами формулы RN(H)C(=S)NH, где R является Y, -(CRR)-Y, -(CRR)-Y-Y или -(CRR)-Y-(CRR)-Y, при температуре примерно от 70°C до 100°C с получением соединений формулы (9). Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, но не ограничиваются, этанол.
w
3
3
Соединения формулы (9) могут быть алкилированы в соединения формулы (10) при помощи многих синтетических методов, известных из литературы по органическому синтезу. Например, соединение (9) может быть превращено в соединение (10) в присутствии подходящего основания и реагента формулы RX, где X является уходящей группой, такой как, но не ограничиваются, галогенид, трифторметансульфонат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или бензолсульфонат, при комнатной или повышенной температуре.
101
Соединения формулы (1), где R является I, Br и Cl, могут также взаимодействовать с мочевиной в N,N-диметилформамиде при температуре примерно от 35°C до 100°C с образованием соединений формулы (11).
Соединения общей формулы (I), где A является необязательно замещенным триазолилом, могут быть получены при помощи общих методик, показанных на схеме 4.
Схема 4
3
3
3
2
102
102
Промежуточные соединения формулы (5) могут быть превращены в амиды формулы (12) при взаимодействии с гидроксидом аммония (или другими источниками аммиака, такими как, газообразный аммиак или аммиак в соответствующем растворителе) при комнатной температуре. Амиды формулы (12) могут быть подвергнуты конденсации с реагентами формулы C(OCH)(OCH)(N(CH))(R), где R является водородом или алкилом (например, диметилформамидом диметилацеталем или 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамином) при повышенных температурах (например, от 70°C до 100°C) с получением промежуточных соединений формулы (13). Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, но не ограничиваются, N,N-диметилформамид.
2
104
104
При взаимодействии с гидразинами формулы NHN(H)(R), где R является водородом, алкилом или фенилом, промежуточные соединения формулы (13) могут быть превращены в соединения (14) при реакционных условиях, описанных для превращения соединения (2) в соединение (3) на схеме 1.
Схема 5
107
2
Как показано на схеме 5, промежуточные соединения формулы (15), где R является водородом, галогеном, бензилокси, алкокси или защищенной гидрокси, могут взаимодействовать с гомологизирующим реагентом в растворителе, таком как, но не ограничиваются, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диоксан, при температуре примерно от комнатной температуры до 75°C, с образованием промежуточных соединений формулы (16), где X является -O(алкилом) или -O(арилалкилом). Неограничивающие примеры гомологизирующих реагентов включают триметилфосфоноацетат и метилдиэтилфосфоноацетат. Промежуточные соединения формулы (16) могут быть гидрированы газообразным водородом при повышенном давлении в присутствии катализаторов, таких как, но не ограничиваются, палладий на угле, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, этанол или этилацетат, с получением соединений формулы (17). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при повышенных температурах.
107
101
2
101
a
Промежуточные соединения формулы (17), где R является водородом, могут быть подвергнуты взаимодействию с хлоридом алюминия и ацилирующим реагентом формулы RCHC(O)Z, где R является водородом или R и Z является галогеном, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, дихлорметан и при температуре примерно от 0°C до комнатной температуры с получением промежуточных соединений формулы (18). Неограничивающие примеры ацилирующих реагентов включают ацетилхлорид, бутирилхлорид, 2-фенилацетилхлорид и другие подобные вещества.
2
2
Промежуточные соединения формулы (17) или (18), где X является -O(алкилом) или -O(арилалкилом) (например, бензилом), могут быть превращены в соединение, где X является OH, путем кислотного или щелочного гидролиза или путем гидрирования. Такое превращение хорошо известно специалистам в этой области. Одним примером щелочного гидролиза является применение гидроксида лития или натрия.
2
w
3
w
n
q
11
w
n
q
11
w
n
q
11
w
w
w
2
Превращение полученных кислот в соответствующие амиды может быть превращено путем реакции сочетания с соответствующим амином. Стандартные условия для проведения реакции сочетания также известны любому специалисту в этой области. Одним таким условием является первоначальное превращение кислоты в активированный эфир, например, путем взаимодействия кислоты с N-гидроксилсукцинамидом или гидрохлоридом N-(3-диметиламино-пропил)-N'-этилкарбодиимида и основанием, таким как, N-метилморфолин, в растворителе, таком как, дихлорметан и без выделения активированного эфира путем его последующего взаимодействия с аминами формулы, где X является N(H)(R)(R), N(H)(R)-(CRR)-C(O)OR, N(H)(R)-(CRR)-OR или N(H)(R-(CRR)-S(O)R. Эти манипуляции могут также быть осуществлены после того как вводят различные A группы.
Схема 6
107
107
2
Как показано на схеме 6, промежуточные соединения формулы (15), где R является водородом, галогеном, бензилокси, алкокси или защищенной гидрокси, могут взаимодействовать с гомологирующим реагентом, таким как (метоксиметил)трифенил-фосфонийхлорид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваются, н-бутиллитий, с образованием промежуточных соединений формулы (19). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваются, тетрагидрофуран и при температурах примерно от -78°C до 75°C. Промежуточные соединения формулы (19) могут быть подвергнуты взаимодействию с водным раствором кислоты, такой как, но не ограничиваются, хлористоводородная кислота, с получением промежуточных соединений формулы (20) при температурах примерно от комнатной температуры до 90°C. Промежуточные соединения формулы (20), где R является водородом, галогеном, бензилокси, алкокси или защищенной гидрокси, могут быть превращены в соединения формулы (22), где X является -O(алкилом) или -O(арилалкилом) при реакционных условиях, описанных для превращения соединения (15) в соединение (17) на схеме 5.
101
107
w
w
w
2
a
2
w
3
w
n
q
11
w
n
q
11
w
n
q
11
Соединения формулы (23), где R является водородом или R, могут быть получены из соединений (22), где R является водородом, при реакционных условиях, описанных на схеме 5. Кислоты или амиды соединений формулы (22) или (23), где X является OH, N(H)(R)(R), N(H)(R)-(CRR)-C(O)OR, N(H)(R)-(CRR)OR или N(H)(R)-(CRR)-S(O)R, могут быть получены при реакционных условиях, приведенных на схеме 5.
Схема 7
107
107
108
108
107
108
108
Промежуточные соединения формулы (24), где R является галогеном или трифлатом (полученным из соответствующего спирта), могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (24), где R является бороновым эфиром или бороновой кислотой, путем взаимодействия с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии палладиевого катализатора и основания. Неограничивающие примеры растворителей включают диоксан и тетрагидрофуран и неограничивающие примеры оснований включают ацетат калия, карбонат калия, фторид калия и другие подобные основания. Могут быть использованы дополнительные фосфиновые реагенты. Эти промежуточные соединения могут затем быть подвергнуты взаимодействию с реагентами формулы A-R, где R является галогеном, трифлатом или тозилатом, при условиях реакции Сузуки с получением соединений формулы (25). Следует также иметь в виду, что соединения формулы (25) могут быть получены реакцией сочетания соединения (24), где R является галогеном, трифлатом или тозилатом, с A-R, где R является бороновой кислотой или бороновыми эфирами (многие из которых выпускаются в промышленности или могут быть получены из соответствующего описанного выше трифлата или галогенида), при условиях реакции Сузуки.
107
107
3
3
2
107
107
3
108
108
107
108
108
3
108
108
3
В качестве варианта, соединения формулы (24), где R является галогенидом или трифлатом, могут быть превращены в станнаны формулы (24), где R является -Sn(алкил), путем взаимодействия с гексаалкилдистаннанами формулы ((алкил)Sn) в присутствии источника палладия, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0). В качестве варианта, станнаны формулы (24) могут быть получены в результате обмена металл-галоген в соединениях формулы (24), где R является бромидом, с н-бутиллитием при температуре около -78°C с последующей реакцией с галогенидом трибутилолова при температуре примерно от -78°C до комнатной температуры в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Станнаны формулы (24), где R является -Sn(алкил), могут затем быть подвергнуты взаимодействию с A-R, где R является галогенидом, трифлатом или тозилатом, в присутствии источника палладия, такого как трис(дибензилидинацетон)дипалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и необязательно в присутствии лиганда, такого как три(2-фурил)фосфин или трифениларсин, с получением соединений формулы (25). Следует иметь в виду, что аналогичное превращение может быть осуществлено путем взаимодействия соединений формулы (24), где R является галогенидом, трифлатом или тозилатом, с A-R, где R является -Sn(алкил), при упомянутых выше реакционных условиях. Реагенты формулы A-R, где R является -Sn(алкил), могут быть также произведены в промышленности или получены из соответствующих галогенидов или трифлатов при упомянутых выше аналогичных реакционных условиях.
Схема 8
7
На схеме 8 показан синтез соединений общей формулы (I), где A является формулой (a) и R является водородом или алкилом.
Соединения формулы (5) могут быть превращены в соединения формулы (26) при взаимодействии с восстановителем, таким как, но не ограничиваются, боргидрид натрия, при комнатной температуре и в растворителе, таком как, но не ограничиваются, тетрагидрофуран. Соединения формулы (29) могут быть подвергнуты взаимодействию с активирующим реагентом, таким как, но не ограничиваются, метансульфонилхлорид и трехбромистый фосфор, в щелочных условиях, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, дихлорметан, при температуре примерно от ноля градусов до комнатной температуры. Активированное промежуточное соединение может быть превращено в соединения формулы (27) при взаимодействии с источником цианида, таким как, но не ограничиваются, тетрабутиламмонийцианид, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, N,N-диметилформамид, при температурах примерно от комнатной температуры до 50°C.
3
3
3
2
102
102
103
3
2
Конденсация соединений (27) с реагентами формулы C(OCH)(OCH)(N(CH))(R), где R является водородом или алкилом, при повышенных температурах (например, примерно от 60°C до 110°C), в растворителе, таком как, но не ограничиваются, N,N-диметилформамид, дает промежуточные соединения формулы (28), где R является N(CH).
102
102
103
В качестве варианта, промежуточные соединения формулы (27) могут взаимодействовать с ацилирующим реагентом формулы RC(O)Z, где Z является O-алкилом и Rявляется алкилом и основанием при температуре примерно от комнатной температуры до 100°C с получением промежуточных соединений формулы (28), где R является OH. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как, но не ограничиваются, толуол или метилтретбутиловый эфир. Неограничивающие примеры оснований, подходящих для превращения, включают третбутилат калия и этилат натрия.
103
3
2
Промежуточные соединения формулы (28), где R является OH или N(CH), при взаимодействии с аминированным гетероциклом формулы (i) (например, аминопиразолом, аминотриазолом и аминобензимидазолом), в растворителе, таком как, но не ограничиваются, уксусная кислота и 1,4-диоксан, при температуре примерно от 35°C до 100°C, дают соединения формулы (29).
Схема 9
1
2
1
2
3
2
3
2
Соединения формулы (30) могут взаимодействовать с соединениями формулы (31), где Z и Z являются оба или водородом или алкилом или Z и Z вместе являются -C(CH)-C(CH), в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваются, Pd(II) ацетат и в присутствии основания, такого как, но не ограничиваются, фосфат калия и в системе смешанного растворителя, содержащего воду и органический растворитель, такой как, но не ограничиваются, диоксан. Реакция может быть осуществлена при повышенных температурах, примерно от 70 до 110°C. Промежуточные соединения формулы (32) могут быть гидрированы газообразным водородом при повышенном давлении в присутствии катализаторов, таких как, но не ограничиваются, палладий на угле, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, этанол или этилацетат, с получением соединений формулы (33). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при повышенных температурах.
109
101
109
101
Соединения формулы (33) могут быть превращены в соединения формулы (34) при взаимодействии с эфиром формулы ROC(O)C(R)(H)C(O)O(алкил), где R является алкилом или арилом, R является водородом, алкилом, арилом или алкокси и основанием, таким как, но не ограничиваются, литийгексаметилдисилилазид и в растворителе, таком как, но не ограничиваются, тетрагидрофуран. Реакцию обычно осуществляют при температуре около -78°C и затем нагревают до комнатной температуры.
111
Соединения формулы (34) могут быть превращены в соединения формулы (35), где R соединен с одним из атомов азота в кольце, при реакционных условиях для превращения соединений (2) в соединения (3), описанных на схеме 1.
106
112
q
q
q
q
3
3
e
f
3
e
f
2
3
e
f
2
e
f
3
3
Соединения формулы (35) могут быть превращены в соединения формулы (36) путем взаимодействия с алкилирующим реагентом формулы RX, где R является Y, -(CRR)-Y, -(CRR)-Y-Y или -(CRR)-Y-(CRR)-Y и X является уходящей группой, такой как, но не ограничиваются, галогенид, трифторацетат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или бензолсульфонат, при основных условиях реакции и необязательно в присутствии 18-краун-6, в растворителе, таком как, но не ограничиваются, N,N-диметилформамид, при температуре примерно от комнатной температуры до 180°C. Неограничивающие примеры оснований включают неорганические основания, такие как карбонат калия или натрия, карбонат цезия и гидрид калия натрия. Реакция может быть также проведена в микроволновой печи.
Соединения формулы (36) могут быть превращены в соединения формулы (37) при взаимодействии с кислотой Льюиса и системой смешанного водного растворителя, содержащего воду и растворитель, такой как, но не ограничиваются, метанол и при температурах примерно от 50 до 100°C. В качестве варианта, соединения (36) могут быть превращены в соединения (37) путем перемешивания в водных смесях кислот, таких как, но не ограничиваются, водная HCl, при повышенных температурах.
2
w
3
w
n
q
11
w
n
q
11
w
n
q
11
w
w
w
2
Используя реакционные условия, обсужденные на схемах 5 и 6, соединения формулы (37) могут быть превращены в соединения формулы (38), где X является -OH, N(H)(R)(R), N(H)(R)-(CRR)-C(O)OR, N(H)(R-(CRR)-OR или N(H)(R)-(CRR)-S(O)R.
Оптимальные реакционные условия и времена реакций для каждой конкретной стадии могут зависеть от применяемых предпочтительных реагентов и заместителей, присутствующих в применяемых реагентах. Если не указано иначе, растворители, температуры и другие реакционные условия могут быть легко выбраны любым обычным специалистом в этой области. Конкретные методики приводятся в разделе примеров синтезов. Продукты реакции могут выделяться с применением традиционных методов, например, путем удаления растворителя из остатка и дополнительной очистки в соответствии с методиками, хорошо известными в технике, такими как, но не ограничиваются, кристаллизация, ректификация, экстракция измельчение в порошок и хроматография. Если не описано иначе, исходные материалы и реагенты или производятся в промышленности, или могут быть получены любым специалистом в этой области из производимых в промышленности материалов при помощи методов, описанных в химической литературе.
rd
Методика проведения экспериментов, включая соответствующий режим реакционных условий, реагенты и последовательность синтезов, защиту химической функциональности, которая не может быть совместимой с реакционными условиями, и снятие защиты в подходящий момент, последовательности осуществления реакций метода входят в объем изобретения. Подходящие защитные группы и методы защиты и снятия защиты с различных заместителей, для которых используют такие подходящие защитные группы, являются хорошо известными для специалистов в этой области; примеры которых можно найти в монографии T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3 ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее. Синтез соединений настоящего изобретения может быть осуществлен методами, которые аналогичны методам, описанным в приведенных выше схемах синтеза в конкретных примерах.
Исходные материалы, если они не выпускаются промышленностью, могут быть получены методами, выбранными из стандартных методик органического синтеза, которые являются аналогичными синтезу известных структурно подобных соединений или методик, которые являются аналогичными методикам описанных выше схем или методик, описанных в разделе примеров синтеза.
Когда требуется оптически активная форма соединения изобретения, она может быть получена путем осуществления одной из описанных здесь методик путем использования оптически активного исходного материала (полученного, например, путем асимметрической индукции подходящей реакционной стадии) или путем разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений при помощи стандартного метода (такого как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).
Аналогично, когда требуются соединения изобретения, они могут быть получены путем осуществления одной из описанных здесь методик, путем использования чистого геометрического изомера в качестве исходного материала или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений при помощи стандартного метода, такого как хроматографическое разделение.
Следует иметь в виду, что схемы синтезов и конкретные примеры, приведенные в разделе примеров синтеза, являются только иллюстрациями и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Все варианты, модификации и эквиваленты методов синтеза и конкретных примеров входят в объем формулы изобретения.
Биологические данные
Ингибирование DGAT-1
6
Идентификация соединений изобретения в качестве ингибиторов DGAT-1 быстро достигалась при помощи высокопроизводительного скрининга в результате анализа на планшете FlashPlate. В этом анализе получали рекомбинантный человеческий DGAT-1, содержащий конец N-терминального His-эпитопа, в системе экспрессии бакуловируса. Клетки насекомого (например, Sf9 или High Five) инфицировали в течение времени от 24 до 72 часов и собирали центрифугированием. Осадки клетки ресуспендировали в буфере для гомогенизации [250 мМ сахароза, 10 мМ Tris-HCl (pH 7,4), 1 мМ EDTA] и лизировали при помощи установки для гомогенизации, такой как флюидизатор Micro fluidizer (однопроходный, 4°C). Клеточный дебрис удаляли центрифугированием при 10000×g в течение 30 минут и собирали микросомальные мембраны путем центрифугирования при 100000×g в течение 30 минут.
2
50
14
Активность DGAT-1 определяли следующим образом. Используемый в анализе буфер [20 мМ HEPES (pH 7,5), 2 мМ MgCl, 0,04% BSA], содержащий 50 мкМ ферментного субстрата (дидеканоилглицерин) и 7,5 мкМ меченного радиоактивным изотопом ацил-CoA субстрата [1-C]деканоил-CoA), добавляли в каждую лунку фосфолипидного планшета FlashPlate (Perkin Elmer Life Sciences). Чтобы инициировать реакцию, добавляли небольшую аликвоту мембраны (1 мкг/лунка) и затем проводили реакцию в течение 60 минут. Реакцию прерывали путем добавления равного объема (100 мкл) изопропанола. Планшеты закрывали, инкубировали в течение ночи и считывали на следующее утро на сцинтилляционном планшет-ридере TopCount (PerkinElmer Life Science). Полученный меченный радиоактивным изотопом тридеканоилглицерин (трикаприн) в основном связывается с гидрофобным покрытием на фосфолипидном планшете FlashPlate. Близость меченного радиоактивным изотопом продукта к твердому сцинтиллятору, введенному в нижнюю часть планшета FlashPlate, индуцировала флуоресценцию из сцинтиллятора, которую измеряли в планшет-ридере TopCount. Различные концентрации (например, 0,0001 мкМ, 0,001 мкМ, 0,01 мкМ, 0,1 мкМ, 1,0 мкМ, 10,0 мкМ) типичных соединений изобретения добавляли в конкретные лунки перед добавлением мембран. Эффективность ингибирования DGAT-1 для соединений настоящего изобретения определяли путем вычисления значений IC, определяемых как концентрация ингибитора из сигмоидальной кривой зависимости "доза-эффект", при которой активность фермента ингибировалась на 50%. Соединения настоящего изобретения были эффективны при ингибировании активности DGAT-1 и поэтому они могут использоваться в качестве терапевтических средств для лечения состояний и заболеваний, которые связаны с активностью DGAT-1.
Таблица 1
Ингибирование DGAT-1 типичными соединениями настоящего изобретения(IC<sub>50</sub> мкМ)
0,009
0,01
0,01822
0,04621
0,04853
0,04877
0,05837
0,0614
0,07624
0,08328
0,09187
0,11817
0,12658
0,14811
0,19452
0,2129
0,21796
0,2227
0,23764
0,25735
0,27779
0,30743
0,41902
0,43
0,45694
0,5349
0,66221
0,70673
0,73239
0,76144
0,78474
0,80472
0,87534
0,89934
0,92475
0,96194
1,17354
1,18377
1,27251
1,28722
1,36715
1,48264
1,6751
2,17373
2,21226
2,39756
2,51059
3,19025
4,2726
4,53091
4,66003
4,77726
5,04715
5,07958
5,11289
5,16178
5,16214
5,35292
5,89437
5,90296
6,04016
6,12551
6,23909
6,67693
6,76644
7,34
7,73
7,79243
7,912
7,94302
8,03249
8,58021
8,95247
9,49225
9,64461
9,69462
9,76121
9,94464
4,82
0,0569
0,0706
0,515
0,353
0,524
0,0396
4,210
0,0949
0,597
6,230
0,0452
0,0211
0,010
0,2110
0,0190
0,014
0,0170
Оценка действия соединения на снижение массы тела мышей с алиментарным ожирением
Цель этого протокола заключалась в определении действия длительного введения соединения на массу тела и другие параметры нарушение обмена веществ у мышей с вызванным ожирением в результате произвольного неограниченного потребления рациона с высоким содержанием жиров. Алиментарное ожирение (DIO) у грызунов имитирует ключевые аспекты ожирения у человека и метаболический синдром. Было показано, что используемые в этом исследовании DIO мыши являются гиперинсулинемичными и инсулинрезистентными, гиперлептинемичными и лептинрезистентными и имеют выраженное висцеральное ожирение (в качестве обзора по DIO мышам смотрите Collins et al, Physiol. Behav. 81:243-248, 2004).
Отдельно содержащимся в клетках самцам мышей линии C57BL/6J предоставляли неограниченный доступ к воде и или к рациону с низким содержанием жиров (D12450B) или к рациону с высоким содержанием жиров (D12492, содержащим 60% ккал за счет жира, оба рациона фирмы Research Diets Inc., New Brunswick, NJ), в течение приблизительно 18 недель. Мышам вводили имитационные дозы один раз в день с помощью используемой в исследовании лекарственной среды в течение 7 дней перед введением активных доз, для того чтобы они привыкли к соответствующим манипуляциям и ротовому зонду. За один день до введения дозы активного соединения мышей распределяли по группам с равной средней массой тела и величиной отклонения. Типичный эксперимент включал 80-100 животных, 10 животных на дозу, включая группы животных с рационом с низким содержанием жиров и с высоким содержанием жиров, которым вводили лекарственную среду. Массу тела и поглощение пищи измеряли путем дифференциального взвешивания.
Типичные соединения изобретения обычно вводили в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде и считали, что соединения являются активными, если наблюдается статистически значимое снижение массы тела у подвергаемых терапии животных после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили носитель. В этой модели типичные соединения вызывали статистически значимое снижение массы тела после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили носитель.
Уровни триглицеридов в печени у DIO-мышей, подвергнутых терапии соединениями изобретения, обычно вводимыми в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде в течение периода терапии, по меньшей мере, семь дней измеряли в этанольных экстрактах образцов печени с использованием реагентов Infinity™ (фирмы Thermo Electron Corporation, Louisville, CO, USA). Типичные соединения изобретения давали статистически значимое снижение уровня триглицеридов в печени у DIO-мышей после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили лекарственную среду.
Измеряли уровни триглицеридов в плазме у DIO-мышей, подвергнутых терапии соединениями изобретения, обычно вводимыми в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде в течение периода терапии, по меньшей мере, семь дней. 50 мкл объединенного образца плазмы животных, подвергнутых терапии лекарственным средством, загружали в колонку Superose 6 PC 3.2/30 (фирмы Amersham Biosciences) и разделяли на фракции липопротеина с использованием системы SMART FPLC (фирмы Pfizer) при скорости потока при элюировании 40 мкл/мин в подвижном буфере, содержащем 0,15 M NaCl и 0,05 M фосфата натрия, с pH 7,0. Собирали фракции 40 мкл и определяли содержание триглицеридов с использованием набора для ферментативного анализа (Infinity). Типичные соединения изобретения вызывали статистически значимое снижение уровня триглицеридов фракции липопротеина очень низкой плотности (VLDL) профиля липопротеина у DIO-мышей после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили лекарственную среду.
В конце исследования был также проведен тест толерантности к инсулину у DIO мышей после 4 часового голодания. Проводили мониторинг уровней глюкозы в крови через надрез на хвосте до и с 30 минутными интервалами после единственной интраперитонеальной инъекции 0,25 U/кг инсулина (Humulin-R, Lilly) при помощи монитора уровня глюкозы Precision PCx (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Типичные соединения изобретения вызывали статистически значимое снижение концентрации глюкозы в крови у животных после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили лекарственную среду.
На DIO-мышах также оценивали действие совместного введения типичных соединений изобретения с римонабантом. Соединения изобретения обычно вводили в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде и римонабант обычно совместно вводили в дозах 1 или 3 мг/кг перорально ежедневно в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде. Соединения считали активными, если они значительно понижали массу тела или значительно понижали содержания триглицеридов по сравнению с DIO-мышами, которым вводили только римонабант. В этой модели типичные соединения вызывали статистически значимое снижение массы тела или значительно снижали концентрацию триглицеридов и/или вызывали статистически значимое снижение концентрации триглицеридов после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили только римонабант.
На DIO-мышах также оценивали действие совместного введения типичных соединений изобретения с сибутрамином. Соединения изобретения обычно вводили в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде и сибутрамин обычно совместно вводили в дозах 3 или 5 мг/кг перорально дважды в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде. Соединения считали активными, если они значительно понижали массу тела или значительно понижали содержания триглицеридов по сравнению с DIO-мышами, которым вводили только сибутрамин. В этой модели типичные соединения вызывали статистически значимое снижение массы тела и/или статистически значимое снижение концентрации триглицеридов после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили только сибутрамин.
На DIO-мышах также оценивали действие совместного введения типичных соединений изобретения с фенофибратом. Соединения изобретения обычно вводили в дозах 3, 10 или 30 мг/кг перорально два раза в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде и фенофибрат обычно совместно вводили в дозе 100 мг/кг перорально дважды в день в виде лекарственной формы в 1% Tween 80 в воде. Соединения считали активными, если они значительно понижали содержания триглицеридов по сравнению с DIO-мышами, которым вводили только фенофибрат. В этой модели типичные соединения вызывали статистически значимое снижение концентрации триглицеридов после периода терапии в течение, по меньшей мере, семи дней, относительно контрольных животных, которым вводили только фенофибрат.
Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтических средств. Соответственно, вариант осуществления этого изобретения включает способ лечения различных состояний у пациента, в случае, если в этом есть необходимость (включая млекопитающих), который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей количество соединения настоящего изобретения, которое является эффективным при лечении данного состояния или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Другой аспект настоящего изобретения предлагает способ лечения или профилактики различных состояний у пациента (такого как млекопитающее и, предпочтительно, человек), которые опосредованы DGAT-1, который включает введение указанному пациенту соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации или фармацевтической композиции, включающей их.
Другой аспект настоящего изобретения предлагает способы профилактики или лечения ожирения и индуцирования потери массы у пациента, которые включают введение указанному пациенту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Изобретение также предлагает способ профилактики или лечения ожирения и индуцирования потери массы у пациента, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения, его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или их комбинацию в количестве, которое является эффективным при лечении ожирения или для индуцирования потери веса и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один аспект изобретения предлагает способ предотвращения увеличения массы тела у пациента путем введения, по меньшей мере, одного соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации в количестве, которое является достаточным для предотвращения увеличения массы тела.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений изобретения для лечения связанных с ожирением заболеваний, включая сопутствующую дислипидемию и другие связанные с ожирением и избыточной массой тела осложнениями, такими, например, как холестериновые желчные камни, заболевание желчного пузыря, подагра, рак (например, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, грудной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря и желчного протока), менструальные расстройства, бесплодие, поликистозные яичники, остеоартрит и апноэ во время сна, а также для ряда других фармацевтических применений, связанных, например, с регулированием аппетита и потреблением пищи, дислипидемией, гипертриглицеридемией, метаболическим синдромом или синдромом X, диабетом 2 типа (неинсулинзависимым диабетом), атеросклеротическими заболеваниями, такими как сердечная недостаточность, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни альфа липопротеинов высокой плотности, гипертензия, сердечнососудистое заболевание (включая атеросклероз ишемическая болезнь сердца, заболевание коронарной артерии и гипертензия), цереброваскулярным заболеванием, таким как инсульт и заболевания периферических сосудов. Соединения этого изобретения могут также применяться для лечения физиологических нарушений, связанных, например, с регуляцией чувствительности к инсулину, воспалительной реакцией, стеатозом печени, повышенным уровнем триглицеридов в печени, неалкогольной жировой инфильтрацией печени, неалкогольным жировым гепатитом, уровнями триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности и холестерина и других подобных нарушений. Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у пациента. Такие факторы включают, но не ограничиваются, абдоминальное ожирение, атерогенную дислипидемию (заболевания крови, обусловленные присутствием жира, такие как высокий уровень триглицеридов, низкий уровень липопротеинов высокой плотности холестерина и высокий уровень липопротеинов низкой плотности холестерина), повышенное кровяное давление, резистентность к инсулину (или толерантность к глюкозе), протромбическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена-1 в крови) и провоспалительное состояние (например, повышенный уровень C-реактивного белка в крови). В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способы лечения приведенных выше заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или включающей их фармацевтической композиции. Соединения этого изобретения или его фармацевтически приемлемые соли и включающие их фармацевтические композиции могут также применяться для снижения уровней триглицеридов в плазме. Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня триглицеридов в плазме у пациента (включая млекопитающее) в случае, если это ему необходимо, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или включающей их фармацевтической композиции.
Термин "терапия" или "лечение" включает любой способ, действие, применение, лекарственное действие или другое подобное действие, когда пациенту, включая человека, оказывают медицинскую помощь с целью улучшения состояния пациента, непосредственно или косвенно или замедления развития состояния или заболевания у пациента.
Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены сами по себе или в комбинации (то есть, введены совместно) с одним или более дополнительными фармацевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение разовой дозы фармацевтического препарата, который включает соединение настоящего изобретения и одно или более дополнительных фармацевтических средств, так же как и введение соединения изобретения и каждого дополнительного фармацевтического средства в его собственной отдельной лекарственной форме. Например, соединение изобретения и одно или более фармацевтических средств могут быть введены пациенту вместе в виде разовой пероральной лекарственной формы с фиксированным отношением каждого активного ингредиента, такой как таблетка или капсула или каждое средство может быть введено в виде раздельных разовых пероральных лекарственных форм.
Когда используют раздельные лекарственные формы, соединения изобретения и одно или более дополнительные фармацевтические средства могут быть введены по существу в одно и то же время (например, одновременно) или раздельные моменты времени ступенчато (например, одно за другим).
Например, соединения изобретения могут применяться в комбинации с одним или более из следующих фармацевтических средств, включая, но не ограничиваются, лекарственные средства против ожирения, включая β-3 агонисты, такие как CL-316,243; CB-1 антагонисты и/или обратные агонисты (например, римонабант); ингибиторы нейропептида Y5; препараты для подавления аппетита, такие как, например, сибутрамин (Meridia или Reductil); антагонисты MCHr1 и ингибиторы липазы, такие, например, как орлистат (Xenical) и лекарственное соединение, которое модулирует пищеварение и/или метаболизм, такие как лекарственные средства, которые модулируют термогенез, липолиз, перистальтику кишечника, всасывание жира и насыщение.
Кроме того, соединения изобретения могут быть введены в комбинации с одним или более из следующих фармацевтических средств, включая PPAR лиганды (агонисты, антагонисты), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, сульфонилмочевинные лекарственные средства и стимуляторы секреции, не содержащие сульфонилмочевину), ингибиторы α-глюкозидазы, сенсибилизаторы инсулина, соединения, понижающие печеночную продукцию глюкозы, и инсулин и производные инсулина. Такие средства могут быть введены до, одновременно или после введения соединений изобретения. Инсулин и производные инсулина включают как формы и составы инсулина длительного действия, так и короткого действия. Лиганды PPAR могут включать агонисты и/или антагонисты любого из рецепторов PPAR или их комбинацию. Например, лиганды PPAR могут включать лиганды PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ или любой комбинации двух или трех рецепторов PPAR. Лиганды PPAR включают, например, росиглитазон, триглитазон и пиоглитазон. Сульфонилмочевинные средства включают, например, глубурид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид и глипизид; ингибиторы α-глюкозидазы включают акарбозу, миглитол и воглибозу. Сенсибилизаторы инсулина включают агонисты PPAR-γ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, MCC-555, росиглитазон и другие подобные глитазоны) и другие тиазолидиндионные и не- тиазолидиндионные соединения; бигуаниды, такие как метформин и фенформин; ингибиторы протеин тирозин фосфотазы-1B (PP-1B); ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DPP-IV) и ингибиторы 11β-HSD. Соединения, понижающие печеночную продукцию глюкозы, включают антагонисты глюкагона и метформина, такие как глюкофаг и глюкофаг XR. Средства, усиливающие секрецию инсулина, включают сульфонилмочевинные и несульфонилмочевинные лекарственные средства: GLP-1, GIP, PACAP, секретин и его производные; натеглинид, меглитинид, репаглинид, глибенкламид, глимепирид, хлорпропамид, глипизид. GLP-1 включает производные GLP-1 с более продолжительными временами полужизни, чем природный GLP-1, такие как, например, производные GLP-1 и жирных кислот и эксендин.
Соединения изобретения могут также быть применены в способах изобретения в комбинации с одним или более фармацевтическими средствами, включая, но не ограничиваются ингибиторы HMG-CoA редуктазы, никотиновую кислоты (например, Niaspan), соединения, понижающие содержания жирных кислот (например, аципимокс); гиполипидемические лекарственные средства (например, эфиры станола, стирол глюкозиды, такие как тиквесид и азетидиноны, такие как эзетимиб) ингибиторы ACAT (такие как авасимиб), секвестранты желчных кислот, ингибиторы обратного захвата желчных кислот, ингибиторы микросомального транспорта триацилглицеридов и производные фиброевой кислоты. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы включают, например, статин, такой как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторваститин, ривастатин, итавастатин, церивастатин и ZD-4522. Производные фиброевой кислоты включают, например, клофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, бексофибрат, этофибрат и гемфиброзил. Вещества, усиливающие экскрецию, включают, например, холестирамин, колестипол и диалкиламиноалкильные производные сшитого декстрана.
Соединения изобретения могут также применяться в комбинации с гипотензивными средствами, такими как, например, β-блокаторы и ингибиторы ACE. Примеры дополнительных гипотензивных средств для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают блокаторы кальциевых каналов (L-типа и T-типа; например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы ACE (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора AT-1 (например, лосартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ET (например, sitaxsentan, atrsentan ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопепсидазы (ингибиторы двойственной NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Соединения этого изобретения могут быть использованы для достижения требуемого фармакологического действия путем введения их пациенту, нуждающемуся в том, в составе соответствующе приготовленной фармацевтической композиции. Пациентом, например, может быть млекопитающее, включая человека, нуждающегося в лечение для улучшения состояния или болезни. Поэтому, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения идентифицированного описанными здесь методами или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения, идентифицированные описанными здесь методами, могут быть введены с фармацевтически приемлемым носителем используя любые эффективные традиционные лекарственные формы разовых доз, например, препараты с немедленным высвобождением и с пролонгированным действием, пероральные, парентеральные, местные и другие подобные препараты.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель инкапсулирующий материал или вспомогательное средство любого типа. Примеры терапевтически приемлемых наполнителей включают сахара; целлюлозу и ее производные; масла; гликоли; растворы; вещества для буферирования, окрашивания, высвобождения, нанесения покрытия, подслащивания, улучшения вкуса и запаха и ароматизации; и другие подобные вещества. Эти терапевтические композиции могут быть введены парентерально, интрацистернально, перорально, ректально, внутривенно или интраперитонеально.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения настоящих соединений включают такие формы, как эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать разбавители и/или солюбилизатор или эмульгатор. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать увлажняющие, эмульгирующие, подслащивающие, улучшающие вкус и запах и ароматизирующие средства.
Инъецируемые препараты настоящих соединений включают стерильные инъецируемые водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии, любые из которых могут быть необязательно приготовлены с парентерально приемлемыми разбавителями, диспергирующими, смачивающими или суспендирующими веществами. Эти инъецируемые препараты могут быть стерилизованы путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или приготовлены со стерилизующими веществами, которые растворяются или диспергируются в инъецируемой среде.
Ингибирование DGAT-1 при помощи соединений настоящего изобретения можно замедлить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединений зависит от их скорости растворения, которая, в свою очередь, зависит от их кристалличности. Замедленная абсорбция парентерально введенного соединения может быть осуществлена путем растворения или суспендирования соединения в масле. Инъецируемые депо-формы соединений могут также быть приготовлены путем микрокапсулирования соединения в биоразлагаемых полимерах. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения. Инъецируемые лекарственные депо-формы также готовят путем захватывания соединений в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями организма.
Твердые лекарственные формы для перорального введения настоящих соединений включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких формах, соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным, терапевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель, наполнитель, расширитель, дезинтегратор, замедлитель растворения, увлажнитель, абсорбент или вещество, повышающее скольжение. В случае капсул, таблеток и пилюль, наполнитель может также содержать буферирующие вещества. Суппозитории для ректального введения могут быть приготовлены путем смешения соединений с приемлемым нераздражающим наполнителем, который является твердым веществом при обычной температуре, но становится жидким в прямой кишке.
Настоящие соединения могут быть микрокапсулированы с одним или более обсужденных выше наполнителей. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильными и регулируемым высвобождением. В этих формах соединения могут быть смешаны, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем и могут необязательно включать средства повышения скольжения и вспомогательные добавки при таблетировании. Капсулы могут также необязательно содержать вещества, которые задерживают высвобождение соединений в требуемой части кишечника.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки настоящих соединений в организм. Такие лекарственные формы готовят путем растворения или распределения соединений в соответствующей среде. Для увеличения потока соединений через кожу могут также быть использованы способствующие всасыванию вещества, а скорость абсорбции может контролироваться путем обеспечения контролирующей скорость мембраны или путем диспергирования соединений в полимерной матрице или геле.
Соединения изобретения могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, эфиров или амидов, полученных из неорганических или органических кислот. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды" включает соли, цвиттерионы, эфиры и амиды раскрытых здесь соединений, которые являются в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемыми для использования в контакте с тканями человека и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и других подобных реакций, соответствуют надлежащему соотношению выгода/риск и эффективны при их предполагаемом применении.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в технике. Соли могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия аминогруппы соединений с подходящей кислотой. Типичные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, изетионат, фумарат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, оксалат, пивалат, пропионат, суккцинат, тартрат, соль трихлоруксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты, глутамат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты и другие подобные соли. Аминогруппы соединений могут также быть кватернизированны с помощью алкилхлоридов, бромидов и йодидов, таких как метил, этил, пропил изопропил, бутил, лаурил, миристил, стеарил и других подобных соединений.
Соли присоединения оснований могут быть получены во время окончательного выделения и очистки настоящих соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как литий, натрий, калий, кальций, магний или алюминий или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Предполагается, что соли четвертичного амина, полученные из метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, диэтиламина, этиламина, трибутиламина, пиридина, N,N-диметиланилина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, дициклогексиламина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилфенетиламина, 1-эфенамина и N,N'-дибензилэтилендиамина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперидина, пиперазина и других подобных аминов, входят в объем настоящего изобретения.
1-6
5-7
1-4
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый эфир" относится к эфирам соединения изобретения, которые гидролизуются in vivo и включает эфиры, которые легко распадаются в человеческом организме на исходное соединение или его соль. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных эфиров изобретения включают C алкиловые эфиры и C циклоалкиловые эфиры, хотя C алкиловые эфиры являются предпочтительными. Эфиры соединений изобретения могут быть получены традиционными методами. Фармацевтически приемлемые эфиры могут быть присоединены по гидроксильной группе путем реакции соединения, которое содержит гидроксильную группу, с кислотой и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота. В случае соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые эфиры получают из соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, путем реакции соединения с основанием, таким как триэтиламин и алкилгалогенидом, алкилтрифлатом, например, с метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. Они также могут быть получены реакцией соединения с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислоты.
1-6
1-6
1-3
1-2
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый амид" относится к нетоксичным амидам изобретения, полученным из аммиака, первичных C алкиламинов и вторичных C диалкиламинов. В случае вторичных аминов, амин может быть также в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, первичные C алкиламиды и вторичные C диалкиламиды являются предпочтительными. Амиды соединений формулы (I), (Ia) или (IIa) могут быть получены традиционными методами. Фармацевтически приемлемые амиды могут быть получены из соединений, содержащих первичные или вторичные аминогруппы путем реакции соединения, содержащего аминогруппу, с алкилангидридом, арилангидридом, ацилгалогенидом или ароилгалогенидом. В случае соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые эфиры получают из соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, путем реакции соединения с основанием, таким как триэтиламин, дегидратирующим веществом, таким как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол и алкиламином, диалкиламином, например, с метиламином, диэтиламином, пиперидином. Они также могут быть получены путем реакции соединения с кислотой, такой как серная кислота и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота, при дегидратирующих условиях как в случае добавления молекулярных сит. Композиция может содержать соединение изобретения в форме фармацевтически приемлемого пролекарства.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство" представляет те пролекарства соединений изобретения, которые являются в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемыми для использования при контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и других подобных реакций, соответствуют надлежащему соотношению выгода/риск и эффективны при их предполагаемом применении. Пролекарства изобретения могут быть легко превращены in vivo в исходное соединение изобретения, например, в результате гидролиза, в крови. Подробное обсуждение пролекарств приводится в монографиях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Лечение или профилактика заболеваний у пациента осуществляется путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в таком количестве и в течение такого времени, которые необходимы для достижения требуемого результата. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному количеству соединения изобретения для эффективного улучшения состояния больного пациента в результате ингибирования DGAT-1 при надлежащем соотношении выгода/риск, применяемом для любого медицинского лечения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого предпочтительного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих подвергаемое лечению заболевание и тяжесть заболевания; активность используемого соединения; используемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, способ введения, скорость выведения; длительность лечения; и лекарственные средства, используемые в комбинации или при проведении совпадающей по времени терапии.
Суммарная суточная доза соединений настоящего изобретения, необходимая для ингибирования действия DGAT-1, в разовой дозе или разделенных дозах может составлять, например, примерно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела. В более предпочтительном интервале, соединения настоящего изобретения ингибируют действие DGAT-1 в разовой дозе или разделенных дозах примерно от 0,05 до 25 мг/кг массы тела. Композиции разовой дозы или составляющие ее доли могут содержать такие количества соединений настоящего изобретения, которые составляют суточную дозу. Обычно, схема лечения включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, примерно от 1 мг до 1000 мг соединений в день в виде разовой дозы или многократных доз.
Соединения идентифицированные описанными здесь методами, могут быть введены в виде одиночного фармацевтического средства или в комбинации с одним или более другими фармацевтическими средствами, когда комбинация не приводит к неприемлемым отрицательным действиям. Например, соединения этого изобретения могут быть объединены со средством против ожирения или с известными противодиабетическими средствами или средствами для других показаний и другими подобными средствами. Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения идентифицированного описанными здесь методами или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый носитель и одно или более раскрытых выше фармацевтических средств.
ПРИМЕРЫ
3
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой (RP-HPLC) проводили с помощью колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе.
Пример 1
Транс [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
Пример 1A
этил 2-(4-фенилциклогексилиден)ацетат
4
2
4
3
1
+
В трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, дополнительной воронкой, барботажным устройством с минеральным маслом, загружали 4-фенилциклогексанон (6,01 г, 34,5 ммоль) и N,N-диметилформамид (17 мл) и охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем порциями добавляли NaH (1,55 г, 60% дисперсия, 38,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (7,8 мл, 38,7 ммоль) в 6 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 40 минут реакционную смесь выливали в 5% раствор NaHSO и экстрагировали дихлорметаном (×3). Органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и испаряли растворители в вакууме. Осадок затем растворяли в смеси 8:1 гексаны/этилацетат и очищали с помощью колонной хроматографии используя аналогичную систему растворителей, с получением 7,2 грамм названного соединения с 85% выходом. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,28 (т, 3H), 1,55-1,75 (м, 2H), 2,00-2,15 (м, 3H), 2,24-2,48 (м, 2H), 2,67-2,88 (м, 1H), 3,88-4,03 (м, 1H), 4,17 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 5,68 (с, 1H), 7,17-7,24 (м, 3H), 7,27-7,34 (м, 2H); MS (ESI) m/z 245 [M+H].
Пример 1B
Транс этил 2-(4-фенилциклогексил)ацетат
1
+
3
Продукт из примера 1A (6,00 г, 24,7 ммоль) растворяли в 60 мл этанола и добавляли 10% Pd/C (600 мг). Реакционную смесь помещали во встряхивающее устройство Par при 60 фунт/ кв. дюйм в течение 2 часов. Затем отфильтровывали катализатор и испаряли растворители, с получением названного соединения. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,05-1,22 (м, 2H), 1,22-1,30 (м, 3H), 1,43-1,59 (м, 2H), 1,64-1,75 (м, 2H), 1,86-1,96 (м, 3H), 2,24 (д, J=6,44 Гц, 2H), 2,40-2,49 (м, 1H), 4,15 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 7,17-7,23 (м, 3H), 7,24-7,33 (м, 2H); MS (ESI) m/z 247 [M+H].
Пример 1C
Транс этил 2-(4-(4-(хлоркарбонил)фенил)циклогексил)ацетат
3
6
1
К раствору, содержащему продукт примера 1B (2,46 г, 10,0 ммоль) и AlCl (2,66 г, 20,0 ммоль) в 30 мл дихлорметана при 0°C, добавляли оксалилхлорид (5 мл, 2 M раствор в дихлорметане, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом раствор, содержащий хлорид кальция (3 г) в 100 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации удаляли растворитель при пониженном давлении и полученное масло очищали флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 1/8) с получением названного соединения в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,15 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,47 (м, 2H), 1,57-1,85 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,29 Гц, 2H).
Пример 1D
Транс этил 3-(4-((1s,4s)-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-циклогексил)фенил)-3-оксопропаноат
2
2
4
6
1
+
К раствору 3-этокси-3-оксопропионовой кислоты (264 мг, 2,00 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана при 0°C добавляли этилат магния (456 мг, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N. Растворитель затем удаляли с помощью роторного испарителя и полученный белый порошок сушили в вакууме в течение 2 часов и затем выливали в 20 мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии при 0°C добавляли продукт примера 1C (310 мг, 1,00 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (50 мл) к реакционной смеси и затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали колонной флэш-хроматографией, элюируя 0-5% этилацетатом в гексанах, с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,22 (м, 8H), 1,48 (м, 2H), 1,57-1,86 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,56 (м, 1H), 4,02- 4,15 (м, 6H), 7,40 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,29 Гц, 2H); MS (ESI) m/z 361,1 [M+H].
Пример 1E
Транс этил 2-((1s,4s)-4-(4-(5-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-фенил)циклогексил)ацетат
1
+
6
Смесь продукта примера 1D (70 мг, 0,20 ммоль), уксусной кислоты (0,1 мл) и гидразина (35 % в воде, 0,2 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 90-95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали в этилацетате. Названный продукт собирали фильтрацией в виде белого осадка и споласкивали этилацетатом. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,47 (м, 2H), 1,53-1,87 (м, 5H), 2,21 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 5,79 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,28 Гц, 2H); MS (ESI) m/z 329,1 [M+H].
Пример 1F
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат
2
6
1
+
Смесь продукта примера 1E (33 мг, 0,10 ммоль), 1-адамантилбромметилкетона (26 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (14 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревали при 75°C в атмосфере N в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, концентрировали и очищали с помощью колонной флэш-хроматографии (элюируя 15% этилацетатом в гексанах) с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,66-1,89 (м, 17H), 2,00 (м, 3H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,06 (кв, J=6,71 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,12 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 505,3 [M+H].
Пример 1G
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат
4
6
1
2
1
2
1
+
Боргидрид натрия (38 мг, 0,1 ммоль) добавляли к раствору продукта примера 1F (25 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и этаноле (3 мл) при поддержании температуры 0°C. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут и затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакцию прерывали путем добавления воды (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали водой, рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в коричневое масло, которое очищали с помощью колонной флэш-хроматографии (элюируя 15% этилацетатом в гексанах) с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,42-1,99 (м, 22H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,89 (дд, J=10,38 Гц, J=7,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,32 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=10,37 Гц, J=2,74 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 507,4 [M+H].
Пример 1H
Транс [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
2
3
3
6
1
2
1
2
1
+
В сцинтилляционный сосуд загружали продукт из примера 1G (18 мг, 0,036 ммоль), моногидрат гидроксида лития (5 мг, 0,12 ммоль) и смешанный растворитель (2 мл тетрагидрофурана, 1 мл HO). Реактор помещали во встряхивающее устройство при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкисляли с помощью 10% HCl, концентрировали и очищали при помощи RP-HPLC (препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой) с использованием колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты, градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,42-1,86 (м, 19H), 1,94 (м, 3H), 2,14 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,89 (дд, J=10,38 Гц, J=7,94 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=10,68 Гц, J=2,74 Гц, 1H), 4,70 (д, J=5,49 Гц, 2H), 6,07 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,13 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 479,3 [M+H].
Пример 2
Транс [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали с использованием методики, описанной в примере 1H, заменяя продукт из примера 1G продуктом из примера 1E. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,44-1,88 (м, 19H), 2,00 (м, 3H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,02 (уш.с, 1H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 477,3 [M+H].
Пример 3
Транс [4-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 1E (33 мг, 0,10 ммоль), 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (26 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (14 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревали при 75°C в атмосфере N в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали колонной флэш-хроматографией, элюируя 15% этилацетата в гексанах. Выделенный продукт гидролизовали в соответствии с методикой, описанной в примере 1H, с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,43-1,87 (м, 7H), 2,15 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 5,46 (с, 2H), 6,13 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,16 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,98 (д, J=9,16 Гц, 2H), 12,25 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 449,2 [M+H].
Пример 4
Транс {4-[4-(3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
1
2
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, путем замены 2-бром-1-(4-метоксифенил)-этанона на 1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,68-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,14 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=7,37 Гц, J=1,85 Гц, 1H), 12,32 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 475,2 [M+H].
Пример 5
Транс {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-4-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-пиразол-5-ил)фенил]-циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,68-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,08 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,32 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,29 Гц, 2H), 11,98 (уш.с, 1H), 12,26 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 597,3 [M+H].
Пример 6
Транс {4-[4-(4-[2-(трифторметокси)бензил]-3-{[2-(три-фторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}- уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)-этанон на 1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,11 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,66-1,87 (м, 5H), 2,13 (д, 2H, J=6,76 Гц), 2,47 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 7,05-7,48 (м, 12H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 649,4 [M+H].
Пример 7
Транс (4-(4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил} циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названный продукт получали из продукта примера 72 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,98-1,85 (м, 20H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,11 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 397,2 [M+H].
Пример 8
Транс {4-[4-(3-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 1-(бромметил)-3-(трифторметокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,42-1,85 (м, 7H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,00 (уш.с, 1H), 12,34 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 475,2 [M+H].
Пример 9
Транс {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
Названный продукт получали из продукта примера 57 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,40-1,87 (м, 7H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,68 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,40 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 449,2 [M+H].
Пример 10
Транс (4-{4-[3-(3-феноксипропокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-l-(4-метоксифенил)этанон на (3-бромпропокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,43-1,87 (м, 7H), 2,15 (м, 4H), 2,47 (м, 1H), 4,11 (т, J=6,44 Гц, 2H), 4,25 (т, J=6,44 Гц, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,90-6,97 (м, 3H), 7,26-7,31 (м, 4H), 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,40 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 435,2 [M+H].
Пример 11
Транс (4-{4-[3-(4-феноксибутокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на (4-бромбутокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,68-1,90 (м, 9H), 2,15 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 4,14 (м, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,92 (м, 3H), 7,27 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,26 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 449,2 [M+H].
Пример 12
Транс (4-{4-[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенилциклогексил)уксусная кислота
1
+
6
1
2
1
2
Названное соединение получали из продукта примера 62 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,67-1,88 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,12 (дд, J=11,66 Гц5 J=7,06 Гц, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,41 (дд, J=11,66 Гц, J=2,45 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,82-6,94 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,3 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 449,2 [M+H].
Пример 13
Транс {4-[4-(3-{[2-(дифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 1-(бромметил)-2-(дифторметокси)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,57-1,86 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,14 (с, 1H), 7,22-7,31 (м, 5H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 3H), 12,25 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 457,2 [M+H].
Пример 14
Транс (4-{4-[3-(циклопентилметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали из продукта примера 56 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,44-1,83 (м, 13H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,29 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 3,97 (д, J=7,02 Гц, 2H), 6,07 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,11 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 15
Транс (4-{4-[3-(циклобутилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил} циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на (бромметил)циклобутан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,68-1,95 (м, 10H), 2,05 (м, 1H), 2,14 (д, J=6,67 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 4,05 (д, J=6,75 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,29 Гц, 2H), 12,25 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 369,1 [M+H].
Пример 16
Транс (4-{4-[3-(циклогексилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали из продукта примера 47 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,2-1,56 (м, 9H), 1,67-1,86 (м, 7H), 1,97 (м, 1H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 17
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 2-(бромметил)-тетрагидро-2H-пиран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,42-1,86 (м, 12H), 2,05 (м, 1H), 2,14 (д, J=6,67 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 4,00 (д, J=5,49 Гц, 2H), 6,07 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 399,2 [M+H].
Пример 18
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,66-1,89 (м, 17H), 2,00 (м, 3H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,06 (кв, J=6,71 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,12 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 505,3 [M+H].
Пример 19
Транс (4-{4-[5-(циклобутилметокси)-1-(циклобутилметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на (бромметил)циклобутан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,66-2,12 (м, 17H), 2,22 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,72 (м, 2H), 3,92 (д, J=6,72 Гц, 2H), 4,08 (д, J=6,72 Гц, 2H), 6,09 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 2H), 11,77 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 437,3 [M+H].
Пример 20
Транс (4-{4-[3-(бензилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на бензилбромид. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,13 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,31-7,47 (м, 5H), 7,60 (д, J=8,29 Гц, 2H), 12,22 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 391,2 [M+H].
Пример 21
Транс (4-{4-[3-(циклопентилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали из продукта примера 61 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,53-1,91 (м, 13H), 2,14 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,12 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 369,2 [M+H].
Пример 22
Транс {4-[4-(3-{[4-(трифторметил)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,03 (уш.с, 1H), 12,33 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 459,2 [M+H].
Пример 23
Транс [4-(4-{3-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 4-(бромметил)-5-метилизоксазол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1.13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 6,14 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,02 (уш.с, 1H), 12,36 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 396,2 [M+H].
Пример 24
Транс {4-[4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]циклогексил}-уксусная кислота
Пример 24 A
Транс этил 2-(4-(4-карбамоилфенил)циклогексил)ацетат
+
Гидроксид аммония (большой избыток) добавляли к продукту примера 1C (8,43 г, 27,3 ммоль) при комнатной температуре. Белый твердый осадок отфильтровывали и промывали водой с получением названного соединения (7,9 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (DCI) m/z 290,1 [M+H].
Пример 24B
Транс {4-[4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]циклогексил}- уксусная кислота
Стадия A:
Продукт примера 24A (250 мг, неочищенный) смешивали с избытком N,N-диметилформамид диметилацеталя и нагревали при 110°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли легколетучие компоненты с помощью роторного испарителя и остаток выдерживали под высоким вакуумом в течение 1 часа с получением названного соединения в виде коричневого масла (200 мг). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B:
2
4
4
1
+
Продукт со стадии A (200 мг, приблизительно 0,60 ммоль) смешивали с ледяной уксусной кислотой (2,9 мл) в сосуде, способном выдерживать повышенное давление и добавляли гидрат гидразина (34 мкл, 0,70 ммоль). Сосуд закрывали и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1,5 часов. Легколетучие компоненты удаляли с помощью роторного испарителя и остаток пропускали через слой силикагеля и затем растворяли в этаноле при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NaOH (1н.) и раствор становился мутным. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1,5 часов до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Легколетучие компоненты удаляли с помощью роторного испарителя и водную порцию переносили в делительную воронку. Щелочной раствор промывали диэтиловым эфиром и водный слой подкисляли с помощью 1н. HCl. Выпадал белый твердый осадок и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растирали со смесью этилацетат/гексаны и фильтровали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,11-1,30 (м, 2H), 1,49-1,66 (м, 2H), 1,70-1,99 (м, 5H), 2,23 (д, J=6,78 Гц, 1H), 2,43-2,64 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,14 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,14 Гц, 2H), 8,31 (с, 1H); MS (ESI) m/z 286 [M+H].
Пример 25
Транс [4-(4-{5-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)циклогексил]-уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 3-(бромметил)-5-метилизоксазол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,31 (м, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,95 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12, 20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 491,32 [M+H].
Пример 26
Транс N-метил-N-[(4-(4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-фенил}циклогексил)ацетил]глицин
Пример 26A
Транс этил 2-(4-(4-ацетилфенил)циклогексил)ацетат
3
3
2
4
6
1
+
В круглодонную колбу емкостью 500 мл с магнитной мешалкой загружали продукт примера 1B (3 г, 12,2 ммоль) и 60 мл дихлорметана. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и добавляли порциями AlCl (4,86 г, 36,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли по каплям ацетилхлорид (954 мкл, 13,4 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь медленно выливали в химический стакан с ледяной водой и разбавляли 120 мл этилацетата. Слои разделяли и органический слой промывали 1н. NaHCO (×2), рассолом (×2), сушили над NaSO и фильтровали. Испарение растворителей давало названное соединение. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,04-1,17 (м, 2H), 1,18 (т, 3H), 1,39-1,62 (м, 3H), 1,68-1,88 (м, 5H), 2,17-2,26 (м, 2H), 2,52-2,57 (с, 3H), 4,07 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 7,25-7,46 (м, 2H), 7,77-7,94 (м, 2H); MS (ESI) m/z 247 [M+H].
Пример 26B
Транс этил (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетат
4
6
1
+
В колбу емкостью 50 мл загружали 6,6 мл метилтретбутилового эфира и этилтрифторацетат (520 мкл, 3,47 ммоль). К этому раствору затем медленно добавляли 533 мкл этилата натрия (21% в этаноле) и затем продукт примера 26A (1,00 г, 3,47 ммоль) в 3 мл метилтретбутилового эфира в течение 5 минут. После перемешивания в течение ночи реакцию прерывали с помощью насыщенного раствора NHCl и экстрагировали этилацетатом (×2). Затем этилацетатные слои испаряли досуха и остаток растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли два эквивалента гидрата гидразина (35% в воде) и раствор нагревали до 70°C в течение ночи. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель испаряли в вакууме. Остаток растворяли в смеси 1:1 метанол/ДМСО и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,03-1,15 (м, 1H), 1,19 (т, J=7,12 Гц, 3H), 1,37-1,60 (м, 2H), 1,69-1,86 (м, 5H), 2,15-2,27 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 6,96-7,22 (м, 1H), 7,26-7,43 (м, 2H), 7,63-7,80 (м, 2H), 13,98 (с, 1H); MS (ESI) m/z 381 [M+H].
Пример 26C
Транс (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
В круглодонную колбу загружали продукт примера 26B (0,520 г, 1,36 ммоль) и 6 мл 20% водного тетрагидрофурана. Добавляли гидроксид лития (114 мг, 2,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После 16 часов реакцию прерывали с помощью 1н. HCl и смесь фильтровали через слой целита. Испарение растворителей и очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетат/гексаны с 1% уксусной кислотой) давало названное соединение. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,04-1,23 (м, 2H), 1,41-1,57 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 4H), 2,12-2,20 (м, 2H), 7,05-7,17 (м, 1H), 7,26-7,41 (м, 2H), 7,62-7,82 (м, 2H), 12,00 (с, 1H), 13,89-14,07 (м, 1H) ; MS (ESI) m/z 354 [M+H].
Пример 26D
Транс метил N-метил-N-[(4-(4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетил]глицинат
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл добавляли продукт из примера 26C (30 мг, 0,085 ммоль), метил 2-(метиламино)ацетат (10,0 мг, 0,097 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,85 мл) и затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафтор-фосфат (39,0 мг, 0,102 ммоль) и диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,176 ммоль). После 4 часов перемешивания при комнатной температуре, растворитель испаряли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. ЯМР спектр включает смесь ротамеров, причем регистрируется главный ротамер. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,98-1,20 (м, 2H), 1,38-1,55 (м, 2H), 1,70-1,93 (м, 5H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,78-2,88 (м, 1H), 3,01-3,10 (м, 3H), 3,64 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 7,03-7,19 (м, 1H), 7,28-7,41 (м, 2H), 7,66-7,76 (м, 2H), 13,80-14,09 (м, 1H); MS (ESI) m/z 438 [M+H].
Пример 26E
Транс N-метил-N-[(4-(4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-фенил}циклогексил)ацетил]глицин
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл загружали продукт из примера 26D (12 мг, 0,027 ммоль), 80% тетрагидрофурана в воде и гидроксид лития (2,00 мг, 0,048 ммоль) и встряхивали в течение 6 часов. Затем реакционную смесь подкисляли с помощью 1н. HCl, фильтровали и испаряли досуха с получением названного продукта. ЯМР спектр включает смесь ротамеров, причем регистрируется главный ротамер. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,02-1,20 (м, 2H), 1,41-1,55 (м, 2H), 1,74-1,91 (м, 5H), 2,22-2,31 (м, 2H), 2,78-2,80 (м, 1H), 2,96-3,10 (м, 3H), 3,98 (с, 2H), 7,05-7,19 (м, 1H), 7,27-7,45 (м, 2H), 7,60-7,85 (м, 2H), 13,98 (с, 1H); MS (ESI) m/z 424 [M+H].
Пример 27
Транс (4-{4-[3-(циклобутилокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 1E (40 мг, 0,12 ммоль), циклобутанол (15 мг, 0,15 ммоль), 1,1'-(азодикарбонил)- дипиперидин (ADDP) (30 мг, 0,12 ммоль) и трибутилфосфин (20 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 6 часов. Смесь концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC. Выделенный продукт гидролизовали в соответствии с методикой, описанной в примере 1H, с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,53-1,86 (м, 7H), 2,03 (м, 2H), 2,14 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,36 (м, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 6,02 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,19 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 355,1 [M+H].
Пример 28
Транс (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}-циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26C. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,04-1,23 (м, 2H), 1,41-1,57 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 4H), 2,12-2,20 (м, 2H), 7,05-7,17 (м, 1H), 7,26-7,41 (м, 2H), 7,62-7,82 (м, 2H), 12,00 (с, 1H), 13,89-14,07 (м, 1H) ; MS (ESI) m/z 354 [M+H].
Пример 29
Транс (4-{4-[3-(циклопропилметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на (бромметил)циклопропан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,31 (м, 2H), 0,55 (м, 2H), 1,13 (м, 2H), 1,23 (м, lH), 1,48 (м, 2H), 1,56-1,86 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,90 (д, J=7,02 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 355,1 [M+H].
Пример 30
Транс 2-(4-{4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)-N-гидроксиацетамид
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд загружали продукт из примера 72 (16 мг, 0,038 ммоль), гидроксид натрия (40 мг, 0,10 ммоль), гидроксиламин (33 мг, 0,1 ммоль) и 4 мл метанола. Флакон помещали во встряхивающее устройство при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли с помощью 10% HCl, концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,97-1,84 (м, 20H), 1,88 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,67 (уш.с, 1H), 10,35 (с, 1H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 412,2 [M+H].
Пример 31
Транс (4-{4-[3-(пиридин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали из продукта примера 67 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 6,17 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,92 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 12,20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 392,1 [M+H].
Пример 32
Транс (4-{4-[3-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали из продукта примера 68 используя методику, описанную в примере 1H. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,61-1,91 (м, 8H), 1,98 (м, 1H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 4,04 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 385,2 [M+H].
Пример 33
Транс (4-{4-[4-бром-3-(циклобутилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
Стадия A:
2
Смесь продукта примера 1E (65 мг, 0,20 ммоль), бромметилциклобутана (30 мг, 0,20 ммоль) и карбоната калия (28 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревали при 75°C в автмосфере N в течение 6 часов. Реакционную смесь затем подкисляли с помощью 4н. HCl, фильтровали через целит и концентрировали.
Стадия B:
1
+
6
Продукт со стадии A гидролизовали используя методику, описанную в примере 1H, с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,68-1,95 (м, 10H), 2,07 (м, 1H), 2,15 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 4,16 (д, J=6,75 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,56 (уш.с, 1H), 12,56 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 447,0 [M+H].
Пример 34
Транс N-гидрокси-2-(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетамид
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд загружали продукт из примера 28 (38 мг, 0,1 ммоль), гидроксид натрия (40 мг, 0,1 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (33 мг, 0,1 ммоль) и 4 мл метанола. Реакционный сосуд помещали во встряхивающее устройство при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкисляли с помощью 10% HCl, концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,10 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,67-1,85 (м, 5H), 1,88 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,63 (уш.с, 1H), 10,34 (с, 1H), 13,96 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 366,1 [M-H].
Пример 35
Транс N-(метилсульфонил)-2-(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетамид
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл добавляли продукт из примера 26C (30 мг, 0,085 ммоль), метансульфонамид (9,00 мг, 0,088 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,85 мл) и затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафтор-фосфат (39,0 мг, 0,102 ммоль) и диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,176 ммоль). После 4 часов перемешивания растворитель испаряли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,20 (м, 2H), 1,43-1,57 (м, 2H), 1,74-1,91 (м, 5H), 2,17-2,26 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 1H), 6,95-7,22 (м, 1H), 7,23-7,44 (м, 2H), 7,64-7,82 (м, 2H), 11,68 (с, 1H), 13,98 (с, 1H); MS (ESI) m/z 430 [M+H].
Пример 36
Транс 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}ацетил)-L-пролин
4
6
1
Моногидрат гидроксида лития (0,022 г, 0,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из примера 63 (0,065 г, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и затем прерывали реакцию путем добавления 1н. HCl. Затем проводили экстракцию этилацетатом (3×25 мл), органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили (MgSO), концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,05-1,18 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 2H), 1,70-1,95 (м, 8H), 2,11-2,27 (м, 3H), 2,40-2,49 (м, 1H), 3,50-3,57 (м, 2H), 4,22 (дд, J=8,9, 4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65-7,69 (м, 3H); MS (ESI) m/e 382,2 (M+H).
Пример 37
Транс {4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
Пример 37A
Транс (E)-этил 2-(4-(4-(3-(диметиламино)акрилоил)-фенил)циклогексил)ацетат
1
+
6
Продукт из примера 26A (2,14 г, 7,42 ммоль) и N,N-диметилформамид диметилацеталь (1,42 г, 11,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл) в течение 10 минут. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (3×20 мл) и сушили в вакууме при 50°C в теечение 24 часов с получением неочищенного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,11-1,21 (м, 5H), 1,43-1,55 (м, 2H), 1,63-1,82 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,76 Гц, 2H), 2,43-2,47 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 5,79 (д, J=12,27 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,59 Гц, 2H), 7,67 (д, J=12,27 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,59 Гц, 2H); MS (ESI) m/z 344,1,0 [M+H].
Пример 37B
Транс этил 2-(4-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)циклогексил)-ацетат
2
2
4
6
1
+
Продукт из примера 37B (1,2 г, 3,5 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл), затем добавляли 35% водный гидразин (2,0 г, 22 ммоль). Раствор нагревали при 80°C в течение 2 часов и затем испаряли досуха. Неочищенный продукт повторно растворяли в этилацетате (100 мл), промывали HO (2×10 мл), рассолом (10 мл) и сушили над NaSO. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который затем очищали с помощью колонной флэш-хроматографии, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гексаны с получением названного соединения в виде твердого вещества кремового цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,11-1,21 (м, 5H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,70-1,82 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,46-2,49 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 6,63 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,36 Гц, 2H), 7,62-7,77 (м, 3H), 12,77(уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 313,0 [M+H].
Пример 37C
Транс {4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд загружали продукт из примера 37B (31,3 мг, 0,100 ммоль), гидроксид лития (21 мг, 0,50 ммоль) и 10 мл смеси 4:1 тетрагидрофуран/вода и помещали во встряхивающее устройство в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовывали путем добавления 4M HCl и полученную смесь концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,17 (м, 2H), 1,42-1,53 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,44-2,48 (м, 1H), 6,63 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,97 Гц, 2H), 7,65 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,97 Гц, 2H), 12,46 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 285,0 [M+H].
Пример 38
Транс (4-{4-[4-бром-3-(циклопропилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33, заменяя (бромметил)циклобутан на (бромметил)циклопропан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,34 (м, 2H), 0,56 (м, 2H), 1,14 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,48 (м, 2H), 1,68-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,02 (д, J=7,06 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,00 (уш.с, 1H), 12,55 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 433,0 [M+H].
Пример 39
Транс этил [4-(4-{3-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]ацетат
1
+
6
1
2
1
2
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1G. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,42-1,99 (м, 22H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,89 (дд, J=10,38 Гц, J=7,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,32 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=10,37 Гц, J=2,74 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 507,4 [M+H].
Пример 40
Транс метил N-метил-N-[(4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетил]глицинат
+
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл добавляли продукт из примера 26B (30 мг, 0,085 ммоль), метил 2-(метиламино)ацетат (10,0 мг, 0,097 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,85 мл) и затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафтор-фосфат (39,0 мг, 0,102 ммоль) и диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,176 ммоль). После 4 часов перемешивания растворитель испаряли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. MS (ESI) m/z 438 [M+H].
Пример 41
Транс [4-(4-{3-[(6,7-диметокси-2-оксо-2H-хромен-4-ил)-метокси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на 4-(бромметил)-6,7-диметокси-2H-хромен-2-он. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,54-1,86 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 5,51 (с, 2H), 6,28 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,39 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 519,4 [M+H].
Пример 42
Транс N-2H-тетраазол-5-ил-2-(4-(4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетамид
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл добавляли продукт из примера 28 (30 мг, 0,085 ммоль), 2H-тетразол-5-амин (8,00 мг, 0,088 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,85 мл) и затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафтор-фосфат (39,0 мг, 0,102 ммоль) и диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,176 ммоль). После 4 часов перемешивания растворитель испаряли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,26 (м, 2H), 1,43-1,57 (м, 2H), 1,76-1,92 (м, 5H), 2,36-2,41 (м, 2H), 6,96-7,23 (м, 1H), 7,23-7,46 (м, 2H), 7,57-7,80 (м, 2H), 11,99 (с, 1H), 13,98 (с, 1H), 15,83 (с, 1H); MS (ESI) m/z 420 [M+H].
Пример 43
Транс метил {4-[4-(3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат
2
2
6
1
2
1
+
Смесь из продукта примера 1E (35 мг, 0,10 ммоль), 1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензола (26 мг, 0,10 ммоль) и карбоната калия (14 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде ( мл) нагревали при 75°C в атмосфере N в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, споласкивали этилацетатом и затем испаряли с получением масла. Масло непосредственно обрабатывали моногидратом гидроксида лития (10 мг, 0,24 ммоль) в смешанном растворителе (2 мл тетрагидрофурана, 1 мл HO) и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси 1:1 метанол/ДМСО без подкисления, на основе чего образовывался метиловый эфир из оставшегося негидролизованного этилового эфира. Очистка с помощью RP-HPLC давала названный продукт. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,70-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 6,14 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=7,37 Гц, J=1,84 Гц, 1H), 12,32 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 489,3 [M+H].
Пример 44
Транс этил 5-{4-[4-(2-этокси-2-оксоэтил)циклогексил]-фенил}-1H-пиразол-3-карбоксилат
1
+
6
К раствору продукта из примера 26A (0,9 г, 0,3 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляли диизопропиламид лития (3 мл, 2M раствор в тетрагидрофуране, 6 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и затем добавляли по каплям раствор диэтилоксалата (0.46 г, 30 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением и полученное масло обрабатывали гидразином (2 мл, 35% в воде) в смешанном растворителе (50 мл 1,4-диоксана, 0,5 мл уксусной кислоты) с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывали этилацетатом, концентрировали и очищали с помощью колонной флэш-хроматографии, элюируя 5% этилацетата в гексанах, с получением названного соединения в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,32 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,49 (м, 2H), 1,70-1,87 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 4,80 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,32 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 385,2 [M+H].
Пример 45
Транс [4-(4-{3-[(2-гидроксициклогексил)окси]-1H-пиразол-5-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 1E (40 мг, 0,12 ммоль), циклогексан-1,2-диола (15 мг, 0,15 ммоль), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) (30 мг, 0,12 ммоль) и трибутилфосфина (20 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 6 часов. Смесь концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC. Выделенный продукт гидролизовали в соответствии с методикой, описанной в примере 1H, с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,87 (м, 17H), 2,14 (д, J=6,72 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 6,06 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,05 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 399,2 [M+H].
Пример 46
Транс {4-[4-(3-гидрокси-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}- уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали используя методику, описанную в примере 1H, заменяя продукт из примера 1G на продукт из примера 1E. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,53-1,87 (м, 5H), 2,14 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 5,86 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H); MS (ESI) m/z 301,0 [M+H].
Пример 47
Транс метил (4-{4-[3-(циклогексилокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)ацетат
2
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 1E (40 мг, 0,12 ммоль), циклогексанола (15 мг, 0,15 ммоль), 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидина (ADDP) (30 мг, 0,12 ммоль) и трибутилфосфина (20 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Остаток затем подвергали гидролизу с помощью моногидрата гидроксида лития (10 мг, 0,24 ммоль) в смешанном растворителе (2 мл тетрагидрофурана, 1 мл HO). Его помещали во встряхивающее устройство при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси 1:1 метанол/ДМСО без подкисления, после чего образовывался метиловый эфир из оставшегося негидролизованного этилового эфира. Очистка с помощью RP-HPLC давала названный продукт. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,2-1,56 (м, 8H), 1,67-1,86 (м, 7H), 1,97 (м, 2H), 2,14 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 4,39 (м, 1H), 6,06 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 48
Транс [4-(4-{2-[(3-метоксифенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
Пример 48A
Транс этил {4-[4-(бромацетил)фенил]циклогексил} ацетат
3
6
1
+
К раствору, содержащему продукт из примера 1B (1,5 г, 6,1 ммоль) и AlCl (2,4 г, 18 ммоль) в 10 мл дихлорметана, при 0°C добавляли бромактил бромид (0,55 мл, 6,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение времени от 30 минут до одного часа. После завершения реакции, контролируемого с помощью тонкослойной хроматографии, реакционную смесь выливали в охлаждаемую льдом воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Удаляли растворитель при пониженном давлении и полученное масло очищали флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 1/8) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,56 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 3H), 4,88 (с, 2H), 7,41 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,92 (д, J=8,28 Гц, 2H); MS (ESI) m/z 367,1 [M+H].
Пример 48B
Транс [4-(4-{2-[(3-метоксифенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
1-(3-Метоксифенил)-2-тиомочевину (0,01 г, 0,054 ммоль) добавляли к раствору продукта из примера 48A (0,02 г, 0,054 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и нагревали при 80°C в течение 1 часа. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,5 мл). К реакционной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (0,005 г, 0,1 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Растворители затем удаляли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,09-1,18 (м, 2H), 1,45-1,54 (м, 2H), 1,62-1,69 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,13 (д, J=7 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 6,54 (дд, J=8,24, 1,83 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,79-7,83 (д, J=8,24 Гц, 2H), 10,25 (с, 1H), 12,05 (с, 1H); MS (ESI) m/e 423,2 (M+H).
Пример 49
Транс этил (4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-фенил}циклогексил)ацетат
Названное соединение получали используя методику, описанную в примере 26B.
Пример 50
Транс 2-метил-N-[(4-{4-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)ацетил]аланин
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл загружали продукт из примера 73 (12,0 мг, 0,027 ммоль), дихлорметан (1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реактор встряхивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Затем реакционные растворители испаряли и остаток растворяли в толуоле и испаряли с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,02-1,15 (м, 2H), 1,23-1,30 (м, 1H), 1,31-1,35 (м, 6H), 1,40-1,53 (м, 2H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 4H), 1,92-2,03 (м, 2H), 6,97-7,21 (м, 1H), 7,24-7,46 (м, 2H), 7,60-7,83 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 13,99 (с, 1H); MS (ESI) m/z 438 [M+H].
Пример 51
Транс (4-[4-(4-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил] циклогексил)уксусная кислота
3
3
2
4
2
6
1
+
В круглодонную колбу емкостью 100 мл с магнитной мешалкой загружали продукт примера 1B (0,5 г, 2,03 ммоль) и 16 мл дихлорметана. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и добавляли порциями AlCl (0,811 г, 6,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли по каплям бутирилхлорид (251 мкл, 2,44 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь медленно выливали в химический стакан с охлаждаемой льдом водой и разбавляли 120 мл этилацетата. Разделяли слои и органический слой промывали 1н. NaHCO (×2), рассолом (×2), сушили над NaSO и фильтровали. Испарение растворителей давало прозрачное масло. Этот материал затем растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли 140 мкл диметилформамид диметилацеталя. Реакционный раствор затем нагревали до 95°C и перемешивали при этой температуре в течение 10 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворители испаряли. Остаток растворяли в 5 мл этанола и добавляли метилгидразин (108 мкл, 2,03 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После испарения растворителей и растворения в смеси 4:1 тетрагидрофуран/HO добавляли гидроксид лития (100 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 часов (завершение гидролиза определяли с помощью ТЖХ) и затем фильтровали. Растворители испаряли и остаток растворяли в смеси 1:1 ДМСО/метанол и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,12 (м, 1H), 1,12-1,18 (м, 3H), 1,37-1,55 (м, 2H), 1,55-1,68 (м, 1H), 1,69-1,78 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 4H), 2,09-2,19 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 1H), 2,53-2,62 (м, 2H), 3,76-3,84 (м, 3H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 3H); MS (ESI) m/z 327 [M+H].
Пример 52
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33, заменяя (бромметил)циклобутан на 4-(бромметил)тетрагидро-2H-пиран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,55-1,86 (м, 7H), 2,00 (м, 1H), 2,14 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,94 (д, J=6,40 Гц, 2H), 6,08 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,20 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 53
Транс (4-{4-[4-бром-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33, заменяя (бромметил)циклобутан на 4-(бромметил)тетрагидро-2H-пиран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,61-1,88 (м, 7H), 2,03 (м, 1H), 2,14 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 4,04 (д, J=6,44 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,28 Гц, 2H), 11,99 (уш.с, 1H), 12,57 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 477,0 [M+H].
Пример 54
Транс {4-[4-(2-{[2-(трифторметил)фенил]амино}-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(2-трифторметилфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, IH), 1,70-1,77 (м, IH), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,14 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,20-7,25 (м, 3H), 7,32 (т, J=8,24 Гц, 1H), 7,68-7,75 (м, 4H), 8,13 (д, J=8,24 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/e 461,2 (M+H).
Пример 55
Транс [4-(4-{2-[(3,5-дихлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(3,5-дихлорфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,69 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,14 (д, J=7 Гц, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,32 (т, J=8,24 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,75-7,85 (м, 4H), 10,68 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/e 461,1 (M+H).
Пример 56
Транс метил (4-{4-[3-(циклопентилметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 43, заменяя 1-(бромметил)-2-(трифтор-метокси)бензол на (бромметил)циклопентан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,44-1,83 (м, 13H), 2,24 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,29 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,95 (д, J=7,02 Гц, 2H), 6,07 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,11 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 57
Транс этил {4-[4-(3-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метокси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F, заменяя 1-адамантилбромметилкетон на 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,15 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,71-1,85 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,79 (д, J=3,68 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,35 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 477,3 [M+H].
Пример 58
Транс [4-(4-{2-[(2-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(2-хлорфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,14 (д, J=7 Гц, 2H), 7,06 (дт, J=8, 1,53 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,38 (дт, J=8, 1,53 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8, 1,53 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,24 Гц, 1H), 9,66 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/e 427,1 (M+H).
Пример 59
Транс (4-{4-[1,2-бис(циклобутилметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон на (бромметил)циклобутан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,55-1,94 (м, 15H), 2,04 (м, 2H), 2,15 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 2,69-2,72 (м, 2H), 3,92 (д, J=7,02 Гц, 2H), 4,02 (д, J=6,71 Гц, 2H), 5,71 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 12,00 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 437,3 [M+H].
Пример 60
Транс {4-[4-(2-{[3-(трифторметил)фенил]амино}-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(3-трифторметилфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,15 (д, J=7 Гц, 2H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,35 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80-7,90 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/e 461,2 (M+H).
Пример 61
Транс метил (4-{4-[3-(циклопентилокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 47, заменяя циклогексанол на циклопентанол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,53-1,91 (м, 13H), 2,24 (д, J=6,72 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 4,89 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,00 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 383,2 [M+H].
Пример 62
Транс этил (4-{4-[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
1
2
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F, заменяя 1-адамантилбромметилкетон на 2-(бромметил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,15 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,71-1,85 (м, 5H), 2,24 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,06 Гц, 2H), 4,12 (дд, J; = 11,35 Гц, J2 = 7,06 Гц, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,41 (дд, J=11,35 Гц, J=2,45 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,82-6,94 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2H), 12,33 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 477,3 [M+H].
Пример 63
Транс метил 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}-ацетил)-L-пролинат
4
6
1
Гидрохлорид метилового эфира L-пролина (0,03 г, 0,18 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из примера 37C (0,05 г, 0,17 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,042г, 0,22 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,03г, 0,22 ммоль) и N-метилморфолина (0,1 мл, 0,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и затем прерывали реакцию путем добавления воды. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (3×25 мл), органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили (MgSO) и концентрировали с получением названного соединения в виде прозрачного масла. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,09-1,18 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 2H), 1,75- 1,86 (м, 6H), 1,88-1,94 (м, 2H), 2,13-2,27 (м, 3H), 2,40-2,49 (м, 1H), 3,51-3,58 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 4,30 (дд, J=10, 5 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=10 Гц, 2H), 7,66-7,72 (м, 3H).
Пример 64
Транс [4-(4-{2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(2-метилфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,16 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,14 (д, J=7 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,20-7,25 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,24 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/e 407,2 (M+H).
Пример 65
Транс [4-(4-{2-[(4-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(4-хлорфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,15 (д, J=7 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 3H), 7,39 (д, J=9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=9 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,24 Гц, 2H), 10,4 (с, 1H), 12,03 (с, 1H); MS (ESI) m/e 427,1 (M+H).
Пример 66
Транс [4-(4-{2-[(3-хлорфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(3-хлорфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,15 (д, J=7 Гц, 2H), 7,00 (дд, J=8, 1,53 Гц, IH), 7,30 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8, 1,53 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,98 (т, J=1,53 Гц, 1H), 10,48 (с, 1H), 12,03 (с, 1H); MS (ESI) m/e 427,1 (M+H).
Пример 67
Транс этил (4-{4-[3-(пиридин-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F, заменяя 1-адамантилбромметилкетон на 2-(бромметил)пиридин. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,14 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,71-1,85 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,32 Гц, 2H), 5,80 (с, 2H), 6,18 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,94 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 12,33 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 420,2 [M+H].
Пример 68
Транс этил (4-{4-[3-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F, заменяя 1-адамантилбромметилкетон на 2-(бромметил)тетрагидрофуран. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,61-1,91 (м, 8H), 1,98 (м, 1H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 4,04 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,02 Гц, 3H), 4,14 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 413,2 [M+H].
Пример 69
Транс (4-{4-[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 1E (40 мг, 0,12 ммоль), тетрагидро-2H-пиран-4-ола (15 мг, 0,15 ммоль), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) (30 мг, 0,12 ммоль) и трибутилфосфина (20 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 6 часов. Смесь концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC и выделенный продукт гидролизовали в соответствии с методикой, описанной в примере 1H, с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,67- 1,88 (м, 5H), 2,02 (м, 2H), 2,14 (д, J=7,01 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,85 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,16 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 385,1 [M+H].
Пример 70
Транс этил (4-{4-[2-(формиламино)-1,3-оксазол-4-ил]фенил}-циклогексил)ацетат
2
6
1
+
Смесь продукта из примера 48A (100 мг, 0,27 ммоль) и мочевины (33 мг, 0,54 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 90-95°C в атмосфере N в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,05 Гц, 3H), 1,48 (м, 2H), 1,69-1,85 (м, 5H), 2,22 (д, J=6,75 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,05 Гц, 3H), 4,14 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,95 (уш.с, 1H), 11,50 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 356,9 [M+H].
Пример 71
Транс 1-({4-[4-(1H-пиразол-3-ил)фенил]циклогексил}ацетил)-L-пролинамид
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 63, заменяя гидрохлорид метилового эфира L-пролина на L-пролинамид. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,05-1,18 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 2H), 1,70-1,95 (м, 8H), 2,11-2,27 (м, 3H), 2,40-2,49 (м, 1H), 3,34-3,62 (м, 2H), 4,22 (дд, J=8,9, 4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65-7,69 (м, 3H); MS (ESI) m/e 381,2 (M+H).
Пример 72
Транс этил (4-{4-[3-(циклогексилметокси)-1H-пиразол-5-ил]-фенил}циклогексил)ацетат
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1F, заменяя 1-адамантилбромметилкетон на (бромметил)циклогексан. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,96-1,84 (м, 23H), 2,22 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 4,06 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,21 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 425,2 [M+H].
Пример 73
Транс трет-бутил 2-метил-N-[(4-(4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил}циклогексил)ацетил]аланинат
1
+
6
В сцинтилляционный сосуд емкостью 20 мл добавляли продукт из примера 28 (30 мг, 0,085 ммоль), трет-бутил 2-амино-2-метилпропаноат (15,0 мг, 0,088 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,85 мл), затем O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (39,0 мг, 0,102 ммоль) и диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,176 ммоль). После 4 часов перемешивания растворитель испаряли и остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением названного продукта. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,01-1,16 (м, 2H), 1,26-1,31 (м, 6H), 1,35 (с, 9H), 1,40-1,53 (м, 2H), 1,68-1,77 (м, 1H), 1,77-1,90 (м, 4H), 1,93-2,02 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 13,98 (с, 1H); MS (ESI) m/z 494 [M+H].
Пример 74
Транс (4-{4-[2-(формиламино)-1,3-оксазол-4-ил]фенил}- циклогексил)уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали гидролизом продукта примера 70 используя методику, описанную в примере 1H. NMR (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,13 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,63-1,91 (м, 5H), 2,15 (д, J=7,06 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,05 Гц, 3H), 4,14 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,96 (уш.с, 1H), 11,64 (уш.с, 2H); MS (ESI) m/z 329,0 [M+H].
Пример 75
Транс [4-(4-{2-[(2-фторфенил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-фенил)циклогексил]уксусная кислота
1
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 48B, заменяя 1-(3-метоксифенил)-2-тиомочевину на 1-(2-фторфенил)-2-тиомочевину. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,07-1,18 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 4H), 2,15 (д, J=7 Гц, 2H), 7,00 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,59 (т, J=7,32 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 12,03 (с, 1H); MS (ESI) m/e 411,1 (M+H).
Пример 76
Транс этил {4-[4-(4-бром-3-{[(2R)-3-гидрокси-2-метил-пропил]окси}-1H-пиразол-5-ил)фенил]циклогексил}ацетат
1
+
6
1
2
1
2
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии A примера 33, заменяя (бромметил)циклобутан на (R)-3-бром-2-метилпропан-1-ол. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,95 (д, J=7,02 Гц, 2H), 1,14 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,71-1,84 (м, 6H), 2,01 (м, 1H), 2,23 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,47 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 4,02 (дд, J=10,06 Гц, J=6,40 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 4,16 (дд, J=10,06 Гц, J=6,40 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 2H), 12,57 (уш.с, 1H); MS (ESI) m/z 481,0 [M+H].
Пример 77
[4-(4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)циклогексил]уксусная кислота
Пример 77A
4-(4-бензилоксифенил)циклогексанон
2
3
2
4
3
4
1
+
4-(4-Гидроксифенил)циклогексанон (4,98 г, 26,18 ммоль), бензилбромид ( 4,92 г, 28,79 ммоль), KCO (5,06 г, 36,65 ммоль) и 75 мл ацетона смешивали в реакционном сосуде, снабженном обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в этилацетате с получением названного соединения. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,80-2,00 (м, 2H), 2,13-2,26 (м, 2H), 2,43-2,55 (м, 4H), 2,91-3,05 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,28-7,48 (м, 5H); MS (DCI) m/z 298 (M+NH).
Пример 77B
этил 2-(4-(4-(бензилокси)фенил)циклогексилиден)ацетат
1
+
3
4
Названное соединение получали с использованием методик, описанных в примере 1A, заменяя 4-фенилциклогексанон на продукт из примера 77A. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,29 (т, J=7,12 Гц, 3H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,95-2,10 (м, 3H), 2,27-2,43 (м, 2H), 2,67-2,81 (м, 1H), 3,89-4,00 (м, 1H), 4,16 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 5,04 (с, 2H), 5,67 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,28-7,46 (м, 5H); MS (DCI) m/z 368 (M+NH).
Пример 77C
этил [4-(4-гидроксифенил)циклогексил]ацетат
1
+
3
4
Названное соединение гидрировали таким же образом, как описано в примере 1B, заменяя продукт из примера 1A на продукт из примера 77B. Продукт являлся смесью транс- и цис-изомеров с соотношением 78:22. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,14 и 1,64 (м, 2H), 1,27 и 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,84 и 2,30 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,87 и 1,67 (м, 2H), 1,84 и 2,3 (м, 1H), 2,23 и 2,42 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H); MS (DCI) m/z 280 (M+NH).
Пример 77D
этил 2-(4-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)-циклогексил)ацетат
2
4
3
4
1
+
Продукт из примера 77C (1,83 г, 6,99 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (85 мг, 0,7 ммоль) и пиридин (15 мл) смешивали в реакционном сосуде и охлаждали до 0°C. Добавляли с помощью шприца трифторуксусный ангидрид (1,88 мл, 11,18 ммоль). После завершения реакции добавляли этилацетат и 1н. HCl. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над NaSO и концентрировали. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (5%, затем 10-14% этилацетат/гексаны) с получением названного соединения. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ м.д. 1,09-1,21 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,12 Гц, 3H), 1,48 (дд, J=12,38, 2,54 Гц, 2H), 1,80-1,96 (м, 3H), 2,24 (д, J=6,78 Гц, 15H), 2,39-2,44 (м, 5H), 2,44-2,65 (м, 1H), 4,15 (кв, J=7,23 Гц, 2H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 2H); MS (DCI) m/z 412 (M+NH).
Пример 77E
этил 2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенил)циклогексил)ацетат
4
+
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (60 мг, 0,131 ммоль) и трициклогексилфосфин (1M, 313 мл, 0,313 ммоль) смешивали в 2 мл диоксана в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диокса-боролан) (738 мг, 3,13 ммоль), ацетат калия (385 мг, 3,92 ммоль) и продукт из примера 77D (1,03 г, 2,61 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 75% этилацетат/гексаны и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем полученный остаток очищали флэш-хроматографией (3% этилацетат/гексаны) с получением названного соединения. Продукт был загрязнен 10-15% непрореагировавшим исходным трифлатным материалом. MS (DCI) m/z 390 (M+NH).
Пример 77F
[4-(4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)циклогексил]уксусная кислота
2
3
2
6
1
-
Продукт из примера 77E (65 мг, 0,157 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (9,9 мг, 0,0122 ммоль), 4-йодфенол (38,3 мг, 0,174 ммоль) и NaCO (40,6 мг, 0,383 ммоль) смешивали в 1,5 мл смеси 7:2:3/1,2-диметоксиэтан:этанол:HO в реакционной пробирке с микроволновым подогревом. Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем растворяли примерно в 2 мл смеси 1:1/ДМСО:тетрагидрофуран. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью HPLC с обращенной фазой. Этот выделенный продукт затем гидролизовали в соответствии с методикой примера 1H с получением названного соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,19 (м, 4H), 1,38-1,53 (м, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,68-1,87 (м, 3H), 2,15 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,34-2,48 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 2H), 7,39-7,54 (м, 2H), 9,47 (с, 1H), 12,02 (с, 1H); MS (ESI) m/z 309 (M-H).
Пример 78
(4-{4'-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}-карбонил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}циклогексил)уксусная кислота
1
+
3
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 77F, заменяя йодфенол на 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-йодфенил)мочевину, с последующим гидролизом, который проводили таким же образом, как описано в примере 1H. H ЯМР (300 МГц, CFCOOD) δ м.д. 1,29-1,48 (м, 3H), 1,49-1,81 (м, 2H), 1,80-1,98 (м, 2H), 2,11 (м Гц, 3H), 2,46-2,70 (м, 1H), 2,79 и 2,69 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,27-7,57 (м, 4H), 7,58-7,73 (м, 2H), 7,81 (дд, J=8,54, 2,20 Гц, 2H), 8,09 (д, J=7,32 Гц, 1H); MS (ESI) m/z 515 (M+H).
Пример 79
[4-(4-пиразин-2-илфенил)циклогексил]уксусная кислота
1
+
6
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 77F, заменяя йодфенол на 2-хлорпиразин. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,23 (м, 2H), 1,44-1,57 (м, 2H), 1,59-1,90 (м, 5H), 2,16 (д, J=7,02 Гц, 2H), 2,52-2,60 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,58 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=2,59, 1,68 Гц, 1H), 9,22 (д, J=1,53 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H); MS (ESI) m/z 297 (M+H).
Пример 80
Транс {4-[4-(7-амино-3-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
фенилпиразоло
Пример 80A
Транс этил 2-4-(4-(гидроксиметил)фенил)циклогексил)ацетат
Боргидрид натрия (2,2 г, 58,32 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору продукта из примера 1C (5,99 г, 19,44 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Полученному раствору довали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 12 часов. Раствор охлаждали (0°C) и прерывали реакцию с помощью 0,1н. хлористоводородной кислоты. Смесь разбавляли эфиром и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. После фильтрации растворитель испаряли и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексанах с получением названного соединения в виде бесцветного масла.
Пример 80B
Транс этил 2-4-(4-(цианометил)фенил)циклогексил)ацетат
Стадия один
Тетрабромид углерода (5,3 г, 15,86 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому и охлаждаемому (0°C) раствору из примера 80A (3,37 г, 12,20 ммоль) и трифенилфосфина (4,2 г, 15,86 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Полученный раствор перемешивали в течение еще 2 часов перед тем как испаряли растворитель. Добавляли эфир для осаждения окиси трифенилфосфина и смесь фильтровали через слой силикагеля используя для промывки эфир. Фильтрат концентрировали и продукт использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия два
Цианид натрия (3,50 г, 69,65 ммоль) добавляли одной порцией в перемешиваемый раствор продукта со стадии 1 (12,20 ммоль) в сухом ДМСО (30 мл). Полученный темно-коричневый раствор нагревали (50°C) в течение 5 часов, затем его охлаждали и распределяли между эфиром и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (сульфат магния) и фильтровали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексанах с получением названного соединения в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии.
Пример 80C
Транс этил 2-(-4-(4-((Z)-1-циано-2-(диметиламино)винил)-фенил)циклогексил)ацетат
1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (2,55 мл, 12,34 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому и нагреваемому (120°C) раствору примера 80B (1,76 г, 6,17 ммоль) в сухом толуоле (30 мл). Полученный раствор нагревали еще в течение 3 часов, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексанах с получением названного соединения в виде светло-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
Пример 80D
Транс {4-[4-(7-амино-3-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
фенилпиразоло
1
4
Пример 80C (40 мг, 0,117 ммоль) и 4-фенил-1H-пиразол-5-амин (56 мг, 0,351 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave, 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение 1 часа. Растворитель испаряли и остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,41 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 2H), 1,73-2,09 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 1H), 2,60 (т, J=12,21 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,41-7,50 (м, 6H), 7,88 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,46 (с, 1H). MS (ESI) m/z 247,3 [M+H].
Пример 81
{4-[4-(7-амино-5-метил[1,2,4]
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
триазоло
Пример 81 A
этил {4-[4-(7-амино-5-метил[1,2,4]
[1,5-a]-пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}ацетат
триазоло
6-Йод-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (205 мг, 0,745 ммоль), продукт из примера 77E (308 мг, 0,745 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (128 мг, 0,149 ммоль), карбонат натрия (174 мг, 1,64 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан:этанол:N,N-диметилформамид:вода (1,75:0,5: 0,75:0,3 мл) смешивали в реакционной пробирке с микроволновым подогревом и нагревали до 110°C (Personal Chemistry Microwave) в течение 15 минут. Смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением названного соединения.
Пример 81B
{4-[4-(7-амино-5-метил[1,2,4]
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил}циклогексил)уксусная кислота
триазоло
1
+
4
Продукт примера 81 A растворяли в метаноле. Добавляли гидроксид натрия (избыток, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение 1 часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде смеси изомеров ~ 7:3/транс:цис. H ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ м.д. 8,53 (с, 1H), 7,43-7,53 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,48 и 2,25 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,96-1,98 (м, 3,3H), 1,76-1,79 (м, 2,3H), 1,58-1,64 (м, 1,7H), 1,20-1,28 (м, 1,7H). MS (ESI) m/z 366 (M+H).
Пример 82
Транс (4-{4-[7-амино-2-(метилтио)[1,2,4]
[1,5-a]-пиримидин-6-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
триазоло
1
4
Продукт примера 80C (40 мг, 0,117 ммоль) и 3-(метилтио)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (50 мг, 0,35 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,16-1,31 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, J=3,73 Гц, 2H), 1,89-2,01 (м, J=I 1,87 Гц, 4H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,44-2,50 (м, 2H), 2,68-2,71 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 7,31-7,41 (м, 3H), 7,33-7,41 (м, 1H), 7,44 (д, J=6,78 Гц, 2H), 8,18 (д, J=1,70 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 278,2 [M+H].
Пример 83
Транс {4-[4-(7-амино-2-тиен-2-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
илпиразоло
1
4
Продукт примера 80C (40 мг, 0,117 ммоль) и 3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-5-амин (60 мг, 0,35 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Затем растворитель испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,09-1,38 (м, 2H), 1,41-1,73 (м, 2H), 1,78-2,05 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,25 (д, J=6,78 Гц, 2H), 2,48-2,69 (м, 1H), 7,20 (дд, J=5,09, 3,73 Гц, 1H), 7,36-7,53 (м, 5H), 7,61 (дд, J=5,09, 1,02 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=3,73, 1,02 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H). MS (ESI) m/z 433,3 [M+H].
Пример 84
Транс {4-[4-(7-амино-2-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
циклопропилпиразоло
1
4
Продукт примера 80C (40 мг, 0,117 ммоль) и 3-циклопропил-1H-пиразол-5-амин (42 мг, 0,35 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель затем испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 0,96-1,09 (м, 2H), 1,10-1,19 (м, 2H), 1,17-1,38 (м, 2H), 1,49-1,69 (м, 2H), 1,70-2,05 (м, 5H), 2,22 (1H), 2,09-2,35 (м, 3H), 2,49-2,71 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 7,27-7,61 (м, 4H), 8,09 (с, 1H). MS (ESI) m/z 391,3 [M+H].
Пример 85
Транс {4-[4-(7-амино[1,2,4]
[1,5-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}уксусная кислота
триазоло
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол-5-амин (42 мг, 0,50 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ- детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения, названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,38 (м, 2H) 1,50-1,72 (м, 2H) 1,79-2,08 (м, 7H) 2,25 (д, J=7,12 Гц, 2H) 2,51-2,80 (м, J=23,57, 11,02 Гц, 1H) 7,45 (с, 2H) 8,34 (с, 1H) 8,72 (с, 1H). MS (ESI) m/z 352,2 [M+H].
Пример 86
Транс этил {4-[4-(5-аминоимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}ацетат
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль), 2-аминоимидазол сульфат (130 мг, 0,50 ммоль) и ацетат натрия (0,2 г) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,09-1,37 (м, 5H), 1,48-1,70 (м, 2H), 1,78-2,05 (м, 7H), 2,27 (д, J=6,78 Гц, 2H), 2,51-2,69 (м, J=12,21, 12,21 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 7,43 (с, 4H), 7,93 (д, J=2,71 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,71 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H). MS (ESI) m/z 379,2 [M+H].
Пример 87
Транс (4-{4-[7-амино-2-(4-фторфенил)
[1,5-a]-пиримидин-6-ил]фенил}циклогексил)уксусная кислота
пиразоло
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль) и 3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амин (90 мг, 0,50 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave, 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель затем испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,03-1,37 (м, 2H), 1,48-1,72 (м, 2H), 1,70-2,06 (м, 7H), 2,25 (д, J=7,12 Гц, 2H), 2,53-2,74 (м, J=11,70, 11,70 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,25 (т, J=8,82 Гц, 2H), 7,36-7,58 (м, 4H), 8,01-8,27 (м, 4H). MS (ESI) m/z 445,3 [M+H].
Пример 88
Транс {4-[4-(7-амино-2-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
метилпиразоло
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль) и 3-метил-1H-пиразол-5-амин (50 мг, 0,50 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель затем испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,04-1,36 (м, 2H), 1,49-1,69 (м, J=12,66, 12,66, 12,66 Гц, 2H), 1,68-2,08 (м, 7H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,55-2,77 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 7,12-7,65 (м, 4H), 8,12 (с, 1H). MS (ESI) m/z 365,2 [M+H].
Пример 89
Транс {4-[4-(7-амино-2-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
гидроксипиразоло
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль) и 5-амино-1H-пиразол-3-ол (50 мг, 0,50 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Растворитель затем испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,41 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 2H), 1,73-2,09 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 1H), 2,60 (т, J=12,21 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,38-7,51 (м, 4H), 8,22 (с, 1H). MS (ESI) m/z 367,2 [M+H].
Пример 90
Транс 2-{4-[4-(7-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил] циклогексил}-N-метилацетамид
аминопиразоло
1
4
К раствору примера 92 (40 мг, 0,114 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,25 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (56 мг, 0,148 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли раствор метиламина (0,5 мл, 2M в тетрагидрофуране). Полученный раствор перемешивали в течение еще 1 часа, затем испаряли растворитель и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,41 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 2H), 1,73-2,09 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 1H), 2,60 (т, J=12,21 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H), 6,52 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,38-7,51 (м, 4H), 8,16 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,37 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 350,2 [M+H].
Пример 91
Транс 2-(4-[4-(7-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)-фенил] циклогексил}ацетамид
аминопиразоло
1
4
К раствору примера 92 (40 мг, 0,114 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,25 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (56 мг, 0,148 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли раствор аммиака (0,5 мл, 2M в изопропаноле). Полученный раствор перемешивали в течение еще 1 часа, затем растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ-детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,41 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 2H), 1,73-2,09 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 1H), 2,60 (т, J=12,21 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,38-7,51 (м, 4H), 8,16 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,37 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 350,2 [M+H].
Пример 92
Транс {4-[4-(7-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]-циклогексил}уксусная кислота
аминопиразоло
1
4
Продукт примера 80C (57 мг, 0,167 ммоль) и 1H-пиразол-5-амин (42 мг, 0,50 ммоль) нагревали (микроволновая печь Personal Chemistry Microwave 150°C, 20 минут) в толуоле (1 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Затем растворитель испаряли и остаток растворяли в метаноле (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (1 мл, 1н.) и раствор нагревали (50°C) в течение одного часа. Растворитель испаряли и остаток очищали при помощи препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) используя колонки Zorbax SB-C18 7 M 21,2×250 мм с УФ детектированием при длине волны 220 и 254 нм и элюировали с помощью системы растворителей, содержащей компонент A (вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) и компонент B (ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты), при градиенте 5-95% компонента B, в течение 30 минут при 15 мл/мин, если не указано иначе. После испарения названное соединение выделяли в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,02-1,41 (м, 2H), 1,13-1,32 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 2H), 1,73-2,09 (м, J=12,21 Гц, 5H), 2,24 (д, J=7,12 Гц, 1H), 2,60 (т, J=12,21 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,38-7,51 (м, 4H), 8,16 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,37 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 351,2 [M+H].
Пример 93
{4-[5-(5-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}уксусная кислота
Пример 93A
метил 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)никотинат
ен
Метил 6-бромникотинат (2,11 г, 9,78 ммоль), 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7--8-илбороновая кислота (2 г, 10,86 ммоль), ацетат палладия(II) (109 мг, 0,48 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,40 г, 0,97 ммоль) и фосфат калия (6,2 г, 29,1 ммоль) помещали в сосуд Шленка, в сосуде создавали вакуум и заполняли его аргоном. Добавляли диоксан (30 мл) и воду (4 мл) и сосуд нагревали (80°C) в течение ночи. Смесь распределяли между эфиром и водой и органическую фазу промывали рассолом, сушили (сульфат магния), фильтровали и испаряли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле используя 30% этилацетат в гексанах, с получением названного соединения в виде слегка желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
Пример 93B
метил 6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)никотинат
2
4
Гидроксид палладия на угле (1 г, 20 масс.% Pd) добавляли к раствору примера 93A (2,66 г, 9,66 ммоль) в метаноле (40 мл) и этилацетате (10 мл). Смесь подвергали вакуумированию и заполняли водородом (баллон) и перемешивали в течение 3 часов, затем фильтровали через слой целлита используя метанол для промывки. Растворитель испаряли и продукт растворяли в дихлорметане и сушили над NaSO. После фильтрации и концентрирования выделяли названное соединение в виде слегка желтого твердого вещества и использовали его на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 93C
трет-бутил 3-(6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)-3-оксопропаноат
Трет-бутил ацетат (2,40 мл, 17,82 ммоль) добавляли к перемешиваемому и охлаждаемому (-78°C) раствору гексаметилдисилазиду лития (17,8 мл, 1M в тетрагидрофуране) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). После 30 минут перемешивания при -78°C в раствор добавляли по каплям раствор примера 93B (2,47 г, 8,9 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа, затем реакцию прерывали с помощью хлорида аммония и давали возможность нагреться смеси до комнатной температуры. Смесь распределяли между эфиром и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле используя 30% этилацетат в гексанах с получением названного соединения в виде желтого масла.
Пример 93D
3-(6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ол
Гидрат гидразина (5 мл) добавляли к раствору примера 93C (1,07 г, 2,96 ммоль) в диоксане (10 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, затем его охлаждали и распределяли между тетрагидрофураном и рассолом. Водную фазу подкисляли с помощью 6н хлористоводородной кислоты до pH 2 и дважды экстрагировали смесью тетрагидрофуран/этилацетат. Объединенные органические фазы сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением светло-коричневого твердого вещества.
Пример 93E
2-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-5-(5-(2-(трифтор-метокси)бензилокси)-1H-пиразол-3-ил)пиридин
1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензол (0,4 г, 1,57 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору примера 93D (0,43 г, 1,42 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,13 ммоль) в сухом ацетоне (7 мл) при кипячении с обратным холодильником. Полученный раствор нагревали (50°C) еще в течение 1 часа, затем растворитель испаряли и остаток распределяли между рассолом и этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле используя от 0 до 100% этилацетата в гексанах, с получением названного соединения в виде желтого масла.
Пример 93F
4-(5-(5-(2-(трифторметокси)бензилокси)-1H-пиразол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклогексанон
Хлорид индия (0,11 г, 0,536 ммоль) добавляли к раствору примера 93E (0,255 г, 0,536 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (3 мл). Полученный раствор нагревали (85°C) в течение 5 часов, затем метанол испаряли. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу промывали рассолом, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 93G
этил 2-(4-(5-(5-(2-(трифторметокси)бензилокси)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексилиден)ацетат
Метил 2-(диметоксифосфорил)ацетат (0,76 мл, 3,77 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой и охлажденной (0°C) суспензии гидрида натрия (0,15 г, 3,76 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре добавляли раствор примера 93F (0,748 г, 1,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде при 0°C. После добавления, раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию прерывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле используя от 0 до 80% этилацетата в гексанах, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 93H
{4-[5-(5-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}уксусная кислота
1
4
Продукт примера 93G (0,439 г, 0,87 ммоль) перемешивали в присутствии гидроксида палладия на угле (0,1 г, 20 масс.% Pd) и водорода (баллон) в метаноле (10 мл) в течение 5 часов. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 1н. гидроксиде натрия (3 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Метанол испаряли и смесь подкисляли (pH 2) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили (сульфат магния), фильтровали и испаряли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле используя от 0 до 15% метанола в дихлорметане, с получением названного соединения в виде масла. NMR (500 МГц, метанол-d) δ м.д. 1,18-1,37 (м, 2H), 1,60-2,14 (м, 8H), 2,22-2,29 (м, 1H), 2,28-2,37 (м, 1H), 2,47 (д, J=7,63 Гц, 1H), 2,80-3,13 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 7,28-7,52 (м, 5H), 7,66 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=12,66, 8,39 Гц, 1H). MS (ESI) m/z 476,2 [M+H].
Пример 94
Транс {4-[4-(7-амино-5-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусная кислота
метилпиразоло
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,10-1,21 (м, 2H), 1,46-1,59 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 1H), 1,83-1,92 (м, 3H), 2,09-2,13 (м, 3H), 2,14-2,18 (м, 2H), 2,53-2,58 (м, 1H), 6,32 (д, J=2,14 Гц, 1H), 6,88 (с, 2H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,33-7,45 (м, 2H), 8,06 (д, J=2,14 Гц, 1H), 12,0 (с, 1H); MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
Пример 95
Транс 3-({4-[4-(7-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он
аминопиразоло
1
+
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,12-1,25 (м, 2H), 1,42-1,56 (м, 2H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,79-1,92 (м, 4H), 2,44 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,53-2,59 (м, 1H), 6,44 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,29-7,49 (м, 6H), 8,05-8,16 (м, 2H), 12,0 (с, 1H); MS (ESI) m/z 391 [M+H].
Пример 96
Транс 5-({4-[4-(7-
[1,5-a]пиримидин-6-ил)-фенил]циклогексил}метил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он
аминопиразоло
1
+
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,06-1,32 (м, 2H), 1,42-1,60 (м, 2H), 1,65-1,79 (м, 2H), 1,77-1,92 (м, 4H), 2,37-2,47 (м, 1H), 2,51-2,59 (м, 1H), 6,44 (д, J=2,37 Гц, 1H), 7,33-7,48 (м, 6H), 8,03-8,19 (м, 2H), 12,1 (с, 1H); MS (ESI) m/z 391 [M+H].
Следует иметь в виду, что приведенное выше подробное описание изобретения и сопровождающие его примеры являются только иллюстрациями и их не следует рассматривать в качестве ограничений объема изобретения, который определяется исключительно только пунктами прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации, включая, но не ограничиваются изменения и модификации, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезам, лекарственным формам и/или способам использования изобретения, могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения.