Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему

Ордиянц И.М., Барабашева С.С.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

В статье описаны современные взгляды на этиопатогенез неразвивающейся беременности. Выявлены дополнительные факторы, способствующие возникновению данной патологии.

Ключевые слова:

неразвивающаяся беременность, морфологическое исследование эндометрия

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 92-96.

сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13010. Статья поступила в редакцию: 20.06.2018. Принята в печать: 20.07.2018.

Non-developing pregnancy: view of the problem

Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

The article considers the modern views on the etiopathogenesis of non- developing pregnancy. The authors identify the additional factors promoting occurrence of this pathology.

Keywords:

non-developing pregnancy; morphological investigation of endometrium

Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 92-6.

doi: 10.24411/2303-9698-2018-13010. Received: 20.06.2018. Accepted: 20.07.2018.

Репродуктивные потери представляют собой невосполнимую утрату жизненного потенциала популяции, поскольку нерожденные дети являются безвозвратной потерей человеческого капитала [1, 2].

В последнее время все репродуктивные потери объединяют в синдром потери плода. Неразвивающаяся беременность (НРБ) является составной частью этого синдрома и представляет собой один из патогенетических вариантов невынашивания беременности [3].

Несмотря на активное изучение этиологических факторов и патогенетических механизмов, частота НРБ остается стабильно высокой и составляет 45-88,6% самопроизвольных выкидышей на ранних сроках. Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста, которые не способны выносить и родить здорового ребенка [4]. Согласно данным литературы, за последние 20 лет число абсолютно здоровых девушек снизилось с 28,3 до 6,3%, 75% школьниц имеют хронические заболевания, которые впоследствии могут сказаться

на репродуктивной функции. Каждые 5 лет на 20% снижается количество женщин, способных родить ребенка (Радзинский В.Е., Костин И.Н., 2016).

Увеличение частоты данного диагноза связано с широким применением ультразвукового исследования (УЗИ) на ранних сроках, улучшением качества медицинского оборудования, тогда как еще в прошлом веке женщина поступала в стационар с клинической картиной прервавшейся беременности (20%). Зарубежные данные более оптимистичны: в Англии частота НРБ составляет 2,8% (по типу гибели эмбриона -62,5%, по типу анэмбрионии - 37,5%), в США - 15% [5].

Современная клиническая практика на основании результатов УЗИ позволяет диагностировать 2 типа НРБ: анэмбрионию и гибель эмбриона (плода). Наиболее часто встречается анэмбриония, т.е. отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед беременности. Размеры плодного яйца соответствуют гестационному сроку, а эмбрион не визуализируется. Другая эхографическая картина НРБ - замерший плод, при котором визуализируются

Ордиянц И.М., Барабашева С.С. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ: ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

плодное яйцо и эмбрион обычной формы и размеров без признаков жизнедеятельности плода. Как правило, такие признаки характерны для недавней гибели эмбриона, что может не сопровождаться клиническими признаками угрозы прерывания. При более длительном пребывании погибшего эмбриона в матке его визуализация невозможна, а признаки жизнедеятельности отсутствуют. Размеры матки отстают от срока беременности, структура плодного яйца резко изменена: отмечаются деформация, нечеткие контуры и форма плодного яйца, множественные перетяжки и отдельные разрозненные эхоструктуры [6].

До настоящего времени в вопросах этиологии и патогенеза НРБ нет единого мнения, несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных ученых [7]. В половине случаев НРБ повреждающие факторы сочетаются или остаются недиагностированными. Принято выделять группы возможных причин, зачастую методом исключения и, как правило, ретроспективно.

По современным представлениям, репродуктивные потери на ранних сроках беременности во многих случаях происходят по причине генетической неполноценности эмбриона. Именно по этой причине при впервые возникшей угрозе прерывания беременности прежде всего целесообразны выжидательная тактика и отказ от сохраняющей терапии, поскольку большинство случаев спонтанного прерывания беременности происходит на ранних сроках, и чаще всего причина тому - так называемый генетический сброс, при котором плод нежизнеспособен. В ситуации генетической неполноценности эмбриона пролонгирование беременности следует признать бессмысленным [8].

Согласно результатам исследований отечественных клиницистов, с хромосомными аномалиями сочетаются около 50% спорадических ранних потерь беременности [9, 10], в то время как в иностранной литературе можно встретить более скромные данные: при цитогенетиче-ском анализе ворсин хориона с забором ткани непосредственно сразу после эвакуации НРБ регресс беременности вследствие хромосомных аберраций был подтвержден в 10-15% наблюдений ^ауак Б. et а1., 2011).

Причины хромосомных нарушений:

сбой мейотического деления: случаи нерасхождения гомологичных хромосом приводят к моно- или три-сомии; нерасхождение хромосом в яйцеклетках и сперматозоидах может произойти в любом периоде мейотического деления;

аномальный процесс кроссинговера при мейотиче-ском делении гамет (например, обмен участками негомологичных хромосом);

проблемы, возникающие при оплодотворении: случаи оплодотворения ооцита двумя сперматозоидами (диспермия), в результате возникает триплоидный эмбрион;

нарушения первых митотических делений: полная те-траплоидия, возникающая при первом делении митоза, приводит к удвоению хромосом и отсутствию разделения цитоплазмы;

возникновение мозаицизма на этапе митотического деления эмбриона при ненормальном расхождении

хромосом в клетках эмбриона, начиная со второго клеточного деления после образования зиготы [11].

Чем старше возраст матери, тем выше риск развития анеуплоидии - изменения кариотипа, при котором число хромосом не кратно 23 [12]. Наиболее распространенный и известный вариант - трисомии: по 21-й хромосоме - синдром Дауна, по 13-й хромосоме - синдром Патау, по 18-й хромосоме - синдром Эдвардса. Эмбрионы с указанными трисомиями могут развиваться внутриутробнои родиться жизнеспособными; другие варианты трисомий нарушают жизнеспособность эмбриона, в основном составляя субстрат для ранних гестаци-онных потерь, в том числе в виде НРБ [6].

В особую группу риска входят женщины с аномалиями анатомического строения матки. Врожденные дефекты матки диагностируют у 10-25% женщин с привычным невынашиванием, тогда как при отсутствии нарушений репродуктивной функции - лишь у 5% [13]. К этим аномалиям относят полное удвоение матки (11%), двурогую (37%), седловидную (15%), однорогую (4,4%) матку, частичную или полную внутриматочную перегородку (22%). При врожденных дефектах матки чаще наблюдают поздние прерывания беременности и преждевременные роды, однако ранние прерывания тоже возможны при имплантации плодного яйца на внутриматочной перегородке (или вблизи субмукозной миомы) [14].

Группа приобретенных анатомических дефектов включает истмико-цервикальную недостаточность, субмукозную миому и внутриматочные синехии. К последним относят синдром Ашермана, при котором синехии полностью или частично облитерируют полость матки [12].

Устоявшейся является следующая точка зрения: большинство потерь беременности на раннем сроке связаны с инфекционным фактором. Последнее десятилетие характеризуется сменой возбудителей генитальной инфекции -на 1-е место вышли представители условно-патогенной микрофлоры [15].

По данным Ю.Р. Тирской, Е.Б. Рудаковой и др. (2009), при НРБ условно-патогенные микроорганизмы были выявлены у 20% пациенток, а вирусно-бактериальные ассоциации - у 70%. Эти результаты согласуются с данными других ученых [16], согласно исследованиям которых более чем в 64% случаев НРБ обнаруживается персистенция урогени-тальной инфекции, обусловливающей развитие инфекци-онно-воспалительного процесса в полости матки, нарушение гомеостаза в гравидарном эндометрии и микроокружении эмбриона. В то же время установлено отсутствие строго определенных микроорганизмов, провоцирующих привычную потерю беременности [17].

В настоящее время широко обсуждается возможное влияние патологических процессов инфекционного генеза на рецепторный аппарат эндометрия. И особое внимание уделяется хроническому эндометриту, но его вклад в нарушение рецепторного аппарата эндометрия окончательно не изучен. В ряде работ обнаружено, что у пациенток с хроническим эндометритом наблюдается расстройство рецептивности эндометрия, включающее повреждение поверхностного эпителия слизистой оболочки матки, нарушение созревания пи-ноподий к моменту «окна имплантации», гиперэкспрессию

ЭРа [5]. В 95% случаев эндометрит является экзогенным (первичным), вызванным штаммами микроорганизмов, передаваемых половым путем, а также возникающим после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. В условиях постоянного присутствия инфекционного агента в эндометрии не завершается регенерация - заключительная фаза воспаления, нарушается тканевой гомеостаз, формируется целый каскад вторичных повреждений. Нарушение микроциркуляции в эндометрии приводит к ишемии и гипоксии ткани, активированные макрофаги в очаге воспаления являются источником активных форм кислорода и перекиси водорода, запускают процесс перекисного окисления липидов и повреждение клеточных мембран. Возникающая при фиброзе стромы эндометрия асинхронность рецепторного аппарата приводит к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, нарушает прегравидарную перестройку слизистой оболочки тела матки и является субстратом для формирования привычного невынашивания беременности и бесплодия [16].

Значимая роль в этиологии НРБ отводится эндоме-триальным белкам. Так, по мнению Со1-МаСепСад и соавт. (2014), в основе ранней потери беременности лежит нарушение взаимодействия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с его рецепторами в системе «мать-плод» (VEGFR1 и VEGFR2). VEGF - один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются ли-гандами для семейства рецепторов VEGF. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов, как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, нарушение ангиогенеза может быть причиной нарушения имплантации, циклической трансформации эндометрия и самопроизвольных выкидышей [18].

Большинство иммунологических механизмов, регулирующих беременность, неизвестны. Во-первых, из-за их сложности, во-вторых, из-за пренебрежения ими в клинике [9].

По некоторым данным, до 10% случаев НРБ связаны с системными аутоиммунными состояниями [10], приводящими к образованию антифосфолипидных антител (АФА). Это может перерасти в антифосфолипидный синдром (АФС) -аутоиммунное заболевание, определяемое наличием тром-боэмболических осложнений или осложнений беременности в присутствии персистентно повышенных титров АФА [19]. АФС представляет собой модель аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [4]. Современные исследования показывают, что АФА определяются даже у здоровых лиц - до 0-14% в популяции

(в среднем 1-5%; в высокой концентрации - менее чем у 0,2%) [20]. Не подтверждено влияние АФА на неудачные исходы экстракорпорального оплодотворения, а риск выкидышей коррелирует с увеличением уровня антикарди-олипиновых антител, преимущественно ^-АКА. Аллели главного комплекса гистосовместимости (Н1А) тоже вносят частичный вклад в генетическую предрасположенность к развитию АФС [21]. Некоторые ученые пришли к выводу, что акушерская патология, равно как и неврологические осложнения, при АФС нельзя объяснить только ишемией и тромбозом [21]. Результаты некоторых исследований позволяют предположить, что патофизиология спонтанного прерывания беременности у пациенток с АФС скорее всего связана с воспалением хориона/плаценты и нарушением нормальной функции трофобласта, а не с протромботиче-скими явлениями [19].

Результаты обязательного морфологического исследование соскобов из полости матки после инструментального опорожнения по поводу НРБ позволили предположить, что в подавляющем большинстве случаев гибель эмбриона в I триместре связана с нарушением инвазии трофобласта вследствие неполноценной перестройки спиральных артерий эндометрия [10], причем процесс этот, как правило, мультифакториальный. Иностранные ученые, придя к выводу о несостоятельности инфекционной теории привычного невынашивания беременности на ранних сроках (отсутствие патогенного микроба в соскобах, но наличие признаков явного воспалительного процесса в тканях хориона), обнаружили, что воспалительная инфильтрация ворсин хориона при самопроизвольном аборте и НРБ в подавляющем большинстве случаев имеет асептический характер, и значительную роль в механизме ее возникновения играют клетки Хофба-уэра (Кащенко-Хофбауэра) - плацентарные макрофаги: большие округлые клетки соединительнотканной стромы ворсинок хориона, постепенно исчезающие со II триместра беременности. Функция этих клеток, обнаруженных более 100 лет назад одноименным австралийским исследователем, до сих пор полностью не изучена [22].

НРБ и внематочная беременность сопровождаются значительным повышением уровня активина А и фоллистатина (ФС) в сыворотке крови женщин: по результатам исследования чувствительность метода составила 87,9%, специфичность - 100%, отрицательная прогностическая ценность -0,974, что позволило исследователям рассматривать активин А и ФС как биомаркеры НРБ и эктопированной беременности [18]. Однако значимость данных маркеров оспаривается другими учеными из-за скудости доказательной базы.

Согласно современным представлениям, проблему НРБ нельзя решить только во время беременности. Для выявления и понимания причин невынашивания, а также для оценки состояния репродуктивной системы женщины необходимо комплексное обследование вне беременности.

По данным литературы, для диагностики нарушений трансформации эндометрия достоверным методом является морфологическая оценка, включающая гистологический и иммуногистохимический методы исследования [23]. С помощью гистологического исследования эндометрия можно обнаружить отек и инфильтрацию лимфоцитами, плазмати-

Ордиянц И.М., Барабашева С.С. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ: ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

ческими клетками, нейтрофилами и эозинофилами стромы эндометрия, нарушенное созревание желез, склероз спиральных артерий [21], а также могут быть диагностированы гиперпластические процессы эндометрия. Существуют современные иммуногистохимические методики для оценки рецепторного статуса эндометрия и определения маркеров его хронического воспаления. Биоптаты эндометрия фиксируют формалином, помещают в парафин и обрабатывают моноклональными мечеными антителами по специальным методикам. Анализ результатов проводят по методу гистологического счета Н-Бсоге, который учитывает степень окрашенности клеток, что коррелирует с концентрацией искомого вещества или рецептора [24].

Среди функциональных методов, используемых в I триместре беременности, наибольшее распространение получило ультразвуковое исследование (УЗИ). Внедрение диагностической ультрасонографии в клиническую медицину дало мощный импульс в развитии практического акушерства, позволив оценивать состояние плода и эктраэмбриональных структур. Значительный прогресс в методике проведения УЗИ и внедрение трансвагинальной ультрасонографии позволили проводить детальные исследования раннего эмбрионального развития. Однако в настоящий момент нет сведений о прогностической ценности УЗИ относительно

дальнейшего течения беременности. Ценным дополнением к получаемым морфологическим данным служат результаты допплерометрии - показатели состояния кровотока в маточно- и плодово-плацентарной системах. Однако доп-плеровское картирование в I триместре не рекомендуется (Озерская И.А., 2013), учитывая его низкую чувствительность и отсутствие прогностической ценности в отношении гипоксии плода (Хитров М.В. и др., 2000).

К новым направлениям в поиске решения проблем этиологии и патогенеза НРБ относятся метаболомика и протео-мика.

Исследования по протеомике патологии беременности носят единичный характер (Арчаков А.И., 2000; Gorg A., Weiss W., Dunn M.J., 2004; Ramstrom M., Bergquist J., 2004; Conrotto P., SoucheLnytskyi S., 2008; Замятнин А.А., 2011). В то же время ценность этих исследований трудно недооценивать в силу их высокой информативности для понимания патогенеза нарушений беременности и болезней плода.

Таким образом, современные методы молекулярных технологий в совокупности с морфологической диагностикой способны дать более полные ответы на вопросы о причинах замершей беременности с оценкой не только рецепторного состояния эндометрия, но и определения маркеров гистосов-местимости, факторов сосудистого роста и многих других.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Ордиянц Ирина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: ordiyantc@maiL.ru

Барабашева Софья Сергеевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: vorkina@List.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Евтушенко И.Д., Наследникова И.О., Новицкий В.В., Ильяди Е.Б. и др. Полиморфизм генов системы репарации ДНК при генитальном эн-дометриозе // Мать и дитя в Кузбассе. 2013. № 4. С. 49-53.

2. Medvedeva 0.^, Petrova Е.1. Динамика и тенденции репродуктивных потерь в Рязанской области // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова 2013. № 2. С. 79-81.

3. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. 3-е изд. М. : МЕДпресс-ин-форм, 2013. 224 с

4. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы // Пост-релиз и материалы научной программы IV Конгресса с международным участием (Москва, 2013 г.). М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2013. 24 с

5. Неразвивающаяся беременность. 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 176 с.

6. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / авт.-сост. В.Е. Радзинский и др. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 48 с

7. Полякова А.А. Оценка патоморфологических изменений эндометрия при неразвивающейся беременности по типу анэмбрионии с гистосовместимостью супругов по системе HLA // Фундаментальные исследования. 2011. № 9. С. 115-117

8. Casikar I. et al. Expectant management of spontaneous firsttrimester miscarriage: prospective validation of the 2-week rule // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 35, N 2. P. 223-227. [PMID: 20049981]

9. Айрапетов Д., Ордиянц И. Анализ свертывающей системы крови у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов HLA // Врач. 2013. № 8. С. 68-71.

10. Айрапетов Д.Ю. Этиологические факторы привычного выкидыша // Акуш. и гин. 2011. № 8. С. 102-105.

11. Gersen S.L. The Principles of Clinical Cytogenetics. New York : Springer, 2013. P. 275-292

12. Puscheck E.E., Scott Lucidi R. FACOG Early Pregnancy Loss. Practice Essentials. Updated: September 29, 2014. URL: http://reference.med-scape.com/artic1e/266317-overview.

13. Branch D.W., Gibson M., Silver R.M. Recurrent miscarriage // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1740-1747. [PMID: 20979474]

14. Акушерство : национальное руководство / под ред. Э.К. Айла-мазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 1200 с.

15. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Аникина Т.А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. Т. 11, № 8-9. С. 20-24.

16. Манухин И.Б., Колесов А.А., Семенцова Н.А., Чабонян А.Г. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акуш. и гин. 2013. № 5. С. 76-80

17. ACOG Releases New Recommendations on Early Pregnancy Loss. April 21, 2015.

18. CoL-Madendag I., Madendag Y., ALtinkaya S.O., BayramogLu H. et aL. The role of VEGF and its receptors in the etiology of early pregnancy loss // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30, N 2. P. 153-156.

19. Чернышов А.В. Талько В.В., Андрейченко С.В. Современные вопросы патогенеза и диагностики антифосфолипидного синдрома (обзор литературы) // Украинский мед. журн. 2013. № 1 (93). C. 122-125.

20. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) // Науч.-практ. ревматология. 2014. № 52 (1). С. 56-71.

21. Чернышов А.В., Андрейченко С.В., Талько В.В. Патогенетические механизмы развития антифосфолипидного синдрома//1мунолопя та алерголопя: наука i практика. 2011. № 4. С. 26-31.

22. Sauer M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health // FertiL. SteriL. 2015. Vol. 103 (5). P. 1136-1143. [PMID: 25934599]

23. Lax S.F. Endometritis: rare disease with clinical importance? // PathoLoge. 2016. VoL. 6. P. 521-525. doi: 10.1007/ s00292-016-0237-x.

24. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Гормональные причины привычного выкидыша, методы коррекции // Гинекология. 2012. № 3. С. 47-49.

REFERENCES

1. Evtushenko I.D., Naslednikova I.O., Novitsky V.V., Ilyadi E.B. Polymorphism of genes of the DNA repair system in genital endometriosis. Mat' i ditya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2013;

2. Medvedeva O.V., Petrova E.I. Dynamics and tendencies of reproductive losses in the Ryazan Region. Rossiyskiy mediko-bio-logicheskiy vestnik im. akad. I.P. Pavlova [Russian Medical and Biological Bulletin named after acad. I.P. Pavlov]. 2013;

3. Sidelnikova V.M. Preparation and management of pregnancy in women with habitual miscarriage. 3rd ed.Moscow: MEDpress-inform 2013. 224 p.

4. Radzinsky V.E. Early pregnancy: problems, solutions, prospects. Post-release and materials of the scientific program of the IV Congress with international participation

5. Non-developing pregnancy. 2nd ed., revised. and additional. Ed. V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 176 p.

6. Non-developing pregnancy. Methodical recommendations of MARS

7. Polyakova A.A. Evaluation of pathomorphological changes in the endometrium in the case of an undeveloped pregnancy of the anembrion type with histocompatibility of the spouses according to the HLA system Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research]. 2011;

8. Casikar I., et al. Expectant management of spontaneous first-trimester miscarriage: prospective validation of the 2-week rule. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010; 35 (2.): 223-7. [PMID: 20049981]

9. Ayrapetov D., Ordiyants I. Analysis of blood coagulation in women with habitual miscarriage and homology of HLA antigens . Vrach [Doctor]. 2013;

10. Ayrapetov D.Yu. Etiological factors of habitual miscarriage. Akush-erstvo, ginekologiya, reproduktsiya. [Obstetrics, Gynecology, Reproduction]. 2011;

11. Gersen S.L. The Principles of Clinical Cytogenetics. New York: Springer, 2013: 275-92.

12. Puscheck E.E., Scott Lucidi R. FACOG EarLy Pregnancy Loss. Practice Essentials. Updated: September 29, 2014. URL: http://reference.med-scape.com/articLe/266317-overview.

13. Branch D.W., Gibson M., Silver R.M. Recurrent miscarriage. N EngL J Med. 2010; 363: 1740-7. [PMID: 20979474]

14. Obstetrics: national Leadership. Ed. by E.K. AiLamazyana, V.I. Ku-Lakov, V.E. Radzinsky, G.M. SaveLieva. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 1200 р.

15. MotoviLova TM, KachaLina TS, Anikina TA EvaLuation of the roLe of bacteriophages in etiotropic therapy of infectious and inflammatory processes using the exampLe of chronic endometritis treatment. A cLinician's view.. Trudny patsient [DifficuLt Patient]. 2013; 11

16. Manukhin I.B., KoLesov A.A., Sementsova N.A., Chabonyan A.G. Prevention of recurrent miscarriage in patients with non-deveLoping pregnancy in the presence of chronic endometritis. Akusherstvo i ginekoLogiya [Obstetrics and GynecoLogy]. 2013;

17. ACOG ReLeases New Recommendations on EarLy Pregnancy Loss. ApriL 21, 2015.

18. CoL-Madendag I., Madendag Y., ALtinkaya S.O., BayramogLu H., et aL. The roLe of VEGF and its receptors in the etioLogy of earLy pregnancy Loss. GynecoL EndocrinoL. 2014; 30 (2): 153-6.

19. Chernyshov A.V., TaL'ko V.V., Andreychenko S.V. Modern probLems of pathogenesis and diagnosis of antiphosphoLipid syndrome

20. Reshetnyak Т.М. AntiphosphoLipid syndrome: diagnosis and cLinicaL manifestations

21. Chernyshov A.V., Andreychenko S.V., TaLko V.V. Contemporary questions of pathogenesis and diagnostics of antiphosphoLipid syndrome

22. Sauer M.V. Reproduction at an advanced maternaL age and maternaL heaLth. FertiL SteriL. 2015; 103 (5): 1136-43. [PMID: 25934599]

23. Lax S.F. Endometritis: Rare disease with cLinicaL importance? PathoLoge. 2016; (6): 521-5. doi: 10.1007/ s00292-016-0237-x.

24. TetruashviLi N.K., Agadzhanova A.A. HormonaL causes of habituaL miscarriage, methods of correction GinekoLogiya [GynecoLogy]. 2012;