Muc16 (СА125) как иммунотерапевтическая мишень

Раздел - обзоры

MUC16 (СА125) как иммунотерапевтическая мишень

Киселева Я.Ю., Джикия Е.Л., Кулинич Т.М., Шишкин А.М.,Иванов А.В., Боженко В.К.

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86

Резюме

Эффективность и специфичность иммунотерапии онкологических заболеваний в значительной степени связана с наличием на поверхности злокачественных клеток белков-мишеней, которые отсутствуют или низко экспрессированы на поверхности клеток нормальных тканей. Муцин 16 (MUC16) представляет собой гликопротеин, несущий антигенную детерминанту CA125; он высоко экспрессирован на поверхности опухолевых клеток при раке яичников и аденокарциноме протоков поджелудочной железы, и, таким образом, является перспективной мишенью противоопухолевой иммунотерапии. В обзоре обсуждаются последние исследования, посвященные направленной иммунотерапии МиС16-положительных опухолей с использованием моноклональных антител, включая их применение для создания иммунотоксинов. Также рассмотрены подходы, основанные на использовании рекомбинантных химерных белков и генетически модифицированных Т-клеток, способных направленно уничтожать опухолевые клетки, экспрессирующие MUC16.

Ключевые слова: MUC16, CA125, онкомаркер, иммунотерапия.

MUC16 (СА125) as an immunotherapeutic target.

Y.Y. Kiseleva, K.L. Dzikiya, T.M. Kulinich, A.M. Shishkin, A.V. Ivanov, V.K. Bozhenko.

Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

86 Profsoyuznaya str., Moscow, Russia, 117997.

Summary: The effectiveness and specificity of cancer immunotherapy is largely associated with the presence of malignant cells on the surface of target proteins that are absent or expressed at low cell surface of normal tissues. Mucin 16 (MUC16) is a glycoprotein carrying an antigenic determinant CA125; it is highly expressed on the surface of tumor cells in ovarian cancer and pancreatic duct adenocarcinoma, and thus, is a perspective target for anti-tumor immunotherapy. In the review are discussed the recent researches on targeted immunotherapy MUC16 - positive tumors with the use monoclonal antibodies, including their use for the creation of immunotoxins. Also are examined the approaches based on the use of recombinant chimerical proteins and genetically modified T-cells which are able to destroy tumor cells expressing MUC16.

Key words: MUC16, CA125, tumor marker, immunotherapy.

Киселева Яна Юрьевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Джикия Екатерина Левановна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Кулинич Татьяна Михайловна - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Шишкин Александр Михайлович - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Иванов Андрей Валерьевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Боженко Владимир Константинович - профессор, доктор медицинских наук, заведующий научно-исследовательским отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Под иммунотерапией понимают использование принципов и методов иммунологии при лечении заболеваний (Ярилин, 2010). Использование иммунотерапии в онкологии основывается на известных механизмах противоопухолевого иммунитета и является альтернативой химиотерапии при лечении онкологических заболеваний. Иммунная система осуществляет в организме иммунологический надзор, одной из основных функций которого является постоянный поиск и элиминация появляющихся опухолевых клеток (Smyth et al., 2006). В этот процесс вовлечены как врожденные, так и приобретенные иммунные механизмы, которые функционируют комплементарно для обеспечения полноценного и эффективного иммунного ответа. Наиболее распространённым иммунотерапевтическим подходом к лечению онкологических заболеваний является направленная иммунотерапия с использованием моноклональных антител (мАт) (Harris, 2004). Число лечебных препаратов на основе мАт постоянно растёт.

Так, к 2015 году в США было одобрено для клинического применения 24 мАт (Reichert, 2011, 2014, 2016; Zhu,Yan, 2011). В настоящее время ещё 17 мАт проходят II/III и III фазы клинических испытаний (Reichert, 2016). Кроме того, антитела используются в качестве средства доставки цитотоксических препаратов непосредственно к опухолевым клеткам (Polakis, 2005) и для создания конструкций, препятствующих нежелательному взаимодействию между клетками-мишенями и другими клетками (Xiang et al., 2011). Хотя сегодня использование препаратов на основе мАт доминирует в иммунотерапии, существуют и другие подходы к получению иммунотерапевтических агентов, такие как создание с помощью генной инженерии химерных белков (Spitzer et al., 2010) или генетически измененных иммунных клеток (Chekmasova et al., 2010; Sadelain et al., 2003; Боженко и др., 2013), направленно уничтожающих опухолевые клетки.

MUC16 является привлекательной мишенью для иммунотерапевтического воздействия (Singh et al., 2008) в связи с его высокой экспрессией на поверхности злокачественных клеток, особенно при таких онкопатологиях как эпителиальный рак яичников (Kabawat et al., 1983) и аденокарцинома протоков поджелудочной железы (Streppel et al., 2012). При этом экспрессия MUC16 в нормальных тканях либо не выявляется, либо является низкой (Kabawat et al., 1983). MUC16 представляет собой высокомолекулярный трансмембранный гликопротеин I типа, который несет на своей поверхности в составе тандемного повторяющегося домена антиген CA125 -единственный сывороточный маркер, одобренный сегодня для мониторинга терапии и рецидивов рака яичников (Bast,Spriggs, 2011; Rustin et al., 2001). Антиген CA125 попадает в кровь вследствие протеолитического расщепления MUC16. В результате на поверхности клетки остается С-концевой домен белка, включающий небольшой экстраклеточный участок, трансмембранный и цитоплазматический домены. В настоящее время как антиген СА125 (в составе тандемного повторяющегося домена MUC16), так и экстраклеточный

участок С-концевого домена МиС16 рассматриваются как мишени при разработке иммунотерапевтических агентов. Настоящий обзор посвящён существующим на сегодня подходам к созданию иммунотерапевтических агентов, использующих МиС16 в качестве мишени.

Одним из первых МиС16-направленных препаратов, который разрабатывался для иммунотерапии онкологических заболеваний, был Оге§оуошаЬ. Основу Oregovomab составляет мАт, известное как МАЬ-В43.13 (ОуЯех) и представляющее собой ОС125-подобные мышиные моноклональные антитела субкласса 1§01 (ОС125 - первое антитело, с помощью которого был обнаружен антиген СА125), обладающие высокой аффинностью к СА125 (К0 ~ 10-10 М) (Маё1уа1акап е! а1., 1995). Первоначально препарат, меченный технецием, создавался для проведения иммуносцинтиграфии у пациентов при рецидивах рака яичников (МоЬш е! а1., 2003). Однако в ходе его применения было установлено, что у некоторых больных, получавших данный препарат для визуализации опухоли, наблюдается существенное увеличение продолжительности жизни. Это наблюдение положило начало изучению потенциала данного антитела как терапевтического средства. Оге§оуошаЬ сам непосредственно не ингибирует рост опухоли и не индуцирует комплемент-зависимую или антитело-зависимую цитотоксичность. Было установлено, что его однократное введение пациентам приводит к снижению уровня СА125 в сыворотке крови вследствие формирования иммунных комплексов между антигеном и антителом и запуску специфического иммунного ответа (рис. 1А), направленного как против вариабельного региона МАЬ-В43.13, так и против самого СА125 (Кои]а1ш е! а1., 2001). Фаза I клинических испытаний с участием 44 пациентов показала, что повторные введения антител приводят к усилению формирования Т-клеточного ответа, накоплению анти-идиотипических антител и увеличению продолжительности жизни у пациентов с активным формированием иммунного ответа (Ма&уа1акап е! а1., 1995). В другом

исследовании у 26 из 60 пациентов после повторных введений Oregovomab наблюдалось более чем трехкратное возрастание уровня анти-СА125 антител (Noujaim et al., 2001). Средняя продолжительность жизни у таких пациентов возрастала до 22.9 месяца по сравнению с 13.5 месяца для пациентов, у которых не формировался иммунный ответ. Кроме того, у 9 из 17 пациентов, для которых было показано увеличение пролиферации Т-клеток в тестах in vitro как ответ на добавление CA125, продолжительность жизни возросла существенно (> 84 месяцев против 13 месяцев). Таким образом, результаты фазы I клинических испытаний показали, что формирование у пациентов гуморального и клеточного иммунного ответа, направленного против СА125, является необходимым условием положительного клинического эффекта препарата (Noujaim et al., 2001; Кормош и др., 2004). Фаза II клинических испытаний Oregovomab у больных раком яичников I-IV стадии включала 20 пациентов и выявила возрастание Т-клеточного ответа против CA125 и аутологичных опухолевых клеток у 39% и 63% пациентов, соответственно (Gordon et al., 2004). У таких пациентов наблюдалась стабилизация заболевания и увеличение продолжительности жизни (Gordon et al., 2004). Однако в другом клиническом испытании (фаза IIa), включающем 13 пациентов с рецидивирующим раком яичников, принимавших Oregovomab, не наблюдалось снижения опухолевой нагрузки, несмотря на наличие Т-клеточного и В-клеточного иммунного ответа (Ehlen et al., 2005). Последующие клинические испытания на более крупных когортах пациентов с раком яичников III/IV стадий (145 (Berek et al., 2004) и 371 (Berek et al., 2009) человек) не выявили значимого увеличения продолжительности безрецидивного периода в группе, принимающей Oregovomab, по сравнению с плацебо.

Рис.1. Пути иммунотерапевтического воздействия на опухолевую клетку через взаимодействие с MUC16 (объяснение в тексте).

Показаны основные этапы процессинга в клетке гликопротеина MUC16. Синтез MUC16 начинается в эндоплазматическом ретикулуме (ЕР), где происходит N-связанное гликозилирование. По мере прохождения белка через цис-медиальный-транс отделы аппарата Гольджи происходит дополнительное N- и О-гликозилирование белка. Расщепление MUC16 по данным Das et al. (Das et al., 2015) является pH-зависимым и происходит в кислой среде транс-сети аппарата Гольджи и везикулах при продвижении MUC16 по секреторному пути в направлении плазматической мембраны.

A. мАт. Oregovomab - OC125-подобные мышиные моноклональные антитела субкласса IgG1. Abagovomab - анти-идиотипические антитела. Oregovomab и Abagovomab взаимодействуют с циркулирующим эктодоменом MUC16 и запускают иммунный ответ. Однако эндогенные антитела взаимодействуют со свободно циркулирующим эктодоменом MUC16 и не взаимодействуют с мембранно-связанным С-концевым доменом MUC16.

Б. 3A5-MMAE - иммунотоксин. Антитело 3А5, коньюгированное с цитотоксическим препаратом монометил ауристатин Е (MMAE).

B. HN125 - иммуноадгезин, препятствует взаимодействию MUC16-Мезотелин.

Г. Meso-TR3 и Meso64-TR3 - химерные белки. Meso-TR3 - три субъединицы молекулы TRAIL, связанные с полноразмерным мезотелином. Meso64-TR3 - три субъединицы молекулы TRAIL, связанные с укороченной молекулой мезотелина.

Д. T-клетки, несущие химерный рецептор 4H11-28z. CAR:4H11-28z -искусственный химерный рецептор, мишенью которого является экстраклеточный участок С-концевого домена MUC16. 4H11-28z состоит из антигенраспознающей части, представленной одноцепочечным вариабельным фрагментом иммуноглобулина scFv (single-chain Fv), цитоплазматического сигнального домена - CD28, а также Z-цепи молекулы CD3.

Отрицательные результаты были также получены при клинических испытаниях другого препарата, Abagovomab, который представляет собой анти-идиотипические антитела, функционально имитирующие CA125, и индуцирующие СА125-специфичныйклеточный и гуморальный ответ (рис. 1А) (Sabbatini et al., 2006; Sabbatini et al., 2013). В фазах I/II клинических испытаний было показано, что Abagovomab вызывает у части пациентов двукратное возрастание количества CA125-спецефических CD8+ T-

клеток (Pfisterer et al., 2006). Также было выявлено появление специфических антител, направленных против CA125 (у 81 из 119 пациентов), при этом наблюдалось значительное увеличение средней продолжительности жизни у таких пациентов (23 месяца) по сравнению с теми, у которых специфические антитела не выявлялись (4,9 месяца) (Reinartz et al., 2004). Однако последующее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов с первой ремиссией не происходит увеличения безрецидивного периода и продолжительности жизни (Sabbatini et al., 2013). Предполагается, что отсутствие ингибирования опухолевого роста при применении препаратов Oregovomab и Abagovomab связано с тем, что эндогенные антитела взаимодействуют с циркулирующим эктодоменом MUC16, снижая количество антител, доступных для связывания с опухолевыми клетками (рис. 1А) (Felder et al., 2014). Кроме того, эндогенные антитела не распознают С-концевой домен MUC16, оставшийся на поверхности опухолевых клеток, а слущивание эктодомена MUC16 с поверхности опухолевой клетки может высвобождать антитела, прикрепившиеся к полноразмерному мембранно-связанному MUC16 (Das,Batra, 2015; Felder et al., 2014). Однако факторы, контролирующие этот процесс, а также скорость, с которой слущивается эктодомен, сегодня неизвестны. Возможным решением проблемы низкой терапевтической эффективности Oregovomab и Abagovomab может быть их применение совместно с препаратом, ингибирующим протеолитическое расщепление MUC16, что должно привести к увеличению его представленности на клеточной мембране. Недавно в качестве такого препарата было предложено использовать Breflate - растворимую форму антинеопластического агента природного происхождения брефелдина А (рис. 1А) (Das,Batra, 2015).

Альтернативным подходом при разработке иммунотерапевтических препаратов на основе MUC16-направленных мАт может являться использование антител против С-

концевого домена MUC16. Однако в настоящее время этот подход находится в начальной стадии развития. Так, Dharma Rao et al. (Dharma Rao et al., 2010), используя синтетические пептиды, получили три антитела, направленные против белкового остова С-концевого участка, находящегося в непосредственной близости от сайта расщепления MUC16. Эти антитела были охарактеризованы с помощью методов проточной цитометрии, иммуноферментного анализа, вестерн-блоттинга и иммуногистохимии и потенциально могут быть использованы для диагностики и иммунотерапии MUC-16-позитивных опухолей.

Антитела против MUC16 также используются для создания иммунотоксинов. В работе Chen с соавторами (Chen et al., 2007) были получены антитела 3А5 и 11D10, коньюгированные с цитотоксическим препаратом монометил ауристатин Е (MMAE). Антитело 3А5 (рис. 1Б) связывается с участками тандемного повторяющегося домена MUC16, а 11D10 взаимодействует с одиночным эпитопом экстраклеточного участка C-концевого домена. Коньюгат 3А5-MMAE (известный также как DMUС5754A (Felder et al., 2014)) демонстрировал эффективную доставку MMAE к опухолевым клеткам и большую цитотоксичность в сравнении с неконюгированным ММАЕ. Тестирование DMUС5754A в фазе I клинических испытаний в группе из 44 пациентов выявило его минимальную токсичность, а также полную ремиссию у одного пациента и частичное уменьшение размеров опухоли (Felder et al., 2014).

Важным элементом механизма метастазирования опухолевых клеток, экспрессирующих MUC16, является способность муцина взаимодействовать с мезотелином (Rump et al., 2004). Взаимодействие молекул MUC16 и мезотелина опосредует адгезию раковых клеток, способствуя метастазированию опухоли яичника в брюшную полость (Shield et al., 2009). Таким образом, создание препаратов, нарушающих взаимодействие MUC16 и мезотелина, является актуальной задачей, решение которой

может привести к появлению лекарственных средств нового поколения для использования в терапии рака яичников. Первая попытка решения этой задачи была предпринята Xiangс соавторами (Xiang et al., 2011), которые создали препарат - иммуноадгезин HN125, направленный на разрушение взаимодействия МиС16-мезотелин (рис. 1В). HN125 представляет собой химерный белок, состоящий из MUC16-узнающего домена мезотелина и N-терминального фрагмента Fc-рецептора человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Используя проточную цитометрии и иммуногистохимию, авторы (Xiang et al., 2011) показали, что HN125 имеет высокую афинность и селективность к раковым клеткам, экспрессирующим MUC16. Было установлено, что HN125 способен нарушать адгезию опухолевых клеток, опосредованную взаимодействием МиС16-мезотелин. Кроме того, HN125 вызывал антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность против MUC16-позитивных раковых клеток in vitro (Xiang et al., 2011). Поскольку HN125 имеет полностью человеческое происхождение, можно ожидать, что он будет менее иммуногенным, чем мышиные мАт.

Подход к созданию препаратов для терапии MUC16-позитивных опухолей, основанный на использовании химерных рекомбинантных белков, получил дальнейшее развитие в работе Garg с коллегами (Garg et al., 2014). Авторы (Garg et al., 2014) создали химерную конструкцию (рис. 1Г), распознающая часть которой состоит из мезотелина, а активная - из трех субъединиц (тример, TR3), каждая из которых представляет лиганд, вызывающий апоптоз и известный как TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Первоначальная конструкция, Meso-TR3, имела в своем составе полноразмерный эктодомен мезотелина (Garg et al., 2014). В настоящее время авторами предложена модификация химерного белка, Meso64-TR3, в которой распознающая часть укорочена и содержит в своем составе 64 N-концевых аминокислотных остатка мезотелина (Su et al., 2016), которые, как было показано ранее (Kaneko et al., 2009), достаточны для узнавания и

связывания MUC16. Проведенные эксперименты in vitro и in vivo показали, что оба препарата селективно воздействуют на опухолевые клетки-мишени, экспрессирующие MUC16. При этом тестирование препаратов на раковых клетках яичника OVCAR3 показало, что Meso64-TR3 способен уничтожить 92% клеток-мишеней, Meso-TR3 - 59%, а контрольный пептид TR3 - 14% (Su et al., 2016). По мнению авторов (Su et al., 2016), Meso64-TR3 полностью готов для проведения доклинических и клинических испытаний в качестве потенциального лечебного препарата для иммунотерапии МиС16-позитивных опухолей.

Принципиально иная иммунотерапевтическая стратегия, состоящая в получении генетически модифицированных опухоль-специфичных Т-клеток, была реализована J. Brentjens с сотрудниками (Chekmasova et al., 2010; Koneru et al., 2015b). Им удалось получить трансфецированные Т-лимфоциты, которые, с одной стороны, обладают цитотоксической противоопухолевой активностью, а с другой стороны, с высокой селективностью узнают Ми06-позитивные опухолевые клетки (рис. 1Д). Узнавание и запуск цитотоксической активности обеспечиваются экспрессией на поверхности Т-клеток искусственного химерного антигенного рецептора (CAR, chimeric antigen receptor). Первоначально были получены Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором 4H11-28z, мишенью которого является участок С-концевого домена MUC16, остающийся на поверхности клетки после протеолитического отщепления эктодомена MUC16 (Chekmasova et al., 2010). 4H11-28z является рецептором второго поколения и состоит из антиген-распознающей части, представленной одноцепочечными вариабельными фрагментами иммуноглобулинов scFv (single-chain Fv), цитоплазматического сигнального домена рецептора CD28 (необходим для передачи ко-стимулирующего сигнала), а также Z-цепи рецептора CD3 (обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки). T-клетки, несущие химерный рецептор 4H11-28z, эффективно лизировали как первичные, так и

перевиваемые клетки рака яичников человека (линии OVCAR3 и SKOV3). Кроме того, было показано, что такие Т-клетки обладают противоопухолевой активностью in vivo (Chekmasova et al., 2010). Важно отметить, что поскольку CAR взаимодействует с клеткой-мишенью независимо от главного комплекса гистосовместимости, то один и тот же химерный рецептор может быть использован для разных пациентов независимо от их варианта гена HLA и уровня его экспрессии. В последующем J. Brentjens с сотрудниками экспрессировали в трансфецированных Т-клетках интерлейкин IL-12 одновременно с CAR-рецептором для того, чтобы преодолеть супрессирующее влияние опухоли на активность иммунокомпетентных клеток (Koneru et al., 2015b). Из-за возможной токсичности IL -12 in vivo, в у-ретровирусный вектор, использованный для трансфекции Т-клеток, был также добавлен 'элиминирующий ген' - укороченный фрагмент рецептора эпидермального фактора роста (EGFRt), необходимый для контроля генетически модифицированных клеток in vivo. Контроль осуществлялся с помощью моноклонального антитела цетуксимаб (Cetuximab). EGFRt в отсутствие двух экстраклеточных доменов и цитоплазматического домена сохраняет способность связываться с цетуксимабом, который ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Т-клеток (Wang et al., 2011). T-клетки, трансфецированные вектором 4H11-28z/IL-12 или вектором EGFRt/4H11-28z/IL-12, демонстрировали усиленную пролиферацию в условиях in vitro, а при сокультивировании с опухолевыми клетками - повышенную секрецию INFy по сравнению с клетками, экспрессирующими только CAR-рецептор (Koneru et al., 2015a). Интраперитонеальное введение T-клеток, трансфецированных векторами 4H11-28z/IL-12 и EGFRt/4H11-28z/IL-12, мышам через две недели после ортотопической трансплантации им клеток линии SKOV3 привело к увеличению выживаемости и полной редукции опухоли (Koneru et al., 2015b). Также было показано in vitro и in vivo, что генетически модифицированные T-клетки, несущие экспрессирующий вектор EGFRt/4H11-28z/IL-12,

могут быть эффективно элиминированы добавлением цетуксимаба. В настоящее время планируется фаза I клинических испытаний препаратов на основе генетически модифицированных Т-клеток у пациентов с рецидивирующим раком яичников (Копеги й а1., 2015а).

Таким образом, можно заключить, что МИС16 является перспективной мишенью для иммунотерапии МиС16-позитивных злокачественных новообразований. Несмотря на неудачи в создании терапевтических препаратов на основе моноклональных антител, специфичных к эпитопу СА125 муцина, существует потенциальная возможность повысить их терапевтическую эффективность путём ингибирования процесса протеолитического расщепления МИС16. Также активно разрабатываются альтернативные стратегии, использующие химерные рекомбинантные белки или генетически модифицированные Т-клетки, селективно узнающие МиС16-позитивные раковые клетки и обладающие цитотоксическим эффектом. Полученные к настоящему времени результаты позволяют рассматривать данные стратегии как очень перспективные. Планирующиеся сегодня клинические испытания химерных рекомбинантных белков и генетически модифицированных Т-клеток позволят оценить возможность их последующего использования в клинике для лечения таких онкологических заболеваний как рак яичников и рак протоков поджелудочной железы.

Список литературы

1. Боженко В. К., Шрамова Е. И., Шишкин А. М. и др. Исследование свойств новых мономолекулярных химерных Т-клеточных рецепторов к раково-эмбриональному антигену. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2013. №3. С. 174-180.

2. Кормош Н. Г., Лактионов К. П., Киселевский М. В. и др. Применение антиген - CA 125 вакцины у онкологических больных. Российский биотерапевтический журнал. 2004. Т. 3. №. 2. С. 5-6.

3. Ярилин А. А. Иммунология: учебник. Москва: ГЭОТАР-Медиа.2010. 752 с.

4. Bast R.C., Spriggs D.R. More than a biomarker: CA125 may contribute to ovarian cancer pathogenesis. Gynecol Oncol. 2011. V. 121. N. 3. P. 429-430.

5. Berek J., Taylor P., McGuire W., et al. Oregovomab maintenance monoimmunotherapy does not improve outcomes in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2009. V. 27. N. 3. P. 418-425.

6. Berek J.S., Taylor P.T., Gordon A., et al. Randomized, placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2004. V. 22. N. 17. P. 3507-3516.

7. Chekmasova A.A., Rao T.D., Nikhamin Y., et al. Successful eradication of established peritoneal ovarian tumors in SCID-Beige mice following adoptive transfer of T cells genetically targeted to the MUC16 antigen. Clin Cancer Res. 2010. V. 16. N. 14. P. 35943606.

8. Chen Y., Clark S., Wong T., et al. Armed antibodies targeting the mucin repeats of the ovarian cancer antigen, MUC16, are highly efficacious in animal tumor models. Cancer Res. 2007. V. 67. N. 10. P. 4924-4932.

9. Das S., Batra S.K. Understanding the Unique Attributes of MUC16 (CA125): Potential Implications in Targeted Therapy. Cancer Res. 2015. V. 75. N. 22. P. 4669-4674.

10. Das S., Majhi P.D., Al-Mugotir M.H., et al. Membrane proximal ectodomain cleavage of MUC16 occurs in the acidifying Golgi/post-Golgi compartments. Sci Rep. 2015. V. 5. Article ID: 9759.

11. Dharma Rao T., Park K.J., Smith-Jones P., et al. Novel monoclonal antibodies against the proximal (carboxy-terminal) portions of MUC16. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010. V. 18. N. 5. P. 462-472.

12. Ehlen T.G., Hoskins P.J., Miller D., et al. A pilot phase 2 study of oregovomab murine monoclonal antibody to CA125 as an immunotherapeutic agent for recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2005. V. 15. N. 6. P. 1023-1034.

13. Felder M., Kapur A., Gonzalez-Bosquet J., et al. MUC16 (CA125): tumor biomarker to cancer therapy, a work in progress. Mol Cancer. 2014. V. 13. P. 129.

14. Garg G., Gibbs J., Belt B., et al. Novel treatment option for MUC16-positive malignancies with the targeted TRAIL-based fusion protein Meso-TR3. BMC Cancer. 2014. V. 14. P. 35.

15. Gordon A.N., Schultes B.C., Gallion H., et al. CA125- and tumor-specific T-cell responses correlate with prolonged survival in oregovomab-treated recurrent ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 2004. V. 94. N. 2. P. 340-351.

16. HarrisM. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer. Lancet Oncol. 2004. V. 5. N. 5. P. 292-302.

17. Kabawat S.E., Bast R.C., Bhan A.K., et al. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody OC125. Int J Gynecol Pathol. 1983. V. 2. N. 3. P. 275-285.

18. Kaneko O., Gong L., Zhang J., et al. A binding domain on mesothelin for CA125/MUC16. J Biol Chem. 2009. V. 284. N. 6. P. 3739-3749.

19. Koneru M., O'CearbhaillR., Pendharkar S., et al. A phase I clinical trial of adoptive T cell therapy using IL-12 secreting MUC-16(ecto) directed chimeric antigen receptors for recurrent ovarian cancer. J Transl Med. 2015a. V. 13. N. P. 102.

20. Koneru M,, Purdon T,J,, Spriggs D,, et al. IL-12 secreting tumor-targeted chimeric antigen receptor T cells eradicate ovarian tumors in vivo. Oncoimmunology. 2015b. V. 4. N. 3. P. e994446.

21. Madiyalakan R,,, Sykes T,R,, Dharampaul S,, et al. Antiidiotype induction therapy: evidence for the induction of immune response through the idiotype network in patients with ovarian cancer after administration of anti-CA125 murine monoclonal antibody B43.13. Hybridoma. 1995. V. 14. N. 2. P. 199-203.

22. Mobus V,J,, Baum R,P,, Bolle M,, et al. Immune responses to murine monoclonal antibody-B43.13 correlate with prolonged survival of women with recurrent ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 2003. V. 189. N. 1. P. 28-36.

23. Noujaim A,A,, Schultes B,C,, Baum R,P,, et al. Induction of CA125-specific B and T cell responses in patients injected with MAb-B43.13--evidence for antibody-mediated antigen-processing and presentation of CA125 in vivo. Cancer Biother Radiopharm. 2001. V. 16. N. 3. P. 187-203.

24. Pfisterer J,, du Bois A,, Sehouli J,, et al. The anti-idiotypic antibody abagovomab in patients with recurrent ovarian cancer. A phase I trial of the AGO-OVAR. Ann Oncol. 2006. V. 17. N. 10. P. 1568-1577.

25. Polakis P. Arming antibodies for cancer therapy. Curr Opin Pharmacol. 2005. V. 5. N. 4. P. 382-387.

26. Reichert J,M. Antibody-based therapeutics to watch in 2011. MAbs. 2011. V. 3. N. 1. P. 76-99.

27. Reichert J,M. Antibodies to watch in 2014. MAbs. 2014. V. 6. N. 1. P. 5-14.

28. Reichert J,M. Antibodies to watch in 2016. MAbs. 2016. V. 8. N. 2. P. 197-204.

29. Reinartz S,, Kohler S,, Schlebusch H,, et al. Vaccination of patients with advanced ovarian carcinoma with the anti-idiotype ACA125: immunological response and survival (phase Ib/II). Clin Cancer Res. 2004. V. 10. N. 5. P. 1580-1587.

30. Rump A,, Morikawa Y,, Tanaka M,, et al. Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion. J Biol Chem. 2004. V. 279. N. 10. P. 9190-9198.

31. Rustin G.J, Marples M., Nelstrop A.E., et al. Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels. J Clin Oncol. 2001. V. 19. N. 20. P. 4054-4057.

32. Sabbatini P., Dupont J., Aghajanian C., et al. Phase I study of abagovomab in patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. Clin Cancer Res. 2006. V. 12. N. 18. P. 5503-5510.

33. Sabbatini P., Harter P., Scambia G., et al. Abagovomab as maintenance therapy in patients with epithelial ovarian cancer: a phase III trial of the AGO OVAR, COGI, GINECO, and GEICO--the MIMOSA study. J Clin Oncol. 2013. V. 31. N. 12. P. 1554-1561.

34. Sadelain M., Riviere I., Brentjens R. Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes. Nat Rev Cancer. 2003. V. 3. N. 1. P. 35-45.

35. Shield K., Ackland M.L., Ahmed N., et al. Multicellular spheroids in ovarian cancer metastases: Biology and pathology. Gynecol Oncol. 2009. V. 113. N. 1. P. 143-148.

36. Singh A.P., Senapati S., Ponnusamy M.P., et al. Clinical potential of mucins in diagnosis, prognosis, and therapy of ovarian cancer. Lancet Oncol. 2008. V. 9. N. 11. P. 1076-1085.

37. Smyth M.J., Dunn G.P., Schreiber R.D. Cancer immunosurveillance and immunoediting: the roles of immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity. Adv Immunol. 2006. V. 90. P. 1-50.

38. Spitzer D., McDunn J.E., Plambeck-Suess S., et al. A genetically encoded multifunctional TRAIL trimer facilitates cell-specific targeting and tumor cell killing. Mol Cancer Ther. 2010. V. 9. N. 7. P. 2142-2151.

39. Streppel M.M., Vincent A., Mukherjee R., et al. Mucin 16 (cancer antigen 125) expression in human tissues and cell lines and correlation with clinical outcome in adenocarcinomas of the pancreas, esophagus, stomach, and colon. Hum Pathol. 2012. V. 43. N. 10. P. 17551763.

40. Su Y., Tatzel K., Wang X., et al. Mesothelin's minimal MUC16 binding moiety converts TR3 into a potent cancer therapeutic via hierarchical binding events at the plasma membrane. Oncotarget. 2016. V. 7. N. 21. P. 31534-31549.

41. Wang X., Chang W.C., Wong C.W., et al. A transgene-encoded cell surface polypeptide for selection, in vivo tracking, and ablation of engineered cells. Blood. 2011. V. 118. N. 5. P. 1255-1263.

42. Xiang X., FengM., Felder M., et al. HN125: A Novel Immunoadhesin Targeting MUC16 with Potential for Cancer Therapy. J Cancer. 2011. V. 2. P. 280-291.

43. Zhu Z., Yan L. Next generation of antibody therapy for cancer. Chin J Cancer. 2011. V. 30. N. 5. P. 293-302.