Влияние суперантигена на организм

Согласит. документ Ассоц. дет. аллергологов и иммунологов России. - М., 2004. - 76 с.

32. Короткий, Н.Г. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Н.Г. Короткий, А.В. Таганов, А.А. Тихомиров / под ред. Н.Г. Короткого. - Тверь, 2001. - 528 с.

33. Груздев К.Д. Электрофизиологическая характеристика действия углекислых и сероводородных вод на рецепторы сосудов кожи // Вопр. курортологии и физиотерапии. - М.: Медицина, 1959. - С. 103-108.

34.Массерова В.В., Казначеева Л.Ф. Особенности показателей вегетативной регуляции у больных атопическим дерматитом на фоне вос-

становительного лечения // Сибирское медицинское обозрение . - 2010. - № 5 . - С. 26-28.

35. Казначеева Л.Ф., Массерова В.В., Казначеев К.С., Геращенко Н.В. Клинические особенности течения атопического дерматита у детей при применении «сухих» углекислых ванн // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. - № 2 (45). - С. 17-20.

36. European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCO RAD Index (consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis) // Dermatology, 1993; 186:23-31.

37. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии: руководство для врачей / Маянский Д.Н., Урсов И.Г. - Новосибирск, 1997. - 249 с.

РАЗДЕЛ VIII

ВЛИЯНИЕ СУПЕРАНТИГЕНА НА ОРГАНИЗМ

Е.Н. Супрун

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Суперантигены (SAg) являются самыми мощными когда-либо обнаруженными митогенами Т-клеток. Концентрации менее 0,1 мкг/мл бактериальных SAg достаточно, чтобы стимулировать Т-лимфоциты неконтролируемым образом, что может привести в результате к резкому повышению температуры, шоку и даже смерти [1]. SAg представляют собой продукты метаболизма бактерий или вирусные белки. По сравнению с индуцированным антигеном Т-клеточным ответом, где 0,001-0,0001% Т-клеток активируются, SAg способны активировать 10-20% Т-клеток периферической крови [2].

Ответ Т-клеток на SAg не является кло-нальным - активируется большое количество разных Т-лимфоцитов. В то время как высокоспецифичное взаимодействие процес-сированного (обработанного) пептида, находящегося в комплексе МНС с а- и $-цепью TCR (Т-клеточного рецептора), является обязательным при антиген-специфической активации Т-клеток, SAg не подвергаются

внутриклеточному процессингу. Они в виде целых белковых молекул сначала связываются с МНС II класса, а затем с внешней стороной Vp-области TCR (рисунок 1). Активация SAg CD4+ Т-клеток приводит к массивному выделению провоспали-тельных цитокинов, таких как фактор некроза опу-

Рисунок 1. Схема активации Т-лимфоцитов антигеном и суперантигеном

Антигенпрезентирующая клетка

MHCII

Антиген

Ма

TCR

Ca

Vß Cß

Т-лимфоцит

Антигенпрезентирующая клетка

MHCII /

Суперан^и ген 1 \

Va TCR Ca Ь 1 'Vß

Cß

Т-лимфоцит

холи альфа (ТОТ-а), интерлейкин-бета (^-1$) и Т-клеточных медиаторов IL-2 [3].

В последние годы число известных бактериальных SAg возрастает благодаря секвенирова-нию генома бактерий [4]. Наиболее часто упоминаются 41 бактериальных SAg (таблица 1).

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ СУПЕРАНТИГЕНЫ

Первый бактериальный SAg был выделен в конце 1960-х годов Bergdoll и коллегами как сек-ретируемый токсин S. aureus и был назван стафилококковым энтеротоксином (SEA) за свои мощные энтеротоксические свойства.

Таблица 1. Свойства суперантигенов

SAg MW Микро- Кристал- Связь MHC II TcR V ß P5o(h) Заболевание

ская цин- a/ß

струк- ком цепями

тура

SEA 27*1 S. aureus + + +/+ 1-1, 5*3, 6*3, 0-1 Пищевое

6*4, 6*9, 7*3, отравление

7*4, 9-1, 23*1

SEB 28*4 S. aureus + - +/- 1-1, 3*2, 6*4, 0-8

15*1

SEC1 27*5 S. aureus - - +/- 3*2, 6*4, 6*9, 0-2

12, 15*1

SEC2 27*6 S. aureus + - +/- 12, 13, 14, 15, 0-2

17, 20

SEC3 27*6 S. aureus + - +/- 5-1, 12 0-2

SED 26*9 S. aureus + + +/+ 1-1, 5*3, 6*9,

7*4, 8-1, 12*1

SEE 26*8 S. aureus - + +/+ 5-1, 6*3, 6*4, 0-2

6*9, 8*1

SEG 27*0 S. aureus - ? ? 3, 12, 13-1, 13*2,

14, 15

SEH 25*2 S. aureus + + -/+ ? Синдром

токсического

шока

SEI 24*9 S. aureus - ? ? 1-1, 5-1, 5*3, Пищевое

23 отравление

SEJ 28*5 S. aureus - ? ? ? ?

SEK 25*3 S. aureus - ? ? 5-1, 5*2, 6*7 ?

SEL 24*7 S. aureus - ? ? ? ?

SEM 24*8 S. aureus - ? ? ? ?

SEN 26*1 S. aureus - ? ? ? ?

SEO 26*7 S. aureus - ? ? ? ?

SEP 26*4 S. aureus - ? ? ? ?

SEQ 26*0 S. aureus - ? ? 2-1, 5-1, 21*3 ?

TSST 21*9 S. aureus + - +/- 2-1 0-2 Синдром

токсического

шока

SPE-A 26*0 S. pyogenes + - +/- 2-1, 12*2, 14-1, Пищевое

15*1 отравление

32

Стафилококковый энтеротоксин (8Е) является возбудителем пищевых отравлений и проявляется рвотой, диареей в течение 1-2 ч после приема пищи. Митогенная активность его была обнаружена спустя несколько лет, когда Маггаск с коллегами обнаружили массовое увеличение Т-

клеток на воздействие S. aureus [5]. Обнаружено также, что S. aureus выделяет SAg токсин синдрома токсического шока (TSST) [6].

S. pyogenes имеет 12 SAg. Это стрептококковый пирогенный экзотоксин, C, GM, стрептококковый суперантиген (SSA) и стрептококковый митоген-

Таблица 1. Свойства суперантигенов

SAg MW Микроорга- Кристал- Связь MHC TcR V$ P50(h) Заболевание

ская цин- связь

структу- ком e/P

ра цепями

SPE-C 24*4 S. pyogenes + + -/+ 2*1, 3*2, 0*1 Синдром токси-

12*5,15*1 ческого шока. Бо-

лезнь Кавасаки?

SPE-G 24*6 S. pyogenes - + ?/+ 2*1, 4*1, 6*9, 2 ?

9*1, 12*3

SPE-H 23*6 S. pyogenes + + -/+ 2*1, 7*3, 9*1, 50 ?

23*1

SPE-I 26*0 S. pyogenes - + ?/+ 6*9, 9*1, 0*1 ?

18*1, 22

SPE-J 24*6 S. pyogenes - + -/+ 2*1 0*1 ?

SPE-L/K 27*4 S. pyogenes - + ?/+ 1-1, 5*1, 23*1 1 Острая

ревматическая

лихорадка?

SPE-M 26*2 S. pyogenes - + ?/+ 1-1, 5*1, 23*1 10

SPE-M* 25*3 S. pyogenes - + ? 1-1, 5*1, 23*1

SSA 26*9 S. pyogenes - - ? 1-1, 3, 15 ?

SMEZ1 24*3 S. pyogenes - + ?/+ 2*1, 4*1, 7*3, 0*08 Синдром токси-

8*1 ческого шока

SMEZ2 24*1 S. pyogenes + + ?/+ 4*1, 8*1 0*02

SePE-H 23*6 S. equi - + ? ? ?

SePE-I 25*7 S. equi - + ? ? ?

SePE-L 27*4 S. equi - + ? ? ?

SePE-M 26*2 S. equi - + ? ? ?

SPE-A7 25*9 S. dysgalactiae - ? ? ? ?

SPE-Gdys 24*4 S. dysgalactiae - ? ? ? ?

SDM 25*0 S. dysgalactiae - ? ? 1-1, 23 ?

YPM-A 14*5 Y. pseudo- - ? ? 3, 9, 13-1, Болезнь

tuberculosis 13*2 Кавасаки?

YPM-B 14*6 Y. pseudo- - ? ? 3, 9, 13-1,

tuberculosis 13*2

MAM 25*2 M. arthritidis - + ? 6, 8 Артрит?

K18 ? HERV-K - ? ? 7,13*1 Инсулиннеза-

висимый сахар-

ный диабет?

33

ный экзотоксин (SMEZ) 1 и 2. Многие новые SAg были определены путем скрининга генома пирро-лидонилпептидазы [7]. Внезапные открытия новых последовательностей SAg привели к путанице в номенклатуре, где некоторым последовательностям были даны два разных имени. Например SPE-K, определенные в штамме серотипа M3 из США, идентичны SPE-L, найденным в М3-штамме из Японии и штамме M89 из Новой Зеландии [8].

Наименее мощным из всех SAg является SPE-H, который производит 50% максимального ответа, в то время как SMEZ-2 является самым сильным SAg [9].

При сравнении структуры SAg стафилококков и стрептококков можно сделать заключение, что они являются представителями одного большого семейства белков и произошли от одного исходного SAg.

ВИРУСНЫЕ СУПЕРАНТИГЕНЫ

MMTV (вирус опухоли молочной железы) относится к ретровирусу и вызывает карциному молочной железы у мышей. Суперантигены MMTV были обнаружены сначала Felstenstein в 1974 году и были причислены к стимулирующим лимфоциты (MLS) антигенам. Т-клеточный ответ на антигены Mls аналогичен ответу на бактериальные SAg. SAg-ген был идентифицирован позже в структуре концевого З'-повтора (LTR) из MMTV генома и не показал гомологию с бактериальными генами SAg [10]. Инфекционные MMTV присутствуют в ткани молочной железы и грудном молоке. SAg-молекулы являются важным компонентом жизненного цикла вируса, обеспечивая эффективную репликацию вируса в инфицированных клетках кишечника.

ЭНДОГЕННЫЕ СУПЕРАНТИГЕНЫ

В 1996 году Sutkowski и соавт. отметили, что вирус Эпштейна-Барр (EBV) инфицирует человеческие В-клеточные линии, предполагалось наличие EBV кодированных SAg [11]. Позже та же группа ученых показала, что ранее описанная связанная с SAg активность EBV на самом деле кодируется аллелями эндогенных ретровирусов человека (HERV^K^re^ которые транскрип-ционно активируются EBV. Авторы предполагают, что эндогенные SAg могут облегчать передачу вируса EBV аналогично MMTV у мышей.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ СУПЕРАНТИГЕНОВ

Пищевое отравление. Стафилококковые SAg SEA-SEE и SEG-SEI являются сильнодействующими токсинами желудочно-кишечного тракта. Менее 1 мкг токсина достаточно, чтобы вызвать рвоту у человека. Предположительно свойством вызывать рвоту данный суперантиген обладает из-за гибкой дисульфидной петли в N-концевом домене, но точный механизм или конкретная молекула, которые приводят к заболеванию, еще не выявлены [12].

Синдром токсического шока (TSS). Классический синдром токсического шока (TSS), вызванный золотистым стафилококком, можно рассматривать как «синдром капиллярной утечки» и включает в себя следующие признаки: гипо-тензия, сыпь, шелушение, лихорадка и полиорганное поражение [13]. TSS опосредован TNF-a.

Стрептококковый синдром токсического шока (STSS). Является наиболее тяжелой формой инвазивных стрептококковых заболеваний. Уровень смертности достигает 50%. Клинические симптомы подобны TSS, кроме того наблюдаются проявления, связанные с бактериемией - миозит, некротический фасциит [14].

Острая ревматическая лихорадка (ARF). ARF является одной из ведущих причин заболеваний сердца у детей школьного возраста, которая развивается на фоне заболевания носоглотки. ARF представляет собой перекрестно-реактивный иммунный ответ сердечной ткани. Предполагают, что активация Т-клеток может быть обусловлена в данном случае SAg. Выделено несколько сероти-пов стрептококковых SAg, связанных с ARF.

Болезнь Кавасаки (KD). KD - системный васкулит неизвестной этиологии. KD связан с выраженной активацией Т-клеток и моноцитов, клинически наблюдаются сходства между KD и TSS, STSS, скарлатиной. Можно предположить, что возбудителем является токсин на основании высокой эффективности раннего введения внутривенно иммуноглобулина. Некоторые исследователи сообщили о селективной экспансии Т-кле-ток, несущих V$2*1 TcR, которые указывают на причастность SAg к развитию заболевания [15]. Также есть информация о возможной связи между KD и митогенным фактором иерсинии (YPM) [16].

Аутоиммунные заболевания. Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.

A. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что SAg могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что SAg связывает молекулы комплекса HLA II класса, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием SAg. Тем не менее такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цито-кины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение.

B. Активация антигенпредставляющих клеток. SAg могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению процессинга антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-ным Т-лимфоцитам [17].

Атопический дерматит. Проведенные исследования предполагают, что одной из причин, по которым S. aureus вызывает или поддерживает воспаление кожи при АД, является секреция этой патогенной бактерией суперантигенов. Суперантигены, в отличие от классических антигенов, способны не только запускать IgE-опосредованный механизм атопической реакции, но и стимулировать массивную активацию Т-кле-ток и макрофагов [18]. Более половины пациентов с АД имеют изоляты S. aureus, культивированные с их кожи, которые секретируют суперантигены, такие как стафилококковые энтеротоксины A (SEA) или В (SEB) и токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1) [19]. Большинство пациен-

тов с АД продуцируют специфические IgE-анти-тела, направленные против стафилококковых токсинов, обнаруживаемых в их коже. Стафилококковый энтеротоксин В (SEB), нанесенный на кожу в количестве нескольких микрограммов, может вызвать экзематозные изменения в виде эритемы и уплотнения как на непораженных участках кожи больных с АД, так и на коже здоровых людей [20]. Стафилококковые суперантигены, выделяемые на поверхность кожных покровов, проникают через воспаленную кожу и стимулируют эпидермальные клетки Лангерганса или макрофаги к продукции IL-1, фактора некроза опухоли (TNF) и IL-12. Эти локально образованные IL-1 и TNF индуцируют экспрессию Е-селек-тина на сосудистом эндотелии, обеспечивая начальный приток CLA+ клеток памяти и эффек-торных клеток. Локальная секреция IL-12 может увеличить экспрессию CLA на тех Т-клетках, которые уже активированы аллергеном или суперантигеном, и таким образом повысить рециркуляцию Т-клеток кожи. IL-12 секретиру-ется клетками Лангерганса, простимулированными токсином. Клетки Лангерганса мигрируют в кожно-ассоциированные лимфатические узлы и увеличивают экспрессию CLA, таким образом создавая дополнительные, расположенные в коже, эффекторные Т-клетки памяти. В результате продолжительной активации Т-клеток и макрофагов в коже происходит хронизация воспаления. Последние исследования Bratton D.L. с соавторами показали, что стафилококковые суперантигены вызывают продукцию грануло-цит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, результатом которой является подавление апоп-тоза моноцитов-макрофагов (т.е. увеличивают продолжительность жизни провоспалительных клеток), что также обеспечивает хронизацию АД [21].

Суперантигенам уделено много внимания со времени открытия механизма их действия. С тех пор была представлена информация об их структуре и молекулярных механизмах действия в организме, но до сих пор остается малоизученной их непосредственная роль в развитии заболеваний. Это удивительное «семейство молекул» способно подорвать адаптивный иммунный ответ путем воздействия на две самых важных молекулы в распознавании антигена TCR и MHC II

класса. Золотистый стафилококк и стрептококк являются синантропными организмами в организме человека, поэтому тот факт, что у них есть потенциал, чтобы активировать иммунный ответ таким драматическим образом, означает, что их распространение должно быть под жестким контролем, и что иммунная система должна иметь дело с их непрерывным присутствием. Возможно, эта постоянная подсознательная активация Т-клеток имеет определенную пользу для человека.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bohach G., Fast D, Nelson R. et al. Staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxins involved in toxic shock syndrome and related illnesses // Crit. Rev. Microbiol.1990;17:251-72.

2. Sachse S., Seidel P., Gerlach D. et al. Super antigen-like gene (s) in human pathogenic Streptococcus dysgalactiae, subsp equisimilis: genomic localisation of the gene encoding streptococcal pyrogenic exotoxin G (speG (dys)FEMS// Immunol. Med. Microbiol. 2002;34:159-67.

3. Miethke T., Wahl C., Heeg K. et al. T cell-mediated lethal shock triggered in mice by the superantigen staphylococcal enterotoxin B. Critical role of tumor necrosis factor // J. Exp. Med. 1992; 175:91-8.

4. Baba T., Takeuchi F., Kuroda M. et al. Genome and virulence determinants of high virulence communi-ty-aquired MRSA//Lancet. 2002;359:1819-27.

5. Marrack P., Kappler J. The staphylococcal entero-toxins and their relatives // Science. 1990;248:705-11.

6. Bonventre P., Heeg H., Cullen C. et al. Toxicity of recombinant toxic shock syndrome toxin 1 and mutant toxins produced by Staphylococcus aureus in rabbit infection model of toxic shock syndrome // Infect Immun.1993;61:793-9.

7. Smoot J., Barbian K., Van Gompel J. et al. Genome sequence and comparative microarray analysis of serotype M18 group A Streptococcus strains associated with acute rheumatic fever outbreaks. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2002;99:4668-73.

8. Beres S., Sylva G, Barbian K. et al. Genome sequence of a serotype M3 strain of group A Streptococcus: phage-encoded toxins, the high-virulence phenotype, and clone emergence//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002;99:10078-83.

9. Proft T., Moffatt S, Berkahn C. et al. Identification and characterization of novel superantigens from Streptococcus pyogenes //J. Exp. Med. 1999;189:89-101.

10.Acha-Orbea H., MacDonald H. Superantigens of mouse mammary tumor virus // Annu Rev. Immunol.1995;13:459-86.

11.Sutkowski N., Palkama T., Ciurli C. et al. An Epstein-Barr virus-associated superantigen // J. Exp. Med.1996;184:971-80.

12.Alber G., Hammer D., Fleischer B. Relationship between enterotoxic- and T lymphocyte-stimulating activity of staphylococcal enterotoxin B //J. Immunol.1990;144:4501-6.

13. McCormick J., Yarwood J, Schlievert P. Toxic shock syndrome and bacterial superantigens. An update // Annu Rev. Microbiol. 2001;55:77-104.

14. Stevens D. Invasive group A streptococcus infections // Clin. Infect. Dis. 1992;14:2-13.

15. Abe J., Kotzin B., Jujo K. et al. Selective expansion of T cells expressing T-cell receptor variable regions V beta 2 and V beta 8 in Kawasaki disease //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1992;89:4066-70.

16.Konishi N., Baba K., Abe J. et al. A case of Kawasaki disease with coronary artery aneurysms documentingYersinia pseudotuberculosis infection // Acta Paediatr. 1996;86:661-4.

17. Racke M., Quigley L., Cannella B. et al. Superantigen modulation of experimental allergic -encephalomyelitis: activation of anergy determines outcome //J. Immunol.1994;152:2051-9.

18.Kotzin B.L., Leung DYM., Kappler J., Marrack P. Superantigens and their potential role in human disease // Adv. Immunol. 1993;54:99-166.

19. Leung DYM., Harbeck R., Bina P., Reiser RF., Yang E., Norris D.A. et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis: evidence for a new group of allergens //J. Clin. Invest. 1993;92:1374-1380.

20.Skov L., Olsen J.V., Giorno R., Trumble A., Schlievert P.M., Baadsgaard O. et al. Application of staphylococcal enterotoxin B on normal and atopic skin induces upregulation of T cells via a superantigen-mediated mechanism // J. Allergy Clin. Immunol. 2000;105:820-826.

21. Bratton D.L., May K.R., Kailey J.M., Doherty D.E., Leung DYM. Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 inhibits monocyte apoptosis // J. Allergy Clin. Immunol. 1999;103:895-900.