Изучение действия пребиотика с ферментированными пищевыми волокнами при НПВП-индуцированной гепатопатии

NK

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

грела не снижает активность последнего. Это подтверждают, в частности, наблюдения H. Neubauer и соавт., изучивших влияние ИПП на эффективность антитромботической терапии у 336 больных, перенесших коронарное стентирование и получавших комбинацию клопидогрела и НДА. Из числа обследованных 122 больных принимали пантопразол, 26 - омепразол или эзомепразол, 188 (группа контроля) не получали ИПП совсем.

Антитромботический эффект оценивался с помощью импе-дансного аггрегометра в образцах крови после индукции раствором АДФ. Установлено, что прием пантопразола не влиял на агрегацию: общее число пациентов с «низким ответом» на клопидогрел в этой группе было даже меньше, чем в контроле -16,4% и 21,1%. Однако в группе омепразола/эзомепразола данный показатель был значительно выше - 30,8%.

Не было также отмечено влияния пантопразола на эффективность НДА и фармакокинетику сульфасалазина.

Заключение. Таким образом, проблема адекватной профилактики НПВП-гастропатии не утратила своей актуальности. Большинство эпизодов ЖКТ-кровотечений в развитых странах

приходится на пожилых людей и определяется приемом НПВП и НДА. Использование менее опасных НПВП - селективных ингибиторов ЦОГ-2, и эрадикация H. pylori снижают риск развития опасных осложнений, но не устраняют его полностью.

Поэтому длительное применение ИПП абсолютно необходимо для предупреждения развития язв и ЖКТ-кровотечения у пациентов, регулярно принимающих НПВП, в том случае если они имеют факторы риска НПВП-гастропатии. Пантопразол, известный в России как Нольпаза, представляется препаратом выбора для профилактики лекарственного поражения ЖКТ у лиц пожилого возраста, большинство из которых имеют несколько коморбидных заболеваний и нередко нуждаются в приеме многих лекарственных препаратов. Это связано с минимальным (в сравнении с другими представителями ИПП) негативным взаимодействием пантопразола с другими фармакологическими средствами. Щ

Первоисточник: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 6, 2015, С. 92-102.

УДК: 616.36-07:615.33

Код специальности ВАК: 14.03.03

изучение действия пребиотика с ферментированными пишевыми волокнами при нпвп-индуцированной гепатопатии

Л.В. Лазаренко1, П.В. Косарева2,

1ФКОУ ВО «Пермский институт федеральной службы исполнения наказаний России», 2ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Лазаренко Людмила Викторовна - e-mail: lazarenko.mila2012@yandex.ru

Дата поступления 12.01.2018

Целью исследования было изучить действие пищевой добавки, содержащей ферментированные пищевые волокна и короткоцепочечные жирные кислоты, на ткань печени при НПВП-гепатопатии, индуцированной длительным применением нимесулида у экспериментальных животных. Материал и методы. В сформированных группах использовали два курса назначения препарата: короткий курс в течение 21 дня с одновременным применением нимесулида, и пролонгированный курс - за 14 дней до начала применения нимесулида и в течение всего эксперимента. Оценку действия пребиотика проводили по результатам гистологического исследования ткани печени и проявлению иммуногистохимической экспрессии рецепторов провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли и интерлейкина-2. Результаты. В результате применения пребиотика у животных обеих групп при изучении гистологической картины ткани печени наблюдали уменьшение патоморфологических изменений, характерных для токсического поражения органа: сосудистых нарушений, расширения синусоидных капилляров, очагов дистрофии. При изучении экспрессии рецепторов цитокинов было выявлено значительное снижение экспрессии рецепторов фактора некроза опухоли у животных, которым пребиотик назначали пролонгированным курсом. Изменения экспрессии рецепторов интерлейкина-2 были менее выражены. Заключение. Полученные результаты указывают на противовоспалительное действие пищевой добавки, содержащей ферментированные пищевые волокна и короткоцепочечные жирные кислоты.

Ключевые слова: НПВП-индуцированная гепатопатия, пребиотик,

короткоцепочечные жирные кислоты.

The purpose of the study. To study the effect of food supplement containing fermented dietary fiber and short chain fatty acids on liver tissue, in NSAID-induced hepatopathy induced by prolonged use of nimesulide in experimental animals. Materials and methods. Two courses of drug administration were used in the formed groups: a short course for 21 days at the same time with the use of nimesulide, and a prolonged course - 14 days before nimesulide was started and throughout the experiment. The prebiotic was assessed by histological examination of liver tissue and the manifestation of immunohistochemical expression of the receptors of proinflammatory cytokines: tumor necrosis factor and interleukin-2. Results. As a result of the use of the prebiotic in the study of the histological status of liver tissue in animals of both groups, the pathomorphological changes characteristic of toxic damage of organ were observed: vascular disorders, expansion of sinusoidal capillaries, foci of dystrophy. When studying the expression of cytokine receptors, a significant decrease in the expression of the tumor necrosis factor receptor was detected in animals were given a prolonged course of the prebiotic. Changes in the expression of the interleukin-2 receptor were less pronounced. Conclusions. The results obtained indicate the anti-inflammatory effect of the food supplement containing fermented dietary fiber and short chain fatty acids.

Key words: NSAID-induced hepatopathy, prebiotic, short-chain fatty acids.

Al

SSM

Введение

На сегодняшний день считается, что при поражениях печени, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), лечебные мероприятия не отличаются от таковых при других ее патологиях: пациентам назначается сбалансированное питание, режим, исключающий прием алкоголя и лекарственных препаратов, назначение которых не является жизненно необходимым [1, 2]. В основе профилактики НПВП-гепатопатий лежит рациональное использование лекарственных средств, мониторинг возможных побочных эффектов и ограничение дополнительных гепатотоксических влияний [3].

Известно, что повреждение гепатоцитов сопровождается снижением их функциональной активности и ведет к увеличению воздействия токсических веществ на кишечную микрофлору, что, в свою очередь, увеличивает токсическую нагрузку на печень [4]. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов является одним из факторов, приводящих к формированию нарушений микробиоценоза кишечника и определяющих необходимость их коррекции [5].

Понятие о пребиотиках было введено сравнительно недавно и определено как «неперевариваемые компоненты пищи, способные вызывать селективную стимуляцию роста и/или активности ограниченного числа бактерий толстой кишки» [6]. Под воздействием пребиотиков в толстой кишке селективно стимулируется рост и активность облигатной микрофлоры, особенно бифидо- и лактобактерий, и одновременно происходит уменьшение количества штаммов факультативных анаэробов [7, 8].

В толстой кишке осуществляется ферментация пищевых волокон энзимами микроорганизмов, что приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) -ацетата, пропионата, бутирата, которые выполняют трофическую функцию и используются клетками слизистой оболочки кишечника как дополнительный источник энергии; это обеспечивает оптимизацию функционирования защитного барьера слизистой оболочки кишечника [9]. Именно эти кислоты, с одной стороны, используются представителями облигатной микрофлоры в качестве субстратов для энергообеспечения, что делает возможным рост бифидо- и лактобактерий и их адгезию на колоноцитах, а с другой стороны, способствуют уменьшению роста и адгезии к эпителию кишечника патогенных и условно-патогенных микроорганизмов [10, 11].

Таким образом, пищевые волокна являются обязательным компонентом диеты, необходимым для правильного формирования и поддержания кишечного микробиоценоза [12, 13]. В этой связи актуален поиск компонентов функционального питания, применение которых позволяет восполнять дефицит пищевых волокон. На наш взгляд, представляется перспективным и патогенетически обоснованным изучение эффективности использования диеты, содержащей ферментированные пищевые волокна в комплексе с КЦЖК, при курсовом приеме НПВП.

Цель исследования: изучение действия комплекса ферментированных пищевых волокон и КЦЖК (пребиотика) на ткань печени у экспериментальных животных при НПВП-гепатопатии, индуцированной длительным применением нимесулида.

Материал и методы

Для проведения эксперимента использовали нелинейных белых крыс (самцы и самки) c массой тела 200-250 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария со свободным доступом к пище и воде. В состав рациона включали комбикорм-концентрат гранулированный - 50,0 г; творог обезжиренный - 6,0 г; морковь - 20,0 г; зелень из проращенного овса - 15,0 г. Кормление производили из расчета 30 г/сутки на животное.

Были сформированы экспериментальные группы животных. В одной из групп производили моделирование НПВП-индуцированного поражения печени путем перорального введения нимесулида (Найз) в течение 21 дня в дозе 2,5 мг/кг (пятикратная доза, n=20); в дальнейшем этих животных использовали для сравнительного анализа. Для изучения действия комплекса ферментированных пищевых волокон и КЦЖК были сформированы две группы животных, которым, на фоне моделирования НПВП-гепатопатии, назначали разные курсы пребиотика. В первой группе препарат применяли в течение 21 дня одновременно с применением нимесулида (n=10), во второй группе - сначала за 14 дней до начала применения нимесулида, затем в течение всего эксперимента, т. е. всего 35 дней (n=10).

Использовали биологически активную добавку «Рекицен-РД с фруктоолигосахаридами» производства ЗАО «Ягодное» (г. Киров, д. Югрино). После механического измельчения Препарат добавляли в корм в количестве 10% суточного объема пищи - 3 г/сутки на животное.

Результаты, полученные при исследовании образцов ткани от животных экспериментальных групп, сравнивали с данными, полученными от интактных животных (контрольная группа, n=21).

По окончании исследований животных выводили из эксперимента путем перерезки спинного мозга под эфирным наркозом с соблюдением правил эвтаназии. После наступления биологической смерти животного для проведения гистологического исследования забирали печень. Все эксперименты выполнены в соответствии с Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ № 708н от 23 августа 2010 г.) и Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях от 18 марта 1986 г.

Гистологическое исследование выполнено стандартными методиками. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Исследование экспрессии рецепторов фактора некроза опухоли (TNFaR1) и интерлейкина-2 (IL-2Ra) в ткани печени экспериментальных животных проводили с использованием антител TNFR1 (poly) 100 pl, bs-2941R, Rabbit Anti-TNF Receptor I Polyclonal Antibody (Bioss) и IL-2Ra (poly) 1 ml (М-19), sc-666 (Santa Cruz Biotechnology, INC), антитела видоспеци-фичны к антигенам тканей крысы. Для выявления антител применяли системы детекции Uno Vue detection system, 100 tests, UMR 100PD, использовали стекла с полилизиновым покрытием Menzel.

Антигенпозитивные клетки идентифицировали по появлению коричневого окрашивания при просмотре препаратов на светооптическом уровне. Результаты реакции оценивались полуколичественным методом - в «крестах» (в связи с локализацией маркеров на клеточной мембране) и по

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

числу позитивно окрашенных клеток - в баллах. Выраженность экспрессии маркеров «в крестах» оценивали, просматривая подряд поля зрения под микроскопом (от 10 до 20 в каждом гистологическом срезе). В зависимости от интенсивности окрашивания поля зрения результат относили к четырем группам, которые обозначали от слабоположительной ( + ) до резко положительной (++++); отсутствие окрашивания обозначали как отрицательный результат (-) [14]. Оценка экспрессии маркеров проводилась по 6-балльной системе: 2 балла - до 20% окрашенных клеток; 4 балла -от 20 до 40% окрашенных клеток; 6 баллов - более 40% окрашенных клеток [15].

Для проведения статистического анализа использован ^критерий Стьюдента и критерий Z.

Результаты и их обсуждение

Гистологическое исследование. При просмотре препаратов, полученных от интактных животных (гистологическая норма), наблюдалась следующая картина: ткань печени представлена дольками, имеющими правильную гексагональную форму, в центре долек визуализировались центральные вены, часть которых была заполнена кровью. Дольки печени состояли из радиально расположенных печеночных балок, представляющих собой анастомозирую-щие тяжи печеночных клеток. Междольковая соединительная ткань развита слабо, границы между дольками прослеживаются нечетко. Между печеночными балками видны синусоидные капилляры печени, выстланные эндотелиаль-ными клетками. Большинство гепатоцитов одноядерные, в них четко выявлялись однородно окрашенное ядро и гомогенная цитоплазма розового цвета. В небольшом количестве обнаруживались двуядерные клетки. Между дольками выявлялись типичного строения триады и собирательные вены. Портальные области окружены пограничными пластинками, состоящими из гепатоцитов.

В группе животных, у которых моделировали гепатопатию, индуцированную пероральным приемом нимесулида в течение 21 дня (в дозировке 2,5 мг/кг), отмечались патоморфоло-гические изменения. У всех животных выявлено полнокровие центральных вен, а также расширение и полнокровие синусо-идных капилляров. Выявлялись разного размера очаги дистрофии гепатоцитов: зернистой (у всех животных) и вакуольной (у половины животных). В половине случаев были обнаружены обширные очаги некроза с регенерацией ткани - появлением большого количества двуядерных и гипертрофированных гепатоцитов. У 25% животных выявлены очаги инфильтрации портальных трактов лейкоцитами крови.

Таким образом, при моделировании НПВП-гепатопатии наблюдалась гистологическая картина изменений, характерных для токсического поражения печени; похожие нарушения в ткани печени были обнаружены при аналогичных исследованиях, проведенных с использованием различных средств, обладающих токсическим действием [16].

При просмотре гистологических препаратов от животных, получавших в рацион добавку с ферментированными пищевыми волокнами и КЦЖК, обнаружено уменьшение патологических изменений ткани печени, в некоторых случаях - значительное. У группы крыс, которым препарат применяли укороченным курсом (в течение 21 дня), резко снизилось проявление сосудистых нарушений: полнокровие центральных вен и расширение синусоидных капилля-

ров. Уменьшилась доля дистрофических нарушений и очагов регенерации (появление двуядерных клеток). Несмотря на то, что количество животных с некрозами паренхимы увеличилось, выявлено существенное уменьшение площади очагов некроза.

У животных, которым добавку в рацион применяли пролонгированным курсом (в течение 35 дней), частота обнаружения патоморфологических изменений была ниже по сравнению с предыдущей группой, к тому же у всех животных отсутствовали регенеративные изменения. Следует отметить, что у животных обеих групп, которым назначался пребиотик, структура ткани печени сохранялась, в отличие от животных с моделированной гепатопатией.

В целом изменения в ткани печени у животных экспериментальных групп представлены в таблице 1.

Таким образом, установлено, что применение пребиоти-ка с ферментированными пищевыми волокнами способствует коррекции патоморфологических нарушений в ткани печени, возникающих при длительном применении НПВП (нимесулида).

Для изучения патогенетического действия пребиотика были проведены исследования иммуногистохимической экспрессии рецепторов провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNFaR1) и интерлейкина-2 (^^а).

Исследование экспрессии TNFaR1. Экспрессирующийся рецептор из надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFaR1) - это мембранный белок, который опосредует апоптоз клетки через активацию фактора транскрипции NF-kB (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) [17].

ТАБЛИЦА 1.

Патоморфологические изменения в паренхиме печени у животных экспериментальных групп

Среднее значениерН

11 рр- ^ = * <в о .0 ^ = = ш = Ф о »3= ^ 1 й * ф

5 - = = ^ Е СЧ с СЛ с

Признак £ й ^ т ¡5 1- а - а -

2 ^ х * 3 * 3 г?

£5.5 = и оа = Ф ¡г 1 * о \о ™ еи = £ 5 еи =

Полнокровие центральных вен 100 20

Расширение синусоидных капилляров 100 50

Зернистая дистрофия 100 90

Вакуольная дистрофия 50 10

Некрозы 50 70

Инфильтрация паренхимы печени 25 20

Двуядерные клетки 50 30

Примечание: сравнение с группой животных с НПВП-гепатопатией, метод статистического исследования - критерий Z.

При просмотре гистологических препаратов у животных с моделированной НПВП-гепатопатией наблюдались значительное количество TNFaR1-позитивных клеток (5,9±0,57 баллов), особенно в паренхиме печени, и резко положительная интенсивность окрашивания (++ + + ). У интактных животных TNF-aR1-позитивные клетки обнаруживались только в виде единичных клеток в гепатоци-тах и эпителии желчных протоков портальных трактов (1,79±0,14 балла).

У животных, получавших пребиотик пролонгированным курсом, общий фон препарата был, как правило, иммунонегативным, с отдельными позитивными участками в паренхиме печени и портальных трактах (1,51±0,17 балла). У животных с укороченным курсом назначения пребиотика общий фон препарата был слабопозитивный ( + ), но общее количество позитивно окрашенных клеток было значительным (5,71±0,55 балла). Результаты полуколичественной оценки экспрессии TNFaR1 в ткани печени представлены в таблице 2.

Известно, что фактор некроза опухоли (ФНОа) играет важную роль не только при воспалительных процессах в ткани, но и во многих клеточных процессах у здоровых животных, в том числе в апоптозе. Процесс апоптоза запускается, когда ФНОа связывается с рецептором на поверхности клетки-мишени [17]. Повышение экспрессии TNFaR1 указывает на участие данного цитокина в патогенезе НПВП-гепатопатии, следовательно, у животных при длительном приеме нимесулида имеет место готовность к апоптозу клеток паренхимы печени, обусловленному действием ФНОа.

При использовании пролонгированного курса пребиотика экспрессия TNFaR1 у экспериментальных животных сопоставима с экспрессией у интактных животных, что может указывать на противовоспалительное действие изучаемого препарата. Имеется информация о том, что ко-

ТАБЛИЦА 2.

Результаты полуколичественной оценки экспрессии TNFаR1 в ткани печени экспериментальных животных

роткоцепочечные жирные кислоты, которые образуются в толстой кишке при ферментации пищевых волокон, а также содержатся в самом препарате, оказывают ингиби-рующее действие на выработку ФНОа [18, 19]. Этим может объясняться низкая экспрессия TNFaR1 в ткани печени у животных, получавших пребиотик в течение 35 дней.

Исследование экспрессии ^-2Ка. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) -основной регуляторный цитокин, синтезируемый Т-лимфоцитами в ответ на их активацию антигеном. Действие ИЛ-2 реализуется через его специфический рецептор -(CD25); на поверхности большинства клеток этот рецептор появляется в ответ на иммуногенный сигнал [20].

При исследовании препаратов, полученных от интактных животных, отмечалась слабая экспрессия 11_^а в гепато-цитах, которая оценивалась в 1,82±0,11 балла (таблица 3). У животных с моделированной НПВП-гепатопатией выявлялась высокая интенсивность экспрессии (++++) и большое количество иммунопозитивных гепатоцитов, а также отдельных клеток желчных протоков (5,6±0,83 балла).

У животных экспериментальных групп, получавших пре-биотик, показатели интенсивности окрашивания паренхимы и число позитивно окрашенных клеток были сопоставимы с показателями у животных с НПВП-гепатопатией. Результаты полуколичественной оценки экспрессии 11_^а в ткани печени представлены в таблице 3.

В литературных источниках имеются сведения, что рецептор ИЛ-2 обладает свойствами регулятора аутоиммунных процессов [21]. По-видимому, повышенная экспрессия 11_^а в паренхиме печени у животных с НПВП-гепатопатией может объясняться наличием аутоиммунных механизмов, связанных с действием нимесулида.

Заключение

В результате применения пребиотика, содержащего ферментированные пищевые волокна и короткоцепочеч-ные жирные кислоты, в ткани печени экспериментальных

ТАБЛИЦА 3.

Результаты полуколичественной оценки экспрессии К-2Йа в ткани печени экспериментальных животных

Экспрессия TNFaR1 в ткани печени

и т с о н) он )ко £ *

Клиническая группа В «+» енка интенсив окрашивани В баллах о числу позит1 рашенных кле

ц о( пк (о

НПВП-гепатопатия (нимесулид, доза 2,5 мг/кг), п=20 ++++ 5,9+0,57

Группа контроля

Пребиотик, курс 21 день, п=10 + 5,71+0,55

Пребиотик, курс 35 дней, п=10 + 1,51 + 0,17

Примечание: сравнение с группой животных с НПВП-гепатопатией, метод статистического анализа - ^критерий Стьюдента.

Экспрессия К^а в ткани печени

и т с о н) он )к

Клиническая группа В «+» нка интенсив окрашивания В баллах числу позит ашенных кле

е ц о( пк (о

НПВП-гепатопатия (нимесулид, доза 2,5 мг/кг), п=20 ++++ 5,6+0,83

Группа контроля

Пребиотик, курс 21 день, п=10 +++ 5,82+1,2

Пребиотик, курс 35 дней, п=10 ++ 4,43 + 0,42

Примечание: сравнение с группой животных с НПВП-гепатопатией, метод статистического анализа - ^критерий Стьюдента.

NK

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

животных уменьшалась выраженность патоморфологиче-ских изменений (сосудистых нарушений, расширения си-нусоидных капилляров, очагов дистрофии), характерных для токсического поражения органа при курсовом приеме НПВП. Исследование экспрессии рецепторов провоспали-тельных цитокинов выявило, что при назначении пребио-тика пролонгированным курсом отмечалось значительное уменьшение экспрессии рецепторов фактора некроза опухоли (TNFaRI), изменения экспрессии рецепторов ин-терлейкина-2 (IL-2R) были менее выражены. Полученные результаты указывают на противовоспалительное действие пищевой добавки, содержащей ферментированные пищевые волокна и короткоцепочечные жирные кислоты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гундерманн К.И. Эссенциальные фосфолипиды в лечении острых и хронических заболеваний печени. Здоров'я УкраТни. 2009. № 20. С. 58-59.

Gundermann K.I. EHssencial'nye fosfolipidy v lechenii ostryh i hronicheskih zabolevanij pecheni. Zdorov'ya Ukrai'ni. 2009. № 20. S. 58-59.

2. Ковтун А.В., Яковенко А.Н., Яковенко Э.П. и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение. Лечащий врач. 2009. № 2. С. 8-14.

Kovtun A.V., Yakovenko A.N., Yakovenko EH.P. i dr. Lekarstvenno-in-ducirovannye porazheniya pecheni. Diagnostika i lechenie. Lechashchij vrach. 2009. № 2. S. 8-14.

3. Ключарёва А.А. Лекарственный гепатит. Медицинские новости. 2012. № 12. С. 25-32.

Klyucharyova A.A. Lekarstvennyj gepatit. Medicinskie novosti. 2012. № 12. S. 25-32.

4. Болиева Л.3., Кабаладзе С.А. Влияние ацетилсалициловой кислоты и це-лекоксиба на канцерогенез печени и пищевода у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 143. № 1. С. 93-96.

Bolieva L.3., Kabaladze S.A. Vliyanie acetilsalicilovoj kisloty i celekoksiba na kancerogenez pecheni ipishchevoda u krys//Byulleten' ehksperimental'noj bi-ologii i mediciny. 2007. T. 143. № 1. S. 93-96.

5. Сереброва С.Ю. Ятрогенный дисбиоз кишечника у гастроэнтерологических больных. Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14. № 29. С. 2110-2116.

Serebrova S.Yu. Yatrogennyj disbioz kishechnika u gastroehnterologicheskih bol'nyh. Russkij medicinskij zhurnal. 2006. T. 14. № 29. S. 2110-2116.

6. Gibson G.R. Dietary modulation of the human colonic microflora: introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995. № 125. P. 1401-1412.

7. Roberfroid M.B. Functional food concept and its application to prebiotics. Dig. Liver Dis. 2002. № 43. P. 105-110.

8. Priebe M. The physiology of colonic metabolism: possibilities for intervention with pre- and probiotics. Eur. J. Nutr. 2002. № 1. P. 2-10.

9. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет. Русский медицинский журнал. 2003. № 11. С. 3-7.

Havkin A.I. Mikrobiocenoz kishechnika i immunitet. Russkij medicinskij zhurnal. 2003. №11. S. 3-7.

10. Pennacchia C., Vaughan E.E., Villani F. Potential probiotic Lactobacillus strains from fermented sausages: Further investigations on their probiotic properties. Meat. Science. 2006. № 73. P. 90-101.

11. Sarkar S. Potential of prebiotics as functional foods - a review. Nutrition & Food Science. 2007. № 37. P. 168-177.

12. Marteau P., Seksik P. Tolerance of probiotics and prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2004. № 38. P. 67-69.

13. Boehm G. Fanaro S., Jelinek J. et al. Prebiotic concept for infant nutritions Acta Paediatrica. 2003. № 441. P. 64-76.

14. Козлова И.В., Липатова Т.Е., Афонина Н.Г., Кветной И.М. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом: роль некоторых факторов диффузной эндокринной системы желудка в ее возникновении. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2006. № 1. С. 47-53.

Kozlova I.V., Lipatova T.E., Afonina N.G., Kvetnoj I.M. Gastropatiya, in-ducirovannaya nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami, u bol'nyh os-teoartrozom: rol' nekotoryh faktorov diffuznoj ehndokrinnoj sistemy zheludka v ee vozniknovenii. Rossijskij zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, kolono-proktologii. 2006. № 1. S. 47-53.

15. Коган Е.А., Низяева Н.В., Демура Т.А. и др. Автономность роста очагов аденомиоза: иммуногистохимические особенности экспрессии маркеров. Иммунология. 2011. № 12. С. 311-325.

Kogan E.A., Nizyaeva N.V., Demura T.A. i dr. Avtonomnost' rosta ochagov ad-enomioza: immunogistohimicheskie osobennosti ehkspressii markerov. Immu-nologiya. 2011. № 12. S. 311-325.

16. Enescu A., Mitrut P., Buteica E. et al. Drug-induced hepatitis - morphological and ultrastructural aspects. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2007. № 48 (4). P. 449-454.

17. Барановский А.Ю., Марченко Н.В., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л. Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема. Практическая медицина. 2014. № 1 (77). С. 15-19.

BaranovskijA.YU, Marchenko N.V, Mitel'glik U.A., Rajhel'son K.L. Rol' fak-tora nekroza opuholial'fa v razvitii autoimmunnojpatologiipecheni: nereshen-naya problema. Prakticheskaya medicina. 2014. № 1 (77). S. 15-19.

18. Kobayashi M., Mikami D., Kimura H. et al. Short-chain fatty acids, GPR41 and GPR43 ligands, inhibit TNF-a-induced MCP-1 expression by modulating p38 and JNK signaling pathways in human renal cortical epithelial cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2017. № 2. P. 499-505.

19. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Hatanaka E. et al. Suppressive effect of short-chain fatty acids on production of proinflammatory mediators by neutrophils. J Nutr Biochem. 2011. № 9. P. 849-855.

20. Копылова О.И., Кураева Т.Л., Лаврикова Е.Ю и др. Полиморфные маркеры генов IL2RA и IL2: популяционные различия в ассоциации с сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2012. № 1. С. 14-18.

Kopylova O.I., Kuraeva T.L., Lavrikova E.YU i dr. Polimorfnye markery genov IL2RA i IL2: populyacionnye razlichiya v associacii s saharnym diabetom. Saharnyj diabet. 2012. № 1. S. 14-18.

21. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997. № 40. P. 201-208.