СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОРАСТВОРИМЫХ СОПОЛИМЕРОВ АКРИЛАМИДА, ВИНИЛПИРРОЛИДОНА И АЛКИЛАКРИЛАТА
METHOD FOR PRODUCING BIOSOLUBLE COPOLYMERS OF ACRYLAMIDE, VINYLPYRROLIDONE AND ALKYLACRYLATE

Изобретение относиться к области технологии производства полимеров медицинского назначения и, прежде всего, полимеров для изготовления глазных лекарственных пленок.
К биорастворимым полимерам для глазных лекарственных пленок с различными видами терапевтической активности предъявляются следующие специфические требования:
- полимеры должны быстро набухать в слезной жидкости сразу после помещения ее в конъюктивальную полость с целью снижения травмирующего действия на окружающие ткани,
- полимеры должны полностью растворяться в слезной жидкости с образованием вязких растворов, способных обволакивать ткани глаза и долго удерживаться на их поверхности,
- полимеры должны долго связывать используемые лекарственные вещества, обеспечивая прологированное терапевтическое действие,
- полимер не должен содержать в себе остаточные мономеры и, прежде всего, токсичного акриламида (АА) (в соответствии с требованиями ВОЗ содержание мономера акриламида в полимере не должно превышать 25 ppm).
Известен способ получения сополимеров замещенных акриламида и его производных замещенных с винилпирролидоном, который после термической обработки используется в качестве материала для изготовления хирургических имплантатов (Nam I., Bae J.W., Jee K.S. at al. Poly(N-izopropylacryamide-co-N-vinylpirrolidone) as a novel implant materials; Preparation and thermo-gelling behavior. Macromolecular Research, 2002, 10 (2), S.115-121).
Такие сополимеры являются сшитыми материалами и не растворяются в водных средах.
Известен способ получения тройных сополимеров путем сополимеризации производных акриламида, винилпирролидона с винильными производными лактамов (Popov Y.M., Nakhmanovich B.I., Chibirova F.K. et al. Copolymerization in N-vinylcaprolaktam-N-vinylpyrrololidone and N,N-diethylacrylamide-N,N-dimethylacrylamide system: the effect of composition and spatial structure of copolymers and their thermal sensitivity. Polymer Science Series, 2007, В 49 (5-6), S.155-158) (прототип).
Такие сополимеры из-за наличия алкильных заместителей в производных акриламида и высокой гидрофобности производных капролактона обладают ограниченной растворимостью в водных средах. Кроме того, водные растворы таких тройных сополимеров из-за низких величин молекулярных масс обладают низкой вязкостью, а сами сополимеры содержат более 1% мономеров, что делает невозможным их использование для изготовления глазных лекарственных пленок.
Целью предлагаемого технического решения является разработка способа производства биорастворимых сополимеров, способных быстро набухать и полностью растворяться в водных средах, способных образовывать вязкие растворы, способных долго удерживать в растворе лекарственные вещества, содержащие не более 25 ppm мономерного акриламида; при этом выход готового продукта составляет более 90%.
Указанная цель достигается тем, что осуществляют радикальную сополимеризацию акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата при следующем соотношении компонентов, мас.%:
акриламид
50-70
винилпирролидон
15-25
алкилакрилат
15-25
и при следующей последовательности операций:
загружают воду, инициатор, акриламид, винилпирролидон (ВП) в количестве 70-90% от общего количества ВП, нагревают до температуры 70-90°С и в течение 0,5-1,0 часа вводят при перемешивании смесь винилпирролидона в количестве 10-30% от общего количества ВП, инициатора и алкилакрилата, при этом общая концентрация мономеров в реакционной смеси составляет 5-30 мас.%, выдерживают 2-3 часа при вышеуказанной температуре, вводят перекись водорода в количестве 0,1-2 мас.% от массы суммы мономеров, дополнительно перемешивают при температуре полимеризации 1-3 часа, охлаждают реакционную смесь до температуры 30-45°С, вводят ацетон до образования коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, вводят хлороформ (хлф.) при объемном соотношении коацерватный раствор - хлороформ от 1:0,5 до 1:2 перемешивают, отделяют хлф., вводят воду до концентрации сополимера 10-35 мас.%, вводят ацетон в объемном соотношении раствор сополимера - ацетон от 1: 2 до 1:4, осадок отфильтровывают и сушат при температуре 80-100°С в течение 2-6 часов.
Конкретная эффективность отдельных стадий предлагаемого способа производства сополимера в достижении поставленной цели состоит в следующем:
- способность сополимера равномерно и быстро набухать определяется направленным сочетанием в готовом сополимере гидрофильных и гидрофобных звеньев, а именно соотношением и последовательностью введения гидрофильных (АА и ВП) и гидрофобных (АкАк) мономеров;
- способность сополимера образовывать вязкие водные растворы обеспечивается высокой молекулярной массой и однородностью по составу сополимера, что достигается использованием оптимального соотношения компонентов и последовательностью их введения в реакционную среду;
- высокая степень конверсии мономеров определяется порядком введения мономеров и дополнительным введением перекиси водорода, обеспечивающим деполимеризацию остаточных количеств акриламида и винилпирролидона;
- максимальное снижение остаточных количеств акриламида в конечном продукте обеспечивается:
а) деполимеризацией акриламида на стадии сополимеризации,
б) проведением очистки трех степеней: коацерватного выделения полимера, гетерофазной экстракцией акриламида хлороформом из коацерватного раствора, выделением порошка сополимера путем добавления оптимальных количеств осадителя - ацетона,
в) проведением очистки трех степеней: коацерватного выделения полимера, гетерофазной экстракцией АА хлороформом из коацерватного раствора, выделением порошка сополимера путем добавления оптимльных количеств осадителя - ацетона.
- способность удерживать в растворах сополимера лекарственных веществ определяется наличием в составе макромолекул циклических и линейных амидных групп, спосбных вступать во взаимодействие с функциональными группами лекарственных веществ за счет водордных связей или Ван-дер-Вальсовских сил.
Возможность реализации способа получения сополимеров АА, ВП и АлА подтверждается следующими примерами.
Пример 1
В реактор вводят 1310 г дистиллированной воды, 202 г АА, 30 г ВП (70% от общего количества ВП), 11,16 г инициатора 4,4 азо-бис-(4 цианпентановой кислоты) (4А4Ц), нагревают смесь при перемешивании до температуры 85°С и равномерно в течение 30 минут вводят смесь 13 г ВП (30% от общего количества ВП), 0,28 г инициатора 4А4Ц и 43 г этилакрилата (ЭА) (общее соотношение мономеров: АА - 70%, ВП -15%. ЭА - 15%; концентрация суммы мономеров в реакционной смеси - 18 мас.%), перемешивают при вышеуказанной температуре 3 часа, вводят 5,76 г (2% от массы суммы мономеров) перекиси водорода, перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, добавляют 1050-1120 г (1300-1400 мл) ацетона до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь воды и ацетона, добавляют 870 г (580 мл) хлф. (объемное соотношение коацерватный раствор - хлф. 1:1) перемешивают в течение 20 минут, останавливают перемешивание, выдерживают 15 минут до разделения слоев, отделяют хлф., добавляют 600 г воды (концентрация сополимера в растворе 25 мас.%), перемешивают до полного растворения, добавляют при перемешивании 2800 г (3500 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:3), выпавший осадок отфильтровывают и сушат при температуре 80°С в течение 2 часов.
Выход сополимера 95 мас.%. Сополимер используют для изготовления глазных лекарственных пленок с натрия сульфапиридазином.
Пример 2
В реактор загружают 1520 г дистиллированной воды, нагревают до температуры 70°С, загружают при перемешивании 40 г акриламида, 0,1 г инициатора 4А4Ц, 16,4 г ВП (82% от общего количества ВП) и перемешивают до полного растворения компонентов, равномерно в течение 40 минут вводят смесь 3,6 г ВП (18% от общего количества ВП), 0,1 г инициатора 4А4Ц, 20 г метилметакрилата (ММА) (общее соотношение компонентов: АА - 50%, ВП - 25%, ММА-25%, концентрация суммы мономеров в реакционной смеси 5 мас.%) перемешивают при температуре 70°С в течение 2 часов, добавляют 0,08 г (0,1 мас.% от суммы мономеров) перекиси водорода и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 30°С, добавляют ацетон до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, добавляют 500 г (330 мл) хлф. (объемное соотношение раствор - хлф. около 1:2), перемешивают 15 минут, отделяют хлф., добавляют 640 г воды (концентрация сополимера в растворе 10 мас.%) перемешивают до полного растворения сополимера, добавляют 1280 г (1600 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:2), выпавший осадок сополимера отфильтровывают и сушат при температуре 85°С в течение 5 часов.
Выход сополимера 92 мас.%. Сополимер используют для изготовления глазных лекарственных пленок с флореналем.
Пример 3
В реактор загружают 1120 г дистиллированной воды, нагревают до 90°С, добавляют 288 г АА, 74,4 г ВП (90% от общего количества ВП), 2,56 г инициатора динитрила-азо-бис-(изомасляной кислоты)(дениз), перемешивают до полного растворения компонентов и загружают в течение 60 минут смесь 8,6 г ВП (10% от общего количества ВП), 0,1 г инициатора дениза и 106 г бутилметакрилата (БМА) (общее соотношение мономеров в реакционной смеси: АА - 60%, ВП - 28%. БМА - 22 мас.%; концентрация мономеров в реакционной смеси 30 мас.%), перемешивают при температуре 90 С в течении 2,5 часов, добавляют 2,4 г перекиси водорода (0,5 мас.% от массы суммы мономеров) и перемешивают в течении 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 45°С, добавляют ацетон до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, добавляют 720 г (480 мл) хлф. (объемное соотношение коацерватный раствор - хлф. 1:0,5), перемешивают 30 минут, отделяют хлф., добавляют 410 г дистиллированной воды (концентрация сополимера в растворе 35 мас.%), перемешивают до полного растворения сополимера, добавляют 4400 г (5500 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:4), выпавший осадок отфильтровывают и сушат при температуре 100°С в течение 2 часов.
Выход сополимера 90,5%. Сополимер может быть использован для изготовления глазных лекарственных пленок с атропина сульфатом.
Сравнительная оценка характеристик сополимеров, получаемых по предлагаемому способу и по прототипу, приведена в таблице.
№
Наименование параметра
Величина параметра
По прототипу
По предлагаемому способу в примерах
1
2
3
1
Содержание фракций однородных по составу,  мас.%
45-50
70-75
75-78
80_85
2
Характеристическая вязкость, дл/г
1,2
1,96
1,83
1,74
3
Время истечения 10% водного раствора по В3-4, сек
270
610
540
490
4
Время выведения раствора сополимера из конъктивальной полости экспериментальных животных, час
1,0
6,4
5,5
5,1
5
Время выделения натрия сульфапиридазина из пленки в условиях in vitro, минут
20
44
38
37
6
Содержание мономера - АА в реакционной массе после полимеризации,  мас.%
3,2
0,6
1,4
0,9
7
Содержание мономера АА в готовом сополимере, ppm
300
18
23
14
8
Выход сополимера, мас.%
85
95
92
90,5