Роль эндотелия в вазодилатации, опосредованной различными подтипами адренорецепторов

УДК [615.217.22 : 615.225.2] : 611.018.74

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В ВАЗОДИЛАТАЦИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ РАЗЛИЧНЫМИ ПОДТИПАМИ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

В.И. Козловский, к.м.н.

Кафедра фармакологии УО «Гродненский государственный медицинский университет»

В настоящем обзоре проведен анализ роли эндотелия в сосудистых эффектах, развивающихся при активации различных подтипов адренорецепторов. Данные литературы свидетельствуют об участии NO и других эндоте-лиальных сосудорасширяющих факторов в механизмах вазодилатации, опосредованной альфа-2, бета-1, бета-2 и бета-3 адренорецепторами. Тем не менее, вклад эндотелия в вазодилататорные реакции, обусловленные адре-нергическими механизмами, существенно отличается в различных областях сосудистого русла.

Ключевые слова: вазодилатация, адренорецепторы, эндотелий, оксид азота.

The role of endothelium in vascular effects developing after activation of different subtypes of adrenoceptors was analysed in the present review . The literature data evidence participation of NO and other endothelial vasodilator factors in the mechanisms of vasodilation mediated by alpha-2, beta-1, beta-2, and beta-3 adrenoceptors. However, contribution of endothelium in vasodilator reactions caused by adrenergic mechanisms can differ substantially in different areas of the vascular bed.

Key words: vasodilation, adrenoreceptors, endothelium, nitric oxide.

Введение

Симпато-адреналовая система оказывает сложное влияние на сосуды, которое может проявляться как сужением, так и расширением. В последнее время появился ряд доказательств роли эндотелиальных сосудорасширяющих факторов, прежде всего оксида азота (NO), в механизмах вазодилатации, опосредованной адренерги-ческими механизмами. Данный эффект может реализо-вываться с участием различных подтипов адренорецеп-торов.

Эндотелий-зависимые эффекты альфа-адренергических агонисгов

Существование эндотелиальных альфа-адренорецеп-торов было впервые предположено в 1983 г. Cocks и Angus, которые показали, что в изолированных коронарных артериях свиньи и собаки удаление эндотелия потенцирует вазокострикторный эффект норэпинефрина [21]. Авторы предположили, что норэпинефрин способствует выделению эндотелиальными клетками неизвестного эндогенного вазодилататора, который противодействует сужению сосудов. Потенцирование вазоконстрикторно-го действия адренергических агонистов после удаления эндотелия наблюдалось также на изолированной аорте [17], изолированных лёгочных [50] и бедренных артериях крысы [24], а также in vivo на бедренных артериях собак [67]. В исследовании на изолированных коронарных микрососудах человека была показана способность норэпи-нефрина стимулировать генерацию NO сосудистым эндотелием [43].

В дальнейшем ряд исследователей наблюдали сосудорасширяющий эффект агонистов альфа-2 адреноре-цепторов, который значительно уменьшался при удалении эндотелия или блокаде NO-синтазы, в частности, на изолированных хвостовых [49], мозговых [16], и мезенте-риальных [13] артериях крысы, изолированных коронарных артериях свиньи [60], изолированных бедренных венах собаки [52]. Наряду с NO в механизмах вазодилата-ции, опосредованной альфа-2 адренорецепторами, могут принимать участие и другие эндотелиальные вазоди-лататоры. Так, на бронхиальных артериях кролика показана роль сосудорасширяющих простагландинов (вероятнее всего, простациклина) в вазодилатации, опосредованной альфа-2 адренорецепторами [68]. На изолированных мезентериальных артериях мыши [62] и крысы [26] установлен вклад эндотелиального гиперполяризующе-

го фактора в развитие сосудорасширяющего эффекта, обусловленного активацией альфа-2 адренорецепторов.

На изолированном сердце морской свинки было оценено влияние агониста альфа-2 адренорецепторов кло-нидина на коронарный поток. Обнаружено, что данное соединение в концентрациях 10-9 - 10-6 М вызывало дозо-зависимое снижение коронарного потока, что свидетельствует о коронаросуживающем действии. Коронарная вазоконстрикция, вызванная клонидином, существенно уменьшалась антагонистом альфа-1/альфа-2 адреноре-цепторов фентоламином и селективным антагонистом альфа-2 адренорецепторов йохимбином [1, 20]. В то же время в условиях ингибирования NO-синтазы метиловым эфиром L-NG-нитроаргинина ^-ЫАМЕ, 10-4 М) отмечалось некоторое усиление вазоконстрикции, вызванной клонидином. Это свидетельствует о том, что в коронарном русле изолированного сердца морской свинки преобладают гладкомышечные алфа-2 адренорецепторы, опосредующие сосудосуживающий эффект. Тем не менее, потенцирование коронарной вазоконстрикции, вызванной клонидином, при ингибировании NO-синтазы свидетельствует о возможном наличии эндотелиальных альфа-2 адренорецепторов, противодействующих вазо-констрикции [1]. Высокие концентрации клонидина в данной модели вызывали коронарную вазодилатацию, механизм которой реализуется через гистаминовые Н2 рецепторы и не зависит от адренорецепторов [20].

В коронарном русле изолированного сердца мыши также было показано вазоконстрикторное действие кло-нидина. Данный эффект не изменялся существенно в присутствии L-NAME, что свидетельствует об отсутствии существенной роли эндотелиальных альфа-2 адреноре-цепторов в коронарном русле мыши [5].

Приведенные литературные данные подтверждают участие N0 и других эндотелиальных сосудорасширяющих факторов в механизмах влияния агонистов альфа-2 адренорецепторов на тонус сосудов. Тем не менее, вклад данных факторов в эффекты, опосредованные альфа-2 адренорецепторами, выражен не во всех областях сосудистого русла.

Эндотелий-зависимые эффекты

бета-адренергических агонисгов

Литературные данные о роли эндотелия в механизме сосудорасширяющего действия бета-адренергических агонистов довольно противоречивы. Ранее считалось, что

данный эффект является эндотелий-независимым. Так, сообщалось об отсутствии вклада эндотелия в механизм вазодилатации, вызванной неселективным агонистом бета-адренорецепторов изопреналином в изолированных эпикардиальных коронарных артериях собаки [9], коронарных артериях кролика [22], мозговых [8] и мезентери-альных [40] артериях быка, коронарных артериях человека [10], лёгочных венах крысы [15], а также in vivo в коронарных артериях собаки [32] и дорсальной вене ладони человека [59]. По данным White с соавт., удаление эндотелия усиливало сосудорасширяющий эффект изопре-налина на изолированных коронарных артериях собаки [66].

С другой стороны, с использованием радиолиганд-ного метода было показано наличие бета-2 адренорецеп-торов в изолированных эндотелиальных клетках [29, 61]. Уменьшение вазодилататорного ответа на изопреналин после удаления эндотелия наблюдалось на изолированной аорте крысы [41] и мыши [6], изолированных коронарных артериях собаки [58] и кролика [46], кольцах пупочной вены человека [27]. Вазодилатация, вызванная селективными агонистами бета-2 адренорецепторов, также снижалась после удаления эндотелия в изолированных коронарных артериях собаки [11].

Основным фактором, ответственным за эндотелий-зависимый сосудорасширяющий эффект бета-адренер-гических агонистов, является NO. Ингибирование NO-синтазы снижало сосудорасширяющий эффект изопре-налина в изолированных аорте [63], мозговых [36], ме-зентериальных [12], сонных [47] и лёгочных артериях крысы [54], аорте мыши [6], кольцах пупочной вены человека [27]. На изолированных эндотелиальных клетках пупочной вены человека показано увеличение активности NO-синтазы, оцененной по превращению [3Н]-Ь-аргини-на в [3Н]-Ь-цитруллин, под влиянием изопреналина [27]. Позднее было установлено, что механизм данного эффекта связан с фосфорилированием NO-синтазы по се-рину-1177, в котором участвуют протеинкиназа С и фос-фатидил-инозитол-3-киназа [55].

Вклад эндотелиального NO в механизм вазодилата-ции, вызванной бета-адренергическими антагонистами, может различаться в пределах одного органа в зависимости от диаметра сосудов. По данным Priest и соавт., в крупных лёгочных артериях крысы сосудорасширяющий эффект изопреналина снижался при ингибировании NO-синтазы в значительно большей степени, чем в мелких [54].

Не исключается возможность участия других эндо-телиальных вазодилататоров в механизмах сосудорасширяющего действия бета-адренергических агонистов. Так, Ruan и соавт. на изолированных клетках коронарного эндотелия кролика показали способность изопреналина стимулировать синтез простациклина [57].

Данные о подтипе бета-адренорецепторов, ответственном за эндотелий-зависимый сосудорасширяющий эффект бета-адренергических агонистов, различаются в разных областях сосудистого русла. В исследованиях на изолированных кольцах пупочной вены человека отмечено, что эндотелий-зависимая вазодилатация, вызванная изопреналином, устранялась блокадой бета-2, но не бета-1 адренорецепторов [27]. В то же время на изолированных мезентериальных артериях крысы вазодилататор-ный ответ на селективный агонист бета-1 адренорецеп-торов добутамин был опосредован NO, а аналогичный эффект селективного агониста бета-2 адренорецепторов сальбутамола не зависел от NO [34]. На мозговых артериях крысы [36] и лёгочных артериях мыши [45] показана

роль как бета-2, так и бета-1 адренорецепторов в механизме NO-зависимой вазодилатации, вызванной изопреналином. На изолированных лёгочных артериях крысы активация эндотелиальной системы L-аргинин-N0 под действием изопреналина осуществлялась также с участием обоих вышеупомянутых подтипов адренорецепто-ров, однако вклад бета-2 адренорецепторов в механизм данного эффекта был более выраженным [54]. В ряде других исследований NO-зависимая вазодилатация вызывалась агонистами бета-1 [35, 39] и бета-2 адренорецепторов [18, 35, 38, 42, 48].

В последние годы появились сообщения об эндотелий-зависимой вазодилатации, опосредованной ещё одним подтипом адренорецепторов - бета-3 рецепторами. ТгоЛи и соавт. на изолированной аорте крысы показали, что сосудорасширяющий эффект изопреналина не устранялся полностью при блокаде бета-1/бета-2 адренорецепторов. Агонисты бета-3 адренорецепторов SR 58611 и CGP 12177 также вызывали расслабление колец аорты, причём данный эффект блокировался антагонистом бета-3 адренорецепторов SR 59230А и ингибитором NO-синтазы L-NG-монометил-аргинином (Ь-МММА) [65]. NO-зависимая вазодилатация, обусловленная активацией бета-3 адренорецепторов, наблюдалась также в изолированных пупочной [42] и внутренней маммарной [56] артериях человека.

Figueroa и соавт. показали, что эпинефрин стимулировал генерацию N0 и цГМФ в перфузируемых мезен-териальных артериях крысы, причём данный эффект был опосредован бета-1, бета-2 и бета-3 адренорецепторами [28].

В изолированном сердце морской свинки было установлено, что агонист бета-3 адренорецепторов ВЯЬ 37344 вызывал коронарную вазодилатацию. Данный эффект не был связан с активацией бета-3 адренорецепторов, так как полностью блокировалась антагонистом бета-1/бета-2 адренорецепторов надололом [44]. С другой стороны, в изолированной аорте этого же вида животного при применении ВЯЬ 37344 в условиях ингибирования бета-1/бета-2 адренорецепторов развивалась вазодилатация, значительно уменьшавшаяся при блокаде бета-3 адренорецепторов и N0-синтазы [4]. Очевидно, роль бета-3 ад-ренорецепторов более существенна в крупных магистральных сосудах и менее выражена в мелких сосудах.

Данные литературы свидетельствуют о том, что активация всех трёх основных подтипов бета-адренорецепто-ров способствует вазодилатации, которая частично может быть опосредована эндотелиальными сосудорасширяющими факторами, прежде всего N0. Тем не менее, роль каждого из этих подтипов и вклад эндотелия в механизмы эффектов, обусловленных их активацией, существенно различается в разных областях сосудистого русла.

Эндотелий-зависимые эффекты бета-адренергических антагонистов

Известно, что бета-адренергический антагонист не-биволол обладает сосудорасширяющим действием, обусловленным стимуляцией генерации эндотелиального N0 [7, 30, 53]. Ряд данных свидетельствуют о потенциальной роли бета-2 и бета-3 адренорецепторов в механизмах активации эндотелиальной системы L-аргинин-N0 под действием данного бета-адренергического антагониста. Так, вклад бета-2 адренорецепторов отмечен в отношении механизма эндотелий-зависимой вазодилатации, вызванной небивололом, в изолированных аорте [14] и почечной артерии [31] мыши, а также N0-зависимого увеличения растяжимости сосудов под влиянием данного бета-

адреноблокатора in vivo в экспериментах на овцах [51]. C другой стороны, показана основная роль бета-3 адрено-рецепторов в механизме сосудорасширяющего эффекта небиволола на изолированной аорте крысы [23], а также активации циклооксигеназы и фосфолипазы А2, вызванной данным соединением [33].

В некоторых исследованиях показана совместная роль бета-2 и бета-3 адренорецепторов в механизме активации эндотелиальной системы L-аргинин-ЫО небиволо-лом. Evangelista и соавт. показали, что генерация NO изолированными эндотелиальными клетками пупочной вены человека под влиянием небиволола уменьшалась в условиях блокады бета-1/бета-2 адренорецепторов надо-лолом, а затем ещё больше снижалась антагонистом бета-3 адренорецепторов SR59230A [25]. Tran Quang и соавт. установили роль как бета-2, так и бета-3 адренорецепто-ров в механизме NO-зависимой вазодилатации, вызванной небивололом в изолированной аорте крысы [64].

С другой стороны, на изолированном сердце морской свинки показано отсутствие роли какого-либо из подтипов адренорецепторов в механизме NO-зависимого коронарорасширяющего действия небиволола [19]. Очевидно, механизмы активации эндотелиальной системы L-аргинин-NO под влиянием данного бета-адренергичес-кого антагониста различаются в сосудах разной локализации.

Существуют данные об эндотелий-зависимых эффектах некоторых других бета-адренергических антагонистов. Так, на изолированном сердце морской свинки показана роль NO и отсутствие роли адренорецепторов в механизмах коронарной вазодилатации, вызванной кар-ведилолом [3] и пропранололом [2]

Заключение

Анализ литературных данных позволяет сделать вывод о том, что механизм вазодилатации, опосредованной симпато-адреналовой системой, может быть частично обусловлен активацией продукции эндотелиальных сосудорасширяющих факторов, прежде всего NO. Данный эффект может реализовываться через различные подтипы адренорецепторов: альфа-2, бета-1, бета-2 и бета-3 адренорецепторы. Тем не менее, выраженность вазо-дилататорных реакций, опосредованных адренорецепто-рами, и роль эндотелия в их механизмах может различаться в различных областях сосудистого русла. Активация эндотелиальной системы L-аргинин-ЫО путём избирательного воздействия на определённые подтипы адре-норецепторов может рассматриваться как одно из потенциальных направлений коррекции нарушений функции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии.

Литература

1. Козловский, В.И. Эффекты, связанные с возбуждением ?2-адренорецепторов в коронарном кровообращении изолированного сердца морской свинки / В.И. Козловский, С. Хлопицкий, Р.Е. Грыглевский // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2004. - №1. - С. 10-14.

2. Козловский, В.И. Коронарорасширяющие свойства пропра-нолола, опосредованные эндотелиальным оксидом азота / В. И. Козловский, С. Хлопицкий // Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине (к 100-летнему юбилею присуждения Нобелевской премии академику И. П. Павлову): труды конференции. - Минск, 2004. - С. 187-188.

3. Козловский, В.И. Исследование механизма коронарорас-ширяющего эффекта карведилола в изолированном сердце морской свинки / В. И. Козловский, С. Хлопицкий, Р. Е. Грыглевский // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2005. - №1. - С. 56-60.

4. Козловский, В.И. Исследование эффектов активации бета-3 и альфа-2 адренорецепторов на модели изолированной аорты морской свинки / В.И. Козловский, В.В. Зинчук, П.Б. Станкевич, Ч.Ф. Юровский // Новости медико-биологических наук. - 2010. -№1 (принята в печать).

5. Козловский, В.И. Исследование роли NO в эффектах агони-стов различных подтипов адренорецепторов в коронарных сосудах / В.И. Козловский, В.В. Зинчук, С. Хлопицкий // Экспериментальная и клиническая фармакология (принята в печать).

6. Akimoto, Y. Nitric oxide (NO) primarily accounts for endothelium-dependent component of beta-adrenoceptor-activated smooth muscle relaxation of mouse aorta in response to isoprenaline / Y. Akimoto, T. Horinouchi, M. Shibano [et al.] // J Smooth Muscle Res. - 2002. - Vol. 38, №4-5. - P. 87-99.

7. Altwegg, L.A. Nebivolol induces NO-mediated relaxations of rat small mesenteric but not of large elastic arteries / L.A. Altwegg, L.V. d'Uscio, C. Barandier [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2000. - Vol. 36, №3. - P. 316-320.

8. Ayajiki, K. Regional difference in the response mediated by beta 1 -adrenoceptor subtype in bovine cerebral arteries / K. Ayajiki, N. Toda // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - Vol. 12, №3. - P. 507-513.

9. Bea, M. L. Lack of importance of NO in beta-adrenoceptor-mediated relaxation of large epicardial canine coronary arteries / M.L. Bea, B. Ghaleh, J.F. Giudicelli, A. Berdeaux // Br. J. Pharmacol.

- 1994. - Vol. 111, №4. - P. 981-982.

1 0. Berkenboom, G. The influence of atherosclerosis on the mechanical responses of human isolated coronary arteries to substance P, isoprenaline and noradrenaline / G. Berkenboom, M. Depierreux, J. Fontaine // Br. J. Pharmacol. - 1987. - Vol. 92, №1. - P. 113-120.

11. Bernard, F. Study of the vasodilating activity of salbutamol on dog coronary arteries. Unexpected effects of methylene blue / F. Bernard, S. Jouquey, G. Hamon // Pharmacology. -1991. - P. 42, №5.

- P. 246-251.

12. Blankesteijn, W.M., Effect of NG-monomethyl-L-arginine on the beta-adrenoceptor-mediated relaxation of rat mesenteric resistance arteries / W.M. Blankesteijn, T. Thien // Life Sci. - 1993.

- Vol. 52, № 16. - P. 135-139.

13. Bockman, C.S. Alpha-2 adrenoceptor subtype causing nitric oxide-mediated vascular relaxation in rats / C.S. Bockman, I. Gonzalez-Cabrera, P.W. Abel // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - Vol. 278, №3. - P. 1235-1243.

14. Broeders, M.A. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production / M.A. Broeders, P.A. Doevendans, B.C. Bekkers [et al.] - Circulation. - 2000. - Vol. 102, №6. - P. 677-684.

15. Bronquard, C. Contractile and relaxant properties of rat-isolated pulmonary veins related to localization and histology / C. Bronquard, V. Maupoil, B. Arbeille [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. // 2007. - Vol. 21, №1. - P. 55-65.

1 6. Bryan, R.M., Jr. Stimulation of alpha 2 adrenoceptors dilates the rat middle cerebral artery / R.M. Bryan Jr., M.Y. Eichler, M.W. Swafford [et al.] // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 85, №1. - P. 82-90.

17. Carrier, G.O. Enhancement of alpha-1 and alpha-2 adrenergic agonist-induced vasoconstriction by removal of endothelium in rat aorta / G.O. Carrier, RE. White // Pharmacol. Exp. Ther. - 1985. -Vol. 232, №3. - P. 682-687.

18. Chang, H.Y. Role of nitric oxide in vasodilator response induced by salbutamol in rat diaphragmatic microcirculation / H.Y. Chang // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. 2173-2179.

19. Chlopicki, S. NO-dependent vasodilation induced by nebivolol in coronary circulation is not mediated by beta-adrenoceptors or by 5-HT1a receptors / S. Chlopicki, V. I. Kozlovski, R. J. Gryglewski. // J. Physiol. Pharmacol. - 2002. - Vol. 53, №4. - P. 615-624.

20. Chlopicki, S. Clonidine-induced coronary vasodilatation in isolated guinea pig heart is not mediated by endothelial alpha2 adrenoceptors / S. Chlopicki, V. I. Kozlovski, R. J. Gryglewski. // J Physiol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 54, №4. - P. 511-521.

21 . Cocks, T. M. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonine / T. M. Cocks, J.A. Angus // Nature. - 1983. - Vol. 30, № 5. - P. 627-630.

22. Corr, L. Responses of the rabbit epicardial coronary artery to acetylcholine and adrenoceptor agonists / L. Corr, G. Burnstock, P. Poole-Wilson // Cardiovasc. Res. 1991. - Vol. 25, №3. - P. 256-262.

23. de Groot, A. A. Involvement of the beta3 adrenoceptor in nebivolol-induced vasorelaxation in the rat aorta / A. A. de Groot, M.J. Mathy, P.A. van Zwieten, S.L. Peters // J. Cardiovasc. Pharmacol.

- 2003. - Vol. 42. - P. 232-236.

24. Dohi,Y. Endothelial modulation of contractile responses in arteries from hypertensive rats / Y. Dohi, M. Kojima, K. Sato // Hypertension. - 1996. - Vol. 28, №5. - P. 732 - 737.

25. Evangelista, S. Effect of DL-nebivolol, its enantiomers and metabolites on the intracellular production of superoxide and nitric oxide in human endothelial cells / S. Evangelista, U. Garbin, A.F. Pasini [et al.] // Pharmacol. Res. - 2007. - Vol. 55, №4. - P. 303309.

26. Feres, T. Impaired function of alpha-2 adrenoceptors in smooth muscle of mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats / T. Feres, A.C. Borges, E.G. Silva [et al.] // Br. J.

Pharmacol. - 1998. - Vol. 125, №6. - P. 1144-1149.

27. Ferro, A. Activation of nitric oxide synthase by beta 2-adrenoceptors in human umbilical vein endothelium in vitro / A. Ferro, L.R. Queen, R.M. Priest [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1999. -Vol. 126, №8. - P. 1872-1880.

28. Figueroa, X.F. NO production and eNOS phosphorylation induced by epinephrine through the activation of beta-adrenoceptors / X.F. Figueroa, I. Poblete, R. Fernandez [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2009. - Vol. 297, №1. - P. 134-143.

29. Freissmuth, M. Cardiac ventricular beta 2-adrenoceptors in guinea-pigs and rats are localized on the coronary endothelium / M. Freissmuth, V. Hausleithner, S. Nees [et al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1986. - Vol. 334, №1. - P. 56 - 62.

30. Gao, Y.S. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries / Y.S. Gao, T. Nagao, R.A. Bond [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1991. - Vol. 17, №6. - P. 964-969.

3 1 . Georgescu, A. The cellular mechanisms involved in the vasodilator effect of nebivolol on the renal artery / A. Georgescu, F. Pluteanu, M.L. Flonta [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 508, №1-3. - P. 159-166.

3 2. Ghaleh, B. Endothelial modulation of beta-adrenergic dilation of large coronary arteries in conscious dogs / B. Ghaleh, M.L. Bea, J.L. Dubois-Rande [et al.] // Circulation. -1995. - Vol. 92, №9. - P. 2627-2635.

33. Gosgnach, W. Nebivolol induces calcium-independent signaling in endothelial cells by a possible beta-adrenergic pathway / W. Gosgnach, C. Boixel, N. Nevo [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001. - Vol. 38, №2. - P. 191-199.

3 4. Graves, J. Beta-adrenoceptor agonist mediated relaxation of rat isolated resistance arteries: a role for the endothelium and nitric oxide / J. Graves, L. Poston // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 108, №3. - P. 631-637.

35. Guney, H.Z. In vitro susceptibility rhythms. II. Biological-time-dependent differences in effect of beta 1 - and beta 2-adrenergic agonists of rat aorta and influence of endothelium / H.Z. Guney, U. Hodoglugil, C. Uluoglu [et al.] // Chronobiol. Int. - 1998. - Vol. 15, №2. - P. 159-172.

36. Hempelmann, R.G. Endothelium-dependent noradrenaline-induced relaxation of rat isolated cerebral arteries: pharmacological characterization of receptor subtypes involved / R.G. Hempelmann, A. Ziegler // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 110, №4. - P. 13211328.

37. Howell, R. E. Characterization of beta-adrenergic receptors in cultured human and bovine endothelial cells / R.E. Howell, S.M. Albelda, M.L. Daise, E.M. Levine // J. Appl. Physiol. - 1988. - Vol. 65, №3. - P. 1251-1257.

38. Huang, Y. Beta-adrenoceptor-mediated relaxation inhibited by tetrapentylammonium ions in rat mesenteric artery / Y. Huang, K.H. Kwok. // Life Sci. - 1998. - Vol. 62, №2. - P. 19-25.

39. Huang, Y. Role of endothelium and K+ channels in dobutamine-induced relaxation in rat mesenteric artery / Y. Huang, K.H. Kwok, N.W. Chan [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1998. - Vol. 25, №6. - P. 405-411.

40. Ikomi, F. Beta-1 and beta-2 adrenoceptors mediate smooth muscle relaxation in bovine isolated mesenteric lymphatics / F. Ikomi, Y. Kawai, T. Ohhashi // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1991. - Vol. 259, №1. - P. 365-370.

41 . Kamata, K. Involvement of endothelial cells in relaxation and contraction responses of the aorta to isoproterenol in naive and streptozotocin-induced diabetic rats / K. Kamata, N. Miyata, Y. Kasuya // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. - Vol. 249, №3. - P. 890-894.

42. Karadas, B. Effects of formoterol and BRL 37344 on human umbilical arteries in vitro in normotensive and pre-eclamptic pregnancy / B. Karadas, T. Kaya, M. Cetin [et al.] // Vascul. Pharmacol. - 2007. - Vol. 46, №5. - P. 360-366.

43. Kichuk, M.R. Regulation of nitric oxide production in human coronary microvessels and the contribution of local kinin formation / M.R. Kichuk, N. Seyedi, X. Zhang [et al.] // Circulation. - 1996. -Vol. 94, №1. - P. 44-51.

44. Kozlovski, V.I. Effects of two beta-3 agonists, CGP 12177A and BRL 37344, on coronary flow and contractility in isolated guinea pig heart / V.I. Kozlovski, S. Chlopicki, R.J. Gryglewski // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2003. - Vol. 41, №5. - P. 706-713.

45 . Leblais, V. Beta-adrenergic relaxation in pulmonary arteries: preservation of the endothelial nitric oxide-dependent beta2 component in pulmonary hypertension / V. Leblais, E. Delannoy, F. Fresquet [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 77, №1. - P. 20221 0.

46. Lu, Z. beta-Adrenoceptors in endothelium of rabbit coronary artery and alteration in atherosclerosis / Z. Lu, P. Qu, K. Xu, C. Han // Biol. Signals. - 1995. - Vol. 4, №3. - P. 50-159.

47. MacDonald, A. Effects of propranolol and L-NAME on beta-adrenoceptor-mediated relaxation in rat carotid artery / A. MacDonald, M. McLean, L. MacAulay, A.M. Shaw // J. Auton. Pharmacol. - 1999.

3

- Vol.19, №3. - P. 145-149.

48. Majmudar, N.G. Contribution of nitric oxide to beta2-adrenoceptor mediated vasodilatation in human forearm arterial vasculature / N.G. Majmudar, D. Anumba, S.C. Robson, G.A. Ford // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 47, №2. - P. 173-177.

49. Matsuda, H. Endothelium-mediated dilations contribute to the polarity of the arterial wall in vasomotion induced by alpha 2-adrenergic agonists / H. Matsuda, E. Kuon, J. Holtz, R. Busse // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1985. - Vol. 7, №4. - P. 680-688.

50. Matsuda, K. Unaltered endothelium-dependent modulation of contraction in the pulmonary artery of hypertensive rats / K. Matsuda, F. Sekiguchi, K. Yamamoto [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -2000. - Vol. 392, № 1-2. - P. 61 - 70.

51. McEniery, C.M. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo / C.M. McEniery, M. Schmitt, A. Qasem [et al.] // Hypertension.

- 2004. - Vol. 44, №3. - P. 305-310.

5 2. Miller, V.M. Modulation of endothelium-derived nitric oxide in canine femoral veins / V.M. Miller, D.A. Barber // Am. J. Physiol.

- 1996. - Vol. 271. - P. 668-673.

53. Parenti, A. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol / A. Parenti, S. Filippi, S. Amerini [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 292, № 2. - P. 698-703.

5 4. Priest, R. M. Noradrenaline, beta-adrenoceptor mediated vasorelaxation and nitric oxide in large and small pulmonary arteries of the rat / R.M. Priest, D. Hucks, J.P. Ward // Br. J. Pharmacol. -1997. - Vol. 122, №7. - P. 1375-1384.

55. Queen, L.R. Mechanisms underlying beta2-adrenoceptor-mediated nitric oxide generation by human umbilical vein endothelial cells / L.R. Queen, Y. Ji, B. Xu [et al.] // J Physiol. - 2006. - Vol. 576.

- P. 585-594.

56. Rozec, B. Characterization of beta3-adrenoceptors in human internal mammary artery and putative involvement in coronary artery bypass management / B. Rozec, S. Serpillon, G. Toumaniantz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, №2. - P. 351-359.

5 7. Ruan, Y. Beta adrenergic receptor stimulated prostacyclin synthesis in rabbit coronary endothelial cells is mediated by selective activation of phospholipase D: inhibition by adenosine 3"5'-cyclic monophosphate / Y. Ruan, H. Kan, K.U. Malik // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 281, №3. - P. 1038-1046.

58. Rubanyi, G. Endothelium-removal decreases relaxations of canine coronary arteries caused by beta-adrenergic agonists and adenosine / G. Rubanyi, P.M. Vanhoutte // J. Cardiovasc. Pharmacol.

- 1985. - Vol. 7, №1. - P. 139-144.

5 9. Schindler, C. Mechanisms of beta-adrenergic receptor-mediated venodilation in humans / C. Schindler, D. Dobrev, M Grossmann et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75, №1. -P. 49-59.

60. Shimokawa, H. Natural course of the impairment of endothelium-dependent relaxations after balloon endothelium removal in porcine coronary arteries. Possible dysfunction of a pertussis toxin-sensitive G protein / H. Shimokawa, N.A. Flavahan, P.M. Vanhoutte // Circ. Res. - 1989. - Vol. 65, №3. - P. 740-753.

61. Steinberg, S.F. Endothelial cells contain beta adrenoceptors / S.F. Steinberg, E.A. Jaffe, J.P. Bilezikian // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1984. - Vol. 325, №4. - P. 310-313.

62. Thorin, E. Nitric oxide inhibits alpha2-adrenoceptor-mediated endothelium-dependent vasodilation / E. Thorin, P.L. Huang, M.C. Fishman, J.A. Bevan // Circ Res. - 1998. - Vol. 82, № 12. - P. 13231329.

63. Toyoshima, H. Modulation of cAMP-mediated vasorelaxation by endothelial nitric oxide and basal cGMP in vascular smooth muscle / H. Toyoshima, Y. Nasa, Y. Hashizume et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol.

- 1998. - Vol. 32, №4. - P. 543-551.

64. Tran Quang, T. Investigation of the different adrenoceptor targets of nebivolol enantiomers in rat thoracic aorta / T. Tran Quang, B. Rozec, L. Audigane, C. Gauthier // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 156, №4. - P. 601-608.

65. Trochu, J.N. Beta 3-adrenoceptor stimulation induces vasorelaxation mediated essentially by endothelium-derived nitric oxide in rat thoracic aorta / J.N. Trochu, V. Leblais, Y. Rautureau [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 128, №1. - P. 69-76.

66. White, R.E., Enhanced relaxation response of canine coronary artery to isoproterenol and salbutamol after removal of endothelial cells / R.E. White, S.R Jolly, G.O. Carrier // Gen. Pharmacol. - 1986.

- Vol. 17, №4. - P. 497-499.

67. Young, M.A. Enhanced adrenergic constriction of iliac artery with removal of endothelium in conscious dogs / M.A. Young, S.F. Vatner // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 250. - P. 892-897.

68. Zschauer, A.O. Norepinephrine-induced contraction of isolated rabbit bronchial artery: role of alpha 1 - and alpha 2-adrenoceptor activation / A.O. Zschauer, M.W. Sielczak, D.A Smith, A.J. Wanner // J. Appl. Physiol. - 1997. - Vol. 82, №6. - P. 19181925.

Поступила 08.06.09

5 —