Биология менингеальных опухолей головного мозга

47. Sommer C., Jenum A.K., Waage C.W. et al. Ethnic differences in BMI, subcutaneous fat, and serum leptin levels during and after pregnancy and risk of gestational diabetes // Eur J Endocrinol. - 2015. - Vol. 172. №6. - P.649-656.

48. Stage E., Ronneby H., Damm P. Lifestyle change after gestational diabetes // Diabetes Res Clin Pract. - 2004. - Vol. 63. №1. - P.67-72.

49. Subramaniam A., Jauk V.C., Tita A., et al. Interaction between Maternal Obesity and 1-Hour Glucose Challenge Test Results on Maternal and Perinatal Outcomes // Am J Perinatol. -2014. - Vol. 29. - P.22-28.

50. Torloni M.R., Betran A.P., Horta B.L., et al. Prepregnancy

BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis // Obes. Rev. - 2009 - Vol. 10. №2. - P.194-203.

51. Uhl O., Demmelmair H., Segura M.T., et al. Effects of obesity and gestational diabetes mellitus on placental phospholipids // Diabetes Res Clin Pract. - 2015. - Vol. 16. - P.262-274.

52. Wasalathanthri S. Attenuating type 2 diabetes with postpartum interventions following gestational diabetes mellitus // World J Diabetes. - 2015. - Vol. 6. №4. - P.648-653.

53. Zhang C., Bao W., Rong Y., et al. Genetic variants and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review // Hum Reprod Update. - 2013. - Vol. 19. - P.376-390.

Информация об авторах:

Бардымова Татьяна Прокопьевна - заведующий кафедрой эндокринологии, д.м.н., профессор; Березина Марина Витальевна - ассистент кафедры эндокринологии, e-mail: berezin_e_v@bk.ru; Михалева Оксана Григорьевна - доцент кафедры эндокринологии, к.м.н.; Мистяков Максим Викторович - ассистент кафедры эндокринологии, 664049, Иркутск, м/р Юбилейный, 100, ИГМАПО, кафедра эндокринологии, тел. (3952) 512-460, e-mail: igiuv.endo@mail.ru

Information About the Authors:

Bardymova Tatyana P. - MD, PhD, DSc, Proffessor, Head of Department; 664049, Yubileinyi, 100, e-mail: igiuv.endo@mail.ru; Berezina Marina V. - Associate Prof. of Department, e-mail: berezin_e_v@bk.ru; Mikhaleva Oksana G. - MD, PhD, Associate Prof. of Department; Mistyakov Maksim V. - Associate Prof. of Department.

© БЫВАЛЬЦЕВ B.A., СТЕПАНОВ И.А., БЕЛЫХ Е.Г. - 2015 УДК 616.8 - 006

биология менингеальных опухолей головного мозга

Вадим Анатольевич Бывальцев1-2-3, Иван Андреевич Степанов2, Евгений Георгиевич Белых1

Резюме. Менингеальные опухоли являются наиболее распространенной группой опухолей, происходящих из мозговых оболочек. К настоящему времени изучено множество аберрантных сигнальных внутриклеточных путей, которые играют важнейшую роль в развитии менингиом головного мозга. Четкое понимание поврежденных внутриклеточных каскадов поможет изучить влияние генетических мутаций и их эффектов на менингиомогенез. Подробное исследование генетического и молекулярного профиля менингиом позволит сделать первый уверенный шаг в разработке более эффективных методов лечения данной группы интракраниальных опухолей. Хромосомы 1, 10, 14, 22 и связанные с ними генные мутации ответственны за рост и прогрессию менингиом. Предполагается, что только через понимание данных генетических повреждений будут реализованы новейшие эффективные методы лечения. Будущая терапия будет включать в себя комбинации таргетных молекулярных агентов, в том числе генную терапию, малые интерферирующие РНК, протонную терапию и другие методы воздействия, как результат дальнейшего изучения генетических и биологических изменений, характерных для менингеальных опухолей.

Ключевые слова: менингиомы головного мозга, туморогенез, молекулярная биология, ген NF2, мерлин.

biology of brain meningeal tumors

V.A. Byvaltsev1-2-3,1.A. Stepanov2, E.G. Belykh1 ('Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology; 2Irkutsk State Medical University;

3Railway Clinical Hospital on the station Irkutsk-Passazhirskiy of Russian Railways Ltd., Russia)

Summary. Meningeal tumors are by far the most common tumors arising from the meninges. A myriad of aberrant signaling pathways involved with meningioma tumorigenesis, have been discovered. Understanding these disrupted pathways will aid in deciphering the relationship between various genetic changes and their downstream effects on meningioma pathogenesis. An understanding of the genetic and molecular profile of meningioma would provide a valuable first step towards developing more effective treatments for this intracranial tumor. Chromosomes 1, 10, 14, 22, their associated genes, have been linked to meningioma proliferation and progression. It is presumed that through an understanding of these genetic factors, more educated meningioma treatment techniques can be implemented. Future therapies will include combinations of targeted molecular agents including gene therapy, si-RNA mediation, proton therapy, and other approaches as a result of continued progress in the understanding of genetic and biological changes associated with meningiomas. Key words: brain meningiomas, tumorigenesis, molecular biology, NF2 gene, merlin.

Менингиомы являются второй по счету наиболее распространенной группой опухолей центральной нервной системы (ЦНС) среди взрослого населения, уступая лишь глиомам головного мозга [1,8,24]. Заболеваемость менигеальными опухолями составляет приблизительно 6 случаев на 100 000 человек в год. Чаще всего они возникают на 5-6-м десятилетии жизни. Частота их встречаемости значительно выше у женщин, особенно среди лиц среднего возраста [1,14]. Менингиомы - медленно растущие, в большинстве своем доброкачественные

опухоли, возникающие из арахноэндотелиальных отщеплений твердой мозговой оболочки (ТМО). Они иногда характеризуются инвазией мозга, ТМО, прилежащей кости с образованием гиперостозов и экстракраниальных узлов, особенно при локализации менингиом в области ольфакторной ямки, крыльев основной кости и основания средней черепной ямки. Кроме того, из-за частого вовлечения в опухолевый процесс кавернозного синуса и магистральных мозговых сосудов частота продолженного роста менингиом составляет 45% [1,3].

Цитогенетическим источником менингиом являются трансформированные менинготелиальные клетки паутинной оболочки. Возникновению менингиом способствует ряд эндогенных и экзогенных факторов. Они часто развиваются у пациентов, страдающих нейрофи-броматозом типа 2. Установлена связь с ионизирующим излучением, в результате воздействия которого менин-гиомы образуются со средним латентным периодом в несколько десятков лет. Кроме того, их возникновение связывают с дисбалансом половых гормонов, в связи с чем среди пациентов с менингиомами преобладают лица женского пола [8]. Увеличивают вероятность появления менингиом травма головы и пищевые нитраты. Возможное влияние повышенного магнитного поля (промышленные установки, магнитно-резонансные томографы) изучается [11,24].

Важнейшие факторы, определяющие вероятность рецидива менингиомы - степень резекции опухоли и ее гистологический вариант. Степень резекции по-прежнему классифицируется по пятибалльной шкале, предложенной Simpson (1957): от 1 (полная резекция) до 5 (декомпрессия). Гистологическая классификация менингиом стала предметом особого внимания рабочей группы, разработавшей классификацию WHO (2007). Большая часть менингиом (80-90%) является доброкачественными (типическими). Им присвоена I степень по классификации WHO (M I). В эту категорию включен ряд гистологических вариантов, наиболее распространенными из которых являются менинготелиома-тозные, фибробластические и смешанные [8,20]. От 5 до 15% менингиом классифицируют как атипические, что соответствует II степени злокачественности по классификации WHO (M II). Анапластические (злокачественные) менингиомы (M III) встречаются редко. Эти опухоли имеют гистологическое сходство с саркомами, раками или меланомами. Классификация менингиом по-прежнему целиком базируется на традиционных гистологических критериях. Иммуногистохимические исследования в основном играют роль при дифференциации менингиомы с гемангиоперицитомой или другими мезенхимальными опухолями. Генетический анализ также внес существенный вклад в дифференциальную диагностику, однако, в настоящее время он мало используется в цито- и гистологических исследованиях.

Цель настоящего обзора - анализ современных литературных данных о работе нарушенных внутриклеточных сигнальных путей, играющих ведущую роль в развитии менингиом, а также генетических и молекулярных профилях данной группы опухолей. Подробное изучение этих проблем позволит разработать новые таргетные терапевтические препараты, которые уже в ближайшем будущем могут быть транслированы в ней-роонкологическую практику.

генетика

Несмотря на открытие различных хромосомных аномалий, аберрантных сигнал-трансдукторных систем и клеточных факторов роста, ассоциированных с развитием менингиом, по-прежнему многое в патогенезе данной группы опухолей остается неясным [7,14,20]. Именно активное развитие методов молекулярной генетики позволило максимально приблизиться к ключевым моментам менингиомогенеза. Некоторые гены были определены, как мишени для активации или торможения опухолевого роста [20]. Обнаружены дополнительные участки хромосом в клетках менингиом, которые могут подвергаться делеции или амплификации, а значит нести потенциальную туморсупрессор-ную или, наоборот, протоонкогенную функции [7,20]. Многие генетические повреждения и внутриклеточные пути сигнализации связаны с такими свойствами ме-нингиом, как инвазивный рост, быстрая прогрессия и рецидивы опухоли. Нарушения регуляции клеточного цикла и активация теломеразы в настоящее время признаны ключевыми моментами формирования менинги-ом. Динамика теломеров, контроль клеточного цикла, а

также механизмы репарации ДНК теснейшим образом связаны друг с другом [14]. Наименее изученной областью патогенеза менингиом является их генетический профиль, связанный с процессами инвазии и рециди-вирования. По нашему мнению, объединение гистологического типа менингеальной опухоли и ее генетического (геномного) профиля позволит открыть подтипы данной группы опухолей, что в свою очередь станет мощным толчком к разработке новых терапевтических стратегий.

молекулярная генетика типических менингиом

Менингиомы - это проявление многих генетических мутаций и аберраций человеческого генома. Большинство менингеальных опухолей I степени злокачественности (50-60%) содержат мутацию гена NF2, расположенного на 22 хромосоме (локализация: q12.2) [10]. Мутации, локализованные в данном участке хромосомы, способны приводить к развитию нейрофибро-матоза типа 2, основным проявлением которого является формирование опухолей ЦНС (чаще шванном и менингиом).

Ген NF2 кодирует синтез белка мерлина, который является мощным туморсупрессорным агентом для многих типов клеток. Продукт гена NF2 принадлежит семейству структурных белков 4.1, которые связаны с интегральными мембранными белками клеточного ци-тоскелета. Свое название белок мерлин получил за поразительное структурное сходство с ERM-протеинами (moesin, ezrin and radixin-/ike protein). Доказано, что для различных гистологических типов менингиом уровень потери мерлина значимо отличается. Так, для менинго-телиоматозных менингиом характерен низкий уровень утраты белка мерлина, в отличие от фиброзных и ангио-матозных типов [12,29].

Мерлин через процессы фосфорилирования взаимодействует с концевыми аминовыми и карбоксильными доменами его эффекторных белков. Мерлин располагается в тех участках цитоплазматической мембраны, которые ответственны за обеспечение клеточных контактов и миграцию. К настоящему времени обнаружены несколько классов мерлин-зависимых белков [7]. Первый класс представлен белками клеточной мембраны, которые взаимодействуют с FERM-протеинами (CD44 и ^1-интегрин). Белки, участвующие в перестройке клеточного цитоскелета ф2-спектрин, актин, паксиллин, синтенин), - относятся ко второму классу мерлин-зависимых белков. И, наконец, последней группой мерлин-опосредованных белков являются протеиновые комплексы, обеспечивающие ионный транспорт и эндоцитоз.

Мутация в гене NF2 приводит к снижению синтеза белка мерлина. В ответ на это менинготелиоциты начинают активно продуцировать YAP-протеин (yes-associated protein), что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. Доказано, что в клетках ме-нингеальных опухолей гиперэкспрессия YAP ассоциирована с потерей мерлина (мутация NF2) [29]. Мерлин контролирует уровень экспрессии YAP-протеина и тем самым регулирует пролиферацию и непреднамеренный вход клетки в S-фазу клеточного цикла. В последних исследованиях показано, что в развитии менингиом головного мозга играют роль и другие белки семейства 4.1 [12]. К примеру, утрата белка 4.1В (DAL-1) является еще одним важным признаком типических менинги-ом. Утрата как DAL-1, так и мерлина, обнаруживается в 50% доброкачественных менингиом [8]. Делеция гена TSLC-1 (ген супрессор опухоли рака легких-1), ответственный за синтез белка, который взаимодействует с DAL-1, обнаруживается в 30-85% случаев спорадических менингиом [24]. Кроме того, в патогенезе менин-гиом отводится особая роль клеточным факторам роста [20], которые избыточно синтезируются в опухолевых клетках (эпидермальный, инсулиноподобный, фибро-бластический и в-тромбоцитарный факторы роста).

молекулярная генетика злокачественных менингиом

Около 60% менингиом II степени злокачественности имеют точечные хромосомные мутации (чаще делеции) [19]. Более того, 75-90% менингиом III степени злокачественности также имеют схожие точечные хромосомные аберрации. Мутации в 1р и 14q участках хромосом (где расположены гены-супрессоры онкогенеза) ассоциируются с неблагоприятным клиническим прогнозом. Повреждения хромосомы 1 не являются общим генетическим признаком для всех типических менингиом, и они могут играть важнейшую роль в прогрессировании злокачественных форм менингеальных опухолей [19,20,24].

Ген PTEN, расположенный рядом с участком р23.3 хромосомы 10, оказывает мощный антионкогенный эффект. Продуктом гена PTEN является белок фосфо-тидилинозитолфосфат [15,25]. В нормальных клетках данный белок тормозит АКТ/РКВ-внутриклеточный сигнальный путь, который играет огромное значение в развитии не только менингиом, но и других первичных опухолей ЦНС [8]. Несмотря на то, что ген PTEN играет роль в патогенезе многих опухолей ЦНС, его влияние на опухолевый рост менингиом сильно отличается. Так, для доброкачественных менингиом (М I) ген PTEN имеет лишь второстепенное значение, однако, в развитии и прогрессировании злокачественных форм менингеальных опухолей он играет первоочередную роль. Делеции в хромосомах 10 и 14 характерны для ме-нингиом высокой степени злокачественности. Делеции в указанных хромосомах приводят к экспрессии генов, активирующих онкогенные внутриклеточные каскады, такие как Wnt-путь (CTNNB1, CDK5R1, ENC1, CCND1) и IGF-опосредованные пути (IGF2, IGFBP3, AKT3) [12]. Кроме того, мутации гена SUFU, расположенного на 10 хромосоме (локус 10q24), также присущи атипическим менингиомам [22,28].

Не-№2 мутации онкогенов также обнаружены в ме-нингиомах различных степеней злокачественности [30]. Мутация гена Glu17Lys АКТ-1 клеточного каскада (хромосома 14q32.32) является единственной в популяции опухолевых клеток, не имеющих генетических повреждений в гене NF2. Такая мутация приводит к активации протеинкиназы В (Akt-киназы), которая чрезмерно фосфорилирует факторы АКТ/РКВ-пути и включает его в работу. Следствием этого является усиленный синтез YAP, который подавляет активность проапоп-тотических генов, активируемых после повреждения клеточной ДНК [5,6,22]. Повреждения гена GADD45A когда-то считались важнейшим этапом патогенеза ме-нингиом и других опухолей ЦНС. Однако, в настоящее время никаких убедительных доказательств о роли GADD45A в менингиомогенезе не обнаружено. Особое внимание уделяется гену IMP3, белковый продукт которого является биомаркером агрессивности опухоли [4,24]. Мутации хромосомы 9 главным образом связаны с опухолевым ростом менингиом высокой степени злокачественности (M III). Утрата 9р обнаруживается в 5% типических менингиом, в 18% атипических и в 38% случаев анапластических менингиом [19]. Потери CDKN2A (p16), p14 (ARF) и CDKN2B (p15) представляют собой основные повреждения хромосомы 9, которые характерны для анапластических менингиом. Гены p16, p14 и p15, локализованные в 9p21, регулируют апоптоз через модуляцию (р14) и прогрессию клеточного цикла через G1 к S фазе (p15 и р16) [19,31].

внутриклеточные сигнальные пути в менингиомах

К настоящему времени изучено большое количество внутриклеточных сигнал-трансдукторных систем, которые активируются различными генетическими факторами и приводят к развитию первичных опухолей ЦНС, в том числе и менингеальных опухолей [26]. К примеру, рRb/р53-сигнальный путь отвечает за рост опухолевого узла и переход доброкачественных форм менингиом в атипические и/или анапластические. Гены p16 (INK4a),

p15 (INK4b) и p14 (ARF), как уже было сказано, являются модуляторами сигнальных путей и обеспечивают прочную связь белка Rb (pRb) с транскрипционным фактором E2F. При мутациях в указанных генах, фактор E2F освобождается от ингибирующего влияния pRb, что сопровождается переходом клеточного цикла в d/S-фазу [4,22]. Ген р53 обладает выраженной антион-когенной активностью за счет нескольких механизмов действия: торможение клеточного цикла, репарация клеточной ДНК, индукция апоптоза, а также за счет ингибирующего влияния на рRb/р53-сигнальный путь [23]. Немаловажным клеточным сигнальным путем является Hh-путь (hedgehog), имеющий в своем арсенале большое количество генов. Гены Hh-пути отвечают за такие важнейшие клеточные процессы, как рост и пролиферация, ангиогенез, матричное ремоделирование и поддержание гомеостаза. Работа Hh-пути выглядит следующим образом. Hh-гены экспрессируют белки, подавляющие активность гена PTCH. В свою очередь ген PTCH активирует работу трасмембранного CMO-белка, что приводит к реализации клеточного сигнала и синтезу GLI-транскрипционных факторов (GLI1, GLI2 и GLI3) [20,26]. ^^-внутриклеточный каскад представляет собой основной путь передачи сигналов от ци-топлазматической мембраны к клеточному ядру с помощью целого ряда белков (№^сЫ-4) [9]. Экспрессия HES1 обнаружена практически во всех типах менингеальных опухолей и часто сопряжена с коэкспрессией Jagged-лиганда, Notch1 и Notch2. ТЬЕ2/ТЬЕ3-сигнальный путь обладает активирующим влиянием на Split-группу ко-репрессоров, которые модулируют HES1. Последние исследования убедительно доказали, что данный сигнальный путь играет существенную роль в развитии менин-гиом высокой степени злокачественности [9,26].

Г *

Г WNT/p-

катени новый

> каскад

L J

г

Г PI3K/Akt и 1

МАРК-

1 каскады J

L Л

Рис. 1. Внутриклеточные сигнальные пути в менингеальных опухолях.

PI3K/Akt (фосфатидилинозитол-3-киназа) и MAPK (митогенактивированная протеинкиназа) внутриклеточные сигнальные пути - это два сложных каскада, которые активны во многих гистологических формах менингиом [17,22,26]. Именно через данные пути происходит рост и прогрессия опухолевой ткани, за счет действия клеточных факторов роста. Активация PI3K-каскада ведет к Akt фосфорилированию, что сопровождается включением mTOR-сигнального пути регулирующего многие процессы в опухолевых клетках млекопитающих. Стоит отметить, что высокие уровни фос-форилированного Akt характерны для злокачественных форм менингеальных опухолей (М II/III). Снижение активности MAPK в менингиомах ассоциировано с высоким риском их рецидивирования, а рост опухолевого узла больше связан с работой РВК/АЙ-клеточного ка-

скада [6,14,17].

WNT/ß-катенин - внутриклеточный путь, которому также придают важнейшее значение в патогенезе менингиом. У данного внутриклеточного каскада обнаружены мутации гена APC (adenomatous polyposis coli) и Е-кадгерина. Показано, что для доброкачественных форм менингиом, в отличие от злокачественных, характерна делеция АРС [28]. Однако, утрата гена белка Е-кадгерина и накопление в ядре опухолевых клеток присущи большинству злокачественных форм менингеальных опухолей. Ген АРС в клетке регулирует активность WNT/ß-катенинового каскада и тем самым выполняет туморсупрессорную функцию, а Е-кадгерин, в свою очередь, значимо снижает опухолевую инвазию и рост [26,28]. Общая схема работы нарушенных сигнал-трансдукторных систем представлены на рисунке 1.

Факторы клеточного роста занимают особое место в развитии менингиом. В настоящее время большое внимание уделяется фактору роста эндотелия сосудов А (VEGF A), который также называется фактором сосудистой проницаемости. Доказано, что mPHK VEGF A экспрессируется клетками менингиомы [13,18]. Считается, что VEGF A является ключевым регулятором ангиогенеза и формирования перитуморозного отека. Исследования показали, что экспрессия mPHK VEGF A может коррелировать с васкуляризацией менингиомы [3]. Однако, при определении белковых уровней VEGF A в сравнительно большом числе менингиом не удалось подтвердить связи со степенью васкуляризации, которая в отличие от глиом не коррелирует со степенью злокачественности. Тем не менее, уровни VEGF A были повышены в атипических менингиомах по сравнению с доброкачественными [19]. Недавнее исследование показало корреляцию между экспрессией белка VEGF A и рецидивами доброкачественных менингиом [2,21]. Анализируются и другие факторы роста, включая VEGF В, плацентарный фактор роста, фактор роста гепатоци-тов и фактор роста фибробластов 2. Однако, до сих пор не было установлено четкой корреляции между каким-либо из этих фактором и ангиогенезом или степенью злокачественности менингиомы. Роль других факторов роста (эпидермального, трансформирующего, инсули-ноподобного и др.) противоречива и мало изучена.

Таким образом, для менингиом присущ широкий спектр молекулярно-генетических повреждений, которые проявляются потерей или приобретением генетического материала с последующим развитием опухолевого процесса. В процессе опухолевой прогрессии активируются различные клеточные сигнальные пути. Прежде всего, для менингиом характерно нарушение работы рЯЬ/р53-, Hh- и WNT/ß-катенин сигнальных путей, отвечающих за регуляцию клеточного цикла и апоптоз. Кроме того, в патогенез менингиом вовлечены каскады, связанные с рецепторами различных факторов роста (VEGF А, EGF, TGF, IGF и др.). Они вызывают многочисленные эффекты, направленные на усиление пролиферации, инвазии и неоваскуляризации. Использование новейшей технологии Сге-рекомбиназы позволит открыть возможности для исследования ме-нингеальных опухолей. Генотипирование пациентов с менингиомами может так же иметь значение в дифференцированном подборе пациентов для участия в клинических испытаниях таргетных препаратов. Биологические аспекты развития менингиом являются приоритетным направлением в изучении механизмов патогенеза данной группы и поиске мишеней для тар-гетной терапии с учетом молекулярно-генетических повреждений. Значительный прогресс в данном направлении приближает нас ко времени, когда таргетное воздействие на молекулярные звенья развития не только менингиом, но и других первичных опухолей ЦНС, позволят добиться значительного увеличения выживаемости пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-32-0006).

Работа поступила в редакцию: 02.04.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коновалов А.Н. Хирургия опухолей основания черепа.

- М.: Медицина, 2004. - 371 с.

2. Basu S., Totty N.F., Irwin M.S., et al. Akt phosphorylates the yes-associated protein, yap, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis // Mol Cell - 1988. - Vol. 88. - P.46-51.

3. Bitzer M., Wockel L., Luft A.R., et al. The importance of pial blood supply to the development of peritumoral brain edema in meningiomas // J Neurosurg. - 2010. - Vol. 25. - P.1625-1636.

4. Bostrom J., Meyer-Puttlitz B., Wolter M., et al. Alterations of the Tumor Suppressor Genes CDKN2A (p16INK4a), p14ARF, CDKN2B (p15INK4b), and CDKN2C (p18INK4c) in Atypical and Anaplastic Meningiomas // Am J Pathol. - 2011. - Vol. 9. - P.47-59.

5. Brastianos P.K., Horowitz P.M., Santagata S., et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic smo and akt1 mutations // Nat Genet. - 2007. - Vol. 385. - P.729-733.

6. Cai S.L., Tee A.R., Short J.D., et al. Activity of TSC2 is inhibited by AKT-mediated phosphorylation and membrane partitioning // J Cell Biol. - 2012. - Vol. 24. - P.1297-1305.

7. Choy W., Kim W., Nagasawa D., et al. The molecular genetics and tumor pathogenesis of menigiomas and the future directions of meningioma treatments // Neurosurg Focus. - 2010. - Vol. 10.

- P.958-960.

8. Commins D., Atkinson R., Burnett M. Review of meningioma histopathology // Neurosurg Focus. - 2008. - Vol. 23. - P.1689-1698.

9. Cuevas I.C., Slocum A.L., Jun P., et al. Meningioma transcript profiles reveal deregulated notch signaling pathway // Cancer Res.

- 2013. - Vol. 38. - P.17-23.

10. Dickinson P.J., Surace E.I., Ca Leutenegger C.M., et al. Expression of the tumor suppressor genes nf2, 4.1b, and tslc1 in canine meningiomas // Vet Pathol. - 2012. - Vol. 197. - P.286-292.

11. Hao S., Smith T.W., Chu P.G., et al. The oncofetal protein imp3: A novel molecular marker to predict aggressive meningioma // Arch Pathol Lab Med. - 2008. - Vol. 33. - P.1542-1546.

12. Heinrich B., Hartmann C., Stemmer-Rachamimov A.O., et al. Multiple meningiomas: Investigating the molecular basis of sporadic and familial forms // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 11. - P.501-507.

13. Kim W.Y., LeeH.Y. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: mechanism and therapeutic intervention in brain tumors // FEBS J. - 2008. - Vol. 9. - P.285-295.

14. Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and biology // J Neuropathol Exp Neurol. - 2014. - Vol. 7. - P.732-745.

15. Liaw D., Marsh D.J., Li J., et al. Germ line mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome // Nat Genet. - 2010. - Vol. 9. - P.77.

16. Livshits G., Xie J.l, Johnson R.L., et al. Mutations of the PATCHED gene in several types of sporadic extracutaneous tumors // Cancer Res. - 2011. - Vol. 70. - P.1740-1745.

17. Lino M.M., Merlo A. PI3Kinase signaling in glioblastoma // J Neurooncol. - 2013. - Vol. 278. - P.48907-48913.

18. Lou E., Sumrall A.L., Turner S., et al. Bevacizumab therapy for adults with recurrent/progressive meningioma: a retrospective series // J Neurooncol. - 2012. - Vol. 27. - P.1278-1285.

19. Maier H., Ofner D., Hittmair A., et al. Classic, atypical, and anaplasticmeningioma: three histopathological subtypes of clinical relevance // J Neurosurg. - 2014. - Vol. 31. - P.530-535.

20. Mawrin C., Perry A. Pathological classification and molecular genetics of meningiomas // J Neurooncol. - 2011. -Vol. 36. №12. - P.926-932.

21. Meester-Smoor M.A., Vermeij M., van Helmond M.J., et al. Targeted disruption of the mn1 oncogene results in severe defects in development of membranous bones of the cranial skeleton //

Mol Cell Biol. - 2011. - Vol. 31. №35. - P.12533-12542.

22. Newton H. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors.part 2: Pi3k/akt/ pten, mtor, shh/ptch and angiogenesis // Expert Rev Anticancer Ther. - 2005. - Vol. 114. №1-2. - P.186-194.

23. Pavelin S., Becic K., Forempoher G., et al. The Significance of Immunohistochemical Expression of Merlin, Ki-67, and p53 in Meningiomas // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2006.

- Vol. 88. - P. 10-14.

24. Perry A., Gutmann D.H., Reifenberger G. Molecular pathogenesis of meningiomas // J Neurooncol. - 2009. - Vol. 60.

- P.482-491.

25. Peters N., Wellenreuther R., Rollbrocker B., et al. Analysis of the pten gene in human meningiomas // Neuropathol Appl Neurobiol.- 2013. - Vol. 433. - P.151-156.

26. Ragel B.T., Jensen R.L. Aberrant signaling pathways in meningiomas // J Neurooncol. - 1997. - Vol. 22. - P.2598-2601.

27. Saraf S., McCarthyB.J., Villano J.L. Update on meningiomas // Oncologist. - 1998. - Vol. 273. №18. - P.10919-10925.

28. Saydam O., Shen Y., Würdinger T., et al. Downregulated microRNA-200a in meningiomas promotes tumor growth by reducing Ecadherin and activating the Wnt/beta-catenin signaling pathway // Mol Cell Biol. - 2015. - Vol. 95. - P.123-127.

29. Striedinger K., VandenBerg S.R., Baia G.S., et al. The neurofibromatosis 2 tumor suppressor gene product, merlin, regulates human meningioma cell growth by signaling through YAP // Neoplasia. - 2014. - Vol. 18. №10. - P.1394-1401.

30. Tabernero M., Jara-Acevedo M., Nieto Ana B., et al. Association between mutation of the NF2 gene and monosomy 22 in menopausal women with sporadic meningiomas // BMC Med Genet. - 2004. - Vol. 75. №2. - P.163-189.

31. Wellenreuther R., Kraus J.A., Lenartz D., et al. Analysis of the neurofibromatosis 2 gene reveals molecular variants of meningioma // Am J Pathol. - 2014. - Vol. 30. - P.1940-1948.

REFERENCES

1. Konovalov A.N. Surgery of the skull base tumors. - Moscow: Meditsina, 2004. - 371 p.

2. Basu S., Totty N.F., Irwin M.S., et al. Akt phosphorylates the yes-associated protein, yap, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis // Mol Cell - 1988. - Vol. 88. - P.46-51.

3. Bitzer M., Wöckel L., Luft A.R., et al. The importance of pial blood supply to the development of peritumoral brain edema in meningiomas // J Neurosurg. - 2010. - Vol. 25. - P.1625-1636.

4. Boström J., Meyer-Puttlitz B., Wolter M., et al. Alterations of the Tumor Suppressor Genes CDKN2A (p16INK4a), p14ARF, CDKN2B (p15INK4b), and CDKN2C (p18INK4c) in Atypical and Anaplastic Meningiomas // Am J Pathol. - 2011. - Vol. 9. - P.47-59.

5. Brastianos P.K., Horowitz P.M., Santagata S., et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic smo and akt1 mutations // Nat Genet. - 2007. - Vol. 385. - P.729-733.

6. Cai S.L., Tee A.R., Short J.D., et al. Activity of TSC2 is inhibited by AKT-mediated phosphorylation and membrane partitioning // J Cell Biol. - 2012. - Vol. 24. - P.1297-1305.

7. Choy W., Kim W., Nagasawa D., et al. The molecular genetics and tumor pathogenesis of menigiomas and the future directions of meningioma treatments // Neurosurg Focus. - 2010. - Vol. 10.

- P.958-960.

8. Commins D., Atkinson R., Burnett M. Review of meningioma histopathology // Neurosurg Focus. - 2008. - Vol. 23. - P.1689-1698.

9. Cuevas I.C., Slocum A.L., Jun P., et al. Meningioma transcript profiles reveal deregulated notch signaling pathway // Cancer Res.

- 2013. - Vol. 38. - P.17-23.

10. Dickinson P.J., Surace E.I., Ca Leutenegger C.M., et al. Expression of the tumor suppressor genes nf2, 4.1b, and tslc1 in canine meningiomas // Vet Pathol. - 2012. - Vol. 197. - P.286-292.

11. Hao S., Smith T.W., Chu P.G., et al. The oncofetal protein imp3: A novel molecular marker to predict aggressive meningioma // Arch Pathol Lab Med. - 2008. - Vol. 33. - P.1542-1546.

12. Heinrich B., Hartmann C., Stemmer-Rachamimov A.O., et al. Multiple meningiomas: Investigating the molecular basis of sporadic and familial forms // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 11. - P.501-507.

13. Kim W.Y.,LeeH.Y. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: mechanism and therapeutic intervention in brain tumors // FEBS J. - 2008. - Vol. 9. - P.285-295.

14. Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and biology // J Neuropathol Exp Neurol. - 2014. - Vol. 7. - P.732-745.

15. Liaw D., Marsh D.J., Li J., et al. Germ line mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome // Nat Genet. - 2010. - Vol. 9. - P.77.

16. Livshits G., Xie J.1, Johnson R.L., et al. Mutations of the PATCHED gene in several types of sporadic extracutaneous tumors // Cancer Res. - 2011. - Vol. 70. - P.1740-1745.

17. Lino M.M., Merlo A. PI3Kinase signaling in glioblastoma

// J Neurooncol. - 2013. - Vol. 278. - P.48907-48913.

18. Lou E., Sumrall A.L., Turner S., et al. Bevacizumab therapy for adults with recurrent/progressive meningioma: a retrospective series // J Neurooncol. - 2012. - Vol. 27. - P.1278-1285.

19. Maier H., Ofner D., Hittmair A., et al. Classic, atypical, and anaplasticmeningioma: three histopathological subtypes of clinical relevance // J Neurosurg. - 2014. - Vol. 31. - P.530-535.

20. Mawrin C., Perry A. Pathological classification and molecular genetics of meningiomas // J Neurooncol. - 2011. -Vol. 36. №12. - P.926-932.

21. Meester-Smoor M.A., Vermeij M., van Helmond M.J., et al. Targeted disruption of the mn1 oncogene results in severe defects in development of membranous bones of the cranial skeleton // Mol Cell Biol. - 2011. - Vol. 31. №35. - P.12533-12542.

22. Newton H. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors.part 2: Pi3k/akt/ pten, mtor, shh/ptch and angiogenesis // Expert Rev Anticancer Ther. - 2005. - Vol. 114. №1-2. - P.186-194.

23. Pavelin S., Becic K., Forempoher G., et al. The Significance of Immunohistochemical Expression of Merlin, Ki-67, and p53 in Meningiomas // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2006.

- Vol. 88. - P. 10-14.

24. Perry A., Gutmann D.H., Reifenberger G. Molecular pathogenesis of meningiomas // J Neurooncol. - 2009. - Vol. 60.

- P.482-491.

25. Peters N., Wellenreuther R., Rollbrocker B., et al. Analysis of the pten gene in human meningiomas // Neuropathol Appl Neurobiol.- 2013. - Vol. 433. - P.151-156.

26. Ragel B.T., Jensen R.L. Aberrant signaling pathways in meningiomas // J Neurooncol. - 1997. - Vol. 22. - P.2598-2601.

27. Saraf S., McCarthy B.J., Villano J.L. Update on meningiomas // Oncologist. - 1998. - Vol. 273. №18. - P.10919-10925.

28. Saydam O., Shen Y., Würdinger T., et al. Downregulated microRNA-200a in meningiomas promotes tumor growth by reducing Ecadherin and activating the Wnt/beta-catenin signaling pathway // Mol Cell Biol. - 2015. - Vol. 95. - P.123-127.

29. Striedinger K., VandenBerg S.R., Baia G.S., et al. The neurofibromatosis 2 tumor suppressor gene product, merlin, regulates human meningioma cell growth by signaling through YAP // Neoplasia. - 2014. - Vol. 18. №10. - P.1394-1401.

30. Tabernero M., Jara-Acevedo M., Nieto Ana B., et al. Association between mutation of the NF2 gene and monosomy 22 in menopausal women with sporadic meningiomas // BMC Med Genet. - 2004. - Vol. 75. №2. - P.163-189.

31. Wellenreuther R., Kraus J.A., Lenartz D., et al. Analysis of the neurofibromatosis 2 gene reveals molecular variants of meningioma // Am J Pathol. - 2014. - Vol. 30. - P.1940-1948.

Информация об авторах: Бывальцев Вадим Анатольевич - д.м.н., ведущий научный

сотрудник ИНЦХиТ, профессор кафедры госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии ИГМУ главный нейрохирург Департамента здравоохранения ОАО «РЖД», г. Иркутск, ул. Боткина 10, 664082, 8 (3952)63-85-28, E-mail: byval75vadim@ yandex.ru; Степанов Иван Андреевич - студент лечебного факультета ИГМУ; Белых Евгений Георгиевич - аспирант

ИНЦХиТ.

Information About the Authors:

Byvaltsev Vadim - Professor of Surgery with the course of hospital neurosurgery ISMU, chief neurosurgeon of Health Department JSC "Russian Railways", MD, PhD, DSc, Irkutsk, st. Botkin 10, 664082; Stepanov Ivan - student of the medical faculty, ISMU; Belykh

Evgenii - graduate student, ISCST.