Оптимизация гипотензивной терапии путем применения фиксированных комбинаций

Оптимизация гипотензивной терапии путем применения фиксированных комбинаций

А.В. Мелехов, Е.Е. Рязанцева

Подбор адекватной гипотензивной терапии остается непростой задачей для практикующего врача. К сожалению, в большинстве случаев назначение комбинированной гипотензивной терапии, а значит увеличение количества принимаемых препаратов, приводит к уменьшению приверженности пациентов к лечению - комплайнса. Современным способом преодоления этой проблемы является использование фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов. Комбинация высокоселективного в1-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция длительного действия амлодипина не только отвечает критериям рациональности, но и не оказывает отрицательного влияния на течение сопутствующих заболеваний. В статье на примере нескольких клинических ситуаций показано, как назначение фиксированной комбинации амлодипин + бисопролол позволяет оптимизировать гипотензивную терапию у больных с различной коморбидностью.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, комбинированная терапия, фиксированная комбинация, амлодипин, бисопролол, Конкор АМ.

Подбор адекватной гипотензивной терапии остается непростой задачей для практикующего врача. Растущая распространенность артериальной гипертонии (АГ) у лиц трудоспособного возраста диктует необходимость индивидуального подхода и выбора такого лечения, которое не будет изменять образ жизни пациента. В то же время приходится противостоять низкому комплайнсу больных, которым показан длительный прием нескольких лекарственных препаратов и регулярное измерение артериального давления (АД). При анализе данных крупных исследований было выявлено, что 24-51% больных не следуют назначенной врачом терапии [1]. Ухудшить ситуацию может развитие неблагоприятных побочных действий гипотензивных лекарств. В результате контроль АГ, качество жизни и прогноз больных остаются далекими от идеальных.

При подборе гипотензивной терапии врач должен ориентироваться на степень повышения АД, а также на наличие поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, которые в совокупности определяют риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, монотерапия в качестве стартовой терапии показана только в случае I степени повышения АД и низком или среднем риске ССО [2]. При более высоких уровнях АД и значительном риске осложнений гипотензивную терапию рекомендуется начинать с комбинации низких доз двух разных препаратов. В дальнейшем для усиления

гипотензивного эффекта возможно увеличение дозы назначенных препаратов или добавление препаратов других групп. Результаты многих исследований по лечению АГ свидетельствуют о том, что более 75% пациентов нуждаются в назначении двух и более средств для адекватного снижения АД [3, 4].

К сожалению, в большинстве случаев назначение комбинированной гипотензивной терапии, а значит увеличение количества принимаемых препаратов, приводит к уменьшению приверженности пациентов к лечению - ком-плайнса [5]. В связи с этим в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов подчеркнута необходимость назначения как можно меньшего количества гипотензивных препаратов для ежедневного приема. Это особенно важно у пациентов, принимающих другие препараты по поводу сопутствующих заболеваний [6].

Современным способом преодоления этой проблемы является использование фиксированных комбинаций (ФК) гипотензивных препаратов, когда в одной таблетке содержатся препараты двух разных групп. Прием одной таблетки в сутки не только улучшает приверженность к лечению, но и оказывает благоприятный эффект на течение заболевания [1, 7]. В метаанализе 15 исследований (п = 32 331) были продемонстрированы значительные преимущества ФК в отношении как комплайнса, так и контроля АД и частоты побочных эффектов [8]. Кроме того, при сравнении трех ко-гортных и двух интервенционных исследований (п = 17 999) было выявлено значительное улучшение комплайнса на фоне приема ФК. Назначение ФК привело к увеличению частоты достижения целевых уровней АД на 30% и снижению количества побочных эффектов на 20% [8].

Согласно отечественным и последним европейским рекомендациям, рациональные комбинации должны вклю-

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва. Александр Всеволодович Мелехов - канд. мед. наук, доцент.

Екатерина Евгеньевна Рязанцева - ординатор кафедры.

чать препараты с взаимодополняющим механизмом действия, сходными показателями фармакокинетики и фармакодинамики, а эффект их совместного назначения должен превосходить эффект от монотерапии [6]. Также следует учитывать наличие хронических заболеваний.

Ниже рассмотрена комбинация наиболее широко используемых внутри своих классов препаратов - высокоселективного Р1-адреноблокатора (БАБ) бисопролола и антагониста кальция (АК) длительного действия амлодипина. Выбранная комбинация не только отвечает критериям рациональности, но и не оказывает отрицательного влияния на течение сопутствующих заболеваний.

Амлодипин - наиболее распространенный АК диги-дропиридинового ряда. Во многих клинических исследованиях он показал себя как высокоэффективный гипотензивный препарат с минимальным количеством побочных эффектов. В масштабном исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) с участием более 40 тыс. пожилых пациентов с АГ была продемонстрирована большая эффективность амлодипина в отношении снижения АД, чем лизиноприла, на протяжении всего срока наблюдения [9]. А в исследовании ASCOT-BPLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm) было показано, что ам-лодипин достоверно снижает частоту развития инсульта, проявлений ишемической болезни сердца, а также сердечно-сосудистую смертность [10].

Бисопролол - БАБ с наиболее высокой селективностью в отношении Р1-адренорецепторов - является эффективным антигипертензивным средством, особенно у пациентов молодого и среднего возраста [11]. Бисопролол, как наиболее кардиоселективный из всех БАБ, хорошо переносится и отличается низкой частотой побочных эффектов, таких как бронхоспазм, метаболические расстройства, нарушение сна и эректильная дисфункция (которые связаны с блокадой Р2-адренорецепторов и проявляются при использовании менее селективных БАБ).

Артериальная гипертония является наиболее частым состоянием, ассоциированным с развитием фибрилляции предсердий (ФП), как в Европе, так и в США [6]. Даже высокое нормальное АД увеличивает риск развития ФП у пациента. При этом в некоторых случаях адекватная гипотензивная терапия может приводить к урежению или полному исчезновению пароксизмов ФП. В том случае, если у пациента с АГ выявлена ФП, назначенная терапия помимо антигипертензивных средств должна включать также анти-коагулянтные препараты и БАБ [6].

В 2011 г . было проведено проспективное исследование, в котором изучалась эффективность высокоселективного БАБ бисопролола в сравнении с неселективным карведилолом для профилактики развития ФП у пациентов после аортокоронарного шунтирования (АКШ) со сниженной функцией левого желудочка (ЛЖ) [12]. Были проанали-

зированы данные 320 больных (231 мужчина, 89 женщин, средний возраст 66 ± 10 лет) с фракцией изгнания менее 40%, которым было выполнено АКШ. Пациенты были рандомизированы в группы бисопролола (n = 160) и карведи-лола (n = 160) в течение 4-5 дней после проведения операции. Бисопролол назначался начиная с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки, а карведилол - 3,125 мг 2 раза в сутки. В ходе дальнейшего наблюдения было выявлено 23 случая (14,6%) ФП в группе бисопролола и 37 (23%) - в группе карведилола (относительный риск 0,6, доверительный интервал 0,4-0,9, р = 0,032). Выявленные пароксизмы в 26% случаев протекали бессимптомно. Через 4 нед терапии в группе бисопролола наблюдалось значительно большее, чем в группе карведилола, уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) как при синусовом ритме, так и при ФП (-15,6 ± 3 и -9,4 ± 3 в 1 мин соответственно, p = 0,021). При этом достоверных различий в уровне систолического и диастолического АД (САД и ДАД) выявлено не было. Таким образом, было показано, что эффективность бисопролола в отношении предотвращения развития ФП у пациентов после АКШ со сниженной функцией ЛЖ выше, чем у карведилола [12].

Эффективность бисопролола при ФП была также доказана в японском исследовании 2010 г., в котором его действие сравнивали с эффектом карведилола у пациентов с ФП и хронической сердечной недостаточностью (карведилол - n = 40; бисопролол - n = 43) [13]. Бисопролол обладал преимуществом в отношении удержания синусового ритма: в этой группе успешная кардиоверсия была проведена в 48% случаев в сравнении с 16% в группе карведилола (р = 0,03). Кроме того, были выявлены значимые различия по ЧСС и уровню натрийуретического пептида, которые были ниже в группе бисопролола [13].

Преимущество бисопролола для контроля ритма после кардиоверсии при ФП было показано еще в 2001 г. в сравнительном исследовании терапии бисопрололом и сотало-лом у этой категории больных. При одинаковой эффективности препаратов переносимость бисопролола оказалась значительно выше, чем соталола. Последний обладает проаритмическим эффектом, в связи с чем у 2 пациентов (3,1%) группы соталола была зафиксирована тахикардия по типу torsades de pointes, в обоих случаях в течение 12 ч после приема первой дозы препарата. В группе бисопро-лола нарушений ритма зарегистрировано не было [14].

Одновременное применение АК и БАБ приводит к достижению гипотензивного эффекта при помощи различных механизмов: амлодипин вызывает вазодилатацию, а бисопролол уменьшает концентрацию ренина в плазме, угнетает активность симпатоадреналовой системы, воздействует на барорецепторы каротидного синуса и снижает сердечный выброс. При этом благодаря отрицательному хронотропно-му действию бисопролола устраняется возможность развития рефлекторной тахикардии в ответ на расширение периферических сосудов под действием амлодипина, а значит,

предотвращается один из побочных эффектов. В противоположность этому, расширение сосудов под действием ам-лодипина препятствует возникновению периферического вазоспазма, развитие которого потенциально возможно при применении даже высокоселективных БАБ за счет воздействия на Р2-адренорецепторы сосудистой стенки.

Важно отметить сходство фармакокинетического профиля рассматриваемых препаратов: оба оказывают пролонгированное действие (период полувыведения как для амлодипина, так и для бисопролола составляет в среднем 10-12 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки.

Комбинация амлодипина и бисопролола обладает также некоторыми дополнительными преимуществами, например улучшает течение стабильной стенокардии [15]. Кроме того, существует предположение, что оба препарата могут оказывать положительное влияние на миокард на клеточном уровне. Цитопротективный эффект комбинации бисопролола и амлодипина был, в частности, выявлен в экспериментальном исследовании на крысах [16]. Животным с АГ назначали 10 мг/кг/сут амлодипина и 25 мг/кг/сут бисопролола на срок в 3 мес. Затем исследовали фрагменты миокарда под электронным микроскопом. На фоне приема амлодипина наблюдалось компенсаторное слияние митохондрий для лучшего сохранения их ультраструктур. Кроме того, отмечалось увеличение количества капилляров в ткани. На фоне приема бисопролола выявлено снижение повышенной сократимости миофибрилл, а также улучшение состояния клеток эндотелия. Совместное назначение обоих препаратов приводило к лучшему восстановлению миофибрилл. Выявленный цитопротективный эффект обоих препаратов может служить дополнительным их преимуществом при выборе гипотензивной терапии для пациентов с имеющимся поражением сердца.

Кроме того, было установлено, что индекс аугментации (интегральный показатель, характеризующий сосудистый тонус и выраженность эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического поражения) имеет тенденцию к повышению на фоне терапии бисопрололом и к снижению при приеме амлодипина. Это служит дополнительным фактором, свидетельствующим в пользу применения комбинации этих препаратов [17].

В рандомизированном двойном слепом исследовании GENRES (GENetics of drug RESponsiveness in essential hypertension) оценивалась эффективность монотерапии АГ амлодипином 5 мг, бисопрололом 5 мг, гидрохлоротиа-зидом 25 мг и лозартаном 50 мг/сут в течение 4 нед [18]. Среднее снижение АД (САД/ДАД) при суточном монито-рировании составило 11/8 мм рт. ст. в группе бисопроло-ла, 9/6 мм рт. ст. в группе лозартана, 7/5 мм рт. ст. в группе амлодипина и 5/2 мм рт. ст. в группе гидрохлоротиазида.

Всё вышеизложенное послужило предпосылкой к созданию ФК указанных двух препаратов с целью объединения двух высокоэффективных гипотензивных препаратов,

обладающих схожими фармакокинетическими характеристиками, и уменьшения “нагрузки таблетками” у пациентов с АГ и сопутствующей патологией.

Эффективность ФК бисопролола и амлодипина в низких дозах (5 и 5 мг) исследовали у 749 пациентов среднего возраста (медиана 54 года) с АГ (среднее АД 172/104 мм рт. ст.) в течение 4 нед [19]. Было отмечено непрерывное снижение АД на протяжении всего периода лечения, при этом у 82,5% пациентов через 4 нед был достигнут целевой уровень АД. Также на протяжении 4 нед терапии наблюдалось непрерывное снижение ЧСС (на 6,0% через 1 нед, на 9,0% через 2 нед и на 10,4% через 4 нед), что обеспечивало дополнительную кардиопротекцию. Переносимость исследуемой ФК была расценена как хорошая/отличная у 90% пациентов.

В другом исследовании оценивали эффективность и безопасность ФК бисопролола 2,5 мг и амлодипина 5 мг у 106 пациентов с умеренной АГ на протяжении 8 нед [20]. Среднее САД достоверно снизилось со 163,4 ± 8,2 мм рт. ст. в начале до 130,6 ± 8,5 мм рт. ст. в конце исследования (20,5%, р < 0,001). Аналогично, среднее ДАД снизилось на 21,24% от исходного уровня к концу 8-й недели лечения (со 101,9 ± 4,3 до 80,3 ± 4,89 мм рт. ст.). Средняя ЧСС снизилась с 87,3 ± 11,0 в 1 мин на исходном этапе до 68,4 ± 8,1 в 1 мин через 8 нед (т.е. на 21,6%). Все отмечавшиеся нежелательные явления были легкими и не потребовали госпитализации или отмены терапии.

При сравнении эффективности ФК амлодипин + бисо-пролол и каждого из компонентов этого сочетания в качестве монотерапии у 60 пациентов с АГ II степени было установлено, что ФК достоверно приводит к более выраженному снижению АД, чем каждый препарат по отдельности [21].

Таким образом, было доказано преимущество совместного приема амлодипина и бисопролола, особенно в виде ФК.

Рассмотрим клинические примеры пациентов с АГ и различной коморбидностью, демонстрирующие преимущества назначения ФК бисопролола и амлодипина (Кон-кор АМ) у разных категорий больных.

Больная Х., 50 лет, работает бухгалтером, в течение последних 2 лет отмечала эпизоды повышения АД до 150/90 мм рт. ст. Регулярно АД не контролировала, за медицинской помощью не обращалась. Около полуго-да назад начали возникать эпизоды жара, повышенного потоотделения, сопровождающиеся давящей головной болью, которую пациентка снимала обезболивающими средствами. Однако подобные приступы возникали всё чаще, в связи с чем больная обратилась к терапевту в поликлинике. При офисном измерении АД 160/95 мм рт. ст. Пациентке было амбулаторно проведено суточное мони-торирование АД (СМАД): максимальное АД днем составило 178/107 мм рт. ст., ночью - 154/100 мм рт. ст., среднее АД - 148/92 и 134/85 мм рт. ст. соответственно. Кроме

того, в ходе обследования у пациентки было выявлено повышение концентрации глюкозы в крови натощак до 6,5 ммоль/л, а также 112 мг/л альбумина в моче.

С целью гипотензивной терапии, учитывая молодой возраст и активный образ жизни больной, а также имеющееся поражение почек и нарушение углеводного обмена, была назначена ФК ингибитора ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ) и индапамида 2,5 мг 1 раз в сутки. Несмотря на высокую приверженность к лечению, через 3 нед терапии среднее АД снизилось, но всё еще было выше целевых значений. Кроме того, сохранялись эпизоды повышения АД до 170/110 мм рт. ст. В связи с этим было принято решение добавить к получаемой терапии амлоди-пин в дозе 5 мг вечером.

Уже через несколько дней после начала приема амло-дипина больная начала отмечать учащенное сердцебиение, особенно в ночные часы. В связи с этими жалобами была выполнена электрокардиография (ЭКГ) - ЧСС в покое 98 в 1 мин. Однако АД при самостоятельном измерении снизилось до 150/90 мм рт. ст.

В данной ситуации лечащий врач оказался перед проблемой: добавление амлодипина, с одной стороны, позволило достичь целевого уровня АД, но с другой - привело к развитию побочного эффекта, негативно сказывающегося на самочувствии и повседневной активности пациентки.

Было принято решение продолжить прием амлодипина, но уже в составе ФК амлодипин + бисопролол. В результате через 2 нед после начала терапии пациентка отметила, что эпизоды учащенного сердцебиения прекратились. Результаты амбулаторного СМАД подтвердили, что у больной удалось достичь целевого уровня АД, эпизодов резкого повышения АД более не отмечалось.

Таким образом, путем назначения двух ФК врачу удалось подобрать пациентке адекватную гипотензивную терапию. При этом число таблеток в сутки осталось небольшим (2 таблетки в день), что не нарушало привычный образ жизни и повысило комплайнс, а кроме того, совместное применение АК и БАБ позволило избавить больную от неприятных побочных эффектов.

Больной И., 86 лет, большую часть жизнь провел в деревне. На протяжении приблизительно 40 лет отмечает повышение АД, которое регистрировалось на профилактических осмотрах и врачом поликлиники. Однако, со слов больного, высокое АД он не ощущал, к врачам не обращался, гипотензивных препаратов не принимал, АД не контролировал. Острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, других хронических заболеваний не было.

Около полугода назад был перевезен родственниками в город для проживания в семье. Ими было отмечено, что у больного при минимальной физической нагрузке возникает одышка. В связи с беспокойством родственников пациент был направлен на госпитализацию в стационар.

При поступлении АД 195/80 мм рт. ст. На ЭКГ - резкое отклонение электрической оси сердца влево в сочетании с признаками выраженной гипертрофии ЛЖ. При эхокардио-графии выявлена значительная гипертрофия ЛЖ (толщина межжелудочковой перегородки 1,5 см, толщина задней стенки 1,4 см), при допплеровском цветовом картировании зарегистрировано замедление расслабления ЛЖ (отношение потоков E/A <1), фракция изгнания 54%. Рубцовых изменений миокарда не отмечалось. Биохимический анализ крови: креатинин 128 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) 49,21 мл/мин/1,73 м2), мочевая кислота 640 ммоль/л. При детальном расспросе было установлено, что пациента периодически беспокоят боли в суставах, преимущественно правой стопы, сопряженные с употреблением в пищу продуктов, богатых белком.

Подбор гипотензивной терапии был начат с назначения ИАПФ - эналаприла 5 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием дозы под контролем АД. От применения тиазид-ных диуретиков пришлось отказаться в связи с наличием у пациента выраженной гиперурикемии и клинических симптомов подагры в анамнезе. На фоне терапии АД несколько снизилось - до 150-160/80 мм рт. ст., однако при контрольном биохимическом анализе крови было зарегистрировано повышение уровня креатинина до 195 мкмоль/л (СКФ по формуле MDRD 30,22 мл/мин/1,73 м2), а также калия до 6,4 ммоль/л. В связи с ухудшением почечной функции было принято решение отменить эналаприл.

В данном случае перед нами пожилой пациент с изолированной систолической АГ (ИСАГ), сопровождающейся гипертрофией миокарда ЛЖ и его диастолической дисфункцией, а также гипертонической нефропатией. Из-за развития гиперкалиемии и повышения уровня азотистых шлаков применение препаратов группы ИАПФ/антаго-нистов рецепторов ангиотензина II у пациента нецелесообразно. В то же время препаратами выбора при ИСАГ являются АК, в частности амлодипин. Однако длительность и выраженность АГ позволяли предположить, что монотерапия у больного будет неэффективна.

Было принято решение назначить пациенту ФК амло-дипин + бисопролол в дозе 10 + 5 мг. Уже через 2 нед терапии пациент отметил значительное уменьшение одышки при физической нагрузке, АД нормализовалось в пределах целевых значений.

Уменьшение одышки у этого пациента может быть следствием благоприятного воздействия бисопролола на имеющуюся диастолическую дисфункцию ЛЖ. В настоящее время существуют противоречивые мнения по поводу влияния БАБ на расслабление миокарда ЛЖ. К сожалению, крупных исследований, посвященных этому вопросу, не проводилось. Однако в 2008 г. были получены благоприятные результаты на животной модели [22]. У лабораторных крыс была искусственно сформирована диастолическая дис-

с

функция, а затем одна группа (п = 18) получила бисопролол в дозе 12,5 мг/кг/сут, а другая (п = 18) - в дозе 250 мг/кг/сут. Выживаемость оказалась выше в группе высокой дозы би-сопролола. Кроме того, в этой же группе отмечалось замедление ремоделирования миокарда ЛЖ и снижение уровня провоспалительных цитокинов в крови. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что назначение БАБ бисопролола, особенно в высокой дозе, способствует уменьшению смертности при диастолической сердечной недостаточности, главным образом за счет регуляции воспалительного процесса и уменьшения оксидантного стресса.

Больной Н., 75 лет. В течение длительного времени страдает гипертонической болезнью, АД повышалось более 210/85 мм рт. ст. В качестве гипотензивной терапии принимал амлодипин 5 мг 2 раза в сутки, на фоне терапии АД сохранялось на уровне 140-160/80 мм рт. ст.

Также приблизительно 5 лет назад у пациента впервые возник пароксизм ФП, который купировался после введения новокаинамида врачом скорой медицинской помощи. В дальнейшем пароксизмы возникали 1-2 раза в полгода, однако со временем частота их увеличилась, в связи с чем пациент был госпитализирован в стационар. После выписки ему был назначен амиодарон 200 мг 1 раз в сутки с целью контроля синусового ритма.

Несмотря на прием амиодарона, пароксизмы ФП продолжали развиваться 1-2 раза в неделю, пациент купировал их самостоятельно хинидином в дозе 400 мг/сут. В связи с этим обратился к кардиологу по месту жительства. При выполнении ЭКГ в покое ЧСС составила 98 в 1 мин.

Учитывая ИСАГ и пароксизмальную форму ФП, кардиолог принял решение назначить пациенту ФК бисопролол + + амлодипин (5 + 10 мг). Через 1 мес терапии пароксизмы ФП прекратились, АД поддерживается на целевом уровне.

В данной ситуации основной проблемой было подобрать адекватную гипотензивную терапию и в то же время предотвратить пароксизмы ФП. Несмотря на то что амлодипин - препарат выбора при ИСАГ и позволяет достаточно

эффективно контролировать АГ, возникающая на фоне его приема рефлекторная тахикардия приводит к учащению пароксизмов ФП. В этой ситуации бисопролол не только усиливает гипотензивный эффект и препятствует развитию рефлекторной тахикардии, но и выступает в качестве эффективного средства контроля синусового ритма при ФП.

Таким образом, в настоящее время арсенал средств для лечения АГ у пациентов с высокой коморбидностью был пополнен высокоэффективной и хорошо переносимой ФК амлодипина и бисопролола (Конкор АМ). Разнообразие дозировок препарата существенно облегчает врачу задачу подбора адекватной гипотензивной терапии.

Список литературы

1. Burnier M. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2009. V. 63. № 5. P. 790.

2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии (четвертый пересмотр). М., 2010.

3. Marshall T. // J. Hum. Hypertens. 2005. V. 19. № 4. P. 317.

4. Gradman A.H. et al. // J. Am. Soc. Hypertens. 2010. V. 4. № 1. P. 42.

5. Rudd P. // Am. Heart J. 1995. V. 130. P. 572.

6. Mancia G. et al.; Task Force Members // J. Hypertens. 2013. V. 31. № 7. P. 1281.

7. Eisen S.A. et al. // Arch. Intern. Med. 1990. V. 150. № 9. P. 1881.

8. Gupta A.K. et al. // Hypertension. 2010. V. 55. № 2. P. 399.

9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial // JAMA. 2002. V. 288. № 23. P. 2981.

10. Dahlof B. et al.; ASCOT Investigators // Lancet. 2005. V. 366. № 9489. P. 895.

11. Sever P.S., Messerli F.H. // Eur. Heart J. 2011. V. 32. № 20. P. 2499.

12. Marazzi G. et al. // Am. J. Cardiol. 2011. V. 107. № 2. P. 215.

13. Konishi M. et al. // Circ. J. 2010. V. 74. № 6. P. 1127.

14. Plewan A. et al. // Eur. Heart J. 2001. V. 22. № 16. P. 1504.

15. Ferguson J.D. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2000. V. 54. № 6. P. 360.

16. Puzyrenko A.M. et al. // Fiziol. Zh. 2013. V. 59. № 3. P. 39.

17. Deary A.J. et al. // Clin. Sci. (Lond.). 2002. V. 103. № 5. P. 493.

18. Hiltunen T.P. et al. // Am. J. Hypertens. 2007. V. 20. № 3. P. 311.

19. Rana R., Patil A. // Indian Pract. 2008. V. 61. P. 225.

20. Mehta S. et al. // Indian Pract. 2005. V. 58. P. 751.

21. Shirure P.A. et al. // Int. J. Med. Res. Health Sci. 2012. V. 1. № 1. P. 13.

22. Nishio M. etal. //Eur. J. Heart Fail. 2008. V. 10. № 5. P. 446. J

atm-press.ru

На сайте atm-press.ru вы сиодете ПРИОБРЕСТИ все наши цниги и дурнапы по издатепьсцига ценам без магазинных наценок.

Тацже на сайте atm-press.ru В БЕСПАДТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете архив журналов “Ятиосфера. Новости цардиопогии”, “Нервные болезни”, “Нервы’ “Ятиосфера. Пупычонопоги^ и аппергопоги^”, “Лстиа и апперги^”, “Аечебное депо”, переводы на руссций ^зыц руководств и брошюр.