АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ НА БЕЛОК SIGLEC-15, СВЯЗАННЫЙ С ОСТЕОКЛАСТАМИ

1. Антитело, которое специфически распознает один или несколько полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность, описанную в любом из следующих пп.(a)-(i), и ингибирует образование остеокластов и/или остеокластную резорбцию кости, или функциональный фрагмент этого антитела:
(a) аминокислотную последовательность, представленную последовательностью SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(b) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-328 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(c) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 1-260 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(d) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-260 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(e) аминокислотную последовательность, представленную последовательностью SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(f) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-341 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(g) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 1-258 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(h) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-258 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей; и
(i) аминокислотную последовательность, включающую замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности, описанной в пп.(a)-(h).
2. Антитело, которое специфически распознает один или несколько полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидной последовательностью, описанной в любом из следующих пп.(j)-(n), и ингибирует образование остеокластов и/или остеокластную резорбцию кости, или функциональный фрагмент этого антитела:
(j) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:1;
(k) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:3;
(l) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:19;
(m) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:43; и
(n) нуклеотидной последовательностью полинуклеотида, который гибридизируется с полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности, описанной в пп.(j)-(m) в строгих условиях.
3. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое ингибирует процесс клеточного слияния остеокластов.
4. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое ингибирует образование остеокластов, индуцированное под действием TNF-α.
in vitro
5. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое ингибирует образование остеокластов  в концентрации 30 мкг/мл или менее.
in vitro
6. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.5, которое ингибирует образование остеокластов  в концентрации 3 мкг/мл или менее.
in vitro
7. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.6, которое ингибирует образование остеокластов  в концентрации 1 мкг/мл или менее.
in vitro
8. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.7, которое ингибирует образование остеокластов  в концентрации от 63 нг/мл до 1 мкг/мл.
9. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое ингибирует остеокластную резорбцию кости.
in vitro
10. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.9, которое ингибирует остеокластную резорбцию кости  в концентрации 3 мкг/мл или менее.
in vitro
11. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.10, которое ингибирует остеокластную резорбцию кости  в концентрации от 0,3 мкг/мл до 3 мкг/мл.
12. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое получено способом, включающим следующие стадии 1) и 2):
1) стадию получения антитела, которое специфически распознает один или несколько полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность, описанную в любом из следующих пп. (a)-(i):
(a) аминокислотную последовательность, представленную последовательностью SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(b) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-328 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(c) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 1-260 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(d) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-260 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей;
(e) аминокислотную последовательность, представленную последовательностью SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(f) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-341 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(g) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 1-258 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей;
(h) аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотные остатки 21-258 аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:4 в перечне последовательностей; и
(i) аминокислотную последовательность, включающую замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности, описанной в пп.(a)-(h); и
2) стадию скрининга антитела, которое демонстрирует ингибирующую активность в отношении образования остеокластов и/или ингибирующую активность в отношении резорбции кости.
13. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, которое получено способом, включающим следующие стадии 1) и 2):
1) стадию получения антитела, которое специфически распознает один или несколько полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность, кодируемую нуклеотидной последовательностью, описанной в любом из следующих пп.(j)-(n):
(j) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:1;
(k) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:3;
(l) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:19;
(m) нуклеотидной последовательностью, представленной последовательностью SEQ ID NO:43; и
(n) нуклеотидной последовательностью полинуклеотида, который гибридизируется с полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности, описанной в пп.(j)-(m) в строгих условиях; и
2) стадию скрининга антитела, которое демонстрирует ингибирующую активность в отношении образования остеокластов и/или ингибирующую активность в отношении резорбции кости.
14. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, отличающееся тем, что это антитело представляет собой моноклональное антитело.
15. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что имеет ту же эпитопную специфичность, что и антитело, продуцируемое гибридомой #32A1 (FERM BP-10999).
16. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что конкурирует с антителом, продуцируемым гибридомой #32A1 (FERM BP-10999).
17. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что это антитело представляет собой антитело, продуцируемое гибридомой #32A1 (FERM BP-10999).
18. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что имеет ту же эпитопную специфичность, что и антитело, продуцируемое гибридомой #41B1 (FERM BP-11000).
19. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что конкурирует с антителом, продуцируемым гибридомой #41B1 (FERM BP-11000).
20. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.14, отличающееся тем, что это антитело представляет собой антитело, продуцируемое гибридомой #41B1 (FERM BP-11000).
21. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, отличающееся тем, что это антитело представляет собой химерное антитело.
22. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, отличающееся тем, что это антитело является гуманизированным.
23. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, отличающееся тем, что это антитело представляет собой антитело человека.
24. Антитело или функциональный фрагмент этого антитела по п.1 или 2, отличающееся тем, что это антитело представляет собой IgG антитело.
25. Функциональный фрагмент антитела по п.1 или 2, который выбран из группы, состоящей из Fab, F(ab')2, Fab' и Fv.
26. Антитело по п.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой scFv.
27. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одно из антител или функциональных фрагментов антител по п.1 или 2.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что представляет собой терапевтическое и/или профилактическое средство для лечения аномального метаболизма костной ткани.
3
2
29. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики аномального метаболизма костной ткани, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одно из антител или функциональных фрагментов таких антител по п.1 или 2 и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из бисфосфонатов, активного витамина D, кальцитонина и его производных, гормональных препаратов, таких как эстрадиол, SERM (селективных модуляторов рецепторов эстрогена), иприфлавона, витамина K (менатетренона), препаратов кальция, препаратов РТН (паратиреоидного гормона), нестероидных противовоспалительных средств, препаратов растворимого рецептора TNF, анти-TNF-α антител или функциональных фрагментов таких антител, анти-PTHrP (белка, родственного паратиреоидному гормону) антител или функциональных фрагментов таких антител, антагонистов рецептора IL-1, антител против рецептора IL-6 или функциональных фрагментов таких антител, антител против RANKL или функциональных фрагментов таких антител и OCIF (фактора, ингибирующего остеокластогенез).
30. Фармацевтическая композиция по п.28, где аномальный метаболизм костной ткани выбран из группы, состоящей из остеопороза, деструкции костной ткани, сопровождающей ревматоидный артрит, злокачественной гиперкальциемии, деструкции костной ткани, сопровождающей множественную миелому или злокачественное метастазирование в костную ткань, гигантоклеточной остеобластомы, потери зубов вследствие пародонтита, остеолизиса вокруг протезированного сустава, деструкции кости при хроническом остеомиелите, деформирующей остеодистрофии (болезнь Педжета), почечной остеодистрофии и несовершенного остеогенеза.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что аномальный метаболизм костной ткани представляет собой остеопороз, деструкцию костной ткани, сопровождающую ревматоидный артрит, или деструкцию костной ткани, сопровождающую злокачественное метастазирование в костную ткань.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, отличающаяся тем, что остеопороз представляет собой постменопаузный остеопороз, сенильный остеопороз, вторичный остеопороз вследствие применения таких терапевтических средств как стероиды или иммуносуппрессанты, или остеопороз, сопровождающий ревматоидный артрит.
33. Способ лечения и/или профилактики аномального метаболизма костной ткани, отличающийся тем, что проводят введение по меньшей мере одного из антител или функциональных фрагментов таких антител по п.1 или 2.
34. Применение по меньшей мере одного из антител или функциональных фрагментов таких антител по п.1 или 2, для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики аномального метаболизма костной ткани.
3
2
35. Способ лечения и/или профилактики аномального метаболизма костной ткани, отличающийся тем, что проводят одновременное или последовательное введение по меньшей мере одного из антител или функциональных фрагментов таких антител по п. 1 или 2, и по меньшей мере одного компонента, выбранного из группы, состоящей из бисфосфонатов, активного витамина D, кальцитонина и его производных, гормональных препаратов, таких как эстрадиол, SERM (селективных модуляторов рецепторов эстрогена), иприфлавона, витамина K (менатетренона), препаратов кальция, препаратов РТН (паратиреоидного гормона), нестероидных противовоспалительных средств, препаратов растворимого рецептора TNF, анти-TNF-α антител или функциональных фрагментов таких антител, анти-PTHrP (белка, родственного паратиреоидному гормону) антител или функциональных фрагментов таких антител, антагонистов рецептора IL-1, антител против рецептора IL-6 или функциональных фрагментов таких антител, антител против RANKL или функциональных фрагментов таких антител и OCIF (фактора, ингибирующего остеокластогенез).
36. Способ лечения и/или профилактики по п.33, отличающийся тем, что аномальный метаболизм костной ткани представляет собой остеопороз, деструкцию костной ткани, сопровождающую ревматоидный артрит, или деструкцию костной ткани, сопровождающую злокачественное метастазирование в костную ткань.
37. Способ лечения и/или профилактики по п.36, отличающийся тем, что остеопороз представляет собой постменопаузный остеопороз, сенильный остеопороз, вторичный остеопороз вследствие применения таких терапевтических средств как стероиды или иммуносуппрессанты, или остеопороз, сопровождающий ревматоидный артрит.
38. Способ лечения и/или профилактики по п.35, отличающийся тем, что аномальный метаболизм костной ткани представляет собой остеопороз, деструкцию костной ткани, сопровождающую ревматоидный артрит, или деструкцию костной ткани, сопровождающую злокачественное метастазирование в костную ткань.
39. Способ лечения и/или профилактики по п.38, отличающийся тем, что остеопороз представляет собой постменопаузный остеопороз, сенильный остеопороз, вторичный остеопороз вследствие применения таких терапевтических средств как стероиды или иммуносуппрессанты, или остеопороз, сопровождающий ревматоидный артрит.
40. Гибридома #32A1 (FERM BP-10999).
41. Гибридома #41B1 (FERM BP-11000).