СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-БИФЕНИЛ-4-АМИНО-2-МЕТИЛПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Соединение, соответствующее формуле (1), или его таутомер, или его соль
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
2. Соединение по п.1, или его таутомер, или его соль, отличающееся тем, что его конфигурация соответствует формуле (1-а)
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой водород.
4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой азотзащитную группу, выбранную из пивалоила, пирролидинилметила, трет-бутоксикарбонила, бензила, силила, ацетила, бензилоксикарбонила (Cbz) и триметилсилилэтоксиметила (СЭМ).
5. Соединение, соответствующее формуле (1'), или его соль
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу и R1' представляет собой водород или кислородзащитную группу.
6. Соединение по п.5, имеющее структуру, как показана формулой (1'')
,
где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой арил или алкил, предпочтительно - метил или этил.
7. Способ получения соединения, соответствующего формуле (2), или его таутомера, или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий метилирование соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно метилирование соединения, соответствующего формуле (1-а), или его таутомера, или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
8. Способ по п.7, включающий обработку соединения формулы (1), или его таутомера, или его соли, основанием и метилирующим реагентом, предпочтительно обработку соединения формулы (1-а), или его таутомера, или его соли.
9. Способ по п.7, включающий:
2
(а) обработку соединения формулы (1), или его таутомера, или его соли, вначале основанием, а затем - соединением формулы YCOR, в которой Y представляет собой галоген или -OR', и R и R' независимо выбраны из алкила, арила и арилалкила, с получением соединения формулы (20) или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой водород и R10 представляет собой OR, где R обозначает алкил, арил или арилалкил;
б) взаимодействие полученного соединения формулы (20) с основанием и метилирующим реагентом с получением соединения формулы (20), или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает алкил, арил или арилалкил;
в) необязательно обработку соединения формулы (20), где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает алкил, арил или арилалкил, омыляющим реагентом с получением соединения формулы (20), или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой ОН;
г) обработку соединения, полученного на стадии (б) или (в), в условиях реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (2).
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что конфигурация соединения формулы (20) соответствует формуле (20-а)
.
11. Способ по одному из пп.7-9, в котором получают соединение, или его таутомер, или его соль, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а)
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
12. Способ по п.7, в котором соединение, соответствующее формуле (1-а), или его таутомер, или его соль, используют в качестве исходного вещества, а получают соединение, соответствующее формуле (2-а), или его таутомер, или его соль, при диастереомерном соотношении более чем 60:40, предпочтительно - более чем 70:30.
13. Способ по п.8, в котором соединение, соответствующее формуле (1), или его таутомер, или его соль, имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1-а), и в котором получают соединение, соответствующее формуле (2) при соотношении диастереомеров (2-а):(2-b)
,
по меньшей мере, 80:20, предпочтительно, по меньшей мере, 91:9.
14. Способ по п.9 или 10, в котором соединение, соответствующее формуле (1), или его таутомер, или его соль, имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1-а), и в котором получают соединение, соответствующее формуле (2) при соотношении диастереомеров (2-а):(2-b)
,
по меньшей мере, 55:45.
15. Способ по п.9 или 10, в котором соединение, соответствующее формуле (1), или его таутомер, или его соль, имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1-а), и в котором получают соединение, соответствующее формуле (2) при соотношении диастереомеров (2-а):(2-b)
,
по меньшей мере, 29:79.
16. Способ получения соединения, соответствующего формуле (3), или его соли
,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формуле (2), или его таутомера, или его соли, с агентом раскрытия цикла
,
где в вышеприведенных формулах R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или алкил.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что получают соединение, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (3-а), или его соль,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или алкил.
18. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (2) получают в соответствии со способом по одному из пп.8-16.
19. Способ по п.16 или 17, где R1 и R2 представляют собой водород и R3 представляет собой этильную группу.
20. Способ получения соединения, соответствующего формуле (18), или его соли
,
включающий стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (1-а), или его таутомера, или его соли,
,
б) метилирование соединения, соответствующего формуле (1-а), или его таутомера, или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (2-а), или его таутомера, или его соли,
,
в) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (2-а), или его таутомера, или его соли, с агентом раскрытия цикла, с получением соединения, соответствующего формуле (3-а), или его соли,
,
г) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (3-а), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (18), или его соли,
где в вышеприведенных формулах R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или алкил.
21. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (4), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой СО-активирующую группу,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (4), или его соли, или его таутомера, с бифенильным соединением с получением соединения, соответствующего формуле (5), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и
в) восстановление соединения, соответствующего формуле (5), или его таутомера, или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
22. Способ по п.21, в котором СО-активирующая группа выбрана из диметиламиногруппы, морфолинила, имидазолила, метилметоксиамино-группы, метила, этила, хлора, брома, пивалоила и ацетила.
23. Способ по п.22, в котором R4 формулы (4) представляет собой морфолинил, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенилмагний галогенид, или
R4 формулы (4) представляет собой хлор, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенил.
24. Способ получения соединения, соответствующего формуле (4), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой СО-активирующую группу,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения, соответствующего формуле (4), или его таутомера, или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой гидроксильную группу, с гидроксибензотриазолом.
25. Способ по п.24, в котором СО-активирующая группа выбрана из диметиламиногруппы, морфолинила, имидазолила, метилметоксиамино-группы, метила, этила, хлора, брома, пивалоила и ацетила.
26. Способ по п.25, в котором R4 формулы (4) представляет собой морфолинил, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенилмагний галогенид, или
R4 формулы (4) представляет собой хлор, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенил.
27. Способ получения соединения, соответствующего формуле (5), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения, соответствующего формуле (4), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой СО-активирующую группу,
с бифенильным соединением с получением соединения, соответствующего формуле (5), или его таутомера, или его соли.
28. Способ по п.27, в котором СО-активирующая группа выбрана из диметиламиногруппы, морфолинила, имидазолила, метилметоксиамино-группы, метила, этила, хлора, брома, пивалоила и ацетила.
29. Способ по п.28, в котором R4 формулы (4) представляет собой морфолинил, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенилмагний галогенид, или
R4 формулы (4) представляет собой хлор, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенил.
30. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает восстановление соединения, соответствующего формуле (5), или его таутомера, или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
31. Способ по п.30, в котором восстановление включает обработку водородом и катализатором.
32. Способ по п.31, в котором катализатором является Pd/C.
33. Способ по п.32, в котором катализатор Pd/C выбран из группы, состоящей из 10% Pd/C типа К-0218, 10% типа PD CP 4505 D/R, 5% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39 (7200), 20% Pd/C типа 91,10% Pd/C типа 338, 10% Pd/C типа 394, 10% Pd/C типа 394 (6065), 10% Pd/C типа 394 (6249), 10% Pd/C типа 395, 10% Pd/C типа 395 (6002), 10% Pd/C типа mod (72595), 15% Pd/C типа А101023 и 15% Pd/C типа А502085.
34. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (7), или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (7), или его соли, в условиях реакции Виттига, с получением соединения, соответствующего формуле (8) или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил,
в) восстановление соединения, соответствующего формуле (8) или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (9), или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил,
г) необязательно удаление азотзащитных групп с получением соединения, соответствующего формуле (10), или его соли,
,
где R5 представляет собой водород или алкил, и
д) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (10), или его соли, где R5 представляет собой водород или алкил, в условиях реакции замыкания цикла, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
35. Способ получения соединения, соответствующего формуле (8), или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения формулы (7), или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, в условиях реакции Виттига, с получением соединения формулы (8).
36. Способ получения соединения, соответствующего формуле (9), или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил,
при этом данный способ включает восстановление соединения, соответствующего формуле (8), или его соли,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил, с получением соединения формулы (9).
37. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формуле (11), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R6 представляет собой уходящую группу, с активированным (например металлированным) бифенильным соединением, предпочтительно с бифенилмагний галогенидом.
3
3
2
38. Способ по п.37, в котором реакция соединения формулы (11) с активированным (например металлированным) бифенильным соединением протекает в условиях катализируемой Fe или Mn реакции кросс-сочетания, предпочтительно при использовании FeCl, Fe(acac) или MnCl.
39. Способ по п.37, в котором реакция соединения формулы (11) с активированным (например металлированным) бифенильным соединением протекает в присутствии добавки - соли металла.
40. Способ по одному из пп.37-39, в котором используется соединение формулы (11), или его таутомер, или его соль, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (11-а)
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R6 представляет собой уходящую группу.
41. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (12), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
б) взаимодействие соединения (12), или его таутомера, или его соли, с активированным (например металлированным) бифенильным соединением с получением соединения, соответствующего формуле (13), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и
в) восстановление соединения, соответствующего формуле (13), или его таутомера, или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
42. Способ получения соединения, соответствующего формуле (13), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения, соответствующего формуле (12), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, с активированным (например металлированным) бифенильным соединением с получением соединения, соответствующего формуле (13).
43. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает восстановление соединения, соответствующего формуле (13), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
44. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли, с 4-формилбифенилом, с получением соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
в) гидрирование соединения (15), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (16), или его соли,
,
и
г) восстановление соединения, соответствующего формуле (16), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где в формулах (14)-(16) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
45. Способ получения соединения, соответствующего формуле (16), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает гидрирование соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения формулы (16).
46. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает восстановление соединения, соответствующего формуле (16), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
47. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает гидрирование соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
48. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает гидрирование соединения, соответствующего формуле (21), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли.
49. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли, с 4-формилбифенилом, с получением соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
в) восстановление соединения (15), или его соли, с получением соединения, соответствующего (21), или его таутомера, или его соли,
и
г) гидрирование соединения, соответствующего (21), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где в формулах (14), (15) и (16) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
50. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли, с 4-формилбифенилом, с получением соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
в) гидрирование соединения (15), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где в формулах (14) и (15) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
51. Способ получения соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
,
с 4-формилбифенилом, с получением соединения формулы (15).
52. Способ получения соединения, соответствующего формуле (21), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает восстановление соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения (21).
53. Способ получения соединения, соответствующего формуле (16), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
2
с 4-метилбифенильным соединением формулы 4-бифенил-СН-Х, в котором X представляет собой уходящую группу, с получением соединения, соответствующего формуле (16), или его соли, в присутствии основания, предпочтительно в присутствии основания и хирального катализатора фазового переноса.
54. Способ по п.53, в котором конфигурация соединения (16), или его соли, соответствует формуле (16-а)
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
55. Способ получения соединения, соответствующего формуле (15), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формуле (17), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения, соответствующего формуле (15), или его соли.
56. Применение соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, для получения NEP-ингибитора или его пролекарства.
57. Применение по п.56, где соединение, или его таутомер, или его соль, имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1-а)
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
58. Применение по п.56 или 57, где пролекарством NEP-ингибитора является этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль.
59. Соединение, соответствующее формуле (2), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а), или его таутомеру, или его соли,
.
60. Соединение по п.59, где в формуле (2-а) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из пивалоила и трет-бутоксикарбонила (БОК).
61. Соединение, соответствующее формуле (4), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой морфолинил, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (4-а), или его таутомеру,
,
где R1 и R4 имеют значения, определенные выше для формулы (4).
62. Соединение, соответствующее формуле (8), или его соль,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или алкил, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (8-а)
.
63. Соединение, соответствующее формуле (9), или его соль,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R5 представляют собой водород или алкил, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (9-а)
.
64. Соединение, соответствующее формуле (13), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (13-а), или его таутомеру,
.
65. Соединение, соответствующее формуле (15), или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
66. Соединение, соответствующее формуле (16), или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (16-а)
.
67. Соединение, соответствующее формуле (20), или его соль,
,
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (20-a)
,
где в вышеприведенных формулах R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R10 представляет собой группу, которая может подвергаться омылению и/или декарбоксилированию, и R11 представляет собой водород или метил.
68. Соединение, соответствующее формуле (5), или его соль, в кристаллической форме,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (5-а)
.
69. Соединение, соответствующее формуле (21), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
70. Соединение, соответствующее формуле (22), или его таутомер, или его соль,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
71. Соединение, соответствующее формуле (7), или его соль,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (7-а)
.
72. Способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (6), или его соли,
,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (6), или его соли, с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения, соответствующего формуле (22), или его соли,
,
в) дегидратацию соединения, соответствующего формуле (22), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (21), или его таутомера, или его соли,
,
г) гидрирование соединения (21), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
где в формулах (6), (22) и (21) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
73. Способ получения соединения, соответствующего формуле (22), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает взаимодействие соединения, соответствующего формуле (6), или его соли
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения, соответствующего формуле (22), или его соли.
74. Способ получения соединения, соответствующего формуле (21), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
при этом данный способ включает дегидратацию соединения, соответствующего формуле (22), или его соли,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с получением соединения, соответствующего формуле (21), или его таутомера, или его соли.
75. Способ по п.72, в котором гидрирование протекает в условиях реакции энантиоселективного гидрирования.
76. Способ получения соединения, соответствующего формуле (18), или его соли,
,
включающий стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли,
,
б) метилирование соединения, соответствующего формуле (1), или его таутомера, или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (2), или его таутомера, или его соли,
в) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (2), или его таутомера, или его соли, с агентом раскрытия цикла, с получением соединения, соответствующего формуле (3) или его соли,
,
г) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (3), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (18), или его соли,
где в вышеприведенных формулах R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или алкил.
77. Способ по п.76, в котором соединение формулы (1), или его таутомер, или его соль, получают в соответствии со способами, представленными в одном из пп.21, 30, 34, 37, 41, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50 или 72.
78. Способ по п.76, в котором
соединение формулы (1), или его таутомер, или его соль, получают в соответствии со способами, представленными в одном из пп.21, 30, 34, 37, 41, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50 или 72, и
соединение формулы (2), или его таутомер, или его соль, получают в соответствии со способами, представленными в одном из пп.7-15.
79. Способ по одному из пп.76-78, в котором конфигурация соединений формул (1), (2) и (3), или их таутомеров, или их солей, соответствует формулам (1-а), (2-а) и (3-а), или их таутомерам,
.
80. Соединение, соответствующее формуле (3), или его соль, в кристаллической форме,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу и R3 представляет собой водород или алкил, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
.
81. Соединение по п.80, где R1 и R2 представляют собой водород, а R3 представляет собой алкил.
82. Соединение, соответствующее формуле (2), или его таутомер, или его соль, в кристаллической форме,
,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а), или ее таутомеру,
.
83. Кристаллическая форма гидрохлорида сложного этилового эфира (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты, при этом термин "кристаллическая форма" включает сольватную форму.
84. Кристаллическая форма по п.83, именуемая модификация А, охарактеризованная рентгеновской порошковой дифрактограммой, демонстрирующей следующие пики, приведенные в градусах 2 Тета +/- 0,2 градуса: 17,0, 18,3, 22,2, 22,7 и 24,0.
85. Кристаллическая форма гидрохлорида (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты, где термин "кристаллическая форма" включает сольватную форму.
86. Кристаллическая форма по п.83, для которой пространственная группа представляет собой моноклинную С2-группу.
87. Соединение, соответствующее формуле (9), или его соль, в кристаллической форме,
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно R1 и R2 представляют собой водород, и R5 представляет собой водород или алкил, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (9-а),
.