Способ лечения синдрома раздражённого кишечника
METHOD FOR TREATMENT OF IRRITABLE BODY SYNDROME

Изобретение относится к медицине, конкретнее к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК).
В настоящее время заболевания, связанные с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта и/или связанные с нежелательными воспалительными явлениями в желудочно-кишечном тракте, являются широко распространенными. Заболевания обеих групп характеризуются абдоминальной болью, чувством дискомфорта, вздутием, метеоризмом, диареей, запором, нарушением пищеварения, императивным позывом к дефекации и/или уменьшением и/или увеличением частоты стула, чувством неполного опорожнения кишечника и/или их сочетаниями, и вызывают существенное ухудшение общего самочувствия человека, страдающего этими заболеваниями.
Нарушение баланса микробиоценоза кишечника в основном характеризуется снижением числа непатогенных микроорганизмов, живущих в организме человека, таких как Bifidobacteria, тогда как количество факультативных патогенных микроорганизмов, таких как Enterobacteria, повышается. Считается, что у людей такой дисбаланс вызывает повышение образования газообразных соединений и короткоцепочечных жирных кислот, нарушение моторики, скопление газов и боль. Для возвращения микробиоценоза кишечника в состояние равновесия активно используют пробиотические бактерии, которые оказывают благоприятное действие на иммунные функции за счет конкурентного ингибирования и могут благотворно воздействовать на организм-хозяин за счет улучшения микробного баланса кишечника.
Пробиотиками называются средства, содержащие живые микроорганизмы и вещества микробного и другого происхождения, оптимизирующие микроэкологический статус организма и оказывающие за счет этого благоприятные эффекты на его физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции. Но даже при длительном применении пробиотиков, как об этом свидетельствует опыт клиницистов, их положительный эффект носит временный характер или полностью отсутствует (Токарева Н. Коррекция и профилактика дисбактериоза // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - №3. - С. 77-84).
Традиционно, с целью оказания положительного эффекта на состояние здоровья, в составе ферментированных молочных продуктов или лекарств используют смеси различных микроорганизмов, в частности некоторые виды Lactobacillus и Streptococcus, однако только некоторые штаммы могут быть способны облегчать СРК и его симптомы.
На сегодняшний день влияние пробиотиков на симптомы заболеваний, которые связаны с функциональным нарушением желудочно-кишечного тракта, таким как СРК, было изучено в нескольких исследованиях ( et al, Lactobacillus and Bifidobacterium in Irritable Bowel Syndrome, GASTROENTEROLOGY, 2005; 128: 541-551). Однако только в некоторых из них было показано значимое улучшение. Кроме того, ни один пробиотический штамм не показал одновременно значимого влияния, ослабляющего симптомы синдрома раздраженного кишечника, и улучшения качества жизни, что может быть объяснено тем фактом, что эффективность пробиотиков строго штаммоспецифична. Принято считать, что свойства одного пробиотического штамма не могут передаваться другому (M. Brenner and D. Chey. The Utility of Probiotics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review. Am. J. Gastroenterol., 2009; 104: 1033-1049).
Следовательно, эффективность и влияние отдельного пробиотического штамма не могут быть предсказаны.
Собственные штаммы бактерий (аутоштаммы), выделенные из кишечника отдельного человека и размноженные в производственных условиях, хорошо приживаются в кишечнике у данного индивида и могут за короткое время полностью восстановить микробиоценоз кишечника.
-8
3
7
Например, известен способ ускорения лечения дисбактериозов кишечника путем введения аутоштаммов бифидобактерий и лактобацилл (А.с. 1286212 А, опубл. 30.01.1987). Аутоштаммы выделяли из фекалий хозяина путем последовательных десятикратных разведений физиологическим раствором исследуемого материала до 10. Исследуемый материал из различных разведений засевали на соответствующие питательные среды для определения исходных уровней энтеробактерий, энтерококков, стафилококков, лактобактерий, бифидобактерий. Через двое суток материал из изолированных колоний лактобактерий, выросших на среде МРС-4 в наибольшем разведении (10), и из изолированных колоний бифидобактерий, выросших на питательной среде Блаурокка в наибольшем разведении (10), вновь пересевали на соответствующие селективные питательные среды. Выросшие через 2 суток после второго пассажа изолированные колонии бифидобактерий и лактобактерий пересевали на жидкие среды МРС-4 и Блаурокка для получения биомассы микроорганизмов, которая была использована в виде аутоштаммов для лечения дисбактериоза кишечника.
Недостатками известного способа являются длительность выделения аутоштаммов бифидо- и лактобактерий и недостаточная эффективность лечения из-за низкой физиологической активности данных штаммов.
8
Известен способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки (ПИ-СРК), включающий пероральный прием аутопробиотика, представляющего собой индивидуальный молочнокислый продукт, приготовленный на основе штамма Enterococcus faecium и содержащий 10 КОЕ в 1 мл продукта. Аутопробиотик вводят в дозе не менее 100 мл/сутки курсом не менее 10 дней. Аутопробиотик получают следующим образом. Осуществляют посев бактерий из фекалий пациента на селективную питательную среду с последующим выращиванием культуры в селективной питательной среде, идентификацией и отбором типичных для Enterococcus faecium колоний, получением чистой культуры Enterococcus faecium и уточнением видовой принадлежности и содержания факторов патогенности методом полимеразной цепной реакции, отбором апатогенных клонов Enterococcus faecium, соответствующих стандартам генетической безопасности и физиологической функциональности, из которых готовят молочнокислую закваску. Отобранные апатогенные клоны Enterococcus faecium депонируют в криохранилище при температуре не выше -75°C со сроком хранения не более 1 года. В качестве селективной питательной среды используют энтерококк-агар. Способ позволяет повысить эффективность профилактики больных с ПИ-СРК за счет уменьшении частоты его развития (Патент RU 2553372 С1, опубл. 10.06.2015).
Недостатками известного способа являются невысокая эффективность лечения из-за использования аутопробиотиков на основе одного аутоштамма, низкая предсказуемость клинического эффекта, что приводит к частым рецидивам заболевания после отмены пробиотиков.
Известен способ лечения воспалительных заболеваний кишечника с использованием штаммов с пробиотической активностью, выделенных из фекалий детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком (Патент RU 2551315 C1, опубл. 20.05.2015). В качестве пробиотических штаммов используют штаммы Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036, Lactobacillus paracasei CNCM I-4034 и Bifidobacterium breve CNCM I-4035. Пробиотики по изобретению могут также быть использованы в пищевых добавках и даже в фармацевтических продуктах, которые могут быть представлены в форме порошковых препаратов, таблеток, покрытых сахарной оболочкой, и так далее.
Недостатком известного способа является кратковременность положительного эффекта - только на время приема пробиотических штаммов.
8
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ лечения синдрома раздраженной кишки, сопровождающегося дисбиозом кишечника, включающий пероральный прием аутопробиотика, представляющего собой индивидуальный молочнокислый продукт, приготовленный на основе аутоштамма Lactobacillus spp. с титром не менее 1×10 KOE/мл, который назначают пациенту в дозе не менее 50 мл с кратностью приема не менее 2 раза в сутки через 30-40 мин после еды в течение не менее 10 дней. Аутопробиотик получают путем забора пробы нативного материала, посевом и выращиванием бактерий из фекалий пациента на селективной питательной среде, идентификацией и отбором типичных для лактобактерий колоний, получением чистой культуры, уточнением видовой принадлежности с использованием ПЦР, ее депонированием в криохранилище при температуре не выше -75°C со сроком хранения не более 1 года и приготовлением из полученной культуры молочнокислой закваски (Патент RU 2546253 С2, опубл. 10.04.2015).
Недостатками прототипа являются невысокая эффективность лечения из-за использования аутопробиотика на основе одного аутоштамма, кратковременность положительного клинического эффекта. Кроме этого, способ отличается большой длительностью и трудоемкостью, поскольку для выделения облигатных лактобацилл из фекалий для создания аутопробиотических молочнокислых заквасок необходимо: 1) осуществить высев лактобацилл из фекалий пациента; 2) идентифицировать выделенные штаммы до рода; 3) осуществить ПЦР для определения вида лактобацилл и отбора пробиотических штаммов; 4) получить готовый продукт - аутопробиоитческую молочнокислую закваску.
Задачей изобретения является разработка более эффективного и менее трудоемкого и длительного способа лечения СРК, воздействующего на центральное звено патогенеза заболевания - восстановление нормального микробиоценоза кишечника.
Техническим результатом является повышение эффективности лечения и упрощение способа.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Пациенту при проведении фиброколоноскопии (эндоскопическое исследование толстого кишечника) вводят пробиотический продукт (фильтрат фекальной микробиоты) через операционный канал колоноскопа шприцем. Фильтрат вводят на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла небольшими порциями по 50-100 мл препарата пристеночно.
2
Для получения пробиотического продукта у здоровых обследованных доноров собирают нативный материал в количестве не менее 100 г и замораживают до непосредственного использования. Для приготовления фильтрата фекальной микробиоты (ФФМ) берут не менее 100 г замороженного материала (фекалии). Далее материал размораживают в вытяжном шкафу при температуре 20-22°C в течение 1-1,5 часа. Размороженный материал помещают в гомогенизатор, добавляют стерильный физиологический раствор с температурой 20-22°C в количестве 400-500 мл. Далее материал с физраствором перемешивают и измельчают в течение 3-4 минут до гомогенного состояния, а затем гомогенат фильтруют через марлевый тампон (10 слоев медицинской марли, плотностью не менее 28 г/м) самотеком. Приготовленный фильтрат нормальной кишечной фекальной микробиоты используют в течение 30-60 минут для введения в кишечник пациента с СРК. После введения фильтрата пациент находится в лежачем положении в течение 3-4-х часов. Для нормализации перистальтики кишечника и уменьшения позывов к дефекации может быть введен церукал в дозировке 10 мг внутримышечно однократно.
Эффективность нового способа лечения изучена у 19 пациентов с СРК с запором (СРК З) и 12 пациентов СРК с диареей (СРК Д). В группу сравнения включены 15 пациентов с СРК-З, 15 пациентов СРК-Д. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести СРК. По истечении 4-х недель с момента введения ФФМ проведена оценка количества больных с купированием клинической симптоматики. Результаты представлены в таблице 1.
Из таблицы 1 видно, что у 93,3% больных СРК (диарея), пролеченных заявленным способом, клиническая симптоматика купирована полностью в сравнении с 6,7% пациентов, у которых клиническая симптоматика купирована частично. Аналогично у 89,5% больных СРК (запор), пролеченных заявленным способом, клиническая симптоматика купирована полностью в сравнении с 10,5% пациентов, у которых клиническая симптоматика купирована частично. Осложнений, связанных с проведением манипуляции, не отмечено, побочных эффектов не зарегистрировано.
Для объективизации оценки эффективности лечения пациентов с СРК с использованием фильтрата фекальной микробиоты, кроме учета жалоб и данных объективного осмотра пациента, были применены опросники пациентов для оценки состояния и степени ограничения его жизнедеятельности, для оценки социальной и эмоциональной активности пациента в связи с заболеванием, разработанные на основе международного опросника SF43.
Результаты представлены в таблице 2.
Из таблицы 2 видно, что в результате использования ФФМ при лечении СРК в клинических случаях, сопровождающихся запором, имеет место быть положительная динамика при балльной оценке социальной и эмоциональной активности пациента. Это выражается в достоверном снижении количества баллов с 116,2±6,4 до 92,2±4,4, что свидетельствует об улучшении состояния пациента, его эмоциональном комфорте и расширении социальной активности. При наличии жалоб у пациентов с СРК на диарею проведенное с использованием ФФМ лечение оказывает также положительное воздействие, что выражается в достоверном снижении количества учитываемых баллов с 114,9±5,5 до 96,2±5,2. В группах сравнения в результате проведенного стандартного лечения отмечено некоторое улучшение в эмоциональном статусе пациента и его социальной активности. Приведенные в таблице 2 данные в цифровом изложении достоверно показывают положительное воздействие ФФМ на состояние пациентов, в частности на социальную и эмоциональную активности пациента в связи с заболеванием.
Использование предлагаемого способа позволит улучшить качество жизни пациентов, страдающих СРК, за счет нормализации естественных отправлений (актов дефекации), купирования клинической симптоматики (исчезновение абдоминальной боли, метеоризма, нормализация частоты и консистенции стула), уменьшения частоты рецидивов заболевания.
Определяющими отличительными признаками заявляемого способа по сравнению с прототипом являются:
1). Пациенту с СРК при проведении фиброколоноскопии вводят через операционный канал колоноскопа фильтрат фекальной микробиоты, полученный от здорового донора, что позволяет повысить эффективность лечения путем более быстрого восстановления нормального микробиоценоза кишечника за счет заселения толстого кишечника ассоциацией микроорганизмов кала от здорового донора, которые при попадании в кишечник больного человека в определенных количествах способны влиять на состояние здоровья.
2) Фильтрат вводят на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла порциями по 50-100 мл препарата пристеночно, что позволяет повысить эффективность лечения пациентов с СРК с диареей или с запором, то есть купировать основные клинически проявления заболевания и удлинить сроки стойкой ремиссии.
Предложенный способ характеризуется отсутствием побочных эффектов и хорошо переносится пациентами. Использование предложенного способа для лечения пациентов с СРК позволит значительно уменьшить частоту рецидивов заболевания.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения способа.
Пример 1.
Пациентка К., 40 лет, на протяжении 5 лет беспокоили боли в животе, запоры и вздутие живота. Лечение с помощью пищевых волокон, слабительных средств, спазмолитиков, психотропных препаратов было недостаточно эффективным. Госпитализирована в стационар. С учетом клинико-анамнестических данных и результатов проведенного обследования установлен диагноз: синдром раздраженного кишечника с запором. Проведено лечение заявляемым способом.
2
Для приготовления фильтрата фекальной микробиоты (ФФМ) отобрали 100 г замороженного материала (фекалии). Далее материал разморозили в вытяжном шкафу при температуре 20°C в течение 90 минут. Размороженный материал поместили в миксер, добавили стерильный физиологический раствор с температурой 20°C в количестве 400 мл. Далее материал с физраствором перемешали и измельчили в течение 3 минут до гомогенного состояния в миксере, а затем гомогенат профильтровали через марлевый тампон (10 слоев медицинской марли  плотностью не менее 28 г/м) самотеком.
Далее пациентке провели фиброколоноскопию, во время которой ввели 400 мл полученного фильтрата нормальной фекальной микробиоты через операционный канал колоноскопа шприцем. При этом фильтрат вводили на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла порциями по 50 мл препарата пристеночно. После введения фильтрата пациентка находилась в лежачем положении в течение 4-х часов.
Пациентка хорошо перенесла лечение, побочных эффектов не наблюдалось. Через 3-е суток клиническая симптоматика купирована полностью. Через 6 месяцев наблюдения сохранялась стойкая ремиссия заболевания.
Пример 2.
Пациентка М., 49 лет. Жалобы на диарею после эрадикации Hp в течение года. Из сопутствующих заболеваний-артериальная гипертензия, аутоиммунный тиреоидит, в 42 года гистерэктомия. Получает терапию: ингибитор АПФ, диуретики, L-тироксин. Была пролечена сорбентами, пробиотиками. На фоне лечения отмечает улучшение, но до конца стул не восстановился. При незначительном расширении диеты или эмоциональном стрессе стул становится 6-7 тип по Бристольской шкале. При осмотре не выявлено никаких патологических изменений. С учетом клинико-анамнестических данных и результатов проведенного обследования, установлен диагноз: синдром раздраженного кишечника с диареей. Проведено лечение заявляемым способом.
2
Для приготовления ФФМ отобрали 150 г замороженного материала. Далее материал разморозили в вытяжном шкафу при температуре 22°C в течение 60 минут. Размороженный материал поместили в миксер, добавили стерильный физиологический раствор с температурой 22°C в количестве 500 мл. Далее материал с физраствором перемешали и измельчили в течение 4 минут до гомогенного состояния в миксере, а затем гомогенат профильтровали через марлевый тампон (10 слоев медицинской марли  плотностью не менее 28 г/м) самотеком.
Далее пациентке провели фиброколоноскопию, во время которой ввели 500 мл полученного фильтрата нормальной фекальной микробиоты через операционный канал колоноскопа шприцем. При этом фильтрат вводили на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла порциями по 100 мл препарата пристеночно. После введения фильтрата пациентка находилась в лежачем положении в течение 3-х часов.
Пациентка хорошо перенесла лечение, побочных эффектов не наблюдалось. Через 4 суток клиническая симптоматика купирована полностью. Через 6 месяцев наблюдения сохранялась стойкая ремиссия заболевания.
Пример 3.
Пациентка Б., 27 лет, предъявляла жалобы на запоры (твердый кал - 1 тип по Бристольской шкале, натуживание при дефекации), боли в гипогастрии, проходящие после акта дефекации. Около 1,5 лет регулярно получает лечение у невролога по поводу остеохондроза грудного и шейного отдела позвоночника, цефалгий в виде эторикоксиба и омепразола 20 мг, венотоников и вазодилататоров, мануальной терапии и массажа. При проведении ирригографии выявлена долихосигма. УЗИ органов брюшной полости - без патологических изменений. Был поставлен диагноз: СРК. Запор сочетанного генеза (долихосигма + медикаментозный). Остеохондроз позвоночника, цефалгический синдром. Даны рекомендации по коррекции образа жизни, режима питания (включение в рацион достаточного количества овощей, фруктов (до 450 г в сутки), повышению двигательной активности до 40 мин в день, употреблению жидкости не менее 1,5-2 л в сутки; назначен прием макрогола 10 г с последующей отменой и использованием по требованию, Тримебутин 200 мг 3 раза в день в течение 4-8 недель. Эффект не стойкий, отмечает метеоризм. В связи с сохранением жалоб и неэффективностью медикаментозной терапии пациентке провели лечение заявляемым способом.
2
Для приготовления ФФМ отобрали 120 г замороженного материала. Далее материал разморозили в вытяжном шкафу при температуре 22°C в течение 60 минут. Размороженный материал поместили в миксер, добавили стерильный физиологический раствор с температурой 22°C в количестве 420 мл. Далее материал с физраствором перемешали и измельчили в течение 3 минут до гомогенного состояния в миксере, а затем гомогенат профильтровали через марлевый тампон (10 слоев медицинской марли  плотностью не менее 28 г/м) самотеком.
Далее пациентке провели фиброколоноскопию, во время которой ввели 450 мл полученного фильтрата нормальной фекальной микробиоты через операционный канал колоноскопа шприцем. При этом фильтрат вводили на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла порциями по 70 мл препарата пристеночно. После введения фильтрата пациентка находилась в лежачем положении в течение 4-х часов.
Пациентка хорошо перенесла лечение, побочных эффектов не наблюдалось. Через 6 месяцев наблюдения сохранялась стойкая ремиссия по метеоризму и изменению типа кала на 2-3 по Бристольской шкале.
Предлагаемый способ лечения СРК с использованием фильтрата фекальной микробиоты позволяет повысить эффективность лечения пациентов с СРК с диареей или с запором, то есть купировать основные клинически проявления заболевания: болевой синдром, метеоризм, нормализовать частоту и форму стула и добиться долгосрочного результата, то есть удлинения сроков стойкой ремиссии у пациентов.