СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС/ТРАНС-ЦИТРАЛЕЙ И (ИЗО)ПИПЕРИТЕНОЛА
CIS/TRANS-CITRAL AND (ISO)PIPERITONOLE PROCESS

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, таких как цис/транс-цитрали и (изо)пиперитенол, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической изомеризации терпеновых соединений.
Цис/транс-цитрали и (изо)пиперитенол являются ценнейшими и востребованными органическими соединениями, широко используемыми в парфюмерии, бытовой химии, для синтеза витаминов.
2
Известно, что многие вещества в сверхкритическом состоянии вблизи критической точки являются эффективными реакционными средами для проведения органических реакций гидратации и дегидратации, гидролиза, конденсации и ретроконденсации, реакций нуклеофильного замещения, гидрирования и окисления большого числа органических веществ, а также других химических превращений [Р.Е.Savage, Organic Chemical Reactions in Supercritical Water. Chem. Rev., 1999, 99, 603-621; P.G.Jessop, W.Leitner (Eds.), Chemical Synthesis Using Supercritical Fluids, Wiley-VCH, July 1999. 478 pages, DM 278, ISBN 3-527-29605-0; D.Broll, C.Kaul, A.Kramer, Chemistry in supercritical water, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 2998-3014; E.J.Beckman, Supercritical and near-critical CO in green chemical synthesis and processing. J. Supercrit. Fluids, 2004, 28, 2-3, 121-191.}.
Низшие спирты, в частности этиловый спирт, также являются удобными растворителями для проведения реакций органических соединений в сверхкритических условиях.
w
+
-
Сверхкритическое состояние растворителя или реакционной среды изменяет силы сольватации и неспецифическое взаимодействие с молекулами реагирующего вещества, что может приводить к увеличению скорости реакции, изменению ее селективности по целевым продуктам. В окрестности критической точки растворителя происходит также значительное изменение его теплофизических и термодинамических свойств. Экспериментально показано, что, например, теплоемкость и вязкость углекислого газа, как и ряда других индивидуальных веществ, в сверхкритической области вблизи критической точки увеличивается с изменением температуры или давления в десятки раз. Вблизи критической точки воды (374°С, 221 атм) сильно изменяется константа диссоциации K, что приводит к резкому увеличению (на несколько порядков) концентрации ионов H и ОН. Это обеспечивает возможность проведения реакций в условиях основного или кислотного катализа без привлечения дополнительных реагентов или кислотно-основных катализаторов.
2
Химические превращения терпеновых соединений, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом СО [D.Chouchi, D.Gourgouillon, M.Courel, J.Vital, M.Nunes da Ponte, The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of α-pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 2001, 40, 2551-2554} и в докритической воде [J.M.Jennings, Т.A.Bryson, J.M.Gibson, Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., 2000, 87-88}, а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Y.Ikushima, Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 1997, 71-72, 259-280}.
Отсутствуют данные по способам термической изомеризации в сверхкритических флюидах терпеновых углеводородов - составных компонентов различных видов скипидаров, являющихся многотоннажными продуктами лесохимической и целлюлозно-бумажной промышленности. Только для α-пинена, основного компонента скипидаров, проведено исследование термолиза в сверхкритических низших спиртах [В.И.Аникеев, А.Ермакова, А.М.Чибиряев, И.В.Кожевников, П.Е.Микенин. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ. 2007, 81, 5, 825-831; A.Yermakova, A.M.Chibiryaev, I.V.Kozhevnikov, P.E.Mikenin, V.I.Anikeev. Thermal isomerization of α-pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science. 2007 62, 2414-2421; A.M.Чибиряев, В.И.Аникеев, А.Ермакова, П.Е.Микенин, И.В.Кожевников, О.И.Сальникова, Термолиз в сверхкритических низших спиртах. Изв. АН, сер. химическая, 2006, 6, 951-955].
Вместе с тем известны исследования реакций изомеризации терпеновых соединений в газовой и жидкой фазах при пониженном и атмосферном давлении [см., например, K.J.Crowley, S.G.Traynor, Ground state sigmatropic and electrocyclic rearrangements in some monoterpenes. The pyrolysis of α-pinene. Tetrahedron, 1978, 34, 18, 2783-9; J.J.Gajewski, C.M.Hawkins, Gas-phase pyrolysis of isotopically and stereochemically labeled α-pinene; evidence for a nonrandomized intermediate. J. Amer. Chem. Soc., 1986, 108, 4, 838-9; J.J.Gajewski, I.Kuchuk, C.Hawkins, R.Stine, The kinetics, stereochemistry, and deuterium isotope effects in the α-pinene pyrolysis. Evidence for incursion of multiple conformations of a diradical. Tetrahedron. 2002, 58, 34, 6943-6950.}. При проведении этих исследований температура реакции варьируется от 180 до 500°С. Продуктом некаталитических вариантов изомеризации α-пинена преимущественно является лимонен, который находит широкое применение в парфюмерно-косметической и фармацевтической промышленностях, в товарах бытовой химии, в производстве полимерных и адгезивных материалах [A.F.Thomas, Y.Bessiere, Limonene. Natur. Prod. Rep., 1989, 6, 3, 291-309.].
К основным недостаткам известных способов термической изомеризации терпеновых соединений можно отнести большие времена контакта, которые в некоторых случаях достигали величины десятки часов, требуемых для достижения 90-95% степени их превращения. Другим недостатком описанных способов является низкая селективность реакции по целевым продуктам.
Наиболее близким по достигаемому эффекту является способ термической изомеризации вербенола с целью получения цис/транс-цитралией и (изо)пиперитенола [Maksimchuk N., Simakova I., Semikolenov V. Kinetic study on isomerization of verbenol to isopiperitenol and citral. Reaction Kinetics and Catalysis Letters, 82, 1, 2004, 165-172], в котором процесс изомеризации вербенола в газовой фазе проводят следующим образом. Исходный 5-40 мол.% раствор вербенола в октане подавался в нагреваемый трубчатый реактор, выполненный из нержавеющей стали, в котором и осуществлялась реакция. Температура проведения реакции варьировалась в интервале 460-600°С. Основными продуктами пиролиза вербенола, по данным авторов, являются изопиперитенол-2, нераль (цис-цитраль)-3 и гераниаль (транс-цитраль) - 4 (фиг.1). Причем при низких температурах образуется в основном изопиперитенол, а повышение температуры приводит к увеличению выхода цис- и транс-цитралей. Как следует из чертежа, даже при температуре около 600°С и времени контакта реакционной смеси около 520 с, достигалась лишь 80% степень превращения вербенола.
10
14
10
16
К существенным недостаткам известного способа получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при осуществлении химических превращений вербенола можно отнести, во-первых, образование большого количества побочных (нецелевых) продуктов реакции в виде ненасыщенных изомерных CH, CH-углеводородов, а также легких углеводородов в результате пиролиза, поскольку реакция изомеризации в газовой фазе проводится при температурах от 460 до 600°С, что приводит к пиролизу целевых продуктов реакции. Во-вторых, малая скорость реакции, поскольку при температуре проведения реакции 600°С и времени контакта реакционной смеси около 530 с, достигалась низкая степень превращения вербенола.
Изобретение решает задачу эффективной термической изомеризации цис- и транс-вербенола с целью получения узкого спектра целевых продуктов - (изо)пиперитенол, цис- и транс-цитралей с высокой производительностью.
Технический результат - увеличение скорости химического процесса, его контролируемая селективность и повышение выхода целевых продуктов, независимость селективности целевых продуктов от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.
1
3
Основные идеи практической реализации термической изомеризации вербенола в сверхкритических флюидах-растворителях, с целью получения (изо)пиперитенола и цис- и транс-цитралей, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию осуществляют в низших спиртах-растворителях (C-С), находящихся в сверхкритических состояниях при температуре не выше 420°С и давлении не выше 120 атм.
Реакцию можно осуществлять в сверхкритическом метиловом спирте, в сверхкритическом этиловом спирте, в сверхкритическом 1-пропаноле.
Способ получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола в процессе изомеризации вербенола в сверхкритических низших спиртах осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µм. После оптимизации на конкретной установке условий осуществления реакции процессом изомеризации управляют, варьируя длительность времени контакта при фиксированных значениях давления и температуры.
Получение цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при изомеризации цис- и транс-вербенола в сверхкритических низших спиртах осуществляют при температуре 280-420°С и давлении 100-120 атм.
В ходе проведенных исследований изучают влияние температуры и времени контакта на выход основных продуктов реакции и селективность изомеризации цис- и транс-вербенола в сверхкритическом этилом спирте.
Экспериментальные данные в виде относительных концентраций цис- и транс-вербенола и (изо)пиперитенола, цис- и транс-цитралей в продуктах реакции представлены в таблице. Показано, что концентрация изопиперитенола, цис- и транс-цитралей проходит через максимум при повышении температуры реакции.
Температура, °С
№
Соединения
278
300
321
340
361
381
400
419
438
1
цис-вербенол
93,45
88,02
74,72
45,62
10,61
0,83
0,00
0,00
0,00
2
транс-вербенол
3,79
3,41
2,69
1,35
0,70
0,16
0,00
0,00
0,00
3
нераль (цис-цитраль)
0,40
1,63
4,58
10,43
15,61
16,12
15,24
11,83
5,64
4
гераниаль (транс-цитраль)
0,07
0,57
2,08
7,05
16,21
20,12
19,61
15,36
7,74
5
изогераниаль
0,12
0,70
2,16
4,72
7,24
7,51
7,88
6,42
3,42
6
изоциклоцитраль
0,00
0,25
0,97
2,87
5,31
6,19
6,53
6,40
6,36
7
изопиперитенол и пиперитенол
1,17
3,46
8,61
17,85
23,08
15,86
10,60
6,98
1,44
8
смолы и легколетучие компоненты
0,00
0,00
0,00
0,00
0,38
5,46
6,65
12,16
38,82
9
другие соединения
1,00
1,96
4,19
10,11
20,86
27,75
33,49
40,85
36,58
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Синтез цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при проведении реакции изомеризации цис- и транс-вербенола проводят в сверхкритическом растворителе - этиловом спирте в реакторе проточного типа. Реакционная смесь, представляющая собой 0,1 молярный раствор вербенола в 96%-ном этиловом спирте-ректификате (мольный состав потока: вербенол 0,1%, этанол 88,8%, вода 9,5%) подается на вход в реактор. От опыта к опыту изменяют температуру в реакторе в сторону ее увеличения от 280 до 440°С. Давление, равное 120 атм, и расход смеси 6 мл/мин, который обеспечивает время контакта реакционной смеси, равное 70 с, в экспериментах поддерживают постоянными.
Исследуют зависимость степени превращения цис- и транс-вербенола и выхода основных продуктов реакции его изомеризации от температуры при времени контакта 70 сек (фиг.2). Здесь, зависимость 1 - степень превращения цис-транс-вербенола в зависимости от температуры. Основными продуктами превращения являются: 2 - цис-транс-цитрали, 3 - (изо)пиперитенол, 4 - изогераниаль.
Приведенный пример демонстрирует, во-первых, что проведение реакции изомеризации цис-транс-вербенола в сверхкритическом этиловом спирте приводит к значительному увеличению скорости реакции и достижению практически полного превращению цис-транс-вербенола уже при температуре реакции 380°С (в то время как в условиях прототипа при этой температуре еще не наблюдается какого-либо заметного превращения цис-транс-вербенола). Во-вторых, выход (селективность) целевого продукта - цис- и транс-цитралей увеличивается с 8 до 38% по сравнению с условиями реакции прототипа.
Интересно отметить следующий факт в обоснование преимуществ предлагаемого способа по сравнению с прототипом. Из сравнения зависимостей фиг.1 и 2 следует, что выходы (изо)пиперитенола и цис- и транс-цитралей на фиг.1 проходят через максимум уже при 80% степени превращения цис-транс-вербенола вследствие имеющей место их термической деструкции при температуре выше 500°С.
В случае термической изомеризации цис-транс-вербенола в сверхкритическом растворителе, фиг.2, выход цис- и транс-цитралей проходит через максимум только при температуре, при которой достигается полное превращения цис-транс-вербенола.
Пример 2.
Аналогичен примеру 1, но в качестве сверхкритического растворителя используют метиловый спирт.
Пример 3.
Аналогичен примеру 1, но в качестве сверхкритического растворителя используют 1-пропанол.
Как видно из описания, изобретение решает задачу управляемой термической изомеризации вербенола в сверхкритических спиртовых растворителях и направлено на получение ценнейших соединений для фармацевтического применения, таких как (изо)пиперитенол, цис- и транс-цитрали.
Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.