Патогенетическое значение проявлений пищевой аллергии в анамнезе у детей с синдромом раздраженного кишечника

УДК 616.3-053.2/5

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРОЯВЛЕНИЙ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ В АНАМНЕЗЕ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

О.Г. Степанов ЧелГМА, г. Челябинск

Целью настоящего исследования было определение частоты проявлений в анамнезе пищевой аллергии и исследование уровня общего %Е, уровня провоспалительных цитокинов, других показателей секреторного иммунитета, а также конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне у детей в период обострения синдрома раздраженного кишечника (СРК).

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника у детей, секреторный иммунитет, пищевая аллергия, причинно-пусковые факторы СРК.

Вопрос о причинно-пусковых факторах развития СРК у детей постоянно дискутируется в специальной литературе. Ведущее значение в инициации клинических проявлений СРК и в патогенезе заболевания придается нарушениям дистантной и короткоранговой регуляции функции кишечника, приводящей к формированию его дисфункции, не сопровождающейся морфологическими или воспалительными проявлениями.

Предполагается, что пусковыми факторами развития СРК может быть также пищевая сенсибилизация, интолерантность и токсическое влияние некоторых продуктов питания, мальабсорб-ция, гиперергические иммунологические реакции, нарушающие короткоранговую регуляцию функции кишечника. Исследования такого рода проведены Petitpierre М., Gumowski Р. [9], которые доказали что в развитии симптомов СРК задействован IgE-зависимый механизм. В качестве аллергенов у детей с СРК авторы выделяют высокоаллергенные пищевые продукты, а также присутствие в кишечном тракте дрожжей (Candida albicans, Geotrichum candidum). Эти компоненты, по мнению авторов, способствуют развитию аллергических, а так же как псевдоаллергических реакций, по крайней мере у некоторых пациентов с СРК.

Однако Pearson D.J., Bentley S.J. [8], исследуя причины возникновения симптомов СРК и уделяя особое внимание гиперчувствительности к пище (связанной с атопией), смогли доказать IgE-зависимый механизм возникновения симптомов лишь в 11,1 % случаев, тогда как отклонения в психике усугубляющие течение СРК зарегистрированы у 85,7 % пациентов. Несколько большая доля доказанных случаев IgE-зависимых реакций (как с помощью изучения специфических IgE, так и скари-фикационных проб) отмечена в исследованиях Soares R.L.S., Figueiredo H.N., Maneschy С.Р. [10], которая составила 19,4 %. Авторам удалось получить достоверную разницу в частоте положитель-

ных скарификационных реакций на одни и те же пищевые аллергены в сравнение со здоровыми лицами. Однако они оставляют вопрос по атопическому механизму развития СРК открытым, так как не получено достоверное различие с другими заболеваниями ЖКТ. Того же мнения придерживается и Brandtzaeg, Р. [3], который наблюдал, что несоблюдение диеты, исключающей аллергены, для большинства пациентов с СРК имеет отрицательное действие на течение заболевания, усиливает его признаки. По мнению этих исследователей, лабораторное определение иммуноглобулина Е обычно малоинформативно, кроме подгруппы пациентов с диареей, в анамнезе которых прослеживалась атопия.

В реализации гиперчувствительности кишечника к пище могут принимать участие не только IgE-антитела, но и противоположного действия блокирующие антитела субкласса IgG4. У больных с СРК часто выявляется рост специфических IgG4-антител к различным пищевым продуктам. Atkinson, W., Т. A. Sheldon, и др. [2] провели крупное исследование, целью которого была оценка возможного диагностического использования IgG4 специфических антител, а также выработки диетических принципов для пациентов с СРК, основанных на этой диагностике. Полученные результаты они считают достаточно перспективными.

Вопросам участия IgE- и IgG-зависимых механизмов в реализации гиперчувствительности к пище при СРК посвящен ряд работ [11-14], в которых также отмечаются хорошие перспективы использования гипоаллергенных диет для лечения СРК с предварительным диагностическим определением специфических IgE- и 1"С4-антител к ряду пищевых продуктов. При этом авторы указывают на меньшую ценность определения IgG4, нежели IgE-антител и советуют параллельно проводить скари-фикационные пробы. На низкую надежность определения IgG-антител указывают также Zwetchken-

Проблемы здравоохранения

baum, J. и Burakoff R. [14]. Они не отрицают возможного участия атопии в формировании СРК, но подвергают сомнению участие IgG-антител в развитии симптомов СРК.

Инициирующая роль пищевой аллергии при СРК обсуждается в обзоре Park M.I. and Camilleri М. [7]. Авторы подчеркивают важность активации мукозального компартмента иммунной системы, как причинного фактора развития СРК и предполагают возможную связь активации иммунной системы в результате формирования сенсибилизации организма к пищевым аллергенам.

Paganelli R., Fagiolo U. и др. [6] оценивали эффект применения кромогликата натрия для лечения СРК. Получив некоторые положительные результаты, они также не исключают возможного участия аллергических механизмов в формировании симптоматики СРК, тем более, что затем было получено и лабораторное подтверждение эффективности терапии. Однако положительные результаты получены только у 2/5 пациентов [6].

Практически нам не встретились работы, посвященные воздействию других аллергенов (не пищевых) на развитие клиники СРК. Только Finn R., Smith М. A. et al. [4] говорят о роли иммунологической гиперчувствительности к экологическим агентам (соли металлов) в развитии синдрома раздраженного кишечника.

Ряд исследователей подчеркивают значимость процессов повышенной гистаминолиберации, а также изменению рецепторной чувствительности кишечника к гистамину и его метаболитам как факторов, влияющих на развитие СРК [6, 4].

Таким образом, поток исследований относительно связи пищевой аллергии и повышенной гистаминолиберации с синдромом раздраженной кишки в последние годы существенно растет. В настоящее время формируются представления о важном значении активационных изменений иммунной системы в ответ на раздражители разной природы (пищевые, микробные, аллергенные, лекарственные и др.), сопряженные с изменением ответа нервных и эндокринных механизмов регуляции, что позволяет рассматривать патогенез развития СРК в рамках проблемы нейро-эндокрино-иммунологии и дизрегуляции единого регуляторного суперкомплекса [5].

Целью настоящего исследования было определение частоты проявлений в анамнезе пищевой аллергии и исследование уровня общего IgE, уровня провоспалительных цитокинов, других показателей секреторного иммунитета, а также конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне у детей в период обострения СРК.

В исследование было включено 102 ребенка с СРК. Критериями включения было:

• основной диагноз СРК, установленный с помощью Римских критериев;

• возраст больных от 5 до 17 лет, так как использование Римских критериев для постановки

диагноза в более раннем возрасте зависит от способности ребенка оценить и сообщить о клинических признаках СРК.

Критерии исключения:

• наличие других, интеркурентных заболеваний ЖКТ;

• наличие органической патологии ЖКТ;

• случаи, где СРК выступал в качестве сопутствующей патологии (например, при воспалительных заболеваниях верхних отделов ЖКТ, язвенной болезни др.);

• клинические проявления пищевой аллергии на момент обследования.

Группу больных с СРК составили 51 мальчик и 51 девочка (по 50 %) в возрасте от 5 до 17 лет. Группа детей от 5 до 9 лет включала 44 ребенка (43,2 %), дети подросткового возраста от 10 до17 лет - 58 (56,7 %). Средний возраст обследуемых детей - 10,4 года.

Наличие пищевой аллергии в анамнезе у детей выявлялось с помощью анкетирования родителей и анализа амбулаторных медицинских карт, пищевых дневников. Наличие пищевой аллергии в анамнезе установлено у 45 детей (44 %). В качестве пищевых аллергенов чаще всего выявлялись цельное коровье молоко, куриное яйцо, рыба, морепродукты, орехи, пшено. Клинически пищевая аллергия чаще всего проявлялась в виде проявлений аллергического диатеза и атопического дерматита, реже - в виде острых реакций (эпизодов крапивницы, отека Квинке), зафиксированных в амбулаторных картах детей. Около 40 % детей находились на учете у аллерголога, получали соответствующую терапию.

По характеру клинических проявлений СРК все пациенты, включенные в исследование, были разбиты на 3 группы. В каждой из них определено число детей с пищевой аллергией в анамнезе. В 1-й группе (с преобладанием запоров) из 45 человек таких детей оказалось 15 (33,3 %), во 2-й группе (с преобладанием поносов) из 31-16 (51,6 %), в 3-й группе (с преобладанием болей в животе и метеоризма) из 26-12 (46,2 %). Далее было проведено сравнение частоты выявления пищевой аллергии в каждой из групп при СРК с данными популяционных исследований у детей, проведенных в Южно-Уральском регионе [1]. Частота выявления детей с наличием пищевой аллергии в анамнезе в общей детской популяции составила 11,4 %. По нашим данным, частота этой патологии в анамнезе при СРК составила у детей 44 %. Сравнение наблюдаемых частот показало достоверные различия критерию х2» среди детей с СРК в сопоставлении с общей детской популяцией по частоте выявления анамнестических признаков пищевой аллергии (р < 0,001).

Необходимо отметить, что количество детей с проявлениями аллергии в группах детей с различным клиническим течением СРК достоверно отличается от доли детей с аллергией в популяции, что

Степанов О.Г.

Патогенетическое значение проявлений пищевой аллергии в анамнезе у детей...

совпадает с мнением S. Zar, D. Kumar et all. [12]. При межгрупповом сравнении показателей IgE в слюне у этих детей, достоверное превышение получено в 1-й группе (с преобладанием запоров). Для верификации IgE-зависимого механизма аллергии принято проводить определение у пациентов уровня общего IgE в сыворотке крови. В данной работе определение уровня общего IgE, а также характера изменений цитокин- и нитрокидер-гической регуляции при СРК проводилось на основе изучения лабораторных показателей мукозального иммунитета в слюне, исходя из представлений о некоторой автономии этого отдела иммунной системы и важном значении мукозоассо-циированной лимфоидной ткани в формировании IgE-зависимой патологии и оральной толерантности к пищевым аллергенам. Слюну собирали без стимуляции, необходимыми условиями для этого были отсутствие инфекционно-воспалительных заболеваний в течение последнего месяца и предварительная санация полости рта.

При обследовании детей с СРК получено значительное повышение в слюне содержания IgE, уровень которого оказался выше на порядок (2,2 МЕ/мл) в сопоставлении с показателем здоровых детей (0,16 МЕ/мл), что соответствует данным ряда авторов о росте IgE в крови при СРК [7]. Анализ количества общего IgE в слюне у детей с разными клиническими формами СРК показал, что рост данного класса иммуноглобулинов по сравнению с контрольной группой здоровых детей был достоверным.

Соответственно и уровень IgG4, которые относят к блокирующим антителам, также оказался

у детей этой группы существенно выше, чем у здоровых (0,25 мкг/мл против 0,01 у здоровых).

В то же время у детей с СРК получено существенное достоверное снижение уровней провос-палительных цитокинов в сравнении со здоровыми детьми: Т№-а 1,9 против 7,1 нкг/мл (р < 0,03) и лактоферрина 117 против 658 нг/мл (р < 0,05). Определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне у детей с СРК выявило незначительное, но достоверное повышение N02.

При проведении дискриминантного анализа выявление ПА в анамнезе имеет диагностическое значение (р < 0,02), а значит в распознавании образа болезни может использоваться в качестве одного из диагностических предикторов.

Были определены показатели секреторного иммунитета слюны у детей с СРК различных клинических групп с аллергическим проявлениями и наличием пищевой аллергии в анамнезе, которые приведены в таблице.

При межгрупповом сравнении показателей IgE в слюне у детей с признаками пищевой аллергии, достоверно более высокий уровень данного класса иммуноглобулинов установлен при СРК в 1-й группе (с преобладанием запоров) в сопоставлении с двумя другими группами. Различий между группами в содержании у детей с СРК с разными

клиническими формами заболевания и имеющих признаки пищевой аллергии не выявлено.

Анализ таблицы показывает, что содержание в^А, а также общего в слюне у детей с прояв-

лениями аллергии в 1-й группе достоверно меньше, чем у детей в 3-й группе, а во 2-й группе соот-

Показатели секреторного иммунитета слюны у детей с СРК различных клинических групп с аллергическим проявлениями и наличием пищевой аллергии в анамнезе

Показатели Группа 1 с преобладанием запоров (п = 15) Группа 2 с преобладанием поносов (п = 16) Группа 3 с болями и метеоризмом (п = 12) Р

Me Q 25-75 Me Q 25-75 Me Q 25-75

Ig А, мкг/мл 3,0 1,0-6,0 4,0 3,0-5,0 4,0 3,0-6,0

Ig М, мкг/мл 2,0 1,0-3,0 2,0 2,0-3,0 2,0 2,0-3,0

s IgA, мкг/мл 54,4 42,6-79,3 65,4 48,4-124 77,7 63,3-131,5 < 0,05 !_3

Ig G, мкг/мл 0,8 0,6-1,2 1,2 0,8-1,5 1,5 1,1-1,75 < 0,051_3

Ig Gj, мг/мл 1,0 0,5-2,1 1,83 1.01-2,2 0,43 0,3-1,4 < 0,051,2-3

Ig G2, мг/мл 0,31 0,16-0,5 0,84 0,44-1,26 0,27 0,16-1,26 < 0,05 ]_2

Ig G3, мг/мл 0,14 0,07-0,63 0,19 0,04-0,85 0,04 0,03-0,5 < 0,051.2-3

Ig G4, мг/мл 0,19 0,03-0,7 0,24 0,1-0,43 0,14 0,03-0,63

Ig E, МЕ/мл 2,94 1,17-4,33 2,01 1,07-2,36 2,11 1,6-2,35 < 0,051 _2,з

CH50, у. e. 30,7 27,3-35,8 30,8 26,2-34,3 31,8 30,8-34,5

CjxlO** ед. эф. мол/мл 3,3 1,3-5,0 2,8 1,6-4,6 2,8 1,6—4,6

СгхЮ8 ед. эф. мол/мл 1,4 0,9-4,1 1,4 0,9-2,1 2,0 1,5-3,4

C3XIO8 ед. эф. мол/мл 5,1 2,2-6,7 4,7 2,8-6,3 3,8 2,2-5,7

€4X10** ед. эф. мол/мл 1,9 1,5-2,9 3,5 2,2-5,5 3,4 2,1—4,9 < 0,051_2

CsXlO8 ед. эф. мол/мл 2,4 1,9-3,0 3,0 2,0-3,9 2,2 1,8—4,6

TNF-a, нкг/мл 1,67 1,29-2,0 2,4 1,83-2,72 1,73 1,3-1,8 < 0,051_2

lactoferrin, нг/мл 107,4 72,3-122,5 118,9 90,9-145 118,6 65,4-156,0

Проблемы здравоохранения

ветствующие показатели занимают в этом отношении промежуточное положение. Полученные данные соответствуют литературным материалам о том, что снижение уровня ч1§А в секретах слизистых оболочек создают лучшие условия для проникновения аллергенов через эпителиальный барьер и тем самым способствуют сенсибилизации организма и накоплению высоких уровней 1«Е, как это наблюдается в 1-й группе у детей с аллергией и проявлениями СРК в виде запоров. Отмечаются также разнонаправленные изменения субклассов 1§С: содержание и в группах детей с мо-торно-эвакуаторными нарушениями в сравнении с 3-й группой достоверно повышены, а уровень 1§С2 имеет достоверно более низкое значение. Та же тенденция отмечена и для активности С4 компонента комплемента и для уровня ТКГР-а, значения которых у детей 1-й группы достоверно ниже, чем во 2-й группе.

В целом, прослеживается сходный характер изменений, выявленный при межгрупповом сравнении показателей секреторного иммунитета в слюне: рост показателей 1§С и в группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризма, при снижении количества этих иммуноглобулинов в группах с моторно-эвакуаторными нарушениями. Более высокий уровень 1§Е у детей в группе детей с преобладанием запоров сочетается с более низкими значениями 1§0.

Таким образом, проведенными исследованиями установлено выявление пищевой аллергии в анамнезе у 44 % детей с СРК, что достоверно превышает частоту обнаружения данной формы сенсибилизации в общей популяции детей региона. При отсутствии клинических проявлений аллергии у детей с СРК на момент обследования установлен достоверный рост общего 1§Е в слюне в сопоставлении со здоровыми детьми на фоне снижения уровня провоспалительных цитокинов и незначительного повышения только одного из конечных стабильных метаболитов оксида азота (N02). Отличия в уровне провоспалительных цитокинов и метаболитов N0 в слюне у детей с СРК от группы здоровых, а также определение достоверных корреляционных связей между ними и уровнем 1»Е в слюне позволяет предполагать значимость IgE-зa-висимой сенсибилизации в дизрегуляции цитокин-и нитроксидергических процессов на уровне мукозального компартмента иммунитета.

Литература

1. Куличков, В.И. Клинико-эпидемиологические, клинико-лабораторные и морфологические аспекты воспалительных заболеваний верхних отделов

желудочно-кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.И. Куличков. - Челябинск, 2004. — 28 с.

2. Atkinson, W. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial / W. Atkinson, T.A. Sheldon et al. // Ann. N.Y. Acad.-2004. - V. 53(10). -P. 1459- 1464.

3.Brandtzaeg, P. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy / P. Brandtzaeg // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. -V. 964. -P. 13-45.

4. Finn, R. Immunological hypersensitivity to environmental antigens in the irritable bowel syndrome / R. Finn, M.A. Smith et al. // Br. J. Clin. Pract. -1987. — V. 41, № 12. - P. 1041-1043.

5.Mayer't, E.A. Neuroendocrine and Neuroim-mune Markers in IBS: Pathophysiological Role or Epiphenomenon? / E.A. Mayer't, S.M. Collins et al. // Gastroenterology. - 2002. — V. 130, №2.— P. 596-600.

6.Paganelli, R. Intestinal permeability in irritable bowel syndrome. Effect of diet and sodium cro-moglycate administration / R. Paganelli, U. Fagiolo et al. //Ann Allergy. - 1990. - V. 64, № 4. - P. 377-380.

7. Park, M.l. “Is there a role of food allergy in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? A systematic review" /M.l. Park, M. Camilleri //Neu-rogastroenterol. -2006. - V. 18(8). - P. 595-607.

8. Pearson, D.J. Food hypersensitivity and irritable bowel syndrome / D.J. Pearson, S.J. Bentley, K.J.B. Rix, C. Roberts //Lancet 2. -1983. -P. 746-747.

9.Petitpierre, M. Irritable bowel syndrome and hypersensitivity to food / M. Petitpierre, P. Gumowski, J.P. Girard //Annals of Allergy. — 1985. — V. 54. — P. 538-540.

10. Soares, R.L.S. Correlation between symptoms of the irritable bowel syndrome and the response to the food extract skin prick test / R.L.S. Soares, H.N. Fi-gueiredo, C.P. Maneschy et al. // Sudeste e Amazonia. Mundo & Vida, 2. -2004. -P. 20-32.

11. Zar, S. Food hypersensitivity and irritable bowel syndrome / S. Zar, D. Kumar, M.J. Benson // Aliment Pharmacol. Ther. — 2001. — V. 15, № 4. — P. 439-449.

12. Zar, S. Food-specific serum IgG4 and IgE titers to common food antigens in irritable bowel syndrome / S. Zar, M.J. Benson, D. Kumar //Am. J. Gastroenterol. - 2005. - V. 100, № 7. - P. 1550-1557.

13. Zar, S. Role of food hypersensitivity in irritable bowel syndrome / S. Zar, D. Kumar // Minerva Med. - 2002. - V. 93, № 5. - P. 403-412.

14. Zwetchkenbaum, J. The irritable bowel syndrome and food hypersensitivity / J. Zwetchkenbaum, R. Burakoff // Ann Allergy. — 1988. - V. 61, № 1. — P. 47^9.

Поступила в редакцию 17 января 2010 г.