Какими должны быть современные вакцины

В ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» доклинические испытания проходит вакцина против вируса SARS-CoV-2 с добавкой пробиотика. Она разработана по тому же принципу, по какому в институте созданы прототипы таких же вакцин против стрептококков группы В, пневмококков и вируса гриппа.

Если задуматься, то никто в мире не сделал так много для человечества, как изобретатели процесса вакцинации. По самым скромным подсчетам, введение в практику здравоохранения вакцинной профилактики в среднем продлило сознательную и активную жизнь современного человека на 25 лет. Золотой век микробиологии и вакцинологии, наступивший благодаря открытиям Эдуарда Дженнера, Луи Пастера, Роберта Коха и их соратников, заложил фундамент, на котором стоит современная профилактическая медицина.

Абсолютное большинство людей в тех странах мира, где введена плановая вакцинация населения, даже не задумываются, почему им или их детям в тот или иной период времени делают прививки, и, наверное, это хорошо, так как это отражает доверие общества к данной отрасли медицины. Но при этом в последние десятилетия в обществе растут антивакцинные настроения. Если посмотреть на документы ВОЗ, касающиеся вакцинной профилактики, тов качестве ведущей мировой проблемы помимо пандемии COVID-19 первой по значимости является антивакцинная пропаганда среди населения.

Заключение ВОЗ очень правильное, данная проблема существует и серьезно грозит мировой системе здравоохранения. Однако мало кто, включая чиновников ВОЗ, задумывается о причинах антивакцинной кампании. На мой взгляд, основной причиной данной проблемы является не столько возросшая информированность (или зомбированность) определенных групп людей, сколько игнорирование реальных фактов и процессов, изменивших нашу жизнь в последние десятилетия.

Мир патогенных бактерий и вирусов меняется

Если посмотреть на данные о структуре современной инфекционной заболеваемости, то среди бактериальных возбудителей заболеваний человека на первый план выходят такие микроорганизмы, которые в норме очень часто колонизируют организм человека без проявления каких-либо симптомов заболевания. Это не возбудители чумы, холеры, дифтерии или сифилиса, а кишечная палочка, стафилококк, энтерококк, пневмококк, ацинетобактер, хеликобактер, кампилобактер и ряд других. И это не случайно.

Дело не только в том, что с времен Пастера изменилась численность населения и, главное, существенно возросла его плотность, сделав нас более легкой мишенью для патогенов, но и в том, что мы в увлечении антимикробной терапией долгое время не задумывались, что любой антибиотик помимо патогенна будет убивать все живые объекты, которые к нему чувствительны. Это означает, что помимо уничтожения бактерий, вызвавших заболевание, мы будем лишаться миллиардов других бактерий, которые нам необходимы для жизни.

Данные последних лет показали, что микробиота человека, которая состоит не только из бактерий, но и из вирусов, грибов, археев и простейших, составляет его жизненно необходимый орган, поставляющий нашему организму огромное количество различных веществ, влияющих на работу печени, головного мозга, легких, почек и кишечника. Соответственно, насильственное изменение состава микробиоты стало причиной множества болезней, о которых наши предки знали, но считали довольно редкими. Сейчас же мы наблюдаем стремительный всплеск заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, онкологических патологий и обмена веществ, даже не задумываясь о том, что это расплата за удобство лечения антибиотиками или другими агентами, убивающими микробиоту.

Неудивительно, что новые патогены быстро «обучились» приобретать устойчивость к антибиотикам и занимать экологические ниши, которые ранее занимали их менее удачливые конкуренты по микроэкологической системе. При этом помимо устойчивости к антибиотикам из данной группы патогенов по целому ряду причин селекционировались штаммы с определенным набором поверхностных или секретируемых факторов патогенности, дававших им селективные преимущества. В результате на фоне антимикробной терапии в микробиоте современного человека появились в относительно большом количестве штаммы, способные вызвать заболевание.

Классические примеры такой ситуации: язва желудка (или двенадцатиперстной кишки) и псевдомембранозный колит. При этих заболеваниях в микробиоте начинают доминировать штаммы Helicobacter pylori (при язве желудка и двенадцатиперстной кишки) или Clostridium difficile (при псевдомембранозном колите). Эти часто смертельно опасные заболевания обусловлены не просто штаммами данных видов бактерий, но развитием штаммов с целым набором генов патогенности. Так, в случае хеликобактерной инфекции желудка наиболее опасны штаммы, приобретшие так называемый остров патогенности Саg-PAI, несущие целый комплекс генов патогенности.

Организация генов на острове патогенности Cag-PAI

Таким образом, попытка решения проблемы инфекционной заболеваемости с помощью антибиотиков порождает сразу две проблемы: с одной стороны, мы убиваем нужные нам бактерии, вызывая дисбиоз (или, как ранее его называли, дисбактериоз), а с другой — мы сами, по сути, отбираем самые патогенные из бактериальных штаммов.

Становится понятным, что без учета микроэкологических нарушений, требующих понимания индивидуальных особенностей организации того или иного участка колонизации нашего организма (это могут быть кишечник, кожа, легкие, ротовая полость и т. д.), невозможно помочь заболевшему человеку. К сожалению, новых проблем современного мира не видит и существующая система вакцинной профилактики.

В каждой развитой стране мира существует так называемый календарь вакцинации, которого придерживается в той или иной степени региональная система здравоохранения. Существуют и соответствующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по проведению вакцинации и по одобрению использования тех или других вакцин, выпускаемых фармацевтической промышленностью. Существуют и принятые во всем мире правила введения вакцин в практику и контроля за их качеством. Но эта достаточно стройная система вакцинной профилактики при всей своей логичности и консервативности крайне неповоротлива и ригидна.

Мало того что требуется несколько лет, чтобы вывести новый вакцинный препарат на рынок, но и произвести вакцину как товар может позволить себе только организация (фармкомпания или государственная структура) с миллиардным оборотом. Соответственно, инвестировав годы и несколько миллиардов долларов в разработку и внедрение вакцины, вполне логично ожидать получение финансовой компенсации за сделанные инвестиции. В итоге на рынке мировых вакцин крайне мало игроков, и они совсем не заинтересованы, чтобы кто-то новый предлагал свою продукцию. Удел инноваций в лучшем случае создавать стартапы, которые можно предлагать большим производителям.

С такой ситуацией можно было бы мириться в середине ХХ века, когда одной инъекцией пенициллина можно было вылечить смертельную раневую инфекцию. Сейчас за каждый прием антибиотиков мы расплачиваемся нарушением собственной микробиоты, и только прием правильных, индивидуально подобранных пробиотиков или аутопробиотиков позволяет восстановить столь нужную нам микробиоту. Вакцины, изготовленные по старым лекалам, идеологически устаревают так же быстро, как антибиотики.

А чем и зачем нас, собственно, вакцинируют?

Со времен Дженнера и по настоящее время любая вакцинация — это своего рода обман иммунной системы организма, когда вместо настоящего бактериального или вирусного патогена вакцинируемому предлагается антиген или комплекс антигенов без истинного виновника заболевания.

В случае Дженнера, который использовал вирус коровьей оспы, иммунная система реагировала выработкой специфических антител против возбудителя оспы человека. С точки зрения современной иммунологии любой возбудитель или основной патогенетический фактор, такой, например, как дифтерийный токсин, попадая в организм человека, «разбирается» на антигенные участки (эпитопы), к которым формируются антитела или цитотоксические лимфоциты. Информация об эпитопах возбудителя инфекции хранится в клетках иммунологической памяти, которые включают оба защитных механизма (за счет клеток и за счет антител) в случае повторной инфекции.

Схема действия вакцины на клетки организма 1. Антиген вируса на поверхности бактерии распознается антиген презентирующей клеткой. 2. Антиген презентирующая клеттка передает информацию об антигене т-лимфоциту. 3. Два пути защиты от инфекции: выработка антител у антигену возбудителя заболевания и формирование цитотоксических лимфоцитов, убивающих зараженные вирусом клетки

Вакцинация позволяет избежать опасного для человека и часто смертельного первичного контакта посредством представления иммунной системе антигенов, либо сильно ослабленного или убитого возбудителя инфекции, либо его антигенно сходного сородича. Последний вариант применял Дженнер, используя в качестве вакцины не смертельный для человека вирус коровьей оспы. И до сих пор большинство современных вакцин представлены либо ослабленными, либо убитыми возбудителями, лишь в некоторых случаях, таких как дифтерия и столбняк, вакцины основаны на использовании модифицированных токсинов с уменьшенными токсическими свойствами.

Сказать, что современные вакцины не обеспечивают защиты от возбудителя, было бы в корне неправильно, но, так как дьявол всегда кроется в деталях, существующий комплекс препаратов для вакцинации дает немало аргументов для критиков системы вакцинации. Дело в том, что большинство вакцин, которые на идеально чистых и красивых вакцинных производствах разливают по ампулам и преднаполненным шприцам, представлены комплексами самых разнообразных антигенов, часто совсем не нужных для защиты от инфекции.

При этом до сих пор в большинстве вакцинных препаратов используются так называемые усилители вакцинного ответа — вакцинные адъюванты, некоторые из которых сами могут стать причиной иммунопатологий. Представьте, например, сколько антигенов может быть на поверхности Mycobacterium bovis Calmette-Guerin (BCG), которую используют для вакцинации от туберкулеза. Там антигенных эпитопов — тысячи, и лишь некоторые из них необходимы для профилактики туберкулезной инфекции. Не лучше дело обстоит и с вакцинацией против вирусных инфекций, где также в большинстве случаев используется ослабленный или инактивированный вирус.

Если же мы вспомним о новых патогенах, упомянутых выше, то тут ситуация еще сложнее. Используя инактивированные или ослабленные бактерии в качестве вакцин против стафилококков или стрептококков, за счет перекрестных иммунологических реакций иммунная система попытается элиминировать всех представителей данных родов бактерий, которые куда важнее для поддержания микроэкологического равновесия, чем вирус оспы. Не стоит забывать и о том, что многие антигены данных бактерий из-за сходства с нашими собственными антигенами могут вызывать иммунопатологические реакции, такие как гломерулонефрит и ревмокардит.

Решения заключаются в правильном выборе антигена и особенностей вакцинации

В сложившейся ситуации единственным возможным, на мой взгляд, решением для совершенствования системы вакцинной профилактики является создание новых вакцин, адресующих иммунный ответ к отдельным иммуногенным эпитопам возбудителя, находящимся на белках патогенности. В современных условиях, когда технологии высокопроизводительного секвенирования ДНК позволяют анализировать весь геном любого микроорганизма, появилась техническая возможность создавать вакцины на основе коротких аминокислотных фрагментов белков возбудителя. Это могут быть антигены вируса или бактерии.

Используя данный подход, в нашем отделе молекулярной микробиологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» были созданы вакцинные кандидаты на основе нескольких белков факторов патогенности стрептококков группы В (возбудителей смертельных заболеваний новорожденных) и пневмококков (возбудителей воспаления легких). Оба вакцинных кандидата оказались способными вызывать протективный иммунитет против возбудителей и могут быть использованы для элиминации наиболее вирулентных штаммов данных видов бактерий без заметных побочных реакций.

Правда, данные инновационные вакцины характеризуются образованием специфических антител класса G в крови и относительно слабой выработкой антител класса А, преимущественно образующихся на слизистой. И памятуя о том, что наша слизистая (полость рта, глаза, носа, кишечный эпителий) в большинстве случаев как раз является основными воротами инфекции, мы задумались о создании вакцин, которые могли бы защищать нас от возбудителя, оказавшегося в нашем организме в самом начале инфекции, то есть на слизистой оболочке.

Для решения этой задачи мы обратились к пробиотикам — полезным бактериям, которые достаточно давно (начиная с заквасок на основе болгарской палочки нашего соотечественника И. И. Мечникова) применяются для восстановления микробиоценоза человека. Если генетически немного изменить бактерию, используемую как пробиотик, и научить ее производить на своей поверхности антигенные эпитопы возбудителя (бактериального или вирусного), то можно достичь одновременно два полезных результата: стимуляцию специфического иммунного ответа против возбудителя инфекции и восстановление микроэкологии за счет воздействия пробиотика.

Созданные в ФГБНУ ИЭМ прототипы таких вакцин против стрептококков группы В, пневмококков и вируса гриппа показали, что пробиотические бактерии с молекулярной добавкой от патогена могут успешно колонизировать эпителий и формировать специфический иммунный ответ против возбудителя. Благодаря формированию специфических антител (как группы G, так и группы A) вакцинированные лабораторные животные оказались вполне защищенными от инфекции.

Нашей последней разработкой на основе данной стратегии стала вакцина против вируса SARS-CoV-2 — возбудителя инфекции COVID-19. Образовавшиеся антитела против данного вируса обнаруживались не только в крови лабораторных животных, но и в слюне, причем уровень образования специфических иммуноглобулинов класса А существенно возрастал именно в случае перорального приема вакцины. Иными словами, специфический иммунный ответ против инфекции возникает после нескольких глотков молочнокислой закваски, содержащей молочнокислые бактерии, несущие антиген конкретного возбудителя заболевания. Главное — выявить наиболее актуальные антигены и «заставить» полезную бактерию их производить. При этом вакцина, сделанная по такому принципу, безопасна, так как самой патогенной бактерии или вируса там просто нет.

Самым большим препятствием к продвижению такого рода вакцинных препаратов является отсутствие серьезного интереса к инновационным разработкам со стороны фармацевтических компаний с устоявшейся бизнес-структурой, клиентской базой, распространителями и медицинскими представителями. А структур (государственных или венчурных), которые в нашей стране были бы готовы финансировать полномасштабные подобные доклинические и клинические исследования учреждений, занимающихся фундаментальной наукой, практически нет. И все же я верю, что разрабатываемые нами подходы найдут своего потребителя в недалеком будущем.