СХЕМА ПРИЕМА ЛИДОКАИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ В МОЧЕВОМ ПУЗЫРЕ И РАЗДРАЖЕНИЯ ПРИ МОЧЕИСПУСКАНИИ
LIDOCAIN RECEPTION DIAGRAM FOR APPLICATION IN LONG-TERM TREATMENT OF PAIN IN BLADDER AND IRRITATION DURING URINATION

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №61/431334, поданной 10 января 2011 года, и предварительной заявки на патент США №61/551923, поданной 26 октября 2011 года, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
Предпосылки
Настоящее раскрытие в целом относится к области способов и систем для лечения боли в мочевом пузыре и симптомов раздражения при мочеиспускании, в частности, но без ограничений, к системам и способам, при которых применяют локальное, внутрипузырное введение лекарственного средства, такого как лидокаин, в мочевой пузырь, и конкретнее к способам и системам для продолжительного эффекта лечения.
Интерстициальный цистит (IC) - это урологическое состояние, характеризующееся болью, повышенной частотой мочеиспускания и сильной потребностью в мочеиспускании. Данное состояние также может включать различные степени недержания мочи и сексуальной дисфункции. IC и синдром болезненного мочевого пузыря (PBS) включают пациентов с болью при мочеиспускании, не связанной с другими причинами, такими как инфекция или мочевые камни, и по оценкам ими поражено только в США приблизительно 3-8 миллионов человек, большинство из которых - женщины (Berry 2009). IC - это серьезное состояние с нереализованными медицинскими потребностями.
Также существует необходимость лечить боль в мочевом пузыре и симптомы раздражения при мочеиспускании у пациентов, не страдающих IC. Примеры таких пациентов, не страдающих IC, включают пациентов с мочеточниковыми стентами или состояниями болезненного мочевого пузыря.
К современным способам лечения боли в мочевом пузыре относятся пероральные лекарственные препараты, такие как антимускариновые средства, альфа-блокаторы, трициклические антидепрессанты, SSRI, элмирон и габапентин. Эти лекарственные средства могут оказаться неэффективными для некоторых пациентов. К тому же, эти пероральные лекарственные средства принимаются систематически, что может вызвать нежелательные побочные эффекты, и можно не достичь терапевтически эффективных уровней в мочевом пузыре при допустимых уровнях в плазме.
Еще один современный способ лечения включает инстилляцию раствора лекарственного средства (например, лидокаина) непосредственно в мочевой пузырь. Также известны инсталляции растворов других лекарственных средств, таких как диметилсульфоксида (DMSO), антимускариновых средств, гепарина. Другой пригодной процедурой является гидродистенция. Как было показано, ни один из этих способов лечения не имел значительной эффективности или не обеспечивал продолжительный терапевтический эффект.
За последние годы провели ряд исследований процедур инстилляции с помощью лидокаина. Nickel с соавт., BJU International, 103:910-918 (2008), раскрывает исследование, в котором исследовали пациентов с IC и PBS рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым способом, оценивая влияние 5 ежедневных инстилляции подщелоченного раствора лидокаина (200 мг) на показатели эффективности касательно боли в мочевом пузыре и симптомов раздражения при мочеиспускании в день 8 (через три дня после окончания лечения) и в день 15 (через десять дней после окончания лечения). По одному показателю эффективности, по которому наблюдали улучшение в день 8 (индекс симптомов интерстициального цистита или ICSI), в день 15 продолжительное улучшение не наблюдали. По другим показателям эффективности (боль в мочевом пузыре, сильная потребность в мочеиспускании, частота мочеиспускания) при определении либо в день 8 и день 15 (боль в мочевом пузыре), либо только в день 15 (сильная потребность в мочеиспускании, частота мочеиспускания), не наблюдали улучшения после лечения. По одному показателю эффективности, называемому индексом проблем интерстициального цистита (ICPI), наблюдали улучшение как в день 8, так и в день 15, но в день 15 эффект несколько уменьшился. На основании полученных результатов можно предположить, что инстилляции лидокаина в мочевой пузырь, даже при введении по сжатому графику ежедневной инстилляции, не смогли показать продолжительный эффект лечения дольше 10 дней после лечения.
Parsons, Urology 65(1):45-48 (2005), раскрывает исследование, в котором пациентов с IC лечили инсталляциями подщелоченного лидокаина и гепарина в мочевой пузырь в качестве однократного лечения в течение часа, а затем в течение 48 часов оценивали длительность эффекта. В статье описывается, что у 94% пациентов было облегчение через 20 минут после инсталляции, у 50% - через 4 часа и у 3 из 28 пациентов (фигура 1) или ~10% - через 48 часов, указывая на снижение эффекта с течением времени. Кроме того, у ряда пациентов, которым назначали три инсталляции в неделю в течение двух недель, через 48 часов после последней терапии оценивали длительность эффекта; у 80% отметили облегчение симптомов; дальнейшее наблюдение не предусмотрено. На основании полученных результатов можно предположить, что длительность эффекта лечения при однократной инстилляции лидокаина составляет приблизительно 10% через 48 часов.
Henry с соавт., J Urology 165:1900-03 (2001), раскрывает исследование, в котором инстилляции лидокаина проводили как у здоровых добровольцев (для фармакокинетеческих целей), так и у пациентов, страдающих IC. Оценки боли после однократной инстилляции лидокаина показали, что длительность эффекта составляет приблизительно 24 часа: средний показатель боли до лечения был 6,0. Сразу же после лечения он снизился до 1,8. На следующий день средний показатель боли увеличился до 3,7. После второй инстилляции он снова уменьшился до 1,2. Эти результаты подтверждают результаты, представленные в публикациях Parsons и Nickel, на основании которых можно предположить, что длительность эффекта лечения с помощью внутрипузырных растворов лидокаина составляет от 24 до 48 часов.
Желательно было бы обеспечить усовершенствованные способы лечения пациентов, страдающих от боли в мочевом пузыре и симптомов раздражения при мочеиспускании. В частности, желательно было бы обеспечить средства для обеспечения продолжительного эффекта лечения в течение нескольких дней или недель или дольше после периода активного лечения.
Краткое описание
Обеспечиваются усовершенствованные способы лечения пациента с болью в мочевом пузыре и/или симптомами раздражения при мочеиспускании. В одном варианте осуществления способ включает непрерывное введение лидокаина или другого анестезирующего средства в мочевой пузырь пациента на протяжении периода лечения 24 часа или дольше в количестве, эффективном для достижения терапевтического эффекта, который сохраняется после окончания периода лечения, поскольку было обнаружено, что продолжительный эффект лечения боли в мочевом пузыре и симптомов раздражения при мочеиспускании после окончания периода активного лечения может быть достигнут в результате обеспечения непрерывного внутрипузырного лечения лидокаином. В принципе можно применять любые средства доставки лидокаина в мочевой пузырь, если только они непрерывно на протяжении периода лечения 24 часа или дольше обеспечивают терапевтически эффективные количества лидокаина в мочевом пузыре. Непрерывное лечение лидокаином в течение многих дней также эффективно для нормализации нарушений слизистой оболочки мочевого пузыря (признаков патологии или воспаления). Данный способ лечения не только предусматривает ослабление боли у пациента и снижение сильной потребности в мочеиспускании на протяжении периода лечения, но также, к удивлению, предусматривает длительный благоприятный эффект после окончания лечения. С другой стороны предусматривается способ лечения пациента с болью в мочевом пузыре и/или симптомами раздражения при мочеиспускании, который включает введение пациенту лидокаина в количестве, эффективном для достижения измеримой концентрации лидокаина в плазме пациента, непрерывно на протяжении периода лечения по меньшей мере 24 часа.
Краткое описание графических материалов
На ФИГ.1 представлен вид сверху варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.2 представлен вид сверху устройства для доставки лекарственного средства, показанного на ФИГ.1, иллюстрирующий устройство для доставки лекарственного средства внутри инструмента для размещения.
На ФИГ.3 представлено поперечное сечение устройства для доставки лекарственного средства, показанного на ФИГ.1, выполненное вдоль линии 3-3 на ФИГ.1.
На ФИГ.4 представлено изображение, показывающее размер варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства по сравнению с приблизительным размером области треугольника мочевого пузыря.
На ФИГ.5 проиллюстрированы примеры форм для удерживающего каркаса устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.6 проиллюстрированы примеры конфигураций устройств для доставки лекарственных средств, имеющих по меньшей мере одну дозу доставляемого лекарственного средства и элемент, являющийся удерживающим каркасом.
На ФИГ.7 проиллюстрирован способ имплантации устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.8 представлен сагиттальный разрез пациента мужского пола, иллюстрирующий устройство для доставки лекарственного средства, выходящее из инструмента для размещения в мочевом пузыре пациента.
На ФИГ.9 представлен детальный вид поперечного сечения варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.10 представлен детальный вид поперечного сечения другого варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.11-14 представлены графики, показывающие различные показатели улучшения исходных значений, полученные с помощью варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.15-19 представлены графики, показывающие различные показатели индексов, полученные с помощью варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства.
На ФИГ.20 представлен график, показывающий суммарное высвобождение лидокаина на протяжении периода лечения согласно одному варианту осуществления.
На ФИГ.21 представлен график, показывающий дозу высвобождения лидокаина согласно одному варианту осуществления.
На ФИГ.22 представлен график, показывающий суммарное высвобождение лидокаина на протяжении периода лечения согласно одному варианту осуществления.
На ФИГ.23 представлен график, показывающий высвобождение лидокаина согласно одному варианту осуществления.
Подробное описание
Было обнаружено, что продолжительный эффект лечения боли в мочевом пузыре и симптомов раздражения при мочеиспускании может быть достигнут путем обеспечения непрерывного внутрипузырного лечения лидокаином (или другим аналогом кокаина, или другим анестезирующим средством) на протяжении 24 часов или дольше. В принципе могут применяться любые средства доставки лидокаина в мочевой пузырь, если только непрерывно на протяжении периода лечения 24 часа или дольше в мочевом пузыре обеспечиваются терапевтически эффективные количества лидокаина. Непрерывное лечение лидокаином в течение многих дней также эффективно для нормализации нарушений слизистой оболочки мочевого пузыря (признаков патологии или воспаления). Данный способ лечения не только предусматривает ослабление боли у пациента и снижение сильной потребности в мочеиспускании на протяжении периода лечения, но также, к удивлению, предусматривает длительный благоприятный эффект после окончания лечения.
Как используется в данном документе, выражение «непрерывный» или «непрерывно» в отношении влияния введения пациенту терапевтически эффективных количеств лекарственного средства для лечения включает постоянное или непрерывное высвобождение или периодическое высвобождение при условии поддержания ненулевого уровня лидокаина или другого анестезирующего средства в плазме на протяжении периода лечения, например, по меньшей мере 24 часов. Как используется в данном документе, «ненулевой уровень в плазме» и «измеримая концентрация в плазме» относятся к нижнему пределу обнаружения с применением биоаналитического способа ВЭЖХ, известного в данной области техники.
Как используется в данном документе, «количество, эффективное для достижения терапевтического эффекта, который сохраняется после окончания периода лечения», «продолжительный эффект лечения» или «продолжительный терапевтический эффект» относятся к и включают по меньшей мере 20% улучшение или снижение исходных значений по меньшей мере в один из следующих 7 или более дней после окончания периода лечения: исходный показатель боли в мочевом пузыре, исходный показатель сильной потребности в мочеиспускании мочевого пузыря или количество пациентов, оценивающих свои симптомы как «незначительное улучшение» или «заметное улучшение» в тесте для оценки общего ответа (GRA). В некоторых вариантах осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 35% снижение исходного показателя боли в мочевом пузыре через 7 или более дней после окончания периода лечения. В одном варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 40% снижение исходного показателя боли в мочевом пузыре через 7 или более дней после окончания периода лечения. В другом варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 45% снижение исходного показателя боли в мочевом пузыре через 7 или более дней после окончания периода лечения. В еще одном варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 50% снижение исходного показателя боли в мочевом пузыре через 7 или больше дней после окончания периода лечения.
В некоторых вариантах осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 45% снижение исходного показателя сильной потребности в мочеиспускании мочевого пузыря через 7 или более дней после окончания периода лечения. В одном варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 50% снижение исходного показателя сильной потребности в мочеиспускании мочевого пузыря через 7 или более дней после окончания периода лечения. В другом варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 55% снижение исходного показателя сильной потребности в мочеиспускании мочевого пузыря через 7 или более дней после окончания периода лечения. В еще одном варианте осуществления может быть достигнуто по меньшей мере 60% снижение исходного показателя сильной потребности в мочеиспускании мочевого пузыря через 7 или более дней после окончания периода лечения.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 35% пациентов оценивают свои симптомы в ходе GRA-теста как «незначительно ослабленные» или «заметно ослабленные» через 7 или более дней после окончания периода лечения. В одном варианте осуществления по меньшей мере 40% пациентов оценивают свои симптомы в ходе GRA-теста как «незначительно улучшенные» или «заметно улучшенные» через 7 или более дней после окончания периода лечения. В другом варианте осуществления по меньшей мере 45% пациентов оценивают свои симптомы в ходе GRA-теста как «незначительно ослабленные» или «заметно ослабленные» через 7 или более дней после окончания периода лечения. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере 50% пациентов оценивают свои симптомы в ходе GRA-теста как «незначительно ослабленные» или «заметно ослабленные» через 7 или более дней после окончания периода лечения.
В одном варианте осуществления непрерывное лечение может обеспечиваться размещением устройства для доставки лекарственного средства в мочевом пузыре пациента, которое может непрерывно высвобождать лидокаин в мочевом пузыре на протяжении периода больше одного дня, например, от 2 до 28 дней, от 3 до 21 дня или от 10 до 14 дней. В одном варианте осуществления способ включает высвобождение среднего количества лидокаина (FBE) от приблизительно 10 мг до приблизительно 15 мг в день (например, приблизительно 11 мг, приблизительно 12 мг в день) на протяжении периода лечения 14 дней.
В каждой конкретной разновидности данного варианта осуществления суммарное количество лидокаина (FBE), непрерывно высвобождаемого на протяжении периода 14 дней, составляет приблизительно 130 мг. В одном варианте осуществления доза высвобождаемого лидокаина (FBE) в мочевой пузырь из устройства на протяжении этого периода составляет от 15 мг до 30 мг в день в течение первых 1-4 дней, а затем уменьшается, например, до дозы от 15 мг до 3 мг в день на протяжении оставшегося периода активного лечения. В конце периода лечения устройство можно извлечь из мочевого пузыря.
В одном варианте осуществления, в котором вводится лидокаин, измеримая концентрация лидокаина в плазме во время максимального выделения лидокаина в мочевой пузырь не превышает 65 нг/мл, например, в случае устройства с 650 мг лидокаина, описанного в Примере 2 ниже. В случае устройств с меньшей полезной нагрузкой или систем, высвобождающих меньшую дозу лидокаина, измеримая концентрация лидокаина в плазме во время максимального выделения лидокаина может быть даже ниже, например, не больше 50 нг/мл, 40 нг/мл, 25 нг/мл или 15 нг/мл.
В другом варианте осуществления непрерывное лечение может включать закачивание раствора лидокаина в мочевой пузырь через уретральный катетер непрерывный или пульсирующим способом на протяжении периода лечения. Следует отметить, что однократная инстилляция (болюс) лидокаина в день вряд ли обеспечит непрерывное лечение на протяжении 24-часового периода, поскольку, вероятно, весь неабсорбированный лидокаин пациента выведется при мочеиспускании до конца периода. В еще одном варианте осуществления возможно локальное применение обволакивающего средства к стенки мочевого пузыря, в котором обволакивающее средство включает лидокаин и один или несколько материалов-наполнителей, которые способствуют прилипанию обволакивающего средства к стенке мочевого пузыря, и обеспечивается непрерывное контролируемое высвобождение лидокаина на протяжении периода лечения.
В некоторых вариантах осуществления обволакивающее средство представляет собой мукоадгезивный состав. Примеры мукоадгезивных составов включают без ограничения гели, мази, кремы, пленки, эмульсионные гели, таблетки, полимеры или их комбинацию. Полимеры мукоадгезивного состава могут включать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (т.е. карбополы и т.п.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолированные полимеры, виды целлюлозы или их комбинацию. Подходящие виды целлюлозы включают метилцеллюлозу (MC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления обволакивающее средство представляет собой усилитель проникновения или может его содержать. Неограничивающие примеры усилителей проникновения включают диметилсульфоксид (DMSO), карбоксиметилцеллюлозу натрия (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации.
В других вариантах осуществления способ может включать высвобождение или закачивание большего или меньшего суммарного количества лидокаина на протяжении периода лечения.
Также предусматривается, что местная система продолжительного высвобождения, такая как трансдермальный пластырь, может применяться для непрерывной доставки лидокаина или другого анестезирующего средства, в определенную область или системно, в организм человека, нуждающегося в лечении IC и/или раздражения при мочеиспускании, в течение 24 часов или дольше для достижения продолжительного эффекта лечения.
Устройства и способы, раскрытые в данном документе, основаны на устройствах и способах, описанных в заявке США №12/825215, поданной 28 июня 2010 года (ТВ 101); заявке США №12/825238, поданной 28 июня 2010 года (ТВ 102); заявке США №12/851494, поданной 5 августа 2010 года (ТВ 108); и заявке США №12/972364, поданной 17 декабря 2010 года (ТВ 112), которые включены в данный документ посредством ссылки.
Термин «пациент» относится к людям, будь то мужчина или женщина, взрослый или ребенок, и может дополнительно включать других млекопитающих, например, из областей ветеринарии или животноводства.
Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства
Вариант осуществления устройства для доставки лекарственного средства 100 проиллюстрирован на ФИГ.1. Устройство 100 включает элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, 102 и элемент, являющийся удерживающим каркасом, 104. На ФИГ.1 устройство 100 показано в относительно расширенной форме, подходящей для удерживания в организме, а на ФИГ.2 устройство 100 показано в относительно более плоской форме для размещения в канале 200 инструмента для размещения, такого как цистоскоп или другой катетер. После размещения в организме устройство 100 может принимать относительно расширенную форму для удерживания устройства для доставки лекарственного средства в полости тела или просвете.
В целях данного раскрытия такие термины, как «относительно расширенная форма», «относительно более широкая форма» или «форма для удерживания», как правило, означают любую форму, подходящую для удерживания устройства в заданном месте имплантации, включая без ограничений форму «кренделя», показанную на ФИГ.1, которая подходит для удерживания устройства в мочевом пузыре. Аналогичным образом такие термины, как «относительно более плоская форма» или «форма для размещения», как правило, означают любую форму, подходящую для размещения устройства для доставки лекарственного средства в организме, в том числе линейную или продолговатую форму, показанную на ФИГ.2, которая подходит для размещения устройства в рабочем канале катетера, цистоскопа или другого инструмента для размещения, установленного в полости трубчатого органа организма, такого как мочеиспускательный канал. В вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства может естественным путем принимать относительно расширенную форму и может деформироваться, либо вручную, либо с помощью внешнего приспособления, в относительно более плоскую форму для введения в организм. После размещения устройство может самопроизвольно или естественным путем вернуться в первоначальную, относительно расширенную форму для удерживания в организме.
В проиллюстрированном варианте осуществления элементы, являющиеся резервуаром для лекарственного средства и удерживающим каркасом, 102, 104 устройства для доставки лекарственного средства 100 выровнены в продольном направлении и соединенные друг с другом по всей их длине, хотя возможны и другие конфигурации. Например, элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, 102 может быть присоединенным к элементу, являющемуся удерживающим каркасом, 104 в отдельных точках или же может быть обособленным от элемента, являющегося удерживающим каркасом, 104 или находиться на расстоянии от него.
В частности, устройство для доставки лекарственного средства 100 включает эластичный или гибкий корпус устройства 106, который задает просвет резервуара для лекарственного средства 108 и просвет удерживающего каркаса 110. Просвет резервуара для лекарственного средства 108 предназначен для размещения лекарственного состава, такого как ряд твердых таблеток лекарственного средства 112, с образованием элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства 102. Просвет удерживающего каркаса 110 предназначен для размещения удерживающего каркаса 114 с образованием элемента, являющегося удерживающим каркасом, 104. Проиллюстрированные просветы 108, 110 отделены друг от друга, хотя возможны и другие конфигурации.
Как показано на поперечном сечении ФИГ.3, корпус устройства 106 включает трубку или стенку 122, которая задает просвет резервуара для лекарственного средства 108, и трубку или стенку 124, которая задает просвет удерживающего каркаса 110. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 могут быть по сути цилиндрическими, при этом просвет резервуара для лекарственного средства 108 имеет относительно больший диаметр, чем просвет удерживающего каркаса 110, хотя можно выбрать и другие конфигурации, например, на основе количества доставляемого лекарственного средства, диаметра удерживающего каркаса и обстоятельств размещения, таких как внутренний диаметр инструмента для размещения. Корпус устройства 106 может быть сформирован как единое целое, например, формованием или выдавливанием, хотя возможно и отдельное создание и сборка трубок 122, 124. Стенка 124, которая задает просвет удерживающего каркаса 110, может простираться на всю длину стенки 122, которая задает просвет резервуара для лекарственного средства 108, так что просвет удерживающего каркаса 110 имеет ту же длину, что и просвет резервуара для лекарственного средства 108, как и показано, хотя в других вариантах осуществления одна стенка может быть короче другой стенки. Дополнительно, в проиллюстрированном варианте осуществления две стенки 122, 124 присоединены вдоль всей длины устройства, хотя может применяться прерывистое соединение.
В стенке 124 можно сделать отверстие 118, которое задает просвет резервуара для лекарственного средства 108. Отверстие 118 может обеспечить проход для высвобождения лекарственного средства из просвета резервуара для лекарственного средства 108, как дополнительно описано ниже. Однако в некоторых вариантах осуществления отверстие 118 может и не делаться.
Как показано на ФИГ.1, просвет резервуара для лекарственного средства 108 заполнен рядом единиц лекарственного средства 112, расположенных последовательно. Например, может быть загружено от приблизительно 10 до приблизительно 100 единиц лекарственного средства 112, а именно от приблизительно 30 до приблизительно 70 единиц лекарственного средства 112 или, более точно, от приблизительно 50 до 60 единиц лекарственного средства 112. Однако может использоваться любое количество единиц лекарственного средства. Просвет резервуара для лекарственного средства 108 включает вход 130 и выход 132, которые показаны в виде относительно круглых отверстий на противоположных концах просвета резервуара для лекарственного средства 108. Вход 130 позволяет расположить единицы лекарственного средства 112 в просвете резервуара для лекарственного средства 108 во время загрузки и сборки устройства, а именно с помощью потока сжатого газа, при этом выход 132 обеспечивает истечение потока сжатого газа для выпуска из просвета резервуара для лекарственного средства 108. После загрузки единиц лекарственного средства 112 по меньшей мере двумя концевыми заглушками 120 закрывают вход 130 и выход 132. Концевые заглушки 120 могут представлять собой цилиндрические заглушки, вставленные во вход 130 и выход 132, при этом каждая имеет немного больший наружный диаметр, чем внутренний диаметр просвета резервуара для лекарственного средства 108, так что заглушки сильно закрывают вход 130 и выход 132 и плотно удерживаются на своем месте. В некоторых случаях можно расположить ряд концевых заглушек 120 на входе 130 и выходе 132. Концевыми заглушками 120 могут служить силиконовые заглушки. Также могут использоваться не концевые заглушки 120, при этом вход 130 и выход 132 можно закрыть с помощью материала, например клеящего вещества, который помещают в просвет резервуара для лекарственного средства 108 в поддающейся обработке форме, и он затвердевает там.
В некоторых вариантах осуществления таблетки лекарственного средства 112 могут заполнять не весь просвет резервуара для лекарственного средства 108. В таких вариантах осуществления может использоваться наполнитель для заполнения оставшегося пространства просвета резервуара для лекарственного средства 108. Например, лекарственные таблетки 112 могут загружаться в центральную часть просвета резервуара для лекарственного средства 108, а наполнитель может загружаться в оставшиеся концевые участки просвета резервуара для лекарственного средства 108. Наполнителем можно заполнять концевые участки просвета резервуара для лекарственного средства 108 после заполнения просвета таблетками лекарственного средства 112. Наполнителем может служить полимерный материал. Полимерный материал можно помещать в просвет резервуара для лекарственного средства 108 в поддающейся обработке форме, и он может затвердевать там. Подходящие полимерные материалы могут затвердевать при комнатной температуре или в ответ на внешний раздражитель, такой как тепло. В некоторых случаях наполнитель может закрывать вход 130 и выход 132, при этом могут обеспечиваться, а могут и не обеспечиваться концевые заглушки 120. Наполнителем также может служить ряд концевых заглушек 120, вставленных в концевые участки просвета резервуара для лекарственного средства 108.
После загрузки единиц лекарственного средства 112 между соседними единицами лекарственного средства 112 могут образоваться пустоты 116 или дыры. Пустоты или дыры 116 могут служить в качестве выступов, которые содействуют деформации или перемещению устройства 100, при этом позволяя отдельным единицам лекарственного средства 112 сохранять свою твердую форму во время хранения и размещения. Таким образом, устройство для доставки лекарственного средства 100 может быть относительно гибким или деформируемым, несмотря на заполнение твердым лекарственным средством, так как каждая единица лекарственного средства 112 может перемещаться относительно соседних единиц лекарственного средства 112. По всей длине просвета резервуара для лекарственного средства 108 устройства единицы лекарственного средства 112 могут иметь одинаковый состав или могут различаться по составу, а в некоторых случаях единицы лекарственного средства 112 разных составов могут находиться в отдельных резервуарах, которые разделены либо в продольном направлении, либо радиально по всей длине просвета резервуара для лекарственного средства 108.
В просвет удерживающего каркаса 110 помещается удерживающий каркас 114, которым может выступать упругая проволока. Удерживающий каркас 110 можно выполнить с возможностью самопроизвольного возвращения до формы для удерживания, такой как проиллюстрированная форма «кренделя» или другая свернутая форма. В частности, удерживающий каркас 114 может удерживать устройство 100 в организме, например, в мочевом пузыре. Например, удерживающий каркас 114 может иметь предел упругости и модуль упругости, что позволяет вводить устройство 100 в организм в относительно более плоской форме, позволяет устройству 100 возвращать относительно расширенную форму, оказавшись в организме, и не позволяет устройству принимать относительно более плоскую форму в организме в ответ на действие предполагаемых сил, таких как гидродинамические силы, связанные с сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Таким образом, после имплантации устройство 100 может удерживаться в организме, ограничивая или предотвращая случайный выброс.
Материал, применяемый для создания корпуса устройства 106, может быть эластичным или гибким для обеспечения перемещения устройства 100 между формами для размещения и удерживания. Если устройство находится в форме для удерживания, элемент, являющийся удерживающим каркасом, 104 может стремиться лечь внутри элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, 102, как и показано, хотя в других случаях элемент, являющийся удерживающим каркасом, 104 может быть размещен внутри, снаружи, над или под элементом, являющимся резервуаром для лекарственного средства, 102. Гибкий материал также позволяет корпусу устройства 106 выгнуться наружу или расшириться по окружности в ответ на поток сжатого газа через просвет резервуара для лекарственного средства 108 во время наполнения лекарственным средством, как описано ниже. Материал, применяемый для создания корпуса устройства 106, также может быть водопроницаемым или пористым, чтобы растворяющая жидкость могла проникнуть в элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, 102 для растворения единиц лекарственного средства 112 после имплантации устройства. Например, может применяться силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал.
В одном варианте осуществления, в котором устройство для доставки лекарственного средства 100 предназначено для имплантации в мочевой пузырь, устройство для доставки лекарственного средства 100 предназначено для введения в мочевой пузырь (и необязательно для извлечения из мочевого пузыря) через мочеиспускательный канал цистоскопически. Таким образом, устройство выбирается по величине и форме для прохождения по узкому трубчатому каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп.
В одном варианте осуществления, в котором устройство для доставки лекарственного средства предназначено для имплантации в мочевой пузырь, устройство для доставки лекарственного средства предназначено для введения в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал цистоскопически. Таким образом, устройство выбирается по величине и форме для прохождения по узкому трубчатому каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп.
Обычно цистоскоп для взрослого человека имеет наружный диаметр от приблизительно 5 до 7 мм, при этом рабочий канал имеет внутренний диаметр от приблизительно 2,4 мм до приблизительно 2,6 мм. В других вариантах осуществления цистоскоп имеет рабочий канал с большим внутренним диметром, например, внутренним диаметром 4 мм или более. Таким образом, устройство может быть относительно небольшим по размеру. Например, если устройство упруго деформировано до относительно более плоской формы, то устройство для взрослого пациента может иметь общий наружный диаметр, составляющий приблизительно 3,75 мм или меньше, например, приблизительно 2,6 мм или меньше. Для пациентов детского возраста предусмотрены меньшие размеры устройства. Наряду с возможностью введения, относительно небольшой размер устройства может также уменьшить дискомфорт пациента и повреждение мочевого пузыря.
Общая конфигурация устройства преимущественно предназначена для гарантии того, что устройство приемлемо для пациента, при его размещении in vivo, как описано в опубликованной заявке на патент США №2011/0152839 A1, Cima с соавт., которая включена в данный документ посредством ссылки. Геометрическая форма устройства может быть изготовлена в соответствии с требованиями заказчика для не допущения или сведения к минимуму действия нежелательных контактных сил или давлений, связанных с ощущением сильной потребности в мочеиспускании. Внутри трехмерного пространства, занятого устройством в форме для удерживания, максимальный размер устройства в любом направлении составляет менее 10 см, приблизительный диаметр мочевого пузыря при его наполнении. В некоторых вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении может быть менее чем приблизительно 9 см, например, приблизительно 8 см, 7 см, 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В отдельных вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении составляет менее чем приблизительно 7 см, например, приблизительно 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении составляет менее чем приблизительно 6 см или меньше.
В частности, трехмерное пространство, занятое устройством, задается тремя перпендикулярными направлениями. Вдоль одного из этих направлений устройство имеет свой максимальный размер, а вдоль двух других направлений устройство может иметь меньшие размеры. Например, меньшие размеры в двух других направлениях могут быть меньше приблизительно 4 см, например, приблизительно 3,5 см, 3 см или меньше. В предпочтительном варианте осуществления устройство имеет размер по меньшей мере в одном из этих направлений, составляющий менее 3 см.
Общая форма устройства может позволять устройству переориентироваться в мочевом пузыре для уменьшения его соприкосновения или контакта со стенкой мочевого пузыря. Например, общая внешняя форма устройства может быть изогнутой, и все или большинство внешних или выступающих поверхностей устройства могут быть в значительной степени закруглены. Устройство также может быть в значительной степени лишено острых краев, а его внешние поверхности могут изготавливаться из материала, который испытывает уменьшенное зацепление при силах трения со стенкой мочевого пузыря. Такая конфигурация может позволять устройству менять свое положение в пустом мочевом пузыре, так что устройство оказывает меньшее контактное давление на стенку мочевого пузыря. Другими словами, устройство может скользить или перекатываться по стенке мочевого пузыря, занимая положение, в котором устройство испытывает меньшее сжатие. В вариантах осуществления устройство может и не прикрепляться к одному месту в мочевом пузыре, т.е. оно может свободно перемещаться в мочевом пузыре, что, как полагают, без связи с какой-либо конкретной теорией по меньшей мере частично вносит вклад в качество устройства, являющегося приемлемым или даже незаметным в мочевых пузырях людей.
Пример устройства, которое обычно удовлетворяет этим характеристикам, показан на ФИГ.1, 9 и 10. В частности, проиллюстрированные устройства обычно имеют плоскую форму, несмотря на то, что устройство занимает трехмерное пространство. Такие устройства могут задавать малую ось, около которой устройство в практически симметрично, и большую ось, которая по сути перпендикулярна малой оси. Устройство может иметь максимальный размер в направлении большой оси, который не превышает приблизительно 6 см, а в отдельных вариантах осуществления составляет менее 5 см, например, приблизительно 4,5 см, приблизительно 4 см, приблизительно 3,5 см, приблизительно 3 см или меньше. Устройство может иметь максимальный размер в направлении малой оси, который не превышает приблизительно 4,5 см, а в отдельных вариантах осуществления составляет менее 4 см, например, приблизительно 3,5 см, приблизительно 3 см или меньше. Устройство гнется практически по всему своему внешнему периметру, как в большой плоскости поперечного сечения, так и в малой плоскости поперечного сечения. Другими словами, вся внешняя форма устройства изогнута, а форма поперечного сечения устройства закругленная. Таким образом, устройство практически лишено краев, за исключением краев на двух плоских концах, которые полностью защищены с внутренней стороны устройства, когда устройство лежит в плоскости. Эти характеристики позволяют устройству переориентироваться в положение пониженного сжатия в случае пустого мочевого пузыря.
Также устройство в форме для удерживания может быть достаточно небольшим для обеспечения внутрипузырной подвижности. В частности, устройство после размещения может быть достаточно небольшим, чтобы перемещаться в мочевом пузыре, например, свободно и беспрепятственно перемещаться по всему мочевому пузырю, при большинстве условий наполненности мочевого пузыря, позволяя пациенту переносить устройство. Свободное перемещение устройства также способствует равномерной доставке лекарственного средства по всему объему мочевого пузыря, в отличие от доставки в определенное место мочевого пузыря, которое находится вблизи прохода высвобождения. Тем не менее, для устройств, которые иначе свободно перемещаются в мочевом пузыре, свободное перемещение может затрудняться при пустом мочевом пузыре, и все же устройство может хорошо переноситься, если оно достаточно сжимаемо, как описано выше.
Устройство также может иметь плотность, которую выбирают для облегчения его плавучести. Устройство имеет минимальную плотность в сухом и незаполненном состоянии, означая, что устройство не заполнено лекарственным средством и в стенках или просветах устройства отсутствует жидкость. Плотность устройства также увеличивается, когда устройство находится во влажном состоянии, означая, что в стенках или просветах устройства присутствует жидкость. Устройство при имплантации в мочевой пузырь входит во влажное состояние, поскольку устройство окружает моча. При использовании устройство может иметь максимальную плотность после имплантации, если устройство заполнено с помощью максимальной полезной нагрузки лекарственного средства и жидкость вытесняет весь воздух, присутствующий в стенках и просветах. В дальнейшем плотность устройства может оставаться фактически неизменной или уменьшаться по мере растворения и высвобождения лекарственного средства и замещения мочой.
В общем, устройство в сухом и заполненном состоянии может иметь плотность в диапазоне от приблизительно 0,5 г/мл до приблизительно 1,5 г/мл, например, от приблизительно 0,7 г/мл до приблизительно 1,3 г/мл. В некоторых вариантах осуществления устройство в сухом и заполненном состоянии имеет плотность, которая ниже плотности воды, например, плотность, которая меньше приблизительно 1 г/мл. Такие плотности облегчают плавучесть и передвижение в мочевом пузыре. При необходимости в устройство можно включать более легкие материалы или материалы с меньшей плотностью, чтобы компенсировать любое лекарственное средство с большей плотностью или другую полезную нагрузку в устройстве, сохраняя, таким образом, общую плотность, что облегчает плавучесть в целях переносимости. К тому же, для уменьшения общей плотности в элементах устройства может задерживаться воздух или другой газ. Например, стенки просвета удерживающего каркаса можно сделать водонепроницаемыми, чтобы в просвете удерживающего каркаса образовался воздушный карман вокруг упругой проволоки.  На стенки может быть нанесено покрытие или оболочка, либо внутри, либо снаружи, для уменьшения водопроницаемости.
Одно типовое устройство может иметь вес приблизительно 0,40 грамм или меньше и плотность приблизительно 0,7 г/мл или меньше после его опустошения. Устройство можно заполнять лекарственным средством с весом приблизительно 275 мг или меньше. В таких вариантах осуществления устройство, будучи заполненным, может иметь вес приблизительно 0,675 грамм или меньше и плотность приблизительно 1,1 г/мл или меньше. Такое устройство может хорошо переноситься в мочевом пузыре. Устройства с меньшим весом и плотностью будут так же хорошо переноситься. Устройство также может быть несколько тяжелее, например, устройство L650, описанное в Примере 2 ниже.
Точная конфигурация и форма внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства могут выбираться в зависимости от ряда факторов, в том числе специального участка для размещения/имплантации, пути введения, лекарственного средства, схемы приема лекарственного средства и терапевтического применения устройства. Конструкция устройства может свести к минимуму боль и дискомфорт у пациента, в то же время локально доставляя терапевтически эффективную дозу лекарственного средства к участку ткани (например, уротелия) пациента.
Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства может изготавливаться таким образом, чтобы быть полностью или частично биоразлагаемым, чтобы после высвобождения лекарственного состава не требовалась эксплантация или извлечение устройства. Как используется в данном документе, выражение «биоразлагаемый» означает, что устройство или его часть разлагается in vivo в результате растворения, ферментативного гидролиза, разрушения, рассасывания или их комбинации. В одном варианте осуществления данное разложение происходит во время, когда это не препятствует предполагаемой кинетике высвобождения лекарственного средства из устройства. Например, существенное разрушение устройства может не происходить до тех пор, пока лекарственный состав не высвободится в значительной степени или же полностью. В другом варианте осуществления устройство подвергается разрушению, и высвобождение лекарственного состава контролируется, по крайней мере частично, характеристиками разложения или разрушения поддающегося разрушению корпуса устройства.
С другой стороны, имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства может быть, по крайней мере частично, небиоразлагаемым. В некоторых вариантах осуществления устройство изготавливается из материалов, пригодных для применений в области урологии, как например, силикона для использования в медицине, натурального латекса, PTFE, ePTFE, PLGA, PGS, нержавеющей стали, нитинола, элгилоя (неферро-магнитный металлический сплав), полипропилена, полиэтилена, поликарбоната, сложного полиэфира, найлона или их комбинаций. После высвобождения лекарственного состава устройство и/или удерживающий каркас можно удалить практически целым или в виде нескольких кусков. В некоторых вариантах осуществления устройство является частично биоразлагаемым, поэтому устройство, после частичного разрушения, распадается на не поддающиеся разрушению куски, достаточно небольшие для извлечения из мочевого пузыря. В другом варианте осуществления после высвобождения лекарственного средства устройство может быть складным, таким образом, способствуя извлечению устройства практически в целом виде. Пригодные биосовместимые поддающиеся и неподдающиеся разрушению материалы конструкции известны в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства стерилизуют, например, после изготовления/сборки устройства и перед имплантацией устройства. В некоторых случаях устройство можно стерилизовать после упаковки устройства, например, подвергая упаковку действию гамма-облучения или газа этиленоксида.
Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства
В одном варианте осуществления элемент устройства, являющийся резервуаром для лекарственного средства, включает продолговатую трубку. Внутренняя поверхность трубки может задавать один или несколько резервуаров для лекарственного средства, и в резервуар(ы) для лекарственного средства может помещаться лекарственный состав. В другом варианте осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, находится в форме, отличной от трубки.
Доза высвобождения лекарственного средства из элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, обычно регулируется разработкой комбинации компонентов устройства, включая без ограничения материалы, размеры, площадь поверхности и отверстия элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, а также конкретный лекарственный состав и общий вес наполнения лекарственным средством среди прочего.
Пример такого элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, показан на ФИГ.1-3. Как показано, элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, 102 может включать корпус, сделанный из эластомерной трубки 122. Трубка 122 задает резервуар 108, который содержит ряд таблеток лекарственного средства 112. Концы трубки 122 могут быть закупорены герметизирующими структурами 120. В трубке 122 может находиться по меньшей мере одно отверстие 118. В тех случаях, когда предусмотрено отверстие 118, отверстие 118 может закрываться разлагаемой временной мембраной, что может регулировать начало высвобождения лекарственного препарата из резервуара. В некоторых случаях оболочка или покрытие могут располагаться по меньшей мере около участка трубки 122 для регулирования или уменьшения дозы высвобождения, например, уменьшая площадь поверхности осмоса у трубки или уменьшая диффузию через стенку трубки. Для упрощения не показаны разлагаемые временные мембраны и оболочки или покрытия.
В одном варианте осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, функционирует как осмотический насос. В таких вариантах осуществления трубка может изготавливаться из водопроницаемого материала, такого как силикон, или же трубка может иметь пористую структуру, или и то, и другое. После имплантации вода или моча проникает через стенку трубки, при этом в трубке образуется одно или несколько отверстий, или в пористой трубке образуется одна или несколько пропускающих пор. Вода попадает в резервуар и впитывается лекарственным составом. Растворенное лекарственное средство дозируется с контролируемой дозой из резервуара через одно или несколько отверстий под действием осмотического давления в резервуаре. На коэффициент подачи и общую производительность осмотического насоса влияют параметры устройства, такие как площадь поверхности трубки; проницаемость материала для жидкости, применяемого для изготовления трубки; форма, размер, количество и размещение отверстий; а также профиль растворения лекарственного состава, наряду с другими факторами. Коэффициент подачи можно предсказать из физико-химических показателей, определяющих конкретную систему доставки лекарственного средства, согласно общеизвестным принципам, которые описаны, например, в Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64(12):1987-91 (1975). В некоторых вариантах осуществления устройство может изначально характеризоваться нулевой дозой высвобождения, а затем может характеризоваться сниженной не нулевой дозой высвобождения, при этом общий профиль высвобождения лекарственного средства может определяться начальной нулевой дозой высвобождения и общей полезной нагрузкой. Показательные примеры конструкций осмотических насосов и уравнения для выбора таких конструкций описаны в публикации патента США №2009/0149833.
В альтернативном варианте осуществления устройство может работать в основном за счет диффузии лекарственного средства из трубки через (i) одно или несколько отдельных отверстий, образованных в стенке трубки, или пропускающие поры, образованные в стенке пористой трубки, или (ii) через стенку самой трубки, которая может быть проницаемой для лекарственного средства, или (iii) их комбинацию. В вариантах осуществления, в которых диффузия происходит через стенку, отверстия или пропускающие поры могут не включаться. Все же в других вариантах осуществления устройство может работать путем сочетания осмоса и диффузии.
Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может изготавливаться из эластомерного материала, что позволяет упруго деформировать устройство для его введения в организм пациента, т.е. во время его размещения с помощью инструмента для размещения, такого как цистоскоп или катетер. Например, трубку можно упруго деформировать вместе с каркасом для удерживания для внутрипузырной имплантации, как более подробно описано ниже.
В предпочтительных вариантах осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, изготавливается из материала, который является как эластомерным, так и водопроницаемым. Одним материалом, который одновременно эластомерный и водопроницаемый, является силикон, хотя могут применяться и другие биосовместимые материалы.
Длина, диаметр и толщина трубки может выбираться на основании объема лекарственного состава, который должен содержаться, требуемой дозы подачи лекарственного средства из трубки, планируемого места имплантации устройства в организм, требуемой механической целостности устройства, требуемой дозы высвобождения или проницаемости для воды и мочи, требуемого времени индуцирования до возникновения первоначального высвобождения и требуемого способа или пути введения в организм, помимо прочего. Толщина стенки трубки может определяться на основании механических свойств и водопроницаемости материала трубки, так как слишком тонкая стенка трубки может не обладать достаточной механической целостностью, в то время как слишком толстая стенка трубки может характеризоваться нежелательно долгим временем индуцирования первоначального высвобождения лекарственного средства из устройства.
В одном варианте осуществления корпус устройства не способен рассасываться. Он может быть выполнен из силиконовой трубки для использования в медицине, как известно в данной области техники. Другие примеры подходящих, не способных рассасываться материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли(эфиров), поли(акрилатов), поли(метакрилатов), поли(винилпирролидонов), поли(винилацетатов), поли(уретанов), видов целлюлозы, ацетатов целлюлозы, поли(силоксанов), поли(этилена), поли(тетрафторэтилена) и других фторированных полимеров, поли(силокеанов), их сополимеров и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления корпус устройства является биоразлагаемым. В одном варианте осуществления биоразлагаемого устройства трубку корпуса изготавливают из биоразрушаемого или саморассасывающегося полимера. Примеры таких подходящих материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли(амидов), сложных поли(эфиров), поли(эфирамидов), поли(ангидридов), поли(ортоэфиров), полифосфазенов, псевдо-поли(аминокислот), поли(глицеринсебацината) (PGS), их сополимеры и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления рассасывающиеся синтетические полимеры выбирают из поли(молочных кислот), поли(гликолевых кислот), сополимера молочной и гликолевой кислот, поли(капролактонов) и их смесей. Другие отверждаемые саморассасывающиеся эластомеры включают производные поли(капролактона) (PC), поли(эфирамиды) на основе аминоспирта (PEA) и поли(октандиол-цитрат) (POC). Для полимеров на основе PC могут потребоваться дополнительные вещества, вызывающие образование межмолекулярных связей, такие как диизоцианат лизина или 2,2-бис(ε-капролактон-4-ил)пропан, для получения эластомерных свойств.
Трубка элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, может в значительной степени быть линейной, а в некоторых случаях может быть в значительной степени цилиндрической с круглым поперечным сечением, хотя, в числе прочих, могут применяться квадратные, треугольные, шестиугольные и другие многоугольные формы поперечного сечения.
Концы трубки могут закупориваться для ограничения вытекания лекарственного средства, например, с помощью герметизирующей структуры или другого герметизирующего средства. Герметизирующая структура может иметь любую форму, которая подходит для закупорки или закрытия конца трубки, например, форму цилиндра 120, как показано на ФИГ.1, шарика, диска или другую форму. В некоторых вариантах осуществления герметизирующая структура может иметь больший диаметр, чем внутренний диаметр трубки, так что трубка растягивается и плотно прилегает вокруг герметизирующей структуры, закрывая трубку и фиксируя на месте герметизирующую структуру. Герметизирующую структуру можно выполнить из биосовместимого материала, в том числе металла, такого как нержавеющая сталь, полимера, такого как силикон, керамики, сапфира или клеящего вещества среди прочего или их комбинаций. Материал может быть биоразрушаемым или биоразлагаемым. Трубку в поддающейся обработке форме также можно заполнять силиконовым клеящим веществом для использования в медицине или другим клеящим веществом, и оно затем может затвердевать в трубке для закупоривания ее конца.
В некоторых вариантах осуществления трубка может иметь несколько резервуаров. Каждый резервуар может быть задан участком внутренней поверхности трубки и по меньшей мере одной перегородкой. Перегородкой может быть перегородочная структура или пробка, вставленная в трубку, как например, цилиндр, сфера или диск, в числе прочих, при этом перегородочная структура может иметь большее поперечное сечение, чем трубка, фиксируя перегородочную структуру на месте и разделяя соседние резервуары. Например, цилиндрическая пробка 120 на ФИГ.1, которая закрывает конец трубки, может в качестве альтернативы служить перегородочной структурой для разделения двух резервуаров, расположенных рядом друг с другом по всей длине трубки. Перегородка может быть непористой или малопористой, нерассасывающейся или рассасывающейся и может быть выполнена из материала, описанного выше в отношении цилиндрической пробки 120. В трубке перегородку также можно сделать, например, формованием. Например, можно растянуть одну или несколько внутренних перегородок по трубке вдоль ее длины для разделения резервуаров в осевом направлении, которые простираются вдоль длины трубки, как показано в Примерах J-L на ФИГ.6. Перегородка также может представлять собой структуру, соединяющую две разные трубки, которые служат отдельными резервуарами, как показано в Примерах M-O на ФИГ.6.
Несколько резервуаров позволяют разделить два или более разных лекарственных составов в разные резервуары, доставляя одно лекарственное средство из разных резервуаров с разными дозами или интервалами времени после имплантации или их комбинаций. Например, два разных резервуара могут иметь разные конфигурации, а именно, разные материалы, разную проницаемость, разные количества или расположения отверстий (или отсутствие отверстий), разные временные мембраны в отверстиях среди прочего или их комбинации. Два разных резервуара также могут содержать один и тот же лекарственный состав или разные лекарственные составы в одинаковой форме или разных формах (например, жидкой, полутвердой и твердой) или их комбинации. Дополнительно два разных резервуара также могут быть выполнены с возможностью высвобождения лекарственного средства посредством разных механизмов высвобождения, например, посредством осмоса через отверстие или путем диффузии через стенку резервуара для лекарственного средства, в которой совсем могут отсутствовать отверстия. Также можно создать покрытия или оболочки вдоль разных участков одного резервуара для лекарственного средства или вдоль разных резервуаров для лекарственного средства, содержащих один и тот же лекарственный состав или разные лекарственные составы. Эти варианты осуществления можно объединять и изменять для получения требуемого профиля высвобождения требуемого лекарственного средства.
Например, начало высвобождения двух доз из разных резервуаров можно организовать путем разработки соответствующей конфигурации устройства, например, с помощью применения разных материалов для участков трубки, задающих разные резервуары, соединения отверстия(ий) разных резервуаров с разными временными мембранами, помещая в резервуары лекарственные средства с разной растворимостью или помещая в резервуары лекарственные средства в разных формах, например, в жидкой форме для мгновенного высвобождения и в твердой форме, растворяемой перед высвобождением. Таким образом, устройство может высвобождать одно лекарственное средство довольно быстро после имплантации, в то время как другое лекарственное средство может выдерживать время индуцирования перед началом высвобождения.
В одном варианте осуществления общий объем резервуара (или объединенных резервуаров) является достаточным для того, чтобы вместить все лекарственные средства, необходимые для доставки в определенное место за курс однократного лечения, уменьшая тем самым количество процедур, необходимых для лечения определенного состояния.
Отверстия
В некоторых вариантах осуществления устройство включает одно или несколько отверстий или проходов для дозирования лекарственного средства, например, посредством осмоса, диффузии или их комбинации среди прочего. Отверстия могут быть расположены на определенном расстоянии друг от друга вдоль трубки, обеспечивая канал для высвобождения лекарственного состава. Отверстия или проходы могут находиться в боковой стенке или на конце трубки. Отверстия могут сообщаться по текучей среде с одним или несколькими резервуарами. Варианты осуществления отверстий 118 показаны на элементах, являющихся резервуарами для лекарственного средства, на ФИГ.1 и 3.
Отверстие может размещаться около средней части элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, или рядом с его выходом, что может облегчать заполнение элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, твердыми единицами лекарственного средства, как описано ниже. Отверстия могут находиться на расстоянии от участка трубки, который будет сгибаться при введении, для ограничения разрыва разрушаемых мембран на отверстиях.
В вариантах осуществления, в которых устройство включает корпус устройства, который задает просветы резервуара для лекарственного средства и удерживающего каркаса, например, в вариантах осуществления, показанных на ФИГ.3, отверстие или отверстия могут иметь разные положения на стенке просвета резервуара для лекарственного средства относительно стенки просвета удерживающего каркаса, как дополнительно описано ниже.
Для обеспечения контролируемой дозы высвобождения лекарственного средства может выбираться размер, количество и размещение отверстий. Устройство, которое главным образом работает как осмотический насос, может иметь одно или несколько отверстий, достаточно небольших для уменьшения диффузии лекарственного средства через отверстие(я), но в то же время достаточно больших и расположенных соответствующим образом вдоль трубки для уменьшения повышения гидростатического давления в трубке. В рамках этих ограничений размер и количество отверстий одного устройства (или резервуара) могут изменяться для достижения выбранной дозы высвобождения. В показательных вариантах осуществления диаметр отверстия составляет от приблизительно 20 мкм до приблизительно 500 мкм, например, от приблизительно 25 мкм до приблизительно 300 мкм и, в частности, от приблизительно 30 мкм до приблизительно 200 мкм. В одном конкретном примере отверстие имеет диаметр от приблизительно 100 мкм до приблизительно 200 мкм, например, приблизительно 150 мкм. В вариантах осуществления, в которых устройство работает главным образом за счет диффузии, размеры отверстий могут находиться в этом диапазоне или быть больше. Отдельное устройство может иметь отверстия двух или более различных размеров. Отверстие может быть круглым, хотя возможны и предусмотрены другие формы, при этом форма обычно зависит от производственных соображений. Примеры способов образования отверстий включают механическое прокалывание, лазерную прошивку, лазерную абляцию и формование. Отверстие может незначительно сужаться с внешней стороны во внутреннюю сторону трубки и отверстие можно создать либо до, либо после заполнения трубки лекарственным средством. Отверстие также можно сделать в структуре прохода, расположенной в конце трубки, например, структура рубинового или сапфирового прецизионного прохода от, например, Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company.
В некоторых вариантах осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может не иметь никаких отверстий, в случае чего лекарственное средство может высвобождаться с помощью отличного от осмоса механизма высвобождения, например, с помощью диффузии через стенку элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства. Аналогичным образом элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, который имеет многочисленные обособленные резервуары для лекарственного средства, может иметь отверстия, связанные со всеми, некоторыми или ни с одним из резервуаров для лекарственного средства, при этом высвобождение из разных резервуаров для лекарственного средства может происходить посредством разных механизмов высвобождения.
В одном варианте осуществления разрушаемая мембрана, т.е. временная мембрана, расположена над отверстиями или в них (например, совпадает с отверстием) для контроля начала высвобождения лекарственного состава. Разрушаемая мембрана может представлять собой покрытие всей или части внешней поверхности трубки или прерывистую мембрану над отверстием или внутри него. Также для контроля высвобождения из одного отверстия могут применяться две или более разрушаемые мембраны. Мембраны могут изготавливаться, например, из рассасывающегося синтетического полимера (такого как сложный полиэфир, поли(ангидрид) или поликапролактон) или рассасывающегося биологического материала (такого как холестерин, другие липиды и жиры). Дополнительные подробности описаны в публикации США №2009/0149833.
Лекарственный состав и твердые единицы лекарственного средства
Лекарственный состав может включать практически любое терапевтическое, профилактическое или диагностическое средство, например такое, которое было бы полезно локально доставить в полость или просвет тела или в область возле полости или просвета тела. Лекарственный состав может состоять только из лекарственного средства, или может включать одно или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Лекарственное средство может быть биологическим. Лекарственное средство может представлять собой метаболит. Как используется в данном документе, «лекарственное средство» в отношении любого конкретного лекарственного средства, описанного в данном документе, включает его альтернативные формы, такие как формы солей, формы свободных кислот, формы свободных оснований и гидраты. Фармацевтически приемлемые наполнители известны в данной области техники и могут включать смазывающие вещества, модификаторы вязкости, поверхностно-активные вещества, осмотические вещества, растворители и другие неактивные ингредиенты состава, предназначенные для облегчения обращения, стабильности, дисперсности, смачиваемости и/или кинетики высвобождения лекарственного средства.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственный состав находится в твердой или полутвердой форме для уменьшения общего объема лекарственного состава и, тем самым, для уменьшения размера устройства, что облегчает имплантацию. Полутвердой формой может быть, например, эмульсия или суспензия; гель или паста. Во многих вариантах осуществления желательно, чтобы лекарственный состав не включал наполнителя или включал минимальное количество наполнителя по тем же причинам сокращения до минимума объема/размера.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с высокой растворимостью. Как используется в данном документе, выражение «высокая растворимость» относится к лекарственному средству с растворимостью в воде больше приблизительно 10 мг/мл при 37°C. В других вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с низкой растворимостью. Как используется в данном документе, выражение «низкая растворимость» относится к лекарственному средству с растворимостью в воде от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл при 37°C. Форма лекарственного средства может влиять на его растворимость, по крайней мере частично. Например, лекарственное средство в форме водорастворимой соли может иметь высокую растворимость, в то время как такое же лекарственное средство в форме основания может иметь низкую растворимость. Примером служит лидокаин, который имеет высокую растворимость, приблизительно 680 мг/мл, находясь в форме лидокаина гидрохлорида моногидрата, водорастворимая соль, но имеет низкую растворимость, приблизительно 8 мг/мл, находясь в форме основания лидокаина. Лекарственные средства с высокой растворимостью могут подходить для высвобождения благодаря градиенту осмотического давления, например, через одно или несколько отверстий или пропускающих пор в стенке устройства, в то время как лекарственные средства с низкой растворимостью могут подходить для высвобождения посредством диффузии, например, непосредственно через стенку устройства или через одно или несколько отверстий или пропускающих пор в стенке устройства. Таким образом, можно составить лекарственное средство с высокой или низкой растворимостью в зависимости от предполагаемого режима высвобождения. В одном варианте осуществления составляется лекарственное средство для улучшения его истинной растворимости в среде имплантации, например, его истинной растворимости в моче внутри мочевого пузыря.
В отдельном варианте осуществления устройства обеспечивают облегчение боли у пациента. Могут применяться разнообразные анестезирующие средства, болеутоляющие средства и их комбинации. В вариантах осуществления устройство доставляет одно или несколько местных анестезирующих средств. Местным анестезирующим средством может выступать аналог кокаина. В отдельных вариантах осуществления местным анестезирующим средством выступает аминоамид, аминоэфир или их комбинации. Показательные примеры аминоамидов или анестетиков, относящихся к классу амидов, включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Показательные примеры аминоэфиров или анестетиков, относящихся к классу сложных эфиров, включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлоропрокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропаракаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Эти местные анестетики обычно представляют собой слабые основания, и их можно составить в виде соли, например, хлористоводородной соли, чтобы привести их в водорастворимое состояние, хотя анестетики можно также применять в форме свободного основания или гидрата. Также можно применять другие анестетики, такие как лонтокаин. Лекарственное средство может также представлять собой антимускариновое соединение, проявляющее анестезирующее действие, как например, оксибутинин или пропиверин. Анестетик можно обеспечить в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как описанные в публикации заявки на патент США №2011/0152839 A1, Cima с соавт., которая включена в данный документ посредством ссылки.
Болеутоляющим средством может быть наркотическое или ненаркотическое средство. Показательные примеры аналгетиков включают ацетаминофен, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, метадон, морфин, никоморфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пропоксифен, пиридиум (феназопиридин), тебаин, трамадол.
В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяется для лечения воспалительных состояний, таких как интерстициальный цистит, лучевой цистит, синдром болезненно мочевого пузыря, простатит, уретрит, послеоперационная боль и почечнокаменная болезнь. В одном конкретном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяется вместе с размещением мочеточникового стента, например, для лечения боли, императивных позывов к мочеиспусканию или частого мочеиспускания в результате размещения мочеточникового стента.
Наполнителем лекарственного состава может служить материал матрицы, выбранный для регулирования или контроля дозы высвобождении лекарственного средства из резервуара. В одном варианте осуществления материалом матрицы может служить рассасывающийся или нерассасывающийся полимер. В другом варианте осуществления наполнитель включает гидрофобное или амфифильное соединение, такое как липид (например, жирные кислоты и производные, моно-, ди- и триглицериды, фосфолипиды, сфинголипиды, холестерин и производные стероидов, масла, витамины и терпены). Лекарственный состав может обеспечивать временно регулируемый профиль высвобождения, или более продолжительный, или постоянный профиль высвобождения. Для других способов лечения могут применяться другие лекарственные средства или наполнители.
В некоторых вариантах осуществления лекарственный состав находится в твердой форме. Например, лекарственный состав имеет форму твердых единиц лекарственного средства, которые помещаются в элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства. Каждая из единиц лекарственного средства представляет собой твердый, отдельный объект, который в значительной степени сохраняет избирательно приданную форму (в условиях температуры и давления, которым по идее будет подвержено устройство для доставки при сборке, хранении и манипуляциях перед имплантацией). Единицы лекарственного средства могут находиться в форме таблеток, капсул, пилюль или шариков, хотя возможны и другие конфигурации. Например, на ФИГ.1 и 2 проиллюстрирован ряд твердых единиц лекарственного средства 112, подходящих для имплантации, которые помещены в просвет резервуара для лекарственного средства 108 устройства для доставки лекарственного средства 100.
Твердые единицы лекарственного средства могут изготавливаться с помощью способа таблетирования прямым прессованием, способа формования или других способов, известных в фармацевтических областях техники. Твердой единицей лекарственного средства может быть таблетка или капсула. Таблетка необязательно может быть покрыта одним или несколькими материалами, известными в данной области техники, для защиты таблеток от разрушающего воздействия кислорода или влажности при обращении с таблеткой, сборке устройства и хранении; для облегчения загрузки устройства; для эстетического вида или для облегчения, замедления или контроля иным способом растворения in vivo и характеристик высвобождения лекарственного средства. Лекарственный состав также может помещаться в резервуар для лекарственного средства в поддающейся обработке форме и там же может затвердевать. После этого затвердевшее лекарственное средство может распадаться вдоль длины резервуара для лекарственного средства с образованием пустот или дыр, которые позволяют устройству деформироваться. Например, в вариантах осуществления, в которых лекарственный состав выполнен с возможностью расплавления или затвердевания, лекарственный состав может плавиться, впрыскиваться в резервуар для лекарственного средства в расплавленном виде, затвердевать в резервуаре для лекарственного средства и распадаться на куски в резервуаре для лекарственного средства для обеспечения деформации или подвижности устройства. Лекарственный состав также может продавливаться из резервуара для лекарственного средства, может затвердевать в резервуаре для лекарственного средства, а затем может распадаться по длине резервуара для обеспечения деформации устройства. В другом варианте единица лекарственного средства может находиться в полутвердой форме.
Таблетка лекарственного средства включает долю лекарственного средства и может включать долю наполнителя. Доля лекарственного средства включает одно или несколько лекарственных средств или активных фармацевтических ингредиентов (API), в то время как доля наполнителя включает один или несколько наполнителей. Выражение «наполнитель» известен в данной области техники, а показательные примеры наполнителей, пригодных в данных единицах лекарственного средства, могут включать ингредиенты, такие как связывающие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, вещества, способствующие распаду, красители, заполнители или разбавители, вещества покрытия и консервирующие вещества, а также другие ингредиенты для облегчения производства, хранения или введения единиц лекарственного средства.
Чтобы максимально увеличить количество лекарственного средства, которое может храниться в данном устройстве для доставки лекарственного средства выбранного (небольшого) размера и высвобождаться из него, единица лекарственного средства предпочтительно включает высокую массовую долю лекарственного средства или API со сниженной или низкой массовой долей наполнителей, как требуется для производства таблеток и сборки устройства, а также соображений касательно применения. В контексте настоящего раскрытия выражения, такие как «массовая доля», «весовой процент» и «процент по весу» в отношении лекарственного средства или API, относятся к лекарственному средству или API в используемой форме, например, в форме соли, форме свободной кислоты, форме свободного основания или форме гидрата. Например, таблетка лекарственного средства, которая имеет 90% по весу лекарственного средства в форме соли, может включать меньше 90% по весу этого лекарственного средства в форме свободного основания.
В одном варианте осуществления таблетка лекарственного средства является более чем на 50% по весу лекарственным средством. В предпочтительном варианте осуществления 75% или более от веса таблетки лекарственного средства составляет лекарственное средство, а оставшийся вес составляют наполнители, такие как смазывающие вещества и связывающие вещества, которые способствуют производству таблетки лекарственного средства. В контексте настоящего раскрытия выражение «высокая массовая доля» в отношении лекарственного средства или API означает, что наполнители составляют менее 25 вес.%, предпочтительно менее 20 вес.%, более предпочтительно менее 15 вес.% и еще более предпочтительно менее 10 вес.% таблетки лекарственного средства. В некоторых случаях доля лекарственного средства составляет приблизительно 75% или более от веса таблетки лекарственного средства. В частности, доля лекарственного средства может составлять приблизительно 80% или более от веса таблетки лекарственного средства. Например, доля лекарственного средства может составлять от приблизительно 85% до приблизительно 99,9% от веса таблетки лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления доля наполнителя может полностью исключаться.
В одном варианте осуществления выбираются лекарственное средство и наполнители, а таблетка составлена водорастворимой, чтобы таблетки лекарственного средства могли растворяться при размещении устройства в пузыре для высвобождения растворенного лекарственного средства. В предпочтительном варианте осуществления таблетки лекарственного средства составляются таким образом, чтобы их можно было стерилизовать либо внутри, либо снаружи устройства для доставки лекарственного средства без существенных или нежелательных изменений в химическом или материально-вещественном составе таблеток лекарственного средства. Такие таблетки лекарственного средства могут совершенно отличаться от обычных таблеток лекарственного средства, которые обычно включают активные ингредиенты, составляющие менее 50% по весу от доли таблетки лекарственного средства, при этом оставшаяся часть таблетки лекарственного средства включает наполнители, которые часто нерастворимы и/или могут не подойти для обычной стерилизации. Более того, данные таблетки лекарственного средства можно выбирать по величине и форме для применения в имплантируемом устройстве для доставки лекарственного средства. Например, таблетки лекарственного средства могут быть «мини-таблетками», которые значительно меньше по размеру от обычных таблеток, что позволяет вводить таблетки лекарственного средства через просвет, такой как мочеиспускательный канал, в полость, такую как мочевой пузырь. Вариант осуществления твердой таблетки лекарственного средства 112 для внутрипузырного введения или другой имплантации in vivo показан на ФИГ.1-3. В предпочтительном варианте осуществления таблетки лекарственного средства являются мини-таблетками, которые включают более 80% лидокаина гидрохлорида моногидрата.
В вариантах осуществления, в которых включены один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, наполнители могут способствовать заполнению устройства твердыми единицами лекарственного средства. Например, наполнители могут повышать маслянистость единиц лекарственного средства, чтобы единицы лекарственного средства могли скользить по отношению к внутренним стенкам просветов элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства. Наполнители также могут способствовать образованию терапевтического средства или средств в твердую таблетку лекарственного средства, которую можно помещать в элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства. Наполнители также могут влиять на кинетику высвобождения лекарственного средства из устройства, например, повышая или замедляя растворимость или скорость растворения единиц лекарственного средства. Однако в некоторых вариантах осуществления доза высвобождения лекарственного средства преимущественно обуславливается свойствами резервуара для лекарственного средства, например, толщиной трубки и проницаемостью для воды или мочи, в то время как содержание наполнителя в единицах лекарственного средства преимущественно выбирается таким образом, чтобы обеспечить надежное получение единиц лекарственного средства, которые являются твердыми и включают долю лекарственного средства относительно большого веса.
Отдельные единицы лекарственного средства могут иметь практически любые выбранные форму и размеры, которые соответствуют устройству. В одном варианте осуществления единицы лекарственного средства имеют такие размеры и форму, чтобы элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, был большей частью заполнен выбранным количеством единиц лекарственного средства. Каждая единица лекарственного средства может иметь форму поперечного сечения, которая в основном соответствует форме поперечного сечения элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства. Например, единицы лекарственного средства 112 имеют главным образом цилиндрическую форму, как показано на ФИГ.1 и 3, для размещения главным образом в цилиндрическом просвете резервуара для лекарственного средства 108, показанном на ФИГ.1. После загрузки единицы лекарственного средства 112 главным образом заполняют просвет резервуара для лекарственного средства 108, образуя элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства 102.
Единицы лекарственного средства могут иметь наружные размеры, которые приблизительно такие же, немного меньше или немного больше внутренних размеров элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства. Единица лекарственного средства 112, показанная на ФИГ.1-3, имеет наружный диаметр, который немного превышает внутренний диаметр просвета резервуара для лекарственного средства 108, показанного на ФИГ.3. Такие единицы лекарственного средства 112 могут загружаться в просвет 108 под потоком сжатого газа, который расширяет стенку резервуара для лекарственного средства 122 в радиальном направлении, так что единицы лекарственного средства 112 могут проходить через просвет резервуара для лекарственного средства 108 в осевом направлении, а когда поток сжатого газа прекращается, стенка 122 может возвращаться в исходное состояние для удерживания единиц лекарственного средства 112 в выбранных положениях по направлению оси вдоль длины просвета 108, как показано на ФИГ.1.
В вариантах осуществления единицам лекарственного средства придают форму для их выстраивания в ряд при помещении в резервуар для лекарственного средства. Каждая единица лекарственного средства имеет форму поперечного сечения, которая соответствует форме поперечного сечения резервуара для лекарственного средства и каждая единица лекарственного средства может иметь формы торцевой поверхности, которые соответствуют торцевым поверхностям соседних единиц лекарственного средства. Таким образом, после загрузки таблеток лекарственного средства в резервуар для лекарственного средства линия или ряд таблеток лекарственного средства может в большей степени заполнять резервуар для лекарственного средства, при этом между соседними единицами лекарственного средства образуются пустоты или дыры. Пустоты или дыры позволяют устройству деформироваться или перемещаться, например, во время его размещения, позволяя отдельным единицам лекарственного средства сохранять свою твердую форму. Таким образом, устройство для доставки лекарственного средства может быть достаточно гибким или деформируемым, несмотря на загрузку твердым лекарственным средством, так как каждой единице лекарственного средства предоставляется возможность передвигаться относительно соседних единиц лекарственного средства.
На ФИГ.1-3 показан пример, который иллюстрирует единицу лекарственного средства 112 с круглыми плоскими торцевыми поверхностями и цилиндрической боковой стенкой. Таким образом, единица лекарственного средства 112 может выстраиваться в ряд с другими единицами лекарственного средства 112 для загрузки в цилиндрический просвет резервуара для лекарственного средства 108, как показано на ФИГ.1 и 2. При такой загрузке единицы лекарственного средства 112 в большей степени заполняют просвет резервуара для лекарственного средства 108, при этом между ними образуются просветы или дыры для возможности деформации или передвижения. Плоские торцевые поверхности обеспечивают фрагментарную гибкость устройства, ограничивая объем или пространство внутри элемента, являющегося резервуаром для лекарственного средства, отведенный для пустот или дыр 116. Таким образом, устройство может в большей степени быть заполненным твердым лекарственным средством, сохраняя свою гибкость. Загрузка устройства некоторым количеством таблеток лекарственного средства 112, таких как таблетки лекарственного средства, что являются относительно одинаковыми по размерам и форме, позволяет получить выгоду при производстве устройства, которое под действием ожидаемых сил во время и после имплантации ведет себя так, как и предполагалось, а после имплантации проявляет ожидаемые характеристики высвобождения лекарственного средства. То есть, однородность таблеток преимущественно обеспечивает воспроизводимость при получении лекарственного препарата и обычно тем самым обеспечивает надежные, повторяющиеся характеристики высвобождения лекарственного средства.
В вариантах осуществления, в которых твердые таблетки лекарственного средства предназначены для введения или имплантации в просвет или полость тела, например, мочевой пузырь, с помощью устройства для доставки лекарственного средства, такого как устройство описанного выше типа согласно ФИГ.1-3, таблетки лекарственного средства могут быть «мини-таблетками», имеющими соответствующий размер и форму для введения через естественный просвет тела, такой как мочеиспускательный канал. В целях настоящего раскрытия термин «мини-таблетка» обычно указывает на твердую таблетку лекарственного средства, главным образом цилиндрической формы, имеющую относительно планарные или плоские торцевые поверхности и главным образом цилиндрическую боковую поверхность. Типовая «мини-таблетка» показана на ФИГ.1. Мини-таблетка 112 имеет диаметр, простирающийся вдоль торцевой поверхности, в диапазоне от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 3,2 мм, например, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 3,1 мм. Мини-таблетка имеет длину, простирающуюся вдоль боковой поверхности, в диапазоне от приблизительно 1,7 мм до приблизительно 4,8 мм, например, от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 4,5 мм. Истираемость таблетки может быть меньше приблизительно 2%. Варианты осуществления твердых таблеток лекарственного средства, а также систем и способов их производства дополнительно описаны ниже со ссылкой на заявки на патент США, включенные в данный документ посредством ссылки.
В предпочтительном варианте осуществления таблетки лекарственного средства включают лидокаин. Устройство для доставки лекарственного средства с таблетками лекарственного средства, которые в основном включают лидокаин, может быть целиком размещено в мочевом пузыре пациента, нуждающегося в лечении интерстициального цистита, нейрогенного мочевого пузыря или боли среди прочего. Также с применением данного устройства можно лечить другие заболевания или состояния. В других вариантах осуществления другие лекарственные средства, сами по себе или в комбинации с лидокаином, могут применяться для лечения интерстициального цистита или других заболеваний и состояний, касающихся мочевого пузыря, включая боль в мочевом пузыре и мочеиспускательном канале, спазм мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, а также нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание и никтурию, связанные с любыми видами процедур, применяемых для оценки, диагностики и лечения мочевого пузыря, мочеиспускательного канала или предстательной железы, и после них. В других вариантах осуществления описанные в данном документе способы лечения применяются для обеспечения ослабления послепроцедурного симптома.
После образования твердых таблеток лекарственного средства таблетки лекарственного средства могут загружаться в устройство для доставки лекарственного средства. После загрузки устройства устройство желательно простерилизовать. Выбранный способ стерилизации не изменяет нежелательным образом материально-вещественный или химический состав твердых таблеток лекарственного средства или другие компоненты устройства. Примеры соответствующих способов стерилизации включают гамма-излучение или стерилизацию этиленоксидом, хотя также могут применяться другие способы стерилизации. Например, может использоваться гамма-излучение мощностью от приблизительно 8 кГр до приблизительно 40 кГр, например, приблизительно 25 кГр. В качестве альтернативы или в дополнение собранное и нагруженное устройство может быть изготовлено с применением асептического способа производства.
Дополнительно таблетки лекарственного средства можно стерилизовать до или после загрузки/сборки в устройство для доставки лекарственного средства, и таблетки лекарственного средства имеют коммерчески приемлемый срок хранения. После имплантации состав таблеток лекарственного средства является подходящим для намеченного пути введения, является стабильным в кислых условиях и обеспечивает предварительно выбранную, воспроизводимую кинетику высвобождения лекарственного средства. Например, таблетки лекарственного средства могут растворяться в мочевом пузыре для беспрерывного высвобождения лекарственного средства при надлежащей стабильной скорости в течение длительного периода.
Хотя мини-таблетки и другие твердые таблетки лекарственного средства описаны выше как таблетки, имеющие высокую массовую долю лекарственного средства или API и низкую массовую долю наполнителей, твердые таблетки лекарственного средства могут иметь любую массовую долю лекарственного средства, особенно в тех случаях, когда таблетка включает среди прочего весьма сильнодействующее лекарственное средство, стабилизатор или средство, повышающее растворимость лекарственного средства, или их комбинации.
Элемент, являющийся удерживающим каркасом
Устройство для доставки лекарственного средства может включать элемент, являющийся удерживающим каркасом. Элемент, являющийся удерживающим каркасом, связан с элементом, являющимся резервуаром для лекарственного средства, и позволяет удерживать элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, в организме, например, в мочевом пузыре. Элемент, являющийся удерживающим каркасом, может включать удерживающий каркас, который может деформироваться от относительно расширенной формы до относительно более плоской формы. Например, удерживающий каркас может естественным путем принимать относительно расширенную форму, им можно управлять до относительно более плоской формы для введения в организм, и он может самопроизвольно возвращаться в относительно расширенную форму после введения в организм. Удерживающему каркасу в относительно расширенной форме можно придать форму для удерживания в полости тела, а удерживающему каркасу в относительно более плоской форме можно придать форму для введения в организм через рабочий канал инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп. Для достижения такого результата удерживающий каркас может иметь предел упругости, модуль и/или коэффициент жесткости, выбираемые для недопущения приобретения устройством относительно более плоской формы после имплантации. Такая конфигурация может ограничивать или предотвращать случайный выброс устройства из организма под действием ожидаемых сил. Например, устройство может удерживаться в мочевом пузыре во время мочеиспускания или при сокращении мышцы-сжимателя.
В предпочтительном варианте осуществления удерживающий каркас включает или состоит из упругой проволоки. В одном варианте осуществления упругая проволока может включать биосовместимый материал с памятью формы или биоразрушаемый полимер с памятью формы, как описано в патенте США №6160084, Langer с соавт. Упругая проволока также может включать эластомер с относительно низким модулем упругости, который может с относительно меньшей степенью вероятности раздражать или вызывать язву в мочевом пузыре или другом месте имплантации и может быть биоразрушаемым, так что устройство не нужно извлекать. Примеры эластомеров с низким модулем упругости включают полиуретан, силикон, стироловый термопластичный эластомер и поли(глицеринсебацинат) (PGS). Упругая проволока может быть покрыта биосовместимым полимером, например, покрытием, выполненным из одного или нескольких из силикона, полиуретана, стиролового термопластичного эластомера, Silitek, Tecoflex, C-flex и Percuflex.
Например, в вариантах осуществления, показанных на ФИГ. 1-3, удерживающий каркас 114 представляет собой упругую проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, и окруженную стенкой 124 просвета удерживающего каркаса 110, что образует защитную оболочку вокруг удерживающего каркаса 114. Таким образом, стенка 124 может быть выполнена из полимерного материала, такого как силикон. В других вариантах осуществления удерживающий каркас может представлять собой упругую проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, которая закрыта полимерным покрытием, таким как силиконовая оболочка, и крепится к элементу, являющемуся резервуаром для лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления просвет удерживающего каркаса 110 может включать удерживающий каркас 114 и заполнитель, например, полимерный заполнитель. Типовым заполнителем является силиконовое клеящее вещество, такое как MED3-4213 от Nusil Technology LLC, хотя могут применяться и другие
40
заполнители. Заполнитель может заполнять пустоту в просвете удерживающего каркаса 110 вокруг удерживающего каркаса 114. Например, заполнитель может быть залит в просвет удерживающего каркаса 110 вокруг удерживающего каркаса 114 и может там же затвердевать. Заполнитель может снижать тенденцию просвета резервуара для лекарственного средства 108 растягиваться в длину, скручиваться или вращаться вокруг удерживающего каркаса 114, при этом сохраняя просвет резервуара для лекарственного средства 108 в выбранном положении относительно удерживающего каркаса 114. Тем не менее, заполнитель не обязателен и может быть исключен.
Когда удерживающий каркас находится в относительно расширенной форме, такой как свернутые формы, показанные на ФИГ.1, устройство может занимать площадь с такими размерами, которые подходят, чтобы препятствовать выбросу из мочевого пузыря. Когда удерживающий каркас находится в относительно более плоской форме, такой как удлиненные формы, показанные на ФИГ.2, устройство может занимать область, подходящую для введения в организм, например, через рабочий канал инструмента для размещения. Свойства упругой проволоки заставляют устройство выполнять функцию пружины, деформируясь в ответ на нагрузку при сжатии, но самопроизвольно возвращаясь в свою первоначальную форму, как только устраняется нагрузка. Полимерное покрытие может сделать внешнюю поверхность удерживающего каркаса относительно гладкой и мягкой, уменьшая раздражение мочевого пузыря или другого места имплантации.
Удерживающий каркас, который принимает форму «кренделя», может быть относительно устойчивым к действию сжимающих сил. Форма «кренделя» в основном состоит из двух суб-кругов, при этом каждый имеет свою собственную меньшую дугу и разделяет общую большую дугу. Когда форма «кренделя» начинает сжиматься, большая дуга принимает на себя основное действие силы сжатия и начинает деформироваться, но при дальнейшем сжатии меньшие дуги перекрываются, и впоследствии все три дуги сопротивляются действию силы сжатия. Сопротивление сжатию устройства в целом увеличивается после перекрытия двух суб-кругов, препятствуя разрушению и выделению устройства при сжатии мочевого пузыря во время мочеиспускания.
В вариантах осуществления, в которых удерживающий каркас включает материал с памятью формы, материал, применяемый для образования каркаса, может «запоминать» и самопроизвольно принимать относительно расширенную форму при воздействии тепла на устройство, например, при воздействии на него температуры организма после введения в мочевой пузырь.
Удерживающий каркас может находиться в форме с достаточно высоким коэффициентом жесткости для удерживания устройства в полости тела, такой как мочевой пузырь. Может применяться материал с высоким модулем упругости или материал с низким модулем упругости. Особенно когда применяется материал с низким модулем упругости, удерживающий каркас может иметь диаметр и/или форму, что обеспечивают коэффициент жесткости, без которого каркас будет значительно деформироваться под действием сил мочеиспускания. Например, удерживающий каркас может включать один или несколько изгибов, витков, спиралей или их комбинации, специально предназначенные для достижения требуемого коэффициента жесткости, например, коэффициента жесткости в диапазоне от приблизительно 3 Н/м до приблизительно 60 Н/м, или конкретнее в диапазоне от приблизительно 3,6 Н/м до приблизительно 3,8 Н/м. Такой коэффициент жесткости может достигаться с помощью одного или нескольких из следующих приемов: увеличения диаметра упругой проволоки, применяемой для образования каркаса, увеличения кривизны одного или нескольких изгибов упругой проволоки и добавления дополнительных изгибов на упругой проволоке. Изгибы, витки или спирали каркаса могут иметь ряд конфигураций. Например, каркас может быть в завитой конфигурации, включающей одну или несколько петель, завитков или суб-кругов. Концы упругой проволоки можно приспособить так, чтобы не допустить раздражения ткани и рубцевания, например, они будут мягкими, тупыми, направленными внутрь, соединенными или комбинация такого.
На ФИГ.5 показаны примеры. Удерживающий каркас может иметь двухмерную структуру, которая ограничивается плоскостью, трехмерную структуру, такую как структура, занимающая внутреннюю часть сфероида, или их комбинацию. В частности, в Примерах от A до G проиллюстрированы каркасы, включающие одну или нескольких петель, завитков или суб-кругов, связанных либо линейно, либо радиально, закручивающихся в одинаковых или изменяющихся направлениях и перекрывающихся или не перекрывающихся. В Примерах от H до N проиллюстрированы каркасы, включающие один или нескольких кругов или овалов, приведенных до двумерной или объемной конфигурации, при этом круги или овалы либо замкнуты, либо открыты, одинаковых или разных размеров, перекрывающиеся или не перекрывающиеся и соединенные в одной или нескольких точках соединения. Элемент, являющийся удерживающим каркасом, также может представлять собой трехмерную структуру, имеющую такую форму, чтобы занимать или обвиваться вокруг пространства в форме сфероида, например, сферического пространства, пространства с пропорциональной долей сфероидальной формы или пространства со сплюснутой сфероидальной формой. В Примерах от O до R проиллюстрированы элементы, являющиеся удерживающими каркасами, которые имеют такую форму, чтобы занимать или обвиваться вокруг сферического пространства, при этом каждый элемент, являющийся удерживающим каркасом, показан над изображением каркаса в сфере. Элемент, являющийся удерживающим каркасом, может обычно принимать форму двух пересекающихся кругов, лежащих в разных плоскостях, как показано в Примере O, двух пересекающихся кругов, лежащих в разных плоскостях, с закрученными внутрь концами, как показано в Примере P, трех пересекающихся кругов, лежащих в разных плоскостях, как показано в Примере Q, или сферической спирали, как показано в Примере R. В каждом из этих примеров элемент, являющийся удерживающим каркасом, может растягиваться до приобретения линейной формы для размещения в инструменте для размещения. Элемент, являющийся удерживающим каркасом, может в ряде других способов обвиваться вокруг или через сферическое пространство, или другое пространство в форме сфероида. Один или оба из удерживающего каркаса и удерживающего расположения могут исключаться, при этом удерживающим элементом могут выступать компоненты доли лекарственного средства как такового, которые могут принимать форму или деформироваться в форму для удерживания, или удерживающим элементом может выступать крючок, связанный с долей лекарственного средства. Примеры альтернативных конфигураций описаны в заявках на патент США, включенных в данный документ посредством ссылки.
Другие компоненты устройства
Устройство может включать по меньшей мере один рентгеноконтрастный элемент или структуру для облегчения выявления или визуализации (например, с помощью рентгенографии или рентгеноскопии) устройства практикующим врачом как часть процедуры имплантации или извлечения.
Устройство может включать компонент для извлечения, например, структуру, которая способствует извлечению устройства из полости тела, например, для извлечения нерассасывающегося корпуса устройства после высвобождения лекарственного состава. Одним примером компонента для извлечения является нить, выполненная из биосовместимого материала. Нить может прикрепляться к среднему участку или концевому участку устройства для доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления нить имеет такой размер, чтобы проходить по мочеиспускательному каналу от мочевого пузыря до внешней стороны организма, при этом проксимальный конец нити может находиться вне организма после размещения устройства в мочевом пузыре. Также нить может быть меньшего размера, так что после размещения устройства в мочевом пузыре проксимальный конец нити находится в мочеиспускательном канале, в месте, которое является доступным врачу. В обоих случаях устройство можно извлечь из мочевого пузыря с помощью зацепления нити, чтобы вытащить устройство через мочеиспускательный канал. В других вариантах осуществления нить имеет такой размер, чтобы целиком имплантироваться в мочевой пузырь с устройством, при этом нить способствует размещению и захвату устройства в мочевом пузыре с применением инструмента для извлечения, находящегося в мочеиспускательном канале, например, цистоскопа или катетера.
Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может включать покрытие или оболочку, которая может быть практически водонепроницаемой или относительно менее водопроницаемой, чем элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, для уменьшения или изменения осмотической или диффузионной площади поверхности корпуса устройства, как описано в публикации патента США №2009/0149833.
Комбинация компонентов
Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, и элемент, являющийся удерживающим каркасом, связываются друг с другом с образованием устройства для доставки лекарственного средства. Предусмотрен ряд разнообразных связей. Например, элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, и элемент, являющийся удерживающим каркасом, могут быть выровнены, по крайней мере, частично. Другими словами, элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может простираться вдоль участка или всей длины элемента, являющегося удерживающим каркасом, в основном параллельно или совпадая с элементом, являющимся удерживающим каркасом. Пример такого варианта осуществления показан на ФИГ.1-3. На ФИГ.6 также проиллюстрировано несколько альтернативных вариантов осуществления в поперечном сечении. Как показано в примерах F, G, H и I, проволока удерживающего каркаса может простираться вдоль либо наружной поверхности стенки резервуара для лекарственного средства, вдоль внутренней поверхности стенки резервуара для лекарственного средства, через стенку резервуара для лекарственного средства, либо в пределах укрепленной зоны внутри или снаружи стенки. Как показано в примерах J, K и L, упругая проволока может также находиться с внутренней стороны трубки, поддерживаемой внутренней перегородкой, которая может делить трубку на множество отделений. Внутренняя перегородка может быть с отверстиями или иным образом прерывистой, так что отделения сообщаются друг с другом, или же внутренняя перегородка может быть сравнительно непрерывной, так что отделения отделены друг от друга с образованием разных резервуаров, которые могут подходить для удерживания разных лекарственных составов. Внутренняя перегородка может быть выполнена из того же материала, что и трубка, или из материала с различной проницаемостью для воды или мочи в зависимости от варианта осуществления. Как показано в Примерах M, N и O, упругая проволока может быть связана со многими трубками, простираясь вдоль или между трубками. Упругая проволока может быть встроена в укрепленную зону, которая объединяет много отдельных трубок. В трубках могут находиться одинаковые или разные лекарственные составы, а также они могут быть выполнены из одинаковых или разных материалов конструкции, таких как материалы, которые отличаются по проницаемости для мочи или других водных жидкостей или жидкостей организма.
В других вариантах осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может прикрепляться только к участку удерживающего каркаса. Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может иметь первый и второй концевые участки, которые прикрепляются к участку удерживающего каркаса. Концевые участки резервуара для лекарственного средства могут заканчиваться на удерживающем каркасе, концевые участки могут перекрывать удерживающий каркас или их комбинация. Элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может быть ориентирован относительно элемента, являющегося удерживающим каркасом, таким образом, что элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, находится в пределах периметра элемента, являющегося удерживающим каркасом, за пределами элемента, являющегося удерживающим каркасом, или их комбинация. К тому же, ряд элементов, являющихся резервуарами для лекарственного средства, могут быть связаны с единственным элементом, являющимся удерживающим каркасом. В примерах от A до E ФИГ.6 проиллюстрированы такие варианты осуществления.
В других вариантах осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, и элемент, являющийся удерживающим каркасом, могут быть одним и тем же компонентом в некоторых вариантах осуществления. В таких случаях устройство может включать трубку, выполненную в конфигурации с достаточным коэффициентом жесткости для удерживания устройства в организме, как описано выше. Также элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может быть обернут вокруг участка, являющегося удерживающим каркасом, один или любое количество раз. Варианты осуществления, описанные в данном документе, можно объединять и изменять для получения других устройств для доставки лекарственных средств, которые попадают в объем настоящего раскрытия. Например, элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может быть любым способом присоединен к любому участку элемента, являющегося удерживающим каркасом. Могут быть обеспечены многочисленные элементы, являющиеся резервуарами для лекарственных средств, может быть разделен один элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, или их комбинация, что может способствовать доставке многочисленных разных лекарственных средств в организм, доставке разных форм лекарственных средств в организм, доставке лекарственных средств с разными дозами в организм или их комбинации.
Следует отметить, что устройство 400, показанное на ФИГ.4, имеет несколько отличную форму и конфигурацию, чем устройство 100, показанное на ФИГ.1. Например, концы устройства 400 являются относительно более прямыми, чем концы устройства 100. Более прямые концы могут получаться из-за того, что удерживающий каркас устройства 400 имеет относительно прямые концевые участки, в то время как удерживающий каркас устройства 100 имеет относительно изогнутые концевые участки. Удерживающий каркас с относительно прямыми концевыми участками может с меньшей степенью вероятности прокалывать стенки корпуса устройства во время загрузки лекарственного средства и после, уменьшая риск отказа устройства после имплантации. Однако можно применять удерживающий каркас другой формы.
В варианте осуществления, показанном на ФИГ.1, например, устройство для доставки лекарственного средства 100 подходит для доставки лекарственного средства в мочевой пузырь. Просвет резервуара для лекарственного средства 108 может иметь внутренний диаметр от приблизительно 1,3 мм до приблизительно 3,3 мм, например, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 3,1 мм, внешний диаметр от приблизительно 1,7 мм до приблизительно 3,7 мм, например, от приблизительно 1,9 мм до приблизительно 3,4 мм и длину от приблизительно 12 см до 21 см, например, от приблизительно 14 см до 16 см. Просвет резервуара для лекарственного средства 108 может содержать от приблизительно 10 до 100 таблеток лекарственного средства цилиндрической формы, подобных мини-таблеткам. Каждая из мини-таблеток может иметь диаметр от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 3,3 мм, например, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 3,1 мм и длину от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 4,7 мм, например, от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 4,5 мм. Такие мини-таблетки могут иметь полезную нагрузку лидокаина от приблизительно 3,0 мг до приблизительно 40,0 мг. В одном конкретном примере мини-таблетка может иметь диаметр приблизительно 1,52 мм, длину от приблизительно 2,0 мм до 2,2 мм и вес лидокаина от приблизительно 4,0 мг до 4,5 мг. В другом конкретном примере мини-таблетка может иметь диаметр приблизительно 2,16 мм, длину от приблизительно 2,9 мм до 3,2 мм и вес лидокаина от приблизительно 11,7 мг до 13,1 мг. В еще одном конкретном примере мини-таблетка может иметь диаметр приблизительно 2,64 мм, длину от приблизительно 3,5 мм до 3,9 мм и вес лидокаина от приблизительно 21,3 мг до 23,7 мг. В еще одном конкретном примере мини-таблетка может иметь диаметр приблизительно 3,05 мм, длину от приблизительно 4,1 мм до 4,5 мм и вес лидокаина от приблизительно 32,7 мг до 36,9 мг. Тем не менее, можно применять другие диаметры, длины и вес.
В пределах этих диапазонов устройство может быть предназначено для доставки в мочевой пузырь от приблизительно 150 мг до 1000 мг лидокаина, например, приблизительно 200 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 800 мг лидокаина. Например, меньшая полезная нагрузка может быть доставлена из меньшего устройства или из устройства, загруженного меньшим количеством таблеток, при этом оставшаяся часть пространства в устройстве загружается прокладкой или заполнителем.
В одном варианте осуществления устройство имеет полезную нагрузку лидокаина гидрохлорида моногидрата 50 мг. Устройство может обеспечивать дозу высвобождения до приблизительно 5 мг/день (например, в день 3 или 4 после введения в мочевой пузырь) в течение периода лечения.
В некоторых вариантах осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 50 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В других вариантах осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 100 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В некоторых вариантах осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 150 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В одном варианте осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 200 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В другом варианте осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 300 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В дополнительном варианте осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 400 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В еще одном варианте осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 500 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В еще одном дополнительном варианте осуществления количество анестезирующего или болеутоляющего средства, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта, составляет по меньшей мере 600 мг при постоянном высвобождении в течение 48 часов или дольше. В любом из этих вариантов осуществления анестезирующее или болеутоляющее средство включает лидокаин.
Вышеизложенные конкретные конфигурации - это всего лишь варианты устройств, которые могут быть созданы специалистом в данной области после прочтения настоящего раскрытия. Например, в некоторых вариантах осуществления элемент, являющийся резервуаром для лекарственного средства, может полностью исключаться, а элемент, являющийся удерживающим каркасом, может быть связан с другим компонентом для удерживания в организме, например, в мочевом пузыре. Примеры других компонентов включают диагностическое оборудование, исследуемые материалы и небольшие электронные приборы, такие как камеры и сенсоры среди прочих.
Способ получения устройства
Вариант осуществления способа получения имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства может включать изготовление устройства для доставки лекарственного средства, изготовление некоторого количества таблеток лекарственного средства и загрузку таблеток лекарственного средства в устройство для доставки лекарственного средства. В вариантах осуществления изготовление устройства для доставки лекарственного средства может включать один или несколько следующих подэтапов: изготовление корпуса устройства, изготовление удерживающего каркаса, соединение корпуса устройства с удерживающим каркасом и образование одного или нескольких отверстий в корпусе устройства. Подходящие способы описаны для примера в публикации заявки на патент США №2010/0330149, Daniel с соавт.; в публикации заявки на патент США №2010/0331770, Lee с соавт. и в публикации заявки на патент США №2011/0060309, Lee с соавт., которые включены в данный документ посредством ссылки.
Использование и применения устройства
Устройство может быть имплантировано в полость или просвет тела, и затем может высвобождать одно или несколько лекарственных средств для лечения одного или нескольких состояний локально в одну или несколько тканей в месте размещения и/или в определенную область других тканей, удаленных от места размещения. Высвобождение может регулироваться на протяжении длительного периода. После этого устройство можно удалить, оно может рассосаться, выделиться или это может быть некоторая их комбинация.
В одном примере устройство имплантируется путем пропускания устройства для доставки лекарственного средства через инструмент для размещения и выпуска устройства из инструмента для размещения в организм. В тех случаях, когда устройство размещают в полости тела, такой как мочевой пузырь, после выхода устройства из инструмента для размещения в полость устройство приобретает форму для удерживания, например, расширенную или более широкую форму. Пример проиллюстрирован на ФИГ. 7, где показано устройство 700, принимающее форму для удерживания после выхода устройства из инструмента для размещения 702. Инструментом для размещения 702 может быть любое устройство с соответствующим просветом, такое как катетер, мочеточниковый катетер или цистоскоп. Эти термины применяются в данном документе взаимозаменяемо, если прямо не указано иное. Инструмент для размещения 702 может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально приспособленное для данных устройств для доставки лекарственного средства.
После имплантации устройство может высвобождать лекарственное средство. Устройство может обеспечивать длительное, непрерывное, прерывистое или периодическое высвобождение требуемого количества лекарственного средства в течение требуемого, заранее установленного периода времени. В вариантах осуществления устройство может доставлять требуемую дозу лекарственного средства в течение длительного периода, например, 12 часов, 24 часов, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней или 20, 25, 30, 45, 60 или 90 дней или дольше. Скорость доставки и дозирования лекарственного средства может выбираться в зависимости от доставляемого лекарственного средства и заболевания или состояния, подлежащего лечению.
В вариантах осуществления, в которых устройство включает лекарственное средство в твердой форме, элюция лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства в устройстве. Жидкость организма попадает в устройство, взаимодействует с лекарственным средством и растворяет лекарственное средство, а после этого растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под действием осмотического давления или посредством диффузии. Например, в случаях, когда устройство имплантируется в мочевой пузырь, лекарственное средство может растворяться при взаимодействии с мочой.
Впоследствии устройство можно извлечь из организма, например, в случаях, когда устройство не способно рассасываться, либо иным образом нужно удалить. Извлекаемые устройства для этой цели известны в данной области техники или их можно изготовить специально. Устройство также может быть частично или полностью саморассасывающимся, поэтому извлечение не требуется, так как либо все устройство рассасывается, либо устройство разрушается в достаточной мере для его выброса из мочевого пузыря при мочеиспускании. Устройство не может быть извлечено или не рассосется до тех пор, пока не высвободится некоторая часть лекарственного средства, или желательно большая часть, или же все лекарственное средство. При необходимости в дальнейшем, во время такой же процедуры как извлечение или позже, может имплантироваться новое загруженное лекарственным средством устройство.
На ФИГ.8 проиллюстрирована имплантация устройства 800 в мочевой пузырь, где в качестве примера показана анатомия взрослого человека. Инструмент для размещения 802 может вводиться через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, и устройство 800 может пропускаться через инструмент для размещения 802, перемещаясь с помощью зонда или потока смазывающего вещества или другой жидкости, например, до тех пор, пока устройство 800 не выйдет в мочевой пузырь. Таким образом, устройство имплантируется в мочевой пузырь пациента мужского или женского пола, нуждающегося в лечении, либо взрослого, либо ребенка.
Устройство может быть размещено в мочевом пузыре пациента в ходе отдельной процедуры или совместно с другой урологической или другой процедурой, или хирургическим вмешательством либо до, во время, либо после другой процедуры. Устройство может высвобождать одно или несколько лекарственных средств, доставляемых в определенное место и/или область тканей, для лечения или профилактики, либо до операции, либо после нее, или и то, и другое.
В одном варианте осуществления имплантируемое устройство с отдельной полезной нагрузкой лекарственного средства целиком размещается в мочевом пузыре для обеспечения длительной доставки в определенное место по меньшей мере одного лекарственного средства в мочевой пузырь в эффективном количестве. После размещения устройства in vivo по меньшей мере часть полезной нагрузки лекарственного средства высвобождается из устройства, в основном непрерывно в течение длительного периода, в уротелий и, возможно, в близлежащие ткани в количестве, эффективном для обеспечения лечения или улучшения работы мочевого пузыря у пациента. В предпочтительном варианте осуществления устройство располагается в мочевом пузыре, высвобождая лекарственное средство в течение заданного периода, например, двух недель, трех недель, четырех недель, месяца или более.
В таких случаях устройство может применяться для лечения интерстициального цистита, лучевого цистита, тазовой боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, нейрогенного мочевого пузыря, нейрогенной или не нейрогенной дисфункции сфинктера мочевого пузыря, инфекции, послеоперационной боли, послепроцедурной боли (в предстательной железе, мочеиспускательном канале, мочевом пузыре) и спазма, симптомов раздражения при мочеиспускании (ощущения сильной потребности в мочеиспускании, частого мочеиспускания, никтурии) или других заболеваний, расстройств и состояний, которые лечатся лекарственными средствами, доставляемыми в мочевой пузырь. Устройство может доставлять лекарственные средства, улучшающие работу мочевого пузыря, например, емкость мочевого пузыря, растяжимость и/или частоту неингибированных сокращений, уменьшающие боль и дискомфорт в мочевом пузыре или других близлежащих зонах или оказывающие другие действия, или их комбинации. Устройство, размещенное в мочевом пузыре, также может доставлять терапевтически эффективное количество одного или нескольких лекарственных средств в другие мочеполовые участки организма, такие как другие участки в урологической или репродуктивной системах организма, включая одну или обе почки, мочеиспускательный канал, один или оба мочеточника, пенис, яички, один или оба семенных пузырька, один или оба семявыносящих протока, один или оба семявыбрасывающих протока, предстательную железу, влагалище, матку, один или оба яичника или одну или обе фаллопиевы трубы среди прочего или их комбинации. Например, внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства может применяться для лечения почечнокаменной болезни или фиброза, эректильной дисфункции среди прочих заболеваний, расстройств и состояний.
В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства размещается в мочевом пузыре пациента для доставки лекарственного средства в определенную область одного или нескольких близлежащих мочеполовых участков. Устройство может высвобождать лекарственное средство локально, в мочевой пузырь, или в определенную область, в другие участки рядом с мочевым пузырем. Такая доставка может служить альтернативой системному введению, которое может вызывать нежелательные побочные эффекты или приводить к недостаточной биологической доступности лекарственного средства.
В одном варианте осуществления внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства имплантируется в мочевой пузырь для локальной доставки местного анестезирующего средства с целью устранения боли и/или симптомов раздражения при мочеиспускании (сильной потребности в мочеиспускании, частого мочеиспускания, никтурии), причиной возникновения которых может быть любой источник, например, заболевание или нарушение в урогенитальных тканях, или боли, возникающей в результате любой процедуры с мочевым пузырем, например, хирургического вмешательства, введения катетера, иссечения, имплантации устройства медицинского назначения или удаления камней или других инородных тел среди прочего. Например, местное анестезирующее средство может высвобождаться в мочевой пузырь для доставки в определенную область близлежащих участков для устранения боли поблизости, причиной возникновения которой может быть любой источник, например, послеоперационной боли, связанной с переносом устройства медицинского назначения в мочеточник или через него, или другой послеоперационной боли в участках, за исключением мочевого пузыря.
В одном конкретном варианте осуществления устройство с полезной нагрузкой лидокаина может доставляться в мочевой пузырь, и лидокаин может непрерывно высвобождаться из устройства в течение длительного периода. В одном варианте осуществления локальная доставка лидокаина к уротелию мочевого пузыря предусматривается из теперь уже раскрытых устройств, которые размещаются в мочевом пузыре таким образом, что достигается постоянный уровень лидокаина выше концентрации, которую можно получить на протяжении длительного периода посредством инстилляции, но без высокого начального пика, наблюдаемого при инстилляции, и без существенных системных концентраций. Таким образом, может имплантироваться небольшая полезная нагрузка, уменьшая риск системного действия в случае отказа устройства. Имплантация лидокаина в твердую форму позволяет дополнительно уменьшить размер устройства для уменьшения раздражения мочевого пузыря и дискомфорта пациента. Лидокаин может доставляться независимо от pH мочи. В одном варианте осуществления устройство может иметь две полезные нагрузки лидокаина, которые высвобождаются в разное время. Первую полезную нагрузку можно приспособить для относительно быстрого высвобождения, в то время как вторую полезную нагрузку можно приспособить для более длительного высвобождения. Например, первая полезная нагрузка может находиться в жидкой форме или может помещаться в относительно быстродействующий осмотический насос, такой как силиконовая трубка с относительно более тонкой стенкой, в то время как вторая полезная нагрузка может находиться в твердой форме или может помещаться в осмотический насос, испытывающий начальную задержку или время индуцирования перед высвобождением, такой как силиконовая трубка с относительно более толстой стенкой. Таким образом, с помощью данного способа может непрерывно высвобождаться лидокаин в мочевой пузырь во время начальной, острой фазы и во время фазы стабилизации. Такой способ может компенсировать начальное время индуцирования устройства.
Настоящее изобретение можно лучше понять, ссылаясь на следующие неограничивающие примеры.
Пример 1: Диффузия лекарственного средства через стенку резервуара для лекарственного средства
Было проведено исследование с целью определения возможности доставки лекарственного средства через стенку резервуара для лекарственного средства посредством диффузии. Устройства изготовили из силиконовых трубок с внутренним диаметром приблизительно 0,060 дюймов, наружным диаметром 0,076 дюймов и длиной приблизительно 3 см. Устройства заполнили твердыми таблетками лекарственного средства лидокаина для общей полезной нагрузки приблизительно 60 мг. Некоторые из устройств имели отверстие, образованное в стенке трубки, при этом диаметр отверстия составлял 150 мкм. Эти устройства заполнили твердыми таблетками либо лидокаина гидрохлорида моногидрата, либо комбинацией лидокаина гидрохлорида моногидрата и основания лидокаина. Другие устройства не имели отверстия и их заполнили твердыми таблетками лекарственного средства основания лидокаина. Эти устройства тестировали in vitro в воде при приблизительно 37°C. Данные профиля высвобождения показали, что является возможным доставлять лекарственное средство посредством диффузии через силиконовую трубку без отверстия. Доза высвобождения была относительно нулевой на протяжении периода приблизительно четырех дней, уменьшаясь после этого, при этом доза высвобождения различалась в зависимости от устройства.
Проводили другое исследование с целью изучения возможности доставки лекарственного средства из устройства, как через стенку резервуара для лекарственного средства, так и из отверстия в стенке резервуара для лекарственного средства. Устройства изготовили из силиконовых трубок длиной приблизительно 3 см. Устройства заполнили твердыми таблетками лекарственного средства основания лидокаина для общей полезной нагрузки приблизительно 60 мг. У пяти устройств внутренний диаметр был приблизительно 0,060 дюймов, а внешний диаметр - 0,076 дюймов. В первом устройстве было одно отверстие диаметром приблизительно 150 мкм, во втором устройстве было два отверстия диаметром приблизительно 360 нм каждое, в третьем устройстве было тридцать отверстий диаметром приблизительно 360 нм каждое, в четвертом устройстве было шестьдесят отверстий диаметром приблизительно 360 нм каждое, а в пятом устройстве отверстий не было. В шестом устройстве внутренний диаметр был приблизительно 0,062 дюймов, наружный диаметр - 0,095 дюймов и никаких отверстий. Эти устройства тестировали in vitro в воде при приблизительно 37°C. Данные профиля высвобождения показали, что основание лидокаина может высвобождаться из силиконовой трубки без каких-либо отверстий, и что дозу высвобождения можно увеличить добавлением отверстий в устройстве.
Пример 2: Эффективность устройства в зависимости от ежедневных инстилляции лидокаина
Было проведено открытое исследование группы людей активного лечения с увеличением дозы лекарственного средства с целью изучения безопасности, переносимости и ограниченных фармакокинетических характеристик устройства. Устройство цитоскопически ввели в мочевой пузырь 16 нелатиноамериканским пациентам женского пола белой расы, страдающим интерстициальным циститом (IC) (в обеих группах лечили 2 пациента). Девять пациентов из каждой группы получили устройства, содержащие 200 мг и 650 мг лидокаина, соответственно. 200 мг и 650 мг устройства содержали 246 мг и 801 мг лидокаина гидрохлорида моногидрата, соответственно. 200 мг устройство включало силиконовую эластомерную трубку, нитиноловую проволоку и сапфировые шарики (оксид алюминия). 650 мг устройство включало те же компоненты, за исключением сапфировых шариков, которые заменили на силиконовые прокладки и силиконовое клеящее вещество.
В 1-й день испытания в мочевой пузырь каждого пациента вводили 200 мг или 650 мг устройство. В день 14±1 устройства извлекли с помощью цитоскопии. Каждый пациент прошел дополнительное обследование в день 21±2 и 28±2.
Перед введением устройства участники оценили свою боль в мочевом пузыре и императивные позывы к мочеиспусканию по шкале от «0 до 10» на 10 см линии, при этом 0 и 10 означали «отсутствие боли или сильной потребности в мочеиспускании» и «самую сильную боль и самые сильные потребности в мочеиспускании, которые можно себе представить», соответственно. Исходные результаты показаны в Таблице 1 вместе с исходными значениями частоты мочеиспускания за 24 часа, исходными значениями никтурии, индексом симптомов интерстициального цистита (ICSI) и индексом проблем интерстициального цистита (ICPI).
Таблица 1
Оценки критериев заболевания до тестирования
Критерии
Исходная оценка (± станд. откл.)
Боль (0-10)
7,3±1,4
Сильная потребность в мочеиспускании (0-10)
7,7±1,0
Частота мочеиспускания (за 24 часа)
19±5,5
Никтурия
5,0±2,5
ICSI
14±3,24
ICPI
12,3±3,04
Пациентов попросили определить заново оценки в Таблице 1 в дни исследования 1, 2, 3, 7, 10, 14±1, 21±2 и 28±2. В эти же самые дни производили забор образцов крови и мочи и подвергали анализу на лидокаин и его метаболит- 2,6-ксилиден- с применением отдельных валидированных анализов ЖХ-МС/МС. Результаты анализов показаны в Таблицах 2, 3 и 4. Два пациента в группе с применением 200 мг устройства не попадали под определение «поддающегося оценке PK» и были исключены (следовательно, n=9-2=7), однако, оценили всю группу с применением 650 мг устройства (следовательно, n=9).
Таблица 2
Выведение с мочой лидокаина (мкг) и 2,6-ксилидена после введения
200 мг устройство (n=7)
650 мг (n=9)
Лидокаин (мкг)
2,6-Ксилиден (мкг)
Лидокаин (мкг)
2,6-Ксилиден (мкг)
Сутки
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
1
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2
13455,55
1173,29
5,24
3,95
11194,72
9888,95
8,59
10,60
3
21371,86
1269,00
4,41
2,28
42840,75
19949,81
17,74
25,53
7
5740,11
4538,56
1,45
0,95
18447,90
9407,19
13,58
13,44
10
3656,14
2440,04
0,25
0,44
15453,06
12889,94
6,34
7,70
14
2592,89
1553,65
0,00
0,00
4538,72
4601,83
3,66
7,34
21
5,08
13,43
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
28
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
Таблица 3
Выведение с мочой лидокаина (% доза) и 2,6-ксилидена после введения
200 мг устройство (n=7)
650 мг (n=9)
Лидокаин (доза, %)
2,6-Ксилиден (доза, %)
Лидокаин (доза, %)
2,6-Ксилиден (доза, %)
Сутки
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
1
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2
6,73
0,59
0,01
0,00
1,72
1,52
0,00
0,00
3
10,69
0,63
0,00
0,00
6,59
3,07
0,01
0,01
7
2,87
2,27
0,00
0,00
2,84
1,45
0,00
0,00
10
1,83
1,22
0,00
0,00
2,38
1,98
0,00
0,00
14
1,30
0,78
0,00
0,00
0,70
0,71
0,00
0,00
21
0,00
0,01
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
28
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
Таблица 4
Концентрации лидокаина и 2,6-ксилидена в плазме
200 мг устройство (n=7)
650 мг (n=9)
Лидокаин (нг/мл)
2,6-Ксилиден (нг/мл)
Лидокаин (нг/мл)
2,6-Ксилиден (нг/мл)
Сутки
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
Среднее
SD
1
0,10<sup>+</sup>
0,26
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2
6,40
5,35
0,47
0,46
3,66
2,82
0,29
0,29
3
4,97
2,89
0,37
0,26
12,09
19,33
0,93
1,27
7
1,15
1,37
0,11
0,10
9,40
10,77
0,82
0,57
10
0,58
0,64
0,04
0,07
4,30
7,18
0,29
0,28
14
1,01
2,40
0,00
0,00
1,26
1,75
0,10
0,15
21
0,36<sup>++</sup>
0,88
0,03<sup>++</sup>
0,06
0,00
0,00
0,00
0,00
28
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
<sup>+</sup> У одного пациента концентрация лидокаина в плазме составила 0,68 нг/мл.
<sup>++</sup> У одного пациента концентрация лидокаина и 2,6-ксилидена в плазме составила 2,15 и 0,15 нг/мл соответственно.
Исходя из выведения с мочой и наблюдаемых концентраций в плазме в Таблицах 2, 3 и 4, лидокаин выводился в каждом испытании в течение первых 14 дней после введения, указывая на то, что лекарственное средство непрерывно высвобождалось в течение всего периода.
После извлечения устройств в день 14 количество лидокаина в образцах крови и мочи быстро уменьшалось. В Таблицах 2 и 3 показано, что в дни исследования 21 и 28 выделилось среднее количество лидокаина 5,08 мкг и 0,00 мкг, соответственно. Оба эти значения представляли 0,00% от исходной дозы лидокаина. В Таблице 4 показано, что концентрации лидокаина в плазме уменьшились до нуля в дни 21 и 28 после извлечения устройства в день 14.
Несмотря на извлечение устройства в день 14 и последующее уменьшение лидокаина в образцах крови и мочи, пациенты ощущали долговременный благоприятный терапевтический эффект, в том числе меньшую боль и потребность в мочеиспускании после 14 дней исследования.
На Фиг.11 показано долговременное уменьшение боли в мочевом пузыре, которое происходило на протяжении всего исследования пациентов, получивших 200 мг устройство. Линия «0» представляет собой исходную оценку боли 7,3±1,4. Хотя максимальное изменение относительно исходных значений -4,9±1,89 произошло в день 10, уменьшения приблизительно -3,6±3 и приблизительно -3,8±3 произошли в дни 21 и 28, соответственно. Долговременное уменьшение исходной оценки боли после 14 дней позволило предположить, что терапевтический эффект лидокаина продолжался после периода лечения. Данные на Фиг.11 отличались от испытания, в котором исследовали эффекты ежедневных инстилляции лидокаина в мочевой пузырь (1 час) в течение пяти дней. Исследование ежедневных инстилляции показало максимальное уменьшение исходных значений боли в мочевом пузыре только -2,38±2,67 (Nickel, J. Curtis et al. "Intravesical alkalinized lidocaine (PSD597) offers sustained relief from symptoms of interstitial cystitis and painful bladder symdrome," Journal Compilation, BJU International 103, 2008, 910-918) (далее «плетора»).
Также наблюдали долговременное уменьшение исходных оценок потребности в мочеиспускании. На Фиг.12 показано долговременное уменьшение императивных позывов к мочеиспусканию, которое происходило на протяжении всего исследования пациентов, получивших 200 мг устройство. Линия «0» представляет исходную оценку потребности в мочеиспускании 7,7±1,0. Хотя максимальное изменение относительно исходных значений -7,0±1,08 произошло в день 14, уменьшения приблизительно -4,4±3,6 и приблизительно -5,2±3 произошли в дни 21 и 28, соответственно. И в этот раз данные на Фиг.12 означают значительное улучшение по сравнению с испытанием плеторы при ежедневных инсталляциях, что показало максимальное уменьшение императивных позывов к мочеиспусканию только -2,09±2,14.
Практически сразу же после размещения устройства также уменьшилась частота мочеиспускания и сохранялась после извлечения устройства в день 14, как показано на Фиг.13. Линия «0» представляет исходную частоту мочеиспускания 19±5,5. Со дня 3 по день 28 устройство уменьшало среднюю частоту мочеиспускания приблизительно на -8,0±3,9, несмотря на извлечение устройства в день 14. Напротив, в испытании плеторы при ежедневных инстилляциях уменьшилась частота мочеиспускания только на -1,69±7,62.
Устройство также уменьшило исходную никтурию на среднюю величину приблизительно 3±2,2 ко дню 14. Как показано на Фиг.14, устройство уменьшило никтурию вскоре после размещения и сохраняло установившийся эффект после его извлечения в день 14. В испытании плеторы данные по никтурии не получали.
Исследование плеторы показало, что уменьшение исходного ICSI в результате инстилляции лидокаина не сохранялось после окончания лечения. Исходные ICSI в исследовании плеторы составляли 13,67±2,99 и 13,60±3,09. Исходный (линия «0») ICSI в данном исследовании составлял 14±3,24, что соответствовало тяжелой болезни, и был подобным исходному значению в исследовании плеторы. В отличие от ежедневных инстилляции в исследовании плеторы 200 мг устройство, однако, вызвало долговременное уменьшение исходного ICSI после извлечения устройства из мочевого пузыря. Уменьшение исходного ICSI на протяжении всего исследования показано на Фиг.15. На Фиг.16 показано количественное соотношение «респондеров по ICSI» в группе в каждой временной точке. «Респондера по ICSI» определили как пациента с 30% или большим улучшением по сравнению с исходной оценкой.
Аналогичным образом 200 мг устройство вызвало долговременное уменьшение ICPI на протяжении всего исследования, в том числе после извлечения устройства в день 14. Исходный (линия «0») ICSI составлял 12,3±3,04, который показан в виде линии «0» на Фиг.17. Как показано на Фиг.17, среднее уменьшение исходного значения ICPI, вызванное 200 мг устройством, в среднем составляло больше приблизительно -4 от 3 дня до 28 дня. Количественное соотношение «респондеров по ICSI» в группе в каждой временной точке показано на Фиг.18. «Респондер по ICSI» определяется как пациент с 30% или большим улучшением по сравнению с исходной оценкой. Напротив, в исследовании плеторы исходный ICPI составлял 12,09±2,50 и 12,22±2,28, но средние уменьшения исходных значений в дни 8 и 15 составляли только -3,82±3,61 и -3,36±3,90, соответственно.
Также в отношении пациентов проводили тест для оценки общего ответа (GRA) в дни 2, 3, 7, 10, 14, 21 и 28. GRA представляет собой шкалу Ликерта из семи пунктов, где пациенты отмечают свою реакцию в целом как (1) заметное ухудшение, (2) незначительное ухудшение, (3) слабое ухудшение, (4) без изменений, (5) слабое улучшение, (6) незначительное улучшение или (7) заметное улучшение. «Респондер» - это пациент, чьим ответом является либо «незначительное», либо «значительное улучшение». Процентное соотношение «респондеров» в каждой временной точке, показано на Фиг.19, и оно в среднем составляло приблизительно 50% или более в дни 3-28. В исследовании плеторы инстилляции лидокаин, даже при ежедневном введении в течение пяти дней, привели к ответам о «незначительном» или «заметном» общем улучшении у 44-63% пациентов с IC при испытании в подобным открытом исполнении.
Пример 3: Доза высвобождения лидокаина из устройства
Дозу высвобождения лидокаина из 200 мг и 650 мг устройств Примера 2 измерили in vitro с помощью имитирования условий в мочевом пузыре. В Таблицах 5 и 6 показана средняя доза высвобождения лидокаина (мг в расчете на свободное основание (РВЕ)/сутки) на протяжении 14 дней.
Суммарные дозы высвобождения лидокаина и дозы высвобождения лидокаина для 200 мг и 650 мг устройств нанесены на графики Фиг.20 и 21 и Фиг.22 и 23, соответственно.
Публикации, цитируемые в данном документе, и материалы, касательно которых они цитируются, специально включены посредством ссылки. Модификации и вариации способов и устройств, описанных в данном документе, будут очевидными специалистам в данной области из вышеизложенного подробного описания. Подразумевается, что такие модификации и вариации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.