СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВАРИАНТА ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ НА ФОНЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
METHOD OF PREDICTING VERSION OF DISEASE COURSE IN PATIENTS WITH LOW-GRADE SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESIONS AT BACKGROUND OF PAPILLOMAVIRUS INFECTION

Способ относится к медицине и может быть использован в акушерстве и гинекологии для прогноза течения и выбора тактики ведения больных плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (LSIL) на фоне папилломавирусной инфекции.
Согласно классификации Бетесда система (ТБС) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения подразделяются на две группы:
- LSIL - low-grade squamosus intraepithelial lesion - низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL); ВПЧ-эффект; легкая дисплазия / CINI;
- HSIL - high-grade squamosus intraepithelial lesion - высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL); умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CIS/CINII, CINIII.
По данным Всемирной организации здравоохранения, переход цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CTN) в рак in situ длится в среднем от 3 до 8 лет, поэтому реальной его профилактикой служит своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний.
Вероятность регресса плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) составляет от 40 до 75% [Минкина Г.Н. Предрак шейки матки: диагностика и менеджмент / Минкина Г.Н. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. - С.450; Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review/Ostör AG. [et al.] //Int J GynecolPathol. - 1993. - Vol.12, №2. - P.186-192; Dane С. Screening properties of human papillomavirus testing for predicting cervical intraepithelial neoplasia in atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade squamous intraepithelial lesion smears: a prospective study / Dane С [et al.] // Ann DiagnPathol. - 2009. - Vol.13, №2. - P.73-7; Сох JT. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy/ Cox JT [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol.188, №6. - P.1406-1412]. Наряду с возможностью диспансерного наблюдения при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении низкой степени (LSIL) рекомендуется хирургический вариант лечения. Однако четких критериев для выбора метода ведения больных с плоскоклеточными интраэпителиальными пораженияминизкой степени (LSIL) не существует: для одних авторов определяющим для консервативного лечения при поражениях низкой степени (LSIL) является период, составляющий 24 месяца [Lee S.S. Conservative treatment of low grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) of the cervix/ Lee S.S. [etal.]// Int J.Gynaecol. Obstet. - 1998. - Vol.60, №1. - P.35-40. Sedlasek Т.V. Advanses in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infection//Obstet. Gynaecol. - 1999. - Vol.42. - P.206-220], для других - отсутствие вируса папилломы человека онкогенного риска [Alonso I. High-risk cervical epithelial neoplasia grade 1 treated by loop electrosurgical excision: follow-up and value of HPV testing. / I.Alonso [et al.] // Am. J.Obstet Gynecol. - 2007. - Vol.197, №4 - P.359].
Если при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях низкой степени (LSIL) существует вариант двойственного менеджмента, то при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях высокой степени (HSIL) проводится исключительно деструктивное лечение ввиду высокого риска прогрессирования заболевания.
Хирургическое лечение предполагает выполнение локальной деструкции шейки матки или радикального оперативного вмешательства. В настоящее время для хирургического лечения применяют методы высокоэнергетического (высокоинтенсивный лазер, радиохирургия, электрохирургия, плазменная хирургия) и низкотемпературного (криохирургия) воздействия [Анциферова Е.М., 2007. Опыт применения двойной криодеструкции шейки матки в комплексной программе лечения папилломавирусной инфекции / Е.М.Анциферова //Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2007. - С.28-29]. Эффективность лечения деструктивными методами составляет 45-97%, однако частота осложнений достигает 40%, в их числе шеечное кровотечение, стриктуры цервикального канала, экстравазаты и субэпителиальные гематомы, инфекции малого таза, истмико-цервикальная недостаточность, эндометриоз [Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: - ГЭОТАР-Медиа, 2008 - 105 с.; Подистов Ю.И. Влияние инвазивных методов лечения предраковой патологии шейки матки на репродуктивную функцию / Ю.И.Подистов [и др.] // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». М., 2010 - С.267-268].
В настоящее время существует двойственный менеджмент ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (LSIL):
1. Деструктивное лечение, показаниями к которому является неудовлетворительная кольпоскопия, возраст больных старше 30 лет, отказ от консервативной тактики ведения [Минкина Г.Н. Предрак шейки матки: диагностика и менеджмент / Минкина Г.Н. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009 - С.450].
2. Наблюдение с цитологическим контролем через 6, 12 месяцев или ВПЧ тестирование через 12 месяцев. При наличии двух нормальных цитологических результатов рекомендуется цитологический скрининг, при цитологическом заключении ≥ASCUS или положительного ВПЧ-теста рекомендована кольпоскопия. Если плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL) персистирует в течение 12 месяцев, рекомендуется деструктивное лечение [Кулаков В.И., Паавонен Й., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Раздел: далее - Профилактика рака шейки матки. Кулаков В.И., Паавонен Й., 2008].
Недостатком является отсутствие четких критериев для выбора рациональной тактики ведения.
Доказано, что наличие вируса папилломы человека повышает риск развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки [Zur Hausen H. Human papillomaviruses in the pathogenesis of anogenital cancer/ zur Hausen H// Virology. - 1991. - Vol.184, №1. - P.9-13].
7
В настоящее время предложены современные тесты, в частности, определение экспрессии p16ink4α, который принадлежит к семейству циклинзависимых киназ. Известно, что основным свойством белка Е вируса папилломы человека является взаимодействие с продуктом гена ретинобластомы (Rb), регулирующего клеточную пролиферацию [Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки. Современная онкология 2003; 5 (1): 7-10]. Установленная ранее прямая корреляция гиперэкспрессии р16ink4α со степенью плоскоклеточных интраэпителиальных поражений позволяет рассматривать данный маркер в качестве прогностического [Кондриков Н.И. Значение иммуногистохимического определения биомаркеров плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки. // Акушерство и гинекология. - 2010. - с.44-47; Focchi G.R. Immunohistochemical expression of p16(INK4A) in normal uterine cervix, nonneoplastic epithelial lesions, and low-grade squamous intraepithelial lesions / G.R.Focchi [et al.] // J.Low Genit. Tract Dis. - 2007. - Vol.11, №2. - Р.98-104].
Существует многообразие признаков экспрессии p16ink4α [Focchi G.R. Immunohistochemical expression of p16(INK4A) in normal uterine cervix, nonneoplastic epithelial lesions, and low-grade squamous intraepithelial lesions / G.R.Focchi [et al.] // J.Low Genit. Tract Dis. - 2007. - Vol.11, №2. - P.98-104., NegriG. p16INK4α expression and progression risk of low-grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri / G.Negri [etal.] // VirchowsArch. - 2004. - Vol.445, №6. - Р.616-620], поэтому для объективизации данных экспрессии было предпринято проводить балльную оценку признаков с разработкой иммуногистохимического индекса.
При кольпоскопическом исследовании находит применение клинико-кольпоскопический индекс (М.Shafi and S.Nazeer, 2006) с бальной градацией кольпоскопических признаков по степени побеления эпителия после уксусной кислоты, площади поверхности поражения, с оценкой межкапиллярной дистанции, очаговости поражения, характера поверхности с учетом данных цитологического исследования, возраста и курения больных [Shafi М., Naser S. Colposcopy. Apracticalquide. - Fivepinltd. - 2006]. Максимальное количество баллов, которое может быть получено при использовании данного метода - 10.
При составлении диагностической таблицы применялся последовательный анализ, разработанный А.Вальдом. На первом этапе проводилось вычисление диагностического коэффициента признака по формуле:
,
где ДК - диагностический коэффициент; P1 - относительная частота признака при первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях единицы; Р2 - относительная частота признака при втором верифицируемом состоянии.
Показатель информативности признака определяли по формуле Кульбака, позволяющей оценить степень различия между распределениями:
,
где J - информативность; ДК - диагностический коэффициент; P1 - относительная частота признака при первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях единицы; Р2 - относительная частота признака при втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях единицы. Проведенный последовательный анализ Вальда позволил выявить наиболее информативные показатели для оценки прогноза развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL).
Задача изобретения - прогнозирование течения плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) на фоне папилломавирусной инфекции.
Технический результат: способ позволяет прогнозировать вариант течения плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени на фоне папилломавирусной инфекции на основании прогностических критериев течения заболевания.
Поставленная задача решается тем, в способе прогнозирования варианта течения заболевания у больных с плоскоклеточными эпителиальными поражениями низкой степени, включающем последовательный анализ Вальда, с расчетом диагностического коэффициента ДК для каждого из признаков и при ДК менее минус 13 битов прогнозируют благоприятный исход плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL), при ДК от плюс 13 до плюс 19 битов вероятность перехода плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) в поражение высокой степени (HSIL) составляет 95%, при ДК более плюс 20 битов - 99%.
Для оценки прогноза развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) на фоне папилломавирусной инфекции были выявлены прогностические критерии течения заболевания. На основании комплексной оценки полученных данных была разработана диагностическая таблица, позволяющая определить прогноз течения плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) (табл.). Рассчитывают диагностические коэффициенты (ДК) для каждого из признаков в результате последовательного анализа Вальда.
При выявлении высокой вирусной нагрузки вируса папилломы человека (ВПЧ) 16,18 типов ≥5 lg присваивают ДК плюс 3,2, средней 3-5 lg - минус 4,1, низкой ≤3 lg - минус 11,1; клинико-кольпоскопического индекса 0-1 баллов присваивают ДК минус 10,5, 2-3 балла минус 1,7, 4-5 баллов - плюс 6,4, 6-7 баллов - плюс 16,4, 8 баллов и выше - плюс 11,2; иммуногистохимического индекса p16ink4α 0-4 балла присваивают ДК минус 10,4, 5 баллов и выше - плюс 8,4; возраста 15-24 лет присваивают ДК минус 3,0, 25-34 лет - плюс 0,3, 35-45 лет - плюс 4,2; начала половой жизни до 15 лет присваивают ДК плюс 8,0, 15-18 лет - плюс 2,2, 19-22 года - минус 2,5 старше 23 лет - минус 7,1; интервала от менархе до сексуального дебюта 2-3 года присваивают ДК плюс 4,1, 4-5 лет - минус 0,5, 6 лет и более - минус 4,5.
При сумме ДК менее минус 13 битов вероятность благоприятного исхода плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) составляет 95%, при ДК от плюс 13 до плюс 19 битов - вероятность перехода плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL) в плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL) составляет 95%, при ДК более плюс 20 битов - вероятность 99%.
Таблица
Прогностические критерии течения ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных интраэптелиальных поражений (SIL)
Критерии
ДК
Данные обследований
1. Высокая вирусная нагрузка ВПЧ 16,18 типов (≥5 lg)
+3,2
Средняя вирусная нагрузка ВПЧ 16,18 типов (3-5 lg)
-4,1
Низкая вирусная нагрузка ВПЧ 16,18 типов (≤3 lg)
-11,1
2. Клинико-кольпоскопический индекс
0-1 балл
-10,5
2-3 балла
-1,7
4-5 баллов
+6,4
6-7 баллов
+16,4
8 баллов и выше
+11,2
3. Иммуногистохимический индекс p16ink4α
0-4 балл
-10,4
5 баллов и выше
+8.4
Данные анамнеза
4. Возраст 15-24 лет
-3,0
возраст 25-34 лет
+0,3
возраст 35-45 лет
+4,2
5. Раннее начало половой жизни (до 15 лет)
+8,0
Начало половой жизни в 15-18 лет
+2,2
Начало половой жизни в 19-22 года
-2,5
Начало половой жизни старше 23 лет
-7,1
6. Интервал от менархе до сексуального дебюта в 2-3 года
+4,1
Интервал от менархе до сексуального дебюта 4-5 лет
-0,5
Интервал от менархе до сексуального дебюта 6 лет и более
-4,5
Примечание: ДК - диагностический коэффициент в битах.
Примеры расчета диагностического коэффициента у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (LSIL)
Пример №1. На обследовании находилась пациентка К. 23 лет (-3,0). Менархе с 14 лет; начало половой жизни с 18 лет (+2,2); интервал между менархе и сексуальным дебютом составил 4 года (-0,5). Выявлен ВПЧ 16 типа 5,67 lg (+3,2); клинико-кольпоскопический индекс 4 балла (+6,4); иммуногистохимический индекс p16ink4α составил 5 баллов (+8,4).
ДК=-3,0+2,2-0,5+3,2+6,4+8,4=16,7, то вероятность возникновения у пациентки плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) составляет 95%. Выполнено деструктивное лечение шейки матки.
Пример №2. На обследовании находилась пациентка Ш. 36 лет (+4,2). Менархе с 15 лет; начало половой жизни с 18 лет (+2,2); интервал между менархе и сексуальным дебютом составил 3 года (+4,1). Выявлен ВПЧ 18 типа 5,03 lg (+3,2); клинико-кольпоскопический индекс 5 баллов (+6,4); иммуногистохимический индекс p16ink4a составил 5 баллов (+8,4).
ДК=4,2+2,2+4,1+3,2+6,4+8,4=28,5, вероятность возникновения у пациентки плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) составляет 99%. Выполнено деструктивное лечение шейки матки.
Пример №3. На обследовании находилась пациентка Д. 20 лет (-3,0). Менархе с 13 лет; начало половой жизни с 18 лет (+2,2), интервал между менархе и сексуальным дебютом составил 5 лет (-0,5). Выявлен ВПЧ 16 типа 4,41 lg (-4,1); клинико-кольпоскопический индекс 1 балл (-10,5); иммуногистохимический индекс pl6ink4a составил 3 балла (-10,4).
ДК=-3,0+2,2-0,5-4,1-10,5-10,4=-23,6, вероятность возникновения у пациентки плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) отсутствует, проведено наблюдение, через 6 месяцев проведен контроль, констатирован регресс плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (LSIL).