Холангиокарцинома, ассоциированная с хроническим описторхозом и клонорхозом

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-4-27-32

УДК 616.36-006-06:616.995.122

ХОЛАНГИОКАРЦИНОМА, АССОЦИИРОВАННАЯ С ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ И КЛОНОРХОЗОМ

Байкова О.А., Николаева Н.Н., Грищенко Е.Г., Николаева Л.В.

ГОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»,

г. Красноярск, Российская Федерация

Аннотация. В статье изложены вопросы, касающиеся развития холангиокарциномы, ассоциированной с хроническим опи-сторхозом и клонорхозом. Освещены вопросы распространенности описторхидозов и их роль в развитии злокачественного поражения печени, согласно оценке, Международного агентства по исследованию рака (МАИР). Представлены основные механизмы канцерогенеза, индуцированные паразитарной инвазией, рассмотрены некоторые особенности канцерогенного действия отдельных возбудителей описторхоза (семейства Opisthorchiidae). Отражены данные, свидетельствующие о роли Opisthorchis felineus в индуцировании злокачественного поражения желчных протоков, позволяющие переоценить канцерогенный потенциал данного возбудителя, согласно классификации МАИР. Обсуждается возможный риск индуцирования холангиокарциномы в результате повторяющихся приемов празиквантела. Описаны генно-молекулярные модели холангиокарциномы, геномно - протеомные и метаболомические биомаркеры опухоли и паразитов, а также онкомаркеры, расширяющие возможности ранней диагностики холангиокарциномы, ассоциированной с хронической описторхидозной инфекцией, имеющие серьезное значение в клинической практике.

Ключевые слова: описторхоз, клонорхоз, холангиокарцинома, биомаркеры опухоли, онкомаркеры.

Среди первичных злокачественных новообразований печени наиболее известными являются гепато-целлюлярная карцинома (ГЦК) и холангиокарцинома (ХКН). ГЦК является самой распространенной формой рака печени во всем мире и в 75-80% случаев обусловлена хронической инфекцией вирусов гепатита В (ВГВ) и С (ВГС) [1]. Второй по распространенности злокачественной опухолью печени после ГЦК является ХКН, на долю которой приходится 10-15% первичного рака печени [2]. ХКН - первичный рак, исходящий из холангиоцитов, образующих эпителиальную оболочку желчных протоков, распространяется продольно вдоль желчных протоков, чрезвычайно инвазивный, медленно развивается, метастазирует и имеет очень плохой прогноз [3]. Даже при лечении пятилетняя выживаемость составляет менее 5% [4]. Основными этиологическими факторами развития ХКН являются первичный склерозирующий холангит, составляющий наибольший риск развития данной опухли в Европе (10-30%), гепатолитиаз, холедохаль-ные кисты. В странах Юго-Восточной Азии, особенно в бассейне реки Меконг (северо-восток Таиланда, Лаос, Камбоджа и Вьетнам) развитие ХКН ассоциировано с хронической трематодозной инфекцией печени [5]. Близкородственные возбудители трематодозов печени (описторхоза и клонорхоза) относятся к одно-

му семейству Opisthorchiidae и роду Opisthorchis: Opisthorchis felineus (О. felineus), Opisthorchis viverrini (О. viverrini), Clonorchis (synonym: Opisthorchis) sinensis (C. sinensis), близки генетически, вызывают идентичные поражения гепатобилиарной системы и пан-креатодуоденальной области. Заражение человека происходит при употреблении в пищу инвазирован-ной речной рыбы семейства карповых (линь, лещ, карась и др.). Самым крупным эндемичным регионом О. felineus в мире является Обь-Иртышский бассейн. Очаги О. felineus зарегистрированы на территории Волго-Камского бассейна, бассейнов рек Днепра, Дона, Северной Двины, в Италии (озёра Больсена, Тра-зимено) и Германии. Эндемичными регионами по клонорхозу являются южная часть Китая, Корея, Япония, Северный Вьетнам, в России - Дальний Восток (бассейн р. Амур); О. viverrini - эндемик бассейна р. Нижний Меконг - это Таиланд, Лаос, Камбоджа, Южный Вьетнам. Усиление миграционных потоков людей и вывоз рыбы из эндемических очагов способствуют распространению описторхоза далеко за их пределами [6].

ХКН является наиболее распространенным первичным раком печени в Юго-Восточной Азии. Так, провинция Кхонкэн на северо-востоке Таиланда имеет самый высокий показатель распространенности

инфекции О. viverrini и самый высокий уровень заболеваемости ХКН в мире! [6]. Подобный показатель заболеваемости ХКН в странах Юго-Восточной Азии (96 на 100 000 человек), эндемичных по описторхозу, позволят связать этиологию заболевания с опи-сторхозной инфекцией [7, 8]. С конца 70-х годов прошлого столетия отмечается рост заболеваемости внутрипеченочной ХКН в США. [9]. ВГВ является преобладающей причиной ГЦК. Однако недавние исследования показывают, что ВГВ играет важную этиологическую роль в развитии ХКН. [10, 8]. Патогенетические механизмы этого явления до конца не ясны. Между тем известно, что ХКН, ассоциированная с ВГВ, имеет много общих клинико-патологических черт с ГЦК, что свидетельствует в пользу гипотезы о том, что эти два вида рака развиваются из одних клеток предшественников печени (овальных) [10].

В 2009 году Международное агентство по изучению рака (МАИР) ВОЗ классифицировало О. vivemni и C. sinensis, в числе других биологических агентов, как канцерогены 1 группы. О. felineus в данный обзор включен не был [1,5]. Между тем, результаты научных исследований последнего десятилетия опровергают гипотезу «безвредности» О. felineus. Отечественные и зарубежные исследователи солидарны во мнении, что статус О. felineus - это следствие его меньшей изученности и накопление новых научных данных вероятнее всего утвердит данный возбудитель в роли канцерогена 1 группы [11, 5].

О. vivemni на сегодняшний день позиционируется, как наиболее патогенный из трех описторхидов и более изученный [1, 5]. Однако в связи с генетической близостью возбудителей описторхоза и идентичностью поражений гепатобилиарной системы, которые они вызывают [6], можно предположить, что модель развития рака этими тремя представителями семейства Opisthorchidae схожа. Механизмы, с помощью которых развивается рак на фоне описторхоза, являются многофакторными. Однако развитию патологического процесса способствуют три основных компонента канцерогенеза: механическое повреждение слизистой паразитами, иммунопатологические процессы (окислительный стресс) и токсические, митогенные, антиапоптотические и гиперпролиферативные эффекты секреторных специфических паразитарных белков [5, 4].

Механическое повреждение эпителия желчных протоков осуществляется, преимущественно, посредством присосок, ротовой и брюшной, с помощью которых сосальщики прикрепляются к слизистой желчных протоков. Манифестирующее воспаление вызывает постоянную регенераторную реакцию раны, проявляющуюся ответной регенераторной клеточной

пролиферацией, приводящий к повреждению ДНК и последующему онкогенезу [5]. Иммунопатологические реакции в печени инициируются экскреторно-секреторными антигенами Opisthorchis, которые вызывают воспалительную инфильтрацию эпителия желчных протоков с последующим развитием пери-дуктального фиброза (ПДФ) и озлокачествлением. На фоне воспаления активированные макрофаги усиливают экспрессию свободных радикалов, непосредственно повреждающих ДНК, и оксида азота (N0). N0 является мутагенным, обладая способностью высвобождать эндогенные нитрозамины, являющиеся канцерогенами. Повреждение ДНК эндогенными нитритами - характерное звено канцерогенеза, вызываемого печеночными трематодами. Паразитические гельминты, находясь в течение длительного времени в чужеродной среде, вступают во взаимодействие с хозяином: экскретируют и секретируют ряд растворимых белков и других медиаторов, которые выполняют много функций на стыке хозяин-паразит, включая переваривание питательных веществ, вторжение в ткани и в процессы регулирования иммунной системы хозяина. Это взаимодействие изменяет гомеостаз хозяина в клетке и способствует злокачественным трансформациям. Экскреторно-секреторные продукты (ЭСП) трематод содержат факторы роста, обусловливающие пролиферацию клеток, их митотическую активность и способствующие тем самым канцерогенезу [12, 5].

Риск развития ХКН зависит от продолжительности инвазии и уровня паразитарной нагрузки [1]. В то же время существуют генетические, экзогенные, в том числе, экологические детерминанты, способствующие риску развития ХКН на фоне описторхозной инвазии. Так, показано, что сочетанное влияние алкоголя и инфекции О. vrvemm увеличивает риск развития ХКН [13]. Отмечается особая роль пищевых нитрозаминов в развитии ХКН, которые сами по себе являются независимым фактором риска рака, а на фоне опи-сторхозной инфекции их канцерогенный риск возрастает. Роль нитрозаминов, как детерминанты ХКН, особенно значима в эндемичных по описторхозу регионах, где существуют традиционные национальные привычки потребления блюд из ферментированных рыбы и мяса [5, 4].

В эпоху трансплантологии, когда на ранних этапах болезни есть надежда на пересадку печени, особенно актуальным является поиск биомаркеров для выявления развития ХКН на её начальной стадии. Согласно сегодняшней молекулярной концепции в основе развития рака лежит нарушение баланса между онкогенами и генами - супрессорами, подавляющими активность онкогенов. Установлены молекулярно-генетические механизмы опухолевого генеза, индуци-

рованные хронической описторхидозной инфекцией, в основе которых лежит снижение экспрессии супрес-соров опухолевого роста, и повышение экспрессии онкогенов. [14, 15]. Так, выявлено, что развитие хо-лангиокарценогенеза, ассоциированного с инвазией О. viverrini, сопровождается снижением экспрессии супрессоров опухолевого роста белков ретинобласто-мы ^Rb) и p16 (ингибитора циклинзависимой киназы - ЦЗК) в 50% и 82,7% случаев соотв. и повышением экспрессии ЦЗК-4, стимулирующими онкогенез, в 50% случаев [14]. Jusakul A et al. (2015) выделяют разные мутационные профили ХКН, ассоциированной и неассоциированной с О. viverrini [15]. Как инициаторы канцерогенеза позиционируются ЭСП О. viverrini: фермент глутатион^-трансфераза, эпидермаль-ный и трансформирующий фактор роста-Р-1, тио-редоксин и тиоредоксинпероксидаза, оксистеролы [14], гранулин (ГРН) и его белок-предшественник програнулин (ПГРН), модулирующий клеточную пролиферацию и ингибирующий апоптоз и др. [5, 12]. ГРН выявлен в ЭСП F. Hepatica, C. sinensis, О. viverrini [5, 12]. В ЭСП О. felineus ГРН обнаружен не был, но выявлены многие другие составляющие, индуцирующие пролифиративную активность эпителия [16]. При ХКН, ассоциированной с О. viverrini, отмечается более высокий уровень IL-6, по сравнению с ХКН, неассоциированной с описторхозной инфекцией, что запускает патологические иммунные реакции и индуцирует пролиферацию клеток [17, 5].

Патогенез канцерогенеза на фоне C. sinensis изучен недостаточно. Однако он схож с канцерогенными механизмами О. viverrini. Так, в экспериментальной модели ХКН, ассоциированной с C. sinensis, на сирийских хомяках, также отмечается снижение уровней опухолевых супрессоров p53 и рRb и повышение экпрессии онкогенов ЦЗК-4 и ганкирина [18]. В развитии рака, индуцированного клонорхозной инвазией, среди ведущих механизмов, отмечается выраженность иммунных реакций в ответ на ЭСП паразита и развитие устойчивого метаболического оксидативного стресса [19]. Нет убедительных доказательств развития рака поджелудочной железы (ПЖ) вследствие воздействия C. sinensis, однако описаны клинические случаи аденокарциномы ПЖ, ассоциированной с кло-норхозной инфекцией [20, 21]

Механизмы канцерогенеза О. felineus до конца не ясны. Однако достижения последних лет сибирской науки внесли значительный вклад в понимание модели ХКН, ассоциированной с О. felineus, и могут быть представлены в МАИР для переоценки канцерогенного потенциала данного паразита [11]. Экспериментально установлено, что у животных на фоне манифестации О. felineus отмечается формирование ПДФ, пролиферация, гиперплазия и метаплазия эпителия

желчных протоков с последующим появлением в них полипозных разрастаний. При сочетанном воздействии О. felineus и нитрозаминов, как и при сочетанном воздействии других описторхид с нитрозамина-ми, пролиферативные процессы у животных протекают более злокачественно. Пролиферативные процессы желчного эпителия стимулирует также железосодержащий пигмент гемозоин - продукт жизнедеятельности О. felineus. В трематодах семейства Opisthorchiidae гемозоин обнаружен у видов О. felineus и C. sinensis, у О. viverrini данный пигмент не найден. Особенностью инфекции О. felineus является его способность вызывать карбонильный (внеклеточный) стресс [22, 11], который является особенно сильным (по сравнению оксидативным и нитрозатив-ным стрессом) в связи с тем, что ферментные системы защиты не являются такими же эффективными, как системы, находящиеся в клетках. Показано, что манифестация инфекции О. felineus сопровождается секрецией оксистеролоподобных метаболитов, подобных оксистеролам О. viverrini, что говорит о схожести биохимического профиля канцерогенеза этих двух видов описторхид [23].

Прединвазивной стадией ХКН считается интра-дуктальный папиллярный рак желчных протоков (ИПРЖП) [24, 21]. Описана взаимосвязь между кло-норхозной и описторхозной (О. viverrini) инвазией и развитием ИПРЖП [24].

Одним из предметов обсуждения является возможная роль в развитии ХКН повторяющихся приемов празиквантела (ПЗК) в результате реинвазии опи-сторхоза (клонорхоза) или с целью профилактики в эндемических по описторхозу регионах. Имеющиеся данные относительно этого положения немногочисленны и неоднозначны, хотя отмечена статистически значимая зависимость воспалительной реакции от дозы ПЗК, что свидетельствует, все-таки, в пользу непосредственного влияния препарата на патологический процесс. В то же время имеются свидетельства положительного влияния ПЗК, проявляющемуся в подавлении воспалительных процессов, обусловленных описторхозной инвазией, задержке развития фиброза печени и рака. В целом, роль повторной терапии ПЗК на развитие ХКН остается спорной [25].

21 век знаменуется исследованием генома трематод и изучением молекулярных аспектов ХКН. Серьезной задачей является поиск геномно - протеомных и метаболомических биомаркеров раннего выявления ХКН в клинической практике, который на сегодняшний день не завершен. Так, в качестве потенциальных прогностических маркеров внутрипеченочной ХКН рассматриваются микроРНК MiR-21 [2], микроРНК -191 [26], 30 - микроРНК и 3- микроРНК, 8-МикроРНК [27, 7]. Идентифицированы различные

белки описторхидов, вовлеченные в процесс формирования ХКН, определение которых имеет высокий потенциал для клинического использования в качестве биомаркеров опухоли [28, 29, 30]

Закономерный интерес клиницистов вызывает возможность использования серологических онко-маркеров в качестве скрининга ХКН. Из пяти маркеров опухоли (AFP, CEA, CA125, CA19-9, CA72-4) диагностической ценностью для ХКН обладает лишь CA19-9 (чувствительность 0,72, специфичность 0,84), изолированное определение остальных четырех - не имеет клинической значимости. [31, 32]. Однако комбинированное определение CEA, CA125 и CA19-9 имеет диагностическую ценность. [31]. Альфафето-протеин (АФП) используется в клинической практике для скрининга и диагностики в качестве опухолевого маркера ГЦК. Выявлено, что наличие положительного АФП у больных с ХКН в 60% регистрируется в случае ассоциации опухоли с ВГВ [10]. Поскольку клетки ХКН продуцируют муцин, то в качестве серологического маркера ХКН предлагается также исследование уровня секреторных муцинов MUC5AC [33]. Следует заметить, что в настоящее время, к сожалению, ни один маркер не имеет абсолютной диагностической ценности. [33].

Таким образом, одним из важных этиологических факторов развития ХКН является хроническая опи-сторхозная (клонорхозная) инфекция. Изучены основные механизмы канцерогенеза, индуцированные паразитарной инвазией, идентифицированы некоторые ЭСП трематод, стимулирующие развитие ХКН. Имеются данные, свидетельствующие о канцерогенном эффекте O.F., являющиеся основанием для переоценки канцерогенного потенциала данного паразита МАИР. Идентификация протеомных и метаболомиче-ских биомаркеров описторхид и ХКН, поиск которых не завершен, дает возможность ранней диагностики ХКН, ассоциированной с хроническим описторхозом и имеет решающее значение в клинической практике.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] A review of human carcinogens - Part B: biological agents / V. Bouvard, R. Baan, K. Straif [et al.] // Lancet Oncology. 2009. vol. 10. № 4. P. 321-322.

[2] MiR-21 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma proliferation and growth in vitro and in vivo by targeting PTPN14 and PTEN / L.J. Wang, C.C. He, X. Sui [et al.] // Oncotarget. 2015. vol. 6. № 8. P. 5932-5946.

[3] Opisthorchiasis and Opisthorchis-associated cholangiocarcinoma in Thailand and Laos / B. Sripa, J.M. Bethony, P. Sithithaworn [et al.] // Acta Tropica. 2011. vol. 120. Suppl. 1. P. 158-168.

[4] Buisson Y. Control of Opisthorchis viverrini infection for cholangiocarcinoma prevention // Bulletin de la Société de pathologie exotique. 2017. vol. 110. № 1. P. 61-67.

[5] Infection with the carcinogenic human liver fluke, Opisthorchis viverrini / J.M. Smout, B. Sripa, T. Laha [et al.] // Molecular bioSystems. 2011. vol. 7. № 5. P. 13671375.

[6] Трематодозы печени - описторхоз и клонорхоз: актуальность проблемы и принципы диагностики в современной клинической практике (обзор литературы) / О.А. Байкова, Н.Н. Николаева, Е.Г. Грищенко, Л.В. Николаева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016. Т. 1. № 6 (112). С. 182-190.

[7] A microRNA profile associated with Opisthorchis viverrini-induced cholangiocarcinoma in tissue and plasma / J. Plieskatt, G. Rinaldi, Y. Feng [et al.] // BMC Cancer. 2015. vol. 15. P. 309.

[8] Tyson G.L., El-Serag H.B. Risk factors for cholangiocarcinoma // Hepatology. 2011. vol. 54. № 1. P. 173-184.

[9] Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States // Hepatology. 2001. vol. 33. № 6. P. 1353-1357.

[10] HBV-associated intrahepatic cholangiocarcinoma with high serum alpha-fetoprotein: a case report with review of literature / C. Wang, H. Jing, D. Sha [et al.] // BMC Infectious Diseases. 2016. vol. 16. P. 295.

[11] Роль Opisthorchis felineus в индукции рака желчных протоков / Г.А. Максимова, Н.А. Жукова, Е.В. Кашина [и др.] // Паразитология. 2015. Т. 49. № 1. С. 3-11.

[12] Progranulin modulates cholangiocarcinoma cell proliferation, apoptosis, and motility via the PI3K/pAkt pathway / M. Daya, W. Loilome, A. Techasen [et al.] // Onco Targets and Therapy. 2018. vol. 11. P. 395-408.

[13] Does a combination of opisthorchiasis and ethyl alcohol consumption enhance early cholangiofibrosis, the risk of cholangiocarcinoma? / P. Sriraj, R. Aukkanimart, T. Boonmars [et al.] // Parasitology Research. 2013. vol. 112. № 8. P. 2971-2981.

[14] Parasite Infection, Carcinogenesis and Human Malignancy / H. van Tong, P.J. Brindley, C.G. Meyer [et al.] // EBioMedicine. 2017. vol. 15. P. 12-23.

[15] Jusakul A., Kongpetch S., Teh B.T. Genetics of Opisthorchis viverrini-related cholangiocarcinoma // Current Opinion in Gastroenterology. 2015. vol. 31. № 3. P. 258-263.

[16] Секретом мариты печеночного сосальщика Opisthorchis felineus / М.Н. Львова, Т.Г. Дужак, Ю.П. Центалович [и др.] // Паразитология. 2014. Т. 48. № 3. С. 169-184.

[17] Upregulation of 14-3-3 eta in chronic liver fluke infection is a potential diagnostic marker of cholangiocarcinoma / O. Haonon, R. Rucksaken, P. Pinlaor [et al.] // Proteomics. Clinical Application. 2016. vol. 10. № 3. P. 248-256.

[18] Involvement of PSMD10, CDK4, and Tumor Suppressors in Development of Intrahepatic Cholangiocarcinoma of Syrian Golden Hamsters Induced by Clonorchis sinensis and N-Nitrosodimethylamine / M.H. Uddin, M.H. Choi, W.H. Kim [et al.] // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2015. vol. 9. № 8. P. e0004008.

[19] Oxidative stress-mediated mouse liver lesions caused by Clonorchis sinensis infection / S. Maeng, H.W. Lee, Q.

Bashir [et al.] // International Journal for Parasitology. 2016. vol. 46. № 3. P. 195-204.

[20] Colquhoun B.P., Visvanathan K. Adenocarcinoma of the pancreas associated with Clonorchis sinensis infection // CMAJ. 1987. vol. 136. № 2. P. 153-154.

[21] Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bile duct / G. Jung, K.M. Park, S.S. Lee [et al.] // Journal of Hepatology. 2012. Vol. 57. № 4. P. 787-793.

[22] Carbonyl stress phenomena during chronic infection with Opisthorchis felineus / I.V. Saltykova, L.M. Ogorodova, V.V. Ivanov [et al.] // Parasitology International. 2017. Vol. 66. № 4. P. 453-457.

[23] Infection with Opisthorchis felineus induces intraepithelial neoplasia of the biliary tract in a rodent model / M.J. Gouveia, M.Y. Pakharukova, T. Laha [et al.] // Carcinogenesis. 2017. vol. 38. № 9. P. 929-937.

[24] Intraductal papillary neoplasm of the bile duct associated with Clonorchis sinensis infection / K.T. Jang, S.M. Hong, K.T. Lee [et al.] // Virchows Archiv. 2008. vol. 453. № 6. P. 589-598.

[25] Лечение описторхоза и клонорхоза: современные подходы, проблемные аспекты и перапективы / O.A. Байкова, Н.Н. Николаева, Е.Г. Грищенко [и др.] // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2017. Т. 19. № 6. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=28420553 (дата обращения: 04.01.2018).

[26] MicroRNA-191 acts as a tumor promoter by modulating the TET1-p53 pathway in intrahepatic cholangiocarcinoma / H. Li, Z.Q. Zhou, Z.R. Yang [et al.] // Hepatology. 2017. vol. 66. № 1. P. 136-151.

CHOLANGIOCARCINOMA ASSOCIATED WITH CHRONICAL OPISTHORCHIASIS

AND CLONORCHIASIS

Baykova O.A., Nikolaeva N.N., Grishchenko E.G., Nikolaeva L.V.

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation

Annotation. The present paper covers the development of cholangiocarcinoma associated with opisthorchiasis and clonorchiasis, the prevalence of opisthorchiasis, and its role in malignant liver damage (in accordance with the data of the International Agency for Research on Cancer). Along with the basic mechanisms of parasites-induced cancerogenesis, the authors focus on cancerogenic potential of the particular Opisthorchiidae family representatives. The role of Opisthorchis felineus in bile ducts malignant damage may encourage the review of this parasite's cancerogenic potential according to IARC classification. Another point of discussion is the recurrent praziquantel intake as a possible inductor of cholangiocarcinoma. After that, the authors describe the clinically significant genetic and molecular cholangiocarcinoma models; genomic, proteomic, and metabolomics markers of the tumor and the parasites; the oncomarkers that may expand the capabilities of cholangiocarcinoma early diagnostic. Key words: opisthorchiasis, clonorchiasis, cholangiocarcinoma, oncomarkers, tumor biomarkers.

[27] Identification of a novel microRNA signature associated with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) patient prognosis / M.Y. Zhang, S.H. Li, G.L. Huang [et al.] // BMC Cancer. 2015. vol. 15. P. 64.

[28] Cholangiocarcinoma-associated genes identified by integrative analysis of gene expression data / W. Zhong, L. Dai, J. Liu [et al.] // Molecular Medicine Reports. 2018. vol. 17. P. 5744-5753.

[29] Screening of potential biomarkers for cholangiocarcinoma by integrated analysis of microarray data sets / Q.X. Huang, J.Y. Cui, H. Ma [et al.] // Cancer Gene Therapy. 2016. vol. 23. № 2-3. P. 48-53.

[30] Aberrant methylation of HTATIP2 and UCHL1 as a predictive biomarker for cholangiocarcinoma / C. Nanok, P. Jearanaikoon, S. Proungvitaya [et al.] // Molecular Medicine Reports. 2018. vol. 17. № 3. P. 4145-4153.

[31] The diagnostic value of five serum tumor markers for patients with cholangiocarcinoma / Y. Qiu, J. He, X. Chen [et al.] // Clinica Chimica Acta. 2018. vol. 480. P. 186192.

[32] Impact of serum CA19-9 level on prognosis and prediction of lymph node metastasis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma / T. Yamada, Y. Nakanishi, K. Okamura [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2018. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgh.14124/abstr act (date of access: 06.01.2018).

[33] The diagnostic performance of serum MUC5AC for cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis / J. Xuan, J. Li, Z. Zhou [et al.] // Medicine (Baltimore). 2016. vol. 95. № 24. P. e3513.

REFERENCES

[1] A review of human carcinogens - Part B: biological agents / V. Bouvard, R. Baan, K. Straif [et al.]. Lancet Oncology, 2009, vol. 10, № 4, pp. 321-322.

[2] MiR-21 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma proliferation and growth in vitro and in vivo by targeting PTPN14 and PTEN / L.J. Wang, C.C. He, X. Sui [et al.]. Oncotarget, 2015, vol. 6, № 8, pp. 5932-5946.

[3] Opisthorchiasis and Opisthorchis-associated cholangiocarcinoma in Thailand and Laos / B. Sripa, J. M.

Bethony, P. Sithithawom [et al.]. Acta Tropica, 2011, vol. 120, suppl. 1, pp. 158-168.

[4] Buisson Y. Control of Opisthorchis viverrini infection for cholangiocarcinoma prevention. Bulletin de la Société de pathologie exotique, 2017, vol. 110, № 1, pp. 61-67.

[5] Infection with the carcinogenic human liver fluke, Opisthorchis viverrini / J.M. Smout, B. Sripa, T. Laha [et al.]. Molecular bioSystems, 2011, vol. 7, № 5, pp. 13671375.

[6] Liver trematode infection - opisthorchiasis and clonorchiasis: actual problems and principles of diagnosis

in modern clinical practice

[7] A microRNA profile associated with Opisthorchis viverrini-induced cholangiocarcinoma in tissue and plasma / J. Plieskatt, G. Rinaldi, Y. Feng [et al.]. BMC Cancer, 2015, vol. 15, pp. 309.

[8] Tyson G.L., El-Serag H.B. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology, 2011, vol. 54, № 1, pp. 173-184.

[9] Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology, 2001, vol. 33, № 6, pp. 1353-1357.

[10] HBV-associated intrahepatic cholangiocarcinoma with high serum alpha-fetoprotein: a case report with review of literature / C. Wang, H. Jing, D. Sha [et al.]. BMC Infectious Diseases, 2016, vol. 16, pp. 295.

[11] Role of Opisthorchis felineus on induction of bile duct cancer / G.A. Maksimova, N.A. Zhukova, E.V. Kashina [et al.]. Parazitologiya, 2015, vol. 49, № 1, pp. 3-11.

[12] Progranulin modulates cholangiocarcinoma cell proliferation, apoptosis, and motility via the PI3K/pAkt pathway / M. Daya, W. Loilome, A. Techasen [et al.]. Onco Targets and Therapy, 2018, vol. 11, pp. 395-408.

[13] Does a combination of opisthorchiasis and ethyl alcohol consumption enhance early cholangiofibrosis, the risk of cholangiocarcinoma? / P. Sriraj, R. Aukkanimart, T. Boonmars [et al.]. Parasitology Research, 2013, vol. 112, № 8, pp. 2971-2981.

[14] Parasite Infection, Carcinogenesis and Human Malignancy / H. van Tong, P.J. Brindley, C.G. Meyer [et al.]. EBioMedicine, 2017, vol. 15, pp. 12-23.

[15] Jusakul A., Kongpetch S., Teh B.T. Genetics of Opisthorchis viverrini-related cholangiocarcinoma. Current Opinion in Gastroenterology, 2015, vol. 31, № 3, pp. 258-263.

[16] Secretome of the adult liver fluke Opisthorchis felineus / M.N. Lvova, T.G. Duzhak, Yu.P. Tsentalovich [et al.]. Parazitologiya, 2014, vol. 48, № 3, pp. 169-184.

[17] Upregulation of 14-3-3 eta in chronic liver fluke infection is a potential diagnostic marker of cholangiocarcinoma / O. Haonon, R. Rucksaken, P. Pinlaor [et al.]. Proteomics. Clinical Application, 2016, vol. 10, № 3, pp. 248-256.

[18] Involvement of PSMD10, CDK4, and Tumor Suppressors in Development of Intrahepatic Cholangiocarcinoma of Syrian Golden Hamsters Induced by Clonorchis sinensis and N-Nitrosodimethylamine / M.H. Uddin, M.H. Choi, W.H. Kim [et al.]. PLoS Neglected Tropical Diseases,

2015, vol. 9, № 8, pp. e0004008.

[19] Oxidative stress-mediated mouse liver lesions caused by Clonorchis sinensis infection / S. Maeng, H.W. Lee, Q. Bashir [et al.]. International Journal for Parasitology,

2016, vol. 46, № 3, pp. 195-204.

[20] Colquhoun B.P., Visvanathan K. Adenocarcinoma of the pancreas associated with Clonorchis sinensis infection. CMAJ, 1987, vol. 136, № 2, pp. 153-154.

[21] Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bile duct / G. Jung, K.M. Park, S.S. Lee [et al.]. Journal of Hepatology, 2012, vol. 57, № 4, pp. 787-493.

[22] Carbonyl stress phenomena during chronic infection with Opisthorchis felineus / I.V. Saltykova, L.M. Ogorodova, V.V. Ivanov [et al.]. Parasitology International, 2017, vol. 66, № 4, pp. 453-457.

[23] Infection with Opisthorchis felineus induces intraepithelial neoplasia of the biliary tract in a rodent model / M.J. Gouveia, M.Y. Pakharukova, T. Laha [et al.]. Carcinogenesis, 2017, vol. 38, № 9, pp. 929-937.

[24] Intraductal papillary neoplasm of the bile duct associated with Clonorchis sinensis infection / K.T. Jang, S.M. Hong, K.T. Lee [et al.]. Virchows Archiv, 2008, vol. 453, № 6, pp. 589-598.

[25] Opisthorchiasis and clonorchiasis treatment: modern approach, concerns and perspectives / O.A. Baykova, N.N. Nikolaeva, E.G. Grishchenko [et al.]. The journal of scientific articles «Health & millennium Education», 2017, vol. 19, № 6. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=28420553

[26] MicroRNA-191 acts as a tumor promoter by modulating the TET1-p53 pathway in intrahepatic cholangiocarcinoma / H. Li, Z.Q. Zhou, Z.R. Yang [et al.]. Hepatology, 2017, vol. 66, № 1, pp. 136-151.

[27] Identification of a novel microRNA signature associated with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) patient prognosis / M.Y. Zhang, S.H. Li, G.L. Huang [et al.]. BMC Cancer, 2015, vol. 15, pp. 64.

[28] Cholangiocarcinoma-associated genes identified by integrative analysis of gene expression data / W. Zhong, L. Dai, J. Liu [et al.]. Molecular Medicine Reports, 2018, vol. 17, pp. 5744-5753.

[29] Screening of potential biomarkers for cholangiocarcinoma by integrated analysis of microarray data sets / Q.X. Huang, J.Y. Cui, H. Ma [et al.]. Cancer Gene Therapy, 2016, vol. 23, № 2-3, pp. 48-53.

[30] Aberrant methylation of HTATIP2 and UCHL1 as a predictive biomarker for cholangiocarcinoma / C. Nanok, P. Jearanaikoon, S. Proungvitaya [et al.]. Molecular Medicine Reports, 2018, vol. 17, № 3, pp. 4145-4153.

[31] The diagnostic value of five serum tumor markers for patients with cholangiocarcinoma / Y. Qiu, J. He, X. Chen [et al.]. Clinica Chimica Acta, 2018, vol. 480, pp. 186192.

[32] Impact of serum CA19-9 level on prognosis and prediction of lymph node metastasis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma / T. Yamada, Y. Nakanishi, K. Okamura [et al.]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgh.14124/abstr act (date of access: 06.01.2018).

[33] The diagnostic performance of serum MUC5AC for cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis / J. Xuan, J. Li, Z. Zhou [et al.]. Medicine (Baltimore), 2016, vol. 95, № 24, pp. e3513.