СОЕДИНЕНИЕ С-ФЕНИЛГЛИЦИТОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА
C-PHENYL GLYCITOL COMPOUND FOR TREATING DIABETES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединению C-фенилглицитола, обладающему ингибирующей активностью по отношению к натрийзависимому сопереносчику 1 глюкозы (SGLT1) и натрийзависимому сопереносчику 2 глюкозы (SGLT2).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Когда человек болен сахарным диабетом, уровень глюкозы в крови натощак составляет 126 мг/дл или более. Даже если содержание глюкозы в крови натощак попадает в пределы нормы, есть люди, которые после приема пищи демонстрируют уровень глюкозы в крови, такой как 140-200 мг/дл. У такого человека диагностируют нарушенную толерантность к глюкозе (в дальнейшем обозначаемую как “IGT”). Полагали, что риск сердечно-сосудистого расстройства можно снизить, замедляя возникновения сахарного диабета из IGT-состояния. В подтверждение этого было получено некоторое количество дополнительных данных. Например, в результате изучения Da Qing IGT и сахарного диабета, проведенного в Китае в 1997 г, сообщали, что прогрессирующее развитие IGT до сахарного диабета II типа существенно подавляют диетой и физической нагрузкой (см., Pan XR, et al., Diabets Care, vol 20, p. 534, 1997). Медикаментозное лечение является эффективным в случае, когда вводят ингибитор α-глюкозидазы, акарбозу, которая ингибирует гидролиз олигосахарида, с замедлением абсорбции глюкозы из тонкой кишки и подавляет развитие IGT до сахарного диабета II типа и, кроме того, значительно подавляет возникновение артериальной гипертензии. Это сообщение приведено в документе J.-L. Chiasson, et al., Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002.
Из сказанного выше следует, что существенным для подавления возникновения сахарного диабета является контроль IGT путем диетотерапии, физической нагрузки и путем медикаментозного лечения.
Тем не менее, когда больной страдает сахарным диабетом, постоянный контроль уровня глюкозы в крови становится необходимым. Сахарный диабет лечат, в основном, диетическим питанием и физической нагрузкой; однако, когда с помощью такой терапии не достигают адекватного эффекта, необходимо применять медикаментозное лечение.
Натрийзависимый сопереносчик 1 глюкозы (SGLT1) с высокой частотой экспрессируется на эпителии тонкой кишки млекопитающего. Известно, что SGLT1 функционирует зависимо от натрия и играет роль в активном транспорте глюкозы или галактозы в тонкой кишке. Поэтому, если можно угнетать потребление глюкозы из пищи, то IGT можно предотвращать или лечить. Основываясь на этой концепции, сообщали о производном пиразола, ингибирующем активность SGLT1 (см., WO2002/098893, 2004/014932, 2004/018491, 2004/019958, 2005/121161 и 2004/050122).
Более того, натрийзависимый сопереносчик 2 глюкозы (SGLT2) с высокой частотой экспрессируется в почке. Глюкоза, будучи отфильтрована почечным клубочком, повторно абсорбируется с помощью SGLT2 (см., E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001). Когда ингибитор SGLT2 вводят больной диабетом крысе, экскреция глюкозы в мочу облегчается, стимулируя гипогликемическое действие. Исходя из этого, специфический ингибитор SGLT2 рассматривали как молекулу-мишень, служащую терапевтическим средством для лечения сахарного диабета (см., G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982). В этих обстоятельствах исследования были направлены на ингибитор SGLT2, и были предложены различные типы производных O-арилгликозида (см., публикацию EP патентной заявки № 0850948A1 и публикацию международной заявки WO2001/068660).
Соответственно, если возможно одновременное ингибирование активности SGLT1 и SGLT2, то может быть предложен новый тип терапевтического средства для лечения сахарного диабета, который обладает не только высоким угнетающим воздействием на уровень глюкозы после приема пищи, относимый за счет ингибирования SGLT1, но также и нарастающим гипогликемическим действием, относимым за счет ингибирования SGLT2.
До настоящего времени сообщали о производном C-фенилгликозида, обладающим селективной ингибирующей активностью по отношению к SGLT2 (см., публикацию международной заявки WO 2001/027128), однако не сообщали о производном C-фенилгликозида, сильно ингибирующим как SGLT1, так и SGLT2.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение соединения C-фенилглицитола, которое предположительно рассматривают как новый тип фармацевтического агента для лечения сахарного диабета, способный к ингибированию активности и SGLT1, и SGLT2, обладающий не только подавляющим воздействием на абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта, но также и влиянием на экскрецию глюкозы с мочой.
Для достижения указанной выше цели авторы настоящего изобретения провели ряд интенсивных исследований. В результате, они обнаружили, что соединение C-фенилглицитола, которое образуется введением определенной боковой цепи в концевой участок агликона, обладает отличным ингибирующим действием на активность SGLT1 и активность SGLT2. На основе этой находки было выполнено настоящее изобретение.
Соединение C-фенилглицитола по настоящему изобретению (в дальнейшем обозначаемое как “соединение по изобретению”) будет рассмотрено ниже.
На основании настоящего изобретения оказалось возможным предложить новое соединение C-фенилглицитола, способное ингибировать как активность SGLT1, так и активность SGLT 2.
Первый вариант осуществления настоящего изобретения (вариант осуществления изобретения 1) относится к соединению C-фенилглицитола нижеследующей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:
1
2
1-6
1-6
где R и R одинаковы или различны, и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, C алкильную группу, C алкоксигруппу или атом галогена,
3
1-6
1-6
R является атомом водорода, C алкильной группой, C алкоксигруппой или атомом галогена,
1-6
2
2-6
2
B
C
Y является C алкиленовой группой, -O-(CH)n- (n является целым числом, принимающим значения от 1 до 4) или Cалкениленовой группой, при условии, что когда Z является -NHC(=NH)NH или -NHCON(R)R, n не равно 1,
A
B
C
2
Z является -CONHR, -NHC(=NH)NH или -NHCON(R)R,
или
A
где R является
1-6
C алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы,
B
R является
(1) атомом водорода,
1-6
(2) C алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы A,
3-12
1-6
(3) C циклоалкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы,
2
1-6
1-6
2-6
1-6
10
10
(4) (3-12) - членной гетероциклоалкильной группой или (5-13)-членной гетероарильной группой, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех, циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S, SO, CO и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-C алкильной группой или C алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы, или
6-13
1-6
1-6
1-6
(5) C арильной группой, которая может быть частично насыщенной и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C алкильной группы, фенил-C алкильной группой и C алкилсульфонильной группой, каждая из которых может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),
где группа A состоит из
1-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
атома галогена, гидроксильной группы, C алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), карбоксильной группой, C алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, аминогруппой, Cалкиламиногруппой, диCалкиламиногруппой, Cациламиногруппой, Cалкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами);
феноксигруппы,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы B (Группа B состоит из гидроксильной группы, атома галогена, C алкоксигруппы, C алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкилтиогруппой, тиенильной группой, фенилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами), и пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами)),
3-12
1-6
C циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы,
2
1-6
1-6
2-6
1-6
10
10
(3-12)-членной гетероциклоалкильной группы или (5-13)-членной гетероарильной группы, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S, SO, CO и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-C алкильной группой или C алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена (1-3) заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы, и
B1
B2
B1
B2
1-6
2-6
1-6
-CONRR, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членную гетероциклоалкильную группу, которая может содержать в качестве другого циклообразующего атома, атом кислорода, атом азота или атом серы и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкоксикарбонильной группой и фенил C алкильной группой,
C
R является
1-6
1-6
2-6
1-6
3-12
атомом водорода, C алкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, диC алкиламиногруппы, C алкоксикарбонильной группы и C алкоксигруппы, или Cциклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), и
B
C
11
2
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (3-12)-членную гетероциклоалкильную группу или (5-13)-членную гетероарильную группу, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых может содержать 1 или 2 циклообразующих атома, выбираемых из O, N, NR, S, SO и CO, и которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, C алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, Cацил(C алкил)аминогруппы, ди-Cалкиламинокарбонильной группы, пирролидинильной группы, морфолиногруппы, пирролидин-1-ил-карбонильной группы, C алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, пирролидин-1-ильной группы, фенильной группы Cалкоксикарбонильной группы, и фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C алкильной группы, C алкоксигруппы и атома галогена,
11
2-6
2-6
1-6
1-6
где R является атомом водорода, Cацильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), пиридильной группой, фурилкарбонильной группой, оксоланилкарбонильной группой, C алкоксикарбонильной группой или Cалкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, фенильной группы, диC алкиламиногруппы, морфолиногруппы и пирролидин-1-илкарбонильной группы, и
D
DA
1-6
3-12
2-6
1-6
R является атомом водорода или Cалкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями из группы, состоящей из гидроксильной группы, C циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), пиридильной группой, C алкоксикарбонильной группой, имидазолильной группой и 1-бензилимидазолильной группой, и R является атомом водорода или Cалкильной группой.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предлагают нижеследующие другие варианты осуществления изобретения 2-19:
2. Соединение C-фенилглицитола, которое является соединением C-фенилглюцита, представленным формулой (II), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью, или его гидратом,
1
2
3
где R, R, R, Y и Z определены в формуле (I).
1
2
1-4
1-4
1-4
3. Cоединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по формуле (II), где R является атомом водорода, гидроксильной группой, C алкильной группой или C алкоксигруппой, и R является C алкильной группой или атомом галогена.
3
4. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, где R является атомом водорода.
1-6
2
B
C
B
C
5. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по варианту осуществления изобретения 3 или 4; где Y является C алкиленовой группой или -O-(CH)n- (n представляет собой целое число от 2 до 4), и Z является -NHCON(R)R , где R и R определены для формулы (I).
6. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по варианту осуществления изобретения 3 или 4, где
1-6
2
B
C
Y является C алкиленовой группой или -O-(CH)n- (n представляет собой целое число от 2 до 4), и Z является -NHCON(R)R,
B
где R является
1-6
(1) C алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы A,
3-12
1-6
(2) C циклоалкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы,
10
10
1-6
1-6
2-6
1-6
(3) (3-12)-членной гетероциклоалкильной группой или (5-13)-членной гетероарильной группой, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-C алкильной группой или C алкоксикарбонильной группой) и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы, или
6-13
1-6
1-6
1-6
(4) C арильной группой, которая может быть частично насыщенной и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы, и C алкильной группы, фенил-C алкильной группы C алкилсульфонильной группы, каждая из которых может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),
в которых
группа A состоит из:
1-6
2-6
1-6
1-6
атома галогена, гидроксильной группы, C алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, диC алкиламиногруппой, Cалкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),
феноксигруппы, тиенильной группы, бензотиенильной группы, фурильной группы,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, C алкоксигруппы, C алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкилтиогруппой, фенилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами) и пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами),
3-12
1-6
C циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы,
10
10
1-6
1-6
2-6
1-6
(3-12)-членной гетероциклоалкильной группы, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-Cалкильной группой или C алкоксикарбонильной группой); и которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы; и
1-6
4-C алкилпиперидин-1-илкарбонильной группы,
C
R является атомом водорода, и
B
C
1-6
1-6
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую группу, которая может быть замещена пирролидинильной группой или C алкильной группой, которая замещена диCалкиламиногруппой или пирролидин-1-ильной группой или группой тиоморфолина или группой декагидроизохинолина.
7. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4,
1-6
где Y является C алкиленовой группой,
A
Z является -CONHR,
A
1-6
где R является C алкильной группой, замещенный 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и карбамоильной группы.
8. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4, где
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
2
Z является -NHC(=NH)NH.
9. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4, где
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
Z является
D
DA
1-6
3-12
1-6
R является Cалкильной группой, которая замещена C циклоалкильной группой или фенильной группой; и R является атомом водорода или Cалкильной группой.
10. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 1, которое является соединением C-фенилгалацитола, представленным формулой (III), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью, или его гидратом,
1-6
где Y является C алкиленовой группой, и
A
Z является -CONHR,
A
1-6
где R является C алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы карбамоильной группы.
11. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 1, которое является соединением C-фенилглюцита, представленным формулой (IV), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом
1-6
где Y является C алкиленовой группой, и
A1
B1
2
Z является -CONHR, -NHC(=NH)NH или -NHCOR,
A1
1-6
где R является C алкильной группой, замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы, и
B1
R является
1-6
1-6
1-6
C алкиламиногруппой, которая может быть замещена 1-3 гидроксильными группами, или 4-C алкилпиперазин-1-илкарбонильной группой, или 4-C алкилпиперазин-1-ильной группой.
12. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых
1-6
Y является C алкиленовой группой,
A1
2
Z является -CONHR или -NHC(=NH)NH, или
A1
1-6
где R является C алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы.
13. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
A1
Z является -CONHR
A1
1-6
где R является C алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы.
14. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
2
Z является -NHC(=NH)NH.
15. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
B1
B1
1-6
1-6
1-6
Z является -NHCOR (где R является C алкиламиногруппой, замещенной 1-3 гидроксильными группами или 4-C алкилпиперазин-1-илкарбонильной группой, или 4-C алкилпиперазин-1-ильной группой).
16. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых
1-6
Y является C алкиленовой группой, и
Z представлен формулой
17. Фармацевтический препарат, который в качестве активного ингредиента содержит соединение C-фенилглицитола по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
18. Фармацевтический препарат по варианту осуществления изобретения 17, который является ингибитором активности натрийзависимого сопереносчика глюкозы 1 (SGLT1) и ингибитором активности натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2).
19. Фармацевтический препарат по варианту осуществления изобретения 17, который является профилактическим или терапевтическим средством для лечения или предотвращения сахарного диабета.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термины, используемые в настоящем изобретении, будут определены нижеследующим образом.
1-6
Термин “C алкильная группа” обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры ее могут включать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, трет-пентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу.
1-6
1-4
1-4
Термин “C алкоксигруппа” обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Из них, C алкоксигруппа является предпочтительной. Примеры C алкоксигруппы могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
Термин “атом галогена” обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
1-6
1-6
Термин “C алкиленовая группа” обозначает двухвалентную группу, получаемую удалением атома водорода от атома углерода Cалкильной группы. Примеры линейной алкиленовой группы могут включать метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.
2-6
2-6
Термин “C алкениленовая группа” обозначает двухвалентную группу, образованную удалением атома водорода от атома углерода Cалкенильной группы. Примеры линейного алкенилена могут включать виниленовую (этениленовую группу), пропениленовую группу, бутениленовую группу, пентениленовую группу и гексениленовую группу.
1-6
1-6
1-6
Термин “Cалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы” обозначает линейную или разветвленную C алкильную группу, в которой от 1 до 3 атомов водорода Cалкильной группы замещены, по крайней мере, одним членом группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы. Примеры ее могут включать гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную группу, 1,3-дигидрокси-2-гидроксиметилпропан-2-ильную группу, карбамоилметильную группу и 2-карбамоилэтильную группу.
3-12
Термин “C циклоалкильная группа” обозначает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 12 атомов углерода, и включает моноциклические-, бициклические- и спироуглеводороды. Примеры моноциклического углеводорода могут включать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Примеры бициклического углеводорода могут включать адамантильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу и бицикло[2.2.2]гептильную группу. Примеры спироуглеводородов могут включать спиро[3.4]октильную группу и спиро[4.5]деканильную группу.
10
10
2
3-12
2
Термин “(3-12)-членная гетероциклоалкильная группа, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемым из группы, состоящей из O, N, NR, S, SO и CO” обозначает определенную выше C циклоалкильную группу, в которой от 1 до 3 метиленовых групп или метиновых групп замещены атомом(ами), выбираемым(и) из группы, состоящей из O, N, NR, S, SO и CO. Примеры ее могут включать оксанильную группу, 2-оксооксанильную группу, 1,3-диоксанильную группу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, 2-пиперидильную группу, 4-пиперидильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, хинуклидинильную группу, декагидроизохинолинильную группу, декагидрохинолинильную группу,
10
2
Термин “(5-13)-членная гетероарильная группа, которая может быть частично насыщенной; и которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, NR, S, SO и CO”, обозначает (5-13)-членный ненасыщенный моноциклический, дициклический или трициклический гетероцикл; и может включать фурильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, бензотиенильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензо[de]изохинолинильную группу, 2,3-дигидро-1H-индолильную группу, 2,3-дигидро-1H-изоиндолильную группу и 2,3,4,9-тетрагидро-1H-b-карболинильную группу.
6-13
Термин “C арильная группу, которая может быть частично насыщенной” обозначает ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический углеводородный цикл, имеющий от 6 до 13 атомов углерода. Примеры ее могут включать фенильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, инданильную группу.
B1
B2
Термин “(5-6)-членная гетероциклоалкильная группа, которую образуют R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и которая может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве еще одного циклообразующего атома” может включать пиперидиногруппу, пиперазинoгруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу.
1-6
1-6
Термин “фенил C алкильная группа” обозначает линейную или разветвленную C алкильную группу, которая замещена фенильной группой. Примеры ее могут включать бензильную группу фенилэтильную группу.
2-6
1-5
2-5
Термин “C алкоксикарбонильная группа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C алкоксигруппы и карбонильной группы, предпочтительной является C алкоксикарбонильная группа. Примеры ее могут включать метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.
1-6
1-6
1-4
1-6
Термин “C алкилтиогруппа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C алкильной группы и одной тиогруппы (-S-). Предпочтительной является C алкилтиогруппа. Примеры C алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу и пропилтиогруппу.
1-6
1-6
Термин “C алкиламиногруппа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C алкильной группы и аминогруппы. Примеры ее могут включать метиламиногруппу и этиламиногруппу.
1-6
1-6
Термин “диCалкиламиногруппа” определяет структуру, состоящую из двух линейных или разветвленных C алкильных групп и аминогруппы. Примеры ее могут включать диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу.
2-6
Термин “Cацильная группа” обозначает линейную или разветвленную алифатическую ацильную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают ацетильную группу, пропионильную группу, пивалоильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу и валерильную группу.
2-6
2-6
Термин “C ациламиногруппа” определяет структуру, состоящую из C ацильной группы и аминогруппы; и предпочтительной является ацетиламиногруппа.
2-6
1-6
2-6
1-6
Термин “Cацил(Cалкил)аминогруппа” определяет структуру, состоящую из C ацильной группы, C алкильной группы и аминогруппы.
1-6
1-6
Термин “диCалкиламинокарбонильная группа” определяет структуру, состоящую из диC алкиламиногруппы и карбонильной группы.
1-6
1-6
Термин “C гидроксиалкильная группа” обозначает C алкильную группу, которая замещена, по крайней мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипентильную группу и 2-гидрокси-2-метилбутильную группу.
B
C
11
2
Термин “(3-12)-членная гетероциклоалкильная группа или (5-13)-членная гетероарильная группа, которую могут образовывать R и R вместе с атом азота, к которому они присоединены; и каждая из которых может содержать 1 или 2 циклообразующих атома, выбираемых из O, N, NR, S, SO и CO” обозначает (3-12)-членную гетероциклоалкильную группу или (5-13)-членную гетероарильную группу, определенную выше.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” обозначает соль щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, алкиламмония, или соль минеральной кислоты или органической кислоты. Примеры ее могут включать натриевую соль, калиевую соль, соль кальция, аммонийную соль, алюминиевую соль, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромат, фосфат, сульфат, гидроиодат, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль полиакрилата и соль карбоксивинилового полимера.
Термин “гидрат” обозначает фармацевтически приемлемый гидрат соединения по изобретению или его соль. Соединение по изобретению или его соль, подвергаясь воздействию воздуха или перекристаллизации, поглощает влагу, в результате, оно необязательно содержит гигроскопическую воду или обращается в гидрат. Такой гидрат может быть включен в «гидрат» по настоящему изобретению.
Некоторые соединения по изобретению и их промежуточные соединения, которые имеют хиральный центр, могут присутствовать в форме диастереомера или энантиомера. Более того, некоторые соединения по изобретению и промежуточные соединения могут присутствовать в виде кето-енольного таутомера. Более того, некоторые соединения по изобретению и их промежуточные соединения могут присутствовать в виде геометрического изомера (E, Z форма). Поэтому, все изомеры и их смеси, указанные выше, включены в соединение по изобретению и его промежуточное соединение.
В частности, в соединении, представляемом формулой (I), стерическая конфигурация гидроксильной группы в 4-положении глюкозной части представляет собой или R-форму, или S-форму, что обозначают волнистой линией.
Предпочтительные примеры соединения по изобретению будут приведены ниже.
1
2
В формуле (I), предпочтительными положениями, замещаемыми R и R, являются положения, показанные в формуле (II).
1
1-4
1-4
1-4
R предпочтительно является атомом водорода, гидроксильной группой, C алкильной группой и C алкоксигруппой, более предпочтительны гидроксильная группа и C алкоксигруппа, и еще предпочтительнее гидроксильная группа и метоксигруппа.
2
1-6
1-4
R, предпочтительно, является гидроксильной группой, C алкильной группой, атомом галогена, более предпочтительно C алкильной группой и атомом галогена; еще предпочтительнее метильной группой и атомом хлора.
3
3
1-4
В формуле (I) или (II), R предпочтительно является атомом водорода, C алкильной группой и атомом галогена, более предпочтительно атомом водорода, метильной группой и атом фтора и, наиболее предпочтительно, атомом водорода. Когда R не является атомом водорода, предпочтительно замещение в орто-положении бензильной части формулы (I) или (II).
1-4
2
2
2-4
1-3
2
2
1-3
2
2
B
C
В формуле (I) или (II), Y, предпочтительно, может быть Cалкиленовой группой, -O-(CH)- или C алкениленовой группой, более предпочтительно Cалкиленовой группой, или -O-(CH)-, и еще предпочтительнее Cалкиленовой группой. Когда Z является -NHCON(R)R, Y, наиболее предпочтительно, является -(CH)-.
B
C
B
C
В формуле (I) или (II), где Z является -NHCON(R)R, Rи R предпочтительно представляют собой нижеследующие (i)-(v) варианты осуществления изобретения.
C
B
1-6
(i) R является атомом водорода, и R является C алкильной группой, которая может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы A.
Группа A здесь представляет собой
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
атом галогена, гидроксильную группу, C алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, диC алкиламиногруппой, C ациламиногруппой, C алкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), феноксигруппой, фурильной группой, тиенильной группой, бензотиенильной группой, 2,3-дигидробензофуранильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы B (группа B состоит из гидроксильной группы, атома галогена, C алкоксигруппы, C алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C алкилтиогруппой, фенилтиогруппой которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами), пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C гидроксиалкильной(ыми) группой(ами)),
3-12
1-6
C циклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы,
10
10
1-6
1-6
2-6
1-6
(3-12)-членную гетероциклоалкильную группу, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-C алкильной группой или C алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы; и
1-6
4-C алкилпиперидин-1-илкарбонильную группу.
3-6
1-6
Более предпочтительные примеры группы A включают гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, C циклоалкильную группу (циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу), которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы, метоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, диметиламиногруппы, ацетиламиногруппы, метилтиогруппы, фенильной группы, 4-гидроксифенильной группы, 4-метилтиофенильной группы, 3-метоксифенильной группы, 3,4-диметоксифенильной группы, феноксигруппы, 2-(гидроксиметилфенилтио)фенильной группы, тиенильной группы, фурильной группы, бензотиенильной группы, 2,3-дигидробензофуранильной группы, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы, 1-пирролидинильной группы, 1,3-диоксан-2-ильной группы, 2-оксанильной группы и пиперидиногруппы.
C
B
3-12
1-6
(ii) R является атомом водорода и R является C циклоалкильной группой, которая может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C гидроксиалкильной группы.
3-12
C Циклоалкильная группа здесь предпочтительно является циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой, циклогептильной, циклооктильной группой, адамантильной группой, бицикло[2.2.1]гептильной группой, бицикло[2.2.2]гептильной группой, более предпочтительно, циклопентильной группой, циклогексильной группой, бицикло[2.2.1]гептильной группой или адамантильной группой.
C
B
10
10
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
(iii) R является атомом водорода. Rявляется “(3-12)-членной гетероциклоалкильной группой или (5-13)-членной гетероарильной группой, которая может быть частично насыщенной; и каждая из которых содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR (R является атомом водорода, C алкильной группой, фенил-C алкильной группой или C алкоксикарбонильной группой); предпочтительно пирролидинильной группой, пиперидильной группой и хинуклидинильной группой, более предпочтительно пирролидинильной группой, 4-пиперидильной группой, в которой атом азота замещен фенил-Cалкильной группой или C алкоксикарбонильной группой, и еще предпочтительнее 3-(1-бензил)пирролидинильной группой, 4-(1-бензил)пиперидильной группой, или 4-(1-этоксикарбонил)пиперидильной группой.
C
B
6-13
1-6
1-6
1-6
(iv) R является атомом водорода. R является (6-13)-членной арильной группой (C арильной группой), которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C алкильной группы, фенил-C алкильной группы и C алкилсульфонильной группы, каждая из которых может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или (6-13)-членной арильной группой, которая является частично насыщенной, которая может быть замещена 1 или 2 гидроксильными группами. Здесь термин “(6-13)-членная арильная группа” включает фенильную группу или нафтильную группу; и термин “(6-13)-членная арильная группа, которая является частично насыщенной” включает флуоренильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу или инданильную группу.
B
1-6
Предпочтительным из них является R, являющийся фенильной группой, замещенной фенил-Cалкильной группой или флуоренильной группой, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группой или инданильную группой, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 гидроксильными группами.
(v) В качестве другого предпочтительного примера
B
C
11
11
1-6
1-6
1-6
R и R вместе атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3-12)-членную гетероциклоалкильную группу, которая может содержать 1 или 2 циклообразующего атома, выбираемых из O, N, S и NR (R является Cалкильной группой, которая может быть замещена диC алкиламиногруппой) и которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из пирролидинильной группы и C алкильной группы, которая может быть замещена заместителем, выбираемым из группы, состоящей из гидроксильной группы и пирролидин-1-ильной группы.
Примеры (v) варианта осуществления изобретения включают пиперидиногруппу, 4-метилпиперидиногруппу, 2-декагидроизохинолинильную группу, тиоморфолиногруппу, 4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидиногруппу, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидиногруппу, 3-декагидрохинолинильную группу, 4-[2-(N,N-диметиламино)этил]пиперазин-1-ильную группу и 3-гидроксиметилпиперидиногруппу.
A
A
1-6
В формуле (I) или (II), где Z является -CONHR, R, предпочтительно, является C алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и карбамоильной группы.
Способы получения соединения (I) по изобретению будут описаны ниже.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1
2-6
2-6
A
Соединение (I) по изобретению, где Y является C алкиленовой группой или C алкениленовой группой, и Z представляет собой -CONHR, может быть синтезировано по нижеследующему способу.
11
12
1
1-6
3
1-6
1-6
1-4
Заметим, что в формуле, R и R могут быть одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, бензилоксигруппу, метоксиметоксигруппу, (C алкил)SiO-, C алкильную группу, C алкоксигруппу или атом галогена, Y представляет одинарную связь или C алкиленовую группу; другие упомянутые обозначения определены выше.
Стадия 1 (Реакция Хека)
(1)
Соединение (IA) и олефинуксусную кислоту (IB) в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и соответствующего основания подвергают взаимодействию по реакции Хека, для того чтобы синтезировать соединение (IC). Примеры используемого здесь палладиевого катализатора могут включать ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дибензилиденацетонпалладий, бис(трифенилфосфин)палладийхлорид и палладий/активированный уголь. Примеры фосфинового лиганда могут включать трифенилфосфин и трис(2-метилфенил)фосфин. Примеры основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и трет-бутилат калия. Примеры растворителя, используемого по этой реакции, могут включать ацетонитрил, толуол и тетрагидрофуран. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя. Однако использовать микроволновую печь необязательно.
(2) Стадия 2. Преобразование до амидной группы
A
2
Соединение (IC) подвергают реакции конденсации с амином (RNH) с отщеплением воды и получением соединения (ID). Предпочтительный примеры растворителя используемого по реакции включают хлороформ, дихлорметан и N,N-диметилформамид. Предпочтительные примеры конденсирующего агента в реакции конденсации с отщеплением воды включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и WSC/1-гидроксибензотриазол моногидрат. Температура реакции здесь составляет 0°C-60°C.
(3) Стадия 3. Восстановление и снятие защиты
Каталитическое гидрирование соединения (ID), получаемого выше, осуществляют в атмосфере водорода, используя такой катализатор, как палладий на активированном угле, гидроксид палладия или платина-палладий на активированном угле. В этом способе, для получения соединения (I) по изобретению, восстановление олефина и дебензилирование можно осуществлять одновременно. Из указанных выше катализаторов палладий на активированном угле или гидроксид палладия являются предпочтительными. Примеры используемого в этой реакции растворителя могут включать метанол, этанол, 2-пропанол, этилацетат, уксусную кислоту и растворитель из их смесей. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя; однако комнатная температура является предпочтительной.
3
2
3
3
2
3
3
3
3
Альтернативно при дебензилировании можно использовать кислоту Льюиса, такую как BF·EtO, BCl, BCl·MeS, BBr, AlCl, CFCOOH или TfOH. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфид и анизол. Из них предпочтительно использовать CFCOOH, TfOH или этандитиол в диметилсульфиде. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78°C до 40°C.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2
2-6
2-6
2
B
C
1
B
C
Соединение (I) по изобретению, где Y является C алкиленовой группой или C алкениленовой группой, и Z является -NHC(=NH)NH или -NHCON(R)R, может быть синтезировано нижеследующим способом. Заметим, что в формуле, Zпредставляет гуанидиногруппу, защищенную бензилоксикарбонильной группой или -NHCON(R)R, а другие упомянутые обозначения аналогичны определенным выше.
(4) Стадия 4. Реакция Хека
Соединение (IA) и аллиламин (IE) по реакции Хека, описанной на стадии 1, могут быть преобразованы в соединение (IF).
Стадия 5. Восстановление и снятие защиты
(5)
В соединении (IF), полученном выше, снимают защиту каталитическим гидрированием или кислотой Льюиса, как описано на стадии 3, с получением соединения (I) по изобретению, где Z представляет собой гуанидиногруппу или уреидогруппу.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3
1-6
B
C
Соединение (I) по изобретению, где Y является одинарной связью или C алкиленовой группой и Z является -NHCON(R)R, также может быть синтезировано нижеследующим способом.
13
14
1
1-6
1-6
1-6
3
1-6
Заметим, что R и R формулы могут быть одинаковы или различны и представлять собой атом водорода, бензилоксигруппу, C алкильную группу, C алкоксигруппу или атом галогена. P представляет собой метоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу или (Cалкил)Si-, а другие упомянутые обозначения аналогичны определенным выше. Промежуточное соединение (IIB) или промежуточное соединение (IIF), где Y представляет собой одинарную связь или C алкиленовую группу, также могут быть синтезированы способом, аналогичным описанному для стадий 34-36, приведенных ниже.
(6) Стадия 6
Ариллитиевый реагент может быть получен из промежуточного соединения (IIA) (которое может быть синтезировано, согласно описанию, приведенному в WO06/073197) посредством использования металлорганического реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Его подвергают реакции конденсации с δ-лактоном (X) с получением соединения (IIB). Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура реакции находится в интервале от -80°C до комнатной температуры, и предпочтительно от -78°C до -25°C.
(7) Стадия 7. Восстановление гидроксильной группы
3
3
2
2
3
2
3
3
4
Соединение (IIB) и EtSiH, i-PrSiH, t-BuMeSiH или PhSiHCl подвергают взаимодействию в присутствии кислоты Льюиса для восстановления гидроксильной группы. Примеры кислоты Льюиса, используемой в этой реакции, могут включать BF·EtO, CFCOOH, InCl, TiCl, TMSOTf, п-толуолсульфокислоту и метансульфоновую кислоту. Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и растворитель, представляющий собой их смеси. Предпочтителен растворитель, являющийся смесью, содержащей ацетонитрил, такой как смесь ацетонитрил/хлороформ, смесь ацетонитрил/дихлорметан, смесь ацетонитрил/тетрагидрофуран и смесь ацетонитрил/тетрагидрофуран/толуол. Температура реакции здесь находится в интервале от -60°C до 25°C и, предпочтительно, от -30°C до 25°C.
1
1
В указанной выше реакции, в зависимости от температуры реакции, защитную группу P необязательно удаляют. В этом случае необязательно получают соединение (IIC), из которого Pудалена.
(8) Стадия 8. Гидролиз
1
1
4
После стадии 7 защитная группа P может быть удалена при использовании хлористоводородной кислоты, серной кислоты, моногидрата п-толуолсульфокислоты, пиридиний-п-толуолсульфокислоты, пиридина-фтористого водорода, н-BuNF и тому подобное. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать метанол, этанол, 2-пропанол, хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диизопропиловый эфир, воду и растворитель, представляющий собой их смеси. Когда P является метоксиметильной группой, предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота и предпочтительным растворителем являются метанол, диизопропиловый эфир, толуол или тетрагидрофуран. И более предпочтительным является растворитель, представляющий собой смесь, содержащую метанол, такую как смесь метанол/толуол, смесь метанол/диизопропиловый эфир или смесь метанол/толуол/диизопропиловый эфир. Температура реакции различается, в зависимости от используемого растворителя или кислоты, однако она находится в интервале от 0°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.
(9) Стадия 9. Реакция замещения
1-6
Соединение (IIC), где Y является Cалкиленовой группой, а реагент (IID) подвергают конденсации в условиях реакции Мицунобу (Org. reactions, Vol. 42, p. 335), используя азореагент и фосфин, чтобы получить соединение (IIE).
Примеры фосфина, который может быть использован в реакции Мицунобу, могут включать трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, тритолилфосфин и дифенил-2-пиридилфосфин. Из них трифенилфосфин дифенил-2-пиридилфосфин являются предпочтительными; и трифенилфосфин является более предпочтительным. Примеры азореагента включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, дитрет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-азо-бис(N,N-диметилформамид) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. Из них диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат являются предпочтительными. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, этилацетат, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид и, предпочтительно, тетрагидрофуран и толуол. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -20°C до комнатной температуры.
Стадия 10. Удаление фталимида
(10)
Соединение (IIE) и гидразингидрат или метилгидразин подвергают взаимодействию в соответствующем растворителе для получения амина (IIF). Предпочтительные примеры используемого здесь растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду и растворитель, представляющий собой их смеси. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до 100°C и, предпочтительно, от комнатной температуры до 60°C.
Полученный амин (IIF) может быть очищен посредством образования соли с минеральной кислотой или органической кислотой, как указывалось выше. Примеры соли, предпочтительно используемой для очистки, включают гидрохлорид, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и, более предпочтительно, бензолсульфонат.
(11) Стадия 11. Образование мочевины
B
C
Соединение (IIF) может быть синтезировано с помощью реагента карбонилирования и NH(R)R для синтеза соединения (IIG). Примеры реагента карбонилирования включают 1,1'-карбонилдиимидазол, п-нитрофенилхлорформиат и трифосген. В этой реакции, предпочтительно, может быть использовано такое основание как триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин. Примеры используемого здесь растворителя включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Может быть использован смешанный растворитель. Предпочтительные примеры смешанного растворителя включают смесь хлороформ/N,N-диметилформамид, смесь хлороформ/диметилсульфоксид и смесь тетрагидрофуран/N,N-диметилформамид. Температура реакции находится в интервале от комнатной температуры до 80°C. При низкой скорости реакции температуру можно повысить.
(12) Стадия 12. Снятие защиты
В соединении (IIG), полученном выше, снимают защиту каталитическим гидрированием или кислотой Льюиса, как описано для стадии 3, чтобы получить соединение (I) по изобретению, где Z является уреидогруппой.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4
Соединение (I) по изобретению, где Z является уреидогруппой, может быть синтезировано после защиты гидроксильной группы в глюкозной части ацильной группой, такой как ацетильная группа.
(13) Стадия 13. Защита аминогруппы
2
Аминогруппу соединения (IIF) защищают с помощью защитной группы, устойчивой к каталитическому гидрированию, например, трет-бутилкарбонатом (Boc) или 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc). Соединение (IIF), (Boc)O и Fmoc-Cl оставляют для взаимодействия в растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан в присутствии соответствующего основания, чтобы получить соединение (IIJ). Предпочтительные примеры основания включают карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин.
(14) Стадия 14. Снятие бензильной защитной группы
Снятие защиты в соединении (IIJ), полученном выше, осуществляют каталитическим гидрированием, описанным для стадии 3, с получением соединения (IIK).
(15) Стадия 15. Ацилирование
Гидроксильную группу соединения (IIK) защищают ацильной группой, такой как ацетильная группа, чтобы получить соединение (IIL). Соединение (IIK), уксусный ангидрид, пивалоилхлорид, бензоилхлорид и так далее оставляют для взаимодействия в растворителе в присутствии соответствующего основания, чтобы получить соединение (IIL). Примеры растворителя, используемого в реакции, включают хлороформ, дихлорметан, диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, коллидин и пиридин. В качестве катализатора можно использовать 4-диметиламинопиридин. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0°C до комнатной температуры.
(16) Стадия 16. Снятие защиты
В соединении (IIL), снимают защитную группу аминогруппы, чтобы получить соединение (IIM). При защитной группе Boc, соединение (IIL) оставляют для взаимодействия с хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой в таком растворителе, как дихлорметан, хлороформ или диоксан, или без использования растворителя. Для случая группы Fmoc соединение (IIL) оставляют для взаимодействия, предпочтительно, с пиперидином или морфолином в N,N-диметилформамиде.
(17) Стадия 17. Образование мочевины
Соединение (IIN) может быть синтезировано из соединения (IIM) способом, аналогичным способу, используемому на стадии 11, описанной выше.
(18) Стадия 18. Снятие защиты
Ацильную группу соединения (IIN) удаляют в щелочных условиях, чтобы получить соединение (I) по изобретению. Примеры щелочей могут включать метилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия и триэтиламин. Предпочтительные примеры растворителя включают метанол, этанол и водный метанол.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5
2
2-4
B
C
2
Соединение (I) по изобретению, где Y является -O-(CH)n-, и Z является -NHCON(R)R может быть синтезировано нижеследующим способом. Заметим, что, на схеме Y является C алкиленовой группой, а другие упомянутые обозначения аналогичны определенным выше.
(19) Стадия 19
Соединение (IIP) может быть получено аналогично способу получения 3, стадия 6 из соединения (IIO) (которое может быть синтезировано в соответствии с описанием, приведенным в WO06/073197) и соединения (X).
20-21) Стадия 20 и Стадия 21
(
1
В соединении (IIP) восстанавливают гидроксильную группу и снимают защитную группу P способом, аналогичным способу, приведенному в способе получения 3, стадии 7 и 8, чтобы получить соединение (IIQ).
(22) Стадия 22
Соединение (IIQ) и реагент (IIR) оставляют для взаимодействия в присутствии основания, чтобы получить соединение (IIS). Предпочтительные примеры основания, используемого здесь, могут включать карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин, триэтиламин. Примеры используемого в этой реакции растворителя могут включать диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид. Температура реакции здесь предпочтительно находится в интервале от 20°C до 100°C.
(23) Стадия 23
В соединении (IIS) снимают фталимидную группу способом, аналогичным способу, приведенному в способе получения 3, стадии 10, чтобы получить соединение (IIT).
(24) Стадия 24
Соединение (IIU) может быть получено из соединения (IIT) способом, аналогичным способу получения 3, стадии 11.
(25) Стадия 25
2
n
В соединении (IIU) снимают защиту методом, аналогичным методу, приведенному в способе получения 3, стадии 12, чтобы получить соединение (I) по изобретению, где Y является -O-(CH)-.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6
2
n
1-4
1
2
A
3
Соединение (I) по изобретению, где Y является -O-(CH)- и Z является -CONHR может быть синтезировано также нижеследующим способом. Заметим, что на схеме Y является C алкиленовой группой, L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, MeSOO- и так далее, а другие упомянутые обозначения аналогичны определенным выше.
(26) Стадия 26
Соединение (IIQ) и соединение (IIV) оставляют для взаимодействия в присутствии основания, чтобы получить соединение (IIW). Предпочтительный примеры оснований, используемых здесь, могут включать гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, н-бутиллитий. Предпочтительные примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид, ацетон, ДМСО (DMSO). Температура реакции здесь находится в интервале от 0°C до 60°C.
(27) Стадия 27
2
n
A
В соединении (IIW) снимают защиту методом, аналогичным методу, приведенному в способе получения 3, стадии 12, чтобы получить соединение (I) по изобретению, где Y является -O-(CH)- и Z является -CONHR.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7
N
1-4
Соединение (I) по изобретению, где Z является гетероциклоалкильной группой, такой как 2,4-диоксоимидазолинил, может быть синтезировано нижеследующим способом. Заметим, что на схеме R является гидроксильной группой, C алкоксигруппой или фенильной группой, а другие упомянутые обозначения аналогичны определенным выше.
(28) Стадия 28
A
B
Соединение (IIM) подвергают конденсации с RRNH, например, амином, имеющим карбонильную группу в α-положении, таким как 2-аминоацетофенон или аминокислота, методом, аналогичным методу, приведенному в способе получения 4, стадии 17, чтобы получить соединение (IIX).
(29) Стадия 29. Снятие защиты в основных условиях
В соединение (IIX) снимают защиту ацетильной группой и одновременно подвергают боковую цепь соединения (IIX) внутримолекулярной циклизации, чтобы получить соединение (I) по изобретению, где Z является гетероциклоалкильной группой, определенной выше. Используемое здесь основание предпочтительно является метилатом натрия, а растворитель предпочтительно является метанолом или этанолом.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8
2
2
Соединение (I) по изобретению, где Y представляет собой одинарную связь, метиленовую группу или -O-(CH)n- , а Z является -NHC(=NH)NH, может быть синтезировано нижеследующим способом.
(30) Стадия 30. Введение гуанидиногруппы
Соединение (IIF) или соединение (IIT), полученные на стадии 38 или стадии 23, подвергают взаимодействию с реагентом (IIA1), чтобы получить соединение (IIA2). Предпочтительные примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, толуол. Температура реакции здесь находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
(31) Стадия 31
2
2
В соединении (IIA2) снимают защиту методом, аналогичным методу, приведенному для стадии 12 способа получения 3, чтобы получить соединение (I) по изобретению, где Y представляет собой одинарную связь, метиленовую группу или -O-(CH)n- и Z является -NHC(=NH)NH.
Способы получения промежуточных соединений для получения соединения (I) будут описаны ниже.
Способ получения промежуточного соединения (IA)
1
2
Способ получения промежуточного соединения (IA), необходимого для получения соединения (I) по изобретению, будет описан ниже. Заметим, что D представляет собой Li или MgBr (MgBr). Другие упомянутые обозначения аналогичны обозначениям, определенным выше.
(32) Стадия 32
Реагент ариллития может быть получен из промежуточного соединения (IIIA) (которое может быть синтезировано, согласно изложенному в WO06/073197) при использовании такого металлорганического реагента, как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Реагент ариллития подвергают конденсации с δ-лактоном (X), чтобы получить соединение (IIIB). Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура реакции находится в интервале от -80°C до комнатной температуры и, предпочтительно, в интервале от -78°C до -25°C.
(33) Стадия 33. Кислотный гидролиз
Ацетальную группу соединения (IIIB) подвергают гидролизу, используя хлористоводородную кислоту и моногидрат п-толуолсульфокислоты и так далее, чтобы получить соединение (IIIC). Предпочтительные примеры растворителя, используемого здесь, включают тетрагидрофуран, этанол, метанол, воду и их смеси. Температура реакции находится в интервале от 4°C до комнатной температуры; комнатная температура является предпочтительной. Время реакции меняется, в зависимости от температуры реакции, и составляет от 1 часа до 24 часов.
(34) Стадия 34
Соединение монолитиевого реагента (IIIE) можно получить из соединения (IIID), используя один эквивалент н-бутиллития, втор-бутиллития или трет-бутиллития по отношению к соединению (IIID). Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура реакции находится в интервале от -80°C до комнатной температуры и, предпочтительно, в интервале от -78°C до -25°C. Время реакции предпочтительно составляет от 5 минут до 30 минут. Более того, реактив Гриньяра (IIIE) также можно получить, используя один эквивалент металлического магния. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, могут включать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим. Затем реагент (IIIE) добавляют к промежуточному соединению (IIIC), чтобы получить соединение (IIIF). Температура реакции находится в интервале от -80°C до комнатной температуры и, предпочтительно, в интервале от -78°C до -25°C.
(35) Стадия 35. Восстановление гидроксильной группы.
Соединение (IA) может быть синтезировано из соединения (IIIF) методом, аналогичным методу стадии 7, приведенной выше.
Способ получения промежуточного соединения (IIB) или (IIF)
Промежуточное соединение (IIB) или (IIF), описанное выше, можно синтезировать другим путем, показанным ниже
(36) Стадия 36
Соединение (IVC) или (IVD) может быть синтезировано из соединения (IVA) или (IVB) методом, аналогичным методу стадии 34, приведенной выше.
(37) Стадия 37. Восстановление гидроксильной группы
Промежуточное соединение (IIB) может быть синтезировано из соединения (IVC) методом, аналогичным методу стадии 7, приведенной выше. Более того, n промежуточное соединение (IVE) может быть синтезировано из соединения (IVD).
(38) Стадия 38
Соединение (IVE) обрабатывают хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой в хлороформе или дихлорметане для удаления тритильной (Tr) защитной группы аминогруппы, так чтобы в результате могло быть синтезировано промежуточное соединение (IIF). Температура реакции здесь предпочтительно находится в интервале от 0°C до комнатной температуры.
Cоединение по изобретению ингибирует как активность SGLT1, так и активность SGLT2, которые вовлечены в процесс подавления поглощения глюкозы из пищеварительного тракта и в процесс экскреции глюкозы с мочой, соответственно. Через ингибирование SGLT1 соединение по изобретению способно лечить сахарный диабет и уменьшать IGT, препятствуя тем самым развитию сахарного диабета. Через ингибирование SGLT2 соединение по изобретению может препятствовать реабсорбции сахара и удалять избыточный сахар из организма, чтобы тем самым лечить сахарный диабет. Таким образом, соединение по настоящему изобретению способно корректировать гипергликемию без истощения панкреатических β-клеток, вследствие токсичности глюкозы, и улучшать инсулинорезистентность.
Поэтому соединение по настоящему изобретению может быть использовано как ингибитор SGLT1 и как ингибитор SGLT2. Настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, которые можно облегчить ингибированием активностей SGLT1 и SGLT2, например сахарный диабет, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, и осложнения, вызванные сахарным диабетом.
Термин “сахарный диабет”, используемый здесь, включает сахарный диабет 1-го типа и сахарный диабет 2-го типа и другие типы сахарного диабета специфической этиологии.
Примеры термина “заболевания, связанные с сахарным диабетом”, используемого здесь, могут включать ожирение, гиперинсулинемию, аномальный углеводный метаболизм, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, аномальный липидный метаболизм, артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру.
Термин “осложнения сахарного диабета”, используемый здесь, можно классифицировать как острые осложнения и хронические осложнения.
Примеры, охватываемые термином “острые осложнения”, могут включать гипергликемию (например, кетоацидоз) и инфекционные заболевания (например, кожные инфекции, инфекции мягких тканей, инфекции системы желчных протоков, респираторные инфекции и инфекции мочевых путей).
Примеры, охватываемые термином “хронические осложнения”, могут включать микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), артериосклероз (например, атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, окклюзионное поражение артерий нижних конечностей), невропатию (например, сенсорные нервы, двигательные нервы, вегетативные нервы), гангрену стопы и так далее.
Примеры основных осложнений включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую невропатию.
Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с каким-либо лекарственным средством (в дальнейшем обозначаемым здесь просто как “сопутствующее лекарственное средство”), таким как диабетические лекарственные средства, лекарственные средства против диабетических осложнений, противолипидемические лекарственные средства, гипотензивные лекарственные средства, лекарственные средства против ожирения, диуретические лекарственные средства и лекарственные средства, снижающие свертываемость крови, которые подчиняются иному механизму действия, чем ингибирование активности SGLT1 и SGLT2. Можно ожидать, что при объединении соединения по настоящему изобретению с другими лекарственными средствами произойдет усиление воздействия и снижение дозы соединения. В этом случае не ограничивают время введения соединение по изобретению и сопутствующего лекарственного средства. Они могу быть введены пациенту одновременно или в разное время. Более того, соединение по изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены как два независимых препарата, каждый из которых содержит активный ингредиент. Или они могут быть введены как единый препарат, содержащий в виде активного ингредиента оба средства. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть выбрана, основываясь, соответственно, на клинически используемой дозировке. Соотношение компонентов в смеси соединения по изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответственно выбрано при учете особенности пациента, которому вводят лекарство, пути введения, заболевания, подвергаемого лечению, проявления заболевания и комбинации. Например, если пациент, которому вводят лекарство, является человеком, сопутствующее лекарственное средство может быть использовано в количестве от 0,01 до 100 массовых частей по отношению к 1 массовой части соединения по изобретению.
Заметим, что примеры диабетических лекарственных средств могут включать инсулиновые препараты (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированного при использовании Escherichia coli или дрожжей; инсулин-цинк; смесь протамин/инсулин-цинк, инсулиновый фрагмент или производное (например, INS-1), оральный инсулиновый препарат); модификатор инсулинорезистентности, (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), ривоглитазон (CS-011)(R-119702), сипоглитазар (TAK-654), метаглидазен (MBX-102), навеглитазар (LY-519818), MX-6054, балаглитазон (NN-2344), T-131 (AМГ131); агонист PPARγ, антагонист PPARγ, двойственный агонист PPARγ/α; ингибитор α-глюкоцидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат); бигуанидный агент (например, феноформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)); стимулятор секреции инсулина (сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол, репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид или гидраты их кальциевых солей); агонист GPR40, антагонист GPR40, агонист GLP-1 рецептора (например, GLP-1, агент GLP-1MR, лиралитид (NN-2211), экзенатид (AC-2993) (экзендин-4), экзенатид LAR, BIM-51077, Аib (8, 35) hGLP-1(7, 37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155); агонист амилина (например, прамлинтид); ингибитор фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия); ингибитор дипептидилпептидазы IV (например, соединения, описанные в WO02/038541, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, вилдаглиптин (LAF-237), P93/01, ситаглиптин (MK-431), саксаглиптин (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200); агонист β3 (например, AJ-9677, AZ40140); ингибитор гликонеогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкоза-6-фосфатазы, антагонист глюкагона, ингибитор фруктоза-1,6-бисфосфатазы); ингибитор SGLT (сопереносчика натрий-глюкозы) (например, соединения, описанные в WO04/014931, WO04/089967, WO06/073197, T-1095, серглифлозин (GSK-869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226); ингибитор 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы (например, соединения, описанные в WO06051662, BVT-3498, INCB13739); агонист GPR119 (например, PSN-632408, APD-668), адипонектин или его агонист; ингибитор IKK (например, AS-2868), активатор AMPK; модификатор лептинорезистентности; агонист рецептора соматостатина; активатор глюкокиназы (например, Ro-28-1675), ингибитор панкреатического фермента липазы (например, орлистат, ATL-962), и ингибитор DGAT-1.
Примеры лекарственных средств для лечения диабетических осложнений могут включать ингибитор альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, CT-112); нейротрофический фактор и стимулирующее его лекарственное средство, (например, NGF, NT-3, BDNF, продуцирование нейротрофина/стимулятора секреции); стимулятор реактивации нервной системы (например, Y-128); ингибитор PKC (например, рубоксистауринмезилат, LY-333531); ингибитор возрастных изменений (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, N-фенацилтиазолбромид (ALT766), ALT-711, EXO-226, пиридорин, пиридоксамин); агент удаления активного кислорода (например, тиоктовая кислота); церебральный сосудорасширяющий агент (например, тиаприд, мексилетин); агонист соматостатинового рецептора (например, BIM 23190) и ингибитор киназы-1(ASK-1), регулирующей сигнал апоптоза.
Примеры гиполипидемических лекарственных средств могут включать такие соединения, как статины (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевая соль, кальциевая соль)); ингибитор скваленсинтазы (например, TAK-475); соединения фибратов (например, бензафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат); ингибитор ACAT (например, авазимиб), эфлюсимиб), анионообменную смолу (например, холестирамин); пробукол, никотиновое лекарственное средство (например, никомол), ницеритрол), этиликосапентат, стерин растительного происхождения (например, соевый стерин), γ-оризанол); ингибитор CETP (например, торсетрапиб, JTT-705, JTT-302, FM-VP4) и супрессор абсорбции холестерина (например, эзетимид).
Примеры гипотензивного средства могут включать ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл); антагонист ангиотензина II (например, кандесартан, силексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, азилсартан (TAK-536)); антагонист кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), агент, открывающий калиевые каналы, (например, левкромакалим, L-27152, A L0 671, NIP-121) и клонидин.
Примеры лекарственных средств, препятствующих ожирению, могут включать лекарственное средство против ожирения центрального действия (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс); антагонист MCH рецептора (например, соединения, описанные в WO06/035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); антагонист нейропептида Y (например, CP-422935); антагонист каннабиноидного рецептора (например, римонабант (SR-141716), SR-147778); антагонист грелина; ингибитор 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа (например, BVT-3498, INCB13739)); ингибитор панкреатического фермента липазы (например, орлистат, ATL-962); ингибитор DGAT-1; агонист β3 (например, AJ-9677, AZ40140), пептидергическое лекарственное средство, снижающее аппетит (например, лептин, CNTF (нейротрофический фактор цилиарного тела); агонист холицистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849); агент угнетения питания (например, P-57).
Примеры диуретических лекарственных средств могут включать производное ксантина (например, теоброминсалицилат натрия, теоброминсалицилат кальция); тиазидный препарат (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, политиазид, метиклотиазид); антиальдостероновый препарат (например, спиронолактон, триамтерен); ингибитор карбоангидразы (например, ацетазоламид, хлорбензолсульфонамидный препарат (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид, азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.
Примеры антитромботических лекарственных средств могут включать гепарин (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, далтепарин-натрий, AVE-5026), варфарин (например, варфарин-калий); антитромботический агент (например, аргатробан, ксимелагатран, дабигатран, одипрасил, лепирудин, бивалирудин, дезирудин, ART-123, идрапаринукс, SR-123781, AZD-0837, MCC-977, TGN-255, TGN-167, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, пегмузирудин, Оrg-426751); тромболитическое средство (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза); ингибитор агрегации тромбоцитов (например, тиклепидин гидрохлорид, цилостазол, этиликозапентат, берапрост-натрий, сарпогрелат гидрохлорид); ингибитор фактора Xa (например, фондапаринукс, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, апиксабан, разаксабан, LY-517717, MLN-102, октапарин, отамиксабан, EMD-503982, TC-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982); ингибитор карбоксипептидазы B плазмы (или, известный как [TAFIa] ингибитор фибринолиза, активируемого активной формой тромбина), такой как AZD-9684, EF-6265, MN-462.
Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть введен системно или местно через оральный путь введения или парентеральный путь введения (например, через прямую кишку, подкожно, внутримышечно, внутривенно, чрескожно).
Для использования в качестве фармацевтического препарата соединение по настоящему изобретению может быть составлено в виде любой требуемой дозированной формы, выбираемой из твердых композиций, жидких композиций и других соответствующих назначению композиций. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть получен путем смешения соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым(ми) носителем(ями). Более конкретно, соединение по настоящему изобретению может быть дополнено широко применяемыми эксципиентами, разбавителями, связующими веществами, дезинтегрирующими агентами, агентами для покрытий, покрывающими сахаром агентами, регуляторами pH, солюбилизаторами, водными или неводными растворителями и так далее; затем, используя стандартные методики, формируют таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, растворы для инъекций и так далее.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению перед составлением может быть модифицировано с образованием соединения включения с, например, α- β- или γ-циклодекстрином или метилированным циклодекстрином.
Доза для взрослых соединения по настоящему изобретению будет варьировать, в зависимости от заболевания или симптома, подвергаемого лечению, массы тела, возраста, пола, и пути введения. Но она попадает в интервал от 0,1 до 1000 мг/кг массы/день, предпочтительно, 0,1-200 мг/кг массы/день, и более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг массы/день. Она может быть введена за один раз или разделена на несколько раз в день.
СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ
Получение промежуточных соединений, необходимых для получения соединений по настоящему изобретению, будет показано ниже со ссылками на нижеследующие справочные примеры.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 1
Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана
(1) Получение 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона
4
К раствору 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (3,06 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (3,66 г, 26,4 ммоль), бензилбромид (2,7 мл, 22,4 ммоль) и н-BuNI (0,75 г, 2,03 ммоль); и смесь перемешивали 14 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и затем воду и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали 20% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от 8:1 до 6:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (5,05 г, количественно), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,55 (с, 3H) 2,57 (с, 3H) 5,11 (с, 2H) 6,78-6,86 (м, 2H) 7,30-7,47 (м, 5H) 7,75 (дд, J=7,93, 1,09 Гц, 1H).
(2) Получение 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты
К раствору в ацетоне (300 мл) 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона (20,9 г, 87,1 ммоль) добавляли водный раствор (100 мл) NaBr (9,86 г, 95,9 ммоль), воду (200 мл), и Оксон (зарегистрированный товарный знак, оксон-хлорангидрид надсерной кислоты, (Aldrich) (59,0 г, 95,9 ммоль); и смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли водный раствор (50 мл) сульфита натрия (20 г), затем воду и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали 20% водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить смесь (27,2 г) 1-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]этанона и 1-[4-(бензилокси)-3-бром-2-метилфенил]этанона. К смеси добавляли 5% водный раствор (300 мл, 255 моль) гипохлорита натрия и водный раствор (10 мл) гидроксида калия (4,80 г, 85,3 ммоль), перемешивали при 120°C один час, охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали осажденное нерастворимое вещество. К этому нерастворимому веществу добавляли 2 M хлористоводородную кислоту, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 M хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывали метанолом, чтобы получить соединение, обозначенное в названии (16,6 г, 59%, 2 стадии), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-D6) δ м.д. 2,45-2,57 (м, 3H) 5,28 (c, 2H) 7,18 (c, 1H) 7,31-7,54 (м, 5H) 8,03 (c, 1H) 12,83 (уш.c, 1H).
ESI (электрораспылительная ионизация) m/z=319(M-H), 321(M+2-H).
(3) Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана
К суспензии 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты (16,6 г, 51,7 ммоль) в хлороформе (80 мл) добавляли оксалилхлорид (5 мл, 56,9 ммоль) и N,N-диметилформамид (6 капель); и смесь перемешивали один час при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрировали, чтобы получить 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорид. Затем к суспензии в хлороформе (60 мл) N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорида (5,55 г, 56,9 ммоль) и триэтиламина (15 мл, 103 ммоль), охлажденной во льду, по каплям добавляли раствор в хлороформе (60 мл) 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорида, и смесь перемешивали один час при комнатной температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли воду и хлороформ, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 4-(бензилокси)-5-бром-N-метокси-N-метилбензамид. К раствору в тетрагидрофуране (150 мл) 4-(бензилокси)-5-бром-N-метокси-N-метилбензамида добавляли при -10°C алюмогидрид лития (1,96 г, 51,7 ммоль), и смесь перемешивали один час при той же температуре. К реакционному раствору добавляли 1 M хлористоводородную кислоту и затем этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали 1 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензальдегид. К раствору в толуоле (120 мл) 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензальдегида добавляли этиленгликоль (30 мл, 517 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (0,50 г, 2,58 ммоль) и нагревали 1,5 часа в аппарате Дина-Старка до температуры кипения растворителя. К реакционному раствору добавляли этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 5:1). В дополнение, остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (хлороформ), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (12,8 г, 71%, 3 стадии), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,34 (c, 3H) 3,92-4,19 (м, 4H) 5,15 (c, 2H) 5,87 (c, 1H) 6,74 (c, 1H) 7,27-7,51 (м, 5H) 7,72 (c, 1H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 1-2
Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана
2
3
К суспензии в метаноле (3,75 мл) 4-(бензилокси)-2-метилбензальдегида (0,50 г, 2,21 ммоль), охлажденной во льду, добавляли гидробромид пербромпиридиния (1,06 г, 3,32 ммоль); и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли 20% раствор NaSO, воду и этилацетат. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. К органическому слою добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (20 мл), и смесь перемешивали 5 минут. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 1,03 г остатка. К раствору остатка в толуоле (7,0 мл) добавляли этиленгликоль (1,89 мл, 33,9 ммоль) п-толуолсульфонат пиридиния (43 мг, 0,170 ммоль) и нагревали 14 часов до температуры кипения растворителя с помощью аппарата Дина-Старка. После охлаждения реакционного раствора органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат (10:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (748 мг, 63%).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 2
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы
К раствору в тетрагидрофуране (36 мл) 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана (5,82 г, 16,6 ммоль) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли 2,67 M раствор н-бутиллития в гексане (6,40 мл, 16,6 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (18 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюконо-1,5-лактона (8,16 г, 15,1 ммоль), и смесь перемешивали 20 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от (3:1) до (2:1)) чтобы получить соединение, обозначенное в названии (10,7 г, 87%), в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,40 (c, 3H) 3,65-3,86 (м, 3H) 3,89-4,21 (м, 8H) 4,45-4,69 (м, 4H) 4,78-5,03 (м, 5H) 5,91 (c, 1H) 6,71 (c, 1H) 6,97 (дд, J=7,31, 2,18 Гц, 2H) 7,10-7,37 (м, 23H) 7,81 (c, 1H).
(2) Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы
К раствору в тетрагидрофуране (80 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (10,6 г, 13,0 ммоль), охлажденному во льду, добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (80 мл), и смесь перемешивали 14 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли ледяную воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 2:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (10,2 г, количественно), в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,66 (c, 3H) 3,60-3,72 (м, 2H) 3,74-3,82 (м, 1H) 4,01 (т, J=9,09 Гц, 1H) 4,07-4,20 (м, 3H) 4,40-4,61 (м, 5H) 4,71-5,05 (м, 5H) 6,70 (c, 1H) 6,87 (д, J=6,68 Гц, 2H) 7,06-7,40 (м, 23H) 8,07 (c, 1H) 10,06 (c, 1H).
(3) Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-[(4-бромфенил)(гидрокси)метил]-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы
К раствору 1,4-дибромбензола (6,20 г, 26,1 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли 2,67 M раствор н-бутиллития в гексане (10,5 мл, 26,1 ммоль), и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (10,0 г, 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 2:1). К тому же, остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (смесь гексан:этилацетат = 1:1), чтобы получить желтое маслянистое соединение, обозначенное в названии (5,50 г, 46%), в виде диастереомерной смеси.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,21 (c, 3H) 3,54-3,82 (м, 3H) 3,98-4,23 (м, 4H) 4,36-4,64 (м, 4H) 4,75-5,06 (м, 5H) 5,83-5,86 (м, 1H) 6,71 и 6,73 (каждый c, 1H) 6,89-7,44 (м, 29H) 7,67 и 7,71 (каждый c, 1H).
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита
(4)
3
3
2
К раствору в ацетонитриле (60 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-[(4-бромфенил)(гидрокси)метил]-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (5,50 г, 5,96 ммоль) добавляли в атмосфере азота при -10°C EtSiH (2,90 мл, 17,8 ммоль) и BF·EtO (1,90 мл, 14,9 ммоль), и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре; и при комнатной температуре смесь перемешивали 2,5 часа. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от (15:1) до (10:1)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (2,70 г, 51%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,17 (c, 3H) 3,53-3,63 (м, 1H) 3,68-3,91 (м, 7H) 4,00 (д, J=11,04 Гц, 1H) 4,39-4,95 (м, 8H) 5,01 (c, 2H) 6,75 (c, 1H) 6,86-6,97 (м, 4H) 7,10-7,35 (м, 24H) 7,36-7,46 (м, 2H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 3
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в ацетонитриле (8,8 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита (780 мг, 0,876 ммоль) добавляли винилацетат (184 мг, 2,14 ммоль), ацетат палладия(II) (20 мг, 0,0890 ммоль), три-O-толилфосфин (54 мг, 0,177 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,38 ммоль) и подвергали взаимодействию при 120°C в течение 20 минут, используя микроволновую печь производства Biotage. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 5:1; смесь хлороформ:метанол = 40:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (681 мг, 87%), в виде оранжево-желтого аморфного соединения.
1H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,17 (c, 3H) 3,25 (д, J=5,50 Гц, 2H) 3,53-3,84 (м, 6H) 3,84-3,95 (м, 2H) 4,00 (д, J=10,55 Гц, 1H) 4,43 (д, J=10,55 Гц, 1H) 4,50 (д, J=11,92 Гц, 1H) 4,57-4,65 (м, 2H) 4,80-4,93 (м, 4H) 4,99 (c, 2H) 6,12-6,22 (м, 1H) 6,42 (д, J=15,59 Гц, 1H) 6,74 (c, 1H) 6,89-7,03 (м, 4H) 7,11-7,47 (м, 26H).
ESI m/z=893(M-H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 4
Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
(1) Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-[гидрокси[4-[2-(тритиламино)этил]фенил]метил]-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы
К раствору 2-(4-бромфенил)-N-тритилэтанамина (0,814 г, 1,84 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли 2,66 M раствор в гексане н-бутиллития (0,69 мл, 1,84 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (3 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (0,670 г, 0,876 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (хлороформ), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (0,634 г, 64%), в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,12-2,22 (м, 3H) 2,30-2,43 (м, 2H) 2,65-2,76 (м, 2H) 3,64-3,84 (м, 3H) 3,99-4,22 (м, 4H) 4,42-4,65 (м, 5H) 4,75-5,04 (м, 5H) 5,83-5,91 (м, 1H) 6,67-6,72 (м, 1H) 6,88-7,43 (м, 44H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-метил-5-[4-[2-(тритиламино)этил]бензил]фенил]-D-глюцита
3
3
2
К раствору в ацетонитриле (6 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-[гидрокси[4-[2-(тритиламино)этил]фенил]метил]-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (0,638 г, 0,565 ммоль) в атмосфере азота при 0°C добавляли EtSiH (0,27 мл, 1,695 ммоль) и BF·EtO (1,58 мл, 1,24 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 9:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (0,402 г, 59%), в виде бледно-желтого маслянистого соединение.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,16 (c, 3H) 2,36 (т, J=6,84 Гц, 2H) 2,68 (т, J=6,84 Гц, 2H) 3,52-3,65 (м, 1H) 3,67-3,92 (м, 7H) 4,00 (д, J=10,88 Гц, 1H) 4,37-4,67 (м, 5H) 4,78-5,06 (м, 5H) 6,73 (c, 1H) 6,83-7,01 (м, 5H) 7,05-7,45 (м, 40H).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-метил-5-[4-[2-(тритиламино)этил]бензил]фенил]-D-глюцита (0,402 г, 0,336 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторацетат (0,5 мл), и смесь перемешивали 3 часа при той же температуре. К реакционному раствору добавляли этанол, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (смесь гексан:этилацетат = 4:6; смесь хлороформ:метанол = 20:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (0,296 г, количественно), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,20 (c, 3H) 2,65 (т, J=6,84 Гц, 2H) 2,89 (т, J=6,84 Гц, 2H) 3,52-3,95 (м, 8H) 4,00 (д, J=10,72 Гц, 1H) 4,38-4,67 (м, 5H) 4,81-5,04 (м, 5H) 6,74 (c, 1H) 6,88-7,45 (м, 30H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 5
Получение дибензил[(Z)-(аллиламино)метилилиден]бискарбамата
К раствору в тетрагидрофуране (4,3 мл) аллиламина (250 мг, 4,38 ммоль) добавляли N,N'-бисбензилоксикарбонил-1-гуанилпиразол (1,98 г, 5,25 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 4:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (1,45 г, 90%), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 4,03-4,12 (м, 2H) 5,11-5,28 (м, 6H) 5,81-5,96 (м, 1H) 7,23-7,43 (м, 10H) 8,35-8,45 (м, 1H) 11,76 (c, 1H).
ESI m/z=368(M+H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 6
Получение N-аллил-4-метилпиперазин-1-карбоксамида
К раствору в хлороформе (70 мл) аллиламина (400 мг, 7,00 ммоль) добавляли триэтиламин (1,31 мл, 9,45 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1,62 г, 8,06 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К этому реакционному раствору добавляли 1-метилпиперазин (771 мг, 7,70 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляли этилацетат, и осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (смесь гексан:этилацетат = 5:1; этилацетат) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат, смесь хлороформ:метанол = от (20:1) до (5:1)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (1,38 г, количественно), в виде бесцветного порошка.
6
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-D) δ м.д. 2,16 (c, 3H) 2,18-2,26 (м, 4H) 3,23-3,31 (м, 4H) 3,59-3,68 (м, 2H) 4,95-5,12 (м, 2H) 5,72-5,87 (м, 1H) 6,63 (т, J=5,44 Гц, 1H).
ESI m/z=206(M+Na).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 7
Получение трет-бутил[3-(бута-3-еноиламино)пропил]карбамата
К раствору винилацетата (500 мг, 5,81 ммоль) в хлороформе (58 мл) добавляли трет-бутил N-(3-аминопропил)карбамат (2,02 г, 11,6 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,86 г, 6,39 ммоль) и WSC (1,56 г, 8,13 ммоль); и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 1:1; этилацетат), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (1,32 г, 94%), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,44 (c, 9H) 1,52-1,71 (м, 2H) 3,01 (д, J=6,99 Гц, 2H) 3,09-3,23 (м, 2H) 3,30 (кв, J=6,37 Гц, 2H) 4,89 (c, 1H) 5,14-5,31 (м, 2H) 5,83-6,06 (м, 1H) 6,21 (c, 1H).
ESI m/z=265(M+Na).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 8
Получение N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевины
К раствору аллиламина (1,5 г, 26,3 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляли триэтиламин (4,9 мл, 35,5 ммоль) и при 4°C добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (6,09 г, 30,2 ммоль); и смесь перемешивали один час. К реакционному раствору добавляли при той же температуре раствор в хлороформе (3 мл) 2-амино-2-метилпропанола (2,58 г, 28,9 ммоль); и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (4,0 г, 88%), в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,26 (c, 6H) 3,55 (c, 2H) 3,71-3,80 (м, 2H) 4,85-5,08 (м, 2H) 5,08-5,24 (м, 2H) 5,77-5,91 (м, 1H).
ESI m/z=195 (M+Na).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 9
Получение 1-бензилокси-2-бром-5-метил-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола
К раствору в тетрагидрофуране (1 л) 1-бром-4-[2-(метоксиметокси)этил]бензола (50,2 г, 0,205 моль) по каплям добавляли в атмосфере азота при -78°C 2,6 M раствор н-бутиллития в гексане (78,8 мл, 0,205 моль); и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. Затем на протяжении часа по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (150 мл) 4-бензилокси-5-бром-2-метилбензальдегида (56,9 г, 0,195 моль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить [4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил][4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанол.
3
3
2
Затем, к раствору в хлороформе (1 л) [4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил][4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанола (102 г), охлажденному во льду, добавляли EtSiH (46,7 мл, 0,293 моль) и BF·EtO (29,7 мл, 0,243 моль); и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, и затем органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (смесь гексан:этилацетат = от (19:1) до (9:1)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (60 г, 68%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,16 (c, 3H) 2,87 (т, J=6,99 Гц, 2H) 3,28 (c, 3H) 3,75 (т, J=6,99 Гц, 2H) 3,85 (c, 2H) 4,61 (c, 2H) 5,12 (c, 2H) 6,77 (c, 1H) 7,03 (д, J=8,08 Гц, 2H) 7,15 (д, 2H) 7,26 (д, J=3,57 Гц, 1H) 7,30-7,45 (м, 3H) 7,47 (д, 2H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 10
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в тетрагидрофуране (150 мл) 1-бензилокси-2-бром-5-метил-5-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола (13,0 г, 28,5 ммоль) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли 2,6 M раствор н-бутиллития в гексане (11, 0 мл, 28,5 ммоль); и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуран (30 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюконо-1,5-лактона (14,0 г, 26,0 ммоль), и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 26,0 г остатка.
3
3
2
Остаток растворяли в ацетонитриле (70 мл) и тетрагидрофуране (70 мл). К этому раствору, охлажденному во льду, добавляли EtSiH (2,90 мл, 17,8 ммоль) и BF·EtO (1,90 мл, 14,9 ммоль), и смесь перемешивали один час при той же температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и нагревали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли воду (70 мл), и полученную смесь экстрагировали толуолом. И затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 27,0 г остатка.
Остаток растворяли в изопропиловом эфире (140 мл). Затем к этому раствору добавляли 2-пропанол (140 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (140 мл); и реакционную смесь 2 часа перемешивали при 80°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду (70 мл). Полученную смесь экстрагировали толуолом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от (9:1) до (7:3)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (12,0 г, 54%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,20 (c, 3H) 2,78 (т, J=6,53 Гц, 2H) 3,54-3,64 (м, 1H) 3,68-3,88 (м, 8H) 3,93 (уш.c, 2H) 4,00 (д, J=10,72 Гц, 1H) 4,42 (д, J=10,72 Гц, 1H) 4,50 (д, 1H) 4,56-4,66 (м, 2H) 4,81-4,95 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 6,75 (c, 1H) 6,92 (д, J=7,77 Гц, 2H) 7,02 (c, 4H) 7,10-7,35 (м, 22H) 7,36-7,44 (м, 2H).
4
ESI m/z=873 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 11
Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-бензилокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
К раствору в тетрагидрофуране (140 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (12,0 г, 14,0 ммоль), трифенилфосфина (5,51 г, 21,0 ммоль) и фталимида (2,27 г, 15,4 ммоль) на протяжении 3 минут при 0°C в атмосфере азота добавляли 40% раствор в толуоле диизопропилазодикарбоксилата (11,1 мл, 21,0 ммоль). Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 минут, и затем туда добавляли метанол (70 мл). Затем добавляли моногидрат гидразина (6,79 мл, 140 ммоль), и реакционную смесь 3 часа перемешивали при 60°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (100 мл), и полученную смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали 2 M водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 22,7 г остатка.
Остаток растворяли в метаноле (140 мл), туда добавляли раствор в метаноле (50 мл) моногидрата бензолсульфоновой кислоты (2,51 г, 14,0 ммоль); и смесь 15 минут перемешивали при комнатной температуре. Эту смесь упаривали при пониженном давлении, чтобы получить аморфное соединение. К полученному таким образом остатку аморфного соединения добавляли 2-пропанол (230 мл) и метанол (90 мл); и смесь нагревали до температуры кипения растворителя, чтобы растворить остаток. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на 15 часов. Полученный таким образом кристалл фильтровали, чтобы получить бесцветное соединение, обозначенное в названии (9,89 г, 70%).
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,12 (c, 3H) 2,72-2,85 (м, 2H) 2,89-3,05 (м, 2H) 3,54-3,63 (м, 1H) 3,68-3,89 (м, 8H) 3,99 (д, J=10,57 Гц, 1H) 4,39-4,53 (м, 2H) 4,56-4,65 (м, 2H) 4,82-4,94 (м, 3H) 4,98 (c, 2H) 6,72 (c, 1H) 6,79-6,85 (м, 2H) 6,87-6,96 (м, 4H) 7,06-7,44 (м, 25H) 7,75-7,90 (м, 4H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 12
Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-ацетокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1-[5-[4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)бензил]-2-ацетокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита
К раствору в хлороформе (100 мл) (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцитбензолсульфоновой кислоты (10,7 г, 10,6 ммоль), охлажденному во льду, в атмосфере азота добавляли триэтиламин (2,22 мл, 15,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,78 г, 12,7 ммоль); и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 11,8 г остатка.
Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и метаноле (100 мл). И туда добавляли 20% гидроксид палладия (2,50 г), и смесь 2,5 часа перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток.
Этот остаток растворяли в пиридине (100 мл). К этому раствору добавляли в атмосфере азота уксусный ангидрид (6,01 мл, 63,6 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин; и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого туда дополнительно добавляли уксусный ангидрид (4,00 мл, 42,4 ммоль), и смесь перемешивали 2 часа при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток растворяли, добавляя туда этилацетат, и, чтобы получить кристалл, добавляли гексан. Полученный таким образом кристалл фильтровали, чтобы получить соединение, обозначенное в названии (5,58 г, 74%), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,43 (c, 9H) 1,77 (c, 3H) 2,00 (c, 3H) 2,04 (c, 3H) 2,07 (c, 3H) 2,19 (c, 3H) 2,35 (c, 3H) 2,75 (т, J=6,92 Гц, 2H) 3,28-3,42 (м, 2H) 3,75-3,83 (м, 1H) 3,92 (c, 2H) 4,08 (дд, J=12,43, 2,18 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=12,36, 4,74 Гц, 1H) 4,54 (т, 1H) 5,14-5,23 (м, 1H) 5,25-5,37 (м, 2H) 6,87 (c, 1H) 7,02 (д, 2H) 7,10 (д, 2H) 7,16 (c, 1H).
4
ESI m/z=731 (M+NH).
(2) Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-ацетокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита
К раствору в хлороформе (80 мл) (1S)-1-[5-[4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)бензил]-2-ацетокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита добавляли трифторуксусную кислоту (23 мл), и смесь перемешивали 1,5 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток разбавляли хлороформом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Этот раствор сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить соединение, обозначенное в названии (4,67 г, количественно), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,77 (c, 3H) 2,00 (c, 3H) 2,04 (c, 3H) 2,07 (c, 3H) 2,19 (c, 3H) 2,35 (c, 3H) 2,67 (т, 2H) 2,85-3,07 (м, 2H) 3,75-3,84 (м, 1H) 3,92 (c, 2H) 4,08 (дд, J=12,36, 2,10 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=12,36, 4,59 Гц, 1H) 4,53 (т, 1H) 5,13-5,23 (м, 1H) 5,24-5,36 (м, 2H) 6,86 (c, 1H) 7,02 (д, 2H) 7,11 (д, 2H) 7,17 (c, 1H).
ESI m/z=614 (M+H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 13
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидрокси-2-метилбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в тетрагидрофуран (15 мл) 1-бром-4-метоксиметокси-2-метилбензола (0,80 г, 3,46 ммоль) по каплям добавляли в атмосфере азота при -60°C 2,6 M раствор в гексане н-бутиллития (1,33 мл, 3,46 ммоль), и смесь 15 минут перемешивали при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (6 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-D-глюкопиранозы (1,10 г, 1,44 ммоль), и смесь перемешивали 15 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 1,7 г маслянистого вещества.
3
3
2
Затем маслянистое вещество растворяли в ацетонитриле (10 мл) и хлороформе (10 мл). К этому раствору добавляли при 4°C EtSiH (0,92 мл, 5,76 ммоль) и BF·EtO (0,46 мл, 3,60 ммоль). Реакционный раствор 30 минут перемешивали при той же температуре, и смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. И летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (420 мг, 35%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,17 (c, 3H) 2,22 (c, 3H) 3,49-3,59 (м, 1H) 3,63-3,84 (м, 6H) 3,97 (д, J=11,04 Гц, 1H) 4,31-4,50 (м, 3H) 4,52-4,68 (м, 3H) 4,79-4,92 (м, 4H) 5,02 (c, 2H) 6,37 (дд, J=8,32, 2,41 Гц, 1H) 6,55 (д, J=2,49 Гц, 1H) 6,66 (д, J=8,24 Гц, 1H) 6,78 (c, 1H) 6,88-6,97 (м, J=5,21, 4,43 Гц, 2H) 7,01 (c, 1H) 7,10-7,50 (м, 23H).
4
ESI m/z=858 (M+NH), 839 (M-H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 14
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этокси]-2-метилбензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
4
К раствору в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидрокси-2-метилбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита (340 мг, 0,40 ммоль) и N-(2-бромэтил)фталимида (1,02 г, 4,0 ммоль) добавляли карбонат калия (553 мг, 4,0 ммоль) и н-BuNI (14 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3,5 часа при 80°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры туда добавляли, воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (60 мг, 15%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,17 (c, 3H) 2,18 (c, 3H) 3,49-3,60 (м, 1H) 3,63-3,85 (м, 6H) 3,89-4,19 (м, 5H) 4,34-4,52 (м, 3H) 4,53-4,65 (м, 3H) 4,75-4,93 (м, 3H) 5,01 (c, 2H) 6,44 (дд, J=8,55, 2,64 Гц, 1H) 6,60-6,71 (м, 2H) 6,77 (c, 1H) 6,88-6,97 (м, 2H) 7,05 (c, 1H) 7,13-7,45 (м, 23H) 7,66-7,72 (м, 2H) 7,80-7,88 (м, 2H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 15
Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтокси)-2-метилбензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этокси]-2-метилбензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (60 мг, 0,059 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) и метаноле (0,2 мл) добавляли моногидрат гидразина (30 мг, 0,59 ммоль), и реакционную смесь один час перемешивали при 65°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры туда добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы количественно получить соединение, обозначенное в названии.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,21 (c, 3H) 2,22 (c, 3H) 3,03 (т, J=4,74 Гц, 2H) 3,50-3,62 (м, 1H) 3,65-3,83 (м, 6H) 3,88 (т, J=4,74 Гц, 2H) 3,98 (д, J=10,88 Гц, 1H) 4,34-4,51 (м, 3H) 4,55-4,65 (м, 3H) 4,77-4,93 (м, 3H) 5,02 (c, 2H) 6,43-6,51 (м, 1H) 6,66-6,72 (м, 2H) 6,78 (c, 1H) 6,91-6,98 (м, 2H) 7,06 (c, 1H) 7,11-7,45 (м, 23H).
3
В дополнение, соединение (I), в котором R представляет собой метоксигруппу или атом фтора, может быть синтезировано при использовании в качестве исходного вещества 1-бром-2-метокси-4-метоксиметоксибензола или 1-бром-2-фтор-4-метоксиметоксибензола по способу справочных примеров 13-15.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 16
Получение 4-(бензилокси)-5-бром-2-хлорбензальдегида
К раствору в хлороформе (300 мл) 2-хлор-4-гидроксибензонитрила (14,0 г, 91,2 ммоль) при -50°C в атмосфере азота по каплям добавляли 0,95 M раствор в гексане диизобутилалюмогидрида (307 мл, 291 ммоль), и смесь 1,5 часа перемешивали при той же температуре. Температуру раствора повышали до комнатной температуры, и смесь дополнительно перемешивали 3 часа. Затем реакционный раствор охлаждали во льду, и туда по каплям добавляли метанол. К реакционному раствору добавляли 3 M хлористоводородную кислоту, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 7,25 г остатка.
2
3
Остаток растворяли в метаноле (140 мл). К этому раствору, охлажденному во льду, в атмосфере азота добавляли пербромпиридина гидробромид (16,3 г, 50,9 ммоль), и смесь перемешивали 4 часа. К реакционному раствору добавляли 20% раствор NaSO, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1), чтобы получить 6,17 г бесцветного порошка.
Этот порошок растворяли в ацетоне (260 мл). К этому раствору в атмосфере азота добавляли бензилбромид (3,45 мл, 28,8 ммоль) и карбонат калия (4,70 г, 34,1 ммоль), и смесь 4,5 часа перемешивали при 50°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 10:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (2,02 г, 6,9%), в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 5,23 (c, 2H) 6,97 (c, 1H) 7,32-7,50 (м, 5H) 8,15 (c, 1H) 10,27 (c, 1H).
ESI m/z=325 (M+H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 17
Получение [4-(бензилокси)-5-бром-2-хлорфенил][4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанола
К раствору в тетрагидрофуране (6 мл) 1-бром-4-[2-(метоксиметокси)этил]бензола (1,52 г, 6,20 ммоль) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли 2,6 M гексанового раствора н-бутиллития (2,38 мл, 6,20 ммоль), и смесь перемешивали 10 минут при той же температуре. Затем на протяжении 10 минут по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (6 мл) 4-(бензилокси)-5-бром-2-хлорбензальдегида (2,02 г, 6,20 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 10:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (750 мг, 25%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,24 (д, J=3,57 Гц, 1H) 2,89 (т, J=6,92 Гц, 2H) 3,27 (c, 3H) 3,75 (т, J=6,84 Гц, 2H) 4,60 (c, 2H) 5,12 (c, 2H) 6,09 (д, J=3,57 Гц, 1H) 6,91 (c, 1H) 7,15-7,51 (м, 9H) 7,80 (c, 1H).
4
ESI m/z=508 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 18
Получение 1-(бензилокси)-2-бром-5-хлор-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола
3
3
2
К раствору в хлороформе (8 мл) [4-(бензилокси)-5-бром-2-хлорфенил][4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанола (750 мг, 1,53 ммоль), охлажденному во льду, добавляли EtSiH (367 мл, 2,30 ммоль) и BF·EtO (232 мл, 1,83 ммоль); и смесь перемешивали один час при той же температуре. К этому раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 4:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (290 мг, 40%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,88 (т, J=7,15 Гц, 2H) 3,28 (c, 3H) 3,75 (т, J=6,99 Гц, 2H) 3,97 (c, 2H) 4,61 (c, 2H) 5,12 (c, 2H) 6,96 (c, 1H) 7,10 (д, 2H) 7,17 (д, 2H) 7,28-7,50 (м, 6H).
4
ESI m/z=492 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 19
Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]фенил]-D-глюкопиранозы
К раствору в тетрагидрофуране (3 мл) 1-(бензилокси)-2-бром-5-хлор-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола (290 мг, 0,609 ммоль) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли 2,6 M раствор в гексане н-бутиллития (234 мл, 0,609 ммоль), и смесь перемешивали 5 минут при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюконо-1,5-лактона (328 мг, 0,609 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), и смесь перемешивали один час при той же температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 3:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (124 мг, 22%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,85 (т, J=6,99 Гц, 2H) 3,28 (c, 3H) 3,60 (c, 5H) 3,94-4,02 (м, 3H) 4,04-4,15 (м, 3H) 4,43-4,61 (м, 6H) 4,71-4,97 (м, 5H) 6,89 (c, 3H) 7,37 (c, 27H) 7,50 (c, 1H).
4
ESI m/z=952 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 20
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]фенил]-D-глюцита
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]фенил]-D-глюкопиранозы в ацетонитриле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл) (124 мг, 0,133 ммоль), охлажденному во льду, добавляли EtSiH (63,6 мкл, 0,400 ммоль) и BF·EtO (40,4 мкл, 0,320 ммоль), и смесь перемешивали 1,5 часа при той же температуре. Смесь перемешивали 4,5 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору, охлажденному во льду, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 119 мг остатка.
Остаток растворяли в изопропиловом эфире (0,7 мл). Затем к этому раствору добавляли 2-пропанол (0,7 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (0,7 мл); и реакционную смесь 3 часа перемешивали при 80°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 7:3), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (79,1 мг, 68%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,77 (т, J=6,42 Гц, 2H) 3,52-3,60 (м, 1H) 3,64-3,82 (м, 7H) 3,92-3,99 (м, 3H) 4,03 (д, 1H) 4,41-4,51 (м, 2H) 4,54-4,64 (м, 2H) 4,82-4,89 (м, 3H) 4,91-4,97 (м, 2H) 6,86 (д, J=7,34 Гц, 2H) 6,90 (c, 1H) 7,02-7,06 (м, 2H) 7,06-7,10 (м, 2H) 7,13 (т, J=7,34 Гц, 2H) 7,15-7,20 (м, 3H) 7,20-7,33 (м, 17H) 7,36 (д, J=7,79 Гц, 2H).
4
ESI m/z=892 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 21
Получение (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]фенил]-D-глюцита (79,0 мг, 0,090 ммоль), трифенилфосфина (53,1 мг, 0,203 ммоль), и фталимида (23,9 мг, 0,162 ммоль), охлажденному во льду, в атмосфере азота добавляли 40% раствор диизопропилазодикарбоксилата в толуоле (386 мл, 0,203 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1,5 часа, добавляли метанол (1 мл). Затем добавляли моногидрат гидразина (или гидразингидрат) (43,7 мл, 0,90 ммоль), и реакционную смесь 3 часа перемешивали при 60°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры туда добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 9:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (39,2 мг, 50%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,68 (т, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,52-3,61 (м, 1H) 3,62-3,86 (м, 5H) 3,99 (т, J=10,57 Гц, 3H) 4,41-4,67 (м, 5H) 4,81-4,92 (м, 3H) 4,95 (c, 2H) 6,88 (д, J=5,60 Гц, 3H) 6,97-7,43 (м, 28H).
ESI m/z=874 (M+H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 22
Получение 5-бром-2-хлорбензальдегида
К суспензии в хлороформе (157 мл) 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (18,5 г, 78,5 ммоль) добавляли N,N-диметилформамид (0,5 мл) и туда при комнатной температуре по каплям добавляли оксалилхлорид (8,1 мл, 94,2 ммоль). Этот реакционный раствор перемешивали 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в хлороформе (157 мл), и при 0°C по каплям добавляли к суспензии N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (9,19 г, 94,2 ммоль) и триэтиламина (26,3 мл, 188 ммоль) в хлороформе. Этот реакционный раствор перемешивали 30 минут при той же температуре и затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 24,0 г остатка.
Полученный таким образом остаток растворяли в тетрагидрофуране (157 мл), и туда при 0°C постепенно добавляли алюмогидрид лития (1,19 г, 29,0 ммоль). После этого реакционный раствор охлаждали до 0°C и туда постепенно добавляли 2 M хлористоводородную кислоту, и смесь 30 минут перемешивали при комнатной температуре. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывали из смешанного раствора этилацетат:гексан (1:9), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (11, 3 г, 65%), в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 7,35 (д, J=8,47 Гц, 1H) 7,65 (дд, J=8,47, 2,56 Гц, 1H) 8,04 (д, J=2,56 Гц, 1H) 10,41 (c, 1H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 23
Получение (5-бром-2-хлорфенил)[4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанола
Осуществляя способ справочного примера 17, в котором 5-бром-2-хлорбензальдегид использовали вместо 4-(бензилокси)-5-бром-2-хлорбензальдегида, получали соединение, обозначенное в названии (4,55 г, 63%), в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,89 (т, J=6,99 Гц, 2H) 3,26 (c, 3H) 3,74 (т, J=6,99 Гц, 2H) 4,59 (c, 2H) 6,11 (c, 1H) 7,13-7,39 (м, 6H) 7,82-7,84 (м, 1H).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 24
Получение 5-бром-2-хлор-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола
Триэтиламин (105 мл, 0,756 ммоль) добавляли к раствору в хлороформе (1,4 мл) (5-бром-2-хлорфенил)[4-[2-(метоксиметокси)этил]фенил]метанола (0,265 г, 0,687 ммоль). И при 0°C туда по каплям добавляли метансульфонилхлорид (58,5 мкл, 0,756 ммоль); и смесь 2 часа перемешивали при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток.
3
3
2
К раствору в хлороформе (3,4 мл) полученного таким образом остатка и EtSiH (165 мкл, 1,03 ммоль) добавляли BF·EtO (104 мкл, 0,824 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали один час при той же температуре. Этот реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (дважды) и затем насыщенным солевым раствором; и органический слой сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 9:1), чтобы получить бледно-желтый неочищенный продукт (41 мг).
4
ESI m/z=386 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 25
Получение 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]фенил]-D-глюкопиранозы
Неочищенный продукт соединения, обозначенного в названии (1,07 г), получали в виде бесцветного маслянистого вещества способом, приведены в опорном примере 19, в котором вместо 1-(бензилокси)-2-бром-5-хлор-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензола использовали 5-бром-2-хлор-4-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]бензол.
4
ESI m/z=846 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 26
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]фенил]-D-глюцита
Неочищенный продукт соединения, обозначенного в названии (0,262 г), получали в виде бесцветного маслянистого вещества по способу справочного примера 20, в котором вместо 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]фенил]-D-глюкопиранозы использовали 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-[4-[2-(метоксиметокси)этил]бензил]фенил]-D-глюкопиранозу
4
ESI m/z=786 (M+NH).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 27
Получение (1S)-1-[3-[4-(2-аминоэтил)бензил]-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
Неочищенный продукт соединения, обозначенного в названии (0,230 г), получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества способом справочного примера 21, в котором (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]фенил]-D-глюцит использовали вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-хлор-5-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]фенил]-D-глюцита.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 28
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-галактит
Соединение, обозначенное в названии, синтезировали по способу справочного примера 2, в котором 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-галактоно-1,5-лактон использовали вместо 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюконо-1,5-лактона.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,12 (c, 3H) 3,32-3,81 (м, 4H) 3,86 (c, 2H) 4,07 (т, J=10,72 Гц, 3H) 4,32-4,47 (м, 2H) 4,49-4,80 (м, 5H) 4,93-5,07 (м, 3H) 6,72 (c, 1H) 6,80-7,01 (м, 4H) 7,06-7,46 (м, 26H).
ESI m/z=911 (M+Na). 913 (M+2+Na).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 29
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-(2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил)-D-галактита
Соединение, обозначенное в названии (377 мг, 41%), получали в виде бледно-желтого аморфного соединения из (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-галактита (918 мг, 1,03 ммоль) по способу справочного примера 3.
ПРИМЕРЫ
Соединения по настоящему изобретению будут далее более подробно описаны в нижеследующих примерах и примерах испытаний, которые не предназначены для ограничения объема.
Пример 1
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (2,2 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (200 мг, 0,223 ммоль) добавляли 2-амино-2-метил-1-пропанол (40 мг, 0,446 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (33 мг, 0,245 ммоль) и WSC (60 мг, 0,312 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от (5:1) до (1:2)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (120 мг, 56%), в виде оранжево-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,26 (c, 6H) 2,19 (c, 3H) 3,11 (д, J=7,46 Гц, 2H) 3,54-3,63 (м, 3H) 3,67-3,85 (м, 5H) 3,89-4,05 (м, 3H) 4,40-4,68 (м, 4H) 4,81-4,95 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 5,60 (c, 1H) 6,08-6,21 (м, 1H) 6,45 (д, J=15,54 Гц, 1H) 6,75 (c, 1H) 6,89-6,97 (м, 2H) 7,03 (д, J=7,93 Гц, 2H) 7,11-7,45 (м, 26H).
ESI m/z=988.5(M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в метаноле (1,2 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (120 мг, 0,124 ммоль) добавляли 10% палладий/активированный уголь (22 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = от (20:1) до(5:10), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (58 мг, 90%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС (MS) для соединения показаны в таблице 1.
Пример 2
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (91 мг, 44%), получали в виде бесцветного маслянистого соединения по способу (1) примера 1, в котором вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола использовали 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,19 (c, 3H) 2,20 (c, 3H) 3,15 (д, J=6,06 Гц, 2H) 3,49-3,83 (м, 10H) 3,87-4,04 (м, 3H) 4,37-4,67 (м, 4H) 4,80-4,94 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 6,00-6,23 (м, 2H) 6,40-6,52 (м, 1H) 6,75 (c, 1H) 6,93 (дд, J=7,38, 1,94 Гц, 2H) 7,03 (д, J=8,24 Гц, 2H) 7,11-7,35 (м, 24H) 7,35-7,46 (м, 2H).
ESI m/z=1004.5(M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в метаноле (1 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (91 мг, 0,0926 ммоль) добавляли 10% палладий/активированный уголь (16 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток растворяли в метаноле (1 мл). Туда добавляли 20% гидроксид палладия (91 мг), и смесь 2 дня перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении для получения остатка. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 5:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (32 мг, 65%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 3
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (151 мг, 55%), получали в виде бледно-желтого порошка по способу (1) справочного примера 1, в котором вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола использовали трис(гидроксиметил)аминометан.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,22 (c, 3H) 3,18 (дд, J=7,15, 1,09 Гц, 2H) 3,43-3,81 (м, 12H) 3,87-4,02 (м, 3H) 4,36-4,67 (м, 4H) 4,80-4,93 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 6,10-6,22 (м, 1H) 6,47 (д, J=15,85 Гц, 1H) 6,68 (c, 1H) 6,75 (c, 1H) 6,93 (д, J=5,91 Гц, 2H) 7,03 (д, J=8,08 Гц, 2H) 7,10-7,35 (м, 24H) 7,36-7,44 (м, 2H).
ESI m/z=998.5(M+H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (60 мг, 76%), получали в виде бесцветного порошка по способу справочного примера 2 (2). Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 4
Получение (1S)-1-[5-[4-[4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1-[5-[4-[(1E)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии, (75 мг, 42%) получали в виде бледно-желтого порошка по способу справочного примера 1 (1), в котором вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола использовали 2-амино-2-метилпропионамид.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,55 (c, 3H) 1,57 (c, 3H) 2,19 (c, 3H) 3,12 (дд, J=7,38, 1,17 Гц, 2H) 3,53-3,87 (м, 6H) 3,89-4,05 (м, 3H) 4,39-4,54 (м, 2H) 4,57-4,66 (м, 2H) 4,81-4,94 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 6,08-6,23 (м, 2H) 6,46 (д, J=16,01 Гц, 1H) 6,75 (c, 1H) 6,93 (дд, J=7,07, 1,79 Гц, 2H) 7,03 (д, J=8,24 Гц, 2H) 7,10-7,35 (м, 24H) 7,36-7,45 (м, 2H).
ESI m/z=1001.5(M+Na).
(2) Получение (1S)-1-[5-[4-[4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
К раствору в метаноле (1 мл) (1S)-1-[5-(4-[(1E)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита (75 мг, 0,0765 ммоль) добавляли 20% гидроксид палладия (15 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении для получения остатка. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 5:1; смесь этилацетат:этанол:вода = 20:2:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (32 мг, 79%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 5
Получение (1S)-1-[5-[4-[3-[[амино(имино)метил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1-[5-[4-[(1E)-3-[[бензилоксикарбониламино(бензилоксикарбонилимино)метил]амино] проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
К раствору в ацетонитриле (3 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита (271 мг, 0,305 ммоль) добавляли дибензил[(Z)-(аллиламино)метилилиден]бискарбамат (335 мг, 0,914 ммоль), ацетат палладия(II) (18 мг, 0,0791 ммоль), три-O-толилфосфин (61 мг, 0,201 ммоль) и триэтиламин (154 мг, 1,52 ммоль); и при 120°C в течение 20 минут подвергали взаимодействию в микроволновой печи производства Biotage. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = 5:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (163 мг, 46%), в виде бледно-желтого аморфного соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,18 (c, 3H) 3,53-3,86 (м, 6H) 3,91 (c, 1H) 4,00 (д, J=11,04 Гц, 1H) 4,19 (т, J=5,75 Гц, 2H) 4,38-4,55 (м, 2H) 4,57-4,67 (м, 2H) 4,80-4,95 (м, 3H) 5,00 (c, 2H) 5,10-5,20 (м, 4H) 6,03-6,16 (м, 1H) 6,41-6,52 (м, 1H) 6,75 (c, 1H) 6,92 (дд, J=7,31, 1,71 Гц, 2H) 7,01 (д, J=8,08 Гц, 2H) 7,07-7,44 (м, 37H) 8,38-8,45 (м, 1H) 11,77 (c, 1H)
ESI m/z=1176(M+H).
(2) Получение (1S)-1-[5-[4-[3-[[амино(имино)метил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
К раствору в смеси метанол (2,6 мл)/ этилацетат (1,3 мл) (1S)-1-[5-[4-[(1E)-3-[[бензилоксикарбониламино(бензилоксикарбонилимино)метил]амино] проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита (154 мг, 0,131 ммоль) добавляли 20% гидроксид палладия (160 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, и выпаривали при пониженном давлении чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток растворяли в метаноле (1,5 мл). И туда добавляли 20% гидроксид палладия (63 мг), и смесь 2 дня перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:этанол:вода = 10:2:1, затем - 5:2:1 и затем - смесь этанол:вода = 10:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (38 мг, 63%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 6
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-4-метил-5-[4-[3-[[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино]пропил]бензил]фенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-4-метил-5-[4-[(1E)-3-[[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]фенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (180 мг, 54%), получали в виде бледно-желтого маслянистого соединения по способу справочного примера 5 (1), в котором вместо дибензил[(Z)-(аллиламино)метилилиден]бискарбамата использовали N-аллил-4-метилпиперазин-1-карбоксамид.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,18 (c, 3H) 2,23-2,64 (м, 5H) 3,31-3,86 (м, 11H) 3,91 (c, 2H) 3,95-4,07 (м, 2H) 4,36-4,55 (м, 3H) 4,55-4,66 (м, 2H) 4,77-4,95 (м, 4H) 5,00 (c, 2H) 6,05-6,23 (м, 1H) 6,38-6,50 (м, 1H) 6,74 (c, 1H) 6,92 (дд, J=8,24, 1,24 Гц, 2H) 7,03 (т, J=6,99 Гц, 2H) 7,08-7,36 (м, 25H) 7,37-7,46 (м, 2H).
ESI m/z=992(M+H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-4-метил-5-[4-[3-[[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино]пропил]бензил]фенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (51 мг, 53%), получали в виде бесцветного порошка по способу справочного примера 5 (2). Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 7
Получение (1S)-1-[5-[4-[4-[(3-аминопропил)амино]-4-оксобутилбензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[[3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил]амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил)-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (200 мг, 56%), получали в виде бесцветного маслянистого соединения по способу справочного примера 5 (1), в котором вместо дибензил[(Z)-(аллиламино)метилилиден]бискарбамата использовали трет-бутил[3-(бут-3-еноиламино)пропил]карбамат.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,40 (c, 9H) 1,49-1,67 (м, 2H) 2,18 (c, 3H) 3,05-3,20 (м, 4H) 3,29 (кв, J=6,32 Гц, 2H) 3,50-3,85 (м, 6H) 3,91 (c, 2H) 4,00 (д, J=10,72 Гц, 1H) 4,37-4,56 (м, 2H) 4,56-4,67 (м, 2H) 4,78-4,95 (м, 4H) 5,00 (c, 2H) 6,10-6,37 (м, 2H) 6,46 (д, J=15,70 Гц, 1H) 6,74 (c, 1H) 6,88-6,96 (м, 2H) 7,02 (д, J=8,24 Гц, 2H) 7,10-7,33 (м, 25H) 7,37-7,44 (м, 2H).
ESI m/z=1073(M+Na).
(2) Получение (1S)-1-[5-[4-[(1E)-4-[(3-аминопропил)амино]-4-оксобутил-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита
К раствору в этилацетате (2 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-4-[[3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил]амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (200 мг, 0,190 ммоль), который охлаждали во льду, добавляли 4 M раствор хлористоводородная кислота/ этилацетат, и смесь 2 дня перемешивали при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 5:1, затем смесь этилацетат:этанол:вода = 5:2:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (54 мг, 30%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,83-1,98 (м, 2H) 2,17 (c, 3H) 2,87-3,03 (м, 2H) 3,03-3,20 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 2H) 3,51-3,83 (м, 6H) 3,89 (c, 2H) 4,00 (д, J=10,57 Гц, 1H) 4,38-4,54 (м, 2H) 4,54-4,66 (м, 2H) 4,80-4,94 (м, 3H) 4,99 (c, 2H) 6,06-6,22 (м, 1H) 6,37-6,62 (м, 2H) 6,74 (c, 1H) 6,91 (дд, J=6,92, 1,63 Гц, 2H) 7,01 (д, J=8,08 Гц, 2H) 7,07-7,35 (м, 25H) 7,35-7,47 (м, 4H).
ESI m/z=951(M+H).
(3) Получение (1S)-1-[5-[4-[4-[(3-аминопропил)амино]-4-оксобутил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (1 мг, 3,5%), получали в виде бесцветного аморфного соединения по способу справочного примера 5 (2). Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 8
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[3-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил)-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил)-D-глюцита
К раствору в ацетонитриле (5,4 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-D-глюцита (0,48 г, 0,539 ммоль) добавляли N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевину (223 мг, 1,29 ммоль), ацетат палладия(II) (24 мг, 0,108 ммоль), три-O-толилфосфин (66 мг, 0,216 ммоль) и триэтиламин (273 мг, 2,69 ммоль); и смесь 20 минут перемешивали при 120°C в микроволновой печи производства Biotage. Реакционный растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ и затем смесь хлороформ:метанол = 50:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (210 мг, 40%), в виде бледно-желтого аморфного соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,26 (c, 6H) 2,19 (c, 3H) 3,45-4,13 (м, 13H) 4,31-4,69 (м, 6H) 4,77-5,06 (м, 5H) 5,98-6,18 (м, 1H) 6,44 (д, J=15,85 Гц, 1H) 6,74 (c, 1H) 6,86-7,48 (м, 31H).
ESI m/z=982 (M+H).
(2) Получение (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-[4-[3-[[[[2-(ацетокси)-1,1-диметилэтил]амино]карбонил]амино]пропил]бензил]-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита
К раствору в этаноле (3 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-D-глюцита (210 мг, 0,214 ммоль) добавляли 20% гидроксид палладия (210 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали через целит, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 5:1), чтобы получить бесцветный порошкообразное вещество (83 мг). К раствору в пиридине (1 мл) этого вещества добавляли уксусный ангидрид (0,25 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К этому реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат = от (2:3) до (1:2)), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (70 мг), в виде бесцветного аморфного соединения.
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[3-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в метаноле (1 мл) (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-[4-[3-[[[[2-(ацетокси)-1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино]пропил]бензил]-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита (70 мг) добавляли метилат натрия (1 M раствор в метаноле, 0,5 мл, 0,5 ммоль), и смесь перемешивали один час при комнатной температуре. К этому реакционному раствору добавляли сухой лед, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 5:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (35 мг, 31%, 3 стадии), в виде бесцветного маслянистого соединения. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 9
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[3-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-[(1E)-3-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (322 мг), получали в виде бледно-желтого аморфного соединения по способу справочного примера 8 (1), в котором вместо N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевины использовали N-аллил-N'-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]мочевину.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,19 (c, 3H) 3,48-4,06 (м, 17H) 4,34-5,08 (м, 11H) 5,98-6,11 (м, 1H) 6,44 (д, J=16,32 Гц, 1H) 6,74 (c, 1H) 6,84-7,46 (м, 31H).
ESI/APCl m/z=1014(M+H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]пропил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (60 мг), получали в виде бесцветного порошка по способу примера 8 (2), в котором вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил)-D-глюцита использовали (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[5-[4-[(1E)-3-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]проп-1-ен-1-ил]бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил)-D-глюцит. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 10
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (3 мл) 4-нитрофенилхлорформиата (0,177 г, 0,879 ммоль) и пиридина (0,071 мл, 0,88 ммоль), который охлаждали во льду, по каплям добавляли раствор в хлороформе (3 мл) (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита (0,250 г, 0,293 ммоль), и смесь перемешивали 20 минут при комнатной температуре. После этого туда добавляли раствор в хлороформе (3 мл) 2-амино-2-метил-1-пропанола (0,209 г, 2,344 ммоль) и диметилсульфоксида (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (3 раза) и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH типа (хлороформ), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (0, 184 г, 65%), в виде бледно-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,18 (c, 6H) 2,21 (c, 3H) 2,68 (т, J=6,68 Гц, 2H) 3,21-3,37 (м, 2H) 3,45-3,94 (м, 10H) 4,00 (д, J=10,88 Гц, 1H) 4,37-4,65 (м, 5H) 4,81-5,03 (м, 5H) 6,75 (c, 1H) 6,87-7,05 (м, 7H) 7,07-7,44 (м, 23H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в метаноле (4 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (0,184 мг, 0,190 ммоль) добавляли 20% гидроксид палладия (0,180 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 17:3), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (57 мг, 58%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 11
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (251 мг), получали в виде бледно-желтого аморфного соединения по способу примера 10 (1), в котором вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола использовали трис(гидроксиметил)аминометан.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 2,22 (c, 3H) 2,68 (т, J=6,61 Гц, 2H) 3,24-3,35 (м, 2H) 3,41-3,99 (м, 14H) 4,00 (д, J=10,88 Гц, 1H) 4,38-4,70 (м, 5H) 4,79-5,03 (м, 5H) 5,27 (c, 1H) 6,76 (c, 1H) 6,87-7,44 (м, 30H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (85 мг), получали в виде бесцветного порошка по способу примера 10 (2), в котором вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил)-D-глюцита использовали (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцит. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 12
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[1-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[[1-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этил]амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (326 мг), получали в виде бледно-желтого аморфного соединения по способу примера 10 (1), в котором вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола использовали 2-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-амин.
1H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ м.д. 1,41 (c, 6H) 2,20 (c, 3H) 2,26 (c, 3H) 2,31-2,37 (м, 4H) 2,70 (т, J=6,84 Гц, 2H) 3,29-3,41 (м, 2H) 3,50-3,94 (м, 12H) 4,00 (д, J=10,88 Гц, 1H) 4,37-4,67 (м, 5H) 4,81-5,02 (м, 5H) 6,75 (c, 1H) 6,88-7,44 (м, 30H).
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[1-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (35 мг), получали в виде бесцветного порошка по способу примера 10 (2), в котором вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита использовали (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[2-[[[[1-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этил]амино]карбонил]амино]этил)бензил]-4-метилфенил]-D-глюцит. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 13
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этокси]-2-метилбензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (0,5 мл) 1,1'-карбонилдиимидазола (14 мг, 0,089 ммоль) добавляли раствор в хлороформе (1,5 мл) (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтокси)-2-метилбензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита (52 мг, 0,059 ммоль) и N-метилморфолина (9 мг), и смесь перемешивали 15 минут при комнатной температуре. После этого к этому реакционному раствору добавляли трис(гидроксиметил)аминометан (21 мг, 0,177 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл); и эту реакционную смесь перемешивали при 60°C 1,5 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры туда добавляли этилацетат. И смесь промывали водой, 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 60 мг остатка.
Полученный таким образом остаток растворяли в метаноле (1 мл). И туда добавляли 20% гидроксид палладия (15 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре 2 часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:этанол:вода = 10:2:1), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (30 мг, 86%), в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 14
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидроксифенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (1 мл) 1,1'-карбонилдиимидазола (10,8 мг, 0,0669 ммоль) добавляли раствор в хлороформе (1 мл) (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита (39,0 мг, 0,0446 ммоль) и N-метилморфолина (7,36 мкл), и смесь перемешивали 10 минут при комнатной температуре. После этого к этому реакционному раствору добавляли трис(гидроксиметил)аминометан (16,2 мг, 0,134 ммоль) и N,N-диметилформамид (1 мл), и эту реакционную смесь 2 часа перемешивали при 60°C. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры туда добавляли этилацетат. Смесь промывали водой, 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 41,2 мг остатка.
3
2
Полученный таким образом остаток (22,3 мг, 0,022 ммоль) растворяли в хлороформе (250 мкл) и этантиоле (250 мкл). И к этому раствору, охлажденному во льду, добавляли BF·EtO (50 мкл), и смесь перемешивали при той же температуре 2 часа. Растворитель выпаривали, и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:этанол:вода = 10:2:1 и затем метанол), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (10,8 мг, 86%), в виде бесцветного аморфного соединения. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 15
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидроксифенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (8,5 мг, 93%), получали в виде бесцветного маслянистого соединения по способу примера 13, в котором вместо (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтокси)-2-метилбензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита использовали (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцит. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 16
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]фенил]-D-глюцита
Неочищенный продукт соединения, обозначенного в названии, получали по способу примера 13, в котором вместо (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтокси)-2-метилбензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита использовали (1S)-1-[3-[4-(2-аминоэтил)бензил]-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцит. После этого неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (HPLC) (смесь 0,025% водный раствор уксусной кислоты:ацетонитрил=3:1, колонка YMC-Pack ODS-AM 150×10 мм I.D.(внутренний диаметр), 5,0 мл/мин., λ=210 нм), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (13 мг, 15%), в виде бесцветного аморфного соединения. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 17
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]фенил]-D-глюцита
Неочищенный продукт соединения, обозначенного в названии, получали по способу примера 14, в котором вместо (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-(бензилокси)-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита использовали (1S)-1-[3-[4-(2-аминоэтил)бензил]-4-хлорфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцит. После этого неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (смесь 0,025% водный раствор уксусной кислоты: ацетонитрил=7:3, колонка Waters Sunfire Prep C, 150×19 мм I.D. (внутренний диаметр), 8,0 мл/мин., λ=210 нм), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (12 мг, 17%), в виде бесцветного аморфного соединения.
Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Пример 18
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-[4-[4-[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]-4-оксобутил]бензил]-4-метилфенил]-D-галактита
Соединение, обозначенное в названии (37 мг, 47%), получали в виде бесцветного порошка из (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-[4-[(1E)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил]бензил]-4-метилфенил]-D-галактита (199 мг, 0,222 ммоль) по способу примера 3. Данные ЯМР и данные МС для соединения показаны в таблице 1.
Более того, соединения 19-36 также были синтезированы из соответствующих веществ, в соответствии со справочными примерами и примерами.
Таблица 1
Соединение№
Структура
ЯМР (растворитель, метанол-d<sub>4</sub>), МС
1
<img file="00000068.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,25 (с, 6Н) 1,81-1,89 (м, 2Н) 2,09 (с, 3Н) 2,12-2,18 (м, 2Н) 2,54-2,59 (м, 2Н) 3,38-3,50 (м, 3Н) 3,53-3,57 (м, 3Н) 3,70 (дд, J=12,15, 5,27 Гц, 1Н) 3,84-3,89 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,99-7,08 (м, 4Н) 7,12 (с, 1Н), ESI m/z=518(m+H)
2
<img file="00000069.tif" he="28" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,22 (с, 3Н) 1,80-1,91 (м, 2Н) 2,09 (с, 3Н) 2,15-2,23 (м, 2Н) 2,58 (т, J=7,57 Гц, 2Н) 3,37-3,50 (м, 3Н) 3,51-3,73 (м, 6Н) 3,83-3,90 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,99-7,09 (м, 4Н) 7,12 (с, 1Н), ESI m/z=556(m+Na)
3
<img file="00000070.tif" he="30" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,84-1,93 (м, 2Н) 2,10 (с, 3Н) 2,21-2,27 (м, 2Н) 2,59 (т, J=7,57 Гц, 2Н) 3,37-3,44 (м, 2Н) 3,48 (т, J=8,48 Гц, 1Н) 3,53-3,59 (м, 1Н) 3,70 (с, 7Н) 3,83-3,90 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,99-7,10 (м, 4Н) 7,11 (с, 1Н), ESI m/z=572(m+Na)
4
<img file="00000071.tif" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,44 (с, 6Н) 1,82-1,90 (м, 2Н) 2,09 (с, 3Н) 2,19 (т, J=7,57 Гц, 2Н) 2,57 (т, J=7,57 Гц, 2Н) 3,37-3,52 (м, 2Н) 3,56 (т, J=9,17 Гц, 2Н) 3,70 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,82-3,90 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,98-7,08 (м, 4Н) 7,11 (с, 1Н), ESI m/z=553(m+Na)
5
<img file="00000072.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,82-1,91 (м, 2Н) 2,10 (с, 3Н) 2,61-2,67 (м, 2Н) 3,15 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,37-3,44 (м, 2Н) 3,48 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,55 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,70 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,83-3,91 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,01-7,13 (м, 5Н), ESI m/z=460(m+H)
6
<img file="00000073.tif" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,74-1,82 (м, 2Н) 2,10 (с, 3Н) 2,29 (с, 3Н) 2,37-2,42 (м, 4Н) 2,54-2,60 (м, 2Н) 3,15 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,33-3,44 (м, 6H) 3,48 (т, J=8,94 Гц, 1Н) 3,53-3,58 (м, 1Н) 3,70 (дд, J=12,15, 5,27 Гц, 1Н) 3,83-3,89 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,99-7,09 (м, 4Н) 7,12 (с, 1Н), ESI m/z=544(m+H)
7
<img file="00000074.tif" he="29" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,77-1,84 (м, 2Н) 1,85-1,93 (м, 2Н) 2,10 (с, 3Н) 2,17-2,23 (м, 2Н) 2,58 (т, J=7,57 Гц, 2Н) 2,87-2,91 (м, 2Н) 3,24 (т, J=6,65 Гц, 2Н) 3,37-3,51 (м, 3Н) 3,53-3,58 (м, 1Н) 3,70 (дд, J=12,15, 5,27 Гц, 1Н) 3,84-3,88 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,01-7,08 (м, 4Н) 7,11 (с, 1Н), ESI m/z=503(m+H)
8
<img file="00000075.tif" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,23 (с, 6Н) 1,68-1,76 (м, 2Н) 2,09 (с, 3Н) 2,54-2,60 (м, 2Н) 3,05 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 3,37-3,44 (м, 2Н) 3,45-3,58 (м, 4Н) 3,70 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,83-3,90 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,98-7,03 (м, 2Н) 7,03-7,08 (м, 2Н) 7,12 (с, 1Н), ESI m/z=533 (m+H), 531 (м-H)
9
<img file="00000076.tif" he="30" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,70-1,77 (м, 2Н) 2,09 (с, 3Н) 2,54-2,62 (м, 2Н) 3,07 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 3,36-3,60 (м, 5Н) 3,61-3,73 (м, 6Н) 3,82-3,91 (м, 3Н) 4,51 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,99-7,08 (м, 4Н) 7,08-7,15 (м, 1Н), ESI m/z=587(m+Na)
10
<img file="00000077.tif" he="31" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 1,25 (с, 6Н) 2,13 (с, 3Н) 2,72 (т, J=7,07 Гц, 2Н) 3,25-3,37 (м, 3Н) 3,38-3,80 (м, 6Н) 3,86-3,96 (м, 3Н) 4,56 (д, J=9,33 Гц, 1Н) 6,68 (с, 1Н) 7,03-7,19 (м, 5Н), ESI m/z=519 (m+H), 541 (m+Na)
11
<img file="00000078.tif" he="27" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,09 (с, 3Н) 2,68 (т, J=7,34 Гц, 2Н) 3,24-3,32 (м, 3Н) 3,36-3,66 (м, 9Н) 3,68-3,74 (м, 1Н) 3,81-3,90 (м, 3Н) 4,52 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,64 (с, 1Н) 7,00-7,14 (м, 5Н), ESI m/z=552 (m+H), 574 (m+Na)
12
<img file="00000079.tif" he="25" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,39 (с, 6Н) 2,10 (с, 3Н) 2,23 (с, 3Н) 2,70 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,26-3,91 (м, 18Н) 4,52 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,02-7,14 (м, 5Н), ESI m/z=616 (m+H), 637 (m+Na)
13
<img file="00000080.tif" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,12 (с, 3Н) 2,25 (с, 3Н) 3,34-3,57 (м, 6Н) 3,66 (с, 6Н) 3,67-3,71 (м, 1Н) 3,77 (с, 2Н) 3,79-3,89 (м, 1Н) 3,96 (т, J=5,28 Гц, 2Н) 4,45 (д, J=9,48 Гц, 1Н) 6,58-6,65 (м, 1Н) 6,67 (с, 1Н) 6,69-6,81 (м, 2Н) 6,90 (с, 1Н), ESI m/z=581 (m+H), 603 (m+Na)
14
<img file="00000081.tif" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,24-3,28 (м, 2Н) 3,34-3,41 (м, 2Н) 3,42-3,50 (м, 2Н) 3,60 (с, 6Н) 3,67 (дд, J=12,15, 5,27 Гц, 1Н) 3,83 (дд, J=11,92, 1,83 Гц, 1Н) 3,89-4,01 (м, 2Н) 4,51 (д, J=9,17 Гц, 1Н) 6,81 (с, 1Н) 7,08 (с, 4Н) 7,24 (с, 1Н), ESI m/z=571 (m+H), 593 (m+Na)
15
<img file="00000082.tif" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,24-3,28 (м, 2Н) 3,34-3,43 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,48 Гц, 1Н) 3,52 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,60 (с, 6Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,77-3,89 (м, 3Н) 4,52 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,70 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 6,92 (дд, J=8,25, 1,83 Гц, 1Н) 7,09 (с, 4Н) 7,18 (д, J=2,29 Гц, 1Н), ESI m/z=537 (m+H), 559 (m+Na)
16
<img file="00000083.tif" he="30" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,71 (т, J=7,07 Гц, 2Н) 3,25-3,49 (м, 6Н) 3,62 (с, 6Н) 3,64-3,73 (м, 1Н) 3,84-3,95 (м, 3Н) 4,09 (д, J=9,17 Гц, 1Н) 7,08-7,17 (м, 5Н) 7,21-7,31 (м, 3Н), ESI m/z=521 (m+NH<sub>4</sub>)
17
<img file="00000084.tif" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,71 (т, J=7,07 Гц, 2Н) 3,21-3,48 (м, 6Н) 3,61 (с, 6Н) 3,64-3,73 (м, J=11,97, 5,13 Гц, 1Н) 3,83-3,91 (м, 1Н) 3,99-4,14 (м, 3Н) 7,12 (с, 4Н) 7,24-7,38 (м, 3Н), ESI m/z=555 (m+H), 577 (m+Na)
18
<img file="00000085.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,85-1,95 (м, 2Н) 2,10 (с, 3Н) 2,38 (т, J=7,34 Гц, 2Н) 2,60 (т, J=7,34 Гц, 2Н) 3,56-3,61 (м, 6Н) 3,61-3,68 (м, 1Н) 3,68-3,74 (м, 1Н) 3,74-3,80 (м, 1Н) 3,85-3,91 (м, 2Н) 3,96 (д, J=3,21 Гц, 1Н) 4,14 (с, 2Н) 4,42 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,00-7,09 (м, 4Н) 7,13-7,20 (м, 1Н), ESI m/z=550 (m+H), 548 (м-H）
19
<img file="00000086.tif" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,09 (с, 3Н) 3,37-3,51 (м, 6Н) 3,52-3,60 (м, 1Н) 3,65 (с, 6Н) 3,68-3,76 (м, 1Н) 3,80-3,91 (м, 3Н) 3,95 (т, J=5,13 Гц, 2Н) 4,51 (д, J=9,33 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 6,80 (д, J=8,24 Гц, 2Н) 7,01 (д, J=8,24 Гц, 2Н) 7,10 (с, 1Н)
20
<img file="00000087.tif" he="28" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,08 (с, 3Н) 3,38-3,61 (м, 4Н) 3,65 (с, 6Н) 3,67-3,73 (м, 1Н) 3,81-3,94 (м, 3Н) 4,22 (с, 2Н) 4,51 (д, J=9,48 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,03-7,09 (м, 2Н) 7,11-7,19 (м, 3Н), ESI m/z=537 (m+H)
21
<img file="00000088.tif" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,10 (с, 3Н) 2,72 (т, J=7,07 Гц, 2Н) 3,29-3,37 (м, 2Н) 3,38-3,46 (м, 3Н) 3,49 (т, 1Н) 3,56 (т, J=8,32 Гц, 1Н) 3,70 (с, 3Н) 3,81-3,91 (м, 5Н) 4,51 (д, J=9,64 Гц, 1Н) 6,63 (с, 1Н) 7,00-7,15 (м, 5Н), ESI m/z=541 (m+Na)
22
<img file="00000089.tif" he="28" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц) δ м.д. 2,09 (с, 3Н) 2,66 (т, J=7,31 Гц, 2Н) 2,93 (дд, 1Н) 3,06 (дд, 1Н) 3,21-3,28 (м, 2Н) 3,39-3,45 (м, 2Н) 3,47 (т, 1Н) 3,57 (т, J=8,86 Гц, 1Н) 3,62-3,75 (м, 4Н) 3,87 (т, J=5,44 Гц, 3Н) 4,47-4,59 (м, 2Н) 6,63 (с, 1Н) 6,98-7,08 (м, 4Н) 7,10-7,19 (м, 3Н) 7,18-7,30 (м, 3Н), ESI m/z=631 (m+Na)
23
<img file="00000090.tif" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,54-1,77 (м, 8Н) 2,07 (с, 3Н) 2,67 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,24-3,27 (м, 2Н) 3,36-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,53 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 3,56 (с, 2Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,50 Гц, 1Н) 3,81-3,87 (м, 3Н) 4,50 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,02 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=567 (m+Na), 543（M-H）
24
<img file="00000091.tif" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>3</sub>) δ м.д. 0,87-0,96 (м, 6Н) 1,40-1,55 (м, 2Н) 1,61-1,70 (м, 1Н) 2,08 (с, 3Н) 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,30-3,34 (м, 2Н) 3,35-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,25 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,80-3,87 (м, 3Н) 4,18 (дд, J=10,32, 4,81 Гц, 1Н) 4,50 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 6,97-7,11 (м, 5Н), ESI m/z=582 (m+Na), 558(M-H)
25
<img file="00000092.tif" he="35" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>3</sub>) δ м.д. 0,16 (кв, 2Н) 0,44 (кв, J=5,96 Гц, 2Н) 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3Н) 0,86-0,96 (м, 1Н) 1,45-1,54 (м, 2Н) 2,06 (с, 3Н) 2,72 (т, J=7,34 Гц, 2Н) 3,08 (д, J=6,42 Гц, 2Н) 3,17 (т, 2Н) 3,32 (м, 2Н) 3,36-3,43 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, 1Н) 3,69 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,81-3,87 (м, 3Н) 4,50 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,60 (с, 1Н) 7,01 (д, J=8,25 Гц, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,11 (с, 1Н), ESI m/z=565 (m+Na), 541(M-H)
26
<img file="00000093.tif" he="32" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,07 (с, 3Н) 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,29-3,33 (м, 2Н) 3,36-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,40 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,50 Гц, 1Н) 3,81-3,87 (м, 3Н) 4,42 (с, 2Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 6,87-6,91 (м, 2Н) 7,01 (д, 2Н) 7,05 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н) 7,22 (дд, J=4,36, 2,06 Гц, 1Н), ESI m/z=565 (m+Na), 541(M-H)
27
<img file="00000094.tif" he="27" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,07 (с, 3Н) 2,70 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 3,30-3,34 (м, 2Н) 3,36-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,53 (т, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,81-3,88 (м, 3Н) 4,23 (с, 2Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,02 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н) 7,21 (д, 2Н) 7,27 (д, 1Н), ESI m/z=605 (m+H), 603(M-H)
28
<img file="00000095.tif" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 0,82-0,96 (м, 2Н) 1,13-1,30 (м, 3Н) 1,31-1,42 (м, 1Н) 1,60-1,77 (м, 5Н) 2,07 (с, 3Н) 2,68 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 2,89 (д, J=6,88 Гц, 2Н) 3,23-3,32 (м, 2Н) 3,35-3,41 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,80-3,87 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,01 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=543 (m+H), 541(M-H)
29
<img file="00000096.tif" he="28" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,03-2,11 (м, 6Н) 2,52 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,24-3,27 (м, 2Н) 3,28-3,31 (м, 2Н) 3,35-3,42 (м, 2Н) 3,47 (т, 1Н) 3,53 (т, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,81-3,87 (м, 3Н) 4,50 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,01 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=543 (m+Na), 519(M-H)
30
<img file="00000097.tif" he="29" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,77 (ддд, J=6,76, 3,32, 3,21 Гц, 4Н) 2,08 (с, 3Н) 2,51-2,57 (м, 6Н) 2,69 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,22 (т, J=6,65 Гц, 2Н) 3,29-3,33 (м, 2Н) 3,35-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,53 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=12,15, 5,27 Гц, 1Н) 3,82-3,87 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,02 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,09 (с, 1Н), ESI m/z=544 (m+H), 542(M-H)
31
<img file="00000098.tif" he="27" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц<sub>)</sub> δ м.д. 2,08 (с, 3Н) 2,68 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,23 (т, J=5,50 Гц, 2Н) 3,24-3,33 (м, 5Н) 3,35-3,43 (м, 4Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,68 (дд, 1Н) 3,80-3,88 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,02 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=527 (m+Na), 503(M-H)
32
<img file="00000099.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 2,07 (с, 3Н) 2,45 (т, J=6,42 Гц, 2Н) 2,67 (т, J=7,11 Гц, 2Н) 3,21 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 3,30-3,35 (м, 2Н) 3,35-3,42 (м, 2Н) 3,46 (т, 1Н) 3,54 (дд, 1Н) 3,64 (с, 3Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,80-3,90 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,01 (д, 2Н) 7,05 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=555 (m+Na), 531(M-H)
33
<img file="00000100.tif" he="30" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,37-1,50 (м, 2Н) 1,80-1,89 (м, 2Н) 2,08 (с, 3Н) 2,31 (уш. с, 2Н) 2,67 (т, J=6,88 Гц, 2Н) 2,88 (уш. с, 2Н) 3,25-3,34 (м, 2Н) 3,35-3,43 (м, 2Н) 3,43-3,52 (м, 2Н) 3,54 (т, 1Н) 3,59-3,71 (м, 3Н) 3,79-3,87 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,01 (д, 2Н) 7,05 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н) 7,25-7,37 (м, 5Н), ESI m/z=620 (m+H), 618(M-H)
34
<img file="00000101.tif" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,40-1,80 (м, 4Н) 2,08 (с, 3Н) 2,35-2,42 (м, 1Н) 2,66-2,82 (м, 5Н) 3,14-3,21 (м, 1Н) 3,29-3,35 (м, 4Н) 3,35-3,43 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,94 Гц, 1Н) 3,53 (т, 1Н) 3,66-3,71 (м, 2Н) 3,81-3,88 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1Н) 7,02 (д, 2Н) 7,06 (д, 2Н) 7,11 (с, 1Н), ESI m/z=556 (m+H), 554(M-H)
35
<img file="00000102.tif" he="33" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 1,72 (м, 1Н) 1,73-1,80 (м, 1Н) 1,80-1,88 (м, 1Н) 1,90-1,97 (м, 1Н) 2,07 (с, 3Н) 2,65-2,81 (м, 4Н) 3,24-3,27 (м, 2Н) 3,31-3,42 (м, 3Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,04 Гц, 1Н) 3,80-3,87 (м, 3Н) 4,49 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,60 (с, 1Н) 7,02 (д, J=8,25 Гц, 3Н) 7,05-7,12 (м, 6Н), ESI m/z=599 (m+Na),575(M-H)
36
<img file="00000103.tif" he="32" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц) δ м.д. 0,91 (д, J=6,42 Гц, 3Н) 0,96-1,05 (м, 2Н) 1,47-1,56 (м, 1Н) 1,58 (д, J=15,13 Гц, 2Н) 2,06 (с, 3Н) 2,65-2,73 (м, 4Н) 3,27-3,31 (м, 2Н) 3,35-3,43 (м, 2Н) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1Н) 3,54 (т, J=9,40 Гц, 1Н) 3,68 (дд, J=11,92, 5,50 Гц, 1Н) 3,81-3,86 (м, 3Н) 3,89 (д, J=12,84 Гц, 2Н) 4,50 (д, J=9,63 Гц, 1Н) 6,60 (с, 1Н) 7,00 (д, 2Н) 7,05 (д, 2Н) 7,10 (с, 1Н), ESI m/z=551 (m+Na), 527(M-H)
Пример 11-1 (другой способ получения соединения примера 11)
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-1-[2-ацетокси-5-[4-[2-[[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в хлороформе (300 мкл) 1,1'-карбонилдиимидазол (7,30 мг, 0,045 ммоль) добавляли раствор в хлороформе (150 мкл) (1S)-1-[5-[4-(2-аминоэтил)бензил]-2-ацетокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюцита (18,4 мг, 0,030 ммоль) и N-метилморфолина (4,95 мкл, 0,045 ммоль), и смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. После этого к этому реакционному раствору добавляли трис(гидроксиметил)аминометан (10,9 мг, 0,09 ммоль) и N,N-диметилформамид (150 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, туда добавляли этилацетат. Смесь промывали водой, 1 М хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 95:5), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (7,9 мг, 35%), в виде бесцветного аморфного соединения.
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминокарбонил]амино]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
К раствору в метаноле (600 мкл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-1-[2-ацетокси-5-[4-[2-[[[[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино]карбонил]амино]этил]бензил]-4-метилфенил]-D-глюцита (7,9 мг, 0,0104 ммоль) добавляли 2,5 % мас. раствор в метаноле метилата натрия (34 мкл, 0,015 ммоль) , и смесь перемешивали один час при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол), чтобы получить соединение, обозначенное в названии (3,0 мг, 52%), в виде бесцветного аморфного соединения.
Соединения 37-188 синтезировали, используя соответствующие амины по способу примера 11-1.
Таблица 2
Соединение№
<img file="00000105.tif" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
Формула
Точный MS
MS (M+H) или (M+Na)
MS(M-H)
Ионизация
37
<img file="00000106.tif" he="10" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
C23H30N2O7
446,21
484
460
ESI
38
<img file="00000107.tif" he="26" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H40N2O9
548,27
571
547
ESI
39
<img file="00000108.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O7
502,27
525
501
ESI
40
<img file="00000109.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H39N3O8
593,27
616
592
ESI
41
<img file="00000110.tif" he="26" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
C37H42N2O8
642,29
665
641
ESI
42
<img file="00000111.tif" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H34N2O8
526,23
527
525
ESI
43
<img file="00000112.tif" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H40N2O8
532,28
555
531
ESI
44
<img file="00000113.tif" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H43N3O7
545,31
546
544
ESI
45
<img file="00000114.tif" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O9
534,26
557
533
ESI
46
<img file="00000115.tif" he="26" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H42N2O8
546,29
569
545
ESI
47
<img file="00000116.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H40N2O8S
564,25
587
563
ESI
48
<img file="00000117.tif" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O8
580,28
603
579
ESI
49
<img file="00000118.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
C33H42N2O9S
642,26
665
641
ESI
50
<img file="00000119.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O8
518,26
541
517
ESI
51
<img file="00000120.tif" he="24" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O8
580,28
603
579
ESI
52
<img file="00000121.tif" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
C31H37FN2O7
568,26
591
567
ESI
53
<img file="00000122.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
C37H42N2O7
626,3
649
625
ESI
54
<img file="00000123.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
C30H42N2O9
574,29
597
573
ESI
55
<img file="00000124.tif" he="28" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
C33H42N2O9
610,29
633
609
ESI
56
<img file="00000125.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
C26H36N2O7
488,25
511
487
ESI
57
<img file="00000126.tif" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
C34H44N2O9
624,3
625
623
ESI
58
<img file="00000127.tif" he="19" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H39N3O7
517,28
518
516
ESI
59
<img file="00000128.tif" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C31H46N2O7
558,33
581
557
ESI
60
<img file="00000129.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H39N3O8
593,27
616
ND
ESI
61
<img file="00000130.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H36N2O7S
592,22
615
591
ESI
62
<img file="00000131.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
C33H42N2O7
578,3
601
577
ESI
63
<img file="00000132.tif" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
C31H38N2O8
566,26
589
565
ESI
64
<img file="00000133.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H36N2O9
532,24
555
531
ESI
65
<img file="00000134.tif" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H38N2O8
530,26
553
529
ESI
66
<img file="00000135.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O9
596,27
619
595
ESI
67
<img file="00000136.tif" he="26" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
C30H43N3O7
557,31
558
556
ESI
68
<img file="00000137.tif" he="18" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
C30H36N2O7
536,25
559
535
ESI
69
<img file="00000138.tif" he="35" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
C31H38N2O8
566,26
589
565
ESI
70
<img file="00000139.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O9
596,27
619
595
ESI
71
<img file="00000140.tif" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
C31H38N2O7
550,27
551
549
ESI
72
<img file="00000141.tif" he="17" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O8
518,26
541
517
ESI
73
<img file="00000142.tif" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H43N3O7
545,31
546
544
ESI
74
<img file="00000143.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H42N2O8
546,29
569
545
ESI
75
<img file="00000144.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
C37H42N2O8S
674,27
676
673
APCI
76
<img file="00000145.tif" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
C26H36N2O8
504,25
527
503
ESI
77
<img file="00000146.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H40N2O8
532,28
555
531
ESI
78
<img file="00000147.tif" he="17" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O8S
550,23
573
549
ESI
79
<img file="00000148.tif" he="19" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
C26H36N2O8
504,25
527
503
ESI
80
<img file="00000149.tif" he="20" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
C30H45N3O7
559,33
560
558
ESI
81
<img file="00000150.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
C26H36N2O9
520,24
543
519
ESI
82
<img file="00000151.tif" he="16" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
C26H36N2O8
504,25
527
503
ESI
83
<img file="00000152.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
C33H50N2O7
586,36
609
585
ESI
84
<img file="00000153.tif" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
C34H38N2O7S
618,24
641
617
ESI
85
<img file="00000154.tif" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
C35H52N4O10
688,37
689
687
ESI
86
<img file="00000155.tif" he="20" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
C33H42N2O7
578,3
601
577
ESI
87
<img file="00000156.tif" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H46N2O8
586,33
587
585
ESI
88
<img file="00000157.tif" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H38N2O8
578,26
579
577
ESI
89
<img file="00000158.tif" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
C36H47N3O8
649,34
672
648
ESI
90
<img file="00000159.tif" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
C30H37N3O7
551,26
574
550
ESI
91
<img file="00000160.tif" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O7
564,28
565
563
ESI
92
<img file="00000161.tif" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H36N2O8
540,25
563
539
ESI
93
<img file="00000162.tif" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
C29H35N3O7
537,25
560
536
ESI
94
<img file="00000163.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
C27H38N2O7
502,27
503
501
ESI
95
<img file="00000164.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H41N3O7
531,29
532
530
ESI
96
<img file="00000165.tif" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
C25H34N2O8
490,23
513
489
ESI
97
<img file="00000166.tif" he="25" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
C28H38N4O8
558,27
559
557
ESI
98
<img file="00000167.tif" he="26" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
C32H40N2O7
564,28
587
563
ESI
B
Более того, соединение (III), в котором R представляет алкильную группу, замещенную аминогруппой, может быть синтезировано, используя этилендиамин или N-метил-1,3-пропандиамин по способу примера 11-1.
Пример 19
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[5-[4-[2-[(4S)-4-(циклогексилметил)-2,5-диоксоимидазолиден-1-ил]этил]бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил]-D-глюцита
Соединение, обозначенное в названии (5 мг, 29%), получали в виде маслянистого соединения по способу примера 11-1, в котором вместо трис(гидроксиметил)аминометана использовали метиловый эфир 3-циклогексил-L-аланина гидрохлорид.
4
1H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-D) δ м.д. 0,81-1,00 (м, 2H) 1,31 (уш. с, 3H) 1,38-1,47 (м, 1H) 1,48-1,55 (м, 1H) 1,56-1,78 (м, 4H) 2,05 (с, 3H) 2,83 (т, J=7,34 Гц, 2H) 3,28-3,33 (м, 2H) 3,35-3,43 (м, 2H) 3,46 (т, J=8,71 Гц, 1H) 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1H) 3,57-3,71 (м, 3H) 3,81-3,88 (м, 3H) 3,96 (дд, J=9,40, 4,36 Гц, 1H) 4,50 (д, J=10,09 Гц, 1H) 6,60 (с, 1H) 7,00 (д, 2H) 7,04 (д, 2H) 7,08 (д, J=5,96 Гц, 1H).
ESI m/z=605(M+Na). 581(M-H).
Соединения 190-202 синтезировали, используя соответствующие аминокислоты по способу примера 19.
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА
Таблица 4
Состав таблетки, содержащей 100 мг лекарственного средства:
Содержание одной таблетки:
Лекарственное средство
108,35 мг
Лактоза-моногидрат
38,65 мг
Кристаллическая целлюлоза
22,00 мг
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза
20,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
10,00 мг
Стеарат магния
1,00 мг
200,00 мг
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
Лекарственное средство (соединение по настоящему изобретению) смешивают с моногидратом лактозы, кристаллической целлюлозой, кальций-карбоксиметилцеллюлозой, и гидроксипропилцеллюлозой. Эту смесь измельчают в мельнице тонкого помола. Измельченную смесь 1 минуту перемешивают в грануляторе-смесителе и затем в течение 4-8 минут подвергают гранулированию, используя воду. Полученные таким образом гранулированные продукты сушат 40 минут при 70°C. Сухой гранулированный порошок просеивают через сито с размером ячеек 500 мкм. Просеянный сухой гранулированный порошок и стеарат магния перемешивают 3 минуты в смесителе V-типа при скорости вращения 30 об/мин. Для формирования таблеток, получаемых таким образом, гранулы подвергают компрессионному формованию в роторной таблетирующей машине по производству таблеток.
Таблица 5
Масса таблетки:
200 мг
Размер таблетки:
8 мм, круглая
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 1
(1) Клонирование человеческих SGLT1 и SGLT2 и введение их в вектор экспрессии
SGLT1 последовательность (NM_000343) получали путем обратной транскрипции с мРНК тонкой кишки человека; затем амплифицировали и затем вводили в pCMV-tag5A, (Stratagene Corporation). SGLT2 последовательность (NM_003041) получали указанным выше способом с почечной мРНК человека и затем вводили в pcDNA3.1+hygro (Invitrogen Corporation). Было подтверждено, что каждая клонированная последовательность идентична сообщенной последовательности.
(2) ПОЛУЧЕНИЕ CHO-K1 КЛЕТОК, СТАБИЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ SGLT1 ЧЕЛОВЕКА И SGLT2 ЧЕЛОВЕКА
Векторы экспрессии SGLT1 человека и SGLT2 человека были трансфицированы в CHO-k1 клетки, используя липофектамин 2000 (Invitrogen Corporation). Клетки, экспрессирующие SGLT, инкубировали в присутствии генетицина (SGLT1) или гигромицина B (SGLT2) при концентрации 500 мг/мл, для выборки устойчивых штаммов; индикатором служила удельная активность поглощения сахара нижеследующей системой.
(3) ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПОГЛОЩЕНИЯ САХАРА В КЛЕТКАХ
Для теста на ингибирование натрийзависимого поглощения глюкозы использовали клетки, стабильно экспрессирующие SGLT1 человека и SGLT2 человека.
Клетки 20 минут инкубировали в буфере предварительной обработки A (200 мкл для SGLT1, и 2 мл для SGLT2). Буфер предварительной обработки удаляли и добавляли буфер поглощения B (75 мкл для SGLT1, и 200 мкл для SGLT2), содержащий тестируемое соединение, чтобы при 37°C в течение 30 минут проводить реакцию поглощения (SGLT1) или один час - (SGLT2). После реакции клетки дважды промывали промывающим буфером C (200 мкл для SGLT1, и 2 мл для SGLT2) и затем растворяли в 0,2 M растворе NaOH (75 мкл для SGLT1, и 400 мкл для SGLT2). После добавления туда жидкого сцинтиллятора и тщательного перемешивания измеряли радиоактивность аппаратом microBETA (SGLT1) или счетчиком жидкостной сцинтилляции Beckman Coulter, Inc (SGLT2). В качестве контрольной группы получали буфер поглощения, не содержащий тестируемого соединения. Кроме того, в качестве основного буфера поглощения получали буфер поглощения B, содержащий вместо NaCl холинхлорид.
2
2
* Буфер предварительной обработки A представляет собой: 140 мМ холинхлорида, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, смесь 10 мМ HEPES/5 мМ Tрис, pH 7,4.
14
2
2,
* Буфер поглощения B представляет собой: 1 мМ метил-α-D-глюкопиранозида, содержащий [C]метил-α-D-глюкопиранозид, 140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl смесь 10 мМ HEPES/5 мМ Tрис, pH 7,4.
2
2,
* Промывающий буфер C представляет собой: 10 мМ метил-α-D-глюкопиранозида, 140 мМ холинхлорида, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl10 мМ смеси HEPES/5 мМ Tрис, pH 7,4.
50
50
Чтобы получить величины IC, использовали тестируемые соединения, имеющие 6 адекватных концентраций, и вычисляли концентрации тестируемых соединений (величины IC), при которых поглощение сахара ингибируется на 50% по сравнению с поглощением сахара контрольной группой (100%). Результаты показаны в таблице 6.
[Таблица 6]
Соединение №
SGLT1 (нМ)
SGLT2 (нМ)
1
11
17
2
32
18
3
35
65
4
51
31
8
65
29
9
175
29
10
51
23
11
59
34
12
113
48
14
49
21
17
79
25
19
302
101
20
382
164
21
75
34
22
37
12
23
19
19
24
37
25
25
64
20
26
52
15
27
54
15
28
64
18
29
75
17
30
111
13
31
148
39
32
245
44
33
12
11
34
49
10
35
83
34
36
94
34
В дополнение, проценты ингибирования поглощения сахара при концентрации тестируемого соединения 100 нМ, при сравнении с контрольной группой, показаны в таблице 7.
Таблица 7
Соединение №
SGLT1% ингибирования при 100 нМ
SGLT2% ингибирования при 100 нМ
38
89
83
39
80
83
40
79
89
41
78
86
42
78
87
43
77
86
45
75
80
46
74
91
47
73
89
48
73
87
49
73
81
50
71
77
51
71
84
52
71
84
53
70
74
54
79
73
55
69
69
56
68
77
57
68
51
59
67
86
60
66
91
61
65
95
62
65
79
63
63
81
64
62
76
65
62
76
66
62
83
67
61
82
68
60
83
69
60
83
70
59
83
71
59
86
123
78
87
124
71
79
125
68
90
132
90
90
137
71
79
138
65
84
143
66
80
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 2
ПРОВЕРОЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ПРИ СТРЕПТОЗОТОЦИНОВОЙ МОДЕЛИ ДИАБЕТА У КРЫС
(1) ПОЛУЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ КРЫС
Семинедельные SD/IGS самцы крыс (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) голодали в течение приблизительно 16 часов. Затем этим крысам под эфирным наркозом вводили 50 мг/кг стрептозотоцина (STZ) через хвостовую вену, чтобы получить диабетическую модель крыс. Аналогично под эфирным наркозом крысам вводили через хвостовую вену 1 мл/кг физиологического раствора, содержащего 1,25 ммоль/л лимонной кислоты, чтобы получить нормальных контрольных крыс. Через неделю после введения STZ или физиологического раствора, содержащего 1,25 ммоль/л лимонной кислоты, (8-недельных) крыс подвергали тесту на толерантность к оральной глюкозе.
(2) ТЕСТ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ОРАЛЬНОВВЕДЕННОЙ ГЛЮКОЗЕ
После того как крысы голодали в течение приблизительно 16 часов, лекарственный препарат (1 мг/кг), суспендированный в 0,5% водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (CMC), орально вводили крысам в группе, которую подвергали лечению лекарственным препаратом; а крысам контрольной группы орально вводили только 0,5% водный раствор CMC. Через 5 минут после введения каждой крысе орально вводили раствор глюкозы (2 г/кг) и брали кровь, в общей сложности в 5 точках: перед введением (время «0»), через 0,25, 0,5, 1 и 2 часа после орального введения.
У каждой крысы под эфирным наркозом брали кровь из глазничного венозного синуса в пробирку для сбора крови, покрытой гепарином, и центрифугировали; и затем отделяли плазму крови. С помощью теста Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) определяли концентрацию глюкозы в плазме крови. Что касается интенсивности ингибирующего воздействия на повышение уровня глюкозы в крови, площадь под кривой, описывающей уровень глюкозы в крови (AUC), рассчитывали по методу трапеций, основываясь на уровнях глюкозы в крови у группы крыс, подвергаемых лечению лекарственным препаратом, в интервале времени от времени «0» до времени «1 час». И из значений кривой AUC вычитали базовую величину, чтобы описать интенсивность как площадь под кривой приращения уровня глюкозы в крови (ΔAUC) и описать интенсивность как процент уменьшения от ΔAUC контрольной группы. Результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8
Соединение №
STZ крысы - OGTT (2 г/кг)
% ингибирования ΔAUC0-1 ч (мгч/дл) при 1 мг/кг
1
41,7
2
51,6
3
63,9
4
51,0
8
45,1
11
69,3
9
50,1
10
67,8
12
48,8
На основе настоящего изобретения предполагают предложить профилактическое или терапевтическое средство для лечения сахарного диабета, включающее в качестве активного ингредиента соединение C-фенилглицитола, которое обладает не только угнетающим действием на абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта, но также воздействует на выделение глюкозы с мочой, ингибируя натрийзависимый сопереносчик глюкозы 1 (SGLT1), экспрессирующий в эпителии тонкой кишки, и натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2 (SGLT2), экспрессирующий в почке.