СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БАЛЬЗАМА ШОСТАКОВСКОГО И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
METHOD FOR PREPARING SHOSTAKOVSKY BALSAM AND BASED THERAPEUTIC AGENT

Группа изобретений относится к фармацевтике и может быть использована для получения бальзама Шостаковского, обладающего ранозаживляющим, бактериостатическим и анальгезирующим свойствами.
Бальзам Шостаковского является полимером поливинилбутилового эфира и представляет собой густую, вязкую жидкость светло-желтого цвета, специфического запаха, на воздухе он не густеет и не высыхает. Данное средство обладает противомикробным действием, способствует очищению ран, регенерации тканей и эпителизации, также обладает обволакивающим, противовоспалительным и бактериостатическим действием. Применяется наружно (для смачивания салфеток и непосредственно нанесения на раневую поверхность) в достаточном количестве или внутрь: 1 раз в день через 5-6 ч после последнего приема пищи (рекомендуется легкий ужин в 18 ч и прием препарата в 23-24 ч); при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - 1 чайная ложка в первый день, в последующие дни - по 1 десертной ложке, курс - 16-20 дней; при гастритах с повышенной секреторной функцией и выраженной изжоге - в первый день - 1 чайную ложку, далее - по 1 десертной ложке через день, курс - в течение 10-12 дней.
Показанием к применению является в том числе наличие фурункулов; карбункулов; трофических язв; гнойных ран; мастита; ранения мягких тканей; ожогов и обморожений.
В настоящее время известны и широко применяются различные способы получения данного средства, в основном разработанные в 50-60-х гг. двадцатого века. Способы основаны на получении полимеров поливинилбутилового эфира в среде органических растворителей в присутствии гомогенных катализаторов - переходных металлов.
3
4
2
Известен способ получения бальзама Шостаковского, основанный на реакции полимеризации в присутствии гетерогенного катализатора при 0-60°C, при этом в качестве гетерогенного катализатора используют гель-иммобилизованный катализатор, содержащий 2-6 мас.% кислот Льюиса, выбранных из группы, включающей BF, SnCl и SnCl, и комплексно связанных с частично сшитым сополимером бутилакрилата, акрилонитрила, акриловой кислоты, метилолакрилата (авторское свидетельство SU 1100277).
При всей привлекательности данного способа необходимо отметить, что он является технологически сложным, поскольку предполагает использование сложной системы катализаторов, основанных на дорогостоящих металлах при сопоставимых показателях выхода продукта в уже использующихся технологиях получения.
Наиболее близким аналогом, по нашему мнению, является способ получения бальзама Шостаковского и лекарственного средства на его основе, включающий смешение винилбутилового эфира и бутилового спирта в соотношении 92:8, при температуре 95-97°C через каждые 15-20 минут в реакционную массу добавляют катализатор 5% раствор хлорного железа в бутаноле так, чтобы введение новой порции катализатора не вызывало значительного подъема температуры. Реакцию прекращают, когда добавление катализатора не вызывает подъема температуры. Очистку получившегося полимера от примеси осуществляют этанолом или нагреванием в вакууме при температуре 50-60°C. При этом получают очищенный бальзам с выходом 90% (авторское свидетельство SU 125873).
Недостатком предлагаемого способа является:
- длительное время этапа полимеризации, обусловленное добавлением катализатора после достижения температуры 95-97°C. В силу того, что реакция полимеризации винилбутилового эфира и бутилового спирта - это реакция, протекающая с выделением тепла, то представляется целесообразным с целью ускорения данной реакции добавлять катализатор при прогреве сырья. Использование ускоренного прогрева снижает количество катализатора, добавляемого в смесь;
- очистка с использованием этанола является сложным технологическим процессом и не обеспечивает удаления примесей, обусловливающих неприятный запах и вкус препарата, в частности дибутилацеталя, бутилового спирта, ацетальдегида.
- отгонка фракции простым вакуумированием с нагреванием до 50-60°C также не обеспечивает приемлемой чистоты препарата.
Таким образом, задачей предлагаемой группы изобретений является получение продукта с увеличенным выходом и чистотой при сохранении присущих данному препарату фармакологических свойств.
Технический результат предлагаемой группы заключается в увеличении выхода и чистоты получаемого препарата по сравнению со способами-аналогами при сохранении присущих данному препарату фармакологических свойств.
2
Разработанный нами способ получения бальзама Шостаковского включает смешение винилбутилового эфира и бутилового спирта в массовом соотношении (90-94):(6-10), далее при непрерывном перемешивании прогревают реакционную массу до температуры 92-95°C, причем при прогреве через каждые 15-20 минут добавляют катализатор - 2-5% раствор хлорного железа в бутаноле, после достижения требуемой температуры осуществляют подачу катализатора таким образом, чтобы осуществлялся процесс кипения, полимеризацию проводят до прекращения кипения на очередное введение катализатора, затем проводят очистку полученного полимера от примесей путем вакуумной отгонки, отгонку ведут инертным газом, в качестве инертного газа используется аргон или азот, давлением не ниже 0,03 МПа (0,3 кгс/см), подаваемым в низ массы полимера при поддержании его температуры 105-120°C, по истечении 2-4 часов отгонки полимер подвергают вакуумной дегазации - удалению оставшихся пузырьков инертного газа, распределенных по объему полимера, в течение 20-30 минут. После осуществления дегазации отбирают пробу полученного полимера на анализ, и при получении положительного результата по качеству, полученного полимера производят слив полимера, подогретого до температуры 50-70°C, в тару через многослойный фильтр.
Также описано применение заявленного способа для производства лекарственного средства, обладающего ранозаживляющим, бактериостатическим и анальгезирующим свойствами, и лекарственное средство, обладающее ранозаживляющим, бактериостатическим и анальгезирующим свойствами, полученное заявляемым способом.
Технологический процесс производства Бальзама можно представить на основании следующих стадий:
Прием и хранение винил-н-бутилового эфира.
Полимеризация винил-н-бутилового эфира.
Отгонка «хвостовой» фракции.
Слив готовой продукции в тару.
Первая стадия процесса состоит в том, что винил-н-бутиловый эфир в металлических бочках емкостью 200 л хранится на складе химикатов и поступает в производство в необходимом для работы количестве. Винил-н-бутиловый эфир из бочек при помощи вакуума, создаваемого водокольцевым вакуум-насосом, затягивают по загрузочной линии в полимеризатор - вертикальный цилиндрический аппарат с рубашкой и мешалкой. Загруженную реакционную массу перемешивают и отбирают пробу на анализ.
На стадии полимеризации происходит смешение винилбутилового эфира и бутилового спирта в массовом соотношении (90-94):(6-10), далее при непрерывном перемешивании прогревают реакционную массу до температуры 92-95°C, причем при прогреве через каждые 15-20 минут добавляют катализатор - 2-5% раствор хлорного железа в бутаноле. После достижения требуемой температуры осуществляют подачу катализатора таким образом, чтобы осуществлялся процесс кипения. Полимеризацию проводят до прекращения кипения при очередном введении катализатора. По окончании реакции полимеризации происходит «вызревание» полимера - выдерживание полимера при температуре реакции без специального подогрева при перемешивании
2
Затем проводят очистку полученного полимера от летучих примесей («хвостовой» фракции) путем вакуумной отгонки, отгонку ведут инертным газом, в качестве которого используется аргон или азот давлением не ниже 0,03 МПа (0,3 кгс/см), подаваемым в низ массы полимера при поддержании его температуры 105-120°C. По истечении 2-4 часов отгонки полимер подвергают вакуумной дегазации - удалению оставшихся пузырьков инертного газа, распределенных по объему полимера, в течение 20-30 минут, которая проводится вакуумом, создаваемым насосом поз.1071-2 через вертикальный цилиндрический ресивер, в сборник. Конденсат из сборника периодически сливают в бочки.
После осуществления дегазации отбирают пробу винилина на анализ, и при получении положительного результата по качеству полученного полимера производят слив полимера, подогретого до температуры 50-70°C, в тару через многослойный фильтр.
Способ получения иллюстрируется следующим примером конкретного выполнения.
В полимеризатор - вертикальный цилиндрический аппарат с рубашкой и мешалкой помещают 100 вес.ч. винилбутилового эфира и бутилового спирта в массовом соотношении (92):(8), загруженную реакционную массу перемешивают и отбирают пробу на анализ. Далее при непрерывном перемешивании прогревают реакционную массу до температуры 92°C, причем при прогреве через каждые 15 минут добавляют катализатор - 4% раствор хлорного железа в бутаноле. После достижения требуемой температуры осуществляют подачу катализатора таким образом, чтобы осуществлялся процесс кипения, полимеризацию проводят до прекращения кипения на очередное введение катализатора. Это достигается через 2-2,5 часа. По окончании реакции полимеризации происходит «вызревание» полимера - выдерживание полимера при температуре реакции без специального подогрева при перемешивании. Всего добавляют 0,18 вес.ч. катализатора.
2
Затем проводят очистку полученного полимера от летучих примесей («хвостовой» фракции) путем вакуумной отгонки, отгонку ведут инертным газом, в качестве которого используется азот давлением не ниже 0,03 МПа (0,3 кгс/см), подаваемым в низ массы полимера при поддержании его температуры в пределах 115-120°C. Пары «хвостовой» фракции увлекаются инертным газом, поступают в конденсатор-холодильник и конденсируются. Конденсат сливается в сборник, инертный газ, пройдя гидроловушку, стравливается в атмосферу. По истечении 2-4 часов отгонки полимер подвергают вакуумной дегазации - удалению оставшихся пузырьков инертного газа, распределенных по объему полимера, в течение 20-30 минут, которая проводится вакуумом, создаваемым насосом через вертикальный цилиндрический ресивер, в сборник. Конденсат из сборника периодически сливают в бочки.
После осуществления дегазации отбирают пробу полученного полимера на анализ, и при получении положительного результата по качеству полученного полимера производят слив полимера, подогретого до температуры 50-70°C, в тару через многослойный фильтр. В качестве тары могут быть использованы по 21 и 30 кг в алюминиевые фляги, по 30 и 60 кг в стальные широкогорлые барабаны с мешком-вкладышем из полиэтиленовой пленки, по 9 и 10 кг в полиэтиленовые ведра из полиэтилена низкого давления. После транспортировки препарата, например, в 30 л флягах производят розлив бальзама посредством технологической линии, например автоматическим дозатором, во флаконы с навинчивающейся крышкой емкостью 50 или 100 мл, которые укупоривают пластиковыми пробками и упаковывают в картонные коробки, содержащие информацию о препарате.
Получаемый после очистки бальзам представляет собой:
Внешний вид - густая, вязкая жидкость светло-желтого цвета, специфического запаха. На воздухе не густеет и не высыхает.
Растворимость - легко растворим в пропиловом спирте и толуоле, практически нерастворим в воде и 95-ном спирте, смешивается во всех соотношениях с эфиром, растительными маслами и жидким парафином.
Подлинность - при добавлении кислоты серной в ангидриде уксусном появляется зеленое окрашивание, переходящее в коричневое.
Плотность - от 0,910 до 0,923
Относительная вязкость от 0,63 до 0,68 (1% раствор в толуоле).
Показатель преломления от 1,450 до 1,457.
pH от 3,5 до 6,0 (водное извлечение).
Посторонние примеси - содержание примесей в субстанции не более 8,0%.
Выход - 92,1%.
Молекулярная масса 2500-6500.
Сравнение заявляемого способа прототипом показало, что с помощью заявленного способа произошло увеличение выхода продукта (92,1% против 90%). Также повысилась и чистота получаемого препарата (8% против 15%).
Эффективность биологического действия полученного лекарственного средства, а именно обладающего ранозаживляющим, бактериостатическим и анальгезирующим свойствами, проводили на модели лечения кожных ран различной этиологии и патогенеза.
Опыты проводились на беспородных белых крысах массой 180-220 г обоего пола. Было выделено три группы животных, по 30 шт. в каждой группе. Раны животных первой группы ежедневно обрабатывались препаратом, полученным по заявленной методике, раны животных второй группы - препаратом, полученным по методу получения прототипа, третья группа являлась контрольной и лечения не получала.
Моделью являлись:
2
- резаные кожные раны, которые наносились на боковую поверхность тела крысы площадью 20-25 мм,
- термический ожог наносился на деэпилированную поверхность кожи крыс, температура воды составляла 98-100°C,
- резаные кожные раны инфицировались культуральной жидкостью, содержащей штаммы золотистого стафилококка, синегнойной палочки, протея и кишечной палочки (0,5 млрд возбудителей на одну рану).
Исследования, проведенные на резаных и ожоговых ранах, показали, что в первой и во второй группе наблюдается увеличение митотического индекса клеточно-стромальных элементов уже через 48 часов, составляя 35,7 промилле, а через 72 часа он составил 32,5 промилле, наблюдалось ускорение эпителизации ран в 1,9-2 раза по сравнению с контролем. У животных, получавших препарат, в 2 раза понижается индекс гибели фибробластов. Отмечается увеличение количества двуядерных клеток через 24 часа, что свидетельствует об усилении продукции молодых, новых клеток, участвующих в репаративных процессах.
Исследование микробной загрязненности инфицированных ран показало, что количество колоний стафилококка к 3 суткам после начала применения лекарственного средства в 2 раза меньше, чем в контрольной группе, а к 7 и 14 суткам - в 6 раз меньше соответственно. В более поздние сроки не отмечалось высева колоний стафилококка при использовании препарата.
В то же время в контрольной группе к 5 суткам наблюдается ярко выраженная воспалительная реакция, характеризующаяся обильной экссудацией, в отдельных случаях пиореей, в ранах выявлялось большое количество некротизирующихся тканей. В среднем воспалительный процесс в этой группе продолжался около 12 суток.
Таким образом, снижение микробной обсемененности ран подавляет проявления воспалительной реакции и способствует сокращению сроков первой фазы раневого процесса, оказывает анестезирующее действие, снижая проявления боли, присущие раневому процессу.
Как видно из приведенных данных, препарат, полученный заявленным способом, сохранил свои основные фармакологические свойства, что позволяет рекомендовать его к применению по известному назначению.