КОНЪЮГАТЫ МОНОМЕТИЛФУМАРАТ-НОСИТЕЛЬ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Конъюгат монометилфумарата и группы-носителя или аминосодержащей группы-носителя или его фармацевтически приемлемая соль, где ацил монометилфумарата ковалентно связан с группой-носителем или аминосодержащей группой-носителем посредством углерод-кислородной связи, которая является расщепляемой in vivo.
2. Конъюгат по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где конъюгат содержит группу-носитель, содержащую ядро с одним или более гидроксилами, независимо замещенными ацилом.
3. Конъюгат по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где ацил представляет собой ацил жирной кислоты.
4. Конъюгат по п. 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро представляет собой моносахарид.
5. Конъюгат по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где моносахарид выбран из группы, состоящей из глюкозы, рибозы, арабинозы, фукозы, галактозы, маннозы, рамнозы, тагатозы и ксилозы.
6. Конъюгат по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где моносахарид представляет собой глюкозу или рибозу.
7. Конъюгат по п. 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро представляет собой аминомоносахарид.
8. Конъюгат по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где аминомоносахарид представляет собой глюкозамин.
9. Конъюгат по п. 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро представляет собой кислый моносахарид.
10. Конъюгат по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где кислый моносахарид представляет собой глюкуроновую кислоту.
5-6
11. Конъюгат по п. 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро представляет собой Cпиранозу.
5-6
12. Конъюгат по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Cпираноза представляет собой альфа-аномер.
5-6
13. Конъюгат по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро на основе Cпиранозы представляет собой бета-аномер.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где углерод-кислородная связь, которая является расщепляемой in vivo , представляет собой сложноэфирную связь.
5-6
15. Конъюгат по любому из пп. 11-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где углерод-кислородная связь, которая является расщепляемой in vivo, представляет собой гликозидную связь, присоединенную к аномерному атому углерода в Cпиранозе.
5-6
16. Конъюгат по любому из пп. 11-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где углерод-кислородная связь, которая является расщепляемой in vivo, представляет собой связь, присоединенную к положению 4 в Cпиранозе.
5-6
17. Конъюгат по любому из пп. 11-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где углерод-кислородная связь, которая является расщепляемой in vivo, представляет собой связь, присоединенную к положению 6 в Cпиранозе.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где конъюгат содержит ацил жирной кислоты, который представляет собой ацил короткоцепочечной жирной кислоты.
19. Конъюгат по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль, где ацил жирной кислоты представляет собой пропионил или бутирил.
20. Конъюгат по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где конъюгат содержит ацил жирной кислоты, который представляет собой ацил среднецепочечной жирной кислоты.
21. Конъюгат по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро является перацилированным.
22. Конъюгат монометилфумарата и группы-носителя или его фармацевтически приемлемая соль, где ацил монометилфумарата ковалентно связан с группой-носителем посредством углерод-кислородной связи, которая является расщепляемой in vivo, где группа-носитель содержит ядро на основе катехинового полифенола.
23. Конъюгат по п. 22 или его фармацевтически приемлемая соль, где конъюгат представляет собой соединение следующей структуры:
,
где
представляет собой одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
2
Q представляет собой -CH- или -C(O)-;
1
3
A
каждый R и каждый R независимо представляют собой H, галоген, -OR;
2
A
R представляет собой H или -OR;
A
каждый R независимо представляет собой H, алкил, ацил короткоцепочечной жирной кислоты, ацил монометилфумарата или бензоил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из H, гидрокси, галогена, необязательно замещенного алкила, алкокси, ацила короткоцепочечной жирной кислоты или ацила монометилфумарата; и
каждый из n и m независимо составляет 1, 2, 3 или 4.
1
3
A
24. Конъюгат по п. 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R и каждый R независимо представляют собой H или -OR.
A
25. Конъюгат по п. 22 или 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R независимо представляет собой H или ацил монометилфумарата.
26. Конъюгат по любому из пп. 23-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где n составляет 2.
27. Конъюгат по любому из пп. 23-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где m составляет 1 или 2.
28. Конъюгат монометилфумарата и группы-носителя или его фармацевтически приемлемая соль, где ацил монометилфумарата ковалентно связан с группой-носителем посредством углерод-кислородной связи, которая является расщепляемой in vivo, где
группа-носитель содержит ядро на основе сахарного спирта формулы:
2
n
2
HOCH(CHOH)CHOH,
где n составляет 1, 2, 3 или 4; и одна или более гидроксильных групп независимо замещены алкилом, ацилом или связью с монометилфумаратом.
29. Конъюгат по п. 28 или его фармацевтически приемлемая соль, где n составляет 1.
30. Конъюгат по п. 28 или 29 или его фармацевтически приемлемая соль, где ядро на основе сахарного спирта содержит один или более гидроксилов, независимо замещенных ацилом короткоцепочечной жирной кислоты.
31. Конъюгат по любому из пп. 28-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где ацильная группа жирной кислоты представляет собой пропионил или бутирил.
32. Конъюгат следующей структуры:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Конъюгат следующей структуры:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Конъюгат следующей структуры:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Конъюгат следующей структуры:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Конъюгат следующей структуры:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) конъюгат по любому из пп. 1-36 или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель.
38. Способ лечения субъекта, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-36 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 37.
39. Способ по п. 38, где субъект страдает аутоиммунным нарушением.
40. Способ по п. 39, где аутоиммунное нарушение представляет собой рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, язвенный колит или синдром Гийена-Барре.
41. Способ по п. 38, где субъект страдает рассеянным склерозом.
42. Способ по п. 41, где рассеянный склероз представляет собой первичный прогрессирующий рассеянный склероз.
43. Способ по п. 41, где рассеянный склероз представляет собой вторичный прогрессирующий рассеянный склероз.
44. Способ по п. 41, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
45. Способ по п. 38, где субъект страдает обструктивным апноэ во сне, хроническим лимфоцитарным лейкозом, мелкоклеточным лимфоцитарным лейкозом, системным склерозом-легочной гипертензией, мультиформной глиобластомой, кожной Т-клеточной лимфомой или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией.
46. Способ по п. 38, где субъект страдает адренолейкодистрофией, AGE-индуцированным повреждением генома, болезнью Александера, болезнью Альпера, болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом, стенокардией, артритом, астмой, концентрическим склерозом Бало, болезнью Канавана, сердечной недостаточностью, включая недостаточность левого желудочка, васкулитом центральной нервной системы, болезнью Шаркотта-Мари-Тута, детской атаксией с гипомиелинизацией центральной нервной системы, хронической идиопатической периферической невропатией, хронической обструктивной болезнью легких, диабетической ретинопатией, болезнью трансплантат против хозяина, инфекцией, вызываемой вирусом гепатита С, инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса, инфекцией, вызываемой вирусом иммунодефицита человека, болезнью Хантингтона, синдромом раздраженного кишечника, ишемией, болезнью Краббе, красным плоским лишаем, макулярной дегенерацией, митохондриальной энцефаломиопатией, мономелической амиотрофией, инфарктом миокарда, нейродегенерацией с накоплением железа в головном мозге, нейромиелитом зрительного нерва, нейросаркоидозом, невритом зрительного нерва, паранеопластическим синдромом, болезнью Паркинсона, болезнью Пелицеуса-Мерцбахера, первичным боковым склерозом, прогрессирующим супрануклеарным параличом, реперфузионным повреждением, пигментной ретинопатией, болезнью Шильдера, подострой некротизирующей миелопатией, синдромом Сусака, поперечным миелитом, синдромом Зеллвегера, кольцевидной гранулемой, пузырчаткой, буллезным пемфигоидом, контактным дерматитом, острым дерматитом, хроническим дерматитом, гнездной алопецией (тотальной или общей), саркоидозом, кожным саркоидозом, гангренозной пиодермией, кожной волчанкой или кожной болезнью Крона.
47. Способ по п. 38, где субъект страдает полиартритом, юношеским диабетом, диабетом II типа, тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса, пернициозной анемией, аутоиммунным гепатитом или нейродермитом.
48. Способ по п. 38, где субъект страдает пигментной ретинопатией или формами митохондриальной энцефаломиопатии, прогрессирующей системной склеродермией, сифилитическим остеохондритом (болезнь Вегенера), мраморностью кожи (сетчатое ливедо), панартериитом, васкулитом, остеоартритом, подагрой, артериосклерозом, болезнью Рейтера, легочным гранулематозом, эндотоксиновым шоком (септический токсический шок), сепсисом, пневмонией, энцефаломиелитом, нервной анорексией, острым гепатитом, хроническим гепатитом, токсическим гепатитом, алкогольным гепатитом, вирусным гепатитом, печеночной недостаточностью, цитомегаловирусным гепатитом, Т-лимфоматозом Реннерта, мезангиальным нефритом, постангиопластическим рестенозом, реперфузионным синдромом, цитомегаловирусной ретинопатией, аденовирусной простудой, аденовирусной фарингоконъюнктивальной лихорадкой, аденовирусной офтальмией, СПИДом, постгерпетической или постзостерной невралгией, воспалительной демиелинизирующей полинейропатией, множественной мононейропатией, муковисцидозом, болезнью Бехтерева, синдромом Баррета, инфекцией, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр, ремоделированием сердечной ткани, интерстициальным циститом, сахарным диабетом II типа, радиосенсибилизацией опухоли человека, множественной лекарственной устойчивостью при химиотерапии, карциномой молочной железы, карциномой толстой кишки, меланомой, первичной гепатоцеллюлярной карциномой, аденокарциномой, саркомой Капоши, карциномой предстательной железы, видами лейкоза, острым миелоидным лейкозом, множественной миеломой (плазмоцитома), лимфомой Беркитта, опухолью Кастлемана, сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, стенокардией, астмой, хронической обструктивной болезнью легких, индуцированным PDGF поглощением тимидина гладкомышечными клетками бронхов, пролиферацией гладкомышечных клеток бронхов, алкоголизмом, болезнью Александера, болезнью Альпера, болезнью Альцгеймера, атаксией-телеангиэктазией, болезнью Баттена (также известной как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шегрена-Баттена), губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота (BSE), церебральным параличом, синдромом Коккейна, кортикобазальной дегенерацией, болезнью Крейтцфельда-Якоба, злокачественной семейной бессонницей, лобно-височной лобарной дегенерацией, болезнью Хантингтона, ВИЧ-ассоциированной деменцией, болезнью Кеннеди, болезнью Краббе, деменцией с тельцами Леви, нейроборрелиозом, болезнью Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная атаксия 3 типа), множественной системной атрофией, нарколепсией, болезнью Ниманна-Пика, болезнью Пелицеуса-Мерцбахера, болезнью Пика, первичным боковым склерозом, прионной болезнью, прогрессирующим супрануклеарным параличом, болезнью Рефсума, болезнью Сандхоффа, подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга, вторичной по отношению к пернициозной анемии, спиноцеребеллярной атаксией, спинальной мышечной атрофией, болезнью Стила-Ричардсона-Ольшевского, сухоткой спинного мозга, токсической энцефалопатией, LHON (наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера), MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия; лактоацидоз; инсульт), MERRF (миоклоническая эпилепсия; разорванные красные волокна), PEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия), синдромом Ли, MNGIE (миопатия и наружная офтальмоплегия; нейропатия; желудочно-кишечная; энцефалопатия), синдромом Кирнса-Сейра (KSS), NARP, наследственным спастическим парапарезом, митохондриальной миопатией, атаксией Фридрейха, невритом зрительного нерва, острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (AIDP), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (CIDP), острым поперечным миелитом, острым диссеминированным энцефаломиелитом (ADEM) или атрофией зрительного нерва Лебера.
49. Способ модулирования аутоиммунного маркера, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-36 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 37.
50. Способ по п. 49, где аутоиммунный маркер связан с рассеянным склерозом, псориазом, псориатическим артритом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, болезнью Крона, синдромом Шегрена, болезнью Бехчета, язвенным колитом или синдромом Гийена-Барре.
+
+
51. Способ по любому из пп. 38-50, где после стадии введения повышается уровень мРНК CYP1A1, перистальтика кишечника, количество CD4CD25 Treg-клеток, уровень короткоцепочечных жирных кислот или секреция слизи.
52. Способ по любому из пп. 38-51, где после стадии введения снижается боль в животе, воспаление желудочно-кишечного тракта, проницаемость желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, перистальтика кишечника или частота дефекации.
2α
53. Способ по любому из пп. 38-52, где после стадии введения снижается уровень интерлейкина-8 (IL8), уровень воспалительного белка макрофагов 1α (MIP-1α), уровень воспалительного белка макрофагов 1β (MIP-1β), уровень NFκB, уровень индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), уровень матричной металлопептидазы 9 (MMP9), уровень интерферона-γ (IFNγ), уровень интерлейкина-17 (IL17), уровень молекулы межклеточной адгезии (ICAM), уровень CXCL13, уровень 8-изопростагландина F (8-изо-PGF2α), уровень IgA, уровень кальпротектина, уровень липокалина-2 или уровень индоксилсульфата.
54. Способ по п. 53, где после стадии введения снижается уровень интерлейкина-8 (IL8), уровень воспалительного белка макрофагов 1α (MIP-1α) или уровень воспалительного белка макрофагов 1β (MIP-1β).
55. Способ модулирования маркера рассеянного склероза, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-36 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 37.
56. Способ по любому из пп. 38-55, где после стадии введения повышается уровень экспрессии Nrf2, уровень лимонной кислоты, уровень серотонина, уровень β-гидроксимасляной кислоты, уровень докозагексаеновой кислоты, уровень путресцина, уровень N-метилникотиновой кислоты, уровень лауриновой кислоты или уровень арахидоновой кислоты.
+
+
57. Способ по любому из пп. 38-56, где после стадии введения снижается уровень L-цитруллина, уровень пиколиновой кислоты, уровень хинолиновой кислоты, уровень 2-кетоглутаровой кислоты, соотношение L-кинуренин/L-триптофан, уровень кинуреновой кислоты, уровень простагландина E2, содержание лейкотриена B4, уровень линоленовой кислоты, уровень линолевой кислоты, количество CD8 T-клеток, количество B-клеток памяти, количество CD4 EM-клеток, совокупное число новых Gd+ очагов, уровень L-фенилаланина, уровень гиппуровой кислоты или уровень эйкозапентаеновой кислоты.
58. Способ по любому из пп. 38-57, где уровень 2-гидроксиизовалериановой кислоты снижается в моче субъекта.
59. Способ по любому из пп. 38-58, где уровень 2-гидроксиизовалериановой кислоты снижается в спинномозговой жидкости субъекта.
60. Способ доставки монометилфумаратного фрагмента к сайту-мишени в нуждающемся в этом субъекте, при этом способ предусматривает введение субъекту конъюгата по любому из пп. 1-36 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 37.
61. Способ по п. 60, где сайтом-мишенью является тонкий кишечник субъекта.
62. Способ по п. 61, где сайтом-мишенью является проксимальная часть тонкого кишечника или дистальная часть тонкого кишечника субъекта.
63. Способ по п. 60, где сайтом-мишенью является слепая кишка субъекта.
64. Способ по п. 60, где сайтом-мишенью является толстая кишка субъекта.
65. Способ по п. 64, где сайтом-мишенью является проксимальная часть толстой кишки или дистальная часть толстой кишки субъекта.
66. Способ по любому из пп. 49-65, где субъект страдает рассеянным склерозом.
67. Способ по п. 66, где рассеянный склероз представляет собой первичный прогрессирующий рассеянный склероз.
68. Способ по п. 66, где рассеянный склероз представляет собой вторичный прогрессирующий рассеянный склероз.
69. Способ по п. 66, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
70. Способ по любому из пп. 38-69, где способ предусматривает введение конъюгата субъекту пероральным или подкожным путем.
71. Способ по п. 70, где способ предусматривает введение конъюгата субъекту пероральным путем.