Способ оценки вариабельности гликемии для определения эффективности проводимой сахароснижающей терапии у пациентов с MODY2 диабетом
METHOD FOR ASSESSING GLYCEMIC VARIABILITY TO DETERMINE EFFECTIVENESS OF ANTIHYPERGLYCEMIC THERAPY IN PATIENTS WITH MODY2 DIABETES

Изобретение относится к медицине, преимущественно к эндокринологии, и может быть использовано для оценки вариабельности гликемии с целью определения эффективности проводимой терапии у молодых пациентов с MODY2 диабетом.
Сахарный диабет (СД) - это хроническое неинфекционное заболевание, распространенность которого в мире растет с каждым годом. Согласно прогнозам Международной Диабетической Федерации (IDF) к 2045 году СД будет у 642 млн. человек. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД в РФ за 2018 год на диспансерном учете состояло 3,1% населения, из них 92% - пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) типа, 6% пациенты с сахарным диабетом 1 типа (СД1) типа и 2% пациенты с другими, более редкими типами СД [1]. К редким формам относится «сахарный диабет взрослого типа у молодых» (Maturity Onset Diabetes of the Young - MODY диабет). Этот тип СД характеризуется ранним дебютом (до 35 лет), аутосомно-доминантным наследованием и первичным дефектом секреции инсулина. В настоящее время MODY диабет рассматривается как результат генетического нарушения функции β-клеток поджелудочной железы.
Известно 14 типов MODY диабета, которые верифицируются в зависимости от мутаций в ассоциированных генах: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11,CEL, РАХ4, INS, BLK, АВСС8, KCNJ11, APPL1. Все подтипы различаются клиническим течением, развитием осложнений и подходами к терапии. Так, пациенты с HNF1A-MODY (MODY3) и HNF4A-MODY (MODY1) диабетом чувствительны к препаратам сульфонилмочевины (ПСМ), а при GCK-MODY (MODY2) диабете нарушения углеводного обмена в большинстве случаев корректируются рациональным питанием. При этом типе СД нет абсолютной потребности в инсулинотерапии, что снижает финансовые затраты на проведение терапии и повышает качество жизни пациента [2, 3].
Персонализированно изучить и оценить показатели углеводного обмена, их вариабельность и эффективность проводимой терапии, можно путем непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) с помощью приборов, способных измерять уровень глюкозы в интерстициальной жидкости подкожно-жировой клетчатки достаточно часто (обычно каждые 5 мин) в течение длительного времени (как правило, 3-7 дней). Существуют два вида НМГ: профессиональные или «слепые» и пользовательские. Во время ношения профессиональных приборов пациент не видит его показания и ориентируется на данные своего глюкометра. Второй вид систем НМГ - пользовательские, позволяют пациенту видеть результаты мониторинга в режиме реального времени на экране прибора. Такой мониторинг называют real time monitoring (RT-CGM) или непрерывный мониторинг глюкозы в режиме реального времени (РВ-НМГ). Монитор прибора для НМГ всегда позволяет определить тенденцию изменений гликемии - дает представление о том, как менялась гликемия на протяжении длительного времени. Таким образом, расшифровка данных с приборов для НМГ позволяет проанализировать колебания уровня глюкозы после еды, во время физических нагрузок, выявить феномен утренней гипергликемии, эпизоды гипогликемии (в том числе ночной и бессимптомной).
Известен способ оценки вариабельности гликемии (ВГ) у пациентов с MODY2 диабетом путем проведения НМГ в течение 72 часов с последующим определением следующих показателей ВГ: средний уровень гликемии (MBG), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE). Показано, что у 50% пациентов значения глюкозы в течение суток превышали нормальные диапазоны, что потребовало коррекции назначенной терапии (рекомендации по питанию и образу жизни) [4].
Недостатками известного способа являются длительность и недостаточная эффективность, связанная с небольшим количеством обследуемых пациентов (8 пациентов, у которых гликилированный гемоглобин не превышал 7%) и использованием для оценки всего 2-х показателей ВГ, что не выявляет все изменения гликемии и полностью не отражает эффективность проводимой терапии.
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ оценки вариабельности гликемии (ВГ) у пациентов с HNF4A-MODY (MODY1) диабетом у 10 пациентов, средний возраст которых составлял 21 год, путем проведения НМГ с помощью прибора для НМГ, который периодически устанавливался на 72 часа. Оценивались следующие показатели ВГ: средний уровень гликемии (MBG), стандартное отклонение уровня глюкозы (SD или SDBG), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), процент нахождения пациента в состоянии гипогликемии (уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л). Отклонение уровня глюкозы у наблюдаемой группы пациентов было выше, чем у лиц с нормогликемией. Были выявлены эпизоды бессимптомной гипогликемии в группе с мутациями в HNF4A, которые не были обусловлены отсутствием еды или физической нагрузкой. Авторы выдвинули предположение о том, что пролонгированная гиперинсулинемическая фаза во взрослом возрасте ответственна за заметные гипогликемические эпизоды [5].
Недостатками известного способа являются длительность способа (не менее 72 часов) и низкая объективность, поскольку оценивались всего 4 показателя ВГ, что не позволяет выполнить глубокий анализ показателей углеводного обмена и оценить эффективность проводимой терапии.
Ранее в России изучение ВГ с помощью НМГ у пациентов с наиболее частым типом MODY (MODY2 диабетом) не проводилось.
Задачей изобретения является разработка способа оценки вариабельности гликемии путем проведения НМГ с последующим расчетом наиболее важных и оптимальных показателей ВГ для определения эффективности проводимой терапии у пациентов с MODY2 диабетом.
Технический результат: сокращение длительности и повышение эффективности способа.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что у молодых пациентов с MODY2 диабетом проводят суточное НМГ с последующим расчетом наиболее важных и оптимальных показателей ВГ, представленных в таблице 1. Показания НМГ обрабатывают с помощью компьютерной программы и сравнивают с показателями ВГ у лиц с нормогликемией. При повышении значений показателей, делают заключение о неэффективности проводимой сахароснижающей терапии у пациентов с MODY2 диабетом и осуществляют коррекцию терапии.
Заявленный способ осуществляют следующим образом.
У обследуемого пациента молодого возраста (до 35 лет) с MODY2 диабетом проводят суточное НМГ с помощью прибора для НМГ, затем показания с прибора передаются на персональный компьютер в виде графических изображений. Для преобразования графических изображений в цифровые используют компьютерную программу, автоматически подставляющую полученные данные в математические формулы и обсчитывающие их. В качестве программы для ЭВМ преимущественно используют программу «GLINVA» (Свидетельство №2019660636, зарег. 09.08.2019).
При этом оценивают следующие показатели гликемии: SD (Standart Deviation) - стандартное отклонение, CV (Coefficient of variation) - коэффициент вариации, (M-value) - нормативный эталонный диапазон, MAGE (Mean Amplitude of Glycemic Excurtion) - среднюю амплитуду колебаний гликемии, CONGA (Continuous Overlapping NetGlycemic Action) - индекс длительного повышения гликемии, MAG (Mean Absolut Glucose) - оценку скорости изменения уровня глюкозы, HBGI (Hight Blood Glucose Index) - индекс риска гипергликемии, LBGI (Low Blood Glucose Index) - индекс риска гипогликемии, ADRR (Average Daily Rick Range) - среднее значение рисков гипо/гипергликемии (таблица 1). Далее рассчитанные программой значения показателей ВГ сравнивают с показателями лиц европеоидной расы до 35 лет с нормогликемией: SD - до 3,0 ммоль/л, CV - до 20%, М - до 6,0, MAGE - до 2,8 ммоль/л, CONGA - 3,6-5,5 ммоль/л, MAG - 0,5-2,2 ммоль/л/ч, HBGI - до 7,7, LBGI - до 6,9, ADRR - до 8,7 и при повышении значений, в сравнении с референсными значениями, делают заключение о неэффективности проводимой терапии и необходимости ее коррекции.
Определяющим отличием заявляемого способа от прототипа является то, что пациенту с MODY диабетом проводят суточное НМГ с последующим расчетом наиболее важных и оптимальных показателей ВГ, что позволяет более объективно сделать заключение об эффективности проводимой сахароснижающей терапии и осуществить, в случае необходимости, коррекцию терапии.
Предлагаемый способ прост в применении как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе, легко переносится пациентами, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий окружающей среды.
Обоснование выбора экспериментально подобранных оптимальных и достаточных показателей ВГ, которые рассчитываются на основании проведенного НМГ:
1) показатель SD характеризует степень разброса значений гликемии;
2) показатель CV (коэффициент вариации) показывает, какой процент от среднего значения гликемии составляет SD;
3) показатель (М-value) характеризует качество контроля гликемии;
4) показатель MAGE (средняя амплитуда колебаний гликемии) является важным показателем, разработанным для оценки постпрандиальной гипергликемии с использованием результатов многократных измерений уровня глюкозы. При расчете MAGE игнорируются все колебания с амплитудой меньше 1 SD. В норме, у лиц без нарушения углеводного обмена, данный показатель превышает величину, равную 1 SD и находится в диапазоне от 0 до 2,8 ммоль/л.
5) Показатель MAG (скорость изменения уровня глюкозы) является суммой последовательно измеренными уровнями глюкозы, разделенная на полное время измерения в часах. Учитывается временный аспект измерений, следовательно, отражается скорость изменения уровня глюкозы в ммоль/л/ч. MAG, рассчитанный в дневное время, позволяет оценить риск возникновения у пациентов гипогликемии в последующую ночь [5].
6) Показатель CONGA (длительного повышения гликемии), при расчете которого определяются абсолютные разницы значений гликемии в данный момент времени и n часов назад. Различия гликемии рассчитываются для каждого определения после n часов мониторинга, поэтому CONGA представляет собой величину дисперсии (стандартное отклонение) найденных различий.
Возможность оценить риски гипо/гипергликемии представляется с помощью расчетов следующих показателей (индексов):
7) риска гипергликемии (HBGI),
8) риска гипогликемии (LBGI),
9) среднее значение рисков (ADRR).
Значение 6,25 ммоль/л принимается за риск, равный 0. Риск гипергликемии увеличивается по мере повышения HGBI выше 6,25 ммоль/л. Аналогично, риск гипогликемии прогрессивно возрастает при стремлении индекса LGBI к значениям ниже 6,25 ммоль/л. Среднесуточный диапазон всех рисков отражает показатель ADRR. В отличие от рисков гипо/гипергликемии, ADRR помогает успешно прогнозировать чрезмерно высокой или низкой гликемии, но не всегда реагирует на деликатные отклонения от целевого уровня [6].
Предложенный способ оценки вариабельности гликемии у пациентов с MODY2 диабетом для определения эффективности сахароснижающей терапии разработан на основании исследований, проведенных на базе НИИ Терапии и профилактической медицины - филиал ИЦиГ СО РАН. Всем пациентам проведен сбор и оценка анамнеза, клинический осмотр, определение основных биохимических и гормональных показателей крови. Подтверждение диагноза MODY2 диабета проводилось секвенированием следующего поколения и прямым автоматическим секвенированием по Сэнгеру. Определение уровня суточной глюкозы проводилось методом НМГ.
В исследование включены пациенты, соответствующие следующим критериям:
1. Подписание информированного согласия на участие в исследовании
2. Умеренная гипергликемия натощак (до 8 ммоль/л)
3. Дебют заболевания до 35 лет
4. Наличие в родословной родственников 1-2 степени родства с нарушением углеводного обмена
5. Отсутствие ожирения (окружность живота у женщин менее 80 см, у мужчин менее 94 см или ИМТ до 29,9 кг/м2)
6. Отсутствие характерных симптомов сахарного диабета 1 типа (кетоацидоз, снижение массы тела в дебюте)
7. Длительная (не менее 1 года) ремиссия без периодов декомпенсации (стабильное значение уровня HbA1c ≤ 7,5%)
8. Сохранение секреторной активности бета-клеток (уровень С-пептида незначительно снижен или в пределах нормы)
9. Отсутствие маркеров аутоиммунной реакции (AT к бета-клеткам, GAD, инсулину, тирозинфосфатазе).
Критериями исключения для участия в исследовании были:
1. Наличие ВИЧ в анамнезе;
2. Вирусный гепатит в анамнезе;
3. Положительный результат хотя бы одних аутоантител.
С учетом критериев включения и исключения 66 пациентам, которые наблюдаются в НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН с клинико-лабораторными признаками MODY2 диабета, был проведен молекулярно-генетический анализ с использованием технологии таргентного высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (NGS), выявленные мутации верифицированы прямым автоматическим секвенированием по Сэнгеру. По результатам исследования, GCK-MODY (MODY2) диабет был подтвержден у 43 (65%) пациентов из 66 обследуемых. Из данной группы пациентов была сформирована выборка из 20 человек для проведения НМГ (основными критериями для выборки было информирование согласие пациента на участие в исследовании). В исследование включены 14 лиц женского пола и 6 мужского, медиана возраста при верификации диагноза составила 28 [18; 35] лет. Всем пациентам проведено НМГ с помощью прибора Medtronic MiniMade (США). Для преобразования графических значений показателей НМГ в цифровые, расчета основных показателей углеводного обмена и их сравнения с нормальными значениями (для лиц молодого возраста) использована специализированная компьютерная программа («GLINVA») на русском языке.
Было подсчитано среднее значение и стандартное отклонение показателей ВГ у пациентов с GCK-MODY (MODY2) диабетом. Показатели ВГ у исследуемой группы пациентов с MODY2 диабетом в сравнении с показателями ВГ у лиц без СД представлены в таблице 2.
Среднесуточный уровень глюкозы имеет значение 7,5 ммоль/л, что подтверждает умеренную гипергликемию у пациентов с GCK-MODY диабетом. Посчитанные значения MAGE и MAG были в пределах референсных значений, что сопоставимо со значениями у лиц без нарушения углеводного обмена. У лиц с GCK-MODY диабетом риск гипергликемии находится в диапазоне нормальных значений, как у лиц без СД. Повышены индекс LGBI и, вероятно, за счет него повышен и ADRR, что может показывать возможность возникновения гипогликемии у исследуемой группы пациентов. Анализируя параметры ВГ всех 20 пациентов, выяснилось, что для них не характерны ночные эпизоды гипогликемии (00:00-06:00).
Таким образом, оценив показатели НМГ, было установлено, что у большинства, но не у всех, пациентов состояние углеводного обмена находилось в пределах целевых значений. Этим пациентам проводилась коррекция терапии, по результатам которой у 7 пациентов была выбрана иная тактика лечения. Двое из семи пациентов после получения данных показателей ВГ переведены с инсулинотерапии на пероральные сахароснижающие препараты (ПСП), что позволило улучшить качество жизни пациента и снизило затраты на лечение диабета. Трем пациентам были отменены ПСП из-за высокого риска гипогликемий, что уменьшило количество эпизодов бессимптомных гипогликемий и увеличило активность этих людей. Двум пациентам были изменены классы сахароснижающих препаратов с достижением целевых показателей углеводного обмена.
После проведенного НМГ оценка выбранных (необходимых и достаточных) показателей ВГ с помощью программы «GLINVA» позволяет врачу во время терапевтического приема в течение минуты получить результат ВГ, провести более углубленный анализ состояния углеводного обмена и скорректировать проводимую терапию у конкретного пациента.
Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Пациент С., мужского пола, 2002 года рождения, был направлен на консультацию в «НИИТПМ» с подозрением на MODY диабет. Так же были направлены родители пробанда, у которых диагностированы нарушения углеводного обмена во время обследования.
У пациента с 5 лет были жажда, кожный зуд, при обследовании выявлена гипергликемия. Пациенту С.был выставлен диагноз нарушение толерантности к углеводам, в 2009 году диагностирован СД тип, требующий уточнения. После определения диагноза СД был назначен продленный инсулин для коррекции гипергликемии натощак в минимальной дозе - 6 ЕД. При использовании данной терапии у пациента наблюдались частые эпизоды гипогликемии.
Так как у пациента течение СД нетипично для «классического» СД1 диабета (отсутствует кетоацидоз, снижение массы тела, антитела, потребность в экзогенном инсулине) и СД2 диабета (нормальный ИМТ, отсутствие признаков инсулинорезистентности, ранний возраст дебюта) у пробанда предполагалось наличие MODY диабета. У пациента превалировала гипергликемия натощак, наблюдалось стабильное течение СД, у отца была бессимптомная гипергликемии, был выставлен предварительный диагноз MODY2 диабет.
Пациенту С. проведено прямое автоматическое секвенирование 12 экзонов гена глюкокиназы. Обнаружена миссенс мутация CTG > GTG в экзоне 4 в нуклиотидной позиции 146 (146С > G), приводящей к замене аминокислоты лейцина на валин (Leul46Val). Данная мутация характерна для MODY2 диабета. У отца так же обнаружена миссенс мутация Leul46Val, идентичная мутации пробанда.
После верификации MODY диабета у пациента оценили вариабельность гликемии заявляемым способом путем проведения НМГ на приборе Medtronic MiniMade (США) с дальнейшей оценкой ВГ по 9-ти показателям, представленным в таблице 1.
При оценке полученных показателей определены частые эпизоды гипогликемии. Пациент был переведен с инсулинотерапии на пероральные препараты с положительным эффектом (улучшилось самочувствие, гипогликемии не отмечались). Результаты НГМ пациента С.после коррекции терапии представлены на фиг. 1, расчет показателей вариабельности гликемии пациента С.с помощью программы «GLINVA» представлен на фиг. 2. Нормативный эталонный диапазон (М), программа рассчитывает автоматически в соответствии с формулой для расчета методом value.
По графическим результатам НМГ (фиг. 1) виден ровный профиль гликемии. После обработки данных НМГ программой выявлена низкая суточная вариабельность гликемии, состояние углеводного обмена компенсировано. Отсутствуют эпизоды гипогликемии. Выявлены два эпизода постпрандиальной гипергликемии. Таким образом, визуальные данные графика соответствуют числовым показателям ВГ. Данное заключение соответствует всем характеристикам течения моногенной формы сахарного диабета у пациентов с мутацией в гене глюкокиназы и показывает высокую эффективность пероральной сахароснижающей терапии в отличие от инсулинотерапии для данного пациента.
Пример 2.
Пациентка Н, 1985 года рождения, направлена в НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН для верификации типа сахарного диабета. Гипергликемия выявлена во время беременности, назначена инсулинотерапия, которая отменена после родов, нормогликемия достигалась рациональным питанием. Через год у пациентки определялось повышение гликемии и она начала прием пероральных сахароснижающих препаратов с положительным эффектом. У пациентки были симптомы, нетипичные для диабета 1 и 2 типа: отсутствие избыточной массы тела и проявлений инсулинорезистентности, отрицательные аутоантитела, нормальный уровень С-пептида, поэтому ей проведено молекулярно-генетическое исследование гена GCK. У пациентки Н. верифицирована патогенная мутация, ассоциированная с MODY2 диабетом.
После верификации MODY диабета у пациентки оценили вариабельность гликемии по 9-ти показателям, представленным в таблице 1, путем проведения НМГ на приборе Medtronic MiniMade (США). Результаты НГМ пациентки Н. представлены на фиг. 3, расчет показателей вариабельности гликемии с помощью программы «GLINVA» представлен на фиг. 4.
По графическим результатам НМГ наблюдается ровный профиль гликемии, но зарегистрировано несколько эпизодов гипергликемии. После преобразования графических значений в цифровые с помощью программы, видно, что показатели длительного повышения гликемии (CONGA) и среднего значения рисков гипо/гипергликемии (ADDR) выше целевых. Полученные цифровые значения вариабельности гликемии указывают на необходимость коррекции терапии для купирования длительной гипергликемии.
Пример 3.
Пациентка В., 1973 года рождения, направлена для консультации в НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН. Гипергликемия выявлена в 32 года при диспансеризации, жалоб не предъявляла, в течение 3 лет соблюдала диету, но потом выявлено повышение гликемии, назначена пероральная сахароснижающая терапия. У пациентки были симптомы, нетипичные для диабета 1 и 2 типа: отсутствие избыточной массы тела и проявлений инсулинорезистентности, отрицательные аутоантитела, нормальный уровень С-пептида, отягощенная наследственность по нарушениям углеводного обмена, поэтому ей проведено молекулярно-генетическое исследование гена GCK. У пациентки В. верифицирована патогенная мутация, ассоциированная с MODY2 диабетом.
После верификации MODY диабета у пациентки оценили вариабельность гликемии по 9-ти показателям, представленым в таблице 1, путем проведения НМГ на приборе Medtronic MiniMade. Результаты НМГ пациентки В. представлены на фиг. 5, а расчет показателей вариабельности гликемии с помощью программы «GLINVA» представлен на фиг. 6.
По графическим результатам НМГ (фиг. 5) наблюдается гипергликемия. После преобразования графических значений ММГ в цифровые с помощью программы (фиг. 6) определяется двукратное повышение индекса длительности повышения гликемии (COGNA), скорости повышения гипергликемии (MAG), индекса риска гипогликемии (LBGI), что не выявляется на графике и значительно увеличено среднее значение рисков гипо/гипергликемии (ADDR). Таким образом, после анализа параметров ВГ можно сделать вывод, что у данной пациентки наблюдается высокий уровень гликемии, эпизоды снижения глюкозы и значительная скорость изменения глюкозы с низких до высоких значений, что требует коррекции терапии с учетом возможности развития гипогликемий.
Способ позволяет выявить группу риска по возникновению бессимптомных гипогликемий и длительных гипергликемий, т.е. декомпенсации углеводного обмена у лиц молодого возраста с MODY диабетом. Применение предложенного способа оценки вариабельности гликемии позволяет оценить эффективность проводимой терапии и провести ее своевременную коррекцию.
Список литературы
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет.2019; 22 (S1):1-145.
2. Рымар О.Д., Овсянникова А.К., Мустафина С.В., Максимов В.Н., и соав. Роль MODY-диабета в структуре заболеваемости сахарным диабетом среди пациентов молодого возраста. Сибирский медицинский журнал. 2011; 26, выпуск 2 (4):45-49.
3. Воевода М.И., Иванова А.А., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., и соав. Молекулярная генетика MODY. Терапевтический архив. 2016;88(4): 117-124. DOI: 10.17116/terarkh2016884117-124.
4. Tatli, Z.U., Direk, G. Hepokur M. Continuous Glucose Monitoring Results of Our Cases with MODY Type 2 Diabetes. ESPE Abstracts.2018;89:274.
5. Bacon, S., Kyithar, M. P., Condron, E. M. Prolonged Episodes of Hypoglycaemia in HNF4A-MODY Mutation Carriers with IGT. Evidence of Persistent Hyperinsulinism into Early Adulthood. Acta Diabetologica. 2016; 53 (6):965-72.
6. Климонтов, B.B., Мякина, H.E. Вариабельность гликемии при сахарном диабете. 2016; Новосибирск: ИГЩ НГУ: 84-91.