ПИРРОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND APPLICATION THEREOF

Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Например, настоящее изобретение относится к некоторым пирролопиримидиновым соединениям, композиции, содержащей указанные соединения, и их применению. Указанные пирролопиримидиновые соединения способны эффективно ингибировать активность JAK-киназ.
Уровень техники
[002] Семейство янус-киназ (JAK) является одним из хорошо изученных семейств нерецепторных тирозинкиназ. JAK-семейство можно активировать путем связывания цитокина с рецептором на поверхности клетки. Активированная JAK затем может инициировать внутриклеточные сигнальные каскады. JAK-семейство, а также и переносчики сигнала и активаторы транскрипции (ПСАТ, или STATs, от Signal Transducers and Activators of Transcription) вовлечены в сигнальные пути широкого спектра цитокинов.
[003] Было показано, что путь JAK/ПСАТ играет роль в воспалительных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания дыхательных путей, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, астма, воспалительное заболевание кишечника, аллергии, ауюиммунные заболевания и другие иммунные реакции. Путь JAK/ПСАТ, например JAK3/ПСАТ, также может играть роль при раковых заболеваниях.
[004] На поиск ингибиторов JAK-семейства направлены значительные усилия, при этом имеются публикации о возможности применения таких ингибиторов для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний или рака.
[005] Янус-киназное семейство протеинтирозинкиназ (JAK) может участвовать в цитокин-зависимой регуляции пролиферации и функции клеток, участвующих в иммунном ответе. Были описаны четыре представителя JAK-семейства у млекопитающих:
JAK1 (также известная как Янус-киназа-1), JAK2 (также известная как Янус-киназа-2), JAK3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцит; JAKL; L-JAK и Янус-киназа-3) и TYK2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). Размер указанных JAK-белков может находиться в диапазоне от 120 до 140 кДа, при этом указанные белки могут содержать семь консервативных каталитических JAK-гомологичпых (JH) доменов, один из которых может являться функциональным каталитическим киназным доменом, а другой может представлять собой псевдокиназный домен, потенциально способный осуществлять регуляторную функцию и/или являться «стыковочным» участком для ПСАТ (Scott, Godshall et al. Clin.Diagn.Lab.Immunol, 9 (6): 1153-1159, 2002). В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 могут экспрессироваться повсеместно, сообщалось, что JAK3 экспрессируется, например, в природных клетках-киллерах (НК) и "неспящих" Т-клетках, что позволяет предположить ее вовлеченность в лимфоидную активацию (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91 (14): 6374-8, 1994).
[006] Согласно имеющимся сведениям путь JAK/ПСАТ вовлечен в патогенез астматического ответа, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита и других родственных воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей ("JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109 (10): 1279-83, 2002). Также предполагается, что путь JAK/ПСАТ участвует в воспалительных глазных заболеваниях/состояниях, включая, но не ограничиваясь ими, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронических аллергических ответах. Таким образом, ингибирование JAK-киназ может играть полезную роль при терапевтическом лечении указанных заболеваний.
[007] Ингибирование JAK-киназ также предположительно может обеспечивать терапевтическую пользу у субъектов, страдающих от кожных иммунных расстройств, таких как псориаз, и сенсибилизацией кожи. В целом можно принять, что при обыкновенном псориазе, наиболее распространенной форме псориаза, активированные Т-лимфоциты имеют важное значение для поддержания болезни и связанных с ней псориазных бляшек (Gottlieb, А.В., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34, 2005). В псориазных бляшках может находиться значительное количество иммунного инфильтрата, который содержит лейкоциты и моноциты, а кроме того, бляшки включают несколько слоев эпидермиса с повышенной пролиферацией кератипоцитов. В то время как механизм первоначального активирования иммунных клеток при псориазе до конца не ясен, дальнейшее поддержание, как сообщается, зависит от ряда воспалительных цитокинов, а также различных хемокинов и факторов роста (JCI, 113:1664-1675, 2004). Многие из них, включая интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и ИФНг (гамма-интерферон), могут передавать сигнал посредством Янус (JAK)-киназ (Adv Pharmacol. 47: 113-74, 2000). Соответственно, блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ может обеспечивать терапевтическую пользу у субъектов, страдающих от псориаза или других кожных иммунных расстройств.
[008] Блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ также может быть перспективным при разработке способов лечения раковых заболеваний человека. Цитокины семейства интерлейкина 6 (ИЛ-6), которые могут активировать преобразователь сигнала gp130, могут являться основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы (ММ) человека. Как полагают, передача сигнала gpl30 связана с JAK1, JAK2 и TYK2 и находящимися ниже по каскаду эффекторами ПСАТЗ и митоген-активируемыми протеинкиназными (МАПК) путями. В ИЛ-6-зависимых клеточных линиях ММ, подвергаемых обработке ингибитором JAK2 тирфостином AG490 активность JAK2-киназы и пролиферация ERK2 и ПСАТ3 могут подавляться. Более того, может подавляться клеточная пролиферация и может быть индуцирован апоптоз (De Vos, J., M. Jourdan, et al.. "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (МАРК) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109 (4): 823-8, 2000). Однако в некоторых случаях AG490 может индуцировать диапаузу опухолевых клеток, а затем защищать их от гибели.
[009] Было сделано предположение, что ингибирование JAK2-тирозинкиназы может быть полезно для субъектов с миелопролиферативными нарушениями (Levin, et al.. Cancer Cell, vol. 7: 387-397, 2005). Миелопролиферативные нарушения (МПН) могут включать истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и системный мастоцитоз (СМ). Несмотря на то, что Миелопролиферативные нарушения (например, ИП, ЭТ и МММ), как полагают, вызваны приобретенными соматическими мутациями в гематопоэтических предшественниках, генетическая предрасположенность к указанным заболеваниям не была известна. Тем не менее, сообщалось, что гематопоэтические клетки у большинства субъектов с ИП и значительного числа субъектов с ЭТ и МММ обладают рецидивной соматической активирующей мутацией в JAK2-тирозинкиназе. Также сообщалось, что ингибирование JAK2V617F-киназы низкомолекулярным ингибитором приводит к ингибированию пролиферации гематопоэтических клеток, что позволяет предположить, что JAK2-тирозинкиназа может являться потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у субъектов с ИП, ЭТ и МММ.
Краткое описание изобретения
[010] Предложено по меньшей мере одно соединение формулы (I):
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль где
1
R выбраны из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикла,
2
c
d
f
c
d
n
n
R выбраны из арила, гетероцикла, гетероарила, -C(O)NRR, -S(O)R и -S(O)NRR,
1
2
или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-7-членное кольцо, которое возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов и которое также возможно конденсировано с возможно замещенным гетероарилом или возможно замещенным арильным кольцом;
1
2
a
b
c
d
c
d
a
e
b
e
c
d
e
e
c
d
2
b
f
c
d
e
n
n
n
n
и каждый из указанных выше алкила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила в R и R возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)CNRR, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)Rf, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR;
m и n независимо выбраны из 0,1 и 2;
a
b
c
d
e
f
для каждого случая каждый из R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла;
c
d
или R и R с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, где гетероциклическое кольцо также возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O и S;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая возможно замещенная вышеописанная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C-Cалкила, циклоалкила, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-C-Cалкила-, гетероарил-C-Cалкила-, C-Cгалогеналкила-, -OC-Cалкила, -OC-Cалкилфенила, -C-C алкил-OH, -C-Cалкил-O-C-C алкила, -OC-Cгалогеналкила, галогена, -OH, -NH, -C-Cалкил-NH, -N(C-Cалкил)(C-Cалкила), -NH(C-C алкила), -N(C-Cалкил)(C-Cалкилфенила), -NH(C-Cалкилфенила), циано, нитро, оксо, -COH, -C(O)OC-Cалкила, -CON(C-Cалкил)(C-Cалкила), -CONH(C-Cалкила), -CONH, -NHC(O)(C-Cалкила), -NHC(O)(фенила), -N(C-Cалкил)С(O)(C-Cалкила), -N(C-Cалкил)C(O)(фенила), -C(O)C-Cалкила, -C(O)C-Cфенила, -C(O)C-Cгалогеналкила, -OC(O)C-Cалкила, -SO(C-Cалкила), -SO(фенила), -SO(C-Cгалогеналкила), -SONH, -SONH(C-Cалкила), -SONH(фенила), -NHSO(C-C алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO(C-Cгалогеналкила), где каждый фенил, арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, циклоалкила, гетероцикла, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила-, -OC-Cалкила, C-Cалкил-OH, -C-Cалкил-O-C-Cалкила, -OC-Cгалогеналкила, циано, нитро, -NH, -COH, -C(O)OC-Cалкила, -CON(C-Cалкил)(C-Cалкила), -CONH(C-Cалкила), -CONH, -NHC(O)(C-Cалкила), -N(C-Cалкил)С(O)(C-Cалкила), -SO(C-Cалкила), -SO(фенила), -SO(C-Cгалогеналкила), -SONH, -SONH(C-Cалкила), -SONH(фенила), -NHSO(C-Cалкила), -NHSO(фенила) и -NHSO(C-Cгалогеналкила).
[011] Также предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[012] Также предложен способ ингибирования активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий приведение указанной по меньшей мере одной киназы в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.
[013] Также предложен способ лечения у субъекта воспалительного заболевания, чувствительного к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.
[014] Также предложен способ лечения у субъекта рака, чувствительного к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.
[015] Также предложено применение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или рака, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
[016] Также предложено лекарственное средство или фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания или рака, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которое содержит по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
[017] Используемые на всем протяжении настоящего описания нижеприведенные слова, фразы и символы, в целом, имеют значения, описанные ниже, за исключением случаев, когда в используемом контексте указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют следующие значения на всем протяжении настоящего описания:
2
[018] Тире ("-"), расположенное не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -CONH присоединяется через
атом углерода.
[019] В настоящем описании термин "алкил" относится к линейным или разветвленным углеводородам, содержащим 1-10 атомов углерода, например, 1-6 атомов углерода, также, например, 1-4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, и-бутил и трет-бутил. "Низший алкил" относится к линейным или разветвленным углеводородам, содержащим 1-4 атомов углерода.
[020] "Алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из указанного количества атомов углерода и присоединенную через кислородный мостик, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкокси группы, как правило, имеют от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. "Низший алкокси" относится к линейному или разветвленному алкокси, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода.
2-10
2-6
[021] В настоящем описании термин "алкенил" относится к C линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C=C двойную связь. Например, "алкенил" относится к C алкенилу. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.
2-10
2-6
[022] В настоящем описании термин "алкинил" относится к C линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C≡=C тройную связь. Например, "алкинил" относится к C алкинилу. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.
[023] Термин "циклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным кольцам, имеющим от 2 до 12 атомов углеродов, например, от 3 до 8 атомов углеродов. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или иметь одну или более двойные связи (т.е. может быть частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным и не ароматическим, как определено в настоящем описании.
[024] Термин "арил" включает:
5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол;
бициклические системы колец, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и
трициклические системы колец, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.
[025] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что место присоединения находится в карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности у атомов кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Названия бивалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, чьи названия заканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуются добавлением окончания "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя местами присоединения называется нафтилиден. Арил, тем не менее, не включает гетероарил и никоим образом не совпадает с гетероарилом, который отдельно определен ниже. Таким образом, если одно или более карбоциклические ароматические кольца конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная система колец является гетероарилом, а не арилом, как определено в настоящем описании.
[026] Термин "галоген-" включает фтор-, хлор-, бром- и йод-, а термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
[027] Термин "гетероарил" относится к:
5-8-членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 6 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 6 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом.
[028] Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. В таких конденсированных бициклических гетероарильных системах колец, в которых только одно из колец содержит один или более гетероатомов, место присоединения может находиться в гетероароматическом кольце.
[029] В тех случаях, когда общее количество атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не прилегают друг к другу. В некоторых вариантах реализации общее количество атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах реализации общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.
[030] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими (по порядку, начиная с места присоединения, обозначенного как положение 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
[031] Названия бивалентных радикалов, полученных из одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия заканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, образуются добавлением окончания "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя местами присоединения называется пиридилиден. Гетероарил не включает арил и никоим образом не совпадает с арилом, как определено выше.
[032] Замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или более окси (-O-) заместителями, такими как пиридинил-N-оксиды.
[033] "Гетероцикл" представляет собой 4-12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, конденсированному с 5- и 6-членным ароматическим кольцом, при условии, что место присоединения находится в гетероциклическом кольце. Кольца могут являться насыщенными или иметь одну или более двойные связи (т.е. являться частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Местом присоединения может являться атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, как определено в настоящем описании.
[034] Подходящие гетероциклы включают, например (по порядку, начиная с места присоединения, обозначенного как положение 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Также охватываются морфолиниловые группы, в том числе 2-морфолинил и 3-морфолинил (где нумерация начинается с кислорода). Замещенный гетероцикл также включает системы колец, замещенные одним или более оксо-фрагментами, такими как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
[035] Под термином "возможно" или "возможный" понимают, что впоследствии описанное явление или условие может произойти или не произойти, и что указанное описание включает случаи, когда явление или условие происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, "возможно замещенный алкил" охватывает и "алкил" и "замещенный алкил", как определено ниже. В отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, специалистам в данной области понятно, что указанные группы не предназначены для использования любых заместителей или схем замещения, которые являются стерически невыгодными, синтетически неосуществимыми и/или по существу нестабильными.
[036] В настоящем описании термин "замещенный" обозначает, что любой один или более атомы водорода при указанном атоме или группе замещены группой, выбранной из нескольких указанных, при условии, что указанные нормальные валентности атомов не превышены. В случае, когда заместителем является оксо- (т.е. =O), замещены 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если указанные комбинации приводят к получению стабильных соединений или подходящих для применения синтетических промежуточных соединений. Стабильное соединение или стабильная структура обозначает соединение, являющееся достаточно устойчивым для возможности выделения из реакционной смеси и последующего формирования в форме агента, имеющего по меньшей мере практическую полезность. Если не указано иное, заместители указывают в ядре. Например, следует понимать, что в случае, когда (циклоалкил)алкил указан в качестве возможного заместителя, место присоединения указанного заместителя к ядру находится в алкильном фрагменте.
[037] В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к двум атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным двумя указанными группами заместителей. В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к трем атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным тремя указанными группами заместителей. В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к четырем атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным четырьмя указанными группами заместителей.
[038] Соединения согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, когда это возможно, их оптические изомеры, например, энантиомеры и диастереомеры, смеси энантиомеров, в том числе рацематы, смеси диастереомеров и другие их смеси, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. В этих случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, можно получать путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереомеров. Разделение рацематов или смесей диастереомеров, если это возможно, можно осуществлять, например, с применением стандартных способов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с применением, например, хиральной колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, такие соединения включают Z- и E-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными связями углерод-углерод. Если соединения согласно настоящему описанию существуют в различных таутомерных формах, термин "соединение" включает все таутомерные формы, насколько возможно их получить без проведения неоправданной экспериментальной работы. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфные формы и клатраты, насколько они могут быть получены специалистом в данной области без проведения неоправданной экспериментальной работы. Аналогично, термин "соль" включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Z- и E-формы, таутомерные формы и кристаллические формы солей соединения, насколько они могут быть получены специалистом в данной области без проведения неоправданной экспериментальной работы.
2
n
[039] "Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, например, гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и т.п.; а также соли органических кислот, например, малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, n-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, HOOC-(CH)-COOH, где n составляет от 0 до 4, и подобные соли. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
[040] Кроме того, если соединение согласно настоящему описанию получают в форме соли присоединения кислоты, свободное основание можно получать при помощи подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемую соль присоединения, можно получать при помощи растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными способами получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в данной области известны различные способы синтеза, которые без проведения неоправданной экспериментальной работы можно применять для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
[041] "Сольват", например "гидрат", получают при помощи взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" включает сольваты, в том числе гидраты, соединений, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. Аналогично, "соли" включают сольваты, например гидраты, солей, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. Подходящие сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами, например гидратами, в том числе моногидратами и полугидратами, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем.
[042] "Хелат" получают при помощи координации соединения с ионом металла в двух (или более) местах. Термин "соединение" включает хелаты соединений. Аналогично, "соли" включают хелаты солей.
[043] "Нековалентный комплекс" получают при помощи взаимодействия соединения и другой молекулы в ситуации, когда между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может происходить за счет ван-дер-Ваальсовских взаимодействий, водородных связей и электростатических взаимодействий (также называемых ионной связью). Такие нековалентные комплексы включаются в термин "соединение".
[044] Термин "водородная связь" относится к образованию связи между электроотрицательным атомом (также известным как акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму по электроотрицательности атому (также известному как донор водородной связи). Подходящие доноры и акцепторы водородной связи хорошо известны в области медицинской химии (G.С. Pimentel and A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp.320-326 (1984)).
[045] В настоящем описании термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимами и обозначают функциональные группы или фрагменты молекулы, которые могут быть присоединены посредством связи, или другие фрагменты молекулы.
[046] Термин "активный агент" применяется для обозначения химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых вариантах реализации "активный агент" представляет собой химическое вещество, обладающее фармацевтической полезностью.
[047] "Излечение", "лечить" или "лечение" или "облегчение" относятся к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию субъекту с заболеванием или расстройством, или с симптомом заболевания или расстройства, или с предрасположенностью к заболеванию или расстройству с целью лечения, исцеления, смягчения, уменьшения, изменения, исправления, улучшения, усовершенствования или воздействия на раковое заболевание, на симптомы заболевания или расстройства или на предрасположенность к заболеванию или расстройству. В некоторых вариантах реализации заболевание или расстройство могут представлять собой рак. В некоторых вариантах реализации заболевание или расстройство могут представлять собой воспалительное заболевание.
[048] Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию, эффективного при "лечении", как определено выше, заболевания или расстройства у субъекта. Эффективное количество может вызывать любые изменений у субъекта, как описано выше в определениях "излечение", "лечить", "лечение" и "облегчение", которые можно наблюдать или измерить. Например, в случае рака эффективное количество может снижать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, в том числе, например, распространение опухоли в мягкие ткани или кости; ингибировать или останавливать метастаз опухоли; ингибировать или останавливать рост опухоли; облегчать в некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком; снижать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни; или приводить к комбинации указанных эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество достаточное для облегчения симптомов заболевания, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Для терапии рака эффективность in vivo можно, например, измерять при помощи оценки срока выживаемости, времени до прогрессирования заболевания (ВПБ), частоты ответа (ЧО), длительности ответа и/или качества жизни. Специалисту в данной области понятно, что эффективные количества могут варьироваться в зависимости от способа введения, применяемого вспомогательного вещества и совместного применения других агентов. Эффективное количество также может представлять собой количество достаточное для того, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, удовлетворяла нормативным требованиям, например, SFDA, USFDA и Европейского сертификата, "лечения", как определено выше, заболевания или расстройства у человека. Эффективное количество также может представлять собой количество, достаточное для того, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, обладала эффективностью при рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании "лечения", как определено выше, заболевания или расстройства у человека.
[049] Термин "эффективное количество" может также относиться к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию, эффективного при ингибировании активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
[050] Термин "ингибирование" обозначает снижение активности на исходном уровне биологической активности или процесса. "Ингибирование по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2" относится к снижению активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, в виде прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию по сравнению с активностью по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию. Снижение активности может быть вызвано прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию с по меньшей мере одной киназой, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, или взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность по меньшей мере одной киназы. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию может снижать активность по меньшей мере одной киназы при помощи непосредственного связывания с по меньшей мере одной киназой, инициирования (прямого или косвенного) другого фактора, снижающего активность по меньшей мере одной киназы, или (прямого или косвенного) уменьшения количества по меньшей мере одной киназы в клетке или организме.
[051] Предложено по меньшей мере одно соединение формулы (I):
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль где
1
R выбран из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикла,
2
c
d
f
c
d
n
n
R выбран из арила, гетероцикла, гетероарила, -C(O)NRR, -S(O)R и -S(O)NRR,
1
2
или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-7-членное кольцо, которое возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов и которое также возможно конденсировано с возможно замещенным гетероарилом или возможно замещенным арильным кольцом;
1
2
a
b
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
f
e
c
d
b
f
c
d
n
n
2
n
n
и каждый из указанных выше алкила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила в R и R возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRcR, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -NRR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR
m и n независимо выбраны из 0, 1 и 2;
a
b
c
d
e
f
для каждого случая R, R, R, R, R и R каждый независимо выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла;
c
d
или R и R с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, где гетероциклическое кольцо также возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая возможно замещенная выше описанная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более, например, одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из C-Cалкила, циклоалкила, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-C-Cалкила-, гетероарил-C-Cалкила-, C-Cгалогеналкила-, -OC-C алкила, -OC-Cалкилфенила, -C-Cалкил-OH, -C-Cалкил-O-C-C алкила, -OC-Cгалогеналкила, галогена, -OH, -NH, -C-Cалкил-NH, -N(C-Cалкил)(C-Cалкила), -NH(C-Cалкила), -N(C-Cалкил)(C-Cалкилфенила), -NH(C-Cалкилфенила), циано, нитро, оксо, -COH, -C(O)OC-Cалкила, -CON(C-Cалкил)(C-Cалкила), -CONH(C-Cалкила), -CONH, -NHC(O)(C-Cалкила), -NHC(O)(фенила), -N(C-Cалкил)С(O)(C-Cалкила), -N(C-Cалкил)C(O)(фенила), -C(O)C-Cалкила, -C(O)C-Cфенила, -C(O)C-Cгалогеналкила, -OC(O)C-Cалкила, -SO(C-Cалкила), -SO(фенила), -SO(C-Cгалогеналкила), -SONH, -SONH(C-Cалкила), -SONH(фенила), -NHSO(C-Cалкила), -NHSO(фенила) и -NHSO(C-Cгалогеналкила), где каждый фенил, арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, циклоалкила, гетероцикла, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила-, -OC-Cалкила, C-Cалкил-OH, -C-Cалкил-O-C-C алкила, -OC-Cгалогеналкила, циано, нитро, -NH, -COH, -C(O)OC-Cалкила, -CON(C-Cалкил)(C-Cалкила), -CONH(C-Cалкила), -CONH, -NHC(O)(C-Cалкила), -N(C-Cалкил)C(O)(C-Cалкила), -SO(C-Cалкила), -SO(фенила), -SO(C-Cгалогеналкила), -SONH, -SONH(C-Cалкила), -SONH(фенила), -NHSO(C-Cалкила), -NHSO(фенила) и -NHSO(C-Cгалогеналкила).
[052] В некоторых вариантах реализации m составляет 1.
1
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
f
e
c
d
b
f
c
d
n
n
2
n
n
[053] В некоторых вариантах реализации R выбран из алкила и циклоалкила, каждый из которых возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -С(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
1
[054] В некоторых вариантах реализации R представляет собой алкил, возможно замещенный алкенилом, алкинилом или циклоалкилом.
1
[055] В некоторых вариантах реализации R представляет собой циклоалкил.
2
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
e
n
d
b
f
c
d
n
c
2
n
n
[056] В некоторых вариантах реализации R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)Rf, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
2
c
d
c
a
c
d
n
[057] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(O)NRR или -S(O)NRRd, где R, R и R каждый независимо выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла,
c
d
или R и R с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, где гетероциклическое кольцо также возможно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.
2
c
d
c
d
[058] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(O)NRR, где R и R каждый независимо выбраны из алкила; фенила, возможно замещенного CN, галогеном, алкилом или галогеналкилом; инданила, замещенного OH; и тетрагидропиранила.
2
c
d
c
d
c
d
n
[059] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -S(O)NRR, где n составляет 2, R и R каждый независимо выбраны из H и алкила, или R и R с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил.
2
f
f
b
b
n
2
[060] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -S(O)R, где n составляет 2, R представляет собой алкил; или фенил, возможно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, -CN, -NO и OR, где R представляет собой -H или алкил; или циклоалкил.
1
2
В некоторых вариантах реализации R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют индолинил или имидазолонил, конденсированный с пиридином, где указанные индолинил и пиридин возможно замещенены -CN.
2
[061] В некоторых вариантах реализации R представляет собой арил или гетероарил, выбранный из
, , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , и ,
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
e
n
d
b
f
c
d
n
c
2
n
n
каждый из которых возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)Rf, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
2
[062] В некоторых вариантах реализации R представляет собой арил или гетероарил, выбранный из
, , , , ,
, , , и
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
e
n
d
b
f
c
d
n
c
2
n
n
каждый из которых возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, -C(O)R, -С(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)Rf, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
[063] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
,
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
f
e
c
d
b
f
c
d
n
n
2
n
n
который возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
2
[064] В некоторых вариантах реализации R представляет собой , который возможно замещен одной или более группами, выбранными из:
-CN;
галогена;
галогеналкила;
2
-NO;
амино;
n
f
f
-S(O)R, где n составляет 2 и R представляет собой алкил или галогеналкил;
фенила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из -CN, алкокси и галогена;
инданила, возможно замещенного -OH; тетразолила; и
c
d
c
d
-C(O)NRR, где R и R каждый независимо выбраны из -H; алкила, возможно замещенного -OH; алкокси; фенила, возможно замещенного галогеном; и инданила, возможно замещенного -OH.
2
[065] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
,
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
f
e
c
d
b
f
c
d
n
n
2
n
n
который возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -NRR, -NRc(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
2
[066] В некоторых вариантах реализации R представляет собой , который возможно замещен одной или более группами, выбранными из:
-CN;
алкинила;
галогена;
2
-NO;
алкила;
амино;
галогеналкила;
фенила, возможно замещенного -CN;
гетероарила, выбранного из тетразолила, тиенила, пиридинила и пиразолила, указанный гетероарил возможно замещен алкилом;
b
b
-OR, где R представляет собой -Н или алкил;
n
f
f
-S(O)R, где n составляет 2 и R представляет собой алкил;
b
b
COOR, где R представляет собой -H или алкил;
c
d
c
d
-C(O)NRR, где R и R каждый независимо выбраны из -H; циклоалкила, возможно замещенного ОН; алкила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из -OH и фенила; фенила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из алкила, алкокси и галогена; пиридинила; и тиазолила;
e
f
f
f
n
NRS(O)R, где n составляет 2, R представляет собой -H, R представляет собой алкил; циклоалкил; бензил, возможно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; фенил, возможно замещенный галогеном; тиенил; или пиридинил;
e
a
e
a
-NRC(O)R, где R представляет собой -H, R представляет собой циклоалкил;
b
b
фенил, возможно замещенный галогеном; или алкил, замещенный OR, где R представляет собой алкил;
c
d
c
d
NRR, где R и R каждый представляют собой бензил, возможно замещенный галогеном; и
n
c
d
c
d
-S(O)NRR, где n составляет 2, R и R каждый независимо выбраны из -H;
b
b
c
d
алкила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из алкинила, циклоалкила, тетрагидрофуранила и фенила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -OR, где R представляет собой -H или алкил; циклоалкила, возможно замещенного -OH; инданила, возможно замещенного -OH; тетрагидропиранила; тетрагидрофуранила; оксетанила; пиразолила, возможно замещенного алкилом; и фенила, возможно замещенного галогеном; или R and R с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из нирролидинила, пиперазинила и морфолинила.
2
c
d
c
d
[067] В некоторых вариантах реализации R представляет собой пиразинил, возможно замещенный одной или более группами, выбранными из: -CN, алкокси, морфолино, пиразолила, имидазолила и -NRR, где R и R каждый независимо выбраны из циклоалкила и алкила, каждый из которых возможно замещен -OH.
[068] В некоторых вариантах реализации R представляет собой пиридазинил, возможно замещенный одной или более группами, выбранными из -CN, галогена и галогеналкила.
2
b
c
d
b
c
d
2
[069] В некоторых вариантах реализации R представляет собой пиримидинил, возможно замещенный одной или более группами, выбранными из -CN, галогена, -NO, -OR и -NRR где R, R и R каждый независимо выбраны из -H и алкила.
1
a
b
c
d
c
d
e
a
e
b
e
c
d
e
f
e
c
d
b
f
c
d
1-3
n
n
2
n
n
[070] В некоторых вариантах реализации R выбран из C алкила, аллила, пропаргила и циклопропила, каждый из которых возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R, -C(O)OR, -CN, -C(O)NRR, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -RR, -NRC(O)OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NO, -OR, -S(O)R и -S(O)NRR.
1
[071] В некоторых вариантах реализации R представляет собой метил.
1
2
[072] В некоторых вариантах реализации абсолютная конфигурация стереоцентра, содержащего -N(R)(R) группу, соответствует R-изомеру.
[073] Также предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений от 1 до 260, и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль.
[074] Соединения согласно настоящему описанию и/или их фармацевтически приемлемые соли можно получать из коммерчески доступных исходных веществ при помощи способов, хорошо известных в данной области, взятых в совокупности с описанием настоящей заявки на патент. Следующие схемы иллюстрируют способы получения большинства соединений согласно настоящему описанию.
Схема I
2
3
2
3
3
[075] Как показано на Схеме I, соединения формулы (1) могут реагировать с соединениями формулы (2), где m такой, как определено в настоящем описании, в присутствии основания, включая, но не ограничиваясь ими, KCO, NaCO, NaH, EtN или диизоп
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
4
3
3
1
2
2
1
2
t
ропилэтиламин (ДИПЭА), с получением соединений формулы (3). В присутствии кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, HCl или CFCOH, с N-Boc-группы соединения формулы (3) может быть снята защита с получением соединения формулы (4), которое также может вступать в реакцию с RX и RX, где X представляет собой Cl, Br или I, R1 и R такие, как определено в настоящем описании, в присутствии основания, включая, но не ограничиваясь ими, KCO, NaCO, CsCO, NaH, t-BuONa, t-BuOK, EtN или диизопропилэтиламин (ДИПЭА), с получением соединения формулы (I). Если R или R представляют собой арил или гетероарил, для увеличения эффективности реакции в качестве катализатора можно использовать палладиевый реагент, включая, но не ограничиваясь ими, PdCl, Pd(OAc) Pd(dba) или Pd(PPh), и лиганд, включая, но не ограничиваясь ими, PhP, BuP, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (BINAP), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) или 1,3-бис(2,6-дипропилфенил)-1H-имидазол-3-иум хлорид.
Схема II
1a
1b
1a
1b
1
2
t
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
3
3
4
3
3
[076] Как показано на Схеме II, соединение формулы (7), где m такой, как определено в настоящем описании, может реагировать с соединением формулы (5) в условиях, описанных в Схеме I, с получением соединения формулы (8). Кроме того, соединение формулы (8) также можно получать при помощи реакции соединения формулы (7) с соединением формулы (9), где R и R выбраны из H, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо. Соединение формулы (8) может реагировать с соединением формулы (6) в условиях, описанных в Схеме I, с получением соединения формулы (10). В присутствии кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, HCl или CFCOH, с N-Boc-группы соединения формулы (10) может быть снята защита с получением соединения формулы (11), которое также может вступать в реакцию с соединением формулы (1) в присутствии основания, включая, но не ограничиваясь ими, KCO, NaCO, CsCO, NaH, t-BuONa, t-BuOK, EtN или диизопропилэтиламин (ДИПЭА), с получением соединения формулы (I). В случае необходимости, например, когда R или R представляют собой арил или гетероарил, для увеличения эффективности реакции в качестве катализатора можно использовать палладиевый реагент, включая, но не ограничиваясь ими, PdCl, Pd(OAc) Pd2(dba) или Pd(PPh), и лиганд, включая, но не ограничиваясь ими, PhP, BuP, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (BINAP), 9,9-диметал-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеп (Ксантфос), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) или 1,3-бис(2,6-дипропилфенил)-1H-имидазол-3-иум хлорид.
Схема III
[077] На Схеме III показано, что соединение формулы (3) может реагировать с LiAlH4 с получением соединения (12), которое также может реагировать с соединением формулы (5) в условиях, аналогичных описанным в Схеме I, с получением соединения формулы (13).
rd
[078] Полученные таким образом соединения затем можно изменять в их периферических положениях для получения желаемых соединений. Превращения в области синтетической химии описаны, например, в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующих изданиях.
[079] Перед применением по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию можно очищать при помощи колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации или других подходящих способов.
[080] Также предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[081] Композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию, можно вводить различными известными способами, например, перорально, парентерально, при помощи ингаляции или имплантированного резервуара. Термин "парентерально" согласно настоящему описанию включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, внутрисуставный, внутригрудинный, интрадекальный, внутриочаговый и внутричерепной способы инъекции или инфузии.
[082] Композиция для перорального введения может представлять собой любую пероральную лекарственную форму, включая, но не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. Обычно применяемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того в таблетки обычно добавляют смазочные агенты, такие как стеарат магния. Применяемые для перорального введения в форме капсул разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае перорального введения водных суспензий или эмульсий активный ингредиент можно суспендировать или растворять в масляной фазе в комбинации с эмульгаторами или суспендирующими агентами. При желании можно добавлять некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
[083] Стерильные инъекционные композиции (например, водные или масляные суспензии) можно получать в соответствии со способами, известными в данной области, при применении подходящих диспергаторов или увлажнителей (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные промежуточные соединения также могут представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора 1,3-бутандиола. В число фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно используют стерильные жирные масла (например, синтетические моно- и диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, также как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах, являются подходящими для применения в инъекционных промежуточных соединениях. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергаторы.
[084] Композицию для ингаляции можно готовить в соответствии со способами, хорошо известными в области получения лекарственных средств, и могут быт получены в форме солевых растворов с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
[085] Композиции для местного применения можно получать в форме масла, крема, лосьона, мази и т.п. Подходящие носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более, чем C12). В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый носитель такой, в котором растворим активный ингредиент. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при желании, красители или ароматизаторы. Кроме того, в указанных композициях для местного применения можно использовать усилители трансдермального проникновения. Примеры таких усилителей можно найти в патентах США №3,989,816 и 4,444,762.
[086] Кремы можно получать из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, к которой добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Пример такого крема содержит около 40 частей воды, около 20 частей пчелиного воска, около 40 частей минерального масла и около 1 части миндального масла. Мази можно получать при помощи смешивания раствора активного ингредиента в растительном масле, например, миндальном масле, с теплым мягким парафином и охлаждения смеси. Пример такой мази содержит около 30% масс. миндального масла и около 70% масс.белого мягкого парафина.
[087] Фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю, который является совместимым с активными ингредиентами композиции (и, в некоторых вариантах реализации, способных стабилизировать активные ингредиенты) и не наносит вреда субъекту, подвергающемуся лечению. Например, в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных ингредиентов можно использовать солюбилизаторы, например, циклодекстрины (которые образуют определенные, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему описанию). Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как D&C Yellow #10.
[088] Подходящие in vitro исследования можно применять для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию при ингибировании активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Дополнительно по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию в in vivo исследованиях можно исследовать на эффективность при лечении рака или воспалительного заболевания. Например, соединения согласно настоящему описанию и/или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить животным (например, мышам) с раком или воспалительным заболеванием и определять их терапевтическое действие. На основании результатов можно также определить соответствующие диапазоны дозирования и способы введения животным, в том числе людям.
[089] Кроме того, предложен способ ингибирования активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Способ включает приведение указанной по меньшей мере одной киназы в контакт с количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию, эффективного при ингибировании активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
[090] По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического эффекта, например, у субъектов с раком. Согласно настоящему описанию термин "рак" относится к клеточному нарушению, характеризующемуся неконтролируемой или дисрегулированной клеточной пролиферацией, снижением клеточной дифференцировки, неадекватной способностью вторжения в окружающие ткани и/или возможностью определять рост эктопических участков. Термин "рак" включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли и опухоли кровяной системы. Термин "рак" охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин "рак" также охватывает первичный и метастатический рак.
[091] Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, в том числе андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рак почки, в том числе, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, в том числе, например, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), бронхнолоальвеолярную карциному (БАК) и аденокарциному легких; рак яичников, в том числе, например, прогрессивный эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, в том числе, например, плоскоклеточную карциному головы и шеи; рак кожи, в том числе, например, злокачественную мелапому; нейроэндокринный рак, в том числе метастатические пейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, в том числе, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиопластому у взрослых и анапластическую астроцитому у взрослых; рак костей; саркому мягких тканей и тиреоидную карциному.
[092] Неограничивающие примеры гематологических злокачественных опухолей включают острый миелолейкоз (ОМЛ); хронический миелолейкоз (ХМЛ), в том числе фазы аклесерации ХМЛ и бластного криза ХМЛ (ХМЛ БК); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); болезнь Ходжкина (БХ); неходжкинскую лимфому (НХЛ), в том числе фолликулярную лимфому и лимфому из клеток мантии; B-клеточную лимфому; T-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрема; миелодиспластический синдром (МДС), в том числе рефракторную анемию (РА), рефракторную анемию с кольцевидными сидеробластами (РАКС), рефракторную анемию с избытком бластов (РАИБ), рефракторную анемию с избытком бластов на стадии трансформации (РАИБ-Т); а также миелопролиферативные синдромы.
[093] В некоторых вариантах реализации примеры рака, подвергающегося лечению, включают, но не ограничиваются ими, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей и лейкоз.
[094] По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического эффекта, например, у субъектов с воспалительным заболеванием или воспалительным расстройством. В настоящем описании термин "воспалительное заболевание" или "воспалительное расстройство" относится к патологическим состояниям, являющихся результатом воспаления, как правило, вызванного хемотаксисом нейтрофилов. Примеры таких расстройств включают воспалительные заболевания кожи, в том числе псориаз и атопический дерматит; системную склеродермию и склероз; ответы, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (например, болезнь Крона и язвенный колит); ишемические реперфузионные расстройства, в том числе хирургическое реперфузионное повреждение ткани, миокардиальные ишемические состояния, такие как инфаркт миокарда, остановка сердца, реперфузия после операции на сердце и констрикция после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики, инсульт и аневризма брюшной аорты; отек головного мозга на фоне инсульта; черепную травму, гиповолемический шок; асфиксию; синдром расстройства дыхания у взрослых; острое повреждение легких; болезнь Бехчета; дерматомиозит; полимиозит; рассеянный склероз (PC); дерматит; менингит; энцефалит; увеит; остеоартрит; волчаночный нефрит; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (РА), синдром Шегрена, васкулит; заболевания, связанные с диапедезом лейкоцитов; воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), синдром полиорганной недостаточности на фоне септицемии или травмы; алкогольный гепатит; бактериальную пневмонию; комплекс антиген-антитело, связанный с заболеваниями, включая гломерулонефрит; сепсис; саркоидоз; иммунопатологические ответы на трансплантацию тканей/органов; воспаления легких, в том числе плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный панбронхиолит, гиперчувствительный пневмонит, идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и кистозный фиброз; и т.д. Предпочтительные показания включают, без ограничений, хроническое воспаление, аутоиммунный диабет, ревматоидный артрит (РА), ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритные состояния, рассеянный склероз (PC), астму, системную эритематозную волчанку, синдром расстройства дыхания у взрослых, болезнь Бехчета, псориаз, хроническое легочное воспалительное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Альцгеймера и парез, наряду с любым заболеванием или расстройством, относящимся к воспалению и сходным расстройствам.
[095] По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического эффекта, например, у субъектов с аутоиммунным заболеванием. Термин "аутоиммунное заболевание" относится к заболеванию или нарушению, возникающему и/или направленному против собственных тканей или органов субъекта, или к обоим видам или проявлениям, или к возникающему в результате указанных проявлений состоянию. Примеры аутоиммунных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, волчанку, тяжелую миастению, рассеянный склероз (PC), ревматоидный артрит (РА), псориаз, воспалительное заболевание кишечника, астму и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и миелоидные пролиферативные расстройства, например, миелофиброз, PV/ET (миелофиброз, развивающийся на фоне истинной подицитемии или эссенциальной тромбоцитемии).
[096] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию вводят в сочетании с другим терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации другой терапевтический агент представляет собой агент, обычно вводимый субъектам с заболеванием или состоянием, подвергающимся лечению. Например, другой терапевтический агент может являться противовоспалительным агентом или противоопухолевым агентом в зависимости от заболевания или состояния, подвергающегося лечению. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию можно вводить с другим терапевтическим агентом в стандартной лекарственной форме или в отдельной лекарственной форме. При использовании отдельной лекарственной формы другой терапевтический агент можно вводить до, в то же время или после по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.
[097] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию вводят в сочетании с противовоспалительным агентом. Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают кортикостероиды (например, флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид или будесонид), препараты, изменяющие течение заболевания (например, противомалярийные средства, метотрексат, сульфасалазин, мезаламин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метронидазол, вводимое в виде инъекции или перорально золото или D-пеницилламин), нестероидные противовоспалительные средства (например, ацетоминофен, аспирин, салицилат натрия, кромогликат натрия, магния салицилат, магния холин салицилат, салицилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен кальция, флурбипрофен, пироксикам, индометацин, кетопрофен, кеторолак трометамин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, набуметон, оксапрозин, фенил-бутил-нитрон (ФБН), сулиндак или юлметип), ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы синтеза/высвобождения цитокинов (например, антитела анти-цитокинов, рецепторы к антителам анти-цитокинов и т.п.).
[098] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию вводят в сочетании с противоопухолевым агентом. Согласно настоящему описанию термин "противоопухолевый агент" относится к любому агенту, который вводят субъекту с раком с целью лечения рака. Неограничивающие примеры противоопухолевых агентов включают: радиотерапию; иммунотерапию; химиотерапевтические агенты, повреждающие ДНК; и химиотерапевтические агенты, нарушающие репликацию клеток.
[099] Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов, повреждающих ДНК, включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и его аналоги или метаболиты и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); интеркаляторы ДНК (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); интеркаляторы ДНК и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; а также миметики нуклеозидов (например, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).
[0100] Химиотерапевтические агенты, нарушающие репликацию клеток, включают: паклитаксел, доцетаксел и аналоги; винкристин, винбластин и аналоги; тиладомид и аналоги (например, CC-5013 и CC-4047); ингибиторы протеин-тирозинкиназ (например, мезилат иматиниба и гефитиниб); ингибиторы протеосом (например, бортезомиб); NF-каппа-В ингибиторы, в том числе ингибиторы I каппа B киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессирующимися при раковых заболеваниях, и тем самым подавляют клеточную репликацию (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); а также другие ингибиторы белков или энзим, как известно, повышающие регулирующие, сверхэкспрессирующие или активизирующиеся при раковых заболеваниях, ингибирование которых приводит к подавлению клеточной репликации.
ПРИМЕРЫ
[0101] Приведенные ниже примеры являются чисто иллюстративными и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих настоящее изобретение в какой-либо степени. Авторы старались использовать точные численные значения (например, количеств, температуры и т.п.), но необходимо учитывать некоторые ошибки и отклонения экспериментов. Если не указано иное, части являются частями по массе, температура выражается в градусах Цельсия, а давление находится на уровне атмосферного или близкого к нему. Все данные МС проверяли при помощи agilent 6120 и/или agilent 1100. Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. Все названия соединений, за исключением реагентов, образовывали при помощи Chemdraw 8.0.
[0102] В следующих примерах применяются нижеприведенные аббревиатуры:
AIBN
a,a'-азо-изобутиронитрил
BINAP
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Boc
трет-бутоксикарбонил
Boc<sub>z</sub>O
ди-трет-бутил-дикарбонат
i-BuNO<sub>2</sub>
изобутилнитрит
BTC
бис(трихлорметил)карбонат
ДХМ
дихлорметан
ДИПЭА
N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ
N,N-диметилформамид
ДМАП
4-диметиламинопиридин
ДФФА
дифенилфосфорилазид
ДБУ
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Et<sub>2</sub>N
триэтиламин
ч
час
ГАТУ
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметил уроний гексафторфосфат
ГМТА
Гексаметилентетрамин
НОАс
уксусная кислота
Реагент Лоуссона:
2,4-Бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан
мл
миллилитр(ы)
мин
минута(ы)
MeOH
метанол
MsCl
метансульфонилхлорид
БСИ
N-бромсукцинимид
ПЭ
петролейный эфир
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>·CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметановый комплекс
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PdCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
Бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид
PPh<sub>3</sub>
трифенилфосфин
ТГФ
тетрагидрофуран
ТФА
трифторуксусная кислота
ТБТУ
o-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметил уроний тетрафторборат
Промежуточное соединение 1
(R)-трет-бутил 3-(циклопентил(проп-2-инил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
(A) (R)-бутил 3-(циклопеитиламино)пирролидин-1-карбоксилат
3
2
2
4
+
[0103] К раствору (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 5,3 ммоль) и циклопентанона (451 мг, 5,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли NaBH(OAc) (1,13 г, 5,3 ммоль), а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили HO (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения. MC (m/z): 255 (M+H).
(B) (R)-трет-бутил 3-(циклопентил(проп-2-инил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
2
3
+
[0104] Смесь (Тг)-трет-бутил 3-(циклопентиламино)пирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,78 ммоль), 3-бром-1-пропина (140 мг, 1,18 ммоль) и KCO (217 мг, 1,57 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc=4:1) с получением титульного соединения. MC (m/z): 293 (M+H).
Промежуточное соединение 2
(R)-N-метил-1-(7H-ппрроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
(A) (R)-трет-бутил 1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-плкарбамат
2
4
+
[0105] Смесь (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 1,34 ммоль), 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (206 мг, 1,34 ммоль) и ДИПЭА (0,35 мл, 2,01 ммоль) в ЕЮН (3 мл) перемешивали при температуре кипения в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (15 мл) и отфильтровывали. Фильтрат промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением титульного соединения (360 мл, 88% выход). MC (m/z): 304 (M+H).
(B) (R)-N-метил-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
2
+
[0106] К раствору (R)-трет-бутил 1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил) пирролидин-3-илкарбамата (380 мг, 1,34 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере N медленно добавляли алюмогидрид натрия (143 мг, 3,76 ммоль) при 0°C. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили водным NaOH (15%) и фильтровали для удаление твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения (178 мг, 66% выход). MC (m/z): 218 (M+H).
Промежуточное соединение 3
(R) 1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
+
[0107] (R)-трет-бутил 1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат (600 мг, 1,97 ммоль) обрабатывали HCl (в МеОН, 6 Н, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением (R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин гидрохлоридной соли. MC (m/z): 204 (M+H).
Промежуточное соединение 4
3
2
4
+
[0108] Смесь (2R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин гидрохлорида (50 мг, 0,24 ммоль), пропиональдегида (15 мг, 0,26 ммоль) и NaBH(OAC) (61 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Затем реакционную смесь гасили водой (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили над безводным NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением титульного соединения. MC (m/z): 246 (M+H).
Промежуточное соединение 5
(R)-6-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)никотинонитрил
(A) 4-Хлор-7-((2-(гриметилсилнл)зтокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
+
35
+
37
[0109] К раствору 4-хлор-7N-пирроло[2,3-d]пиримидина (5 г, 32,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли NaH (30%, 4 г, 50,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа перед добавлением (2-(хлорметокси)этил)-триметилсилана (15 г, 90,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток при помощи хроматографии с получением титульного соединения. МС (m/z): 284 (М+Н) (Cl), 286 (М+Н) (Cl).
(B) (R)-трет-бутил 1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат
2
4
+
[0110] Раствор 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (900 мг, 3,17 ммоль), (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (709 мг, 3,80 ммоль) и ДИПЭА (618 мг, 4,75 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения. MC (m/z): 434 (M+H).
(C) (R)-6-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-(/]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)никотинонитрил
2
2
4
+
[0111] Раствор (R)-трет-бутил 1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (700 мг, 1,61 ммоль) в HCl (в МеОН, 6 H, 5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО (3 мл). Затем добавляли 6-хлорникотинонитрил (323 мг, 2,41 ммоль), KI (10 мг, 0,06 ммоль) и ДИПЭА (311 мг, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 14 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 436 (M+H).
Промежуточное соединение 6
(R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
+
[0112] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Промежуточного соединения 2(В) с применением (R)-трет-бутил 1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата. MC (m/z): 348 (M+H).
Промежуточное соединение 7
(R)-5-бром-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин
+
+
[0113] ДИПЭА (2,876 ммоль) добавляли к раствору (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,575 ммоль) и 2,5-дибромпиразина (0,689 ммоль) в НМП (N-метилпирролидон) (2 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой концентрировали и очищали полученный остаток при помощи колоночной хроматографии с получением (7R)-5-бром-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина с 57,5% выходом. MC (m/z): 504 (M+H), 506 (M+H).
Промежуточное соединение 8
2
2
(R)-N-Метил-N-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-пиридин-2,5-диамин
(A) (R)-Метил-(5-нитро-пиридин-2-ил)-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-амин
[0114] Смесь (R)-метил-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-амина (10 ммоль), ДИПЭА (20 ммоль) и 2-бром-5-нитро-пиридина (11 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, а затем концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с получением титульного соединения.
2
2
(B) (R)-N-Метил-N-{1-[7-(1-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-пиридин-2,5-диамин
2
[0115] К раствору (R)-метил-(5-нитро-пиридин-2-ил)-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-амина (10 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли Ni Ренея. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов при 1 атм H. После фильтрования реакционную смесь концентрировали с получением титульного соединения.
Промежуточное соединение 9
(R)-трет-бутил 3-((5-цианопиридин-2-ил)(циклопропил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
(A) (R)-трет-бутил 3-(циклопропиламино)пирролидин-1-карбоксилат
2
4
+
[0116] К раствору (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 2,15 ммоль), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (1500 мг, 8,60 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли цианоборогидрид натрия (569 мг, 8,60 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 10 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения. MC (m/z): 227 (M+H).
(B) (R)-трет-бутил 3-((5-цианопиридин-2-ил)(циклопропил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
+
[0117] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Промежуточного соединения 2(A) с применением (R)-трет-бутил 3-(циклопропиламино)пирролидин-1-карбоксилата и 6-бромникотинонитрила в аналогичных условиях. MC (m/z): 329 (M+H).
Промежуточное соединение 10
трет-бутил 3-(5-цианоиндолин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат
3
2
4
[0118] К раствору индолин-5-карбонитрила (110 мг, 0,75 ммоль) в 2,5 мл MeOH последовательно добавляли трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилат (166 мг, 0,90 ммоль) и НОАс (0,11 мл, 1,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли NaCNBH (57 мг, 0,90 ммоль), а затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc, затем промывали 1 Н раствором NaOH и солевым раствором, сушили над NaSO и выпаривали в вакууме с получением сырого титульного соединения для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 11
(R)-трет-бутил 3-((5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
(A) (Z)-трет-бутил 3-((6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)(метил)амино) пирролидин-1-карбоксилат
[0119] К раствору 2,6-дихлорникотинопитрила (2,2 ммоль) и ДИПЭА (10 ммоль) в ДМ((10 мл) добавляли (R)-трет-бутил 3-(метиламино) пирролидин-1-карбоксилат пр перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали пр 100°C в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc, трижды промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи флэц хроматографии с получением титульного соединения.
(B) (R)-трет-бутил 3-((5-циано-6-метоксипиридип-2 ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
[0120] К раствору (R)-трет-бутил 3-((6-хлор-5-цианопиридин-2 ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,45 ммоль) в MeOH (20 мл) добавлял раствор NaOMe (0,9 ммоль) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали пр комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 50°C, перемешивали течение еще 2 часов, а затем перемешивали при температуре обратной конденсации течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, промывали солевым растворов сушили, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения.
[0121] Следующие промежуточные соединения 12-14 получали в соответствии с способом получения Промежуточного соединения 11(A) с применением соответствующи: промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Промежуточное соединение 15
(R)-трет-бутил 3-(N-метилциклопропансульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат
2
4
+
[0122] К раствору (R)-трет-бутил 3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,5 ммоль) в 2,5 мл ТГФ добавляли циклопропансульфонил хлорид (77 мг, 0,55 ммоль) и ДИПЭА (0,10 мл, 0,60 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над NaSO и выпаривали в вакууме с получением сырого титульного соединения для применения на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z): 305 (M+H).
Промежуточное соединение 16
(R)-трет-бутил 3-(N-метилциклопропансульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат
[0123] К раствору (К)-трет-бутил 3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (1 ммоль) медленно добавляли ТБТУ (1,2 ммоль), ДИПЭА (2 ммоль) и 2-(трифторметил)бензойную кислоту (1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали с получением титульного соединения для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1: Синтез Соединений 1-260
Соединение 1
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-циано-N-метилацетамид
+
[0124] К раствору (R)-N-метил-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (75 мг, 0,345 ммоль) и 2-цианоуксусной кислоты (35 мг, 0,414 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ГАТУ (157 мг, 0,414 ммоль) и ДИПЭА (0,12 мл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Осадок отфильтровывали, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения (45 мг, 46%). MC (m/z): 285 (M+H).
[0125] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 1 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H<sup>+</sup>)
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
2
<img file="00000122.tif" he="55" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
285
6
<img file="00000123.tif" he="51" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
311
3
<img file="00000124.tif" he="54" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
288
7
<img file="00000125.tif" he="42" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
299
4
<img file="00000126.tif" he="54" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
290
8
<img file="00000127.tif" he="54" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
347
5
<img file="00000128.tif" he="48" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
323
Соединение 9
(R)-N-(1-(7H-пнрроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-4-циано-N-метилбензолсульфонамид
+
[0126] К раствору (R)-N-метил-1-(7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (30 мг, 0,138 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 4-цианобензол-1-сульфонил хлорид (42 мг, 0,208 ммоль) и ДИПЭА (36 мг,0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения (13,6 мг, 26%). МС (m/z): 383 (M+H).
[0127] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 9 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H<sup>+</sup>)
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H<sup>+</sup>)
10
<img file="00000130.tif" he="53" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
383
13
<img file="00000131.tif" he="49" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
11
<img file="00000132.tif" he="52" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
14
<img file="00000133.tif" he="49" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
325
12
<img file="00000134.tif" he="42" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
403
15
<img file="00000135.tif" he="45" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
Соединение 16
(R)-1-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-цианофенил)-1-метилмочсвина
+
[0128] Раствор (R)-N-метил-1-(7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (50 мг, 0,230 ммоль) и 3-изоцианатобензонитрила (37 мг, 0,257 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и очищали остаток при помощи флэш-хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 362 (M+H).
[0129] Следующее соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 16 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
17
<img file="00000137.tif" he="64" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
362
53 Соединение 18
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-2-(трифторметил)бензамид
3
[0130] Раствор (R)-трет-бутил 3-(N-метил-2-(трифторметил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1 ммоль) в ТФА (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали и разбавляли водой. Затем реакционную смесь подщелачивали водным раствором NaHCO до pH=~9 и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили, фильтровали и концентрировали с получением (R)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензамида.
+
[0131] К раствору (R)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензамида (1 ммоль) и 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (0,8 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли ДИПЭА (2 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением титульного соединения. МС (m/z): 390 (M+H).
[0132] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 18 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
19
<img file="00000139.tif" he="51" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
300
21
<img file="00000140.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
418
20
<img file="00000141.tif" he="46" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
361
22
<img file="00000142.tif" he="51" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
393
Соединение 23
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-(1H-имидазол-4-ил)-N-метилацетамид
(A) (7R)-2-(1H-имидазол-4-ил)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
[0133] К раствору (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,29 ммоль), ТБТУ (0,35 ммоль) и ДИПЭА (0,58 ммоль) в ТГФ медленно добавляли 2-(1H-имидазол-4-ил)уксусную кислоту (0,29 ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
(B) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-(1H-имидазол-4-ил)-N-метилацетамид
+
[0134] Раствор (R)-2-(1H-имидазол-4-ип)-N-метип-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида (0,11 ммоль) в ТФА (1 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали остаток при помощи флэш-хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 326 (M+H).
[0135] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 23 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
24
<img file="00000144.tif" he="42" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
276
27
<img file="00000145.tif" he="42" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
25
<img file="00000146.tif" he="37" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
328
28
<img file="00000147.tif" he="51" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
364
26
<img file="00000148.tif" he="42" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
296
Соединение 29
1-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-((1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метилмочевина
(A) 3-((1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-индеи-1-ил)-1-метил-1-((R)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевина.
[0136] К раствору (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,29 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) последовательно добавляли ВТС и ДИПЭА (0,35 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли (7R,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол (0,35 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения.
(B) 1-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-((1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1гГ-инден-1-ил)-1-метилмочевина.
+
[0137] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением 3-((1R,2T)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1-((R)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевины. MC (m/z): 393 (M+H).
[0138] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 29 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
30
<img file="00000150.tif" he="48" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
405
35
<img file="00000151.tif" he="42" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
358
31
<img file="00000152.tif" he="48" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
380
36
<img file="00000153.tif" he="45" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
345
32
<img file="00000154.tif" he="48" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
37
<img file="00000155.tif" he="44" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
315
33
<img file="00000156.tif" he="42" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
371
38
<img file="00000157.tif" he="40" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
340
34
<img file="00000158.tif" he="49" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
Соединение 39
(R)-N-циклопентил-N-(проп-2-инил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
+
[0139] (R)-трет-бутил 3-(циклопентил(проп-2-инил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,27 ммоль) перемешивали с HCl (в MeOH, 6H, 1 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOH (3 мл) и обрабатывали 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (42 мг, 0,27 ммоль) в присутствии ДИПЭА (53 мг, 0,41 ммоль) при температуре обратной конденсации в течение ночи. Летучие вещества удаляли и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения. MC (m/z): 310 (M+H).
[0140] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 39 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
40
<img file="00000160.tif" he="40" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
312
52
<img file="00000161.tif" he="39" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
297
41
<img file="00000162.tif" he="48" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
346
53
<img file="00000163.tif" he="40" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
286
42
<img file="00000164.tif" he="46" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
350
54
<img file="00000165.tif" he="42" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
324
43
<img file="00000166.tif" he="40" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
394
55
<img file="00000167.tif" he="38" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
283
44
<img file="00000168.tif" he="47" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
56
<img file="00000169.tif" he="40" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
312
45
<img file="00000170.tif" he="40" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
311
57
<img file="00000171.tif" he="37" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
322
46
<img file="00000172.tif" he="47" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
331
58
<img file="00000173.tif" he="47" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
397
47
<img file="00000174.tif" he="38" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
311
59
<img file="00000175.tif" he="45" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
383
48
<img file="00000176.tif" he="37" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
310
60
<img file="00000177.tif" he="37" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
49
<img file="00000178.tif" he="34" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
324
61
<img file="00000179.tif" he="37" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
373
50
<img file="00000180.tif" he="38" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
329
62
364
51
<img file="00000181.tif" he="40" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
311
Соединение 63
(R-N(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-хлор-N-метилпиримидин-4-амин
+
[0141] Смесь метил (R)-N-метил-1-(7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,20 г, 0,92 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (0,18 г, 1,21 ммоль) и ДИПЭА (0,25 г, 1,94 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×8 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (об. ДХМ/MeOH=12/1) с получением титульного соединения. MC (m/z): 330 (M+H).
[0142] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 63 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
64
<img file="00000183.tif" he="36" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
271
84
<img file="00000184.tif" he="42" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
321
65
<img file="00000185.tif" he="36" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
256
85
<img file="00000186.tif" he="42" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
330 (<sup>35</sup>Cl) 332 (<sup>37</sup>Cl)
66
<img file="00000187.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
313
86
<img file="00000188.tif" he="45" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
406
67
<img file="00000189.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
329 (<sup>35</sup>Cl) 331 (<sup>37</sup>Cl)
87
<img file="00000190.tif" he="46" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
372 (<sup>35</sup>Cl) 374 (<sup>37</sup>Cl)
68
<img file="00000191.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
373 (<sup>79</sup>Br) 375 (<sup>81</sup>Br)
88
<img file="00000192.tif" he="42" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
335
69
<img file="00000193.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
421
89
<img file="00000194.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
398 (<sup>79</sup>Br) 400 (<sup>81</sup>Br)
70
<img file="00000195.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
340
90
<img file="00000196.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
354 (<sup>35</sup>Cl) 356 (<sup>37</sup>Cl)
71
<img file="00000197.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
91
<img file="00000198.tif" he="45" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
72
<img file="00000199.tif" he="46" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
368 (<sup>35</sup>Cl) 370 (<sup>37</sup>Cl)
92
<img file="00000200.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
319
73
<img file="00000201.tif" he="45" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
368 (<sup>35</sup>Cl) 370 (<sup>37</sup>Cl)
93
<img file="00000202.tif" he="45" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
326
74
<img file="00000203.tif" he="39" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
374 (<sup>35</sup>Cl) 376 (<sup>37</sup>Cl)
94
<img file="00000204.tif" he="44" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
374 (<sup>79</sup>Br) 376 (<sup>81</sup>Br)
75
<img file="00000205.tif" he="36" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
354
95
<img file="00000206.tif" he="35" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
326
76
<img file="00000207.tif" he="35" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
96
<img file="00000208.tif" he="44" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
77
<img file="00000209.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
354
97
<img file="00000210.tif" he="42" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
78
<img file="00000211.tif" he="38" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
98
<img file="00000212.tif" he="40" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
348
79
<img file="00000213.tif" he="34" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
380 (<sup>35</sup>Cl) 382 (<sup>37</sup>Cl)
99
398 (<sup>79</sup>Br) 400 (<sup>81</sup>Br)
Соединение 103
(R)-4-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-фторбензонитрил
2
4
+
[0143] Смесь метил (R)-N-метил-1-(1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,50 г, 2,3 ммоль), 3,4-дифторбензонитрила (0,48 г, 3,45 ммоль) и ДИПЭА (0,59 г, 4,6 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением титульного соединения (0,404 г, 52% выход). MC (m/z): 337 (M+H).
[0144] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 103 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
104
<img file="00000216.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
319
112
<img file="00000217.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
353 (<sup>35</sup>Cl) 355 (<sup>37</sup>Cl)
105
<img file="00000218.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
337
113
<img file="00000219.tif" he="45" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
344
106
<img file="00000220.tif" he="46" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
114
<img file="00000221.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
397 (<sup>79</sup>Br) 399 (<sup>81</sup>Br)
107
<img file="00000222.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
364
115
<img file="00000223.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
397 (<sup>79</sup>Br) 399 (<sup>81</sup>Br)
108
<img file="00000224.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
116
<img file="00000225.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
353 (<sup>35</sup>Cl) 355 (<sup>37</sup>Cl)
109
<img file="00000226.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
387
117
<img file="00000227.tif" he="46" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
391
110
<img file="00000228.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
371 (<sup>35</sup>Cl) 373 (<sup>37</sup>Cl)
118
<img file="00000229.tif" he="45" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
111
<img file="00000230.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
369
Соединение 119
(R)-3-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)беизонитрил
(A) (R)-3-(метил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензонитрил.
2
3
2
2
4
MeOH
+
[0145] Смесь (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (50 мг, 0,14 ммоль), 3-бромбензонитрила (39 мг, 0,21 ммоль), Pd(dba) (1 мг, 0,002 ммоль), BINAP (5 мг, 0,008 ммоль) и t-BuONa (27 мг, 0,28 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 6 часов в атмосфере N, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ДХМ:=20:1) с получением титульного соединения. MC (m/z): 449 (M+H).
(B) (R)-3-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-бензонитрил.
+
[0146] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (В) с применением (R)-3-(метил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензонитрила. MC (m/z): 319 (M+H).
Соединение 120
(R)-N-метил-N-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
(A) (R)-N-метил-N-(4-(метлсульфонил)фенил)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин.
2
3
[0147] Смесь (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (100 мг, 0,287 ммоль) и 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (150 мг, 0,861 ммоль) и KCO (158 мг, 1,142 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc концентрировали, очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения.
(B) (R)-N-метил-1-(7-((2-(метилсулъфонил)феннл-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин.
+
[0148] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-N-метил-N-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина. MC (m/z): 372 (M+H).
[0149] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 120 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
121
<img file="00000233.tif" he="52" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
123
<img file="00000234.tif" he="55" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
363
122
<img file="00000235.tif" he="44" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
426
124
<img file="00000236.tif" he="50" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
360
Соединение 125
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-амин
(A) (R)-N,4-диметил-5-нитро-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2-амин.
[0150] Раствор (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (0,287 ммоль), 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (0,347 ммоль) и ДИПЭА (1,435 ммоль) в НМП (1,5 мл) перемешивали при 200°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Раствор выливали в воду, экстрагировали EtOAc, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением титульного соединения с 86,3% выходом.
(B) (R)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пирпдин-5-ампи.
4
3
2
3
2
[0151] К раствору (R)-N,4-диметил-5-нитро-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,5-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2-амина (0,248 ммоль) в этаноле (20 мл) в воде (5 мл) добавляли железный порошок (0,752 ммоль) и NHCl (1,495 ммоль). Смесь перемешивали при температуре кипения в течение 2 часов, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и растворяли в CHCOOH (1,5 мл) и воде (2,5 мл). Затем медленно добавляли NaNO (0,304 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, после чего обрабатывали NH·HO и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты концентрировали и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии с получением титульного соединения с 33,0% выходом.
(C) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидии-3-ил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-амин.
+
[0152] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин-5-амина. MC (m/z): 335 (M+H).
Соединение 126
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(этил)амино)-никотинонитрил
(A) (R)-6-(этил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7N-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)никотинонитрил.
2
2
4
+
[0153] К раствору (R)-6-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)никотинонитрила (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) порциями добавляли NaH (55 мг, 2,3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем по каплям добавляли бромэтан (60 мг, 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным NHCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 млL). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 464 (M+H).
(B) (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(этил)амипо)-никотинонитрил.
+
[0154] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-6-(этил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)никотинонитрила. MC (m/z): 334 (M+H).
[0155] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 126 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
127
<img file="00000239.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
345
131
<img file="00000240.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
343
128
<img file="00000241.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
344
132
<img file="00000242.tif" he="50" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
369
129
<img file="00000243.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
379
133
<img file="00000244.tif" he="50" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
351
130
<img file="00000245.tif" he="50" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
361
Соединение 134
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-морфолинопиразин-2-амин
(A) (R)-N-метил-5-морфолино-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин.
[0156] Раствор (R)-3-бром-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсил)этокс)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина (0,099 ммоль) и морфолина (1,5 мл) в НМП (0,5 мл) перемешивали при 19°°С в течение 2 часов в микроволновом реакторе. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
(B) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-морфолинопиразин-2-амин.
+
[0157] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (В) с применением (R)-N-метл-5-морфолнно-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина. MC (m/z): 381 (M+H).
[0158] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 134 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
135
<img file="00000247.tif" he="51" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
355
137
<img file="00000248.tif" he="47" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
436
136
<img file="00000249.tif" he="50" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
340
138
<img file="00000250.tif" he="46" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
365
Соединение 139
4
2
4
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N,N-диметилпиримидин-2,4-диамин
+
[0159] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-хлор-N-метилпиримидин-4-амина (26,0 мг, 0,08 ммоль) и метиламина (в ТГФ, 2,0 М, 5,0 мл, 10,0 ммоль) перемешивали при 110°C в течение 45 мии в микроволновом реакторе Initator Biotage. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 325 (M+H).
[0160] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 139 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
140
<img file="00000252.tif" he="49" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
311
141
<img file="00000253.tif" he="49" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
326
Соединение 142
(R)-2-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил
+
[0161] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-бром-N-метилпиримидин-2-амина (50,0 мг, 0,134 ммоль), дицианоцинка (15,7 мг, 0,134 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (15,4 мг, 0,0134 ммоль) в 5 мл ДМФ перемешивали при 120°C в течение 40 мин в микроволновом реакторе Initator™ Biotage. Реакционную смесь разделяли между 15 мл воды и 20 мл этилацетата. Органический слой промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения. MC (m/z): 321 (M+H).
Соединение 143
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиразии-2-амин
(A) (R)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин.
+
+
[0162] Раствор (R)-5-бром-N-метил-N(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина (55 мг, 0,10 ммоль) и этилата натрия (680 мг, 10 ммоль) в EtOH (10,5 мл) перемешивали при температуре кипения в течение 5 дней. Затем реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc=1/1). Первое соединение из колонки отбирали и идентифицировали как (R)-5-этокси-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин [MC (m/z), 470 (M+1), 21 мг, 41,1% выход], последнее соединение из колонки выделяли и концентрировали с получением титульного соединения (22 мг, 47,8% выход). MC (m/z), 426 (M+1).
(B) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиразин-2-амин.
+
[0163] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина. MC (m/z): 296 (M+H).
Соединение 144
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-3,4'-бипиридин-6-амин
2
2
2
2
3
2
2
4
+
[0164] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-иодо-N-метилпиридин-2-амина (90,0 мг, 0,21 ммоль), пиридин-4-ил борной кислоты (28,4 мг, 0,23 ммоль), PdCldppf·CHCl (17,2 мг, 0,02 ммоль) и KCO (0,058 г) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 ч в атмосфере N. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3×5.0 мл), сушили над NaSO (безводный), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением титульного продукта. MC (m/z): 372 (M+H).
[0165] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 144 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
МС (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
145
<img file="00000257.tif" he="50" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
371
148
<img file="00000258.tif" he="43" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
420
146
<img file="00000259.tif" he="49" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
396
149
<img file="00000260.tif" he="50" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
375
147
<img file="00000261.tif" he="44" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
377
150
<img file="00000262.tif" he="50" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
361
Соединение 151
N-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-амин
(A) (R)-N-метил-5-(1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин.
3
4
2
3
2
2
2
4
[0166] Смесь (R)-5-бром-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-нирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина (64 мг, 0,127 ммоль), 4-пинаколиновый эфир пиразолбороновой кислоты (37 мг, 0,19 ммоль), Pd(PPh) (29 мг, 0,0254 ммоль), CsCO (124 мг, 0,381 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) / воде (0,3 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 14 ч в атмосфере N. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc и HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
(B) N-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)--N-метил-5-(1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-амин.
+
[0167] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-N-метил-5-(1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина. MC (m/z): 362 (M+H).
[0168] Следующее соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 151 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
152
<img file="00000264.tif" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
362
Соединение 153
N-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-(1H-имидазол-1-ил)-N-метилпиразин-2-амин
(A) 5-(1H-имидазол-1-ил)-N-метил-N-((R)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амин.
2
3
2
[0169] Смесь (R)-5-бром-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина (50 мг, 0,0991 ммоль), имидазола (14 мг, 0,198 ммоль), Cul (9,4 мг, 0,050 ммоль), CsCO (32 мг, 0,0991 ммоль), и 1,10-фенантролина (9 мг, 0,050 ммоль) в НМП (2 мл) перемешивали при 180°C в течение 45 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли HO, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (20 мг, 41%).
(B) N-((R)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидии-3-ил)-5-(1H-имидазол-1-ил)-N-метилпиразин-2-амин.
+
[0170] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (В) с применением 5-(1H-имидазол-1-ил)-N-метил-N-((R)-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-амина. МС (m/z): 362 (M+H).
Соединение 154
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиримидин-4-амин
+
[0171] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-N-ил)-пирролидин-3-ил)-хлор-N-метилпиримидин-4-амина (30 мг, 0,09 ммоль), Pd/C (10% масс., 20,0 мг) перемешивали в 3,0 мл метанола при температуре окружающей среды в течение 4 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли при помощи фильтрации и концентрировали фильтрат. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH=15/1) с получением титульного соединения. MC (m/z): 296 (M+H).
[0172] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 154 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
155
<img file="00000267.tif" he="49" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
334
158
<img file="00000268.tif" he="49" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
338
156
<img file="00000269.tif" he="44" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
295
159
<img file="00000270.tif" he="44" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
320
157
<img file="00000271.tif" he="43" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
334
Соединение 160
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-ил)-N-пирролидин-3-ил)-N-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-амин
+
[0173] Смесь (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотинопитрила (100 мг, 0,31 ммоль), хлорида аммония (84 мг, 1,57 ммоль) и азида натрия (108 мг, 1,66 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 363.0 (M+H).
[0174] Следующее соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 154 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
161
<img file="00000273.tif" he="60" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
380
Соединение 162
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-этинил-N-метилпиридин-2-амин
(A) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-амин.
3
2
3
2
2
2
4
+
[0175] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирролор[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-бром-N-метилпиридин-2-амина (0,22 г, 0,58 ммоль), этинилтриметилсилана (0,22 мл, 1,6 ммоль), EtN (0,24 мл, 1,5 ммоль), Cul (5,0 мг, 0,03 ммоль), PdCl(PPh) (8,0 мг ,0,01 ммоль) и РРЬз (3,0 мг, 0,01 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 ч в атмосфере N. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (3 мл), экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×6 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 295 (M+H).
(B) (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-5-этинил-N-метилпиридин-2-амин.
2
3
+
[0176] Смесь (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-амипа (26 мг, 0,06 ммоль) и KCO (20,0 мг) в MeOH (4,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 319 (M+H).
Соединение 163
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
N
2
(A) (R)--(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5,6-триамин.
2
2
+
2
2
[0177] Раствор (R)-N-(1-(7H-пирролор[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-5-иитропиридии-2,6-диамииа (320 мг, 0,90 ммоль) в этаноле (35 mL) дегазировали и продували N. Добавляли Pd/C (10%, 100 мг), дегазировали и продували H, а затем перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Катализатор удаляли при помощи фильтрования и концентрировали фильтрат с получением титульного продукта. MC (m/z): 325 (M+H).
2
(B) (R)-N-(1-(7H-пнрроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин.
2
2
+
[0178] Раствор (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5,6-триамина (35 мг, 0,11 ммоль), триэтоксиметана (0,58 мл, 3,45 ммоль) и моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (62 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (3,0 мл) перемешивали при 150°C в течение 5 мин в микроволновом реакторе Initator™ Biotage. Летучие вещества удаляли в вакууме и очищали остаток при помощи хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 335 (M+H).
Соединение 164
(R)-5-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
2
+
[0179] Раствор (R)-N-(1-(7H-пирролор-[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5,6-триамина (35 мг, 0,11 ммоль) и 1,1'-карбопилдиимидазола (21 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 351 (M+H).
Соединение 165
(R)-3-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил
(A) (R)-6-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)-5-аминоникотинонитрил.
+
[0180] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 163 (A) с применением (R)-6-(1-(7Я-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)-5-нитроникотинонитрила. МС (m/z): 321 (M+H).
(B) (R)-3-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил.
+
[0181] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 164 с применением (R)-6-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-иламино)-5-аминоникотинонитрила. MC (m/z): 347 (M+H).
Соединение 166
(R)-4-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-аминобензонитрил
+
[0182] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 163 с применением (R)-4-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-нитробензонитрила. MC (m/z): 334 (M+H).
Соединение 167
(R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-5-амин
2
2
3
[0183] К суспензии (R)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5,6-триамина (50 мг, 0,15 ммоль) в воде (0,6 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (23 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли водный раствор нитрита натрия (17 мг, 0,25 ммоль в 0,1 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовывали до pH равного 5 водным NaHCO (10%) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×10 мл), концентрировали и очищали остаток при помощи хроматографии с получением титульного соединения. MC (m/z): 336 (M+H)+.
Соединение 168
(R)-метил 6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотинат
+
[0184] Раствор (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотинонитрила (31,9 мг, 0,1 ммоль) в соляной кислоте (6 М в МеОН, 5,0 мл) перемешивали при 65°С в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 353 (M+H).
Соединение 169
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотинамид
2
2
2
3
+
[0185] Раствор (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино) никотинонитрила (31,9 мг, 0,1 ммоль), водного гидроксида натрия (1,0 М, 0,7 мл, 0,7 ммоль) и пероксида водорода (30% в HO, 0,3 мл) в MeOH (1,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, а затем обрабатывали водным NaSO (10%) до полного исчезновения пероксида. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и экстрагировали остаток EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, концентрировали и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 338 (M+H).
Соединение 170
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотиновая кислота
+
[0186] Раствор (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)никотинонитрила (160 мг, 0,5 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (5,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 14 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения. MC (m/z): 339 (M+H).
Соединение 171
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-цнклопропплпикотппамнд
+
[0187] Раствор (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино) никотиновой кислоты (33,8 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли циклопропиламин (5,71 мг, 0,2 ммоль), ДИПЭА (26 мг, 0,2 ммоль) и ГАТУ (38,0 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения. MC (m/z): 378 (M+H).
[0188] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 171 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
172
<img file="00000284.tif" he="39" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
428
191
<img file="00000285.tif" he="41" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
173
<img file="00000286.tif" he="42" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
366
192
<img file="00000287.tif" he="43" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
174
<img file="00000288.tif" he="43" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
458
193
<img file="00000289.tif" he="44" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
448 (<sup>35</sup>Cl) 450 (<sup>37</sup>Cl)
175
<img file="00000290.tif" he="37" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
352
194
<img file="00000291.tif" he="47" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
422
176
<img file="00000292.tif" he="48" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
458
195
<img file="00000293.tif" he="43" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
442
Соединение 210
(R)-N-(6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-ил)этапсульфонамид
(A) (R)-[6-(метил-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-амино)-пиридин-3-ил]-амиду этаисульфокислоты.
2
2
3
[0189] К раствору (R)-N-метил-N-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-[2,3-d]-пирроло[2,3-й(]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-пиридин-2,5-диамина (0,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) последовательно добавляли этансульфонил хлорид (0,3 ммоль) и EtN (0,3 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, а затем концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения с 42% выходом.
(B) (R)-N-(6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-пиридин-3-ил)этансульфонамид.
+
[0190] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (В) с применением (R)-[6-(метил-{1-[7-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ил}-амино)-пиридин-3-ил]-амида этансульфокислоты. MC (m/z): 402 (M+H).
[0191] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 210 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
Соединение
Структура
MC (m/z) (M+H)<sup>+</sup>
211
<img file="00000298.tif" he="53" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
464
221
<img file="00000299.tif" he="46" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
482
212
<img file="00000300.tif" he="45" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
468
222
<img file="00000301.tif" he="46" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
478
213
<img file="00000302.tif" he="47" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
486
223
<img file="00000303.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
498
214
<img file="00000304.tif" he="41" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
456
224
<img file="00000305.tif" he="46" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
498
215
<img file="00000306.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
451
225
<img file="00000307.tif" he="46" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
498
216
<img file="00000308.tif" he="46" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
414
226
<img file="00000309.tif" he="46" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
217
<img file="00000310.tif" he="46" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
388
227
<img file="00000311.tif" he="49" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
448
218
<img file="00000312.tif" he="46" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
416
228
<img file="00000313.tif" he="46" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
382
219
<img file="00000314.tif" he="46" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
482
229
<img file="00000315.tif" he="46" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
378
220
<img file="00000316.tif" he="46" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
482
Соединение 230
5
2
2
(R)-N-(4-фторбензил)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5-диамин
5
2
2
(A) (R)-N-(4-фторбензил)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)мстил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-диамин.
2
2
2
3
[0192] К раствору (R)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-диамина (0,20 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли KCO (0,24 ммоль) и 1-хлорметил-4-фтор-бензол (0,24 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, а затем концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения с 30% выходом.
5
2
2
(B) (R)-N-(4-фторбензил)-N-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилпиридин-2,5-диамин.
5
2
2
+
(0193] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (B) с применением (R)-N-(4-фторбензил)-N-метил-N-(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-диамина. MC (m/z): 418 (M+H).
Соединение 231
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N,N-диметилпиридип-3-сульфонамид
(A) 6-хлор-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамид.
3
[0194] Раствор 6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорида (1 ммоль), диметиламина (2 ммоль) и EtN (2 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения с 95% выходом.
(B) (R)-N,N-диметил-6-(метил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-3-сульфонамид.
[0195] К раствору 6-хлор-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамида (1 ммоль) и ДИПЭА (2,5 ммоль) в НМП (2 мл) добавляли (R)-N-метил-1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин (0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 200°C в течение 60 минут в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с МеОН/НгО с получением титульного соединения желтого цвета с 8% выходом.
(B) (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамид.
+
[0196] Титульное соединение получали в соответствии со способом получения Соединения 23 (В) с применением (R)-N,N-диметил-6-(метил(1-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-3-сульфонамида. МС (m/z): 402 (М+Н).
[0197] Следующие соединения получали в соответствии со способом получения Соединения 231 с применением соответствующих промежуточных соединений и реагентов в соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
245
<img file="00000322.tif" he="49" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
432
259
<img file="00000323.tif" he="48" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
458
Соединение 260
(R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-гидроксиникотинонитрил
+
[0198] (R)-6-((1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-метоксиникотинонитрил (0,43 ммоль) растворяли в смеси HCl (концентрированная, 0,4 мл) и ТФА (2,0 мл). Затем смесь нагревали при температуре обратной конденсации в течение 7 часов, концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения. MC (m/z): 336 (M+H).
Пример 2 Ферментное исследование
3
[0199] Исследование JAK1/2/3 киназы осуществляли in vitro с применением Kit-Tyr 6 Peptide (Invitrogen, кат. № PV4122). Исследование TYK2 киназы осуществляли in vitro с применением Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 3 Peptide (Invitrogen, кат. № PV3192). Рекомбинантные человеческие JAK1/2/3 или каталитические домены TYK2 приобретали в Invitrogen (кат. № PV4774/PV4210/PV3855/PV4790); Все реакции (20 мкл) инициировали при помощи добавления 2,5 мкл исследуемого соединения в 4% растворе ДМСО, 5 мкл раствора Киназа/Пептид субстрата (3,2, 0,04, 0,2 или 8 мкг/мл для рекомбинантных каталитических доменов JAK1/2/3 человека, 4 мкл для Z-LYTE™ Tyr 6 пептида или Z-LYTE™ Tyr 3 пептида) или Фосфо-Пептидного раствора (Invitrogen, кат. № PV3192, разбавленного 1,33x киназным буфером), 2,5 мкл раствор АТФ (300/100/40/100 мкМ, JAK1/JAK2/JAK3/TYK2) или 1.33 × киназного буфера (Invitrogen, кат. № PV3189, 5x разбавленного дистиллированной водой). 384-луночный планшет для исследований (Coming, кат. № 3575) перемешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. 5 мкл проявлящего раствора (разбавленный проявляющий реагент A (кат. № PV3297) разбавляли 1/64 проявляющим буфером (кат. № PV3127) для JAK1, JAK2 и JAK3 исследования; проявляющий реагент A (кат. № PV3297) разбавляли 1/2048 проявляющим буфером (кат. № PV3127) для TYK2 исследования. Затем в каждую лунку добавляли разбавленный проявляющий раствор, перемешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Затем киназный реактор останавливали при помощи добавления 5 мкл стоп-реагента (Invitrogen, кат. № PV3094), планшет анализировали на Wallac 1420 VICTOR Multilabel Counter (PerkinElmer™) при 445 нм и 520 нм флюоресценции. Все соединения изначально исследовали в 8 различных концентрациях (от 1 мкМ до 0,0003 мкМ) с применением 1:3 схемы серийных разведении.
50
[0200] Большинство соединений согласно настоящему описанию ингибируют по меньшей мере одну киназу, выбранную из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 с IC < 1,0 мкМ.
Пример 3 Клеточные исследования
3
[0201] Для определения ИЛ-6-индуцированного STAT3 фосфорилирования, HepG2 клетки (SIBS) высевали в 96-луночные планшеты в количестве 5,4×10 клеток на лунку в бессывороточной DMEM среде в течение ночи и инкубировали в присутствии или отсутствии различных концентраций разбавленного соединения в течение 30 мин при 37°C, 5% CO2. Клетки стимулировали при помощи добавления 10 нг/мл рекомбинантного человеческого ИЛ-6 в каждую лунку в течение 15 минут при 37°C, 5% CO2. Затем клетки фиксировали в 2% параформальдегиде в течение 45 минут при комнатной температуре и инкубировали в ледяном метаноле в течение 30 минут. После промывки в ФСБ, клетки инкубировали с первичным кроличьим антителом к phospho-STATS (Y705) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 в разбавляющем растворе для антитела) первичным антителом в течение ночи при 4°C. Добавляли вторичное козье антитело к IgG Alexa 488 кролика (Invitrogen, 1:1,000 разбавление в ФСБ) в течение 90 минут до промывки ФСБ. Клетки подсчитывали после инкубации в 7,5 мкМ пропидиум иодиде, 100 мкг/мл RNaseA, растворе ФСБ в течение 60 минут в темноте. Планшеты анализировали на приборе Acumen X3 (TPP Labtech).
4
[0202] Для определения ИЛ-3-индуцированного STAT5 фосфорилирования, TF-1 клетки (АТСС) высевали в 96-дуночные планшеты в количестве 1×10 клеток на лунку в 10% ФСБ RPMI-1640 среде при 37°C, 5% CO2 в течение 3 часов. Клетки инкубировали в присутствии или отсутствии различных концентраций разбавленного соединения в течение 30 мин при 37°C, 5% CO2. Клетки стимулировали при помощи добавления 10 нг/мл рекомбинантного человеческого ИЛ-3 в каждую лунку в течение 30 минут при 37°C, 5% CO2. Затем клетки фиксировали в 2% параформальдегиде в течение 45 минут при комнатной температуре и инкубировали в ледяном метаноле в течение 30 минут. После промывки в ФСБ, клетки инкубировали с первичным кроличьим антителом к phospho-STAT5 (Y694) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 в разбавляющем растворе для антитела) в течение ночи при 4°C. Добавляли вторичное козье антитело к IgG Alexa 488 кролика (Invitrogen, 1:1,000 разбавление в ФСБ) в течение 90 минут до промывки ФСБ. Клетки подсчитывали после инкубации в 7,5 мкМ пропидиум иодиде, 100 мкг/мл RNaseA, растворе ФСБ в течение 60 минут в темноте. Планшеты анализировали на приборе Acumen C3 (TPP Labtech).
4
[0203] Для определения ИЛ-4-индуцированного STAT6 фосфорилирования, Ramos клетки (АТСС) высевали в 96-луночные планшеты в количестве 1,0×10 клеток на лунку в 10% ФСБ RPMI-1640 и инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 3 часов. Клетки инкубировали с соединениями в течение 30 минут перед стимуляцией интерлейкином-4 (10 нг/мл конечная) в течение еще 30 минут. Затем клетки фиксировали в 2% параформальдегиде в течение 45 минут при комнатной температуре и инкубировали в ледяном метаноле в течение 30 минут. После промывки в ФСБ, клетки инкубировали с первичным кроличьим антителом к phospho-STAT6 (Y641) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 в разбавляющем растворе для антитела) в течение ночи при 4°C. Добавляли вторичное козье антитело к IgG Alexa 488 кролика (Invitrogen, 1:1,000 разбавление в ФСБ) в течение 90 минут до промывки ФСБ. Клетки подсчитывали после инкубации в 7,5 мкМ пропидиум иодиде, 100 мкг/мл RNaseA, растворе ФСБ в течение 60 минут в темноте. Планшеты анализировали на приборе Acumen X3 (TPP Labtech).
[0204] Процент ингибировании рассчитывали при помощи следующей формулы:
Ингибирование (%)=100-((обработка ингибитором-клетка)/(стимулятор-клетка))×100
где: обработка ингибитором представляет собой процент активации клеток в лунках, обработанных и соединением, и стимулятором (ИЛ-6, ИЛ-3 или ИЛ-4); Клетка представляет собой процент активации клеток в лунках, не обработанных ни соединением, ни стимулятором (ИЛ-6, ИЛ-3 или ИЛ-4). Стимулятор представляет собой процент активации клеток в лунках, обработанных только стимулятором (ИЛ-б, ИЛ-3 или ИЛ-4).
50
[0205] Большинство соединений согласно настоящему описанию ингибируют по меньшей мере одну киназу, выбранную из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, в клеточных исследованиях с IC<10,0 мкМ.
[0206] Например, в описанном выше исследовании JAK1 киназы настоящие соединения обладают следующим процентом ингибирования при концентрации 0,3 мкМ (IR%):
Значения IR% для соединений 1, 3, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 38, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 117, 119, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 129, 131, 132, 133, 134, 136, 138, 144, 147, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 170, 171, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 190, 191, 192, 195, 197, 199, 201, 202, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 214, 218, 219, 220, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 229, 230, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249,251, 252, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262 находятся в диапазоне от 50% до менее, чем 100%.
Значения IR% для соединений 4, 5, 8, 9, 11, 13, 19, 35, 43, 44, 39, 54, 57, 58, 65, 66, 75, 76, 78, 88, 100, 109, 110, 113, 116, 118, 120, 130, 135, 141, 142, 146, 148, 151, 160, 165, 166, 169, 172, 173, 175, 188, 189, 193, 194, 196, 198, 200, 203, 213, 221, 228, 232, 250, 257 находятся в диапазоне от 20% до менее, чем 50%.
50
[0207] Кроме того, в описанном выше исследовании JAK1 киназы значения IC для соединений 1, 16, 21, 30, 33, 36, 37, 42, 67, 68, 77, 86, 104, 105, 106, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 144, 154, 155, 161, 202, 214, 215, 217, 218, 219, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 241,242, 243,245, 246, 247, 251, 252, 253, 254, 259 находятся в диапазоне от 0,001 мкМ до менее, чем 0,1 мкМ.
50
[0208] В описанном выше исследовании JAK2 киназы значения IC для соединений 1, 40, 41, 42, 46, 47, 48, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 71, 73, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 98, 99, 102, 103, 104, 111, 114, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 134, 153, 155, 156, 157, ,159, 161, 162, 163, 164, 168, 171, 174, 176, 179, 182, 184, 185, 187, 190, 192, 201, 202, 204, 208, 209, 210, 212, 236, 241, 242 находятся в диапазоне от 0,001 мкМ до менее, чем 0,1 мкМ.
50
Значения IC для соединений 3, 6, 7, 10, 12, 16, 17, 30, 49, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 68, 70, 72, 77, 79, 83, 85, 89, 90, 96, 97, 101, 107, 108, 115, 130, 136, 147, 154, 158, 160, 167, 170, 178, 195, 207, 217, 218, 239, 243, 252, 259 находятся в диапазоне от 0,1 мкМ до менее, чем 1 мкМ.
50
[0209] В описанном выше исследовании JAK3 киназы значения IC для соединений 42, 63, бб, 67, 121, 126, 129, 134, 162, 182, 208, 209, 236 находятся в диапазоне от 0,001 мкМ до менее, чем 0,1 мкМ.
50
Значения IC для соединений 1, 17, 25, 40, 41, 48, 60, 62, 64, 70, 71, 73, 77, 79, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 102, 103, 104, 107, 111, 114, 131, 153, 156, 159, 163, 164, 168, 171, 174, 179, 184, 187, 190, 201, 202, 210 находятся в диапазоне от 0,1 мкМ до менее, чем 1 мкМ.
[0210] Экспериментальные данные некоторых соединений, исследуемых в Примерах 2 и 3, приведены в следующей таблице.
Таблица.
№ соединения
JAK1 (фермент, IC<sub>20</sub>, мкМ)
JAK2 (фермент, IC<sub>50</sub>, мкМ)
JAK3 (фермент, IC<sub>50</sub> мкМ)
pSTAT3 (IC<sub>50</sub>, мкМ)
pSTAT5 (IC<sub>50</sub>, мкМ)
pSTAT6 (IC<sub>50</sub>, мкМ)
47
0,119
0,098
0,157
0,824
1,486
1,149
105
0,0140
0,0487
0,3594
0,009
1,680
H/O
142
0,0094
0,055
0,497
0,065
3,066
0,3364
199
0,014
0,075
0,522
0,050
7,549
H/O
206
0,002
0,0005
0,047
0,0239
0,6928
0,180
234
0,0051
0,0411
0,0863
0,337
0,857
0,385