СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ КОРСАКОВСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ БАЗАЛЬНО-ДИЭНЦЕФАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ ПО ДАННЫМ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
METHOD OF DIAGNOSING KORSAKOFF'S SYNDROME IN PATIENTS WITH TUMOURS OF BASAL-DIENCEPHALIC LOCALISATION BY DATA OF ELECTROENCEPHALOGRAPHIC EXAMINATION

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, неврологии, психиатрии и функциональной диагностике.
При опухолях головного мозга наряду с очаговой неврологической симптоматикой нередко развиваются модально неспецифические мнестические расстройства вплоть до развития развернутого амнестического (корсаковского) синдрома (КС) с фиксационной, антеро- и ретроградной амнезиями, нарушением дезориентировки в месте, времени, личной ситуации, конфабуляторной спутанностью, снижением критики и двигательной активности, эмоциональными нарушениями.
Особенно часто КС развивается при опухолях базально-диэнцефальной локализации [Большой психологический словарь/Сост. и общ. ред. Б.Г.Мещеряков, В.П.Зинченко. - СПб.: прайм-ЕВРОЗНАК, 2003. - 672 с.]. Объективизация КС имеет важной значение для прогнозирования риска оперативного вмешательства, планирования адекватной тактики лечения, предоперационной подготовки и практики медико-социальной экспертизы у этой категории больных.
Известен способ диагностики КС на основании нейрорадиологических методов исследования, в частности по данным функциональной МРТ. Характерна активация дорзолатеральной области префронтальной области коры правого полушария - веретенообразной извилины [Caulo М, Van Hecke J, Toma L, Ferretti A, Tartaro A, Colosimo C, Romani GL, Uncini A. Functional MRI study of diencephalic amnesia in Wernicke-Korsakoff syndrome. Brain. 2005 Jul;128(Pt 7): 1584-94]. Ограниченность применения этого метода является следствием его высокой себестоимости и недостаточной оснащенности клиник соответствующими томографами.
Известен способ диагностики КС на основании данных позитронно-эмиссионной томографии - гипометаболизма в гиппокампах, мамиллярных телах и гиперметаболизма в белом веществе [Lechevalier В, Aupee AM, de la Sayette V, Eustache F, Baron JC.Function imaging of the hippocampus in Korsakoff s syndrome. Bull Acad Natl Med. 2000; 184(7): 1491-7; Reed LJ, Lasserson D, Marsden P, Stanhope N, Stevens T, Bello F, et al. FDG-PET findings in the Wernicke-Korsakoff syndrome. Cortex 2003; 39: 1027-45]. Недостатком этого метода диагностики является практическая недоступность его применения в большинстве стационаров.
Существует способ диагностики КС по данным МРТ-исследований: наличию атрофии медиальной группы ядер таламуса, гиппокампа [Sullivan EV, Marsh L. Hippocampal volume deficits in alcoholic Korsakoff s syndrome. Neurology. 2003 Dec 23;61(12): 1716-9], поясной извилины [Brion S, Plas J, Mikol J, Jeanneau A, Brion F. Post-traumatic Korsakoff s syndrome: clinical and anatomical report. Encephale. 2001 Nov-Dec; 27(6):513-25], белого вещества задних областей коры [Fama R, Marsh L, Sullivan EV. Dissociation of remote and anterograde memory impairment and neural correlates in alcoholic Korsakoff s syndrome. J Int Neuropsychol Soc. 2004 Мау;10(3):427-41]. Недостатком этого метода является невозможность его применения при остро развивающемся КС, который преимущественно наблюдается у нейроонкологических больных.
Описан способ диагностики КС на основании данных морфологического метода исследования: дегенерация и потеря нейронов в передних ядрах таламуса [Harding A., Halliday G., Caine D., Kril J. Degeneration of anterior thalamic nuclei differentiates alcoholics with amnesia.Oxford Journals Medicine Brain. 1999. Volume 123, Issue lPp.141-154], цингулярной коре [Brion S, Plas J, Mikol J, Jeanneau A, Brion F. Posttraumatic Korsakoff s syndrome: clinical and anatomical report. Encephale. 2001 Nov-Dec;27(6):513-25]. Недостатком метода является инвазивный характер диагностической процедуры, информативность его только у больных с острыми формами КС.
Описан способ диагностики КС на основании данных нейропсихологических тестов - по наличию антероградной и ретроградной амнезии относительно вербальной и невербальной информации [Cabanyes J.Neuropsychology of Korsakoff s syndrome.// Neurologia. 2004 May; 19(4): 183-92; Brokate В., Hildebrandt H, Eling P, Fichtner H, Runge K, Timm C. Frontal lobe dysfunctions in Korsakoff s syndrome and chronic alcoholism: continuity or discontinuity? // Neuropsychology. 2003 Jul; 17(3):420-8]. Однако этот метод имеет ограниченное применение в нейроонкологии, поскольку больные нередко находятся в измененном состоянии сознания - в психомоторном возбуждении или, наоборот, в оглушении.
Большинство из перечисленных методов диагностики относится к выявлению хронических форм КС различного, чаще всего неопухолевого, генеза. Сложность диагностики КС у больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации заключается, во-первых, в тяжести состояния пациентов, ограничивающей использование нейропсихологических методов диагностики, во-вторых, в малой доступности до настоящего времени методов нейрорадиологии в стационарных условиях - функциональной магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии.
Информативным и дешевым способом диагностики КС является электроэнцефалографический с математическим анализом данных [Воронов В.Г., Щекутьев Г.А., Гриндель О.М. Пакет программ для статистического сравнения записей ЭЭГ // Материалы Международной конференции «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия», Украина, Гурзуф, июнь 2003, с.22-24].
Описан способ диагностики КС по аномальным значениям ЭЭГ-индикаторов при разных нозологических формах поражения головного мозга. Для КС травматического генеза информативны гиппокампальный альфа-ритм, негрубая медленная активность, эпилептиформные потенциалы в правом полушарии, сниженных на 20-80% межполушарных и усиленных внутриполушарных средних уровней когерентных связей, чаще по протяженным или диагональным связям, особенно слева с акцентом в тета-диапазоне, а также усиленных на 6-55% протяженных диагональных меж - и внутриполушарных когерентностей бета1-активности 13-20 Гц (чаще Fpl-02). Кроме этого - сниженные уровни средней когерентности симметричных височных и затылочных зон, а также внутриполушарных лобно-центрально-височных связей [Шарова Е.В., Образцова Е.Р., Зайцев О.С., Куликов М.А., Ураков СВ. Особенности ЭЭГ при посттравматическом корсаковском синдроме // Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2001 г., т.101, N5, с.32-38]. Недостатком такого способа диагностики является отсутствие четкого диагностического ЭЭГ-синдрома с расчетом его чувствительности и специфичности.
Показана информативность увеличенной мощности тета-ритма у больных с КС токсического генеза [Kalechstein AD, De la Garza R 2nd, Newton TF, Green MF, Cook IA, Leuchter AF. Quantitative EEG abnormalities are associated with memory impairment in recently abstinent methamphetamine-dependent individuals./ J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2009 Summer;21(3):254-8]. Однако для больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации характерна повышенная мощность тета-ритма независимо от наличия или отсутствия КС, поэтому этот диагностический критерий невозможно экстраполировать на нейроонкологических больных.
Предложен способ диагностики КС путем оценки аномальностей вызванной корковой биоэлектрической активности. При КС сосудистого генеза описано сниженные амплитуды пика и увеличенный латентный период РЗОО когнитивного вызванного потенциала [Стаховская Л.В. Транзиторная глобальная амнезия (клиника, диагностика, прогноз). Диссерт. докт. мед. наук, Москва, 2006 г., 239 с.]. Недостатком этого способа выявления КС является отсутствие специфичности диагностического теста.
Описан способ диагностики мнестических нарушений на основании комплекса данных нейрофизиологических и нейрорадиологических исследований: ЭЭГ, магнитной энцефалографии, вызванных потенциалов, функциональной магнитно-резонансной томографии [Патент US 20090062676, А. 05.03.2009]. Недостатком этого способа диагностики является его сложность, высокая себестоимость.
Имеется патент США [20050159671 А1. 21.07.2005] на способ диагностики нарушений памяти на основании данных мощности тета-ритма во вовремя выполнения нейропсихологических тестов. Недостатком применения этого метода в нейрохирургии является ограничение возможности выполнения нейропсихологических тестов у больных с опухолями головного мозга вследствие тяжести состояния.
Таким образом, приведенные способы показывают возможность диагностики КС у больных с опухолями головного мозга на основании анализа частотно-мощностных аномальностей спектра ЭЭГ. Однако до настоящего времени у больных с КС при опухолях головного мозга не описано способа обнаружения диагностического ЭЭГ-теста с оценкой его чувствительности и специфичности.
За ближайший прототип принят способ диагностики КС по наличию аномальных ЭЭГ-индикаторов при спектрально-когерентном анализе электроэнцефалограммы [Образцова Е.Р. Нейрофизиологический анализ посттравматического Корсаковского синдрома. Дисс. канд. биол. наук, Москва, 2007 г., 120 с.]. Этим способом показана информативность умеренных диффузных нарушений паттерна ЭЭГ с признаками дисфункции мезенцефально-диэнцефальных и подкорковых структур со значимым снижением по сравнению с нормой средних уровней когерентности симметричных височных и затылочных корковых зон, а также лобно-центрально-височных областей в пределах правого и левого полушарий. Ограничением применения этого способа диагностики для нейроонкологических больных является отсутствие специфичности диагностического ЭЭГ-паттерна и невозможности экстраполяции его для диагностики КС у нейроонкологических больных.
Этот недостаток устраняется путем проведения одномоментого сравнительного анализа всех возможных релевантных ЭЭГ-индикаторов у больных с верифицированным КС и анатомо-топографическими и гистологическими вариантами опухолей базально-диэнцефальной локализации и выявления среди них наиболее информативного диагностического ЭЭГ-теста, объективизирующего КС.
Задача, решаемая изобретением, - усовершенствование способа диагностики КС у больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации.
Техническим результатом является обеспечение однозначности оценки КС на основании диагностического ЭЭГ-теста. Технический результат достигается за счет анализа всех релевантных ЭЭГ-индикаторов в фоновой записи ЭЭГ у больных с КС при разных вариантах опухолей базально-диэнцефальной локализации, вычисления среди них наиболее информативных и отбора оптимального, который и будет являться диагностическим ЭЭГ-тестом.
Способ диагностики КС по диагностическому ЭЭГ-тесту фоновой ЭЭГ без дополнительных функциональных нагрузок позволяет существенно сократить время обследования тяжелого контингента больных, использовать сравнительно относительно недорогое ЭЭГ-оборудование, рассчитывать только один показатель, тем самым снижать занятость нейрофизиолога, финансовые затраты и повышать эффективность диагностики КС.
Диагностическим ЭЭГ-тестом (Таблица) для диагностики корсаковского синдрома у больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации является статистически значимая высокая когерентная связь между правыми полюстно-лобной и передне-височной областями коры головного мозга в бета-диапазоне по сравнению с медианным значением показателя для больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации - 0,52.
Диагностический ЭЭГ-тест для диагностики КС у больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации
Диагностируе-мый синдром
Диагностический ЭЭГ-тест
Выборочные значения характеристик ЭЭГ-теста и их 95% доверительные интервалы (в скобках)
Отношение
Чувствитель-
Специфич-
рисков (Ri)
ность (Se)
ность (Sp)
Корсаковский
+b(F8-Fp2)
2,83
0,56
0,71
(1,45-5,50)
(0,38-0,72)
(0,66-0,76)
В наименовании ЭЭГ-теста знак «+» означает значимо высокое значение показателя относительно нормы, b - бета-поддиапазон, (F8-Fp2p) - правая передне-височная-полюсно-лобная когерентная связь.
Отношение рисков >1 в диагностическом ЭЭГ-тесте означает его статистическую значимость для диагностики КС.
Таким образом, выявлен диагностический ЭЭГ-тест для больных с КС при опухолях базально-диэнцефальной локализации, что позволяет не только оптимизировать лечебную тактику, эффективность нейрохирургического вмешательства, но и использовать его при проведении психиатрических экспертиз.
Интерпретация диагностического ЭЭГ-теста.
Высокая по сравнению с нормой когерентная связь между правыми полюстно-лобной и передне-височной областями коры головного мозга в бета-поддиапазоне отражает ирритацию в кортико-таламических и кортико-лимбико-ретикулярных кругах [Шарова Е.В. Адаптивно-компенсаторные перестройки биоэлектрической активности мозга человека при повреждении стволовых образований: Автореф. дисс. докт. биол. наук, М.: Ин-т ВНД и НФ РАН, 1999, 43 с.]. Усиление пространственной синхронизации в узкой полосе частот (бета-поддиапазон) свидетельствует об ирритации мезенцефалической ретикулярной формации, заднегипоталамических влияний и хвостатого ядра на кору [Жирмунская Е.А., Лосев B.C. Электроэнцефалография в клинической практике. Методическое пособие. М., 1997, 118 с.].
Образование патологической связи между орбитофронтальной корой и гиппокампом при КС вследствие усиления таламо-кортикальных синхронизирующих влияний на корковую активность обусловлено ирритацией опухолью таламо-гипоталамических структур [Шульговский В.В. Физиология центральной нервной системы. М.: Изд-во МГУ, 1997, 391 с.; Данилова Н.Н. Психофизиология. М.: Аспент пресс, 2000, 371 с.]. Латерализация ЭЭГ-теста связана с более тесной функциональной связью диэнцефальных отделов с корковыми областями правого полушария [Болдырева Г.Н. Электрическая активность мозга человека при поражении диэнцефальных и лимбических структур. М.: Наука, 2000,181 с.].
Диагностический ЭЭГ-тест согласуется с полученными ранее в эксперименте данными о дисбалансе между базально-холинергической системой переднего мозга и адренергическими системами заднего гипоталамуса [Данилова Н.Н.Психофизиология. М.: Аспент пресс, 2000, 371 с.; Свидерская Н.Е, Королькова Т.А. Пространственная организация электрических процессов мозга: проблемы и решения. Журн. высш. нервн. деят.1997, т.47 (5): 792-811]. Повреждение ядер передней группы таламуса у этой категории больных нарушает нормальную деятельность гиппокампа и ведет к грубым расстройствам памяти [Savage LM, Chang О, Gold РЕ. Diencephalic damage decreases hippocampal acetylcholine release during spontaneous alternation testing. Learn Mem 2003; 10:242-6; Jenkins ТА, Dias R, Amin E, Brown MW, Aggleton JP. Fos imaging reveals that lesions in the anterior thalamic nuclei produce widespread limbic hypoactivity in rats. J Neurosci 2002; 22: 5230-8]. Функциональная MPT подтверждает, что генез КС связан с поражением диэнцефальных структур и ошибками в кодировании поступающей информации в гиппокампе [Caulo М, Van Hecke J, Toma L, Ferretti A, Tartaro A, Colosimo C, Romani GL, Uncini A. Functional MRI study of diencephalic amnesia in Wernicke-Korsakoff syndrome. Brain. 2005 Jul;128(Pt 7): 1584-94].
Таким образом, диагностический ЭЭГ-тест подтверждает полученные ранее экспериментальные и нейровизуализационные данные о возникновении патологичских связей между лобной и височной областями коры правого полушария в бета-диапазоне при возникновении КС. Предлагаемый электроэнцефалографический способ диагностики КС более дешев, технически проще осуществим и практически доступен в любом медицинском учреждении.
Способ осуществляется следующим образом.
Нозологические варианты опухолей устанавливают по данным рентгенологических обследований (КТ, МРТ), протоколам оперативных вмешательств и морфологическим данным. Психические нарушения оценивают по шкале MMSE [по M.Folstein и соавт., 1975; J. De Pualo и соавт., 1980; D. Wade, 1992; Амчеславский В.Г., Брагина Н.Н., Воронина И.А., Доброхотова Т.А., Сиднева Ю.Г. Психические расстройства и водно - электролитные нарушения у больных с опухолями диэнцефальной области. // Социальная и клиническая психиатрия, 2004. - N 2.-С.93-96; Большой психологический словарь/Сост. и общ. ред. Б.Г.Мещеряков, В.П.Зинченко. - СПб.: прайм-ЕВРОЗНАК, 2003. - 672 с] с определением ориентировки во времени, месте, с тестированием памяти (запоминание 3 слов), концентрации внимания (вычитание в обратном порядке), речевых, гностических, мнестических функций, эмоционально-речевой сферы. Результат оценки: свыше 28 баллов - норма, 24-27 баллов - легкие, 19-23 балла - умеренные и ниже 19 - грубые когнитивные расстройства.
Запись ЭЭГ осуществляют на 18-канальном аналоговом электроэнцефалографе фирмы «Нихон Кохден» (Япония) по международной схеме 10-20% согласно рекомендациям Международной федерации клинической нейрофизиологии [http://eeg-online.ru/standards/rec_mtr_acns.htm]. Регистрируют 1 минутный отрезок ЭЭГ, безартефактные отрезки ЭЭГ подвергают спектральной обработке. После быстрого преобразования Фурье рассчитывают ЭЭГ-индикаторы частотные спектры мощности по стандартным отведениям и когерентности по всем парам этих отведений по всему физиологическому диапазону (0,5-25) Гц и по четырем стандартным поддиапазонам. Вычисляют аномально низкие («-») и высокие («+») по отношению к норме ЭЭГ-индикаторы в группах по результатам проверки статистических гипотез непараметрическим тестом Манна-Уитни [Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М., Практика, 1999, 459 с.]. Уровень значимости принимают равным 0,05. Алгоритм спектрального анализа верифицируют с помощью программного пакета MatLab 7.
Базу данных составили 370 больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации. В нее вошли анатомо-топографические и гистологические варианты опухолей, наличие КС и мощностно-когерентные аномальности спектра ЭЭГ.
Психиатрические, нейровизуализационные и ЭЭГ-данные приводят к номинальной шкале и сводят в таблицу «случай-признаки». За основу берется метод «ассоциативного поиска» из арсенала data mining [Дюк В., Самойленко A. Data Mining: учебный курс (+CD). - СПб: Издательский дом "Питер", 2001, 368 с.] и модифицируется собственной программой [Воронина И.А., Воронов В.Г. «Построитель синдромов на основе ассоциативных правил. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ. №2008615256 от 31 октября 2008; Воронина И.А., Воронов В.Г. Статистический тестер энцефалограмм. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №2998615815 от 15 декабря 2008 г.; Воронина И.А., Воронов В.Г. Статистический тестер энцефалограмм. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №2998615815 от 15 декабря 2008 г.]. Далее программно выявляют ЭЭГ-кандидаты в диагностический синдром по критерию максимума истинно положительных и истинно отрицательных решений, т.е. встречаемость их в группе с КС и  невстречаемость в контрольной. Затем вычисляют наиболее информативный диагностический ЭЭГ-тест с расчетом чувствительности, специфичности, отношения рисков и 95% доверительных интервалов его выборочных значений.
В результате проведенного исследования было выявлено, что при уровне когерентной связи между полюсно-лобной и передне-височной областями коры головного мозга справа в бета-диапазоне выше 0,52 (медианное значение показателя для больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации) диагностируется КС. Таким образом, способ обеспечивает возможность объективной оценки КС у больных с глубинными опухолями головного мозга на основе наличия высокой правой передне-височной-полюсно-лобной когерентной связи в бета-поддиапазоне позволяет повысить точность диагностики и оптимизировать тактику лечения.
Пример 1
Б-ная К-на Т.С., 42 года, диагноз: фибриллярная астроцитома колонок свода. Из анамнеза известно, что около 1 года назад  появилось нарастающее снижение памяти на текущие события, 2 месяца - головная боль с тошнотой, рвотой, приступы резкой слабости в ногах, нечеткость зрения, нарушилась ориентировка во времени, личной ситуации.
При обследовании в Институте: эмоционально-личностный дефект со снижением критики к своему состоянию, фиксационная амнезия, нарушение ориентировки во времени, личной ситуации. Сухожильные рефлексы повышены, с диссоциацией их по оси тела. VIS OD=OS-1,0. Глазодвигательных нарушений нет. Диски зрительных нервов розовые, справа отек преимущественно в носовой половине, слева диск отечен, проминирует в стекловидное тело. При МРТ-исследовании - объемное образование в области отверстий Монро, боковые желудочки расширены, умеренный перивентрикулярный отек.
При ЭЭГ-исследовании выявлена повышенная до 0,56 (норма 0,48), правая полюсно-лобно-передне-височная когерентная связь в бета-поддиапазоне, что свидетельствует о наличии КС.
Данный вывод подтвержден имеющимися ранее данными, полученными общепринятым нейрофизиологическим методом для диагностики обратимого КС травматического генеза об информативности повышения внутриполушарных когерентных связей височно-лобно-центральных областей коры в бета-диапазоне [Образцова Е.Р., Шарова Е.В., Зайцев О.С., Воронов В.Г., Скорятина И.Г. Особенности биоэлектрической активности мозга при посттравматическом корсаковском синдроме // Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2003 г., т.103, N8, с.59-65].
Пример 2
Б-ной А-в Е.Н., 34 года, диагноз: олигоастроцитома передних отделов прозрачной перегородки. Около 8 месяцев назад появились головные боли, последние 6 месяцев они усилились, стали сопровождаться тошнотой, рвотой, на высоте фоне которых появились приступы потери сознания с судорогами с частотой по несколько раз в месяц. При МРТ-исследовании была выявлена опухоль прозрачной перегородки. На фоне проводимой консервативной терапии состояние больного несколько улучшилось.
При поступлении в Институт: снижение произвольной активности, снижение памяти на текущие события, критика к своему состоянию, нарушение ориентировки, эпизоды конфабуляторной спутанности. VIS OD=OS=0, 7. Реакция зрачков на свет, конвергенция снижена. Движение глазных яблок в полном объеме. Глазное дно: диск правого зрительного нерва бледный, с отеком, артерии сужены, вены извиты, полнокровны, застойный диск зрительного нерва с побледнением. Диск левого зрительного нерва бледный, артерии сужены, вены умеренно полнокровны. Сухожильные рефлексы повышены, выше в нижних конечностях. Нечеткость выполнения координаторных проб, неустойчивость в позе Ромберга. При МРТ-исследовании опухоль передних отделов прозрачной перегородки.
При ЭЭГ-исследовании выявлена повышенная до 0,65 (норма 0,48), правая полюсно-лобно-передне-височная когерентная связь в бета-диапазоне, что свидетельствует о наличии КС. Данный вывод подтвержден данными известного диагностического электроэнцефалографического метода, свидетельствующими о дисфункции преимущественно правого полушария по показателям средней когерентности в бета-поддиапазоне при грубых мнестических нарушениях у больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации [Болдырева Г.Н. Электрическая активность мозга человека при поражении диэнцефальных и лимбических структур. М.: Наука, 2000, 181 с.].