КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVEMENT OF KIDNEY FUNCTION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США с серийным № 11/024541 от 29 декабря 2004, раскрытие которой включено сюда в виде ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
В целом данное изобретение касается композиций и способов улучшения функции почек и, в частности, применения пищевых композиций для улучшения функции почек.
Описание прототипов
С 1956 г. предполагается, что в результате производства молекул активного кислорода или свободных радикалов во время аэробного дыхания происходит окислительное повреждение, которое ускоряет старение и смерть животных (Beckman, K. и др., "The Free Radical Theory of Aging Matures," Phys. Rev., 78: 547-581 (1998)). Молекулы активного кислорода вызывают старение по различным механизмам, включающим в себя непосредственно повреждение клеточной ДНК (Cutler, R., "Antioxidants and aging", Am. J. Clin. Nutr., 53: 373S-379S (1991), липидов и белков (Tylicki, L. и др. " Antioxidants: A Possible Role in Kidney Protection," Kid. Bl. Press. Res., 26: 303-314 (2003)). Свободные радикалы, часто продуцируемые в митохондриях, где происходит аэробное дыхание, повреждают митохондриальную ДНК, белки и липиды (например, патентная заявка США № 2003/0060503).
Постулируется также, что молекулы активного кислорода могут играть роль в возникновении болезни почек (Ongajooth L. и др. "Role of Lipid Peroxidation, Trace Elements and Antioxidant Enzymes in Chronic Renal Disease Patients," J. Med. Assc. Thai., 79: 791-800 (1996)). Предполагается, что за это повышение почечной недостаточности отвечает несколько механизмов (см. например, Hasselwander и др. "Oxidative Stress in Chronic Renal Failure" Free Rad. Res. 29: 1-11 (1998); Shah, S., "The Role of Reactive Oxigen Metabolites in Glomerular Disease" Annu. Rev. Physiol., 57: 245-62 (1995)), но исследования того, является ли обработка антиоксидантом полезной для такой болезни почек, на сегодняшний день не дают окончательного ответа. Некоторые исследования показывают, что добавление различных антиоксидантов играет определенную роль в защите против болезни почек (например, Kedziora-Kornatowska и др., "Effect Vitamin E and Vitamin C Addition on Antioxidative State and Renal Glomerular Basement Membrane Thickness in Diabetic Kidney", Nephron Exp. Nephrol., 95: el34-el43 (2003). В других исследованиях отмечаются потенциальные проокислительные свойства антиоксидантных добавок и делается вывод, что пока имеется недостаточно экспериментальных доказательств, чтобы рекомендовать антиоксидантные добавки для облегчения болезни почек (см. например, Tylicki, L. и др.).
Кроме улучшения функции почек в результате добавления к пище животного антиоксидантов, для функции почек также может быть полезно избегать избытка минеральных веществ. Побочные продукты переваривания белков и фосфор относятся к первостепенным токсинам, которые почки должны удалить из крови. Таким образом, при снижении потребления животным с пищей белка и/или фосфора на функцию почек ложится меньшая нагрузка и, таким образом, улучшается здоровье почек. Короче говоря, снижение пищевого рациона белка и/или фосфора является полезным для улучшения функции почек и/или замедления развития почечного заболевания. См., например патент США № 6306442.
Однако несмотря на годы исследований и разработок, касающихся болезни почек и почечной функции, болезнь почек и низкая функция почек остаются важной проблемой здоровья. Таким образом, существует потребность в новых способах и композициях улучшения функции почек.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение композиций и способов улучшения функции почек.
Другой целью изобретения является обеспечение промышленных изделий в виде наборов, которые содержат комбинации композиций и устройств, пригодных для улучшения функции почек.
Эти и другие цели достигаются с использованием новых композиций и способов улучшения функции почек. Композиции содержат антиоксиданты и пониженное количество белка и/или фосфора по сравнению с максимальным количеством белка и фосфора, обычно рекомендованным для здорового животного того же вида или породы. Обычно композиции содержат примерно от 25 до 2000 мг/кг витамина C, примерно от 300 до 2000 МЕ/кг витамина E, примерно менее 23% белка и/или примерно менее 0,75% фосфора. Способы включают в себя введение таких композиций животным, восприимчивым или страдающим от болезни почек, или введение композиций животным, испытывающим ухудшение функции почек, в частности ухудшение вследствие старения. Обеспечены наборы, содержащие компоненты композиции и необязательные почечные лекарства. Другие и дополнительные цели, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин "животное" означает любое животное, восприимчивое или страдающее от низкой или ухудшенной функции почек и, таким образом, нуждающееся в улучшении функции почек. Способы и композиции согласно изобретению пригодны для разных животных (человека и отличных от человека), включая птиц, коров, собак, лошадей, кошек, коз, мышей, овец и свиней, и, в частности, пригодны для животных, живущих с человеком, таких как псовые и кошачьи, включая собак и кошек.
Выражение "почечное лекарство" означает любое соединение, композицию или лекарство, пригодное для профилактики или лечения болезни почек или улучшения функции почек.
Выражение "в сопряжении" означает, что одну или более композиций и соединений (например, почечных лекарств или компонентов композиций) согласно изобретению вводят животному (1) вместе в виде пищевой композиции или (2) отдельно с одинаковой или разной частотой, применяя одинаковые или различные способы введения, примерно в одно время или периодически. "Периодически" означает, что композиции, пищевые композиции и соединения вводят по схеме приема, приемлемой для конкретной композиции, пищевой композиции и соединения, и что пищевые композиции вводят или дают в пищу животному регулярно, как свойственно конкретному животному. "Примерно в одно время" обычно означает, что композиции, компоненты композиций, почечные лекарства и пищевые композиции вводят одновременно или в течение примерно 72 часов друг за другом. Конкретно, выражение «в сопряжении» включает в себя схемы введения, в которых почечные лекарства вводят в течение предписанного периода и композиции вводят неограниченно.
10
Термин "антиоксидант" означает вещество, способное взаимодействовать со свободными радикалами и нейтрализовать их. Примеры таких веществ включают в себя бета-каротин, селен, кофермент Q (убихинон), лютеин, токотриенолы, соевые изофлавоны, S-аденозилметионин, глутатион, N-aцетилцистеин, витамин E, витамин C, β-липоевую кислоту и L-карнитин. Примеры пищевых продуктов, содержащих пригодные уровни одного или более антиоксидантов, включают в себя, но не ограничены этим, гинкго билоба, зеленый чай, брокколи, мякоть цитрусовых плодов, виноградные выжимки, томатные выжимки, морковь, шпинат и широкое разнообразие фруктовых и овощных продуктов.
Термин "отдельная упаковка" означает, что компоненты набора физически объединены в одном или нескольких контейнерах или соединены с ними и считаются предметом для производства, распределения, реализации или использования. Контейнеры включают в себя, но не ограничены этим, пакеты, коробки, бутылки, термоусадочные упаковки, скрепленные скобками или другим образом компоненты или их комбинации. Отдельная упаковка может представлять собой контейнеры индивидуальных антиоксидантов и/или пищевых ингредиентов, физически объединенные, таким образом, что считаются предметом производства, распределения, реализации или использования.
Выражение "виртуальная упаковка" означает, что компоненты набора объединены указаниями по одному или нескольким компонентам физического или виртуального набора, инструктирующими пользователя, как получить другие компоненты, например, в пакете, содержащем один компонент и указания, инструктирующие пользователя обратиться к веб-сайту, прочитать записанное сообщение, посмотреть визуальное сообщение или обратиться к куратору или инструктору для получения инструкций по использованию набора.
Все указанные здесь проценты являются массовыми на основе сухой массы композиции, если специально не указано иное.
Изобретение не ограничено описанной здесь конкретной методологией, протоколами и реагентами, так как они могут меняться. Кроме того, используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов, а не для ограничения области настоящего изобретения.
Если не определено по-другому, все используемые здесь технические и научные термины и акронимы имеют такие же значения, которые обычно понятны специалистам в области данного изобретения. Хотя можно применять любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, которые, как здесь описано, можно применять в практике настоящего изобретения, здесь описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.
Все упоминаемые здесь патенты, патентные заявки и публикации включены сюда в виде ссылок в той степени, которая дозволена законодательством для целей описания и раскрытия указанных соединений и методологий, которые можно использовать при помощи настоящего изобретения. Однако здесь не следует ничего толковать как допущение, что раскрытие изобретения не основано на предшествующем изобретении.
Изобретение
Один аспект изобретения касается композиций для улучшения функции почек. Композиции содержат улучшающее функцию почек количество одного или нескольких антиоксидантов и пониженное количество белка и/или фосфора по сравнению с максимальным количеством белка и фосфора, обычно рекомендуемым для здорового животного того же вида или породы. Изобретение основано на открытии, что снижение количества некоторых питательных веществ в пище животного в сопряжении с добавлением к пище определенных антиоксидантов улучшает функцию почек. Без связи с теорией предполагается, что улучшение происходит в результате снижения токсинов в крови вследствие снижения количества питательных веществ и пониженного присутствия молекул кислорода в крови из-за присутствия антиоксидантов.
Усиление или улучшение функции почек означает повышение способности почек удалять отходы или токсины из крови животного по сравнению с предшествующим периодом времени. Обычно с возрастом у животных происходит снижение общей клубочковой фильтрации, вызванное снижением способности почек удовлетворительно фильтровать мочу. Полагают, что это снижение функции почек вызвано снижением количества и функции нефронов.
Функцию почек можно определить способами, известными специалистам в данной области. Обычно можно использовать любой из многих индексов крови для определения функции почек, в частности, тяжесть снижения функции почек или почечного заболевания. Среди этих индексов имеется азот мочевины сыворотки (SUN). Уровни SUN в крови животного повышаются, если животное страдает от почечной недостаточности, так как повреждение почек снижает способность почек удовлетворительно отфильтровывать мочевину (отходы). Функцию почек можно также определить, контролируя скорость клубочковой фильтрации (GFR). Чем выше GFR животного, тем лучше почки удаляют отходы и, следовательно, функционируют. GFR можно определить рядом способов, включая в себя исследование клиренса иогексола. В данном исследовании исследуемое животное сначала голодает в течение двенадцати или более часов. Затем при помощи внутривенного катетера вводят в кровь иогексол, радиографические контрастный агент. Через 2, 3 и 4 часа после введения иогексола получают минимум 4 мл крови (по меньшей мере, 1,2 мл сыворотки) и исследуют. Скорость, с которой снижается содержание иогексола в крови, показывает уровень функционирования почки. Общее функционирование почек животного можно определить посредством сравнения GFR животного в один момент времени относительно GFR животного в более поздний момент времени.
Любой антиоксидант, который может обеспечить улучшенную функцию почек, можно использовать в композициях и способах согласно изобретению. Подходящие антиоксиданты включают в себя, но не ограничены этим, витамин E, L-карнитин, α-липоевую кислоту и витамин C. Витамин E может находиться в любом виде, подходящем для потребления животным, включая в себя, но не ограничиваясь этим, любое токоферольное или токотриенольное соединение, любой их энантиомер или рацемат и любую смесь таких соединений, обладающую активностью витамина E. Витамин E можно вводить в виде любой формы, или смеси различных форм, или в виде различных производных, таких как сложные эфиры, включая в себя витамин E, ацетат, сукцинат, пальмитат и подобные, которые демонстрируют активность витамина E после проглатывания животным. L-карнитин можно вводить как таковой или в виде любого из различных производных карнитина, таких как соли, например гидрохлорид, фумарат и сукцинат, aцетилированный карнитин и подобные. α-Липоевую кислоту можно вводить как таковую, в виде производного липоата, например, как описано в патенте США № 5621117, или в виде рацемической смеси, ее соли, сложного эфира или амида. В одном варианте используют DL-α-липоевую кислоту. Витамин C можно вводить в виде аскорбиновой кислоты, например L-аскорбиновой кислоты, или в виде различных ее производных, таких как соль фосфата кальция, соль холестерила и аскорбат-2-монофосфат. Соли витамина C включают в себя, например, соль натрия, соль кальция, соль цинка и соль двухвалентного железа. Сложные эфиры включают в себя, например, стеарат, пальмитат и подобные производные. Витамин C или его производное может быть в любом физическом виде, например жидком, полутвердом, твердом или в виде термостойкой формы, которая демонстрирует активность витамина C после проглатывания животным. В различных вариантах композиции содержат разные комбинации витамина E, витамина C, L-карнитина и α-липоевой кислоты.
Композиции согласно изобретению содержат улучшающее функцию почек количество одного или более антиоксидантов. На основании характеристик антиоксиданта (антиоксидантов) специалист в данной области легко определит подходящее для улучшения функции почек количество антиоксидантов для конкретного антиоксиданта. Обычно композиция содержит, по меньшей мере, примерно 10 мг/кг одного или более антиоксидантов или эквивалентное количество, выраженное в других единицах, например МЕ/кг для витамина E. Например, композиции согласно изобретению могут содержать витамин C и/или витамин E. Вообще концентрация витамина C, если таковой присутствует в композициях изобретения, составляет, по меньшей мере, примерно 25 мг/кг (или примерно от 25 до 2000 мг/кг, или примерно от 40 до 1500 мг/кг, или примерно от 50 до 1000 мг/кг, или примерно от 75 до 500 мг/кг, или примерно от 100 до 200 мг/кг) исходя из сухой массы композиции. Вообще концентрация витамина E, если таковой присутствует в композиции изобретения, составляет, по меньшей мере, примерно 300 МЕ/кг (или примерно от 400 до 1700 МЕ/кг, или примерно от 500 до 1400 МЕ/кг, или примерно от 600 до 1100 МЕ/кг, или примерно 700-800 МЕ/кг) исходя из сухой массы композиции. Массовое соотношение витамина C к витамину E (в виде DL-альфа-токоферилацетатных эквивалентов) составляет примерно от 0,2:1 до 7:1.
Small Animal Clinical Nutrition,
Small Animal Clinical Nutrition
Для снижения нагрузки на почки животного с пониженной функцией почек композиции изобретения также содержат пониженное количество белка и/или фосфора по сравнению с максимальным количеством, обычно рекомендуемым для здорового животного того же вида или породы. Например, максимальное рекомендуемое содержание белка в типичной пище собак составляет 23%. См., например, 4th ed., p. 223 (2000). Вообще концентрация белка в композициях изобретения составляет менее примерно 23% или менее примерно 20%, исходя из сухой массы композиции. В связи с этим рекомендуется, чтобы фосфор составлял, по меньшей мере, 0,75% типичной пищи собак. См., например, , 4th ed., p. 223 (2000). Вообще концентрация фосфора в пищевых композициях для собак согласно изобретению составляет менее примерно 0,75% исходя из сухой массы композиции. Концентрация фосфора в композициях изобретения может также быть менее примерно 0,60% исходя из сухой массы композиции. Концентрации фосфора в композициях изобретения могут также быть менее примерно 0,50% исходя из сухой массы композиции. Массовое соотношение белка к фосфору составляет примерно от 17:1 до 110:1. Массовое соотношение белка к антиоксидантам составляет примерно от 410:1 до 70:1.
Антиоксиданты присутствуют в концентрациях, которые не являются вредными для здоровья исследуемого животного. Таким образом, например, антиоксиданты присутствуют в концентрациях, которые не вызывают нежелательных токсических эффектов. Также белок и фосфор присутствуют в композициях изобретения в концентрациях, которые являются достаточными для обеспечения исследуемого животного достаточным количеством пищевого белка и фосфора для поддержания общего здоровья животного.
Один аспект изобретения касается пищевой композиции для улучшения функции почек. Пищевые ингредиенты, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя любой пищевой ингредиент, пригодный для потребления животным. Типичные пищевые ингредиенты включают в себя, но не ограничены этим, жиры, углеводы, белки, клетчатку, питательные балансировочные агенты, такие как витамины, минералы и микроэлементы и их смеси. Специалист в данной области может выбрать количество и тип пищевых ингредиентов для типичного корма на основании пищевых потребностей животного, например, вида животного, возраста, размера, массы, здоровья и функции.
Пищевые ингредиенты, составляющие часть пищевой композиции, могут содержать 100% любого конкретного пищевого ингредиента или могут содержать смесь пищевых ингредиентов в различных пропорциях. В предпочтительных вариантах пищевая композиция содержит комбинацию пищевых ингредиентов в следующих количествах: примерно от 0 до 50% жира, примерно от 0 до 75% углеводов, примерно от 0 до 95% белков, примерно от 0 до 40% пищевой клетчатки и примерно от 0 до 15% одного или более питательных балансировочных агентов. Жировые и углеводные пищевые ингредиенты получают из различных источников, таких как животный жир, рыбий жир, растительное масло, мясо, мясные субпродукты, злаки, другие животные или растительные источники и их смеси. Злаки включают в себя пшеницу, кукурузу, ячмень и рис.
Белковый пищевой ингредиент получают из различных источников, таких как растения, животные или то и другое. Животный белок включает в себя мясо, мясные субпродукты, молочные продукты и яйца. Мясные продукты включают в себя мясо домашней птицы, рыб и животных, например крупного рогатого скота, свиней, овец, коз и подобное, съедобные субпродукты включают в себя легкие, почки, мозг, печень, желудок и кишки. Белковый пищевой ингредиент может также представлять собой свободные аминокислоты и/или пептиды. Предпочтительные белковые пищевые ингредиенты включают в себя мясо, мясные субпродукты, молочные продукты или яйца.
Пищевой ингредиент клетчатку получают из различных источников, таких как источники растительных волокон, например целлюлоза, свекольная масса, арахисовая шелуха и соевая клетчатка.
Питательные балансировочные агенты получают из различных источников, известных специалистам в данной области, например витаминных и минеральных добавок и пищевых ингредиентов. Витамины и минералы можно включать в количествах, необходимых, чтобы избежать дефицита и поддержать здоровье. Такие количества легко достижимы в данной области. Национальный научно-исследовательский совет США (NRC) дает рекомендуемые количества таких питательных веществ для сельскохозяйственных животных. См., например, Nutrient Requirements of Swine (10th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1998), Nutrient Requirements of Poultry (9th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1994), Nutrient Requirements of Horses (5th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1989). Ведомство США, контролирующее пищевые продукты (The American Feed Control Officials (AAFCO)) дает рекомендуемые количества таких питательных веществ для собак и кошек. См. American Feed Control Officials, Inc., Official publication, pp. 129-137 (2004). Витамины, обычно пригодные в качестве пищевых добавок, включают в себя витамин A, витамин B1, витамин B2, витамин B6, витамин B12, витамин D, биотин, витамин K, фолиевую кислоту, инозит, ниацин и пантотеновую кислоту. Минералы и микроэлементы, пригодные в качестве пищевых добавок, включают в себя кальций, фосфор, натрий, калий, магний, медь, цинк, хлор, железо, селен и йод.
Композиции и пищевые композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как витамины, минералы, наполнители, агенты повышения аппетитности, связующие агенты, вкусовые агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, подслащающие агенты, красители, буферы, соли, покрытия и подобные агенты, известные специалистам в данной области. Стабилизаторы включают в себя вещества, которые имеют тенденцию повышать срок хранения композиции, например консерванты, синергисты и секвестранты, упаковочные газы, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, желирующие агенты и увлажнители. Примеры эмульгаторов и/или загустителей включают в себя желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала, простые эфиры крахмала и модифицированные крахмалы. Специфические количества каждого компонента композиции, пищевого ингредиента и других ингредиентов зависят от различных факторов, таких как включенные в композицию конкретные компоненты и ингредиенты; вид животного; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и пища животного; скорость потребления животного; тип подлежащей лечению болезни почек и подобное. Таким образом, количества компонентов и ингредиентов могут варьироваться в широких пределах и могут отличаться от описанных здесь предпочтительных пропорций.
В одном варианте композиция представляет собой пищевую композицию, которая содержит:
(a) по меньшей мере, примерно 25 мг/кг (или примерно от 25 до 2000 мг/кг, или примерно от 40 до 1500 мг/кг, или примерно от 50 до 1000 мг/кг, или примерно от 75 до 500 мг/кг, или примерно от 100 до 200 мг/кг) витамина C, исходя из сухой массы композиции;
(b) по меньшей мере, примерно 300 МЕ/кг (или примерно от 300 до 2000 МЕ/кг, или примерно от 500 до 1400 МЕ/кг, или примерно от 600 до 1100 МЕ/кг, или примерно 700-800 МЕ/кг) витамина E, исходя из сухой массы композиции;
(c) менее примерно 25% (или менее примерно 20%) белка, исходя из сухой массы композиции; и
(d) менее примерно 1,0% (или менее примерно 0,75%, или менее примерно 0,60%) фосфора, исходя из сухой массы композиции.
В таком варианте композиция также может содержать, например, по меньшей мере, один из следующих компонентов:
(a) примерно от 0 до 75% углеводов,
(b) примерно от 2 до 50% жиров,
(c) примерно от 0 до 40% пищевой клетчатки и
(d) примерно от 0 до 15% одного или более питательных балансировочных агентов.
В другом варианте, композиция содержит примерно от 25 до 2000 мг/кг витамина C, примерно от 300 до 2000 МЕ/кг витамина E, примерно от 14 до 23% белка и примерно от 0,2 до 0,75% фосфора.
Пищевые композиции можно приготовить в консервированном или влажном виде, применяя общеизвестные способы получения пищевых продуктов, известные специалистам в данной области. Обычно измельченные животные белковые ткани смешивают с другими ингредиентами, такими как рыбий жир, хлебные злаки, балансировочные ингредиенты, специальные целевые добавки (например, смеси витаминов и минералов, неорганические соли, целлюлоза и свекольная масса, наполнители и подобные), и водой в количествах, достаточных для обработки. Эти ингредиенты перемешивают в сосуде, подходящем для нагревания при перемешивании компонентов. Нагревание смеси осуществляют любым подходящим способом, например инжекцией острого пара или используя сосуд, оснащенный теплообменником. После добавления последнего ингредиента смесь нагревают до температуры примерно от 50 до 212°F (от 10 до 100°С). Температуры вне данного диапазона приемлемы, но могут быть коммерчески непрактичными без использования других технологических добавок. При нагревании до подходящей температуры материал обычно принимает вид густой жидкости. Густой жидкостью заполняют консервные банки. Закрывают банки крышками и контейнеры герметически закупоривают. Затем герметически закрытые банки помещают в обычную установку, предназначенную для стерилизации содержимого. Стерилизацию обычно проводят при нагревании до температур выше примерно 230°F (110°С) в течение подходящего периода времени, зависящего от используемой температуры, состава и подобных факторов. Композиции согласно изобретению можно добавлять к пищевым композициям до, во время или после приготовления.
Пищевые композиции можно получить в сухом виде, применяя обычные способы, известные специалистам в данной области. Обычно сухие ингредиенты, такие как животный белок, растительный белок, злаки и подобное, измельчают и смешивают вместе. Затем добавляют влажные или жидкие ингредиенты, включающие в себя жиры, масла, животный белок, воду и подобное, и смешивают их с сухой смесью. Далее смесь обрабатывают, получая в виде комков или подобных сухих кусков. Куски часто получают, применяя способ экструзии, при котором смесь сухих и влажных ингредиентов подвергают механической обработке при высоком давлении и температуре, проталкивают через маленькие отверстия и нарезают на куски вращающимся ножом. Затем влажные куски сушат и необязательно наносят покрытие из одного или нескольких материалов для внешних покрытий, например вкусовых агентов, жиров, масел, порошков и подобного. Из густой массы можно также получить куски, используя способ выпечки, а не экструзии, при котором массу помещают в форму перед обработкой сухим теплом. Пищевые композиции могут иметь форму лакомства, полученного с применением способа экструзии или выпечки, аналогичного описанным выше способам для сухого пищевого продукта, или игрушки, такой как игрушки, раскрытые в патентах США №№ 5339771 и 5419283. Композиции согласно изобретению можно добавлять к пищевым композициям до, во время или после получения.
Лакомства включают в себя композиции, которые дают животному, соблазняя животное на еду не во время приема пищи, например кости для собак. Лакомства могут представлять собой питательные продукты, в которых композиция содержит одно или более питательных веществ, и/или может иметь состав, сходный с пищевым. Непитательные лакомства включают в себя любые другие лакомства, которые являются нетоксическими. Композицию или компоненты наносят на лакомство, включают в лакомство или делают то и другое. Лакомства согласно изобретению можно получить посредством способа экструзии или выпечки, аналогично способам, применяемым для сухих пищевых продуктов. Также можно применять другие способы нанесения композиции поверх существующей формы лакомства или введения композиции в существующую форму.
Добавки включают в себя пищевой продукт, используемый с другой пищей для улучшения питательного баланса или общей эффективности. Добавки включают в себя композиции, которые дают в пищу неразбавленными в качестве добавки к другим пищевым продуктам, предоставляя свободу выбора с другими частями рациона животного, которые доступны отдельно, или разбавляют и смешивают с обычным кормом животного, получая полноценный корм. AAFCO, например, представляет обсуждение, касающееся добавок, в American Feed Control Officials, Inc. Official Publication, p. 220 (2003). Добавки могут представлять собой различные формы, включая в себя, например, порошки, жидкости, сиропы, пилюли, композиции, заключенные в капсулы, и др.
Антиоксиданты согласно изобретению можно включить в композицию во время обработки препарата, например во время и/или после смешивания других компонентов композиции. Распределение этих компонентов в композиции можно выполнить обычными способами.
Другой аспект настоящего изобретения касается композиций и пищевых композиций согласно изобретению, дополнительно содержащих один или более почечных лекарств. Почечные лекарства, пригодные в изобретении представляют собой любые почечные лекарства, известные специалистам в данной области, пригодные для улучшения функции почек или для борьбы с болезнью почек. Предпочтительные лекарства включают в себя соединения, активирующие лизосомы, такие как соединения, описанные в патенте США № (USPN) 6589748, тритерпенсапонины, такие как соединения, описанные в USPN 6784159, ингибиторы активина, такие как соединения, описанные в USPN 6599876 и патентной заявке США № (USPAN) 20020028762, ингибиторы рецепторов интегрина и ингибиторы TGF, такие как соединения, описанные в USPN 6492325, ингибиторы активации TGF, такие как соединения, описанные в USPN 6458767, и инсулин-подобный фактор роста (IGF), который описан в USPN 5723441. Наиболее предпочтительные лекарства включают в себя (ACE) ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, андрогены, эритропоэтен и кальцитриол. Ангиотензин и эндотелин представляют собой сильнодействующие системные сосудосуживающие средства со специфическими внутрипочечными эффектами, которые способствуют прогрессирующему почечному повреждению. Для смягчения действия этих сосудосуживающих средств используют разнообразные почечные лекарства. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (эналаприл - энакард и вазотек, беназеприл - лотензин) связаны со снижением тяжести протеинурии и замедлением развития почечной недостаточности. ACE-ингибитор эналаприл (энакард, вазотек) ограничивает клубочковую и системную гипертензию, протеинурию и клубочковые и табулоинтерстициальные повреждения. Блокаторы ангиотензина и ингибиторы эндотелина оказывают полезное действие при почечном заболевании. Ингибиторы вазопептида представляют собой агенты, которые ингибируют ACE и нейтральную эндопептидазу, фермент, вовлеченный в распад натрийуретических пептидов, адреномедуллина и брадикинина. Эти почечные лекарства снижают производство ангиотензина II и повышают накопление сосудорасширяющих средств. Животные с почечными заболеваниями и системной гипертензией реагируют на блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин (норваск). Азотемический гастрит (эзофагит, гастрит, язва желудка и кровоизлияние) лечат антагонистами рецепторов H2 (циметидин - тагамет, фамотидин - пепцид), блокаторами протонового насоса (омепразол - прилосек), цитопротекторными агентами (мизопростол - цитотек) и противорвотными лекарствами, которые воздействуют на рвотный центр (хлорпромазин - торазин, перхлорперазин - компазин, метоклопрамид - реглан). Андрогены или анаболические стероиды (станозол, винстрол-V) используют при лечении анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью. Гормонозаместительная терапия, использующая человеческий рекомбинантный (или другого вида) эритропоэтин (эпоэтин альфа, эпоген, прокрит) является предпочтительным лечением для тяжелой анемии, связанной с почечной недостаточностью. Фосфатные связующие (гидроксид алюминия - Amphojel, карбонат алюминия - Basaljel) используют для регулировки гиперфосфатемии и вторичного почечного гиперпаратиреоза. Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) (рокалтрол) и аналоги витамина D вызывают кальций-независимое угнетение паратироидного гормона (PTH). При хронической почечной недостаточности пропагандируют введение фосфатных связующих, кальцитриола и родственных соединений для предотвращения многосистемной токсичности, вызванной PTH. У кошек с хронической почечной недостаточностью обычными являются калиевое истощение и гипокалиемия. Рекомендуется пероральное добавление калия в виде глюконата (тумил K, RenaKare, Kolyum) или цитрата калия. В настоящее изобретение также включены холистические почечные лекарства и композиции. Предпочтительные холистические почечные лекарства включают в себя экстракт клюквы и маннозу. Подразумевается, что экстракт клюквы снижает распространение инфекции мочевыводящих путей, которая является общеизвестным фактором риска для длительного спада почечной функции. Почечные лекарства включают в себя типичные фармацевтические препараты в виде малых молекул, малые белки, макромолекулярные белки и молекулы и антитела и дополнительно включают в себя вакцины, предназначенные для улучшения функции почек и/или профилактики почечного заболевания. Антитела включают в себя поликлональные и моноклональные антитела и фрагменты иммуноглобулина, такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие последовательности антиген-связывающих антител, которые взаимодействуют с антигеном и выполняют такую же биологическую функцию, как нативное антитело. Почечные лекарства вводят животному, применяя любой способ, подходящий для почечного лекарства, и в количествах, известных специалисту в данной области и достаточных для улучшения функции почек и/или лечения или профилактики почечного заболевания.
Следующий аспект настоящего изобретения касается способов улучшения функции почек. Способы включают в себя содержание животного на диете, включающей композицию, содержащую улучшающее функцию почек количество одного или более антиоксидантов и меньшие количества белка и фосфора, чем максимальные количества, обычно рекомендуемые для здорового животного того же вида или породы. Композиции дают в пищу животному в течение периода, достаточного для улучшения функции почек, например до тех пор, пока животное не покажет пониженный уровень азота сыворотки и/или улучшенную GFR. Композиции, используемые в способах, содержат антиоксиданты, и приведенные здесь для композиций количества антиоксидантов, белка и фосфора пригодны для улучшения функции почек. Способ особенно применим для животных, которые являются восприимчивыми или страдают от болезни почек вследствие старения, ксенобиотиков или патогенов.
Обычно способы включают в себя содержание животного на диете, включающей в себя антиоксиданты, белок и фосфор в количествах, приведенных здесь для композиций согласно изобретению. В одном варианте способ включает в себя введение животному композиции, предпочтительно пищевой композиции, содержащей примерно от 25 до 2000 мг/кг витамина C, примерно от 300 до 2000 МЕ/кг витамина E, примерно от 14% до 23% белка и примерно от 0,2% до 0,75% фосфора. Композиции вводят животному, применяя любой подходящий способ, предпочтительно давая композиции животному в пищу.
Следующий способ включает в себя введение композиции или пищевой композиции согласно изобретению в сопряжении с одним или несколькими почечными лекарствами. Обычно профессионалы в области здравоохранения, например врачи и ветеринары, диагностируют болезнь почек у животного и назначают почечное лекарство (любое лекарство, пригодное для профилактики или лечения болезни почек у животного) для лечения заболевания. Животному вводят почечное лекарство до исчезновения симптомов, и заболевание считается вылеченным. Обычно почечное лекарство не дают после того, как заболевание считается вылеченным. Введение почечного лекарства возобновляют только, если у животного повторно появляется болезнь почек. В настоящем изобретении во время лечения животному вводят композиции и почечные лекарства в сопряжении. После перерывов во введении почечного лекарства животному вводят композиции для предупреждения повторного возникновения заболевания. В другом варианте, композиции вводят животному только после прекращения использования почечного лекарства для предупреждения повторного возникновения заболевания.
Для определения того, происходит ли улучшение, можно использовать любой подходящий диагностический способ оценки функции почек. В одном варианте функцию почек оценивают по уровню (уровням) одного или нескольких биомаркеров в образце ткани или биологической жидкости. Особо подходящий здесь диагностический способ включает в себя измерение содержания альбумина в моче. Повышенные уровни альбумина в моче, в частности уровни от слегка до умеренно повышенных, известные как микроальбуминурия, являются показателем спада функции почек, который происходит, например, на начальной стадии болезни почек.
Следующий аспект настоящего изобретения касается наборов, подходящих для введения животному композиций для улучшения функции почек. Наборы находятся в отдельных контейнерах в общей упаковке или в отдельных контейнерах в виртуальной упаковке, которая подходит для компонентов набора, по меньшей мере, одного антиоксиданта и одного или более компонентов из следующих: (1) один или более различных антиоксидантов, (2) один или более подходящих для потребления животными ингредиентов, имеющих пониженное количество белка и/или фосфора по сравнению с максимальным количеством белка и/или фосфора, обычно рекомендуемым для здорового животного того же вида или породы, (3) одно или более почечных лекарств, (4) одно или более почечных диагностических устройств, (5) инструкции по объединению антиоксидантов, ингредиентов и других компонентов с получением композиции для улучшения функции почек и (6) инструкции по использованию антиоксидантов и других компонентов настоящего изобретения для улучшения функции почек. Если набор содержит виртуальную упаковку, то набор ограничен инструкциями в виртуальном пространстве в комбинации с одним или несколькими физическими компонентами набора. Набор содержит антиоксиданты, ингредиенты и другие компоненты в количествах, достаточных для улучшения здоровья почек, которые здесь описаны. Обычно антиоксиданты, ингредиенты и другие подходящие компоненты смешивают непосредственно перед потреблением животным. Наборы могут содержать компоненты в виде любой из разнообразных комбинаций и/или смесей. В одном варианте, набор включает в себя пакет, содержащий один или более антиоксидантов, и контейнер с пищевым продуктом, имеющим относительно пониженное количество белка и/или фосфора, для потребления животным. Набор может содержать дополнительные предметы, например устройство для смешивания антиоксидантов и ингредиентов или устройство для содержания смеси, например пищевую миску. В другом варианте, антиоксиданты смешивают с дополнительными питательными добавками, такими как витамины и минералы, которые способствуют хорошему здоровью животного.
В некоторых вариантах, наборы дополнительно содержат один или более почечных диагностических устройств для определения функции почек и оценки наличия и тяжести болезни почек у животного. Почечные диагностические устройства, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя любые устройства, подходящие для определения функции почек и оценки наличия и тяжести болезни почек у животного. Предпочтительные диагностические способы включают в себя определения азота мочевины сыворотки (SUN), уровней креатинина, удельной массы мочи и повреждения ДНК, включая в себя исследование мочи на альбумин, такое как исследования, описанные в патентах США №№ 6589748, 6447989 и патентной заявке США № 20050026225, и исследования COMET. Диагностические способы основаны на известных методиках, включающих в себя (1) маркеры крови, такие как повышенная концентрация азота мочевины крови, повышенная концентрация креатинина сыворотки, гиперфосфатемия, гиперкалиемия или гипокалиемия, метаболический ацидоз и гипоальбуминемия, (2) маркеры мочи, такие как ухудшенная способность к концентрированию мочи, протеинурия, цилиндурия, почечная гематурия, несоответствующий pH мочи, несоответствующая концентрация глюкозы в моче, и цистинурия, (3) физическое представление и диагностические маркеры, такие как размер, форма, положение и плотность, (4) полиморфизм отдельных нуклеотидов (SNP), например, как раскрыто в WO 2004113570 A2, (5) генетические профили, которые являются показателями болезни почек, (6) протеомические профили, которые являются показателями болезни почек, и (7) метаболические профили, которые являются показателями болезни почек. Эти диагностические способы и устройства (например, тестовые полоски, исследования ELISA, исследования COMET), основанные на таких способах, обычно доступны для специалистов в данной области, например ученых и профессионалов здравоохранения, и многие доступны для потребителей, например способ The Heska Corporation's (Fort Collins Colorado) E.R.D.-HealthScreen Urine Tests, который детектирует малые количества альбумина в моче ("микроальбуминурия"). Наборы дополнительно содержат информацию, что применение композиций и способов согласно изобретению улучшает функцию почек.
В некоторых вариантах наборы дополнительно содержат один или более почечных лекарств в отдельной упаковке. В других вариантах наборы дополнительно содержат в отдельной упаковке один или более почечных диагностических устройств для определения функции почек и оценки наличия и тяжести болезни почек у животного. Пригодные в настоящем изобретении почечные диагностические устройства включают в себя любые устройства, подходящие для определения функции почек и оценки наличия и тяжести болезни почек у животного. Предпочтительные диагностические способы включают в себя определение азота мочевины сыворотки (SUN), уровней креатинина, удельной массы мочи и повреждение ДНК, включая исследования мочи на альбумин, такие как исследования, описанные в патентах США №№ 6589748, 6447989 и патентной заявке США № 20050026225, и исследования COMET. Диагностические способы основаны на известных методиках, включающих в себя (1) маркеры крови, такие как повышенная концентрация азота мочевины крови, повышенная концентрация креатинина сыворотки, гиперфосфатемия, гиперкалиемия или гипокалиемия, метаболический ацидоз и гипоальбуминемия, (2) маркеры мочи, такие как ухудшенная способность концентрирования мочи, протеинурия, цилиндурия, почечная гематурия, несоответствующий pH мочи, несоответствующая концентрация глюкозы в моче и цистинурия, (3) физическое представление и диагностические маркеры, такие как размер, форма, положение и плотность, (4) полиморфизм отдельных нуклеотидов (SNP), например, как раскрыто в WO 2004113570 A2, (5) генетические профили, которые являются показателями болезни почек, (6) протеомические профили, которые являются показателями болезни почек, и (7) метаболические профили, которые являются показателями болезни почек. Эти диагностические способы и устройства (например, тестовые полоски, исследования ELISA, исследования COMET), основанные на таких способах, обычно доступны для специалистов в данной области, например ученых и профессионалов здравоохранения, и многие доступны для потребителей, например способ The Heska Corporation's (Fort Collins Colorado) E.R.D.-HealthScreen Urine Tests, который детектирует малые количества альбумина в моче ("микроальбуминурия"). Наборы дополнительно содержат информацию, что применение композиций и способов согласно изобретению улучшает функцию почек.
Наборы по настоящему изобретению содержат композиции, компоненты композиций, пищевые композиции, пищевые ингредиенты, почечные лекарства и почечные диагностические устройства в любой из разнообразных комбинаций. Например, один набор включает в себя пищевую композицию, содержащую смесь одного или более пищевых ингредиентов и композицию в комбинации с почечным диагностическим устройством, или почечным лекарством, или тем и другим. Другой набор содержит компоненты композиции в отдельных упаковках и один или более пищевых ингредиентов в одной или нескольких отдельных упаковках с (или без) почечными лекарствами или почечными диагностическими устройствами в отдельных упаковках. Специалист в данной области может составить множество таких комбинаций.
Другой аспект настоящего изобретения касается информационных средств или инструкции по одному или нескольким пунктам: (1) применение композиций, содержащих улучшающее функцию почек количество одного или более антиоксидантов и пониженное количество белка и/или фосфора для улучшения функции почек, (2) смешивание и введение одной или более композиций, компонентов композиций, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и почечных лекарств и информация или инструкции по применению почечных диагностических устройств согласно изобретению и (3) применение наборов согласно изобретению для улучшения функции почек. Средства включают в себя документ, цифровой носитель информации, оптический носитель информации, аудиопрезентацию или видеодисплей, содержащий информацию или инструкции. В некоторых вариантах коммуникационное средство включает в себя документ, цифровой носитель информации, оптический носитель информации, аудиопрезентацию или видеодисплей, содержащий информацию или инструкции. Предпочтительным средством коммуникации является визуально отображаемый веб-сайт или брошюра, этикетка на продукте, вкладыш в упаковку, извещение или видеодисплей, содержащий такую информацию или инструкции. Полезная информация включает в себя один или более из следующих пунктов: (1) способы и методики объединения и введения композиций, компонентов композиций, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и почечных лекарств, (2) информация по применению почечных диагностических устройств, (3) подробности о побочных эффектах, если таковые имеются, причиной которых является использование настоящего изобретения в комбинации с другими лекарствами, и (4) контактная информация для ухаживающих за животными, если у них имеются вопросы по изобретению и его применению. Полезные инструкции включают в себя информацию по дозировке, вводимым количествам, частоте и способам введения. Коммуникационные средства пригодны для сообщения человеку, ухаживающему за животным, преимуществ применения настоящего изобретения и информации по одобренным способам введения животному препарата согласно изобретению.
Следующий аспект настоящего изобретения касается применения композиции, содержащей улучшающее функцию почек количество одного или нескольких антиоксидантов и пониженное количество белка и/или фосфора по сравнению с максимальным количеством белка и/или фосфора, обычно рекомендуемым для здорового животного того же вида или породы, для получения лекарственного средства. Другой аспект изобретения касается применения такой композиции для получения лекарственного средства для улучшения функции почек. Обычно лекарственные средства готовят смешиванием соединения или композиции с наполнителями, буферами, связующими, пластификаторами, красителями, разбавителями, агентами, способствующими прессованию, лубрикантами, вкусовыми агентами, увлажняющими агентами и другими ингредиентами, известными специалистам в данной области как пригодные для получения лекарственных средств и составления лекарственных средств, подходящих для введения животному.
Композиции, способы и наборы годятся для снижения заболеваемости и смертности животных, восприимчивых или страдающих от плохой функции почек, и для улучшения функции почек.
ПРИМЕРЫ
Изобретение можно дополнительно проиллюстрировать следующими примерами его предпочтительных вариантов, хотя понятно, что эти примеры включены только для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения области изобретения, пока не указано иное.
Пример 1
Двадцать четыре взрослых собаки исследуют на начальную GFR, взвешивают и затем назначают один из трех кормов. Примерно за две недели до исследования всех собак тестируют на микроальбуминурию, измеряют их кровяное давление, определяют их GFR по клиренсу иогексола сыворотки и выполняют DEXA-анализ.
Три корма, используемых в исследовании в течение одного года, представляют собой первый контрольный корм, второй контрольный корм или сухой исследуемый корм. Контрольный корм 1 составлен по образцу питательной композиции типичного сухого корма для собак в США. Контрольный корм 2 аналогичен контрольному корму 1, но в нем ограничено содержание фосфора и кальция и повышено содержание витаминов E и C. Исследуемый корм аналогичен контрольным кормам 1 и 2, но в нем ограничено содержание белка, кальция и фосфора и повышено содержание витаминов E и C.
В день 1 исследования у животных производят отбор крови и затем кормят соответствующим кормом. Регистрируют начальные массы и ежедневно на протяжении исследования регистрируют потребление корма. Животных кормят таким образом, чтобы сохранять массу тела на протяжении исследования продолжительностью в год.
На 120-й день исследования (или около того) всех животных вакцинируют пятивалентной слабой вакциной (во всех случаях убитая вакцина). Примерно через две недели производят отбор крови у животных для выяснения реакции на вакцинацию. Животных снова вакцинируют для выяснения вторичной реакции.
Примерно через шесть месяцев исследования определяют GFR животных, выполняют DEXA-анализ, определяют кровяное давление и выполняют анализ крови. Такой же набор анализов выполняют примерно через один год после начала исследования.
В таблице 1 приведены ингредиенты контрольных кормов и исследуемого корма.
Таблица 1Составы контрольных кормов и исследуемого корма
Ингредиент
% масс.Контрольныйкорм 1
% масс.Контрольныйкорм 2
% масс.Исслед. корм
Кукуруза
61,128
56,659
65,992
Мука из куриных субпродуктов
23,68
14,843
13,70
Животный жир
4,24
6,52
6,80
Размолотые соевые бобы
4,50
4,50
4,50
Льняное семя
4,00
4,00
Кукурузная мука
1,00
9,60
1,00
Яичный продукт
1,00
1,00
1,00
Усилитель аппетитности
1,00
1,00
1,00
Хлорид калия
0,38
0,69
0,67
Холинхлорид
0,27
0,27
0,27
Глицерилмоностеарат
0,20
0,20
0,20
Карбонат кальция
0,36
0,10
0,16
Соль (NaCl)
0,66
0,12
0,16
L-Триптофан
0,05
0,05
Таурин
0,05
0,05
Дикальцийфосфат
1,45
0,05
L-Лизин HCl
0,05
0,05
Предварительная смесь питательных микроэлементов
0,132
0,348
0,348
Витамины
0,01-0,2
0,01-0,2
Минералы
0,01-0,2
0,01-0,2
Витамин C
100 млн.д.
100 млн.д.
Витамин E
160 МЕ/кг
750 МЕ/кг
750 МЕ/кг
Белок, %
25,3
25,4
19,4
Фосфор, %
1,0
0,55
0,55
Результаты этого эксперимента показаны в таблице 2. Как показано в таблице 2, собаки, которых кормили исследуемым кормом, демонстрируют повышение GFR через год исследования. Собаки, которых кормили контрольным кормом 1 без ограничения питания и повышения количества антиоксидантов, демонстрируют небольшое повышение GFR, но существенно меньшее повышение, чем собаки, которых кормили исследуемым кормом. Наконец, собаки, которых кормили контрольным кормом 2 при ограничении фосфора и повышении количества антиоксидантов, демонстрируют повышение GFR по прошествии первых шести месяцев исследования, но затем существенно снижают GFR по прошествии последних шести месяцев исследования. И, как показано в таблице 2, собаки демонстрируют положительную корреляцию концентрации креатинина и концентрации азота мочевины сыворотки - при снижении концентрации креатинина снижается концентрация азота мочевины сыворотки. Аналогично, собаки демонстрируют положительную корреляцию концентрации фосфора и концентрации азота мочевины сыворотки. Наоборот, собаки демонстрируют негативную корреляцию концентрации азота мочевины сыворотки и GFR - при снижении азота мочевины сыворотки GFR повышается.
Таблица 2Изменение концентраций азота мочевины сыворотки
Изм. азота мочевины сыворотки
Изменение концентрации креатинина
0,68 (P < 0,001)
Изменение концентрации фосфора
0,51 (P = 0,002)
Изменение GFR
-0,40 (P = 0,015)
В описании раскрыты типичные предпочтительные варианты изобретения и, хотя используются специальные термины, их используют только в общем и описательном смысле, а не для целей ограничения области изобретения, изложенной в следующей формуле изобретения. Очевидно, что в свете приведенного выше описания возможны многие модификации и вариации настоящего изобретения. Таким образом, понятно, что в рамках области приложенной формулы изобретение можно осуществить на практике иначе, чем конкретно описано.