Основные направления совершенствования местной медикаментозной терапии ран и ожогов

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ МЕСТНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ РАН И ОЖОГОВ

© Е. В. Зиновьев, В. И. Легеза

НИИИЦ медико-биологической защиты ГНИИИ военной медицины МО РФ, Санкт-Петербург

Зиновьев Е. В., Легеза В. И. Основные направления совершенствования местной медикаментозной терапии ран и ожогов // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.— 2003.— Т. 2, № 2.— С. 66-72. НИИИЦ Медико-биологической защиты ГНИИИ военной медицины МО РФ, Санкт-Петербург, 195043

В обзоре приведены современные представления о патогенетическом лечении механических ран и термических ожогов применительно к фазе раневого процесса. Рассмотрены основные классы ранозаживляющих средств, анализируются показания для их применения. Показано, что перспективным является разработка сложных ранозаживляющих композиций, обладающих комплексным многоплановым воздействием. Библ. 50 назв.

Раневой процесс — сложный биологический феномен, развивающийся в ответ на повреждение покровных тканей. Общепринятой в нашей стране является его классификация фаз, предложенная в 1977 г. главным хирургом М3 СССР М.И. Кузиным, в соответствии с которой выделяют: I — фазу воспаления, делящуюся на период сосудистых изменений и период очищения раны от погибших (некротических) тканей; II — фазу регенерации, образования и созревания грануляционной ткани; III — фазу реорганизации рубца и эпителизации.

Местное лечение ран и ожогов осуществляют дифференцированно в зависимости от глубины и локализации поражения, фазы раневого процесса и ряда других факторов, при этом используются медикаментозные препараты с различным механизмом действия [Камаев М. Ф., 1979; Пекарский Д. Е., 1981]. Медикаментозное лечение должно предусматривать одновременное воздействие на каждое звено патогенеза раневого процесса с учетом преобладающего в данную фазу. В демаркационно-воспалительную стадию его основными задачами являются подавление инфекции в ране, активация отторжения некротических тканей, адсорбция продуктов микробного и тканевого распада, нормализация местного гомеостаза (ликвидация гиперемии, ацидоза, избыточного протеолиза). В пролиферативно-регенераторную фазу местное лечение преимущественно направлено на стимуляцию репа-

ративных процессов — рост грануляций и ускорение эпитализации в сочетании с защитой раны от вторичной инфекции, подавлением вегетирующей в ране микрофлоры, противовоспалительным действием, улучшением регионарной перфузии и обменных процессов в ране [Кузин М. И., Костюченок Б. А., 1981; Ляпунов Н. А. и соавт., 1995].

Качественный состав лекарственных средств, применяемых для местного лечения, определяется фазой раневого процесса (выраженностью воспалительных изменений, количеством и характером отделяемого, наличием некротических тканей), а также общей реактивностью пациента в виде состояния его иммунитета и неспеспецифической резистентности [Кузин М.И., Костюченок Б. А., 1981; Monafo W., Freedman В., 1987]. В зависимости от перечисленного избирается как действующее начало лекарства, так и форма его применения (раствор, присыпка, мазь, линимент, аэрозоль, ;раневое покрытие). Особенностью большинства современных ранозаживляющих средств является то, что их основа, как и действующее начало, является активным компонентом лечебного действия всей лекарственной формы. В зависимости от состава основы препарат может приобретать специфические свойства, обусловливающие показания к его применению.

Одним из основных направлений в местном лечении является предупреждение развития и лечение инфекционных осложнений за счет использование различных видов антимикробных средств (табл. 1). В настоящее время антимикробные препараты (антибиотики, антисептики и химиотерапевтические средства) представлены чрезвычайно широко; существующие классификации предусматривают их подразделение в зависимости от их химического строения, механизму действия, источникам получения и формам выпуска [Машковский М. Д., 2000].

Выбор антибактериального агента осуществляется на основании данных о характере вегетирующей в ране микрофлоры и ее чувствительности к препарату. Средства однонаправленного (антимикробного) действия применяются в разных лекарственных формах (растворы, мази, линименты, аэрозоли и т. п.). К наиболее современным антисептическим растворам относятся диоксидин (0,1 — 1%-ный водный раствор), хлоргексидин (20%-ный раствор гибитана и 5%-ный раствор биглюконата хлоргексидина), а также растворы йодо-форов (йодовидон, йодопирон, йодинол,

Таблица 1. Основные классы антимикробных средств, применяемых для местного лечения [Парамонов Б. А. исоавт., 2000]

Механизм действия Основные представители

Окислители Перекись водорода

Перманганат калия

Йодсодержащие Раствор йода спиртовой

Йодоформ

, Йодинол

Йодофоры

Серебросодержащие Нитрат серебра

I Проторгол

• Повиаргол

|- I Сульфадиазин серебра

Ингибиторы синтеза и обмена Красители

нуклеиновых кислот . Нитрофураны

Нарушение структуры Полимиксины

цитоплазматической мембраны Хелатобразующие вещества

Поверхностно-активные вещества

Ионофоры

Подавление синтеза белка Антибиотики

Нарушение метаболизма фолиевой Сульфаниламиды

кислоты;!

йодонат; и пр.), которые содержат йод в виде йодида калия, который солюбилизирован с поверхностно-активным^ веществами. Это обстоятельстьво придает раствору свойства детергента и позволяет использовать его для очистки сильно загрязненных ран [Ляпунов н| А. и соавт., 1991, 1995; Даценко Б. М. и со-авт., 1995]. Кроме этого, присутствие полимера предотвращает местное раздражающее действие йода, при это1\1(1 егс антисептические свойства полностью сохраняются. К новым разработкам относятся катионный антисептик мирамистин, а также повиаргол. Действующим началом последнего является высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поливинилпирролидоном низкомолекулярным медицинским (гемодезом). Препарат обладает широким спектром антимикробного действия в отношении аэробной и анаэробной грамположительной и гра-мотрицательной микрофлоры, в том числе антибиотикорезистентной., Активирует макрофагапьное звено иммунитета, а также стимулирует пролиферацию клеток кожи [Логинов Л. П., 2001].

Из большого числа антибактериальных мазей в настоящее время наиболее часто используют многокомпонентные мази на водорастворимой основе: левосин, левомеколь, диоксидиновая. Эти средства оказывают выраженное бактерицидное и бактерио-статическое действие на большинство известных микроорганизмов. Гидрофильная основа из смеси полиэтиленоксидов обеспечивает продолжительный осмотический эффект и способствуют оттоку раневого отделяемого, не вызывает гипергидратации раны. Их применение с первых дней после ожога

способствует раннему отграничению некроза, ускоряет формирование сухого струпа и снижает микробную обсемененность раны [Верес А. Ю. и соавт., 1984; Вих-риев Б. С., Бурмистров В. М., 1986; Фаршатов М. Н., Бритун А. И., 1993]. Одними из наиболее распространенных препаратов для лечения ожоговых ран в странах Западной Европы, США и Японии, своего рода «золотым стандартом» для лечения поверхностных ожогов, являются кремы, содержащие сульфа-диазин серебра, а также сульфадиазин цинка или нитрат церия (сильваден, фламазин, дермазин). Кремы имеют мягкую, хорошо впитывающуюся в раны гидрофильно-эмульсионную основу, обладают очень широким спектром антибактериального действия, благодаря способности проникать вглубь тканей обеспечивают антибактериальную защиту как на поверхности, так и в глубине ран [РаА1 А. е1 а1., 1990; СгаЬозсИ А. е1 а1., 1990; УУазэегтап Р. е;1 а1., Воескх О. е! а1., 1990]. Кроме этого, за счет наличия нитрата церия препараты обладают способностью связывать некоторые гистиогенные токсины (например, липо-сахаридный комплекс), образующиеся при ожоге кожи, что снижает выраженность токсемии, иммунодефицита и системной воспалительной реакции [АНдо\л/ег М. е1 а1., 1995]:

Второй важной задачей является скорейшее очищение ран от омертвевших тканей. Так называемую химическую («бескровную») некрэктомию проводят посредством аппликации на струп мазей 40%-ный салициловой или 10%-ный бензойной кислот. Эти соединения провоцируют развитие воспаления под струпом, привлекая нейтрофилы и макрофаги, выде-

ляющие протеолитические ферменты. В результате происходит быстрая демаркация омертвевших тканей, струп легко удаляется на перевязке. Необходимо учитывать, что подобную процедуру проводят только при наличии сухого струпа, а не в коем случае не при влажном (!!!) [Вихриев Б. С., Бурмистров В. М., 1986; Кузин М. И., Костюченок Б. А., 1990].

Весьма перспективным способом очищения ран от денатурированного белка является использование различных протеолитических ферментов микробного, растительного или животного происхождения. Ферменты используются в различных лекарственных формах: в составе присыпок, раневых покрытий, иммобилизированных на природных полимерах. К ним относятся дальцекс-трипсин, профезим, лизосорб, коллавин, энзимопласт, феруг-2 и др. [Глянцев С. Р., 1995; Гончар А. М., 1995]. Из мазей с протеолити-ческими ферментами можно отметить ируксол [Ма-тяшин И. И. и соавт., 1981]. К недостаткам большинства ферментов относится их низкая специфичность по отношению к коллагену —основному структурному белку соединительной ткани. Кроме этого, в гнойном очаге их активность резко падает, а через 15-20 мин она полностью теряется из-за действия тканевых и сывороточных ингибиторов [Гостищев В. К. и соавт., 1980]. Наиболее целесообразным является применение протеаз, обладающих коллагенолити-ческой активностью. В России в аптечной сети имеется несколько таких препаратов (коллагеназа, кол-лагеназа-К, поликоллагеназа-К).

Задача по удалению раневого отделяемого может быть решена за счет использования дренирующих сорбентов, среди которых выделяют два вида — водонабухающие и гидрофобные. Первые из них реализуют свою активность за счет капиллярности, высокой пористости и связывания воды. К ним относятся такие сорбенты, как целосорб, гелевин, дебризан [Кабанов Н. Я. и соавт., 1995]. Гидрофобные же сорбенты обладают меньшей способностью к поглощению воды и раневого экссудата, но активно сорбируют микробные тела и некоторые высокомолекулярные вещества. Сорбенты этого типа изготавливают из угля (сорбент СНК-1К); из лигнина (полифепан); из солей апьгиновой кислоты (альгипор, альгимаф) [Кацадзе М. А. и соавт., 1995; Пономарев А. Ю. и соавт., 1995 и др.]. В НИИ микробиологии РАН создан сорбент на основе хитина и хитозана — микоран, клиническое применение которого выявило выраженный ранозаживляющий эффект препарата, а также его способность сорбировать радионуклиды из раны [Антонов С. Ф., 1999].

Во второй фазе раневого процесса усилия направляют на стимуляцию заживления раневых дефектов. Препараты собственно ранозаживляющего действия, т. е. стимулирующие процессы репарации в ране, проявляют свою активность по различным механизмам. Способностью ускорять процессы заживления обладают многочисленные средства природного происхождения: облепиховое масло, сок и масло шиповника, масло калины, настойка и мазь календулы, смола и масло пихты, а также винилин.

Ряд препаратов (например, линимент бальзамический по А. В. Вишневскому) обладают местным раздражающим действием, что усиливает рост и созревание грануляционной ткани. Некоторые вещества усиливают обменные процессы в клетках [MonafoW., Freedman В., 1987], другие влияют на их пролиферативную активность [Булай П. И., 1995] или подвижность клеток [Седларик К. М., 1993].

К препаратам, улучшающим метаболизм тканей, относятся производные пиримидина [Горбунов С. М., 1978]. Наиболее известный представитель этого класса соединений — метилурацил, обладающий анаболической и антикатаболической активностью, стимулирующий клеточную пролиферацию, а также клеточные и гуморальные факторы иммунитета. Выпускается в виде 5 и 10%-ных мазей и входит в состав многокомпонентных мазей левосин и левомеколь [Маш-ковский М. Д., 2000]. Другими известным препаратами этой группы является актовегин и солкосерил, действующими веществами которых являются низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот, получаемые при переработке крови телят [Baschong W. et al., 1990]. Они обладает способностью стимулировать энергетические процессы в клетках за счет увеличения накопления в них глюкозы и кислорода, а также улучшать микроциркуляцию и обменные процессы в тканях [Бойко В. Н. и соавт., 1995].

Одним из новых подходов для ускорение заживления ран и ожогов может быть использование препаратов, содержащих микроэлементы. Рядом исследователей [Шапошников Ю. Г. и соавт., 1984] обращено внимание на дефицит цинка и меди, как одну из причин нарушения репаративных процессов. В настоящее время фирмой Gedeon Richter (Венгрия) освоен выпуск оригинального ранозаживляющего препарата куриозин, содержащего раствор гиалу-роната цинка для местного применения. Ассоциат цинка и гиапуроната, одного из компонентов внеклеточного матрикса, создает физиологические условия для заживления ран во всех трех фазах процесса за счет активации, миграции и деления клеток, участвующих в регенерации тканей [Gallit J. et al., 1994]. Заживление ран ускоряется, и благодаря антисептическому эффекту уменьшается частота генерализации инфекции [Lansdown А. В., 1996].

К новым подходам в лечении ожогов относится использование гепарина, местное применение которого оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие, а также опосредованно за счет индукции выработки цитокинов, увеличивает синтез коллагена и рост сосудов в грануляционной ткани [Saliba М. J., 1998; Ramakrishnan К. М., 1998]. По опыту авторов, гепарин сокращает сроки заживление и эпителизации поверхностных ожогов, а также ускоряет процесс подготовки глубоких ран к операции [Dmitrienko О. D. et al., 1998].

Принципиально новым направлением в лечении ожоговых ран является местное использование анти-оксидантных веществ. В экспериментальных и клинических исследованиях последних лет показано, что повреждение тканей всегда сопровождается избы-

точной генерацией активных форм кислорода (АФК) и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) как в зоне паранекроза, так и в прилегающих тканях. Интенсификация реакций свободнорадикального окисления и развитие «окислительного стресса» приводят к повреждению, цитолизу и гибели интактных клеток, в результате чего происходит формирование зоны вторичного некроза и углубление ожога. Исходя из этого, патогенетически оправданным является местное применение лекарственных препаратов, обладающих способностью снижать выработку или разрушать образовавшиеся АФК и продукты ПОЛ, для чего могут использоваться ферментные антиоксиданты, в частности, супероксид-дисмутаза (СОД). В настоящее время мазь содерм, в состав которой входит СОД, проходит клинические испытания. Из имеющихся в наличии антиоксидант-ных средств для местного применения можно выделить линимент дибунол, в состав которого входит ионол; косметические кремы серии флер-энзим с СОД; а также хитозановую губку хитоскин производства ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург), имеющую пропитку р-каротином и СОД [Парамонов Б. А. и соавт., 1999; 2000].

: Заслуживают внимания данные об использовании для лечения ран и ожогов ранозаживляющих средств, в состав которых введены вещества, влияющие на иммунитет. В экспериментах показана принципиальная возможность использования для ускорения ре-паративных процессов комплекса экзогенных цито-кинов. Ц1х действие может быть направлено на клетки, участвующие в воспалении (мононуклеарные и полиморфноядерные фагоциты, Т-лимфоциты и др.), в регенерации (фибробласты, эндотелиальные клетки и др.). 1^13 этой группы привлекает к себе внимание разработанная в ГНЦ ОЧБ мазь, содержащая реком-

ее состав входят пчелиный воск, липиды растительного и животного происхождения, живица реликтовых сосен [Симбирцев А. С. и соавт., 2002].

Кроме цитокинов, к сильным стимуляторам клеточного деления клеток относятся колониестимулирующие и ростовые факторы. Стимулировать пролиферацию клеток кожи могут тромбоцитарный (РООР), инсулиноподобный (ЮР) факторы, а также факторы роста фибробластов (РОР) и эпидермиса (ЕСР), а также ряд других. В настоящее время делаются попытки создания рецептур, включающих в свой состав ростовые факторы. К настоящему времени уже разработан и применяется крем «НеЬегтт» (Куба), в котором кроме сульфадиазина серебра, содержится и эпидермальный фактор роста — ЕвР [Бу-лай П. И., 1995]. В литературе имеются сведения об успешном использовании для лечения ран фактора роста фибробластов — ЯЭР [Косов И. С., 1994].

Помимо мазей, для лечения ран и ожогов в настоящее время начинают широко применяться различные виды раневых покрытий (РП). РП (пленки, губки и сложные композиции) — своеобразная лекарственная форма, оказывающая комплексное и многоплановое воздействие на рану. Кроме механической защиты раневой поверхности, апликация РП на рану создает оптимальную среду для заживления, а введение в состав покрытия лекарственных препаратов позволяет воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза раневого процесса. По своему происхождению препараты подобного типа можно разделить на природные и синтетические (табл. 2). Препараты природного происхождения — это различные варианты человеческой консервированной кожи («золотого эталона раневого покрытия») или дермы. Широкое распространение в настоящее время получили РП из свинной кожи —свидерм (РФ),

Таблица 2. Основные классы раневых покрытий, применяемых для местного лечения

Раневые покрытия

Естественного происхождения

Синтетические защитные и лечебные; биодеградирующие и биоинертные

Природные (аплогенная.и ксеногенная кожа, препараты дермы);

— из свайной кожи «Свидерм» (СССР) «АПоавк 0»(Япония);

— из донорской кожи человека «АНоОегт», «1п1едга»(США);

— из амниотической оболочки или плаценты

Губки

Гелеобразующие покрытия

Гидрогелевые покрытия

Комбинированные покрытия

бинантный интерлейкин-1р человека — бетапейкин [ПетровС. В. и соавт., 2001]. Весьма перспективным препаратом природного происхождения, обладающего кроме противовоспалительного, анапьгезирующим, ранозаживляющего, антимикробного и антиоксидантного действия, еще и выраженным иммуномодулирующим эффектом, является 5%-ная мазь «Биопин»,, В

аПоаэк-О (Япония), а также на основе донорской кожи человека — ^едга (США) [СаРт Р. е1 а1., 1998].

По физико-химическим свойствам РП можно разделить на рассасывающиеся (т. е. растворимые или биодеструктирующие под воздействием раневого эксудата), а также биоинертные. По мнению ряда авторов [Сычеников И. А. и соавт., 1978, 1979], перепек-

том г/аооз/г обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии I БЭ

тивным материалом для РП являются природные полимеры, в частности, коллаген. В экспериментальных исследованиях установлена способность коллагеновых препаратов значительно ускорять репаративные процессы и заживление ран, ожогов, дефектов внутренних органов и костей, особенно при их осложненном течении. С целью приближения свойств коллагена к нативному в него часто добавляют полисахариды: соли гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфат, дермантин, гепарин, альгиновую кислоту, хитозан. Экзогенный коллаген при введении в поврежденную ткань под действием коллагеназы превращается в гель, в котором накапливаются гистиоциты и фиб-робласты, формирующие основу грануляционной ткани. Покрытие обладает способностью не только стимулировать репаративные процессы, но и оказывает гемостатический и антимикробный эффект. Кроме того, коллаген активирует хемотаксис макрофагов, резко ускоряет миграцию и пролиферацию фибро-блас-тов, при этом в необычно ранние сроки происходит фибриллогенез [Верченко Г. Н., 1978; Шехтер А. Б., 1985].

В настоящее время для лечения гнойных ран и ожогов широко используется губчатое покрытие из растворимого коллагена — комбутек [Берченко Г. Н., 1978], а также покрытия на основе коллагена с добавкой облепихового масла — облекол [Ь^етапп В. е1: а1.,1990]; коллагена и смеси альгинатов — альги-кол [Матасов В. М. и соавт., 1995]. К коллагеновым покрытиям в виде губок относятся также колласпон, дигиспон, гешиспон [Аргуновский И. А., 1995].

Другим природным полимером, пригодным для использования в качестве материала РП, является хитозан, — разновидность деацитилированного и де-полимеризированного хитина, природного полисахарида и структурного аналога, а в эволюционном ряду — предшественника целлюлозы. На основе хитина разработано перевязочное средство [Калинина Т. Н. и соавт., 1995], а также как уже упоминалось, РП хитоскин в виде губки с пропиткой СОД, интерлейки-ном-1(3, каротином или хлоргексидином, проходящее в настоящее время клиническое испытание [Парамонов Б. А. и соавт., 1999, 2000]. Помимо коллагена и хитозана, материалом для покрытий можуг быть смесь аминокислот лейцина и метилглютамина — «1пеграп» [Ваих Б. е! а1., 1990], а также микробная целлюлоза [Хрипунов А. К., 1995]. РП из микробной целлюлозы напоминают по своим характеристикам медузу, они высокоадгезивны и эластичны, обладают способностью сорбировать, а при необходимости и выделять большой объем жидкости. За счет различных пропиток могут оказывать комплексное воздействие на ход раневого процесса.

Среди других РП отметим распространенное в странах Европы и США биосовместимое покрытие «ВюЬгапе», состоящее из нейлона, силикона и производных коллагена [Ое1 Мипс!о А. С. е1 а1., 1990; втЬе В. е1: а1., 1990]. Широко используются также парафини-зированные покрытия «Бо^е-ШПе» и «ТиПе-дгаэ» без и с пропиткой антибиотиками, обладающие способностью создавать полузакрытое окружение, тем са-

мым препятствуя высыханию даже обширных ран после хирургической некрэктомии.

Из перспективных отечественных разработок отметим полимерное пленочное покрытие фолидерм. Покрытие изготовлено из гидрофобного материала, имеющего многочисленные мелкие поры, проницаемые для газов, но непреодолимые для микроорганизмов. Технология обработки пленки обеспечивает высокий электростатический потенциал покрытия, благодаря чему обеспечивается высокая адгезив-ность к ранам. Пленки прозрачны, через них можно наблюдать за раневым процессом без снятия повязки. Материал покрытия может подвергаться любым простейшим видам стерилизации. Его применение в условиях локального вооруженного конфликта на территории Чеченской республики свидетельствует о высокой эффективности покрытия при лечении поверхностных ожогов [Парамонов Б. А., 1999].

Итак, ускорение репаративных процессов может достигаться за счет направленного воздействие на обменные процессы в клетках и стимуляции их пролиферативной активности. На протяжении периода заживления необходимо периодически менять препараты в зависимости от состояния ран и фазы раневого процесса. В настоящее время не существует универсальных препаратов, пригодных для лечения ран на всех стадиях процесса заживления. Для адекватного лечения необходим выбор из большого количества известных препаратов лишь тех, применет ние которых в наибольшей степени соответствует клинической картине. В этой связи очевидна перспективность комплексного подхода к местному лечению ран, основой которого является использование сложных многокомпонентных композиций, обладающих универсальными свойствами одновременного воздействия на различные патогенетические механизмы репарации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аргуновский И. А. Раневое покрытие «Гешиспон» // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995.— С. 113-114.

2. Берченко Г. Н. Ультраструктурная характеристика грануляционной ткани ран кожи в эксперименте без лечения и при стимуляции репаративных процессов коллагеном (трансмиссионная и сканирующая электронная микроскопия, гистохимия): Автореф. дис. ... канд. мед. наук,—

М., 1978 - 17 с.

3. Бойко В. Н., Петров А. С. Использование актовегина и гутрона для модификации лучевых поражений // II Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл.— М., 1995.— С. 47.

4. Булай П. И. Биологические комплексы для заживления ожогов // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995,- С. 116-117.

70 Г

обзоры по клинической фармакологии и лєкарственнои терапии том а/гооз/а

5. Верес А. Ю., Алтухова Л. Б., Марченко Н. П. и др. Мазевая основа - активный компонент лечения ожоговых ран // Тез. докл. V Республ. научн. конф. «Патогенез и лечение острых периодов ожоговой болезни».— Киев, 1984,— С. 144-145.

6. Вихриев Б. С., Бурмистров В. М. Ожоги: руководство для врачей.— Л.: Медицина, 1986,— 272 с.

7. Глянцев С. П. Лечение гнойных ран повязками с иммобилизированными ферментами протеолиза: проблемы и перспективы // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995.- С. 100-102.

8. Гончар А. М. Покрытие ран, состоящее из атравматической сетки и комплекса иммобилизованных протеаз, заключенных в структуру низкомолекулярного геля // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995,- С. 104-105.

9. Горбунов С. М., Заиконникова И. В., Абдарахманова Н. Г. Влияние пиримидиновых стимуляторов регенерации на заживление кожных ран у экспериментальных животных // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике. — Горький, 1978.- С. 124-126.

10. Горбунов С. М., Заиконникова И. В., Абдарахманова Н. Г. Влияние пиримидиновых стимуляторов регенерации на заживление кожных ран у экспериментальных животных // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике,— Горький, 1978,- С. 124-126.

11. Гостищев В. К., Толстых И. П., Сажин В. П. Проточный ферментативный некролиз в лечении гнойных заболеваний мягких тканей // Хирургия,—

1980,- № 11,- С. 12-17.

12. Даценко Б. М. Дифференцированный подход к выбору лекарственных средств для местного лечения с учетом этиопатогенеза и фазности // Мат. Всес. конф. по ранам и раневой инфекции,— М., 1977,- С. 5-9.

13. Калинина Т. Н., Хохлова В. А., Чуфаровская Т. И. и др. Перевязочные средства на основе хитозана // II Междунар. конф. «Совр. подходы к разработке эффектив. перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов»,— М., 1995.- С. 123-124.

14. Камаев М. Ф. Принципы лекарственного воздействия на регенерацию в разные фазы заживления раны // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов.— Йошкар-Ола,

1979 - С. 224-225.

15. Кацадзе М. А., Мирошниченко А. Г., Хрипунов А. К. и соавт. Применение гидрогелевой повязки «Бакцеласепт» в лечении гнойнонекротического панкреатита и послеоперационных гнойных ран // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов»,— М., 1995.- С. 140-141.

16. Косов И. С. Изучение влияния фактора роста фибробластов на заживление кожных ран (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ...канд. мед. наук,— М., 1994,— 16 с.

17. Кузин М. И., Костюченок Б. А. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей,— М.: Медицина, 1990,— 592 с.

18. Логинов Л. П. Современные принципы местного лечения термических ожогов // Рус. мед. журн,— 2001 - Т. 9, № 3-4,- С. 31-33.

19. Ляпунов Н. А., Блатун Л. А., Даценко Б. М. и др. Создание ассортимента препаратов для местного лечения ран // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995.— С. 33-35.

20. Ляпунов Н. А., Даценко Б. М., Мохерт Н. А. и др. Теория и практика местного лечения гнойных ран (проблемы лекарственной терапии).— Киев: Здоровье, 1995.— 190 с.

21. Матасов В. М., Голованова П. М., Бероева В. К. Раневые покрытия Альгикол-АК и Альгикол-АКФ в местном лечении длительно незаживающих ран и трофических язв // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов».— М., 1995,- С. 128-129.

22. Матяшин И. И., Мендель А. К., Яремчук А. Я. и др. Опыт лечения гнойных ран ируксолом // Сов. мед.- 1981.- №3,- С. 65-68.

23. Машковский М. Д. Лекарственные средства:

В 2-х т.— М.: Медицина, 1987,— 576 с.

24. Парамонов Б. А., Порембский Я. О.,

Яблонский В. Г. Ожоги: руководство для врачей,— СПб.: Спецлит, 2000,— 488 с.

25. Парамонов Б. А., Сидельников В. О., Топтыгин В. Опыт применения современного раневого покрытия «Фолидерм» у пострадавших во время боев на Северном Кавказе (декабрь 1999-март 2000) // Матер, конф. «Оказание медицинской помощи пострадавшим в'локальных войнах и вооруженных конфликтах».— СПб., 1999,— С. 170-171.

26. Пекарский Д. Е. Лечение ожоговых ран (обзор) // Ортопедия, травматология и протезирование,—

1981.- № 7,- С. 70-74.

27. Петров С. В., Симбирцев А. С., Бубнова Н. А., Рыбакова Е. В., Фионик О. В., Волкова Е. С. Использование интерлейкина-1р для местного лечения больных с трофическимим язвами нижних конечностей венозной этиологии // Мед. иммунол,— 2001,— Т. 3, № 4,— С. 533-539.

28. Пономарев А. Ю., Черкасов В. А., Болотова М. Ф. и др. Изучение эффектвиности угольных сорбционных повязок для санирования гнойных ран // Международная конференция «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов»,— М., 1995,- С. 64.

29. Симбирцев А. С., Конусова В. Г., Мчедлидзе Г. III. и др. Сосновая смола и мазь «Биопин»: влияние на систему неспецифической резистентности организма // Бюл. эксперим. биол. и мед.— 2002.- Т. 133, №2,- С. 168-171.

30. Сычеников И. А., Абоянц Р. К, Дронов А. Ф. и др. Коллагенопластика в медицине,— М.: Медицина, 1978,- 256 с.

31. Фаршатов М. Н., Бритун А. И. Особености клиники, диагностики и лечения комбинированных радиационно-механических повреждений // Комбинированные радиационные поражения: патогенез, клиника, лечение / Под. ред. А. Ф. Цыба, М. Н. Фаршатова.— М.:

Медицина, 1993.— С. 87-184.

32. Хрипунов А. К, Ткаченко А. А., Бакпагина Ю. Г., Копейкин В. В., Кацадзе М. А. Бактериальная целлюлоза — перспективный материал для использования в медицинской практике // Междунар. конф. «Современные подходы

к разработке эффективных перевязочных средств, 41.

шовных материалов и полимерных имплантатов»,— М., 1995,— С. 71-73.

33. Шапошников Ю. Г., Рудаков Б. Я., Чернецов А. А. 42.

и др. Оценка течения репативных процессов в ране // Хирургия,— 1984.— №4,— С. 11-13.

34. Шехтер А. Б., Дворникова О. Г., Гаврильчак А. В.

Сравнительная характеристика макрофагов 43.

грануляционной ткани, перитонеальных и легочных макрофагов // Изучение репаративных процессов и методов их коррекции,— М.: I ММИ 44.

им. И. М. Сеченова, 1985,— С. 31-35.

35. Allgower М., Schoenenberger G., Sparkes В.

Burning the largest immune organ // Burns. 1995.—

Vol. 21.- Suppl. 1.- P. s7-s47. 45.

36. Baschong W., Isler H., Bauen A. Topical treatment of

deep burns with a haemodialysate - an animal study 46.

// -th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi.—

1990,- P. 279.

37. Baux S., Mimoun М., Faivre J. Experimental study 47.

and clinical application of a new temporary skin substitute PA286 // 8th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi, 1990,— P. 103.

38. Cahn F., O'Grady J., Heimbach D. et al. Long term 48.

outcomes after treatment of full thickness burns with integrae artificial skin // 10th Congr. International Soc. for Burn Injuries.— Jerusalem, Israel. —1998,—

P. 2. 49.

39. Del Mundo A. G., Sato R. М., Baxter C. et al. Clinical evaluation of Biobrane in burns // 8th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi, 1990,— P. 529.

40. Dmitrienko O. D., Bagnenko S., Kozulin D., Anikin 50.

Tu., Takimov D. Experiences with heparin care in

burned patients: with topical and parenteral use //

10th Congr. Intern. Soc. for Burn Injuries.—

Jerusalem, Israel. —1998,— P. 11.

Gailit J., Clark R. Wound repair in the contex of extracellular matrix // Current opinion in cell biology.- 1994,- N 6.- P. 717-725.

Grabosch A., Menzel H., Schrader M. et al. Bacteriological results of a Cerium Nitrate SSD — a multicenter study // 8th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi, 1990.— P. 315.

Grube S., Jordan M., Dyess D. et al. Comparison of Dimac-SSD to Opsite or Biobrane for donor sites //

J. Cell Sci.- 1990.- Vol. 96, N 2,- P. 197-225. Hafemann S., Hettich R., Sauren B. et al. A new kind of collagenous membrane which can be used as a dermal substitute // 8th Intern. Congr. on Bum Injuries.— New Delhi, 1990,— P. 100.

Lansdown A.B. Zink in the healing wound //

Lancet.- 1996 - Vol. 347.- P. 706-707.

Monafo W., Freedman B. Topical therapy for burns // Surg. Clin. N. Amer.- 1987.- Vol. 67, N 2.-P. 133-145.

Patil A., Vartak A., Keswani M. In vitro studies using zink sulphadiazine and silcer sulphadiazine // 8th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi, 1990,— P. 510.

Ramakrishnan K. M. Beneficial effects of topical heparin in burn wound healing // 10th Congr. Intern. Soc. for Burn Injuries. - Jerusalem, Israel.— 1998.— P. 12.

Saliba M. J. Glycosaminoglycans in burns: Heparin's anticoagulative, antiinflamatory, neoangiogenic and epithelializing effects // 10th Congr. Intern. Soc. for Burn Injuries.— Jerusalem, Israel.— 1998.— P. 10. Wasserman D., Cuelfi M., Schlotterer M. et al.

Topical use of Cerium Nitrate added to siver sulfadiazine. Clinical results in major burns and local effects on wounds // 8th Intern. Congr. on Burn Injuries.— New Delhi, 1990.— P. 316.