Современные представления об этиологии преждевременного излития околоплодных вод

2006. - Vol. 80. - P.23-32.

24. Magnusson Y., Levin M.C., Eggertsen R., et al. Ser49Gly of p1-adrenergic receptor is associated with effective p-blocker dose in dilated cardiomyopathy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. - P.221-231.

25. Mc Graw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., et al. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human 2 -adrenergic receptor regulate receptor expression // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P.1927-1932.

26. Muszkat M., Stein C.M. Pharmakogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P. 123-126.

27. Nonen S., Okamoto H., Akino M., et al. No positive association between adrenergic receptor variants of a2c Del322-325, p1 Ser49, p1 Arg389 and the risk for heart failure in the Japanese population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P.414.

28. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRB1 Gene Summary // Pharmacological Reviews. - 2007. - Vol. 59. №1. - P.2-4.

29. Ranade K., Jorgenson E., Sheu W.H., et al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate // Hum Genet. - 2002. -Vol. 70. - P.935-942.

30. Sotoodehnia N., Siscovick D.S., Vatta M., et al. p2-Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1842-1848.

31. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., et al. beta-Adrenergic receptor polimorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/ extended release in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P.127-137.

32. Tomaszewski M., Brain N.R., Charchar F.J, et al. Essential hypertension and ß2-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis // Hypertension. - 2002. - Vol. 40. - P.286-291.

33. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Ohlsson C., et al. Haplotype association analysis ofthe polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population // Hum Genet. - 2005. - Vol. 19. - P.705-708.

34. White H., De Boer R., Maqbool A., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur. J. Heart Failure. - 2003. - №5. - P.463-468.

35. Wu H., Tang W., Li H., et al. Association of the [beta] 2-adrenergic receptor gene with essential hypertension in the non-Han Chinese Yi minority human population // Hypertens. -2006. - Vol. 24. - P.1041-1047.

36. Wuttke H., Rau T., Heide R., et al. Increased frequency of cytochrome P4502D6 poor metabolizers amond patients with metoprolol-associated adverse effects // Clin. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 72. №4. - P.429-437.

37. Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development. - Humana Press, 2010. - 504 p.

38. Zineh I., Beitelshees A.L., Gaedigk A., et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprololadverse events or efficacy in hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76. №6. - P.536-544.

39. ß1- and ß2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular iseases Kirsten Leineweber and Gerd Heusch // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 158. - P.61-69.

Информация об авторах:

Бунова Светлана Сергеевна - д.м.н., заведующий кафедрой, 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, e-mail: ssbunova@mail.ru; Усачева Елена Владимировна - к.м.н., доцент кафедры, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Замахина Ольга Владимировна - ассистент кафедры, e-mail: ozamakhina@yandex.ru.

Information About the Authors:

Bunova Svetlana Sergeevna - PhD, MD, Professor, Head of internal medicine department, 644099, Russia, Omsk, Lenina str., 12. office 220, tel. (3812) 234503, e-mail: ssbunova@mail.ru; Usacheva Elena Vladimirovna - PhD, MD, assistant professor of internal medicine department, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Zamahina Olga Vladimirovna - assistant of internal medicine

department, e-mail: ozamakhina@yandex.ru

© ДМИТРИЕНКО К.В., ИГИТОВА М.Б. - 2014 УДК: 618.514.8-07

современные представления об этиологии преждевременного излития

околоплодныХ вод

Ксения Владимировна Дмитриенко1, Марина Борисовна Игитова2

Резюме. В статье представлен обзор литературы по проблеме этиологии преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности и дальнейшей индукции родовой деятельности. Рассмотрены основные теории дородового разрыва околоплодных оболочек (биохимическая, инфекционная, иммунологическая, генетическая).

Ключевые слова: доношенная беременность, преждевременное излитие околоплодных вод, индукция родов NEW PRESENTATION OF ETIOLOGY OF PREMATURE DISCHARGE OF AMNIOTIC FLUID

K.V. Dmitrienko1, M.B. Igitova2

Summary. The paper reviews the literature of the evaluation of premature discharge of amniotic fluid in full-term pregnancy and further induction of labor. The main theories of premature rupture of membranes (biochemical, infectious, immunological and genetic) have been considered.

Key words: full-term pregnancy, premature discharge of amniotic fluid, labor induction.

Несмотря на позитивные тенденции рождаемости на современном этапе развития России, удельный вес нормальных родов не превышает одной трети [12]. Одним из наиболее распространенных осложнений беременности и родов является преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод (ПИОВ), частота которого

достигает 20% и не имеет тенденции к снижению [1,3]. Отечественные акушеры-гинекологи отмечают рост осложнений на фоне ПИОВ как со стороны матери, так и со стороны плода [1,3,12].

Согласно современным представлениям человеческий амнион состоит из 5 отдельных слоев: эпителия,

базальной мембраны, компактного слоя, слоя фибробла-стов и промежуточного слоя [20,36]. Клетки амниотиче-ского эпителия секретируют коллаген III и IV типов, а также неколлагеновые гликопротеины (ламинил, нидо-ген и фибронектин), участвующие в формировании ба-зальной мембраны амниона. Компактный слой состоит из соединительной ткани и прилегает к базальной мембране, формируя основной фиброзный скелет амниона, коллаген которого секретируется мезенхимальными клетками в слое трофобласта. Интерстициальный коллаген (I и III типов) преобладает и формирует параллельные расслоения, которые сохраняют целостность амниона. Волокна коллагена V и VI типов создают соединения с эпителием базальной мембраны. Слой фи-бробласта состоит из мезенхимальных клеток и макрофагов внутри экстрацеллюлярного матрикса, где колла-геновые волокна формируют рыхлую сеть с островками неколлагеновых гликопротеинов. Между амнионом и хорионом лежит промежуточный слой (губчатый слой или спонгинозная зона), представленный нефибриляр-ной сетчатой структурой, состоящей в основном из коллагена III типа [29,36].

Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез преждевременного разрыва околоплодных оболочек при доношенной беременности не изучены. Ряд авторов придерживается биохимической теории, считая, что причина преждевременного разрыва околоплодных оболочек заключается в нарушении продукции матриксных металлопроитеиназ (ММР) -протеолитических ферментов, участвующих в деструкции коллагеновых волокон околоплодных оболочек [3,19,35]. MMP-1, 2, 3, 7 и 9 типов присутствуют в околоплодных водах и плодовых оболочках при физиологической беременности, однако при ПИОВ изменяется количество матричных метталопротеиназ-1, -2, -3, -7, -8, -9, -13 [36,48]. После протеолитической активации в экстрацеллюлярном матриксе ММР-1 расщепляет в определенном участке тройную спираль коллагенового волокна, нарушая его стабильность. Вероятной причиной изменения функциональной активности данного фермента может быть полиморфизм в гене ММР-1, определенный наличием двух аллелей гена: IG и 2G. Наличие данной мутации в гомо-(2G/2G) или гетерозиготном (1G/2G) состоянии гена ММР-1 ассоциируется, по данным S. Parry и J.F. Strauss (1998), с повышенным риском преждевременного разрыва плодного пузыря [36]. Однако, В.М. Болотских и Т.Э. Иващенко (2011) не нашли значимых различий в частотах аллелей генов ММР-1 и ММР-3 у женщин с ПИОВ, хотя и отметили некоторое увеличение частоты аллеля 2G (ген ММР-1), а также увеличение частоты генотипа 5А/6А (ген ММР-3) [2]. ММР-2 способна разрушать коллаген IV типа. ПИОВ ассоциировано с повышением экспрессии данного фермента, особенно типа 1 ((MT1)-MMP), и снижением уровня экспрессии тканевого ингибитора про-теиназы (TIMP-1), что дополнительно может служить причиной повышения его активности [29]. Рядом авторов установлено, что концентрация TIMP-2 снижается при ПИОВ, обусловленным наличием внутриутробной инфекции при доношенной беременности [29,35]. ММР-8 расщепляет фибриллярный коллаген I, II, III, V и XI типов, а также нефибриллярный коллаген IX, XII и XIV типов. ММР-8 экспрессируется лейкоцитами и клетками цитотрофобласта хориона [54,56]. H. Wang и S. Parry (2004) выявили, что некоторые однонуклеотидные замены в гене ММР-8, являясь функционально значимыми, приводят к повышенной активности промотора и ассоциированы с ПИОВ [46]. Однако ряд авторов относит MMP-7, -8 к разряду антибактериальных факторов амниотической жидкости, которые активизируются при восходящем инфицировании околоплодной среды, рассматривая их повышение в качестве фактора риска восходящего инфицирования и преждевременного разрыва плодных оболочек [14]. MMP-9 определяется в минимальных концентрациях до наступления родовой

деятельности [46,50]. Во время родов MMP-9 отвечает за активность гелантиназы (MMP-2) в околоплодных оболочках [48]. Активированная ММР-9 способствует ослаблению околоплодных оболочек через запуск процессов апоптоза, посредством повышения концентрации фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина 1-В (IL-1B), повышая продукцию простагландина E2 (PgE2) хориоамнионом [19]. Уровень ММР в плодовых оболочках может увеличиваться у курящих женщин в связи с иммуноингибирующими свойствами сигаретного дыма [30]. Правомочность биохимической теории ПИОВ подтверждается фактом, что при некоторых системных заболеваниях соединительной ткани частота данного осложнения встречается чаще. Преждевременное из-литие околоплодных вод является частым осложнением родов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, особенно с висцеральными и костно-мышечными проявлениями [6,7].

В связи с многочисленностью подобных наблюдений, ряд авторов высказывают мнение о генетической этиологии ПИОВ, а именно о полиморфизме генов, ответственных за метаболизм коллагена [39,47]. В 2010 году R. Romero и соавт. выявили, что однонуклеотид-ный полиморфизм в гене 775 гаплоттипа rs1882435-rs10178458-GNSK_634673878 ассоциирован с ПИОВ при недоношенной беременности у испанских женщин в связи с ингибированием ММР-2 [39]. Ранее H. Wang и соавт. (2006) обнаружили вариации гена в промоторе SERPINH1. Наличие SERPINH1 - 656 Т аллеля является причиной ПИОВ при недоношенной беременности, поскольку SERPINH1 кодирует 47 белок теплового шока (Hsp47). Данный белок участвует в синтезе и стабилизации коллагена и может являться фактором, влияющим на количество фибриллярного коллагена в амнионе, придавая ему прочность при растяжении [47]. Так, при синдроме Эллерса-Данлоса частота ПИОВ, по данным разных авторов колеблется от 46,6 до 72% [13,36,39]. У пациенток с отсутствием синдрома Элерса-Данлоса, но при наличии его у плода, преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности происходит в два раза чаще, чем в популяции, в то время как при наличии заболевания женщины и отсутствии его у плода - лишь в 20% случаев [39].

Наиболее распространенным мнением об этиологии ПИОВ среди практикующих акушеров-гинекологов является наличие инфекции [9,10,36]. Согласно данным доказательной медицины, более чем у одной трети беременных с ПИОВ при доношенной беременности обнаруживается инфекционный агент, который формирует воспалительный ответ организма женщины, опосредованный полиморфноядерными нейтрофилами и, в меньшей степени, макрофагами [17,23]. Последние привлекаются к месту инфекции и продуцируют цито-кины, матриксные металлопротеиназы и простаглан-дины [4,23,36]. Воспалительные цитокины, включая интерлейкин-1 (IL-1) и TNF, продуцируются активированными моноцитами, и эти цитокины повышают экспрессию ММР-1 и ММР-3 на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях в клетках хориона [21]. Бактериальная инфекция и воспалительный ответ также индуцируют продукцию простагландинов ней-трофилами в плодовых оболочках, что повышает риск ПИОВ, вызывая повышение возбудимости матки и деградацию коллагена в околоплодных оболочках [23]. Определенные штаммы вагинальных бактерий продуцируют фосфолипазу А2, которая способствует высвобождению арахидоновой2 кислоты из мембран фосфо-липидов в амнион. Более того, активированные моноциты продуцируют цитокины как иммунный ответ на бактериальную инфекцию, повышая продукцию про-стагландина Е2 хорионическими клетками [21]. Вместе с цитокиновой стимуляцией продукции простагландина Е2 амнионом и хорионом также происходит индукция циклооксигеназы II - фермента, превращающего арахи-доновую кислоту в простагландины. Детальная регуля-

ция процесса синтеза простагландина Е2, в ответ на бактериальную инфекцию до конца не изу2чена, и прямая связь между продукцией простагландинов и ПИОВ не установлена. Хотя простагландины (особенно проста-гландин E2 и F2a) считаются медиаторами родов у всех млекопитающих, простагландин Е2 снижает синтез коллагена в плодовых оболочках и повышает экспрессию MMP-1 и MMP-3 фибробластами человека [36]. Другим компонентом иммунного ответа на инфекцию является продукция глюкокортикоидов. В большинстве тканей противовоспалительное действие глюкокортикоидов опосредовано через супрессию продукции простагландинов [22]. Несмотря на это, в некоторых тканях, таких как амнион, глюкокортикоиды парадоксально стимулируют продукцию простагландинов. Более того, декса-метазон снижает синтез фибронектина и коллагена III типа в первичных культурах эпителиальных амниоти-ческих клеток. Возможно, глюкокортикоиды продуцируются в ответ на микробную инвазию, способствуя ПИОВ [22,36].

Многочисленные исследования подтверждают факт повышения риска ПИОВ у женщин с хроническими инфекционными заболеваниями и инфекционными осложнениями гестации. Наблюдения Н.В. Орджоникидзе и соавт. (2009), свидетельствуют, что при обострении хронического пиелонефрита во время беременности вероятность ПИОВ увеличивается до 53,5-64% [10]. По данным Т.В. Диановой, Е.С. Свердловой и С.И. Кулинич (2008), у женщин обсервационного профиля с наличием инфекций цервикального канала (хламидийная инфекция, гонорея), бактериальных инфекций влагалища (вагинит, бактериальный вагиноз), системных инфекций (сифилис), а так же вирусных инфекций (ВПГ-2, ЦМВ, ВПЧ) частота ПИОВ увеличивается до 27,6% [5]. И.А. Козловская и П.М. Самчук (2008) установили, что хламидийная инфекция выявляется только у женщин с дородовым излитием околоплодных вод [8]. Однако по данным М.Р. Морсковой (2008), начало родов с преждевременного разрыва плодного пузыря хоть и характерно для хламидийной инфекции, но составляет только 11,8% всех случаев [9]. По данным H.S. Seong и соавт. (2008), микробная инвазия околоплодной среды при своевременном излитии вод у женщин с доношенной беременностью регистрируется в 19% случаев, а при ПИОВ составляет 34% [41]. В США и Великобритании хориоамнионит встречается с частотой от 1% до 4% и осложняет течение 1-13% случаев преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности [45]. Несмотря на противоречивые данные, инфекционный фактор этиологии ПИОВ в ряде случаев, безусловно, имеет значение. Однако S.S. Daneshmand и соавт. (2002), в своем исследовании показали, что первичным регулятором, приводящим к ПИОВ независимо от наличия или отсутствия хориоамнионита, является эндотелиальный фактор роста, определяемый в эмбриональных мембранах, а воспаление чаще возникает после ПИОВ [16].

Ряд авторов рассматривают роды как иммунологический ответ, характеризующийся секрецией хемо-таксических сигналов для стимуляции проникновения лейкоцитов в ткани репродуктивной системы [15,21,34]. Эти исследователи считают, что лейкоцитарная инфильтрация тканей матки к моменту родов наблюдается всегда (даже при отсутствии инфекции) и имеет сходство с асептическим воспалением [15,21]. При физиологических родах время миграции лейкоцитов в ткани матки начинается за 12 часов до начала родовой деятельности и усиливается в активную фазу родов, что связано с экспрессией хемоатроктантов и молекул адгезии децидуальной тканью [21,23]. При этом происходит мощный приток макрофагов, в меньшей степени нейтрофилов и Т-клеток к миометрию, совпадающий с наступлением срочных родов [23]. Лейкоциты и другие клетки, расположенные на границе материнских и плодовых тканей, создают специфическое микроокру-

жение, вызывающее коллагеноз, и способствуют разрыву плодовых оболочек в родах, хотя их роль в синтезе биомеханических регуляторов, провоцирующих разрыв околоплодных оболочек, недостаточно изучена. Известно, что эти медиаторы включают в себя проста-гландины, цитокины, матриксные металопротеиназы и некоторые гормоны, регулирующие экспрессию и активность энзимов, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс мембран [15,21,23]. Аналогичные медиаторы выявляются при инфекции, передающейся половым путем. Сеть сигнализаций запускается в специфической последовательности, позволяя быстро усилить взаимодействия конечных эффекторов в тесной взаимосвязи с развитием родовой деятельности [21]. Околоплодные оболочки также подвергаются инфильтрации макрофагами, нейтрофиллами и Т-лимфоцитами, которые выделяют специфические хемокины и провоспалительные цитокины, создавая их возрастающий градиент от пе-риплацентарной зоны к зоне разрыва в околоплодных оболочках. [21]. При этом уровни таких хемокинов, как CXCL-8 (известный также как интерлейкин-8 (IL-8)), CCL-3 (макрофагальный воспалительный протеин 1а, еще известен как MIP-1a) и CCL-4 (макрофагальный воспалительный протеин 1ß, MIP-1ß), а также IL-1B и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) выше в зоне разрыва, чем в срединной и периплацентарной зоне, тогда как уровень CXCL-10 (интерферон гамма индуцированный протеин, IP-10) высокий в срединной зоне [21,25]. Подобным образом повышается Т-клеточная инфильтрация плодовых оболочек. Хемокины (например, CXCL-8) привлекают материнские лейкоциты в место разрыва плодовых оболочек, где эти лейкоциты (Т-клетки и нейтрофиллы) выделяют цитокины (IL-1B и фактор некроза опухолей (TNF), а так же элластазу, коллагеназу и MMP-9, усиливают процесс коллагеноза и апоптоза плодовых оболочек, и, возможно, таким образом способствуют их разрыву [23,25,50]. Рядом авторов установлено, что на фоне ПИОВ отсутствуют значимые различия в общей лейкоцитарной хемотаксической активности между разными зонами (зоной разрыва, срединной и периплацентарной зоной) в плодовых оболочках, хотя общая лейкоцитарная хемотаксическая активность при преждевременном излитии околоплодных вод выше, чем при физиологическом разрыве плодных оболочек [21]. Поскольку большинство привлеченных лейкоцитов являются гранулоцитами, высокий уровень CXCL-10 и GM-CSF (грануляцитарный макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор) в месте разрыва влияет на миграцию гранулоцитов к месту воспаления, и CXCL-10 экспрессируется и высвобождается грануло-цитами в крайнее провоспалительное микроокружение [44]. Высокие уровни этих цитокинов/хемокинов могут быть вовлечены в инфильтрацию гранулоцитами в зоне разрыва при ПИОВ [21]. Таким образом, при ПИОВ даже без наличия первичной инфекции как мать, так и плод менее защищены от инфекционных агентов и дальнейшего развития воспалительного процесса.

N.G. Reti и соавт. (2007) представили данные о роли апоптоза в этиологии разрыва плодовых оболочек при доношенной беременности. Результаты исследований данных авторов свидетельствуют о том, что супрацер-викальная область плодовых оболочек представляет собой зону с повышенным количеством маркеров апопто-за и пониженным содержанием его ингибиторов [38]. В более ранних исследованиях имеются данные о том, что в плодовых оболочках на фоне ПИОВ при доношенной беременности повышается количество матриксных ме-талопротеиназ и усиливается деградация тканей, запущенная медиаторами апоптоза [31,40]. Процессы апоп-тоза и ремоделирования коллагена могут усиливаться под воздействием увеличивающейся концентрации TNF и IL-1B, что вызывает ослабление околоплодных оболочек и может привести к их преждевременному разрыву [25]. В течение беременности апоптоз, индуцированный действием TNF, блокируется действием про-

гестерона [27].

C.J. Lockwood и соавт. (2001) высказали мнение о роли осложненного течения ранних сроков беременности в развитии ПИОВ: при наличии кровотечения в первом триместре беременности происходит экстраплацентарное отложение гемосидерина, провоцирующее экспрессию клеточного фактора (TF) - трансмембранного 45 kDa гликопротеина - децидуальными клетками. Сосудистое повреждение активирует свертывание, в процессе которого плазменный фактор VII связывается с экстрацеллюлярным доменом периваскулярных мем-браносвязывающих TF. Комплекс TF/VIIa расщепляет протромбин до тромбина [28]. Тромбин ослабляет место в плодовой оболочке, ранее пропитанное кровью, с сопутствующей индукцией в ней выделения MMP-9 и MMP-3 [33]. Тромбин также увеличивает экспрессию децидуальными клетками IL-8 - ключевого медиатора, вызывающего инфильтрацию тканей нейтрофилами, что также является причиной экспрессии некоторых экстрацеллюлярных матриксных деградирующих про-теаз [28]. C.D. Stephenson и соавт. (2005) представили данные о способности тромбина повышать концентрацию ММР-9 в околоплодных оболочках, ослабляя их [43]. Более поздние исследования M. Puthiyachirakkal и соавт. (2013) указывают на способность тромбина ослаблять компоненты экстрацеллюлярного матрикса амниона, тем самым способствуя ПИОВ [37]. Таким образом, тромбин способен действовать как аутокринно-паракринный медиатор и способствовать разрыву околоплодных оболочек.

В 2001 г. J.R. Woods и соавт. предположили, что генерация активных форм кислорода разного происхождения может подвергнуть обратному развитию патологический процесс, приводящий к ПИОВ. Они высказали мнение, что активные формы кислорода, генерирующиеся человеческим организмом в ответ на различные воздействия, такие как инфекция, табакокурение, кровотечение или употребление наркотиков, способны активировать коллагеннолитические системы и нарушать целостность плодовой оболочки [49]. Эти авторы предложили использовать антиоксиданты, в частности витамин С и Е для профилактики ПИОВ [49]. Однако исследования последних лет показали отсутствие эффекта подобной профилактики [39].

Представленный обзор литературы свидетельствует, что этиология ПИОВ ясна не до конца, несмотря на многочисленные исследования. Имеющиеся литературные сведения позволяют сделать заключение о многофакторности данного осложнения, важное место в этиологии которого принадлежит неинфекционным причинам, связанным c врожденными или приобретенными нарушениями структуры соединительной ткани.

Для определения факторов риска преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности нами проведен анализ течения и исхода 470 случаев срочных родов, которые были отобраны для

исследования методом случайной выборки. Из общего числа проанализированных случаев у 156 женщин было зарегистрировано преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод, у 314 рожениц воды излились своевременно. Оценка факторов риска в настоящей работе осуществлялась c позиций доказательной медицины и базировалась на комплексном клинико-анамнестическом подходе. Для расчета относительного риска (ОР) преждевременного излития околоплодных вод использовались четырехпольные таблицы на основе программы MedCalc 9.1.0.1 для Windows [18]. Результаты показали, что имеет место ряд факторов риска, которые были разделены на инфекционные и неинфекционные. В рамках настоящего исследования отмечено влияние возраста старше 35 лет на риск ПИОВ (OP=1,62, 95% ДИ 1,06-2,49, p=0,0272). Среди инфекционных заболеваний матери наиболее значимыми являлись неспецифические вагиниты во время беременности (ОР=1,35, 95% ДИ 1,02-1,78, p=0,0355) и хронические инфекционные заболевания почек и мочевыводящих путей (ОР=1,39, 95% ДИ 1,03-1,88, p=0,039). К неинфекционным соматическим заболеваниям, способствующим ПИОВ, относятся нозологические формы, связанные с нарушением строения коллагеновой ткани, такие как недифференцированная дисплазия соединительной ткани (ОР=1,35, 95% ДИ 1,01 - 1,79, p=0,0406) и миопия (ОР=1,47, 95% ДИ 1,0 - 2,15, p=0,0497).

В рамках нашего исследования мы также оценили влияние наследственных факторов, а именно носитель-ство протромбогенных мутаций на риск преждевременного излития околоплодных вод. Факт выявления у беременных гетерозиготных детерминант генетических тромбофилий оказывал умеренное влияние на величину риска (ОР=1,24, 95% ДИ 1,02 - 1,50, p=0,0275), а наличие у пациентки генетических полиморфизмов PAI-1 (полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 - 675 5G/4G)) и MTHFR (полиморфизм гена ме-тилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR - Ala222Val)) увеличивало риск максимально: в 2,9 (ОР=2,91, 95% ДИ 1,576 - 5,369, p=0,0006) и 1,9 (ОР=1,86, 95% ДИ 1,126 -3,065, p=0,0153) раза соответственно. Наличие мульти-генных ассоциаций протромбогенных мутаций также увеличивало риск преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности более чем в 2 раза (ОР=2,24, 95% ДИ 1,365 - 3,678, p=0,014). Кроме того, частота ПИОВ оказалась напрямую, в значительной степени, сопряжена с наличием таких осложнений гестации, как низкая плацентация во II триместре и наличие синдрома задержки роста плода (ОР=2,52, 95% ДИ 1,99 - 3,20, p<0,0001 и ОР=1,34, 95% ДИ 1,142 - 2,50, p=0,0088 соответственно). Таким образом, в рамках нашего исследования выявлены как неинфекционные, так и инфекционные факторы риска преждевременного из-лития околоплодных вод при доношенной беременности, что подтверждает многочисленные исследования о полиэтиологичности данного осложнения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баев О.Р., Васильченко О.Н., Кан Н.Е. и др. Преждевременный разрыв плодных оболочек (преждевременное излитие вод) клинические рекомендации // Акушерство и гинекология. - 2013. - №9. - С.123-130.

2. БолотскихВ.М., Иващенко Т.Э. Особенности полиморфизма генов ММР-1, ММР-3, ЮТа у беременных с ПИОВ при доношенном сроке // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №4. - С.21-25.

3. Болотских В.М. Современные методы ведения беременности и родов осложненных преждевременным излити-ем околоплодных вод при доношенном сроке // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №2. - С.30-41.

4. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы. - М.: Медипресс-информ, 2006. - С.43-50.

5. Дианова Т.В., Свердлова Е.С., Кулинич С.И. Течение бе-

ременности и родов у женщин с урогенитальными инфекциями. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.72-73.

6. Кесова М.И. Течение беременности и родов у пациенток с дисплазией соединительной ткани // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - №2. - С.81-84.

7. Козинова О.Б. Беременность и роды у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Вопросы акуш., гинекол. и перинатол. - 2007. - №1. - С.66-69.

8. Козловская И.А., Самчук П.М. Инфекции, передающиеся половым путем при дородовом излитии околоплодных вод. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.120-121.

9. Морскова М.Р. Течение беременности и родов при хла-мидийной инфекции у женщин с привычным невынашиванием. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.169.

10. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И., Панов В.О. и др. Беременность и роды при заболеваниях мочевыводящих органов. - М., 2009. - С.337, 341.

11. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Преждевременный разрыв плодных оболочек Современный подход к диагностике и лечению. - М.: Status Praesens, 2011. - С.1-3.

12. Савельева Г.М., Курцер М.А., Караганова Е.Я. Ведение физиологических и осложненных родов // Акушерство и гинекология. - 2011. - №3. - С.6-7.

13. Юдаева Л.С., Макацария А.Д. Опыт ведения беременности и родов у больных с врожденной патологией соединительной ткани. - М.: Мать и дитя, 2006. - С.304-305.

14. Angus S.R., Segel S.Y., Chaung-Dong Ysu. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicatus intra-amniotic infection // Am J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №5. - P.1232-1238.

15. Bardou M., Hadi T., Mace G., et al. Systemic increase in human maternal circulating CD14(+)CD16(-) MCP-1+ monocytes as a marker of labor // Am J Obstet Gynecol. - 2014.

- Vol. 210. №1. - P.70.

16. Daneshmand S.S., Chmait R.H., Moore T.R., et al. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. №5. - P.1131-1136.

17. Flenady V., King J.F. Antibiotics for prelabour rupture of membranes at or near term // The Cochrane Database Syst. Rev.

- 2002. - №3. - CD001807 Available at: http://apps.who.int/rhl/ reviews/CD001807.pdf

18. Florkowski C.M. Sensitivity, Specificity, Receiver-Operating Characteristic (ROC) Curves and Likelihood Ratios: Communicating the Performance of Diagnostic Tests // Clin Biochem Rev. - 2008. - Vol. 29 (Suppl 1). - P.83-87.

19. Fortunato S.J., Menon R.J. Screening of novel matrix metalloproteinases (MMPs) in human fetal membranes // Assis. Reprod. Genet. - 2002. - Vol. 19. №10. - P.483-486.

20. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics Normal and Problem pregnancies. - 5th ed. - Philadelphia: Elsevier, 2007.

- P.6.

21. Gomez-Lopez N., Hernandez-Santiago S., Lobb A.P., et al. Normal and Premature rupture of Fetal Membranes at Term Delivery Differ in Regional Chemotactic Activity and Related Chemokine. Cytokine Production // Rep. Science. - 2013. - Vol. 20. №3. - P.276-284.

22. Guller S., Kong L., Wozniak R., et al. Reduction of extracellular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes // J Clin Endocrinol Metab. -1995. - Vol. 80. - P.2244-2250.

23. Hamilton S., Oomomian Y., Stephen G. Macrophages Infiltrate the Human and Rat Decidua During Term and Preterm Labor: Evidence That Decidual Inflammation Precedes Labor // Biology of Reproduction. - 2012. - Vol. 86. №2. - P.39.

24. Kataoka S., Furuta I., Yamado H., et al. Increased apoptosis of human fetal membranes in rupture of human fetal membranes in rupture of membranes and chorioamnionitis // Placenta. -2002. - Vol. 23. №2-3. - P.224-231.

25. Kuman D., Fung W., Moore R.M., et al. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes // Biol Reprod. - 2006. - Vol. 74. №1. - P.29-34.

26. Kuman D., Schatz F., Moore R.M., et al. The effects of Thrombin and Cytokines upon the Biomechanics and Remodeling of Isolated Amnion Membrane, in vitro // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №3. - P.206-213.

27. Luo G., Abrahams V.M., Tadesse S., et al. Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth // Reprod Sci. - 2010. - Vol. 17. №6.

- P.532-539.

28. Lockwood C.J., Paidas M., Murk W.K., et al. Involvement of human decidual cell-expressed tissue factor in uterine hemostasis and abruption // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124. №5. - P.516-520.

29. Maymon E., Romero R., Pacora P., et al. A role for the 72 kDa gelatinase (MMP-2) and its inhibitor (TIMP-2) in human parturition, premature rupture of membranes and intraamniotic infection // J Perinat Med. - 2001. - Vol. 29. №4. - P.308-316.

30. Meron R., Fortunato S.J., Yu J., et al. Cigarette smoke induces oxidative stress and apoptosis in normal term fetal membranes // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №4. - P.317-322.

31. Meron R., Fortunato S.J. The role of matrix degrading enzymes and apoptosis in rupture of membrane // J Soc Gynecol Invest. - 2004. - Vol. 11. №7. - P.427-443.

32. Mercer B.M., Abdelrahim A., Moore R.M., et al. The impact of Vitamin C supplementation in pregnancy and invitro upon fetal membrane strength and remodeling // Reprod Sci. - 2010. -Vol. 17. №7. - P.685-695.

33. Moore R.M., Schatz F., Kuman D., et al. Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro // Placenta. - 2010. - Vol. 31. №10. - P.886-892.

34. Osman I., Young A., Jordan F., et al. Leukocyte density and proinflammatory mediator expression in regional human fetal membranes and decidua before and during labor at term // J Soc Gynecol Investig. - 2006. - Vol. 13. №2. - P.97-103.

35. Ota A., Yonemoto H., Someya A., et al. Changes in matrix metalloproteinase 2 activities in amniochorions duringpremature rupture of membranes // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2006. - Vol. 13. №8. - P.592-597.

36. Parry S., Strauss J.F. Premature rupture of fetal membranes // New Engl. J. Of Medicine. - 1998. - Vol. 338. №10. - P.663-670.

37. Puthiyachirakkal M., Lemerand K., Kumar D., et al. Thrombin weakens the amnion extracellular matrix (ECM) directly rather than through protease activated receptors // Placenta. - 2013. - Vol. 34. №10. - P.924-931.

38. Reti N.G., Lappas M., Riley C., et al. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes // Am J Obstet Gynecol. - 2007. -Vol. 196. №5. - P.484.

39. Romero R., Friel L.A., Velez E., et al. A genetic association study of maternal and fetal candidate genes that predispose to preterm prelabor rupture ofmembranes (PROM) // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 203. №4. - P.361.

40. Sagol S., Sagol O., Ozkal S., et al. Role of apoptosis, bcl-2 and bax protein expression in premature rupture of membranes // J Reprod Med. - 2002. - Vol. 47. №10. - P.809-815.

41. Seong H.S. The frequency of microbal invasion of amniotic cavity and histologic horioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor // Obstet. Gynecol. - 2008. - №19. - P.375-379.

42. Spinnato A.J., Freire S., Silva J.L., et al. Antioxidant Supplementation and Premature Rupture of the Membranes: A Planned Secondary Analysis // Am J Obstet Gynecol. - 2008. -Vol. 199. №4. - P.433.

43. Stephenson C.D., Lockwood C.J., Ma Y., et al. Thrombin-dependent regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-9 levels in human fetalmembranes // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - Vol. 18. №1. - P. 17-22.

44. Tamassia N., Le Moigne V., Calzetti F., et al. The MyD88-independent pathway is not mobilized in human neutrophils stimulated via TLR4 // J Immunol. - 2007. - Vol. 178. №11. -P.7344-7356.

45. Tita Alan T.N., Andrews W.W. Diagnosis and Management of Clinical Chorioamnionitis // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37. №2. - P.339-354.

46. Wang H., Parry S. Functionally significant SNP MMP-8 promoter haplotypes and preterm premature rupture of membranes // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13. №21. - P.2659-2669.

47. Wang H., Parry S., Macones G., et al. A functional SNP in the promoter of the SERPINH1 gene increases risk of preterm premature rupture of membranes in African Americans // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. №36. - P.13463-13467.

48. Weiss A., Goldman S., Shalev E. The matrix metalloproteinases (MMPS) in the decidua and fetal membranes // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P.649-659.

49. Woods J.R., Plessinger M.A., Miller R.K. Vitamins C and E: missing links in preventing preterm premature rupture of membranes? // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №1. -P.5-10.

50. Xu P., Alfaidy N., Challis J.R. Expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in human placenta and fetal membranes in relation to preterm and term labor // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. №3. - P.1353-1361.

REFERENCES

1. Baev O.R., Vasilchenko O.N., Kan N.E. Clinical guidelines for preterm amniorrhea // Akusherstvo i Gynecilogia. - 2013. -№9. - P.123-130.

2. Bolotskih V.M., Ivashenko T.I. Paticular qualities of MMP-1, MMP-3, TNFa genes in women with premature rupture of membranes at term // Zurnal Akusherstva i Jenskikh Bolezny. -2011. - Vol. 60. №4. - P.21-25.

3. Bolotskih V.M. New methods of management pregnancy complicated with premature rupture of membranes at term // Zurnal Akusherstva i Jenskikh Bolezney. - 2011. - Vol. 60. №2. -P.30-41.

4. Gluhovez B.I., Gluhovez N.G. Ascending infection of fetoplacental system. - Moscow: Mediapress-inform, 2006. -P.43-50.

5. Dianova T.V., Sverdlova E.S., Kulinich S.I. Pregnancy and labor in women with urogenital infection. - Moscow: Mat' i Ditia,

2008. - P.72-73.

6. Kesova M.I. Pregnancy and labor in women with dysplasia connective tissue disorders // Vestnik Natzionalnogo Mediko-Khirurgicheskogo Zentra im. N.I. Pirogova. - 2011. - №2. - P.81-84.

7. Kozinova O.B. Pregnancy and delivery in patients with nondifferentiated connective tissue dysplasia // Voprosi Akusherstva, Gynecologii i Perinatologii. - 2007. - №1. - P.66-69.

8. Kozlovskaya I.A., Samchuk P.M. Genital transmitted diseases in cases of premature rupture of membranes. - Moscow: Mat' I Ditia, 2008. - P.120-121.

9. Morskova M.R. Pregnancy and labor in women with pregnancy loss. - Moscow: Mat' I Ditia, 2008. - P. 169.

10. Ordjonikidze N.V., Emelianova A.I., Panov V.O. Pregnancy and labor in women with urinary system diseases. - Moscow,

2009. - P.337, 341.

11. Radzinsky V.E., Ordiyants I.M. Premature rupture of membranes. New methods of diagnostics and treatment. -Moscow: Status Praesens, 2011. - P.1-3.

12. Savelyeva G.M., Kurtser M.A., Karaganova E.Ya. Management of Physiological and Complicated labor // Akusherstvo i Gynecologia. - 2011. - №3. - P.6-7.

13. Udaeva L.S., Makazaria A.D. Management of pregnancy and labor in women with inborn connective tissue diseases. -Moscow: Mat' i Ditia, 2006. - P.304-305.

14. Angus S.R., Segel S.Y., Chaung-Dong Ysu. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicatus intra-amniotic infection // Am J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №5. - P.1232-1238.

15. Bardou M., Hadi T., Mace G., et al. Systemic increase in human maternal circulating CD14(+)CD16(-) MCP-1+ monocytes as a marker of labor // Am J Obstet Gynecol. - 2014.

- Vol. 210. №1. - P. 70.

16. Daneshmand S.S., Chmait R.H., Moore T.R., et al. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. №5. - P.1131-1136.

17. Flenady V., King J.F. Antibiotics for prelabour rupture of membranes at or near term // The Cochrane Database Syst. Rev.

- 2002. - №3. - CD001807 Available at: http://apps.who.int/rhl/ reviews/CD001807.pdf

18. Florkowski C.M. Sensitivity, Specificity, Receiver-Operating Characteristic (ROC) Curves and Likelihood Ratios: Communicating the Performance of Diagnostic Tests // Clin Biochem Rev. - 2008. - Vol. 29 (Suppl 1). - P.83-87.

19. Fortunato S.J., Menon R.J. Screening of novel matrix metalloproteinases (MMPs) in human fetal membranes // Assis. Reprod. Genet. - 2002. - Vol. 19. №10. - P.483-486.

20. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics Normal and Problem pregnancies. - 5th ed. - Philadelphia: Elsevier, 2007.

- P.6.

21. Gomez-Lopez N., Hernandez-Santiago S., Lobb A.P., et al. Normal and Premature rupture of Fetal Membranes at Term Delivery Differ in Regional Chemotactic Activity and Related Chemokine. Cytokine Production // Rep. Science. - 2013. - Vol. 20. №3. - P.276-284.

22. Guller S., Kong L., Wozniak R., et al. Reduction of extracellular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes // J Clin Endocrinol Metab. -

1995. - Vol. 80. - P.2244-2250.

23. Hamilton S., Oomomian Y., Stephen G. Macrophages Infiltrate the Human and Rat Decidua During Term and Preterm Labor: Evidence That Decidual Inflammation Precedes Labor // Biology of Reproduction. - 2012. - Vol. 86. №2. - P.39.

24. Kataoka S., Furuta I., Yamado H., et al. Increased apoptosis of human fetal membranes in rupture of human fetal membranes in rupture of membranes and chorioamnionitis // Placenta. -2002. - Vol. 23. №2-3. - P.224-231.

25. Kuman D., Fung W., Moore R.M., et al. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes // Biol Reprod. - 2006. - Vol. 74. №1. - P.29-34.

26. Kuman D., Schatz F., Moore R.M., et al. The effects of Thrombin and Cytokines upon the Biomechanics and Remodeling of Isolated Amnion Membrane, in vitro // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №3. - P.206-213.

27. Luo G., Abrahams V.M., Tadesse S., et al. Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth // Reprod Sci. - 2010. - Vol. 17. №6. - P.532-539.

28. Lockwood C.J., Paidas M., Murk W.K., et al. Involvement of human decidual cell-expressed tissue factor in uterine hemostasis and abruption // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124. №5. - P.516-520.

29. Maymon E., Romero R., Pacora P., et al. A role for the 72 kDa gelatinase (MMP-2) and its inhibitor (TIMP-2) in human parturition, premature rupture of membranes and intraamniotic infection // J Perinat Med. - 2001. - Vol. 29. №4. - P.308-316.

30. Meron R., Fortunato S.J., Yu J., et al. Cigarette smoke induces oxidative stress and apoptosis in normal term fetal membranes // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №4. - P.317-322.

31. Meron R., Fortunato S.J. The role of matrix degrading enzymes and apoptosis in rupture of membrane // J Soc Gynecol Invest. - 2004. - Vol. 11. №7. - P.427-443.

32. Mercer B.M., Abdelrahim A., Moore R.M., et al. The impact of Vitamin C supplementation in pregnancy and invitro upon fetal membrane strength and remodeling // Reprod Sci. - 2010. -Vol. 17. №7. - P.685-695.

33. Moore R.M., Schatz F., Kuman D., et al. Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro // Placenta. - 2010. - Vol. 31. №10. - P.886-892.

34. Osman I., Young A., Jordan F., et al. Leukocyte density and proinflammatory mediator expression in regional human fetal membranes and decidua before and during labor at term // J Soc Gynecol Investig. - 2006. - Vol. 13. №2. - P.97-103.

35. Ota A., Yonemoto H., Someya A., et al. Changes in matrix metalloproteinase 2 activities in amniochorions duringpremature rupture of membranes // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2006. - Vol. 13. №8. - P.592-597.

36. Parry S., Strauss J.F. Premature rupture of fetal membranes // New Engl. J. Of Medicine. - 1998. - Vol. 338. №10. - P.663-670.

37. Puthiyachirakkal M., Lemerand K., Kumar D., et al. Thrombin weakens the amnion extracellular matrix (ECM) directly rather than through protease activated receptors // Placenta. - 2013. - Vol. 34. №10. - P.924-931.

38. Reti N.G., Lappas M., Riley C., et al. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes // Am J Obstet Gynecol. - 2007. -Vol. 196. №5. - P.484.

39. Romero R., Friel L.A., Velez E., et al. A genetic association study of maternal and fetal candidate genes that predispose to preterm prelabor rupture ofmembranes (PROM) // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 203. №4. - P.361.

40. Sagol S., Sagol O., Ozkal S., et al. Role of apoptosis, bcl-2 and bax protein expression in premature rupture of membranes // J Reprod Med. - 2002. - Vol. 47. №10. - P.809-815.

41. Seong H.S. The frequency of microbal invasion of amniotic cavity and histologic horioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor // Obstet. Gynecol. - 2008. - №19. - P.375-379.

42. Spinnato A.J., Freire S., Silva J.L., et al. Antioxidant Supplementation and Premature Rupture of the Membranes: A Planned Secondary Analysis // Am J Obstet Gynecol. - 2008. -Vol. 199. №4. - P.433.

43. Stephenson C.D., Lockwood C.J., Ma Y., et al. Thrombin-dependent regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-9 levels in human fetalmembranes // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2QQ5. - Vol. 18. №1. - P.17-22.

44. Tamassia N., Le Moigne V., Calzetti F., et al. The MyD88-independent pathway is not mobilized in human neutrophils stimulated via TLR4 // J Immunol. - 2QQ7. - Vol. 178. №11. -P.7344-7356.

45. Tita Alan T.N., Andrews W.W. Diagnosis and Management of Clinical Chorioamnionitis // Clin Perinatol. - 2Q1Q. - Vol. 37. №2. - P.339-354.

46. Wang H., Parry S. Functionally significant SNP MMP-8 promoter haplotypes and preterm premature rupture of membranes // Hum. Mol. Genet. - 2QQ4. - Vol. 13. №21. - P.2659-2669.

47. Wang H., Parry S., Macones G., et al. A functional SNP in the promoter of the SERPINH1 gene increases risk of preterm premature rupture of membranes in African Americans // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. №36. - P.13463-13467.

48. Weiss A., Goldman S., Shalev E. The matrix metalloproteinases (MMPS) in the decidua and fetal membranes // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P.649-659.

49. Woods J.R., Plessinger M.A., Miller R.K. Vitamins C and E: missing links in preventing preterm premature rupture of membranes? // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №1. -P.5-10.

50. Xu P., Alfaidy N., Challis J.R. Expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in human placenta and fetal membranes in relation to preterm and term labor // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. №3. - P.1353-1361.

Информация об авторах:

Дмитриенко Ксения Владимировна - врач акушер-гинеколог, e-mail: tishkovakseni@mail.ru; Игитова Марина Борисовна - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, e-mail: igitova-2011@mail.ru

Information About the Authors:

Dmitrienko Ksenia Vladimirovna - obstetrician, e-mail: tishkovakseni@mail.ru; Igitova Marina Borisovna - Ph.D., MD, Professor, e-mail: igitova-2011@mail.ru

© МЕРИНОВ A.B., ЖУРБА О.М., ЛИСЕЦКАЯ Л.Г. - 2014 УДК: 543.62

методические подходы определения Алюминия в биологических субстратах

Алексей Владимирович Меринов, Ольга Михайловна Журба, Людмила Гавриловна Лисецкая

Резюме. В статье рассмотрены различные методы определения алюминия в биологических материалах (кровь, моча, волосы и т.д.), приведены пределы обнаружения аналитических методов. Анализ литературы показал, что для проведения биологического мониторинга алюминия широко используются методы атомно-эмиссионной спектрометрии и масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой и атомно-абсорбционная спектрометрия. В Российской Федерации аттестованы методы атомно-эмиссионной спектрометрии и масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой, использующие дорогостоящее и сложное в эксплуатации оборудование, что затрудняет их массовое использование.

Ключевые слова: алюминий, биологические материалы, методы определения.

METHODOLOGICAL ASPECTS OF CHEMICAL AND ANALYTICAL MONITORING OF ALUMINIUM IN BIOLOGICAL SUBSTRATES

A.V. Merinov, O.M. Zhurba, L.G. Lisetskaya

Summary. This article describes various methods for determination of aluminum in biological materials (blood, urine, hair, etc.), shows the detection limits of analytical methods. Analysis of the literature showed that for biomonitoring aluminum widely used methods of atomic emission spectrometry and mass spectrometry with inductively coupled plasma and atomic absorption spectrometry. In Russia certified the methods of atomic-emission spectrometry and mass spectrometry with inductively coupled plasma, using expensive and complex equipment in operation, which makes it difficult for mass use.

Key words: aluminium, biological materials, methods of determination.

Определение алюминия в биологических субстратах имеет диагностическое значение, поскольку длительное воздействие соединений алюминия оказывает неблагоприятное влияние на почки, центральную нервную систему, кости, легкие, костный мозг, яичники, матку и молочные железы. Основными проявлениями избытка алюминия являются: болезнь Альцгеймера (болезнь, вызывающая слабоумие с тяжелыми поражениями нейропсихической сферы), энцефалопатии, заболевания легких и бронхов (алюминоз легких, алюминиевые бронхиты), заболевания сердца, заболевания костей [1,2,5,9].

По содержанию в организме алюминий относится к группе микроэлементов [4,8], а, исходя из биологической роли, отнесён к токсичным элементам [4,8,9].

С аналитической точки зрения биологические субстраты являются очень трудными объектами не только из-за сложного матричного состава (органические

компоненты крови, плазмы и даже сыворотки, высокий солевой фон мочи), но и в силу очень малых концентраций большинства микроэлементов [4].

Оценку содержания алюминия в организме проводят по результатам исследований крови (цельной или сыворотки), мочи, волос, ткани головного мозга [2,3,6,7,10-20].

В практике определения алюминия в организме человека применяются:

- колориметрический метод, основанный на применении аммонийной соли ауринтрикарбоновой кислоты (алюминона), которая образует с алюминием ярко-красный лак [2];

- методы атомной эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-АЭС) [3,6];

- масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС) [3,7,11,13,15];

- метод атомно-абсорбционной спектрометрии