ЛЕЧЕНИЕ КОМПЛЕМЕНТ-ОПОСРЕДУЕМЫХ РАССТРОЙСТВ

1. Способ профилактики, лечения или ослабления комплемент-опосредуемого расстройства у пациента, где указанный способ включает введение пациенту рекомбинантной частицы аденоассоциированного вируса (rAAV)вектора, где частица rAAV инкапсидирует вектор rAAV, где вектор rAAV содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую фактор I или его фрагмент или производное, которые сохраняют C3b-инактивирующую и iC3b-расщепляющую активность, так, чтобы терапевтически эффективное количество кодируемого фактора I или его фрагмента или производного экспрессировалось нуклеиновой кислотой у пациента и приводило к повышению уровня C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента, и, где частицу rAAV вводят пациенту внутривенно.
2. Способ по п. 1, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности увеличивается до уровня, превышающего нормальный уровень.
3. Способ по п. 1 или 2, где rAAV инфицирует печень пациента после введения, что приводит к экспрессии фактора I или его фрагмента или производного из печени.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где частица rAAV является псевдотипированной для сообщения тропизма к печени.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где частица rAAV содержит один или два ITR AAV2 или их производные, где каждое производное ITR AAV2 содержит нуклеотидную последовательность, которая по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична нуклеотидной последовательности природного ITR AAV2, и где частица rAAV была псевдотипирована капсидным белком AAV8 (rAAV2/8), или частица AAV2 была псевдотипирована капсидным белком AAV9 (rAAV2/9) или его производным, аминокислотная последовательность которого по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности природного капсидного белка AAV8 или AAV9.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где кодируемый фактор I или его фрагмент или производное экспрессируются из печень-специфического промотора, такого как человеческий промотор альфа-1-антитрипсина (hAAT).
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, в два превышающего нормальный уровень.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, который на 80% или на 60% превышает нормальный уровень.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, который на 40% или на 20% превышает нормальный уровень.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, который по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20% или 25% превышает нормальный уровень.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента представляет собой уровень в сыворотке пациента.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где нормальный уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента эквивалентен уровню, обеспечиваемому 30-40 мкг/мл фактора I в сыворотке пациента.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где комплемент-опосредуемым расстройством является расстройство, ассоциированное с гиперактивностью цикла обратной связи C3b комплемента.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где комплемент-опосредуемым расстройством является возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП) (а в частности, ВДЖП на ранней стадии (сухой глаз) или региональная атрофия), болезнь плотных отложений (БПО), атипический гемолитический уремический синдром (АГУС), C3-гломерулопатии, мембранопролиферативный гломерулонефрит типа 2 (МПГН2), атеросклероз, хроническое сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, системный васкулит, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), воспалительные или аутовоспалительные заболевания у пациентов пожилого возраста, мембранопролиферативный гломерулонефрит типа I (МПГН типа I), мембранопролиферативный гломерулонефрит типа III (МПГН типа III), синдром Гийена-Барре, пурпура Геноха-Шенлейна, IgA-нефропатия или мембранозный гломерулонефрит.
15. Способ по п. 14, где у пациента имеется риск развития ВДЖП.
16. Способ по п. 15, где пациент является гомозиготным или гетерозиготным по одному или более SNP, ассоциированным с ВДЖП.
17. Способ по п. 15 или 16, который также включает определение риска развития ВДЖП у пациента.
18. Способ по п. 17, где наличие риска развития ВДЖП у пациента определяют по наличию у пациента гомозиготности или гетерозиготности по одному или более SNP, ассоциированным с ВДЖП.
19. Способ по п. 16 или 18, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, который по меньшей мере на 10% превышает нормальный уровень, если пациент является гетерозиготным по одному или более SNP, ассоциированным с ВДЖП.
20. Способ по п. 16 или 18, где уровень C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента повышается до уровня, который по меньшей мере на 50% превышает нормальный уровень, если пациент является гомозиготным по одному или более SNP, ассоциированным с ВДЖП.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, который также включает определение уровня C3b-инактивирующей и iC3b-расщепляющей активности у пациента по меньшей мере через неделю после введения, и повторение введения, если уровень активности равен нормальному уровню или ниже.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, где фактором I является человеческий фактор I с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2 или 4.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, где фрагмент или производное фактора I представляет собой полипептид, аминокислотная последовательность которого по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности человеческого фактора I с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2 или 4.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациентом является человек.
25. Рекомбинантный вектор аденоассоциированного вируса (rAAV), который включает нуклеиновую кислоту, кодирующую фактор I или его фрагмент или производное, которые сохраняют C3b-инактивирующую и iC3b-расщепляющую активность, где нуклеиновая кислота, кодирующая фактор I или его фрагмент или производное, функционально присоединена к промотору, и, где промотором является печень-специфический промотор.
26. Вектор rAAV по п. 25, где промотором является человеческий промотор альфа-1-антитрипсина (hAAT).
27. Вектор rAAV по п. 25 или 26, который включает экспрессионный кластер, фланкированный инвертированными концевыми повторами AAV (ITR), где экспрессионный кластер содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую фактор I или его фрагмент или производное и функционально присоединенную к печень-специфическому промотору и к сайту распознавания полиаденилирования.
28. Вектор rAAV по п. 27, где ITR представляют собой ITR AAV2 или их производные, где каждое производное ITR AAV2 содержит нуклеотидную последовательность, которая по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична нуклеотидной последовательности природного ITR AAV2.
29. Частица rAAV, которая включает вирусный капсид, инкапсидирующий вектор rAAV по любому из пп. 25-28.
30. Частица rAAV по п. 29, которая способна проникать в клетки печени, а в частности, в гепатоциты.
31. Частица rAAV по п. 29 или 30, где частица rAAV была псевдотипирована для сообщения тропизма к печени.
32. Частица rAAV по пп. 29-31, где частица rAAV содержит капсидный белок AAV8 или AAV9 или его производное, содержащие аминокислотную последовательность, которая по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности природного капсидного белка AAV8 или AAV9.
33. Частица rAAV по п. 32, где частица rAAV содержит один или два ITR AAV2 или их производные, где каждое производное ITR AAV2 содержит нуклеотидную последовательность, которая по всей своей длине по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична нуклеотидной последовательности природного ITR AAV2.
34. Фармацевтическая композиция, которая включает: вектор rAAV по любому из пп. 25-28 или частицу rAAV по любому из пп. 29-33, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, подходящая для внутривенного введения.
36. Набор, который включает: вектор rAAV по любому из пп. 25-28 или частицу rAAV по любому из пп. 29-33 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
37. Набор для продуцирования частиц rAAV, который включает: вектор rAAV по любому из пп. 25-28; и одну или более хелперных плазмид, содержащих нуклеиновую кислоту, кодирующую белки репликации AAV и капсидные белки, и гены, необходимые для продуктивного жизненного цикла AAV.
38. Набор по п. 37, который включает: первую хелперную плазмиду, содержащую нуклеиновую кислоту, кодирующую белки репликации AAV и капсидные белки, и вторую хелперную плазмиду, содержащую нуклеиновую кислоту, кодирующую гены, необходимые для продуктивного жизненного цикла AAV.
39. Вектор rAAV по любому из пп. 25-28, частица rAAV по любому из пп. 29-33 или фармацевтическая композиция по п. 34 или 35, для применения в качестве лекарственного средства.
40. Вектор rAAV по любому из пп. 25-28, частица rAAV по любому из пп. 29-33 или фармацевтическая композиция по п. 34 или 35, для применения в лечении комплемент-опосредуемого расстройства.
41. Применение вектора rAAV по любому из пп. 25-28, частицы rAAV по любому из пп. 29-33 или фармацевтической композиции по п. 34 или 35 в получении лекарственного средства для лечения комплемент-опосредуемого расстройства.
42. Вектор, частица или композиция для применения по п. 40, где комплемент-опосредуемым расстройством является расстройство, ассоциированное с гиперактивностью цикла обратной связи C3b комплемента.
43. Вектор, частица или композиция для применения по п. 40, где комплемент-опосредуемым расстройством является возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП) (а в частности, ВДЖП на ранней стадии (сухой глаз) или региональная атрофия), болезнь плотных отложений (БПО), атипический гемолитический уремический синдром (АГУС), C3-гломерулопатии, мембранопролиферативный гломерулонефрит типа 2 (МПГН2), атеросклероз, хроническое сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, системный васкулит, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), воспалительные или аутовоспалительные заболевания у пациентов пожилого возраста, мембранопролиферативный гломерулонефрит типа I (МПГН типа I), мембранопролиферативный гломерулонефрит типа III (МПГН типа III), синдром Гийена-Барре, пурпура Геноха-Шенлейна, IgA-нефропатия или мембранозный гломерулонефрит.
44. Вектор, частица или композиция для применения по п. 40, где комплемент-опосредуемым расстройством является возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП).