СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

1. Способ получения соединения формулы (I),
включающий стадию:
(i) реакции соединения формулы VII
с основанием в присутствии соли щелочного или щелочноземельного металла, где LG обозначает отщепляющуюся группу.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию (ii) разделения энантиомеров соединения формулы (I), указанные энантиомеры описываются формулой (Ia) и формулой (Ib).
3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий стадию превращения соединения формулы (I), соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) в его фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п. 3, в котором фармацевтически приемлемой солью является монофосфат.
5. Способ по пп. 1, 2, 3 или 4, дополнительно включающий стадию очистки соединения формулы (I), соединения формулы (Ia), соединения формулы (Ib) или фармацевтически приемлемой соли любого из них.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором соединение формулы (I), полученное на стадии (i), содержит менее 1,5% 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула (VIII)).
7. Способ по любому из пп. 2-5, в котором соединение формулы (Ia), полученное на стадии (ii), содержит менее 1,5% 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула (VIII)).
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором основание выбрано из группы, включающей
1. амид щелочного или щелочноземельного металла;
2. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;
3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;
4. литийорганический реагент; и
5. магнийорганический реагент.
9. Способ по п. 8, в котором основанием является амид щелочного или щелочноземельного металла.
10. Способ по п. 9, в котором амидом щелочного или щелочноземельного металла является бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид калия.
11. Способ по п. 10, в котором амидом щелочного или щелочноземельного металла является бис(триметилсилил)амид лития.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором отщепляющейся группой является галогенид, гидроксигруппа, активированная путем образования сложного эфира, или цианид.
13. Способ по п. 12, в котором отщепляющейся группой является галогенид.
14. Способ по п. 13, в котором отщепляющейся группой является хлорид, бромид или йодид.
15. Способ по п. 14, в котором отщепляющейся группой является хлорид.
16. Способ по п. 12, в котором отщепляющейся группой является гидроксигруппа, активированная путем образования сложного эфира, являющаяся сульфонатной группой.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция.
18. Способ по п. 17, в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является соль лития.
19. Способ по п. 18, в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является галогенид лития.
20. Способ по п. 19, в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является бромид лития.
21. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное основание является анионным основанием, противоион которого идентичен катиону, содержащемуся в соли щелочного или щелочноземельного металла, применяющейся в способе.
22. Способ по любому из пп. 1-20, в котором указанное основание является анионным основанием, противоион которого отличается от катиона, содержащегося в соли щелочного или щелочноземельного металла, применяющейся в способе.
23. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ проводят в апротонном инертном растворителе.
24. Способ по п. 23, в котором апротонным инертным растворителем является
a) простой эфир формулы RORʹ или
N,N
b) -диалкиламид или
c) диалкилсульфоксид;
R и Rʹ независимо друг от друга означают алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, алкенил или алкоксиалкил; или R и Rʹ при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо.
25. Способ по п. 24, в котором апротонным инертным растворителем является простой эфир формулы RORʹ, в котором R и Rʹ при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо.
26. Способ по п. 25, в котором апротонным инертным растворителем является тетрагидрофуран.
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ проводят при температуре, равной от -100°C до 0°C.
28. Способ по п. 27, где способ проводят при температуре, равной от -50°C до -25°C.
29. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором от 0,5 до 5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.
30. Способ по п. 29, в котором от 0,8 до 1,3 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором от 0,1 до 5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.
32. Способ по п. 31, в котором от 1,5 до 2,5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором реакцию останавливают через 2-15 ч.
34. Способ по п. 33, в котором реакцию останавливают через 3-6 ч.
35. Способ по любому из пп. 1-4, в котором основание выбрано из группы, включающей
1. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;
2. амид щелочного или щелочноземельного металла;
3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;
4. литийорганический реагент; и
5. магнийорганический реагент,
и солью щелочного или щелочноземельного металла является соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция и реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей
1. простой эфир формулы RORʹ;
2. N,N-диалкиламид; и
3. диалкилсульфоксид,
R и Rʹ независимо друг от друга означают алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, алкенил или алкоксиалкил; или R и Rʹ при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо и отщепляющейся группой является галогенид, гидроксигруппа, активированная путем образования сложного эфира, или цианид.
36. Способ по п. 35, где способ проводят при температуре, равной от -100°C до 0°C, и где от 0,5 до 5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII, и где от 0,1 до 5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII, и где реакцию останавливают через 2-15 ч.
37. Способ по п. 35 или 36, в котором основанием является амид лития и в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является галогенид лития, и в котором отщепляющейся группой является галогенид.
38. Способ по любому из пп. 35-37, в котором основанием является бис(триметилсилил)амид лития, и в котором солью щелочного или щелочноземельного металла является бромид лития, и в котором отщепляющейся группой является хлорид и в котором полярным апротонным растворителем является тетрагидрофуран.
39. Способ по любому из пп. 35-38, в котором от 0,8 до 1,3 экв. бис(триметилсилил)амида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и в котором от 1,5 до 2,5 экв. бромида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.
40. Способ по любому из пп. 35-39, где способ проводят при температуре, равной от -50°C до -25°C.
41. Способ по любому из пп. 35-40, в котором соединение формулы (I), полученное на стадии (i), содержит менее 0,5% соединения формулы (VIII).
42. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль, содержащая менее 1,5% 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула (VIII)).
43. Соединения по п. 42 для применения в качестве лекарственного средства.
44. Соединения по п. 42 для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса у субъекта, выбранного из группы, включающей синдром Кушинга, болезнь Кушинга и гиперхолестеринемию.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения по п. 42.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая
a. терапевтически активное количество в основном чистого соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной способом по любому из пп. 1-41, и
b. по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, разжижитель или инертный наполнитель,
где "в основном чистое" означает, что соединение формулы (Ia) содержит менее 1,5% соединения формулы (VIII).
47. Фармацевтическая композиция по п. 45 или 46 для применения в качестве лекарственного средства.
48. Фармацевтическая композиция по п. 45 или 46 для применения для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса у субъекта, выбранного из группы, включающей синдром Кушинга, болезнь Кушинга и гиперхолестеринемию.