СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPING MYOCARDIAL DYSFUNCTION IN CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), находящихся на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ).
Эффективность лечения кардиальных осложнений зависит от раннего диагностирования заболевания, времени начала лечения, в связи с чем проблема прогнозирования развития кардиальных осложнений всегда актуальна для практического врача. Ранняя диагностика начальных проявлений дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ дает возможность своевременно начать активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений.
Вклад в поражение миокарда вносит опухолевый процесс, возникающие сопутствующие инфекции, анемия, а также проводимая полихимиотерапия и сопроводительная терапия (антибактериальная, противовирусная, противогрибковая, массивная инфузион-ная терапия, гемотрансфузии).
(Е-Еа)
Ранее в совместных работах (Сависько А.А. и соавт., 2011; Теплякова Е.Д., и соавт., 2011; Неласов Н.Ю. и соавт., 2012; Пармон С.П., 2012) были определены оптимальные положительные критерии для допплерографических показателей ДД, таких как индекс жесткости миокарда, временной показателя В, а также для предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP как информативного биохимического маркера кардиальных осложнений (Маянский Н.А. и соавт., 2009; Aggarwal S. et al., 2007; Casals G. et al., 2009; Clerico A. et al., 2011). Превышение значения данных показателей оптимального положительного критерия позволяет констатировать развитие ранних нарушений функции миокарда.
Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является наша работа:
«Значение мозгового натрийуретического пептида и маркеров воспаления в диагностике сердечно-сосудистых осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом» / Е.Д. Теплякова, А.В. Шестопалов, Н.Е. Тарасова, и др. // Журнал Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №6. - С.165-168.
Сущность этого исследования заключается в том, что у детей с ОЛЛ регистрируются инфекционные эпизоды, которые сопровождаются повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как неоптерин и интерлейкин-6. Инфекционные интеркуррентные заболевания вносят большой вклад в развитие кардиальных осложнений, приводят к усилению секреции цитокинов, которые могут рассматриваться как факторы, способствующие развитию повреждения миокарда. Наличие инфекционных заболеваний у детей с острым лимфобластным лейкозом в дебюте заболевания сочетается с развитием миокардиальной дисфункции после окончания интенсивного курса полихимиотерапии, о чем свидетельствует повышение предшественника натрийуретического мозгового пептида NT-proBNP, как информативного биохимического маркера кардиальных осложнений. Следовательно, уровень провоспалительных цитокинов в дебюте заболевания может быть прогностическим фактором вероятности развития нарушения функции миокарда.
Недостаток этой работы заключается в том, что в развитие кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ вносят вклад не только инфекционные заболевания, но также анемический синдром, гипоксия, эндотелиальная дисфункция, наличие нарушений функции миокарда уже до начала полихимиотерапии, а также перегрузка железом, развивающаяся в результате гемотрансфузий. Для прогнозирования кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ необходим многофакторный подход, использование информативных показателей, таких как прогормон предсердного натрийуретического пептида proANP, предшественник мозгового натрийуретического NT-proBNP и белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК), отражающие поражение миокарда в момент исследования, а также позволяющие прогнозировать дисфункцию миокарда; гомоцистеин, отражающий наличие эндотелиальной дисфункции, а также являющийся самостоятельным независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний; неоптерин, показывающий наличие инфекционных процессов в организме, а также ферритин и гепсидин, которые также повышаются в ответ на воспаление, и являются маркерами, увеличение которых свидетельствует об избыточном содержании железа в организме.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности выявления на начальных этапах полихимиотерапии риска развития нарушений функции миокарда по биохимическим показателям, а именно по маркерам сердечно-сосудистой патологии, воспаления и показателям обмена железа.
Поставленная задача достигается за счет того, что способ прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), включает исследование в крови N концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предеердного натрийуретического пептида (pro-ANP), белка связывающего жирные кислоты (БСЖК), ферритина, гепсидина, гомоцистеин, неоптерина до начала полихимиотерапии (ПХТ) и уровня ферритина 2 после проведения индукции ремиссии.
В соответствие с изобретением, выявленные значения показателей вышеперечисленных параметров подставляют в уравнения для расчета изменения показателей ЭКГ, ИЖМ, В(Е-Еа), NT-pro-BNP, ФВ после окончания интенсивной ПХТ, и рассчитывают общий коэффициент К по следующей формуле:
(Е-Еа)
К=ЭКГ3×ИЖМ3×В3×NT-pro-BNP3×ФВ3,
при этом о вероятности возникновения кардиальных осложнений судят по величине общего коэффициента, а именно: при значениях коэффициента К>0,17 прогнозируют развитие кардиальных осложнений, при К<0,17 - низкий риск кардиальных осложнений.
(Е-Еа)
Кроме того, изменение показателей после окончания полихимиотерапии: ЭКГ, ИМЖ, допплерографического показателя В, показателя нарастания предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP, и показателя снижения ФВ рассчитывают из следующих уравнений где цифры 1, 2, 3 в нижнем регистре обозначают этапы проведения ПХТ:
3
1
1
1
1
1
1
1
2
ЭКГ=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP+0,4×pro-ANP+0,48 × БСЖК+(-0,0001) × ферритин+(-0,0002) × гепсидин+ 0,023 × гомоцистеин+ (-0,06) × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
3
1
1
1
1
1
1
1
2
Индекс жесткости миокарда= 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP+(-0,59) × pro-ANP+ (-1,78) × БСЖК+ 0,0008 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,09) × гомоцистеин + 0,026 × неоптерин+ (-0,0001) × ферритин
(Е-Еа)3
1
1
1
1
1
1
2
В=0,63+0,0002 × NT-proBNP+(-0,23)×pro-ANP + 1,24 × БСЖК+ (-0,0002) × хферритин+ (-0,0002) × гепсидин+ 0,008 × гомоцистеин+ 0,024 × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
3
1
1
1
1
1
1
1
2
NT-pro-BNP=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP+(-0,55)×pro-ANP+0,92 × БСЖК+ 0,0001 × ферритин+ 0,0006 × гепсидин+ (-0,018) × гомоцистеин+ 0,048 × неоптерин+ (-0,0002) × ферритин
3
1
1
1
1
1
1
1
2
ФВ=0,62+(-0,001)×NT-proBNP+(-0,76)×pro-ANP+(-1,19) × БСЖК+ 0,00007 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,058) × гомоцистеин+ 0,06 × неоптерин+ 0,0003 × ферритин
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
При постановке диагноза острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у пациента до начала полихимиотерапии (ПХТ) определяется уровень в сыворотке крови ферритина, гепсидина, гомоцистеина, неоптерина, предшественника мозгового натрий-уретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP). После проведения индукции ремиссии у пациента необходимо повторно определить содержание ферритина. Забор крови осуществляют по стандартной методике из вены ребенка в количестве 5, 0 мл, центрифигуриют в течение 10 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.
С помощью метода множественной регрессии была построена модель по прогнозированию кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ при проведении интенсивного курса ПХТ с учетом уровня в крови N концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида, прогормона предсердного натрийуретического пептида, белка связывающего жирные кислоты, ферритина, гепсидина, гомоцистеина, неоптерина в дебюте заболевания и уровня ферритина после проведения индукции ремиссии.
(Е-Еа)
Модель включает в себя 5 уравнений, отражающих ЭКГ нарушения (номотопные нарушения автоматизма в купе с нарушениями реполяризации миокарда), увеличение индекса жесткости миокарда (выше 0,47 усл. ед.), повышение допплерографического показателя В (выше 28 мс) и нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (выше 28 пг/мл), снижение фракции выброса ниже 55%.
Для расчета вероятности развития кардиальных осложнений у конкретного пациента значения его индивидуальных показателей, входящих в модель, необходимо умножить на соответствующие значения коэффициента. Затем необходимо найти общую сумму всех полученных значений, суммировать свободный член уравнения и в итоге определить индивидуальное значение коэффициента риска развития нарушения функции миокарда у конкретного пациента. Значение каждого коэффициента более 0,7 свидетельствует о высоком риске появления конкретного раннего признака кардиальных осложнений при проведении интенсивного курса ПХТ у данного больного.
При вычислении вероятности наступления кардиальных осложнений сразу по 5-ти признакам необходимо пользоваться теоремой умножения вероятности из раздела теории вероятностей. Пять величин вероятностей, рассчитанные по пяти уравнениям нужно перемножить. Если результат умножения более 0,17 (0,7×0,7×0,7×0,7×0,7), то это с учетом всех показателей свидетельствует о высокой вероятности наступления осложнений.
Значения коэффициентов в уравнении множественной регрессионной модели для расчета вероятности развития кардиальных осложнений представлены в таблице 1.
Коэффициенты показателей модели вероятности развития нарушения функции миокарда у детей с ОЛЛ при проведении полихимиотерапии.
Исходные показатели
Модель прогнозирования ЭКГ-нарушений
Модель прогнозирования динамики индекса жесткости миокарда
Модель прогнозирования динамики коэффициента В<sub>(Е-Еа</sub>)
Модель прогнозирования динамики коэффициента NT-proBNP
Модель прогнозирования динамики коэффициента ФВ
Свободный член уравнения
0,78
1,08
0,63
0,88
0,62
NT-pro-BNP 1
-0,46×10<sup>-4</sup>
-0,11×10<sup>-3</sup>
0,24×10<sup>-3</sup>
-0,62×10<sup>-3</sup>
-0,81×10<sup>-3</sup>
pro-ANP 1
0,40
-0,597
-0,23
-0,56
-0,77
БСЖК 1
0,48
-1,78
1,24
0,92
-1,19
Ферритин 1
-0,12×10<sup>-3</sup>
0,85×10<sup>-3</sup>
-0,2×10<sup>-3</sup>
0,98×10<sup>-4</sup>
0,7×10<sup>-4</sup>
Гепсидин 1
-0,25×10<sup>-3</sup>
0,001
-0,22×10<sup>-3</sup>
0,64×10<sup>-3</sup>
0,001
Гомоцистеин 1
0,023
-0,09
0,008
-0,018
-0,06
Неоптерин 1
-0,058
0,026
0,024
0,047
0,06
Ферритин 2
0,25×10<sup>-3</sup>
-0,1×10<sup>-3</sup>
0,2×10<sup>-3</sup>
-0,16×10<sup>-3</sup>
0,31×10<sup>-3</sup>
3
1
1
1
1
1
1
2
ЭКГ=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP1+0,4×pro-ANP+0,48 × БСЖК+ (-0,0001) × ферритин+ (-0,0002) × гепсидин+ 0,023 × гомоцистеин+ (-0,06) × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
Таблица 2.
Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития ЭКГ нарушений.
Показатель в модели
Коэффициент регрессии β (по модулю)
Коэффициент детерминации
Р
NT-pro-BNP 1
0,05
0,28
0,049
pro-ANP 1
0,43
0,59
0,045
БСЖК 1
0,13
0,36
0,007
Ферритин 1
0,15
0,66
0,009
Гепсидин 1
0,14
0,47
0,021
Гомоцистеин 1
0,31
0,54
0,048
Неоптерин 1
0,44
0,31
0,05
Ферритин 2
0,49
0,57
0,042
2
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности развития ЭКГ-изменений является высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,71. Следовательно, созданная регрессионная модель в 71% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F=12,56 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью развития признаков ЭКГ-нарушений имел величину 0,77, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R=0,21, что свидетельствовало о том, что риск развития ЭКГ нарушений в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и гораздо менее зависел от неучтенных факторов.
3
1
1
1
1
1
1
1
2
Индекс жесткости миокарда= 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP+(-0,59) × pro-ANP+(-1,78)×БСЖК+ 0,0008 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,09) × хгомоцистеин+ 0,026 × неоптерин+ (-0,0001) × ферритин
Таблица 3.
Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения индекса жесткости миокарда.
Показатель в модели
Коэффициент регрессии β (по модулю)
Коэффициент детерминации
p
NT-pro-BNP 1
0,07
0,29
0,044
pro-ANP 1
0,45
0,60
0,049
БСЖК 1
0,34
0,37
0,003
Ферритин 1
0,79
0,65
0,048
Гепсидин 1
0,57
0,49
0,017
Гомоцистеин 1
0,88
0,51
0,023
Неоптерин 1
0,14
0,34
0,04
Ферритин 2
0,13
0,58
0,025
2
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения индекса жесткости миокарда была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,71. Следовательно, созданная регрессионная модель в 71% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F был 13,05 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения индекса жесткости миокарда имел величину 0,72, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R=0,18, что свидетельствовало о том, что риск повышения индекса жесткости миокарда в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.
(Е-Еа)3
1
1
1
1
1
1
1
2
В=0,63+0,0002×NT-proBNP+(-0,23)×pro-ANP+1,24×БСЖК+(-0,0002) × ферритин+ (-0,0002) × гепсидин+ 0,008 × гомоцистеин+ 0,024 × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
Таблица 4.
Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения показателя В<sub>(E-Еа)</sub>.
Показатель в модели
Коэффициент регрессии β (по модулю)
Коэффициент детерминации
Р
NT-pro-BNP 1
0,32
0,31
0,034
pro-ANPl
0,34
0,61
0,047
БСЖК1
0,46
0,34
0,018
Ферритин 1
0,37
0,55
0,015
Гепсидин 1
0,17
0,48
0,011
Гомоцистеин 1
0,14
0,53
0,035
Неоптерин 1
0,25
0,32
0,028
Ферритин 2
0,53
0,58
0,005
(E-Еа)
(Е-Еа)
(E-Ea)
2
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения В была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,75. Следовательно, созданная регрессионная модель в 75% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F был 11,92 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения В имел величину 0,73, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R=0,09, что свидетельствовало о том, что риск повышения В в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.
3
1
1
1
1
1
1
1
2
NT-pro-BNP=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP+(-0,55)×pro-ANP+0,92 × БСЖК+ 0,0001 × ферритин+ 0,0006 × гепсидин+ (-0,018) × гомоцистеин+ 0,048 × неоптерин+ (-0,0002) × ферритин
Таблица 5.
Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения мозгового натрийуретического пептида.
Показатель в модели
Коэффициент регрессии β (по модулю)
Коэффициент детерминации
р
NT-pro-BNP 1
0,51
0,27
0,003
pro-ANP 1
0,51
0,57
0,027
БСЖК1
0,21
0,34
0,032
Ферритин 1
0,11
0,69
0,006
Гепсидин 1
0,31
0,44
0,023
Гомоцистеин 1
0,21
0,54
0,054
Неоптерин 1
0,30
0,33
0,055
Ферритин 2
0,27
0,56
0,007
2
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения NT-pro-BNP была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,81. Следовательно, созданная регрессионная модель в 81% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F 12,97 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения NT-pro-BNP имел величину 0,85, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R=0,21, что свидетельствовало о том, что риск повышения NT-pro-BNP в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.
3
1
1
1
1
1
1
1
2
ФВ=0,62+(-0,001)×NT-proBNP+(-0,76)×pro-ANP+(-1,19) × БСЖК+ 0,00007 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,058) × гомоцистеин+ 0,06 × неоптерин+ 0,0003 × ферритин
Таблица 6
Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития снижения фракции выброса
Показатель в модели
Коэффициент регрессии β (по модулю)
Коэффициент детерминации
р
NT-pro-BNP 1
0,55
0,68
0,046
pro-ANP 1
0,57
0,59
0,048
БСЖК1
0,23
0,36
0,022
Ферритин 1
0,07
0,66
0,009
Гепсидин 1
0,56
0,47
0,031
Гомоцистеин 1
0,54
0,54
0,042
Неоптерин 1
0,34
0,51
0,024
Ферритин 2
0,43
0,57
0,015
2
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности снижения ФВ была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,781. Следовательно, созданная регрессионная модель в 78% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F соответствовал 11,96 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью снижения ФВ имел величину 0,79, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R=0,11, что свидетельствовало о том, что риск снижения ФВ в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.
Таким, образом формула выглядит так:
1
3)
1
1
1
1
1
1
1
2
К(ЭКГ=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP+0,4×pro-ANP+0,48 × ВСЖК+ (-0,0001) × ферритин+ (-0,0002) × гепсидин+ 0,023 × гомоцистеин+ (-0,06) × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
2
3
1
1
1
1
1
1
1
2
К(Индекс жесткости миокарда) = 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP+(-0,59)×pro-ANP+(-1,78) × БСЖК+ 0,0008 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,09) × гомоцистеин+ 0,026 × неоптерин+ (-0,0001) × ферритин
3
(Е-Еа)3
1
1
1
1
1
1
1
2
К(В)=0,63+0,0002×NT-proBNP+(-0,23)×pro-ANP+1,24×БСЖК+(-0,0002) × ферритин+ (-0,0002) × гепсидин+ 0,008 × гомоцистеин+ 0,024 × неоптерин+ 0,0002 × ферритин
4
3
1
l
1
1
1
1
1
2
K(NT-pro-BNP)=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP+(-0,55)×pro-ANP+0,92 × БСЖК + 0,0001 × ферритин+ 0,0006 × гепсидин+ (-0,018) × гомоцистеин+0,048 × неоптерин + (-0,0002) × ферритин
5
3
1
1
1
1
1
1
1
2
К(ФВ)=0,62+(-0,001)×NT-proBNP+(-0,76)×pro-ANP+(-1,19) × СЖК+ 0,00007 × ферритин+ 0,001 × гепсидин+ (-0,058) × гомоцистеин+ 0,06 × неоптерин+ 0,0003 × ферритин
общ
1
2
3
4
5
К=K×К×К×К×К
1
3
Где К - возможное развитие ЭКГ нарушений, включающих номотопные нарушения автоматизма и нарушения реполяризации миокарда после проведения основного курса полихимиотерапии (ЭКГ),
2
3
К- возможное увеличение индекса жесткости миокарда более 0,47 усл. ед. после проведения основного курса полихимиотерапии (ИЖ),
3
(Е-Еа)
(Е-Еа)3
К- повышение допплерографического показателя В более 28 мс после проведения основного курса полихимиотерапии (В),
4
3
К - нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP более 28 пг/мл после проведения основного курса полихимиотерапии NT-proBNP.
5
3
К- возможное развитие снижения фракции выброса ниже 55% после проведения основного курса полихимиотерапии (ФВ).
Таким образом, в работе проведена комплексная оценка клинических проявлений кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, показателей допплерографической эхо-кардиографии (ДэхоКГ), кислородтранспортной функции крови, обмена железа, свободнорадикального окисления у детей с ОЛЛ и выявлена взаимосвязь между этими показателями.
Использование в практической деятельности модели расчета риска развития нарушений функции миокарда при проведения полихимиотерапии оказывает существенную помощь в выборе тактики ведения пациента. При высокой вероятности развития дисфункции миокарда (значение общего коэффициента более 0,17) ребенка следует включить в группу риска по кардиальным осложнениям для диспансерного наблюдения и проведения курса превентивных мероприятий.
Список использованной литературы:
1. Сависько А.А. Поморцев А.В. Неласов Н.Ю. Пармон С.П. Теплякова Е.Д. Короткиян Н.А. Шишкина А.С. Тарасова Н.Е. Разработка новой допплерографической методики выявления минимальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №2 (125). - С.140-145.
2. Теплякова Е.Д. Шестопалов А.В. Сависько А.А. Тарасова Н.Е. Значение мозгового натрийуретического пептида и маркеров воспаления в диагностике сердечнососудистых осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №6. - С.165-168.
3. Неласов Н.Ю., Пармон С.П., Сависько А.А. Теплякова Е.Д. Тарасова Н.Е. Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей, находящихся на разных этапах полихимиотерапии Пат. №2440032 РФ заявл. 29.07.10; опубл. 20.01.12, Бюл. №2-9 с.
4. Теплякова Е.Д. Сависько А.А. Шестопалов А.В. Пармон С.П. Неласов Н.Ю. Асланян К.C. Роль неоптерина в формировании сердечно-сосудистых осложнений у детей с острыми лимфобластными лейкозами. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - №4 (24). - С. 8-11.
5. Маянский Н.А., Басаргина Е.Н. Натрийуретические пептиды в практике детского кардиолога // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2009. - №2. - С.12-16.
6. Aggarwal S. B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracy-cline - treated children / S. Aggarwal, M.D., Pettersen, K. Bhambhani et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. - Vol.49, №6. - P - 812-816.
7. Casals G. Hypoxia induces B-type natriuretic peptide release in cell lines derived from human cardiomyocytes / G. Casals, J. Ros, A. Sionis et al. // Heart and circulatory physiology. - 2009. - Vol.297, №2. - P.550-555.
8. Clerico A. Thirty years of the heart as an endocrine organ: physiological role and clinical utility of cardiac natriuretic hormones / A. Clerico, A. Giannoni, S. Vittorini et al. // Heart. - 2011. - Vol.301, №1. - P.12-20.