ВИТАМИННО-ПРЕБИОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
VITAMIN-PREBIOTIC REMEDY

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, выпускающей препараты витаминов, применяемых в качестве вспомогательных средств для профилактики и лечения различных заболеваний.
В настоящее время широко применяются таблетированные формы аскорбиновой кислоты в виде биологически активных добавок (БАД) и лекарственных средств.
Пищевой промышленностью выпускается два класса биологически активных добавок аскорбиновой кислоты.
Первый - БАД нестандартного состава, содержащие в качестве наполнителя и вкусоароматических компонентов продукты переработки растительного сырья и вспомогательные вещества (крахмал, стеарата кальция, аэросил) (патенты РФ №№2303990, 2303991, 2292748). Преимуществом данного класса БАД является то, что они содержат в составе комплекс природных минеральных элементов и витаминов, дополнительное поступление в организм которых оказывает общеукрепляющее, профилактическое, иммуностимулирующее действие, что особенно важно в неблагоприятных условиях внешней среды при повышенных физических и эмоциональных нагрузках. Однако присутствие в составе натуральной компоненты обуславливает нестабильный качественный, количественный состав и ограничивает стабильность свойств БАД при хранении и применении.
Второй класс - БАД стандартного состава, которые содержат аскорбиновую кислоту и стандартные по составу вспомогательные вещества (сахар, глюкозу, фруктозу, крахмал картофельный, стеарат кальция, стеариновую кислоту, аэросил, ароматизатор, идентичный натуральному или натуральный). Например, известна БАД (патент РФ №2426454) в виде таблеток массой 0,57-3,2 г, содержащих аскорбиновую кислоту и вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, г на таблетку: кислота аскорбиновая 0,009250-0,0297; крахмал картофельный 0,0285-0,1258; кальция стеарат 0,001-0,0116; стеариновая кислота 0,001-0,0116; аэросил 0,002-0,0233; ароматизатор 0,00114-0,0076; фруктоза, или глюкоза, или сахар, или их смеси - остальное.
Существенным недостатком приведенных биологически активных добавок является невозможность их применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний, т.к. они являются добавками к питанию и не могут включаться в протоколы стандартов оказания лекарственной помощи [1].
Фармацевтической промышленностью выпускаются таблетированные препараты аскорбиновой кислоты, обладающие общеукрепляющим действием, повышающие работоспособность и устойчивость организма к неблагоприятным факторам окружающей среды. В государственном регистре лекарственных средств Российской Федерации зарегистрировано более 60 наименований лекарственных препаратов аскорбиновой кислоты.
В отличие от биологически активных добавок, эти лекарственные препараты могут быть включены в протоколы стандартов оказания лекарственной помощи.
Фармацевтическая промышленность выпускает таблетки аскорбиновой кислоты трех различных дозировок следующего состава:
- аскорбиновая кислота - 100 мг, глюкоза - 684 мг, вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолят 8,0 мг, кальция стеарат 8,0 мг [2];
- кислота аскорбиновая - 0,05 г, глюкоза моногидрат - 0,483 г, вспомогательные вещества: крахмал картофельный, тальк, кальция стеарат до массы 0,5 г [3];
- кислота аскорбиновая - 0,025 г, глюкоза моногидрат - 0,7 г, сахар, вспомогательные вещества: крахмал картофельный 0,15 г, тальк 0,03 г, кальция стеарат 0,03 г сахар до массы 3,0 г [4] (прототип 1);
- кислота аскорбиновая 100,0 мг, глюкоза 877,0 мг, стеариновая кислота 10 мг, ароматизатор пищевой 10 мг [5], получаемые методом прямого прессования смеси декстрозы моногидрата, аскорбиновой кислоты и стеариновой кислоты (прототип 2). В связи с тем, что представленные выше лекарственные средства содержат примерно одинаковый качественный, но разный количественный состав ингредиентов, в настоящем изобретении установлены два прототипа.
Основными недостатками вариантов таблеток аскорбиновой кислоты (прототип 1 и 2) являются:
- ограниченная область применения препарата, связанная с высоким содержанием глюкозы, применение которой ограничено при сахарном диабете и нарушениях углеводного обмена;
- относительно низкая (менее 140 Н) прочность, обусловленная высокими упругими свойствами кристаллов глюкозы.
Целью настоящего изобретения является получение витаминного препарата в форме таблеток массой от 0,95 до 3,15 г методом прямого прессования, имеющих прочность более 140 Н, распадаемость до 15 минут, прочность на истирание не менее 97%, обладающих высокими органолептическими характеристиками, отличающихся фармакологической безопасностью, эффективностью, стабильностью при производстве и хранении.
Поставленная цель достигается тем, что разработан состав витаминного средства в виде таблеток массой от 0,95 до 3,15 г, получаемых методом прямого прессования, содержащих аскорбиновую кислоту, подсластитель, пребиотик, лубрикант, ароматизатор, отличающегося тем, что оно содержит компоненты в следующем соотношении, % мас.: аскорбиновая кислота 0,73-11,05, подсластитель 33,30-68,50, пребиотик 17,20-63,93, лубрикант 0,50-2,50, ароматизатор 0,75-1,50.
При этом заявленное витаминно-пребиотическое средство содержит в качестве:
- подсластителя - или глюкозу, или мальтит;
- пребиотика - или изомальт, или инулин, или олигофруктозу;
- ароматизатора - пищевой ароматизатор, предпочтительно фруктовый или ягодный;
- лубриканта - стеариновую кислоту, кальция/магния стеарат и/или их смеси.
Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе, по сравнению с известным, предлагается:
- замена глюкозы на объемный подсластитель (мальтит), что позволяет сохранить высокие органолептические характеристики и расширить круг потенциальных потребителей;
- использование в составе вещества, обладающего пребиотической активностью (изомальт, инулин, олигофруктоза), разрешенного для применения лицам с нарушением углеводного обмена и имеющим повышенный риск развития кариеса;
- новое соотношение ингредиентов.
Технический результат заключается в получении витаминного средства, отличающегося:
- фармакологической безопасностью (низким гликемическим индексом),
- эффективностью (высокой биодоступностью действующего вещества),
- экономичностью (возможностью прямого прессования таблеточной массы с применением стандартного таблеточного пресса со скоростью вращения ротора 30-40 об/мин),
- высокими органолептическими свойствами (менее сладкий вкус),
- стабильностью при производстве и хранении.
Таким образом, новым в заявленном составе витаминного средства является то, что в качестве наполнителя содержатся пребиотики (изомальт, инулин, олигофруктоза), подсластитель (уменьшенное количество глюкозы или мальтит) и соотношение ингредиентов. Это позволяет:
- разрешить применение диабетикам, лицам, склонным к заболеванию кариесом, аллергией на сахара,
- изменить параметры ведения технологических операций,
- увеличить стабильность действующего вещества при производстве и хранении.
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, соответствующие требованиям фармакопеи [6] и действующей НД [4, 5] с использованием стандартного промышленного оборудования методом прямого прессования.
Витаминно-пребиотическое средство получают следующим образом.
В смеситель загружают ингредиенты в следующем соотношении, % мас.: аскорбиновая кислота 0,73-11,05, подсластитель 33,30-68,50, пребиотик 17,20-63,93, лубрикант 0,50-2,50, ароматизатор 0,75-1,50, перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения качества таблеток по [4, 5], содержания действующего вещества (аскобиновой кислоты) 0,023-0,105 г в одной таблетке массой от 3,15 до 0,95 г (табл. 1, опыты №№2-4).
Нижний предел содержания компонентов выбран из расчета прочности таблеток на уровне прототипа более 140 Н. Верхний предел установлен по продолжительности распадаемости таблеток (не более 15 минут) соответственно требованиям НД [4, 5] и фармакопеи [6] (пример 1, табл.2).
Заявленное витаминно-пребиотическое средство предусматривает применение в качестве подсластителя или уменьшенного количества глюкозы, или мальтита - вещества, разрешенного для применения в пищевой и медицинской отраслях промышленности, сладость которого сравнима со сладостью глюкозы.
Научно доказано, что потребление глюкозы увеличивает риск развития диабета, особенно у лиц с повышенным содержанием сахара в крови или имеющих нарушения углеводного обмена (метаболический синдром), способствует развитию кариеса. Поэтому замена глюкозы на объемный подсластитель (мальтит) позволяет расширить круг потенциальных потребителей, включив в него диабетиков и лиц, страдающих нарушениями углеводного обмена.
По органолептическим свойствам (общий вкус, сладость) заявленное соотношение ингредиентов имеет более высокий процент хороших оценок, чем прототип (пример 1, табл. 3, опыты №№2-4). Относительно низкая сладость объясняется тем, что в составе разработанного средства вместо сахарозы и части глюкозы содержатся пребиотики, обладающие менее выраженным сладким вкусом. В случае полной замены глюкозы для придания необходимого сладкого вкуса используется объемный сахарозаменитель - мальтит, сладость которого равна сладости глюкозы (пример 2).
Заявленным составом витаминного средства предусмотрено использование веществ с низким гликемическим индексом, обладающих пребиотическими свойствами (инулин, изомальт, олигофруктоза). Показано, что употребление пребиотиков способствует увеличению биодоступности витаминов и микроэлементов [7], приводит к улучшению пищевого и иммунного статуса организма, способствует нормализации микрофлоры ротовой полости, реминерализации тканей зубов [8]. Кроме того, введение в состав таблеток пребиотиков позволяет интенсифицировать технологический процесс таблетирования, снизить его стоимость. В литературе имеются данные о снижение энергии прессования [9], увеличении прочности таблеток [10], повышении стабильности при хранении [11].
При разработке состава заявленного средства исследовали возможность применения различных пребиотиков: изомальт, ксилит, инулин, маннит, олигофруктоза, сорбит (пример 2). В результате экспериментов установлено, что только применение изомальта, инулина, олигофруктозы позволяет получать таблетки, качество которых соответствует требованиям фармакопеи.
В опытах установлено увеличение сыпучести и пластических свойств смеси при введении в ее состав пребиотиков в сравнении с прототипом (пример 2) соответственно. Это основывается на уникальных свойствах пластичности частиц изомальта, инулина, олигофруктозы, что позволяет получать таблетки прочностью более 140 Н (примеры №№1 и 2) при высоких скоростях прессования (пример 5), стабильные при хранении (пример 6), соответствующие требованиям фармакопеи (примеры 1, 2, 6), отличающиеся приятным вкусом (пример 1).
Для придания таблеткам высоких органолептических свойств в заявленном составе предусмотрен ароматизатор 0,75-1,50%. Установлено, что именно такое количество ароматизатора характеризуется наибольшим числом положительных оценок экспертов-дегустаторов (пример 3). Показано, что добавление жидкого ароматизатора в заявленных пределах практически не влияет на сыпучесть таблеточной массы. Введение жидкого ароматизатора в количестве более 1,5% приводит к снижению сыпучести ниже прототипа 1. Снижение ароматизатора менее 0,75 ухудшает вкус заявленного витаминного средства.
Концентрация лубриканта (кальция/магния стеарата, кислоты стеариновой) 0,5-2,5% является оптимальной и установлена экспериментально. Уменьшение количества лубрикантов менее 0,5% ухудшает скользящие свойства таблеточной массы и прочность таблеток, а увеличение более 2,5% ухудшает органолептические показатели таблеток (см. пример 5).
Для более однородного перемешивания таблеточной смеси можно стеариновую кислоту измельчать в смеси с наполнителем с использованием стандартного оборудования. Полученную тритурацию 1/10 добавлять в конец процесса перемешивания. Однако это не является обязательным условием, т.к. однородного смешения можно добиться с помощью эффективной работы сухого смесителя.
Полученную смесь таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ-12 пуансонами диаметром 14 мм (таблетки массой 1,0 г) или 20 мм (таблетки массой 3,0 г). Отклонение от средней массы таблетки от 0,95 до 1,05 г и 2,85-3,15 г соответственно. Таблетки массой за указанными пределами не удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи [4, 5]. Заявленный настоящим изобретением состав витаминного средства обеспечивает устойчивое прямое прессование при высоких скоростях вращения ротора таблеточного пресса (30-40 оборотов в минуту) при сохранении прочности получаемых таблеток не менее 140 Н (прототипы 1 и 2), где получить таблетки указанной прочности удается только при скорости вращения ротора 10 оборотов в минуту (пример 5, табл. 7).
Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное витаминное средство в виде таблеток, соответствующих требованиям нормативно-технической документации [4, 5] по всем показателям и стабильных при хранении (пример 6, табл. 10.1 и 10.2).
Пример 1
В лабораторных условиях получали таблетки заявленного витаминного средства и прототипа. В смеситель загружали расчетные навески аскорбиновой кислоты (ФС 42-2668-95), изомальта (Palatinit DC-100), декстрозы (Corn Products Int. Grade 020010), стеарата кальция (ТУ 6-22-05800165-722-93), перемешивали. Опытные и контрольные таблеточные массы прессовали пуансонами диаметром 14 мм и 20 мм (таблетки массой 0,8-1,0 г и 2,8 - 3,5 г соответственно) таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью вращения ротора 30 об/мин.
Составы заявленного средства и прототипа представлены в таблице 1. Опытные составы №№2-4 установлены в пределах, заявленных формулой изобретения. Опыты №№1, 5 находятся за рамками заявленных пределов.
Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям ГФ XI и стандарта качества [4, 5]. Результаты представлены в таблице 2. Распадаемость, прочность на истирание и среднюю массу таблеток определяли в соответствии с методиками ГФ XI вып. 2. Сыпучесть определяли по принятой методике [12]. Прочность определяли с помощью тестера Erweka TBN 125D.
В ходе разработки состава витаминного средства оценивали органолептические характеристики полученных таблеток в сравнении с прототипом. В таблице 3 представлены результаты дегустации образцов группой из 10 добровольцев с целью сравнения органолептических показателей заявленного витаминного средства в сравнении с прототипом 1 и образцами за заявленными пределами (табл. 1, прототип и опыты №№1-5, табл. 1).
Представленные данные свидетельствуют о том, что по органолептическим свойствам заявленное средство имеет более высокий процент положительных оценок, чем прототип. Варианты №№2-4 получили существенно больший процент положительных оценок, чем опыты №№1 и 5.
Пример 2
Таблетки заявленного витаминного средства получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (опыт 3 и прототип, табл. 1,) за исключением того, что вместо изомальта использовали различные пребиотики: ксилит (Xilitol HFG), инулин (Beneo GR), изомальт (Palatinit DC-100), маннит (Mannitol HFG), олигофруктоза (Beneo Р95), сорбит (ud-chemie). Полученные смеси прессовали пуансонами таблеточного пресса РТМ-12 диаметром 14 мм. Сыпучесть таблеточной массы определяли по методике [12], свойства таблеток по методикам [4, 5] (табл. 4).
2
2
Из таблицы видно, что в качестве пребиотика возможно использование только изомальта, инулина, олигофруктозы. При этом пластические свойства частиц позволяют прессовать таблетки при более низком давлении 101-116 Кгс/см, чем прототип 158-166 Кгс/см. Прессование других наполнителей сопровождается затиранием таблеточной массы на поверхность пуансонов.
Пример 3
Для придания витаминным средствам высоких органолептических характеристик используются ароматизаторы. Использование порошкообразных ароматизаторов в технологии твердых форм достаточно распространено, поскольку вносимые количества ароматизаторов не изменяют основных технологических свойств таблеточной массы. С другой стороны, ароматизаторы, выпускаемые в жидком виде, имеют более интенсивные вкусовые и ароматические характеристики, что может приводить к снижению уровня использования их с целью придания приятного вкуса и запаха, а следовательно, технологические свойства таблеточной массы, например сыпучесть, не будут подвержены статистически значимым изменениям.
В лабораторных условиях получали образцы таблеток заявленного витаминного средства методом прямого прессования. В смеситель загружали расчетные навески (табл. 1, опыт №3) и различные количества ароматизатора жидкого (Союзопторг - Малина 653966). Результаты анализа сыпучести смесей и органолептической оценки полученных таблеток представлены в табл. 5.
* - вкус оценивала группа 10 дегустаторов по пятибалльной шкале.
Установлено, что добавление жидкого ароматизатора в количествах, установленных в заявленных пределах 0,75-1,5%, практически не влияет на сыпучесть таблеточной массы. Введение жидкого ароматизатора в количестве, превышающем пределы, приводит к снижению сыпучести ниже прототипа. Снижение ароматизатора менее 0,75 ухудшает вкус таблеток.
Пример 4
2
2
В опыте исследовали возможность замены глюкозы на объемный подсластитель - мальтит (MALTILITE.p300 Tereos Syral). Таблетки заявленного витаминного средства получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (табл. 1, опыт №3), за исключением того, что вместо глюкозы использовали мальтит. Полученные смеси прессовали пуансонами таблеточного пресса. Сыпучесть таблеточной массы по методике [12] составила 8,91±0,23 г/с, коэффициент Хеккеля 0,0066±0,001 см/Кгс, давление начала пластической деформации 151±10 кгс/см, качество получаемых таблеток соответствует требованиям [4, 5], средняя масса таблеток 1,04±0,02, диаметр 14,0 мм, распадаемость 14 минут, прочность 139,5±2,8 Н, прочность на истирание 99,0%. Результатами дегустации подтверждены отличные органолептические свойства таблеток на уровне прототипа 2. Установлено устойчивое прессование смеси.
Пример 5
2
Для определения влияния лубрикантов на давление выталкивания таблеток из матриц готовили таблеточные смеси таким же образом, как описано в примере 1 (табл. 1, опыт №3), добавляли различные количества стеаратов, перемешивали. Навеску порошка 1,0 г загружали в матрицу. Затем прессовали пуансонами диаметром 14 мм гидравлического пресса при 100 кгс/см, время выдержки при давлении 15-25 с. Снимали верхний пуансон, нагружали нижний пуансон усилием гидравлического пресса, отмечая при этом возникающее давление выталкивания. В качестве контроля использовали таблетки прототипа 2. Установлено, что введение в состав смеси лубрикантов снижает усилие выталкивания таблеток из матриц (см. таблицу 6).
Образцы таблеточных масс загружали в бункер-питатель таблеточного пресса РТМ-12, отмечая устойчивое прессование без затирания таблеточной массы на поверхности матриц.
Введение в состав лубрикантов практически в два раза снижает усилие выталкивания таблеток из матриц. Снижение концентрации стеаратов менее 0,5% приводит к увеличению усилия выталкивания таблеток из матриц выше прототипа, затиранию массы на поверхности матриц. Это является причиной быстрого износа пресс инструмента. Поэтому предложено при прессовании таблеток заявленного витаминного средства использовать в качестве лубриканта стеараты кальция или магния в количестве 0,5-2,5%.
Пример 5
Таблетки заявленного витаминного средства и прототипа получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (опыт 3 и прототип, табл. 1). Прессовали пуансонами таблеточного пресса Pressima-19 диаметром 14 мм с различной скоростью вращения ротора (с 10 до 40 оборотов в минуту). Давление прессования во всех экспериментах 8,9±0,3 кН. Полученные образцы взвешивали, помещали в тестер для определения прочности Erweka TBN 125D. Распадаемость исследовали по методике ГФ XI, вып. 2, с. 154.
Результаты влияния скорости прессования на свойства таблеток представлены в табл. 7.
Из таблицы видно, что имеется одинаковая зависимость снижения прочности при увеличении скорости прессования. Это объясняется сокращением экспозиции порошков под давлением. Установлено, что опытные и контрольные варианты по-разному реагируют на увеличение скорости прессования при неизменном усилии сжатия. При увеличении скорости с 10 до 30 оборотов в минуту прочность таблеток прототипа снижается в 2 раза. При 40 оборотах в минуту получить прочные образцы таблеток не удалось. Таблетки заявленного средства независимо от числа оборотов ротора обладают прочностью в несколько раз выше, чем прототипа, даже при скорости вращения ротора таблеточного пресса 40 оборотов в минуту. Снижение прочности при тех же условиях составляет около 30% в сравнении с образцами, полученными при 10 оборотах в минуту. Это объясняется отличными пластическими свойствами частиц изомальта заявленного состава в сравнении с изученными нами наполнителями и прототипом.
2
В условиях лаборатории изучали влияние давления прессования на распадаемость таблеток витаминного средства. Для этого получали таблетки, как указано в примере 1, табл. 1, опыт №3, при давлении 30, 60, 90 и 100 кгс/см и определяли распадаемость согласно ГФ XI. Результаты представлены в табл. 8.
Как видно из таблицы, варьирование давления прессования в области изученных пределов практически не влияет на распадаемость таблеток витаминного средства в опыте и контроле.
Пример 6
Для получения таблеток состава (пример 1, табл. 1, опыт №3) в смеситель последовательно загружали 53,4 кг изомальта, 33,6 кг глюкозы, 2,0 кг стеарата магния, 10,0 кг аскорбиновой кислоты, 1,0 кг ароматизатора, перемешивали.
Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12. Масса таблеток 0,95-1,05 г.
Практический выход составил 98,2% от теоретически возможного. Результат испытания качества таблеток по требованиям [5] представлен в табл. 9.1.
Для получения таблеток состава (пример 1, табл. 1, опыт №4) в смеситель последовательно загружали 0,5 кг стеарата магния, 0,73 кг аскорбиновой кислоты, 63,93 кг изомальта, 33,33 кг глюкозы, 1,5 кг ароматизатора, перемешивали.
Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 20 мм таблеточного пресса РТМ-12. Масса таблеток 2,992-3,308 г.
Практический выход составил 97,3% от теоретически возможного. Результат испытания качества таблеток по требованиям [4] представлен в табл. 9.2.
Как видно из таблиц 9.1 и 9.2, заявленное витаминно-пребиотическое средство по показателям качества практически не отличается от прототипа и соответствует нормативам, установленным ГФ XI и [4, 5].
Полученные таблетки расфасовывали в банки оранжевого стекла из стекломассы с треугольным венчиком типа БДС 60-27,5-ОС-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренные крышками натягиваемыми типа 1.2-27,5 по ОСТ 64-2-87-81 и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [13] при температуре 45 °С.
Представленные в таблицах 10.1-10.4 данные свидетельствуют о том, что заявленное витаминно-пребиотическое средство стабильно при хранении в течение двух лет.
Список литературы
1. Пилат Т.Л. (ред.) «Федеральный реестр биологически активных добавок к пище». М.: Когелет, 2000, с. 162.
2. Фармакопейная статья предприятия РК-ЛС-5№010510 АО «Химфарм». Аскорбиновая кислота с глюкозой.
3. Фармакопейная статья предприятия РК-ЛС-5№015550 ТОО «Эйкос-Фарм». Таблетки аскорбиновой кислоты 0,05 г.
4. Фармакопейная статья предприятия РК-ЛС-5№015550 (ФСП 42-0551-0689-04) ОАО «Марбиофарм». Таблетки аскорбиновой кислоты 0,025 г.
5. Фармакопейная статья предприятия ОАО «ИХФЗ» ЛСР-003747/09-180509. Таблетки аскорбиновой кислоты 0,1 г.
6. Государственная фармакопея XI издания. Вып. 2. М.: Медицина, 1991.
7. Cruz Serrano; Jose Antonio METHOD FOR OBTAINING A MIXTURE OF PROBIOTICS, PREBIOTICS NUTRIENTS WITH SYNERGISTIC SYMBIOTIC ACTION United States Patent Application 20110212224 September 1, 2011.
8. Kauko K. Mäkinen Sugar Alcohols, Caries Incidence, and Remineralization of Caries Lesions: A Literature Review International Journal of Dentistry / Volume 2010 (2010), Article ID 981072.
9. Muziková J, Pavlasová V. Energy evaluation of the compaction process of directly compressible isomalt. Ceska Slov Farm. 2011 Feb; 60 (1): 11-6.
10. Steven Hathaway, Michael G. Lindley Isomaltulose is of use for direct compression of tablets. US4572916 A 25 фев 1986.
11. Mareen Smuda Degradation Pathways of Vitamin С Angewandte Chemie International Edition Volume 52, Issue 18, pages 4887-4891, April 26, 2013.
12. Вальтер М.Б., Тютенков O.Л., Филлипин H.A. Текст. / Постадийный контроль в производстве таблеток.- М.: Медицина, 1982. - С. 114.
13. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.