Ингибиторы протонной помпы: свойства и применение

анемия со временем становится гипо-хромной, микроцитарной).

Макроцитарные гиперхромные анемии

В зависимости от картины костномозгового кроветворения макроцитарные ги-перхромные анемии можно разделить на две группы.

I. Мегалобластные анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК. В периферической крови число ретикулоцитов снижено. В костном мозге наблюдается мегалобластический тип кроветворения.

1.1. В12-дефицитные, развивающиеся при недостаточном поступлении витамина В12 с пищей, нарушении его всасывания в кишечнике, конкурентном потреблении широким лентецом, микрофлорой кишечника, при наследственном дефиците транскобаламина.

1.2. Фолиеводефицитные анемии, развивающиеся при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей, нарушении всасывания ее в кишечнике, повышенной потребности в ней организма, уменьшении запасов фолиевой кислоты в печени, приеме лекарственных

препаратов (антагонистов фолиевой кислоты, противосудорожных препаратов, оральных контрацептивов и др.).

I.3. Наследственные формы заболеваний.

При мегалобластных анемиях, кроме мегалобластического типа кроветворения в костном мозге и макроцитоза в периферической крови, наблюдаются также выраженный пойкилоцитоз, включения в эритроцитах (базофильная зернистость, тельца Жолли, кольца Кэбота), лейкопения, тромбоцитопения, возможно появление ме-галобластов. К ранним морфологическим признакам нарушения синтеза ДНК относят появление макроформ нейтрофилов с гиперсегментированными ядрами.

II Немегалобластные макроцитарные анемии. В костном мозге наблюдается нормобластический или смешанный (нормо-мегалобластический) типы кроветворения. Количество ретикулоцитов увеличено или нормальное.

II.1. С высоким ретикулоцитозом:

- гемолитические анемии (особенно после гемолитического криза);

- острые постгеморрагические анемии.

II.2. С нормальным количеством ретикулоцитов:

- болезни печени, механическая желтуха;

- состояние после спленэктомии;

- болезни системы крови (лейкозы, миелодиспластические синдромы, в некоторых случаях апластические анемии с отсутствием ретикулоцитов);

- нарушения обмена веществ;

- алкоголизм;

- гипотиреоз;

- хронические обструктивные заболевания легких;

- состояния, сопровождающиеся ги-перлипидемией.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология. Справочник. - СПб.: Питер, 2006. - 448 с.

2. Исследование системы крови в клинической практике / под ред. Г.И. Козинца, В.А. Макарова. -М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

3. Луговская С.А., Морозова ВТ, Почтарь М.Е, Долгов В.В. Лабораторная гематология. - М., 2002. - 120 с.

4. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Долгов В.В. Гематологические анализаторы. Интерпретация анализа крови. - М.: Триада, 2007. - 109 с.

Поступила 11.03.2011 г.

проф. Конорев М.Р., к.м.н. Тябут Г.Д.

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Ингибиторы протонной помпы: свойства и применение

Ингибиторы протонной помпы (Н+/К+-АТФазы) - производные бензимидазола, липо-фильные слабые основания, плохо растворимые в воде. В щелочной, нейтральной среде фармакологически неактивны (пролекарства). В кислой среде ингибиторы протонной помпы (ИПП) неустойчивы, поэтому выпускаются в виде: кишечнораство-римых таблеток (пантопразол, рабепразол), таблеток, содержащих кишечнораство-римые микросферы - «multiple unit pellet system» (MUPS; омепразол), желатиновых капсул с кишечнорастворимыми микросферами (MUPS, лансопразол, декслансо-празол (DDR-форма), эзомепразол). ИПП всасываются в тонкой кишке, проникают из плазмы крови в кислую среду секреторного канальца париетальной клетки, где активируются (становятся лекарственным средством (ЛС) - тетрациклическим сульфенамидом) и необратимо связывают молекулы цистеина Н+/К+-АТФазы (омепразол, эзомепразол и рабепразол - Цис 813, лансопразол - Цис 813 и Цис 321, пантопразол - Цис 813 и Цис 822) [1].

Различают две группы ингибиторов протонной помпы:

I группа ЛС на основе рацематов: омепразол (выход на рынок - 1988 г.), лансопразол (1991 г.), пантопразол (1994 г.), рабепразол (1998 г.), тенато-празол (проходит клинические испытания [2]), иллапразол (проходит клинические испытания).

II группа ЛС на основе энантиомеров: эзомепразол (5-омепразол; выход на ры-

нок - 2001 г.), декслансопразол ^-лан-сопразол; 2009 г. [3], в Республике Беларусь не зарегистрирован), 5-рабепразол (проходит клинические испытания), 5-те-натопразол (проходит клинические испытания).

Инновационные и генерические ЛС.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Республики Беларусь и рынке Российской Федерации, кроме инновационных ЛС, находится большое

количество генерических ЛС. Для оценки качества генерических ЛС необходимо иметь данные о биоэквивалентности или сравнительной биодоступности, а также отчет о фармацевтической эквивалентности (соответствие требованиям фармакопейных статей и тест сравнительной кинетики растворения). На сегодняшний день в открытой печати имеются данные о биоэквивалетности трех ИПП: Ультопа, Ланзоптола и Нольпазы (КРКА, Словения). В качестве примера приведены данные о биоэквивалетности Ланзоп-тола и Нольпазы (рис. 1, 2). В частности, из отчета о фармацевтической эквивалентности Нольпазы в сравнении с оригинальным пантопразолом следует, что таблетки имеют одинаковый внешний вид, стабильность (срок годности) - 2 года, т.е. соответствуют оригиналу, тест на кислотоустойчивость подтверждает, что оболочка таблетки защищает активное вещество от высвобождения (разрушения) в кислой среде, тест на растворимость подтверждает, что высвобождение

Рисунок 1

Результаты исследования биоэквивалентности Ланзоптола

15ÜO-1200

с

| 600-эоо-0

Ланзоптол

Референтный

лансопразол

в

ю

12

Игле

Референтный лансопразол: Огаст (Takeda Pharm.), продается во Франции.

Рисунок 2

Результаты исследования биоэквивалентности Нольпазы

Референтный пантопразол: Протоникс, Пантолок (Nycomed), продается в Европе.

и растворение активной субстанции происходит в нужное время (согласно критериям оригинальной молекулы). Проведены три исследования на биоэквивалентность Нольпазы: Нольпаза 20 мг и 40 мг после приема натощак, Нольпаза 40 мг после приема пищи с повышенным содержанием жира (рис. 2). Таким образом, Нольпаза во всех тестах оказывается полностью сопоставимой с оригинальным пантопразолом, т.е. является фармацевтически эквивалентной и биоэквивалентной.

Фармакодинамика и фармакоки-нетика. Максимальное подавление желудочной секреции ИПП отмечается на 5-7-й день приема. Полное восстановление продукции соляной кислоты после прекращения приема ИПП наблюдается на 2-4-й день. На сегодняшний день ИПП остаются единственным классом антисекреторных лекарственных средств, способных удерживать рН 4 и выше в желудке в течение 18 ч на протяжении суток при различных дозах ЛС. Основные фармакокинети-ческие параметры ИПП представлены в табл. 1.

Показания к применению. ИПП -лекарственные средства выбора при лечении кислотоассоциированных заболеваний, таких как гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит, неэрозивная ГЭРБ), язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), симптоматические язвы (синдром Золлингера-Эллисона и др.), функциональная диспепсия, инфекция Helicobacter pylori. Существует мнемоническое правило «3, 4, 5, 6», которое применяется для запоминания значения рН в желудке, которую необходимо поддерживать в течение 18 ч на протяжении суток для лечения различной гастродуоде-

нальной патологии, используя различные ИПП в сутки) необходима для заживления дозы ИПП: рН > 3 (0,5-1 разовая доза язвы желудка и ДПК, поддерживающей

Таблица l| Фармакокинетические характеристики ИПП

Характеристика Омепразол Лансопразол Пантопразол Рабепра-зол Эзомепразол

Биодоступность (однократный/повторный прием) 35-40% / 65% 80-91% / 80-91% 77% / 77% 52% / 52% 50-64% / 89%

Связь с белками 95% 98-99% 98% 97% 97%

АиС (мкмоль/л*ч) 1,3 ± 0,3 5,0 ± 1,7 12 ± 3,5 2,0 ± 0,8 5,2 ± 1,4

Т1/2 (Ч) 0,5-1,2 1,3-3,0 1,0-1,9 1,0-2,0 1,0-1,5

ТСтах (Ч) 0,5-3,5 1,5-2,2 2,0-4,0 2,0-5,0 0,5-3,5

Метаболизм через систему цитохрома Р450 CYP2C19 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C8 CYP1A2 CYP2C19 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C8 CYP1A2

Выведение Почки 77-82%, ЖКТ 18-23% Почки 14-23%, ЖКТ 77-86% Почки 71-82%, ЖКТ 18-29% Почки 90%, ЖКТ 10% Почки 80%, ЖКТ 20%

Частота развития побочных реакций 3-3,4% 1,8-4,1% 1,1-7% 1-5% 2-3,5%

Таблица 2| Особенности метаболизма ИПП с участием изоформ ферментов цитохрома Р450

ИПП Субстрат Ингибитор Индуктор

Омепразол CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A4, CYP2C19, CYP2C8 CYP1A2

Лансопразол CYP3A4, CYP2C19 - -

Пантопразол CYP3A4, CYP2C19 - -

Рабепразол CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP2C19 (ингибитор -тиоэфир рабепразола) [8]

Эзомепразол CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A4, CYP2C19,

CYP2C8 CYP1A2

№9^ 2011

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б9

терапии ГЭРБ, лечения функциональной диспепсии; рН > 4 (1-2 разовых дозы ИПП в сутки) - для заживления рефлюкс-эзофагита (эрозии и язвы пищевода), лечения НпВС-ассоции-рованной гастропатии (эрозии и язвы желудка и ДПК); рН > 5 (2-4 разовых дозы ИПП в сутки) - для эрадикации инфекции H. pylori с использованием антимикробных ЛС; рН > 6 (4 разовых дозы ИПП в сутки) для остановки гас-тродуоденального кровотечения (язва желудка и ДПК).

Режим дозирования (1-2 разовые дозы): омепразол 20-40 мг/сут per os (40-80 мг внутривенно), лансопразол 30-60 мг/сут per os, пантопразол 40-80 мг/сут per os (40-80 мг внутривенно), рабепразол 20-40 мг/сут per os, эзомепразол 20-40 мг/сут per os (40-80 мг внутривенно), декслансопразол 30-60 мг/сут per os. Все ЛС принимаются один (утром натощак) или два раза в сутки (утро, вечер).

Побочное действие. Риск легких побочных реакций ИПП низкий - 1-3%. Частота отмены ИПП в клинических испытаниях - 1-2%. Нет достоверных различий между ИПП по частоте встречаемости нежелательных побочных реакций. Риск симптоматических побочных реакций очень низкий (в ряде исследований сравним с плацебо): головная боль - 1,3-2,4%, диарея - 1,9-4,1%, тошнота - 0,2-2,6%, сыпь - 1,1%, зуд - 0,5%. Риск серьезных побочных реакций низкий (единичные сообщения): интерстициальный нефрит, гепатит [4].

Риск карциноидов желудка низкий вплоть до его отсутствия. После 20 лет использования ИПП миллионами пациентов во всем мире карциноиды желудка, ассоциированные с приемом ИПП, не были документированы. Риск развития рака желудка крайне низкий. Максимальная частота рака желудка у инфицированных H. pylori лиц, ассоциированных с приемом ИПП, - один случай на 10 000 потребителей ИПП. Это невозможно отделить от «натуральных случаев» H. pylori-ассоциированного рака желудка [5].

ИПП обладают хорошей переносимостью и могут назначаться на длительный период (до одного года). Постоянный

прием ИПП может приводить к повышению уровня гастрина у 1% пациентов, чаще с персистенцией инфекции H. pylori [4], что может провоцировать развитие аллергических реакций. Прием ИПП более одного года и формирование некислой среды в желудке может приводить к колонизации аэробной микрофлорой слизистой оболочки желудка и вызывать риск развития внегоспитальной пневмонии (при длительном приеме ИПП отношение шансов (ОШ) - 1,5-5,0; без приема ИПП и приема ИПП в прошлом ОШ - 1,2-1,3) [б]. В редких случаях возникает повышенный риск перелома шейки бедра у пациентов длительно принимающих ИПП (в высоких дозах, возраст > 50 лет, прием ИПП > 1 года). В этом случае при длительном применении ИПП возрастает риск переломов, обусловленных остеопорозом (при приеме высоких доз ИПП более 7 лет увеличивается риск остеопоротических переломов в целом ОШ - 1,92; более 5 и 7 лет - риск перелома шейки бедра - ОШ 1,6 и 4,6 соответственно) [7].

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 14 лет).

Взаимодействие. Существуют два вида взаимодействия ИПП с другими ЛС: влияние на абсорбцию других ЛС вследствие уменьшения желудочной секреции и взаимодействие, связанное с изофор-мами цитохрома Р450.

Антациды замедляют и снижают абсорбцию ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует назначать за 1 ч до или через 1-2 ч после приема ИПП. Частота взаимодействий с другими ЛС отличается у разных ИПП и связана с количеством изоформ цитохрома Р450, с которыми происходит связывание ИПП (табл. 2).

В качестве примера можно привести взаимодействие омепразола и эзоме-празола с клопидогрелем за счет ин-гибиторования ферментов цитохрома P450, включая CYP2C19. Пантопразол, лансопразол и рабепразол таким свойством не обладают [9, 10]. Для уменьшения взаимодействия ЛС клопидогрель необходимо принимать отдельно от омепразола и эзомепразола (приказ Министерства здравоохранения Рес-

публики Беларусь № 01-11-14/4553 от 27.04.2010 г.).

Таким образом, ИПП - современные антисекреторные ЛС выбора для лечения кислотоассоциированных заболеваний. На отечественном фармацевтическом рынке ИПП представлены большим количеством ЛС. ИПП имеют определенные различия по фармако-кинетическим характеристикам. При назначении ИПП необходимо учитывать взаимодействие с другими ЛС-субстра-тами изоферментов цитохрома Р450 (омепразол, эзомепразол). При назначении ИПП желательно применять оригинальные ЛС или высококачественные генерики, к которым относятся Ультоп, Ланзоптол и Нольпаза.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В.А. Исаков. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. -304 с.

2. Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers / J. Galmiche [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2004. - Vol. 19, N 6. - P. 655-662.

3. Review article: dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitations of conventional single release proton pump inhibitor therapy / D.C. Metz [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29, N 9. - P. 928-937.

4. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors / A.B. Thomson [et al.] // World J. Gastroenterol. -2010. - Vol. 16. - P. 2323-2330.

5. Graham, DY. Long-term proton pump inhibitor use and gastrointestinal cancer / DY Graham, R.M. Genta // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2008. - Vol. 10, N 6. -P. 543-547.

6. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study / S.E. Gulmez [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167, N 9. - P. 950-955.

7. Targownk, L.E. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures / L.E. Targownik [et al.] // Canad. Med. Association Journal. - 2008. -Vol. 179. - P. 319-326.

8. Бордин, Д.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ? / Д.С. Бордин // Мед. альманах. - 2010. - Т. 10, № 1. - С. 127-130.

9. Lau, W.C. The drug-drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel / W.C. Lau, P.A. Gur-bel // CMAJ. - 2009. - Vol. 180, N 7. - P. 699-700.

10. Norgard, N.B. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors / N.B. Norgard, K.D. Mathews, G.C. Wall // Ann. Pharmacother. -2009. - Vol. 43, N 7. - P. 1266-1274.

Поступила 02.09.2011 г.