211
211
Способ получения Pb/Bi для ядерной медицины
211
211
METHOD OF OBTAINING  PB/BI FOR NUCLEAR MEDICINE

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины.
1/2
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в радиационной терапии онкологических заболеваний является метод таргетной (target - мишень) терапии, основанный на использовании в качестве источника внутреннего облучения короткоживущих альфа-излучающих радионуклидов (КАИР) с характерным периодом полураспада десятки минут. Малый период полураспада (T) КАИР предопределяет необходимость получения их в медицинской клинике для экспрессного изготовления соответствующих радиофармпрепаратов (РФП).
Для получения КАИР в онкологических центрах принято использовать специальные радиохимические методы, основанные на отделении КАИР от более долгоживущих материнских радионуклидов (MP) по принципу работы изотопных генераторов (ИГ). Такие ИГ должны обеспечить многократное выделение КАИР и удовлетворять следующим требованиям: высокая радиологическая эффективность получаемых РФП; доступность MP; низкая стоимость; высокая радиохимическая чистота КАИР (минимальное содержание сопутствующих радионуклидов и примесных веществ); радиационная безопасность при использовании и транспортировке; возможность автоматизации процесса эксплуатации и др.
211
211
227
В качестве одного из возможных КАИР рассматривают Pb и Bi [Л.И. Гусева. Радиоизотопные генераторы короткоживущих α-излучающих радионуклидов, перспективных для использования в ядерной медицине. Радиохимия, 2014, т. 56, №5, с. 385-399], которые образуются в результате радиоактивного распада Ас по следующей цепочке:
227
227
223
219
211
211
Ас (21,6 лет) → Th (18 сут) → Ra (11 сут) → Rn (3,96 с) → … → Pb (36 мин) → Bi (2,2 мин) →…
211
211
211
211
До настоящего времени не известны эффективные способы получения Pb/Bi в необходимом количестве, что сдерживает широкое использование этих нуклидов для ядерной медицины. Но если будет предложен простой, эффективный и безопасный способ получения высокочистого Pb/Bi в требуемых объемах, то это откроет новые перспективы его использования.
211
211
Известно всего несколько способов получения Pb/Bi на радиоизотопных генераторах с использованием ионообменных, экстракционных и дистилляционных технологий [Л.И. Гусева. Радиоизотопные генераторы короткоживущих α-излучающих радионуклидов, перспективных для использования в ядерной медицине. Радиохимия, 2014, т. 56, №5, с. 385-399].
Основным общим недостатком всех ионообменных и экстракционных технологий, основанных на использовании высокомолекулярных органических сорбентов, является радиационная деструкция таких материалов, что приводит ухудшению качества целевого продукта и ограничению срока эксплуатации ИГ.
223
219
211
211
211
1/2
1/2
Специфической особенностью MP - Ra (Т=11,4 сут) является образование в процессе его распада инертного короткоживущего радиоактивного газа радона Rn (T=3,96 с), что предопределяет теоретическую возможность создания технологий, основанных на использовании эффекта эманации радона. Единственный известный пример применения такой технологии для получения Pb/Bi приведен в статье [Atcher, R.W., Friedman, A.M., Huzenga, J.R., Spencer, R.P.: A radionuclide generator for production of Pb and its daughter. J. Radioanal. Nucl. Chem. Lett. 135, 215-221 (1989)], которая и принята за прототип.
Этот способ предполагает выполнение следующих операций:
223
- в платиновом тигле изготавливают препарат на основе стеарата бария, содержащий в качестве материнского нуклида Ra;
219
223
219
- изготавливают источник эманации Rn, путем осаждения препарата на дно платинового тигля (подложку) в виде тонкого слоя, локализующего Ra, но относительно прозрачного для выхода газообразного Rn;
- изготавливают герметичную установку (генератор) в виде трубы диаметром 3 см, соединенную с вакуумным насосом;
219
- размещают в установке источник и коллектор, предназначенный для сбора Rn и накопления продуктов его распада;
- высушивают в течение нескольких часов стеарат бария на подложке источника путем охлаждения коллектора до температуры жидкого азота;
219
- создают в установке вакуум с давлением менее 50 мкм ртутного столба для интенсификации выхода Rn из источника в газовый объем установки;
- охлаждают коллектор до температуры жидкого азота;
219
211
- осаждают на стенках коллектора Rn и продукты его радиоактивного распада в течение времени, необходимого для установления равновесной активности Pb (около 2 часов);
211
- выделяют Pb/211Bi со стенок коллектора, путем смыва слабой кислотой.
Основным преимуществом этого способа является уникально высокая радиохимическия чистота получаемого целевого продукта.
223
К недостаткам способа относят: низкий выход целевого продукта (около 10%); сложность реализации (использование платинового тигля, глубокого вакуума и жидкого азота); радиолитическое повреждение материала источника (стеарата бария), содержащего Ra, которое приводит к снижению срока эксплуатации ИГ.
223
Задачами предлагаемого технического решения являются: существенное увеличение выхода целевого продукта, упрощение технологии получения и увеличение срока эксплуатации ИГ, при одновременном сохранении преимуществ способа по прототипу. Решение указанных задач достигается путем использования нового типа материала-источника для размещения Ra и дополнительных технологических процессов и операций, которые ранее не применялись.
219
223
219
Ядро Rn может покинуть поверхность твердого тела (материала-источника) или за счет энергии отдачи, которую оно получает при радиоактивном распаде Ra, или за счет диффузионных процессов. При комнатной температуре скорость диффузии атомов внутри твердого тела очень мала, поэтому, для короткоживущего Rn выход в газовую фазу по этому механизму маловероятен.
219
223
219
219
Энергия ядра отдачи (Rn) при распаде Ra составляет ~0,12 МэВ, а длина пробега L ~ (10-20) нм [Несмеянов А.Н. Радиохимия. - 2-е изд., М.: Химия, 1978. - 560 с.]. Поэтому основным механизмом выхода Rn из твердого тела в газовую фазу является эффект ядер отдачи. Образование ядер Rn происходит во всем объеме материала-источника, а выход радона в газовую фазу возможен только из тонкого поверхностного слоя. Для достижения максимального выхода радона, близкого к теоретически возможному (100%), необходимо, чтобы эффективная толщина слоя материала-источника - h, равная отношению его объема к площади, была сопоставима с L (h ~ L). Решить такую задачу можно, например, путем использования вместо плоской подложки - пористого материала с развитой внешней поверхностью. Таким материалом может быть, например, волокнистые материалы, применяемые для улавливания аэрозольных частиц на основе ультратонких полимерных волокон (ткань Петрянова) или на основе стекловолокна, угле-волокна (графена) и др.
223
223
219
Изготовление источника проводят, например, путем нанесения на поверхность волоконного материала раствора соединений Ra с последующим высушиванием. Для получения водного раствора Ra используют легко растворимые в воде соединения, которые в сухом виде хорошо выделяют Rn, например, хлориды, бромиды, окиси и др. [Пруткина М.И., Шашкин В.Л. Справочник по радиометрической разведке и радиометрическому анализу. М., Атомиздат, 1975, с. 248].
219
Такое техническое решение позволяет увеличить выход газообразного Rn из материала источника, отказаться от использования стеарата бария и, таким образом, полностью исключить радиолитическое разрушение органического материала-источника и продлить срок службы ИГ без ухудшения качества целевого продукта.
1
2
3
1
2
3
1
3
2
2
219
219
219
219
Установку изготавливают в виде герметичного замкнутого контура, состоящего из соединенных между объема V, где размещают материал источника и происходит генерация Rn, сорбционного устройства (коллектора) объемом V, где осуществляется осаждение и накопление Rn и продуктов его распада и объема соединительных трубок V. В контуре установки организуют принудительную циркуляцию газового потока. Объемы V, V и V, а также расход газа в контуре установки Q выбирают таким образом, чтобы время нахождения газового потока в объеме источника V и в объеме V было минимальным (не более 0,5 с), а время нахождения газового потока в объеме V должно быть не менее 4-5 периодов полураспада Rn, то есть около 15-25 с. При одновременном выполнение этих условий основная часть образующихся продуктов распада Rn будет накапливаться на стенках коллектора с объемом V.
Для исключения возможности попадания посторонних веществ в герметичный контур установки, циркуляцию газового потока проводят с использованием перистальтического насоса.
Известно [Пруткина М.И., Шашкин В.Л. Справочник по радиометрической разведке и радиометрическому анализу. М., Атомиздат, 1975, с. 248], что сорбция радона на любых твердых поверхностях сильно зависит от температуры. При понижении температуры ниже комнатной, сорбция возрастает, а полная конденсация радона на поверхности происходит при температуре ниже температуры замерзания жидкого радона, которая равна -71°С. Поэтому температуру коллектора поддерживают на возможно низком уровне (предпочтительно ниже -71°С).
В качестве газовой среды можно использовать воздух или углекислый газ (двуокись углерода). При использовании углекислого газа он будет частично вымораживаться на стенках коллектора, что приведет к понижению давления в газовом контуре и к увеличению выхода радона из материала источника.
219
219
Содержание влаги в материале источника нежелательно, поскольку водяная пленка на поверхности и в капиллярах микрокристалликов препарата может существенно затруднить выход Rn в газовую среду. Поэтому материал-источника нагревают до температуры выше 100°С, что позволяет дополнительно сократить «паразитную» сорбцию Rn на конструкционных материалах источника. Выделяющийся водяной пар вымораживают на стенках коллектора.
Такое техническое решение позволит отказаться от использования сложной вакуумной техники, применяемой в способе по прототипу.
211
211
Короткий период полураспада Pb (36 мин) требует применения экспрессных и эффективных методов выделения целевого продукта из коллектора (без использования химических реактивов), что позволит до минимума сократить время проведения всех операций и снизить потери Pb на радиоактивный распад при выделении. Достижение этой цели осуществляют следующим образом. На предварительной стадии эксплуатации установки (до организации циркуляции газа по контуру), на внутренней поверхности коллектора создают тонкий ледяной слой в виде изморози. Быстрое создание такого слоя возможно, например, путем охлаждения стенок коллектора до отрицательной температуры при одновременной подаче в объем коллектора водного аэрозоля дистиллированной воды, например, с использованием инжектора.
219
В рабочем режиме (при циркуляции газа) осаждение Rn и накопление продуктов его распада осуществляют на поверхности созданного ледяного слоя, а извлечение целевого продукта проводят путем нагрева стенок коллектора до температуры плавления льда и сбора талой воды.
227
227
223
Для увеличения продолжительности эксплуатации ИГ в материал источника вводят соединения торий-227 (Th) и/или смесь соединений Th и Ra.
224
226
212
212
214
214
Присутствие в материале источника примесей других альфа-излучающих изотопов радия (Ra и/или Ra), в схеме радиоактивного распада которых присутствуют аналоги целевого радионуклида - изотопы Pb/Bi и/или Pb/Bi, допустимо, поскольку изотопы-аналоги обладают сходными терапевтическими свойствами, а их накопление на коллекторе за 2 часа будет незначительным.
Принципиальная схема такой установки показана на фиг.
2
Установка включает три контура (вспомогательный, рабочий и промывной) и состоит из источника (1), коллектора (2), запорных вентилей (3-6), холодильника/нагревателя (7), насоса (8), бака с промывным раствором (9), инжектора для подачи водного аэрозоля в объем V из сосуда с дистиллированной водой (10), емкости для сбора целевого продукта (11) и устройства для электрического нагрева источника и контроля температуры (12). Для упрощения схемы вентили (3-6) на рисунке показаны как трехходовые краны.
Эксплуатация установки осуществляется циклично, а каждый цикл включает следующие этапы:
1. На начальном этапе используют вспомогательный контур для создания на внутренней поверхности стенок коллектора ледяного слоя в виде изморози (наледи).
219
Для этого источник отсоединяют от коллектора с использованием вентилей (3 и 6). С использованием холодильника (7) проводят охлаждение стенок коллектора до отрицательной температуры (ниже 0°С), оптимальной для образования наледи. Открывают вентили (4 и 5) и организуют циркуляцию воздуха по укороченному (негерметичному) контуру. С использованием инжектора подают в контур водный аэрозоль из емкости с дистиллированной водой (10). После создания на внутренней поверхности коллектора ледяного слоя, закрывают вентили (4 и 5), отключают инжектор и прекращают подачу водного аэрозоля в установку. Холодильник (7) переводят в рабочий режим с пониженной температурой стенок коллектора (2), оптимальной для осаждения Rn и накопление продуктов его распада на поверхности созданного ледяного слоя.
219
2. На втором этапе, организуют циркуляцию воздуха по рабочему контуру установки путем последовательного выполнения следующих операций: включают электрический нагрев источника (12) до температуры выше 100°С, соединяют объемы источника и коллектора путем открытия вентилей (3 и 6) и включают насос (8). Выделяющийся из материала-источника газообразный Rn поступает в объем коллектора, где происходит его осаждение на покрытых льдом стенках коллектора и затем радиоактивный распад с образованием целевого продукта. Накопление продуктов распада проводят в течение ~2 часов.
219
3. На третьем этапе используют промывной контур для выделения накопленных в коллекторе продуктов распада Rn, содержащих целевой продукт. Для этого, закрывают вентили (3 и 6) и тем самым отсоединяют источник (1) от коллектора (2), выключают нагрев объема источника (12), выключают насос (8), переключают холодильник (7) в режим нагрева и производят сбор талой воды в накопительную емкость (11). При необходимости проводят окончательную промывку коллектора водой из бака (9). Полученный раствор используют для изготовления РФП.
211
211
8
Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность изготовления генератора для получения Pb/Bi с начальной активностью 1⋅10 Бк (100 МБк).
223
В качестве препарата используют, например, раствор соли бромида Ra с активностью 200 МБк, объемом 10 мл и с суммарной концентрацией солей 1 г/л.
223
219
Мощность эквивалентной дозы на расстоянии 1 м от такого сосуда с раствором Ra (в геометрии точечного источника) составит ~100 мкЗв/час. Дополнительную радиационную опасность представляет ингаляция выделяющегося Rn и продуктов его распада. Поэтому все работы по изготовлению источника необходимо проводить в герметичном боксе радиохимического предприятия (лаборатории), оборудованном системой вентиляции и защитой от внешнего гамма-излучения.
Продолжительность эксплуатации генератора Т примем равной ~22 суток, а время транспортировки генератора до медицинской клиники - 2 суток.
Пример 1 демонстрирует возможный процесс изготовления источника.
F
2
В качестве материала-источника используют, например, волокнистый материал типа ФПА-15-2,0 на основе ацетилцеллюлозы, который применяется для изготовления аналитических аэрозольных фильтров АФА-РМА. Этот материал обладает следующими свойствами [А.К. Будыка, Н.Б. Борисов Волокнистые фильтры для контроля загрязнения воздушной среды. М., ИздАТ, 2008, - 360 с]: средний диаметр волокон 1,5 мкм, объемная доля волокон в материале (плотность упаковки) α=5%, поверхностная масса σ=3,5 мг/см, хорошо смачивается водой (гидрофилен), устойчивый к слабым кислотам, термоустойчив при температурах до 150°С.
Для изготовления источника используют материал ФПА-15-2,0 в виде готовых фильтров АФА-РМА или в виде ленты, что предпочтительнее, поскольку в этом случае процесс изготовления более технологичен и легче поддается автоматизации.
223
По центральной оси ленты наносят раствор соли Ra в виде серии последовательных отдельных капель таким образом, чтобы диаметр образующегося после растекания капли пятна не превышал ширины ленты, а расстояние между каплями не превышало диаметра пятна и одновременно высушивают, например под термолампой. Подсушенную ленту наматывают в рулон на катушку в виде кассеты.
Такой процесс изготовления источника легко автоматизировать даже в условиях герметичного бокса по принципу работы пленочного фотоаппарата, когда лента последовательно прокручивается с одной («чистой») кассеты на другую, в виде готового источника, а нанесение раствора на ленту соответствует изготовлению фотоснимка.
2
2
223
2
2
2
А
s
Используют ленту с шириной, например 50 мм. Объем одной капли задают микро-дозатором ~0,1 мл, после растекания капли диаметр образующегося пятна составит ~40 мм, а площадь одного пятна ~12,5 см. Тогда на ленту необходимо нанести ~100 капель, а длина ленты будет равна ~400 см. Общая поверхность высушенных капель составит ~1250 см. При этом поверхностная активность Ra на рабочем слое ленты будет σ=160 кБк/см, а поверхностная плотность соли σ=8 мкг/см. При внутреннем диаметре жесткой втулки кассеты источника ~10 см, лента будет намотана в ~14 слоев с суммарной толщиной слоя ~50 мг/см (менее 2 мм).
223
219
При нанесении раствора бромида Ra на ткань ФПА-15-2,0 происходит смачивание гидрофильных волокон ацетилцеллюлозы, а при высушивании раствора на поверхности волокон образуется тонкий слой соли толщина которого существенно меньше диаметра волокон и соизмерима с длиной пробега ядра Rn в соли.
Пример 2 демонстрирует оценку радиационной стойкости материала источника.
Сведения о радиационной стойкости материалов ФПА и фильтров АФА-РМ к облучению альфа-частицами крайне ограничены.
210
-6
На стр. 170 монографии [А.К. Будыка, Н.Б. Борисов Волокнистые фильтры для контроля загрязнения воздушной среды. М., ИздАТ, 2008, - 360 с] указано, что «Все фильтры АФА-РМ обладают радиационной стойкостью по отношению к «горячим» аэрозольным частицам. Разрушение фильтрующего слоя наступает, например, при активности аэрозольных частиц, содержащих Ро, свыше 3⋅10 Ки (110 кБк)».
210
223
2
210
223
Это означает, что допустимая активность одной «горячей» частицы Ро, с характерным размером ~1 мкм, на фильтре АФА-РМ (110 кБк), примерно соответствует активности Ra, равномерно нанесенной на 1 см ленты (160 кБк). Радиационные характеристики Ро и Ra примерно одинаковы, поэтому можно считать, что радиационная стойкость материала ФПА за время эксплуатации генератора будет обеспечена.
1
2
3
Пример 3 демонстрирует расчет оптимальных значений объемов V, V, V и расхода газа в рабочем контуре Q.
1
2
Кассета с лентой вставляется в картридж. Картридж источника изготавливают в виде разборного жесткого цилиндра внутри которого находится герметичная полость в форме цилиндрического кольцевого зазора с внутренним диаметром d и наружным d. С торцов цилиндра полость соединена с подводящими трубками для прокачки газа. Высота цилиндрической полости соответствует ширине ленты, а размер цилиндрического зазора выбирают исходя из толщины намотанных слоев ленты. Реальная толщина фильтра АФА-РМ менее 0,1 мм, поэтому для 14 слоев ленты толщину зазора можно принять 2 мм.
2
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
3
3
219
219
219
211
Поток газа направляют по кольцевому зазору параллельно плоскости слоев ленты. Внутренний газовый объем цилиндрической полости (при d-d=4 мм) будет V ~30 см, а с учетом объемной доли волокон в материале ленты, ~28 см. Объемный расход газа Q задают таким образом, чтобы время нахождения газа в объеме V было минимальным и не превышало, например, t ~0,25 с. При заданных параметрах значение Q=V/t ~120 мл/с (7,2 л/мин.). При таком расходе в объеме V будет распадаться ~4% от образующихся ядер Rn. Если время нахождения газа в объеме V будет, например, равно t ~20 с (в 5 раз больше периода полураспада Rn), то основная часть продуктов распада Rn (~97%) будет образовываться в объеме V. Тогда значение V=Q*t ~2400 мл (2,4 л). Дальнейшее увеличение объема V нецелесообразно, поскольку при этом будет возрастать и площадь поверхности коллектора (объема V), что может затруднить извлечение накопленного Pb из коллектора.
219
3
Для повышения эффективности генератора, время нахождения Rn в соединительной трубке объемом V снижают до минимально-возможного значения.
211
211
Пример 4 демонстрирует расчет активности Pb/Bi накапливаемой на коллекторе генератора.
211
211
Накопление активности Pb на стенках коллектора проводят за время не более 4-5 периодов полураспада Pb, так как, уже за 2,5 часа на стенках коллектора накопится ~95% от максимально возможного значения равновесной активности.
219
219
Конструкция картриджа должна предусматривать нагрев ленты в рабочем состоянии до температуры более 100°С, но менее допустимой для фильтра АФА-РМ (150°С). Такая температура позволяет сократить сорбцию Rn на материалах картриджа и необходима для удаления влаги из материала источника, поскольку наличие водяной пленки на поверхности и в капиллярах кристалликов соли может затруднить выход Rn в газовую среду.
219
Для охлаждения стенок коллектора до температуры ниже -71°С используют, например, «сухой лед» (температуры замерзания двуокиси углерода, -78°С) или специальный ультранизкотемпературный холодильник. Такая температура позволяет повысить сорбцию газообразного Rn на ледяных стенках коллектора, удалить пары воды и часть углекислого газа из объема рабочего контура путем их вымораживания на стенках коллектора, что приведет к понижению давления в контуре и увеличению выхода радона из материала источника.
219
219
В режиме извлечения продуктов распада Rn из коллектора, его внешние стенки нагревают до температуры выше +90°С с использованием, например, горячей воды и/или электрического нагревателя. Сливают талую воду (вместе с кусочками льда), содержащую основную часть продуктов распада Rn, из коллектора в накопительную емкость. При необходимости емкость коллектора дополнительно промывают дистиллированной водой. Продолжительность размораживания конденсата не превысит 10 минут.
211
Общие потери Pb, в долях от равновесной активности, не превысят 30% и определяются:
219
223
- доля оставшегося Rn в соли бромида Ra, менее 10%;
- «паразитной» сорбцией (за пределами коллектора), не более 5%;
- распад за время размораживания конденсата, не более 8%;
- остаточной сорбцией на стенках коллектора и распадом при смыве, менее 5%.
223
Таким образом, активность первой порции целевого продукта, с учетом распада Ra за время транспортировки кассеты с источником до медицинской клиники (~12%), составит ~120 МБк.
Общие временные затраты на один цикл работы генератора составят 3 часа, что позволяет получить 8 порций целевого продукта в сутки.