Мозаичные дупликации в участке Xq26. 2q26. 3, ассоциированные с умственной отсталостью и микроаномалиями развития: возможно, новый хромосомный синдром

Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития

Представлены результаты цитогенетического и молекулярно-цитогенетического исследований (молекулярное кариотипирование) детей с различной патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) при умственной отсталости. Показано, что из всех детей с умственной отсталостью (209 пациентов) в 24,9% (52 случая) встречалась различная патология ССС (картированные и описанные синдромы, связанные с ССС, в этой работе не обсуждаются). Цитогенетическое исследование было проведено 46 пациентам. У 36 (78%) пациентов кариотип был нормальным, а у 10 (22%) — с различными численными и структурными хромосомными аномалиями. В 4-х случаях (9%) были выявлены численные аномалии хромосом, которые были представлены мозаичными формами аномалий гоносом и аутосом: в одном случае в аномальном клоне обнаружена дополнительная хромосома 15. В 6 (13%) случаях выявлены структурные аномалии хромосом. Структурные хромосомные аномалии были следующие: делеции хромосом 2, 6 и 14 — 3 случая; дополнительный материал на хромосоме 3 и 11 по 1 случаю, транслокация между хромосомами 6 и 8 — 1 случай. У 22 пациентов, что составляет 48%, были выявлены изменения гетерохроматиновых районов хромосом (хромосомные варианты). Наиболее часто встречались изменения в виде увеличения или уменьшения гетерохроматиновых районов хромосом — 12 случаев (26%), инверсии околоцентромерного гетерохроматина хромосом присутствовали в 3-х случаях (7%) и в 6-ти случаях (13%) были обнаружены сочетанные варианты. Наиболее часто изменения гетерохроматиновых районов встречались в хромосомах 9 и 1, включая сочетанные варианты хромосом. В хромосоме 16 и Y варианты гетерохроматина были выявлены в 4-х случаях, в хромосоме 15 — в 3-х, хромосомах 13 и 22 по 1 случаю.

При анализе результатов молекулярного карио-типирования видно, что геномные аномалии в виде делеций, дупликаций, трипликаций, часть из которых была мозаичной, потери гетерозиготности чаще всего встречались в хромосоме Х (10,4%), большинство из которых выявлено в длинном плече. В ауто-сомах геномные аномалии часто наблюдались в хромосомах 1 (7,6%), 7 (7,6%) и 2 (7%). Наименьшее число аномалий встречалось в хромосомах 21 и 22. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетиче-ские исследования показывают нестабильность генома у обследованных больных. Анализируя полученные данные, следует сказать, что геномные аномалии довольно часто наблюдаются при умственной отсталости, где одним из ведущих и жиз-неугрожающих признаков являются нарушения ССС. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект №14-15-00411).

МОЗАИЧНЫЕ ДУПЛИКАЦИИ В УЧАСТКЕ Xq26.2q26.3, АССОЦИИРОВАННЫЕ С УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТЬЮ И МИКРОАНОМАЛИЯМИ РАЗВИТИЯ: ВОЗМОЖНО, НОВЫЙ ХРОМОСОМНЫЙ СИНДРОМ

Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.123, Зеленова М.А.1-2-3, Куринная О.С.1-2-3, Васин К.С.1-2-3, Кравец В.С.1-2-3, Гордеева М.Л.1, Юров И.Ю.124

'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Рекуррентные мозаичные аномалии являются малоизученной хромосомной патологией. Это в особой степени относится к клинически значимым дупликациям в хромосоме Х у женщин. Однако растущее количество публикаций, описывающих соматические геномные вариации как причину умственной отсталости и врожденных пороков развития у детей, позволяет предположить, что мозаичные хромосомные перестройки могут быть более распространены и обладать большей клинической значимостью, чем предполагалось ранее. В работе исследована группа из 402 детей с умственной отсталостью, аутизмом, эпилепсией и/или микроаномалиями развития; применялись методы молекулярного кариотипирования и биоинформатического анализа. У четырех девочек (~1%) были обнаружены мозаичные дупликации в участке Xq26.2q26.3. Возраст пациенток варьировал от 1 года до 6 лет. У всех девочек отмечались задержка психомоторного развития/умственная отсталость, микроцефалия и общие для всех микроаномалии развития. Общий для всех дупликаций участок включал 8 генов: GPC3, MIR19B2, MIR106A, PHF6, HPRT1, MIR503, MIR424, PLAC1. Несмотря на то, что регулярные дупликации в этом участке, затрагивающие гены PHF6 и HPRT1, были ранее описаны в литературе, отсутствие фенотипического сходства с описываемыми нами случаями и оригинальный биоин-форматический анализ позволили предположить, что мозаичная дупликация в участке Xq26.2q26.3 может являться новым хромосомным синдромом, ассоциированным с умственной отсталостью и характерными для всех представленных детей микроаномалиями развития. Наше исследование показывает, что мозаичные дупликации в участке Xq26.2q26.3 встречаются относительно часто и, возможно, они связанны с новым хромосомным синдромом. Работа

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

поддержана грантом Российского научного фонда (проект №14-15-00411).

ДЕЛЕЦИИ ГЕНА SMARCA2, КАК ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ, СВЯЗАННОЙ С СИНДРОМОМ НИКОЛАИДЕС-БАРАЙЦЕ-РА

Ворсанова С.Г.1-2-3, Воинова В.ЮР3, Юров Ю.Б.1-2-3, Васин К.С.1-2-3, Юров И.Ю.1-2-4

'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Синдром Николаидес—Барайцера (NCBRS, ОМ1М#601358) является редким моногенным заболеванием с узнаваемым фенотипом. Синдром характеризуется ограничением пренатального роста, врожденными аномалиями (пороки сердца, дефекты стенки брюшной полости, крипторхизм), микроцефалией, низкорослостью, характерными лицевыми аномалиями, дистальными аномалиями конечностей, редкими волосами, умеренными/тяжелыми нарушениями интеллекта, отсутствием речи и эпилептическими приступами. NCBRS, в основном, является результатом интрагенных мутаций в гене SMARCA2. Два случая делеций, затрагивающих ген SMARCA2, было зарегистрировано у пациентов с NCBRS. Мы представляем два случая NCBRS, связанных с делецией SMARCA2, обнаруженной при помощи метода молекулярного кариотипирования (разрешение более 1 кб) и оригинальной биоинформатической технологии. Размеры делеций составили 88008 пн (7—27 экзо-ны) и 13638 пн (33—34 экзоны). Пациент 1 (девочка, 24 месяца) родилась преждевременно с низкой массой тела при рождении. Наблюдалось медленное увеличение веса и выпадение волос после родов. Через два года она имела частичную алопецию, низкий рост, задержку психомоторного развития, паховую и пупочную грыжи, малый вес, небольшую окружность головы и черты лица, характерные для NCBRS; задержку речевого развития, однако была социальна и коммуникабельна. На ЭЭГ обнаружена судорожная активность в лобной области. Пациент 2 (мальчик, 29 месяцев) родился на 35-ой неделе с двусторонним крипторхизмом, испытывал трудности при кормлении и имел редкие волосы после рождения. К 2,5 годам он имел низкий вес, малую окружность головы, типичные для NCBRS черты лица, длинные с вы-

ступающими межфаланговыми суставами пальцы, выраженное нарушение речи с задержкой моторного развития. У пациента 1 полностью был потерян хеликазный домен (15—25 экзоны) гена SMARCA2. Все обнаруженные миссенс мутации и делеции гена SMARCA2 сосредоточены в участке, кодирующем данный домен. У пациента 2 оказались затронуты последние два экзона. Делеции, ассоциированные с заболеваниями, в этом регионе ранее описаны не были. Мутации в гене SMARCA2, транскрипт которого имеет АТФ-зависимый хеликазный домен, формирующий каталитическое ядро ремоделирующего хроматин-комплекса SNF2/SWI, предположительно приводят к изменению трансрипционной регуляции. Согласно первоначальным исследованиям NCBRS, вызванный мутацией SMARCA2, является чрезвычайно редким генетическим заболеванием. Однако недавние исследования показали, что NCBRS более распространен при умственной отсталости, чем считалось ранее. Рассматривая российскую когорту (и=324) с использованием той же платформы молекулярного кариотипирования и биоинформатической технологии, обнаружены делеции гена SMARCA2 по меньшей мере в 0,6% случаях. Это говорит о том, что делеции SMARCA2 являются распространенной причиной умственной отсталости при NCBRS. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00411).

СПЕКТР ВАРИАЦИЙ ЧИСЛА КОПИЙ ГЕНА МЕСР2 В РОССИЙСКОЙ КОГОРТЕ ДЕТЕЙ С НАРУШЕНИЕМ ИНТЕЛЛЕКТА, ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ, ЭПИЛЕПСИЕЙ И АУТИЗМОМ

Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.1-2-3, Воинова В.Ю.1-2-3, Колотий А.Д.1-2, Демидова И.А.1-2-3, Куринная О.С.1-2-3, Зеленова М.А.1-2-3, Юров И.Ю.1-2-4 Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Микродупликации длинного плеча хромосомы X, затрагивающие ген МЕСР2, являются достаточно распространенными причинами нарушений развития нервной системы у мужчин и, реже, у женщин. В отличие от дупликаций, делеции Xq28, затрагивающие МЕСР2, вызывают более клинически мягкие формы классического и атипичного синдрома Ретта.

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGIII PEDIATRII, 4, 2016