Вопросы регулирования обращения биотерапевтических препаратов и биосимиляров в Республике Беларусь

и дискуссии

Вопросы регулирования обращения биотерапевтических препаратов и биосимиляров в Республике Беларусь

Петров В.С.

Ассоциация международных фармацевтических производителей в Беларуси, Минск

Petrov V.S.

Association of International Pharmaceutical Manufacturers in Belarus, Minsk The regulation of biotherapeutic medicines, including biosimilars in the Republic of Belarus

Резюме. Представлена позиция Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) в Беларуси по вопросам регулирования обращения биотерапевтических препаратов и биосимиляров.

Ключевые слова: биотерапевтические лекарственные препараты, биосимиляры, регулирование обращения.

Медицинские новости. — 2016. — №10. — С. 27—28. Summary. Presented the position of the Association of International Pharmaceutical Manufacturers (AIPM) in Belarus on the regulation of treatment biotherapeutics and biosimilars.

Keywords: biotherapeutic drugs, biosimilars, circulation regulation. Meditsinskie novosti. - 2016. - N10. - P. 27-28.

Понятие о биотерапевтических лекарственных препаратах

Биотерапевтические лекарственные препараты (также называют биопрепаратами, биологическими лекарственными средствами и биофармпрепаратами) - это лекарственные препараты, вырабатываемые живыми организмами в ходе сложных процессов. Активными ингредиентами таких препаратов являются в основном белки (гормоны, антитела, цитокины и инсулин) [1]. Большинство биотерапевтических препаратов - это значительно более крупные по размеру и сложные по составу молекулы, нежели синтезируемые химическим путем низкомолекулярные препараты; для их производства используют живые организмы, а сам процесс производства оказывает существенное влияние на их ключевые характеристики и свойства.

Понятие о биосимилярах

Как только эксклюзивность и патентная защита определенного инновационного биотерапевтического препарата истекает, становится возможной регистрация и продажа биосимиляров, то есть последующих версий существующего оригинального биотерапевтического препарата. Как следует из названия, биосимиляры подобны, но не идентичны инновационному биотерапевтическому препарату или препарату сравнения. Биосимиляры - не то же самое, что дженерики, состоящие из более простых активных субстанций, идентичность которых референтной молекуле может быть легко продемонстрирована [2].

Из-за сложной природы биопрепаратов регистрация биосимиляров требует создания специализированных регуляторных

подходов и специфических стандартов разработки и экспертизы, которые соответствовали бы их уникальной природе. Используемые в рекомендациях и руководствах определения содержат полезную информацию для понимания уникальных характеристик биосимиляров и их существенных отличий от воспроизведенных низкомолекулярных лекарственных препаратов (дженериков), синтезируемых химическим путем.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, «биотерапевтический препарат подобен по качеству, безопасности и эффективности уже зарегистрированному инновационному референтному препарату» [3].

EMA утверждает, что «биосимиляр -это биологический лекарственный препарат, который содержит версию активного вещества уже зарегистрированного оригинального биологического лекарственного препарата (референтный лекарственный препарат). Биосимиляр демонстрирует подобие референтному лекарственному препарату по параметрам качества, биологической активности, безопасности и эффективности, что основано на всестороннем исследовании сопоставимости» [4].

US FDA характеризует биосимиляр как «биологический препарат, который обладает высокой степенью подобия зарегистрированному в США референтному оригинальному биологическому препарату, несмотря на незначительные различия в клинически неактивных компонентах и не имеющий клинически значимых различий с референтным препаратом по безопасности, чистоте и активности» [5].

Японская Р1МЮА утверждает, что подобный биологический препарат - это биотехнологический лекарственный препарат, разработанный как сопоставимый по качеству, безопасности и эффективности с уже зарегистрированным (в Японии) продуктом биотехнологического происхождения другой компании» [6].

Понимание принципа биоподобия

С точки зрения ВОЗ, «возможность биосимиляра представлять на регистрацию сокращенные данные доклинических и клинических исследований зависит от доказательства его подобия референтному оригинальному биотерапевтическому препарату путем исследования сопоставимости» [3].

Для получения одобрения регулятор-ных органов на подобный биотерапевтический препарат необходимо провести поэтапное сравнение с оригинальным инновационным препаратом, начиная с сопоставления качественных характеристик биосимиляра и референтного биопрепрата. Основной целью является демонстрация сравнимых клинических профилей.

Чтобы быть в высокой степени подобным, биосимиляр не должен иметь значимых различий с инновационным референтным биопрепратом по качеству (то есть демонстрировать молекулярное подобие), безопасности и эффективности. Как считает ВОЗ, если выявлены значимые различия в ходе исследований качества, безопасности и эффективности, «препарат не может быть квалифицирован как подобный биотерапевтический препарат (биосимиляр)», и для принятия

№ 10 • 2016

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Дискуссии I

решения о его регистрации могут потребоваться дальнейшие клинические исследования [3].

Регулирование обращения биосимиляров

Экспертизу биосимиляров следует проводить на основе строгих регуляторных стандартов, предусматривающих соблюдение действующих научных принципов и адекватные требования к демонстрации высокой сопоставимости качества, безопасности и эффективности биосимиляра зарегистрированному референтному биопрепарату.

Дизайн и проведение доклинических и клинических исследований допустимы только после того, как тщательная аналитическая характеристика продемонстрировала значительное подобие между разрабатываемым биосимиляром и референтным биопрепаратом на молекулярном уровне (пошаговый подход).

Некоторые биологические препараты были введены на рынок ряда стран до внедрения научно-обоснованного регуляторного подхода к регистрации биосимиляров. Поскольку адекватность сравнительных исследований с соответствующим референтным биопрепаратом, а также основания для одобрения этих биосимиляров неясны, то правильнее всего рассматривать их как несопоставимые биологические продукты (non-comparable biological products). В связи с тем, что регуляторные органы в разных странах мира применяют неодинаковые научно-обоснованные стандарты для экспертизы биосимиляров, очевидна общепризнанная потребность в надлежащем регулировании несопоставимых биологических продуктов, оценка которых не проводилась с учетом требований международно признанных стандартов экспертной оценки.

Прозрачные и научно-обоснованные регуляторные подходы

к вопросу обращения биосимиляров

1. Установить регуляторные требования, отличные от регулирования воспроизведенных химически синтезируемых низкомолекулярных препаратов.

2. При проведении сравнительных исследований подобного биотерапевтического препарата в качестве референтного препарата должен использоваться соответствующий референтный биопрепарат, зарегистрированный на основании полного досье.

3. Подобный биотерапевтический препарат должен быть аналогичен референтному биотерапевтическому препарату в отношении лекарственной формы, дозировки и способа введения и иметь тот же

самый механизм действия (до известного предела).

4. Разработчики биосимиляров должны продемонстрировать полное понимание физико-химических и биологических свойств биосимиляров и референтных биопрепаратов, которое основано на сравнительных аналитических исследованиях.

5. Разработчики биосимиляров должны подтвердить высокую степень подобия разрабатываемого биосимиляра и референтного биопрепарата по параметрам безопасности и эффективности в ходе должным образом спланированных и адаптированных доклинических и клинических исследований.

6. Иммуногенность разрабатываемого биосимиляра должна быть оценена должным образом (то есть у соответствующего числа пациентов, позволяющего установить различия по типам и частоте иммуногенных реакций) в пре- и постмаркетинговый период и в сопоставлении с иммуногенностью референтного биопрепарата.

7. Разработать механизмы обеспечения четкого назначения биосимиляров, распределения, применения и осуществления фармаконадзора за биосимиляром после начала продаж (то есть четкую инструкцию по применению и маркировке, уникальные идентификаторы, обучение пациентов и врачей и соответствующий план фармаконадзора).

Вопросы экстраполяции клинических данных

Если биосимиляр соответствует требованиям для одобрения по одному показанию, которое было одобрено для инновационного препарата, не следует считать, что можно автоматически экстраполировать клинические данные для применения по дополнительным показаниям.

Любая экстраполяция клинических данных на применение биосимиляра по дополнительным показаниям, разрешенным для инновационного препарата, требует серьезной научной оценки [3, 7, 8].

Научная оценка требует адекватного учета следующих фактов:

• подтверждение идентичного и понятного механизма действия;

• проведение сравнительных клинических исследований на группе(ах) наиболее чувствительных к потенциальным различиям по параметрам безопасности, эффективности и иммуногенности пациентов;

• разница соотношений польза - риск для пациентов между изученными и неизученными показаниями к применению;

• гетерогенность пациентов внутри популяции, принимающей препарат по одному и по разным показаниям.

Выводы:

1. Биосимиляры - подобные, но не идентичные версии референтных оригинальных биотерапевтических препаратов.

2. Биосимиляры не аналогичны химически синтезируемым низкомолекулярным воспроизведенным препаратам, имеющим более простую химическую структуру и полную идентичность активной субстанции с референтным инновационным препаратом.

3. Биосимиляры - большие и сложные молекулы, которые в отличие от дженериков требуют иных регуляторных подходов.

4. Оценка биоподобия - это регуля-торная оценка. Для того чтобы одобрить лекарственный препарат в качестве референтного биопрепарата, необходимо доказать высокую степень подобия нового препарата и референтного биопрепарата по качеству, безопасности и эффективности.

5. Научно-обоснованные регулятор-ные подходы и стандарты, наряду с надежными системами фармаконадзора, являются критически важными для обеспечения безопасности пациентов по всему миру.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. IFPMA (2012). Биотерапевтические лекарственные средства: Открывая новую эру терапии. - Женева, 2012. http://www.ifpma.org/fileadmin/content/ Publication/2012/IFPMA_BiotheraputicsWeb4.pdf

2. Руководство EMA (2005) по подобным биологическим лекарственным препаратам [онлайн] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003517.pdf

3. Руководство ВОЗ (2009) по оценке подобных биотерапевтических препаратов (ПБП) [онлайн] http:// www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/ BI0THERAPEUTICS_F0R_WEB_22APRIL2010.pdf

4. Текущий новый проект Руководства EMA по Подобным биотерапевтическим лекарственным препаратам. - Март, 2013.

5. Закон US FDA (2009) о ценовой конкуренции и инновациям в области биопрепаратов (Biologics Price Competition and Innovation Act) [онлайн] http://www. fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulato ryinformation/ucm216146.pdf

6. Японская PMDA (2009) [онлайн] http://www.jpma. or.jp/english/parj/pdf/2012_ch02.pdf

7. Проект Руководства ЕС 2013 по подобным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества белки биотехнологического происхождения: вопросы доклинических и клинических исследований [онлайн] http:// www.ema.europa.eu.docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2013/06/WC500144124.pdf

8. Проект руководства US FDA «Биосимиляры: Вопросы и ответы, касающиеся применения закона о ценовой конкуренции и инновациям в области биопрепаратов». - 2009.

Поступила 03.08.2016г.

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 10 •2016

28