КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ РЕЗИСТЕНТНОГО К ХИМИОТЕРАПИИ РАКА

1. Способ идентификации пациента, больного раком, который является резистентным к химиотерапии, включающий:
a) определение уровня экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в образце, полученном от пациента,
b) сравнение уровня экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы с медианным уровнем экспрессии для одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака, и
c) определение, является ли рак пациента резистентным к химиотерапии, причем экспрессия одного или более генов сигнатуры стромы в образце пациента на уровне, превышающем медианный уровень экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака указывает на то, что у пациента имеется резистентный к химиотерапии рак.
-й
2. Способ по п. 1, где пациент имеет рак, который является резистентным к химиотерапии, если определено, что рак пациента экспрессирует один или более генов сигнатуры стромы на уровне, превышающем 75 процентиль для экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака.
3. Способ по п. 1 или 2, где один или более генов сигнатуры стромы выбран из группы, состоящей из POSTN, LOX, TIMP3, FAP, BGN, FGF1, FN1, ANGPTL2, АСТА2, ММР11, RBP4, CD36, PLVAP, РЕСАМ1, GZMK, CD247, АВСС9, PCOLCE, CD1C, MS4A1, CD44, РМЕРА1, IL7R, FBLN1, TWIST1, ID1, RAC2, GFRA1, CCR7, MAN1A1, EVI2A, PTPRC CD45RA, FCRL5, NNMT, CD27, SLA, TDO2, NUAK1 и COL4A1.
4. Способ по п. 3, где ген сигнатуры стромы представляет собой POSTN.
5. Способ по п. 3, где один или более генов сигнатуры стромы представляют собой POSTN и FAP; POSTN и TIMP3; POSTN и LOX; POSTN, FAP и TIMP3; POSTN, FAP и LOX; POSTN, TIMP3 и LOX; или POSTN, FAP, TIMP3 и LOX.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где образец представляет собой образец опухолевой ткани, образец крови или образец сыворотки.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где рак, который является резистентным к химиотерапии, представляет собой рак, который является резистентным к платине.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где способ выполняют перед введением химиотерапевтического агента, для предоставления предварительного диагноза.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где пациент не подвергался химиотерапии или, что пациент в настоящее время подвергается химиотерапии.
10. Способ по любому из пп. 1-9, дополнительно включающий стадию идентификации пациента, которому, вероятно, может принести пользу введение антагониста VEGF в случае, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
11. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий стадию введения антагониста VEGF в терапевтически эффективном количестве пациенту в случае, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
12. Способ по п. 11, где антагонист VEGF представляет собой антитело к VEGF.
13. Способ по п. 12, где антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий стадию идентификации пациента, которому, вероятно, может принести пользу нацеленная на строму терапия в случае, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий стадию введения нацеленного на строму агента в терапевтически эффективном количестве пациенту в случае, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
16. Способ по п. 15, где нацеленный на строму агент представляет собой антитело к периостину (POSTN).
17. Способ по любому из пп. 1-16, дополнительно включающий стадию идентификации пациента, которому, вероятно, может принести пользу иммунотерапия, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
18. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий стадию введения иммуномодулирующего агента в терапевтически эффективном количестве пациенту в случае, если у пациента установлено наличие рака, который является резистентным к химиотерапии.
19. Способ по п. 18, где иммуномодулирующий агент включает антагониста TDO2, CD36, GZMK, CD247, CD1C, CSF1R, IDO1, IL7R или CCR7.
20. Способ по любому из пп. 1-19 где рак является первичным, прогрессирующим, рефрактерным или рецидивирующим.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где рак представляет собой гинекологический рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичника, перитонеального рака, рака фаллопиевой трубы, рака шейки матки, эндометриального рака, рака влагалища и рака вульвы.
22. Способ по п. 21, где гинекологический рак представляет собой рак яичника.
23. Способ по любому из пп. 1-20, где рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака почки (карциномы почки) или рака мозга (глиобластомы).
24. Способ идентификации пациента, больного раком, который является чувствительным к химиотерапии, включающий:
a) определение уровня экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в образце, полученном от пациента,
b) сравнение уровня экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы с медианным уровнем экспрессии для одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака, и
c) определение, является ли рак пациента чувствительным к химиотерапии, причем экспрессия одного или более генов сигнатуры стромы в образце пациента на уровне меньшем, чем медианный ровень экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака указывает на то, что у пациента имеется чувствительный к химиотерапии рак.
-й
25. Способ по п. 24, где пациент имеет рак, который является чувствительным к химиотерапии, если определено, что рак пациента экспрессирует один или более генов сигнатуры стромы на уровне меньшем, чем 25 процентиль для экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака.
26. Способ по п. 24 или 25, где один или более генов сигнатуры стромы выбран из группы, состоящей из POSTN, LOX, TIMP3, FAP, BGN, FGF1, FN1, ANGPTL2, ACTA2, MMP11, RBP4, CD36, PLVAP, PECAM1, GZMK, CD247, ABCC9, PCOLCE, CD1C, MS4A1, CD44, PMEPA1, IL7R, FBLN1, TWIST1, ID1, RAC2, GFRA1, CCR7, MAN1A1, EVI2A, PTPRC/CD45RA, FCRL5, NNMT, CD27, SLA, TDO2, NUAK1 и COL4A1.
27. Способ по п. 26, где ген сигнатуры стромы представляет собой POSTN.
28. Способ по п. 26, где один или более генов сигнатуры стромы представляют собой POSTN и FAP; POSTN и TIMP3; POSTN и LOX; POSTN, FAP и TIMP3; POSTN, FAP и LOX; POSTN, TIMP3 и LOX; или POSTN, FAP, TIMP3 и LOX.
29. Способ по любому из пп. 24-28, где образец представляет собой образец опухолевой ткани, образец крови или образец сыворотки.
30. Способ по любому из пп. 24-29, дополнительно включающий стадию введения одного или более химиотерапевтического(их) агента(ов) в схему химиотерапии, если у пациента установлено наличие рака, чувствительного к химиотерапии.
31. Способ по п. 30, где один или более химиотерапевтического(их) агента(ов) выбран(ы) из группы, состоящей из антитела HER, антитела, направленного против связанного с опухолью антигена, антигормонального соединения, кардиопротектора, цитокина, лекарственного средства, нацеленного на РЭФР, антиангиогенного агента, ингибитора тирозинкиназы, ингибитора ЦОГ, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, ингибитора фарнезилтрансферазы, антитела, которое связывает онкофетальный белок СА 125, вакцины Her2, терапии, направленной на HER, ингибитора raf или ras, липосомального доксорубицина, топотекана, таксана, двойного ингибитора тирозинкиназы, TLK286, EMD-7200, лекарственного средства, которое лечит тошноту, лекарственного средства, которое предупреждает или лечит кожную сыпь, или стандартной терапии против угревой сыпи, лекарственного средства, которое лечит или предупреждает диарею, лекарственного средства для снижения температуры тела, и гемопоэтического фактора роста.
32. Способ по п. 30, где один или более химиотерапевтического(их) агента(ов) представляет(ют) собой гемцитабин, карбоплатин, оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидин (например, 5-FU), паклитаксел (например, наб-паклитаксел), доцетаксел, топотекан, капецитабин, лейковорин, темозоломид, интерферон-альфа или липосомальный доксорубицин (например, ПЭГилированный липосомальный доксорубицин).
33. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение карбоплатина и паклитаксела; карбоплатина и гемцитабина; или паклитаксела, топотекана, или ПЭГилированного липосомального доксорубицина.
34. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение капецитабина и паклитаксела; или капецитабина и доцетаксела.
35. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение темозоломида и, необязательно, лучевую терапию.
36. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение флуропиримидина, иринотекана, цисплатина, флуропирамидина и оксалиплатина; флуропиримидина и иринотекана; флуропирамидина, лейковорина и оксалиплатина; или иринотекана, фторпиримидина и лейковорина.
37. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение паклитаксела и топотекана; или паклитаксела и цисплатина.
38. Способ по п. 30, где схема химиотерапии включает введение интерферона-альфа2а.
39. Способ по любому из пп. 1-19 где рак является первичным, прогрессирующим, рефрактерным или рецидивирующим.
40. Способ по любому из пп. 24-39, где рак представляет собой гинекологический рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичника, перитонеального рака, рака фаллопиевой трубы, рака шейки матки, эндометриального рака, рака влагалища и рака вульвы.
41. Способ по п. 40, где гинекологический рак представляет собой рак яичника.
42. Способ по любому из пп. 24-39, где рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака почки (карциномы почки) или рака мозга (глиобластомы).
43. Способ идентификации пациента, страдающего от рака, которому может принести пользу введение антагониста VEGF или иммуномодулирующего агента, включающий:
а) определение уровня экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в образце, полученном от пациента, причем экспрессия одного или более генов сигнатуры стромы на уровне, превышающем медианный уровень экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака указывает на то, что пациенту может принести пользу введение антагониста VEGF или иммуномодулирующего агента, и необязательно
b) введение антагониста VEGF или иммуномодулирующего агента в терапевтически эффективном количестве пациенту.
44. Способ по п. 43, где антагонист VEGF представляет собой антитело к VEGF.
45. Способ по п. 44, где антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
46. Способ по п. 43, где иммуномодулирующий агент включает антагониста TDO2, CD36, GZMK, CD247, CD1C, CSF1R, IDO1, IL7R или CCR7.
47. Способ лечения пациента, имеющего рак, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества агента, нацеленного на строму, при этом определено, что рак пациента экспрессирует один или более генов сигнатуры стромы на уровне, превышающем медианный уровень экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака.
48. Способ по любому из пп. 43-47, дополнительно включающий введение одного или более химиотерапевтического(их) агента(ов) пациенту.
-й
49. Способ по любому из пп. 43-48, где рак пациента был определен, как экспрессирующий один или более генов сигнатуры стромы на уровне, превышающем 75 процентиль для экспрессии одного или более генов сигнатуры стромы в данном виде рака.
50. Способ по любому из пп. 43-49, где один или более генов сигнатуры стромы выбран из группы, состоящей из POSTN, LOX, TIMP3, FAP, BGN, FGF1, FN1, ANGPTL2, ACTA2, MMP11, RBP4, CD36, PLVAP, PECAM1, GZMK, CD247, ABCC9, PCOLCE, CD1C, MS4A1, CD44, PMEPA1, IL7R, FBLN1, TWIST1, ID1, RAC2, GFRA1, CCR7, MAN1A1, EVI2A, PTPRC CD45RA, FCRL5, NNMT, CD27, SLA, TDO2, NUAK1 и COL4A1.
51. Способ по п. 50, где ген сигнатуры стромы представляет собой POSTN.
52. Способ по п. 50, где один или более генов сигнатуры стромы представляют собой POSTN и FAP; POSTN и TIMP3; POSTN и LOX; POSTN, FAP и TIMP3; POSTN, FAP и LOX; POSTN, TIMP3 и LOX; или POSTN, FAP, TIMP3 и LOX.
53. Способ по любому из пп. 43-52 где рак является резистентным к химиотерапии, чувствительным к химиотерапии, первичным, прогрессирующим, рефрактерным или рецидивирующим.
54. Способ по любому из пп. 43-53, где рак представляет собой гинекологический рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичника, перитонеального рака, рака фаллопиевой трубы, рака шейки матки, эндометриального рака, рака влагалища и рака вульвы.
55. Способ по п. 54, где гинекологический рак представляет собой рак яичника.
56. Способ по любому из пп. 43-53, где рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака почки (карциномы почки) или рака мозга (глиобластомы).
57. Способ определения стадии рака яичника у пациента, включающий определение уровня экспрессии POSTN в образце, полученном от пациента, причем обнаружение повышенного уровня экспрессии POSTN в образце пациента по сравнению с контролем, указывает на позднюю стадию рака яичника.
58. Способ по п. 57, где контроль представляет собой медианный уровень экспрессии POSTN в популяции пациентов, имеющих рак яичника.
59. Способ по п. 57, где указанный контроль представляет собой медианный уровень экспрессии POSTN в группе пациентов, имеющих стадию I и/или стадию II рака яичника согласно классификации FIGO.
60. Способ по п. 57, дополнительно включающий стадию введения терапии пациенту, если у пациента установлено наличие рака яичника, который находится на поздней стадии.
61. Способ по п. 57, где рак яичника на поздней стадии представляет собой рака яичника на стадии III или IV согласно классификации FIGO.
62. Способ по любому из пп. 57-61, где образец представляет собой образец опухолевой ткани, образец крови или образец сыворотки.