БИОМАРКЕРЫ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ определения эффективности лечения поликистозной болезни почек (PKD) у пациента с PKD, при этом способ включает:
(a) обеспечение первого образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента с PKD в первый момент времени;
(b) концентрирование экзосом в первом образце;
(c) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего рибосомального белка S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в первом образце;
(d) введение средства для лечения PKD пациенту с PKD;
(e) обеспечение второго образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента с PKD во второй момент времени после стадии (d), и осуществление стадий (b) и (c) в отношении второго образца; и
(f) идентификацию вводимого средства для лечения в качестве эффективного, если уровень во второй момент времени снижен по сравнению с первым моментом времени.
2. Способ по п. 1, где введение средства для лечения представляет собой введение ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (GCS).
3. Способ по п. 2, где ингибитор GCS выбран из группы, состоящей из:
(S)-хинуклидин-3-ил-(2-(4'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)карбамата;
4-фтор-1-(5-фтор-4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-(метоксиметил)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(3-метилхинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
4-фтор-1-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(хинуклидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида и
4-фтор-1-(4-(4-(2-фторэтокси)фенил)пиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида.
4. Способ по п. 1, где стадии (c) и (e) включают определение уровней по меньшей мере двух маркеров, выбранных из группы, состоящей из PCNA, циклина D1, циклина D3, MEK, S6 и pS6, и при этом вводимое средство для лечения идентифицируют в качестве эффективного, если по меньшей мере один из двух уровней во второй момент времени снижен по сравнению с первым моментом времени.
5. Способ по п. 4, где вводимое средство для лечения идентифицируют в качестве эффективного, если оба уровня во второй момент времени снижены по сравнению с первым моментом времени.
6. Способ по п. 1, где введение средства для лечения представляет собой введение ингибитора CDK пациенту с PKD.
7. Способ по п. 6, где ингибитор CDK представляет собой R-росковитин.
8. Способ по п. 1, где первый и второй образцы содержат мочу.
9. Способ определения эффективности лечения у пациента, у которого идентифицировано наличие поликистозной болезни почек (PKD), при этом способ включает:
(a) обеспечение первого образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента с PKD в первый момент времени;
(b) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в первом образце;
(c) введение средства для лечения PKD пациенту с PKD;
(d) обеспечение второго образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента во второй момент времени после стадии (c), и осуществление стадии (b) в отношении второго образца; и
(e) идентификацию вводимого средства для лечения в качестве эффективного, если уровень во второй момент времени снижен по сравнению с уровнем в первый момент времени.
10. Способ по п. 9, где введение средства для лечения представляет собой введение ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (GCS).
11. Способ диагностики поликистозной болезни почек (PKD) у пациента, включающий:
(a) обеспечение образца, содержащего биологическую жидкость от пациента с подозрением на наличие PKD;
(b) концентрирование экзосом в образце;
(c) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в образце и
(d) идентификацию у пациента наличия PKD, если данный уровень повышен по сравнению с контрольным уровнем.
12. Способ по п. 11, где стадия (c) включает определение уровней по меньшей мере двух маркеров, выбранных из группы, состоящей из PCNA, циклина D1, циклина D3, MEK, S6 и pS6, и при этом у пациента идентифицируют наличие PKD, если по меньшей мере один из двух уровней повышен по сравнению с контрольным(контрольными) уровнем(уровнями).
13. Способ по п. 12, где у пациента идентифицируют наличие PKD, если оба уровня повышены по сравнению с контрольными уровнями.
14. Способ по п. 11, где образец содержит мочу.
15. Способ диагностики поликистозной болезни почек (PKD) у пациента, включающий:
(a) обеспечение образца, содержащего ткань почки от пациента с подозрением на наличие PKD;
(b) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в образце и
(c) идентификацию у пациента наличия PKD, если данный уровень повышен по сравнению с контрольным уровнем.
16. Способ по п. 15, где стадия (b) включает определение уровней по меньшей мере двух маркеров, выбранных из группы, состоящей из PCNA, циклина D1, циклина D3, MEK, S6 и pS6, и при этом у пациента идентифицируют наличие PKD, если по меньшей мере один из двух уровней повышен по сравнению с контрольным(контрольными) уровнем(уровнями).
17. Способ по п. 16, где у пациента идентифицируют наличие PKD, если оба уровня повышены по сравнению с контрольными уровнями.
18. Способ определения стадии поликистозной болезни почек (PKD) у пациента, включающий:
(a) обеспечение образца, содержащего биологическую жидкость от пациента с подозрением на наличие PKD или у которого идентифицировано наличие PKD;
(b) концентрирование экзосом в образце;
(c) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в образце и
(d) определение стадии PKD у пациента на основании данного уровня.
19. Способ по п. 18, где стадия (c) включает определение уровней по меньшей мере двух маркеров, выбранных из группы, состоящей из PCNA, циклина D1, циклина D3, MEK, S6 и pS6, и при этом стадию PKD у пациента определяют на основании по меньшей мере одного из двух уровней.
20. Способ по п. 19, где стадию PKD у пациента определяют на основании обоих уровней.
21. Способ по п. 18, где образец содержит мочу.
22. Способ мониторинга пациента с поликистозной болезнью почек (PKD), при этом способ включает:
(a) обеспечение первого образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента с PKD в первый момент времени;
(b) концентрирование экзосом в первом образце;
(c) определение уровня(уровней) по меньшей мере одного маркера, выбранного из группы, состоящей из ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), циклина D1, циклина D3, MAPK-ERK-киназы 1 (MEK), рибосомального белка S6 (S6), фосфорилированного рибосомального белка S6 (pS6), киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (pERK), протеинкиназы B (Akt), фосфорилированной протеинкиназы B (pAkt), каспазы-2, общего S6 и белка, связывающегося с белком ретинобластомы (RBBP), в первом образце;
(d) обеспечение второго образца, содержащего биологическую жидкость, полученную от пациента с PKD во второй момент времени после первого момента времени, и осуществление стадий (b) и (c) в отношении второго образца; и
(e) идентификацию у пациента наличия улучшения или стабилизации течения PKD, если уровень во второй момент времени не повышен по сравнению с уровнем в первый момент времени.
23. Способ по п. 22, где стадии (c) и (d) включают определение уровней по меньшей мере двух маркеров, выбранных из группы, состоящей из PCNA, циклина D1, циклина D3, MEK, S6 и pS6, и при этом у пациента идентифицируют наличие улучшения или стабилизации течения PKD, если по меньшей мере один из двух уровней во второй момент времени не повышен по сравнению с первым моментом времени.
24. Способ по п. 22, где первый и второй образцы содержат мочу.