Механизмы нарушений функций сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) и отдаленные последствия

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© А. А. Андреева, Н. С. Якушенко, Т. И. Опарина

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ (ЗВУР) И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

УДК: 618.33-007.12:616.1-053.3

Показано, что у новорожденных, с задержкой внутриутробного развития имеется нарушение функционального состояния миокарда вследствие свободно-радикального повреждения кардиомио-цитов и изменения микроциркуляции,

в генезе которого важная роль принадлежит повышению продукции оксида азота (N0). Показано необходимость назначения новорожденным с ЗВУР в раннем неонатальном периоде антиоксидантной и кардиометаболической терапии и препаратов, улучшающих реологические свойства крови.

Ключевые слова: гипоксия; задержка внутриутробного развития; сердечнососудистая система; оксид азота (N0); микроциркуляция.

Введение

В последнее десятилетие наблюдается увеличение частоты сердечно-сосудистой патологии у детей (артериальная гипертен-зия, кардиомиопатия, нарушение сердечного ритма, нейроцирку-ляторная дистония, метаболические нарушения миокарда), истоки которой кроются в патологии антенатального и раннего неонаталь-ного периода развития [1, 3, 4, 19, 20, 21]. Особого внимания заслуживают дети с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), обусловленной хронической плацентарной недостаточностью, так как именно они составляют высокую группу риска кардиоваскулярной патологии в последующие годы жизни [5, 11, 13, 24]. В связи с этим актуальной проблемой является изучение у новорожденных с ЗВУР особенностей становления деятельности сердечно-сосудистой системы в раннем постнатальном периоде жизни с целью разработки адекватных подходов к ранней коррекции нарушений.

Цель исследования

Изучить особенности состояния сердечно-сосудистой системы у детей с ЗВУР и определить патогенетические механизмы выявленных нарушений.

Материалы и методы

Обследовано 199 новорожденных детей. Основную группу составили 151 доношенный новорожденный с ЗВУР (масса тела 2328 ± 60,2 г, рост — 46,9 ± 0,4 см). Контрольную группу — 48 доношенных новорожденных детей (масса тела 3420 ± 112,4 г, рост — 51,8 ± 0,5 см).

Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных, электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) исследований. Параметры гемодинамики регистрировали с помощью эхокардиографического исследования (эхокардиографа "Concept/S", производство Великобритания и Hitachi 5500 — Япония) в режиме М-В mode/спектрального сканирования датчиком 7.5 МГц. Исследование проводили по общепринятой методике во время спокойного бодрствования на 5-й день жизни. Оценивали следующие показатели: конечный систолический и диастолический объемы (Vc, Уд) левого желудочка, ударный и минутный объем крови (УО, МОК), сердечный индекс (СИ), фракцию изгнания (ФИ), фракцию укорочения (ФУ), удельное периферическое сопротивление (УПС). Величину среднего давления в легочной артерии определяли допплерометрическим способом по методу A. Kitabatake [6]. Проводили анализ трансмитрального диастолического потока с целью выявления нарушений диастолической функции левого желудочка.

О продукции оксида азота судили на основании определения суммарной концентрации в моче нитратов и нитритов с помощью метода, описанного Е Мш!иепо и М. G. Guerro (1991) с использованием реактива Грисса [29]. Сбор мочи у детей производили в первые и четвертые сутки жизни раздельно в дневное (9.00-21.00) и ночное (21.00-9.00) время суток.

У всех новорожденных в первые 6-12 часов проводили определение активности общей креа-тинкиназы и ее сердечного изофермента (СК-МВ) в сыворотке крови с применением наборов «Копе1аЬ» (Финляндия).

Для характеристики функционального состояния эритроцитов использовали метод оценки их устойчивости при аммонийной нагрузке (Миндукшев И. В., 2007) [2]. Полученные данные сопоставляли с результатами лабораторных исследований: средний объем эритроцитов (МСУ), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН), уровнем гемоглобина и др.

Статистическая обработка материала проведена с помощью стандартного приложения прикладных программ Statgraphicа 6,0. Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью ^критерия Стьюдента, а для независимых выборок использовали непараметрический критерий и — Вилкоксона-Манна-Уитни. Качественные различия признаков оценивали по точному методу Фишера.

Результаты исследований

Результаты исследования показали, что у всех детей с ЗВУР имелись клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении постнатальной перестройки гемодинамики: длительно сохраняющийся периоральный и акроцианоз (55 %), «мраморный рисунок» кожных покровов (44 %), приглушенность сердечных тонов (33 %) и систолический шум (16,7 %). По данным электрокардиографического исследования определялись признаки перегрузки правых отделов сердца (55,5 %), нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гисса (77,8 %), а также изменение процессов реполяризации: уплощенный или отрицательный зубец Т, депрессия или элевация сегмента ST (65 %). Эхокардиографическое исследование выявило у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка. У детей с ЗВУР в 50 % случаев наблюдался гипокинетический тип гемодинамики, тогда как у детей контрольной группы только в 12 % (р=0,05). Кроме того отмечено увеличение удельного периферического сопротивления (20,3 ± 1,0 против 15,5 ± 1,0 в контрольной группе, (р < 0,01), уменьшение ударного объема (4,0 ± 0,2 против 6,0 ± 0,2 (р<0,001) за счет снижения конечно-диастолического (7,6 ± 0,3 против 10,2 ± 0,3 (р < 0,001) и конечно-систолического (3,2 ± 0,4 против 5,4 ± 0,6, р < 0,01) объемов (рис. 1). Имелось снижение сокра-

403530252015

10-7,6±

0,3

5

0

35,5±2,5

26,7±1,4**

10,2±0,3

5,4±0,6

6,0±0,2

3,2±0,4 **И 4,0±0,2**

34,2±1,7***

20,3±1,0**

15,5±1,0

5±1,5

Vд

Vc

УО

ФУ

УПС СрДЛА

Рис. 1. Показатели гемодинамики у детей с ЗВУР: Уд — конечно-диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) (мл); Ус — конечно-систолический объем ЛЖ (мл); УО—ударный объем крови (мл); ФУ — фракция укорочения (%); УПС—удельное периферическое сопротивление (усл. ед); СрДЛА — среднее давление в легочной артерии по А. КйаЬа1аке (мм рт. ст).

— показатели у детей с ЗВУР, | — показатели у здоровых детей. ***р < 0,001, **р < 0,01 — с контролем

Таблица 1

Суммарный уровень экскреции нитратов и нитритов у новорожденных перенесших хроническую гипоксию

•-Дни Группы 1-е сутки Р! 4-е сутки Р2

день ночь день ночь

Хроническая гипоксия 11,0 ± 1,3* 24,5 ± 2,8** < 0,02 8,8 ± 2,1* 19,8 ± 2,4** < 0,001

Контрольная группа 3,2 ± 0,4 10,4 ± 1,1 < 0,05 3,02 ± 0,8 10,5 ± 2,5 < 0,05

Примечание: Достоверность различий между показателями дневной и ночной экскреции зарегистрированными в 1-й и 4-й дни жизни — Рр Р2; ** — р < 0,01, * — р < 0,05 — с контролем.

тительной способности левого желудочка (26,7 ± 1,4 против 35,5 ± 2,5 (р < 0,01), повышение среднего давления в системе легочной артерии (34,2 ± 1,7 против 15,5 ± 1,5 (р < 0,001) и нарушение диастолической функции левого желудочка (скорость потока в фазу диастолы превышала скорость потока в фазу систолы предсердий (УД>УЕ).

Таким образом, у детей, развивавшихся в условиях хронической гипоксии и имевших задержку внутриутробного развития, отмечались глубокие гемодинамические нарушения в раннем неона-тальном периоде.

Известно, что гипоксия способствует увеличению продукции свободных радикалов кислорода, повышению активности антиоксидантной защиты и переходу на нитритно-нитратное дыхание, что ведет к увеличению продукции оксида азота (N0) [17, 25]. Повышение продукции N0 в ответ на гипоксию на начальных этапах играет защитную роль, способствуя нормализации состояния клеточных мембран, регуляции кальциевого гомеостаза клеток, ингибированию избытка образующихся свободных радикалов, поддержанию сосудистого тонуса, сократительной активности миокарда [9, 14, 17].

Как показали результаты наших исследований, у детей, перенесших хроническую гипоксию, продукция оксида азота повышена не только при рождении, но и до конца первой недели жизни (табл. 1).

Длительная гипоксия приводит к активации процессов свободно-радикального окисления, перекисного окисления липидов и истощению механизмов антирадикальной активности [31, 27]. Образующийся в условиях хронической гипоксии пероксинитрит ^N00 ) стимулирует захват Са2+ митохондриями, разобщая тем самым процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилиро-вания [17]. Следствием этого является окислительное повреждение ферментов, белков, нуклеиновых кислот, ионных каналов клетки, оказывая прямое токсическое действие на миокард [32, 33]. Нами установлено, что чем более выражено нарушение сократительной способности миокарда, тем выше продукция оксида азота (г ФИ / ш = -1,0 (р=0,02)).

Изучение активности сердечной фракции креа-тинкиназы (СК-МВ) у детей с ЗВУР выявило значительное ее повышение (133,6 ± 38,4 Ед/л), против 77,5 ± 15,2 Ед/л (р < 0,05) в контроле. При этом, чем

выше была активность креатинкиназы, тем в большей степени отмечалось снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (г ФИ / СКМВ = -0,6 (р=0,02), г фу / ск-мв = -0,52 (р=0,03). -

Таким образом, повреждение миокарда приводит к нарушению становления центральной гемодинамики и гипокинетическому ее типу, который можно рассматривать как один из механизмов компенсации у детей с ЗВУР.

Наши исследования показали, что у всех детей с ЗВУР имелось повышение давления в легочной артерии, что может быть связано с состоянием микроциркуляции в малом круге кровообращения. Известно, что в условиях хронической гипоксии увеличивается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, что нарушает процессы микроциркуляции и способствует повреждению эндотелия в мелких сосудах микроциркуляторного русла и нарушению питания сердечной мышцы [14, 16].

Ключевая роль в формировании реологических свойств крови принадлежит эритроцитам, объемная доля которых составляет 98 %. Наши исследования показали, что у детей с ЗВУР только 42 % эритроцитов обладают хорошей деформационной активностью, тогда как в норме 68 % (р < 0,001). Остальные эритроциты находятся в предапопти-ческом состоянии, что приводит к снижению их транспортной функции и увеличению вязкости крови. Установлено, что функциональная активность эритроцитов снижена при полицитемии -0,6 (р < 0,001)) и уменьшении объема эритроцитов 0,5 (р < 0,01)), что свидетельствует о наличии измененных форм эритроцитов (эхиноцитов, сфе-роцитов, стомацитов и др.) [8, 18, 28].

Выявленные нарушения являются следствием неблагоприятного воздействия хронической гипоксии не только в раннем неонатальном периоде, но и имеют неблагоприятные отдаленные последствия [10].

Длительное воздействие повышенных концентраций оксида азота на стенки легочных артерий при хронической гипоксии, способствует активации процессов интерстициального роста и фиброза, т. е. возникает ремоделирование сосудов. Последнее характеризуется миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, развитием фиброэластоза стенки сосуда, пролиферацией средней оболочки артерии, утолщением адвенти-

ции [22, 23]. Однажды возникнув такие явления неуклонно прогрессируют и ведут к сердечнососудистой патологии в последующие годы [22].

Ремоделирование сосудов легких сопровождается уменьшением их внутреннего диаметра, снижением эластичности и, следовательно, ростом периферического сосудистого сопротивления малого круга кровообращения и увеличением нагрузки на правый желудочек. Наблюдается увеличение массы миокарда правого желудочка и толщины его передней стенки, диастолического и систолического размеров желудочков, что сопровождается диасто-лической и систолической дисфункцией [13, 12].

Проведенные различными авторами морфологические исследования сердца после перенесенной внутриутробной хронической гипоксии показали значительные изменения сосудов различного калибра: неравномерность кровенаполнения, полнокровие с явлениями стаза и вторичный парез артериальных сосудов. Эти расстройства кровообращения встречались повсеместно, но чаще в слоях близких к эндокарду, субэндокардиально и превалировали у детей с электрокардиографическими признаками нарушения внутрижелудочковой проводимости по ножкам пучка Гиса с преимущественной локализацией в субэндокарде правого желудочка. Определяется периваскулярный отек, набухание эндотелиальных клеток и их слущивание, что свидетельствует о глубоких повреждениях сосудистой стенки [15].

Исследования показали, что задержка внутриутробного развития приводит к уменьшению количества кардиомиоцитов, снижению гликогена и, как следствие — нарушению гемодинамики и сократительной способности миокарда после рождения [26].

У детей с ЗВУР имеется задержка закрытия артериального протока до 1,5-2 лет, сохранение признаков легочной гипертензии до 3 лет, различные нарушения ритма, миокардиодистрофии, а также высокий риск развития синдрома внезапной смерти в первые месяцы жизни [7, 30]. В последующие годы жизни увеличивается риск развития гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и нарушений ритма сердца [27].

Сопоставление полученных нами результатов с данными исследований, указывающих на отдаленные неблагоприятные последствия у детей с задержкой внутриутробного развития, диктует необходимость ранней коррекции нарушений функции сердечнососудистой системы в раннем неонатальном периоде.

В лечении поражения сердца у детей с ЗВУР важное значение имеет не только лекарственная терапия, но обеспечение оптимального охранительного режима, режима кормления, ограничение инфузионной нагрузки и уменьшение скорости введения растворов. В раннем неонатальном периоде необходимо назначение антиоксидантной, метабо-

лической терапии и препаратов, способствующих улучшению реологических свойств крови.

Тактика диспансерного наблюдения детей с ЗВУР должна включать наблюдение кардиолога, проведение электрокардиографического исследования в 1, 3, 6 и 12 месяцев, эхокардиографии в 3 и 6 месяцев и курсы корригирующей метаболической терапии.

Литература

1. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии / Та-болин В. А. [и др.] // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 13

2. Биологические мембраны / Миндукшев И. В. [и др.] // Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2010. — Т. 27, № 1. — С. 28-38.

3. Борисова Т. А. Медико-биологические факторы и условия формирования инвалидности у детей и подростков с заболеваниями сердечно-сосудистой системе: автореф. дис... канд. мед. наук. — Архангельск, 2005. — 25 с.

4. ВасильеваЕ.М.,МарковХ.М. Влияние системы L-аргинина N0 на активность АТФаз и ПОЛ эритроцитов // Бюл. эспер. биологии и медицины. — 1999. — Т. 125, № 9. — С. 321-324.

5. Влияние перинатальной гипоксии легкой степени на развитие плода и новорожденного / Самсыгина Г. А. [и др.] // Педиатрия. — 1995. — № 3. — С. 20-23.

6. Воробьев А. С., Бутаев Т. Д. Клиническая эхокардиография у детей и подростков. — М.: Специальная литература, 1999. — 422 с.

7. КельмансонИ. А. Синдром внезапной смерти грудных детей: факторы, гипотезы, перспективы // Российский вестник пе-ринатологии и педиатрии. — 1996. — № 1. — С. 50-55.

8. Клиорин А. И., Тиунов А. А. Функциональная неравнозначность эритроцитов. — Л.: Медицина,1974. — 148 с.

9. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Архипенко Ю. В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. — 2000. — № 4. — С. 16-21.

10. НагаеваЕ. В., Ширяева Т. Ю. «Внутриутробное программирование» гормонально-метаболических процессов и задержки внутриутробного развития // Проблемы эндокри-ногологии. — 2010. — № 6. — С. 32-40.

11. Особенности адаптации новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / Евсюкова И. И. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т. 52, № 4. — С. 23-27.

12. Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких и легочным сердцем / Струтынский А. В. [и др.] // Сердечная недостаточность. — 2007. — Т. 6, № 44. — С. 284-288.

13. ПраховА. В., АльбицкаяЖ. В., ГиршовичЮ. Д. Функциональное состояние сердца у новорожденных детей с различными вариантами сочетанной перинатальной патологии // Детские болезни сердца и сосудов. — 2004. — № 3. — С. 60-64.

14. Роль свободного и депонированного оксида азота в адаптации к гипоксии сердечно-сосудистой системы / Манухина Е. Б. [и др.] // Регионарное кровообращение и циркуляция. — 2004. — № 3. — С. 4-11.

15. Сидоров А. Г. Морфологические основы электрической нестабильности миокарда у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию // Вестник аритмологии. — 2000. — № 18. — С. 57-60.

16. Третьякова М. Б. Мелатонин и функциональная активность тромбоцитов у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития: автореф. дис... канд. мед. наук. — СПб., 2006. — 21 с.

17. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / Реутов В. П. [и др.]. — М.: Наука, 1997. — 156 с.

18. Черняк Н. Б. Биохимия эритроцитов. — Л.: Медицина, 1976. — 189 с.

19. ШкольниковаМ. А. Сердечно-сосудистые заболевания детского возраста на рубеже XXI века // Consilium Medicum. — 1999. — Т. 1, № 6. — С. 2-6.

20. ШкольниковаМ. А., Осокина Г. Г., Абдулатипова И. В. Анализ закономерностей распространенности, заболеваемости, смертности и структуры сердечно-сосудистой патологии у детей // Экология человека. — 2003. — № 2. — С. 23-28.

21. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современный подход терапии. Роль фолиевой кислоты / Джобаве Э. М. [и др.] // Проблемы репродукции. — 2010. — Т. 16, № 6. — С. 98-103.

22. Auger W. Pulmonary hypertension and cor pulmonale // Current Opinon in Pulmohary Medicine. — 1995. — Vol. 1. — P. 303-312.

23. Bardsley P., Everly R., Horward P. Hypoxic cor pulmonale // Reiew. Hers. — 1986. — Vol. 11, N 3. — P. 155-168.

24. Barker D. J. The malnourished baby and infant // Br. Med. Bull. — 2001. — Vol. 60. — P. 69-88.

25. BerlettB. S., StadtmanE. R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P.20313-20316.

26. Effect of Intrauterine Growth Restriction on the Number of Cardio-myocytes in Rat Hearts / Corstius Hugo, Brandt Zimanyi [et al.] // Pediatric Research. — 2005. — Vol. 57, N 6. — P. 796-800.

27. Hypoxia or nutrient restriction during pregnancy in rats leads to progressive cardiac remodeling and impairs postischemic

recovery in adult male offspring / Yi Xu [et al.] // The FASEB Journal. — 2006. — Vol. 20. — P. 1251-1253.

28. Impaired deformability of erythrocytes and neutrophils in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes melli-tus / Linderkamp O. [et al.] // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42, № 7. — P. 865-869.

29. Moncada S., PalmerR. M. I., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, athophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 44. — P. 109-142.

30. Nato Takanfshi, Hiroshi Nishida, Toshihiko Arai. Abnormal cardiac histology in severe intrauterine growth retardation infants // Pediatrics International. — 1995. — Vol. 37, N 3. — P. 341-346.

31. Nitric oxide synthase (NOS) in the human umbilical cord vessels. An immunohistochemical study / Dikranian K. [et al.] // Acta Histochem. — 1994. — Vol. 96. — P. 145-149.

32. Radi R., Cassina A., Hodara R. Nitric oxide and peroxyntrite intereractions with mitochondria // Biol. Chem. — 2002. — Vol. 383. — P. 401-409.

33. Schwartz S. M. Cell death and caspase cascade // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 227-229.

MECHANISMS OF INFRINGEMENTS OF FUNCTIONS OF CARDIOVASCULAR SYSTEM AT NEWBORNS WITH INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION (IUGR) AND THE REMOTE CONSEQUENCES

Andreeva A. A., Yakushenko N. S., Oparina T. I.

Summary: According to actual evidence, the newborns with intrauterine growth retardation (IUGR) suffer from cardiac muscle dysfunction because of cardiac muscle cells damage cause by free-radicals nitrogen oxide (NO) play's important role in this process and microcirculation transgression. It is proved that it is necessary to administrate antioxidant end cardiometabolic drags to patient with IUGR.

Key words: hypoxia; intrauterine growth retardation; cardiovascular system; nitrogen oxide (NO); microcirculation.

Адреса авторов для переписки-

Андреева Анна Алексеевна — к. м. н, с. н. с, отделение физиологии и патологии новорожденных НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: annaandreeva@list.ru.

Якушенко Наталья Сергеевна — аспирант, отделение физиологии и патологии новорожденных НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: Natella-lek@rambler.ru.

Опарина Татьяна Ивановна — к. б. н, с. н. с, лаборатории биохимии НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034 Менделеевская линия, д. 3. Санкт-Петербург, Россия. E-mail: oparinat@mail.ru.

Andreeva Anna Alekseevna — PhD, Depatment of Physiology and Patology of newborns, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: annaandreeva@list.ru.

Yakushenko Natalya Sergeevna — aspirant, Depatment of Physiology and Patology of newborns, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology .

Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: Natella-lek@rambler.ru.

Oparina Tatiana Ivanovna — PhD, lab of biochemistry, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. Mendeleevskaia Line, 3. 199034 Russia St.-Petersburg. E-mail: oparinat@mail.ru.