МОДИФИЦИРОВАННЫЙ КОАГУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР VIIа С ПРОДЛЕННЫМ ВРЕМЕНЕМ ПОЛУЖИЗНИ

1. Слитый с альбумином полипептид, содержащий, по меньшей мере, один полипептид фактора VII или фактора VIIa или его фрагмент или вариант, слитый с альбумином, или его фрагмент или вариант, в котором, по меньшей мере, один такой полипептид фактора VII или фактора VIIa расположен на N-конце слитого белка и в котором слитый белок имеет фактор биологической активности VII/VIIa.
2. Слитый с альбумином полипептид по п.1, в котором слитый белок имеет, по меньшей мере, 25% удельный молярный фактор биологической активности VII/VIIa по сравнению с соответствующим неслитным фактором VII дикого типа или фактором VIIa или его фрагментом или вариантом.
3. Слитый с альбумином полипептид, содержащий полипептид фактора VII или фактора VIIa по п.2, в котором слитый белок имеет увеличенное функциональное время полужизни плазмы в лабораторных условиях по сравнению с неслитным фактором VII или фактором VIIa.
4. Слитый с альбумином полипептид, содержащий полипептид фактора VII или фактора VIIa по п.3, в котором слитый белок имеет функциональное время полужизни в лабораторных условиях, которое увеличено, по меньшей мере, на 100% по сравнению с неслитным фактором VII или фактором VIIa.
5. Слитый с альбумином полипептид, содержащий полипептид фактора VII или фактора VIIa по п.4, в котором линкер отделяет часть фактора VII или фактора VIIa от части альбумина.
6. Слитый с альбумином полипептид, содержащий полипептид фактора VII или фактора VIIa по п.5, в котором пептидный линкер отделяет часть фактора VII или фактора VIIa от части альбумина, и слитый полипептид имеет удельную молярную активность по сравнению со слитыми белками фактора VII или фактора VIIa без линкера, увеличенную, по меньшей мере, на 25%.
7. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором линкер содержит сайт расщепления протеазой.
8. Слитый с альбумином полипептид по п.7, в котором сайт расщепления может быть расщеплен коагулирующей протеазой, выбранной из группы, состоящей из фактора IIа, фактора IХа, фактора Ха, фактора ХIа, фактора ХIIа, активированного белка С, эластазы или калликреина.
9. Слитый с альбумином полипептид по п.7, в котором линкер модифицирован вставкой сайтов для посттрансляционых модификаций.
10. Слитый с альбумином полипептид по п.9, в котором посттрансляционая модификация содержит один или несколько сайтов N-гликосилации структуры Asn-X-Ser/Thr, в которой Х обозначает любую аминокислоту кроме пирролидин-альфа-карбоновой кислоты.
11. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором пептидный линкер содержит последовательность SEQ ID NO 47-55.
12. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором пептидный линкер содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту.
13. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором пептидный линкер содержит, по меньшей мере, 3 аминокислоты.
14. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором пептидный линкер содержит, по меньшей мере, 7 аминокислот.
15. Слитый с альбумином полипептид по п.6, в котором пептидный линкер содержит, по меньшей мере, 25 аминокислот.
16. Слитый с альбумином полипептид по п.1, в котором указанный слитый с альбумином полипептид модифицирован таким образом, что модификация включает добавление вставки, по меньшей мере, части активационного пептида различного зависимого от витамина К полипептида, или добавление аналога указанного активационного пептида и различного зависимого от витамина К полипептида.
17. Слитые альбумином полипептиды по п.16, в которых часть полипептида фактора VII или фактора VIIa обладает прокоагулянтной активностью.
18. Слитый с альбумином полипептид по любому из пп.1-17 для использования в качестве лекарственного средства.
19. Лекарственный препарат, который содержит эффективное количество слитого с альбумином любого из соединений по любому из пп.1-17 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем.
20. Молекула нуклеиновой кислоты, в которой указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность полинуклеотида, кодирующую слитый с альбумином полипептид по любому из пп.1-17, в котором указанная кодирующая последовательность полинуклеотида расположена на 3' конце для нуклеотида, который служит для гамма карбоксилирования слитой части фактора VII/VIIa.
21. Плазмида или вектор, в которой указанная плазмида или вектор содержит молекулу нуклеиновой кислоты по п.20.
22. Плазмида или вектор по п.21, в которой указанная плазмида или вектор представляет собой вектор экспрессии.
23. Вектор по п.22, в котором указанный вектор представляет собой вектор трансфекции для использования в генотерапии человека.
24. Клетка-хозяин, в которой указанная клетка-хозяин содержит молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп.19-23.
25. Способ для производства слитого с альбмином полипептида по любому из пп.1-17, в котором указанный способ содержит стадии:
а. обеспечение нуклеиновой кислоты, содержащей последовательность нуклеотида, кодирующую слитый с альбумином полипептид, присутствующий в организме;
b. экспрессию нуклеиновой кислоты в организм для формирования слитого с альбумином полипептида; и
с. очистку слитого с альбумином полипептида.
26. Лекарственный препарат, в котором указанный лекарственный препарат содержит плазмиду или вектор по любому из пп.21-23.
27. Использование слитого с альбумином полипептида по любому из пп.1-17, полинуклеотида по п.20, плазмиды или вектора по любому из пп.21-23 или клетки-хозяина по п.24 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения коагуляции крови.
28. Использование слитого с альбумином полипептида, содержащего полипептид фактора VII или фактора VIIa, или его фрагмент, или вариант и альбумин, или его фрагмент или вариант для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или более следующих показаний: гемофилия А, гемофилия В, геморрагический эпизод, связанный с хирургией, болезни печени, приводящие к нарушениям коагуляции крови, «приступы кровотечения» и хирургия у больных с генетический или приобретенной гемофилией с ингибиторами коагулирующих факторов (FVIII или FIX), "реверсирование дефицитов гемостаза, развитого как последствие фармакотерапии, при использовании таких препаратов, как антитромбоцит или препараты антикоагуляции", "улучшение вторичного гемостаза", "дефициты гемостаза, развитые во время инфекций или во время болезней, таких как дефицит витамина К или тяжелая болезнь печени", "резекция печени", "дефициты гемостаза, развитые как последствия укусов змеи", "гастро-кишечное кровотечение", "травма", "последствия массивного переливания (коагулопатия)", "дефициты коагулирующего фактора помимо FVIII и FIX", "VWD", "дефицит FI", "дефицит FV", "дефицит FVII", "дефицит FX", "дефицит FXIII", "HUS", "унаследованные или приобретенные болезни тромбоцита и нарушения как тромбоцитопения, IТР, ТТР, синдром HELLP, синдром Bernard-Soulier, тромбастения Glanzmann, "HIT", "Chediak-Higahi Syndrom", "Hermansky-Pudlak-Syndrom", "Rendu-Osler Syndrom", "Henoch-Schonlein purpurus" и "заживление ран ".
29. Использование по любому из пп.27-28, при котором лечение включает генотерапию человека.