СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ РАННЕЙ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ИНДОЛЕНТНЫМИ ЛИМФОМАМИ
METHOD FOR ASSESSING THE RISK OF DEVELOPING EARLY CARDIOTOXICITY FOR PATIENTS WITH INDOLENT LYMPHOMAS

Изобретение относится к области клинической медицины, а именно кардиологии, кардиоонкологии, онкогематологии, и может быть использовано для оценки риска ранних кардиотоксических осложнений при проведении стандартных, в том числе, не-антрациклинсодержащих курсов, полихимиотерапии (ПХТ) индолентных лимфом.
Согласно эпидемиологическим данным, треть пациентов, излечившихся от онкологического заболевания, погибает от сердечнососудистых заболеваний в течение последующих 10 лет. Одной из причин возникновения или усугубления кардиальной патологии является токсическое действие цитостатиков на сердечно-сосудистую систему. Поэтому ранняя оценка риска кардиотоксичности лежит в основе своевременной профилактики и лечения данной группы осложнений, в том числе при проведении ПХТ индолентных лимфом.
Из имеющегося уровня техники известен способ, в котором используется шкала стратификации исходного сердечно-сосудистого риска при применении антрациклиновых антибиотиков, основанная на анализе ряда клинико-лабораторных параметров пациента, включая демографические, антропометрические параметры, концентрацию кардиальных маркеров до начала полихимиотерапии, сопутствующую патологию (Lyon, R.A. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. / R.A. Lyon, S. Dent, S. Stanway, et al // Eur J Heart Fail. - 2020. - V. 22. - P. 1945-1960).
Однако известный способ не применим для стратификации кардиотоксических рисков в группе пациентов с индолентными лимфомами, в комплексную программу которых не включены антрациклиновые антибиотики. Тогда, как известно, данная группа осложнений может развиться при применении любого класса цитостатиков. Данный способ оценивает кардиотоксическое влияние только одного противоопухолевого препарата, тогда как режимы специфического лечения индолентных лимфом предполагают комбинацию препаратов.
Рекомендованным методом определения кардиотоксичности является Эхо-КГ, вариантом которой является speckle-tracking Эхо-КГ (англ. - speckle - пятно, метка, tracking - отслеживание), позволяющая выявлять изменения субэндокардиальной сократимости и дисфункции кардиомиоцитов, которая часто предшествует снижению глобальной сократительной способности миокарда, фракции выброса левого желудочка. (Kalam, К. Prognostic implications of global LV dysfunction: a systematic review and meta-analysis of global longitudinal strain and ejection fraction. / K. Kalam, P. Otahal, Т.Н. Marwick. // Heart. - 2014. - V. 100 (21). -P. 1673-80).
Однако известный способ определяет уже сформировавшиеся, зачастую необратимые, изменения миокарда. В то время, как концепция профилактики кардитоксичности ПХТ предполагает предотвращение развития ремоделирования миокарда. Кроме того, метод speckle-tracking Эхо-КГ является достаточно дорогостоящим, требует специального программного обеспечения, в настоящий момент не применяется в качестве рутинного метода оценки параметров внутрисердечной гемодинамики в российских ЛПУ.
Известен способ стратификации риска кардиотоксичности по шкале оценки, мониторингу и управления рисками для пациентов, проходящих химиотерапию (Herrmann, J. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. / J. Herrmann, A. Lerman, N.P. Sandhu, et al // Mayo Clin Proc. - 2014. - V. 89 (9). - P. 1287-1306). Согласно данной шкале, перед началом ПХТ, проводится индивидуальная комплексная оценка факторов риска, зависимых как от пациента (пол, возраст, курение, сопутствующая патология и т.д.), так и от характера проводимой терапии. В зависимости от набранной суммы баллов, прогноз риска развития кардиотоксичности ранжируется от очень низкого до очень высокого, и в зависимости от полученного ранга определяется программа мониторинга за пациентом при проведении ПХТ.
Однако при оценке риска кардиотоксичности по данной шкале не используется оценка кардиальных маркеров, прогностическая ценность которых в развитии сердечно-сосудистой патологии доказана большим количеством исследований согласно принципам доказательной медицины. Кроме того, данная шкала не универсальна для онкогематологической практики, т.к. не все ее параметры могут быть применимы к пациентам с индолентными лимфомами при проведении стандартных курсов ПХТ.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание универсального способа ранней оценки риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с индолентными лимфомами при проведении стандартных, в том числе, не антрациклин-содержащих курсов ПХТ.
Техническим результатом является расширение арсенала технических средств для ранней оценки риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с индолентными лимфомами. Такой результат обеспечивается за счет возможности выделения пациента или группы пациентов, требующих наблюдения кардиолога для своевременной профилактики, лечения сердечно-сосудистой патологии при проведении ПХТ посредством исходного анализа клинико-лабораторных данных.
Для достижения технического результата в способе оценки риска развития ранней кардиотоксичности для пациентов с индолентными лимфомами, перед началом проведения ПХТ у пациентов с индолентными лимфомами, не имеющих значимых отклонений параметров внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ, оценивают наличие и присваивают каждому из выявленных параметров соответствующее количество баллов: возраст старше 65 лет - 2 балла, наличие артериальной гипертонии - 2 балла, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 - 1 балл, концентрация NT-proBNP>51,63 пг/мл - 1 балла, далее проводят индивидуальную оценку суммы баллов и при выявлении 4-6 баллов назначают наблюдение кардиолога в процессе проведения ПХТ.
При осуществлении способа определяют пациента или группу пациентов, набирающих до начала ПХТ суммарно 4-6 баллов на основании следующих критериев: возраст более 65 лет - 2 балла, наличие артериальной гипертонии - 2 балла, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 - 1 балл, концентрация NT-proBNP>51,63 пг/мл - 1 балл. Особое значение данная оценка имеет в группе пациентов, не имеющих значимых отклонений параметров внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ.
Изобретение поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлен график, отражающий увеличение концентрации маркера NT-proBNP после первого курса ПХТ; на фиг. 2 представлена шкала оценки риска ранней кардиотоксичности у пациентов с индолентными лимфомами, отражающая бальную оценку факторов, влияющих на степень прироста концентрации NT-proBNP до и после введения цитостатиков в начале программной ПХТ (A NT-proBNP); на фиг. 3 - график, отражающий разницу уровня ANT-proBNP у пациентов с индолентными лимфомами в зависимости от комплексной оценки, согласно вышеуказанной шкале.
Кроме того, представлены таблицы: таблица 1 - Корреляционный анализ прироста концентрации NT-proBNP между исследуемыми параметрами, таблица 2 - Динамика исследуемых параметров пациентки С. до и после первого курса ПХТ. В таблицах использованы следующие обозначения А - статистическая значимость оценена с применением ранговой корреляции Спирмена, Б - статистическая значимость оценена с применением точечно-бисериальной корреляции
Осуществление изобретения
При осуществлении заявляемого способа 52 пациентам с впервые диагностированным вариантом индолентной лимфомы проведен анализ динамики следующих параметров до и после проведения первого курса ПХТ:
1. Общие лабораторные тесты:
- Общий анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов по Фонио
-Биохимический анализ крови с оценкой уровня глюкозы плазмы крови натощак, липидного спектра, АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ, мочевины, креатинина, уровня общего белка, электрофореза белков сыворотки, электролитов (К+, Na+);
-С-реактивный белок - фибриноген
2. Специальные лабораторные тесты:
-VCAM-1 - Маркер эндотелиальной дисфункции - молекула адгезии сосудистого эндотелия - (Vascular cell adhesion molecule 1, CD106). Метод -иммуноферментный анализ образцов сыворотки пациентов, реактив Human VCAM-1 Platinum ELISA, производитель «Affymetrix eBioscience» (США). Для количественного определения референсные значения в сыворотке здоровых добровольцев составляют 400,6-1340,8 нг/мл, медиана - 772,4 нг/мл (согласно данным тест-системы производителя).
-NT-proBNP - N-концевой фрагмент молекулы предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide,). Метод - иммуноферментный анализ образцов сыворотки пациентов, реактив NT-proBNP, BIOMEDICA, Австрия. Для количественного определения среднее референсное значение в сыворотке здоровых добровольцев составляют 5,9 пмоль/л (согласно данным тест-системы производителя), что соответствует 51,62 пг/мл.
- Тропонин I (cTnl). Метод - иммуноферментный анализ образцов сыворотки пациентов, тест-система Troponin I, (Human cardiac-specific, Enzime immunoassay test kit), производство BIOMERICA, Германия.
- Высокочувствительный тропонин (hs-cTnI). Метод иммунохемилюминисцентный анализ образцов сыворотки пациентов. Тест-система cTnI-Ultra, производство ADVIA Centaur cTnl - Ultra, США. Измеряемый диапазон концентраций 0,006-50 нг/мл, значение 99-процентиля, согласно тест-системе производителя составляет 0,04 нг/мл.
- Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты (h-FABP), иммуноферментный анализ образцов сыворотки пациентов, тест-система Human h-FABP НК402, производство Hycult Biotech, США. Среднее значение сыворотки клинически здоровых доноров 1,6 нг/мл (согласно данным производителя тест-системы Hycult Biotech, США), пороговое значение для диагностики ИМ по имеющейся доступной литературе не определено. Однако, средний уровень данного маркера среди исследуемых больных с острым коронарным синдромом составляет более 6 нг/мл
3. Специальные инструментальные методы:
- Лазерная пальцевая фотоплетизмография (ФПГ) в покое и после пробы с артериальной окклюзией. Исследование проводилось с помощью аппарата Ангиоскан-01 (АнгиоСкан, Россия). Данный метод представляет собой регистрацию оптической плотности ткани. Исследуемый участок просвечивается инфракрасным светом, который затем попадает на фотопреобразователь и регистрируется в виде фотоплетизмограммы, которая оценивается по следующим параметрам: индекс жесткости (SI), индекс отражения (RI), индекс окклюзии по амплитуде (ИО), индекс окклюзии по каналам (или сдвиг фаз - (СФ)).
- Широкопольная компьютерная видеокапилляроскопия (КВК) позволяет оценивать структурно-функциональное состояние капиллярной сети кожи пальца и ОНЛ. Исследование проводилось с помощью аппарата «Капилляроскан-1» ТУ 9442-001-82402834-2008 производства ООО «Новые энергетические технологии», Россия. Для проведения исследования был использован аппарат «Капилляроскан-1», представляющий собой микроскоп особого типа, оснащенный видеокамерой и монитором. Данное исследование позволяет оценить плотность капилляров, их форму, расположение, толщину в диаметре. Разрешающая способность 1,3 мкм. Для анализа структурного состояния капиллярной сети исследовались значения ПКСп (количество капилляров перфузируемых в покое) и ПКСво (количество капилляров кожи после проведения пробы с венозной окклюзией) и ПКСрг (количество капилляров кожи после проведения пробы с реактивной гиперемией). Для оценки функционального состояния капилляров проводился анализ процента перфузируемых капилляров (ППК). Известно, что ремоделирование капиллярной сети проявляется капиллярным разряжением и изменением формы капиллярной петли.
Показатели вышеуказанных параметров проанализированы до и после проведения первого курса ПХТ. Было определено, что уже на первых этапах программного лечения статистически достоверно повышается лишь концентрация NT-proBNP (фиг. 1), прогностическая значимость которого в диагностике сердечно-сосудистой патологии не вызывает сомнений. Соответственно динамика прироста данного показателя в начале программного лечения, вероятно, может лежать в основе прогнозирования кардиотоксичности в последующем. Данное предположение послужило предпосылкой для разработки шкалы оценки риска развития ранней кардиотоксичности у пациентов с индолентными лимфомами. В основе ее создания использованы следующие этапы:
1. Рассчитана Δ уровня NT-proBNP, т.е. разница в концентрации маркера до и после введения цитостатиков.
2. Проведен корреляционный анализ между значением ΔNT-proBNP и основными, факторами риска кардиотоксичности (согласно рекомендациям ЕОК), а также параметрами фотоплетизмографии и капилляроскопии, лабораторными и клиническими характеристиками основного заболевания и наличием антрациклиновых антибиотиков в курсе ПХТ.
3. В случае выявления достоверной корреляции для какого-либо из вышеперечисленных параметров данному показателю, в зависимости от силы связи, эмпирически присвоено значение в баллах от 1 до 2.
4. На основании бальной оценки исследуемым пациентам проведен индивидуальный подсчет соответствующих факторов риска.
5. В результате сопоставления суммарных баллов и значения ANT-proBNP разработана шкала оценки риска развития ранней кардиотоксичности, позволяющая прогнозировать степень увеличения NT-proBNP в начале лечения, и выделять группу пациентов, требующих пристального наблюдения со стороны кардиолога при дальнейшем проведении ПХТ.
В процессе анализа определено, что колебания ANT-proBNP у исследуемой группы пациентов между первым и последним измерением лежали в диапазоне от минус 113,75 до плюс 1412,63 пг/мл. Значимых различий при сравнении прироста концентрации маркера в подгруппе пациентов, получивших курсы ПХТ с включением антрациклиновых антибиотиков и без них, не было: абсолютные выражения составили 196,44±13,31 пг/мл (у 18 пациентов (34,6%)) против 165,55±7,25 пг/мл (у 34 пациентов (65,4%)) соответственно (р=0,497). Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 1.
На основании данного корреляционного анализа определено, что у больных с индолентными лимфомами наибольший вклад в повышение уровня NT-proBNP после первого курса ПХТ вносят возраст старше 65 лет (R=0,44, р=0,0009), стадия АГ (r=0,42, р=0,002), исходное повышение уровня NT-proBNP более 51,63 пмоль/л (R=0,29, р=0,03) и повышение ИМТ более 30 мг/м2 (R=0,29, р=0,033).
При проведении индивидуальной бальной оценки каждого из исследуемых пациентов было выявлено следующее: пациенты, набравшие 0-3 балла - 36 человек (69,2%) - продемонстрировали средний прирост NT-proBNP после первого курса ПХТ на 133±1,56 пг/мл, а набравшие 4-6 баллов - 16 пациентов (30,8%) - на 470,75±0,79 пг/мл. Данная разница средних значений прироста NT-proBNP была статистически значимой (р<0,05) - фиг. 2. Данный анализ позволяет сделать вывод о том, что подобная оценка риска помогает распределить пациентов с низкой (0-3 балла) и высокой (5-6 баллов) степенью вероятности увеличения концентрации NT-proBNP в самом начале ПХТ, а значит, выделить группу пациентов, требующих пристального контроля со стороны кардиолога для своевременной профилактики, диагностики и коррекции кардиоваскулотоксических осложнений. На основании полученных данных была разработана шкала оценки рисков развития ранней кардиотоксичности (фиг. 3).
При анализе отдаленных клинических исходов в целом по группе определено, что у пациентов, набравших до начала ПХТ 0-3 балла, более чем в 5 раз выше общая выживаемость, в том числе без развития каких-либо сердечно-сосудистых событий в отдаленные сроки после окончания ПХТ (р<0,05).
Примеры реализации изобретения
Пример 1. Больная С., 71 года, наблюдалась в гематологическом отделении УКБ №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) с диагнозом: Лимфома из клеток маргинальной зоны IVA стадии с поражением периферических, внутрибрюшных, внутригрудных лимфоузлов, селезенки, костного мозга. Гипертоническая болезнь III стадии, 2 степени повышения артериального давления, очень высокого риска ССО. Дислипидемия. Атеросклероз аорты.
Исходное стадирование, т.е. оценка степени распространенности индолентной лимфомы, определяло наличие показаний к началу программной полихимиотерапии. Из анамнеза известно, что длительное время страдает гипертонической болезнью. Регулярно принимает бисопролол 5 мг, эналаприл 10 мг, индапамид 2,5 мг, аторвастатин 20 мг, аспирин 100 мг.
Пациентка не курит, ранее не отмечала нарушений ритма сердца, не страдает сахарным диабетом, ИМТ 29.
В соответствии с «Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний» под ред. И.В. Поддубной пациентке начата ПХТ по протоколу R-COP (ритуксимаб, циклофосфан, винкристин, преднизолон), в процессе проведения которого, клинических проявлений кардиотоксичности не зафиксировано. Динамика лабораторных параметров отражена в таблице 2.
Согласно шкале оценки рисков развития ранней кардиотоксичности, разработанной в ходе исследований авторов, исходная сумма баллов была равна 4 (возраст+АГ), что определяло риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы как высокий. По результатам полученных данных прирост NT-proBNP после завершения первого курса ПХТ составил 448,87 пг/мл. В течение последующих 1,5 лет пациентка дважды госпитализировалась в отделение кардиологии №1 УКБ №1 ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) в связи с обострением гипертонической болезни, требующей коррекции терапии, что определяет положительную прогностическую значимость созданной шкалы.
Таким образом, применение у пациентов способа оценки риска развития ранней кардиотоксичности с использованием разработанной шкалы будет способствовать более активному мониторингу кардиологом, назначению кардиопревентивной терапии с дальнейшим уменьшением риска повторных госпитализаций по поводу усугубления кардиальной патологии, а, следовательно, приведет к улучшению отдаленного прогноза у пациентов.
Способ оценки риска развития ранней кардиотоксичности для пациентов с индолентными лимфомами
Способ оценки риска развития ранней кардиотоксичности для пациентов с индолентными лимфомами