Митохондриальные миопатии в сочетании с кардиомиопатией. Новые подходы к лечению

К числу наиболее радикальных методов ортопедического лечения следует отнести различные хирургические операции. В частности, наш опыт включает более 57 успешных операций по поводу различных деформаций стоп, которые были выполнены у 28 больных.

Ниже в качестве примера приведено несколько случаев из нашей практики успешного проведения хирургического лечения больных с различными формами ННМЗ

Больная П., возраст 15лет, диагноз: Миодистрофия Эрба-Рота. При обследовании - значительное нарушение походки в связи с эквинусными контрактурами стоп, выраженным гиперлордозом поясничного отдела позвоночника. Произведена операция - подкожная ахиллотомия на обеих конечностях. В результате оперативного лечения: устранена эквинусная контрактура стоп, достигнута правильная опора на стопы, уменьшился лордоз поясничного отдела позвоночника, улучшился баланс при вертикальной стойке и при передвижении.

Больной К., возраст 22 года, диагноз Миодистрофия Дюшенна. При обследовании в 1997 г.: правосторонний грудно-поясничный сколиоз 4 степени, деформация грудной клетки, контрактуры в тазобедренных, коленных и голеностопных суставах, дилатационная кардиомиопатия, больному было трудно находиться в инвалидной коляске. В том же 1997 году в Австралии произведена операция на позвоночнике и сухожильномышечная пластика на суставах нижних конечностей. В результате устранена деформация позвоночника и суставов нижних конечностей. Появилась возможкость самостоятельно сидеть в правильной позе, улучшилась дыхательная функция. При наблюдении за больным в течении 4-х лет отмечена стабилизация его состояния.

Больная К., возраст 8 лет, диагноз Спинальная амиотрофия, дистальная форма. При обследовании : эк-вино-поло-варусная деформация стоп, отсутствовие опорности на стопы, резко затруднено самостоятельного хождения, Произведена операция сухожильно-мышечной пластики на голено-стопных суставах. В результате устранены деформации стоп,, улушился баланс тела в вертикальном положении, появилась возможность самостоятельно ходить.

Больной М., возраст 16 лет, диагноз Мото-сенсорная невропатия. При обследовании: эквино-поло-варусная деформация стоп,, из-за отсутствия опорности на стопы значительное нарушение равновесия при стоянии и ходьбе. Проведена операция сухожильно-мышечной пластики на голено-стопных суставах в сочетании с тройным артродезом левой стопы. В результате: устранены деформации стоп, появилась правильная опороспособность конечностей, что дало значительное улучшение мышечного баланса при стоянии и ходьбе.

Приведенные данные позволяют сделать заключение, что при наличии показаний и при применении специальных методик ортопедическое лечение больных ННМЗ может быть весьма эффективным, протекать без существенных осложнений и способствовать значительному улучшению качества жизни пациентов, а иногда и обеспечивать увеличение продолжительности их жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадалян Л.О. Детская неврология. Из-во "Медицина", М., 1984, 571с.

2. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man (10-th ed.) - The Johns Hopkins Uninersity Press. - Baltimore & London, 1992, Vol. 1,2.

3. Emery A.E.H. Duchenne muscular dystrophy. //2nd Ed. Oxford Univ/ Press. - Oxford. -1993.

4. Иллариошкин C.H., Иванова-Смоленская И.А. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1998. - № 10- С.55-62.

5. Наследственные болезни нервной системы. (Руководство для врачей) Под ред. Ю.Е. Вельтищева и П.А. Темина. Из-во “Медицина”. 1998, 235-345.

6. Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в Российских и среднеазиатских популяциях: клинико-эпидемиологическое исследование. //Дисс. док. мед. наук. - М. -1998. - 312с.

7. Шишкин С.С. Наследственные нервно-мышечные болезни. Изд-во ВИНИТИ, - М., - 1997.-130с.

8. Poortman Y.S. in: “Respiratory insufficiency in Neuromuscular Diseases' ed. by Berghauser H.G., van Kesteren R.G., Rutgers M.R. - Arnhem. (Netherlands) -1990,- P.9-11.

9. Emery A.E.H. Diagnostic Criteria for Neuromuscular Disorders. - European Neuromuscular Centre, The Netherlands, -1994.

10. Kaplan J.C., Fontaine B. Neuromuscular disorders: gene location. // Neuromusc. Disord. -1999. - Vol.9. - P.I-XIV.

11. Гаусманова-Петрусевич И. Мышечные заболевания, (пер. с польск.) / Варшава. Польск. мед. из-во. - 1971. - 440с.

12. Репин B.C., Сухих Т.Г. Медицинская клеточная биология. / Из-во “БЭБиМ". -1998. -200с.

13. Евграфов О.В. Картирование и изучение тонкой структуры некоторых генов человека и разработка на этой основе ДНК-диагностики наследственных заболеваний. // Автореф. докт. дисс.. - М. -1992. - 35с.

14. Баранов B.C. // Междунар. мед. обзоры. -1994. - т.2. - С.236-243.

15. Granata С., Merlini L. // Neuromusc. Disorders - 1998. - Vol.8. - P.264.

16. Forst R., Forst J., Heller K.D.. // Neuromusc. Disorders - 1998. - Vol.8. - P.266.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ МИОПАТИИ В СОЧЕТАНИИ С КАРДИОМИОПАТИЕЙ. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, В.С Перминов, В.В.Давыдкин

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ

Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и сопровождающаяся сниженной продукцией энергоемких соединений в митохондриях (Benson LN, Freedom RM., 1992).

Причиной возникновения митохондриальных миопатий и кардиомиопатий у детей являются множественные делеции митохондриальной ДНК, единичные или множественные дефекты в комплексе ферментов

дыхательной цепи, мутации генов, ответственных за структурные компоненты митохондрий, а также мутации митохондриальной транспортной РНК (Davies MJ, McKenna WJ., 1994; Wallace DC et al., 1996).

Поскольку митохондриальная ДНК очень высокомутабельна из-за особой восприимчивости к делениям, до сих пор неясно, являются ли делеции митохондриальной ДНК первичным фактором, определяющим развитие кардиомиопатического и миопатического процесса или делеция митохондриальной ДНК - это вторичный процесс, возникший на фоне нарушения функции сердечной и скелетной мышцы, вызванной действием других факторов (Wallace DC., 1995).

В классификации кардиомиопатий, принятой в 1995 году Всемирной организацией здравоохранения, митохондриальным кардиомиопатиям отведено место в специфических кардиомиопатиях (т.е. в кардиомиопа-тиях с известной этиологией).

Данная статья имеет целью осветить вопросы терапии митохондриальной патологии миокарда и скелетных мышц у детей в целом, вне зависимости от конкретной нозологии, конкретных делеций и вне рамок вопросов первичности и вторичности митохондриальных нарушений. В дальнейшем термином митохондриальная кардиомиоиатия и миопатия мы будем обозначать любую кардиомиопатию и миопатию, протекающую на фоне выраженных нарушений функции митохондрий, выявляемых на основании исследования активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах, в биоптате скелетной мышцы (и обнаружении в биоптате феномена RRF в большом проценте волокон), а также повышения уровня лактата и пирувата в сыворотке крови.

Все мышцы, включая миокард, получают подавляющее большинство энергии, необходимой для работы, путем окислительного фосфорилирования жирных кислот в митохондриях (Carter LF, Rubin S., 1994). Это комплексный процесс, включающий захват жирных кислот, их транспорт в митохондрию через карнитиновый цикл, бета оксидацию, цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование (Roe CR, Coates PM., 1995). У больных, имеющих дефект в данном процессе, клиническая картина представлена миопатическим синдромом и кардиомиопатией, которые могут быть выражены в легкой или тяжелой форме. Какие бы другие органы не вовлекались в патологический процесс, поражение сердца и скелетных мышц как правило доминирует (Schwartz ML et al., 1996). Поражение миокарда играет определяющую роль в летальном исходе заболевания.

Если ребенку ставится диагноз миопатии и кардиомиопатии с митохондриальными нарушениями, это однозначно подразумевает наличие метаболических расстройств, поэтому пристальное внимание должно уделяться обеспечению кислотно-основного и ионного балланса, а также контролю за биохимическими показателями. С каких же патогенетических позиций можно подходить к лечению миопатий и кардиомиопатий, протекающих на фоне выраженного нарушения функции митохондрий у детей?

Энергетический обмен зависит от двух основных факторов. Первый из них - генетически детерминированное состояние митохондрий, включая активность ферментов и кофакторов (Wallace DC., 1993). Второй -факторы внешней среды, а именно характер питания и адекватное поступление кислорода. Т.о. именно воздействие на ферментные системы митохондрий, на питание и оксигенацию миокарда может оказать лечебный эффект при митохондриальной патологии у детей.

В настоящее время большое внимание в лечении митохондриальных расстройств уделяется терапии L-карнитином (Campos Y et al., 1993; Winter S et al., 1995). L-карнитин участвует в транспортировке жирных кислот через мембрану митохондрий. По данным мультицентровых исследований дефицит L-карнитина определяется практически при всех кардиомиопатиях и миопатиях детского возраста (Pierpont ME., 1993; Kothari SS, SharmaM., 1998).

Десятью кардиологическими центрами Америки было проведено и в 2000 году опубликованы результаты двойного слепого исследовния эффективности L-карнитина для коррекции кардиомиопатических и гемо-динамических расстройств у детей при кардиомиопатиях, сопровождающихся митохондриальной дисфункцией. L-карнитин назначался сроком более 2 недель в средней дозе 100 мг/кг/сутки. Дети при этом получали стандартную поддерживающую терапию инотропными препаратами, диуретиками и по показаниям антиаритмиче-скую терапию. Группа сравнения получала только поддерживающую терапию. Результаты лечения приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исходы митохондриальных кардиомиопатий на фоне лечения L-карнитином (221 больной; по Edward Helton et al., 2000) ______________________________________________________________________

Исход Лечение L-карнитином (76 больных) Контроль (145 больных) Всего Р

Умерло 20% 23% 22% <0,05

Живы 71% 63% 66% <0,05

Трансплантация сердца 9% 14% 12% <0,05

Подобное двойное слепое исследование было проведено в других двух детских кардиологических клиниках США (в Мадере и Портленде). Доза препарата, сроки лечения и полученные результаты приблизительно те же. (Susan С. Winter, Neil R.M. Buist, 2000).

Исходя из вышеприведенных данных, по материалам публикаций, а также исходя из собственных наблюдений, мы рекомендуем применять L-карнитин при всех формах кардиомиопатий в сочетании с миопатией в детском возрасте. Дозы препарата могут варьировать от 15 мг/кг/сутки у подростков и детей с большой массой тела до 100-400 мг/кг/сутки у детей первого года жизни и детей с низкой массой тела.

Терапия Ь-карнитином оказывает позитивное влияние как на систолические, так и на диастолические показатели миокарда. Поэтому препарат может применяться как при дилатационной, так и при гипертрофической кардиомиопатии у детей О е1 а1., 1992).

Применение капотена и других ингибиторов АПФ при кардиомиопатиях с митохондриальной дисфункцией у детей до сих пор активно дискутируется. Препарат имеет долгий стаж применения и его положительное влияние выявлено при некоторых идиопатических и специфических кардиомиопатиях. По иному дело обстоит при митохондриальных кардиомиопатиях. Проведенные длительные мультицентровые двойные слепые исследования показывают, что применение капотена у детей с кардиомиопатией и митохондриальной дисфункцией достоверно ухудшает прогноз заболевания. Применение Ь-карнитина и капотена одновременно также показывает худший прогноз у больных, получающих капотен (таблица 2).

Таблица 2. Исходы кардиомиопатии с митохондриальными нарушениями у детей на фоне лечения Ь-

Лечение Лечение ингибитором АПФ Без ингибитора АПФ Всего

Исход L-карнитин

Умерло от КМП 11% 24% 2,5% 14% 14%

Умерло от др. причин 8% 2% 11% 2% 5%

Живы 64% 41% 84% 78% 68%

Трансплантация сердца 17% 33% 2,5% 6% 13%

Р<0,05 Р<0,05

В среднем доза карнитина составила 96 мг/кг/сутки

Еще один важный аспект лечения митохондриальной дисфункции связан с осуществлением адекватной оксигенации миокарда и скелетных мышц и осуществлением адекватного тканевого дыхания. Не секрет, что у больных кардиомиопатией снижен сердечный выброс и насыщение крови кислородом. Слабость дыхательных мышц усугубляет гипоксемию. В условиях недостатка кислорода аэробный гликолиз сменяется анаэробным, происходит закисление среды, снижается количество глюкозы в сыворотке крови и уменьшается выработка АТФ. Улучшить доставку кислорода тканям можно используя альтернативные переносчики кислорода. В клинической практике находят применение такие препараты, как цитохром-С (цито-мак) и оксиген (оксизон).

По данным наших клинических наблюдений, оба препарата оказывают действие на диастолические показатели миокарда, улучшая диастолическое расслабление сердечной мышцы, и опосредованно улучшают систолические показатели. Цитохром-С вводится внутривенно, что позволяет применять его короткими курсами (обычно 10 внутривенных введений каждый квартал) только в стационаре. Оксизон и оксиген - это перораль-ные препараты (капли 8-15 капель 3 раза в день или 1 таблетка 1-3 раза в день). Они могут использоваться в качестве поддерживающей терапии на дому.

Хороший эффект показывает назначение наряду с альтернативными переносчиками кислорода дихлор-ацетата. Препарат назначается в дозе до 25 мг/кг/сут (желатиновые капсулы) на 1,5 месяца. Дихлорацетат способствует как бы «принудительному» завершению цикла Кребса и переходу пирувата в лактат, поскольку блокирует фермент препятствующий этому (Whitehouse S et al., 1974; Jahoor F et al., 1994). Препарат позволяет на 20% повысить толерантность к физической нагрузке, препятствует закислению среды и способствует выработке АТФ (Stacpoole PW., 1984). Наилучший эффект достигается в комбинированном лечении больных с митохондриальной миопатией и кардиомиопатией дихлорацетатом, альтернативными переносчиками кислорода и дозированной физической нагрузкой (De Stefano N et al., 1995). Это позволяет до 10 раз увеличить толерантность к физической нагрузке.

Благотворно действует на тканевое дыхание и способствует транспорту электронов в дыхательной цепи митохондрий коэнзимОЮ. Препарат находит широкое применение при различных нервно-мышечных заболеваниях. Больным митохондриальной миопатией в сочетании с кардиомиопатией коэнзимОЮ назначается в дозе от 2 мг/кг/сутки повторными курсами длительностью 1-3 месяца (Bresolin N et al., 1990).

Четвертый аспект лечения митохондриальных расстройств при миопатиях и кардиомиопатиях (суб-компенсированная и компенсированная формы) у детей связан с лечением дозированной физической нагрузкой (Arnold DL et al., 1984; Skinner JS et al., 1987; Dandurand RJ et al., 1995). Лечение на первый взгляд пародок-сальное, поскольку обычно доктора советуют больным с кардиомиопатией и миопатией ограничивать физическую нагрузку. Однако Американской ассоциацией мышечных дистрофий и двумя клиниками Канады было проведено контролируемое исследование о влиянии физической нагрузки на больных с митохондриальной патологией (митохондриальная миопатия и субкомпенсированная кардиомиопатия). В исследованиях было доказано, что дозированная физическая нагрузка сеансами по 20-30 минут 3-5 раз в неделю в течение 8 недель, которая проводится на беговой дорожке под контролем ЭКГ позволяет на 50% снизить уровень лактата крови, на 71% увеличить насыщение крови кислородом и более чем в 2,7 раза повысить уровень метаболически активного АДФ (Т. Taivassalo et al., 1995).

Т.о. терапия митохондриальных нарушений при кардиомиопатиях и миопатиях у детей позволяет существенно улучшить качество жизни, толерантность к физической нагрузке и срок жизни больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Arnold DL, Matthews PM, Radda GK. Metabolic recovery after exercise and the assessment of mitochondrial function in vivo in human skeletal muscle by means of31 P NMR. Magn Reson Med 1984,1:307-315.

6-4197

2. Benson LN, Freedom RM. Classification of cardiomyopathies of childhood. Prog Pediatr Cardiol. 1992;1:4-7

3. Bresolin N, Doriguzzi C, Ponzetto C, et al. Ubidecarenone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi-center doubleblind trial. J Neurol Sci 1990;100:70-80.

4. Campos Y, Huertas R, Lorenzo G, et al. Plasma carnitine insufficiency and effectiveness of L-carnitine therapy in patients with mitochondrial myopathy. Muscle Nerve. 1993;16:150-153

5. Carter LF, Rubin SA. The molecular and cellular biology of heart failure. Curr Sci. 1994;9:264-271

6. Dandurand RJ, Matthews PM, Arnold DL, Eidelman DH. Mitochondrial disease: pulmonary function, exercise performance, and blood lactate levels. Chest 1995;108:182-189.

7. Davies MJ, McKenna WJ. Dilated cardiomyopathy: an introduction to pathology and pathogenesis. Br Heart J.

1994;72(suppl):S24

8. De Stefano N, Matthews PM, Ford B, Genge A, Karpati G, Arnold DL. Short-term dichloroacetate treatment improves indices of aerobic metabolism in patients with mitochondrial disorders. Neurology 1995;45:1193-1198.

9. Jahoor F, Zhang X, Frazer E. Mechanism by which dichloroacetate lowers lactic acid levels: the kinetic interrelationships between lactate, pyruvate, alanine, and glucose. Proc Soc Exp Biol Med 1994;205:44-51.

10. Kothari SS, Sharma M. L-camitine in children with idiopathic dilated cardiomyopathy. Indian Heart J 1998;50:59-61.

11. Pierpont ME. Carnitine membrane transport defect: resolution of cardiac failure and preservation of cardiac function by L-carnitine. Proceedings of the Role of L-Carnitine in Cardiomyopathies of Infancy meeting; June 21-25, 1993; Paris, France.

12. Roe CR, Coates PM. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Balle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease, vol 1. New York: McGraw Hill; 1995. p. 1501-33.

13. Schwartz ML, Cox GF, Lin AE, et al. Clinical approach to genetic cardiomyopathy in children. Circulation. 1996;94:2021-2038

14. Sherwood G, eds. L- Carnitine and Its Role in Medicine: From Function to Therapy. San Francisco, CA: Academic Press; 1992:243

15. Skinner JS. Exercise testing and exercise prescription for special cases. Philadelphia: Lea & Febiger, 1987.

16. Stacpoole PW. The pharmacology of dichloroacetate [review]. Metabolism 1989;38:1124-1144.

17. Taivassalo T, P.M. Matthews, N. De Stefano et al. Combined aerobic training and dichloroacetate improve exercise capacity and indices of aerobic metabolism in muscle cytochrome oxidase deficiency. MD Consult L.L.C 1995; 12.

18. Visioli O, Pasini E, de Giuli F, Ferrari R. Molecular mechanism of action of L-camitine in treatment of myocardial disorders at the experimental level. In: Ferrari R, Dimauro S,

19. Wallace DC. Mitochondrial DNA variation in human evolution, degenerative disease, and aging. Am J Hum Genet 1995;57: 201-23.

20. Wallace DC, Brown MD, Lott MT. Mitochondrial genetics. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Emery AEH, editors. Emery and Rimoin's principles and practice of medical genetics. London: Churchill Livingstone; 1996. p. 277-332.

21. Wallace DC. Mitochondrial diseases: genotype versus phenotype. Trends Genet 1993;9128-33.

22. Whitehouse S, Cooper RH, Randle PJ. Mechanism of activation of pyruvate dehydrogenase by dichloroacetate and other halo-genated carboxylic acids. Biochem J 1974;141:761-774.

23. Winter S, Jue K, Prochazka J, Francis P, Hamilton W, Linn L, et al. The role of L-carnitine in pediatric cardiomyopathy. J Child Neurol 1995;10(suppl 2):S45-51.

СИНДРОМ СЁГРЕНА-ЛАРСОНА Г.Е.Руденская, Н.В.Журкова

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Практическая задача нашей работы - на примере редкого наследственного синдрома Сёгрена-Ларсона (ССЛ) привлечь внимание к наследственным синдромам, имеющим клиническое сходство с ДЦП, а также продемонстрировать современные возможности генетической диагностики.

Приводим собственное наблюдение, являющееся первым в России биохимически и молекулярногенетически подтвержденным случаем ССЛ.

Больной Ш. впервые обследован в возрасте 4 л. Единственный ребенок здоровых родителей, русских, москвичей, не состоящих в кровном родстве. Семейный анамнез не отягощен. Беременность (1-я) и роды протекали физиологично, МТ при рождении 3300 г, закричал сразу. С рождения имелась выраженная кожная патология: диффузные покраснение, сухость, шелушение, отечность ("был как в панцире"), диагностирована их-тиозиформная эритродермия. Неврологическое состояние в первые дни жизни не было тяжелым. На 1 -м месяце жизни был вялым сонливым, позже стал беспокоен. В 9 мес. выявлен спастический тетрапарез. К 1 г. самостоятельно не сидел, хотя ползал, пытался вставать; лепетал, понимал некоторые слова. С 1 г. приостановился в развитии, не появилось ходьбы, речи, навыков опрятности, а после 3 л. отмечена отрицательная динамика в двигательной сфере: перестал ползать, опираться на ноги. Однократно наблюдался фебрильный судорожный припадок на фоне ОРВИ. В 2,5 г. перенес острый пиелонефрит, хронических соматических заболеваний нет. Выраженность кожных изменений со временем уменьшилась. Наблюдался невропатологом с диагнозом ДЦП и дерматологом с диагнозом ихтиозиформной эритродермии, заболевания расценивались как независимые. Нарастание двигательных расстройств и данные проведенной в связи с этим МРТ (см. ниже) вызвали сомнение в диагнозе ДЦП, и семья была направлена в научно-консультативный отдел МГНЦ РАМН.

При осмотре обращают на себя внимание умеренные ихтиозиформные изменения кожи: сухость, чешуйчатое шелушение -генерализованные, больше выраженные в дистальных отделах конечностей и минимальные на лице, пигментация кожи местами обычная, местами легкая эритема; зуда нет, придатки кожи (зубы, волосы и ногти) не изменены; потоотделение не нарушено. В неврологическом статусе: спастический тетрапарез (выраженный нижний парапарез и негрубый верхний парапарез), не ходит, не опирается на ноги. Знает близких, вступает в эмоциональный контакт, проявляет нестойкий интерес к игрушкам, понимает ряд слов и выполняет простейшие инструкции; речи, навыков опрятности и самообслуживания нет, т.е. имеет место оли-