КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ
EYE DROPS

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается препарата тимолол (капли глазные), который может быть использован в качестве лекарственного средства пролонгированного действия для снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы.
Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов, не обладает выраженным симпатомиметическим действием, не оказывает прямого ингибирующего воздействия на миокард, не обладает местной мембраностабилизирующей активностью. По химической структуре представляет собой гемигидрат или соль малеиновой кислоты: (S)-1-(Бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол гемигидрат или малеат (1:1). Тимолол гемигидрат - белый кристаллический порошок, без запаха, мало растворим в воде, легко растворим в спирте. Тимолол малеат - белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворим в воде и спирте, практически нерастворим в эфире. Включен в перечень МНН: Тимолол (Timolol).
Аналогами заявленного изобретения являются лекарственные средства «Тимолол-АКОС», «Окупред», «Офтан-тимолол», «Тимолол-Лэнс» [1, 2], «Тимолол-Дарница» [3], «Тимолол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» [4]. Препараты представляют собой водные растворы тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав вышеперечисленных препаратов входят вспомогательные вещества: натрия фосфат двузамещенный 12-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, бензалкония хлорид в количестве 0,1 мг/мл, вода для инъекций. В состав лекарственного средства «Офтан-тимолол» дополнительно входит натрия гидроокись. В состав лекарственных средств «Тимолол-Лэнс», «Тимолол-Дарница», «Тимолол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» дополнительно входят натрия хлорид, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Значения рН препаратов на основе тимолола находятся в пределах 6,3-7,5. Недостатками аналогов является короткий период терапевтического действия и возникновение дискомфортных ощущений при длительном применении.
Прототипом заявленного изобретения является лекарственное средство «Арутимол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» производства Ankerpharm Groupe Chauvin, Германия [5]. Препарат представляет собой раствор тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрия фосфат двузамещенный 2-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, поливинилпирролидон, этилендиаминтетрауксусная кислота, в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в количестве 0,03 мг/мл. Недостатками прототипа являются недостаточная вязкость раствора и, как следствие, непродолжительное действие.
Задачей изобретения является создание пролонгированной формы глазных капель тимолола с включением в состав полимерной композиции, которая наряду с удлинением терапевтического действия позволит формировать устойчивую слезную пленку, вследствие чего уменьшится негативное влияние на роговичный эпителий действующего вещества и консерванта.
Поставленная задача решается введением в состав, содержащий тимолола малеат, натрий фосфат двузамещенный, натрий фосфат однозамещенный, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорид, поливинилпирролидон и воду, компонентов: натрия хлорида и гидроксипропилметилцеллюлозы в следующих соотношениях компонентов, г/л:
тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0;
натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5;
натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5;
натрия хлорид 2,0-6,0;
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1-0,5;
бензалкония хлорид 0,03-0,1;
поливинилпирролидон 1-100;
гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0;
вода для инъекций до 1 л.
Введение гидроксипропилцеллюлозы обеспечивает увеличение вязкости раствора и способствует более длительному контакту препарата с поверхностью глаза. Наличие двух полимеров поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивают синергетический эффект вязкости. Это означает, что вязкость раствора, полученная при количествах полимеров согласно составу препарата, значительно больше, чем сумма вязкостей водных растворов гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Таким образом, использование полимерной композиции на основе поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы приводит к достижению желаемой вязкости за счет более низких количеств полимеров, чем если бы использовался только один полимер. Полимерная композиция на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона является подходящей для использования как полимерной основы для фармацевтических активных веществ, так и в виде искусственной слезы. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрий фосфат двузамещенный и натрий фосфат однозамещенный, поддерживающие буферность раствора, натрия хлорид, позволяющий регулировать изотоничность раствора, в качестве стабилизатора входит динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, в качестве консерванта бензалкония хлорид.
Лекарственное средство готовят следующим образом.
Пример 1. Для приготовления 1 л раствора тимолола берут 1,0 г тимолол малеата (в пересчете на тимолол), натрия фосфата двузамещенного - 5,5 г, натрия фосфата однозамещенного - 0,8 г, натрия хлорида - 2,0 г, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,2 г, бензалкония хлорида - 0,03 г, поливинилпирролидона - 1,0 г, гидроксипропилметилцеллюлозы - 5,0 г.
В емкость вливают 0,6 л воды для инъекций, нагретой до 70-80°С, загружают взвешенное количество гидроксипропилметилцеллюлозы и перемешивают до образования однородной массы. Продолжая перемешивание, раствор охлаждают до температуры 20°С.
В другую емкость вливают 0,3 л воды для инъекций, загружают взвешенные компоненты натрия фосфата двузамещенного, натрия фосфата однозамещенного, натрия хлорида, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорида, поливинилпирролидона, перемешивают до растворения компонентов. Полученный раствор вносят в реактор с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, перемешивают, загружают взвешенное количество тимолол малеата и перемешивают до окончательного растворения, доводят объем раствора водой для инъекций до 1,0 л, замеряют рН, который должен находиться в пределах 6,5-7,5. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и в асептических условиях дозированно разливают во флаконы или тюбик-капельницы.
Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:
тимолол малеата (в пересчете на тимолол) - 2,5 г,
натрия фосфата двузамещенного - 8,0 г,
натрия фосфата однозамещенного - 1,3 г,
натрия хлорида - 2,5 г,
динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,5 г,
бензалкония хлорида - 0,01 г,
поливинилпирролидона - 100,0 г,
гидроксипропилметилцеллюлозы - 1,0 г,
воды для инъекций - до 1 л.
Пример 3. Отличается от примеров 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:
тимолол малеата - 5,5 г,
натрия фосфата двузамещенного - 16,5 г,
натрия фосфата однозамещенного - 1,5 г,
натрия хлорида - 2,0 г,
динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,1 г,
бензалкония хлорида - 0,05 г,
поливинилпирролидона - 5,0 г,
гидроксипропилметилцеллюлозы - 2,5 г,
воды для инъекций - до 1 л.
Пример 4. Отличается от примеров 1, 2 и 3 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:
тимолол малеата (в пересчете на тимолол) - 5,0 г,
натрия фосфата двузамещенного - 8,0 г,
натрия фосфата однозамещенного - 1,3 г,
натрия хлорида - 6,0 г,
динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,5 г,
бензалкония хлорида - 0,05 г,
поливинилпирролидона - 5,0 г,
гидроксипропилметилцеллюлозы - 3,0 г,
воды для инъекций - до 1 л.
Полученный раствор тимолола представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую бесцветную или желтоватого цвета жидкость. Препарат стерилен, имеет рН 6,5-7,5, стабилен в течение длительного времени при комнатной температуре. Вязкость раствора обеспечивается в пределах от 5 до 20 мПа·с, осмоляльность - от 200 до 320 мОс/кг.
Лекарственное средство применяют в качестве гипотензивного и антиглаукомного средства при остром повышении офтальмотонуса, хронической открытоугольной глаукоме, увеальной, афактической, посттравматическаой, закрытоугольной глаукоме в комбинации с миотиками. Количество инсталляций может быть снижено до 1 раза в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.
Лекарственное средство исследовано в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при ускоренных и долгосрочных испытаниях в защищенном от света месте. Полученные данные при изучении стабильности показали неизменность исходных показателей в течение 24 месяцев.
Сравнение образца заявляемого средства с прототипом по основным показателям качества представлено в следующей таблице:
№, п/п
Основные показатели качества
Прототип
Заявляемое средство
1.
Прозрачность
Прозрачен
Прозрачен
2.
рН
7,0
7,0
3.
Вязкость, мПа·с
1,7
8,0
Заявляемые соотношения исходных компонентов препарата определены экспериментальным путем. Именно в заявленных пределах удалось решить задачу изобретения и получить положительные результаты у лекарственного средства по сравнению с прототипом.
Источники информации
1. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.vidal.ru: - Дата доступа: 10.02.2010.
2. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.eurolab.ua: - Дата доступа: 10.02.2010.
3. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://darnitsa.ua: - Дата доступа: 10.02.2010.
4. Лекарственные средства РУП «Белмедпрепараты» (справочник). - Минск: ЧУПП «Инпринт», 2007, с.546.
5. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче ДЖ.Н. и др. Синдром «Сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Рецепт. - 2008. - №3 (59). - С.143-146 (прототип).
6. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.medi.ru: - Дата доступа: 10.02.2010 (прототип).