КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭПОПРОСТЕНОЛ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения содержащей эпопростенол композиции, включающий следующие стадии:
(a) получение раствора эпопростенола, содержащей (i) эпопростенол или его соль и
(ii) подщелачивающее средство;
(b) регулирование рН раствора до >11.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию (c) лиофилизацию раствора.
3. Способ по п.2, в котором стадия (с) включает цикл замораживания с последующими первичным циклом сушки и вторичным циклом сушки.
4. Способ по п.3, в котором цикл замораживания включает
(i) помещение раствора на полку в камере лиофилизации;
(ii) охлаждение полки приблизительно до -30°С или ниже со скоростью приблизительно 0,5-0,7°С/мин.;
(iii) выдерживание приблизительно при -30°С или ниже приблизительно 30 мин или до тех пор, пока температура основной массы раствора не достигнет приблизительно -25°С или ниже;
(iv) понижение температуры полки приблизительно до -45°С±2°С или ниже до тех пор, пока температура основной массы раствора не достигнет приблизительно -38°С±2°С;
(v) выдерживание основной массы раствора приблизительно при -38°С±2°С в течение шести часов или дольше;
(vi) применение вакуумирования до тех пор, пока давление в камере не достигнет интервала от 50 миллиТорр или меньше; и
(vii) поддерживание температуры полки приблизительно при -45°С±2°С в течение приблизительно 45 мин или более после применения вакуумирования.
5. Способ по п.3, в котором первичный цикл сушки предусматривает
(i) повышение температуры полки приблизительно до 0°С±2°С со скоростью нагревания приблизительно 20±2°С/ч и продолжение высушивания в вакууме до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно -3±2°С или выше; и
(ii) повышение температуры полки приблизительно до 25±2°С и продолжение цикла сушки в вакууме до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно 20°С или выше.
6. Способ по п.3, где вторичный цикл сушки предусматривает
(i) повышение температуры полки приблизительно до 45±2°С со скоростью приблизительно 3±2°С/ч и продолжение сушки до тех пор, пока температура композиции не достигнет 38±2°С или выше;
(ii) отключение вакуума и повышение давления в камере при помощи азота; и
(iii) когда давление в камере достигнет атмосферного давления, прекращение притока азота и герметизацию композиции в атмосфере азота.
7. Способ по п.1, в котором соотношение эпопростенола или его соли по отношению к подщелачивающему средству составляет приблизительно от 1:25 до 1:200.
8. Способ по пункту 1, в котором подщелачивающее средство выбирают из группы, в которую входят аргинин, лизин, меглумин, N-метилглюкозамин, а также аминокислота с pKa 9,0 или выше, тринатрийфосфаты, карбонаты натрия и тетранатрий-EDTA.
9. Способ по п.1, в котором раствор дополнительно содержит наполнитель.
10. Способ по п.9, в котором наполнитель выбирают из группы, в которую входят гидроксиэтилкрахмал (HES), сорбит, лактоза, декстран, мальтоза, манноза, рибоза, сахароза, маннит, трегалоза, циклодекстрин, глицин и поливинилпирролидон (PVP).
11. Способ по п.9, в котором наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 1 до 10%.
12. Способ по п.1, где соль представляет собой эпопростенол натрия.
13. Способ по п.1, где стадия (b) завершается добавлением органического или неорганического основания.
14. Способ по п.13, где неорганическое основание выбирают из группы, в которую входят гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид аммония.
15. Способ по п.13, где органическое основание выбирают из группы, в которую входят ароматические амины и ароматические спирты.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) эпопростенол или его соль и (b) подщелачивающее средство, рН которой после восстановления составляет >11.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая основание.
18. Композиция по п.16, где соотношение эпопростенола по отношению к подщелачивающему средству составляет приблизительно от 1:25 до 1:200.
19. Композиция по п.16, где подщелачивающее средство выбирают из группы, в которую входят аргинин, лизин, меглумин, N-метилглюкозамин, а также аминокислота с pKa 9,0 или выше, тринатрийфосфаты, карбонаты натрия и тетранатрий-EDTA.
20. Композиция по п.16, дополнительно содержащая наполнитель.
21. Композиция по п.20, где наполнитель выбирают из группы, в которую входят гидроксиэтилкрахмал (HES), сорбит, лактоза, декстран, мальтоза, манноза, рибоза, сахароза, маннит, трегалоза, циклодекстрин, глицин и поливинилпирролидон (PVP).
22. Композиция по п.20, где наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 1 до 10%.
23. Композиция по п.16, где соль представляет собой эпопростенол натрия.
24. Композиция по п.16, где основание представляет собой органическое основание и неорганическое основание.
25. Композиция по п.24, где неорганическое основание выбирают из группы, в которую входят гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид аммония.
26. Композиция по п.24, где органическое основание выбирают из группы, в которую входят ароматические амины и ароматические спирты.
27. Композиция по п.16, которая является лиофилизорованной композицией.
28. Композиция по п.16, помещенная в запаянную стерильную ампулу.
29. Стабильный раствор, содержащий (а) эпопростенол или его соль, (b) подщелачивающее средство и (с) воду, имеющий рН>11.
30. Раствор по п.29, дополнительно содержащий основание.
31. Раствор по п.29, где соотношение эпопростенола по отношению к подщелачивающему средству составляет приблизительно от 1:25 до 1:200.
32. Раствор по п.29, где подщелачивающее средство выбирают из группы, в которую входят аргинин, лизин, меглумин, N-метилглюкозамин, а также аминокислота с pKa 9,0 или выше, тринатрийфосфаты, карбонаты натрия и тетранатрий-EDTA.
33. Раствор по п.29, дополнительно содержащий наполнитель.
34. Раствор по п.33, где наполнитель выбирают из группы, в которую входят гидроксиэтилкрахмал (HES), сорбит, лактоза, декстран, мальтоза, манноза, рибоза, сахароза, маннит, трегалоза, циклодекстрин, глицин и поливинилпирролидон (PVP).
35. Раствор по п.29, где наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 1 до 10%.
36. Раствор по п.29, где соль представляет собой эпопростенол натрия.
37. Раствор по п.30, где основание представляет собой органическое основание и неорганическое основание.
38. Раствор по п.37, где неорганическое основание выбирают из группы, в которую входят гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид аммония.
39. Раствор по п.37, где органическое основание выбирают из группы, в которую входят ароматические амины и ароматические спирты.
40. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, выбранного из группы, в которую входят атеросклероз, артериосклероз, застойная сердечная недостаточность, стенокардия и гипертония, включающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.16.
41. Способ по п.40, дополнительно включающий растворение композиции при помощи первого разбавителя перед введением.
42. Способ по п.41, где первый разбавитель представляет собой воду для инъекций, 0,9%-ный раствор хлорида натрия, раствор Рингера с лактатом, раствор Рингера, раствор карбоната натрия или раствор бикарбоната.
43. Способ по п.41, дополнительно включающий стадию разбавления восстановленного раствора вторым разбавителем с образованием разбавленного раствора.
44. Способ по п.43, где разбавленный раствор является гемосовместимым.
45. Способ по п.41, где восстановленный раствор является стабильным.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) эпопростенол или его соль, (b) маннит и (с) основание, рН которой после восстановления составляет >11.
47. Композиция по п.46, в которой соотношение эпопростенола или его соли по отношению к манниту составляет приблизительно от 1:25 до 1:200.
48. Композиция по п.46, в которой соль представляет собой эпопростенол натрия.
49. Композиция по п.46, где основание представляет собой органическое основание и неорганическое основание.
50. Композиция по п.49, где неорганическое основание выбирают из группы, в которую входят гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид аммония.
51. Композиция по п.49, где органическое основание выбирают из группы, в которую входят ароматические амины и ароматические спирты.
52. Композиция по п.46, которая является лиофилизированной композицией.
53. Композиция по п.46, помещенная в запаянную стерильную ампулу.