ТВЕРДАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КРАСИТЕЛИ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ
SOLID ORAL COMPOSITION CONTAINING COLORS FOR APPLICATION IN ENDOSCOPIC DIAGNOSTICS

Эндоскопия представляет собой исключительно важную диагностическую методику для диагностики воспалительных, язвенных и опухолевых патологий желудочно-кишечного тракта.
Фактически эндоскопия обеспечивает возможность наблюдения - изнутри просвета - за состоянием сохранения и развития слизистой оболочки, которая покрывает полость желудочно-кишечного тракта, а также за орошением ее поверхности, наличием деформаций и/или новообразований, и/или язв.
Значительно более мощные и сложные эндоскопические зонды значительно улучшили данную технологию. Прогресс используемых материалов также улучшает эффективность в показателях технологий освещения и разрешающей способности.
В последнее время произошло усовершенствование общепринятых лечебно-диагностических аспектов, включая увеличение изображения и витальные красители, используемые для локального улучшения контрастирования краской, способного усиливать разрешающую диагностическую способность общепринятой технологии. Применение красителей в диагностических эндоскопических процедурах описано посредством «хромоэндоскопии», особенно полезной для идентификации подозрительных областей, демонстрирующих дегенеративные характеристики.
Применение окрашивания в целом принято во второй части эндоскопического метода исследования, во время стадии извлечения эндоскопического зонда, и после тщательной очистки слизистой оболочки тракта, подлежащего обследованию. В настоящее время краситель применяют на слизистой оболочке посредством разбрызгивания определенного объема, содержащего краситель раствора, используя катетер или капиллярную трубку, введенную непосредственно в рабочий канал эндоскопического зонда.
Диффузия красителя на поверхности клеток или степень поглощения живыми клетками заметно дифференцирует клетки с нормальной жизнеспособностью от клеток, таких как опухолевыe клетки, которые находятся на прогрессирующей стадии репликации.
Обычно используемыми красителями являются, главным образом, но не исключительно, следующие: метиленовый синий, конго красный, индигокармин и/или толуидиновый синий.
Метиленовый синий и толуидиновый синий равномерно поглощаются всей кишечной слизистой оболочкой, но это поглощение уменьшается в воспаленном состоянии, особенно по мере того, как воспаление развивается. Благодаря данной характеристике два красителя также полезны для выяснения, находятся ли воспалительные процессы в состоянии ремиссии, и также полезны для выявления различия между псевдополипами и истинными полипами. В самом деле, воспаленный или малигнизированный/премалигнизированный эпителий толстой кишки демонстрирует уменьшение цитоплазмы и бокаловидных клеток, которые либо уменьшены в количестве, либо отсутствуют. Данные изменения приводят к уменьшению поглощения метиленового синего и к эндоскопическому появлению фокальной светло-голубой или розовой (неокрашенной) или гетерогенно окрашенной (пятнами) слизистой оболочки в отличие от более равномерного характера окрашивания, когда на толстокишечную слизистую оболочку не воздействуют патологические процессы. В отличие от данной концепции, индигокармин не поглощается клетками и функционирует как контрастное вещество, повышая видимость структур слизистой оболочки и усиливая детали нормальных и патологических структур толстой кишки. Таким образом, индигокармин находит применение при формах воспаления с длительной продолжительностью и может использоваться для высвечивания поражений с плоской поверхностью, которые могут содержать опухолевые формы, которые трудно выявляются с помощью общепринятой эндоскопии в белом свете, при которой не используются контрастные цвета.
В пределах процедуры окрашивания следует отметить, что ее применение выявляет несколько практических проблем, которые могут быть трудноразрешимыми вследствие трудностей, связанных с применением красителя. Во-первых, и самое главное, аптечная служба учреждения, в котором проводят эндоскопию, должна быть способна готовить растворы с концентрациями красителя, колеблющимися обычно от 0,1% до 1%; затем краситель должен быть однородно распределен (с использованием предназначенного орошающего катетера) для того, чтобы равномерно покрыть поверхность слизистой оболочки, являющейся объектом оценки.
Кроме того, спустя несколько минут необходимо удалить избыток распыленного красителя посредством манипуляций промывания и отсасывания. Такое удаление излишнего красителя требует дополнительного времени после каждого повторения процесса распылительного окрашивания во время колоноскопии. Следовательно, способ является затратным по времени как для медсестер, так и для врачей и затрудняет достижение максимальной эффективности режима эндоскопических процедур. Процедура является достаточно редкой, так что имеется тенденция зависимости от оператора, требуя предписанного изучения кривой для получения правильного уровня экспертизы, способной дать оценку специфического характера полученного окрашивания и его значения.
Необходимость одновременного наличия данных точных условий вносит вклад в трудность проведения процедуры хромоэндоскопии. Результатом данных трудностей является то, что процедура выполняется только меньшей частью эндоскопических единиц в больницах и домах престарелых, специализирующихся на гастроэнтерологии.
Кроме того, возникают другие проблемы. Общепринятое локальное распрыскивание раствора на стенку слизистой оболочки может не выявлять формы, которые являются латентными, но все-таки слишком маленькими для обнаружения, и могут не выявлять дегенеративные процессы пищеварительной системы.
Кроме того, локальное распрыскивание раствора может приводить к короткому времени действия красителя. В частности, время между распрыскиванием красителя и наблюдением обычно составляет только несколько секунд или пару минут, период, как известно, слишком короткий для предоставления возможности стойкого поглощения красителя для обеспечения возникновения хорошего контраста, а также достижения хорошей эффективности окрашивания. Данные проблемы могут затруднять вмешательство эндоскописта для обеспечения хорошего обнаружения и оценки, как например, в биопсии.
Кроме того, опыт каждого эндоскописта, который выполняет процедуру, в какой-то степени является субъективным, создавая дополнительные проблемы при выполнении как эндоскопических, так и связанных с ними диагностических оценок. В качестве практической трудности подобная субъективность, обусловленная опытом и возможностями оператора, может нежелательно приводить к большой вариабельности результатов. И опыт эндоскописта играет важную роль: более опытный эндоскопист, по сравнению с менее опытным эндоскопистом, может обнаружить подозрительные области, когда краситель распыляют согласно существующей хромоэндоскопии, дополнительно усугубляя субъективность тестовых результатов. Значительная изменчивость результатов исследования также может быть обусловлена используемым устройством, а также приемлемостью конкретного пациента для практики диагностических оценок.
Таким образом, возникает потребность в предоставлении дополнительного усовершенствования как в простоте, так и безопасности от применения красителя в диагностических методах эндоскопии. Необходимо улучшить средство введения для обеспечения равномерного и полного распределения красителя для улучшенного результата оценки нуждающейся в лечении области.
И как будет ясно из приведенного выше, необходимо получить усовершенствования, которые будут повышать объективность эндоскопической оценки, допуская улучшенную диагностическую оценку.
В частности, в случае эндоскопии толстой кишки (колоноскопии), все-таки остается потребность в обеспечении улучшенного окрашивания слизистой оболочки и улучшении эффективности диагностической эндоскопической оценки.
Неожиданно было обнаружено, что специфическая твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент, перорально вводимая согласно определенному фракционированному режиму перед эндоскопией, может обеспечивать улучшенное окрашивание слизистой оболочки. И, повышая объективность эндоскопии, твердая композиция, раскрытая в данной заявке, также может обеспечивать улучшенное обнаружение отличительных признаков в эндоскопической диагностике.
Таким образом, в данной заявке раскрыта твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель в сочетании по меньшей мере с одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит:
a) матрицу, которая содержит липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильные соединения, причем в данную матрицу по меньшей мере частично включен по меньшей мере один краситель,
b) внешнюю матрицу, которая содержит гидрофильные соединения, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица;
c) необязательно другие физиологически приемлемые эксципиенты;
d) необязательно гастрорезистентное покрытие
для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что две или более стандартных дозировок твердой композиции перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 100 до 400 мг указанного по меньшей мере одного красителя вводят человеку за 48 часов перед эндоскопической диагностикой. Например, указанный по меньшей мере один краситель вводят человеку за 24 часа перед эндоскопической диагностикой.
В качестве альтернативы, матрица состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильных соединений, причем в данной матрице по меньшей мере частично заключен по меньшей мере один краситель, а внешняя матрица состоит из гидрофильных соединений, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица.
Указанными двумя или более стандартными дозировками являются, например, четыре, шесть или восемь стандартных дозировок, вводимых за 48 часов перед эндоскопией, например, за 24 часа перед эндоскопией.
Пригодные красители согласно представленному раскрытию могут быть выбраны, например, среди конго красного, индигокармина, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей; например, красителем является метиленовый синий.
Согласно раскрытию данного документа, метиленовый синий может быть в безводной или гидратированной формах, например, в форме тригидрата.
Однако согласно раскрытию также могут использоваться другие биосовместимые окрашивающие вещества, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения.
«Фракционированный режим» согласно раскрытию означает, что общее количество красителя, подлежащего пероральному введению перед колоноскопией, разделяют на две или более стандартные дозировки для получения предварительно заданного режима введения. Фракционирование дозы может уменьшать вероятность, что окрашивание будет теряться вследствие нежелательной нетипичной перистальтики кишечника. И фракционирование дозы может облегчать распространение синих окрашивающих матриц.
Эндоскопическая диагностика, как раскрыто в данной заявке, направлена на желудочно-кишечный тракт, например, на толстую кишку (эндоскопия или колоноскопия толстой кишки). Согласно анатомической классификации, толстая кишка разделена на четыре (4) представляющих интерес области (ROI), а именно (1) восходящую ободочную кишку (AC), (2) поперечную ободочную кишку (TC), (3) нисходящую ободочную кишку (DC) и (4) ректосигмовидный отдел (RES).
Как раскрыто в данном документе, общая величина дозы указанного по меньшей мере одного красителя составляет, например, от 50 до 500 мг, например, от 100 до 400 мг, например, от 100 до 250 мг, и кроме того, например, 200 мг.
Как раскрыто в данном документе, стандартная дозировка композиции содержит, например, от 20 до 200 мг по массе по меньшей мере одного красителя. Например, указанная стандартная дозировка содержит приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг, например, 25 мг или 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя.
Согласно варианту осуществления, раскрытому в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции изобретения, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 50 мг, например, 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, две стандартные дозировки композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Как раскрыто в данном документе, для облегчения осмотра эндоскопистом слизистой оболочки через эндоскоп, указанный человек перед эндоскопической диагностикой может быть подвергнут воздействию препарата для очищения кишечника посредством введения раствора для очищения кишечника для количественного удаления кала и остаточного содержимого слизистых. Данную операцию очищения обычно выполняют в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой, например, в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой или, как установлено, удобно для проведения колоноскопии ближе к вечеру, а также в тот же самый день.
Препарат для очищения толстой кишки можно вводить посредством приема объемной доли промывающего раствора последовательно в течение дня перед или с так называемым «разделенным» вариантом, за счет разделения введения объема промывающего раствора на две части, одна, подлежащая введению за день перед колоноскопией, и одна, подлежащая введению утром в день, в который впоследствии должна быть выполнена колоноскопия.
Раствор для очищения кишечника используют для очистки и промывания кишечного тракта и слизистой оболочки перед эндоскопической диагностикой. Раствором для очищения кишечника, например, является солевой раствор и/или водный раствор полиэтиленгликоля (PEG), например, водный раствор полиэтиленгликоля. В качестве дополнительного примера указанный водный раствор содержит, за исключением воды, от 50% до 95% по массе полиэтиленгликоля, иногда также с включением в такой раствор солей и ароматизаторов, таких как соли натрия, соли калия, аскорбиновая кислота и их смеси. Например, может использоваться сульфат натрия, безводный сульфат натрия, хлорид натрия, аскорбат натрия, бикарбонат натрия, натриевая соль аскорбиновой кислоты, сульфат калия, хлорид калия и их смеси. В качестве дополнительного примера, раствором для очищения кишечника является водный раствор коммерчески доступных продуктов, продаваемых под такими названиями, как Moviprep или Golytely, Nulytely, или Halflytely, или Movicol, или Макро-P, или Colirei, или Isocolan, или Selg 1000.
Однако, как раскрыто в данном документе, могут использоваться также другие растворы или препараты для очищения кишечника, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения. Например, растворы для очищения кишечника, содержащие только соли или другие слабые химические слабительные средства, но не PEG, доступны на рынке под брендами Phospho-Lax или Picoprep, или Suprep. Также могут использоваться различные процедуры подготовки кишечника.
Как раскрыто в данном документе, промывающий раствор может быть введен в общем количестве, равном четыре литра, которые могут быть фракционированы на одну или более стандартных дозировок, например, на четыре стандартные дозировки, составляющие приблизительно один литр каждая.
Таким образом, твердая композиция, как раскрыто в данном документе, может вводиться вместе и/или после употребления каждой стандартной дозировки указанного раствора для очищения кишечника, перед эндоскопической диагностикой. Потом при необходимости также может быть дополнительно введена еще вода.
Как раскрыто в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как раскрыто в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Например, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
В качестве дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.
В качестве еще одного дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.
Как дополнительно раскрыто, четыре стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как дополнительно раскрыто, две стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 400 мг, например, 400 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как еще дополнительно раскрыто в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 150 мг, например, 150 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 2 твердых пероральных композиций в начале подготовки кишечника, перед употреблением 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
В качестве еще одного дополнительного примера, показанный выше режим введения может выполняться с применением также «разделенной» процедуры очищения кишечника. В подобном случае введение таблетки разделяют на два дня подготовки к очистке кишечника, сохраняя подходящий режим, описанный в данном документе. Примеры разделенной подготовки, согласно дополнительному примеру, раскрытому в данном документе, детально раскрыты ниже:
восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.
В качестве альтернативы, в виде дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 6 твердых пероральных композиций в процессе употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.
Твердой композицией, раскрытой в данной заявке, может быть композиция с регулируемым высвобождением. Выражение «регулируемое высвобождение» композиции, раскрытой в данной заявке, используют для обозначения композиции, способной высвобождать краситель с возможностью выбора участка и времени, т.е. постепенно в представляющих интерес областях. Таким образом, подобное выражение содержит определение «пролонгированного, длительного, расширенного, отсроченного или модифицированного» высвобождения.
Технология, подходящая для приготовления композиции с регулируемым высвобождением, раскрытой в данной заявке, может быть выбрана из технологий со специфическим высвобождением в толстой кишке, используемых со структурами матриц, и структурой резервуара в качестве систем, использующих регулирующие растворение механизмы и технологии, известные в данной области, например, диффузия, набухание и макромолекулярная релаксация.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена согласно мультиматричной технологии, коммерчески известной под торговой маркой ММX, описанной в международных патентных заявках WO 2011/107945, WO 00/76481 и WO 00/76478 и одновременно заявленной патентной заявке США, серийный №13/602875, поданной 4 сентября 2012 года, раскрытия которых, подходящие для мультиматричной технологии, специально включены в данный документ посредством ссылки.
Подходящие липофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из насыщенных, ненасыщенных и гидрогенизированных длинноцепочечных спиртов, насыщенных и ненасыщенных и гидрогенизированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров и амидов, моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, керамидов, холестерина, производных холестерина и их смесей, имеющих точку плавления ниже чем 90°C, например, от 40 до 90°C и, кроме того, например, от 60 до 70°C.
Подходящие амфифильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из полярных липидов I и II типа (лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и их смесей), керамидов, гликольалкиловых эфиров (таких как, например, монометиловый эфир диэтиленгликоля), алкилсульфата и сульфосукцинатных солей и их смесей.
Подходящие гидрофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из соединений, образующих гидрогель (т.е. соединений, которые образуют гидрогель при контакте с водными растворителями), такими как соединения, выбранные из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, алкиловых винилполимеров, алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлозы, модифицированных и/или многозамещенных целлюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов, сложных крахмалов и производных крахмалов, альгиновой кислоты, синтетического каучука, натурального каучука, полиспиртов и их смесей.
Гидрогелями являются соединения, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное состояние подвергаются так называемой «молекулярной релаксации», а именно, значительному увеличению массы и веса вслед за координированием большого количества молекул воды полярными концевыми группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.
Подходящее гастрорезистентное покрытие, как раскрыто в данном документе, может быть выбрано из полимеров акриловой кислоты, полимеров метакриловой кислоты, сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, производных целлюлозы (таких как, например, ацетатфталат целлюлозы), полимеров на основании гидроксибутирата, шеллака и их смесей. Подобные гастрорезистентные покрытия по изобретению также могут быть объединены с пластификаторами, замутняющими веществами, красителями и их смесями.
Введение композиции с регулируемым высвобождением, как раскрыто в данной заявке, фактически обеспечивает возможность высвобождения красителя, содержащегося в композиции, начиная точно с желудочно-кишечного сегмента, который должен быть подвергнут эндоскопической оценке, например, в областях кишечника и даже дополнительно, например, в областях толстой кишки.
Композиция, как раскрыто в данной заявке, составлена в виде готовых форм, выбранных из таблеток, капсул, гранул, микрогранул и пеллет, например, в виде таблетки с покрытием, дополнительно, например, в виде таблетки для защиты от желудочного сока.
Форма капсулы, раскрытая в данной заявке, в свою очередь может содержать гранулы, микрогранулы и/или пеллеты.
Например, композиция, описанная в данной заявке, может быть составлена в виде гастрорезистентных таблеток или в виде капсулы, заключающей в себе гастрорезистентные гранулы, гастрорезистентные микрогранулы и/или гастрорезистентные пеллеты.
Кроме того, композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена в двухслойном виде, таком как двухслойная таблетка.
Как раскрыто в данном документе, в случае колоноскопии две или более стандартные дозировки композиций, раскрытых в данной заявке, могут предусматривать пероральное введение двух или более стандартных дозировок композиций, описанных в данном документе, например, таблетки с регулируемым высвобождением, для того, чтобы предотвратить диспергирование красителя в областях пищеварительного тракта, не предназначенных для воздействия колоноскопии, таких как, например, желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка.
Для получения композиций с регулируемым высвобождением могут быть составлены один или более красителей наряду с веществами, способными придавать готовой форме свойства постепенного, или массированного, или регулируемого, или пролонгированного растворения. В дополнение, готовую форму покрывают веществами, способными растворяться исключительно при достижении конкретной pH, обычно в диапазоне от pH 5 до pH 7, причем данный pH является типичным для участка, который должен быть подвергнут кишечной эндоскопической оценке.
При достижении представляющего интерес участка кишечника, характеризующегося конкретным значением pH, при котором гастропротективное покрытие начинает растворяться, растворение красителя может регулироваться в показателях скорости таким образом, чтобы гарантировать, что оно происходит в пределах времени, необходимого для прохождения содержимого через кишечник, например, времени достижения толстой кишки, обычно в диапазоне от 4 до 24 часов.
Как раскрыто в данном документе, краситель/красители сначала перемешивают или гранулируют с материалом, способным образовать липофильную матрицу, например, в присутствии одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества, и, наконец, данную матрицу из порошков, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа, также известными как гидрогели, в безводном состоянии или с некоторым остаточным значением влажности.
В качестве альтернативы, но при этом согласно типичному применению данной технологии, краситель/красители должны быть сначала перемешаны или гранулированы с материалом, способным образовывать липофильную матрицу, а после гранулирования данную матричную структуру, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа в безводном состоянии или с некоторым значением остаточной влажности в присутствии, например, одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества. Впоследствии итоговую смесь подвергают прессованию.
Наконец, пленка гастропротективного покрытия, способная предотвращать растворение композиции в окружении сильной кислоты, может быть приложена к поверхности композиций.
При проглатывании подобная мультиматричная композиция с покрытием может быть защищена от контакта с желудочными и кишечными кислотами вплоть до достижения среды с подходящим pH, например, более чем 5 или 7, при этом гастропротективное покрытие солюбилизируют, и при этом начинается программа растворения, которая будет приводить его к постепенному распределению красителя, введенного в готовую форму, одновременно с прохождением транзита в пределах пищеварительной полости.
Эндоскопическая диагностика, раскрытая в данной заявке, направлена на диагностику воспалительных, язвенных, предраковых, диспластических и/или опухолевых патологий, и/или изменений желудочно-кишечного тракта, например, толстой кишки, и кроме того, например, правой части толстой кишки.
Например, эндоскопическая диагностическая оценка, раскрытая в данной заявке, может быть направлена на диагностику раковых образований, предраковых образований, межскринингового рака, аденом, карцином, диспластических гиперпластических поражений, дисплазий, полипов, псевдополипов, гиперпластических предполипозных поражений и различных воспалительных патологий и/или поражений желудочно-кишечного тракта, например, толстой кишки и, кроме того, например, правой части толстой кишки.
Эндоскопическая диагностика правой части толстой кишки также может быть направлена на диагностику аденомы восходящей ободочной кишки, полипов восходящей ободочной кишки, пилообразных аденом и пилообразных поражений правой части или межскринингового рака.
Межскрининговый рак относится к поражениям, способным становиться раковыми заболеваниями (опухолями) во время между двумя последовательными эндоскопиями толстой кишки (колоноскопиями). Подобное время обычно соответствует периоду, составляющему 2-5 лет.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, может быть направлена на увеличение и на улучшение диагностики данных поражений малого размера и поражений с плоской поверхностью, которые большей частью пропускают в процессе колоноскопии в белом свете. Как используется в данном документе, термин «малый размер» представляет собой размер, равный или менее 10 мм, например, равный или менее чем 5 мм. Например, полипы, аденомы и пилообразное поражение правой части толстой кишки размером менее чем 5 мм в диаметре считаются «малым размером».
Размер определяют как диаметр поражения, оцениваемый или измеряемый с использованием стандартного пинцета для удаления инородных тел.
Данные поражения восходящей ободочной кишки фактически считаются трудными для обнаружения и выявления в данной области вследствие анатомической конформации тканей слизистой оболочки толстой кишки и возможности иметь загрязненную поверхность слизистой оболочки, которая очень затруднила бы обнаружение поражения при применении стандартной колоноскопии в белом свете.
Также, более мелкие поражения толстой кишки являются более трудными для отбора вследствие возможности спутать их со складками толстой кишки, а также возможности наличия загрязненной поверхности слизистой оболочки, которая скрывает подобные более мелкие поражения, затрудняя, таким образом, обнаружение данных более мелких поражений.
Как раскрыто в данном документе, эндоскопическая диагностика также может быть направлена на диагностику упомянутых выше патологий и/или поражений у людей, страдавших прежде по меньшей мере от еще одной воспалительной патологии, такой как, например, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит или болезнь Крона.
В данном случае указывают, что указанный человек является «пациентом большего риска». В действительности, у пациентов данного типа риск последующих патологий и/или поражений тонкокишечной и толстокишечной слизистой оболочки значительно выше, чем обычно, потому что слизистая оболочка подвергается воздействию хронических флогистических процессов, которые в долгосрочной перспективе могут быть связаны с нерегулируемой клеточной пролиферацией и развитием опухолей. В частности, риск значительно увеличивается на уровне толстой кишки, при этом, например, карцинома толстой кишки и/или дисплазия толстой кишки, и/или интраэпителиальные неоплазии могут более вероятно возникать у пациентов с давним язвенным колитом и болезнью Крона.
Первое преимущество пероральной композиции, раскрытой в данной заявке, состоит в предоставлении улучшенного качества окрашивания и эффективности окрашивания в области, подлежащей исследованию посредством эндоскопической диагностической оценки, такой как область толстой кишки (восходящей, нисходящей, поперечной ободочной кишки и ректосигмовидного отдела) и даже дополнительно, например, правая часть толстой кишки.
Данное улучшенное качество окрашивания связано с рядом различных факторов. Во-первых, краситель довольно равномерно доставляется по всей длине кишечника согласно мультиматричной системе доставки и специфическому режиму введения красителя, который обеспечивает длительное и анатомически последовательное наличие окрашивающего вещества. Во-вторых, и самое главное, раскрытие в данной заявке впервые обеспечивает возможность определенного временного интервала между контактом красителя со слизистой оболочкой толстой кишки и эндоскопической процедурой. Данный временной интервал является уместным, предоставляя возможность должного поглощения красителя в слизистой оболочке, которая становится стойко окрашенной благодаря включению синего вещества в клетки. Избирательное поглощение красителя считается основным механизмом действия витальных красителей, таких как метиленовый синий.
В самом деле, данное поглощение и являющийся результатом усиленный контраст минимально получают при распылении красителя в процессе эндоскопических процедур. Поглощение является максимальным, когда между доставкой красителя и эндоскопической процедурой проходит определенный интервал.
Третий фактор, приводящий к улучшенному окрашиванию, строго связан с анатомией толстой кишки. В самом деле, восходящая ободочная кишка имеет больший просвет и большую поверхность слизистой оболочки по сравнению с другими сегментами толстой кишки.
Согласно данным фактам и вследствие проблемы силы тяжести (в процессе эндоскопической процедуры пациенты лежат в положении лежа на спине), когда краситель распыляют во время эндоскопической процедуры, краситель имеет тенденцию к распределению в режиме пятнами, например, в самой нижней части слизистой оболочки (вследствие силы тяжести).
В отличие от данной ситуации, в условиях нацеленной пероральной доставки красителя с помощью механизма ММX, по меньшей мере за 5 часов перед процедурой, доступность значительной дозировки красителя и наличие обильного водного материала (подготовительного раствора для кишечника), в совокупности с перистальтическими движениями восходящей ободочной кишки, оптимизируют диффузию красителя и контакт красителя с различными сегментами слизистой оболочки восходящей ободочной кишки.
После того как слизистая оболочка толстой кишки последовательно и устойчиво окрашена метиленовым синим, полученное в результате диагностическое преимущество состоит в повышенной способности обнаружения аномалий слизистой оболочки согласно различным действиям, специфически связанным с красителем. Во-первых, и самое главное, области слизистой оболочки с воспалительными или опухолевыми изменениями имеют тенденцию к уменьшению поглощения красителя, результатом чего, таким образом, являются неокрашенные области, которые являются легко отличимыми (в процессе эндоскопических процедур) от нормальной слизистой оболочки, которая демонстрирует равномерный характер окрашивания.
Еще одно преимущество пероральной композиции, раскрытой в данной заявке, состоит в предоставлении улучшенного обнаружения патологических и/или не патологических поражений в области, подлежащей обследованию посредством эндоскопической диагностики, например, области толстой кишки во всех ее анатомических сегментах (восходящая, нисходящая, ректосигмовидная и поперечная толстая кишка). Например, правая часть толстой кишки может представлять собой более тщательно окрашенную область.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, обеспечивает возможность, благодаря различному поглощению красителя в межклеточном и внутриклеточном пространствах, эффективность усиления контраста красителя в восприятии структуры глубокой ткани слизистой оболочки с криптами и протоками желез, улучшая, таким образом, точное определение поражений и/или границ поражений, которые эндоскопист должен идентифицировать и вывести. Обеспечивается улучшенное определение структуры и организации ткани слизистой оболочки поражений, предоставляя возможность раннего обнаружения поражений.
Более эффективное определение поражений, обеспечиваемое пероральной композицией и режимом введения, раскрытых в данной заявке, облегчает повышенную специфичность и чувствительность обнаружения поражений, уменьшая, таким образом, возникновение ложноотрицательных событий и ложноположительных событий и обеспечивая возможность более корректной идентификации и выявления патологических или злокачественных областей. Другими словами, специфическая пероральная твердая композиция, раскрытая в данной заявке, и режим введения твердой композиции, определенный в данной заявке, обеспечивают улучшенный контраст красителя на структурах тканей слизистой оболочки.
В частности, пероральная твердая композиция и режим введения, раскрытые в данной заявке, обеспечивают очень раннее обнаружение дисплазии толстой кишки и карцином толстой кишки, особенно тех, которые обусловлены предшествующим язвенным колитом или болезнью Крона.
Дополнительное преимущество пероральной твердой композиции и режима введения, раскрытых в данной заявке, состоит в обеспечении максимальной локальной биодоступности красителя и его оптимального биологического эффекта.
В действительности, необходимо заметить, что красителю в соответствии с раскрытием в данной заявке предоставляется возможность локального высвобождения с равномерным распространением точно в месте, подвергнутом эндоскопической диагностике. Например, как раскрыто в данном документе, краситель высвобождается в толстой кишке, включая также правую часть толстой кишки.
Благодаря специфической пероральной твердой композиции и определенному режиму введения, раскрытым в данном документе, перорально вводимый краситель локализовано высвобождается, а также полностью абсорбируется в кишечном тракте, например, в толстой кишке и, кроме того, например, в правой части толстой кишки. Таким путем, который раскрыт в данной заявке, избегают всякого нежелательного раннего высвобождения или раннего поглощения в анатомических трактах, таких как желудок или тонкая кишка, не представляющих интерес для эндоскопической диагностики.
Локальное поглощение красителя в кишечной слизистой оболочке обеспечивает возможность проникновения красителя в клетки, при этом он задерживается, приводя к эффекту улучшенного окрашивания, повышенному контрасту и более хорошему обнаружению и связанной с этим диагностикой.
Улучшенное поглощение красителя имеет особое значение, когда в качестве красителя для эндоскопической диагностики используют метиленовый синий. Это следует из того, что метиленовый синий является «витальным красителем», способным поглощаться клетками иным путем, чем межклеточным пространством. Кроме того, пероральное введение композиции, определенной в данной заявке, согласно режиму введения, раскрытому в данной заявке, может привести к обнаружению большего количества поражений в категории более маленького размера, улучшая, таким образом, эндоскопическую диагностику.
Твердая композиция, раскрытая в данном документе, вводимая перорально, как раскрыто в данном документе, преимущественно может дополнительно обширно окрашивать слизистые оболочки толстой кишки, уменьшая субъективность колоноскопии по причине эндоскописта или оператора, вовлеченного в эндоскопическую диагностику, и, следовательно, улучшая эффективность самой диагностической оценки.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, также может уменьшать время, затраченное на эндоскопическую диагностику, за счет исключения времени простоя, связанного с опрыскиванием красителем, а затем вымыванием его из слизистых оболочек, подлежащих обследованию.
Примеры ниже также проясняют пероральную композицию и режим введения, раскрытый в данном документе, но из них не следуют какие-либо ограничения, каким-либо образом связанные с ними.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: таблетка с покрытием с регулируемым высвобождением для эндоскопии (толстой кишки)
Описание
Единицы измерения
Кол-во на таблетку
Компоненты
Индигокармин
мг
50,0
Лецитин
мг
5,0
Стеариновая кислота
мг
10,0
Маннит
мг
100,0
Лактоза
мг
50,0
Гидроксиэтилцеллюлоза
мг
25,0
Натрия крахмалгликолят
мг
6,0
Коллоидный гидратированный кремний
мг
3,0
Стеарат магния
мг
2,0
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L)
мг
6,0
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S)
мг
6,0
Триэтилцитрат
мг
1,2
Тальк
мг
5,8
Диоксид титана
мг
3,0
Примененный способ предусматривает перемешивание красителя с поверхностно-активным веществом лецитином, стеариновой кислотой, маннитом и половиной требуемого количества стеарата магния. После уплотнения смеси, с последующим гранулированием, затем добавляют целлюлозу, натрия крахмалгликолят, коллоидную двуокись кремния и оставшийся стеарат магния и, после дополнительного перемешивания, затем выполняют итоговое прессование для получения 250 мг таблеток. Затем таблетку покрывают смесью метакриловых сополимеров типа А и B для того, чтобы повысить устойчивость к растворению in vitro до pH≥7, характеризующего илеоцекальную и толстокишечную среду.
Пример 2: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание
Единицы измерения
Кол-во на таблетку
Компоненты
Метиленовый синий
мг
50,0
Лецитин
мг
5,0
Стеариновая кислота
мг
10,0
Маннит
мг
100,0
Двуосновный фосфат натрия
мг
25,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза
мг
35,0
Натрия крахмалгликолят
мг
6,0
Коллоидный гидратированный кремний
мг
2,0
Стеарат магния
мг
2,0
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L)
мг
6,0
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S)
мг
6,0
Триэтилцитрат
мг
1,2
Тальк
мг
5,8
Диоксид титана
мг
3,0
Способ получения предусматривает перемешивание красителя с лецитином, стеариновой кислотой и двуосновным фосфатом натрия, прессование его в пластины с последующим сухим гранулированием, перемешиванием с оставшимися компонентами ядра и итоговым прессованием до массы, равной 235 мг/таблетку. Для покрытия используют метакриловые производные в качестве основания и спиртовой растворитель для облегчения фазы нанесения.
Таблетки, полученные таким образом, подвергали тесту на растворение in vitro, выявляя хорошую устойчивость к кислотной среде и постепенный перенос красителя в нейтральную среду, имеющую pH 7,2.
Пример 3: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание
Единицы измерения
Кол-во на таблетку
Компоненты
Метиленовый синий
мг
200,0
Лецитин
мг
5,0
Стеариновая кислота
мг
14,0
Метилгидроксипропилцеллюлоза
мг
180,0
Маннит
мг
140,0
Микрокристаллическая целлюлоза
мг
140,0
Тальк
мг
10,0
Коллоидный гидратированный кремний
мг
5,0
Стеарат магния
мг
6,0
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L)
мг
16,0
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S)
мг
16,0
Триэтилцитрат
мг
6,4
Тальк
мг
15,6
Диоксид титана
мг
6,0
Композицию получают посредством предварительного перемешивания и гранулирования красителя, лецитина в качестве амфифильного компонента, стеариновой кислоты в качестве компонента липофильной матрицы, маннита и части стеарата магния. После просеивания предварительно полученных гранул, добавляют оставшиеся компоненты и в частности целлюлозу, способную создавать структуру гидрофильной матрицы. Итоговую фармацевтическую форму, полученную посредством спрессовывания смеси порошков и гранул, и весящую приблизительно 720 мг, подвергают покрытию смесью сополимеров метакриловых производных типа А и B, поддерживают пластификатором, т.е. триэтилцитратом, пигментом красителя, т.е. диоксидом титана, и веществом предотвращающим слипание, таким как тальк, с использованием в качестве растворителя этилового спирта.
Полученная таким образом таблетка противостоит растворению in vitro в буферах с pH<2 и обеспечивает возможность постепенного высвобождения веществ красителя в буферах с pH>7, как подробно раскрыто ниже:
- Растворение % спустя 2 часа в среде растворения с pH 1: 0% (норма ≤10%)
- Растворение % спустя 4 часа в среде растворения с pH 7,2: 27%
- Растворение % спустя 8 часов в среде растворения с pH 7,2: 84% (норма >80%)
Для испытания PK фазы I использовали одинаковые таблетки данного примера 3, при этом сравнивали разовые дозы 200 и 400 мг, и при этом зарегистрировали следующие усредненные значения основных PK параметров: для дозы 200 мг
lag
- среднее t ≥3 часа
max
- среднее t (часов) 16,10±4,01
abs
- биодоступность по сравнению с инъецированной дозой (F %): 139,19±52,0
max
- средняя C (нг/мл) 1662,2±501,93
- выделение мочи (средний % дозы) = 39,67±19,19
1/2
- среднее t (часов) 20,19±4,68,
тогда как для дозы 400 мг основные зарегистрированные параметры составляли:
lag
- среднее t ≥3 часа
max
- среднее t (часов) 17,67±3,60
max
- средняя C (нг/мл) 1635,67±729,57
- выделение мочи (средний % дозы) = 22,99±14,92
1/2
- среднее t (часов) 17,25±7,43
Пример 4: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание
Единицы измерения
Кол-во на таблетку
Таблетка
Индигокармин
мг
100,0
Лаурилсульфат натрия
мг
3,0
Стеариновая кислота
мг
12,0
Лактоза
мг
130,0
Микрокристаллическая целлюлоза
мг
80,0
Натрия крахмалгликолят
мг
10,0
Коллоидный гидратированный кремний
мг
12,0
Стеарат магния
мг
3,0
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты типа А
мг
10,0
Сополимер метакриловой кислоты типа В
мг
10,0
Триэтилцитрат
мг
8,0
Тальк
мг
6,0
Диоксид титана
мг
3,8
Способ предусматривает перемешивание компонентов слоя 1 и их прессование, с последующим прессованием смеси порошков и гранул, полученных в результате предшествующего прессования некоторых компонентов слоя 2, а именно, красителя, лецитина, стеариновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы и маннита с половиной стеарата магния, с оставшимися компонентами рецептуры.
Таблетка, весящая приблизительно 250 мг, имеет два по-разному окрашенных отчетливых слоя, составленных для различного высвобождения красителя как в желудочном секторе, так и в следующем кишечном секторе.
Пример 5: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание
Единицы измерения
Кол-во на таблетку
Метиленовый синий
мг
25,0
Лецитин
мг
3,0
Стеариновая кислота
мг
10,0
Метилгидроксипропилцеллюлоза
мг
90,0
Маннит
мг
121,0
Микрокристаллическая целлюлоза
мг
60,0
Тальк
мг
3,0
Коллоидный гидратированный кремний
мг
5,0
Стеарат магния
мг
3,0
Покрытие
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L)
мг
8,0
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S)
мг
8,0
Триэтилцитрат
мг
3,2
Тальк
мг
7,8
Диоксид титана
мг
3,0
Композицию получают посредством упорядоченного перемешивания красителя, лецитина в качестве амфифильного компонента, стеариновой кислоты в качестве компонента липофильной матрицы; затем добавляли оставшиеся компоненты и в частности целлюлозы, способные создавать структуру гидрофильной матрицы до завершения формулы. Итоговую фармацевтическую форму, полученную посредством спрессовывания смеси порошков и гранул, при этом унитарная масса составляет приблизительно 320 мг, подвергают покрытию смесью сополимеров метакриловых производных типа А и B, с поддержкой пластификатором, триэтилцитратом, пигментом красителя, диоксидом титана и средством, уменьшающим липкость, таким как тальк, с использованием в качестве растворителя этилового спирта или воды или их смесей.
Полученная таким образом таблетка обнаружила in vitro по существу отсутствие растворения (<10%) при pH 1 в течение 2 часов и постепенное растворение в имитированной кишечной среде с pH 7,2 с высвобождением:
- приблизительно 10% спустя 1 час (с установленным пределом ≤30%)
- приблизительно 44% спустя 4 часа и
- более чем 90% на восьмом часу (с установленным пределом ≥80%).

Таблетки также использовали для определения у людей добровольцев, подвергаемых стандартной процедуре очищения кишечника через введение 4 литров, содержащего PEG раствора для подготовки кишечника (коммерчески известного как Selg Esse 1000), PK характеристик 2 доз метиленового синего, вводимых в виде разделенных доз, индивидуально содержащих 25 мг красителя.
Одинаковые таблетки использовали для испытания PK фазы I, при этом сравнивали разовые дозы 100 и 200 мг, и при этом зарегистрировали следующие усредненные значения основных PK параметров:
для дозы 100 мг
lag
- среднее t ≥3 часа
max
- среднее t (часов) 12,0 (индивидуальные значения 9-16)
max
- средняя C (нг/мл) 573,60±175,83
- кумулятивная экскреция мочи (средний % дозы) за 0-60 часов = 28,02±11,71
1/2
- среднее t (часов) 13,87±5,09,
тогда как для дозы 200 мг основные зарегистрированные параметры составляли
lag
- среднее t ≥ 3 часа
max
- среднее t (часов) 16,0 (индивидуальные значения 10-24)
max
- средняя C (нг/мл) 1149,12±261,95
- кумулятивная экскреция мочи (средний % дозы) за 0-60 часов = 38,67±15,8
1/2
- среднее t (часов) 15,08±5,85
Для того чтобы оптимизировать путь введения таблеток, как функцию результатов окрашивания слизистой оболочки, с описанными выше таблетками были проведены клинические испытания с использованием в качестве дискриминирующего параметра балльной системы (TSC), изначально созданной и состоящей из числа между 0 и 20, рассчитанного как сумма каждого индивидуального балла окрашивания, колеблющегося от 0 до 5 (где 0 не окрашено совсем, 1 «следы», т.е. слабым следам красителя в слизистой оболочке толстой кишки, 2 «выявляемое», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 25%, 3 «приемлемое», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 50%, 4 «хорошее», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 75%, 5 «сверхокрашенное», т.е. подходит к сверхокрашиванию, не позволяет эндоскописту рассмотреть поверхность слизистой оболочки с точностью окрашивания в 100% области), измеренного в 4 сегментах толстой кишки и обозначенного как правая или восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная кишка и сигмоидо-ректальный отдел кишки; данную балльную систему использовали для выбора наиболее надежного режима введения красителя с целью оптимизации введения таблеток и возможностей обнаружения поражений в процессе процедуры колоноскопии.
Поэтому, используя таблетки, составленные как описано, режимы введения изменяли в маленьких группах пациентов и определяли соответствующий балл окрашивания. Поскольку важность окрашивания слизистой оболочки толстой кишки состоит в том, что хорошо окрашенный аспект должен быть расширен на все сегменты толстой кишки, а не сфокусирован только в единственном участке толстой кишки, учитывали дополнительный параметр: NSA или Число Окрашенных Областей с баллом окрашивания ≥2. Для того чтобы получить наилучшие условия для эндоскописта с увеличением обнаружения всех поражений в слизистой оболочке толстой кишки, было выполнено определение режима введения таблеток с применением двух данных параметров (TSC и NSA).
В таблице ниже различные режимы введения двух тестируемых доз приведены с соответствующим измеренным баллом окрашивания:
A) для дозы 150 мг,
- с режимом А введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра (л), 2 табл. после второго литра, и средний балл окрашивания составлял 6,8±4,0, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,3.
- с режимом В введения, включающим 6 таблеток (табл.) перед приемом препарата для кишечника, средний балл окрашивания составлял 2,3±2,4, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 0,4.
- с режимом C введения, включающим 6 таблеток (табл.) в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания составлял 8,1±3,6, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,5.
B) для дозы 200 мг,
- с режимом D введения, включающим 4 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра, и средний балл окрашивания составлял 7,0±5,0, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,3.
- с режимом E введения, включающим 8 таблеток (табл.) в конце раствора препарата для кишечника, средний балл окрашивания составлял 9,8±4,4, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,3.
- с режимом F введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра и 2 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания составлял 9,3±4,1, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,2.
- с режимом G введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра и 2 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 10,5±7,8, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,5.
- с режимом H введения, включающим 4 табл. после третьего литра, и 4 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 10,0±3,2, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,1.
- с режимом I введения, включающим 4 табл. после второго литра и 4 табл. после третьего литра подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 11,4±3,8, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,8.
- с режимом J введения, включающим 2 таблетки (табл.) после второго литра, 3 табл. после третьего литра и 3 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 11,6±3,5, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,6.
Используя те же самые таблетки, описанные в примере 5, с общей дозой, равной 200 мг метиленового синего, и режимом введения 2 табл. после второго литра, 3 после третьего литра и 3 в конце подготовки кишечника, провели два клинических испытания фазы II: A) на 96 пациентах, включенных в скрининг и наблюдение на выявление онкологических заболеваний, и B) на дополнительных 52 пациентах, относящихся к популяции высокого риска, т.е. к пациентам с долголетним язвенным колитом.
A) испытание на скрининг и наблюдение на выявление онкологических заболеваний имело целью оценку нормы обнаружения полипов и аденомы у пациентов, подвергнутых полной колоноскопии после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки, полученного с таблетками метиленового синего ММX. Вследствие этого, первичная конечная точка была установлена для оценки нормы обнаружения полипов и нормы обнаружения аденомы после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки
Была установлена другая вторичная конечная точка (точки), а именно:
- для классификации полипов и аденом, выявленных после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки
- для оценки нормы обнаружения пилообразных поражений.
- для оценки эффективности окрашивания слизистой оболочки таблетками метиленового синего ММX
- качество очищения кишечника также оценивали согласно утвержденной Бостонской шкале подготовки кишечника (BBPS).

- для сбора данных о безопасности и переносимости таблеток метиленового синего ММX после введения единственной дозы, равной 200 мг.
Пациенты начинали употребление таблеток пополудни перед днем колоноскопии и должны пить по меньшей мере 250 мл препарата каждые 15 мин, так чтобы употребление препарата для кишечника можно было завершить 4 ч спустя.
Измеряемые переменные испытания:
- частота пациентов с полипами.
- Частота пациентов с аденомами.
- Число аденом в восходящей ободочной кишке на каждого пациента.
- Число выявленных пилообразных поражений на каждого пациента.
- Балл окрашивания слизистой оболочки для каждой области; общий балл окрашивания.
- Бостонская шкала подготовки кишечника для качества препарата для очищения кишечника.
- Время достижения слепой кишки.
- Время извлечения из слепой кишки для выхода;
- побочные явления,
- основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, насыщение периферической крови), масса тела.
Полученные результаты суммированы ниже.
1) аномалии слизистой оболочки (полипы, аденомы и пилообразные поражения) в каждой области толстой кишки пациента (A) и в виде общего числа (B)
области толстой кишки
таблетки метиленового синего ММX
количество полипов
количество аденом
количество пилообразных поражений
(А)
все области
1,8±2,9
1,0(0-20)
0,9±1,7
0(0-14)
0,7±1,8
0(0-10)
восходящая ободочная кишка
0,6±1,2
0(0-9)
0,4±1,1
0(0-8)
0,1±0,4
0(0-2)
слепая кишка
0,2±0,5
0(0-3)
0,2±0,4
0(0-3)
0±0,2
0(0-2)
восходящая толстая кишка
0,3±0,6
0(0-3)
0,2±0,6
0(0-3)
0,1±0,3
0(0-2)
печеночный изгиб
0,2±0,6
0(0-5)
0,1±0,5
0(0-4)
0±0,1
0(0-1)
поперечная толстая кишка
0,1±0,4
0(0-2)
0,1±0,3
0(0-1)
0±0,2
0(0-1)
селезеночный изгиб
0,1±0,3
0(0-2)
0,1±0,3
0(0-2)
0±0
0(0-0)
нисходящая толстая кишка
0,1±0,3
0(0-1)
0,1±0,2
0(0-1)
0±0,2
0(0-1)
сигмовидная кишка
0,4±0,8
0(0-4)
0,1±0,4
0(0-2)
0,2±0,6
0(0-3)
прямая кишка
0,5±1,6
0(0-10)
0,1±0,6
0(0-5)
0,4±1,3
0(0-9)
(В)
все области
61(63,5)
45(46,9)
26(27,1)
восходящая ободочная кишка
32(33,3)
24(25,0)
9(9,4)
слепая кишка
14(14,6)
13(13,5)
2(2,1)
восходящая толстая кишка
16(16,7)
10(10,4)
5(5,2)
печеночный изгиб
9(9,4)
7(7,3)
2(2,1)
поперечная толстая кишка
12(12,5)
8(8,3)
4(4,2)
селезеночный изгиб
6(6,3)
5(5,2)
0(0,0)
нисходящая толстая кишка
7(7,3)
4(4,2)
3(3,1)
сигмовидная кишка
21(21,9)
12(12,5)
8(8,3)
прямая кишка
19(19,8)
9(9,4)
12(12,5)
Все эндоскопические данные были классифицированы гистопатологом. Выявленными поражениями преимущественно были слабо выраженные тубулярные аденомы, гиперпластические пилообразные поражения, слабо выраженные пилообразные аденомы, слабо выраженные тубулярные ворсинчатые аденомы, но также низкодифференцированные аденомы с карциномой in situ, включая тубулярные ворсинчатые, ворсинчатые и тубулярные поражения. Эффективность окрашивания слизистой оболочки таблеток метиленового синего ММX была в среднем «приемлемой» с 50% слизистой оболочки, окрашенной во всех 4 обследованных областях толстой кишки. Качество очищения кишечника было в среднем «хорошим» согласно общему баллу BBPS.
Заключения:
Частота обнаружения полипов и частота обнаружения аденом/пациента во всей толстой кишке в среднем составляла 1,8±2,9 выявленных полипов и 0,9±1,7 выявленных аденом. Частота обнаружения полипов колебалась от 0 до 20 полипов на пациента и была выше в прямой кишке максимум с 10 полипами и в восходящей ободочной кишке максимум с 9 поражениями. Частота обнаружения аденомы колебалась от 0 до 14 аденом на пациента и была выше в прямой кишке максимум с 5 аденомами. В восходящей ободочной кишке максимальная частота обнаружения составляла 8 выявленных аденом. Пилообразные поражения колебались от 0 до 10, с максимальным преобладанием в прямой кишке максимум с 9 поражениями.
Как суммировано в следующей таблице, полипы выявляли с частотой, равной 64%, аденомы с частотой, равной 47%, а пилообразные поражения с частотой, равной 27,1% (9% объектов в восходящей ободочной кишке считались такого же уровня степени тяжести, как аденомы).
Количество пациентов с полипами (%)
Количество пациентов с аденомами (%)
Количество пациентов с пилообразными поражениями (%)
61 (63,5)
45 (46,9)
26 (27,1)
Имелась хорошая согласованность между показателями «Pit-pattern» и гистологической классификацией.
Наиболее часто страдающей от полипов областью была сигмовидная кишка и прямая кишка (21,9% и 19,8%, соответственно), а пилообразные поражения наиболее часто в прямой кишке (12,5%). При рассмотрении 3-х областей - правой, поперечной и нисходящей ободочной кишки, поперечная ободочная кишка является областью с наиболее низкой частотой обнаружения, за которой следуют правая и нисходящая ободочная кишка.
Анализ проводили также путем подразделения интраэпителиальных неоплазий по размеру. Частота обнаружения по размеру поражения суммирована в следующей таблице. Приведено число выявленных полипов, аденом и пилообразных поражений <5 мм; среднее (±СО) и медианное (диапазон).
Размер поражения
Таблетки метиленового синего ММX
количество полипов
Количество аденом
Количество пилообразных поражений
≤5 мм
1,3±2,3
0,5±1,1
0,6±1,7
Более мелкие поражения (≤5 мм) преобладали по частоте, и это примечательно ввиду того, что в общепринятой колоноскопии в белом свете подобные более мелкие поражения являются наиболее трудными для обнаружения. Полипы ≤5 мм имели максимальное число 15 выявленных отклонений. Максимальное число выявленных аденом ≤5 мм составляло 9, и 10 - для пилообразных поражений ≤5 мм.
Доля пациентов с выявленными полипами по размеру, с выявленными аденомами и с выявленными пилообразными поражениями также представлена в следующей суммирующей таблице. Доля пациентов с выявленными полипами, аденомами и пилообразными поражениями по области толстой кишки; приводится число (%) пациентов.
Популяция
Размер поражений
таблетки метиленового синего ММX<sup></sup>
Пациенты по меньшей мере с одним полипом n (%)
Пациенты по меньшей мере с одной аденомой n (%)
Пациенты по меньшей мере с одним пилообразным поражением n (%)
FAS (N=96)
≤5 мм
50 (52,1)
30 (31,3)
23 (24,0)
6-9 мм
12 (12,5)
10 (10,4)
3 (3,1)
≥10 мм
24 (25,0)
22 (22,9)
3 (3,1)
Заключения:
Эффективность таблеток метиленового синего ММX 25 мг с модифицированным высвобождением исследовали и подтвердили при обнаружении поражений слизистой оболочки во всех участках толстой кишки, особенно с поражениями <5мм. Было обнаружено, что большая доля пациентов, по сравнению с данными в литературе, страдают от наличия полипов и аденом, особенно на участке сигмовидной кишки - прямой кишки, а также в восходящей ободочной кишке.
B) Эффективность таблеток метиленового синего ММX 25 мг с модифицированным высвобождением исследовали у пациентов с язвенным колитом с диагнозом ≥8 лет и индексом активности колита <8. Данную популяцию выбрали, потому что пациенты с долголетним язвенным колитом имеют значительно более высокий риск развития связанных с колитом колоректальных раковых заболеваний.
Частота обнаружения интраэпителиальной неоплазии составляла 16% (8 из 50 пациентов, относящихся к популяции PP) всего с 10 интраэпителиальными неоплазиями, выявленными у 8 пациентов. Интраэпителиальную неоплазию наиболее часто обнаруживали в ректосигмоидном сегменте (RES), за которым следует нисходящая ободочная кишка (DC) и поперечная ободочная кишка (TC) с одинаковой частотой, и в конце восходящая ободочная кишка (AC). Число интраэпителиальных неоплазий/пациента составляло 0,2±0,5.
Как суммировано ниже, ложноположительные результаты составляли 8% (4 из 50 пациентов), тогда как ложноотрицательные результаты составляли 6% (3 из 50). Способ имел чувствительность более чем 50% (точно 57,1%) и специфичность более чем 90% (точно 90,7%).
Результаты исследования совпадают с большим диапазоном литературных данных, полученных с помощью хромоэндоскопической технологии распыления красителя вместо перорального введения красителя в процессе подготовки кишечника, как раскрыто в данном документе. Технология распыления красителя была способна существенно уменьшать время обследования по сравнению с протоколом Random (случайными) биопсиями: в приведенном хромоэндоскопическом исследовании с распылением интраэпителиальные неоплазии выявляли с нормой 15,48% в той же самой популяции, с раствором 0,1% метиленового синего, распыленного с использованием катетера.
Частота обнаружения интраэпителиальной неоплазии и истинные и ложноположительные и отрицательные результаты анализа популяции (N=52).
Доля пациентов с внутриэпителиальной неоплазией
Истинные положительные результаты
Ложно-положительные результаты
Истинные отрицательные результаты
Ложно-отрицательные результаты
8 (15,4)
4 (7,7)
4 (7,7)
41 (78,8)
3 (5,8)
Эффективность окрашивания слизистой оболочки таблетками метиленового синего ММX подтвердилась в среднем как «приемлемая» с 50% слизистой оболочки, окрашенной во всех 4 обследованных областях толстой кишки, с наилучшим окрашенным сегментом толстой кишки, приводящим к восходящей толстой кишке, область, где более трудно обнаруживать диспластические поражения. Большая часть пациентов имели NSA во всех 4 областях. Качество очищения кишечника было в среднем «хорошим» согласно общему баллу BBPS.
Также для более хорошего понимания изобретения ниже приведены два изображения эндоскопии толстой кишки. Изображение 1 показывает эффективность усиления контраста красителя согласно представленному изобретению при восприятии структуры ткани глубокой слизистой оболочки, со средоточием желез, хорошо определяемыми и затемненными в предполипозном изменении слизистой оболочки толстой кишки.
Изображение 2 показывает полунепрерывную синюю линию, точно определяющую границы плоского поражения толстой кишки, которые эндоскопист должен вывести, обеспечивая большую возможность для вмешательства и удаления поражения. Определение ткани абсолютно усиливается благодаря перорально введенному красителю, как раскрыто в данном документе. С общепринятыми методиками опрыскивания не может быть получена такая же эффективность, поскольку между распылением и наблюдением имеется маленькое время (секунды или пара минут).