НОВЫЕ АНТИ-HLA-А2 АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело, имеющее меньшую реактивность к подтипу HLA-A, выбранному из группы, включающей A03, A11, A23, A25, A26, A29, A30, A31, A33, A34 и любую их комбинацию, по сравнению с антителом BB7.2 или с антителом, содержащим VH и VL антитела BB7.2, где
вариабельная область тяжелой цепи включает, по меньшей мере, одну из следующих CDR:
VH-CDR1: SYHIQ (SEQ ID NO: 1) или GYTFTSY (SEQ ID NO: 4)
VH-CDR2: WIYPGDGSTQYNEKFKG (SEQ ID NO: 2) или YPGDGS (SEQ ID NO: 5)
VH-CDR3: EGTYYAMDY (SEQ ID NO: 3)
или любую CDR, имеющую аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с SEQ ID NO: 1-5, и/или
вариабельная область легкой цепи включает, по меньшей мере, один из следующих CDR:
VL-CDR1: RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 6)
VL-CDR2: KVSNRFS (SEQ ID NO: 7)
VL-CDR3: FQGSHVPRT (SEQ ID NO: 8)
или любую CDR, имеющую аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с SEQ ID NO: 6-8.
2. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где вариабельная область тяжелой цепи включает, по меньшей мере, одну из CDR, определенных в п. 1, и где вариабельная область легкой цепи включает, по меньшей мере, одну из CDR, определенных в п. 1.
3. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где
вариабельная область тяжелой цепи включает следующие CDR: SYHIQ (SEQ ID NO: 1), WIYPGDGSTQYNEKFKG (SEQ ID NO: 2) и EGTYYAMDY (SEQ ID NO: 3); или GYTFTSY (SEQ ID NO: 4), YPGDGS (SEQ ID NO: 5) и EGTYYAMDY (SEQ ID NO: 3) или любые CDR, имеющие аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанными SEQ ID NO: 1- 5, и
вариабельная область легкой цепи включает следующие CDR: RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 6), KVSNRFS (SEQ ID NO: 7) и FQGSHVPRT (SEQ ID NO: 8) или любые CDR, имеющие аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанными SEQ ID NO: 6-8.
4. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 9 или любая аминокислотная последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанной SEQ ID NO: 9.
5. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 10 или любая аминокислотная последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанной SEQ ID NO: 10, где X1 представляет собой V или I, X2 представляет собой T или S, X3 представляет собой L или S или A, X4 представляет собой S или T, X5 представляет собой P или S, X6 представляет собой T или S, X7 представляет собой L или P, X8 представляет собой E или D, X9 представляет собой P или R, X10 представляет собой A или V, X11 представляет собой S или T, X12 представляет собой L или Q, X13 представляет собой S или A, X14 представляет собой V или I, X15 представляет собой K или T, X16 представляет собой V или L, X17 представляет собой A или P, X18 представляет собой L или F и X19 представляет собой G или A.
6. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи выбрана из группы, включающей SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13 или любую аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанными SEQ ID NO: 11-13.
7. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 9 или любую аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанной SEQ ID NO: 9, и где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 10, где X1 представляет собой V или I, X2 представляет собой T или S, X3 представляет собой L или S или A, X4 представляет собой S или T, X5 представляет собой P или S, X6 представляет собой T или S, X7 представляет собой L или P, X8 представляет собой E или D, X9 представляет собой P или R, X10 представляет собой A или V, X11 представляет собой S или T, X12 представляет собой L или Q, X13 представляет собой S или A, X14 представляет собой V или I, X15 представляет собой K или T, X16 представляет собой V или L, X17 представляет собой A или P, X18 представляет собой L или F и X19 представляет собой G или A, предпочтительно, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи выбрана из группы, содержащей SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, или любую аминокислотную последовательность, которая разделяет, по меньшей мере, 60% идентичности с указанной SEQ ID NO: 10-13.
8. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где указанное антитело представляет собой полноразмерное антитело, одноцепочечное антитело, димерное одноцепочечное антитело, Fv, scFv, Fab, F(ab)'2, a дефукозилированное антитело, биспецифическое антитело, диатело, триатело, тетратело, фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из унитела, доменного антитела, и нанотела или миметика антитела, выбранного из группы, состоящей из аффитела, альфатела, каркаса на основе белка с повторами armadillo, кноттина, пептида домена Куница, аффилина, аффитина, аднектина, атримера, эвазина, DARPin, антикалина, авимера, финомера, версатела или дуокалина.
9. Гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1, где указанное антитело представляет собой scFv, предпочтительно scFv, имеющее последовательность SEQ ID NO: 70-72 или 74-76.
10. Химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий:
внеклеточный домен, содержащий гуманизированное анти-HLA-A2 антитело по п. 1,
трансмембранный домен и
цитоплазматический домен, включающий внутриклеточный сигнальный домен.
11. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая CAR по п. 10.
12. Иммунная клетка, содержащая CAR по п. 10 или последовательность нуклеиновой кислоты по п. 11, где указанная иммунная клетка предпочтительно представляет собой регуляторную Т-клетку.
13. Композиция, содержащая иммунные клетки по п. 12, где предпочтительно указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию и дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Способ индукции иммунной толерантности у объекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение иммунной клетки по п. 12 объекту, где предпочтительно указанная толерантность представляет собой толерантность к трансплантированному органу или ткани.
15. Способ лечения отторжения трансплантата органа или ткани, или заболевания «трансплантат против хозяина» (GVHD) у объекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение иммунной клетки по п. 12 объекту.
16. Способ по п. 14 или 15, дополнительно включающий введение объекту, по меньшей мере, одного иммуносупрессирующего агента.
17. Иммунная клетка по п. 12 для индукции иммунной толерантности у объекта, нуждающегося в этом.
18. Иммунная клетка по п. 12 для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, или заболевания «трансплантат против хозяина» (GVHD) у объекта, нуждающегося в этом.
19. Иммунная клетка по п. 17 или 18, в которой объект дополнительно получает иммуносупрессирующий агент.
20. Комбинация иммунной клетки по п. 12, по меньшей мере, с одним иммуносупрессирующим агентом для индукции иммунной толерантности у объекта, нуждающегося в этом, или для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, или заболевания «трансплантат против хозяина» (GVHD) у объекта, нуждающегося в этом.
21. Набор, в котором в первой части содержится иммунная клетка по п. 12, а во второй части, по меньшей мере, один иммуносупрессирующий агент.