ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА ПЕРЕНОСЧИКА СЕМЕЙСТВА ENT ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА И ЕГО КОМБИНАЦИЯ С АНТАГОНИСТОМ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

1. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения при лечении рака у субъекта-человека.
2. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по п. 1, причем ингибитор переносчика семейства ENT представляет собой ENT1, и при этом ингибитор выбран из группы, состоящей из небольшой молекулы, нуклеиновой кислоты, пептида и антитела.
3. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по любому из пп. 1 или 2, при этом субъекта лечат дополнительным терапевтическим агентом в комбинации с ингибитором переносчика семейства ENT, или он получает дополнительный терапевтический агент в течение около четырнадцати дней после введения ингибитора переносчика семейства ENT.
4. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по п. 3, где дополнительный терапевтический агент включает антагонист аденозиновых рецепторов.
5. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по любому из пп. 1-4, при этом субъект ранее получал по меньшей мере одно предшествующее терапевтическое лечение, и у него наблюдалось прогрессирование после применения по меньшей мере одного предшествующего терапевтического лечения и до введения ингибитора переносчика семейства ENT.
6. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по п. 5, при этом предшествующее терапевтическое лечение выбрано из группы, состоящей из химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии, трансплантации стволовых клеток, гормональной терапии и хирургической операции.
7. Ингибитор переносчика семейства ENT для применения по п. 4, при этом ингибитор переносчика семейства ENT вводят до, одновременно или после введения дополнительного терапевтического агента, содержащего антагонист аденозиновых рецепторов.
8. Комбинация, содержащая:
(a) эффективное количество ингибитора переносчика семейства ENT; и
(b) эффективное количество антагониста аденозиновых рецепторов.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) эффективное количество ингибитора переносчика семейства ENT;
(b) эффективное количество антагониста аденозиновых рецепторов; и
(c) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
10. Набор частей, содержащий:
(a) первую часть, содержащую эффективное количество ингибитора переносчика семейства ENT; и
(b) вторую часть, содержащую эффективное количество антагониста аденозиновых рецепторов.
11. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-10, при этом антагонист аденозиновых рецепторов представляет собой антагонист рецептора A2A или A2B.
12. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-11, где антагонист аденозиновых рецепторов выбран из:
5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина;
(S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(([тетрагидрофуран-3-ил]окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина;
6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина;
3-(2-амино-6-(1-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-2-метилбензонитрила;
2-(2-фуранил)-7-(2-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-пиперазинил)этил)-7H-пиразоло(4,3-e)(1,2,4)триазоло(1,5-c)пиримидин-5-амина;
3-(4-амино-3-метилбензил)-7-(2-фурил)-3H-(1,2,3)триазоло(4,5-d)пиримидин-5-амина; и
4-гидрокси-N-(4-метокси-7-морфолинобензо[d]тиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамида.
13. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-11, где антагонист аденозиновых рецепторов представляет собой соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:
1
1
1
R представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный арил, причем гетероарильная или арильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила (предпочтительно метила) и галогена (предпочтительно фтора или хлора); предпочтительно R представляет собой 5-членный гетероарил; более предпочтительно R представляет собой фурил;
2
R представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил,
где гетероарильные или арильные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, гетероциклила, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, карбонила, алкилкарбонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфонила, аминосульфонила, гетероциклилсульфонила, алкилсульфонимидоила, карбониламино, сульфониламино и алкилсульфоналкила;
указанные заместители необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила;
или гетероарильная или арильная группы необязательно замещены двумя заместителями, которые образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное арильное кольцо, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо; необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из оксо, галогена, гидрокси, циано, алкила, алкенила, альдегида, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкиламиноалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, гетероциклила, гетероарила, алкилгетероарила, алкина, алкокси, амино, диалкиламино, аминоалкилкарбониламино, аминокарбонилалкиламино, (аминокарбонилалкил)(алкил)амино, алкенилкарбониламино, гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкиламинокарбонила, гетероциклилалкиламинокарбонила, (алкиламиноалкил)(алкил)аминокарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, диалкиламиноалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилсульфоксида, алкилсульфоксидалкила, алкилсульфонила и алкилсульфоналкила.
14. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-13, где переносчик семейства ENT представляет собой ENT1.
15. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-14, дополнительно содержащие дополнительный терапевтический агент.
16. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-15 для медицинского применения.
17. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-15 для применения при лечении рака.
18. Комбинация, фармацевтическая композиция или набор частей по любому из пп. 8-15, при этом ингибитор переносчика семейства ENT вводят до, одновременно или после введения антагониста аденозиновых рецепторов.
19. Фармацевтический состав для применения при лечении рака, при этом фармацевтический состав вводят субъекту-человеку в количестве, эффективном для лечения рака, и при этом состав содержит:
(a) ингибитор переносчика семейства ENT; и
(b) необязательно одно или более из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, вспомогательного вещества и/или адъюванта.
20. Фармацевтический состав для применения по п. 19, при этом ингибитор переносчика семейства ENT представляет собой ENT1, и при этом ингибитор выбран из группы, состоящей из небольшой молекулы, нуклеиновой кислоты, пептида и антитела.
21. Фармацевтический состав для применения по любому из пп. 19 или 20, при этом фармацевтический состав дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент.
22. Фармацевтический состав для применения по п. 21, при этом дополнительный терапевтический агент включает антагонист аденозиновых рецепторов.
23. Фармацевтический состав для применения по любому из пп.19-22, при этом субъект ранее получал по меньшей мере одно предшествующее терапевтическое лечение.
24. Фармацевтический состав для применения по п. 23, при этом предшествующее терапевтическое лечение выбрано из группы, состоящей из химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии, трансплантации стволовых клеток, гормональной терапии и хирургической операции.
25. Фармацевтический состав для применения по любому из пп.21-24, при этом фармацевтический состав вводят до, одновременно или после введения дополнительного терапевтического агента, содержащего антагонист аденозиновых рецепторов.
26. Фармацевтический состав для применения при лечении рака, при этом фармацевтический состав вводят субъекту-человеку в количестве, эффективном для лечения рака, и где состав содержит:
(a) ингибитор переносчика семейства ENT
(b) антагонист аденозиновых рецепторов; и
(c) необязательно одно или более из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, вспомогательного вещества и/или адъюванта.
27. Фармацевтический состав для применения по любому из пп. 22-26, при этом антагонист аденозиновых рецепторов включает антагонист рецептора A2A или A2B.
28. Фармацевтический состав для применения по любому из пп. 22-27, при этом антагонист аденозиновых рецепторов выбран из:
5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина;
(S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(([тетрагидрофуран-3-ил]окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина;
6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина;
3-(2-амино-6-(1-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-2-метилбензонитрила;
2-(2-фуранил)-7-(2-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-пиперазинил)этил)-7H-пиразоло(4,3-e)(1,2,4)триазоло(1,5-c)пиримидин-5-амина;
3-(4-амино-3-метилбензил)-7-(2-фурил)-3H-(1,2,3)триазоло(4,5-d)пиримидин-5-амина; и
4-гидрокси-N-(4-метокси-7-морфолинобензо[d]тиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамида.
29. Фармацевтический состав для применения по любому из пп. 22-27, при этом антагонист аденозиновых рецепторов включает соединение формулы (I), как определено в п. 13.