Значение лейкотриенов и антилейкотриеновых препаратов при аллергическом рините

Обзор литературы

М.А. Жарких, С.В. Яблонский, М.А. Мокроносова

Научно-клинический центр оториноларингологии, Москва

Значение лейкотриенов и антилейкотриеновых препаратов при аллергическом рините

Контактная информация:

Жарких Мария Александровна, врач-оториноларинголог, аспирант Научно-клинического центра оториноларингологии Адрес: 123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 15, тел.: (495) 693-08-27 Статья поступила: 16.05.2009 г., принята к печати: 21.09.2009 г.

Аллергический ринит — заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызываемое сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам. Выделяют две фазы системной аллергической реакции, обусловленной взаимодействием различных клеток и биохимических медиаторов: раннюю (острую) и позднюю (хроническую). Ведущими медиаторами аллергического воспаления поздней фазы являются лейкотриены. Лейкотриены представляют собой группу производных 5-липоксигеназного механизма метаболизма арахидоновой кислоты. Антагонисты цистеинил-лейкотриенов (ЦисЛТ1) включают в себя монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст. В последние годы активно изучают возможность использования антилейкотриеновых препаратов в качестве монотерапии аллергического ринита. Доказательство эффективности монтелукста представлено более чем в 25 рандомизированных исследованиях.

Ключевые слова: аллергический ринит, лейкотриены, антилейкотриеновые препараты, монтелукаст.

Аллергический ринит (АР) — заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызываемое сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам. В патогенезе АР лежит ^Е — опосредованная реакция на аллергены окружающей среды [1-3]. Особая роль принадлежит локальному воспалению слизистой оболочки полости носа, которое характеризуется инфильтрацией эозинофилов, индукцией провоспалительных цитокинов, хемокинов, а также экспрессией молекул межклеточной адгезии на эндотелии кровеносных сосудов в области воспаления. Клинические проявления АР зависят от многочислен-

M.A. Zharkih, S.V. Jablonsky, M.A. Mokronosova

Scientific Clinical Centre of Otorhinolaryngology, Moscow

ных медиаторов, которые высвобождаются из тучных клеток и лейкоцитов: гистамина, простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и продуктов распада нуклеиновых кислот [3-6].

Выделяют две фазы системной аллергической реакции, обусловленной взаимодействием различных клеток и биохимических медиаторов: раннюю (острую) и позднюю (хроническую) [1, 6].

Ранняя (острая) фаза аллергического ответа

Схема иммунологических взаимодействий при ранней фазе АР представлена на рис. 1.

Leukotrienes and antileukotriene drugs in allergic rhinitis

Allergic rhinitis is an allergic inflammation of the nasal mucosa due to sensitization to some inhalation allergens. There are two phases of a systemic allergic reaction depending on interaction of different cell types a biochemical mediators — the early (acute) and the late (chronic). Leukotrienes are primary mediators of the late phase of allergic inflammation. The leukotrienes are a group of derivates of arachidonic acid metabolism. Antagonists of CysLT1 include montelukast, zafirlukast and pranlukast. Recently there were some studies regarding using of antileukotriene drugs for monotherapy of allergic rhinitis. Evidence of efficacy of Montelukast is provided in more than 25 randomized researches.

Key words: allergic rhinitis, leukotrienes, antileukotriene drugs, montelukast.

Антиген

firn

BSD QG

IgE

Эпителий носа

Тучная клетка

Гистамин

^ ЛТ , ПГ Триптаза

Острая фаза ответа

Чихание

зуд

ЦНС/периферические нервы

Ринорея Отек слизистой оболочки

Экссудация

Вазодилатация

Острая

заложенность

Примечание:

ЦНС — центральная нервная система; IgE — иммуноглобулин Е; ЛТ — лейкотриены; ПГ — простагландины.

+

21

Аллерген взаимодействует со специфическими ^Е-антителами на поверхности тучных клеток, расположенных между эпителиоцитами и субэпителиально в складках слизистой оболочки полости носа. Острая фаза аллергического ответа, характеризующаяся слизистыми выделениями из носа, зудом в носу и глазах, пароксизмальным чиханием, вызывается, главным образом, гистамином [4, 7, 8].

Эффекты гистамина опосредуются через специфические рецепторы гистамина трех типов. Гистамин и другие медиаторы ранней фазы аллергического ответа играют роль в генезе как острого, так и хронического аллергического воспаления, поскольку они продуцируются постоянно даже в невысоких концентрациях и в фазе ремиссии [9, 10].

Поздняя (хроническая) фаза аллергического ответа

Поздняя фаза аллергического ответа начинается спустя 2-8 ч после контакта аллергена со слизистой оболочкой полости носа (рис. 2).

Развитие поздней фазы аллергического воспаления приводит к формированию «порочного круга» [7]. Ключевую роль на этом этапе играют цитокины, продуцируемые преимущественно Тх2 лимфоцитами (ИЛ 4, ИЛ 13, ИЛ 5); хемокины (эотаксин); хемотоксины, выделяемые Т клетками при активации (RANTES); молекула межклеточной адгезии — 1 (1САМ 1); медиаторы ранней фазы (гистамин, триптаза); медиаторы поздней фазы (ПШ2, ЛТС4) и активированные эозинофилы, базофилы, Т лимфоциты, макрофаги [3, 11-13].

В патогенезе поздней фазы аллергического воспаления эозинофилам отводят ведущую роль. Белки эозинофильных гранул представляют собой токсины. Их токсический эффект при АР проявляется повреждением респиратор-

ного реснитчатого эпителия и высвобождением медиаторов воспаления [8, 14].

Ведущими медиаторами аллергического воспаления поздней фазы являются лейкотриены. Лейкотриены были открыты в 1979 г. P. Borgeat и B. Samuelsson [15]. Лейкотриены С4, D4 и Е4 содержат цистеин, поэтому их называют цистеиновыми лейкотриенами. Эти лейко-триены в совокупности и образуют вещество, известное ранее как «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» МРС-А [16]. Лейкотриены представляют собой группу производных 5-липоксигеназного механизма метаболизма арахидоновой кислоты (рис. 3). Лейкотриены — это производные полиеновых кислот, содержащие в молекуле три сопряженные двойные связи, а также (наряду с др. заместителями) гидроксигруппу в положении 5 или эпоксигруппу в положениях 5, 6. В зависимости от их химической структуры и биологической активности, лейкотриены могут быть подразделены на два класса (рис. 4):

а) цистеинил-лейкотриены, а именно лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен Е4, содержащие различные аминокислотные остатки;

б) лейкотриен В4 — дигидроксикислота.

Синтез лейкотриенов из субстратов арахидоновой кислоты инициируется 5-липоксигеназой во взаимодействии с 5-липоксигеназо-активирующим протеином

[17]. Хотя FLAP не обладает энзиматической активностью, он усиливает способность 5-липоксигеназы взаимодействовать с его субстратами. Лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестойкий, через реакцию с ЛТА4-гидролазой он превращается в лейкотриен В4 (ЛТВ4), либо может конъюгироваться с редуцированным глютатионом с помощью ЛТС4-синтетазы, переходя в форму ЛТС4, ЛТВ4 и ЛТС4 выводятся из клетки специфическими транспортными протеи-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5

Обзор литературы

22

Антиген

1 ]•* ^гп г-/ / / / / 1 1 / / X" \ I I I I I L / £—L

B3D ООП1 а 5с Со ЕЯ 'о j

Эпителий носа

Острая фаза ответа

IgE

ИЛ 4 ИЛ 6 ИЛ 13

ИЛ Б Эндотоксины RANTES

Тучная клетка

Гистамин

ЛТ

ПГ

Триптаза

ИЛ 4 ИЛ 13

Молекулы адгезии

Чихание

зуд

ЦНС/периферические

нервы

Ринорея Отек слизистой оболочки

Экссудация

Вазодилатация

Поздняя фаза ответа

Костный мозг

Клеточная инфильтрация Эозинофилы: МВР, ЕСР Базофилы: цитокины, хемокины

Т лимфоциты Макрофаги

ИЛ 8 Эндотелий

Эозинофилы

Хроническая назальная обструкция

+

+

+

+

Примечание:

ЦНС — центральная нервная система; ИЛ — интерлейкины; ^ — иммуноглобулин Е; ЛТ — лейкотриены; ПГ — простагландины; ЕСР — эозинофильный катионный протеин; ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии-1; RANTES — хемокины, выделяемые нормальными (не иммунными) Т клетками при активации.

нами; экстрацеллюлярный ЛТС4 трансформируется в лей-котриен D4 (ТГО4), который превращается в лейкотриен Е4 (ЛТE4) путем последовательного гидролиза аминокислот. Способность продуцировать высокие концентрации лейкотриенов из производных арахидоновой кислоты присуща, главным образом, лейкоцитам. Уровень ЛТB4 и цистеинил-лейкотриенов, которые продуцируют различные типы лейкоцитов, зависит от дистальных ферментов ЛТA4-гидролазы и ЛТС4-синтетазы [17, 18].

Хотя клетки не лейкоцитарного ростка обычно не обладают достаточным количеством 5-липоксигеназы и FLAP для синтеза значительных количеств лейкотриенов из производных арахидоновой кислоты, такие клетки, обладающие дистальными ЛТA4-метаболизирующими энзимами, могут поглощать произведенный лейкоцитами ЛТA4 и метабо-лизировать его в биоактивные лейкотриены. Такой процесс называется «трансцеллюлярный биосинтез» [19]. Взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками является примером такого феномена: нейтрофил (клетка-донор), содержащий 5-липоксигеназу,

предоставляет ЛТA4 эндотелиальной клетке (принимающая клетка), у которой нет собственной 5-липоксигеназы, но она располагает ЛТС4-синтетазой и, таким образом, может метаболизировать полученный ЛТA4 в ЛТС4. Действие лейкотриенов осуществляется через связывание со специфическими рецепторами класса родопсина, которые расположены на внешней плазматической мембране структуральных и воспалительных клеток [20, 21]. После связывания с лейкотриенами эти рецепторы взаимодействуют с белками G в цитоплазме, тем самым вызывая повышение уровня внутриклеточного кальция и снижение внутриклеточного циклического аденозинмо-нофосфата (АМФ).

Биологическая активность лейкотриенов чрезвычайно разнообразна. Например, активация цистеиниллейко-триенового рецептора типа 1 ЦисЛТ1 вызывает длительную бронхоконстрикцию, выделение слизи и отек дыхательных путей [22]. Эксперименты на мышах, лишенных рецепторов ЦисЛТ2 [23], или, наоборот, с чрезмерной их экспрессией в легких [24] показали, что рецептор

Фосфолипиды мембраны

Фосфолипаза А2

со°н

Арахидоновая кислота

Циклооксигеназа Разные типы клеток

ПГН2

П^

ПГО2

ПГЕ2

тба2

5-липооксигеназа

Тучные клетки

Моноциты

Лимфоциты

Базофилы

Нейтрофилы

5-ГПЭТЕ

ЛТА4

ЛТВ4

12-липооксигеназа

Тромбоциты

12-ГПЭТЕ

15-липооксигеназа

Эпителиальные клетки Кератиноциты Эндотелиальные клетки Эозинофилы

15-ГПЭТЕ

ЛТС4, ЛТй4, ЛТБ,

4;

-4

23

Примечание:

ТБ — тромбоксан; ЛТ — лейкотриен; ГПЭТЕ — гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГ — простагландин.

ЦисЛТ2 не влияет на бронхоконстрикцию непосредственно, а скорее принимает участие в воспалении, сосудистой проницаемости и тканевом фиброзе. Также не существует известных специфических антагонистов рецептора ЦисЛТ2. Некоторые описанные эффекты цистеинил лейко-триенов не могут быть объяснены действием ни ЦисЛТ1, ни ЦисЛТ2, что говорит о возможности существования ЦисЛТ1-ЦисЛТ2-гетеродимеров или неизвестных рецепторов [25].

На экспрессию рецептора ЦисЛТ1 на транскрипционном уровне могут влиять цитокины клеток-хелперов Тх2 [26]. Этот эффект, возможно, объясняет факт чрезмерной экспрессии ЦисЛТ1 у пациентов с астмой или хроническим риносинуситом, чувствительных к аспирину, и то, почему количество экспрессированных рецепторов возвращаются к норме после проведения десенсибилизации к аспирину [27].

Кроме влияния цистеинил-лейкотриенов на дыхательные пути, они также, совместно с ЛТВ4, оказывают и другие биологические эффекты — стимулируют тканевую диффузию и функционирование практически всех подгрупп лейкоцитов [28-30]. Кроме того, они участвуют в «провокации» воспаления, регулируемого клетками Тх2 [31-33]. Лейкотриены играют важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно аллергических, но не только — их находят в большом количестве в крови, моче, мокроте,

слизистых у больных с особенно тяжелыми формами бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, а также при ревматоидном артрите, псориазе, неспецифическом язвенном колите [34]. Особенностью высвобождения лейкотриенов из клеток, в отличие от многих других биологически активных веществ, является их немедленный выброс в окружающую среду (без депонирования в секреторных гранулах). Общий биологический эффект лейкотриенов — непосредственное участие в сложных биохимических реакциях аллергической и воспалительной альтерации [6, 34] (табл. 1).

Вместе со многими другими медиаторами воспаления лейкотриены способствуют инфильтрации лейкоцитов, увеличивают проницаемость стенок сосудов микроцирку-ляторного русла, влияют на повышение диапедеза адге-зированных лейкоцитов, способствуя генерации очага воспаления. Клетки эндотелия не продуцируют конечных продуктов 5-липоксигеназного цикла из эндогенной арахидоновой кислоты, однако эндотелиальные клетки продуцируют ЛТС4 из ЛТА4; последний генерируется клетками типа полиморфноядерных лейкоцитов [18]. Кроме того, ЛТС4 могут продуцировать скопления эозинофилов, базо-филов, моноцитов и тканевых тучных клеток. Второй наиболее значимый эффект лейкотриенов — сокращение гладких мышц бронхов и других органов [35].

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5

Обзор литературы

Таблица 1. Действие лейкотриенов

24

Действие Лейкотриены № ссылки

Сокращение гладких мышц, бронхоспазм 4 E ,4 D ,4 C 25, S5

Расширение сосудов и повышение их проницаемости C4, D4, E4 24, S4

Повышение секреции слизи C4, D4, E4 17, SB

Повышение реактивности бронхов E4 17, S5

Хемотаксис и адгезия лейкоцитов B4 5

Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов B4 1S

Среди многих биологических точек приложения действия ЛТВ4 наиболее важная — его способность к непрямой (хемокинез) и прямой (хемотаксис) стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов, особенно нейтрофилов, при активации которых высвобождаются лизосомальные энзимы, продуцирущие оксиданты (суперпероксидазу) [18, 36]. Появляется возможность нейтрофильной инфильтрации в очаге воспаления путем адгезии к сосудистой стенке и последующего диапедеза, что, в свою очередь, ведет к отеку и гиперальгезии (боль в месте поражения) [17]. Имеет значение и взаимодействие ЛТВ4 с другими имму-нокомплексными клетками. Например, ЛТВ4 стимулирует распространение клонов как Т хелперов (CD4+), так и Т супрессоров ^8+), регулируя механизм выработки 7 интерферона [34]. Есть данные о стимуляции ЛТВ4 продукции провоспалительных интерлейкинов ИЛ 1, ИЛ 2

[18]. Известно, что ЛТВ4 способствует также повышению секреции слизи в бронхах.

Действие группы цистеиновых лейкотриенов ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4 изучали подробно в экспериментах in vitro на легких. Установлено, что они в зависимости от разных факторов оказывают действие, превышающее действие гистамина на бронхи в 200-950 раз, заключающееся в мощном бронхоспазме и усилении секреции слизи [35]. Показано, что внутривенные коронарные инъекции ведут к спазму венечных сосудов, уменьшают сократимость левого желудочка. Воздействие же на сердце и магистральные сосуды приводит к анафилактическому или токсическому шоку. Кроме того, цистеиновые лейкотриены в эксперименте вызывали стимуляцию фактора агрегации тромбоцитов, запускающего каскад иммунологических и воспалительных реакций. Доказано, что лейкотриены

и факторы агрегации тромбоцитов работают синергически, стимулируя выброс энзимов из полиморфноядерных лейкоцитов [18].

Антилейкотриеновые препараты

Антагонисты ЦисЛТ1 (рис. 5) включают в себя монтелу-каст, зафирлукаст, пранлукаст (последний доступен только в Японии), зилеутон (в РФ не зарегистрирован).

Среди используемых сегодня в РФ зафирлукаста и монте-лукаста, последнему принадлежит несомненный приоритет в клинической практике, как наиболее изученному и хорошо себя зарекомендовавшему.

Афинность монтелукаста к лейкотриеновым рецепторам в 2,5-5 раз ниже, чем у ЛТD4, обладающего наибольшей афинностью среди эндогенных лигандов. Фармакокинетические исследования показали, что способность к связыванию с ЦисЛТ1-рецепторами приблизительно одинаковая у монтелукаста и зафирлукаста, и превышает таковую у пранлукаста. Специфичный и обратимый антагонизм к лейкотриеновым рецепторам определяет два важнейших эффекта этого класса лекарств: воздействие на воспалительный процесс и на мышечные клетки бронхов.

На сегодняшний день хорошо известно, что монтелукаст подавляет бронхоконстрикцию, вызываемую у восприимчивых пациентов ацетилсалициловой кислотой, ингаляци-

ей аллергена и физической нагрузкой [47-49]. У взрослых с постнагрузочным бронхоспазмом монтелукаст оказывает благоприятный эффект на газообмен в процессе выполнения нагрузки и на физическую работоспособность [50]. Монтелукаст не только оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, но также обладает отчетливым системным противовоспалительным эффектом. В рандомизированных исследованиях у детей и взрослых с персистирующей бронхиальной астмой показано снижение степени эозинофилии в крови и бронхиальном секрете на фоне лечения монтелукастом [51, 52].

Системное противовоспалительное действие монтелу-каста обуславливает возможность его использования и при аллергическом воспалении дыхательных путей. Ранее данная группа препаратов использовалась только при бронхиальной астме или при сочетании ее с аллергическим ринитом [46]. В последние годы активно изучают возможность использования антилейкотриеновых препаратов в качестве монотерапии аллергического ринита.

В рандомизированных контролируемых исследованиях, опубликованных с 1966 по 2005 г. (17 исследований), было показано, что пероральные антилейкотриеновые препараты существенно уменьшали дневные и ночные назальные симптомы, а также улучшали качество жизни по сравнению с плацебо (табл. 2). Не было существенной

Рис. 5. Синтез лейкотриенов, рецепторы и передача сигналов (Paters — Golden M., William R. Leukotrienes // N. Engl. J. Med. 2007) [18]

Стимулы:

Антиген Иммунный комплекс Микроб Комплемент Цитокин Осмотические нарушения Поллютант

Биологический

ответ

Эндотелиальная клетка

Примечание:

PLA — фосфолипаза А; 5-LO — 5-липоксигеназа; FLAP — 5-липооксигеназактивирующий белок;

ЛТА, ЛТВ, ЛТС, ЛTD, ЛТЕ — лейкотриены А, В, С и D; BLT — рецептор к лейкотриену В; ЦисЛТ — цистеинил-лейкотриен; cAMP — циклическая аденозинмонофосфорная кислота; Gq и Gi — q и i классы G белков.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ В/ № 5

Обзор литературы

26

Автор, год № ссылки Количество пациентов Особенности исследования Результаты

1. Watanasomsiri A., Poachanukoon O. (200S) SS 115 детей в возрасте от 6 до 15 лет Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включающее ежедневный прием монтелукаста в комбинации с лоратадином (I группа) и лоратадина (II группа) в течении 2-х нед при АР Не было существенных различий в 2-х группах по шкале PDTS. Изменения выявлялись по шкале определения ночной заложенности носа (PNTS). Они были выше в 1-й группе (без статистически достоверных различий). Объем нижних носовых раковин уменьшился в большей степени в группе монтелукаста и лоратадина, чем только лоратадина

2. Philip G., Williams-Herman D., Patel P., Weinstein S.F., Alon A., Gilles L., Tozzi C.A., Dass S.B., Reiss T.F. (2007) S9 Пациенты от 15 до 85 лет. 630 из них принимали монтелукаст; 613 — плацебо; 122 —цетиризин (контрольная группа) Двойное слепое рандомизированное исследование. Препараты принимались в течение 6-ти нед В течение 4-х нед монтелукаст продемонстрировал улучшение по шкале дневных назальных симптомов (DNSS — Daytime Nasal Symptoms Score), включавшей заложенность носа, ринорею, чихание и зуд

S. Ciebiada M., Gorska-Ciebiada M., DuBuske L.M., Gorski P (200В) 40 20 пациентов получали монтелукаст в дозе 10 мг, дезлоратадин — 5 мг, или оба препарата и плацебо Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование Значительное улучшение назальных симптомов после комбинированной терапии. Более значительное снижение уровня эозинофильного катионного белка после использования комбинации монтелукаста и антигистаминных препаратов, чем при их применении в отдельности

4. Patel P., Philip G., Yang W., Call R., Horak F., LaForce C., Gilles L., Garrett G.C., Dass S.B., Knorr B.A., Reiss T.F. (2005) 41 1002 пациента принимали монтелукаст, 990 — плацебо Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование Монтелукаст показал статистически значимое уменьшение симптомов персистирующего АР при приеме его в течение 6 нед. Лечение монтелукастом облегчало течение риноконъюктивальных симптомов и повышало качество жизни пациентов по сравнению с группой плацебо

5. Weinstein S.F., Philip G., Hampel F.C., Malice M.P, Swern A.S., Dass S.B., Reiss T.F. (2005) 42 Вторичное исследование Двойное плацебоконтролируемое трехфазное клиническое исследование Пациенты с сезонным аллергическим ринитом при приеме мотелукаста испытывали уменьшение дневных и ночных симптомов уже на второй день терапии

В. Chervinsky P, Philip G., Malice M.P, Bardelas J., Nayak A., Marchal J.L., van Adelsberg J., Bousquet J., Tozzi C.A., Reiss T.F. (2004) 4S 929 пациентов принимали монтелукаст, 933 — плацебо 1 раз в день в течение 2 нед Мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование Монтелукаст существенно улучшает шкалу дневных назальных симптомов, индивидуальную шкалу заложенности, ринорей, чихания и зуда по сравнению с плацебо. Эффект препарата выше у пациентов, подвергающихся действию высоких уровней пыльцы

7. van Adelsberg J., Philip G., Pedinoff A.J., Meltzer E.O., Ratner P.H., Menten J., Reiss T.F. (200S) 44 1079 пациентов Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование в течение 4-х нед лечения Монтелукаст показал облегчение симптомов сезонного аллергического ринита при его однократном ежедневном приеме по утрам, а также продемонстрировал значительное и стойкое улучшение симптомов в течение 4-х нед лечения

S. van Adelsberg J., Philip G., LaForce C.F., Weinstein S.F., Menten J., Malice M.P, Reiss T.F. (200S) 45 522 — монтелукаст 10 мг, 171 — лоратадин 10 мг, 521 — плацебо 1 раз в сутки в течение 2-х нед Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование Лечение монтелукастом облегчало течение риноконъюнктивальных симптомов и повышало качество жизни пациентов по сравнению с группой плацебо. Монтелукаст существенно улучшил шкалу дневных назальных симптомов

9. Nayak A.S., Philip G., Lu S., Malice M.P., Reiss T.F. (2002) 4В Пациенты в возрасте от 15 до 82 лет. 155 — монтелукаст 10мг; 301 — лоратадин 10мг; 302 — комбинация лоратадина и монтелукаста 149 — плацебо Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование Монотерапия монтелукастом или его сочетание с лоратадином обеспечило устойчивый клинический эффект и улучшило качество жизни больных с сезонным аллергическим ринитом

КОНТРОЛЬ АСТМЫ ВО ВСЕ СЕЗОНЫ

- -,<М

НОВОЕ: СИНГУЛЯРt для пациентов

Инструкция для специалистов по медицинскому применению лекарственного препарата СИНГУЛЯР* / SINGULAIR*

Торговое название: СИНГУЛЯР.

Международное непатентованное название: монтелукаст.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой / таблетки жевательные.

Состав. 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Активное вещество: монтелукаст -10 мг, 5 мг.

Фармакотерапевтическая группа: лейкотриеновых рецепторов блокатор.

Код ATX: R03DC03.

Показания к применению. Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей начиная с 6 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение аспиринчувствительных пациентов с бронхиальной астмой и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 6 лет) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с б лет).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Детский возраст до б лет.

Применение при беременности и лактации. СИНГУЛЯР следует применять при беременности и в период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Способ применения и дозы. Внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы СИНГУЛЯР следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток-пожеланию пациента. Пациенты, страдающие астмой и аллергическими ринитами, должны принимать одну таблетку СИНГУЛЯРа один раз в сутки вечером. Взрослые в возрасте 15 лет и старше с астмой и/или аллергическим ринитами. Доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет одну таблетку 10 мг в сутки.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет с астмой и/или аллергическими ринитами. Дозировка для детей 6-14 лет составляет одну жевательную таблетку 5 мг в сутки.

Общие рекомендации. Пациенту следует продолжать принимать СИНГУЛЯР как в период достижения контроля за симптомами астмы, так и в периоды ее обострения. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Перед назначением, пожалуйста, ознакомьтесь с Полной инструкцией для Врачей.

ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ_

СІ1НГУЛЯР

Назначение СИНГУЛЯРа одновременно с другими видами лечения астмы.

СИНГУЛЯР можно добавлять к лечению пациента бронходилататорами и ингаляционными кортикостероидами.

Побочное действие. В целом, СИНГУЛЯР хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены лечения. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении СИНГУЛЯРа, сопоставима с таковой для плацебо: реакции гиперчувствительности; необычные яркие сновидения; галлюцинации; сонливость; раздражительность; возбуждение, включая агрессивное поведение; утомляемость; бессонница; парестезия/гипестезия и очень редко - судорожные припадки; тошнота, рвота, диарея, боли в животе; головная боль; артралгия; миалгия; мышечные судороги; тенденция к усилению кровоточивости, образованию подкожных кровоизлияний; сердцебиение; отеки.

Данных о симптомах передозировки при приеме СИНГУЛЯРа пациентами с бронхиальной астмой в дозе, превышающей 200 мг/сут, в течение 22 недель и в дозе 900 мг/сут в течение 1 недели не выявлено. Имеются сообщения об острой передозировке монтелукаста у детей (прием не менее 150 мг препарата в сутки). Клинические и лабораторные данные при этом свидетельствуют о соответствии профиля безопасности СИНГУЛЯРа у детей профилю его безопасности у взрослых и пожилых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. СИНГУЛЯР можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: СИНГУЛЯР в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. При остром течении астмы пациентам следует назначать лекарственные препараты для проведения купирующей и предупреждающей приступы астмы терапии. СИНГУЛЯРом нельзя резко заменять ингаляционные и пероральные глюкокортикостероиды.

Влияние на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Данных, свидетельствующих о том, что прием СИНГУЛЯРа влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами, не выявлено.

* Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с участием 831 пациента в возрасте 15-85 лете астмой, имеющего в анамнезе сезонный аллергический ринит. СИНГУЛЯР1" назначали по одной таблетке 10 мг на ночь (п = 415). Плацебо получали 416 пациентов. Основной конечной точкой была ежедневная оценка симптомов ринита: дневные и ночные симптомы.

Литература: 1. ARIA at-a-glance. Allergic Rhinitis Pocket Reference, www.whiar.org. 2. Bousquet J, van Cauwenberge P, Ait Khaled N, et al. Pharmacologic and anti-lgE treatment of allergic rhinitis ARIA update (in collaboration with GA2LEN). Allergy 2006;61:1086-1096.3. Philip G, Nayak AS, Berger WE, etal. The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin. 2004;20:1549-1558.

121059, Москва, площадь Европы, д. 2, гостиница «Славянская-Рэдиссон», Южное крыло. Тел.: (495) 941-82-75; факс: (495) 941-82-76. www.msd.ru СИНГУЛЯР'Г - зарегистрированная торговая марка Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., USA. 01-2011-SGA-06-RUCB-033-JA

Обзор литературы

разницы между антилейкотриенами и Н1-антигистаминами по влиянию на назальные и глазные симптомы, а также на качество жизни пациента. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов хуже купировали дневные и ночные симптомы, чем интраназальные кортикостероиды. Комбинация анти-лейкотриенов и Н1-антигистаминных препаратов лучше купировала глазные проявления, чем прием одних лишь антагонистов лейкотриеновых рецепторов [53].

В исследованиях у детей с круглогодичным аллергическим ринитом при использовании монтелукаста улучшилась пиковая скорость выдоха через нос, снизился уровень эозинофилов в крови, а также улучшилось качество жизни [54]. У пациентов с АР, пролеченных монте-лукастом, наблюдали достоверное снижение симптомов аллергического ринита. Сумма баллов, характеризующая симптомы нарушения носового дыхания, уменьшилась в процессе лечения по сравнению с группой плацебо. Лечение монтелукастом положительно влияло на результаты оценки симптомов аллергического ринита самими пациентами и показатели качества жизни в отношении конъюнктивита. Другими критериями, которые показали достоверное улучшение при лечении монтелукастом, были ночные симптомы ринита (заложенность носа, ринорея, чихание и зуд). Эффекты лечения монтелука-стом были стабильными и постоянными в течение всего периода лечения [55].

По результатам проведенных исследований, комбинированная терапия монтелукастом (10 мг в сут) и цетиризином (10 мг в сут) не уступает по эффективности лечению моме-тазона фуроатом (200 мкг в сут). В обеих группах пациентов отмечены существенные улучшения назальной проходимости по результатам функциональных исследований и оценке клинических симптомов [56]. Исследования эффективности монтелукаста и лоратадина показали улучшение состояния больных с аллергическим сезонным ринитом на фоне лечения как антигистаминным препаратом, так и антагонистом лейкотриеновых рецепторов по сравнению с плацебо. При этом лоратадин значительно уступал по эффективности монтелукасту. Наилучшие результаты были достигнуты при комбинированной терапии монтелу-кастом и лоратадином [43, 57]. Монтелукаст обеспечивает длительный стабильный эффект и имеет существенное преимущество в купировании ночных симптомов, что значительно улучшает качество жизни больных [44, 45]. Биодоступность пероральной дозы монтелукаста 10 мг в сут у взрослых составляет более 64 %. Максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается

в течение 3-4 ч, а у детей до 8 лет, получающих монтелукаст в дозе 4-5 мг в сут, — в течение 2,6 ч. Пиковая концентрация в плазме составляет 0,5 мг/л у детей в возрасте 6-15 лет и 0,47 мг/л у детей 2-5 лет, получающих монтелукаст в дозе 5 и 4 мг в сут, соответственно [58]. Монтелукаст преимущественно выводится с желчью, подвергаясь метаболизму в печени с участием цитохрома Р 450. Период полувыведения монтелукаста у детей 2-14 лет составляет 3-4 ч [59].

Монтелукаст незначительно взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном применении. В исследованиях у взрослых пациентов не было выявлено клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме монтелукаста (10 мг) и варфа-рина, дигоксина, терфенадина, фексофенадина, перо-ральных контрацептивов, теофиллина и преднизолона. Метаболизм монтелукаста ускоряется на фоне приема фенобарбитала.

Фармакокинетика монтелукаста не зависит от времени приема (в утренние или вечерние часы), а также от приема пищи.

Пероральная форма монтелукаста характеризуется хорошей переносимостью у пациентов независимо от возраста. Частота нежелательных эффектов, возникающих у больных на фоне лечения монтелукастом, не отличается от таковой в группе плацебо [59]. В целом, побочные эффекты лечения отмечаются редко, в большинстве случаев они представлены головной болью или диспепсией. По данным метаанализа, включавшего 10 рандомизированных контролируемых исследований, у взрослых пациентов и подростков переносимость монтелукаста и плацебо не различались. Монтелукаст, применявшийся у взрослых в течение недели в дозе, превышающей рекомендуемую (10 мг в сут) в 20-90 раз, не вызывал появления побочных эффектов [60].

Заключение

В течение последних 7 лет монтелукаст активно используют в терапии персистирующего и интермитти-рующего аллергического ринита как у взрослых, так и у детей. Доказательства эффективности монтелука-ста представлены более чем в 25 рандомизированных исследованиях, включивших около 10 500 пациентов. Купирование симптомов происходит быстрее и эффективнее при назначении комбинированной терапии анти-гистаминными и антилейкотриеновыми препаратами у больных с персистирующим аллергическим ринитом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо А. Д. Общая аллергология. — М.: Медицина, 1978. — 568 с.

2. Ройт А. Иммунология. — М.: Мир, 2000. — 640 с.

3. Paters — Golden M. Leukotrienes // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 357. — P 1841-1854.

4. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 720 с.

5. Wang D., Clement P, Smitz J. et al. Correlation between complaints, inflammatory cells and mediator concentration in nasal secretions after nasal allergen challenge and during natural allergen exposure // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1995. — V. 106 (3). — P. 278-285.

6. Durham S. R. Mechanisms of mucosal inflammation in the nose and lungs // Clin. Exp. Allergy. — 1998. — V. 28, № 2. — P. 11-16.

7. Fireman R. Immunology of allergic disorders. Atlas of Allergies. — London, 1996. — P. 1-26.

8. Лусс Л. В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 1993. — 29 с.

9. Naclerio R. M. The nasal allergic reaction: observations on the role of histamine // Clin. Exp. Allergy. — 1991. — V. 21, № 12. — R 13-19.

10. Howarth R H. Allergic rhinitis: not purely a histamine-related disease // Allergy. — 2000. — V. 64. — R 7-16.

11. Rrete G. F. Allergen exposure induces the activation of allergen-specific Th2-cells in the airway mucosa of patients with allergic respiratory disorders // Eur. J. Immunol. — 1993. — V. 23. — R 1445-1449.

12. Montefort S. Leucocyte-endothelial adhesion molecules and their role in bronchial asthma and allergic rhinitis // Eur. Respir. J. — 1993. — V. 6. — R. 1044-1054.

13. Wilson S. J. Inflammatory mediators in naturally occurring rhinitis // Clin. Exp. Allergy. — 1998. — V. 28. — R 220-227.

14. Bentley A. M. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in activated eosinophils and epithelial mast cells // J. Allergy Clin. Immunol. — 1992. — V. 89. — R 877-883.

15. Borgeat P, Samuelsson B. Metabolism of arachidonic acid in polymorphonuclear leukocytes. Structural analysis of novel hydroxylated compounds // J. Biol. Chem. — 1979. — P 26-43.

16. Drazen J. M. Leukotrienes and airway responses // Am. Rev. Respir. Dis. — 1987. — V. 136. — P. 985-998.

17. Paters-Golden M. Intracellular compartmentalization of leukotriene synthesis: unexpected nuclear secrets // FEBS Lett. — 2001. — V. 487. — P. 323-326.

18. Bousquet J. Pathophysiology of allergic rhinitis // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1996. — V. 110. — P 207-218.

19. Powell W. S. Biochemistry, biology and chemistry of the 5 — lipoxygenase product 5 — oxo — ETE // Prog. Lipid Res. — 2005. — V. 44. — P. 154-183.

20. Kanaoka Y., Boyce J. A. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: cellular distribution and function in immune and inflammatory responses // J. Immunol. — 2004. — V. 173. — P 1503-1510.

21. Tager A. M. BLT1 and BLT2: the leukotriene B4

receptors // Prostoglandin Leukot. Essent. Acids. — 2003. — V. 69. — P. 123-134.

22. Lynch K. R. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor // Nature. — 1999. — V. 399. — P 789-793.

23. Beller T. C. Targeted gene disruption reveals the role of the cysteinyl leukotriene 2 receptor in increased vascular permeability and bleomycin — induced pulmonary fibrosis in mice // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — P 46129-46134.

24. Hui Y. Directed vascular expression of human cysteinyl leukotriene 2 receptor modulates endothelial permeability and systemic blood pressure // Circulation. — 2004. — V. 110. — P 3360-3366.

25. Yoshisue H., Kirkham-Brown J., Healy E. et al. Cysteinyl leukotrienes synergize with growth factors to induce proliferation of human bronchial fibroblasts // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — V. 119. — P. 132-140.

26. Espinosa K. CysLT1 receptor upregulation by TGF-beta and IL 13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in response to LTD4 // J. Allergy Clin. Immunol. —

2003. — V. 111. — P. 1032-1040.

27. Sousa A. R. Leukotriene-receptorexpression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinusitis // N. Engl. J. Med. — 2002. — V. 347. — P 1493-1499.

28. Lee E. Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — V. 161. — P 1881-1886.

29. Tager A. M., Bromley S. K., Medoff B. D. et al. Leukotriene B4 receptor BLT1 mediates early effector T cell recruitment // Nat. Immunol. — 2003. — V. 4. — P 982-990.

30. Ott V. L. Mast cell-dependent migration of effector CD8+ T cells through production of leukotriene B4 // Nat. Immunol. — 2003. — V. 4. — P 974-981.

31. Okunishi K. A novel role of cysteinyl leukotrienes to promote dendritic cell activation in the antigen-induced immune responses in the lung // J. Immunol. — 2004. — V. 173. — P. 6393- 6402.

32. Parameswaran K. Role for cysteinyl leukotrienes in allerge-ninduced change in circulating dendritic cell number in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — V. 114. — P. 73-79.

33. Robbiani D. F. The leukotriene C4 transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3b, ELC)-dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes // Cell. — 2000. — V. 103. — P 757-768.

34. Мокроносова М. А. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология. — 1996. — № 1. — C. 17-28.

35. Chung К. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev. — 1997. — V. 7. — P 259-263.

36. Panettieri R., Tan E., Ciocca V. et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 1998. — V. 19, № 3. — P. 453-461.

37. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A/В. Samuelsson SRS-A to Leukotrienes/The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996. — P. 39-49.

38. Watanasomsiri A. Efficacy of montelukast and loratadine as treatment for allergic rhinitis in children // Asian Pac. J. Allergy Immunol. — 2008. — V. 26, № 2-3. — P 89-95.

39. Rhilip G. Efficacy of montelukast for treating perennial allergic rhinitis // Allergy Asthma Rroc. — 2007. — V. 28, № 3. — R. 296-330.

40. Ciebiada M. Montelukast with desloratadine or levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2006. — V. 97, № 5. — R 664- 671.

41. Ratel R Randomized, double-blind, placebo-controlled study of montelukast for treating perennial allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2005. — V. 95, № 6, — R 551-557.

42. Weinstein S. F., Rhilip G., Hampel F. C. et al. Onset of efficacy of montelukast in seasonal allergic rhinitis // Allergy Asthma Rroc. — 2005. — V. 26, № 1. — R. 41-46.

43. Chervinsky R Montelukast for treating fall allergic rhinitis: effect of pollen exposure in 3 studies // Ann. Allergy Asthma Immunol. —

2004. — V. 92, № 3. — R. 367-373.

44. Adelsberg J. Montelukast improves symptoms of seasonal allergic rhinitis over a 4-week treatment period // Allergy. — 2003. — V. 58, № 12. — R. 1268-1276.

45. Adelsberg J. Randomized controlled trial evaluating the clinical benefit of montelukast for treating spring seasonal allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2003. — V. 90, № 2. — R. 214-222.

46. Nayak A. S. Efficacyand tolerability of montelukast alone or in combination with loratadine seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double — blind, placebo — controlled trial performed in the fall // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002. — V. 88, № 6. — R. 592-600.

47. Leff J. A. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise — induced bronchoconstriction // N. Engl. J. Med. — 1998. — V. 393, № 3. — R. 147-152.

48. Kuna R Rharmacology of montelukast sodium (Singulair), a potent and selective leukotriene D4 receptor antagonist // Can. J. Rhysiol. Rharmacol. — 1995. — V. 73. — R 191-201.

49. Dimant Z. The effect of montelukast, acysteinil leukotriene receptor antagonist, on allergic — induced airway responses and sputum cell counts in asthma // Clin. Exp. Allergy. — 1999. — V. 29. — R. 42-51.

50. Steinshmann S. Effects of montelukast and salmeterol on physical performance and exercise economy in adult asthmatics with exercise — induced bronchoconstriction // Chest. — 2004. — V. 126. — R. 1154-1160.

51. Rizzichini E. Montelukast reduces eosinophilic inflammation in asthma: a randomized controlled trial // Eur. Respir. J. — 1999. — V. 14 — R 12-18.

52. Jayaram L. Steroid naive eosinophilic asthma: anti-inflammatory effects of fluticasone and montelukast // Thorax. — 2005. — V. 60. — R. 100-105.

53. Rodrigo G. J. The role of antileukotriene therapy in seasonal allergic rhinitis: a systematic review of randomized trials // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2006. — V. 96, № 6. — R 779-786.

54. Hsieh J. C. A comparison of cetirizine and montelukast for treating childhood perennial allergic rhinitis / Rediatr. Asthma Allergy Immunol. — 2004. — V. 17. — R. 59-69.

55. Riyush R. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of montelukast for treating perennial allergic rhinitis // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2005. — V. 95. — R 551-557.

56. Wilson A. M., Orr L. C., Sims E. J. et al. Effects of monotherapy with intranasal corticosteroid or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonist in seasonal allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy. — 2001. — V. 31, № 1. — R. 61-68.

57. Rhilip G. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring // Clin. Exp. Allergy. — 2002. — V. 32, № 7. — R. 1020-1028.

58. Muijsers R. B. Montelukast: a review of its therapeutic potential in asthma in children 2 to 4 years age // Raed. Drugs. — 2002. — V. 4, № 2. — R. 123-139.

59. Knorr B. Montelukast adult (10 mg film — coated tablet) and pediatric (5 mg chewable tablet) dose selection // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 106. — R 171-178.

60. Storms W., Michele T. M., Knorr B. et al. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotrienes antagonist, in controlled clinical trials in patient aged moor or = 6 years // Clin. Exp. Allergy. — 2001. — V. 31, № 1. — R. 77-87.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5