Актуальные представления о гликогеновых болезнях

Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. (1997). «identification of a candidate tumour suppressor gene, mmacl, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers». Nat Genet. 15 (4): 356—362.

31. Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt Db, Perera S, Roberts Tm, Sellers Wr (March 1999). «Regulation of gl progression by the pten tumor suppressor protein is linked to inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2110-5.

32. Kandel Es, Skeen J, Majewski N, Di Cristofano A, Pandolfi Pp, Feliciano Cs, Gartel A, Hay N (November 2002). «Activation of AKT/protein kinase b overcomes a G(2)/M cell cycle checkpoint induced by DNA damage». Cell. Biol. 22 (22): 7831-41.

33. Chen J, Somanath Pr, Razorenova O, Chen Ws, Hay N, Bornstein P, Byzova Tv (November 2005). «AKT1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo».Nat. Med. 11 (11): 1188-96.

34. Loewith R, Hall Mn. 2011. Target of rapamycin (tor) in nutrient signaling and growth control. Genetics 189(4): 1177-201

35. Stan, R., M. M. Mclaughlin, R. Cafferkey, R. K. Johnson, M. Rosenberg Et Al., 1994 Interaction between FKBP12-Rapamycin and TOR involves a conserved serine residue. Biol. Chem. 269: 32027- 32030

36. Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, N. R. Movva Et Al., 1993 Target of Rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for g1 progression. Cell 73: 585-596

37. Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt, And M. N. Hall, 2000 heat repeats mediate plasma membrane localization of TOR2p in yeast. Biol. Chem. 275: 37011-37020

38. Adams Sl, Moran Mf, Morin Gb, Topaloglou T, Figeys D (2007). «Large-Scale Mapping Of Human ProteinProtein Interactions By Mass Spectrometry». Syst. Biol. 3 (1): 89.

39. Dai K, Kobayashi R, Beach D (1996). «Physical Interaction Of Mammalian Cdc37 With Cdk4». Biol. Chem. 271 (36): 22030-4.

40. Stepanova L, Leng X, Parker Sb, Harper Jw (1996). «Mammalian P50cdc37 Is A Protein Kinase-Targeting Subunit Of Hsp90 That Binds And Stabilizes Cdk4». Genes Dev. 10 (12): 1491-502.

41. Sikorski Rs, Vandenhaute J, Zoghbi Hy, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick Me, Hill De, Roth Fp, Vidal M (2005). «Towards A Proteome-Scale Map Of The Human Protein-Protein Interaction Network». 437 (7062): 1173-8.

42. in, Zhaohui; Gao Fengqin, Flagg Tammy, Deng Xingming. «Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functional cooperation of bcl2 and c-myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation». Biol. Chem. 279 (38): 40209-19.

43. Brenner, Carmen; Deplus Rachel, Didelot Céline, Loriot Axelle, Viré Emmanuelle, De Smet Charles, Gutierrez Arantxa, Danovi Davide, Bernard David, Boon Thierry, Pelicci Pier Giuseppe, Amati Bruno, Kouzarides Tony, De Launoit Yvan, Di Croce Luciano, Fuks François «myc represses transcription through recruitment of dna methyltransferase corepressor». Embo J. 24 (2): 336-46

© 3a6ena A.B., CyMeHKOBa fl.B., 2018

УДК 616-021

Марамыгин Д.С.

студент 4 курса педиатрического факультета НГМУ. г. Новосибирск.

Суменкова Д.В.

д.б.н., доцент, зав.кафедрой медицинской химии НГМУ, г. Новосибирск. АКТУАЛЬНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЛИКОГЕНОВЫХ БОЛЕЗНЯХ

Аннотация

Гликоген представляет собой резерв углеводов, источник энергии в организме и содержится

~ 124 ~

абсолютно во всех клетках. Молекулярное строение гликогена делает его легкодоступным абсолютно для всех ферментов, контролирующих последовательность его распада и синтеза. В основе современной классификации болезней накопления гликогена лежит биохимический дефект, обусловливающий развитие характерной клинической картины заболевания. Распространенность болезней накопления гликогена составляет от 1:20 000 до 1:113 000 в различных странах мира. Болезнь накопления гликогена - это тяжелое наследственное заболевание, которое приводит к инвалидизации больных и требует адекватного комплексного и пожизненного лечения.

Ключевые слова Гликоген, гликогеновые болезни, болезни накопления.

Молекулярно-генетические основы и патогенез гликогенозов. Гликогенозы, или болезни накопления гликогена (гликогеновые болезни) -это группа наследственных заболеваний углеводного обмена, которые характеризуются избыточным накоплением гликогена в различных органах и тканях вследствие недостаточности или полного отсутствия ферментов, участвующих ,преимущественно, в процессе его расщепления (табл. 1,[1]). По своему химическому строению гликоген представляет собой высокомолекулярный полисахарид, своеобразный резерв глюкозы в организме, а также основной источник энергии. Строение гликогена в виде открытой разветвленной структуры делает его легкодоступным для целого ряда ферментов, которые осуществляют присоединение и отщепление мономеров в процессе его синтеза и распада [2].

Таблица №1 , [1]

Сипдроч Дефектный Фермент Хромосомная локализация гена

Тип 1, болезнь Гирке Пгокозо-б-фосфатаэн 17q21

Тип II, болезнь IIоигпе л мило-1,4-ппокозндаза 17

Тип III, болезнь Кореи Амило-1,б-глюкозш1аза 1р21

Тип IV, боле инь Анлсрсена Ц4-а-0-глюк1|н-<)-а- глю ко ютраые фе рази 1р21

Тип V Фосфорилам

Тип VI Фосфор илаза <печень)

Тип VII Фоефофруктокиназа (мышцы) lcen-q32

Тип VII] Фикфорилшакинаэа (печень) 16ql2-ql3.l

Болезнь Гирке.

Среди гликогенозов I типа (синонимы: болезнь Гирке, нефромегалический гликогеноз) выделяют несколько подтипов. В клинической же практике чаще встречаются подтипы 1а и 1Ь, реже - подтипы 1с и И [3,4,5,6]. Гликогеновую болезнь 1а типа вызывают мутации гена G6PC, который кодирует глюкозо-6-фосфатазу. Из-за недостаточности данного фермента в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [3, 7], а также, по некоторым данным, в островках Р-клеток поджелудочной железы и желчном пузыре [8] гликоген не расщепляется, а наоборот, происходит его накопление в этих органах. Причиной возникновения гликогеноза 1Ь типа становятся мутации гена SLC17A4, который кодируюет микросомальный транспортный белок Т1 - транслоказу глюкозо-6-фосфатазы, что, в свою очередь, приводит к дефициту этого белка в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [9].

Различают две клинические формы гликогеновой болезни 1а типа.При первой форме течение заболевания чаще острое. Возраст начала болезни - чаще всего первый год жизни (3-4 мес). Начинается заболевание, в основном, с проявлений гипогликемиии, лактатацидоза, затем появляется выраженная гепатомегалия и гипогликемические судороги. Избыточное накопление лактата происходит из-за активации гликолиза вследствие повышения уровня глюкозо-6-фосфата. Гепатомегалия обусловлена как накоплением гликогена в цитоплазме и в ядрах клеток вследствие аллостерической активации гликогенсинтазы глюкозо-6-фосфатом, так и накоплением липидов с последующим развитием стеатоза печени вследствие активации

липолиза с целью использования жирных кислот как энергетических субстратов. В конечном итоге эти процессы приводят к развитию кетонемии. Для болезни характерны: большой, выступающий живот, отставание в росте, гипотрофия, перераспределение подкожной жировой клетчатки с локальными отложениями преимущественно на щеках, груди, ягодицах, бедрах, так называемое «кукольное» лицо. [10, 11, 12]. Вследствие гиперлипидемии могут возникать кожные ксантомы, которые локализуются чаще всего на локтях, коленях, ягодицах, бедрах. Наряду с этим происходит дегенерация сетчатки в виде множественных дискретных парамакулярных вкраплений желтого цвета. [13, 14, 8].

При второй клинической форме заболевание приобретает хроническое течение и сопровождается метаболическими кризами в младенческом возрасте. Наблюдается прогрессирующее нарушение функции почек, подагрический артрит, отставание роста, задержка полового созревания.

Среди метаболических осложнений болезни Гирке в постпубертатный период на первый план выступает гиперурикемия со всеми ее клиническими проявлениями и осложнениями, в том числе и с подагрическим артритом. Активация пентозофосфатного пути окисления глюкозо-6-фосфата является причиной гиперурикемии , приводящего к накоплению рибозо-5-фосфата и пуриновых нуклеотидов, конечным продуктом катаболизма которых является мочевая кислота.

Патология почек чаще всего проявляется возникновением микроальбуминурии с трансформацией ее в нарастающую протеинурию и параллельно происходит снижение скорости клубочковой фильтрации с формированием хронической почечной недостаточности [13, 8, 15]. Поражения почек различной степени наблюдаются практически у 70% пациентов в возрасте старше 20 лет [15, 16]. Стоит отметить, что нормализация уровня глюкозы довольно быстро приводит к ликвидации признаков дисфункции проксимальных канальцев, что подтверждает вторичный характер почечных нарушений. Нефролитиаз и нефрокальциноз чаще наблюдаются в более старшем возрасте. [15, 16].

На фоне гиперлипидемиии гиперхолестеринемии происходит развитие хронического панкреатита и атеросклероза [17, 18]. Также характерными симптомами являются носовые кровотечения, остеопения, остеопороз, повышенная склонность к переломам, гепатомегалия с печеночной недостаточностью, аденоматоз печени.

К тяжелым осложнениям гликогеновой болезни I типа относятся печеночный аденомы [19, 20, 21,22]. Развитие аденом печени при данном типе гликогеноза возможно абсолютно в любом возрасте [15], однако зачастую они появляются между вторым и третьим десятком жизни с частотой от 1 6% до 75% в независимости от пола [23]. Опухоли могут быть как единичными, так и множественными, и имеют склонность к перерождению в злокачественные. Период малигнизации опухоли занимает период времени вплоть до 28 лет [24, 25,26].

Поражение мышц при гликогеновой болезни 1а типа, так называемая метаболическая миопатия протекает с формированием миопатического синдрома и нарушением функции мышц. Болезнь проявляется выраженной мышечной гипотонии с последующим нарастанием слабости и атрофии мышц зачастую проксимальных отделов рук и ног (амиотрофический симптомокомплекс) [27].

Клинический фенотип гликогеновой болезни 1Ь типа практически не отличим от такового при гликогеновой болезни 1а типа. Наряду с клиническими симптомами и лабораторными изменениями, которые встречаются при гликогенозе 1а, характерными признаками гликогеноза 1Ь типа являются тяжелые рецидивирующие инфекции, что связано в первую очередь с наличием нейтропении и дисфункции нейтрофилов [28]. В отличие от гена глюкозо-6-фосфатазы экспрессия гена транслоказы глюкозо-6-фосфатазы происходит не только в печени, но и в гемопоэтических клетках-предшественниках, что является причиной нейтропении и приводит к частым инфекций [29]. Однако ,стоит отметить, у определенной группы пациентов с гликогенозом 1Ь типа нейтропения не выявляется, что, возможно, связано с мутацией транслоказы глюкозо-6-фосфатазы с резидуальной транспортной активностью [30].

Кроме того, характерной особенностью гликогеноза 1Ь типа являются и воспалительные болезни кишечника, в частности Кроноподобный колит [31, 32]. Воспалительный процесс устанавливается на основании повышения экскреции а1-антитрипсина с фекалиями и наличием гистологических признаков

[30].Пациенты могут страдать периодической диареей. Стоит отметь, что корреляция между тяжестью основного заболевания и кишечными симптомами не прослеживается. Также не выявлено связи между генотипом и наличием нейтропении, бактериальными инфекциями и системными осложнениями [33].

Довольно редко у больных гликогенозом 1Ь типа может развиваться терминальная почечная недостаточность, в таких случаях помогает исключительно трансплантация почки [34]. В этой группе пациентов происходит повышение частоты встречаемости аутоиммунных поражений щитовидной железы и гипотиреоза, при этом для больных гликогенозом 1а патология щитовидной железы нехарактерна [35]. Основываясь на описанном факте незначительного повышения сывороточной концентрации тиреотропногогормона даже у пациентов с явным гипотиреозом, можно предположить возникновение сопутствующего поражения на гипоталамо-гипофизарном уровне [47].

Гликогеноз 1с типа (232240, р) — вызывается недостаточностью фосфат пиро-фосфат транслоказы. Клиническая картина заключается в следующем: гипогликемия, артериальная гипертёнзия, протеинурия, гематурия, почечная недостаточность, центральный гломерулосклероз, задержка роста и полового созревания, опухоли печени (аденомы, печёночноклеточная карцинома, гепатобластома), увеличение печени, хронический панкреатит, ксантома, ангиома кожи, подагрические тофусы, подагрический артрит, лёгочная артериальная гипертёнзия. Лабораторные данные выявляют: дефицит фосфат пирофосфат транслоказы, гиперлипидемию, гиперурикемию,гиперлактацидемию, кетонемию, метаболический ацидоз.

Болезнь Помпе.

Гликогеновая болезнь II типа- представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом наследования, связанное с повреждением мышечных и нервных клеток по всему организму. Клиническая картина данной патологии обусловлена накоплением гликогена в лизосомах, вследствие недостаточности лизосомного фермента — кислой а-1,4-глюкозидазы. Различают две формы данного заболевания: быстро прогрессирующую (классическую) и медленно прогрессирующую формы болезни Помпе. Хоть и спектр клинических проявлений гликогеноза II типа широк, в основе всех форм болезни лежит дефицит одного фермента, который кодируется геном GAA. Генетический дефект локуса 17q25.2-3 хромосомы (ген GAA) ,в свою очередь, приводит к дефициту кислой а-1,4-глюкозидазы (мальтазы) — одного из ферментов лизосом. В свою очередь дефект этого фермента вызывает прогрессирующее накопление гликогена, которое со временем приводит к необратимому поражению мышц и может стать причиной смертельного исхода. [36].

Болезнь Кори.

Гликогеновая болезнь III типа. Данная патология возникает в результате мутаций гена AGL, который кодирует гликоген-деветвящий фермент - амило-1,6-глюкозидазу. В зависимости от экспрессии фермента в различных тканях выделяют два подтипа данной формы патологии: подтип Ша, который диагностируют у большинства больных с дефицитом энзима в печени, мышцах и эритроцитах, и подтип ШЪ с дефицитом фермента только в печени, который встречается примерно у 15% пациентов [37,38,39,40]. При недостаточности гликоген-деветвящегофермента возможно расщепление гликогена лишь до ближайшей точки ветвления, но дальнейшего его распада не происходит. Это, в свою очередь, приводит к нарушению гликогенолиза и приводит к накоплению в клетках гликогена аномальной формы с укороченными наружными цепями - лимитдекстрина. В связи с этим заболевание иногда называют лимитдекстриноз.

Клинически болезнь проявляется в период новорожденности или раннем детстве и характеризуется следующими симптомами: гепатомегалией, спленомегалией, гипогликемией, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, кетонемией. Однако стоит отметить, что уровень лактата и мочевой кислоты в норме. Может отмечаться гипостатура и в некоторых случаях небольшое отставание в умственном развитии. Симптомы поражения мускулатуры могут обнаружиться вместе с нарушением функционального состояния печени или через долгое время после исчезновения печеночных симптомов, или же после купирования последних в детстве[41]. Клиническое течение заболевание, в целом, менее тяжелое, чем при типе !а.

Болезнь Андерсена.

Гликогеновая болезнь IV типа (синонимы: болезнь Андерсена, амилопектиноз) - заболевание, проявляющееся дефицитом гликоген-ветвящего фермента и сопровождающееся накоплением гликогена аномальной структуры, похожего на амилопектин, зачастую в печени и мышцах. Способность поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови при данной патологии не нарушается. В связи с этим гипогликемия будет отсутствовать. Однако наблюдается замедленное функциональное развитие новорожденных и в некоторых случаях ранняя смерть из-за печеночной или сердечной недостаточности.

Клинические признаки гликогеноза IV крайне разнообразны ввиду широкого спектра потенциально поражаемых тканей. Такое различие в фенотипических проявлениях может быть обусловлено существованием тканеспецифичных изоформ дефицитного фермента. В настоящее время выделяют следующие формы заболевания: классическая печеночная, непрогрессирующая печеночная, фатальная перинатальная нервно-мышечная, врожденная нервно-мышечная, детская нервно-мышечная, взрослая нервно-мышечная с изолированной миопатией. Ребенок, больной классической печеночной формой гликогеноза IV, при рождении асболютно ничем не отличается от здорового новорожденного. Однако болезнь достаточно быстро прогрессирует и приводит к развитию цирроза печени уже в раннем детском возрасте, впоследствии достаточно быстро развивается печеночная недостаточность, которая приводит к смерти в возрасте 3-5 лет. У таких детей диагностируют плохую прибавку массы тела, гепатоспленомегалию и цирроз печени уже в первые 18 месяцев жизни [41].

Болезнь Мак-Ардла.

Гликогеновая болезнь V типа. Это гликометаболическая миопатия, в основе которой лежит генетически обусловленный дефект мышечной фосфорилазы. Быстрая мышечная утомляемость - основной симптом данного заболевания. Вследствие накопления гликогена в сердечной мышце возможно развитие сердечной недостаточности. Клинические проявления заболевания зачастую появляются к 10 годам, но иногда позже. Характерно медленное течение заболевания — десятки лет. Периодически появляются спазмы и боли в мышцах ног, мышечное напряжение появляется после физической нагрузки. Затем после начала нагрузки симптомы уменьшаются (феномен «второго дыхания»), что связывают с улучшением питания мышц за счет увеличения кровотока. Постепенно нарастает слабость в мышцах ног, появляются болезненные судороги в ногах. В 10-15% случаев отмечается одышка при физической нагрузке, учащенное сердцебиение.

Болезнь Эра.

Гликогеновая болезнь VI типа обусловлена мутацией гена PYGL, который кодирует фосфорилазу в печени, эритроцитах и фибробластах [5,37]. Недостаточность фосфорилазного комплекса приводит к замедлению процессов гликогенолиза с последующим накоплением гликогена в тканях.

Заболевание проявляется в раннем детском возрасте в виде гепатомегалии и задержки роста. К счастью данное заболевание протекает доброкачественно, с достижением стойкой ремиссии симптомов по мере роста и развития ребенка. Клиническая картина напрямую зависит от степени выраженности гипогликемии, которая при данной форме патологии может быть легкой или средне-тяжелой. Резидуальная активность фермента сохраняется при некоторых мутациях, поэтому у таких пациентов болезнь протекает значительно легче [41].

Болезнь Томпсона.

Гликогеновая болезнь VIII типа. Группа заболеваний, при которых замедляется расслабление мышц после их сокращения. У страдающих этим заболеванием людей при патоморфологическом исследовании обнаруживается частичная или полная атрофия волокон мышечной ткани. Наследуется болезнь Томпсона по аутосомно-доминантному типу. Впервые ее проявления обычно отмечаются в возрасте около 10 лет. У детей клиническая картина проявляется в первую очередь изменением голоса, которое наиболее заметно при плаче. С возрастом больные начинают жаловаться на все более заметное повышение тонуса мышц и затрудненное мышечное расслабление [41].

Гликогеновая болезнь IX типа

Развивается на фоне мутаций в генах РНКА2 - подтипы Ка1 и Ка2, РНКАВ - подтип ГХЪ [41]. Данные мутации приводят к недостаточности фермента киназы фосфорилазы и накоплению гликогена нормальной структуры. Киназы фосфорилазы в норме фосфорилирует и, таким образом, активирует гликогенфосфорилазу. Клинически данная патология проявляется непостоянной гипогликемией, задержкой роста, остеопорозом, поздним половым созреванием, гепатомегалией.

Гликогеновая болезнь Ка1 и Ка2 типа - Х-сцепленное с полом заболевание(синонимы для Ка1: Х-сцепленный печеночный гликогеноз типа I, гликогеноз VIII, VIa, VIb; синонимы для Ка2: Х-сцепленный печеночный гликогеноз типа II). Болезнь связана с дефицитом а2-субъединицы киназы фосфорилазы в печени.

Гликогеновая болезнь КЪ типа (синонимы: дефицит мышечной/печеночной киназыфосфорилазы) вызвана преимущественно дефицитом в- субъединицы мышечной/печеночной киназы фосфорилазы и сопровождается накоплением гликогена в печени и мышцах.

Гликогеновая болезнь Кс типа (синонимы: недостаточность тестикулярной/печеночной изоформы у-субъединицы киназы фосфорилазы) вызвана дефицитом тестикулярной/печеночной изоформы у-субъединицы киназы фосфорилазы.

Гликогеновая болезнь Ка типа является одной из самых мягких форм гликогеноза и сходна по своему течению с VI типом. Клинические проявления обоих подтипов (Ка1, Ка2) идентичны и включают в себя гепатомегалию, задержку роста и моторного развития, гипотонию. Заболевание характеризуется доброкачественным течением, зачастую у взрослых пациентов отсутствует любая симптоматика. С возрастом, так же, практически полностью исчезают клинические признаки и нормализуются биохимические показатели [41].

Для гликогеновой болезни КЪ типа характерны следующие клинические признаки: низкий рост, выраженная гепатомегалия, диарея, мышечная гипотония в сочетании с легкой мышечной слабостью [41].

Гликогеновая болезнь Кс дебютирует зачастую в детском возрасте и характеризуется гепатомегалией с последующим нарушением функции печени, мышечной гипотонией, задержкой роста. В большинстве случаев со временем выраженность этих симптомов уменьшается, однако зачастую имеется повышенный риск развития фиброза и цирроза печени.

Гликогеновая болезнь 0 типа

Агликогеноз вызван дефицитом печеночной или мышечной гликогенсинтазы и ассоциируется с очень низкими запасами гликогена в гепатоцитах или миоцитах , в отличие от всех остальных форм гликогенозов. В зависимости от локализации дефицитного фермента выделяют печеночную и мышечную форму заболевания[41]. Эта редкая форма болезни развивается в период новорожденности или в раннем детском возрасте и характеризуется гипогликемией натощак, гиперкетонемией, низкими уровнями аланина и лактата в сыворотке крови[41].

Диагностика гликогенозов.

В настоящее время диагностика гликогенозов основывается на определении следующих основных параметров: уровень глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность трансаминаз натощак. «Золотым стандартом» диагностики гликогенозов служит определение активности нужного фермента в ткани печени, кишечника, почки или в лейкоцитах крови. Биопсия печени без возможности осуществить энзимную диагностику показана только в спорных случаях. В последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии: выявление генетического дефекта путем Полимеразной Цепной Реакции с последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами.

Лечение и профилактика метаболических осложнений гликогенозов.

Терапия больных напрямую зависит от степени ферментного нарушения и уровня гликемии, т.е от показателей, которые определяют тяжесть течения. Патогенетическое лечение для данной группы заболеваний в настоящее время не разработано. Основной целью терапии является устранение или уменьшение клинических проявлений и биохимических нарушений путем поддержания уровня глюкозы

крови, улучшений функции печени, коррекции осложнений и других сопутствующих заболеваний.

Основой лечения детей с гликогенозами является диетотерапия: из рациона полностью исключаются продукты, содержащие сахарозу, галактозу и фруктозу, поскольку эти углеводы вследствие обменных нарушений приводят к повышению уровня лактата, в особенности при I типе гликогеноза [42, 43]. Для профилактики гипогликемий различной степени выраженности пациенты с гликогенозами должны в первую очередь поддерживать оптимальный уровень глюкозы в крови. Он достигается при помощи частых дневных и ночных кормлений.

Диетологи рекомендуют частое дробное питание с одним или двумя ночными кормлениями - в общем 7-8 раз в сутки в зависимости от тяжести гипогликемии, выявляемой при проведении перорального глюкозотолерантного теста. В настоящее время было доказано, что неотъемлемой частью терапии считается кормление сырым кукурузным крахмалом, что дает положительные результаты, начиная с 6-8-месячного возраста. В связи с тем, что кукурузный крахмал медленно и непрерывно расщепляется панкреатической амилазой, удовлетворительный уровень гликемии сохраняется более длительное время, в среднем около 4-ех часов [44].

Список использованной литературы

1. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики для врачей и фельдшеров.ГЭОТАР-Медиа, 2009 стр. 670-671.

2. Александрова ЛА, Михайлова ИА, Томсон ВВ.. Специальные вопросы биологии человека: учебное пособие. СПб.: СПбГУ ИТМО; 2009. 99 с. 2.

3. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B. The metabolic and molecular bases of inherited disease.Glycogen storage diseases.The metabolic and molecular bases of inherited disease.8th edition. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1521-51.

4.Matern D, Seydewitz HH, Bali D, Lang C, Chen YT. Eur J. Glycogen storage disease type I: diagnosis and phenotype/genotype correlation. Pediatr. 2002;161Suppl 1:S10-9. doi: 10.1007/s00431-002-0998-5.

5.Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Jameson J. Glycogen storage disease and other inherited disorders of carbohydrate metabolism. Harrison's principles of internal medicine.17th edition. New York: McGraw-Hill; 2005.p.2319-23.

6.Fuchs J, Podda M. Encyclopedia of diagnostic genomics and proteomics. Fuchs J, Podda M,. New York: Marcel Dekker Inc.; 2004. p. 543-9.

7. Ozen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol. 2007;13(18): 2541-53. doi: 10.3748/wjg.v13.i18.2541.

8. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат»; 2005. 364 с.

9 .Froissart R, Piraud M, Boudjemline AM, Vianey-Saban C, Petit F, Hubert-Buron A, Eberschweiler PT, Gajdos V, Labrune P. Glucose-6-phosphatase deficiency. Dis. 2011;6:27. doi: 10.1186/1750-1172-6-27.

10. Розенфельд Е. Л., Попова И. А. Врожденные нарушения обмена гликогена. М.: Медицина. 1989. 239 с.

11. Уварова Е. В. Течение гликогеновой болезни печени у детей в условиях комплексной терапии.Автореф.дис.канд.мед.наук.Москва.2005.28с.

12. Попович Ю. Г., Чибисов И. В., Потапова-Виноградова И. Н. и соавт. Клинико-биохимические и морфологические особенности печеночной формы гликогенозов у детей. Педиатрия.1988;1:35-39.

13. Ozen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J. Gastroenterol. 2007.13 (18): 2541-2553.

14. Rake J. R, Visser G., Labrune R et al. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur. J. Pediatr. 2002. 161 (Suppl. 1): p. 20-34.

15. Цыгин А. Н. Сочетанные заболевания печени и почек у детей. Клиническаянефрология. 2009; 3: c. 47-51.

16. Chen Y. T. Type I glycogen storage disease: kidney involvement, pathogenesis and its treatment. Pediatr.Nephrol.1991; 5: p. 71-76.

17. Kikuchi M., Hasegawa K., Handa I. et al. Chronic pancreatitis in a child with glycogen storage disease type 1. Eur. J. Pediatr. 1991. 150: p.852-853.

18.Ubels F. L., Rake J. R, Slaets J. P. et al. Is glycogen storage disease 1a associated with atherosclerosis. Eur. J. Pediatr. 2002. p.62-S64.

19.Labrune P., Trioche P., Duvaltier I. et al. Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients and review of the literature. J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr.1997.p.276-279.

20. Bianchi L. Glycogen storage disease I and hepatocellular tumours. Eur. J. Pediat. 1993.S63-S70.

21. Lee R J. Glycogen storage disease type I: pathophysiology of liver adenomas. Eur. J. Pediatr. 2002. p.46-S49.

22. Laumonier H., Bioulac-Sage R, Laurent C. et al. Hepatocellular adenomas: magnetic resonance imaging features as a function of molecular pathological classification. Hepatology.2008. p.808-818.

23. Rake J. R, Visser G., Labrune R et al. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur. J. Pediatr. 2002. p.20-S34.

24. Zangeneh F., Limbeck G. A., Brown B. I. et al. Hepatorenal glycogenosis (type I glycogenosis) and carcinoma of the liver. J. Pediatr. 1969. p.73-83.

25. Franco L. M., Krishnamurthy V., Bali D. et al. Hepatocellular carcinoma in glycogen storage disease type Ia: a case series. J. Inherit. Metab.Dis. 2005; 28: 153-162.

26. Humbert M., Labrune P., Simonneau G. Severe pulmonary arterial hypertension in type1 glycogen storage disease. Eur. J. Pediatr. 2002; 161 (Suppl. 1): S93-S96.

27. Лобзин В. С., Сайкова Л. А., Шиман А. Г. Нервно-мышечные болезни. СПб.: Гиппократ. 1998. 224 с.

28. Visser G., Rake J. P, Fernandes J. et al. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib: results of the European Study on Glycogen Storage Disease type I. J. Pediatr. 2000. p. 187-191.

29. Ihara K., Nomura A., Hikino S., Takada H., Hara T. Quantitative analysis of glucose-6-phosphate translocase gene expression in various human tissues and haematopoietic progenitor cells. J. Inherit. Metab.Dis. 2000. p.583-592.

30. Kure S., Hou D. C., Suzuki Y. et al. Glycogen storage disease type Ib without neutropenia. J. Pediatr. 2000; 137: 253-256.

31. Roe T. F., Thomas D. W., Gilsanz V. et al. Inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib. J. Pediatr. 1986. p.55-59.

32. Saltik-Temizel I. N., Kocak N., Ozen H. et al. Inflammatory bowel disease-like colitis in a young Turkish child with glycogen storage disease type 1b and elevated platelet count. Turk. J. Pediatr. 2005. p.180-182.

33. Melis D., Fulceri R., Parenti G. et al. Genotype/phenotype correlation in glycogen storage disease type 1b: a multicentre study and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2005. p.501-508.

34. Martin A. P, Bartels M., Schreiber S. et al. Successful staged kidney and liver transplantation for glycogen storage disease type Ib: A case report. Transplan.Proc. 2006. p.3615-361.

35. Melis D., Pivonello R., Parenti G. et al. Increased prevalence of thyroid autoimmunity and hypothyroidism in patients with glycogen storage disease type I. J. Pediatr. 2007. p.300-305.

36. U.S. National library of medicine. Genetics Home reference. Pompe disease. 2016.

37. A nonsense mutation due to a single base insertion in the 3'-coding region of glycogen debranching enzyme gene associated with a severe phenotype in a patient with glycogen storage disease type IIIa. Shen J, Bao Y, Chen YT. Hum Mutat. 1997.

38. Shen J, Bao Y, Liu HM, Lee P, Leonard JV, Chen YT. Mutations in exon 3 of the glycogen debranching enzyme gene are associated with glycogen storage disease type III that is differentially expressed in liver and muscle. J Clin Invest. 1996.

39. Shen J, Liu HM, Bao Y, Chen YT. Polymorphic markers of the glycogen debranching enzyme gene allowing linkage analysis in families with glycogen storage disease type III. J Med Genet. 1997. p.34-38.

~ 131 ~

40. Chang S, Rosenberg MJ, Morton H, Francomano CA, Biesecker LG. Identification of a mutation in liver glycogen phosphorylase in glycogen storage disease type VI. HumMolGenet. 1998. p.865-870.

41. Союз педиатров России. Клинические рекомендации: Гликогеновые болезни. МКБ 10: Е74.0 2016г. стр. 13-20.

42. Wolfsdorf JI, Weinstein DA. Glycogen storage diseases. Rev EndocrMetabDisord. 2003. p.95-102.

43. Chou JY, Matern D, Mansfield BC, Chen YT. Type I glycogen storage diseases: disorders of the glucose-6-phosphatase complex. CurrMol Med. 2002. p.121-43.

44. Warnatcheva LN, Shabunina EI, Lavrova AE, Korkotashvili LV, Sazanova NE, Abramov SA, Dmitrieva GV, Galova EA, BorisovaEYu. Liver disease due to disorders of metabolism in children, diagnostic and therapy.MedicalAlmanac. 2010. p.211-214.

© Марамыгин Д.С.,Суменкова Д.В. 2018

УДК 614-882

А.В. Оксузян

к.м.н., доцент

кафедры «Медицины катастроф и безопасности жизнедеятельности»

ФГБОУ ВО ИГМА, А.Д. Миннегалиев

Студент 6 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО ИГМА г. Ижевск, Российская Федерация

К ВОПРОСУ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПОСТРАДАВШИМ ПРИ ДТП В СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ В УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ

Аннотация

В данном исследовании изучалась, взаимосвязь увеличения летальности за последние годы при дорожно-транспортных происшествиях (ДТП) в сельской местности с низкой доступностью медицинской помощи.

Ключевые слова

Дорожно-транспортное происшествие, уровень смертности, сельская местность,

медицинские организации.

Введение.

В России стартовала реформа здравоохранения, направленная на «оптимизацию» медицинской деятельности и сокращение расходов на здравоохранение. Однако она лишь привела к сокращению медицинского персонала и коечного фонда. Основной целью данной реформы была централизация медицинских организаций (МО), которые должны были оказывать первичную медико-санитарскую специализированную высокотехнологическую помощь, и при этом во многих регионах стали ликвидироваться амбулатории и фельдшерско-акушерские пункты (ФАП), в частности, в Удмуртской республике за 3 года было закрыто 98 ФАП и других медицинских организаций. Все происходящие изменения в системе здравоохранения приводят к снижению доступности медицинской помощи в сельской местности. Используемый в реаниматологии термин «Золотой час», определяется как промежуток времени