МИКРОСФЕРА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АРИПИПРАЗОЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола, содержащая арипипразол или его соль и сополимер лактида и гликолида, где после растворения в растворителе B микросфера демонстрирует сферическую сетчатую каркасную структуру с ретикулярными порами, распределенными в сфере, и арипипразол или его соль заполняют поры; средний размер частиц микросферы составляет менее 20 мкм, и содержание арипипразола или его соли составляет 65-80% от общего веса микросферы.
2. Микросфера по п. 1, где растворитель B представляет собой любой растворитель, способный растворять арипипразол или его соль, предпочтительно 10% уксусную кислоту, или 20% уксусную кислоту, или 10% этилацетат; предпочтительно средний размер частиц микросферы составляет 10-13 мкм.
3. Микросфера по п. 1 или 2, где содержание арипипразола или его соли составляет 70-75% и более предпочтительно 71% от общего веса микросферы; предпочтительно содержание сополимера лактида и гликолида составляет 20-35%, более предпочтительно 25-30% и наиболее предпочтительно 29% от общего веса микросферы.
4. Микросфера по любому из пп. 1-3, где характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г и более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г; предпочтительно коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0% и более предпочтительно 1,0-2,0%; предпочтительно средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000 и более предпочтительно 20000-40000; предпочтительно молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50.
5. Способ получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, предусматривающий следующие стадии, на которых:
1) арипипразол или его соль смешивают с сополимером лактида и гликолида, добавляют органический растворитель A, нагревают до определенной температуры и встряхивают для растворения;
2) в условиях контролируемого испарения органического растворителя A раствор, полученный на стадии 1), смешивают с раствором PVA, регулируют значение pH и затем перемешивают при определенной контролируемой температуре с получением эмульсии;
3) эмульсию, полученную на стадии 2), подвергают отверждению посредством процесса выпаривания растворителя в течение определенного периода времени, стабилизируют в форме сфер, и данные сферы собирают посредством центрифугирования и лиофилизируют с получением микросфер, у которых средний размер частиц составляет менее 20 мкм.
6. Способ по п. 5, где
на стадии 1) отношение общего веса арипипразола или его соли и сополимера лактида и гликолида к весу арипипразола или его соли, сополимера лактида и гликолида и органического растворителя A составляет 9-25% (вес/объем);
предпочтительно на стадии 1) весовое отношение органического растворителя A к арипипразолу или его соли составляет от 4:1 до 10:1 и более предпочтительно 8:1;
предпочтительно на стадии 1) весовое отношение арипипразола или его соли к сополимеру лактида и гликолида составляет 5:2;
предпочтительно на стадии 1) растворитель A представляет собой дихлорметан;
предпочтительно на стадии 1) характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г и более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г;
предпочтительно на стадии 1) коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0% и более предпочтительно 1,0-2,0%;
предпочтительно на стадии 1) средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000 и более предпочтительно 20000-40000;
предпочтительно на стадии 1) молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50;
предпочтительно на стадии 1) температура составляет 40-65°C, и более предпочтительно температура составляет 55°C;
предпочтительно на стадии 1) встряхивание проводят в условиях нагревания до 40-65°C.
7. Способ по п. 5 или 6, где на стадии 2) концентрация раствора PVA составляет 0,1-1% (вес/объем), более предпочтительно 0,5-1% (вес/объем) и наиболее предпочтительно 1% (вес/объем);
предпочтительно на стадии 2) отношение объема (л) раствора PVA к весу (г) арипипразола или его соли составляет от 0,5 до 1,5:1 и более предпочтительно 1,24:1;
предпочтительно на стадии 2) объемное отношение органического растворителя A, добавленного на стадии 1), к PVA составляет от 1:40 до 1:250;
предпочтительно на стадии 2) значение pH составляет 9-14; более предпочтительно значение pH составляет 10;
предпочтительно на стадии 2) определенную температуру контролируют так, чтобы температура составляла ниже 15°C в первый час стадии 2), после чего температуру поддерживают или повышают до 15-30°C в течение приблизительно 2 часов; и более предпочтительно температуру контролируют так, чтобы она составляла 12°C в первый час стадии 2);
предпочтительно на стадии 2) скорость перемешивания составляет 3000 об/мин.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где на стадии 3) отверждение проводят в течение 3 часов; предпочтительно на стадии 3) средний размер частиц микросфер составляет 10-13 мкм.
9. Суспензия, содержащая микросферу по любому из пп. 1-4 или микросферу, полученную с помощью способа по любому из пп. 5-8, фармацевтически приемлемый носитель и воду для инъекций.
10. Суспензия по п. 9, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из суспендирующего средства, средства для регулирования pH, средства для регулирования изотоничности, поверхностно-активного вещества, воды и физиологического раствора;
при этом суспендирующее средство выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина;
при этом средство для регулирования изотоничности выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита и сорбита;
при этом поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из серии полисорбатов и серии полоксамеров.