Получение и медико-биологические испытания меченного технецием-99m норфлоксацина гидрохлорида

Получение и медико-биологические испытания меченного технецием-99m норфлоксацина гидрохлорида

1 1 "2 Варламова Н.В. , Скуридин В.С. , Сазонова С.И.

Reception and medical and biologic tests marked by 99mTc norfloxacin of the hydrochloride

Varlamova N. V., Scuridin V.S., Sazonova S.I.

1 НИИ ядерной физики Томского политехнического университета, г. Томск

2 НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск

Проведены исследования по созданию стандартного реагента для получения меченного 99тТс норфлоксацина гидрохлорида. Оценку влияния компонентов реакционной смеси на радиохимическую чистоту получаемого препарата проводили методом тонкослойной хроматографии. На экспериментальных животных (кроликах) с моделью воспаления различной локализации показана функциональная пригодность меченого антибиотика для диагностики воспалительных процессов.

Ключевые слова: норфлоксацин гидрохлорид, технеций-99т, хлорид олова, препарат «Норфлоксацин, 99тТс», бактериальное воспаление, сцинтиграфия.

Are carried out researches on creation of a standard reagent for reception marked by 99mTc Norfloxacine hydrochloride. An estimation of influence of components of a reactionary mix on radiochemical cleanliness of a received preparation spent a method for thin-layer chromatographies. On experimental animal (rabbits) with model of an inflammation of various localization functional suitability marked by an antibiotic for diagnostics of inflammatory processes is shown.

Key words: norfloxacine hydrochloride, technetium-99m, tin dichloride (SnCl2), Norfloxacine, 99mTc, bacterial inflammation,

© Варламова Н.В., Скуридин В.С., Сазонова С.И.

scintigraphy.

УДК 615.281.012/.03:661.876.6

Введение

миграция клеток воспаления (как гранулоцитов, так и лимфоцитов)). При этом единственным достоверным дифференциальным признаком был и остается факт наличия патогенных микроорганизмов в воспалительном очаге.

Диагностика инфекционно-воспалительных заболеваний остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины и требует разработки новых подходов, поскольку даже такие современные лучевые методы исследования, как компьютерная, магнитно-резонансная томография и ультрасоногра-фия, не позволяют выявить воспалительный процесс до возникновения анатомических изменений в ткани, т.е. на ранней стадии развития процесса. С использованием этих методов не может быть решена и другая не менее важная проблема, связанная с трудностью в разграничении бактериальной и асептической форм воспаления. Это обусловлено тем, что патофизиологические различия в том и другом случаях незначительны (увеличивается проницаемость капилляров, высвобождаются медиаторы воспаления, происходит

Решением этой проблемы может служить использование радионуклидных методов индикации, которые во многих случаях позволяют сделать оценку патофизиологических изменений в поврежденных органах и тканях методом гамма-сцинтиграфии.

Возможность использования для визуализации воспалительных очагов меченных технецием-99т фторхинолонов (ФХ) была впервые продемонстрирована на ципрофлоксацине гидрохлориде (ЦФГ) [9]. Известно, что ФХ связывают и ингибируют фермент ДНК-гиразу, присутствующую в делящихся бактериях. Вследствие этого нарушается репликация ДНК и синтез клеточных белков микроорганизмов [7]. Счи-

тается, что ФХ не связываются с мертвыми бактериями и не накапливаются в участках асептического воспаления [13], за счет этого обеспечивается высокая специфичность радиофармацевтического препарата (РФП) к воспалительным очагам. Первые испытания показали высокую точность сцинтиграфии с ЦФГ, меченным 99mTc (99тТс-ЦФГ), в диагностике септических процессов. Так, в исследовании A.V. Hall и со-авт. чувствительность сцинтиграфии с данным РФП составила 70%, а специфичность — 93% [10]. Особенности физиологического распределения 99тТс-ЦФГ, в частности низкая аккумуляция его костным мозгом, определяют спектр его клинического применения: наиболее успешно РФП используется для диагностики воспалительных заболеваний костей [11, 12] и септических осложнений после ортопедического протезирования [13]. Существуют также отдельные публикации, свидетельствующие о возможности использования данного РФП для диагностики бактериального эндокардита [9], которая обусловлена низкой физиологической аккумуляцией 99тТс-ЦФГ в грудине и легких.

Наряду с этим следует также отметить, что в литературе отсутствуют какие-либо сведения о попытках получения норфлоксацина гидрохлорида (НФГ), меченного технецием (99тТс-НФГ), который по своим характеристикам близок к 99тТс-ЦФГ и тоже имеет все предпосылки для использования в диагностике воспалительных процессов.

В этой связи цель работы состояла в проведении исследований, направленных на разработку радиофармпрепарата «Норфлоксацин, 99тТс», проведение экспериментальных исследований его безопасности и эффективности использования для сцинтиграфиче-ской диагностики очагов бактериального воспаления.

Материалы и методы

Поскольку сам по себе 99тТс (VII), содержащийся в элюате, не склонен к комплексообразованию, в состав стандартных наборов, как правило, входит восстановитель для перевода радионуклида в более низкую степень окисления (+IV или +V), что способствует получению его различных агрегированных структур [4]. Чаще всего для восстановления пертехнетата в таких наборах употребляется двухвалентное олово SnCl2. При этом процесс получения 99тТс-ФХ в присутствии

ионов Sn + можно схемой [5]:

От науки к практике

99m

TcO4 + Si(II)ФХs s>xSH2s  99mTc- Si - ФХ + Si (IV) Тс.

Для проведения исследований в работе использовались НФГ, синтезированный в Институте органического синтеза УрО РАН, олово двухлористое (производитель 1СМ ВютеШсак'1пс); аммиак водный (ОСЧ, ГОСТ 24147-80); этилацетат (ЧДА, ГОСТ 22300-76); изопропиловый спирт (ТУ 6-09-07-1718-91); ацетон (ОСЧ, ТУ 2633-039-44493179-00). Раствор натрия пер-технетата,99тТс с радиохимической чистотой более 99% получали из хроматографического генератора технеция 99тТс-ГТ-ТОМ производства НИИ ЯФ. Хро-матографирование полученных смесей реагентов проводили на пластинах силикагеля для тонкослойной хроматографии 8огЫИ1, ПТСХ-А-АФ-УФ с подложкой из алюминиевой фольги, сорбент содержал флюоресцентный индикатор (X = 254 нм).

Исходные реагенты для получения препарата готовились в виде сухих смесей НФГ и восстановителя 8иС12. С этой целью в подготовленные флаконы первоначально вносили различные количества 8иС12 в виде его солянокислого раствора. После упаривания растворов до сухого остатка во флаконы вносили измельченный порошок НФГ в количестве 5—6 мг. Флаконы укупоривали резиновой пробкой с алюминиевым колпачком и стерилизовали в автоклаве. В полученные таким образом реагенты вводили по 5 мл

99тгт

раствора натрия пертехнетата, 99тТс с активностью 2—3 ГБк с последующей инкубацией смесей при комнатной температуре в течение 20 мин до полного растворения смесей.

Для оценки влияния компонентов набора на РХЧ получаемых препаратов использовался метод тонко -слойной хроматографии в различных средах. Методика хроматографирования состояла в следующем. На полоску пластины силикагеля, предварительно очищенную концентрированным раствором аммиака, размером 20 х 100 мм, отступив от одного из краев на 10 мм, наносили испытуемый раствор объемом 5 мкл. После подсушивания на воздухе в течение 1 мин полоски помещали в камеру, предварительно насыщенную парами соответствующего растворителя. Продолжительность хроматографирования составляла

10—40 мин в зависимости от используемой смеси. Полученные радиохроматограммы после просушивания на воздухе и обклеивания с обеих сторон полиэтиленовой лентой с липким слоем разрезали, начиная от линии старта, на полоски длиной 10 мм и измеряли их радиоактивность (скорость счета) на одноканаль-ном анализаторе импульсов — радиометре 20 046.

Для определения местоположения на хромато-граммах немеченого НФГ использовали раствор Дра-гендорфа, представляющего собой водный раствор смеси азотно-кислого висмута, винной кислоты и йодистого калия. После обработки хроматограмм этим раствором определяли местоположение пятна аминогруппы.

В биологических испытаниях было использовано 10 кроликов-самцов породы Шиншилла серебристая массой тела 2,9—3,5 кг, 120 белых крыс линии Вистар массой тела 140—180 г обоего пола и 10 беспородных собак обоего пола массой тела 12,2—14,6 кг. Экспериментальные животные были получены из вивария НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск). Содержание и участие в эксперименте животных осуществляли в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986).

Вещества вводили животным в виде водных растворов.

Возможность специфичной визуализации очагов бактериального воспаления с помощью полученного РФП изучали на кроликах. Основная группа включала 5 кроликов, у которых в области правой лопатки моделировали стафилококковый абсцесс по методу Л.А. Мамедова и соавт. [6]. Процесс формирования подкожного инфильтрата оценивали методом клинического наблюдения. К 7-м сут эксперимента в месте инъекции флогогенного агента формируется характерный абсцесс. Группа сравнения была представлена 5 кроликами, у которых вызывали асептическое воспаление той же локализации путем подкожной инъекции 4 мл скипидара [8]. В соответствии с используемой методикой раствор РФП кроликам вводили в краевую вену уха в дозе 5,3 МБк/кг массы тела. Кинетику распределения препарата «Норфлоксацин, 991ПТс» в организме животного фиксировали покадровой записью каждые 15 мин в течение 4 ч (16 кадров по 1 мин). Сцинтиграфию тела кроликов выполняли на

гамма-камере ГСК-301Т (ВНИИМП, Россия). Обработку сцинтиграфических данных проводили с помощью автоматизированной системы «Сцинти» (ООО «Гелмос», Россия).

Фармакокинетику РФП в организме экспериментальных животных изучали на 70 белых крысах обоего пола линии Вистар массой тела 140—180 г, которым в бедренную вену однократно вводили РФП в диагностической дозе (5,3 МБк/кг массы тела). Животных декапитировали группами по 5 особей через 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150 и 180 мин после инъекции РФП для последующей радиометрии (содержание РФП в процентах от введенного количества на 1 мл или 1 г органа или ткани). Радиометрию органов и тканей (кровь, сердце, печень, легкие, почки, желудок, кишечник) проводили на гамма-спектрометре Tracor Analytic.

Оценку токсичности РФП «Норфлоксацин, 991ПТс» исследовали согласно методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических средств.

Гематологические исследования включали в себя анализ периферической крови крыс (содержание гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) через 1, 3, 7, 15 и 30 сут после однократного внутривенного введения РФП завышенной в 10 раз диагностической дозе (53 МБк/кг) по сравнению с диагностической дозой.

Определение гемолитического действия РФП «Нор-флоксацин, 991ПТс» в дозе приблизительно 53 МБк проводили, используя цитратную кровь трех доноров. Для этого кровь стабилизировали трехзамещенным цитратом натрия в соотношении 9 : 1 (концентрация цитрата 0,38%). Фотометрирование проводили с помощью фотоэлектроколориметра по оптической плотности раствора с использованием зеленого светофильтра в кювете с расстоянием между рабочими гранями 0,5 см. Степень гемолиза выражали в единицах оптической плотности раствора по сравнению с контролем [1, 2].

Реакцию организма на однократное внутривенное введение РФП изучали на 10 собаках, по 5 в группе. При этом учитывали параметры артериального давления (АД), определяли частоту дыхательных движений (ЧДД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). АД измеряли прямым способом при помощи электроманометра, соединенного с катетером, введенным в сон-

ную артерию, на отечественном полиграфе «Салют» до введения и через 1, 5, 20, 60 и 120 мин после инъекций РФП в дозе 53 МБк/кг массы тела.

Статистическую обработку результатов, полученных при экспериментальном изучении состава комплексов, образующихся при взаимодействии реагентов с раствором натрия пертехнетата, Тс, а также распределение 99шТс и 117ш8п по длине радиохромато-грамм проводили с использованием /-критерия Стью-дента при доверительной вероятности 0,95 и доверительном интервале +1% от среднего значения. Измерения проводили не менее 5 раз с последующим внесением поправки на время распада радионуклида. Статистическую обработку результатов биологических исследований, функциональной пригодности и специфичности РФП «Норфлоксацин, 99шТс» осуществляли с использованием пакетов программ статистической обработки «Атом», 81аЙ811са 6.0, а также методами вариационной статистики с использованием показателя Вилкоксона—Манна—Уитни (непараметрическими критериями Манна—Уитни и Вилкоксона) для оценки отличий количественных признаков между группами [3].

Результаты и обсуждение

В таблице представлены результаты хроматогра-фирования исходного элюата 99шТс и продуктов его взаимодействия отдельно с НФГ и 8п (II) (0,7 мг) в объеме элюата 5 мл, а также тройной смеси [НФГ + + 8п (II) + №Тс04], содержащей 5 мг НФГ и 0,7 мг 8п (II) в том же объеме. В качестве подвижной фазы использовалась смесь этилацетата, изопропилового спирта и концентрированного аммиака в объемном соотношении 12 : 6 : 4.

99ш

Из радиохроматограммы чистого элюата 99шТс следует, что пертехнетат-ионам 99шТс (VII) соответствует пик, расположенный на 9 см (Я = 0,9). В том же месте пик наблюдается и на хроматограммах смеси

НФГ с элюатом, что свидетельствует об отсутствии его взаимодействия с 99шТс (VII). При смешивании элюата с 8п (II) пик на хроматограмме смещается в область 2 см ^ = 0,2), что говорит об образовании восстановленного 99шТс (предположительно 99шТс (IV)) или его комплекса с оловом.

В отличие от них на хроматограмме тройной смеси [НФГ + 8п (II) + №Тс04] проявляются три пика. С учетом того, что в этой подвижной фазе пятно аминогруппы после обработки хроматограммы реактивом Драгендорфа просматривается на 5 см, можно предполагать, что 2-й и 3-й пики относятся к НФГ, меченному

99ш 99ш

Тс, возможно, к двум различным комплексам с Тс: [НФГ - 8п (IV) - 99шТс (IV)] и [НФГ - 99шТс (IV)]. При этом первый пик соответствует комплексу 99шТс (VI) с оловом.

Предварительные испытания РФП на экспериментальных животных показали, что основное накопление изотопной метки происходит в печени, что свойственно препаратам, имеющим коллоидную структуру. При этом с учетом достаточно хорошей растворимости ФХ в водных средах можно сделать вывод, что основной причиной образования коллоида

99ш

является гидролиз комплекса олова с Тс.

С целью снижения количества коллоида в получаемом РФП были проведены исследования в двух направлениях. Первый путь состоял в смещении величины рН среды при смешивании реагентов с элюатом 99шТс в более кислую область, второй — в изменении общего количества 8п (II) в составе реагента для нахождения оптимальной концентрации восстановителя.

Количество коллоида в приготовленном РФП помимо хроматографирования определяли методом фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм с последующим проведением расчетов его количества по разнице измеренных активностей 99шТс до и после фильтрации РФП, отнесенной к исходной его активности.

Результаты хроматографирования смеси [НФГ + 8п

Исследуемая смесь Расстояние от линии старта Ь, см

1 2 1 3 4 1 5 | 6 | 7 8 9 1 10

Активность, имп/с

Раствор №Тс04 59 85 49 121 75 77 78 11 416 187 959 82

НФГ + №Тс04 318 352 315 321 414^ 600 901 11 546 181 213 115

8п (II) + №Тс04 10 512 184 846 262 497 418 397 556 807 1 00 89

НФГ + 8п(П) + №Тс04 6 486 92 884 1 568 1 536 8 688^ 1 500 1 545 3 916 3016 375

• Местоположение пятна аминогруппы. Из данных, представленных на рис. 1, следует, что по мере изменения рН от 4 до 1,9 количество коллоида в РФП снижается с 93 до 0,7% соответственно, т.е. для получения РФП с предельно низким содержанием коллоида величина его рН не должна превышать 2, что ограничивает возможность его использования для внутривенного введения.

100 80

60

н а

аж р

е и о

О

20

1

2

рН

3

4

5

Рис. 1. Изменение содержания радиоактивного коллоида в РФП «Норфлоксацин, 99тТс» в зависимости от рН среды. Количество 8п (II) 0,7 мг

В этом плане предпочтительным оказался путь снижения коллоида за счет уменьшения в составе исходного реагента количества 8п (II). Такая зависимость показана на рис. 2.

Из данных, представленных на рис. 2, следует, что минимальное количество коллоида в РФП образуется при содержании в исходном реагенте 8п (II) в пределах 0,105—0,175 мг. Для РФП «Норфлокса-

99тгт

цин, Тс» количество радиоактивного коллоида в

этом случае составляет около 5%, что, в принципе, позволяет его использовать без дополнительной фильтрации. Об этом же говорят сравнительные сцин-тиграммы, представленные на рис. 3 и 4.

0,2 0,3 0,4 0,5 и Содержание (II), мг

Рис. 2. Изменение содержания коллоида в РФП «Норфлокса-цин, 99тТс» в зависимости от количества 8п

Кроме приведенных исследований по коллоидообразованию были проведены эксперименты по оптимизации условий, обеспечивающих в РФП минимальную величину радиохимической примеси невосстановленных ионов 99тТс (VII). По существующим нормам она не должна превышать 1% от общей активности введенного 99тТс. Также была проведена оптимизация исходного состава реагента по содержанию НФГ. Таким образом, в результате проведенных исследований был определен оптимальный состав исходного реагента для получения НФГ, меченного технецием-99т. После введения во флаконы с такими

99т г-г

реагентами раствора натрия пертехнетата, 99тТс из генератора и инкубации при комнатной температуре в течение 20 мин получается РФП «Норфлокса-

цин, 99тТс».

0

Krisa3

FOSTmm

007CIID70R к Sialic - General Purpose December 18. 2007

12/18/07 17:51:10 ANTERIOR 12/18/0717:51:10

Рис. 3. Сцинтиграмма крысы через 1,5 ч после введения РФП «Норфлоксацин, 99шТс», приготовленного на основе реагента, содержащего 0,7 мг

8п (II). Основное накопление препарата происходит в печени

Рис. 4. Сцинтиграмма крысы через 1,5 ч после введения РФП «Норфлоксацин, 99шТс», приготовленного на основе реагента, содержащего

0,175 мг 8п (II). Основное накопление препарата происходит в почках

Изучение биологических свойств РФП «Норфлок-

99ш

сацин, 99шТс» проводилось по следующей программе: изучение диагностической пригодности для специфической визуализации очагов бактериального воспаления, фармакокинетика РФП в организме экспериментальных животных, оценка степени их безвредности (влияние на состояние периферической крови и функциональное состояние внутренних органов), определение срока годности и срока хранения.

Для изучения диагностической пригодности РФП у экспериментальных животных был смоделирован абсцесс путем введения в область лопатки культуры

St. aureus. Для сравнения использовали группу животных, у которых вызывали асептическое воспаление той же локализации путем подкожной инъекции 4 мл скипидара. После инфузии РФП в первом случае абсцесс наилучшим образом визуализировался через 1,5—2 ч (рис. 5), во втором случае патологической гиперфиксации зарегистрировано не было (рис. 6).

Это свидетельствует о том, что РФП «Норфлоксацин, 99тТс» способен избирательно накапливаться в очаге бактериального воспаления и, следовательно, является пригодным для диагностики данной патологии.

В результате изучения фармакокинетики РФП на крысах было выявлено, что аккумуляция РФП «Нор-флоксацин, 99тТс» в почках начинается сразу же после введения, достигает максимума на 30 мин и составляет (32,7 + 1,3)% от введенной активности. На 180-й мин в почках регистрировалось (25,5 + 1,2)% от введенной дозы. Выведение 99тТс-ФХ из сосудистого русла было достаточно быстрым — к 5-й мин исследования в 1 мл

Рис. 5. Сцинтифото тела кролика с абсцессом, полученное через 1,5 ч после внутривенной инъекции «Норфлоксацин, 99тТс». Накопление РФП в области абсцесса

Рис. 6. Сцинтифото тела кролика с очагом асептического воспаления в области лопатки, полученное через 1,5 ч после внутривенной инъекции «Норфлоксацин, 99тТс». Отсутствие накопления РФП в

зоне скипидарного воспаления крови оставалось не более 4% от активности введенного радионуклида. В ткани печени к 60-й мин сохранялось (7,1 + 1,2)% от введенной дозы РФП «Норфлоксацин, 99тТс», что составило около 50% максимального содержания, зафиксированного на 10-й мин после инъекции. В других внутренних органах на всех сроках опыта

отмечен низкий процент аккумуляции РФП: от (1,2 + + 0,3)% в легких до (3,5 + 1,3)% в тонком кишечнике.

Таким образом, для физиологического распределения исследуемого РФП характерна преимущественная аккумуляция в почках и печени при малом накоплении в органах средостения и костном мозге.

При изучении влияния РФП «Норфлоксацин, 99тТс» на состояние периферической крови было установлено отсутствие токсического воздействия на клетки крови. В течение всего периода наблюдения (30 сут) однократное внутривенное введение раствора РФП «Норфлоксацин, 99тТс» в дозе, в 10 раз превышающей диагностическую (5,3 МБк/кг массы тела), не вызывало существенных изменений со стороны показателей белой крови крыс. Так, общее количество лейкоцитов оставалось в пределах исходных значений на протяжении всего эксперимента, а содержание их отдельных форм не отличалось от контрольного. Абсолютное количество эритроцитов на всех сроках исследования также существенно не изменялось и варьировало в пределах исходных значений.

Об отсутствии токсического влияния РФП на клетки крови свидетельствует также тот факт, что при его инфузии в периферической крови не наблюдалось появления деструктивно измененных форм лейкоцитов и патологических включений в эритроциты.

Опыты, проведенные по изучению влияния РФП «Норфлоксацин, 99тТс» на осмотическую резистентность эритроцитов здоровых доноров, показали, что РФП не обладает гемолитическим действием.

На протяжении 30 мин после введения животным завышенной в 10 раз дозы РФП (53 МБк/мл) не наблюдалось изменения основных физиологических констант дыхания и кровообращения. Так, АД у животных существенно не изменялось. При этом максимальная величина этого показателя была зафиксирована на 1 -й мин после введения РФП, а минимальные на 20-й и 120-й мин после инъекции. ЧДД и ЧСС также существенно не изменялись на протяжении всего периода наблюдения. Максимальные показатели ЧДД были зарегистрированы на 5-й мин, а минимальные на 60-й мин эксперимента.

Исследование стабильности реагентов в процессе хранения в течение 3 мес показало их высокую стабильность, что создает перспективы для последующего приготовления реагентов в виде лиофилизатов. Установлен срок годности РФП «Норфлоксацин, 99тТс», который составил 3 ч от времени его приготовления.

На основе проведенных исследований разработана схема аналитического контроля качества РФП в соответствии с ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. № 91500.05.001-00» и спецификация. Представлены результаты анализов пяти серий РФП по основным показателям: описание, подлинность, объемная активность, радиохимическая примесь, химические примеси, стерильность, бактериальные эндотоксины в течение срока годности.

Заключение

В результате проведенных исследований по созданию нового РФП «Норфлоксацин, 99тТс» были получены следующие основные результаты:

1. Главным фактором, отрицательно влияющим на качество РФП «Норфлоксацин, 99тТс», является коллоид олова, образующийся в результате гидролиза Sn (II) и Sn (IV) хлоридов и поглощающий до 70% активности 99mTc. Снижение коллоидообразования путем изменения рН среды и за счет уменьшения концентрации Sn (II) в исходном реагенте повышает биодоступность РФП.

2. Сцинтиграфические исследования на животных, инфицированных St. aureus, показали диагностическую пригодность РФП «Норфлоксацин, 99тТс» для обнаружения воспалительных процессов. После внутривенной инъекции РФП селективно накапливается в очаге бактериального воспаления с интенсивностью, достаточной для получения качественных сцинтигра-фических изображений.

3. Для физиологического распределения исследуемого РФП характерна преимущественная аккумуляция в почках и печени с последующим элиминированием мочевыводящей системой. РФП в малом количестве накапливается в органах средостения и костном мозге. Эта особенность открывает перспективы его использования в ортопедической, пульмонологической и кардиологической практике.

4. Показано, что на фоне введения завышенных в 10 раз диагностических доз РФП «Норфлокса-

99т

цин, 99тТс» не выявляется структурных изменений со стороны периферической крови и функциональных нарушений сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что свидетельствует об отсутствии у данного РФП токсического действия.

Литература

1. Алексеева Г.А., Петкевич А.И. К методике определения аллергогенных свойств химических веществ // Санитария и гигиена. 1972. № 3. С. 64—67.

2. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости фар-макол. комитета. 1998. № 1. С. 27—32.

3. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М.: Высш. шк., 2000. 479 с.

4. Зайцева Л.Л., Величко А.В., Виноградов И.В. // Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ. 1984. Т. 9. С. 180.

5. Кодина Г.Е. Изотопы: свойства, получение, применение: в 2 т. / под ред. В.Ю. Баранова М.: Физматлит, 2005. Т. 2. С. 311—483.

6. Мамедов Л.А., Николаев А.В., Юнусходжаев Э. и др. Способ создания модели абсцесса в эксперименте // Арх. патологии. 1988. № 8. С. 82—83.

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 1996. С. 791—792.

8. ЧернухА.М. Воспаление. М.: Медицина, 1979. С. 290— 376.

9. Britton K., VinjamuriS., HallA.V. et al. Clinical evaluation of 99тТс infecton for the localization of bacterial infection // Eur. J. Nucl. Med. 1997. V. 24. P. 553—556.

10. Hall A.V., Solanki K.K., Vinjamuri S. et al. Evaluation of the efficacy of 99mTc-Infecton, a novel agent detecting sites of

infection // J. Clin. Pathol. 1998. V. 51. Р. 215—219.

11. Prandini N., Feggi L., Panareo S. et al. The study of bone infections with 99mTc-ciprofloxacin // Eur. J. Nucl. Med. 2001. V. 28. Р. 1217.

12. Soroa V.E., CabrejasR.C., Alonso C. et al. Five year experience with ciprofloxacin-99mTc (Infecton) in the bone infected patients // Eur. J. Nucl. Med. 2001. V. 28. Р. 1216.

13. VinjamuriS., HallA.V., SolankiK.K. et al. Comparison of 99mTc-Infecton imaging with radiolabelled white-cell imaging in the evaluation of bacterial infection // Lancet. 1996. V. 347. Р. 233—235.

Поступила в редакцию 04.06.2010 г.

Утверждена к печати 28.09.2010 г.

Сведения об авторах

Н.В. Варламова — науч. сотрудник НИИ ядерной физики ТПУ (г. Томск).

B.С. Скуридин — д-р техн. наук, профессор НИИ ядерной физики ТПУ (г. Томск).

C.И. Сазонова — канд. мед. наук, науч. сотрудник НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).

Для корреспонденции

Варламова Наталья Валерьевна, тел.: 8-913-814-12-00, 8 (3822) 72-37-71; e-mail: svs1946@rambler.ru