ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ АСПАРАГИНАТЫ

1. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, которая отличается тем, что представляет собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующего вещества, кишечнорастворимая форма, которая содержит ядро и оболочку - пленочное покрытие; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, масс % от общей массы ядра: действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 20-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 20-34%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-26%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 1-12%, в качестве антифрикционного - 0,5-2,5%, общее количество компонентов ядра в масс % в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; оболочка таблетки содержит, в масс % от общей массы оболочки, соответственно: модификатор высвобождения - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
2. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, масс % от общей массы ядра: действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 32-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 30-32%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-23%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 10-12%, антифрикционное - 1,5-2,5%; общее количество компонентов ядра в масс % в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; оболочка таблетки содержит, в масс % от общей массы оболочки, соответственно: модификатор высвобождения - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
3. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм.
4. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 3, отличающаяся тем, что предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм.
5. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг.
6. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, отличающаяся тем, что предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 550 мг.
7. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение компонентов в мг составляет: ядро таблетки:
Калия аспарагинат полугидрат
166,3
Магния аспарагинат дигидрат
157,5
Микрокристаллическая целлюлоза
111,2
Натрия кроскармеллоза
50
Аэросил
5
Стеариновая кислота
10
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55-25 мг, в пересчете на сухое вещество
Полиэтиленгликоль
5
Тальк
10
Титана диоксид
10
8. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.
9. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве наполнителя используют глюкозу, лактозу, сахарозу, лактозу, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, желатин, целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и/или их производные.
10. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метил целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу и/или другие эфиры целлюлозы и их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционного вещества используют крахмал и/или его производные, стеариновую кислоту - ядро, тальк - оболочка.
12. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве модификатора высвобождения используют pH-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, и их аналоги, а также каждый в отдельности полимер или их смеси, а также их производные.
13. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, глицерин.
14. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве пигмента используют титана диоксид, оксид железа, уголь активированный.
15. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционного вещества для оболочки используют тальк, полиэтиленгликоль, глицерилстеарат.
16. Способ получения фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения по пп. 1-15, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают наполнитель, разрыхляющие вещества или разрыхляющее вещество; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и антифрикционное вещество и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают модификатор высвобождения и воду и растворяют пластификатор в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества и пигмента и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 °С; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
Скорость вращения барабана
7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки
около 1,5 м<sup>3</sup>/мин;
Температура входящего воздуха
34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки
1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия
3,0-3,5 мл/мин;
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
17. Способ получения фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения по пп. 1-15, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают микрокристаллическую целлюлозу, натрия кроскармеллозу и аэросил; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и антифрикционное вещество и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают Eudragit L30D-55 и воду и растворяют полиэтиленгликоль в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька и титана диоксида и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
Скорость вращения барабана
7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки
около 1,5 м<sup>3</sup>/мин;
Температура входящего воздуха
34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки
1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия
3,0-3,5 мл/мин;
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.