Способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов
METHOD OF OBTAINING CHIRAL S-MONOTHERPENALCISTINES

Изобретение относится к способу синтеза новых S-монотерпенилцистеинов на основе 4-карантиола, 3-гидроксиизокарантиола, неоментантиола, 10-тиоизоборнеола, 10-гидроксиизокамфенилтиола, 10-тиоизокамфеола и L-серина, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.
Известен способ [С.Cerny, R. Guntz-Dubini, Food Chem., 141, 1078 (2013)], в котором авторы описывают синтез C-S коньюгатов L-цистеина. По механизму нуклеофильного замещения атома хлора в 3-хлораланине тиолят-ионом (S-фурфурил-1 тиолят, S-(2-метил-3-фурил)-1 тиолят) в водном растворе гидроксида натрия, образуются S-фурфурил-1-цистеин и S-(2-метил-3-фурил)-1-цистеин, которые доводили до рН 5 соляной кислотой и промывали диэтиловым эфиром. Недостатком этого способа является сложность и емкость процесса, а также длительность реакции, что ведет к снижению выхода целевого продукта.
Наиболее близким аналогом является способ получения (±) -фелинина. [Bioorganic Chemistry, 23, 89-100 (1995)]. Авторы получают (±)-фелинин с помощью обработки эквимолярной смеси 3-меркапто-3-метилбутана-1-ола и (±)-β-хлораланина в безводном диметилформамиде со ступенчатыми добавлениями трех молярных эквивалентов гидрида натрия при перемешивании в течение 4 ч с последующим подкислением соляной кислотой до рН 2 и экстрагированием эфиром. Данный способ распространяется на получение (±)-фелинина и не затрагивает получение терпеновых производных.
Задачей, на решение которой направлено изобретение, является синтез химических соединений в виде S-монотерпенилцистеинов, полученных эффективным способом.
Изобретение позволяет упростить и удешевить способ получения терпеновых производных, содержащих остаток L - аминокислоты с высоким выходом.
Технический результат достигается тем, что способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов, включающий реакцию нуклеофильного замещения, согласно изобретения, синтез соединений проводят в одну стадию посредством введения компактного липофильного фрагмента монотерпенов в структуру известной биологически активной L - аминокислоты, ведут реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в L-3-хлораланине на монотерпенил тиолят ион, генерируемый в системе гидрид натрия - ДМФА, при температуре от 0°С до 25°С, при соотношении тиол: L-3-хлораланин: NaH - 1:1:1.5, соответственно, в качестве исходных терпеновых тиолов используют 4-карантиол, 3-гидроксиизокарантиол, неоментантиол, 10-тиоизоборнеол, 10-гидроксиизокамфенилтиол или 10-тиоизокамфеол, при этом получают терпеновые производные общей формулой:
1
где R - ;
2
R - ;
3
R - ;
4
R - ;
5
R - ;
6
R - ,
где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе.
Способ осуществляется следующим образом.
3
2
2
4
2
К раствору 1.66 ммоль соответствующего тиола и 205 мг (1.66 ммоль) L-3-хлораланина в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 105 мг (2.49 ммоль) 57%-ного NaH. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюенты - EtOH, CHCl:МеОН - 5:1, CHCl:EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления в одну стадию.
Синтез S-монотерпенилцистеинов проводили с использованием полученных ранее оптически чистых тиолов: (1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-тиола (4-карантиол) [A. Banach, J. Scianowski, P. Ozimek, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 189, 274 (2014)], (1S,3R,4R,6R)-4-меркапто-3,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ол (3-гидроксиизокарантиол) [О.A. Banina, D.V. Sudarikov, P.A. Slepukhin, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, Chem. Nat. Compel., 52, 240 (2016)], (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-тиол (неоментантиол) [E.S. , D.V. Sudarikov, S.A. Rubtsova, P.A. Slepukhin, A.V. Kuchin, Russ. J. Org. Chem., 48, 184 (2012)], (1R,2S,4S)-1-(меркаптометил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (10-тиоизоборнеол) [О.D. Lucchi, V. Lucchini, С. Marchioro, G. Valle, G. Modena, J. Org. Chem., 51, 1457 (1986)], ((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол (10-гидроксиизокамфенилтиол) [О.A. Banina, D.V. Sudarikov, Y.V. Krymskaya, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, Chem. Nat. Compd., 51, 261 (2015)], (1S,2S,3S,5R)-2-(меркаптометил)-6,6-диметилбицикло [3.1.1] гептан-3-ол (10-тиоизокамфеол) [F.  М.Е. , L. , J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L.G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 12, 3095 (2001)], а также L-3-хлорананина [С.Cerny, R. Guntz-Dubini, Food Chem., 141, 1078 (2013)].
Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, объем сухого жидкого ДМФА, время перемешивания, и соотношение тиол - гидрид натрия. Было отмечено, что наилучшие результаты достигаются при соотношении субстрат: реагент, равному 1-1.5 соответвенно. При более высоких температурах при добавлении NaH идет большее образование побочных продуктов. Более низкие температуры увеличивают выход конечных продуктов. Варьирование объема сухого жидкого ДМФА дало более приемлемые условия для проведения реакции (в частности, нормальное перемешивание в реакционной колбе, обеспечение гомогенности при выпадении осадка).
1
13
1
13
13
1
13
1
1
1
1
1
13
1
13
3
2
3
2
2
4
3
ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для Н и 75.48 МГц для С) в CDOD и DO+NaOD с использованием сигналов дейтерометанола и DDS в качестве внутренних стандартов. Спектры ЯМР С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (Н-Н COSY, Н-Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (Н-С HSQC, Н-С НМВС). Масс-спектры регистрировали на приборе GCMS-QP 2010 Plus фирмы Shimadzu, прямой ввод; температура ионного источника 200°С, диапазон сканируемых масс m/z 2-800; способ ионизации - электронный удар (70 эВ). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюенты - EtOH, CHCl:МеОН - 5:1, CHCl:EtOH - 2:1, в качестве проявителей - растворы KMnO, ванилина, раствор нингидрина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - CHCl:МеОН -5:1.
Новые соединения демонстрируются следующими примерами.
Пример 1.
4
2
К раствору 4-карантиола (0.283 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
3
2
S-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-Триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (1С). Белый порошок. Выход 39% (0,167 г). Т. пл. 160°С (разл),  -12.4° (с 0.8; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3138, 1126 (N-H), 1508 (NH), 1633 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 257 (М, 3). Спектр ЯМР Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 0.59-0.79 (2Н, м, Н-6, Н-1), 0.84-0.97 (1H, м, Н-2α), 1.01 (3Н, д, J=6.5, СН-10), 1.02 (3Н, с, СН-8), 1.05 (3Н, с, СН-9), 1.42 (1H, ддд, J=15.1, 7.2, 5.3, Н-5α), 1.81-2.08 (2Н, м, Н-2β, Н-3), 2.30 (1Н, дт, J=15.3, 7.6, Н-5β), 2.93-3.17 (3Н, м, Н-4, 2Н-11), 3.72 (1Н, дд, J=8.2, 3.5, Н-12), 4.92 (3Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 14.9 (СН, С-9), 17.2 (С, С-7). 17.7 (СН, С-10), 20.5 (СН, С-6), 21.1 (СН, С-1), 24.5 (СН, С-2), 25.0 (СН, С-5), 27.6 (СН, С-8), 30.6 (СН, С-3), 33.0 (СН, С-11), 45.8 (СН, С-4), 54.3 (СН, С-12), 171.4 (С, С-13).
Пример 2.
4
2
К раствору 3-гидроксиизокарантиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (МеОН-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
S-((1R,3R,4R,6S)-4-Гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (2С). Светло-желтый порошок. Выход 40% (0,182 г). Т. пл. 161°С,  - 77.8° (с 0.4; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3143, 1114 (N-H), 1494 (NH), 1631 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 273 (М, 4). Спектр Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 0.63 (1Н, т, J=8.5, Н-6), 0.83 (1Н, тд, J=9.5, 5.0, Н-1), 1.02 (3Н, с, СН-9), 1.09 (3Н, с, СН-8), 1.26 (3Н, д, J=6.5, СН-10), 1.36 (1Н, дд, J=14.4, 5.0, Н-2α), 1.84 (1Н, ддд, J=14.8, 12.8, 8.2, Н-5α), 2.08 (1Н, дд, J=14.1, 10.0, Н-2β), 2.31 (1Н, дд, J=15.2, 7.1, Н-5β), 2.50 (1Н, дд, J=12.3, 7.0, Н-4), 3.04-3.22 (2Н, м, 2Н-11), 3.79 (1Н, дд, J=8.2, 4.1, Н-12), 4.89 (3Н, уш.с, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 14.3 (СН, С-9), 17.4 (С, С-7), 20.0 (СН, С-6), 20.1 (СН, С-1), 20.3 (СН, С-10), 27.7 (СН, С-8), 28.7 (СН, С-5), 34.1 (СН, С-11), 35.0 (СН, С-2), 53.8 (СН, С-4), 54.0 (СН, С-12), 68.2 (С, С-3), 171.5 (С, С-13).
Пример 3.
2
2
4
2
К раствору неоментантиола (0.286 г, 1.66 ммоль) и Z-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CHCl : EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
S-((1S,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексил)-L-цистеин (3С). Светло-желтый порошок. Выход 50% (0,215 г). Т. пл. 209°С,  +26.2° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3134,1128 (N-H), 1475 (NH), 1631 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 259 (М, 5). Спектр Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 0.86-1.00 (1H, м, Н-4а), 0.94 (6Н, д, J=6.5, CH-7, СН-10), 1.00 (3Н, д, J=6.5, СН-9), 1.10-1.37 (3Н, м, Н-3а, Н-2, Н-6а), 1.58-1.82 (3Н, м, Н-3е, Н-4е, Н-8), 1.88-2.09 (2Н, м, Н-6е, Н-5), 3.05-3.22 (2Н, м, Н-11), 3.29-3.39 (1Н, м, Н-1); 4.17-4.28 (1Н, м, Н-12), 4.99 (3Н, уш.с, NH). Спектр С ЯМР (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 20.0 (СН, С-10), 20.0 (СН, С-9), 21.1 (СН, С-7), 25.5 (СН, С-3), 26.2 (СН, С-5), 29.7 (СН, С-8), 31.2 (СН, С-11), 35.1 (СН, С-4), 40.2 (СН, С-6), 48.1 (СН, С-2), 49.0 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-12), 168.9 (С, С-13).
Пример 4.
2
2
4
2
К раствору 10-тиоизоборнеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CHCl : EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
S-(((1S,2R,4R)-2-Гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-L-цистеин (4С). Светло-желтый порошок. Выход 58% (0,263 г). Т. пл. 203°С (разл.),  -1.8° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3238, 1070 (N-H), 1481 (NH), 1631 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 273 (М, 4). Спектр Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 0.92 (3Н, с, СН-9), 1.11 (3Н, с, СН-8), 0.90-1.33 (2Н, м, Н-5а, Н-6а), 1.52-1.86 (5Н, м, H-5b, Н-6b, Н-3а, Н-3b, Н-4), 2.62-3.32 (4Н, м, Н-10а, Н-10b, Н-11а, Н-11b), 3.76-3.88 (1Н, м, Н-12), 3.84-3.97 (1Н, м, Н-2), 4.96 (4Н, уш.с, ОН, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 19.3 (СН, С-9), 19.9 (СН, С-8), 26.6 (СН, С-5), 30.6 (СН, С-6), 31.6 (СН, С-10), 34.0 (СН, С-11), 39.9 (СН, С-3), 45.4 (СН, С-4), 47.4 (С, С-7), 52.2 (С, С-1), 54.4 (СН, С-12), 75.8 (СН, С-2), 170.6 (С, С-13).
Пример 5.
4
2
К раствору 10-гидроксиизокамфенилтиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
S-((1S,2R,3S,5R)-2-(Гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-L-цистеин (5С). Белый порошок. Выход 42% (0,191 г). Т. пл. 205°С (разл.),  +43.4° (с 0.6; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3216, 1134 (N-H), 1496 (NH), 1629 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 273 (М, 6). Спектр Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 1.00 (3Н, с, СН-8), 1.11 (1Н, д, J=9.4, Н-7а), 1.25 (3Н, с, СН-9), 1.94-2.20 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.39-2.50 (1H, м, Н-7b), 2.62-2.74 (1H, м, Н-4b), 3.10-3.29 (3Н, м, Н-3, Н-11а, Н-11b), 3.56-3.88 (3Н, м, Н-12, Н-10а, Н-10b), 4.94 (4Н, уш.с, ОН, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 22.5 (СН, С-8), 26.6 (СН, С-9), 31.9 (СН, С-7), 32.0 (СН, С-11), 36.6 (СН, С-3), 37.3 (СН, С-4), 38.1 (С, С-6), 41.9 (СН, С-5), 42.7 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-2), 54.1 (СН, С-12), 64.9 (СН, С-10), 172.5 (С, С-13).
Пример 6.
3
4
2
К раствору 10-тиоизокамфеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и Z-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CHCl:МеОН - 5:1). Затем смесь подкисляли NaHSO до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-EtO).
-1
+
-
+
1
+
13
3
отн
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
D(((1S,2S,3S,5R)-3-Гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-L-цистеин (6С). Светло-желтый порошок. Выход 43% (0,196 г). Т. пл. 199°С (разд.),  +9.6° (с 0.2; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см): 3212, 1119 (N-H), 1482 (NH), 1631 (С(О)О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, %): 273 (М, 4). Спектр Н (300 МГц, CDOD, δ, м.д., J/Гц): 0.94 (3Н, с, СН-8), 1.14 (1Н, д, J=9.4, Н-7а), 1.26 (3Н, с, СН-9), 1.72-2.19 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.37-2.71 (3Н, м, H-7b, H-4b, Н-10а), 2.82-3.22 (3Н, м, Н-11а, Н-11b, Н-10b), 3.76-3.85 (1Н, м, Н-12), 4.07-4.19 (1Н, м, Н-3), 4.88 (4Н, уш.с, ОН, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDOD, δ, м.д.): 22.7 (СН, С-8), 26.5 (СН, С-9), 32.7 (СН, С-11), 32.8 (СН, С-7), 36.7 (СН, С-10), 37.8 (С, С-6), 38.1 (СН, С-4), 41.6 (СН, С-5), 44.4 (СН, С-1), 51.9 (СН, С-2), 53.9 (СН, С-12), 68.6 (СН, С-3), 172.1 (С, С-13).
Таким образом, способ обеспечивает одностадийное осуществление синтеза S-монотерпенилцистеинов с высоким выходом, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.