ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО К АМИЛОИДУ БЕТА

1. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, которые/который специфически связывается по меньшей мере с одним эпитопом на β-амилоидном белке, где эпитоп содержит по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, преимущественно участвующих в связывании с антителом, где по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка представляют собой -Lys-Leu-, встроенные в следующую коровую последовательность (SEQ ID NO:10):
1
2
3
Xaa-Xaa-Lys-Leu-Xaa, в которой
1
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей His, Asn, Gln, Lys и Arg,
2
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Asn и Gln, и
3
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile.
2. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, которое/который специфически связывается по меньшей мере с одним эпитопом на β-амилоидном белке, где эпитоп содержит по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, преимущественно участвующих в связывании с антителом, где по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка представляют собой -Phe-Phe-, встроенные в следующую коровую последовательность (SEQ ID NO:9):
3
4
5
6
Хаа-Phe-Phe-Хаа_Хаа_Хаа, в которой
3
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile,
4
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala, Val, Leu, Ser и Ile,
5
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp, и
6
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp.
3. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.1, которое/который специфически связывается по меньшей мере с двумя эпитопами на β-амилоидном белке, где каждый из по меньшей мере двух эпитопов содержит по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, преимущественно участвующих в связывании антитела, при этом по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатки разделены по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не участвует в связывании антитела или участвует в существенно меньшей степени по сравнению с указанными последовательно расположенными аминокислотными остатками, которые представляют собой -Phe-Phe- и -Lys-Leu- соответственно, встроенные в следующую коровую последовательность:
1
2
3
4
5
6
Xaa-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa_Хаа_Хаа, в которой
1
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей His, Asn, Gln, Lys и Arg,
2
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Asn и Gin,
3
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
4
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala, Val, Leu, Ser и Ile,
5
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp, и
6
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp.
4. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.1, в котором
1
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей His и Arg,
2
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Asn и Gln,
3
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Val и Leu,
4
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala и Val,
5
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp, и
6
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp.
5. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.4, в котором
1
Xaa обозначает His,
2
Хаа обозначает Gln,
3
Хаа обозначает Val,
4
Хаа обозначает Ala,
5
Xaa обозначает Glu и
6
Xaa обозначает Asp.
6. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.1, которое/который специфически связывается по меньшей мере с двумя эпитопами на β-амилоидном белке, где каждый из по меньшей мере двух эпитопов содержит по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, преимущественно участвующих в связывании антитела, которые представляют собой -Phe-Phe- и -Lys-Leu- соответственно, и при этом указанные по меньшей мере два индивидуальных сайта связывания имеют аминокислотную последовательность -Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-, которая представлена в SEQ ID NO:7, и аминокислотную последовательность His-Gln-Lys-Leu-Val-, которая представлена в SEQ ID NO:8 соответственно.
7. Гуманизированное антитело или его фрагмент, которое/который содержит в вариабельной области по меньшей мере один CDR нечеловеческого происхождения и один или несколько каркасных участков, полученных из антитела человека или приматов, и необязательно константную область, полученную из антитела человека или приматов, где гуманизированное антитело или его фрагмент обладает способностью специфически связываться с β-амилоидным белком, β-амилоидным мономерным пептидом, полимерными растворимыми амилоидными пептидами, содержащими множество β-амилоидных мономерных звеньев, β-амилоидными волокнами, фибриллами или филаментами и β-амилоидным полимерным пептидом в выделенном состоянии или в виде части β-амилоидной бляшки, на эпитопе, который содержит следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO:11):
1
2
3
4
5
6
Xaa-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa-Xaa-Xaa, в которой
1
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей His, Asn, Gln, но предпочтительно His,
2
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Asn и Gln, но предпочтительно Gln, и
3
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Val, Leu и Ile, но предпочтительно Val,
4
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ala и Val, но предпочтительно Ala,
5
Xaa обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp, но предпочтительно Glu, и
6
Хаа обозначает аминокислоту, выбранную из группы, включающей Glu и Asp, но предпочтительно Asp.
8. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.1, в котором CDR нечеловеческого происхождения получен из донорского антитела к фрагменту антигена, который не содержит указанный эпитоп.
9. Гуманизированное антитело или фрагмент, содержащее/содержащий вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и по меньшей мере один CDR, аминокислотная последовательность которого выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
10. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи с каркасными участками, полученными из тяжелой цепи антитела человека или приматов, и по меньшей мере один CDR, аминокислотная последовательность которого выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
11. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи с каркасными участками, полученными из легкой цепи антитела человека или приматов, и CDR, аминокислотная последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1 вариабельной области легкой цепи 20 (LCVR).
12. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и по меньшей мере два CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
13. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.12, где гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи с каркасными участками из тяжелой цепи антитела человека или примата и по меньшей мере два CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), причем один и тот же CDR не может дважды присутствовать в антителе.
14. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.12, где
гуманизированное антитело содержит вариабельные области легкой цепи с каркасными участками, полученными из легкой цепи антитела человека или приматов, и по меньшей мере два CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем один и тот же CDR не может дважды присутствовать в антителе.
15. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где
гуманизированное антитело содержит вариабельные области тяжелой цепи с каркасными участками, полученными из тяжелой цепи антитела человека или приматов, и CDR с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), прежде всего расположенные в указанном порядке.
16. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельные области легкой цепи с каркасными участками, полученными из легкой цепи антитела человека или приматов, и CDR с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), прежде всего расположенные в указанном порядке.
17. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где
гуманизированное антитело содержит вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и по меньшей мере три CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем один и тот же CDR не может дважды присутствовать в антителе.
18. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и по меньшей мере четыре CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем один и тот же CDR не может дважды присутствовать в антителе.
19. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и по меньшей мере пять CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем один и тот же CDR не может дважды присутствовать в антителе.
20. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.9, где гуманизированное антитело содержит вариабельные области с каркасными участками, полученными из антитела человека или приматов, и CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), и SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
21. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.10, в котором по меньшей мере один CDR представляет собой CDR, аминокислотная последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
22. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.10, в котором по меньшей мере один CDR представляет собой CDR, аминокислотная последовательность которого представлена в SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
23. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.13, в котором по меньшей мере два CDR представляют собой CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, и SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
24. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.13, в котором по меньшей мере два CDR представляют собой CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
25. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.13, в котором по меньшей мере два CDR представляют собой CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
26. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.14, в котором по меньшей мере два CDR представляют собой CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, и SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
27. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.14, в котором по меньшей мере два CDR представляют собой CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
28. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.12, в котором по меньшей мере два CDR выбраны из группы CDR по одному из пп.23-27.
29. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.20, содержащее/содержащий константную область легкой цепи и/или тяжелой цепи, полученную из антитела человека или приматов.
30. Химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по п.20, в котором по меньшей мере одна из аминокислот CDR-участка легкой цепи и тяжелой цепи, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1-6, изменена в результате консервативной замены таким образом, что антитело полностью сохраняет свою функциональность.
31. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.30, в котором в аминокислотной последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи (LCVR), представленной в SEQ ID NO:5, Lys в положении 50 согласно номенклатуре Кэбота заменен на Arg, Gln или Glu, но предпочтительно Arg, и/или Asn в положении 53 согласно номенклатуре Кэбота заменен на Ala, Val, Leu, Ser и Ile; но прежде всего Ser.
K
K
32. Гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.9-31, в котором каркасные последовательности представляют собой последовательности V человеческой зародышевой линии подгруппы VII согласно номенклатуре Кэбота.
H
H
33. Гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.9-31, в котором каркасные последовательности представляют собой последовательности V человеческой зародышевой линии подгруппы VIII согласно номенклатуре Кэбота.
34. Гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-31, в котором по меньшей мере одна из аминокислот каркасного участка, полученного из антитела человека или приматов, изменена в результате замены на аминокислоту из соответствующей области мышиного гуманизированного антитела ACI-01-Ab7C2 или ее консервативной замены.
35. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.34, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu, норлейцин, Ile, Val, Met, Ala и Phe.
36. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.34, в котором Arg в положении 94 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ser и Thr, но наиболее предпочтительно Ser.
37. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.34, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu, норлейцин, Ile, Val, Met, Ala и Phe, предпочтительно Leu и Ile, но наиболее предпочтительно Leu, и Arg в положении 94 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ser и Thr, но наиболее предпочтительно Ser.
38. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.34, в котором Tyr в положении 87 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Phe, Leu, Val, Ile и Ala, предпочтительно Leu и Phe, но наиболее предпочтительно Phe.
39. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.34, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu, норлейцин, Ile, Val, Met, Ala и Phe, предпочтительно Leu и Ile, но наиболее предпочтительно Leu, и Arg в положении 94 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ser и Thr, но наиболее предпочтительно Ser, и Tyr в положении 87 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Phe, Leu, Val, Ile и Ala, предпочтительно Leu и Phe, но наиболее предпочтительно Phe.
40. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.35, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu, норлейцин, Ile, Val, Met, Ala и Phe, предпочтительно Leu и Ile, но наиболее предпочтительно Leu.
41. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.36, в котором Arg в положении 94 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Ser и Thr, но наиболее предпочтительно Ser.
42. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.37, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu и Ile, но наиболее предпочтительно Leu.
43. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.38, в котором Туг в положении 87 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12, заменен на Phe.
44. Гуманизированное антитело или его фрагмент по п.39, в котором Trp в положении 47 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на аминокислоту, выбранную из группы, включающей Leu и Ile, но наиболее предпочтительно Leu, и Arg в положении 94 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, заменен на Ser, и Tyr в положении 87 согласно номенклатуре Кэбота в каркасном участке, полученном из антитела человека или приматов, вариабельной области легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12, заменен на Phe.
45. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или фрагмент антитела по одному из пп.1-31 и 35-44, в котором вариабельная область тяжелой цепи (HCVR) имеет аминокислотную последовательность, которая на 90%, предпочтительно на 95%, более предпочтительно на 98%, идентична последовательности, представленной в SEQ ID NO:15 и 16 соответственно.
46. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-31 и 35-44, в котором вариабельная область легкой 25 цепи (LCVR) имеет аминокислотную последовательность, которая на 90%, предпочтительно на 95%, более предпочтительно на 98%, идентична последовательности, представленной в SEQ ID NO:12 и 13 соответственно.
47. Гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-31 и 35-44, в котором по меньшей мере два, но наиболее предпочтительно три CDR-участка вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), имеют аминокислотную последовательность, которая на 90%, предпочтительно на 95%, более предпочтительно на 98%, идентична последовательности соответствующего CDR-участка, представленной в SEQ ID NO:1-3.
48. Гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-31 и 35-44, в котором по меньшей мере два, но наиболее предпочтительно три CDR-участка вариабельной области легкой цепи (LCVR), имеют аминокислотную последовательность, которая на 90%, предпочтительно на 95%, более предпочтительно на 98%, идентична последовательности соответствующего CDR-участка, представленной в SEQ ID NO:4-6.
49. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:13.
50. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.49, содержащее/содержащий дополнительно константную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:14.
51. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:13, константную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:14.
52. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:16.
53. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.52, содержащее/содержащий дополнительно константную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:17.
54. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:16, константную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:17.
55. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.50, 51, 53 и 54, в котором удален C-концевой Lys константной области тяжелой цепи.
56. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело представляет собой антитело изотипа IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, включая мутантный изотип IgG4, но предпочтительно антитело изотипа IgG4.
57. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело представляет собой обладающее двойной функциональностью антитело, которое обладает как способностью ингибировать агрегацию, так и способностью нарушать агрегацию, прежде всего с высокой степенью конформационной чувствительности.
1-42
1-42
1-42
58. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело при совместной инкубации с амилоидными мономерными и/или полимерными растворимыми амилоидными пептидами, прежде всего с β-амилоидными мономерными пептидами, такими, например, как мономерные Аβ-пептиды 1-39; 1-40, 1-41 или 1-42, и/или с полимерным растворимым β-амилоидным пептидом, который содержит множество мономерных звеньев Аβ, но наиболее предпочтительно с мономерным Aβ и/или полимерным растворимым Аβ-амилоидным пептидом, который содержит множество мономерных звеньев Aβ, ингибирует агрегацию Аβ-мономеров с образованием высокомолекулярных полимерных фибрилл или филаментов и, кроме того, при совместной инкубации с ранее сформированными высокомолекулярными полимерными амилоидными фибриллами или филаментами, образовавшимися в результате агрегации амилоидных мономерных пептидов, прежде всего β-амилоидных мономерных пептидов, таких например, как мономерные Аβ-пептиды 1-39; 1-40, 1-41 или 1-42, но наиболее предпочтительно мономерные пептиды Aβ, обладают способностью нарушать агрегацию ранее сформированных полимерных фибрилл или филаментов.
59. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с агрегированным Аβ в головном мозге млекопитающих, прежде всего в человеческом головном мозге.
60. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело снижает загрузку Аβ-бляшками головного мозга млекопитающих, прежде всего человеческого головного мозга.
61. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54.
62. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельную область антитела, содержащую SEQ ID NO:2 и 3, которые соответствуют гипервариабельным участкам (CDR) 2 и 3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
63. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельную область антитела, содержащую SEQ ID NO:4, которая соответствуют гипервариабельному участку (CDR) 1 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
64. Молекула нуклеиновой кислоты по п.62, содержащая нуклеотидную последовательность, которая представлена в SEQ ID NO:18 и SEQ ID NO:19.
65. Молекула нуклеиновой кислоты по п.63, содержащая нуклеотидную последовательность, которая представлена в SEQ ID NO:20.
66. Молекула нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:22, которая кодирует вариабельную область легкой цепи.
67. Молекула нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:22, которая кодирует вариабельную область легкой цепи, и представленную в SEQ ID NO:23, которая кодирует константную область легкой цепи.
68. Молекула нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:25, которая кодирует вариабельную область тяжелой цепи.
69. Молекула нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:25, которая кодирует вариабельную область тяжелой цепи, и представленную в SEQ ID NO:26, которая кодирует константную область тяжелой цепи.
70. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеотидную последовательность по одному из пп.60-69.
71. Клетка, содержащая экспрессионный вектор, который содержит нуклеотидную последовательность по одному из пп.60-69 или экспрессионный вектор по п.70.
72. Композиция, содержащая антитело по одному из пп.1-31, 35-44 и 49-54, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональные фрагменты, в терапевтически эффективном количестве.
73. Композиция по п.72, которая представляет собой фармацевтическую композицию и которая необязательно содержит также фармацевтически приемлемый носитель.
74. Композиция по п.73, содержащая антитело в терапевтически эффективном количестве.
75. Смесь, содержащая химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-31, 35-44 и 49-54, включая любое функционально эквивалентное антитело или его функциональные фрагменты, в терапевтически эффективном количестве, и необязательно дополнительную биологически активную субстанцию и/или фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и/или эксципиент.
76. Смесь по п.75, в которой дополнительная биологически активная субстанция представляет собой соединение, применяемое для лечения амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидом или амилоидоподобным белком, таким как Аβ-белок, принимающий участие в болезни Альцгеймера.
77. Смесь по п.76, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения против окислительного стресса, антиапоптозные соединения, хелаторы металлов, ингибиторы репарации ДНК, такие как пирензепин и метаболиты, 3-амино-1-пропансульфоновую кислоту (3APS), 1,3-пропандисульфонат (1,3PDS), активаторы α-секретаз, ингибиторы β- и γ-секретаз, tau-белки, нейромедиатор, разрушители β-складчатой конформации, аттрактанты для клеточных компонентов, участвующих в клиренсе/истощении амилоида бета, ингибиторы укороченного на N-конце амилоида бета, включая пироглутаматированный амилоид бета 3-42, противовоспалительные молекулы или ингибиторы холинэстеразы (ChEI), такие как такрин, ривастигмин, донепезил и/или галантамин, антагонисты M1 и другие лекарственные средства, включая любое модифицирующее амилоид или tau-белок лекарственное средство, и пищевые добавки, в сочетании с антителом, предлагаемым в настоящем изобретении, и необязательно фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем и/или эксципиентом.
78. Смесь по п.77, в которой соединение представляет собой ингибитор холинэстеразы (ChEI).
79. Смесь по п.77, в которой соединение представляет собой одно из соединений, выбранное из группы, включающей такрин, ривастигмин, донепезил, галантамин, ниацин и мемантин.
80. Смесь по п.75, содержащая антитело и/или биологически активную субстанцию в терапевтически эффективном количестве.
81. Применение химерного антитела или его фрагмента, либо гуманизированного антитела или его фрагмента по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54 и/или композиции по одному из пп.72-74, или смеси по одному из пп.75-80 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или облегчения воздействий амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и связанный с возрастом амилоидоз, включая (но не ограничиваясь только ими) неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), деменция, связанная с тельцами Леви, синдром Дауна, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (голландского типа); комплекс деменции Гуама-Паркинсона, а также других заболеваний, которые обусловлены или ассоциированы с амилоидоподобными белками, таких как прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз; болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с БИЧ деменция, ALS (амиотрофический боковой склероз), диабет взрослых; старческий сердечный амилоидоз; эндокринные опухоли и других заболеваний, включая дегенерацию желтого пятна.
82. Применение по п.81, в котором ассоциированное с амилоидом заболевание или состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
83. Применение по п.81, в котором ассоциированное с амилоидом состояние характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию у животного, прежде всего млекопитающего или человека.
84. Применение по п.81, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к улучшению когнитивной способности к запоминанию.
85. Применение по п.81, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к полному восстановлению когнитивной способности к запоминанию.
86. Способ приготовления композиции по одному из п.п.72-74 или смеси по одному из п.п.75-80 для применения в способе предупреждения, лечения или облегчения воздействий амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и связанный с возрастом амилоидоз, включая (но не ограничиваясь только ими) неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), деменция, связанная с тельцами Леви, синдром Дауна, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (голландского типа); комплекс деменции Гуама-Паркинсона, а также других заболеваний, которые обусловлены или ассоциированы с амилоидоподобными белками, таких как прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз; болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с ВИЧ деменция, ALS (амиотрофический боковой склероз), диабет взрослых; старческий сердечный амилоидоз; эндокринные опухоли и других заболеваний, включая дегенерацию желтого пятна, заключающийся в том, что приготавливают препарат антитела по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54 в фармацевтически приемлемой форме.
87. Способ по п.86, в котором антитело входит в композицию в терапевтически эффективном количестве.
88. Способ по п.86, в котором ассоциированное с амилоидом заболевание или состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
89. Способ по п.86, в котором ассоциированное с амилоидом состояние характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию у животного, прежде всего млекопитающего или человека.
90. Способ по п.86, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к улучшению когнитивной способности к запоминанию.
91. Способ по п.86, в котором ассоциированное с амилоидом состояние характеризуется нарушением когнитивной способности к запоминанию у животного, прежде всего млекопитающего или человека.
92. Способ по п.86, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к возвращению когнитивной способности к запоминанию и, в частности, к полному восстановлению когнитивной способности к запоминанию.
93. Способ предупреждения, лечения или облегчения воздействия амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и связанный с возрастом амилоидоз, включая (но не ограничиваясь только ими) неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), деменция, связанная с тельцами Леви, синдром Дауна, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (голландского типа); комплекс деменции Гуама-Паркинсона, а также других заболеваний, которые обусловлены или ассоциированы с амилоидоподобными белками, такие как прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз; болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с ВИЧ деменция, ALS (амиотрофический боковой склероз), диабет взрослых; старческий сердечный амилоидоз; эндокринные опухоли и других заболеваний, включая дегенерацию желтого пятна, где указанный способ включает введение в терапевтически эффективном количестве химерного антитела или его фрагмента, либо гуманизированного антитела или его фрагмента по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54 животному или человеку, пораженному указанным нарушением.
94. Способ по п.93, в котором ассоциированное с амилоидом заболевание или состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
95. Способ по п.93, в котором ассоциированное с амилоидом состояние характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию у животного, прежде всего млекопитающего или человека.
96. Способ по п.93, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к повышению или сохранению когнитивной способности к запоминанию.
97. Способ по п.93, в котором ассоциированное с амилоидом состояние характеризуется нарушением когнитивной способности к запоминанию у животного, прежде всего млекопитающего или человека.
98. Способ по п.93, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к полному восстановлению когнитивной способности к запоминанию.
99. Способ диагностирования ассоциированного с амилоидом заболевания или состояния у пациента, заключающийся в том, что
(а) приводят в контакт образец или специфическую часть организма или область организма, которая, как ожидается, может содержать амилоидный белок, с антителом по одному из пп.1-31, 35-44 и 49-54;
(б) дают возможность антителу связаться с амилоидным белком;
(в) выявляют антитело, связанное с белком; и
(г) устанавливают корреляцию между наличием или отсутствием связывания антитела и присутствием или отсутствием амилоидного белка в образце или специфической части или области организма.
100. Способ определения степени загрузки амилоидогенными бляшками ткани и/или жидкости организма, заключающийся в том, что
а) получают образец, репрезентативный для изучаемой ткани и/или жидкости организма;
б) оценивают присутствие в образце амилоидного белка с помощью антитела по одному из пп.1-31, 35-44 и 49-54;
в) определяют количество антитела, связанного с белком; и
г) рассчитывают загрузку бляшками ткани и/или жидкости организма.
101. Тест-набор, предназначенный для выявления и диагностирования ассоциированных с амилоидами заболеваний и состояний, который содержит антитело по одному из пп.1-31, 35-44 и 49-54.
102. Тест-набор по п.101, содержащий контейнер с одним или несколькими антителами, предлагаемыми в настоящем изобретении, и инструкциями по применению антител для связывания с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса и выявлению образования иммунологического комплекса таким методом, что присутствие или отсутствие иммунологического комплекса коррелирует с присутствием или отсутствием амилоидного белка.
103. Вариабельная область легкой цепи (LCVR), содержащая полученные из антитела человека или примата каркасные участки и по меньшей мере один CDR, аминокислотная последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
104. Вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), содержащая полученные из антитела человека или приматов каркасные участки и по меньшей мере один CDR, аминокислотная последовательность которого выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
105. Вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), содержащая полученные из антитела человека или приматов каркасные участки и по меньшей мере два CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR).
106. Вариабельная область легкой цепи (LCVR), содержащая полученные из антитела человека или приматов каркасные участки и по меньшей мере два CDR, аминокислотная последовательность которых выбрана из группы последовательностей, включающей SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR).
107. Вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), содержащая полученные из антитела человека или приматов каркасные участки и CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:1, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:2, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:3, которая соответствует CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), прежде всего расположенные в указанном порядке.
108. Вариабельная область легкой цепи (LCVR), содержащая интегрированные в нее полученные из антитела человека или приматов каркасные участки легкой цепи и CDR, аминокислотная последовательность которых представлена в SEQ ID NO:4, которая соответствует CDR1, SEQ ID NO:5, которая соответствует CDR2, и SEQ ID NO:6, которая соответствует CDR3 вариабельной области легкой цепи (LCVR), прежде всего расположенные в указанном порядке.
109. Вариабельная область легкой цепи (LCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12.
110. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область легкой цепи (LCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12.
111. Вариабельная область легкой цепи (LCVR), включая сигнальные последовательности, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:13.
112. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий полную вариабельную область легкой цепи (LCVR), включая сигнальные последовательности, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:13.
113. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область легкой цепи (LCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:12, и константную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:14.
114. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий полную вариабельную область легкой цепи (LCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:13, и константную область легкой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:14.
115. Вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15.
116. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15.
117. Вариабельная область тяжелой цепи (HCVR), включая сигнальные последовательности, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:16.
118. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий полную вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), включая сигнальные последовательности, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:16.
119. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:15, и константную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:17.
120. Гуманизированное антитело или его фрагмент, содержащее/содержащий вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), последовательность которой представлена в SEQ ID NO:16, и константную область тяжелой цепи, последовательность которой представлена в SEQ ID NO:17.
121. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с Аβ-мономерами, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
D
-7
-12
-8
-11
-8
-10
-8
-8
122. Химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по п.122, где аффинность к связыванию антитела или его фрагмента с Аβ-мономером характеризуется значением K, находящимся в диапазоне от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 М, предпочтительно от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 M, более предпочтительно от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 М, еще более предпочтительно от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 5·10 М, но предпочтительно антитело или его фрагмент не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
123. Химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с Аβ-волокном, -фибриллой или -филаментом, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
D
-7
-12
-8
-11
-9
-10
-9
-9
124. Химерное антитело или его фрагмент или гуманизированное антитело или его фрагмент по п.123, где аффинность к связыванию антитела или его фрагмента с Аβ-волокном, -фибриллой или -филаментом характеризуется значением K, находящимся в диапазоне от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 M, предпочтительно от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 M, более предпочтительно от по меньшей мере примерно 1·10 M до по меньшей мере примерно 1·10 M, еще более предпочтительно от по меньшей мере примерно 2·10 M до по меньшей мере примерно 8·10 M, но предпочтительно не дают какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
125. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с растворимым полимерным амилоидом бета, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
126. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с Аβ-мономерами и/или Аβ-волокнами, -фибриллами или -филаментами и/или растворимым полимерным амилоидом бета, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
127. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.126, где аффинность связывания возрастает в указанном порядке.
128. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.127, где аффинность связывания антитела или его фрагмента с Аβ-волокном, -фибриллой или -филаментом по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно по меньшей мере в 15 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, но наиболее предпочтительно по меньшей мере в 25 раз выше, чем аффинность связывания с Аβ-мономером.
129. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с агрегированным Аβ, включая Аβ-бляшки, в головном мозге млекопитающего, предпочтительно человека, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
130. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело в значительной степени связывается с растворимыми волокнами, включая Аβ-мономеры, в головном мозге млекопитающего, предпочтительно человека, но предпочтительно не дает какую-либо существенную перекрестную реакцию с амилоидным белком-предшественником (АРР).
131. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент обладает способностью сдвигать равновесие между Аβ в его растворимом и агрегированном состоянии в сторону его растворимой формы в результате нарушения агрегации волокон с образованием растворимых поли- и мономерных форм путем индукции изменения конформации и связывания и стабилизации амилоидных форм с нарушенной агрегацией и солюбилизированных Аβ-форм в ткани и/или жидкости организма, прежде всего в головном мозге.
132. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.131, где антитело или его фрагмент обладает способностью индуцировать переход β-складчатой конформации в конформацию в виде α-спирали и/или произвольной спирали, но прежде всего в конформацию в виде произвольной спирали, еще более предпочтительно в конформацию в виде произвольной спирали в конкретной области молекулы, прежде всего в окрестности Tyr 10 и Vall2 Аβ-белка, что приводит к повышению доли конформации в виде произвольной спирали за счет β-складчатой конформации и повышает солюбилизацию ранее сформированных высокомолекулярных полимерных амилоидных фибрилл или филаментов.
133. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.132, в котором снижение доли β-складчатой конформации составляет по меньшей мере 30%, прежде всего по меньшей мере 35% и более предпочтительно по меньшей мере 40% и более по сравнению с соответствующими ранее сформированными амилоидными полимерными фибриллами или филаментами, которые инкубировали в буфере (контроль).
134. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по п.131, где антитело или его фрагмент в значительной степени связывается с полимерными и менее агрегированными растворимыми видами Аβ-белка, включая мономерные формы, модифицируя тем самым периферический клиренс и катаболизм этих видов Аβ-белка и снижая их токсические действия.
135. Гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, содержащее/содержащий по меньшей мере одну легкую цепь или ее фрагмент или по меньшей мере одну тяжелую цепь или ее фрагмент, в которые встроены по меньшей мере один, предпочтительно два и более предпочтительно три CDR-участка, полученных из мышиного донорского антитела, прежде всего мышиного антитела ACI-01-Ab7C2, где антитело или его фрагмент обладает аффинностью к антигену Аβ, по меньшей мере в 5 раз, предпочтительно по меньшей мере в 8 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, но наиболее предпочтительно по меньшей мере в 15 раз более высокой по сравнению с мышиным донорским антителом.
136. Применение по п.81, в котором гуманизированное антитело или его фрагмент не обязательно связывается с агрегированным амилоидом бета в головном мозге.
137. Способ по п.86, в котором гуманизированное антитело или его фрагмент не обязательно связываются с агрегированным амилоидом бета в головном мозге.
138. Применение по п.81, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к сохранению когнитивной способности к запоминанию.
139. Способ по п.86, в котором лечение животного, прежде всего млекопитающего или человека, страдающего ассоциированным с амилоидом состоянием, которое характеризуется утратой когнитивной способности к запоминанию, приводит к сохранению когнитивной способности к запоминанию.
140. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент обладает способностью сдвигать равновесие между Аβ в его растворимом и агрегированном состоянии в сторону растворимой формы.
141. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент обладает способностью сдвигать равновесие между Аβ в его растворимом и агрегированном состоянии в сторону растворимой формы путем нарушения агрегации волокон с образованием растворимых поли- и мономерных форм.
142. Химерное антитело или его фрагмент, либо гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент не связывается в значительной степени с Аβ в человеческой ткани и/или жидкости организма, прежде всего в головном мозге, но обладает способностью сдвигать равновесие между Аβ в его растворимом и агрегированном состоянии в сторону растворимой формы путем нарушения агрегации волокон с образованием растворимых поли- и мономерных форм, путем индукции изменения конформации и связывания и стабилизации Аβ-форм с нарушенной агрегацией и солюбилизированных Аβ-форм в ткани и/или жидкости организма, прежде всего в головном мозге.
143. Гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент характеризуется аффинностью связывания, которая по меньшей мере в 5 раз, 10 раз, предпочтительно по меньшей мере в 15 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, но наиболее предпочтительно по меньшей мере в 100 раз выше, чем аффинность связывания мышиного антитела.
144. Гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где аффинность, специфичность и стабильность антитела или его фрагмента модифицирована путем изменения профиля гликозилирования.
145. Антитело, содержащее вариабельную область, представленную в SEQ ID NO:27, или ее вариант.
146. Клетка, экспрессирующая антитело по п.145.
147. Ген антитела, кодирующий вариабельную область, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:29, или его вариант.
148. Клетка, экспрессирующая антитело по п.147.
149. Способ нарушения агрегации ранее сформированных бета-амилоидных волокон, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие антитела hC2 с ранее сформированными бета-амилоидными волокнами.
150. Гуманизированное антитело или его фрагмент по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54, где антитело или его фрагмент защищает нейроны от индуцируемой Абета деградации.
151. Способ предупреждения индуцируемой Абета деградации нейронов, заключающийся в том, что обрабатывают нейроны взятым в эффективном количестве гуманизированным антителом или его фрагментом по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54.
152. Применение гуманизированного антитела или его фрагмента по любому из пп.1-31, 35-44 и 49-54 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения дегенерации нейронов под действием олигомера Абета.