ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ АСПАРТАТА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ УРОВНЕЙ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
PREPARATION FOR ASPARTATE APPLICATION FOR BLOOD GLUCOSE LEVELS CONTROL

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к препарату для применения специфических белковых и/или пептидных фракций с высоким содержанием аспартата для регулирования концентрации глюкозы в плазме и повышения чувствительности к инсулину у млекопитающих.
Предпосылки изобретения
Гипергликемия представляет собой метаболическое состояние организма, при котором уровни глюкозы в крови повышаются по сравнению с нормальными концентрациями в крови, составляющими около 3,9-6,1 ммоль/л (70-110 мг на 100 мл). Во время голодания или после потребления больших количеств глюкозы эти нормальные показатели, как правило, выходят за пределы этого диапазона, но организм млекопитающего имеет некоторые механизмы для поддержания гомеостаза глюкозы.
Субъектов, страдающих от аномально высоких уровней глюкозы после потребления источника глюкозы, определяют как страдающих от "высокого глюкозного ответа после приема пищи" или как "нетолерантных к глюкозе". Пониженная толерантность к глюкозе может привести к повышенным уровням глюкозы после голодания, и ее часто связывают с нарушением глюкозного обмена. Наглядные примеры можно найти у субъектов, которые, как было диагностировано, страдают от так называемого метаболического синдрома, или синдрома X, ожирения и некоторых типов диабета, таких как тип I, тип II и диабет беременных. Также субъекты, находящиеся под сильным эмоциональным стрессом, и пациенты, перенесшие тяжелую травму, хирургическую операцию или страдающие от острого заболевания, например пациенты отделения интенсивной терапии (ICU) в больнице, демонстрируют пониженную способность контролировать свой уровень глюкозы в крови до уровня ниже 6,1 ммоль/л, что, возможно, является результатом действия стрессовых гормонов, таких как кортизол. Помимо этих групп, также субъекты с некоторыми типами наследственного нарушения метаболизма, например субъекты, страдающие пропионовой ацидемией, изовалериановой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, дефицитом оксокислотного кофермента А тиолазы или недостаточной активностью других тиолаз, и субъекты, имеющие недоразвитую метаболическую систему, такие как дети младшего возраста, часто испытывают периоды с возникающим после приема пищи высоким уровнем глюкозы в крови.
Высокий глюкозный ответ после приема пищи может привести к различным негативным эффектам на здоровье и функции организма, особенно когда это происходит в течение продолжительного времени или когда это связано с повышенным уровнем глюкозы после голодания. Примерами таких негативных эффектов являются сердечно-сосудистые проблемы как микро-, так и макрососудистого уровня, проблемы ухудшения зрения, почечные проблемы, неврологические проблемы, такие как невропатия и ухудшение когнитивной функции, повышенная чувствительность к инфекциям, таким как инфекции, вызываемые дрожжами, метаболические проблемы и более тяжелые эффекты, такие как полиурия и чувство чрезмерной жажды и голода.
Инсулин играет критическую роль в функционировании организма и, в частности, в метаболизме глюкозы в организме. В отличие от глюкагона, инсулин повышает поглощение глюкозы периферийными клетками, такими как клетки скелетных мышц и жировая ткань, и клетки печени, поджелудочной железы и сердечной мышцы, и он снижает печеночный глюконеогенез. Инсулин выделяется поджелудочной железой после потребления пищи, в частности, пищи, которая содержит источник глюкозы или белка. Выделение инсулина может снижаться при сильном повреждении поджелудочной железы, например при диабете типа I или панкреатите. По прошествии некоторого времени это может привести к серьезным проблемам со здоровьем, особенно когда возникающее после приема пищи пониженное выделение инсулина имеет место в сочетании с пониженной чувствительностью к инсулину. Инсулин, который выделяется в таких случаях, не приводит к повышенному поглощению глюкозы клетками, в частности периферийными клетками в организме, такими как клетки мышц. Это также называется "резистентность к инсулину".
Помимо диабетиков существует много других групп субъектов, которые страдают от резистентности к инсулину, таких как многие страдающие ожирением субъекты и субъекты, которые страдают метаболическим синдромом. Также после тяжелых травм или хирургических операций и в острых стадиях некоторых заболеваний, таких как рак и СПИД, часто наблюдается общая резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину приводит к тяжелым проблемам здоровья, особенно при длительном сроке, и повышает риск заболеваемости и смертности у таких пациентов.
Несмотря на высокие системные уровни глюкозы при гипергликемии, некоторые ткани могут все же страдать от низких уровней внутриклеточной глюкозы. Для поддержания внутриклеточного энергетического гомеостаза в таких условиях в качестве энергетического источника должны использоваться липиды или белки. В случаях, когда поглощаются недостаточные количества липидов или белков, или в ситуации, когда запасы липидов в организме неправильно метаболизируются, происходит катаболизм мышечной (нежировой) массы организма. При нарушении энергетического питания могут возникнуть тяжелые осложнения, особенно при прогрессировании потери мышечной массы организма. Поэтому существует потребность в пищевом продукте, который повышает чувствительность к инсулину у энергетически неправильно питающихся субъектов, таких как те пациенты, которые страдают тяжелыми заболеваниями, субъектов, страдающих сильным ожирением и/или особенно у неправильно питающихся диабетических пациентов.
Новорожденные, в частности недоношенные дети, часто страдают от недоразвитой метаболической системы, которая нуждается в течение короткого времени в адаптации к новому режиму питания. В течение первых нескольких дней и даже недель в их организме происходят изменения, например, относящиеся к экспрессии ферментов, объему органов, например печени, поджелудочной железы, кишки и почек и содержимого кишки. Когда практика питания не приспособлена к их метаболическим возможностям, могут возникать расстройства и заболевания, такие как аномально высокие или низкие уровни глюкозы в крови.
В западных странах в последние десятилетия наблюдается существенное распространение случаев ожирения и диабета, и даже дети подвержены этим заболеваниям или расстройствам.
Из предшествующего уровня техники известны многие подходы к поиску пищевых продуктов, которые препятствуют тому, чтобы уровни глюкозы в плазме становились слишком низкими, но которые, в то же время, снижают глюкозный ответ после приема пищи и/или которые снижают резистентность к инсулину.
Были разработаны пищевые продукты, которые снижают гипергликемический ответ после их потребления. Например, глюкозный ответ после приема пищи, как это заявлено, сглаживается при включении источника медленно перевариваемого углевода, или скорость переваривания снижается путем включения клетчатки. Также источник глюкозы можно заменить другим ингредиентом, который высвобождает альтернативные углеводы, такие как фруктоза, которая не приводит к непосредственному повышению уровней глюкозы в крови после потребления. Пример этого описан в WO-A-03/105882. Однако эти альтернативные углеводы часто не соответствуют уникальным метаболическим и физиологическим свойствам глюкозы, подозревают, что особенно фруктоза обладает нежелательными побочными эффектами, особенно при высоких дозах, например, вызывает диарею, гиперурекемию, временно создавая запасы энергии в печени и вызывая воспалительный ответ.
Другой подход, известный из уровня техники, включает адаптирование белковой композиции для повышения высвобождения инсулина. В частности, обогащение аргинином, но также для этих целей предлагались лейцин, глицин или фенилаланин. Однако проблема резистентности к инсулину не решается при таком подходе. Высвобождение еще большего количества инсулина провоцирует и так уже сильно нагруженную поджелудочную железу и, таким образом, не является высокоэффективным подходом. Кроме того, считают, что превалирование высоких уровней инсулина в плазме в течение более длительных периодов времени повышает риск ожирения и развития резистентности к инсулину в более старшем возрасте. Это особенно важно для пациентов, которые страдают от проблем с поджелудочной железой и некоторых специфических проблем с печенью, например, как при диабете типа I, панкреатите, циррозе и гепатите.
Большинство коммерчески доступных полноценных питательных продуктов для диабетиков содержат белковую фракцию на основе казеина или сои. Лучшие глюкозные ответы после приема пищи особенно относят к продуктам на основе сои. Недостатком продуктов, в которых белковая фракция преимущественно образована из сои, является то, что вкус сои не очень приятный, а также то, что соя обеспечивает неоптимальный профиль аминокислот для удовлетворения всем требованиям, касающимся, например, количества незаменимых аминокислот, для субъектов, которые страдают гипергликемией, особенно в случае неправильно питающихся пациентов, страдающих от низкой мышечной массы тела и нуждающихся в сильном анаболизме в течение длительного периода времени.
Патент США № 6706697 раскрывает диабетическую и предназначенную для снижения веса композицию в форме порошка для получения напитка, содержащего около 15 мас.% фруктозы и 10 мас.% инулина, где белковая фракция напитка представляет собой органолептически более приемлемую комбинацию около 44 мас.% выделенного соевого белка и 20 мас.% изолята молочного белка. Изолят молочного белка определен как содержащий высушенный распылением растворимый казеин и белки сыворотки, выделенной из свежего сепарированного молока, где комбинацию казеина и белков сыворотки получают путем одновременного отделения всех белков, присутствующих в молоке, получая смесь казеина и сыворотки 80:20, обеспечивающую около 8 мас.% эквивалентов аспартата. К сожалению, использование высоких количеств фруктозы, как это предложено в патенте США № 6706697, может привести к указанным выше нежелательным побочным эффектам.
US 2004/0043013 раскрывает композицию средств для метаболической разобщающей терапии, включающую один или несколько членов, по меньшей мере, 4 групп веществ. Примеры 3-5 раскрывают препараты, полезные для достижения потери веса, лечения гиперлипидемии и ингибирования диабета типа II соответственно. Эти препараты состоят в основном из L-аспарагиновой кислоты в сочетании с креатином, пируватом и аргинином соответственно. Эти препараты не обеспечивают никаких незаменимых аминокислот и не включают никакого источника глюкозных эквивалентов. Более того, US 2004/0043013 раскрывает потребление больших количеств аминокислот, имеющее недостатки, связанные с указанным выше. Креатин может оказывать вредный эффект на некоторые ферменты путей транс-сульфурирования, относительно дорогой пируват легко разлагается в жидкой композиции и поэтому не является привлекательным ингредиентом для использования в питании, а аргинин сильно стимулирует высвобождения инсулина, создавая связанные с этим проблемы нагрузки на поджелудочную железу и повышения риска развития резистентности к инсулину.
Учитывая множество указанных выше проблем здоровья и низкий процент успеха решений, которые были раскрыты в предшествующем уровне техники, существует потребность в пищевых препаратах или диетическом режиме, которые могут быть вполне приемлемыми, благодаря их привлекательным органолептическим свойствам, которые соответствуют нормальному образу жизни, практике питания/питья, отсутствию дополнительной нагрузки на поджелудочную железу, возможно даже облегчая задачу поджелудочной железы, не имеют никаких нежелательных побочных эффектов и нормализуют уровни глюкозы в крови, особенно после приема пищи, и повышают чувствительность к инсулину.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что высокие количества эквивалентов аспартата, особенно при относительном отсутствии эквивалентов глутамата, повышают поглощение глюкозы периферийными клетками и улучшают реакцию печени на потребление диетической глюкозы. В результате глюкозный ответ после приема пищи снижается, так же как и резистентность к инсулину в организме млекопитающего, и, таким образом, можно эффективно предотвращать и лечить диабетические состояния.
В соответствии с настоящим изобретением способность млекопитающих поглощать глюкозу из крови можно выгодным образом повысить с использованием полноценного пищевого продукта, обогащенного эквивалентами аспартата, или добавки, обогащенной эквивалентами аспартата, которую дают одновременно с или даже за несколько минут, вплоть до часа, до приема пищи, содержащей глюкозу. В любом случае обогащенный аспартатом питательный продукт или фармацевтический препарат оказывают благоприятный эффект на уровни глюкозы в крови субъектов, страдающих гипергликемией, в частности гипергликемией и/или резистентностью к инсулину, которые возникают после приема пищи и после хирургического вмешательства. Как показано в примере 7, обогащенные аспартатом пищевые продукты и пищевые продукты с высоким отношением аспартата к глутамату приводят к более быстрому выравниванию уровней глюкозы в крови после приема пищи, содержащей глюкозу.
Хотя использование аспартат- и глутаматсодержащих источников, например, таких как соя, для предотвращения некоторых указанных выше вторичных расстройств, связанных с гипергликемией и резистентностью к инсулину, известно из уровня техники, этот эффект никогда не относили к отдельным аминокислотам, не говоря уже об аспартате и его соотношении с глутаматом.
При использовании настоящего изобретения питательную композицию можно давать пациентам, страдающим гипергликемией, в частности гипергликемией, возникающей после приема пищи и после хирургического вмешательства, и/или страдающим резистентностью к инсулину, при этом такая композиция является обогащенной аспартатом, и/или массовое отношение аспартата к глутамату в ней является высоким, и где профиль (незаменимых) аминокислот можно адаптировать для соответствия требованиям в зависимости от состояния пациента, и которая обладает приемлемыми органолептическими свойствами.
В настоящее время обнаружено, что продукт, такой как описан в Патенте США № 6706697, содержащий эквиваленты аспартата в количестве максимум 10,4 мас.%, может быть еще более обогащен для достижения оптимального успеха в лечении и профилактики диабетических состояний.
Следовательно, используя эти знания, например, возможно сочетание высокого содержания аспартата в сое с другими обогащенными аспартатом белками, дипептидами и/или аспартатными солями для еще большего усиления поглощения глюкозы и, в то же время, для оптимизации органолептических свойств продукта и профиля содержания аминокислот у пациента. Также представляется возможным выбрать белок из источника, отличного от сои, для разработки продукта для контроля глюкозного ответа после приема пищи, где высокое содержание аспартата и, предпочтительно, также высокое отношение аспартата к глутамату, служат критерием выбора.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение пищевой или фармацевтической композиции для регулирования концентрации глюкозы в плазме и/или повышения чувствительности к инсулину у млекопитающих, где пищевая или фармацевтическая композиция содержит белковую фракцию, включающую, по меньшей мере, 10,8 мас.% эквивалентов аспартата, где, по меньшей мере, часть обеспечивается источником аспартата, содержащим, по меньшей мере, 12,0 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 12,3 мас.% эквивалентов аспартата. Предпочтительно, белковая фракция, кроме того, включает эквиваленты глутамата в массовом соотношении эквивалентов аспартата и эквивалентов глутамата (asp:glu) в пределах от 0,41:1 до 5:1.
Такой источник аспартата, содержащий, по меньшей мере, 12,0 мас.% может представлять собой интактный белок, белковый изолят, концентрат или гидролизат, и/или эквиваленты свободного аспартата. Когда источник аспартата, содержащий, по меньшей мере, 12,0 мас.% представляет собой белок, белковый изолят, концентрат гидролизата, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве 5-100 мас.%, более предпочтительно 8-70 мас.%, даже более предпочтительно 10-60 мас.% в расчете на белковую фракцию. Когда присутствует более одного белка, содержащего, по меньшей мере, 12,0 мас.% аспартата, указанные выше цифры относятся к сумме этих белков. В случае когда источник аспартата образован из эквивалентов свободного аспартата, они предпочтительно присутствуют в количестве 0,2-9 мас.%, более предпочтительно 0,5-6 мас.%.
Таким образом, следующей целью настоящего изобретения является обеспечение питательной композиции, содержащей белковую фракцию, включающую, по меньшей мере, 10,8 мас.% эквивалентов аспартата, в расчете на массу белковой фракции. Более предпочтительно, белковая фракция, кроме того, включает эквиваленты глутамата, где массовое соотношение эквивалентов аспартата и эквивалентов глутамата составляет 0,41:1-5:1, более предпочтительно менее 2:1. Предпочтительно чтобы белковая фракция включала первый и второй источники эквивалентов аспартата, где указанный первый источник представляет собой интактный белок, белковый изолят, концентрат или гидролизат, и где второй источник отличается от первого источника. Это может быть, например, другой белок или полученное из белка вещество или эквиваленты свободного аспартата.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение питательной или фармацевтической композиции для регулирования концентрации глюкозы в плазме и/или повышения чувствительности к инсулину у млекопитающих, где питательная или фармацевтическая композиция включает, по меньшей мере, белковую фракцию, имеющую высокое массовое отношение эквивалентов аспартата к эквивалентам глутамата в пределах 0,41:1-5:1, предпочтительно в пределах 0,58:1-2:1.
Предпочтительно, питательную или фармацевтическую композицию, включающую эквиваленты аспартата, вводят одновременно или максимально за 60 минут до приема пищи, содержащей эквиваленты глюкозы.
И еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа регулирования концентрации глюкозы в плазме и/или повышения чувствительности к инсулину у млекопитающих, нуждающихся в этом, особенно для лечения и профилактики диабета и гипергликемии, в частности гипергликемии, возникающей после приема пищи и после хирургического вмешательства, и/или резистентности к инсулину, при этом такой способ включает введение питательной или фармацевтической композици по настоящему изобретению указанному млекопитающему.
Подробное описание изобретения
Аспартат, глутамат
Аминокислоты - аспарагиновая кислота, аспарагин и глутаминовая кислота и глутамин, считаются незаменимыми аминокислотами для млекопитающих, поскольку организм млекопитающих обладает метаболической способностью синтезировать эти аминокислоты, когда это необходимо. Физиологически активный изомер представляет собой L-форму, и эндогенные аминокислоты обычно находятся в равновесии с их кето-аналогом оксалоацетатом (для аспартата) и альфа-кетоглутаратом (для глутамата). Аспарагин и глутамин могут гидролизоваться в организме до, соответственно, аспартата и глутамата в условиях высвобождения группы аммиака через взаимодействие с ферментами аспарагиназой и глутамазой соответственно. Аспартат и глутамат иногда рассматривают как нейротоксины.
В процессе применения стандартных методов анализа для определения содержания аминокислот аспарагин и глутамин легко гидролизуются, именно поэтому часто в аминокислотных композициях белков не указывают никакого отдельного количества аспарагина, но вместо этого указывают количество, представляющее собой сумму аспарагина и аспартата. То же относится и к глутамину.
1
2
3
1
2
1
2
3
3
3
2
n
2
n
3
Как это используется в настоящем документе, "эквиваленты аспартата" определены как компоненты, которые способны к высвобождению L-аспартата в организме, либо непосредственно, либо после расщепления, поглощения и метаболического преобразования печенью в ситуациях, в которых эквивалент был введен перорально или энтерально, например, путем питания через трубку. Примеры эквивалентов аспартата представляют собой белки или пептиды, которые содержат L-аспарагиновую кислоту и/или L-аспарагин, свободные аминокислоты, либо синтезированные, либо экстрагированные из природных веществ, солевые формы свободных аминокислот, например соли с ионами металлов, таких как натрий, калий, цинк, кальций, магний, или с другими соединениями, такими как другие аминокислоты, карнитин, таурин, или соединениями четвертичного аммония, такими как холин или бетаин, этерифицированные формы аминокислот, такие как соединения, которые содержат ацильную группу, связанную с одной из карбоновокислотных групп, или сложные эфиры, полученные из органических молекул, таких как пирувиновая кислота, и производные свободных аминокислот, где алкильная или ацильная группа была присоединена к первичному атому азота. Таким образом, эквиваленты аспартата включают любое соединение, имеющее формулу R-NH-CH(COR)-[СН]-CO-OR или R-NH-CH(COR)-[СН]-CO-NHR, где n=1, R представляет собой Н, (замещенный) алкил или ацил (включая С-пептидил), R представляет собой ОН, OR, NHR или N-пептидил, R представляет собой Н, (замещенный) алкил или ацил, а также анионные и катионные соли и цвиттерионы. То же относится и к эквивалентам глутамата, за исключением того, что n=2. Пептиды предпочтительно получают путем гидролиза интактного белка. Кето-аналог, оксалоацетат, и его производные представляют собой менее подходящие формы для включения в пищевой продукт из-за технологических проблем (обрабатываемость) и проблем стабильности, которые могут возникнуть.
Дозы указаны в граммах L-аспарагиновой кислоты. Эквивалентные дозы альтернативных компонентов можно рассчитать, используя те же молярные количества с поправкой на молекулярную массу альтернативного компонента. При расчетах остатки в пептидах и белках корректируют на недостаток молекулы воды в аминокислотной цепи. Все эквиваленты составляют общую массу в их полной, т.е. гидролизованной форме, включая молекулу воды.
"Эквиваленты глутамата" определяют таким же образом, как и эквиваленты аспартата. Они включают белки или пептиды, которые включают L-глутаминовую кислоту и/или L-глутамин, свободный глутамат и глутаминовую аминокислоты, либо синтезированные, либо экстрагированные из природных веществ, соли свободных аминокислот и т.д. N-ацетилглутамин и N-ацетилглутамат также являются подходящими формами. Повсеместно в настоящем описании и формуле изобретения дозы указаны в граммах L-глутамина, эквиваленты скорректированы на недостаток молекулы воды в случае пептидных и белковых составляющих.
Количества эквивалентов аспартата и глутамата рассчитывают в расчете на общую питательную или фармацевтическую композицию. В случае когда композиция состоит из разных частей, количества этих эквивалентов в разных частях складывают.
Повсеместно, как это предполагается в настоящем документе, "эквиваленты свободного аспартата" или "эквиваленты свободного глутамата" включают аспартат, аспарагин, глутамат и глутамин, их формы свободной кислоты, а также их анионные формы и соли, такие как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли, замещенные аммониевые соли и цвиттерионные виды; кислоты независимо указаны при помощи их кислотного наименования или их анионных наименований, например аспарагиновая кислота или аспартат и глутаминовая кислота или глутамат соответственно. Эквиваленты свободного аспартата и эквиваленты свободного глутамата также включают дипептиды содержащие, по меньшей мере, одну молекулу аспартата и глутамата соответственно. Дипептиды служат в качестве источника аспартата и глутамата и не должны обладать независимым биологическим действием в пределах концентраций, где их используют.
Однако предпочтительно использовать L-аспарагиновую кислоту или ее производные вместо L-аспарагина или его производных для предотвращения образования нежелательных побочных продуктов в процессе обработки, в частности, когда эквиваленты аспартата включают в свободной форме, т.е. не в виде олиго- или полипептида. Подходящие формы L-аспарагиновой кислоты представляют собой соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций, цинк и магний, или с аминокислотами, такими как L-лизин и L-гистидин.
Количество солей аспартата не должно превышать 9 мас.%, предпочтительно менее 6 мас.% питательного препарата, в частности, количество каждой отдельной соли аспартата не должно превышать 4,8 мас.% в случае, когда белковую фракцию вводят пациенту в жидкой форме, во избежание электролитного дисбаланса. Например, количество калия обычно должно составлять менее 400, предпочтительно 50-250 и наиболее предпочтительно 100-180 мг на 100 мл. Количество магния обычно должно составлять менее 200 мг, предпочтительно 10-120 и более предпочтительно 12-80 мг на 100 мл. Также дипептиды, включающие одну или несколько групп аспарагиновой кислоты, являются подходящими, хотя и не предпочтительными вариантами воплощения изобретения. В этот случае также альтернативный источник представляет собой растительные экстракты, такие как экстракты из сахарного тростника, особенно те, которые обогащены аспартатом и бетаином, или экстракты из картофеля. Путем, по меньшей мере, частичного гидролиза фракция аспартата становится более быстро доступной для пациента.
Учитывая его важную роль в борьбе с указанными выше расстройствами, количество эквивалентов аспартата можно еще больше увеличить, но белковая фракция должна содержать не более 95 мас.%. Белковая фракция предпочтительно включает, по меньшей мере, 10,8 мас.% аспартата, предпочтительно 11,0-70 мас.%, более предпочтительно 11,5-50 мас.%, даже более предпочтительно 11,8-45 мас.%, еще более предпочтительно 12,0-40 мас.% и наиболее предпочтительно 12,5-36 мас.%, в частности 12,8-30 мас.%, более конкретно менее 25 мас.% эквивалентов аспартата в расчете на массу белковой фракции. Белковая фракция, содержащая более 13,0 мас.% или даже более 14,0 мас.% эквивалентов аспартата, является особенно предпочтительной.
Белковая фракция по настоящему изобретению предпочтительно включает фракцию аспартата, которая быстро расщепляется и абсорбируется, и поэтому является доступной в организме. Это достигается путем включения, по меньшей мере, части эквивалентов аспартата в форме, которая быстро проходит через желудок и не требует высокой активности пищеварительных ферментов, таких как пепсин, трипсин и химотрипсин. В одном варианте воплощения изобретения, таким образом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, часть, предпочтительно, по меньшей мере, 0,2 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 мас.%, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0,7 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1,0 мас.%, в частности, по меньшей мере, 1,5 мас.% эквивалентов аспартата представляло собой синтетические или выделенные аминокислоты и/или их соли или сложные эфиры, и/или дипептиды, содержащие, по меньшей мере, одну молекулу эквивалентов аспартата.
Кроме того, белковая фракция по настоящему изобретению предпочтительно включает 0,2-30 мас.% эквивалентов глутамата, предпочтительно в количестве 2,0-25,0 мас.%, более предпочтительно 4,0-22,0 мас.%, даже более предпочтительно 5,0-22,0 мас.% и наиболее предпочтительно 8,0-21,0 мас.%, в частности 10,0-20,5 мас.% в расчете на массу белковой фракции. Иногда предпочтительной является белковая фракция, содержащая 12,0-18 мас.% эквивалентов.
Относительно высокое массовое отношение эквивалентов аспартата (asp) к эквивалентам глутамата (glu) обеспечивает выгодный эффект по настоящему изобретению. Особенно в продуктах для детей младшего возраста и грудных младенцев массовое отношение эквивалентов аспартата к эквивалентам глутамата играет важную роль. Поэтому белковая фракция имеет массовое соотношение asp:glu в пределах между 0,41:1 и 5:1, предпочтительно в пределах между 0,45:1 и 4:1, более предпочтительно в пределах между 0,50:1 и 3:1, в частности, в пределах между 0,53:1 и 2:1. В другом варианте воплощения изобретения, особенно в тех случаях, когда продукт состоит преимущественно из белков сои, предпочтительно составляющих более 50 мас.%, более предпочтительно более 60 мас.%, наиболее предпочтительно более 70 мас.% от массы белковой фракции, предпочтительным является еще более высокое массовое отношение asp:glu. В этом случае белковая фракция, предпочтительно, имеет массовое отношение эквивалентов аспартата к эквивалентам глутамата, которое предпочтительно находится в пределах от 0:58:1 до 2:1, предпочтительно в пределах 0,59:1-1,8:1, более предпочтительно 0,60:1-1,6:1, еще более предпочтительно 0,62:1-1,4:1 и наиболее предпочтительно в пределах 0,70:1-1,2:1.
Очевидно, что лучшие результаты получают при более высокой степени соответствия критериям, установленным для продукта по настоящему изобретению. Это особенно касается общей композиции аминокислот и включения источника эквивалентов аспартата, который является более быстро доступным для потребителя продукта по сравнению с фракцией глюкозы.
Белковая фракция; аминокислотный профиль
"Белковая фракция", как этот термин используется повсеместно в настоящем описании и формуле изобретения, означает сумму всех белков, пептидов и аминокислот в продукте, и под белком также подразумевается белковый изолят, концентрат и/или гидролизат. Белковая фракция является эффективной, когда она соответствует следующим критериям:
Помимо условий, касающихся количества эквивалентов аспартата и глутамата, количества незаменимых аминокислот в белковой фракции, таких как метионин, аминокислоты с разветвленной цепью: валин, лейцин и изолейцин, и, кроме того, лизин, тирозин, фенилаланин, гистидин, треонин и триптофан, которые будут доступны для организма млекопитающего после расщепления белковой фракции, должны обеспечивать достаточные количества для обеспечения анаболизма и правильного функционирования организма.
В частности, было обнаружено, что количества L-метионина и L-лизина, а также L-лейцина являются критическими. За исключением случаев, когда пациент страдает от роста опухоли, количество L-метионина предпочтительно составляет 1,5-4 мас.% и более предпочтительно 1,7-3,3 мас.% от массы белковой фракции. Тогда сумма количества L-метионина и L-цистеина в белковой фракции предпочтительно, более 2,7 мас.%, более предпочтительно более 2,9 мас.% и наиболее предпочтительно 3,5-8 мас.% от массы белковой фракции. В случае когда пациент, страдающий общей резистентностью к инсулину и/или гипергликемией, также страдает от роста опухоли, предпочтительно, чтобы к белковой фракции не добавляли L-метионин.
Пациенты, страдающие пропионовой ацидемией, не переносят высокие количества изолейцина, валина, метионина и треонина в пищевом рационе, которые катаболизируют до пропионовой кислоты. С продуктом по настоящему изобретению переносимое количество может быть увеличено. Поэтому общее количество этих аминокислот в белковой фракции выше 10, предпочтительно 12-30, более предпочтительно 16-26 мас.% от массы белковой фракции. Тот же критерий используют для продуктов, используемых субъектами, которые страдают метилмалоновой ацидемией.
Количество L-лизина предпочтительно составляет 5,5-15, более предпочтительно 6,6-12 и наиболее предпочтительно 7,1-11 мас.% от массы белковой фракции. Однако если его не вводят субъектам, страдающим глутаровой ацидемией, количество лизина должно быть ниже 7 мас.%, предпочтительно 5,5-6,9 мас.% от массы белковой фракции. В этом случае уровни триптофана должны быть ниже 1,7, предпочтительно 1,3-1,6 мас.% от массы белковой фракции.
В целях избежания большого высвобождения инсулина после введения, концентрации аргинина, глицина и фенилаланина в белковой фракции должны быть относительно низкими.
Количество аргинина предпочтительно составляет менее 7,9 мас.%, более предпочтительно менее 7,8 мас.%, еще более предпочтительно менее 7,0 мас.% и наиболее предпочтительно менее 6,0 мас.% от массы белковой фракции. Соотношение L-аргинина и L-лизина в продукте обычно должно составлять 0,4:1-1,43:1, предпочтительно 0,5:1-1,40:1, и особенно в продуктах, предназначенных для введения детям младшего возраста, это соотношение предпочтительно составляет 1:1-1,40:1. Отношение эквивалентов аспартата к L-аргинину в продукте предпочтительно должно быть выше 1,4, более предпочтительно 1,5-5, наиболее предпочтительно 1,6-3,0 для достижения максимального эффекта и сбалансированного аминокислотного профиля.
Количество L-глицина предпочтительно составляет более 3,5, предпочтительно в пределах от 3,6 до 4,5 мас.% и более предпочтительно менее 4,2 мас.% от массы белковой фракции. Массовое соотношение Asp/Gly предпочтительно находится в пределах 2,8:1-100:1, а массовое соотношение Asp/Phe - в пределах 2,4:1-100:1. В частности, количество L-серина должно превышать количество L-глицина, по меньшей мере, в 1,5 раза. Предпочтительно, соотношение L-серин/L-глицин составляет более чем 2,0:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 2,3:1. Это достигается путем добавления белков, которые включают большое количество L-серина по сравнению с L-глицином, и/или путем добавления синтетического L-серина или дипептидов, которые включают L-серин.
Количество L-фенилаланина предпочтительно ниже 5,6 мас.% и более предпочтительно ниже 5,3 мас.% от массы белковой фракции. Аспартам также является неподходящим источником аспартата из-за его чрезмерной сладкости.
Количество лейцина в белковой фракции продуктов в соответствии с настоящим изобретением составляет 7,7-13 мас.%. Для субъектов, страдающих изовалериановой ацидемией, желательны уровни лейцина ниже 10 мас.%, предпочтительно ниже 9,0 мас.%. Для субъектов с недоразвитыми и/или нарушенными метаболическими функциями, таких как дети младшего возраста, недоношенные дети и субъекты с тяжелыми нарушениями функции печени, массовое содержание аспартата относительно лейцина предпочтительно находится в пределах 0,85:1-1,5:1, более предпочтительно 0,88:1-1,4:1, еще более предпочтительно 0,9:1-1,1:1 и наиболее предпочтительно в пределах 0,95:1-1,04:1. Для поддержания баланса количества аспартата и лейцина рекомендуется включать часть лейцина в виде альфа-кето-изокапроата. Этот компонент представляет собой отличный противоион для компонентов, таких как аминокислоты или орнитин или бетаин, в том, что касается эффективности и вкуса.
Особенно предпочтительно использование белковой фракции, обеспечивающей необходимый уровень эквивалентов аспартата по настоящему изобретению для получения продукта для лечения метаболических расстройств, где белковая фракция дополнительно включает одно из следующих: а) 7,7-19 мас.% от суммы всех аминокислот с разветвленной цепью; b) 7,7-9,0 мас.% лейцина и 3,6-4,5 мас.% глицина; с) 16-26 мас.% от суммы изолейцина, метионина, валина и треонина; и d) 5,5-6,9 мас.% лизина и 1,3-1,6 мас.% триптофана, где цифровые значения указаны в расчете на массу белковой фракции.
Количество L-гистидина предпочтительно составляет 2,3-4 и более предпочтительно 2,5-3,2 мас.% от массы белковой фракции. Количество аланина в белковой фракции обычно должно составлять 4,8-8, предпочтительно 5,1-7,5 и более предпочтительно 5,3-7,0 мас.%.
Выгодно, когда в продукт включают органические молекулы, содержащие гуанидиногруппу. Однако рекомендуется не включать свободный аргинин или его эквиваленты, такие как соли или небольшие пептиды, которые включают L-аргинин. Вместо этого можно включить небольшие количества гуанидиноацетата или 3-гуанидинопропионата, например, в количествах ниже 2 г на суточную дозу и предпочтительно в количествах 0,1-1 г на суточную дозу. В жидком продукте 3-гуанидинопропионат является отличным источником, и его концентрация обычно составляет 0,005-0,05 мас.%. Поэтому предпочтительно не включать никакого или только такое относительно низкое количество креатина, чтобы массовое соотношение креатин/эквиваленты аспартата в белковой фракции составляло менее 0,2:1, предпочтительно даже менее 0,1:1, более предпочтительно даже менее 0,5:1 в целях исключения потенциального вредного эффекта креатина на некоторые ферменты путей транс-сульфурирования. Важно, чтобы продукт оказывал действие на некоторые вторичные побочные эффекты гипергликемии и/или резистентности к инсулину, такие как некоторые сосудистые расстройства, такие как гипертензия и эректильная дисфункция.
В качестве источника метионина можно использовать синтетический L-метионин, его соли, например соли со щелочными металлами, кальцием, магнием, цинком или органическими кислотами, такими как лимонная кислота или яблочная кислота, или аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота. Предпочтительно использовать форму, имеющую лучший вкус, чем у синтетического L-метионина. Подходящие формы представляют собой ацилированный метионин, например N-ацетилметионин, описанный в ЕР 0758852 и патенте США № 1560000, и аналоги метионина, раскрытые в патенте США № 5430064. Небольшие количества метионина можно подходящим образом добавлять в виде комплекса цинк-метионината. Чтобы исключить случаи, когда общая доза цинка превышает 100 мг в день, количество цинк-метионината должно быть ниже 1 мас.% от массы белковой фракции.
Варианты воплощения изобретения
В одном варианте воплощения изобретения питательный или фармацевтический препарат включает белковую фракцию первого обогащенного аспартатом источника, т.е. белка, белкового концентрата, изолята или гидролизата или даже эквивалентов свободного аспартата, где первый обогащенный аспартатом источник содержит более 12,0 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 12,3 мас.% эквивалентов аспартата, и обогащенный аспартатом второй источник, отличный от первого источника. Второй источник эквивалентов аспартата может представлять собой другой белок, предпочтительно включающий, по меньшей мере, 7,8 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 8,0 мас.%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 9,0 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 10,0 мас.%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 10,5 мас.% эквивалентов аспартата. Выбор эквивалентов свободного аспартата в виде первого источника является особенно предпочтительным в случае, когда необходимо быстрое поглощение аспартата из пищи в кровь. Другие предпочтительные выборы первого обогащенного аспартатом источника включают лакталбуминобогащенную сыворотку и картофельный белок.
Предпочтительно, чтобы препарат включал, по меньшей мере, два белка. В то же время, как оказалось, для соответствия всем этим питательным критериям наиболее подходящим является сочетание белка растительного происхождения и белка животного происхождения. Кроме того, оказалось, что в этом случае получаемый вкус источника белка значительно лучше, чем при использовании белков, состоящих только из белка растительного происхождения. Использование сочетания белка растительного происхождения и белка животного происхождения также обеспечивает быструю доступность эквивалентов аспартата, особенно в случае, когда, по меньшей мере, один из белков является частично гидролизованным. Если белок является частично гидролизованным, предпочтительно, чтобы это был белок растительного происхождения, особенно в случае жидких композиций, тогда как белок животного происхождения может быть негидролизованным или лишь слегка гидролизованным для повышения растворимости белка и получения жидкости, которая является стабильной также в процессе обработки, в частности, в процессе нагревания. Степень гидролиза в этом случае предпочтительно составляет 5-70%, более предпочтительно 8-60%, наиболее предпочтительно 11-50%. Массовое соотношение между белком растительного происхождения и белком животного происхождения предпочтительно находится в пределах от 4:1 до 1:4, более предпочтительно в пределах от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно в пределах от 2:1 до 1:2.
Таблица 1 представляет некоторые сопоставимые данные, которые демонстрируют разницу между композицией белков по настоящему изобретению и отдельными белками, известными из уровня техники.
Когда оптимальную композицию аминокислот, раскрытую в таблице 1, применяют в продуктах для субъектов, которые страдают наследственным метаболическим расстройством, важно, чтобы остальные аминокислоты, присутствующие в продукте, соответствовали конкретным требованиям к питанию для пациентов такого конкретного типа. Например, если продукт использует субъект, страдающий болезнью "кленового сиропа", продукт должен включать низкие количества аминокислот с разветвленной цепью, например менее 20 мас.% белка, например 7,7-19 мас.%.
Некоторые исходные материалы можно эффективно использовать в белковой фракции по настоящему изобретению. Сыворотка, соя, люпин, картофель, мясо, печень, рыба, белая фасоль, фасоль лима, чечевица, кайанус, некоторые другие виды гороха, такие как желтый канадский горох и черный турецкий горох, содержат относительно высокие количества белков, которые являются относительно обогащенными эквивалентами аспартата по сравнению с эквивалентами глутамата. Конкретные фракции сыворотки молока всех млекопитающих, в частности коровы, буйвола, лошади, козы, овцы и верблюда, можно использовать, при условии, что они соответствуют указанному выше критерию. По практическим соображениям и благодаря ее предпочтительному составу аминокислот, сыворотка из коровьего молока является особенно подходящей в качестве исходного материала в большинстве случаев, например сладкая сыворотка, получаемая после изготовления сыра, или кислая сыворотка. Последняя является весьма подходящим источником из-за отсутствия гликомакропептида.
Исходная сыворотка из коровьего молока включает различные белки, такие как бета-лактоглобулин, иммуноглобулины, лактоферрин, бычий сывороточный альбумин, альфа-лактальбумин и некоторые другие. Предпочтительно, в целях настоящего изобретения можно использовать альфа-лактальбумин, но также фракции сыворотки, которые включают более 20% от общего количества этих белков, предпочтительно в пределах 30-90 мас.% и наиболее предпочтительно 33-70 мас.%. Очень подходящими сывороточными белками являются α-лактальбумин-обогащенные сывороточные белки, содержащие эквиваленты аспартата в количестве, по меньшей мере, 12 мас.%, и имеющие отношение asprglu, по меньшей мере, 0,58, как представлено в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
Примеры аминокислотного состава двух подходящих сывороточных фракций из коровьего молока для применения в продуктах по настоящему изобретению
LP<sup>$
а-сыворотка
экв. аспартата
12,3
13-13,5
экв. глутамата
21,2
16,2
мас. Отн. Asp/glu
0,58
0,80-0,83
L-лизин
10,7
9-10,1
L-метионин
2,4
1,6
L-аргинин
3,0
1,8
L-глицин
2,2
2,1
L-фенилаланин
3,7
3,3-3,8
L-гистидин
1,6
2,4
L-лейцин
11,8
12,1
а-сыворотка представляет собой специфическую сывороточную фракцию, выделенную из коровьего молока и обогащенную альфа-лактальбумином;
$</sup> LP означает коммерчески доступную сывороточную фракцию, обогащенную альфа-лактальбумином.
Картофельный белок является очень подходящей формой быстро доступного аспартата, и гидролиз как таковой не требуется при его включении в сухие продукты. Однако в жидких продуктах он должен быть гидролизован в целях повышения их растворимости. То же относится и к белкам, которые легко усваиваются, таким как мясные продукты в обезжиренных пищевых продуктах. Белки мяса или печени, такие как белки, содержащие эквивалент аспартата в количестве от 8,5 до 11 мас.%, и отношение asp:glu от 0,55 до 0,9 являются весьма подходящими.
Предпочтительно, чтобы препарат по настоящему изобретению включал белок животного происхождения, выбранный из мяса, молочной сыворотки или печени, и второй белок растительного происхождения, выбранный из сои, люпина, гороха, в частности кайануса, фасоли, в частности белой фасоли, фасоли лима, чечевицы или черного турецкого гороха и картофеля. Особенно предпочтительно, когда белковая фракция включает соевый гидролизат или концентрат, или молочный продукт. Под молочным продуктом подразумевается белковая фракция, которая включает, по меньшей мере, 80 мас.% молочных белков, таких как белки, выделенные из молока коровы, буйвола, верблюда, лошади, козы и овцы. Две основных белковых составляющих молока представляют собой сыворотку (20 мас.%) и казеин (80 мас.%). Такой соевый белковый гидролизат или концентрат или молочный продукт с перевешивающим профилем незаменимых аминокислот могут быть обогащены эквивалентами аспартата с использованием небольших количеств обогащенного аспартатом белка, например белка гороха, белка картофеля или альфа-лактальбумина. Количество такого второго белка предпочтительно ниже 70 мас.%, более предпочтительно ниже 40 мас.%, еще более предпочтительно ниже 30 мас.% и наиболее предпочтительно ниже 20 мас.% от массы белковой фракции.
Некоторые из исходных ингредиентов, которые включают белковую фракцию, удовлетворяющую требованиям настоящего изобретения, являются обогащенными анти-питательными факторами, такими как гемаглютинины, фитиновая кислота, таннины, флавоноиды и ингибиторы протеаз. Количество этих компонентов в белковых фракциях, предпочтительно, должно быть очень низким, что достигается применением подходящих процедур выделения, либо отдельно, либо в сочетании с термообработкой (так называемое "зажаривание"), как это описано в известном уровне техники. Чтобы убедиться, что быстро доступный источник аспартата включен в продукт, важно, чтобы количество ингибиторов протеаз было низким, особенно когда в качестве эквивалентов аспартата включены интактные белки или слегка гидролизованные белки. Количество ингибиторов протеаз, например, можно определить как остаточную Активность Ингибитора Трипсина (TIA) или как концентрацию ингибиторов Bowman-Birk, с использованием методов, известных из уровня техники. Типичные уровни ниже 0,12 г, предпочтительно ниже 0,06 г, более предпочтительно ниже 0,02 г и наиболее предпочтительно ниже 0,007 г на кг белковой фракции. В частности, уровень ингибиторов химотрипсина должен быть ниже 0,01, предпочтительно ниже 0,004 на кг белковой фракции. Количество правильно обработанных соевых белковых изолятов составляет 1-6 TIA на грамм белковой фракции.
При смешивании белковых фракций указанных ингредиентов может быть получен аминокислотный профиль, который удовлетворяет критерию, определенному в соответствии с настоящим изобретением для полноценного питания. В одном варианте воплощения изобретения предпочтительными являются смеси соевого белка и синтетических аминокислот или соевого белка со специфическими сывороточными белками, в частности сывороточными белками, обогащенными альфа-лактальбумином.
Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из белков был гидролизован в случае, когда никакого количества свободной L-аспарагиновой кислоты или ее соли не включено в продукт, хотя существенная часть общего количества белка должна оставаться интактной по соображениям вкуса. Обычно 30-95 мас.% от массы белковой фракции является интактной, предпочтительно 40-92, более предпочтительно 50-89 мас.%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 60 мас.% и особенно предпочтительно, по меньшей мере, 70 мас.% от массы белковой фракции. Как описано выше, предпочтительно, чтобы был гидролизован источник белка растительного происхождения, а не белка животного происхождения, в частности, по причине органолептических свойств и стабильности продукта, например, в процессе термообработки и/или хранения. Например, белковая фракция, которую получают путем смешивания 95 мас.% соевого белкового изолята и 2 мас.% L-аспартата и 1 мас.% L-лизина и 1 мас.% L-метионина, должна соответствовать установленному критерию.
В некоторых вариантах воплощения изобретения предпочтительно использовать большие фракции соевого белкового изолята или гидролизата. Однако предпочтительно использовать менее чем 92 мас.% соевого белкового изолята, который обеспечивает около 10 мас.% эквивалентов аспартата, предпочтительно менее 90 мас.% соевого белкового изолята и еще более предпочтительно даже менее 85 мас.% соевого белкового изолята. Белковую фракцию затем обогащают до необходимого уровня эквивалентами аспартата, используя белок, отличный от соевого белка, содержащий, по меньшей мере, 12,0 мас.% эквивалентов аспартата, или эквиваленты свободного аспартата, которые быстро усваиваются.
Примерами сочетаний белков, которые соответствуют критерию настоящего изобретения, являются смесь, состоящая из 83 мас.% гидролизованного соевого белкового концентрата, 15 мас.% гидролизованного сывороточного белка, обогащенного альфа-лактальбумином (поставляемого фирмой Arla), и 0,5 мас.% L-метионина, 0,5 мас.% L-гистидина и 1 мас.% L-серина, или смесь, состоящая из 40 мас.% сои, 50 мас.% мясного белка и 10 мас.% картофельного белка, или смесь, состоящая из 50 мас.% гидролизованного соевого белкового изолята и 48 мас.% сывороточной фракции коровьего молока, 0,5 мас.% N-ацетилметионина, 0,5 мас.% L-гистидина и 1 мас.% серина.
Когда предпочтительно получить композицию на молочной основе, особенно для лечения детей младшего возраста, страдающих от или имеющих риск развития гипергликемии, резистентности к инсулину или детского ожирения или диабета, количество молочных белков составляет, по меньшей мере, 50 мас.% от массы белковой фракции, предпочтительно, по меньшей мере, 60 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 70 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 80 мас.% от массы белковой фракции. Такая композиция подлежит обогащению богатым аспартатом источником для того, чтобы композиция соответствовала критериям, по меньшей мере, критерию массового отношения asp:glu по настоящему изобретению.
Хотя многие компоненты могут служить в качестве метаболического предшественника аспартата после расщепления в желудочно-кишечном тракте, некоторые из таких компонентов являются предпочтительными. Рекомендуются интактные белки из нескольких источников, а также их гидролизаты. Поэтому предпочтительно, чтобы белковая фракция включала пептиды, интактные белки и/или их гидролизаты.
Эквиваленты глутамата широко распространены в белках, выбранных для соответствия требованиям, касающимся аминокислот. Однако только тогда полезно включать N-ацетилглутамин, когда удовлетворяются указанные выше требования к общей белковой композиции, и общее количество N-ацетилглутамина не превышает 50 мас.% количества эквивалентов глутамата, предпочтительно находится в пределах 2-40 и более предпочтительно 5-25 массовых процентов количества эквивалентов глутамата в расчете на массу белковой фракции. Последнее важно для того, чтобы избежать проблемы гомеостаза с балансом азота. Однако, поскольку это не играет главную роль в случаях гипераммонемии, ограничение, касающееся фракции N-ацетилглутамина, не применяется, когда у пациента диагностирована гипераммонемия.
Предпочтительно, чтобы в случаях, когда белки используют в сочетании с углеводами в общем рационе, обеспечиваемое количество белка должно быть меньше, чем количество усвояемого углевода. Типичные количества белка в продуктах, предполагаемых для использования в качестве полноценного питания, должно составлять 10-30, предпочтительно 15-25 и более предпочтительно 18-22 энергетических процентов, в частности около 20 энергетических процентов.
Белковая фракция, предпочтительно, не должна включать никакого или низкое количество казеинов или его гидролизатов, поскольку он является плохим источником эквивалентов аспартата и включает слишком мало эквивалентов глутамата для целей настоящего изобретения. Это количество должно быть меньше 40 мас.%, предпочтительно меньше 25 мас.% массы белковой фракции, более предпочтительно меньше 10 мас.% и наиболее предпочтительно меньше 5 мас.%.
Для оценки суточного количества ингредиентов питательной композиции, предназначенной для введения для достижения благоприятного эффекта на уровни глюкозы, массовый процент белка, указанный повсеместно в тексте, можно преобразовать в суточную дозу при помощи следующих расчетов, исходя из того, что общее снабжение энергией пациента составляет около 2000 ккал/день в расчете на массу тела 70 кг. Типичная питательная композиция по настоящему изобретению содержит около 20 энергетических процентов белковой фракции, и, таким образом, общее количество белковой фракции, вводимой пациенту в день, составляет около 400 ккал, или в расчете на массу - около 100 г белковой фракции. Поэтому ежедневную дозу можно рассчитать на основании потребления белка 100 г в день, и, в качестве примера, требуемое количество аспартата, например 12 мас.% белковой фракции соответствует суточной дозе 12 г аспартата. Если желательно, эти количества можно адаптировать к действительной массе тела путем умножения требуемого количества на В/70, где В представляет собой массу тела в килограммах. Для расчета оптимальных доз для детей младшего возраста предполагается энергетическое снабжение в размере 560 ккал и содержание белка 10 энергетических процентов, что означает потребление белка 56 ккал или 14 грамм, и это дает в результате умножение необходимого содержания аспартата на 0,14 (1/7). Например, необходимое содержание аспартата 12 мас.% соответствует суточной дозе 12×0,14=1,68 г. Если желательно, эти количества можно адаптировать к массе тела путем умножения на В/2, при этом 2 кг - это вес новорожденного ребенка, используемый в качестве отправной точки для этих расчетов.
Углеводная фракция
Предпочтительно использовать белковую фракцию в сочетании с, по меньшей мере, углеводной фракцией. Фракция углеводов в пищевом рационе относительно медленно расщепляется в желудочно-кишечном тракте млекопитающего по сравнению с белковой фракцией, которая включает эквиваленты аспартата. Лучшие результаты получают с использованием продукта, демонстрирующего гликемический индекс ниже 70 и, предпочтительно, ниже 55. Это выгодным образом достигается с использованием углеводной фракции, демонстрирующей гликемический индекс ниже 90, предпочтительно в пределах от 15 до 70, более предпочтительно в пределах от 25 до 55. Гликемический индекс представляет собой сравнение немедленного эффекта углеводной фракции на уровни глюкозы в плазме по сравнению с уровнем глюкозы, который принимают за 100. Способ определения гликемического индекса, включающий значения для некоторых углеводов, известен из уровня техники.
Подходящим источником усвояемых углеводов может быть любой пищевой углеводный экстракт из клубневых или зерновых, таких как ячмень, овес, картофель, кукуруза, пшеница, рожь, triticale, просо, сорго, амарант, рис, сахарный тростник, сахарная свекла, маниок, тапиока и т.д.
Усвояемая углеводная фракция может включать два типа углеводов: (i) глюкозные эквиваленты, которые следует понимать как полимеры глюкозы, олигомеры глюкозы, дисахариды, которые включают глюкозу, и глюкозу как таковую, и (ii) углеводы, которые включают преимущественно моносахаридные звенья, которые являются отличными от глюкозы. Последняя категория обычно является трудной для переваривания в желудочно-кишечном тракте человека. Однако часто моносахариды как таковые и некоторые дисахариды относительно легко поглощаются и усваиваются.
Предпочтительно, эквиваленты аспартата вводят в количестве, соответствующем массовому соотношению эквивалентов аспартата и глюкозных эквивалентов 0,037:1-2:1, более предпочтительно 0,045:1-1,8:1, еще более предпочтительно 0,050:1-1,5:1 и наиболее предпочтительно 0,060:1-1:1. Под глюкозными эквивалентами понимают всю глюкозу, которую вводят в одной или нескольких порций питательного или фармацевтического препарата, а также эквиваленты, которые включены в пищу, которую субъект потребляет в пределах времени 60 минут после введения обогащенного аспартатом препарата. Для расчета отношения аспартата к глюкозе включают любую глюкозу, присутствующую в α-глюканах, глюкозу как таковую, сахарозу и лактозу, независимо от того, является ли глюкан легко или трудно поглощаемым или усвояемым.
Источники усвояемых углеводов можно обрабатывать таким образом, чтобы углеводы были трудно достигаемыми для пищеварительных ферментов. Примеры включают устойчивые крахмалы. Углеводы могут также включать глюкозные фрагменты, которые присоединяются друг к другу через бета-1,6- или альфа-1,1-гликозидные связи, которые трудно гидролизуются обычными пищеварительными ферментами. Примеры такого типа углеводов описаны в известном уровне техники, например в WO 2004/023891, модифицированные крахмалы и пулулан описаны в WO 03/105605. Также использование высоко разветвленных углеводов, таких как углеводы с высоким содержанием амилопектина, замедляет расщепление, и они могут быть подходящими для включения, подобно тем крахмалам, которые содержат более 75 мас.% амилопектина, предпочтительно, когда они являются слегка гидролизованными. Подходящие источники были генетически модифицированы или получены через селекцию растений, таких как картофель, тапиока, кукуруза, маниок или зерновые, такие как сорго, пшеница, рожь, triticale, ячмень, овес или просо. Другие источники, которые частично могут быть включены в композицию, представляют собой те мальтодекстрины, которые включают большие количества полимеров, содержащих более 9 моносахаридных звеньев. При использовании небольшой степени гидролиза интактных крахмалов получают подходящий источник глюкозы. Переваривание можно еще больше замедлить при использовании добавок в процессе гидролиза крахмала, что оставляет структуру мембраны гранулы крахмала более целой, например, как раскрыто в патенте США № 6720312.
Около 40-100 мас.% углеводной фракции должно быть образовано из глюкозных эквивалентов. Предпочтительно это количество составляет 45-90, более предпочтительно 49-80 и наиболее предпочтительно 52-75 мас.%. Полезные глюкозные эквиваленты, например, представляют собой полимеры глюкозы с длиной цепи более 9 звеньев, что, например, встречается в мальтодекстринах DE 2-31, и некоторые глюкозные сиропы. Другие полезные олигомеры глюкозы представляют собой такие, в которых глюкоза встречается вместе с другими моносахаридами, такими как галактоза, фруктоза, ксилоза, арабиноза, манноза, фукоза, рамноза, сиаловая кислота или гексуроновые кислоты, которые включают в количестве 1-60 мас.% глюкозных эквивалентов. Для детей младшего возраста предпочтительно включать глюкозные эквиваленты, в которые включено одно из следующих: фукоза, рамноза, сиаловая кислота или гексуроновые кислоты. Подходящие ингредиенты могут быть экстрагированы из молока, в частности козьего молока. Примеры представлены в ЕР 0957692. Для последней группы потребителей их предпочтительно используют в количестве 1-40 мас.% глюкозных эквивалентов.
Глюкозосодержащие полисахариды, более чем на 80 мас.% состоящие из глюкозы, являются особенно полезными для включения в сухие продукты. Примеры включают типы крахмалов, которые демонстрируют замедленное расщепление из-за химической или физической модификации гранул или молекул крахмала. В целях настоящего изобретения устойчивый крахмал можно определить с применением метода Englyst an Cummings, Adv. Exp. Med. Biol. 270, 205-225 (1990). Устойчивый крахмал, предпочтительно, может присутствовать в количестве 10-80, предпочтительно 15-60, более предпочтительно 20-40% в расчете на массу неусвояемой углеводной (клетчатка) фракции.
Другие примеры подходящих эквивалентов глюкозы включают олигосахариды, которые включают более 50 мас.% глюкозы и которые имеют длину цепи 3-9. Количество этих олигоглюкозидов должно быть менее 50, предпочтительно менее 40, наиболее предпочтительно менее 30% в расчете на массу усвояемых углеводов. Количество чистой глюкозы должно быть низким из-за ее вклада в осмотические показатели и ее сладкого вкуса. Предпочтительно, количество должно быть ниже 10 мас.% углеводной фракции, более предпочтительно 1-8 мас.%.
Из категории дисахаридов, которые включают глюкозный фрагмент, в частности сахарозу и лактозу, предпочтительно не включать сахарозу в количестве более 5 мас.% от усвояемой углеводной фракции из-за ее сладости и вклада в осмотическое давление продукта. Несмотря на тот факт, что последнее качество также относится и к лактозе, предпочтительно включать лактозу в продукт, при условии отсутствия явной непереносимости лактозы. Последнее также касается пищевых продуктов, которые включают белковую фракцию, содержащую более 5 мас.% белка растительного происхождения, например сои, люпина, гороха, картофеля и т.д.
Моносахариды, отличные от глюкозы, также можно включать в продукт, хотя в небольших количествах, поскольку они сильно влияют на осмотические показатели и в некоторой степени на сладость и могут вызывать желудочные проблемы. Примеры моносахаридов включают арабинозу, арабитол, маннозу, рибозу, галактозу, рамнозу, ксилулозу, ксилит и фруктозу. Количество гептауглеродных сахаридов, таких как седогептулоза, должно быть менее 10 и предпочтительно менее 5% от массового количества моносахаридов. Значение суммы всех моносахаридов, отличных от глюкозы, должно быть меньше, чем количество глюкозных эквивалентов в продукте, и предпочтительно должно составлять менее 0,8 от количества глюкозных эквивалентов. Другими словами, эти количества, следовательно, должны составлять 1-40, предпочтительно 2-30 и более предпочтительно 3-20 мас.% от фракции усвояемых углеводов.
Когда включают фруктозу, предпочтительно, чтобы ее включали в относительно ограниченных количествах. Количество фруктозы должно быть в пределах 0,1-20 мас.% от массы усвояемых углеводов для поддержания уровней в плазме ниже 150 и, предпочтительно, ниже 120 мкМ. Это достигается, предпочтительно, путем включения 0,2-15 мас.%, предпочтительно 0,3-10 мас.%, более предпочтительно 0,4-5 мас.% и наиболее предпочтительно 0,5-4 мас.% фруктозы в расчете на массу углеводной фракции. Таким образом, менее чем 2 г фруктозы потребляется с пищей и предпочтительно менее 1 г. С другой стороны, одновременно потребляется более чем 2 г глюкозных единиц и, предпочтительно, более 10 г на прием пищи. Массовое соотношение глюкоза/фруктоза должно быть выше 2:1, предпочтительно 5:1-100:1 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 50:1.
Предпочтительным моносахаридом, помимо глюкозы и фруктозы, также является D-галактоза. При включении последней ее количество должно составлять 1-20 и, предпочтительно, 2-10% в расчете на массу моносахаридов в продуктах.
Усвояемые углеводы определены как углеводы, которые должны гидролизоваться на более 80% после воздействия на них пищеварительных ферментов, как это происходит в желудочно-кишечном тракте, а затем должны абсорбироваться в кишечнике. Общее количество усвояемых углеводов должно составлять 10-70 энергетических процентов, предпочтительно 20-65, более предпочтительно 30-60 и наиболее предпочтительно 34-55 эн.% от общего количества питательной композиции.
С использованием указанных выше расчетов преобразования количества белков в питательной композиции в их суточную дозу, исходя из того, что общее энергетическое снабжение для пациента составляет около 2000 ккал/день, масса тела составляет 70 кг, и исходя из предпочтительных 40 эн.% усвояемых углеводов, общее количество усвояемых углеводов, вводимое пациенту, составляет около 800 ккал/день, или в расчете на массу - около 200 г усвояемых углеводов в день. Специалист может легко определить суточную дозу для конкретного пациента путем преобразования этих цифровых значений к соответствующей массе тела.
Расщепление углеводов также может быть замедлено путем совместного включения компонентов, которые снижают скорость расщепления, таких как полифенольные соединения или диетическая клетчатка. Предпочтительно не включать полифенолы в продукт во избежание нежелательных взаимодействий с белками, такими как белки, присутствующие в продукте, или с ферментами, которые действуют в пищеварительной системе. В частности, количество флавоноидов и таннинов, особенно изофлавонов, которые могут присутствовать в коммерчески доступных белковых фракциях сои или других растений, должно оставаться ниже 200 мг, предпочтительно ниже 100 мг, более предпочтительно ниже 50 мг в расчете на суточную дозу. На литр продукта концентрация должна быть поэтому меньше 100 мг, предпочтительно меньше 50 и более предпочтительно меньше 25 мг полифенола на литр продукт. Для достижения этого белковые фракции, выделенные из растительного материала с высоким содержанием полифенола, обычно необходимо обрабатывать, например, путем промывки органическим растворителем, таким как этанол.
Предпочтительно, чтобы углеводная фракция содержала диетическую клетчатку. Диетическая клетчатка может представлять собой анионнные полисахариды или другие поли- или олигосахариды, такие как, например, выделенные из смол, таких как ксантановая смола, аравийская камедь, конъячная смола, геллановая смола, деготь и гуаровая смола, из пектинов, инулина, альгинатов, каррагенов, таких как каппа- или йота-варианты, сульфированных декстранов, бета-глюканов, особенно тех, которые выделены из дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae, клетчатку из гороха, например из горохового стручка, ячменя, пшеницы, овса или риса, или гидролизованные формы такой диетической клетчатки. Клетчатка должна иметь низкую характеристическую вязкость для возможности ее включения в эффективных количествах при питании через трубку. Вязкость конечной жидкой формы продукта должна быть 1-30 сП, измеренная при 20°С и при 100 в секунду. Рекомендуется использование олигосахаридов, полученных путем гидролиза природной клетчатки или выбора конкретных изолятов природной клетчатки. Эффективные количества обычно составляют 1-30, предпочтительно 1,5-20 и более предпочтительно 1,8-15 г диетической клетчатки на суточную дозу для взрослого. В жидких продуктах количество обычно составляет 0,05-4,0, предпочтительно 0,075-2,5, более предпочтительно 0,09-1,5, особенно предпочтительно 0,1-1,0 мас.% в расчете на углеводную фракцию. Количество для детей младшего возраста можно рассчитать путем корректировки с учетом массы тела. К удивлению было обнаружено, что, в частности, пшеничные отруби или низкометилированные пектины являются особенно эффективной диетической клетчаткой. Как описано выше, устойчивый крахмал является важной частью композиции клетчатки.
Липидная фракция
Если она присутствует, липидная фракция должна быть в основном усвояемой и, в частности, не способствовать скорости расщепления и поглощения фракции аспартата по сравнению с глюкозными эквивалентами.
Жирные кислоты в липидной фракции преимущественно имеют длину цепи 18 атомов углерода или более, так называемые длинноцепочечные (LC) жирные кислоты. В частности, более 50 мас.%, предпочтительно 60-90 мас.% и более предпочтительно 65-80 мас.% жирных кислот представляют собой LC жирные кислоты, т.е. с длиной цепи 18 или более. Количество ненасыщенных жирных кислот, которые имеют трансконфигурацию составляет менее 0,8 мас.%, предпочтительно <0,5 мас.% и более предпочтительно 0-0,3 мас.% от общего количества жирных кислот. Количество триглицеридов со средней длиной цепи может составлять 0-20 мас.% от общего количества жирных кислот и предпочтительно 0-10 мас.%. Количество арахидоновой кислоты относительно небольшое: 0-5% предпочтительно 0-3% от массового количества жирных кислот. Это дает массовое отношение цинка к арахидоновой кислоте более 0,5, предпочтительно более 0,8. Общее количество жирных кислот в продукте можно определить путем экстракции липидной фракции и определения количества жирных кислот в липидной фракции с применением метода АОАС способ 992.25.
Олеиновая кислота является важной составляющей в липидной фракции. Количество ее находится в пределах 30-60 мас.% в расчете на массу жирных кислот. Количество ω-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот LC-PUFA, таких как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA), относительно высокое. Общее количество со-3 LC-PUFA составляет 0,5-20 мас.% и, предпочтительно, 1-15 мас.% в расчете на массу жирных кислот. Сумма ЕРА и DHA, предпочтительно, составляет 0,5-10 мас.%, более предпочтительно 1-10 мас.% в расчете на массу жирных кислот. Количество насыщенных жирных кислот предпочтительно должно составлять менее 10 мас.% в расчете на общую массу жирных кислот.
Липидная фракция включает незаменимые длинноцепочечные жирные кислоты, такие как линоленовая кислота и альфа-линоленовая кислота, как рекомендовано государственным ведомством по пищевым продуктам, в 0,8-1,5, предпочтительно, в 1-1,2-кратных количествах от необходимой суточной дозы. Количество ω-6 LC-PUFA в липидной фракции относительно низкое. Количество линоленовой кислоты должно составлять 5-35, предпочтительно 6-25, более предпочтительно 7-20 мас.% от общего количества всех жирных кислот.
Предпочтительно включать жирные кислоты до существенного уровня фосфолипидов. Количество фосфолипидов составляет 6-50, предпочтительно 7-30 и наиболее предпочтительно 8-25 мас.% от липидной фракции.
Основные источники жирных кислот включают структурированные липиды и природные масла, такие как жир морских животных, например рыбий жир и экстракт криля, масло из рисовых отрубей и высокоолеиновые растительные масла, такие как оливковое масло и высоколеиновое саффлоровое масло, аразисовое масло и масло канолы или экстракт высоколеинового подсолнечного масла, такой как trisun-80.
Общее количество липидов в полноценном составе для взрослых и подростков поэтому более 30, предпочтительно 32-60 и наиболее предпочтительно 35-45 энергетических процентов от питательной композиции. В случае когда продукт предназначен для детей младшего возраста, особенно недоношенных детей, липиды обеспечивают 30-42, предпочтительно 31-40, более предпочтительно 31-39 процентов от общего количества энергии в композиции. Это особенно важно для младенцев с недоразвитой метаболической системой, таких как недоношенные дети, и для детей младшего возраста с риском развития резистентности к инсулину или раннего ожирения или диабета, что, например, очевидно из распространенности этих расстройств или заболеваний у родственников, или становится очевидным у детей младшего возраста с несбалансированной иммунной системой. Примеры последней группы детей младшего возраста включают тех детей, которые имеют низкую активность Т-клеток типа 1 по сравнению с активностью Т-клеток типа 2. Это можно определить путем измерения количества цитокинов, которые являются специфическими для Т-клеток типа 1 (например, гамма-интерферон) и для Т-клеток типа 2 (например, интерлейкин-4 или 5) и сравнения их массовых количеств. Детей младшего возраста, которые демонстрируют аномальные (слишком низкие) показатели массового отношения гамма-интерферона к (IL-4+IL-5), например отношение менее 1, определяют как имеющих несбалансированную иммунную систему, и это может также привести к аллергическим или атопическим реакциям.
Продукт
Продукты в соответствии с настоящим изобретением могут иметь много форм. Продукт может быть жидким, сухим, например в виде брикета или порошка, или может быть продуктом, имеющим промежуточное содержание влаги, таким как пудинг, мороженое или сухие завтраки в различных формах. Однако предпочтительно использовать жидкую форму для питания пациентов через трубку и маленькими глотками. Продукт может быть питательно полноценным или представлять собой добавочную композицию. Продукт может представлять собой фармацевтический препарат, который необходимо принимать одновременно или перед приемом пищи, включающей глюкозные эквиваленты, для подготовки организма к поглощению глюкозы из крови. В случае когда обогащенный аспартатом питательный или фармацевтический препарат нужно принимать перед едой, предпочтительно принимать препарат максимально за 60 минут до приема пищи, включающей глюкозные эквиваленты, предпочтительно максимально за 45 минут, более предпочтительно максимально за 30 минут, еще более предпочтительно максимально за 15 минут и наиболее предпочтительно максимально за 10 минут, особенно предпочтительно максимально за 5 минут до приема пищи.
Предпочтительно, чтобы продукт был в жидкой форме. Следует избегать высокой осмолярности продукта. Осмолярность готовой к использованию композиции обычно ниже 500 мОсм/л и предпочтительно 250-400 мОсм/л. Осмолярность продукта можно измерить с использованием стандартных способов для пищевых продуктов, известных из уровня техники. Помимо быстро доступной фракции аспартата, остальное количество эквивалентов аспартата в белковой фракции может быть несколько более медленно усвояемым, как в случае, когда аспартат присутствует в виде интактных белков. По соображениям вкуса предпочтительно использовать источник интактного белка.
Жидкий полноценный состав для взрослых и подростков обычно предназначен для обеспечения 2000 ккал в день для субъекта с массой тела 70 кг, это, таким образом, составляет около 28 ккал на кг массы тела в день. Поэтому объем состава, предназначенный для приема, зависит от его энергетической плотности. Когда продукт имеет энергетическую плотность 1,0 ккал на мл, для реализации необходимой суточной дозы требуется 2 л. Когда энергетическая плотность составляет 1,25 ккал/мл, требуется около 1600 мл в день.
Обычно питательная композиция имеет энергетическую плотность, по меньшей мере, 0,95 ккал/мл, предпочтительно, по меньшей мере, 1,0 ккал/мл, более предпочтительно, по меньшей мере, 1,1 ккал/мл, и массовое соотношение эквивалентов аспартата и глюкозных эквивалентов составляет 0,046:1-2:1, предпочтительно, по меньшей мере, 0,050:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 0:060:1. Однако в случае, когда питательная композиция предназначения для детей младшего возраста, композиция, предпочтительно, имеет энергетическую плотность менее 0,8 ккал/мл, более предпочтительно менее 0,7 ккал/мл, наиболее предпочтительно менее 0,6 ккал/мл. При введении композиции получают массовое соотношение эквивалентов аспартата и глюкозных эквивалентов 0,037:1-2:1, предпочтительно, по меньшей мере, 0,040:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 0:045:1 и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 0:050:1. Здесь массовое соотношение asp:глюкоза представлено в расчете на количества эквивалентов аспартата и глюкозы, которые присутствуют в композиции, а также тех, которые потребляются с пищей не позже, чем через 60 минут после введения композиции, цифры указаны в расчете на общую массу белков и углеводов соответственно.
Для детей младшего возраста количество энергии, обеспечиваемое в день, составляет около 540 ккал для детей с массой 3 кг, таким образом, это составляет около 180 ккал/кг массы тела в день. Это количество энергии быстро снижается с увеличением массы тела через несколько месяцев до количества около 60 ккал/кг массы тела в день. Когда продукт представляет собой добавку для поддержания полноценного питания и профилактики гипо- и гипергликемии и/или резистентности к инсулину, количество энергии, которое должно обеспечиваться в день, будет находиться в пределах 100-800, предпочтительно 180-600 и более предпочтительно 190-560 ккал. Когда продукт используют как питательную или фармацевтическую композицию в сочетании с имеющейся пищей, количество обеспечиваемой энергии должно составлять 10-200 ккал на дозу, предпочтительно 15-160 ккал и более предпочтительно 20-140 ккал на дозу. Это также относится к случаям, когда продукт применяют одновременно с приемом пищи или перед приемом пищи, включающей глюкозные эквиваленты.
Композиции для детей младшего возраста определяют как пищевые продукты, предназначенные для полноценного питания младенцев или детей младшего возраста с рождения и до возраста 24 месяца, которые включают 6-12,5 эн.% белковой фракции, 38-50 эн.% усвояемых углеводов, 40-52 эн.% липидной фракции и все минералы, микроэлементы и витамины, в соответствии с официальными рекомендациями, в 0,8-1,2-кратном количестве от рекомендованного ежедневного потребления в расчете на суточную дозу, и имеют энергетическую плотность 55-76 ккал на миллилитр.
Питательная композиция может включать, по меньшей мере, две отдельные порции, где одна порция включает фракцию с высоким содержанием белка и фракцию с относительно низким содержанием углеводов и жиров, а другая порция включает относительно большое количество глюкозных эквивалентов и меньше белков, в расчете на массу, чем первая порция, при этом порции вводят последовательно, и порцию, содержащую фракцию с высоким содержанием белка, вводят не раньше, чем за 60 минут до введения фракции с высоким содержанием углеводов. Предпочтительно, чтобы время между введением фракции с высоким содержанием белка и фракции с высоким содержанием углеводов было менее 45 минут, предпочтительно менее 30 минут, более предпочтительно менее 15 минут, еще более предпочтительно менее 10 минут и наиболее предпочтительно менее 5 минут, при этом порцию, содержащую фракцию с высоким содержанием белка, вводят первой. Две порции, взятые вместе, удовлетворяют указанным выше критериям питательного продукта по настоящему изобретению.
В случае последовательного введения предпочтительно, чтобы уровни белка в первой порции обычно были больше чем количество усвояемых углеводов, в расчете на энергию. Обычно уровень белка составляет 40-80 эн.% в первой порции, тогда как содержание углеводной фракции в первой порции ниже 60 эн.%, предпочтительно ниже 50 эн.%, наиболее предпочтительно ниже 40 эн.% в расчете на общее содержание энергии в первой порции. В жидкой композиции эта первая порция должна включать 8-10 мас.% белковой фракции и количество усвояемых углеводов 5-15 мас.%, предпочтительно 6-12 мас.% в расчете на общую массу первой порции, включая жидкость. В относительно сухой форме первая порция может принимать форму зерен или брикета. Предпочтительно включать диетическую клетчатку в количестве 3-30 мас.% в расчете на сухую массу первой порции.
Вторая порция может представлять собой любой обычный пищевой продукт, который включает источник глюкозы. Обычно эта вторая порция должна включать 10-32, предпочтительно 14-30 и более предпочтительно 18-22 эн.% белка в расчете на энергетическое содержание второй порции. Углеводы составляют 25-70, предпочтительно 30-60, более предпочтительно 34-56, наиболее предпочтительно 38-54 эн.% второй порции. Липидная фракция обеспечивает 80-100% из второй порции в пищевом рационе, что обычно составляет 20-130 грамм липидов.
Вклад белков, углеводов и липидов в энергетическое содержание продукта рассчитывают при помощи способов, известных из уровня техники, используя коэффициенты 4 ккал на грамм белкового эквивалента или эквивалента усвояемого углевода, и используя коэффициент 9 ккал на грамм липидов, которые включают фосфолипиды.
Предпочтительно, чтобы композиция обеспечивала более 1800 ккал в день, более предпочтительно 1900-2500 ккал/день, предпочтительно около 2000 ккал/день для взрослых и подростков. Когда композицию используют для введения недоношенным младенцам, композиция обеспечивает более 225, предпочтительно 300-1000 ккал/день.
Минералы и т.д.
Питательная композиция по настоящему изобретению необязательно включает другие компоненты, отличные от указанных выше белковой фракции, фракции усвояемых углеводов и липидной фракции. Ниже указаны некоторые компоненты, включая предпочтительные ингредиенты и дозы.
В тех вариантах воплощения изобретения, где уровни аргинина в белковой фракции относительно низкие, например ниже 4,0 мас.% и даже ниже 3,0 мас.% от массы белковой фракции, рекомендуется включать в продукт L-орнитин и/или L-цитрулин. Предпочтительно, чтобы количество аргинина плюс орнитина и любого цитрулина составляло, по меньшей мере, 3,0, в частности, по меньшей мере, 4,0 мас.% от массы белковой фракции. Предпочтительно использовать L-орнитин или его эквиваленты при отношении L-орнитин/цитрулин >1 и предпочтительно >5. Предпочтительными являются L-изомеры. Рекомендуемые количества составляют 0,3-5 мас.% и предпочтительно 0,5-4 мас.% в расчете на массу белковой фракции. Массовое отношение L-орнитин+L-цитрулин к L-аргинину находится в пределах 0,07:1-2:1 и предпочтительно 0,12:1-1,2:1. Количество L-орнитина по отношению к L-аргинину в продукте, включающем интактные белки и/или их гидролизованные формы должно поэтому находиться в пределах 0,11-1,1 и предпочтительно 0,2-0,9. L-орнитин также можное включать в виде экстракта из ингредиентов сырья, таких как мясо или печень. Подходящими формами также являются соли, в частности, соли с органическими кислотами, такими как аминокислоты, например аспартатная соль, или органические кислоты, такие как яблочная кислота или лимонная кислота, или α-кето-изокапроат (или 2-оксо-изокапроат).
При включении дополнительного L-орнитина и/или L-цитрулина или их эквивалентов, в частности, в сочетании с добавленными эквивалентами метионина, обеспечивается скорость эндогенного биосинтеза полиамина. Включение дополнительного орнитина или его эквивалентов в композицию поддерживает функцию почек у субъектов, страдающих гипергликемией или резистентностью к инсулину. Для еще большего повышения этих эффектов важно, чтобы в продукт были включены карбонаты или бикарбонаты. Подходящими формами являются соли с металлами, такими как натрий, калий, литий, магний, цинк, железо, медь и кальций. Рекомендуется использование карбоната меди, карбоната кальция и бикарбонатов натрия, магния и калия. рН композиции должен быть в пределах 6,3-7,1 и предпочтительно в пределах 6,4-6,8. Количество карбонатов и бикарбонатов, включая противоион, должно быть в пределах 0,8-10, предпочтительно 1,0-6 г и более предпочтительно 1,2-5 г на 100 г сухой массы композиции.
У пациентов, страдающих резистентностью к инсулину или повышенными уровнями глюкозы в крови, что приводит к почечным осложнениям или нарушением функции почек, уровни биотина должны быть увеличены до уровня в пределах 40 и 4000 мкг/100 мл. Магний необходимо включать в концентрации 4-20 мг/100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению.
Уровни белка в этом вариант воплощения изобретения должны составлять от 10 до 22 энергетических процентов композиции.
Питательные продукты по настоящему изобретению, по существу, не демонстрируют никакой гормональной активности при пероральном потреблении. Компоненты гормонального типа, выбранные из глюкагонов и стероидных соединений, поэтому присутствуют в количествах менее 10 мг глюкагона на литр продукта. Уровни стероидов обычно ниже 0,1 ч/млн и, предпочтительно, неопределяемы.
Когда белковая фракция демонстрирует массовое отношение серина к глицину менее 2,3:1, необходимо включить компонент, выбранный из группы, включающей холин, бетаин, диметилглицин и саркозин, для поддержания эффективности при лечении гипергликемии и в период общей резистентности к инсулину, в частности, у тех пациентов, которые также страдают от неправильного питания и воспаления. Суточная доза этих компонентов должна быть больше 0,5 г и, предпочтительно, больше 0,8 г. В жидком продукте по настоящему изобретению концентрация поэтому будет больше 0,025 мас.% или предпочтительно 0,032-2, более предпочтительно 0,04-0,4 мас.% и наиболее предпочтительно 0,06-0,25 мас.%. В сухих продуктах это количества обычно будет составлять 0,04-3 мас.%. Эффективность можно определить путем измерения циркулирующих маркеров воспаления, таких как уровни в крови С-реактивного белка или некоторых цитокинов.
Важно, чтобы продукт не демонстрировал сильного потемнения в процессе его изготовления и, в частности, в процессе стерилизации. Это достигается когда не допускают включения компонентов, таких как карнозин, после редуцирующих сахаров в жидких продуктах. Массовое отношение L-лизина по сравнению с карнозином в продукте, поэтому, обычно больше 5:1 и, предпочтительно, больше 10:1.
Цинк является незаменимым минералом для субъектов, которые страдают гипергликемией и/или резистентностью к инсулину. Количество цинка обычно составляет больше 14 мг, предпочтительно больше 18-40 мг, более предпочтительно 20-35 мг и наиболее предпочтительно 22-30 мг на суточную дозу. Важно поддерживать относительно низкое количество меди, например, при массовом соотношении цинка к меди 7-16:1, предпочтительно 8-15:1 и наиболее предпочтительно 9-13:1. Несмотря на относительно высокую концентрацию цинка в продукте массовое соотношение цинка к L-гистидину в продукте из-за относительно высокого количества L-гистидина, предпочтительно, находится в пределах 0,002:1-0,2:1.
Кальций выгодно включать в количестве больше 40 мг, предпочтительно 50-200 и более предпочтительно 60-120 мг на 100 мл.
Магний можно включать в жидкую композицию при дозе 20-60, предпочтительно 25-40 и более предпочтительно 28-35 мг на 100 мл жидкого продукта. Трифосфат, карбонат и бикарбонат магния являются подходящими источниками магния для использования в жидкой композиции.
Уровни натрия обычно меньше 100, предпочтительно 50-80 и более предпочтительно 55-74 мг на 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению. Массовое отношение натрия к калию обычно составляет 0,3-0,66, предпочтительно 0,4-0,64 и более предпочтительно 0,45-0,62.
Хром или ванадий должны быть включены в количестве 1-50 мкг на 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению.
Важно, чтобы полноценный рацион питания включал все витамины, минералы и микроэлементы в достаточных количествах для удовлетворения всех требований к питанию, как, например, установлено Food and Drug Administration, и в то же время не выходил за рамки этих рекомендаций во избежание передозировки при длительном и частом использовании, за исключением случаев, когда это указано в описании.
Предпочтительно включать витамин В6 в питательную композицию по настоящему изобретению. Его количество, предпочтительно, выбирают так, чтобы оно было, по меньшей мере, в два раза больше рекомендованного суточного количества, в целях обеспечения реакции на заявленные белковые композиции у большей части населения, которое страдает гипергликемией и/или резистентностью к инсулину.
Пиридоксин, пиридоксамин или пиридоксаль или их соли, фосфорилированные, гликозилированные или другие производные, либо полученные синтетическим путем, либо выделенные из природных источников, можно использовать в качестве подходящих источников витамина В6, особенно пиридоксин. Предпочтительно включать 3,2-100 и, предпочтительно, 3,5-30 мг витамина В6 или его источника на суточную дозу для взрослого. Массовое количество витамина В6 в композиции должно быть меньше массового количества эквивалентов аспартата или магния в продукте. Обычно количество витамина В6 составляет меньше 0,01 от количества эквивалентов аспартата в продукте и меньше 0,1 от количества магния. Для полноценной композиции для детей младшего возраста количество витамина В6, предпочтительно, составляет больше 75 мкг на 100 ккал, в частности 80-120 мкг/100 ккал.
Кроме того, рекомендуется включать относительно высокие количества пантотеновой кислоты, липоевой кислоты и биотина. Пантотеновую кислоту нужно включать в количестве 12-300, предпочтительно 14-100 и наиболее предпочтительно 18-40 мг на суточную дозу в форме кислоты или ее соли, или пантетина или пантотенола, для взрослого. На 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению их количества поэтому составляют 0,6-15, предпочтительно 0,7-5 и наиболее предпочтительно 0,9-2 мг. Для полноценной композиции для детей младшего возраста предпочтительное количество пантотеновой кислоты составляет более 480 мкг, в частности 500 мкг - 2,0 мг. Липоевую кислоту можно включать в количестве 5-500, предпочтительно 10-300 и наиболее предпочтительно 20-200 мг на суточную дозу, в формах, известных из уровня техники, таких как свободная соль, ее соли или имеющие лучший вкус производные. На 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению количества липоевой кислоты поэтому составляют 0,25-25, предпочтительно 0,5-15 и наиболее предпочтительно 1-10 мг. Биотин или витамин Н нужно включать в количестве 0,2-50, предпочтительно 0,3-30 и наиболее предпочтительно 0,4-20 мг на суточную дозу. На 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению количества составляют 10 мкг - 2,5 мг, предпочтительно 15 мкг - 1,5 мг и более предпочтительно 20 мкг - 1 мг биотина. Подходящими источниками являются D-биотин или его биологически и технологически приемлемые соли, такие как те, которые известны из уровня техники.
Фолиевую кислоту, ее соли или их метилированные производные, предпочтительно, включают в количестве 300-3000, предпочтительно 350-2000, более предпочтительно 400-1500 и наиболее предпочтительно 500-1200 микрограмм на суточную дозу для взрослого. Поэтому на 100 мл жидкого продукта по настоящему изобретению концентрация фолиевой кислоты составляет 15, предпочтительно 17,5-100, более предпочтительно 20-75 и наиболее предпочтительно 25-60 микрограмм. В полноценной композиции для детей младшего возраста предпочтительное количество фолиевой кислоты выше 18 мкг на 100 ккал, в частности 19-40 мг на 100 мл.
Когда питательный продукт по настоящему изобретению предназначен для введения для лечения гипергликемии или резистентности к инсулину у детей младшего возраста, которые могут иметь недоразвитую метаболическую систему, предпочтительно включать также лимонен. Это соединение можно давать в виде чистого (R)-(+)-лимонена, полученного синтетическим путем, или в виде выделенного из фруктов, таких как цитрусовые. Такое выделение, предпочтительно, осуществляют путем перегонки с водяным паром. Концентрация должна быть в пределах 1-1000 мг на 100 г сухого вещества продукта.
Лечение
Питательная композиция по настоящему изобретению является подходящей для регулирования концентрации глюкозы в плазме и повышения чувствительности к инсулину у млекопитающих, нуждающихся в этом. В частности, считается, что те млекопитающие, которые страдают гипергликемией и/или резистентностью к инсулину, имеют проблемы с контролем глюкозы и/или инсулина, нуждаются в композиции по настоящему изобретению. Такие млекопитающие обычно страдают от слишком высокого уровня глюкозы и/или инсулина, что часто связано с расстройствами, описанными во вводной части, в частности со вторичными заболеваниями или расстройствами, выбранными из группы, включающей сердечно-сосудистые заболевания, в частности атеросклероз и микрососудистые проблемы, цереброваскулярные проблемы, в частности транзиторные ишемические расстройства и цереброваскулярные расстройства, почечные заболевания, ожирение, детское ожирение, ухудшение зрения, высокое кровяное давление и утрата функции ткани или органа, нарушение иммунной функции, дисфункция половых органов, в частности пониженное либидо, катаболизм, особенно после травмы, хирургического вмешательства или в процессе тяжелой фазы заболеваний, таких как рак, инфекции, проблемы типа гангрены конечностей, приобретенный иммунный дистресс-синдром, метаболический синдром, диабет, повышенные уровни HbAlC, хронические воспаления, хроническое обструктивное заболевание легких и заболевания печени.
Эффект продукта можно определить путем измерения уровней глюкозы в крови после потребления питательного продукта по настоящему изобретению. Потребление белковой фракции, включающей относительно высокое количество быстро доступного аспартата, будет снижать уровни глюкозы, возникающие после приема пищи или после хирургического вмешательства, наблюдаемые после потребления источника глюкозы. Это именно тот случай, когда аспартат является более быстро доступным для организма, чем источник глюкозы. В частности, система медленного высвобождения углеводной фракции, раскрытая в настоящей заявке, обеспечивает более медленную доступность диетической глюкозы по сравнению с аспартатом. Другой путь достижения такого эффекта включает последовательное введение отдельных белковой и усвояемой углеводной фракций, где белковую фракцию вводят перед углеводной фракцией. Скорость выведения глюкозы и инсулина (t 1/2) можно отслеживать, так же как и эффект на устойчивые уровни глюкозы и инсулина. Эффективность диетического режима, например, становится очевидной на основании того, сколько раз возникает гипогликемическое состояние (уровень глюкозы в крови ниже 50 мг/100 мл), в сочетании с количеством случаев гипергликемического состояния.
Эффективность включения аминокислот, как это указано в описании, определяют путем измерения потери мышечной массы тела у субъектов, страдающих гипергликемией и резистентностью к инсулину, и особенно у неправильно питающихся диабетических пациентов.
Эффект включения витаминов, как это указано в описании, определяют путем измерения скорости липолиза, резистентности к инсулину и мышечной массы тела у страдающих ожирением субъектов, которые страдают гипергликемией и/или резистентностью к инсулину.
Риск осложнений можно отслеживать путем измерения снижения содержания в крови HbAlc и/или С-реактивного белка. Случаи типичных осложнений, такие как сердечно-сосудистые проблемы, может быть классифицированы. У субъектов, страдающих гипергликемией и резистентностью к инсулину и имеющих дополнительные проблемы с почками, следует измерять количество аммиака в крови.
У субъектов, страдающих повышенной резистентностью к инсулину из-за повышенного выделения гормонов стресса, следует измерять уровни глюкозы в плазме и изменения мышечной массы тела, например, после того, как они перенесли травму или тяжелую хирургическую операцию, включая определение уровней заболеваемости и смертности.
Важно продлить во времени измерения на период 2 дня или больше, чтобы дать возможность организму адаптироваться к диетической белковой композиции. Однако эффект может быть немедленным или замедленным, в зависимости от пациента.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Полноценный жидкий питательный продукт для диабетических пациентов, страдающих от высоких уровней глюкозы в плазме после приема пищи и/или резистентностью к инсулину
Жидкая композиция, включающая на 100 мл:
Энергия: 1,08 ккал/мл
Белок: 5,5 г (= 22 ккал = 20,4 эн.%)
(компоненты фракции представлены ниже)
Липиды: 4,0 г (= 36 ккал = 33,3 эн.%)
масло морских животных
0,4 г
рапсовое масло
1,2 г
масло МСТ
0,3 г
оливковое масло
0,8 г
льняное масло
0,5 г
фосфолипиды
0,8 г
Углеводы: 12,5 г (= 50 ккал = 46,3 эн.%)
олигомер изомальтулозы
4 г
олиго-/полимер глюкозы
6 г
олигомер галактозы
0,5 г
мальтоза
0,3 г
лактоза
1,7 г
Клетчатка: 1 г
из гидролизованного гуара
0,2 г
из инулина
0,7 г
из галактозы
0,1 г
Микроингредиенты
Белковая фракция указанной жидкой композиции представляет собой одно из следующих:
Пример 1а:
Соя
5 г
L-аспарагиновая кислота
0,5 г
Пример 1b:
Соя
4 г
Альфа-лактальбуминобогащенная сыворотка (aLW)
1,5 г
Пример 1с:
Гидролизат соевого белка
2 г
Альфа-лактальбуминобогащенная сыворотка (aLW)
3,5 г
Пример 1d:
Гидролизированный
соевый белок
3,5 г
Альфа-лактальбуминобогащенная сыворотка (aLW)
1,9 г
L-метионин
0,1 г
Пример 1е:
Гидролизированный соевый белок
2 г
Гидролизат картофельного белка
3 г
L-лизин
0,2 г
L-метионин
0,2 г
L-серин
0,1 г
Пример 2: Полноценный питательный продукт для пациентов интенсивной терапии
Энергетическая плотность составляет 1,25 ккал/мл
Питательный продукт включает на 100 мл:
Белок: 7,5 г = 24 эн.%
казеин
3,1 г
альфа-лактальбуминобогащенная
сыворотка
3,7 г
L-аспарагиновая кислота
0,8 г
L-орнитин
0,3 г
L-лейцин
0,2 г
L-глутамин
0,9 г
Углеводы: 14,5 г = 46 эн.%
мальтодекстрины
12 г
фруктоза
0,3 г
галактоза
1 г
глюкоза и другие сахара
1,2 г
Жиры: 4,2 г = 30 эн.%
мононенасыщенные
2,8 г
насыщенные
0,4 г
полиненасыщенные
1,0 г
массовое отношение ω-3/ω-6 в LC-PUFA=1-10
Диетическая клетчатка: 1,6 г
низкометоксилированный пектин
0,2 г
пшеничные отруби
0,2 г
другое
1,2 г
Микроингредиенты: в виде RDI
Бетаин: 0,4 г
Ацетил-1-карнитин: 0,02 г
Миоинозит: 0,1 г
Пример 3: Полноценный питательный продукт для детей младшего возраста для предотвращения детского ожирения
Продукт включает на 100 мл:
Белок: 1,4 г (обеспечивающий 0,16 г аспартата (=11,4 мас.%), 0,307 г глутамата и массовое отношение asp/glu 0,52)
Альфа-лактальбуминобогащенная сыворотка
1,12 г
Изолят гидролизованного соевого белка
0,28 г
Углеводы: 8,9 г
лактоза
5 г
мальтодекстрины/глюкозный сироп
3,9 г
Липиды: 3,1 г
масло морских животных
0,4 г
яичный лецитин
0,6 г
молочный жир
0,2 г
рандомизированное масло
0,4 г
рапсовое масло
0,8 г
оливковое масло
0,7 г
Микроингредиенты
Пример 4: Фармацевтический продукт для применения до приема пищи
Брикет 10 г, обеспечивающий:
4 г сухого протертого мясного пюре;
1,7 г альфа-лактальбуминобогащенного сывороточного белка;
0,3 г L-аспарагиновой кислоты;
3 г матрицы, состоящей из углеводной фракции, включающей глюкозный сироп и около 1 г смол, которые отверждают продукт, и около 0,7 г пшеничных отрубей; и 1 г зелени, специй, минералов и добавок.
Пример 5: Сухой суп для реструктурирования в кипящей воде для применения до приема пищи
Суп включает на 20 г сухого продукта:
10 г сухого и протертого мяса
1 г L-аспарагиновой кислоты
0,5 г загустителя (смолы)
6,5 г сухих овощей и зелени
2 г золы, включая хлорид натрия
Пример 6: Сухой продукт (например, плитка, конфета или леденец) для применения перед обычной едой
Пример 6а: Сухой завтрак в форме сыпучего продукта, обеспечивающего на 100 г сухого вещества 75 г белка, 12 г липидов, 8 г углеводов, 3 г диетической клетчатки (пшеничные отруби) и 5 г минералов, микроэлементы и витамины, с использованием мясного экстракта, картофельного белка, яичного лецитина, минералов, микроэлементов, витаминов и специй
Пример 6b: Колбаса, изготовленная с использованием белков из гороха/сои/рыбы/люпина/мяса/печени или картофеля, низкометилированного пектина, яичного лецитина, мальтодекстринов и специй и минералов, включающая на 100 г сухого вещества: 60 г белков, 20 г липидов, 8 г диетической клетчатки, 8 г углеводов и 4 г минералов, микроэлементов и специй
Пример 6 с: Плитка 30 г, включающая на 100 г сухого вещества 35 г белка, 40 г углеводов, 5 г диетической клетчатки, 10 г липидов и 10 г минералов, микроэлементов и витаминов, с использованием картофельного белка, белка люпина, мальтодекстринов, пшеничных отрубей, фруктов, яичного лецитина и синтетических витаминов, минералов и микроэлементов
Сухой завтрак, колбаса или плитка представляют собой первую порцию. В сочетании со второй порцией, которая может представлять собой один или несколько жидких или сухих питательных продуктов, вводят в целом 15-22 эн.% белка, 45-55 эн.% углеводов и 30-40 эн.% липидов.
Пример 7: Благоприятный эффект обогащенной аспартатом белковой фракции на содержание глюкозы в крови
Эффект аспартата на содержание глюкозы в крови после приема пищи испытывали путем введения пищи, обогащенной аспартатом, группе из 8 крыс и измерения уровней глюкозы в крови в разное время. Канюли вводили в желудок для контролируемого введения пищи и в сердце для отбора проб крови до и после введения пищи. Во время ноль вводили болюсную дозу либо только глюкозы, либо то же количество глюкозы и определенное количество белковой фракции. Дозы составляли 2,5 г белковой фракции на килограмм массы тела и 1 г глюкозы на кг массы тела. Крысы весили около 300 г.
На фиг.1 и 2 представлен график глюкозного ответа в зависимости от времени. Фиг.1 показывает, что уровни глюкозы достигают нижних предельных значений после введения большего количества эквивалентов аспартата; максимальная концентрация глюкозы падает от 2,5 г казеината (7,8 мас.% эквивалентов аспартата), 2,5 г сои (10,8 мас.% эквивалентов аспартата) до сои, обогащенной эквивалентами аспартата. Питательная композиция, включающая смесь соевого гидролизата и альфа-лактальбумина и, кроме того, дополненная метионином, усиливает поглощение глюкозы из плазмы крови по сравнению с эффектами, достигаемыми для 2,5 г сои (см. фиг.2). Более того, обе фигуры показывают, что обогащенные аспартатом пищевые продукты приводят к более быстрому выравниванию уровня глюкозы в крови после приема пищи.