ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
ISOQUINOLINE COMPOUNDS, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREWITH

Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым соединениям, к их синтезу и к их применению для предотвращения и/или лечении патологий, которые являются результатом активации пути RhoA/ROCK и фосфорилирования легкой цепи миозина.
Под действием агонистов, таких как ангиотензин II, 5-гидрокситриптамин или эндотелии, мембранный белок RhoA, который принадлежит к семейству малых GTP-связывающих белков, приобретает активную GTP-связанную конфигурацию, что контролируется специфическими факторами обмена адениловых нуклеотидов. Эта активная мембранная форма позволяет связывание с белком киназы Rho и ее активацию.
2+
2+
Rho-киназа представляет собой серин/треонин киназу с молекулярной массой 160 кДа и одну из многочисленных мишеней белка RhoA. Были идентифицированы две изоформы Rho-киназы, Rho-киназа β/ROCK β/p160ROCK или ROCK1 и Rho-киназа α/ROCK α или ROCK2, которые кодируются двумя различными генами. Две изоформы экспрессируются повсеместно, а ROCK2 главным образом в гладкомышечных клетках сосудов, сердце и головном мозгу. ROCK1 преимущественно экспрессируется на тканях, которые не являются нервной, таких как легкие, печень, селезенка, почки и яички. Эти две изоформы разделяют 92% гомологии в своем киназном домене. Активация ROCK посредством RhoA-GTP приводит к фосфорилированию и ингибированию регуляторной субъединицы фосфатазы миозина, и таким образом позволяет легкой цепи миозина поддерживаться в фосфорилированном состоянии независимо от концентрации внутриклеточного Ca (процесс, известный как Ca сенситизация). Фосфорилирование легкой цепи миозина отвечает за повышение сократимости актинового цитоскелета, что является результатом скольжения между нитями актина и миозина.
Активация пути RhoA/ROCK вовлечена в следующие дисфункции и патологии, связанные с ними:
- вазоконстрикция путем усиления мышечного тонуса (Rattan и др., Pharmacological Sciences, 880: 1-10, 2011),
- образование стрессовых волокон и клеточное сокращение (Kaibuchi и др., Sciences, 275: 1308, 1997),
- системная артериальная гипертензия (Uehata и др., Nature, 389: 990-993, 1997; Pacaud и др., P. Nat. Rev. Cardiol., 7(11): 637-647, 2010),
- легочная артериальная гипертензия (Jankov и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299: H1854-H1864, 2010; Fukumoto и др., Heart, 91: 391-392, 2005) и связанный с ней фиброз легких (Duong-Quy и др., J. Fran. Viet. Pneu., 03(08): 1-74, 2012),
- повышение внутриглазного давления, ретинопатия и глаукома возникающие в связи с этим (Acott и др., Curr Opin Ophtalmol, 23(2): 135-43, 2012; Tanihara и др., Curr Eye Res, 36(10): 964-70, 2011; Rossetti и др., Expert. Opin. Investig. Drugs, 20(7): 947-959, 2011; Chen и др., Clin. Ophtalmol, 5: 667-677, 2011; Rao и др., J Glaucoma, 21: 530-538, 2012, Zhong и др., Int J Oncol, 43(5): 1357-67, 2013; Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91: s252, 2013), дистрофия роговицы вследствие пролиферации эндотелиальных клеток (Kinoshita и др., Cornea, 32(8): 1167-1170, 2013),
- вазоспазм коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда (Kandabashi и др., Circulation, 101: 1319-1323, 2000; Shimokawa и др., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301: H287-H296, 2011),
- эндотелиальная дисфункция ввиду негативной регуляции продуцирования N и атеросклероз (Shimokawa и др., Cardiovasc. Res. 51: 169-177, 2001),
- аневризма аорты, окклюзия периферических артерий (Shimokawa и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287-H296, 2011),
- эректильная дисфункция (Chitaley и др., Int J Impot Res, 24(2): 49-60, 2012),
- пролиферация, подвижность эндотелиальных клеток и ангиогенез (Imamura и др., Biochem, Biophys Res, 269(2): 633-640, 2000),
- повышенные вязкость крови и уровень фибриногена (Zhang и др., Central South Pharmacy, 3,035, 2008),
- дифференциация сердечных фибробластов в миофибробласты (Kalluri и др., J. Cell. Physiol. 225: 631-637, 2010; Sabbadini и др., Circ. Res., 82: 303-312, 2009; Rohr, Heart Rhythm, 6(6): 848-856, 2009),
- ремоделирование желудочков и фиброз миокарда после инфаркта миокарда (Hattori и др., Circulation, 109: 2234-2239, 2004; Krum и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294: H1804-H1814, 2008; Entman и др., Cardiovasc. Res., 83: 511-518, 2009; Liu и др., Toxicology Letters, 211: 91-97, 2012) и сердечная недостаточность (Kishi и др., Circulation, 111: 2741-2747, 2005),
- пролиферация гладкомышечных клеток и рестеноз (Shimokawa и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287-H296, 2011),
- диабет, гипергликемия, резистентность к инсулину, диабетические нефропатии (Kikuchi и др., J. Endocrinol., 192: 595-603, 2007; Kolavennu и др., Diabetes, 57: 714-723, 2008) и почечная недостаточность, фиброз почек, нефросклероз (Matsuoka и др., J Hypertens, 26(9): 1837-48, 2008),
- активация астроцитов печени и заболевания печени, такие как цирроз печени, гепатит и рак (WO2000064478A1, 2000),
- дифференциация фибробластов кожи человека при кожном системном склерозе (Distler и др., Arthritis and Rheumatism, 58(8): 2553-2564, 2008),
- интестинальный фиброз после лучевой терапии ввиду дифференциации гладкомышечных клеток (Vozenin-Brotons и др., Gut, 54(3): 336-343, 2005),
- адгезия, миграция, фагоцитоз макрофагов и воспалительные заболевания (Schwartz и др., the EMBO Journal, 26: 505-515, 2007; Doe и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89-98, 2007),
- спазм сосудов головного мозга и ишемия, возникающие в связи с неврологической дисфункции (Shibuya и др., J. Neurol. Science, 238: 31-39, 2005),
- дегенерация нейронов, такая как в случае болезни Альцгеймера (Zhou и др., Science, 302: 1215-1217, 2003; Song и др., CNS Neurosci. Ther. 19, 603-610, 2013),
- невропатическая боль (Xiao и др., Brain, Behaviour and Immunity, 23(8): 1083-88, 2009),
- неврологическое восстановление после повреждения спинного мозга (Hara и др., J. Neurosurg. 93 (дополн.1): 94-101, 2000; Dergham и др., J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002; Yamashita и др., Ther. Clin. Risk Manag., 4(3): 605-615, 2008),
- пролиферация и миграция клеток (Feng и др., Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009; Utsunomiya и др., Biochemical and Biophysical Research Communication, 402: 725-730,2010),
- образование метастазов и развитие рака молочной железы, легких, ободочной кишки, головного мозга, головы и шеи (Liu и др., Cancer Res, 69: 8742-8751, 2009; Li и др., FEBS Lett. 580: 4252-4260, 2006; Vishnubhotla и др., Lab. Invest. 87: 1149-1158, 2007; Zohrabian и др., Anticancer Res. 29: 119-123, 2009; Torre и др., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136: 493-501, 2010; Ying и др., Mol. Cancer Ther., 5: 2158-2164, 2006),
- активация остеокластов (миграция) и резорбции кости (Hruska и др., J Biol chem, 278(31): 29086-97, 2003),
- сокращение гладкомышечных клеток бронхов, хронические бронхолегочные заболевания и астма (Mori и др., Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6): 1190-1200, 1999; Kanaide и др., Br J Pharmacol, 132: 111-118, 2001),
- усиление SREBP (белок, связывающий стериновый регуляторный элемент) сигнального пути под действием механического раздражения и активация гена, кодирующего рецептор LDL (Lin и др., Cir. Res., 92(12): 1296-1304, 2003).
Соответственно, соединением, которое обладает способностью ингибировать Rho-киназу и фосфорилировать легкую цепь миозина, можно предотвратить или лечить сердечно-сосудистые или несердечно-сосудистые заболевания, такие как: системная артериальная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, глаукома, ретинопатии, дегенерация зрительного нерва, патологии роговицы, коронарные болезни сердца, такие как стенокардия, инфаркт миокарда, рестеноз после ангиопластики, аневризма аорты, окклюзия периферических артерий, атеросклероз, фиброз миокарда и сердечная недостаточность, эректильная дисфункция, обструктивные заболевания бронхов и легких, такие как астма или респираторный дистресс-синдром у взрослых, постлучевой интестинальный фиброз, кожный системный склероз, фиброз легких, связанный с легочной артериальной гипертензией, предотвратить или лечить болезни печени, фиброз и гломерулосклероз почек, диабетические нефропатии, индуцированные или неиндуцированные гипертензией, тромботические заболевания, спазм сосудов головного мозга и возникающую в результате ишемию головного мозга, невропатическую боль, дегенеративные нейрональные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные заболевания, развитие рака и его прогрессирование путем метастазирования, остеопороз, нарушения липидного метаболизма.
Ингибиторы Rho-киназы, обладающие изохинолиновым скелетом, описаны в нескольких заявках на патенты.
Может быть упомянута, например, заявка WO 2005/035 503, которая описывает ингибиторы Rho-киназы для лечения глаукомы.
Заявка EP 0187371 описывает ингибиторы Rho-киназы, обладающие изохинолиновым скелетом с сульфонамидной функциональной группой, для лечения глаукомы и, в частности, фасудил.
Можно упомянуть заявки на патенты WO 2007/000 240, WO 2007/012 421, WO 2007/012 422, WO 2008/077 550, WO 2008/077 552, WO 2008/077 553, WO 2008/077 554, WO 2008/077 555, WO 2008/077 556, WO 2009/156 092, WO 2009/156 099 и WO 2009/156 100, которые описывают ингибиторы Rho-киназы для применения для лечения гипертензии и глаукомы.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой:
2
- X представляет собой группу -C(=O), -СН(OH)- или -CH-,
1
1
- Ri представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединения формулы (I), в которой Ri представляет собой гидроксильную группу, могут быть представлены следующей таутомерной формой:
2
3
1
6
- каждый из Ri и Ri, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, (C-C)алкильную группу или атом галогена,
6
7
8
- каждый из Ri, Ri и Ri, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или атом галогена,
1
5
1
6
1
6
- каждый из Ra и Ra, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или галогена, -O(C-C)алкильную группу или (C-C)алкильную группу,
2
1
6
1
6
2
m
- Ra представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, -O(C-C)алкильную группу, -(C-C)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(CH)-NR'R'',
3
1
6
1
6
1
2
3
- Ra представляет собой атом водорода, -O(C-C)алкильную группу, -(C-C)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRyRyNH(Ry),
4
1
6
1
6
1
2
3
- Ra представляет собой атом водорода или галогена, -O(C-C)алкильную группу, -(C-C)алкильную группу, или группу -CRyRyNH(Ry), при этом предполагается, что:
1
2
3
4
5
Ra, Ra, Ra, Ra и Ra не могут одновременно представлять собой атом водорода,
3
4
1
2
3
Ra и Ra не могут одновременно представлять собой группу -CRyRyNH(Ry),
1
2
Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина, и
2
3
Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина,
- m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3,
1
6
- каждый из R' и R'', которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой -(C-C)алкильную группу, или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов,
1
1
6
2
- Ry представляет собой атом водорода, -(C-C)алкильную группу, -CH-циклогексильную группу, или 3-метоксифенильную группу,
2
1
6
- Ry представляет собой атом водорода или -(C-C)алкильную группу,
3
- Ry представляет собой:
атом водорода,
y4
y5
4
1
6
5
группу -C(=O)-CHR-NHR, в которой Ry представляет собой атом водорода или (C-C)алкильную группу и Ry представляет собой атом водорода или метальную группу, или
1
6
1
3
-(C-C)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(C-C)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой,
y1
y2
или R и R вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу,
y2
y3
или R и R вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют, соответственно, пирролидиновую или пиперидиновую группу,
их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, щавелевая, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, камфорная, памоевая, 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.
1
6
(C-C)Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
Углеводородные кольца или гетероциклы, присутствующие в соединениях формулы (I) настоящего изобретения, могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов и/или одной или несколькими из следующих групп: -NH, гидроксил, -(C-C)алкил, -O(C-C)алкил, -NH(C-C)алкил, -(C-C)алкил-NH, -NH-C(=O)-(C-C)алкил-NH.
Когда R' и R'' вместе с азотом, несущим их, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, гетероцикл предпочтительно выбирают из морфолина, пирролидина, пиперидина и N-метилпиперидина.
2
3
Когда Ra или Ra представляет собой азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, гетероцикл может быть выбран из следующего неограничивающего списка: азиридин, азетидин, имидазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, имидазол, пиррол, пиридин, пиримидин, пиридазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин, гексагидропиридазин.
Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой X представляет собой группу -C(=O)-, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
1
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ri представляет собой гидроксильную группу, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
2
3
1
6
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ri или Ri представляет собой (C-C)алкильную группу, более конкретно метальную или этильную группу, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
2
3
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ri и/или Ri представляют собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
6
7
8
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ri и/или Ri и/или Ri представляют собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
2
6
7
8
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой каждый из Ri, Ri, Ri и Ri представляет собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
1
5
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra и/или Ra представляют собой атом водорода или атом галогена, более конкретно атом хлора или фтора, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
1
5
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой каждый из Ra и Ra представляет собой атом фтора, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
2
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra представляет собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
3
4
1
2
3
3
4
1
2
3
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra и Ra представляют собой атом водорода или группу -CRyRyNH(Ry), при этом предполагается, что Ra и Ra не могут одновременно представлять собой группу -CRyRyNH(Ry), их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
3
4
1
2
3
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra или Ra представляет собой группу -CRyRyNH(Ry), их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
3
4
1
2
3
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra или Ra представляет собой группу -CRyRyNH(Ry) и:
1
1
6
- Ry представляет собой атом водорода или -(C-C)алкильную группу,
2
1
6
- Ry представляет собой -(C-C)алкильную группу,
3
- Ry представляет собой атом водорода,
их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
3
1
2
3
1
2
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra представляет собой группу -CRyRyNH(Ry) и Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такой гетероцикл выбирают из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и тетрагидропирана.
3
1
2
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra представляет собой атом водорода и Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такой гетероцикл выбирают из тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина.
2
3
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущим их, образуют углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такое углеводородное кольцо выбирают из циклопентана и его производных, более конкретно циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в которой:
- X представляет собой группу -C(=O)-,
1
- Ri представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
2
6
7
8
3
1
6
- каждый из Ri, Ri, Ri и Ri представляет собой атом водорода и Ri представляет собой атом водорода или (C-C)алкильную группу,
1
5
1
6
- каждый из Ra и Ra, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или фтора или (C-C)алкильную группу,
2
1
6
- Ra представляет собой атом водорода или -(C-C)алкильную группу,
3
1
2
3
- Ra представляет собой атом водорода, пиперидиновую группу или группу -CRyRyNH(Ry),
4
1
2
3
3
4
1
2
3
- Ra представляет собой атом водорода или группу -CRyRyNH(Ry), при этом предполагается, что Ra и Ra не могут одновременно представлять собой группу -CRyRyNH(Ry), и что:
3
1
2
3
1
2
когда Ra представляет собой группу -CRyRyNH(Ry), Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидрофурановую, 1,4-диоксановую или тетрагидропирановую группу, или
3
1
2
когда Ra представляет собой атом водорода, Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидро-2Н-пиран-4-аминную или 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанаминную группу, или
2
3
Ra и Ra вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать циклопентанаминную или 1-метилциклопентанаминную группу,
1
1
6
2
- Ry представляет собой атом водорода, -(C-C)алкильную группу или -CH-циклогексильную группу,
2
1
6
- Ry представляет собой атом водорода или -(C-C)алкильную группу,
3
1
6
- Ry представляет собой атом водорода или -(C-C)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой,
их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) выбранным из:
- [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- [4-((1R)-1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- {4-[(1S)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанола и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- [4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метоксибензоил]изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-({5-[(1R)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил}карбонил)изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-{4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-(2,6-дифтор-4-{1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-{4-[(1R)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-метилизохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-{3-[(1R)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-{[(3R)-3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-({8-[(1R)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}карбонил)изохинолин-1(2H)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой,
- 5-[2,6-дифтор-4-(пиперидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-[4-(1-амино-2-циклогексилэтил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
- 5-{[4-(аминометил)-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил]карбонил}изохинолин-1(2H)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.
Другой аспект изобретения относится к способу синтеза соединений формулы (Ia), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -C(=O), исходя из соединения формулы (II):
которое подвергают реакции сочетания с соединением формулы (III):
в присутствии родиевого или палладиевого катализатора, фосфина и основания в органическом растворителе,
с получением соединения формулы (Ia):
2
2
2
2
2
2
3
3
Среди родиевых и палладиевых катализаторов, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, следующие катализаторы: ([Rh(CHCH)Cl], Rh(acac)(coe) (coe = циклооктен) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий/хлороформ (Pddba-CHCl).
Среди фосфинов, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, три-бутилфосфин, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf).
Среди оснований, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, карбонат калия и гидрокарбонат калия.
Среди органических растворителей, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и толуол.
Полученные таким образом соединения формулы (Ia) затем можно превратить в соединения формулы (1b), частные случаи соединений формулы (I), в которой X представляет собой -CH(OH)-, по реакции восстановления:
4
Эту реакцию восстановления можно провести в присутствии гидридных доноров, таких как борогидрид натрия (NaBH).
2
Полученные таким образом соединения формулы (Ib) затем можно превратить в соединения формулы (Ic), частные случаи соединений формулы (I), в которой X представляет собой -CH-, с помощью дальнейшей реакции восстановления, которую можно провести в присутствии трифторуксусной кислоты и триэтилсилана:
Оптически активные формы соединений формулы (I) получают либо исходя из оптически активных форм соединения формулы (III), либо путем разделения рацемических форм соединений формулы (I) в соответствии с методами, известными в литературе.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I), или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрес- или транскожного, назального, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности, таблетки или драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи, инъекционные или питьевые препараты, аэрозоли, капли для глаз или носа.
В дополнение к соединению формулы (I), фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, абсорбенты, красящие вещества, подсластители.
Примеры наполнителей или носителей, которые могут быть упомянуты, включают:
для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,
для смазывающих веществ: силикагель, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,
для связующих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,
для разрыхлителей: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.
Процентное содержание активного компонента формулы (I) в фармацевтической композиции предпочтительно составляет от 5% до 50 мас. %.
Применяемая дозировка варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, природы и тяжести расстройства и прохождения каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.5 мг до 500 мг за одно или несколько введений в день.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Список используемых сокращений
AcOEt:
этилацетат
Boc<sub>2</sub>O:
ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФА:
диметилформамид
ДМСО:
диметилсульфоксид
DTT:
дитиотреитол
EDTA:
этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA
этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота
ESI:
электрораспылительная ионизация
экв.:
эквивалент(-ы)
ГХ:
газовая хроматография
Hepes:
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
MCBP:
масс-спектрометрия высокого разрешения
ИК:
инфракрасный
в/в:
внутривенное
KHMDS:
гексаметилдисилазан калия
ЖХМС:
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
LDA:
диизопропиламид лития
m-CPBA:
мета-хлорпербензойная кислота
МС:
масс-спектрометрия
NEt<sub>3</sub>:
триэтиламин
TMSCN:
триметилсилилцианид
СКФХ:
сверхкритическая флюидная хроматография
ЯМР:
ядерный магнитный резонанс
tBuOK
трет-бутаноат калия
ТГФ:
тетрагидрофуран
ТМС:
тетраметилсилан
TMSCN
триметилсиланкарбонитрил
Tris:
трисгидроксиметиламинометан или 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол
Наличие символа "*" рядом с атомом углерода в химических формулах подчеркивает, что углерод имеет фиксированную абсолютную конфигурацию, без определения природы этой конфигурации.
Инфракрасные спектры были записаны с помощью спектрометра с преобразованием Фурье Bruker TENSOR 27 в режиме НПВО.
Спектры протонного ЯМР были записаны на спектрометрах Bruker DPX 400-В. Значения химического сдвига выражены в м.д. и были определены относительно ТМС, используемого в качестве стандарта. Используются следующие сокращения:
s:
синглет
d:
дублет
dd:
дублет дублетов
dt:
дублет триплетов
t:
триплет
td:
триплет дублетов
quad:
квадруплет
quint:
квинтуплет
m:
мультиплет
Масс-спектры были записаны на спектрометре TSQ 7000.
ГХ-мониторинг проводили на колонке HPS-J&W Scientific 0.53×15 м с ГХ хроматографом Agilent 4890 с пламенно-ионизационным детектированием (FID).
ВЭЖХ-мониторинг проводили на колонках Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1×30 мм, на ВЭЖХ хроматографе 1200 Agilent с детектором на диодной матрице (DAD).
СКФХ: Анализы энантиомерной чистоты проводили на UPC2 (Waters).
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинках со слоем силикагеля MERCK 60F-254.
Операции хроматографирования проводили с силикагелем MERCK 60 (0.040-0.063 мм) или с предварительно заполненными силикагелевыми колонками Interchim или Grace.
Операции разделения на обращенной фазе проводили на колонках Interchim FHP RP С18 15 мкм, 275×60 мм с УФ детектированием.
Операции фильтрования проводили на фильтрах Millipore типа GVHP (0.22 мкм) для органических фаз и на фильтрах Whatman GF/A кат. №1820-070 для водных фаз.
Получение соединений изобретения
Получение изохинолиновых предшественников
Протокол I: Получение 5-галогенизохинолиновых промежуточных соединений
Следующие промежуточные соединения получали путем бромирования коммерческих изохинолинов в соответствии с протоколом, описанным Brown, W.D.; Gouliaev, A.H., Synthesis, 2002, 1, 83-86 и Organic Syntheses, 2004, 81, 98-104.
Промежуточное соединение 2:
1
6
H ЯМР (300 МГц - ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (t, 1H)
-1
ИК (см): 1621-1579, 819-629;
Промежуточное соединение 290:
1
3
H ЯМР (400 МГц - CDCl): δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (2d, 2Н), 7.80 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 2.75 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1621-1584, 666
ГХ-ЭИ (70 эВ): M+. = 221.
Промежуточное соединение 299:
1
6
H ЯМР (400 МГц - ДМСО-d): δ 9.30 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.95 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1609-1579
Промежуточное соединение 754 получали исходя из промежуточного соединения 2 в соответствии со следующим протоколом:
2
4
4
4
К раствору концентрированной HSO (48 мл) при температуре окружающей среды добавляют промежуточное соединение 2 (10 г, 48 ммоль), и затем N-хлорсукцинимид (25 г, 187 ммоль). Смесь нагревают при 80°C в течение 5 дней. Реакционную смесь выливают в смесь лед/вода (33 г/300 мл), и затем добавляют 28%-ный раствор NHOH до pH 8. Осадок, который образуется, отфильтровывают и затем растворяют в AcOEt, органическую фазу сушат над MgSO, и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 754 в виде бежевого твердого вещества (11 г), которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
H ЯМР (300 МГц - ДМСО-d): δ 9.60 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1Н), 7.80 (d, 1H);
-1
ИК (см): 1607, 1568, 830, 631.
Протокол II: Получение 5-галоген-1-алкоксиизохинолиновых соединений
Промежуточное соединение 123:
4
3
К раствору 2 (60 г, 288 ммоль) в метиленхлориде (1.5 л) добавляют (75 г, 436 ммоль) 75% m-CPBA. Смесь нагревают при 40°C в течение 20 часов. После ВЭЖХ-мониторинга и возвращения к температуре окружающей среды добавляют 75 г тиосульфата натрия на протяжении 10 минут, после чего 300 мл воды. Всю реакционную смесь декантируют, органическую фазу промывают 1 н. раствором гидроксида натрия и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество (42 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии. Раствор промежуточного соединения, которое образуется, (37 г, 165 ммоль) в метиленхлориде (900 мл) и РОСЬ (37 мл) перемешивают в течение 18 часов при 45°C. После ВЭЖХ- и/или ГХ-мониторинга реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток осторожно обрабатывают водой, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу осторожно промывают насыщенным раствором NaHCO и затем насыщенным водным раствором NaCl. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 123 (33 г) в виде бежевого твердого вещества, которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
3
H ЯМР (400 МГц - CDCl): δ 8.35 (2d, 2Н), 8.00 (2d, 2Н), 7.55 (t, 1Н)
ГХ-ЭИ (70 эВ): M+. = 241
Промежуточное соединение 124:
К раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (10.3 г) к этанолу (323 мл), порциями добавляют промежуточное соединение 123 (15 г, 62 ммоль). Смесь нагревают в течение 2 часов. После ВЭЖХ-мониторинга и возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в смесь воды и льда (3 кг): продукт осаждается. Отфильтровывание твердого продукта дает твердое вещество, которое, путем перекристаллизации из ацетонитрила, дает промежуточное соединение 124 (8.06 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц - ДМСО-d): δ 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H)
+
ГХ-ЭИ (70 эВ): M = 251
Эту методику использовали для получения промежуточных соединений 293 и 302.
Промежуточное соединение 293:
Получено исходя из промежуточного соединения 290 в соответствии с протоколом II
1
6
H ЯМР (400 МГц - ДМСО-d): δ 8.20 (td, 1Н), 7.85 (dd, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)
Промежуточное соединение 302:
Получено исходя из 299 в соответствии с протоколом II
Промежуточное соединение 301:
1
H ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-d6): δ 8.29 (d, 1 Н), 8.26 (d, 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 7.66 (m, 1 Н), 2.94 (s, 3 Н).
-1
ИК (см): 1603.
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 254.9
Промежуточное соединение 302:
1
6
H ЯМР (400 МГц - ДМСО-d): δ 8.30 (dd, 1Н), 8.10 (dd, 1Н), 7.90 (широкий s, 1Н), 7.50 (t, 1Н), 4.50 (quad, 2Н), 2.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)
Протокол III: Получение карбонилированных изохинолиновых промежуточных соединений в соответствии с реакцией обмена галогена на металл с последующим формилированием.
В качестве примера синтез промежуточного соединения 125 описан ниже:
Промежуточное соединение 125:
4
4
Раствор промежуточного соединения 124 (21 г, 84 ммоль) в ТГФ (106 мл) добавляют на протяжении 35 минут к 2.5 н. раствору n-BuLi в гексане (67 мл, 168 ммоль), предварительно введенному в смесь ТГФ/этиловый эфир (270 мл/270 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78 C, и затем раствор ДМФА (10 мл) в ТГФ (30 мл), предварительно охлажденный до -70 C, вводят в среду с помощью канюли в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут. Добавляют 73 мл этанола и затем 73 мл насыщенного водного раствора NHCl. Возвращаются к температуре окружающей среды. Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром и сушат над MgSO, и упаривают при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое очищают на силикагеле (элюент АсОЕт/метиленхлорид 10/90). Промежуточное соединение 125 (9 г) получают в виде желтого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 10.41 (s, 1Н), 8.53 (ddd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H).
-1
ИК (см): 1691.
Данный протокол использовали для получения промежуточных соединений таблицы ниже:
Протокол IV: Получение промежуточного соединения 655
Промежуточное соединение 653:
2
3
4
4
4
К раствору (дегазированному азотом) промежуточного соединения 2 (45 г, 216 ммоль) в ДМФА (450 мл) добавляют Zn(CN) (30 г) и Pd(PPh) (9.8 г). Смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь вносят в AcOEt (200 мл) и воду (2 л). Смесь доводят до pH>8 путем добавления 20%-ного водного раствора NaOH. После добавления AcOEt (200 мл) органическую фазу извлекают путем декантации, фильтруют через Celite, промывают насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgSO перед концентрированием в вакууме. Твердое вещество измельчают и сушат в вакууме и вносят в 1 н. водный раствор HCl (1 л), и кислую водную фазу промывают с помощью AcOEt и затем обрабатывают 20%-ным водным раствором NaOH, осадок, который образуется, собирают и растворяют в метиленхлориде. Раствор сушат над MgSO, и упаривают в вакууме с получением промежуточного соединения 653 в виде бежевого твердого вещества (24 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 9.53 (s, 1Н), 8.76 (d, 1Н), 8.54 (d, 1H), 8.45 (d, 1Н), 7.96 (d, 1Н), 7.87 (t, 1H)
-1
ИК (см): 2226.
Промежуточное соединение 654:
-2
К 37%-ному раствору HCl (137 мл) добавляют промежуточное соединение 653, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После возвращения к температуре окружающей среды осадок собирают на фритте, промывают ацетоном и сушат в печи при 50°C в вакууме (10 мбар). Гидрохлорид промежуточного соединения 654 получают в виде белого твердого вещества (33 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 10.00 (s, 1Н), 9.20 (d, 1Н), 8.00 (m, 3H), 8.10 (t, 1Н)
-1
ИК (см): 1695, 1214
Промежуточное соединение 655:
Промежуточное соединение 654 (20 г, 95 ммоль) осторожно добавляют к тионилхлориду (200 мл). Смесь нагревают в течение 15 часов при 80°C. После возвращения к температуре окружающей среды смесь фильтруют; (осторожное) концентрирование в вакууме фильтрата дает гидрохлорид 655 в виде коричневого твердого вещества, которое незамедлительно используют на стадии ароматического электрофильного замещения (Протокол XXIII). Продукт можно анализировать в виде его сложного метилового эфира (путем дериватизации из метанола).
Получение фенильных предшественников - общие протоколы
Протокол V: Получение аминных промежуточных соединений исходя из фенилацетонитрильных промежуточных соединений
В качестве примера синтез промежуточного соединения 601 описан ниже:
Промежуточное соединение 599:
Стадия 1
2
2
2
К раствору KHMDS (50 г) в ТГФ (300 мл), охлажденному до 0°C, медленно добавляют раствор коммерческого (4-бромфенил)ацетонитрила (16 г, 81 ммоль) в ТГФ (90 мл), поддерживая температуру ниже 3°C. Смесь перемешивают в течение 40 минут при 0°C, и затем добавляют метилйодид (11.7 мл) на протяжении 50 минут при температуре ниже 8°C. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов и затем осторожно выливают в воду со льдом (1.5 л). Водную фазу экстрагируют с помощью EtO и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/циклогексан (60/40)). Ожидаемое промежуточное соединение (13 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.52 (d, 2Н), 7.36 (d, 2Н), 1.75 (s, 6Н)
-1
ИК (см): 2237
Стадия 2
Раствор промежуточного соединения, полученного выше, (5 г, 22 ммоль) и КОН (2.4 г) в смеси этанола (25 мл) и воды (7.5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток вносят в этиловый эфир (100 мл) и воду (60 мл). Водную фазу (свободную от органического растворителя) охлаждают до 10°C и затем подкисляют 37%-ным раствором HCl. Осадок, который образуется, собирают на фритте и сушат в вакууме. Промежуточное соединение 599 (5.3 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.00-8.00 (1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 1.60 (s, 6Н)
-1
ИК (см): 3347-2235, 1697
Промежуточное соединение 601:
Стадия 1
3
2
3
3
2
2
2
К раствору промежуточного соединения 599 (2.6 г, 10.7 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляют NEt (1.6 мл) и PhOPON (2.3 мл). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют насыщенный водный раствор NaHCO. Органическую фазу экстрагируют с помощью EtO, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/циклогексан (50/50)). Ожидаемое промежуточное соединение (1.8 г) получают в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.50 (d, 2Н), 7.35 (d, 2Н), 1.70 (s, 6Н)
-1
ИК (см): 2248
Стадия 2
2
2
2
К смеси трет-бутанола (3.5 мл) и CuCl (0.74 г) в ДМФА (30 мл) добавляют раствор промежуточного соединения, полученного выше, (1.8 г, 7.5 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь экстрагируют с помощью EtO. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt (100/0 - 95/5)). Промежуточное соединение 601 (1.2 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.45 (d, 2Н); 7.30 (d, 2Н); 4.90 (m, 1H); 1.60 (s, 6H); 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3265; 1698
Протокол VI: Получение защищенных аминных промежуточных соединений исходя из бензонитрильных промежуточных соединений
В качестве примера синтез промежуточного соединения 158 (трет-бутил [2-(4-бром-3,5-дифторфенил)пропан-2-ил]карбамата) описан ниже:
Промежуточное соединение 67:
2-Бром-1,3-Дифтор-5-анилин
К раствору коммерческого 3,5-дифторанилина (100 г, 770 ммоль) в ДМФА (310 мл) добавляют раствор N-бромсукцинимида (140 г, 786 ммоль) в ДМФА (310 мл) на протяжении 40 минут. Полученный в результате раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 154 ч. Всю реакционную смесь переносят в 8 л воды, что вызывает осаждение целевого промежуточного соединения. Твердое вещество отфильтровывают на фритте и затем промывают большими количествами воды. Полученное твердое вещество сушат на воздухе в течение 48 часов: 148 г ожидаемого промежуточного соединения получают в виде белого твердого вещества и используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 6.3 (2d, 2Н), 3.90 (m, 2Н)
-1
ИК (см): 3479-3392;
Промежуточное соединение 155:
2-Бром-1,3-Дифтор-5-йодбензол
2
2
3
2
4
Дийод (365.48 г; 1.44 моль) и трет-бутил нитрит (85 мл) растворяют в ацетонитриле (320 мл). К реакционной смеси медленно (Тмакс: 35°C) добавляют раствор промежуточного соединения, полученного выше, (100 г; 0.48 моль) в ацетонитриле (210 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 50 минут. Затем добавляют водный раствор NaSO до тех пор, пока реакционная смесь не обесцветится. Водную фазу затем экстрагируют с помощью EtO и затем сушат над MgSO и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (твердый осадок (100% циклогексан)). Промежуточное соединение 155 (143 г) получают в виде желтого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.72 (d, 2Н)
-1
ИК (см): 3080
Промежуточное соединение 156:
4-Бром-3,5-дифторбензонитрил
3
4
3
4
К раствору промежуточного соединения 155 (10 г, 31 ммоль) в триэтиламине (63 мл) добавляют TMSCN (6.2 мл) и затем Pd(PPh) (1.8 г). Реакционную смесь доводят до 80°C, и 1.8 г Pd(PPb) добавляют снова. Раствор окрашивается и образуется осадок. После ГХ-мониторинга реакционную смесь возвращают к температуре окружающей среды и затем добавляют 50 мл толуола. Смесь фильтруют, и фильтр промывают два раза 50 мл толуола. Фильтрат обрабатывают 300 мл 1 н. HCl, и затем насыщенным водным раствором NaCl. Упаривание при пониженном давлении дает 19 г твердого вещества. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (твердый осадок (100% циклогексан)). Промежуточное соединение 156 (5.6 г) получают в виде желтого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.98 (m, 2Н)
-1
ИК (см): 2236, 1032; ГХ-ЭИ (70 эВ): 216.9
Промежуточное соединение 158:
Стадия 1
3
2
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 156 (13.6 г, 62 ммоль) в этиловом эфире (330 мл) добавляют CHMgBr (3M в EtO) (65 мл, 195 ммоль). Смесь перемешивают в течение 35 минут при температуре окружающей среды, и затем добавляют Ti(OiPr) (19 мл, 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и затем осторожно обрабатывают 20%-ным водным раствором NaOH (50 мл). Смесь декантируют в присутствии AcOEt и насыщенного водного раствора NaCl, и органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/EtOH (100/0 - 95/05)). Ожидаемое промежуточное соединение 157 (6.2 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.41 (d, 2Н), 2.0 (широкий s, 2Н), 1.34 (s, 6Н)
-1
ИК (см): 3375-3288, 1021.
Стадия 2
2
2
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (4.2 г, 16.8 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) осторожно добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (3.56 г, 16.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней перед обработкой 1 н. раствором HCl. Органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь элюентов CHCl/циклогексан (50/50 - 100/0). Промежуточное соединение 158 (4.3 г) получают в виде аморфного твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.13 (d, 2Н); 6.85 (m, 1H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
-1
ИК (см): 3318; 1683
Протокол VII: Получение кетонов по реакции Зандмейера
В качестве примера синтез промежуточного соединения 681 описан ниже:
Промежуточное соединение 681:
конц.
2
2
4
2
4
2
2
К смеси коммерческого 4-бром-3-метоксианилина (10.2 г, 50.6 ммоль) в HCl/HO (11/25 мл), предварительно охлажденной до -5°C, порциями добавляют NaNO (3.48 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°C, после чего переносят в смесь ацетальдоксима (6.02 г), CuSO (2.52 г), AcONa.3HO (36.64 г) в воде (20.5 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивают при температуре между 0°C и 10°C в течение 2 ч, и затем добавляют 37%-ную HCl (23 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь экстрагируют гептаном и органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание органической фазы в вакууме дает остаток, который хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/циклогексан (50/50 - 90/10)). Промежуточное соединение 681 (5.9 г) получают в виде аморфного твердого вещества.
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): δ 7.55 (d, 1Н); 7.50 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 2.60 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1681
Протокол VIII: Получение кетонов по реакции соединения магния с бензонитрилами
В качестве примера синтез промежуточного соединения 9 описан ниже:
Промежуточное соединение 9:
4
При температуре окружающей среды, йодид метилмагния (3 M в диэтиловом эфире) (17 мл, 51 ммоль) по каплям добавляют к раствору коммерческого 4-бром-3-метилбензонитрила (10 г, 51 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют 60 мл 6 н. хлористоводородной кислоты, и смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения водную и органические фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 40 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl (2×40 мл), сушат над MgSO и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 4.5 г промежуточного соединения 9 в виде коричневого масла.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.80 (s, 1Н), 7.62 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1681
Протокол IX: Получение кетонов по реакции Вайнреба
В качестве примера синтез промежуточного соединения 37 описан ниже:
Промежуточное соединение 36:
4
К суспензии коммерческой 4-бром-3-фторбензойной кислоты (5 г, 22.8 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) добавляют ДМФА (0.1 мл) и затем оксалилхлорид (2.1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, и затем ее концентрируют в вакууме. Остаток вносят в метиленхлорид (220 мл) и добавляют гидрохлорид N-метилметоксиамина. Смесь охлаждают до 5°C и добавляют пиридин (4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем промывают 2 н. водным раствором HCl, и органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 36 получают в виде твердого вещества (5.4 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.85 (dd, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1657
Промежуточное соединение 37:
4
При -70°C, промежуточное соединение 36 (5.4 г, 20.6 ммоль) в растворе в ТГФ (75 мл) обрабатывают раствором бромида метилмагния (3 М в диэтиловом эфире) (8.1 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивают с возвращением к температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем вливают в 1 н. водный раствор HCl при 0°C. Продукт экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 37 получают в виде твердого вещества (3.6 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.7-7.6 (m, 3H), 2.58 (s,3H)
-1
ИК (см): 1679
Протокол X: Получение кетонов по реакции Стилла
В качестве примера синтез соединения 61 описан ниже:
Промежуточное соединение 61:
2
3
2
2
4
2
4
К раствору, дегазированному азотом, 44 г (137 ммоль, 1 экв.) промежуточного соединения 155 в 1.7 л ДМФА добавляют три-бутил-(1-этоксивинил)олово (65 мл, 179 ммоль) и затем PdCl(PPh) (13 г, 0.18 ммоль). Смесь нагревают при 80°C до тех пор, пока исходное промежуточное соединение не исчезнет (ГХ-мониторинг). После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь декантируют с 3 л воды и 1 л EtO. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют. Полученный таким образом остаток вносят в 300 мл ТГФ и перемешивают в течение 1 часа в присутствии 1 н. водного раствора HCl (100 мл). Смесь затем декантируют в присутствии 1 л EtO и органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает 56 г масла. Масло хроматографируют на силикагеле (циклогексан/метиленхлорид 80/20 - 50/50). Промежуточное соединение 61 (27 г) получают в виде бежевого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.50 (d, 2Н), 2.60 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1694
Протокол XI: Получение кетонов посредством перегруппировки Фриса
В качестве примера синтез промежуточного соединения 547 описан ниже:
Промежуточное соединение 362:
3
4
К смеси коммерческого 2,4-дифторфенола (15 г, 115 ммоль) и пиридина (10.2 мл) в метиленхлориде (156 мл) добавляют ацетилхлорид (8.6 мл), поддерживая температуру ниже 30°C. Полученную в результате смесь (наблюдается образование осадка) перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, после чего подвергают гидролизу. Смесь декантируют и органическую фазу промывают последовательно 1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором NaHCO и затем сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 362 в виде масла (19.4 г), которое используют на следующей стадии.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.10 (m, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 2.30 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1770
Промежуточное соединение 363:
3
Смесь промежуточного соединения 362 (2 г, 11.6 ммоль) и AlCl (2.8 г) нагревают под аргоном при 150°C в течение 30 минут. После возвращения к температуре окружающей среды осторожно добавляют лед и затем 1 н. водный раствор HCl. Смесь декантируют в присутствии толуола и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. После сушки упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 363 в виде твердого вещества (1.5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 12.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1Н), 2.65 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1651
Промежуточное соединение 547:
2
3
2
4
К раствору промежуточного соединения 363 (15 г, 87 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавляют KCO (24 г) и затем бензилбромид (10.8 мл, 91 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Соли отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вносят в EtO и затем промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над MgSO упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 547 в виде масла (22.5 г).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.40 (m, 5Н), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.10 (s, 2Н), 2.50 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1687
Протокол XII: Превращение кетонов в рацемические амины
В качестве примера синтез промежуточного соединения 48 описан ниже:
Промежуточное соединение 62:
4
К смеси 26 г (110 ммоль) промежуточного соединения 61 в 53 мл этанола добавляют 107 мл воды, 11.8 г (141 ммоль) гидрохлорида метоксиамина и 11.8 г (142 ммоль) ацетата натрия. Смесь нагревают в течение 3 часов при 70°C. Смесь возвращают к температуре окружающей среды и затем экстрагируют с помощью AcOEt (0.5 л) в присутствии насыщенного водного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает 27.7 г смеси оксимов 62 в виде светло-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
-1
ИК (см): 1025
Промежуточное соединение 48:
3
При температуре окружающей среды, 210 мл (210 ммоль, 2 экв.) 1М раствора BH.ТГФ в ТГФ добавляют на протяжении 10 минут к раствору 27 г (105 ммоль, 1 экв.) смеси оксимов 62 в 114 мл ТГФ. Полученный раствор нагревают при 70°C в течение  ч. После ВЭЖХ-мониторинга смесь возвращают к температуре окружающей среды. К смеси осторожно добавляют 2 н. раствор HCl в эфире (2 экв.). Смесь нагревают в течение 1 ч при 40°C. Отфильтровывание твердого вещества дает 11.8 г гидрохлорида промежуточного соединения 48.
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 8.65 (m, 3H), 7.53 (d, 2Н), 4.46 (quad, 1Н), 1.51 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3200-2500
Данную методику используют для получения рацемических аминов в виде гидрохлоридов или свободных оснований.
Протокол XXIIb: Альтернативный способ превращения кетонов в рацемические амины
В качестве примера синтез промежуточного соединения 341 описан ниже:
Промежуточное соединение 341:
К раствору коммерческого 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (6 г, 35 ммоль) в пиридине (60 мл) при температуре окружающей среды добавляют гидрохлорид метоксиамина (3.0 г, 37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Пиридин упаривают в вакууме и остаток перемешивают в воде (30 мл) в течение 1 часа и затем собирают на фритте. Твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме при 50°C. Оксимное промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества (6.5 г), которое затем восстанавливают до промежуточного соединения 341 в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения 48.
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.10 (m, 2Н), 6.50 (m, 3H), 4.80 (m, 1Н), 3.25 (m, 1Н), 2.95 (m, 1Н), 2.50 (m, 1Н), 2.15 (m, 1Н)
19
F ЯМР: -107.6, -110.8 (quad и dd, 2F)
-1
ИК (см): 3380-2500
Протокол XIII: Превращение кетонов в хиральные трет-бутансульфиниламинные промежуточные соединения
Библиографическая ссылка: John Т. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, и Margaret M. Faul. J. Org. Chem. 2006, 77, 6859-6862
В качестве примера синтез промежуточного соединения 286 описан ниже:
Промежуточное соединение 286:
4
4
4

К раствору коммерческого 1-(3,5-дифторфенил)этанона (20 г, 120 ммоль) в ТГФ (332 мл) последовательно добавляют Ti(OEt) (34 мл, 163 ммоль) и затем (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (14.5 г, 119 ммоль). Смесь нагревают в течение 24 часов при 70°C. Смесь, охлажденную до -40°C, переносят путем канюлирования в суспензию NaBH (18.1 г; 374 ммоль) в ТГФ (220 мл). Реакционную смесь при температуре окружающей среды осторожно обрабатывают метанолом (56 мл) и затем разбавляют с помощью AcOEt (300 мл) и водного раствора NaCl (700 мл). Полученную в результате смесь фильтруют через Celite, который промывают с помощью ТГФ и AcOEt. Фильтрат декантируют и органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования AcOEt/метиленхлорид 0/100 - 40/60. Диастереоизомер 286 (18 г) выделяют в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.15 (m, 2Н), 7.08 (m, 1Н), 5.29 (d, 1Н), 4.40 (m, 1Н), 1.38 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3146, 1043
+
ГХ-ЭИ (70 эВ): М = 261.1
Диастереоизомерная чистота: de >99%
Протокол XIIIb: Альтернативный метод получения хиральных трет-бутансульфиниламинных промежуточных соединений
Получение хиральных трет-бутансульфиниламинных промежуточных соединений можно осуществить постадийно в соответствии с последовательностью, описанной для промежуточного соединения 331.
Промежуточное соединение 330:
4
4
2
2

К раствору коммерческого 1-(2,4-дифторфенил)этанона (4 г, 25.6 ммоль) в 80 мл ТГФ последовательно добавляют Ti(OEt) (13.1 г, 46 ммоль) и затем (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (3.1 г, 25 ммоль). Смесь нагревают в течение 24 часов при 70°C. Реакционную смесь, охлажденную до приблизительно 15°C, выливают в насыщенный водный раствор NaCl, и затем добавляют этилацетат. После перемешивания (30 минут) смесь фильтруют через Celite и 2 раза промывают 80 мл этилацетата. Фильтрат декантируют и органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/AcOEt 95/5). Промежуточное соединение 330 (5.2 г) получают в виде желтой жидкости.
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1Н), 2.70 (s, 3H), 1.20 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1603, 1080
+
ГХ-ЭИ (70 эВ): М = 259.1
Промежуточное соединение 331:
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 330 (2.5 г, 9.64 ммоль) в 50 мл ТГФ, охлажденному до -60°C, добавляют NaBH (366 мг, 9.64 ммоль). После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь осторожно обрабатывают метанолом и затем концентрируют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgSO. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/AcOEt 80/20). Промежуточное соединение 331 получают (1.85 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 5.75 (d, 1Н), 4.60 (quint, 1H), 1.4 (d, 3H), 1.1 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3243, 1603, 853, 814
Диастереоизомерная чистота: de >99%
Протокол XIV: Превращение коммерческих альдегидов в хиральные трет-бутансульфиниламинные промежуточные соединения
В качестве примера синтез промежуточного соединения 497 (N-[1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил]-2-метилпропан-2-сульфинамида) описан ниже:
Промежуточное соединение 496:
4
4
К раствору (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфинамида (44.7 г, 368 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляют при температуре окружающей среды tBuOK (3.93 г). После 15 минут перемешивания при температуре окружающей среды добавляют коммерческий 3,5-дифторбензальдегид (50 г, 0.35 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем ее гидролизуют насыщенным водным раствором NHCl. Упаривание метанола в вакууме обеспечивает кристаллизацию твердого вещества, которое затем вносят в 300 мл воды, отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество растворяют в эфире, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 496 (74.5 г) получают в виде масла, которое кристаллизуется.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.58 (s, 1Н), 7.70 (широкий d, 2Н), 7.50 (t, 1Н), 1.25 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1620, 1142,1078
Промежуточное соединение 497:
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 496 (3 г, 12 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлажденному до -65°C, добавляют раствор изопропил MgBr (3M/эфир) (9 мл, 27 ммоль) на протяжении 20 минут. После мониторинга реакционную смесь гидролизуют при -40°C насыщенным водным раствором NHCl. Смесь декантируют в присутствии этилового эфира и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и затем концентрируют. Хроматография на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 99/1 - 85/15) дает промежуточное соединение 497 (2.7 г) в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.05 (m, 3H), 5.35 (d, 1Н), 4.0 (t, 1Н), 2.0 (m, 1Н), 1.05 (s, 9Н), 1.0-0.8 (2d, 6Н)
-1
ИК (см): 3189, 11 16, 1040
Протокол XV: Получение трет-бутилкарбаматных соединений
Хиральный вспомогательный элемент отщепляют в кислой среде в соответствии со следующим протоколом:
Промежуточное соединение 287:
2
Раствор промежуточного соединения 286 (18 г, 69 ммоль) в этиловом эфире (580 мл) обрабатывают хлористоводородной кислотой в EtO (2М раствор, 59 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывают на фритте и затем сушат в вакууме. Гидрохлорид соединения 287 (11.5 г, ee >99%) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.68 (широкий s, 3H), 7.32 (m, 2Н), 7.27 (m, 1H), 4.45 (quad, 1Н), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3100-2500
Полученные амины защищают в виде трет-бутилкарбаматов в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 158 (протокол VI).
Когда получают гидрохлориды, их обрабатывают 1 н. гидроксидом натрия и полученные амины защищают, как указано выше.
Протокол XVI: Получение трифторацетамидных соединений
В качестве примера, методика получения промежуточного соединения 17 описана ниже:
Промежуточное соединение 17:
4
К раствору коммерческого (R)-(+)-1-(3-метоксифенил)этиламина (50 г, 330 ммоль) в метиленхлориде (400 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (46 мл, 330 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 21А ч. Реакционную смесь промывают 1 н. водным раствором HCl (400 мл). Всю реакционную смесь декантируют и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 17 (84 г) в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.30 (m, 1Н), 6.90 (2d и s, 3H), 6.45 (широкий s, 1Н), 5.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3293, 1696, 1612, 1588
Протокол XVII
В качестве примера, получение соединения 94 описано ниже:
Промежуточное соединение 90:
3
2
2
4
К раствору промежуточного соединения 17 (65 г, 262 ммоль) в метиленхлориде (800 мл) при -70°C медленно добавляют раствор BBr (1М в CHCl) (480 мл, 480 ммоль). Смесь доводят до температуры окружающей среды на протяжении 2 часов. После ВЭЖХ-мониторинга реакционную смесь охлаждают до -70°C и осторожно обрабатывают метанолом (200 мл). Раствор концентрируют в вакууме, остаток осторожно вносят в воду (300 мл), и смесь обрабатывают NaOAc до достижения pH 4-5. Всю реакционную смесь декантируют в присутствии метиленхлорида (500 мл) и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 90 (64 г) в виде бежевого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.70 (m, 1H), 9.20 (s, 1Н), 7.12 (t, 1H), 6.75 (s, 1Н), 6.78 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.90 (quint, 1Н), 1.42 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3298, 1702, 1153
Промежуточное соединение 93:
Стадия 1
2
3
К раствору промежуточного соединения 90 (21 г, 90 ммоль) в ДМФА (450 мл) добавляют KCO (15 г, 108 ммоль) и затем пропаргилбромид (11 мл, 98 ммоль). Смесь перемешивают при 60°C в течение 4 часов. После ВЭЖХ-мониторинга реакционную смесь, охлажденную до температуры окружающей среды, выливают в смесь вода/лед (1 л/1 кг). Твердое вещество отфильтровывают на фритте и промывают водой. Сушка в вакууме дает ожидаемое промежуточное соединение (24 г) в виде бежевого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.70 (широкий s, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 6.92 (m, 3H), 5.00 (quad, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.42 (t, 1Н), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3301, 1693, 1158
Стадия 2
4
2
2
Суспензию промежуточного соединения, полученного выше, (5 г, 11 ммоль, 1 экв.) в диэтиланилине (7 мл) нагревают в микроволновой печи (СЕМ, DISCOVER, стандартный режим) в течение 40 минут при 210°C. Реакционную смесь выливают в смесь вода/лед/AcOEt (0.2 л/0.2 кг/0.2 л), при перемешивании, и затем обрабатывают 12 н. HCl до достижения стабильного значения pH 1 и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (1 л) и затем сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя смесь элюентов CHCl/циклогексан (30/70 - 50/50). Смесь двух соединений a и b (2.3 г) получают в виде желтого масла (соотношение a/b: 56/43).
Промежуточное соединение a:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (s, 1Н), 7.15 (t, 1H), 6.9-6.7 (2d, 2Н), 6.80 (d, 1Н), 6.00 (m, 1Н), 5.20 (m, 1Н), 4.70 (m, 2Н), 1.40 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3284, 1692
Стадия 3
2
К раствору a/b (7.1 г, 26.1 ммоль, 1 экв.) в метаноле (700 мл) добавляют Pd(OH) (2.9 г, 40 мас. %). Полученную в результате смесь перемешивают при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет (ГХ-мониторинг). Реакционную смесь фильтруют. Упаривание при пониженном давлении фильтрата дает смесь промежуточных соединений 93а/93b (5.8 г), которую используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 93а:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (d, 1Н), 7.10 (t, 1H), 6.90 (широкий d, 1H), 6.65 (широкий d, 1H), 5.10 (quint, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.85-2.6 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3276, 1691, 1181
Промежуточное соединение 94:
2,2,2-Трифтор-N-[(1R)-1-(8-формил-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил)этил]ацетамид
4
2
4
2
2
К раствору 93а/93b (2.58 г, 9.4 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при 0°C добавляют TiCl (1.8 мл, 16 ммоль) и затем ClCHOMe (0.78 мл, 8.6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов и затем вливают в смесь вода/лед (250 мл/250 г). Всю реакционную смесь декантируют в присутствии метиленхлорида (500 мл) и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt (97/3)). Промежуточное соединение 94 (0.9 г) получают в виде масла.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10.30 (s, 1Н), 10.00 (1Н), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.10 (quad, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (dd, 3H)
-1
ИК (см): 3303, 1716, 1660
Получение фенильных предшественников - примеры
Промежуточное соединение 64:
Получено путем осуществления защиты амина 48 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6.90 (d, 2Н), 4.70 (2m, 2Н), 1.40 (m и d, 12Н)
-1
ИК (см): 3420, 1680
Промежуточные соединения 145 и 146:
Промежуточное соединение 64 (11 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak IС, элюент гептан/ТГФ 100/5, детектирование УФ 270 нм) с получением промежуточных соединений 145 (4 г) и 146 (4 г).
Промежуточное соединение 145:
трет-Бутил [(1R)-1-(4-бром-3,5-дифторфенил)этил]карбамат
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7.45 (широкий d, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 4.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3368, 1678
Определение параметров хиральности осуществляли с помощью ИК-ККД на основе инфракрасных спектров (1R)-1-(4-бромфенил)этанамина.
Промежуточное соединение 146:
трет-Бутил [(1S)-1-(4-бром-3,5-дифторфенил)этил]карбамат
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 7.14 (m, 2Н), 7.01 (m, 1Н), 4.62 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3366, 1678
Определение параметров хиральности осуществляли с помощью ИК-ККД на основе инфракрасных спектров (1S)-1-(4-бромфенил)этанамина.
Промежуточные соединения 145 и 146 также можно получить, исходя из промежуточных соединений 166 и 161, соответственно, используя условия протокола XV.
Промежуточное соединение 166:
Получено по реакции промежуточного соединения 61 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
+
ЖХ/МС: [М+Н]: найденное: 339
химическая чистота 85%.
Промежуточное соединение 161:
Получено по реакции промежуточного соединения 61 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.34 (d, 2Н), 5.81 (d, 1Н), 4.41 (quint, 1H), 1.38 (d, 3H), 1,12 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3174
Промежуточное соединение 5:
Получено путем осуществления защиты коммерческого (1R)-1-(4-бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 7.40 (d, 1Н), 4.60 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1681.
Промежуточные соединения 13 и 313:
Промежуточное соединение 11:
Получено исходя из промежуточного соединения 9 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.05 (quad, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.55 (m, 2H)
Промежуточное соединение 12:
4
К раствору промежуточного соединения 11 (28 г, 131 ммоль) в метиленхлориде (1.4 л) при температуре окружающей среды добавляют раствор ди-трет-бутил дикарбоната (28 г, 131 ммоль) в метиленхлориде (0.36 л). Реакционную смесь перемешивают в течение  ч, и затем добавляют 1 н. водный раствор HCl. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Твердый остаток перемешивают в пентане в течение 1 часа, и твердое вещество собирают на фритте. Промежуточное соединение 12 получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.26 (d, 1Н), 7.05 (dd, 1Н), 4.54 (m, 1Н), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.27 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3374, 1684
Промежуточное соединение 12 (122 г) затем хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralPak (R,R) WHELK колонка, элюент iPrOH, детектирование: 220 нм) с получением энантиомеров 313 (48 г) и 13 (57 г).
Промежуточное соединение 313:
D
α (589 нм) = -69.9 (с = 0.010 г/мл, MeOH) при 20°C
Оптическая чистота: >99%, промежуточное соединение 13 <1%.
Промежуточное соединение 13:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 1H)
-1
ИК (см): 3374, 1684
D
α (589 нм) = +71.80 (c = 0.010 г/мл, MeOH) при 20°C
Оптическая чистота: >99%, промежуточное соединение 313 <1%
Промежуточное соединение 13 также можно получить, исходя из промежуточного соединения 459, используя условия протокола XV.
Промежуточное соединение 459:
Получено по реакции промежуточного соединения 9 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.15 (dd, 1Н), 5.60 (d, 1H), 4.30 (quint, 1Н), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3207, 1052
Промежуточное соединение 32:
Промежуточные соединения 26a/b:
2
2
К раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (9.1 г, 396 ммоль) к этанолу (400 мл), предварительно охлажденного до 0°C, добавляют (EtO)POCHCN (63 мл, 396 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, и затем медленно добавляют коммерческий 3-бром-4-метилбензальдегид (77 г, 391 ммоль) (приблизительно 20 минут). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет, и ее затем выливают в воду (4 л). Осадок отфильтровывают на фритте, промывают водой и сушат в вакууме. Смесь промежуточных соединений 26a/b (смесь Z и E форм) получают (81 г) и используют на следующей стадии.
Промежуточное соединение 27:
4
4
К раствору промежуточных соединений 26a/b (75 г, 338 ммоль) в изопропаноле (1 л) добавляют NaBH (51 г, 1.35 моль). Реакционную смесь нагревают при 90-100°C в течение 48 часов и перемешивают с возвращением к температуре окружающей среды в течение 2 дней. Растворитель упаривают, и остаток вносят в воду, осторожно нейтрализуют концентрированной HCl и экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Масло хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид 100%). Промежуточное соединение 27 (58 г) получают в виде масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): δ 7.40 (d, 1Н); 7.20 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.40 (s, 3H)
-1
ИК (см): 2247, 1040.
Промежуточное соединение 28:
Промежуточное соединение 27, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 599 (протокол V), дает промежуточное соединение 28 (60 г).
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): δ 11.0 (m, 1Н); 7.40 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.35 (s, 3H).
-1
ИК (см): 3400, 2100, 1697.
2
5
4
Промежуточные соединения 29a/b: К смеси PO (14 г, 100 ммоль) и метансульфоновой кислоты (142 мл), предварительно нагретой при 60°C в течение 2 часов, добавляют промежуточное соединение 28 (12 г, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут при 60°C и затем осторожно выливают в лед. Смесь экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу промывают последовательно водой, 4 н. водным раствором NaOH, снова водой и раствором HCl. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток отверждают в изопропиловом эфире. Полученную смесь промежуточных соединений 29a/b (5 г) используют на следующей стадии.
Промежуточное соединение 30:
2
2
2
Смесь промежуточных соединений 29a/b (5.2 г, 23 ммоль) обрабатывают в соответствии с протоколом, описанным для примера 341, заменяя гидрохлорид метоксиамина на гидрохлорид o-бензилгидроксиламина. После обработки и хроматографирования (SiO, элюент: толуол/CHCl 80/20) получают промежуточное соединение 30 (2.5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.55 (s, 1Н); 7.50 (s, 1Н); 7.4-7.25 (m, 5Н); 5.20 (s, 2Н); 2.90 (2m, 4Н); 2.40 (s, 3H).
Промежуточное соединение 31:
Получено исходя из промежуточного соединения 30 в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения 48 (протокол XII)
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H); 4.30 (t, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 2H)
Промежуточное соединение 32:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 31 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.40 (s, 1Н), 7.20 (s, 1H), 5.10 (quad, 1Н), 4.70 (широкий d, 1Н), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1Н), 2.55 (m, 1Н), 2.40 (s, 3H), 1.80 (m, 1Н), 1.50 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3299, 1674
Промежуточное соединение 40:
Синтез промежуточного соединения 37 описан в качестве примера протокола IX.
Промежуточное соединение 39:
Получено исходя из промежуточного соединения 37 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.49 (t, 1Н), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.11 (quad, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3372, 3288
Промежуточное соединение 40:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 39 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.65 (t, 1Н), 7.45 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3365, 1678
Промежуточное соединение 676:
Получено исходя из промежуточного соединения 39 в соответствии с протоколом XVI
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (d, 1Н), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1Н), 7.15 (dd, 1Н), 5.00 (quint, 1Н), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3267, 1702, 1556, 1205, 1146
Промежуточное соединение 60b:
Промежуточное соединение 60:
4-Бром-3-фтор-5-метиланилин
Получено путем бромирования коммерческого 3-фтор-5-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 67 (протокол VI)
Промежуточное соединение 680:
Получено исходя из 4-бром-3-фтор-5-метиланилина 60 в соответствии с протоколом VII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.60 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.50 (широкий s, 3H)
-1
ИК (см): 1687
Промежуточное соединение 60b:
Получено исходя из промежуточного соединения 680 в соответствии с протоколом XII
1
6
Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): 7.20 (m, 2Н), 3.90 (quad, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 2Н), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3650-3030
Промежуточное соединение 73:
Промежуточное соединение 70:
Получено исходя из коммерческой 4-бром-3-хлорбензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): δ 8.00 (d, 1Н), 7.70 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 2.60 (s,3H)
-1
ИК (см): 1680
Промежуточное соединение 72:
Получено исходя из промежуточного соединения 70 в соответствии с протоколом XII
1
3
Н ЯМР (400 МГц; CDCl): 7.55 (d, 1Н), 7.50 (sd, 1H); 7.10 (dd, 1H;) 4.10 (quad, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3650, 3000
Промежуточное соединение 73:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 72 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.55 (d, 1Н), 7.40 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (m, 12H)
-1
ИК (см): 3365, 1681
Промежуточное соединение 87:
Промежуточное соединение 84:
2
2
4
3
2
4
4
2
4
2
2
К смеси 5-бром-6-метокси-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-она (10 г, 41 ммоль) и LiCN (0.27 г, 8.3 ммоль) в ТГФ (105 мл) добавляют (EtO)POCN (9.5 мл, 62 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток вносят в AcOEt и промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток вносят в толуол (100 мл) и затем обрабатывают BF.OEt (10.2 мл, 82.96 ммоль) в течение 5 часов. Смесь промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Полученное таким образом промежуточное соединение 83 (5-бром-6-метокси-3H-инден-1-карбонитрил) (11.9 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор 83 (10 г, 41 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют на протяжении 10 минут к смеси NaBH (4.7 г, 124 ммоль) в ТГФ (100 мл), причем это добавление является экзотермическим (Тмакс.48°C). Смесь нагревают при 50°C в течение 2/4 ч и затем охлаждают до приблизительно 0°C. Добавляют 4 н. раствор HCl (30 мл), после чего EtO (250 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу экстрагируют, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/циклогексан 50/50). Промежуточное соединение 84 (3 г) получают в виде желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.45 (s, 1H); 6.95 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.0-2.9 (2m, 2H), 2.6-2.4 (2m, 2H)
-1
ИК (см): 2238
Промежуточное соединение 86:
Получено исходя из промежуточного соединения 84 в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 599 (протокол V)
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 13.0-11.0 (m, 1Н), 7.40 (s, 1Н); 6.95 (s, 1Н), 3.80 (s, 3H), 3.0-2.75 (m, 2Н), 2.55 (m, 1Н), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s,3H).
Промежуточное соединение 87:
2
3
2
3
2
2
К раствору tBuOH (18.3 мл) и BocO (1.56 г, 7.1 ммоль), который предварительно нагревают в течение 2 часов при 90°C и затем возвращают к температуре окружающей среды, последовательно добавляют промежуточное соединение 86 (2.31 г, 8 ммоль), NEt (1.13 мл, 8 ммоль) и PhOPON (1.75 мл). Смесь нагревают при 90°C в течение 3 дней и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl 100%) с получением промежуточного соединения 87 (1.5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.35 (s, 1Н); 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2Н), 2.45 (m, 1Н), 2.00 (m, 1Н), 1.40 (s, 3H), 1.30 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3356, 1694
Промежуточное соединение 120:
Промежуточное соединение 116а:
4
К раствору 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина (40 г, 260 ммоль) в ДМФА (750 мл), охлажденному до -30°C, по каплям добавляют раствор N-бромсукцинимида (47 г) в ДМФА (250 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем выливают в смесь вода/лед (500 мл/500 г); осадок, который образуется, растворяют в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 116а получают в виде фиолетового твердого вещества (30 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 6.78 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 4Н), 4.90 (s, 2Н)
-1
ИК (см): 3480
Промежуточное соединение 116b:
конц.
2
4
К смеси промежуточного соединения 116а (7 г, 30 ммоль) в воде (20 мл) добавляют HCl (20 мл), полученную в результате смесь охлаждают до 0°C и добавляют раствор NaNO (2.2 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают в течение  ч при 0°C, и затем добавляют водный раствор KI (5 г в 7 мл) и всю реакционную смесь постепенно нагревают до 90°C. После возвращения к температуре окружающей среды смесь выливают в лед и осадок, который образуется, растворяют в AcOEt. Органическую фазу промывают 0.1 н. раствором тиосульфата натрия, сушат над MgSO и затем упаривают в вакууме. Промежуточное соединение 116b получают в виде коричневого твердого вещества (7 г) (которое можно хроматографировать на силикагеле (циклогексан/метиленхлорид 80/20 - 0/100)).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40 (s, 4Н)
-1
ИК (см): 1734
Промежуточное соединение 117:
2
3
2
2
4
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 116b (15 г, 44 ммоль) в ДМФА (500 мл) добавляют три-бутил-(1-этоксивинил)-олово (15 мл, 44 ммоль). Раствор доводят до 70°C, и затем добавляют PdCl(PPh) (3.7 г). Смесь нагревают при 70°C до тех пор, пока исходное промежуточное соединение не исчезнет. После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь последовательно обрабатывают 10 г KF в воде (1 л) и этиловым эфиром. Соли отфильтровывают и органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в ТГФ и перемешивают в течение 1 часа в присутствии 30 мл 1 н. водного раствора HCl. Смесь затем декантируют в присутствии 1 л EtO и органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя градиент элюирования циклогексан/метиленхлорид (50/50 - 20/80). Промежуточное соединение 117 получают в виде оранжевого твердого вещества (4.6 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.2-7.1 (2d, 2Н), 4.40 (s, 4Н), 2.55 (s, 3H);7.25 (d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 4.40 (s, 4Н)
-1
ИК (см): 1664
Промежуточное соединение 119:
Получено исходя из промежуточного соединения 117 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 7.08 (d, 1Н), 6.95 (d, 1H), 4.30 (m, 4Н), 4.20 (quad, 1Н), 1.20 (d, 3H)
Промежуточное соединение 120:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 119 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.33 (d, 1Н), 7.09 (d, 1H), 6.78 (d, 1Н), 4.82 (m, 1Н), 4.30 (m, 4Н), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3368, 1684
Промежуточное соединение 371:
Промежуточное соединение 370:
Получено исходя из промежуточного соединения 117 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.12 (d, 1Н), 6.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1Н), 4.63 (m, 1Н),4.32 (m, 4Н), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3500, 3000, 1056
Промежуточное соединение 371:
Получено исходя из промежуточного соединения 370 в соответствии с протоколом XV
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.35 (d, 1Н), 7.09 (d, 2Н), 6.79 (d, 2Н), 4.85 (m, 1Н), 4.33 (m, 4Н), 1.37 (s, 9Н), 1.21 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3260, 1695, 1676
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 349b:
Промежуточное соединение 349:
4
4
4

К раствору промежуточного соединения 117 (10.7 г, 41 ммоль) в 160 мл ТГФ последовательно добавляют Ti(OEt) (30 мл, 143 ммоль) и затем (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (5 г, 41 ммоль). Смесь нагревают в течение 48 часов при 55°C. Смесь, охлажденную до -40°C, переносят путем канюлирования в суспензию NaBH (3.1 г; 82 ммоль) в 46 мл ТГФ. Реакционную смесь при температуре окружающей среды осторожно обрабатывают метанолом и затем разбавляют 300 мл этилацетата и 700 мл насыщенного водного раствора NaCl. Полученную в результате смесь фильтруют через Celite, который промывают с помощью ТГФ и AcOEt. Фильтрат декантируют и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования AcOEt/метиленхлорид 0/100 - 40/60. Диастереоизомер 349 (7 г) выделяют в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.12 (d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 5.59 (d, 1Н), 4.63 (m, 1Н), 4.32 (m, 4Н), 1.33 (d, 3H); 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3265, 1057
+
ГХ-ЭИ (70 эВ): M = 361
Диастереоизомерная чистота: de >99%
Промежуточное соединение 349b:
Получено исходя из промежуточного соединения 349 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.33 (широкий d, 1Н), 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 1Н), 4.83 (m, 1Н), 4.32 (широкий т, 4Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.21 (d, 3H)
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 135:
Промежуточное соединение 131
4-Бром-3-хлор-5-фторанилин
Получено путем бромирования коммерческого 3-хлор-5-фторанилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 67 (протокол VI)
Промежуточное соединение 132:
Получено исходя из промежуточного соединения 131 в соответствии с протоколом VII
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.60 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1692, 1206.
Промежуточное соединение 134:
Получено исходя из промежуточного соединения 132 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.30 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н) 4.10 (quad, 1Н); 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3600, 2500
Промежуточное соединение 135:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 134 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.20 (s, 1Н), 7.00 (d, 1H), 4.75 (широкий s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (s и d, 12H)
-1
ИК (см): 3367, 1682, 1163
Промежуточное соединение 174:
Промежуточное соединение 173:
3
Промежуточное соединение 173 получали путем восстановления промежуточного соединения 156 (4-бром-3,5-дифторбензонитрила) с помощью BH.ТГФ.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.60 (m, 3H), 7.50 (d, 2Н), 4.05 (s, 2Н)
-1
ИК (см): 3450-2400.
Промежуточное соединение 174:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 173 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (t, 1H), 7.10 (d, 2Н), 4.10 (d, 2Н), 1.40 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3323, 1681
Промежуточное соединение 112:
Промежуточное соединение 195:
1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метилбензол
Получено исходя из коммерческого 3-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.45 (dd, 1Н), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1684
Промежуточное соединение 111:
Получено исходя из промежуточного соединения 196 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): 7.40 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H); 4.30 (quad, 1H); 2.30 (s, 3H), 1.60 (m, 2H); 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3750, 2900
Промежуточное соединение 112:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 111 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1Н), 4.75 (quint, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.35 (m, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3301, 1690-1664
Промежуточное соединение 187:
Получено исходя из коммерческого 4-бром-3-хлоранилина в соответствии с протоколом VI
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.70 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.30 (s, 1Н); 7.20 (dd, 1Н); 1.45 (s, 6Н); 1.30 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3264-2972; 1698.
Промежуточное соединение 193:
Промежуточное соединение 192:
3
4
4
2
2
К раствору (дегазированному азотом) промежуточного соединения 187 (12 г, 34 ммоль) в ДМФА (240 мл) добавляют три-бутил-винилолово (10 мл, 34 ммоль) и Pd(PPh) (2.47 г). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 20 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь обрабатывают 10%-ным водным раствором KF, полученные в результате соли отфильтровывают, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl (100%)). Промежуточное соединение 192 (4.7 г) получают в виде желтого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1Н), 6.99 (dd, 1Н), 6.85 (m, 1Н), 5.82 (d, 1Н), 5.40 (d, 1H), 1.52 (s, 6Н), 1.31 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3327, 1689
Промежуточное соединение 193:
4
4
4
2
2
К смеси промежуточного соединения 192 (4.7 г, 15 ммоль) в диоксане (95 мл) и воде (5 мл) добавляют OsO (2.5 мас. % в бутаноле) (3.2 г), 2,6-лутидин (3.7 г, 31 ммоль) и NaIO (13.6 г, 63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После добавления AcOEt и насыщенного раствора NaCl твердое вещество отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CHCl (100). Промежуточное соединение 193 (4.2 г) получают в виде бесцветного масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.40 (s, 1Н), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 2Н), 7.40 (m, 1H), 1.50 (s, 6Н), 1.35 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3350, 1688193
Промежуточное соединение 200:
Промежуточное соединение 195:
1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метилбензол
Получено исходя из коммерческого 3-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.45 (dd, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1684
Промежуточное соединение 197:
Получено по реакции промежуточного соединения 196 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1Н), 4.75 (m, 1Н), 2.30 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.20 (s, 9Н), 3.30 (m, 1Н)
-1
ИК (см): 3378, 3290, 1620
Промежуточное соединение 200:
Получено исходя из промежуточного соединения 197 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (2m, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1681
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 211:
Промежуточное соединение 210:
4
3
4
4
4
К смеси TiOiPr (16 мл, 54 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют NEt (7.7 мл, 55.3 ммоль), гидрохлорид метиламина (3.7 г, 54.8 ммоль) и промежуточное соединение 61 (7 г, 27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 часов, и затем порциями добавляют NaBH (1.56 г, 41.4 ммоль). После 20 часов перемешивания реакционную смесь осторожно выливают в 2 н. водный раствор NHOH, и полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают метиленхлоридом. Фильтрат декантируют, органическую фазу промывают 2 н. водным раствором HCl, и кислую фазу доводят до основного pH с помощью 20%-ного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат над MgSO и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования метиленхлорид/этанол 100/0 - 95/5. Промежуточное соединение 210 выделяют в виде масла (1.5 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.25 (d, 2Н), 3.6 (q, 1H), 2.5-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3280-3360
Промежуточное соединение 211:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 210 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.12 (m, 2Н), 5.20 (широкий s, 1Н), 2.63 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.39 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 1686
Промежуточное соединение 217:
Промежуточное соединение 195:
1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метил бензол
Получено исходя из коммерческого 3-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.45 (dd, 1Н), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1684
Промежуточное соединение 215:
Получено по реакции промежуточного соединения 196 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (dd, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 5.70 (d, 1H), 4.55 (quint, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3353, 3298, 1121
Промежуточное соединение 217:
Получено исходя из промежуточного соединения 215 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (t и m, 2Н), 7.10 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1681
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточные соединения 615а и 615b:
Промежуточное соединение 612:
4
К раствору коммерческого 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (5 г, 23 ммоль) в этаноле (47 мл) последовательно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3.1 г, 44 ммоль) и пиридин (9.5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при 80°C. Пиридин упаривают в вакууме и остаток вносят в воду и затем экстрагируют метиленхлоридом. После сушки органической фазы над MgSO и концентрирования промежуточное соединение 612 получают в виде твердого вещества (5.13 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 11.0 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (2d, 2H), 3.0-2.8 (2m, 4H)
-1
ИК (см): 3100
Промежуточное соединение 613:
3
4
4
При 0°C смесь 612 (0.5 г, 2.2 ммоль) и MoO (0.42 г, 2.9 ммоль) в метаноле (22 мл) осторожно обрабатывают NaBH (0.84 г, 2.2 ммоль), поддерживая температуру ниже 36°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C и затем при температуре окружающей среды в течение 18 часов перед концентрированием в вакууме. Остаток осторожно вносят в 1 н. водный раствор HCl и этилацетат, соли отфильтровывают и фильтрат декантируют. Водную фазу подщелачивают и затем экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над MgSO и концентрирования в вакууме получают промежуточное соединение 613 (0.28 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.35 (s, 1Н), 7.35 (d, 1H), 4.15 (t, 1Н), 2.85-2.7 (m, 2Н), 2.3-1.55 (m, 2Н), 2.00 (m, 2Н)
-1
ИК (см): 3400-3300
Промежуточное соединение 225:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 613 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.36 (широкий s, 1H), 7.33 (широкий d, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 5.12 (quad, 1H), 4.69 (m, 1Н), 2.93 (ddd, 1H), 2.82 (ddd, 1Н), 2.57 (m, 1Н), 1.79 (m, 1Н), 1.48 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3316, 1682
3
Промежуточное соединение 225 (18 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak Т101, элюент iPrOH/CHCN 10/90, детектирование: 275 нм) с получением энантиомеров 615а (9.8 г) и 615b (7.4 г).
D
Промежуточное соединение 615а: α (589 нм) = 76.78 (с = 0.011 г/мл, MeOH) при 20°C
D
Промежуточное соединение 615b: α (589 нм) = -77.52 (с = 0.011 г/мл, MeOH) при 20°C
Промежуточное соединение 245:
Промежуточное соединение 240:
4-Бром-2,3-дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 241:
Получено путем обработки промежуточного соединения 240 (0.5 г, 2.3 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°C в присутствии метилата натрия (0.25 г, 4.6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем вливают в воду. Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме. Получают промежуточное соединение 241 (0.3 г).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.30 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)
-1
ИК (см): 3091, 2233, 1674
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 229
Промежуточное соединение 242:
Получено исходя из промежуточного соединения 241 в соответствии с протоколом VIII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.52 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1681
Промежуточное соединение 244:
Получено исходя из промежуточного соединения 242 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.45 (s, 3H), 7.55 (m, 1Н), 7.35 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3170-2400
Промежуточное соединение 245:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 244 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.47 (широкий d, 1Н), 7.41 (dd, 1H), 7.10 (d, 1Н), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
19
F ЯМР: -125
Промежуточное соединение 255:
Промежуточное соединение 252:
Получено исходя из коммерческого 2,3-диметиланилина в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 253:
Получено исходя из промежуточного соединения 252 в соответствии с протоколом VIII
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1Н), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1684
Промежуточное соединение 254:
Получено исходя из промежуточного соединения 253 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.45 (s, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 1Н), 4.60 (quad, 1Н), 2.4-2.3 (2s, 6Н), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3200, 2430
Промежуточное соединение 255:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 254 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.45 (dl, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.10 (d, 1H), 4.81 (m, 1Н), 2.35-2.28 (2s, 6Н), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, 3H)
Промежуточное соединение 310:
Промежуточное соединение 240:
4-Бром-2,3-дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 306:
4-Бром-2-этокси-3-фторбензонитрил
Получено путем обработки промежуточного соединения 240 (0.5 г, 2.3 ммоль) в этаноле (12 мл) при 0°C в присутствии этилата натрия (0.31 г, 4.6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем вливают в воду. Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.60 (s, 2Н), 4.35 (q, 2Н), 1.35 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3085, 2237
Промежуточное соединение 307:
Получено исходя из промежуточного соединения 306 в соответствии с протоколом VIII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.33 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.26 (quad, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 1685
Промежуточное соединение 310:
Получено исходя из промежуточного соединения 307 в соответствии с протоколом XV, причем промежуточное соединение 307 заранее превращают в амин (без выделения) в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 4.90 (m, 1Н), 4.10 (m, 2Н), 1.35 (m, 12Н), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3480-3280, 1694
Промежуточное соединение 540:
Промежуточное соединение 537:
Получено исходя из 4-бром-3-фтор-5-метоксианилина, полученного путем бромирования 3-фтор-5-метоксианилина, в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 117
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 6 7.55 (dd, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1682, 1229
Промежуточное соединение 538:
Получено по реакции промежуточного соединения 537 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.05-7.00 (2m, 2Н), 5.75 (d, 1Н), 4.38 (m, 1Н), 3.88 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.12 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3265, 1058
Промежуточное соединение 540:
Получено исходя из промежуточного соединения 538 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 7.40 (d, 1H), 6.92 (широкий s, 1Н), 6.88 (dd, 1H), 4.6 (m, 1Н), 3.87 (s, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.3 (d, 3H)
Оптическая чистота: >99%
Промежуточное соединение 589:
Получено путем осуществления защиты коммерческого 1-(4-бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 2Н), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 2Н), 4.60 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1330 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1681
Промежуточное соединение 594:
Получено путем осуществления защиты коммерческого (1S)-1-(4-бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 2Н), 7.40 (d, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.60 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1681
Промежуточное соединение 608:
Получено исходя из (4-бромфенил)ацетонитрила в соответствии с протоколом V в присутствии 1,3-дибромпропана на первой стадии
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.65 (m, 1Н); 7.50-7.30 (dd, 4Н); 2.35 (m, 4Н); 2.00-1.75 (m, 2Н); 1.30 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3346, 1683
Промежуточное соединение 623:
Получено исходя из (4-бромфенил)ацетонитрила в соответствии с протоколом V в присутствии 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана на первой стадии
1
6
Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.50 (d, 2Н); 7.30 (d, 2Н); 3.75-3.55 (m, 4Н); 2.20 (m, 2Н); 1.85 (m, 2Н); 1.30 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3255-3135, 1692
Промежуточное соединение 633:
Получено исходя из коммерческого 5-броминден-1-она в соответствии с методикой, используемой для получения промежуточного соединения 87
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.31 (d и s, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 4.80 (s, 1H), 3.00 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.60 (m, 1Н), 2.12 (m, 1Н), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3347, 1694
Промежуточное соединение 645:
Промежуточное соединение 81:
Получено исходя из коммерческого 3-(3-бром-4-метоксифенил)пропаннитрила в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 599 (протокол V)
Промежуточное соединение 82:
5
3
4
Промежуточное соединение 81 перемешивают в присутствии PCl (44 г, 211 ммоль) в течение  ч, и затем смесь осторожно концентрируют в вакууме. Остаток, разбавленный в метиленхлориде (960 мл) и охлажденный до 0°C, обрабатывают AlCl (28 г, 211 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 15°C и затем осторожно выливают в лед. Смесь экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу промывают последовательно водой, 4 н. водным раствором NaOH, снова водой и раствором HCl. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток отверждают в изопропиловом эфире. Промежуточное соединение 82 (39 г) получают в виде твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): δ 7.70 (s, 1Н); 7.20 (s, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.06 (t, 2Н); 2.70 (t, 2Н).
-1
ИК (см): 1698
Промежуточное соединение 644:
Получено исходя из промежуточного соединения 82 в соответствии с протоколом XIIb
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.35 (s, 1Н); 6.90 (s, 1H), 4.30 (t, 1H); 3.90 (s, 3H), 2.85-2.7 (2m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H)
Промежуточное соединение 645:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 644 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7.35 (s, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 4.90 (m, 1Н), 3.80 (s, 3H), 2.9-2.6 (2m, 2Н), 2.35 (m, 1Н), 1.80 (m, 1Н), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3309, 1682
Промежуточное соединение 684:
Синтез промежуточного соединения 681 описан в протоколе VII
Промежуточное соединение 683:
Получено исходя из промежуточного соединения 681 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.40 (d, 1Н), 7.15 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H), 4.00 (quad, 1H); 3.85 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3750, 3000
Промежуточное соединение 684:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 683 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 1Н), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.60 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3286, 1690
Промежуточное соединение 714:
Промежуточное соединение 240:
4-Бром-2,3-Дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 711:
4-Бром-3-фтор-2-(2-метилпропокси)бензонитрил
Получено исходя из промежуточного соединения 240 (5 г, 23 ммоль) и изобутанола (2.1 мл, 23 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°C в присутствии 60%-ного гидрида натрия в масле (0.92 г).
4
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO и затем концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (элюент циклогексан/метиленхлорид 70/30 - 0/100). Получают промежуточное соединение 711 (4.1 г).
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.60 (s, 1Н), 4.10 (d, 2Н), 2.05 (m, 1Н), 1.00 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 2240
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 271
Промежуточное соединение 712:
Получено исходя из промежуточного соединения 711 в соответствии с протоколом VIII
1
6
Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.50 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 3.90 (d, 2Н), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 1686
Промежуточное соединение 714:
Получено исходя из промежуточного соединения 712 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.70 (широкий s, 3H), 7.55 (m, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 4.60 (quad, 1H), 4.0-3.8 (2dd, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.00 (d, 6Н)
19
F ЯМР: -123 (1F)
-1
ИК (см): 3154, 2000
Промежуточное соединение 726:
Промежуточное соединение 723:
Получено исходя из коммерческого 3-бром-4-фторфенола в соответствии с протоколом XI
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8 7.68 (d, 1Н), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
19
F ЯМР: -117.49 (1F)
-1
ИК (см): 1662
Промежуточное соединение 725:
Получено исходя из промежуточного соединения 723 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (300/400 МГц: ДМСО-d): 7.46 (d, 1Н), 7.5-7.35 (m, 5Н), 7.31 (d, 1Н), 5.15 (2d, 2Н), 4.26 (quad, 1Н), 1.85 (широкий s, 2Н), 1.19 (d, 3H)
19
F ЯМР: -117.8 (dd, 1F)
-1
ИК (см): 3154, 2000.
Промежуточное соединение 726:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 725 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.40 (m и d, 6Н), 7.25 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 1.35 (широкий s, 9H), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3303, 1675
Промежуточное соединение 331b:
Синтез промежуточного соединения 331 описано в протоколе XIIIb.
Промежуточное соединение 331b:
Получено исходя из промежуточного соединения 331 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.46 (широкий d, 1H), 7.40 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.06 (m, 1Н), 4.83 (m, 1Н), 1.34 (широкий s, 9Н), 1.27 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3373, 1678
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 234:
Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (+/-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-d): δ 7.28 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.78 (quad, 1H), 2.9-2.7 (2m, 2H), 2.45-1.98 (2m, 2H), 1.16 (s, 9H)
-1
ИК (см): 3246
Промежуточное соединение 260:
Получено по реакции коммерческого 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (+/-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 6.98 (m, 2Н), 5.64 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.8 (m, 1Н), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1Н), 1.07 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3209, 1048
Промежуточные соединения 343 и 346:
Промежуточное соединение 342:
Получено исходя из промежуточного соединения 260 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.26 (d, 1Н), 6.95 (m, 2Н), 5.16 (quad, 1Н), 3.00 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.38 (m, 1Н), 1.87 (m, 1Н), 1.41 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3241, 1708-1680
Промежуточное соединение 342 (7.9 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak IC, элюент этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 260 нм) с получением энантиомеров 343 (3.7 г) и 346 (3.7 г).
Промежуточное соединение 343:
оптическая чистота (колонка ChiralPak IC3: 3 мкм, 4.6×250 мм, элюент этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 210 нм): >99%, промежуточное соединение 346 <1%
-1
ИК (см): 3355, 1680
D
α (589 нм) = +60.7 (с = 0.013 г/мл, EtOH) при 20°C
Промежуточное соединение 346:
Оптическая чистота (колонка ChiralPak IC3: 3 мкм, 4.6×250 мм, элюент этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 210 нм): >99%, промежуточное соединение 343 <1%
-1
ИК (см): 3354, 1678
D
α (589 нм) = -60.7 (с = 0.013 г/мл, EtOH) при 20°C
Промежуточное соединение 269:
Промежуточное соединение 268:
Получено исходя из коммерческого 1-(2,3-дифторфенил)этанона в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 7.40 (ddd, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 4.30 (quad, 1Н), 1.95 (m, 2Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3750, 3000.
Промежуточное соединение 269:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 268 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
-1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.53 (d, 1Н), 7.20 (m, 3H), 4.90 (m, 1Н), 1.35 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H), ИК (см): 3377, 1681
19
F ЯМР: -140, -146
ГХ-ЭИ (70 эВ) 257.1
Промежуточное соединение 288:
Получение промежуточных соединений 286 и 287 описано в протоколах XIII и XV, соответственно.
Промежуточное соединение 288:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 287 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.42 (d, 1Н), 7.03 (m, 1H), 7.00 (m, 2Н), 4.61 (m, 1H), 1.37 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3369, 1682
D
α (589 нм) = 58.22 (с = 0.0087 г/мл, метанол) при 20°C
Промежуточное соединение 317:
Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.29 (d, 1Н), 7.05 (t, 1H), 5.91 (d, 1Н), 4.79 (m, 1H), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.45-1.99 (m, 2Н), 1.15 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3207
Промежуточное соединение 324:
Промежуточное соединение 322:
Получено по реакции коммерческого 3,5-дифторацетофенона и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.14 (d, 2Н), 7.05 (tt, 1H), 4.40 (m, 1Н), 3.80 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.13 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3125, 1624, 1598, 1117, 853, 699
Промежуточное соединение 324:
Получено исходя из промежуточного соединения 322 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.40 (d, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 7.00 (m, 2Н), 4.65 (m, 1Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3364, 1683
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 334:
Получено по реакции коммерческого 1-(2,4-дифторфенил)этанона и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида и затем восстановлением L-селектридом (1М в ТГФ) в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.6 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 5.45 (d, 1H), 4.65 (quint, 1Н), 1.5 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3214
19
F ЯМР: -111, -114 (2m)
Промежуточное соединение 337:
Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.3 (dd, 1Н), 7.05 (td, 1Н), 5.95 (d, 1H), 4.80 (quad, 1Н), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.45-2.0 (m, 2Н), 1.15 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3207
Промежуточное соединение 478:
Получено исходя из N-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (предшественник промежуточного соединения 334 перед восстановлением) и EtMgCl в соответствии с протоколом XIV
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.49 (m, 1Н), 7.09 (m,1Н), 5.44 (d, 1Н), 4.39 (m, 1Н), 4.37 (m, 1Н), 1.9 (m, 1Н), 1.71 (m, 1Н), 1.07 (s, 9Н), 0.81 (s, 3H)
19
F ЯМР: -112.2, -115.4
-1
ИК (см): 3205, 1049
Промежуточное соединение 367:
Получение промежуточного соединения 363 описано в протоколе XI.
Промежуточное соединение 365:
Получено исходя из промежуточного соединения 363 в соответствии с протоколом ХНЬ
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 7.00 (m, 1Н), 6.80 (m, 1Н), 7.00-5.0 (m, 3H), 4.20 (quad, 1Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3300-2000
Промежуточное соединение 366:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 365 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (m, 1Н), 7.35 (d 1, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.95 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 9H), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3500, 2600, 1690, 1672.
Промежуточное соединение 367:
Получено исходя из промежуточного соединения 366 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 384 (Протокол XI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.43 (d, 1Н), 7.15 (m, 1Н), 7.00 (m, 1Н), 4.93 (m, 1Н), 3.82 (s, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.21 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3368, 1681
Промежуточное соединение 430:
Получено исходя из промежуточного соединения 366 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 562 (Протокол XXI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 1Н), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 4.85 (quint, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3380, 1671
Промежуточное соединение 378:
Получено исходя из коммерческого 3,5-дифторбензонитрила в соответствии с протоколом VI
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.28 (m, 1Н); 7.00 (m, 1Н); 6.98 (m, 2Н); 1.48 (s, 6Н); 1.30 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3314; 1685; 1523
Промежуточное соединение 387:
Промежуточное соединение 384:
Получено исходя из коммерческого 2-фторфенола в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1685
Промежуточное соединение 385:
Получено по реакции промежуточного соединения 384 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.30 (d, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 5.63 (d, 1Н), 4.72 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9Н)
19
F ЯМР: -130.0
-1
ИК (см): 3500, 3000, 1056
Промежуточное соединение 387:
Получено исходя из промежуточного соединения 385 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.42 (широкий d, 1Н), 7.16 (широкий d, 1Н), 7.10 (m, 2Н), 4.95 (m, 1Н), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3346, 1695
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 739:
Промежуточное соединение 737:
Получено по реакции промежуточного соединения 384 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2Н), 5.63 (d, 1H), 4.72 (m, 1Н), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9Н)
19
F ЯМР: -130.02
-1
ИК (см): 3219, 1050.
Промежуточное соединение 739:
Получено исходя из промежуточного соединения 737 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.2-7.0 (m, 3H), 6.95 (m, 1Н), 4.98 (quint, 1Н), 3.90 (s, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3353, 1697
Промежуточное соединение 401:
Получение промежуточного соединения 363 описано в протоколе XI.
Промежуточное соединение 400:
Получено исходя из промежуточного соединения 363 в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.20 (ddd, 1Н), 7.00 (ddd, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1674
Промежуточное соединение 401:
Получено по реакции промежуточного соединения 400 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.2 (m, 2Н), 5.70 (s, 1Н), 4.70 (quint, 1H), 3.85 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3150
Диастереоизомерная чистота: de >99%
Промежуточное соединение 404:
Получено по реакции промежуточного соединения 400 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида и затем восстановлением L-селектридом (1М в ТГФ) в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.2 (m, 1Н), 7.1 (ddd, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3260
Промежуточные соединения 423 и 415:
Промежуточное соединение 414:
Получено исходя из коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она в соответствии с протоколом XIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.85 (m, 3H), 7.50 (dd, 1Н), 7.20 (td, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.05 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.55 (m, 1Н), 2.10 (m, 1Н)
-1
ИК (см): 3450-2440
Промежуточное соединение 414 (11 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralPak Т304 колонка, элюент ацетонитрил: 100: детектирование 260 нм) с получением энантиомеров 415 (5.2 г) и 423 (5.5 г).
Промежуточное соединение 415:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7.00 (td, 1Н), 6.80 (dd, 1H), 5.00 (m, 1Н), 2.90 (m, 1Н), 2.70 (m, 1Н), 2.40 (m, 1Н), 1.90 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н)
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка Kromasil-3-amy coat, 3 мкм, 4.6×250 мм; CO/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 260 нм): >99%, промежуточное соединение 423 <1%
Промежуточное соединение 423:
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка Kromasil-3-amy coat, 3 мкм, 4.6×250 мм; CO/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 260 нм): >99%, промежуточное соединение 415 <1%.
Промежуточное соединение 444:
Промежуточное соединение 441:
Получено исходя из коммерческого 3,5-дифторфенола в соответствии с протоколом XI
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.50-7.30 (m, 6Н), 7.05 (d, 1Н), 6.95 (t, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 2.45 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1699
Промежуточное соединение 443:
Получено исходя из промежуточного соединения 441 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2Н), 7.40 (t, td, 3H), 7.00 (dd, 1Н), 6.95 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3500-2450
Промежуточное соединение 444:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 443 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (d, 2Н), 7.40 (t, 2Н), 7.35 (td, 1Н), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (td, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 5.10 (quint, 1Н), 1.45-1.15 (m, 12Н)
-1
ИК (см): 3475, 1709
Промежуточное соединение 558:
Получено исходя из промежуточного соединения 444 в соответствии со следующей методикой:
2
6.3 г промежуточного соединения 444 вводят в реакцию дебензилирования в присутствии 10 мас. % 10% Pd/C в этилацетате с получением 4.5 г фенольного промежуточного соединения 556. 4.5 г промежуточного соединения 556 давали промежуточное соединение 557 (5.2 г трифлата) (флэш-хроматография на SiO, градиент циклогексан/метиленхлорид 10/90 - 100% метиленхлорид). Промежуточное соединение 557 (4.3 г) превращали в промежуточное соединение 558 в соответствии со следующей методикой:
2
3
2
3
4
2
Смесь 557 (1 г, 2.47 ммоль), триметилбороксина (0.62 г, 5 ммоль), KCO (1.36 г, 9.8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), дегазированую посредством N в течение 15 минут, обрабатывают Pd(PPh) (0.57 г, 0.5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После возвращения к температуре окружающей среды твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 558 (0.55 г) получают после очистке на силикагеле (получали 2.4 г метильного производного после флэш-хроматографии на SiO, градиент метиленхлорид 100% метиленхлорид/AcOEt 90/10).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.24-6.95 (широкий d и m, 1Н), 6.95 (ddd, 1Н), 6.86 (широкий d, 1Н), 4.85 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.33-1.19 (2 широких s, 9Н)
-1
ИК (см): 3468, 1705
Промежуточное соединение 465:
Получено исходя из коммерческого 2,4-дифторбензонитрила в соответствии с протоколом VI
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.30 (m, 1H); 7.20 (m, 1Н); 7.10 (m, 1Н); 7.00 (m, 1Н); 1.50 (s, 6Н); 1.30 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3410; 1697; 1613; 1160; 848-700.
Промежуточное соединение 484:
N-[(2,4-Дифторфенил)метилиден]-(2S)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено по реакции 2,4-дифторбензальдегида с (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в соответствии с протоколом XIV
Промежуточное соединение 482:
4
4
2
2
К раствору N-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-(2S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5.1 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до -60°C, добавляют раствор 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил-MgBr в метиленхлориде (32 мл), полученный по реакции магния (0.42 г) и 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана. Реакционную смесь перемешивают при -60°C в течение 20 минут и затем гидролизуют при -40°C насыщенным водным раствором NHCl. Смесь декантируют в присутствии этилового эфира и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и затем концентрируют. Хроматография на силикагеле (элюент CHCl/ТГФ 95/5) дает 1.7 г промежуточного соединения 482 в виде масла.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.58 (m, 1Н), 7.15 (m, 1Н), 7.09 (m, 1Н), 5.71 (d, NH), 4.78 (t, 1H), 4.45 (m, 1Н), 3.85-3.73 (2m, 4Н), 1.95-1.4 (m, 4Н), 1.09 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3230, 1048
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6×250 мм; CO/MeOH: 90/10; детектирование: 260 нм): >98.6%
Промежуточное соединение 483:
2
2
4
К раствору промежуточного соединения 482 (5.2 г, 15 ммоль) в смеси EtOH/HO (50 мл/50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и PtO (0.5 г). Смесь гидрируют при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды в течение 22 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток вносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу доводят до основного pH, используя 10 н. раствор NaOH. После экстрагирования этиловым эфиром, промывания насыщенным водным раствором NaCl и сушки над MgSO, упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 483 (2.2 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.59 (m, 1Н), 7.11 (m, 1Н), 7.0 (m, 1Н), 4.25 (m, 1Н), 2.9 (m, 2Н), 2.75 (широкий s, NH), 1.72 (quint, 2Н), 1.4 (m, 1Н), 1.12 (m, 1Н)
-1
ИК (см): 3286, 1097, 846
Промежуточное соединение 484:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 483 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.21 (dt, 1Н), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1Н), 4.94 (dd, 1Н), 3.50 (t, 2Н), 2.32 (m, 1H), 1.85 (quint, 2Н), 1.73 (m, 1H), 1.23 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1687, 1117
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 521:
N-[(2,4-Дифторфенил)метилиден]-(2R)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено по реакции 2,4-дифторбензальдегида с (R)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в соответствии с протоколом XIV.
Промежуточное соединение 520, оптический антипод промежуточного соединения 483, получали в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 483, исходя из N-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-(2R)-2-метилпропан-2-сульфинамида и через промежуточное соединение 519.
Промежуточное соединение 519:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (d, 2Н), 4.8 (m, 1H), 4.45 (m, 1Н), 3.85-3.75 (2m, 4Н), 1.95-1.6 (m, 4Н), 1.1 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3230, 1047
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6×250 мм; CO/MeOH: 90/10; детектирование: 260 нм): >99%.
Промежуточное соединение 520:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.59 (m, 1Н), 7.11 (m, 1Н), 7.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1Н), 2.9 (m, 2Н), 2.75 (широкий s, NH), 1.72 (quint, 2Н), 1.4 (m, 1Н), 1.12 (m, 1Н).
-1
ИК (см): 3286, 1097, 846.
Промежуточное соединение 521:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 520 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.3-7.1 (2m, 1H), 7.05 (m, 1Н), 5.0-4.85 (m, 1Н), 3.6-3.35 (m, 2Н), 2.32-1.7 (2m, 2Н), 1.85 (m, 2Н), 1.35-1.1 (2s, 9Н)
-1
ИК (см): 1687
Промежуточное соединение 492:
Промежуточное соединение 489:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида этилмагния в соответствии с протоколом IX
+.
ГХ-ЭИ (70 эВ): М = 170.
Промежуточное соединение 491:
Получено по реакции промежуточного соединения 489 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIIIb
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.15 (dd, 2Н), 7.05 (td, 1Н), 5.70 (d, 1Н), 4.10 (dd, 1H), 1.85-1.65 (m, 2Н), 1.15 (s, 9Н), 0.85 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3151, 1040
Промежуточное соединение 492:
Получено исходя из промежуточного соединения 491 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.05 (td, 1Н), 7.00 (широкий d, 2Н), 4.40 (m, 1Н), 1.60 (quint, 2Н), 1.35 (s, 9Н), 0.80 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3371, 1679
Энантиомерный избыток >99%
Промежуточное соединение 499:
Получение промежуточного соединения 497 описано в протоколе XIV.
Промежуточное соединение 499:
Получено исходя из промежуточного соединения 497 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.05 (m, 3H), 7.40 (d, 1Н), 4.25 (t, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.40-1.2 (s, 9Н), 0.9-0.7 (2d, 6Н)
-1
ИК (см): 3365, 1678, 1161
Промежуточное соединение 505:
Получение промежуточного соединения 496 описано в протоколе XIV.
Промежуточное соединение 502:
Получено исходя из промежуточного соединения 496 и (аллил)MgBr в соответствии с протоколом XIV (см. получение промежуточного соединения 497)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.1 (m, 3H), 5.7 (m, 1Н), 5.05 (m, 2Н), 4.35 (quad, 1Н), 2.65-2.45 (m, 2Н), 1.1 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3205, 1053.
Промежуточное соединение 503:
Получено исходя из промежуточного соединения 502 в присутствии 10% Pd/C в метаноле в атмосфере водорода в течение 2 дней (использовано 2.9 г промежуточного соединения 502, получено 2.9 г промежуточного соединения 503).
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.1 (d, 3H), 5.45 (d, 1Н), 4.25 (quad, 1Н), 1.85-1.6 (m, 2Н), 1.35-1.15 (m, 2Н), 1.1 (s, 9Н), 1.85 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3208, 1052
Промежуточное соединение 505:
Получено исходя из промежуточного соединения 503 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.38 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 3H), 4.45 (quad, 1Н), 1.55 (m, 2Н), 1.35 (s, 9Н), 1.4-1.3 (m, 2Н), 0.85 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3372, 1681
Промежуточное соединение 510:
Получение промежуточного соединения 496 описано в протоколе XIV.
Промежуточное соединение 508:
Получено исходя из промежуточного соединения 496 и i-BuMgCl в соответствии с протоколом XIV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.1 (m, 3H), 5.45 (d, 1Н), 4.3 (quad, 1Н), 1.75-1.5 (m, 2Н), 1.5 (m, 1Н), 1.1 (s, 9Н), 0.9 (2d, 6Н)
-1
ИК (см): 3200, 1725, 1057
Промежуточное соединение 510:
Получено исходя из промежуточного соединения 508 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.35 (широкий d, 1Н), 7.0 (m, 3H), 4.55 (m, 1Н), 1.55 (m, 2Н), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (m, 1Н), 0.95 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 3367, 1681, 1253
Промежуточное соединение 526:
Промежуточное соединение 525:
Получено по реакции (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида с коммерческим 3-бром-2-фторбензальдегидом в соответствии с протоколом XIV
Промежуточное соединение 526:
Получено путем обработки посредством MeMgBr (3M/эфир) промежуточного соединения 525 в соответствии с протоколом XIV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.60-7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 5.51 (d, 1H), 4.7 (m, 1Н), 1.5 (d, 3H), 1.1 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3206, 1048
Промежуточное соединение 550:
Получение промежуточного соединения 547 описано в протоколе XI.
Промежуточное соединение 548:
Получено по реакции промежуточного соединения 547 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50-7.35 (m, 5Н), 7.22 (td, 1Н), 7.10 (dd, 1Н), 5.42 (d, 1Н), 5.05 (s, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3206
Промежуточное соединение 550:
Получено исходя из промежуточного соединения 548 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, 2Н), 7.37 (t, 1Н), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 1Н), 5.04 (m, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.19 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3329, 1699
Промежуточное соединение 696:
Промежуточное соединение 693:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида 3-метоксифенилмагния в соответствии с протоколом IX
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.60 (m, 1Н), 7.50 (t, 1H), 7.40 (m, 2Н), 7.30 (m, 3H), 3.85 (s, 1Н)
-1
ИК (см): 1665
Промежуточное соединение 695:
Получено исходя из промежуточного соединения 693 в соответствии с протоколом XIIb
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): 7.20 (t, 1Н), 7.10 (m, 2Н); 7.00 (m, 2Н), 6.95 (d, 1Н), 6.75 (dd, 1Н), 5.05 (s, 1Н), 3.75 (s, 3H), 2.35 (широкий s, 2Н)
-1
ИК (см): 3385-3309, 1594, 1254
Промежуточное соединение 696:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 695 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.00 (широкий d, 1H), 7.25 (t, 1Н), 7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 2Н), 6.80 (dd, 1H), 5.70 (широкий d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3357, 1684, 1162
Промежуточное соединение 702:
Промежуточное соединение 699:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида метилциклогексилмагния в соответствии с протоколом IX
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): δ 7.64 (m, 2Н), 7.56 (tt, 1Н), 2.90 (d, 2Н), 1.83 (m, 1Н), 1.6-1.1-0.99 (3m, 10H)
-1
ИК (см): 1688
Промежуточное соединение 701:
Получено исходя из промежуточного соединения 699 в соответствии с протоколом XIIb
1
6
H ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 8.57 (широкий s, 3H), 7.35 (m, 2Н); 7.28 (tt, 1Н), 4.35 (dd, 1Н), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.6-0.88 (3m, 10H)
-1
ИК (см): 3200-2500, 1126.
Промежуточное соединение 702:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 701 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.00 (m, 3H), 7.38 (d, 1Н), 4.60 (m, 1Н), 1.78-1.55 (2m, 2Н), 1.7-0.8 (m, 11H), 1.40 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3280, 1677
Промежуточное соединение 706:
Промежуточное соединение 705:
4
4
4
Раствор коммерческого 1-(3,5-дифторфенил)этанона (5 г, 32 ммоль) и циклогексанметиламина (3.6 г, 32 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают в течение 40 часов с обратным холодильником в азеотропной системе. Толуол упаривают и остаток растворяют в этаноле (40 мл). Раствор охлаждают до 10°C, и затем порциями добавляют NaBH (1.2 г, 32 ммоль); реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, и снова добавляют NaBH (0.12 г). После перемешивание в течение 30 минут осторожно добавляют 3 н. водный раствор HCl, и этанол упаривают в вакууме. Остаток вносят в толуол (200 мл) и промывают 40%-ным водным раствором NaOH. Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 705 (4.4 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.00 (m, 3H), 3.70 (quad, 1Н), 2.20 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1Н), 1.80-1.70 (3m, 10H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)
-1
ИК (см): 2922-2850, 1114
Промежуточное соединение 706:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 705 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7.10 (tt, 1H), 6.95 (d, 2Н), 4.90 (широкий s, 1H), 3.00 (широкий s, 2Н), 1.50 (d, 3H), 1.30 (широкий s, 9Н), 1.70-0.75 (2m, 11H). 19F ЯМР: -110.7
-1
ИК (см): 1686, 1147
Промежуточное соединение 278:
Получено исходя из промежуточного соединения 489 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (400 МГц; CDCl): 6.88 (d, 2Н); 6.65 (tt, 1Н), 4.10 (quad, 2H); 1.53 (широкий s, 2Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3371, 3298
Промежуточное соединение 104:
Промежуточное соединение 101:
Получено исходя из коммерческой 3-фтор-5-метоксибензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.20 (s, 1Н), 7.14 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
Промежуточное соединение 102:
Получено исходя из промежуточного соединения 101 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): 6.75 (t и d, 2Н), 6.60 (d и t, 1Н), 3.90 (quad, 1Н), 3.75 (s, 3H), 1.80 (m, 2Н), 1.20 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 3750-2750
Промежуточное соединение 103:
Получено исходя из промежуточного соединения 102 в соответствии с протоколом XVI
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6.60 (2m, 2Н), 6.55 (t, 1H), 6.40 (m, 1Н), 5.10 (quint, 1Н), 3.80 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3240, 1694, 1627, 1595, 1558
Промежуточное соединение 104:
Получено исходя из промежуточного соединения 103 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 10.30 (s, 1Н), 9.90 (1, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 5.05 (m, 1Н), 3.92 (s, 3H), 1.48 (dd, 3H)
-1
ИК (см): 3294, 1688
Промежуточное соединение 18:
Получение промежуточного соединения 17 описано в протоколе XVI.
Промежуточное соединение 18:
Получено исходя из промежуточного соединения 17 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.31 (s, 1Н), 9.94 (m, 1), 7.68 (d, 1Н), 7.22 (широкий s, 1Н) 7.05 (широкий d, 1H), 5.06 (quad, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3299, 1703, 1672
Промежуточное соединение 357:
2,2,2-Трифтор-N-[(1S)-1-(8-формил-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил)этил]ацетамид
Получено исходя из (S)-(-)-1-(3-метоксифенил)этиламина в соответствии с протоколами XVI и XVII
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.30 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
19
F ЯМР: -72 (dd, IF)
-1
ИК (см): 3298, 1701, 1673.
Промежуточное соединение 453:
Промежуточное соединение 451:
Получено исходя из коммерческого 2,3-дигидро-4H-хромен-4-она в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): 8.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (t, 1Н), 6.95 (t, 1Н), 6.85 (d, 1H), 4.50 (m, 1Н), 4.25 (m, 2Н), 2.20 (m, 2Н)
-1
ИК (см): 3400-2250
Промежуточное соединение 452:
Получено исходя из промежуточного соединения 451 в соответствии с протоколом XVI
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (d, 1Н), 7.20 (td, 1Н), 7.10 (dd, 1Н), 6.90 (td, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 5.10 (m, 1H), 4.20 (m, 2Н), 2.10 (2m, 2Н)
-1
ИК (см): 3266, 1699, 1546, 754, 711
Промежуточное соединение 453:
Получено исходя из промежуточного соединения 452 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 10.35 (s, 1Н), 9.95 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 5.20 (m, 1Н), 4.4-4.35 (2m, 2Н), 2.20 (2m, 2Н)
Промежуточное соединение 639:
Промежуточное соединение 352:
Получено путем осуществления защиты коммерческого (1S)-1-(3-метоксифенил)этанамина в соответствии с протоколом XVI
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.30 (m, 1H), 6.90 (d, 1Н), 6.85 (m, 2Н), 6.68 (m, 1Н), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3294, 1697, 1151
Промежуточное соединение 639:
Получено исходя из промежуточного соединения 352 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): 10.50 (s, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 6.95 (dd, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 6.60 (широкий s, 1Н), 5.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (dd, 3H)
-1
ИК (см): 3324, 1692-1660
Промежуточное соединение 53:
Промежуточное соединение 47:
Получено исходя из коммерческой 3-метокси-5-метилбензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 7.26 (s, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 6.84 (s, 1Н), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
Промежуточное соединение 52:
Получено исходя из промежуточного соединения 47 в соответствии с протоколом XII
1
6
H ЯМР (400/500 МГц; ДМСО-d): 6.72 (s, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 3.90 (quad, 1Н), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 2Н), 1.20 (s, 3H)
-1
ИК (см): 3750-2750
Промежуточное соединение 53:
Получено исходя из промежуточного соединения 52 в соответствии с протоколом XVI
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (d, 1Н), 6.70-6.65 (3 широкий s, 3H), 4.95 (quint, 1Н), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3295, 1694, 1596, 1558, 1185, 1152, 847-685
Промежуточное соединение 651:
Промежуточное соединение 650:
Получено исходя из коммерческого 1-(3,5-диметилфенил)этанона в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 7.00 (m, 2Н); 6.90 (m, 1H), 4.05 (quad, 1H); 2.30 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3364, 3290
Промежуточное соединение 651:
Получено исходя из промежуточного соединения 650 в соответствии с протоколом XVI
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6.98 (s, 1Н), 6.92 (s, 2Н), 6.40 (широкий s, 1H), 5.05 (quint, 1Н), 2.30 (s, 6Н), 1.55 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3298, 1694, 1161
Промежуточное соединение 664:
Промежуточное соединение 664 получали исходя из промежуточного соединения 90 (которое, в свою очередь, получали в соответствии с протоколом XVII, исходя из промежуточного соединения 17, которое получали в соответствии с протоколом XVI) в соответствии со следующей последовательностью:
Промежуточное соединение 660:
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 90 (1 г, 4.3 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют карбонат калия (0.7 г) и затем аллилбромид (0.4 мл, 4.5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем вливают в смесь лед/вода. После декантации в присутствии этилового эфира органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: CHCl 100%), и промежуточное соединение 660 (0.7 г) получают в виде твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 9.70 (широкий s, NH), 7.25 (t, 1Н), 6.95-6.80 (m, 3H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.30 (2dd, 2H), 4.95 (quad, 1H), 4.55 (d, 2H), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3319, 1693, 1662, 1157
Промежуточное соединение 662:
4
2
2
Смесь промежуточного соединения 660 (0.7 г) в диэтиланилине (7 мл) нагревают при 210°C в течение 20 часов. Реакционную смесь промывают 1 н. раствором HCl и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют. Смесь изомеров 661 и 662 хроматографируют на силикагеле (элюент: CHCl 100%), и получают изомер 662 (0.15 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 10.0-9.0 (2 широких s, NH-OH), 7.05 (t, 1Н), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.18 (quad, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 1.40 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3461, 3293, 1698, 1156
Промежуточное соединение 663:
4
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 662 (2 г) в смеси 1,4-диоксана (90 мл) и воды (30 мл) последовательно добавляют OsO (2.5% в t-BuOH) (1.48 г), 2,6-лутидин (1.68 мл) и NaIO (6 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. После декантации AcOEt органическую фазу промывают водой, 1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором NaCl и органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют. Остаток (1 г) вносят в толуол (100 мл), обрабатывают пара-толуолсульфоновой кислотой (0.5 г). Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа с обратным холодильником. Смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент 100% CHCl). Промежуточное соединение 663 (1 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 9.80 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.50 (широкий d, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 7.20 (широкий d, 1H), 7.10 (широкий d, 1Н), 5.30 (quint, 1Н), 1.55 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3276, 1695
Промежуточное соединение 664:
2
Промежуточное соединение 663 (0.9 г, 3.5 ммоль) в растворе в этаноле (90 мл) гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в присутствии Pd(OH) (0.25 г). Катализатор отфильтровывают, и концентрирование фильтрата дает промежуточное соединение 664 (0.8 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 9.90 (широкий s, NH), 7.10 (t, 1Н), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (d, 3H).
-1
ИК (см): 3272, 1696
Промежуточное соединение 672
Промежуточное соединение 669:
Получено исходя из коммерческой 3,5-диметоксибензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
1
6
H ЯМР (300 МГц; ДМСО-d): δ 7.05 (d, 2Н), 6.75 (m, 1Н), 3.80 (s, 6Н), 2.55 (s, 1H)
-1
ИК (см): 1681
Промежуточное соединение 671:
Получено исходя из промежуточного соединения 669 в соответствии с протоколом XII
1
3
H ЯМР (300 МГц; CDCl): 6.50 (d, 2Н); 6.32 (t, 1H), 4.02 (quad, 1H); 3.80 (s, 6Н), 1.50 (s, 2Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3359, 3295
Промежуточное соединение 672:
Получено исходя из промежуточного соединения 671 в соответствии с протоколом XVI
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.60 (d, 1Н), 6.50 (d, 2Н), 6.40 (t, 1Н), 4.92 (m, 1Н), 3.74 (s, 6Н), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3321, 1698, 1608, 1553, 1182-1144
Промежуточное соединение 566:
Промежуточное соединение 563:
Получено по реакции (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида с коммерческим 3-бром-2-фторбензальдегидом в соответствии с протоколом XIV
Промежуточное соединение 564:
Получено путем обработки посредством MeMgBr (3M/эфир) промежуточного соединения 563 в соответствии с протоколом XIV
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.60-7.50 (2m, 2Н), 7.16 (t, 1Н), 5.53 (d, 1H), 4.7 (m, 1Н), 1.48 (d, 3H), 1.09 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3189, 1040
Промежуточное соединение 566:
Получено исходя из промежуточного соединения 564 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.55 (2m, 2Н), 7.36 (t, 1Н), 7.15 (t, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.3 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3360, 1676
D
α (589 нм) = 35.09 (0.005 г/мл/MeOH) при 20°C
Промежуточное соединение 585:
Промежуточное соединение 582:
Получено исходя из коммерческого 3-бром-2-метилфенола в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.45 (d, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 3.72 (s, 3H), 5.10 (s, 2Н), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1681
Промежуточное соединение 583:
Получено по реакции промежуточного соединения 582 и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.40 (d, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 5.62 (d, 1H), 4.64 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3215, 1009
Промежуточное соединение 585:
Получено исходя из промежуточного соединения 583 в соответствии с протоколом XV
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.43 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 4.88 (m, 1Н), 3.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.21 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3353, 1695
Промежуточное соединение 748:
Промежуточное соединение 743:
2
3
4
К раствору коммерческого 2,3-дигидро-4H-хромен-4-она (20 г, 135 ммоль) в метиленхлориде (400 мл) добавляют ZnI (0.8 г) и TMSCN (20 г, 201 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов, и затем органическую фазу промывают водным раствором NaHCO (400 мл), сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 743 получают (32 г) в виде масла, которое используют на следующей стадии.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): 7.47 (dd, 1Н), 7.18 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
Промежуточное соединение 745 и промежуточное соединение 746:
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 743 (2.7 г, 11 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют раствор LiAlH (1М/ТГФ) (23 ммоль), разбавленный в ТГФ (10 мл) и предварительно охлажденный до 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при 5°C и затем обрабатывают последовательно водой, 20%-ным водным раствором гидроксида натрия и водой. Соли отфильтровывают, фильтрат промывают насыщенным водным раствором NaCl и органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют. Полученный остаток (2.4 г), растворенный в метиленхлориде (20 мл), обрабатывают раствором трифторуксусного ангидрида (2 мл) в метиленхлориде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: циклогексан/CHCl 30/70 - 0/100). Получают смесь промежуточных соединений 745 (экзо) и 746 (эндо), которую используют на следующей стадии.
Промежуточное соединение 745:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 10.8 (s, 1Н), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2Н), 6.89 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.15 (t, 2Н), 2.75 (t, 2Н)
-1
ИК (см): 3350, 1693
Промежуточное соединение 746:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 9.80 (s, 1), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.75 (широкий s, 2H), 4.2 (широкий s, 2H)
-1
ИК (см): 3300, 1702, 1150
Промежуточное соединение 747:
Смесь промежуточных соединений 745 и 746 (12 г, 46 ммоль) в растворе в этаноле (600 мл) гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в присутствии 10% Pd/C (1.2 г). Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением соединения 747 (10 г), которое используют в протоколе XVII без дополнительной очистки.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 9.70 (t, 1), 7.15 (d, 1Н), 7.10 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15-4.1 (m, 2H), 3.55-3.3 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H)
-1
ИК (см): 3300, 1702, 1150
Промежуточное соединение 748:
Получено исходя из промежуточного соединения 747 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (протокол XVII)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 10.30 (s, 1Н), 9.70 (m, 1), 7.57 (dd, 1Н), 7.48 (m, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 4.39 (m, 1Н), 4.28 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1Н), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1Н), 1.48 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3300, 1700, 1672
Реакции сочетания, дающие соединения изобретения
Протокол XX: Получение соединений формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O), можно получить по реакции сочетания через обмен галогена на металл в соответствии с примером синтеза промежуточного соединения 127:
Промежуточное соединение 126:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
4
К раствору промежуточного соединения 64 (3 г, 8.92 ммоль) в 36 мл ТГФ, предварительно охлажденного до -78°C, добавляют 5.5 мл (8.8 ммоль) 1.6 н. раствора MeLi в пентане, поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°C. После 15 минут осуществления реакции добавляют 3.54 мл (8.8 ммоль) 2.5 н. раствора n-BuLi в гексане, поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°C. После осуществления реакции в течение одного часа, добавляют раствор промежуточного соединения 125 (1.9 г, 9.83 ммоль) в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -75°C. Смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа, и затем к смеси добавляют раствор ТГФ с 20% воды. После возвращения к температуре окружающей среды смесь декантируют в присутствии этилацетата и насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое очищают на силикагеле (элюент AcOEt/метиленхлорид 10/90). Промежуточное соединение 126 (2.05 г) получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.17-8.14 (m, 2Н), 7.94 (m, 1H), 7.67 (dd, 1Н), 7.38 (широкий d, 1Н), 7.18 (широкий d, 1Н), 6.95 (m, 2Н), 6.52 (широкий s, 1H), 6.34 (широкий s, 1Н), 4.57 (m, 1Н), 1.41 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 4.49 (quad, 2Н), 1.34-1.15 (2 широких s, 9Н)
-1
ИК (см): 3312, 1685, 1161, 1009, 855-804-757
Промежуточное соединение 127:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
2
2
2
Раствор промежуточного соединения 126 (2.05 г, 4.47 ммоль) в 490 мл метиленхлорида обрабатывают 7.4 г (85 ммоль) MnO, и смесь перемешивают в течение 20 часов. Смесь фильтруют через Celite, и Celite промывают с помощью CHCl и затем AcOEt. Упаривание при пониженном давлении дает 1.85 г промежуточного соединения 127 в виде белого твердого вещества, которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии или можно подвергнуть очистке на силикагеле (элюент AcOEt/метиленхлорид 5/95).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.1-8.2 (dd, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.3-1.45 (d и s, 12H)
-1
ИК (см): 3362-3309, 1675, 1523, 1255-1160, 856-811-788-752
Данную последовательность использовали для получения следующих промежуточных соединений:
Промежуточное соединение 7:
трет-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 5 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.75 (m, 4Н), 7.50 (d, 1Н), 7.45 (d, 2Н), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 1697, 1654
Промежуточное соединение 15:
трет-Бутил {(1R)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 3:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.46 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.32 (широкий s, 1Н), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9Н), 1.33 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3359, 1680, 1656
Промежуточное соединение 34:
трет-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 32 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90-2.60 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
Промежуточное соединение 42:
трет-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 40 и 3:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1H), 8.62 (d, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (t, 1Н), 7.52 (широкий d, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 4.71 (m, 1H), 1.35 (s, 9Н), 1.35 (t, 3H)
Промежуточное соединение 51:
трет-Бутил (1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 64 и 3:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (t, 1Н), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2Н), 4.70 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3360, 1684, 1667, 1634, 1248-1167, 862-824-761
Промежуточное соединение 60c:
трет-Бутил {1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания карбаматного промежуточного соединения 60b и 3:
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1Н), 8.70 (m, 2Н), 8.45 (d, 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 7.80 (t, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1Н), 4.70 (m, 1Н), 2.10 (s, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3500-3080, 1695, 1664, 1619, 1516, 1164, 837-680
Промежуточное соединение 75:
трет-Бутил {1-[3-хлор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 73 и 3
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.50 (d, 1Н), 8.45 (d, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.60 (d, 1Н), 7.50 (широкий s, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 4.70 (quint, 1Н), 1.40 (m, 12Н)
-1
ИК (см): 3500-3060, 1695, 1664, 1600, 1510, 1163, 834-647
Промежуточное соединение 89:
трет-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метокси-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 87 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1Н), 8.55 (d, 1H), 8.30 (широкий d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 7.80 (широкий d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.00 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2Н), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3390-3240, 1702, 1654
Промежуточное соединение 114:
трет-Бутил {1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-2-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 112 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.80 (t, 1Н), 7.62 (d, 1Н), 7.50 (t, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 4.90 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3360, 1680, 1655, 1615, 1525
Промежуточное соединение 122:
трет-Бутил {1-[8-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 120 и 3
1
6
H ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (1Н), 8.60 (1Н), 8.35 (1Н), 8.30 (1H), 7.92 (1Н), 7.75 (1Н), 7.45 (1Н), 7.05-7.00 (2Н), 4.95 (1Н), 4.28-4.00 (4Н), 1.40 (9Н), 1.30 (3H)
-1
ИК (см): 3358, 1677, 1246-1161-1058, 833-787-760
Промежуточное соединение 137:
трет-Бутил {1-[3-хлор-5-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 135 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1H), 8.80 (d, 1Н), 8.50 (d, 1Н), 8.02 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (s, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.38 (d, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.38 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3400, 1675, 1615-1569, 1245-1164, 837-761
Промежуточное соединение 160:
трет-Бутил {2-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 158 и 3
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, 1Н), 8.65 (d, 1Н), 8.05 (широкий d, 1H), 7.80 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.35 (широкий s, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 1.55 (s, 6Н), 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3256, 3206, 1708, 1663, 1633
Промежуточное соединение 165:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 146 и 125
1
6
H ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.55 (широкий d, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3300, 1677, 1260
Промежуточное соединение 170:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 145 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1Н), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2Н), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3363, 1681
Промежуточное соединение 172:
трет-Бутил (2-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 158 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20-8.10 (dd, 2Н), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (m, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 4.55 (q, 2Н), 1.50 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 1712, 1682, 1670
Промежуточное соединение 176:
трет-Бутил {4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторбензил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 174 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (dt, 1Н), 8.19 (d, 1H), 8.14 (широкий d, 1H), 8.05 (широкий d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.24 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.41 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3327, 1673, 1251-1160, 1040
Промежуточное соединение 178:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 112 и 125
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.45 (dt, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.50 (t, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.55 (q, 2Н), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3340, 1703, 1660.
Промежуточное соединение 180:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 40 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.47 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (t и m, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.55 (широкий d, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 4.71 (quint, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3344, 1681, 1655
Промежуточное соединение 189:
трет-Бутил {2-[3-хлор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 187 и 3
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 6 9.48 (s, 1Н), 8.68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (широкий d, 1H), 7.83 (широкий d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (широкий s, 1H), 7.46 (широкий d, 1H), 7.37 (широкий s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3265, 1707-1657
Промежуточное соединение 202:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 200 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.44 (d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3366, 1681, 1670, 1615-1572, 1291-1265-1251-1167, 808-781-755
Промежуточное соединение 213:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)метилкарбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 211 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 7.15 (d, 2Н), 5.30 (m, 1Н), 4.59 (quad, 2Н), 2.70 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.43 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1673, 1632, 1615
Промежуточное соединение 219:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 217 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.44 (d, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.87 (dl, 1Н), 7.69 (t, 1Н), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dl, 1Н), 7.51 (t, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 4.87 (m, 1H), 4.56 (quad, 2Н), 2.21 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.29 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3362, 1738, 1681-1666, 1527, 1291-1165
Промежуточное соединение 227:
трет-Бутил {(1S)-5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615b и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1Н), 8.00 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
-1
ИК (см): 3330, 1708-1694, 1656, 1266-1244, 810-756
Промежуточное соединение 247:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 245 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 7.40 (m, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 3.85 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3341, 1702, 1666
Промежуточное соединение 257:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-диметилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 255 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 2.30 (2s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3346, 1701, 1659
Промежуточное соединение 273:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 125
1
6
H ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-d): δ 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.45 (dl, 1H), 7.30 (широкий s, 1Н), 7.25 (d, 1H), 7.18 (широкий d, 1Н), 4.65 (quint, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.32 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3336, 1697, 1657
Промежуточное соединение 312:
трет-Бутил (1-{2-этокси-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 310 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 4.05 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3348, 1710, 1661
Промежуточное соединение 315:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.20 (dd, 1Н), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3392-3355, 1685, 1649
Промежуточное соединение 351:
трет-Бутил [(1R)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 349b и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.41 (d, 1Н), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3346, 1703, 1656, 1614
Промежуточное соединение 373:
трет-Бутил [(1S)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 371 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.41 (d, 1Н), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3346, 1703, 1656, 1614
Промежуточное соединение 391:
трет-Бутил [(1S)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 294
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.36 (d, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1Н), 7.44 (широкий d, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 7.18 (d, 2Н), 4.64 (m, 1Н), 4.54 (quad, 2Н), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.32 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3350, 1677, 1658
Промежуточное соединение 408:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 301
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1Н), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1Н), 4.50 (quad, 2Н), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3410, 1700, 1662
Промежуточное соединение 462:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 302
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1Н), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3335, 1698, 1662
Промежуточное соединение 542:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-5-метоксифенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 540 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.5 (d, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.2 (d, 1Н), 7.9 (d, 1H), 7.7 (t, 1Н), 7.5 (d, 1Н), 7.0 (s, 1Н), 6.9 (d, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.7 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H).
-1
ИК (см): 3389, 1680, 1168
Промежуточное соединение 591:
трет-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 589 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1Н), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 1697, 1654
Промежуточное соединение 596:
трет-Бутил {(1S)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 594 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1Н), 7.75 (m, 4Н), 7.50 (d, 1Н), 7.45 (d, 2Н), 4.70 (m, 1Н), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 1697, 1654
Промежуточное соединение 603:
трет-Бутил {2-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 601 и 3
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 7.90 (широкий d, 1H), 7.80 (m, 2Н), 7.75-7.5 (dd, 4Н), 7.30 (m, 1H), 1.55 (s, 6Н), 1.30 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 1697, 1654
+
ЖХМС [М+Н]: = 391
Промежуточное соединение 610:
трет-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]циклобутил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 608 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1Н), 8.40 (d, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.8-7.5 (dd, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.05-1.8 (m, 2H), 1.30 (m, 9H)
-1
ИК (см): 1697, 1654
+
ЖХМС [M+H]: = 403
Промежуточное соединение 617:
трет-Бутил [(1R)-5-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615а и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1Н), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.65 (d и s, 2Н), 7.35 (широкий t, 1Н), 5.05 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2Н), 2.4-1.85 (m, 2Н), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3300, 1692-1654
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин: 10/90/0.1, детектирование 270 нм): 99%.
Промежуточное соединение 619:
трет-Бутил [(1S)-5-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615b и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 6 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2Н), 7.35 (d, 1Н), 5.05 (m, 1H), 3.0-2.7 (2m, 2Н), 2.41-1.9 (2m, 2Н), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3300, 1692-1654
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): >98%
Промежуточное соединение 625:
трет-Бутил {4-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]тетрагидро-2H-пиран-4-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 623 и 3
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d и t, 2H), 7.76/7.55 (2d, 4H), 7.40 (широкий s, 1H, NH), 3.70 (m, 4H), 2.2/1.9 (2m, 4H), 1.35 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3300, 1708-1695, 1655
Промежуточное соединение 635:
трет-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 633 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 8 9.40 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.80 (m, 2Н), 7.60 (m, 2Н), 7.35 (d, 1Н), 7.20 (широкий s, 1Н, NH), 3.00-2.8 (m, 2Н), 2.55-1.95 (2m, 2Н), 1.40 (s, 3H), 1.30 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3340-3230, 1700, 1653, 1616
Промежуточное соединение 637:
трет-Бутил {(1S)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 3
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.46 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.32 (широкий s, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.20 (dl, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9Н), 1.33 (d, 3H)
Промежуточное соединение 647:
трет-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 645 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1Н), 8.30 (d, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1Н), 7.35 (s, 1H), 7.10 (m, 1Н, NH), 6.95 (s, 1Н), 5.00 (m, 1Н), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.90 (2m, 2Н), 2.40 (m, 1Н), 1.90 (m, 1Н), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3400-3200, 1700, 1651
Промежуточное соединение 686:
трет-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 684 и 3
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.70 (t, 1H), 7.45 (d, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 4.70 (tl, 1Н), 3.50 (s, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3400-3150, 1702-1656, 1607, 1243, 1164, 1032, 832-760
Промежуточное соединение 718:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-(2-метилпропокси)фенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания трет-бутилкарбаматного промежуточного соединения 714 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (t и m, 2Н), 7.53 (d, 1Н, NH), 7.34 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 5.02 (m, 1H), 4.68 (quad, 2Н), 3.78 (m, 2Н), 2.03 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, 3H), 0.98 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 3354, 1704, 1662, 1264, 1 161, 813, 759
Промежуточное соединение 728:
трет-Бутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5-фторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 726 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.46 (d, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.90 (dl, 1Н), 7.70 (dd, 1Н), 7.66 (d1, 1Н), 7.51 (dl, 1H, NH), 7.45-7.30 (m, 6Н), 5.21 (dd, 2Н), 5.08 (m, 1Н), 4.58 (quad, 2Н), 1.48 (t, 3H), 1.39 (s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3350, 1679, 1657, 1619
Промежуточное соединение 757:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(8-хлоризохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 5 и 755
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.70 (s, 1Н), 8.68 (d, 1Н), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.77 (d, 2Н), 7.53 (d, 1Н, NH), 7.47 (d, 2Н), 4.70 (quint, 1Н), 1.36 (s, 9Н), 1.32 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3378, 1674, 1669, 1245, 1168, 1062, 836
Промежуточное соединение 182:
Получено в две стадии, исходя из промежуточного соединения 75
Промежуточное соединение 181:
трет-Бутил (1-{3-хлор-4-[(2-оксидоизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)карбамат
Промежуточное соединение 75, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 123, давало 181.
МС (ДИЭ 70 эВ)=426.1
Промежуточное соединение 182:
трет-Бутил (1-{3-хлор-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил] фенил }этил)карбамат
3
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 181 (1.1 г, 2.57 ммоль) в этаноле (680 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляют этилхлорформиат (0.9 мл) и затем, через 5 минут, NEt (1.9 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре окружающей среды, и затем снова добавляют этилхлорформиат (0.9 мл). После 10 минут перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют в присутствии метиленхлорида. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 100/0 - 90/10) получают промежуточное соединение 182 (0.5 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (широкий s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 4.70 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3336, 1694, 1668
Данную методику использовали для получения промежуточного соединения 191 из промежуточного соединения 189:
Промежуточное соединение 191:
трет-Бутил (2-{3-хлор-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}пропан-2-ил)карбамат
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.48 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (широкий d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (широкий s, 1H), 7.45 (широкий d, 1H), 7.36 (широкий s, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3350, 1698, 1666, 1243-1159
Промежуточное соединение 395:
Получали в три стадии, исходя из промежуточного соединения 127
Промежуточное соединение 393:
трет-Бутил (1-{4-[(4-бром-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 127 (2.7 г, 5.9 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляют N-бромсукцинимид (1 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь вносят в AcOEt и воду, и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO и концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHСl/AcOEt 100/0 - 95/5) промежуточное соединение 393 получают в виде аморфного твердого вещества (1.35 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.43 (d, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.74 (t, 1Н), 7.52 (широкий d, 1Н), 7.16 (d, 2Н), 4.69 (m, 1Н), 4.56 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3346, 1708, 1678
Промежуточное соединение 395:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этокси-4-этилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Стадия 1:
2
3
4
4
2
2
К раствору, дегазированному N, промежуточного соединения 393 (1.6 г) в ДМФА (33 мл) добавляют винил-трибутил-олово (0.89 мл) и Pd(PPh) (56 мг). Смесь нагревают при 100°C в течение 5 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь обрабатывают 10% водным раствором KF, соли отфильтровывают, и фильтрат экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт получают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 100/0 - 90/10) в виде аморфного твердого вещества (0.9 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2Н), 6.61 (dd, 1Н), 5.43 (d, 1Н), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3344, 1710, 1673, 1631
Стадия 2:
2
2
2
2
2
Раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 выше, (0.94 г, 1.95 ммоль) в этаноле (90 мл) гидрируют при атмосферном давлении H и при температуре окружающей среды в присутствии 10% Pd/C (0.2 г) в течение 24 часов. Добавляют свежую порцию 10% Pd/C, и смесь гидрируют в течение дополнительных 24 часов, катализатор затем отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/циклогексан 20/80 - 100/0, затем CHCl/AcOEt 95/5) промежуточное соединение 395 получают в виде аморфного твердого вещества (0.5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (широкий d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.65 (quad, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9H), 1.32 (d, 3H), 1.20 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3340, 1678
Промежуточное соединение 433, или трет-бутил (1-{4-[(4-хлор-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат, получали путем хлорирования (с помощью N-хлорсукцинимида) промежуточного соединения 170.
Промежуточное соединение 433:
трет-Бутил (1-{4-[(4-хлор-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
3
4
2
2
К раствору 170 (1 г, 2.19 ммоль) в CHCN (30 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0.3 г, 2.3 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, и затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток вносят в AcOEt и промывают водой и органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 98/2) промежуточное соединение 433 получают в виде аморфного твердого вещества (0.6 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.43 (dd, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.16 (d, 2Н), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2Н), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9Н), 1.31 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3350, 1712-1680
Промежуточное соединение 434:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(4-хлор-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено исходя из 165 в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 433.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.43 (dd, 1H), 8.18 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.77 (t, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.16 (d, 2Н), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2Н), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9Н), 1.31 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3500-3400, 1679-1632
Промежуточное соединение 688:
трет-Бутил {1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
2
3
Получено в две стадии, путем обработки промежуточного соединения 686 раствором ВВг3 в метиленхлориде, и обработки образованного фенольного промежуточного соединения 687 в присутствии BocO и NEt.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11.30, 9.50, 8.60, 8.40, 7.95, 7.90, 7.82, 7.50, 7.32, 6.97, 6.88, 4.62,1.40, 1.35
-1
ИК (см): 3330, 1699
+
ЖХМС [М+Н]: = 392
Промежуточное соединение 230:
(4-Бром-2,5-дифторфенил)(изохинолин-5-ил)метанон
Получено окислением промежуточного соединения 229, полученного в результате сочетания 228 и 125, в соответствии со следующим протоколом:
Стадия 1:
4
2
2
500 мг (1.83 ммоль) 1,4-дибром-2,5-дифторбензола 228 растворяют в 10 мл безводного ТГФ. Смесь охлаждают до -50°C, под аргоном, и по каплям добавляют 1 мл (2 ммоль, 1.1 экв.) 2М раствора хлорида изопропилмагния в ТГФ. Температуру поддерживают между -50°C и -40°C. Перемешивание осуществляют в течение 30 минут при -50°C, и осуществляют мониторинг протекания реакции с помощью ВЭЖХ (приблизительно 75%). Затем добавляют, по-прежнему при -50°C, раствор 0.37 г (1.83 ммоль, 1 экв.) 125 в 3 мл безводного ТГФ. Температуре дают подняться до -10°C. Мониторинг реакции с помощью ВЭЖХ показывает образование 68% целевого спирта. Гидролиз осуществляют с помощью 15 мл 1 н. HCl. Осуществляют экстрагирование 3 раза 25 мл эфира и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток кристаллизуют из дихлорметана. Твердое вещество затем отфильтровывают и сушат с получением 280 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества. Раствор после кристаллизации упаривают досуха и очищают с помощью флэш-хроматографии на 40 г силикагеля, элюент: градиент CHCl-AcOEt: от 99-1 до 90-10 с получением 200 мг очищенного промежуточного соединения.
1
6
H ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-d): δ 8.18 (d, 1Н), 8.01 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.61 (t, 1H), 7.67 (dd, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1Н), 4.52 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H).
-1
ИК (см): 1621
Стадия 2:
2
Окисление с помощью MnO промежуточного соединения, полученного выше, дает промежуточное соединение 230:
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.13 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
-1
ИК (см) 3211, 1652
Промежуточное соединение 232:
трет-Бутил [3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)бензил]карбамат
Получено исходя из 230 в соответствии со следующим протоколом:
Стадия 1:
4
2
2
В 2 мл безводного ДМФА, дегазированного аргоном, растворяют 220 мг (0.558 ммоль) промежуточного соединения 230. К раствору под аргоном добавляют 11 мг (0.055 ммоль, 0.1 экв.) CuI, 92 мг (0.558 ммоль, 1 экв.) йодида калия и 20 мг (0.11 ммоль, 0.2 экв.) фенантролина. Всю реакционную смесь нагревают при 110°C в течение 18 ч. ВЭЖХ-мониторинг показывает 90%-ное превращение в йодсодержащее соединение. Затем добавляют 36 мг (0.0558 ммоль, 1 экв.) цианида калия, и нагревание продолжают при 110°C в течение 3 часов. Превращение является неполным и 20% йодсодержащего соединения остается. Добавляют дополнительные 5 мг (0.077 ммоль, 0.13 экв.) KCN. Нагревание осуществляют в течение еще 3 часов при 110°C. Реакционную смесь охлаждают и гидролизуют 10 мл воды. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают 3 раза водой. Затем к фильтрату добавляют 5%-ный водный раствор аммиака и этилацетат. Осаждается твердое вещество. Его отфильтровывают и промывают этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу декантируют и промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу затем сушат над MgSO, фильтруют и упаривают с получением 170 мг остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии на 12 г силикагеля, элюент = CHCl 100%, с получением 100 мг ожидаемого промежуточного соединения.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (dd, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.70 (m, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 2244, 1663
Стадия 2:
Восстановление промежуточного соединения, полученного на стадии 1, в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 223, дает промежуточное соединение 232
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1Н), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.22 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)
19
F ЯМР: -123, -117
-1
ИК (см): 3351, 1676-1662.
Промежуточное соединение 730:
трет-Бутил (1-{2-[2-(диметиламино)этокси]-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5-фторфенил}этил)карбамат
Промежуточное соединение 730 получали в две стадии, исходя из 728:
Стадия 1:
Промежуточное соединение 728 или трет-бутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5-фторфенил}этил)карбамат, превращали в соответствующее фенольное соединение в соответствии с условиями, описанными для получения соединения 553 (промежуточного соединения для 555).
Стадия 2:
2
2
Фенольное промежуточное соединение, полученное выше, (1 г, 2.2 ммоль) растворяют в ТГФ и, в присутствии коммерческого диметилэтаноламина (0.22 мл), обрабатывают трифенилфосфином (0.87 г, 3.3 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилатом (0.65 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. После концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: CHCl/EtOH 90/10), и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Промежуточное соединение 730 получают в виде твердого вещества (0.36 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, 1H, NH), 7.30 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 5.00 (quint, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.10 (t, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.20 (s, 6Н), 1.50 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3410, 1679, 1630, 1533, 1166
Кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XX, освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных продуктов, так как в примере продукта Р110:
Продукт Р110:
Гидрохлорид [4-(1-аминоэтил)фенил](изохинолин-5-ил)метанона
2
К раствору промежуточного соединения 591 (2.9 г, 7.7 ммоль) в EtO (60 мл) добавляют 2 н. раствор HCl в эфире (30 мл). Полученную в результате суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме, и продукт Р110 получают в виде белого твердого вещества (2.05 г).
1-Этоксиизохинолин-5-илкетонные промежуточные соединения затем освобождали от защитных групп в соответствии с одним из двух примеров, описанных ниже для Р17 и Р68:
Продукт Р17:
Гидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
Смесь 11.86 г (36 ммоль) промежуточного соединения 127 в 710 мл 4 н. HCl нагревают при 80°C в течение 48 ч. После ВЭЖХ-мониторинга смесь охлаждают до 0°C и твердое вещество отфильтровывают на фритте, что дает 8.2 г продукта Р17 в виде белого твердого вещества (1.1% дезаминированного продукта).
Продукт Р68:
Метансульфонат 5-{4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}-3-метилизохинолин-1(2H)-она
3
Раствор промежуточного соединения 391 (0.7 г, 1.58 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода (14 мл/4 мл) и метансульфоновую кислоту (0.51 ммоль) нагревают при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток вносят в CHCN. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Продукт Р68 получают в виде твердого вещества.
Продукты P9, Р10, Р22 и Р23 получали путем разделения соответствующих рацемических продуктов:
3
Продукт P6 в виде свободного основания (3.4 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (OD колонка, элюент CHCN, детектирование: 255 нм) с получением, после образования соли, продуктов P9 и Р10.
Продукт Р11 в виде свободного основания (1.8 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (AD колонка, элюент MeOH, детектирование: 295 нм) с получением, после образования соли, продуктов Р22 и Р23.
Протокол XXI: Альтернативный метод получения соединений формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)-, также можно получить по реакции сочетания через направленное орто-металлирование в соответствии с примером синтеза промежуточного соединения 333, приведенным ниже:
Промежуточное соединение 332:
трет-Бутил [(1R)-1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-2,4-дифторфенил}этил]карбамат
2
2
К раствору промежуточного соединения 331b (35 г, 137 ммоль) в ТГФ (700 мл), охлажденному до -78°C, в атмосфере азота добавляют 2 н. раствор LDA в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (170 мл, 342 ммоль), поддерживая температуру ниже -75°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут, и затем раствор промежуточного соединения 125 (28.8 г, 143 ммоль) в ТГФ (330 мл) добавляют на протяжении 1 часа, поддерживая температуру ниже -75°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь гидролизуют водой и затем дают вернуться к температуре окружающей среды. ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водную фазу экстрагируют 2×350 мл AcOEt, и затем органические фазы объединяют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент = CHCl/AcOEt 70/30). Промежуточное соединение 332 (56.3 г) получают в виде желтоватого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.15 (m, 2Н), 7.92 (d, 1H), 7.64 (t, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.60 (s, 1Н), 6.11 (широкий s, 1Н), 4.81 (m, 1Н), 4.53 (quad, 2Н), 1.42 (t, 3H), 1.38-1.22 (m, 12Н), 1.35 (d, 3H).
19
F ЯМР: -119, -115
-1
ИК (см): 3331, 1689, 1572, 1161
Промежуточное соединение 333:
трет-Бутил [(1R)-1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил]карбамат
Промежуточное соединение 332 превращают в промежуточное соединение 333 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 127 (Протокол XX).
1
6
H ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 8.20 (m, 2Н), 7.75 (t, 1H), 7.65 (quad, 1Н), 7.55 (широкий d, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н), 1.3 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3300, 1676, 1250
Данную последовательность использовали для получения следующих промежуточных соединений:
Промежуточное соединение 236:
N-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 234 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1Н), 8.19 (2d, 2Н), 8.00 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 6.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (quad, 1H), 2.96-2.78 (m, 2Н), 2.50-2.05 (m, 2Н), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3200, 1668
Промежуточное соединение 262:
N-{6-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 260 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.70 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1Н), 4.95 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.20-2.90 (2m, 2Н), 2.40-2.20 (2m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.05 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3215, 1738, 1670.
Промежуточное соединение 271:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 269 и 125
1
6
H ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-d): δ 8.47 (d, 1H), 8.11 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.70 (t, 1H), 7.70 (d, 1Н), 7.70 (широкий d, 1Н), 7.49 (t, 1Н), 7.32 (t, 1Н), 4.95 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3345, 1671, 1523
Промежуточное соединение 296:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 288 и 294
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.00 (d, 1H), 7.65 (t, 1Н), 7.55 (широкий d, 1Н), 7.15 (широкий d, 2Н), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.40 (d, 6Н)
-1
ИК (см): 3400, 1679, 1260
Промежуточное соединение 305:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 288 и 303
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.55 (d, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3387, 1686, 1668
Промежуточное соединение 319:
N-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 317 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1Н), 8.19 (2d, 2Н), 8.00 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 6.01 (d, 1Н), 4.89 (m, 1Н), 4.58 (quad, 1Н), 2.96-2.78 (m, 2Н), 2.50-2.05 (m, 2Н), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3200, 1734, 1668, 1033
Промежуточное соединение 326:
трет-Бутил [(1S)-1-{3,5-дифтор-4-[(4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 324 и 321
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3392, 1685, 1635
Промежуточное соединение 328:
трет-Бутил [(1S)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]карбамат
Получено исходя из 326 в соответствии с протоколом, описанным для 182
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1Н), 7.90 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.62 (широкий d, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 4.81 (quint, 1H), 4.64 (quad, 2Н), 2.29 (s, 3H), 1.55 (t, 3H), 1.48 (широкий s, 9Н), 1.41 (d, 3H)
+
ЖХМС [М+Н]: = 471.
Промежуточное соединение 336:
N-[(1S)-1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 334 и 125
1
6
H ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.02 (dd, 2Н), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 2Н), 7.35 (t, 1Н), 5.55 (d, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.55 (d, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.12 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1669, 1048
Промежуточное соединение 339:
N-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-ДИгидро-1H-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 337 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.60 (ddd, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.20 (dd, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1Н), 6.05 (d, 1Н), 4.90 (quad, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.00 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.50 (m, 1Н), 2.05 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.20 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3240, 1667, 1633, 1605, 1568, 815, 758
Промежуточное соединение 345:
трет-Бутил {(1R)-6-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 343 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2Н), 8.05 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1Н), 5.20 (quad, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.10 (m, 1Н), 2.90 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.50 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3430, 1672, 1635, 1575, 1517, 1162
Промежуточное соединение 348:
трет-Бутил {(1S)-6-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 346 и 125
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.05 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2Н), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1Н), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3430, 1673, 1636, 1575, 1517, 1162
Промежуточное соединение 369:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 367 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 5.00 (m, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H)
19
F ЯМР: -118, -129
-1
ИК (см): 3390, 1682, 1675, 1517, 1162, 851-738
Промежуточное соединение 375:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 367 и 294
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 5.00 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H)
19
F ЯМР: -118, -129
-1
ИК (см): 3400, 1679, 1665, 1616, 1571, 1520, 1148, 860-691 Промежуточное соединение 380:
трет-Бутил (2-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 378 и 303
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 1Н), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1Н), 7.15 (d, 2Н), 4.55 (quad, 2Н), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3310, 1718, 1688, 1627
Промежуточное соединение 389:
трет-Бутил [1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метоксифенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 387 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.46 (d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.56 (d, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 7.30 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (quad, 2Н), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (s, 9Н), 1.29 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3354, 1703, 1660
Промежуточное соединение 403:
N-[(1R)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 401 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.40 (dd, 1Н), 5.80 (d, 1H), 4.75 (quint, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3245, 1668, 1617, 1569, 816, 757
Промежуточное соединение 406:
N-[(1S)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 404 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.30 (dd, 1Н), 5.55 (d, 1Н), 4.80 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.15 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3230, 1668, 1617, 1569, 815, 757
Промежуточное соединение 417:
трет-Бутил {5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 415 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (dd, 1H), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1Н), 5.10 (m, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.00 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1Н), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3385, 1680, 1662, 1569, 1511, 1162
Промежуточное соединение 425:
трет-Бутил {5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 423 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (dd, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.00 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3385, 1680, 1662, 1569, 1510
Промежуточное соединение 432:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-этил-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 430 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1Н), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 1.16 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3358, 1677, 1631
Промежуточное соединение 446:
трет-Бутил (1-{6-(бензилокси)-3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 444 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.0 (m, 2Н), 7.70 (t, 1H), 7.6-7.3 (m, 5Н), 7.05 (d, 1Н), 6.95 (m, 1H), 5.30 (s, 2Н), 5.10 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 12Н)
19
F ЯМР: -112.5, -115.5
-1
ИК (см): 3490, 1709
Промежуточное соединение 467:
трет-Бутил (2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 465 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1Н), 8.20 (s, 2Н), 7.92 (d, 1Н), 7.69 (t, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.30 (широкий s, 1Н), 7.22 (t, 1H), 4.58 (quad, 2Н), 1.55 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 9Н)
19
F ЯМР: -117.2, -116.2
-1
ИК (см): 3345, 1697, 1672
Промежуточное соединение 480: N-(1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 478 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.56 (d, 1Н), 8.19 (2d, 2Н), 7.99 (d, 1H), 7.72 (2m, 2Н), 7.31 (t, 1Н), 5.50 (d, 1Н), 4.59 (quad., 2Н), 4.40 (m, 1Н), 1.92 (m, 1Н), 1.78 (m, 1Н), 1.48 (t, 3H), 1.08 (s, 9Н), 0.87 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3197, 1670, 1264, 1050, 1018
Промежуточное соединение 486:
трет-Бутил 2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}пирролидин-1-карбоксилат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 484 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.17 (2d, 2Н), 7.98 (d, 1Н), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (t, 1Н), 4.95 (m, 1H), 4.61 (quad, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 2.33 (m, 1Н), 1.89 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н), 1.48 (t, 3H), 1.29 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1694, 1674, 1159
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 3 мкм, 4.6×250 мм; CO/(изопропанол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): >99%.
Промежуточное соединение 494:
трет-Бутил [(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил} пропил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 492 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.55 (т и quad, 3H), 1.7 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9Н), 0.9 (t, 3H)
Промежуточное соединение 501:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}-2-метилпропил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 499 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 4.58 (quad, 2Н), 4.39 (t, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.48 (t, 3H), 1.38 (широкий s, 9Н), 0.9-0.79 (2d, 6Н)
19
F ЯМР: -113.1
-1
ИК (см): 3354, 1678, 1633
Промежуточное соединение 507:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}бутил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 505 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1Н), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 1Н), 7.7 (t, 1Н), 7.45 (широкий d, 1Н), 7.2 (широкий d, 2Н), 4.6 (m, 1Н), 4.58 (quad, 2Н), 1.65 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.4 (широкий s, 9Н), 1.3 (m, 2Н), 0.9 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3350, 1676, 1160
Промежуточное соединение 512:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}-3-метилбутил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 510 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.15 (dd, 1Н), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.25 (d, 2Н), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9Н), 0.95 (2d, 6Н)
-1
ИК (см): 3380, 1681, 1673, 1663
Промежуточное соединение 523:
трет-Бутил 2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}пирролидин-1-карбоксилат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 521 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.56 (d, 1H), 8.18 (2d, 2Н), 7.98 (d, 1Н), 7.7 (t, 1H), 7.46 (m, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 4.96 (m, 1Н), 4.62 (quad, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 2.35-1.8 (2m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 1.5 (t, 3H), 1.29 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 1682, 1667
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 3 мкм, 4.6×250 мм; CO/(изопропанол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): >99%.
Промежуточное соединение 528:
N-(1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-фторфенил}этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 526 и 125
1
6
H ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (широкий d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.87 (широкий d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1Н), 7.77 (td, 1Н), 7.57 (td, 1Н), 7.38 (t, 1H), 4.64 (quint., 1H), 4.56 (quad., 2Н), 1.47 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.07 (s, 9Н)
19
F ЯМР: -118
-1
ИК (см): 1663, 1051, 3203
Промежуточное соединение 552:
трет-Бутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 550 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.56 (d, 1H), 8.2-8.16 (2d, 2Н), 8.06 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.54 (d, 1Н), 7.48 (d, 2Н), 7.41 (t, 2Н), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1Н), 5.11 (AB, 2Н), 5.12 (m, 1Н), 4.58 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.39 (широкий s, 12Н), 1.27 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3358, 1679
Промежуточное соединение 560:
трет-Бутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифтор-6-метилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 558 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1Н), 8.19-8.12 (2d, 2Н), 7.96 (d, 1Н), 7.69 (t, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.11 (d, 1H), 4.88 (quint, 1Н), 4.58 (quad, 2Н), 2.49 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.33-1.25 (2 широких s, 9Н)
-1
ИК (см): 3340, 1705, 1670, 1258, 1162
Промежуточное соединение 698:
трет-Бутил [{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}(3-метоксифенил)метил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 696 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.35 (d, 2Н), 7.25 (t, 1Н), 7.00 (m, 2Н), 6.85 (dd, 1H), 5.95 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.75 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1,40 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3342, 2980, 1675, 1632-1612, 1568, 1250, 1159
Промежуточное соединение 704:
трет-Бутил (2-циклогексил-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 702 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.45 (dl, 1Н, NH), 7.20 (d, 2Н), 4.70 (m, 1Н), 4.55 (quad., 2Н), 1.85-0.90 (m, 13Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3359, 2924-2854, 1680-1634, 1616, 1526, 1252, 1164
Промежуточное соединение 708:
трет-Бутил (циклогексилметил)(1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 706 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1Н), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 4.92 (m, 1H), 4.56 (quad., 2Н), 3.10 (m, 2Н), 1.75-0.75 (m, 11H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 1674, 1632, 1254-1150, 957, 816, 757
Промежуточное соединение 710:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания промежуточного соединения 278 и 294
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (m, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.60 (t, 1Н), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 4.55 (quad., 2Н), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3349, 1672
Промежуточное соединение 732:
трет-Бутил (2-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 378 и 294
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.95 (d, 1H), 7.65 (t, 1Н), 7.35 (m, 1H, NH), 7.20 (d, 2Н), 4.55 (quad., 2Н), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3331, 1687, 1669
Промежуточное соединение 734:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 367 и 294
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.05 (s и d, 2Н), 7.65 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 5.0 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H)
19
F ЯМР: -118, -129
-1
ИК (см): 3259, 1697-1663
Промежуточное соединение 741:
трет-Бутил [1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метоксифенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 739 и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, 1Н, NH), 7.40 (d, 1Н), 7.30 (dd, 1H), 5.00 (quint., 1Н), 4.60 (quad., 2Н), 3.85 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3410, 1709, 1665, 1616, 1570, 1265, 1160, 813, 757
Промежуточные соединения 448, 546, 555, 562 и 730 получали, исходя из промежуточных соединений, полученных с использованием протокола сочетания XXI и описанных выше.
Промежуточное соединение 546:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-фтор-3-метоксифенил}этил)карбамат
4
4
2
2
Промежуточное соединение 546 получали по реакции нуклеофильного замещения (MeONa/ДМФА), исходя из промежуточного соединения 271: 4.8 г (10.5 ммоль) промежуточного соединения 271 растворяют в 150 мл ДМФА под потоком азота. 1.5 г (27.75 ммоль, 2.6 экв.) порошкообразного метилата натрия добавляют одной партией. Перемешивание осуществляют при температуре окружающей среды в течение ночи. ВЭЖХ-мониторинг после 16 ч выдерживания при температуре окружающей среды показывает образование только 40% продукта. Добавляют дополнительные 1.5 г (27.75 ммоль, 2.6 экв.) порошкообразного метилат натрия, и перемешивание осуществляют в течение еще 6 часов. Смесь гидролизуют путем добавления воды со льдом. Экстрагирование осуществляют 3 раза 250 мл этилацетата и органическую фазу сушат над MgSO и затем фильтруют и упаривают досуха. Получают 18 г масла все еще содержащего ДМФА. Остаток вносят в 200 мл воды и экстрагируют 5 раз 200 мл эфира. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и упаривают досуха. Получают 4.89 г оранжевого масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-AcOEt, градиент: 99-1 - 90-10) с получением 1.55 г промежуточного соединения 546 в виде желтой меренги и 1.6 г загрязненных фракций.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.44 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.35 (d, 1Н), 7.25 (t, 1Н), 4.94 (quint, 1H), 4.56 (quad, 2Н), 3.49 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9Н), 1.36 (d, 3H)
19
F ЯМР: -137.1
-1
ИК (см): 3342, 1701, 1664
Промежуточное соединение 554 получали, исходя из 552 в соответствии со следующей последовательностью:
Промежуточное соединение 553:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-гидроксифенил}этил)карбамат
2
Раствор 552 (6.7 г, 12 ммоль) в смеси этанол/AcOEt (500 мл, 1/1) гидрируют при атмосферном давлении H и при 60°C в присутствии 10% Pd/C (0.2 г) в течение 7 часов. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением промежуточного соединения 553 в виде твердого вещества (5.7 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.88 (широкий s, 1Н), 8.53 (d, 1Н), 8.19-8.13 (2d, 2Н), 8.06 (d, 1Н), 7.72 (t, 1Н), 7.47 (широкий d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 5.03 (quint, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.39 (широкий s и d, 12Н), 1.29 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3350, 3500-2600, 1675
Промежуточное соединение 554:
6-{1-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]этил}-3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил трифторметансульфонат
4
2
2
Раствор 553 (5.6 г, 11 ммоль) в пиридине (45 мл) при 0°C обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (3.36 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем охлаждают до 0°C снова и обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (0.2 экв.) до тех пор, пока превращение не завершится. Пиридин упаривают в вакууме и остаток вносят в воду и AcOEt. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и затем концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 100/0 - 95/5) промежуточное соединение 554 получают в виде твердого вещества (6.2 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.59 (d, 1Н), 8.23-8.19 (2d, 2Н), 8.17 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.71 (широкий d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.97 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.38 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3375, 1675
+
ЖХМС [M+H]: : 604
Промежуточное соединение 448 получали в две стадии, исходя из промежуточного соединения 446: промежуточное соединение 446 превращали в фенол 447 в соответствии с протоколом, описанным для получения 553. Фенол 447 обрабатывали метилйодидом в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93.
Промежуточное соединение 448:
трет-Бутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифтор-6-метоксифенил}этил)карбамат
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 7.97 (2m, 2Н), 7.69 (tt, 1Н), 6.99 (d, 1H), 7.0-6.7 (широкий s, 1Н), 5.1-4.9 (m, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 3.92 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4-1.3 (широкий s, 12Н)
-1
ИК (см): 3455, 1707, 1163
Промежуточное соединение 554 использовали для получения промежуточных соединений 555 и 562: Промежуточное соединение 555:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метилфенил}этил)карбамат
2
3
2
3
4
2
2
Смесь 554 (1 г, 1.65 ммоль), триметилбороксина (0.42 г, 3.3 ммоль), KCO (0.91 г, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл), дегазированную N в течение 15 минут, обрабатывают Pd(PPh) (0.38 г, 0.3 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После возвращения к температуре окружающей среды твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 100/0 - 50/50) получают 0.7 г промежуточного соединения 555.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1Н), 8.2-8.15 (2d, 2Н), 8.03 (d, 1Н), 7.72 (t, 1Н), 7.59 (широкий d, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 4.9 (quint, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 2.22 (широкий s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 широких s, 9Н), 1.3 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3369, 1682-1672
+
ЖХМС [М+Н]: : 470
Промежуточное соединение 562 получали, исходя из промежуточного соединения 554 в соответствии с последовательностью:
Промежуточное соединение 561:
трет-Бутил (1-{2-этенил-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
2
3
4
4
2
2
К раствору, дегазированному N, промежуточного соединения 554 (1.г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют винил-трибутил-олово (0.58 г) и Pd(PPh) (50 мг) и LiCl (0.2 г). Смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь обрабатывают 10%-ным водным раствором KF, соли отфильтровывают и фильтрат экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHCl/AcOEt 100/0 - 90/5) промежуточное соединение 561 получают в виде аморфного твердого вещества (0.7 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.21-8.18 (2d, 2Н), 8.09 (d, 1Н), 7.72 (t, 1Н), 7.62 (широкий d, 1H), 7.28 (d, 1Н), 6.73 (dd, 1Н), 5.69 (d, 1Н), 5.66 (d, 1H), 4.98 (quint, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 широких s, 9Н), 1.3 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3367, 1683-1670
Обработка промежуточного соединения 561 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 395, давала 562. Промежуточное соединение 562:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-этил-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1Н), 8.2-8.15 (2d, 2Н), 8.03 (d, 1H), 7.72 (t, 1Н), 7.6 (широкий d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 4.94 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2Н), 2.74-2.64 (2m, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.38 (широкий s, 9Н), 1.33 (d, 3H), 1.16 t, 3H)
+
ЖХМС [М+Н]: : 484
Промежуточное соединение 412 получали в соответствии со следующим протоколом:
Промежуточное соединение 410b:
(4-Бром-2,6-дифторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 1-бром-3,5-дифторбензола и 125
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (m, 2Н), 8.15 (d, 1Н), 7.70 (m, 3H), 4.60 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 1668.
Промежуточное соединение 412:
[2,6-Дифтор-4-(пиперидин-2-ил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Стадия 1:
3
4
4
2
2
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 410b (1.1 г) в безводном ДМФА (20 мл) добавляют 2-(трибутилстаннил)-пиридин (1 г, 2.7 ммоль) и Pd(PPh) (500 мг, 0.43 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 20 часов и затем разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-AcOEt, градиент: 99-1 - 85-15). Ожидаемое промежуточное соединение (700 мг) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.75 (dd, 1Н), 8.56 (d, 1H), 8.21 (dd, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
-1
ИК (см): 1668
Стадия 2:
2
2
4
4
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (700 мг, 1.79 ммоль) в 45 мл метанола добавляют 0.4 мл концентрированного 37%-ного раствора HCl и 140 мг PtO. Реакционную смесь гидрируют при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении H в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и обрабатывают 10 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Продукт очищают на Phase Strategy RP 15 мкм, элюент: вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота. После упаривания ацетонитрила водную фазу подщелачивают путем добавления 10 н. гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Промежуточное соединение 412 (180 мг) получают в виде масла, которое кристаллизуется при температуре окружающей среды.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1Н), 8.01 (d, 1Н), 7.72 (t, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 4.57 (quad., 2Н), 3.78 (m, 1Н), 3.12 (m, 1Н), 2.72 (m, 1Н), 1.84 (m, 2Н), 1.62 (m, 1Н), 1.46 (t, 3H), 1.60-1.30 (m, 3H)
-1
ИК (см): 1667
Продукты Р66 и Р134 получали, исходя из промежуточных соединений 380 и 732, соответственно, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р68.
Другие кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XXI, освобождали от защитных групп в кислой среде (4 н. HCl или 2 н. HCl в эфире) с получением конечных продуктов, в соответствии с методиками, описанными для продуктов Р17 и Р110.
Протокол XXII: Альтернативный метод получения соединений формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O), также можно получить по реакции сочетания посредством обмена галогена галогенизохинолинового соединения на металл в соответствии с примером синтеза промежуточного соединения 106:
Промежуточное соединение 105:
2,2,2-Трифтор-N-(1-{3-фтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-ил)метил]-5-метоксифенил}этил)ацетамид
2
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 2 (1 г, 4.8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), под N и при охлаждении до -78°C, добавляют раствор n-BuLi (2.5 н./гексан) (2.1 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 20 минут при -78°C, и затем добавляют раствор промежуточного соединения 104 (1.3 г, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°C и затем в течение  ч при -50°C, и затем ее гидролизуют и экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/AcOE, градиент: 100/0 - 90/10). Получают промежуточное соединение 105 (1 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (широкий s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 8.14 (широкий d, 1H), 8.00 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 6.94 (широкий s, 1H), 6.70 (широкий d, 1H), 6.65 (dl, 1H), 5.98 (d, 1Н), 4.97 (m, 1Н), 3.93 (s, 3H), 1.41 (2d, 3H).
-1
ИК (см): 3400-3100, 1707, 1209-1183-1157, 733
Промежуточное соединение 106:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метоксифенил]этил}ацетамид
2
2
К раствору (0.68 г, 1.61 ммоль) промежуточного соединения 105 в метиленхлориде (100 мл) добавляют MnO (2.6 г, 30 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре окружающей среды, и затем MnO отфильтровывают. Упаривание фильтрата дает промежуточное соединение 106 (450 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (m, 1Н), 9.50 (s, 1Н), 8.75 и 8.70 (2d, 2Н), 8.45 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.80 (t, 1H), 7.10 (широкий s, 1Н), 7.00 (широкий d, 1Н), 5.10 (q, 1Н), 3.70 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3125 (weak), 1717, 1677, 1621 и 1590, 1570, 1208-1095, 833-667
Данную последовательность использовали для получения следующих промежуточных соединений:
Промежуточное соединение 20:
2,2,2-Трифтор-N-{(1R)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 18 и 2
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (широкий s, 1Н), 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.42 (t, 1Н), 7.50 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1Н), 5.10 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3125, 1708, 1653, 1608, 1568, 1204-1181-1149, 831-760-734
Промежуточное соединение 96
2,2,2-Трифтор-N-{(1R)-1-[8-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 94 и 2
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10.00 (широкий s, 1Н), 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1Н), 8.35 (m, 2Н), 7.85 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 3.80 (t, 2Н), 2.80 (2m, 2Н), 1.85 (quint, 2Н), 1.45 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3395, 1708, 1652, 1610, 1595, 1572. 1200-1148, 830-700
Промежуточное соединение 264:
N-[(1R)-1-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 94 и 124
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10.0 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1Н), 7.9-7.75 (2d, 2Н), 7.65 (t, 1H), 7.35 (d, 1Н), 7.10 (d, 1H), 5.15 (m, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 2.9-2.65 (m, 2Н), 1.95-1.8 (m, 2Н), 1.5-1.35 (d и t, 6Н)
-1
ИК (см): 3294, 1724, 1700, 1656, 1100-1280
+
ЖХМС [М+Н]: = 472
Оптическая чистота (СКФХ: колонка IA 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 215 нм): >99%.
D
α (589 нм) = +65.93 (с = 0.010 г/мл, MeOH, 20°C).
Промежуточное соединение 359:
N-[(1S)-1-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 357 и 124
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.99 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.16 (quad, 1H), 4.56 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.87 (dt, 1H), 2.76 (dt, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (m, 6H)
-1
ИК (см): 3286, 1702, 1651
2
Оптическая чистота (СКФХ: колонка IA 3 мкм, 4.6×250 мм; CO/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 215 нм): >99%.
Промежуточное соединение 399:
трет-Бутил (2-{3-хлор-4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 193 и 301
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1H), 7.92 (s, 1Н), 7.65 (d и t, 3H), 7.50 (d, 1Н), 7.45 (dd, 1Н), 7.38 (широкий s, 1H), 4.52 (quad, 2Н), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3313, 1684-1658
Промежуточное соединение 455:
N-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил}-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 453 и 124
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.95 (широкий s, 1Н), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.15 (m, 1Н), 4.57 (quad, 2Н), 3.98 (t, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1Н), 1.46 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3280, 1703, 1655
Промежуточное соединение 514:
N-[(1R)-1-{8-[(1-Этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 94 и 302
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10.00 (m, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.60 (m, 2Н), 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 4.50 (quad, 2Н), 3.70 (t, 2Н), 2.80 (m, 2Н), 2.10 (s, 3H), 1.80 (m, 2Н), 1.45 (t, 6Н)
19
-1
F ЯМР: -73, ИК (см): 3270, 1722
Промежуточное соединение 544:
N-[(1R)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метоксифенил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 18 и 124
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.00 (m, 1Н), 8.4 (d, 1Н), 8.05 (d, 1H), 7.8-7.75 (d и dd, 2Н), 7.65 (dd, 1Н), 7.5 (d, 1H), 7.15 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 5.01 (quad, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.5 (s, 3H), 1.5 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3290, 1698, 1651
Промежуточное соединение 641:
2,2,2-Трифтор-N-{(1S)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 639 и 2
1
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.00 (широкий s, 1H, NH), 9.45 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1Н), 8.30 (d, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 5.10 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3222, 1710, 1651, 1608, 1569
Промежуточное соединение 736:
трет-Бутил (2-{3-хлор-4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 397 и 293
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.42 (d, 1Н), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1Н), 7.60 (t, 1H), 7.52 (d, 1Н), 7.45 (s и d, 2Н), 7.35 (широкий s, 1H, NH), 4.52 (quad, 2Н), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (широкий s, 9Н)
-1
ИК (см): 3259, 1697-1663
Промежуточное соединение 750:
N-({8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил}метил)-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 748 и 125
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.65 (s, 1H, NH), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.37 (2d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.55 (quad., 2H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.47 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3307, 1709, 1653, 1568, 1277, 1155
Промежуточное соединение 221 получали окислением 220, полученного в результате реакции сочетания между 4-бром-2-фторбензальдегидом и промежуточным соединением 124.
Промежуточное соединение 221:
(4-Бром-2-фторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Стадия 1:
4
К раствору промежуточного соединения 124 (2 г, 7.94 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденному до -70°C, на протяжении 20 минут добавляют 2.5 н. раствор n-BuLi в гексане (3.2 мл, 8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 10 минут при -70°C, и затем добавляют раствор коммерческого 4-бром-2-фторбензальдегида (1.66 г, 8.17 ммоль) в ТГФ (15 мл) на протяжении 15 минут. Реакционную смесь перемешивают при -70°C до тех пор, пока исходный продукт не исчезнет, и гидролизуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу экстрагируют этиловым эфиром, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получают ожидаемое промежуточное соединение (1.8 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.16 (d, 1Н), 7.98 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.62 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н),7.42 (d, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 6.52 (d, 1H), 6.32 (d, ОН), 4.50 (quad., 2Н), 1.40 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3252, 1620-1602-1571, 1209-1163, 1038, 867-801-755
Стадия 2:
Окисление промежуточного соединения, полученного выше, в присутствии Мп02 дает промежуточное соединение 221.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.48 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.78 to 7.6 (m, 5Н), 4.57 (quad, 2Н), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 1650
Промежуточное соединение 223 получали, исходя из 221:
Промежуточное соединение 222:
4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторбензонитрил
2
3
4
4
2
2
К раствору промежуточного соединения 221 (2 г, 5.34 ммоль) в ДМФА (10 мл), дегазированному азотом, при температуре окружающей среды добавляют Zn(CN) (0.75 г, 6.41 ммоль) и Pd(PPh) (0.31 г). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 45 минут и затем гидролизуют водой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом, 4 раза промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-AcOEt, градиент: 100/0 - 95-5. Ожидаемое промежуточное соединение 222 (1.6 г) получают в виде твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.51 (d, 1Н), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1Н), 7.99 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.89 (m, 2Н), 7.70 (t, 1Н), 4.58 (quad, 2Н), 1.46 (t, 3H)
-1
ИК (см): 1651, 2239
Промежуточное соединение 223:
трет-Бутил {4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторбензил}карбамат
2
2
К раствору промежуточного соединения 222 (250 мг, 0.78 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют дн-трет-бутил дикарбонат (220 мг, 1.04 ммоль) и никель Ренея (200 мг). Смесь гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем нагревают при 70°C в течение  ч. После охлаждения катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-AcOEt, градиент: 99-1 - 90-10). Получают промежуточное соединение 223 (190 мг).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.45 (d, 1Н), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 to 7.62 (m, 3H), 7.53 (t, 1Н), 7.25 (dl, 1H), 7.16 (dl, 1H), 4.56 (quad., 2H), 4.23 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9H)
-1
ИК (см): 3360, 1740, 1683-1662, 1525, 1278-1159, 810-783-752
Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде в соответствии с примером промежуточного соединения 56.
Промежуточное соединение 21:
{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2-метоксифенил}(изохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.50 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 4.10 (quad, 1Н), 3.52 (s, 3H), 2.10 (m, 2Н), 1.35 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3344, 3277, 1646, 1609
Промежуточное соединение 265:
{5-[(1R)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из промежуточного соединения 264
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.20 (q, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.85-2.70 (2m, 2H), 2.30-1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3383, 3269, 1643
Промежуточное соединение 360:
{5-[(1S)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 7.77 (m, 2Н), 7.65 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 4.56 (quad, 2Н), 4.19 (quad, 1H), 3.75 (t, 2Н), 2.85 (dt, 1Н), 2.69 (dt, 1Н), 1.83 (m, 4Н), 1.47 (t, 3H), 1.24 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3387, 3290, 1643, 1612
Промежуточное соединение 456:
(4-Амино-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 7.64 (t, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 3.94 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.04 (широкий s, 2Н), 1.90 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3361, 3285, 1651, 1585, 1272, 1235, 807, 756
Промежуточное соединение 515:
{5-[(1R)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил}(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8.31 (d, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.57 (t, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.28 (d, 1H), 4.51 (quad, 2Н), 4.17 (quad, 1H), 3.66 (m, 2Н), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.95 (широкий s, 2Н)
-1
ИК (см): 3379, 3310, 1653
Промежуточное соединение 545:
{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2-метоксифенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.39 (dt, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd, 1Н), 7.70 (dd, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 4.05 (quad, 1Н), 3.50 (s, 3H), 1.90 (широкий s, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3365, 3300, 1657, 1245, 1033, 810, 788
Промежуточное соединение 751:
[4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2H-хромен-8-ил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.53 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.90-2.65 (2dd, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.93-1.80 (2m, 2H), 1.50 (широкий s, 2H), 1.48 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3381, 1654
Промежуточные соединения 223, 265, 360, 399, 456, 515, 545 и 751 обрабатывали в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии с методиками, описанными для продукта Р17.
Протокол XXIII: Альтернативный метод получения соединений формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O), можно получить по реакции ароматического электрофильного замещения.
В качестве примера синтез промежуточного соединения 54 описан ниже:
Промежуточное соединение 54:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метилфенил]этил}ацетамид
3
3
3
2
2
К смеси 53 (8.7 г, 33 ммоль) и 655 (7.6 г, 33 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) при 30°C добавляют AlCl (8.8 г). Смесь нагревают в течение 1 часа при 50°C и затем, после возвращения к температуре окружающей среды, снова добавляют AlCl (8.8 г). Смесь нагревают при 50°C в течение 24 часов, и снова добавляют AlCl (8.8 г). После нагревание в течение 24 часов при 50°C и в течение двух дней при температуре окружающей среды смесь осторожно гидролизуют в смеси льда и воды. Продукт экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHClAcOEt 90/1). Таким образом получают промежуточное соединение 54 (3.8 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.50, 8.72, 8.70, 8.40, 7.90, 7.75, 6.80, 6.70, 4.97, 2.15, 1.50.
-1
ИК (см): 3331, 3000-2500, 1692-1663, 1165
Соединения 652, 656, 665 и 673 получали в соответствии с таким же протоколом.
Промежуточное соединение 652:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,5-диметилфенилэтил}ацетамид
Получено по реакции 655 с 651
1
6
H ЯМР (300/500 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (широкий s, 1Н, NH), 9.48 (s, 1Н), 8.85 (широкий d, 1Н), 8.72 (d, 1Н), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1Н), 7.15 (s, 2Н), 5.03 (quad, 1H), 2.10 (s, 6Н), 1.51 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3208, 1712, 1653, 1571, 1145, 1185, 1208
Промежуточное соединение 656:
2,2,2-Трифтор-N-{(1R)-1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}ацетамид
Получено по реакции 655 с 17
1
6
H ЯМР (300/500 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 7.88 (m, 2Н), 7.78 (t, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.78 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3295, 1707, 1629, 1147 широкий
Промежуточное соединение 665:
2,2,2-Трифтор-N-{(1R)-1-[7-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил]этил}ацетамид
Получено по реакции 655 и 664
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10.00 (NH), 9.40, 8.55, 8.30, 8.00, 7.88, 7.75, 7.45, 6.98, 5.00, 4.45, 3.20, 1.48
-1
ИК (см): 3300, 1709, 1650, 1230-1150
Промежуточное соединение 673:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено по реакции 655 и 672
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10.1-9.85 (m, 2Н), 8.75 (d, 1Н), 8.65 (d, 1Н), 8.35 (t, 2Н), 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.65-6.55 (2s, 2Н), 4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3287, 3120-1980,1706-1625
Промежуточное соединение 55:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метокси-5-метилфенил]этил}ацетамид
Получено по реакции метилйодида с промежуточным соединением 54 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93 (протокол XVII)
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (широкий s, 1Н), 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1Н), 8.70 (d, 1H), 8.40 (широкий d, 1Н), 7.85 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.00 (широкий s, 1Н), 6.95 (широкий s, 1Н), 5.05 (quad, 1Н), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3215, 1724-1658, 1178
Промежуточное соединение 659:
N-{(1R)-1-[3-Этил-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}-2,2,2-трифторацетамид
Получено исходя из 656 в соответствии с последовательностью, описанной для получения 562
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (широкий s, 1Н, NH), 9.50 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.40 (d, 1Н), 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1Н), 7.74 (t, 1Н), 7.40 (s, 2Н), 7.25 (m, 2Н), 5.05 (quad., 1Н), 2.70 (quad, 2Н), 1.52 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3296, 1705, 1657
Промежуточное соединение 674:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,5-диметоксифенил]этил}ацетамид
Получено по реакции метилйодида с промежуточным соединением 673 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93 (протокол XVII)
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9.90 (широкий s, 1H, NH), 9.45 (s, 1Н), 8.82 (d, 1H), 8.68 (d, 1Н), 8.40 (d, 1H), 7.92 (d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 6.85 (s, 2Н), 5.10 (quad., 1Н), 3.65 (s, 6Н), 1.52 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3233, 1726-1664, 1118, 852, 763, 614
Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде с получением конечных продуктов, в соответствии с примером промежуточного соединения 56.
Промежуточное соединение 56:
[4-(1-Аминоэтил)-2-метоксифенил](изохинолин-5-ил)метанон
2
2
4
К раствору 55 (2.67 г, 6.41 ммоль) в метаноле добавляют 1 н. раствор NaOH (46 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока превращение не завершится. Растворитель упаривают в вакууме, остаток вносят в воду (150 мл) и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHCl/EtOH/NHOH 28% (95/05/0.5)). Промежуточное соединение 56 (0.8 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1Н), 8.40 (dl, 1Н), 7.85 (широкий d, 1H), 7.70 (t, 1Н), 7.00 (широкий s, 1Н), 6.95 (широкий s, 1Н), 4.00 (quad, 1Н), 3.55 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3500-3250, 1654, 1610, 1571, 834-672
Полученные промежуточные соединения превращали в гидрохлориды путем обработки 2 н. раствором HCl в этиловом эфире.
Протокол XXIV: Альтернативный метод получения соединений формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -C(=O), можно получить по реакции бороновых промежуточных соединений с карбонилированными промежуточными соединениями, полученные промежуточные спирты затем окисляют до кетона, и защитную группу аминной функции удаляют.
В качестве примера синтез промежуточного соединения 569 описан ниже:
Промежуточное соединение 567:
трет-Бутил {1-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}карбамат
2
2
2
4
2
К смеси промежуточного соединения 566 (2 г, 6.2 ммоль), ацетата калия (1.2 г) и бис(пинаколато)дибора (1.75 г, 6.9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл), дегазированной азотом, добавляют PdCl-dppf.CHCl (0.15 г, 3%). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь гидролизуют, и затем добавляют толуол. После фильтрования фильтрат промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl; органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь элюентов iPrO/циклогексан (10/90 - 100/0). Промежуточное соединение 567 (1.9 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.50 (2m, 3H), 7.16 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.35 (широкий s, 9H), 1.3 (s, 12H), 1.28 (d, 3H)
19
F ЯМР: -108.6
-1
ИК (см): 3341, 1700, 1361
ГХ-ЭИ (70 эВ): M+. = 365.2
Промежуточное соединение 569:
трет-Бутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-фторфенил}этил)карбамат
Стадия 1:
2
3
2
4
2
2
К смеси промежуточного соединения 567 (1.8 г, 4.9 ммоль), промежуточного соединения 125 (0.986 г, 4.9 ммоль) и KCO (1.36 г, 9.8 ммоль) в диоксане (18 мл), дегазированной аргоном, добавляют димер хлорида бис(этилен)родия(1) (38 мг) и три-трет-бутил-фосфин в виде 1М раствора в толуоле (0.196 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов при 60°C и затем перемешивают в течение 3 дней при температуре окружающей среды. После гидролиза и экстрагирования с помощью EtO органическую фазу последовательно промывают водой до рН=7 и затем насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-ТГФ 95-5) с получением ожидаемого промежуточного соединения (1.1 г) в виде бежевого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.30-7.15 (m, 1Н), 7.10 (m, 1H), 6.53 (m, 1Н), 6.18 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.50 (quad, 2Н), 1.40 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.25 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3315, 1683
Стадия 2:
2
Промежуточное соединение, полученное выше, окисляют в присутствии MnO (в соответствии с протоколом, описанным выше) с получением промежуточного соединения 569.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.47 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.6 (3m, 3H), 7.6-7.5 (2m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (широкий s, 9H), 1.26 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3348, 1680-1661
Промежуточное соединение 587:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-2-метокси-3-метилфенил}этил)карбамат
Получено исходя из 586 и 125 в соответствии с таким же протоколом.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.15 (d, 1Н), 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 2Н), 7.36-7.29 (2 широких d, 1Н), 7.34 (d, 1H), 7.14-7.11 (2d, 1Н), 6.85-6.81 (m, 1Н), 6.4 (s, 1H), 4.93 (m, 1Н), 4.51 (quad, 2Н), 3.73-3.69 (2s, 3H), 2.2 (широкий s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.34 (широкий s, 9Н), 1.22-1.2 (2d, 3H)
-1
ИК (см): 3343, 1689
2
Промежуточное соединение 587 окисляют в присутствии MnO (в соответствии с протоколом, описанным выше) с получением промежуточного соединения 588:
Промежуточное соединение 588:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-метокси-3-метилфенил}этил)карбамат
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.44 (d, 1H), 7.79 (d, 1Н), 7.67 (t, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.50 (широкий d, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 5.0 (m, 1H), 4.58 (quad, 2Н), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (s, 9Н), 1.27 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3352, 1708, 1660
Кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XXIV, освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечного продукта в соответствии с методиками, описанными для продуктов Р17 и Р110, когда они защищены в виде трет-бутил-карбаматов.
Протокол XXV: Получение соединений формулы (I), в которой X представляет собой -CH(ОН)-
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -CH(ОH)-, можно синтезировать в соответствии с протоколом XX, без заключительной стадии окисления.
Промежуточное соединение 147 получали исходя из промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 145 в соответствии с методикой, описанной для получения продукта Р17.
Промежуточное соединение 147:
трет-Бутил [(1R)-1-{3,5-дифтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-ил)метил]фенил}этил]карбамат
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 9.30 (s, 1Н), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.65 (широкий d, 1H), 7.40 (широкий d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1Н), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, 3H)
Промежуточное соединение 147 (1.44 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralCell OJ колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм) с получением двух оптических антиподов - 148 (0.6 г) и 149 (0.53 г).
Промежуточное соединение 148:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): >99%. Промежуточное соединение 149:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): 98%.
4
К раствору промежуточного соединения 149 (0.5 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют на протяжении 10 минут ТФУ (1.7 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток вносят в воду и обрабатывают 20%-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат над MgSO. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 150 (0.25 г).
Промежуточное соединение 150:
{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 1
2
4
3
4
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, NaHPO 0.05М, pH2.5 -HPOcc/BC α-циклодекстрин, детектирование 233 нм): 99%.
Промежуточное соединение 148, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 150, давало промежуточное соединение 692:
Промежуточное соединение 692:
{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 2
2
4
3
4конц.
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, NaHPO 0.05М, pH2.5 -HPO/BC α-циклодекстрин, детектирование 233 нм): >99%.
Промежуточное соединение 151 получали исходя из промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 146 в соответствии с методикой, описанной для получения продукта Р17.
Промежуточное соединение 151:
трет-Бутил [(1S)-1-{3,5-дифтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-ил)метил]фенил}этил]карбамат
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): 9.30 (s, 1Н), 8.45 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.65 (широкий d, 1Н), 7.40 (широкий d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1Н), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, 3H)
Промежуточное соединение 151 (1.2 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralCell OJ колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/100/0.1, детектирование 270 нм) с получением двух оптических антиподов - 152 (0.42 г) и 153 (0.59 г).
Промежуточное соединение 152:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: этанол/гептан/диэтиламин 70/30/0.1 - 5/95/0.1, детектирование 275 нм): >98%
Промежуточное соединение 153:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: этанол/гептан/диэтиламин 70/30/0.1 - 5/95/0.1, детектирование 275 нм): >99%.
Промежуточное соединение 153, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 150, давало промежуточное соединение 154 (0.25 г).
Промежуточное соединение 154:
{4-[(1S)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 1
2
4
3
4конц.
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, NaHPO 0.05М, pH2.5 -HPO/BC α-циклодекстрин, детектирование 233 нм): >99%.
Промежуточные соединения 150, 154 и 692 превращали в гидрохлориды путем обработки 2 н. раствором HCl в этиловом эфире:
2
Протокол XXVI: Получение соединений формулы (I), в которой X представляет собой -CH-
2
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -CH-, можно синтезировать в соответствии с методиками, описанными ниже:
В качестве примера синтез промежуточного соединения 144 (1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина) описан ниже:
Промежуточное соединение 140:
(5-(2,6-Дифтор-4-метоксибензил)изохинолин)
Стадия 1:
2
4
3
2
К раствору коммерческого 4-бром-3,5-дифторанизола (25 г, 112 ммоль) в безводном ТГФ (44 мл), охлажденному до -70°C, добавляют 2.5 н. раствор n-BuLi в циклогексане (44 мл, ПО ммоль) на протяжении 35 минут. Полученную в результате смесь перемешивают при -70°C в течение 35 минут, и затем добавляют раствор (17 г, 108 ммоль) промежуточного соединения 3 в ТГФ (300 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при -70°C и затем гидролизуют водой. Органическую фазу экстрагируют с помощью EtO, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают на Lichroprep RP18 40-60 (СНСК/HO/ТФУ 95/5/0.1). Ожидаемое промежуточное соединение (15.7 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.35 (m, 1Н), 8.25 (m, 1H), 7.85-7.95 (2m, 2Н), 6.65-6.75 (d, 2Н), 6.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.0-8.0 (m, 1Н)
-1
ИК (см): 3248, 1050-1200, 1705, 1666
Стадия 2:
4
2
2
Промежуточное соединение, полученное выше, (850 мг, 2.82 ммоль), растворенное в трифторуксусной кислоте (35 мл), обрабатывают триэтилсиланом (4.5 мл, 28.2 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь нагревают в течение 1 часа при 70°C. Реакционную смесь выливают в смесь воды и льда, и затем добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/AcOEt, градиент 100-0 - 70-30). Промежуточное соединение 140 (400 мг) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.30 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
-1
ИК (см): 1138
Промежуточное соединение 142:
3,5-Дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил трифторметансульфонат
Стадия 1:
3
2
2
К раствору промежуточного соединения 140 (8 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) охлажденному до -70°C, добавляют 1 н. раствор BBr/CHCl (48 мл, 48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждают до -70°C и обрабатывают 50 мл метанола на протяжении 20 минут и затем возвращают к температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Остаток нагревают с обратным холодильником в 160 мл метанола в течение  ч и затем концентрируют в вакууме. Ожидаемое промежуточное соединение (6.9 г) получают в виде его гидробромида.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10.35 (широкий s, 1Н), 9.80 (s, 1Н), 8.77 (d. 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1Н), 7.89 (t, 1H), 7.69 (d, 1Н), 6.54 (d, 2Н), 4.41 (s, 2Н)
-1
ИК (см): 1647-1633, 2500-3100
Стадия 2:
3
4
2
2
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (500 мг, 1.8 ммоль) и триэтиламина (1.8 г, 18 ммоль) в 35 мл метиленхлорида, охлажденному до -78°C, добавляют N-фенил-бистрифторметансульфонимид (1 г, 2.8 ммоль) на протяжении одной минуты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°C и добавляют дополнительный 1 мл EtN. После перемешивание в течение 1 часа при -78°C реакционную смесь гидролизуют при -78°C путем добавления воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент CHCl-AcOEt 100-0 - 80-20). Получают 230 мг промежуточного соединения 142 в виде масла.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (m, 2Н), 7.65 (m, 3H), 7.35 (m, 1Н), 4.50 (s, 2Н)
-1
ИК (см): 1427-1138, 1210
Промежуточное соединение 144:
1-[3,5-Дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамин
Стадия 1:
2
4
4
2
2
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 142 (500 мг, 1.23 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 60 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина, 15 мг (0.066 ммоль) Pd(OAc), 160 мг (3.77 ммоль) LiCl и 530 мг (1.46 ммоль) (1-этокси-винил)-трибутилолова. Смесь нагревают при 70°C в течение 5 часов и затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывают 1 н. водным раствором HCl и перемешивают при температуре окружающей среды и затем подщелачивают 28%-ным раствором NHOH. Органическую фазу экстрагируют с помощью AcOEt и промывают водным раствором NaCl, сушат над MgSO, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-AcOEt, градиент: 100-0 - 90-10). Получают ожидаемое промежуточное соединение (150 мг).
1
-1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 2Н), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1Н), 4.50 (s, 2Н), 2.60 (s, 3H) ИК (см): 1685, 1620, 1579, 1315, 860-831-761
Стадия 2:
4
2
2
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (650 мг, 2.18 ммоль) в 13 мл метанола добавляют ацетат аммония (2.4 г, 31 ммоль) и затем  порошкообразное молекулярное сито. Через 20 минут добавляют цианоборогидрид натрия (120 мг, 1.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Раствор фильтруют для удаления молекулярного сита, и затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 20%-ной HCl, к которой добавляют этилацетат. Водную фазу декантируют, подщелачивают путем добавления 20%-ного раствора NaOH и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl-EtOH, градиент: 97-3 - 90-10). Промежуточное соединение 144 (260 мг) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1Н), 7.60 (t, 1Н), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.95 (quad., 1Н), 1.25 (d, 3H), 1.95 (m, 2Н)
-1
ИК (см): 1309, 3200-3400
Промежуточное соединение 530:
N-[(1R)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)метил]-3-метоксифенил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено путем дегидроксилирования (в соответствии с условиями, описанными для промежуточного соединения 140) спирта 677, полученного сочетанием 676 и 3
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.2 (s, 1Н), 8.1 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 1Н), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.8 (m, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 4.5 (quad., 2Н), 4.25 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 1.45 (m, 6Н)
19
F ЯМР: -73
Промежуточное соединение 678:
2,2,2-Трифтор-N-{1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этил}ацетамид
Получено путем дегидроксилирования (в соответствии с условиями, описанными для промежуточного соединения 140) спирта 543, полученного сочетанием 18 и 124
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 9.80 (d, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.50 (d, 1H), 8.00 (широкий d, 1H), 7.95 (d, 1Н), 7.60 (t, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.0 (quint, 1H), 4.40 (s, 2Н), 1.40 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3430, 3050, 1703, 1555
Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде с получением конечных продуктов в соответствии с примером промежуточного соединения 56. Полученные промежуточные соединения превращали в гидрохлориды путем обработки 2 н. раствором HCl в этиловом эфире.
Протокол XXVII
3
Когда Ry представляет собой:
4
5
4
1
6
5
- группу -C(=O)-CHRy-NHRy, в которой Ry представляет собой атом водорода или (C-C)алкильную группу и Ry представляет собой атом водорода или метильную группу, или
1
6
- -(C-C)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
1
3
- -O(C-C)алкильную группу, или
- циклогексильную группу, или
- метилсульфонильную группу,
используют следующие протоколы.
Конечные продукты получали, исходя из промежуточных соединений или конечных продуктов, описанных выше: Промежуточное соединение 418:
(1-Амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
2
2
4
К раствору промежуточного соединения 417 (2.6 г, 5.5 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 раза 2.07 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляют CHCl и обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промывают водой и затем сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Полученное таким образом промежуточное соединение 418 (2 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.25 (d, 1H), 4.60 (quad, 2Н), 4.30 (t и s, 1Н), 2.90 (m, 1Н), 2.70 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 2.30 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3390, 1667, 1633, 1567, 814-757
Промежуточное соединение 421:
[4-(2-Аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 172 в соответствии с протоколом XXVII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1H), 8.2-8.1 (dd, 2Н), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2Н), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 6Н)
-1
ИК (см): 3371, 3302, 1668
Промежуточное соединение 426:
(1-Амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 425 в соответствии с протоколом XXVII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.50 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.30 (t и s, 1Н), 2.90 (m, 2Н), 2.70 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 2.30 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 1.45 (t, 3H)
-1
ИК (см): 3390, 1666, 1633, 1567, 814-757
Промежуточное соединение 435:
{4-[(1S)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 165 в соответствии с протоколом XXVII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.05 (quad, 1Н), 2.05 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3380, 3317, 1669, 1633
Промежуточное соединение 468:
{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 170 в соответствии с протоколом XXVII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1Н), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.05 (quad, 1Н), 2.02 (m, 2Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3381, 3314, 1670
Промежуточное соединение 752:
[4-(1-Аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 127 в соответствии с протоколом XXVII
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.54 (широкий d, 1H), 8.19 (d, 1Н), 8.13 (широкий d, 1H), 8.02 (широкий d, 1H), 7.72 (dd, 1Н), 7.31 (m, 2Н), 4.57 (quad, 2Н), 4.06 (quad, 1Н), 2.01 (широкий s, 2Н), 1.46 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3375-3310, 1671
+
ЖХМС [М+Н]: = 356
Полученные амины превращали в амидные промежуточные соединения в соответствии со следующими протоколами:
Промежуточное соединение 419:
трет-Бутил [2-({5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}амино)-2-оксоэтил]карбамат
3
3
2
2
К раствору 418 (0.8 г, 2.1 ммоль) в CHCN (16 мл) последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (0.03 г, 0.1 экв.), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (0.71 г), N-трет-бутоксикарбонилглицин (0.38 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью CHCN, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CHCl/AcOEt: 80/20 - 60/40. Промежуточное соединение 419 (1.16 г) получают в виде аморфного твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,): δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.0 (d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 5.40 (quad, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.60 (d, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 2.00 (m, 1Н), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3350, 1720, 1667,1586
Промежуточное соединение 427:
трет-Бутил [2-({5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил}амино)-2-оксоэтил]карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 426
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (2d, 2Н), 8.0 (d, 1H), 7.70 (t, 1Н), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.40 (quad, 1Н), 4.60 (quad, 2Н), 3.60 (d, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9Н)
-1
ИК (см): 3350, 1720, 1667, 1586
Промежуточное соединение 765:
трет-Бутил (2-{[(1R)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
2
2
3
4
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в CHCl (20 мл) последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (0.37 г, 2.8 ммоль), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0.59 г, 2.8 ммоль), N-трет-бутоксикарбонилглицин (0.49 г, 2.8 ммоль) и EtN (0.78 мл, 5.6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, 1 н. HCl и водой. Органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Продукт 765 (1.1 г) получают в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 2Н), 8.15 (d, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.70 (d, 1H), 7.25 (d, 2Н), 7.0 (t, 1Н), 5.02 (quint, 1Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.58 (dd, 2Н), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.4 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3304, 1714, 1675, 1654
Промежуточное соединение 436:
трет-Бутил (2-{[(1S)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 435
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 8.2-8.1 (dd, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.65-3.5 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (s, 9H)
-1
ИК (см): 3311, 1717, 1672, 1637
Промежуточное соединение 742:
трет-Бутил {2-[(2-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)амино]-2-оксоэтил}карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 421
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (m, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.75 (dd, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.55 (d, 2Н), 1.60 (s, 6Н), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3500-3200, 1667
Полученные промежуточные соединения 419, 427, 468, 436, 742 освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р17.
Амиды также были получены по реакции в соответствии со следующими протоколами:
Промежуточное соединение 224:
трет-Бутил {2-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)амино]-2-оксоэтил}карбамат
3
3
2
2
При -10°C к раствору N-трет-бутоксикарбонилглицина (0.48 г, 2.8 ммоль), EtN (0.38 мл, 2.7 ммоль) в ТГФ (5 мл), обработанному этилхлорформиатом (0.26 мл, 2.7 ммоль), медленно добавляют раствор Р17 (1 г, 2.7 ммоль) и EtN (0.42 мл, 3 ммоль) в смеси ДМФА/ТГФ (13 мл/7.6 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью AcOEt, сушат и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле через твердый осадок, используя элюент CHCl/EtOH: 97/3. Получают продукт 224 (0.46 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.57 (t, 1H), 7.37 (m, 2Н), 7.24 (m, 2Н), 6.97 (t, 1H), 4.99 (quint, 1Н), 3.58 (d, 1Н), 1.38 (широкий s, 12Н)
-1
ИК (см): 3305
+
ЖХМС [М+Н]: = 485
Промежуточное соединение 320:
трет-Бутил {(2S,3S)-1-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)амино]-3-метил-1-охопентан-2-ил}карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р17, с использованием N-трет-бутоксикарбонил-(L)-изолейцина. Промежуточное соединение 320 превращали непосредственно в Р55 путем обработки в соответствии с протоколом, описанным для Р17.
Промежуточное соединение 392:
трет-Бутил {2-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)амино]-2-оксоэтил}метилкарбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р17, с использованием метил-N-трет-бутоксикарбонилглицина
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11.32 (m, 1Н), 8.52 (d, 1H), 8.15 (широкий d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32 (dd, 2Н), 7.21 (d, 2Н), 5.03 (m, 1Н), 3.83 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.38 (s, 9Н)
-1
ИК (см): 3303, 3200-2500, 1699, 1672, 1660, 1632
Промежуточное соединение 420:
трет-Бутил (2-{[(1S)-1-{3-метил-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р53, с использованием N-трет-бутоксикарбонилглицина
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 11.50 (m, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 7.65 (dd, 1Н), 7.50 (t, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.25 (d, 1H), 7.20 (m, 2Н), 6.90 (t, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 4.95 (m, 1Н), 3.60 (d, 2Н), 1.40 (s, 3H), 1.35 (m, 12Н)
-1
ИК (см): 3600-2500, 1695, 1633, 1505
+
ЖХМС [М+Н]: = 463
Полученные таким образом промежуточные соединения освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р110, когда они защищены в виде трет-бутилкарбаматов.
Полученные амины превращали в алкильные промежуточные соединения в соответствии со следующими протоколами:
Промежуточное соединение 469:
2,6-Дифтор-4-[(1R)-1-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]амино}этил]фенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
2
3
4
2
2
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют KCO (1.2 г, 8.4 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)-тетрагидро-2Н-пиран (0.46 мл, 3.08 ммоль). Смесь нагревают при 80°C в течение 20 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток вносят в воду и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат над MgSO и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CHCl/EtOH: 98-2. Продукт 469 (0.59 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.72 (d, 1H), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad и т, 3H), 3.85 (quad, 1Н), 3.75-3.45 (2m, 2Н), 3.68-3.45 (2m, 2Н), 2.65-2.5 (m, 2Н), 2.30 (m, 1Н), 1.75-1.65 (2m, 2Н), 1.50 (t и m, 7Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3333, 1674
Промежуточное соединение 437:
{2,6-Дифтор-4-[(1S)-1-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]амино}этил]фенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из промежуточного соединения 435
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad и т, 3H), 3.85 (quad, 1Н), 3.75-3.45 (2m, 2Н), 3.68-3.45 (2m, 2Н), 2.65-2.5 (m, 2Н), 2.30 (m, 1Н), 1.75-1.65 (2m, 2Н), 1.50 (t и m, 7Н), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3328, 1671
Промежуточное соединение 285:
[2,6-Дифтор-4-(1-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]амино}этил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Эту методику также использовали для получения промежуточного соединения 285, рацемической смеси промежуточных соединений 469 и 437.
Промежуточное соединение 422:
[2,6-Дифтор-4-(2-{[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]амино}пропан-2-ил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 421
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.72 (t, 1Н), 7.35 (d, 2Н), 4.57 (quad и т, 3H), 3.75-3.45 (2m, 2Н), 3.65-3.45 (2m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 4H), 1.6-1.45 (2m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.4 (s, 6H)
Промежуточное соединение 516:
(2,6-Дифтор-4-{(1R)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
3
4
2
2
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют EtN (1.18 мл, 8.4 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (0.29 мл, 3.1 ммоль). Смесь нагревают при 70°C в течение 4 дней. Смесь декантируют в присутствии воды и метиленхлорида, и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным раствором NaCl. После сушки над MgSO и концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CHCl/AcOEt: δ0/50. Продукт 516 (0.46 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 4.6 (quad, 2Н), 3.85 (m, 1Н), 3.4 (t, 2Н), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2Н), 2.25 (s, 1Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3325
+
ЖХМС [М+Н]: = 414
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: метанол/диэтиламин 100/0.1, детектирование 254 нм): >98.8%.
Промежуточное соединение 517:
(2,6-Дифтор-4-{(1S)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 435
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 4.6 (quad, 2Н), 3.85 (m, 1Н), 3.4 (t, 2Н), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2Н), 2.25 (s, 1Н), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3325
+
ЖХМС [М+Н]: = 414
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: метанол/диэтиламин 100/0.1, детектирование 254 нм): >99%.
Промежуточное соединение 753:
[2,6-Дифтор-4-(1-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}этил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
4
2
3
4
2
2
К раствору 752 (0.7 г, 2.09 ммоль) в 1,4-диоксане (7.5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0.47 мл, 3.3 ммоль) и метилвинилсульфон (1.09 мл, 1.2 ммоль). Смесь нагревают при 90°C в течение 8 дней. Смесь декантируют в присутствии воды и метиленхлорида, и органическую фазу промывают насыщенным раствором NHCl и затем насыщенным раствором NaCO. После сушки над MgSO и концентрированием в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CHCl/EtOH: 100/0 - 95/5. Продукт 753 (0.46 г) получают в виде масла.
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8.53 (d, 1H), 8.20 (d, 1Н), 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad, 2Н), 3.88 (quad, 1Н), 3.23 (quad, 2Н), 3.03 (s, 3H), 2.78 (t, 2Н), 1.47 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
-1
ИК (см): 3339, 1671, 1371, 1119
Полученные промежуточные соединения 422, 437, 469, 516, 517, 753 освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р17.
Фармакологические исследования
ROCK1-ферментативный тест
Количественная оценка влияния соединений на активность ROCK1 человека путем измерения фосфорилирования субстрата Ulight-RRRSLLE (PLK) с использованием рекомбинантного фермента человека и метода детектирования LANCE.
Протокол эксперимента
2
Тестируемое соединение, эталонное соединение или воду (контроль) смешивают с ферментом (8.2 нг) в буфере, содержащем 40 мМ Hepes/Tris (pH 7.4), 0.8 мМ EGTA/Tris, 8 мМ MgCl, 1.6 мМ DTT и 0.008% Tween 20.
Реакцию затем запускают путем добавления 50 нМ субстрата Ulight-RRRSLLE (PLK) и 1 мкМ АТФ, и смесь инкубируют в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Для базальных контрольных измерений, фермент исключают из реакционной смеси.
После инкубирования реакцию останавливают путем добавления 13 мМ EDTA. Через 5 минут добавляют анти-фосфо-PLK антитело, меченное хелатом европия. Через дополнительные 60 минут, перенос энергии флуоресценции измеряют при lex=337 нм, lem=620 нм и lem=665 нм, используя планшет-ридер (Envision, Perkin Elmer). Ферментативную активность определяют путем деления сигнала, измеренного при 665 нм, на сигнал, измеренный при 620 нм (соотношение).
Результаты выражают в виде процентного ингибирования контрольной ферментативной активности. Стандартное эталонное соединение - ингибитор представляет собой стауроспорин, который тестируют в каждом эксперименте при нескольких концентрациях с целью получения кривой ингибирования, на основании которой рассчитывают значение IC50 (концентрация, которая вызывает 50%-ное ингибирование).
Библиографическая ссылка
Doe, С., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, Т., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar, S., YI, Т., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. и Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with анти-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., : 89.
Функциональный тест (аорта крысы)
Исследование реактивности сосудов на сегментах аорты крысы.
После анестезии животного грудную аорту удаляют и немедленно помещают в физиологический солевой раствор (PSS). Проксимальную грудную аорту очищают от приросшей соединительной ткани и вырезают 4 кольца аорты (3-4 мм). Эндотелий удаляют механически без повреждения гладкомышечных клеток.
Кольца без эндотелия помещают в PSS среду в отдельные инкубаторы органов, поддерживая температуру на уровне 37°C в присутствии карбогена. Изометрическое напряжение колец регистрируют с помощью датчика силы. При их оптимальном напряжении, кольца подвергают периоду уравновешивания, в течение которого физиологическую среду регулярно заменяют.
1
-6
-5
Препараты затем два раза сокращают с помощью гиперкалиевого раствора (KCl 60 мМ), причем за каждым из 2-х сокращений выполняют промывки для того, чтобы вернуться к первоначальному напряжению. Отсутствие эндотелия проверяют после сокращения с помощью агониста α-адренергического рецептора, фенилфрина (PHE, 10M), с последующим добавлением карбахола (10M), антагониста мускаринового рецептора, который вызывает расслабление только в присутствии эндотелия. Кольца затем регулярно промывают PSS в течение 60 минут для того, чтобы удалить фармакологические средства.
-6
-8
-7
-6
-5
-5
-4
2
Кольца вновь сокращают с помощью PHE (10М) и затем, после стабилизации сокращения, продукт или его растворитель добавляют в кумулятивных концентрациях, причем тестируют 5 концентраций: 10М, 10М, 10М, 10М и 3×10М (если продукт растворяют в ДМСО) или 10М (если растворителем продукта является HO).
Анализ результатов
Сократительную реакцию получают в миллиграммах (мг). Результаты выражают в виде среднего значения ± SEM сократительных реакций, полученных по меньшей мере на 2-х крысах. Варьирования напряжения каждого продукта рассчитывают в процентах от максимального сокращения, вызванного РНЕ до добавления продукта, в соответствии с формулой:
50
50
50
Полученные кривые концентрация-эффект анализируют, что позволяет определить значение IC каждого продукта (IC: концентрация продукта, необходимая для ингибирования 50% максимального сокращения, вызванного РНЕ), причем оценку значения IC из кривых концентрация-эффект получают методом нелинейной регрессии.
Оценка артериального давления (крысы SHR)
Действие ингибиторов ROCK тестировали по снижению артериального давления (АД), которое они вызывают у спонтанно гипертензивных крыс (SHR) после внутривенного (в/в) и/или перорального введения. Вкратце, крыс SHR анестезировали 2%-ным изофлураном, и для записи АД в брюшную аорту имплантировали телеметрический зонд (РАС40, Data Science International), а для в/в введения в яремную вену имплантировали полиэтиленовый катетер.
После восстановления животных после операции (от 2 до 3 недель) АД регистрировали непрерывно в течение 24 часов после введения ингибиторов ROCK в/в путем и/или пероральным путем в дозах 1, 3, 10 и 30 мг/кг. Действие на АД выражали в виде процентного снижения относительно базального артериального давления перед введением продукта.
Фармацевтические композиции
Таблетки, полученные путем влажной грануляции
Таблетки, полученные путем прямого прессования