ДЕГИДРАТАЦИЯ И АМИНИРОВАНИЕ АЛЬФА-, БЕТА-ДИГИДРОКСИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДО АЛЬФА-АМИНОКИСЛОТ
DEHYDRATION AND AMINATION OF ALPHA-, BETA-DIHYDROXYCARBONYL COMPOUNDS TO ALPHA-AMINO ACIDS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[01] Настоящее изобретение относится к способам синтеза α-аминокислот и производных α-аминокислот из исходных α-, β-дигидроксикарбонильных соединений, включая α-, β-дигидроксикарбоновые кислоты и карбоксилаты, такие как продукты, полученные из глюкозы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] Аминокислоты являются структурными элементами для синтеза белка и имеют несколько видов коммерческого применения, особенно в качестве пищевых добавок. Одним из важных видов применения является использование аминокислот в качестве добавок к кормам для животных. Это происходит вследствие низких уровней или, в некоторых случаях, полного отсутствия определенных незаменимых аминокислот в основных компонентах таких кормов, как например соевые бобы. Аминокислоты в настоящее время являются незаменимыми ингредиентами для улучшения эффективности естественного (биологического) получения животного белка (например, в форме мяса и молока) и для общего увеличения общего количества такого высококачественного белка.
[03] Стратегии синтеза аминокислот, основанные как на микробиологической ферментации, так и на химическом синтезе, продолжают развиваться, приводя к снижению затрат, что способствует постоянному расширению рынка этих белковых компонентов. В некоторых традиционных неферментативных путях синтеза используются цианиды, что вызывает очевидные проблемы с безопасностью. Совсем недавно в патентах США 2004/092725 и США 2013/0158294 были предложены пути с карбоновыми кислотами в качестве исходных материалов, которые основаны на окислении/аминировании гидроксигрупп в различных положениях, в частности в положении α-углерода в случае последней публикации.
[04] В данной области остается потребность в альтернативных стратегиях химического синтеза аминокислот, в частности в стратегиях, включающих легкодоступные или легкополучаемые субстраты, и характеризующихся гибкостью в синтезе ряда различных аминокислотных продуктов с коммерчески привлекательными выходами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4
2
+
[05] Аспекты настоящего изобретения связаны с выявлением способов синтеза аминокислот, в которых можно использовать субстраты, такие как глюконовая кислота и глюкаровая кислота, которые легко получать, например, при окислении глюкозы. Преимущественно, в случае таких карбоксилатных (карбоновых кислот) субстратов или исходных соединений они могут потенциально проявлять большую стабильность по сравнению с их альдегидами-предшественниками (например, глюкозой). В высокотемпературных условиях реакции эта стабильность может приводить к повышенной избирательности реакции и выхода в соответствии с требуемой последовательностью реакций, приводящей к образованию одной или нескольких определенных аминокислот. Тем самым снижаются потери продуктов из-за нежелательных побочных реакций. Получение таких субстратов при окислении альдегидных предшественников в карбоксилаты является прямым и недорогим, при этом обычно необходим лишь воздух в качестве окисляющего средства. Конкретные аспекты связаны со способностью субстратов, содержащих карбоксилат-анион, координироваться с катионами в растворе, в частности с катионом аммония (NH), способствовать образованию имино (=NH) и, в конечном итоге, амино (-NH), функциональной группы ряда коммерчески требуемых α-аминокислот, включая аланин, серии и метионин.
[06] Дополнительные аспекты относятся к необязательным путям синтеза, в которых используется стадия расщепления, в результате чего α-аминокислота имеет меньшее количество число углерода по сравнению с субстратом и/или предшественником этого субстрата. Это расщепление можно регулировать с помощью катализатора расщепления или промотора, а также условий реакции, как описано в данном документе. Таким образом, степень расщепления может определять относительные выходы (i) α-аминокислот с одинаковым количеством атомов углерода относительно субстрата (т.е. полученных без промежуточного расщепления) и (ii) α-аминокислот с меньшим числом атомов углерода относительно субстрата (т.е. полученных с промежуточным расщеплением). Более конкретные аспекты относятся к выявлению путей синтеза или отдельных стадий реакций таких путей, которые можно осуществлять неферментативно, что означает без использования фермента (например, полипептида) в реакционной смеси. В случае, когда способы, описанные в данном документе, осуществляют неферментативно, например, при использовании лишь одного или нескольких химических катализаторов, а не биологического(-их) катализатора(-ов), преимущества состоят в обеспечении более широкого диапазона возможных условий реакции, таких как условия температуры и/или рН, которые будут неблагоприятными для биологических средств (например, будут вызывать денатурацию белков, в том числе ферментов), но которые, тем не менее, обеспечивают высокие значения производительности в отношении требуемого промежуточного соединения и/или конечного продукта. Другие преимущества могут быть результатом снижения эксплуатационных затрат, а особенно затрат, которые в ином случае связаны с отделением фермента от продукта, по сравнению с относительно низкой стоимостью, связанной с отделением гетерогенного или гомогенного химического катализатора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одна из стадий синтеза, описанных в данном документе: (i) дегидратации исходного соединения с образованием дикарбонильного промежуточного соединения, (ii) расщепления дикарбонильного промежуточного соединения с образованием расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения, (iii) восстановительного аминирования дикарбонильного промежуточного соединения или расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения с получением α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, представляет собой стадию неферментативной реакции (т.е. катализируется без использования фермента). Предпочтительно, по меньшей мере, две из (i), (ii) и (iii) являются неферментативными стадиями реакции, и более предпочтительно все из (i), (ii) и (iii) являются неферментативными стадиями реакции.
[07] В случаях получения α-аминокислот с одинаковым числом атомов углерода относительно субстрата или исходного соединения репрезентативные способы предусматривают синтез 2-амино-3-дезоксиглюконовой кислоты (2-амино-4,5,6-тригидроксигексановой кислоты) из глюконовой кислоты или глюкаровой кислоты, синтез аспарагиновой кислоты из винной кислоты или синтез гомосерина из эритроновой кислоты. В случаях получения α-аминокислот с меньшим числом атомов углерода относительно субстрата или исходного соединения типичные способы предусматривают синтез аланина из субстратов с 4, 5 или 6 атомами углерода, например, глюконовой кислоты или глюкариновой кислоты. В этих случаях аланин может быть получен в результате осуществления реакции, включая множество возможных исходных соединений, с расщеплением с образованием промежуточного соединения пировиноградной кислоты.
3
4
2
[08] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам синтеза α-аминокислоты или производного α-аминокислоты из исходного соединения или субстрата, имеющего карбонильную функциональную группу (С=O), с гидроксизамещенными атомами углерода при альфа (α) и бета (β) положениях относительно карбонильной функциональной группы. В соответствии с одной стадией реакции это исходное соединение, а именно, α-, β-дигидроксикарбонильное соединение, т.е. общий класс соединений, который охватывает α-, β-дигидроксикарбоновые кислоты и карбоксилаты, подвергают дегидратации с образованием дикарбонильного промежуточного соединения путем преобразования α-гидроксигруппы во вторую карбонильную группу (смежную с карбонильной группой исходного соединения) и удаления β-гидроксигруппы. Дикарбонильное промежуточное соединение необязательно расщепляют с образованием второго, в данном случае расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения, содержащего меньшее количество атомов углерода относительно дикарбонильного промежуточного соединения, но в котором сохранены первая и вторая карбонильные группы. Любое или оба из дикарбонильного промежуточного соединения и расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения, в зависимости от случая, аминированы (например, газообразным аммиаком, NH или водным аммиаком NHOH), таким образом, что вторая карбонильная группа промежуточного соединения и/или расщепленного промежуточного соединения превращается в аминогруппу (-NH) с образованием α-аминокислоты(-от). Другие аминирующие средства, такие как замещенные амины (например, алкиламины или диалкиламины), также могут использоваться для альтернативного превращения второй карбонильной группы в соответствующую замещенную аминогруппу (например, алкиламино или диалкиламино) и получения тем самым соответствующего(-их) α-аминокислотного(-ых) производного(-ых).
[09] Эти и другие аспекты, варианты осуществления и связанные преимущества станут очевидными из следующего подробного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[10] На фигуре 1 проиллюстрирован общий механизм реакции, включающий стадии синтеза α-аминокислот в соответствии со способами синтеза, описанными в данном документе.
[11] На фигуре 2 проиллюстрирован конкретный механизм реакции, в соответствии с которым глюконовая кислота является исходным материалом или субстратом, при этом также показаны конкретные побочные продукты.
[12] Фигуры следует понимать как представляющие варианты осуществления настоящего изобретения для способствования пониманию принципов и вовлеченной химии реакции, а не для ограничения объема настоящего изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения. Как будет очевидно специалисту в данной области, знающему о настоящем изобретении, в способах синтеза в соответствии с различными другими вариантами осуществления настоящего изобретения будут использоваться конкретные реагенты и определенные условия реакции, по меньшей мере отчасти в соответствии с конкретными целями.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
2
5
2
5
3
[13] При использовании в данном документе термин "субстрат" или альтернативно "исходное соединение" относится к первоначальному соединению, которое подвергают одной стадии или предпочтительно ряду стадий превращения, таким как стадии превращения "дегидратация", необязательно "расщепление" и "аминирование", с получением α-аминокислоты или производного α-аминокислоты. Эти стадии превращения не исключают применения предварительных стадий превращения, например, при таких же условиях реакции (например, в том же реакторе) или при других условиях реакции (например, в отдельном реакторе), как и используемые для получения α-аминокислоты или производного α-аминокислоты. Такие предварительные стадии превращения могут включать превращение легкодоступного предшественника, такого как глюкоза, в глюконовую кислоту или глюкаровую кислоту в качестве исходного соединения, например, путем окисления. Аналогично, стадия "получения α-аминокислоты или производного α-аминокислоты" не исключает применения последующих стадий превращения, например, при таких же условиях реакции (например, в том же реакторе) или при других условиях реакции (например, в отдельном реакторе), что и используемые для получения α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, с получением одного или нескольких других требуемых конечных продуктов. Например, α-аминокислота, полученная с помощью ряда стадий превращения, может представлять собой гомосерин (имеющий боковую цепь α-аминокислоты -СНОН), тогда как требуемый конечный продукт метионин (имеющий боковую цепь α-аминокислоты CHSCH) может быть получен, например, с помощью последующего химического превращения гомосерина в присутствии меркаптанового соединения (например, метилмеркаптана). Способы этого превращения также включают известные пути на основе ферментации.
[14] Термин "производное α-аминокислоты" α-аминокислоты относится к любому химическому соединению, в котором заместитель карбоновой кислоты этой α-аминокислоты может быть превращен в сложный эфир, альдегид или кетон или имеет соответствующую химическую структуру, и/или заместитель первичного амина этой α-аминокислоты превращен во вторичный или третичный амин, или имеет соответствующую химическую структуру, или замещен другим заместителем, который может включать, среди прочих, гидрокси, галоген.
[15] Термины "мол. %" и "вес. %" используют для обозначения количеств или концентраций в пересчете на проценты по молям и проценты по весу, соответственно. Значения выхода продуктов, указанные в пересчете на "мол. %", относятся к количеству молей полученного заданного продукта (например, α-аминокислоты, такой как аланин), исходя из количества молей используемого субстрата (введенного или поданного в реактор).
3
2
5
3
2
5
3
[16] Термин "алкил" при использовании отдельно или в комбинации с другими фрагментами, например, при использовании в комбинации в "алкокси", "алкоксиалкиле", "гидроксиалкиле", "карбоксиалкиле", "алканоиле" и "алканоилалкиле", представляет углеводородный фрагмент, который получен из алкана. При использовании отдельно "алкил", следовательно, включает "метил" (СН-), "этил" (СН-) и т.д. При использовании в комбинации алкильная часть фрагмента "алкокси" связана на конце фрагмента с остальной частью молекулы посредством промежуточной кислородной связи, -О-, как в случае "метокси" (СН-О-), "этокси" (СН-O-) и т.д., которые охвачены термином "алкокси". Алкильная часть фрагмента "алканоил" связана на конце фрагмента с остальной частью молекулы посредством промежуточной карбонильной связи, -(С=O)-, причем "метаноил" (НС=O-) представляет собой концевой альдегидный фрагмент, "этаноил" (СН-(С=O)-) представляет собой метил, связанный карбонильной связью, и т.д., которые охвачены термином "алканоил".
2
2
5
2
2
5
3
2
3
2
4
2
5
2
2
5
2
4
2
2
4
3
2
3
2
4
[17] Термин "гидрокси" представляет собой фрагмент -ОН, а термин "карбокси" представляет собой фрагмент -(С=O)ОН. Термин "гидроксиалкил" представляет собой гидрокси, связанный на конце фрагмента с остальной частью молекулы посредством промежуточной двухвалентной алкильной части, как в случае "гидроксиметила" (НО-СН-), "гидроксиэтила" (НО-СН-) и т.д., которые охвачены термином "гидроксиалкил". Термин "карбоксиалкил" представляет собой карбокси, связанный на конце фрагмента с остальной частью молекулы посредством промежуточной двухвалентной алкильной части, как в случае "карбоксиметила" (НО-(С=O)-СН-), "карбоксиэтила" (НО-(С=O)-СН-) и т.д., которые охвачены термином "карбоксиалкил". Термин "алкоксиалкил" включает как концевую алкокси-часть (т.е. присоединенную в конце фрагмента), как определено выше и показано обозначением "алкокси", так и промежуточную двухвалентную алкильную часть, посредством которой "алкокси" связан с остальной частью молекулы. Таким образом, "алкоксиалкил" охватывает "метоксиметил" (СН-O-СН-), "метоксиэтил" (СН-O-СН-), "этоксиметил" (СН-O-СН-), "этоксиэтил" (СН-O-СН-) и т.д. Термин "алканоилалкил" включает как концевую алканоильную часть (т.е. связанную на конце фрагмента), как определено выше и показано обозначением "алканоил", так и промежуточную двухвалентную алкильную часть, посредством которой "алканоил" связан с остальной частью молекулы. Таким образом, "алканоилалкил" охватывает "метаноилметил" (Н(С=O)-СН-), "метаноилэтил" (Н(С=O)-СН-), "этаноилметил" (СН-(С=O)-СН-), "этаноилэтил" (СН-(С=O)-СН-) и т.д.
3
3
3
3
3
3
[18] Термин "необязательно замещенный" в отношении "алкила" или в отношении концевых или промежуточных алкильных частей фрагментов, как определено выше, предназначен для охватывания замещения заместителя водорода при одной или нескольких углерод-водородных связях в алкиле или алкильной части определенным заместителем. В случае заместителя гидрокси (-ОН) или метила (-СН) - один, два или три заместителя водорода при углерод-водородных связях концевого атома углерода в алкиле могут быть замещены соответствующими заместителями -ОН и/или -СН, и один или два заместителя водорода при углерод-водородных связях промежуточного атома углерода в алкиле (алкилене) могут быть замещены соответствующими заместителями -ОН и/или -СН. Например, в случае концевой алкильной части ее концевой атом углерода может быть замещен двумя заместителями -СН с получением концевого изопропилового фрагмента или может быть замещен тремя заместителями -СН с получением концевого трет-бутило во го фрагмента. В случае промежуточной алкильной части или промежуточного атома углерода в концевой алкильной части: один или два заместителя водорода на углерод-водородных связях атома углерода в алкилене могут быть замещены заместителями -СН с получением соответствующих метил-замещенных или диметил-замещенных производных. В соответствии с этим описанием можно получить аналогичные замещения концевого атома углерода в алкиле или промежуточного атома углерода в алкиле одним или несколькими заместителями -OH. В случае заместителя карбонила (=O) заместители водорода при двух углерод-водородных связях любого концевого атома углерода в алкиле или промежуточного атома углерода в алкиле (алкилене) могут быть замещены =O с получением концевого альдегидного фрагмента (или группы) или карбонильного фрагмента (или группы), соответственно.
3
3
[19] Принимая во внимание возможные фрагменты и способ, которым они могут быть замещены, нельзя не отметить, что в определениях фрагментов может быть перекрытие, например, в случае "метаноила" и концевого "метила", замещенного =O, оба из которых представляют концевой альдегидный фрагмент (или группу). Конкретные фрагменты упомянуты, однако для того, чтобы подчеркнуть их точное включение в данное соединение. Кроме того, в случае если "алкил" или "алкильная часть" дополнительно определена в отношении ее соответствующего числа атомов углерода (например, алкил или алкильная часть "содержащие 1-5 атомов углерода"), необязательные заместители -СН, если они присутствуют, не включены в это число атомов углерода. Т.е. фраза "содержащие 1-5 атомов углерода" и другие фразы, определяющие количество атомов углерода в алкиле, относятся к числу атомов углерода в остове алкила, которые могут быть дополнительно замещены заместителями -СН или другими заместителями в соответствии с конкретными приведенными определениями.
[20] Соединения на основе карбоновой кислоты, в том числе аминокислоты, включают их соответствующие солевые формы. В случае, когда исходное соединение или субстрат содержит функциональную группу карбоновой кислоты, солевая форма обычно используется в водном растворе для осуществления способов синтеза, описанных в данном документе. Соответствующие солевые формы карбоновой кислоты включают, например, соли щелочных металлов (например, форму натриевой соли), соли щелочноземельных металлов (например, форму кальциевой соли) и аммонийные соли. Таким образом, соединения, такие как "глюконовая кислота", "глюкаровая кислота", "2-амино-3-дезоксиглюконовая кислота" (или "2-амино-4,5,6-тригидроксигексановая кислота"), "аспарагиновая кислота", "винная кислота", "гомосерин", "молочная кислота", и т.д, понимаются как охватывающие солевые формы "глюконата", "глюкарата", "2-амино-3-дезоксиглюконата", (или "2-амино-4,5,6-тригидроксигексаноата"), "аспартата", "тартрата", "гомосерината", "лактата" и т.д. Как общие, так и конкретные структуры, иллюстрирующие соединения на основе карбоновой кислоты, аналогично понимаются как охватывающие их солевые формы или ионизированные формы, так что структура глюконовой кислоты, например, когда она показана со своей неионизированной карбоксильной группой, понимается как охватывающая структуру с ее ионизированной карбоксильной группой, и наоборот, с неионизированной и ионизированной карбоксильной группой эквивалентных структур этого соединения, показанного ниже:
Как общие, так и специфические структуры, иллюстрирующие аминокислоты, также предназначены для охвата форм, в которых их амино- и/или карбоксильные группы неионизированы или ионизированы, причем ионизация этих групп зависит от рН, так что, например, при рН=7,0 как амино, так и карбоксильная группы обычно ионизированы. Структура аланина, например, когда она показана с неионизированными группами, предназначена для охвата структур с одной или обеими этими группами, являющимися ионизированными, с неионизированными и ионизированными амино- и карбоксильными группами эквивалентных структур этого соединения показана ниже:
[21] Соединения могут иметь один или несколько стереоцентров, и структуры проиллюстрированы без учета какой-либо конкретной стереохимии с пониманием того, что реакции, описанные в отношении субстратов, таких как "глюконовая кислота", "глюкаровая кислота" и "эритроновая кислота", которые в соответствии с их номенклатурой обозначают конкретную стереохимию, могут быть аналогично осуществлены аналогичным образом с использованием соответствующих нестереоспецифических субстратов "2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты", "2,3,4,5-тетрагидроксигександикарбоновой кислоты" и "2,3,4-тригидроксибутановой кислоты", а также с использованием всех стереоизомеров таких соединений. Таким образом, если не определено иное, "глюконовая кислота" предназначена для охвата "глюконовой кислоты и ее стереоизомеров", как предусмотрено и в отношении других соединений, обозначая конкретную стереохимию. Общие и конкретные соединения, описанные в данном документе, можно применять или получать в виде чистых или очищенных (обогащенных) оптических изомеров или же в форме их рацемических смесей. Использование оптически активных субстратов или исходных соединений будет приводить в результате к образованию оптически активных продуктов, включая α-аминокислоты и производные α-аминокислот, с использованием способов синтеза, описанных в данном документе, что будет оценено специалистами в данной области в сочетании со знаниями из настоящего изобретения. Иным образом, очистку конкретного оптического изомера или обогащение одним оптическим изомером относительно другого можно обеспечить, например, путем образования диастереомерных солей посредством обработки оптически активными кислотой или основанием. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоил винная и камфорсульфоновая кислоты. Примерами подходящих оснований являются хиральные алкалоиды растительного происхождения. Смеси диастереомеров затем разделяют кристаллизацией, с последующим высвобождением оптически активных оснований или кислот из этих солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование колонки для хиральной хроматографии, выбранной с целью максимизации степени разделения энантиомеров. Еще один доступный способ включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем осуществления реакции с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры можно разделять традиционными методами, такими как хроматография, дистилляция, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизовать с получением энантиомерно чистого соединения.
1
[22] Общий механизм реакции для синтеза α-аминокислот показан на ФИГ. 1. Как показано, соединение общей формулы I представляет собой исходное соединение, которое является в широком смысле α-, β-дигидроксикарбонильным соединением, которое охватывает предпочтительный класс соединений, а именно, α-, β-дигидроксикарбоновую кислоту или карбоксилат, в случае если R представляет собой гидрокси (-ОН), для обеспечения концевой карбоксильной группы с левой стороны проиллюстрированного соединения. Соединение общей формулы I из ФИГ. 1 содержит α-гидроксигруппу, замещенную по α-атому углерода относительно показанной карбонильной (С=O) группы, а также β-гидроксигруппу, замещенную по β-атому углерода относительно этой карбонильной группы. В соответствии с проиллюстрированным механизмом синтеза первая стадия дегидратации (удаления воды) вызывает удаление β-гидроксигруппы вместе с образованием участка ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связи между α-атомом углерода и β-атомом углерода. Полученное этиленне насыщенное дегидратированное соединение, показанное как соединение А, как правило, сохраняет таутомерное равновесие с дикарбонильным промежуточным соединением, показанным как имеющее общую формулу IIA. Таким образом, стадия дегидратации может включать образование воды из комбинации β-гидроксигруппы и водорода α-гидроксигруппы в исходном соединении или субстрате общей формулы I.
3'
3''
[23] Аминирование этого дикарбонильного промежуточного соединения аминирующим средством или восстановительным аминирующим средством формулы NHRR, как показано, может обеспечить получение α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, характеризующихся общей формулой IIIA,
1
3'
3''
3'
3''
3'
3''
как показано на ФИГ. 1, которая может являться α-аминокислотой, например, в случае когда R представляет собой гидрокси (-ОН), и аминирующее средство представляет собой газообразный или водный раствор аммиака (гидроксид аммония), так что каждый из R и R представляет собой заместители водорода. В других случаях указанное выше соединение может представлять собой конкретное производное α-аминокислоты, имеющее по меньшей мере дериватизированную аминогруппу, в случае других типов аминирующих средств, таких как моноалкил или диалкиламины. Например, метиламин в качестве аминирующего средства может привести в результате к получению соответствующего производного метиламинокислоты, в данном случае один из R и R может являться заместителем водорода, а другой - заместителем метила, а метилэтиламин в качестве аминирующего средства может привести в результате к получению соответствующего метила, производного этилдиаминокислоты, в данном случае один из R и R может являться заместителем метила, а другой - заместителем этила. Эти и другие восстанавливающие аминирующие средства описаны в данном документе.
2B
2A
[24] В соответствии с другими вариантами осуществления дикарбонильное промежуточное соединение общей формулы IIA может необязательно подвергаться расщеплению с образованием расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения общей формулы IIB. Вследствие расщепления фрагмент, представленный как R в расщепленном дикарбонильном промежуточном соединении общей формулы IIB, имеет меньшее количество атомов углерода относительно фрагмента, представленного как R в дикарбонильном промежуточном соединении общей формулы IIA. Следовательно, расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение, в общем, имеет меньшее количество атомов углерода относительно дикарбонильного промежуточного соединения. Аминирование дикарбонильного расщепленного промежуточного соединения может затем обеспечить получение α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, характеризующихся общей формулой IIIB,
2C
2A
2A
2A
как показано на ФИГ. 1, аналогично тому, как описано выше в отношении получения α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, характеризующихся общей формулой IIIA, в результате аминирования дикарбонильного промежуточного соединения общей формулы IIA. Необязательное расщепление с образованием расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения дополнительно приводит к образованию второго расщепленного вещества. В варианте осуществления, показанном на ФИГ. 1, это второе расщепленное вещество может иметь структуру, соответствующую соединению В, как показано, и содержать альдегидную группу. В зависимости от субстрата или исходного соединения это второе расщепленное вещество может содержать другие функциональные группы, такие как функциональная группа карбоновой кислоты, как фрагмент, представленный как R, или иным образом включенный в концевую часть этого фрагмента, который связан с альдегидной функциональной группой. Такое второе расщепленное вещество может образовываться, например, когда фрагмент, представленный как R в дикарбонильном промежуточном соединении общей формулы IIA, связан посредством гидрокси-замещенного атома углерода. В конкретном варианте осуществления второе расщепленное вещество соединения В может образовываться в случае R или по меньшей мере концевой части R, представляющей фрагмент
2C
2A
2A
2A
в случае которого расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение будет иметь меньшее количество атомов углерода относительно как дикарбонильного промежуточного соединения, так и субстрата. Расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение можно затем аминировать, при этом дополнительные превращения второго расщепленного вещества (например, посредством аминирования и/или гидрирования) могут обеспечить образование других требуемых соединений, например, как описано в отношении более конкретного варианта осуществления, показанного на ФИГ. 2. В соответствии с некоторыми способами фрагмент, представленный как R в соединении В, может иметь на один атом углерода меньше, чем фрагмент, представленный как R, и соединение В может представлять собой соответствующий альдегид, образованный из R и имеющий такое же число атомов углерода, как и R. В данном случае расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение может представлять собой пировиноградную кислоту, которую можно аминировать до аланина. Таким образом, можно отметить, что путь синтеза до аланина посредством расщепления дикарбонильного промежуточного соединения с образованием пировиноградной кислоты можно осуществлять с использованием в качестве субстратов ряда α-, β-дигидроксикарбонильных соединений, включая α-, β-дигидроксикарбоновые кислоты и карбоксилаты, содержащие по меньшей четыре атома углерода.
[25] Независимо от того, становится ли дикарбонильное промежуточное соединение общей формулы IIA непосредственно аминированным или необязательно расщепленным, а затем аминируется, потребление этого дикарбонильного промежуточного соединения приводит к таутомерному равновесию в направлении получения дополнительного дикарбонильного промежуточного продукта из соединения А. Степень, в которой дикарбонильное промежуточное соединение становится непосредственно аминированным или необязательно расщепленным, а затем аминированным, можно регулировать с помощью катализатора расщепления или промотора, а также условий реакции, как описано в данном документе. В конкретных применениях, включающих стадию промежуточного расщепления, например, α-аминокислота с 3 атомами углерода, такая как аланин, может быть получена из доступных α-, β-дигидроксикарбоновых кислот и карбоксилатов с 4-, 5- или 6-атомами углерода в качестве исходных соединений, таких как эритроновая кислота (или обычно 2,3,4-тригидроксибутановая кислота); 2,3-дигидрокси-4-оксобутановая кислота; винная кислота; 2,3,4,5-тетрагидроксипентановая кислота; 2,3,4-тригидрокси-5-оксопентановая кислота; 2,3,4-тригидроксипентандикарбоновая кислота; глюконовая кислота (или обычно 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановая кислота); 2,3,4,5-тетрагидрокси-6-оксогексановая кислота и глюкаровая кислота (или обычно 2,3,4,5-тетрагидроксигександикарбоновая кислота). В данном документе описаны другие конкретные примеры способов синтеза с использованием и без использования катализатора расщепления. Поэтому часто различные α-аминокислоты или их производные, имеющие разные числа атомов углерода, могут быть образованы в результате сочетания как синтеза через дикарбонильное промежуточное соединение, так и синтеза через расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение с относительными выходами различных α-аминокислот или их производных, подлежащих регулированию. В качестве альтернативы, в отсутствие катализатора расщепления все или практически все (например, более чем 95 мол. %) из α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, полученных в соответствии со способом синтеза, могут быть получены посредством аминирования дикарбонильного промежуточного соединения общей формулы IIA, и в данном случае эта α-аминокислота или производное α-аминокислоты могут иметь такое же число атомов углерода, как и дикарбонильное промежуточное соединение, а также субстрат.
1
1
1
1
1
3
[26] Что касается соединений на ФИГ. 1, характеризующихся общими формулами I, IIA, IIB, IIIA и IIIB, а также соединений, характеризующихся общей формулой, представленной для соединения A, R может быть выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси и гидроксиалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила и гидроксиалкила содержат от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями (т.е. могут необязательно иметь заместители водорода на углерод-водородных связях, замещенные, как определено в данном документе, одним или несколькими заместителями), выбранными из группы, состоящей из -ОН, -СН и =O. В соответствии с конкретными вариантами осуществления в этих соответствующих соединениях, включая исходное соединение общей формулы I, дикарбонильное промежуточное соединение и расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение, характеризующиеся соответственно общими формулами IIA и IIB, и/или α-аминокислоты или производные α-аминокислот общих формул IIIA или IIIB, R может представлять собой алкил (например, содержащий 1-3 атома углерода алкила) и может давать в результате концевую кетоновую функциональную группу в соответствующих соединениях; R может представлять собой алкокси (например, содержащий 1-3 атома углерода алкила) и может давать в результате концевую сложноэфирную функциональную группу в соответствующих соединениях; или R может представлять собой гидрокси и может давать в результате концевую карбоксильную функциональную группу в соответствующих соединениях. Предпочтительно, R представляет собой гидрокси, при этом исходное соединение и дикарбонильное промежуточное соединение представляют собой карбоновые кислоты. Например, как описано выше относительно терминов, используемых обычно в данном документе, исходное соединение, дикарбонильное промежуточное соединение, продукт расщепления и α-аминокислота или производное α-аминокислоты могут быть в форме (например, находиться в реакционной смеси в виде) карбоксилатов, что означает соединения, содержащие карбоксилат-анион и вероятно присутствующие в солевой форме в водной реакционной смеси (например, в форме их соответствующей аммонийной соли), которую используют для осуществления способов синтеза, описанных в данном документе.
2A
2A
2A
3
3
[27] Что касается соединений на ФИГ. 1, характеризующихся общими формулами I, IIA и IIIA, а также соединений, характеризующихся общей формулой, приведенной для соединения A, R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1-5 атомов углерода, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -СН и =O. В соответствии с конкретным вариантом осуществления R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1-3 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН и/или одним или несколькими -СН. В соответствии с более конкретным вариантом осуществления R может представлять собой заместитель водорода, алкил, карбокси, карбоксиалкил, алканоил или алканоилалкил, где алкил и алкильные части карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат от 1 до 3 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН. Конкретные субстраты, содержащие 3-6 атомов углерода, включают 2,3-дигидроксипропановую кислоту; эритроновую кислоту (или обычно 2,3,4-тригидроксибутановую кислоту); 2,3-дигидрокси-4-оксобутановую кислоту; винную кислоту; 2,3,4,5-тетрагидроксипентановую кислоту; 2,3,4-тригидрокси-5-оксопентановую кислоту; 2,3,4-тригидроксипентандикарбоновую кислоту; глюконовую кислоту (или обычно 2,3,4,5,6-пентагидроксигексаную кислоту); 2,3,4,5-тетрагидрокси-6-оксогексановую кислоту и глюкаровую кислоту (или обычно 2,3,4,5-тетрагидроксигександикарбоновую кислоту).
2A
[28] Из настоящего изобретения можно понять, что в случае если R представляет собой заместитель водорода, расщепление не может происходить с образованием расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения общей формулы IIB. Тем не менее, α-аминокислота или производное α-аминокислоты могут быть получены из дикарбонильного промежуточного соединения общей формулы IIA, например, при получении аланина из 2-,3-дигидроксипропановой кислоты, в отсутствие расщепления.
2B
2B
2B
2B
3
3
[29] Что касается соединений, характеризующихся общими формулами IIB и IIIB, R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1-4 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -CH и =O. В соответствии с конкретным вариантом осуществления R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1-3 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН и/или одним или несколькими -СН. В соответствии с более конкретным вариантом осуществления R может представлять собой заместитель водорода, алкил, карбокси, карбоксиалкил, алканоил или алканоилалкил, где алкил и алкильные части карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1 или 2 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН. В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления R может представлять собой заместитель водорода или алкил, содержащие 1-3 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН.
1
2B
2A
2A
[30] Кроме того, из настоящего изобретения можно понять, что когда R представляет собой гидрокси, и R представляет собой заместитель водорода, - расщепленное дикарбонильное промежуточное соединение представляет собой пировиноградную кислоту, которая может аминироваться с образованием аланина, теоретически из различных возможных α-, β-гидроксикарбоксилатных субстратов, как описано выше. Кроме того, второе расщепленное вещество соединения В может образовываться в случае R или по меньшей мере концевой части R, представляющей фрагмент:
2C
2A
2C
2C
2C
3
3
Следовательно, R в соединениях, характеризующихся общей формулой, приведенной для соединения В, может представлять фрагменты, как определено выше в отношении R, однако содержащие на по меньшей мере один атом углерода меньше. Таким образом, R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат 1-4 атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -CH и =O. В соответствии с конкретным вариантом осуществления R может быть выбран из группы, состоящей из заместителя водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила, где алкил и алкильные части алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алканоила и алканоилалкила содержат один или два атома углерода, необязательно замещенные одним или несколькими -ОН и/или одним или несколькими -СН. В соответствии с более конкретным вариантом осуществления R может представлять собой заместитель водорода или алкил с одним или двумя атомами углерода, необязательно замещенными одним или несколькими -ОН.
3'
3''
3'
3''
3'
3''
3'
3''
3
[31] Что касается соединений на ФИГ. 1, характеризующиеся общей формулой IIIA и IIIB, - R и R независимо представляют собой заместитель водорода или алкил, где алкил содержит от 1 до 5 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -СН и =O. Предпочтительно, R и R независимо представляют собой заместитель водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, R и R независимо представляют собой заместитель водорода, метил или этил. Еще более предпочтительно, R и R оба представляют собой заместители водорода.
2C
[32] Типичная реакционная среда, связанная с синтезом α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, в соответствии со способами, описанными в данном документе, предусматривает повышенное парциальное давление водорода, как например, парциальное давление водорода, составляющее по меньшей мере 3 мегапаскаля (МПа) (435 фунтов/кв. дюйм), необязательно в комбинации с катализатором гидрирования. В этой среде для гидрирования/восстановления концевая альдегидная группа во втором расщепленном веществе соединения В может превращаться в концевую спиртовую или гидрокси (-ОН) группу. Кроме того, эта концевая гидроксигруппа и/или одна или несколько других гидроксигрупп, присутствующих в этом втором расщепленном веществе, и более конкретно присутствующих во фрагменте R, могут превращаться в соответствующую амино- или замещенную аминогруппу, в зависимости от типа(-ов) и количества(-ств) одного или нескольких аминирующих средств, присутствующих в реакционной среде. Таким образом, ряд возможных продуктов превращения второго расщепленного вещества возможны, как описано более подробно ниже, в отношении более конкретного варианта осуществления, показанного на ФИГ. 2.
2A
[33] На ФИГ. 2 показан способ синтеза, представленный на ФИГ. 1, с использованием глюконовой кислоты (или обычно 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты) в качестве исходного соединения или соединения формулы I, в котором R представляет собой фрагмент
2C
В данном варианте осуществления дикарбонильное промежуточное соединение формулы IIA, как показано, представляет собой 2-кето-3-дезоксиглюконовую кислоту (2-кето-4,5,6-тригидроксигексановую кислоту). Это дикарбонильное промежуточное соединение можно затем подвергать аминированию газообразным или водным аммиаком с получением α-аминокислоты, содержащей такое же число атомов углерода по сравнению с исходным соединением. В данном случае эта α-аминокислота представляет собой 2-амино-3-дезоксиглюконовую кислоту (2-амино-4,5,6-тригидроксигексановую кислоту), которая показана как соединение, характеризующееся формулой IIIA. Альтернативно или в комбинации дикарбонильное промежуточное соединение можно подвергать расщеплению с образованием расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения формулы IIB, которое в варианте осуществления, показанном на ФИГ. 2, представляет собой пировиноградную кислоту. Затем аминирование этого расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения обеспечивает путь к другой α-аминокислоте, содержащей меньшее количество атомов углерода по сравнению с исходным соединением. В данном случае эта другая α-аминокислота представляет собой аланин, показанный как соединение, характеризующееся формулой IIIB. Кроме того, расщепление с образованием пировиноградной кислоты дополнительно образует второе расщепленное вещество соединения В, которое в данном случае представляет собой глицеральдегид, в соответствии с которым R в общей формуле для этого соединения, как показано на ФИГ. 1, представляет собой фрагмент
2A
который соответствует фрагменту R, как показано выше, однако содержащему на один атом углерода меньше.
[34] Также возможны дополнительные потенциальные продукты реакции при условиях реакции, описанных в данном документе, как показано на ФИГ. 2. Например, гидрирование/восстановление пировиноградной кислоты, расщепленного дикарбонильного промежуточного соединения формулы IIB, может давать на выходе молочную кислоту. Гидрирование/восстановление глицеральдегида, второго расщепленного вещества соединения В, может дать на выходе глицерин (не показан), или другими словами гидрирование/восстановление можно комбинировать с аминированием, например с помощью газообразного или водного аммиака, с получением 2-,3-дигидроксипропиламина и/или других аминированных продуктов превращения, таких как различные амино- и/или гидроксизамещенные производные пропанола или пропиламина (например, гидроксипропиламины), как показано на ФИГ. 2. Кроме того, глицеральдегид, второе расщепленное вещество соединения В, можно подвергать дополнительным реакциям, таким как те, которые включают предусматривают 1,2-гидридный сдвиг или гидридный перенос (реакция Канниццаро), чтобы вызвать его превращение в молочную кислоту, как показано на ФИГ. 2. Кроме того, глицеральдегид можно комбинировать с аланином с образованием димера аланин/глицеральдегид, как также показано. Таким образом, в соответствии с конкретными вариантами осуществления аланин и молочная кислота могут быть получены в объединенном молярном количестве, которое превышает чистое молярное количество полученного глицеральдегида, несмотря на тот факт, что реакция расщепления может давать на выходе эквимолярные количества пировиноградной кислоты (которая может становиться аминированной с получением аланина или гидрогенизированной с получением молочной кислоты) и глицеральдегида. Например, соотношение объединенного молярного количества аланина и молочной кислоты и чистого мольного количества глицеральдегида (например, в реакционной смеси после завершения способа синтеза) может составлять по меньшей мере 1,2, по меньшей мере 1,5 или по меньшей мере 2,0. Этот избыток может получаться, по меньшей мере частично, из-за превращения глицеральдегида в молочную кислоту.
[35] Другие конкретные примеры способа синтеза, представленные на ФИГ. 1, приведены в таблице 1 ниже, в соответствии с конкретными субстратами или исходными соединениями формулы I, дикарбонильным промежуточным соединением формулы IIA, α-аминокислотой формулы IIIA, расщепленным дикарбонильным промежуточным соединением формулы IIB, α-аминокислотой формулы IIIB и второго расщепленного вещества соединения В.
[36] Таким образом, репрезентативные способы синтеза предусматривают осуществление реакции α-, β-дигидроксикарбоновой кислоты или карбоксилатного исходного соединения в реакционной смеси с образованием α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, содержащих такое же число атомов углерода по сравнению с исходным соединением, и/или с образованием α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, содержащих меньшее количество атомов углерода по сравнению с исходным соединением. В случае α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, содержащих меньшее количество атомов углерода, реакционная смесь предпочтительно содержит катализатор расщепления или промотор стадии реакции, показанные как "необязательное расщепление" на ФИГ. 1 и 2. Предпочтительные катализаторы расщепления предусматривают один или несколько активных металлов для расщепления, таких как вольфрам, молибден и/или ванадий, которые могут присутствовать в реакционной смеси в виде соответствующих солей, таких как вольфраматы, молибдаты или ванадаты, которые включают метавольфраматную соль, паравольфраматную соль, метамолибдатную соль, парамолибдатную соль, метаванадатную соль или параванадатную соль. Типичные вольфраматы представляют собой соли металлов группы 1 (щелочные) или металлов группы 2 (щелочноземельные), а также аммонийные соли. Типичными являются соли метавольфрамата аммония и паравольфрамата аммония. Катализатор расщепления (например, метавольфрамат аммония) может присутствовать в реакционной смеси в количестве от 0,1 мол. % до 30 мол. %, от 0,5 мол. % до 10 мол. % или от 1 мол. % до 5 мол. % относительно числа молей субстрата, например, в соответствии с исходной композицией для загрузки реактора в случае периодической реакции или в соответствии с композицией в установившемся состоянии в случае непрерывной реакции. Катализатор расщепления может также, или может в качестве альтернативы, присутствовать в реакционной смеси в таком количестве, чтобы количество молей активного металла для расщепления (например, вольфрама, молибдена или ванадия) могло составлять от 6 мол. % до 50 мол. % или от 10 мол. % до 35 мол. % относительно числа молей субстрата. Другие катализаторы расщепления могут содержать твердые кислоты и/или кислоты Льюиса (например, металлоорганические соединения, включая оловоорганические соединения).
[37] В случае использования катализатора расщепления конкретные способы предусматривают синтез аланина из α-, β-дигидроксикарбоксилатного исходного соединения с более чем 3 атомами углерода, такого как соль глюконата (или обычно 2,3,4,5,6-пентагидроксигексаноата); 2,3,4,5-тетрагидрокси-6-оксогексаноата; глюкарата (или обычно 2,3,4,5-тетрагидроксигександиоата); 2,3,4,5-тетрагидроксипентаноата; 2,3,4-тригидрокси-5-оксопентаноата; 2,3,4-тригидроксипентандиоата; эритроната (или обычно 2,3,4-тригидроксибутаноата); 2,3-дигидрокси-4-оксобутаноата или тартрата. Как описано в данном документе, такие способы предусматривают дегидратацию этого исходного соединения с образованием дикарбонильного промежуточного соединения путем превращения альфа-гидроксигруппы во вторую карбонильную группу и удаления бета-гидроксигруппы, а также расщепления этого дикарбонильного промежуточного соединения с образованием пирувата. Затем пируват аминируют с получением аланина.
[38] Как описано выше, катализатор расщепления можно использовать для регулирования относительных выходов (i) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот, содержащих такое же число атомов углерода по отношению к субстрату и полученных в результате синтеза, который не предусматривает расщепление, и (ii) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот, содержащих меньшее количество атомов углерода по сравнению с субстратом и полученных путем синтеза, который предусматривает расщепление. В соответствии с конкретным вариантам осуществления, в которых катализатор расщепления (например, вольфрамсодержащее соединение) отсутствует в реакционной смеси, выход(-ы) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот в соответствии с пунктом (i) выше может(могут) составлять по меньшей мере 85 мол. % или даже по меньшей мере 95 мол. % от молярного(-ых) выхода(-ов) всех полученных α-аминокислот и/или производных α-аминокислот. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, в которых катализатор расщепления (например, вольфрамсодержащее соединение) присутствует в реакционной смеси, молярный(-ые) выход(-ы) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот согласно пункту (ii) выше может(могут) составлять по меньшей мере 50 мол. % (например, от 50 мол. % до 95 мол. %) или по меньшей мере 75 мол. % (например, от 70 мол. % до 90 мол. %) от молярного(-ых) выхода(-ов) всех полученных α-аминокислот и/или производных α-аминокислот. Независимо от того, присутствует ли в реакционной смеси катализатор расщепления, общий выход(-ы) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот в соответствии с пунктом (i) выше и/или общий(-ие) выход(-ы) α-аминокислот и/или производных α-аминокислот в соответствии с пунктом (ii) выше, исходя из теоретических выходов, проходящих через соответствующий путь без расщепления (i) или необязательный путь расщепления (ii), обычно могут составлять по меньшей мере 25 мол. % (например, от 25 мол. % до 90 мол. %), обычно по меньшей мере 35 мол. % (например, от 35 мол. % до 80 мол. %) и часто по меньшей мере 50 мол. % (например, от 50 мол. % до 75 мол. %). Эти выходы могут применяться, например, в отношении любой из α-аминокислот и/или производных α-аминокислот в соответствии с общими формулами IIIA и IIIB, описанными в данном документе, включая конкретные описанные в данном документе α-аминокислоты и/или производные α-аминокислот (например, аланин) в качестве продуктов синтеза.
3'
3''
3'
3''
[39] Реакционная смесь, которая предпочтительно является водной реакционной смесью, может дополнительно содержать аминирующее средство, такое как газообразный или водный аммиак (гидроксид аммония), как описано выше, и/или в других случаях, возможно, алкилированный амин, такой как соединение формулы NHRR, где R и R являются такими, как определено в данном документе, например, в отношении соединений в соответствии с формулами IIIA и IIIB. Другие соли аммония, такие как галогениды аммония, также могут использоваться вместо гидроксида аммония или в сочетании с ним. Одна или несколько солей аммония (например, гидроксид аммония и/или хлорид аммония) могут присутствовать в виде раствора в концентрации или комбинированной концентрации от 10 вес. % до 50 вес. % или от 15 вес. % до 35 вес. %. В общем, количества раствора, содержащего такую(-ие) соль(-и) аммония, по меньшей мере достаточно для солюбилизации субстрата, катализатора расщепления (если он используется) и любых добавок в водном растворе в качестве реакционной смеси.
[40] Реакционная смесь может дополнительно содержать катализатор гидрирования, такой как твердый (гетерогенный) катализатор. Типичный катализатор гидрирования может содержать один или несколько активных металлов для гидрирования, выбранных из групп 8-11 Периодической таблицы, таких как, например, рутений (Ru), кобальт (Со), никель (Ni), платина (Pt), палладий (Pd) или золото (Au). Предпочтительным активным металлом для гидрирования является рутений. Катализатор может также содержать твердую подложку для активного(-ых) металла(-ов) для гидрирования, при этом металлы диспергированы на твердой подложке в соответствии с распределением, например, предпочтительно вблизи наружной поверхности твердой подложки или иным образом фактически равномерно по всей пористой твердой подложке, в зависимости от конкретной используемой техники получения катализатора (например, пропитка с помощью испарения раствора активного металла для гидрирования). Предпочтительно, активный металл для гидрирования или такие металлы в комбинации присутствует/присутствуют в количестве от 1 вес. % до 15 вес. % или от 2 вес. % до 10 вес. % в пересчете на общий вес катализатора гидрирования.
[41] Активный(-ые) металл(-ы) для гидрирования может(-гут) также или может(-гут) в качестве альтернативного варианта присутствовать в реакционной смеси в таком количестве, что количество молей активного(-ых) металла(-ов) для гидрирования (например, рутения) составляет от 1 мол. % до 20 мол. % или от 2 мол. % до 10 мол. % относительно числа молей субстрата, например, в соответствии с исходной композицией для загрузки реактора в случае периодической реакции или в соответствии с композицией в установившемся состоянии в случае непрерывной реакции. Твердая подложка предпочтительно является огнеупорной в реакционной смеси и при условиях реакции синтеза, описанных в данном документе. Типичные твердые подложки содержат один или несколько оксидов металлов, таких как оксид алюминия (окись алюминия), оксид кремния (диоксид кремния), оксид титана (диоксид титана), оксид циркония (диоксид циркония), оксид магния (окись магния), оксид стронция (окись стронция) и т.д. Предпочтительной твердой подложкой является углерод. В соответствии с конкретным вариантом осуществления катализатор гидрирования содержит рутений на подложке из углерода, при этом рутений присутствует в количестве, находящемся в указанном выше диапазоне в пересчете на общий вес катализатора и/или в указанном выше диапазоне относительно числа молей субстрата.
[42] Условия реакции, при которых реакционная смесь поддерживается при синтезе α-аминокислоты и/или производного α-аминокислоты, включают повышенное давление и парциальное давление водорода. Типичные абсолютные давления в реакторе, как правило, находятся в диапазоне от 2,07 МПа (300 фунтов/кв. дюйм) до 24,1 МПа (3500 фунтов/кв. дюйм), обычно от 3,45 МПа (500 фунтов/кв. дюйм) до 20,7 МПа (3000 фунтов/кв. дюйм) и часто от 10,3 МПа (1500 фунтов/кв. дюйм) до 17,2 МПа (2500 фунтов/кв. дюйм). Давление в реакторе может быть получено главным образом или фактически от водорода, так что эти диапазоны общего давления могут также соответствовать диапазонам парциального давления водорода. Однако присутствие газообразного аммиака или другого аминирующего средства, а также других газообразных веществ, испаряющихся из реакционной смеси, может приводить в результате к снижению парциального давления водорода относительно этих общих давлений, так что, например, парциальное давление водорода может обычно находиться в диапазоне от 1,38 МПа (200 фунтов/кв. дюйм) до 22,4 МПа (3250 фунтов/кв. дюйм), обычно от 2,41 МПа (350 фунтов/кв. дюйм) до 19,0 МПа (2750 фунтов/кв. дюйм) и часто от 8,62 МПа (1250 фунтов/кв. дюйм) до 15,5 МПа (2250 фунтов/кв. дюйм).
[43] Другие условия реакции включают температуру от 100°С до 350°С и предпочтительно от 130°С до 230°С. Время реакции, т.е. время, в течение которого реакционная смесь поддерживается при условиях давления и температуры на любых целевых значениях или в целевых поддиапазонах в любом из диапазонов давления и температуры, приведенных выше (например, целевое значение общего давления 13,8 МПа (2000 фунтов/кв. дюйм) и целевая температура 160°С), составляет от 0,5 часа до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 5 часов в случае периодической реакции. Для непрерывной реакции это время реакции соответствует времени пребывания в реакторе. Непрерывный режим можно проводить, например, при описанных выше условиях давления и температуры с непрерывной подачей субстрата, аминирующего средства и водорода и непрерывным отведением реакционной смеси, содержащей α-амино кислоту или производное α-аминокислоты. Непрерывный режим может дополнительно включать непрерывную очистку α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, непрерывное разделение технологических потоков, содержащих непрореагировавшие газообразные и/или жидкие продукты, и/или непрерывную рециркуляцию одного или нескольких таких технологических потоков назад в реакционную смесь, находящуюся в реакторе синтеза. В случае операции рециркуляции выходы α-аминокислоты или производного α-аминокислоты, как описано выше, будут соответствовать "однократному" или "за проход" выходу, при этом более высокие общие выходы возможны из-за рециркуляции.
[44] Нижеследующие примеры представлены как репрезентативные для настоящего изобретения. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем данного изобретения, поскольку другие эквивалентные варианты осуществления будут очевидны с учетом настоящего раскрытия и прилагаемой формулы изобретения.
ПРИМЕР 1
-4
4
6
2
12
40
2
[45] Был проведен эксперимент по исследованию превращения глюконовой кислоты в аланин в соответствии с описанным в данном документе способом синтеза. Первоначальную загрузку 10 грамм (45,9 ммоль) натриевой соли глюконовой кислоты (Sigma, 99+ вес. %) взвешивали и добавляли в реактор Парра объемом 300 мл вместе с 9,27 граммами твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF) с получением 5 мол. % Ru по отношению к субстрату из глюконовой кислоты (при условии содержания влаги в катализаторе 50 вес. %). Также взвешивали и добавляли в реактор 2,5 грамма (0,85×10 моль) гидрата метавольфрамата аммония (NH)HWO⋅xHO) (Fluka, 99+ вес. %), что соответствует приблизительно 2 мол. % этого катализатора расщепления и приблизительно 20 мол. % вольфрама в этом катализаторе расщепления по отношению к молям субстрата. В дополнение к этим компонентам в реактор Парра добавляли 100 мл 28 вес. % раствора гидроксида аммония в качестве растворителя, а также в качестве аминирующего средства. Следовательно, исходная реакционная смесь (исходная загрузка реактора) содержала субстрат, катализатор гидрирования, катализатор расщепления и аминирующее средство.
[46] Затем реакционную смесь герметично закрывали и начинали перемешивание (500-600 об/мин.). В реакторе Парра создавали давление ниже целевого давления 13,8 МПа (2000 фунтов/кв. дюйм), и реакционную смесь нагревали до целевой температуры 200°С. По достижении этой целевой (реакционной) температуры давление повышали до целевого значения, отмечая начальную точку для времени реакции, составляющего 2 часа. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при этих условиях давления и температуры в течение этого времени реакции, после чего реакционную смесь охлаждали до температуры ниже 80°С и сбрасывали давление. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления твердых частиц и образцы во флаконах отправляли на анализ состава с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (GC-MS).
ПРИМЕР 2
[47] Второй эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что температура реакции составляла 160°С.
ПРИМЕР 3
[48] Третий эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что температура реакции составляла 160°С и использовали 1,85 грамма твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF) с получением 1 мол. % Ru по отношению к субстрату из глюконовой кислоты (при условии содержания влаги в катализаторе 50 вес. %).
ПРИМЕР 4
[49] Четвертый эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что температура реакции составляла 180°С и использовали 4,64 грамма твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF) с получением 2,5 мол. % Ru по отношению к субстрату из глюконовой кислоты (при условии содержания влаги в катализаторе 50 вес. %).
ПРИМЕР 5
[50] Пятый эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что температура реакции составляла 160°С и время реакции составляло 24 часа.
ПРИМЕР 6
[51] Шестой эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что температура реакции составляла 180°С и использовали 4,64 грамма твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF) с получением 2,5 мол. % Ru по отношению к субстрату из глюконовой кислоты (при условии содержания влаги в катализаторе 50 вес. %). Также в исходную реакционную смесь включали добавку 0,25 грамма ацетата аммония или 7 мол. % по отношению к субстрату.
ПРИМЕР 7
[52] Седьмой эксперимент проводили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что давление реакции составляло 8,96 МПа (1300 фунтов/кв. дюйм) и температура реакции составляла 180°С. Также использовали 4,64 грамма твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF) с получением 2,5 мол. % Ru по отношению к субстрату из глюконовой кислоты (при условии содержания влаги в катализаторе 50 вес. %). Также в исходную реакционную смесь включали добавку 1,10 грамма LiOH или 1 молярный эквивалент по отношению к субстрату.
[53] Для приведенных выше примеров 1-7 условия синтеза и мол. % выход аланина, рассчитанный на основе результатов, полученных с помощью GC-MS, приведенных в таблице 2 ниже. Из описания этих экспериментов можно понять, что общими характеристиками было использование (i) 10 граммов (45,9 ммоль) глюконовой кислоты, натриевой соли в качестве субстрата, (ii) твердого катализатора гидрирования рутения на углеродной подложке (5 вес. % Ru, BASF), (iii) метавольфрамата аммония, соответствующего приблизительно 2 мол. % по отношению к молям субстрата, и (iv) 100 мл 28 вес. % раствора гидроксида аммония в качестве растворителя и аминирующего средства.
[54] Как видно из этих результатов, значительные выходы аланина были получены при всех условиях реакции и с компонентами реакционной смеси, как описано в примерах 1-7. Ожидалось, что оптимизация процесса, основанная на положениях данного документа, может быть проведена для увеличения выходов аланина, а также оптимизации выходов аланина и других α-аминокислот и их производных с использованием глюконовой кислоты и других исходных соединений в соответствии со способами синтеза и общими идеями, изложенными в настоящем изобретении.
ПРИМЕР 8

[55] В данном примере 43,6 грамма глицериновой кислоты (20% в воде) нейтрализовали 3,6 граммами гидроксида натрия, и добавляли 5,0 граммов никелевого катализатора Raney и 50 мл аммиака в реактор Парра высокого давления объемом 300 кубических сантиметров. Сосуд продували сначала азотом, затем три раза водородом при 3,4 МПа (500 фунтов/кв. дюйм) при непрерывном перемешивании реакционной смеси со скоростью 600 об/мин. Затем реакционную смесь нагревали до 210 градусов Цельсия и в сосуд добавляли водород до давления 8,3 МПа (1200 фунтов/кв. дюйм). Реакция длилась 3 часа. Содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали под вакуумом для удаления катализатора. Превращение глицериновой кислоты составляло приблизительно 38%. Продукт анализировали с помощью ЯМР и выход аланина составил 12%. Серии (2-амино-3-гидроксипропановая кислота) не был выявлен.
[56] В общем, аспекты настоящего изобретения относятся к применению способов синтеза, описанных в данном документе, для получения α-аминокислот и/или производных α-аминокислот из легкодоступных или легко получаемых субстратов. Эти способы могут предпочтительно преодолевать различные недостатки обычных способов. Специалисты в данной области со знаниями, полученными из настоящего изобретения, признают, что различные изменения могут быть сделаны в этих способах для достижения этих и других преимуществ без отклонения от объема настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что признаки настоящего изобретения подвергаются модификациям и/или замещениям без отклонения от объема настоящего изобретения. Конкретные варианты осуществления, показанные и описанные в данном документе, представлены только с иллюстративными целями и не ограничивают настоящее изобретение, как изложено в прилагаемой формуле изобретения.