Биотехнологические аспекты эффективной и безопасной переработки донорской плазмы: проблемы и перспективы

©Н.В. Зубкова, 2014 УДК 615.324

Биотехнологические аспекты эффективной и безопасной переработки донорской плазмы:

проблемы и перспективы

Н.В. Зубкова

Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-производственное объединение по медицинским биологическим препаратам «Микроген» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

Москва, Россия

Biotechnological aspects of the effective and safe processing of donor plasma: problems and prospects

N.V. Zubkova

Federal State Unitary Company «Microgen Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines»

of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

Препараты из плазмы крови человека относятся к категории жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Современные технологии позволяют выделить из плазмы более 20 белков, обладающих биологической активностью и широко используюемых в практической медицине для профилактики и лечения опасных заболеваний, вызванных травмами, инфекциями, генетическими и иммунными дефектами. В статье представлены материалы по технологии эффективной переработки плазмы и обеспечению безопасности процесса. Описываются требования к качеству основного сырья - плазмы для фракционирования, тенденции создания современных технологических процессов и различные процедуры для инактивации и удаления инфекционных агентов, ассоциированных с плазмой крови. Разработка стратегии переработки плазмы с учетом мировых тенденций позволит отечественным производителям выйти на качественно новый уровень производства и обеспечить население страны качественными и безопасными препаратами в достаточном количестве и ассортименте. Ключевые слова: плазма для фракционирования; технология; хроматография; нанофильтрация; инактивация вирусов. Библиографическое описание: Зубкова НВ. Биотехнологические аспекты эффективной и безопасной переработки донорской плазмы: проблемы и перспективы. Биопрепараты 2014; 1(49): 4-10.

Human Plasma-derived Medicinal Products are a vital and essential class of medicines. Modern technology makes it possible to isolate more than 20 biologically active proteins from the donor plasma, which are widely used in the prevention and treatment of life-threatening diseases caused by traumas, infections, genetic and immunological disorders. The article presents materials on efficient plasma processing and ensuring safety of the process. The authors describe quality requirements for main raw material - plasma for fractionation, current trends in modern technological processes design, and various procedures for removal and inactivation of infectious plasma-borne agents. Development of the strategy for plasma processing in accordance with worldwide trends will allow domestic manufacturers to reach a new technological level and ensure the provision of the country population with a sufficient quantity of Human Plasma-derived Medicinal Products of high quality and safety.

Key words: plasma for fractionation; technology; chromatography; nanofiltration; virus inactivation.

Bibliographic description: Zubkova NV. Biotechnological aspects of the effective and safe processing of donor plasma:

problems and prospects. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 1(49): 4-10.

Плазма крови человека является уникальным биологическим материалом и имеет весьма сложный состав. Она содержит большое количество различных по составу и свойствам биологически активных соединений, играющих важную роль в выполнении ряда жизненных функций и процессов в организме. Белки - наиболее ценные составляющие плазмы крови, некоторые из них получают промышленным спосо-

бом и используют в качестве лекарственных средств для лечения тяжелых заболеваний и повреждений, связанных с кровотечением и тромботическими расстройствами, иммунологическими, инфекционными и дегенеративными заболеваниями. Роль многих белков недостаточно изучена [15, 19, 32].

Альбумин и иммуноглобулины классов О (1дО), М (1дМ) и А (1дА) составляют более 80% всех белков

( Обзор

плазмы крови, содержание других не менее важных в биотехнологическом аспекте белков часто измеряется микрограммами. Молекулярная масса белков плазмы варьирует от десятков тысяч до сотен тысяч дальтон, ряд белков образуют мультимерные комплексы [5, 7, 15].

Основным сырьем для получения белков плазмы промышленным способом является плазма для фракционирования. Она представляет собой жидкую часть крови из индивидуальных порций, отделенную от форменных элементов центрифугированием или методом плазма-фереза в присутствии антикоагулянта, полученную от здоровых доноров и предназначенную для объединения в производственный пул [1, 28]. Применяют только индивидуальные порции плазмы, соответствующие требованиям по качеству и безопасности. В стартовые пулы обычно включают от 1000 до 10000 донаций [5].

Требования по сбору плазмы для фракционирования могут отличаться от требований для свежезамороженной плазмы. В настоящее время около 35% плазмы, фракционируемой в мире, получают путем центрифугирования цельной крови («восстановленная плазма»), а 65% - методом плазмафереза. Обработка плазмы и хранение влияют на сохранность белков и, соответственно, на выход целевых продуктов [7].

В зависимости от принадлежности плазмы для фракционирования к определенной категории она используется для производства лабильных белков (например, факторов свертывающей системы) или для изготовления стабильных белков, например, альбумина и иммуноглобулина. Плазма, предназначенная для выделения лабильных белков, должна быть заморожена быстрым охлаждением при температуре минус 25°С или ниже в течение короткого времени (не более 12 ч), и не позже 24 ч после донации. Плазма, предназначенная для выделения стабильных белков, должна быть заморожена при температуре минус 20°С или ниже не позже 72 ч после донации [5, 7, 27, 32].

Для изготовления лечебных препаратов общего действия используют нормальную плазму крови популяции доноров. Для препаратов специфического действия,

например, гипериммунных (специфических) иммуноглобулинов, плазму крови получают следующими способами: а) отбирают индивидуальные донации путем селекции доноров из нормальной популяции; б) заготавливают плазму крови от лиц, иммунизированных с профилактической целью; в) заготавливают плазму крови от добровольцев, иммунизированных вирусными и бактериальными антигенами по специальным схемам. Виды гипериммунной плазмы и способы ее получения приведены в рекомендациях ВОЗ [32].

Важным критерием качества плазмы для фракционирования является ее безопасность. В каждой стране мира разрабатывается национальная политика и стратегия обеспечения качества гемотрансфузий, а также создаются законодательные структуры, регулирующие процесс заготовки, тестирования, переработки, хранения и транспортирования плазмы крови доноров. В Европе при заготовке плазмы для фракционирования и при производстве препаратов крови выделяют несколько уровней безопасности (табл. 1) [9, 10, 21, 27, 29, 30].

Технологическую переработку плазмы крови осуществляют с получением криопреципитата или без него. Для получения криопреципитата необходимы особые условия: вначале плазму оттаивают до (4±1) °С, затем выделяют криопреципитат с использованием центрифуг непрерывного действия с охлаждением. Для дальнейшей обработки полученный продукт хранят при температуре минус 30 °С или ниже, а криопреципи-тированную плазму немедленно отправляют на последующие технологические стадии.

Промышленный процесс, используемый для изготовления лечебных белков плазмы, известен как фракционирование. По-прежнему основным считается спиртовое фракционирование по Кону и его модификации: Кона-Онклея (1949), Хинка (1957), Кистлера-Ничмана (1962) [19, 22]. Другие методы разделения белков плазмы, а именно полиэтиленгликолем (ПЭГ), каприлатом натрия или каприловой кислотой редко используются самостоятельно, их чаще применяют в качестве дополнительных технологических стадий, обеспечивающих эффективную

Таблица 1. Меры безопасности и контроля качества при получении плазмы для фракционирования

Учреждения крови

Отбор доноров Эпидемиологический надзор за населением, идентификация донора, анкетирование кандидатов в доноры, собеседование

Процедура сбора крови/плазмы Контроль длительности процедуры кроводачи, обработка крови/плазмы

Тестирование на вирусы Обязательные тесты (валидированные методы): анти-ВИЧ1,2, анти-ВГС, НВ5Ад (индивидуальные донации), РНК ВГС, РНК ВИЧ, ДНК ВГВ (индивидуальные донации или мини-пулы)1

Другие тесты Изоагглютинины: анти-А, анти-В, анти-Э2

Обработка крови/плазмы Замораживание в течение 24-72 часов после сбора, высокая скорость замораживания

Хранение/карантинизация плазмы Постоянная температура хранения

Транспортирование Мониторинг и регистрация температуры

Предприятия по фракционированию

Тестирование мини-пулов РНК ВИЧ, ДНК ВГВ, РНК ВГС, РНК ВГА, В19У, другие маркеры по решению компетентных органов

Тестирование производственного пула Анти-ВИЧ 1,2, анти-ВГС, HBsAg

1Осуществляется учреждениями крови.

2Может осуществляться предприятиями фракционирования.

С

очистку препаратов от групповых веществ крови, гемпиг-ментов, гормонов и других антигенов. Риванол-сульфатное осаждение в промышленном масштабе вообще не используется, его применяют только для выделения белков плазмы в условиях лаборатории [3, 7, 12, 13, 17, 20, 25].

В последние годы в разделении белков плазмы особенно возросла роль хроматографии. Разработаны технологические схемы выделения альбумина и иммуноглобулинов непосредственно из плазмы крови [2, 19, 23]. Однако чаще хроматографию интегрируют в технологический процесс спиртового фракционирования и используют для оптимизации выхода целевых продуктов и получения новых белков из существующих фракций.

В производстве препаратов из плазмы крови применяют следующие виды хроматографии: 1) гель-фильтрацию; 2) ионообменную хроматографию (ИОХ); 3) гидрофобную хроматографию; 4) высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ); 5) аффинную хроматографию [2, 6, 7, 13].

Гель-фильтрацию в производстве используют редко, как правило, только для обессоливания или разделения компонентов, значительно различающихся по размерам. Аффинную хроматографию, основанную на специфическом взаимодействии с лигандами (моноклональными антителами (МКАТ), гепарином или другими), иммобилизованными на матрице, обычно применяют для получения минорных белков. Наиболее часто используют ионообменную хроматографию. Разработано множество вариантов технологий с использованием анио-но- и катионообменников, например, на основе DEAE-сефарозы, Q-сефарозы, СМ-сефарозы, SP-сефарозы, DEAE-сферосила, сефакрила S-300 и других [17, 18, 23].

Многие продукты подвергают дополнительным стадиям очистки, включая микро- и ультрафильтрацию, а также лиофилизируют. Они повышают качество препаратов и их стабильность в процессе хранения.

Для гарантии вирусной безопасности в современном производстве применяют специальные технологические приемы - дополнительные стадии инактивации вирусов: пастеризацию (прогрев растворов при температуре 60°С), термическую обработку лиофилизированных продуктов (прогрев при температуре от 60 до 80°С при экспозиции до 72 ч, обработку паром при 60°С в течение 10 ч или при 80°С в течение 1 ч), обработку сольвент-детергентом (смесью трибутилфосфата с холатом натрия, тритоном, твином или другим детергентом), каприловой кислотой или каприлатом натрия, р-пропиолактоном, инкубацию при низком значении рН (от 4,0 до 4,25 для иммуноглобулинов, от 4,0 до 5,0 для некоторых других препаратов), обработку гидролитическими ферментами (пепсином, папаином) [4, 11, 13, 16, 31, 32].

В основе вирусэлиминирующих технологий, эффективность которых подтверждена, лежат процессы хроматографии и нанофильтрации. В последние годы достигнут заметный прогресс в разработке специальных фильтрующих материалов с размерами пор от 15 до 35 нм. Разработаны новые типы фильтров (Planova Filter (Planova Division, «Asahi Chemical Industries Ltd.», Токио, Япония), Pall Ultipore VF™ DV50 («Pall Corporation Ltd.», Германия), Viresolve-180 - тангенциальный вариант («Millipore Corp», США)), позволяющие эффективно удалять вирусы из плазмы и препаратов крови, в том числе такие мелкие, как вирус гепатита А и парвовирус

В19. Нанофильтрация не влияет на физико-химические свойства иммуноглобулина, она может быть полезной для удаления вирусов, которые не инактивируются при помощи химических методов. Для повышения эффективности процесса фильтрацию проводят под высоким давлением, концентрацию белка подбирают экспериментально, замену фильтров производят после каждого использования. Для улучшения проходимости растворов через мембраны рекомендуют использовать предфиль-тры с диаметром пор 75 нм [8].

Кроме лицензированных методов инактивации вирусов в последние годы появились сообщения о разработке принципиально новых подходов, например, с использованием алкилирующих соединений, рибофлавина, псораленов, фотосенсибилизирующих агентов, аминокислот. Однако их внедрение в промышленное производство сдерживается из-за недостаточности сведений о возможном негативном влиянии этих веществ на качество и клиническую переносимость препаратов [14, 24].

В целом современный технологический процесс производства препаратов из плазмы крови доноров должен включать, как минимум, две эффективных стадии вирусной редукции, причем одна из них должна быть эффективна против безоболочечных вирусов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Европейского агентства по оценке медицинских продуктов стадия считается эффективной, если она обеспечивает редукцию патогенов в 104 раз и более [27, 31].

Технологические стадии инактивации и элиминации вирусов могут быть введены в технологический процесс на разных этапах производства, а в ряде случаев даже после разлива и укупорки готовых лекарственных форм. Типичные схемы производства основных препаратов крови представлены на рисунке [7, 17, 18, 19, 21].

Таким образом, современные технологические процессы позволяют последовательным и интегрированным способом выделять вначале неочищенные фракции, затем очищать их с получением индивидуальных лечебных продуктов. Этот сложный промышленный процесс осуществляют на лицензированных предприятиях по фракционированию плазмы, работающих в соответствии с принципами надлежащей производственной практики (ОМР). Система обеспечения качества, действующая на этих предприятиях, гарантирует, что все критические процессы, такие как приобретение исходных материалов, заготовка донорской плазмы, хранение, тестирование, формирование производственных пулов, производственные стадии контролируются, чтобы гарантировать соответствие конечного продукта разработанным спецификациям [32].

Сегодня в мире ежегодно перерабатывают 23-28 млн. литров плазмы крови доноров, при этом основной объем производства сконцентрирован на 70 наиболее крупных предприятиях. Следует отметить, что объем перерабатываемого сырья является одним из важных критериев обеспечения рентабельности производства. Полагают, что рентабельным является производство с объемом переработки более 200 тыс. литров. Не менее важным аспектом является ассортимент лечебных препаратов, который при правильной организации производства можно получить из одной единицы сырья. Сегодня из плазмы для фракционирования выделяют около 20 белков и используют их индивидуально или в составе комплексных препаратов. Требования к качеству основных белков плазмы,

Криопреципитация

Криопреципитат

I

Преципитация/ адсорбция

I

Вирусная инактивация

I

иох

Аффинная хроматография

1

Нано- Нано-

фильтрация фильтрация

1 1

Фактор Виллебранда Фактор VIII

1

Тепловая Тепловая

обработка обработка

Плазма для фракционирования

Субстрат дефицитная плазма

Фракция I

ж

ИОХ

Аффинная хроматография

Осадок (1+)П+Ш

Супернатант (1+) П+Ш

Осадок (1+) П+Ш

ИОХ

о

Осадок IV

\ / \

Фракция V ИОХ

-

Альбумин

V г

Пастеризация Церуло-плазмин

Вирусная инактивация

Гель-хроматография

Нано-фильтрация

I

Нано-фильтрация

Альфа-1-антитрипсин

Осадок II

\

Вирусная инактивация

Осадок III

Ч/

Вирусная инактивация

Ч'

КИП

Нано-фильтрация

Про-тромбиновый комплекс

I

Тепловая обработка

в/в и в/м Ig]Vl) Антитромбин Фибриноген

Современные технологические схемы получения лечебных препаратов из плазмы крови доноров: ИОХ - ионообменная хроматография, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно.

Аффинная хроматография

Протеин С

Фактор VII

Таблица 2. Белки плазмы крови человека для клинического использования

_ Характеристика Европейская фармакопея/ монография

Препараты общего действия

Альбумин человека раствор 65-68 кДа, глобулярный белок, стабилен, содержание в плазме крови около 40 мг/мл 0255

Иммуноглобулин С для внутривенного введения: - нормальный (поливалентный) - анти-Э - против ветряной оспы - против гепатита В 150-161 кДа, гликопротеид, 4 подкласса, около 80% антител плазмы крови, содержание общего IgG 8,0-12,0 мг/мл, содержание специфических антител варьирует 0918 1527 1528 1016

для внутримышечного введения: - нормальный - анти-Э - против гепатита А - против гепатита В - против бешенства - против кори - против столбняка - против краснухи - против ветряной оспы - аллергоглобулин - против клещевого энцефалита - антистафилококковый 0338 0557 0769 0722 0723 0397 0398 0617 0724

Иммуноглобулин А 160 кДа, гликопротеид, 2 подкласса; 13% антител плазмы крови, входит в состав комплексных препаратов

Иммуноглобулин М 970-1000 кДа, гликопротеид; 6% антител плазмы крови

Факторы свертывания крови

Фактор VIII (антигемофильный глобулин А) 200-330 кДа, антигемофильный глобулин А, содержание в плазме крови 0,3-0,5 нг/мл (0,7 МЕ/мл) 0275

Фактор IX (Кристмасса) 50-57 кДа, антигемофильный глобулин В, содержание в плазме крови 3-10 мкг/мл (1-4 МЕ/мл) 1223

Фактор XI (фактор Розенталя) 160 кДа, антигемофильный глобулин С (профермент), содержание в плазме крови 0,3 МЕ/мл 1644

Фактор Виллебранда 220 кДа, содержание в плазме крови 10 мкг/мл 2298

Фактор VII (проконвертин) 50-63 кДа, гликопротеид, содержание в плазме крови 5 нг/мл (0,5-1,0 МЕ/мл) 1224

Фибриноген человека 340-350 кДа, содержание в плазме крови 2,0-4,0 мг/мл 0024

Фибриновый клей комплект (фибриноген, тромбин) Комплексный препарат 0903

Протромбиновый комплекс (IX, II, VII, X) Комплексный препарат 0554

Ингибиторы протеаз

Антитромбин III 58 кДа, гликопротеид, содержание в плазме крови 0,1-0,3 мг/мл 0878

Альфа-1-антитрипсин 50-55 кДа, гликопротеид, содержание в плазме крови 1,5-2,0 мг/мл 2387

Ингибитор С1-эстеразы 104 кДа, содержание в плазме крови 170 мкг/мл

Антикоагулянты

Протеин С 62 кДа, гликопротеид, содержание в плазме крови 4 мкг/мл

Другие белки

Церулоплазмин 130-138 кДа, медьсодержащая оксидаза, альфа-2-глобулин, содержание в плазме крови 0,27-0,63 мг/мл

( Обзор

Review

применяемых в качестве лекарственных средств, регламентированы. Разработано более 20 моногрфий Европейской фармакопеи (табл. 2) [5, 26, 32].

На рентабельность производства существенно влияет стоимость плазмы для фракционирования. Она постоянно увеличивается и в настоящее время составляет более 100 € в развитых странах мира и около 2,0-2,5 тысяч рублей в России. Увеличивается и объем потребления препаратов из плазмы крови, при этом основными по клинической значимости и экономической эффективности по-прежнему остаются альбумин, препараты иммуноглобулинов и факторы свертывания крови. Более того, препараты иммуноглобулинов, особенно формы для внутривенного введения в последние годы обеспечивают более 50% фармацевтического рынка препаратов крови и фактически определяют успех фракционирования в целом. Ежегодно в мире потребляют 20-40 кг IgG на 1 млн. населения [26].

Стандартная технология производства позволяет из 1 литра плазмы получить до 2,5 упаковок альбумина 10%, до 3,5 упаковок иммуноглобулина для внутривенного введения 5% и около 200-250 МЕ фактора VIII. Доходность процесса фракционирования можно увеличить, если направить усилия на повышение выхода препаратов при сохранении их качества и получение новых белков, обладающих лечебным потенциалом. В настоящее время много изменений вносится в действующие процессы производства и еще много изменений ожидается, так как современные технологии становятся доступными. Многие из этих изменений обусловлены необходимостью введения дополнительных гарантий безопасности в отношении как известных патогенов, так и новых возбудителей. При разработке новых технологических схем производства и усовершенствовании действующего производства необходимо применять гибкий подход, принимая во внимание накопленный опыт и новые достижения, полученные в этой области.

Литература:

1. ФС 42-0091-02. Плазма для фракционирования. Утв. Минздравом России. Ввод. впервые 27.09.2002.

2. Ажигирова МА. Перспективы производства препаратов плазмы с применением хроматографического фракционирования. Гематология и трансфузиология 2001; 46(3): 82-84.

3. Брок Й. Получение препаратов иммуноглобулинов. В кн.: Фримель Г., ред. Иммунологические методы. М.: Медицина; 1987. С. 390-413.

4. Зубкова НВ. Сольвент-детергентный метод инактивации вирусов в технологии производства иммуноглобулинов (обзор литературы). Гематология и трансфузиология 2010; 2: 39-44.

5. Оприщенко СА, Захаров ВВ, Русанов ВМ. Лечебные препараты крови в современной медицине. М.: Медпрактика; 2008.

6. Староверов СМ. Хроматография в отечественной фармацевтической промышленности. Российский химический журнал 2003; 47(1): 119-127.

7. Burnouf T. Modern plasma fractionation. Transfus Med Rev 2007; 21(2): 101-117.

8. Burnouf T, Radosevich М. Nanofiltration of plasma-derived bio-pharmaceutical products. Haemophilia 2003; 9(1): 24-37.

9. Farrugia A. Globalisation and blood safety. Blood Rev 2009; 23(3): 123-28.

10. Farshid M. Viral safety of plasma-derived products. J Pharm Sci Technol 2011; 65(6): 737-53.

11. Groner A. Pathogen safety of plasma-derived products - Hae-mate P (Humate-P). Haemophilia 2008; 5:54-71.

12. Habeeb AF, Francis RD. Preparation of human immunoglobulin by caprylic acid precipitation. Prep Biochem 1984; 14(1): 1-17.

13. Hooper JA. Intravenous immunoglobulins: evolution of commercial IVIG preparations. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28(4): 765-78.

14. Katsuyama Y, Yamasaki H, Tsujimoto K. Butyrol-arginine as a potent virus inactivation agent. J Pharm 2008. 361(1-2). 92-98.

15. Laub R, Baurin S, Timmerman D, Branckaert T, Strengers P. Specific protein content of pools of plasma for fractionation from different sources: impact of frequency of donations. Vox Sang 2010; 99(3): 220-31.

16. Lebing W, Remington KM, Schreiner C, Paul HI. Properties a new intravenous immunoglobulin (IGIV-C, 10%) produced by virus inactivation with caprylate and column chromatography. Vox Sang 2003; 84(3): 193-201.

17. Li G, Steward R, Conlan B, Gilbert A, Roeth P, Nair H. Purification of human immunoglobulin G: a new approach to plasma fractionation. Vox Sang 2002; 83(4): 332-8.

18. Martin TD. IGIV: contents, properties, and methods of industrial production-evolving closer to a more physiologic product. Int Immunopharmacol 2006; 6(4): 517-22.

19. Matejtschuk P, Dash CH, Gascoigne EW. Production of human albumin solution: a continually developing colloid. Br J of An-aesth 2000; 85(6): 887-95.

20. Parkkinen J, Rahola A, von Bonsdorff L, Tolo H, Torma E. A modified caprylic acid method for manufacturing immunoglobulin G from human plasma with high yield and efficient virus clearance. Vox Sang 2006; 90(2): 97-104.

21. Radosevich M, Burnouf T. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control and quality assurance. Vox Sang 2010; 98(1): 12-28.

22. Steinbuch M. New trends in plasma fractionation. Haematologia (Budap) 1983; 16(1-4): 39-51.

23. Tanaka K, Sawatani E, Dias GA, Shigueoka EM, Campos TC, Na-kao HC, Arashiro F. High quality human immunoglobulin G purified from Cohn fractions by liquid chromatography. Braz J Med Biol Res 2000; 33(1): 27-33.

24. Wainwright M. Pathogen inactivation in blood products. Curr Med Chem 2002; 9(1): 127-143.

25. Zhurina NA, Shatskaia TL, Katushkina NV. The virological safety and bacterial sterility of a method for fractionating blood plasma proteins with rivanol. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1993; 1:45-48.

26. Curling J. Integrating new technology into blood plasma Fractionation [Electronic resource]. 2002. Available from: //http:www.prometicbiosciences.com/assets/files/pub-lications/05%20%20John%20Curling%20BioPharm%20 Sept%202002.pdf.

27. Guidance on plasma-derived medicinal products [Electronic resource]. European Medicines Agency. EMA/CHMP/ BWP/706271/2010. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/documentlibrary/Scientificguideline.

28. Human Plasma for Fractionation (2008:0853). In: European Pharmacopoeia. 7st ed. Strasbourg: Council of Europe; 2009.

29. Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections. WHO Recommendation 2010. Available from: http:// www.who.int/bloodsafety/ScreeningDonatedBloodforTransfu-sion.pdf.

30. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Use of Nucleic Acid Tests on Pooled and Individual Samples From Donors of Whole Blood and Blood Components (Including Source Plasma and Source Leukocytes) to Adequately and Appropriately Reduce the Risk of Transmission of HIV-1 and HCV. 2004. October. Available from: http://www.fda.gov.

G

31. WHO Guidance Document on Viral Inactivation and Removal Procedure Intended to Assure the Viral Safety of Blood Plasma Products. WHO Technical Report. Series № 924. Annex 4. 2004. Available from: http://www.who.int/bloodproducts/ publications/WHO_TRS_924_A4.pdf.

32. WHO Recommendation for the production, control and regulation of human plasma for fractionation [Electronic resource]. Fifty-sixth Report. 2007. Available from: http: //www.who.int/ biologicals/expert_committee/Full%20Text%20TRS941.pdf.

References

1. Pharmacopoeial article 42-0091-02. Plasma for fractionation. Approved by the Ministry of Health of Russia. Introduced 27.09.2002 (in Russian).

2. Azhigirova MA. Production prospects of plasma products using chromatographic fractionation. Gematologiya i transfuziologiya 2001; 46(3): 82-84 (in Russian).

3. Brok J. Production of immunoglobulin preparations. In: Frimel G, ed. Immunological methods. Moscow: Meditsina; 1987. P. 390-413 (in Russian).

4. Zubkova NV. Solvent-detergent viral inactivation method in the production technology of immunoglobulins (literature review). Gematologiya i transfuziologiya 2010; 2:39-44 (in Russian).

5. Oprischenko SA, Zaharov VV, Rusanov VM. Therapeutic blood products in modern medicine. Moscow: Medpraktika; 2008 (in Russian).

6. Staroverov SM. Chromatography in the domestic pharmaceutical industry. Rossiysky himichesky zhurnal 2003; 47(1): 119127 (in Russian).

7. Burnouf T. Modern plasma fractionation. Transfus Med Rev 2007; 21(2): 101-117.

8. Burnouf T, Radosevich M. Nanofiltration of plasma-derived bio-pharmaceutical products. Haemophilia 2003; 9(1): 24-37.

9. Farrugia A. Globalisation and blood safety. Blood Rev 2009; 23(3): 123-28.

10. Farshid M. Viral safety of plasma-derived products. J Pharm Sci Technol2011; 65(6): 737-53.

11. Groner A. Pathogen safety of plasma-derived products - Hae-mate P (Humate-P). Haemophilia 2008; 5:54-71.

12. Habeeb AF, Francis RD. Preparation of human immunoglobulin by caprylic acid precipitation. Prep Biochem 1984; 14(1): 1-17.

13. Hooper JA. Intravenous immunoglobulins: evolution of commercial IVIG preparations. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28(4): 765-78.

14. Katsuyama Y, Yamasaki H, Tsujimoto K. Butyrol-arginine as a potent virus inactivation agent. J Pharm 2008. 361(1-2). 92-98.

15. Laub R, Baurin S, Timmerman D, Branckaert T, Strengers P. Specific protein content of pools of plasma for fractionation from different sources: impact of frequency of donations. Vox Sang 2010; 99(3): 220-31.

16. Lebing W, Remington KM, Schreiner C, Paul HI. Properties a new intravenous immunoglobulin (IGIV-C, 10%) produced by virus inactivation with caprylate and column chromatography. Vox Sang 2003; 84(3): 193-201.

17. Li G, Steward R, Conlan B, Gilbert A, Roeth P, Nair H. Purification of human immunoglobulin G: a new approach to plasma fractionation. Vox Sang 2002; 83(4): 332-8.

18. Martin TD. IGIV: contents, properties, and methods of industrial production-evolving closer to a more physiologic product. Int Immunopharmacol 2006; 6(4): 517-22.

19. Matejtschuk P, Dash CH, Gascoigne EW. Production of human albumin solution: a continually developing colloid. Br J of An-aesth 2000; 85(6): 887-95.

20. Parkkinen J, Rahola A, von Bonsdorff L, Tolo H, Torma E. A modified caprylic acid method for manufacturing immunoglobulin G from human plasma with high yield and efficient virus clearance.

Vox Sang 2006; 90(2): 97-104.

21. Radosevich М, Burnouf T. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control and quality assurance. Vox Sang 2010; 98(1): 12-28.

22. Steinbuch M. New trends in plasma fractionation. Haematologia (Budap) 1983; 16(1-4): 39-51.

23. Tanaka K, Sawatani E, Dias GA, Shigueoka EM, Campos TC, Na-kao HC, Arashiro F. High quality human immunoglobulin G purified from Cohn fractions by liquid chromatography. Braz J Med Biol Res 2000; 33(1): 27-33.

24. Wainwright M. Pathogen inactivation in blood products. Curr Med Chem 2002; 9(1): 127-143.

25. Zhurina NA, Shatskaia TL, Katushkina NV. The virological safety and bacterial sterility of a method for fractionating blood plasma proteins with rivanol. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1993; 1:45-48.

26. Curling J. Integrating new technology into blood plasma Fractionation [Electronic resource]. 2002. Available from: // http:www.prometicbiosciences.com/assets/files/publica-tions/05%20%20John%20Curling%20BioPharm%20Sept%20 2002.pdf.

27. Guidance on plasma-derived medicinal products [Electronic resource]. European Medicines Agency. EMA/CHMP/ BWP/706271/2010. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/documentlibrary/Scientificguideline.

28. Human Plasma for Fractionation (2008:0853). In: European Pharmacopoeia. 7st ed. Strasbourg: Council of Europe; 2009.

29. Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections. WHO Recommendation 2010. Available from: http://www. who.int/bloodsafety/ScreeningDonatedBloodforTransfusion.pdf.

30. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Use of Nucleic Acid Tests on Pooled and Individual Samples From Donors of Whole Blood and Blood Components (Including Source Plasma and Source Leukocytes) to Adequately and Appropriately Reduce the Risk of Transmission of HIV-1 and HCV. 2004. October. Available from: http:// www.fda.gov.

31. WHO Guidance Document on Viral Inactivation and Removal Procedure Intended to Assure the Viral Safety of Blood Plasma Products. WHO Technical Report. Series № 924. Annex 4. 2004. Available from: http://www.who.int/bloodproducts/ publications/WHO_TRS_924_A4.pdf.

32. WHO Recommendation for the production, control and regulation of human plasma for fractionation [Electronic resource]. Fifty-sixth Report. 2007. Available from: http://www.who.int/ biologicals/expert_committee/Full%20Text%20TRS941.pdf.

Author:

Federal State Unitary Company «Microgen Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines» of the Ministry of Health of the Russian Federation. 10 2nd Volkonskiy lane, Moscow, 127473, Russian Federation.

Zubkova NV. Deputy Head of R&D Department of Blood Product. Doctor of Pharmaceutical Sciences.

Об авторе:

Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-производственное объединение по медицинским биологическим препаратам "Микроген"» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 127473, Москва, 2-й Волконский пер., 10.

Зубкова Наталья Васильевна. Заместитель начальника управления науки, инновационного развития и внедрения новых препаратов, д-р фарм. наук.

Адрес для переписки:

Зубкова Наталья Васильевна; n.v.zubkova@microgen.ru

Поступила 22.10.2013 г.

Принята 21.03.2014 г.