Всасывание, превращение и концентрация сульфадиметоксина в крови свиней

Всасывание, превращение и концентрация сульфадиметоксина в крови свиней

Р.А. Ортман, Оренбургский ГАУ

В арсенале фармакологических средств, употребляемых с целью терапии и профилактики бактериальных инфекций, важное место занимают сульфаниламидные препараты. В последние годы интерес к сульфаниламидным препаратам значительно возрос в связи с синтезом сульфаниламидных соединений длительного действия, или, так называемых, пролонгированных сульфаниламидов. Эти соединения обладают способностью быстро всасываться из желудочно-кишечного тракта, создавать высокие концентрации в крови и длительное время задерживаться в крови, что позволяет назначить их в относительно малых дозах один — два раза в сутки. Современное состояние вопроса о сульфаниламидных препаратах — это в первую очередь вопрос о применении в клинической медицине и ветеринарии препаратов продленного действия. В нашей стране многие препараты прошли клинические испытания (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален и др.) и широко применяются в медицине при различных бактериальных инфекциях.

Применение сульфаниламидных препаратов длительного действия в ветеринарной практике сдерживается из-за недостаточной изученности фармакологии их в отношении сельскохозяйственных животных. Не определены оптимальные дозы и не разработаны научнообоснованные схемы рационального назначения их животным разного вида.

Для внедрения в ветеринарную практику сульфаниламидных препаратов длительного

действия практическим ветеринарным врачам, кроме обычных сведений фармакологотоксикологического характера, необходимо дать сведения об их основных фармакокинетических параметрах, т.е. закономерностях всасывания, распределения, превращения и элиминации из организма в зависимости от величины введенной дозы, кратности введения и видовых особенностей животных.

В связи с вышеизложенным весьма актуальны наши исследования по изучению перспективных для ветеринарной практики сульфаниламидных препаратов длительного действия — сульфапиридазина, сульфадиметоксина и сульфамонометоксина. Нами изучаются фармакокинетические особенности указанных препаратов у животных разного вида. Определяются оптимальные дозы и интервалы между введениями для создания и поддержания терапевтического уровня концентрации на протяжении всего курса назначения препарата.

Задачей данного этапа работы было изучить фармакокинетику сульфадиметоксина у свиней.

Сульфадиметоксин (6-сульфаниламидо, 2.4.

— диметоксипиримидин) представляет собой белый кристаллический порошок без вкуса и запаха, плохо растворимый в воде, растворимый в разбавленных щелочах и кислотах.

Сульфадиметоксин относится к сульфаниламидным препаратам длительного действия. По данным Падейской Е.Н., Полухиной Л.М. [12], препарат малотоксичен. 2Б50 для мышей при даче внутрь составляет 16—20 г/кг, при внутривенном введении — 0,73—0,84 г/кг. Сульфадиметоксин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных

и грамотрицательных бактерий; действует на пневмококки, стрептококки, стафилококки, кишечную палочку, возбудителей дизентерии, пуллороза-тифа, пастереллеза, респираторного микоплазмоза [1, 4, 11, 14].

Препарат хорошо и сравнительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта человека и животных, создавая достаточно высокие концентрации в крови, которые удерживаются около суток [4, 5, 6]. Максимальная концентрация в крови людей обнаруживается через 3—8 часов с момента введения. У животных этот вопрос изучен еще недостаточно, имеются отдельные сообщения в отношении организма овец, свиней

[2, 6, 7] и кур [6, 17, 18]. В органы и ткани сульфадиметоксин значительно хуже проникает, чем сульфапиридазин [12], хорошо проникает в печень и накапливается в желчи [7, 12].

Сульфадиметоксин в организме человека и животных ацетилируется в незначительной степени, что является весьма положительным свойством препарата. Так, в крови взрослого человека содержание ацето-продуктов колеблется от 5 до 15%, у детей — 4—25% [5, 12].

Степень ацетилирования у разных животных изучена недостаточно, имеются отдельные сообщения, что у овец процент ацето-продуктов колеблется от 0 до 8 [6].

Для равномерного поддержания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови, органах и тканях очень важное значение имеет скорость выведения их из организма. Сульфадиметоксин выводится из организма очень медленно. Это объясняется высокий реабсорбцией в почечных каналах свободной формы препарата [3]. Очень важно, что в моче препарат присутствует главным образом (75—90%) в виде глюкоронида, который хорошо растворяется в кислой среде, поэтому практически исключается возможность развития кристаллурии.

Сульфадиметоксин в настоящее время прочно вошел в повседневную медицинскую практику. Анализ клинических материалов иностранных и отечественных авторов охватывает тысячи случаев успешного применения этого препарата при лечении и профилактике бактериальных инфекций. Многие исследователи и клиницисты сообщают о хорошей терапевтической эффективности при инфекциях носоглотки, верхних дыхательных путей, легких желудочнокишечного тракта, мочевыводящих путей и др. [8, 9, 10, 11, 12 и др.].

В отношении применения сульфадиметоксина в ветеринарной практике в настоящее время имеется небольшое количество сообщений, так как еще недостаточно изучена фармакокинетика, не установлены оптимальные дозы для разных видов животных. Отмечается хорошая терапевтическая эффективность при кокцидиозе

и пастереллезе индеек, заболеваниях дыхательных путей у крупного рогатого скота и др. [13, 14].

Экспериментальные и клинические данные показывают, что сульфадиметоксин относится к высокоактивным сульфаниламидным препаратам длительного действия. Высокая антибактериальная активность, сочетающаяся со значительным стерилизующим эффектом, хорошая всасываемость и стабильный уровень концентрации препарата в крови, довольно хорошая проницаемость через гематоэнцефалический барьер делают этот препарат очень ценным для применения в ветеринарной практике.

Анализ литературных данных показывает, что использование сульфадиметоксина в ветеринарной практике возможно после изучения фармакокинетики его в отношении сельскохозяйственных животных.

Закономерности процессов всасывания, превращения и выведения у поросят изучались в условиях хронических опытов в лаборатории кафедры и в колхозе им. К. Маркса Переволоцкого района.

Эксперименты проводились на поросятах-отъемышах 2—3-месячного возраста. Животные подбирались по принципу аналогов и формировались в группы по 2—4 животных.

Для изучения нами был взят сульфадиметоксин отечественного производства, серии P 69.446.21, изготовленный на ОАО «Ирбитский химикофармацевтический завод».

Фармакокинетика сульфадиметоксина в крови поросят изучалась после однократного назначения препарата в дозах G,1; G,15 и G,2 г/кг и после многократного введения по схеме: G,15 г/кг

— начальная и G,1 г/кг — поддерживающая; G,2 г/ кг — начальная и G,1 г/кг—поддерживающая дозы с 24-часовыми интервалами между введениями.

Препарат назначали внутрь с небольшим количеством корма. Животных перед опытом выдерживали на 12-часовой голодной диете.

Для изучения скорости всасывания и динамики концентрации сульфадиметоксина в крови животных пробы крови в количестве G,5— 1 мл брали из ушной вены через 1, 2, 3, 5, 8, 12 и 24 часа, а дальше — через каждые сутки до полного исчезновения препарата из крови.

Кровь собирали в фарфоровую чашечку, в которую предварительно вносили 2 — 3 кристаллика цитрата натрия. Затем кровь разводили дистиллированной водой в соотношении 1 : 1G или 1 : 2G и оставляли на 4G минут до полного гемолиза эритроцитов. Белки осаждали Ш%-ным раствором трихлоруксусной кислоты. В прозрачном безбелковом фильтрате определяли концентрацию сульфаниламида по методике В.Н. Пребстинг и

Н.И. Гаврилова в модификации А.М. Тимофеевой [15]. Чувствительность метода G,G1 г/л. Колориметрирование проводили на

фотоколориметре-нефелометре ФЭК-56.

В результате проведенных исследований установлено, что сульфадиметоксин, несмотря на плохую растворимость в воде, сравнительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта поросят. Так, например, уже через 1 час после введения препарат обнаруживается в крови в достаточно высоких концентрациях (табл. 1). В опытах с назначением сульфадиметоксина в дозе 0,1 г/кг содержание его в крови через час после введения колеблется от 30,0 до 50,6 мкг/ мл (в среднем 40,0+3,20 мкг/мл) при дозе 0,15 г/ кг — от 38,3 до 68,5 мкг/мл (в среднем 53,5+8,30 мкг/мл) при дозе 0,2 г/кг — от 43,0 до 80,2 мкг/ мл (в среднем 67,0+10,20 мкг/мл).

В дальнейшем содержание препарата в крови продолжает быстро нарастать, достигая максимума в опытах с дозой 0,1 г/кг через 2—5 часов, с дозой 0,15 г/кг — через 3—8 часов и с дозой 0,2 г/кг — через 5—8 часов с момента введения. Концентрация препарата в часы максимума зависит от величины введенной дозы и составляет соответственно 92,8+7,25 мкг/мл; 101,4+8,29 мкг/мл; 102,4+9,92 мкг/мл (табл. 1).

Концентрация препарата в крови, близкая к максимальному уровню, удерживается в пределах 6—10 часов, а потом начинает медленно снижаться. Так, например, к 12-му часу с момента введения концентрация снижается на 24—37% по сравнению с максимальным уровнем.

Известно, что минимальной терапевтической концентрацией сульфаниламидных препаратов в крови, органах и тканях животных считается концентрация 40,0 мкг/мл. Если проанализировать динамику содержания сульфадиметоксина в крови поросят при

изучаемых дозах, то можно видеть, что терапевтический уровень концентрации препарата в крови обеспечивается уже через 1 час после введения и удерживается при дозе 0,1 г/кг в течение 21 часа, при дозе 0,15 г/кг — 26 и при дозе 0,2 г/кг — 34 часа с момента введения.

Представленные данные свидетельствую о том, что все три дозы препарата могут быть использованы в химиотерапии бактериальных инфекций свиней.

Пр одолжительность циркуляции сульфадиметоксина в крови поросят зависит от величины введенной дозы и колеблется от 3 до 6 суток.

Сульфаниламидные препараты в организме животных подвергаются различным превращениям, в том числе и такому процессу, как ацетилированию. Продукты ацетилирования сульфаниламидов хуже растворяются в воде и могут вызвать осложнения со стороны почек и мочевыводящих путей. Кроме того, продукты ацетилирования не обладают антимикробной активностью. Следовательно, знание степени ацетилирования того или другого сульфаниламидного препарата имеет существенное значение для химиотерапевтической характеристики этого препарата.

Нашими исследованиями установлено, что в организме поросят сульфадиметоксин циркулирует главным образом в свободной форме. Продукты ацетилирования определяются не во всех пробах крови и на весьма низком уровне — от 0 до 5%.

Анализируя данные по динамике концентрации сульфадиметоксина в крови

1. Динамика концентрации сульфадиметоксина в крови здоровых поросят

Время после введения в часах Дозы препарата

разовая 0,1 г/кг разовая 0,15 г/кг разовая 0,2 г/кг курсовая 0,2 - нач., 0,1 - подд.

1 40,0±3,20 53,5±8,30 67,5±10,20 53,4±7,50

2 83,4±5,82 84,6±6,44 77,6±4,88 84,2±6,78

3 89,6±8,44 93,8±8,62 87,4±8,68 93,8±9,00

5 92,8±7,25 101,4±8,92 97,3±4,90 101,2±4,80

8 83,8±3,96 91,7±9,44 102,4±9,92 104,4±9,23

12 59,4±4,60 64,2±2,82 78,3±9,28 84,0±2,85

24 34,5±3,52 44,6±2,64 55,2±5,36 64,1±2,36

36 - - 38,4±2,83 40,6±5,30

48 16,2±2,45 20,4±1,87 27,3±3,44 37,6±5,20

60 - - - 52,3±9,10

72 5,4±1,30 6,2±1,20 6,8±1,80 37,07±2,34

84 - - - 62,3±7,30

96 0 следы 20±0,05 41,2±2,00

108 - - следы 56,8±7,80

120 - - следы 41,0±6,10

132 - - - 61,0±3,00

144 - - - 44,6±2,85

156 - - - 22,3±1,67

168 - - - 14,6±2,30

180 - - - 6,32±1,35

192 - - - следы

здоровых поросят после однократного назначения препарата в дозах 0,1; 0,15 и 0,2 г/кг (табл. 1), мы пришли к выводу, что при курсовом назначении изучение динамики наиболее целесообразно провести при введении начальной дозы 0,15 г/ кг и поддерживающей — 0,1 г/кг с 24-часовыми интервалами между введениями.

Результаты опытов показали, что сульфадиметоксин, как и в опытах с однократным назначением, быстро всасывается из желудочнокишечного тракта поросят. Максимальная концентрация отмечается через 3—5 часов после введения и составляет 96,40+10,84 мкг/мл. Концентрация препарата через 24 часа после введения начальной дозы колеблется от 41,80 до 48,45 мкг/мл. Для контроля концентрации сульфадиметоксина в крови поросят после введения поддерживающих доз мы брали пробы крови через каждые 12 часов. После первого введения поддерживающей дозы концентрация препарата в крови поросят возрастает и составляет через 12 часов 40,64+5,30 мкг/мл. К моменту очередного введения содержание препарата снижается чуть ниже минимально терапевтического уровня -37,60+5,20 мкг/мл. Дальнейшие назначения поддерживающих доз обеспечивают некоторое повышение минимальных концентраций, которые стабильно удерживаются на терапевтическом уровне.

Следовательно, при проведении химиотерапии бактериальных инфекций поросят одной из схем

назначения сульфадиметоксина может быть рекомендована вышеуказанная схема.

Известно, что в условиях больного организма изменяются физико-химические процессы и, естественно, динамика циркуляции лекарственных веществ. Поэтомудля правильного применения лекарственных веществ очень важно знать о судьбе препарата не только в здоровом организме, но и при патологических состояниях.

В современной литературе имеется ряд сообщений, свидетельствующих об изменении скорости всасывания и интенсивности распределения, превращения и выделения сульфаниламидных препаратов при различных патологических состояниях [16, 17, 18].

Для изучения особенностей фармакодинамики сульфадиметоксина у поросят, больных бронхопневмонией, мы подобрали 3 группы поросят по принципу аналогов и по сходству течения патологического процесса.

Исходя из результатов исследований, проведенных на здоровых поросятах с однократным и многократным назначением сульфадиметоксина, мы решили изучить ряд схем назначения препарата, которые могут быть использованы в практике ветеринарии.

Первой группе поросят назначали сульфадиметоксин в дозе 0,2 г/кг — начальная и 0,1 г/кг — поддерживающая; второй группе — 0,15 г/кг — начальная и 0,1 г/кг — поддерживающая; треть-ей группе — 0,1 г/кг или 0,15 г/кг —

2. Динамика концентрации сульфадиметоксина в крови поросят (мкг/мл),

больных бронхопневмонией

Время после введения в часах Дозы препарата

0,14 г/кг - начальная, 0,05 г/кг - поддерж. 0,15 г/кг - начальная, 0,1 г/кг - поддерж. 0,2 г/кг - начальная, 0,1 г/кг - поддерж.

1 52,0±6,38 58,8±7,28 48,6±9,70

2 - - 61,5±3,89

3 - - 82,4±4,95

5 - - 97,8±7,84

8 - - 103,5±8,47

12 - 69,3±4,67 91,8±9,33

24 50,6±4,20 52,4±4,10 71,2±7,00

36 47,8±4,68 47,2±5,45 55,9±5,48

48 39,4±3,22 41,34±2,94 48,1±3,44

60 57,3±5,41 67,8±5,48 70,5±9,32

72 31,5±2,93 42,4±2,34 47,9±2,44

84 46,2±3,44 62,6±3,98 64,4±5,67

96 26,4±2,46 44,6±2,30 44,8±4,25

108 39,3±3,28 64,5±4,83 59,6±5,44

120 20,4±1,92 42,4±2,64 41,8±5,20

132 30,6±4,28 63,8±5,84 65,5±4,96

144 16,4±1,46 45,7±5,20 44,8±4,82

156 6,8±1,23 26,6±3,48 66,4±6,85

168 следы 15,4±2,34 45,3±6,20

180 0 8,7±1,44 56,8±4,63

192 - следы 42,5±2,89

204 - 0 58,4±6,28

216 - - 41,8±2,96

228 - - 65,3±4,82

240 - - 43,4±6,20

252 - - -

начальная и 0,05 г/кг — поддерживающая дозы с 24-часовыми интервалами между введениями.

В результате проведенных исследований нами установлены некоторые особенности в скорости всасывания и динамики концентрации сульфадиметоксина в крови больных поросят.

Нами отмечено, что при назначении здоровым и больным поросятам сульфадиметоксина в одинаковых дозах концентрация препарата в первые часы после введения в крови больных поросят значительно ниже, чем у здоровых. Так, например, через час после введения в дозе 0,2 г/ кг концентрация сульфадиметоксина в крови здоровых поросят составляет 67,5+10,20 мкг/ мл, а в крови больных — 48,6+9,70 мкг/мл (табл. 2). В дальнейшем концентрация препарата у здоровых поросят нарастает быстро, а у больных

— постепенно. В связи с этим максимальный уровень концентрации препарата в крови у больных животных отмечается несколько позже. Отмеченные изменения значительно влияют на всю картину динамики концентрации препарата в крови больных поросят. Так, например, через 24 часа после введения препарата в дозе 0,1 г/ кг концентрация сульфадиметоксина в крови здоровых поросят составляет 34,5+3,52 мкг/ мл, т.е. ниже общепризнанной минимальной терапевтической концентрации (40 мкг/мл), в то время как в крови больных поросят она достигает 50,6+4,20 мгк/мл. Следовательно, в организме больных поросят всасывание сульфадиметоксина протекает несколько медленнее, и более продолжительное время осуществляется фаза выведения препарата.

В опытах с курсовым назначением препарата установлено, что назначение сульфадиметоксина в поддерживающей дозе 0,1 г/кг обеспечивает стабильное удержание терапевтического уровня концентрации в крови. Так, например, при введении начальной дозы 0,2 г/кг концентрация сульфадиметоксина в крови колеблется в пределах 41,8—71,2 мкг/мл, а при начальной дозе 0,15 г/кг — 41,4—52,4 мкг/мл (табл. 2).

Результаты исследований, проведенных с назначением начальной дозы 0,15 или 0,1 г/ кг и затем поддерживающей дозы 0,05 г/кг с 24-часовыми интервалами, показывают, что концентрация препарата в крови к моменту очередного введения поддерживающей дозы снижается несколько ниже минимального терапевтического уровня и колеблется в пределах от 20,8 до 46,2 мкг/мл.

Как и в опытах на здоровых животных, сульфадиметоксин в организме больных поросят ацетилируется незначительно.

Таким образом, в организме поросят, больных бронхопневмонией, имеются определенные особенности в закономерности всасывания и динамике концентрации сульфадиметоксина в крови. Характерным является то, что в организме больных животных несколько замедляется

всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта и элиминация его из организма.

На основании результатов исследований можно сделать вывод, что для поддержания терапевтического уровня концентрации сульфадиметоксина в крови больных бронхопневмонией поросят препарат следует назначить в тяжелых случаях заболевания в дозах 0,2 г/кг или 0,15 г/кг — начальная и 0,1 г/кг — поддерживающая с 24-часовыми интервалами между введениями. В легких случаях заболевания — 0,15 г/кг — начальная и 0,05 г/кг — поддерживающая дозы.

Параллельно с изучением фармакокинетики сульфадиметоксина у поросят, больных бронхопневмонией, нами проводились наблюдения за химиотерапевтической эффективностью препарата при этом заболевании. Опыты проводились в колхозе им. К. Маркса Переволоцкого района на поросятах-отъемышах в возрасте 2—3 месяцев. Всего лечению было подвергнуто 28 поросят, которые были разделены на 4 группы: первая группа — 10 поросят, больных острой катаральной бронхопневмонией, вторая группа — 5 поросят, больных хронической бронхопневмонией, третья группа — 10 поросят, больных острой катаральной бронхопневмонией, четвертая группа — 3 поросенка, также больных острой формой бронхопневмонии.

Сульфадиметоксин назначали внутрь с небольшим количеством корма. Первой и второй группе животных препарат давали по схеме —

0,2 г/кг начальная доза, а в последующие дни — 0,1 г/кг поддерживающая доза один раз в сутки. Третьей группе животных назначали сульфадиметоксин в дозе 0,15 — начальная и 0,1 г/кг — поддерживающая. Четвертую группу лечили комплексным назначением сульфадиметоксина в дозе 0,2 г/кг — начальная и 0,1 г/кг — поддерживающая один раз в сутки и бензилпенициллина 5000 ЕД на кг массы внутримышечно 3 раза в сутки.

В подопытных группах процесс выздоровления протекал по-разному, у поросят первой и четвертой групп (больных острой формой) температура снижалась до нормы уже на третий день лечения, а у поросят третьей группы — на четвертый день лечения. У поросят второй группы (больных хронической формой бронхопневмонии) на протяжении всей болезни температура тела колебалась в пределах 39,4— 39,8°С.

В случаях с острой формой бронхопневмонии дыхание было учащенным в первые три дня лечения, а затем приходило в норму. Хрипы исчезали на 7—8 день лечения. Общее состояние животных улучшалось на третий-четвертый день. Клиническое выздоровление наступало на седьмой день, а лечение продолжали до 10 дней.

Оценивая эффективность лечения различными дозами сульфадиметоксина при

острой форме бронхопневмонии поросят, можно отметить, что доза 0,2 г/кг — начальная и 0,1 г/ кг — поддерживающая оказалась несколько более эффективной, чем схема 0,15—начальная и 0,1 г/кг —поддерживающая. При первой схеме назначения сульфадиметоксина выздоровление составило 90%, а при второй — 70% поросят. Сочетание сульфадиметоксина и бензилпенициллина обеспечило 100%-ную эффективность лечения острой формы катаральной бронхопневмонии поросят. Лечение поросят, больных хронической формой заболевания (вторая группа), сульфадиметоксином оказалось малоэффективным. За первый курс лечения процент выздоровления составил 20%, при повторном курсе — 30%.

Экономическая эффективность применения сульфадиметоксина при острой форме бронхопневмонии в расчете на 1 рубль затрат составила 6,21 руб. в первой группе, 4,50 руб. — в третьей и 4,10 руб. — в четвертой группе.

Литература

1 Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии / В.Ф. Ковалев, И.Б. Волков, Б.В. Виолин и др. М.: Агропромиздат, 1988. 223 с.

2 Кондыбаров, И.Г. Фармакокинетика сульфалена и суль-фамонометоксина у поросят / И.Г. Кондыбаров, Е.Г. Зуева, А.П. Пантелеев // Актуальные вопросы ветеринарии.

Оренбург, 1997. С. 15-16.

3 Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия /В.Г. Кукес, А.К. Стародубцев. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 640 с.

4 Макаров, В.А. Пути повышения эффективности и безопасности терапии сульфаниламидами / В.А. Макаров,

A.Н. Кудрин // Советская медицина. 1981. №12. С. 79-84.

5 Макаров, В.А. Механизмы всасывания и ацетилирования сульфаниламидных веществ в организме / В.А. Макаров,

А.Н. Кудрин // Клиническая медицина. 1983. №11. С. 17-21.

6 Меньшенин, В.Я. Скорость всасывания и динамика концентрации сульфадиметоксина в крови кур /

B.Я. Меньшенин // Актуальные проблемы развития птицеводства, 1975. С. 241-244.

7 Михайлов, И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. СПб.: ООО Издательство ФОЛИАНТ, 2002. 520 с.

8 Ортман, Р.А. Скорость всасывания и динамика концентрации сульфамонометоксина в крови овец / Р.А. Ортман // Новые фармакологические средства в

ветеринарии. Санкт-Петербург, 2001. С. 64-65.

9 Ортман, Р.А. Фармакокинетика сульфаниламидных препаратов длительного действия у животных разного вида // Фармакологические и токсикологические аспекты приме-нения лекарственных средств в животноводстве. М., 1992. С. 98-99.

10 Ортман, Р.А. Кфармакологии сульфамонометоксина у свиней / Р.А. Ортман, А.П. Пантелеев, Е.Г. Зуева // Материалы международной конференции: актуальные проблемы ветеринарии. Барнаул, 1995. С. 158.

11 Ортман, Р.А. Фармакокинетика и терапевтическая эффективность сульфадиметоксина при бронхопневмонии у поросят / Р.А. Ортман, В.Н. Колотилин // Тезисы докладов ко

2-й межвузовской конференции: новые фармакологические средства в ветеринарии. Ленинград, 1990. С. 19-20.

12 Падейская, Е.Н. Новые сульфаниламидные препараты длительного действия для лечения инфекционных заболеваний / Е.Н. Падейская, Л.М. Полухина. М.: Медицина, 1974.

С. 15-17.

13 Пантелеев, А.П. Фармакокинетика сульфамонометоксина у здоровых и больных бронхопневмонией поросят и телят /А.П. Пантелеев, Р.А. Ортман // Актуальные вопросы профилактики и лечения болезней сельскохозяйственных животных: конференция молодых ученых. М., 1985.

С. 69.

14 Петров, В.П. Всасывание, превращение и выведение сульфаниламидных препаратов в норме и при патологии /

В.П. Петров // Труды Оренбургского сельхозинститута, 1958. С. 8.

15 Рахмедов, Ч.Р. Эффективность сульфаниламидов пролонгированного действия при желудочнокишечных заболеваниях телят / Ч.Р. Рахмедов // Новые фармакологические средства в ветеринарии. Ленинград, 1990.С. 22.

16 Сингариева, Н.Ш. Динамика выведения сульфалена у кур /Н.Ш. Сингариева, Р.А. Ортман // Актуальные вопросы ветеринарии. Оренбург, 1997. С. 52.

17 Цуркан, О.Р. Динамика концентрации сульфамонометоксина в крови цыплят / Р.О. Цуркан // Тезисы докладов региональной конференции молодых ученых и специалистов. Оренбург, 1997. С. 73-74.

18 Шестеркин, Б.А. Всасывание, распределение, превращение и выведение сульфапиридазина у кур в норме и при патологии / Б.А. Шестеркин, В.П. Петров, Р.А. Ортман // Новые антибактериальные препараты. М.: Медицина, 1974. С. 37-39.

19 Шестеркин, Б.А. Фармакокинетика сульфапиридазина у кур в норме и при экспериментальном пастереллезе / Б.А. Шерстеркин,

В.П. Петров // Профилактика, диагностика и терапия сельскохозяйственных животных / Научные труды. Т.17. Ч.1. 1976. С. 87-93.