НОВЫЙ ПРОМОТОР hTMC И ВЕКТОРЫ ДЛЯ ОПУХОЛЕСЕЛЕКТИВНОЙ И ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЭКСПРЕССИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРОТИВОРАКОВЫХ ГЕНОВ

1. Промотор, содержащий:
a) последовательность тканеселективного промотора; и
b) последовательность второго промотора, функционально связанную с последовательностью тканеселективного промотора, где указанная последовательность второго промотора содержит минимальную последовательность вирусного промотора;
где функциональное связывание последовательности тканеселективного промотора с последовательностью второго промотора приводит к улучшению промоторной функции последовательности тканеселективного промотора.
2. Промотор по п.1, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT, последовательность промотора CEA, последовательность промотора PSA, последовательность промотора пробазина, последовательность промотора ARR2PB или последовательность промотора AFP, последовательность промотора альфа-лактальбумина человека, последовательность промотора бета-лактоглобулина овцы, последовательность промотора U6, последовательность промотора H1, последовательность промотора 7SL, последовательность промотора Υ человека, последовательность промотора MRP-7-2 человека, последовательность промотора аденовируса VA1, последовательность промотора тРНК человека, последовательность промотора 5S рибосомной РНК или функциональный гибрид, или комбинацию любой из этих последовательностей промоторов.
3. Промотор по п.1, где последовательность тканеселективного промотора дополнительно определена как последовательность опухолеселективного промотора.
4. Промотор по п.1, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора, специфичного для гипоксии.
5. Промотор по п.4, где последовательность промотора, специфичного для гипоксии, представляет собой элемент ответа на гипоксию (HRE) или индуцируемый гипоксией фактор.
6. Промотор по п.5, где индуцируемый гипоксией фактор представляет собой HIF-1альфа, HIF-2альфа или HIF-3альфа.
7. Промотор по п.1, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT.
8. Промотор по п.7, где последовательность промотора hTERT представляет собой SEQ ID NO:1.
9. Промотор по п.1, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора аденовируса, последовательность промотора бакуловируса, последовательность промотора CMV, последовательность промотора парвовируса, последовательность промотора вируса герпеса, последовательность промотора поксвируса, последовательность промотора аденоассоциированного вируса, последовательность промотора вируса леса Семлики, последовательность промотора SV40, последовательность промотора вируса осповакцины или последовательность промотора ретровируса.
10. Промотор по п.9, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
11. Промотор по п.10, где последовательность мини-CMV представляет собой SEQ ID NO:2.
12. Промотор по п.1, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT и где последовательность второго промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
13. Промотор по п.12, где промотор содержит SEQ ID NO:3.
14. Нуклеиновая кислота, содержащая промотор, где промотор содержит:
a) последовательность тканеселективного промотора; и
b) последовательность второго промотора, функционально связанную с последовательностью первого промотора, где указанная последовательность второго промотора содержит минимальную последовательность вирусного промотора;
где функциональное связывание последовательности тканеселективного промотора с последовательностью второго промотора приводит к улучшению промоторной функции последовательности первого промотора.
15. Нуклеиновая кислота по п.14, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT, последовательность промотора CEA, последовательность промотора PSA, последовательность промотора пробазина, последовательность промотора ARR2PB, последовательность промотора AFP, последовательность промотора альфа-лактальбумина человека, последовательность промотора бета-лактоглобулина овцы, последовательность промотора U6, последовательность промотора H1, последовательность промотора 7SL, последовательность промотора Υ человека, последовательность промотора MRP-7-2 человека, последовательность промотора аденовируса VA1, последовательность промотора тРНК человека, последовательность промотора 5S рибосомной РНК либо функциональный гибрид, или комбинацию любой из этих последовательностей промоторов.
16. Нуклеиновая кислота по п.14, где последовательность тканеселективного промотора дополнительно определена как последовательность опухолеселективного промотора.
17. Нуклеиновая кислота по п.14, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора, специфичного для гипоксии.
18. Нуклеиновая кислота по п.17, где последовательность промотора, специфичного для гипоксии, представляет собой элемент ответа на гипоксию (HRE) или индуцируемый гипоксией фактор.
19. Нуклеиновая кислота по п.18, где индуцируемый гипоксией фактор представляет собой HIF-1альфа, HEF-2альфа или HIF-3альфа.
20. Нуклеиновая кислота по п.15, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT.
21. Нуклеиновая кислота по п.20, где последовательность промотора hTERT представляет собой SEQ ID NO:1.
22. Нуклеиновая кислота по п.14, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора аденовируса, последовательность промотора бакуловируса, последовательность промотора CMV, последовательность промотора парвовируса, последовательность промотора вируса герпеса, последовательность промотора поксвируса, последовательность промотора аденоассоциированного вируса, последовательность промотора вируса леса Семлики, последовательность промотора SV40, последовательность промотора вируса осповакцины или последовательность промотора ретровируса.
23. Нуклеиновая кислота по п.22, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
24. Нуклеиновая кислота по п.23, где последовательность мини-CMV представляет собой SEQ ID NO:2.
25. Нуклеиновая кислота по п.14, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT и где последовательность второго промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
26. Нуклеиновая кислота по п.25, где промотор содержит SEQ ID NO:3.
27. Нуклеиновая кислота по п.14, дополнительно определенная как содержащая ген, функционально связанный с промотором.
28. Нуклеиновая кислота по п.27, где ген представляет собой терапевтический ген или селектируемый маркер.
29. Нуклеиновая кислота по п.28, где терапевтический ген представляет собой ген-супрессор опухоли, ген, который вызывает апоптоз, ген, кодирующий фермент, ген, кодирующий антитело, или ген, кодирующий гормон.
30. Нуклеиновая кислота по п.29, где терапевтический ген представляет собой ген Rb, CFTR, p16, p21, p27, p57, p73, C-CAM, APC, CTS-1, zac1, scFV ras, DCC, NF-1, NF-2, WT-1, MEN-I, MEN-II, BRCA1, VHL, MMAC1, FCC, MCC, BRCA2, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, тимидинкиназы, mda7, FUS1, интерферона α, интерферона β, интерферона γ, АДФ, p53, ABLI, BLC1, BLC6, CBFA1, CBL, CSFIR, ERBA, ERBB, EBRB2, ETS1, ETS2, ETV6, FGR, FOX, FYN, HCR, HRAS, JUN, KRAS, LCK, LYN, MDM2, MLL, MYB, MYC, MYCL1, MYCN, NRAS, PIM1, PML, RET, SRC, TAL1, TCL3, YES, MADH4, RB1, TP53, WT1, TNF, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, NT3, NT5, ApoAI, ApoAIV, ApoE, Rap1A, цитозиндеаминазы, Fab, ScFv, BRCA2, zac1, ATM, HIC-1, DPC-4, FHIT, PTEN, ING1, NOEY1, NOEY2, OVCA1, MADR2, 53BP2, IRF-1, zac1, DBCCR-1, rks-3, COX-1, TFPI, PGS, Dp, E2F, ras, myc, neu, raf, erb, fms, trk, ret, gsp, hst, abl, E1A, p300, VEGF, FGF, тромбоспондина, BAI-1, GDAIF, ген 26 (CACNA2D2), PL6, Beta*(BLU), LUCA-1 (HYAL1), LUCA-2 (HYAL2), 123F2 (RASSF1), 101F6, ген 21 (NPRL2), SEM A3 или MCC.
31. Нуклеиновая кислота по п.30, где терапевтический ген представляет собой FUS1.
32. Нуклеиновая кислота по п.28, где селектируемый маркер представляет собой маркер отбора с помощью лекарственного средства, фермент или иммунологический маркер.
33. Нуклеиновая кислота по п.14, дополнительно определенная как заключенная в плазмиде.
34. Нуклеиновая кислота по п.14, дополнительно определенная как содержащая репортерную последовательность, функционально связанную с последовательностью промотора.
35. Нуклеиновая кислота по п.34, где репортерная последовательность представляет собой полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность рецептора соматостатина, аминокислотную последовательность симпортера йодида натрия, эукариотическую аминокислотную последовательность белка зеленой флюоресценции, аминокислотную последовательность белка красной флюоресценции, аминокислотную последовательность люциферазы, аминокислотную последовательность β-галактозидазы или аминокислотную последовательность тимидинкиназы.
36. Нуклеиновая кислота по п.35, где аминокислотная последовательность рецептора соматостатина представляет собой аминокислотную последовательность рекомбинантного рецептора соматостатина, аминокислотную последовательность рецептора соматостатина типа 2 или аминокислотную последовательность мутантного рецептора соматостатина типа 2.
37. Нуклеиновая кислота по п.36, где аминокислотная последовательность рецептора соматостатина типа 2 представляет собой аминокислотную последовательность рецептора соматостатина типа 2А.
38. Нуклеиновая кислота по п.34, где репортерная последовательность функционально связана с IRES и вторым геном.
39. Нуклеиновая кислота по п.38, где второй ген функционально связан со вторым репортером.
40. Нуклеиновая кислота по п.39, где второй репортер представляет собой аминокислотную последовательность рецептора соматостатина, аминокислотную последовательность симпортера йодида натрия, аминокислотную последовательность люциферазы, эукариотическую аминокислотную последовательность белка зеленой флюоресценции или аминокислотную последовательность тимидинкиназы.
41. Нуклеиновая кислота по п.38, где второй ген содержит селектируемый маркер или терапевтический ген.
42. Нуклеиновая кислота по п.41, где второй ген представляет собой терапевтический ген, который является геном-супрессором опухоли, геном, который вызывает апоптоз, геном, кодирующим фермент, геном, кодирующим антитело, или геном, кодирующим гормон.
43. Нуклеиновая кислота по п.41, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT, последовательность второго промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV, и где промотор функционально связан с геном, кодирующим FUS1, и где указанная нуклеиновая кислота заключена в плазмиде.
44. Композиция, содержащая промотор, который определен в любом из пп.1-13.
45. Композиция по п.44, дополнительно определенная как содержащая средство для доставки указанного промотора в клетку субъекта.
46. Композиция по п.45, где указанное средство доставки представляет собой нуклеиновую кислоту, плазмиду, вирусный вектор, прокариотическую клетку, эукариотическую клетку или липид.
47. Композиция по п.46, где указанный вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор, ретровирусный вектор, вектор вируса осповакцины, вектор аденоассоциированного вируса или поксвирусный вектор.
48. Композиция по п.47, где указанный вирусный вектор представляет собой аденовирус.
49. Композиция по п.46, где указанный липид заключен в липосоме.
50. Композиция по п.49, где липосома содержит катионный липид.
51. Композиция по п.50, где катионный липид представляет собой DOTAP:Chol.
52. Композиция по п.51, где DOTAP:Chol дополнительно содержит наночастицы.
53. Композиция, содержащая нуклеиновую кислоту, которая определена в любом из пп.14-43.
54. Композиция по п.53, дополнительно определенная как содержащая средство для доставки указанной нуклеиновой кислоты в клетку субъекта.
55. Композиция по п.54, где указанное средство доставки представляет собой вирусный вектор или липид.
56. Композиция по п.55, где указанный вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор, ретровирусный вектор, вектор вируса осповакцины, вектор аденоассоциированного вируса или поксвирусный вектор.
57. Композиция по п.56, где указанный вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор.
58. Композиция по п.55, где указанное средство доставки содержит липосому.
59. Композиция по п.58, где липосома содержит катионный липид.
60. Композиция по п.59, где катионный липид представляет собой DOTAP:Chol.
61. Композиция по п.60, где DOTAP:Chol дополнительно содержит наночастицы.
62. Способ улучшения функции тканеселективного промотора, включающий:
a) выбор последовательности тканеселективного промотора;
b) выбор последовательности второго промотора, где указанная последовательность второго промотора содержит минимальную последовательность вирусного промотора; и
c) функциональное связывание последовательности тканеселективного промотора с последовательностью второго промотора,
где функциональное связывание последовательности тканеселективного промотора с последовательностью второго промотора приводит к улучшению функции последовательности тканеселективного промотора.
63. Способ по п.62, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT, последовательность промотора CEA, последовательность промотора PSA, последовательность промотора пробазина, последовательность промотора ARR2PB, последовательность промотора AFP, последовательность промотора альфа-лактальбумина человека, последовательность промотора бета-лактоглобулина овцы, последовательность промотора U6, последовательность промотора H1, последовательность промотора 7SL, последовательность промотора Υ человека, последовательность промотора MRP-7-2 человека, последовательность промотора аденовируса VA1, последовательность промотора тРНК человека, последовательность промотора 5S рибосомной РНК либо функциональный гибрид, или комбинацию любой из этих последовательностей промоторов.
64. Способ по п.62, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора, специфичного для гипоксии.
65. Способ по п.64, где последовательность промотора, специфичного для гипоксии, представляет собой элемент ответа на гипоксию (HRE) или индуцируемый гипоксией фактор.
66. Способ по п.65, где индуцируемый гипоксией фактор представляет собой HIF-1альфа, HIF-2альфа или HIF-3альфа.
67. Способ по п.62, где тканеселективная последовательность представляет собой последовательность промотора hTERT.
68. Способ по п.67, где последовательность промотора hTERT представляет собой SEQ ID NO:1.
69. Способ по п.62, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора аденовируса, последовательность промотора бакуловируса, последовательность промотора CMV, последовательность промотора парвовируса, последовательность промотора вируса герпеса, последовательность промотора поксвируса, последовательность промотора аденоассоциированного вируса, последовательность промотора вируса леса Семлики, последовательность промотора вируса осповакцины или последовательность промотора ретровируса.
70. Способ по п.69, где минимальная последовательность вирусного промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
71. Способ по п.70, где последовательность мини-CMV представляет собой SEQ ID NO:2.
72. Способ по п.62, где последовательность тканеселективного промотора представляет собой последовательность промотора hTERT, и где последовательность второго промотора представляет собой последовательность промотора мини-CMV.
73. Способ по п.72, где промотор содержит SEQ ID NO:3.
74. Способ доставки гена в клетку, включающий:
a) приготовление композиции, содержащей ген, функционально связанный с промотором, где промотор представляет собой промотор, описанный в любом из пп.1-13; и
b) контактирование композиции с клеткой, где указанное контактирование приводит к доставке гена в клетку.
75. Способ по п.74, где указанная композиция дополнительно содержит средство доставки.
76. Способ по п.74, где средство доставки представляет собой вирусный вектор или липид.
77. Способ по п.76, где вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор, ретровирусный вектор, вектор вируса осповакцины, вектор аденоассоциированного вируса или поксвирусный вектор.
78. Способ по п.77, где вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор.
79. Способ по п.75, где вирусный вектор дополнительно определен как вирусный вектор, находящийся в комплексе с протамином.
80. Способ по п.79, где вирусный вектор, находящийся в комплексе с протамином, представляет собой аденовирусный вектор, находящийся в комплексе с протамином.
81. Способ по п.75, где средство доставки содержит катионный липид.
82. Способ по п.81, где катионный липид представляет собой DOTAP:chol.
83. Способ по п.82, где DOTAP:chol дополнительно определен как наночастицы DOTAP:chol.
84. Способ по п.74, где клетка представляет собой раковую клетку.
85. Способ по п.84, где раковая клетка находится у субъекта.
86. Способ лечения субъекта с гиперпролиферативным заболеванием, включающий:
a) получение фармацевтической композиции, содержащей полинуклеотид, содержащий нуклеиновую кислоту с последовательностью, которая описана в любом из пп.14-43; и
b) введение фармацевтически эффективного количества указанной композиции субъекту.
87. Способ по п.86, где указанный субъект является пациентом с раком.
88. Способ по п.87, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак яичников, рак головного мозга, рак печени, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак почки, рак кожи, рак головы и шеи, рак кости, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак матки, лимфатический рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, лимфому или лейкоз.
89. Способ по п.88, где указанный рак представляет собой рак легкого.
90. Способ по п.89, где указанный субъект подвергается вторичному противоопухолевому лечению.
91. Способ получения изображения клетки, включающий:
a) контактирование клетки с композицией, содержащей нуклеиновую кислоту, описанную в любом из пп.14-43, где промотор функционально связан с репортерной аминокислотной последовательностью; и
b) обнаружение клеточной экспрессии репортерной последовательности посредством измерения сигнала, полученного от репортера.
92. Способ по п.91, где клетка находится у субъекта и где способ получения изображения клетки дополнительно определен как способ получения изображения ткани у субъекта.
93. Способ по п.92, где клетка представляет собой раковую клетку и где способ получения изображения клетки дополнительно определен как способ получения изображения опухоли у пациента с раком.
94. Способ по п.91, где репортер представляет собой аминокислотную последовательность фермента, аминокислотную последовательность рецептора или последовательность РНК-рибозима.
95. Способ по п.94, где репортерная аминокислотная последовательность представляет собой аминокислотную последовательность рекомбинантного семидоменного рецептора, связанного с G-белком, аминокислотную последовательность тимидинкиназы, аминокислотную последовательность рецептора дофамина, аминокислотную последовательность рецептора фактора роста эндотелия (EGFR), аминокислотную последовательность плазминогена, аминокислотную последовательность рецептора активатора плазминогена типа урокиназы (uPAR), аминокислотную последовательность гормонального рецептора или аминокислотную последовательность симпортера натрия/йодида.
96. Способ по п.95, где репортерная аминокислотная последовательность представляет собой аминокислотную последовательность рекомбинантного семидоменного рецептора, связанного с G-белком.
97. Способ по п.96, где аминокислотная последовательность рекомбинантного семидоменного рецептора, связанного с G-белком, представляет собой рекомбинантную аминокислотную последовательность рецептора соматостатина, рекомбинантную аминокислотную последовательность рецептора соматостатина типа 2 или мутантную аминокислотную последовательность рецептора соматостатина типа 2.
98. Способ по п.97, где рекомбинантная аминокислотная последовательность рецептора соматостатина типа 2 представляет собой рекомбинантную аминокислотную последовательность рецептора соматостатина типа 2A.
99. Способ по п.98, где нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность рекомбинантного семидоменного рецептора, связанного с G-белком, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую укороченный рекомбинантный семидоменный рецептор, связанный с G-белком.
100. Способ по п.99, где нуклеиновая кислота, кодирующая укороченный рекомбинантный семидоменный рецептор, связанный с G-белком, имеет укороченный С-конец.
101. Способ по п.100, где указанное укорочение приводит к изменению интернализации и/или передачи сигналов указанной аминокислотной последовательностью рекомбинантного семидоменного рецептора, связанного с G-белком.
102. Способ по п.91, где нуклеиновая кислота, кодирующая репортерную аминокислотную последовательность, содержит на N- или C-конце указанной репортерной аминокислотной последовательности гетерологичную лидерную последовательность, где лидерная последовательность направляет репортерную аминокислотную последовательность в определенное субклеточное местоположение.
103. Способ по п.91, где нуклеиновая кислота, кодирующая репортерную аминокислотную последовательность, дополнительно содержит белковый таг, слитый с N- или C-концом репортерной аминокислотной последовательности.
104. Способ по п.103, где указанный белковый таг обладает ферментативной активностью.
6
105. Способ по п.104, где белковый таг представляет собой гемагглютинин A, бета-галактозидазу, тимидинкиназу, трансферрин, myc-таг, VP16, (His)-таг или хлорамфениколацетилтрансферазу.
106. Способ по п.93, где указанное получение изображения выполняется интраоперационно у пациента, подвергавшегося хирургической резекции опухоли.
107. Способ по п.91, где ген функционально связан с промотором и где способ получения изображения клетки дополнительно определен как способ доставки гена в клетку.
108. Способ по п.92, где ген представляет собой терапевтический ген и где способ получения изображения клетки дополнительно определен как способ доставки терапевтического гена в клетку.
109. Способ по п.108, где терапевтический ген представляет собой ген-супрессор опухоли, ген, который вызывает апоптоз, ген, кодирующий фермент, ген, кодирующий антитело, или ген, кодирующий гормон.
110. Способ по п.109, где терапевтический ген представляет собой ген Rb, CFTR, p16, p21, p27, p57, p73, C-CAM, APC, CTS-1, zac1, scFV ras, DCC, NF-1, NF-2, WT-1, MEN-I, MEN-II, BRCA1, VHL, MMAC1, FCC, MCC, BRCA2, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, тимидинкиназы, mda7, FUS1, интерферона α, интерферона β, интерферона γ, АДФ, p53, ABLI, BLC1, BLC6, CBFA1, CBL, CSFIR, ERBA, ERBB, EBRB2, ETS1, ETS2, ETV6, FGR, FOX, FYN, HCR, HRAS, JUN, KRAS, LCK, LYN, MDM2, MLL, MYB, MYC, MYCL1, MYCN, NRAS, PIM1, PML, RET, SRC, TAL1, TCL3, YES, MADH4, RB1, TP53, WT1, TNF, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, NT3, NT5, ApoAI, ApoAIV, ApoE, Rap1A, цитозиндеаминазы, Fab, ScFv, BRCA2, zac1, ATM, HIC-1, DPC-4, FHIT, PTEN, ING1, NOEY1, NOEY2, OVCA1, MADR2, 53BP2, IRF-1, zac1, DBCCR-1, rks-3, COX-1, TFPI, PGS, Dp, E2F, ras, myc, neu, raf, erb, fms, trk, ret, gsp, hst, abl, E1A, p300, VEGF, FGF, тромбоспондина, BAI-1, GDAIF, ген 26 (CACNA2D2), PL6, Beta*(BLU), LUCA-1 (HYAL1), LUCA-2 (HYAL2), 123F2 (RASSF1), 101F6, ген 21 (NPRL2), SEM A3 или MCC.
111. Способ по п.110, где терапевтический ген представляет собой FUS1.
112. Способ по п.92, дополнительно определенный как способ измерения биораспределения гена у субъекта после введения гена субъекту.
113. Способ по п.91, дополнительно определенный как способ измерения ответа на введение терапевтического гена субъекту.
114. Способ по п.91, где измерение сигнала дополнительно определено как выполнение флюоресцентного анализа, иммуногистохимического анализа, получение хемилюминесцентного изображения, получение оптического изображения, магнитно-резонансной томограммы или получение изображения с помощью радиоизотопов.
115. Способ по п.114, где получение изображения с помощью радиоизотопов дополнительно определено как сцинтиграфия.
111
116. Способ по п.115, где измерение сигнала дополнительно определено как сцинтиграфия с репортерной системой «In-октреотид-SSTR2A».
117. Способ по п.114, где измерение сигнала дополнительно определено как магнитно-резонансная томография с использованием репортера «суперпарамагнитный оксид железа (SPIO)-октреотид-SSTR2A» и системы контрастного усиления.