Адгезия в биологии рака

1 1

БИОТЕРАПИЯ 55

>- УДК 576.385.5:616-006.04-033.2:612.017.1 0. A. Bocharova, R. V. Karpova ADHESION IN CANCER BIOLOGY N. N. Blokhin Cancer Research Center RAMS, Moscow ABSTRACT The present review describes a hypothesis for a critical role of cell adhesive interactions in tumorigenesis. Dysregulation of tissue cell-cell interactions initiates first of all local (in the tissue) and then general (in whole body) conditions for tumor growth. Otherwise imbalance of tissue-specific adhesion factor at the very beginning of carcinogenesis is considered to trigger a cascade of pathological reactions responsible for more severe adhesive disorders that are in turn critical for the “totalitarian” behavior of a tumor and its “colonization” of other tissues and organs. Impaired disturbance is likely to be the key mechanism of carcinogenesis since it is significantly associated with the main features of a tumor: tissue proliferation control loss, anaplasia, invasion, metastasis, and immune surveillance deficit. The hypothesis is supported by evolutionary, biological, histological, immunological, and clinical arguments whose combination does not characterize any other known mechanisms of oncogenesis. The concept of adhesiveness opens new possibilities for the diagnosis, prevention, and treatment of tumors and also improves a strategy for designing. Key words: cell adhesion, integrins, carcinogenesis, metastasis, antitumor immunity. 0. А. Бочарова, P. В. Карпова АДГЕЗИЯ В БИОЛОГИИ РАКА ГУ РОНЦ им. НН Блохина РАМН, Москва РЕЗЮМЕ Обсуждается гипотеза о том, что нарушение адгезии - ключевой механизм опухолевого процесса. Дефицит тканеспецифического адгезивного фактора в самом начале неоплазии, запуская каскад патологических реакций, приводит к более сложным нарушениям адгезии, которые, в свою очередь, являются критическими для «тоталитарного» поведения опухоли и «колонизации» ею других тканей и органов. Нарушение адгезивных взаимодействий обеспечивает основные свойства опухоли: потерю местного (тканевого) контроля пролиферации, анапла-зию, инвазию, метастазирование и дефицит иммунологического надзора. Гипотеза создает перспективу для новых способов диагностики, профилактики и лечения опухолей. Ключевые слова: клеточная адгезия, интегрины, канцерогенез, метастазирование, противоопухолевый иммунитет. ВВЕДЕНИЕ обобщения. Мы располагаем лишь малыми знаниями На рубеже третьего тысячелетия онкология распо- о том, каким °браз°м °пух°левая ктетга к°°рдинирует лагает обширной информацией о путях возникновения, и связывает огр°мн°е числ° умел° исп°льзуя молекулярно-генетических и клеточно-органных меха- «предагельскую» п°м°щь св°ег° °кружшия в °рга-низмах развития рака, а также о возможностях ком- нюме х°зяина для ет° же уничт°жения [3; 12]. плексного лечения онкологических заболеваний с использованием хирургии, химиолучевой и иммунотера- ЭТАПЫ НАРУШЕНИЯ АДГЕЗИИ пии. Однако смертность от рака продолжает расти [1]. В ОПУХОЛЕВОМ ПРОЦЕССЕ Современная онкология имеет много достижений, Нарушение дифференцировки клеток при потере связанных с обогащением наших знаний о природе ра- контроля над пролиферативными процессами считают ка: открытие и изучение онкогенов, факторов роста неотделимой чертой опухолевых клеток. Этот признак (цитокинов), программированной клеточной гибели, можно связать с утратой связи клеток друг с другом, лекарственной резистентности, дефицита иммунной с окружающими тканями, клетками иммунной систе-реактивности, факторов ангиогенеза и др. Все это име- мы и в результате с целым организмом. Вот почему ет огромное значение для понимания процесса опухо- в качестве основного механизма злокачественного ро-леобразования, но пока не получило теоретического ста предполагается нарушение адгезивных взаимодей- —(

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 1

1 1

56 БИОТЕРАПИЯ

к ствий. Общие положения гипотезы можно сформули- кользание опухоли от иммунологического надзора ровать следующим образом. и контроля пролиферации, беспрепятственно «съедая» Нарушение взаимной адгезивности клеток наслед- подлежащие и другие ткани, что, в конечном итоге, ственно предрасположенной к новообразованию ткани приводит к гибели организма. может быть результатом потери или инактивации Следовательно, нарушение адгезивных взаимо-единственного аллеля (нулевой гомозиготности, или действий в ткани-мишени инициирует создание снача-гемизиготности) гена гликопротеина - «контактина» ла местных, а потом и общих условий для развития но-(вероятно, из семейства кадхеринов), тканеспецифиче- вообразования. Иными словами, дефицит тканеспеци-ски регулирующего межклеточные взаимодействия, фического адгезивного фактора в самом начале поддерживающего тканевую архитектуру, отвечающе- процесса неоплазии, запуская каскад патологических го за дифференцировку и клеточный гомеостаз нор- реакций, приводит к более сложным нарушениям адге-мальной ткани. В нормальном онтогенезе содержание зии, которые, в свою очередь, являются критическими «контактина» в соответствующей ткани является мак- для «тоталитарного» поведения опухоли и «колониза-симальным при становлении взрослой функции (высо- ции» ею других тканей и органов. Согласно данной ги-кой степени дифференцированности), убывая со вре- потезе нарушение адгезии играет роль ключевого ме-менем при развитии процессов старения [2; 37; 41; 66]. ханизма опухолевого процесса, поскольку обеспечива-Нарушение адгезии обеспечивается дефицитом ет основные свойства опухоли: потерю местного сначала тканеспецифических, а затем и неспецифиче- (тканевого) контроля пролиферации, анаплазию, инва-ских (например, из семейства 1САМ сверхсемейства зию, метастазирование и ускользание от иммунологи-иммуноглобулинов) факторов гомотипической (клет- ческого надзора. ка-клетка одноименной ткани) адгезии [8; 16; 17; 18; 34; 36; 41; 46; 64]. Дефицит тканеспецифических фак- ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ АДГЕЗИИ торов адгезии ограничивает, возможно, один из цент- ПРИ НЕОПЛАЗИИ ральных механизмов тканевой противоопухолевой за- В пользу данной гипотезы можно привести следу-щиты, нарушая регуляцию процессов деления и диф- ющие доводы. Во-первых, сложно отыскать какой-ли-ференцировки [6; 26; 30; 34; 63]. Дефицит бо иной фактор (функция апоптоза, рецепция факто-гистонеспецифических молекул гомотипической адге- ров роста, экспрессия онкогенов и др.), нарушение ко-зии возникает намного позже. Он усугубляет ослабле- торого объясняло бы все этапы развития опухоли. ние контактных взаимодействий клеток опухоли [4; Во-вторых, опираясь на эту гипотезу, легко объяснить 11; 22; 47; 49; 57; 60; 66]. возникновение опухоли, как правило, в одном органе Недостаточность гистонеспецифических молекул и разную агрессивность метастазирования (в связи адгезии мембраны опухолевых клеток индуцирует, во- с существованием индивидуального интегринового первых, снижение экспрессии соответствующих ли- профиля) для опухолей разных локализаций [7;14; 24; гандов из семейства лейкоцитарных интегринов (на- 38]. В-третьих, многие авторы расценивают экспрес-пример, ЬРА-1, Мас-1) на поверхности иммунных эф- сию молекул УЬЛ-интегринов как наиболее сущест-фекторов [19; 25; 44; 45; 67; 69; 71], а во-вторых, венный (по сравнению со всем комплексом используе-усиление на мембранах опухолевых клеток экспрес- мых параметров - клинических, гистологических, сии молекул адгезии к субстрату, например антигенов биохимических и др.) маркер для прогноза опухолевопоздней активации УЬА и цитоадгезинов из семейства го процесса [31; 61]. В-четвертых, ослабление межкле-интегринов [26; 48; 61; 70]. Первое приводит к недо- точной адгезии в ткани является специфическим свой-статочности взаимодействий молекул из семейства ством именно опухолевого процесса (патологии с уве-1САМ с их лигандами, обеспечивающими (при воспа- личением клеточной массы ткани). Патологии другого лении, например) прикрепление иммунных эффекто- рода, с потерей клеточной массы органа (воспаления, ров к клеткам-мишеням, сводя к минимуму элимина- деструктивные процессы), характеризуются усилени-цию клеток-мишеней макрофагами, нейтрофилами, ем межклеточной адгезии и соответственно повыше-натуральными киллерами, цитотоксическими лимфо- нием экспрессии, в частности, молекул 1САМ-1, цитами [9; 35; 39; 40; 50; 58; 72], что вносит сущест- 1САМ-2, ЬРА-1, ЬБА-3, Мас-1 в ответ на медиаторы венный вклад в экранирование опухоли от механизмов воспаления (провоспалительные цитокины, гормоны, противоопухолевого надзора. Второе способствует клеточный стресс, инфекции). Последнее влечет за со-формированию собственной сосудистой сети опухоли бой увеличение хелперно-супрессорного (С04/С08) (путем индукции экспрессии, например, молекул соотношения, активацию натуральных киллеров, мак-УСАМ-1), ее инвазии в окружающие ткани, прикреп- рофагов, нейтрофилов. Подавление повышенной экс-лению опухолевых клеток к другим органам и тканям прессии этих молекул с помощью моноклональных (гетеротипической адгезии), что индуцирует усиление антител, а также глюкокортикоидов и кортикостерои-пролиферации и еще большее подавление апоптоза, дов приводит к терапевтическому эффекту, снижая а также по линии обратной связи - дополнительное степень воспалительной реакции [23; 28; 54; 56; 68]. разобщение клеток опухоли [10; 13; 20; 21; 29; 32; 33; В редких случаях спонтанной регрессии злокачествен-43; 59; 72]. Так появляются метастазы, которые через ной опухоли на мембранах ее клеток определена повы-новый виток адгезивных нарушений усугубляют ус- шенная экспрессия, например, 1САМ-1 при множест- Ч

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 1

1 1

БИОТЕРАПИЯ 57

>- венной инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами [15; пример, у бестимусных мышей (nude) частота возник-27; 50; 55; 65]. новения опухолей такая же, как у обычных животных; Справедливость данной концепции может быть в «забарьерных» органах (ЦНС, передняя камера гла-также подтверждена эволюционной взаимосвязью мо- за, семенники и др.) опухоли возникают не чаще, чем лекул кадхеринов (тканеспецифически опосредующих в других областях организма; во всех случаях иммуно-контактные взаимодействия клеток путем объедине- дефицита системы Т-лимфоцитов должны были бы ния их цитоскелетов в единые гистосистемы, что явля- возникать множественные поликлональные опухоли, ется фундаментом гисто- и органогенеза); CJM (cell однако опухоли развиваются, как правило, в одной junction molecules), участвующих в формировании ткани, и они моноклональны; иногда малое число опу-сложных межклеточных контактов; ICAM (гистонес- холевых клеток прививается у новых хозяев лучше, пецифически участвующих в поддержании тканевой чем большее их число; при некоторых состояниях интеграции и служащих лигандами молекул лейкоци- с продолжительной иммуносупрессией (лепра, сарко-тарных интегринов); интегринов (обеспечивающих ге- идоз, уремия) не наблюдается увеличения частоты раз-теротипическую адгезию к другим тканям); IgG; ре- вития опухолей и т. п. [5]. цепторов факторов роста; белков главного комплекса Наконец, с позиций выдвигаемой гипотезы можно гистосовместимости (МНС) класса I, которые необхо- объяснить недостаточную эффективность клиничес-димы для обеспечения реакций именно клеточного кой онкологии, которая использует, с одной стороны, иммунитета. Иммуноглобулины и другие перечислен- методы «уничтожения» самой опухоли (хирургия, хи-ные выше молекулы кодируются генами вариабельных миолучевая терапия), а с другой - иммуномодуляторы и константных участков, возникшими в ходе эволюции (интерфероны, интерлейкины) и вакцины (дендрит-в результате дупликации исходного предшественника, ные и др.) для усиления иммунологических механиз-который весьма похож на ген одной из молекул кадхе- мов в организме с опухолью. Даже при радикальном ринов [16; 17]. удалении опухолевого узла оставшаяся здоровая ткань Основные функции адаптивной иммунной систе- продолжает быть дефектной по адгезионному фактору мы, вероятно, возникли из более древней системы и является источником возникновения опухоли в буду-клеточной адгезии, функции которой заключались щем. В случае нерадикальной операции при микроин-в регуляции движения клеток и пространственной ор- вазиях и микрометастазах опухолевые клетки, лишен-ганизации тканей. Хотя лимфоциты не участвуют ные «посадочных площадок» для эффекторов имму-в формообразовании, их функции основываются на ре- нитета, активно «цепляясь» за полноценные субстраты гулируемых контактных взаимодействиях между клет- других органов и тканей, усиленно размножаются ками. Эта регуляция, в свою очередь, зависит от спе- с прогрессирующим подавлением апоптоза и усугуб-цифических механизмов связывания, ведущих свое лением лекарственной устойчивости. Вполне понятно, начало от древней системы клеточной адгезии [18]. почему химиопрепараты, цитокины и вакцины не вси-Молекулы межклеточной адгезии, сыгравшие цент- лах в полной мере преодолеть данную ситуацию. ральную роль в эволюционном переходе одноклеточ- Несмотря на достижения в разработке способов ных организмов к многоклеточным и в возникновении лечения опухолевых заболеваний, его успехи, вероят-адаптивной иммунной системы позвоночных, имеют но, лимитируются отсутствием эффективных средств, определяющее значение в поддержании высокой диф- обладающих адгезиогенным действием [53]. В этом ференцированности органов и тканей, а, следователь- направлении получены обнадеживающие результаты: но, целостности и гомеостаза организма, т. е., вероят- экспериментальная реверсия клеток рака предстатель-но, удерживают последний от обратного процесса - ной железы с помощью молекулы адгезии C-CAM распада, к чему в конечном счете и приводит опухоле- [42]. Кроме того, при использовании аденовирусного вая патология. вектора, обеспечивающего трансдукцию ICAM-Концепция ключевой роли нарушения адгезии при 2 в клетки метастатического рака желудка, усилива-опухолевом процессе имеет теоретическое и практиче- лась адгезия и активность натуральных киллеров в от-ское значение. ношении опухолевых клеток, результатом чего яви-Во-первых, она не противоречит идее многофак- лось подавление метастазирования [62]. торности и многоступенчатости процесса опухолеоб- Целесообразным представляется определение ин-разования; практически все известные и существен- тегринового профиля для опухоли каждой локализа-ные для канцерогенеза звенья, механизмы и факторы ции, что должно иметь значение для прогноза и диа-можно выстроить в единую систему молекулярных си- гностики (в том числе для выяснения источника мета-гналов, изначально зависимых от адгезивных наруше- стазов при неизвестном первичном очаге опухоли). ний и поэтапно приводящих к поломкам адгезии ново- Поиск препаратов и воздействий, подавляющих адге-го уровня, запускающих новый виток контактных па- зию к субстрату (например, с помощью антител или тологий. соответствующих лигандов к определенным молеку-Во-вторых, она снимает главные критические за- лам путем нарушения экспрессии их рецепторов с ис-мечания в адрес теории иммунобиологического надзо- пользованием генных «нокаутов» или «антисмысло-ра Ф. Бернета, которая не объясняет несостоятельнос- вой» стратегии, а также с помощью неспецифических ти иммунных реакций при опухолевых процессах. На- факторов), может иметь существенное значение для —(

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 1

1 1

58 БИОТЕРАПИЯ

к профилактики и лечения метастазов. Иными словами, the regulation of ovarian carcinoma functions in response различные молекулы на поверхности опухолевых кле- to a matrix microenvironment // Clin Exp Metastasis. -ток, ответственные за адгезию к экстрацеллюлярному 2005. - Vol. 22, № 5. - P. 391-402. матриксу и обеспечивающие пути метастазирования, 8. Alford D., Papadimitriou J.Cell adhesion mole-могут являться факторами прогноза прогрессии опу- cules in the normal and cancerous mammary gland // холей и мишенями для воздействия лечебных агентов Mammary Gland Biol Neoplasia. - 1996. - Vol. 1, № 2. -[35; 51; 52]. P. 207-218. Таким образом, выдвигаемая гипотеза создает 9. Altomonte M., Gloghini A., Bertola G. et al. перспективу для новых способов диагностики, профи- Differential expression of cell adhesion molecules лактики и лечения опухолей. CD54/CD11a and CD58/CD2 by human melanoma cells and functional role in their interaction with cytotoxic cells ЗАКЛЮЧЕНИЕ // Cancer Res. - 1993. - Vol. 38. - P. 3343-3348. Необходимо подчеркнуть, что онкологическая на- 10. Bendal L. J., Daniel A., Kortlepel K. Bone mar-ука в XX веке наряду с несомненными успехами в по- row adherent layers inhibit apoptosis of acute myeloid нимании тонких молекулярных механизмов онкогене- leukemia cells // Exp. Hematol. - 1994. - Vol. 22, № 13. за столкнулась со многими разочарованиями, связан- - P. 1252-1260. ными с несостоятельностью различных теорий, 11. Blank C., Brown I., Kacha A. K. et al. ICAM-1 концепций и идей. В данном случае, вероятно, также contributes to but is not essential for tumor antigen cross-не следует слишком обольщаться, возлагая надежды priming and CD8+ T cell-mediated tumor rejection in vivo на окончательное решение проблемы. Следует отме- // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, № 6. - P. 3416-3420. тить, что, согласно теоретическим основам обсуждае- 12. Bogenrieder T, Herlyn M Axis of evil: molecular мой гипотезы, онкологическое заболевание можно mechanisms of cancer metastasis // Oncogene. - 2003. -расценивать как стремительное старение одного из ор- Vol. 22, № 42. - P. 6524-6536. ганов. Поэтому проблему рака можно отнести кзагад- 13. Bouma-ter Steege J. C., Baeten C. Ir., кам развития и старения живого организма. Следова- Thijssen V. L. et al. Angiogenic profile of breast carcinoma тельно, ее решение требует бесконечных усилий. determines leukocyte infiltration // Clin. Cancer. Res. - Однако если реализация изложенных подходов по- 2004. - Vol. 10, № 21. - P. 7171-7178. зволит повысить эффективность лечения онкологичес- 14. Chen F., Aloskco T., Croy B. Clones of tumour ких заболеваний, это будет важным шагом к тому, что- cells derived from a single primary human lung tumour бы онкологическая проблема перестала быть в центре reveal different patterns of beta-1 integrin expression // внимания медико-биологической науки. Cell Adhes. Commun. - 1994. - Vol. 2, № 4. - P. Авторы выражают благодарность акад. РАМН 345-357. Р. М. Хаитову, проф. А. Ю. Барышникову, проф. 15. Danese S., Semeraro S., Marini M. et al. Г. К. Герасимовой за критическое прочтение рукописи Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: ther-и ценные замечания. apeutic implications for gut inflammation // Dig Liver Dis. - 2005. - Vol. 37, № 11. - P. 811-818. ЛИТЕРАТУРА 16. EdelmanG.M. Cell adhesion molecules and their 1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Злокачественные role during embriogenesis // Sci. American. - 1984. - Vol. новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. - 250, № 4. - P. 34-39. М., 2004. 17. Edelman G. M. Cell adhesion molecules in the 2. Бочарова О. А., Модянова Е. А. Изменение regulation of animal form and tissure pattern // Ann. Rev. межклеточных контактов гепатоцитов в онтогенезе Cell Biol. - 1986. - Vol. 2. - P. 81-116. у мышей инбредных линий с высокой и низкой часто- 18. Edelman G. M. Topobiology // Sci. American. -той спонтанных гепатом. // Онтогенез. - 1982. - № 4. - 1989. - № 7. - P. 24-32. С. 427-429. 19. EnnsA., GassmannP., Schliter K. et al. Integrins 3. Киселев Л. Л. Молекулярная онкобиология // can directly mediate metastatic tumor cell adhesion with-Ж. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. - 1986. - in the liver sinusoids // J. Gastrointest. Surg. - 2004. - Vol. Т. 31, № 3. - С. 242-249. 8, № 8. - P. 1049-1059. 4. Лобанов С. Л., Клименков А. А., Патютко Ю. И. 20. Genda T., Sakamoto M., Ichida T. et al. Loss of и др. Прочность межклеточного сцепления при раке же- cell-cell contact is induced by integrin-mediated cell-sub-лудка // Вопр. онкол. - 1990. - № 4. - С. 451-454. stratum adhesion in highly-motile and highly-metastatic 5. Ломакин М. С. Иммунобиологический над- hepatocellular carcinoma cells // Lab. Invest. - 2000. -зор. - М.: Медицина, 1990. - 256 с. Vol. 80, № 3. - P. 387-394. 6. Модянова Е. А., Бочарова О. А., Маленков А. Г. 21. Gho Y. S., Kleinman H. K., Sosne G. Angiogenic Профилактическое действие контактинов-кейлонов на activity of human soluble intercellular adhesion molecule-спонтанный канцерогенез у линейных мышей // Экс- 1 // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59, № 20. - P. 5128-5132. пер. онкол. - 1983. - № 3. - С. 39-42. 22. Coman D. R. Decreased mutual adhesiveness, a 7. Ahmed N., Riley C., Rice G., Quinn M. Role of property of cells from squamous cell carcinomas // Cancer integrin receptors for fibronectin, collagen and laminin in Res. - 1944. - Vol. 4, № 10. - P. 625-629. Ч

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 I

1

БИОТЕРАПИЯ 59

>- 23. Groves R. W., Ross E. L. Vascular cell adhesion 39. Kuypers T. W., Roos D. Leukocyte membrane molecule-1: expression in normal and diseased skin and adhesion proteins LFA-1, CR3 and p150,95. A review of regulation in vivo // J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. - Vol. functional and regulatory aspects // Res. Immunol. - 1989. 29, № 1. - P. 67-72. - Vol. 140. - P. 461-486. 24. Gui G. P., Wells C. A., Browne P. D. Integrin 40. Kvale D., Brandtzaeg P. Immune modulation of expression in primary breast cancer and its relation to axil- adhesion molecules ICAM-1 (CD54) and LFA-3 (CD58) lary nodal status // Surgery. - 1995. - Vol. 117, № 1. - Р. in human hepatocytic cell lines // J. Hepatol. - 1993. - Vol. 102-108. 17, № 3. - P. 347-352. 25. Haskard D., Cavender D., Beatty P. T-lympho- 41. Lascombe I., Clairotte A., Fauconnet S. et al. N-cyte adhesion to endotelial cells: mechanisms demonstrat- cadherin as a novel prognostic marker of progression in ed by anti-LFA-1 monoclonal antybodies // J. Immunol. - superficial urothelial tumors // Clin Cancer Res. - 2006. -1986. - Vol. 137. - P. 2901-2906. Vol. 12, № 9. - P. 2780-2787. 26. Heidemann J., Maaser C., Ljgering A. et al. 42. LinS.H., Pu Y. S. Function and therapeutic impli-Expression of vascular cell adhesion molecule-1 (CD 106) in cation of C-CAM cell adhesion molecules in prostate can-normal and neoplastic human Esophageal squamous epithe- cer // Oncol. - 1999. - Vol. 26, № 2. - Р. 227-233. lium. // Int. J. Oncol. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 77-85. 43. Liu K., Caldwell S. A., Abrahams S. I. 27. Horn T., Rest I. Interleukin 2 and granulocyte- Cooperative disengagement of Fas and itercellular adhe-macrophage colonystimulating factor induce a perivascu- sion molecule-1 function in neoplastic cells confers lar lymphocytic infiltrate in a skin explant model // Arch. enhanced colonization efficiency. // Cancer. Res. - 2005. -Dermatol. - 1991. - Vol. 127, № 12. - P. 1789-1793. Vol. 65, № 3. - P. 1045-1054. 28. Horvathova M., FerencikM. Adhesion molecules 44. Maio M., Tessitori G., Pinto A. et al. Differential as the strategic goal of immunotherapy // Lec Listy. - role of distinct determinants of intercellular adhesion mol-2000. - Vol. 101, № 3. - Р. 146-151. ecule-1 in immunologic phenomena // J. Immun. - 1989. 29. Hynes R. O., Bader B. L., Hodivala-Dilke K. - Vol. 143. - P. 181-188. Integrins in vascular development // J Med Biol Res. - 45. Maksan S. M., Araib P. M., Ryschin E. et al. 1999. - V°l. 32, № 5. - Р. 501-510. Immune escape mechanism: defective resting and stimu- 30. Ilyas M. Adhesion molecules expression in breast lated leukocyte-endotelium interaction in hepatocellular cancer: the phoenix in tumour metastasis? // J. Pathol. - carcinoma of the rat // Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. 49, № 2000. - Vol. 190, №1. - P. 3-5. 5. - P. 859-865. 31. Imhof B., Ruiz P., Friedrichs K. Integrins and 46. Margulis A., Zhang W., Alt-Holland A. et al. E-metastasis // Eur. J. Cancer. - 1993. - Vol. 16. - Р. 522. cadherin suppression accelerates squamous progression in 32. Ivaska J. Adhesion receptors and cell invasion: threedimensional, human tissue constructs // Cancer. Res. mechanisms of integrin-guided degradation of extracellu- - 2005. - Vol. 65, № 5. - P. 1783-1791. lar matrix // Cell Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57, № 1. - 47. Modjanova E., Malenkov A. Alteration of proper-P. 16-24. ties of cell contacts during progression of hepatomas // 33. Jonson J. P. Cell adhesion molecules in the Exp. Cell Res. - 1973. - Vol. 3. - P. 87-97. development and progression of malignant melanoma // 48. Mortarini R., Anichini A. From adhesion to sig-Metastasis Rev. - 1999. - Vol. 18, № 3. - P. 345-357. nalling: roles of integrins in the biology of human 34. Kato Y., Hirano T., Yoshida K. et al. Frequent loss melanoma // Melanoma Res. - 1993. - Vol. 3. - P. 87-97. of E-cadherin and/or catenins in intrabronchial lesions 49. Mukoyama Y., Zhou S., Miyachi Y., during carcinogenesis of the bronchial epithelium // Lung Matsuyoshi N.T-cadherin negatively regulates the prolif-Cancer. - 2005. - Vol. 48, № 3. - P. 323-330. eration of cutaneous squamous carcinoma cells // J. Inrest. 35. Kawaguchi T. Cancer metastasis: characteriza- Dermatol. - 2005. - Vol. 124, № 4. - P. 883-888. tion and identification of the behavior of metastatic tumor 50. Okamoto Y., Tsurunaga T. et al. A study of cell and the adhesion molecules, including carbohydrates ICAM-1 in cervical cancer // Zasshi. - 1993. - Vol. 45, № // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. - 6. - P. 566-570. 2005. - Vol. 5, № 1. -P. 39-64. 51. Oshita F., Kameda Y., Hamanaka N. et al. High 36. Kimura K., Endo Y., Yonemura Y. et al. Clinical expression of integrin beta1 and p53 is a greater poor significance of S100A4 and E-cadherin-related adhesion prognostic factor than clinical stage in small-cell lung can-molecules in non-small cell lung cancer // Int. J. Oncol. - cer // Am. J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 27, № 3. - P. 2000. - Vol.16, № 6. - P. 1125-1131. 215-219. 37. Knudson A. G. Mutation and cancer: statistical 52. Park C. C., Zhang H., Pallavicini M. et al. Beta1 study of retinoblastoma // Proc Natl Acad Sci. - 1971. - integrin inhibitory antibody induces apoptosis of breast can-Vol. 68. - Р. 820-823. cer cells, inhibits growth, and distinguishes malignant from 38. Koretz K., Bruderlein S., Henne C et al. normal phenotype in three dimensional cultures and in vivo Comparative evaluation of integrin alfa- and beta-chain // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 3. - P. 1526-1535. expression in colorectal carcinoma cell lines and their 53. Pierres A., Benoliel A., Bongrand P. Adhesion tumours of origin // Virchows Arch. - 1994. - Vol. 425, № molecules and cancer // Rev Med Intern. - 1999. - Vol. 3. - Р. 229-236. 20, № 12. - P. 1099-1103. ч

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

I

БИОТЕРАПИЯ

54. Roebuck K., Finnegan A. Regulation of ICAM-1 (CD54) gene expression // Leukos Biol. - 1999. - Vol. 66, № 6. - P. 876-888.

55. Saito I., Terauchi K. Expression of cell adhesion molecules in the salivary and lacrimal glands of Sjogren’s syndrome // J. Clin. Lab. Anal. - 1993. - Vol. 7, № 3. - P. 180-187.

56. Seko Y., Mtsuda H. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirus B3 // J. Clin. Invest.

- 1993. - Vol. 91, № 4. - P. 1327-1336.

57. Shin H. C., Shiozawa T., Miyamoto T. et al. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: an inverse correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression // Anticancer. Res. - 2004. - Vol. 24, № 6. - P. 3843-3850.

58. ShiraiA., Furukawa M., Yoshizaki T. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 in adenoid cystic carcinoma of the head and neck // Laryngoscope. -2003. - Vol. 113, № 11. - P. 1955-1960.

59. Simins A. B. Functional cloning of ARM-1, an adhesion-regulating molecule upregulated in metastatic tumor cell // Clin. Exp. Metastasis. - 1999. - Vol. 17, № 8.

- P. 641-648.

60. Spizzo G., Went P., Dirnhofer S. et al. Overexpression of epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM) is an independent prognostic marker for reduced survival of patients with epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol. - 2006. - Vol. 5. - P. 1287-1292.

61. Takatsuki H., Komatsu S., Sano R. et al. Adhesion of gastric carcinoma cells to peritoneum mediated by alpha3beta1 integrin (VLA-3) // Cancer Res. - 2004. -Vol. 64, № 17. - P. 6065-6070.

62. Tanaka H., Yashiro M., Sunami T. et al. ICAM-2 gene therapy for peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma // Clin. Cancer. Res. - 2004. - Vol 10, № 14. - P. 4885-4892.

63. Thedieck C., Kuczyk M., Klingel K. et al. Expression of Ksp-cadherin during kidney development and in renal cell carcinoma // Br. J. Cancer -2005. - Vol. 92, № 11. - P. 2010-2017.

64. Thiery J. P., Duband J. L., Rutishauser U., Edelman G. M. Cell adhesion molecules in early chicken embryogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1982. -Vol. 79. - P. 6737-6741.

65. Tomita Y., Watanabe H.Expression of ICAM-1 on transitional cell cancer. Possible significance in immunity against tumor cells // Am. J. Pathol. - 1993. - Vol. 143, № 1. - Р. 191-198.

66. Umerava K., Asakura S., Jim Y. M. et al. Localization of vitronectin- and fibronectin-receptors on cultured human glioma cells // Brain Res. - 1994. - Vol. 659, № 1-2. - Р. 23-32.

67. Velde A. A., Keizer G. D., Figdor C. G. Differential function of LFA-1 family molecules, CD 11 and CD18, in adhesion in human monocytes to melanoma and endothelian cells // Immunol. - 1987. - Vol. 61. - P. 261-267.

68. Weinstein I. B. Proteinkinase, phospholipid and control of growth // Nature. - 1983. - Vol. 302. - P. 750-756.

69. Washoltz M. C., Patel S. S., Lipsky P. E. Leucocyte function-assotiated antigen-1 is an activated molecule for human T-cells // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 170. - P. 431-448.

70. Yoneda T. Role of cell adhesion molecules in metastasis // Clin. Calcium. - 2002. - Vol. 12, № 5. -P. 620-625.

71. Yoneda K., Mori S., Takemura M. et al. Intercellular adhesion molecule-1 on cultured human melanoma cells: influence of cytokines // J. Dermatol. -1993. - Vol. 20, № 3. - P. 144-150.

72. Zhou J., Sargiannidou I., Tuszynski G. The role of adhesive proteins in the hematogenous spread of cancer // In Vivo. - 2000 - Vol. 14, № 1. - Р. 199-208.

Поступила 28.07.2006

№3/том5/2006

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ