Оксидантный стресс и глутатионовая редокс-система в канцерогенезе

Пашов А.И., Цхай В.Б., Гребенникова Э.К., Сивова Е.Н.

Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого,

г. Красноярск

ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС И ГЛУТАТИОНОВАЯ РЕДОКС-СИСТЕМА В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Статья посвящена изучению роли оксидантного стресса и роли глутатионовой редокс-системы в канцерогенезе. В настоящее время окислительный стресс в организме рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста. Онкогенез является многоступенчатым процессом накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к запуску разнообразных форм рака. Однако вопрос «Что приводит к нарушениям регуляции клеточного цикла, дифференцировки, морфогенетических реакций клетки, неэффективной функции противоопухолевого иммунитета?» требует дополнительных ответов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: оксидантный стресс; глутатионовая редокс-система; канцерогенез.

Pashov A.I., Tskhy V.B., Grebennikova E.K., Sivova E.N.

Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk

OXIDATIVE STRESS AND GLUTATHIONE OXIDATION-REDUCTION SYSTEM IN THE CARCINOGENESIS

The article focuses on studying the role of the oxidative stress and glutathione oxidation-reduction systems in carcinogenesis.

At the present time the oxidative stress in the body is considered as a universal non-specific mechanism of tumor growth initiation. Carcinogenesis is a multistep process of accumulation of mutations and other genetic changes that lead to kindling of various forms of cancer. However, the question of what factors lead to disturbances of cell cycle regulation, differentiation, cell morphogenetic reactions, inefficient function of antitumor immunity still requires additional responses.

KEY WORDS: oxidative stress; glutathione oxidation-reduction systems; carcinogenesis.

Особое внимание в патогенезе пролиферативных заболеваний, в т.ч. доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов матки, уделяется роли окислительного стресса в организме. В настоящее время он рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста [1, 29].

Гипотеза о ключевой роли свободных радикалов в злокачественном перерождении клеток и развитии опухоли впервые была выдвинута акад. Н.М. Эмануэлем в начале 60-х годов прошлого века. В последующие годы она получила широкое признание [5, 6]. Согласно этой теории, активные молекулы кислорода (АМК) и индуцируемые ими реакции ПОЛ могут рассматриваться как универсальный механизм опухолевой трансформации, вызывающий спонтанный или индуцированный канцерогенез.

В этом плане особое внимание заслуживают исследования, в которых на основе изучения кинетических закономерностей опухолевого роста показано, что свободно-радикальные реакции играют ключевую роль не только в первичном процессе малигни-зации клеток, но и в дальнейшем прогрессировании [3, 12, 23, 39]. Установлено, что многие онкогенные электрофильные агенты подвержены СРО, при котором образуются высокореакционноспособные продукты, прочно связывающиеся с мембраной и ядерной ДНК, т.е. процесс рассматривается как метаболическая активация онкогенов. В этом случае появляющи-

Корреспонденцию адресовать:

ЦХАЙ Виталий Борисович,

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. ГБОУ ВПО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России.

E-mail: tchai@yandex.ru

еся в избытке продукты окисления жирных кислот играют роль коканцерогенов или опухолевых промоторов [5, 27]. Существенно, что в активации канцерогенов эффективнее свободно-радикальные системы, катализируемые Fe2+, чем системы микросомальных оксидаз. Имеются данные о том, что O и NO• при канцерогенезе участвуют в механизмах метилирования ДНК, повреждения р53 и нарушении его опухолесупрессорной (апоптозной) функции.

Cavalieri E.L. с соавт. показали, что H2O2 способствует экспрессии генов c-fos, c-jun, c-myc, egr-1, гиперфосфорилированию Cx43 и разрыву GJC-связи в механизмах клеточного цикла [9]. Показано участие кислородных радикалов и H2O2 как вторичных внутриклеточных мессенджеров экспрессии гена ^ jun, кодирующего фактор транскрипции опухолевого роста AP-1 в ответ на ионизирующую радиацию [9].

Исследования свободных радикалов в опухолях подтвердили гипотезу об усилении перекисных реакций на начальных этапах образования и роста опухолевой ткани. Так, Штода А.А., изучая динамику накопления ДК, МДА, активности СОД и каталазы, показал, что стадия резистентности организма к онкогенезу соответствует сдвигу окислительного гомеостаза в сторону активации АОС. Обратный сдвиг в сторону ПОЛ характерен для начальной и конечной стадий опухолевого роста [7].

Берштейн Л.М. и соавт. определили, что ткань опухолей эндометрия чувствительна к стимуляции реакций ПОЛ и его повышение заметнее в новообразованиях с меньшей степенью дифференцировки во П-Ш стадии заболевания; кроме того, ПОЛ активнее при более высоком содержании рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани. Авторам представляется оправданным сопоставление интенсивности ПОЛ в опухолях эндометрия с концен-

ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС И ГЛУТАТИОНОВАЯ РЕДОКС-СИСТЕМА В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

трацией эстрогенов и степенью повреждения ДНК [4].

В работах последних лет отмечено, что одни и те же морфологические изменения эндометрия обладают разной степенью опасности перехода в злокачественные заболевания. Штода А.А. определял МДА в сыворотке крови у больных с различными вариантами гиперплазии эндометрия и РТМ и рекомендовал использовать выявленные изменения для дополнительной характеристики степени тяжести процесса, а также для выявления лиц высокого онкологического риска [7].

Стероидные гормоны, в первую очередь эстради-ол, а также их антагонисты, проявляют свойства антиоксидантов; их можно рассматривать как перехватчиков свободных радикалов и стабилизаторов биомембран [3, 22, 25, 29], но их роль в регуляции СРО остаётся во многом неясной [3].

В сравнительном исследовании действия эстради-ола, прогестерона и тестостерона на продукты ПОЛ в плазме крови экспериментальных животных Чука-ев С.А. и Караченцев А.Н. нашли, что in vitro анти-оксидантный эффект у эстрадиола намного выше, чем у прогестерона и тестостерона [8, 20, 31].

Поскольку свободнорадикальные реакции вызывают многочисленные патологические изменения, должна существовать система, препятствующая избыточному образованию радикалов. Эта разноуровневая АОС контролирует интенсивность свободнорадикальных реакций во внутри- и внеклеточных пространствах организма [1-3].

Ведущее место в этой системе занимают АОФ, к которым относятся СОД, катализирующая реакцию дисмутации О с образованием перекиси водорода и молекулярного кислорода, каталаза, восстанавливающая H2O2, глутатион-зависимые пероксидаза, S-трансфераза и редуктаза, удаляющие органические перекиси.

Широкое участие супероксидных радикалов в ферментативных реакциях синтеза простагландинов и метаболизма ксенобиотиков, клеточной пролиферации и экспрессии определённых генов позволяет рассматривать СОД как фермент, выполняющий не только защитную, но и регуляторную функции, ключевое звено регуляции стационарной концентрации О. Кроме того, в присутствии восстановленного глутатио-на СОД способна катализировать разложение своеобразных депо оксида азота — S-нитрозотиолов, тем самым индуцируя продолжительную генерацию NO^. Существует также мнение, что удаление О2 необходимо для защиты от окисления внутриклеточно-

го глутатиона, который в восстановленном состоянии выступает эффективной ловушкой радикалов. Совместное действие СОД и каталазы значительно эффективнее защищает клетки от окислительного стресса, чем ферментов по отдельности.

Таким образом, АОФ характеризуются высокой специфичностью действия, направленного против определённых форм АМК; специфичностью клеточной и органной локализации, которые зачастую перекрываются комплементарным образом; специфичностью использования металлов в качестве катализаторов, к которым относятся медь, цинк, марганец, железо (часто в составе гема), никель, а также селен [12, 30, 35].

Уровень внутриклеточных ферментативных антиоксидантов находится под генетическим контролем, принцип которого в том, что при повышении в клетке концентрации О2 или Н2О2 активируется транскрипция генов, запускающих синтез каталазы, ГР, СОД и др. [3]. Воздействия, увеличивающие наработку О2 и Н2О2, индуцируют синтез ферментативных антиоксидантов, что подтверждает существование общей генетической единицы регуляции синтеза АОФ — «оксирегулина».

У человека в нормальных условиях содержание АОФ постоянно и мало зависит от пола, возраста, веса и других физиологических параметров [36, 40], но при патологических состояниях их концентрация и активность в клетках и тканях изменяются [1]. Значительное снижение уровня АОФ в опухолевых тканях позволяет предположить, что нарушение их синтеза может лежать в основе злокачественной трансформации клеток [3, 10, 26]. Сниженное содержание Мп-СОД в опухолевых клетках указывает на ингибирование внутриклеточной продукции О2 . Так как митохондрии являются одним из главных источников супероксидного аниона в клетке, то можно утверждать, что опухолевая трансформация сопровождается не только ингибированием окислительного фосфорилирования и переходом энергетики на гликолиз, но и снижением продукции О2 митохондриями. То, что продукция усиливающего пролиферацию супероксидного аниона выделенными митохондриями сохраняется, а генерация ингибирующей размножение клеток Н2О2 значительно снижена, означает, что в опухолевых клетках митохондрии ориентированы на выработку сигнала к клеточной пролиферации. Диспропорция образования О2 и Н2О2 в трансформированных клетках усиливается вследствие повышенного содержания глутатион-зависимых ферментов (ГП, ГБТ, ГР), участвующих в разложе-

Сведения об авторах:

ПАШОВ Александр Иванович, доктор мед. наук, профессор, кафедра акушерства и гинекологии ИПО, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Я-сенецкого Минздравсоцразвития России, г. Красноярск, Россия. E-mail: pashov@mail.ru

ЦХАЙ Виталий Борисович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России, г. Красноярск, Россия. E-mail: tchai@yandex.ru ГРЕБЕННИКОВА Эльвира Константиновна, ассистент, кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России, г. Красноярск, Россия. E-mail: ilay_m@mail.ru

СИВОВА Евгения Николаевна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии ИПО, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России, г. Красноярск, Россия.

нии перекисей. Считается, что на стадии развития (промоции) трансформированные клетки имеют повышенный уровень АОФ, защищающих клетки от гибели [11, 12, 37]. Однако установившиеся опухоли характеризуются низким уровнем АОФ, что может быть связано с регуляторным действием антиоксидантов на процесс пролиферации.

Опухоль представляет собой локальный процесс, однако её развитие не может не оказывать влияния на активность окислительных процессов в других органах и тканях организма. Изучение данного вопроса имеет важное диагностическое значение, так как позволяет применять для исследований наиболее доступный материал (кровь, сыворотка). Обследование больных с раком желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, желчевыводящих путей и пищевода показало, что у них в 3-4 раза повышено содержание Си,7п-СОД в сыворотке по сравнению со здоровыми людьми. Было показано снижение уровня СОД в 2 раза в эритроцитах женщин с РМЖ и у детей с нейробластомой, однако многочисленные попытки получить надёжный диагностический критерий наличия злокачественной опухоли в организме на основе определения активности АОФ не привели к безусловному успеху [3, 19, 31].

В последние годы особое внимание исследователей при изучении механизмов канцерогенеза привлекают тиолсодержащие соединения — молекулы, имеющие в своем составе сульфгидрильные (БН) группы, очень широко представлены в клетке в виде трипеп-тида глутатиона и многочисленных белков. Тиолы присутствуют в клетке в восстановленном (-БН) и окисленном (-ББ-) состояниях, причём концентрация БН-групп в несколько раз выше, чем ББ-групп, т.к. тиоловые белки обладают активностью в восстановленном состоянии, а GБH является основным компонентом редокс-буферной системы клетки, поддерживающей в ней восстановительную среду.

Тиоловые соединения участвуют во всех ключевых биохимических процессах: энергетическом и ионном обмене, проведении нервного импульса, мышечном сокращении, рецепции и пр.

Еще в 1936 году Ганс Селье отметил снижение уровня глутатиона в крови животных в ответ на введение АКТГ и предложил использовать этот параметр как тест на стрессорное воздействие. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что самые разные заболевания вызывают одну и ту же реакцию — снижение концентрации БН-групп в сыворотке крови больных, причем, чем тяжелее клинически выражено заболевание, тем ниже

уровень SH-групп в крови. Аналогичные изменения выявлены при влиянии на организм холода, магнитного поля, физической нагрузки, эмоциональном напряжении [11, 14, 18, 28]. Grant C.M. предложил рассматривать концентрацию SH-групп как показатель адаптивных возможностей организма, однако эта гипотеза не объясняла механизм количественных изменений этих групп [15, 24, 38].

Соколовский В.В. выдвинул предположение, что, поскольку тиолы существуют в клетке в восстановленной и окисленной формах, они представляют единую тиолдисульфидную систему и в неспецифической адаптивной реакции большее значение имеет взаимопревращение этих форм. При этом следует отметить следующие закономерности. Во-первых, тиолдисуль-фидная система реагирует на любое внутреннее или внешнее воздействие изменением окислительно-восстановительного состояния, которое можно характеризовать соотношением концентрации SH- и SS-групп (SH/SS).

Во-вторых, изменения редокс-равновесия SH/SS носят фазовый характер и зависят от силы и длительности действующего фактора. Первоначальное повышение SH- (сдвиг в сторону восстановления) сменяется снижением SH- (сдвиг в сторону окисления), что в динамике адаптивного процесса рассматривается как признаки активации и истощения.

В-третьих, чем выше исходная величина SH/SS, т.е. чем больше буферная ёмкость системы, тем выше уровень резистентности организма. Так, Jones D.P. у здоровых лиц обнаружил, что при избыточном или недостаточном уровне внутриклеточного глутатиона количество Т-клеток CD4+ меньше, чем при его содержании в пределах нормы. У пациентов со сниженным в течение 4 недель уровнем количество CD4+ снижено на 30 %.

И, в-четвертых, уровень SH/SS может служить интегральным показателем адаптивных возможностей или неспецифической резистентности организма [13, 15, 32, 34], особо ценным для оценки механизмов окислительного стресса при патологии, в том числе опухолевой [3].

Расширяющиеся в последние годы представления о молекулярных механизмах патогенеза широкого круга заболеваний подтверждают концепцию важной роли тиолдисульфидного обмена в этих процессах. Биохимическая основа редокс-сигнализации состоит в том, что окисляющие условия поддерживаются стабилизирующими дисульфидами (-SS-) на внешней поверхности клетки, в то время как внутриклеточная среда поддерживается в восстановлен-

Information about authors:

PASHOV Alexandr Ivanovich, doctor of medical sciences, professor, department of obstetrics and gynecology, the Institute of post-diploma education, Krasnoyarsk State Medical University by V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: pashov@mail.ru

TSCHAY Vitaliy Borisovich, doctor of medical sciences, professor, a head of department of perinatology, obstetrics and gynaecology of medical faculty, Krasnoyarsk State Medical University by V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: tchai@yandex.ru

GREBENNIKOVA Elvira .Konstantinovna, assistant, department of perinatology, obstetrics and gynaecology of medical faculty, Krasnoyarsk State Medical University by V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia. E-mail: ilay_m@mail.ru

SIVOVA Evgenia Nikolaevna, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology, the Institute of post-diploma education, Krasnoyarsk State Medical University by V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС И ГЛУТАТИОНОВАЯ РЕДОКС-СИСТЕМА В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

ном состоянии (БН) свободными сульфгидрильны-ми группами. Главная дисульфидредуктаза — тио-редоксин — представляет собой низкомолекулярный редокс-активный белок с двумя цистеиновыми остатками в активном центре. Он нужен для редокс-регу-лирования функций белков и для передачи сигналов метаболического контроля. Тиоредоксины восстанавливаются НАД(Ф)-зависимой тиоредоксинредуктазой. Выживание или гибель клеток зависят от редокс-сос-тояния. В норме резерв антиоксидантов гарантирует восстановленное состояние окружения клетки, а при патологии этот резерв истощается, что приводит к изменению редокс-состояния. Повышение GБH восстанавливает среду, необходимую для активации ре-докс-зависимых факторов транскрипции таких иммунологически важных генов как ^-2, TNF-a, антиген-главного комплекса гистосовместимости и c-fos генов, NF-кB-регуляцию экспрессии генов [16, 17, 33].

Основными компонентами глутатионовой редокс-системы являются GБH, GББG, Бе-содержащая ГП, ГБТ и ГР.

Инактивацию Н2О2 в клетках катализирует ГП, каждая молекула которой содержит 4 атома селена (Бе). При недостатке селена в рационе питания уровень ГП уменьшается, что снижает устойчивость организма к окислительному стрессу и может привести к развитию патологии [12]. Снижение активности ГП в результате дефицита Бе выявлено при сердечно-сосудистых заболеваниях и раке [12]. Эпидемиологические исследования выявили обратную корреляцию между содержанием Бе в питьевой воде и смертностью от этих классов болезней.

При оценке антиоксидантного потенциала фермента установлено, что ГП катализируют восстановление глутатионом нестойких органических гидропероксидов, включая гидропероксиды полиненасы-щенных жирных кислот, в стабильные оксикислоты. Селеносодержащие ГП проявляют также пероксинит-ритредуктазную активность, восстанавливая ONOO до нитрит-аниона N02 , предотвращая тем самым опасные реакции окисления и нитрозилирования, в которые активно вступает пероксинитрит.

Биорегенерация GББG, образующегося в GБH-пероксидазной реакции, осуществляется с участием ГР и систем восстановления НАДФ+, в пентозофос-фатном пути окисления Г-6-Ф в 6-фосфоглюконо-5-лактон. ГР локализуется в митохондриях и цитозоле клеток. Т.к. активность ГП зависит от GБH, нарабатываемого ГР с её коферментом НАДФН, то в конечном счете разложение Н2О2 ГП существенно зависит от наличия глюкозы и активности ферментов ПФП, в первую очередь, глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы. Сродство ГП к Н2О2 выше, чем у каталазы, поэтому ГП более эффективна при низких концентрациях Н2О2, а в защите клетки от высоких концентраций Н2О2 ключевая роль принадлежит катала-зе. В то же время, ГП через биосинтез эйкозаноидов контролирует уровень органических перекисей в крови [7, 35]. Видимо, липоксигеназа (синтез лейкотри-енов), простациклин- и тромбоксансинтетазы также

объекты перекисной регуляции. Так что очевидно, насколько важна функция ГП в патогенезе воспаления и канцерогенеза.

Кроме селензависимой ГП, в клетках присутствует целое семейство глутатионтрансфераз, основная функция которых — защита клеток от ксенобиотиков и продуктов ПОЛ посредством их восстановления, присоединения к субстрату молекулы глутати-она или нуклеофильного замещения гидрофобных групп [3, 33]. В отличие от ГП, для которой лучшими субстратами являются гидрофильные гидроперекиси, глутатионтрансферазы не взаимодействуют с H2O2, но эффективно восстанавливают гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот (линолевой и арахидоновой), фосфолипидов, а также гидроперекиси мононуклеотидов и ДНК, участвуя тем самым в их репарации. Кроме того, глутатионтрансферазы конъюгируют с GSH токсичные продукты ПОЛ (но-ненали, децинали), способствуя их выведению из организма. Значимость мультигенного семейства глута-тион^-трансфераз в клеточной защите в комбинации с высокой вариабельностью их экспрессии подтверждена в исследованиях восприимчивости человека к разным видам рака.

Есть данные, что у больных РЭ, гомозиготных по GSTP1 и гетерозиготных с генотипом Ile/Val, имеющих неактивную TST, наблюдается повышение частоты мутаций антионкогена р53 и онкогена KRAS, определяющих высокий риск развития РЭ. Установлено, что GSTA1B/B генотип увеличивает риск колоректального рака, а GSTM1 и GSTT1 — риск хронического лимфобластного лейкоза.

Анализ многочисленных данных о связи наследуемого функционального дефицита TST с генетическими нарушениями, характерными для разных видов рака, подтверждает участие TST в защите клеток от канцерогенов, индуцирующих повреждения ДНК.

Результаты клинических исследований оксидан-тного баланса при гормонозависимых опухолях у женщин неодназначны. Так, Valko M. с соавт. обнаружили, что при аденокарциноме и фиброаденоме молочных желез содержание МДА и активность Cu,Zn-СОД, каталазы, ГП и глюкозо-6-фосфатдегидрогена-зы в крови значительно выше нормы. При этом сдвиги C^Zn-СОД и ГП более выражены при раке, чем при доброкачественных опухолях молочных желез [12, 21]. Gromadzinska J. с соавт. показали, что у 6885 % пациенток уровни глутатиона, ^Т и ГП в ткани опухоли РМЖ выше, чем в нормальной ткани. В то же время, Kumaraguruparan R. с соавт. наблюдали снижение активности СОД, каталазы, GSH, ГП и ^Т у женщин с теми же опухолями на фоне повышения продуктов ПОЛ. По мнению авторов, это свидетельство неустойчивости окислительно-восста-но-вительного баланса у больных с фиброаденомой и аденокарциномой. Похожее снижение активности АОФ в крови отмечено другими авторами при РМЖ, инвазивном раке шейки и тела матки, миоме тела матки, раке яичников и колоректальном раке [1-3, 10].

Снижение уровня активности ГП в крови может являться неблагоприятным прогностическим знаком ме-

тастазирования при опухолевых заболеваниях. Прогрессивный рост злокачественной опухоли сопровождается накоплением в крови окисленного глутатиона и уменьшением соотношения ОБН/ОББО. Окислительно-восстановительной баланс глутатиона изменяется в клетках также при развитии процессов пролиферации, дифференцирования и апоптоза. При фиб-росаркоме его величина уменьшается, хотя и отмеча-

ется усиление пролиферации клеток. При апоптозе ОБИ выходит из погибающих клеток и восстановительная часть потенциала ОБИ/ОББО увеличивается. В тоже время, при дефиците цистеина (Су8) отмечается рост окислительного потенциала. Показатель содержания ОБИ в системе опухоль/кровь может служить индексом канцерогенного эффекта и помочь в идентификации радиорезистентных опухолей [1, 3, 6, 8, 12].

ЛИТЕРАТУРА:

1. Антиоксидантная активность и перекисное окисление липидов у больных раком эндометрия /Е.А. Винокурова, Н.Н. Франк, Н.В. Боярских, Н.Н. Яскевич //Сиб. онкол. журн. - 2007. - Прил. № 1. - С. 125-126.

2. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса /Е.Е. Дубинина //Вопр. мед. химии. - 2001. - № 6. - С. 558-561.

3. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты /Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. -М., 2001. - 343 с.

4. Оценка риска развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки в различные возрастные периоды /Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова и др. //Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. -№ 1-2. - С. 102-107.

5. Перекисное окисление липидов в ткани рака эндометрия: связь с гормоночувствительностью опухоли и гормональным канцерогенезом /Л.М. Берштейн, А.В. Вакуленко, А.С. Вишневский, Е.В. Цырлина //Вопр. онкологии. - 1996. - № 3. - С. 37-39.

6. Погорелова, А.Б. Влияние урогенитальной инфекции на локальные показатели иммунной противоопухолевой зашиты при гипер-пластических процессах эндометрия /А.Б. Погорелова, Г.М. Махмудова //Матер. IV съезда акуш.-гинекол. России. - М., 2008. -С. 451-452.

7. Подзолкова, Н.М. Гиперпластические процессы эндометрия /Н.М. Подзолкова, И.В. Кузнецова. - М., 2007. - 31 с.

8. Практическая онкогинекология: избранные лекции /под ред. А.Ф. Урманчеевой, С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. - СПб., 2008. -400 с.

9. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников /Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, С.В. Ивашина и др. //Практ. онкология. - 2009. -№ 2. - С. 71-75.

10. Свиридова, Н.И. Дифференцированный подход к лечению рецидивируюших гиперпластических процессов эндометрия в периме-нопаузе /Н.И. Свиридова //Мать и дитя: матер. Х Всерос. форума. - М., 2009. - С. 401.

11. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия /А.О. Духин, Б.М. Шапиевский, З.З. Багдасарова, Л.Т. Хачатрян //Мать и дитя: матер. Х Всерос. форума. - М., 2009. - С. 302-303.

12. Франциянц, Е.М. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни /Е.М. Франциянц, Ю.С Сидоренко, Л.Я. Розен-ко. - Ростов н/Д, 1995. - 176 с.

13. Чевари, С. Свободнорадикальные реакции и рак /С. Чевари, Т. Андял, Я. Штренгер //Вопр. мед. химии. - 1992. - № 5. - С. 4-5.

14. Чукаев, С. А. Влияние половых гормонов на уровень перекисного окисления липидов плазмы крови in vitro /С.А. Чукаев, А.Н. Кара-

ченцев //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - № 7. - С. 73-76.

15. Штода, А.А. Состояние реакций перекисного окисления липидов и глутатионовой редокс-системы при доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах эндометрия /А.А. Штода: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2005. - 24 с.

16. Catecholestrogens induce oxidative stress and malignant transformation in human endometrial glandular cells: protective effect of catechol-O-methyltransferase /S.A. Salama, M. Kamel, M. Awad et al. //Int. J. Cancer. - 2008. - V. 123, № 6. - P. 1246-1254.

17. Droge, W. Free radicals in the physiological control of cell function /W. Droge //Physiol. Rev. - 2002. - V. 82, N 1. - P. 47-95.

18. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease /M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol et al. //Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2007. - V. 39, N 1. - P. 44-84.

19. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress - induced cancer /M. Valko, C.J. Rhodes, J. Moncol et al. //Chem. Biol. Interact. -2006. - V. 160, N 1. - P. 1-40.

20. How often are endometrial polyps malignant in asymptomatic postmenopausal women? A multicenter study /E. Ferrazzi, E. Zupi, F.P. Leo-

ne et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - V. 200, N 3. - P. 235-241.

21. Hurst, S.A. Occult myometrial recurrence after progesterone therapy to preserve fertility in a young patient with endometrial cancer

/S.A. Hurst, K.M. Hartzfeld, D. Del Priore //Fertil. Steril. - 2008. - V. 89, N 3. - P. 724-727.

22. Hysteroscopy for asymptomatic postmenopausal women with sonographically thickened endometrium /T. Schmidt, M. Breidenbach, F.Naw-roth et al. //Maturitas. - 2009. - V. 62, N 2. - P. 176-178.

23. Hysteroscopic resection of symptomatic and asymptomatic endometrial polyps /M. Lieng, E. Qvigstad, L. Sandvik et al. //J. Minim. Invasive Gynecol. - 2007. - V. 14, N 2. - P. 189-194.

24. Imesch, P. Laparoscopic approach in endometrial cancer: current data and evidence /P. Imesch, K. Dedes, D. Fink //Gynecol. Geburtshilflic-he Rundsch. - 2009. - Bd. 49, N 3. - S. 111-116.

25. Kent, A. Treating endometrial cancer /A. Kent //Rev. Obstet. Gynecol. - 2008. - V. 1, N 1. - P. 43-44.

26. Kent, A. Treating endometrial cancer /A. Kent //Rev. Obstet. Gynecol. - 2008. - V. 1, N 1. - P. 43-44.

27. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression /J.P. Baak, B. Van Diermen, А. Stein-bakk et al. //Hum. Pathol. - 2005. - V. 36, N 5. - P. 555-561.

28. Mutations of the KRAS oncogene in endometrial hyperplasia and carcinoma /B. Dobrzycka, S.J. Terlikowski, A. Mazurek et al. //Folia His-tochem. Cytobiol. - 2009. - V. 47, N 1. - P. 65-68.

29. Obeidat, B. The diagnosis of endometrial hyperplasia on curettage: how reliable is it? /B. Obeidat, A. Mohtaseb, I. Matalka //Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - V. 279, N 4. - P. 489-492.

30. Oestrogen receptor gene (ESR1) amplification is frequent in endometrial carcinoma and its precursor lesions /A. Lebeau,A, T. Grob, F. Holst et al. //J. Pathol. - 2008. - V. 216, N 2. - P. 151-157.

31. Oviduct-specific glycoprotein is a molecular marker for invasion in endometrial tumorigenesis identified using a relevant mouse model /H. Wang, A. Joshi, L. Iaconis et al. //Int. J. Cancer. - 2009. - V. 124, N 6. - P. 1349-1357.

32. Oxidative stress in endometrial hyperplasia /M.A. Gomez-Zubeldia, A.P. Bazo, J.J. Gabarre et al. //Menopause. - 2008. - V. 15, N 2. -P. 363-368.

33. Pennant, S. Endometrial atypical hyperplasia and subsequent diagnosis of endometrial cancer: a retrospective audit and literature review /S. Pennant, S. Manek, S. Kehoe //j. Obstet. Gynecol. - 2008. - V. 28, N 6. - P. 632-633.

34. Presence of endometrial adenocarcinoma in situ in complex atypical endometrial hyperplasia is associated with increased incidence of endometrial carcinoma in subsequent hysterectomy /K. Mittal, M. Sebenik, C. Irwin et al. //Mod. Pathol. - 2009. - V. 22, N 1. - P. 37-42.

35. Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia /S.D. Reed, L.F. Voigt, K.M. Newton et al. //Obstet. Gynecol. - 2009. - V. 113, N 3. - P. 655-662.

OKCMflAHTHblM CTPECC M ^yTATMOHOBAfl PEflOKC-CHCTEMA B КAHЦЕРOГЕHЕЗЕ

36. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history /M. Epplein, S.D. Reed, L.F. Voigt et al. //Am. J. Epidemiol. - 2008. - V. 168, N 6. - P. 563-570.

37. Should preoperative pathology be used to select patients for surgical staging in endometrial cancer? /J.A. Francis, M.M. Weir, H.C. Ettler et al. //Int. J. Ginecol. Cancer. - 2009. - V. 19, N 3. - P. 380-384.

38. Sparing fertility in young patients with endometrial cancer /L. Chiva, F. Lapuente, L. Gonzalez-Cortijo et al. //Gynecol. Oncol. - 2008. -V. 111 (Suppl. 2). - P. 101-104.

39. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium /I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani et al. //Histol. Histopathol. - 2007. - V. 22, N 2. - P. 169-176.

40. Suh-Burgmann, E. Complex atypical endometrial hyperplasia: the risk of unrecognized adenocarcinoma and value of preoperative dilation and curettage /E. Suh-Burgmann, Y.Y. Hung, M.A. Armstrong //Obstet. Gynecol. - 2009. - V. 114, N 3. - P. 523-529.