Важнейшие направления использования кандесартана в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Важнейшие направления использования кандесартана в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в настоящее время занимают важное место в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: они не только эффективно снижают уровень артериального давления у больных артериальной гипертонией (АГ), но также обладают выраженными органопротективными свойствами и характеризуются лучшей в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) переносимостью. Блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан убедительно продемонстрировал свою эффективность, безопасность и ор-ганопротективные свойства при лечении больных АГ. Кандесартан является одним из препаратов группы БРА, рекомендованных к применению у больных с хронической сердечной недостаточностью в качестве альтернативы ИАПФ при их непереносимости. При этом только кандесартан продемонстрировал свое благоприятное влияние на прогноз не только у больных с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, но и у больных с промежуточной фракцией выброса.

Ключевые слова: артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, блокаторы рецепторов ангиотензина II, кандесартан.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет важную роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и патологических структурно-функциональных изменений органов-мишеней (сердца, сосудов, почек): участвует в развитии артериальной гипертонии (АГ), гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, ремоделировании левого желудочка (ЛЖ) с развитием его систолической или диастолической дисфункции, а в последующем - сердечной недостаточности (СН) [1]. В связи с этим блокаторы РААС в настоящее время признаны важнейшей составляющей патогенетически обоснованной терапии большинства сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ишемической болезни сердца и постинфарктного атеросклероза, СН), а также хронической болезни почек [2].

Воздействие РААС на органы-мишени связано с образованием ангиотензина II (АТП) и его взаимодействием с рецепторами. Формирование АТП из его неактивного предшественника - АТ! происходит, главным образом, с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Однако наряду с этим примерно 20-30% продуцируемого в организме АТП образуется альтернативным путем - при помощи других сериновых протеаз (катепсина G, химазы и др.) [3-5].

Взаимодействие АТП с рецепторами в органах-мишенях вызывает вазоконстрикцию, увеличение продукции

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии.

Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-организационного отдела. Контактная информация: Шубина Анна Тимофеевна, s_anna@list.ru

альдостерона и реабсорбцию натрия и воды почками, активацию процессов роста и пролиферации клеток в сердце и артериальной сосудистой системе [1]. Эффекты АТП на сердечно-сосудистую систему как непосредственно связаны с воздействием АТП на рецепторы в органах-мишенях, так и опосредованы увеличением продукции альдостерона в надпочечниках [5]. Кроме того, взаимодействие АТП с рецепторами мозгового слоя надпочечников и пресинаптиче-ских нервных окончаний приводит к увеличению продукции катехоламинов и активации симпатоадреналовой системы [1, 5]. Результатом этих процессов являются повышение уровня артериального давления (АД), увеличение пред- и постнагрузки на миокард [2, 3].

Медикаментозное воздействие на РААС может быть оказано на различных ее уровнях при помощи ингибиторов АПФ (ИАПФ), блокаторов рецепторов АТП (БРА) и антагонистов альдостероновых рецепторов [1]. Блокаторы рецепторов АТП препятствуют развитию эффектов АТП независимо от того, каким путем АТП был образован, тогда как ИАПФ подавляют образование АТП при помощи АПФ и не влияют на его образование при помощи других ферментных систем [1].

При ингибировании АПФ, помимо снижения образования АТП, подавляется деградация брадикинина и субстанции Р - биологически активных медиаторов из группы кининов, вызывающих вазодилатацию, увеличение проницаемости капилляров, высвобождение медиаторов воспаления и дегрануляцию тучных клеток [1, 6]. С повышением содержания кининов в тканях связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек [7]. При приеме ИАПФ частота возникновения кашля в 2-3 раза больше, чем при приеме плацебо, а возникновение ангионевротического отека ре-

гистрируется в 0,1-0,2% случаев [8, 9]. В то же время частота возникновения этих побочных эффектов при лечении БРА такая же, как при использовании плацебо [1, 10].

Таким образом, БРА представляют собой современную группу антигипертензивных препаратов, эффективно блокирующих неблагоприятные воздействия РААС на сердечно-сосудистую систему и характеризующихся лучшей в сравнении с ИАПФ переносимостью [1, 4, 10].

Одним из хорошо изученных и положительно зарекомендовавших себя по результатам крупных клинических исследований представителем класса БРА является канде-сартан.

Лекарственный препарат кандесартана цилексетил представляет собой пролекарство, которое расщепляется в желудочно-кишечном тракте посредством эфирного гидролиза и превращается в активное вещество - канде-сартан. Последний прочно связывается с АТ11-рецепторами 1-го типа, медленно диссоциирует из связи с рецепторами и не обладает свойствами агониста [11].

На сегодняшний день кандесартан имеет большую доказательную базу, обосновывающую его применение в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение кандесартана в лечении АГ

Блокаторы рецепторов АТ11 рекомендованы к лечению больных АГ как один из первоочередных классов гипотензивных препаратов (в том числе в качестве стартовой терапии) и не уступают другим классам гипотензивных препаратов по влиянию на уровень АД [12]. Стартовая доза кандесартана для лечения пациентов с АГ составляет 16 мг/сут. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза может быть уменьшена до 8 мг/сут. Максимальная суточная доза кандесартана составляет 32 мг/сут [1, 11].

Кандесартан в дозе 8 мг/сут не уступал по антигипер-тензивной эффективности лозартану в дозе 50 мг/сут, а канденсартан в дозе 16 мг/сут был более эффективным, чем лозартан в дозе 50 мг/сут: различия по снижению уровня диастолического АД за 8 нед терапии составили 3,7 мм рт. ст. (95% доверительный интервал (ДИ) 0,8-6,7; р = 0,013) [13].

По данным суточного мониторирования АД, канде-сартан в дозе 16 мг/сут превосходил лозартан в дозе 100 мг/сут по влиянию на уровень систолического АД в дневные (р < 0,05) и ночные (р < 0,05) часы и в течение суток (р < 0,01). При пропуске пациентом приема очередной дозы кандесартан сохранял свое влияние на уровень систолического и диастолического АД в течение суток после пропущенной дозы в большей степени, чем лозартан (р < 0,001), что, по-видимому, объясняется особенностями его фармакокинетики - тесной связью и медленной диссоциацией из связи с рецепторами [14].

Терапия БРА характеризуется благоприятным влиянием на метаболические показатели. По данным метаанали-за, включавшего 23 клинических исследования с участием

224 832 больных АГ, лечение ИАПФ и БРА сопровождалось снижением риска возникновения сахарного диабета на протяжении в среднем 3,9 ± 1,0 года наблюдения в сравнении с другими классами гипотензивных препаратов (антагонистами кальция, р-блокаторами, диуретиками) и плацебо. Относительный риск (ОР) возникновения сахарного диабета на фоне терапии БРА в сравнении с антагонистами кальция составил 0,75 (95% ДИ 0,57-1,00), в сравнении с р-блокаторами - 0,71 (95% ДИ 0,53-0,96), в сравнении с диуретиками - 0,56 (95% ДИ 0,41-0,77), в сравнении с плацебо - 0,81 (95% ДИ 0,67-0,96) и не отличался от такового в группе ИАПФ - 0,98 (95% ДИ 0,76-1,30). Из группы БРА, включавшей в этом метаанализе кандесартан, валсартан, лозартан и телмисартан, наименьший риск развития сахарного диабета был отмечен при лечении кандесартаном [15].

Кандесартан эффективно снижает уровень АД при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами [13, 14, 18, 19]. Большинство больных АГ для достижения целевого уровня АД нуждаются в комбинированной терапии из двух и более гипотензивных препаратов [12]. Наиболее рациональными являются комбинации БРА с диуретиками и антагонистами кальция [16]. Синергизм действия препаратов разных классов способствует не только более выраженному снижению АД, но и уменьшению числа нежелательных реакций [16]. Так, БРА препятствуют активации РААС, наблюдаемой при монотерапии диуретическими препаратами, потенцируя этим эффект диуретиков и увеличивая таким образом экскрецию натрия почками. Назначение комбинации диуретиков и БРА предотвращает такие нежелательные метаболические эффекты диуретиков, как гипокалиемия, гиперурикемия и нарушение углеводного обмена [1].

При назначении комбинированной гипотензивной терапии предпочтительным является использование фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов [12, 17]. Терапия с использованием фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов позволяет быстрее достичь адекватного контроля уровня АД, что особенно важно у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, снижает вероятность появления нежелательных реакций и способствует повышению приверженности пациентов к проводимой терапии [12, 17].

G. Вопег е! а1. изучали эффективность и переносимость терапии кандесартаном в дозе 32 мг/сут и фиксированной комбинации кандесартана и гидрохлоротиазида (ГХТ) (16,0 + 12,5 мг) у больных с неконтролируемой на фоне предшествующей терапии АГ, у большинства из которых имелся высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск [18]. Всего в исследование было включено 4600 пациентов, в том числе в группу монотерапии кандесартаном 32 мг/сут - 1263 пациента, в группу комбинированной терапии - 3337 пациентов. Комбинированная терапия кан-десартаном в сочетании с ГХТ по антигипертензивной эф-

/—

фективности была сопоставима с монотерапией кандесар-таном в более высокой дозе (32 мг): целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) при лечении кандесартаном 32 мг/сут удалось достичь у 70,2% больных, а при использовании комбинации кандесартана 16 мг с ГХТ - у 74,3%. Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между исходным уровнем АД и амплитудой снижения уровня АД на фоне лечения в обеих группах (коэффициент корреляции Пирсона 0,754; р < 0,001): максимальное снижение уровня АД отмечалось у больных с АГ 3-й степени. При этом у большинства пациентов (у 98,6% в группе монотерапии и у 99,3% в группе комбинированной терапии) никаких нежелательных явлений не отмечалось [18]. Комбинированная терапия кандесартаном и ГХТ в более высоких дозах (32/12,5 и 32/25 мг/сут) также хорошо переносилась пациентами: нежелательные явления были зарегистрированы только в 1,2% случаев, большинство из них возникали со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы (по классификации MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities -Медицинский словарь для регуляторной деятельности)) и были связаны с выраженным снижением уровня АД [1,19].

Таким образом, кандесартан успешно применяется в лечении пациентов с АГ как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной гипотензивной терапии. Одной из наиболее эффективных комбинаций является сочетание кандесартана с диуретиком, в частности с ГХТ. Вместе с тем в ряде клинических исследований кандесартан продемонстрировал органопротективные свойства, в частности в профилактике инсульта у больных АГ и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с инсультом.

Значение кандесартана в профилактике цереброваскулярных осложнений у больных АГ

В исследовании SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) кандесартан продемонстрировал свою эффективность и безопасность в лечении АГ у пожилых пациентов. В исследование было включено 4964 пациента в возрасте 70-89 лет. На фоне терапии кандесартаном в сравнении с плацебо было зарегистрировано на 10,9% меньше сердечно-сосудистых событий (включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт), однако различия между группами были статистически недостоверными (95% ДИ -6,0-25,1; р = 0,19). Вместе с тем количество случаев нефатального инсульта в группе терапии кандесартаном было меньше на 27,8% (95% ДИ 1,3-47,2; р = 0,04), а количество всех случаев инсульта (фатального и нефатального) - меньше на 23,6% (95% ДИ -0,7-42,1; р = 0,056) [20].

По данным небольшого рандомизированного клинического исследования ACCESS (Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors), в которое было включено 342 пациента с ишемическим инсультом и АГ, терапия кан-

десартаном, начатая в 1-е сутки и проводимая в течение 7 дней после развития инсульта, сопровождалась снижением смертности в группе кандесартана: в ней было зарегистрировано 5 летальных исходов (2,9%), тогда как в группе плацебо - 12 (7,2%) (р = 0,07). Группы значимо различались по количеству сердечно-сосудистых осложнений в течение 12 мес наблюдения: 17 случаев (9,8%) в группе кандесартана против 31 случая (18,7%) в группе плацебо (р = 0,026). В связи с этим исследование было прекращено досрочно решением комитета по безопасности [21].

Возможности терапии кандесартаном в снижении частоты неблагоприятных исходов у больных с острым инсультом специально изучались в проспективном многоцентровом клиническом исследовании SCAST (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial), в которое было включено 2029 пациентов. Терапия кандесартаном, начатая в первые 30 ч развития острого инсульта (геморрагического или ишемического), не повлияла на риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 6 мес наблюдения как при геморрагическом, так и при ишемическом инсульте [22]. Однако при последующем анализе данных этого исследования было отмечено, что при раннем начале терапии кандесартаном (в первые 6 ч инсульта) наблюдалось значимое снижение числа сердечно-сосудистых осложнений в течение 6 мес наблюдения (отношение шансов 0,37; 95% ДИ 0,16-0,84; р = 0,02) [23].

Нейропротективные эффекты кандесартана были отмечены и в ряде экспериментальных исследований: кан-десартан уменьшал размер инфарктной зоны головного мозга, снижал вероятность геморрагической трансформации ишемического инсульта и уменьшал неврологический дефицит в постинсультном периоде [24-26]. Эти эффекты, как полагают, могут быть связаны как с влиянием кандесар-тана на мозговой кровоток, так и с подавлением под воздействием препарата процессов окислительного стресса и воспаления, снижением активности матриксных метал-лопротеиназ, активацией эндотелиальной NO-синтазы и улучшением функции эндотелия [24, 25, 27]. У больных АГ на фоне терапии кандесартаном в отличие от лечения другими классами антигипертензивных препаратов (Р-блокаторами, антагонистами кальция или диуретиками) наблюдалось снижение содержания в плазме крови высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и пентрак-сина-3 - нового биомаркера воспаления и дисфункции эндотелия, синтезируемого в отличие вчСРБ исключительно эндотелием [27].

Таким образом, результаты экспериментальных исследований подтверждают ангиопротективные эффекты кандесартана. В исследовании SCOPE продемонстрирована эффективность кандесартана в первичной профилактике нефатального инсульта у пожилых пациентов [20]. Однако влияние кандесартана на прогноз больных с инсультом при назначении его в первые часы заболевания и его эф-

фективность во вторичной профилактике инсульта требуют дальнейшего изучения в проспективных клинических исследованиях.

В европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертонии БРА рекомендованы в качестве препаратов выбора у больных с гипертрофией ЛЖ, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической СН (ХСН), нарушением функции почек, а также у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом [12]. Кандесартан может применяться в качестве препарата выбора при любом из перечисленных состояний, сопутствующих АГ

Еще одним важнейшим направлением в использовании кандесартана является лечение пациентов с ХСН [1].

Кандесартан в лечении пациентов с ХСН

Блокаторы РААС (ИАПФ, БРА и антагонисты минера-локортикоидных рецепторов) наряду с ß-блокаторами занимают важное место в лечении больных с СН, оказывая влияние на ключевые механизмы, задействованные в развитии СН.

Ингибиторы АПФ и БРА снижают уровень АД и обеспечивают снижение пред- и постнагрузки на миокард, уменьшают конечно-диастолическое давление миокарда ЛЖ и правого желудочка сердца, снижая потребность миокарда в кислороде, и способствуют восстановлению сердечного выброса [28].

Ингибиторы АПФ убедительно продемонстрировали способность увеличивать выживаемость больных с СН, а также бессимптомных больных со сниженной фракцией выброса (сФВ) ЛЖ и в настоящее время являются препаратами первого выбора в лечении больных с СН-сФВ [29-34]. Однако в ряде случаев назначение ИАПФ ограничено их непереносимостью, чаще всего в связи с появлением кашля [35]. В этом случае альтернативой ИАПФ являются БРА [34].

На сегодняшний день БРА рекомендованы ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) к применению у больных с СН при непереносимости ИАПФ с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и числа госпитализаций по поводу СН [34]. Из группы БРА препаратами, рекомендованными к применению у больных с ХСН, являются кандесартан, валсартан и лозартан [34].

По результатам экспериментальных исследований in vivo и in vitro установлено, что кандесартан и валсартан наиболее полно блокируют передачу сигнала АТ11 внутрь клетки при взаимодействии с АТ11-рецепторами 1-го типа в клубочковом слое коры надпочечников, блокируя как G-белокзависимый, так и ß-аррестинП -зависимый сигнальные пути, влияющие на выработку альдостерона в коре надпочечников (рис. 1). Другие БРА (лозартан и ирбесар-тан) воздействуют преимущественно на G-белокзависимый путь. Учитывая, что ß-аррестинП -зависимый сигнальный путь играет ключевую роль в синтезе альдостерона, особенности воздействия кандесартана и валсартана на

АТИ-рецептор 1-го типа

Митохондрия

Альдостерон

Рис. 1. Блокирование кандесартаном ß-аррестинП-зави-симых и G-белокзависимых путей синтеза альдостерона в митохондриях клубочковой зоны коры надпочечников (адаптировано из [36]).

внутриклеточные механизмы передачи сигнала АТ11 и выработку альдостерона могут обосновывать с точки зрения их фармакокинетики преимущества этих препаратов в лечении больных с СН перед другими БРА [36].

Действительно, в экспериментальном исследовании на животных отмечалась взаимосвязь между ремоделировани-ем ЛЖ после инфаркта миокарда и уровнем альдостерона крови. При этом кандесартан и валсартан оказывали благоприятное воздействие на функциональное состояние миокарда ЛЖ, тогда как ирбесартан и лозартан не предотвращали развития постинфарктного ремоделирования и СН [37].

Изучению эффективности кандесартана в лечении пациентов с СН посвящена группа исследований CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), в которую вошло три крупных пла-цебоконтролируемых клинических исследования:

• CHARM-Alternative - по изучению эффективности применения кандесартана у пациентов с сФВ ЛЖ (<40%) и непереносимостью ИАПФ [35];

• CHARM-Added - по изучению эффективности и безопасности добавления кандесартана к уже проводимой терапии ИАПФ у больных с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40% [38];

• CHARM-Preserved - по изучению эффективности терапии кандесартаном у больных с сохранной ФВ ЛЖ (>40%) [39].

Кандесартан в лечении больных с СН-сФВ

По данным исследования CHARM-Alternative, в которое было включено 2028 пациентов с СН-сФВ и непереносимо-

Кандесартан 2289 Плацебо 2287

1 2 , Срок наблюдения, годы

1924 1654 1174 503

1792

1518

1076 436

_I

Число случаев, абс. Кандесартан — Плацебо

Рис. 2. Сердечно-сосудистая смертность и число госпитализаций у больных с СН-сФВ (<40%), получавших кандесартан и плацебо (адаптировано из [40]). Относительный риск 0,82 (95% ДИ 0,74-0,90; р < 0,001).

стью ИАПФ, события первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смертность и случаи госпитализации по поводу СН, на протяжении в среднем 33,7 мес наблюдения были зарегистрированы у 33% из 1013 пациентов в группе кандесартана и у 40% из 1015 пациентов в группе плацебо. Снижение ОР возникновения событий первичной конечной точки в группе кандесартана составило 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,67-0,89; р = 0,0004) [35].

По данным объединенного анализа результатов исследований CHARM-Alternative и CHARM-Added, включавших пациентов с СН-сФВ (всего 4576 человек), присоединение кандесартана к стандартной терапии СН (р-блокаторы, антагонисты рецепторов альдостерона и в ряде случаев ИАПФ) приводило к снижению сердечно-сосудистой смертности на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; р = 0,005), количества случаев госпитализации по поводу СН на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,68-0,85; р < 0,001), количества всех событий первичной конечной точки (включая сердечно-сосудистую смертность и случаи госпитализации по поводу СН) на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,74-0,90; р < 0,001) (рис. 2). Важно отметить, что смертность от всех причин у больных с СН-сФВ на фоне терапии кандесартаном также достоверно снижалась - на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,70-0,98; р = 0,018) [40].

В то же время на фоне терапии валсартаном у больных с ХСН снижения сердечно-сосудистой и общей смертности в сравнении с группой плацебо достигнуто не было, однако отмечалось уменьшение числа случаев комбинированной конечной точки, включавшей остановку сердца с успешной реанимацией, госпитализацию по поводу СН и назначение инотропных препаратов и вазодилататоров внутривенно по

поводу декомпенсации СН продолжительностью не менее 4 ч [41].

Следует отметить, что совместное назначение БРА и ИАПФ у больных с СН допускается лишь в исключительных случаях, в частности у пациентов, у которых сохраняются симптомы СН на фоне подобранной терапии ß-блокаторами и которым по какой-либо причине не могут быть назначены блокаторы рецепторов альдостерона [34]. При назначении комбинации БРА и ИАПФ необходимо тщательное наблюдение за пациентом, контроль показателей функции почек и уровня калия крови [34]. По данным исследования CHARM-Added, назначение кандесартана в дополнение к проводимой терапии ИАПФ сопровождалось снижением ОР сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу СН на 15% (р = 0,01), однако количество случаев прекращения терапии в связи с нежелательными явлениями (включая повышение уровня креатинина крови в 2 раза и гиперкалиемию) было больше в группе кандесартана в сравнении с группой плацебо (24 против 18%; p = 0,0003) [38]. В отличие от терапии кандесартаном в сочетании с ИАПФ совместное назначение валсартана и ИАПФ сопровождалось увеличением смертности (p = 0,009) [41]. Таким образом, при необходимости совместного назначения БРА и ИАПФ больному с СН-сФВ выбор кандесартана в качестве БРА представляется наиболее обоснованным.

Кандесартан в лечении больных с СН с промежуточной и нормальной ФВ

Эффективность терапии кандесартаном у больных с СН с промежуточной или нормальной ФВ (пФВ, нФВ) ЛЖ изучалась в исследовании CHARM-Preserved, в которое было включено 3023 пациента с СН II-IV функционального класса и ФВ ЛЖ >40% [39]. По результатам этого исследования, сердечно-сосудистая смертность не различалась в группах терапии кандесартаном и плацебо (по 170 случаев в каждой группе), однако в группе кандесартана было меньше пациентов, которым требовалась госпитализация по поводу СН в течение в среднем 36,6 мес наблюдения (230 против 279 пациентов в группе плацебо; p = 0,017) [39].

По результатам выполненного недавно анализа данных всех трех исследований группы CHARM (CHARM-Alternative, CHARM-Added и CHARM-Preserved), кандесартан оказывал благоприятное влияние на прогноз не только больных с СН-сФВ, но и больных с СН-пФВ [42].

Всего в исследования программы CHARM вошло 7598 пациентов с СН с различными значениями ФВ ЛЖ: 4323 пациента (57%) с сФВ (<40%), 1322 пациента (17%) с пФВ (40-49%) и 1953 пациента (26%) с нФВ (>50%). За 2,9 года наблюдения частота развития первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смертность и случаи госпитализации по поводу ХСН, составила 15,9; 8,5 и 8,9 на 100 пациенто-лет в группах больных с СН-сФВ, СН-пФВ и СН-нФВ соответственно [42].

Терапия кандесартаном в сравнении с плацебо способствовала снижению ОР событий первичной конечной точки у больных с СН-сФВ на 18% (14,4 против 17,5 случая на 100 пациенто-лет (ОР 0,82; 95% ДИ 0,75-0,91; р < 0,001)) и у больных с СН-пФВ на 24% (7,4 против 9,7 случая на 100 пациенто-лет (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,96; р = 0,02)). Относительный риск повторных госпитализаций по поводу СН на фоне терапии кандесартаном также значимо снижался у больных с СН-сФВ (на 32%; 95% ДИ 0,58-0,80; р < 0,001) и у больных с СН-пФВ (на 52%; 95% ДИ 0,33-0,70; p < 0,001) [42].

У больных с СН-нФВ снижение ОР событий первичной конечной точки (на 5%; 8,6 против 9,1 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с плацебо; р = 0,57) и ОР повторных госпитализаций (на 22%; 95% ДИ 0,59-1,03; р = 0,08) было статистически незначимым [42].

Важнейшими составляющими лечения больных с СН-нФВ являются нормализация уровня АД и уменьшение симптомов застойной недостаточности кровообращения [34, 39]. С целью ликвидации застойных явлений и уменьшения симптомов СН рекомендовано назначение диуретиков [34]. Наряду с этим в рекомендациях ESC (2016), касающихся лечения СН у больных с сохранной ФВ ЛЖ, особое внимание уделено небивололу (у пожилых), спиронолак-тону и кандесартану как препаратам, продемонстрировавшим в рандомизированных клинических исследованиях способность уменьшать число случаев госпитализации по поводу СН [34, 39, 42]. Вместе с тем другой БРА - ирбесар-тан не оказывал влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений и число госпитализаций по поводу СН у больных с СН-нФВ, а исследование ИАПФ периндоприла у пожилых больных с СН-нФВ имело недостаточную мощность для того, чтобы продемонстрировать достоверное снижение числа сердечно-сосудистых осложнений, однако было отмечено уменьшение числа госпитализаций по поводу СН в 1-й год лечения [43, 44].

Таким образом, БРА рекомендованы к применению у всех больных с СН-сФВ при непереносимости ИАПФ в качестве их альтернативы. Терапия кандесартаном оказывает благоприятное влияние на прогноз у больных как с СН-сФВ, так и с СН-пФВ, приводя к снижению сердечно-сосудистой смертности и числа госпитализаций по поводу СН [35, 39, 42]. У больных с СН с сохранной ФВ (>40%) кандесартан может являться препаратом первого выбора, так как продемонстрировал в крупном клиническом исследовании способность снижать число госпитализаций по поводу СН [39, 42].

Больным с СН кандесартан назначают в начальной дозе 4 мг, а при артериальной гипотонии - 2 мг/сут 1 раз в день, с последующим увеличением дозы до терапевтической -32 мг 1 раз в день [34].

Таким образом, имеется обширная доказательная база, подтверждающая эффективность и хорошую перено-

симость кандесартана в лечении больных АГ, в том числе в ранние сроки после перенесенного инсульта, и у пациентов как с СН-сФВ, так и с СН с сохранной ФВ ЛЖ. Особенности фармакокинетики кандесартана обусловливают сохранение гипотензивного действия даже при пропуске больным приема очередной дозы, что делает его препаратом выбора у пациентов с низкой приверженностью к лечению. Терапия кандесартаном не только позволяет эффективно контролировать уровень АД у больных АГ, но и снижает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений и улучшает прогноз жизни больных АГ. У больных с СН терапия кандесартаном приводит к уменьшению симптомов застойной СН, снижению числа госпитализаций по поводу СН, а у больных с сФВ и пФВ - к снижению сердечно-сосудистой смертности.

Список литературы

1. Abraham Н.М., White С.М., White W.B. The comparative efficacy and safety of the angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and other cardiovascular diseases. Drug Saf 2015; 38(1): 33-54.

2. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Эффективность валсартана на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Атмосфера. Новости кардиологии 2017; 2: 32-38.

3. Urata H., Boehm K.D., Philip A., Kinoshita A., Gabrovsek J., Bum-pus F.M., Husain A. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993; 91(4): 1269-1281.

4. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии. Русский медицинский журнал 2000; 5: 214.

5. Michel M.C., Foster C., Brunner H.R., Liu L. A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists. Pharmacol Rev 2013; 65(2): 809-848.

6. Redegeld F.A., Yu Y., Kumari S., Charles N., Blank U. Non-IgE mediated mast cell activation. Immunol Rev 2018; 282(1): 87-113.

7. Nussberger J., Cugno M., Cicardi M. Bradykinin-mediated an-gioedema. N Engl J Med 2002; 347(8): 621-622.

8. Visser L.E., Stricker B.H., van der Velden J., Paes A.H., Bakker A. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough: a population-based case-control study. J Clin Epidemiol 1995; 48: 851-857.

9. Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

10. Caldeira D., David C., Sampaio C. Tolerability of angiotensin-re-ceptor blockers in patients with intolerance to angiotensin-convert-ing enzyme inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12(4): 263-277.

11. Ордисс (Ordiss). Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1853b4e7-b5c4-44b1-97f2-08837cc3d252&t=56d0e215-279e-4364-b96a-07f4f2ff95d8 Ссылка активна на 23.03.2018.

12. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2014; 23(1): 3-16.

13. Andersson O.K., Neldam S. The antihypertensive effect and tol-erability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998; 7(1): 53-59.

14. Lacourciére Y., Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Am J Hypertens 1999; 12(12 Pt. 1-2): 1181-1187.

15. Yang Y., Xu H. Comparing six antihypertensive medication classes for preventing new-onset diabetes mellitus among hypertensive patients: a network meta-analysis. J Cell Mol Med 2017; 21(9): 1742-1750.

16. Fogari R., Zoppi A., Ferrari I., Mugellini A., Preti P., Derosa G. Time to achieve blood pressure goal with a combination versus a conventional monotherapy approach in hypertensive patients with metabolic syndrome. Clin Exp Hypertens 2010; 32(5): 245-250.

17. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Снижение риска осложнений при метаболическом синдроме: роль фиксированной комбинации лозартана и амлодипина. Атмосфера. Новости кардиологии 2016; 3: 29-36.

18. Bonner G., Landers B., Bramlage P. Candesartan cilexetil/hydro-chlorothiazide combination treatment versus high-dose candesartan cilexetil monotherapy in patients with mild to moderate cardiovascular risk (CHILI Triple T). Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 85-95.

19. Mengden T., Hübner R., Bramlage P. Office and ambulatory blood pressure control with a fixeddose combination of candesartan and hydrochlorothiazide in previously uncontrolled hypertensive patients: results of CHILI CU Soon. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 761-769.

20. Lithell H., Hansson L., Skoog I., Elmfeldt D., Hofman A., Olofs-son B., Trenkwalder P., Zanchetti A. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21(5): 875-886.

21. Schrader J., Lüders S., Kulschewski A., Berger J., Zidek W., Treib J., Einhaupl K., Diener H.C., Dominiak P. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34: 1699-1703.

22. Sandset E.C., Bath P.M., Boysen G., Jatuzis D., Korv J., Lüders S., Murray G.D., Richter P.S., Roine R.O., Terént A., Thijs V., Berge E.; SCAST Study Group. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011; 377(9767): 741-750.

23. Jusufovic M., Sandset E.C., Bath P.M., Berge E.; Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST) Study Group. Early blood pressure lowering treatment in acute stroke. Ordinal analysis of vascular events in the Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST). J Hypertens 2016; 34(8): 1594-1598.

24. Knecht T., Story J., Liu J., Davis W., Borlongan C.V., Dela Peña I.C. Adjunctive therapy approaches for ischemic stroke: innovations to expand time window of treatment. Int J Mol Sci 2017; 18(12). pii: E2756. doi: 10.3390/ijms18122756.

25. Engelhorn T., Goerike S., Doerfler A., Okorn C., Forsting M., Heusch G., Schulz R. The angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan increases cerebral blood flow, reduces infarct size, and improves neurologic outcome after transient cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24(4): 467-474.

26. Ishrat T., Pillai B., Ergul A., Hafez S., Fagan S.C. Candesartan reduces the hemorrhage associated with delayed tissue plasmino-gen activator treatment in rat embolic stroke. Neurochem Res 2013; 38: 2668-2677.

27. Buda V., Andor M., Cristescu C., Voicu M., Cochera F., Tuduce P., Petrescu L., Tomescu M.C. The effect of candesartan on pentrax-in-3 plasma levels as marker of endothelial dysfunction in patients with essential arterial hypertension. Ir J Med Sci 2017; 186(3): 621-629.

28. Aronow W.S. Update of treatment of heart failure with reduction of left ventricular ejection fraction. Arch Med Sci Atheroscler Dis 2016; 1(1): e106-e116.

29. CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316(23): 1429-1435.

30. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S., Cobb F., Francis G., Tristani F., Smith R., Dunkman W.B., Loeb H., Wong M. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-310.

31. SOLVD Investigators; Yusuf S., Pitt B., Davis C.E., Hood W.B., Cohn J.N. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5): 293-302.

32. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993; 342(8875): 821-828.

33. SOLVD Investigators; Yusuf S., Pitt B., Davis C.E., Hood W.B. Jr., Cohn J.N. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327(10): 685-691.

34. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G., Coats A.J., Falk V., Gonzalez-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankows-ka E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P.; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18(8): 891-975.

35. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Pfeffer M.A., Swedberg K.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-776.

36. Lymperopoulos A., Aukszi B. Angiotensin receptor blocker drugs and inhibition of adrenal beta-arrestin-1-dependent aldosterone production: implications for heart failure therapy. World J Cardiol 2017; 9(3): 200-206.

37. Lymperopoulos A., Sturchler E., Bathgate-Siryk A., Dabul S., Garcia D., Walklett K., Rengo G., McDonald P., Koch W.J. Different potencies of angiotensin receptor blockers at suppressing adrenal P-arrestin1-dependent post-myocardial infarction hyperaldoster-onism. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2805-2806.

38. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., Granger C.B., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Yusuf S., Pfeffer M.A.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-771.

39. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Held P., McMurray J.J., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-781.

40. Young J.B., Dunlap M.E., Pfeffer M.A., Probstfield J.L., Co-hen-Solal A., Dietz R., Granger C.B., Hradec J., Kuch J., McKelvie R.S., McMurray J.J., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Held P., Solomon S.D., Yusuf S., Swedberg K.; Can-desartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators and Committees. Mortality and morbidity reduction with Candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of

the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110(17): 2618-2626.

41. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-recep-tor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.

42. Lund L.H., Claggett B., Liu J., Lam C.S., Jhund P.S., Rosano G.M., Swedberg K., Yusuf S., Granger C.B., Pfeffer M.A., McMur-ray J.J.V., Solomon S.D. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesar-

tan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail 2018 Feb 12. doi: 10.1002/ejhf.1149. [Epub ahead of print].

43. Massie B.M., Carson P.E., McMurray J.J., Komajda M., McKelvie R., Zile M.R., Anderson S., Donovan M., Iverson E., Staiger C., Ptaszyn-ska A. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456-2467.

44. Cleland J.G.F., Tendera M., Adamus J., Freemantle N., Polonski L., Taylor J. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27: 2338-2345.