АНТИ-CDH6-АНТИТЕЛО И КОНЪЮГАТ АНТИ-CDH6-АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

1. Антитело, специфически связывающееся с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 4, и обладающее способностью к интернализации, которая обеспечивает поглощение клетками, или функциональный фрагмент антитела.
2. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое обладает конкурентной ингибирующей активностью, за связывание с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 4, по сравнению, по меньшей мере, с любым антителом, выбранным из группы, включающей следующие антитела (1)-(5):
(1) антитело, имеющее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 53, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 56,
(2) антитело, имеющее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69,
(3) антитело, имеющее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73,
(4) антитело, имеющее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 65, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73, и
(5) антитело, имеющее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77.
3. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое включает CDRL1, CDRL2 и CDRL3 в любой комбинации, выбранной из группы, включающей следующие комбинации (1)-(4):
(1) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 14,
(2) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 22, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 23, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 24,
(3) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 32, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 33, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 34, и
(4) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 42, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 43, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 44, и
CDRH1, CDRH2 и CDRH3 в любой комбинации, выбранной из группы, включающей следующие комбинации (5)-(9):
(5) CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 18, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19,
(6) CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 27, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 28, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 29,
(7) CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 37, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 38, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 39,
(8) CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 47, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 48, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 49, и
(9) CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 60, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19.
4. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое включает CDRL1, CDRL2 и CDRL3 и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 в любой комбинации, выбранной из группы, включающей следующие комбинации (1)-(5):
(1) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 14, и CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 18, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19,
(2) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 22, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 23, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 24, и CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 27, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 28, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 29,
(3) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 32, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 33, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 34, и CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 37, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 38, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 39,
(4) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 42, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 43, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 44, и CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 47, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 48, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 49, и
(5) CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 14, и CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 60, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19.
5. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое является гуманизированным.
6. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое имеет любую вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из следующих вариабельных областей (1)-(4):
(1) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 63,
(2) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 67,
(3) аминокислотная последовательность, имеющая идентичность последовательности, по меньшей мере, 95% или более с последовательностью каркасной области, отличной от каждой последовательности CDR в аминокислотных последовательностях (1) и (2), и
(4) аминокислотная последовательность, содержащая делецию, замену или добавление одной или нескольких аминокислот в последовательности каркасной области, отличной от каждой последовательности CDR в аминокислотных последовательностях (1)-(3), и
любую вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из следующих вариабельных областей (5)-(9):
(5) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 71,
(6) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 75,
(7) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 79,
(8) аминокислотная последовательность, имеющая гомологию последовательности, по меньшей мере, 95% или более с последовательностью каркасной области, отличной от каждой последовательности CDR в аминокислотных последовательностях (5)-(7), и
(9) аминокислотная последовательность, содержащая делецию, замену или добавление одной или нескольких аминокислот в последовательности каркасной области, отличной от каждой последовательности CDR в аминокислотных последовательностях (5)- (8).
7. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое содержит вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи в любой из следующих комбинаций (1)-(4):
(1) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 63, и вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 71,
(2) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 63, и вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 75,
(3) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 67, и вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 75, и
(4) вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 63, и вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 79.
8. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, которое имеет любую из следующих комбинаций (1)-(4):
(1) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69,
(2) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73,
(3) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 65, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73, и
(4) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77.
9. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.8, которое имеет легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69.
10. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.8, которое имеет легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73.
11. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.8, которое имеет легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 65, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73.
12. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.8, которое имеет легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77.
2
13. Функциональный фрагмент антитела по п.1, где функциональный фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, F(ab'), Fab' и Fv.
14. Полинуклеотид, кодирующий антитело или функциональный фрагмент антитела по любому из пп.1-13.
15. Полинуклеотид по п.14, который включает полинуклеотиды в любой комбинации, выбранной из группы, включающей следующие комбинации (1)-(5):
(1) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 14, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 18, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19,
(2) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 22, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 23, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 24, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 27, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 28, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 29,
(3) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 32, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 33, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 34, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 37, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 38, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 39,
(4) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 42, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 43, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 44, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 47, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 48, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 49, и
(5) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 14, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 17, CDRH2, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 60, и CDRH3, состоящий из аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 19.
16. Полинуклеотид по п.14, который включает полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69.
17. Полинуклеотид по п.14, который включает полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73.
18. Полинуклеотид по п.14, который включает полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 65, и полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73.
19. Полинуклеотид по п.14, который включает полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77.
20. Экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп.14-19.
21. Клетки-хозяева, трансформированные экспрессионным вектором по п.20.
22. Клетки-хозяева по п.21, где клетки-хозяева представляют эукариотические клетки.
23. Способ получения представляющего интерес антитела или функционального фрагмента антитела, который включает стадию культивирования клеток-хозяев по п.21 и стадию сбора представляющего интерес антитела или функционального фрагмента антитела из культуры, полученной на вышеуказанной стадии.
24. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, где тяжелая цепь или легкая цепь подверглась одной, двум или более модификациям, выбранным из группы, состоящей из N-связанного гликозилирования, О-связанного гликозилирования, N-концевого процессинга, С-концевого процессинга, дезамидирования, изомеризации аспарагиновой кислоты, окисления метионина, добавление остатка метионина к N-концу, амидирования остатка пролина, превращения N-концевого глутамина или N-концевой глутаминовой кислоты в пироглутаминовую кислоту и делеции одной или двух аминокислот из карбоксильного конца.
25. Антитело по п.24, где одна или две аминокислоты делецированы из карбоксильного конца его тяжелой цепи.
26. Антитело по п.25, где одна аминокислота делецирована из каждого карбоксильного конца его обеих тяжелых цепей.
27. Антитело по п.24, где остаток пролина на карбоксильном конце его тяжелой цепи дополнительно амидирован.
28. Антитело или функциональный фрагмент антитела по п.1, где модификация сахарных цепей регулируется с целью усиления антителозависимой клеточной цитотоксической активности.
29. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело или функциональный фрагмент антитела по любому из пп.1-13 и 24-28, конъюгированное с лекарственным средством.
30. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где лекарственное средство представляет противоопухолевое соединение.
31. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.30, где противоопухолевое соединение представляет собой противоопухолевое соединение, представленное следующей формулой:
Формула 1
.
32. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где антитело конъюгировано с лекарственным средством через линкер, имеющий любую структуру, выбранную из группы, состоящей из следующих формул (а)-(f):
2
2
2
2
2
(a) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
2
(b) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
(c) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CH-O-CH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
2
(d) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCH-O-CH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(e) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCH-C(=O)-NH-CHCHO-CHCHO-CHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-, и
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(f) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCH-C(=O)-NH-CHCHO-CHCHO-CHCHO-CHCHO-CHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
2
где антитело связано с концом -(сукцинимид-3-ил-N), противоопухолевое соединение связано с карбонильной группой -CHCHCH-C(=O)- (a), (b), (e) или (f), группа CH-O-CH-C(=O)- в (c) или группа CHCH-O-CH-C(=O)- в (d) с атомом азота аминогруппы в положении 1 в качестве соединительного положения, GGFG представляет аминокислотную последовательность, состоящую из глицин-глицин-фенилаланин-глицина, связанного через пептидные связи, и
-(сукцинимид-3-ил-N)- имеет структуру, представленную следующей формулой:
Формула 2
,
которая связана с антителом в его положении 3 и связана с метиленовой группой в линкерной структуре, содержащей эту структуру в атоме азота в положении 1.
33. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где линкер представлен любой формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (с), (d) и (е):
2
2
2
2
2
2
2
(c) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CH-O-CH-C(=O)-,
2
2
2
2
2
2
2
2
(d) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCH-O-CH-C(=O)-, и
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(e) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCH-C(=O)-NH-CHCHO-CHCHO-CHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-.
34. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где линкер представлен следующей формулой (с) или (е):
2
2
2
2
2
2
2
(c) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCHCHCHCH-C(=O)-GGFG-NH-CH-O-CH-C(=O)-, и
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(e) -(сукцинимид-3-ил-N)-CHCH-C(=O)-NH-CHCHO-CHCHO-CHCH-C(=O)-GGFG-NH-CHCHCH-C(=O)-.
35. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, который имеет структуру, представленную следующей формулой:
Формула 3
где AB представляет антитело или функциональный фрагмент антитела, n представляет среднее число звеньев структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных с антителом, в расчете на антитело, и антитело связано с линкером через сульфгидрильную группу, происходящую из антитела.
36. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, который имеет структуру, представленную следующей формулой:
Формула 4
где AB представляет антитело или функциональный фрагмент антитела, n представляет среднее число звеньев структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных с антителом, в расчете на антитело, и антитело связано с линкером через сульфгидрильную группу, происходящую из антитела.
37. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где антитело представляет антитело, содержащее легкую цепь и тяжелую цепь в любой комбинации, выбранной из группы, состоящей из следующих комбинаций (1)-(4), или функциональный фрагмент антитела:
(1) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69,
(2) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73,
(3) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 65, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 73, и
(4) легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77.
38. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.37, где антитело представляет антитело, содержащее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 69, или функциональный фрагмент антитела.
39. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.37, где антитело представляет антитело, содержащее легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 21-233 в SEQ ID NO: 61, и тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в положениях 20-471 в SEQ ID NO: 77, или функциональный фрагмент антитела.
40. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где тяжелая цепь или легкая цепь подверглись одной, двум или более модификациям, выбранным из группы, состоящей из N-связанного гликозилирования, О-связанного гликозилирования, N-концевого процессинга, С-концевого процессинга, дезамидирования, изомеризации аспарагиновой кислоты, окисления метионина, добавление остатка метионина к N-концу, амидирования остатка пролина, превращения N-концевого глутамина или N-концевой глутаминовой кислоты в пироглутаминовую кислоту и делеции одной или двух аминокислот из карбоксильного конца.
41. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.29, где среднее число звеньев выбранной структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных на антитело, находится в диапазоне от 1 до 10.
42. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.41, где среднее число звеньев выбранной структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных на антитело, находится в диапазоне от 2 до 8.
43. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, где среднее число звеньев выбранной структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных на антитело, находится в диапазоне от 5 до 8.
44. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.43, где среднее число звеньев выбранной структуры лекарственное средство-линкер, конъюгированных на антитело, находится в диапазоне от 7 до 8.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.29-44, его соль, или гидрат конъюгата или соли.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, которая представляет противоопухолевое лекарственное средство.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, где опухоль представляет опухоль, экспрессирующую CDH6.
48. Фармацевтическая композиция по п.46, где опухоль представляет почечноклеточную карциному, почечноклеточную светлоклеточную карциному, папиллярную почечноклеточную карциному, рак яичника, серозную аденокарциному яичника, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, глиобластому, мезотелиому, рак матки, рак поджелудочной железы, опухоль Вильмса или нейробластому.
49. Способ лечения опухоли, который включает введение любого компонента, выбранного из конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.29-44, его соли, и гидрата конъюгата или соли, субъекту.
50. Способ лечения по п.49, где опухоль представляет опухоль, экспрессирующую CDH6.
51. Способ лечения по п.49, где опухоль представляет почечноклеточную карциному, почечноклеточную светлоклеточную карциному, папиллярную почечноклеточную карциному, рак яичника, серозную аденокарциному яичника, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак легкого, мелкоклеточный рак легких, глиобластому, мезотелиому, рак матки, рак поджелудочной железы, опухоль Вильмса или нейробластому.
52. Применение, по меньшей мере, одного из антител по пп.29-44, их соли, и гидрата конъюгата или соли для производства лекарственного препарата для лечения опухоли у субъекта.
53. Применение по п.52, где опухоль представляет опухоль, экспрессирующую CDH6.
54. Применение по п.52, где опухоль представляет почечноклеточную карциному, почечноклеточную светлоклеточную карциному, папиллярную почечноклеточную карциному, рак яичника, серозную аденокарциному яичника, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак легкого, мелкоклеточный рак легких, глиобластому, мезотелиому, рак матки, рак поджелудочной железы, опухоль Вильмса или нейробластому.
55. Способ лечения опухоли, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один компонент, выбранный из конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.29-44, его соли, и гидрата конъюгата или соли и, по меньшей мере, одного противоопухолевого лекарственного средства субъекту одновременно, отдельно или непрерывно.
56. Применение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из конъюгатов антитело-лекарственное средство по пп.29-44, их соли, и гидрата конъюгата или соли, для производства лекарственного препарата для лечения опухоли у субъекта, где лекарственный препарат вводят одновременно, отдельно или непрерывно, по меньшей мере, с одним противоопухолевым лекарственным средством.
57. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство, который включает стадию взаимодействия антитела или функционального фрагмента антитела по любому из пп.1-13 и 24-28, или антитела или функционального фрагмента антитела, полученного способом получения по п.23 с промежуточным соединением лекарственное средство-линкер.