ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ C5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА (аГУС)

1. Способ лечения пациента-человека с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий в себя введение указанному пациенту эффективного количества антитела против С5 или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, указанные SEQ ID NO: 19, 18 и 3, соответственно, и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, указанные SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно, при этом указанные антитело против С5 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2400 мг пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг, 2700 мг - пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг, или 3000 мг -пациенту с массой тела ≥100 кг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3000 мг - пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг, 3300 мг - пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг, или 3600 мг - пациенту с массой тела ≥100 кг.
2. Способ лечения пациента-человека с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий в себя введение указанному пациенту эффективного количества антитела против С5 или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, указанные SEQ ID NO: 19, 18 и 3. соответственно, последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, указанные SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно, и вариантную константную область Fc человека, которая связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), при этом указанная вариантная константная область СН3 Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser в остатках, соответствующих метионину 428 и аспарагину 434 константной области Fc нативного IgG человека, каждый остаток пронумерован согласно нумерации ЕС, при этом указанные антитело против С5 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2400 мг - пациенту с массой тела от ≥40 до<60 кг, 2700 мг - пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг, или 3000 мг -пациенту с массой тела ≥100 кг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей:
3000 мг - пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг, 3300 мг - пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг, или 3600 мг - пациенту с массой тела>100 кг.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный пациент ранее получал лечение экулизумабом.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что лечение начинают по меньшей мере через две недели после введения указанному пациенту последней дозы экулизумаба.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный пациент получал лечение экулизумабом в течение по меньшей мере 6 месяцев до 1-х суток лечения.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный пациент ранее получал лечение экулизумабом в дозе 900 мг каждые 2 недели.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 содержит вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 8.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 дополнительно содержит константную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 13.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело содержит полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14, и полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 связывается с С5 человека при рН 7,4 и 25°С с аффинной константой диссоциации (Kd), которая находится в диапазоне от 0,1 нМ до 1 нМ.
D
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 связывается с С5 человека при 6,0 и 25°С с K≥10 нМ.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2400 мг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3000 мг.
13. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2700 мг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3300 мг.
14. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела ≥100 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 3000 мг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3600 мг.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение поддерживает остаточную концентрацию указанного антитела против С5 в сыворотке крови на уровне 100 мкг/мл или больше во время лечения.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение поддерживает остаточную концентрацию указанного антитела против С5 в сыворотке крови на уровне 200 мкг/мл или больше во время лечения.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение поддерживает концентрацию свободного С5 на уровне от 0,309 мкг/мл до 0,5 мкг/мл или ниже.
18. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение снижает концентрацию свободного С5 больше чем на 99% в течение периода лечения.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение снижает концентрацию свободного С5 больше, чем на 99,5% в течение периода лечения.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят в дозе 3000 мг, 3300 мг или 3600 мг каждые восемь недель в течение периода времени до двух лет после указанного лечения.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 составлено для внутривенного введения.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение в общей сложности составляет 26 недель лечения.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к ингибированию терминального комплемента.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к снижению гемолиза по сравнению с исходным уровнем на основании оценки уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к нормализации уровней ЛДГ.
26. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к устранению прорывного гемолиза во время периода лечения.
27. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает сдвиг в сторону нормальных уровней связанного с гемолизом гематологического биомаркера, выбранного из группы, состоящей из свободного гемоглобина, гаптоглобина, количества ретикулоцитов, ПНГ-клона эритроцитов и D-димера.
28. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение оказывает по меньшей мере один терапевтический эффект, выбранный из группы, состоящей из снижения или прекращения тяжелой гипертензии, протеинурии, уремии, вялости, усталости, раздражительности, тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и нарушения функции почек по сравнению с исходным уровнем.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает сдвиг в сторону нормальных уровней фактора Ва, растворимого рецептора фактора некроза опухоли 1 [sTNFR1], растворимой молекулы адгезии сосудов 1 [sVCAM1], тромбомодулина, D-димера и цистатина С.
30. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает повышение стабилизации гемоглобина по сравнению с исходным уровнем.
31. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает снижение потребности в гемотрансфузиях по сравнению с исходным уровнем.
32. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает снижение количества значительных неблагоприятных сосудистых событий (MAVE - англ.: major adverse vascular events).
33. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение вызывает изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, оцениваемое с помощью шкалы функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT) для показателя утомляемости версии 4 и опросника Европейской организации по изучению и лечению злокачественных опухолей для оценки качества жизни из 30 вопросов.
34. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к нормализации уровня тромбоцитов.
35. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к улучшению уровней креатинина в сыворотке крови на ≥25% по сравнению с исходным уровнем.
36. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к полному ответу ТМА.
37. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к модифицированному полному ответу ТМА.
38. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что хроническая болезнь почек (ХБП) пациента улучшается на одну или большее число стадий после начала лечения.
39. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к сдвигу в сторону нормальных уровней рСКФ.
40. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к значению временного компромисса по опроснику EQ-5D-3L для США (US ТТО), которое составляет >0,94.
41. Набор для лечения аГУС у пациента-человека, содержащий:
(a) дозу антитела против С5, содержащего домены CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей последовательность, указанную в SEQ ID NO: 12, и домены CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей последовательность, указанную в SEQ ID NO: 8;
(b) инструкции по применению указанного антитела против С5 в способе по любому из предшествующих пунктов.
42. Набор по п. 41, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2400 мг;
(b) на 15-е сутки.
43. Набор по п. 41, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2700 мг;
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3300 мг.
44. Набор по п. 41, отличающийся тем, что указанное антитело против С5 вводят пациенту с массой тела ≥100 кг:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 3000 мг;
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей 3600 мг.
45. Антитело против С5 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие домены CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей последовательность, указанную в SEQ ID NO: 12, и домены CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей последовательность, указанную в SEQ ID NO: 8, для введения, при этом указанные антитело против С5 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят:
(a) один раз на 1-е сутки в дозе, составляющей: 2400 мг - пациенту с массой тела от>40 до<60 кг, 2700 мг - пациенту с массой тела от ≥60 до <100 кг, или 3000 мг - пациенту с массой тела ≥100 кг; и
(b) на 15-е сутки и после этого - каждые восемь недель в дозе, составляющей: 3000 мг - пациенту с массой тела от ≥40 до <60 кг, 3300 мг - пациенту с массой тела о ≥>60 до <100 кг, или 3600 мг - пациенту с массой тела ≥100 кг.