Особенности клиники и терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека заболеваний аногенитальной локализации

https://doi.org/10.26442/20795696.2019.2.190243

Обзор

Особенности клиники и терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека аногенитальной локализации

М.В. Канль-Горячкннаи, Т.А. Белоусова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия eultra1147@mail.ru

Аннотация

Актуальность. Статья посвящена одному из наиболее частых проявлений папилломавирусной инфекции - остроконечным кондиломам/аногенитальным бородавкам.

Цель. Представить современные сведения о биологии вируса папилломы человека (ВПЧ), путях заражения, эпидемиологии, патогенезе ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной локализации; подробно описать клинические формы аногенитальных бородавок; обсудить современные методы лечения кондилом, включающие деструктивные (физические, химические), хирургические, иммунологические и комбинированные; привести доказательства эффективности применения иммуномодулятора инозина пранобекса с противовирусной активностью при остроконечных кондиломах различной локализации; представить результаты зарубежных и отечественных исследований.

Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) за последние 2-15 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы.

Заключение. Применение инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях в комбинации с деструктивными методами лечения способствует более активному разрешению патологического процесса, уменьшает число рецидивов и препятствует канцерогенезу благодаря высокой элиминации ВПЧ из очагов поражения. Хорошая переносимость препарата, возможность использования его в комбинации с другими методами лечения позволяют применять его в лечении ВПЧ у широкого круга пациентов.

Ключевые слова: ВПЧ-инфекция, остроконечные кондиломы, деструктивные методы лечения, иммунокорригирующая терапия.

Для цитирования: Каиль-Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Особенности клиники и терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека заболеваний аногенитальной локализации. Гинекология. 2019; 21 (2): 49-54. DOI: 10.26442/20795696.2019.2.190243

Review

Features of clinical manifestations and therapy of human papillomavirus-associated diseases of anogenital localization

Maria V. Kail-Goryachkinae, Tatiana A. Belousova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia eultra1147@mail.ru

Abstract

Relevance. The article deals with one of the most common manifestations of human papillomavirus infection - condylomata acuminata/anogenital warts. Aim. To provide current information on human papillomavirus (HPV), its transmission pathways, epidemiology and pathogenesis of HPV-associated diseases of anogenital localization; to describe in detail clinical forms of anogenital warts; to discuss modern methods of anogenital warts treatment, including destructive (physical, chemical), surgical, immunological and combined ones; to show evidence of effectiveness for the use of inosine pranobex, an immunomodulator with antiviral activity, at genital warts of different localization; to present foreign and domestic studies data.

Materials and methods. To write this review a search for domestic and foreign publications in Russian and international search systems (PubMed, eLibrary, etc.) for the last 2-15 years was conducted. The review includes articles from peer-reviewed literature.

Conclusion. The use of inosine pranobex in combination with destructive methods for a treatment of HPV-associated diseases contributes to more active resolution of the pathological process, reduces a rate of relapses and prevents carcinogenesis due to effective elimination of HPV from lesions. The drug has a good tolerability, minimal side effects, could be used in individual dose and in combinations with other treatment methods that allows to use inosine pranobex for HPV treatment in a wide range of patients. Key words: HPV infection, genital warts, destructive treatment methods, immunocorrective therapy.

For citation: Kail-Goriachkina M.V., Belousova T.A. Features of clinical manifestations and therapy of human papillomavirus-associated diseases of anogenital localization. Gynecology. 2019; 21 (2): 49-54. DOI: 10.26442/20795696.2019.2.190243

заболеваний

Актуальность

Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), относятся к наиболее распространенным инфекциям кожи и слизистых оболочек, передаваемым половым путем, и включают в себя остроконечные кондиломы (ОК), цервикальные неоплазии, рак шейки матки и ануса, рак полового члена, рак гортани и рак ротовой полости, респираторный папилломатоз и др.

Известно, что на сегодняшний день ВПЧ инфицированы около 660 млн человек по всему миру. По данным отечественных и зарубежных исследований, инфекция, вызванная ВПЧ, хотя бы раз в жизни проявлялась у 50% сексуально активных мужчин и 80% сексуально активных женщин. При этом расходы на лечение таких больных высоки. Согласно статистическим данным, в США в первые 2 года после выявления заболевания непосредственные затраты на таких

больных составляют 6737 дол. США. Вследствие высокой контагиозности инфекции заражение может произойти даже при однократном половом контакте. Известно, что более 1 /2 женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых 2-3 лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. К кофакторам, повышающим риск развития клинических проявлений инфекции ВПЧ, относят злоупотребление алкоголем, курение, иммунодефициты, инфицирование вирусом простого герпеса и другими инфекциями, передаваемыми половым путем. Инфицированность ВПЧ превалирует в группе молодых женщин 15-25 лет, уменьшаясь с возрастом. Так, в возрасте 20-25 лет папилломави-русная инфекция (ПВИ) встречается у 20-46% девушек, а среди женщин старше 30 лет - у 2-6%. Среди подростков

через 2-3 года после начала половой жизни распространенность ВПЧ может достигать 50-80%, при этом инфекция в большинстве случаев имеет транзиторное течение, не приводит к патологическим изменениям и успешно элиминируется из организма [1-5].

По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3% пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по разным причинам, причем у большинства выделяются типы высокого он-когенного риска (превалирует 16-й тип ВПЧ). Согласно статистическому анализу Международного агентства по исследованию рака, в 2012 г. в мире 570 тыс. случаев рака у женщин и 60 тыс. у мужчин связаны с ВПЧ, что соответствует 8,6 и 0,8% от всех случаев рака в мире, причем в России число заболевших раком шейки матки прогрессивно увеличивается каждые 10 лет [4, 6-8].

Структура вируса

ВПЧ относится к безоболочечным, икосаэдрическим по форме вирусам, содержащим двухцепочечную ДНК. Геном всех типов ВПЧ состоит из восьми открытых рамок считывания (ORF), в которых выделяются 3 функциональные части: ранний (E, от англ. early) участок, который кодирует белки E1-E7, необходимые для репликации вируса; поздний (L, от англ. late) участок, кодирующий структурные белки L1-L2, участвующие в сборке вирусных частиц и формировании капсомеров; и длинный регулирующий участок (LCR, long control region), содержащий цис-регуля-торные элементы, необходимые для репликации и транскрипции вирусной ДНК [9-11].

ВПЧ обладает видовой и тканевой специфичностью и является строго эпителиотропным, так как вначале он поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.) и его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Кератиноцит является клеткой-хозяином для ВПЧ, именно в нем происходит размножение вируса. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. В зараженной клетке вирус может существовать в двух формах: эписо-мальной (вне хромосомы клетки), которая считается доброкачественной формой, и интросомальной (встраивающейся в геном клетки), которую определяют как злокачественную форму существования вируса [2, 10, 12].

При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки клеток. Наиболее активно это процесс осуществляется в шиповатом слое, где отмечается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших первичную стадию дифференцировки с их трансформацией и последующей иммортализацией. Этот процесс контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7, которые являются онкогенами. Е6 и Е7 инактивируют белки-супрес-соры опухолевого роста p53 и pRb, тем самым нарушая нормальный жизненный цикл клетки, и предотвращают апоп-тоз, что в дальнейшем приводит к неоплазии. На стадии активной репродукции вируса экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется продуктом гена Е2, являющимся репрессором транскрипции этих генов. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Прочность образовавшихся связей, а также степень подавления супрессорных белков определяют выраженность дальнейшей трансформации клетки. Кроме того, было установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечен высокий уровень агрессивного метаболита эстрадиола -1ба-гидроксистерона, который способен образовывать прочные связи с эстрогеновыми рецепторами. Этот комплекс является мощнейшим активатором генов Е6 и Е7, ответственных за синтез онкобелков Е6 и Е7, что ведет к развитию опухолевого роста [10-13].

Морфологически наблюдаются деформация слоев эпидермиса и общее утолщение кожи и слизистой. В стадии

развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых, на поверхности которых происходят активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [10, 14].

Типы ВПЧ

На текущий момент описано более 200 типов ВПЧ. Типы ВПЧ разделены на 5 родов: Alphapapillomavirus, Betapapillo-mavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus и Nupapil-lomavirus. Большинство изученных типов ВПЧ из родов р и g вызывают у лиц без нарушений в иммунной системе лишь бессимптомный инфекционный процесс и обнаруживаются в соскобах кожи и смывах со слизистых. Представителей рода Alpha, инфицирующих главным образом слизистые оболочки аногенитального тракта, а также полости рта, глотки и гортани, разделяют по степени канцерогенного потенциала на три группы: ВПЧ типы высокого онкогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82), возможно высокого риска (ВПЧ 26, 53 и 66) и низкого риска (ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и 89) [4, 15].

Типы ВПЧ высокого риска, особенно 16, 18, 31 и 45, ассоциируются с дисплазией шейки матки и раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ низкого риска, прежде всего 6 и 11, вызывают ОК. Пациенты с ОК могут быть одновременно инфицированы несколькими типами вирусов. Установление типов ВПЧ помогает определить риск малигнизации [16].

Пути заражения

Сексуальные контакты - основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактно-бытовой путь передачи инфекции также имеют значение, хотя и в меньшей степени. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых. Возможен вертикальный способ заражения, т.е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения половых путей и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза. У женщин дополнительным фактором, способствующим заражению ПВИ, является гормональный дисбаланс, как только в организме происходит гормональный сбой - ВПЧ получает свой шанс. Давно замечено, что тканевые изменения в цер-викальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы главным образом в эстрогеночувствительных зонах [10, 12, 16, 17].

Клиническая картина

Клиническая манифестация ВПЧ часто сопровождается появлением ОК. Это довольно заразное заболевание: приблизительно у 65% лиц, имеющих инфицированного полового партнера, в течение непродолжительного периода времени (от 3 нед до 8 мес) также возникают ОК. У абсолютного большинства пациентов (90%) обнаруживается ВПЧ 6 и 11-го типов. От 20 до 50% мужчин и женщин с ге-нитальными бородавками помимо ВПЧ 6/11 также имеют коинфекцию в виде ВПЧ типов высокого онкогенного риска [4, 18].

Инкубационный период для аногенитальных бородавок обычно варьирует от 1 до 3 мес, но нередко бывает более продолжительным. Течение заболевания зависит от состояния иммунной системы. Возможны следующие варианты: постепенный рост ОК (как размеров, так и количества); отсутствие изменений (в течение длительного времени); самостоятельное разрешение патологического процесса [10, 19].

ОК возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут

к tt«É Р'

Таблетки

ИЗОПРИНОЗИН

л»*» цдасбея КО ш

28-дневный курс Изопринозина соответствует естественному

циклу обновления эпителия и способствует элиминации ВПЧ1!

ИЗОПРИНОЗИН

Иммуностимулирующий препарат для лечения ПВИ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний (рецидивирующие остроконечные кондиломы и дисплазия шейки матки)7

Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ИЗОПРИНОЗИН

Регистрационный намер: П N015167/01 от 18.09.2008. Торговое название: ИЗОПРИНОЗИН Международное непатенювзнное название или группяровочное название: Инозин пранобекс &. Лекаривеннан форма: таблетки ЬОО мт. Фармакшерапевшческая группа- иммуностимулирующее таедство. Показания к применению: течение гриппа и üpyi их ОРВИ: инфекции, вызываете вирусом Herpes simplex 1 го. 2-го, 3 то и 4 то типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная orna. инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейн-Барр: шпомсгаловирусчая инфекция; корь тяжелого течения; папилломааируензя инфекция: папилломы горгани/голасовых связок (фиброзного типа), плпилломавирусная инфекция -ениталий у мужчин н женщин, бородавки, контагиозный моллюск. Противопоказания, повышенная чувствительность к компонентам препарата; подагра; мочекаменная болезнь; аритмии: хроническая почечная недоааюччоо»: иеюсий возраст до 3 пет (масса |*ла до lb-20 кг). Способ применения и дозы (Полная информации - сч. Инструкцию по применению): Таблетки принимаю» внутрь после еды. запивая небольшим количество»* воды. Рекомендуемая доза взрослым и нетям с ? лег (масса тела от 15-20 кг) составляет 50 мг/'кг в сутки, разделенная на 3 4 приема, взрослым - по ь H таблеток в сутки, детям - no Vj таблетки на 5 кг/массы тела в сутки. Пр* тяжелы* формах инфекционных заболеваний доза может быт*, увеличена индивидуаль но до 100 мг/кг массы телл в сутки, разделенных на 4-6 приемов. Максимальная суточная доза дг£ взрослых 3-4 г/день, для детей - 50 мг/кг/сутки. Побочное действие (Полная информация -см. Инструкцию по применению): Тол нота, рвота, боль в эпигастрии; временное повышение активности трансэминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме кроэи; зуд-, юловная боль, головокружение, слабость; боль в суставах, обострение пода1ры. Срок годное in: 3 ле- Условия отпуска: по рецепту. С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению.

OiпускаеЕСя по рецепту. Предназначено для информирования специалистов здравоохранения. Не предназначено для демонстрации пациенгам.

3. Плоский чнотостайный неироговевающий зпи1елий шейки матки является продолжением эпителия влагалища и состоит из 30-40 слоев клетоК'". Каждые 1 дней происходит обновление 10-1Ь слоев клеток, и. s средне«, полный цикл обновления эпителия может составляв около ¿8 дней. 2. При 28-пневном курсе лечении элиминация вируса у 93,7 % больны* была отменена в течение 6 месяцев^ 3. Кедрова А. Г., Леваков С. А., Челнокова H. Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. ConsiHurr Medicum. 2014; № 0&: 58-9?. 4. Berek I-, Novak f. fterek and Novak's Gynecology. 14th cd. Philadelphia: 1 ippincott Wi'liams & WiWins. 7007 54Й. 5- Hafw F. S-. Kenemans P. Atlas of Hjman Reproduction By Scanning Electron Microscopy. Springer Science 8. Business Media. 2012. 6. Anya M. Hillery, Kinam Park. Drug Delivery: Fundamentals and Applications. Second Edition. CRC Press. iUl6. f. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Изопринозин. реклама

tevci

iSP R RU 00511 PH AR M-DQK

За дополнительной информацией обращаться:

ООО Тееа, Россия, 115054. Москва, ул. Валовая, д. 35 Тел.; +7 495 644-22-34. Факс; +7 495 644-22-34. www.teva.ru

возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены сгруппированными от 5 до 15 узелковыми образованиями, иногда сливающимися в бляшки, реже они бывают единичными. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту формы. Цвет образований варьирует от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже красновато-коричневого. Аногени-тальные бородавки могут сопровождаться зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. Однако в большинстве случаев они бессимптомны. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, на фоне иммуносупрессивной терапии) при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, которая без лечения трансформируется в плоскоклеточный рак кожи [2, 20, 21]. Клинически выделяют 4 типа ОК:

• Типичные. Обычно поражают влажные участки слизистых и кожи, такие как преддверие влагалища, задний проход, внутренний листок крайней плоти. Высыпания нередко напоминают цветную капусту.

• Гиперкератотические. При этом типе поверхность кондилом покрыта роговыми наслоениями. Чаще всего они располагаются на участках кожи с ороговевающим эпителием (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, большие половые губы).

• Папулезные. Их отличие от гиперкератотических состоит в том, что они лишены роговых наслоений и имеют гладкую поверхность.

• Плоские. Проявляются в виде пятен, которые почти не возвышаются над поверхностью кожи. Их сложно заметить невооруженным глазом. У 25% женщин этот тип кондилом локализуется на шейке матки и во влагалище. В подавляющем большинстве случаев они являются проявлением цервикальной или вагинальной интра-эпителиальной неоплазии, впоследствии трансформирующихся в рак шейки матки [10, 21].

Принципы диагностики

Диагностика ОК помимо клинического осмотра включает лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также получившие в последнее время широкое распространение молекулярно-генетические, позволяющие идентифицировать генотип ВПЧ. Применение раствора уксусной кислоты может выявить участки субклинической ВПЧ-инфекции, но этот метод неспецифичен [2, 10, 19].

Методы терапии

Выбор метода лечения зависит от локализации, размера, количества и типа кондилом, длительности течения патологического процесса, опыта предыдущей терапии (если он был), сопутствующей патологии, иммунного статуса пациента.

В настоящее время существуют следующие методы лечения ОК:

• Электрохирургические методы, крио- и лазеродеструк-ция.

• Деструктивные химические воздействия: прижигание крепкими неорганическими кислотами (азотной, три-хлоруксусной, Солкодермом).

• Цитотоксические препараты: подофиллин, подофилло-токсин, 5-фторурацил.

• Иммуномодуляторы местного применения (имихимод, препараты а-интерферона) [10, 21, 22].

Однако высокого терапевтического эффекта не гарантирует ни один из них, потому что не происходит эрадикация ВПЧ ни при одной из перечисленных лечебных методик. Средняя частота рецидивирования достигает 25-30% в течение 3 мес после лечения, а общая эффективность этих методов составляет от 30 до 70%. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо вклю-

чать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [23, 24].

Среди иммуномодуляторов, широко применяющихся в настоящее время, особый интерес представляет Изоприно-зин. Препарат, согласно данным литературы, рассматривается как один из эффективных синтетических иммуномо-дуляторов [11, 25-32]. Препарат был открыт в 1969 г. в США и позже запатентован в 62 странах. Активным веществом препарата служит инозин пранобекс. Химический состав препарата включает инозин и диметиламино-2-пропанол р-ацетамидо-бензоата, которые находятся в соотношении 1:3. Иммуномодулирующее действие Изопринозина обусловлено в первую очередь влиянием на функции Т-лим-фоцитов. Высокие показатели эффективности комплекса определяются присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Иммуномоду-лирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании активности цито-токсических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Он повышает продукцию иммуноглобулина G, g-интерферона, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов -ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис [11, 25].

Иммуномодулирующие потенции инозина пранобекса более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин способствует восстановлению и усилению деятельности клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма противостоять инфекциям. Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что не только обладает иммуномодулирующим действием, но и имеет неспецифическую противовирусную активность (подтверждено in vivo и in vitro) [34]. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Противопоказаниями являются: повышенная чувствительность к компонентам препарата, аритмии, подагра, хроническая почечная недостаточность и детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг) [25]. Во время приема Изопринозина нельзя применять иммунодепрес-санты и аналогичные препараты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием. В Европейском руководстве по лечению дерматологических болезней Изопринозин входит в список препаратов для терапии ОК и бородавок [22]. Он также присутствует в Федеральных клинических рекомендациях по дерматовенерологии 2015 г. [11, 26, 33].

При ПВИ взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в сутки в 3-4 приема в течение 14-28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих ОК взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в сутки в 3-4 приема либо в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14-28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес [25].

В ряде отечественных и зарубежных исследований доказана высокая клиническая эффективность Изопринозина при ВПЧ-инфекции [11, 27-32].

В одной из первых публикаций, посвященных Изопри-нозину, K. Mohanty и C. Scott отметили, что дополнение традиционных деструктивных методов лечения генитальных бородавок инозином пранобексом по 1 г 3 раза в день существенно повышает эффект излечения с 41 до 94%. Причем использование инозина пранобекса было успешным и при длительно персистирующих генитальных кондиломах. Сходные результаты получены в работе Г.Э. Баграмовой и соавт. При назначении Изопринозина в дополнение к де-

структивным методам терапии частота рецидивов составила 17,4%, а без препарата - практически в 3 раза больше -43,4% [27, 28].

Проведенные рядом зарубежных и отечественных авторов исследования показали, что применение инозина пра-нобекса по 1000 мг 3 раза в день в течение 28 дней в комплексе с деструктивными методами у больных с ОК способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов. Это объясняется активным иммунокор-ригирующим и противовирусным действием препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже и слизистых [29, 30].

В другом зарубежном исследовании применение препарата по аналогичной схеме в сочетании с деструкцией ОК привело к полному клиническому излечению у 36% пациентов и у 82% - к значительному улучшению (уменьшение количества и размеров кондилом). Переносимость препарата у пациентов была хорошая [31].

Имеются данные о высокой приверженности комбинированной терапии (радиоволновая терапия + Изоприно-зин) при заболеваниях шейки матки на фоне ВПЧ-инфек-ции у молодых девушек и подростков с отягощенным гинекологическим анамнезом (при наличии инфекций, передаваемых половым путем, кандидоза) и соматической патологией. Эффективность такой схемы лечения при этом достигала 96,8%. Серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата, выявлено не было [32].

Заключение

Таким образом, применение Изопринозина при ВПЧ-ас-социированных заболеваниях в комбинации с деструктивными методами лечения способствует более активному разрешению патологического процесса, уменьшает число рецидивов и препятствует канцерогенезу благодаря высокой элиминации ВПЧ из очагов поражения. Хорошая переносимость препарата и использования его в комбинации с другими методами лечения позволяют применять его в лечении ВПЧ у широкого круга пациентов.

Литература/References

1. Dahlstrom KR, Fu S, Chan W et al. Medical care costs associated with genital warts for commercially insured US patients. Pharmacoecono-mics 2018; 36 (11): 1355-65.

2. Белоусова T.A., Горячкина Mß. Дерматозы генитальной локализации, обусловленные вирусом папилломы человека. IDOCTOR. 2015; 4-5 (33): 25-8.

[Belousova T.A., Goriachkina M.V. Dermatozy genital'noi lokalizatsii, obuslovlennye virusom papillomy cheloveka. IDOCTOR. 2015; 4-5 (33): 25-8 (in Russian).]

3. Moscicki AB. HPV infections in adolescents. Dis Markers 2007; 23 (4): 229-34.

4. Лопухов ПД. Hаучно-меmодическое обоснование направлений оптимизации эпидемиологического надзора и профилактики папил-ломавирусной инфекции.Дис. ... канд. мед. наук. M, 2018. [Lopukhov P.D. Nauchno-metodicheskoe obosnovanie napravlenii opti-mizatsii epidemiologicheskogo nadzora i profilaktiki papillomavirusnoi infektsii. Dis. ... kand. med. nauk. Moscow, 2018 (in Russian).]

5. Бицадзе В.О., Хамани H.M. Mакацаpия H.A. Mесmо иммуномодуля-торов в контроле ВПЧ-ассоциированньа заболеваний: проблемы и перспективы. Лкушерство. Гинекология. Репродукция. 2016; 10 (3): 78-82.

[Bitsadze V.O., Khamani N.M. Makatsariia N.A. Mesto immunomodu-liatorov v kontrole VPCh-assotsiirovannykh zabolevanii: problemy i perspektivy. Akusherstvo. Ginekologiia. Reproduktsiia. 2016; 10 (3): 78-82 (in Russian).]

6. De Martel C, Plummer M, Vignat J, Franceschi S. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer 2017; 141 (4): 664-70.

7. Роговская С.И., Прилепская ВМ. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью Изопринозина. Гинекология. 2006; 8 (1): 14-8.

[Rogovskaia S.I., Prilepskaia V.N. Optimizatsiia lecheniia khroniches-kikh tservitsitov s pomoshch'iu Izoprinozina. Gynecology. 2006; 8 (1): 14-8 (in Russian).]

8. Кубанова А .А., Кубанов А.А., Мелехина ЛЕ. и др. Результаты деятельности медицинских организаций дерматовенерологического профиля в Российской Федерации за 2012 год. Вест. дерматологии и венерологии. 2013; 5:21-39.

[Kubanova AA, Kubanov AA, Melekhina L.E. et al. Rezul'taty deia-tel'nosti meditsinskikh organizatsii dermatovenerologicheskogo profilia v Rossiiskoi Federatsii za 2012 god. Vest. dermatologii i venerologii. 2013; 5: 21-39 (in Russian).]

9. Doorbar J, Egawa N, Griffin H et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Br J Dermatol 2016; 25: 2-23.

10.Молочков И.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папиллома-вирусная инфекция - клиника, диагностика, лечение. Пос. для врачей. М, 2005.

[Molochkov IA., Kiselev VI., Rudykh I.V., Shcherbo S.N. Papillomavi-rusnaia infektsiia - klinika, diagnostika, lechenie. Pos. dlia vrachei. Moscow, 2005. (in Russian).]

11. Шварц Г .Я, Прилепская ВН., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папиломовирусной инфекции в гинекологической практике. М., 2011.

[Shvarts G.Ia, Prilepskaia VN, Mynbaev O.A. Izoprinozin v lechenii papilomovirusnoi infektsii v ginekologicheskoi praktike. Moscow, 2011. (in Russian).]

12.Бахтияров К.Р., Щукина А.С. Вирус папилломы человека - современный взгляд на проблему. Здоровье и образование в XXI веке. 2017; 19 (12): 37-40.

[Bakhtiiarov K.R., Shchukina A.S. Virus papillomy cheloveka - sovre-mennyi vzgliad na problemu. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. 2017; 19 (12): 37-40 (in Russian).]

13.Бажукова НН, Возовик А.В. Современный взгляд на патогенез папилломовирусной инфекции. Вестн. уральской медицинской академической науки. 2014; 5:116-20.

[Bazhukova N.N., Vozovik A.V. Sovremennyi vzgliad na patogenez papil-lomovirusnoi infektsii. Vestn. ural'skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2014; 5:116-20 (in Russian).]

14. Allen Al, Siegfried EC. What is new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr 2000; 12 (4): 365-9.

15. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.

16.Подзолкова Н.М., Созаева ЛЛ, Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекции в акушерстве и гинекологии. Уч.-ме-тод. пос. М, 2009.

[Podzolkova N.M., Sozaeva L.L., Osadchev V.B. Papillomavirusnaia i gerpeticheskaia infektsii v akusherstve i ginekologii. Uch.-metod. pos. Moscow, 2009 (in Russian).]

17.Trottier H et al. Human papillomavirus (HPV) perinatal transmission and risk of HPV persistence among children: Design, methods and preliminary results of the HERITAGE study. Papillomavirus Res 2016; 2: 145-52.

18.Kodner CM, Nasraty S. Management of Genital Warts. Am Fam Physician 2004; 70:2335-42.

19.Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В. ВПЧ-ассоциированные поражения кожи и слизистых оболочек женских половых органов. Возможности локальной терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2018; 1: 57-61.

[Dobrokhotova Iu.E, Saprykina L.V. VPCh-assotsiirovannye porazhe-niia kozhi i slizistykh obolochek zhenskikh polovykh organov. Vozmozh-nosti lokal'noi terapii. RMZh. Mat' i ditia. 2018; 1:57-61 (in Russian).]

20.Хандсфилд Хантер. Заболевания, передающиеся половым путем. М.: Бином, 2004; с. 126-42.

[Khandsfild Khanter. Zabolevaniia, peredaiushchiesia polovym putem. Moscow: Binom, 2004; p. 126-42 (in Russian).]

21.Вулф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фиц-патрику. М.: Практика, 2007; с. 1004-10.

[Vulf K, Dzhonson R, Siurmond D. Dermatologiia po Tomasu Fitspat-riku. Moscow: Praktika, 2007; p. 1004-10 (in Russian).]

22.Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. Под ред. АДКацамбас, Т.МЛотти. М.: МЕДпресс, 2009; с. 84-8.

[Evropeiskoe rukovodstvo po lecheniiu dermatologicheskikh boleznei. Pod red. A.D.Katsambas, T.M.Lotti. Moscow: MEDpress, 2009;p. 84-8 (in Russian).]

23. Разнатовский К.И., Котрехова Л.П. Современные методы лечения остроконечных кондилом. Лечащий врач. 2007; 9: 24-6.

[Raznatovskii K.I., Kotrekhova L.P. Sovremennye metody lecheniia ost-rokonechnykh kondilom. Lechashchii vrach. 2007; 9: 24-6 (in Russian).]

24. Concalves MA, Donadi EA. Immune cellular response to HPV: current concepts. Braz J Infect Dis 2004; 8:1-9.

25.ГРЛС. Инструкция по применению препарата Изопринозин. http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid=2a1661ae c487-4c5c-9607-a0af742d4c17&t

[ГРЛС. Инструкция по применению препарата Изопринозин. http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2a1661ae c487-4c5c-9607-a0af742d4c17&t (in Russian).]

26. Соловьев А.М., Чернова Н.И. Фармакотерапия рецидивирующих клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции. РМЖ. 2015; 11: 621.

[Solov'ev A.M., Chernova N.I. Farmakoterapiia retsidiviruiushchikh klinicheskikh proiavlenii genital'noi papillomavirusnoi infektsii. RMZh. 2015; 11: 621 (in Russian).]

27. Mobanty KC, Scott CS. Immunotherapy of genital warts with inosine pra-nodex (Imunovir): preliminary study. Genitourin Med 1986; 62 (5): 322-5.

28.Баграмова Г.Э., Гуреева М.А., Хлебникова АН, Молочков А.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции. Клин. дерматология и венерология. 2011; 6:47-50. [Bagramova G.E., Gureeva MA., Khlebnikova A.N., Molochkov A.V. Immunomoduliruiushchaia terapiia papillomavirusnoi infektsii. Klin. dermatologiia i venerologiia. 2011; 6: 47-50 (in Russian).]

29. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломави-русной инфекции урогенитального тракта. Лечащий врач. 2001; 4: 1-11.

[Bogatyreva I.I. Sovremennye podkhody k lecheniiu papillomavirusnoi infektsii urogenital'nogo trakta. Lechashchii vrach. 2001; 4: 1-11 (in Russian).]

30. Tay SK. Efficacy of Inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study. Int J STD AIDS 1996; 7 (4): 276-80.

31. Davidsson-Parker J, Dinsmore W, Kban MH et al. Immunotherapy of genital warts with inosine pranobex and conventional treatment: double blind placebo controlled study. Genitourin Med 1988; 64 (6): 386-6.

32.Линаск Л.И, Григорьева ЕЕ. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломовирусной инфекции у подростков и молодых женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2008; 16 (19): 1221-5.

[Linask L.I., Grigor'eva E.E. Opytprimeneniia Izoprinozina pri zabole-vaniiakh sheiki matki na fone papillomovirusnoi infektsii u podrostkov i molodykh zhenshchin. RMZh. Mat' i ditia. 2008; 16 (19): 1221-5 (in Russian).]

33. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных ано-генитальными (венерическими) бородавками. М, 2015. [Federal'nye klinicheskie rekomendatsiipo vedeniiu bol'nykh ano-gen-ital'nymi (venericheskimi) borodavkami. Moscow, 2015. (in Russian).]

34. Шварц Г .Я, Прилепская ВН., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папиломовирусной инфекции в гинекологической практике. М.: ПромоушнМикс, 2011.

[Shvarts G.Ia, Prilepskaia V.N., Mynbaev OA. Izoprinozin v lechenii papilomovirusnoi infektsii v ginekologicheskoi praktike. Moscow: Pro-moushnMiks, 2011 (in Russian).]

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

Каиль-Горячкина Мария Владимировна - канд. мед. наук, врач клиники каф. кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова». E-mail: ultral 147@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1023-4279

Белоусова Татьяна Алексеевна - канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова». ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-8614

Maria V. Kail-Goryachkina - Cand Sci. (Med.), I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: ultra1147@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1023-4279

Tatiana A. Belousova - Cand. Sci. (Med.), I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-8614

Статья поступила в редакцию / The article received: 23.01.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 07.06.2019

Статья создана при поддержке ООО «Тева». За дополнительной информацией обращаться: ООО «Тева» Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел.:+7(495)644-22-34, факс: +7(495)644-22-35. www.teva.ru. ISPR-RU-00600-DOK Отпускается по рецепту. Предназначено для информирования специалистов здравоохранения. Не предназначено для демонстрации пациентам.