Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте

Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте

Н.А. Шамалов, Г.Р. Рамазанов, К.В. Анисимов

В статье освещаются современные высокоэффективные методы реперфузии головного мозга в первые часы после развития ишемического инсульта с позиций доказательной медицины. Проводится подробный обзор рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований эффективности и безопасности рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) в качестве средства системной тромболитической терапии (ТЛТ). По результатам клинических исследований продемонстрировано, что в настоящее время rt-PA является единственным препаратом с доказанными безопасностью и эффективностью при ишемическом инсульте. Описаны разрабатываемые новые радикальные рентгенохирургические методы терапии ишемического инсульта - селективный внутриартериальный тромболизис и тромбоэмболэктомия, приведены результаты клинических исследований данных терапевтических технологий. Также представлены результаты внедрения методов системной ТЛТ и селективного внутриартериально-го тромболизиса в Российской Федерации, показано, что в целом результаты применения методов ТЛТ в российских специализированных центрах по параметрам безопасности и эффективности сопоставимы с результатами наиболее крупных зарубежных исследований.

Ключевые слова: ишемический инсульт, реперфузия головного мозга, терапевтическое окно, системная тромболи-тическая терапия, рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA), селективный внутриартериальный тромболизис, тромбоэмболэктомия.

Широкая распространенность инсульта, значительная частота его развития, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают большую медицинскую и социальную значимость этого заболевания. Новые подходы к лечению ишемического инсульта включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить объем повреждения, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

В соответствии с рекомендациями Европейской инсультной организации (European Stroke Organisation - ESO) (класс I, уровень доказательности А) и Американской инсультной ассоциации (American Stroke Association - ASA) (класс I, уровень доказательности В) системная тромболи-тическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфу-зионной терапии при ишемическом инсульте в первые

4,5 ч от начала развития симптоматики [1, 2].

Отделение диагностики и лечения инсульта НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

Николай Анатольевич Шамалов - докт. мед. наук, зав. отделением.

Ганипа Рамазанович Рамазанов - канд. мед. наук, врач.

Кирилл Владимирович Анисимов - канд. мед. наук, врач.

Безопасность и эффективность системного тромболизиса при ишемическом инсульте с помощью rt-PA изучались в ряде крупных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований.

Исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым рандомизированным плацебоконтролируемым исследованием, в котором была доказана безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA в первые 3 ч от начала развития заболевания. Вероятность отсутствия нарушений дееспособности или сохранения минимальных расстройств спустя 3 мес после инсульта была как минимум на 30% больше у пациентов, получавших rt-PA, чем у больных, получавших плацебо. Несмотря на увеличение частоты симптомной геморрагической трансформации у пациентов группы rt-PA по сравнению с показателем в группе плацебо (6,4 против 0,6%; p = 0,001), достоверных различий уровней летальности выявлено не было (17% при использовании rt-PA и 21% при использовании плацебо; р = 0,3) [3]. Результаты данного исследования позволили Управлению по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (Food and Drug Administration - FDA) одобрить системную ТЛТ с помощью rt-PA в качестве метода лечения ишемического инсульта.

В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study) и ECASS II оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I - 1,1 мг/кг, ECASS II -0,9 мг/кг) в сроки до 6 ч от начала развития ишемического инсульта [4, 5]. Результаты ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимы с таковыми, полученными в исследовании NINDS, однако в

отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. На основании данных исследования ECASS I было высказано предположение о том, что применение rt-PA в дозах, превышающих 0,9 мг/кг массы тела, может приводить к увеличению частоты развития внутричерепных кровоизлияний и, как следствие, к более высокой летальности [4].

Исследование ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) в двух частях (А и В) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 ч от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо, терапию начинали через 3-5 ч от начала развития заболевания [6]. В подгруппах пациентов, которые получали rt-PA или плацебо в течение 3 ч от начала развития инсульта, применение rt-PA сопровождалось большей вероятностью благоприятного исхода через 90 дней (р = 0,01).

В метаанализе исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS A и В выявлено, что применение rt-PA у пациентов с ишемическим инсультом в интервале до 3 ч от начала заболевания приводило к снижению вероятности летального исхода или зависимости от окружающих к концу 90-х суток [7]. Шанс остаться независимым в повседневной жизни после применения rt-PA в означенные сроки (<3 ч от начала заболевания) повышался на 50% в сравнении с показателем группы плацебо. Также было показано, что применение rt-PA у больных с ишемическим инсультом в рамках 3-часового терапевтического окна не сопровождалось повышением частоты смертельных исходов, несмотря на увеличение частоты развития внутричерепных кровоизлияний (по сравнению с показателем группы плацебо). В объединенном анализе было продемонстрировано, что вероятность благоприятного исхода в случае применения rt-PA тем выше, чем раньше была начата ТЛТ. За пределами 3-часового терапевтического окна (до 4,5 ч от начала заболевания) сохранялась вероятность благоприятного исхода (отношение шансов (ОШ) 1,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04-1,72); позднее (от 4,5 до 6 ч) тромбо-лизис был неэффективен (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,84-1,29).

Данное теоретическое обоснование эффективности системной ТЛТ в первые 4,5 ч послужило предпосылкой для проведения следующего Европейского кооперативного исследования острого инсульта (ECASS III), завершенного в 2008 г. [8]. По результатам этого исследования, применение rt-PA в сроки до 4,5 ч от начала заболевания способствовало увеличению количества пациентов с благоприятными функциональными исходами по сравнению с показателем в группе плацебо (52,4 против 45,2%; ОШ 1,34; 95% ДИ 1,0-1,65; р < 0,05). Частота развития внутричерепных кровоизлияний была значительно выше у лиц, получавших rt-PA, чем у больных, получавших плацебо (27,0 против 17,6%; р = 0,001), так же как и частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний (2,4 про-

тив 0,2%; р = 0,008). По частоте летальных исходов различий между группами rt-PA и плацебо выявлено не было (7,7 против 8,4%; р = 0,68).

На основании результатов ECASS III был осуществлен пересмотр Европейских и Американских рекомендаций по лечению ишемического инсульта с увеличением продолжительности терапевтического окна при проведении системного тромболизиса до 4,5 ч [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплаза были внесены 25.05.2011 г., согласно им выполнение системной ТЛТ стало возможным в первые

4.5 ч от начала развития заболевания.

Исследования MAST-I (Multicentre Acute Stroke

Trial-Italy), MAST-E (Multicenter Acute Stroke Trial-Europe), AST (Australian Streptokinase Trial), в которых для проведения тромболизиса при инсульте использовалась стрепто-киназа, были остановлены досрочно из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [9-11].

Изучение другого фибринолитика, полученного из слюны летучих мышей (десмотеплазы), более фибрин-специфичного и менее нейротоксичного по сравнению с rt-PA, проводилось в исследованиях DEDAS (Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke), DIAS I (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke) и DIAS II [12-14]. Десмотеплазу вводили в период от 3 до 9 ч от начала заболевания в случае выявления области перфузионно-диффу-зионного несоответствия (DWI-PWI mismatch) при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга перед началом лечения. Первая часть исследования, DIAS I, в которой пациенты получали 25,0; 37,5 или 50,0 мг препарата либо плацебо, была досрочно остановлена из-за высокой частоты симптомных внутричерепных кровоизлияний в группе десмотеплазы (26,7%). Во второй части исследования использовались меньшие дозы препарата (62,5; 90,0 и 125,0 мкг/кг), что привело к значительному снижению частоты симптомной геморрагической трансформации (2,2%). Реканализация в группе, получавшей десмотеплазу (125 мкг/кг), наблюдалась в 71,4% случаев, в то время как в группе плацебо только в 19,2% случаев (p = 0,0012). Благоприятные исходы заболевания к 90-му дню в группе плацебо отмечались у 22,2% пациентов и в основной группе - у 13,3% больных при применении дозы

62.5 мкг/кг (p = 0,757) и у 60,0% больных при введении дозы 125 мкг/кг (p = 0,0090). Таким образом, было показано, что применение десмотеплазы во временном промежутке от 3 до 9 ч от начала развития ишемического инсульта у пациентов с верифицированным методом МРТ перфузион-но-диффузионным несоответствием ассоциировалось с большей частотой реканализации и хорошими клиническими исходами заболевания по сравнению с показателями группы плацебо.

В исследовании DEDAS 37 больных получали десмотеплазу в дозе 90 или 125 мкг/кг либо плацебо [12]. Обязательным критерием включения также было наличие на МРТ

головного мозга перфузионно-диффузионного несоответствия. Реканализация наблюдалась у 37,5% пациентов, получавших плацебо, у 18,2% пациентов, получавших десмо-теплазу в дозе 90 мкг/кг, и у 53,3% пациентов, получавших десмотеплазу в дозе 125 мг/кг

Однако при дальнейшем изучении десмотеплазы в рамках рандомизированного плацебоконтролируемого исследования DIAS II не были подтверждены безопасность и эффективность данного фибринолитика [14]. В исследование было включено 186 пациентов с ишемическим инсультом в пределах 9 ч от начала развития симптоматики. Больные были рандомизированы в три группы, получавшие десмотеплазу в дозе 95 мкг/кг (n = 57) или 125 мкг/кг (n = 66) либо плацебо (n = 63). Благоприятные клинические исходы заболевания к 90-му дню в группах больных, получавших десмотеплазу в дозе 95 или 125 мг/кг, наблюдались у 47% (n = 27) и 36% (n = 24) пациентов соответственно. В группе плацебо благоприятные клинические исходы к 90-му дню заболевания отмечены у 46% (n = 29) пациентов. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний при использовании десмотеплазы в дозах 95 и 125 мкг/кг составила 3,5 и 4,5% соответственно. В группе плацебо указанное осложнение не наблюдалось ни у одного пациента.

Таким образом, в настоящее время rt-PA является единственным препаратом с доказанными безопасностью и эффективностью при ишемическом инсульте [15].

Наиболее радикальными подходами к лечению острого ишемического инсульта являются разрабатываемые в последнее время методы селективного внутриартериального тромболизиса и тромбоэмболэктомии. Эти методики базируются на возможностях и технологических приемах церебральной ангиографии, с помощью которой осуществляются не только диагностические исследования, но и различные рентгенохирургические вмешательства на сосудах мозга. Селективный тромболизис является методом выбора в тех случаях, когда фибринолитическая терапия может быть начата в период от 4,5 до 6 ч от начала заболевания при каротидном ишемическом инсульте и до 9-12 ч при окклюзии основной артерии, а также в ситуациях, когда системный тромболизис оказывается неэффективным (не наблюдается клинического улучшения к концу его проведения).

Внутриартериальное введение rt-PA и других фибрино-литиков изучалось в ряде исследований, таких как PROACT (A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke), EMS (Emergency Management of Stroke), IMS (Interventional Management of Stroke), IMS II [16-19].

Первым исследованием, доказавшим эффективность и безопасность внутриартериальной ТЛТ при ишемическом инсульте, стало двойное слепое рандомизированное пла-цебоконтролируемое исследование PROACT, в котором активатор плазминогена (рекомбинантная проурокиназа -r-pro-UK) вводился внутриартериально пациентам с ишемическим инсультом в первые 6 ч от начала развития забо-

левания [16]. В исследование было включено 40 больных с ишемическим инсультом с ангиографически подтвержденной окклюзией проксимального сегмента средней мозговой артерии (сегмент М1 или М2). Симптомные внутричерепные кровоизлияния в основной группе были зарегистрированы в 15,4% случаев и в группе плацебо - в 7,1%. Частичная или полная реканализация в течение 120 мин от начала терапии была достигнута в группе r-pro-UK в 15(57,7%) из 26 случаев, в группе плацебо - только в 2 (14,3%) из 14. По данным ангиографии, у 5 пациентов основной группы была достигнута полная реканализация, в то время как в группе плацебо ее не удалось добиться ни в одном случае. Таким образом, частота реканализаций в основной группе была выше, чем в группе плацебо; статистически значимых межгрупповых различий по частоте геморрагических трансформаций, явившихся причиной неврологического ухудшения, выявлено не было. На основании этого было констатировано, что внутриартериальное введение r-pro-UK при ишемическом инсульте в течение 6 ч от начала симптоматики является эффективным и безопасным методом лечения.

Целью исследования EMS явилось сравнение эффективности комбинированной и внутриартериальной ТЛТ [17]. Была доказана безопасность комбинированной ТЛТ при лечении ишемического инсульта.

В нерандомизированном исследовании IMS, в которое было включено 80 пациентов, оценивали безопасность и эффективность комбинированной ТЛТ [18]. Летальность в течение 90 дней после проведения ТЛТ составила 16% и была значительно ниже, чем в группе плацебо (24%), и сопоставимой с соответствующим показателем, полученным в основной группе (17%) исследования NINDS. Симптом-ные внутричерепные кровоизлияния наблюдались в 6,3% случаев, что также оказалось сопоставимым с данными исследования NINDS, в котором подобное осложнение регистрировалось в 6,6% случаев. У лиц, включенных в исследование IMS, отмечалось большее количество благоприятных исходов, чем в группе плацебо в исследовании NINDS. Летальность и частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний в исследовании IMS (16,0 и 6,3% соответственно) были сравнимы с таковыми в исследовании NINDS (17,0 и 6,4% соответственно).

С целью дальнейшего изучения безопасности комбинированного тромболизиса при ишемическом инсульте было проведено открытое сравнительное нерандомизированное исследование IMS II, в которое был включен 81 больной [19]. Трехмесячный уровень летальности в этом исследовании составил 16%. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний (9,9%) оказалась сопоставимой с таковой в исследовании NINDS (6,6%). В результате комбинированного применения тромболизиса в большем количестве случаев наблюдалось хорошее восстановление (в сравнении с показателем основной группы исследования NINDS). Целью продолжающегося в настоящее время исследования IMS III является сравнение эффектив-

ности комбинированной ТЛТ и системного тромболизиса, к середине 2012 г в работу было включено 900 больных [20].

Метаанализ 27 исследований, опубликованный в 2001 г., подтвердил, что в группе внутриартериальной ТЛТ чаще, чем в группе плацебо, отмечались лучшие функциональные исходы (41,5 против 23% соответственно) [21]. И хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе ТЛТ была выше (9,5% - основная группа, 3% -группа плацебо), в отношении летальности был получен обратный результат (40% в группе плацебо, 27,2% в группе ТЛТ). В последнем же метаанализе было убедительно показано, что проведение внутриартериального фибриноли-за не только достоверно чаще приводит к хорошей степени функционального восстановления (0-2 балла по модифицированной шкале Рэнкина - т^Э), но и увеличивает количество больных с очень хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (0-1 балл по т^Э) [22]. Несмотря на более высокую частоту развития внутри-

Таблица 1. Основные характеристики пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась системная ТЛТ

Показатель Значение

Мужчины/женщины, % 59,0/41,0

Медиана возраста, годы 62 [54; 71]

Патогенетический вариант инсульта (по TOAST), %

атеротромботический 47,0

кардиоэмболический 27,0

лакунарный 3,5

другой этиологии 4,5

неуточненной этиологии 18,0

Медиана балла по NIH при поступлении 13 [9; 17]

Медиана АД при поступлении, мм рт. ст.

САД 160 [140;170]

ДАД 90 [80; 100]

Обозначения: АД - артериальное давление, ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД.

черепных геморрагий, включая симптомные, в основной группе, достоверных различий между группами не наблюдалось.

В настоящее время более эффективной по сравнению с внутриартериальным тромболизисом является методика механической реканализации пораженного участка артерии специальным инструментом - тромбоэмболэктомия. Это вмешательство также выполняется в условиях рент-геноперационной. Преимуществами механической реканализации являются минимизация риска системных геморрагических осложнений, возможность воздействия на тромб или эмбол после безуспешного внутривенного тромболизиса. К настоящему времени опубликованы результаты исследований с такими устройствами, как Merci. Penumbra, Catch и ряд других [23-25].

В Российской Федерации методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса впервые были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова на базе Городской клинической больницы № 31 в 2005-2006 годах [26, 27]. Метод ТЛТ был одобрен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2008/169 от 01.08.2008 г.). С 2008 г. тромболизис является неотъемлемой частью оказания медицинской помощи больным с инсультом в условиях первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний [28].

Как показали результаты исследования на основании данных госпитального регистра, за период с 2009 по 2012 г. включительно в первичных и региональных центрах было проведено 6286 процедур системной ТЛТ (рисунок). Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1, из которой видно, что ТЛТ проводилась пациентам с инсультом средней степени тяжести (медиана балла по шкале NIH - 13). Среди больных преобладали мужчины (59%), медиана возраста составила 62 года. Уровень 30-дневной летальности составил 13,2%, симптомная геморрагическая трансформация была диагностирована в 6,7% случаев.

При проведении регрессионного анализа было выявлено, что с летальным исходом ассоциированы такие факторы, как возраст (ОШ 1,029; 95% ДИ 1,002-1,056), уровень САД при поступлении (ОШ 1,009; 95% ДИ 1,001-1,016), выраженность неврологического дефицита по шкале NIH (ОШ 1,121; 95% ДИ 1,062-1,184) (табл. 2). На вероятность благоприятного функционального восстановления оказывали влияние такие факторы, как уровень ДАД при поступлении (ОШ 1,012; 95% ДИ 1,001-1,023), тяжесть инсульта по шкале NIH (ОШ 1,117; 95% ДИ 1,070-1,166). При анализе вероятности возникновения геморрагической трансформации очага поражения головного мозга (как симптомной, так и асимптомной), было выявлено, что на

Таблица 2. Факторы, ассоциированные с летальным исходом, благоприятным функциональным восстановлением по и развитием любого типа геморрагической трансформации после ТЛТ

Фактор ОШ 95% ДИ р

Летальный исход

Возраст 1,029 1,002-1,056 0,035

Балл по NIH при поступлении 1,121 1,062-1,184 0,0001

САД при поступлении 1,009 1,001-1,016 0,02

Благоприятное функциональное восстановление

Балл по МН при поступлении 1,117 1,070-1,166 0,001

ДАД при поступлении 1,012 1,001-1,023 0,034

Геморрагическая трансс юрмация

Возраст 1,034 1,012-1,057 0,003

Наличие ранних признаков 2,057 1,206-3,509 0,008

инфаркта головного мозга на КТ

Балл по МН при поступлении 1,097 1,049-1,147 0,0001

Обозначения: КТ - компьютерная томография.

Таблица 3. Сравнение результатов внедрения ТЛТ в Российской Федерации

Показатель РФ NINDS ECASS III SITS-MOST

Летальность, % 13,2 17,0 7,7 11,3

Симптомная геморрагическая трансформация,% 6,7 6,4 2,4 6,8

Хорошее функциональное восстановление (0-2 балла по т^Б), % 49,0 52,4 54,8

Балл по МН при поступлении 13,0 14,0 10,7 12,0

ее развитие оказывали влияние такие факторы, как наличие ранних признаков инфаркта головного мозга на КТ (ОШ 2,057; 95% ДИ 1,206-3,509), возраст (ОШ 1,034; 95% ДИ 1,012-1,057), а также выраженность неврологического дефицита по шкале N14 (ОШ 1,097; 95% ДИ 1,049-1,147). Таким образом, степень тяжести инсульта оказывала значимое влияние на все анализируемые исходы, что еще раз подчеркивает необходимость тщательного обследования и отбора пациентов для проведения ТЛТ.

В целом результаты внедрения метода ТЛТ в Российской Федерации по параметрам безопасности и эффективности были сопоставимы с результатами наиболее крупных исследований и регистра 81Т8-МО8Т (табл. 3). Более высокие показатели симптомной геморрагической трансформации и летальности по сравнению с данными ЕСАЭЭ III и 81Т8-МО8Т, вероятно, связаны с исходно более тяжелым неврологическим дефицитом по шкале инсульта

МН при поступлении (13 против 10,7 и 12 баллов соответственно).

Таким образом, новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ишемического инсульта активно внедряются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных и достоверно улучшая исходы заболевания, обусловливая снижение летальности и высокодостоверное увеличение числа лиц с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.

3.

9.

Список литературы

http://www.eso-stroke.org

Jauch E.C. et al.; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology // Stroke. 2013. V. 44. № 3. P. 870.

Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. № 24. P. 1581. Hacke W. et al. // JAMA. 1995. V. 274. № 13. P. 1017.

Hacke W. et al. // Lancet. 1998. V. 352. № 9136. P. 1245.

Clark W.M. et al. // JAMA. 1999. V. 282. № 21. P. 2019.

Hacke W. et al.; ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators // Lancet. 2004. V. 363. № 9411. P. 768.

Hacke W. et al.; ECASS Investigators // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. № 13. P. 1317.

Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial—Italy (MAST-I) Group // Lancet. 1995. V. 346. № 8989. P. 1509.

10. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group // N. Engl. J. Med. 1996. V. 335. № 3. P. 145.

11. Yasaka M. et al. // Neurology. 1998. V. 50. № 3. P. 626.

12. Furlan A.J. et al.; DEDAS Investigators // Stroke. 2006. V. 37. № 5. P. 1227.

13. Hacke W. et al.; DIAS Study Group // Stroke. 2005. V. 36. № 1. P. 66.

14. Hacke W. et al. // Lancet Neurol. 2009. V. 8. № 2. P. 141.

15. www.controlled-trials.com

16. del Zoppo G.J. et al. // Stroke. 1998. V. 29. № 1. P. 4.

17. Lewandowski C.A. et al. // Stroke. 1999. V. 30. № 12. P. 2598.

18. IMS Study Investigators // Stroke. 2004. V. 35. № 4. P. 904.

19. IMS II Trial Investigators // Stroke. 2007. V. 38. № 7. P. 2127.

20. www.ims3.org

21. Lisboa R.C. et al. // Stroke. 2002. V. 33. № 12. P. 2866.

22. Lee M. et al. // Stroke. 2010. V. 41. № 5. P. 932.

23. Gobin YP. et al. // Stroke. 2004. V. 35. № 12. P. 2848.

24. Smith W.S. et al.; Multi MERCI Investigators // Stroke. 2008. V. 39. № 4. P. 1205.

25. Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators // Stroke. 2009. V. 40. № 8. P. 2761.

26. Скворцова В.И. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2006. Т. 106. № 12. С. 24.

27. Скворцова В.И. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2006. Т. 106. № 12. С. 32.

28. Скворцова В.И. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2010. Т. 12. № 2.С. 17. >