Способ определения нормальной и патологической реакции корригированного интервала QTc при проведении пробы с физической нагрузкой
METHOD FOR DETERMINING THE NORMAL AND PATHOLOGICAL REACTION OF THE CORRECTD QTc INTERVAL DURING EXERCISE TESTING

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, к функциональной диагностике и может быть использовано для выявления синдромов удлиненного и укороченного интервала QT.
Внезапная сердечная смерть (ВСС) в настоящее время остается актуальной проблемой во всем мире. Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире погибают 17 миллионов человек, из них 25% от внезапной сердечной смерти (ВСС). В России от ВСС умирают 200-250 тыс. человек ежегодно [1].
Для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями большое прогностическое значение имеет изменение процессов реполяризации в миокарде [2]. Одной из значимых причин ВСС является изменение продолжительности интервала QT- как его удлинение, так и укорочение. Однако, известно, что интервал QT зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС). В норме при учащении ЧСС интервал QT укорачивается, а при снижении ЧСС - удлиняется. В связи с этим для оценки интервала QT используются не абсолютные значения, а корригированные по ЧСС, приводя его значение к ЧСС равному 60 ударов в минуту. Общепринятой формулой для вычисления корригированного интервала QT (QTc) является формула Н.С. Bazett: [3] Однако это не единственный метод для вычисления QTc. В 1920 году, почти одновременно с Н.С. Bazett, L.S. Fridericia предложил свой метод вычисления: [4]
Позднее были предложены линейные формулы расчета QTc:
A. Sagie: QTc=QT+0,154*(l-RR) (где QTc-корригированный интервал QT, QT-измеренный интервал QT, RR-расстояние между двумя последующими комплексами QRS в секундах) [5]
М. Hodges: QTc=QT+1,75(ЧCC-60) (QT в мс, ЧСС в ударах в минуту), [6]
J. Karjalainen: для ЧСС<60 ударов в минуту QTc=392*(QT)/(0,116*(R-R)+277), [7]
- для ЧСС 60-100 ударов в минуту QTc=392*(QT)/(0,156*(R-R)+236),
- для ЧСС>100 ударов в минуту QTc=392*(QT)/(0,384R-R)+99).
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактики внезапной сердечной смерти, синдром удлиненного интервала QT (LQT) устанавливается по значениям QTc, определенного по формуле Н.С. Bazett, в следующих случаях [8]:
1. При выявлении QTc≥480 мс на 12 канальной ЭКГ повторной регистрации
2. Диагноз следует рассматривать при наличии корригированного интервала QT≥460 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях у пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза или документированными ЖТ/ФТ в отсутствии заболеваний сердца.
3. Диагноз синдром удлиненного интервала QT ставится при наличии подтвержденной патологической мутации LQTS независимо от длительности интервала QT
Таким образом, можно сказать, что диагноз LQT устанавливается только при значительном удлинении QTc (более 480 мс), либо при наличии клинических проявлений - желудочковая тахикардия или ВСС у больных с умеренным удлинением QTc (460-480 мс). Такой подход понятен, но не может устроить практическое здравоохранение, так как не все больных могут пережить ВСС и единственный приступ фибрилляции желудочков может стать для пациента последним. Выявление патологической мутации LQTS у пациентов с малоизмененными значениями QTc, скорее может стать случайно находкой, так как данное исследование не может быть выполнено в скрининговом формате и для практикующих врачей в настоящее время является малодоступным.
Федеральное Медико-Биологическое Агентство России в 2015 году приняло протокол оценки интервала QTc у детей и подростков, где была определены нормальные значения при QTc=370-439 мс, синдром LQT при QTc≥480 мс, синдром укороченного интервала QT (SQT) при QTc≤340 мс. QTc в интервале 341-369 мс и 440-479 мс оказались в серой зоне неопределенности и, очевидно, что пациенты с такими значениями должны быть обследованы дополнительно.
Существует множество факторов, провоцирующих обмороки у пациентов с LQT, из них физическая нагрузка является причиной потери сознания почти в 50% случаев. Оценивать изменение реполяризации наиболее оптимально при значительных изменениях значений ЧСС [9]. В связи с этим ряд авторов предлагает использовать пробу с физической нагрузкой для диагностики синдромов LQT и SQT у пациентов при неопределенных значениях QTc [10]. В одном из исследований пациентам с синдромом удлиненного интервала QT проводили тест с быстрой вертикализацией. Было выявлено, что при перемене положения тела человека из горизонтального в вертикальное происходило учащение ЧСС, при этом в группе лиц с синдромом удлиненного интервала QT регистрировалось удлинение интервала QTc (вычисленного по формуле Bazett), а в контрольной группе здоровых лиц наблюдалось укорочение QTc (вычисленного по формуле Bazett) [11]. Тест с физической нагрузкой также позволяет дифференцировать варианты синдрома LQT [12]. Таким образом, можно полагать, что проведение пробы с физической нагрузкой у этой группы лиц позволит дать ответ на вопрос, возникнут ли у пациента жизнеугрожающие нарушения ритма (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и ВСС. Однако при проведении пробы с физической нагрузкой врачи сталкиваются с проблемой измерения и оценки QT. Известно, что формулой Н.С. Bazett для вычисления QTc правомерно пользоваться только в диапазоне ЧСС 50-90 ударов в минуту, то есть фактически при нормосистолии, тогда как при нагрузочных тестах необходимо рассчитывать и анализировать QTc при значительной тахикардии [13].
В работе A. Benatar и Т. Decraene показано, что во время проведения пробы с физической нагрузкой максимальное значение QTc выявлялось на пике нагрузки при вычислении QTc по формулам Bazett и Hodges, а максимальное значение QTc, вычисленного по формулам Fridericia и Sagie, выявлялось в покое [14]. Результаты этой работы показали актуальность выбора формулы расчета QTc при проведении нагрузочных тестов.
Мы проанализировали результаты вычисления интервала QT по различным формулам расчета корригированного интервала QT (QTc) при проведении проб с дозированной физической нагрузкой.
При измерении длительности интервала QT во время тахикардии вручную большую сложность представляет точное определение окончания зубца Т. Мы использовали метод Е.В. Лепешкина и Б.К. Суравица (метод наклона -slope) - проведение касательной линии вдоль максимального изгиба нисходящей части зубца Т до пересечения с изолинией [15]. Интервал RR определяли перед комплексом QRS, где измеряли QT(рис. 1).
Рассчитывали корригированный QT по формуле Bazett, Fridericia, Sagie, Hodges и Karjalainen. Методом регрессионного линейного анализа нами изучена зависимость абсолютного интервала QT и его корригированных значений (QTc), от интервала RR при пробе с физической нагрузкой.
Регрессионный анализ представляет собой метод математической статистики, который позволяет найти зависимость между двумя изучаемыми параметрами, в данном случае QTc от RR. Последовательность проведения регрессионного анализа следующая: на оси координат (ху) наносят значения RR (х) и QTc (у), исходя из которых, используя метод наименьших квадратов, строят прямую линию регрессии, которая имеет наименьшее расстояние от каждой точки, отражающей одно значение RR (х) и QTc (у). При построении графика линейной регрессии для повышения достоверности полученных результатов, необходимо минимум 4 точки, отражающие значения интервалов RR и QTc. Прямая регрессии описывается уравнением регрессии у=ах+b, где а - коэффициент наклона (slope), b - коэффициент сдвига (intersept). Если коэффициент наклона а имеет положительное значение, наблюдается прямая зависимость между QTc от RR (при укорочении RR уменьшается QTc), а если отрицательное, то обратная (при укорочении RR удлиняется QTc).
Провели регрессионный анализ с построением графиков линейной регрессии QT и QTc от RR в целом по мужчинам и женщинам (рис. 2 и рис. 3).
Показано, что и у мужчин, и у женщин наблюдалась достоверная прямая зависимость абсолютных значений QT от RR, т.е. при учащении ритма (укорочение RR) уменьшался и интервал QT, а изменение корригированного QTc от RR зависело от использованной формулы. QTc рассчитанный по формулам Fridericia, Sagie у мужчин и женщин имел достоверную прямую зависимость от RR; т.е. при учащении ритма укорачивался и QTc, это соответствует принятым представлениям о взаимоотношении QTc и RR [10]. При расчете QTc по формулам Bazett, Hodges и Karjalainen и у мужчин, и у женщин выявлена обратная зависимость от RR, т.е. при учащении сердечного ритма происходило удлинение QTc, что противоречит приятому представлению об изменении QTc на учащение сердечного ритма и указывает на патологию [10].
Учитывая, что в исследование вошли практически здоровые лица, можно утверждать, что применение формул Bazett, Hodges и Karjalainen дает высокую вероятность ложноположительных результатов выявления патологии QT при пробе с физической нагрузкой.
C
Изучена корреляционная зависимость между значениями QT, QTc и RR у мужчин и женщин. Выявлена достоверная сильная корреляционная зависимость между RR и абсолютными значениями QT у всех пациентов; положительная корреляция между RR и QT рассчитанных по формулам Sagie и Fridericia у всех пациентов; отрицательная корреляция между RR и QTc, рассчитанных по формулам Bazett, Hodges и Karjalainen у всех пациентов.
Для оценки достоверности различий графиков линейной регрессии между мужчинами и женщинами сравнили коэффициенты сдвига (intercept) и наклона (slope) уравнения линейной регрессии по критерию Стьюдента (таблица 1).
Показано, что нет различий в графиках линейной регрессии интервала RR с абсолютным и корригированными QT, определенных по всем изучаемым формулам. Отсутствие тендерных различий во взаимоотношениях QT и частоты сердечных сокращений получило отражение и в современных рекомендациях [8], хотя в более ранних версиях, считалось, что у женщин продолжительность QTc больше, чем у мужчин.
Если считать, что прямая зависимость между QTc и RR (укорочение QTc с учащением ритма) является физиологической, то обратное взаимоотношение, как считает ряд авторов, может указывать на синдром удлиненного интервала QTc (LQT)(при исходных значениях QT=440-479 мс) и синдром укороченного интервала QTc(SQT) (при исходных значениях QT=341-369 мс) [10]. Исходя из этого положения, мы оценили точность представленных методик расчета QTc в выявлении патологических изменений QTc на физическую нагрузку. Для того у каждого пациента мы оценили реакцию на физическую нагрузку как «укорочение» или «удлинение». Под «укорочением» QTc при физической нагрузке мы понимаем график линейной регрессии, который описывается формулой QTc=a(RR)+b, где а>-0,079. «Удлинение» интервала QTc определяется, если а ≤ -0,079. Значение коэффициента а рассчитано нами исходя из возможности ошибки при измерении интервала QT при высокой частоте ритма и основана на использовании достоверности р<0,05, т.е. ошибка коэффициента наклона а линии регрессии должна была составить не более ±5% или ±4,5 градуса. Исходя из этих положений при нормальной реакции QTc на физическую нагрузку коэффициент наклона а должен был быть больше tg 4,5° или а>-0,079.
Данные по каждому изучаемому методу коррекции QT представлены в таблице 2. Показано, что наиболее точными методами расчета QTc при пробе с физической нагрузкой оказались формулы Sagie и Fridericia. Точность по формулам Hodges и Karjalainen составила менее 20%, тогда как точность самого популярного метода Bazett составила менее 50% [16]. Таким образом, использование метода расчета QTc Bazett при тахикардии в половине случаев дает ложноположительный результат патологической реакции [10].
Прототипом предлагаемого изобретения является выпускная квалификационная работа студента медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «КГМУ» МЗ РФ Гизатуллиной А.Ф «Сравнительный анализ методов оценки интервала QT при проведении нагрузочных тестов» [17], выполненной под руководством одного из авторов данного патента д.м.н, Терегулова Ю.Э. В исследование Гизатуллиной А.Ф. были включены практически здоровые мужчины и женщины в возрасте от 20 до 70 лет, которым проводился тредмил-тест. Пациентам измеряли абсолютные значения интервала QT на каждой ступени нагрузки и вычисляли корригированный интервал QT по формулам Н.С.Bazett, L.S. Fredericia, А. Sagie. По полученным данным были построены графики линейной регрессии зависимости интервалов QT, QTc от интервалов RR. Было выявлено, что при укорочении интервала RR корригированный интервал QTc, вычисленный по формулам L.S. Fredericia, A. Sagie укорачивается, что является физиологичным, а корригированный интервал QTc, вычисленный по формуле Н.С. Bazett, удлиняется, что не является нормой. Для оценки информативности методов оценки интервала' QT при проведении теста с физической нагрузкой рассчитывалась чувствительность и точность формул Н.С.Bazett, L.S. Fredericia, A. Sagie. Наиболее точной и чувствительной оказалась формула A. Sagie - 92,2%, для формулы L.S. Fredericia эти значения составили 84,3%. Чувствительность и точность формулы Н.С. Bazett при проведении пробы с физической нагрузкой составила 43,1%. В данной работе не учтены возможные ошибки измерения интервала QT (абсолютного), которые могут возникнуть при ручном измерении QT на высокой частоте сердечного ритма, при проведении пробы с физической нагрузкой (причиной ошибки может быть дрейф изолинии при движении грудной клетки пациента или максимальное приближение точки окончания зубца Т к последующему зубцу Р). Предложенное изобретение учитывает возможные ошибки благодаря использованию значений коэффициента а, которое в норме должно быть больше -0,079, что соответствует достоверности р<0,05. Использование значение коэффициента а более -0,079 позволило увеличить чувствительность и точность формулы расчета QTc по A. Sagie до 100%, по L.S. Fredericia до 91,5% и по формуле Н.С. Bazett до 44,7% [16].
Целью изобретения является повышение точности выявления скрытого синдрома укороченного интервала QT или скрытого синдрома удлиненного интервала QT у пациентов с нормальным или пограничным значением QTc на электрокардиограмме покоя.
Указанная цель достигается тем, что пациентам с нормальными и пограничными значениями QTc в покое, проводят пробу с физической нагрузкой, изучают динамику изменения QTc рассчитанного по формуле Sagie от интервала RR. На основании графика и формулы линейной регрессии QTc от RR определяют реакцию QTc на физическую нагрузку - нормальная или патологическая. При патологической реакции QTc предполагают наличие синдрома LQT (при исходных значениях QTc=370-479 мс.) или SQT(при исходных значениях QTc=340-369 мс.) и пациента направляют на проведения генетического исследования.
Суть способа заключается в том, что при проведении проб с дозированной физической нагрузкой проводят измерение интервала QT, рассчитывают QTc по формуле A. Sagie и оценивают зависимость продолжительности QTc от интервала RR. Методом регрессионного линейного анализа строят график зависимости QTc от RR (QTc=a(RR)+b). При «yкорочении»QTc в ответ на уменьшение интервала RR(a>-0,079), реакция QT считается нормальной, при «удлинении» QТс(а ≤ -0,079), реакция считается патологической.
Предполагаемое изобретение поясняется таблицами и рисунками, где
Таблица 1 показывает коэффициенты сдвига и наклона уравнения линейной регрессии по критерию Стьюдента у мужчин и женщин;
Таблица 2 показывает точность различных методов вычисления QTc;
Примечание: точность рассчитывалась по формуле:
Рис. 1 Метод Е.В. Лепешкина и Б.К. Суравица измерения интервала QT;
Рис. 2 Графики линейной регрессии между интервалами RR и интервалами QT, рассчитанным по различным формулам, у пациента 38 лет, (A-F)
Примечание: А. между RR и абсолютными значениями QT; В. между RR и QTc, рассчитанных по формуле Bazett; С.между RR и QTc, рассчитанных по формуле Fridericia; D. между RR и QTc, рассчитанных по формуле Sagie; Е. между RR и QTc, рассчитанных по формуле Hodges; F. между RR и QTc,paccчитанных по формуле Karjalainen.
Рис. 3 ЭКГ пациента Х., 40 лет в покое;
Рис. 4 ЭКГ пациента X., 40 лет, при проведении пробы с физической нагрузкой;
Рис. 5 Графики линейной регрессии между интервалами RR и интервалами QT, рассчитанным по различным формулам пациента X., 40 лет.(A-D).
Примечание: А. - между RR и абсолютными значениями QT; В. - между RR и QTc, рассчитанных по формуле Bazett; С. - между RR и QTc, рассчитанных по формуле Fridericia; D. - между RR и QTc, рассчитанных по формуле Sagie.
В заключение представляем клинически случай диагностики синдрома LQT у профессионального спортсмена: пациент X, 40 лет, мужчина, профессионально занимался футболом 30 лет.Ушел из профессионального спорта несколько лет назад. Предъявлял жалобы на кратковременное синкопе во время физической активности. С момента прекращения профессиональной карьеры, эпизодов потери сознания не наблюдалось. Пациенту проведено обследование ЭКГ в покое и при физической нагрузке. В покое при ЧСС 71 ударов в минуту, интервал QT=424 мс, QTc=463 мс (рис. 4)
При проведении пробы с физической нагрузкой на каждой ступени снимали ЭКГ (рис. 5).
На первой ступени нагрузки, при ЧСС 109 ударов в минуту, QT=380 мс, QTc=512 мс. На второй ступени нагрузки при ЧСС 130 ударов в минуту, QT=375 мс, QTc=552 мс, проба была прекращена. По полученным значениям интервалов RR и QTc были построены графики линейной регрессии, на которых отмечалось укорочение абсолютного значения интервала QT и удлинение корригированного интервала QTc, рассчитанного по формулам Bazett, Fridericia и Sagie (рис. 6). На основании полученных данных был поставлен диагноз - синдром LQT.
Таким образом, при синдроме LQT, корригированный интервал QTc, вычисленный по формуле Sagie, имеет патологическое удлинение. А, следовательно, применяя данную формулу при проведении пробы с физической нагрузкой, можно говорить о нормальном или патологическом изменении интервала QTc. Использование формулы Sagie дает возможность врачу постановить такой серьезный диагноз, как синдром LQT, в случае выявления на ЭКГ в покое нормальных и неопределенных значений QTc (370-479 мс).
Предложенный нами способ имеет следующие преимущества:
• Способ основан на использовании формулы A. Sagie для расчета QTc при проведении пробы с физической нагрузкой, как наиболее точный способ расчета при различном числе сердечных сокращений;
• проводится линейный регрессионный анализ зависимости QTc от RR, что снижает влияние ошибки измерения и позволяет однозначно определить направленность зависимости QTc от RR-прямая (укорочение интервала QTc при уменьшении RR)или обратная (удлинение интервала QTc при уменьшении RR);
• под «yкорочением»QTc принимается график линейной регрессии, который описывается формулой QTc=a(RR)+b, а>-0,079; «удлинение» QТс определяется, если а ≤ -0,079; коэффициент а рассчитан исходя из возможности ошибки измерения QT и основан на использовании достоверности р<0,05;
• определены критерии нормальной и патологической реакции QT на физическую нагрузку: укорочение интервала QTc при уменьшении RR является нормальной реакцией, а удлинение интервала QTc при уменьшении RR - патологической реакцией и требует дополнительного обследования.
Список литературы
1. Ревишвили А.Ш. Всероссийские клинические рекомендации по контролю над риском внезапной остановки сердца и внезапной сердечной смерти, профилактике и оказанию первой помощи. / А.Ш. Ревишвили, Н.М. Неминущий, Р.Е. Баталов и др. // Вестник аритмологии.  -2017. - №89. - С. 2-104.
2. De Bruyne M.C. Prolonged QT interval predicts cardiacandall-cause mortality in the elderly. The Rotterdam Study / A.W. Hoes, J.A Kors [et al.] // Eur Heart J. - 1999. - №20. - P. 278-284.
3. Bazett H.C. An analysis of the time-relations of electrocardiograms // Heart. - 1920. - №7. - P. 353-370.
4. Fridericia L.S. The duration of systole in the electrocardiogram of normal subjects and of patients with heart disease // Acta Medica Scandinavica. -1920. №53. - P. 469-486.
5. Sagie A. An improved method for adjusting the QT interval for heart rate (the Framingham Heart Study) / A. Sagie, M.G. Larson, R.J. Goldberg, J.R. Bengston, D. Levy // Am J Cardiol. -1992. - №70 (7). - P. 797-801.
6. Hodges M., Salerno D., Erlien D. Bazett's QT correction reviewed-Evidence that a linear QT correction for heart rate is better // J Am CollCardiol. - 1983. - №1. - P. 694.
7. Karjalainen, J. QT interval as a cardiac risk factor in a middleaged population/ J. Karjalainen, A. Reunanen, P. Ristola, M. Viitasalo [et al.] //Heart. - 1997. - P. 543-548.
8. Silvia G. Prior Рекомендации ESC по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти 2015./ Silvia G. Prior, Carina Blomstrom-Lundqvist, AndreaMazzantietal. // Российскийкардиологическийжурнал. - 2016. - №7 (135). - C. 5-86.
9. Чупрова С.H., Диагностические возможности тестов с физической нагрузкой при синдроме удлиненного интервала QT. / С.Н. Чупрова, М.А. Школьникова, М.И Лаан, Л.А. Калинин, Л.М. Макаров // Вестник аритмологии. - 2001. - №23. - С. 28-31. Ю. Гарипова А.Ф. Долгий QT в практике кардиолога и эндокринолога: Монография. / А.Ф. Гарипова, В.Н. Ослопов, Р.Г. Сайфутдинов и др.- Казань: ИД «МеД Док», 2016. - 260 с.
11. Arnon Adler ThePhenomen of «QT stunning»: The abnormal QT Prolongation provoked by standing persists even as the heart rate returns to normal in patients with long QT syndrome. / Arnon Adler, Christian van der Werf, Pieter G. Postema, Raphael Rosso et al. // Heart rhythm. -2012. - Vol. 9. - №6. - P. 901-908.
12. Макаров Л.М. Изменения интервала QT в процессе пробы с дозированной физической нагрузкой у здоровых подростков 11-15 лет / Л.М. Макаров, Л.А. Балыкова, И.А. Горбунова, В.Н. Комолятова // Кардиология. - 2012. - №9. - С. 15-21
13. Rautaharju P.M., Zhang Z.M. Linearly scaled, rate-invariant normal limits for QT interval: eight decades of incorrect application of power functions // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2002. - Vol. 13. -P. 1211-1218.
14. Benatar A., Decraene T. Comparison of formulae for heart rate correction of QT interval in exercise ECGs from healthy children // Heart. - 2001. - №86. - P. 199-202.
15. МакаровЛ.М. Холтеровское мониторирование (4-е издание). -М.: Медпрактика, 2017. - 502 с.
16. Терегулов Ю.Э. Оценка интервала QT при проведении пробы с физической нагрузкой / Ю.Э. Терегулов, Л.Ф. Салямова, А.Ф., Н.В. Максумова А.Ф. Гизатуллина // Практическая медицина. - 2018. -№1 (112). - С. 30-36.
17. Гизатуллина А.Ф Сравнительный анализ методов оценки интервала QT при проведении нагрузочных тестов. / А.Ф. Гизатуллина // Выпускная квалификационная работа студента медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «КГМУ» МЗ РФ - Казань. -2017. -41 с.
18. Макаров Л.М. Изменения интервала QT в процессе пробы с дозированной физической нагрузкой у здоровых подростков 11-15 лет / Л.М. Макаров, Л.А. Балыкова, И.А. Горбунова, В.Н. Комолятова // Кардиология. - 2012. - №9. С. 15
19. Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине / Т.А. Ланг, М. Сесик. - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.