Тест-классификатор клинического ответа на лечение Сорафенибом индивидуальных пациентов с раком почки

1. Способ лечения карциномы почек у пациента, включающий введение сорафениба данному пациенту в том случае, когда данный пациент был определен, как реагирующий на сорафениб при помощи способа, который включает следующие стадии:
BRAF
RAF1, FGFR1, FLT1,  FLT3, FLT4, PDGFRB, KIT, KDR, RET
ACTB, RPL13A, RPL9, RPS29, ENO1, ENO2, H6PD, G6PD, KIF1B, KIF1A, NMNAT1, NMNAT2, NMNAT3, UBE4B, UBE4A, ACO1, ACO2, ACO3, KLHL9, KLHL13, PANK1, PANK3, KIF20B, KIF20A, RPL37A, GAPDH, RPL13, HPRT1, B2M, RPL38, UBA52, PSMC1, RPL4, RPL37, SLC25A3, CLTC, TXNL1, PSMA1, RPL8, MMADHC, PPP2CA, MRFAP1, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
(а) измеряют в образце карциномы почечной ткани, полученном от указанного пациента, уровни экспрессии не менее четырех из десяти генов-мишеней сорафениба: , , а также уровни экспрессии по меньшей мере двух нормировочных генов, выбранных из списка (), при этом измерение уровней экспрессии производят при помощи одного из следующих приборов: прибор для секвенирования тотальной РНК, микрочип или прибор для обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции;
(б) рассчитывают значение комбинации уровней экспрессии выбранной в (а) группы генов-мишеней сорафениба и нормировочных генов, и сравнивают это значение с пороговым значением, определенным для данного используемого прибора и выбранной комбинации генов;
(в) определяют пациента как реагирующего на сорафениб, когда значение комбинации уровней экспрессии генов превосходит указанное пороговое значение.
2. Способ по п.1, в котором пороговое значение определяют, рассчитывая долю ложноположительных результатов и долю ложноотрицательных результатов определения эффективности сорафениба у пациентов с известным статусом ответа на сорафениб и минимизируя значение следующей суммы: 3 * доля ложноположительных результатов + доля ложноотрицательных результатов.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
–
(HK),
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
10
10
10
10
10
3. Способ по п.1, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи прибора для секвенирования тотальной РНК Illumina HiSeq-3000; в качестве нормировочных генов выбирают а значение комбинации уровней экспрессии генов  и нормировочных генов рассчитывают по формуле 3 * log(+ 2 * log()+ log()+ log()logгде HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 15,15.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
–
(HK),
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
10
10
10
10
10
4. Способ по п.1, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи микрочипа Illumina HumanHT-12 WG-DASL V4.0 R2; в качестве нормировочных генов выбирают  а значение комбинации уровней экспрессии генов RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3 и нормировочных генов рассчитывают  по формуле 3 * log(+ 2 * log()+ log()+ log()logпри этом HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 12,4.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
RAF1
FGFR1
FLT1
FLT3
5. Способ по п.1, в котором измерение уровней экспрессии указанных генов производят при помощи прибора для обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции; в качестве нормировочных генов выбираюта значение комбинации уровней экспрессии генов  и нормировочных генов рассчитывают по формуле 3 * ΔCt+ 2 * ΔCt+ ΔCt+ ΔCt, при этом ΔCt является разницей среднего геометрического значения порогового цикла амплификации кДНК нормировочных генов  и значения порогового цикла амплификации кДНК анализируемого гена; и пороговое значение равно -23.05.
KLHL9, NMNAT3, NMNAT1, KIF1A, ACO2;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3, FLT4, BRAF, PDGFRB, KIT, RET, KDR
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
BRAF)
KIT
KDR
PDGFRB
RET)
FLT4
–
(HK),
KLHL9, NMNAT3, NMNAT1, KIF1A, ACO2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
6. Способ по п.1, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи микрочипа Illumina HumanHT-12 WG-DASL V4.0 R2; в качестве нормировочных генов выбирают  а значение комбинации уровней экспрессии генов  и нормировочных генов рассчитывают  по формуле log(+  log()+ log()+ log() + log(+  log()+ log()+ log() + log(+  log()logпри этом HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 13,14.
7. Способ определения клинической эффективности применения сорафениба для лечения карциномы почек у пациента, включающий следующие стадии:
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3, FLT4, BRAF, PDGFRB, KIT, RET, KDR
ACTB, RPL13A, RPL9, RPS29, ENO1, ENO2, H6PD, G6PD, KIF1B, KIF1A, NMNAT1, NMNAT2, NMNAT3, UBE4B, UBE4A, ACO1, ACO2, ACO3, KLHL9, KLHL13, PANK1, PANK3, KIF20B, KIF20A, RPL37A, GAPDH, RPL13, HPRT1, B2M, RPL38, UBA52, PSMC1, RPL4, RPL37, SLC25A3, CLTC, TXNL1, PSMA1, RPL8, MMADHC, PPP2CA, MRFAP1, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
(а) измеряют в образце карциномы почечной ткани, полученном от указанного пациента, уровни экспрессии не менее четырех генов из списка генов-мишеней сорафениба: , а также уровни экспрессии по меньшей мере двух нормировочных генов, выбранных из списка (), при этом измерение уровней экспрессии производят при помощи одного из следующих приборов: прибор для секвенирования тотальной РНК, микрочип или прибор для обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции;
(б) рассчитывают значение комбинации уровней экспрессии выбранной в (а) группы генов-мишеней сорафениба и нормировочных генов, и сравнивают это значение с пороговым значением, определенным для данного используемого прибора и выбранной комбинации генов;
(в) определяют сорафениб как клинически эффективное средство для лечения карциномы почек у пациента, когда значение комбинации уровней экспрессии генов превосходит указанное пороговое значение.
8. Способ по п.7, в котором пороговое значение определяют, рассчитывая долю ложноположительных результатов и долю ложноотрицательных результатов определения эффективности сорафениба у пациентов с известным статусом ответа на сорафениб и минимизируя значение следующей суммы: 3 * доля ложноположительных результатов + доля ложноотрицательных результатов.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
–
(HK),
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
10
10
10
10
10
9. Способ по п.7, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи прибора для секвенирования тотальной РНК Illumina HiSeq-3000; в качестве нормировочных генов выбирают а значение комбинации уровней экспрессии генов  и нормировочных генов рассчитывают по формуле 3 * log(+ 2 * log()+ log()+ log()logгде HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 15,15.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
–
(HK),
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
10
10
10
10
10
10. Способ по п.7, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи микрочипа Illumina HumanHT-12 WG-DASL V4.0 R2; в качестве нормировочных генов выбирают  а значение комбинации уровней экспрессии генов и нормировочных генов рассчитывают  по формуле 3 * log(+ 2 * log()+ log()+ log()logпри этом HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 12,4.
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3
ACTB, GAPDH, POLR2C, PSMB2, DIABLO, VCP
RAF1
FGFR1
FLT1
FLT3
11. Способ по п.7, в котором измерение уровней экспрессии указанных генов производят при помощи прибора для обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции; в качестве нормировочных генов выбираюта значение комбинации уровней экспрессии генов и нормировочных генов рассчитывают по формуле 3 * ΔCt+ 2 * ΔCt+ ΔCt+ ΔCt, при этом ΔCt является разницей среднего геометрического значения порогового цикла амплификации кДНК нормировочных генов  и значения порогового цикла амплификации кДНК анализируемого гена; и пороговое значение равно -23.05.
KLHL9, NMNAT3, NMNAT1, KIF1A, ACO2;
RAF1, FGFR1, FLT1, FLT3, FLT4, BRAF, PDGFRB, KIT, RET, KDR
RAF1)
FGFR1
FLT1
FLT3
BRAF)
KIT
KDR
PDGFRB
RET)
FLT4
–
(HK),
KLHL9, NMNAT3, NMNAT1, KIF1A, ACO2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
12. Способ по п.7, в котором измерение уровней экспрессии генов производят при помощи микрочипа Illumina HumanHT-12 WG-DASL V4.0 R2; в качестве нормировочных генов выбирают  а значение комбинации уровней экспрессии генов  и нормировочных генов рассчитывают  по формуле log(+  log()+ log()+ log() + log(+  log()+ log()+ log() + log(+ log()logпри этом HK является средним геометрическим уровня экспрессии нормировочных генов ; и пороговое значение равно 13,14.