Математическое моделирование таблеток твердых дисперсных систем хлоксила

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТАБЛЕТОК ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ ХЛОКСИЛА

Н.С. МАНЖИНА, Л.Ф. ВИНОГРАДОВА, В.Т. БУРДУКОВА

Лаборатория фармакологии и биохимии НИИ общей и клинической патологии, Российский университет дружбы народов Москва, 117 198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8

Методом математического моделирования установлены вспомогательные вещества для рациональных прописей таблеток твердых дисперсных систем хлоксила. Подобраны состав и технология таблеток твердых дисперсных систем хлоксила

Микронизированный антигельминтный препарат хлоксил до сего времени с успехом применяется в медицине и ветеринарии [3, 4]. Микронизация гидрофобного порошка не приводит к увеличению скорости растворения его в желудочно-кишечном тракте, а также абсорбции и биологической доступности. Это, по всей вероятности, связано с тем, что микронизация хлоксила способствует увеличению удельной поверхности, усилению сил притяжения между молекулами вещества и увеличению процесса агломерации и агрегации. В настоящее время для повышения всасываемости труднорастворимых лекарственных веществ, таких как хлоксил, с успехом используют твердые дисперсные системы, которые являются основой для разработки новых рациональных лекарственных форм. Твердые дисперсные системы хлоксила были получены во ВНИИ фармации и предоставлены нам для исследований. В качестве твердых носителей использованы легкорастворимые вспомогательные вещества, такие как

поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль, которые способствуют быстрому высвобождению действующего вещества.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хлоксил - гексахлорпараксилол - 1,41эис(трихлорметил)-бензол, С8 Н4 С16 - белый кристаллический порошок со специфическим запахом хлора. Легко растворим в четыреххлористом углероде, хлороформе, трудно растворим в 95% спирте, практически не растворим в Н20, отвечает требованиям ФС-42-1445-80. Твердые дисперсные системы (ТДС) хлоксила - хлоксил в сочетании с поливинилпирролидоном (ПВП 12600) в соотношениях 1:1 и 1:2, хлоксил в сочетании с полиэтиленоксидом (ПЭО-400) в соотношениях 1:1 и 1:2. При изготовлении таблеток ТДС хлоксила были использованы следующие вспомогательные вещества: аэросил, картофельный крахмал, сахар

молочный, магния карбонат основной, тальк, ПЭО-400, кристаллиты целлюлозы (КЦ), отвечающие требованиям нормативно-технической документации. Определение физико-химических и технологических свойств порошков ТДС хлоксила проводили по общеизвестным методикам [2]. Форму и размер частиц ТДС хлоксила устанавливали с помощью электронного сканирующего микроскопа 1с1-60 (Англия). Прессуемость ТДС хлоксила оценивали по прочности модельных таблеток диаметром 9 мм, массой 0,3 г, изготовленных на лабораторном гидравлическом прессе при удельном давлении прессования 117,6 Ма. Распадаемость, прочность и истираемость таблеток определяли на приборах фирмы "Ег\уека" (ФРГ) типов \ZZ-4, ТВТ, ТАР соответственно. Определение срока годности таблеток проводили методом "ускоренного хранения" при повышенной температуре и методом естественного хранения при комнатной температуре.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выполненные электронно-микроскопические исследования по изучению размера и формы частиц порошка ТДС хлоксила показали, что средний размер основной фракции

составляет 20-40 м км, сопутствующей - 80-100 мкм. Порошок ТДС (хлоксил: ПВП - 1:1 и 1:2) состоит в основном из частиц или осколков анизодиаметрической формы,

имеющих бородавчатую поверхность. Порошок ТДС хлоксила (хлоксил : ПЭО -1:1 и 1:2) состоит из слоистых частиц анизодиаметрической формы или их осколков, на поверхности которых видны рельефы.

Имея данные о формах и размерах частиц ТДС хлоксила, можно предположить, что исследуемые порошки будут обладать примерно одинаковыми технологическими свойствами. Проведенные исследования технологических свойств ТДС хлоксила подтвердили это предположение и показали, что исследуемые порошки обладают примерно одинаковой удовлетворительной сыпучестью (5,70-3,28 г/с), объемной (насыпной) массой (0,545-0,508 г/см3) и прессуемостью (106,33-85,75 н), что позволило выбрать метод прямого прессования для изготовления таблеток ТДС хлоксила.

С целью установления оптимального состава таблеточной массы и создания таблеток ТДС (хлоксил: ПВП - 1:1) нами было использовано математическое

планирование эксперимента - метод крутого восхождения (метод Бокса - Уилсона) [1]. Первый этап планирования был связан с выбором параметра оптимизации с целью

получения оптимальной технологии создания лекарственной формы - таблеток,

отвечающих требованиям ГФ XI. Мы считаем, что из взятого числа возможных параметров оптимизации (распадаемость, прочность, сыпучесть и др.) наиболее важным будет являться распадаемость, которая оказывает существенное влияние на процесс высвобождения лекарственного вещества и в конечном итоге - на биологическую доступность. Предварительные исследования по подбору вспомогательных веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток, позволили выбрать в качестве наполнителей КЦ, сахар молочный, магния карбонат основной, ПЭО, аэросил. Эти вспомогательные вещества нами были приняты за факторы, влияющие на параметры оптимизации, и были обозначены следующим образом: X, - КЦ, Х2 - магния карбонат основной, Х5 - сахар молочный, Х4 - ПЭО, Х5 - аэросил. Для описания зависимости параметра оптимизации от выбранных факторов использовали линейную модель, где факторы меняются на двух уровнях: верхнем и нижнем. Проведенные исследования дали возможность найти значения для каждого из этих пяти факторов, выбрать для них нулевой уровень и интервал варьирования: Х| (нулевой уровень - 120 мг, интервал варьирования - 20 мг), Х2 (нулевой уровень - 30 мг, интервал варьирования - 30 мг), X 3 (нулевой уровень - 30 мг, интервал варьирования - 30 мг), Х4 (нулевой уровень - 15 мг, интервал варьирования - 5 мг), Х5 (нулевой уровень - 3,75 мг, интервал варьирования - 1,25 мг).

Для определения параметра оптимизации пользовались дробным факторным экспериментом, а именно: опыты проводили по матрице планирования,

соответствующей полному факторному эксперименту с числом факторов, равным 3 ^ = 23). Для линейной модели с 3 факторами функция оптимизации будет иметь следующий вид:

V = (р (X, X 2 Х3) = Ь0 + Ь,Х, + Ь2 Х2 + Ь3Х3 + Ь4Х,Х2 + Ь5Х,Х3 + Ь6Х2Х3 + Ь7Х,Х2Х3.

Здесь с помощью коэффициентов Ь4, Ь5, Ь6, Ь ^ учтены различные взаимодействия факторов Хь Х2, Х3. Таким образом, для определения всех коэффициентов Ь0-Ь7 надо провести 8 экспериментов в соответствии с матрицей полного факторного эксперимента ^23. Каждый из восьми опытов проводили трижды и находили средние значения. Значения коэффициента Ь0-Ь7 получали как решение системы восьми линейных алгебраических уравнений с 8-ю неизвестными, расчеты проводили на микро-ЭВМ "Электроника" НЦ-80 на языке Бейсик. Получены следующие значения:

У = 7,3125 - 0,9375 X, - 3,1875 Х2 - 3,1875 Х3 - 0,4375 Х4 + 0,0625 Х5 + 1,3125ВД +

0,5625Х|Х2Х3

Вычислены дисперсия параметра оптимизации (1,23) и дисперсия адекватности (0,4062). Сравнивая опытные значения Р-критерия (3,02) с Р-критерием табличным (3,49), видно, что 3,02 < 3,49 модель является адекватной и ею можно пользоваться для выбора оптимальной прописи в выбранных интервалах варьирования факторов. Для получения меньшего значения У надо увеличить Хь Х2, Х3, Х4 и уменьшить Х5, но все это надо делать, чтобы остальные параметры оптимизации находились в разумных пределах. Например, по значению коэффициента Ь| = 0,9375 видно, что Х| (КЦ) в рассматриваемых интервалах от 100 до 140 мг меньше влияет на распадаемость таблеток, чем Х2 или Х3. Кроме того, отмечается приблизительно одинаковое влияние факторов Х2 (магния карбонат основной) и Х3 (сахар молочный) в рассматриваемых интервалах. Отмечено также некоторое положительное взаимодействие этих факторов (X» и Х2). Эффект от взаимодействия трех факторов (Хь Х2, Х3) незначителен. Переписав уравнение (1) для натуральных переменных, функция оптимизации будет иметь следующий вид:

По полученному уравнению регрессии (2) были рассчитаны параметры оптимизации при разных количественных соотношениях данных факторов. На основании полученных данных параметра оптимизации были выбраны прописи и изготовлены таблетки на лабораторном гидравлическом прессе для дальнейшего изучения.

Таблеточные массы и таблетки, изготовленные из них, имели удовлетворительные технологические показатели: сыпучесть (4,47-4,20 г/с), объемную (насыпную) массу (0,547-0,534 г/см3), распадаемость (270-170 с), вес таблетки (562,5-502,5 мг). При выборе основной прописи мы учитывали вес изготовленных таблеток и за основу взяли пропись с наименьшей массой: ТДС (хлоксил : Г1ВП - 1:1)- 300 мг; КЦ - 100 мг; магния карбонат

основной - 40 мг; сахар молочный - 40 мг; ПЭО - 20 мг; аэросил - 2,5 мг.

В связи с тем, что порошки ТДС хлоксила обладают приблизительно

одинаковыми технологическими свойствами, нами при разработке оптимального состава таблеточных масс и изготовлении таблеток ТДС (хлоксил : ПВП - 1:2 и хлоксил : ПЭО -1:1 и 1:2) были учтены данные, . полученные при разработке технологии таблеток ТДС (хлоксил : ПВП - 1:1). Таблетки ТДС хлоксила имели следующий состав: ТДС (хлоксил : ПВП - 1:2) - 300 мг, КЦ - 80 мг, магния карбонат основной - 40 мг, ПЭО - 20 мг, аэросил - 2,5 мг; ТДС (хлоксил: ПЭО - 1:1) - 300 мг, КЦ - 100 мг, магния карбонат основной - 40 мг, тальк-10 мг; ТДС (хлоксил : ПЭО - 1:2) - 300 мг, КЦ-100 мг, магния карбонат основной -40 мг, тальк - 10 мг. Подученные таблетки соответствовали требованиям ГФ XI по внешнему виду, массе (522,5-450,0 мг), распадаемости (390-150 с), прочности (34,30 -31,02 н). При изучении стабильности лекарственной формы и действующего вещества в процессе хранения было установлено, что таблетки разработанных составов и технологии отвечают требованиям ГФ XI по физико-механическим показателям в течение трех лет хранения (время наблюдения) в естественных условиях в банках темного

стекла, укупоренных навинчивающимися крышками. Количественное содержание

хлоксила в таблетках ТДС в процессе хранения остается в допустимых пределах.

ВЫВОДЫ

1. Методом математического моделирования установлены вспомогательные вещества,

обеспечивающие хорошую распадаемость таблеток ТДС (хлоксил : Г1ВП - 1:1).

2. Результаты, полученные при математическом моделировании по выбору

вспомогательных веществ, использованы при разработке рациональных прописей

таблеток ТДС (хлоксил : ПВП - 1:2 и хлоксил : ПЭО - 1:1 и 1:2).

3. Таблетки ТДС хлоксила изготовлены методом прямого прессования с применением в качестве вспомогательных веществ КЦ, магния карбоната основного, сахара молочного, ПЭО, крахмала, аэросила и талька.

4. Состав и технология таблеток ТДС хлоксила обеспечивают стабильность действующего вещества и его лекарственной формы в течение трех лет хранения (время наблюдения).

ЛИТЕРАТУРА

1. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных

условий. М.: Медицина, 1971. 148 с.

2. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980.213 с.

3. Глухова М.В. Профилактика и лечение осложнений после дегельминтизации коров гексихолом и политремом: Автореф. дис. ... канд. вет. наук. М., 1994

4. Озерецковская Н.Н., Зальнова Н.С., Тумольскаи Н.И. Клиника и лечение гельминтозов. J].: Медицина, Ленинградск. отд., 1985. 183 с.

THE MATHEMATICAL MODELING OF CHLOXYLE SOLID DISPERSION SYSTEM’ TABLETS

N.S.MANYAKINA, L F. VINOGRADOVA, V.T.BURDUKOVA

Laboratory of pharmacology and biochemistry. Scientific Research Institute of General and Clinical Pathology, Russian

Peoples' Friendship University Moscow, 117198 Miklukho-Maklaya si . 8

Auxiliary substances for rational structure of chloxyle solid dispersion system tablets were ascertained by the

mathematical modeling method. The composition and technology for chloxyle solid dispersion system tablets were

selected.