СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА P13K/AKT/mTOR НА ОСНОВАНИИ ЭКСПРЕССИИ PHLDA1 ИЛИ PIK3C2B

1. Способ предсказания терапевтической эффективности химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, у пациента, страдающего раком, на основании уровня экспрессии PHLDA1 и/или PIK3C2B в опухолевых клетках, выделенных от пациента, страдающего раком.
2. Способ по п.1, включающий следующие стадии (1) и (2):
(1) измерение уровня экспрессии PHLDA1 и/или PIK3C2B в биологическом образце, содержащем опухолевые клетки, выделенном от пациента; и
(2) предсказание, что для пациента вероятен достаточный ответ на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, когда уровень экспрессии PHLDA1, измеренного на стадии (1), равен или ниже предопределенной пороговой точки, или когда уровень экспрессии PIK3C2B, измеренного на стадии (1), равен или выше предопределенной пороговой точки.
3. Способ по п.1 или 2, в котором ингибитор PI3K/AKT/mTOR представляет собой соединение имидазо-оксазина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль
в которой
1a
1b
1c
1d
A, B, C и D обозначают C-R, C-R, C-R и C-R, соответственно, или один или два из таким образом определенных A, B, C и D заменены азотом;
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере два из R, R, R и R обозначают водород, и другой(другие) каждый обозначает(обозначают)галоген, циано,C алкил, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами,C алкокси, карбонилом, имеющим гидроксил, амино, необязательно замещенный моно- или ди(C алкил)амино или моно- или ди(C алкокси)амино в качестве заместителя, или ненасыщенную гетероциклическую группу;
2
R обозначает фенил, пиридил или тиенил;
3
R обозначает водород, метил, этил или циклопропил; и
4
R обозначает водород или гидроксил;
или ингибитор PI3K/AKT/mTOR представляет собой AMG-319, AZD-6482, BYL-719, копанлисиб (BAY-80-6946), GDC-0032, GDC-0084, GSK-1059615, GSK-2126458, GSK-2636771, иделалисиб (CAL-101), IPI-145, MLN-1117 (INK-1117), PA-799 (CH-5132799), пиктилисиб (GDC-0941), пиларалисиб (XL-147), SF-1126, сонолисиб (PX-866), воксталисиб (SAR-245409, XL-765), афуресертиб гидрохлорид (GSK-2110183), ARQ-092, AZD5363, энзастаурин гидрохлорид, GDC-0068, GSK-2141795, GSK690693, LY-2780301, MK-2206, перифосин, трицирибин фосфат (VQD-002), AZD-2014, AZD-8055, CC-115, CC-223, DS-3078, эверолимус, темсиролимус, ME-344, MLN-0128 (INK-128), OSI-027, PWT-33597, ридафоролимус, сиролимус, дактолисиб (BEZ235), DS-7423, GDC-0980, NVP-BGT-226, PF-04691502, PF-05212384 (PKI-587) или PWT-33597.
1a
1b
1c
1d
4. Способ по п.3, в котором соединение имидазо-оксазина, представленное формулой (I), представляет собой соединение, в котором A, B, C и D обозначают C-R, C-R, C-R и C-R, соответственно, или любой один или два из таким образом определенных A, B, C и D заменены азотом;
1a
1b
1c
1d
по меньшей мере два из R, R, R и R обозначают водород, и другой(другие) каждый обозначает(обозначают) хлор, фтор, циано, метил, гидроксиметил, метокси, этокси, карбоксил, карбамоил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, этоксиаминокарбонил или пиразолил;
2
R обозначает фенил, пиридил или тиенил;
3
R обозначает водород, метил, этил или циклопропил; и
4
R обозначает водород или гидроксил.
5. Способ по п.3 или 4, в котором соединение имидазо-оксазин, представленное формулой (I), представляет собой любое из следующих соединений (a)-(t),
(a) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(10-фтор-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(b) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(10-фтор-3-(пиридин-4-ил)-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(c) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(d) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(10-метокси-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(e) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(9-метокси-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(f) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(8-метокси-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(g) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(h) транс-3-амино-1-метил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(i) транс-3-амино-1-этил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(j) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,4-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(k) транс-3-амино-1-метил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,4-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(l) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[4,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(m) транс-3-амино-1-метил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[4,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(n) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,2-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(o) транс-3-амино-1-циклопропил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиразино[2,3-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
(p) транс-3-амино-3-(4-(9-(гидроксиметил)-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)-1-метилциклобутанол,
(q) 2-(4-(транс-1-амино-3-гидрокси-3-метилциклобутил)фенил)-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-9-карбонитрил,
(r) транс-3-амино-1-метил-3-(4-(3-фенил-9-(1H-пиразол-5-ил)-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол,
-N-
(s) 2-(4-(транс-1-амино-3-гидрокси-3-метилциклобутил)фенил)метил-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-8-карбоксамид, и
-N-
(t) 2-(4-(транс-1-амино-3-гидрокси-3-метилциклобутил)фенил)этокси-3-фенил-5H-бензо[e]имидазо[1,2-c][1,3]оксазин-8-карбоксамид.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором ингибитор PI3K/AKT/mTOR представляет собой MK-2206, BEZ235, GDC-0941, сиролимус или транс-3-амино-1-метил-3-(4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,4-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил)циклобутанол.
7. Противоопухолевое средство для лечения пациента, страдающего раком, включающее ингибитор PI3K/AKT/mTOR, причем пациент, страдающий раком, имеет опухолевые клетки, в которых уровень экспрессии PHLDA1 равен или ниже предопределенной пороговой точки или уровень экспрессии PIK3C2B равен или выше предопределенной пороговой точки.
8. Противоопухолевое средство, включающее ингибитор PI3K/AKT/mTOR, которое вводят пациенту, для которого предсказана вероятность достаточного ответа на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства способом, включающим следующие стадии (1) и (2):
(1) измерение уровня экспрессии PHLDA1 и/или PIK3C2B в биологическом образце, содержащем опухолевые клетки, выделенном от пациента; и
(2) предсказание, что для пациента вероятен достаточный ответ на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, когда уровень экспрессии PHLDA1, измеренный на стадии (1), равен или ниже предопределенной пороговой точки, или когда уровень экспрессии PIK3C2B, измеренный на стадии (1), равен или выше предопределенной пороговой точки.
9. Набор, включающий реактив для измерения уровня экспрессии PHLDA1 и/или PIK3C2B, предназначенный для предсказания терапевтической эффективности химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, у пациента, страдающего раком, способом, включающим следующие стадии (1) и (2):
(1) измерение уровня экспрессии PHLDA1 и/или PIK3C2B в биологическом образце, содержащем опухолевые клетки, выделенном от пациента; и
(2) предсказание, что для пациента вероятен достаточный ответ на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, когда уровень экспрессии PHLDA1, измеренный на стадии (1), равен или ниже предопределенной пороговой точки, или когда уровень экспрессии PIK3C2B, измеренный на стадии (1), равен или выше предопределенной пороговой точки.
10. Способ лечения пациента, страдающего раком, включающий введение противоопухолевого средства, включающего ингибитор PI3K/AKT/mTOR, пациенту, для которого способом по любому из пп.1-6 предсказана вероятность достаточного ответа на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства.
11. Противоопухолевое средство, включающее ингибитор PI3K/AKT/mTOR, для применения в лечении пациента, страдающего раком, для которого способом по любому из пп.1-6 предсказана вероятность достаточного ответа на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства.