ПРОИЗВОДНОЕ РАПАМИЦИНА ИЛИ ИНГИБИТОР IMPDH ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛИКИСТОЗНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК
RAPAMYCIN DERIVATIVE OR IMPDH INHIBITOR FOR TREATING POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE

Настоящее изобретение относится к агентам для лечения поликистозного заболевания почек, более подробно к новому применению производных рапамицина и ингибиторов инозин-5'монофосфатдегидрогеназы (IMPDH).
Рапамицин является известным макролидным антибиотиком, продуцируемым Streptomyces hygroscopicus, формулы:
Производные рапамицина включают замещенный рапамицин, например, рапамицин, замещенный в положении 40 и/или 16 и/или 32.
Примеры производных рапамицина включают производные 40-О-алкилрапамицина, например, производные 40-О-гидроксиалкилрапамицина, например, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус),
производные рапамицина, замещенные в положении 40 гетероциклилом, например, 40-эпи(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578),
производные 32-дезоксорапамицина и производные 32-гидроксирапамицина, такие как 32-дезоксорапамицин,
производные 16-О-замещенного рапамицина, такие как 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидрорапамицин, или 16-пент-2-инилокси-32(S или К)-дигидро-40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин,
производные рапамицина, которые ацилированы по атому кислорода в положении 40, например, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779 или темсиролимус), производные рапамицина (так называемые рапалоги), как описано в заявке WO 9802441 или в заявке WO 0114387, например включающие АР23573, такой как 40-О-диметилфосфинилрапамицин, соединения, описанные под названием биолимус (биолимус А9), включая 40-О-(2-этокси)этилрапамицин, и соединения, описанные под названием TAFA-93, АР23464, АР23675 или АР23841, или
производные рапамицина, например, описанные в заявках WO 2004101583, WO 9205179, WO 9402136, WO 9402385 и WO 9613273.
Предпочтительные производные рапамицина включают
40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или
32-дезоксорапамицин и/или
16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин и/или 16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидрорапамицин и/или
16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидро-40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или
40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779) и/или
40-эпи(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578) и/или так называемые рапалоги, например, как описано в заявках WO 9802441, WO 0114387 и WO 0364383, патентах АР23573, АР23464, АР23675 или АР23841, например, АР23573 и/или соединения, описанные под названием TAFA-93, и/или соединения, описанные под названием биолимус.
Более предпочтительно, производное рапамицина выбирают из группы, включающей
40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (так называемый эверолимус) и/или
32-дезоксорапамицин и/или
16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин и/или
16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидрорапамицин и/или 16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидро-40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или
40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779 или темсиролимус) и/или
40-эпи-(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578) и/или
АР23573,
такой как 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин.
Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа (IMPDH) является ферментом, который принимает участие в синтезе de novo нуклеотидов гуанозина. IMPDH катализирует НАД-зависимое окисление инозин-5'-монофосфата (ИМФ) с образованием ксантозин-5'-монофосфата (КМФ) (Jackson R.C. и др., Nature, 256, 331-333 (1975)).
Ингибиторы IMPDH известны и, например, включают рибавирин, тиазофурин, вертекс VX148, VX-497, VX944, меримеподиб, рибозид бензамида, микофеноловую кислоту и соли, микофенолят мофетила, известный под торговым названием Cellcept, например, в комбинации со стандартом или ПЭГ-интерфероном альфа-2а в присутствии или отсутствии рибавирина, авалон AVN944.
Микофеноловая кислота (МРА) была впервые выделена в 1896 году. Пригодные соли МРА включают катионные соли, например, соли щелочных металлов, прежде всего натриевую соль, например, моно или динатриевую соль, предпочтительно мононатриевую соль. Пролекарства МРА включают, например, физиологически гидролизируемые эфиры МРА, например, как описано в патенте US 4753935, такие как морфолиноэтиловый эфир, так называемый микофенолят мофетила (MMF). Предпочтительной является натриевая соль микофенолята, такая как микофенолят натрия. Микофеноляты с энтеросолюбильным покрытием или предназначенные для высвобождения в верхнем отделе кишечника являются эффективными фармацевтическими препаратами с высокой переносимостью, прежде всего, для применения в качестве иммунодепрессантов, например, для лечения или профилактики отторжения аллотрансплантантов клеток, тканей или органов.
Поликистозное заболевание почек (PKD) является генетическим нарушением, которое характеризуется ростом множества кист в почках. Эти кисты заполняются жидкостью. Кисты при PKD медленно замещают основную часть массы почек, снижая их функцию, что приводит к почечной недостаточности. Почки являются парным органом, обе равного размера и расположены в верхнем отделе брюшной полости субъекта, со стороны спины. Почки фильтруют отходы из крови с образованием мочи. Они также регулируют количество определенных жизненно важных веществ в организме.
Когда PKD вызывает почечную недостаточность, которая развивается через много лет, пациенту требуется проведение диализа или пересадка почек. Приблизительно у половины пациентов с основным типом PKD почек развивается почечная недостаточность, которую также называют терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD).
При PKD могут развиваться кисты в печени и возникают проблемы в других органах, таких как сердце и кровеносные сосуды головного мозга. Указанные осложнения позволяют врачам отличать PKD от обычных безопасных "простых" кист, которые часто образуются в почках в пожилом возрасте.
В США приблизительно 500000 человек страдают от PKD, причем указанное заболевание занимает четвертое место среди причин, вызывающих почечную недостаточность. Специалисты в области медицины описывают две основные врожденные формы PKD и одну приобретенную форму, а именно доминантное PKD у взрослых (ADPKD), рецессивно-наследственное по аутосоме поликистозное заболевание почек (ARPKD) и приобретенное кистозное заболевание почек (ACKD).
PKD у взрослых (APKD) является в наиболее распространенной врожденной форме заболевания. PKD у взрослых (ADPKD) является доминантно наследственным по аутосоме заболеванием (ADPKD). ADPKD является одним из наиболее распространенных моногенных наследственных заболеваний. Указанное заболевание является системным заболеванием, которое характеризуется образованием кист в проточных органах, таких как почки, печень и поджелудочная железа, а также в желудочно-кишечном тракте, сердечно-сосудистой системе, и повреждениями в мышечно-скелетной системе, включая дивертикулит ободочной кишки, гроздевые аневризмы, грыжи и пролапс митрального клапана (Gabow и др., Adv. Nephrol, 18, 19-32 (1989), Gabow, New Eng. J. Med., 329, 332-342, (1993)). Однако наиболее распространенным и очевидным симптомом APKD является образование кист в почках, что приводит к избыточному увеличению размера почек и уменьшению почечной концентрирующей способности. Связанные с ADPKD почечные кисты увеличиваются в объеме и содержат несколько литров жидкости, при этом обычно постепенно увеличивается объем почки, причиняя боль. Другие нарушения, такие как боль, гематурия, почечная и мочевая инфекция, почечные опухоли, дисбаланс соли и воды, гипертензия и другие эндокринные нарушения являются следствием нарушений в почках. Указанное заболевание характеризуется пролиферацией эпителиальных клеток, образованием почечных кист, кист печени, внутричерепным аневризмом, и развитием почечной недостаточности, инфекции мочевого тракта. Симптомы включают гематурию (кровь в моче), кисты в печени и поджелудочной железе, аномальные сердечные клапаны, высокое кровяное давление, камни в почках, аневризм (расширение просвета кровеносных сосудов) головного мозга и дивертикулез (наличие небольших капсул в ободочной кишке).
У приблизительно половины пациентов APKD заболевание прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности, и соответственно, в США и Европе от 4 до 8% всех диализов и пересадок почек связаны с APKD (Robinson и Hawkins и др., Proc. European Dialysis and Transplant Assn., 17, 20, (1981)). Таким образом, существует необходимость в разработке терапевтических средств для снижения заболеваемости и тяжести указанного заболевания.
ADPKD связано с болью, инфекцией мочевого тракта и высоким кровяным давлением. В настоящее время можно лечить только указанные симптомы, так как отсутствуют более эффективные курсы лечения.
Рецессивно-наследственное по аутосоме поликистозное заболевание почек (ARPKD) является основной причиной летальных исходов в перинатальный и подростковый период от почечной недостаточности. Типичным является проявление заболевания в неонатальном периоде, и характеризуется значительно увеличенными почками из-за веретенообразного расширения почечных канальцев; врожденный фиброз печени часто является основным осложнением у взрослых пациентов. В настоящее время намечается прогресс в понимании этого комплексного заболевания благодаря идентификации гена PKHD1, вызывающего это заболевание, на участке хромосомы 6р12. PKHD1 является высокомолекулярным геном (470 тыс. п.о.), содержащим 67 экзонов и открытых для считывания рамок (ORE) размером 12222 п.о. PKHDI, характеризуется тканевой специфичностью экспрессии с наиболее высоким содержанием в почках плода и взрослых и наиболее низким содержанием в печени, поджелудочной железе и легких. Недавно был описан ген PIIdI мыши.
У детей с рецессивно-наследственным по аутосоме PKD наблюдается высокое кровяное давление, инфекции мочевого тракта и частое мочеиспускание. Заболевание обычно оказывает влияние на печень, селезенку и поджелудочную железу, и вызывает снижение числа эритроцитов в крови, варикозное расширение вен и геморрой. Поскольку функция почек играет важную роль в период раннего физического развития, дети с рецессивно-наследственным по аутосоме PKD характеризуются меньшим ростом по сравнению со здоровыми детьми. Лечение симптомов включает контроль кровяного давления, контроль инфекций мочевого тракта и иногда введение гормонов роста.
Развитие ACKD в почках сопровождается продолжительным повреждением ткани и плохим рубцеванием, и таким образом при указанном заболевании часто требуется диализ и развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Приблизительно у 90% пациентов, проходящих курс лечения диализом в течение 5 лет, развивается ACKD. У пациентов с ACKD развиваются различные заболевания почек, такие как гломерулонефрит или заболевание почек в результате диабета.
Симптомы включают кисты при ACKD, которые могут кровоточить. У пациентов с ACKD могут развиться опухоли почек, включая рак почек. Хотя рак почек встречается редко, он возникает, по меньшей мере, в два раза чаще у пациентов с ACKD по сравнению с основной популяцией.
Неожиданно было установлено, что ингибиторы инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы и производные рапамицина можно использовать для лечения поликистозного заболевания почек.
В настоящем изобретении предлагаются:
1.1. Способ лечения поликистозного заболевания почек, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
1.2. Способ подавления роста кист в почке, если киста связана с поликистозным заболеванием почек, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
1.3. Способ подавления или лечения поликистозного заболевания почек, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
1.4. Способ индукции регрессии поликистозного заболевания почек, например, индукции снижения массы кист, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
1.5. Способ лечения нарушения, связанного с поликистозным заболеванием почек, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
1.6. Применение производного рапамицина или ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы для получения лекарственного средства, предназначенного для применения по любому вышеописанному способу по п.п.1.1.-1.5.
1.7. Фармацевтическая композиция, включающая производное рапамицина или ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы в смеси, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, с пригодным носителем и/или разбавителем, например, включая, наполнители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, усилители текучести, замасливатели, сахара или подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, увлажнители и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества, для применения по любому вышеописанному способу или применению по п.п.1.1.-1.5.
Поликистозное заболевание почек, как описано в настоящем контексте, включает поликистозное заболевание почек взрослых (ADKP), которое является аутосомной доминантной формой PKD (ADPKD), рецессивно-наследуемой по аутосоме формой поликистозного заболевания почек (ARPKD) и приобретенной формой кистозного заболевания почек (ACKD).
Ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы или производное рапамицина в настоящем описании означает как "соединение(я) по настоящему изобретению" при условии, что соединение по настоящему изобретению является или ингибитором инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, или производным рапамицина.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать, например, в любом способе по п.п.1.1.-1.6., как описано в данном контексте, в отдельности или в комбинации с одним или более, по крайней мере, с одним вторым лекарственным агентом.
В других объектах настоящего изобретения предлагается:
2.1. Комбинация соединения по настоящему изобретению, по крайней мере, с одним вторым лекарственным агентом, например, для любого применения по п.п.1.1.-1.5.
2.2. Фармацевтическая комбинация, включающая соединение по настоящему изобретению в комбинации, по крайней мере, с одним вторым лекарственным агентом, например, для любого применения по п.п.1.1.-1.5.
2.3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным агентом и с одним или более фармацевтически приемлемым эксипиентом(ами), например, для любого применения по п.п.1.1.-1.5.
2.4. Применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинации со вторым лекарственным агентом, например, для любого применения по п.п.1.1.-1.5.
2.5. Любой из вышеописанных способов по п.п.1.1.-1.5., который заключается в том, что совместно вводят, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и по крайней мере одного второго лекарственного агента, например в форме фармацевтической комбинации или композиции.
2.6. Соединение по настоящему изобретению в комбинации, по крайней мере, с одним вторым лекарственным агентом для применения при получении лекарственного средства, например, для применения в любом из вышеописанных способов по п.п.1.1.-1.5.
Комбинации включают фиксированные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и, по крайней мере, один второй лекарственный агент содержатся в одном лекарственном составе; наборы, в которых соединение по настоящему изобретению и, по крайней мере, один второй лекарственный агент содержатся в отдельных лекарственных составах, поставляемые в одной упаковке, например, вместе с инструкцией для совместного введения; и свободные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и, по крайней мере, один второй лекарственный агент упакованы раздельно, при этом прилагается инструкция для одновременного или последовательного введения.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается:
2.7. Фармацевтическая упаковка, содержащая первый лекарственный агент, который является соединением по настоящему изобретению и, по крайней мере, один второй лекарственный агент, при этом прилагаются инструкции для совместного введения,
2.8. Фармацевтическая упаковка, содержащая соединение по настоящему изобретению, при этом прилагаются инструкции для совместного введения, по крайней мере, с одним вторым лекарственным агентом,
2.9. Фармацевтическая упаковка, содержащая, по крайней мере, один второй лекарственный агент, при этом прилагаются инструкции для совместного введения с соединением по настоящему изобретению, например, для применения в любом из вышеописанных способов по п.п.1.1.-1.5.
При лечении комбинациями по настоящему изобретению наблюдается более эффективное действие по сравнению с лечением одним лекарственным агентом.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается:
2.10. Фармацевтическая комбинация, включающая определенное количество соединения по настоящему изобретению и определенное количество второго лекарственного агента, и указанные количества являются достаточными для обеспечения синергетического терапевтического действия,
2.11. Способ повышения терапевтической эффективности соединения по настоящему изобретению, который заключается в том, что совместно вводят, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного агента,
2.12. Способ повышения терапевтической эффективности второго лекарственного агента, который заключается в том, что совместно вводят, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного агента,
например, для применения в любом вышеописанном способе по п.п.1.1.-1.6.
В фармацевтической комбинации или в вышеуказанном способе по п.п.2.11.-2.12. активность соединения по настоящему изобретению или активность второго лекарственного агента можно увеличить по сравнению с лечением одним препаратом, например, комбинированное лечение может обеспечивать синергетические эффекты или может оказывать действие несмотря на устойчивость к соединению по настоящему изобретению или к химиотерапевтическому агенту, например, при применении в любом из вышеуказанных способов по п.п.1.1.-1.6.
(Фармацевтическая) комбинация, например, композиция по п.п.2.1.-2.12. содержит:
а) первый агент, который является соединением по настоящему изобретению, и
б) второй лекарственный агент в качестве совместного агента, который является химиотерапевтическим агентом, например, как описано в данном контексте,
при условии, что первым агентом является или производное рапамицина или ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы и, в случае, если первым агентом является производное рапамицина, то второй лекарственный агент включает ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, и наоборот.
Лечение нарушений (заболеваний) по настоящему изобретению включает их профилактику (предотвращение).
Для такого лечения пригодная доза существенно зависит, например, от химической природы и фармакокинетических параметров используемого соединения, индивидуальных особенностей организма-хозяина, способа введения, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако, в основном, для обеспечения удовлетворительных результатов при лечении крупных млекопитающих, например, человека, рекомендуемая суточная доза находится в следующих интервалах:
- от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, например, от 0,001 г до 1,5 г,
- от приблизительно 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например, от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела,
например, которую вводят в виде разделенных доз до четырех раз в сутки.
Согласно способу и применению по настоящему изобретению в составе фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению производное рапамицина вводят при необходимости, например, в виде лекарственных форм, известных для производных рапамицина, любым способом введения, например энтеральным, например, пероральным, или парентеральным способом. Например, эверолимус вводят, например, перорально, в дозах от 0,1 мг до 15 мг, например, от 0,1 мг до 10 мг, например 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, более предпочтительно от 0,5 мг до 10 мг, например, в форме (диспергируемых) таблеток, например, включающих эверолимус в форме твердой дисперсии, например, еженедельная доза включает до 70 мг, например от 10 мг до 70 мг, например, от 30 мг до 50 мг, в зависимости от конкретного заболевания. Например, темсиролимус вводят парентерально в аналогичных дозах, как указано выше.

Согласно способу и применению в составе фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, ингибитор IMPDH вводят при необходимости, например, в соответствии с характеристикой продукта. Например, микофенолят натрия вводят перорально, например, в форме таблеток. Микофенолят с энтеросолюбильным покрытием в форме натриевой соли также известен под торговым названием Myfortic. Интервалы доз, например, включают от 50 мг до 1500 мг, например, от 100 мг до 1000 мг, например, от 150 мг до 500 мг, например, 180 мг, 360 мг.
При комбинированной терапии второй лекарственный агент можно вводить при необходимости, например, в соответствии с известными курсами лечения, например, аналогично известным способам введения для данного препарата при лечении одним лекарственным средством.
Второй лекарственный агент по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом, например, энтеральным способом, например, включая назальным, буккальным, ректальным, пероральным способом, парентеральным способом, например, включая внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, интракардиальный, подкожный способы, внутрикостное вливание, чрескожный (введение через интактную кожу), чресслизистый (введение через слизистую мембрану), введение ингаляцией, местный способ, например, включая подкожное, внутриназальное, внутритрахеальное введение, внутрибрюшинное (вливание или инъекция в брюшную полость), эпидуральное (перидуральное, инъекция или вливание в эпидуральную область), внутриоболочечное (инъекция или вливание в спинномозговую жидкость), интравитреальное (введение в глаз) введение, или с использованием медицинского устройства, например, для местной доставки, например, стенты, например, в форме таблеток с покрытием или без покрытия, капсул, растворов (для инъекций), растворов для вливания, твердых растворов, суспензий, дисперсий, твердых дисперсий, например в ампулах, флаконах, в форме кремов, гелей, паст, порошка для ингаляций, пены, настоек, гигиенических губных помад, капель, спреев или в форме суппозиториев.
Второй лекарственный агент по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме, необязательно в форме сольвата. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают соответственно, например, по известным методикам, например, с использованием процессов перемешивания, грануляции, нанесения покрытий, растворения или лиофилизации. Стандартная лекарственная форма содержит, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1500 мг, например, от 1 мг до приблизительно 1000 мг. Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию по настоящему изобретению, и фармацевтические композиции, включающие второй лекарственный агент, как описано в данном контексте, получают, например, по известным методикам, или как описано в данном контексте для фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Термин "второй лекарственный агент", использованный в данном контексте, означает:
а) в случае, если первым лекарственным агентом является производное рапамицина,
- производное рапамицина, отличающееся от первого лекарственного агента, или
- химиотерапевтический агент, отличающийся от производного рапамицина, или
б) в случае, если первым лекарственным агентом является ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы,
- ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, отличающийся от первого лекарственного агента,
- химиотерапевтический агент, отличающийся от ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
Указанным вторым лекарственным агентом предпочтительно является лекарственный агент, который используется для лечения PKD и/или симптомов PKD, и необязательно являются, например, при лечении симптомов PKD, например, антибиотики, агенты, понижающие кровяное давление, обезболивающие средства.
Указанный второй лекарственный агент дополнительно включает рапамицин.
Предпочтительно второй лекарственный агент, использованный в данном контексте, включает в случае, если первым лекарственным агентом является производное рапамицина:
- ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы,
- обезболивающее средство,
- антибиотик,
- агент, понижающий давление крови.
Предпочтительные комбинации включают:
- производное рапамицина в комбинации с обезболивающим средством, антибиотиком и/или агентом, понижающим давление крови,
- ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы в комбинации с обезболивающим средством, антибиотиком и/или агентом, понижающим давление крови,
- производное рапамицина в комбинации с ингибитором инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, необязательно дополнительно включающей обезболивающее средство, антибиотик и/или агент, понижающий давление крови.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается:
3.1. Любой способ, комбинация, фармацевтическая комбинация,
фармацевтическая композиция или применение по п.п.1.1.-1.7. и 2.1.-2.13., где соединение по настоящему изобретению выбирают из производных рапамицина, например,
40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (так называемый эверолимус), и/или
32-деоксорапамицин, и/или
16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, и/или
16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидрорапамицин, и/или
16-пент-2-инилокси-32(S или R)-дигидро-40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин, и/или
40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779), и/или
40-эпи(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578), и/или
так называемые рапалоги, например, как описано в заявках WO 9802441, WO 0114387 и WO 0364383, в патентах АР23573, АР23464, АР23675 или АР23841, например, АР23573, и/или соединения, описанные под торговым названием TAFA-93, и/или соединения, так называемый биолимус, например, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (в настоящем описании "соединение А").
3.2. Любой способ, комбинация, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или применение по п.п.1.1.-1.7. и 2.1.-2.13., где соединение по настоящему изобретению выбирают из ингибитора инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, например,
рибавирин, тиазофурин, вертекс VX148, VX-497, VX944, меримеподиб, рибозид бензамида, микофеноловая кислота, соль микофенолята, микофенолят натрия, микофенолят мофетила, микофенолят мофетила в комбинации со стандартом или с альфа-2а ПЭГ-интерфероном в присутствии или отсутствии рибавирина или AVN944, например,

микофенолят натрия, например, известный под торговым названием MYFORTIC.
В предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается любой способ, комбинация, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или применение по п.п.1.1.-1.7. и 2.1.-2.13. для лечения доминантного поликистозного заболевания почек взрослых.
В другом предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается любой способ, комбинация, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или применение по п.п.1.1.-1.7. и 2.1.-2.13. для лечения рецессивно-наследуемого по аутосоме поликистозного заболевания почек.
В другом предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается любой способ, комбинация, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или применение по п.п.1.1.-1.7. и 2.1.-2.13. для лечения приобретенного кистозного заболевания почек.
Антибиотики, обезболивающие средства и/или агенты, понижающие кровяное давление, известны и выпускаются в виде коммерческих продуктов.
В каждом случае ссылок на патентные заявки или научные публикации, предмет изобретения, относящийся к соединениям, включен в настоящее описание в качестве ссылок, например, в объем изобретения включены фармацевтически приемлемые соли, рацематы, диастереомеры, энантиомеры, таутомеры, а также кристаллические модификации вышеописанных соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфные формы. Соединения, применяемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях по настоящему изобретению, получают и вводят, как описано в цитируемых документах или в описании коммерческих продуктов. В объем настоящего изобретения также включена комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, как описано выше, то есть фармацевтическая комбинация в объеме настоящего изобретения может включать три активных ингредиента или более. Кроме того, как первый, так и второй совместный агент не являются идентичными ингредиентами.
Структуру лекарственных агентов, идентифицированных по каталожным номерам, химическому или торговому названиям, можно найти в интернете, текущих изданиях стандартного каталога "The Merck Index" или в базе данных, например, Patents International, например, IMS World Publications, или в публикациях, упомянутых в настоящем описании. Список соответствующих публикаций включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Эффективность соединения по настоящему изобретению для лечения PKD можно оценивать при испытаниях на модели крыс PKD, например, на известной модели крыс. Эффективность производных рапамицина и ингибиторов инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы можно оценивать в испытаниях на такой линии крыс.
В настоящее время клинические испытания находятся на стадии подготовки.