ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОЖИРЕНИЕМ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОЖИРЕНИЕМ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING AND/OR PREVENTING OBESITY RELATED DISORDERS, AND METHOD OF TREATING AND/OR PREVENTING OBESITY RELATED DISORDERS

Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для лечения и/или предупреждения ожирения, включающей сибутрамин и его соли и микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ). Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Уровень техники
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.
Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно растет. В настоящее время с этой проблемой сталкиваются не только в высокоразвитых странах, но и в странах со средним и даже низким уровнем дохода на душу населения [Robert H. Eckel. VII Prevention Conference Obesity, a Worldwide Epidemic Related to Heart Disease and Stroke. Executive Summary. Circulation, 2004, 110, pp.2968-2975; Banack HR, Kahfman JS. The "obesity paradox" explained. Epidemiology. 2013, 24 (3), pp.461-2]. По данным ВОЗ в 2008 году более 1,7 миллиарда взрослого населения в возрасте 20-ти лет и старше страдали от избыточного веса, из них свыше 500 миллионов имели ожирение.
Стремительное распространение ожирения способствует нарастанию заболеваемости сахарным диабетом 2 типа. По различным данным 80-85% больных сахарным диабетом имеют ожирение [Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения. Русский медицинский журнал, 2003, 11, v.27, pp.1477-148].
У большинства пациентов с ожирением механизм липотоксичности включается уже с ранних этапов развития заболевания и играет важную роль в патогенезе нарушения углеводного обмена.
Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders / Ed. By A.J.Giannini, A.E.Slaby. - Springer-Verlag New York Inc., 1993, p.283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p.265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем пациентам, имеющим лишний вес.
Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности, с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин. Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.
Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина).
1
1A
1B
2C
2C
1
2
3
1
2
1
2
1
Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT), адренергические (бета, бета, бета, альфа, альфа), дофаминовые (D, D), мускариновые, гистаминовые (H), бензодиазепиновые и NMDA рецепторы.
В связи с тем что ожирение и избыточный вес являются факторами риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, существует необходимость в создании эффективных средст для снижения веса и контроля массы тела.
Раскрытие изобретения
Авторами настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов сибутрамин и его соли и микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ). Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, является эффективным средством для снижения веса и пригодна в лечении нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы при избыточном весе и/или ожирении, в частности при сахарном диабете. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы позволяет усилить их терапевтическое действие, значительно снизить побочные воздействия сибутрамина, улучшить состояние сердечно-сосудистой системы и тем самым обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом.
Следовательно, одним из аспектов изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом, содержащая в качестве активных компонентов сибутрамин и его соли и микрокристаллическую целлюлозу в следующих количествах:
сибутрамин
от 5 мг до 20 мг
целлюлоза микрокристаллическая
от 100 мг до 320 мг
Другой аспект изобретения касается применения фармацевтической композиции согласно изобретению для профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом.
Еще один аспект изобретения касается способа профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом, включающего назначение пациенту фармацевтической композиции согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Краткое описание чертежей
Фиг.1. Динамика антропометрических показателей на фоне шестимесячной терапии композицией согласно изобретению.
Фиг.2 Динамика показателей липидного спектра крови на фоне шестимесячной терапии композицией согласно изобретению.
Фиг.3. Динамика показателей САД, ДАД и ЧСС на фоне шестимесячной терапии композицией согласно изобретению.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, проявляющую активность относительно корректировки веса и содержащую в качестве активных компонентов сибутрамин и его соли и микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ). Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции сибутрамина и МКЦ, снижении побочных воздействий сибутрамина, улучшении состояния сердечно-сосудистой системы при нарушениях, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете.
Фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению представляет собой пероральный препарат, содержащий в качестве качестве средства против ожирения сибутрамин и его соли и МКЦ.
Изобретение относится также к применению вышеуказанной композиции для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете.
Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.
Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных компонентов сибутрамин и его соли и микрокристаллическую целлюлозу в следующих количествах:
сибутрамин
от 5 мг до 20 мг
целлюлоза микрокристаллическая
от 100 мг до 320 мг
Пероральная форма согласно изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, включающую порошки, присыпки, таблетки, пилюли, драже, капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием. Драже - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая в результате множественных наслаиваний лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы.
При использовании предложенного способа профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете, суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте разовая доза составляет 10-15 мг сибутрамина и 120-200 мг МКЦ. Суточная доза может составлять до 4-х разовых доз.
Влияние сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на контроль массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов из 52 городов России составляет 34719, из них женщин - 56,9% (18 679), мужчин - 43,1% (14 149). Средний возраст пациентов: 40,17±11,4 лет.
Для измерения ожирения используют индекс массы тела (ИМТ) - вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 30, - это ожирение, а ИМТ, равное 25-29,9, - это избыточная масса тела. Известно, что при снижении веса уменьшается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 9%, на 44% - вероятность развития сахарного диабета 2 типа, на 20% - общая смертность, на 40% - смертность от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением [Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Institutes of Health, 1998].
Исходные характеристики популяции наблюдения представлены в табл.1 (Пример 1): ИМТ 34,60±4,76 (25,00-64,81), масса тела 95,79±14,88 кг (60,00 кг-210,00 кг), окружность талии 103,83±14,43 см (60,00 см-190,00 см).
28,6% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,6%, другие сердечно-сосудистые заболевания - 1,1%, сахарный диабет - 11,4.
Общая длительность приема фармацевтической композиции согласно изобретению составляла около 6 месяцев.
Эффективность препарата оценивалась по динамике индекса массы тела (ИМТ), антропометрических показателей (масса тела; окружность талии) и пищевого поведения (Пример 1, табл.2; также примеры 2-8).
Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и ее влияния на сердечнососудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений. Проводилась оценка лабораторных показателей в динамике (липидограмма плазмы крови; уровень глюкозы в плазме крови; общий билирубин, общий белок, АЛТ, ACT), регистрировалась частота возникновения и тип нежелательных явлений, а также оценка качества жизни и субъективного самочувствия пациентов.
Препарат применялся в виде капсул, содержащих 5-20 мг сибутрамина и 100-320 мг МКЦ. До начала лечения преобладала группа с ИМТ 30-34,9 - (47,0 %), после шести месяцев терапии фармацевтической композицией согласно изобретению преобладала группа с ИМТ 25-29,9 (48%). Применение предложенной фармацевтической композиции позволило снять диагноз «ожирение» у 15276 больных (44% наблюдаемых пациентов), 2 784 больным (11,6% наблюдаемых пациентов) позволило достичь своего идеального веса, 16 659 больным (44% наблюдаемых пациентов) - добиться целевого снижения веса на 10-14%
После шестимесячной терапии уменьшение окружности талии составило 10,4%, уменьшение массы тела составило 14,3%, что в абсолютных цифрах составило 10,87 см и 13,7 кг соответственно. Эти данные также свидетельствуют о снижении количества висцерального жира и, следовательно, выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.
Имелось также благоприятное изменение показателей липидограммы, увеличение антиатерогенных липопротеидов ЛПВП на 14%, снижение триглицеридов на 14% и ЛПНП и общего холестерина на 13%.
Таким образом, в результате проведения клинических исследований с использованием фармацевтической композиции согласно изобретению были достигнуты значительные результаты в снижении массы тела, улучшение липидного состава крови и сердечно-сосудистой деятельности и, как следствие, профилактика заболеваний, связанных с ожирением.
В исследованиях было показан синергетический эффект относительно снижения веса, снижения побочных воздействий сибутрамина, причем было отмечено улучшение сердечно-сосудистой системы.
Частота возникновения побочных явлений при применении комбинации сибутрамина с МКЦ согласно изобретению составила 2,8%, что примерно в 10 раз ниже, чем при применении чистого сибутрамина.
Общее количество пациентов, имевших нежелательные явления при применении комбинации сибутрамина с МКЦ согласно изобретению, составило 921 человек из 34719 (2,8%), из них у 10% пациентов были жалобы на сухость во рту, у 9% - на головную боль, у 8% - на нарушения сна. Как правило, эти явления были выражены в слабой степени и уменьшались по мере продолжения приема препарата. При применении сибутрамина у 17,5% пациентов из 13 700 были жалобы на сухость во рту, у 30,3% - на головную боль, у 10,7% - на нарушения сна, у 2,6% - на тахикардию, у 4,3% - на депрессию.
Таким образом, фармацевтическая композиция согласно изобретению является эффективным и безопасным средством снижения веса и позволяет пациентам с избыточным весом или ожирением достичь желаемых результатов без побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, устранить корелляционные связи между эмоциональных дискомфортом и приемом пищи, а также предотвратить рецидив нарастания массы тела в последующем.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Оценка эффективности фармацевтической композиции согласно изобретению по динамике индекса массы тела (ИМТ), антропометрических показателей (масса тела; окружность талии) и пищевого поведения.
Разовая доза составляла 5-20 мг сибутрамина и 100-320 мг МКЦ. Суточная доза может составлять до 4-х разовых доз. В наиболее предпочтительном варианте разовая доза составляет 10-15 мг сибутрамина и 120-200 мг МКЦ.
Для контроля безопасности предложенной фармацевтической композиции и влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений. Проводилась оценка лабораторных показателей в динамике (липидограмма плазмы крови; уровень глюкозы в плазме крови; общий билирубин, общий белок, АЛТ, ACT), регистрировалась частота возникновения и тип нежелательных явлений, а также оценка качества жизни и субъективного самочувствия пациентов.
При статистической обработке полученных данных использовались следующие методы: для показателей эффективности и безопасности статистическая значимость изменений тестировалась с помощью непараметрического подхода - критерия знаковых рангов Уилкоксона. Для оценки относительных изменений лабораторных показателей: параметрический подход - одновыборочный критерий Стьюдента. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливался на уровне 5% для всех сравнений. Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение. В исследования были включены 34719 пациентов из 52 городов России. Женщин было 56,9% (18679), мужчин - 43,1% (14149). Средний возраст пациентов 40,17±11,4 лет.
Исходные характеристики популяции наблюдения: ИМТ 34,60±4,76 (25,00-64,81), масса тела 95,79±14,88 кг (60,00 кг-210,00 кг), окружность талии 103,83±14,43 см (60,00 см-190,00 см).
28,6% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,6%, другие сердечно-сосудистые заболевания - 1,1%, сахарный диабет - 11,4. Общая длительность приема фармацевтической композиции согласно изобретению составляла около 6 месяцев.
Динамика ИМТ, окружности талии, массы тела, пищевого поведения
До начала лечения преобладала группа с ИМТ 30-34,9 - (47,0%), после шести месяцев терапии композицией согласно изобретению наиболее многочисленной стала группа с ИМТ 25-29,9 (48%). Позволила снять диагноз «ожирение» у 15 276 больных (44% наблюдаемых пациентов), 2 784 больным (11,6% наблюдаемых пациентов) позволило достичь своего идеального веса, 16659 больным (44% наблюдаемых пациентов) - добиться целевого снижения веса на 10-14%
После шестимесячной терапии уменьшение окружности талии составило 10,4%, уменьшение массы тела составило 14,3%, что в абсолютных цифрах составило 10,87 см и 13,7 кг соответственно. Эти данные свидетельствуют о снижении количества висцерального жира, а следовательно, выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.
Пациенты, которые получали сибутрамин, уменьшили вес примерно на 4,3 кг, или на 4,6%. Количество пациентов, которые достигли 10% потери веса, составляло 15% среди пациентов, которые получали сибутрамин.
При условном делении всех пациентов на группы по пищевому поведению зарегистрировано значительное изменение численности каждой группы (табл.1).
Таблица 1
До начала участия в клинических исследованиях
После 6-ти месячной терапии фармацевтической композицией согласно изобретению
Нет чувства голода (параметр расценивать как испытание контролируемого чувства голода)
5%.
77%
Испытывают чувство голода несколько раз в день
53%
22%
Испытывают чувство голода постоянно
42%
1%
Оценка влияния на лабораторные показатели
Имелось благоприятное изменение показателей липидограммы, увеличение антиатерогенных липопротеидов ЛПВП на 14%, снижение триглицеридов на 14% и ЛПНП и общего холестерина на 13%, данные представлены в табл.2
Таблица 2
Триглицериды
ЛПНП
Глюкоза
Холестерин
До
100
100
100
100
После
85,7
86,17
92,89
86,7
При оценке динамики показателей сердечно-сосудистой деятельности (артериальное давление и частота сердечных сокращений) было зарегистрировано снижение систолического артериального давления (САД) в среднем на 3,78 мм рт.ст., снижение диастолического артериального давления (ДАД) в среднем на 2,75 мм рт.ст., снижение частоты сердечных сокращений составило в среднем 3 удара в минуту.
Пример 2
2
В одной из серий клинических исследований участвовало 237 пациентов, за которыми в течение 6 месяцев осуществлялся контроль. Разовая доза составляла 10-15 мг сибутрамина и 120-200 мг МКЦ. По итогам наблюдения была выявлена значимая положительная динамика в снижении IIMT (от 0,4 до - 13,49 кг/м); в уменьшении объема талии (от - 1,02 до - 33 см).
Динамика показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений представлена на Фиг.3.
Пример 3
2
В другой серии клинических исследований под наблюдением специалистов находилось 446 пациентов с ожирением и избыточной массой тела. Средний возраст участников составлял 41,4±10,99 лет. ИМТ у пациентов, участвующих в программе, был 33,4±4,2 кг/м, окружность талии составляла 100±14,7 см. Сопутствующая патология была у 143 (32%) участников: артериальная гипертензия у 37 (26%), другие сердечно-сосудистые заболевания у 8 (6%), сахарный диабет у 8 (6%).
По результатам полугодового наблюдения отмечалось значительное снижение ИМТ от исходной в среднем на 15% и в целом по группе ИМТ уменьшился с 33,4±4,2 до 30±4. Объем талии на 9±5,1% (88±12 см). Наибольшее снижение массы тела (более 5 кг) было достигнуто в группе больных с ожирением 1 степени и в группе с избыточной массой тела.
Динамика снижения уровня артериального давления за весь период наблюдения составило в среднем 4±7%, систолического артериального давления и диастолического давления на 3,1±9%, частоты сердечных сокращений на 6±8%. He было достоверных изменений в динамике лабораторных показателей. За период исследования отмечалось 5 случаев нежелательных явлений (головная боль, бессонница, повышение артериального давления).
Пример 4
В еще одной серии экспериментов участвовало 367 пациентов. На фоне шестимесячной терапии композицией согласно изобретению улучшились все антропометрические показатели (фиг.1). Отмечено снижение массы тела на 13,4%, ИМТ на 4,6% (р<0,001), ОТ на 10,3% по сравнению с исходными величинами. В целом у 42% пациентов диагноз ожирения был снят после 6-месячного периода применения композиции согласно изобретению.
Уменьшение массы тела одновременно сопровождалось улучшением показателей липидного спектра крови (фиг.2). Исходные медианы показателей липидов составляли: общий холестерин (OX) - 5,6 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) - 3,2 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХЛВП) - 1,3 ммоль/л. Через 24 недели лечения редуксином отмечалось статистически значимое снижение концентрации ОХ до 4,8 ммоль/л, т.е. на 12,2%, содержание ХЛВП практически не изменилось, но существенно снизился ХЛНП на 14,8% (р=0,002).
Улучшился и показатель медианы глюкозы крови натощак с 5,9 ммоль/г до начала терапии с использованием композиции согласно изобретению до 4,6 ммоль/л - после 24 недель лечения, т.е. снизился на 8,2%.
Терапия фармацевтической композицией согласно изобретению также помогает нормализовать показатели артериального давления. Так, САД снизилось со 127 до 121 мм рт.ст. (- 4,1%), ДАД соответственно уменьшилось с 82 до 77 мм рт.ст. (- 4,2%), р<0,02.
Таким образом, результаты проведенных клинических исследований показали высокую эффективность и безопасность фармацевтической композии согласно изобретению в терапии ожирения и избыточной массы тела на протяжении 24 недель терапии, причем композиция сибутрамина и МКЦ проявляет синергетический эффект относительно снижения массы тела, основных антропометрических показателей и нормализации липидного профиля крови, причем наблюдается улучшение сердечно-сосудистой деятельности.
Пример 5
В еще одну серию исследований было включено 614 пациентов с избыточным весом и ожирением в возрасте от 18 до 60 лет. Клиническое обследование пациентов включало измерение массы тела (МТ), окружности талии (ОТ), индекса массы тела (ИМТ), измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) исходно и через 6 месяцев терапии.
Лабораторное обследование включало определение показателей липидного профиля, уровня глюкозы крови; общего билирубина, ACT, АЛТ, креатинина исходно и через 6 месяцев терапии. Проводилась оценка частоты возникновения и типа нежелательных явлений.
У 11,23% пациентов, включенных в исследование, была артериальная гипертензия, у 2,44% пациентов - другие заболевания сердечно - сосудистой системы; 3,25% пациентов имели сахарный диабет 2 типа.
2
2
Исходно медиана массы тела по группе составила 93,8 кг, ИМТ - 34,3 кг/м, ОТ - 101,8 см. Через 24 недели применения композиции согласно изобретению отмечена положительная динамика антропометрических показателей: медиана массы тела уменьшилась на 13,4% (-12,6 кг). Показатель ИМТ снизился на 13,4% (-4,9 кг/м). ОТ уменьшилась на 9,6% (-9,8 см).
2
2
Исходно пациенты с ИМТ менее 30 кг/м составляли 15,7%, с ожирением I степени - 47,32%, с ожирением II степени - 26,5%, с ожирением III степени - 10,4%. Через 24 месяца терапии фармацевтической композицией согласно изобретению 60% пациентов снизили массу тела до избыточной, а количество пациентов с ИМТ выше 40 кг/м уменьшилось втрое (3,09%).
Отмечена положительная динамика показателей САД - снижение среднего САД на 4,9 мм рт.ст. Показатели ДАД существенно не менялись, но в целом по группе была отмечена тенденция к снижению уровня ДАД (- 2,9 мм рт.ст.). Значимого изменения ЧСС в процессе лечения не выявлено.
Исходно у пациентов медианы показателей липидного спектра крови составили: общий холестерин - 5,6 ммоль/л, триглицериды - 1,8 ммоль/л, ХС ЛПНП - 2,5 ммоль/л и ХС ЛПВП - 1,28. За 24 недели лечения редуксином отмечалось значимое снижение концентрации холестерина до 4,8 ммоль/л, т.е. на 14%. Также значимо уменьшилась медиана уровня триглицеридов: до 1,4 ммоль/л, т.е. на 16,4%. Содержание ХС ЛПВП после терапии редуксином увеличилось в среднем на 9,5%, а содержание ХС ЛПНП уменьшилось в среднем на 14,3% (с 2,5 до 2,0 ммоль/л).
Перед началом программы пациенты испытывали чувство голода, в среднем, 3,4 раза в день, к концу программы чувство голода возникало реже - 1,9 раза в день. Количество приемов пищи сократилось в среднем с 4,0 раз до 3,7 раз в день.
Переносимость препарата была хорошая, лишь трое пациентов досрочно выбыли из исследования по следующим причинам: головная боль - у одного пациента (после 8 недель приема препарата), у одного пациента - развитие депрессии, бессонницы (через 12 недель от начала приема). По данным биохимического анализа крови пациентов в результате приема препарата не было зафиксировано повышение уровней АЛТ и ACT. Патологических изменений на ЭКГ не отмечалось.
Прием препарата в течение 6 месяцев не сопровождался повышением АД, ЧСС у пациентов с контролируемой артериальной гипертензией. Нежелательные эффекты препарата, выявленные в ходе исследования, были выявлены лишь в трех случаях и привели к досрочному завершению исследования.
Пример 6
В еще одной серии клинических исследований под наблюдением находились 2 группы пациентов (72 человека) с ожирением (ИМТ>30) в течение 12 месяцев.
Первую группу (группа сравнения) составили 32 человека, которые не получали композицию согласно изобретению. Им рекомендовалась диетотерапия, расширение двигательной активности и посещение врача 1 раз в 3 месяца в течение 12 мес.
Пациенты второй группы (40 человек) применяли комбинацию сибутрамин в дозировке 10-15 мг и МКЦ в дозировке 120-200 мг.
Поведенческая терапия с целью модификации образа жизни включала анализ типа нарушений пищевого поведения и составление индивидуального режима питания с учетом вкусовых предпочтений пациента. При составлении меню соблюдался принцип нежирогенного рациона. Пациент получал специально адаптированные таблицы калорийности и содержания жиров в продуктах, вел дневник питания, регистрировал двигательную активность с помощью электронного шагомера.
Весь период наблюдения был разделен на 2 этапа: I - снижения массы тела (6 мес), II - стабилизация массы тела (с 6 по 12 мес).
При завершении каждого этапа исследования проводилась оценка эффективности и безопасности лечения по контролю уровня артериального давления, антропометрическим, метаболическим и поведенческим критериям. Клинически значимых изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и отклонений в биохимических показателях от нормы у пациентов, получавших фармацевтическую композицию согласно изобретению, не наблюдалось.
В первой группе число пациентов со снижением массы тела на 10% (8-12 кг) составило 20% (6 человек).
Во второй группе число пациентов со снижением массы тела на 10% (8-12 кг) за 6 месяцев составило 80% (32 человека).
К концу периода стабилизации массы тела (12 мес) в первой группе к первоначальному весу вернулись 3 человека из 6 похудевших на 10%, во второй группе из 24 человек, снизивших вес на 10% от первоначального, масса тела стабилизировалась и оставалась на достигнутом уровне у 20 человек и только у 4 человек повысилась на 5%, при этом не достигнув первоначальных значений.
Таким образом, фармацевтическая композиция согласно изобретению является эффективным и безопасным методом снижения веса и позволяет пациентам с ожирением достичь желаемых результатов без побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, устранить корелляционные связи между эмоциональным дискомфортом и приемом пищи, а также предотвратить рецидив нарастания массы тела в последующем.
Пример 7
2
2
В исследование были включены 57 женщин, больных ожирением, в возрасте от 26 до 61 года с ИМТ более 30 кг/м или с ИМТ более 27 кг/м с двумя факторами риска. Диагноз метаболического синдрома ставили по критериям IDF, 2009. Проводилась оценка антропометрических показателей: вес, рост, ИМТ, окружность талии. Всем проведено клиническое, инструментальное и лабораторное исследование с определением глюкозы крови, показателей липидного спектра, серотонина, эндотелина-1, соматотропного гормона. Плановые визиты к врачу проводились 1 раз в 3-4 недели, лабораторные, гормональные повторялись 1 раз в 12 недель.
Исходно 49% (28 женщин) имели метаболический синдром (МС), они были несколько старше (48,0±8,5 лет против 37,3±7,21 лет в группе без МС; р=0,00001), с большим абдоминальным ожирением (100,9±13,4 см против 96,4±10,4 см; р=0,00008).
Пациентки с МС перед включением в клинические исследования подверглись коррекции АД, гиперлипидемии. Выполнение рекомендаций по рациональному питанию, физической нагрузке контролировалось врачом по дневникам питания при посещении 1 раз в 2-3 недели. Через месяц от начала программы снижения веса при недостаточной скорости уменьшения проводили дополнительное лечение комбинацией сибутрамин 10-15 мг+МКЦ 120-200 мг в сутки.
В результате дополнительного лечения композицией согласно изобретению у всех пациентов через 6 месяцев удалось достичь уменьшения массы тела на 11%, которое сопровождалось снижением выраженности висцерального ожирения, о чем свидетельствует динамика окружности талии (-8%). У пациентов с исходно повышенным уровнем ХС ЛПНП, получавших сибутрамин, концентрация его уменьшалась относительно исходного на 6%. Уменьшению массы тела при лечении композицией согласно изобретению сопутствовало снижение как САД (- 3,83 мм рт.ст.; р=0,044), так и ДАД (- 1,35 мм рт.ст.; р=0,07).
В группе женщин без МС (группа 1) через 24 недели лечения ожирения в 45% случаев удалось добиться снижения веса на 10% и более, что свидетельствует о хорошем результате. Среднее снижение веса по группе составило 6,4±3,0 кг, уменьшение окружности талии на 5,6±3,3 см. В группе МС только 14,3% (4 женщины) снизили вес на 10% и более со средней потерей веса 3,2±4,7 кг и уменьшением окружности талии на 2,4±3,1 см (р=0,0002; с исходным). Исходно уровень серотонина в группе без МС характеризовался легкой степенью снижения 212,7±64,7 нг/мл и достоверно увеличился через 6 месяцев до 238±44,1 нг/мл. Снизились уровни эндотелина (с 0,4±0,3 фмоль/мл до 0,2±0,3 фмоль/мл; р=0,04) и СТГ (с 2,6±3,7 нг/мл до 1,8±3,9 нг/мл; р=0,4}. У женщин с МС исходно определялся высокий уровень серотонина 353,1±117 нг/мл с некоторым снижением через 6 месяцев 246,9±71,7 нг/мл (р=0,02). Изменение веса в этой группе также сопровождалось снижением содержания эндотелина-1 (1,3±0,9 фмоль/мл и 0,3±0,3 фмоль/мл; р=0.01), но уровень соматотропного гормона не изменился (р=0,27).
Пример 8
Для участия в клинических исследованиях было отобрано 40 пациентов с ожирением (ИМТ>30), наблюдение за пациентами велось 1 раз в 2 месяца в течение 12 месяцев.
Проводилась оценка безопасности по контролю уровня АД и пульса, основных биохимических показателей (липидограмма, креатинин, мочевина, ACT, АЛТ, билирубин), методов функциональной диагностики - ЭКГ.
Эффективность проводимого лечения оценивалась при помощи антропометрического метода (измерение окружности талии, бедер, шеи, оценивалось соотношение окружности талии к окружности бедер.
Клинические исследования включали 2 этапа: 1 - снижение массы тела (3 месяцев), 2 - стабилизация массы тела (с 3 до 6 месяца).
Больные принимали пищу рекомендуемой суточной калорийности, были рекомендованы аэробные физические нагрузки, после этого больному назначалось медикаментозное лечение в виде комбинации 10 -15 мг сибутрамина+120 - 200 мг МКЦ.
В течение 6-ти месяцев у 95% больных удалось достигнуть снижения массы тела на 10%. Окружность талии при этом уменьшилась в среднем на 7,49±0,21 см и только у 5% процентов больных снижение массы тела достигло 5%. У 20% пациентов на 1,5 удара в минуту увеличилась ЧСС, а АД в среднем снизилось на 10% у более половины больных.
Применение композиции согласно изобретению в сочетании с немедикаментозной терапией ожирения (изменения образа жизни, включая пищевое поведение и физическую нагрузку) позволяет не только снизить, но и удержать достигнутую массу тела.