Роль низкомолекулярных гепаринов в профилактике тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде

Роль

низкомолекулярных гепаринов в профилактике тромбоэмболических осложнений в периоперационном

периоде

А.В. Бутров, Е.Н. Кондрашенко

Российский университет дружбы народов Кафедра анестезиологии и реаниматологии,

ГКБ № 64, Москва

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (иногда используется термин «венозный тромбоэмболизм» - ВТЭ) - понятие, включающее в себя тромбозы глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). ВТЭО занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах [17]. Так, по данным E. Oger (2000), J.A. Heit и соавт. (2001), R.H. White и соавт. (2005) ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 90-220 случаев на 100 тыс. населения [19]. При этом ТГВ занимает третье место среди сердечнососудистых заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [5]. В США от ТЭЛА - одного из наиболее тяжёлых последствий ТГВ -как непосредственной причины смерти погибает около 200 тыс. человек в год [13].

По данным Т.Б. Кондратьевой (2007), в России и странах СНГ также отмечается неуклонный рост числа больных заболеваниями, сопровождающимися тромбозами и эмболиями [4].

В общей структуре смертности среди госпитальных пациентов ТЭЛА составляет от 7,2 до 10 %. L. Futterman и L. Lemberg (2004) отмечают, что ТГВ и ТЭЛА являются причиной 250 тыс. госпитализаций в США ежегодно [9].

ТГВ часто протекает бессимптомно, а диагностические критерии весьма ограничены. Согласно данным, которые приводят И.Н. Бокарев и др.(2005), не более 20 % пациентов, погибших от ТЭЛА, имели клиническую картину ТГВ, и лишь 10 % венозных тромбозов имеют какие-либо клинические проявления. Таким образом, во многих случаях, когда ТЭЛА является непосредственной причиной смерти, предшествующий тромбоз не диагностируется ни клинически, ни лабораторно, ни с помощью инструментальных методов исследования и оказывается находкой на аутопсии. В связи с этим, особое значение приобретает выявление предрасполагающих факторов и факторов риска тромбообразования.

ТГВ обычно развивается в зонах с низким или нарушенным кровотоком. Венозный застой (стаз) предрасполагает к развитию венозного тромбоза за счёт локальной концентрации активированных

Таблица 1. Факторы риска ВТЭО у хирургических пациентов

Степень риска Факторы, связанные с состоянием пациента и операцией

Низкая Малая хирургия у пациентов < 40 лет без гиперкоагуляционного синдрома

Средняя Хирургическая операция у пациентов < 40 лет при наличии ГКС Хирургическая операция у пациента 40-60 лет без ГКС

Высокая Хирургическая операция у пациента > 60 лет Хирургическая операция у пациента 40-60 лет с дополнительными факторами риска

Очень высокая Хирургическая операция у пациентов > 40 лет с несколькими факторами риска (онкология, ВТЭ в анамнезе) Ортопедические операции на тазобедренного и коленном суставах или остеосинтез бедра Множественная травма Повреждение спинного мозга

факторов свертывания, нарушения их растворения и клиренса, а также местного истощения ингибиторов свертывания. Нарушение целостности сосудистой стенки, скорее всего, играет менее важную роль в патогенезе венозного тромбоза по сравнению с артериальным, однако дает о себе знать при травме сосудов во время больших оперативных вмешательств, особенно в ортопедической хирургии [5]. Повреждение вен сопровождается отслойкой клеток эндотелия сосуда, что приводит к возникновению контакта между элементами крови и субэндотелием.

Существует необходимость выделения групп пациентов, имеющих повышенный риск развития ВТЭ. Знание специфических факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболии является основой для проведения их адекватной профилактики.

В хирургической практике было предложено несколько моделей оценки риска ВТЭ. В таблице 1 представлена классификация факторов риска ВТЭ, предложенная 7-й конференцией - консенсусом специалистов по лечению заболеваний органов грудной клетки (АССР) [7].

В таблице 2 представлены данные О. и соавт. (1986) по распространенности ВТЭ у хирургических пациентов различных категорий.

Любое заболевание, приводящее к длительной иммобилизации, может способствовать формированию венозного тромбоза, что, скорее всего, является результатом венозного стаза. Принято считать, что риск развития ВТЭ наиболее высок у пациентов после больших ортопедических операций, таких как протезирование тазобедренного или коленного суставов, поскольку, помимо послеоперационной иммобилизации, манипуляции на нижних конечностях, смещения и перекруты вен во время операции приводят к достаточно массивным повреждениям стенок сосудов и замедлению кровотока. По сути, больной, перенесший крупную ортопедическую операцию, имеет полностью сформированную триаду Вирхова (застой крови, повышение активности свертывающей системы и

Таблица 2. Случаи тромбоза глубоких вен после различных хирургических операций

Операция Тромбоз глубоких вен, %

Грыжесечение 13

Трансуретральная резекция предстательной железы 12

Нейрохирургия 18

Гинекология 19

Хирургия живота 23

Урология 41

Ортопедия тазобедренного сустава 56

Перелом бедра 62

Ортопедия коленного сустава 76

о о

OJ

J

го

повреждение стенки сосудов), что и обусловливает необходимость наиболее агрессивного профилактического подхода [3].

Тип анестезии (местная или общая анестезия] также играет важную роль. S.T. Woolson (1996) отметил, что ТГВ при проведении эндопротезирова-ния крупных суставов под эндотрахеальной анестезией встречался в 11 %, а при использовании эпидуральной анестезии - в 4 % случаев.

Современные методы профилактики ВТЭ подразделяют на: механические и физические, медикаментозные, анестезиологические и хирургические. Все методы профилактики дополняют друг друга, но не исключают.

Механические и физические методы профилактики включают: эластическое бинтование и градуированную компрессию, перемежающуюся пневматическую компрессию нижних конечностей.

Анестезиологические и хирургические методы профилактики - применение регионарной анестезии, адекватность анестезии, поддержание гемодинамики и реологических свойств крови, сокращение продолжительности операции, соблюдение правил работы со жгутом, кровесберегающие хирургические приёмы, тщательный гемостаз.

При имеющемся тромбозе глубоких вен - установка кава-фильтров. Съёмные кава-фильтры устанавливают при угрозе отрыва флоттирующего тромба (как правило, сроком на 2 нед.), а постоянные -при отсутствии ответа на антикоагулянты, при наличии абсолютных противопоказаний со стороны пациента к их применению, а также по некоторым другим специальным показаниям, например при ре-цидивировании тромбоэмболии [7]. Кава-фильтры, таким образом, обеспечивают эндоваскулярную профилактику при возникновении опасности ТЭЛА.

Медикаментозная профилактика. Для проведения медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА используются препараты нескольких групп лекарственных препаратов, обладающих антикоагулянт-ной активностью: прямые (гепариновые) антикоагулянты, селективные ингибиторы Ха-фактора, прямые ингибиторы тромбина, непрямые «оральные» антикоагулянты, препараты, улучшающие реологические свойства крови, венотоники. Рассмотрим более подробно прямые антикоагулянты.

Нефракционированный гепарин. Механизм действия нефракционированного гепарина (НФГ) состоит в следующем: он усиливает эффект антитромбина - III (АТ III) - естественного антикоагулянта, инактивирующего факторы Па, ГХа и Ха и обеспе-

чивает подавление активности факторов V и VIII под действием тромбина.

Антикоагуляционный эффект НФГ является труднопредсказуемым и зависит от целого ряда факторов, таких как количество АТ III, возраст, пол, масса тела пациента, функциональное состояние почек и др. Подобная вариабельность обусловлена тем, что гепарин способен связываться с различными белками плазмы, уровень продукции которых может варьировать в широких пределах как у здоровых людей, так и при различных заболеваниях.

Было показано, что подкожное введение НФГ в низких дозах с профилактической целью достаточно эффективно и не требует проведения интенсивного мониторинга лабораторных показателей. Однако у некоторых пациентов из группы высокого риска НФГ должен назначаться в дозах, обеспечивающих достижение терапевтического уровня активированного частичного тромбопластино-вого времени (АЧТВ) - по меньшей мере, в 1,5 раза от контрольного уровня, и тогда его необходимо мониторировать.

При всей эффективности НФГ следует признать, что, к сожалению, он не лишен целого ряда побочных реакций, некоторые из которых могут существенно повлиять на состояние пациента и на исход основного заболевания. Примерно у 3 % пациентов, получающих НФГ, развивается гепарининду-цированная тромбоцитопения, которая может ухудшить прогноз венозного или артериального тромбоза. Проблема усугубляется ещё и тем, что данная реакция является иммунноопосредован-ной, и поэтому риск её развития никак не связан с количеством вводимого НФГ [2]. Длительное применение НФГ может сопровождаться и развитием остеопороза: значительное снижение костной плотности отмечалось у 30 % больных, получающих длительную терапию НФГ, а переломы позвоночника - у 2-3 % пациентов [10].

Низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), так же как и НФГ, являются катализаторами антитромбина III. Однако благодаря уменьшению количества мукополисахаридных цепей и, соответственно, уменьшению молекулярной массы молекулы их антитромботическое действие более селективно и потому более предсказуемо, чем у НФГ и, главным образом, заключается в инактивации фактора Ха. В меньшей степени НМГ влияют на фактор Па, что уменьшает риск выраженных кровотечений, которые, в принципе, могут возникать на фоне любой антитромботической те-

о о

OJ

го

Информация о препарате

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА.

Антикоагулянты, гепарин и его производные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

Абсорбция: после подкожного введения бемипарин-натрий быстро всасывается, биодоступность составляет 96 %. Максимальная анти-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34 ± 0,08 и 0,45 ± 0,07 МЕ анти-Ха/мл соответственно. Анти-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная анти-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42 ± 0,19 и 2,03 ± 0,25 МЕ анти-Ха/мл соответственно. Анти-11а активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10000 и 12500 МЕ. Элиминация: при введении бемипарина-натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат на-

Цибор 2500, Цибор 3500

Бемипарин-натрий Раствор для подкожного введения

значают 1 раз в сутки.

В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина-натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выделение у человека, не имеется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях.

• Профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства).

• Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска.

• Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Разделы: Способ применения и дозы, Фармакологическое действие, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.

рапии. НМГ не связываются с эндотелием и обладают меньшей способностью связываться с белками плазмы. Это обусловливает большую биодоступность, значительное увеличение времени полувыведения и стабильный дозозависимый ответ при подкожном введении. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого лабораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах [2]. При применении НМГ частота развития гепарининдуцированной тромбоцитопении значительно меньше по сравнению с НФГ; кроме того, применение НМГ ассоциируется с гораздо меньшим риском остеопороза по сравнению с НФГ [10].

В последние годы препараты из группы НМГ являются препаратами выбора не только для профилактики, но и для лечения тромбоэмбо-лических осложнений [2].

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ. Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием, хотя все НМГ имеют значительные индивидуальные различия на молекулярном уровне [6].

Недавно рекомендован к клиническому применению препарат Бемипарин (ЦИБОР) который относится ко второму поколению НМГ, использующийся для профилактики и лечения тромбоэмбо-лических осложнений в периоперационном периоде у пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. По этому препарату проведено несколько мультицентро-вых, рандомизированных, двойных-слепых клинических исследований в 2000-2004 гг. в Испании, Франции, США. Изучалось количество случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также количество геморрагических осложнений в периоперационном периоде у хирургических, онкологических и ортопедических больных на фоне тромбопрофи-лактики Цибором и в сравнении с эноксапарином или НФГ. Цибор применялся в дозе 2500 Ш (0,2 мл) при среднем риске ВТЭО и в дозе 3500 Ш (0,2 мл) при высоком риске.

Проведенные исследования показали более высокую эффективность Цибора, т. к. он имеет самый низкий молекулярный вес - 3600 О, по сравнению с другими НМГ, молекулярный вес которых составляет 4500-6000 О. При применении Цибора отмечалось достоверное снижение количества случаев ТГВ и ТЭЛА по сравнению с пациентами, принимавшими эноксапарин. Количество всех тром-боэмболических осложнений после тотального эн-допротезирования коленного сустава сократилось с 36,9 (при использовании эноксапарина) до 32,1 % (при использовании Цибора), количество случаев тромбоза глубоких вен, в т. ч. явившихся причиной ТЭЛА, снизилось с 5,4 (группа эноксапарина) до 1,8 % (группа Цибора) [18].

Время полувыведения у Цибора превышает этот показатель у других НМГ и составляет соответственно 198-294/90-180 мин. В связи с этим, у Цибора отмечена пролонгированная фармакокине-тическая активность, что позволяет назначать его один раз в день.

Самое значительное преимущество Цибор имеет по соотношению анти Ха/11а (антитромботиче-ская активность/антикоагуляционная активность), которая равна 8:1, а у эноксапарина, надропари-на, дальепарина и гепарина соответственно составляет 3,8 : 1; 3,6 : 1; 2,7 : 1; 1:1 [15]. Это свойство даёт препарату способность активировать и поддерживать антитромботический эффект и в то же время снижать риск геморрагических осложнений. Исследования Каккаг и соавт. (2000) показали,

что у больных, которым проведено тотальное эн-допротезирование тазобедренного сустава, при проведении тромбопрофилактики Цибором операционная кровопотеря составляет, в среднем, 500 мл, в то время как при применении НФГ операционная кровопотеря - 610 мл [12]. В послеоперационном периоде кровопотеря составляет 350 мл (в группе Цибора) и 380 мл (в группе нефракционированного гепарина). Количество массивных кровотечений, связанных с операцией в группе, принимавших Цибор достоверно меньше и составляет 3,4 %, а в группе использования НФГ - 4 %.

Анализ затрат при тромбопрофилактике Цибором показал, что применение его в качестве лекарственного профилактического средства 1-й линии эффективнее и выгоднее по сравнению с эноксапарином. [11].

Таким образом, к клиническому использованию предлагается препарат ЦИБОР - НМГ второго поколения, который имеет ряд преимуществ. Применение Цибора позволяет провести более эффективную, безопасную и адекватную профилактику ВТЭО.

Литература

1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Кондратьев Т.Б. Венозный тромбоэмбо-лизм: лечение и профилактика //Consilium Medicum. Хирургия. 2005; 7: 1.

2. Дзяк Г.В., Клигуненко Е.Н., Снисарь В.И. Фракционированные и не-фракционированные гепарины в интенсивной терапии. Москва, Медпресс-информ. 2005.

3. Загородний Н.В. Профилактика тромбоэмболичнских осложнений у ортопедических больных при эндопротезировании крупных суставов. Материалы городского симпозиума «Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии». Москва. 2003; 34.

4. Кондратьева Т.Б., Макаров В.А. Применение гепаринов в клинической практике. C Интернет сайта InteLabs: Copyright Русский медицинский журнал 2006-2007.

5. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика // Рус Мед Журн 1998; 6: 16.

6. Bergqvist D. et al. Low molecular weight heparin once daily compared with conventional low-dose heparin twice daily. A prospective doubl-blind multicentre trial on prevention of postoperative thrombosis //Br J Surg.1986; 73: 3: 204-208.

7. Geerts W.H. et al. Prevention of venous thromboembolism. // J Chest. 2004;126: 338S-400S.

8. GonzalezM. J. Clinical experience with bemiparin and new reseach lines. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 262-341.

9. Futterman L., Lemberg L. A silent killer-often preventable // Amer J Crit Care. 2004; 13: 5: 431-436.

10. Hidalgo M. Prophylaxis of venous thromboembolism in abdominal wall surgery // Hernia. 2000; 4: 242-247.

11. Honorato J. et al. Pharmacoeconomic analysis of bemiparin and enoxa-parin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery // Pharmacoeconomics. 2004; 22: 13: 885-894.

12. Kakkar W. et al. A comparative double-blind, randomized trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment group //Tromb Hae-most. 2000; 83: 4: 523-529.

13. Kim V., Spandorfer J. Epidemiology of venous thromboembolic disease // Emerg Med Clin North Amer. 2001; 19: 4: 839-859.

14. Lassen M.R., Borris L.C., Nacov R.L. Use of the lowmolecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization // N Engl J Med. 2002; 347: 726-730.

15. Llau J. V. Anesthesia and surgical prophylaxis of VTE. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 212-234.

16. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxa-parin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial //J Thromb Haemost. 2003; 1: 425-432.

17. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based stady in western France // J Thromb Haemost. 2000; 83: 657-660.

18. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous thromboembolism // Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

19. White R.H. et al. Effect of ethnicity and gender on the incidence of venous thromboembolism in a diverse population in California in 1996 // J Thromb Hae-most. 2005; 93: 298-305.

О

о

OJ

J

ro