ИНДУКТОРЫ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА И ЛОБНО-ВИСОЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ

1. Биоактивное средство, повышающее внутриклеточную концентрацию и/или активность одного или более белков теплового шока, для применения в лечении лобно-височного нарушения.
2. Биоактивное средство для применения по п. 1, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD).
3. Биоактивное средство для применения по п. 2, где указанная лобно-височная лобарная дегенерация представляет собой FTLD-TDP.
4. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой лобно-височную деменцию (FTD).
5. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанную лобно-височную деменцию (FTD) выбирают из группы, состоящей из поведенческого варианта FTD (FTD), болезни Пика (PiD), лобно-височной деменции (FTD), ассоциированной с болезнью двигательных нейронов (FTD-MND), лобно-височной деменции (FTD), ассоциированной с положительными в отношении убиквитина включениями (FTD-U), лобно-височной деменции (FTD), ассоциированной с мутантным TDP-43 (FTD-TDPA) и лобно-височной деменции (FTD), ассоциированной с положительными в отношении тау-белка включениями (FTD-тау).
6. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение ассоциировано с мутацией в гене VCP.
7. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение ассоциировано с мутацией в гене VCP, выбранном из группы, состоящей из R93C, R95G, R95C, R95H, I126F, P137L, R155S, R155C, R155H, R155P, R155L, G157R, R159C, R159H, R159G, R191Q, L198W, A232E, T262A, N387H, A439P, A439S и D592N.
8. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение ассоциировано с одним или более из изменения расположения TDP-43, агрегации убиквитина в цитоплазме, потери двигательных единиц, поражений p-тау и экспрессии или агрегации в цитоплазме p62 и/или LC3.
9. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение ассоциировано с образованием стрессовых гранул.
10. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой миопатию с тельцами-включениями (IBM) с PDB (болезнь костей Педжета) и лобно-височной деменцией (FTD) с ранним началом; IBMPFD.
11. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой миопатию с тельцами-включениями (IBM) с лобно-височной деменцией (FTD).
12. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой болезнь костей Педжета (PDB) с лобно-височной деменцией (FTD).
13. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение представляет собой IBMPFD с амиотрофическим латеральным склерозом (ALS) (IBMPFD-ALS).
14. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное лобно-височное нарушение выбирают из группы, состоящей из лобно-височной деменции (FTD) с амиотрофическим латеральным склерозом (ALS) (ALS-FTD), спорадическую ALS-FTD, семейную ALS-FTD и семейную ALS, ассоциированную с mVCP (VCP-fALS).
15. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство приводит к снижению одного или более из агрегации убиквитина в цитоплазме, изменения расположения TDP-43, потери двигательных единиц, поражений p-тау и экспрессии и агрегации в цитоплазме p62 и/или LC3, а также образования стрессовых гранул.
16. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство приводит к повышению внутриклеточной концентрации и/или активности одного или более из белков теплового шока, в том числе Hsp70.
17. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство представляет собой индуктор Hsp70.
18. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство способно к повышению внутриклеточной концентрации Hsp70 в результате усиления экспрессии гена Hsp70.
19. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство способно к повышению внутриклеточной концентрации Hsp70 в результате усиления экспрессии гена Hsp70, при этом указанное биоактивное средство представляет собой гидроксиламиновое производное.
20. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанное биоактивное средство представляет собой низкомолекулярный индуктор белков теплового шока, включая Hsp70, такой как низкомолекулярный индуктор Hsp70.
21. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (аримокломола), его стереоизомеров и его кислотно-аддитивных солей.
22. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из
a. рацемата N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида,
b. оптически активного стереоизомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида,
c. энантиомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида,
d. R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и (-)-(S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида,
e. кислотно-аддитивной соли N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида,
f. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид цитрата (BRX-345) и N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид малеата, и
)-S-N
)-S-N
g. (+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид цитрата; (--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид цитрата; (+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид малеата; и (--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид малеата.
23. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамиддигидрохлорида (BGP-15), его стереоизомеров и его кислотно-аддитивных солей.
24. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина (ироксанадина), его стереоизомеров и его кислотно-аддитивных солей.
25. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из
a. рацемата 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина,
b. оптически активного стереоизомера 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина,
c. энантиомера 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина,
d. (+)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина и (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина,
e. кислотно-аддитивной соли 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина,
f. 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин цитрата и 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин малеата, и
g. (+)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин цитрата; (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин цитрата; (+)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин малеата; и (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин малеата.
26. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида (бимокломола), его стереоизомеров и его кислотно-аддитивных солей.
27. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из
a. рацемата N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида,
b. оптически активного стереоизомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида,
c. энантиомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида,
d. (+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида и (-)-(S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида,
e. кислотно-аддитивной соли N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорида,
f. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид цитрата и N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид малеата, и
)-S-N
)-S-N
g. (+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид цитрата; (--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид цитрата; (+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид малеата; и (--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидоилхлорид малеата.
2
28. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из: интерактивных в отношении мембраны соединений, таких как алкиллизофосфолипид эдельфозин (ET-18-OCH3 или 1-октадецил-2-метил-рац-глицеро-3-фосфохолин); противовоспалительных лекарственных средств, в том числе ингибиторов циклооксигеназы 1/2, таких как целекоксиб и рофекоксиб, а также NSAID, таких как ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия и индометацин; дексаметазона; простагландинов PGA1, PGj2 и 2-циклопентен-1-она; агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксидазы; противоопухолевых средств, взаимодействующих с тубулином, в том числе винкристина и паклитаксела; сенсибилизатора инсулина пиоглитазона; противоопухолевых средств, таких как карбоплатин, доксорубицин, флударабин, ифосфамид и цитарабин; ингибиторов Hsp90, в том числе гелданамицина, 17-AAG, 17-DMAG, радицикола, гербимицина A и арахидоновой кислоты; ингибиторов протеасом, таких как MG132, лактацистина, бортезомиба, карфилзомиба и опрозобима; ингибиторов сериновой протеазы, таких как DCIC, TLCK и TPCK; ингибиторов гистондеацетилазы (HDACi), в том числе SAHA/вориностата, белиностата/PXD101, LB-205, LBH589 (панобиностата), FK-228, CI-994, трихостатина A (TSA) и PCI-34051; противоязвенных лекарственных препаратов, в том числе геранилгеранилацетона (GGA), ребамипида, карбноксолона и полапрецинка (цинк L-карнозина); тяжелых металлов (цинка и олова); кокаина; никотина; спирта; альфа-адренергических агонистов; циклопентеноновых простаноидов; блокаторов Ca++ каналов L-типа, таких как блокаторы Ca++ каналов L-типа, которые также ингибируют рецепторы рианодина, таких как лацидипин; антагонистов рецепторов рианодина, таких как DHBP (1,1′-дигептил- 4,4′-бипиридин; а также лекарственных препаратов растительного происхождения, в том числе пеонифлорина, глицирризина, целастрола, дигидроцеластрола, дигидроцеластрола диацетата, куркумина, сублетальной тепловой терапии и мембранного флюидизатора, в том числе бензилового спирта, гептанола, AL721, докозагексаеновой кислоты, алифатических спиртов, олеилового спирта, диметиламиноэтанола, AC, фарнезола и анестетических средств, таких как лидокаин, ропивакаин, бупивакаин и мепивакаин.
29. Биоактивное средство для применения по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой белок Hsp70 или его функциональный фрагмент или вариант.
30. Биоактивное средство для применения по п. 28, где указанный Hsp70 выбран из HSPA1A (SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2) и HSPA1B (SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:5), рекомбинантного Hsp70 (rHsp70) или его функционального фрагмента или функционального варианта, в том числе природного варианта Hsp70, или фрагмента природного варианта Hsp70.
31. Биоактивное средство для применения по п. 29, где указанный функциональный фрагмент или вариант Hsp70 сохраняет способность одного или более из
i. снижения агрегации убиквитина в цитоплазме,
ii. снижения изменения расположения TDP-43,
iii. снижения потери двигательных единиц;
iv. снижения образования стрессовых гранул, например, снижения маркеров стрессовых гранул, в том числе Tia1, FMRP и G3BP,
v. снижения положительных в отношении p-тау поражений, а также
vi. снижения экспрессии или агрегации в цитоплазме P62 и/или LC3.
32. Композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержащая биоактивное средство, повышающее внутриклеточную концентрацию и/или активность одного или более белков теплового шока, в том числе Hsp70, и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых носителей, для применения в лечении лобно-височного нарушения.
33. Композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержащая в отдельности или совместно биоактивное средство, повышающее внутриклеточную концентрацию и/или активность одного или более белков теплового шока, в том числе Hsp70; и одного или более дополнительных активных ингредиентов; для применения в лечении лобно-височного нарушения.