НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ

1. Способ усиления иммунного ответа у субъекта, включающий введение эффективного количества терапевтического агента (агентов), действующего на опухоли, клетки в их микроокружении, иммунные клетки или секретируемые продукты путем ингибирования активности дипептидилпептидазы, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки для усиления иммунного ответа у субъекта, где у указанного субъекта диагностирована опухоль.
2. Способ по п. 1, где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из малой молекулы, антитела, нанотела, искусственно сконструированного пептида, искусственно сконструированного белка, вакцины, терапевтического средства на основе миРНК и аутологичного терапевтического средства, усиливающего иммунный ответ, предпочтительно малой молекулы.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, где терапевтический агент включает селективный ингибитор дипептидилпептидазы, который включает ингибирование белка активации фибробластов и/или дипептидилпептидазы 8/9.
4. Способ по п. 2, где указанная малая молекула представляет собой талабостат, предпочтительно мезилат талабостата.
5. Способ по п. 1, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из антагониста PD-1, антагониста PD-L1, антагониста PD-L2 и антагониста CTLA4.
6. Способ по п. 5, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4 и XCE853, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб или пидилизумаб.
7. Способ по п. 5, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолимумаба, и при этом предпочтительным является дурвалумаб или атезолимумаб.
8. Способ по п. 5, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224 и rHIgM12B7.
9. Способ по п. 5, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба и ипилимумаба, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
10. Способ по п. 1, где опухоль представляет собой солидную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
11. Способ по п.10, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, астроглиальных, нейроэктодермальных опухолей, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака, немелкоклеточного рака легкого и т.п.
12. Способ лечения пролиферативных заболеваний, в том числе опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту синергетически, терапевтически эффективного количества селективного ингибитора дипептидилпептидазы в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки.
13. Способ по п. 12, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из антагониста PD-1, антагониста PD-L1, антагониста PD-L2 и антагониста CTLA4.
14. Способ по п. 13, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4 и XCE853, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб или пидилизумаб.
15. Способ по п. 13, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолимумаба, и при этом предпочтительным является дурвалумаб или атезолимумаб.
16. Способ по п. 13, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224 и rHIgM12B7.
17. Способ по п. 13, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба и ипилимумаба, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
18. Способ по п. 12, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы выбран из группы, состоящей из малой молекулы, антитела, нанотела, искусственно сконструированного пептида, искусственно сконструированного белка, вакцины, терапевтического средства на основе миРНК и аутологичного терапевтического средства, усиливающего иммунный ответ, предпочтительно малой молекулы.
19. Способ по п. 18, где указанная малая молекула представляет собой талабостат.
20. Способ по п. 12, где опухоль представляет собой солидную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
21. Способ по п. 20, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, астроглиальных, нейроэктодермальных опухолей, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака, немелкоклеточного рака легкого и т.п.
22. Способ по п. 12, включающий введение первой композиции, содержащей селективный ингибитор дипептидилпептидазы, при этом указанный селективный ингибитор дипептидилпептидазы представляет собой малую молекулу; и затем введение второй композиции, содержащей ингибитор иммунной контрольной точки.
23. Способ по п. 12, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы вводят одновременно, последовательно или через интервал с ингибитором иммунной контрольной точки.
24. Применение терапевтического агента, селективно ингибирующего активность дипептидилпептидазы, включая белок активации фибробластов или дипептидилпептидазу 8/9, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки в изготовлении фармацевтической композиции для лечения опухоли.
25. Применение по п. 24, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из антагониста PD-1, антагониста PD-L1, антагониста PD-L2 и антагониста CTLA4.
26. Применение по п. 25, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4 и XCE853, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб или пидилизумаб.
27. Применение по п. 25, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолимумаба, и при этом предпочтительным является дурвалумаб или атезолимумаб.
28. Применение по п. 25, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224 и rHIgM12B7.
29. Применение по п. 25, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба и ипилимумаба, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
30. Применение по п. 24, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы выбран из группы, состоящей из малой молекулы, антитела, нанотела, искусственно сконструированного пептида, искусственно сконструированного белка, вакцины, терапевтического средства на основе миРНК и аутологичного терапевтического средства, усиливающего иммунный ответ, предпочтительно малой молекулы.
31. Применение по п. 30, где указанная малая молекула представляет собой талабостат.
32. Применение по п. 24, где опухоль представляет собой солидную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
33. Применение по п. 32, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, астроглиальных, нейроэктодермальных опухолей, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака, немелкоклеточного рака легкого и т.п.
34. Комбинация, содержащая
(i) эффективное количество селективного ингибитора(ингибиторов) дипептидилпептидазы и
(ii) эффективное количество ингибитора(ингибиторов) иммунной контрольной точки
для применения в лечении опухоли у субъекта.
35. Комбинация по п. 34, где опухоль представляет собой солидную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
36. Комбинация по п. 35, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, астроглиальных, нейроэктодермальных опухолей, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака, немелкоклеточного рака легкого и т.п.
37. Комбинация по п. 34, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы выбран из группы, состоящей из малой молекулы, антитела, нанотела, искусственно сконструированного пептида, искусственно сконструированного белка, вакцины, терапевтического средства на основе миРНК и аутологичного терапевтического средства, усиливающего иммунный ответ.
38. Комбинация по п. 37, где указанный селективный ингибитор дипептидилпептидазы представляет собой малую молекулу, и при этом малая молекула представляет собой талабостат.
39. Комбинация по п. 38, где талабостат представлен в виде таблетки, капсулы, суспензии, раствора, таблетки с пролонгированным высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением, капсулы с пролонгированным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением, липосомы, микрочастиц, наночастиц и т.п.
40. Комбинация по п. 37, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы вводится посредством пути введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, трансбуккального, внутривенного, подкожного, внутриартериального, внутримышечного, трансдермального, ингаляционного пути и любой их комбинации, предпочтительно перорально.
41. Комбинация по любому из п. 38 и 39, где талабостат вводится в дозе от примерно 0,001 мг/кг до 10 мг/кг, предпочтительно от 0,001 мг/кг до 3 мг/кг, более предпочтительно от 0,001 мг/кг до 2 мг/кг.
42. Комбинация по п. 34, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из антагониста PD-1, антагониста PD-L1, антагониста PD-L2 и антагониста CTLA4.
43. Комбинация по п. 42, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4, TSR042, XCE853 и их комбинации, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб и пидилизумаб.
44. Комбинация по п. 42, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003, атезолимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является дурвалумаб и атезолимумаб.
45. Комбинация по п. 42, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224, rHIgM12B7 и их комбинации.
46. Комбинация по п. 42, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба, ипилимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
47. Комбинация по п. 42, где ингибитор иммунной контрольной точки вводится в дозе от примерно 0,01 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, более предпочтительно от 1 мг/кг до 10 мг/кг.
48. Комбинация по любому из пп. 34-47, где у субъекта имеется солидная опухоль или гематологический рак.
49. Комбинация по п. 48, где солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, астроглиальных, нейроэктодермальных опухолей, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
50. Набор, содержащий
(i) первую композицию, содержащую селективный ингибитор(ингибиторы) дипептидилпептидазы, и
(ii) вторую композицию, содержащую ингибитор(ингибиторы) иммунной контрольной точки.
51. Набор по п. 50, где селективный ингибитор дипептидилпептидазы выбран из группы, состоящей из малой молекулы, антитела, нанотела, искусственно сконструированного пептида, искусственно сконструированного белка, вакцины, терапевтического средства на основе миРНК и аутологичного терапевтического средства, усиливающего иммунный ответ, предпочтительно малой молекулы.
52. Набор по п. 51, где указанная малая молекула представляет собой талабостат.
53. Набор по п. 50, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из антагониста PD-1, антагониста PD-L1, антагониста PD-L2 и антагониста CTLA4.
54. Набор по п. 53, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4, TSR042, XCE853 и их комбинации, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб и пидилизумаб.
55. Набор по п. 53, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003, атезолимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является дурвалумаб и атезолимумаб.
56. Набор по п. 53, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224, rHIgM12B7 и их комбинации.
57. Набор по п. 53, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба, ипилимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
58. Набор по п. 53, где ингибитор иммунной контрольной точки вводится в дозе от примерно 0,01 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, более предпочтительно от 1 мг/кг до 10 мг/кг.
59. Способ усиления выработки провоспалительных цитокинов у человека с опухолью, включающий введение человеку с опухолью терапевтически эффективных количеств (i) талабостата и (ii) ингибитора иммунной контрольной точки, при этом указанная комбинация талабостата и ингибитора иммунной контрольной точки обеспечивает синергетическое увеличение выработки провоспалительных цитокинов, при этом указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антагонист PD-1, антагонист PD-L1, антагонист PD-L2 и антагонист CTLA4.
60. Способ по п. 59, где ингибитор иммунной контрольной точки вводят в дозе от примерно 0,01 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, более предпочтительно от 1 мг/кг до 10 мг/кг.
61. Способ по п. 59, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4, TSR042, XCE853 и их комбинации, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб и пидилизумаб.
62. Способ по п. 59, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003, атезолимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является дурвалумаб и атезолимумаб.
63. Способ по п. 59, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224, rHIgM12B7 и их комбинации.
64. Способ по п. 59, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба, ипилимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.
65. Способ индуцирования апоптоза в опухоли, включающий введение человеку с опухолью терапевтически эффективных количеств (i) талабостата и (ii) ингибитора иммунной контрольной точки, при этом указанная комбинация талабостата и ингибитора иммунной контрольной точки обеспечивает синергетическое увеличение апоптоза, при этом указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антагонист PD-1, антагонист PD-L1, антагонист PD-L2, антагонист CTLA4.
66. Способ по п. 65, где ингибитор иммунной контрольной точки вводят в дозе от примерно 0,01 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, более предпочтительно от 1 мг/кг до 10 мг/кг.
67. Способ по п. 65, где антагонист PD-1 выбран из группы, состоящей из ANA011, BGB-A317, KD033, пембролизумаба, MCLA-134, mDX400, MEDI0680, muDX400, ниволумаба, PDR001, PF-06801591, пидилизумаба, REGN-2810, SHR 1210, STI-A1110, TSR-042, ANB011, 244C8, 388D4, TSR042, XCE853 и их комбинации, и при этом предпочтительным является пембролизумаб, ниволумаб и пидилизумаб.
68. Способ по п. 65, где антагонист PD-L1 выбран из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, CA-170, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003, атезолимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является дурвалумаб и атезолимумаб.
69. Способ по п. 65, где антагонист PD-L2 выбран из AMP-224, rHIgM12B7 и их комбинации.
70. Способ по п. 65, где антагонист CTLA4 выбран из группы, состоящей из KAHR-102, AGEN1884, ABR002, KN044, тремелимумаба, ипилимумаба и их комбинации, и при этом предпочтительным является тремелимумаб и ипилимумаб.