Результаты исследования advance движение вперед в лечении артериальной гипертонии и сахарного диабета

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

AT

Результаты исследования ADVANCE — движение вперед в лечении артериальной гипертонии

и сахарного диабета

Ю.А. Карпов

ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, Москва

Results of ADVAVCE study — an advance in the treatment of hypertension and diabetes mellitus

Y.A. Karpov. Russian cardiac sciense complex, Moscow Статья поступила в редакцию: 10.08.08. и принята к печати: 10.09.08.

Решение основной задачи — увеличения продолжительности жизни в нашей стране — невозможно без снижения высокой сердечно-сосудистой смертности, связанной с недостаточной эффективностью лечения таких распространенных и тесно связанных между собой заболеваний как артериальная гипертония, атеросклероз и сахарный диабет. Важнейшими факторами, оказывающими влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа, являются: уровень АД, состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови [1-2]. Снижение уровня АД имеет важное значение в предотвращении макро- и микрососудистых осложнений СД [2-3]. В исследовании UKPDS было показано, что у больных с более жестким контролем уровня АД (в среднем — 144/82 мм рт.ст.) по сравнению с больными с более высоким АД на фоне лечения (в среднем — 154/87 мм рт.ст.) частота развития всех осложнений СД была меньше на 24%, микрососудистых осложнений — на 37%, макрососудистых осложнений, включая ИМ, внезапную смерть, инсульт и заболевания периферических артерий — на 34%, инсультов — на 44% [4-5].

Первостепенная важность создания новых и лучших стратегий для снижения АД у лиц, страдающих СД, обусловлена большим риском развития осложнений, связанных с этим заболеванием, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. между тем, результаты последних клинических исследований показали, что плохо обстоит дело с контролем АД как во всей популяции страдающих АГ, так и в особенности у больных с сопутствующим СД 2 типа, при котором целевой уровень АД, рекомендуемый мировыми экспертами в области клинической гипертен-зиологии < 130/80 мм рт.ст. [1-2].

Как повысить эффективность профилактики осложнений у больных СД?

профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая гипотензивную, сахаросни-жающую, гиполипидемическую терапию, лечение де-загрегантами и отказ от курения. С целью дальнейшего изучения влияния интенсивных режимов гипотензивной и сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа было предпринято новое крупномасштабное рандомизированное исследование ADVANCE или Action in Diabetes and

VAscular disease — preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation [6].

К особенностям исследования следует отнести то обстоятельство, что в него включались больные СД 2 типа независимо от наличия или отсутствия АГ. Это связано с тем, что взаимосвязь между уровнем АД и риском осложнений прослеживается и у больных СД 2 типа с нормальным уровнем АД, и назначение гипотензивных препаратов может принести пользу лицам, которые рассматриваются в настоящее время как нормотензивные.

Основной целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений СД 2 типа. В группе интенсивной гипотензивной терапии применялся препарат нолипрел форте, представляющий собой комбинацию периндоприла и индапамида. В группе активной сахароснижающей терапии с целью достижения целевого уровня глики-рованного гемоглобина (HbAlc) <6,5% использовалось добавление к стандартной сахароснижающей терапии диабетона MB (препарат гликлазид с замедленным высвобождением).

В исследовании ADVANCE участвовали 215 центров в 20 странах Европы, Азии, Австралии и Северной Америки, включая Россию. В соответствии с критериями включали больных СД 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1): макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе были у 40% пациентов, у 25% больных выявлялась микроальбуминурия. Средний возраст пациентов составил 65,8 лет. Продолжительность анамнеза СД на момент включения в исследование составляла в среднем 8±6 лет [7].

Рандомизации в исследование предшествовал 6-недельный период, во время которого всем пациентам открыто в дополнение к уже принимаемой терапии назначался приём фиксированных доз периндоприла и индапамида (2 мг и 0,625 мг, соответственно) с целью оценить переносимость указанной комбинации препаратов и приверженность лечению. Из 12878 потенциально пригодных больных 1738 (13,5%) в дальнейшем не были рандомизированы по разным причинам. В течение этого вводного периода на фоне нолипрела АД снизилось со 145/81 до 137/78 мм рт.ст.

критерии включения в исследование advance

Таблица 1

Критерии включения:

1) Диагноз СД 2 типа, впервые установленный в возрасте 30 лет и старше;

2) Возраст > 55 лет на момент включения в исследование;

3) Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (наличие одного или более из нижеперечисленных признаков):

• Макрососудистое заболевание в анамнезе;

• Микрососудистое заболевание в анамнезе;

• Длительность заболевания СД 2 типа >10 лет на момент включения в исследование;

• Другие факторы риска сосудистых заболеваний (курение, уровень общего холестерина крови > 6,0 ммоль/ л, уровень холестерина ЛПВП < 1,0 ммоль/л или микроальбуминурия);

• Возраст >65 лет.

Примечание: СД — сахарный диабет; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности. АД - артериальное давление; ДИ - доверительный интервал.

Одиннадцать тысяч сто сорок больных, успешно завершивших вводный период, были случайным образом разделены на группы по двум основным направлениям: приём нолипрела или плацебо и интенсивная сахаросни-жающая терапия или обычное лечение СД (табл. 2).

Таблица 2

исследование advance: группы больных

Регистрация N = 12,877

Рандомизация N = 11,140

I

6 нед. вводной периоде активным снижением АД с помощью фиксированной комбинации - нолипрела

Интенсивный контроль глюкозы и рутинное снижение АД Интенсивный контроль глюкозы и плацебо Стандартный контроль глюкозы и рутинное снижение АД Стандартный контроль глюкозы и плацебо

ADVANCE Collaborative Group Lancet 2007 370: 829-840

Исследование ADVANCE: активная АД-снижаю-щая терапия и прогноз

Пациентам, рандомизированным в группу лечения периндоприлом и индапамидом, в условиях двойного слепого метода в дополнение к обычной гипотензивной терапии назначался препарат нолипрел: в течение первых 3 месяцев 1 таблетка в сутки, а затем нолипрел форте (4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида).

После наблюдения в среднем 4,3 года 73% больных, рандомизированных в группу активного лечения и 74% в группе контроля оставались на предписанной терапии, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата [8]. По сравнению с больными, получавшими плацебо, те пациенты, которые принимали нолипрел, имели в среднем на 5,6 мм рт.ст. (систолическое) и на 2,2 мм рт.ст. (диастолическое) ниже уровень АД.

Лечение нолипрелом форте у больных СД 2 типа привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14% (408 случаев или 7,3% в группе активного лечения и 471 случай или 8,5% в группе плацебо; р=0,03) (рис. 1) и от сердечно-сосудистых причин на 18% (211 случаев или 3,8% в группе активного лечения и 257 случаев или 4,6% в группе плацебо; р=0,03). Относительный риск главных макрососудистых и микрососудистых

сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (861 событие или 15,5% в группе активного лечения против 938 событий или 16,8% в группе плацебо; отношение рисков 0,91; 95% доверительный интервал 0,83-1,00; р=0,04) (рис. 2). В группе активного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений на 14% (р=0,02) и почечных осложнений на 21% (р<0,0001), в основном, за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21% (р<0,0001). Достоверных различий в риске развития цереброваскулярных осложнений и развития сердечной недостаточности не было.

Рисунок 1. Исследование ADVANCE: влияние АД-снижающей терапии на общую смертность у больных СД 2 типа

ADVANCE Collaborative Group Lancet 2007; 370: 829-840

Примечание: АД — артериальное давление; СД — сахарный диабет; ДИ — Доверительный интервал.

Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемой до включения в исследование терапии. Участники исследования получали всю современную профилактическую терапию без достоверных различий между группами нолипрела и плацебо: на завершающем этапе около 61% больных получали антиагреганты, около 52% - липидмодифицирующие препараты, оральные гипогли-кемические препараты - около 91%, инсулин- около 33%.

Исследование ADVANCE: интенсивная сахаросни-жающая терапия и прогноз

Часть исследования ADVANCE по оценке саха-роснижающей терапии была представлена в июне 2008г.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

лг

Рисунок. 2. Исследование ADVANCE: влияние интенсивного и стандартного контроля за глюкозой

на первичную конечную точку*

примечание: Ди — доверительный интервал.

[9]. В группе активной сахароснижающей терапии был установлен целевой уровень нЬЛ1х менее 6,5%. при рандомизации пациентам этой группы назначали гликлазид (диабетон MВ). В дальнейшем при необходимости с целью достижения целевого уровня нЬЛ1х предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазоли-диндионов, ингибиторов альфа-глюкозидаз, глинидов и, при необходимости, инсулинотерапии.

В группе интенсивного контроля за глюкозой у 70% больных гликлазид MВ назначался в максимальной дозе 120 мг во время завтрака; в конце 5-го года наблюдения уровень нЬЛ^ оказался равным 6,5%. В группе стандартного контроля уровень нЬЛ^ был 7,3%, демонстрируя достоверное отличие 0,67% (р<0,0001) между группами. глюкоза натощак также снизилась в группе активной терапии на 1,22 ммоль/л (21,9 мг/дл) в сравнении с группой стандартной терапии (р<0,0001).

В группе интенсивной сахароснижающей терапии произошло достоверное снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (см. выше) на 10% по сравнению с группой стандартной терапии (р=0,013) (рис. 2). при интенсивном контроле за нЬЛ^ также наблюдалось значительное снижение относительного риска

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72

Рисунок. 3. Исследование ADVANCE: влияние интенсивного и стандартного контроля за глюкозой на риск развития почечных событий у больных СД 2 типа.

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72

микрососудистых осложнений (14%, р=0,014), главным образом, за счет снижения риска развития почечных осложнений (21%, р=0,006), одного из наиболее грозных и тяжелых последствий СД, которые являются причиной смерти у каждого пятого больного диабетом. также отмечено 30% снижение микроальбуминурии (p<0,001), известного маркера повышенного сердечно-сосудистого риска (рис. 3). основные результаты этой части исследования ADVANCE представлены в табл. 3.

Таблица 3

исследование advance: основные результаты

Интенсивный контроль за глюкозой у больных СД 2 типа приводит к:

10% снижению комбинированной первичной точки

14% снижению микрососудистых событий

21% снижению риска развития нефропатии

Нет значимого влияния на макросоудистые события

Нет значимого влияния на смертность от всех и от сердечнососудистых причин

Постоянное влияние терапии во всех подгруппах больных

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72

290

артериальная гипертензия том 14 № 3 2008

Лечение гликлазидом MB в большой дозе хорошо переносилось: гипогликемия наблюдалась только у 2,7% больных, что в 3 раза меньше по сравнению с исследованием UKPDS. У больных, получающих интенсивную сахароснижающую терапию, не было увеличения веса по сравнению с исходным [9].

Часть исследования ADVANCE по интенсивной са-хароснижающей терапии в свете других исследований

Результаты этой части исследования ADVANCE чрезвычайно важны, поскольку несколькими месяцами раньше было досрочно прекращено исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором также принимали участие больные СД 2 типа [10]. Цель исследования — может ли интенсивная терапия с использованием всех доступных сахароснижа-ющих препаратов снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от больных СД 2 типа в сравнении со стандартной терапией при этом заболевании. В США и Канаде были рандомизированы 10251 пациент СД, средний возраст которых составлял 62 года, продолжительность СД в среднем 10 лет, медиана глюкозы плазмы натощак - 9,7 ммоль/л, медиана HbA1c -8,2 %.

В группе интенсивной сахароснижающей терапии необходимо было достижение уровня HbA1c <6 %, в группе стандартного лечения — достижение уровня HbA1c 7-7,9%. Можно было назначать почти все сахаросни-жающие препараты (метформин, инсулин, тиазолидин-дионы, производные сульфонилмочевины, натеглинид, ингибиторы альфа глюкозидазы и эксенатид), которые применялись в различных комбинациях и дозах в обеих группах.. В группе интенсивной сахароснижающей терапии назначались большие дозы препаратов, чаще использовались комбинации сахароснижающих препаратов по сравнению с группой стандартного лечения. В течение 6-9 месяцев стабильные уровни гликеми-ческого контроля были достигнуты и поддерживались на протяжении исследования: медиана HbA1c 6,4 % для группы интенсивной терапии и 7,5% для группы стандартной терапии.

После почти 4 лет наблюдения Независимый Комитет по Безопасности и Мониторингу Данных исследования ACCORD отметил увеличение общей смертности в группе интенсивной сахароснижающей терапии (257 случаев смерти) по сравнению с группой стандартной терапии (203 случая смерти). В то же время в группе интенсивной терапии на 10% снизился риск развития макрососудистых исходов (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). Тем не менее, было рекомендовано перевести всех участников исследования интенсивной группы на стандартную cахароснижаю-щую терапию. при анализе не было выявлено причин повышения смертности. Участники исследования будут находиться под наблюдением до лета 2009 г. с продолжением анализа данных [11].

Доказательства необходимости агрессивного воздействия на липиды и АД были получены в другом исследовании Steno-2 [12]. В этой работе исследователи использовали интенсифицированные многофакторные вмешательства с улучшением контроля гликемии и применением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, аспирина и липидснижающих средств с оценкой

Нолипрел форте

ÍADVANCE

Кумулятивная частота

ICh

-14%

Плацебо + стандартная терапия

Нолипрел/

+ стандартная терапия

4 Период наблюдения

- 14% снижение общей смертности

-18% снижение сердечно-сосудистой смертности

- 21% снижение почечных осложнений

The Lancet 2007: 370:829-40

"...если успехи, достигнутые в исследовании ADVANCE, удастся распространить хотя бы на половину больных сахарным диабетом

во всем мире -это позволит спасти примерно 1,5 миллиона жизней..."

ADVANCE Collaborative Group

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

AT

влияния на риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин. Длительность наблюдения и лечения составила 13,3 года, в качестве первичной точки было выбрано время до развития смерти от всех причин. У больных в Steno-2 уровень гликемии отличался от данных в исследовании ACCORD. Исходно HbA1c был 8,4% и 7,0% в конце вмешательства в группе интенсивного лечения, в то время как этот показатель был 8,8% исходно и 9,0% в конце исследования в группе обычного лечения. В дальнейшем при продолжении обсервационного (наблюдательного) этапа эти различия в величине HbA1c стали менее выраженными, чем в конце этапа вмешательств. Однако при более длительных сроках наблюдения интенсивное вмешательство с варьирующим режимом терапии и модификацией образа жизни привело к благоприятному влиянию в плане снижения риска сосудистых осложнений и риска смерти от всех и сердечно-сосудистых причин (рис. 4).

Рисунок. 4. Исследование Steno-2: влияние интенсивного и стандартного контроля за глюкозой на общую смертность у больных СД 2 типа.

N Engl J Med 2008; 358: 580-591

Одновременно были опубликованы и представлены на конгрессе EASD 2008 г. результаты 10-тилетнего наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании UKPDS [13]. В оригинальное исследование, начало которого было объявлено еще в 1977 г., больные СД 2 типа включались вплоть до 1991 г. В 1998 г. было показано, что в группе больных с интенсивным контролем за уровнем глюкозы с применением препаратов сульфонилмочевины или инсулина в сравнении с группой обычной терапии значительно снизился риск микрососудистых осложнений, в то время как не было влияния на риск развития ИМ и смерти от всех причин [5]. В подгруппе больных с избыточным весом, получавших метформин вместо стандартной диеты, отмечалось достоверное снижение риска коронарных осложнений и общей смертности. Это исследование впервые показало необходимость более жесткого контроля за уровнем глюкозы при лечении СД.

Участники оригинального исследования UKPDS до 2002 г. продолжали ежегодно обследоваться в клиниках без попыток поддерживать ранее установленный режим лечения. С 2002 по 2005 гг. проводился с помощью опросников опрос больных и их врачей. Оказалось, что 44% больных, первоначально включенных в одну из частей исследования по оценке влияния уровня глюкозы на

прогноз, к 2007 г. умерли [13]. Несмотря на отсутствие различий в уровне глюкозы у больных групп интенсивного снижения глюкозы и стандартного контроля, начиная с 1997 г., через 10 лет наблюдения было достоверное снижение риска как микрососудистых осложнений, связанных с СД, так и макрососудистых осложнений у больных с более жестким контролем глюкозы, получавших как препараты сульфонилмочевины или инсулина, так и метформин (табл. 4).

Таблица 4

исследование UKPDS: результаты 1997г.

Конечная точка 1997: относительный риск снижения % 1997: р 2007: относительный риск снижения % 2007: р

Любые события, связанные с СД 12 0,029 9 0,040

Микрососудистое поражение 25 0,0099 24 0,001

Инфаркт миокарда 16 0,052 15 0,014

Общая смертность 6 0,44 13 0,007

N Engl J Med 2008

Таблица 5

ИССЛЕДОВАНИЕ ADVANCE: ЕжЕгОДНАЯ ЧАСТОтА

событий в группах больных сд 2 типа в зависимости от интенсивности лечения

Сердечно -сосудистая смертность Ежегодная частота событий

СКГ/ИКАД 0,87 СКГ/ИКАД 1,75

ИКГ/плацебо АД 0,98 /IKT/плацебо АД 1,94

СКГ/плацебо АД 1,14 СКГ/плацебо АД 2,01

ИКГ/ИКАД 0,87 ИКТ/ИКАД 1,65

Снижение относительного риска* 24

* СКГ/плацебо АД против ИКГ/ИКАД

Группы больных:

ИКГ- интенсивный контроль глюкозы

СКГ-стандартный контроль глюкозы J.Chalmers. EASD 2008, Sept. 8, oral presentation

МКАД - интенсивный контроль АД

Исследование ADVANCE: активная АД-/саха-роснижающая терапия и прогноз

На конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) в сентябре 2008 г. были представлены новые данные исследования ADVANCE (14). относительный риск снижения общей и сердечно-сосудистой смертности в группе больных комбинированного интенсивного АД- и сахароснижающего лечения был достоверно больше, чем в группах обычного лечения (табл. 5). Статистический анализ показал, что эффекты двух видов интенсивного лечения независимы друг от друга для всех вариантов клинических исходов, причем если один вид интенсивного лечения (АД-снижающий или сахароснижающий) имеет достоверное влияние на прогноз, то другой по словам главного исследователя проф. Д. Чалмерса «не раскрывает такого эффекта». Это подтверждает необходимость многофакторного ле-

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

чения, включая рутинное АД-снижение и интенсивный контроль за глюкозой у всех больных СД 2 типа. Можно предполагать, что благоприятные сердечно-сосудистые эффекты в группе интенсивной сахароснижающей терапии проявятся через 10-15 лет, что отмечалось в ранее упоминавшихся исследованиях Steno-2 и продолжении UKPDS [12-13].

Наши представления о лечении больных СД после исследования ADVANCE

Применение фиксированной комбинации периндо-прила с индапамидом (нолипрела форте) у больных СД 2 типа хорошо переносилось и значительно снизило риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть. В соответствии с полученными результатами проведение подобной терапии у 79 больных СД в течение 5 лет предупредит одну смерть от всех причин. Улучшение контроля за АД с помощью нолипрела форте у больных СД 2 типа может привести к реальному снижению смертности. Это является убедительным аргументом для повсеместного внедрения такого лечения больных СД в рутинную клиническую практику.

Интенсивный контроль за уровнем глюкозы (HbA1c равен 6,5%) с помощью гликлазида (диабетона МВ) у больных СД 2 типа в течение нескольких лет приводит к значительному снижению почечных осложнений (промежуточная или суррогатная точка). Есть все основания предполагать, что при более длительных сроках интенсивного снижения глюкозы (около 10 лет) будет снижаться риск сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Максимальные превентивные эффекты наблюдаются при одновременном интенсивном контроле за уровнем АД и глюкозы у больных СД 2 типа причем независимо друг от друга. новая стратегия интенсивного контроля за гемодинамическими и метаболическими показателями должна способствовать снижению смертности у больных СД 2 типа.

Литература

1. Adler A., Stratton I.M., Neil H., et al. Assoeiation of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-419.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.

3. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 88-136.

4. Stratton I.M., Adler A.L., Neil H.A. et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.

5. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-713.

6. The ADVANCE Collaborative Group: Rationale and design of the ADVANCE Study: a randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high risk individuals with Type 2 diabetes mellitus. J Hypertens 2001; 19: 21-28.

M

7. ADVANCE Collaborative Group/ ADVANCE — Action in diabetes and vascular disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabet./ Med./ 2005; 1-7.

8. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 828-840.

9. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572.

10. Yeon SS, Nesto RW. Implications of intensive glycemic control on cardiovascular disease: early reports from the ACCORD and ADVANCE Trials.Rev Cardiovasc Med 2008;9(1):1-4.

11. Cefalu WT, Watson K. Intensive glycemic control and cardiovascular disease. Observations from the ACCORD study. Diabetes 2008; 57: 1163-1165.

12. Goede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-589.

13. Holman RR, Paul SJ, Bethel MA, et al. Ten-year follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; [ Epub ahead of print].

14. Chalmers J. ADVANCE: new results. EASD 2008 Meeting, September 8. Oral presentation.