СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-2-МЕТИЛ-1,3-ДИОКСО-2-АЗАСПИРО[5,5]УНДЕКАН-4-КАРБОНИТРИЛОВ И СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
METHOD OF PRODUCING 5-ARYL-2-METHYL-1,3-DIOXO-2-AZASPIRO[5,5] UNDECANE-4-CARBONITRILES AND AGENT EXHIBITING ANALGESIC ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы
6
4
6
4
6
4
2
6
3
Ar=Ph (а), 4-BrCH (б), 4-ClCH (в), 4-MeOCH (г), 3,4-(MeO)CH (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.
Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].
В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.
Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.
Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.
Процесс протекает по схеме
6
4
6
4
6
4
2
6
3
Ar=Ph (а), 4-BrCH (б), 4-ClCH (в), 4-MeOCH (г), 3,4-(MeO)CH (д).
Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы
где:
6
4
6
4
6
4
2
6
3
Ar=Ph (а), 4-BrCH (б), 4-ClCH (в), 4-MeOCH (г), 3,4-(MeO)CH (д).
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.
Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).
2
В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl, 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.
Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.
50
Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при p≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.
50
50
Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД, мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД>1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.
Таблица 1
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-ние
Выход %
Т.пл. °C
Найдено, %
Формула
Вычислено, %
C
H
N
C
H
N
Iа
68
144-145
73.09
6.91
9.27
C<sub>18</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
72.95
6.80
9.45
Iб
65
214-215
57.78
4.99
7.33
C<sub>18</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
57.61
5.10
7.47
Iв
71
216-218
65.22
5.89
8.61
C<sub>18</sub>H<sub>19</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
65.35
5.79
8.47
Iд
47
169-170
70.14
6.61
8.42
C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>
69.92
6.79
8.58
Iг
51
136-137
67.21
6.92
8.04
C<sub>20</sub>H<sub>24</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>
67.40
6.79
7.86
Таблица 2
ИК и ЯМР <sup>1</sup>Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-ние
ИК спектр, ν, см<sup>-1</sup>
Спектр ЯМР <sup>1</sup>Н, δ, м.д.
C=O
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>, м
CH<sub>3</sub>N, с
CHAr, д
CH<sub>3</sub>O, с
CHCN, д
Ar
Iа
1680, 1725
1.24-1.95
3.30
3.60
-
4.45
7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph)
Iб
1675, 1715
1.21-1.88
3.29
3.58
-
4.42
6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
Iв
1665, 1720
1.19-1.93
3.32
3.64
-
4.52
7.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
Iг
1680, 1710
1.23-1.97
3.29
3.56
3.78
4.16
6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>)
Iд
1660, 1715
1.28-1.97
3.29
3.54
3.813.84
4.44
6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO)<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>3</sub>]
Таблица 3
Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов
№ п/п
Соединение
Доза мг/кг
Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1
Iа
50
19.80±0.34 р<0,05
2
Iб
50
19.30±1.36 р<0,05
3
Iв
50
18.70±1.09 р<0,05
4
Iг
50
25.70±1.56 р<0,01
5
Iд
50
19.70±2.56 р<0,05
6
Метамизол натрия
93
16.33±3.02 р<0,05
7
Контроль, 2% крахм. слизь
10.20±0.37
p - по отношению к контролю.
Источники информации
1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.
2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.
3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.
4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.
5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.