Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа

Вайнер А.С., Жечев Д.А., Ширшова А.Н., Кудрявцева Е.А., Кечин А.А., Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Шабалдин А.В., Филипенко М.Л.

Новосибирский государственный университет, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН,

г. Новосибирск Институт экологии человека СО РАН, НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН,

г. Кемерово

СИСТЕМА ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: ЭФФЕКТ МАТЕРИНСКОГО ГЕНОТИПА

Фолиевая кислота необходима для нормального развития эмбриона. Генетические дефекты матери, приводящие к нарушению в системе фолатного обмена, могут повышать риск рождения ребенка с врожденными пороками развития. Поиску ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с риском врожденных аномалий у потомства к настоящему времени посвящено уже более полусотни работ. В настоящей обзорной статье приведен анализ исследований по изучению роли аллельных вариантов генов матери в этиологии двух больших групп аномалий развития - врожденных пороков нервной системы и системы кровообращения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: врожденные пороки развития; фолиевая кислота; полиморфный локус; генотип матери.

Weiner A.S., Zhechev D.A., Shirshova A.N., Kudryavtseva E.A., Kechin A.A.,

Gordeeva L.A., Voronina E.N., Shabaldin A.V., Filipenko M.L.

Novosibirsk State University,

Institute of chemical biology and fundamental medicine, Novosibirsk,

Institute of Human Ecology SB HAS,

Scientific-research institute for complex studying of cardiovascular diseases, Kemerovo THE SYSTEM OF THE FOLATE METABOLISM AND CONGENITAL MALFORMATIONS:

EFFECT OF THE MATERNAL GENOTYPE

Folic acid is essential for normal embryogenesis. Maternal genetic defects, which disturb folic acid metabolism, may increase the risk of having a child with congenital anomalies. To date, more than fifty studies are published investigating the association of polymorphisms in folate-metabolizing genes with the risk of congenital malformations. In this review we analyze research studies, devoting to the search of association of maternal allelic variants with the risk of two wide groups of congenital anomalies - congenital anomalies of the nervous and of the circulatory system.

KEY WORDS: congenital anomalies; folic acid; polymorphism; maternal genotype.

Рождение ребенка с аномалиями развития — это всегда тяжелое испытание для родителей. Сложно недооценить массу проблем, возникающих в такой семье: это и психологический шок, и необходимость постоянного ухода за больным ребенком, и большие материальные затраты. Встречаются врожденные пороки не так уж редко — частота их у новорожденных составляет от 1 до 7-15 %. Поэтому вопрос о причинах развития врожденной аномалии и о том, как предотвратить возникновение этой патологии, волнует и родителей, и врачей.

Идентификация факторов, воздействие которых вызывает врожденные пороки развития (ВПР) у потомства, постепенно сужает круг ВПР неизвестной этиологии. К таким факторам относятся генетические нарушения: анеуплоидия, генные мутации (например, делеции района 2д11.2, приводящие к синдрому Ди Джорджа, мутации гена JAG1, вызывающие синдром Алажилля, и др.), а также неблагоприят-

Корреспонденцию адресовать:

ВАЙНЕР Александра Сергеевна,

630090, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева, д. 8. Тел.: 8 (383) 363-51-71.

E-mail: weiner.alexserg@gmail.com

ные воздействия факторов окружающей среды: ин-фицированность матери вирусом краснухи, цитоме-галовирусом и некоторыми другими вирусами и микроорганизмами во время беременности, контакт с токсичными веществами (ртуть, свинец, толуол, формальдегид и др.), употребление алкоголя, прием ряда лекарственных препаратов (ретиноиды, вальпроевая кислота и др.), сахарный диабет у матери, рентгеновское излучение и т.д. [41]. Тем не менее, такими серьезными генетическими «поломками» и воздействием тератогенных агентов обусловлена только часть случаев ВПР. В остальных случаях врожденные аномалии являются результатом носительства аллельных вариантов многих генов, что при взаимодействии с внешними факторами приводит к нарушению нормального течения эмбриогенеза. Каждый из таких аллельных вариантов является низко-или среднепенетрантной мутацией (заменой нуклеотида, микроделецией или микроинсерцией), вызывающей небольшое изменение в функциональной системе, к которой принадлежит закодированный в этом гене белок. Если такое структурное изменение располагается в регуляторных областях гена, то оно может оказывать влияние на эффективность транскрипции гена и количество белкового продукта, если оно

СИСТЕМА ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: ЭФФЕКТ МАТЕРИНСКОГО ГЕНОТИПА

локализуется в кодирующем регионе — то может изменять стабильность белка, его ферментативную активность (если это фермент), способность связывать кофакторы, субстрат и т.д. Неблагоприятное сочетание таких аллельных вариантов у индивида может обусловить, например, изменения в системе метаболизма соединений, негативно влияющих на развитие тканей и органов, или наоборот, необходимых для правильного течения эмбриогенеза, и спровоцировать развитие врожденного порока.

Поскольку все внешние факторы, действующие на эмбрион, так или иначе задаются питанием, образом жизни и метаболизмом матери, то комбинацию аллелей, задающую особенности её метаболизма и транспорта соединений эмбриону, можно рассматривать как отдельный фактор риска возникновения ВПР у плода. Иными словами, на риск развития врожденных аномалий оказывают влияние три составляющие: факторы окружающей среды, генотип самого эмбриона и генотип матери.

В 90-х годах прошлого века были получены данные о том, что такой компонент рациона матери, как фолиевая кислота, необходим для правильного развития эмбриона [39]. Дефицит фолиевой кислоты у беременных женщин ассоциируется с повышенным риском рождения ребенка с ВПР, а потребление витаминов с высоким содержанием фолиевой кислоты или богатой фолатом пищи в период до зачатия и в ранние сроки беременности снижает частоту врожденных аномалий [25, 29, 49]. В настоящее время существует ряд гипотез, касающихся механизмов влияния фолата на риск ВПР [3]. Производное фолата — тетрагидрофолат — это важнейший переносчик одноуглеродных групп в организме, принимающий участие в синтезе нуклеотидов, утилизации токсичной аминокислоты гомоцистеина и образовании Б-аде-нозилметионина, требующегося для реакций метилирования. Каждый из вышеуказанных процессов может быть звеном, чувствительным к концентрации фолата и критическим для формирования тканей и органов зародыша. Стоит особо отметить роль метилирования ДНК в организме: эта эпигенетическая модификация играет важную роль в регуляции экспрессии генов (в т.ч. генов, подвергающихся геном-

ному импринтигу), инактивации Х-хромосомы и репрессии мобильных генетических элементов [22]. В период до имплантации происходит интенсивная эпигенетическая реорганизация генома формирующегося эмбриона, и нарушение этого процесса может привести к формированию аномального профиля экспрессии генов, ответственных за протекание нормального эмбрионального развития.

Открытие роли фолиевой кислоты в предотвращении возникновения ВПР у потомства позволило внедрить в клиническую практику мероприятия, направленные на снижение частоты ВПР среди населения. Согласно рекомендациям ВОЗ, всем женщинам, планирующим беременность, следует принимать 400800 мкг фолата в сутки за 2-3 месяца до предполагаемой беременности и продолжать прием, как минимум, до 3 месяца наступившей беременности. Тем не менее, нарушения фолатного обмена могут быть связаны не только с дефицитом фолиевой кислоты, но и с дефектами генов, ответственных за транспорт и метаболизм фолата и других компонентов фолат-ного цикла. Изучению роли аллельных вариантов генов метаболизма фолата в предрасположенности к ВПР к настоящему времени посвящено уже более полусотни работ, в которых исследуются как эффект генотипа плода, так и влияние генотипа матери. В настоящем обзоре приведен анализ работ, посвященных поиску ассоциации генотипа матери с двумя наиболее изученными группами врожденных пороков — ВПР центральной нервной системы (ВПР ЦНС) и ВПР системы кровообращения (ВПР СК).

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ГЕНОТИП МАТЕРИ

Врожденные аномалии ЦНС — это наиболее часто встречающаяся группа врожденных пороков, к которым относятся такие тяжелые мальформации, как анэнцефалия, микроцефалия, циклопия, грыжи головного и спинного мозга. Первым полиморфным локусом, с которого началось изучение ассоциации полиморфизма генов фолатного обмена с риском рождения ребенка с ВПР ЦНС, был локус С677Т в ге-

Сведения об авторах:

ВАЙНЕР Александра Сергеевна, аспирант, Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск, Россия. E-mail: weiner.alexserg@gmail.com ЖЕЧЕВ Дмитрий Александрович, аспирант, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия. E-mail: dima_zhechev@mail.ru

ШИРШОВА Арина Николаевна, инженер, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия. E-mail: ashirshova@ngs.ru

КУДРЯВЦЕВА Екатерина Алексеевна, аспирант, Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск, Россия. E-mail: kudryavtseva_kat-hrin@ngs.ru

КЕЧИН Андрей Андреевич, студент, Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск, Россия. E-mail: a.a.kechin@mail.ru ГОРДЕЕВА Людмила Александровна, канд. биол. наук, зав. лабораторией молекулярной иммунохимии канцерогенеза, Институт экологии человека СО РАН, г. Кемерово, Россия. E-mail: ihe@kemtel.ru

ВОРОНИНА Елена Николаевна, канд. биол. наук, м.н.с., Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия. E-mail: voronina_l@mail.ru

ШАБАЛДИН Андрей Владимирович, доктор мед. наук, в.н.с., НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово, Россия. E-mail: weit2007@yandex.ru

ФИЛИПЕНКО Максим Леонидович, канд. биол. наук, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия. E-mail: max@niboch.nsc.ru

не MTHFR (rs1801133). Замена C на T в положении 677 гена MTHFR приводит к аминокислотной замене аланина на валин в каталитическом домене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы. Этот фермент катализирует ключевую стадию цикла фолиевой кислоты — необратимую реакцию восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагид-рофолата, использующегося для синтеза метионина из гомоцистеина. Замена C677T приводит к снижению активности фермента и ассоциируется с гипометилированием ДНК и накоплением гомоцистеина [8, 16]. В период с 1995 по 1999 гг. были опубликованы 8 работ, в которых исследовалось влияние генотипа матери на риск этой патологии в 6 популяциях. В 2000 г. на основании этих работ группой авторов [7] был выполнен мета-анализ, в котором рассчитывался обобщенный эффект генотипов TT и CT. Мета-анализ показал значимую ассоциацию генотипа СС с риском рождения ребенка с ВПР ЦНС (OR = 2.0, C.I. = 1,5-2,8). Тем не менее, из всех включенных в анализ исследований ассоциация с риском этой аномалии была выявлена только в двух работах — в работе Van der Put et al. (OR = 2,33, C.I. = 1,21-4,48) [10] и исследовании Shields et al. (OR = 2,14, C.I. = 1,13-4,03) [45]. Это говорит о том, что результаты, полученные на одной этнической группе, нельзя экстраполировать на другую без предварительного подтверждения. Дальнейшие ассоциативные исследования проводились на популяциях английского, итальянского, французского, китайского и русского происхождения. В большей части работ ассоциация не была подтверждена. В исследовании Munoz et al. [37], выполненной на выборке мексиканских женщин, была показана ассоциация генотипа TT (OR =

3,16, C.I. = 1,29-7,73) с риском рождения ребенка с анэнцефалией. Стоит отметить, что во всех остальных работах анализировались смешанные группы, включающие различные типы ВПР ЦНС (спинномозговая и черепно-мозговая грыжи и др.), и только в этой работе изучалась ассоциация с конкретным врожденным пороком. Возможно, этиология различных типов врожденных аномалий ЦНС неодинакова и метаболический эффект, который оказывает на организм матери замена C677T в гене MTHFR, наиболее значим для развития такого ВПР ЦНС, как анэнцефалия.

Ассоциация локуса C677T MTHFR с ВПР ЦНС была выявлена и для российской популяции в работе Панковой с соавт. [5]. Аллель Т ассоциировался с пятикратным увеличением риска рождения ребенка с такой мальформацией с высоким уровнем статистической значимости (р < 0,001). Тем не менее, частота аллеля Т в группе контроля в этом исследовании составила всего 12 %, тогда как в других работах, выполненных на русской популяции, эта частота составляла 29 % [1, 2, 4, 36]. Поэтому к результату, полученному [5], следует отнестись с осторожностью. В нашей предыдущей работе мы сделали попытку реплицировать эту ассоциацию на выборке жительниц Западной Сибири [2], однако ассоциация не была подтверждена. Таким образом, несмотря на единичные работы, в которых ассоциация была статистически значимой, влияние аллельных вариантов полиморфного локуса C677T MTHFR на риск рождения ребенка с ВПР ЦНС нельзя считать установленным.

Другой нуклеотидной заменой в гене MTHFR является замена A1298C, приводящая к замене глута-мата на аланин в регуляторной последовательности фермента и снижающая его активность (в меньшей степени, чем замена C677T) [10]. Изучению её ассоциации с риском ВПР ЦНС посвящено меньшее количество работ, чем для локуса C677T, и, как и в предыдущем случае, ассоциация была выявлена лишь в единичных исследованиях (двух работах из восьми). При этом, в работе Relton et al., выполненной на английской популяции [31], обнаруженная ассоциация находилась на грани статистической значимости (нивелировалась при введении поправки Бонферрони на множественное сравнение). Позднее эта группа авторов опубликовала аналогичную работу на английской выборке большего размера, и ассоциация этого локуса с ВПР ЦНС значимой уже не показана [21].

Проблемы с воспроизводимостью результатов отдельных работ встретились при изучении ассоциации и других генетических локусов. В 2002 г. было опубликовано исследование Brody et al. [11], в котором сообщалось об ассоциации генотипа 1958AA гена MTHFD1 (метилентетрагидофолатдегидрогена-зы) с риском ВПР ЦНС в Ирландии. Ассоциация подтвердилась на ирландской и итальянской выбор-

Information about authors:

WEINER Alexandra Sergeevna, postgraduate student, Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia. E-mail: weiner.alexserg@gmail.com ZHECHEV Dmitry Alexandrovich, postgraduate student, Institute of chemical biology and fundamental medicine, Novosibirsk, Russia. E-mail: dima_zhec-hev@mail.ru

SHIRSHOVA Arina Nikolaevna, engineer, Institute of chemical biology and fundamental medicine, Novosibirsk, Russia. E-mail: ashirshova@ngs.ru KUDRYAVTSEVA Ekaterina Alekseevna, postgraduate student, Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia. E-mail: kudryavtseva_kathrin@ngs.ru KECHIN Andrey Andreevich, student, Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia. E-mail: a.a.kechin@mail.ru

GORDEEVA Ludmila Alexandrovna, candidate of biological sciences, Institute of Human Ecology SB RAS, Kemerovo, Russia. E-mail: ihe@kemtel.ru VORONINA Elena Nikolaevna, candidate of biological sciences, junior research scientist, Institute of chemical biology and fundamental medicine, Novosibirsk, Russia. E-mail: voronina_l@mail.ru

SHABALDIN Andrey Vladimirovich, doctor of medical sciences, leader scientist, Scientific-research institute for complex studying of cardiovascular diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: weit2007@yandex.ru

FILIPENKO Maxim Leonidovich, candidate of biological sciences, Institute of chemical biology and fundamental medicine, Novosibirsk, Russia. E-mail: max@niboch.nsc.ru

СИСТЕМА ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: ЭФФЕКТ МАТЕРИНСКОГО ГЕНОТИПА

ках, и не была выявлена в немецкой и русской популяционных группах. Локус в гене редуктазы ме-тионинсинтазы, A66G MTRR, показал ассоциацию с ВПР ЦНС в латиноамериканской и французской популяциях и не дал ассоциации в других популяционных группах, за исключением работы Wilson et al. [9], в которой авторы ввели в анализ дополнительный фактор — уровень кобаламина (кофактора в реакции реметилирования гомоцистеина) в плазме женщин. Для этого исследователями была определена концентрация кобаламина в плазме женщин из групп «случай» и «контроль». Уровень коба-ламина, находящийся в нижней четверти его распределения в группе контроля, был принят за низкий. Генотип 66GG ассоциировался с 4,8-кратным увеличением риска рождения ребенка с ВПР ЦНС у женщин с низким уровнем кобаламина, без учета этого уровня ассоциация замены A66G MTRR с ВПР ЦНС не достигала статистической значимости.

В литературе представлены данные и о других полиморфных локусах в генах фолатного цикла, роль которых с этиологии ВПР ЦНС изучалась разными группами исследователей. Для большинства ло-кусов ассоциации показано не было, но количество работ, проведенных с целью её выявления, слишком мало для того, чтобы делать выводы о влиянии исследуемых аллельных вариантов на риск рождения ребенка с этим типом аномалий (в основном, это 13 работы).

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ И ГЕНОТИП МАТЕРИ

Врожденные пороки системы кровообращения представляют собой большую гетерогенную группу аномалий развития сердца и кровеносных сосудов

и, как и ВПР ЦНС, занимают лидирующие позиции в структуре врожденных пороков развития. Наиболее распространенными ВПР СК являются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, транспозиция магистральных артерий, тетрада Фалло и коартикация аорты [6]. Часть ВПР СК характеризуются высокой летальностью в неонатальный период и в период до 1 года жизни (при отсутствии адекватной терапии и, прежде всего, хирургического вмешательства). Некоторые же виды ВПР СК не представляют жизненной угрозы либо требуют операции лишь к 8-10 годам.

Как и в случае ВПР ЦНС, ассоциации выявлялись в основном в единичных исследованиях и не подтверждались в других работах. Наиболее часто анализируемым локусом был локус С677Т гена MTHFR: по данному локусу было опубликовано 10 ассоциативных работ и 2 мета-анализа — авторами Verkleij-Hagoort et al. [30] (включено 4 исследования) и Van

Beynum et al. [44] (включено 6 исследований). Из вышеуказанных работ ассоциации были показаны только в группах женщин, чьи дети имели синдром Дауна (работа Brandalize et al. [24]), а также в исследовании Hobbs et al. [33] при введении в анализ дополнительного фактора — индекса массы тела женщин из обследуемых выборок (ожирение является одним из факторов риска рождения ребенка с рядом врожденных пороков, включая ВПР СК [35]). Женщины, страдающие ожирением (индекс массы тела > 30) и являющиеся носителями генотипа ТТ имели 4,6-кратное увеличение риска рождения ребенка с ВПР СК по сравнению с женщинами с генотипом СС, чей индекс массы тела не превышал 25. Когда в группу «случай» и «контроль» были включены женщины, страдающие ожирением, генотип ТТ ассоциировался с 3,9-кратным увеличением риска. Учет индекса массы тела позволил этим авторам выявить также ассоциацию замены G742A в гене BHMT с риском ВПР СК, а учет таких факторов, как употребление женщиной алкоголя и курение — ассоциацию полиморфного локуса C776G в гене TCII.

В нашем предыдущем исследовании на выборке русской этнической принадлежности (48 женщин в группе «случай» и 375 женщин в группе «контроль») мы показали ассоциацию локусов A2756G в гене MTR и A1298C в гене MTHFR со снижением риска ВПР СК (OR = 0,56, C.I. = 0,34-0,92 и OR = 0,45, C.I. = 0,26-0,78). Тем не менее, поскольку эти результаты были получены только в одной работе, их нельзя считать окончательными и необходимо подтверждать на других выборках из разных этнических групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Потребление фолата (фолатсодержащих витаминов, а также пищи, богатой фолиевой кислотой) снижает риск рождения ребенка с врожденными аномалиями. В случае ВПР ЦНС снижение риска может достигать 87 %, если женщина начала принимать фолат до наступления беременности и продолжала принимать его в течение всей беременности не реже 5-ти раз в неделю в количестве 400 мкг в сутки [40]. При этом, прием фолата предотвращает ВПР даже тогда, когда у матери не было дефицита фолиевой кислоты в организме. Вероятно, причина этого явления заключается в том, что такие женщины имеют генетически обусловленные дефекты метаболизма фолиевой кислоты. В таком случае женщины-носительницы аллельных вариантов генов, ассоциирующихся с нарушениями в системе фолатного цикла, имеют повышенный риск рождения ребенка с ВПР и, возможно, нуждаются в дополнительном приеме фолатов при планировании и вынашивании беременности.

Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного обмена с риском врожденных аномалий

Выражение признательности

Работа была поддержана Федеральной целевой программой «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (ГК № 14.740.11.0734), а также Фондом поддержки Медико-Биотехнологических исследований.

проводится с середины 90-х годов в различных лабораториях мира и продолжает проводиться в настоящее время. Тем не менее, до сих пор ни один из исследовавшихся полиморфных локусов не показал ассоциации, стабильно реплицирующейся на разных популяционных группах. В основном, имеются единичные данные об ассоциации какого-либо локуса с риском ВПР в одной или нескольких этнических группах и ряд данных об отсутствии ассоциации на выборках из других стран.

Причины низкой воспроизводимости результатов ассоциативных исследований могут заключаться как в особенностях проведения этих исследований, так и в межпопуляционных различиях и неодинаковой представленности отдельных видов ВПР в выборках, сформированных разными авторами. Среди особенностей проведения исследований стоит отдельно отметить такой важный фактор, как размер анализируемых групп, от которого зависит статистическая мощность выполняемого исследования. Например, при частоте встречаемости аллельного варианта гена около 30 % и выборке с количеством образцов 300 в группе «случай» и 300 в группе «контроль» с вероятностью 80 % можно выявить ассоциацию с OR лишь не меньше 1,4. Ассоциация с меньшим значением OR может быть пропущена. Как видно из данных литературы, большая часть работ была проведена на выборках размером не более 200 человек, поэтому не исключено, что причиной невозможнос-

ти реплицировать ассоциацию в ряде работ была нехватка статистической мощности. Кроме того, нельзя исключить и возможные ошибки генотипирования, которые могут приводить к ложноположительным и ложноотрицательным результатам.

К межпопуляционным различиям относятся как генетические различия, так и различия в действии факторов окружающей среды, которые могут модулировать эффект аллельных вариантов, например, уровня потребления фолата и других компонентов цикла фолиевой кислоты, таких как кобаламин и другие кофакторы. Генетические различия — это, во-первых, отличия в частотах встречаемости аллелей между популяциями (например, аллель 677Т гена MTHFR встречается в российской популяции с частотой 29 %, а в китайской — 45 % [20]). Во-вторых, это межпопу-ляционные различия групп сцепления генетических маркеров. Полиморфный локус, показавший ассоциацию с риском ВПР в одной популяции, может быть на самом деле сцеплен с каким-либо другим функциональным локусом именно в этой популяции, который и является истинно ассоциированным с заболеванием, внося вклад в его предрасположенность.

Полностью решить проблемы вопроизводимости представляется маловероятным. Тем не менее, чтобы противоречивые результаты встречались реже, в дальнейших исследованиях стоит уделять внимание размеру и однородности выборок, а также попытаться учесть влияние внешних факторов.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Ассоциация полиморфных аллелей генов фолатного обмена с привычным невынашиванием беременности /Бескровайная Т.С., Гудзенко С.В., Тверская С.М. и др. //Пробл. репрод. - 2006. - № 1. - С. 53-60.

2. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного обмена с риском врожденных аномалий развития /Вайнер А.С., Кудрявцева Е.А., Жечев Д.А.и др. //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. - № 3 - С. 10-16.

3. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития /Вайнер А.С., Жечев Д.А., Кечин А.А. и др. //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. -

№ 2. - С. 3-10.

4. Не выявлено ассоциации полиморфных локусов генов фолатного цикла (C677T и A1298C MTHFR, C1420T SHMT1 и G1958A MTHFD) с риском развития рака молочной железы в Западно-Сибирском регионе России /Вайнер А.С., Боярских У.А., Воронина Е.Н. и др. //Мол. биология. - 2010. - Т. 44, № 5. - С. 816-823.

5. Полиморфизм C677T гена MTHFR как фактор риска врожденной патологии у потомства / Панкова Е.Е., Зинченко Л.В., Матулевич С.А.

и др. //Кубан. науч. мед. вестн. - 2009. - Т. 6, № 111. - С. 144-147.

6. Шарыкин А.С. Врожденные пороки сердца: Руков. для педиатров, кардиологов, неонатологов /Шарыкин А.С. - М., 2005. - 384 с.

7. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review /Botto L.D., Yang Q. et al. //Am. J. Epi-dem. - 2000. - V. 151, N 9. - P. 862-877.

8. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C->T and 1298A->C mutations are associated with DNA hypomethylation /Castro R., Rivera I., Ravasco P. et al. //J. Med. Genet. - 2004. - V. 41, N 6. - P. 454-458.

9. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida /Wilson A., Platt R., Wu Q. et al. //Mol. Genet. Metab. - 1999. - V. 67, N 4. - P. 317-323.

10. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? /Van Der Put N.M., Gabreels F., Stevens E.M. et al. //Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62, N 5. - P. 1044-1051.

11. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate cyclohydrola-

se/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group /Brody L.C., Conley M., Cox C. et al. //Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V. 71, N 5. - P. 1207-1215.

12. A1298C polymorphism of the MTHFR gene and neural tube defects in the state of Yucatan, Mexico /Gonzalez-Herrera L., Castillo-Zapata I.,

Garcia-Escalante G. et al. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2007. - V. 79, N 8. - P. 622-626.

13. Analysis of the MTHFD1 promoter and risk of neural tube defects /Carroll N., Pangilinan F., Molloy A.M. et al. //Hum. Genet. - 2009. -

V. 125, N 3. - P. 247-256.

14. Association between 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms and conotruncal heart defects /Storti S., Vittorini S., Lascone M.R. et al. //Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. - V. 41, N 3. - P. 276-280.

15. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study /Nurk E., Tell G.S., Refsum H. et al. //Am. J. Med. - 2004. - V. 117, N 1. - P. 26-31.

16. Associations between single nucleotide polymorphisms in folate uptake and metabolizing genes with blood folate, homocysteine, and DNA uracil concentrations /Devos L., Chanson A., Liu Z. et al. //Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - V. 88, N 4. - P. 1149-1158.

17. Association of congenital cardiac defects and the C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism /Wintner S., Hafner E., Stonek F. et al. //Prenat. Diagn. - 2007. - V. 27, N 8. - P. 704-708.

18. Confirmation of the R653Q polymorphism of the trifunctional C1-synthase enzyme as a maternal risk for neural tube defects in the Irish population /Parle-Mcdermott A., Kirke P.N., Mills J.L. et al. //Eur. J. Hum. Genet. - 2006. - V. 14, N 6. - P. 768-772.

19. Congenital heart defects, maternal homocysteine, smoking, and the 677 C>T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: evaluating gene-environment interactions /Hobbs C.A., James S.J., Jernigan S. et al. //Am. J. Obstet. Gynec. - 2006. - V. 194, N 1. - P. 218-224.

СИСТЕМА ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: ЭФФЕКТ МАТЕРИНСКОГО ГЕНОТИПА

20. Correlation of polymorphism of MTHFRs and RFC-1 genes with neural tube defects in China /Shang Y., Zhao H., Niu B. et al. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2008. - V. 82, N 1. - P. 3-7.

21. Gene-gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population /Relton C.L., Wilding C.S., Pearce M.S. et al. //J. Med. Genet. - 2004. - V. 41, N 4. - P. 256-260.

22. Epigenetic epidemiology of the developmental origins hypothesis /Waterland R.A., Michels K.B. //Annu Rev. Nutr. - 2007. - V. 27. - P. 363-388.

23. Evaluation of a methylenetetrahydrofolate-dehydrogenase 1958G>A polymorphism for neural tube defect risk /De Marco P., Merello E., Ca-levo M. G. et al. //J. Hum. Genet. - 2006. - V. 51, N 2. - P. 98-103.

24. Evaluation of C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene as maternal risk factors for Down syndrome and congenital heart defects /Brandalize A. P., Bandinelli E., Dos Santos P.A. et al. //Am. J. Med. Genet. A. - 2009. - V. 149A, N 10. - P. 2080-2087.

25. Folic acid-containing supplement consumption during pregnancy and risk for oral clefts: a meta-analysis /Badovinac R.L., Werler M.M., Williams P.L. et al. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2007. - V.79, N 1. - P. 8-15.

26. Homocysteine concentrations and molecular analysis in patients with congenital heart defects /Galdieri L.C., Arrieta S.R., Silva C.M. et al. //Arch. Med. Res. - 2007. - V. 38, N 2. - P. 212-218.

27. Homocysteine metabolism in families from southern Italy with neural tube defects: role of genetic and nutritional determinants /Grandone E., Corrao A.M., Colaizzo D. et al. //Prenat. Diagn. - 2006. - V. 26, N 1. - P. 1-5.

28. Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects /Zhu H., Wicker N.J., Shaw G.M. et al. //Mol. Genet. Metab. - 2003. - V. 78, N 3. - P. 216-221.

29. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities /Cze-izel A.E., Dobo M., Vargha P. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2004. - V. 70, N 11. - P. 853-861.

30. Hyperhomocysteinemia and MTHFR polymorphisms in association with orofacial clefts and congenital heart defects: a meta-analysis /Ver-kleij-Hagoort A., Bliek J., Sayed-Tabatabaei F. et al. //Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - V. 143A, N 9. - P. 952-960.

31. Low erythrocyte folate status and polymorphic variation in folate-related genes are associated with risk of neural tube defect pregnancy / Relton C.L., Wilding C.S., Laffling A.J. et al. //Mol. Genet. Metab. - 2004. - V. 81, N 4. - P. 273-281.

32. Maternal and offspring MTHFR gene C677T polymorphism as predictors of congenital atrial septal defect and patent ductus arteriosus /Zhu W.L., Li Y., Yan L. et al. //Mol. Hum. Reprod. - 2006. - V. 12, N 1. - P. 51-54.

33. Maternal folate-related gene environment interactions and congenital heart defects /Hobbs C.A., Cleves M.A., Karim M.A. et al. //Obstet. Gynec. - 2010. - V. 116, N 2. - P. 316-322.

34. Maternal MTHFR 677C>T is a risk factor for congenital heart defects: effect modification by periconceptional folate supplementation /Van Beynum I.M., Kapusta L., Den Heijer M. et al. //Eur. Heart J. - 2006. - V. 27, N 8. - P. 981-987.

35. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis /Stothard K.J., Tennant P.W., Bell R. et al. //Jama. - 2009. - V. 301, N 6. - P. 636-650.

36. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Incidence of the C677T mutation in a Siberian female population /Belkovets A.V., Kurilovich S.A., Agarwal D.P. //Anthropol. Anz. - 2001. - V. 59, N 1. - P. 19-25.

37. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and the risk of anencephaly in Mexico /Munoz J.B., Lacasana M., Cavazos et al. //Mol. Human Repr. - 2007. - V. 13, N 6. - P. 419-424

38. Nutritional and genetic determinants of vitamin B and homocysteine metabolisms in neural tube defects: a multicenter case-control study /Candito M., Rivet R., Herbeth B. et al. //Am. J. Med. Genet. A. - 2008. - V. 146A, N 9. - P. 1128-1133.

39. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study /MRC Vitamin Study Research Group //Lancet. -

1991. - V. 338, N 8760. - P. 131-137.

40. Prevention of NTDs with periconceptional multivitamin supplementation containing folic acid in China /Chen G., Song X., Ji Y. et al. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2008. - V. 82, N 8. - P. 592-596.

41. Teratogenic causes of malformations /Gilbert-Barness E. //Ann. Clin. Lab. Sci. - 2010. - V. 40, N 2. - P. 99-114.

42. The 19-bp deletion polymorphism in intron-1 of dihydrofolate reductase (DHFR) may decrease rather than increase risk for spina bifida in the

Irish population /Parle-Mcdermott A., Pangilinan F., Mills J.L. et al. //Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - V. 143A, N 11. - P. 1174-1180.

43. The methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD1) 1958G>A variant is not associated with spina bifida risk in the Dutch population

/Van Der Linden I.J., Heil S.G., Kouwenberg I.C. et al. //Clin. Genet. - 2007. - V. 72, N 6. - P. 599-600.

44. The MTHFR 677C->T polymorphism and the risk of congenital heart defects: a literature review and meta-analysis /Van Beynum I.M., Den

Heijer M., Blom H.J. et al. //Qjm. - 2007. - V. 100, N 12. - P. 743-753.

45. The «thermolabile» variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: An evaluation of genetic risk and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother /Shields D.C., Kirke P.N., Mills J.L. et al. //Am. J. Hum. Genet. - 1999. - V. 64, N 4. - P. 1045-1055.

46. Two MTHFR polymorphisms, maternal B-vitamin intake, and CHDs /Van Driel L.M., Verkleij-Hagoort A.C., De Jonge R. et al. //Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2008. - V. 82, N 6. - P. 474-481.

47. Relationship between polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase and congenital heart defect /Cheng J., Zhu W.L., Dao J.J. et al. //Biomed. Environ. Sci. - 2005. - V. 18, N 1. - P. 58-64.

48. Variation and expression of dihydrofolate reductase (DHFR) in relation to spina bifida /Van Der Linden I.J., Nguyen U., Heil S.G. et al. //Mol. Genet. Metab. - 2007. - V. 91, N 1. - P. 98-103.

49. Vitamin dificiencies and neural tube defects /Smithells R.W., Sheppard S., Schorah C.J. //Arch. Dis. Child. - 1976. - V. 51, N 12. - P. 944-950.