МОНОКЛОНАЛЬНОЕ ТЕЛО ПРОТИВ АМИЛОИДА БЕТА

1. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое распознает конформационный эпитоп и связывается с полимерными растворимыми амилоидными пептидами, олигомерными амилоидными пептидами, полимерными растворимыми амилоидными Аβ пептидами и/или олигомерными амилоидными Аβ пептидами, включая множество мономерных Aβ1-42 пептидов соответственно.
2. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.1, которое связывается с Аβ мономерным пептидом 1-40, с растворимым полимерным и/или олигомерным амилоидным пептидом, включающим множество Аβ1-42 мономерных пептидов, причем антитело практически не связывается с Аβ мономерным пептидом 17-40, существенно слабее связывается с Аβ мономерным пептидом 1-28 и/или проявляет промежуточный уровень связывания с мономерным пептидом 1-42.
3. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.1, которое при совместном инкубировании с Аβ пептидом, включающим ряд аминокислотных остатков, выбранных по меньшей мере из 30, по меньшей мере из 35, по меньшей мере из 38, по меньшей мере из 40 аминокислотных остатков и 42 аминокислотных остатков в мономерной и/или олигомерной форме, ингибирует агрегирование Аβ мономеров и/или олигомеров с высокомолекулярными полимерными фибриллами.
1-40
1-42
1-42
4. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.1, которое предпочтительно связывается с Aβ мономерным пептидом, а также с Аβ олигомерными и/или полимерными пептидами, но существенно слабее связывается с Аβ мономерным пептидом 1-28 и/или проявляет промежуточное связывание с мономерным пептидом 1-42, и/или существенно не связывается с Аβ мономерным пептидом 17-40, и при совместном инкубировании с ранее сформированными высокомолекулярными полимерными амилоидными фибриллами или филаментами, которые сформировались путем агрегирования Аβ мономерных и/или олигомерных пептидов, способно к дезагрегированию ранее сформированных полимерных фибрилл или филаментов, особенно по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 50%, но особенно по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или более.
1-40
1-28
17-40
1-38
1-39
1-41
1-42
5. Моноклональное антитело по п.1, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое проявляет высокую специфичность в отношении Aβ мономерных пептидов, а также растворимых полимерных и/или олигомерных амилоидных пептидов, включающих множество Aβ1-42 мономерных пептидов, но практически не вступает в перекрестное взаимодействие или вступает умеренно с Aβ, Aβ, Aβ, Aβ, Aβ и/или Aβ мономерными пептидами.
6. Моноклональное антитело по п.1, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое способно понизить общее содержание растворимого Аβ в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенными концентрациями растворимого Аβ в мозге.
7. Моноклональное антитело по п.1, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое способно растворять и/или разрушать бляшки, таким образом понижая нагрузку бляшек в мозге животного, предпочтительно млекопитающего, но особенно человека с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге.
8. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое обладает специфическими свойствами антитела, вырабатываемого гибридомными клетками линии EJ1A9, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2844.
9. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, вырабатываемое гибридомными клетками линии EJ1A9, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2844.
1-15
10. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое получено к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, Aβ, модифицированной частями молекулы в виде гидрофобной пальмитиновой кислоты, причем указанная гидрофобная часть молекулы ковалентно связана с каждым концом через аминокислоту, выбранную из лизина или какой-либо другой соответствующей аминокислоты или аминокислотного аналога, и способна выступать в качестве линкерной молекулы.
11. Вариабельная область легкой цепи, включающая аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 7, или ее функциональная часть, включающая по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR легкой цепи с полипептидной последовательностью, выбранной из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 9-11.
12. Вариабельная область тяжелой цепи, включающая аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 8, или ее функциональная часть, включающая по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR тяжелой цепи с полипептидной последовательностью, выбранной из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 12-14.
13. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое включает вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 7, или ее функциональной части, включающей по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR легкой цепи с полипептидной последовательностью, выбранной из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 9-11.
14. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое включает вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 8, или ее функциональной части, включающей по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR тяжелой цепи с полипептидной последовательностью, выбранной из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 12-14.
15. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое включает аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7-8, причем антитело изменено внедрением по меньшей мере одного, по меньшей мере двух или по меньшей мере трех или более консервативных замещений в последовательностях SEQ ID NO: 7-8, причем антитело существенным образом поддерживает свою полную функциональность, и в котором аминокислота в положении 52 выбрана из какой-либо аминокислоты из группы, состоящей из цистеина, тирозина и серина, и только из цистеина.
16. Выделенная область CDR, включающая аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 9-14.
17. Выделенный полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи по п.11.
18. Выделенный полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи по п.12.
19. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.13.
20. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.14.
21. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.1.
22. Выделенный полинуклеотид, включающий по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 15-16.
23. Терапевтическая композиция, включающая антитело или его функциональные части по п.1 в терапевтически эффективном количестве и необязательно дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или эксципиент.
24. Способ лечения заболеваний и расстройств, вызываемых или связанных с амилоидом или амилоидоподобными белками, в том числе амилоидоз, включающий введение антитела или его функциональную часть по п.1.
25. Композиция по п.23, дополнительно включающая также биологически действующее вещество, выбранное из одного или нескольких соединений, применяемых в лечении заболеваний и расстройств, вызванных или связанных с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз, соединений против окислительного стресса, противоапоптических соединений, хелаторов металлов, ингибиторов репарации ДНК, например пирензепина и метаболитов, 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты, 1,3-пропандисульфоната, активаторов секретазы, ингибиторов β- и γ-секретазы, тау белков, нейротрансмиттеров, разрушителей β-слоев, противовоспалительных молекул или ингибиторов холинэстеразы, например такрина, ривастигмина, донепезила, галантамина и/или пищевых добавок.
1-15
1-15
1-15
26. Способ получения антитела, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.1, включающий повышение содержания в организме соответствующего хозяина антител к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, выбранного из β-амилоидного пептида Aβ, β-амилоидного пептида Aβ, модифицированного одной или несколькими гидрофобными частями молекулы, β-амилоидного пептида Aβ, модифицированного частью молекулы пальмитиновой кислотой, причем указанная гидрофобная часть молекулы ковалентно связана с каждым из концов через аминокислоту, выбранную из лизина или какой-либо другой соответствующей аминокислоты или аналога аминокислоты, и может служить молекулой-линкером; и выделение антитела.
27. Способ лечения или облегчения симптомов заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз, неврологические заболевания, например болезнь Альцгеймера (БА), и заболевания или состояния, отличающиеся утратой когнитивного объема памяти, например умеренное когнитивное поражение, болезнь диффузных поражений телец Леви, синдром Дауна, наследственное цереброспинальное кровоизлияние с амилоидозом (типа Dutch); комплекс паркинсонизм-деменция о.Гуам, и другие заболевания, которые основаны или связаны с амилоидоподобными белками, например прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейсфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИД, амиотропный латеральный склероз, миозит с включенными тельцами (МВТ), диабет взрослых, старческий кардиальный амилоидоз, эндокринные опухоли и дегенерация желтого пятна у субъекта, включающий введение моноклонального антитела или его функциональных частей по п.1 субъекту таким образом, что симптомы заболевания или расстройства лечат и/или облегчают.
28. Способ лечения или облегчения симптомов заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз - группу заболеваний и расстройств, связанных с формированием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и возрастной амилоидоз, например, заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, неврологические расстройства, например болезнь Альцгеймера (БА), и заболевания или состояния, отличающиеся утратой когнитивного объема памяти, например умеренное когнитивное поражение, болезнь диффузных поражений телец Леви, синдром Дауна, наследственное цереброспинальное кровоизлияние с амилоидозом (типа Dutch); комплекс паркинсонизм-деменция о.Гуам, а также другие заболевания, которые основаны или связаны с амилоидоподобными белками, например прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейсфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИД, амиотропный латеральный склероз, диабет взрослых, старческий кардиальный амилоидоз, эндокринные опухоли и другие заболевания, включая дегенерацию желтого пятна, включающий введение композиции по п.23.
29. Терапевтическая композиция, включающая моноклональное антитело, в том числе какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.10 в терапевтически эффективном количестве, и необязательно дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или эксципиент.
30. Способ снижения нагрузки бляшек в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.1.
31. Способ снижения количества бляшек в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.1.
32. Способ снижения общего количества растворимого Аβ в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенными концентрациями растворимого Аβ в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.1.
33. Способ сохранения или повышения когнитивного объема памяти у субъекта, у которого проявляется связанное с амилоидом заболевание или состояние, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.1.
34. Линия клеток, отличающаяся тем, что она вырабатывает моноклональное антитело по п.1.
35. Линия клеток, отличающаяся тем, что они образуют моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело обладает отличительными свойствами антитела, образуемого гибридомой EJ1A9, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2844, или линия клеток является гибридомой EJ1A9, депонированная 25 мая 2007 года и получившая коллекционный номер DSM ACC2844.
36. Способ диагностики предрасположенности к связанному с амилоидом заболеванию или состоянию у пациента, включающий определение иммуноспецифического связывания моноклонального антитела или его действующего фрагмента с эпитопом амилоидного белка в образце или in situ, который включает стадии:
(а) приведения образца, или специфической части тела, или области тела, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.1, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставления возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявления формирования иммунологического комплекса, и
(г) корреляции наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела субъекта.
37. Способ определения степени нагрузки амилоидогенных бляшек в ткани субъекта, включающий:
(а) получение образца, представляющего ткань исследуемого субъекта,
(б) исследование в указанном образце наличия амилоидного белка с моноклональным антителом по п.1,
(в) определение количества антитела, связанного с антигеном, и
(г) расчет нагрузки бляшек в ткани субъекта.
38. Способ мониторинга минимального остаточного заболевания у субъекта после лечения по меньшей мере одним моноклональным антителом или его функциональной частью по п.1, причем указанный способ включает:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела субъекта, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.1, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляцию наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела, и
(д) сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальной контрольной величиной,
причем повышение количества указанного агрегата по сравнению с нормальной контрольной величиной показывает, что у указанного субъекта все еще сохранилось минимальное остаточное заболевание.
39. Способ прогнозирования восприимчивости субъекта, подвергаемого лечению по меньшей мере одним моноклональным антителом или его функциональной частью по п.1, включающий:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела субъекта, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.1, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляцию наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела, и
(д) сравнение количества указанного иммунологического комплекса до и после начала лечения,
причем снижение количества указанного агрегата показывает, что у указанного субъекта велика вероятность проявления восприимчивости к лечению.
40. Набор для анализа, включающий по меньшей мере одно антитело или его функциональную часть по п.1 и необязательно дополнительно включающий инструкции по применению антител для связывания амилоидного белка для формирования иммунологического комплекса и выявления формирования иммунологического комплекса таким образом, что наличие или отсутствие иммунологического комплекса коррелирует с наличием или отсутствием амилоидного белка.
1-15
41. Эпитоп Аβ, который специфически распознается моноклональным антителом, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем антитело получено к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, Aβ, модифицированного гидрофобными частями молекулы пальмитиновой кислотой, причем указанная гидрофобная часть молекулы ковалентно связана с каждым концом через аминокислоту, например лизин или какую-либо другую соответствующую аминокислоту или аминокислотный аналог, и способна выступать в качестве линкерной молекулы.
42. Эпитоп Аβ, который специфически распознается моноклональным антителом или его функциональной частью по п.15.
43. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.1, которое связывается с Аβ мономерными пептидами, имеющими по меньшей мере 30, особенно по меньшей мере 35, более предпочтительно по меньшей мере 38, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 аминокислотных остатков, но практически не проявляющее связывания с Аβ мономерным пептидом 17-40.
44. Полинуклеотид, который гибридизируется в жестких условиях с полинуклеотидной последовательностью по п.21.
45. Полинуклеотид, который гибридизируется в жестких условиях с полинуклеотидной последовательностью по п.22.
1-42
46. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое распознает и связывается с конформационным эпитопом, а также связывается с полимерным растворимым амилоидом, амилоидными фибриллами, амилоидными волокнами, полимерными растворимыми Аβ пептидами, включающими множество Аβ мономерных пептидов, и/или с Аβ фибриллами или волокнами, включающими множество указанных полимерных пептидов соответственно.
47. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46, которое связывается с Аβ мономерным пептидом 1-42, причем антитело практически не связывается с Аβ мономерным пептидом 17-40 и значительно слабее связывается с Аβ мономерным пептидом 1-28.
48. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46, которое при совместном инкубировании с Аβ пептидом, включающим ряд аминокислотных остатков, выбранных по меньшей мере из 30, по меньшей мере из 35, по меньшей мере из 38, по меньшей мере из 40 аминокислотных остатков и 42 аминокислотных остатков в мономерной и/или олигомерной форме, ингибирует агрегирование Аβ мономеров и/или олигомеров в высокомолекулярные полимерные фибриллы.
1-42
49. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46, причем указанное антитело связывается с Aβ1-42 мономерным пептидом, а также с полимерными растворимыми Аβ пептидами, включающими множество Aβ1-42 мономерных пептидов, и с Аβ фибриллами или волокнами, включающими множество указанных полимерных пептидов, но существенно слабее связывается с Аβ мономерным пептидом 1-28 и/или практически не связывается с Аβ мономерным пептидом 17-40, и при совместном инкубировании с ранее сформированными высокомолекулярными полимерными амилоидными фибриллами или филаментами, сформированными путем агрегирования Аβ мономерных и/или олигомерных пептидов, способно дезагрегировать ранее сформированные полимерные фибриллы или волокна, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, особенно по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 50%, но особенно предпочтительно по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или более.
1-42
1-28
17-40
50. Моноклональное антитело по п.46, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое проявляет высокую специфичность в отношении Aβ мономерных пептидов и полимерных растворимых Аβ пептидов, включающих множество Аβ1-42 мономерных пептидов, а также Аβ фибрилл или волокон, включающих множество указанных полимерных пептидов, но практически не проявляет или проявляет умеренную перекрестную реактивность к Aβ и/или Aβ мономерным пептидам.
51. Моноклональное антитело по п.46, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое способно снижать общее количество растворимого Аβ в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенными концентрациями растворимого Аβ в мозге.
52. Моноклональное антитело по п.46, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, которое способно растворять и/или разрушать бляшки, таким образом снижая нагрузку бляшек в мозге животного, особенно млекопитающего, но предпочтительно человека с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге.
53. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело обладает отличительными свойствами антитела, образуемого линией гибридомных клеток FG1F9E4, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2845.
54. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, образуемое линией гибридомных клеток FG1F9E4, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2845.
55. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело обладает отличительными свойствами антитела, образуемого линией гибридомных клеток FK2A6A6, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2846.
56. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, образуемое линией гибридомных клеток FK2A6A6, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2846.
22-35
29-40
57. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем это антитело было получено к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, Аβ и Аβ, соответственно, модифицированного гидрофильной частью молекулы полиэтиленгликолем (ПЭГ), причем указанная гидрофильная часть молекулы ковалентно связана с каждым из концов через аминокислоту, выбранную из лизина, глутаминовой кислоты, цистеина и какой-либо другой соответствующей аминокислоты или аналога аминокислоты, и способного выступать в качестве линкерной молекулы.
58. Вариабельная область легкой цепи, включающая аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 17 и SEQ ID NO: 19, или ее функциональную часть, включающую по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR легкой цепи, чьи полипептидные последовательности выбраны из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 21-23.
59. Вариабельная область тяжелой цепи, включающая аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 18 и SEQ ID NO: 20, или ее функциональную часть, включающую по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR тяжелой цепи, чьи полипептидные последовательности выбраны из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 24-26.
60. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело включает вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 17 и SEQ ID NO: 19, или их функциональной части, включающей по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR легкой цепи, чьи полипептидные последовательности выбраны из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 21-23.
61. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело включает вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 18 и SEQ ID NO: 20, или их функциональной части, включающей по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три области CDR тяжелой цепи, чьи полипептидные последовательности выбраны из одной или нескольких последовательностей SEQ ID NO: 24-26.
62. Моноклинальное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, включающие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 17-18, причем антитело изменено внедрением по меньшей мере одного, по меньшей мере двух или по меньшей мере трех или нескольких консервативных замещений в последовательностях SEQ ID NO: 17-18, причем антитело существенным образом сохраняет свою полную функциональность, и в котором аминокислота в положении 52 выбрана из какой-либо аминокислоты из группы, состоящей из цистеина, тирозина и серина, и только из одного цистеина.
63. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, включающие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 19-20, причем антитело изменено внедрением по меньшей мере одного, по меньшей мере двух или по меньшей мере трех или нескольких консервативных замещений в последовательностях SEQ ID NO: 19-20, причем антитело существенным образом сохраняет свою полную функциональность, и в котором аминокислота в положении 52 выбрана из какой-либо аминокислоты из группы, состоящей из цистеина, тирозина и серина, и только из одного цистеина.
64. Выделенная область CDR, включающая аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 21-23.
65. Выделенный полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи по п.58.
66. Выделенный полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи по п.59.
67. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.60.
68. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.61.
69. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его функциональные части по п.46.
70. Выделенный полинуклеотид, включающий по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 27-28.
71. Выделенный полинуклеотид, включающий по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 29-30.
72. Терапевтическая композиция, включающая моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46 в терапевтически эффективном количестве, и необязательно дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или эксципиент.
73. Способ лечения заболеваний или расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз, заключающийся во введении антитела или его функциональной части по п.46.
74. Композиция по п.72, дополнительно включающая биологически действующее вещество, выбранное из одного или нескольких соединений, применяемых в лечении заболеваний и расстройств, вызванных или связанных с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз, соединений против оксидативного стресса, противоапоптических соединений, хелаторов металлов, ингибиторов репарации ДНК, например пирензепина и метаболитов, 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты, 1,3-пропандисульфоната, активаторов секретазы, ингибиторов β- и γ-секретазы, тау белков, нейротрансмиттеров, разрушителей β-слоев, противовоспалительных молекул или ингибиторов холинэстеразы, например такрина, ривастигмина, донепезила, галантамина и/или пищевых добавок.
22-35
29-40
75. Способ получения антитела, включающий какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46, причем указанный способ включает повышение содержания в организме соответствующего хозяина антител к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, выбранного из Аβ и Аβ соответственно, модифицированного одной или несколькими гидрофильными частям молекулы или модифицированного гидрофильной частью молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ), причем указанная гидрофильная часть молекулы ковалентно связана с каждым из концов через аминокислоту, выбранную из лизина, глутаминовой кислоты, цистеина и какой-либо другой соответствующей аминокислоты или аналога аминокислоты, и способна выступать в качестве молекулы-линкера, и выделение антитела.
76. Способ лечения или облегчения симптомов заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз, неврологические расстройства, например болезнь Альцгеймера (БА), и заболевания или состояния, отличающиеся утратой когнитивного объема памяти, например, умеренное когнитивное поражение, болезнь диффузных поражений телец Леви, синдром Дауна, наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом (типа Dutch), комплекс паркинсонизм-деменция о.Гуам, и другие заболевания, которые основаны или связаны с амилоидоподобными белками, например прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейсфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИД, амиотропный латеральный склероз, миозит с включенными тельцами (МВТ), диабет взрослых, старческий кардиальный амилоидоз, эндокринные опухоли и дегенерация желтого пятна у субъекта, включающий введение моноклонального антитела или его функциональных частей по п.46 субъекту таким образом, что симптомы заболевания или расстройства лечат и/или облегчают.
77. Способ лечения или облегчения симптомов заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом или амилоидоподобными белками, у субъекта, нуждающегося в этом, включая амилоидоз - группу заболеваний и расстройств, связанных с формированием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и возрастной амилоидоз, например заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, неврологические расстройства, например болезнь Альцгеймера (БА), и заболевания или состояния, отличающиеся утратой когнитивного объема памяти, например умеренное когнитивное поражение, болезнь диффузных поражений телец Леви, синдром Дауна, наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом (типа Dutch); комплекс паркинсонизм-деменция о.Гуам, а также другие заболевания, которые основаны или связаны с амилоидоподобными белками, например прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейсфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИД, амиотропный латеральный склероз, диабет взрослых, старческий кардиальный амилоидоз, эндокринные опухоли и другие заболевания, включая дегенерацию желтого пятна, включающий введение композиции по п.72.
78. Терапевтическая композиция, включающая моноклональное антитело, в том числе какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.57 в терапевтически эффективном количестве, и необязательно дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или эксципиент.
79. Способ снижения нагрузки бляшек в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.46.
80. Способ снижения количества бляшек в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенной нагрузкой бляшек в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.46.
81. Способ снижения общего количества растворимого Аβ в мозге субъекта с заболеванием или состоянием, связанным с повышенными концентрациями растворимого Аβ в мозге, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.46.
82. Способ удержания или повышения когнитивного объема памяти у субъекта с признаками связанного с амилоидом заболевания или состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества моноклонального антитела по п.46.
83. Линия клеток, отличающаяся тем, что они образуют моноклональное антитело п.46.
84. Линия клеток, отличающаяся тем, что она образует моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его части, причем указанное антитело обладает отличительными свойствами антитела, образуемого гибридомой FG1F9E4, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2845, или линия клеток является гибридомой FG1F9E4, депонированная 25 мая 2007 года и получившая коллекционный номер DSM ACC2845.
85. Линия клеток, отличающаяся тем, что она образует моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его части, причем указанное антитело обладает отличительными свойствами антитела, образуемого гибридомой FK2A6A6, депонированной 25 мая 2007 года и получившей коллекционный номер DSM ACC2846, или линией клеток является гибридома FK2A6A6,
депонированная 25 мая 2007 года и получившая коллекционный номер DSM ACC2846.
86. Способ диагностики предрасположенности к связанному с амилоидом заболеванием или состоянием у субъекта, включающий выявление иммуноспецифического связывания моноклонального антитела или его активного фрагмента с эпитопом амилоидного белка в образце или in situ, включающий стадии:
(а) приведения образца, или специфической части тела, или области тела субъекта, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.46, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставления возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявления формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляции наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела субъекта.
87. Способ определения степени нагрузки амилоидогенных бляшек в ткани субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
(а) получение образца, представляющего ткань исследуемого субъекта,
(б) исследование указанного образца на наличие амилоидного белка с моноклональным антителом по п.46,
(в) определение количества антитела, связанного с антигеном, и
(г) расчет нагрузки бляшек в ткани субъекта.
88. Способ мониторинга минимального остаточного заболевания у субъекта после лечения по меньшей мере одним моноклональным антителом или его функциональной частью по п.46, причем указанный способ включает:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела субъекта, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.46, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляцию наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела субъекта, и
(д) сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальной контрольной величиной,
причем повышение количества указанного агрегата по сравнению с нормальной контрольной величиной показывает, что у указанного субъекта все еще сохранилось минимальное остаточное заболевание.
89. Способ прогнозирования восприимчивости субъекта, подвергаемого лечению по меньшей мере одним моноклональным антителом или его функциональной частью по п.46, включающий:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела субъекта, которые предположительно содержат амилоидный белок, в контакт с моноклональным антителом по п.46, причем указанное антитело связывает конформационный эпитоп амилоидного белка,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок для формирования иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляцию наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или специфической части тела, или области тела, и
(д) сравнение количества указанного иммунологического комплекса до и после начала лечения,
причем снижение количества указанного агрегата показывает, что у указанного субъекта велика вероятность проявления восприимчивости к лечению.
90. Набор для проведения анализа, включающий по меньшей мере одно антитело или его функциональную часть по п.46, и необязательно дополнительно включающий инструкции по применению антител с целью связывания амилоидного белка для формирования иммунологического комплекса и выявления формирования иммунологического комплекса таким образом, что наличие или отсутствие иммунологического комплекса коррелирует с наличием или отсутствием амилоидного белка.
22-35
29-40
91. Эпитоп Аβ, который специфически распознается моноклональным антителом, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части, причем указанное антитело было получено к надмолекулярной антигенной конструкции, включающей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида, Аβ и Аβ, соответственно, модифицированного гидрофильной частью молекулы полиэтиленгликолем (ПЭГ), причем указанная гидрофильная часть молекулы ковалентно связана с каждым из концов через аминокислоту, например, лизин или какую-либо другую соответствующую аминокислоту или аналог аминокислоты, и способно выступать в качестве молекулы-линкера.
92. Эпитоп Аβ, который специфически распознается моноклональным антителом или его функциональной частью по п.62.
93. Эпитоп Аβ, который специфически распознается моноклональным антителом или его функциональной частью по п.63.
94. Моноклональное антитело, включая какое-либо функционально эквивалентное антитело или его функциональные части по п.46, которое связывается с Аβ мономерными пептидами, имеющими по меньшей мере 30, особенно по меньшей мере 35, более предпочтительно по меньшей мере 38, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 аминокислотных остатков, но практически не проявляющее связывания с Аβ мономерным пептидом 17-40.
95. Полинуклеотид, который гибридизируется в жестких условиях с полинуклеотидной последовательностью по п.69.
96. Полинуклеотид, который гибридизируется в жестких условиях с полинуклеотидной последовательностью по п.70.
97. Полинуклеотид, который гибридизируется в жестких условиях с полинуклеотидной последовательностью по п.71.