К вопросу о применении пероральных фторхинолонов в терапии острых бактериальных риносинуситов

Рекомендации по ведению больных

К вопросу о применении пероральных фторхинолонов в терапии острых бактериальных риносинуситов

^ А.Ю. Овчинников, Н.А. Мирошниченко, Г.Б. Шаграманян

Кафедра оториноларингологии Стоматологического факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова " МЗ РФ

Среди пациентов, находящихся на лечении в оториноларингологических стационарах, от 15 до 36% составляют больные синуситами. Еще больший процент составляют лица с синуситами среди амбулаторных пациентов с заболеваниями верхних дыхательных путей. Мокси-флоксацин — фторхинолон IV поколения — является высокоэффективным препаратом в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также атипичных штаммов, в том числе пневмококка с множественной лекарственной устойчивостью. Клиническая эффективность моксифлоксацина доказана в контролируемых исследованиях у пациентов с внебольничной пневмонией, обострениями хронического бронхита и острого бактериального риносинусита. Моксифлоксацин продемонстрировал более быстрое разрешение симптомов в сравнении с защищенными пенициллинами, макролидами и другими фторхинолонами.

Ключевые слова: острый бактериальный риносинусит, фторхинолоны, моксифлоксацин.

Воспалительные заболевания около -носовых пазух занимают одно из ведущих мест среди ЛОР-заболеваний. В последние годы общепринятым является термин "риносинусит". Он объединяет группу воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух, так как доказано, что при развитии воспалительного процесса слизистой оболочки полости носа неизменно поражается также слизистая оболочка околоносовых пазух.

Острый риносинусит относится к числу наиболее широко распространенных заболеваний человека, и эта проблема с каждым годом приобретает всё большую актуальность. В странах Европы риносинуситы ежегодно возникают у каждого 7-го человека, в США регистрируется до 31 млн. случаев в год, а в России — свыше 10 млн. случаев в год [1—3]. Высокий уровень заболеваемости обусловлен рядом негативных факторов, которые приводят к повышению частоты риносинуситов: это возрастание числа вирусных заболеваний, увеличение количества антибиотикорезистентных штаммов

Контактная информация: Овчинников Андрей Юрьевич, lorent1@mail.ru

бактерий, большая частота иммунодефи-цитных и аллергических заболеваний.

Неадекватное лечение воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух приводит к увеличению числа случаев хронических процессов, поэтому необходимо более тщательно подходить к выбору и назначению рациональной терапии воспалительных процессов полости носа и околоносовых пазух [4].

Основой этиопатогенеза острого рино-синусита является риногенное инфицирование околоносовых пазух через естественные соустья. Пусковым моментом развития заболевания служит вирусная инфекция, при которой пазухи поражаются почти в 90% случаев. В исследованиях последних лет установлено, что основными возбудителями являются респираторные вирусы (риновирусы, респираторно- синцитиаль -ные вирусы, аденовирусы, коронавирусы). Под воздействием вируса мерцательный эпителий полости носа и пазух теряет реснички, становится рыхлым, развивается отек слизистой оболочки. Вследствие этих процессов, а также активного выброса медиаторов развивается воспалительная ре-

Бактериальные пнносннуснты

акция. В результате происходят нарушение аэрации синусов, инактивация мукоцили-арного клиренса и скопление серозного экссудата в просвете синусов, что продлевает время контакта патогенных бактерий со слизистой оболочкой и способствует бактериальному инфицированию [4].

По данным многочисленных современных исследований, основными возбудителями острого бактериального риноси-нусита являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, обнаруживаемые у взрослых пациентов в 20—43, 22—35 и 2—10% случаев соответственно [5, 6].

В зависимости от длительности заболевания различают:

1) острый синусит (длительность симптомов менее 3 мес и полное их исчезновение после выздоровления);

2) рецидивирующий синусит (от 1 до 4 эпизодов острого синусита в год, периоды между обострениями длятся не менее 8 нед, в это время симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится);

3) хронический синусит (наличие симптомов более 3 мес).

При рутинном осмотре полости носа в случае острого риносинусита определяется патологическое отделяемое в среднем носовом ходе (передняя риноскопия), что, как правило, свидетельствует о возможном поражении лобной и верхнечелюстной пазух, а также передних и средних клеток решетчатого лабиринта. Наличие отделяемого в верхнем носовом ходе (задняя риноскопия) свидетельствует о возможном поражении задних клеток решетчатого лабиринта и клиновидной пазухи. Отделяемого в полости носа может и не быть (при блокировке соустий и большой вязкости отделяемого). Современные типы эндоскопов, как жестких, так и гибких, позволяют осуществить более детальный осмотр полости носа, соустий околоносовых пазух и носоглотки для четкой постановки диагноза.

На базе городской клинической больницы им. С.П. Боткина и городской клинической больницы им. Е.О. Мухина в 2014—2016 годах было проведено исследо-

Haemophilus influenzae

Streptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus

Moraxella catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa

Нет роста микрофлоры

5 10 15 20 25 30 35 Частота, %

Наиболее частые возбудители, выделенные у пациентов с острым риносинуситом (n = 186).

вание микрофлоры слизистой оболочки полости носа при остром риносинусите у 186 пациентов. Наиболее часто определялись Haemophilus influenzae — 30% случаев, Streptococcus pneumoniae — 26%, Staphylococcus aureus — 13%, Moraxella catarrhalis — 11%, Pseudomonas aeruginosa — 6%; не выявлено роста микрофлоры в 14% случаев (рисунок). В проведенном нами исследовании в тройку лидеров, кроме Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, вошел Staphylococcus aureus, потеснив Moraxella catarrhalis на 4-е место.

Рентгенологические методы исследования околоносовых пазух являются самыми распространенными в диагностике риносинуситов. Рентгенологическим признаком синуситов служит снижение пневматизации околоносовых пазух от пристеночного отека слизистой оболочки до тотального понижения прозрачности. Компьютерную томографию околоносовых пазух чаще всего проводят при затянувшихся или хронических синуситах, при развитии осложнений.

Пункция околоносовых пазух как с диагностической, так и с лечебной целью нашла широкое применение в практике российских оториноларингологов. За рубежом в последнее время пункции применяются

Рекомендации по ведению больных

редко, в диагностике предпочтение отдается визуализирующим методам. Пункци-онный метод лечения имеет ряд недостатков: частая негативная реакция больного, необходимость пребывания в стационаре или регулярных визитов в поликлинику; вероятность многократного пунктирова-ния или установки дренажа; возможность проникновения иглы в пограничные области с последующим инфицированием. Также имеются прямые противопоказания для проведения пункции околоносовых пазух.

Однако полностью отказаться от пунк-ционного лечения тоже не совсем правильно. Существуют четкие показания для пункции верхнечелюстной пазухи: отсутствие в течение 3—5 дней эффекта от беспункционной терапии или нарастание клинической симптоматики; тяжелое течение гайморита с угрозой развития внутричерепных осложнений; выраженный болевой синдром; стойкая, не поддающаяся консервативному лечению обструкция естественного соустья. В качестве диагностической манипуляции пункция применяется для оценки эффективности терапии при сохранении клинической симптоматики после курса лечения. Больным с верхнечелюстным синуситом пункцию пазухи следует проводить по строгим показаниям.

По данным Научно-исследовательского клинического института оториноларингологии им. Л.И. Свержевского, количество пункций верхнечелюстных пазух в амбулаторном звене здравоохранения города Москвы постепенно снижается. В 2012 г. было выполнено 27 725 пункций, в 2013 г. — 19 555, в 2014 г. - 18 534, а в 2015 г. - 18 235. Это во многом связано с назначением адекватной комплексной терапии острого гнойного риносинусита, что позволяет добиться эрадикации возбудителя, не прибегая к пункционной тактике лечения.

Наряду с системной антибактериальной терапией обязательно надо проводить местное лечение. Хорошо себя зарекомендовали промывание полости носа солевыми растворами, применение декон-гестантов, препаратов на основе серебра, а также местная муколитическая терапия.

В качестве средства патогенетической терапии рекомендованы интраназальные глю-кокортикостероиды, особенно у пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе.

При лечении острого риносинусита на определенном этапе возникает вопрос о целесообразности применения системной антибактериальной терапии. Антибиотики обеспечивают достоверное улучшение исхода заболевания при бактериальном процессе, а пациенты с вирусным риноси-нуситом не нуждаются в системной анти-биотикотерапии. Поэтому очень важным моментом является интерпретация врачом жалоб, данных осмотра и результатов обследования больного. При необходимости назначения антибактериальных препаратов в связи с трудностями получения материала для микробиологического исследования при остром гнойном бактериальном риносинусите, а также с необходимостью ожидания результатов в течение 3—7 дней антибиотики назначаются эмпирически. Основными принципами антибиотикоте-рапии являются высокая активность антибиотика in vitro в отношении основных возбудителей острого риносинусита, отсутствие клинически значимой антибиотико-резистентности, подтвержденная эффективность и безопасность препарата.

На сегодняшний день уже не является спорным тот тезис, что в амбулаторной практике основным путем введения препаратов должен быть пероральный как наименее травматичный. К преимуществам перорального пути введения можно отнести фармакоэкономический эффект (прямой и непрямой, связанный со стоимостью шприцев, систем и т.д.), в том числе обусловленный возможностью терапии на дому и профилактики ятрогении, инфекционных осложнений.

Прежний стереотип назначения антибиотиков, несмотря на значительные изменения в бактериальном спектре возбудителей, приводит к усилению их резистентности к определенной группе антибактериальных препаратов. Поэтому при подборе эффективного антибактериального препарата следует учитывать как этиологию заболевания,

Бактериальные пнносннуснты

возраст больного, соматические заболевания, тяжесть течения воспалительного процесса, иммунный статус, метаболические особенности печени и почек, так и широту спектра антибактериальной активности препарата, его биодоступность, чувствительность микроорганизмов к препарату, незначительные побочные эффекты.

Всем вышеперечисленным требованиям отвечают фторхинолоны. Популярность этой группы средств объясняется следующими обстоятельствами: респираторные фторхинолоны обладают широким спектром активности в отношении практически всех потенциальных возбудителей острого риносинусита, включая пневмококки (независимо от их чувствительности к пенициллину и/или макролидам), атипичные и грамотрицательные микроорганизмы [7, 8]. Ярким представителем этой группы препаратов является моксифлоксацин, который обладает широким спектром действия, высокой биодоступностью, минимальными побочными эффектами, удобен в применении. Препарат ингибирует топоизоме-разу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV (ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК), нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие. Присутствие метокси-группы в положении 8 способствует повышению активности и снижению частоты возникновения резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение дополнительного кольца в положении 7 предупреждает активный выброс (эффлюкс) фторхинолонов из клетки, связанный с генами NorA или pmrA и наблюдаемый у определенных грамположи-тельных бактерий [9].

Моксифлоксацин относится к синтетическим антибиотикам, он имеет усовершенствованное молекулярное строение, благодаря чему побочные эффекты табле-тированной формы практически отсутствуют. Кроме того, препарат практически не влияет на работу кишечника, что позволяет избежать развития дисбактериоза и запора. В клинических исследованиях, включав-

ших более 9200 пациентов, которые получали моксифлоксацин перорально и внутривенно (более 8600 пациентов получали его в дозе 400 мг), большинство отмеченных побочных эффектов были легкой и средней степени выраженности и не требовали отмены лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов, связанных с приемом лекарства, отмечалось у 2,9% пациентов при пероральном применении и у 6,3% пациентов, получавших препарат последовательно внутривенно и перорально. В настоящее время моксифлоксацин выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и в виде раствора для инфузий.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Поскольку моксифлоксацин может проникать в грудное молоко, на время терапии необходимо прекратить грудное вскармливание. Мок-сифлоксацин не следует принимать при наличии гиперчувствительности к отдельным компонентам препарата.

В целом область клинического применения пероральных фторхинолонов определяется исключительно спектром их антимикробной активности. Основная область применения — инфекции дыхательных путей, вызванные чувствительными микроорганизмами. Острый бактериальный ри-носинусит является одним из показаний для клинического применения перораль-ных фторхинолонов.

Данные крупного немецкого исследования свидетельствуют о том, что новые фторхинолоны назначают почти так же часто, как и защищенные пенициллины и цефалоспорины [10]. Кроме того, мок-сифлоксацин является наиболее рекомендованным антибиотиком в амбулаторной практике лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей во Франции, Германии и США (странах с различной антибактериальной резистентностью), имеет лучший клинический результат и позволяет снизить затраты на лечение в сравнении с другими антибиотиками [11].

Рекомендации по ведению больных

В Испании проведено крупное много-центровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности терапии моксифлоксацином, включавшее 452 амбулаторных пациентов с острым бактериальным риносинуситом. Наиболее часто выделяемыми патогенами были Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus. Пациенты были случайным образом распределены в две группы. Одна группа получала мок-сифлоксацин 400 мг 1 раз в день в течение 7 дней, другая — тровафлоксацин 200 мг 1 раз в день в течение 10 дней. Моксифлок-сацин продемонстрировал превосходство над тровафлоксацином в клинической эффективности. Эффективность терапии составила 94,4% в группе моксифлоксацина и 90,1% в группе тровафлоксацина. Авторы пришли к выводу, что моксифлоксацин был по крайней мере столь же эффективным, клинически и бактериологически, как и тровафлоксацин, в терапии острого бактериального синусита и лучше переносился пациентами [12]. Еще в одном исследовании сравнивали моксифлоксацин (400 мг, 1 раз в день, 7 дней) с цефурокси-мом (250 мг, 2 раза в день, 10 дней) в лечении острого бактериального синусита. Клиническая эффективность моксифлок-сацина была значительно выше (96,7%), чем у цефуроксима (90,7%) [13].

В терапии хронического риносинусита моксифлоксацин также занимает ведущее положение, так как обладает рядом преимуществ. В сравнении с левофлоксаци-ном главным преимуществом моксифлок-сацина является возможность уменьшения дозировки (400 мг, 1 таблетка, 1 раз в день), что позволяет достичь высокой приверженности к лечению у пациентов и уменьшить

число побочных реакций. В ряде исследований немецких оториноларингологов было доказано снижение частоты рецидивов обострения хронического риносинуси-та в результате лечения моксифлоксацином в сравнении с левофлоксацином [10].

Среди дженерических разработок одной из последних новинок является препарат моксифлоксацина Мофлаксия от компании КРКА, которая входит в число ведущих производителей дженериков в мире и соответствует всем стандартам GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика). Благодаря бактерицидному действию, хорошим фарма-кокинетическим показателям, простоте и удобству дозирования, профилю безопасности, возможности сочетания с другими антибактериальными средствами препарат моксифлоксацина создает благоприятные условия для лечения и приверженности пациентов к проведению полного курса терапии острого риносинусита. Данные фармакоэкономических исследований также указывают на более выгодную общую стоимость лечения моксифлоксацином по сравнению с Р-лактамными антибиотиками, макролидами или другими респираторными фторхинолонами [14].

Таким образом, поскольку повсеместно в мире возрастает устойчивость к макролидам и снижается восприимчивость к Р-лактамным антибиотикам и другим фтор-хинолонам (в том числе к левофлоксацину), моксифлоксацин, учитывая его профиль безопасности и широкий спектр действия, является разумным вариантом терапии.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Oral Fluoroquinolones in the Treatment of Acute Bacterial Rhinosinusitis A.Yu. Ovchinnikov, N.A. Miroshnichenko, and G.B. Shagramanyan

Sinusitis is diagnosed in 15—36% of inpatients and more often in outpatients. Moxifloxacin is a fourth-generation fluoroquinolone antibacterial agent with high efficacy against gram-positive and gram-negative bacteria, atypical strains, including multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. Controlled studies showed clinical efficacy of moxifloxacin in patients with community-acquired pneumonia, exacerbations of chronic bronchitis, and acute bacterial sinusitis. Moxifloxacin demonstrated more rapid symptom relief in comparison with penicillins and ß-lactamase inhibitors, macrolides, and other fluoroquinolones. Key words: acute bacterial rhinosinusitis, fluoroquinolones, moxifloxacin.