Консервативная терапия уратного литиаза. Обзор литературы

медицинский совет 2015 | №4

В.А. МАЛХАСЯН, к.м.н., И.В. СЕМЕНЯКИН, д.м.н., В.Ю. ИВАНОВ, А.С. ПОПОВА, Московский государственный медико-стоматологический университет

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ УРАТНОГО ЛИТИАЗА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Мочекаменная болезнь (МКБ) продолжает занимать важное место в повседневной практике уролога и практикующих врачей общего профиля. Уратный нефролитиаз, по разным данным, составляет около 20% всех случаев мочекаменной болезни. К факторам риска уратного нефролитиаза относят гиперури-кемию, гиперурикозурию, низкий объем и рН мочи. Для устранения основного фактора риска МКБ - сниженного рН мочи - используют различные цитратные препараты. Цитратные смеси представляют собой соли сильных оснований в сочетании со слабыми кислотами, которые подщелачивают (нейтрализуют) рН мочи, при этом компонент кислоты метаболизируется. При выявлении у пациентов гиперурикемии, образование мочевой кислоты можно снизить путем применения ингибиторов ксантиноксидазы, механизм действия которых заключается в угнетении ксантиноксидазы - фермента, катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена у человека. Литературные данные подтверждают эффективность применения цитратных смесей и ингибиторов ксантиноксидазы для лечения больных с уратным нефролитиазом.

Ключевые слова:

мочекаменная болезнь уратный нефролитиаз цитратная терапия, Блемарен

У ратные камни составляют 10-20% всех мочевых камней, 79% всех уратных камней диагностируются у мужчин, пик выявляемости приходится на возраст 60-65 лет [1]. В чистом виде уратные камни являются рентген-негативными и представляют проблему в отношении их визуализации. Однако применение компьютерной томографии позволяет визуализировать уратные камни практически во всех случаях. FederLe и соавт. на выборке из 9 пациентов одни из первых описали уратные камни как образования плотностью 300-400 (Ни), другие образования (сгустки, опухоли) имеют значительно более низкую плотность при компьютерной томографии [2]. В 1984 г. Resnick и соавт. показали, что уменьшение размеров камней почки при его медикаментозном хемолизе может быть зафиксировано при помощи компьютерной томографии [3]. Nakada и соавт. опубликовали результаты исследования по определению химического состава камней на основании их плотности. Анализ 17 удаленных или отошедших уратных камней показал, что их средняя плотность составила 344 ± 152 Ни, в то время как плотность 82 оксалатных камней составила 652 ± 490 Ни (р < 0,017) [4]. Также было обнаружено, что отношение плотности камня к его размеру в миллиметрах > 80 характерно для кальцийсодержащих камней, а соотношение < 80 более характерно для уратных камней.

Медикаментозная терапия уратных камней, направленная на повышение суточного диуреза и нейтрализацию мочи, основана на основных физико-химических

свойствах мочевой кислоты. Наиболее значимым фактором камнеобразования является pH мочи. Мочевая кислота является слабой кислотой с величиной pH, приблизительно равной 5,4. В условиях in vitro при таком уровне pH около половины мочевой кислоты существует в плохо растворимой недиссоциированной форме, а другая половина - в растворимой ионизированной форме. По мере увеличения pH возрастает и ее растворимость. При уровне pH в 5,0 растворимость составляет приблизительно 1 ммоль/л, а при уровне pH 7,0 она увеличивается до 12 ммоль/л. Таким образом, ощелачивание мочи позволяет уменьшить рост камня, снизить вероятность рецидива камнеобразования и содействовать его растворению.

Вторым фактором является объем мочи. В зависимости от диеты и метаболических факторов верхний предел суточной экскреции мочевой кислоты в норме составляет 4,7 ммоль/сут (800 мг/сут), мочевая кислота при этом легко растворяется при значении рН = 7. Терапия уратных камней всегда включает диетотерапию (табл.).

Согласно последним клиническим рекомендациям EAU консервативная литолитическая терапия считается целесообразной при лечении уратных камней [5-8]. Необходимым условием для успешного хемолиза является поддержание значения pH в диапазоне 6,5-7,2. Превышение этого уровня может стать причиной формирования фосфатных камней. В случае наличия обструкции мочевых путей хемолитическая терапия должна назначаться после дренирования мочевых путей [9].

В 1968 г. Gutman и Yu, ссылаясь на предшествующие когортные исследования, сообщили об успешном опыте, свидетельствующем об эффективности адекватной гидратации, использования ощелачивающих средств, контроля диеты и контроля над мочевой инфекцией в терапии урат-ных камней [10].

медицинским совет 2015 | №4

Pak и соавт. опубликовали опыт применения 30 мЭкв/сут цитрата калия у 6 пациентов с «чистыми» уратными камнями (состоящими только из мочевой кислоты) и 12 пациентов со смешанными камнями, включающими в себя как мочевую кислоту, так и соли кальция [11]. Одиннадцать человек принимали только цитрат калия, шестеро сочетали терапию с приемом аллопуринола, и один - с гидрохлоро-тиазидом. До начала лечения показатель рН мочи пациентов составлял 5,3 ± 0,31, через 4 мес. этот показатель вырос до значений 6,19 ± 0,65, а через год - до 6,40 ± 0,59. Из этого следует, что показатель камнеобразования снизился с 1,20 ± 1,68 камни/пациент в год до 0,01 ± 0,04 камни/ пациент в год (р < 0,01), в то время как при приеме цитрата калия показатель камнеобразования снизился с 1 года до 5,33 года (в среднем 2,78 ± 1,34 года).

В своем исследовании Rodman и соавт. добавили дополнительный день приема ощелачивающих средств, увеличив дозировку цитрата калия до 50 мЭкв/сут с последующим сочетанием его с бикарбонатом натрия при лечении 17 пациентов с повышенным содержанием солей мочевой кислоты в моче, рецидивирующей почечной коликой и эпизодами отхождения конкрементов [12]. Авторы сообщили, что, если повышать рН мочи до значений 6-8 каждый второй день, это позволяет добиться отсутствия рецидивов камнеобразования в течение 2,5 года.

Sharma и Indudhara назначали пероральный прием гидрокарбоната натрия 23 пациентам без обструкции моче-выводящих путей для достижения рН мочи 6,5-7,0 [13]. Кроме того, пациентам было рекомендовано большее потребление жидкости и прием аллопуринола в случае выявления гиперурикемии или гиперурикозурии. Троим пациентам было проведено хирургическое вмешательство. У большинства пациентов наблюдались признаки растворения камней, а у 18 из них прием ощелачивающих средств позволил избежать рецидива камнеобразования в течение от 6 до 48 мес.

Moran и соавт. в своем исследовании показали необходимость строгого соблюдения режима приема препарата

Таблица. Диета при уратном уролитиазе

Рекомендации Пищевые продукты

Разрешено Молоко, все виды молочных продуктов, овощи, фрукты, мучные и крупяные блюда, жиры, мед, сахар

Полезны Апельсин, арбуз, березовый сок, брусника, виноград, изюм, гранат, груша, дыня, клубника, картофель, лимон, мандарин, кизил, костяника, оливки, морковь, орех грецкий, кедровый, смородина красная и черная, черника, яблоки

Запрещено Мясо внутренних органов животных, мясные и рыбные бульоны, студень, консервы, сельдь, редька, редиска, спаржа, брюссельская капуста, шпинат, щавель, копчености, маринады

Ограничения Мясо, рыба (разрешается в вареном виде не более 5 раз в неделю по 200 г), яйца (не больше 1 в день), икра рыбная, раки, бобовые, грибы, лук, чеснок, шоколад, какао, крепкий чай и кофе

Питьевой режим Показан прием минеральных вод нафтуся, боржоми, славяновская, смирновская

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ

медицинский ^^^ совет 2015 I №4

и контроль уровня рН мочи самим пациентом. Это в сочетании с соблюдением диеты с низким содержанием пуринов и приемом обильного количества жидкости (1-2 л) позволило достигнуть полного растворения камней у 8 (73%) из 11 пациентов с безуспешно проведенным ранее лечением. Трем пациентам была проведена литотрипсия, а у 10 из 11 пациентов в течение 6-24 мес. не наблюдалось рецидива камнеобразования [14].

Доза ощелачивающего вещества, необходимая для повышения рН до 6, варьирует в зависимости от каждого конкретного пациента и чаще всего зависит от пищевого рациона. Пациентам с хронической потерей бикарбонатов, не связанной с болезнями почек (хроническая диарея, илеостома), требуются более высокие дозы. Обычно суточная доза бикарбоната или цитрата, необходимая для растворения камня, составляет 1 мЭкв/кг массы тела; однако они могут быть эффективны и в меньших дозах для временного повышения рН при профилактике камне-образования.

Ранее было выдвинуто предположение, что соли калия (бикарбонаты или цитраты) предпочтительнее натриевых солей, т. к. применение натрия может способствовать экскреции кальция и образованию оксалатных камней. Эта теория не нашла подтверждения в крупных контролируемых исследованиях, однако существуют отдельные сообщения, свидетельствующие о формировании оксалатных камней при такой терапии [11, 13]. Соли калия могут быть противопоказаны пациентам, склонным к гиперкалиемии (например, при почечной недостаточности), а соли натрия в случаях, когда пациенту показано ограничение физической нагрузки (например, при сердечной недостаточности).

Mohammad Nawaz и соавт. опубликовали данные о консервативном лечении 107 камней у 67 пациентов [15]. Поддерживая рН мочи в пределах значений 6,2-6,8 при помощи цитрата натрия, авторы сообщили, что 93 камня (86,9%) были успешно растворены, 6 камней (5,6%) отошли самостоятельно в течение 1 года, а 8 камней (7,5%) были удалены хирургическим путем. У пяти пациентов (7,5%) наблюдался рецидив камнеобразования в течение 3 лет.

Trinchieri и соавт. опубликовали свой опыт консервативной терапии 8 пациентов с рентген-негативными камнями [16]. Исследование было разделено на два периода по 6 нед. каждый: в течение первого периода пациентам было предложено ежедневно выпивать жидкость в объеме 1 500 мл, а в течение второго к приему жидкости добавили прием цитрата калия в дозе 40 мЭкв в день и бикарбоната калия в дозе 20 мЭкв в день. Эффект от терапии оценивался после каждого периода при помощи УЗИ. Как показали результаты исследования, после первого периода лечения улучшения не наблюдалось ни у одного из испытуемых. После второго периода было отмечено растворение камней у троих пациентов. У оставшихся пятерых отмечалось частичное растворение камней. У двоих из них полное растворение было достигнуто на 4-й и 6-й мес. соответственно после продления терапии. Значения объема мочи были неизменны на протяжении всего исследования. При

этом значение рН мочи было более высоким во время второго периода лечения (утром 6,60 ± 1,06 vs 5,53 ± 0,51, p = 0,030; днем 6,53 ±0,70 vs 5,63 ± 0,41, p = 0,007; ночью 6,57 ± 0,51 vs 5,98 ± 0,80, p = 0,092). Переносимость препаратов была хорошей, и прерывания лечения не требовалось.

Moran и соавт. опубликовали результаты терапии 11 пациентов после одной или нескольких неудачных попыток хирургического лечения уратных камней [17]. Согласно результатам, у четверых из восьми пациентов были обнаружены двусторонние камни почек. У 67% пациентов обнаружены одиночные правосторонние камни. Четыре пациента заявили, что им была прописана консервативная терапия, однако сами пациенты ее не соблюдали, другие 4 пациента сообщили, что им никогда не прописывалась консервативная терапия, а 3 других пациента принимали прописанную терапию нерегулярно. Всем пациентам было рекомендовано самостоятельно устанавливать дозу препарата, для поддержания рН мочи в диапазоне 6,0-6,5 и вести при этом дневник. По результатам исследования только трем пациентам (27%) потребовалось последующее вмешательство в виде контактной литотрипсии. Авторы пришли к заключению, что при лечении вторичных пациентов с уратными камнями медикаментозная терапия является эффективным и надежным методом, способным избавить 73% пациентов от необходимости хирургического вмешательства.

Эффективность консервативной терапии уратных камней была показана и в ряде отечественных исследований.

Так, С.Н. Калининой и соавт. опубликованы результаты лечения 24 пациентов с уратными камнями [18]. У 14 пациентов было выявлено нарушение оттока мочи из почек с расширением чашечно-лоханочной системы и мочеточника, в связи с чем им была произведена установка катетера-стента. Четырем пациентам из-за отсутствия эффекта от литолической терапии была выполнена ДЛТ. У 10 пациентов конкременты мочеточников не нарушали пассаж мочи по верхним мочевым путям, и им сразу же была назначена литолитическая терапия Блемареном. Препарат растворяет и предупреждает образование мочекислых камней за счет ощелачивания мочи до значений рН 6,6-6,8.

При обследовании, проведенном спустя месяц после лечения Блемареном, у всех пациентов в исследовании было отмечено полное или частичное растворение камней в мочеточниках. Суточный диурез в обеих группах оставался в пределах от 1,5 до 2,0 л. У 14 (58,3%) пациентов с уратным нефролитиазом при контрольном обследовании было констатировано полное растворение камней; особенно высокая эффективность цитратной терапии отмечена в группе с камнями мочеточников без нарушения пассажа мочи из почек и без дренирования ВМП. У 10 (41,7%) пациентов размеры конкрементов уменьшились, в т. ч. за счет частичного нисходящего литолиза.

В работе П.В. Глыбочко и соавт. были представлены результаты консервативной цитратной терапии Блемареном 35 пациентов при уратных камнях мочеточников [19]. В подавляющем числе наблюдений

медицинский ^^^ совет 2015 I №4

в связи с нарушением пассажа мочи по верхним мочевым путям до начала лечения устанавливался мочеточни-ковый стент для восстановления адекватного оттока мочи. Цитратная терапия позволила добиться полного растворения конкрементов в течение 2 мес. у 25 (72%) пациентов. Еще у 14% пациентов удалось добиться уменьшения размеров камней. Только в отношении 14% пациентов с уратными камнями мочеточников литолиз оказался неэффективным.

Также в лечении уратных камней применяются препараты, ингибирующие ксантиноксидазу, благодаря чему затрудняется превращение пуринов в ксантины, а затем в мочевую кислоту [20]. Начиная с 1964 г. было много сообщений о профилактике уролитиаза при применении аллопуринола, но ни одно из них не было подкреплено проспективными рандомизированными исследованиями.

De Vries и соавт. показали, что применение аллопуринола в дозе 300-500 мг/сут в сочетании с обильным потреблением жидкости эффективно для предотвращения формирования уратных камней [21]. При этом ощелачивание не проводилось, а рН мочи составлял 4,8-5,4. В течение года у 5 из 7 пациентов не наблюдалось образование камней (а у двоих развились побочные эффекты). Одному пациенту с множественными камнями была проведена такая же терапия с дополнительным ощелачиванием мочи, что привело к растворению камня в течение 15 мес.

BLechman и соавт. сообщили об уменьшении конкрементов у трех из четырех пациентов, в то время как у четвертого пациента сохранялись оксалатные и уратные камни, а также высокий уровень мочевой кислоты в плазме, несмотря на ежедневный прием 800 мг аллопуринола [22]. Исследователи предположили, что прием аллопуринола позволяет избежать необходимости соблюдения диеты с низким содержанием пуринов.

Anderson и соавт. сообщили, что ни у одного из 12 пациентов, страдающих подагрой, с частыми эпизодами

почечной колики и отхождением конкрементов, в течение последующих 2-28 мес. не было отмечено отхожде-ния конкрементов после 2-недельного курса терапии аллопуринолом в дозе 200-800 мг [20].

Gutman и Yu в 1964 г. исследовали 108 человек с урат-ным литиазом (84 пациента с первичной подагрой, 8 с неопластическими процессами, 16 с идиопатической гипоурикозурией или гиперурикозурией), рефрактерных к традиционной терапии (соблюдение диеты, прием жидкостей, ощелачивание мочи). Авторы сообщили, что эпизоды почечной колики и отхождения конкрементов прекратились у всех, кроме 10 пациентов, из которых у 5 наблюдались смешанные уратные камни в сочетании с мочевой инфекцией, а у остальных 5 пациентов имело место неадекватное дозирование препарата или прекращение его приема из-за рефрактерности к терапии [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литературные данные подтверждают эффективность консервативной терапии уратного литиаза как с целью хемолиза, так и с целью метафилактики камнеобразования. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что перед началом хемолитической терапии в случае наличия обструкции верхних мочевых путей последняя должна быть устранена при помощи дренирования. В виду малой инвазивности консервативной терапии ее целесообразно рассматривать в качестве метода первой линии при лечении уратных камней. К сожалению, современная литература содержит недостаточное количество крупных рандомизированных исследований на эту тему. В этой связи проведение детальных рандомизированных контролируемых исследований с целью доказательства эффективности, безопасности и формулирования более четких показаний консервативной терапии уратного литиаза представляется особенно актуальным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baker PW, Coyle P, Bais R et al. Influence of season, age, and sex on renal stone formation in South Australia. Med. J. Aust, 1993, 159: 390392.

2. Federle MP, McAninch JW, Kaiser JA et al. Computed tomography of urinary calculi. AIR Am. J. Roentgenol., 1981, 136: 255-258.

3. Resnick MI, Kursh ED, Cohen AM. Use of computerized tomography in the delineation of uric acid calculi. J. Urol., 1984, 131: 9-10.

4. Nakada SY, Hoff DG, Attai S et al. Determination of stone composition by noncontrast spiral computed tomography in the clinical setting. Urology, 2000, 55: 816-819.

5. Honda M, Yamamoto K, Momohara C et al. Oral chemolysis of uric acid stones. Hinyokika Kiyo., 2003, 49(6): 307-310.

6. Chugtai MN, Khan FA, Kaleem M et al. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc., 1992, 42(7): 153-155.

7. Rodman JS. Intermittent versus continuous alkaline therapy for uric acid stones and ureteral stones of uncertain composition. Urology, 2002, 60(3): 378-382.

8. Becker A. Uric acid stones. Nephrology, 2007, 12: 21-25.

9. Weirich W, Frohneberg D, Ackermann D et al. Practical experiences with antegrade local chemolysis of struvite/apatite, uric acid and cystine calculi in the kidney. Urologe A., 1984, 23(2): 95-98.

10. Gutman AB, Yu TF. Uric acid nephrolithiasis. Am. J. Med., 1968, 45: 756-779.

11. Pak CY, Sakhaee K, Fuller C. Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int., 1986, 30: 422-428.

12. Rodman JS. Prophylaxis of uric acid stones with alternate day doses of alkaline potassium salts. J. Urol., 1991, 145: 97-99.

13. Sharma SK, Indudhara R. Chemodissolution of urinary uric acid stones by alkali therapy. Urol. Int., 1992, 48: 81-86.

14. Moran ME, Abrahams HM, Burday DE et al. Utility of oral dissolution therapy in the management of referred patients with secondarily treated uric acid stones. Urology, 2002, 59: 206-210.

15. Mohammad NC, Farakh AK, Mohammad K et al. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc., 1992: 153-155.

16. Trinchieri A, Esposito N, CasteLnuovo C. Dissolution of radioLucent renal stones by oral aLkaLini-zation with potassium citrate/potassium bicarbonate. Arch. Ital. Urol. AndroL, 2009, 81(3): 188-191.

17. Moran ME, Abrahams HM, Burday DE et aL. UtiLity of oraL dissoLution therapy in the management of referred patients with secondariLy treated uric acid stones. Urology, 2002, 59(2): 206-210.

18. Калинина С.Н., Кореньков Д.Г., Мелконян А.Б. Опыт применения цитратной смеси Блемарен у больных с камнями мочеточников. Клиническая нефрология, 2013, 5: 30-32.

19. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М. и др. Современная консервативная (цитратная) терапия при уратных камнях мочеточников. Урология, 2014, 5: 10-13.

20. Anderson EE, RundLes RW, SiLberman HR et aL. ALLopurinoL controL of hyperuricosuria: A new concept in the prevention of uric acid stones. J. Urol., 1967, 97: 344-347.

21. De Vries A, Frank M, Liberman UA et aL. ALLopurinoL in the prophyLaxis of uric acid stones. Ann. Rheum. Dis., 1966, 25: 691-693.

22. BLechman WJ, Rosenberg DG, HiLf P. Use of aLLopurinoL in gout, hyperuricemia and uric acid Lithiasis. South. Med. J., 1967, 60: 215-218.