ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ КАПСУЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ANTIVIRAL DRUG AS CAPSULES AND METHOD FOR ITS PREPARATION

Заявляемое изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовирусным действием, выпускаемым в твердых желатиновых капсулах, а также к способу их получения.
Из уровня техники известно значительное количество противовирусных препаратов, таких как арбидол, амиксин (тилорон), рибавирин, римантадин и другие, большинство из которых выпускается в виде таблеток и капсул (1).
Острые респираторные вирусные инфекции до настоящего времени остаются одними из самых актуальных заболеваний человека из-за чрезвычайно высокого уровня заболеваемости, обычно носящего характер сезонных эпидемий. Эпидемиологические данные говорят о том, что заболеваемость среди взрослых и детей составляет 2-3 и 6-8 эпизодов в год соответственно. В России ежегодно регистрируется порядка 30-40 млн случаев респираторных инфекций, на которые приходится до 40% дней нетрудоспособности (2).
Несмотря на наличие большого количества противовирусных лекарственных средств, радикальных средств для лечения гриппа не существует. Это связано с тем, что вирус гриппа постоянно изменяется. Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих специфическим противовирусным действием с доказанной клинической эффективностью:
- амантадин, римантадин и их аналоги;
- занамивир, осельтамивир.
Ингибиторы M2-каналов амантадин и ремантадин - препараты, эффективные на ранней стадии гриппа A, не действуют на вирусы гриппа B и могут способствовать развитию вирусной резистентности у лиц, уже получавших эти препараты. Так согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний США римантадин и амантадин не рекомендуются к использованию из-за высокого уровня устойчивости циркулирующих вирусов гриппа A к этим препаратам (3). Кроме того, оба препарата могут вызывать нежелательные явления со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта, особенно у больных пожилого возраста.
К числу новых лекарственных средств, безопасных и эффективных при гриппе, вызванном вирусами не только A, но и B, относятся ингибиторы нейраминидазы, ключевого фермента вируса гриппа. Препараты осельтамивир и занамивир, ингибируя вирусный фермент - нейраминидазу, предотвращают проникновение вируса в клетки человека. При использовании занамивира необходимый эффект достигается только при ингаляционном применении, поэтому он непригоден для широкого использования в клинической практике, например, для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов. Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гортани. Для профилактики гриппа занамивир не применяется (4, 5).
Осельтамивир активен по отношению ко всем вирусам гриппа. Он эффективен как против сезонного, так и против птичьего (вирус подтипа H5N1) и свиного гриппа (вирус подтипа H1N1). Доступные материалы клинических испытаний свидетельствуют, что осельтамивир уменьшает тяжелые симптомы инфекции и снижает частоту госпитализаций на 60% (4, 6).
В 2007 году Всемирная Организация Здравоохранения подтвердила статус Тамифлю (осельтамивира фосфат) в качестве основного противовирусного препарата, рекомендуемого для лечения пациентов, инфицированных вирусом птичьего гриппа - вирус подтипа H5N1 (7).
Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа A и B - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме (8).
Осельтамивир значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма (9).
Осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. После приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками. Осельтамивир назначают взрослым и детям старше 1 года для профилактики и лечения гриппа (8, 10).
Использование осельтамивира для профилактики в отношении вирусов гриппа A и B показало, что после контакта с больным назначение препарата снижает вероятность заболевания на 60-90%, предсезонная профилактика приводит к сходным результатам (11).
Впервые синтез осельтамивира и фармакологические свойства осельтамивира и его солей были раскрыты в патенте США US 5952375 «Compounds and methods for synthesis and therapy», приоритет от 27 февраля 1995 года, патентообладатель Джилид Сайэнс, Инк., США.
В РФ существует патент на изобретение №2181357 по заявке №97116714 от 26 февраля 1996 года, «Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом», патентообладатель Джилид Сайэнс, Инк., США (международная заявка WO 96/26933).
В патенте раскрыты химическая формула осельтамивира и его применение для лечения и профилактики гриппа терапевтически эффективным количеством указанного соединения.
Существует несколько патентов и заявок, раскрывающих состав лекарственной формы на основе осельтамивира в виде порошка или гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.
В заявке РФ на изобретение №2008137613 «Фармацевтическая композиция, содержащая озельтамивира фосфат», приоритет от 20 февраля 2007 года, заявители Тугаи Сейяку Кабусики Кайся (JP), Ф. Хоффманн-Ля Рош АГ (СН), раскрыт состав лекарственной формы для приготовления суспензии на основе осельтамивира фосфата, которая является сухим сиропом, порошком или гранулами.
В международной заявке WO 2007112619 «Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof», приоритет 04 апреля 2006 года, заявитель INST PHARM & TOXICOLOGY AMMS (CN), раскрыт состав лекарственной формы также для приготовления суспензии на основе осельтамивира фосфата в виде гранул.
В Евразийском патенте EA 003989 «Композиция (варианты) и способ лечения или профилактики инфекции гриппа у млекопитающего», приоритет от 17 сентября 1997 года, заявитель ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US), предложена композиция для лечения или профилактики инфекции гриппа, содержащая эффективное количество осельтамивира и энтеросолюбильное покрытие.
На фармацевтическом рынке известно лекарственное средство под торговой маркой Тамифлю на основе осельтамивира в виде желатиновых капсул производства фирмы Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.
Капсула Тамифлю содержит осельтамивира фосфата 98,5 мг (в пересчете на осельтамивир - 75 мг) и вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон K30, натрия кроскармеллоза, тальк, натрия стеарил фумарат (9). Количественное содержание вспомогательных веществ и способ получения массы для заполнения капсул неизвестны.
Капсульная масса должна хорошо дозироваться, иметь незначительную влагосорбционную активность, не должна комковаться при капсулировании, не должна уплотняться, прессоваться и разделяться по фракциям при транспортировании и хранении.
Порошковое заполнение капсул часто имеет преимущество перед заполнением капсул гранулами, но для осельтамивира существенным недостатком такого заполнения является сильная зависимость свойств капсульной массы от физических и технологических свойств активного вещества.
Субстанция осельтамивира - (3R,4R,5S)-4-(Ацетиламино)-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (в виде фосфата) представляет собой кристаллический порошок белого цвета с неоднородным размером частиц. При рассмотрении под микроскопом видны игольчатые кристаллы, при этом длина игольчатых кристаллов превосходит ширину в несколько раз. Кристаллы имеют неровную, как бы занозистую, поверхность. Связанные между собой игольчатые кристаллы образуют агломераты. Такая субстанция имеет низкое значение сыпучести, сильно электризуется, гигроскопична, т.е. является достаточно сложной в работе, и получить капсульную массу в виде порошка, обладающую хорошими технологическими свойствами, проблематично. Такие свойства субстанции не позволяют заполнять капсулы без предварительного приготовления массы для капсулирования.
При этом даже незначительное допустимое изменение физико-химических свойств осельтамивира оказывает влияние на сыпучесть, способность электризоваться, гигроскопичность, что ведет к непостоянству насыпной массы и увеличивает погрешность дозирования капсульной массы при первоначальном тщательном подборе вспомогательных веществ для введения этого лекарственного вещества в капсулы.
Целью данного изобретения, устраняющего вышеуказанные недостатки, является создание противовирусного лекарственного препарата на основе осельтамивира в виде капсул и способа их получения.
Технический результат, получаемый при реализации настоящего изобретения, состоит в том, что получаемое противовирусное лекарственное средство легко высвобождает активное вещество, обеспечивает высокую биодоступность, обладает фармакологической безопасностью при условии полного соответствия требованиям Государственной фармакопеи.
Технический результат достигается лекарственным средством на основе осельтамивира в виде желатиновых капсул, содержащих гранулы, включающие активное вещество и вспомогательные добавки, при этом в качестве активного вещества используется осельтамивира фосфат, в качестве вспомогательных добавок используется микрокристаллическая целлюлоза или лактоза, повидон, кросповидон или кроскармеллоза, аэросил, стеарилфумарат натрия при следующем соотношении компонентов, масс.%:
осельтамивира фосфат
46,0-60,0
мелкокристаллическая
28,0-45,0
целлюлоза или лактоза
повидон
2,0-4,0
Кросповидон или кроскармеллоза
2,0-4,0
аэросил
1,5-2,5
стеарилфумарат натрия
0,5-2,0
Кроме того, лекарственное средство может дополнительно содержать тальк в количестве 0,5-3,0 мас.%.
Технический результат также достигается способом получения, заключающимся в том, что измельченный осельтамивира фосфат смешивают с микрокристаллической целлюлозой или лактозой, аэросилом, кросповидоном или кроскармеллозой, увлажняют полученную смесь водноспиртовым раствором повидона, перемешивают, гранулируют, сушат, подвергают сухой грануляции, опудривают смесью стеарилфумарата натрия и кросповидона или кроскармеллозы, капсулируют в твердые желатиновые капсулы.
Кроме того, для опудривания могут использовать смесь, дополнительно содержащую тальк.
Нами получен стабильный при хранении противовирусный лекарственный препарат в виде капсул, включающих гранулы, позволяющий быстро и полностью высвобождаться активному веществу.
Полученная масса для капсулирования в виде гранул обладает хорошими технологическими свойствами в процессе заполнения желатиновых капсул: хорошей сыпучестью, однородностью, стабильностью насыпной массы, практически не электризуется при заполнении капсул.
Заявленное соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество лекарственного средства, его соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более двух лет.
В предложенном пероральном лекарственном средстве применены компоненты, разрешенные для изготовления лекарственных средств в России.
В качестве наполнителей, придающих массе для наполнения капсул необходимый оптимальный объем, регулируя объемную плотность, используется лактоза (сахар молочный) или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).
В качестве антифрикционных веществ, которые уменьшают внутреннее трение между частицами и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования и устраняют эффект электризации, обычно используются стеараты кальция или магния или стеариновая кислота и тальк.
Нами был выбран стеарилфумарат натрия, который является альтернативой стеарату магния, но имеет ряд преимуществ: в отличие от стеарата магния и стеарата кальция совместим со всеми известными активными ингридиентами; более гидрофилен, чем стеараты магния и кальция, ускоряет распадаемость и скорость растворения.
Кроме того, в качестве антифрикционного вещества дополнительно может использоваться тальк.
В качестве дезинтегрирующих агентов, улучшающих распределение компонентов в массе технологической смеси и набухающих при поглощении воды, используется аэросил (кремния диоксид коллоидный) и кросповидон или кроскармеллоза. При этом часть кросповидона или кроскармеллозы добавляется в состав порошковой смеси до влажного гранулирования, другая часть добавляется в опудривающую смесь, содержащую антифрикционное вещество. Наличие кросповидона или кроскармеллозы в опудривающей смеси улучшает растворение гранул.
В качестве гранулирующей жидкости используется 10% раствор повидона в 50% водноспиртовой смеси. Этот состав был подобран экспериментально. Проводились эксперименты, в которых увлажнение осуществляли водой, или этиловым спиртом, или водноспиртовой смесью как в чистом виде, так и с добавлением повидона, причем содержание повидона в растворе доводилось до 20%. Увлажнение водой или 5%-ным водным раствором повидона сначала давало плохое смачивание, а при увеличении количества жидкости - переувлажнение. Увеличение содержания повидона в гранулирующей жидкости до 20% ухудшало растворимость полученных гранул. Применение этанола или раствора повидона в спирте давало пылевидную сильно электризующуюся капсульную массу. Применение водноспиртового раствора повидона позволило избежать этих недостатков. Причем при применении 10% раствора повидона в 50% водноспиртовой смеси была получена наилучшая сыпучесть полученных гранул.
Капсульная масса имеет следующие технологические характеристики: сыпучесть - 7,6-8,2 г/с, насыпная масса - 0,42-0,44 г/см. Таким образом, предлагаемый состав капсульной массы имеет хорошую сыпучесть, постоянную насыпную массу, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.
Противовирусное лекарственное средство в виде капсул и способ его получения успешно прошли испытания и могут быть использованы для серийного выпуска продукции.
В таблице №1 приведены рецептуры состава капсульной массы.
Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения. Скорость растворения капсульной массы определяют в приборе "Вращающаяся корзина" по известной методике (12). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 75 об/мин, объем среды растворения 500 мл, температура среды 37°C. Было установлено, что через 1-2 минуты происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду.
Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям Государственной Фармакопеи XI.
Ниже приведен пример осуществления предлагаемого способа получения капсул осельтамивира.
Размалывают осельтамивира фосфат на грануляторе через пробивную сетку с диаметром отверстий 0,5 мм. Микрокристаллическую целлюлозу просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм; повидон (пласдон K 29/32), кросповидон (полипласдон XL-10), аэросил (аэроперл 300), тальк и стеарилфумарат натрия просеивают через сито с размером отверстий 0,25 мм. Взвешивают необходимое количество компонентов. В смеситель загружают 295,5 г осельтамивира фосфата, 239,52 г микрокристаллической целлюлозы, 12,0 г аэросила и 12,0 г кросповидона, производят их перемешивание в течение 5 минут. В смеситель загружают 84,0 г увлажнителя - 10% раствора повидона в 50% водноспиртовой смеси. После перемешивания в течение 1 минуты со скоростью 50 об/мин, загружают еще 84,0 г увлажнителя и перемешивают 1-2 минуты. Проверяют степень смачивания - не должно быть пыли при пропуске пробы влажной массы через пробивное сито. При необходимости перемешивают дополнительно 30 секунд. Проводят влажное гранулирование через пробивное сито с диаметром отверстий сетки 2 мм. Сушку влажного гранулята производят при 40°C с промежуточным перемешиванием до остаточной влаги от 1,8 до 2,5%.
Сухое гранулирование производят через плетеную сетку с размером отверстий 1×1 мм. Опудривание полученного гранулята производят в смесителе в течение 30 секунд смесью из 12,0 г кросповидона, 6,0 г талька, 4,98 г стеарилфумарата натрия. Капсулируют гранулят на капсульной машине IN-CAP в твердые желатиновые капсулы №1 со средней массой 0,2 г. Готовые капсулы фасуют и упаковывают.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. М.: ООО «Новая волна». - 2006 г.
2. По данным отчетов Федерального государственного учреждения здравоохранения «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора РФ» или http://www.fcgsen.ru/
3. Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Recommendations and Reports. January 21, 2011 / Vol. 60 / No. 1 или http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr6001.pdf, стр. 3
4. http://www.lvrach.ru/2009/01/5898073/
5. http://www.rmj.ru/articles_4368.htm
6. Малеев В.В. Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа // Клин, фармакология и терапия. 2007. Т. 16. №1. С. 1-6.
7. http://www.rmj.ru/news_102.htm
8. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_15946.htm
9. http://www.rmj.ru/articles_1656.htm
10. http://www.rmj.ru/articles_8266.htm
11. Nicholson K.G. et al. Treatment of acute influenza: efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 1845-1850.
12. Государственная фармакопея СССР. Изд. XI, выпуск 2, Москва: Медицина. - 1990. - С. 159.