РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ГИБРИДНОГО БЕЛКА GP100-СПЕЦИФИЧНЫЙ ПЕРЕНАПРАВЛЯЮЩИЙ TCR-АНТИ-CD3 SCFV

1. Применение перенаправляющего Т-клетки биспецифичного терапевтического средства, которое содержит (i) нацеливающий фрагмент, который связывает комплекс YLEPGPVTA-HLA-A2, слитый с (ii) перенаправляющим Т-клетки фрагментом, связывающим CD3, для лечения gp100-положительного рака у пациента, включающее введение указанному пациенту биспецифичного терапевтического средства, при этом каждую дозу вводят каждые 5-10 дней, по меньшей мере первая и вторая дозы ниже 40 мкг, а вторая доза выше первой дозы.
2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что применение включает введение:
(a) по меньшей мере одной первой дозы в диапазоне от 10 до 30 мкг;
(b) по меньшей мере одной второй дозы в диапазоне от 20 до 40 мкг, где вторая или каждая повторная доза выше, чем первая доза; а затем
(c) по меньшей мере одной дозы по меньшей мере 50 мкг.
3. Применение по п. 1 или 2, характеризующееся тем, что каждую вводимую дозу вводят каждые 7 дней.
4. Применение по п. 1, 2 или 3, характеризующееся тем, что первая доза составляет 20 мкг, вторая доза составляет 30 мкг, и/или доза после второй дозы составляет по меньшей мере 50 мкг.
5. Применение по любому из пп. 1-4, характеризующееся тем, что вводят две вторые дозы.
6. Применение по любому из пп. 1-5, характеризующееся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой рецептор Т-клеток (TCR).
7. Применение по п. 6, характеризующееся тем, что TCR имеет аффинность связывания и/или период полужизни связи по отношению к комплекса YLEPGPVTA-HLA-A2 по меньшей мере в два раза больше, чем у TCR, имеющего последовательность внеклеточной альфа-цепи SEQ ID No: 2 и последовательность внеклеточной бета-цепи SEQ ID No: 3.
8. Применение по любому из пп. 1-7, характеризующееся тем, что перенаправляющий Т-клетки фрагмент, связывающий CD3, представляет собой антитело к CD3.
9. Применение по п. 7 или 8, характеризующееся тем, что биспецифичное терапевтическое средство содержит аминокислотную последовательность альфа-цепи TCR, выбранную из группы, состоящей из:
(i) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой S;
(ii) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой А;
(iii) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой G;
(iv) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой S, а С-конец альфа-цепи укорочен на 8 аминокислот от F196 до S203 включительно, на основе нумерации SEQ ID No: 2;
(v) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой А, а С-конец альфа-цепи укорочен на 8 аминокислот от F196 до S203 включительно, на основе нумерации SEQ ID No: 2;
(vi) последовательности альфа-цепи TCR SEQ ID No: 2, где аминокислоты с 1 по 109 заменены последовательностью SEQ ID No: 4, при этом аминокислота в положении 1 представляет собой G, а С-конец альфа-цепи укорочен на 8 аминокислот от F196 до S203 включительно, на основе нумерации SEQ ID No 2; и
аминокислотной последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3, которая выбрана из группы, состоящей из:
(vii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой D и I, соответственно;
(viii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и I, соответственно;
(ix) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и Q соответственно;
(x) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой D и I, соответственно, аминокислоты в положениях 108-131 заменены на
RTSGPGDGGKGGPGKGPGGEGTKGTGPGG (SEQ ID No: 6) и аминокислоты в положениях 254-258 заменены на GGEGGGSEGGGS (SEQ ID No: 7);
(xi) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой D и I, соответственно, аминокислота в положении 257 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой D и I, соответственно, аминокислота в положении 256 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xiii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой D и I, соответственно, аминокислота в положении 255 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xiv) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и Q, и где аминокислота в положении 257 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xv) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и Q, и где аминокислота в положении 256 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xvi) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и Q, и где аминокислота в положении 255 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xvii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и I, соответственно, и где аминокислота в положении 257 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xviii) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и I, соответственно, и где аминокислота в положении 256 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
(xix) последовательности бета-цепи TCR к анти-CD3 SEQ ID No: 5, где аминокислоты в положениях 1 и 2 представляют собой А и I, соответственно, и где аминокислота в положении 255 представляет собой S, а аминокислота в положении 258 представляет собой G;
10. Применение по п. 9, характеризующееся тем, что
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (i), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (vii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (i), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (х);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (ix);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (v), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (viii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (vii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (i), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xi);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (i), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (i), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xiii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xiv);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xv);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xvi);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (v), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xvii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (v), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xviii);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (v), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xix);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xi);
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xii); и
аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (vi), а аминокислотная последовательность бета-цепи анти-CD3 представляет собой (xiii).
11. Применение по п. 10, характеризующееся тем, что аминокислотная последовательность альфа-цепи представляет собой (v), а аминокислотная последовательность бета-цепи против CD3 представляет собой (viii).
12. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что перенаправляющее Т-клетки биспецифическое терапевтическое средствотвводят в комбинации с одним или более противораковыми терапевтическими средствами.
13. Применение по п. 12, характеризующееся тем, что противораковое терапевтическое средство представляет собой дурвалимаб, тремелимумаб, галунизертиб и мерестиниб.
14. Применение по п. 13, характеризующееся тем, что противораковое терапевтическое средство представляет собой мерестиниб, и доза мерестиниба находится в диапазоне от 40 до 120 мг один раз в день, предпочтительно в диапазоне от 80 до 120 мг один раз в день.
15. Применение по любому из пп. 1-14, характеризующееся тем, что gp100-положительный рак представляет собой меланому.
16. Способ лечения gp100-положительного рака у пациента, включающий введение указанному пациенту биспецифичного терапевтического средства, перенаправляющего Т-клетки, при этом каждую дозу вводят каждые 5-10 дней, по меньшей мере, первая и вторая дозы ниже 40 мкг, а вторая доза выше первой дозы.