Фармакологические свойства, экспериментальные исследования и клиническое применение тафлупроста

УДК 615.216.84.038: 617.7-007.681-085

фармакологические свойства, экспериментальные исследования

и клиническое применение тафлупроста

С.Ю. Петров, Д.М. Сафонова

НИИ глазных болезней

Ключевые слова: аналоги простагландина, бензалкония хлорид, юнит-дозы, внутриглазное давление.

THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIEs, ExPERIMENTAL

research and clinical application of tafluprost

S.Yu. Petrov, D.M. Safonova

Scientific Research Institute of Eye Diseases

summary. Pharmacodynamics of tafluprost, the first commercially available preservative-free unit-dose prostaglandin analogue, is analyzed in the article. Characteristic of the experimental preclinical studies, as well as the first three phases of tafluprost clinical trials are presented. A strong IOP-lowering effect of a once a day local administration of tafluprost in the patients with ocular hypertension and primary open-angle glaucoma is described. The review also analyzes post-approval studies of the comparative efficacy and tolerability of tafluprost and assesses the prospects of the new drug.

Keywords: prostaglandin analogues, benzalkonium chloride, unit-dose, intraocular pressure.

Pacific Medical Journal, 2015, No. 3, p. 11-13.

После открытия в 1981 г. гипотензивного эффекта про-стагландинов несколько их производных - унопростон, латанопрост, биматопрост, травопрост - поступили на рынок в качестве антиглаукомных препаратов. В процессе активного клинического применения было установлено, что простогландины дают более выраженное снижение внутриглазного давления (ВГД), чем широко распространенный тогда (3-блокатор тимолол [9]. Спустя некоторое время высокая гипотензивная активность и низкий уровень системных побочных эффектов сделали простагландины препаратами первого выбора в терапии глаукомы во всем мире. В подавляющем большинстве случаев их побочные эффекты ограничиваются местными реакциями: пигментация радужки, кожи век и рост ресниц. Высокий, но все же недостаточный гипотензивный эффект, а также местные реакции стимулировали ученых на поиски новых, более эффективных и безопасных производных простагландинового ряда.

Исследуя свойства производных 15,15-дифлюо-ропростагландина F2a на базе отдела глаукомы исследовательского центра компании Santen Pharmaceutical (Япония) T. Nakajima в 2003 г. была синтезирована молекула, обладающая большим сродством к FP-ре-цепторам, чем латанопрост [10]. Препарату был присвоен код AFP-168, а позже - название «тафлупрост». В 2008 г. он был зарегистрирован в странах Евросоюза, а в 2012 г. - получил одобрение FDA США, став первым в мире аналогом простагландина без консерванта.

Петров Сергей Юрьевич - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела глаукомы НИИ ГБ; e-mail: post@glaucomajournal.ru

Фармакологические свойства

Тафлупрост (AFP-168, 1-метилэтил (5Z)-7-((1R,2R, 3К,58)-2-((1Е)-3,3-дифлюоро-4-фенокси-1-бутенил-3,5-дигидроксициклопентил)-5-гептеноат) - фторированный аналог простагландина F2a. Является эфиром тафлупростовой кислоты, т.е. пролекарством, гидроли-зирующимся до самой кислоты ферментом эстеразой в тканях склеры и роговицы в процессе поступления во внутриглазную жидкость, как и остальные представители группы аналогов простагландина [14]. Тафлупростовая кислота (AFP-172) - мощный селективный агонист FP-рецепторов человека. Считается, что наличие двух атомов фтора на 15-м атоме углерода в-цепи молекулы тафлупроста наделяет тафлупросто-вую кислоту в 12 раз более высоким сродством к FP-рецепторам, чем кислоту латанопроста [14].

Фармакологическая эффективность местных гипотензивных препаратов напрямую коррелирует с их возможностью проходить через роговицу и склеру, достигая тканей радужки и цилиарного тела. В случае с аналогами простагландина F2a, именно эстерифи-кация карбоксильной группы a-цепи повышает липо-фильность их молекул, существенно улучшая транспорт через ткани, в которых и происходит обратный гидролиз до кислоты [8].

Доклинические и экспериментальные и исследования

Доклинические испытания включают в себя исследования in vitro (лабораторные) и исследования in vivo (на животных), в ходе которых изучаются различные дозы тестируемого вещества для получения предварительных данных об их фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме.

Гипотензивная активность тафлупроста была показана в эксперименте на обезьянах с нормальным ВГД и с лазер-индуцированной офтальмогипертен-зией [14]. В обеих группах однократные инстилляции в различных концентрациях (от 0,00002 до 0,0025 %) продемонстрировали дозонезависимую гипотензивную активность тафлупроста.

Высокое сродство к FP-рецепторам побудило H. Ku-rashima в 2011 г. исследовать гипотензивный эффект тафлупроста в группе из 10 обезьян, слабо реагирующих на применение латанопроста [7]. Оказалось, что среднее снижение ВГД при применении 0,0015 % тафлупроста (на 2,4 мм) существенно превышало эффект 0,005 % латанопроста (на 0,4 мм рт. ст.) у всех животных.

12

Тихоокеанский медицинский журнал, 2015, № 3

Дозозависимый эффект тафлупроста был продемонстрирован на мышах с дефицитом простаноид-ных рецепторов [11]. Гипотензивная эффективность тафлупроста оказалась сравнима с травопростом, но сильнее и устойчивее, по сравнению с гипотензивной эффективностью латанопроста.

Один из наиболее известных побочных эффектов аналогов простагландина - гиперпигментация радужки и кожи век. Y. Takagi проанализировал возможное ме-ланостимулирующее действие тафлупроста in vitro [14]. В клетках меланомы, инкубированных в среде с высокой концентрацией тафлупроста в течение 4 дней, содержание меланина не превышало таковое в группе с той же концентрацией латанопроста. Помимо доклинических экспериментальных исследований химических свойств тафлупроста, продемонстрировавших высокое сродство с рецепторами, было отмечено отсутствие его активности в отношении культуры меланоцитов [6].

Известно, что консервант бензалкония хлорид (БХ) повышает проницаемость роговицы для препаратов с низкой липофильностью [2]. И тот факт, что тафлупрост является первой коммерческой формой аналога простагландина без консерванта, связывали с потенциально низкой возможностью проникновения препарата в ткани глаза. Однако удаление БХ не повлияло на проницаемость роговицы для тафлупроста в эксперименте на кроликах [12].

Одно из основных преимуществ безконсервантной формы - снижение местной цитотоксичности за счет устранения БХ, что также было доказано экспериментальными исследованиями. В сравнении с действием латанопроста, травопроста и биматопроста с БХ на культуру конъюнктивальных клеток тафлупрост продемонстрировал высокий уровень сохранности клеточных мембран и отсутствие проапоптотического эффекта [1, 7].

Результаты клинических исследований

Процесс разработки лекарственного препарата последовательно проходит 3-4 фазы клинических исследований. В I фазе обычно участвуют до 100 здоровых добровольцев. Фармакодинамика, безопасность и переносимость тафлупроста были оценены в рамках трех плацебо-кон-тролируемых исследований Iфазы [13, 17].

Сначала здоровым добровольцам инстиллировали тафлупрост 0,0025 и 0,005 %, латанопрост 0,005 % и плацебо в течение 7 дней. Снижение ВГД от исходного значения составило 4,3 мм рт.ст. - тафлупрост 0,0025 %, 6,8 мм рт.ст. - тафлупрост 0,005 %, 5,3 мм рт.ст. - латанопрост и 3,1 мм рт.ст. - плацебо.

Во втором исследовании здоровым добровольцам были назначены возрастающие дозировки тафлупроста: 0,0001, 0,0005, 0,0025 и 0,005 %. Для всех доз снижение ВГД значимо превышало плацебо-эффект. Была отмечена дозозависимость, наиболее выраженная для концентраций 0,0005, 0,0025, и 0,005 %. Максимальный эффект достигался спустя 12 часов после инстилляции и продолжался до 2 суток. Наиболее частой побочной реакци-

ей была конъюнктивальная гиперемия, несколько чаще регистрировавшаяся при применении тафлупроста 0,0025 и 0,005 %, чем латанопроста 0,005 %. Впрочем, все случаи гиперемии относили к слабой и умеренной степеням выраженности и требовали прекращения исследований.

Сравнительную оценку фармакокинетики и эффективности безконсервантной формы тафлупроста с тафлупростом, содержащим БХ, проводили в рамках 3-го исследования I фазы, в процессе которого H. Uusi-talo не удалось выявить достоверных различий между группами, однако, если при использовании бензал-кония доминировала умеренная степень гиперемии конъюнктивы, то для безконсервантной формы препарата была характерна слабая гиперемия [16].

II фаза клинических исследований тафлупроста была выполнена в виде рандомизированного, двойного слепого, контролируемого многоцентрового международного исследования на 38 пациентах с первичной открытоугольной глаукомой, псевдоэксфолиативной глаукомой и офтальмогипертензией в клиниках Италии и Финляндии под руководством C. Traverso [15]. Оценивали продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта тафлупроста 0,0015 % в сравнении с латанопростом 0,005 % в течение 42 дней. Тафлупрост снизил ВГД в среднем на 9,7±3,3 мм рт.ст., а латанопрост - на 8,8±4,3 мм рт. ст. от исходного.

Эффективность и безопасность тафлупроста 0,0015 % в сравнении с латанопростом 0,005 % (оба препарата с консервантом) были оценены в рандомизированном, параллельном, двойном слепом исследовании в рамках III фазы, проведенном в 49 клиниках 8 стран Европы на 533 пациентах с открытоугольной глаукомой (включая пигментную и псевдоэксфолиативную) и офтальмоги-пертензией. Спустя 24 месяца наблюдения среднее снижение ВГД от исходного составило 7,1 мм рт. ст. (29,1 %) в группе тафлупроста и 7,7 мм рт. ст. (32,2 %) в группе латанопроста (разница была оценена как клинически малозначимая) [18]. Отмечена хорошая переносимость препаратов в обеих группах: нежелательные явления выявлены в пределах слабой и умеренной степеней выраженности. В России и странах СНГ ряд специалистов также провел оригинальные клинические исследования, в т.ч. в рамках III фазы [3].

Появление аналога простагландина без консерванта должно стать хорошим подспорьем для пациентов с заболеванием поверхности глаза и глаукомой. В подтверждение этому в 2010 г. профессор H. Uusitalo провел оценку эффективности и переносимости тафлупроста без консерванта на 158 пациентах с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией, переведя их с ла-танопроста на тафлупрост при условии плохой переносимости первого [16]. В течение 12 недель после смены терапии разницы в офтальмотонусе отмечено не было. Количество наблюдений с положительной динамикой симптомов заболевания поверхности глаза, а также с уменьшением конъюнктивальной гиперемии и окрашивания конъюнктивы и роговицы флюоресцеином

после переключения на тафлупрост без БХ составило 50 %, что свидетельствует о высоком профиле безопасности безконсервантной формы тафлупроста.

В исследовании A. Hommer 544 пациента с глаукомой были переключены на тафлупрост без консерванта с различных гипотензивных препаратов [5]. В большинстве случаев было отмечено снижение офтальмотонуса и выраженное уменьшение местных побочных реакций.

Похожее исследование по переключению пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией с различных гипотензивных препаратов с условно недостаточным гипотензивным эффектом на монотерапию тафлупростом 0,0015 % без консерванта было проведено в Германии. К концу срока наблюдения (6-12 недель) было отмечено снижение ВГД с 19,5±4,4 до 16,4±2,9 мм рт. ст. На предшествовавшей терапии переносимость препаратов оценивалась пациентами как «очень хорошая» и «хорошая» в 28,3 %, «менее удовлетворительная» - в 38,4 % и «неприемлемая» - в 18 % случаев. После переключения на тафлупрост без консерванта соотношение переносимости существенно изменилось в лучшую сторону: 85,7 % больных отметили свои ощущения как «очень хорошие» и «хорошие» [4]. Важно подчеркнуть, что снижение офтальмотонуса после перевода пациентов на безконсервантную форму препарата может быть следствием повышения комплаентности больных при улучшении местной переносимости терапии.

Заключение

В России появился первый коммерчески доступный аналог простагландина без консерванта, выпускаемый в форме тюбик-капельниц одноразового применения, -тафлупрост. Пройдя все фазы клинических исследований, он продемонстрировал высокую, сравнимую с другими доступными аналогами простагландина, стабильную гипотензивную эффективность. Переносимость безконсервантной формы тафлупроста получила высокую оценку, как клиницистов, так и самих пациентов, а применение этого препарата, с одной стороны, может способствовать сохранению морфофункционального состояния тканей передней поверхности глаза, а с другой - повысить комплаентность больных глаукомой. Литература

1. Brasnu E., Brignole-Baudouin F., Riancho L. [et al.] In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line // Current Eye Research. 2008. Vol. 33, No. 4. P. 303-312.

2. Burstein N.L. Preservative alteration of corneal permeability in humans and rabbits // IOVS. 1984. Vol. 25, No. 12. P. 1453-1457.

3. Egorov E., Ropo A. Investigators. Adjunctive use of tafluprost with timolol provides additive effects for reduction of intraocular pressure in patients with glaucoma // European Journal of Ophthalmology. 2009. Vol. 19, No. 2. P. 214-222.

4. Erb C., Lanzl I., Seidova S.F., Kimmich F. Preservative-free tafluprost 0.0015 % in the treatment of patients with glaucoma and ocular hypertension // Advances in Therapy. 2011. Vol. 28, No. 7. P. 575-585.

5. Hommer A., Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost // Clinical Ophthalmology. 2011. Vol. 5. P. 623-631.

6. Kashiwagi K., Tsukamoto K., Suzuki M., Tsukahara S. Effects

of isopropyl unoprostone and latanoprost on melanogenesis in mouse epidermal melanocytes // Journal of Glaucoma. 2002. Vol. 11, No. 1. P. 57-64.

7. Kurashima H., Asai Y., Aihara M. [et al.] Ocular hypotensive effect of tafluprost in latanoprost low-responder cynomolgus monkeys // Journal of Glaucoma. 2012. Vol. 21, No. 2. P. 123-128.

8. Madhu C., Rix P., Nguyen T. [et al.] Penetration of natural prostaglandins and their ester prodrugs and analogs across human ocular tissues in vitro // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 14, No. 5. P. 389-399.

9. Mishima H.K., Masuda K., Kitazawa Y. [et al.] A comparison of latanoprost and timolol in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. A 12-week study // Archives of Ophthalmology. 1996. Vol. 114, No. 8. P. 929-932.

10. Nakajima T., Matsugi T., Goto W. [et al.] New fluoroprostaglan-din F(2alpha) derivatives with prostanoid FP-receptor agonistic activity as potent ocular-hypotensive agents // Biological & Pharmaceutical Bulletin. 2003. Vol. 26, No. 12. P. 1691-1695.

11. Ota T., Murata H., Sugimoto E. [et al.] Prostaglandin analogues and mouse intraocular pressure: effects of tafluprost, latanoprost, travoprost, and unoprostone, considering 24-hour variation // IOVS. 2005. Vol. 46, No. 6. P. 2006-2011.

12. Pellinen P., Lokkila J. Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost // Ophthalmic Research. 2009. Vol. 41, No. 2. P. 118-122.

13. Sutton A., Gouws P., Ropo A. Tafluprost, a new potent prostanoid receptor agonist: a dose-response study on pharmacodynamics and tolerability in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 2008. Vol. 46, No. 8. P. 400-406.

14. Takagi Y., Nakajima T., Shimazaki A. [et al.] Pharmacological characteristics of AFP-168 (tafluprost), a new prostanoid FP receptor agonist, as an ocular hypotensive drug // Experimental eye research. 2004. Vol. 78, No. 4. P. 767-776.

15. Traverso C.E., Ropo A., Papadia M., Uusitalo H. A phase II study on the duration and stability of the intraocular pressure-lowering effect and tolerability of Tafluprost compared with latanoprost // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 26, No. 1. P. 97-104.

16. Uusitalo H., Chen E., Pfeiffer N. [et al.] Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication // Acta ophthalmologica. 2010. Vol. 88, No. 3. P. 329-336.

17. Uusitalo H., Kaarniranta K., Ropo A. Pharmacokinetics, efficacy and safety profiles of preserved and preservative-free tafluprost in healthy volunteers // Acta ophthalmologica. 2008. Vol. 242, Suppl. P. 7-13.

18. Uusitalo H., Pillunat L.E., Ropo A., Phase I.I.I.S.I. Efficacy and safety of tafluprost 0.0015 % versus latanoprost 0.005 % eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a randomized, double-masked phase III study // Acta ophthalmologica. 2010. Vol. 88, No. 1. P. 12-19.

Поступила в редакцию 29.05.2015.

Фармакологические свойства, экспериментальные исследования и клиническое применение тафлупроста С.Ю. Петров, Д.М. Сафонова

НИИ глазных болезней (119021, г. Москва, ул. Россолимо, 11а-б) Резюме. В обзоре представлена информация о тафлупросте -первом коммерчески доступном аналоге простагландина без консерванта в форме юнит-дозы. Описана фармакодинамика препарата, дана характеристика экспериментальных доклинических исследований, а также первых трех фаз клинических испытаний препарата. Показан высокий гипотензивный эффект тафлупроста при местном применении у пациентов с офтальмогипертензией и первичной открытоугольной глаукомой. Проведен анализ пострегистрационных исследований сравнительной эффективности и переносимости. Дана оценка перспектив применения нового препарата. Ключевые слова: аналоги простагландина, бензалкония хлорид, юнит-дозы, внутриглазное давление.