СПОСОБ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ ГЛУБОКОГО СНА
METHOD FOR DETECTING THE STATE OF DEEP SLEEP

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, в частности к способу автоматизированного определения состояния глубокого сна, основанного на анализе сигналов электроэнцефалограммы (ЭЭГ).
Известен способ быстрого определения состояния головного мозга пациента (см. патент № US 7228169 B2, по кл. МПК A61B 5/04, опуб. 05.06.2007), основанный на анализе спектральной энтропии сигналов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и электромиограммы (ЭМГ) пациента. Данный способ позволяет определять эффективность анестезии пациента и момент наступления бессознательного состояния.
К недостаткам способа относится принципиальная необходимость использования длительной, около 60 секунд, записи сигнала ЭЭГ для надежной оценки его спектральной энтропии. Согласно тексту патента, данный недостаток компенсируется одновременным анализом спектральной энтропии электромиограммы. Так как характерные частоты ЭМГ более чем в 10 раз выше характерных частот ЭЭГ, то для оценки спектральной энтропии ЭМГ требуется значительно более короткое время, порядка 1 секунды. Высокое быстродействие данного метода достигается путем одновременного анализа индексов энтропии ЭЭГ и ЭМГ сигнала.
Однако, несмотря на то, что ЭМГ сигнал анестезированного пациента может служить критерием наступления бессознательного состояния, его использование для обнаружения состояния глубокого (дельта волнового) сна в естественных условиях является затруднительным, в связи с дополнительными помехами, связанными с непроизвольными движениями свободно спящего пациента. Кроме того, регистрация электромиограммы требует использования дополнительных электродов, что снижает комфортность сна и затрудняет самостоятельное использование устройства пациентом.
Известен также способ оценки качества сна у взрослых и детей, (см. патент № US 8639313 по кл. МПК A61B 5/04, опуб 15.01.2013), основанный на измерении нескольких физиологических параметров, таких как пульс, степень оксигенации, дыхательная активность, электроэнцефалограмма и электромиограмма. Определение состояния глубокого сна является неотъемлемой функцией способа, однако оно осуществляется путем анализа комбинации нескольких физиологических параметров, аналогично установившейся практике анализа полисонмограмм (см. например, Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson A, and Quan SF for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, 1st ed.: Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2007). Благодаря размещению датчиков в компактном корпусе на лбу пациента, данная система может использоваться пациентом самостоятельно, она более комфортна по сравнению с традиционным оборудованием для полисонмнографии.
Однако данная система предназначена для сбора диагностических данных, анализ которых в дальнейшем может производиться, как автоматизировано, так и с участием оператора. В тексте патента нет описания конкретного алгоритма автоматизированного анализа сигнала ЭЭГ пациента.
Известен также компьютерно-реализуемый способ автоматического определения фазы сна в длительной записи ЭЭГ (см. патент РФ №2751137 по кл. МПК G16H 50/00, опуб. 08.07.2021), содержащий процессор и память, хранящую инструкции, исполняемые процессором, при этом способ содержит подготовительный этап, на котором: производят предобработку, по меньшей мере, одного сигнала ЭЭГ из базы данных, осуществляют фильтрацию, по меньшей мере, одного канала, осуществляют выделение, по меньшей мере, одной эпохи из по меньшей мере одного сигнала ЭЭГ и осуществляют поканальную нормализацию; обучают первую нейронную сеть, на вход которой подают по меньшей мере одну эпоху по меньшей мере одного сигнала ЭЭГ, в которой используются по меньшей мере два канала, которые являются общими для всех субъектов, при этом осуществляют автоматическое выделение признаков из по меньшей мере одной эпохи по меньшей мере одного сигнала ЭЭГ посредством применения одномерного сверточного слоя с большим размером фильтра и применением, по меньшей мере, одного сверточного блока, который обеспечивает больший уровень абстракции; полученные признаки объединяют во входные последовательности, причем последовательность состоит из текущей эпохи и, по меньшей мере, одной предыдущей эпохи первой нейронной сети; каждая эпоха делится на равные части по длине отрезка и по каждому отрезку, в каждом канале вычисляют мощность сигнала в альфа-диапазоне, полученные признаки добавляются к входной последовательности; обучают вторую нейронную сеть, на вход которой подают полученную на предыдущем этапе входную последовательность, для определения временной динамики зависимости между эпохами. Способ также содержит рабочий этап, на котором: запускают обученные на предыдущем этапе первую и вторую нейронные сети, на вход первой нейронной сети подают, по меньшей мере, одну эпоху, по меньшей мере, одного сигнала ЭЭГ, затем на вход второй нейронной сети подают входную последовательность, полученную от первой нейронной сети и содержащую признаки, вычисленные на основе мощности сигнала в альфа-диапазоне; осуществляют классификацию по меньшей мере одной эпохи по меньшей мере одного сигнала ЭЭГ для определения вероятности принадлежности по меньшей мере одной эпохи к по меньшей мере одной фазе сна; выводят результаты классификации.
Недостатками данного способа являются: необходимость использования компьютера - устройства, содержащего процессор и память для реализации способа; использование алгоритма, так называемых нейронных сетей, требующего обучения с использованием, по меньшей мере, одной записи ЭЭГ сигнала из базы данных.
Наиболее близким к заявляемому является способ определения состояний сна (см. патент № US 10575751 B2, по кл. МПК A61B 5/00, опуб. 03.03.2020 г.), заключающийся в определении состояния сна и бодрствования, состояния глубокого (медленного) (NREM) сна и состояния быстрого (REM) сна, включающий получение сигнала ЭЭГ с ЭЭГ электродов, закрепленных на пациенте; электронную обработку сигнала ЭЭГ, заключающуюся в получении спектра третьего и более высокого порядка сигнала ЭЭГ; анализа спектров третьего порядка путем вычисления срезов (проекций спектров) и последующего сравнения значений с пороговыми величинами. Данный способ отличается тем, что определение состояния сна производится исключительно по данным ЭЭГ сигнала.
Недостатком способа является громоздкий алгоритм анализа, основанный на использовании спектров порядком три и более. Спектры третьего (биспектр) и более высоких порядков в отличие от спектра мощности, содержат информацию о фазе сигнала и потенциально позволяют оценивать корреляционные зависимости между несколькими случайными сигналами. Однако интерпретация спектров высокого порядка неочевидна, что затрудняет автоматизацию их анализа и отладку алгоритмов автоматического детектирования сна. В частности, авторы патента отмечают, что «биспектр является многомерным сигналом и его использование для определения состояний сна может быть затруднительным». Анализ биспектра позволяет определять состояние сна с достаточной надежностью, однако алгоритм анализа включает большое количество неочевидных процедур и принципиально требует использования значительных вычислительных мощностей и объемов оперативной памяти, так как основан на увеличении размерности сигналов.
Технической проблемой заявляемого изобретения является разработка способа определения состояния глубокого сна (фазы медленного сна) по сигналу ЭЭГ, хотя бы одного канала электроэнцефалограммы, который может быть осуществлен как с использованием цифрового микропроцессорного устройства, так и без его применения с использованием аналоговых полосовых фильтров и схем сравнения.
Техническим результатом является возможность детектирования состояния глубокого сна пациента по сигналу хотя бы одного канала ЭЭГ и сигнализирования о наступлении данного состояния, который не требует предварительного обучения с использованием стандартных записей ЭЭГ.
Δ
Θ
Α
B
Σ
Δ
Θ
Α
B
w
s
s
w
Σ
s
Σ
w
w
Σ
s
Δ
A
Δ
B
Θ
A
Θ
B
Δ
A
B
Δ
Θ
w
Σ
s
N3
N3
H
Технический результат достигается тем, что в способе детектирования состояния глубокого сна, включающем регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), фильтрацию сигнала ЭЭГ для исключения помех, анализ спектральных характеристик в пределах эпохи для каждой полосы частот дельта, тета, альфа и бета, согласно решению, эпохи выбирают одинаковой длительности; для каждой эпохи в каждой полосе вычисляют спектральную плотность мощности P, P, P, P и суммарную спектральную плотность мощности P = P + P + P + P, выбирают два пороговых значения спектральной плотности мощности: максимальную мощность P в состоянии бодрствования и максимальную мощность P в состоянии сна, такие, что P > P; если в результате движения пациента, электрических помех и других случайных причин P ≥ P, данную эпоху исключают из анализа; значения P ≤ Pсоответствуют состоянию бодрствования пациента; в состоянии сна суммарная плотность мощности удовлетворяет условию P < P < P; вычисляют значение логической переменнойNREM = (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > (P + P)) & (P > P); в серии Nпоследовательно зарегистрированных эпох определяют количество L событий{(NREM = 1) & (P < P < P)}; вывод о состоянии глубокого сна делают, если относительная частота H = L/N превышает заданное пороговое значение .
Способ реализуется с использованием аналоговых электронных схем.
Способ реализуется с использованием компьютерной программы.
Сущность изобретения поясняется чертежами, где:
Σ
- на фиг.1(а) показан график зависимости суммарной плотности мощности P от времени t с момента начала фрагмента записи ЭЭГ крысы; вертикальной пунктирной линией отмечен переход от состояния бодрствований к состоянию глубокого (медленного) сна;
Δ
Θ
Α
B
- на фиг. 1(б) показаны зависимости спектральных плотностей мощности P, P, P, P от времени t;
Σ
- на фиг. 2 (а) показан график зависимости суммарной плотности мощности Pот времени t с момента начала фрагмента записи ЭЭГ крысы; вертикальными пунктирными линиями отмечены моменты перехода от фазы медленного к фазе быстрого сна и затем к состоянию бодрствования.
Δ
Θ
Α
B
- на фиг. 2 б - Зависимость от времени спектральных плотностей мощности P, P, P, P .
Буквенные обозначения:
Δ
P- спектральная плотность мощности ЭЭГ сигнала в полосе дельта (0,5 Гц - 3,5 Гц);
Θ
P - спектральная плотность мощности ЭЭГ сигнала в полосе тета (4 Гц - 7,5 Гц);
Α
P - спектральная плотность мощности ЭЭГ сигнала в полосе альфа (8 Гц - 12,5 Гц);
B
P - спектральная плотность мощности ЭЭГ сигнала в полосе и бета (13 Гц - 35 Гц);
t - время;
Σ
P - спектральная плотность мощности ЭЭГ сигнала в полосе частот от 0,5 до 35 Гц;
w
Σ
P - максимальное значение P в состоянии бодрствования;
s
Σ
P- максимальное значение P в состоянии сна;
NREM - логическая переменная, значение которой принимает значение 1 когда спектр сигнала ЭЭГ соответствует состоянию глубокого сна;
N - количество последовательно зарегистрированных эпох, применяемое для детектирования состояния глубокого сна;
w
Σ
s
L - количество событий [(NREM = 1) & (P < P < P)] в серии из N эпох;
w
Σ
s
M - количество событий [P < P < P] в серии из N эпох;
N3
w
Σ
s
H- относительная частота события [(NREM = 1) & (P < P < P)];
H
N3
N3
- пороговое значение относительной частоты H;
Σ
w
Σ
s
H- относительная частота события [P < P < P];
H
Σ
Σ
- пороговое значение относительной частоты H.
Способ реализуется следующим образом.
Δ
Θ
Α
B
Исходный сигнал ЭЭГ фильтруют полосовым фильтром, устраняющим помехи с частотой менее 0,5 Гц и с частотой, превышающей 50 Гц. Разбивают на эпохи равной длительности; в каждой эпохе вычисляют спектральную плотность мощности сигнала в частотных полосах: дельта (0,5 Гц – 3,5 Гц), тета (4 Гц - 7,5 Гц), альфа (8 Гц – 12,5 Гц) и бета (13 Гц – 35 Гц), далее обозначенные как P, P, P и P, соответственно. Также вычисляют спектральную плотность мощности сигнала в полосе 0,5 – 35 Гц:
w
s
s
w
Σ
s
Σ
w
На основании предварительного анализа ЭЭГ выбирают два пороговых значения полной мощности: максимальную мощность P в состоянии бодрствования и максимальную мощность P в состоянии сна, такие, что P > P. Если в результате движения пациента, электрических помех и других случайных причин P ≥ P, данную эпоху исключают из анализа. Значения P ≤ Pсоответствуют состоянию бодрствования пациента. Мощность ЭЭГ сигнала в состоянии сна удовлетворяет условию:
В случае, когда выполняется условие (2), вычисляют значение логической переменной:
Δ
A
Δ
B
Θ
A
Θ
B
Δ
A
B
Δ
Θ
NREM = (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > (P + P)) & (P > P),    (3)
где символ & обозначает операцию логического умножения. Переменная NREM принимает значение логической 1, когда распределение плотности мощности сигнала ЭЭГ в пределах эпохи соответствует фазе медленного сна. В остальных случаях NREM = 0.
w
Σ
s
N3
N3
H
В серии Nпоследовательно зарегистрированных эпох определяют количество L событий [(NREM = 1) & (P < P < P)]; вывод о состоянии глубокого сна делают, если относительная частота H = L/N превышает заданное пороговое значение .
Ниже приведен частный вариант осуществления заявляемого способа в рамках исследования ЭЭГ сна у лабораторных крыс. В эксперименте использовали 10 животных, за все время было выполнено 20 записей, общей длительностью 360 часов (средняя продолжительность одной записи 18 часов).
Сигнал ЭЭГ регистрировался с поверхности скальпа, сигнал отводился монополярным отведением. В схеме ЭЭГ использовалось четыре электрода: два сигнальных, один общий (референтный) и один электрод заземления.
ЭЭГ электрод представляет собой винт, выполненный из нержавеющей хирургической стали, к головке винта припаян гибкий проводник, выполненный из посеребренной проволоки. Электроды хирургическим путем вживлялись в кости черепа исследуемых животных и закреплялись акриловым стоматологическим компаундом.
После проведения всех мероприятий по вживлению электродов ЭЭГ животное помещалось в индивидуальный бокс, животное оставалось в боксе 7 дней, в течение которых велось наблюдение его состояния.
Запись ЭЭГ сигнала производилась с помощью аппарата ЭЭГ, выполненного на базе интегральной микросхемы (ИМС) ADS1293 (Texas Instruments, USA). Микросхема ADS1293 представляет единый модуль, который содержит три независимых канала для записи ЭЭГ, SPI интерфейс ввода-вывода и схему управления. Каждый канал ЭЭГ содержит входной малошумящий инструментальный усилитель с программируемым коэффициентом усиления, дельта-сигма аналогово-цифровой преобразователь (АЦП) разрядностью 24 бит. Начальная инициализация и передача данных, поступающих с микросхемы ADS1293, выполнялась микроконтроллером (МК) Atmega 328 (Atmel, USA). Связь с персональным компьютером (ПК) выполнялась через протокол UART с помощью USB-UART конвертера CH340g. Прием, обработка и запись данных на диск ПК поступающих с аппарата ЭЭГ выполнялась в программной среде LabVIEW (National Instruments, USA).
Технические характеристики аппарата ЭЭГ, используемого в работе: частота дискретизации 2.4 кГц (два канала ЭЭГ); входной диапазон 1 мВ; полоса пропускания канала ЭЭГ 250 Гц.
Запись ЭЭГ производилась в специализированном манеже, в котором обеспечивают нормальный режим содержания животного с вживленными электродами. Параллельно записи ЭЭГ осуществлялась видеосъемка поведения животного при помощи цифровой камеры с широкоугольным объективом.
Δ
Θ
Α
B
Записанный сигнал ЭЭГ разбивали на эпохи длительностью 1 с. Для каждой эпохи вычислялась значения средней мощности P, P, P, P в полосах частот, соответствующих четырем общепринятым для визуального анализа ЭЭГ частотных интервалам: дельта (0,5 Гц - 3,5 Гц), тета (4 Гц - 7,5 Гц), альфа (8 Гц - 12,5 Гц) и бета (13 Гц – 35 Гц) [см. Iber C. et.al. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, 1st ed.: Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2007; Ковальзон В. М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла «бодрствование-сон». - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 239 с.; Вейн А. М., Хехт К. Сон человека: Физиология и патология: (СССР - ГДР). - М.: Медицина; Берлин: Народ и здоровье, 1989. - 269 с.].
Δ
Θ
Α
B
Σ
Σ
Δ
Θ
Α
B
Σ
Σ
Σ
Σ
Σ
Σ
w
Σ
w
s
Σ
Σ
w
s
Σ
Б
w
Σ
s
s
Σ
w
Σ
s
Σ
w
Σ
s
Σ
Σ
Σ
Σ
H
H
В частном варианте реализации способа при помощи компьютерной программы значения P, P, P, P определяли следующим образом. С использованием алгоритма быстрого преобразования Фурье вычисляли оценку спектра мощности сигнала ЭЭГ как квадрат модуля коэффициентов дискретного преобразования Фурье. Спектральная плотность мощности в каждой полосе вычислялась как среднее значение квадратов модулей коэффициентов Фурье в пределах каждой полосы. Спектральная плотность мощности P в стандартной (согласно стандарту AASM) полосе частот ЭЭГ от 0,5 до 35 Гц вычислялась по формуле (2) как сумма P = P + P + P + P. На фиг. 1 (а) показана зависимость полной мощности P от времени, на которой хорошо видно резкое увеличение полной мощности сигнала ЭЭГ при переходе животного от бодрствования ко сну. Вертикальная пунктирная линия соответствует моменту (18 мин. 25 с) перехода в состояние глубокого сна, определенному при визуальном анализе ЭЭГ согласно критериям текущего стандарта Американской Академии Медицины Сна (AASM) [см. Iber C. et.al. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, 1st ed.: Westcheter, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2007]. Скачкообразное возрастание значения P объясняется тем, что спектральная плотность мощности P пропорциональна квадрату амплитуды электрической активности головного мозга в полосе частот 0,5-35 Гц. Нами установлено, что выполнение критериев AASM для перехода из состояния бодрствования (W) в любое из состояний сна (N1, N2, N3, R) сопровождается увеличением амплитуды электрического сигнала ЭЭГ. Благодаря квадратичной зависимости P от амплитуды, это увеличение становится еще более заметным. Таким образом, предложенная нами оценка электрической активности головного мозга в терминах спектральной плотности мощности позволяет установить критерий перехода от состояния бодрствования к состоянию сна, который заключается в скачкообразном возрастании величины P. На основании анализа экспериментального материала нами установлено, что значения величины P в состоянии сна согласно AASM значительно превышают значения этой величины в состоянии бодрствования. Это позволяет определить значение спектральной плотности мощности Pсоответствующее максимальному значению P, регистрируемому в состоянии бодрствования. В частном случае реализации способа значение P определяется по короткой записи, полученной сразу после подключения электродов к регистрирующему устройству. Так как движение тела и электрические помехи приводят к появлению электрических импульсов большой мощности, можно определить значение P, соответствующее максимальному значению P, регистрируемому в состоянии сна при отсутствии помех. Это значение может быть определено при наступлении состояния сна согласно критериям AASM. Согласно заявляемому способу, на основании выполненного нами сопоставления результатов вычисления значения P и критериев AASM для записей ЭЭГ животных и человека, нами предложено использовать значения P и P в качестве критерия, позволяющего различать состояние бодрствования (W), при котором P ≤ Р; сна (N1, N2, N3, R), которому соответствует P < P < P; и наличия помех, которому соответствует P ≥ P. В связи с тем, что в заявляемом способе для анализа используются короткие эпохи, продолжительностью 1с, в качестве критерия наступления состояния сна в частном случае реализации способа используется значение относительной частоты H события {P < P < P}, вычисленное по серии из N последовательно зарегистрированных эпох. Относительную частоту вычисляют по формуле H = M/N, где M - количество событий {P < P < P} в серии из N последовательных эпох. Критерием наступления состояния глубокого сна служит значение величины H, превышающее заданное предельное значение , то есть H≥  (см. фиг. 1 (а) и 2(а)).
w
Σ
s
Α
B
Δ
Θ
Δ
Θ
Α
B
Согласно критериям AASM, состоянию глубокого (медленного) сна соответствует преобладанию медленной, дельта волновой активности при отсутствии колебаний в полосе альфа. Следует заметить, что частота колебаний при визуальном анализе записи ЭЭГ по методике AASM определяется по внешнему виду модулированных импульсов на графике зависимости напряжения сигнала ЭЭГ от времени. При визуальном анализе также играет роль характерная форма и последовательность появления модулированных импульсов в различных каналах. На основании экспериментальных исследований и сопоставления записей ЭЭГ с результатами визуальной расшифровки согласно критериям AASM нами установлено, что, при условии, когда P < P < P,при переходе от фазы медленного сна (N3) к другим фазам, в том числе, к фазе быстрого сна (R), возрастает спектральная плотность мощности в полосах альфа и бета. При этом значения P и P приближаются по величине к значениям P и P (см. фиг. 2(б)). Нами установлено, что наилучшее соответствие критериям фазы медленного сна согласно AASM имеет место при одновременном выполнении ряда соотношений между значениями спектральной плотности мощности в полосах P, P, P, P.Совокупность условий может быть выражена в виде эмпирической логической формулы:
Δ
A
Δ
B
Θ
A
Θ
B
Δ
A
B
Δ
Θ
w
Σ
s
Δ
Θ
Α
B
w
Σ
s
N3
N3
H
NREM = (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > P) & (P > (P + P)) & (P > P), где символ & обозначает операцию логического умножения (операция «и»). Событие {(NREM = 1) & (P < P < P)} соответствует картине ЭЭГ, характерной для фазы N3, то есть состоянию глубокого сна. Так как значения P, P, P, P изменяются с течением времени, то в серии Nпоследовательно зарегистрированных эпох определяют количество L событий {(NREM = 1) & (P < P < P)}; вывод о состоянии глубокого сна делают, если относительная частота H = L/N превышает заданное пороговое значение .
Δ
Θ
Α
B
N3
N3
N3
N3
H
H
График на фиг.1(б) иллюстрирует зависимость спектральных плотностей мощности P, P, P, P от времени для того же самого фрагмента записи, что и на фиг. 1(а). Хорошо видно, что в состоянии сна возрастает мощность в полосах Δ, Θ, в то время, как в полосах Α, Β мощность изменяется незначительно. Такое распределение мощности соответствует фазе глубокого сна. В этот период переменная относительная частота события H выше порогового значения , H ≥ .
Δ
Θ
Α
B
Σ
Σ
N3
N3
Σ
w
Σ
Σ
H
H
H
На фиг. 2 (б) показан график зависимости спектральных плотностей мощности P, P, P, P от времени для того же самого фрагмента записи, что и на фиг.2(а). С 26 минуты записи возрастает мощность в полосах Α, Β, в то время, как мощность в полосах Δ, Θ остается высокой и H≥  . Это соответствует переходу животного к фазе быстрого сна (фаза R). При этом NREM принимает значение так, что H< . На 27 минуте полная мощность P становится меньше P, H <  . Это соответствует пробуждению животного (фаза W).
Обобщение результатов исследования подтверждает высокую надежность заявленного способа автоматизированного детектирования фазы глубокого сна у животных. Способ не требует больших вычислительных ресурсов и может быть реализован, как в цифровом виде на базе микропроцессорного устройства, так и с использованием аналоговых схем (полосовых фильтров и компараторов) для осуществления мониторинга состояния глубокого сна в реальном масштабе времени. Для детектирования состояния сна достаточно использование одного канала (электрода) ЭЭГ. Увеличение количества каналов значительно повышает надежность метода.