Способ лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
METHOD OF TREATMENT OF UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представляют одну из актуальных проблем современной хирургии. Жизнеугрожающий характер язвенных гастродуоденальных геморрагий и пищеводно-желудочных кровотечений, обусловленных портальной гипертензией внутрипеченочного (цирроз печени) и подпеченочного (тромбоз воротной вены или его последствия) типов, подтверждается удручающими показателями летальности. Летальность при данных осложнениях сохраняется на довольно высоком уровне, составляя 5-10%, достигая 15-28% у пожилых и с отягощенными сопутствующими заболеваниями.
Медикаментозная терапия кровотечений из верхних отделов ЖКТ должна быть комплексной, включающей коррекцию расстройств гомеостаза, сопровождающих кровопотерю, в совокупности с применением эндоскопических лечебно-диагностических процедур и мер противорецидивной терапии, которая базируется на использовании гемостатических средств и агентов, ингибирующих гастропанкреатическую секрецию, а также назначением препаратов - ингибиторов фибринолиза.
Известны способы лечения кровотечений из верхних отделов ЖКТ путем применения препаратов, обладающих антифибринолитической активностью, ингибирующих действие активаторов плазминогена и таким образом снижающих выработку плазмина, а также частично подавляющих активность самого плазмина (ингибиторов фибринолиза):
- транексамовой кислоты, внутривенно в дозе 10-15 мг на 1 кг массы тела (Шептулин А.А. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, опубликовано в журнале «Гастроэнтерология, проктология», 1999 (информация с сайта http://wvm.medliriks.ru/article.php?sid=1348);
- аминокапроновой кислоты (Овчинников А. Желудочно-кишечные кровотечения, опубликовано в журнале "Врач", №2, 2002 (информация с сайта http://medi.ru/doc/600005.htm).
Недостатком использования препаратов транексамовой кислоты или аминокапроновой кислоты является незначительный гемостатический эффект при введение больших доз препаратов, а также высокий риск тромбоэмболических осложнений.
Задачей изобретения является создание эффективного способа лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, позволяющего достичь устойчивый гемостатический эффект и снизить риск тромбоэмболических осложнений.
Технический результат заключается в достижении устойчивого гемостатического эффекта.
Это достигается тем, что в заявляемом способе лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, заключающемся в проведении комплекса гемостатических мероприятий с назначением препарата ингибитора фибринолиза, согласно изобретению, в качестве ингибитора фибринолиза используют препарат аминометилбензойной кислоты внутримышечно или внутривенно струйно в дозах 50-100 мг (5-10 мл раствора 10 мг/мл).
Способ осуществляется следующим образом.
Больному с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта проводят комплекс гемостатических мероприятий с назначением препарата аминометилбензойной кислоты. Данный препарат вводят внутримышечно или внутривенно струйно в дозах 50-100 мг (5-10 мл раствора 10 мг/мл). При необходимости введение можно повторять многократно с промежутками не менее 4-х часов. Максимальная разовая доза препарата 100 мг (10 мл раствора 10 мг/мл).
Пример 1.
Проводили сравнительное многоцентровое проспективно-ретроспективное рандомизированное клиническое исследование. Рандомизация проводилась методом конвертов. Каждому участнику исследования будет присвоен трехзначный номер 1 цифра - группа, 2 цифры - порядковый номер (1-01, 1-02, 2-01 и т.п.). Ретроспективному анализу подвергнуты истории болезни пациентов, сгруппированных в 3 клинические группы по 60 человек.
Исследовано течение заболевания в двух группах больных, сопоставимых по основным клинико-диагностическим показателям. Первую группу составили 60 больных, из которых у 46 пациентов было установлено наличие острого гастродуоденального кровотечения язвенного генеза и еще у 14 - пищеводно-желудочной геморрагии, вызванной портальной гипертензией цирротической этиологии. Во второй группе было 43 больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и 17 - с варикозными пищеводно-желудочными геморрагиями. Обе группы характеризовались преобладанием мужчин - 37 (61,%) в первой и 39 (65,0%) во второй. Средний возраст был, соответственно, 51,1+/-0,47 (от 19 до 75 лет) и 49,8+/-0,43 (от 22 до 82 лет), p>0,05.
1 клиническая группа включает в себя 60 больных, которые в комплексе лечебных мероприятий по поводу острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ получали препарат транексамовой кислоты. Режим назначения препарата транексамовой кислоты был следующим. В течение первых суток пациенты получали Транексам в дозе 10 мг/кг веса (но не более 4000 мг) внутривенно капельно (1 капля в секунду) на 200 мл физиологического раствора натрия хлорида в составе проводимой инфузионной терапии с интервалом 6-8 часов; в течение 2-3 суток больным вводили Транексам в дозе 10 мг/кг веса (но не более 4000 мг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора трижды в сутки.
2 клиническая группа (проспективно-ретроспективное исследование) включает в себя 60 больных, у которых в состав комплексных мероприятий входил препарат аминометилбензойной кислоты. Режимы назначения препарата аминометилбензойной кислоты базировались на рекомендациях компании-производителя и были адаптированы к конкретной клинической ситуации. В первые сутки препарат назначали в дозе 100 мг (10 мл раствора 10 мг/мл) каждые 4 часа. Максимальная разовая доза препарата составила 100 мг. Общая (суточная) доза и длительность лечения зависят от течения заболевания (но не более 600 мг в сутки). У больных с интенсивным продолжающимся кровотечением тотчас при установлении диагноза внутривенно струйно вводили 100 мг препарата (10 мл 1% раствора), затем продолжали введение путем инфузии (из расчета 100 мг в час) на изотоническом растворе хлорида натрия в течение 5-6 часов (500-600 мг).
Группы сопоставимы по основным клинико-диагностическим параметрам и включают в себя больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями язвенной этиологии, пациентов с пищеводно-желудочными кровотечениями портального генеза, а также кровотечениями при синдроме Мэллори-Вэйса в пропорциях, соответствующих таковым в нозологической структуре популяции. Исследованы быстрота достижения и эффективность гемостаза; частота развития рецидивных (до 5 суток) и повторных (свыше 5 суток) эпизодов геморрагии; необходимость в хирургическом пособии при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии; 30-дневная летальность.
Проанализированы клинические, лабораторные данные и результаты инструментальных исследований, отражающие эффективность проводимых лечебных мероприятий и динамику течения заболевания. Учитывая существенную клиническую и патогенетическую разницу подгрупп больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями язвенного характера и варикозными пищеводно-желудочными кровотечениями портального генеза, целесообразно проводить сравнительный анализ попарно, в соответствии с нозологическими признаками.
Общепризнанным критерием эффективности применения препаратов - ингибиторов фибринолиза - при язвенных гастродуоденальных кровотечениях является динамика эндоскопической картины (наличие или отсутствие признаков продолжающейся геморрагии) в течение 24 часов с момента поступления больного. В наших случаях у большинства пациентов имела место положительная динамика эндоскопической картины. Это находило выражение в следующих признаках. Во-первых, у них было установлено отсутствие крови в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, было отмечено изменение выявленных при ФЭГДС признаков геморрагии с F I а/b и F II а/b до F II с и F III. Эндоскопический гемостаз был выполнен у 21 больного (45,7%). Пациентам этой группы проводилась трансфузионная терапия, принципы проведения которой являются стандартными. Количество рецидивных кровотечений составило 7 (15,2%). Операция была предпринята у 5 из них. Побочных эффектов от применения препарата отмечено не было.
Анализ динамики лабораторных показателей свидетельствует о гемостатический эффективности транексамовой кислоты. При этом целесообразно заметить, что на фоне проводимой гемостатической терапии имеются существенные сдвиги в показателях коагулограммы в направлении гиперкоагуляции, что может стать фактором риска тромбоэмболических осложнений. На 1, 3 и 7 сутки отмечаются превышающие норму значения показателей Д-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), отражающие явления гиперфибринолиза, сопутствующие массивной кровопотере. Таким образом, подводя итог данному разделу исследования, следует констатировать, что применение транексамовой кислоты в качестве антифибринолитического препарата, применяемого в комплексе лечебных мероприятий, дает терапевтический эффект при кровоточащих гастродуоденальных язвах.
У пациентов 2 группы (получавших препарат аминометилбензойной кислоты), подгруппы язвенных гастродуоденальных кровотечений - также проводился контроль эндоскопической картины, аналогичный таковому у больных 1 группы. У большинства из них также имела место положительная динамика эндоскопической картины. Это находило выражение в следующих признаках. Во-первых, у них имела место положительная динамика эндоскопической картины: было отмечено отсутствие крови в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменение выявленных при ЭФГДС признаков геморрагии c F Ia/b и F II a/b до F II c и F III. Эндоскопический гемостаз был выполнен у 18 больных (41,9%). Как и при лечении пациентов 1 группы, больным данной группы проводилась трансфузионная терапия с учетом критериев, которые позволяют считать адекватным восстановление ОЦК при кровопотере, обусловленной ГД кровотечением (систолическое АД не ниже 80 мм рт.ст., уровень ЦВД не более 12 см вод. Ст., динамика диуреза не менее 40 мл/час и насыщение гемоглобина капиллярной крови кислородом не ниже 95%). Для коррекции постгеморрагической анемии пациентам этой группы требовалось в среднем 3,5±0,6 дозы эритроцитарной массы и 1,2±0,4 л свежезамороженной плазмы, а также 5,3±0,6 доз криопреципитата (что примерно соответствует аналогичным цифрам у больных 1 группы -(3,4±0,8 дозы эритроцитарной массы и 1,1±0,3 л свежезамороженной плазмы, а также 5,6±0,4 доз криопреципитата). Количество рецидивных кровотечений составило 6 (13,9%), что несколько меньше, чем в 1 группе (7 больных, 15,2%). Операция понадобилась четверым из них (пять в первой). Побочных эффектов от применения препарата аминометилбензойной кислоты и тромбоэмболических осложнений отмечено не было.
Динамика лабораторных показателей свидетельствует о выраженной гемостатической эффективности препарата аминометилбензойной кислоты. Так же, как и в группе больных, получавших транексам, в 1, 3 и 7 сутки отмечается некоторое превышение значений показателей Д-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Это объясняется явлениями гиперфибринолиза, сопутствующими массивной кровопотере, и подтверждает необходимость обязательного включения в комплекс лечебных мероприятий у больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями препаратов - ингибиторов фибринолиза.
Таким образом, следует констатировать, что применение препарата аминометилбензойной кислоты в качестве антифибринолитического препарата, применяемого в комплексе лечебных мероприятий, дает выраженный терапевтический эффект при кровоточащих гастродуоденальных язвах.
Пример 2
Проведено сравнительное исследование, основанное на сопоставлении результатов применения препарата аминометилбензойной кислоты и эпсилон-аминокапроновой кислоты (ЭАКК) при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ. Сохраняя преемственность в вопросе распределения пациентов по клиническим группам, сравнивали больных 2-й группы, получавших препарат аминометилбензойной кислоты (как описано в Примере 1) и больных 3-й группы.
3 клиническая группа включала 60 пациентов, у которых в состав комплексных мероприятий были включены препараты аминокапроновой кислоты. Режим назначения аминокапроновой кислоты был следующим. В первые сутки, тотчас при установлении диагноза, пациенты получали до 100 мл 5% раствора со скоростью 50-60 капель в минуту на протяжении 20-30 минут. При необходимости (продолжающаяся геморрагия) каждый час еще по 1,0 г препарата (20 мл) в час в течение 6-8 часов или до признаков прекращения кровотечения. При продолжающемся кровотечении или его рецидиве введение препарата больным назначали каждые 4 часа. Максимальная суточная доза в ряде случаев составила разрешенные 30,0 г.
Других ингибиторов фибринолиза пациентам этих групп клинических исследований не назначали.
Вторая и третья группы исследования сопоставимы по основным клинико-диагностическим показателям. Во 2 группу включены 43 пациента с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и 17 - с варикозными пищеводно-желудочными геморрагиями, в 3 группу - соответственно 46 и 14. В обеих группах по параметру пола преобладали мужчины - 39 (65,0%) во 2-й и 42 (70,0%) в 3-й. Средний возраст - 49,8±0,43 лет во 2-й и 52,6±0,55 лет - в 3-й.
Пациенты с геморрагиями язвенного генеза из 2-й и 3-й групп клинических исследований получали стандартизированную (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению острых гастродуоденальных кровотечений) терапию, которая включала проведение следующих мероприятий: восстановление ОЦК внутривенной инфузией свежезамороженной плазмы, коллоидных и кристаллоидных растворов; переливание эритроцитарной массы по показаниям; оксигенотерапия по показаниям; введение ингибиторов протонной помпы в дозировке 80-160 мг в сутки; введение селективных вазоконстрикторов из групп синтетических аналогов вазопрессина (терлипрессин) или соматостатина (октреотид).
По результатам применения препаратов аминометилбензойной кислоты и ЭАКК во второй и третьей группах исследования селективно, по подгруппам язвенных гастродуоденальных кровотечений и варикозных пищеводно-желудочных портального генеза, были сделаны выводы. У большинства пациентов 2 группы (применение в качестве ингибитора фибринолиза препарата аминометилбензойной кислоты), подгруппы язвенных гастродуоденальных кровотечений, при проведении контроля эндоскопической картины была установлена положительная динамика: отсутствие крови в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки.
Динамика лабораторных показателей свидетельствует о выраженной гемостатический эффективности препарата аминометилбензойной кислоты. Также отмечено, что на фоне проводимой гемостатической терапии препаратом аминометилбензойной кислоты выявляется тенденция к умеренной гиперкоагуляции на 6-7 сутки терапии. Установлено некоторое превышение значений показателей Д-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), что объясняется явлениями гиперфибринолиза, сопутствующими массивной кровопотере. Это требует обязательного включения в комплекс лечебных мероприятий у больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями препаратов - ингибиторов фибринолиза, а именно препарата аминометилбензойной кислоты.
У пациентов 3 группы (применение в качестве ингибитора фибринолиза ЭАКК), подгруппы язвенных гастродуоденальных кровотечений, также проводился контроль эндоскопической картины. Аналогично больным 2-й группы, у значительной части из них было установлено достижение гемостаза, проявившееся отсутствием крови в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки и изменение выявленных при ФЭГДС признаков геморрагии. Эндоскопический гемостаз был выполнен у 18 больных (39,1%). Больным данной группы также проводилась трансфузионная терапия, направленная на восстановление ОЦК при кровопотере, обусловленной гастродуоденальным кровотечением (систолическое АД не ниже 80 мм рт.ст., уровень ЦВД не более 12 см вод. ст., динамика диуреза не менее 40 мл/час и насыщение гемоглобина капиллярной крови кислородом не ниже 95%).
Таким образом, подводя итог данному разделу исследования, следует констатировать, что всем пациентам 3 группы (получавшим ЭАКК) тотчас при установлении диагноза варикозного пищеводно-желудочного кровотечения также устанавливали зонд Блэкмора-Сенгстакена. Для коррекции постгеморрагической анемии больным этой группы требовалось в среднем 5,8±0,8 доз эритроцитарной массы и 1,7±0,3 л свежезамороженной плазмы, а также 9,1±0,8 доз криопреципитата. Процедура эндоскопического лигирования в связи с безуспешностью консервативного гемостаза была выполнена двум больным.
Следует заметить, что гемостатическая активность ЭАКК при варикозных пищеводно-желудочных кровотечениях существенно уступает препарату аминометилбензойной кислоты, что проявилось, в частности, в худшей динамике показателей красной крови, биохимического профиля и, в особенности, данных коагулограммы (фибриноген, MHO, АЧТВ) и динамике значений продуктов деградации фибрина, не имевших тенденции к нормализации даже к 7 суткам наблюдения. Антифибринолитическая активность ЭАКК уступает аналогичному параметру препарата аминометилбензойной кислоты. Жизнеугрожающая геморрагия требует использования высоких дозировок, которые могут стать причиной тромбоэмболических осложнений, которые развились на 5 и 6 сутки терапии у двух пациентов и стали причиной летальных исходов.
Следовательно, препарат аминометилбензойной кислоты, применяемый в комплексе гемостатических мероприятий, дает более выраженный эффект по сравнению с эпсилон-аминокапроновой кислотой при кровоточащих гастродуоденальных язвах, а также отличается менее выраженными побочными эффектами. Для того чтобы добиться приемлемого гемостатического эффекта, требуется большее количество действующего вещества (аминокапроновой кислоты), что реализуется более грубыми сдвигами в системе гемостаза, в особенности на 3 и 7 сутки (Д-димер, РФМК, фибриноген).
Основываясь на доказательной клинической базе (180 пациентов с острыми и состоявшимися в недавнем анамнезе кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, разделенных на три группы исследований, сопоставимых по основным клинико-диагностическим параметрам), доказана эффективность и безопасность включения в комплекс мероприятий по достижению устойчивого гемостаза препарата аминометилбензойной кислоты, уточнены оптимальные режимы назначения и дозирования в зависимости от характера геморрагии, ее выраженности, а также динамики показателей общего и биохимического анализов крови и показателей системы гемостаза. Препарат аминометилбензойной кислоты, эффективно ингибируя фибринолиз, является средством обеспечения гемостаза при использовании его в комплексе стандартизированных лечебных мероприятий, описанных в клинических рекомендациях по лечению острых эрозивно-язвенных гастродуоденальных кровотечений, а также варикозных пищеводно-желудочных портального генеза.
Сравнительный анализ эффективности и нежелательных явлений при использовании различных представителей ингибиторов фибринолиза - препарата аминометилбензойной кислоты с препаратами транексамовой и аминокапроновой кислоты - позволил установить следующее.
При сравнении с результатами применения препарата транексамовой кислоты установлено, что препарат аминометилбензойной кислоты в силу своих фармакокинетических особенностей начинает оказывать гемостатическое действие раньше, при этом большая активность действующего вещества (по клиническому эффекту разовая доза препарата аминометилбензойной кислоты, которая составляет 50 мг, является эквивалентной разовой дозе транексамовой кислоты в 250 мг) позволяет снизить риск тромбоэмболических осложнений за счет уменьшения вводимой суммарной дозы при одинаковой эффективности.
Препарат аминометилбензойной кислоты является более эффективным в сравнении с препаратами эпсилон-аминокапроновой кислоты. Он обеспечивает устойчивый гемостатический эффект в меньшей дозировке и в более ранние сроки. Это позволяет отдать предпочтение препарату аминометилбензойной кислоты в сравнении с эпсилон-аминокапроновой кислотой на всех этапах терапии острых язвенных гастродуоденальных кровотечений, а также пищеводно-желудочных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, обусловленных портальной гипертензией, особенно, когда последняя вызвана циррозом печени, для которого характерны существенные патологические сдвиги в системе гемостаза.
Таким образом, применение препарата аминометилбензойной кислоты при лечении кровотечений из верхних отделов ЖКТ является весьма эффективным благодаря выраженной антифибринолитической активности.