СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ КИНАЗЫ И ПОКАЗАНИЯ К ИХ ПРИМЕНЕНИЮ
COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION AND INDICATIONS FOR THEIR USE

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, §119(e), испрашивает приоритет по предварительным заявкам на патент США 61/745409, поданной 21 декабря 2012 года, и 61/784928, поданной 14 марта 2013 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее описание относится к протеинкиназам и соединениям, которые селективно модулируют киназы, а также к их применению. В конкретных вариантах реализации описания рассмотрены показания для лечения заболеваний, которые поддаются лечению модулированием активности киназы соединениями согласно настоящему изобретению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Рецепторные протеинтирозинкиназы (RPTK) регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, которые регулируют клеточный рост и пролиферацию. Рецептор к фактору стволовых клеток (SCF) c-kit представляет собой трансмембранную RPTK типа III, которая содержит пять внеклеточных иммуноглобулиновых (IG) доменов, один трансмембранный домен и расщепленный цитоплазматический киназный домен, разделенный киназным вставочным сегментом. C-kit играет важную роль в развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и гематопоэтических клеток.
[0004] Фактор стволовых клеток (SCF) представляет собой белок, кодируемый локусом S1, и его называют также kit-лигандом (KL) и фактором роста тучных клеток (MGF) на основании биологических свойств, используемых для его идентификации (рассмотрено в публикациях Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; и Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). В настоящем документе для обозначения лиганда к RTK (рецепторной тирозинкиназе) c-Kit использовано сокращение SCF.
[0005] SCF синтезируется как трансмембранный белок с молекулярной массой 220 или 248 дальтон в зависимости от альтернативного сплайсинга мРНК для кодирования экзона 6. Более крупный белок может быть протеолитически расщеплен с образованием растворимого гликозилированного белка, который нековалентно димеризуется. И растворимая, и связанная с мембраной формы SCF могут связываться с c-Kit и активировать его. Например, в коже SCF экспрессируется, главным образом, фибробластами, кератиноцитами и эндотелиальными клетками, которые модулируют активность меланоцитов и тучных клеток, экспрессирующих с-Kit. В костях стромальные клетки костного мозга экспрессируют SCF и регулируют гематопоэз стволовых клеток, экспрессирующих c-Kit. В желудочно-кишечном тракте клетки кишечного эпителия экспрессируют SCF и влияют на интерстициальные клетки Кахаля и внутриэпителиальные лимфоциты. В семенниках клетки Сертоли и зернистые клетки экспрессируют SCF, который регулирует сперматогенез посредством взаимодействия с c-Kit на зародышевых клетках.
[0006] Аберрантная экспрессия и/или активация c-Kit и/или мутантной формы (форм) c-kit причастна к различным патологическим состояниям (Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). Например, данные об участии c-Kit в неопластической патологии включают его взаимосвязь с лейкозами и опухолями тучных клеток, мелкоклеточным раком легких, раком яичек и некоторых раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Кроме того, c-Kit играет роль в канцерогенезе сарком половых путей нейроэктодермального происхождения у женщин, а также в неоплазме шванновских клеток, связанной с нейрофиброматозом. Было обнаружено, что тучные клетки участвуют в изменении микроокружения опухоли и усилении роста опухоли (Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793). Соответственно, в данной области техники существует необходимость в соединениях и способах их применения для модулирования рецепторных протеинкиназ. Настоящее описание направлено на удовлетворение этой и других потребностей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0007] В одном аспекте настоящего описания предложено соединение формулы (I'):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
1
2
(i) R и R взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5- или 6-членного конденсированного кольца, имеющего от 0 до 3 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из N, О или S, где один или два кольцевых атома углерода необязательно заменены на -С(=O)-; или
1
2
2
6
6
2
f
f
f
f
f
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
1-4
2
2
1-4
(ii) R представляет собой Н, галоген, С алкил, С галогеналкил, С галогеналкокси, циклопропил или неподеленную пару электронов, и R представляет собой -NH-L-R, где R представляет собой Н, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил-С алкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклил-С алкил; и где L выбран из связи, -С(О)-, -C(O)N(R)-, -SON(R)-, -SO-, -С(O)O-, -C(=NR)N(R)-, где каждый R независимо представляет собой Н или С алкил;
1-6
G представляет собой необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или более атомов азота в качестве кольцевых членов, где указанный арил или гетероарил необязательно конденсирован с необязательно замещенный 5-8-членным кольцом, имеющим от 0 до 2 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из О, N или S;
1
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
1-4
L выбран из -СН(ОН)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO, -N(R)CH-, -OC алкилен-, -С алкилен-О-, -C(O)-, -NRC(O)-, -SO, -SON(R)-, -N(R)SON(R)- или -S(O)-, где каждый R независимо представляет собой Н или С алкил;
1
Y представляет собой N или С;
2
Y представляет собой N или необязательно замещенный =С-; и
3
1
2
3
Y представляет собой N или СН; при условии, что Y, Y и Y одновременно не представляют собой N.
[0008] В другом аспекте настоящего описания предложена композиция. Указанная композиция содержит соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы описания и описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомеры, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. В настоящем изобретении представлена также композиция, которая содержит соединение, указанное в формуле изобретения и описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, и другой терапевтический агент.
[0009] В другом аспекте настоящего описания представлен способ получения соединения формулы (IV), (V') и любых других субродовых формул.
[0010] В другом аспекте настоящего описания предложен способ модулирования протеинкиназы. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомеров, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации описания протеинкиназа представляет собой протеинкиназу с-kit или мутантную протеинкиназу c-kit.
[0011] В другом аспекте настоящего описания предложен способ лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных протеинкиназой. Указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из подформул, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения или описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомер.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Определения
[0012] При использовании в настоящем документе приняты следующие определения, если специально не указано иное:
[0013] Следует отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения единственное число включает ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное.
[0014] «Галоген» или «гало» относится ко всем галогенам, то есть к хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).
[0015] «Гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0016] «Тиол» относится к группе -SH.
[0017] Подразумевается, что «гетероатом» включает кислород (О), азот (N) и серу (S).
1-6
2
3
1-6
1-2
1-4
2-6
2-4
1-6
2-8
1-7
2-7
3-6
1-6
1-6
3
3
2
3
2
3
2
3
2
[0018] Термин «алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода (т.е., C означает от одного до шести атомов углерода). Иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дополнительные иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, бут-2-енил (например, -СНСН=СНСН) цис-2-бутен-1-ил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Для каждого из представленных в настоящем документе определений (например, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкилен, галогеналкил, арил алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил) при отсутствии приставки для обозначения количества атомов углерода в алкильной части, алкильный фрагмент или его часть содержит 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее углеродных атомов в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи. Например, C алкил относится к линейному или разветвленному углеводороду, имеющему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, C алкил, С алкил, С алкил, С алкил, C алкил, С алкил, C алкил, С алкил и С алкил. «Фторзамещенный алкил» означает алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора, такую как перфторалкил, в которой предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, но если необязательно замещенный алкил представляет собой группу R такого фрагмента, как -OR (например, алкокси), -SR (например, тиоалкил), -NHR (например, алкиламино), -C(O)NHR и т.п., то замещение алкильной группы R является таким, что замещение алкильного атома углерода, связанного с любым из О, S или N указанного фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), исключает заместители, которые приводят к связыванию любого из О, S или N заместителя (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) с алкильным атомом углерода, связанным с любым из О, S или N указанного фрагмента. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «дейтерированный C алкил» включает частично дейтерированные или пердейтерированные С алкильные группы. Неограничивающие примеры включают -CD, CDCH-, CDCD-, -CD(CD), -CD(CH) и т.п.
1-6
1-6
1-4
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
[0019] Термин «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, имеющего количество атомов углерода, указанное в приставке. Например (т.е., подразумевается, что C, означает от одного до шести атомов углерода; подразумевается, что C алкилен включает метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен, гексилен и т.п.). С алкилен включает метилен -СН-, этилен -СНСН-, пропилен -СНСНСН- и изопропилен -СН(СН)СН-, -СНСН(СН)-, -СН-(СН)СН-, -СН-СН(СН)СН-, -СН-С(СН)-, -СН-СНСН(СН)-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем описании предпочтительны группы, имеющие 10 или менее, 8 или менее или 6 или менее атомов углерода. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкиленовой части не включена, то алкиленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, 6 или менее атомов углерода в главной цепи или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
2
6
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
[0020] Термин «алкенил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С-С)алкенил включает этенил, пропенил, -СН=С(Н)(СН), -СН=С(СН), -С(СН)=С(Н), -С(СН)=С(Н)(СН), -С(СНСН)=СН, бутадиенил, например, 2-(бутадиенил), пентадиенил, например, 2,4-пентадиенил и 3-(1,4-пентадиенил) и гексадиенил, и т.п., среди прочих, а также их высшие гомологи и стереоизомеры. Точно так же, термин «алкинил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, например, -С≡С(Н), 1-пропинил, например, -C≡С(СН), -C≡С(СНСН), -С(Н)C≡С(Н), -С(Н)C≡С(СН) и -С(Н)C≡С(СНСН), среди прочих, а также их высшие гомологи и изомеры. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкенильной или алкинильной части не включена, то алкенильный или алкинильный фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
2-6
2-6
2
2
3
2-6
2-6
2
2
2
3
[0021] Термин «алкенилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному фрагменту, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, С означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С алкенилен включает, но не ограничивается ими, -СН=СН-, -СН-СН=СН-, -СН-СН=С(СН)-, -СН=СН-СН=СН- и т.п.. Точно так же, термин «алкинилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному фрагменту, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, С означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С алкинилен включает, но не ограничивается ими, -С≡С-, -С≡ССН-, -СН-C≡ССН-, -С≡ССН(СН)- и т.п. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкениленовой или алкиниленовой части не включена, то алкениленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
3-8
[0022] «Циклоалкил» или «карбоцикл», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеродным кольцевым системам, имеющим количество углеродных атомов, указанное в приставке, или, если оно не указано - к имеющим 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых элементов на кольцо, таким как циплопропил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, адамантил и т.п., в которых один или два кольцевых атома углерода могут быть необязательно заменены на карбонил. циклоалкил относится к углеводородным кольцам, имеющим указанное количество кольцевых атомов (например, C циклоалкил означает от трех до восьми кольцевых атомов углерода). «Циклоалкил» или «карбоцикл» относится к моно-, бициклическим или полициклическим группам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин «полициклические» относится в настоящем документе к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. «Циклоалкил» или «карбоцикл» может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. циклоалкильная группа может иметь одну или более двойных или тройных связей.
[0023] «Циклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному циклоалкилу, где указанный циклоалкил, как описано выше, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо. Иллюстративные циклоалкилены включают, например, 1,2-, 1,3- или 1,4- цис- или транс-цикл огексилен, 2-метил-1,4-циклогексилен, 2,2-диметил-1,4-циклогексилен и т.п.
3-8
1-2
[0024] «Циклоалкилалкил» относится к -(алкилен)- циклоалкильной группе, где алкилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Подразумевается, что С циклоалкил-С алкил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 1 до 2 атомов углерода в алкиленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкилы включают, например, циклопропилметилен, циклобутилэтилен, циклобутилметилен и т.п.
3-8
2-4
[0025] «Циклоалкилалкенил» относится к -(алкенилен)- циклоалкильной группе, где алкенилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С циклоалкил-С алкенил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкениленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкенилы включают, например, 2-циклопропилвинил, 2-циклопентилвинил и т.п.
3-8
2-4
[0026] «Циклоалкилалкинил» относится к -(алкинилен)- циклоалкильной группе, где алкинилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С циклоалкил-С алкинил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкиниленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкинилы включают, например, 2-циклопропилэтинил, 2-циклобутилэтинил, 2-циклопентилэтинил и т.п.
[0027] «Циклоалкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Иллюстративные циклоалкенилы включают, например, 1-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил и т.п.
[0028] «Циклоалкенилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному циклоалкенилу, где указанный циклоалкенил, как описано в настоящем документе, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные циклоалкенилены включают, например, циклогексен-1,4-диил, 2-метилциклогексен-1,4-диил, 3-метилциклогексен-1,4-диил, 3,3-диметилциклогексен-1,4-диил, циклогексен-1,2-диил, циклогексен-1,3-диил и т.п.
1-6
[0029] Подразумевается, что «галогеналкил» включает алкил, замещенный от одного до семи атомами галогена. Галогеналкил включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «С галогеналкил» включает трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
[0030] «Галогеналкокси относится к -О-галогеналкильной группе, где галогеналкил является таким, как описано в настоящем документе, например, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и т.п.
[0031] «Алкокси» относится к -О-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. «Циклоалкокси» относится к -О- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. «Фторзамещенный алкокси» означает алкокси, где алкил замещен одним или более атомами фтора, в которой алкокси предпочтительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители у алкокси присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) не связаны с алкильным атомов углерода, который связан с алкоксильным атомом О. Кроме того, если алкокси описан как заместитель другого фрагмента, то алкоксильный атом кислорода не связан с атомом углерода, который связан с О, S или N другого фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода другого фрагмента.
2
[0032] «Амино» или «амин» означает группу -NH.
3
[0033] «Алкиламино» относится к -NH-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкиламиногруппы включают CHNH-, этиламино и т.п.
[0034] «Диалкиламино» относится к группе -N(алкил)(алкил), где каждый алкил независимо является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные диалкиламиногруппы включают диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и т.п.
dd
ee
dd
ee
[0035] «Циклоалкиламино» означает группу -NRR, где R и R связаны с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, где указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N или S, и также может быть дополнительно замещен алкилом. Альтернативно, «циклоалкиламино» относится к -NH-циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе.
3
[0036] «Алкилтио» относится к -S-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкилтиогруппы включают CHS-, этилтио и т.п.
[0037] «Арил, самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Иллюстративные арильные группы, такие как фенил или нафтил, могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, состоящим, предпочтительно, из 5-7, более предпочтительно, 5-6 кольцевых членов.
[0038] «Арилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному арилу, где арил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилены включают, например, фенилен, бифенилен и т.п.
[0039] «Арилалкил» относится к -(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкила включают бензил, фенетил, 1-метилбензил и т.п.
[0040] «Арилалкокси» относится к -O-(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкокси включают бензилокси, фенетилокси и т.п.
[0041] «Арилокси» относится к -О-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилокси включают, например, фенокси.
[0042] «Арилтио» относится к -S-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилтио включают, например, фенилтио.
[0043] «Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил также включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид или четвертичный кольцевой атом азота. Атом углерода или азота представляет собой точку присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так чтобы можно было получить устойчивое соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил, индолил, триазинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, индазолил, птеридинил и тиадиазолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором любой из гетероатомов представляет собой N. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «гетероциклическое ароматическое кольцо» представляет собой гетероарильное кольцо.
[0044] «Гетероарилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероарилу, где гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероарилены включают, например, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,5-диил, пиридазин-3,5-диил, пиразин-2,5-диил и т.п.
[0045] «Гетероарилалкил» относится к -(алкилен)-гетероарилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают 2-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.
[0046] «Гетероциклил», «гетероцикл» или «гетероциклический» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической моно- или бициклической радикальной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода (О), азота (N) или серы (S). Каждый гетероцикл может быть присоединен у любого доступного кольцевого атома углерода или гетероатома. Каждый гетероцикл может иметь одно или более колец. При наличии нескольких колец они могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Каждый гетероцикл, как правило, содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероцикл ильных групп включают морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиперазин-1-оксид, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин, пиперазинил, изоксазолин, пиразолин, имидазолин, пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, пирролидин, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензоксазепинил, дигидродибензоксепин и т.п.
[0047] «Гетероциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклилу, где гетероциклил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклилены включают, например, пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 3-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.
[0048] «Гетероциклилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклилалкилы включают, например, пирролидин-1-илметил, 2-пиперидинилметил и т.п.
2
[0049] «Гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизованы, остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или два атома С могут быть необязательно заменены карбонилом. Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему из 3-12, предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, более предпочтительно 5-8 кольцевых атомов, в которой от одного до пяти кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из -N=, -N-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)-, и в которой дополнительно один или два кольцевых атома необязательно заменены группой -С(О)-. Гетероциклоалкил также может быть гетероциклическим алкильным кольцом, конденсированным с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, бутиролактамный фрагмент, валеролактамный фрагмент, имидазолидиноновый фрагмент, гидантоин, диоксолановый фрагмент, фталимидный фрагмент, пиперидин, 1,4-диоксановый фрагмент, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-оксид, пиперазинил, пиранил, пиридиновый фрагмент, 3-пирролинил, тиопиранил, пироновый фрагмент, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил и т.п. Гетеро циклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода или гетероатом. При использовании в настоящем документе «гетероциклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где указанный гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилена включают пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.
[0050] «Гетероциклоалкилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклоалкилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилалкила включают 2-пиридилметил, 4-тиазолилэтил и т.п.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-8
1-8
1-8
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-8
1-8
1-8
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-8
1-8
1-8
1-8
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a3
a1
a2
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a2
a3
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b2
b1
b1
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b3
b3
b1
b2
b1
b1
b1
b2
b1
b2
b1
b2
b3
b1
b1
b2
b1
b2
b3
[0051] Заместители для алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкил алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклила, алкилена, алкенилена или алкинилена включают, но не ограничиваются ими, R', галоген, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R'', -C(S)NR'R'', -S(O)NHR', -S(O)NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)R', -NR'S(O)R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH, -NR'C(S)NH, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)NHR', -NR'S(O)NH, -NR'S(O)NHR'', -NHS(O)NR'R'', -NR'S(O)NR''R''', -NHR' и -NR'R'' в количестве, варьирующемся от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. R', R'' и R''', каждый независимо, относятся к водороду, C алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С алкильным группам. Если R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с указанным атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR и -NRR в количестве, варьирующемся от нуля до (2n'+1), где n' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе, каждый R, R и R независимо относятся к водороду, C алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С алкильным группам. R, R и R могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR и -NRR в количестве, варьирующемся от нуля до (2р'+1), где р' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе, каждый R, R и R независимо относятся к водороду, C алкилу, гетеро циклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, С алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С алкильным группам.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
4
1
4
1-8
3-6
2-8
2-8
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
4
1
4
1-8
3-6
2-8
2-8
1-4
1-4
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a2
a1
a1
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a3
a1
a2
a1
a1
a1
a2
a1
a2
a1
a2
a3
a1
a1
a2
a1
a2
a3
[0052] Заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и, как правило, выбраны из: R', галогена, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R'', -C(S)NR'R'', -S(O)NHR', -S(O)NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)R', -NR'S(O)R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH, -NR'C(S)NH, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)NHR', -NR'S(O)NH, -NR'S(O)NHR'', -NHS(O)NR'R'', -NR'S(O)NR''R''', -NHR', -NR'R'', -N, перфтор(С-С)алкокси и перфтор(С-С)алкила, в количестве, варьирующемся о нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C алкила, C циклоалкила, циклоалкилалкила, С алкенила, С алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С алкила и арилокси-С алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены R, галогеном, -ОН, -NH, -NO, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, -NRR, -N, перфтор(С-С)алкокси и перфтор(С-С)алкилом в количестве, варьирующемся от нуля до общего количество открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R, R и R, каждый независимо, выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C алкила, С циклоалкила, циклоалкилалкила, С алкенила, С алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С алкила или арилокси-С алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода.
2
q
2
2
r
2
2
2
2
s
2
t
2
2
2
1-6
[0053] При наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH)-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -О-, -СН- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -А-(СН)-В-, где А и В независимо представляют собой -СН-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного, таким образом, нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -(CH)-X-(CH)-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, а X представляет собой -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -S(O)NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)NR'- выбран из водорода или незамещенного C алкила.
2
2
2
[0054] «Защитная группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает указанную реакционноспособность. Примеры защитных групп представлены в публикациях T.W. Greene и P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4-ое изд., 2006), Beaucage и Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), а также Harrison и Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, тома 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Иллюстративные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC), триизопропилсилил (TIPS), фенилсульфонил и т.п. (см. также Boyle, A.L. (ред.), карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН=СНСН- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SOR'', где R'' представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанилсодержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п., CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, том 1, 2000).
[0055] «Необязательный» или «необязательно», при использовании в тексте описания, означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда их нет. Например, выражение «ароматическая группа необязательно замещена одним или двумя алкильными заместителями» означает, что указанный алкил может, но не обязательно должен присутствовать, и что указанное описание включает случаи, когда ароматическая группа замещена алкильной группой, и случаи, когда ароматическая группа не замещена алкильной группой.
[0056] При использовании в настоящем документе термин «композиция» относится к составу, подходящему для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0057] Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал не обладает свойствами, которые могут стать причиной разумного отказа практикующего врача от введения указанного материала пациенту, с учетом заболевания или состояния, подлежащего лечению, и соответствующего способа введения. Например, обычно необходимо, чтобы указанный материал был, по существу, стерильным, например, для инъекций.
[0058] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для животного в данном режиме дозирования). Указанные соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения оснований могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, меглюмин (N-метилглюкамин) и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислот могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, трифторуксусной, пропионовой, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, йодистоводородной, угольной, винной, п-толуолсульфоновой, пировиноградной, аспарагиновой, бензойной, антраниловой, мезиловой, салициловой, п-гидроксибензойной, фенилуксусной, эмбоновой (памоевой), этансульфоновой, бензолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, стеариновой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислоты, и т.п.
[0059] Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., а также соли органических кислот типа глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Berge, S.М. et al, ''Pharmaceutical Salts'', J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат и основную, и кислотную функциональную группу, что позволяет этим соединениям превращаться либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
[0060] Нейтральные формы указанных соединений могут быть восстановлены посредством приведения в контакт указанной соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном указанные соли равноценны исходной форме соединения в целях настоящего описания.
[0061] В контексте настоящего описания термин «терапевтически эффективное» или «эффективное количество» означает, что соединение или количество соединения при его введении является достаточным или эффективным для предотвращения, облегчения или улучшения одного или более симптомов заболевания, расстройства или медицинского состояния, подлежащего лечению, и/или для увеличения продолжительности жизни субъекта, проходящего лечение. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, заболевания, расстройства или состояния, а также от его тяжести и возраста, массы и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению. Как правило, показано, что удовлетворительные результаты у субъектов могут быть получены в суточной дозе от примерно 0,1 до примерно 10 г/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах реализации описания суточная доза варьируется от примерно 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 10 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 150 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 150 мг/кг массы тела или от примерно 150 до 1000 мг/кг массы тела. Для удобства доза может быть введена, например, до четырех раз в сутки дробными дозами или в форме непрерывного высвобождения.
[0062] Ссылка на конкретные аминокислотные остатки в полипептиде c-kit человека обозначена нумерацией, соответствующей последовательности Kit в GenBank NP_000213 (SEQ ID NO:1). Ссылка на конкретные положения нуклеотидов в нуклеотидной последовательности, кодирующей весь или часть c-kit, обозначена нумерацией, соответствующей последовательности, представленной в GenBank NM_000222 (SEQ ID NO:2).
[0063] Термины «kit», «с-kit» и «c-Kit» означают ферментативно активную киназу, которая содержит часть, обладающую идентичностью аминокислотной последовательности более 90% относительно аминокислотных остатков, содержащих сайт связывания АТФ c-kit полной длины (например, человеческая c-kit, например, последовательность NP_000213, SEQ ID NO:1), для максимального выравнивания по сегменту равной длины; или которая содержит часть, обладающую идентичностью аминокислотной последовательности более 90% относительно по меньшей мере 200 непрерывных аминокислот нативной c-kit и сохраняет активность киназы. Предпочтительно, идентичность указанной последовательности составляет по меньшей мере 95, 97, 98, 99 или даже 100%. Предпочтительно, указанный уровень идентичности последовательности сохраняется в пределах последовательности, состоящей из по меньшей мере 100-500, по меньшей мере 200-400 или по меньшей мере 300 непрерывных аминокислотных остатков в длину. Если не указано иное, указанный термин включает ссылку на c-kit дикого типа, аллельные варианты и мутированные формы (например, имеющие активирующие мутации).
[0064] В контексте настоящего описания термины «синергетически эффективные» или «синергетический эффект» означают, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, при использовании в комбинации обеспечивают улучшенный терапевтический эффект, превышающий аддитивный эффект, ожидаемый на основании эффекта каждого соединения, используемого в отдельности.
[0065] «Анализ» означает создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату воздействия конкретных экспериментальных условий. Например, ферменты могут быть анализированы на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение может быть анализировано на основании его способности связываться с конкретной целевой молекулой или молекулами.
[0066] При использовании в настоящем документе термины «лиганд» и «модулятор» использованы эквивалентно для обозначения соединения, которое изменяет (т.е. увеличивает или уменьшает) активность целевой биомолекулы, например, фермента, такого как киназа. Как правило, лиганд или модулятор представляет собой малую молекулу, где «малая молекула» относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, или предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, или 600 дальтон или менее. Следовательно, «улучшенный лиганд» представляет собой лиганд, который обладает лучшими фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами, чем эталонное соединение, где «лучшие» могут быть определены специалистами в релевантной области техники для конкретной биологической системы или терапевтического применения.
D
[0067] Термин «связывается» в отношении взаимодействия между мишенью и потенциальным связывающим соединением означает, что потенциальное связывающее соединение ассоциирует с мишенью до статистически значимой степени, по сравнению с обычной ассоциацией с белками (т.е. неспецифическим связыванием). Так, термин «связывающее соединение» относится к соединению, которое имеет статистически значимую ассоциацию с целевой молекулой. Предпочтительно, связывающее соединение взаимодействует с указанной мишенью с константой диссоциации (K) 1 мМ или менее, 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее, или 1 нМ или менее.
[0068] В контексте соединений, связывающихся с мишенью, термины «более высокая аффинность» и «селективность» означает, что указанное соединение связывается более прочно, чем эталонное соединение, или чем такое же соединение в эталонных условиях, т.е. с более низкой константой диссоциации. В некоторых вариантах реализации описания более высокая аффинность представляет собой аффиность, которая выше по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз.
[0069] При использовании в настоящем документе в отношении соединений согласно настоящему изобретению термин «синтез» и подобные термины означают химический синтез из одного или более материалов-предшественников. Кроме того, «анализ» означает создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату экспериментальных условий. Например, ферменты могут быть анализированы на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение или лиганд может быть анализировано на основании его способности связываться с конкретной целевой молекулой или молекулами.
[0070] При использовании в настоящем документе термин «неподеленная пара» или «неподеленная пара электронов» относится к паре электронов во внешней оболочке атома, в частности, атома азота, которые не участвуют в связывании.
50
50
[0071] При использовании в настоящем документе термин «модулирование» или «модулировать» относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, либо повышая (например, агонист, активатор), либо снижая (например, антагонист, ингибитор) активность биомолекулы, такой как фермент. Указанная активность, как правило, указана в единицах ингибирующей концентрации (IC) или возбуждающей концентрации (ЕС) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, в отношении, например, фермента.
[0072] «Пролекарство» означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарство согласно Формуле I in vivo при введении указанного пролекарства млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения Формулы I получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении Формулы I, таким образом, чтобы указанные модификации могли расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы указанные модификации расщеплялись либо при обычных действиях, либо in vivo до исходных соединений. Пролекарства включают соединения Формулы I, в которых гидроксильная, амино, карбоксильная или сульфгидрильная группа в соединении Формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), амиды, гуанидины, карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединения Формулы I и т.п. Получение, выбор и применение пролекарств рассмотрено в публикациях Т. Higuchi и V. Stella, ''Pro-drugs as Novel Delivery Systems,'' том 14 серии симпозиумов A.C.S.; ''Design of Prodrugs'', ред. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, ред. Edward B. Roche, Американская фармацевтическая ассоциация и Pergamon Press, 1987, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[0073] «Таутомер» означает соединения, образованные в результате явления, в котором протон одного атома молекулы переходит к другому атому. См. Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, четвертое издание, John Wiley & Sons, страницы 69-74 (1992). Таутомеры относятся также к одному из двух или более структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Примеры включают кето-енольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-енаминные таутомеры и т.п., цикло-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь и т.п., таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих группировку кольцевых атомов -N=C(H)-NH-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Если соединение содержит, например, кетонную или оксимную группу или ароматический фрагмент, то может возникать изомерия («таутомерия»). Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь один или более таутомеров, и, следовательно, содержат различные изомеры. Специалистам в данной области техники понятно, что возможны другие таутомерные перегруппировки кольцевых атомов. Все указанные изомерные формы указанных соединений в явной форме включены в настоящее описание.
[0074] «Изомеры» означает соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или по последовательности связывания их атомов, или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». «Стереоизомер» и «стереоизомеры» относятся к соединениям, которые существуют в различных стереоизомерных формах, если у них есть один или более центров асимметрии или двойная связь с асимметричным заместителем и, таким образом, они могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют «диастереомерами», а те, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга, называют «энантиомерами». Если соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан по R- и S-пошаговым правилам Кана и Прелога, или может быть охарактеризован по направлению вращения молекулой плоскополяризованного света и обозначен как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+)- или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют «рацемической смесью». Если не указано иное, настоящее описание включает индивидуальные стереоизомеры и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров, отличающихся хиральностью одного или более стереоцентров, хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6-ое изд., J. March, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 2007).
[0075] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. «Гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. «Сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Подразумевается, что сольваты включают гидраты. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в границы объема настоящего описания. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквиваленты для применения, предполагаемого настоящим описанием и подразумеваются входящими в границы объема настоящего описания.
[0076] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые представляют собой или могут быть модуляторами, термин «приведение в контакт» означает, что соединение(ия) находятся достаточно близко к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому указанному материалу, чтобы могли возникать потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0077] При использовании в настоящем документе термин «субъект» относится к живому организму, который лечат соединениями, описанными в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, любых млекопитающих, таких как люди, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие собой коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки.
[0078] Термин «введение» относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному контакту, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному, внутриочаговому, интраназальному или подкожному введению или к имплантации субъекту устройства для медленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может быть осуществлено любым способом, включая парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, сублингвальное, палатальное, гингивальное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, интрадермальное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, применение липосомных композиций, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т.д.
[0079] «Твердая форма» относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является газом или жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях. Твердая форма содержит любой комплекс, такой как соль, совместный кристаллический или аморфный комплекс, а также любые полиморфы указанного соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердая форма может быть введена непосредственно или может быть использована при получении подходящей композиции, обладающей улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердая форма может быть использована в композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0080] Термины «предотвращать», «предотвращающий», «предотвращение» и их грамматические вариации при использовании в настоящем документе относятся к способу частичной или полной отсрочки или предотвращения возникновения или рецидива заболевания, расстройства или состояния и/или одного или более из его сопутствующих симптомов, или защиты субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска субъекта к приобретению или повторному приобретению расстройства или состояния или одного или более из его сопутствующих симптомов.
[0081] «Боль» или «болевое состояние» может представлять собой острую и/или хроническую боль, включая, без ограничения, арахноидит; артрит (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра); боль в спине (например, ишиалгия, разорвавшийся диск, спондилолистез, радикулопатия); ожоговую боль; раковую боль; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, тензионные головные боли); головную или лицевую боль (например, невралгия черепных нервов, невралгия тройничного нерва); гипералгезию; гиперпатию; воспалительную боль (например, боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника, воспалительной болезнью кишечника, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, циститом, боль из-за бактериальной, грибковой или вирусной инфекции); образование келоидной или рубцовой ткани; боль при родах или родоразрешении; мышечную боль (например, в результате полимиозита, дерматомиозита, миозита с включенными тельцами, синдрома многократного сдавления (например, писчего спазма, туннельного синдрома запястья, тендонита, теносиновита)); миофасциальные болевые синдромы (например, фибромиалгия); невропатическую боль (например, диабетическая невропатия, каузалгия, компрессионная невропатия, авульсия плечевого сцепления, затылочная невралгия, подагра, синдром симпатической рефлекторной дистрофии, фантомная боль в ампутированной конечности или боль после ампутации, постгерпетическая невралгия, таламический синдром или нервная боль в результате травмы (например, повреждения нерва), болезни (например, диабета, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, тяжелой миастении, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз или лечение рака); боль, связанную с кожными расстройствами (например, опоясывающий лишай, простой герпес, опухоли кожи, кисты, нейрофиброматоз); спортивные повреждения (например, порезы, вывихи, растяжения, ушибы, смещения, переломы, травмы спинного мозга, головы); спинальный стеноз; операционную боль; тактильную аллодинию; височно-нижнечелюстные нарушения; сосудистые заболевания или повреждения (например, васкулит, болезнь коронарных артерий, реперфузионное повреждение (например, после ишемии, инсульта или инфаркта миокарда)); боль других конкретных органов или тканей (например, глазная боль, роговичная боль, костная боль, сердечная боль, висцеральная боль (например, почек, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта), боль в суставах, зубную боль, гиперчувствительность тазовой области, почечные колики, недержание мочи); другую боль, связанную заболеваниями (например, серповидноклеточная анемия, СПИД, опоясывающий герпес, псориаз, эндометриоз, астма, хроническая обструктивная болизнь легких (ХОБЛ), силикоз, легочный саркоидоз, эзофагит, изжога, расстройство гастроэзофагеального рефлюкса, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, расстройство костной резорбции, остеопороз, церебральная малярия, бактериальный менингит); или боль из-за реакции трансплантата против хозяина или отторжения аллотрансплантата.
[0082] «Единичная лекарственная форма» относится к композиции, предназначенной для однократного введения для лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния. Каждая единичная лекарственная форма, как правило, содержит каждый из активных ингредиентов согласно настоящему изобретению плюс фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры единичных лекарственных форм представляют собой отдельные таблетки, отдельные капсулы, нерасфасованные порошки, жидкие растворы, мази, кремы, глазные капли, суппозитории, эмульсии или суспензии. Для лечения заболевания или состояние может потребоваться периодическое введение единичных лекарственных форм, например: по одной единичной лекарственной форме два или более раз в сутки, по одной с каждым приемом пищи, по одной каждые четыре часа или с другим интервалом, или только одна в сутки. Выражение «пероральная единичная лекарственная форма» означает единичную лекарственную форму, предназначенную для перорального применения.
[0083] При использовании в настоящем документе термин c-kit-опосредованное заболевание или состояние, или kit-опосредованное заболевание или состояние, или KIT-опосредованное заболевание или состояние относится к заболеванию или состоянию, в котором биологическая функция c-kit и/или мутантной c-kit влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, или в котором модулирование c-kit и/или мутантной c-kit приводит к изменению развития, течения и/или симптомов. Например, мутации в гене c-kit, такие как мутации W42, Wv и W41, описанные авторами Herbst et al (J. Biol. Chem., 1992, 267: 13210-13216), обусловливают тяжелые, средние и умеренные фенотипические характеристики, соответственно. Указанные мутации в разной степени ослабляют собственную тирозинкиназную активность рецептора и представляют собой модели для оценки эффекта модулирования активности c-kit. Заболевание или состояние, опосредованное c-kit, включает заболевание или состояние, для которого ингибирование c-kit и/или мутантной c-kit обеспечивает терапевтический эффект, например, для которых лечение ингибиторами c-kit, включая соединения, описанные в настоящем документе, обеспечивает терапевтический эффект на субъекта, страдающего или подверженного риску указанного заболевания или состояния. При использовании в настоящем документе мутантная c-kit, kit или KIT включает kit, имеющую одну или более мутаций, выбранных из D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и T670I. В некоторых случаях мутации KIT включают D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, T670I и V654A. В других случаях мутации KIT включают D816V и/или V560G.
3
125
14
11
18
[0084] Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих указанные соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), йод-125 (I), углерод-14 (С), углерод-11 (С) или фтор-18 (F). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, радиоактивные или не радиоактивные, входят в границы объема настоящего описания.
[0085] Термин «дейтерированный», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия. Если указано, что в конкретном положении находится дейтерий (обозначенный как «D» или «дейтерий»), то следует понимать, что содержание дейтерия в указанном положении значительно больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015% (т.е. содержание дейтерия составляет по меньшей мере 50,1%).
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
6
5
2
2
3
[0086] Термин «дейтерированный аналог», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия вместо водорода. Дейтерированный аналог согласно настоящему изобретению может быть производным, полностью или частично замещенным дейтерием. Предпочтительно, замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению имеет полностью или частично замещенную дейтерием алкильную, арильную или гетероарильную группу. В одном из вариантов реализации изобретения замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенную дейтерием алкильную группу, например, -CD, CDCD, -CDCDCD (н-пропил-D7), -CD(CD) (изо-пропил-D7), -CDCDCDCD (н-бутил-D9), -CD-CD(CD) (изо-бутил-D9) и т.п. В другом варианте реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенный дейтерием арил, такой как фенил, например, CD, или полностью или частично замещенный дейтерием гетероарил, например, пиразолил-d, тиазолил-d, пиридил-d и т.п.
[0087] При использовании в настоящем документе в отношении последовательности аминокислот или нуклеиновых кислот термин «изолят» означает, что указанная последовательность отделена от по меньшей мере части последовательностей аминокислот и/или нуклеиновых кислот, с которыми она обычно связана.
[0088] В отношении последовательностей аминокислот или нуклеиновых кислот термин «очищенная» означает, что рассматриваемая молекула имеет значительно более высокое содержание биомолекул, по сравнению с содержанием, наблюдаемым в предшествующей композиции, например, в клеточной культуре. Более высокое содержание может быть в 2 раза, в 5 раз, в 10 раз или более чем в 10 раз больше, чем содержание в предшествующей композиции.
2
3
11
13
14
15
18
31
32
35
36
125
3
3
14
3
14
18
2
[0089] Настоящее описание включает также меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны описанным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, Н (дейтерий, D), Н (тритий), С, С, С, N, F, Р, Р, S, Cl и I. Если не указано иное, то если положение конкретно обозначено как «Н» или «водород», то это положение следует понимать как содержащее водород в природном соотношении его изотопов, таких как дейтерии (D) или тритий (Н), или в природной распространенности изотопного состава. Некоторые описанные соединения с изотопной меткой согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченные Н и С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (то есть Н) и углерода-14 (то есть С), а также фтора-18 (F) пригодны благодаря простоте их получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых доз), и поэтому может быть предпочтительна при некоторых обстоятельствах. Соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой могут быть получены, в основном, при помощи таких же способов, как описаны, например, на Схемах и в Примерах, представленных ниже в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
II. Общая информация
[0090] Настоящее описание относится к соединениям Формул (I'), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V') и всех субгенерических формул, к соединениям, указанным в формуле изобретения и к соединениям, описанным в настоящем документе, которые представляют собой модуляторы протеинкиназ, например, без ограничения, к соединениям, которые представляют собой модуляторы KIT дикого типа и/или мутантных форм протеинкиназ KIT, а также к применению указанных соединений при лечении заболеваний или состояний.
III. Соединения
[0091] В одном из аспектов настоящего описания представлены соединения формулы (I'):
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры и изомеры; где переменные и заместители являются такими, как описано в разделе «Краткое описание».
[0092] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') указанные соединения имеют молекулярную массу менее 600. В некоторых предпочтительных вариантах реализации указанные соединения имеют молекулярную массу менее 500. В других предпочтительных вариантах реализации указанные соединения имеют молекулярную массу менее 450. В других предпочтительных вариантах реализации указанные соединения имеют молекулярную массу менее 400. В других предпочтительных вариантах реализации указанные соединения имеют молекулярную массу менее 350. В других предпочтительных вариантах реализации указанные соединения имеют молекулярную массу менее 300.
1
2
[0093] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') G представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, имеющий от одного до трех атомов азота в качестве членов кольца, где указанный арил или гетероарил необязательно конденсирован с необязательно замещенным 5-8-членным кольцом, имеющим от 0 до 2 гетероатом в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. R и R взяты вместе с образованием необязательно замещенного арильного или необязательно замещенного 5- или 6-членного конденсированного гетероарильного кольца, имеющего от 0 до 3 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из N, О или S, где один или два кольцевых атома углерода необязательно заменены на -С(=O)-.
[0094] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') в настоящем описании представлены соединения, имеющие формулу (I):
или их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами, таутомеры и изомеры; где:
1
2
(i) R и R взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5- или 6-членного конденсированного кольца, имеющего от 0 до 3 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из N, О или S, где один или два кольцевых атома углерода необязательно заменены на -С(=O)-; или
1
2
2
6
6
2
f
f
f
f
f
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
1-4
2
2
1-4
(ii) R представляет собой Н, галоген, С алкил, С галогеналкил, С галогеналкокси, циклопропил или неподеленную пару электронов, и R представляет собой -NH-L-R, где R представляет собой Н, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С алкил, необязательно замещенный гетеро циклоалкил, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил-С алкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклил-С алкил; и где L выбран из связи, -С(О)-, -C(O)N(R)-, -SON(R)-, -SO-, -С(O)O-, -C(=NR)N(R)-, где каждый R независимо представляет собой Н или С алкил;
3
4
g
3
4
g
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
3
4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-2
R и R, каждый независимо, выбраны из Н, галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-CH-, С алкокси, R или неподеленной пары электронов; или R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, имеющее от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; где R представляет собой -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Н или С алкил; в некоторых случаях R и R не представляют собой водород одновременно;
1
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
2
1-4
1-4
2
1-4
L выбран из -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -OC алкилен-, -С алкилен-О-, -C(O)-, -NRC(O)-, -SO-, -SON(R)- или -S(O)-, где каждый R независимо представляет собой Н или С алкил;
1
Y представляет собой N или С;
2
Y представляет собой N или необязательно замещенный =С-;
3
1
2
3
Y представляет собой N или СН; при условии, что Y, Y и Y одновременно не представляют собой N;
1
Z представляет собой N или СН;
3
Z представляет собой N, С или СН;
2
4
1
2
3
4
Z и Z, каждый независимо, представляют собой N или С, при условии, что Z, Z, Z и Z не представляют собой N одновременно; и
2
3
представляет собой одинарную или двойную связь. В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Z и Z представляют собой С. В некоторых случаях фрагмент  в соединениях формулы (I) может существовать в таутомерией форме:  где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
1
2
1
3
4
[0095] В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z, Z и Z представляют собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой С, Z и Z представляют собой N. В других вариантах реализации соединений формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой С, Z представляет собой СН, и Z представляет собой N. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой С, Z представляет собой N, и Z представляет собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой N, Z представляет собой N, и Z представляет собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой N, Z представляет собой СН, и Z представляет собой N. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой N, Z представляет собой N, Z и Z представляют собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z, Z и Z представляют собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой С, Z представляет собой N, и Z представляет собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой С, Z представляет собой С, и Z представляет собой N. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой С, Z и Z представляют собой N. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой N, Z представляет собой С, и Z представляет собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой N, Z представляет собой N, и Z представляет собой С. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z представляет собой N, Z представляет собой СН, и Z представляет собой N. В других вариантах реализации соединений Формулы (I) Z представляет собой СН, Z, Z и Z представляют собой N. Все остальные переменные и заместители Y, Y, Y, R, R, L, R и R описаны в любой из субгенерических формул формулы (Ш) или в любом варианте реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0096] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') или (I) в настоящем описании представлены соединения Формулы (II):
1
2
3
1
2
1
1
3
4
1
1
Переменные Y, Y, Y, R, R, Z, L, R и R являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений Формул (I'), (I) или (IV), или в любой из субгенерических формул (I'), (I), (II) или (IV). В одном случае Z представляет собой N. В другом случае Z представляет собой СН. В некоторых случаях фрагмент  в соединениях формулы (II) существует в таутомерной форме:  где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
1
5
5
5
5
5
5
5
5
1
5
5
5
5
1
5
1
1
5
5
5
5
1
2
3
1
2
1
2
3
4
3
4
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-4
1-4
1-4
3
2
2
3
[0097] В некоторых вариантах реализации соединений Формул (I'), (I) или (II) L выбран из -C(O)NR-, -CHN(R)-, -SON(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -N(R)CH-, -OC алкилен-, -C алкилен-O-, -C(O)-, -SO-, -SON(R)- или -S(O)-. В других вариантах реализации L выбран из -C(O)N(R)-, -SON(R)-, -С(О)-, -SO-, -CHO-, -CHN(R)- или -SON(R)-. В других вариантах реализации L представляет собой C(O)N(R)-. В других вариантах реализации L представляет собой -C(O)NH- или -SONH-. В одном из вариантов реализации L представляет собой -C(O)NH-. В некоторых случаях R представляет собой Н. В других случаях R представляет собой С алкил. В других случаях R представляет собой Н, С алкил или С галогеналкил. В одном случае R представляет собой Н, -СН, -CHF, -CHF или -CF. Все остальные переменные и заместители Y, Y, Y, R, R, Z, Z, Z, Z, R и R являются такими, как описано в любой из субгенерических формул (I'), (I) или (II), или в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I) или (II), как описано в настоящем документе.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
3
1
2
1
2
3
4
3
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0098] В некоторых вариантах реализации соединений Формул (I'), (I) или (II) L представляет собой -NHSO-, -SONH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -CHO-, -OCH-, -C(O)NH-, -SO-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(=NH)NH- или -NHC(=NH)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -NHSO-, -SONH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)- или -C(=NH)NH-. В некоторых случаях L представляет собой -NHSO-, -SONH-, -NHC(O)NH- или -NHC(O)-. В других случаях L представляет собой -C(O)NH-, -SO-, -SONH-, -C(O)O- или -C(O)-. В других случаях L представляет собой -NHSO- или -SONH-. В других случаях L представляет собой -C(O)NH-, -NHSO-, -SONH- или -C(=NH)NH-. В других случаях L представляет собой -NHSO-, -SONH- или -SO-. В других случаях L представляет собой -NH-C(O)-. Все остальные переменные и заместители Y, Y, Y, R, R, Z, Z, Z, Z, R и R являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
[0099] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I'), (I) или (II) в настоящем описании представлены соединения Формулы (III):
1
2
3
1
2
3
4
1
1
5
1
1
Переменные Y, Y, Y, R, R, R, R и L являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений Формул (I'), (I), (II) или (IV), представленных в настоящем документе, или в любой из субгенерических Формул (I'), (I), (II) или (IV). В некоторых случаях в соединениях формулы (III) L представляет собой -C(O)NR-, где карбонильная группа в L ковалентно связана с пиразольным кольцом, а атом азота в L ковалентно связан с 6-членным ароматическим кольцом в формуле (III).
1
2
7
[0100] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I'), (I), (II) или (III) R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-или 6-членное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенное конденсированное бензольное кольцо. В некоторых случаях заместители для конденсированного ароматического кольца представляют собой группы R, описанные в любом из вариантов реализации соединений формулы (I'), (I), (II), (III), (IV), представленных в настоящем документе, или в любой из субгенерических формул (I'), (I), (II), (III) или (IV).
[0101] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') в настоящем описании представлены соединения, имеющие формулу (I'а):
5
1-4
1-4
Заместитель G является таким, как описано в любом из вариантов реализации соединений формулы (I'). R представляет собой Н, С алкил или С галогеналкил. Кольцо А представляет собой 5- или 6-членное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или конденсированное бензольное кольцо;
7
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
8
8
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
1
7
9
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
7
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R независимо выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, -Х-арила, арил-С алкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, С циклоалкил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х-, С циклоалкенил-Х-, СН=СН-Х, С циклоалкил-Салкенил-Х, С циклоалкил-С алкинил-Х, гетероциклил-Х-, гетероциклил-С алкил-Х- или R, где R выбран из галогена, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо выбран из С алкила, арила, арил-С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетеро циклоалкила или гетеро циклоалкил-С алкила, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из C алкила, C алкокси, галогена, C галогеналкила или C галогеналкокси; где X представляет собой связь или -С(О)-, и где R необязательно замещен от 1 до 5 членами R, выбранными из галогена, -СН=СН, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, R или -NRR, где каждый R независимо выбран из С алкила, арила, арил-С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетеро циклоалкила или гетероциклоалкил-С алкила, где каждый R дополнительно необязательно замещен от 1 до 3 группами R, независимо выбранными из CN, -ОН, -N(R)(R), -NO, -С(O)ОН, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, C алкила, C алкокси, галогена, C гелогеналкила или C галогеналкокси, где каждый R независимо представляет собой С алкил; или два соседних заместителя R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S;
2
10
10
2
2
2
8
9
c
d
e
2
1
10
10
10
10
7
7
1
3
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-2
2
1-2
1-2
2
1-4
2
3
3
3
2
2
2
2
1-4
1-4
3
3
3
2
2
2
2
1-4
Y представляет собой C-R, где R представляет собой Н, C алкил, C алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R или 1-5 группами R или 1-5 группами R, или 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-; Y представляет собой N или С; и нижний индекс m равен 0, 1 или 2. в некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н, галоген, С алкил, C алкокси, CN, NH, C алкилNН, (C алкил)N. В некоторых вариантах реализации R представляет собой С алкил, галоген, -NH, -CN, -ОСН, CF, CN, -OCF, -CHF, -CHF, -OCHF или -OCHF. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил, галоген, -CN, -ОСН, CF, CN, -OCF, -CHF, -CHF, -OCHF или -OCHF. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации нижний индекс m равен 0, 1, 2 или 3. В одном из вариантов реализации Y представляет собой N или С. В другом варианте реализации Y представляет собой СН.
1
2
3
7
[0102] В некоторых вариантах реализации переменные и заместители G, Y, Y, Y, A, R, а также нижний индекс m являются такими, как в любой из субгенерических формул (I'), (I'а) или (IV), или в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV). В любом из вариантов реализации соединений формулы (I'а) атомы водорода в G необязательно заменены 1-12 или 1-8, или 1-6, или 1-3, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомами дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. В некоторых вариантах реализации каждый атом водорода в G необязательно замещен атомом дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия.
1-6
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-2
7
8
9
a
c
d
g
21
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
i
[0103] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I') или (I'а) G представляет собой необязательно замещенный C алкил. В других вариантах реализации G представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или более атомов азота в качестве кольцевых членов, где указанный арил или гетероарил необязательно конденсирован с необязательно замещенным 5-8-членным кольцом, имеющим от 0 до 2 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях алкильная или ароматическая часть G необязательно замещена 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R. В других случаях алкильная или ароматическая часть G необязательно замещена 1-3 группами R, выбранными из галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-СН-, С алкокси, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -С(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -С(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -С(NH)NHR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где R представляет собой C алкил или необязательно замещенный фенил.
22
g
g
22
22
g
g
22
g
g
22
g
g
22
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
3
6
5
1-6
1-6
[0104] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I') или (I'а) G представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1Н-1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1Н-1,2,5-триазол-3-ил, 1Н-5-пиразол ил, 1Н-4-пиразолил, 1Н-3-пиразол ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 1H-индазол-3-ил, 1H-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил,  или  каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-CH-, С алкокси или R; или 1-3 группами R, где атомы водорода в R необязательно замещены 1-8 атомами дейтерия. В некоторых вариантах реализации G представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-CH-, С алкокси или R; или 1-3 группами R. В других случаях G представляет собой 1Н-5-пиразолил, 1Н-4-пиразолил или 1Н-3-пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-СН-, С алкокси или R; или 1-3 группами R. В других случаях G представляет собой 1Н-5-пиразолил, который необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-CH-, С алкокси или R; или 1-3 группами R. В некоторых случаях, R представляет собой -CD, -CD, частично дейтерированный C алкил или пердейтерированный C алкил.
[0105] В некоторых вариантах реализации соединений Формулы (I'), (I'а), (I), (II) или (III в настоящем описании представлены соединения Формулы (IV):
кольцо А представляет собой 5- или 6-членное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или конденсированное бензольное кольцо;
7
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
8
8
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
1
7
9
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
7
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R независимо выбран из С алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, -Х-арила, арил-С алкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, С циклоалкил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х-, С циклоалкенил-Х-, СН=СН-Х, С циклоалкил-С алкенил-Х, С циклоалкил-С алкинил-Х, гетероциклил-Х-, гетероциклил-С алкил-Х- или R, где R выбран из галогена, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо выбран из С алкила, арила, арил-С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклоалкила или гетероциклоалкил-С алкила, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из С алкила, C алкокси, галогена, C галогеналкила или С галогеналкокси; где X представляет собой связь или -С(О)-, и где R необязательно замещен 1-5 членами R, выбранными из галогена, -СН=СН, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRcRc, -NRS(O)NRR, -NHR, R или -NRR, где каждый R независимо выбран из C алкила, арила, арил-С алкила, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклоалкила или гетер циклоалкил-С алкила, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из CN, -ОН, -N(R)(R), -NO, -С(O)ОН, - C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, C алкила, C алкокси, галогена, C галогеналкила или C галогеналкокси, где каждый R независимо представляет собой С алкил; или два соседних заместителя R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 2 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из О, N или S;
2
10
10
2
2
2
8
9
c
d
e
2
1
10
10
10
10
7
7
1
3
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-2
2
1-2
1-2
2
1-4
2
3
3
3
2
2
2
2
1-4
1-4
3
3
3
2
2
2
2
1-4
Y представляет собой C-R, где R представляет собой Н, C алкил, C алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R или 1-5 группами R, или 1-5 группами R, или 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-; Y представляет собой N или С; и нижний индекс m равен 0, 1 или 2. в некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В других вариантах реализации R представляет собой Н, галоген, С алкил, C алкокси, CN, NH, C алкилNН, (C алкил)N. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил, галоген, -CN, -NH, -ОСН, CF, CN, -OCF, -CHF, -CHF, -OCHF или -OCHF. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил, галоген, -CN, -ОСН, CF, CN, -OCF, -CHF, -CHF, -OCHF или -OCHF. В других вариантах реализации R представляет собой С алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой С. В одном из вариантов реализации Y представляет собой СН.
1
2
3
3
4
5
7
[0106] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) нижний индекс m равен 1 или 2, а все остальные заместители формулы (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе. В одном случае нижний индекс m равен 1. В другом случае нижний индекс m равен 2. В другом случае нижний индекс m равен 0. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и R формулы (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
1
7
9
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
7
1
1
9
j
a
j
a
c
9
d
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-6
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-2
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-6
2
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
1-6
[0107] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R независимо выбран из С алкила, дейтерированного С алкила, С алкокси, С алкенила, С алкинила, -Х-арила, арил-С алкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, С циклоалкил-Х-, С циклоалкенил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х-, гетероциклил-Х-, гетероциклил-С алкил-Х-, СН=СН-Х, С циклоалкил-С алкенил-Х, С циклоалкил-С алкинил-Х, галогена, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой С алкил, арил, арил-С алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С алкил, гетероарил, гетероарил-С алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С алкил, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из C алкила, -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF или -OCHF; где X представляет собой связь или -С(О)-, и где алифатическая или ароматическая часть R необязательно замещена 1-5 членами R, выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR, R или -NRR, где каждый R независимо представляет собой C алкил, арил, арил-С алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С алкил, гетероарил, гетероарил-С алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С алкил, где каждый R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами 1-3 заместителями R, независимо выбранными из CN, -ОН, -N(R)(R), -NO, -С(O)ОН, - C(O)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -C(NH)NH, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -S(O)R, -C(O)NHR, C алкила, C алкокси, галогена, C галогеналкила или C галогеналкокси, где R представляет собой C алкил; или два соседних заместителя R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; и нижний индекс m равен 0, 1 или 2. В некоторых случаях X представляет собой связь. В других случаях X представляет собой -С(О)-. В некоторых случаях R представляет собой CN, -СН, -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF или -OCHF, -Р(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)O(С алкил), -Р(=O)(ОС алкил), -ОР(=O)(ОС алкил), С алкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-мрофолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, ацетамидо, пропаноил, тиоморфолино, 1-пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R, независимо выбранными из ОН, NH, CN, -СН, -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, C алкила, 4-морфолинила, 4-морфолинилкарбонила, циклопропила, циклопропилметила, циклопропилкарбонила, 1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, диметиламино, 2-(морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, ацетамидо, пропаноила, метилсульфониламино, метилсульфонила, пропаноиламино, диметилкарбамоила или этоксикарбониламино. В других случаях R представляет собой C алкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-морфолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R. В других случаях каждый R, R или R независимо представляет собой C алкил или С алкокси, каждый из которых необязательно замещен членом, выбранным из C алкила, метокси, фенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 2-пиридила, 3-пиридина, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-оксазолила, 5-оксазолила, 4-оксазолила, 2-тиофенила 3-тиофенила, 1-пиперидинила, 4-пиперидинила или 4-морфолинила. В других случаях R выбран из C алкила, -CN, -ОСН, -ОСНСН, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, -NH-C алкила, -N(C алкил)(С алкил). Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
7
9
9
8
7
9
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
2-6
3-6
3-6
3-6
1-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
[0108] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбан из галогена, -CN, винил-Х, C алкил-Х, C алкокси-Х, С алкинил-Х, С циклоалкил-Х, С циклоалкенил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х, С циклоалкил-С алкинил-Х, арил-Х, арил-С алкил-Х, гетероарил-Х, гетероарил-С алкил-Х, гетероциклил-Х, гетероциклил-С алкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -NHSONHR, -NHSONRR, -SONHR или -SONRR, где R в каждом случае необязательно замещен 1-4 членами R. В некоторых случаях каждый R независимо выбран из галогена, -CN, C алкил, С алкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, арила, арил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклила или гетероциклил-С алкила, или R. В одном случае R представляет собой Н. В других случаях два соседних заместителя R у ароматического кольца взяты вместе с образованием 5- или 6-членного кольца, имеющего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m в формулах (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
9
c
d
15
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
16
c
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
2-6
3-6
3-6
3-6
1-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3-6
3-6
1-4
1-4
[0109] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из галогена, CN, винила, С алкила, C алкокси, С алкинила, С циклоалкила, С циклоалкенила, С циклоалкил-С алкила, С циклоалкил-С алкинила, арила, арил-С алкила, гетероарила, гетероарил-С алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-С алкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -NHSONHR, -NHSONRR, -SONHR или -SONRR, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R, выбранными из галогена, -CN, C алкила, С алкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероциклоалкил-С алкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -SOR, -NHSOR, -SONHR или -SONRR; или необязательно замещен 1-4 заместителями R, выбранными из С алкила, -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -OCH, -OCHCH, -О-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, циклопропила, циклопропокси, циклопропил метила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинил карбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила или метилсульфониламино. В некоторых случаях R представляет собой С циклоалкил, С циклоалкил-С алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С алкил. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
a
a
a
a
a
a
a
a
9
c
d
15
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
16
17
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
d
e
j
18
18
1
2
3
3
4
5
2-6
3-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-2
2
2
2
2
2
2
1-6
3-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
3
2
2
2
2
2
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0110] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из арила, гетероарила, С алкинила, С циклоалкенила, гетероциклоалкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(O)OR, -SONHR или -SONRR, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R, выбранными из галогена, -CN, C алкила, C алкокси, C галогеналкила, C галогеналкокси, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероциклоалкил-С алкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -OC(O)NHR, -SOR, -NHSOR, -SONHR или -SONRR; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R, независимо выбранными из C алкила, -OH, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -ОСН, -OCHCH, -O-CH(CH), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, тиоморфолино, 1-пиперидинила, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила, метилсульфониламино, -С алкил-R, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой C алкил, С циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, R или R; или (vii) 1-4 заместителями R, выбранными из F, Cl, I, -СН, -ОСН, OCHCH, -О-СН(СН), -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, циклопропила, циклопропилметила, 1-цианоциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -PH(=O)-C алкила, -P(=O)(C алкил), -PH(=O)O(C алкил), -P(=O)(OC алкил), -ОР(=О)(ОС алкил), -NHSO-С алкила, -SONH-C алкила, -NHC(O)-C алкила, -C(O)NH-C алкила, -NHC(O)NH-C алкила, NHC(O)O-C алкила, -C(O)-C алкила, -C(O)O-C алкила, -ОС(O)-С алкила, -NHSOCH, NHC(O)-, CHNHC(O)-, NHSO-, CHSO-, (CH)NC(O)-, CHC(O)NH-, CHSONH-, бензила, бензил-С(О), (С алкил)ОС(О)-, циклопропил-С(О)-, циклопропилэтил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклобутилметил-С(О)-, Ph-NH-C(O)-, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-морфолинилэтила, тиоморфолина, 4-тиоморфолинил-С(О)-, 4-морфолинил-С(O)-, 1-пиперидинила, 1-пиперидинил-С(O)-, п-CH-Ph-SONH-, Ph-SONH-, пропил-SONH-, циклопропил-SONH-, циклобутил-SONH-, бутилSONH-, этоксикарбонил-NH-, метоксикарбонил-NH-, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, этоксикарбониламина, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, 1-морфолинилэтила, 3-метоксипропокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 4-морфолинилметилкарбонила или 4-морфолинилэтилкарбонила, где R в каждом случае дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений формул (I'а) или (IV), представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
d
e
j
18
18
1
2
3
3
4
5
2-6
3-6
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-2
2
2
2
2
2
2
1-6
3-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
2
3
3
2
1-4
3
2
2
2
2
2
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0111] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из арила, гетероарила, С алкинила, С циклоалкенила или гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R, независимо выбранными из C алкила, -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -OCH, -OCHCH, -O-СН(СН), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, 1-пиперидинила, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила, метилсульфониламино, -С алкил-R, -C(O)-R, -P(=O)HR, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой C алкил, С циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, R или R; или (vii) 1-4 заместителями R, выбранными из F, Cl, I, -СН, -ОСН, ОСНСН, -O-СН(СН), -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, циклопропила, цианоциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -NHSOCH, NHC(O)-, CHNHC(O)-, NHSO-, CHSO-, -РН(=O)-С алкила, -P(=O)(C алкил), -PH(=O)(OC алкил), -P(=O)(OC алкил), -OP(=O)(OC алкил), (CH)NC(O)-, CHC(O)NH-, CHSONH-, бензила, бензил-С(О), (С алкил)ОС(О)-, циклопропил-С(О)-, циклопропилэтил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклобутилметил-С(О)-, Ph-NH-C(O)-, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-морфолинилэтила, 4-морфолинил-С(O)-, 1-пиперидинила, 1-пиперидинил-С(O)-, п-CH-Ph-SONH-, Ph-SONH-, пропил-SONH-, циклопропил-SONH-, циклобутил-SONH-, бутилSONH-, этоксикарбонил-NH-, метоксикарбонил-NH-, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, этоксикарбониламино, 1-морфолинилэтила, 3-метоксипропокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 4-морфолинилметилкарбонила или 4-морфолинилэтилкарбонила, где R в каждом случае дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений формул (I'а) или (IV), представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
16
17
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
d
e
j
18
18
7
7
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
1-2
2
2
2
2
2
2
1-6
3-6
3
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
1-4
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0112] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из галогена, -CN, C алкила, C алкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пердейтерированного пиридила, фенила, пердейтерированного фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропилэтинила, циклобутилэтинила, циклопентилэтинила, циклогексилэтинила, 1-циклопентенилэтинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, морфолинила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксаолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1H-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенила или 3-тиофенила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями R; или (ii) 1-4 заместителями R; или (iii) 1-4 заместителями R; или (iv) 1-4 заместителями R, выбранными из галогена, -CN, C алкила, C алкокси, C галогеналкила, С галогеналкокси, С циклоалкила, С циклоалкил-С алкила, гетероциклоалкил-С алкила, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHR, -NRR, -NHR, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -SOR, -NHSOR, -SONHR или -SONRR; или (v) 1-4 группами R; или (vi) 1-4 заместителями R, независимо выбранными из C алкила, -OH, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -OCH, -OCHCH, -O-CH(CH), -Cl, -F, -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, 4-морфолинила, тиоморфолино, 1-пиперидинила, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила, метилсульфониламино, -С алкил-R, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -C(O)OR, -PH(=O)R, -P(=O)RR, -PH(=O)OR, -P(=O)(OR), -OP(=O)(OR), -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой C алкил, С циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R, R или R; или (vii) 1-4 заместителями R, выбранными из F, Cl, I, -СН, -ОСН, ОСНСН, -О-СН(СН), -ОН, -CN, -NO, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -NHSOCH, NHC(O)-, CHNHC(O)-, NHSO-, CHSO-, (CH)NC(O)-, CHC(O)NH-, CHSONH-, бензила, бензил-С(О), (С алкил)ОС(О)-, циклопропил-С(О)-, циклопропилэтил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклобутилметил-С(О)-, Ph-NH-C(O)-, тиоморфолино, 4-тиоморфолинил-С(O)-, -PH(=O)-C алкила, -P(=O)(C алкил), -PH(=O)(OC алкил), -Р(=O)(ОС алкил), -ОР(=O)(ОС алкил), 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-морфолинилэтила, 4-морфолинил-С(O)-, 1-пиперидинила, 1-пиперидинил-С(O)-, п-CH-Ph-SONH-, Ph-SONH-, пропил-SONH-, циклопропил-SONH-, циклобутил-SONH-, бутилSONH-, этоксикарбонил-NH-, метоксикарбонил-NH-, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, этоксикарбониламино, 1-морфолинилэтила, 3-метоксипропокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 4-морфолинилметилкарбонила или 4-морфолинилэтилкарбонила, где R в каждом случае дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых вариантах реализации атомы водорода в R необязательно заменены 1-12 или 1-8, или 1-6, или 1-3, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомами дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. В некоторых вариантах реализации каждый атом водорода в R необязательно замещен атомом дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений формул (I'а) или (IV), представленных в настоящем документе.
7
16
17
18
18
19
k
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-6
3-6
3-6
1-2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
[0113] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из галогена, -CN, C алкила, C алкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1H-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропилэтинила, циклобутилэтинила, циклопентилэтинила, циклогексилэтинила, 1-циклопентенилэтинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 2-циклопропилэтила, 2-циклобутилэтила, 1-метил-1-циклопропила, 1-циклопропилэтила, 1-метил-1-циклобутила, 1-циклобутилэтила, метоксиметокси, 4-морфолинилметокси, 1-пиперидинилметокси, 4,4-дифторпиперидинила, 4-этоксикарбонил-1-пиперазинила 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-3-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксазолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-циклопропил-5-пиримидинила, 2-циклопропилпиримидин-5-ила, 2-пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ила,1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1Н-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 3-хлор-5-тиофенила или 1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R или R; или 1-4 заместителями R, где R в каждом случае дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO-. В некоторых случаях R представляет собой C алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С алкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 2-оксетанил, 3-оксетанил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН, -ОСН, F, Cl, CN, CF, CHF, CHF, -OCF, -N(CH), -NHCH. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
16
17
18
18
19
k
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-6
3-6
3-6
1-2
3
3
3
2
2
3
3
2
3
[0114] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из 3-фторпропинила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, 4-морфолинила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 2,5-диметил-4-изоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолил а, 5-тиазолила, 2-метил-5-тиазолила, 1-изопропилпиразол-4-ила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5 ила, циклопропила, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ила или 2,5-дигидропиррол-1-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R или R; или 1-4 заместителями R, где R в каждом случае дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO-. В некоторых случаях R представляет собой C алкил, С циклоалкил, С циклоалкил-С алкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН, -ОСН, F, Cl, CN, CF, CHF, CHF, -OCF, -N(CH), -NHCH. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
1
2
3
3
4
5
1-6
1-6
1-6
1-6
3
3
3
3
3
2
2
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
6
4
2
2
2
3
2
3
2
2
[0115] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой Н, CN, винил, C алкил, дейтерированный C алкил, пердейтерированный C алкил, галоген, C алкокси, 2-циклопропилэтинил, пиридин, фенил, бензил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилкарбонил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, бензоил, фенилкарбамоил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклопентенил, циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазолил, 1,3-бензоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 членами, независимо выбранными из галогена, -СН, CD, -ОСН, CN, CF, CFO-, -CFH, CHFO-, -N(CH), -NHCH, CHCONH-, NHC(O)-, CHNHC(O)-, (CH)NC(O)-, циклопропила, 1-цианоциклопропила, CHSONH-, циклопропил-SONH-, бутил-SONH-, п-CHCHSONH-, NHSO-, CHNHSO-, (CH)NSO-, 4-морфолинила, пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила или 2-(4-морфолинил)-этила. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
14
1
2
3
3
4
5
3
3
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
3
2
1-4
1-4
2
3
3
2
2
1-4
2
2
3
6
4
2
2
2
1-4
2
1-4
2
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
[0116] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из Cl, Br, фенила, 4-фторфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-циклопропилкарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-морфолинокарбонила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила или 1-(4-пиперидинил)пиразол-4-ила, 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ила, 1-(циклопропилкарбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ила, 3-фторпропинила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 5-тиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из F, Cl, -СН, -Et, пропила, изопропила, 2-метилпропила, CD, -ОСН, CN, CHF, -CFH, CF, CFO-, CHFO-, CHFO-, NH, -N(CH), -NHCH, CHCONH-, NHC(O)-, CHNHC(O)-, (CH)NC(O)-, -PH(=O)(C алкил), -Р(=O)(С алкил), -РН=O)СН, -Р(=O)(СН), циклопропила, 1-цианоциклопропила, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-тиоморфолинила, 4-морфолинилкарбонила, 4-тиоморфолинилкарбонила, 4-морфолинилметилкарбонила, 4-тиоморфолинилметилкарбонила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-пиперидинила, 4-пиперидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2-(4-морфолинил)-этила, 2-(4-морфолинил)-этокси, 1,2-дигидроксиэтилкарбонила, 3-метоксипропокси, 1-пирролидинила, PhSONH-, С алкил-SONH-, циклопропил-SONH-, п-CHCHSONH-, NHSO-, С алкил-NHSO-, (С алкил)NSO-, С алкил-NHC(O)-, С алкил-С(О)-, С алкил-SO, 4-морфолинил-С алкокси или 1-пирролидинилкарбонила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С алкильными группами. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
9
7
d
c
d
15
16
17
18
7
9
c
d
15
16
17
18
19
7
16
17
18
16
17
18
19
7
7
16
17
18
16
17
18
19
7
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
6
5
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
3
3
2
1-6
1-4
[0117] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой арил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или двумя соседними заместителями R у R, которые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, имеющее от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, и необязательно замещенное 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R или R; или (vi) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R представляет собой фенил или пердейтерированный фенил (CD), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R или R; или 1-3 заместителями R, где каждый R, R и R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. В других случаях R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, О, СН, -ОСН, CF, CFO-, -CFH, -CFH, CHFO-, CHFO-, -NHCH, -N(CH), -CN, 4-морфолинила, 4-морфолинил метила, 1-пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, циклопропила, циклопропилкарбонила, 4-морфолинилэтила, CHSO, CHSONH-, СНС(O)-, 4-морфолинилметилкарбонила, 1,2-дигидроксипропаноила, (CH)NC(O)- или метоксикарбониламино, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из C алкила, С алкокси, 4-морфолинила или 4-морфолинилметила. В других случаях R представляет собой 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R или R; или 1-3 заместителями R, где каждый R, R и R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. В некоторых вариантах реализации атомы водорода в R необязательно заменены 1-12 или 1-8, или 1-6, или 1-3, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомами дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. В некоторых вариантах реализации каждый атом водорода в R необязательно замещен атомом дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0118] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой 1Н-4-бензотриазолил, 1Н-5-бензотриазолил, 1Н-4-бензимидазолил, 1Н-5-бензимидазолил, 1Н-4-индазолил, 1Н-5-индазолил, 1Н-6-индазолил, 1Н-7-индазолил, 1Н-4-индолил, 1Н-5-индолил, 1H-6-индолил, 1H-7-индолил, 2-оксо-6-индолинил, 2-оксо-4-индолинил, 2-оксо-5-индолинил, 2-оксо-7-индолинил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил, 1,3-бензоксазол-7-ил, 1,2-бензотиазол-4-ил, 1,2-бензотиазол-5-ил, 1,2-бензотиазол-6-ил, 1,2-бензотиазол-7-ил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, 8-изохинолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 8-хиноксалинил, 4-инданил, 5-инданил, 5-тетралинил, 6-тетралинил, 1,3-дигидроизобензофуран-4-ил, 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-4-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-4-ил, 2,3-дигидробензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-6-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7-хроманил, 8-хроманил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-7-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-7-ил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b]тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[с]тиофенил, 5-бензо[с]тиофенил, 2,3-дигидро-1,4-бензотиоксин-5-ил, 1,3-бензотиоксол-4-ил, 1,3-бензотиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил или 1,3-бензоксазол-7-ил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинал, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)ОСН, -Р(=O)(OCH), -OP(=O)(OCH), -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'a) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
9
7
d
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0119] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'a) R представляет собой гетероарил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или двумя соседними заместителями R у R, которые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, имеющее от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N или S, и необязательно замещенное 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)ОСН, -Р(=O)(OCH), -OP(=O)(OCH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(О)-, CHC(O)O-, СНОС(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0120] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой 5-пиримидинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиридазинил, 3-пиридназинил 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1-окса-2,3-диазол-4-ил, 1-окса-2,3-диазол-5-ил, 1-окса-2,4-диазол-3-ил, 1-окса-2,4-диазол-5-ил, 1-окса-2,5-диазол-3-ил, 1-окса-2,5-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-5-ил, 1-тиа-2,4-диазол-3-ил, 1-тиа-2,4-диазол-5-ил, 1-тиа-2,5-диазол-3-ил, 1-тиа-2,5-диазол-4-ил, 1-тетразолил, 3-тетразолил, 1Н-5-тетразолил, 3Н-5-тетразолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофенил или 3-тиофенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинал, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -PH(=O)CH, -P(=O)(CH), -PH(=O)OCH, -P(=O)(OCH), -OP(=O)(OCH), -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0121] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из 1-бензотриазолила, 1-бензимидазолила, 1Н-2-бензимидазолила, 1-индазолила, 1Н-3-индазолила, 1-индолила, 1Н-2-индолила, 1H-3-индолила, 1,2-бензоксазол-3-ила, 1,3-бензоксазол-2-ила, 1,2-бензотиазол-3-ила, 1,3-бензотиазол-2-ила, 2-хинолинила, 3-хинолинила, 4-хинолинила, 1-изохинолинила, 3-изохинолинила, 4-изохинолинила, 3-циннолинила, 4-циннолинила, 2-хиназолинила, 4-хиназолинила, 2-хиноксалинила, 2-бензофуранила, 3-бензофуранила, 2-бензо[b]тиофенила, 3-бензо[b]тиофенила или 1-бензо[с]тиофенила, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
[0122] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из:
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
7
3
1-6
2
3
3
2
2
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
или  каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R: или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -PH(=O)(OC алкил), -Р(=O)(ОС алкил), -ОР(=O)(ОС алкил), -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, СНС(O)-, СНС(O)O-, СНОС(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. Обозначение  означает, что R может быть присоединен к остальной части молекулы в любом из возможных положений группы R, представленных выше. Например, подразумевается, что  включает 1-индолизинил, 2-индолизинил, 4-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил и 8-индолизинил (т.е. заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6, 7 или 8 положении индолизинового кольца).
7
[0123] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из:
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
или  каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, -PH(=O)CH, -P(=O)(CH), -PH(=O)(OC алкил), -P(=O)(OC алкил), -OP(=O)(OC алкил), CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. Обозначение  означает, что R может быть присоединен к остальной части молекулы в любом из возможных положений группы R, представленных выше. Например, подразумевается, что  включает 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил (т.е. заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6 или 7 положении пирроло[3,2-b]пиридинового кольца). Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
[0124] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из:
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
или  каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -РН(=O)СН, -Р(=O)(СН), -РН(=O)(ОС алкил), -Р(=O)(ОС алкил), -ОР(=O)(ОС алкил), -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. Обозначение  означает, что R может быть присоединен к остальной части молекулы в любом из возможных положений группы R, представленных выше. Например, подразумевается, что  включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-6-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил (т.е. заместители могут быть в 3, 4, 5, 6 или 7 положении 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазинового кольца). Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
[0125] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из:
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, -PH(=O)CH, -P(=O)(CH), -PH(=O)(OC алкил), -P(=O)(OC алкил), -OP(=O)(OC алкил), CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. Обозначение  означает, что R может быть присоединен к остальной части молекулы в любом из возможных положений группы R, представленных выше. Например, подразумевается, что  включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-2-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-6-ил и 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-7-ил (т.е. заместители могут быть в 2, 4, 5, 6 или 7 положении 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидинового кольца). Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
[0126] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R выбран из:
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
7
1
2
3
3
4
5
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
или  каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, -PH(=O)CH, -P(=O)(CH), -PH(=O)(OC алкил), -P(=O)(OC алкил), -OP(=O)(OC алкил), CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. Обозначение  означает, что R может быть присоединен к остальной части молекулы в любом из возможных положений группы R, представленных выше. Например, подразумевается, что  включает 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, (т.е. заместители могут быть в 2, 3, 5, 6 или 7 положении 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинового кольца). Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0127] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
19
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0128] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-циклопентенил, 3-циклопентенил, 4-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклогексенил, 1-октенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиен-3-ил или циклооктатетраен, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях R представляет собой циклопентенил, циклогексенил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R: или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формулы (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0129] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0130] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 1-1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил,2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-2-ил, 2,3-дигидротиазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-5-ил, 2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-2-ил, 2,3-дигидропиран-3-ил, 2,3-дигидропиран-4-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-6-ил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-6-ил, каждый из которых необязательно замещен:(I') 1-3 заместителями R: или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях R представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В других случаях R представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил или 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
2-4
2-4
[0131] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой С алкенил или С алкинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0132] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой винил, этинил, 1-пропинил, 3-фторпропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых случаях R представляет собой этинил, 1-пропинил, 3-фторпропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
d
k
k
d
1
2
3
3
4
5
1-6
1-2
2
2
2
2
1-6
3-6
1-6
3-6
[0133] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) R представляет собой галоген, С алкил, CN, -С алкил-R, -C(O)-R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -NHC(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SOR, -NHSOR, -SONHR, -SONRR, где каждый R независимо представляет собой C алкил, С циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. В некоторых случаях R представляет собой С алкил, С циклоалкил, фенил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил или 2-пиперазинил, где R дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
16
17
18
16
17
18
19
1
2
3
3
4
5
[0134] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а), два соседних заместителя R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 5-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанное кольцо необязательно замещено (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R. В некоторых вариантах реализации указанное 5- или 6-членное кольцо выбрано из циклопентановой, циклогексановой, пирролидиновой, пирроловой, пиразоловой, имидазоловой, оксазоловой, изоксазоловой, тиазоловой, изотиазоловой, тетрагидрофурановой, тетрагидропирановой, 1,4-диоксановой, пиридиновой, пиразиновой, пиперидиновой, пиперазиновой, пиримидиновой или пиридазиновой кольцевой системы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 заместителями R, где R, R или R дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями R. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R и нижний индекс m формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
1
2
3
3
4
5
[0135] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (I'а) кольцо А представляет собой необязательно замещенное 5-членное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо, имеющей 1-3 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенное конденсированное бензольное кольцо; или если кольцо А замещено двумя или более заместителями, то два таких заместителя вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5- или 6-членное кольцо. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R формул (I'а) или (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
7
7
[0136] В любом из вариантов реализации соединений формул (I'а) или (IV) атомы водорода в R необязательно заменены 1-12 или 1-8, или 1-6, или 1-3, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомами дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. В некоторых вариантах реализации каждый атом водорода в R необязательно замещен атомом дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия.
1
2
3
3
4
5
[0137] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I'а) или (IV) кольцо А представляет собой 5-членное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или конденсированное бензольное кольцо. Все остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R формулы (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе. В некоторых случаях кольцо А представляет собой конденсированное пиррольное, пиразольное, 1,2,3-триазольное, 1,2,4-триазольное, имидазольное, тиофеновое или бензольное кольцо.
[0138] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) фрагмент:
выбран из
7
7
7
7
7
7
7
3
4
5
или , каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами R, а волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы. В некоторых вариантах реализации  замещен 1-2 группами R. В одном из вариантов реализации  представляет собой  (пирроло[2,3-b]пиридиновый фрагмент), необязательно замещенный 1-2 группами R. В других вариантах реализации  представляет собой  (пиразоло[1,5-а]пиримидиновый фрагмент, необязательно замещенный 1-2 группами R. В других вариантах реализации  представляет собой  (тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент), необязательно замещенный 1-2 группами R. В других вариантах реализации  представляет собой  (пиразоло[3,4-b]пиридиновый фрагмент), необязательно замещенный группой R. В других вариантах реализации  представляет собой  (хинолиновый фрагмент), необязательно замещенный 1-2 группами R. Все остальные переменные R, R и R формулы (IV) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации атомы водорода в  необязательно замещены от 1 до 5 атомами дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия. В некоторых вариантах реализации каждый атом водорода в  необязательно замещен атомом дейтерия с содержанием дейтерия по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% для каждого дейтерия.
[0139] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) фрагмент:
выбран из
7
или , каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами R, а волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
[0140] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II) или (III) в настоящем описании представлены соединения формулы (V):
1
2
6
9
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
8
9
1
1
1
1
1
2
3
3
4
1
2
1
5
1
1
1-4
1-4
1-4
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н, галоген, С алкил, С галогеналкил, С галогеналкокси, циклопропил или неподеленную пару электронов; L представляет собой связь, -СН-, -С(О)- или -SO; R представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 членами R, независимо выбранными из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, -Х-арила, арил-С алкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, С циклоалкил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х-, С циклоалкенил-Х-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-X-, гетероциклил-Х-, гетероциклил-С алкил-Х- или R; или два соседних члена R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное конденсированное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях R представляет собой Н или неподеленную пару электронов. В одном случае R представляет собой Н. В другом случае Y представляет собой N, a R представляет собой неподеленную пару электронов. Остальные переменные Y, Y, Y, R, R, L и L формулы (V) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (V) L представляет собой -C(O)NR-, где карбонильная группа в L ковалентно связана с пиразольным кольцом, а атом азота в L ковалентно связан с 6-членным ароматическим кольцом в формуле (V).
[0141] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (V) в настоящем описании представлены соединения формулы (V'):
1
2
6
9
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
8
9
1
1
1
1
1
2
3
3
4
2
1-4
1-4
1-4
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н, галоген, С алкил, С галогеналкил, С галогеналкокси, циклопропил или неподеленную пару электронов; L представляет собой связь, -СН-, -С(О)- или -SO; R представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 членами R, независимо выбранными из С алкила, С алкокси, С алкенила, С алкинила, -Х-арила, арил-С алкил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-С алкил-Х-, С циклоалкил-Х-, С циклоалкил-С алкил-Х-, С циклоалкенил-Х-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-X-, гетероциклил-Х-, гетероциклил-С алкил-Х- или R; или два соседних члена R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное конденсированное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях R представляет собой Н или неподеленную пару электронов. В одном случае R представляет собой Н. В другом случае Y представляет собой N, a R представляет собой неподеленную пару электронов. Остальные переменные Y, Y, Y, R, R и L формулы (V') являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
6
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
6
9
c
d
15
16
17
18
9
c
d
15
16
17
18
19
6
6
1
2
3
1
3
4
5
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0142] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (V) или (V') R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях R представляет собой гетероарил, имеющий 1-3 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. В других случаях R представляет собой гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из N. Остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R, R и L формулы (V) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
6
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
1
3
4
5
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0143] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (V) или (V') R представляет собой фенил, который необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R: или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R; или (viii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R, R и L формулы (V) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
6
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
1
2
3
1
3
4
5
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0144] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (V) или (V') R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил или 4-пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 заместителями R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R; или (viii) 1-3 заместителями R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. Остальные переменные Y, Y, Y, R, R, R, R и L формулы (V) или (V') являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
3
4
g
3
4
g
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
3
4
3
4
g
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
h
3
4
3
4
4
3
3
4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-4
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
6
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
[0145] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (V') и любой их подформул R и R, каждый независимо, выбран из Н, галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, циклопропила, фенила, CN, CN-CH-, С алкокси, R или неподеленной пары электронов; или R и R взяты вместе с атомами, к которым они присоединены с образованием необязательно замещенного 5-8-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; где R представляет собой -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(S)NH, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где каждый R независимо представляет собой Н или C алкил. В некоторых вариантах реализации R и R не представляют собой водород одновременно. В некоторых случаях R и R, каждый независимо, выбраны из Н, C алкила, галогена, CN, циклопропила, CN-CH-, фенила, циклопропилметила, C алкокси, С галогеналкила, C галогеналкокси или R. В некоторых вариантах реализации R и R, каждый независимо, представляют собой галоген, C алкил, С алкокси, циклопропил, -CN, С галогеналкил или С галогеналкокси. В других вариантах реализации R и R, каждый независимо, выбраны из Br, Cl, метила, этила, циклопропила, -CN, CF, CHF, CHF, -ОСН, -OCF, -OCHF или -OCHF, CNCH-, NHC(O)-, CHNHCO- или CHC(O)NH-. В других случаях R и R, каждый независимо, выбраны из Н, -СН, -CD, -CD, -CF, -CHF, -CHF, -OCF, -OCHF, -OCHF, галогена, CN, циклопропила, CN-CH-, фенила, циклопропилметила или -OCH. В других случаях R и R независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, NHC(O)-, СН, CD, Et, циклопропила, CN, СНСН- или CHC(O)NH-. В других случаях R и R, каждый независимо, выбраны из Н, -ОН, -NH, -NO, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH, -C(S)NH, -S(O)NH, -NHC(O)NH, -NHC(S)NH, -NHS(O)NH, -C(NH)NH, -OC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)R, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)NHR, -S(O)NRR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH, -NRC(O)NHR, -NHC(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NHS(O)NHR, -NRS(O)NH, -NRS(O)NHR, -NHS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -NHR или -NRR, где R представляет собой H или С алкил. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н. В других вариантах реализации R представляет собой Н, и R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе. В других вариантах реализации R представляет собой Н, и R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе. В других вариантах реализации оба R и R представляют собой заместители, отличные от водорода, как описано в настоящем документе. Остальные переменные и заместители являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
1
2
10
3
1
2
3
1
2
3
1
2
10
3
1
2
3
1
2
10
3
1
2
10
3
1
2
10
3
1
2
3
10
10
1
2
1
2
3
4
3
4
5
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
[0146] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V') или в любых их субгенерических формулах Y представляет собой С, Y представляет собой CR, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой С, a Y и Y представляют собой N. В других вариантах реализации Y представляет собой С, Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой С, Y представляет собой CR, и Y представляет собой N. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y представляет собой N. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой CR, и Y. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой CR, и Y представляет собой N. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой CR, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В некоторых случаях R представляет собой Н, CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси, С алкокси. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н. Все остальные переменные R, R, Z, Z, Z, Z, R, R, R, L или L являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
1
3
2
2
2
2
8
9
c
d
e
1
2
1
2
3
4
3
4
5
1
2
1-6
1-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
[0147] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V') или любой их подформул Y представляет собой С, Y представляет собой СН, и Y представляет собой Н, С алкил, С алкокси, винил, этинил, фенил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R или 1-5 группами R, или 1-5 группами R, или 1-5 группами R. Все остальные переменные R, R, Z, Z, Z, Z, R, R, R, L или L являются такими, как описано в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе.
[0148] В некоторых вариантах реализации соединений формул (IV), (V), (V') или любой их субгенерических формул, или любых вариантов реализации соединений формул (IV), (V), (V'), описанных в настоящем документе, или любых соединений, описанных в Примерах, фрагмент  может существовать в таутомерной форме:  где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
Подформулы Формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V')
[0149] В одной группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II) или (III) имеют подформулы (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe):
или
3
4
7
1
2
3
7
1
5
1
1
1
2
3
2
3
2
10
10
3
2
2
2
2
2
2
2
2
Переменные и заместители R, R, R, L, Y и Y в подформулах (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe) являются такими, как описано в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II) или (III) и в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R определяют так, как в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации L является таким, как определено в вариантах реализации соединений формул (I'), (I'а), (I) или (II), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых случаях L представляет собой -NHSO-, -SONH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -CHO-, -OCH-, -C(O)NH-, -SO-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(=NH)NH- или -NHC(=NH)-. В некоторых случаях L представляет собой -SONH-, -CHO-, -ОСН- или -C(O)NH-. В других случаях L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлены соединения формулы (IIIa). В другом варианте реализации настоящего описания представлены соединения формулы (IIIb). В другом варианте реализации настоящего описания представлены соединения формулы (IIIc). В другом варианте реализации настоящего описания представлены соединения формулы (IIId). В другом варианте реализации настоящего описания представлены соединения формулы (IIIe). В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации соединений формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe) Y представляет собой N, a Y представляет собой СН. В других вариантах реализации соединений формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe) Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе для соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) (V) или (V'), и Y представляет собой СН.
[0150] Во второй группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III) или (IIIa) имеют подформулы (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7) или (IIIa-8):
или
3
4
1
10
7
7
10
2
2
2
8
9
2
10
1
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
Переменные R, R, L, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IIIa). В некоторых вариантах реализации R определяют так, как в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV), описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R выбран из С алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкиен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIa-1)-(IIIa-8) L представляет собой -C(O)NH-, -SONH-, -NHSO-, -CHO- или -ОСН-. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIa-1)-(IIIa-8) L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-1). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-2). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-3). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-4). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-5). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-6). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-7). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIa-8).
[0151] В третьей группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III) или (IIIb) имеют подформулы (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4) или (IIIb-5):
3
4
10
1
7
7
10
2
2
2
8
9
2
10
1
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
Переменные R, R, R, L и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IIIb). В некоторых вариантах реализации R определяют так, как в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV), описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группам R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIb-1)-(IIIb-5) L представляет собой -C(O)NH-, -SONH-, -NHSO-, -CHO- или -ОСН-. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIb-1)-(IIIb-5) L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIb-1). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIb-2). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIb-3). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIb-4). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIb-5).
[0152] В четвертой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III) или (IIIc) имеют подформулы (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4) или (IIIc-5):
3
4
10
1
7
7
10
2
2
2
8
9
2
10
1
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
Переменные R, R, R, L и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IIIc). В некоторых вариантах реализации R определяют так, как в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV), описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В некоторых вариантах реализации соединении формул (IIIc-1)-(IIIc-5) L представляет собой -C(O)NH-, -SONH-, -NHSO-, -CHO- или -ОСН-. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIc-1)-(IIIc-5) L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIc-1). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIc-2). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIc-3). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIc-4). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIc-5).
[0153] В пятой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III) или (IIId) имеют подформулы (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4) или (IIId-5):
3
4
10
1
10
2
2
2
8
9
2
10
1
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
Переменные R, R, R и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IIId). В некоторых вариантах реализации R выбран из С алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группам R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S-или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIId-1)-(IIId-5) L представляет собой -C(O)NH-, -SONH-, -NHSO-, -CHO- или -ОСН-. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIId-1)-(IIId-5) L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIId-1). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIId-2). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIId-3). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIId-4). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIId-5).
[0154] В шестой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III) или (IIIe) имеют подформулы (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4) или (IIIe-5):
3
4
10
7
1
7
10
2
2
2
8
9
2
10
1
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
Переменные R, R, R, R и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IIIe). В некоторых вариантах реализации R определяют так, как в любом из вариантов реализации соединений формулы (IV), описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIe-1)-(IIIe-5) L представляет собой -C(O)NH-, -SONH-, -NHSO-, -CHO- или -ОСН-. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IIIe-1)-(IIIe-5) L представляет собой -C(O)NH-. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIe-1). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIe-2). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIe-3). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIe-4). В другом варианте реализации настоящего описания представлено соединение формулы (IIIe-5).
[0155] В седьмой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV) имеют подформулу (IVa):
3
4
5
7
2
3
5
5
2
10
3
10
2
2
2
8
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
2
2
3
2
3
2
10
10
3
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
Переменные R, R, R, R, m, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa) или (IV), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой N или CR, и Y представляет собой N или СН, где R представляет собой Н, С алкил, С алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-5 группами R; или (ii) 1-5 группами R; или (iii) 1-5 группами R; или (iv) 1-5 группами R; или (v) 1-5 группами R; или (vi) 1-5 группами R; или (vii) 1-5 группами R; или (viii) 1-5 группами R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVa) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе, и Y представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVa) нижний индекс m равен 0. В других вариантах реализации соединений формулы (IVa) нижний индекс m равен 1. В других вариантах реализации соединений формулы (IVa) нижний индекс m равен 2.
[0156] В восьмой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV) или (IVa) имеют подформулу (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10):
или
3
4
5
7
10
5
5
5
10
2
2
2
8
9
2
10
10
1-4
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
3
2
2
Переменные R, R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa) или (IV), а также во любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации R представляет собой Н. В другом варианте реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В других вариантах реализации R представляет собой CN, СН, Et, Cl, Br, F, CF, CFH-, CFH-, СНО-, CFO-, CFHO- или CFHO-.
[0157] В девятой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) или (IVa-10) имеют подформулы (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3а), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a) или (IVa-10a):
или
3
4
7
10
Переменные R, R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) или (IVa-10), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0158] В десятой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1а), (IVa-2а), (IVa-5а) или (IVa-8а) имеют подформулы (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b) или (IVa-6b):
3
4
7
Переменные R, R и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) или (IVa-10), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации указанные соединения имеют подформулу (IVa-2b).
[0159] В одиннадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV) имеют подформулы (IVb):
3
4
5
7
2
3
5
5
2
10
3
10
2
2
2
8
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
2
2
3
2
3
2
10
10
3
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
Переменные R, R, R, R, m, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV) и в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVb) Y представляет собой CR, и Y представляет собой СН, где R представляет собой Н, С алкил, С алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-5 группами R; или (ii) 1-5 группами R; или (iii) 1-5 группами R; или (iv) 1-5 группами R; или (v) 1-5 группами R; или (vi) 1-5 группами R; или (vii) 1-5 группами R; или (viii) 1-5 группами R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формулы (IVb) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе, и Y представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVb) нижний индекс m равен 0. В других вариантах реализации соединений формулы (IVb) нижний индекс m равен 1. В других вариантах реализации соединений формулы (IVb) нижний индекс m равен 2.
[0160] В двенадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) (IV) или (IVb) имеют подформулы (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8):
или
3
4
5
7
10
7
5
5
5
10
2
2
2
8
9
2
10
10
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
3
2
2
Переменные R, R, R, R, m и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVb), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации m равен 0. В формулах (IVb-7) или (IVb-8) каждый R представляет собой независимо выбранный член. В одном из вариантов реализации соединений формул (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8) R представляет собой H или См алкил. В другом варианте реализации соединений формул (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8) R представляет собой H. В другом варианте реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8) R выбран из C алкила, C алкокси, C алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формул (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8) R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В других вариантах реализации соединений формул (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) или (IVb-8) R представляет собой CN, CH, Et, Cl, Br, F, CF, CFH-, CFH-, CHO-, CFO-, CFHO- или CFHO-.
[0161] В тринадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV) имеют подформулы (IVc):
3
4
5
7
2
3
5
5
10
3
10
2
2
2
8
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
2
2
3
2
3
2
10
10
3
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
Переменные R, R, R, R, m, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации соединений формулы (IVc) R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVc) Y представляет собой N или CR, и Y представляет собой N или СН, где R представляет собой Н, C алкил, C алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-5 группами R; или (ii) 1-5 группами R; или (iii) 1-5 группами R; или (iv) 1-5 группами R; или (v) 1-5 группами R; или (vi) 1-5 группами R; или (vii) 1-5 группами R; или (viii) 1-5 группами R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формулы (IVc) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе, и Y представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVc) нижний индекс m равен 0. В других вариантах реализации соединений формулы (IVc) нижний индекс m равен 1. В других вариантах реализации соединений формулы (IVc) нижний индекс m равен 2.
[0162] В четырнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVc) имеют подформулы (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5):
или
3
4
5
7
10
7
5
5
5
10
2
2
2
8
9
2
10
10
1-4
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
3
2
2
Переменные R, R, R, R, m и R в формулах (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVc), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации m равен 0. В другом варианте реализации m равен 1. В другом варианте реализации m равен 2, и каждый R представляет собой независимо выбранный член. В одном из вариантов реализации соединений формул (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) R представляет собой H или С алкил. В другом варианте реализации соединений формул (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) R представляет собой H. В другом варианте реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формул (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В других вариантах реализации соединений формул (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) или (IVc-5) R представляет собой CN, CH, Et, Cl, Br, F, CF, CFH-, CFH-, CHO-, CFO-, CFHO- или CFHO-.
[0163] В пятнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV) имеют подформулы (IVd):
3
4
5
7
2
3
5
5
2
10
3
10
2
2
2
8
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
2
2
3
2
3
2
10
10
3
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
Переменные R, R, R, R, р, Y и Y в формуле (IVd) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации соединений формулы (IVd) R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVd) Y представляет собой N или CR, и Y представляет собой N или СН, где R представляет собой Н, C алкил, C алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-5 группами R; или (ii) 1-5 группами R; или (iii) 1-5 группами R; или (iv) 1-5 группами R; или (v) 1-5 группами R; или (vi) 1-5 группами R; или (vii) 1-5 группами R; или (viii) 1-5 группами R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкил, циклопропил, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где X представляет собой C алкилен, -O-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формулы (IVd) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе, и Y представляет собой СН. Нижний индекс р равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVd) нижний индекс р равен 0. В других вариантах реализации соединений формулы (IVd) нижний индекс р равен 1. В других вариантах реализации соединений формулы (IVd) нижний индекс р равен 2. В других вариантах реализации соединений формулы (IVd) нижний индекс р равен 3.
[0164] В шестнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVd) имеют подформулы (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5):
или
3
4
5
7
10
7
5
5
5
10
2
2
2
8
9
2
10
10
1-4
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
3
2
2
Переменные R, R, R, R, m и R в формулах (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVd), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации р равен 0. В другом варианте реализации р равен 1. В другом варианте реализации р равен 2, и каждый R представляет собой независимо выбранный член. В одном из вариантов реализации соединений формул (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) R представляет собой H или С алкил. В другом варианте реализации соединений формул (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) R представляет собой H. В другом варианте реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) R выбран из C алкила, C алкокси, C алкенила, C алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формул (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В других вариантах реализации соединений формул (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) или (IVd-5) R представляет собой CN, CH, Et, Cl, Br, F, CF, CFH-, CFH-, CHO-, CFO-, CFHO- или CFHO-.
[0165] В семнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV) имеют подформулы (IVe):
3
4
5
7
2
3
5
5
2
10
3
10
2
2
2
8
9
c
d
15
16
17
18
19
9
c
d
15
16
17
18
19
2
2
3
2
3
2
10
10
3
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
Переменные R, R, R, R, m, Y и Y являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III) или (IV), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н или С алкил. В другом варианте реализации соединений формулы (IVe) R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IVe) Y представляет собой N или CR и Y представляет собой N или СН, где R представляет собой Н, C алкил, C алкокси, С алкенил, С алкинил, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-C алкенил-X-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-5 группами R; или (ii) 1-5 группами R; или (iii) 1-5 группами R; или (iv) 1-5 группами R; или (v) 1-5 группами R; или (vi) 1-5 группами R; или (vii) 1-5 группами R; или (viii) 1-5 группами R, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO, где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формулы (IVe) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, где R представляет собой заместитель, отличный от водорода, как описано в настоящем документе, и Y представляет собой СН.
[0166] В восемнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVe) имеют подформулы (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5):
или
3
4
5
7
10
5
5
5
10
2
2
2
8
9
2
10
10
1-4
1-4
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
1-4
3-6
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2-4
3-6
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
2
2
3
3
2
2
Переменные R, R, R, R, m и R в формулах (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV) или (IVe), или в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации соединений формул (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) R представляет собой H или С алкил. В другом варианте реализации соединений формул (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) R представляет собой H. В другом варианте реализации R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формул (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) R выбран из C алкила, C алкокси, С алкенила, С алкинила, арил-С алкил-, гетероарил-С алкил-, С циклоалкил-С алкил-, С циклоалкенил-С алкил-, СН=СН-Х-, С циклоалкил-С алкенил-Х-, С циклоалкил-С алкинил-Х-, гетероциклил-С алкил- или R, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R; где X представляет собой С алкилен, -О-, -S- или -NH-. В других вариантах реализации соединений формул (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) R представляет собой CN, С алкил, галоген, С галогеналкил, С галогеналкокси или С алкокси. В других вариантах реализации соединений формул (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) или (IVe-5) R представляет собой CN, CH, Et, Cl, Br, F, CF, CFH-, CFH-, CHO-, CFO, CFHO- или CFHO-.
[0167] В девятнадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V) или (V') имеют подформулу (Va):
4
5
6
7
8
9
4
5
6
7
8
9
9
9
c
d
e
2
2
2
4
5
6
7
8
9
4
5
6
7
8
9
4
5
6
7
8
9
4
6
5
7
8
9
4
7
5
6
8
9
4
8
5
6
7
9
5
4
6
7
8
9
6
4
5
7
8
9
4
5
6
7
8
9
c
d
15
16
17
18
19
20
9
c
d
15
16
17
18
19
20
19
5
1
1
1
1
1
1
1
3
4
5
1
2
3
2
2
2
2
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
2
1-6
1-6
2
1-6
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
1-4
1-4
каждый из заместителей Y, Y, Y, Y и Y независимо выбран из СН, CR или N, где в каждом случае по меньшей мере два из заместителей Y, Y, Y, Y и Y независимо выбраны из СН или CR, где R является таким, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V) или (V'), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации R представляет собой заместитель R или R, или R. В некоторых вариантах реализации L представляет собой связь, -СН-, -С(О)- или -SO-. В одном случае L представляет собой связь. В другом случае L представляет собой -СН-, -С(О)- или -SO-. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va) Y, Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. В других вариантах реализации Y представляет собой N, и Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. В других вариантах реализации Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. Y представляет собой N, Y представляет собой N, и Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. Y представляет собой N, и Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. Y представляет собой N, и Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляют собой СН или CR. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va) ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, необязательно замещено: (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R; (viii) 1-3 заместителями R; или (ix) 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, -PH(=O)CH, -P(=O)(CH), -PH(=O)(OC алкил), -P(=O)(OC алкил), -OP(=O)(ОС алкил), CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH-, EtNHSO-, PhNHSO-, CHSONH-, EtSONH-, PhSONH-, CHSO, EtSO, PhSO-, 4-морфолинила, EtOC(O)NH-, CHOC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CHNHC(O)NH-, EtOC(O)O- или CHOC(O)O-, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В одном из вариантов реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой N, a R представляет собой неподеленную пару электронов. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой С, и R представляет собой Н, галоген, С алкил, С галогеналкокси или циклопропил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой С, и R представляет собой Н. Переменные R, R, R, R, Y, Y, Y и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IIIa) или (IV), и в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0168] В двадцатой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va) имеют подформулы (Va-1), (Va-2) или (Va-3):
или
3
4
5
10
1
2
4
5
6
7
8
5
1
2
10
1
5
10
2
Переменные R, R, R, R, R, L, Y, Y, Y, Y или Y в формулах (Va-1), (Va-2) или (Va-3) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va). В некоторых случаях соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) R представляет собой Н. В других случаях соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) R представляет собой Н. В других случаях соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) L представляет собой связь. В других случаях соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) R представляет собой Н. В одном из вариантов реализации соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) R, R и R представляют собой Н, и L представляет собой связь.
[0169] В двадцать первой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3) имеют подформулы (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) или (Va-3a):
3
4
10
1
2
4
5
6
7
8
Переменные R, R, R, R, L, Y, Y, Y, Y или Y в формулах (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) или (Va-3а) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3).
[0170] В двадцать второй группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) или (Va-3a) имеют подформулы (Va-1b), (Va-1b-1), (Va-2b), (Va-2b-1) или (Va-3b):
иди
3
4
1
4
5
6
7
8
Переменные R, R, R, Y, Y, Y, Y или Y в формулах (Va-1b), (Va-1b-1), (Va-2b), (Va-2b-1) или (Va-3b) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3, (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a) или (Va-2a-1).
[0171] В двадцать третьей группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va) имеют подформулу (Va-4):
3
4
1
2
3
1
2
9
1
5
5
2
3
2
10
3
2
3
2
3
2
9
c
d
e
15
16
17
19
20
1-4
Переменные R, R, L, Y, Y, R, L и R в формуле (Va-4) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va). Нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4) L представляет собой -C(O)N(R)-, где R представляет собой Н или С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4) L представляет собой связь. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4) Y представляет собой N, и Y представляет собой CR. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4) Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4) Y представляет собой СН, и Y представляет собой N. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4) R представляет собой группу R; или R; или R; или R; или R; или R; или R; или R.
[0172] В двадцать четвертой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va) или (Va-4) имеют подформулу (Va-4a):
3
4
5
2
3
1
2
9
5
5
2
2
3
2
10
3
2
3
2
3
2
9
c
d
e
15
16
17
19
20
1-4
2
2
Переменные R, R, R, Y, Y, R, L и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va) или (Va-4a). Нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) R представляет собой Н. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) R представляет собой С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) L представляет собой связь, -СН-, -С(О)- или -SO. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) L представляет собой связь. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) Y представляет собой N, и Y представляет собой CR. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) Y представляет собой СН, и Y представляет собой N. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a) R представляет собой группу R; или R; или R; или R; или R; или R; или R; или R.
[0173] В двадцать пятой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-4) или (Va-4a) имеют подформулу (Va-4a-1):
3
4
5
2
3
1
2
9
2
2
2
Переменные R, R, R, Y, Y, R, L, R и индекс n являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-4) или (Va-4a). В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a-1) L представляет собой связь, -СН-, -С(О)- или -SO.
[0174] В двадцать шестой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-4), (Va-4a) или (Va-4a-1) имеют подформулу (Va-4a-1a):
3
4
5
2
3
1
9
3
2
10
3
2
3
2
3
2
Переменные R, R, R, Y, Y, R, R и индекс n являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va), (Va-4), (Va-4a) или (Va-4a-1). В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Va-4a-1) Y представляет собой N, и Y представляет собой CR. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4а-1) Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a-1) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-4a-1) Y представляет собой СН, и Y представляет собой N.
[0175] В двадцать седьмой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va) имеют подформулы (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c):
3
4
1
2
3
1
2
9
1
5
5
2
3
2
10
3
2
3
2
3
2
9
c
d
e
15
16
17
19
20
1-4
Переменные R, R, L, Y, Y, R, L и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va). Нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации соединений формул (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) L представляет собой -C(O)N(R)-, где R представляет собой Н или С алкил. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (Vb) L представляет собой связь. В некоторых вариантах реализации соединений формул (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) Y представляет собой N, и Y представляет собой CR. В других вариантах реализации соединений формул (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации соединений формул (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) Y и Y представляют собой СН. В других вариантах реализации соединений формулы (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) Y представляет собой СН, и Y представляет собой N. В некоторых вариантах реализации соединений формул (Va-5a), (Va-5b) или (Va-5c) R представляет собой группу R; или R; или R; или R; или R; или R; или R; или R.
[0176] В двадцать восьмой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va) имеют подформулу (Va-6):
3
4
5
10
2
4
5
6
7
8
5
1
2
10
4
5
6
7
8
9
c
d
15
16
17
18
19
20
9
c
d
15
16
17
18
19
20
19
1
5
10
2
4
5
6
7
8
9
c
d
15
16
17
18
19
20
9
c
d
15
16
17
18
19
20
19
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
Переменные R, R, R, R, L, Y, Y, Y, Y или Y в формуле (Va-6) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V') или (Va). В некоторых случаях соединений формулы (Va-6) R представляет собой Н. В других случаях соединений формулы (Va-6) R представляет собой Н. В других случаях соединений формул (Va-6) L представляет собой связь. В других случаях соединений формул (Va-6) R представляет собой Н. В других случаях соединений формул (Va-6) Y, Y, Y, Y и Y представляют собой СН, каждый из которых необязательно замещен (i) группой R; или (ii) заместителем R; или (iii) заместителем R; или (iv) заместителем R; или (v) заместителем R; или (vi) заместителем R; или (vii) заместителем R; (viii) заместителем R; или (ix) заместителем R, выбранным из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH-, EtNHSO-, PhNHSO-, CHSONH-, EtSONH-, PhSONH-, CHSO, EtSO, PhSO-, 4-морфолинила, EtOC(O)NH-, CHOC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CHNHC(O)NH-, EtOC(O)O- или CHOC(O)O-, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых вариантах реализации соединений формул (Va-1), (Va-2) или (Va-3) R, R и R представляют собой Н; L представляет собой связь; и Y, Y, Y, Y и Y представляют собой СН, каждый из которых необязательно замещен (i) группой R; или (ii) заместителем R; или (iii) заместителем R; или (iv) заместителем R; или (v) заместителем R; или (vi) заместителем R; или (vii) заместителем R; (viii) заместителем R; или (ix) заместителем R, выбранным из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH-, EtNHSO-, PhNHSO-, CHSONH-, EtSONH-, PhSONH-, CHSO, EtSO, PhSO-, 4-морфолинила, EtOC(O)NH-, CHOC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CHNHC(O)NH-, EtOC(O)O- или CHOC(O)O-, где каждый из R, R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, С алкила, циклопропила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO.
0177] В двадцать девятой группе вариантов реализации настоящего описания соединения формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va) или (Va-6) имеют подформулы (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d):
или
3
4
9
9
20
Переменные R, R и R в формулах (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I), (II), (III), (V), (V'), (Va) или (Va-6). Нижний индекс р равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации соединений формул (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d) R представляет собой R.
4
5
6
7
8
9
c
d
15
16
17
18
19
20
9
c
d
15
16
17
18
19
20
19
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
4
5
6
4
5
6
7
8
4
6
4
8
5
7
4
5
6
7
8
4
7
4
5
6
7
8
4
5
5
6
9
c
d
15
16
17
18
19
20
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
1-6
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0178] В некоторых вариантах реализации соединений любой из формул (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), где ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, необязательно замещено (i) 1-3 заместителями R; или (ii) 1-3 заместителями R; или (iii) 1-3 R; или (iv) 1-3 заместителями R; или (v) 1-3 заместителями R; или (vi) 1-3 заместителями R; или (vii) 1-3 заместителями R; (viii) 1-3 заместителями R; или (ix) 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -OCH, C алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH-, EtNHSO-, PhNHSO-, CHSONH-, EtSONH-, PhSONH-, CHSO, EtSO, PhSO-, 4-морфолинила, EtOC(O)NH-, CHOC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CHNHC(O)NH-, EtOC(O)O- или CHOC(O)O-, где каждый из заместителей R, R, R, R, R, R, R, R или R дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН, C алкила, циклопропила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH, -NHCH, -N(CH), -CHF, -CHF, CF, -OCF, -OCHF, -OCHF, CHC(O)-, CHC(O)O-, CHOC(O)-, CHNHC(O)-, CHC(O)NH-, (CH)NC(O)-, (CH)NS(O)-, (CH)S(O)NH- или CHSO. В некоторых случаях ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо. В других случаях ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, представляет собой необязательно замещенное пиридиновое кольцо, где Y представляет собой N; или Y представляет собой N, или Y представляет собой N. В других случаях ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, представляет собой необязательно замещенное пиримидиновое кольцо, где Y и Y представляют собой N; или Y и Y представляют собой N; или Y и Y представляют собой N. В других случаях ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, представляет собой необязательно замещенное пиразиновое кольцо, где Y и Y представляют собой N. В других случаях ароматическое кольцо, содержащее Y, Y, Y, Y и Y, представляет собой необязательно замещенное пиридазиновое кольцо, где Y и Y представляют собой N; или Y и Y представляют собой N. В некоторых вариантах реализации необязательные заместители для бензольного, пиридинового, пиримидинового, пиразинового или пиридазинового кольца представляют собой (i) 1-3 группы R; или (ii) 1-3 заместителя R; или (iii) 1-3 заместителя R; или (iv) 1-3 заместителя R; или (v) 1-3 заместителя R; или (vi) 1-3 заместителя R; или (vii) 1-3 заместителя R; (viii) 1-3 заместителя R; или (ix) 1-3 заместителя R.
3
4
g
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
1-6
2
1-6
3
3
6
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
1-6
1-4
[0179] В некоторых вариантах реализации соединений любой из формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4а), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d) R и R, каждый независимо, выбраны из Н, C алкила, галогена, CN, циклопропила, CN-CH-, фенила, циклопропилметила, С алкокси, галогеналкила, галогеналкокси или R. В других случаях R и R, каждый независимо, выбраны из Н, -СН, -CD, -CD, -CF, -CHF, -CHF, -OCF, -OCHF, -OCHF галогена, CN, циклопропила, CN-CH-, фенила, циклопропилметила или -OCH. В других случаях R и R, каждый независимо, представляют собой Н, F, Cl, Br, NHC(O)-, СН, CD, Et, циклопропил, CN, СНСН- или CHC(O)NH-. В других случаях R и R представляют собой D. В других случаях R и R представляют собой C алкил. В других случаях R и R представляют собой С алкокси.
[0180] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены любые соединения, представленные далее в Таблице 1, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены некоторые перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены любые соединения Р-2001 - Р-2273 и Р-2274 - Р-2307, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены любые соединения, описанные формулами (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), или любыми подформулами, описанными в настоящем документе, или любые соединения, описанные в примерах, и любые соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры.
[0181] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлено соединение, выбранное из:
(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанола (Р-2001),
(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2002),
N-(3-карбамоилфенил)-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (Р-2003),
2-фенил-N-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (Р-2004),
4-бром-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, (Р-2005),
этил-3-[(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамоиламино]пропаноата, (Р-2006),
3,4-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2007),
4-метил-3-фенил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, (Р-2008),
3-циклопропил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, (Р-2009),
5-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (Р-2010),
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиримидин-4-карбоксамида (Р-2011),
3-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамида (Р-2012),
3,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-4-карбоксамида (Р-2013),
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридазин-3-карбоксамида (Р-2014),
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-триазол-4-карбоксамида (Р-2015),
3-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамида (Р-2016),
4,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-3-карбоксамида (Р-2017),
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-4-сульфонамида (Р-2018),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2019),
N3-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензол-1,3-дикарбоксамида (Р-2020),
3-(цианометил)-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамида (Р-2021),
2-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-6-метил-бензамида (Р-2022),
4-хлор-N-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2023),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2024),
3-циано-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамида (Р-2025),
3-ацетамидо-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамида (Р-2026),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-2Н-индазол-4-карбоксамида (Р-2027),
3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2028),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2029),
2-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]пиразол-3-сульфонамида (Р-2030),
5-метил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2031),
3,4-диметил-N-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2032),
N-[1-(бензолсульфонил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2033),
3,4-диметил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2034),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамида (Р-2035),
4-хлор-3-метил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2036),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-2Н-триазол-4-карбоксамида (Р-2037),
N-[2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2038),
4-хлор-N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2039),
3,4-диметил-N-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2040),
N-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2041),
N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2042),
N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2043),
N-(2-анилинопиримидин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2044),
N-(6-анилино-3-пиридил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2045),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (Р-2046),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксамида (Р-2047),
3,4-диметил-N-[2-[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2048),
N-(2-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2049),
N-[2-[3-(этилсульфамоил)анилино]пиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2050),
3,4-диметил-N-[2-(3-морфолиноанилино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2051),
3,4-диметил-N-[2-[3-(пропилсульфониламино)анилино]пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2052),
N-[2-[3-(бензолсульфонамидо)анилино]пиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2053),
3,4-диметил-N-[2-[3-(метилкарбамоил)анилино]пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2054),
этил-N-[3-[[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]пиримидин-2-ил]амино]фенил]карбамата (Р-2055),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбоксамида (Р-2056),
4-хлор-3-метил-N-[2-(1-метилсульфонил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2057),
3-метил-N-(2-морфолино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2058),
4,5-диметил-N-[2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2059),
4-хлор-N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2060),
N-[2-(1-ацетил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-хлор-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2061),
4-хлор-3-метил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2062),
N-[2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2063),
N-[2-[3-(диметиламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2064),
N-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2065),
3,4-диметил-N-[2-[3-(2-морфолиноэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2066),
3,4-диметил-N-[2-[4-(метилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2067),
N-[2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2068),
4,5-диметил-N-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2069),
4,5-диметил-N-[2-(3-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2070),
N-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (Р-2071),
N-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2072),
3,4-диметил-N-[2-[1-(2-морфолиноацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2073),
N-[2-[1-(2,3-дигидроксипропаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2074),
N-[2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2075),
N-[2-(2-фтор-4-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2076),
N-[2-(2-хлор-5-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2077),
N-[2-(3-фтор-5-морфолино-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2078),
3,4-диметил-N-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2079),
N-[2-(4-аминоциклогексен-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2080),
N-[2-(4-циано-3-морфолино-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2081),
N-[2-(3-фтор-2-морфолино-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2082),
N-[2-(1-изобутилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2083),
N-[2-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2084),
N-[2-[4-(диметилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2085),
3,4-диметил-N-[2-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2086),
N-[2-[3-(диметилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2087),
3,4-диметил-N-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2088),
3,4-диметил-N-[2-(6-морфолино-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2089),
N-[2-(6-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2090),
3,4-диметил-N-[2-(2-метилтиазол--5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2091),
N-[2-(4-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2092),
N-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2093),
N-[2-(3-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2094),
N-[2-(3-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2095),
N-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2096),
3,4-диметил-N-[2-(о-толил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2097),
N-[2-(3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2098),
N-[2-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2099),
N-[2-(3-ацетамидофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2100),
3,4-диметил-N-[2-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2101),
N-[2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2102),
3,4-диметил-N-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2104),
3,4-диметил-N-[2-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2105),
3,4-диметил-N-[2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2106),
3,4-диметил-N-[2-[3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2107),
N-[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2108),
N-[2-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2109),
3,4-диметил-N-[2-(2-морфолино-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2110),
N-[2-[4-(метансульфонамидо)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2111),
3,4-диметил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2112),
N-[2-[2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2113),
4,5-диметил-N-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2114),
3,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2115) или
3-метил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2116),
N-[2-[4-(метансульфонамидо)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2117),
N-[2-[3-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2118),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамида (Р-2119),
N-[2-(4-циано-3-пирролидин-1-ил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2120),
3,4-диметил-N-[2-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2121),
N-[2-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2122),
3,4-диметил-N-[2-(6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2123),
3,4-диметил-N-[2-(4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2124),
3,4-диметил-N-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2125),
3,4-диметил-N-[2-[3-(пропилсульфониламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2126),
N-[2-(4-диметилфосфорилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2127),
N-[2-(3-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2128),
N-[2-(2-фтор-3-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2129),
3,4-диметил-N-[2-(м-толил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2130),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамида (Р-2131),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2132),
N-[2-(6-ацетамидо-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2133),
N-[2-[3-(бутилкарбамоиламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2134),
N-[2-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2135),
3,4-диметил-N-[2-(2-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2136),
N-[2-(4-ацетамидофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2137),
3,4-диметил-N-[2-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2138),
N-[2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2139),
N-[2-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2140),
N-[(4-хлор-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2141),
2-(4-фторфенил)-N-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2142),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2143),
3,4-диметил-N-(2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2144),
3,4-диметил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2145),
N-[2-(3-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2146),
N-[2-(3-хлор-2-метил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2147),
N-[2-[4-(циклопропилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2148),
3,4-диметил-N-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2149),
4-хлор-3-метил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2150),
3-метил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2151),
N-[2-(2-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2152),
N-[2-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2153),
N-[2-(2-изопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2154),
N-[2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2155),
N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2156),
N-[2-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2157),
3,4-диметил-N-[2-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2158),
3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2159),
3,4-диметил-N-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2160),
N-[2-(4-циано-2-метил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2161),
трет-бутил-4-[3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилата (Р-2162),
N-[2-(2-изопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2163),
3,4-диметил-N-[2-(2,3,4,5,6-пентадейтериофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2164),
3,4-диметил-N-[2-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2165),
3,4-диметил-N-[3-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2166),
N-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2167),
3,4-диметил-N-[2-[3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2168),
N-[2-(6-метокси-2-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2169),
N-[2-(2-метокси-6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2170),
N-[2-(3-хлор-2-метокси-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2171),
3-(дифторметил)-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2172),
4-хлор-3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2173),
N-[2-[4-фтор-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2174),
N-циклопропил-4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]пиридин-2-карбоксамида (Р-2175),
3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2176),
N-[2-(2-этил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2177),
N-[2-(6-этил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2178),
N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2179),
3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2180),
N-[2-(2,4-диметилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2181),
3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2182),
N-[2-(5-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2183),
3,4-диметил-N-[2-(5-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2184),
N-[2-(4-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2185),
3,4-диметил-N-[2-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2186),
N-[2-[2-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2187),
N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2188),
N-[2-[2-[4-(2-цианоацетил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2189),
4,5-диметил-N-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2190),
4,5-диметил-N-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2191),
4,5-диметил-N-(3-(6-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2192),
4,5-диметил-N-(3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2193),
N-(2-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2194),
N-(2-(1-(азетидин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2195),
4,5-диметил-N-(2-(5-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-216),
N-(2-(1-(азетидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2197),
4,5-диметил-N-(2-(5-метил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2198),
N-(2-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2199),
N-(2-(1-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2200),
4,5-диметил-N-(2-(3-метил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2201),
N-(2-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2202),
N-(2-(1-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2203),
N-(2-(2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2204),
N-(2-(3-хлор-2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2205),
N-(2-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2206),
N-(2-(2-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2207),
4,5-диметил-N-(2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2208),
4,5-диметил-N-(2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2209),
4,5-диметил-N-(2-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2210),
4,5-диметил-N-(2-(2-(пиперидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2211),
N-(2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2212),
N-(2-(2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2213),
N-(2-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2214),
4,5-диметил-N-(2-(2-(4-(3-метилбут-2-еноил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2215),
4,5-диметил-N-(2-(2-(морфолин-4-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2216),
4,5-диметил-N-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2217),
4,5-диметил-N-(2-(2-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2218),
4,5-диметил-N-(2-(2-(тиоморфолин-4-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2219),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиколинамида (Р-2220),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)пиколинамида (Р-2221),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиколинамида (Р-2222),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-метоксипиколинамида (Р-2223),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N,N-диметилпиколинамида (Р-2224),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиколинамида (Р-2225),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)пиколинамида (Р-2226),
N-(2-цианоэтил)-4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)пиколинамида (Р-2227),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-изобутилпиколинамида (Р-2228),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-изопропилпиколинамида (Р-2229),
4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N,N-диэтилпиколинамида (Р-2230),
4-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2231),
4-хлор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2232),
5-хлор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2233),
5-(дифторметил)-4-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2234),
4-(дифторметил)-5-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2235),
5-хлор-4-(дифторметил)-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2236),
4-хлор-5-(дифторметил)-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2237),
N-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2238),
N-(2-(2-этоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2239),
N-(2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2240),
4,5-диметил-N-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2241),
N-(2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2242),
N-(2-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2243),
N-(2-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2244),
N-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2245),
4,5-диметил-N-(2-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2246),
N-(2-(2-этоксипиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2247),
N-(2-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2248),
N-(2-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2249),
N-(2-(3-хлорпиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2250),
4,5-диметил-N-(2-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2251),
4,5-диметил-N-(2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2252),
N-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2253),
4,5-диметил-N-(2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2254),
N-(2-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2255),
N-(2-(5-этилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2256),
N-(2-(2-(дифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2257),
N-(2-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2258),
N-(2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2259),
N-(2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2260),
N-(2-(3-циано-2,4-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2261),
N-(2-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2262),
N-(2-(2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2263),
N-(2-(2-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2264),
N-(2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2265),
4,5-диметил-N-(2-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2266),
N-(2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2267),
N-[2-[2-(дифторметокси)-4-фтор-фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2268)
N-[2-(6-фтор-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2269)
N-[2-(5-циано-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2270)
N-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2271)
3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]пиридин-4-карбоксамида (Р-2272)
N-[2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2273)
3,4-диметил-N-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2274)
4-фтор-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2275)
N-[2-[3-(изобутилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2276)
N-[2-(4-хлор-2-метил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2277)
N-[2-(3-хлор-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2278)
N-[2-(4-фтор-2,3-диметил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2279)
N-[2-(2,6-дифтор-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2280)
N-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2281)
N-[2-(5,6-диметил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2282)
N-[2-(6-фтор-2-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2283)
N-[2-(4-метокси-2,3-диметил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2284)
трет-бутил-3-[4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-3-метил-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (Р-2285)
N-[2-[1-(азетидин-3-ил)-3-метил-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2286)
3-(дифторметил)-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2287)
N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-индазол-4-карбоксамида (Р-2288)
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-индазол-4-карбоксамида (Р-2289)
метил-3-[(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамоил]бензоата (Р-2290)
3-[(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамоил]бензойной кислоты (Р-2291)
4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-фтор-бензойной кислоты (Р-2292)
2-[3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]фенил]уксусной кислоты (Р-2293)
1-[4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (Р-2294)
2-[4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]фенил]уксусной кислоты (Р-2295)
4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-метил-бензойной кислоты (Р-2296)
3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]-2-метил-бензойной кислоты (Р-2297)
1-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)индазол-4-карбоксамида (Р-2298)
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида (Р-2299)
N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (P-2300)
N-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-индазол-4-карбоксамида (P-2301)
3,4-диметил-N-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2302)
4-[(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамоил]бензойной кислоты (Р-2303)
N,3,4-триметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2304)
N-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2305)
трет-бутил-4-[4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (Р-2306) или
N-[2-(циклогексен-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2307),
или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры. В некоторых вариантах реализации фрагмент пиразольного кольца:  в любом из соединений Р-2001 - Р-2273 и Р-2274 - Р-2307 может существовать в таутомерной форме: , где волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
[0182] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлено соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0183] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлено любое из соединений, выбранных из Р-2001 - Р-2102, Р-2104 - Р-2273 и Р-2274 - Р-2307, например, соединения Р-2001, Р-2002, Р-2003, Р-2004, Р-2005, Р-2006, Р-2007, Р-2008, Р-2009, Р-2010, Р-2011, Р-2012, Р-2013, Р-2014, Р-2015, Р-2016, Р-2017, Р-2018, Р-2019, Р-2020, Р-2021, Р-2022, Р-2023, Р-2024, Р-2025, Р-2026, Р-2027, Р-2028, Р-2029, Р-2030, Р-2031, Р-2032, Р-2033, Р-2034, Р-2035, Р-2036, Р-2037, Р-2038, Р-2039, Р-2040, Р-2041, Р-2042, Р-2043, Р-2044, Р-2045, Р-2046, Р-2047, Р-2048, Р-2049, Р-2050, Р-2051, Р-2052, Р-2053, Р-2054, Р-2055, Р-2056, Р-2057, Р-2058, Р-2059, Р-2060, Р-2061, Р-2062, Р-2063, Р-2064, Р-2065, Р-2066, Р-2067, Р-2068, Р-2069, Р-2070, Р-2071, Р-2072, Р-2073, Р-2074, Р-2075, Р-2076, Р-2077, Р-2078, Р-2079, Р-2080, Р-2081, Р-2082, Р-2083, Р-2084, Р-2085, Р-2086, Р-2087, Р-2088, Р-2089, Р-2090, Р-2091, Р-2092, Р-2093, Р-2094, Р-2095, Р-2096, Р-2097, Р-2098, Р-2099, Р-2100, Р-2101, Р-2102, Р-2104, Р-2105, Р-2106, Р-2107, Р-2108, Р-2109, Р-2110, Р-2111, Р-2112, Р-2113, Р-2114, Р-2115, Р-2116, Р-2117, Р-2118, Р-2119, Р-2120, Р-2121, Р-2122, Р-2123, Р-2124, Р-2125, Р-2126, Р-2127, Р-2128, Р-2129, Р-2130, Р-2131, Р-2132, Р-2133, Р-2134, Р-2135, Р-2136, Р-2137, Р-2138, Р-2139, Р-2140, Р-2141, Р-2142, Р-2143, Р-2144, Р-2145, Р-2146, Р-2147, Р-2148, Р-2149, Р-2150, Р-2151, Р-2152, Р-2153, Р-2154, Р-2155, Р-2156, Р-2157, Р-2158, Р-2159, Р-2160, Р-2161, Р-2162, Р-2163, Р-2164, Р-2165, Р-2166, Р-2167, Р-2168, Р-2169, Р-2170, Р-2171, Р-2172, Р-2173, Р-2174, Р-2175, Р-2176, Р-2177, Р-2178, Р-2179, Р-2180, Р-2181, Р-2182, Р-2183, Р-2184, Р-2185, Р-2186, Р-2187, Р-2188, Р-2189, Р-2190, Р-2191, Р-2192, Р-2193, Р-2194, Р-2195, Р-2196, Р-2197, Р-2198, Р-2199, Р-2200, Р-2201, Р-2202, Р-2203, Р-2204, Р-2205, Р-2206, Р-2207, Р-2208, Р-2209, Р-2210, Р-2211, Р-2212, Р-2213, Р-2214, Р-2215, Р-2216, Р-2217, Р-2218, Р-2219, Р-2220, Р-2221, Р-2222, Р-2223, Р-2224, Р-2225, Р-2226, Р-2227, Р-2228, Р-2229, Р-2230, Р-2231, Р-2232, Р-2233, Р-2234, Р-2235, Р-2236, Р-2237, Р-2238, Р-2239, Р-2240, Р-2241, Р-2242, Р-2243, Р-2244, Р-2245, Р-2246, Р-2247, Р-2248, Р-2249, Р-2250, Р-2251, Р-2252, Р-2253, Р-2254, Р-2255, Р-2256, Р-2257, Р-2258, Р-2259, Р-2260, Р-2261, Р-2262, Р-2263, Р-2264, Р-2265, Р-2266, Р-2267, Р-2268, Р-2269, Р-2270, Р-2271, Р-2272, Р-2273, Р-2274, Р-2275, Р-2276, Р-2277, Р-2278, Р-2279, Р-2280, Р-2281, Р-2282, Р-2283, Р-2284, Р-2285, Р-2286, Р-2287, Р-2288, Р-2289, Р-2290, Р-2291, Р-2292, Р-2293, Р-2294, Р-2295, Р-2296, Р-2297, Р-2298, Р-2299, Р-2300, Р-2301, Р-2302, Р-2303, Р-2304, Р-2305, Р-2306 или Р-2307, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры.
Способы получения
[0184] В другом аспекте настоящего описания представлен способ получения соединения формулы (IV) или любой подформулы, описанной в настоящем документе. Указанный способ включает приведение в контакт соединения, имеющего формулу (VI) или любую его подформулу:
с агентом, имеющим формулу:
в условиях, достаточных для образования соединения, имеющего формулу (VIII):
2
7
1
5
1
1
5
1
1
2
2
1
1
2
2
50
50
50
50
3
4
5
1
2
3
2
1
1
2
1
1
50
2
7
m
2
2
1-4
2
2
3
2
2
2
m
3
4
и взаимодействие соединения формулы VIII с агентом, имеющим формулу: G-(R), в условиях, достаточных для образования соединения формулы (IV), где J представляет собой -NR, -NH, PNH-, PNR-, -СООН или -C(O)Q; G представляет собой -NH, -СООН или -C(O)Q; и J представляет собой галоген, тозилат, мезилат или трифлат. Р представляет собой аминозащитную группу. Q и Q, каждый независимо, представляют собой -ОН, галоген, С алкокси или фенокси. G представляет собой NH, -B(OR) или -Sn(Bu), где R представляет собой -ОН, алкил, или два заместителя -OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо. В одном случае -B(OR) представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. Переменные R, R, R, Y, Y, Y и А являются такими, как определено в любом из вариантов реализации, а также формул и подформул, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации А представляет собой конденсированное пиррольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует пирроло[2,3-b]пиридин. В других вариантах реализации А представляет собой тиофеновое кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует тиено[3,2-b]пиридиновый фрагмент. В других вариантах реализации А представляет собой конденсированное пиразольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует пиразоло[3,4-b]пиридиновый фрагмент. В других вариантах реализации А представляет собой конденсированное бензольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует хинолиновый фрагмент. В одном из вариантов реализации J представляет собой I, Cl или Br, a J представляет собой NH или NHP. В другом варианте реализации G представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. В другом варианте реализации G представляет собой -СООН. В другом варианте реализации G представляет собой -NH. В некоторых случаях реакция между соединением формулы (VI) и агентом формулы (VII) может быть осуществлена в присутствии связующего агента. Иллюстративные связующие агенты включают, но не ограничиваются ими, бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBOP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации G-(R) взаимодействует с соединением формулы (VIII) в присутствии палладиевого комплекса. В некоторых случаях палладиевый комплекс включает, но не ограничивается ими, Pd(PPh), ацетат палладия, бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бес(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид и т.п. В некоторых вариантах реализации соединения формулы VI имеют подформулы (VI-1), (VI-2), (VI-3), (VI-4) или (VI-5):
2
1
2
2
3
1
2
где Р представляет собой Н или аминозащитную группу; J и J являются такими, как определено в любых вариантах реализации формул, описанных в настоящем документе; и Y и Y являются такими, как описано в любых вариантах реализации и формулах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации Р и Р, каждый независимо, выбраны из 9-флуоренилметоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, триметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, фенилсульфонила, 4-метилфенилсульфонила или 2,6-дихлорфенилкарбонила.
2
7
m
[0185] В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы (IV) включает приведение в контакт соединения формулы VI с агентом G-(R) в условиях, достаточных для образования соединения формулы (IX):
2
7
m
и последующее взаимодействие соединения формулы (IX) с агентом, имеющим формулу:  в условиях, достаточных для образования соединения формулы IV. В некоторых случаях реакция между соединением формулы (IX) и агентом  может быть выполнена в присутствии связующего агента. Иллюстративные связующие агенты включают, но не ограничиваются ими, бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBOP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). В некоторых случаях агент G-(R) взаимодействует с соединением формулы (VI) в щелочной среде, например, в присутствии триэтиламина, или при температуре более 100°С.
[0186] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ получения соединения формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe). Указанный способ включает (i) приведение в контакт соединения любой из формул (VI-1), (VI-2), (VI-2), (VI-3), (VI-4) или (VI-5) с агентом, имеющим формулу:  в условиях, достаточных для образования соединения, имеющего формулу (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a) или (VI-5a):
2
7
m
(ii) взаимодействие соединения любой из формул (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a) или (VI-5a): с агентом, имеющим формулу: G-(R) в условиях, достаточных для образования соединения, имеющего формулу (VI-1b), (IVb), (IVc), (IVd) или (VI-5b), соответственно:
2
2
2
7
3
4
5
2
3
7
2
m
Для соединений формулы (VI-1b) или (VI-5b) указанный способ включает дополнительную стадию удаления защитной группы Р в соединениях формулы (VI-1b) или (VI-5b) в условиях, достаточных для образования соединения формулы (IVa) или (IVe), соответственно. В одном из вариантов реализации удаление защитной группы Р выполняют в щелочной среде, например, в присутствии KOH. В некоторых случаях указанный способ включает также получение соединений формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe) посредством осуществления стадий (i) и (ii), представленных выше, в обратном порядке, например, сначала взаимодействием соединения любой из формул (VI-1), (VI-2), (VI-2), (VI-3), (VI-4) или (VI-5) с G-(R), с последующим взаимодействием с соединением формулы: . Переменные R, R, R, Y, Y, m, R и Р в подформулах (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a), (VI-5a), (VI-1b) и (VI-5b) являются такими, как определено в любом из вариантов реализации, а также в формулах и подформулах, описанных в настоящем документе. В одном случае m равен 1.
2
2
2
2
3
[0187] В одном из вариантов реализации G представляет собой -В(ОН). В другом варианте реализации G представляет собой 2-гидрокси-1,3,2-бензодиоксаборолан или 2-гидрокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-бензодиоксаборолан-2-ил. В другом варианте реализации G представляет собой -Sn(Bu).
[0188] В другом аспекте настоящего описания представлен способ получения соединения формулы (V'):
Указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы (X):
2
2
6
2
3
4
5
1
2
3
1
2
1
1
2
6
9
c
d
e
15
16
17
19
20
с соединением формулы (XI): NH-L-R в условиях, достаточных для образования соединения формулы (V'), где J представляет собой галоген, тозилат, мезилат или трифлат, а переменные R, R, R, Y, Y, Y и R являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации указанную реакцию выполняют при температуре более 100°С в кислой среде. В одном из вариантов реализации указанная реакция может быть выполнена в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты. В некоторых случаях J представляет собой Cl или Br. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой N, a R представляет собой неподеленную пару электронов. В некоторых случаях L представляет собой связь. В других случаях R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R; или 1-3 R; или 1-3 R: или 1-3 R; или 1-3 заместителями R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 R; или 1-3 R.
[0189] В других вариантах реализации настоящего описания представлено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (XII):
1
5
1
1
1
5
1
3
50
50
50
50
50
50
50
5
1
2
3
2
2
2
1-6
2
2
где J представляет собой -NR, -NH, PNH-, (P)N- или PNR, где Р представляет собой аминозащитную группу; J представляет собой -B(OR), где R представляет собой -ОН, алкил, или два заместителя -OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членно кольцо. В некоторых случаях указанное 5- или 6-членное кольцо, образованное двумя группами -OR, необязательно замещено 1-3 независимо выбранными C алкильными группами. В одном случае -B(OR) представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил, 5,5-диметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил или 4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. В другом случае -B(OR) представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. В другом случае R представляет собой Н. Переменные R, Y, Y, Y и А являются такими, как определено в любом из вариантов реализации, а также в формулах и подформулах, описанных в настоящем документе. Указанное промежуточное соединение подходит для получения соединений формулы (I'а) или (IV), или любых их подформул. В некоторых вариантах реализации А представляет собой конденсированное пиррольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует пирроло[2,3-b]пиридин. В других вариантах реализации А представляет собой конденсированное тиофеновое кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует тиено[3,2-b]пиридиновый фрагмент. В других вариантах реализации А представляет собой конденсированное пиразольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует пиразоло[3,4-b]пиридиновый фрагмент. В других вариантах реализации А представляет собой конденсированное бензольное кольцо, которое вместе с ароматическим кольцом, с которым оно конденсировано, образует хинолиновый фрагмент. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) имеют подформулу (XII-1), (XII-2), (XII-3), (XII-4) или (XII-5):
2
2
где Р представляет собой Н или аминозащитную группу. В одном из вариантов реализации Р представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) имеют субгенерические формулы, выбранные из формул (XII-6), (XII-7), (XII-8), (XII-9), (XII-10), (XII-11), (XII-12), (XII-13), (XII-14), (XII-15), (XII-16) или (XII-17):
или
2
2
где Р представляет собой Н или аминозащитную группу. В одном из вариантов реализации Р представляет собой Н.
2
10
3
10
2
3
2
10
3
2
3
1
3
50
50
50
3
2
1
3
50
50
50
1
3
2
2
2
2
2
[0190] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17) Y представляет собой CR, и Y представляет собой СН. В некоторых случаях R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой N, и Y представляет собой СН. В других вариантах реализации Y представляет собой CR, и Y представляет собой N. В некоторых вариантах реализации Y и Y представляют собой СН. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17), описанных в настоящем документе, J представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17), описанных в настоящем документе, J представляет собой -B(OR), где R представляет собой -ОН, алкил, или два заместителя -OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17), описанных в настоящем документе, J представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17), описанных в настоящем документе, Р представляет собой Н. В одном из вариантов реализации J представляет собой NH, J представляет собой -B(OR), где R представляет собой -ОН, алкил, или два заместителя -OR вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо. В одном случае соединений формулы (XII) или любых подформул (XII-1) - (XII-17), описанных в настоящем документе, J представляет собой NH, и J представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил.
Технологии органического синтеза
[0191] В данной области техники существует множество технологий органического синтеза для облегчения создания потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза подробно описаны в стандартных литературных источниках, используемых специалистами в данной области техники. Одним из примеров указанных источников является публикация Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, Нью-Йорк, McGraw Hill, март, 1994 г. Следовательно, технологии, подходящие для синтеза потенциального модулятора функции киназы, общедоступны для специалистов в области органического синтеза.
Альтернативные формы соединений или их производные
[0192] Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, описанные соединения могут существовать во многих различных формах или в виде производных, которые входят в границы объема настоящего описания. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные вещества, в том числе их гидраты и сольваты, а также другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты
[0193] Помимо представленных формул и соединений, описанных в настоящем документе, настоящее описание включает также их пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и фармацевтически приемлемые соли.
[0194] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые при метаболизме в физиологических условиях или при сольволизе превращаются в требуемое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или более преимуществ при работе с ним, введении и/или метаболических свойств. Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; при метаболизме сложноэфирная группа расщепляется с образованием активного лекарства. Сложные эфиры включают, например, сложные эфиры карбоксильной группы или S-ацильные, или О-ацильные производные тиоловых, спиртовых или фенольных групп. В данном контексте обычным примером является алкильный эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых -NH группа соединения подвергается ацилированию, например, в 1-положении 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинового кольца, или по атому азота сульфонамидной группы соединений, описанных в настоящем документе, причем расщепление ацильной группы приводит к образованию свободной -NH группы активного лекарства. Некоторые пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения, или соединение может подвергаться дополнительной химической реакции с образованием активного соединения. Пролекарства могут быть преобразованы из формы пролекарства в активную форму за одну стадию, или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе обладают активностью или могут быть неактивными.
[0195] Как описано в публикации The Practice of Medicinal Chemistry, гл. 31-32 (ред. Wermuth, Academic Press, Санд-Диего, штат Калифорния, 2001), пролекарства могут быть принципиально разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. И активная лекарственная форма, и любые выделенные метаболические продукты, должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Как правило, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов:
[0196] Окислительные реакции: Примеры окислительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как окисление спиртовой, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алицикличеких атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
[0197] Восстановительные реакции: Примеры восстановительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0198] Реакции без изменения степени окисления: Реакции без изменения степени окисления представлены, без ограничения, на примере таких реакций, как гидролиз сложных и простых эфиров, гидролитическое расщепление одинарных углерод-азотных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация у кратных связей, новые атомные связи в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и других таких реакций.
[0199] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, которые улучшают поглощение и/или локализованную доставку к месту(ам) действия. Для такого пролекарства-носителя требуется, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, пролекарство и любые выделяемые транспортные фрагменты являлись приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент предназначен для усиления поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях необходимо использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (см., например, Cheng et al., публикация патента США №20040077595, № заявки 10/656838, включены в настоящий документ посредством ссылки). Указанные пролекарства-носители зачастую выгодны для перорально вводимых лекарств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает целевую доставку лекарства, например, лекарство может быть конъюгировано с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, могут быть использованы для улучшения одного или более свойств: улучшенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологического эффекта, повышенной сайт-специфичности, сниженной токсичности и неблагоприятных реакций и/или для улучшения лекарственной композиции (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физиохимического свойства). Например, липофильность может быть повышена эстерификацией гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или группами карбоновых кислот со спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, supra.
[0200] Метаболиты, например, активные метаболиты, пересекаются с пролекарствами, описанными выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Поэтому указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются до фармакологически активных соединений, которые являются производными, образующимися в результате метаболических процессов в организме субъекта. Следовательно, активные метаболиты представляют собой фармакологически активные производные соединения. Что касается пролекарств, то пролекарственное соединение обычно является неактивным или менее активным, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, то исходное соединение может быть либо активным соединением, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях одна или более алкокси-групп может метаболизироваться до гидроксильных групп, сохраняя фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут быть эстерифицированы, например, посредством глюкуронирования. В некоторых случаях может существовать более одного метаболита, где промежуточный метаболит(ы) дополнительно метаболизируется с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединение, образующееся в результате метаболического глюкуронирования, может быть неактивным или низко активным, и может быть дополнительно метаболизировано с образованием активного метаболита.
[0201] Метаболиты соединения могут быть идентифицированы при помощи стандартных технологий, известных в данной области техники, а их активности могут быть определены при помощи таких испытаний, как описаны в настоящем документе. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры
[0202] Следует понимать, что некоторые соединения могут демонстрировать таутомерию. В таких случаях формулы, представленные в настоящем документе, в явном виде изображают только одну из возможных таутомерных форм. Поэтому следует понимать, что формулы, представленные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации любых таутомерных форм изображенных соединения, и они не ограничены лишь конкретной таутомерной формой, изображенной на схемах формул.
[0203] Точно так же, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. имеющих одинаковую последовательность ковалентно связанных атомов, но различную пространственную ориентацию атомов. Например, соединения могут быть оптическими стереоизомерами, которые содержат один или более хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). Следовательно, такие соединения могут существовать в виде одного стереоизомера (т.е., по существу, не содержать других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как цис- или транс-ориентации заместителей у атомов углерода, расположенных у двойной связи. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси предполагаются входящими в границы объема настоящего описания. Если специально не указано обратное, то все такие стереоизомерные формы включены в формулы, представленные в настоящем документе.
[0204] В некоторых вариантах реализации хиральное соединение согласно настоящему описание находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одндого изомера (энантиомерный избыток («э.и.») или диастереомерный избыток («д.и.») 60%) или по меньшей мере 85% (э.и. или д.и. 70%), 90% (э.и. или д.и. 80%), 95% (э.и. или д.и. 90%), 97,5% (э.и. или д.и. 95%) или 99% (э.и. или д.и. 98%). Как правило, специалистам в данной области техники понятно, что оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, которое состоит, по существу, из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), а оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, представляет собой соединение, которое является одновременно диастереомерно чистым и энантиомерно чистым. В некоторых вариантах реализации соединение находится в оптически чистой форме, такой как оптически чистая форма, полученная и/или выделенная посредством способов, известных в данной области техники (например, технологии перекристаллизации, технологии хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных материалов) и хроматографического разделения с применением хиральной колонки).
(с) Фармацевтически приемлемые соли
[0205] Если не указано иное, то описание соединения в настоящем документе включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Так, соединения, описанные в настоящем документе и указанные в любом пункте формулы описания, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть составлены в композицию фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничении, моно, бис, трис, тетракис и т.д. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение таких солей может облегчать фармакологическое применение за счет изменения физических характеристик соединения, не нарушая его физиологического эффекта. Подходящие изменения физических свойств включают понижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарства. Соединение согласно настоящему изобретению может обладать достаточно кислотной, достаточно основной или обеими функциональными группами и, соответственно, может взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований, а также неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
[0206] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, такие как соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гепаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксилолсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат.Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с использованием подходящих соответствующих кислот.
[0207] При наличии кислотных функциональных групп, таких как карбоксил или фенол, фармацевтически приемлемые соли включают также соли присоединения оснований, таких как те, которые содержат бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглюмин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см., Remington, Pharmaceutical Sciences, 19-ое изд., Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, том 2, с. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с использованием подходящих соответствующих оснований.
[0208] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи стандартных технологий. Например, не содержащая основания форма соединения может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, а затем выделена посредством выпаривания раствора. В другом примере соль может быть получена взаимодействием свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием
(d) Другие формы соединений
[0209] В случае твердых агентов специалистам в данной области техники понятно, что соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, или могут быть составлены в композицию в виде совместных кристаллов, или могут быть в аморфной форме, или могут быть в любой их комбинации (например, частично кристаллической, частично аморфной форме или в смеси полиморфов), которые предполагаются входящими в границы объема настоящего описания и указанных формул. Если соли образованы присоединением кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота рассматриваемого соединения дает реакцию кислоты/основания с соответствующим аддитивным основанием или аддитивной кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействию ионных зарядов, то совместные кристаллы представляют собой новые химические частицы, образованные между нейтральными соединениями, в результате чего указанное соединение и дополнительные молекулярные частицы находятся в одной кристаллической структуре.
[0210] В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению образуют комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения оснований, таких как аммоний, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглюмин; соли присоединения кислот, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенил аланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин. При соединении соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, а не кристаллический материал, такой как типичная соль или совместный кристалл. В некоторых случаях образованию аморфной формы комплекса способствует дополнительная переработка, такая как распылительная сушка, механохимические методы, такие как вальцевание или микроволновое излучение, исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Указанные методы также могут включать добавление ионной и/или неионогенной полимерной системы, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS) и сополимер метакриловой кислоты (например, Eudragit L100-55), которая дополнительно стабилизирует аморфную природу комплекса. Указанные аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, понижение температуры плавления относительно свободного основания облегчает дополнительную переработку, такую как экструзия из расплава, для дополнительного улучшения биофармацевтических свойств соединения. Так же, аморфный комплекс легко порошкуется, что обеспечивает улучшенное прессование для наполнения твердым веществом капсульной или таблеточной формы.
[0211] Кроме того, указанные формулы предназначены для охвата гидратированных или сольватированных, а также негидратированных или несольватированных форм указанных структур. Например, указанные соединения включают и гидратированные, и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают указанные структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
IV. Композиции и введение
[0212] В другом аспекте настоящего описания представлены фармацевтические композиции, содержащие/включающие фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель и соединение согласно настоящему изобретению, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В иллюстративном варианте реализации настоящего описания представлена фармацевтическая композиция, содержащая/включающая соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлена фармацевтическая композиция, содержащая/включающая соединение, которое имеет любую из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') и любую из субгенерических формул, описанных в настоящем документе, например, любую из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавители.
[0213] Способы и соединения согласно настоящему изобретению обычно предназначены для применения в терапии субъектов, являющихся людьми. Однако они также могут быть использованы для лечения схожих или идентичных показаний у других животных субъектов. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными способами, включая инъекции (т.е. парентерально, включая внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно и внутримышечно), пероральное, трансдермальное, трансмукозальное, ректальное введение или ингаляции. Указанные лекарственные формы должны обеспечивать достижение соединением клеток-мишеней. Другие факторы общеизвестны в данной области техники и включают такие факторы, как токсичность и лекарственные формы, замедляющие начало действия соединения или композиции. Описание технологий и композиций представлено в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-ое издание, Липпинкотт, Williams and Wilkins, Филадельфия, штат Пенсильвания, 2005 (включена в настоящий документ посредством ссылки).

[0214] В некоторых вариантах реализации композиции содержат фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, комплексообразователи, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые могут быть выбраны для облегчения введения соединения конкретным способом. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахроза, различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.п. Носители включают также физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы воды для инъекций (WFI), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнкса, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные жиры, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.д. Вспомогательные вещества могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенированное растительное масло, гидрогенированное масло семян хлопка, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-.дельта.-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, TPGS (d-альфат-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры двухосновных жирных кислот и полиэтиленгликолей или сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкиленсорбитана (например, полиоксиэтиленсорбитановый эфир Tween), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или высушенную распылением лактозу, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозем, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.
[0215] Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Указанная единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно настоящему изобретению (в виде свободного основания, сольвата (включая гидрат) или соли, в любой форме), в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные единичные лекарственные композиции представляют собой те, которые содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, субдозу или ее соответствующую часть активного ингредиента. Более того, указанные фармацевтические композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации.
[0216] Фармацевтические композиции могут быть получены с возможностью введения соответствующим способом, например, пероральным (включая капсулы, таблетки, наполненные жидкостью капсулы, распадающиеся таблетки, таблетки с незамедлительным, отсроченным и контролируемым высвобождением, пероральные стрипы, растворы, сиропы, буккальные и сублингвальные), ректальным, назальным, ингаляцией, местным (включая трансдермально), вагинальным или парентеральным (включая подкожным, внутримышечным, внутривенным или интрадермальным) путем. Указанные композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, приведением в контакт активного ингредиента с носителем(ями), вспомогательным веществом(ами) или разбавителем. Как правило, носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, используемый в фармацевтической композиции, является «нетоксичным», что означает, что он/они считаются безопасными для применения в количестве, доставляемом в фармацевтической композиции, и «инертным», что означает, что он/они практически не взаимодействуют или не приводят к нежелательному изменению терапевтической активности активного ингредиента.
[0217] В некоторых вариантах реализации может быть использовано пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть составлены в удобные пероральные лекарственные формы, такие как отдельные единичные капсулы, таблетки, а также жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть смешаны с твердыми вспомогательными веществами с необязательным измельчением полученной смеси и переработкой указанной смеси в гранулы после добавления, при необходимости подходящих добавок с получением, например, таблеток, таблеток с покрытием, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.д. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон) масляные вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как масло подсолнечника, оливковое масло и жир печени трески. Пероральные лекарственные композиции также могут содержать разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята или винтергреновое масло, или вишневый аромат; или красители или пигменты, которые могут быть использованы для идентификации или характеристики различных доз или комбинаций, таких как единичные дозы. Сердцевины драже покрывают также подходящими покрытиями. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол-гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в единичной лекарственной форме, так чтобы данная форма содержала определенное количество соединения.
[0218] Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают плотно набитые капсулы из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно набитые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0219] В некоторых вариантах реализации может быть использована инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Соединения, описанные в настоящем документе для инъекций, могут быть составлены в композиции в стерильных водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Хэнкса или раствор Рингера. Также могут быть получены в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.п. Кроме того, соединения могут быть составлены в композицию в виде твердой формы, включая, например, лиофилизированные формы и повторно растворимые или суспендируемые перед применением. Указанные композиции могут быть представлены в форме разовой дозы или в упаковках для многократного приема, например, запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением.
12
[0220] В некоторых вариантах реализации может быть использовано трансмукозальное, локальное или трансдермальное введение. В таких композициях соединений, описанных в настоящем документе, используют пенетранты, соответствующие барьеру, через которое должно пройти лекарство. Такие пенетранты общеизвестны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчной кислоты и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения могут быть использованы детергенты. Трансмукозальное введение, например, может быть осуществлено посредством назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединений, описанных в настоящем документе, для локального введения могут быть составлены в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), разветвленные жиры или масла, животные жиры и высшие спирты (более С). В некоторых вариантах реализации носители выбраны так, чтобы активный ингредиент был растворимым. Могут быть использованы также эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при необходимости, агенты, влияющие на цвет или запах. Кремы для локального нанесения, предпочтительно, составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение трансдермальным способом может включать трансдермальный пластырь или перевязку, такую как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы является непрерывным, а не периодическим введением по схеме.
[0221] В некоторых вариантах реализации соединения вводят ингаляцией. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию в форме сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть составлены в композиции с подходящими добавками, известными в данной области техники. Например, порошки могут содержать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Указанные растворы или суспензии могут быть введены ингаляцией спрея, при помощи насоса, распылителя или ингалятора и т.п. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими ингаляционными лекарствами, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, сальметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприя бромид или тиотропий; сосудорасширяющими агентами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одноцепочечные или двухцепочечные ДКН или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриен; антагоистами цитокина; ингибиторами протеазы; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогликатом натрия.
50
[0222] Количество различных соединений, подлежащих введению, может быть определено при помощи стандартных методик, с учетом таких факторов, как активность соединения (in vitro, например, IC соединения в отношении мишени, или in vivo активность в моделях эффективности на животных), фармакокинетические результаты в животных моделях (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размер и масса субъекта, а также расстройство, которым страдает субъект. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области техники. Как правило, доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до 50 мг/кг, также от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подлежащего лечению. Может быть использовано несколько доз.
[0223] Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими терапиями для лечения того же заболевания. Применение указанной комбинации включает введение соединений согласно настоящему изобретению и одного или более терапевтических средств в разное время или совместное введение указанного соединения и одной или более других терапий. В некоторых вариантах реализации доза для одного или более соединений согласно настоящему изобретению или других терапевтических средств, используемых в комбинации, может быть изменена, например, может быть уменьшен размер дозы по сравнению с соединением или терапией, используемой в отдельности, при помощи способов, общеизвестных специалистам в данной области техники.
[0224] Следует понимать, что применение в комбинации включает применение других терапий, лекарств, медицинских процедур и т.д., где другая терапия или процедура может быть введена в другое время (например, в пределах короткого интервала, такого как несколько часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часа), или в пределах более продолжительного времени (например, 1-2 дня, 2-4 дня, 4-7 дней, 1-4 недели)), чем соединение, описанное в настоящем документе, или в то же время, что и соединение, описанное в настоящем документе. Применение в комбинации включает также применение с терапией или медицинской процедурой, которую осуществляют однократно или редко, например, хирургической операцией, вместе с соединением, описанным в настоящем документе, которое вводят в течение непродолжительного или более продолжительного времени до или после другой терапии или процедуры. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлена доставка соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых другим способом введения или таким же способом введения. Применение в комбинации для любого способа введения включает доставку соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых таким же способом введения вместе с любой композицией, включая композиции, в которых два соединения являются химически связанными так, что при введении они могут сохранять свою терапевтическую активность. В одном аспекте другое лекарственное средство может быть введено совместно с соединением, описанным в настоящем документе. Применение в комбинации посредством совместного введения включает введение совместных композиций или композиций химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных композициях в пределах короткого периода времени (например, в пределах часа, 2 часов, 3 часов, до 24 часов) относительно друг друга, которые вводят одинаковым или разными способами. Совместное введение отдельных композиций включает совместное введение посредством доставки при помощи одного устройства, например, того же ингалятора, того же шприца и т.д., или введение из разных устройств в пределах короткого времени относительно друг друга. Совместные композиции соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более дополнительных лекарственных средств, доставляемых одним способом, включает совместное приготовление материалов, в том числе смешивание отдельных соединений в одной композиции, чтобы их можно было ввести при помощи одного устройства или чтобы соединения, модифицированные так, что они являются химически связанными, все еще сохраняли свою биологическую активность. Указанные химически связанные соединения могут иметь связь, которая, по существу, сохраняется in vivo, или связь, которая может разрушаться in vivo с выделением двух активных компонентов.
V. Показания для заболеваний и модулирование киназы c-kit
Иллюстративные заболевания, связанные с c-Kit или мутантной формой c-Kit
[0225] Соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любых подформул, а также соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения расстройств, связанных с c-kit, например, заболеваний, связанных с нерегулируемой передачей сигнала киназы, включая клеточные пролиферативные расстройства, фибротические расстройства и метаболические расстройства, среди прочих. Как более подробно описано ниже и в публикации Lipson et al., U.S. 20040002534 (заявка на патент США 10/600868, поданная 23 июня, 2003), которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, клеточные пролиферативные расстройства, которые можно лечить при помощи настоящего описания, включают раковые заболевания и пролиферативные расстройства тучных клеток.
[0226] Наличие c-kit или мутантной c-kit также связано с рядом различных типов рака, заболеваний и расстройств, как описано ниже. Кроме того, связь между аномалиями в c-kit и заболеванием не ограничена раком. Следовательно, c-kit связана со злокачественными заболеваниями, включая опухоли тучных клеток, мелкоклеточный рак легких, рак яичек, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), метастатические GIST, глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, рак толстой и прямой кишок, карциному in situ, неоплазму шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом, острый миелоцитарный лейкоз (AML), острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли из тучных клеток собак, а также воспалительные заболевания, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительный синдром кишечника, отторжение трансплантата, гиперэозинофилию, пигментную крапивницу (UP), телеангиэктазию пятнистую эруптивную персистирующую (ТМЕР), системный мастоцитоз, индолентный системный, вялотекущий системный, агрессивный системный лейкоз тучных клеток и саркому тучных клеток. Наличие мутантных форм c-kit связано с заболеваниями или состояниями, например, желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST), лейкозом тучных клеток, опухолью зародышевых клеток, Т-клеточной лимфомой, мастоцитозом, острым лимфоцитарным лейкозом и семиномой.
Иллюстративные злокачественные заболевания, связанные с c-kit
[0227] Аберрантная экспрессия и/или активация c-kit и/или мутантной формы c-kit участвует в различных формах рака (Roskoski, 2005, Biochemical and biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). Данные об участии c-kit в неопластической патологии включают ее связь с лейкозами и опухолями тучных клеток, мелкоклеточным раком легких, раком яичек и некоторыми видами рака желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Кроме того, c-kit играет роль в канцерогенезе женских половых путей (Inoue, et al., 1994, Cancer Res. 54(11):3049-3053), саркомах нейроэктодермального происхождения (Ricotti, et al., 1998, Blood 91:2397-2405) и неоплазме шванновских клеток, связанной с нейрофиброматозом (Ryan, et al., 1994, J. Neuro. Res. 37:415-432). Было обнаружено, что тучные клетки участвуют в изменении микроокружения опухоли и усилении роста опухоли (Yang et al., 2003, J Clin Invest. 112:1851-1861; Viskochil, 2003, J Clin Invest. 112:1791-1793). Таким образом, c-kit представляет собой подходящую мишень для лечения нейрофиброматоза, а также злокачественных опухолей.
[0228] Мелкоклеточная карцинома легких: было обнаружено, что рецептор к киназе c-kit во многих случаях аберрантно экспрессируется в клетках мелкоклеточной карциномы легких (SCLC) (Hibi, et al., 1991, Oncogene 6:2291-2296). Поэтому, например, ингибирование киназы c-kit может быть благоприятным для лечения SCLC, например, для увеличения продолжительности жизни пациентов с SCLC.
[0229] Лейкозы: связывание SCF с c-kit защищает гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники от апоптоза (Lee, et al., 1997, J. Immunol. 159:3211-3219), способствуя, таким образом, колониеобразованию и гематопоэзу. Экспрессиюс-kit часто наблюдают при остром миелоцитарном лейкозе (AML) и в некоторых случаях острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) (обзоры представлены, например, в Sperling, et al., 1997, Haemat 82:617-621; Escribano, et al., 1998, Leuk. Lymph. 30:459-466). Хотя c-kit экспрессируется в большинстве клеток AML, ее экспрессия не является прогностической для прогрессирования заболевания (Sperling, et al, 1997, Haemat 82:617-621). Однако SCF защищает клетки AML от апоптоза, вызванного химиотерапевтическими агентами (Hassan, et al., 1996, Acta. Hem. 95:257-262). Ингибирование c-kit при помощи настоящего описания обеспечит усиление эффективности указанных агентов и может вызывать апоптоз клеток AML.
BCR-ABL
BCR-ABL
dok
BCR-ABL
[0230] Было обнаружено, что клоногенный рост клеток от пациентов с миелодиспластическим синдромом (Sawada, et al., 1996, Blood 88:319-327) или хроническим миелогенным лейкозом (CML) (Sawai, et al., 1996, Exp. Hem. 2:116-122) значительно усиливается под действием SCF в комбинации с другими цитокинами. CML характеризуется экспансией клеток костного мозга, положительных по филадельфийской хромосоме (Verfaillie, et al., Leuk. 1998, 12:136-138), что является основным результатом подавления апоптической гибели (Jones, Curr. Opin. One. 1997, 9:3-7). Было описано, что продукт филадельфийской хромосомы, p210, опосредует подавление апоптоза (Bedi, et al., Blood 1995, 86:1148-1158). Поскольку и p210, и c-kit подавляют апоптоз, и в качестве субстрата был предложен p62 (Carpino, et al., Cell 1997, 88:197-204), то клоногенная экспансия, опосредованная указанными киназами, может осуществляться по общему сигнальному пути. Однако было описано, что c-kit также взаимодействует непосредственно с p210 (Hallek, et al., Brit. J Haem. 1996, 94:5-16), что позволяет предположить, что c-kit играет более каузальную роль в патологии CML. Следовательно, ингибирование c-kit подходит для лечения описанных выше расстройств.
[0231] Желудочно-кишечные раковые заболевания: нормальная слизистая толстой и прямой кишок не экспрессирует c-kit (Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11). Однако c-kit часто экспрессируется при карциноме толстой и ободочной кишок (Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172: 1-11), и в некоторых клеточных линиях карциномы толстой кишки наблюдали аутокринные петли SCF и c-kit (Toyota, et al., 1993, Turn Biol 14:295-302; Lahm, et al., 1995, Cell Growth & Differ 6:1111-1118; Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11). Кроме того, нарушение аутокринной петли за счет применения нейтрализующих антител (Lahm, et al., 1995, Cell Growth & Differ. 6:1111-1118) и понижающей регуляции c-kit и/или SCF значительно ингибирует клеточную пролиферацию (Lahm, et al., 1995, Cell Growth & Differ 6:1111-1118; Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172:1-11).
[0232] Аутокринную петлю SCF/c-kit наблюдали в клеточных линиях карциномы желудка (Turner, et al., 1992, Blood 80:374-381; Hassan, et al., 1998, Digest. Dis. Science 43:8-14), a конститутивная активация c-kit также важна для желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST). GIST представляют собой наиболее распространенные мезенхимальные опухоли пищеварительной системы. Более 90% GIST экспрессируют c-kit, что согласуется с предполагаемым происхождением клеток указанной опухоли из внутритканевых клеток Cajal (ICC) (Hirota, et al., 1998, Science 279:577-580). ICC предположительно регулируют сокращение желудочно-кишечного тракта, и пациенты с недостатком c-kit в ICCs демонстрируют миопатическую форму хронической идиопатической интерстициальной псевдообструкции (Isozaki, et al., 1997, Amer. J. of Gast. 9 332-334). Наблюдали, что c-kit, экспрессированная в GIST нескольких различных пациентов, имеет мутации во внутриклеточном околомембранном домене, приводящие к конститутивной активации c-kit (Hirota, et al., 1998, Science 279:577-580). Следовательно, ингибирование киназы c-kit будет эффективным способом лечения указанных раковых заболеваний.
[0233] Сверхэкспрессия или конститутивная активация мутаций Kit участвует и связана со многими желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST), и большинство GIST содержат онкогенные мутации рецепторной тирозинкиназы KIT или PDGFRA (Miettinen, et al., 2006, Arch Pathol Lab Med, 130: 14661478; Fletcher, et al., 2007, Current Opinion in Genetics & Development, 17:3-7; и Frost, et al. 2002, Molecular Cancer Therapeutics, 1:1115-1124). Учеными Frost, et al, 2002, было показано, что мутация KIT D816V резистентна к иматинибу, поэтому применимы дополнительные типы ингибиторов c-kit. Многие GIST имеют активирующие мутации в околомембранных областях KIT (Lux, et al., 2000, American Journal Pathology, 156:795). Конститутивная активация рецепторной тирозинкиназы Kit представляет собой центральное патогенное событие в большинстве GIST и обычно возникает в результате онкогенных точечных мутаций (Heinrich, et al. 2002, Human Pathology, 33:484-495). Ингибирование KIT дикого типа и/или некоторых мутантных изоформ KIT при помощи низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы стало стандартным способом лечения пациентов с метастатическими GIST (Schittenhelm, et al. 2006, Cancer Res., 66: 473-481). Следовательно, ингибирование c-kit киназы и/или мутантной c-kit киназы станет эффективным способом лечения GIST.
[0234] Раковые заболевания яичек: опухоли мужских половых клеток гистологически разделяют на семиномы, которые сохраняют характеристики половых клеток, и несеминомы, которые могут проявлять характеристики эмбриональной дифференцировки. И семиномы, и несеминомы предположительно возникают в результате преинвазивной стадии, называемой карциномой in situ (CIS) (Murty, et al., 1998, Sem. Oncol. 25:133-144). Было описано, что c-kit и SCF необходимы для нормального развития половых желез во время эмбриогенеза (Loveland, et al., 1997, J. Endocrinol 153:337-344). Недостаток любого рецептора или лиганда приводит к отсутствию половых клеток у животных. Было обнаружено, что в постнатальных яичках c-kit экспрессируется в клетках Лейдига и сперматогониях, тогда как SCF экспрессируется в клетках Сертоли (Loveland, et al., 1997, J. Endocrinol 153:337-344). Очень часто тестикулярные опухоли развиваются из клеток Лейдига у трансгенных мышей, экспрессирующих онкогены Е6 и Е7 человеческого вируса папилломы 16 (HPV16) (Kondoh, et al., 1991, J. Virol. 65:3335-3339; Kondoh, et al., 1994, J. Urol. 152:2151-2154). Указанные опухоли экспрессируют c-kit и SCF, и аутокринная петля может усиливать опухолегенез (Kondoh, et al., 1995, Oncogene 10:341-347), связанный с потерей клеткой функционального р53 и ретинобластомного генного продукта за счет ассоциации с Е6 и Е7 (Dyson, et al., 1989, Science 243:934-937; Werness, et al., 1990, Science 248:76-79; Scheffher, et al., 1990, Cell 63:1129-1136). Дефектные сигнальные мутанты SCF (Kondoh, et al., 1995, Oncogene 10:341-347) или C-kit (Li, et al., 1996, Cane. Res. 56:4343-4346) подавляют образование тестикулярных опухолей у мышей, экспрессирующих Е6 и Е7 HPV16. Активация киназы c-kit является основополагающей для опухолегенеза у данных животных и, следовательно, модулирование пути киназы c-kit при помощи настоящего описания обеспечит предотвращение или лечение указанных расстройств.
[0235] Экспрессия c-kit в опухолях зародышевых клеток демонстрирует, что указанный рецептор экспрессируется большинством карцином in situ и семином, но в несеминомах c-kit экспрессируется лишь незначительно (Strohmeyer, et al., 1991, Canc. Res. 51:1811-1816; Rajpert-de Meyts, et al., 1994, Int. J. Androl. 17:85-92; Izquierdo, et al., 1995, J. Pathol. 177:253-258; Strohmeyer, et al., 1995, J. Urol. 153:511-515; Bokenmeyer, et al., 1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122:301-306; Sandlow, et al., 1996, J. Androl. 17:403-408). Следовательно, ингибирование c-kit обеспечивает способ лечения указанных расстройств.
[0236] Раковые заболевания ЦНС: SCF и c-kit экспрессируются во всей ЦНС развивающихся грызунов, и такая экспрессия указывает на их роль в росте, миграции и дифференцировке нейроэктодермальных клеток. Одновременная экспрессия рецептора и лиганда также описана в головном мозге взрослых (Hamel, et al., 1997, J. Neuro-Onc. 35:327-333). Экспрессию c-kit наблюдали также в нормальной ткани головного мозга человека (Tada, et al. 1994, J. Neuro 80:1063-1073). Глиобластома и астроцитома, которые определяют большинство внутричерепных опухолей, возникают в результате неопластической трансформации астроцитов (Levin, et al., 1997, Principles & Practice of Oncology:2022-2082). Экспрессию c-kit наблюдали в клеточных линиях и тканях глиобластомы (Berdel, et al., 1992, Canc. Res. 52:3498-3502; Tada, et al. 1994, J. Neuro 80:1063-1073; Stanulla, etal., 1995, Act Neuropath 89:158-165).
[0237] В публикации Cohen, et al., 1994, Blood 84:3465-3472 описано, что все 14 исследованных клеточных линий нейробластомы содержат аутокринные петли c-kit/SCF, а одновременную экспрессию рецептора и лиганда наблюдали в 45% исследованных образцов опухолей. В двух клеточных линиях анти-c-kit антитела ингибировали пролиферацию клеток, позволяя предположить, что аутокринная петля SCF/c-kit усиливает рост (will Cohen, et al., 1994, Blood 84:3465-3472). Следовательно, ингибиторы киназы c-kit также могут быть использованы для лечения указанных видов рака.
Иллюстративные заболевания тучных клеток, в которых участвуют c-kit
[0238] Чрезмерная активация c-kit связана также с заболеваниями, возникающими в результате избытка тучных клеток. Мастоцитоз является термином, используемым для описания гетерогенной группы расстройств, характеризующихся чрезмерной пролиферацией тучных клеток (Metcalfe, 1991, J. Invest. Derm 93:2S-4S; Golkar, et al., 1997, Lancet 349:1379-1385). Повышенная экспрессия c-kit была описана для тучных клеток от пациентов с агрессивным мастоцитозом (Nagata, et al., 1998, Leukemia 12:175-181).
[0239] Кроме того, тучные клетки и эозинофилы представляют собой главные клетки, участвующие в аллергии, воспалении и астме (Thomas, et al., 1996, Gen. Pharmacol 27:593-597; Metcalfe, et al., 1997, Physiol Rev 77:1033-1079; Naclerio, et al., 1997, JAMA 278:1842-1848; Costa, et al., 1997, JAMA 278:1815-1822). SCF и, следовательно, c-kit, прямо и косвенно регулируют активацию тучных клеток и эозинофилов, влияя, таким образом, на первичные клетки, которые посредством многочисленных механизмов участвуют в аллергии и астме. В результате такой взаимоной регуляции функции тучных клеток и эозинофилов, а также благодаря роли, которую может играть SCF в такой регуляции, ингибирование c-kit может быть использовано для лечения связанного с аллергией хронического ринита, воспаления и астмы.
[0240] Мастоцитоз: описано, что стимулирование c-kit под действием SCF (известного также как фактор роста тучных клеток) является необходимым для роста и развития тучных клеток (Hamel, et al., 1997, J. Neuro-Onc. 35:327-333; Kitamura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107:54-56). Мыши с мутациями c-kit, которые ослабляют ее сигнальную активность, демонстрируют значительно меньшее количество тучных клеток в коже (Tsujimura, 1996, Pathol Int 46:933-938). Чрезмерная активация c-kit может быть связана с заболеваниями, обусловленными избытком тучных клеток.
[0241] У большинства пациентов мастоцитоз ограничен коже, но у 15-20% пациентов он также может затрагивать другие органы (Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108:385-397; Golkar, et al., 1997, Lancet 349:1379-1385). Даже среди пациентов с системным мастоцитозом заболевание может варьироваться от относительно доброкачественного прогноза до агрессивного мастоцитоза и лейкоза тучных клеток (Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108:385-397; Golkar, et al., 1997, Lancet 349:1379-1385). c-kit наблюдали на злокачественных тучных клетках из опухолей тучных клеток собак (London, et al., 1996, J. Compar. Pathol. 115:399-414), а также на тучных клетках от пациентов с агрессивным системным мастоцитозом (Baghestanian, et al., 1996, Leuk.:116-122; Castells, et al., 1996, J. Aller. Clin. Immunol. 98:831-840).
[0242] Было обнаружено, что SCF экспрессируется на стромальных клетках в качестве связанного с мембраной белка, а его экспрессия может быть индуцирована фиброгенными факторами роста, такими как PDGF. Было также показано, что он экспрессируется на кератиноцитах в качестве связанного с мембраной белка в нормальной коже. Однако в коже пациентов с мастоцитозом наблюдали повышенное количество растворимого SCF (Longley, et al., 1993, New Engl. J. Med. 328:1302-1307).
[0243] Было описано, что химаза тучных клеток расщепляет связанный с мембраной SCF до растворимой и биологической формы. В указанном процессе, опосредованном тучными клетками, может возникать обратная петля для усиления пролиферации и функции тучных клеток (Longley, et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94:9017-9021), и он может быть важен для этиологии мастоцитоза. У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих форму SCF, которая не может быть протеолитически высвобождена из кератиноцитов, мастоцитоз не развивается, тогда как такие же животные, экспрессирующие нормальный SCF в кератиноцатах, демонстрируют фенотип, похожий на человеческий кожный мастоцитоз (Kunisada, et al., 1998, J. Exp. Med. 187:1565-1573). Образование большого количества растворимого SCF может усиливать патологию, связанную с мастоцитозом, у некоторых пациентов, и настоящее описание может обеспечивать лечение или предотвращение указанных расстройств посредством модулирования взаимодействия между SCF и киназой c-kit. В клеточных линиях опухоли тучных клеток людей и грызунов было обнаружено несколько различных мутаций c-kit, которые приводят к конститутивной активности киназы (Furitsu, et al., 1993, J. Clin. Invest. 92:1736-1744; Tsujimura, et al., 1994, Blood 9:2619-2626; Tsujimura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol 106:377-385; Tsujimura, 1996, Pathol Int 46:933-938). Кроме того, активацию мутаций гена c-kit наблюдали в периферических мононуклеарных клетках, выделенных из организмов пациентов с мастоцитозом и родственными гематологическими расстройствами (Nagata, et al., 1998, Mastocytosis Leuk 12:175-181), а также в тучных клетках от пациентов с пигментной крапивницей и агрессивным мастоцитозом (Longley, et al., 1996, Nat. Gen. 12:312-314). Следовательно, ингибирование киназы c-kit имеет подтвержденную превосходную терапевтическую роль при лечении указанных заболеваний.
[0244] У некоторых пациентов активация мутаций c-kit может отвечать за патогенез заболевания, и этих пациентов можно лечить или предотвращать заболевания посредством модулирования взаимодействия SCF с киназой c-kit. Было показано, что активация c-kit под действием SCF предотвращает апоптоз тучных клеток, что может быть критичным для сохранения гомеостаза тучных клеток кожи (Iemura, et al., 1994, Amer. J. Pathol 144:321-328; Yee, et al., 1994, J. Exp. Med. 179:1777-1787; Mekori, et al., 1994, J. Immunol 153:2194-2203; Mekori, et al., 1995, Int. Arch. Allergy Immunol. 107:137-138). Ингибирование апоптоза тучных клеток может приводить к накоплению тучных клеток, связанному с мастоцитозом. Следовательно, наблюдение активации c-kit в результате сверхэкспрессии указанного рецептора, избыточного образования растворимого SCF или мутаций гена c-kir, который конститутивно активирует его киназу, дает логическое обоснование того, что ингибирование активности киназы c-kit приведен к снижению количества тучных клеток и обеспечит пользу для пациентов с мастоцитозом.
[0245] Для клеток с активирующими мутациями c-kit было обнаружено, что ингибиторы c-kit подавляют или даже убивают клетки (Ma et al., 2000, J Invest Dermatol. 114:392-394), в частности, для мутаций в регуляторной области (Ma et al., 2002, Blood 99:1741-1744). В публикации Ma et al., 2002 показано также, что для мутаций в каталитической области ингибиторы STI571 (Gleevec) и SU9529 не подавляют клетки, поэтому могут быть пригодны дополнительные типы ингибиторов c-kit. Следовательно, ингибиторы c-kit могут быть использованы против c-kit дикого типа и против c-kit, имеющей мутации, например, активирующие мутации в регуляторной области и/или каталитической области.
D816V
[0246] Было показано, что мастоцитоз характеризуется патологические увеличением тучных клеток в тканях, связанных с мутациями KIT (Metcalfe, 2008, Blood, 112:946-956; и Ma, et al., 2002). У пациентов с мастоцитозом была обнаружена мутация c-kit D816 (Taylor, et al., 2001, Blood, 98:1195-1199; и Longley, et al. 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96:1609-14). Ингибирование онкогенного белка KIT, KIT, при помощи низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы может обеспечивать лечение пациентов с системным мастоцитозом (Shah, et al., 2006, Blood, 108:286-291). Следовательно, ингибиторы c-kit могут быть использованы при лечении пациентов с мастоцитозом.
[0247] Астма и аллергия: тучные клетки и эозинофилы являются основными клетками при паразитарной инфекции, аллергии, воспалении и астме (Thomas, et al., 1996, Gen. Pharmacol 27:593-597; Metcalfe, et al., 1997, Physiol Rev 77:1033-1079; Holgate, 1997, CIBA Found. Symp.; Naclerio, et al, 1997, JAMA 278:1842-1848; Costa, et al., 1997, JAMA 778:1815-1822). Было показано, что SCF необходим для развития, выживания и роста тучных клеток (Kitamura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107:54-56; Metcalfe, et al, 1997, Physiol Rev 77:1033-1079). Кроме того, SCF вместе с эозинофил-специфичным регулятором IL-5 повышает развитие предшественников эозинофило (Metcalf, et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95:6408-6412). Было также описано, что SCF вызывает секрецию тучными клетками факторов (Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715), которые способствуют выживанию эозинофилов (Kay, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 113:196-199), что может быть благоприятным при хроническом воспалении, опосредованном эозинофилами (Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). В этом отношении SCF прямо и косвенно регулирует активацию тучных клеток и эозинофилов.
[0248] SCF вызывает высвобождение медиатора из тучных клеток, а также подготовку указанных клеток к IgE-индуцированной дегрануляции (Columbo, et al., 1992, J. Immunol 149:599-602) и повышение их чувствительности к главному основному белку гранул, образованных из эозинофилов (Furuta, et al., 1998, Blood 92:1055-1061). Среди факторов, высвобождаемых активированными тучными клетками - IL-5, GM-CSF и TNF-α, которые влияют на секрецию белка эозинофила (Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). Помимо инициации высвобождения гистамина из тучных клеток (Luckacs, et al., 1996, J. Immunol. 156:3945-3951; Hogaboam, et al., 1998, J. Immunol. 160:6166-6171), SCF ускоряет выработку тучными клетками хемотаксического фактора эозинофилов, эотаксина (Hogaboam, et al., 1998, J. Immunol. 160:6166-6171) и инфильтрацию эозинофилов (Luckacs, et al., 1996, J. Immunol. 156:3945-3951).
[0249] SCF также напрямую влияет на адгезию тучных клеток (Dastych, et al., 1994, J. Immunol. 152:213-219; Kinashi, et al., 1994, Blood 83:1033-1038) и эозинофилов (Yuan, et al., 1997, J. Exp. Med. 186:313-323), что, в свою очередь, регулирует инфильтрацию в ткань. Следовательно, SCF может влиять на первичные клетки, участвующие в аллергии и астме, посредством множества механизмов. В настоящее время наиболее эффективным способом лечения хронического ринита и воспаления, связанного с аллергией, являются кортикостеориды (Naclerio, et al., 1997, JAMA 278:1842-1848; Meltzer, 1997, Aller. 52:33-40). Указанные агенты действуют по разным механизмам, включая уменьшение циркуляции и инфильтрации тучных клеток и эозинофилов, а также снижение выживания эозинофилов, связанных с ингибированием выработки цитокинов (Meltzer, 1997, Aller. 52:33-40). Было также описано, что стероиды подавляют экспрессию SCF за счет фибробластов и клеток резидентной соединительной ткани, что приводит к уменьшению выживания тучных клеток (Finotto, et al., 1997, J. Clin. Invest. 99 1721-1728). Благодаря взаимной регуляции функции тучных клеток и эозинофилов, а также роли, которую SCF может играть в такой регуляции, ингибирование киназы c-kit обеспечит способ лечения связанного с аллергией хронического ринита, воспаления и астмы.
[0250] Воспалительный артрит (например, ревматоидный артрит): из-за связи тучных клеток с артритическим процессом (Lee et al., 2002, Science 297:1689-1692), c-kit представляет собой подходящую мишень для предотвращения, отсрочки и/или лечения воспалительного артрита, такого как ревматоидный артрит.
[0251] Рассеянный склероз: было показано, что тучные клетки играют важную роль в аутоиммунных заболеваниях, как показано в мышиной модели рассеянного склероза (MS), экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ). Было показано, что тучные клетки необходимы для полного проявления заболевания. Secor et al., 2000, J Exp Med 191:813-821. Следовательно, c-kit также представляет собой подходящую мишень для предотвращения, отсрочки и/или лечения рассеянного склероза.
Анализы активности киназы
[0252] Для оценки активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора к конкретной киназе или группе киназ может быть использовано множество различных анализов активности киназы. Помимо анализа, упомянутого ниже в разделе «Примеры», специалистам в данной области техники известные другие анализы, которые могут быть использованы, а также они могут модифицировать любые анализы для конкретного применения. Например, анализы, которые могут быть использованы, описаны в многочисленных литературных источниках, касающихся киназ.
50
50
[0253] В некоторых вариантах реализации соединения формул (I'), (I'a), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой подформул, или соединения, описанные в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности протеинкиназы c-kit и/или мутантной c-kit. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I), (II) или любой подформул, или соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 10000 нМ, 1000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, по результатам определения в общепринятом анализе активности c-kit и/или мутантной c-kit. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 10000 нМ, менее 1000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, по результатам определения общепринятом анализе активности мутантной киназы c-kit (такой как D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и T670I). В некоторых вариантах реализации анализ для измерения активности киназы c-kit и/или мутантной киназы c-kit (такой как D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и T670I) включает анализ (например, биохимический или клеточный анализ), такой как описан в Примере 17, или анализ, общеизвестный в данной области техники, подобный анализу, описанному в Примере 17.
50
50
[0254] В некоторых вариантах реализации соединения формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанные в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности протеинкиназы c-kit и/или в анализе измерения мутантной c-kit (такой как D816V и/или V560G). В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 10000 нМ, менее 1000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, по результатам определения в общепринятом анализе активности киназы с-kit (включая анализ активности мутантной киназы c-kit). В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 100 нМ, менее 10 нМ или менее 1 нМ в анализе активности мутантной c-kit D816V и/или V560G.
Модулирование киназы c-kit
[0255] В другом аспекте настоящего описания представлен способ модулирования или ингибирования киназы c-kit и/или мутантной c-kit. Указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') и любой из субгенерических формул, описанных в настоящем документе, например, любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V0, (V'), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), или соединения, представленного в Таблице 1, Таблице 2 или Таблице 3, или соединения Р-2001 - Р-2273 и Р-2274 - Р-2307, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольвато, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, модулируя или ингибируя, таким образом, киназу c-kit и/или мутантную c-kit. В некоторых вариантах реализации c-kit представляет собой киназу дикого типа. В других вариантах реализации киназа c-kit представляет собой мутантную киназу kit, имеющую мутацию, выбранную из D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и T670I. В одном из вариантов реализации мутантная c-kit имеет активирующую мутацию D816V и/или V560G. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает приведение в контакт клетки in vivo или in vitro с соединением формул (I'), (I'a), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любых субгенерических формул, описанных в настоящем документе, или с соединением, описанным в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами, таутомерами или изомерами, или с композицией, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе. В других вариантах реализации указанный способ включает приведение в контакт мутантной киназы c-kit in vivo или in vitro с соединением формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любых подформул, описанных в настоящем документе, или с соединением, описанным в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами, таутомерами или изомерами, или с композицией, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе.
VI. Способы лечения состояний, опосредованных киназой c-Kit
[0256] В другом аспекте настоящего описания представлен способ лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных протеинкиназой c-kit и/или мутантной c-kit. Указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V'), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), или соединения, описанного в разделе «Примеры», соединения, представленного в Таблице 1, Таблице 2 или Таблице 3, или соединения Р-2001 - Р-2273 и Р-2274 -Р-2307, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации мутантная киназа c-kit имеет мутацию, выбранную из D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I, или их комбинации. В одном из вариантов реализации мутантная c-kit имеет активирующую мутацию D816. В одном из вариантов реализации мутантная c-kit имеет активирующую мутацию D816V. В другом варианте реализации мутантная c-kit имеет мутацию V560G. В другом варианте реализации мутантная c-kit имеет активирующие мутации D816V и V560G. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных ва настоящем документе, в комбинации с одной или более терапиями для лечения заболевания или состояния.
[0257] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ подавления нежелательной пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих D816 (например, D816F, D816H, D816N, D816Y или D816V), и/или V560G мутантной протеинкиназы c-kit. Указанный способ включает приведение в контакт опухолевых клеток, экспрессирующих D816 (например, D816F, D816H, D816N, D816Y или D816V), и/или V560G мутантной протеинкиназы c-kit с эффективным количеством соединения любой из формул (I'), (I'a) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или любого соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых случаях опухолевые клетки экспрессируют D816V и/или V560G мутантную киназу c-kit.
[0258] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ лечения пациента, положительного по мутации протеинкиназы c-kit D816 (например, D816F, D816H, D816N, D816Y или D816V) и/или V560G. Указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации пациент является положительным по мутации D816V. В других вариантах реализации пациент является положительным по мутации V560G. В некоторых вариантах реализации пациент является положительным по мутациям D816V и V560G. В некоторых случаях пациент страдает от желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST) и/или мастоцитоза.
[0259] В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, мультиинфарктную деменцию, черепно-мозговую травму, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, судороги и эпилепсию; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, мультиформную глиобластому, пилоидную астроцитому, саркому, карциному (например, желудочно-кишечного тракта, печени, желчных путей, желчных протоков (холангиокарцинома), толстой и прямой кишок, легких, желчного пузыря, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников, коры надпочечников, предстательной железы), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, желудочно-кишечные стромальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноиды, мелкоклеточный рак легких, саркому Капоши и феохромоцитому; боль невропатического или воспалительного происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, раковую боль и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, сердечную гипертрофию, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклеоз и реперфузионное повреждение; воспалительные и/или пролиферативные заболевания и состояния, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, экзему, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фибротические расстройства, ревматоидный артрит, воспалительную болезнь кишечника (IBD); заболевания иммунодефицита, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина» и саркому Капоши на фоне ВИЧ; заболевания почек, мочевого пузыря или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы, поликистозную болезнь печени, туберозный склероз, болезнь фон Гиппеля-Линдау, меддулярную кистозную болезнь почек, нефронофтиз и кистозный фиброз; метаболические расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение; инфекции, включая, но не ограничиваясь ими, Helicobacter pylori, вирусы Hepatitis и Influenza, лихорадку, ВИЧ и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунан, синдром Костелло, синдром LEOPARD (фацио-кожно-скелетный синдром), кардио-фацио-кожный синдром (CFC) и патологии синдрома нервного гребня, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные, волосяные и эндокринные заболевания; а также заболевания, связанные с регенерацией или дегенерацией мышц, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, мышечные дистрофии (включая, но не ограничиваясь ими, дистрофии Душенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, Лейдена-Мебиуса, плече-лопаточно-лицевую, миотоническую, окулофарингеальную, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), болезни двигательного нерва (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, детскую прогрессирующую спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, подростковую спинальную мышечную атрофию, спинальную бульбарную мышечную атрофию и спинальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включенными тельцами), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, тяжелую миастению, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии из-за эндокринных патологий (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, болезнь центрального стержня, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболически заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, дефицит фосфорилазы, дефицит кислой мальтазы, дефицит фосфофруктокиназы, дефицит фермента дебранчера, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилатдезаминазы). В одном из вариантов реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоцитарной астроцитомы, саркомы, рака печени, рака желчных протоков, холангиокарциномы, рака толстой и прямой кишок, рака легких, рака желчного пузыря, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака почек, рака яичников, рака коры надпочечников, рака предстательной железы, гистиоцитарной лимфомы, нейрофиброматоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, остного миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, лейкоза, ангиогенеза опухоли, медуллярного рака щитовидной железы, карциноида, мелкоклеточного рака легких, саркомы Капоши, феохромоцитомы, острой боли, хронической боли и поликистозой болезни почек. В предпочтительном варианте реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоцитарной астроцитомы, рака толстой и прямой кишок, рака щитовидной железы, рака легких, рака яичников, рака предстательной железы, рака печени, рака желчного пузыря, желудочно-кишечных стромальных опухолей, рака желчных протоков, холангиокарциномы, острой боли, хронической боли и поликистозной болезни почек.
[0260] В других вариантах реализации заболевания или состояния, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ишемический инсульт, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, черепно-мозговую травму, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменцию, сенильную хорею, болезнь Хантингтона, неопластическое заболевание, осложнения неопластического заболевания, гипоксию, вызванную химиотерапией, желудочно-кишечные стромальные опухоли, опухоли предстательной железы, опухоли тучных клеток, опухоли из тучных клеток собак, острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиому, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому, карциному легких, карциному молочной железы, карциному поджелудочной железы, карциному толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, карциному почек, карциному женских половых путей, плоскоклеточную карциному, карциному in situ, лимфому, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому, синдромы MEN2, нейрофиброматозы, неоплазму шванновских клеток, миелодиспластический синдром, лейкоз, ангиогенез опухоли, рак щитовидной железы, рак печени, рак костей, рак кожи, рак головного мозга, рак центральной нервной системы, рак поджелудочной железы, рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак желудочно-кишечного тракта, рак эндометрия, рак фаллопиевых труб, рак яичек, рак яичников, боль невропатического происхождения, боль воспалительного происхождения, острую боль, хроническую боль, мигрень, сердечно-сосудистое заболевание, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, тромбоз, тромботические микроангиопатические синдромы, атеросклероз, реперфузионное повреждение, ишемию, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени, воспаление, поликистозную болезнь почек, возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, тяжелую миастению, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание кожи, рубцевание ткани, сосудистый рестеноз, фибротические расстройства, гиперэозинофилию, воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит, гепатит, заболевания иммунодефицита, тяжелый комбинированный иммунодефицит, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь почек, болезнь предстательной железы, диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, кишечный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, почечные осложнения на фоне диабета, ассоциированную гипертрофию почек, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, стеатоз печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолизное ожирение, инфекции, инфекцию Helicobacter pylori, инфекцию Influenza virus, лихорадку, сепсис, легочные заболевания, хроническую обструктивную болезнь легких, острый респираторный дистресс-синдром, астму, аллергию, бронхит, эмфизему, легочный фиброз, генетические пороки развития, синдром Нунан, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию типа I, синдром Пфейфера, синдром Джексона-Вейса, синдром Костелло, фацио-кожно-скелетный синдром, синдром леопарда, кардио-фацио-кожный синдром, патологии синдрома нервного гребня, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные, волосяные и эндокринные заболевания, расстройства костной структуры или минерализации, остопороз, повышенный риск переломов, гиперкальцемию, метастазы в кости, болезнь Грейвса, болезнь Гиршспрунга, лимфоэдему, избирательный дефицит Т-клеток, агаммаглобулинемию, сцепленную с Х-хромосомой, диабетическую ретинопатию, алопецию, эректильную дисфункцию и туберозный склероз.
[0261] В некоторых вариантах реализации заболевание выбрано из группы, состоящей из опухолей тучных клеток, мелкоклеточного рака легких, рака яичек, желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST), метастатических GIST, глиобластомы, астроцитомы, нейробластомы, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, карциномы толстой и прямой кишок, карциномы in situ, неоплазмы шванновских клеток, связанной с нейрофиброматозом, острого миелоидного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, мастоцитоза, пигментной крапивницы (UP), телеангиэктазии пятнистой эруптивной персистирующей (ТМЕР), системного мастоцитоза, индолентного системного, вялотекущего системного, агрессивного системного лейкоза тучных клеток, саркомы тучных клеток, меланомы и опухолей из тучных клеток собак, а также воспалительных заболеваний, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительный синдром кишечника, отторжение трансплантата и геперэозинофилию. В некоторых случаях заболевание представляет собой заболевание, опосредованное c-kit и/или мутантной c-kit, такой как мутант D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантом D816 (например, D816F, D816H, D816N, D816Y или D816V). В другом варианте реализации заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантом D816V. В другом варианте реализации заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантом V560G. В другом варианте реализации заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантами D816V и V560G. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой рак, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоцитарной астроцитомы, рака толстой и прямой кишок, рака щитовидной железы, рака легких, рака яичников, рака предстательной железы, рака печени, рака желчного пузыря, желудочно-кишечных стромальных опухолей, рака желчных протоков и холангиокарциномы. В одном из вариантов реализации рак представляет собой меланому, рак толстой и прямой кишок, рак щитовидной железы или рак легких.
[0262] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ лечения заболевания или состояния, выбранного из пигментной крапивницы (UP), телеангиэктазии пятнистой эруптивной персистирующей (ТМЕР), системного мастоцитоза, индолентного системного, вялотекущего системного, агрессивного системного лейкоза тучных клеток, карциномы тучных клеток, GIST и метастатических GIST. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, как описано в настоящем документе.
[0263] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой c-kit, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями, для лечения заболевания или состояния.
[0264] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного мутантной протеинкиназой c-kit D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации мутантная протеинкиназа c-kit представляет собой мутантную киназу c-kit D816 (например, D816F, D816H, D816N, D816Y или D816V). В одном из вариантов реализации мутантная протеинкиназа c-kit представляет собой мутант c-kit D816V. В другом варианте реализации мутантная протеинкиназа c-kit представляет собой мутант c-kit V560G. В другом варианте реализации мутантная протеинкиназа c-kit представляет собой мутант c-kit D816V/V560G.
50
50
[0265] В некоторых вариантах реализации соединение любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры, или композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой ингибитор киназы c-kit и/или мутантной c-kit и имеет IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 мН или менее 1 нМ, по результатам определения в общепринятом анализе активности киназы c-kit. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении c-kit, мутанта c-kit D816V, мутанта c-kit V560G или мутанта D816V/V560G. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, селективно ингибирует одну или более мутантных киназ c-kit по сравнению с одной или более другими мутантными киназами c-kit.
[0266] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ ингибирования мутантной протеинкиназы c-kit, такой как мутантная протеинкиназа D816V, V560G или D816V/V560G. Указанный способ включает приведение в контакт соединения любой из формул (I), (II) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров с клеткой или мутантной протеинкиназой c-kit либо in vitro, либо in vivo.
[0267] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлено применение соединения любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. В других вариантах реализации настоящего описания представлено соединение любой из формул (I), (II) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров для применения при лечении заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Комбинированная терапия
[0268] Модуляторы протеинкиназы могут быть подходящим образом комбинированы с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении рака. В одном из вариантов реализации указанная композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. В одном из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые эффективны при лечении того же рака, при этом указанные соединения дополнительно синергетически эффективны при лечении рака.
[0269] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой c-kit и/или мутантной c-kit, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или одного или более соединений любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтиески приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой c-kit и/или мутантной c-kit, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями для указанного заболевания или состояния.
[0270] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V), (V'), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IYa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IYa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (V), (V'), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) или (Va-6d), или соединение, описанное в разделе «Примеры», соединение, представленное в Таблице 1, Таблице 2 или Таблице 3, или соединение Р-2001 - Р2002 и Р-2004 - Р-2307, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры и один или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации указанный один или более других терапевтических агентов выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглюцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, манносульфан, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, триазиквон, триэтиленмеламин, триплатин тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотиков, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарзиностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитарабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптомочевину, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур-урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; иммунотерапии, терапии антителами, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, 90 Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и анти-CTLA-4 антитела; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстильбэстрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, отратаксел, паклитаксел, ДГК-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фунретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомохаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин и винорелбин; и антиангиогенного агента, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786034, Neovastat), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан (и активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дазатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниб мезилат, лапатиниб, мотесаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, сунитиниба манат, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, PLX3397, селуметиниб и ваталаниб; направленного ингибитора передачи сигналов, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегида тиосемикарбазон), альтразентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, эрибулина мезилат (Е7389), иксабепилон, лонидамин, масопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол, танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). В одном из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений Формул (I), (II) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Mek. Иллюстративные ингибиторы Mek включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, AG-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, AV-951 (тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризофановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569), CUDC-101, CYC116, Dovitinib димолочную кислоту (димолочная кислота TKI258), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или иресса), иматиниб (гливек), иматиниба мезилат, Ki8751, KRN 633, лапатиниб (тикерб), линифаниб (АВТ-869), мазитиниб (мазивет, АВ1010), MGCD-265, мотезаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб (TAK 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (дезметилэрлотиниб, СР-473420), OSI-930, пазопаниб HCl, PD-153035 HCl, PD173074, пелитиниб (EKB-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное Raf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), сунитиниба малат (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба дигидрохлорид (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, свободное основание XL-184 (карбозатиниб), XL647, миРНК EGFR, миРНК FLT4, миРНК KDR, антидиабетические агенты, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар) и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации указанный агент представляет собой ингибитор EGFR. Иллюстративные ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, иресса, LY2874455, RO-5323441, тарцева (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 и WZ4002. В одном из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетоксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В некоторых вариантах реализации модулятор протеинкиназы kit, в частности, соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры или изомеры, могут быть введены одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или более агентами, описанными выше.
[0271] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного киназой c-kit и/или мутантной c-kit, включая любые ее мутации, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. В других вариантах реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного киназой c-kit и/или мутантной c-kit, включая любые ее мутации, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими подходящими терапиями для лечения указанного заболевания или состояния.
[0272] В некоторых вариантах реализации представлены композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений, описанных в настоящем документе. Композиция может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут содержать множество соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации композиция может содержать любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания. В одном аспекте композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. В одном из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые являются эффективными при лечении того же рака, при этом указанные соединения являются синергетически эффективными при лечении рака. Указанные соединения могут быть введены одновременно или последовательно.
[0273] В одном из вариантов реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного мутантными киназами c-kit, такими как мутантные киназы D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими терапиями, описанными в настоящем документе, для лечения указанного заболевания. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлены способы лечения рака, опосредованного мутантными киназами c-kit, такими как мутанты D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлены способы лечения рака, опосредованного мутантными киназами c-kit, такими как мутанты D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C или T670I, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими противораковыми терапиями, такими как одно или более химиотерапевтических лекарств или агентов, описанных в настоящем документе. В одном случае мутантная киназа c-kit представляет собой мутантную киназу D816V. В другом случае мутантная киназа c-kit представляет собой мутантную киназ V560G. В другом случае мутантная киназа c-kit имеет обе мутации D816V и V560G.
[0274] В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ лечения рака, как описано в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями или медицинскими процедурами, эффективными при лечении рака. Другие терапии или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургическую операцию, радиационное облучение, гипертермическое нагревание, трансплантация костного мозга или стволовых клеток). В одном из вариантов реализации одна или более подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарством), радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц), гипертермического нагревания (например, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная абляция), вакцинотерапии (например, вакциной гена AFP гепатоцеллюлярной карциномы, вакциной аденовирусного вектора AFP, AG-858, вакциной рака молочной железы с аллогенной секрецией GM-CSF, вакциной пептидов дендритных клеток), генной терапии (например, вектором Ad5CMV-p53, аденовектором, кодирующим MDA7, фактором некроза опухоли альфа 5 аденовируса), фотодинамической терапии (например, аминолевуленовой кислотой, мотексафином лютеция), онколитической вирусной или бактериальной терапии, хирургии или трансплантации костного мозга или стволовых клеток. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, и применения радиационного облучения, как описано в настоящем документе, по отдельности или одновременно. В одном из вариантов реализации настоящего описания представлен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, с последующим радиационным лечением (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц). В другом варианте реализации настоящего описания представлен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта с последующим введением субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. В другом варианте реализации настоящего описания представлен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и одновременного радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта.
[0275] В другом аспекте настоящего описания представлены наборы или контейнеры, содержащие соединение любой из формул (I'), (I'а) (I), (II), (III), (IV), (V), (V') или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, соединение, описанное в настоящем документе, или композицию, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение или композиция упакована, например, в ампулу, бутылку, флакон, которые могут быть дополнительно упакованы, например, в коробку, чехол или сумку; соединение или композиция одобрены управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например, человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой; набор или контейнер согласно настоящему изобретению может содержать письменные инструкции по применению и/или другие указания от том, что соединение или композиция пригодны или одобрены для введения животному, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой c-kit; и соединение или композиция могут быть упакованы в единичные лекарственные формы или разовые лекарственные формы, например, в пилюли, капсулы для однократного приема или т.п.
VII. Примеры
[0276] Следующие примеры представлены для иллюстрации, а не ограничения настоящего описания.
[0277] Соединения, входящие в границы объема настоящего описания, могут быть синтезированы так, как описано ниже, с применением различных реакций, известных специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники понятно также, что для синтеза целевых соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы альтернативные способы, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые и практические способы получения рассматриваемых соединений. В некоторых примерах результаты масс-спектрометрии, указанные для соединения, могут иметь более одного значения из-за изотопного распределения атома в молекуле, например, в соединении, имеющем атом брома или хлора в качестве заместителя.
[0278] Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, или один или более атомов водорода в молекулах могут быть заменены одним или более атомами дейтерия, включая пердейтерированные аналоги, и все такие варианты указанных соединений входят в границы объема настоящего описания. Кроме того, следует отметить, что термин «дейтерированный аналог» относится к соединениям, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на атом дейтерия.
[0279] Специалистам в данной области техники понятно также, что при выполнении стандартных процедур выделения веществ в области органической химии зачастую используют кислоты и основания. Иногда в ходе экспериментальных процедур, описанных в настоящем патенте, образуются соли исходных соединений, если они обладают необходимой свойственной кислотностью или основностью.
Пример 1: Получение N-[2-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2024)
Схема 1.
1
[0280] Стадия 1 - Синтез 3-((4-фторфенил)этинил)-5-нитропиридин-2-амина (3): К суспензии 3-бром-5-нитро-пиридин-2-амина (1) (62,63 г, 287 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) и триэтиламине (120 мл, 861 ммоль) добавили 1-этинил-4-фторбензол 2 (38,0 г, 316 ммоль), йодид меди(I) (378 мг, 1,98 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (1,39 г, 1.98 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 минут при комнатной температуре и нагревали в течение ночи в закрытой емкости при 50°С. Реакционную смесь охладили и отфильтровали. Полученное твердое вещество промыли 3:1 смесью гептанов:этилацетата (1,6 л), водой (500 мл), гептанами (1 л) и высушили при 50°С в вакуумной печи с получением неочищенного 3-((4-фторфенил)этинил)-5-нитропиридин-2-амина 3 (59,27 г) в виде золотистого твердого вещества. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения, и указанное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
[0281] Стадия 2 - Синтез 3-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2,5-диамина (4): К 3-((4-фторфенил)этинил)-5-нитропиридин-2-амину 3 (59,27 г) в тетрагидрофуране (800 мл) и этилацетате (800 мл) добавляли хлорид олова(II) (208 г, 0,952 моль) в течение 90 минут, нагревая реакционную смесь до 60°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили и отфильтровали через целит (550 г). Целит промыли этилацетатом (3 л), затем тетрагидрофураном (5 л) с получением соединения 4 (55,22 г). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения, и указанное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
[0282] Стадия 3 - Синтез 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (5): К N-метил-2-пирролидону (360 мл) при 80°С добавляли трет-бутоксид калия (55 г), затем неочищенный 3-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2,5-диамин 4 (55,22 г) в N-метил-2-пирролидоне (750 мл) в течение 7 минут. Через 2 часа реакционную смесь охладили до комнатной температуры (~22°С) и добавили воду (5,5 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (~8 л). Органические слои объединили и высушили сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле (1,5 кг), элюируя 0-5% метанола в дихлорметане, с получением 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина 5 (4,5 г). Данные Н ЯМР спектропии и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
1
[0283] Стадия 4 - Синтез N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2024): Смесь 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты 6 (0,11 г, 0,78 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (0,5 г, 0.96 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавили 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 5 (0,12 г, 0,53 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили ацетонитрил и воду, а осадок собрали, промыли этил ацетатом и метанолом. Осадок высушили под вакуумом с получением соединения (Р-2024) (85 мг, 46%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 350,1. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0284] Иллюстративные соединения N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2019); N3-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензол-1,3-дикарбоксамид (Р-2020); 3-(цианометил)-1N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамид (Р-2021); 2-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-6-метил-бензамид (Р-2022); 4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2023); 3-циано-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамид (Р-2025); 3-ацетамидо-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]бензамид (Р-2026); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-2Н-индазол-4-карбоксамид (Р-2027); 3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2028); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2029); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамид (Р-2035); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-2Н-триазол-4-карбоксамид (Р-2037); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (Р-2046); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксамид (Р-2047); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбоксамид (Р-2056); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид (Р-2119); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамид (Р-2131); N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2132); 3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2159); 3-(дифторметил)-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2172); и 4-хлор-3-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2173) получили в соответствии с методикой синтеза, представленной на Схеме 1 и в Примере 1. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 2: Получение 3,4-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2007).
Схема 2.
1
[0285] Стадия 1 - Синтез 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (10). Раствор 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 8 (196 г, 994 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 л) охладили до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 49,3 г, 1233 ммоль) в течение 30 минут. Через два часа по каплям добавили бензолсульфонилхлорид 9 (153 мл, 1193 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором (1 л). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали этил ацетатом (2×500 мл). Органические слои объединили, высушили сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Продукт растерли с метил-трет-бутиловым эфиром с получением соединения 10 в виде светло-коричневого твердого вещества (319 г, 95%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0286] Стадия 2 - Синтез трет-бутил-(1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата (11): Суспензию 5-бром-1-(фенил сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (10) (200 г, 594 ммоль), трет-бутилкарбамата (118 г, 1009 ммоль), карбоната цезия (368 г, 1128 ммоль), Xantphos (32 г, 65 ммоль) и ацетата палладия(II) (10,7 г, 47,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3 л) дегазировали азотом в течение 10 минут, затем нагревали с дефлегматором в течение ночи. ЖХ/МС и ТСХ показали завершение реакции. Реакционную смесь разбавили этилацетатом/тетрагидрофураном (1:1, 1 л) и отфильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали водой (1 л). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои высушили сульфатом натрия, отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Продукт растерли с метил-трет-бутиловым эфиром с получением соединения 11 в виде светло-коричневого твердого вещества (125 г, 57%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0287] Стадия 3 - Синтез трет-бутил-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата (12): К трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату (0,5 г, 1,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавили трет-бутиллитий (1,7 мл, 1,7 М). Полученную смесь оставили нагреваться до -20°С, а затем охладили до -78°С. Добавили йод (0,4 г, 1,58 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь погасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли водным раствором тиосульфата натрия (10%), насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения (12) в виде беловатого твердого вещества (0,38 г, 56%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 500,15. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0288] Стадия 4 - Синтез трет-бутил-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата (13): К раствору трет-бутил-(2-йод-1-(фенил)сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата (12) (45 г, 73 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) добавили тригидрат тетрабутиламмония фторида (126 г, 400 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили сульфатом натрия, отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с дихлорметаном с получением соединения (13) в виде беловатого твердого вещества (15 г, 59%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0289] Стадия 5 - Синтез трет-бутил-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата (15): Суспензию трет-бутил-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата 13 (8,3 г, 23 ммоль), фенилбороновой кислоты 14 (3,0 г, 25 ммоль), карбоната калия (9,6 г, 69 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (10:1, 165 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут, затем добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,6 г, 1,4 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили тетрагидрофураном (50 мл) И отфильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали насыщенным солевым раствором (100 мл). Слои разделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические слои объединили, высушили сульфатом натрия, отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Продукт растерли с дихлорметаном с получением соединения (15) в виде светло-коричневого твердого вещества (5.3 г, 74%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0290] Стадия 6 - Синтез 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (16): К суспензии трет-бутил-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата 15 (5,3 г, 17 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавили трифторуксусную кислоту (12 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, когда ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал суспендировали в 10% водном растворе карбоната натрия (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровали, промыли водой (50 мл), метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) и дихлорметаном (50 мл) и высушили в вакууме при 50°С. Соединение 16 получили в виде светло-коричневого твердого вещества (3,2 г, 89%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0291] Стадия 7 - Синтез 3,4-диметил-1H-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2007): Раствор соединения 6 (0,09 г, 0,67 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (0,35 г, 0,67 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси добавили 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин (16) (0,08 г, 0,38 ммоль), затем диизопропилэтиламин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь по каплям добавили к воде и перемешивали суспензию в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2007) в виде белого твердого вещества (46 мг, 36%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 332,2. H ЯМР спектр согласовался со структурой соединения.
1
[0292] Иллюстративные соединения 4-бром-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2005); 4-метил-3-фенил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2008); 3-циклопропил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2009); 5-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (Р-2010); N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиримидин-4-карбоксамид (Р-2011); 3-фтор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид (Р-2012); 3,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-4-карбоксамид (Р-2013); N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридазин-3-карбоксамид (Р-2014); N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2Н-триазол-4-карбоксамид (Р-2015); 3-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид (Р-2016); и 4,5-диметил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол-3-карбоксамид (Р-2017) получили в соответствии с методикой синтеза, представленной на Схеме 2 и в Примере 2. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 3: Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанола (Р-2001) и (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2002)
Схема 3.
1
[0293] Стадия 1 - Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанола (Р-2001): К 5-бром-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (18) (56 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при -78°С под азотом медленно добавили н-бутиллитий в тетрагидрофуране (0,21 мл, 2,5 М). Через один час к реакционной смеси добавили 3-пиридинкарбоксальдегид (19) (0,02 ml, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры (~22°С) и вылили воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетата в гексане, с получением соединения (Р-2001) (40 мг, 64,7%). МС (EI) [М+Н+]+ = 301,85. Данные спектра H ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0294] Стадия 2 - Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2002): Соединение (Р-2001) оксилили при помощи 2-йодбензойной кислоты (IBX) в смеси тетрагидрофурана и дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и погасили водой. После обработки водой продукт очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (2-20%), с получением соединения (Р-2002) (17 мг, 68%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 299,85. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
Пример 4: Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2006) и (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2018)
1
[0295] Стадия 1 - Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона Р-2006: К смеси 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина 16 (50 мг, 0,24 ммоль) и этил-3-изоцианатопропаноата 22 (50 мг, 0,35 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли смесью этилацетата и гексанов с получением соединения (Р-2006) (22 мг, 26%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 352.85. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0296] Стадия 2 - Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2018): К 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амину 16 (15 мг, 0,07 ммоль) в пиридине (3 мл) добавили 1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид 24 (30 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (0-15%), с получением соединения (Р-2018) (9 мг, 37%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 340.1. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0297] Иллюстративное соединение 2-этил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]пиразол-3-сульфонамид (Р-2030) получили в соответствии с методикой синтеза, представленной на Схеме 4 и в Примере 4. Данные спектра Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 5: Получение (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2071)
Схема 5.
1
[0298] Стадия 1 - Синтез этил-6-амино-5-(фенилэтинил)никотината (28): К раствору этил-6-амино-5-бром-никотината 26 (5,04 г, 20,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавили триэтиламин (8,6 мл, 61,7 ммоль, 3,0 экв.), йодид меди (I) (23,4 мг, 0,28 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (190 мг, 0,28 ммоль) и фенилацетилен 27 (4,1 мл, 37,6 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, затем нагревали с дефлегматорм в закрытой пробирке. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охладили, вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили сульфатом натрия, отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт растерли с 3:1 смесью гептанов:этилацетата с получением соединения (28) (3.05 г). Фильтрат оставили стоять в течение ночи при комнатной температуре и после промывания гептанами получили дополнительное количество соединения (28) (1,67 г) в виде бежевого твердого вещества. Общий выход: 4,72 г (выход 86%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0299] Стадия 2 - Синтез 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (29): К соединению (28) (40 мг, 0,15 ммоль) в N-метилпирролдине (1,6 мл) добавили трет-бутоксид калия (35 мг, 0,32 ммоль, 3,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охладили до комнатной температуры, добавили хлористоводородную кислоту (1 н., 3 мл) и вылили в воду (250 мл). рН полученного раствора довели при помощи 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты до выпадения осадка. Осадок отфильтровали, промыли водой и диэтиловым эфиром с получением соединения (29) в виде светлого оранжево-коричневого твердого вещества (30 мг, выход 71%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0300] Стадия 3 - Синтез (2-феннл-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-(3-пиридил)метанона (Р-2071):; 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоте 29 (50 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,12 г, 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,16 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавили 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-амин (30) (28 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и погасили водой. Осадок собрали, промыли этилацетатом и очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения (Р-2071) в виде белого твердого вещества (18 мг, 25%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 331,85. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0301] Иллюстративные соединения N-(3-карбамоилфенил)-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (Р-2003); и 2-фенил-N-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (Р-2004) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 5 и в Примере 5. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 6: Получение N-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2072) и N-(3-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2041)
Схема 6.
1
[0302] Стадия 1 - Синтез 6-бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (34): К 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амину 32 (75 г, 423 ммоль) и броммалональдегиду 33 (63,9 г, 423 ммоль) в этаноле (652 мл) добавили n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (8,05 г, 42,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного остатка. Остаток растворили в дихлорметане и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гептане, с получением соединения 34 (3,6 г, 12,32 ммоль, выход 2,9%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
а
1
[0303] Стадия 2 - Синтез 2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амина (35): К смеси 6-бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-]пиримидина (34) (4 г, 13,69 ммоль), трет-бутоксида натрия (1,842 г, 19,17 ммоль) и бензофенонимина (2,76 мл, 16,43 ммоль) в дегазированном толуоле (45,6 мл) добавили 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,294 г, 1,027 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,313 г, 0,342 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного остатка, который растворили в тетрагидрофуране (150 мл) и 2 н. водном растворе хлористоводородной кислоты (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, а водный слой отделили, подщелочили насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного остатка. Остаток растворили в дихлорметане и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, и растерли с метил-трет-бутиловым эфиром/гептаном с получением соединения (35) (0,05 г, 0,219 ммоль, выход 1,6%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0304] Стадия 3 - Синтез N-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2072): К 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте 6 (35 мг, 0.25 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,12 г, 0,23 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,16 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К суспензии добавили 2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амин (35) (22 мг, 0,1 ммоль, коричневатое твердое вещество). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и вылили в воду. Осадок собрали и очистили колоночной хроматографией с получением соединения (Р-2072) в виде бледно-желтого твердого вещества (5 мг, 15%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 351.95. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0305] Стадия 4 - Синтез 3-(4-фторфенил)-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина (38): Желтую суспензию 3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амина 32 (10 г, 56,4 ммоль) и самостоятельно полученного моногидрата нитромалональдегида натрия 37 (9,31 г, 59,3 ммоль) в уксусной кислоте (202 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (10 объемов), а полученное твердое вещество отфильтровали и промыли дополнительным количеством воды с получением соединения 38, которое напрямую использовали на следующей стадии. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0306] Стадия 5 - Синтез 3-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-амина 39: В реакционный сосуд, содержащий раствор 3-(4-фторфенип)-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина 38 (14,57 г, 56,4 ммоль) в смеси этанола (500 мл) и тетрагидрофурана (500 мл), закачали водород под давлением 40 psi. Реакцию остановили после завершения расходования водорода. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, а остаток промыли дополнительным количеством тетрагидрофурана. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 39 (11,4 г, 50,0 ммоль, выход за 2 стадии 89%) в виде твердого вещества. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0307] Стадия 6 - Синтез N-(3-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2041): К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-амина 39 (0,150 г, 0,657 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,87 мл) добавили смесь триэтиламина (0,102 мл, 0,723 ммоль), 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,101 г, 0,723 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,250 г, 0,657 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали ацетатом. Органический слой отделили и концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток растворили в минимальном количестве дихлорметана и очистили хроматографией, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, и растерли с метил-трет-бутиловым эфиром/гептаном с получением соединения (Р-2041) (0,100 г, 0,285 ммоль, выход 43,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС ИЭР [М+Н+]+ = 351,3. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0308] Иллюстративные соединения 3,4-диметил-N-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2040) и 4,5-диметил-N-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2114) получили в соответствии с методиками синтеза, представленным на Схеме бив Примере 6. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 7: Получение N-[2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2063)
Схема 7.
1
[0309] Стадия 1 - Синтез трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-бром-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 41: К трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)пирроло[2,3-6]пиридин-5-ил]карбамату 11 (0,5 г, 1,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавили трет-бутиллитий (1,6 мл, 1,7 М). Полученную смесь оставили нагреваться до -20°С, а затем охладили до -78°С. К смеси медленно добавили 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтан (0,22 г, 0,676 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь погасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. Высушивающий агент и растворитель удалили, а остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 41 в виде вязкого маслянистого вещества, которое затвердело в бледно-желтое твердое вещество (0,24 г, 39%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 453,8. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0310] Стадия 2 - Синтез трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-(3-гидроксипроп-1-инил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 43: К смеси трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-бром-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 41 (250 мг, 0,55 ммоль), йодида меди (I) (20 мг, 0,11 ммоль) ацетата палладия(II) (20 мг, 0,09 ммоль) и трифенилфосфина (40 мг, 0,15 ммоль) в диэтиламине (5 мл) добавили пропаргиловый спирт 42 (0,25 мл, 4,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов и отфильтровали через целит, и концентрировали. Остаток смешали с водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата и гексанов (10-100%), с получением соединения 43 (100 мг, 34%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 427,9. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0311] Стадия 3 - Синтез трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-(3-фторпроп-1-инил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 44: К трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-(3-гидроксипроп-1-инил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 43 (100 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -10°С добавили бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (0,08 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 10 минут и оставили нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь погасили водой. Органический слой собрали, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили, а остаток очистили хроматографией, элюируя этилацетатом и гексанами (20-100%) с получением соединения 44. МС ИЭР [М+Н+]+ = 430,1. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
[0312] Стадия 4 - Синтез 2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (45): К трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-(3-фторпроп-1-инил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 44 (50 мг, 0,12 ммоль) добавили гидроксид калия в метаноле (4 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили хлористоводородную кислоту в диоксане (6 мл, 4 М) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь дважды концентрировали из толуола и высушили под вакуумом с получением соединения (45) в виде гидрохлоридной соли (30 мг). МС ИЭР [М+Н+]+ = 190,1. Соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
[0313] Стадия 5 - Синтез N-[2-(3-фторпроп-1-инил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2063): К 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте 6 (50 мг, 0,36 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (200 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавили 2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 45 (12 мг, 0,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Затем реакционную смесь очистили хроматографией, элюируя градиентом этилацетата и гексанов, с получением соединения (Р-2063) (2,2 мг, 13%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 312,1. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0314] Иллюстративное соединение N-[2-(3-фторпроп-1-инил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2068) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 7 и в Примере 7. Данные спектра Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 8: Получение N-[2-[3-(бензолсульфонамидо)анилино]пиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2053)
Схема 8.
[0315] Стадия 1 - Синтез N-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (48): В сцинтилляционную пробирку объемом 20 мл добавили 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту 6 (0,6 г, 4,28 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (2,4 г, 4,61 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) с получением реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением раствора А. В другую сцинтилляционную пробирку объемом 20 мл добавили 2-хлорпиримидин-5-амин 47 (0,75 г, 5,79 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл) с получением смеси. Смесь нагревали при 60°С с образованием раствора В. Затем активированную кислоту (раствор А) добавили в амин (раствор В). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и охладили до комнатной температуры. К реакционной смеси добавили воду с получением осадка, который собрали с получением соединения 48 (323 мг, 30%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 251,8.
[0316] Стадия 2 - Получение N-[2-[3-(бензолсульфонамидо)анилино]пиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2053): В реакционный сосуд для работы под микроволновым излучением добавили N-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид 48 (50 мг, 0,2 ммоль), изопропанол (3 мл), N-(3-аминофенил)бензолсульфонамид 49 (113,64 мг, 0,46 ммоль) и водный раствор хлористоводородной кислоты (0,1 мл, 37%). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 120 минут. Реакционную смесь очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (0-15%). Требуемые фракции объединили с получением соединения (Р-2053): (41 мг, 45%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 464,3.
1
[0317] Иллюстративные соединения N-(2-анилинопиримидин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2044); N-(6-анилино-3-пиридил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2045); N-[2-[3-(этилсульфамоил)анилино]пиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2050); 3,4-диметил-N-[2-(3-морфолиноанилино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2051); 3,4-диметил-N-[2-[3-(пропилсульфониламино)анилино]пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2052); 3,4-диметил-N-[2-[3-(метилкарбамоил)анилино]пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2054); и этил-N-[3-[[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]пиримидин-2-ил]амино]фенил]карбамат (Р-2055) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 8 и в Примере 8. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 9: Получение N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2043)
Схема 9.
1
[0318] Стадия 1 - Синтез N-[2-хлорпиримидин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида 52: К трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилату 51 (3 г, 9,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (4 н., 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем дважды концентрировали из толуола. Остаток промыли этилацетатом и высушили под вакуумом с получением соединения 52 в виде соли HCl (2,3 г, 96%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
[0319] Стадия 2 - Синтез циклопропил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанона 54: К 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлориду 52 (0,7 г, 2,85 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавили циклопропанкарбонилхлорид 53 (0,3 г, 2,87 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем пропустили через силикагелевую колонку (элюируя этилацетатом и гексанами) с получением неочищенного продукта в виде фракций светлого цвета. Фракции объединили и концентрировали. Остаток растерли со смесью этилацетата и гексанов. Маточный раствор собрали и концентрировали с получением соединения 54 в виде оранжевого гелеобразного вещества. Соединение 54 использовали для следующих реакций без дополнительной очистки.
1
[0320] Стадия 3 - Синтез трет-бутил-N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 55: В реакционный сосуд для работы под микроволновым излучением поместили трет-бутил-N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамат 13 (400 мг, 1,11 ммоль), циклопропил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон 54 (340 мг, 1,23 ммоль), аддукт дихлор(1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) с ацетоном (68,41 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и растворе карбоната калия (1 н., 3,3 мл). Смесь облучали микроволновым излучением при 100°С в течение 30 минут. Реакционную смесь погасили водой, нейтрализовали водным раствором хлористоводородной кислоты (5 н.), экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Затем удалили растворитель и отфильтровали соль, остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном, с получением соединения 55 (102 мг, 24%). Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
[0321] Стадия 4 - Синтез [4-(5-амино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-циклопропилметанона 56: К трет-бутил-N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 55 (102 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане добавили хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (4 М, 0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 56 в виде желтого твердого вещества (85 мг, 100%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 282. Его использовали в этом виде без очистки.
1
[0322] Стадия 5 - Синтез N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2043): К 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте 6 (0,02 г, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,1 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, а затем добавили [4-(5-амино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-циклопропилметанона гидрохлорид 56 (0,05 г, 0,16 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток растерли с этилацетатом. Твердое вещество собрали, промыли метанолом и водой с получением соединения 57 в виде белого твердого вещества (5 мг, 7%). МС ИЭР [М+Н]+ = 404,9. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0323] Иллюстративные соединения 5-метил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2031); N-[1-(бензолсульфонил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2033); 3,4-диметил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2034); 4-хлор-3-метил-N-[2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2036); 4-хлор-N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2039); и N-[2-[1-(циклопропанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2042) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 9 и в Примере 9. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 10: Получение 3,4-диметил-N-[2-[1-(2-морфолиноацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2073)
Схема 10.
[0324] Стадия 1 - Синтез 2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин гидрохлорида 58: К трет-бутил-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 13 (0.25 г, 0.7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (3 мл, 4 М). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь концентрировали и высушили под вакуумом с получением соединения 58 в виде соли (0,26 г). МС ИЭР [М+Н+]+ = 260,0. Соединение 58 использовали для следующих стадий без очистки.
[0325] Стадия 2 - Синтез N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида 59: Раствор 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты 6 (0,81 г, 5,79 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (3,01 г, 5,79 ммоль) в диметилацетамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили 2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 58 (0,5 г, 1,93 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,67 мл, 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем по каплям добавили в ледяную воду (200 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и растерли с метанолом с получением соединения 59 (1,4 г, 96%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 382,05. Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
[0326] Стадия 3 - Получение 3,4-диметил-N-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида 60: К N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамиду 59 (0,15 г, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (3 ил) добавили 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорид 52 (0,19 г, 0,79 ммоль), аддукт дихлор(1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) с ацетоном (0,02 г, 0,03 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1,2 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 минут. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и собрали осадок фильтрацией, а затем растерли с этилацетатом с получением соединения 60 (73 мг, 55%). Соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
[0327] Стадия 4 - Получение 3,4-диметил-N-[2-[1-(2-морфолиноацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2073): К раствору гидрохлорида 2-морфолиноуксусойя кислоты 61 (0,02 г, 0,11 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (55,69 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем добавили 3,4-диметил-N-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид 60 (0,02 г, 0,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,02 мл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. После завершения реакции, по данным ЖХМС, реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2073) (5 мг, 15%). MS (ИЭР) [М+Н]+ = 464,6. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0328] Иллюстративное соединение N-[2-[1-(2,3-дигидроксипропаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2074) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 10 и в Примере 10. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 11: Получение 3-метил-N-(2-морфолино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2058)
Схема 11.
1
[0329] Стадия 1 - Синтез N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида 64: Смесь 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты 63 (0,15 г, 1,19 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (0,66 г, 1,27 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили 2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 58 (0,15 г, 0,51 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана в метаноле (5-20%), с получением соединения 64 (0,1 г, 64%). МС ИЭР [М+Н+]- = 368,0. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0330] Стадия 2 - Синтез 3-метил-N-(2-морфолино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2058): Смесь N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида 64 (0,05 г, 0,14 ммоль) и морфолина 65 (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 60 минут. Реакционную смесь очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2058) (18 мг, 40%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 327,3. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0331] Иллюстративное соединение 3,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2115) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 11 и в Примере 11. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 12: Получение N-[2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2038)
Схема 12.
[0332] Стадия 1 - Синтез 1-(бензолсульфонил)-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина 67: К раствору трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата 12 (0,5 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавили хлористоводородную кислоту в диоксане (10 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь концентрировали и высушили под вакуумом с получением соединения 67 в виде соли хлористоводородной кислоты (0,6 г). Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0333] Стадия 2 - Синтез N-[1-(бензолсульфонил)-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида 68: К 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте 6 (0,2 г, 1,43 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили о-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония гексафторфосфат (0,55 г, 1,45 ммоль), затем N,N-диизопропилзтиламин (0,5 мл, 2,89 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов с получением прозрачного раствора. К указанному прозрачному раствору добавили 1-(бензолсульфонил)-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 67 (0,4 г, 0,92 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили добавлением этилацетата, промыли насыщенным солевым раствором и высушили сульфатом натрия. Растворители удалили, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 68 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,1 г, 21%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 522,0. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0334] Стадия 3 - Синтез N-[1-(бензолсульфонил)-2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида 70; К N-[1-(бензолсульфонил)-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамиду 68 (52 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 69 (26 мг, 0,12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (14 мг, 0,02 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 минут. Реакционную смесь разделили добавлением этилацетата, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. Высушивающий агент и растворитель удалили, а остаток очистили колоночной хроматографией с получением продукта 70 в виде беловатого твердого вещества (0,02 г, 36%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 490,0. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0335] Стадия 4 - Синтез N-[2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2038): К N-[1-(бензолсульфонил)-2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамиду 70 (0,02 г, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавили тетрабутиламмония фторид (0,23 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение шести часов, затем разделили добавлением этилацетата, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. Высушивающий агент и растворитель удалили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, затем препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2038) (5 мг, 35%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 349,9. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0336] Иллюстративное соединение N-[1-(бензолсульфонил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2033) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 12 и в Примере 12. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 13: Получение 3,4-диметил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2112)
Схема 13.
[0337] Стадия 1 - Синтез трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-бром-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата 72: В круглодонную колбу добавили трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-бром-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамат 41 (1,2 г, 2,65 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (1,32 г, 6,07 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,01 г, 0,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, а остаток разделили между водой и этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили, а остаток высушили под вакуумом с получением соединения 72. МС ИЭР [М+Н+]+ = 554,2. Соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
[0338] Стадия 2 - Синтез трет-бутил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамата 74: В емкость для работы по микроволновым излучением добавили трет-бутил-N-[1-(бензолсульфонил)-2-бром-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат 72 (0,4 г, 0,72 ммоль), 1Н-пиразол 73 (0,5 г, 7,34 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,05 г, 0,05 ммоль) и рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,050 г, 0,08 ммоль), и толуол (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавили трет-бутоксид калия (0,7 г, 6,24 ммоль) затем еще 2 мл толуола. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 145°С в течение 15 минут. Смесь вылили в насыщенный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собрали и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя градиентом метанола и дихлорметана (0-20%) с получением соединения 4 (0,12 г, 55%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 300,1. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
[0339] Стадия 3 - Синтез 2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорида 75: К трет-бутил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамату 74 (0,12 г, 0 моль) в метиленхлориде (4 мл) добавили хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (5 мл, 4 н.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и концентрировали. Остаток высушили под вакуумом с получением соединения 75 (0,13 г, 96%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 199,85. Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0340] Стадия 4 - Синтез 3,4-диметил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2112): В сцинтилляционную пробирку объемом 20 мл добавили 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту 6 (0,1 г, 0,71 ммоль), бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,36 г, 0,7 ммоль) и диметилацетамид (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавили 2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 75 (0,13 г, 0,39 ммоль) в диметилацетамид (1 мл), затем N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом метанола и дихлорметана, с получением продукта, который дополнительно растерли со смесью этилацетата и гексанов с получением соединения 76 (5 мг, 4%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 322,3. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0341] Иллюстративное соединение 3-метил-N-(2-пиразол-1-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2116) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 13 и в Примере 13. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурой соединения.
Пример 14: Получение N-[2-[2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2113)
Схема 14.
1
[0342] К раствору N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида 59 (0,05 г, 0,13 ммоль), [2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты 77 (37,84 мг, 0,16 ммоль) и аддукта дихлор(1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) с ацетоном (7,05 мг, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавили водный раствор карбоната калия (0,4 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут. Реакционную смесь погасили водой, нейтрализовали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали до сухости. Остаток абсорбировали на слой силикагеля и очистили колоночной флэш-хроматографией 0-10% метанол/дихлорметан). Требуемые фракции концентрировали до сухости, а затем растерли с этилацетатом с получением соединения (Р-2113) в виде беловатого твердого вещества (30 мг, 51%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 450,2. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0343] Иллюстративные соединения 4,5-диметил-N-[2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2059); N-[2-[3-(диметиламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2064); N-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2065); 3,4-диметил-N-[2-[3-(2-морфолиноэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2066); 3,4-диметил-N-[2-[4-(метилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2067); 4,5-диметил-N-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2069); 4,5-диметил-N-[2-(3-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2070); N-[2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2075); N-[2-(2-фтор-4-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид; (Р-2076); N-[2-(2-хлор-5-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2077); N-[2-(3-фтор-5-морфолино-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2078); 3,4-диметил-N-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2079); N-[2-(4-аминоциклогексен-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2080); N-[2-(4-циано-3-морфолино-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2081); N-[2-(3-фтор-2-морфолино-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2082); N-[2-(1-изобутилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2083); N-[2-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2084); N-[2-[4-(диметилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2085); 3,4-диметил-N-[2-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2086); N-[2-[3-(диметилкарбамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2087); 3,4-диметил-N-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2088); 3,4-диметил-N-[2-(6-морфолино-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2089); N-[2-(6-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2090); 3,4-диметил-N-[2-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2091); N-[2-(4-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2092); N-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2093); N-[2-(3-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2094); N-[2-(3-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2095); N-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2096); 3,4-диметил-N-[2-(о-толил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид; (Р-2097); N-[2-(3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2098); N-[2-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2099); N-[2-(3-ацетамидофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2100); 3,4-диметил-N-[2-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2101); N-[2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2102); 3,4-диметил-N-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2104); 3,4-диметил-N-[2-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2105); 3,4-диметил-N-[2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2106); 3,4-диметил-N-[2-[3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2107); N-[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2108); N-[2-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2109); 3,4-диметил-N-[2-(2-морфолино-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2110); N-[2-[4-(метансульфонамидо)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2111); N-[2-[3-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2118); N-[2-(4-циано-3-пирролидин-1-ил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2120); 3,4-диметил-N-[2-[3-(метилсульфамоил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2121); N-[2-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид; (Р-2122); 3,4-диметил-N-[2-(6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2123); 3,4-диметил-N-[2-(4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (2124); 3,4-диметил-N-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2125); 3,4-диметил-N-[2-[3-(пропилсульфониламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2126); N-[2-(3-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2128); N-[2-(2-фтор-3-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2129); 3,4-диметил-N-[2-(м-толил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2130); N-[2-(6-ацетамидо-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2133); N-[2-[3-(бутилкарбамоиламино)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2134); N-[2-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2135); 3,4-диметил-N-[2-(2-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2136); N-[2-(4-ацетамидофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2137); 3,4-диметил-N-[2-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2138); N-[2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2139); N-[2-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2140); 3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2176); N-[2-(2-этил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2177); N-[2-(6-этил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2178); N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2179); 3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2180); N-[2-(2,4-диметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2181); 3,4-диметил-N-[2-[2-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2182); N-[2-(5-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (р-2183); 3,4-диметил-N-[2-(5-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2184); N-[2-(4-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2185); и соединения Р-2144, Р-2146, Р-2147, Р-2148, Р-2149, Р-2153, Р-2154, Р-2155, Р-2156, Р-2157, Р-2158, Р-2160, Р-2161, Р-2163, Р-2164, Р-2166, Р-2167, Р-2168, Р-2169, Р-2170, Р-2171 и Р-2174 получили в соответствии со методиками синтеза, представленными на Схеме 14 и в Примере 14. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений. Кроме того, в соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 14 и на Схеме 14, могут быть получены соединения Р-2238, Р-2239, Р-2240, Р-2241, Р-2242, Р-2243, Р-2244, Р-2245, Р-2246, Р-2247, Р-2248, Р-2249, Р-2250, Р-2251, Р-2252, Р-2253, Р-2254, Р-2255, Р-2256, Р-2257, Р-2258, Р-2259, Р-2260, Р-2261, Р-2262, Р-2263, Р-2264, Р-2265, Р-2266 и Р-2267.
Пример 15: Получение N-[2-(4-диметилфосфорилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2127)
Схема 15.
1
2
[0344] Стадия 1 - Синтез метилфосфоноилметана (80): В круглодонной колбе охладили хлорид метилмагния в тетрагидрофуране (20 мл, 3 М) на ледяной бане. По каплям добавили 1-этоксифосфоноилоксиэтан 79 (2,58 мл, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре от 0°С до комнатной температуры на 5 часов. В реакционную смесь медленно добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл), затем метанол (20 мл). Образовался осадок, и реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся соль отфильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. Реакционную смесь высушили под вакуумом с получением прозрачного полутвердого/маслянистого вещества (80). Спектр Н ЯМР [DO] согласовался с требуемым продуктом.
1
[0345] Стадия 2 - Синтез 1-бром-4-диметилфосфорил-бензола (82): В сосуде для работы под давлением растворили 1,4-дибромбензол 81 (4 г, 16,96 ммоль), метилфофоноилметан (80) (5,5 г, 70,67 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,98 г, 0,85 ммоль) и триэтиламин (9,45 мл, 67,82 ммоль) в ацетонитриле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток загрузили на силикагель и очистили хроматографией на силикагеле с получением неочищенного соединения 82 в виде желтоватого твердого вещества (2,1 г). Твердое вещество использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 232,7/234,7. Спектр Н ЯМР согласовался со структурой соединения.
[0346] Стадия 3 - Синтез 2-(4-диметилфосфорилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана 83: К раствору 1-бром-4-диметилфосфорил-бензола 82 (2,1 г, 9,01 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) в сосуде для работы под давлением добавили 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (4,58 г, 18,02 ммоль), ацетат калия (2,99 мл, 47,76 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) хлорида с дихлорметаном (0,99 мл, 1,17 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение четырех часов. Реакционную смесь охладили и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до сухости. Треть материала загрузили на силикагель и очистили хроматографией на силикагеле с получением соединения 83 (350 мг). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 280,80. Соединение 83 использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
[0347] Стадия 4: Синтез N-[2-(4-диметилфосфорилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2127): К суспензии 2-(4-диметилфосфорилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана 83 (60 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавили N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид 59 (163,3 мг, 0,43 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида с дихлорметаном (0,01 г, 0,01 ммоль) и водный раствор карбоната калия (0,64 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 20 минут. Реакционную смесь отфильтровали, а осадок собрали и растерли со смесью метанола и ацетонитрила с получением продукта (Р-2127) в виде беловатого твердого вещества (33 мг, 37,8%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 408,30. Спектр Н ЯМР и данные масс-спектроскопии согласовались со структурой соединения.
Пример 16: Получение N-[(4-хлор-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2141) и получение 2-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2142)
Схема 16.
1
[0348] Стадия 1 - Получение N-(4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2141): К 4-хлор-5-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегиду 85 (0,16 г, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 5 (0,4 г, неочищенный) и борогидрид натрия (84 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. Высушивающий агент и растворитель удалили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, затем препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде желтого твердого вещества (Р-2141) (48 мг, 12%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 355,95. Спектр Н ЯМР и данные масс-спектроскопии согласовались со структурой соединения.
1
[0349] Стадия 2 - Получение 2-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (Р-2142): К смеси 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина 5 (46 мг, 0,2 ммоль) и 5-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида 87 (58 мг, 0,53 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,1 мл, 1,3 ммоль), затем триэтилсилан (0,1 мл, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворили в смеси воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения (Р-2142) в виде светло-коричневого твердого вещества (28 мг, 43%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 453,75. Спектр Н ЯМР и данные масс-спектроскопии согласовались со структурой соединения.
Пример 17: Получение 3,4-диметил-N-(2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2144)
Схема 17.
[0350] Стадия 1 - Синтез 6-нитро-2-фенил-тиазол-о[5,4-b]пиридина (103): В сосуде для работы под давлением растворили 2-хлор-3,5-динитропиридин 101 (2,5 г, 12,04 ммоль) и бензолкарботиоамид 102 (6,6 г, 48,18 ммоль) в сульфолане (20 мл, 209,87 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили насыщенным солевым раствором, экстрагировали этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток растерли с метанолом, отфильтровали, а осадок на фильтре промыли гексаном. Твердое вещество снова растерли с метанолом с получением продукта в виде коричневого твердого вещества 103 (0,46 г, 14,7%).
[0351] Стадия 2 - Синтез 2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-амина104: В круглодонную колбу, содержащую 6-нитро-2-фенил-тиазол-о[5,4-b]пиридин 103 (30 мг, 0,116 ммоль) в водном растворе хлористоводородной кислоты (12 н., 1 мл) и метаноле (1 мл), добавили железо (30 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целит и промыли метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали до половины объема, разбавили водой, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток высушили под вакуумом с получением 2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-амина 104 в виде желтоватого твердого вещества (93 мг, 98%).
1
[0352] Стадия 3 - Синтез 3, 4-диметил-N-(2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид 105: В сцинтилляционную пробирку добавили 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту 6 (0,03 г, 0,21 ммоль) и (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат) (0,1 г, 0,26 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к полученной смеси добавили 2-фенилтиазоло[5,4-b]пиридин-6-амин 104 (30 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (0,04 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения (Р-2144) в виде рыхлого белого вещества (6,3 мг, 13,7%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 349,85. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
Пример 18: Получение N-[2-(2-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2152)
Схема 18.
[0353] Стадия 1 - Синтез 2-(2-фторфенил)-6-нитро-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (108): В емкость для работы под давлением, содержащую 5-нитропиридин-2,3-диамин 106 (125 мг, 0,8 ммоль) и 2-фторбензойную кислоту 107 (112,17 мг, 0,8 ммоль) добавили реагент Итона (2 мл, 12,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°С. Смесь охладили до комнатной температуры и погасили водой. Осадок собрали и высушили под вакуумом с получением соединения 108. Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
[0354] Стадия 2 - Синтез 2-(2-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-амина (109): В емкость для работы под давлением поместили 2-(2-фторфенил)-6-нитро-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин 108 (100 мг, 0,38 ммоль), водный раствор хлористоводородной кислоты (12 н., 3 мл) и метанол (3 мл), добавили железо (22 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение двух часов, охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целит и промыли метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали до половины объема, разбавили водой, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 109 в виде желтого твердого вещества (60 мг, 68,4%). Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0355] Стадия 3 - Синтез N-[2-(2-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]-3,4-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида (Р-2152): В сцинтилляционную пробирку добавили 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту 6 (44 мг, 0,32 ммоль) и (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат) (0,15 г, 0,39 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем добавили 2-(2-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-амин 109 (45 мг, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, погасили водой, экстрагировали этилацетатом и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой собрали и высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очистили колоночной хроматографией, а затем растерли с метанолом с получением соединения (Р-2152) в виде беловатого твердого вещества (22 мг, 30%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 351,1. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
1
[0356] Иллюстративные соединения 3,4-диметил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2145), 4-хлор-3-метил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2150) и 3-метил-N-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2151) получили в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 18 и в Примере 18. Данные спектров Н ЯМР и наблюдаемые молекулярные массы (Таблица 1) согласовались со структурами соединений.
Пример 19: Получение трет-бутил-4-[3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилата (Р-2162) и 3,4-диметил-N-[3-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2165)
Схема 19.
[0357] Стадия 1 - Синтез трет-бутил-4-[3-(5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (113): К 3-бром-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридину 111 (0,1 г, 0,41 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили трет-бутил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат 112 (0,2 г, 0,52 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (12 мг, 0,016 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут и при 150°С в течение 170 минут. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 113 в виде коричневатого твердого вещества (58 мг, 23%). МС (ИЭР) [M-Н-]- = 423,20.
[0358] Стадия 2 - Синтез трет-бутил-4-[3-(5-амино-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (114): К трет-бутил-4-[3-(5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилату 113 (58 мг, 0,14 ммоль) в смеси метанола (2 мл) и метиленхлорида (2 мл) добавили палладий на углероде (5 мг, 10%, влажный). Реакционную смесь перемешивали под водородом из баллона при комнатной температуре в течение ночи. После удаления катализатора и растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 114 в виде коричневатого твердого вещества (46 мг, 85%). МС (ИЭР) [M-Н+]- = 395,25. Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0359] Стадия 3 - Синтез трет-бутил-4-[3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилата (Р-2162): К 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте 6 (30 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметиламиде (4 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,115 г, 0,22 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К полученной суспензии добавили трет-бутил-4-[3-(5-амино-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат 114 (46 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметиламиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, затем погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией и препаративной ВЭЖХ с получением соединения 115 в виде белого твердого вещества (12 мг, 10%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 517,4. Данные спектра Н ЯМР согласовались со структурой соединения.
1
[0360] Стадия 4 - Получение 3,4-диметил-N-[3-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2165): К трет-бутил-4-[3-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилату 115 (8 мг, 0,02 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавили хлористоводородную кислоту в диоксане (0,4 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения 116 в виде белого твердого вещества (2 мг, 28%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 417,15. Н ЯМР и МС согласовались с требуемым продуктом.
[0361] Иллюстративные соединения 4,5-диметил-N-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2190); 4,5-диметил-N-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2191); 4,5-диметил-N-(3-(6-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2192); и 4,5-диметил-N-(3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2193) могут быть получены в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 19 и в Примере 19.
Пример 20: Получение 3,4-диметил-N-[2-[3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2168)
[0362] Стадия 1 - Синтез 3-метил-1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (119): В круглодонную колбу поместили 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 117 (0,7 г, 3,36 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и охладили на ледяной бане. Добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,34 г, 8,41 ммоль) и перемешивали смесь в течение 60 минут. К полученной смеси по каплям добавили 3-йодоксетан 118 (0,3 мл, 3,49 ммоль) под азотом. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили метанолом и концентрировали до сухости. Полученный жидкий неочищенный продукт затвердел до тягучей консистенции 119. Материал использовали для следующей реакции без очистки. МС ИЭР [М+Н+]+ = 264,8.
1
[0363] Стадия 2 - Синтез 3,4-диметил-N-[2-[3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (2168): В сосуд для работы под микроволновым излучением поместили N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид 59 (0,05 г, 0,13 ммоль) и 3-метил-1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 119 (0,18 г, неочищенный), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,02 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). К полученной смеси добавили карбонат калия (1 М водный раствор, 0,8 мл) и нагревали смесь в микроволновом реакторе при 110°С в течение 20 минут. После фильтрования смесь очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты, с получением соединения (Р-2168) в качестве основного продукта. MS (ИЭР) [М+Н+]+ = 392,2. Н ЯМР и масс-спектроскопия согласовались с требуемым продуктом.
[0364] Иллюстративные соединения N-(2-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2194); N-(2-(1-(азетидин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2195); 4,5-диметил-N-(2-(5-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2196); N-(2-(1-(азетидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2197); 4,5-диметил-N-(2-(5-метил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (р-2198); N-(2-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2199); N-(2-(1-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2200); 4,5-диметил-N-(2-(3-метил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2201); N-(2-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2202); и N-(2-(1-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2203) могут быть получены в соответствии с методиками синтеза, представленными на Схеме 20 и в Примере 20.
Пример 21: Получение N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (Р-2024)
Схема 21.
1
[0365] Стадия 1 - Получение трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата 122: В круглодонную колбу поместили 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 121 (1 г, 7,51 ммоль), ди-трет-бутилкарбонат (6,5 г, 29,78 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,03 г, 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5 мл, 28,71 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток смешали с водой и насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили до сухости. Полученное твердое вещество очистили хроматографией на силикагеле с получением соединения 122 (0,73 г, 22%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 434,3. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
[0366] Стадия 2 - Получение [5-(трет-бутоксикарбониламино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]бороновой кислоты 124: К ледяному раствору трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата 122 (0,38 г, 0,88 ммоль) и триизопропилбората 123 (2 мл, 8,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) под атмосферой азота добавили 2 М раствор диизопропиламида лития (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа, после чего реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение еще одного часа. Смесь погасили 2 н. раствором HCl и поместили на диоксид кремния, и концентрировали до сухости. Неочищенный продукт очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом метанола в метиленхлориде (0-30%), с получением соединения 124 (0,1 г, 41%). Аналитические данные согласовались с требуемым продуктом.
[0367] Стадия 3 - Получение трет-бутил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата (126): В емкость для работы по микроволновым излучением поместили [5-(трет-бутоксикарбониламино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]бороновую кислоту 124 (0,1 г, 0,36 ммоль), 1-фтор-4-йод-бензол (0,09 г, 0,4 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (50 мг, 0,06 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл). Добавили карбонат калия (1 М водный раствор, 1 мл) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 80°С в течение 10 минут. Смесь поместили на диоксид кремния и очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах (20-100%), с получением соединения 126 (0,02 г, 17%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 327,8. Аналитические данные согласовались с требуемым продуктом.
[0368] Стадия 4 - Получение 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина 5: К трет-бутил-N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 125 (0,02 г, 0,06 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавили хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (4 мл, 4 н.) и водный раствор хлористоводородной кислоты (50 мкл, 12 н.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и концентрировали. Остаток высушили под вакуумом с получением неочищенного соединения 5, которое использовали без очистки. МС ИЭР [М+Н+]+ = 227,7. Аналитические данные согласовались с требуемым продуктом.
1
[0369] Стадия 5 - Получение N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р2034): К раствору 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты 6 (0,03 г, 0,21 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) добавили бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (0,11 г, 0,21 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 5 (16 мг, 0,06 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2034) (5 мг, 21%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 350,15. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
1
[0370] Стадия 6 - Получение изопропил 5-[(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]-2-(4-фторфенил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (128): К 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте 6 (69,3 мг, 0,49 ммоль) в N-метилморфолине (2 мл) при -20°С по каплям добавили изопропилкарбонохлоридат 127 (0,5 мл, 1,0 М в толуоле, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 10 минут. Затем к смеси добавили 2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 5 (105 мг, 0,46 ммоль), N-метилморфолин (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 20 минут и оставили нагреваться до комнатной температуры. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток разделили между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические слои собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 128 (32 мг, 15,9%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 435,90. Н ЯМР и МС согласовались с требуемым продуктом.
[0371] Стадия 7 - Получение N-[2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2034): К изопропил 5-[(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]-2-(4-фторфенил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилату 128 (20 мг, 0,046 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили гидроксид калия (8 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали, поместили в воду и насыщенный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом. Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле с получением соединения (Р-2034) (12 мг, 74%). МС ИЭР [М+Н+]+ = 350,1.
Пример 22: Получение N-[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2108)
Схема 22.
1
[0372] Стадия 1 - Синтез трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (127): В круглодонную коблу поместили 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 126 (1 г, 7,51 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (6,5 г, 29,78 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,03 г, 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5 мл, 28,71 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органические слои собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах, с получением соединения 127 (0,73 г, 22%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 434,3. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
[0373] Стадия 2 - Синтез трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (131а): К ледяному трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилату 127 (0,1 г, 0,23 ммоль) и изопропокси-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)борану (0,091 г, 0,49 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили диизопропиламид лития (2 М, 0,23 мл, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 131а. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 559,80. Аналитические данные согласовались с требуемым продуктом.
[0374] Стадия 3 - Синтез 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (132): К трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилату 131а (1 экв.) в тетрагидрофуране (ТГФ) добавили хлористоводородную кислоту (1-10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток разделили между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 132.
[0375] Стадия 4 - Синтез трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (129): В круглодонную колбу поместили трет-бутил-N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбамат 128 (0,8 г, 2,23 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1 г, 4,58 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,01 г, 0,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл, 5,74 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, а остаток разделили между этилацетатом и водой. Органические слои собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 129, которое использовали для следующей стадии без очистки. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 560,25.
[0376] Стадия 5 - Синтез трет-бутил-N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамата (131b): К трет-бутил-5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилату 129 (0,1 г, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили бутиллитий (1,6 М, 0,6 мл, 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К полученной смеси медленно добавили изопропокси-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)боран 130 (0,1 г, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, а затем в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 131 в виде беловатого твердого вещества (16 мг, 16%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 359,9.
[0377] Стадия 6 - Синтез 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (132): К трет-бутил-N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамату 131 (14 мг, 0,04 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавили хлористоводородную кислоту в диоксане (0,5 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток разделили между подходящим растворителем (этилацетатом или дихлорметаном), водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой собрали и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток высушилип под вакуумом с получением неочищенного соединения 132 в виде светло-коричневого твердого вещества (8 мг, 67%), которое использовали для следующей реакции без очистки. МС (ИЭР) [M+H+]+ = 259,8.
[0378] Стадия 7 - Синтез 4,5-диметил-N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (133): К 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте 6 (1 экв.) в подходящем количестве растворителя, такого как диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, добавляли бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (1 экв.) или о-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфа (1 экв.) и N-гидроксибензотриазол (1 экв.), затем N,N-диизопропилэтиламин (1 экв.) или триэтиламин (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре от 30 минут до нескольких часов. К смеси добавили 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин 132 (1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1 экв.) или триэтиламин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре Реакционную смесь разделяли между органическим растворителем (включая, но не ограничиваясь ими, гексаны, бензол, этилацетат и дихлорметан) и водой. Органический слой собирали и высушивали на сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очищали хроматографией с получением соединения 133.
[0379] Стадия 8 - Синтез N-[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2108): К смеси 4,5-диметил-N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида 133 (1 экв.), 4-бром-2-циклопропил-пиридина 134 (1 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,1 экв.) в подходящем растворителе (например, ацетонитриле или тетрагидрофуране, или диоксане) добавляли подходящее количество водного раствора карбоната калия (1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре от 90°С до 180°С в течение от примерно 10 минут до 2-3 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и органическим растворителем (включая, но не ограничиваясь ими, гексаны, этилацетат и дихлорметан). Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очищали хроматографией с получением соединения 135.
1
[0380] Стадия 9 - Синтез трет-бутил-5-[трет-бутоксикарбонил-(1-трет-бутоксикарбонил-4,5-диметил-пиразол-3-карбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (136): В круглодонную колбу поместили N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид 59 (0,5 г, 1,31 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1,15 г, 5,25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл). Добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,8 мл, 4,59 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан, 12G) с получением соединения 136 в виде белой хрупкой пены (700 мг, 78,3%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 682,4. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурой требуемого продукта.
[0381] Стадия 10 - Синтез трет-бутил-5-[трет-бутоксикарбонил-(1-трет-бутоксикарбонил-4,5-диметил-пиразол-3-карбонил)амино]-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (137): К трет-бутил-5-[трет-бутоксикарбонил-(1-трет-бутоксикарбонил-4,5-диметил-пиразол-3-карбонил)амино]-2-йод-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилату 136 (50 мг, 0,073 ммоль) и изопропокси-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)борану 130 (0,03 г, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при -20°С добавили диизопропиламид лития (2 М, 0,15 мл, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водным раствором хлористоводородной кислоты. Смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 137. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 682,5.
[0382] Стадия 11 - Синтез трет-бутил-3-[[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамоил]-4,5-диметил-пиразол-1-карбоксилата (138): К смеси трет-бутил-5-[трет-бутоксикарбонил-(1-трет-бутоксикарбонил-4,5-диметил-пиразол-3-карбонил)амино]-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата 137 (1 экв.), 4-бром-2-циклопропил-пиридина 134 (1 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,1 экв.) в подходящем количестве растворителя (например, ацетонитрила или тетрагидрофурана, или диоксана) добавляли подходящее количество водного раствора карбоната калия (1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре от 90 до 180°С в течение от 10 минут до 2-3 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и подходящим растворителем (этилацетатом или дихлорметаном). Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очищали хроматографией с получением соединения 138.
[0383] Стадия 12 - Синтез N-[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2108): К трет-бутил-3-[[2-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]карбамоил]-4,5-диметил-пиразол-1-карбоксилату 138 (1 экв.) в подходящем количестве тетрагидрофурана добавляли хлористоводородную кислоту (1-10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, а остаток разделяли между подходящим растворителем (этилацетатом или дихлорметаном), водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очищали хроматографией с получением соединения 135.
[0384] Иллюстративные соединения N-(2-(2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2204); N-(2-(3-хлор-2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2205); N-(2-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2206); N-(2-(2-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2207); 4,5-диметил-N-(2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2208); 4,5-диметил-N-(2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2209); 4,5-диметил-N-(2-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2210); 4,5-диметил-N-(2-(2-(пиперидин-4-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2211); N-(2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2212); и N-(2-(2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2213) могут быть получены в соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 22 и на Схеме 22.
Пример 23: Получение 4,5-диметил-N-[2-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2189)
Схема 23.
[0385] Стадия 1 - Синтез 3-оксо-3-[4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазин-1-ил]пропаннитрила (141): К 2-цианоуксусной кислоте 140 (0,1 г, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,48 мл, 1,32 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,4 мл, 2,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавили 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазин 139 (0,2 г, 0,69 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органические слои собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток высушили под вакуумом с получением неочищенного соединения 141 (0,35 г), которое использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0386] Стадия 2 - Синтез 4,5-диметил-N-[2-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (Р-2189): К N-(2-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамиду 59 (0,1 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили 3-оксо-3-[4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазин-1-ил]пропаннитрил 141 (0,2 г, неочищенный), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (15 мг, 0,019 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 минут. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органические слои собрали, промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Р-2189) в виде желтого твердого вещества (35 мг, 25%). МС (ИЭР) [М+Н+]-+ = 484.,0. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались с требуемым продуктом.
1
[0387] Иллюстративные соединения 3,4-диметил-N-[2-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2186) и N-[2-[2-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р-2187) были получены в соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 23 и на Схеме 23. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурами соединений. В соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 23 и на Схеме 23, также могут быть получены соединения N-(2-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2214) и 4,5-диметил-N-(2-(2-(4-(3-метилбут-2-еноил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2215).
Пример 24: Получение N-циклопропил-4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]пиридин-2-карбоксамида (Р-2175)
Схема 24.
[0388] Стадия 1 - Получение [2-(циклопропилкарбамоил)-4-пиридил]бороновой кислоты (141): В круглодонную колбу добавили 4-боронопиридин-2-карбоновую кислоту 139 (120 мг, 0,72 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,28 г, 1,44 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,19 г, 1,44 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем добавили циклопропанамин (0,06 мл, 1,44 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток высушили под вакуумом с получением соединения 141 (60 мг, 40,5%). Соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1
[0389] Стадия 2 - Получение N-циклопропил-4-[5-[(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)амино]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]пиридин-2-карбоксамида (Р-2175): В сосуд для работы под микроволновым излучением поместили N-(2-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид 59 (60 мг, 0,16 ммоль), [2-(циклопропилкарбамоил)-4-пиридил]бороновую кислоту 141 (0,06 г, 0,31 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,01 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). Затем к смеси добавили водный раствор карбоната калия (0,47 мл, 1 М) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 минут. Добавили дополнительное количество [2-(циклопропилкарбамоил)-4-пиридил]бороновой кислоты, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и водного раствора карбоната калия (0,47 мл, 1иМ) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С еще 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили под сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле и растерли с метанолом с получением соединения (Р-2175) в виде белого твердого вещества (5,5 мг, 8,4%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 415,85. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурой соединения.
[0390] В соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 24 и на Схеме 24, могут быть получены также иллюстративные соединения 4,5-диметил-N-(2-(2-(морфолин-4-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2216); 4,5-диметил-N-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2217); 4,5-диметил-N-(2-(2-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2218); 4,5-диметил-N-(2-(2-(тиоморфолин-4-карбонил)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2219); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиколинамид (Р-2220); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)пиколинамид (Р-2221); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиколинамид (Р-2222); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-метоксипиколинамид (Р-2223); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N,N-диметилпиколинамид (Р-2224); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиколинамид (Р-2225); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)пиколинамид (Р-2226); N-(2-цианоэтил)-4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)пиколинамид (Р-2227); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-изобутилпиколинамид (Р-2228); 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N-изопропилпиколинамид (Р-2229); и 4-(5-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-N,N-диэтилпиколинамид (Р-2230).
Пример 25: Получение 5-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (Р-2190)
Схема 25.
1
[0391] Стадия 1 - Получение 5-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (145): К смеси бис(трифторметилсульфонил)цинка (0,15 г, 0,45 ммоль) и 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 143 (0,05 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили воду (0,5 мл), затем трет-бутилгидропероксид (0,3 мл, 70% раствор в воде, 2 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов, а затем в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение трех дней. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном и водой. Органический слой собрали и высушили над сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения 145 в виде белого твердого вещества (5 мг, 6,5%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 194,70. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурой соединения.
[0392] Стадия 2 - Получение 5-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Р-2190): К 5-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте (1 экв.) 145 в подходящем количестве растворителя, такого как диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, добавляли бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (1 экв.) или о-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1 экв.) и N-гидроксибензотриазол (1 экв.), затем N,N-диизопропилэтиламин (1 экв.) или триэтиламин (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре от 30 минут до нескольких часов. К указанной смеси добавляли 2-(4-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина гидрохлорид 16 (1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1 экв.) или триэтиламин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре от одного часа до 2-3 дней. При необходимости может быть использовано нагревание. Реакционную смесь разделяли между органическим растворителем (этилацетатом, дихлорметаном и т.д.) и водой. Органический слой собирали и высушивали над сульфатом натрия. После удаления высушивающего агента и растворителя остаток очищали хроматографией и/или препаративной ВЭЖХ с получением соединения Р-2190.
[0393] В соответствии с методиками синтеза, представленными в Примере 25 и на Схеме 25, могут быть получены также иллюстративные соединения 4-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2231); 4-хлор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2232); 5-хлор-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2233); 5-(дифторметил)-4-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2234); 4-(дифторметил)-5-метил-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2235); 5-хлор-4-(дифторметил)-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2236); и 4-хлор-5-(дифторметил)-N-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (Р-2237).
1
[0394] Соединения, перечисленные ниже в Таблице 1, например, соединения Р-2001 - Р-2189, были получены в соответствии с методиками, представленными в примерах 1-25 и на Схемах 1-25. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурами соединений.
1
[0395] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению, представленные в Таблице 2, например, соединения Р-2190 - Р-2273, были получены в соответствии с методиками, представленными в Примерах 1-25 и на Схемах 1-25. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурами соединений.
1
[0396] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению, представленные в Таблице 3, например, соединения Р-2274 - Р-2307, были получены в соответствии с методиками, представленными в Примерах 1-25 и на Схемах 1-25. Данные Н ЯМР и масс-спектроскопии согласовались со структурами соединений.
Пример 26: Свойства соединений
[0397] Хотя ингибирующая активность соединений в отношении любой киназы c-kit и ее мутантов важна для их активности при лечении заболеваний, соединения, описанные в настоящем документе, демонстрируют также благоприятные свойства, обеспечивающие преимущества при их использовании в качестве фармацевтических средств.
[0398] Соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения расстройств, связанных с c-kit и ее мутантами, например, заболеваний, связанных с нерегулируемой передачей сигналов киназы, включая, среди прочих, расстройства клеточной пролиферации, фибротические расстройства и метаболические расстройства. Как более подробно описано ниже и в публикации Lipson et al., U.S. 2004/0002534 (заявка на патент США 10/600868, поданная 23 июня 2003 года), которая в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки, клеточные пролиферативные расстройства, которые можно лечить при помощи настоящего описания, включая раковые заболеваний и пролиферативные расстройства тучных клеток.
[0399] Наличие c-kit или мутанта(ов) c-kit связано также с множеством различных типов рака. Кроме того, связь между аномалиями c-kit и заболеваниями не ограничена раком. Следовательно, c-kit связана также со злокачественными заболеваниями, включая опухоли тучных клеток, мелкоклеточный рак легких, рак яичек, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркому нейроэктодермального происхождения, карциному толстой и прямой кишок, карциному in situ, неоплазму шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом, острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли из тучных клеток собак, а также воспалительные заболевания, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, синдром воспаленного кишечника, отторжение трансплантата и гиперэозинофилию.
Иллюстративный биохимический анализ c-kit
50
2
2
50
[0400] Клеточные анализы биохимической активности киназы c-kit известны в данной области техники, например, описанные в патентах США №7498342 и 7846941, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в части, касающейся указанных анализов. C-kit (или ее киназный домен) является активной киназой в AlphaScreen. Значения IC определяют в отношении ингибирования активности киназы c-Kit, где измеряют ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата в зависимости от концентрации соединения. Соединения, подлежащие испытанию, растворили в ДМСО до концентрации 20 мМ. 30 мкл растворов разбавили в 120 мкл ДМСО (4 мМ) и поместили 1 мкл полученных растворов на аналитический планшет. Затем их серийно разбавили 1:3 (50 мкл разбавили 100 мкл ДМСО), получив, в общем, 8 точек. Планшеты приготовили так, что каждая реакционная лунка содержала 20 мкл киназы в 1х киназном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,2, 5 мМ MgCl, 5 мМ MnCl, 0,01% NP-40, 0,2% BSA), 5% ДМСО и 10 мкМ АТФ. Субстрат представлял собой 100 мМ биотин-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc.). Содержание c-kit киназы составило 0,1 нг на образец. После инкубации киназной реакционной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре добавили 5 мкл донорных шариков (шарики, покрытые стрептавидином (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 1 мкг/мл) в останавливающем буфере (50 мМ ЭДТК в 1х киназном буфере), образец перемешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре, затем добавили 5 мкл акцепторных шариков (шарики, покрытые PY20 (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 1 мкг/мл) в останавливающем буфере. Образцы инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре и считывали сигнал в каждой лунке на планшет-ридере AlphaQuest. Фосфорилированный субстрат приводит к связыванию антитела PY20 и связыванию донорных и акцепторных шариков, поэтому сигнал коррелирует с активностью киназы. Зависимость сигнала от концентрации соединения использовали для определения IC.
2
2
50
[0401] Соединения испытали также с применением то же анализа с 10-кратной концентрацией АТФ. Для указанных образцов соединения, подлежащие испытанию, растворили в ДМСО до концентрации 20 мМ. 30 мкл растворов разбавили в 120 мкл ДМСО (4 мМ) и поместили 1 мкл полученных растворов на аналитический планшет. Затем их серийно разбавили 1:3 (50 мкл разбавили 100 мкл ДМСО), получив, в общем, 8 точек. Планшеты приготовили так, что каждая реакционная лунка содержала 20 мкл киназы в 1х киназном буфере (25 мМ HEPES, рН 7,5, 2 мМ MgCl, 2 мМ MnCl, 0,01% Tween-20, 1 мМ DTT и 0,001% BSA), 5% ДМСО и 100 мкМ АТФ. Субстрат представлял собой 30 нМ биотин-(E4Y)10 (Upstate Biotech, кат. №12-440). Содержание c-kit киназы составило 1 нг на образец. После инкубации киназной реакционной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре добавили 5 мкл донорных шариков (шарики, покрытые стрептавидином (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 10 мкг/мл) в останавливающем буфере (25 мМ HEPES, рН 7,5, 100 мМ ЭДТК, 0,3% BSA), образец перемешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре, затем добавили 5 мкл акцепторных шариков (шарики, покрытые PY20 (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 10 мкг/мл) в останавливающем буфере. Образцы инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре и считывали сигнал в каждой лунке на планшет-ридере AlphaQuest или Envision (Perkin Elmer Life Science). Фосфорилированный субстрат приводит к связыванию антитела PY20 и связыванию донорных и акцепторных шариков, поэтому сигнал коррелирует с активностью киназы. Зависимость сигнала от концентрации соединения использовали для определения IC.
[0402] Фермент c-kit, использованный в описанном выше анализе, приборели либо у компании Cell Signaling Technology (кат. №7754), либо получили следующим образом: плазмиду, кодирующую kit (последовательности ДНК и кодированного белка, представленные ниже), создали при помощи обычных методов полимеразной цепной реакции (ПЦР). Комплементарные ДНК, клонированные из различных тканей человека, приобрели у компании Invitrogen и использовали их в качестве субстратов в реакциях ПЦР. Для создания продукта ПЦР, а также для обеспечения надлежащих сайтов ограничения расщепления фермента или сшивания с плазмидами специально разработали специфичные синтетические олигонуклеотидные праймеры. Полную последовательность, кодирующую фермент, получили посредством генного синтеза, используя специально созданные синтетические олигонуклеотиды, охватывающие полную кодирующую последовательность (Invitrogen, см. ниже).
[0403] Плазмида, использованная для сшивания с кодирующими киназу вставками, представляла собой производное рЕТ (Novagen) для экспрессии посредством Е. coli. Синтезировали киназу Kit для внедрения гистидиновой метки для очистки с применением металл-аффинной хроматографии. Плазмиду, кодирующую киназу, синтезировали как бицистронную мРНК для совместной экспрессии второго белка, который модифицирует белок киназы при ее экспрессии в клетке-хозяине. Совместно экспрессировали протеинтирозинфосфатазу 1В (РТР) для дефосфорилирования фосфотирозинов.
[0404] Для экспрессии белка плазмиду, содержащую ген Kit, трансформировали в штаммы Е. coli BL21(DE3)RIL и выбрали трансформанты для роста на планшетах из агара LB, содержащих подходящие антибиотики. Отдельные колонии выращивали в течение ночи при 37°С в 200 мл среды ТВ (высокопитательного бульона). 16×1 л свежей среды ТВ в колбах объемом 2,8 л инокулировали 10 мл выращенной в течение ночи культуры и выращивали при постоянном встряхивании при 37°С. По достижении культурами поглощения 1,0 при 600 нм добавили IPTG и оставили культуры расти еще на 12-18 часов при температурах в диапазоне 12-30°С. Клетки собрали центрифугированием и заморозили осадки на фильтре при -80°С до готовности к лизису.
[0405] Для очистки белка замороженные осадки клеток Е. coli повторно суспендировали в лизисном буфере и лизировали стандартными механическими методами. Белок очистили при помощи полигистидиновых меток, используя очистку аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла, IMAC. Киназу Kit очистили посредством 3-стадийной очистки с применением IMAC, эксклюзионной хроматографии и ионообенной хроматографии. Полигистидиновую метку сняли при помощи тромбина (Calbiochem).
2
33
[0406] Соединения анализировали при помощи такого же анализа, как описан выше, используя конечный объем реакционной смеси 25 мкл: c-Kit (h) (5-10 мЕ) в 8 мМ MOPS, рН 7,0, 0,2 мМ ЭДТА, 10 мМ MnCl, 0,1 мг/мл поли(Glu, Tyr) 4:1, 10 мМ ацетата Mg и γ-Р-АТФ (приблизительно 500 импульсов в минуту/пмоль) с соответствующими концентрациями соединения. Инкубировали в течение 40 минут при комнатной температуре и остановили добавлением 5 мкл 3% фосфорной кислоты. 10 мкл каждого образца поместили на фильтр Filtermat А и 3 раза промыли 75 мМ фосфорной кислотой, один раз метанолом, высушили и измерили на сцинтилляционном счетчике (производства Upstate USA, Шарлоттсвилл, штат Виргиния).
Иллюстративный биохимический анализ мутанта c-kit
50
2
2
50
[0407] Мутант c-kit D816V (или ее киназный домен) является активной киназой в AlphaScreen. Значения IC определяют в отношении ингибирования активности мутанта D816V киназы c-Kit, где измеряют ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата в зависимости от концентрации соединения. Соединения, подлежащие испытанию, растворили в ДМСО до концентрации 20 мМ. 30 мкл растворов разбавили в 120 мкл ДМСО (4 мМ) и поместили 1 мкл полученных растворов на аналитический планшет. Затем их серийно разбавили 1:3 (50 мкл разбавили 100 мкл ДМСО), получив, в общем, 8 точек. Планшеты приготовили так, что каждая реакционная лунка содержала 20 мкл киназы в 1х киназном буфере (25 мМ HEPES, рН 7,2, 8 мМ MgCl, 2 мМ MnCl, 50 мМ NaCl, 0,01% Brij, 1 мМ DTT, 0,01% BSA), 5% ДМСО и 10 мкМ АТФ. Субстрат представлял собой 30 нМ биотин-(E4Y)10 (EMD Millipore, кат. №12-440). Содержание мутанта D816V киназы c-kit составило 0,75 нг на образец. После инкубации киназной реакционной смеси в течение 30 часа при комнатной температуре добавили 5 мкл донорных шариков (шарики, покрытые стрептавидином (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 7,5 мкг/мл) в останавливающем буфере (25 мМ HEPES, рН 7,5, 100 мМ ЭДТК, 0,01% BSA), образец перемешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре, затем добавили 5 мкл акцепторных шариков (шарики, покрытые PY20 (Perkin Elmer Life Science), с конечной концентрацией 7,5 мкг/мл) в останавливающем буфере. Образцы инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре и считывали сигнал в каждой лунке на планшет-ридере EnVision. Фосфорилированный субстрат приводит к связыванию антитела PY20 и связыванию донорных и акцепторных шариков, поэтому сигнал коррелирует с активностью киназы. Зависимость сигнала от концентрации соединения использовали для определения IС.
Экспрессия и очистка белка
600
4
[0408] Мутант D816V рекомбинантной c-kit (остатки 551-934, удалены остатки домена вставки киназы 694-753) с 6х-гистидиновой N-концевой меткой экспрессировали в Е. coli штамма Arctic Express (DE3) RIL (Stratagene). Клетки выращивали в высокопитательном бульоне (ТВ) до ОП 0,6 при 37°С, затем температуру снизили до 10°С, белок индуцировали при помощи 1,0 мМ IPTG в течение 18 часов и собрали центрифугированием при 8000 g в течение 20 минут. Клетки повторно суспендировали в 0,1 М растворе KPO с рН 8,0, 250 мМ NaCl, 10% глицерина, 0,75% NP-40, 25 мМ имидазола, 5 мМ ВМЕ с 0,2 мг/мл лизозима, 2,0 мМ PMSF, 25 мкг/мл ДНКазы I, инкубировали на льду в течение 30 минут и лизировали при помощи дезинтегратора клеток (MicroFluidics). Лизат осветляли центрифугированием при 20000 g в течение 2 часов. Белок осадили на смоле Talon (Clontech). Загрязняющие белки смыли при помощи 25 мМ Tris-HCl рН 8,3, 250 мМ NaCl, 15% глицерина, 1% Triton Х-100 и элюировали белок при помощи 100 мМ ЭДТК. Белок дополнительно очистили при помощи гельфильтрационной колонки 26/600 Superdex 200 (GE) в 50 мМ Tris-HCl, рН 8,0, 250 мМ NaCl, 15% глицерина, 5 мМ ВМЕ. Взяли аликвоту белка и быстро заморозили в жидком азоте.
Иллюстративные клеточные анализы активности мутантной киназы c-kit
50
2
50
4
[0409] Ингибиторы мутанта D816V c-Kit испытали при помощи созданной клеточной линии BaF3-FL KIT D816V или BaF3-FL KIT V560G/D816V. Клеточные линии BaF3-FL KIT D816V получили введением конструктов полной длины мутанта KIT (D816V), которые обеспечивают зависимость клеточного роста от внедренной киназы. Ингибиторы мутанта D816V киназы c-Kit снижают или исключают активацию, опосредованную мутантом D816V киназы c-kit, что приводит к снижению пролиферации клеток с мутантной Kit D816V BaF3-FLs. Ингибирование измеряли по влиянию концентрации соединения на рост клеток до достижения значений IC. Клетки BaF3-FL KIT D816V высеивали в количестве 1×10 клеток на лунку в 96-луночном культуральном планшете в 50 мкл среды для выращивания клеток RPMI 1X (Invitrogen, №11875-093) с добавлением 10% FBS (Invitrogen, №10438), 1% заменимых аминокислот (Invitrogen, №11140), 1% пенициллина-стрептомицина (Invitrogen, №15140), 1% L-глутамина (Invitrogen, №25030-081). Соединения растворили в ДМСО в концентрации 5 мМ и серийно разбавили 1:3, получив, в общем, 8 точек, и добавили к клетками конечную максимальную концентрацию 10 мкМ соединения в 100 мкл среды для выращивания клеток (конечная концентрация 0,2% в ДМСО). Клетки обработали также дазатинибом в качестве положительного контроля. Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО в течение трех дней. Буфер ATPlite (Perkin Elmer, №6016739) и субстрат уравновесили до комнатной температуры и восстановили фермент/субстрат рекомбинантной люциферазы светлячков/D-люцеферина. Клеточные планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение 30 минут, затем лизировали добавлением 25 мкл на лунку реагента ATPlite. Содержимое лунок планшета перемешивали в течение 5 минут на планшетном шейкере для лизиса клеток. Планшеты считывали на Tecan Safire по люминесцентной методике, измененной для считывания 0,1 с на лунку. Люминесцентное считывание дает возможность определить содержание АТФ, которое прямо коррелирует с количеством клеток, так что указанное считывание как функцию от концентрации соединения используют для определения значения IC.
[0410] Создали плазмиды Р75635 и Р75565 для экспрессии клеток млекопитающих. В обеих плазмидах субклонировали человеческий ген полной длины гомолога вирусного онкогена саркомы кошек Харди-Зукермана 4 v-kit (номер доступа NCBI NM_000222, KIT, остатки М1-V976) субклонировали в вектор pCI-Neo (Promega El841). Плазмида Р75635 содержит мутацию остатка аспарагиновой кислоты 816 на валин. Плазмида Р75565 содержит двойную мутацию остатков валина 560 на глицин и аспарагиновой кислоты 816 на валин. Вектор экспрессии млекопитающих pCI-neo несет человеческий цитомегаловирус (CMV) непосредственно перед областью энхансера/промотора для ускорения конститутивной экспрессии KIT и содержит ген неомицинфосфотрансферазы, селективный маркер.
[0411] Следует понимать, что результаты указанных анализов могут варьироваться по мере изменения условий анализа. Степени ингибирования, определенные в условия, описанных в настоящем документе, иллюстрируют относительную активность соединений, испытанных в конкретных использованных условиях. Клеточные анализы с большой вероятностью демонстрируют вариабельность из-за сложности системы и их чувствительности к любым изменениям условий анализа. Следовательно, определенный уровень ингибирования в клеточных анализах является показателем соединений, обладающей некоторой ингибирующей активностью для указанных клеток, тогда как отсутствие ингибирования при максимальной испытанной концентрации не обязательно указывает на то, что соединения не обладают ингибирующей активностью в отношении клеток, а указывают лишь на то, что в испытанных условиях ингибирование не наблюдали. В некоторых случаях соединения не были испытаны во всех анализах или результаты анализа были недостоверными.
50
50
50
[0412] В следующей таблице представлены данные, демонстрирующие биохимическую ингибирующую активность иллюстративных соединений, описанных в настоящем документе, в отношении c-kit и c-kit D816V. В таблице, представленной ниже, активность в анализах kit и мутантной kit, выражена следующим образом: +++ = 0,0001 < IC < 1 мкМ; ++ = 1 мкМ < IC < 10 мкМ; + = 10 мкМ < IC < 200 мкМ.
50
[0413] Соединения Р-2001 - Р-2102, Р-2104 - Р-2116 и Р-2118 - Р-2189, например, соединения Р-2001, Р-2002, Р-2004, Р-2005, Р-2006, Р-2007, Р-2008, Р-2012, Р-2013, Р-2014, Р-2015, Р-2016, Р-2019, Р-2020, Р-2022, Р-2023, Р-2024, Р-2026, Р-2027, Р-2028, Р-2029, Р-2030, Р-2031, Р-2032, Р-2033, Р-2034, Р-2035, Р-2036, Р-2037, Р-2038, Р-2039, Р-2040, Р-2041, Р-2042, Р-2043, Р-2044, Р-2045, Р-2046, Р-2047, Р-2048, Р-2049, Р-2050, Р-2051, Р-2052, Р-2053, Р-2054, Р-2055, Р-2056, Р-2057, Р-2058, Р-2059, Р-2060, Р-2061, Р-2062, Р-2063, Р-2064, Р-2065, Р-2066, Р-2067, Р-2068, Р-2069, Р-2070, Р-2072, Р-2073, Р-2074, Р-2075, Р-2076, Р-2077, Р-2078, Р-2079, Р-2080, Р-2081, Р-2082, Р-2083, Р-2084, Р-2085, Р-2086, Р-2087, Р-2088, Р-2089, Р-2090, Р-2091, Р-2092, Р-2093, Р-2094, Р-2095, Р-2096, Р-2097, Р-2098, Р-2099, Р-2100, Р-2101, Р-2102, Р-2104, Р-2105, Р-2106, Р-2107, Р-2108, Р-2109, Р-2110, Р-2111, Р-2112, Р-2113, Р-2114, Р-2115, Р-2116, Р-2117, Р-2118, Р-2119, Р-2120, Р-2121, Р-2122, Р-2123, Р-2124, Р-2125, Р-2126, Р-2127, Р-2128, Р-2129, Р-2130, Р-2131, Р-2132, Р-2133, Р-2134, Р-2135, Р-2136, Р-2137, Р-2138, Р-2139, Р-2140, Р-2141, Р-2142, Р-2144, Р-2145, Р-2146, Р-2147, Р-2148, Р-2149, Р-2150, Р-2151, Р-2152, Р-2153, Р-2154, Р-2155, Р-2156, Р-2157, Р-2158, Р-2159, Р-2160, Р-2161, Р-2162, Р-2163, Р-2164, Р-2165, Р-2166, Р-2167, Р-2168, Р-2169, Р-2170, Р-2171, Р-2172, Р-2173, Р-2174, Р-2175, Р-2176, Р-2177, Р-2178, Р-2179, Р-2180, Р-2181, Р-2182, Р-2183, Р-2184, Р-2185, Р-2186, Р-2187, Р-2188 и Р-2189 имели IC менее 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов c-kit, описанных выше в Примере 26.
50
[0414] Соединения Р-2190 - Р-2267, например, соединения Р-2190, Р-2191, Р-2192, Р-2193, Р-2194, Р-2195, Р-2196, Р-2197, Р-2198, Р-2199, Р-2200, Р-2201, Р-2202, Р-2203, Р-2204, Р-2205, Р-2206, Р-2207, Р-2208, Р-2209, Р-2210, Р-2211, Р-2212, Р-2213, Р-2214, Р-2215, Р-2216, Р-2217, Р-2218, Р-2219, Р-2220, Р-2221, Р-2222, Р-2223, Р-2224, Р-2225, Р-2226, Р-2227, Р-2228, Р-2229, Р-2230, Р-2231, Р-2232, Р-2233, Р-2234, Р-2235, Р-2236, Р-2237, Р-2238, Р-2239, Р-2240, Р-2241, Р-2242, Р-2243, Р-2244, Р-2245, Р-2246, Р-2247, Р-2248, Р-2249, Р-2250, Р-2251, Р-2252, Р-2253, Р-2254, Р-2255, Р-2256, Р-2257, Р-2258, Р-2259, Р-2260, Р-2261, Р-2262, Р-2263, Р-2264, Р-2265, Р-2266 и Р-2267 демонстрировали IC менее 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов, описанных выше в Примере 26.
50
[0415] Соединения Р-2268 - Р-2307, например, соединения Р-2268, Р-2269, Р-2270, Р-2271, Р-2272, Р-2273, Р-2274, Р-2275, Р-2276, Р-2277, Р-2278, Р-2279, Р-2280, Р-2281, Р-2282, Р-2283, Р-2284, Р-2285, Р-2286, Р-2287, Р-2288, Р-2289, Р-2290, Р-2291, Р-2292, Р-2293, Р-2294, Р-2295, Р-2296, Р-2297, Р-2298, Р-2299, Р-2300, Р-2301, Р-2302, Р-2303, Р-2304, Р-2305, Р-2306 и Р-2307 имели IC менее 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов, описанных выше в Примере 26.
[0416] Фармакокинетические свойства соединений, описанных в настоящем документе (включая любые твердые формы или их композиции), например, соединений Р-2001, Р-2002, Р-2004 - Р-2273 и Р-2274 - Р-2307, оценили на самцах крыс Спрага-Доули или на самцах собак породы бигль. Крысам ежедневно вводили дозу соединения либо IV инъекциями через хирургически имплантированнные югулярные катетеры, либо через ротовой зонд (РО). Каждое соединение приготовили в виде исходного раствора с концентрацией 20 мг/мл в диметилсульфоксиде, который дополнительно разбавили для обеспечения раствора доз с требуемой концентрацией для IV или РО композиций. Для IV введения доз исходный раствор доз разбавили в 1:1:8 смеси Solutol:этанола:воды. Для РО введения доз исходный раствор доз разбавили в 1% метилцеллюлозе. В кассетном формате соединения (или каждое соединение, его твердую форму, или его композицию по отдельности) разбавляли до 0,5 мг/мл для каждого IV введения дозы и 0,4 мг/мл для каждого РО введения дозы и вводили в дозе 1 мг/кг (2 мл/кг) или 2 мг/кг (5 мл/кг), соответственно. У животных, которым вводили IV дозы, образцы крови из хвостовой вены собирали ежедневно вместе с литий-гепариновым антикоагулянтом через 5, 15, 30 и 60 минут, и через 4, 8 и 24 часа после введения дозы. У животных, которым вводили РО дозы, образцы крови из хвостовой вены собирали ежедневно вместе с литий-гепариновым антикоагулянтом через 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы. Собакам ежедневно вводили пероральные капсулы в подходящей композиции в концентрации 50 мг/мл. Образцы крови из головной вены собирали ежедневно вместе с литий-гепариновым антикоагулянтом через 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы. Все образцы переработали на плазму и заморозили для дальнейших анализов каждого соединения посредством ЖХ/МС/МС. Уровни в плазме в зависимости от времени нанесли на график для анализа площади под кривой AUC (нг*ч/мл). Соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительно, демонстрируют улучшенные фармакокинетические свойства в сравнении с ранее описанными соединениями, т.е. они обладают существенно более высокими значениями для одного или более показателей из AUC, Cmax и периода полувыведения относительно описанных ранее соединений.
[0417] Все патенты, патентные заявки и другие ссылки, цитируемые в настоящем описании, показывают уровень знаний специалистов в области техники, к которой относится настоящее описание, и они включены посредством ссылки в полном объеме, включая все таблицы и графические материалы, до такой же степени, как если бы каждая ссылка была специально включена посредством ссылки в полном объеме.
[0418] Специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание может быть легко адаптировано для достижения упомянутых и свойственных целей и преимуществ. Способы, варианты и композиции, описанные в настоящем документе, представленные как пример предпочтительных вариантов реализации, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения границ объема настоящего описания. Возможность их изменения и другого применения понятна специалистам в данной области техники, и они входят в общую идею настоящего описания и описаны в границах объема формулы описания.
[0419] Несмотря на то, что настоящее описание описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, следует понимать, что могут быть разработаны другие варианты реализации и модификации настоящего описания без отклонения от общей идеи и границ объема настоящего описания.
[0420] Кроме того, если особенности или аспекты настоящего описания описаны в терминах групп Маркуша или другой группировки переменных, то специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов указанной группы Маркуша или другой группы.
[0421] Также, если не указано обратное, то там, где для вариантов реализации описания представлены различные числовые значения, описаны также дополнительные варианты реализации с двумя другими значениями в качестве конечных точек диапазона. Указанные диапазоны также входят в границы объема описанного описания.