РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ ВЕЩЕСТВО (ВАРИАНТЫ)
RADIOPAQUE SUBSTANCE (VERSIONS)

Изобретение относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов.
Используемые в рентгенодиагностике контрастные вещества применяются для улучшения визуализации внутренних органов и анатомических структур при лучевых методах исследования, например, в рентгеновской компьютерной томографии и рентгенографии. Рентгенопозитивные препараты, используемые в большинстве случаев, как правило, содержат йод. По своим физико-химическим свойствам различают ионные и неионные контрастные препараты. Изначально были разработаны ионные йодсодержащие контрастные препараты, которые в настоящее время все еще используются в рентгенодиагностике. Некоторые недостатки ионных препаратов, обусловленные диссоциацией молекул, электрической заряженностью частиц и гипертоничностью, иногда проявляются в развитии таких побочных реакций, как тошнота, рвота, крапивница и др. В неионных контрастных препаратах йод связан ковалентными связями, что заметно снижает риск осложнений. На сегодняшний день наибольшее распространение получили неионные препараты, такие как «Ультравист», «Визипак», «Омнипак». Они широко применяются в тех методах лучевой диагностики, где требуются большое количество контрастного препарата и высокие скорости его введения (компьютерная томография, цифровая субтракционная ангиография (DSA).
6
8
6
Кластерные комплексы рения типа [{ReQ}L], где Q - S, Se; a L - моно- или полидентатный органический или неорганический лиганд, являются чрезвычайно перспективными рентгеноконтрастными средами за счет высокой электронной плотности кластерного ядра и, как следствие, высокой рентгеновской контрастности.
1-6-x
x
6
8
2
2
3
6
В работе «Новый класс рентгеноконтрастных соединений на основе октаэдрических металлокластерных комплексов», авторы: А.А. Красильникова, М.А. Шестопалов, К.А. Брылев, О.П. Хрипко, В.Ю. Марченко, И.А. Кирилова, Л.В. Шестопалова (Материалы II Международного Форума «Инновации в медицине: основные проблемы и пути их решения. Высокотехнологичная медицина как элемент инновационной экономики») была оценена токсичность кластерного комплекса состава NaH[{ReSe}(P(CHCHCOO))] и продемонстрирована его рентгеновская контрастность при помощи компьютерной томографии на крысах. Была показана низкая токсичность при однократном введении раствора кластерного комплекса в дозах 100, 200, 400, 500 и 800 мг/кг веса тела. Наблюдаемое при этом негативное влияние на состояние почечных канальцев и печеночных сосудов можно объяснить высокой степенью ионности и осмолярности данного соединения, а также токсическим действием высвободившихся фосфинов.
6
8
n
6-n
3
x
Наиболее близким решением к заявляемому изобретению является патент US 5804161 (А) (приоритет от 1996/08/26, МПК A61K 49/04), где в качестве рентгеноконтрастной среды предлагается использовать гексаядерные кластерные комплексы [{MQ}BL], где M - Rh или Re; Q - О, S, Se или Те; В - одновалентные не мостиковые атомы или молекулы; a L - фосфиновые PR группы, содержащие одну или несколько амино- или гидрокси-групп. Одним из важных недостатков данного изобретения является наличие в составе органических фосфинов. При введении фосфинсодержащих кластерных комплексов в организм возможно высвобождение свободных фосфорорганических соединений за счет гидролиза. Известно, что такие фосфорорганические соединения являются чрезвычайно ядовитыми веществами. При попадании в организм они вызывают необратимые процессы ингибирования холинэстеразы, в результате чего фермент утрачивает способность гидролизовать ацеилхалин, который оказывает мускариноподобное и никотиноподобное действие. Посредством активации холинергических систем эти вещества влияют на многие органы, длительно нарушая их функции даже при благоприятном исходе отравления. [Руководство для врачей скорой помощи // под редакцией В.А. Михайлович, А.Г. Мирошнеченко - 4-е изд., перераб. и доп. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2007, 805 стр. ]
Задачей изобретения является создание безопасного рентгеноконтрастного вещества на основе октаэдрических кластерных комплексов рения, обладающего высокой химической устойчивостью и высокой степенью водорастворимости, что обусловливает его высокую диагностическую эффективность, низкую токсичность и хорошую переносимость.
6
8
n
m
6-n-m
6
8
n
m
6-n-m
6
8
1
2
q
1
2
q
1
2
Задача решается заменой высокотоксичных фосфинов на более безопасные и физиологически совместимые производные никотиновой или изоникотиновой кислот, а также производные пиридинальдегида. Согласно настоящему изобретению в качестве рентгеноконтрастных веществ предложены два варианта соединений на основе гексаядерных кластерных комплексов рения, описываемые следующими формулами: вариант 1 [{ReQ}L L X] и вариант 2 [{ReQ}L L Y]. Данные комплексы содержат октаэдрическое кластерное ядро {ReQ}, в котором Q - это S или Se; L и L обозначают органические пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи; в варианте 1: X обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот, в варианте 2: Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот.
Вариант 1 является предпочтительным.
6
8
n
m
6-n-m
6
8
1
2
q
Вариант 1. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, выраженного формулой [{ReQ}L L X], содержащего октаэдрическое кластерное ядро {ReQ}, где: Q - S или Se; n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
<mrow><mi>N</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>2</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><mi>N</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>3</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><mi>C</mi><msubsup><mi>F</mi><mn>3</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mi>P</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>4</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mi>P</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>3</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mi>P</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>2</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
<mrow><mi>R</mi><mi>S</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>3</mn><mo>−</mo></msubsup></mrow>
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
6
5
6
4
3
5
4
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
6
5
F, Cl, Br, I, CN, SCN, SeCN, ОН, NO,
,
, SH,
,
,
,
, HRCOO или
, где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН, -CHCH, -СНСНСН, -СН(СН), -СНСНСНСН, -СНСН(СН), -СН(СН)СНСН, -С(СН), -СН, -CHCH, -CHN, -CF, -CFCF, -CFCFCF, -CF(CF), -CFCFCFCF, -CFCF(CF), -CF(CF)CFCF, -C(CF), -CF.
1
2
L и L обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные, или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.
1
2
Пример 1, в котором L и L - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:
или
При этом R1 обозначает:
гидрокси-группы
-OH;
или амино-группы
2
- NH;
2
2
2
или диэтаноламино-группы (-N(CHCHOH)):
2
2
или пропан-2,3-диол-1-амино-группы (-NHCHCH(OH)CHOH):
2
2
или пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHCH(CHOH)):
2
3
или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHC(СНОН)):
или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группы
2
2
(-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН):
или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы
2
2
3
3
2
2
2
(-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН)):
Предлагаемое вещество может быть получено следующим образом.
6
8
4
2
n
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{ReQ}(4-Py-СООН)Х] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L, где R1=-ОН: 200 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Cs[{ReQ}X] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3), k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=233, 208, 185, 209, 187 или 169 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Cs[{ReS}Cl], Cs[{ReS}Br], Cs[{ReS}I], Cs[{ReSe}Cl], Cs[{ReSe}Br] или Cs[{ReSe}I] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяется добавлением этилового спирта к реакционной смеси. Выходы продуктов составляют ~70%.
6
8
2
24
20
4
8
6
8
2
24
20
4
8
6
8
2
24
20
4
8
6
8
2
24
20
4
8
6
8
2
24
20
4
8
6
8
2
24
20
4
8
ИК (инфракрасный) спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для ReSClCHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,0; N 2,9; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,8; Н 1,0; N 2,8. Для ReSBrCHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,2; Н 1,0; N 2,8; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 0,9; N 2,7. Для ReSICHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,0; N 2,6; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,8; Н 0,9; N 2,6. Для ReSeClCHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 0,9; N 2,4; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,3; Н 0,9; N 2,4. Для ReSeBrCHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 0,9; N 2,4. Для ReSeICHNO теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов: С 11,6; Н 0,9; N 2,3.
6
8
4
2
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{ReQ}(4-Py-COOH)X] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L, где R1=-ОН.
6
8
4
2
6
8
4
2
1
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(3-Py-СООН)Х] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-COOH)X] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~70%.
6
8
2
4
2
2
2
n
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{ReQ}(4-Py-CONH)X] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с аминогруппой) 4-Py-CONH=L, где R1=-NH: в стеклянные ампулы загружают 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Cs[{ReQ}X] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=172, 153, 137, 155, 139 или 126 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Cs[{ReS}Cl], Cs[{ReS}Br], Cs[{ReS}I], Cs[{ReSe}Cl], Cs[{ReSe}Br] или Cs[{ReSe}I] соответственно) и 1 мл диметилформамида. Ампулы герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~55%.
6
8
2
24
24
8
4
6
8
2
24
24
8
4
6
8
2
24
24
8
4
6
8
2
24
24
8
4
6
8
2
24
24
8
4
6
8
2
24
24
8
4
ИК спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для ReSClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,3; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 15,0; Н 1,2; N 5,9. Для ReSBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,3; Н 1,2; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 1,1; N 5,5. Для ReSICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,1; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,5; Н 1,2; N 5,3. Для ReSClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 1,1; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,4; Н 1,2; N 4,7. Для ReSeBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 1,0; N 4,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,9; Н 1,1; N 4,5. Для ReSeICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,0; N 4,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,1; N 4,5.
6
8
2
4
2
2
2
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{ReQ}(4-Py-CONH)X] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH=L, где R1=-NH.
6
8
2
4
2
2
2
6
8
2
4
2
2
1
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(3-Py-CONH)X] с никотинамидом 3-Py-CONH=L, где R1=-NH, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-CONH)X] с изоникотинамидом 4-Py-CONH. Выходы продуктов составляют ~80%
6
8
2
3
4
2
2
3
2
3
n
6
8
6
2
3
2
3
2
3
4
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-C(O)NHC(CHOH))X] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CHOH)=L, где R1=-NHC(CHOH): 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Cs[{ReQ}X](X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)NHC(CHOH) в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-C(O)NHC(CHOH) в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=389, 337, 296, 326, 289 или 258 мг 4-Py-C(O)NHC(CHOH) для кластерных комплексов рения Cs[{ReS}Cl], Cs[{ReS}Br], Cs[{ReS}I], Cs[{ReSe}Cl], Cs[{ReSe}Br] или Cs[{ReSe}I] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.
1
6
8
2
40
64
8
16
6
8
2
40
64
8
16
6
8
2
40
64
8
16
6
8
2
40
64
8
16
6
8
2
40
64
8
16
6
8
2
40
64
8
16
Соединения охарактеризованы Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для ReSClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 20,4; Н 2,7; N 4,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 20,3; Н 2,6; N 4,7. Для ReSBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,6; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,3; Н 2,5; N 4,4. Для ReSICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 18,9; Н 2,5; N 4,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,0; Н 2,5; N 4,5. Для ReSeClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,6; Н 2,4; N 4,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,4; Н 2,4; N 4,2. Для ReSeBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,0; Н 2,3; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,7; Н 2,2; N 3,9. Для ReSeICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,5; Н 2,2; N 3,8; теоретическое массовое содержание элементов: С 16,4; Н 2,3; N 3,8.
6
8
2
3
4
2
2
3
2
3
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{ReQ}(4-Py-C(O)NHC(CHOH))X] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CHOH)=L, где R1=-NHC(CHOH).
6
8
2
3
4
2
2
3
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-C(O)NHC(CHOH))X] с производным изоникотиновой кислоты с гид-роксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CHOH) осуществляют:
6
8
2
3
4
2
2
3
2
3
1
- синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава: [{ReQ}(3-Py-С(O)NHC(СНОН))Х] с производным никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CHOH)=L, где R1=-NHC(CHOH), выходы продуктов составляют ~60%;
6
8
2
2
2
4
2
2
2
2
2
2
2
2
- синтезы [{ReQ}(4-Py-C(O)N(CHCHOH))X] с производным изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CHCHOH)=L, где R1=-N(CHCHOH), выходы продуктов составляют ~55%;
6
8
2
2
2
4
2
2
2
2
2
2
2
1
- синтезы [{ReQ}(3-Py-C(O)N(CHCHOH))X] с производным никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CHCHOH)=L, где R1=-N(CHCHOH), выходы продуктов составляют -50%;
6
8
2
2
4
2
2
2
2
2
2
- синтезы [{ReQ}(4-Py-C(O)NHCHCH(OH)CHOH)X] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCHCH(OH)CHOH=L, где R1=-NHCHCH(OH)CHOH, выходы продуктов составляют ~70%;
6
8
2
2
4
2
2
2
2
2
1
- синтезы [{ReQ}(3-Py-C(O)NHCHCH(OH)CHOH)X] с производным никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCHCH(OH)CHOH=L, где R1=-NHCHCH(OH)CHOH, выходы продуктов составляют ~80%;
6
8
2
2
4
2
2
2
2
2
2
- синтезы [{ReQ}(4-Py-C(O)NHCH(CHOH))X] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(CHOH)=L, где R1=-NHCH(CHOH), выходы продуктов составляют ~70%;
6
8
2
2
4
2
2
2
2
2
1
- синтез [{ReQ}(3-Py-C(O)NHCH(CHOH))X] с производным никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHCH(CHOH)=L, где R1=-NHCH(CHOH), выходы продуктов составляют ~80%.
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
n
6
8
6
2
2
2
2
2
2
4
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН)]Х с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН=L, где R1=-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Cs[{ReQ}X] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=203, 229, 256, 226, 252 или 279 мг 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН для кластерных комплексов рения Cs[{ReS}Cl], Cs[{ReS}Br], Cs[{ReS}I], Cs[{ReSe}Cl], Cs[{ReSe}Br] или Cs[{ReSe}I] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают этанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.
6
8
2
72
102
6
42
6
8
2
72
102
6
42
6
8
2
72
102
6
42
6
8
2
72
102
6
42
6
8
2
72
102
6
42
6
8
2
72
102
6
42
ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для ReSClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,9. Для ReSBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,2; N 2,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,4; Н 3,1; N 2,4. Для ReSICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,1; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,7; Н 3,2; N 2,5. Для ReSeClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 2,9; N 2,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 3,0; N 2,3. Для ReSeBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,8; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,9; Н 2,8; N 2,4. Для ReSeICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,2; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,9; N 2,4.
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{ReQ}(4-Py-C(O)OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHOH)]X2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН=L, где R1=-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН.
6
8
2
2
6
2
2
2
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-C(O)OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHOH)]X с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
1
- [{ReQ}(3-Py-C(O)OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHOH)]X с производным никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН=L, где R1=-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН, выходы продуктов составляют ~60%;
6
8
2
2
3
3
2
2
2
6
2
2
2
3
3
2
2
2
2
- [{ReQ}(4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН))]Х с производным изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН)=L, где R1=-
2
2
3
3
2
2
2
ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CHOH), выходы продуктов составляют ~70%;
6
8
2
2
3
3
2
2
2
6
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
-[{ReQ}(3-Py-C(O)OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHO[CN](OCHCH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН))]Х с производным никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Py-C(O)OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHO[CN](OCHCH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН)=L, где R1=-ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CHO[CN](OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHOH), выходы продуктов составляют ~50%.
1
2
Пример 2, в котором L и L - основания Шиффа, полученные из 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:
или
При этом R2 обозначает:
2
3
трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CHOH)):
2
2
или 2,3-дигидроксипропильная группа (-CHCH(OH)СНОН):
2
2
или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CHOH)):
Предлагаемые комплексы могут быть получены следующим образом.
6
8
2
3
6
2
2
3
2
3
n
6
8
6
2
3
2
3
2
3
4
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
3
6
8
6
1
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-СН=МС(CHOH))]Х с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Py-CH=NC(CHOH)=L, где R2=-С(CHOH): 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Cs[{ReQ}X] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Py-CH=NC(CHOH) в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-CH=NC(CHOH) в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=362, 314, 275, 303, 269 или 240 мг 4-Py-CH=NC(CHOH) для кластерных комплексов рения Cs[{ReS}Cl], Cs[{ReS}Br], Cs[{ReS}I], Cs[{ReSe}Cl], Cs[{ReSe}Br] или Cs[{ReSe}I] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~90%.
1
6
8
2
60
84
12
18
6
8
2
60
84
12
18
6
8
2
60
84
12
18
6
8
2
60
84
12
18
6
8
2
60
84
12
18
6
8
2
60
84
12
18
Соединения охарактеризованы Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для ReSClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,3. Для ReSBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,0; N 6,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,6; Н 3,0; N 6,0. Для ReSICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,9; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,8; N 5,7. Для ReSeClCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,4; Н 2,8; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,7; N 5,3. Для ReSeBrCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,7; Н 2,7; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,5; Н 2,7; N 5,3. Для ReSeICHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,6; N 5,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,7; N 5,2.
6
2
3
6
2
2
3
2
3
1
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{ReQ8}(4-Py-CH=NC(CHOH))]X с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CHOH)=L, где R2=-С(СНОН).
6
8
2
3
6
2
2
3
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{ReQ}(4-Py-CH=NC(CHOH))]X с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CHOH) осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
6
8
2
3
6
2
2
3
2
3
2
-[{ReQ}(3-Py-CH=NC(CHOH))]X с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CHOH)=L, где R2=-С(СНОН), выходы продуктов составляют ~50%;
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
1
-[{ReQ}(4-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH)]X с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Ру-CH=NCHCH(OH)CHOH=L, где R2=-СНСН(ОН)СНОН, выходы продуктов составляют ~70%;
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
2
-[{ReQ}(3-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH)]X с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Ру-CH=NCHCH(OH)CHOH=L, где R2=-СНСН(ОН)СНОН, выходы продуктов составляют ~80%;
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
1
-[{ReQ}(4-Py-CH=NCH(СНОН))]Х с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NCH(CHOH)=L, где R2=-СН(СНОН), выходы продуктов составляют ~80%;
6
8
2
2
6
2
2
2
2
2
2
- [{ReQ}(3-Py-CH=NCH(СНОН))]Х с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-CH=NCH(CHOH)=L, где R2=-СН(СНОН), выходы продуктов составляют ~75%.
6
8
n
m
6-n-m
l
2
q
Вариант 2. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, описываемого формулой [{ReQ}L L Y],
6
8
содержащего октаэдрическое кластерное ядро {ReQ}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8-, 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:
3
2
3
3
3
4
3
2
4
n
2-
2-
2-
2-
2-
2-
2-
-
-
SO , SO , SeSO , SeO , HPO , HPO , CO , OOC-(M)-COO, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор.
1
2
L и L обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метальные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метальные группы.
1
2
Пример 3, в котором L и L - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:
или
При этом R1 обозначает:
гидрокси-группы
OH
или амино-группы
2
NH
Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.
2
6
8
4
3
2
10
6
8
3
6
10
6
8
3
6
10
6
8
3
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава Na[{ReQ}(4-Py-COOH)(SO)] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L, где R1=-ОН: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na[{ReQ}(SO)] и k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=118 или 100 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Na[{ReS}(SO)] или Na[{ReSe}(SO)9] соответственно) и 3 мл воды загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговый раствор отфильтровывают и упаривают досуха. Выходы продуктов составляют ~70%.
1
2
6
10
36
20
4
14
2
6
8
2
36
20
4
14
Соединения охарактеризованы Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для NaReSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,5; Н 0,9; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 1,1; N 2,4. Для NaReSeSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,1; Н 0,8; N 2,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,2; Н 0,9; N 2,2.
2
6
8
4
3
2
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na[{ReQ}(4-Py-COOH)(SO)] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L, где R1=-ОН.
2
6
8
4
3
2
2
6
8
4
3
2
1
Синтез октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(3-Py-СООН)(SO)] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(4-Py-COOH)(SO)] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~85%.
2
6
8
2
4
3
2
2
2
10
6
8
3
6
10
6
8
3
6
10
6
8
3
6
2
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(4-Py-CONH)(SO)] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH=L, где R1=-NH: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na[{ReQ}(SO)] и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=117 или 138 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Na[{ReS}(SO)] или Na[{ReSe}(SO)] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, и продукт реакции выделяют добавлением диэтилового эфира к раствору. Выходы продуктов составляют ~65%.
1
2
6
10
24
24
8
10
2
6
8
2
24
24
8
10
Соединения охарактеризованы Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для NaReSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4. Для NaReSeSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6.
2
6
8
2
4
3
2
2
2
2
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na[{ReQ}(4-Py-CONH)(SO)] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH=L, где R1=-NH.
2
6
8
2
4
3
2
2
2
2
6
8
2
4
3
2
2
1
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(3-Py-CONH)(SO)] с никотинамидом 3-Py-CONH=L, где R1=-NH, осуществляют аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(4-Py-CONH)(SO)] с изоникотинамидом 4-Py-CONH. Выходы продуктов составляют ~65%.
1
2
Пример 4, в котором L и L - производные 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:
или
При этом R2 обозначает:
2
3
трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CHOH)):
2
2
или 2,3-дигидроксипропильная группа (-СНСН(ОН)CHOH):
2
2
или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CHOH)):
Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.
2
6
8
2
3
4
3
2
2
3
2
3
10
6
8
3
6
2
3
2
3
2
3
10
6
8
3
6
10
6
8
3
6
1
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(4-Ру-СН=NC(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-СН=NC(СНОН)=L, где R2=-С(CHOH): 150 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na[{ReQ}(SO)] (Q=S или Se) и k мг 4-Py-CH=NC(CHOH) в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Py-CH=NC(CHOH) в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=302 или 256 мг 4-Ру-СН=NC(CHOH) для кластерных комплексов рения Na[{ReS}(SO)] или Na[{ReSe}(SO)] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, продукты реакций выделяют добавлением диэтилового эфира к растворам и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~50%.
1
2
6
10
40
56
8
18
2
6
8
2
40
56
8
18
Соединения охарактеризованы Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для NaReSSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,3; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,7; Н 2,3; N 4,5. Для NaReSeSCHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,2; Н 2,0; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,3; Н 2,1; N 4,0.
2
6
8
2
3
4
3
2
2
3
2
3
1
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na[{ReQ}(4-Py-CH=NC(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CHOH)=L, где R2=-С(СНОН).
2
6
8
2
3
4
3
2
2
3
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na[{ReQ}(4-Py-CH=NC(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CHOH) осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
2
6
8
2
3
4
3
2
2
3
2
3
2
- Na[{ReQ}(3-Py-CH=NC(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CHOH)=L, где R2=-С(СНОН), выходы продуктов составляют ~65%;
2
6
8
2
2
4
3
2
2
2
2
2
1
- Na[{ReQ}(4-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH)(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH=L, где R2=-СНСН(ОН)СНОН, выходы продуктов составляют ~60%;
2
6
8
2
2
4
3
2
2
2
2
2
2
-Na[{ReQ}(3-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH)(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH=L, где R2=-СНСН(ОН)СНОН, выход продуктов составляют ~70%;
2
6
8
2
2
4
3
2
2
2
2
2
1
- Na[{ReQ}(4-Py-CH=NCH(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CHOH)=L, где R2=-СН(СНОН), выходы продуктов составляют ~50%;
2
6
8
2
2
4
3
2
2
2
2
2
2
- Na[{ReQ}(3-Py-CH=NCH(CHOH))(SO)] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CHOH)=L, где R2=-СН(СНОН), выходы продуктов составляют ~55%.
1
2
Основным методом синтеза рентгеноконтрастных веществ на основе октаэдрических кластерных комплексов рения является сольвотермальный синтез в безводных условиях. Общая химическая процедура заключается во взаимодействии неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения с заранее подобранными высокогидрофильными органическими лигандами L и/или L (полигидроксильные производные пиридина) в высококипящих апротонных полярных растворителях, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 1,2-этиленкарбонат или 1,2-пропиленкарбонат.
x
6
8
6
y
6
8
6
В качестве неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения могут выступать как гомолептические, так и гетеролептические соединения типа Me[{ReQ}X] или Me[{ReQ}Y], Me = катионы щелочных металлов, или аммоний, или первичные, или вторичные, или третичные, или четвертичные аммониевые основания, протон или гидроксоний;
х=3 или 4;
y=10;
Q=S или Se;
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
3
3
2
4
2
3
2
2
3
4
6
8
6
3
6
8
6
4
6
8
6
4
6
8
3
6
4
6
8
2
4
4
6
8
4
2
X=F, Cl, Br, I, CN, SCN, SeCN, OH, NO, NO , NO  SH, CF , HPO , HPO , HPO , HRCOO или RSO ; например: Cs[{ReS}Br], Cs[{ReSe}Br], Na[{ReSe}(OH)], Cs[{ReS}(OOCCH)] Na[{ReSe}(OH)(CN)] или Na[{ReS}(OH)(CN)];
3
2
3
3
3
4
3
2
4
n
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
6
5
6
4
3
5
4
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
6
5
10
6
8
3
6
10
6
8
2
3
6
10
6
8
3
6
4
6
6
8
2
4
6
2-
2-
2-
2-
2-
2-
2-
-
-
Y=SO , SO , SeSO , SeO , HPO , HPO , CO , ООС-(M)-СОО, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН, -СНСН, -СНСНСН, -СН(СН), -СНСНСНСН, -СНСН(СН), -СН(СН)СНСН, -С(СН), -СН, -CHCH, -CHN, -CF, -CFCF, -CFCFCF, -CF(CF), -CFCFCFCF, -CFCF(CF), -CF(CF)CFCF, -C(CF), -CF; например: K[{ReS}(SO)], Na[{ReS}(SO)], Na[{ReSe}(SeO)] или KH[{ReS}(OOC(CH)COO)].
1
2
Высокогидрофильными органическими лигандами L и/или L выступают синтетические производные пиридина (никотиновой или изоникотиновой кислот, 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида), содержащие в своем составе: гидрокси-, амино-, диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, пропан-1,3-диол-2-амино-, 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы.
Предлагаемые лиганды могут быть получены следующим образом.
2
2
2
Детали синтеза органических лигандов на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CHCHOH):
2
2
2
1,246 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и медленно по каплям добавляют 2,6 мл трипропиламина, затем добавляют 0,8 г диэтаноламина и оставляют перемешиваться в течение суток. Далее упаривают тетрагидрофуран, остаток промывают ацетонитрилом, полученное масло растворяют в этаноле, и отфильтровывают. Затем упаривают раствор, из полученного остатка выделяют 4-Ру-CON(CHCHOH) на хроматографической колонке. Выход продукта составляет: 370 мг (25%).
CONHR
C-H, N-H
10
14
2
3
6
2
2
2
2
py
py
-1
-1
Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υ=1630 см, υ=3330 см (широкая). По данным элементного анализа для CHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57,3; Н 6,3; N 13,2. ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, м.д.): 3,237 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH), 3,426 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH), 3,508 (d, J=6 Гц, 2H, CHOH), 3,605 (d, J=6 Гц, 2H, CHOH), 4,77 (уширенный, 2Н, ОН), 7,357 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CH), 8,617 (d, J=5,5 Гц, 2Н, NCH).
2
2
2
2
2
2
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CHCHOH) осуществляют аналогично вышеописанному синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CHCHOH).
2
3
Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Ру-С(O)NHC(СНОН):
360 мг хлорангидрида изоникотиновой кислоты смешивают с 2,42 г трис-(гидроксиметил)аминометана в 7 мл диметилформамида. Реакционную смесь в закрытой емкости выдерживают в печи при 100°C в течение 84 часов. При охлаждении выпадает избыток трис-(гидроксиметил)аминометана. Осадок отделяют от раствора, раствор концентрируют, затем добавляют небольшое количество диоксида кремния и отфильтровывают через слой силикагеля с помощью хлороформа и спирта в соотношении 10:1. Затем упаривают смесь хлороформа и спирта и высушивают кристаллы продукта. Выход продукта: 330 мг (73%). Монокристалл, пригодный для РСА, был получен с помощью перекристаллизации из смеси этилацетата и спирта.
CONHR
C-H,N-H
6
2
2
2
а
2
е
10
18
2
6
-1
-1
Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υ=1640 см, υ=3220 см (широкая). ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, м.д.): 3,421 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CHOH), 3,516 (d, J=6 Гц, 4Н, CHOH), 3,683 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CHOH), 4,634 (t, J=5,5 Гц, 1H, СН), 4,688 (t, J=6 Гц, 2Н, СН), 4,704 (t, J=5,5 Гц, 1Н, СН), 7,453 (m, пиридильный фрагмент), 7,676 (m, 2Н, пиридильный фрагмент), 7,916 (m, пиридильный фрагмент), 8,139 (m, пиридильный фрагмент), 8,685 (m, 2Н, пиридильный фрагмент). По данным элементного анализа для CHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 45,8; Н 6,9; N 10,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 46,2; Н 7,0; N 10,8.
2
3
2
3
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CHOH) осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CHOH).
2
2
12
17
7
Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гек-сан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН: 4,55 г сорбитола растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Смесь охлаждают до 120°C и добавляют 1,43 г трипропиламина. Смесь охлаждают до 100°C и добавляют раствор 0,89 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа, затем упаривают растворитель. Оставшееся твердое вещество обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают сорбитол. Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 0,37 г (26%). По данным элементного анализа для CHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 50,2; Н 6.0; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 49,8; Н 6,0; N 4,8.
2
2
2
2
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН.
2
2
Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CHOH: 1 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты и 5,11 г 3-аминопропан-1,2-диола растворяют в 20 мл диметилформамида и ставят в печь на 84 ч при 100°C. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют и отфильтровывают через небольшой слой силикагеля (элюент: смесь хлороформа и этанола). Растворитель упаривают и получают 4-Ру-CONHCH(OH)CHOH в виде масла. Выход продукта: 1,04 (95%).
1
13
6
2
2
6
2
2
ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d, м.д.): 2,969 (m, 2Н, NCH), 3,1-3,4 (m, 3Н, ОСН, ОСН), 4,51 (уширенный s, 1H, ОН), 4,74 (уширенный s, 1Н, ОН), 7,732 (m, пиридильный фрагмент), 8,686 (m, пиридильный фрагмент). ЯМР (ядерный магнитный резонанс) С (500 МГц, ДМСО-d, м.д.): 41,34 (NCH), 64,31 (ОСН), 70,86 (ОСН), 121,86 (СН пиридильный фрагмент), 142,15 (С пиридильный фрагмент), 150,73 (NCH пиридильный фрагмент), 162,01 (СО).
2
Аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CHOH осуществляют синтез органических лигандов на основе:
2
2
- изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 4-Ру-C(O)NHCH(CHOH);
2
- на основе никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCH(OH)CHOH;
2
2
- на основе никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 3-Ру-C(O)NHCH(CHOH).
2
2
3
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН): 10,47 г [CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН) растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Охлаждают смесь до 120°C и добавляют 2,41 г трипропиламина. Охлаждают смесь до 100°C и добавляют раствор 1,5 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа. Затем упаривают растворитель. Обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают [CN](OCHCH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CHOH). Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 2,14 г (35%).
27
42
4
19
По данным элементного анализа для CHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 44,6; Н 5.8; N 7,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 44,8; Н 5,9; N 7,8.
2
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН) осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CHO[CN](ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН).
2
3
Детали синтеза органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NC(CHOH): раствор 4-пиридинальдегида (1,77 г) в небольшом количестве метанола медленно добавляют к раствору трис-(гидроксиметил)аминометана (2 г) (соотношение реагентов 1:1) в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до выпадения осадка. Осадок отделяют от раствора, промывают последовательно холодной водой, этанолом, диэтиловым эфиром. Полученное соединение перекристаллизовывают из этанола или метанола. Выход продукта составляет 90%.
макс
-1
ИК спектр (KBr): ν=3500-3100 (ОН, NH), 1612, 1488 (аром.) cm.
1
13
2
2
2
2
2
10
14
2
3
Н ЯМР (400 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): δ=8,57 (d, J=4,0 Гц, 2 Н, Н-аром.), 7,42 (d, J=4,8 Гц, 2 Н, Н-аром.), 5,43 (d, J2-H,NH=10,8 Гц, 1 Н, 2-Н), 4,84 (br. s, 2 Н, ОН), 3,70 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН, кольцо), 3,67 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН, кольцо), 3,44 (s, 2 Н, СН), 3,41 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН), 3,32 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН2), 2,96 (d, JNH, 2-Н=10,8 Гц, 1 Н, NH) м.д. С ЯМР (ядерный магнитный резонанс): δ=(100 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): 149,6, 149,1, 121,2 (С-аром.), 90,0 (С-2), 69,1 (С-5), 67,3 (С-4), 62,7, 62,4 (2С, СН) м.д. По данным элементного анализа для CHNO экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57.1; Н 6,7; N 13,2.
2
3
Аналогично синтезу органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-СН=NC(CHOH) осуществляют синтез органических лигандов:
2
3
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-СН=NC(CHOH);
2
2
- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH;
2
2
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCHCH(OH)CHOH;
2
2
- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CHOH);
2
2
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CHOH).
Все экспериментальные исследования проводились согласно правилам «Надлежащей лабораторной практики», в соответствии с правовыми и этическими нормами обращения с животными. Биологические испытания кластерных соединений на токсичность проводили по следующей схеме:
Были использованы крысы-самцы Wistar, массой 250-280 г, полученные из вивария ИЦиГ СО РАН, разделенные на 5 групп по 10 особей. Перед инъекцией всех животных взвешивали.
6
8
2
2
3
6
2
50
В группах опыта внутрибрюшинно вводили 2-3 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{ReS}(4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН))]Cl для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 2 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патолого-анатомическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 100% при дозе 5 г/кг, 78% при дозе 15 г/кг, 0% при дозе 50 г/кг, 100% в контрольной группе. Рассчитанная LD составила 42 г/кг. После введения препарата в дозе 50 г/кг у животных наблюдались общее возбуждение, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, гиперемия конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали.
При патологоанатомическом исследовании павших животных изменения внутренних органов не были обнаружены. При макроскопическом исследовании выживших животных патологических изменений внутренних органов не обнаружено. При гистологическом исследовании павших животных патологические изменения, характерные для общетоксического поражения, были обнаружены только в печени и почках. Остальные органы были без изменений. Гистологические исследования остальных животных не выявили отличий от контрольной группы.
6
8
2
2
3
6
2
50
В группах опыта внутрибрюшинно вводили 3-4 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{ReSe}(4-Ру-С(O)ОСНСН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СНОН))]Cl для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 4 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патоморфологическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 99% при дозе 5 г/кг, 74% при дозе 15 г/кг, 1% при дозе 50 г/кг. В контрольной группе выживаемость составила 100%. Рассчитанная LD составила 39 г/кг. После введения препарата в высокой дозе 50 г/кг у животных наблюдались выраженная ажитация, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, повышение температуры и покраснение конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали. Сравнительный анализ гистологического материала остальных групп животных и контрольной группы различий не выявил.
Аналогом кластерных соединений по физико-химическим параметрам является изоосмолярный йодсодержащий рентгенконтрастный препарат «Визипак-320» (Никомед, Австрия). Известно, что 50% летальная доза для «Визипак» составляет 24,2 г йода/кг массы тела. Расчетная 50% летальная доза кластерного соединения составляет 42 г/кг, что доказывает более низкую его токсичность в сравнении с коммерчески доступным аналогом.
Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью предлагаемого изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата.