Отдаленные последствия длительной глюкокортикоидной терапии у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников

Отдаленные последствия длительной глюкокортикоидной терапии у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников

С.н.с., к.м.н. Н.В. МОЛАШЕНКО, орд. А.И. САЗОНОВА*, зав. отд., д.м.н., проф. Е.А. ТРОШИНА, с.н.с., к.м.н. Н.Ю. КАЛИНЧЕНКО

Late consequences of long-term glucocorticoid therapy in patients with congenital adrenal cortical dysfunction

N.V. MOLASHENKO, A.I. SAZONOVA, E.A. TROSHINA, N.YU. KALINCHENKO

Эндокринологический научный центр, Москва

В обзоре представлены современные данные о ведении взрослых пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Описаны основные направления лечения и оценки компенсации больных с данным заболеванием. Рассмотрены вопросы отдаленных последствий и осложнений длительной глюкокортикоидной терапии при ВЛКН.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, глюкокортикоидная терапия, осложнения при ВЛКН.

Novel information concerning the management of adult patients with congenital adrenal cortical dysfunction is presented. New methods for the treatment of this pathology are described along with evaluation of its outcomes. Late consequences of long-term glucocorticoid therapy of congenital adrenal cortical dysfunction are considered.

Key words: congenital adrenal cortical dysfunction, glucocorticoid therapy, complications of congenital adrenal cortical dysfunction.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников. Описаны дефекты большинства ферментов, участвующих в процессе синтеза стероидных гормонов (рис. 1). В 90—95% случаев развитие заболевания обусловлено дефектом гена, кодирующего 21-гидроксилазу [2—4]. Следствием такого дефекта является усиление синтеза стероидов, которые непосредственно предшествуют ферментативному блоку (17-гидроксилированных производных прогестерона и прегненолона) и андрогенов, путь биосинтеза которых не заблокирован. В зависимости от степени потери активности 21-гидроксилазы выделяют 3 основные формы заболевания: сольте-ряющая (дефицит кортизола и альдостерона), простая вирильная (дефицит кортизола) и неклассическая (стертая клиническая картина, нередко после наступления пубертата). Распространенность классических форм заболевания в большинстве популяций составляет от 1:10 000 до 1:18 000 [5—7]. Распространенность неклассической формы выше — от 1:40 до 1:300 в зависимости от популяции [8].

Лечение больных с классическими формами ВДКН сводится к пожизненному применению глю-кокортикоидов (ГК) и минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы) для предотвращения

надпочечниковой недостаточности и нормализации повышенного уровня предшественников андроге-нов [4, 9].

Основные принципы лечения и оценки

его эффективности

В настоящее время не существует единых алгоритмов ведения взрослых больных с ВДКН [10]. В отличие от детей у взрослых нет необходимости в применении короткодействующих кортикосте-роидов, поэтому для улучшения приверженности к лечению после закрытия зон роста рекомендуется переход на длительно действующие препараты: преднизолон (5—7,5 мг/сут в 2 приема) или декса-метазон (0,25—0,5 мг/сут в 1 или 2 приема). Более интенсивные схемы лечения нередко требуются для восстановления фертильности и при обнаружении опухолей яичек из остаточной надпочечниковой ткани [11].

Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии в настоящее время наиболее часто в мире используются 3 показателя: 17-оксипрогестерон (17-ОПГ), тестостерон и андростендион, которые необходимо исследовать до 9 ч утра. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17-ОПГ, так как при этом возникают побочные эффекты кортикостероидной терапии. Поэтому был предложен целевой уровень 17-ОПГ, превышающий норму

© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2010

*E-mail: anyta_sazonova@mail.ru

Холестерин ! Р450$сс |

Прегненолон

и?!".""""]

Прогестерон I ! Р450с21

Р450с17 •-

\P450c1/

17-ОН-прегненолой -» Дегидроэпиандростерон

17-ОН-лрогестерон; Р450С21

Р4ШГ7

Р=\

11-дезоксикортизол

1зр-Я80 "**":"" ^ ; '*"" [зр-наэ ; 1 Р450с1/

Андростендион

Дезокси-кортикостерон

Кортикостерон

1

: Р450аШо^

Альдостерон

Кортиэол

Р450яес — фермент отщепления боковой цепи (20,22-лесмолам); Р450с17 — [7а-гидроксилаза и С20_22-лиаза; Зр-Н50 — 3(3-г и д роке и стероид лег и л рогена за и л5-4-изо мера за; Р450с21 — 21-гидроксилаза; Р450с11 — 1!р-гидроксилаза; Р450ак!о — альдостеронсинтетаза

Рис. 1. Биосинтез стероидных гормонов (схема) [по 1].

(300—1000 нг/дл), при этом уровни андростендиона и тестостерона должны находиться в пределах нормы, соответствующей полу и возрасту [10, 12].

При необходимости применения минералокор-тикоидной терапии в случае сольтеряющей формы заболевания обычно используется флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень активности ренина плазмы на верхней границе нормы или слегка повышенном (до 2 раз). Для взрослых среднетерапев-тическая доза препарата составляет 50—150 мкг/сут в 1—2 приема. Следует помнить, что с увеличением возраста снижается выраженность сольтеряющих эпизодов [13] и появляется тенденция к повышению артериального давления (АД). Это обусловливает необходимость постепенного снижения дозы мине-ралокортикоидов и систематического контроля АД.

В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности, при которой прием ГК осуществляется в дозах, максимально приближенных к физиологическим, при ВДКН для достижения подавления продукции предшественников андрогенов надпочечниками необходимо добиваться подавления продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что достигается лишь с помощью повышенных доз ГК. Таким образом, при классической форме ВДКН основной тактикой лечения считается подбор такой терапии, которая позволит нивелировать нежелательные эффекты гиперандрогении, с одной стороны, и не допустить развитие гиперкортицизма, — с другой (рис. 2).

С учетом пожизненного приема ГК возникает необходимость оценки отдаленных последствий и осложнений кортикостероидной терапии. Первые мировые исследования, посвященные этой проблеме, касались преимущественно влияния на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), в более поздних работах оценивался риск развития сердечно-сосудистых осложнений. До сих пор открытыми остаются вопросы женской фертильно-сти, а также ведения беременных с ВДКН. И, наконец, мужчины с простой вирильной формой ВДКН нередко исчезают из поля зрения эндокринологов, поэтому имеется очень мало информации об их дальнейшем состоянии здоровья [14].

Данный обзор литературы посвящен ключевым клиническим вопросам лечения и наблюдения взрослых пациентов с ВДКН.

Ожирение. Увеличение массы жировой ткани и наличие абдоминального ожирения — важные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Причины избыточного увеличе-

Г|ше|1лнд|}оген|[я Гмперыортицпзм

Раннее полок» созревание Ожирение, артериальная гчпершнэия

Низкий раст Низкий рорт

Гирсутизу, аменорея Остеопороз

Бес плохие И нсули нарез истенгнасть

Рис. 2. Стратегия лечения больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников [по 12].

ния массы тела при ВДКН не вполне ясны, однако в литературе обсуждается действие нескольких факторов: глюкокортикоидная терапия, особенно в супрафизиологических дозах [15]; адреномедулляр-ная дисфункция, которая проявляется в снижении выработки катехоламинов [16—17], что является следствием внутриутробной патологии развития мозгового слоя надпочечников из-за низкого уровня ГК в ткани надпочечников [17—18]; гипогона-дизм у мужчин и гиперандрогения у женщин [19]; нарушение лептиновой оси [20] — описаны как повышенные [16], так и пониженные уровни лептина [21] при ВДКН, а также выявлено снижение уровня растворимых лептиновых рецепторов в сыворотке крови [20].

Индекс массы тела (ИМТ) — наиболее простой клинический параметр ожирения, поэтому он оценивался во многих исследованиях [14, 22—33]. По данным большинства из них, хотя и не всех [14, 32, 33], отмечалось увеличение ИМТ у пациентов с ВДКН, не зависящее от формы, длительности лечения, дозы ГК и уровня 17-ОПГ. Ряд исследований [23, 27] отметили клинически значимые различия между распределением жировой клетчатки у пациентов с ВДКН по сравнению с группой контроля. Другие же [26] подобных различий не наблюдали или описывали увеличение жировой массы только у пациентов с ВДКН мужского пола, но не у женщин [14, 15].

Противоречивость результатов может быть связана с тем, что использовались различные параметры, например, относительная масса тела у N. Stik-kelbroeck и соавт. [23], отношение жировой и тощей массы тела у F. Cameron и соавт. [32] и процентное содержание жира у Р. Christiansen и соавт. [15]. Подобные результаты достаточно трудно сравнивать, поэтому необходимы дальнейшие исследования со стандартизированным подходом.

В исследованиях детей с ВДКН [25, 30], помимо повышения ИМТ за счет увеличения жировой массы, было выявлено раннее наступление «весового рикошета» (adiposity rebound) в возрасте 1,74 года. «Весовым рикошетом» в педиатрии называют наблюдаемое у детей в возрасте около 5—6 лет постепенное увеличение ИМТ, которое сменяет отмечавшееся в предшествующие годы снижение. Раннее наступление «весового рикошета» является значимым фактором риска развития ожирения у детей старшего возраста и у взрослых [34].

Таким образом, ВДКН ассоциирована с большим риском развития ожирения как у детей, так и у взрослых, что может приводить к метаболическим нарушениям и увеличению риска развития ССЗ.

Инсулинорезистентность (ИР) является не только одним из механизмов возникновения сахарного диабета, но и независимым фактором риска развития атеросклероза и ССЗ. При ВДКН существует

ряд факторов, способствующих возникновению нарушений углеводного обмена. ГК, применяемые для лечения гиперандрогении, снижают чувствительность к инсулину [35], у пациенток с недостаточной компенсацией собственно гиперандрогения также может приводить к ИР. У мужчин ИР, возможно, ассоциирована с гипогонадизмом. Именно поэтому проблема ИР при ВДКН является предметом активного изучения. Наиболее часто для оценки чувствительности к инсулину использовался индекс НОМА или пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ). В большинстве работ [16, 20—22, 24, 31, 36—39] у пациентов с ВДКН обнаружена тенденция к развитию гиперинсулинемии и ИР, ряд исследований в ходе проведения ПГТТ выявили нарушение толерантности к глюкозе, преимущественно в возрастной группе старше 30 лет [24, 26]. Более того, было показано, что у женщин с ВДКН чаще встречается гестационный диабет [26].

Большинство исследований [21, 36—39], изучающих чувствительность к инсулину, включали только женщин с ВДКН. В тех же исследованиях [16, 21, 24, 31], которые включали как мужчин, так и женщин, различия между ними по чувствительности к инсулину не обсуждались. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования по изучению ИР у мужчин; кроме того, остается открытым вопрос о возможной связи между гипогонадизмом и ИР.

Таким образом, у пациентов с ВДКН имеются предпосылки для развития ожирения, ИР и нарушений углеводного обмена, что обусловливает необходимость периодического обследования для раннего выявления риска развития ССЗ. Сроки и частота подобного обследования в данный момент активно обсуждаются.

Артериальная гипертензия (АГ) нередко сопутствует длительной кортикостероидной терапии и является одним из основных факторов риска развития ССЗ. Ниже представлены данные 7 исследований, посвященных изменениям АД при классической форме ВДКН [26, 40—45]. В 2 исследованиях [26, 44] изучались особенности АД только у взрослых пациентов, в 4 [40—41,43, 45] — у детей и взрослых моложе 30 лет, и в одном [42] — только у детей. У молодых лиц с ВДКН имеется тенденция к увеличению частоты развития АГ [40, 41, 43, 45], повышение АД отмечается преимущественно в ночное время, а также отсутствует физиологическое ночное снижение АД [40]. Было также показано, что уровень АД у пациентов с ВДКН коррелирует с ИМТ и толщиной кожной складки [43, 45]. Однако в одном исследовании [26] не выявлено большей распространенности АГ при ВДКН ни в группе моложе 30 лет, ни в старшей возрастной группе, хотя в последней были несколько пациентов, получающих антигипертен-зивную терапию. В связи с противоречивостью результатов исследований требуется дальнейшее изу-

чение данного вопроса, а также необходима оценка распространенности АГ у пациентов в старшей возрастной группе.

Избыток ГК, как, например, при синдроме Ку-шинга, может приводить к повышению АД [46]. Поэтому назначение супрафизиологических доз ГК может играть роль в развитии АГ у пациентов с ВДКН [47].

Еще одним механизмом повышения АД при ВДКН может быть лечение избыточными дозами минералокортикоидов или неоправданное назначение минералокортикоидов при вирильной форме. Однако, судя по результатам проведенных исследований [40, 41, 43, 45], этот механизм играет меньшую роль, так как не отмечено корреляции между уровнем АД и активностью ренина плазмы (АРП) при ВДКН.

Толщина комплекса интима-медиа. Увеличение толщины внутренней (интима) и средней (медиа) оболочек сосудистой стенки артерий является признаком атеросклероза и повышенного риска развития ССЗ [48, 49]. Учитывая нередкое развитие при ВДКН сочетания таких метаболических нарушений, как ожирение, ИР и АГ, Р. Sartorato и соавт. [44] определили толщину интимы и медии абдоминальной аорты, общих сонных артерий и общих бедренных артерий методом допплеровской эхоско-пии у взрослых пациентов с ВДКН. Были получены значительно более высокие показатели толщины комплекса интима-медиа по сравнению с таковыми в группе контроля, которые не коррелировали с уровнем глюкозы и ИРИ натощак, общей дозой ГК, 17-ОПГ или андростендиона. Был сделан вывод, что у пациентов с ВДКН возможен повышенный риск развития атеросклероза сосудов независимо от степени компенсации, а это обусловливает необходимость дальнейших наблюдений для исследования данного феномена и выявления возможных причин [44].

Дислипидемия. По результатам исследований [24, 26, 36, 44, 50] липидного состава крови у пациентов с ВДКН оказалось, что изменения в нем не являются прогностически неблагоприятными. В большинстве исследований были выявлены нормальные показатели липидного обмена. В одном исследовании [26] была даже показана тенденция к повышению уровня липопротеинов высокой плотности, что считается протективным фактором. В исследованиях у детей [50] были получены сходные результаты.

Таким образом, по всей видимости, дислипиде-мия не является важным фактором риска развития ССЗ у взрослых пациентов с ВДКН. Так как ожирение и ИР, часто встречающиеся при ВДКН, обычно ассоциированы с дислипидемией, удивляет то, что у пациентов данной категории не выявлены изменения в липидном спектре крови [24, 26, 36, 44]. Возможным объяснением может служить превалирова-

ние в исследовании пациентов молодого возраста. Поэтому необходимо дальнейшее изучение этих показателей в старших возрастных группах пациентов с ВДКН.

Нарушения костного метаболизма при ВДКН. Одним из наиболее значимых осложнений длительного применения ГК является развитие остеопороза [18]. Показано, что на фоне лечения ГК повышается риск переломов у пациентов с бронхиальной астмой [51], снижается МПК у пациентов с хронической надпо-чечниковой недостаточностью [52]. Это происходит за счет уменьшения активности остеобластов, что отражается в снижении маркеров костеобразова-ния, в частности остеокальцина [53, 54]. Однако при ВДКН данные по влиянию терапии ГК на МПКТ не столь однозначны.

В ряде исследований [7, 15, 33, 54—56] по данным денситометрии не выявлено существенных различий по МПКТ между пациентами с ВДКН и группой контроля. Однако в других работах [6, 24, 27, 29, 32, 57—59] обнаружено снижение МПКТ по Z-критерию во всех или только в определенных группах пациентов с ВДКН. При этом пациенты с остеопенией обычно получают большие дозы ГК, чем пациенты с нормальной МПКТ [24]. Возможно, это связано с избыточным подавлением уровня андрогенов, оказывающих анаболический эффект на рост кости [60]. Кроме того, показано, что в снижении МПКТ играет роль дефицит витамина D, выявленный у 44% пациентов [24]. При сравнении МПКТ у пациентов с разным ИМТ выявлено, что избыточная масса тела может оказывать защитное действие, предотвращая развитие остеопороза [24].

При оценке маркеров костеобразования и костной резорбции было выявлено снижение скорости костного обмена, при этом отмечена отрицательная корреляция между уровнем остеокальцина и МПКТ [54, 55]. Обнаружено также повышение активности костной щелочной фосфатазы и С-концевого тело-пептида коллагена I типа (р-cross laps) у пациентов с ВДКН по сравнению с группой контроля. Однако данные показатели не коррелировали с дозой ГК на момент обследования и средней дозой за последние 7 лет [59].

Таким образом, у пациентов с ВДКН необходимо периодически оценивать риск развития остео-пороза. Вопрос о том, с какой частотой необходимо проводить обследование, в каждом случае решается индивидуально в зависимости от того, насколько значимые изменения выявлены при первой ден-ситометрии. С учетом довольно высокой распространенности дефицита витамина D при ВДКН необходимо его систематическое определение и при необходимости дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D. У женщин в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе в отсутствие необходимости восстановления фертильности

рекомендуется рассматривать вопрос о снижении дозы ГК до минимально эффективной.

Репродуктивная функция у женщин с ВДКН.

У женщин с ВДКН нарушения функции репродуктивной системы начинаются еще в подростковом возрасте. На них влияют несколько факторов: гиперпродукция андрогенов и прогестерона надпочечниками, гиперандрогения яичникового генеза, нейроэндокринные факторы, неадекватно проведенная феминизирующая пластика и психологические факторы.

У большинства пациенток, не получающих или получающих неадекватную заместительную терапию, менструации не начинаются до тех пор, пока не подобрана адекватная доза кортикостероидных препаратов [5, 61—63]. Это связано с тем, что при ВДКН нарушается физиологический ритм секреции гонадотропинов. Повышение уровня надпочеч-никовых андрогенов может ингибировать секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи.

Дальнейшее функционирование репродуктивной системы после начала менструаций также напрямую зависит от эффективности лечения. У женщин с ВДКН в целом отмечено снижение фертиль-ности, особенно при сольтеряющей форме [64—66]. Недавно в исследованиях было показано, что при простой вирильной форме ВДКН фертильность составляет 80%, а при сольтеряющей — 60% [64, 65, 67, 68]. Нерегулярные менструации от олиго- до аменореи часто встречаются у женщин с ВДКН и отмечаются в 64—68% случаев при сольтеряющей и в 55—75% при простой вирильной форме [66, 67]. Нередко при обследовании таких женщин выявляются ультразвуковые признаки поликистозных яичников [69, 70]. Самое большое исследование по этому вопросу [70] включали 77 женщин с ВДКН, из которых у 74% были обнаружены признаки поликистозных яичников. При ВДКН это может быть результатом порочного круга, инициирующегося многими факторами, такими как инсулинорезистентность, ожирение, гиперандрогения и т.д. [71].

Еще одной из причин снижения фертильно-сти при ВДКН является неадекватно проведенная феминизирующая пластика. Характер хирургического вмешательства и особенно время проведения вагинопластики до сих пор активно обсуждаются специалистами [72, 73]. Если раньше достаточно часто применялось одномоментное хирургическое вмешательство в возрасте до 1 года, то в настоящее время по рекомендациям Британской ассоциации детских хирургов [73] предпочтительно проведение двухэтапной пластики. Первый этап выполнятся по достижении компенсации основного заболевания (желательно до 3-летнего возраста) и включает тотальную или субтотальную резекцию гипертрофированного клитора и полное или частичное рассече-

ние урогенитального синуса. При этом рекомендуется избегать операции в случае мягкой и умеренной клиторомегалии для сохранения сенситивных зон. Второй этап — формирование преддверия входа во влагалище (интроитопластика) — предпочтительно проводить в пубертатном периоде.

Помимо этого снижение фертильности может быть объяснено некоторыми психологическими факторами. Избыток андрогенов в пренатальном периоде влияет на развитие мозга. Показано, что девочки с классической формой ВДКН проявляют больше мужских черт характера в играх, а также агрессию в конфликтных ситуациях и т.д. [9], однако половая идентификация и ориентация не отличаются от общей популяции [14, 66, 74].

Репродуктивная функция у мужчин с ВДКН. Считается, что по сравнению с женщинами с ВДКН у мужчин функция гонад страдает реже [75]. Нередко в поле зрения взрослых эндокринологов остаются лишь мужчины с сольтеряющей формой ВДКН, тогда как лечение пациентов с вирильной формой заканчивается сразу после достижения конечного роста. Однако очевидно, что во многих случаях для сохранения фертильности необходимы длительное наблюдение и лечение [14].

По всей видимости, нарушение фертильности у мужчин с ВДКН может возникать по двум механизмам. Прежде всего неконтролируемая секреция надпочечниковых андрогенов приводит к увели -чению ароматизации их в эстрогены, которые по механизму обратной связи ингибируют выработку гонадотропинов гипофизом [76]. Вторым механизмом, приводящим к нарушению фертильности, является формирование так называемых опухолей яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART — testicular adrenal rest tumors). Несмотря на то что такие образования встречаются в основном у некомпенсированных пациентов с ВДКН, они могут встречаться и при адекватном лечении заболевания, преимущественно при сольтеряющей форме [77, 78]. Считается, что эти «опухоли» возникают из эктопически расположенной ткани надпочечников, которая способна вырабатывать 11р-гидроксистероиды и является АКТГ-зависимой [79].

Наиболее предпочтительный метод лечения TART — интенсификация глюкокортикоидной терапии, что приводит к уменьшению размера «опухоли» и улучшению показателей спермограммы. Если размер «опухоли» на фоне адекватной дозы ГК не уменьшается или если для его уменьшения требуются супрафизиологические дозы препаратов, приводящие к побочным эффектам, рассматривается вопрос о хирургическом лечении [80].

Таким образом, вопрос о нарушении фертиль-ности у мужчин с ВДКН нуждается в дальнейшем изучении. В настоящее время считается, что всем мужчинам с ВДКН желательно проводить ультра-

звуковое исследование тестикул, которое (в отсутствие патологии) затем должно повторяться 1 раз в 3—5 лет [32].

Заключение

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют данные о наблюдении за взрослыми па-

циентами с ВДКН. Наряду с этим существуют проблемы преемственности в ведении таких пациентов. Поэтому необходимы разработка программы динамического наблюдения за взрослыми пациентами с ВДКН и оптимизация схем лечения, что позволит улучшить качество жизни таких пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М: Гэотар-Медиа 2007;178.

2. Merke D.P., G.B. Cutler J.R. New ideas for medical treatment of congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:121 —135.

3. Merke D.P., Bornstein S.R., Avila N.A., Chrousos G.P. NIH conference. Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Int Med 2002;136:320—334.

4. Speiser P. W., White P. C. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:776—788.

5. Kovacs J., Votava F., Heinze G. et al. Lessons from 30 years of clinical diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperpla-sia in five middle European countries. J Clin Endocrinol Metab 2001;136:7:2958—2964.

6. Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1998;136:4:320—335.

7. Therrell B.L. Newborn screening for congenital adrenal hyperpla-sia. Endocrinol Metab Clin N Am 2001;30:15—30.

8. Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxilase deficiency. Semin Reprod Med 2002;20:3:243—248.

9. MerkeD.P., Bornstein S.R. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2005;365:2125—2136.

10. Bachelot A., Chakthoura Z, Rouxel A. et al. Classical Forms of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxilase Deficiency in Adults. Horm Res 2008;69:203—211.

11. Merke D.P. Approach to the Adult with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3:653—660.

12. Bode H.H., Cowley D.M. et al. Home monitoring of 17-OHP levels in congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 1999;134:185—189.

13. Rosler A. The natural history of salt-wasting disorders of adrenal and renal origin. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:689—700.

14. Cara Megan Ogilvie, Naomi S. Crouch, Gill Rumsby et al. Congenital adrenal hyperplasia in adults: a review of medical, surgical and psychological issues. Clin Endocrinol 2005;64:1:2—11.

15. Christiansen P., Molgaard C, Muller J. Normal bone mineral content in young adults with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res 2004;61:133—136.

16. CharmandariE., Weise M, Bornstein S.R. et al. Children with classic congenital adrenal hyperplasia have elevated serum leptin concentrations and insulin resistance: potential clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2114—2120.

17. Merke D.P., Chrousos G.P., Eisenhofer G. et al. Adrenomedullary dysplasia and hypofunction in patients with classic 21-hydroxylase deficiency. New Engl J Med 2000;343:1362—1368.

18. Ehrhart-Bornstein M., Breidert M., Guadanucci P. et al. 17 alpha-Hydroxylase and chromogranin A in 6th week human fetal adrenals. Hormone Metabol Res 1997;29:30—32.

19. Wajchenberg, B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocrine Rev 2000;21:697— 738.

20. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunore-active-leptin-concentrations in normal-weight and obese humans. New Engl J Med 1996;334:292—295.

21. Saygili F., Oge A., Yilmaz C. Hyperinsulinemia and insulin in-sensitivity in women with nonclassical congenital adrenal hyper-plasia due to 21-hydroxylase deficiency: the relationship between serum leptin levels and chronic hyperinsulinemia. Hormone Res 2005;63:270—274.

22. Paganini C, Radetti G., Livieri C. et al. Height, bone mineral density and bone markers in congenital adrenal hyperplasia. Hormone Res 2000;54:164—168.

23. Stikkelbroeck N.M., Oyen W.J., van der Wilt G.J. et al. Normal bone mineral density and lean body mass but increased fat mass in young adult patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1036—1042.

24. Bachelot A., Plu-Bureau G., Thibaud E. et al. Long-term outcome of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy-lase deficiency. Hormone Res 2007;67:268—276.

25. CorneanR.E., Hindmarsh P.C., Brook C.G. Obesity in 21-hydroxy-lase deficient patients. Arch Dis Childhood 1998;78:261—263.

26. Falhammar H., Filipsson H, Holmdahl G. et al. Metabolic profile and body composition in adult women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:110—116.

27. Hagenfeldt K, Ritzen E.M., Ringertz H. et al. Bone mass and body composition of adult women with congenital virilizing 21-hydrox-ylase deficiency after glucocorticoid treatment since infancy. Eur J Endocrinol 2000;143:667—671.

28. Helleday J., Siwers B., Ritzen E.M., Carlstrom K. Subnormal androgen and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:933—936.

29. King J.A., Wisniewski A.B., Bankowski B.J. et al. Long term corti-costeroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2006;9:865—869.

30. Völkl T.M., Simm D., Beier C., Dorr H.G. Obesity among children and adolescents with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 2006;117:98—105.

31. Völkl T.M.K., Simm D., Körner A. et al. Does an altered leptin axis play a role in obesity among children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency? Eur J Endocrinol 2009;160:239—247.

32. Cameron F.J., Kaymakci B., Byrt E.A. et al. Bone mineral density and body composition in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2238—2243.

33. Gussinye M., Carrascosa A., Potau N. et al. Bone mineral density in prepubertal and in adolescent and young adult patients with the

salt-wasting form of congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1997;100:671-674.

34. Rolland-Cachera M.F., Deheeger M., Bellisle F et al. Adiposity rebound in children: a simple indicator for predicting obesity. Am J Clin Nutr 1984;39:129-135.

35. Etxabe J., Vazquez J.A. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol 1994;40:479— 484.

36. Bayraktar F., Dereli D., Ozgen A.G., Yilmaz C. Plasma homocysteine levels in polycystic ovary syndrome and congenital adrenal hyperplasia. Endocrine J 2004;51:601-608.

37. Buffington C.K., Givens J.R., Kitabchi A.E. Opposing actions of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity. In vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females. Diabetes 1991;40:693-700.

38. Paula F.J., Gouveia L.M., Paccola G.M. et al. Androgen-related effects on peripheral glucose metabolism in women with congenital adrenal hyperplasia. Hormone Metab Res 1994;26:552-556.

39. SpeiserP.W., Serrat J., NewM.I., Gertner J.M. Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1421-1424.

40. de Silva K.S., Kanumakala S., Brown J.J. et al. 24-hour ambulatory blood pressure profile in patients with congenital adrenal hyperplasia - a preliminary report. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:1089-1095.

41. Hoepffner W., Herman A., Willgerodt H., Keller E. Blood pressure in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy-lase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19:705-711.

42. Nebesio T.D., EugsterE.A. Observation of hypertension in children with 21-hydroxylase deficiency. A preliminary report. Endocrine 2006;30:279-282.

43. Roche E.F., CharmandariE., DattaniM.T., Hindmarsh P.C. Blood pressure in children and adolescents with congenital adrenal hy-perplasia (21-hydroxylase deficiency): a preliminary report. Clin Endocrinol 2003;58:589-596.

44. Sartorato P., Zulian E., Benedini S. et al. Cardiovascular risk factors and ultrasound evaluation of intima-media thickness at common carotids, carotid bulbs, and femoral and abdominal aorta arteries in patients with classic congenital adrenal hyper-plasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1015-1018.

45. Volkl T.M.K., Simm D., Dotsch J. et al. Altered 24- hour blood pressure profiles in children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4888-4895.

46. Hammer F., Stewart P.M. Cortisol metabolism in hypertension. Best Practice & Research. Clin Endocrinol Metab 2006;20:337-353.

47. Frey F.J., Odermatt A., Frey B.M. Glucocorticoid-mediated min-eralocorticoid receptor activation and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:451-458.

48. ChengK.S., MikhaulidisD.P., Hamilton G., Seifalian A.M. A review of the carotid and femoral intima-media thickness as an indicator of the presence of peripheral vascular disease and cardiovascular risk factors. Cardiovasc Res 2002;54:528-538.

49. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. New Engl J Med 1999;340:14-22.

50. Botero D., Arango A., Danon M., Lifshitz F. Lipid profile in congenital adrenal hyperplasia. Metabolism 2000;49:790-793.

51. Adinoff A.D., Hollister J.R. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma. N Engl J Med 1983;309:265-268.

52. Zelissen P.M., Croughs R.J., van Rijk P.P., Raymakers J.A. Effect of glucocorticoid replacement therapy on bone mineral density in patients with Addison disease. Ann Int Med 1994;120:207-210.

53. Eastell R. Management of corticosteroid-induced osteoporosis. J Intern Med 1995;237:439-447.

54. Guo C.Y., Weetman A.P., Eastell R. Bone turnover and bone mineral density in patients with congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:535-541.

55. Girgis R., Winter J.S. The effects of glucocorticoid replacement therapy on growth, bone mineral density, and bone turnover markers in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3926-3929.

56. Mora S., Saggion F., Russo G. et al. Bone density in young patients with congenital adrenal hyperplasia. Bone 1996;18:337-340.

57. de AlmeidaFreireP.O., deLemos-MariniS.H., Maciel-Guerra A.T. et al. Classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy-lase deficiency: a cross-sectional study of factors involved in bone mineral density. J Bone Miner Metab 2003;21:396-401.

58. Jaaskelainen J., Voutilainen R. Bone mineral density in relation to glucocorticoid substitution therapy in adult patients with 21-hy-droxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:707-713.

59. Sciannamblo M., Russo G., Cuccato D. et al. Reduced bone mineral density and increased bone metabolism rate in young adult patients with 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4453-4458.

60. Kirkland J., KirklandR., Librik L., Clayton G. Serum gonadotro-pin levels in female adolescents with congenital adrenal hyperpla-sia. J Pediatr 1974;84:3:411-414.

61. Kiesslin G., Schwarz G. Zur genese des hypogonadismus beim kongenitalen adrenogenitalen syndrome. Arch Klin Dermatol 1966;228:684.

62. Klingensmith G., Garcia S., Jones H. et al. Glucocorticoid treatment of girls with congenital adrenal hyperplasia: effects on height, sexual maturation, and fertility. J Pediatr 1977;90:6:996-1004.

63. Wilkins L., Crigler J., Silverman S. et al. Further studies on the treatment of congenital adrenal Chapter 9: An Update of Congenital Adrenal Hyperplasia 241 hyperplasia with cortisone. II. The effects of cortisone on sexual and somatic development, with an hypothesis concerning the mechanism of feminization. J Clin Endocrinol Metab 1952;12:277.

64. Krone N., Wachter I., Stefanidou M. et al. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:523-529.

65. Lo J.C., Grumbach M.M. Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am 2001;30:207-229.

66. Mulaikal R.M., Migeon C.J., Rock J.A. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 1987;316:178-182.

67. Premawardhana L.D., Hughes I.A., Read G.F., Scanlon M.F. Long-term outcome in females with congenital adrenal hyperplasia (CAH): the Cardiff experience. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:327-332.

68. Azziz R., Mulaikal R.M., Migeon C.J. et al. Congenital adrenal hyperplasia: long-term results following vaginal reconstruction. Fertil Steril 1986;46:1011-1014.

69. Holmes-Walker D.J., Conway G.S., Honour J.W. et al. Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:291-296.

70. Hague W.M., Adams J., Rodda C. et al. The prevalence of polycystic ovaries in patients with congenital adrenal hyperplasia and their close relatives. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33:501-510.

71. SperoffL., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, sixth ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins 1999;493—521.

72. Alizai N.K., Thomas D.F.M., Lilford T.R.J. et al. Feminizing geni-toplasty for congenital adrenal hyperplasia: What happens at puberty? J Urol 1999;161:1588-1591.

73. Statement of the British Paediatric Surgeons Working Party on the management of children born with ambiguous genitalia. Br Ass Paediatr Sur 2001.

74. Money J., Schwartz M, Lewis V.G. Adult erotosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculinization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and 46,XY androgen-insensitivity syndrome compared. Psychoneuroendocrinology 1984;9:405-414.

75. Urban M.D., Lee P.A., Migeon C.J. Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia. New Engl J Med 1978;299:1392-1396.

76. Hayes F.J., Decruz S., Seminara S.B. et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:53— 58.

77. Avila N.A., Shawker T.S., Jones J.V. et al. Testicular adrenal rest tissue in congenital adrenal hyperplasia: serial sonographic and clinical findings. Am J Roentgenol 1999;172:1235-1238.

78. Bonaccorsi A.C., Adler I., Figueiredo J.G. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients. Fertil Steril 1987;47:664-670.

79. Clark R.V., Albertson B.D., Munabi A. et al. Steroidogenic enzyme activities, morphology, and receptor studies of a testicular adrenal rest in a patient with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1408-1413.

80. Blumberg-Tick J., Boudou P., Nahoul K., Schaison G. Testicular tumors in congenital adrenal hyperplasia: steroid measurements from adrenal and spermatic veins. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1129-1133.