УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДАЛЬТЕПАРИНА НАТРИЯ

1. Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия нитритом натрия, 2,5-3,5 мас.%, в присутствии кислоты,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием ≤ 2,0 мол. эквивалентов восстановителя с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд - 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта, с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
2. Способ по п. 1, в котором деполимеризацию осуществляют при рН в диапазоне 2,0-4,0.
3. Способ по п. 1, в котором кислота представляет собой хлороводородную кислоту, уксусную кислоту или серную кислоту.
4. Способ по п. 1, в котором восстановителем является борогидрид натрия, борогидрид калия или борогидрид лития.
5. Способ по п. 1, в котором восстановление осуществляют при комнатной температуре в течение периода примерно 1,0-3,0 часа.
6. Способ по п. 1, в котором лиофилизацию осуществляют путем добавления спирта к раствору дальтепарина натрия, полученному на стадии (е).
7. Способ по п. 6, в котором спирт находится в концентрации 5-15 об.% относительно воды, используемой на стадии (е).
8. Способ по п. 6 или п. 7, в котором спирт представляет собой этанол.
9. Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации водного раствора гепарина натрия нитритом натрия, 2,5-3,5 мас.%, в присутствии хлороводородной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2,0 эквивалентов борогидрида натрия с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд - 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта, с получением дальтепарина натрия в форме чистого порошка с содержанием N-NO в установленных пределах.
10. Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации водного раствора гепарина натрия с использованием водного раствора нитрита натрия, 2,5-3,1 мас.% относительно гепарина натрия, в присутствии хлороводородной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2,0 эквивалентов борогидрида натрия и получения сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка дальтепарина натрия, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд - 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка,
где указанный способ не включает каких-либо стадий хроматографической очистки.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором УФ-облучение осуществляют в фотохимическом реакторе непрерывного действия, в который интегрированы одна или несколько УФ-ламп.