ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Tук2
HETEROCYCLIC PYRIMIDINE ANALOGUES AS TYK2 INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназ, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты, которые используют для модуляции активности протеинкиназы для модуляции клеточной активности, например, сигнальной трансдукции, пролиферации и секреции цитокинов. Более конкретно, изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность TYK2 и пути сигнальной трансдукции, относящиеся к клеточной активности, как указано выше. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, например, для лечения или профилактики иммунологического, воспалительного, аутоиммунного или аллергического расстройства или заболевания или отторжения трансплантата или заболевания “трансплантат-против-хозяина” и способам получения указанных соединений.
Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотической клетки. В частности, протеинкиназы и липидные киназы участвуют в сигнальных событиях, которые контролируют активацию, рост, дифференцировку и выживаемость клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем протеинкиназы разделены на две группы: протеинкиназы, которые, предпочтительно, фосфорилируют остатки тирозина, и протеинкиназы, которые, предпочтительно, фосфорилируют остатки серина и/или треонина. Тирозинкиназы включают трансмембранные рецепторы факторов роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и цитозольные нерецепторные киназы, такие как Янус-киназы (JAK).
Несоответственно высокая протеинкиназная активность вовлечена во многие заболевания, включая злокачественную опухоль, нарушения обмена веществ, аутоиммунные или воспалительные заболевания. Этот эффект может быть вызван, прямо или косвенно, нарушением механизмов контроля в результате мутации, сверхэкспрессии или несоответствующей активации фермента. Во всех этих случаях, селективное ингибирование киназы, как полагают, оказывает благоприятный эффект.
Одна группа киназ, на которой в последнее время сосредоточено внимание в области открытия лекарственных средств, представляет собой семейство Янус-киназ (JAK) нерецепторных тирозинкиназ. У млекопитающих, семейство включает четыре члена: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин-киназа 2 (TYK2). Каждый белок имеет киназный домен и каталитически неактивной псевдо-киназный домен. Белки JAK связываются с цитокиновыми рецепторами через их амино-терминальные домены FERM (Band-4,1, эзрин, радиксин, моезин). После связывания цитокинов с их рецепторами, JAK активируются и фосфорилируют рецепторы, тем самым создавая док-сайты для сигнальных молекул, в частности для членов семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) (Yamaoka et al, 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).
У млекопитающих, JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются убиквитарно. В отличие от этого, экспрессия JAK3 происходит преимущественно в кроветворных клетках, и она строго регулируется клеточным развитием и активацией клеток (Musso et al, 1995. J. Exp. Med. 181(4): 1425-31).
Изучение JAK-дефицитных клеточных линий и мышей с направлено измененными генами, выявило существенные незаменимые функции JAK в сигнализации цитокинов. Мыши, нокаутные по JAK1, обладают перинатальным летальным фенотипом, связанным, вероятно, с неврологическими эффектами, которые нарушают у них сосательный рефлекс (Rodig et al, 1998. Cell 93(3):373-83). Делеция гена JAK2 приводит к смерти эмбриона на день 12,5 в результате дефекта в эритропоэзе (Neubauer et al, 1998. Cell 93(3):397-409). Интересно, что дефицит JAK3 был впервые выявлен у людей с аутосомно-рецессивной формой тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) (Macchi et al, 1995. Nature 377(6544):65-68). Мыши, нокаутные по JAK3, также демонстрируют SCID, но не показывают неиммунные нарушения, указывая на то, что ингибитор JAK3, в качестве иммунодепрессанта, обладает ограничивающими эффектами in vivo и, следовательно, представляет собой перспективный препарат для иммуносупрессии (Papageorgiou и Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62).
-/-
-/-
Роль TYK2 в биологической реакции на цитокины впервые была охарактеризована с использованием мутантной линии клеток человека, которая была резистентна к воздействию интерферонов типа I (IFN) и показала, что IFNα реактивность может быть восстановлена путем генетической комплементации TYK2 (Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322). Дальнейшие in vitro исследования показали, что TYK2 в сигнальных путях многочисленных других цитокинов связан как с врожденным, так и приобретенным иммунитетом. Однако исследование TYK-2 мышей выявило менее значительные иммунологические дефекты, чем те, которые ожидались (Karaghiosoff et al, 2000. Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671). Удивительно, TYK2-дефицитные мыши показали лишь пониженную восприимчивость к IFNα/β и нормально реагировали на интерлейкин 6 (IL-6) и интерлейкин 10 (IL-10), оба которые активируют TYK2 in vitro. В отличие от этого, было показано, что TYK2 необходим для сигнализации IL-12 при отсутствии TYK2, приводя к активации дефектного STAT4 и нарушению способности Т-клеток этих мышей дифференцироваться в IFNγ-продуцирующие Th1-клетки. В соответствии с включением TYK2 в опосредование биологических эффектов IFN типа I и IL-12, TYK2 мыши были более восприимчивы к вирусным и бактериальным инфекциям.
-/-
До сих пор был описан только один пациент с аутосомно-рецессивным дефицитом TYK2 (Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). Гомозиготная делеция четырех пар оснований (GCTT на нуклеотиде 550 в гене TYK2) и последующая мутация со сдвигом рамки считывания, кодирующей ДНК пациента, интродуцирует преждевременный стоп-кодон и приводит к процессированию белка TYK2 на аминокислоте 90. Фенотип этой нуль-мутации в клетках человека был значительно более серьезным, чем предполагаемый в исследованиях, выполняемых в мышиных клетках, лишенных TYK2. Пациент демонстрировал клинические симптомы, напоминающие первичный иммунодефицит - гипер-IgE синдром (HIES), включающий рецидивирующий абсцес кожи, атопический дерматит, крайне повышенные уровни IgE в сыворотке и восприимчивость к многочисленным оппортунистическим инфекциям. Вопреки сообщениям, было обнаружено, что у TYK2 мышей, посредством широкого ряда цитокинов, будет нарушена сигнализация, подчеркивая, таким образом, необходимую роль TYK2 для человека в зависимости от IFN типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Также наблюдался дисбаланс в дифференциации Т-клеток-хелперов, при этом Т-клетки пациента демонстрировали чрезмерный сдвиг в сторону развития Th2 клеток, продуцирующих IL-4, и ослабление дифференциации Th1. Фактически, эти нарушения сигнализации цитокинов могут отвечать за многие описанные клинические проявления, например, атопический дерматит и повышенные уровни IgE (повышенное количество Th2), рост заболеваемости вирусными инфекциями (дефицит IFN), инфекции, вызываемые внутриклеточными бактериями (дефицит IL-12/Th1) и внеклеточными бактериями (дефицит IL-6 и IL-23/Th17).
-/-
Новые данные полногеномного поиска ассоциаций предполагает, что полиморфизм отдельных нуклеотидов (SNP) в гене TYK2 оказывает существенное влияние на восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям. Менее эффективные варианты TYK2 ассоциированы с защитой от системной красной волчанки (SLE) (TYK2 rs2304256 и rs12720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123-131) и рассеянного склероза (MS) (rs34536443, Ban et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504). Тогда как предполагаемая “мутация приобретения функции” повышает восприимчивость к воспалительному заболеванию кишечника (IBD) (rs280519 и rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825). В подтверждение участия в TYK2 процессах иммунопатологических заболеваний, было показано, что мыши B10.D1, несущие миссенс-мутации в псевдокиназном домене TYK2, приводящих к недостатку кодируемого TYK2 белка, резистентны и к аутоиммунному артриту (CIA) и к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (EAE) (Shaw et al., 2003. PNAS 100, 11594-11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). Кроме того, недавнее исследование показало, что TYK2 мыши были полностью резистентны к MOG-индуцированному EAE (Oyamada et al, 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). У этих мышей резистентность сопровождалось недостатком CD4 Т-клеток, проникающих в спинной мозг, нарушением передачи сигнала через IL-12R и IL-23R и, следовательно, невозможностью повышающе регулировать энцефалитогенные уровни IFNγ и IL-17.
Нерецепторная тирозинкиназа TYK2 играет существенную роль как во врожденном, так и в приобретенном иммунитете. Недостаточная экспрессия TYK2 проявляется в ослабленной сигнализации нескольких противоспалительных цитокинов и сильном дисбалансе в дифференциации Т-клеток-хелперов. Кроме того, данные исследований генетической ассоциации подтверждают, что TYK2 является общим геном предрасположенности к аутоиммунному заболеванию. Взятые вместе, эти причины предусматривают TYK2 в качестве мишени для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
В литературе были описаны некоторые ингибиторы семейства JAK, которые могут быть использованы в области медицины (Ghoreschi et al, 2009, Immunol Rev, 228: 273-287). Ожидается, что селективный ингибитор TYK2, который ингибирует TYK2 с большей эффективностью, чем JAK2, может обладать благоприятными терапевтическими свойствами, поскольку ингибирование JAK2 может вызвать анемию. (Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).
Пиримидиновые производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении киназ JAK3 и JAK2, описаны в WO-A 2008/009458. Пиримидиновые соединения для лечения состояний, в которых осуществляется модуляция пути JAK или ингибирование киназ JAK, в частности, JAK3, описаны в WO-A 2008/118822 и WO-2008/118823.
Фтор замещенные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов JAK3 описаны в WO-A 2010/118986. Гетероциклильные пиразолопиримидиновые аналоги в качестве ингибиторов JAK описаны в WO-A 2011/048082.
В WO-A 2008/129380 описаны сульфониламидные производные для лечения патологического роста клеток.
Ингибиторы TYK2 описаны в WO-A 2012/000970 и WO-A 2012062704.
Ингибиторы TYK2 также описаны в DE-A 102009001438, DE-102009015070, WO-A 2011/113802, WO-A 2012/035039 и WO-A 2012/000970.
Соответственно, соединения, которые ингибируют активность TYK2, являются лечебными, в частности, с селективностью в отношении JAK2. Такие соединения могут обеспечить фармакологический ответ, что оказывает лечебное воздействие на одно или несколько состояний, описанных в настоящем документе без излишних побочных эффектов, связанных с ингибированием JAK2.
Даже при том, что ингибиторы TYK2 известны, в этой области техники существует потребность в других ингибиторах, обладающих, по меньшей мере отчасти, более эффективными соответствующими фармацевтическими свойствами, такими как активность, селективность, в частности, в отношении киназы JAK2, и свойствами ADMET.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание нового класса соединений в качестве ингибиторов TYK2, которые, предпочтительно, проявляют селективность по JAK2, и могут быть эффективными при лечении или профилактике расстройств, связанных с TYK2.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
,
или их фармацевтически приемлемым солям или изотопным производным, где
1-3
R представляет собой Н; F; Cl; Br; или незамещенный Cалкил;
1
2
2
2
2a
2
2a
2
2a
2
2
1
3
2
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R представляет собой H; C(O)OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; T; C алкил; C алкенил; или C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
2
2a
1
3
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
3
4
4
4
4
4a
4
4a
4
4a
4
4
4
4a
4b
4
4a
4b
4
4
4a
4
4
4a
4
4a
4
4a
4
4a
4b
4
4a
4
4a
1
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); или T;
4
4a
4b
1
5
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
5
6
6
6
6
6a
6
6a
6
6a
6
6
6
6a
6b
6
6a
6b
6
6
6a
6
6
6a
6
6a
6
6a
6
6a
6b
6
6a
6
6a
1
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); или T;
6
6a
6b
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
1
1
7
3-7
T представляет собой фенил, C циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T необязательно замещен одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
7
8
8
8
8
8a
8
8a
8
8a
8
8
8
8a
8b
8
8a
8b
8
8
8a
8
8
8a
8
8a
8
8a
8
8a
8b
8
8a
8
8a
9
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; оксо (=O), где кольцо является, по крайней мере, частично, насыщенным; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); C алкил; C алкенил; или C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
8
8a
8b
9
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
9
10
10
10
10
10a
10
10a
10
10a
10
10
10
10a
10b
10
10a
10b
10
10
10a
10
10
10a
10
10a
10
10a
10
10a
10b
10
10a
10
10a
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; или OC(O)N(RR);
10
10a
10b
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
1
11a
2
11b
3
11c
4
11d
5
11e
1
2
3
4
5
X представляет собой C(R) или N; X представляет собой C(R) или N; X представляет собой C(R) или N; X представляет собой C(R) или N; X представляет собой C(R) или N, при условии, что не более чем два из X, X, X, X, X представляют собой N;
11a
11c
11e
12
12
12
12
12a
12
12a
12
12a
12
12
12
12a
12b
12
12a
12b
12
12
12a
12
12
12a
12
12a
12b
12
12a
12
12a
2
13
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); T; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
11b
11d
12
12
12
12
12a
12
12a
12
12a
12
12
12
12a
12b
12
12a
12b
12
12
12a
12
12
12a
12
12a
12b
12
12a
12
12a
13
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R независимо выбраны из группы, включающей H; галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
12
12a
12b
2
13
1-6
1-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; и C алкил, где C алкил; необязательно замещен одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
13
14
14
14
14
14a
14
14a
14
14a
14
14
14
14a
14b
14
14a
14b
14
14
14a
14
14
14a
14
14a
14
14a
14
14a
14b
14
14a
14
14a
2
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); или T;
14
14a
14b
2
15
1-6
1-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; или C алкил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
15
16
16
16
16
16a
16
16a
16
16a
16
16
16
16a
16b
16
16a
16b
16
16
16a
16
16
16a
16
16a
16
16a
16
16a
16b
16
16a
16
16a
2
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); или T;
16
16a
16b
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
2
2
17
3-7
T представляет собой фенил; нафтил; инденил; инданил; C циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T необязательно замещен одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
17
18
18
18
18
18a
18
18a
18
18a
18
18
18
18a
18b
18
18a
18b
18
18
18a
18
18
18a
18
18a
18
18a
18
18a
18b
18
18a
18
18a
19
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; оксо (=O), где кольцо является, по крайней мере, частично, насыщенным; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; OC(O)N(RR); C алкил; C алкенил; или C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
18
18a
18b
19
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными;
19
20
20
20
20
20a
20
20a
20
20a
20
20
20
20a
20b
20
20a
20b
20
20
20a
20
20
20a
20
20a
20
20a
20
20a
20b
20
20a
20
20a
2
2
2
2
2
R представляет собой галоген; CN; C(O)OR; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; S(O)R; N(R)S(O)N(RR); N(R)S(O)N(RR); SR; N(RR); NO; OC(O)R; N(R)C(O)R; N(R)S(O)R; N(R)S(O)R; N(R)C(O)N(RR); N(R)C(O)OR; или OC(O)N(RR);
20
20a
20b
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; C алкил; C алкенил; и C алкинил, где C алкил; C алкенил; и C алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными.
В случае если переменная или заместитель могут быть выбраны из группы различных вариантов, и такая переменная или заместитель встречаются более одного раза, соответствующие варианты могут быть одинаковыми или различными.
В контексте настоящего изобретения используются следующие термины:
Термин "необязательно замещенный" означает незамещенный или замещенный. В большинстве случаев (но ими не ограничиваясь) "один или несколько заместителей" означает один, два или три, предпочтительно, один или два и, более предпочтительно, один. Как правило, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
"Алкил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Каждый атом водорода на атоме углероде алкильной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
"Алкенил" означает прямую цепь или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по крайней мере, одну углерод-углерод двойную связь. Каждый атом водорода на атоме углерода алкенилной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
"Алкинил" означает прямую цепь или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по крайней мере, одну углерод-углерод тройную связь. Каждый атом водорода на атоме углерода алкинильной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
1-3
2
2
2
3
2
2
2
2
5
3
2
1-3
"C-алкил" означает алкильную цепь, содержащую 1-3 атома углерода, например, если присутствуют на конце молекулы: метил, этил, н-пропил, изопропил, или, например, -CH-, -CH-CH-, -CH(CH)-, -CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, когда два фрагменты молекулы связаны алкильной группой. Каждый атом водорода на атоме углерода C алкила может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
1-4
1-3
2
2
2
3
2
2
2
2
5
3
2
“C алкил” означает алкильную цепь, содержащую 1-4 атома углерода, например, если присутствуют на конце молекулы: C алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, или например -CH-, -CH-CH-, -CH(CH)-, -CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, когда два фрагмента молекулы связаны с алкильной группой. Каждый атом водорода на атоме углерода C1-4 алкильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
1-6
1-3
1-4
2
2
2
3
2
2
2
2
5
3
2
1-6
“C алкил” означает алкильную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, например, если присутствуют на конце молекулы: C алкил, C алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил; трет-бутил, н-пентил, н-гексил, или например -CH-, -CH-CH-, -CH(CH)-, -CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, когда два фрагмента молекулы связаны с алкильной группой. Каждый атом водорода на атоме углерода C алкильной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
2-6
2
3
2
2
2
3
2
2-6
“C алкенил” означает алкенильную цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, например, если присутствуют на конце молекулы: -CH=CH, -CH=CH-CH, -CH-CH=CH, -CH=CH-CH-CH, -CH=CH-CH=CH, или например, -CH=CH-, когда два фрагмента в молекуле связаны посредством алкенильной группы. Каждый атом водорода на атоме углерода C алкенильной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
2-6
2
2
2
2
3
2-6
“C алкинил” означает алкинильную цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, например, если присутствуют на конце молекулы: -C≡CH, -CH-C≡CH, CH-CH-C≡CH, CH-C≡C-CH или например, -C≡C-, когда два фрагмента в молекуле связаны посредством алкинильной группы. Каждый атом водорода на атоме углерода C алкинильной группы может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе.
3-7
3-7
3-5
3-5
“C циклоалкил” или “Cциклоалкильное кольцо” означает циклическую алкильную цепь, содержащую 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Предпочтительно, циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклогептилу. Каждый атом водорода на атоме углерода циклоалкильной группе может быть заменен заместителем, как указано далее в настоящем документе. Термин “C циклоалкил” или “C циклоалкильное кольцо” определен соответственно.
“Галоген” означает фтор, хлор, бром или йод. Обычно предпочтительным является, когда галогеном является фтор или хлор.
2
“4-7-членный гетероциклил” или “4-7-членный гетероцикл” означает кольцо с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами, которое может содержать вплоть до максимального количества двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где, по меньшей мере, один из от одного до 4 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, включающей: серу (включая -S(O)-, -S(O)-), кислород и азот (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиридазол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Термин “5-6-членный гетероциклил” или “5-6-членный гетероцикл” определен соответственно.
“Насыщенный 4-7-членный гетероциклил” или “насыщенный 4-7-членный гетероцикл” означает полностью насыщенный “4-7-членный гетероциклил” или “4-7-членный гетероцикл”.
2
“5-членный ароматический гетероциклил” или “5-членный ароматический гетероцикл” означает гетероцикл, полученный из циклопентадиенила, где, по крайней мере, один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)-), кислорода и азота (включая =N(O)-). Примерами таких гетероциклов являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиридазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол.
2
"7-11-членный гетеробициклил" или "7-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую систему из двух колец с 7-11 атомами в кольце, где, по крайней мере, один кольцевой атом является общим для обоих колец, и которая может содержать, вплоть до максимального количества, двойные связи (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным) где, по крайней мере, от одного до 6 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 7-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 7-11-членный гетеробицикл также включает спиро структуры из двух колец, например, 1,4-диоса-8-азаспиро[4,5]декан 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил или 2,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ил, или соединенные мостиковой связью гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3,2,1]октан или 2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых один или несколько остатков, содержащихся в них, имеют значения, указанные ниже, со всеми комбинациями предпочтительных определений заместителей, и они являются предметом настоящего изобретения. В отношении всех предпочтительных соединений формулы (I), настоящее изобретение также включает все таутомерные и стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, заместители, указанные ниже, независимо друг от друга, имеют следующие значения. Следовательно, один или несколько из этих заместителей могут иметь предпочтительные или более предпочтительные значения, приведенные ниже.
1
3
1
3
1-4
1-4
1-4
Предпочтительно, R представляет собой незамещенный C алкил; или C алкил, замещенный одним или несколькими R, которые являются одинаковыми или различными. Более предпочтительно, R представляет собой C алкил, замещенный одним или двумя R.
1
3
Предпочтительно, R представляет собой H; или CH.
3
4
4
4a
1
1
3
4
4a
1
1
Предпочтительно, R представляет собой галоген, OR; C(O)N(RR); C(O)T; или T. Более предпочтительно, R представляет собой C(O)N(RR); C(O)T; или T.
4
4a
1
6
4
1-4
Предпочтительно, R, R независимо выбраны из группы, включающей H; T; и C алкил, необязательно замещенный OR. Более предпочтительно, R представляет собой изо-пропил, необязательно замещенный OH; или циклопропил.
1
1
Предпочтительно, T представляет собой морфолинил; пирролидинил; пиперидинил; тетрагидрофуранил; циклобутил; или циклопропил. Более предпочтительно, T представляет собой морфолинил; пирролидинил; тетрагидрофуранил; или циклопропил.
1
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
Предпочтительно, R представляет собой CHC(O)NHCH(CH); CHC(O)NHCH(CH)CHOH; CHC(O)NH(морфолин-4-ил); CHC(O)NH(циклопропил); или CHCH(морфолин-4-ил).
3
Предпочтительно, R представляет собой H; F; Cl; или CH;, более предпочтительно, R представляет собой H; или F; Еще, более предпочтительно, R представляет собой H.
11a
11b
11c
11d
11e
12
12
12
12a
12
12a
12
11a
11b
11c
11d
11e
2
2
1-6
3
2
2
2
2
3
3
Предпочтительно, группы R, R, R, R, R выбраны из группы, включающей H; галоген; CN; OR; C(O)R; C(O)N(RR); S(O)N(RR); S(O)R; или C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. Более предпочтительно, группы R, R, R, R, R выбраны из группы, включающей H; F; Cl; CN; OCH; OCHF; C(O)NH; SONH; CH; или CF.
11a
11b
Предпочтительно, R, R представляют собой, независимо, F; или Cl.
11a
11e
Предпочтительно, оба R и R представляют собой Cl.
Предпочтительные сочетания заместителей определяются формулой (Ia):
,
где R представляет собой H или F;
3
11c
X представляет собой N; или C(R);
11b
3
3
R представляет собой H; F; Cl; CH; CN; или OCH;
11c
12
12a
3
3
2
2
R представляет собой H; F; Cl; CH; CN; OCH; SONH; или C(O)N(RR);
11e
3
R представляет собой F; Cl; или CH;
1
12
12a
и где R, R, R имеют указанные выше значения;
11b
11c
при условии, что, по крайней мере, один или оба R, R представляют собой H.
1
2
4
5
Предпочтительно X, X, X, X являются иными, чем N.
Предпочтительно, R представляет собой H.
Соединения формулы (I), в которой некоторые или все из вышеуказанных групп имеют предпочтительные значения, также являются объектом настоящего изобретения.
Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, включающей:
2-(4-((4-((4-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(1-цианоэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-этил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
3,5-дифтор-N,N-диметил-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензамид;
4-(((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
4-(((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((4-сульфамоилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамид;
4-(((5-фтор-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
N,N-диметил-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((3-бром-2-фторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
1-морфолинo-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-4-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
4-(((5-фтор-2-((1-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
3,5-дифтор-4-(((5-фтор-2-((1-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
N-изопропил-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-циклобутил-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
1-(2,2-диметилморфолинo)-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
(R)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
1-(2,2-диметилморфолинo)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
(R)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(3-метилморфолинo)этанон;
(R)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
3,5-дифтор-4-(((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
изопропил 2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
N-изопропил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(трет-бутил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
(S)-1-(3-метилморфолинo)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
этил 2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат;
этил 2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат;
4
2
N-(2-хлор-6-фторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропил-N-метилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропил-N-метилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(пентан-3-ил)ацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропил-N-метилацетамид;
4
2
N-(3,6-дихлор-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
N-изопропил-2-(4-((4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-4-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
4
2
N-(6-хлор-2,3-дифторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-4-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)ацетамид;
4
2
5-хлор-N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(3-метилморфолинo)этанон;
2-(4-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамид;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((3,6-дихлор-2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((3,6-дихлор-2-фторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((3,6-дихлор-2-фторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((4-((6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
4
2
N-(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метил-N-(2,3,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(2-фторэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(2,2-дифторциклопропил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(2,2-дифторэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((6-хлор-2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-4,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
N-(тетрагидрофуран-3-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
4
2
5-хлор-N-(2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((5-метил-4-((2,3,5-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метил-N-(2,3,5-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(2,5-дифторбензил)-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
N-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
2-(((5-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид;
2-(((5-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
N-(цианометил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
1-(2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-он;
2
4
N-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3,5-дифтор-2-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
4
2
5-фтор-N-(2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
4
2
5-хлор-N-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дихлор-3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((3,6-дихлор-2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-((6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-фторэтил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)ацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
(S)-2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-((3,6-дихлор-2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2-хлор-4,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((3-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2,4-дифтор-3-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
4
2
5-хлор-N-(3-фтор-2-(трифторметил)бензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
(S)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-фторэтил)ацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)ацетамид;
2-(4-((4-((2-хлор-6-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-((1R,2S)-2-фторциклопропил)ацетамид;
(R)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-(((3,5-дифторпиридин-4-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(S)-2-(4-((4-(((3,5-дифторпиридин-4-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-(((3,5-дифторпиридин-4-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
4
2
N-((3,5-дифторпиридин-4-ил)метил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(1,1-дифторпропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-((4-((3-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-((4-((3-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2-фтор-6-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(S)-2-(4-((4-((2-фтор-6-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид; и
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид.
Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению, выбраны из группы, включающей:
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-хлор-4-((3,5-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
4
2
N-(3-бромбензил)-5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((5-бром-2-фторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
4
2
5-хлор-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
2-(4-((5-хлор-4-((3,5-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,3-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
4
2
5-хлор-N-(2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(3,5-дифторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
4
2
5-хлор-N-(2,3-дифторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
3-(((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензонитрил;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(пиперазин-1-ил)этанон;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(тетрагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5(3H)-ил)этанон;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3,5-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)этанон;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
трет-бутил 5-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат;
3-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
3-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,5-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
трет-бутил 4-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
1-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
2-(4-((5-фтор-4-((3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
1-(4-((5-хлор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
1-(4-((5-хлор-4-((3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
1-(4-((5-хлор-4-((2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
1-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
4
2
N-(5-бром-2-фторбензил)-5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)фенол;
трет-бутил 6-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)ацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
4
2
5-хлор-N-(2,5-дифторбензил)-N-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
этил 2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
3-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
4
2
5-хлор-N-(2-метоксибензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-цианобензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)1,1,2,2-d4-этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)1,1,2,2-d4-этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)1,1,2,2-d4-этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)1,1,2,2-d4-этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)1,1,2,2-d4-этанол;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этанон;
1-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)этанон;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-этилбензамид;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-(цианометил)бензамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
4-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((пиридин-2-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-(оксазол-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
3-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилпирролидин-2-он;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-((метилсульфонил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((пиридин-3-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
(R)-1-(4-((5-хлор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(4-((5-хлор-4-((2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;
4
2
5-хлор-N-((5-фторпиридин-3-ил)метил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-(((3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
4
2
5-хлор-N-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((5-бром-2,3-дифторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((5-бром-2,3-дифторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-((5-бром-2,3-дифторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((4-((5-бром-2,3-дифторбензил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фтор-6-(1H-пиразол-4-ил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-этокси-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-этокси-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-этокси-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
(S)-1-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пирролидин-3-карбонитрил;
(R)-1-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пирролидин-3-карбонитрил;
(S)-1-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид;
1-(2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)азетидин-3-карбонитрил;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
4
2
5-хлор-N-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2-хлор-5-(трифторметил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-хлор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метилбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропанамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-циано-3-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фторбензонитрил;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(гидроксиметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропанамид;
(S)-2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропанамид;
1-(4-((5-хлор-4-((2,5-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(дифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-этоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
N-циклобутил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2
4
5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
N-циклобутил-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
1-(3,3-диметилморфолинo)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
2
4
N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(2,6-дифтор-4-метоксибензил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-4-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-метил-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-изопропил-N-метил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(трет-бутил)-N-метил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-2-(трифторметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-изопропоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамид;
2
4
5-хлор-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((пиридин-3-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-хлор-4-((пиридин-2-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-хлор-4-(((5-фторпиридин-3-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2
4
5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,3-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2
4
5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,5-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(3,5-дифторбензил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-циклопропил-2-(4-((4-((3,5-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((3,5-дифтор-2-метоксибензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-циклопропил-2-(4-((4-((2,5-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(2,3-дифторбензил)-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3,5-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
4
2
N-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(3,5-дифторбензил)-5-метил-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-метил-N-(2,3,5-трифторбензил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-5-метил-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(2,5-дифторбензил)-5-метил-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3,5-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(N-метилсульфамоил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(N,N-диметилсульфамоил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(гидроксиметил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-этокси-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((4-(бензиламино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(цианометокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(цианометокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(цианометокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)фенокси)ацетонитрил;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(цианометокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)ацетамид;
4
2
5-хлор-N-(3-этокси-2,6-дифторбензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2-фторбензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(3-фторбензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-хлор-N-(1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2
4
5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
3,5-дифтор-4-(((5-метил-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
3,5-дифтор-4-(((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
4
2
N-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2
4
5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
3-(((5-хлор-2-((1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изобутилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
4
2
N-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-5-фтор-N-(1-(2-изопропоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-фтор-N-(1-(2-изопропоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонамидометил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)-N-метилметансульфонамид;
(R)-N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-морфолинo-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)-N-метилметансульфонамид;
N-(3-(((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-2-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((5-хлор-4-((3-фтор-2-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-(((2-гидроксипиридин-3-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
5-хлор-N-((2-фторпиридин-3-ил)метил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
4
2
5-хлор-N-(5-(дифторметокси)-2-фторбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((5-(дифторметокси)-2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-хлор-4-((5-(дифторметокси)-2-фторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
N-(3-(((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонамидометил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
N-(3-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензил)метансульфонамид;
4
2
N-(2,6-дифторбензил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2
4
5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
N-метил-2-(4-((5-метил-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N,N-диметил-2-(4-((5-метил-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-метил-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2-(4-((5-метил-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((4-((3-(дифторметокси)бензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изобутилацетамид;
N-(трет-бутил)-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-(1-(тетрагидрофуран-2-ил)этил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
N-((1,4-диоксан-2-ил)метил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-метил-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-метил-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(2-фтор-6-метилбензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
2
4
5-хлор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(3-((метилсульфонил)метил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((3-((метилсульфонил)метил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((3-((метилсульфонил)метил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
4
2
5-фтор-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
4
2
5-хлор-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-(4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
N-((1S,2R)-2-фторциклопропил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
2-(4-((5-фтор-4-((2,3,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид;
(R)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-(3,6-дихлор-2-фторбензил)-5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
1-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3,3-диметилморфолинo)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанон;
N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;
4
2
N-бензил-5-хлор-N-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-фтор-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,5,6-тетрафторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
N-(3,5-дифторбензил)-5-метил-N-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4-(((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метил-N-(3-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-хлор-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-хлор-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2,3,5-трифторбензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(3,5-дифторбензил)-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-хлор-N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид;
2-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид;
2-(((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
4
2
5-хлор-N-(2-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
5-хлор-N-(1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N-(2-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метил-N-(2-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((4-((3-бром-4-фторбензил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолинoэтанон;
2
4
N-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-(оксазол-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-N-(1-((5-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-фтор-N-(2-фтор-5-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-фтор-N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4
2
5-фтор-N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-((5-фтор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
2-(4-((5-фтор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонил)бензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид; и
(R)-2-(4-((4-((2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид.
В тех случаях, когда имеет место таутомерия, например кето-енольная таутомерия, соединений общей формулы (I), индивидуальные формы, например, кето и енольная формы, существуют отдельно и вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое относится к стереоизомерам, например энантиомерам, цис/транс изомерам, конформерам и тому подобное.
Меченные изотопом соединения ("изотопные производные") формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения. Методы изотопной маркировки известны в данной области техники. Предпочтительными изотопами являются изотопы элементов H, C, N, O и S.
При желании изомеры могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области, например с помощью жидкостной хроматографии. То же самое относится к энантиомерам с использованием, например, хиральных стационарных фаз. Кроме того, энантиомеры могут быть выделены путем преобразования их в диастереомеры, т.е. связывая с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, последующим разделением полученных диастереомеров и отщеплением вспомогательного остатка. В качестве альтернативы, любой энантиомер соединения формулы (I) может быть получен путем стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ.
Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморф, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с помощью ряда обычных аналитических методов, включая, но ими не ограничиваясь, дифракционную рентгенограмму (XRPD), инфракрасный (ИК) спектр, спектры комбинационного рассеяния, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ssNMR).
Если соединения в соответствии с формулой (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их фармацевтически используемые соли. Таким образом, соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, могут быть использованы в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных групп, то есть группы, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и могут быть использованы в соответствии с изобретением в виде своих аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Если соединения формулы (I) содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли в соответствии с формулой (I) могут быть получены обычными методами, которые известны специалистам в данной области техники, как, например, путем их контактирования с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем веществе, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы (I), которые, вследствие низкой физиологической совместимости, не являются непосредственно пригодными для использования в фармацевтических препаратах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений в химических реакциях или при получении фармацевтически приемлемых солей.
По всему изобретению термин "фармацевтически приемлемый" означает, что соответствующее соединение, носитель или молекула является подходящим для введения человеку. Предпочтительно, этот термин означает одобрение органом регулирования, таким как, например, EMEA (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным органом регулирования для применения на животных, предпочтительно, на человеке.
Кроме того, настоящее изобретение включает все сольваты соединений в соответствии с изобретением.
В соответствии с настоящим изобретением "JAK" включает всех членов семейства JAK (например, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2).
В соответствии с настоящим изобретением выражение "JAK1" или "киназа JAK1" означает "Янус-киназу 1". Человеческий ген, кодирующий JAK1, расположен на хромосоме lp31,3.
В соответствии с настоящим изобретением выражение "JAK2" или "киназа JAK2" означает "Янус-киназу 2". Человеческий ген, кодирующий JAK2, находится на хромосоме 9p24.
В соответствии с настоящим изобретением выражение "JAK3" или "киназа JAK3" означает "Янус-киназу 3". Ген, кодирующий JAK3, расположен на хромосоме человека 19P 13,1, и, в основном, в гемопоэтических клетках.
В соответствии с настоящим изобретением выражение "TYK2" или "киназа TYK2" означает "белок-тирозинкиназу 2". Гены JAK3 и TYK2 сгруппированы в кластеры в хромосоме 19p13,1 и 19p13,2 соответственно.
Как показано в примерах, соединения по настоящему изобретению были исследованы на предмет их селективности в отношении киназ TYK2 над JAK2. Как показано, все исследуемые соединения связываются с TYK2 более избирательно, чем, JAK2 (см таблицу 13 ниже).
Следовательно, соединения по настоящему изобретению, как указано выше, как полагают, могут применяться для профилактики или лечения заболеваний и расстройств, связанных с TYK2, например иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических заболеваний, отторжения трансплантата или заболевания “трансплантат-против-хозяина”.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами TYK2.
Соединения по настоящему изобретению могут быть дополнительно охарактеризованы с помощью определения того, оказывают ли они воздействие на TYK2, например, на его киназную активность (Fridman et al 2010. J. Immunology 2010 184(9):5298-307).
Для оценки ингибирующей активности низкомолекулярных лекарственных средств, направленных на TYK2-зависимую сигнальную трансдукцию, был описан клеточный анализ (Bacon et al 1995. PNAS 92, 7307-7311; WO 2009155551).
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно, в сочетании с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
"Фармацевтическая композиция" означает один или несколько активных ингредиентов и один или несколько инертных ингредиентов, которые образуют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получают сочетанием, комплексообразованием или агрегацией любых двух или более ингредиентов, или диссоциацией одного или нескольких ингредиентов, или посредством других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин "носитель" означает разбавитель, адъювант, эксципиент или наполнитель, с которым вводят лекарственное средство. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, в том числе получаемые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но ими не ограничиваясь, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Вода является предпочтительным носителем, когда фармацевтическую композицию вводят перорально. Физиологический раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными носителями, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина, предпочтительно, используют в качестве жидких носителей для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция, при желании, может также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН буферные агенты. Эти композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Композиция может быть получена в виде суппозитория с традиционными связующими и носителями, такими как триглицериды. Пероральные препараты могут включать стандартные носители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния и т.п. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в "Remington Pharmaceutical Sciences" под редакцией EW Martin. Такие композиции будут содержать терапевтически эффективное количество терапевтического средства, предпочтительно, в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя, с тем, чтобы обеспечить форму для соответствующего введения пациенту. Препарат должен соответствовать способу введения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать одно или несколько дополнительных соединений в качестве активных ингредиентов, таких как одно или несколько соединений формулы (I), не являющихся основным соединением в композиции, или другие ингибиторы JAK. Дополнительными биологически активными соединениями могут быть стероиды, антагонисты лейкотриена, циклоспорин или рапамицин.
Соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль(и) и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) могут быть введены вместе или по отдельности, и при введении по отдельности они могут вводиться отдельно или последовательно в любом порядке. При сочетании в одной и той же композиции следует иметь в виду, что два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и другими компонентами препарата. При получении по отдельности они могут быть представлены в любой удобной композиции, обычно способом, который используют для таких соединений в данной области техники.
Кроме того, в объем настоящего изобретения включено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которую вводят в сочетании с другим лекарственным средством или фармацевтически активным агентом, и/или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая дополнительно содержит такое лекарственное средство или фармацевтически активный агент.
В этом контексте термин "лекарственное средство или его фармацевтически активный агент" включает лекарственное средство или фармацевтический агент, который вызывает биологическую или лечебную реакцию ткани, системы, животного или человека, к которой стремиться, например, исследователь или клиницист.
"Комбинированный" или "в сочетании" или "сочетание" следует понимать как функциональное совместное введение, в котором некоторые или все соединения могут быть введены отдельно, в различных композициях, различными способами введения (например, подкожным, внутривенным или пероральным) и в различные моменты времени введения. Отдельные соединения таких сочетаний можно вводить либо последовательно, в отдельных фармацевтических композициях, а также одновременно в комбинированных фармацевтических композиций.
Например, при терапии ревматоидного артрита, предусмотрено сочетание с другими химиотерапевтическими агентами или антителами. Подходящие примеры фармацевтически активных агентов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению и их солями для терапии ревматоидного артрита, включают: иммуносупрессанты, такие как амтолметин гуацил, мизорибин и римексолон; анти-TNFα агенты, такие как этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра, абатацепт, ритуксимаб; ингибиторы тирозинкиназы, такие как лефлуномид; антагонисты калликреина, такие как субреум; агонисты интерлейкина 11, такие как опрелвекин; агонисты интерферон бета 1; агонисты гиалуроновой кислоты, такие как NRD-101 (Aventis); антагонисты рецепторов интерлейкина-1, такие как анакинра; антагонисты CD8, такие как гидрохлорид амиприлозы; антагонисты белка-предшественника бета-амилоида, такие как реумакон; ингибиторы матричной металлопротеазы, таких как ципемастат и другие противоревматоидные средства, модифицирующие заболевание (DMARD), такие как метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин А, гидроксихлорохин, ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия и пеницилламин.
Дополнительные комбинированные методы лечения описаны в WO-A 2007/107318, включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Соответственно, отдельные соединения таких сочетаний могут быть введены либо последовательно в виде отдельных фармацевтических композиций, а также в виде комбинированных фармацевтических композиций одновременно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (назальная или трансбуккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от свойств активного ингредиента. Они могут быть удобно представлены в единичной лекарственной форме и получены любым из способов, хорошо известных в области фармации.
При практическом использовании соединения формулы (I) могут быть объединены в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических препаратов. Носитель также может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций для пероральной лекарственной формы может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное, в случае пероральных твердых препаратов, таких как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются предпочтительными по сравнению с жидкими препаратами.
Ввиду простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную лекарственную форму, в которой, как понятно, используют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты оболочкой стандартными водными или неводными методами. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1 процента активного соединения. Процентное содержание активного соединения в таких композициях может, конечно, изменяться, и может обычно составлять от около 2 процентов до около 60 процентов от массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически применимых композициях является таким, при котором будут получены эффективные дозы. Активные соединения могут быть введены интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как дикальцийфосфат; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к веществам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп или эликсир могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как ароматические вещества с ароматом вишни или апельсина.
Соединения формулы (I) могут также быть введены парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть получены в воде, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При хранении и использовании в обычных условиях, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные дисперсии и растворы или стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла.
Любой способ введения может быть использован для обеспечения млекопитающего, в частности человека, эффективной дозой соединения по настоящему изобретению. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и тому подобные способы введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное. Предпочтительно, соединения формулы (I) вводят перорально.
Эффективная доза активного ингредиента изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Такая доза может быть легко определена специалистом в данной области.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, как правило, зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и вес животного, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, свойства препарата и способ введения. Тем не менее, эффективное количество соединения формулы (I) для лечения воспалительного заболевания, например, ревматоидного артрита (РА); обычно, будет находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день, и, более типично, в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое суточное количество, обычно, может составлять от 70 до 700 мг, и это количество может быть введено однократной дозой в день или, более типично, субдозами в количестве (например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так, чтобы суммарная суточная доза была аналогичной. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или его метаболита может быть определено как часть эффективного количества соединения формулы (I) per se. Предполагается, что аналогичные дозы будут соответствующими для лечения других описанных выше состояний.
Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" обозначает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или лечебный ответ ткани, системы, животного или человека, к которому стремиться, например, исследователь или клиницист.
Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получает такое количество, приводит к улучшению лечения, исцелению, профилактике или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или к снижению темпов развития заболевания или расстройства. Этот термин также включает, в пределах своего объема, количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, указанного выше.
Предпочтительным аспектом настоящего изобретения является соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с TYK2, указанного выше.
В контексте настоящего изобретения, заболевание или расстройство, связанное с TYK2, определяется как заболевание или расстройство, в которое вовлечен TYK2.
В предпочтительном варианте осуществления заболевание или расстройство, связано с TYK2, является иммунологическим, воспалительным, аутоиммунным или аллергическим расстройством или заболеванием отторжения трансплантата, или заболеванием трансплантат-против-хозяина.
Соответственно, еще одним аспектом настоящего изобретения является собой соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению для использования в способе лечения или профилактики иммунологического, воспалительного, аутоиммунного или аллергического расстройства, или заболевания или отторжения трансплантата, или заболевания “трансплантат-против-хозяина”.
Воспаление тканей и органов охватывает широкий диапазон расстройств и заболеваний, и в некоторых случаях является результатом активации цитокинового семейства рецепторов. Примеры воспалительных расстройств, связанных с активацией TYK2, включают, но ими не ограничиваются, воспаление кожи вследствие радиоактивного облучения, астму, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
В предпочтительном варианте осуществления воспалительным заболеванием является заболевание глаз.
Синдром сухого глаза (DES, также известный как сухой кератоконъюнктивит) является одной из самых распространенных проблем, которую лечат врачи-офтальмологи. Иногда DES называют слезный дисфункциональный синдром (Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394). DES поражает до 10% населения в возрасте от 20 до 45 лет, и со временем этот процента увеличивается. Хотя доступно большое разнообразие синтетических продуктов для лечения глаз, эти продукты обеспечивают только кратковременное облегчение симптомов. По существу, имеется потребность в агентах, композициях и терапевтических методах для лечения “сухого глаза”.
Используемый в настоящем документе термин "болезнь сухого глаза" включает болезненные состояния, представленные в недавнем официальном докладе Dry Eye Workshop (DEWS), в котором болезнь сухого глаза определена как «многофакторное заболевание слезной пленки и глазной поверхности, что приводит к симптомам дискомфорта, нарушению зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением поверхности глаза. Оно сопровождается увеличением осмоляльности слезной пленки и воспалением глазной поверхности". Lemp, 2007. "The Definition и Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition и Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92). Сухость глаз иногда называют сухим кератоконъюнктивитом. В некоторых вариантах осуществления, лечение болезни сухого глаза включает облегчение конкретного симптома болезни сухого глаза, такого как дискомфорт глаз, нарушение зрения, нестабильность слезной пленки, гиперосмолярность слезной пленки и воспаление глазной поверхности.
Увеит является наиболее распространенной формой внутриглазного воспаления, и он остается значимой причиной потери зрения. В существующих методах лечения увеита используют общеукрепляющие препараты, которые имеют серьезные побочные эффекты и являются в целом иммуносупрессивными. Клинически, хронические прогрессивные или рецидивирующие формы неинфекционного увеита лечат кортикостероидами для местного и/или системного применения. Кроме того, используют макролиды, такие как циклоспорин и рапамицин, а в некоторых случаях цитотоксические агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил, и антиметаболиты, такие как азатиоприн, метотрексат и лефлуномид (Srivastava et al, 2010. Uveitis: Mechanisms и recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi: 10.1016/j.cca.2010.04.017).
Другие глазные болезни, комбинированные методы лечения и способы введения описаны, например, в WO-A 2010/039939, который включен в настоящее описание посредством ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением аутоиммунное заболевание представляет собой заболевание, которое, по меньшей мере, частично вызвано иммунной реакцией организма против собственных компонентов, например белков, липидов или ДНК. Примерами органоспецифических аутоиммунных расстройств являются инсулинозависимый диабет (тип I), который оказывает влияние на поджелудочную железу, тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, которые оказывают влияние на щитовидную железу, злокачественная анемия, которая оказывают влияние на желудок, болезнь Кушинга и Аддисона, которые оказывают влияние на надпочечники, хронический активный гепатит, который оказывает влияние на печень; синдром поликистоза яичников (PCOS), целиакия, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (IBD) и анкилозирующий спондилит. Примерами неорганспецифических аутоиммунных заболеваний являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка и миастения.
Диабет по типу I является результатом селективного поражения секретирующих инсулин бета-клеток островков Лангерганса аутореактивными Т-клетками.
В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), воспалительного заболевания кишечника (IBD; болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаза, системной красной волчанки (SLE) и рассеянного склероза (MS).
Ревматоидный артрит (RA) является хроническим прогрессирующим ослабляющим воспалительным заболеванием, которое поражает примерно 1% населения земного шара. RA является симметричным полисуставным артритом, который поражает в первую очередь мелкие суставы рук и ног. При воспалении в синовиальной оболочке, суставной выстилке, агрессивный передний край тканей, называемый паннус, вторгается и разрушает локальные структуры суставов (Firestein 2003, Nature 423:356-361)
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) характеризуется хроническим рецидивирующим воспалением кишечника. IBD подразделяется на фенотипы: болезнь Крона и язвенный колит. Болезнь Крона наиболее часто поражает подвздошную кишку и толстую кишку, носит трансмуральный и прерывистый характер. В отличие от этого, при язвенном колите, воспаление непрерывно и ограничено слоями слизистой оболочки прямой и толстой кишки. Примерно в 10% случаев, возникающих в прямой и толстой кишке, точная классификация болезни Крона или неспецифического язвенного колита не может быть установлена и обозначается как "недифференцированный колит". Оба заболевания включают внекишечное воспаление кожи, глаз или суставов. Нейтрофил-индуцированные травмы можно предотвратить применением ингибиторов миграции нейтрофилов (Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9).
Псориаз является хроническим воспалительным дерматозом, который поражает приблизительно 2% населения. Он характеризуется красными чешуйчатыми пятнами на коже, которые, обычно, возникают на волосистой части головы, локтях и коленях, и может быть связан с тяжелой формой артрита. Поражения вызываются аномальной пролиферации кератиноцитов и инфильтрацией воспалительных клеток в дерму и эпидермис (Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912).
Системная красная волчанка (SLE) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, вызванное Т-клетка-опосредованной B-клеточной активацией, приводящей к гломерулонефриту и почечной недостаточности. Для человека, страдающего SLE, на ранних стадиях характерен рост персистирующих аутореактивных клеток памяти CD4+ (D'Cruz et al, 2007, Lancet 369(9561):587-596).
Рассеянный склероз (MS) представляет собой воспалительное и демиелизирующее неврологическое заболевание. Его рассматривали в качестве аутоиммунного расстройства, опосредованного CD4+ T-клетками-помощниками типа 1, но недавние исследования показали роль и других иммунных клеток (Hemmer et al, 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).
Отторжение трансплантата (отторжение аллотрансплантата) включает, без ограничения, острое и хроническое отторжение трансплантата после, например, трансплантации почек, сердца, печени, легких, костного мозга, кожи и роговицы. Известно, что Т-клетки играют центральную роль в специфической иммунной реакции отторжения аллотрансплантата. Гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата могут быть подвергнуты лечению. Гиперострое отторжение происходит в течение нескольких минут после трансплантации. Острое отторжение, как правило, происходит в течение шести-двенадцати месяцев после пересадки. Гиперострое и острое отторжения, обычно, являются обратимыми при лечении иммунодепрессантами. Хроническое отторжение, характеризуемое постепенной потерей функции организма, является постоянной проблемой для реципиентов, потому что оно может возникнуть в любое время после трансплантации.
“Трансплантат против хозяина” (GVDH) является основным осложнением при аллогенной трансплантации костного мозга (BMT). GVDH вызывается Т-клетками донора, которые распознают и реагируют на различия реципиента в системе комплекса гистосовместимости, приводя к значительной заболеваемости и смертности.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, связанных с TYK2.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения или предотвращения иммунологического, воспалительного, аутоиммунного или аллергического расстройства или заболевания, или отторжения трансплантата или реакции “трансплантат против хозяина”.
В контексте этих применений по изобретению заболевания и расстройства, связанные с TYK2, определены так, как описано выше.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения, контролирования, задержки или профилактики одного или нескольких состояний у пациента-млекопитающего, выбранных из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с TYK2, где способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В контексте этих методов по изобретению, заболевания и расстройства, связанные с TYK2, имеют указанные выше значения.
Используемый в настоящем описании термин "лечение" или "обработка" относится ко всем процессам, при которых может быть замедление, прерывание, задержка или прекращение развития заболевания, но он не обязательно означает полное устранение всех симптомов.
Иллюстративные способы получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Ясно, что практикующий специалист в этой области сможет сочетать или корректировать такие способы, особенно в сочетании с введением активирующих или защитных химических групп.
Соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III). Необязательно, может был использован растворитель, в частности, протонный или полярный апротонный растворитель, такой как спирты, диоксан, ДМФА или ТГФ. Необязательно, способ осуществляют в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как сульфоновая кислота или гидрохлорид. С другой стороны, способ может быть осуществлен в присутствии органического или неорганического основания, такого как амин, карбонат металла, гидрокарбонат металла или гидроксид металла, где металл часто представляет собой щелочноземельный металл, такой как натрий, калий или цезий. Специалистам в данной области техники известны многие амины, включая триэтиламин, DIPEA, DBU и DMAP. Реакции проводили при температуре от -78 до 200°С. Для получения температур, превышающих комнатную температуру, нагрев может быть выполнен обычными средствами или с использованием микроволнового облучения. Возможно, удаляемая группа хлорида в (II) может быть заменена другой удаляемой группой, известной специалистам в данной области, такой как другой галоген и сульфид или сульфон.
В одном варианте осуществления, соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, диоксан или ТГФ, при необходимости, в присутствии сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота; при температуре между -20 и 100°С. Предпочтительный вариант осуществления изобретения описывается способом А.
Альтернативно, соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V). Необязательно, был использован растворитель, в частности протонный или полярный апротонный растворитель, такой как спирт, диоксан, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил или ДМСО. Необязательно, способ осуществляли в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как сульфоновая кислота или соляная кислота. Альтернативно, реакции проводили в присутствии основания, такого как карбонат металла или алкоксид металла, вместе с палладиевым катализатором и, необязательно, фосфиновым лигандом. Реакции проводили при температуре в интервале между 20 и 200°С. При температурах, превышающих комнатную температуру, нагрев может быть осуществлен с помощью обычных средств или с использованием микроволнового облучения. Предположительно, удаляемая группа хлорида в (IV) может быть заменена на другую удаляемую группу, известную специалистам в данной области, такую как другой галоген, трифлат, сульфид или сульфон.
2
3
3
4
В одном таком варианте осуществления, соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) или в этаноле, IP-А, бутаноле, диоксане, или в ТГФ; в присутствии толуолсульфоновой кислоты или соляной кислоты, которая может быть взята в каталитическом или стехиометрическом количествах; при температуре в пределах от 80 до 160°С. В другом таком варианте осуществления, соединения формулы I получают путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы V или в ацетонитриле, ДМФ, диоксане, или в ТГФ; в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла или алкоксид щелочного металла; в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, Pddba, Pd(Ph); необязательно, в присутствии фосфинового лиганда, такого как Xantphos или BINAP; при температуре между 80 и 160°С. Предпочтительный вариант осуществления изобретения описывается способом B. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения описывается способом C.
Примеры
Методы анализа
ЯМР спектр получали на приборе Brucker dpx400. ЖХ-МС (способы A, B, G и H) осуществляли на аппарате Agilent 1100. Используемыми растворителями являлись вода и ацетонитрил или метанол (0,1% муравьиная кислота - низкий pH, 0,1% аммоний - высокий pH) с инъекцией раствора объемом в 3 мкл. Длины волн были 254 и 210 нм. Методы ЖХ-МС C, D, E, F осуществляли на аппарате Waters uPLC-SQD. Фотодиодный массив обнаружения был между 210 и 400 нм.
Метод A
Колонка: Waters Novapak C18, 3,9×150 мм, 4 мкм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Вода содержит 0,07% ТФУ.
Таблица 1
Время (мин)
Метанол (%)
Вода (%)
0
20,0
80,0
5
20,0
80,0
8
65,0
35,0
10
95,0
5,0
14
95,0
5,0
17
95,0
5,0
Метод B
Колонка: Phenomenex Gemini-C18, 4,6×150 мм, 5 мкм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Растворители содержат 0,1% муравьиной кислоты.
Таблица 2
Время (мин)
Вода (%)
ACN (%)
0,00
95,0
5,0
11,00
5,0
95,0
13,00
5,0
95,0
13,01
95,0
5,0
16,00
95,0
5,0
Метод C
Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1×30 мм, 1,7 мкм.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Растворители содержат 0,1% аммиака.
Таблица 3
Время (мин)
Вода (%)
ACN (%)
0,00
95,0
5,0
0,20
95,0
5,0
1,00
5,0
95,0
1,50
5,0
95,0
1,70
95,0
5,0
2,70
95,0
5,0
3,00
95,0
5,0
Метод D
Как в методе C, за исключением того, что растворители содержат 0,1% муравьиной кислоты.
Метод E
Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Растворители содержат 0,1% аммиака.
Таблица 4
Время (мин)
Вода (%)
ACN (%)
0,00
95,0
5,0
0,20
95,0
5,0
4,20
5,0
95,0
4,70
5,0
95,0
4,75
95,0
5,0
6,00
95,0
5,0
Метод F
Как в методе E, за исключением того, что растворители содержат 0,1% муравьиной кислоты.
Метод G
Колонка: Waters Novapak C18, 3,9×150 мм, 4 мкм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Вода содержит 0,07% ТФУ.
Таблица 5
Время (мин)
MeOH (%)
Вода (%)
0
5
95
2
5
95
5
12
88
6
40
60
7
95
5
10
95
5
12
60
40
13
5
95
Метод H
Колонка: Phenomenex Gemini-NX C18, 3,0×30 мм, 3 мкм.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Растворители содержат 0,1% муравьиной кислоты.
Таблица 6
Время (мин)
Вода (%)
ACN (%)
0,00
95,0
5,0
3,00
5,0
95,0
4,50
5,0
95,0
4,60
95,0
5,0
6,00
95,0
5,0
Таблица 7Аббревиатуры
ACN
Ацетонитрил
Ar
Арил
водн.
Водный
BINAP
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Boc
Трет-Бутоксикарбонил
Bu
Бутил
BuLi
Бутиллитий
Конц.
Концентрированный
dba
Дибензилиден ацетон
DBU
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
DCM
Дихлорметан
DIPEA
Диизопропилэтиламин
DMAP
4-Диметиламинопиридин
ДМФ
N,N-Диметилформамид
ДМСО
N,N-диметилсульфоксид
DP
Drug pulldown
EDTA
Этилендиаминтетрауксусная кислота
ES<sup>+</sup>
Электрораспылительная
положительная ионизация
Et
Этил
Эфир
Диэтиловый эфир
экв.
Эквивалент
ч
час
HATU
2-(1H-7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий
HOBt
1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
IC<sub>50</sub>
50%-ная ингибирующая концентрация
IPA
Изопропиловый спирт
изоPr
Изопропил
ЖХ-МС
Жидкостная хроматография - масс спектроскопия
Me
Метил
Мезил
Метансульфонил хлорид
мин
Минуты
моль%
Мольный процент
m/z
Соотношение массы и заряда
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс
PBS
Фосфатно-солевой буфер
Петролейный эфир
Петролейный эфир 40-60
Ph
Фенил
преп.
Препаративная
rpm
Число оборотов в минуту
кт
Комнатная температура
RT
Время удерживания
насыщ.
Насыщенный
трет
Третичный
ТФУ
Триторуксусная кислота
TFFH
Тетраметилфторфорамидиний гексафторфосфат
ТГФ
Тетрагидрофуран
ТСХ
Тонкослойная хроматография
Ts
Толуолсульфонил
UPLC
Ультра-высокоэффективная жидкостная хроматография
Xantphos
4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
1
Способы A-L описывают, как были синтезированы иллюстративные соединения формулы (I), и выступают в качестве общих способов, в соответствии с которыми были синтезированы все соединения, описанные в примерах. Специалисту в данной области техники будет понятно, что каждое соединение, описанное в примерах, может быть синтезировано сочетанием этих способов в одном или нескольких направлениях. Соединения формулы (I) получали взаимодействием промежуточных соединений (II) с аминами формулы (III) способом А, в частности, когда в промежуточных соединениях II-1 и II-2 предусмотрены необходимые R и R. Другие соединения формулы (I) получали взаимодействием промежуточных соединений формулы (IV) с производными аминопиразола формулы (V) или способом B или C.
Промежуточные соединения формулы (II) получали способом D. Производные амина формулы (III) были или коммерчески приобретены или получены способом E. Промежуточные соединения формулы (IV) получали способами F1-F3. Соединения аминопиразола формулы (V) были либо коммерчески доступны, либо получены способами G1-G3. Бромиды формулы (VI) были или коммерчески доступны, или получены способом H.
Сами соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для синтеза других примеров формулы (I).
Способ A: Синтез по примеру I-1
2-(4-((4-((4-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-
Изопропилацетамид I-1
2
3
2
4
+
Раствор 2-(4-(4-хлорпиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида (120 мг, 0,41 ммоль) (II-1, полученный по способу D), 4-(аминометил)-3,5-дифторбензонитрила (68 мг, 0,41 ммоль) (III-1, полученный по способу E) и TsOH (56 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при температуре 160°C в течение 2 час, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали NaCO(водн.), сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и очищали путем преп. ТСХ (5-10% об./об. MeOH/DCM) с получением 2-(4-((4-((4-циано-2,6-дифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида I-1 (50 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (способ A), RT=8,02 мин. (ES) 427.
Способ B: Синтез по примеру I-2
2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота I-2
+
Раствор 2-хлор-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-4-амина IV-1 (0,5 г, 1,8 ммоль, полученный по способу F1), дигидрохлорид 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,45 г, 2 ммоль) и TsOH (0,38 г, 2 ммоль) в безводном диоксане перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и переводили во взвесь в воде. Образовавшийся осадок фильтровали и очищали с использованием обращенно-фазовой колоночной хроматографии с получением 2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты I-2 (0,3 г, 0,8 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (способ D), RT=0,75 мин. (ES) 379.
Способ C: Синтез по примеру I-3
(S)-2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид I-3
2
3
2
4
3
+
Смесь 2-хлор-N-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4-амина (120 мг, 0,41 ммоль), (S)-2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида V-1 (110 мг, 0,54 ммоль, полученный по способу G1), Xantphos (47 мг, 0,08 ммоль), Pddba (37 мг, 0,04 ммоль) и карбоната цезия (333 мг, 1,02 ммоль) в диоксане (40 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водным раствором карбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии (0-10% об./об. [10% NH в MeOH]/DCM) с получением (S)-2-(4-((4-((2,6-дихлорбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида I-3 (60 мг, 25%). ЖХ-МС (способ A), RT=8,32 мин. (ES) 450.
Способ D: Синтез промежуточных соединений формулы (II)
Стадия (i) 2-(метилтио)пиримидин-4-ол
Смесь метил йодида (66 г, 0,47 моль) и 2-меркаптопиримидин-4-ола (50 г, 0,39 моль) в воде (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час, затем добавляли уксусную кислоту для подкисления реакционной смеси. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-(метилтио)пиримидин-4-ола (40 г, 72%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия (ii) 2-(4-(4-гидроксипиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид
Смесь 2-(метилтио)пиримидин-4-ола (8,0 г, 56 ммоль), 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида V-3 (10,3 г, 56,5 ммоль, полученный по способу G2) и триэтиламина (11,4 г, 110 ммоль) в диглиме (100 мл) нагревали при температуре 160°C в течение 24 час, затем концентрировали в вакууме. Остаток переводили во взвесь в воде, и твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили с получением первой партии 2-(4-(4-гидроксипиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида. Фильтрат доводили до pH 7, затем экстрагировали н-бутанолом и концентрировали в вакууме. Остаток промывали этилацетатом и сушили с получением второй партии (общий выход 10 г, 64%).
Стадия (iii) 2-(4-(4-хлорпиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид II-1
3
+
К смеси 2-(4-(4-гидроксипиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида (6,0 г, 22 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли 4M HCl в диоксане (12 мл, 48 ммоль), затем POCl (10 г). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 час, затем концентрировали в вакууме. Остаток переводили во взвесь в воде и доводили до pH 9 с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия. Оставшееся твердое вещество собирали путем фильтрации и очищали путем колоночной хроматографии (50% об./об. DCM/этилацетат) с получением 2-(4-(4-хлорпиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида II-1 (2,30 г, 36%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (способ A), RT=8,28 мин. (ES) 295.
Этим способом были синтезированы два промежуточных соединения, как показано в таблице 8.
Таблица 8Промежуточные соединения формулы (II) были получены способом D
II-1
<img file="00000008.jpg" he="34" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
II-2
<img file="00000009.jpg" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Способ E: Синтез производных метиламина формулы (III)
Стадия (i) 3,5-дифтор-4-формилбензонитрил
н-BuLi (2,5 M, 4,4 мл) добавляли к перемешиваемому раствору DIPEA (1,1, 11 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при температуре -78°C в атмосфере азота, затем нагревали до температуры 0°C и перемешивали в течение 1 час. Раствор охлаждали до температуры -78°C и добавляли 3,5-дифторбензонитрил (1,39 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 час затем добавляли ДМФ (877 мг, 12 ммоль), и реакцию продолжали в течение дополнительных 0,5 час, затем добавляли 10%-ный об./об. водный раствор уксусной кислоты (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме с получением 3,5-дифтор-4-формилбензонитрила (1,29 г, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия (ii) 3,5-дифтор-4-((гидроксиимино)метил)бензонитрил
Смесь 3,5-дифтор-4-формилбензонитрила (500 мг, 3,0 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (207 мг, 3,0 ммоль) и ацетата калия (586 мг, 6,0 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали при температуре 60°C в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии (элюент: DCM) с получением 3,5-дифтор-4-((гидроксиимино)метил)бензонитрила (130 мг, 0,7 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия (iii) 4-(аминометил)-3,5-дифторбензонитрил
2
4
Избыток цинкового порошка добавляли к перемешиваемой смеси 3,5-дифтор-4-((гидроксиимино)метил)бензонитрила (130 мг, 0,7 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл), затем нагревали при температуре 60°C в течение 2 час. Смесь подщелачивали путем добавления водного аммиака и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением 4-(аминометил)-3,5-дифторбензонитрила (100 мг, 0,6 ммоль) в виде бесцветного масла.
Этим способом были синтезированы промежуточные соединения формулы (III), как показано в таблице 9.
Таблица 9Промежуточные соединения формулы (III) были получены способом E
III-1
<img file="00000011.jpg" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-2
<img file="00000012.jpg" he="17" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-3
<img file="00000013.jpg" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-4
<img file="00000014.jpg" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-5
<img file="00000015.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-6
<img file="00000016.jpg" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-7
<img file="00000017.jpg" he="17" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
III-8
<img file="00000018.jpg" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Способ F1: Синтез промежуточных соединений формулы (IV) исходя из соединений формулы (III)
2-хлор-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-4-амин IV-1
+
2,4,6-трифторбензиламин (5 г, 31 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 2,4-дихлорпиримидина (4,6 г, 31 ммоль) и DIPEA (5,4 мл, 62 ммоль) в IPA (100 мл) при температуре 0°C, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром с получением первой партии 2-хлор-N-(2,4,6-трифторбензил)пиримидин-4-амина IV-1. Фильтрат концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (0-30% об./об. этилацетат/петролейный эфир) с получением второй партии (общий выход 5,3 г, 62%). ЖХ-МС (способ F), RT=2,27 мин. (ES) 274.
Этим способом получали все требуемые промежуточные соединения формулы IV, за исключением IV-2 и IV-3, которые были получены способами F2 и F3, соответственно.
Способ F2: Синтез промежуточных соединений формулы IV исходя из соединений формулы VI
2-хлор-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)-5-метилпиримидин-4-амин
2
3
+
2-(Бромметил)-1-метокси-4-(метилсульфонил)бензол VI-1 (1 г, 3,6 ммоль, полученный по способу H) добавляли к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (1 г, 6,9 ммоль) и KCO(1 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и нагревали в течение ночи при температуре 100°C. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-хлор-N-(2-метокси-5-(метилсульфонил)бензил)-5-метилпиримидин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (способ C) RT=0,93 мин (ES) 342.
Способ F3: Синтез промежуточного соединения IV-3
4-(((2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)-3,5-дифторбензолсульфонамид III-9
+
Раствор 2-хлор-N-(2,6-дифторбензил)-5-метилпиримидин-4-амина (393 мг, 1,5 ммоль, полученный по способу F1) в хлорсульфоновой кислоте (2 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 5 час, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и перемешивали с аммиаком (28% водный, 5 мл) при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали путем обращенно-фазовой колоночной хроматографии (ацетонитрил/вода, высокий pH) с получением 4-(((2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)-3,5-дифторбензолсульфонамида IV-3 в виде смолы бледно-розового цвета (43 мг, 8,5%). ЖХ-МС (способ C) RT=3,0 мин (ES) 349.
Способ G1: Синтез аминопиразольных промежуточных соединений формулы (V)
Стадия (i) (S)-2-хлор-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид
o
2
4
К перемешиваемому раствору (S)-2-аминопропан-1-ола (10 г, 0,13 моль) в воде при температуре 0C добавляли одновременно раствор хлорацетил хлорида (18 г, 0,16 моль) в дихлорметане (50 мл) и 1,6M водный раствор гидроксида натрия (100 мл), по каплям в течение 1 часа. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении, затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали с получением (S)-2-хлор-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида (16,2 г, 83%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия (ii) (S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
o
2-Хлор-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид (700 мг, 4,64 ммоль), йодид калия (960 мг, 5,8 ммоль) и карбонат цезия (1,9 г, 5,8 ммоль) добавляли к раствору 4-нитроoпиразола (436 мг, 3,86 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), затем смесь нагревали при температуре 160C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь объединяли со смесями из других идентичных 13 реакций, разбавляли водой, затем экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии (3% об./об. MeOH/DCM) с получением (S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (7,9 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия (iii) (S)-2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид V-1
1
6
Смесь N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (4 г, 17,5 ммоль) и 10% Pd/C (500 мг) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Pd/C удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (S)-2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида V-1 (3,5 г, 100%) в виде твердого вещества серого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,76 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,35-3,30 (м, 1H), 3,27-3,19 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Способ G2: Синтез аминопиразольных промежуточных соединений формулы V
Стадия (i) 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Раствор гидроксида калия (32,7 г, 0,58 моль) в воде (100 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 4-нитро-1H-пиразола (30 г, 0,27 моль) в ацетоне (500 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин в раствор добавляли 2-бромуксусную кислоту (38,7 г, 0,27 моль) в ацетоне (100 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли водой, затем экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органический слой концентрировали в вакууме. Остаток далее экстрагировали дихлорметаном и метанолом, и объединенные органический слой концентрировали в вакууме с получением 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (40 г, 88%).
Стадия (ii) N-изопропил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Оксалил хлорид (29,6 г, 234 ммоль) и ДМФ (несколько капель) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (20 г, 117 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Растворитель затем удаляли в вакууме, и остаток разбавляли ТГФ (100 мл). Указанный раствор добавляли к перемешиваемому раствору триэтиламина (23,7 г, 234 ммоль) и изо-пропиламина (10,4 г, 176 ммоль) в ТГФ (200 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток разбавляли 1M соляной кислотой до pH <4. Твердое вещество фильтровали, промывали 1M соляной кислотой и сушили в вакуумной печи с получением N-изопропил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета (18 г, 84,8 ммоль).
Стадия (iii) 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамид V-3
+
Смесь N-изопропил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (12 г, 56,5 ммоль) и Pd/C (1 г) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 час, затем фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида V-3 (10,3 г, 100%). ЖХ-МС (способ A), RT=1,42 мин. (ES) 183.
Способ G3: Синтез аминопиразольных промежуточных соединений формулы (V)
Стадия (i) 1-(2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-он
+
1-(2-Хлорэтил)пирролидин-2-он (0,72 г, 4,8 ммоль) добавляли к раствору карбоната калия (1,2 г, 8,7 ммоль), 4-нитро-1H-пиразола (0,5 г, 4,4 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Растворитель концентрировали в вакууме, затем остаток переводили во взвесь в воде, собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 1-(2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-она (0,21 г, 0,9 ммоль). ЖХ-МС (способ H), RT=1,23 мин. (ES) 225.
Стадия (ii) 1-(2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-он V-5
+
Смесь 1-(2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-она (0,21 г, 0,9 ммоль) и Pd/C (50 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода затем фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-(2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-2-она V-5 (0,19 г, 100%) в виде масла пурпурного цвета. ЖХ-МС (способ C), RT=0,38 мин. (ES) 195.
Этими способами были синтезированы промежуточные соединения формулы (V), показанные в таблице 10.
Таблица 10Промежуточные соединения формулы (V) были получены способами G1-G3
Структура
Способ
V-1
<img file="00000025.jpg" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G1
V-2
<img file="00000026.jpg" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G1
V-3
<img file="00000027.jpg" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G2
V-4
<img file="00000028.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G2
V-5
<img file="00000029.jpg" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G3
V-6
<img file="00000030.jpg" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G3
V-7
<img file="00000031.jpg" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G3
V-8
<img file="00000032.jpg" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G3
Способ H: Синтез бензилбромидных промежуточных соединений формулы (VI)
Стадия (i) 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)метанол
3
-
1M BH-ТГФ (44 мл, 2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метокси-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты (5 г, 1 экв.) в безводном ТГФ (10 мл) при температуре 0°C. Через 16 час реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и два раза экстрагировали DCM, затем объединенные органический слой концентрировали в вакууме с получением 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)метанола в виде твердого вещества белого цвета (4,9 г). ЖХ-МС (способ D) RT= 0,75 мин. (ES) 214.
Стадия (ii) 2-(бромметил)-1-метокси-4-(метилсульфонил)бензол VI-1
+
Трибромид фосфора (1,4 мл, 1 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору (2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)метанола (3,3 г, 15,3 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) при температуре 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 час при комнатной температуре. Смесь охлаждали до температуры 0°C, гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем два раза экстрагировали DCM. Отделенный органический слой фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме с получением 2-(бромметил)-1-метокси-4-(метилсульфонил)бензола VI-1 (3,1 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ЖХ-МС (способ D), RT=0,98 мин. (ES) 296.
Способ I: Взаимное преобразование соединений формулы I: Пример I-4
N-циклопропил-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
+
Этил 2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетат I-54 (97 мг, 0,23 ммоль, полученный по способу B), циклопропиламин (0,5 мл, 7,2 ммоль) и конц. соляную кислоту (2 капли) смешивали в сосуде и затем нагревали в микроволновом реакторе при температуре 140°C в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирали, растирали в этилацетате, фильтровали, промывали простым эфиром и метанолом с получением N-циклопропил-2-(4-((5-фтор-4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида I-4 (24 мг, 0,05 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (способ B), RT=5,88 мин. (ES) 436.
Способ J1: Взаимное преобразование соединений формулы I: Пример I-5
N-(1-цианоэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид I-5
+
Раствор 2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты I-2 (0,1 г, 0,26 ммоль, полученный по способу B), DIPEA (0,15 мл, 0,8 ммоль), гидрохлорида 2-аминопропаннитрила (34 мг, 0,3 ммоль), раствора ангидрида пропилфосфорной кислоты (50% в ДМФ) (0,17 г, 0,5 ммоль) в ДМФ перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем экстрагировали водой и промывали DCM. Водный слой нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагировали DCM. Объединенные органический слой концентрировали в вакууме и очищали путем преп. ВЭЖХ с получением N-(1-цианоэтил)-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида I-5 (80 мг, 0,18 ммоль). ЖХ-МС (способ B), RT=5,15 мин. (ES) 431.
Способ J2: Взаимное преобразование соединений формулы I: Пример I-6
N-этил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид I-6
+
Смесь 2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты I-2 (80 мг, 0,21 ммоль, полученная по способу B), DIPEA (187 мкл, 1,06 ммоль) и TFFH (61 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли этиламин (2M в ТГФ, 529 мкл, 1,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 час, затем разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали путем преп. ВЭЖХ с получением N-этил-2-(4-((4-((2,4,6-трифторбензил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида I-6 (8,8 мг, 0,02 ммоль). ЖХ-МС (способ B), RT=5,23 мин. (ES) 406.
Способ K: Взаимное преобразование соединений формулы I: Пример I-7
Стадия (i) 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензойная кислота
К перемешиваемой смеси метил 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензоата (370 мг, 1 ммоль, полученный по способу A) в 3:1 об./об. ТГФ/MeOH (40 мл) добавляли 2M NaOH(водн.) (2 мл, 4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовали 1M соляной кислотой и концентрировали в вакууме с получением 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензойной кислоты (теоретически 360 мг), которую использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия (ii) 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензамид I-7
+
Смесь 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензойной кислоты (сырая со стадии i, теоретически 60 мг, 0,17 ммоль), HATU (82 мг, 0,22 ммоль), DIPEA (43 мг, 0,33 ммоль) и диметиламина (избыток) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли дополнительное количество ДМФ, HATU, DIPEA и диметиламина, чтобы довести реакцию до завершения. Через 5 час реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме и очищали путем преп. ТСХ (10% об./об. MeOH/DCM) с получением 3,5-дифтор-4-(((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензамида I-7 (30 мг, 0,07 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (способ A), RT=7,79 мин. (ES) 388.
С использование указанных способов могут быть получены следующие соединения по примерам, как показано в таблице 11.
Биологические исследования
Определение эффекта соединений в соответствии с изобретением в отношении TYK2
Соединения по настоящему изобретению, как описано в предыдущих примерах, подвергали исследованию в анализе Kinobeads™, как описано для ZAP-70 (WO-2007/137867). Вкратце, в аликвоты клеточных лизатов добавляли исследуемые соединения (в различных концентрациях) и аффинный матрикс с иммобилизованным аминопиридо-пиримидиновым лигандом 24 и оставляли связываться с белками в образце лизата. После периода инкубации гранулы с захваченными белками отделяли от лизата. Затем связанные белки элюировали и присутствие TYK2 и JAK2 обнаруживали и количественно оценивали с использованием специфических антител в дот-блот процедуре и системы инфракрасного обнаружения Odyssey. Для отдельных киназ строили кривые зависимости “доза-эффект” и вычисляли значения IC50. Kinobeads™ исследования были описаны ранее (WO-A 2007/137867, WO-2006/134056).
ПРОТОКОЛЫ
Промывка аффинного матрикса
Аффинный матрикс промывали два раза 15 мл буфера 1×DP, содержащем 0,2% NP40 (IGEPAL СА-630, Sigma, #13021) и затем ресуспендировали в буфере, содержащем 1×DP 0,2% NP40 (3% гранулированная взвесь).
3
4
2
5×DP буфер: 250 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 25% глицерина, 7,5 мМ MgCl 2, 750 мМ NaCl, 5 мМ NaVO; фильтровали 5×DP буфер через 0,22 мкм фильтр и хранили в аликвотах при -80°C. Буфер 5×DP разбавляли HO до 1×DP буфера, содержащего 1 мМ ДТТ и 25 мМ NaF.
Приготовление исследуемых соединений
Исходные растворы исследуемых соединений получали в ДМСО. На 96-луночном планшете получали 30 мкл раствора разбавленных исследуемых соединений при 5 мМ в ДМСО. Начиная с этого раствора выполняли 1:3 серии разведений (9 стадий). Для контрольных экспериментов (не исследуемое соединение) использовали буфер, содержащий 2% ДМСО.
Клеточная культура и получение клеточных лизатов
6
6
2
Клетки Molt4 (номер по каталогу ATCC CRL-1582) и клетки Ramos (номер по каталогу АТСС CRL-1596) выращивали в 1-л центрифужных пробирках (Integra Biosciences, #182101) в виде суспензии в среде RPMI 1640 (Invitrogen, # 21875-034) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen) с концентрацией между 0,15×10 и 1,2×10 клеток/мл. Клетки собирали центрифугированием, промывали один раз 1×PBS-буфером (Invitrogen, # 14190-094) и клеточные осадки замораживали в жидком азоте и в дальнейшем хранили при -80°С. Клетки гомогенизировали в гомогенизаторе Potter S в буфере для лизиса: 50 мМ Трис-HCl, 0,8% NP40, 5% глицерин, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl, 25 мМ NaF, 1 мМ ванадата натрия, 1 мМ DTT, рН 7,5. Добавляли одну целую лишенную ЭДТА таблетку (коктейль ингибитора протеазы, Roche Diagnostics, 1873580) на 25 мл буфера. Вещество гомогенизировали 10 раз с помощью автоматизированного POTTER S, переносили в 50-мл пробирки фирмы Falcon, инкубировали в течение 30 минут на льду и центрифугировали в течение 10 минут при 20000 g при 4°С (10000 оборотов в минуту в центрифуге Sorvall SLA600, предварительно охлажденный). Супернатант переносили в ультрацентрифужную (UZ)-поликарбонатную трубку (Бекмана, 355654) и центрифугировали в течение 1 часа при 100000 g при 4°С (33500 оборотов в минуту Ti50.2, предварительно охлажденный). Супернатант вновь переносили в свежую 50-мл пробирку Falcon, концентрацию белка определяли с помощью анализа Bradford (BioRad) и получали образцы, содержащие 50 мг белка на аликвоту. Образцы немедленно использовали для экспериментов или замораживали в жидком азоте и хранили в замороженном виде при -80°С.
Разведение клеточного лизата
Клеточный лизат (примерно 50 мг белка на планшет) размораживали на водяной бане при комнатной температуре, а затем хранили на льду. Для достижения конечной концентрации белка, составляющей 10 мг/мл общего белка, к размороженному клеточному лизату добавляли 1×DP 0,8% буфер NP40, содержащий ингибитор протеазы (1 таблетка на 25 мл буфера; коктейль ингибитора протеазы без ЭДТА; Roche Diagnostics 1873580). Разбавленный клеточный лизат хранили на льду. Смешанный лизат Molt4/Ramos получали объединением одного объема лизата Molt4 и двух объемов лизата клеток Ramos (соотношение 1:2).
Инкубация лизата с исследуемым соединением и аффинным матриксом
В каждую лунку 96-луночного фильтровального планшета (Multiscreen HTS, BV фильтровальные пластины, Millipore # MSBVN1250) добавляли: 100 мкл аффинного матрикса (3% гранулированная взвесь), 3 мкл раствора соединения и 50 мкл разбавленного лизата. Планшеты герметизировали и инкубировали в течение 3 часов в холодной комнате на планшетном шейкере (Heidolph tiramax 1000) со скоростью 750 оборотов в минуту. Затем планшет промывали три раза 230 мкл промывочного буфера (1×DP 0,4% NP40). Фильтровальный планшет помещали поверх планшета для сбора иммунологического материала (Greiner Bio-оne, полипропиленовый микропланшет 96-луночный V-образной формы, 65120) и затем гранулы элюировали 20 мкл буфера для образца (100 мМ Трис, рН 7,4, 4% SDS, 0,00025% бромфенол синий, 20% глицерин, 50 мМ ДТТ). Элюат быстро замораживали при температуре -80°С и хранили при -20°С.
Обнаружение и количественная оценка элюируемых киназ
Киназы в элюатах обнаруживали и количественно оценивали путем окрашивания нитроцеллюлозных мембран и использованием первого антитела, направленного против представляющей интерес киназы, и флуоресцентно меченого вторичного антитела (анти-кроличье IRDye™ антитело 800 (Licor, # 926-32211). Применяли систему Odyssey Infrared Imaging system от фирмы LI-COR Biosciences (Lincoln, Nebraska, USA) в соответствии с инструкциями, предоставленными производителем (Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Опубликовано в мае 2004 г. с помощью LI-COR Biosciences, www.licor.com).
После окрашивания элюатов, нитроцеллюлозную мембрану (Biotrace NT; PALL, #BTNT30R), сначала блокировали инкубацией с помощью блокирующего буфера Odyssey (Licor, 927-40000) в течение 1 часа при комнатной температуре. Блокированные мембраны инкубировали в течение 16 часов при температуре, показанной в таблице 12, с первым антителом, разведенным в блокирующем буфере Odyssey (Licor # 927-40000). Потом мембрану промывали дважды в течение 10 минут PBS буфером, содержащим 0,2% Tвин-20 при комнатной температуре. Затем мембрану инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре с детекторными антителами (анти-кроличьи IRDye™ антитела 800, Licor, #926-32211), разведенными в блокирующем буфере Odyssey (Licor #927-40000). Далее мембрану промывали дважды по 10 мин 1×PBS буфером, содержащим 0,2% Твин-20 при комнатной температуре. Затем мембрану промывали один раз PBS буфером для удаления остаточного Твин-20. Мембрану хранили в буфере PBS при 4°С и затем сканировали с помощью прибора Odyssey. Флуоресцентные сигналы регистрировали и анализировали в соответствии с инструкциями производителя.
Таблица 12Источники и разведения антител
Киназа -мишень
Первичные антитела (разведение)
Температура первичной инкубации
Вторичные антитела (разведение)
JAK2
Клеточная сигнализация #3230(1:100)
Комнатная температура
Licor анти-кроличьи 800 (1:15000)
TYK2
Upstate #06-638(1:1000)
Комнатная температура
Licor анти-кроличьи 800 (1:5000)
Результаты
50
50
В целом соединения по настоящему изобретению ингибируют TYK2 при IC ≤1 мкМ и являются селективными в отношении JAK2. Таблица 13 иллюстрирует этот технический признак. Значения ингибирования (IC в мкМ) сгруппированы по степени эффективности: A ≤0,01 мкМ; 0,01 мкМ <B ≤0,1 мкМ; 0,1 мкМ <C ≤1 мкМ; 1 мкМ <D в соответствии с анализом Kinobeads™ ≤10 мкМ; E >10 мкМ).
Таблица 13Эффективность в соответствии с анализом Kinobeads™
Пример
TYK2 группа
JAK2 группа
I-1
B
D
I-3
B
D
I-4
B
D
I-5
B
E
I-6
B
D
I-8
B
D
I-9
B
E
I-10
B
E
I-11
B
E
I-12
B
D
I-13
A
D
I-14
B
D
I-15
B
C
I-16
B
D
I-17
B
D
I-18
B
D
I-19
B
C
I-20
A
C
I-21
A
D
I-22
A
C
I-23
A
D
I-24
A
D
I-26
A
D
I-27
B
D
I-28
A
D
I-29
A
D
I-30
B
E
I-31
B
D
I-32
A
D
I-33
B
D
I-34
A
D
I-35
A
C
I-36
A
C
I-37
B
C
I-38
A
D
I-39
B
D
I-40
B
D
I-41
B
D
I-42
A
D
I-43
B
C
I-44
A
D
I-45
B
E
I-46
B
E
I-47
B
E
I-48
A
D
I-49
B
D
I-50
B
D
I-51
B
E
I-52
B
D
I-53
B
D
I-54
B
D
I-55
B
D
I-56
B
E
I-57
A
D
I-58
B
E
I-59
A
D
I-60
B
C
I-61
B
C
I-62
B
E
I-63
A
D
I-64
B
E
I-65
B
D
I-66
A
D
I-67
B
E
I-68
B
C
I-70
B
E
I-71
B
E
I-72
B
C
I-73
A
D
I-74
B
C
I-75
A
E
I-76
B
E
I-77
A
D
I-78
A
C
I-79
A
D
I-80
B
D
I-81
A
C
I-82
B
C
I-83
B
C
I-84
A
C
I-85
B
C
I-86
B
E
I-87
B
C
I-88
B
C
I-89
B
D
I-90
B
D
I-91
B
E
I-92
B
D
I-93
B
D
I-94
B
D
I-95
B
D
I-98
B
C
I-99
B
C
I-100
B
C
I-101
B
C
I-102
A
D
I-105
B
E
I-106
A
D
I-107
B
C
I-110
B
E
I-112
B
D
I-114
B
D
I-115
B
D
I-116
B
D
I-117
A
D
I-118
B
D
I-119
B
E
I-120
A
D
I-121
A
C
I-122
A
C
I-123
A
C
I-124
B
D
I-125
A
D
I-126
B
D
I-127
B
D
I-128
B
D
I-129
A
E
I-130
B
D
I-131
B
C
I-132
A
D
I-133
A
D
I-134
A
D
I-135
B
D
I-136
B
C
I-137
B
D
I-138
B
D
I-139
A
D
I-140
B
D
I-141
B
D
I-142
B
D
I-143
B
D
I-144
A
D
I-145
A
E
I-146
B
E
I-147
B
E
I-148
B
D
I-149
B
E
I-151
B
D
I-152
B
D
I-153
A
D
I-154
A
D
I-155
A
D
I-156
A
D
I-157
B
D
I-158
C
D
I-159
B
D
I-160
B
D
I-161
A
C
I-162
B
B
I-163
C
D
I-164
B
C
I-165
B
D
I-166
C
D
I-167
B
D
I-168
C
C
I-169
C
D
I-170
C
D
I-171
B
C
I-172
B
C
I-173
C
C
I-174
B
C
I-175
B
D
I-176
B
B
I-177
C
D
I-178
B
C
I-179
C
C
I-180
B
C
I-181
C
D
I-182
B
C
I-183
B
D
I-184
C
D
I-185
C
D
I-186
C
D
I-187
B
C
I-188
B
D
I-189
C
D
I-190
C
C
I-191
C
D
I-192
B
C
I-193
C
D
I-194
B
C
I-195
C
D
I-196
B
D
I-197
C
D
I-198
C
D
I-199
C
D
I-200
C
D
I-201
C
D
I-202
A
C
I-203
A
B
I-204
A
D
I-205
B
D
I-206
C
C
I-207
C
E
I-208
C
C
I-209
B
D
I-210
B
C
I-211
C
C
I-212
C
C
I-213
C
C
I-214
C
D
I-215
C
C
I-216
C
D
I-217
C
D
I-218
C
C
I-219
B
C
I-220
C
D
I-221
C
C
I-222
C
D
I-223
C
C
I-224
C
D
I-225
C
D
I-226
B
D
I-227
C
D
I-228
C
D
I-229
B
D
I-230
B
D
I-231
C
D
I-232
C
D
I-233
C
D
I-234
B
C
I-235
C
D
I-236
C
D
I-237
B
C
I-238
C
D
I-239
C
D
I-240
B
D
I-241
C
D
I-242
C
D
I-243
C
D
I-244
C
D
I-245
D
B
I-246
D
B
I-247
D
C
I-248
C
D
I-249
D
D
I-250
D
D
I-251
B
D
I-252
B
E
I-253
C
C
I-254
C
D
I-255
C
D
I-256
C
D
I-257
C
C
I-258
C
C
I-259
B
D
I-260
C
D
I-261
C
C
I-262
C
C
I-263
C
C
I-264
C
C
I-265
C
D
I-266
C
D
I-267
B
C
I-268
B
D
I-269
B
D
I-270
B
D
I-271
B
C
I-272
C
D
I-273
C
D
I-274
B
D
I-275
C
D
I-276
C
B
I-277
C
D
I-278
C
D
I-279
B
C
I-280
B
C
I-281
B
C
I-282
B
D
I-283
B
D
I-284
B
D
I-285
C
D
I-286
C
C
I-287
C
C
I-288
C
D
I-289
D
D
I-290
C
D
I-291
C
D
I-292
C
C
I-293
C
C
I-294
C
D
I-295
B
D
I-296
B
D
I-297
B
D
I-298
A
C
I-299
A
C
I-300
C
D
I-301
B
D
I-302
B
C
I-303
B
C
I-304
A
B
I-305
A
C
I-306
B
D
I-307
B
E
I-308
B
E
I-309
B
D
I-310
C
E
I-311
B
D
I-312
C
E
I-313
B
D
I-314
B
D
I-315
B
D
I-316
B
D
I-317
B
E
I-318
B
E
I-319
B
D
I-320
B
C
I-321
C
D
I-322
B
D
I-323
B
C
I-324
B
C
I-325
B
D
I-326
B
C
I-327
B
D
I-328
B
D
I-329
B
D
I-330
C
D
I-331
C
D
I-332
C
D
I-333
C
D
I-334
C
D
I-335
A
C
I-336
B
C
I-337
C
D
I-338
C
D
I-339
B
C
I-340
B
C
I-341
B
D
I-342
B
B
I-343
B
B
I-344
B
C
I-345
B
C
I-346
B
C
I-347
D
D
I-348
B
B
I-349
B
B
I-350
D
D
I-351
D
D
I-352
D
D
I-353
C
D
I-354
C
C
I-355
C
C
I-356
C
C
I-357
C
D
I-358
B
C
I-359
B
C
I-360
A
C
I-361
C
C
I-362
C
D
I-363
C
D
I-364
C
D
I-365
B
D
I-366
B
D
I-367
C
D
I-368
B
D
I-369
C
C
I-370
C
C
I-371
B
D
I-372
B
D
I-373
A
B
I-374
B
D
I-375
B
C
I-376
B
C
I-377
B
C
I-378
A
C
I-379
B
D
I-380
B
D
I-381
B
D
I-382
B
D
I-383
B
D
I-384
B
D
I-385
B
D
I-386
B
C
I-387
B
D
I-388
B
D
I-389
B
D
I-390
C
D
I-391
B
D
I-392
B
D
I-393
B
E
I-394
C
E
I-395
C
E
I-396
B
D
I-397
C
D
I-398
C
D
I-399
C
D
I-400
C
D
I-401
C
D
I-402
C
D
I-403
C
D
I-404
C
C
I-405
D
D
I-406
C
C
I-407
B
D
I-408
B
E
I-409
B
D
I-410
B
D
I-411
B
D
I-412
B
D
I-413
B
C
I-414
B
D
I-415
C
D
I-416
C
C
I-417
C
C
I-418
B
C
I-419
B
C
I-420
B
C
I-421
A
C
I-422
A
C
I-423
A
C
I-424
B
C
I-425
B
E
I-426
B
E
I-427
B
D
I-428
B
D
I-429
B
D
I-430
B
D
I-431
B
E
I-432
B
D
I-433
C
D
I-434
C
D
I-435
C
D
I-436
C
D
I-437
B
D
I-438
B
C
I-439
C
C
I-440
B
D
I-441
C
D
I-442
D
D
I-443
C
D
I-444
B
C
I-445
C
D
I-446
B
D
I-447
B
C
I-448
B
D
I-449
B
C
I-450
C
C
I-451
D
D
I-452
C
C
I-453
C
C
I-454
B
D
I-455
A
D
I-456
B
D
I-457
B
C
I-458
B
E
I-459
B
E
I-460
B
D
I-461
D
D
I-462
C
D
I-463
D
D
I-464
C
E
I-465
C
D
I-466
C
D
I-467
D
D
I-468
C
C
I-469
C
C
I-470
C
C
I-471
D
D
I-472
B
C
I-473
C
C
I-474
C
C
I-475
D
E
I-476
D
D
I-477
D
D
I-478
D
E
I-479
C
E
I-480
C
D
I-481
C
D
I-482
C
D
I-483
C
D
I-484
C
C
I-485
B
D
I-486
C
C
I-487
C
C
I-488
B
C
I-489
B
C
I-490
B
D
50
Кроме того, примеры I-3, I-38, I-50, I-62, I-65, I-67, I-112 и I-125 имеют TYK2 IC <0,1 мкМ и являются >100-кратно селективными в отношении всех JAK1, JAK2 и JAK3.