СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГРИБОВИДНЫМ МИКОЗОМ
METHOD OF TREATING PATIENTS WITH MYCOSIS FUNGOIDES

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных грибовидным микозом.
Грибовидный микоз (ГМ) - наиболее часто встречающаяся форма Т-клеточных злокачественных лимфом кожи, основу которых составляет неопластическая пролиферация и накопление генетически измененных клональчых лимфоцитов в системе лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей (Н.А.Пробатова, Н.Н.Тупицин, Е.В.Флейшман. Основные принципы и диагностические критерии пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина) // Архив патологии, - 1998, - №4, - С.61-70; Родионов А.Н., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. - №1. - С.5-14; Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи. - 2000. - С.3-74).
Вопросы этиологии и патогенеза ГМ недостаточно изучены и по сей день остаются дискуссионными. Среди многообразия этиологических факторов, приводящих к развитию ГМ, обсуждается теория вирусного воздействия, где ведущая роль в развитии Т-клеточной лимфопролиферации отводится лимфотропному вирусу человека I типа (HTLV-1), ретровирусу типа С, вирусу Эпштейна-Барр, герпесвирусам 7,8 типов и цитомегаловирусу (Серебряная Н.Б. Связь инфекции вирусом Эпштейна-Барр с HLA - фенотипом и особенностями цитокинового статуса у больных со злокачественными неходжкинскими лимфомами // Вопросы вирусологии. - 1998. - №2. - С.79-82; Халидова Х.Р., Алимухамедова Ю.А. Иммуноферментный анализ специфических иммуноглобулинов классов М и G к цитомегаловирусной инфекции при лимфомах кожи // Тезисы VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов. - М., 2001. - Ч.1. - С.155-156; Shimakage М. et al. Expression of Epstein-Barr virus in cutaneous T-cell lymphoma including mycosis fungoides // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol.92(2). - P.226-231; Girardi М. The Pathogenesis of Mycosis Fungoides // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol.350(19). - P.1978-1988).
Центральным звеном в механизме трансформации «нормальных» лимфоцитов в неопластически измененные считается развитие их генетической нестабильности, приводящее к накоплению генетических повреждений сверх критического уровня (Виноградская Г.Р. ПЦР - технологии в диагностике, прогнозе и контроле терапии онкологических заболеваний // Вопросы онкологии. - 2001. - Т.47. - №1. - С.7-16; Burg G. From inflammation to Neoplasia // Arch. Dermatol. - 2001. - Vol.137. - P.949-952). Предполагаемой причиной возникновения патологической лимфопролиферации в коже являются хромосомные нарушения: транслокации t (14; 18), t (10; 14) и абберации участков хромосом, приводящие к активации протоонкогенов. Дальнейший процесс накопления в коже генетически измененных лимфоцитов происходит вследствие их неконтролируемого деления в условиях активации онкогенов и недееспособности механизмов опухолевой супрессии, апоптоза и клеточной цитотоксичности (Новик А.А. Молекулярно-генетический подход к диагностике злокачественных лимфом // Вопросы онкологии. - 1998. - Т.44. - №3. - С.274-279; Thangavelu М. Recurring structural chromosome abnormalities in peripheral blood lymphocytes of patients with mycosis fungoides / Sezary syndrome // Blood. - 1997. - Vol.89(9). - P.3371-3377; Penninger J.M. Molecular and cellular mechanisms of T lymphocyte apoptosis // Adv. Immunol. - 1998. - Vol.68. - P.51-144).
Лечение больных ГМ является весьма сложной терапевтической проблемой, требующей взвешенного подхода как с позиции клинической эффективности действия современных препаратов, так и с позиции оценки риска развития возможных осложнений и иммуносупрессии на фоне ее проведения. В литературе подчеркивается, что использование агрессивных технологий лечения не приводит к улучшению общего прогноза заболевания или качества жизни пациентов. В связи с этим рекомендуется применение щадящих терапевтических технологий, в том числе с использованием адъювактных иммунотропных препаратов, позволяющих сократить продолжительность приема высоких доз кортикостероидов и время пребывания больного в стационаре, предотвратить дальнейший рецидив заболевания.
Базисными препаратами для терапии ГМ являются кортикостероидные гормоны (ГКС) в дозах 0,5-1,0 мг/кг/сут (в пересчете на преднизолон), а также цитостатики различных фармакологических групп: растительного происхождения, синтетических, алкилирующих, антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков. Перечисленные препараты не являются высокоизбирательными и не позволяют добиться полной ремиссии заболевания, что приводит к необходимости назначения повторных курсов лечения (Клинические рекомендации - дерматология / под ред. А.А.Кубановой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320 с.).
Преднизолон - синтетический аналог глюкокортикостероидного гормона кортизона, оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное и антитоксическое действие. Иммунодепрессивный эффект реализуется в подавлении миграции стволовых клеток костного мозга и В-клеток, нарушении взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, в торможении развития лимфоидной ткани (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. - 1997. - С.28-30). В лечении ГМ системные и топические ГКС гормоны (преимущественно преднизолон) в виде монотерапии применяются в дозах 30-60 мг/сутки, что, однако, более применимо у больных с ранними стадиями развития ГМ и обеспечивает удовлетворительный клинический эффект достижения ремиссии только у 43,8% больных с 3 стадией развития заболевания (Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи (Учебное пособие), Ленинград, 1989, - 67 с.; Каламкарян А.А., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Капоши // Вестник дерматологии и венерологии. - 1991. - №7. - С.18-26; Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий: Дис. … докт. мед. наук. М., 1997. - 239 с.). Таким образом монотерапия ГКС гормонами эффективна на ранних стадиях развития процесса (ГМ 1 и 2 стадии) относительно эффективна у больных с 3 стадией заболевания.
Лечение глюкокортикостероидами в дозах 30-60 мг/сутки (в пересчете на преднизолон) оказывает существенные отрицательные сдвиги со стороны клеточного, гуморального иммунитета и эндокринной системы, вызывает усугубление иммунодефицита. В то же время лечение поддерживающими (15-30 мг/сут) дозами кортикостероидов оказывает умеренное иммуностимулирующее действие, индуцирует образование на клетках рецепторов для ростовых факторов, приводит к умеренно угнетающему действию на эндокринологические показатели (Королькова Т.Н. и соавт. Влияние глюкокортикоидной терапии на иммунологические и эндокринологические показатели у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. - №1. - С.25-30).
2
2
2
Среди современных эффективных методов лечения больных ГМ I-III стадии особое место занимает фотохимиотерапия (ПУВА) - сочетание длинноволнового ультрафиолетового облучения и фотосенсибилизатора. Метод ПУВА-терапии основан на сочетании ультрафиолетового облучения (УФО) в спектре 320-390 нм и метоксалена (0,3-0,6 мг/кг метоксалена принимают однократно за 1 ч до облучения). Ритм облучения - 2-4 раза в неделю. Основной курс лечения составляет 25-30 процедур. Начальная доза УФО составляет 1,5-2 Дж/см, через каждые две процедуры дозу постепенно увеличивают на 1,5-2 Дж до максимальной 12-14 Дж/см при плотности излучения 10-12 мВт/см. Время облучения составляет от 2 до 18 минут.
В последние годы накоплен значительный опыт о побочных эффектах данного метода лечения: возникновение диспепсических расстройств, фотодерматита, гипертрихоза, хейлита, угревой болезни, кандидоза и других осложнений. Кроме этого, при долгосрочном диспансерном наблюдении больных, получавших ПУВА-терапию в анамнезе, были выявлены случаи развития различных злокачественных новообразований кожи: базально-клеточного рака кожи, чешуйчато-клеточной карциномы и меланомы (Querfeld С., Rosen S.T., Kuzel T.M. et al. Long-term follow-up of patients with early-stage cutaneous T-cell lymphoma who chieved complete remission with psoralen plus UV-A monotherapy. Arch. Dermatol. - 2005. - Vol.141. - P.305-311).
Применение фотосенсибилизаторов внутрь имеет ряд противопоказаний (выраженная дисфункция печени и почек, катаракта, афакия) и побочных реакций (диспепсические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, депрессия, гипотензия, длительная фотосенсибилизация глаз и кожи и др.), которые значительно ограничивают использование ПУВА-терапии в клинической практике. В связи с этим в последние годы используется метод бальнео-ПУВА-терапии (ПУВА-ванны), когда введение фотосенсибилизатора проводится не перорально, а наружно при приеме ванн с растворенным в воде препаратом фотосенсибилизирующего действия (Lindeloef B., Sigurgeirsson В., Tegner E. et al. Comparison of the carcinogenic potential of trioxsalen bath PUVA and oral methoxsalen PUVA. Arch. Dermatol. - 1992. - Vol.128. - P.1341-1344).
Особое место в публикациях последних лет занимают сообщения о применении методов терапии ГМ с использованием натуральных и рекомбинантных интерферонов, цитокинов и ретиноидов, обоснованием к назначению которых являются выявленные дефекты неспецифической и иммунологической реактивности у пациентов (Heald P. The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with a novel retinoid. // Clin. Lymphoma - 2000. - Vol.1(1). - P.45-49.; Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma from a dermatologist's perspective // Clin. Lymphoma. - 2000. - Vol.1(1). - P.15-20., 2000).
Прототипом изобретения является способ лечения больных ГМ, применяемый в дерматологической практике по настоящее время, заключающийся в проведении ПУВА-ванн с раствором фотосенсибилизатора (8-метоксипсорален) 3 раза в неделю в течение 63 дней. Данным способом было пролечено 16 больных ГМ (11 мужчин и 5 женщин), средний возраст которых на момент терапии составил 53,2±3,9 года (Weber F., Schmuth M., Sepp N. et al. Bath-water PUVA Therapy with 8-Methoxypsoralen in Mycosis Fungoides. Acta Derm Venereol - 2005. - Vol.85. - P.329-332).
Данный способ лечения больных ГМ, представленный в качестве прототипа изобретения, является доступным и технически выполнимым в условиях дерматологического стационара, однако, достижение клинического улучшения у больных сопряжено с использованием значительных кумулятивных курсовых доз УФА, существенным повышением риска побочных эффектов и увеличением продолжительности стационарного лечения.
Задача изобретения - повышение эффективности лечения больных грибовидным микозом.
Технический результат изобретения заключается в повышении клинической эффективности терапии больных ГМ при снижении куммулятивной лучевой нагрузки, сокращении продолжительности стационарного лечения, минимизации риска побочных эффектов и осложнений от проводимой терапии.
Технический результат изобретения достигается тем, что для лечения больных грибовидным микозом путем проведения ПУВА-ванн с раствором фотосенсибилизатора 3 раза в неделю дополнительно одновременно с ПУВА-ваннами назначают кортикостероидный гормон преднизолон перорально в адаптивной дозе 0,3 мг/кг/сутки в течение 15-20 дней и 10 внутримышечных инъекций иммуномодулятора - интераля по 1 млн ME через день, а ПУВА-ванны проводят общим курсом 10 сеансов.
Сущность изобретения заключается в сочетанием назначении адаптивных доз кортикостероидного гормона преднизолона, интераля и ПУВА-ванн с фотосенсибилизатором - 0,3% раствором аммифурина.
Иммунобиологический препарат Интераль обладает противоопухолевой, антивирусной и иммуномодулирующей активностью.
Интераль - новый отечественный человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2, основным действующим началом которого является белок, синтезированный штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2. Препарат представляет собой порошок или пористую массу белого цвета, в качестве стабилизатора содержит человеческий донорский альбумин. Установленные иммуномодулирующие, антивирусные и противоопухолевые свойства интераля зафиксированы в Регистре лекарственных средств Российской Федерации (редакция 2008 года) и обосновывают возможность его применения в качестве адъювантного препарата в комплексной терапии заболеваний, в том числе вирусных и пролиферативных, сопровождающихся нарушениями иммунного статуса. Противопоказанием для применения препарата являются гиперчувствительность, тяжелые формы аллергических заболеваний и беременность. Применяется путем внутримышечного введения. Непосредственно перед применением содержимое ампулы растворяют в 1 мл воды для инъекций. Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Время растворения до проведения инъекции не должно превышать 4 мин. Назначают по 1-3 млн ME ежедневно или через день в течение 10-20 дней в зависимости от назологии. После достижения клинического эффекта возможно проведение поддерживающей терапии в течение 6-7 недель.
Фотосенсибилизатор Аммифурин (Solutio Ammifurini 0,3%, ЛСР-001964/07 от 07.08.2007 г.) для наружного применения выпускается в виде 0,3% спиртового раствора и представляет собой смесь фурокумаринов (изопимпинеллин, бергаптен и ксантотоксин).
Применение ПУВА-ванн общим курсом 10 сеансов и одновременное с ними пероральное назначение преднизолона в адаптивной дозе 0,3 мг/кг/сутки, а также внутримышечные инъекции интераля по 1 млн ME через день необходимы и достаточны для обеспечения высокой клинической эффективности терапии больных ГМ и профилактики наступления побочных явлений от проводимой терапии.
Из анализа научно-технической и патентной литературы, заявляемой совокупности приемов лечения больных грибовидным микозом, приводящей к значительному снижению куммулятивной лучевой нагрузки, сокращению продолжительности стационарного лечения, минимизации риска побочных эффектов и осложнений от проводимой терапии, что в конечном итоге обеспечивает клиническую эффективность терапии, нами не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение осуществляется следующим образом.
Способ лечения больных грибовидным микозом применяется в условиях специализированного дерматологического отделения при полном госпитальном режиме.
Больным грибовидным микозом на фоне симптоматической терапии (антигистаминные препараты и наружное мазевое лечение) назначают кортикостероидный гормон преднизолон и внутримышечное введение интераля. Одновременно с этим осуществляются ПУВА-ванны с 0,3% раствором аммифурина.
2
2
Основные параметры методики проведения ПУВА-ванн: конечная концентрация фотосенсибилизатора - аммифурина в растворе 1 мг/л, температура воды 36-37°С, продолжительность ванны 15 минут. Облучение УФА осуществляют непосредственно после принятия ванны, предварительно вытерев насухо кожу пациента полотенцем. Начальную дозу облучения назначают исходя из типа кожи больного по Фитцпатрику (Astner S., Anderson R. R., 2004). При этом у больных с I и II фототипом кожи облучение УФА проводят в следующем диапазоне доз: 0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0 Дж/см. У больных с III и IV типом кожи дозы УФА повышают по следующей схеме: 0,6-1,2-1,8-2,4-3,0-3,6 Дж/см. При проведении лечения ПУВА-ваннами начальная доза облучения УФА составляет для больных с I и II фототипом кожи 25-30% от минимальной фототоксической дозы (МФД), для больных с III и IV фототипом - 30-40% от МФД. Процедуры проводят через день, 3 раза в неделю. Разовая доза каждую последующую процедуру увеличивается на 25-30% от МФД.
Кортикостероидный гормон - преднизолон назначали больным грибовидным микозом перорально в адаптивной дозе 0,3 мг/кг/сутки в течение 15-20 дней, затем при достижении клинической стабилизации процесса суточную дозу снижали на 2,5 мг в 3 суток. На фоне глюкокортикостероидной терапии осуществлялось введение интераля внутримышечно.
В соответствии с общими рекомендациями по применению интераля препарат вводили внутримышечно по 1 млн ME активного вещества, растворенного "ex tempore" в 1,0 мл воды для инъекций. Интераль больным назначали с 1 недели терапии и вводили через день, всего на курс по 10 инъекций препарата.
ПУВА-ванны с 0,3% раствором аммифурина проводили через день, 3 раза в неделю, общим курсом 10 сеансов.
Лечение осуществлялось под контролем гемограммы 1 раз в 7 дней.
Длительность курса лечения больных грибовидным микозом составила 21-25 койко-дней.
При оценке клинической эффективности заявляемого способа лечения больных грибовидным микозом учитывали следующие критерии:
1) изменение субъективных ощущений (уменьшение или исчезновение зуда, сухости и шелушения кожи);
2) динамику объективных клинических проявлений (изменение цвета, уменьшение инфильтрации морфологических элементов);
3) общее состояние (температура, артериальное давление, пульс, клинические анализы крови, мочи, в т.ч. биохимические и иммунологические анализы крови).
Положительная клиническая динамика, как правило, начиналась уже в первые 7 дней терапии и выражалась в уменьшении гиперемии и инфильтрации в очагах, снижении интенсивности зуда и жжения кожи. К моменту завершения курса внутримышечного введения интераля и проведения ПУВА-ванн наблюдался устойчивый регресс симптоматики: состояние эритродермии практически разрешалось, инфильтративно-бляшечные высыпания уплощались, пятнистые проявления исчезали, чаще оставляя гиперпигментированные участки кожи.
Использование предлагаемого способа терапии больных грибовидным микозом поясняется следующими примерами:
Пример 1: Больная Л-х, 69 лет, находится под наблюдением в клинике ФГУ УрНИИДВиИ с 2008 года, после неоднократных гистологических исследований в 2009 году верифицирован диагноз: Т-клеточная злокачественная лимфома кожи. Грибовидный микоз, IIА стадия. Больная неоднократно проходила стационарное лечение в клинике, с использованием десенсибилизирующих, дезинтоксикационных препаратов, системной терапии (преднизолон 30 мг/сут до 14-20 дней) и наружной кортикостероидной терапии, выписывалась с улучшением на поддерживающей терапии глюкокортикостероидами. Кожный процесс приобрел резистентность к проводимой терапии, частые обострения сочетались с непродолжительными периодами ремиссии (от 2 до 3 месяцев).
При клинико-лабораторном исследовании в ФГУ УрНИИДВиИ в иммунограмме была обнаружена дисиммуноглобулинемия и повышение IgE. В периферической крови - умеренный лейкоцитоз, лимфоцитоз.
Больной было назначено лечение интералем по схеме в форме внутримышечных инъекций по 1 млн ME активного вещества - интераля, растворенного "ex tempore" в 1,0 мл воды для инъекций. Интераль вводили через день, всего на курс 10 инъекций препарата. Одновременно назначался преднизолон per os 15 мг/сутки (0.3 мг/кг/сутки) в течение 15 дней, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. С 1 недели терапии были назначены ПУВА-ванны с 0,3% раствором аммифурина через день, 3 раза в неделю, общим курсом 10. Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 7 дней.
В результате проводимой терапии уже после 4 инъекции препарата интераль и 3-го сеанса ПУВА-ванн (2 неделя лечения) у больной отмечалось уменьшение активной гиперемии и инфильтрации в области бляшек, снижение интенсивности зуда и шелушения в местах высыпаний. После 10 инъекции препарата и завершения курса ПУВА-ванн пятнистые высыпания на коже практически регрессировали, а бляшки значительно уменьшились по высоте, полностью исчез зуд. При выписке (общий срок пребывания в стационаре 24 дня) процесс регрессировал на 50%, что характеризовало исход терапии как частичную ремиссию процесса.
Побочных реакций и осложнений во время терапии не отмечалось. Динамическое изучение иммунологического статуса выявило тенденцию к снижению IgE и лейкоцитоза в периферической крови.
Пример 2: Больной П-в., 60 лет. Поступил в отделение дерматологии с жалобами на наличие высыпаний на коже туловища и конечностей, постоянный интенсивный кожный зуд и жжение. Болен данным заболеванием в течение 17 лет, за предыдущие 2 года отмечает непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, несмотря на проводимую терапию (десенсибилизирующую, дезинтоксикационную, преднизолон per os 40 мг/сут., топические ГКС). Гистологическое исследование и иммунофенотипирование образца кожи позволили установить диагноз: Т-клеточная злокачественная лимфома кожи. Грибовидный микоз, эритродермическая форма (III стадия).
Общее состояние на момент поступления оценивалось как удовлетворительное, в легких дыхание - везикулярное, хрипы не выслушивались, тоны сердца - ритмичные, АД - 140/80 мм рт.ст., пульс - 78 ударов в минуту. Печень не увеличена в размерах, селезенка не пальпируется.
При осмотре больного - кожные покровы в состоянии тотальной эритродермии, кожа кирпично-красного цвета с синюшным оттенком, с выраженной инфильтрацией. Кожные покровы сухие, с болезненными трещинами в местах физиологических складок кожи, с мелкочешуйчатым шелушением, на коже туловища и верхних конечностей присутствуют линейные экскориации с геморрагическими корочками. На коже ладоней и подошв - явления гиперкератоза.
Соматически: ГБ II ст., НК 0-1. Хронический бронхит, ремиссия.
9
При клинико-лабораторном исследовании в стационаре УрНИИДВиИ были обнаружены отклонения от нормы в основных иммунологических показателях: нарушение соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры, дисиммуноглобулинемия, повышение в 10,2 раза содержания IgE (1114,0 МЕ/мл) в сыворотке крови. В периферической крови - лейкоцитоз (11,2×10/л), лимфоцитопения (21,0%), эозинофилия, увеличение СОЭ до 22 мм/час. В биохимическом анализе крови выявлены гипопротеинемия (50,4 г/л) и гипоальбуминемия (30,0%).
Больному было назначено лечение интералем по выше указанной схеме в форме внутримышечных инъекций по 1 млн ME активного вещества - интераля, растворенного "ex tempore" в 1,0 мл воды для инъекций. Интераль вводили через день, всего на курс 10 инъекций препарата. Одновременно был назначен преднизолон 25 мг/сутки per os (0,3 мг/кг/сутки) в течение 20 дней, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. С 1 недели терапии были назначены ПУВА-ванны с 0,3% раствором аммифурина через день, 3 раза в неделю, общим курсом 10 сеансов.
В результате проводимой терапии уже после 3 инъекции препарата интераль (1 неделя лечения) отмечалось значительное уменьшение интенсивности кожного зуда и жжения; после 4 инъекции (2 неделя лечения) было зафиксировано снижение гиперемии и шелушения кожи, в этот же период значимо уменьшилась инфильтрация кожи и шелушение. Разрешение эритродермических проявлений наступило на 23 день полнодозной терапии, на момент завершения инъекций интераля и курса ПУВА-ванн.
Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней. Побочных реакций и осложнений проводимой терапии не отмечалось.
В повторной иммунограмме после проведения курса терапии наблюдалось существенное снижение уровня IgE (370,6 МЕ/мл), приближение к нормальным величинам соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры. В периферической крови - нормализация содержания лейкоцитов, лимфоцитов и СОЭ.
Продолжительность курса стационарного лечения составила 25 дней, побочных реакций и осложнений терапии не отмечалось, больной был выписан из клиники в состоянии полной клинической ремиссии. Рекомендовано наблюдение дерматолога, постепенное снижение суточной дозы преднизолона per os на 2,5 мг в 3 дня. На фоне ежедневного приема поддерживающей дозы преднизолона 3 таблетки в сутки (15 мг), появления новых элементов у больного не наблюдается в течение 7 месяцев.
Предложенным способом в отделении дерматологии было пролечено 11 больных ГМ (5 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 51 до 69 лет (средний возраст 59,1±6,4 года), с I и II фототипом кожи, 4 из которых находились в состоянии эритродермии (по классификации TNM - III стадия развития ГМ) и 7 больных - с ГМ IIА стадии. Длительность заболевания составляла от 2,5 до 17 лет. Диагнозы были гистологически верифицированы в клинике ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий. Ранее больные лечились с использованием системных и топических кортикостероидов, что позволяло достигать непродолжительной клинической ремисссии от 2 до 5 месяцев. Анамнестически и клинически больные данной группы отличались частыми обострениями процесса (от 3 до 4 эпизодов в год), быстрым развитием эритродермии, сопровождаемой возникновением пиогенных осложнений на коже, наличием сопутствующей патологии систем и органов воспалительного характера.
После проведенного курса терапии заявляемым способом состояние клинического улучшения было достигнуто у всех больных (100%), из них у 8 (72,7%) пациентов - клиническая ремиссия. Длительность ремиссии за наблюдаемый период составила от 3 до 14 месяцев.
Свойства, достигнутые применением данного изобретения, показаны в таблицах 1-3.
В сравнении с прототипом, заявленный нами способ лечения позволяет существенно повысить эффективность терапии больных грибовидным микозом. Так, из данных таблицы 1 видно, что описываемый способ лечения не приводит к прогрессированию процесса ни у одного больного грибовидным микозом. У всех пациентов после окончания терапии было достигнуто клиническое улучшение: у 3 (27,3%) больных - частичная, а у 8 (72,7%) больных - полная ремиссия заболевания. Кроме этого, значительно реже у больных отмечались побочные эффекты от проводимой терапии по сравнению с прототипом. При лечении больных заявленным способом побочные явления были зафиксированы только у 1 (9,1%) больной, заключающиеся в кратковременном повышении температуры тела до 39,0°С и усилении интенсивности кожного зуда. Данные клинические симптомы у больной были отмечены после первой инъекции интераля и носили однократный характер, что не требовало дальнейшей отмены препарата.
В то же время, способ лечения больных грибовидным микозом, являющийся прототипом, заключающийся в проведении только ПУВА-ванн с фотосенсибилизатором, продемонстрировал более низкие результаты клинической эффективности. Так, полная клиническая ремиссия была достигнута лишь у 3 (19,0%) из 16 больных, а у 13 (81,0%) пациентов зафиксирована частичная клиническая ремиссия. В то же время, в процессе терапии у 3 (19,0%) больных с ГМ были отмечены неблагоприятные фототоксические эффекты.
В таблице 2 приведены собственные данные клинической эффективности модифицированного способа лечения больных грибовидным микозом в сравнении с данными прототипа.
2
2
Всего ПУВА-ванны с метоксипсораленом (прототип изобретения) были проведены у 16 больных грибовидным микозом. Для достижения клинического улучшения у больных потребовалось проведение 29,4±1,4 сеансов ПУВА-ванн, при этом средняя кумулятивная курсовая доза УФА составила 33,3±3,3 Дж/см. В то же время, предлагаемый нами способ лечения больных грибовидным микозом продемонстрировал высокую клиническую эффективность уже при проведении 10 сеансов ПУВА-ванн, снижении средней кумулятивной лучевой нагрузки (23,8±0,4 Дж/см) в 1,4 раза ниже, чем у прототипа, и отсутствии побочных эффектов.
Длительность стационарного лечения, необходимого для достижения клинического улучшения у больных ГМ, пролеченных заявленным способом, в среднем составила 22,3±3,7 дня, что было в 2,8 раза меньше продолжительности лечения пациентов другим способом, изложенным в прототипе (63,1±3,5 дня).
Длительность клинической ремиссии у больных грибовидным микозом, пролеченных с применением ПУВА-ванн и внутримышечных инъекций интераля, в среднем составила 7,3 месяцев (таблица 3).
Таким образом, предлагаемый нами способ лечения больных грибовидным микозом, заключающийся в применении преднизолона и интераля в биологически адекватных дозировках, в сочетании с ПУВА-ваннами с 0,3% р-ром аммифурина, существенно превосходит данные эффективности терапии, представленные в прототипе, позволяет достигнуть клинического улучшения у больных при применении меньших кумулятивных курсовых доз УФА, что приводит к снижению риска побочных эффектов и сокращению продолжительности стационарного лечения.
Таблица 1Клиническая эффективность терапии больных Т-ЗЛК (ГМ)
Больные
Клиническая форма и стадия
Эффективность проведенной терапии
Побочные явления
ПЗ
ЧР
ПР
Собственные данные
Л-х, 69 л.
ГМ, II стад.
-
+
-
-
С-а, 55 л.
ГМ, II стад.
-
-
+
-
З-х, 51 г.
ГМ, II стад.
-
-
+
субфебрилитет, усиление зуда
К-в, 66 л.
ГМ, III стад.
-
-
+
-
П-в, 60 л.
ГМ, III стад.
-
-
+
-
К-а, 52 г.
ГМ, II стад.
-
-
+
-
З-а, 57 л.
ГМ, II стад.
-
-
+
-
О-в, 51 г.
ГМ, II стад.
-
-
+
-
К-н, 67 л.
ГМ, III стад.
-
+
-
-
К-н, 60 л.
ГМ, III стад.
-
+
-
-
Б-в, 62 г.
ГМ, II стад.
-
-
+
-
Всего:
11 больных
0
3 (27,3%)
8 (72,7%)
1 (9,1%)*
Данные F.Weber, M.Schmuth, N.Sepp et al. (2005)
Всего:
16 больных
0
13 (81,0%)
3 (19,0%)
3 (19,0%)*
* - описаны побочные явления
ПЗ - прогрессирование заболевания
ЧР - частичная ремиссия
ПР - полная ремиссия
Таблица 2Сравнение показателей клинической эффективности нового способа лечения больных грибовидным микозом с данными по прототипу
Показатели
Данные F.Weber, М.Schmuth, N.Sepp et al., 2005 г. (n=16)
Собственные данные, 2010 г. (n=11)
Кол-во сеансов ПУВА-терапии
29,4±1,4
10*
Средняя кумулятивная доза УФА (Дж/см<sup>2</sup>)
33,3±3,3
23,8±0,4*
Наличие осложнений от проводимой терапии
3 (19,0%)
1 (9,1%)
Длительность стационарного лечения (дни)
63,1±3,5
22,3±3,7
• - р < 0,05 при сравнении между группами больных
Таблица 3
Сравнительные данные длительности ремиссии после лечения заявленным способом у больных грибовидным микозом.
Больные
Клиническая характеристика больных
Результаты после применяемых ранее других способов лечения
Результаты после терапии заявленным способом
Частота обострений в год
Длительность ремиссии (мес.)
Частота обострений в год
Длительность ремиссии (мес.)
Л-х, 69 л.
ГМ, II стад.
3
3
2
5
С-а, 55 л.
ГМ, II стад.
2
4
1
8
З-х, 51 г.
ГМ, II стад.
Непрерывно-рецидивирующее
0
3
3
К-в, 66 л.
ГМ, III стад.
3
3
2
4
П-в, 60 л.
ГМ, III стад.
Непрерывно-рецидивирующее
0
1
7
К-а, 52 г.
ГМ, II стад.
1
11
0
13
З-а, 57 л.
ГМ, II стад.
2
3
2
5
О-в, 51 г.
ГМ, II стад.
2
8
0
14
К-н, 67 л.
ГМ, III стад.
Непрерывно-рецидивирующее
0
2
5
К-н, 60 л.
ГМ, III стад.
3
4
1
9
Б-в, 62 г.
ГМ, II стад.
2
4
1
8