Собенности иммунноэндокринного статуса и состояние свободнорадикального окисления при синдроме посттравматического стрессового расстройства

ЛИТЕРАТУРА

1. Воинов, В. А. Актуальные проблемы эфферентной терапии // Материалы научнопрактической конференции.- СПб, 1997.- С. 12-14.

2. Задионченко, В.С. Возможности лечебной коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологии крови у больных ишемической болезнью сердца / В.С.Задионченко, К.М. Багатырова, Е.И.Кузнецова , В.В.Ибрагимова // Кардиология.- 1996.-Т.36, № 5. - С. 22-26.

3. Кухарчук, В.В., Плазмосорбция липопротеидов низкой плотности на колонках с моноклональными антителами у больных с наследственной гиперхолестеринемией / В. В. Кухарчук, Г.А.Коновалов, Э.И.Бакчубаев Э.И. и др.// Проблемы атеросклероза. - М., 1991.- С. 125-138.

4. Мартынов, А.И. Лечение атеросклероза: направление исследований и клинические вопросы / А.И.Мартынов, Ю.А.Шахов, Г.П.Арутюнов // Клин. фармакология и терапия.- 1997.- Т. 6, №

2.- С. 1-4.

5. Оганов, Р.Г. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России //Сердце.-2003.-№2.-С.4-12.

6. Оганов, Р.Г. Факторы риска атеросклероза и ИБС. Вопросы профилактики // Болезни сердца и сосудов - М., 1992 .- Т. II. - С. 155-178.

7. Постников, А.А. Пути оптимизации и механизмы лечебной эффективности плазмафереза: Автореф. дис .... Д-ра мед. наук.- М., 1993.- 40 с.

8. Чазов, Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных ИБС // Тер. архив, 1997.- №

9.- С. 5-10.

9. Kroon A.A., Aengevaeren W.R.M., van der Werf T. et al. LDL-apheresis atherosclerosis regression study (LAAR). Effect of aggressive versus conventional lipid lowering treatment on coronary atherosclerosis // Circulation.-1996.-N93.- P.1826-1835.

УДК 617-001-06:616.43-097

© Н.В. Бояринова, М.Г. Давыдович, В.Э. Цейликман, А.И. Синицкий, А.Р. Габбасов, Д.А. Козочкин, С.Г. Богданов, 2010

Н.В. Бояринова1,2, М.Г. Давыдович1, В.Э. Цейликман3, А.И. Синицкий3,

А.Р. Габбасов1, Д.А. Козочкин3, С.Г. Богданов3 СОБЕННОСТИ ИММУННОЭНДОКРИННОГО СТАТУСА И СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА гГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа,

2Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, г. Уфа,

3ГОУВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава», г. Челябинск

Изучен механизм развития психосоматической патологии у лиц с посттравматическим синдромом. Установлено, что для лиц с дисфорическим типом посттравматического стрессового расстройства наблюдается снижение показателей свободнорадикального окисления на фоне прироста содержания кортизола, а также увеличения значения ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Ключевые слова: глюкокортикоиды, стресс, свободнорадикальное окисление

N.V. Boyarinova, M.G. Davyidovich, V.E. Tseylikman, А.1. Sinicki,

А^. Gabbasov, DA. ^zo^kin, S.G. Bоgdanov SPESIFIC FEATURES OF IMMUNE-ENDOCRINE AND FREE-RADICAL OXIDATION STATUS IN PATIENTS WITH POSTTRAUMATIC SYNDROME

The decrease of free-radical oxidation indices is observed in patients with passive-defensive pattern of behaviour response due to the increase of cortisol content as well as to the advance of a number of cellular and humoral immunity values.

Key words: glucocorticoids, stress, freeradical oxidation.

При эмоциональном стрессе меняется стрессорных воздействиях снижается эффек-

чувствительность гипоталамических центров тивность регуляции оси гипоталамус- гипок ингибирующему влиянию гормонов коры физ- кора надпочечников по механизму «от-

надпочечников [2]. Иными словами, при рицательной обратной связи». Выше обозна-

ченные дисрегуляторные расстройства основываются на увеличении порога чувствительности гипоталамуса к ингибирующим сигналам со стороны циркулирующих в крови глю-кокортикоидов. Это может привести к развитию состояния, гомологичного аддисонизму, и закономерно отразиться на иммуноэндок-ринном статусе. Поэтому целесообразно исследование иммунологического статуса и содержания гормонов щитовидной железы (ЩЖ) и коры надпочечников у лиц с синдромом посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

Материал и методы

Объектом изучения были 96 лиц мужского пола в возрасте от 45 до 67 лет с по-сттравматическим синдромом (ликвидаторы аварии на ЧАЭС). Контрольную (донорскую) группу составляли 45 практически здоровых лиц сопоставимого возраста. Исследование выполнено в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы».

По данным психометрического обследования пациенты были разделены на 3 группы: 1-я с дисфорическим, 2-я с тревожным типом депрессивного аффекта, 3-я - контрольная. Изучались показатели эндокринного статуса: уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (св.ТЗ), свободного тироксина (св.Т4), адрено-кортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и дигидроэпиандростерона (ДНЕА) в сыворотке крови, иммунограмма и антитела к ти-реопероксидазе (АТ к ТПО). В сыворотке крови определяли содержание первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных молекулярных продуктов ПОЛ (кетодиены и сопряжённые триены) в изопропанольной фазе, в которую экстрагируются полярные липиды, преимущественно фосфолипиды и в гептано-вой фазе, в которую экстрагируются неполярные липиды [1;4]. Кроме того, определяли содержание конечных продуктов ПОЛ (шиф-фовых оснований). Содержание окислительно-модифицированных (карбонилированных) белков (ОМБ) определяли по методике [3]. Результаты обработаны методами вариационной статистики и выражены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т). Оценка статистической значимости различий осуществлялась с помощью непараметрических критериев (и- критерия Манна-Уитни; '^^критерия Вальда-Вольфовица, X -одностороннего критерия Колмогорова-

Смирнова). Для обработки результатов иссле-

дований использовали пакет прикладных программ “Statistica 6.0 for Windows”.

Результаты исследования Известно, что именно щитовидная железа является наиболее уязвимым эндокринным органом при радиационном поражении [И.Балаболкин, 2000] А поскольку в качестве объекта исследования ПТСР были выбраны ликвидаторы аварии на ЧАЭС, вполне логично было предположить большую частоту патологии функции и структуры щитовидной железы (ЩЖ), а значит - и ее особую роль в реализации программы стратегии адаптации к хроническому стрессу.

Установлено (табл.1), что у лиц с ПТСР по сравнению с контролем не отмечено статистически значимого прироста содержания ТТГ и снижения показателей св.Т4, св.Т3. Анализ структуры нарушений гормонального фона ЩЖ у лиц с ПТСР показал ее неоднородность. Изолированно повышенный уровень ТТГ выявлен у 17 (17,5%) человек, сниженный уровень св. Т4 - у 8 (8,3%) и св. Т3 -у 5 (5,1%). Повышение показателя ТТГ на фоне сниженного уровня св.Т4 в сыворотке крови, характерного для гипотиреоза, выявлено у 10 лиц с ПТСР (10,4%). Общее количество случаев гормональной дисфункции ЩЖ, выявленной по лабораторным данным, составило 40 человек с ПТСР ( 41,6%).

В контрольной группе изолированное повышение ТТГ выявлено у 9 (20,0%), снижение показателя св. Т4 - у 4 (6,7 %) обследованных. Еще у 5 человек (11,1%) выявлены повышение ТТГ и снижение показателя св. Т4, что характерно для проявлений гипотиреоза в йоддефицитном районе, каким является Республика Башкортостан.

Таблица 1

Результаты исследования показателей уровня гормонов гипофиза, щитовидной железы и антител к тиреопероксидазе

Общее количество случаев гормональной дисфункции ЩЖ, выявленной по лабораторным данным, в контрольной группе составило 37,8%.

Для исключения аутоиммунного компонента в этиологии гормональной дисфункции ЩЖ у указанных групп были изучены показатели антител к ТПО. Оказалось (табл.1), что клинически значимые повышения показателя АТ к ТПО выявлены у 8

Группы Количество обследованных в группе Показатели

ТТГ, мкМЕ/мл Св.Т4, Пмоль/л Св.Т3, Пмоль/л АТ к ТПО, %

Лица с ПТСР 96 3,3±0,7 10,9±0,7 6,2±0,3 8,3

Контрольная группа 45 2,8±0,3 12,7±1,1 6,7±1,1 8,9

(8,3%) лиц с ПТСР и у 4-х (8,9%) в контрольной группе (Р>0,05).

Таким образом, по общему количеству выявленных случаев нарушения гормонального фона ЩЖ и клинически значимых показателей уровня антител к ТПО лиц с ПТСР и в контрольной группе статистических отличий выявлено не было.

Полученные данные не только не отличаются от популяционных показателей по Республике Башкортостан, но и практически позволяют исключить особую роль аутоиммунного компонента в развитии гормональной дисфункции ЩЖ у лиц с ПТСР. Поскольку объяснить повышение в 2,4 раза доли заре-гестрированной эндокринной патологии среди ликвидаторов ЧАЭС по отношению к общей популяции за счет гормональной дисфункции и развития аутоиммунного тиреоидита (АИТ) не удалось, были проанализированы данные сонографического обследования ЩЖ у изучаемого контингента.

Полученные данные сонографического изучения ЩЖ показали, что общее количество выявляемой патологии у лиц с ПТСР составило 69,9%, что превышает таковую среди общей популяции (42,2%) в 1,7 раза (Р < 0,05). Получается, что приведенные ранее официальные статистические данные о повышении частоты патологии эндокринной системы и ЩЖ, в частности у ликвидаторов аварии на ЧАЭС (лица с ПТСР), в основном зависят именно от сонографических (морфологических) особенностей в ЩЖ, а не в нарушении функции оси гипоталамус-гипофиз-

щитовидная железа и показателей АТ к ТПО.

Результаты проведенного исследования позволили прийти к заключению о незначительной роли оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа в реализации стратегии адаптации у лиц с ПТСР. Поэтому основное внимание в работе было уделено изучению роли оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Известно, что АКТГ увеличивает синтез кортикостероидов за счёт индукции десмо-лазной реакции, реализуемой одной из изоформ цитохрома Р450. Вполне возможно, что у лиц с ПТСР угнетается активность изоформ цитохрома Р450 в надпочечниках. В пользу этого свидетельствует факт уменьшения на порядок содержания дегидроэпиандростеро-на, который вырабатывается в сетчатой зоне надпочечников (см. рисунок).

Для контингента лиц с ПТСР характерен высокий уровень психоэмоционального напряжения. Так, по данным теста Спилбер-гера - Ханина и 8-ми цветового теста Люшера

показатель реактивной тревожности превышал контрольные значения.

Примечание к рисунку: Данные представлены в процентах от значений контрольной группы

(100%).

* Статистически значимые отличия от показателей контрольной группы (статистическая обработка произведена с использованием критериев

Вальда - Вольфовица и Манна-Уитни). Количество обследованных в группе «Контроль» - 45, «Лица с ПТСР» - 96.

АКТГ Кортизол ДНЕА

Контроль  Л иквидаторы

Рис.1. Содержание АКТГ, кортизола и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови у лиц с ПТСР.

Однако исследованной группе выделено 2 типа доминирующего депрессивного аффекта - дисфорический (47,9%) и тревожный (41,6%).

Установлено, что у лиц с дисфориче-ским типом реакции почти в 2 раза выше содержание циркулирующего кортизола по сравнению с тревожным типом. Кроме того, дисфорический тип реакции характеризуется более низким уровнем дегидроэпиандросте-рона, что может быть связано с дискримина-тивным перераспределением субстратов сте-роидогенеза в надпочечниках (табл. 2).

В пользу изложенного свидетельствует отрицательная корреляционная связь между концентрациями дегидроэпиандростерона и холестерина (Кз=-0,41;р=0,024).

Таблица 2

Содержание кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата у лиц с дисфорическим и тревожным типом ПТСР

Показатель Дисфорический тип

Кортизол, нмоль/л 395,64±39,62 222,4±26,95 1Р=0,048И 479,8±43,7 2Р=0,044И 3Р=0,062и

Дегидроэпи- андростерон, моль/л 0,88±0,11 1,73±0,36 1Р=0,032WW 17,2±2,1 2Р=0,064WW 3Р=0,096WW

Примечание. Статистическая обработка произведена с использованием критериев Манна-Уитни (и) и Вальда-Вольфовица (WW); 1 - соотношение дисфорического и тревожных типов ПТСР; 2- соотношение дисфорического типа ПТСР и контрольной группы; 3 - соотношение тревожного типа ПТСР и контрольной группы.

На фоне более высокого содержания кортизола и низкого содержания дигидроэпи-андростерона при дисфорическом типе реакции по сравнению с тревожным типом отмечено более низкое содержание циркулирующих иммунных комплексов, а также ^А. Несмотря на это, для дисфорического типа характерен более высокий уровень циркулирующих В-лимфоцитов и лимфоцитов в це-

%

14и

80

60

40

20

лом (табл. 3). Наиболее вероятно, что это связано с мобилизацией В-лимфоцитов из лимфоузлов и селезёнки.

Для лиц с ПТСР характерно угнетение свободнорадикального окисления. Так, по сравнению с контролем отмечено снижение содержания гептанрастворимых шиффовых оснований, а также окислительно-

модифицированных белков основного характера. При этом отмечено увеличение уровня Ре+2/Л202 - индуцированных карбонилирован-ных белков с одновременным снижением со-

отношения базального уровня окислительно-модифицированных белков к индуцированному, что свидетельствует о наличии у исследованного контингента эффективной антиок-сидантной белковой защиты. Также установлено, что эти сдвиги полностью воспроизводились для лиц с дисфорическим типом, у которых по сравнению с контролем также отмечалось снижение содержания гептан-растворимых шиффовых оснований и карбо-нилированных белков основного характера.

Таблица 3

Показатели иммунограммы у лиц с дисфорическим и тревожным типом ПТСР

Показатель Дисфорический тип (п=46) Тревожный тип (п=40) Контрольная группа (п=45) Р

Лейкоциты, х 109/л 7,05±0,463 8,473±0,98 6,88±0,38

Лимфо циты, % 30,17±1,867 21,8±7,38 28,3±6,88 10,044И

Лимфо циты, х 109/л 2,79±0,493 1,92±0,45 2,52±0,54 10,038И

Т-Лимфоциты, % 67,75±1,719 73,5±6,50 66,5±2,32

Т-Лимфоциты,х 109/л 1,87±0,341 1,44±0,46 1,69±0,37

В-Лимфоциты, % 14,37±1,426 8,0±2,00 12,3±1,81 10,037И

В-Лимфоциты,х109/л 0,40±0,076 0,16±0,07 0,32±0,05 10,041И

1дЛ ,г/л 2,40±0,252 5,15±2,25 2,73±0,42 10,043WW

!§М,г/л 1,52±0,308 3,15±1,25 2,57±0,61

/л О" ад 12,94±1,046 13,8±4,0 11,4±2,3

ЦИК 37,86±4,159 98,60±53,0 42,9±4,73 10,037И

Фагоцитарный индекс 66,73±2,381 79,5±3,50 71,85±3,43

Фагоцитарное число 7,88±0,481 8,65±1,65 8,24±0,86

Комплементарная активность 65,25±7,01 61,0±10,0 67,8±8,6

Примечание. Статистическая обработка произведена с использованием критериев Манна-Уитни (и) и Вальда-Вольфовица(WW). 1 -

соотношение дисфорического и тревожных типов ПТСР.

Таблица 4

Некоторые показатели свободнорадикального ________окисления у лиц с ПТСР (М±т)________________

Показатель Контроль

ДКг 0,81±0,04 0,827±0,02 0,864±0,05 **

КДиСТг 0,176±0,01 0,169±0,003 0,173±0,01

ШОг 0,072±0,01 0,046±0,003* 0,049±0,01

ДКи 0,520±0,02 0,521±0,01 0,527±0,02

КДиСТи 0,172±0,008 0,165±0,006 0,167±0,01

ШОи 0,021±0,006 0,032±0,003 0,021±0,009

ДКи инд 2,297±0,14 2,075±0,09 2,18±0,14

КДиСТи инд 5,673±0,47 6,178±0,34 5,65±1,29

КБн 18,86±3,05 20,82±1,24 18,37±2,90

КБо 32,59±3,65 24,19±1,10* 24,45±2,73

КБн инд 38,76±2,71 39,26±2,16 41,22±5,08

КБо инд 46,73±4,24 77,51±6,21 69,10±16,81

КБн/КБн инд 0,50±0,07 0,59±0,05 0,50±0,11

КБо/КБо инд 0,74±0,07 0,35±0,03 0,48±0,14

Примечание.

ДКг(и) - диеновые конъюгаты в гептановой (изопропанольной) фазе (первичные продукты ПОЛ).

КДиСТг(и) - кетодиены и сопряженные триены в гептановой (изопро-панольной) фазе (вторичные продукты ПОЛ).

ШО г (и) -шиффовы основания в гептановой (изопропанольной) фазе (конечные продукты ПОЛ).

КБн

ПО тип — пассивно - оборонительный тип фрустрационной устойчивости

АН тип - активно-наступательный тип фрустрационной устойчивости Содержание продуктов ПОЛ выражено в условных единицах окислительного индекса, кабонилированных белков - в мкмоль/ г белка.

* Статитстически значимые отличия от показателей контрольной группы

**Статистически значимые различия между группами обследованных с различными типами фрустрационной устойчивости

Однако у лиц с тревожным типом не наблюдались статистически значимые разли-

чия с контролем по показателям свободнорадикального окисления. Между тем у лиц с дисфорическим типом ПТСР отмечено низкое содержание гептанрастворимых диеновых конъюгатов по сравнению с лицами с тревожным типом ПТСР (табл.4).

Обращает на себя внимание более высокий уровень кортизола у лиц с тревожной реакцией. Между тем отмечены отрицательные корреляционные связи между уровнем кортизола и гептанрастворимыми шиффовы-ми основаниями (Я8=-0,598; р=0,018), а также между уровнем кортизола и карбонилирован-ными белками (Я8=-0,527;р=0,043). Кроме того, отмечено наличие положительной корреляционной связи между содержанием циркулирующего кортизола и Бе+2/аскорбат индуцированного ПОЛ, являющегося интегральной характеристикой эффективности липо-фильных антиоксидантов (Я8=0,627;р=0,012).

Полученные результаты позволили выявить основные особенности иммунноэндокринного статуса и свободнорадикального окисления у лиц с ПТСР. Оказалось, что у лиц с дисфорическим типом ПТСР наблюдается снижение показателей свободнорадикального окисления на фоне прироста содержания кортизола, а также увеличение значения ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета. Вероятно, это связано с десенситиза-

цией лимфоидной ткани к гипоплазирующему Выводы

действию глюкокортикоидных гормонов. Ра- Для лиц с дисфорическим типом по-

нее было показано, что стресс, сопровождаю- сттравматического стрессового расстройства

щийся тревожно-депрессивным характером характерно снижение содержания кортизола

поведенческих расстройств, сопровождается при одновременном увеличении показателей

приростом содержания глюкокортикоидов клеточного и гуморального иммунитета, а так

при одновременной десенситизации к ним со же снижение уровня свободнорадикального

стороны лимфоидной ткани и увеличением окисления.

содержания циркулирующих лимфоцитов [5].

Сведения об авторах статьи

Бояринова Наталья Владимировна, аспирант кафедры поликлинической медицины ИПО БГМУ, зав. ККЦ ЛА на ЧАЭС ГУЗ РКБ им.Г.Г.Куватова, 450005,г.Уфа, ул.Достоевского, 132, (347) 2728974, rcb@mail.ru

Давыдович Михаил Григорьевич, д.м.н., профессор кафедры поликлинической медицины ИПО БГМУ, 450000, г.Уфа, ул.Ленина,3

Цейликман Вадим Эдуардович, д.б.н., профессор, зав. кафедрой биохимии Челябинской государственной медицинской академии, 454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64; (351) 232-74-76

Синицкий Антон Иванович, к.м.н., старший преподаватель кафедры биохимии Челябинской государственной медицинской академии, 454092 г.Челябинск, ул. Воровского, 64; (351) 232-74-76

Габбасов Альберт Ринатович, соискатель кафедры поликлинической медицины ИПО БГМУ, 450000, г.Уфа, ул.Ленина,3 Козочкин Денис Александрович, к.м.н., ассистент кафедры биохимии 454092 г.Челябинск, ул. Воровского, 64;

Богданов Сергей Геннадьевич, аспирант кафедры биохимии Челябинской государственной медицинской академии,

454092 г.Челябинск, ул. Воровского, 64; 8351 232 74 76.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волчегорский, И. А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма /И.А.Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников,

В.Э.Цейликман.- Челябинск, 2000. -167 с.

2. Дильман, В.М. Четыре модели медицины.- М.,1987.-234 с.

3. Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения./ Е.Е.Дубинина, С.О.Бурмистров, Д.А. Ходов, И.Г. Поротов //Вопросы мед. хи-мии.-1995.-Т.41-С.24-26.

4. Львовская, Е.И. Спектрофотометрическое определена конечных продуктов перекисного окисления липидов / Е.И. Львовская, И.А. Волчегорский, С.Е. Шемяков, Р.И. Лифшиц // Вопросы мед. химии. - 1991. - №4. - С.92-94.

5. Цейликман, В.Э. Влияние повторных редко чередующихся иммобилизаций на устойчивость к гипоксии и на выраженность анксиогенного стресса у крыс / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, О.Б. Цейликман, Н.В. Бубнов, А.И. Синицкий // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2005.- №4.- С. 394-398.

6. Michailidou, Z., Coll, A.P., Kenyon, C.J., Morton, N.M., O'Rahilly,S., Seckl, J.R., Chapman, K.E. Peripheral mechanisms contributing to the glucocorticoid hypersensitivity in proopiomelanocortin null mice treated with corticosterone.// J Endocrinol.- 2007.- V.194.-№1.-P.161-170.

7. Norbiato, G., Bevilacqua, M., Vago, T., Baldi, G. et al. Cortisol resistance in acquired immunodeficiency syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 74. - P. 608 - 613.

8. Sheward, E., Neylor, E., Secl, J Circadian control of mouse heart rate and blood pressure by the su-prachiasmatic nuclei: behavioral effects are more significant than direct outputs //.// J Endocrinol.-2010.- V.197.-№3-P. 261-270.