ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ЦИРКАДНОГО РИТМА

1. Способ определения циркадного периода (τ) у человека, заключающийся в том, что
а) собирают по меньшей мере один биологический образец из организма пациента в течение каждого из нескольких регулярных интервалов сбора (CI), используя по меньшей мере две серии сбора, где продолжительность каждой серии сбора составляет по меньшей мере 48 ч;
б) если собирают несколько биологических образцов в течение каждого CI, то затем необязательно физически объединяют все образцы, собранные в данный CI, и в таком случае определяют момент времени сбора для каждого CI;
в) оценивают количественно (абсолютное количество или концентрацию) мелатонина или косвенный параметр мелатонина в каждом из образцов или в объединенных образцах;
г) необязательно преобразовывают количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора в скорость производства;
д) подвергают количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина или скорость производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора анализу для у пациента моделирования цикла, включая акрофазу, количества или производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый день;
е) подгоняют полученные величины акрофазы в сериях к модели методом взвешенной линейной регрессии для определения τ, где τ=24+крутизна наклона кривой.
2. Способ по п. 1, в котором на стадии (д) осуществляют анализ на основе функции косинуса количества мелатонина или косвенного параметра мелатонина или скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора для моделирования у пациента цикла, включая акрофазу, количества или производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый день.
3. Способ по п. 1, в котором количество мелатонина оценивают опосредованно на основе измерений количества косвенного параметра мелатонина, где косвенный параметр представляет собой aMT6s.
4. Способ по п. 2, в котором количество мелатонина оценивают опосредованно на основе измерений количества косвенного параметра мелатонина, где косвенный параметр представляет собой aMT6s.
5. Способ по п. 4, в котором биологический образец представляет собой мочу, все образцы мочи, собранные в течение рассматриваемого CI, физически объединяют и среднюю точку CI определяют как момент времени сбора для рассматриваемого CI.
6. Способ по п. 5, в котором каждый CI в течение периода бодрствования составляет 4 ч и время сна рассматривают как один CI, при условии, что образцы не собирают в течение первого 4-часового периода каждой серии сбора или, если их собирают, то не используют для определения величины τ.
7. Способ по п. 6, в котором момент времени сбора для каждого CI определяют как среднюю точку между временем последнего опорожнения мочевого пузыря в CI, непосредственно предшествующем рассматриваемому CI, и последним опорожнением мочевого пузыря в рассматриваемом CI.
8. Способ по одному из пп. 1-7, в котором используют 4 серии сбора.
9. Способ по одному из пп. 1-7, в котором продолжительность каждой серии сбора составляет 48 ч.
10. Способ по одному из пп. 1-7, в котором серии сбора осуществляют еженедельно.
11. Способ по одному из пп. 1-7, в котором количества мелатонина или косвенного параметра мелатонина измеряют в абсолютных единицах или в единицах концентрации.
12. Способ по одному из пп. 1-7, в котором количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологическом образце определяют путем умножения концентрации aMT6s (мас./об.) на объем биологического образца.
13. Способ по одному из пп. 1-7, в котором скорость производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина определяют как массу мелатонина или косвенного параметра мелатонина, полученную и собранную в течение каждого CI, деленную на продолжительность CI.
14. Способ по п. 13, в котором скорость производства выражают в единицах мас./время, например нг/ч.
15. Способ по одному из пп. 1-7 или 14, в котором никаких образцов не собирают в день перевода часов в связи с переходом на летнее время (DST) или обратно, и, если серия сбора охватывает день перевода часов, то при расчетах все моменты времени сбора переводят на местное стандартное время, а затем для отчета переводят обратно в DST или стандартное время соответственно.
16. Способ по одному из пп. 1-7 или 14, в котором пациент собирает образцы в контейнер для сбора образцов и передает в лабораторию для анализа.
17. Способ по п. 16, в котором пациент регистрирует дату и время сбора каждого образца на ярлыке, который уже предварительно закреплен на контейнере для сбора или который пациент прилагает к контейнеру для сбора.
18. Способ по п. 16, в котором дату и время каждого сбора печатают на ярлыке с помощью штамп-часов.
19. Способ по п. 17 или 18, в котором биологический образец представляет собой мочу, и количества мелатонина измеряют опосредованно, определяя количества aMT6s, и, если сборы мочи или их регистрация являются неполными, то
(I) если пациент не смог отметить момент времени опорожнения, то не следует предпринимать никаких действий, если имеются временные отметки для нескольких опорожнений в течение одного CI;
(II) если имело место только одно опорожнение в течение CI, а пациент не может вспомнить момент времени опорожнения, то следует исключить из анализа всю 48-часовую серию сбора и осуществить дополнительную серию сбора;
(III) если опорожнение не собрано пациентом, но момент времени опорожнения является известным, то продолжительность периода времени, ассоциированного с указанным опорожнением (момент времени опорожнения минус момент времени предыдущего опорожнения), вычитают из общей продолжительности периода времени, связанного с указанным CI, и модифицированную продолжительность периода времени применяют для расчета скорости производства aMT6s, но, если отброшенный образец является либо первым, либо последним образцом в данном CI, то среднюю точку рассматриваемого CI интервала следует рассчитывать без учета указанного образца;
при условии, что если для любой одной серии сбора доступны меньше четырех образцов, то акрофазу для данной серии сбора определять нельзя.
20. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17 или 18, в котором aMT6s экстрагируют из объединенных образцов мочи путем твердофазной экстракции, экстракты упаривают досуха, затем остаток восстанавливают с помощью растворителя и раствор анализируют с помощью ЖХВР-МС.
21. Способ лечения больного человека, который имеет симптомы синдрома «не-24», заключающийся в том, что у пациента определяют величину τ с помощью способа по п. 1 и, если величина τ у пациента превышает 24 ч, то пациента лечат путем ежедневного введения пациенту внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина.
22. Способ по п. 21, в котором, если τ пациента превышает 24 ч, то
(I) прогнозируют время акрофазы пациента для каждого из по меньшей мере 30 дней после дня 2 конечной серии сбора путем добавления величины τ к времени акрофазы в указанный конечный день 2 и каждый последующий день, и
(II) лечат пациента путем ежедневного введения пациенту внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина перед временем засыпания, начиная с ночи оптимального дня начала лечения или ночи, находящейся в оптимальном окне начала лечения, в течение последующего циркадного цикла.
23. Способ по п. 21 или 22, в котором агонист мелатонина является агонистом MT1R и MT2R.
24. Способ по п. 23, в котором агонист мелатонина обладает более высокой специфичностью к MT2R, чем к MT1R.
25. Способ по п. 23, в котором агонист мелатонина представляет собой тазимелтеон, или активный метаболит тазимелтеона, или фармацевтически приемлемую соль активного метаболита тазимелтеона.
26. Способ по п. 24 или 25, в котором у пациента нарушено восприятие света (LPI).
27. Способ по п. 26, в котором пациент является слепым.
max
28. Способ по п. 24, в котором агонист мелатонина имеет величину t, составляющую менее примерно 2 ч, заключающийся в том, что вводят фармацевтическое действующее вещество один раз в день ежедневно за промежуток времени, составляющий от примерно за 1/2 ч до примерно за 1-1/2 ч, до требуемого времени засыпания.
29. Способ по п. 24, в котором фармацевтическое действующее вещество представляет собой тазимелтеон, и тазимелтеон вводят орально один раз в день ежедневно за промежуток времени, составляющий от примерно за 1/2 ч до примерно за 1-1/2 ч, до требуемого времени засыпания.
30. Способ по п. 29, в котором количество вводимого тазимелтеона составляет от 10 до 100 мг ежедневно.
31. Способ по п. 30, в котором количество вводимого тазимелтеона составляет от 20 до 50 мг ежедневно.
32. Способ по п. 30, в котором тазимелтеон вводят примерно за 1 ч до требуемого времени засыпания.
33. Способ по одному из пп. 21, 22, 24, 25 или 27-32, в котором лечение начинают в день, в который, как предполагается, акрофаза aMT6s в моче пациента будет иметь место в период времени, находящийся пределах от примерно 5,5 ч до требуемого времени пробуждения до примерно 2,5 ч после требуемого времени пробуждения.
34. Способ по одному из пп. 21, 22, 24, 25 или 27-32, в котором дополнительно после периода лечения в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла осуществляют подгонку (биологических часов) следующим образом:
(I) если τ<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 24,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому дню;
(II) если установлено, что две последние акрофазы находились в требуемом диапазоне, т.е. в пределах от -2 до +6 ч от оптимальной акрофазы, и стандартные отклонения для этих двух акрофаз перекрываются, то после этого осуществляют дополнительный сбор биологических образцов и осуществляют перерасчет τ на основе трех последних оценок акрофазы (две исходные+дополнительная) и, если τ<24,1 и при этом 95%-ный доверительный интервал пересекает 4,0 ч, то считается, что биологические часы пациента подлежат подгонке к 24-часовому дню;
(III) если τ≥24,1 ч или 95%-ный доверительный интервал не пересекает 24,0 ч, то пациента повторно тестируют.
35. Способ по одному из пп. 21, 22, 24, 25 или 27-32, в котором количество мелатонина оценивают опосредованно путем измерения количества косвенного параметра мелатонина, где указанный косвенный параметр представляет собой aMT6s.
36. Способ по п. 35, в котором биологический образец представляет собой мочу, все образцы мочи, собранные в течение рассматриваемого CI, физически объединяют и среднюю точку CI определяют как момент времени сбора для рассматриваемого CI.
37. Способ по п. 36, в котором каждый CI в течение периода бодрствования составляет 4 ч и время сна рассматривают как один CI при условии, что образцы не собирают в течение первого 4-часового периода каждой серии сбора или, если их собирают, то не используют для определения величины τ.
38. Способ по п. 37, в котором момент времени сбора для каждого CI определяют как среднюю точку между временем последнего опорожнения мочевого пузыря в CI, непосредственно предшествующем рассматриваемому CI, и последним опорожнением мочевого пузыря в рассматриваемом CI.
39. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32 или 36-38, в котором используют 4 серии сбора.
40. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32 или 36-38, в котором продолжительность каждой серии сбора составляет 48 ч.
41. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32 или 36-38, в котором серии сбора осуществляют еженедельно.
42. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32 или 36-38, в котором оптимальный день начала лечения представляет собой день, на который приходится ночь, когда по прогнозу акрофаза мелатонина или косвенного параметра мелатонина приходится примерно на оптимальное время акрофазы.
43. Способ по п. 42, в котором оптимальное время акрофазы представляет собой время, когда по прогнозу акрофаза aMT6s наиболее близка к требуемому времени пробуждения пациента и имеет место не позднее чем примерно за 3,5 ч до указанного времени.
44. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38 или 43, в котором оптимальное окно начала лечения включает оптимальный день начала лечения и (а) непосредственно следующие за ним дни, в которые по прогнозу акрофаза мелатонина (или его косвенного параметра) должна иметь место не позднее чем через 3,5 ч после оптимальной акрофазы, и (б) непосредственно предшествующие ему дни, в которые по прогнозу акрофаза мелатонина (или его косвенного параметра) должна иметь место не раньше чем за 5 ч до оптимальной акрофазы.
45. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38 или 43, в котором лечение предусматривает введение тазимелтеона внутрь в эффективном количестве один раз в день, где время введения примерно на 5 ч предшествует времени оптимальной акрофазы aMT6s, и где лечение продолжают ежедневно в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла.
46. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38 или 43, в котором количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина измеряют в абсолютных единицах или в единицах концентрации.
47. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38 или 43, в котором количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологическом образце определяют путем умножения концентрации aMT6s (мас./об.) на объем биологического образца.
48. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38 или 43, в котором скорость производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина определяют как массу мелатонина или косвенного параметра мелатонина, полученную и собранную в течение каждого CI, деленную на продолжительность CI.
49. Способ по п. 48, в котором скорость производства выражают в единицах мас./время, например нг/ч.
50. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38, 43 или 49, в котором никаких образцов не собирают в день перевода часов в связи с переходом на летнее время (DST) или обратно, и, если серия сбора охватывает день перевода часов, то при расчетах все моменты времени сбора переводят на местное стандартное время, а затем для отчета переводят обратно в DST или стандартное время соответственно.
51. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38, 43 или 49, в котором пациент собирает образцы в контейнер для сбора образцов и передает в лабораторию для анализа.
52. Способ по п. 51, в котором пациент регистрирует дату и время сбора каждого образца на ярлыке, который уже предварительно закреплен на контейнере для сбора или который пациент прилагает к контейнеру для сбора.
53. Способ по п. 51, в котором дату и время каждого сбора печатают на ярлыке с помощью штамп-часов.
54. Способ по п. 52 или 53, в котором биологический образец представляет собой мочу, и количество мелатонина измеряют опосредованно, определяя количество aMT6s, и, если сборы мочи или их регистрация являются неполными, то:
(I) если пациент не смог отметить момент времени опорожнения мочевого пузыря, то не следует предпринимать никаких действий, если существуют временные отметки для нескольких опорожнений в течение одного CI;
(II) если имело место только одно опорожнение в течение CI, а пациент не может вспомнить момент времени опорожнения, то из анализа следует исключить всю 48-часовую серию сбора и осуществить дополнительную серию сбора;
(III) если опорожнение не собрано пациентом, но момент времени опорожнения является известным, то продолжительность периода времени, ассоциированного с указанным опорожнением (момент времени опорожнения минус момент времени предыдущего опорожнения), вычитают из общей продолжительности периода времени, связанного с указанным CI, и модифицированную продолжительность периода времени применяют для расчета скорости производства aMT6s, но, если отброшенный образец является либо первым, либо последним образцом в данном CI, то среднюю точку данного CI интервала рассчитывают без учета указанного образца;
при условии, что если для любой одной серии сбора доступны меньше четырех образцов, то акрофазу для данной серии сбора определять нельзя.
55. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38, 43, 49, 52 или 53, в котором, если τ≥24,1 ч или 95%-ный доверительный интервал не пересекает 24,0 ч после периода лечения в течение по меньшей мере одного полного циркадного цикла, то лечение продолжают и величину τ пациента определяют повторно после следующего полного циркадного цикла.
56. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38, 43, 49, 52 или 53, в котором, если величина τ пациента превышает 24 ч, то прогнозируют акрофазу пациента для каждого из 90 дней, следующих за днем 2 конечной стадии сбора.
57. Способ по одному из пп. 1-7, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27-32, 36-38, 43, 49, 52 или 53, в котором aMT6s экстрагируют из объединенных образцов мочи путем твердофазной экстракции, экстракты упаривают досуха, затем остаток восстанавливают растворителем и раствор анализируют с помощью ЖХВР-МС.
58. Способ определения циркадного периода (τ) у человека, заключающийся в том, что
а) собирают и в случае наличия более одного образца физически объединяют биологические образцы пациента в течение каждого из 9 интервалов сбора (CI) в течение 4-недельных 48-часовых серий сборов, указанные 9 CI представляют собой описанные ниже CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9 и СI10:
СI1: 4-часовой период, начинающийся примерно в начале пробуждения в день 1 первой серии сбора;
CI2: 4-часовой период, начинающийся в конце СI1;
CI3: 4-часовой период, начинающийся в конце CI2;
CI4: 4-часовой период, начинающийся в конце CI3;
CI5: ночной период, т.е. время сна (примерно 8 ч),
CI6: 4-часовой период, начинающийся примерно в начале пробуждения в день 2 серии сбора;
CI7: 4-часовой период, начинающийся в конце CI6;
CI8: 4-часовой период, начинающийся в конце CI7;
CI9: 4-часовой период, начинающийся в конце CI8;
СI10: ночной период, т.е. время сна (примерно 8 ч),
б) (I) необязательно собирают и отбрасывают образцы в течение СI1 и (II) определяют среднюю точку между последним опорожнением в каждом CI, непосредственно предшествующим рассматриваемому последующему CI, и последним опорожнением в рассматриваемом последующем CI, в качестве момента времени сбора для каждого CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9 и СI10;
в) измеряют количество мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждом из десяти образцов;
г) определяют на основе измеренного количества мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора скорость производства;
д) подвергают скорость производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый момент времени сбора анализу для моделирования циклов, включая акрофазу, производства aMT6s в каждый день;
е) подгоняют полученные величины акрофазы в сериях к модели методом взвешенной линейной регрессии для определения τ, где τ=24+крутизна наклона кривой (р≤0,05).
59. Способ по п. 58, в котором биологические образцы представляют собой мочу и мелатонин или косвенный параметр мелатонина представляет собой aMT6s, и в котором на стадии (д) подвергают скорость производства aMT6s в каждый момент времени сбора анализу на основе функции косинуса для моделирования у пациента цикла, включая акрофазу, количества или производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина в каждый день.
60. Способ лечения больного человека, который имеет симптомы синдрома «не-24», заключающийся в том, что у пациента определяют величину τ с помощью способа по одному из п. 31 или 32 и, если величина τ пациента превышает 24 ч, то пациента лечат путем ежедневного введения пациенту внутрь в эффективном количестве агониста мелатонина.
61. Способ предоставления информации, касающейся циркадного ритма пациента, заключающийся в том, что
(а) измеряют концентрацию мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологических образцах, взятых у пациента в течение нескольких интервалов сбора в течение каждой из по меньшей мере двух серий сбора, где продолжительность каждой серии составляет по меньшей мере 48 ч, и используют указанные данные для прогнозирования акрофазы и расчета величины τ пациента, и
(б) составляют визуальный отчет, содержащий
1) содержательное заглавие,
2) идентификатор пациента,
3) требуемое время начала сна пациента и один или несколько из следующих компонентов:
(I) график зависимости скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина от времени для каждой серии сбора, график, на котором представлены экспериментальные точки и рассчитанный циркадный цикл, включая акрофазу, каждый график должен быть снабжен аннотацией, касающейся прогнозируемой акрофазы, с указанием стандартной ошибки,
(II) график зависимости акрофазы (время суток) от дня, демонстрирующий прогнозируемую акрофазу, определенную для каждой серии сбора, и крутизну наклона, определенную анализом по методу линейной регрессии прогнозируемых времен акрофазы, указанный график должен быть снабжен аннотацией, касающейся величины τ пациента, с указанием стандартной ошибки и доверительного интервала, представленных как в виде р-значения, так и диапазона в часах, и
(III) таблицу акрофаз, демонстрирующую прогнозируемое время акрофазы для каждого из 90 дней после окончания последней серии сбора, в указанной таблице отдельно выделены дата и время прогнозируемой акрофазы, наиболее близкие к требуемой акрофазе, оптимальный день начала лечения и 2 дня до и после указанного оптимального дня.
62. Способ определения величины τ пациента, как описано здесь, заключающийся в том, что применяют один или несколько из следующих методов:
основанный на применении компьютера метод регистрации дат и времен сбора образцов, предусматривающий возможность голосового ввода данных;
основанный на применении компьютера метод определения величины τ и предоставления такой информации пациенту, включая выдачу информации в печатном виде или аудиоинформации;
основанный на применении компьютера метод информирования пациента о его/ее оптимальном дне начала лечения и/или оптимальном окне начала лечения.
63. Система, включающая
по меньшей мере одно вычислительное устройство, позволяющее осуществлять способ, заключающийся в том, что
получают несколько результатов измерений концентрации мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологических образцах, взятых из организма индивидуума, где несколько результатов измерений получены для биологических образцов, собранных в течение по меньшей мере двух серий сбора;
прогнозируют акрофазу и величину τ на основе нескольких результатов измерений; и
презентуют с помощью по меньшей мере одного устройства, позволяющего представлять данные в пригодном для визуального просмотра виде, следующие материалы:
график скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина от времени для каждой из по меньшей мере двух серий сбора;
график зависимости акрофазы от дня, включая рассчитанные величины акрофазы для каждого из по меньшей мере двух серий сбора; или
таблицу, в которой представлено прогнозируемое время акрофазы для периода после окончания по меньшей мере двух серий сбора.
64. Система по п. 63, в которой по меньшей мере одно устройство, позволяющее представлять данные в пригодном для визуального просмотра виде, включает по меньшей мере одно устройство, выбранное из группы, включающей экран компьютера, телевизионный экран, печатающее устройство, планшетный компьютер и смартфон.
65. Читаемый на компьютере носитель накопителя данных, содержащий программу, которая при ее выполнении, позволяет осуществлять способ преобразования результатов определения концентрации мелатонина или косвенного параметра мелатонина в результаты, описывающие циркадный ритм, где способ заключается в том, что
получают несколько результатов измерений концентрации мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологических образцах, взятых у индивидуума, где несколько результатов измерений получены для биологических образцов, собранных в течение по меньшей мере двух серий сбора;
прогнозируют акрофазу и величину τ индивидуума на основе нескольких результатов измерений; и
презентуют с помощью по меньшей мере одного устройства, позволяющего представлять данные в пригодном для визуального просмотра виде, по меньшей мере один из следующих материалов:
график скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина от времени для каждой из по меньшей мере двух серий сбора;
график зависимости акрофазы от дня, включая прогнозируемые величины акрофазы, определенные для каждой из по меньшей мере двух серий сбора; или
таблицу, в которой представлено прогнозируемое время акрофазы для периода после окончания по меньшей мере двух серий сбора.
66. Способ преобразования результатов определения концентрации мелатонина или косвенного параметра мелатонина в результаты, описывающие циркадный ритм, заключающийся в том, что
получают несколько результатов измерений концентрации мелатонина или косвенного параметра мелатонина в биологических образцах, взятых у индивидуума, где несколько результатов измерений получены для биологических образцов, собранных в течение по меньшей мере двух серий сбора;
прогнозируют акрофазу и величину τ индивидуума на основе нескольких результатов измерений; и
презентуют с помощью по меньшей мере одного устройства, позволяющего представлять данные в пригодном для визуального просмотра виде по меньшей мере один из следующих материалов:
график скорости производства мелатонина или косвенного параметра мелатонина от времени для каждой из по меньшей мере двух серий сбора;
график зависимости акрофазы от дня, включая прогнозируемые величины акрофазы для каждой из по меньшей мере двух серий сбора; или
таблицу, в которой представлено прогнозируемое время акрофазы для периода после окончания по меньшей мере двух серий сбора.