АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ СОМАТОСТАТИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
SOMATOSTATIN RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS FOR USING THEM

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявку испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/293,216, поданной 9 февраля 2016 года, которая полностью включена в данный документ путем ссылки для всех целей, как если бы она была полностью изложена в данном документе.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина. Более конкретно, данное изобретение относится к циклическим пептидам и, более конкретно, к циклическим октапептидам, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рецепторы соматостатина экспрессируются по всему телу в большинстве его тканей. Было обнаружено пять различных подтипов рецепторов соматостатина. Локализация конкретных подтипов рецепторов в разных тканях позволяет специфическим антагонистам рецептора оказывать специфическое ингибирующее действие.
International journal of peptide and protein research
Life sciences
Frontiers in neuroendocrinology
Nature
The Journal of clinical endocrinology and metabolism
с соавт.
Molecular pharmacology
7
8
9
10
8
9
В ряде исследований взаимосвязи структуры и активности (SAR) формы соматостатина, содержащей 14 аминокислот (SST-14), и ее аналогов (Freidinger, R.M. с соавт.,  23(2):142-50, 1984 г.; Pattaroni, C. с соавт., International journal of peptide and protein research 36(5):401-17, 1990 г.; Veber, D.F. с соавт.,  34(14):1371-8, 1984 г.), была выявлена последовательность из четырех аминокислот Phe-Trp-Lys-Thr(остатки 7-10 SST-14), которая, по сообщениям, играла важную роль для связывания и активности соматостатина. Последовательность Trp-Lys оказывается основополагающей, в то время как, по сообщениям, в положениях 7 и 10 возможны незначительные изменения (Patel, Y.C.,  20(3):157-98, 1999 г.). Кроме того, циклизация (через пару Cys-Cys в положениях 3 и 14), по-видимому, стабилизирует конформацию этих остатков, имитируя β-изгиб, способом, благоприятным для связывания с рецепторами SST (Veber, DF с соавт., Life Sciences 34 (14): 1371-8, 1984 г.; Veber, D.F. с соавт.,  280(5722):512-4, 1979 г.). После данных исследований в течение последних нескольких десятилетий было создано несколько аналогов агониста соматостатина, и несколько агонистов использовались в клиническом применении для лечения железистых опухолей. Препараты октреотид (Novartis) и ланреотид (Ipsen) показаны для лечения акромегалии (соматотрофная аденома) и тиреотропной аденомы, а также для ограничения развития определенных нейроэндокринных опухолей в поджелудочной железе (например, карциноидных опухолей). Более новый агонист, пазиреотид (Novartis), также используется в клиническом применении для лечения болезни Кушинга (кортикотропной аденомы) (Boscaro, M. с соавт.,  94(1):115-22, 2009 г.), (см. www.signifor.com). Bass  (at American Cyanamid) (Bass, R.T. с соавт.,  50(4):709-15, 1996 г.) сообщали, что замещение D-цистеина в положении, эквивалентном остатку 3 SST-14, приводит к получению аналогов с антагонистической активностью. С тех пор были разработаны антагонисты, которые связываются с различными подтипами рецепторов SST с различной аффинностью.
Biochemical and Biophysical Research Communications
Endocrinology
Diabetes
Endocrinol. Metab.
Endocrinol. Metab.
Endocrine Journal
Molecular and Cellular Endocrinology
Neuroscience
Brain Research
Stress-induced activation of neuroendocrine system and its effects on carbohydrate metabolism.
Journal of Physiology (Paris)
European Journal of Neuroscience
Один из подходов к снижению гипогликемии заключается в ингибировании рецепторов соматостатина, связанных с высвобождением контррегуляторного гормона, которые обнаруживаются в поджелудочной железе, надпочечниках и гипоталамусе головного мозга. В этих тканях обнаруживается рецептор соматостатина типа 2 (SSTR2). Внутри поджелудочной железы SSTR2 у грызунов обнаруживается практически исключительно на α-клетках, секретирующих глюкагон (Rossowski, W. и Coy, D.,  205:341-346, 1994 г.; Strowski, M. с соавт.,  141:111-117, 2000 г.). У людей соматостатин также оказывает ингибирующее действие на секрецию глюкагона через SSTR2, обнаруженный на α-клетках (Kumar, U. с соавт.,  48: 77-85, 1999 г.; Reubi, J. с соавт., J. Clin. 83: 3746-3749, 1998 г.), при этом рецептор также экспрессируется на β-клетках (Reubi, J. с соавт., J. Clin. 83: 3746-3749, 1998 г.), где он участвует в регуляции секреции инсулина. В надпочечниках SSTR2 был многократно идентифицирован в мозговом веществе надпочечников у животных и человека (Kimura, N. с соавт.,  48:95-102, 2001 г.; Maurer, R. и Reubi, J.,  45:81-90, 1986 г.). Было показано, что соматостатин ингибирует стимулированное ацетилхолином высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников (Role, L. с соавт.,  6: 1813-1821, 1981 г.; Mizobe, F. с соавт.,  178: 555-566, 1979 г.), что является механизмом высвобождения адреналина во время гипогликемии (Havel P. и Taborsky, G. J.,  In Ellenberg and Rifkin'с Diabetes Mellitus. Porte Jr D, Sherwin R, Baron A, Eds. New York, McGraw-Hill, 2003 г., стр. 127-149). Рецептор SSTR2 также был обнаружен в гипоталамусе головного мозга (Fehlmann D. с соавт.,  94: 265-281, 2000 г.; Lanneau C. с соавт.,  10: 204-212, 1998 г.), где соматостатин также оказывает ингибирующее действие на гормоны, участвующие в контррегуляции гипогликемии.
Diabetes
Diabetes
Подход к использованию антагонизма SSTR2 для предупреждения гипогликемии был продемонстрирован на модели крысы STZ, в которой ответ глюкагона на гипогликемию, отсутствующий у крыс с диабетом, может быть восстановлен путем введения антагониста SSTR2 (Yue J.T. с соавт.,  61(1): 197-207, 2012 г.). В данном эксперименте при гипогликемии после лечения антагонистом SSTR2 не только восстанавливался ответ глюкагона, но и улучшался недостаточный у крыс с диабетом ответ кортикостерона. Кроме того, восстановление контррегуляторных ответов соответствует предупреждению гипогликемии или уменьшению ее тяжести у подобных крыс, получавших дозу инсулина для индуцирования гипогликемии (Yue J.T. с соавт.,  62(7):2215-2222, 2013 г.).
Endocrinology
Canadian Journal of Physiology and Pharmacology
Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A
Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A
Endocrinology
Endocrinology
American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism
Biochemical and Biophysical Research Communications
Endocrinology
American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism
Endocrinology
Endocrinology
-
Уровни соматостатина в поджелудочной железе повышены у животных с диабетом (Rastogi, K. с соавт.,  126:1096-1104, 1990 г.; Rastogi, K. с соавт.,  71:512-517, 1993) и у людей с диабетом (Orci, L. с соавт.,  73:1338-1342, 1976 г.). У крыс с диабетом, вызванным приемом стрептозотоцина (крысы STZ), наблюдались: (i) гиперплазия и гипертрофия содержащих соматостатин δ-клеток в поджелудочной железе (Orci, L. с соавт.,  73: 1338-1342, 1976 г.); (ii) повышенная экспрессия мРНК панкреатического просоматостатина (Brubaker, P. с соавт.,  124: 3003-3009, 1989 г.; Shi, Z. с соавт.,  137: 3193-3199, 1996 г.); (iii) повышение уровня соматостатина поджелудочной железы (Inouye, K. с соавт.,  282: E1369E1379, 2002 г.); и (iv) распределение секретирующих соматостатин δ-клеток в центральных участках островков Лангерганса (Rossowski, W. и Coy, D.,  205: 341-346, 1994 г.). Сообщалось, что чрезмерный соматостатин может ингибировать высвобождение глюкагона во время гипогликемии (Rastogi, K. с соавт.,  126: 1096-1104, 1990 г). Кроме того, хорошо задокументировано, что соматостатин ингибирует стимулированную секрецию глюкагона поджелудочной железы. У крыс с диабетом, вызванным STZ, заметно увеличивается экспрессия гена проглюкагона и просоматостатина (Inouye, K. с соавт.,  282: E1369-E1379, 2002 г.). Подобная повышенная концентрация соматостатина наблюдается у крыс с диабетом, как при эугликемии (т. е. при нормальных концентрациях глюкозы в крови), так и при гипогликемии (Shi, Z. с соавт.,  137: 3193-3199, 1996 г.). У крыс с диабетом при эугликемии и гипогликемии также увеличивается концентрация соматостатина в плазме (Shi, Z. с соавт.,  137: 3193-3199, 1996 г.). Однако, несмотря на усиление экспрессии гена проглюкагона, концентрация глюкагона в плазме крови у крыс с диабетом при гипогликемии не увеличивается, по-видимому, частично из-за заметного повышения уровней соматостатина.
Diabetes
Diabetes
В изолированных островках и в перфузируемых изолированных островках селективный антагонист рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), DC-41-33, также известный как PRL-2903, дозозависимо увеличивает секрецию глюкагона в ответ на аргининовый стимул, а последующее добавление соматостатина дозозависимо обращает действие антагониста SSTR2 (Cejvan, K. с соавт.,  51 Suppl 3: S381-S384, 2002 г.; Cejvan K. с соавт.,  52: 1176-1181, 2003 г.).
Diabetes
Diabetes
British Journal of Pharmacology
Journal of medicinal chemistry
Journal of medicinal chemistry
2
2
В изолированной перфузируемой поджелудочной железе крыс без диабета данный антагонист усиливает секрецию глюкагона, не влияя на секрецию инсулина (Cejvan, K. с соавт.,  52:1176-1181, 2003 г.). Аналогичные результаты были продемонстрированы на срезах тканей поджелудочной железы крысы и человека, которых вводили перфузией в гипогликемическое состояние с антагонистом SSTR2 и без него(Karimian N. с соавт.,  62(8):2968-2977, 2013 г.). Он также способен отменить ингибирующее действие глюкозозависимых инсулинотропных полипептидов, GIP и GIP-(1-30)NH, а также глюкагоноподобного полипептида GLP-1(7-36)NH, на стимулированную пентагастрином секрецию желудочной кислоты у крыс без диабета (Rossowski, W. с соавт.,  125:1081-1087, 1998 г.). Антагонисты рецепторов соматостатина описаны в патенте США № 4,508,711 (апрель 1985 г., Coy с соавт.) и в патенте США № 5,846,934 (декабрь 1998 г., Bass с соавт.) (Hocart, S.J. с соавт.,  42(11):1863-71, 1999 г.; Rajeswaran, W.G. с соавт.,  44(8):1305-11, 2001).
Первичные фармакологические методы лечения гипогликемии, представленные на современном рынке, основаны на различных вводимых внутривенно препаратах на основе глюкозы или декстрозы, и сами по себе рассматриваются скорее как реакционные методы лечения, а не как истинные стратегии контроля состояния. На рынке имеется ряд продуктов на основе глюкагона (например, GlucaGen, Novo Nordisk), однако они также представляют собой экстренную терапию и, как правило, вводятся в чрезвычайных ситуациях бессознательному пациенту путем внутривенной или подкожной инъекции. Важно отметить, что глюкагон необходимо крайне осторожно дозировать во избежание чрезмерного стимулирования производства глюкозы (в отличие от нормализованного ответа эндогенного глюкагона). Данные методы лечения не направлены на снижение заболеваемости гипогликемией и не предназначены для использования в качестве терапии спасения при тяжелой гипогликемии, и не ожидается, что они будут способны снижать опасения пациента по поводу возможного наступления гипогликемического события. Профилактическая терапия необходима для уменьшения или устранения этого осложнения и для того, чтобы инсулинозависимые диабетические пациенты могли более эффективно контролировать уровни глюкозы в крови, что в долгосрочной перспективе приведет к общему улучшению здоровья. Таким образом, существует реальная и острая необходимость в разработке долгосрочного терапевтического подхода для предупреждения гипогликемии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение основано, в частности, на новых циклических пептидах, которые проявляют активность антагониста рецептора соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2. Данное изобретение также частично основано на новых аминокислотах, которые могут быть использованы в циклических пептидах по настоящему изобретению.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, имеющее структуру формулы I:
Формула I
или его соль, где:
C
16
16
1-6
R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;
N
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
(i) H;
1-6
(ii) Cалкил;
17
17
1-6
6-10
1-6
6-10
(iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
18
18
(iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
20
19
19
20
(v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
21
22
21
22
(vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
23
24
23
24
(vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
2
1-6
6-10
1-6
6-10
25
25
(viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
2
1-6
6-10
1-6
6-10
26
26
(ix) -S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C алкил, C арил, C арил -C алкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
6-10
(i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
6-10
1-6
(iii) -C алкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
(iv) -C алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
27
28
(v) -C алкилен-NRC(O)R, где:
27
1-6
R представляет собой H или Cалкил;
28
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
31
32
31
32
31
32
(vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
33
34
33
34
(vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где:
33
34
35
36
37
38
1-6
6-10
2
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
35
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
36
37
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
38
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
39
40
39
40
39
40
(viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
41
42
41
42
(ix) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
41
42
43
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
43
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
46
46
46
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
47
48
49
50
47
48
49
50
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил;
4
Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
53
51
52
51
52
53
(i) -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
55
54
54
55
(ii) -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
59
58
59
58
58
59
(iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
62
60
61
62
60
61
60
61
62
(v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
64
63
64
63
63
64
(vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,гдеR выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
77
78
75
76
77
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; и
1-6
6-10
(xii) -C алкилен- (C арилен)- CN;
5
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
1-6
1-6
(i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
81
2
1-16
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
+
85
86
87
85
86
87
1-6
(ii) -NRRR, где каждый из R,R иR независимо представляет собой C алкил;
1
6
8
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
n равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; R представляет собой H или C алкил; и L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,
при условии, что:
C
N
1
3
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
4
2
2
3
2
3
i) когда R представляет собой NH, R представляет собой H или -C(O)CHN, R представляет собой  или , R представляет собой , , , или , R представляет собой NH, n равно 4, R представляет собой -CH(OH)(CH), R представляет собой  или , каждый из R, R, R, R, R, R и R представляет собой H, и L представляет собой , тогда R не является ; и
C
N
1
3
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
4
2
2
3
2
3
ii) когда R представляет собой NH, R представляет собой H, R представляет собой , R представляет собой , R представляет собой NH, n равно 4, R представляет собой -CH(CH), R представляет собой -CH(OH)(CH), каждый из R, R, R, R, R, R и R представляет собой H, и L представляет собой , тогда R не является .
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для лечения диабета.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для лечения диабета.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ ингибирования активности рецептора SSTR2 у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при лечении диабета. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения диабета.
В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из следующих соединений:
Другие аспекты и признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после рассмотрения следующего описания конкретных вариантов реализации изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1
представляет собой схему плана исследования, показывающую момент, с которого у животных был вызван диабет посредством инъекции STZ (неделя 0) с последующей имплантацией инсулиновой гранулы (неделя 1) для контроля диабета и, впоследствии, с последующими гипогликемическими тестами (недели 2 и 3).
Фиг. 2A и 2B
представляют собой схему подробной процедуры проведения гипогликемических тестов (фиг. 2A - гипогликемический тест № 1; фиг. 2B - гипогликемический тест № 2), а также время измерений и отборов образцов.
Фиг. 3
представляет собой график, показывающий значения уровня глюкозы в крови (ГК), измеренные с течением времени у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24. Вставленный график показывает измерения степени гипогликемии животных, полученные на основе кривых зависимости ГК от времени, в виде площади области под кривой (AUC) для значений уровня глюкозы в крови с течением времени.
Фиг. 4
представляет собой график, показывающий время начала гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.
Фиг. 5
представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии гипогликемии (определяемой как порог ГК 3,9 мМ), в зависимости от времени.
Фиг. 6
представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии тяжелой гипогликемии (определяемой как порог ГК 1,9 мМ), в зависимости от времени.
Фиг. 7А и 7В
представляют собой графики, показывающие ответ глюкагона на гипогликемию у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.
Фиг. 8
представляет собой график, показывающий концентрацию глюкагона в крови воротной вены при гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 2 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемый в данном документе термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, данное описание включает как случаи, когда происходит такое событие или обстоятельство, так и случаи, когда этого не происходит.
Если элемент описывается как «независимо выбранный» из группы, то каждый элемент выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый элемент может быть таким же как прочие элементы, или отличным от прочих элементов.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Используемый в данном документе термин «замещенный» относится к группе, в которой неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на углероде или азоте группы. Например, замещенный алкил представляет собой алкильную группу, в которой по меньшей мере один неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на алкильной группе. Неограничивающие примеры заместителей включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил.
3
Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа (т. е. CH) замещена, то 1, 2 или 3 атома водорода на атоме углерода могут быть заменены заместителями. Если заместитель присоединен посредством двойной связи, как, например, заместитель оксо (=О), заместитель занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. Если группа описана как замещенная до определенного количества заместителей, эта группа может быть замещена до этого определенного числа заместителей при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замена приводит к стабильному соединению. Так, например, если группа описывается как гетероарил, замещенный заместителями в количестве до 3, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями может быть замещен вплоть до того количества заместителей, сколько имеется замещаемых положений у гетероарила. Например, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть замещен заместителями в количестве до одного. В качестве еще одного примера, если аминный азот описан как замещенный заместителями в количестве до 2, то этот азот будет замещен заместителями в количестве до 2, если аминный азот является первичным азотом, тогда как если аминный азот является вторичным азотом, то этот аминоазот будет замещен заместителями в количестве только до 1. Если в группе имеется более одной замены, все заместители могут быть одинаковым или отличаться друг от друга, если не указано иное.
При использовании в данном документе точка присоединения заместителя, если она не указана, может быть в любом подходящем положении заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).
Когда показано, если связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым из замещаемых образующих кольцо атомов в данном кольце, если иное не указано или не подразумевается в контексте.
Используемые здесь термины «необязательно замещенный» и «замещенный или незамещенный» могут быть взаимозаменяемыми и используются для того, чтобы указывать, что описываемая конкретная группа может не иметь неводородных заместителей (т. е. являться незамещенной) или группа может иметь один или несколько неводородных заместителей (т. е. являться замещенной).
Если заместители описаны как «независимо выбранные» из группы, то каждый заместитель выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый заместитель может быть таким же как прочие заместители, или отличным от прочих заместителей.
Используемый в данном документе термин «галоген» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к фтору, хлору, брому или йоду. Фтор может также быть обозначен как F, -F или фтор. Хлор также может быть обозначен как Cl, -Cl или хлор. Бром также может быть обозначен как Br, -Br или бром. Йод также может быть обозначен как I, -I или йод.
x-y
1-6
Используемый в данном документе термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенному одновалентному алифатическому углеводородному радикалу (т. е. к радикалу, полученному из углеводорода путем удаления водорода), имеющему указанное количество атомов углерода. Алкил включает углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Термин «C алкил» относится к алкильной группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C алкил» относится к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3-диметилпропил, н-гексил и 2,3-диметилбутил.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Алкильные группы могут быть необязательно замещенными. Алкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкильных групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R, а R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил. Алкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
x-y
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
n
n'
1-6
Используемый в данном документе термин «алкилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенной двухвалентной алифатической углеводородной группе, которая может связывать две другие группы вместе. Алкилен включает углеводородные группы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Открытые валентности алкилена не обязательно должны быть на противоположных концах цепи. Термин «C алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкиленов включают метилен (-CH-), 1,2-этилен (-CHCH-), 1,3-пропилен (-CHCHCH-), 1,4-бутилен (-CHCHCHCH-), -CH(Me)- и -C(Me)-. Алкилен также может быть обозначен как -(CH)-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или -(CR'R")-, где R' и R" представляют собой H или C алкил, а n' равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Алкиленовые группы могут быть необязательно замещенными. Алкиленовые группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкиленовых групп включают: галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
x-y
1-6
Используемый в данном документе термин «алкокси» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к алкилгруппе, имеющей одиночную связь с атомом кислорода. Точка присоединения алкокси группы к основной молекуле находится на атоме кислорода. Алкокси группа может быть обозначена как -O-алкил. Алкокси группа может содержать прямые или разветвленные цепи. Термин «C алкокси» относится к алкокси группе, содержащей число атомов углерода от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, термин «C алкокси» относится к алкокси группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и гексилокси.
x-y
6-10
6-10
Используемый в данном документе термин «арил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов и (ii) кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода моноциклического кольца не может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом. Кольцеобразующий атом углерода конденсированной кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если конденсированная кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, то кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 6 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда арильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С арил» относится к конденсированной кольцевой системе, содержащей 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую ароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими ароматическими кольцами; ii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на арильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда арильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода ароматического кольца конденсированной кольцевой системы в случае, когда ароматическое кольцо не содержат любых кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антрацил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Арильные группы могут быть необязательно замещенными. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Арильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
При использовании в данном документе, термин «арилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к бивалентной форме арильной группы в соответствии с описанием в данном документе. Ариленовые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для ариленовых групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Ариленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
Используемый в данном документе термин «гетероарил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов и по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S, или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов; (ii) по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S; и (iii) кольцеобразующий атом, являющийся точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую гетероароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii), (iv) и (v). Точка присоединения к основной молекуле в гетероарильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероарильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом гетероароматического кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-c]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-c]пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, азахиназолин, хиноксалинил, фталазинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил и пиримидо[4,5-d]пиримидинил.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Гетероарильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
x-y
5-10
5-10
Используемый в данном документе термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спироциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы углерода, являются насыщенными; и (ii) содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система содержит от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда циклоалкильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на циклоалкильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда циклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода неароматического циклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы, где неароматические циклоалкильное кольцо не содержит каких-либо кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, октагидропенталенил, октагидро-1Н-инденил, бицикло[1,1,1]пентанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил, бицикло[5,2,0]нонанил, адамантанил и декагидронафталенил.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Циклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для циклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Циклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
Используемый в данном документе термин «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спиро, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит по меньшей мере, один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S, или по меньшей мере одно кольцо спиро, мостиковой или конденсированной кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы являются насыщенными; (ii) содержит по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S; и (iii) содержит кольцеобразующий атом, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим от 5 до 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое гетероциклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле в гетероциклоалкильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероциклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом неароматического гетероциклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, тиаранил, азаридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероциклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероциклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
1-6
6-10
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
При использовании в данном документе, термин «-алкилен(арил)» относится к арильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C алкилен(C арил)» относится к C арильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C алкиленового линкера. Арил в -алкилен(арильной) группе может быть необязательно замещен. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Арильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
При использовании в данном документе, термин «-алкилен(гетероарил)» относится к гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C алкилен(5-10-членный гетероарил)» относится к 5-10-членной гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C алкиленового линкера. Гетероарил в -алкилен(гетероариле) может быть необязательно замещен. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO, C алкокси, C галогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил, а R представляет собой C алкил. Гетероарильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.
При использовании в данном документе символ «» указывает на точку, в которой указанный фрагмент прикреплен к остальной части молекулы. Иногда он называется точкой присоединения. Точка присоединения также может быть обозначена коротким тире «-», например -Br.
Данное изобретение основано, по меньшей мере частично, на циклических пептидах, являющихся антагонистами рецепторов соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2.
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II:
Формула II
или его соль, где:
C
2
R представляет собой OH или NH;
N
3
R представляет собой H, CH или ацетил;
1
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -C алкилен(C арил) и -C алкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C алкилен -C алкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
6-10
(i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
6-10
1-6
(iii) -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
(iv) -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
27
28
27
28
1-6
(v) -NRC(O)R или -C алкилен-NRC(O)R, где:
27
1-6
R представляет собой H или Cалкил;
28
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
31
32
31
32
31
32
(vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
33
34
33
34
(vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где:
33
34
35
36
37
38
1-6
6-10
2
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
35
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
36
37
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
38
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
39
40
39
40
39
40
(viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
41
42
41
42
(ix) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
41
42
43
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
43
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
46
46
46
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
47
48
49
50
47
48
49
50
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил;
4
Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
53
51
52
53
51
52
51
52
53
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
(i) -N(R)C(O)NRR или -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
55
54
55
54
54
55
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
(ii) -N(R)C(O)R или -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
59
58
59
58
58
59
(iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
62
60
61
62
60
61
60
61
62
(v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
64
63
64
63
63
64
(vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
77
78
75
76
77
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил;
5
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
1-6
1-6
(i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R и -C(=NR)NRR? или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
81
2
1-16
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
+
85
86
87
85
86
87
1-6
(ii) -NRRR, где каждый из R,R иR независимо представляет собой C алкил;
1
12
6
8
3
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
n равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членного гетероарила и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,
при условии, что:
4
3
35
35
5
1
12
6
8
2
2
2
2
2
2
3
2
2
когда L представляет собой ; Rпредставляет собой -CH- (фенилен)- N(H)C(O)NH; R представляет собой -CH- (фенил) или -CH- (фенилен)- N(H)C(O)R, где фенил -CH- (фенила) замещен гидрокси и где R представляет собой 2,6-диоксогексагидропиримидин; R представляет собой NH; n равно 4; R представляет собой H; R представляет собой -CH(OH)(CH); и R представляет собой -CH- (фенил) или -CH- (нафтил), где фенил замещен гидрокси,
1
2
2
тогда R не является -CH- (фенилом), где фенил замещен -Cl или -NO.
N
C
1
3
4
5
6
8
12
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В соответствии с другим вариантом реализации предложено соединение, имеющее структуру формулы II или его соль, где каждый из R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, L, хиральный центр *1, хиральный центр *3, хиральный центр *4, хиральный центр *5, хиральный центр *6 и хиральный центр *8 являются соединениями в соответствии с определением где-либо в данном документе, при условии, что соединение не является одним из следующих: (i) H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH; (ii) H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH; (iii) H-pNO-Phe-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH; (iv) H-Cpa-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH; (v) H-pNO-Phe-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH; (vi) H-pNO-Phe-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH; (vii) H-Cpa-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH; и (viii) H-pNO-Phe-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH, где DCys и Cys каждого из (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) и (viii) связаны посредством .
Варианты реализации R
и R
C
N
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
16
16
C
C
C
1-6
1-6
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В других вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и C арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой OH или NH. В других вариантах реализации R представляет собой OH. В других вариантах реализации Rпредставляет собой NH.
N
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
(i) H;
1-6
(ii) Cалкил;
17
17
1-6
6-10
1-6
6-10
(iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C алкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
18
18
(iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
20
19
19
20
(v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
21
22
21
22
(vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где C алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
23
24
23
24
(vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
2
1-6
6-10
1-6
6-10
25
25
(viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
2
1-6
6-10
1-6
6-10
26
26
(ix) -S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
N
В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
(i) H;
1-6
(ii) Cалкил;
17
17
1-6
6-10
(iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил;
1-6
1-6
18
18
(iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
20
19
19
20
(v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
21
22
21
22
(vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил;
1-6
1-6
6-10
23
24
23
24
(vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил;
1-6
2
1-6
6-10
25
25
(viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
2
1-6
6-10
26
26
(ix) -S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
N
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
(i) H;
1-6
(ii) Cалкил;
17
17
1-6
6-10
(iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил;
1-3
1-6
18
18
(iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил;
1-3
1-6
6-10
1-6
20
19
19
20
(v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-3
1-6
6-10
21
22
21
22
(vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил;
1-3
1-6
6-10
23
24
23
24
(vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
1-3
2
1-6
6-10
25
25
(viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
N
N
N
N
N
N
N
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6
6
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
3
3
3
3
В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, CH или ацетил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В других вариантах реализации R представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации R представляет собой CH или ацетил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых других вариантах реализации R представляет собой ацетил.
C
16
210
210
16
16
N
17
18
211
211
17
17
N
19
211
211
N
20
21
212
212
20
20
N
22
212
212
18
19
21
22
18
19
21
22
2
2
n
1-6
2
n
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
n
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
Специалисты в данной области техники поймут, что циклические октапептиды по настоящему изобретению могут функционализироваться либо на С-, либо на N-конце методами, известными в данной области. Например, два метода функционализации включают ПЭГилирование и липидизацию (Beilstien J. Org. Chem. 2014, 10, 1197-1212). Функционализированные пептиды такого типа также рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Например, в некоторых вариантах реализации R представляет собой -N(H)[CHCHO]-R, где R может представлять собой H или C алкил. Специалист в данной области легко может определить подходящий диапазон значений для n в вышеприведенных формулах для ПЭГ. Например, без ограничений, n может быть целым числом от 1 до 40. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(O)- [CH]-O- [CHCHO]-R, где R может представлять собой H или C алкил и n может быть целым числом от 1 до 6. В другом варианте реализации n может быть равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(O)- [CHCHO]-R, где R может представлять собой H или C алкил. В другом варианте реализации R представляет собой -[CH]-O- [CHCHO]-R, где R может представлять собой H или C алкил и n может быть целым числом от 1 до 6. В других вариантах реализации n может быть равно 3. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -[CHCHO]-R, где R может представлять собой H или C алкил. Специалист в данной области техники может легко определить подходящий диапазон значений для n, n, n и n в вышеприведенных формулах для ПЭГ. Например, без ограничений, каждый из n, n, n, и nнезависимо может быть целым числом от 1 до 40.
Реализации R
1
1
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галоген C алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
1
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и C арил.
1
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -C алкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями.
1
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
1
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и C арил.
1
1
1
1
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
2
1-6
1-2
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В других вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(6-членный гетероарил), где 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси.
1
1
1
1
1
1
1-2
6-10
6-10
2
1-6
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6-10
6-10
1-2
6-10
6-10
1-2
6-10
6-10
1-2
6
6
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен галогеном. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси.
1
1
1
1
1
2
2
2
1-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен галогеном. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен Cl.
1
1
1
1
1
1
2
2
1-6
2
2
2
2
2
1-6
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br и -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2
1-3
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.
1
88
88
88
88
88
1-3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Cl.
1
1
1-2
10
10
2
1-6
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-нафтил.
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH-пиридинил, -CH-индолил, -CH-тиофенил, -CH-тиазолил, -CH-фуранил, -CH-бензотиофенил и -CH-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-индолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фуранил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-имидазолил.
Реализации R
3
3
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
6-10
(i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
6-10
1-6
(iii) -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
(iv) -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
27
28
(v) -C алкилен-N(R)C(O)R, где:
27
1-6
R представляет собой H или Cалкил;
28
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
31
32
31
32
31
32
(vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
33
34
33
34
(vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где:
33
34
35
36
37
38
1-6
6-10
2
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
35
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
36
37
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
38
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
39
40
39
40
39
40
(viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
41
42
41
42
(ix) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
41
42
43
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
43
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
46
46
46
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
47
48
49
50
47
48
49
50
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил.
3
В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
6-10
(i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
6-10
1-6
(iii) -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
(iv) -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;
1-6
28
(v) -C алкилен-N(H)C(O)R, где:
28
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
29
30
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
31
32
31
32
31
32
(vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
33
34
33
34
(vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где:
33
34
35
36
37
38
1-6
6-10
2
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
35
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
36
37
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
38
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
39
40
39
40
39
40
(viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
41
42
41
42
(ix) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
41
42
43
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
43
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
44
45
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
46
46
46
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
47
48
50
47
48
50
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил.
3
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями.
3
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Cалкилен-Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
3
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси и C арил.
3
3
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси.
3
1-2
6-10
1-2
6-10
2
1-6
1-2
1-2
6-10
1-2
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, Cалкокси и C арил.
3
1-2
6-10
6-10
2
1-6
1-2
2
1-6
6-10
В других вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, Cалкокси и C арил.
3
3
3
3
1-2
6-10
6-10
2
1-6
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6-10
6-10
1-2
6-10
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен гидрокси.
3
3
3
3
2
2
2
1-6
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.
3
3
3
3
3
3
2
2
1-6
2
2
2
2
2
1-6
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br, и -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2
1-3
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.
3
89
89
89
89
89
1-3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой гидроксил.
3
3
1-2
10
10
2
1-6
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-нафтил.
3
1-2
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(6-членный гетероарил), где 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси.
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH-пиридинил, -CH-индолил, -CH-тиофенил, -CH-тиазолил, -CH-фуранил, -CH-бензотиофенил и -CH-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-индолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фуранил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-имидазолил.
3
3
1-2
6
1-2
6
2
2
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидроксилом. В других вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.
Реализации R
4
4
В некоторых вариантах реализации Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
53
51
52
51
52
53
(i) -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
55
54
54
55
(ii) -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
59
58
59
58
58
59
(iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
62
60
61
62
60
61
60
61
62
(v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
64
63
64
63
63
64
(vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
77
78
75
76
77
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; и
1-6
6-10
(xii) -C алкилен- (C арилен)- CN.
4
В некоторых вариантах реализации Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
53
51
52
51
52
53
(i) -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
55
54
54
55
(ii) -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
59
58
59
58
58
59
(iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
62
60
61
62
60
61
где R60
61
60
61
60
61
62
(v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
64
63
64
63
63
64
(vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
2-6
6-10
2-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
77
78
75
76
77
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; и
1-6
6-10
(xii) -C алкилен- (C арилен)- CN.
4
В других вариантах реализации Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
51
52
51
52
(i) -C алкилен-N(H)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
54
54
(ii) -C алкилен-N(H)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
58
58
58
(iv) -(C арилен)- N(H)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
60
61
60
61
60
61
(v) -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
63
63
63
(vi) -(C арилен)- N(H)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
78
75
76
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил; и
1-6
6-10
(xii) -C алкилен- (C арилен)- CN.
4
53
51
52
51
52
53
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или алкил.
4
53
51
52
51
52
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
53
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
51
52
51
52
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-N(H)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
51
52
51
52
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
4
51
52
51
52
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
3-4
В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-N(H)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-N(H)C(O)NRR, и каждый из R и R представляет собой H.
4
90
91
2
90
91
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации n равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равно 3. В других вариантах реализации n равно 4.
4
92
93
92
93
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 6-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 6-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой H.
4
94
95
94
95
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 6-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 6-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации каждый из R и R представляет собой H.
4
55
54
54
55
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
55
54
54
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
55
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В других вариантах реализации R представляет собой -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
54
54
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C алкилен-NHC(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
54
54
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В других вариантах реализации R представляет собой -C алкилен-NHC(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
54
54
3-4
2
1-6
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-NHC(O)R и R представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси.
4
54
54
3-4
2
1-6
В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен-NHC(O)R и R представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси.
4
96
3
96
3
3
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах реализации n равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равно 3. В других вариантах реализации n равно 4.
4
97
97
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C арил или 5-6-членный гетероарил.
4
98
98
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C арил или 5-6-членный гетероарил.
4
56
57
56
57
56
57
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
56
57
56
57
56
57
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
4
56
57
56
57
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-2
6
В других вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR и каждый из R и R представляет собой H.
4
99
100
4
99
100
99
100
99
100
4
4
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В других вариантах реализации n равно 2.
4
101
102
101
102
101
102
101
102
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cарил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой H.
4
59
58
59
58
58
59
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
59
58
59
58
58
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
59
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
58
58
58
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
58
58
58
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
58
58
4
58
58
4
58
58
4
58
58
4
58
58
1
6
1-6
6-10
1
6
6-10
1
6
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R иR выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R иR выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R иR выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-6-членный гетероарил и 5-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R иR представляет собой пирролидинил. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R иR представляет собой фенил.
4
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4
1
104
2
105
3
106
4
107
5
108
104
105
106
107
108
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, и X представляет собой CH, CR или N, и каждый из R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси.
4
109
109
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации R представляет собой H.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
60
61
60
61
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
62
60
61
62
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
62
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
60
61
60
61
60
61
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
60
61
60
61
60
61
60
61
60
61
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или Rнеобязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
60
61
60
61
60
61
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
60
61
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
60
61
60
61
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или Rнеобязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или Rнеобязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
60
61
60
61
60
61
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
60
61
60
61
4
60
61
60
61
1-2
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-2
6
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR и R представляет собой H и R представляет собой фенил.
4
110
111
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4
110
111
6
110
111
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
4
110
111
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4
112
7
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4
112
7
112
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
4
6
113
7
114
8
115
9
116
10
117
113
114
115
116
117
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, и X представляет собой CH, CR или N, и каждый из R, R, R, R, и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси.
4
118
118
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации R представляет собой H.
4
64
63
64
63
63
64
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
64
63
64
63
63
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
64
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Rпредставляет собой H или Cалкил.
4
63
63
63
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
63
63
63
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- N(H)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галоген C алкил, амино C алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
63
63
4
63
63
4
63
63
1-2
6
2
6
2
1-6
1-2
6
2
1
6
2
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR и R представляет собой C арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR и R представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR и R представляет собой фенил.
4
119
8
119
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
4
11
120
12
121
13
122
14
123
15
124
120
121
122
123
124
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, и X представляет собой CH, CR или N, и каждый из R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси.
4
125
125
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H.
4
65
66
65
66
65
66
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
65
66
65
66
65
66
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
126
127
9
126
127
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
4
16
128
17
129
18
130
19
131
20
132
128
129
130
131
132
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, X представляет собой CH, CR или N, и X представляет собой CH, CR или N, и каждый из R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси.
4
133
133
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации R представляет собой H.
4
67
68
67
68
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
67
68
67
68
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил;
69
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил; и
70
71
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
67
68
67
68
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
69
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
70
71
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и Rнезависимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси.
4
67
68
67
68
4
67
68
67
68
69
69
4
67
68
67
68
70
71
70
71
1
6
1
1
6
1
1
1
6
1
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR икаждый из R и R представляет собой H. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR, R представляет собой H, R представляет собой -C(O)R, и R представляет собой C алкил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR, R представляет собой H, R представляет собой -C(O)NRR, и каждый из R и R представляет собой H.
4
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где:
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси.
4
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где:
139
140
141
142
143
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
141
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
142
143
139
140
141
142
143
141
142
143
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -C(O)R, и -C(O)NRR, где R представляет собой Cалкил и каждый из R и R представляет собой H.
4
72
73
72
73
72
73
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
72
73
72
73
72
73
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
72
73
72
73
4
72
73
72
73
4
72
73
72
73
4
72
73
72
73
4
72
73
72
73
1-2
6
1-6
1-6
2
1-6
1-2
6
1-6
2
1-6
1-2
6
2
1-2
6
1-6
1-2
6
5
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- NRR и R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- NRR и R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- NRR и R представляет собой H и R представляет собой Cалкил. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- NRR и R представляет собой H и R представляет собой Cалкил.
4
144
145
12
12
12
144
145
144
145
144
145
144
145
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
5
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2. В других вариантах реализации n равно 1. В других вариантах реализации R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом. В других вариантах реализации R представляет собой H и R представляет собой Cалкил. В других вариантах реализации R представляет собой H и R представляет собой Cалкил.
4
74
74
74
4
74
74
74
4
74
74
74
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
2-6
6-10
2-6
6-10
6-10
1-6
6-10
3-6
6-10
3-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями. В других вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
4
74
74
74
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
6-10
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
4
74
74
74
4
74
74
74
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R представляет собой -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил.
4
74
74
4
74
74
4
74
74
4
74
74
1-2
6
1-6
2
1-6
1-2
6
2-6
2
1-6
1-2
6
2-6
1-2
6
2
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- OR и R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- OR и R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- OR и R представляет собой Cалкил. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- OR и R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом.
4
146
13
13
13
146
146
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
2-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
2-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2. В других вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
4
147
147
147
147
147
147
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
2-6
6-10
2-6
2
1-6
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В других вариантах реализации R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом. В других вариантах реализации R представляет собой Cалкил.
4
75
76
77
78
75
76
77
78
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил.
4
75
76
78
75
76
78
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH и R представляет собой H, CH или ацетил.
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
1-2
6-10
1-2
6-10
1-2
6-10
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой H, и R представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой H, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой H, и R представляет собой ацетил.
4
75
76
78
75
76
78
1-2
6-10
1-6
2
2
2
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH и R представляет собой H.
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
4
75
76
78
75
76
78
1-2
6-10
1-6
1-2
6-10
1-6
1-2
6-10
1-6
2
1-2
6-10
1-6
2
1-2
6-10
1-6
2
В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный гидроксилом, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -COOH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный-NH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -C(O)NH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -N(H)C(O)NH и R представляет собой H.
4
148
149
150
14
14
14
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
148
149
150
3
1-6
2
2
2
3
1-6
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой: , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации n равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой H и R представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой H, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой H и R представляет собой ацетил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный гидроксилом, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -COOH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -NH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -C(O)NH, и R представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, R представляет собой Cалкил, замещенный -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H.
4
4
4
4
15
15
4
1-6
6-10
1-2
6
1
6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C алкилен- (C арилен)- CN. В других вариантах реализации R представляет собой -C алкилен- (C арилен)- CN. В других вариантах реализации R представляет собой -C алкилен- (C арилен)- CN. В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации n равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R представляет собой .
4
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
4
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
4
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
4
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В некоторых вариантах реализации R представляет собой или . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой . В некоторых вариантах реализации R представляет собой .
Варианты реализации R
и n
5
1
5
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
1-6
1-6
(i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R и -C(=NR)NRR? или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
81
2
1-16
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
+
85
86
87
85
86
87
1-6
(ii) -NRRR, где каждый из R,R, иR независимо представляет собой C алкил.
5
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
(i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил,
81
2
1-16
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
+
85
86
87
85
86
87
1-6
(ii) -NRRR, где каждый из R,R, иR независимо представляет собой C алкил.
5
79
80
В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где:
79
80
81
82
83
84
79
80
81
1-6
1-6
2
1-16
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R, и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
5
79
80
В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где:
79
80
81
82
83
84
79
80
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
81
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
2
1-16
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и
82
83
84
1-16
1-6
6-10
каждый из R, R, и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил.
5
79
80
79
80
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
5
79
80
79
80
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-3
3
1-6
1-3
3
В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой Cалкил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой Cалкил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R представляет собой CH. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где R представляет собой H и R представляет собой C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где R представляет собой H и R представляет собой C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где R представляет собой H и R представляет собой CH.
5
79
80
79
80
81
81
5
79
80
79
80
82
83
84
82
83
84
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
5
79
80
79
80
5
5
5
5
5
79
80
79
80
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
5
+
85
86
87
85
86
87
85
86
87
85
86
87
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1-16
1-6
6-10
1-16
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
2
3
3
2
2
3
3
2
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-3
3
В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и -C(=NR)NRR, где каждый из R, R, и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH). В других вариантах реализации R представляет собой -NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -NHCH. В других вариантах реализации R представляет собой -N(CH). В других вариантах реализации R представляет собой -NRR, где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -NRRR, где каждый из R,R, иR независимо представляет собой C алкил. В других вариантах реализации каждый из R,R иR независимо представляет собой C алкил. В других вариантах реализации каждый из R,R иR представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах реализации n равно 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах реализации n равно 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации n равно 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации n равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2. В некоторых вариантах реализации n равно 3. В некоторых вариантах реализации n равно 4. В некоторых вариантах реализации n равно 5. В некоторых вариантах реализации n равно 6.
Реализации R
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В других вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси. В других вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CHCHCHCH, -CH(CH)CHCH, -CHCH(CH), -CHCHCH, -CH(CH)CHOH, -CH(CH), -C(CH), -CH(CH)OH, и -CHCH. В других вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH. В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), и -CHCH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH(CH)OH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH(CH). В некоторых вариантах реализации R представляет собой -C(CH). В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CHOH.
Реализации R
8
8
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями.
8
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
8
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и C арил.
8
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями.
8
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
200
200
201
201
202
203
202
203
204
205
204
205
206
207
206
207
208
209
208
209
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
5-10
1-6
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, и где Cалкилен-Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, Cгалогеналкокси, -NH, -NH(C алкил), -N(C алкил), -C алкил, галогенC алкил, аминоC алкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C циклоалкил, азидо, -CN, -COR, где R представляет собой C алкил или C арил, -COR, где R представляет собой H или C алкил, -CONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, -NRCOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил, -SONRR, где R и R представляют собой H или C алкил, и -NRSOR, где R представляет собой H или C алкил и R представляет собой C алкил.
8
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси и C арил.
8
8
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси.
8
8
8
8
8
1-2
6-10
6-10
2
1-6
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6-10
6-10
1-2
6-10
6-10
1-2
6
6
2
1-6
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен гидрокси. В других вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO, и Cалкокси.
8
8
8
8
2
2
2
1-6
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В других вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.
8
8
8
8
8
8
2
2
1-6
2
2
2
2
2
1-6
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.
8
8
8
8
8
8
8
8
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br, и -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.
8
8
8
8
8
8
8
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2
1-3
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.
8
151
151
151
151
151
1-3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой гидроксил.
8
8
1-2
10
10
2
1-6
2
В некоторых вариантах реализации R представляет собой -Cалкилен(Cарил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO и Cалкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-нафтил.
8
8
8
8
8
8
8
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH-пиридинил, -CH-индолил, -CH-тиофенил, -CH-тиазолил, -CH-фуранил, -CH-бензотиофенил и -CH-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-индолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-фуранил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH-имидазолил.
Варианты реализации R
, R
, R
, R
, R
, R
и R
9
10
11
12
13
14
15
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
10
10
10
10
10
10
11
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
12
13
13
13
13
13
13
13
13
14
14
14
14
14
14
14
14
15
15
15
15
15
15
15
15
9
10
11
12
13
14
15
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
3
3
3
В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В других вариантах реализации R представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой H. В других вариантах реализации R представляет собой CH. В других вариантах реализации каждый из R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H или CH. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R, R, R, R и R представляет собой H.
Варианты реализации L
Current Protocols in Protein Science
δ
J. Med. Chem.
J. Org. Chem.
Org. Lett.
Angewandte Chemie
В некоторых вариантах реализации L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) . Для каждого L-фрагмента любая точка присоединения может связываться с любым из двух атомов углерода на остатке соединения формулы I или II, к которому присоединен L (как указано в формуле I или II выше), при условии, что они не связаны с одним и тем же атомом углерода. Другими словами, указанные в данном документе L-фрагменты способны связываться с остальной частью соединения формулы I или II в любом направлении. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . L может быть изготовлен с использованием методов, известных специалисту в данной области техники. Например, когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Lin Chen, L. с соавт., ʺDisulfide Bond Formation in Peptidesʺ, (2001) 18.6.1-18.6.19, John Wiley & Sons, Inc. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Rew, Y. с соавт. ʺSynthesis and Biological Activities of Cyclic Lanthionine Enkephalin Analogues:  -Opioid Receptor Selective Ligandsʺ, , 2002 г., 45 (17), стр. 3746-3754; Bregant S. с соавт., ʺOrthogonally Protected Lanthionines:  Synthesis and Use for the Solid-Phase Synthesis of an Analogue of Nisin Ring C´ʺ, , 2005 г., 70 (7), стр. 2430-2438; и Dugave, C. с соавт., ʺSynthesis of natural and non natural orthogonally protected lanthionines from N-tritylserine and allo-threonine derivativesʺ, Tetrahedron: Asymmetry, том 8, номер 9, 8 мая 1997 г., стр. 1453-1465(13). В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Besret, S. с соавт., ʺThiocarbamate-linked peptides by chemoselective peptide ligationʺ, Journal of Peptide Science, том 14, изд,12, страницы 1244-1250, от декабря 2008 г. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой  или , подходящими способами являются описанные у Stymiest, J. L. с соавт., ʺSynthesis of Biologically Active Dicarba Analogues of the Peptide Hormone Oxytocin Using Ring-Closing Metathesisʺ, , 2003 г., 5(1), стр. 47-49. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой S или O. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой S. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой O. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Holland-Nell, K. с соавт., ʺMaintaining Biological Activity by Using Triazoles as Disufide Bond Mimeticsʺ,  Int Ed 2011 г., 50, 5204-5206.
Варианты реализации хиральных центров *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7 и *8
В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксиломом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксиломом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксиломом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
6
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
99
100
4
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
99
100
4
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R, и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой или ; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
16
16
1-6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил;
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
1
3
4
5
79
80
79
80
81
82
83
84
81
82
83
84
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
1-6
6-10
1-3
1-6
1-3
1-6
6-10
1-6
1-3
1-6
6-10
1-3
1-6
6-10
1-3
2
1-6
6-10
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
6-10
6-10
2
1-6
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; R представляет собой ; R представляет собой -NRR и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, где R представляет собой C алкил и каждый из R, R и R представляет собой H; n равно 3 или 4; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rнезависимо представляет собой H или CH; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
1-6
6
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
1-6
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R, и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой  или ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
88
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-3
1-3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
1-3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; R представляет собой ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH)OH, -CH(CH), -C(CH), -CHOH и -CHCH; R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, гидроксил или Cалкокси; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-6
6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
1-6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой  или ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
17
18
20
19
21
22
23
24
25
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-6
1-3
1-3
6
6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, -C(O)C алкилен-C(O)OR, -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, -C(O)C алкилен-NRR, -C(O)C алкилен-C(O)NRR, и -C(O)C алкилен-S(O)R, где R представляет собой Cалкил или 5-6-членный гетероарил, R представляет собой Cалкил, R представляет собой Cалкил или C арил, каждый из R, R, R, R и R представляет собой H, и R представляет собой C арил; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил;
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
1-6
6
2
3
3
2
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
4
99
100
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой  или ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
89
4
5
1
6
8
151
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; R представляет собой ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой , где R представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
9
13
14
15
2
3
3
2
3
R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
6
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
99
100
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
1-6
2
3
3
2
3
R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой  или ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
2
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой -NH, -NHCH или -N(CH); n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
2-6
6-10
2-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
15
(xii) , где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; и
110
111
110
111
110
111
6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил в R или R необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил в R или R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
3
3
R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
110
111
6
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
6
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; и (v) , где R представляет собой H, и R представляет собой C арил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
1-6
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой: (iii) , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой  или ; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
2
2
3
3
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R представляет собой NH; R представляет собой H; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой ; R представляет собой -NH или -NHCH; n равно 4; R представляет собой -CH(CH)OH; R представляет собой ; каждый из R, R, R, R, R, R и Rпредставляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси;
4
Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений:
51
52
51
52
51
52
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
(i) -N(H)C(O)NRR или -C алкилен-N(H)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
54
54
54
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
(ii) -NHC(O)R или -C алкилен-NHC(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
56
57
56
57
56
57
(iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
58
58
58
(iv) -(C арилен)- N(H)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
60
61
60
61
60
61
(v) -(C арилен)- N(H)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
63
63
63
(vi) -(C арилен)- N(H)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(H)SOR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
65
66
65
66
65
66
(vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
67
68
67
68
(viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где:
67
68
69
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
69
1-6
6-10
1-6
6-10
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
70
71
1-6
6-10
1-6
6-10
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
72
73
72
73
72
73
(ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
74
74
74
(x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
75
76
78
75
76
78
(xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-N(H)R, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
90
91
2
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
96
3
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
103
5
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
110
111
6
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
119
8
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
126
127
9
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси;
4
R представляет собой , где:
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
146
13
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
148
149
150
14
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
1-2
6-10
6-10
2
1-2
6
1-2
6
3
1-6
2
2
2
3
3
3
1-4
1-2
6-10
6-10
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(6-членный гетероарил), где C арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R представляет собой , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
2
2
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом;
4
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений:
90
91
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(i) , где каждый из R и Rнезависимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
96
3
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ii) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4;
99
100
4
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iii) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
103
5
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(iv) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
110
111
6
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(v) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
119
8
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vi) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
126
127
9
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(vii) , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2;
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(viii) , где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
144
145
12
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(ix) , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2;
146
13
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
(x) , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и
148
149
150
14
3
1-6
2
2
2
3
(xi) , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
2
2
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
90
91
2
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
90
91
2
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R представляет собой H, и где n равно 3 или 4; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
96
3
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 3 или 4; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
96
3
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
96
3
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
99
100
4
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R представляет собой H, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
103
5
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
103
5
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой пирролидинил и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
110
111
6
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
110
111
6
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H и R представляет собой фенил, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
119
8
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
119
8
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
6
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой C арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
119
8
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой фенил, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
126
127
9
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
2
2
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом;
4
R представляет собой , где:
134
135
136
137
138
10
11
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1 или 2, и где n равно 1 или 2;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
2
2
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
2
3
2
2
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом;
4
R представляет собой , где:
134
135
136
137
138
10
11
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -C(O)R,и -C(O)NRR, где n равно 1 и где n равно 1;
136
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO и Cалкокси; и
137
138
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, и Cалкокси, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO и Cалкокси;
5
79
80
79
80
1
12
6
8
3
3
1-4
2
2
2
R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
134
135
10
11
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R представляет собой H, n равно 1 и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
134
135
136
136
10
11
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H, R представляет собой -C(O)R, R представляет собой C алкил, n равно 1, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
134
135
137
138
137
138
10
11
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , R представляет собой H, R представляет собой -C(O)NRR, каждый из R и R представляет собой H, n равно 1, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и Cалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
144
145
12
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
5
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H и R представляет собой Cалкил, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
146
13
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO, Cалкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n равно 1 или 2; и R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
146
13
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
2
1-6
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO, и Cалкокси, и где n равно 1; и R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
146
13
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой Cалкил, замещенный морфолинилом, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
148
149
150
14
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
1-6
2
2
2
3
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, CH или ацетил, и где n равно 1 или 2; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
148
149
150
14
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H, R представляет собой H, и R представляет собой H или ацетил, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
C
N
1
3
4
148
149
150
14
5
79
80
79
80
1
12
6
8
2
3
2
2
2
2
2
1-6
2
2
2
3
3
1-4
2
2
2
Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R представляет собой OH или NH; R представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO; R представляет собой -CH-фенил или -CH-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R представляет собой , где R представляет собой H, Rпредставляет собой Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и R представляет собой H, и где n равно 1; R представляет собой -NRR, где каждый из R и R независимо представляет собой H или CH; n равно 3, 4 или 5; R представляет собой H или CH; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный гидрокси; Rпредставляет собой -CH-фенил или -CH-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81
82,
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 65, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 78 и
79,
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 74, 76, 77, 78 и
79,
1, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 24, 25, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и
79,
1, 4, 7, 12, 14, 15, 24, 25, 27, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и
79,
15, 24, 25, 32, 42, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 72, 77,
78 а также их солей
1, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 24, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и
79,
1, 4, 7, 12, 14, 15, 24, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и
79,
15, 24, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 72, 77,
78,
15, 24, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58,
77,
15, 24, 25, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58,
77,
15, 24, 46, 47, 48, 50, 51, 52,
56,
24
46,
4
24,
В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из соединений, указанных в таблице 5, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  и  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и . В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений:  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и  а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: и а также их солей.
N
1
3
4
5
6
8
C
N
1
3
4
5
6
8
C
В вариантах реализации циклических пептидов, в которых цистеиновые остатки соединены циклизирующей дисульфидной связью, специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения также могут быть изображены с использованием обозначения: RN(H)-Xaa-цикло[DCys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Cys]-Xaa-R или RN(H)-Xaa-(мостик Cys-Cys)[DCys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Cys]-Xaa-R с использованием терминологии или аббревиатур, обычно используемых в данной области техники, и аннотации «(мостик Cys-Cys)» или «цикло[ ]» для связи дисульфидных связей. Например, соединение, имеющее структуру:
2
2
также может быть обозначено как H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH или H-Cpa-(мостик Cys-Cys)[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH.
N
1
2
3
4
5
6
7
8
C
Другие варианты реализации, в которых пептиды циклизируются посредством связей, отличных от дисульфидных связей, связывающих цистеиновые остатки, могут быть обозначены как RN(H)-Xaa-(мостик L')[Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa]-Xaa-R, с использованием терминологии или аббревиатур, обычно используемых в технике, и аннотации «(мостик L')» для циклической связи, где L' обозначает тип связи. Терминология или аббревиатуры, обычно используемые в данной области техники, включают, но не ограничиваются ими, следующие.
Аббревиатуры
4Aph(Cbm): 4-уреидо-фенилаланин
4Aph(Hor): 4-[(2,6-диоксо-гексагидро-пиримидин-4-карбонил)-амино]-фенилаланин
2,4-дихлор-Phe: β-[2,4-дихлорфенил]-аланин
1-Nal: 3-(1-нафтил)аланин
2Fpa: 2-фторфенилаланин
2-Nal: 3-(2-нафтил)аланин
2-Pal: [2-пиридил]-аланин или 3-(2-пиридил)аланин
2-Pal: β-[2-пиридил]-аланин,
3Fpa: 3-фторфенилаланин
3-Pal: 3-(3-пиридил)аланин
4-Pal: 3-(4-пиридил)аланин
Abu: 2-аминомасляная кислота или α-аминомасляная кислота
Ahp: 7-аминогептановая кислота
Aib: 2-аминоизомасляная кислота или α-аминоизомасляная кислота
Amp: 4-амино-фенилаланин
Ava: 5-аминовалериановая кислота
β-Ala: β-аланин или 3-аминопропионовая кислота
β-1-Nal: β-[1-нафтил]-аланин
β-Nal: β-[2-нафтил]-аланин
Bip: бифенилаланин или 4,4'-бифенилаланин
Bpa: 4-бромфенилаланин
Bta: бензотиенилаланин или 3-бензотиенилаланин
Cha: циклогексилаланин или β-(циклогексил)-аланин
Cit: цитруллин
Cpa: 3-(4-хлорфенил)аланин или β-[4-хлорфенил]-аланин
Dab: 2,4-диаминомасляная кислота
Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота
Dip: 3,3'-дифенилаланин
5
F-Phe: 2,3,4,5,6-пентафторфенил]-аланин или β-[2,3,4,5,6-пентафторфенил]-аланин
Fpa: 4-фторфенилаланин
Gaba: ɣ-аминомасляная кислота или 4-аминомасляная кислота
HSer или HoSer: гомосерин
HoCit или HCit: гомоцитруллин
HoLys или HLys: гомолизин
HoCys или HCys: гомоцистеин
Igl: 2-инданилглицин
Iph: 4-йодфенилаланин
Nal: 3-(2-нафтил)аланин
Nle: норлейцин
2
2
Npa или pNO-Phe: 4-нитрофенилаланин или p-NO-фенилаланин
Nva: норвалин
Pal: 3-пиридилаланин или β-[3-пиридил]-аланин
Pen: пеницилламин
Tba: трет-бутилаланин
TfmA: 4-трифторметилфенил-аланин
Thr(Bzl): O-бензилтреонин
Tic: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота
Tle: трет-лейцин или α-[т-бутил]-глицин
Tyr(Bzl): O-бензилтирозин
Tyr(I) или ITyr: остаток йодированного тирозина (например, 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr)
Ypa: 4-цианофенилаланин
Если не указано иное, тривиальное название или символ относится к L-аминокислоте.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, проявляющим SSTR2-связывающую активность. В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы II, проявляющим SSTR2-связывающую активность. Определение активности связывания SSTR2 является обычной процедурой и вполне доступно для выполнения специалисту в данной области. Например, могут быть выполнены конкурентные анализы связывания с использованием SSTR2 и известного лиганда SSTR2, например SST или соединения, приведенного в качестве примера ниже (например, соединение 24) для определения связывающей способности SSTR2 исследуемого соединения.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, проявляющим антагонистическую активность по отношению к SSTR2. В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы II, проявляющим антагонистическую активность по отношению к SSTR2. Определение антагонистической активности по отношению SSTR2 является обычной процедурой и вполне доступно для выполнения специалисту в данной области. Например, для определения антагонистической активности исследуемого соединения по отношению к SSTR2 можно выполнять анализы активности SSTR2 с использованием клеток, экспрессирующих SSTR2, и известного агониста SSTR2, например SST. В одном варианте реализации может быть использовано контрольное соединение антагониста SSTR2 (например, соединение 24).
Соединения в соответствии с описанием в данном документе могут находиться как в свободной форме, так и в форме их соли. В некоторых вариантах реализации соединения в соответствии с описанием в данном документе могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, которые известны в данной области (Berge с соавт., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанием в данном документе включает, например, соли, которые имеют желаемую фармакологическую активность исходного соединения (соли, которые сохраняют биологическую эффективность и/или свойства исходного соединения, и которые не являются биологически нежелательными и/или нежелательными по другим причинам). Соединения в соответствии с описанием в данном документе, имеющие одну или несколько функциональных групп, способных образовывать соль, могут быть, например, быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. Соединения, содержащие одну или несколько основных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемую соль, например, с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, без ограничения, с использованием следующих соединений: уксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, масляная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, диэтилуксусная кислота, диглюконовая кислота, додецилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюкогептановая кислота, глюконовая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гемисульфоновая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, щавелевая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, фосфорная кислота, пикриновая кислота, пимелиновая кислота, пивалевая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, винная кислота, тиоциановая кислота или ундекановая кислота. Соединения, содержащие одну или несколько кислотных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием, например, без ограничения, неорганические основания на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или органические оснований, такие как соединения первичных аминов, соединения вторичных аминов, соединения третичных аминов, соединения четвертичных аминов, замещенные амины, встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины или основные ионообменные смолы. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, без ограничения, с использованием следующих соединений: гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как аммоний, натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец или алюминий, аммиак, бензатин, меглумин, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, глюкамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, прокаин, N-этилпиперидин, теобромин, тетраметиламмониевые соединения, соединения тетраэтиламмония, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N,N-дибензилфенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин или полиаминовые смолы. В некоторых вариантах реализации соединения в соответствии с описанием в данном документе могут содержать как кислотные, так и основные группы, и могут находиться в форме внутренних солей или цвиттерионов, например, без ограничения, бетаинов. Соли в соответствии с описанием в данном документе могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, например, без ограничения, путем взаимодействия свободной формы с органической кислотой или неорганической кислотой, или основанием, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Специалисты в данной области поймут, что получение солей может происходить in situ во время выделения, а очистка соединений или получение солей может происходить путем отдельной реакции выделенного и очищенного соединения.
В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, полиморфы, изомерные формы) в соответствии с описанием в данном документе могут находиться в форме, полученной добавлением растворителя, например сольватов. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя при физической ассоциации соединения или его соли. Растворитель может быть, например, и без ограничения, фармацевтически приемлемым растворителем. Например, гидраты образуются в случае, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт.
В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, изомерные формы) в соответствии с описанием в данном документе могут включать кристаллические и аморфные формы, например полиморфы, псевдополиморфы, конформационные полиморфы, аморфные формы или их комбинацию. Полиморфы включают различные конфигурации кристаллической упаковки того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и/или растворимость. Специалисты в данной области техники поймут, что различные факторы, включая растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температуру хранения, могут приводить к доминированию монокристаллической формы.
В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, полиморфы) в соответствии с описанием в данном документе включают изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, таутомеры, индивидуальные энантиомеры, индивидуальные диастереомеры, рацематы, диастереомерные смеси и их сочетания и не ограничиваются описанием приведенной формулы для удобства.
В некоторых вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения диабета. В других вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.
В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, второе вещество и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации второе вещество является веществом, полезным при лечении диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
Фармацевтические композиции обычно содержат один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей, приемлемых для способа введения препарата, будь то путем инъекций, ингаляции, местного введения, промывания, введения перорального, подъязычного, чресслизистого, трансдермального, ректального, вагинального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриартериального, интратекального, введения через катетер, через имплантат или других способов, подходящих для выбранного лечения. Подходящие носители, эксципиенты или разбавители являются известными в данной области для использования в подобных способах введения.
Remington: the Science & Practice of Pharmacy
th
Подходящие фармацевтические композиции могут быть составлены с помощью способов, известных в данной области, и способы их введения и дозы определяются специалистом-практиком. Для парентерального введения соединение может быть растворено в стерильной воде, физиологическом растворе или фармацевтически приемлемом носителе, используемом для введения нерастворимых в воде соединений, таких как те, которые используются для витамина К. Для энтерального введения соединение можно вводить в таблетку, капсулу или растворять в жидкой форме. Таблетка или капсула могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой или могут быть представлены в виде композиции для замедленного высвобождения. Известны многие подходящие составы, включая полимерные или белковые микрочастицы, инкапсулирующие высвобождаемое соединение, мази, пасты, гели, гидрогели или растворы, которые могут быть использованы местно или локально для введения соединения. Для обеспечения высвобождения в течение длительного периода времени может быть использован пластырь или имплантат с замедленным высвобождением. Многие методы, известные специалисту в данной области, описаны в  за авторством Alfonso Gennaro, 20 ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Препараты для парентерального введения могут, например, содержать эксципиенты, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрированные нафталины. Для контроля высвобождения соединений может использоваться биосовместимый биоразлагаемый лактидный полимер, сополимер лактида/гликолида или сополимеры полиоксиэтилена полиоксипропилена. Другие потенциально пригодные парентеральные системы доставки для модулирующих соединений включают частицы сополимера этилена винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Препараты для ингаляции могут содержать эксципиенты, например лактозу, или могут быть водными растворами, содержащими, например, полиоксиэтилен, лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или могут быть масляными растворами для введения в виде назальных капель, или могут быть в виде геля. Препараты могут быть специально приготовлены для интраназальной доставки. Например, посредством назальной ингаляции. Препараты для подкожного введения могут включать, например, глицерин, α-токоферол полиэтиленгликольсукцинат (TPGS) и буфер.
Соединения или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением или для использования в этом изобретении могут вводиться с помощью медицинского устройства или приспособления, такого как имплантат, трансплантат, протез, стент и т. д. Кроме того, могут быть разработаны имплантаты, предназначенные для содержания и высвобождения таких соединений или композиций. Примером может служить имплантат, изготовленный из полимерного материала, приспособленный для высвобождения соединения в течение определенного периода времени.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, или композиции могут содержаться в фармацевтических наборах или упаковках. В тех вариантах реализации, в которых соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в составе комбинированной терапии, набор может необязательно содержать другие терапевтические средства, которые составляют комбинацию. Например, фармацевтические наборы и упаковки, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут дополнительно содержать терапевтическое средство, полезное для лечения диабета. В одном варианте реализации терапевтическое средство представляет собой инсулин или аналог инсулина. Отдельные компоненты набора могут быть упакованы в отдельные контейнеры, а также быть связанными с такими контейнерами, может быть уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, которое отражает утвержденное агентством по контролю за производством применение или продажу для введения человеку или животному. В тех вариантах реализации, в которых соединение по настоящему изобретению включено в набор в форме фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту, контейнер необязательно сам по себе может иметь форму, позволяющую введение субъекту, например, контейнер может иметь форму ингалятора, шприца, пипетки, глазной капельницы, предварительно пропитанной марли или подушечки, или другого подобного устройство, из которого композицию можно вводить субъекту.
Также предложены конъюгаты лекарственных средств, содержащие соединение по настоящему изобретению, определенное где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль.
Способ или виды использования
Композиции по изобретению, включая циклические пептиды по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению, имеют широкий спектр применений.
В некоторых вариантах реализации циклические пептиды или фармацевтические композиции могут использоваться для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В некоторых вариантах реализации циклический пептид или фармацевтическая композиция могут использоваться для лечения диабета. В некоторых вариантах реализации циклический пептид или фармацевтическая композиция могут использоваться для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.
В соответствии с другим вариантом реализации предлагается способ ингибирования активности рецептора SSTR2 у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В другом варианте реализации предлагается способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В соответствии с другим вариантом реализации предлагается способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В дополнительном варианте реализации предлагается способ увеличения высвобождения инсулина у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
В соответствии с еще одним вариантом реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета. В других вариантах реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для увеличения выделения инсулина у субъекта. В еще одном варианте реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения диабета. В соответствии с другим вариантом реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.
В одном аспекте изобретение относится к способу снижения тяжести гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу предотвращения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу предотвращения тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу снижения продолжительности гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу снижения продолжительности тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу снижения вероятности гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу снижения вероятности тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ задержки начала гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ задержки начала тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ восстановления ответа глюкагона на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу облегчения увеличения секреции глюкагона в ответ на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ дерепрессии секреции глюкагона в условиях низкого уровня глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу облегчения увеличения уровней глюкагона в воротной вене в ответ на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
Низкий уровень глюкозы в крови означает уровень глюкозы в крови ниже уровня при эугликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови находится между уровнями при эугликемии и гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови свидетельствует о гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови свидетельствует о тяжелой гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови ниже 4 мМ. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 3,9 мМ или ниже. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 2,9 мМ или ниже. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 1,9 мМ или ниже.
В одном аспекте изобретение относится к способу задержки гипогликемического события у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.
Введение соединения, описанного здесь, «в комбинации с» одним или несколькими дополнительными веществами, или «совместное введение» с одним или несколькими другими веществами, например инсулином, подразумевает включение одновременного (параллельного) введения и последовательного введения. Одновременное введение может включать объединение в одном препарате соединения, описанного в данном документе, с одним или несколькими дополнительными веществами, например инсулином; или может включать отдельные композиции. Последовательное введение подразумевает и описывает широкий круг способов введения веществ субъекту, причем временные промежутки между введениями веществ могут быть коротким (например, порядка минут) или длительными (например, порядка часов, дней или недель).
«Эффективное количество» фармацевтической композиции в соответствии с описанием в данном документе включает терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. «Терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желаемого терапевтического результата, такого как повышение уровня глюкозы в крови до желаемого уровня, уменьшение продолжительности гипогликемии, уменьшение продолжительности тяжелой гипогликемии, уменьшение тяжести гипогликемии, увеличение времени жизни или увеличение продолжительности жизни. Терапевтически эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от таких факторов как состояние болезни, возраст, пол и вес субъекта, а также способность соединения вызывать желаемый ответ у субъекта. Дозировочные схемы могут быть скорректированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Терапевтически эффективное количество также является таким, в котором любые токсичные или вредные эффекты соединения перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами. «Профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого профилактического результата, такого как поддержание уровней глюкозы в крови в желаемом диапазоне, предотвращение гипогликемии, предотвращение тяжелой гипогликемии, уменьшение продолжительности гипогликемии, уменьшения продолжительности тяжелой гипогликемии, уменьшения тяжести гипогликемии, уменьшения вероятности гипогликемии, уменьшения вероятности тяжелой гипогликемии, увеличения времени жизни, увеличение продолжительности жизни или предотвращение прогрессирования состояния. Как правило, профилактическая доза используется у субъектов до начала заболевания или состояния, или на более ранней стадии заболевания или состояния. В некоторых случаях профилактически эффективное количество может быть меньше терапевтически эффективного количества. В данном контексте соединение по изобретению можно вводить профилактически, чтобы предотвратить или уменьшить гипогликемию или тяжелую гипогликемию, которая в противном случае возникла бы при отсутствии введения данного соединения. Например, соединение по изобретению можно вводить профилактически субъекту с диабетом, получающему инсулин, чтобы предотвратить или уменьшить гипогликемию или тяжелую гипогликемию, которая в противном случае возникла бы у субъекта при отсутствии такого соединения.
Следует отметить, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо смягчить. Для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки могут корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего композиции или контролирующего введение композиций. Диапазоны дозировки, указанные здесь, являются только примерными и не ограничивают диапазоны доз, которые могут быть выбраны практикующими врачами. Количество активного соединения (соединений) в композиции может варьироваться в зависимости от таких факторов как состояние болезни, возраст, пол и вес субъекта. Дозировочные схемы могут быть скорректированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, может быть введен один болюс, могут быть введены несколько отдельных доз с разделением по времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Может быть выгодным изготовление парентеральных композиций в единичной дозированной форме для удобства введения и однородности дозировки.
В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы в соответствии с описанием в данном документе могут быть использованы, например, и без ограничения, в сочетании с другими способами лечения.
Соединения в соответствии с описанием в данном документе могут вводиться субъекту. В некоторых вариантах реализации субъект может быть млекопитающим. В других вариантах реализации субъект может представлять собой человека, примата (кроме человека), крысу, мышь, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку и т. д. В некоторых вариантах реализации субъект болеет диабетом. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 1 или типа 2. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 1. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 2.
Специалисту в данной области техники понятно, что циклические пептиды по изобретению, обладающие аффинностью к антагонистической активности SSTR2 или SSTR2, могут использоваться вместо известных лигандов и антагонистов SSTR2 в определенных применениях и методах. Например, см. заявку на патент № WO 2009/129311, которая полностью включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
4
x
y
2
2
2
2
Также возможно добавление различных соединений, например, к N-концевой аминокислоте циклического пептида, описанного в данном документе, в форме комплексообразующего или конъюгирующего агента (Z), который затем может быть использован для присоединения желаемого фрагмента к пептиду или для обеспечения маркировки. Такой фрагмент Z обычно может быть выбран из группы, состоящей из хелаторов на основе DOTA- и DTPA, хелаторов на основе NOTA, карбонильных соединений, 2-гидразиноникотинамида (HYNIC), N-хелаторов, десферриоксамина и NS-хелаторов, каждый из которых может необязательно образовывать комплекс с радиоизотопом, тирозином (Tyr) для галогенирования, флуоресцентным красителем или биотином. Cpa также может служить прекурсором для тритирования. Возможно прикрепление хелатора, такого как, например, DTPA, DOTA, HYNIC и PS-COOH. К хелаторам относятся, например, p-NH-Bz-DOTA (2-п-аминобензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота) и DOTA-p-NH-анилид [1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты моно(п-аминоанилид)]. Альтернативно, если это желательно, хелатирующий агент может быть ковалентно связан с N-концом посредством подходящего линкера. К подходящим линкерам относятся, например, тирозин, лизин, диаминомасляная кислота, диаминопропионовая кислота, полиэтиленгликоль, жирные кислоты и их производные, β-аланин, 5-аминовалериановая кислота, саркозин и глюкуроновая кислота. В случае нахождения Tyr на N-конце, он может быть радиойодирован или иным образом помечен. Также на N-конце могут присутствовать ацильные группы, имеющие не более 20 аминокислот, так как, если это желательно, N-концевой остаток также может быть ацилирован объемным фрагментом без потери селективности.
99m
161
90
177
123
125
5
Изобретение также направлено, например, на способ интраоперационного обнаружения злокачественных опухолей в организме человека в тканях, которые в здоровом состоянии не содержат значительных количеств SSTR2. Способ включает в себя, например, (i) введение такому человеку композиции, содержащей в количестве, достаточном для обнаружения детектором гамма-излучения, описанного в данном документе циклического пептида, при этом пептид помечен, например, радиоактивной меткой с использованием TcTb, Y, Lu, I или I и (ii) после того, как активное вещество связывается с опухолями и поглощается ими и после исчезновения из крови радиоактивности, соответствующая область тела такого человека обследуется с использованием техник радиообнаружения с использованием детектора гамма-излучения.
Использование внешней визуализации путем радиоактивного сканирования или посредством магнитного резонанса позволяет проводить полуколичественное обнаружение внутри тела.
Композиции по настоящему изобретению также применимы в сцинтиграфии для определения распределения клеток и тканей, экспрессирующих SSTR2 по всему телу.
186
188
111
113m
71
90
67
99m
169
121
127
142
143
66
67
68
72
127
195
211
198
199
161
109
165
149
151
153
157
159
166
172
169
175
177
105
114
124
131
Композиции по настоящему изобретению также полезны в качестве терапевтических агентов, содержащих радиоизотопы, которые нацелены на опухолевые клетки, экспрессирующие SSTR2. В одном варианте реализации меченые радиоактивным изотопом композиции по изобретению пригодны для терапевтического лечения злокачественных опухолей в организме человека в тканях, которые в здоровом состоянии не содержат значительных количеств SSTR2. Меченые радиоактивным изотопом композиции можно вводить в композиции, которая включает количество, эффективное для сцинтиграфии или для борьбы с опухолями или для их контроля. Радиоактивно меченые пептиды могут быть мечены, например, следующими изотопами:Re, Re, In, In, As, Y, Cu, Tc, Er, Sn, Te, Pr, Pr, Ga, Ga, Ga, Ga, Te, Pt, At, Au, Au, Tb, Pd, Dy, Pm, Pm, Sm, Gd, Gd, Ho, Tm, Yb, Yb, Lu, Rh, Ag, I или I.
Настоящее раскрытие обеспечивает способы оценки аффинности композиций к SSTR. Настоящее раскрытие обеспечивает способы оценки антагонистической активности композиций по отношению к SSTR. В одном варианте реализации предлагаются способы для оценки аффинности и/или антагонистической активности композиций по отношению к SSTR2. В одном варианте реализации предлагаются способы для оценки аффинности и/или антагонистической активности композиций по отношению к SSTR5. В одном варианте реализации предлагаются способы определения селективности композиции к SSTR2 и/или SSTR5 по сравнению с другими SSTR.
В одном варианте реализации меченые композиции по изобретению применимы в анализах для скрининга лекарственных средств для проверки наличия новых эффективных пептидных и непептидных агентов, которые связываются с высокой аффинностью с SSTR2 и являются высокоэффективными антагонистами. Используя в соответствии с описанием в данном документе лиганд, избирательный в отношении рецептора SSTR2, можно получить базовую активность рецептора, полученного путем рекомбинации. Затем может быть проведен анализ конкурентного связывания SSTR2 с меченым лигандом и кандидатом для определения относительной аффинности связывания. Альтернативно, потенциальные кандидаты - ингибиторы или модификаторы, например антагонисты рецепторной функции, могут быть непосредственно включены в аналитическую смесь для определения влияния такого кандидата на рецептор. Сравнивая степень активности рецептора в присутствии или отсутствии вещества-кандидата, можно затем получить информацию о влиянии вещества-кандидата на нормальную функцию рецептора и, таким образом, определить его функцию как агониста или антагониста по сравнению с известным SSTR2-селективным аналогом.
Композиции по настоящему изобретению также полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых конкретными SSTR. В одном варианте реализации композиции по изобретению полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых SSTR2. В одном варианте реализации композиции по изобретению полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых SSTR2 и/или SSTR5. Многие эффекты SSTR известны в данной области техники. В одном варианте реализации не меченые радиоактивными метками композиции по изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний органа или ткани, которые, как известно, экспрессируют SSTR2, включая, но не ограничиваясь ими, легкие, желудочно-кишечный тракт и почки.
m
99m
В одном варианте реализации композиции по изобретению могут быть образовывать комплексы с радиоактивным нуклидом с целью переноса данного вещества в опухоль или другую ткань, для которой желателен апоптоз. Например, подходящие хелатирующие агенты, такие как DOTA, DTPA или другие, могут быть использованы для комплексообразования композиции с высокорадиоактивным металлом, как указано выше. Некоторыми примерами подходящих хелатирующих групп для хелатирования атома радиоактивного металла являются тетрадентатные хелатирующие агенты или группы, полученные из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), циклогексил-1,2-диаминтетрауксусной кислоты (CDTA), этиленгликоль-0,0'-бис(2-аминоэтил)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), N,N-бис(гидроксибензил)-этилендиамин-N,N'-диуксусной кислоты (HBED), триэтилентетраминоуксусная кислота (TTHA), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (DOTA), гидроксиэтилдиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), 1,4,8,11-тетраазацикло-тетрадекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (TETA), замещенной DTPA, замещенной EDTA. Другие хелаторы и радиоактивные агенты описаны в заявках на патент № WO 95/22341 и № WO 04/082722 и в патентных публикациях США № 2004/0242842 и № 2005/0070470, полное содержание которых включено в данный документ путем ссылки. Хелаторы могут быть получены, например, из EDTA и DOTA. Некоторыми подходящими солями являются In-оксинт, Tc-тартрат, которые обычно могут быть образованы простым образом в условиях, которые не наносят ущерба антагонисту пептидов.
Циклические пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы методами, известными специалистам в данной области техники, включая классический синтез в жидкой фазе и твердофазные методы. Например, циклические пептиды могут быть синтезированы с использованием твердофазных методов, таких как на смоле MBHA (метилбензгидриламин) или смоле BHA, которые известны в данной области. Пептиды, имеющие свободный карбоксильный С-конец, могут быть синтезированы в соответствии с описанным в патенте США № 7,019,109, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во всей его полноте. Пептиды, имеющие амидированный С-конец, могут быть синтезированы в соответствии с описанным в патенте США № 5,874,227, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во все его полноте. Твердофазный синтез проводят способом, в соответствии с которым поэтапно добавляют аминокислоты в цепочку, начиная с С-конца. Защитные группы боковой цепи, которые известны в данной области техники, включены как часть любой аминокислоты, которая имеет особенно реактивную боковую цепь, и необязательно могут быть использованы в случае других соединений, таких как Trp, где подобные аминокислоты соединяют в цепь, выстраиваемую на подложке из смолы. Такой синтез обеспечивает полностью защищенную промежуточную пептидосмолу. Защитные группы, как правило, отделяются и пептид отщепляется от подложки из смолы перед циклизацией пептида. Например, в случае дисульфидной связи защитные группы, как правило, отделяются, и пептид отщепляется от подложки из смолы до окисления для образования дисульфидной связи между боковыми цепями Cys.
В данном документе раскрыты различные альтернативные варианты реализации и примеры. Такие варианты реализации и примеры являются иллюстративными и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения. Все ссылки и цитаты полностью включены в данный документ во всей полноте путем ссылки.
ПРИМЕРЫ
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ
Химический синтез
2
Соединения по настоящему изобретению получали итерационным способом. Линейные промежуточные продукты 8-мерных пептидов были получены посредством твердофазного пептидного синтеза (SPPS) с использованием Fmoc-защищенных аминокислот и амидной смолы Ринка MBHA в соответствии со стандартными процедурами твердофазного пептидного синтеза (см., например, Beilstien J. Org. Chem. 2014, 10, 1197-1212). Сочетания природных и неприродных Fmoc-защищенных аминокислот были изготовлены или получены из коммерческих источников. После окончательного снятия защиты Fmoc и вызванного кислотой отщепления пептидных промежуточных соединений от смолы (с одновременным удалением in situ кислотолабильных защитных групп) полученные линейные промежуточные 8-мерные пептиды далее подвергали циклизации с использованием условий для образования дитиольного связывания цистеин-цистеин, включая окисление йодом (I). Окончательная очистка посредством препаративной ВЭЖХ приводила к получению желаемых циклических соединений.
В качестве альтернативы возможно циклизировать пептиды посредством дитиольной связи цистеин-цистеин путем избирательного снятия защиты с цистеиновых остатков в то время как пептид оставался связанным со смолой. Циклизация пептидов с использованием изостера дисульфида цистеин-цистеина вместо дисульфида происходила при условиях, характерных для данного линкера.
Далее приведен список сокращений, упомянутых в методиках и примерах химического синтеза. Ac=ацетил; ACN=ацетонитрил; All=аллил; Aph=4-аминофенилаланин; Arg=аргинин; Asn=аспаргин; Asp=аспарагиновая кислота; Boc=трет-бутилоксикарбонил; Cit=цитруллин; Cpa=4-хлорфенилаланин; Cys=цистеин; Dap=2,3-диаминопропионовая кислота; DCE=1,2-дихлорэтан; DCM=дихлорметан; DIC=N,N'-диизопропилкарбодиимид; DIPEA=диизопропилэтиламин; ДМФ=N,N-диметилформамид; EDT=1,2-этандитиол; Fmoc=9-флуоренилметоксикарбонил; Gln=глутамин; Glu=глутаминовая кислота; Gly=глицин; HATU=1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат; HBTU=2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторофосфат; HOAt=1-гидрокси-7-азабензотриазол; HoCit=гомоцитруллин; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; Lys=лизин; MBHA=4-метилбензгидриламин; Mtt=4-метилтритил; NMM=N-метилморфолин; OxymaPure=этил(гидроксиимино)цианоацетат; Pbf=2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил; Phe=фенилаланин; Pro=пролин; Ser=серин; SPPS=твердофазный пептидный синтез; Su=сукцинат; tBu=трет-бутил; ТЭА=триэтиламин; TFA=трифторуксусная кислота; ТГФ=тетрагидрофуран; Thr=треонин; TIPS=триизопропилсилан; Tle=трет-лейцин=трет-бутилглицин; Trt=тритил=трифенилметил; Tyr=тирозин; Val=валин.
Пример 1: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-н-пентиламино)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(Соединение 12)
2
Получение пептидил-смолы MBHA
Амидную смолу MBHA Ринка (0,1 ммоль) оставляли для набухания в ДМФ (10 мл) в течение 2,0 часов. Суспензию фильтровали. В смолу добавляли 20% пиперидин в ДМФ (10 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. с одновременным барботированием через нее потока азота. После чего суспензию фильтровали. Смолу промывали ДМФ (6×10 мл). К смоле добавляли Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH (0,138 г, 0,3 ммоль), HBTU (0,108 г, 0,285 ммоль), N-метилморфолин (0,067 мл, 0,6 ммоль) и ДМФ (5 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч. с одновременным барботированием через нее потока азота. После того как нингидриновая реакция подтвердила завершение сочетания пептидильную смолу промывали ДМФ (3×10 мл) и высушивали.
Синтез пептида
Снятие защиты Fmoc выполнялось с использованием 20% пиперидина/ДМФ с последующим промыванием смолы.
Далее последовали повторные циклы сочетания и снятия защиты с вовлечением надлежащим образом защищенных Fmoc-аминокислот для получения полной пептидной последовательности. Пептидил-смолу MBHA промывали ДМФ (3×10 мл), MeOH (2×10 мл), DCM (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего высушивали под вакуумом в течение ночи с получением пептидил-смолы MBHA.
Отщепление промежуточного пептида от смолы Ринка
2
12-vi
Добавляли 3 мл TFA:тиазолина:фенола:EDT:HO (87,5:5:2,5:2,5:2,5) к пептидил-смоле MBHA в стеклянном сосуде. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, фильтрат собирали и далее обрабатывали холодным диэтиловым эфиром (30 мл). Полученный осадок центрифугировали. Слой диэтилового эфира удаляли, отжатый осадок промывали холодным диэтиловым эфиром (2×30 мл) и сушили под вакуумом для получения 50 мг неочищенного промежуточного пептида .
Циклизация промежуточных линейных 8-мерных пептидов
12-vi
12
2
Окисляли 50 мг неочищенного промежуточного пептида  добавлением I в соответствующем растворителе, концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для получения 9,4 мг соединения  в виде твердого вещества белого цвета (чистота по результатам ВЭЖХ 95,1%, соль TFA).
Пример 2: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Lys(N
-никотиноил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 30)
Ɛ
Ɛ
2
Получение пептидил-смолы MBHA
Амидную смолу MBHA Ринка (0,1 ммоль) оставляли для набухания в ДМФ (10 мл) в течение 2,0 часов. Суспензию фильтровали. В смолу добавляли 20% пиперидин в ДМФ (10 мл). Суспензию аккуратно встряхивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого суспензию фильтровали. Смолу промывали ДМФ (6 × 10 мл). К смоле добавляли Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH (0,138 г, 0,3 ммоль), HBTU (0,108 г, 0,285 ммоль), N-метилморфолин (0,067 мл, 0,6 ммоль) и ДМФ (5 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч. при аккуратном встряхивании. После того как нингидриновая реакция подтвердила завершение сочетания, пептидин-смолу промывали ДМФ (6×10 мл).
Синтез пептида
Снятие защиты Fmoc выполнялось с использованием 20% пиперидина/ДМФ с последующим промыванием смолы.
Далее последовали повторные циклы сочетания и снятия защиты с вовлечением надлежащим образом защищенных Fmoc-аминокислот для получения полной пептидной последовательности. К пептидной последовательности добавляли цистеины с использованием DIC (3,0 экв.) и OxymaPure (3,0 экв.) вместо HBTU/NMM. Конечная аминокислота, используемая в синтезе пептида, может представлять собой Fmoc- или Boc-аминокислоту; Fmoc-аминокислоты требуют использования пиперидина для итогового снятия защиты, в то время как защита с Boc аминокислот снимается во время отщепления пептида от смолы. Пептидил-смолу MBHA промывали ДМФ (3×10 мл), MeOH (2×10 мл), DCM (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего высушивали под вакуумом в течение ночи с получением пептидил-смолы MBHA.
Отщепление промежуточного пептида от смолы Ринка
2
12-vi
Добавляли 3 мл TFA:тиазолина:фенола:EDT:HO (87,5:5:2,5:2,5:2,5) к пептидил-смоле MBHA в стеклянном сосуде. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, фильтрат собирали и далее обрабатывали холодным диэтиловым эфиром (30 мл). Полученный осадок центрифугировали. Слой диэтилового эфира удаляли, отжатый осадок промывали холодным диэтиловым эфиром (2×30 мл) и сушили под вакуумом для получения 50 мг неочищенного промежуточного пептида .
Циклизация промежуточного линейного 8-мерного пептида
12-vi
12
2
Окисляли 50 мг неочищенного промежуточного пептида  добавлением I в соответствующем растворителе, концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (обратная фаза, ACN/вода+модификатор 0,1% TFA) для получения 9,4 мг соединения  в виде твердого вещества белого цвета (чистота по результатам ВЭЖХ 95,1%).
Общие способы отщепления и циклизации
Общий способ A. Альтернативный способ отщепления циклического пептида от смолы Ринка
2
in vacuo
К пептидил-смоле MBHA добавляли 3 мл TFA:TIPS:HO (96,5:2,5:1). Смесь перемешивали в течение 3 ч., сливали и промывали DCM (3×5 мл) и MeOH (3×5 мл). Объединенный фильтрат концентрировали  до минимального количества, обрабатывали холодным диэтиловым эфиром (30 мл) и полученный осадок центрифугировали. Слой диэтилового эфира декантировали и отжатый осадок промывали холодным диэтиловым эфиром (2 × 30 мл) для получения твердого осадка грязно-белого цвета. Неочищенный материал очищали посредством препаративной ВЭЖХ (обратная фаза, ACN/вода+модификатор 0,1% TFA) для получения циклического пептида в виде твердого вещества белого цвета.
Общий способ B. Циклизация на смоле пептидов, содержащих цистеин-цистеиновый дисульфидный мостик
Некоторые пептиды, описанные в рамках данного изобретения, были получены путем формирования цистеин-цистеиновых дисульфидных мостиков в то время как пептид оставался связанным со смолой. Линейные связанные со смолой пептиды формировали в соответствие со способом, описанным в примере 2.
2
in vacuo
Пептидил-смолу MBHA обрабатывали TFA:TIPS:DCM (5:2:93, 0,025 M, 3×10 мин..), после чего промывали DCM (3×5 мл). Смолу суспендировали в ДМФ:MeOH (9:1, 0,025M) и обрабатывали I (3 экв.). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали и промывали ДМФ (3×5 мл), MeOH (2×5 мл), DCM (2×5mL) и MeOH (2×5 мл), после чего в течение ночи сушили . Циклизация была признана полной по результатам теста Эллмана. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемого пептида.
Общий способ C. Получение N-концевых ацилированных пептидов
49-58
Некоторые пептиды, описанные в данном изобретении, являются ацилированными по атому азота на N-конце (пептиды ). Линейные связанные со смолой пептиды получали в соответствии со способом, описанном в примере 2 с использованием аминокислоты, защищенной Fmoc на N-конце. После удаления Fmoc с N-конца добавляли ацильную группу с использованием опосредованного HBTU сочетания соответствующей карбоновой кислоты со связанным со смолой пептидом. В альтернативных вариантах для прикрепления ацильной группы к N-концу пептида могут использоваться активированные кислотные производные, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот. Полученные конечные пептиды циклизировали, отщепляли от смолы и очищали в соответствии с общим способом B.
Общий способ D. Синтез пептидов, содержащих тиокарбаматный мостик -NH-(C=O)-S- (60-63)
60-ii до 63-i
60-63
Содержащую Dap промежуточную пептидил-смолу MBHA (от ) обрабатывали либо 20% пиперидином/ДМФ в течение 30 мин., после чего промывали ДМФ (3×5 мл) и ТГФ (3×5 мл) (Dap, защищенная Fmoc) или TFA:TIPS:DCM (3:3:94, 0,05 М, 3×10 мин.), после чего промывали ТГФ (3×5 мл) (Dap, защищенная Mtt). Смолу суспендировали в ТГФ (0,025 M) и последовательно обрабатывали DIPEA (4 экв.) и PhS(C=O)Cl (4 экв.). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали, после чего промывали ТГФ (3×5 мл), DCM (3×5 мл) и ДМФ (3×5 мл). Формирование тиокарбамата было признано завершенным по результатам теста Кайзера. Затем смолу суспендировали в PhSH:DIPEA:ДМФ (6:9:85, 0,02 М), перемешивали в течение 16-72 ч., сливали и промывали ДМФ (3×5 мл) и DCM (3×5 мл). Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения пептидов .
60-ii
60-i
Примечание. Связанный со смолой промежуточный пептид  был приготовлен с использованием Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH () для образования N-конца пептида. Синтез такого дипептида описан ниже.
Общий способ E. Синтез пептидов, содержащих триазоловый мостик (64-66)
64-i
66-i
64-66
2
in vacuo
Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с  по ) обрабатывали ДМФ (0,02M), DIPEA (10 экв.), 2,4-диметилпиридином (10 экв.), натрием L-аскорбиновокислым (3 экв.) и CuBr (1 экв., 0,014 М в ACN). Смесь продували Ar в течение 5 мин., после чего перемешивали в течение 5 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл), HO (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего в течение ночи высушивали . Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов .
64-i
Примечание. Для соединения  защитную группу Fmoc на N-конце удаляли с использованием стандартных условий снятия защиты Fmoc перед отщеплением циклического пептида от смолы.
Общий способ F. Синтез соединенных пептидов (67-68, алкеновый мостик)
67-i
68-i
67-68
in vacuo
Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с  по ) обрабатывали DCM (0,03 M) и катализатором Граббса™ II поколения (0,25 экв., 0,04 М в DCM). Смесь продували Ar в течение 10 мин., после чего нагревали до 40°C в герметичном сосуде в течение 3 дней. Смолу фильтровали и последовательно промывали DCM (3×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего в течение ночи высушивали . Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов .
Общий способ G. Синтез пептидов, содержащих амидный мостик (69-71)
69-i
71-i
69-71
3
4
,
in vacuo
Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с  по ) обрабатывали морфолином (2 экв.) и DCM (0,03 М). Полученную смесь продували Ar в течение 10 мин., добавляли Pd(PPh) (0,25 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл) и DCM (2×10 мл). Защитную группу Mtt селективно отщепляли обработкой TFA:TIPS:DCM (3:3:94, об./об./об., 3×10 мин.). Смолу фильтровали и последовательно промывали DCM (3×10 мл) и ДМФ (2×10 мл). К смоле добавляли HBTU (3 экв.), NMM (3 экв.) и ДМФ (0,03 М) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл) и DCM (2×10 мл) после чего в течение ночи высушивали. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов .
Общий способ H. Обмен противоионами между трифторацетатом и ацетатом.
Пептиды по данному изобретению, как правило, очищаются посредством препаративной ВЭЖХ с получением пептидов в виде солей трифторуксусной кислоты (TFA). Выбранные соединения превращали в соли уксусной кислоты с использованием следующих способов анионного обмена. Подготавливали колонку с сильной анионообменной смолой (Amberlite IRA-400 (Cl)) с 80-кратным избытком анионных сайтов, соответствующих пептиду. Колонку элюировали 1 М водным раствором ацетата натрия. Колонку промывали деионизированной водой для удаления избытка ацетата натрия. Пептид растворяли в дистиллированной воде и наносили на колонку. Колонку элюировали дистиллированной водой и собирали фракцию (-и), содержащую (-ие) пептид. Объединенные фракции лиофилизировали с получением желаемых пептидов в виде ацетатных солей.
Общий способ I. Синтез N
-метилированных пептидов
α
α
α
Синтез N-метилированных пептидов в основном происходил в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с некоторыми модификациями. N-метильные группы либо вводили в смолу во время проведения твердофазного синтеза пептидов в соответствии с Chatterjee et. al., Nature Protocols, Vol. 7, No. 3, 2012, p 432-444, или приобретали коммерчески доступные N-метил аминокислоты. Удлинение связанного со смолой пептида сочетанием Fmoc-аминокислоты с N-концевым метилированным промежуточным соединением требует использования HATU (3 экв.), HOAt (3 экв.) и DIPEA (6 экв.) вместо HBTU/NMM. Завершение сочетания отслеживалось с помощью хлоранилового теста и при необходимости реакцию повторяли. В примере, в котором цистеин сочетался с N-концевым метилированным промежуточным соединением, в качестве реактива сочетания использовали OxymaPure в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. Завершение сочетания снова отслеживалось с помощью хлоранилового теста и при необходимости повторялось.
Общий способ J. Получение N-концевых сульфонилированных пептидов
in vacuo
81
82
Синтез N-концевых сульфонилированных пептидов в основном происходил в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с некоторыми изменениями. После удаления Fmoc с N-конца линейного связанного со смолой пептида были получены сульфонамидные производные путем обработки линейного связанного со смолой пептида соответствующим сульфонилхлоридом (3 экв.) и DIPEA (6 экв.) в ДМФ (0,02 М). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали и промывали ДМФ (3×), MeOH (2×), DCM (2×) и MeOH (2×), после чего высушивали в течение ночи . Линейный пептид отщепляли от смолы и циклизировали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, для получения желаемых пептидов -.
Пример 3: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 25)
Ɛ
2
25
15-ii
25
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, , Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Fmoc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 10% выходом.
Пример 4: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-diMe)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 32)
Ɛ
2
32
32
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-diMe)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Fmoc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 9% выходом.
Пример 5: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH
(соединение 46)
Ɛ
2
46
46
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Cpa-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 29% выходом.
Пример 6: H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH
(соединение 47)
Ɛ
2
47
47
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Cpa-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Cpa-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 23% выходом.
Пример 7: H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 48)
Ɛ
2
48
48
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Cpa-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 33% выходом.
Пример 8: H-β
-Ala-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 49)
Ɛ
2
49
49
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и Boc-β-Ala-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 6% выходом.
Пример 9: Ph(CO)NHCH
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 50)
2
2
Ɛ
50
50
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и бензоилглицина. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 3% выходом.
Пример 10: PhSO
CH
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 51)
2
2
2
Ɛ
51
51
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 2-(фенилсульфонил)уксусной кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 4% выходом.
Пример 11: t-BuCH
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 52)
2
2
Ɛ
52
52
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 3,3-диметилбутановой кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 10% выходом.
Пример 12: 2-Пиридил(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 53)
Ɛ
2
53
53
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и пиколиновой кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.
Пример 13: H
N(CO)(CH
)
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 54)
2
2
2
2
Ɛ
54
54
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и моноамида янтарной кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 5% выходом.
Пример 14: Ac-Gly-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 55)
Ɛ
2
55
55
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и Ac-Gly-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 4% выходом.
Пример 15: CH
(CH
)
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 56)
3
2
4
2
Ɛ
56
56
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и гексановой кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.
Пример 16: (Фуран-2-карбокси)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 57)
Ɛ
2
57
57
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 2-пирослизевой кислоты. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.
Пример 17: CH
O
C(CH
)
(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 58)
3
2
2
2
2
Ɛ
58
58
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и янтарного ангидрида. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 9% выходом.
Пример 18: H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 77)
2
77
77
Соединение  получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе I, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-(N-Me)Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 10% выходом.
Пример 19: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Cit-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 1)
2
1
1
1
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Cit-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение  обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 32%.
Пример 20: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(Соединение 4)
2
4
4
4
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение  обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 33%.
Пример 21: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 15)
2
15
15-ii
15
15
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, , Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение  обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 30%.
Пример 22: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N
-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH
(соединение 24)
Ɛ
2
24
24
24
Ɛ
Ɛ
Соединение  получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N-Boc-N-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение  представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение  обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 40%.
Синтез неприродных промежуточных аминокислот
Следующие способы описывают общие способы получения неприродных промежуточных аминокислот, используемых в приготовлении соединений данного изобретения.
Синтез промежуточного соединения 11-iii
3
2
4
11-i
Суспендировали 4-нитро-D-фенилаланина моногидрат (20,01 г, 87,7 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (440 мл, 0,2 M) и охлаждали до 0 °C. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (12,7 мл, 175 ммоль, 2,0 экв.), реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. По истечении данного периода времени реакцию охлаждали и испаряли растворитель. Осадок растворяли в EtOAc (750 мл) и насыщенном водном NaHCO (1 л). Слои разделяли и органический слой экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 250 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира 4-нитро-D-фенилаланина () в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (17,30 г, 77,2 ммоль, 88%), которую использовали без дальнейшей очистки.
11-i
11-ii
3
2
4
3
2
4
Сложный метиловый эфир 4-нитро-D-фенилаланина (, 17,30 г, 77,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетонитриле/воде (2:1, 510 мл, 0,15 М) и обрабатывали EtN (22,6 мл, 162 ммоль, 2,1 экв.) и BocO (21,9 г, 100 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. растворитель испаряли, а остаток растворяли в EtOAc (750 мл). Полученный органический раствор промывали насыщенным водным NHCl (250 мл), насыщенным водным NaHCO (250 мл) и солевым раствором (250 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира Boc-4-нитро-D-фенилаланина (, 22,57 г, 69,6 ммоль, 90%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.
11-ii
11-iii
2
4
4
2
4
4
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-нитро-D-фенилаланина (, 22,57 г, 69,6 ммоль) растворяли в MeOH/HO (10:1, 660 мл, 0,1 M). При интенсивном помешивании добавляли цинковую пыль (45,5 г, 696 ммоль, 10 экв.) и NHCl (55,8 г, 1043 ммоль, 15 экв.) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли фильтрацией через слой целита. Осадок на фильтре промывали MeOH. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (750 мл). Полученный органический раствор промывали водой (250 мл), насыщенным водным NHCl (250 мл) и солевым раствором (250 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 17,93 г, 60,9 ммоль, 88%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=6,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,27 (дд, J=8,4, 5,8 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,94 (дд, J=13,8, 5,8 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=13,9, 8,4 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).
Синтез промежуточного соединения 11-iv
11-iii
11-iv
2
3
2
4
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 1,39 г, 4,72 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (45 мл, 0,1 M), обрабатывали KCO (2,62 г, 18,9 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавляли 4-(2-бромэтил)морфолина гидробромид (1,30 г, 4,73 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой (450 мл) и экстрагировали EtOAc (3 ×). Органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением  в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (1,52 г, 79%), которую использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки. ЖХМС (M+1)=408,6.
Синтез промежуточного соединения 12-i
11-iii
12-i
3
3
2
4
4
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 929 мг, 3,16 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCE (16 мл, 0,2 M) и обрабатывали валериановым альдегидом (336 мкл, 3,16 ммоль, 1,0 экв.), NaBH(OAc) (1003 мг, 4,73 ммоль, 1,5 экв.) и AcOH (180 мкл, 2,15 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температур в течение 18 ч.., после чего гасили добавлением насыщенного водного NaHCO с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Слои разделяли и водную фазу промывали DCM (2 × 10 мл). Органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) для получения промежуточного соединения (738 мг, 2,02 ммоль, 64%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=6,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,31-4,23 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,78 (дд, J=13,9, 8,4 Гц, 1H), 1,66-1,52 (м, 2H), 1,42-1,34 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 0,93 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Синтез промежуточного соединения 14-i
11-iii
14-i
4
3
2
4
4
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали пиридином (0,30 мл, 3,73 ммоль, 1,1 экв.) и фенилсульфонилхлоридом (0,43 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.., после чего гасили добавлением насыщенного водного NHCl. Слои разделяли и органические слои промывали насыщенным водным NaHCO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) для получения промежуточного соединения (1,39 г, 3,20 ммоль, 94%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=7,74 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,57 (т, J=7,5 Гц, 1 H), 7,48 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,29 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,02 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,8, 5,4 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).
Синтез промежуточного соединения 15-i
11-iii
-i
2
4
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали PhNCO (0,37 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч.., после чего ее охлаждали. Смесь концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с EtO. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения15(1,20 г, 2,90 ммоль, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,08 (дд, J=13,8, 5,6 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=13,8, 8,8 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H).
Синтез промежуточного соединения 38-i
11-iii
BD-00481-161
2
4
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали 4-метоксифенилизоцианатом (0,44 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч.., после чего ее охлаждали. Смесь концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с EtO. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения (1,23 г, 2,77 ммоль, 83%) в виде белого порошка. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,34 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,07 (дд, J=13,8, 5,6 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=13,8, 8,9 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H).
Синтез промежуточного соединения 27-i
11-iii
27-i
4
3
2
4
2
6
1
Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали триэтиламином (TEA, 0,71 мл, 5,1 ммоль, 1,5 экв.). Смесь охлаждали до 0˚C и добавляли бензоилхлорид (0,40 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0˚C в течение 15 минут и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакцию перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, после чего ее гасили добавлением насыщенного водного NHCl. Слои разделяли и органические слои промывали насыщенным водным NaHCO, деионизированной водой и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали в порошок с EtO. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения (0,64 г, 1,62 ммоль, 47%) в виде белого порошка. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=10,21 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,97 (дд, J=13,6, 5,3 Гц, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,35 (с, 9H).
Общий способ Q. Преобразование промежуточных соединений сложного метилового эфира Boc-D-фенилаланина в промежуточные соединения Fmoc-D-фенилаланина
a-i
a-ii
2
Замещенное промежуточное соединение сложного метилового эфира Boc-D-фенилаланина (1,0 экв.) растворяли в MeOH (0,1 M) и обрабатывали NaOH (2,0 M в HO, 2,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температур в течение 18 ч., после чего растворители испаряли. Твердый остаток растворяли в воде и pH корректировали добавлением 1 M HCl до формирования осадка. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением замещенного промежуточного соединения Boc-D-фенилаланина в виде твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
a-ii
a-iii
a-iv
2
3
2
2
4
Замещенный Boc-D-фенилаланин (1,0 экв.) растворяли в DCM/TFA (1:1, 0,1 M) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа растворители испаряли до получения необработанного замещенного промежуточного соединения D-фенилаланина . Полученный остаток растворяли в ацетоне/HO (1:1, 0,1 M). Смесь обрабатывали NaHCO (2,0 экв.) и FmocOSu (1,1 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворители удаляли испарением и остаток растворяли в EtOAc/HO. Слои разделяли и водный слой промывали EtOAc (x2). Получившиеся органические слои отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 3 и экстрагировали EtOAc (x3). Оставшиеся органические слои объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением замещенного Fmoc-D-фенилаланина в виде твердого вещества.
Fmoc-4-((2-морфолиноэтил)амино)-D-фенилаланин (11-v)
11-v
11-iv
1
6
Промежуточное соединение готовили из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения бежевого твердого вещества с выходом 58%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=7,90 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,67 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,53 (м, 2H), 4,24-4,04 (м, 4H), 3,68 (уш. с, 4H), 3,25-2,55 (уш. м, 10H).
Fmoc-4-(н-пентиламино)-D-фенилаланин (12-ii)
12-ii
12-i
1
4
Fmoc-4-(пентиламино)-D-фенилаланин () готовили из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 25%. H ЯМР (400 МГц, d-MeOH) δ=7,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,38-4,29 (м, 2H), 4,18-4,10 (м, 2H), 3,09 (дд, J=13,9, 4,7 Гц, 1H), 2,97 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,81 (дд, J=13,9, 9,3 Гц, 1H), 1,61-1,49 (м, 2H), 1,38-1,28 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Fmoc-4-(фенилсульфонамидо)-D-фенилаланин (14-ii)
14-ii
14-i
1
6
Промежуточное соединение получали из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 23%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=10,21 (уш. с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,67-7,37 (м, 9H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,24-4,01 (м, 4H), 2,96 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=13,8, 4,4 Гц, 1H).
Fmoc-4-(3-фенилуреидо)-D-фенилаланин (15-ii)
15-ii
15-i
1
6
Промежуточное соединение готовили из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 58%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=8,65 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,74-7,62 (м, 3H), 7,49-7,24 (м, 9H, ArH), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,97 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 4H), 3,03 (дд, J=13,9, 4,5 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 10,4 Гц, 1H).
Fmoc-4-(3-(4-метоксифенил)уреидо)-D-фенилаланин (38-ii)
38-ii
38-i
1
6
Промежуточное соединение готовили из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 54%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,47-7,27 (м, 8H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,20 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,02 (дд, J=13,7, 4,3 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H).
Fmoc-4-(бензамидофенил)-D-фенилаланин (27-ii)
27-ii
27-i
1
6
Промежуточное соединение получали из промежуточного соединения с использованием общего способа Q для получения бежевого порошка с выходом 43%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=12,76 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,77-7,51 (м, 8H), 7,41 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,28-4,10 (м, 4H), 3,07 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,91-2,82 (м, 1H).
Fmoc-O-(2-морфолинэтил)-D-тирозин (13-ii)
2
3
2
4
13-i
Сложный метиловый эфир Boc-D-тирозина (1,00 г, 3,39 ммоль) растворяли в ДМФ (35 мл, 0,1 M) и обрабатывали KCO (2,34 г, 17,0 ммоль, 5,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавляли 4-(2-бромэтил)морфолина гидробромид (1,39 г, 5,08 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температур в течение 48 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3 ×). Органические слои, объединяли, промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали для получения промежуточного соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (1,30 г, 3,18 ммоль, 94%), которую использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
13-i
13-ii
1
6
Промежуточное соединение превращали в Fmoc-O-(2-морфолинэтил)-D-тирозин () с использованием общей процедуры I для получения твердого вещества белого цвета с выходом 37%. H ЯМР (400 МГц, d-DMSO) δ=7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (т, J=6,7 Гц, 2H), 7,42 (тд, J=7,5, 2,8 Гц, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,17 (м, 6H), 3,63 (уш. с, 4H), 3,02 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,97-2,55 (уш. м, 7H).
Синтез Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH (60-i)
in vacuo
18
21
2
6
+
К холодному (0 °C) раствору Boc-Cpa-OH (1,0 г, 3,39 ммоль) в i-PrOH (15 мл) при перемешивании добавляли HOSu (0,62 г, 5,42 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин. добавляли DIC (0,68 мл, 4,39 ммоль) и продолжали перемешивать на холоде. В течение 10 мин. образовывалась белая суспензия, которую перемешивали на холоде в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали i-PrOH и высушивали  для получения желаемой активированной кислоты Boc-Cpa-OSu в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 2,52 ммоль) с выходом 77%. Ее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Расчетная масса (CHClNO+H) - 397,1, полученная 397,3.
in vacuo
in vacuo
M
in vacuo
2
4
32
34
3
7
+
К холодной (0 °C) суспензии Boc-D-(Fmoc)Dap-OH (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCM (22 мл) при перемешивании добавляли TFA (22 мл, 286 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали на холоде в течение 5 мин.., после чего при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали  с последующим совместным выпариванием с DCM (2x), PhMe (1x) и DCM (1x). Полученное твердый остаток бледно-оранжевого цвета суспендировали в смеси 1:1 (об./об.) DCM/ДМФ (26 мл) с последующей обработкой DIPEA (1,85 мл, 10,6 ммоль) и Boc-Cpa-OSu (1,0 г, 2,52 ммоль). Бледно-желтую мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученный раствор бледно-желтого цвета концентрировали , разбавляли EtOAc, после чего последовательно промывали HO (2×60 мл), 0,5  HCl (1×20 мл) и солевым раствором (2×30 мл). Органические слои высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали  и очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали 5% MeOH/DCM) для получения желаемого дипептида Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH в виде твердого вещества грязно-белого цвета с выходом 61%. Расчетная масса (CHClNO+H) 608,2, полученная 608,4.
11
11
<img file="00000334.jpg" he="81" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(2-(4-морфолинил)этил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1233,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1233,8
Пример 1
12
12
<img file="00000335.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-n-пентиламино)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,1МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1190,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1191,1
Пример 1
13
13
<img file="00000336.jpg" he="81" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Tyr(2-(4-морфолинил)этил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1234,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1235,1
Пример 1
14
14
<img file="00000337.jpg" he="81" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(бензолсульфонил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1260,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1261,6
Пример 1
15
15
<img file="00000338.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1239,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1239,7
Пример 1 или пример 2
16
16
<img file="00000339.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Ser)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1207,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1208,6
Пример 1
17
17
<img file="00000340.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Lys)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1248,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1249,6
Пример 1
18
18
<img file="00000341.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Asp)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,6МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1235,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1235,8
Пример 1
19
19
<img file="00000342.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Asn)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,8МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1234,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1234,0
Пример 1
20
20
<img file="00000343.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Glu)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1249,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1249,0
Пример 1
21
21
<img file="00000344.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Gln)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1248,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1249,2
Пример 1
22
22
<img file="00000345.jpg" he="81" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Cit)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1277,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1277,6
Пример 1
23
23
<img file="00000346.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Val)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1219,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1220,6
Пример 1
24
24
<img file="00000347.jpg" he="78" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,8
Пример 1 или пример 2
25
25
<img file="00000348.jpg" he="75" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,1МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1253,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1253,8
Пример 2
26
26
<img file="00000349.jpg" he="91" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Ac)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 100МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1190,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1190,7
Пример 2
27
27
<img file="00000350.jpg" he="79" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-бензамидофенил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1224,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1224,7
Пример 2
28
28
<img file="00000351.jpg" he="68" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-(4-метоксифенил)уреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,1МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1269,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1269,8
Пример 2
29
29
<img file="00000352.jpg" he="88" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Arg-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,1МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1176,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1176,7
Пример 2
30
30
<img file="00000353.jpg" he="78" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-никотиноил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1205,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1205,8
Пример 2
31
31
<img file="00000354.jpg" he="86" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Cit-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1129,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1129,7
Пример 2
32
32
<img file="00000355.jpg" he="87" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-diMe)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1176,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1176,9
Пример 2
33
33
<img file="00000356.jpg" he="86" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Val-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1146,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1146,9
Пример 2
34
34
<img file="00000357.jpg" he="85" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Tle-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,1МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1160,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1160,9
Пример 2
35
35
<img file="00000358.jpg" he="86" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Phe-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1132,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1132,9
Пример 2
36
36
<img file="00000359.jpg" he="85" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,7 MS (ESI) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч.</sub>: 1166,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1166,8
Пример 2
37
37
<img file="00000360.jpg" he="86" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Ser-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1134,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1134,8
Пример 2
38
38
<img file="00000361.jpg" he="85" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr(Me)-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,8
Пример 2
39
39
<img file="00000362.jpg" he="86" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1148,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1148,8
Пример 2
40
40
<img file="00000363.jpg" he="85" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Phe-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1132,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1132,8
Пример 2
41
41
<img file="00000364.jpg" he="85" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Phe-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Phe-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1116,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1116,8
Пример 2
42
42
<img file="00000365.jpg" he="85" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Cpa-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 92,8МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1166,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1166,7
Пример 2
43
43
<img file="00000366.jpg" he="85" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Cpa-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1184,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1184,7
Пример 2
44
44
<img file="00000367.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr(Me)-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,8
Пример 2
45
45
<img file="00000368.jpg" he="84" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr(Me)-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr(Me)-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1176,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1176,8
Пример 2
46
46
<img file="00000369.jpg" he="87" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1180,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1180,6
Пример 2
47
47
<img file="00000370.jpg" he="87" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 100МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1198,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1198,6
Пример 2
48
48
<img file="00000371.jpg" he="87" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 92,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1180,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1180,6
Пример 2
49
49
<img file="00000372.jpg" he="83" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-β-Ala-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1233,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1233,6
Пример 2 и общий способ C
50
50
<img file="00000373.jpg" he="83" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ph(CO)NHCH<sub>2</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): >99,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1323,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1323,6
Пример 2 и общий способ C
51
51
<img file="00000374.jpg" he="81" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />PhSO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,8МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1344,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1344,5
Пример 2 и общий способ C
52
52
<img file="00000375.jpg" he="82" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />t-BuCH<sub>2</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1260,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1260,6
Пример 2 и общий способ C
53
53
<img file="00000376.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-пиридил(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1267,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1267,6
Пример 2 и общий способ C
54
54
<img file="00000377.jpg" he="81" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />H<sub>2</sub>N(CO)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1261,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1261,6
Пример 2 и общий способ C
55
55
<img file="00000378.jpg" he="84" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ac-Gly-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 94,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1261,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1261,6
Пример 2 и общий способ C
56
56
<img file="00000379.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 89,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1260,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1260,6
Пример 2 и общий способ C
57
57
<img file="00000380.jpg" he="81" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />(Фуран-2-карбокси)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1256,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1256,6
Пример 2 и общий способ C
58
58
<img file="00000381.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />CH<sub>3</sub>O<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1276,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1276,5
Пример 2 и общий способ C
59
59
<img file="00000382.jpg" he="81" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-CN)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1130,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1130,6
Пример 2
60
60
<img file="00000383.jpg" he="75" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,0 (соотн. диастереомеров 2:1)МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1159,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1159,6
Пример 2 и общий способ D
61
61
<img file="00000384.jpg" he="75" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1159,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1159,7
Пример 2 и общий способ D
62
62
<img file="00000385.jpg" he="76" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,2МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1159,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1159,6
Пример 2 и общий способ D
63
63
<img file="00000386.jpg" he="73" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1173,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1173,6
Пример 2 и общий способ D.
64
64
<img file="00000387.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 94,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1151,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1151,9
Пример 2 и общий способ E
65
65
<img file="00000388.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1151,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1151,9
Пример 2 и общий способ E
66
66
<img file="00000389.jpg" he="80" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 100,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1151,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1151,9
Пример 2 и общий способ E
67
67
<img file="00000390.jpg" he="80" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1110,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1111,0
Пример 2 и общий способ F
68
68
<img file="00000391.jpg" he="81" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1110,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1110,8
Пример 2 и общий способ F
69
69
<img file="00000392.jpg" he="82" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1127,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1127,7
Пример 2 и общий способ G
70
70
<img file="00000393.jpg" he="71" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1218,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1218,7
Пример 2 и общий способ G
71
71
<img file="00000394.jpg" he="80" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1141,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1141,7
Пример 2 и общий способ G
72
72
<img file="00000395.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-(N<sup>α</sup>-Me)Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1161,9
Пример 2 и общий способ I
73
73
<img file="00000396.jpg" he="84" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 68,0/32,0 (смесь двух диастереомеров)МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,6
Пример 2 и общий способ I
74
74
<img file="00000397.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,5
Пример 2 и общий способ I
75
75
<img file="00000398.jpg" he="84" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 73,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1176,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1176,7
Пример 2 и общий способ I
76
76
<img file="00000399.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-(N-Me)Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,6
Пример 2 и общий способ I
77
77
<img file="00000400.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,6
Пример 2 и общий способ I
78
78
<img file="00000401.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-(N-Me)Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,3МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,6
Пример 2 и общий способ I
79
79
<img file="00000402.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-(N-Me)Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1162,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1162,6
Пример 2 и общий способ I
80
80
<img file="00000403.jpg" he="84" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-(N-Me)Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,9МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1204,5МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1204,7
Пример 2 и общий способ I
81
81
<img file="00000404.jpg" he="82" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />CH<sub>3</sub>SO<sub>2</sub>-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,8МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1240,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1240,5
Пример 2 и общий способ J
82
82
<img file="00000405.jpg" he="82" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />PhSO<sub>2</sub>-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N<sup>Ɛ</sup>-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH<sub>2</sub>Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,7МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>рассч</sub>: 1302,4МС (ИЭР) [M+H]<sup>+</sup><sub>получ.</sub>: 1302,6
Пример 2 и общий способ J
Активность антагонистов в рецепторах соматостатина (SSTR)
80
50
50
Анализ β-арретина PathHunter контролирует активацию GPCR в гомогенном формате анализа без изображений, используя разработанную DiscoveRx технологию, называемую комплементацией ферментных фрагментов (EFC), с β-галактозидазой (β-Gal) в качестве функционального репортера (ссылка на сайт DiscoveRx: http://www.discoverx.com/arrestin). Фермент разделяют на две неактивные комплементарные части (EA для ферментного акцептора (Enzyme Acceptor) и PK для ProLink), экспрессируемые в виде слитых белков в клетке. EA слит с β-аррестином, а PK сливается с исследуемым GPCR. Когда GPCR активируется и β-аррестин рекрутируется в рецептор, происходит комплементация ED и EA, восстанавливающая активность β-Gal, которая измеряется с использованием хемилюминесцентных реагентов обнаружения PathHunter. Для определения антагониста клетки предварительно инкубировали с соединениями, после чего подвергали воздействию агониста в концентрации EC. Данные были нормированы относительно максимального и минимального ответа, наблюдаемых в присутствии лиганда EC80 и носителя. Активность соединения анализировали с использованием набора для анализа данных CBIS, ChemInnovation, CA). Процентное ингибирование рассчитывали по следующей формуле: % ингибирование=100% x (1 - (средний сигнал тестового образца - средний сигнал носителя)/(средний сигнал контроля EC80 - средний сигнал носителя)). Процентное ингибирование рассчитывали при 10 концентрациях по этапам на шкале Log3 от 1 мкМ до 5e-5 мкМ. Результаты были перенесены на график для расчета IC. Значения IC для соединений 1-80 приведены в таблице 6. Результаты показывают, что соединения 1-80 проявляют антагонистическую активность по отношению к рецепторам соматостатина типа 2 (SSTR2). Кроме того, соединения продемонстрировали хорошую специфичность к SSTR2 по сравнению с другими подтипами SSTR.
Таблица 6. Данные IC
для циклических 8-мерных соединений
50
<b>Соединение</b>
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> SSTR1</b>(мкМ)
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> SSTR2</b>(мкМ)
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> SSTR3</b>(мкМ)
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> SSTR4</b>(мкМ)
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> SSTR5</b>(мкМ)
1
> 1
0,034
> 1
> 1
> 1
2
0,181
> 1
3
0,251
> 1
4
> 1
0,017
> 1
> 1
> 1
5
0,213
> 1
6
0,166
> 1
7
> 1
0,031
> 1
> 1
> 1
8
0,084
> 1
9
0,104
> 1
10
> 1
> 1
11
0,243
> 1
12
> 1
0,017
> 1
> 1
> 1
13
0,334
> 1
14
> 1
0,021
> 1
> 1
> 1
15
> 1
0,001
> 1
> 1
> 1
16
0,234
> 1
17
> 1
> 1
18
> 1
> 1
19
> 1
> 1
20
0,924
> 1
21
> 1
> 1
22
0,417
> 1
23
0,458
> 1
24
> 1
0,00096
> 1
> 1
> 1
25
0,00232
26
>1
27
0,0347
28
0,104
29
0,398
30
0,177
31
0,0704
32
0,00246
33
0,0560
34
0,0434
35
0,0359
36
0,0287
37
0,0106
38
0,0244
39
>1
40
0,0162
41
0,0244
42
0,00984
43
0,0256
44
0,0107
45
0,0146
46
0,000398
47
0,00151
48
0,00131
49
0,00286
50
0,00111
51
0,00145
52
0,00173
53
0,00428
54
0,00233
55
0,00335
56
0,00160
57
0,00365
58
0,00236
59
0,0391
60
>1
61
>1
62
>1
63
>1
64
>1
65
0,688
66
>1
67
>1
68
>1
69
>1
70
>1
71
0,0133
72
0,00577
73
0,547
74
0,159
75
>1
76
0,400
77
0,00225
78
0,00679
79
0,0287
80
>1
Гипогликемические тесты, проведенные на крысах с индуцированным стрептозоционом (STZ) диабетом
Методики
Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по уходу за животными Йоркского университета и проводились в соответствии с руководящими принципами Канадского совета по уходу за животными.
Самцы крыс линии Спрег-Доули (начальный вес 150-175 г) были приобретены у лаборатории Charles River Laboratories (г. Монреаль, Квебек, Канада). Крыс размещали в виварии Йоркского университета с циклом света/темноты 12 ч./12 ч. Всех животных кормили стандартным питанием для грызунов (14% жира, 54% углеводов, 32% жира и 3,0 калории/г пищи) и давали воду без ограничений. После не менее одной недели акклиматизации все животные получали внутрибрюшинную инъекцию стрептозотоцина (STZ) (Sigma) в дозе 65 мг/кг массы тела. После инъекции STZ животные получали воду с растворенным в ней сахаром (5% раствор) в течение ночи. Все животные, уровень глюкозы в крови которых не превысил 10 мМ в течение 2 дней после инъекции STZ, получали вторую инъекцию.
Через неделю после индукции диабета начали лечение инсулином для поддержания значений глюкозы в крови, соответствующих адекватному диапазону регулирования уровней глюкозы натощак (8-20 мМ). Каждой крысе с уровнем глюкозы в крови более 20 мМ подкожно имплантировали инсулиновые гранулы (LinChin, г. Торонто, Онтарио, Канада). Вкратце, животных анестезировали посредством ингаляции изофлураном и подкожно имплантировали гранулы в лопаточную область. Спустя неделю животным был проведен первый гипогликемический тест (гипогликемический тест №1), после чего на следующей неделе проводили второй гипогликемический тест (гипогликемический тест № 2) (см. ниже). На протяжении всего исследования проводились ежедневные проверки животных для оценки массы тела, уровня глюкозы в крови, а также потребления пищи/калорий. Схема исследования показана на фиг. 1.
Гипогликемические тесты
Животные были разделены на группы и получали соединение 4, соединение 24 или соответствующую дозу носителя. Соединения получали за 1 час до начала проведения гипогликемического теста. В утро выполнения гипогликемического теста из клетки удаляли пищу и отбирали образец плазмы на исходном уровне (до введения соединения/носителя), через час после введения лекарственного средства/носителя и в заданные моменты во время всех тестов. Схема гипогликемических тестов показана на фиг. 2А и 2В.
Для гипогликемического теста № 1 гипогликемия была вызвана подкожным введением болюса инсулина (10 ед. инсулина Novo Rapid/кг массы тела). Уровень глюкозы в крови оценивали каждые 10 минут посредством пункции подкожной вены бедра. Кроме того, плазму собирали из подкожной вены бедра каждые 20 минут до момента времени через 100 минут после введения инсулина. Дополнительный образец плазмы собирали через 4 часа после введения лекарственного средства (3 часа после введения болюса инсулина) для масс-спектрометрического анализа соединений в плазме. Если уровень глюкозы в крови снижался ниже 1,0 мМ или животное показывало признаки дискомфорта (слабость, конвульсии, судороги), тест останавливали, а животное кормили или вводили декстрозу через желудочный зонд. Более подробная информация о временной динамике эксперимента во время первого теста показана на фиг. 2A.
Через неделю после первого гипогликемического теста был проведен второй подобный гипогликемический тест (гипогликемический тест № 2); однако на этот раз более животным была введена более высокая доза инсулина для обеспечения развития тяжелой гипогликемии (20 ед. Novo Rapid/кг массы тела). Уровень глюкозы в крови отслеживали каждые 5-10 минут посредством пункции подкожной вены бедра. Когда уровень глюкозы в крови достигал 3,5 мМ, животное подвергали анестезии (путем ингаляции изофлураном) и собирали образцы плазмы из подкожной вены бедра и воротной вены. После этого у животного удаляли поджелудочную железу и печень, а само животное умерщвляли обескровливанием. Ткань замораживали в жидком азоте и хранили при температуре -80 °C. Дальнейшие подробности временной динамики эксперимента для гипогликемического теста № 2 показаны на фиг. 2B.
Результаты
Гипогликемический тест №1
На фиг. 3 показаны значения уровня глюкозы в крови (ГК), измеренные во времени у крыс линии Спрег-Доули с диабетом, вызванным STZ, которые получали в момент времени t=-60 мин. либо носитель, либо соединение 4 или соединение 24, а затем получали инсулин 10 ед./кг в момент времени t=0 мин. Временная динамика показывает, что крысы с диабетом испытывают падение ГК в ответ на терапию инсулином, что может приводить к гипогликемии (определяемой как предельное значение ГК 3,9 мМ или ниже). Из результатов проведенного двухфакторного дисперсионного анализа следует, что соединение 24 показывает значительно более высокие значения ГК в первые 40 минут после инсулиновой терапии по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, тогда как группа, получавшая соединение 4 имела более высокие значения в первые 20 минут. На кривых зависимости уровней ГК от времени степень гипогликемии представлена площадью под кривой (AUC) для значений глюкозы в крови с течением времени. AUC рассчитывается как площадь ниже порогового значения 3,9 мМ (вставленный график). Самое высокое значение AUC показала контрольная группа, получавшая носитель (132 мМ × мин.), а самое низкое - группа, получавшая соединение 24 (55 мМ х мин.). На графике представлено среднее значение ± стандартное отклонение для значений ГК. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.
Время возникновения гипогликемии при гипогликемическом тесте № 1
На фиг. 4 показан момент времени начала гипогликемии, который был определен путем интерполяции данных из фиг. 3 для определения момента времени, в который ГК каждого субъекта достигла значения 3,9 мМ. Крысы в контрольной группе, получавшей носитель, испытали начало гипогликемии в среднем через 43 минуты после приема дозы инсулина 10 ед./кг, тогда как у крыс, получавших соединение 24, начало гипогликемии оказывалось отсроченным, и гипогликемия начиналась в среднем через 97 минут после введения инсулина. Результаты показывают, что лечение может задерживать начало индуцированной инсулином гипогликемии. На данном графике представлено среднее значение ± стандартное отклонение в момент времени начала гипогликемии. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.
Процентное распределение крыс в зависимости от наступления гипогликемии как функция времени
На фиг. 5 представлены данные фиг. 3 в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии гипогликемии (определяемой как порог ГК 3,9 мМ), в зависимости от времени. График иллюстрирует, что крысы из контрольной группы первыми испытали гипогликемию (у 2 из 6 крыс гипогликемия наступила 20 минут после приема инсулина), и что у 100% группы проявилась гипогликемия через 100 минут после приема инсулина. Напротив, у крыс, получавших соединение 24, 2 из 9 крыс первыми испытали гипогликемию через 40 минут. В группе, получавшей соединение 24, у 1 крысы так и не наступило состояние гипогликемии. Результаты показывают, что лечение может замедлять или уменьшать частоту возникновения гипогликемии.
Процентное распределение крыс в зависимости от наступления тяжелой гипогликемии как функция времени
На фиг. 6 представлены данные фиг. 3 в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии тяжелой гипогликемии (определяемой как порог ГК 1,9 мМ), в зависимости от времени. График иллюстрирует, что у крыс из контрольной группы, получавшей носитель, 50% испытывали тяжелую гипогликемию в течение 100 минут после приема инсулина. Напротив, у крыс, получавших соединение 24, скорость начала и частота случаев тяжелой гипогликемии была ниже (44% через 150 минут). Для соединения 4 скорость составляла 33% через 130 минут. Результаты показывают, что лечение может задерживать или уменьшать частоту возникновения тяжелой гипогликемии.
Ответы глюкагона на гипогликемию в гипогликемическом тесте № 1
На фиг. 7А и 7В показан ответ глюкагона на гипогликемию в гипогликемическом тесте № 1. Значения глюкагона собирали параллельно с отбором проб для определения ГК (результаты ГК показаны на фиг. 3-6). Показатели глюкагона определялись в образцах крови из подкожной вены бедра, собранных при базовых условиях (t=-60 мин.) и от 0 до 100 минут после введения инсулина, их базовые и пиковые значения, измеренные в течение этого времени, показаны на фиг. 7A, а значения Tmax, которые описывают среднее время пикового ответа в каждой группе, показаны на фиг. 7B. Пиковые значения глюкагона составляли 83, 180 и 175 пг/мл в контрольной группе, получавшей носитель, и в группах, получавших соединение 4 и соединение 24, соответственно. Разница в пиковых значениях для групп, получавших лекарственные соединения, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, была статистически значимой (апостериорный тест Бонферрони, двухфакторный дисперсионный анализ). Средние значения Tmax для всех групп находились в интервале 15-36 минут после введения инсулина. Результаты показывают, что лечение привело к более сильному секреторному ответу глюкагона на гипогликемию у крыс с диабетом по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель. Графики представляют средние значения ± стандартные отклонения. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.
Гипогликемический тест №2
Концентрация глюкагона в крови воротной вены при гипогликемии во время проведения гипогликемического теста № 2
На фиг. 8 показаны концентрации глюкагона в воротной вене при гипогликемии во время проведения гипогликемического теста № 2. Через неделю после проведения первого инсулинового теста для индуцирования гипогликемии (фиг. 3-7), крысы получали 20 ед./кг инсулина при проведении инсулинового теста для индуцирования гипогликемии. После достижения гипогликемии (целевой уровень ГК 2,5 мМ) определяли концентрацию глюкагона в крови воротной вены субъектов. Средняя концентрация у крыс контрольной группы, получавших носитель, составляла 117 пг/мл. Напротив, средние значения в группах, получавших соединение 4 или соединение 24, составляли, соответственно, 462 и 801 пг/мл, что указывает на то, что лечение стимулировало секрецию глюкагона поджелудочной железой крыс с диабетом при гипогликемии. В контрольной группе, получавшей носитель, один образец был исключен из анализа из-за загрязнения (N=5), в то время как каждая из групп лечения включала N=9 субъектов. На диаграмме типа «прямоугольник с усами» «прямоугольники» демонстрируют медиану и межквартильный диапазон, а «усы» - минимальные и максимальные значения для каждой группы.
НЕФОРМАЛЬНАЯ ТАБЛИЦА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМ ФОРМАТЕ
SEQ ID NO: 1
<img file="00000406.jpg" he="71" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 2
<img file="00000407.jpg" he="81" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DHoCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 3
<img file="00000408.jpg" he="81" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(N<sup>Ɛ</sup>-никотиноил)Lys-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 4
<img file="00000409.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 5
<img file="00000410.jpg" he="81" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-аминометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 6
<img file="00000411.jpg" he="81" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-ацетамидометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 7
<img file="00000412.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-уреидометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 8
<img file="00000413.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gly)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 9
<img file="00000414.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gly-Ac)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 10
<img file="00000415.jpg" he="81" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Pro)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 11
<img file="00000334.jpg" he="81" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(2-(4-морфолинил)этил)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 12
<img file="00000335.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(n-пентиламино)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 13
<img file="00000336.jpg" he="81" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(2-(4-морфолинил)этил)Tyr-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 14
<img file="00000337.jpg" he="81" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(бензолсульфонил)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 15
<img file="00000338.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(фенилуреидо)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 16
<img file="00000339.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Ser)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 17
<img file="00000340.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Lys)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 18
<img file="00000341.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Asp)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 19
<img file="00000342.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Asn)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 20
<img file="00000343.jpg" he="81" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Glu)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 21
<img file="00000344.jpg" he="81" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gln)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 22
<img file="00000345.jpg" he="81" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Cit)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 23
<img file="00000346.jpg" he="81" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Val)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 24
<img file="00000347.jpg" he="78" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N<sup>Ɛ</sup>-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 25
<img file="00000416.jpg" he="92" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(фенилуреидо)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 26
<img file="00000417.jpg" he="98" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Acetyl)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 27
<img file="00000418.jpg" he="91" wi="113" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-бензамидофенил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 28
<img file="00000419.jpg" he="91" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-(4-метоксифенил)уреидо)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 29
<img file="00000420.jpg" he="94" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Arg-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 30
<img file="00000421.jpg" he="92" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(N-никотиноил)Lys-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 31
<img file="00000422.jpg" he="92" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-Cit-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 32
<img file="00000423.jpg" he="92" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-diMe)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 33
<img file="00000424.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(карбамоил)Phe-Lys-Val-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 34
<img file="00000425.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(карбамоил)Phe-Lys-tBu-Gly-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 35
<img file="00000426.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 36
<img file="00000427.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 37
<img file="00000428.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Ser-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 38
<img file="00000429.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-4-OMe-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 39
<img file="00000430.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[Cys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 40
<img file="00000431.jpg" he="91" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DPhe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 41
<img file="00000432.jpg" he="91" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DPhe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 42
<img file="00000433.jpg" he="91" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-Cl-D-Phe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 43
<img file="00000434.jpg" he="91" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-4-Cl-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-Cl-D-Phe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 44
<img file="00000435.jpg" he="91" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-OMe-D-Phe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 45
<img file="00000436.jpg" he="91" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-4-OMe-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-OMe-D-Phe-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 72
<img file="00000437.jpg" he="91" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-alpha-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 66
<img file="00000438.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 65
<img file="00000439.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[LXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 64
<img file="00000440.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 67
<img file="00000441.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 68
<img file="00000442.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 69
<img file="00000443.jpg" he="64" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys-Thr-Asp]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 60
<img file="00000444.jpg" he="59" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 70
<img file="00000445.jpg" he="64" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Asp]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 71
<img file="00000446.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Asp]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 54
<img file="00000447.jpg" he="64" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 55
<img file="00000448.jpg" he="62" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ac-Gly-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Xaa7]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 61
<img file="00000449.jpg" he="59" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[Dap-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 49
<img file="00000450.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-βAla-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 51
<img file="00000451.jpg" he="62" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 50
<img file="00000452.jpg" he="64" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 52
<img file="00000453.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 53
<img file="00000454.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 46
<img file="00000455.jpg" he="62" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DCpa-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 47
<img file="00000456.jpg" he="63" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DCpa-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 48
<img file="00000457.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 58
<img file="00000458.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 56
<img file="00000459.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 57
<img file="00000460.jpg" he="63" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 62
<img file="00000461.jpg" he="59" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys-Thr-Dap]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 63
<img file="00000462.jpg" he="59" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH<sub>2</sub>)-Lys(Me)-Thr-Dap]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 73
<img file="00000463.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 74
<img file="00000464.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 75
<img file="00000465.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 76
<img file="00000466.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-NMeCys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 77
<img file="00000467.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-NMeCpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 59
<img file="00000468.jpg" he="92" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-CN)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 78
<img file="00000469.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[NMeDCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 79
<img file="00000470.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-NMeDTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 80
<img file="00000471.jpg" he="92" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-NMeCpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-NMeDTyr-NH<sub>2</sub>
SEQ ID NO: 81
<img file="00000472.jpg" he="87" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-N-метилсульфонилCpa-DCys-Tyr-DPhe4-карбамоил-LysMe-Thr-Cys-DTyr-NH2
SEQ ID NO: 82
<img file="00000473.jpg" he="87" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
H-N-фенилсульфонилCpa-Dcys-Tyr-DPhe4-карбамоил-LysMe-Thr-Cys-DTyr-NH2
SEQ ID NO: 83
<img file="00000474.jpg" he="58" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
*AA1*-cylco[*AA2*-*AA3*-*AA4*-*AA5*-*AA6*-*AA7*]-*AA8*-
SEQ ID NO: 84
<img file="00000026.jpg" he="54" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
*AA9*-цикло[*AA10*-*AA11*-*AA12*-*AA13*-*AA14*-*AA15*]-*AA16*-
*AA1*
N
17
17
18
18
20
19
19
20
21
22
21
22
23
24
23
24
25
25
26
26
1
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
2
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) Cалкил; (iii) -C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -C(O)C алкилен-C(O)OR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; (v) -C(O)C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -C(O)C алкилен-NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -C(O)C алкилен-C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -C(O)C алкилен-S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (ix) -S(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R;
*AA2*
9
1-6
R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R;
*AA3*
3
27
28
27
28
29
30
29
30
31
32
31
32
31
32
33
34
33
34
33
34
35
36
37
38
35
36
37
38
39
40
39
40
39
40
41
42
41
42
41
42
43
44
45
43
44
45
46
46
где R46
47
48
49
50
47
48
49
50
10
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iii) -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iv) -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (v) -C алкилен-NRC(O)R, где: R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix)- (C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R;
*AA4*
4
53
51
52
51
52
53
55
54
54
55
56
57
56
57
56
57
59
58
59
58
где R58
59
62
60
61
62
60
61
60
61
62
64
63
64
63
где R63
64
65
66
65
66
65
66
67
68
67
68
67
68
69
70
71
69
70
71
72
73
72
73
72
73
74
74
где R74
75
76
77
78
75
76
77
78
11
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
1-6
6-10
1-6
Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (ii) -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил; (v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii)- (C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; и (xii) -C алкилен- (C арилен)- CN; R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R;
*AA5*
5
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
81
82
83
84
+
85
86
87
85
86
87
1
12
1-6
1-6
2
1-16
1-6
6-10
1-16
1-6
6-10
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (ii) -NRRR, где каждый из R,R и R независимо представляет собой C алкил; n равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R;
*AA6*
6
8
13
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где Cалкил, C арил, C арил -Cалкилен(C арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен of -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R;
*AA7*
14
1-6
R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R;
*AA8*
C
16
16
15
1-6
1-6
R представляет собой OH или NHR, где R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R представляет собой H или C алкил; хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,
*L1*
L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii);
при условии, что:
C
N
1
3
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
4
C
N
1
3
5
1
6
8
9
10
11
12
13
14
15
4
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
i) когда R представляет собой NH, R представляет собой H или -C(O)CHN, R представляет собой  или, R представляет собой, , , или, R представляет собой NH, n равно 4, R представляет собой -CH(OH)(CH), R представляет собой  или , каждый из R, R, R, R, R, R и R представляет собой H, и L представляет собой , тогда R не является; и ii) когда R представляет собой NH, R представляет собой H, R представляет собой, R представляет собой, R представляет собой NH, n равно 4, R представляет собой -CH(CH), R представляет собой -CH(OH)(CH), каждый из R, R, R, R, R, R и R представляет собой H, и L представляет собой , тогда R не является.
*AA9*
N
1
3
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
R представляет собой H, CH или ацетил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R;
*AA10*
представляет собой Ala и присоединен к *AA15* посредством *L2*, где *L2* прикреплен к метильной группе боковой цепи.
*AA11*
3
27
28
27
28
27
28
29
30
29
30
31
32
31
32
31
32
33
34
33
34
33
34
35
36
37
38
35
36
37
38
39
40
39
40
39
40
41
42
41
42
41
42
43
44
45
43
44
45
46
46
где R46
47
48
49
50
47
48
49
50
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) C арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iii) -Cалкилен(C арил), где C арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iv) -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (v) -NRC(O)R или -C алкилен-NRC(O)R, где: R представляет собой H или Cалкил; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, и -NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vi) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, -C(O)NRR, и -SOR,где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R;
*AA12*
4
53
51
52
53
51
52
51
52
53
55
54
55
54
54
55
56
57
56
57
56
57
59
58
59
58
58
59
62
60
61
62
60
61
60
61
62
64
63
64
63
где R63
64
65
66
65
66
65
66
67
68
67
68
67
68
69
70
71
69
70
71
72
73
72
73
72
73
74
74
где R74
75
76
77
78
75
76
77
78
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
2
1-6
6-10
2
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
3
1-6
2
2
2
3
Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -N(R)C(O)NRR или -C алкилен-N(R)C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (ii) -N(R)C(O)R или -C алкилен-N(R)C(O)R, где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (iii) -(C арилен)- C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- C(O)NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -(C арилен)- N(R)C(O)R или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)R,где R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Rпредставляет собой H или Cалкил; (v) -(C арилен)- N(R)C(O)NRR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)C(O)NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (vi) -(C арилен)- N(R)SOR или -C алкилен- (C арилен)- N(R)SOR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R представляет собой H или Cалкил; (vii) -(C арилен)- SONRR или -C алкилен- (C арилен)- SONRR,где каждый из Rи R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C арилен)- (C алкилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- (C алкилен)- NRR,где: каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R, и -C(O)NRR, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C арилен)- NRR или -C алкилен- (C арилен)- NRR,где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C арилен)- OR или -C алкилен- (C арилен)- OR, выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, C арил и 5-10-членный гетероарил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C алкилен- (C арилен)- N(R)- C(O)- CHR-NRR, где R представляет собой H или CH, R представляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH, -C(O)NH, и -N(H)C(O)NH, и каждый из R и R независимо представляет собой H, CH или ацетил; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R;
*AA13*
5
79
80
79
80
81
82
83
84
79
80
81
82
83
84
+
85
86
87
85
86
87
1
12
1-6
1-6
2
1-16
1-6
6-10
1-16
1-6
6-10
1-6
3
R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -NRR, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, Cалкил, -C(O)R, и -C(=NR)NRR, или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где Cалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, R выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C алкил, C галогеналкил, C арил и 5-10-членный гетероарил; и (ii) -NRRR, где каждый из R,R и R независимо представляет собой C алкил; n равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R представляет собой H или CH; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S;
*AA14*
6
1-6
R представляет собой C алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R;
*AA15*
представляет собой Ala и присоединен к *AA9* посредством *L2*, где *L2* прикреплен к метильной группе боковой цепи.
*AA16*
C
8
2
6-10
1-6
6-10
1-6
6-10
6-10
1-6
6-10
1-6
1-6
1-6
6-10
1-6
R представляет собой OH или NH; Rвыбран из группы, состоящей из следующих соединений: C арил, 5-10-членный гетероарил, -Cалкилен(C арил) и -Cалкилен(5-10-членный гетероарил), где C арил и C арил -Cалкилен(C арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где Cалкилен -Cалкилен(C арила) и -Cалкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,
*L2*
L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ;
при условии, что:
4
3
35
35
5
1
12
6
8
2
2
2
2
2
2
3
2
2
когда L представляет собой; Rпредставляет собой -CH- (фенилен)- N(H)C(O)NH; R представляет собой -CH- (фенил) или -CH- (фенилен)- N(H)C(O)R, где фенил -CH- (фенила) замещен гидрокси и где R представляет собой 2,6-диоксогексагидропиримидин; R представляет собой NH; n равно 4; R представляет собой H; R представляет собой -CH(OH)(CH); и R представляет собой -CH- (фенил) или -CH- (нафтил), где фенил замещен гидрокси,
1
2
2
тогда R не является -CH- (фенилом), где фенил замещен -Cl или -NO.
В данном документе раскрыты различные варианты реализации изобретения, однако могут быть сделаны многие адаптации и модификации в рамках объема изобретения в соответствии с доступным уровнем техники, известным специалистам в данной области. Такие модификации включают замещение известными эквивалентами в любом аспекте изобретения для достижения того же результата по существу таким же образом. Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. Слово «содержащий» используется в данном документе как неограничивающий термин, по существу эквивалентный фразе «включая, но не ограничиваясь», и слово «содержит» имеет соответственное значение. Использование в данном документе форм единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Так, например, ссылка на «вещь» включает в себя более одной такой вещи. Приведенные здесь в виде ссылки цитаты не является признанием того, что документ, на который приведена ссылка, представляет собой известный уровень техники. Любой приоритетный документ (документы) и все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены в данный документ путем ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана для включения в качестве ссылки в данный документ, как если бы она была изложена в данном документе во всей полноте. Изобретение включает в себя все варианты реализации и варианты, по существу, как они описаны в данном документе со ссылкой на примеры и чертежи.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  ЦЕНТР ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
<120>  СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА СОМАТОСТАТИНА И
СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
<130>  P1423PC00
<140>  ПОКА НЕ НАЗНАЧЕНО
<141>  09.02.2017
<150>  US 62/293,216
<151>  09.02.2016
<160>  84
<170>  БЛОКНОТ
<210>  1
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DCit
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  1
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  2
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DHoCit
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  2
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  3
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D_(N-эпсилон-никотиноил)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  3
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  4
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  4
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  5
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-аминометил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  5
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  6
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-ацетамидометил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  6
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  7
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-уреидометил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  7
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  8
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Gly)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  8
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  9
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Gly-Ac)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  9
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  10
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Pro)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  10
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  11
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(2-(4-морфолинил)этил)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  11
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  12
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(n-пентиламино)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  12
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  13
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(2-(4-морфолинил)этил)Tyr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  13
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  14
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(бензилсульфонил)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  14
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  15
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  15
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  16
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Ser)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  16
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  17
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Lys)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  17
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  18
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Asp)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  18
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  19
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Asn)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  19
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  20
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Glu)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  20
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  21
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Gln)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  21
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  22
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Cit)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  22
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  23
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(Val)Aph
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  23
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  24
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Epsilon-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  24
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  25
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  25
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  26
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Acetyl)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  26
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  27
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-бензамидофенил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  27
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  28
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-(4-метоксифенил)уреидо)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  28
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  29
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  29
Xaa Xaa Tyr Xaa Arg Thr Cys Xaa
1               5
<210>  30
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(N-никотиноил)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  30
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  31
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-Cit
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  31
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  32
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-diMe)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  32
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  33
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  33
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Val Cys Xaa
1               5
<210>  34
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой tBu-Gly
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  34
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1               5
<210>  35
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  35
Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  36
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  36
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  37
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa isD-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  37
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Ser Cys Xaa
1               5
<210>  38
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой 4-OMe-Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  38
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  39
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  39
Xaa Cys Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  40
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DPhe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  40
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  41
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DPhe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  41
Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  42
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой 4-Cl-D-Phe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  42
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  43
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой 4-Cl-Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой 4-Cl-D-Phe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  43
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  44
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой 4-OMe-D-Phe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  44
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  45
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой 4-OMe-Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой 4-OMe-D-Phe-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  45
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  46
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DCpa-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  46
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  47
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DCpa-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  47
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  48
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  48
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  49
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-beta-Ala
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  49
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  50
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой гиппуровую кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  50
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  51
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой (фенилсульфонил)уксусную кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  51
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  52
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой t-бутилуксусную кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  52
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  53
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой пиколиновую кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  53
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  54
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой 4-амино-4-оксобутановую кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  54
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  55
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой Ac-Gly
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  55
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  56
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой гексановую кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  56
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  57
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой 2-пирослизевую кислоту
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  57
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  58
<211>  9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой монометиловый эфир янтьарной кислоты
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(8)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8
соединены дисульфидным линкером
<400>  58
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  59
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CN)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  59
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  60
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DDap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены тиокарбаматным линкером
<400>  60
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  61
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Dap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены тиокарбаматным линкером
<400>  61
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  62
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Dap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены тиокарбаматным линкером
<400>  62
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  63
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Dap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены тиокарбаматным линкером
<400>  63
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  64
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером
<400>  64
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  65
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой LAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером
<400>  65
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  66
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером
<400>  66
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  67
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DAla, соединенный с этен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Ala, соединенный с этилен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены этилен-1,2-дииловым линкером
<400>  67
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  68
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой LAla, соединенный с этен-1,2-дииловым линкером посредством боковой уцепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой Ala, соединенный с этилен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены этилен-1,2-дииловым линкером
<400>  68
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  69
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DDap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены амидным линкером
<400>  69
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Asp Xaa
1               5
<210>  70
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DDap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены амидным линкером
<400>  70
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Asp Xaa
1               5
<210>  71
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DDap
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой Lys(Me)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены амидным линкером
<400>  71
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Asp Xaa
1               5
<210>  72
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой (N-альфа-Me)Lys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  72
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  73
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой NMeThr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  73
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1               5
<210>  74
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой NMeTyr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  74
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  75
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой NMeTyr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой NMeThr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  75
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1               5
<210>  76
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa представляет собой NMeCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  76
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa
1               5
<210>  77
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-NMeCpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  77
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  78
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой NMeDCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  78
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  79
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-Cpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой NMeDTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  79
Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa
1               5
<210>  80
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-NMeCpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa представляет собой NMeTyr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa представляет собой NMeThr
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой NMeDTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  80
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa
1               5
<210>  81
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-N-метилсульфонилCpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой DCys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe4-карбамоил
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой LysMe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  81
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  82
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa представляет собой H-N-фенилсульфонилCpa
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa представляет собой Dcys
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa представляет собой DPhe4-карбамоил
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa представляет собой LysMe
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa представляет собой DTyr-NH2
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены дисульфидным линкером
<400>  82
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa
1               5
<210>  83
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(8)
<223>  Каждый из AA независимо от остальных может находится в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA1*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA2*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены линкером, как это указано в *L1*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA3*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA4*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA5*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA6*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA7*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA8*
<400>  83
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  84
<211>  8
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтезированная последовательность
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA9*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Аминокислоты находятся в S-конфигурации в случае, когда боковая цепь
связана с атомом S или атомом N линкера *L2*, и находятся в
R-конфигурации, когда боковая цепь связана с атомом
C линкера *L2*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(2)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA10*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (2)..(7)
<223>  Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7
соединены линкером, как это указано в *L2*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA11*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA12*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Аминокислоты находятся в S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA13*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA14*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Аминокислоты находятся в S-конфигурации в случае, когда боковая цепь
связана с атомом S или атомом N линкера *L2*, и находятся в
R-конфигурации, когда боковая цепь связана с атомом
C линкера *L2*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (7)..(7)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA15*
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (8)..(8)
<223>  Xaa является таким, как это указано в *AA16*
<400>  84
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<---