СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИГУАНИДИНОВ
METHOD OF PRODUCING POLYGUANIDINES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к полимерной органической химии, а именно к синтезу полигуанидинов, и может быть использовано в медицине, ветеринарии и косметологии, а также при очистке питьевых и сточных вод.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблема борьбы с микроорганизмами, вызывающими инфекционные заболевания у людей и животных, биодеструкцию материалов и биообростание оборудования, работающего в воде, является актуальной, несмотря на значительный выбор биоцидных препаратов.
Большинство дезинфицирующих средств содержат токсичные вещества или создают токсичные продукты деструкции. Токсичность и агрессивность традиционных хлорсодержащих препаратов, альдегидных и фенольных препаратов представляет риск для здоровья людей и окружающей среды и является причиной необходимости разработки новых экологически безопасных и малотоксичных средств.
В последнее время значительное внимание уделяется дезинфицирующим средствам на основе полигуанидинов, которые имеют высокие биоцидные особенности, низкую токсичность и являются стабильными соединениями.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известный способ получения полигуанидинов путем поликонденсации соли гуанидина с аминами, взятыми в эквимольных соотношениях, при нагревании с получением полигуанидина, очистки полигуанидина на стадии поликонденсации повторным осаждением или обменом анионов с использованием операции расслоения, сушки и охлаждения (RU, патент №2172748 С2, кл. C08G 73/00, A61L 2/16, публ. 27.08.2001) [1]. Охлаждение осуществляют разделением расплава полигуанидина на дискретные струи в потоке воздуха и последующим гранулированием. При конденсации как амин используют диамины или их смеси с диаминоэфирами или высшими аминами, и нагревание проводят в таком режиме:
последовательное нагревание до 120°С, выдержка при этой температуре на протяжении 3-х часов, повышение и выдержка при температуре 150°С на протяжении 5-и часов, повышение и выдержка при температуре 180°С на протяжении одного часа.
Известный способ получения полигуанидинов является нетехнологичным, требует стадию очистки полигуанидина, которую осуществляют путем повторного осаждения, что приводит к образованию большого количества сточных вод. Биоцидная активность полученного полигуанидина недостаточно высокая.
Известный способ получения полигуанидинов, включающий взаимодействие гексаметилендиамина и расплава гуанидингидрохлорида при нагревании (SU, 1616898, С07С 279/00, A61L 2/16, публ. 30.12.1990) [2]. При этом в расплав гуанидингидрохлорида с температурой 180°С последовательно при перемешивании вводят расплав гексаметилендиамина с температурой около 50°С, соотношение гексаметилендиамина и гуанидингидрохлорида составляет 1:(0,85-0,95) соответственно. Добавление гексаметилендиамина проводят на протяжении 2,5 часов при поддержке температуры 180°С. Потом температуру повышают до 240°С и поддерживают ее на протяжении 5 часов.
Предложенный способ достаточно энергоемкий, а полигуанидин, полученный по этому способу, содержит значительное количество исходных мономеров, что делает его более токсичным и непригодным для использования в водоподготовке питьевой воды, в медицине и фармацевтике.
Наиболее близким является способ получения дезинфецирующего средства путем поликонденсации соли гуанидина с диамином при нагревании с получением сырой соли (RU, патент №2052453 С1, кл. С07С 279/02, публ. 20.01.1996) [3]. Как диамин используют гексаметилендиамин, а нагревание при поликонденсации осуществляют в таком режиме: к расплаву соли гуанидина с температурой около 180-200°С быстро добавляют гексаметилендиамин, конденсационную смесь выдерживают при температуре 180-200°С и перемешивают до завершения выделения аммиака (10-15 часов). К сырой соли полигексаметилендиамина, полученной таким образом, добавляют воду с получением 10-40%-ной концентрации, потом вводят эквимолярное количество кислоты или ее соли, или, при необходимости, к полученному водному раствору 10-40%-ной концентрации добавляют 1,0-1,2 моля щелочи, отделяют труднорастворимую основу полигексаметилендиамина, промывают его 1-3 раза водой в количестве, равном или меньшем количеству полигексаметилендиамина при температуре 20-80°С, и после отделения воды вводят эквимолярное количество кислоты или ее соли. Как кислоту используют неорганическую кислоту или растворимую в воде органическую кислоту.
Недостатком известного способа является невысокая биологическая активность полученного полигуанидина, что обуславливается наличием остатков неорганических компонентов и непрореагировавшего исходного мономера, а также образование частично сшитого продукта. В результате поликонденсации получают сырую соль, которую подвергают обработке и очистке, что приводит как к усложнению технологического процесса, так и к образованию сточных вод.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является усовершенствование способа получения полигуанидинов, в котором за счет проведения реакции поликонденсации гуанидинов с диаминами в присутствии определенного вещества при определенном температурном режиме более полно и за более короткое время получают полигуанидины с повышенной биологическою активностью. Полученный полимерный продукт является высокомолекулярным полигуанидином, нетоксичным, с незначительным количеством остаточных мономеров. Способ является технологичным, позволяет за один этап получить конечный продукт без образования сточных вод. Особенности полученного полигуанидина являются стабильными и позволяют эффективно использовать его для очищения питьевых и сточных вод, для приготовления дезинфицирующих, антисептических и косметических средств.
Поставленная задача решается предложенным способом получения полигуанидина путем поликонденсации соли гуанидина с диамином при нагревании, при котором поликонденсацию проводят в присутствии органической кислоты или смеси органических кислот, и нагревание осуществляют ступенчато в режиме, который включает последовательное повышение температуры до 120-130°С и выдержку при этой температуре на протяжении 0.5-1,0 часа, повышение температуры до 150-160°С и выдержку при этой температуре на протяжении 3,5-4,0 часов, повышение температуры до 170-180°С и выдержку при этой температуре на протяжении 1,0-1,5 часов. При этом как диамин используют алкилендиамин или оксиалкилендиамин общей формулы (I):
1
2
10
2
p
2
q
-
2
p
2
q
r
s
где R представляет собой С-С алкил, -(CH)-O-(CH)-O-(CH), -(CH)-O-(CH)-O-(CH)-O-(CH)- при р, q, r, s от 2 до 6. В частности, как диамин используют гексаметилендиамин, октаметилендиамин, диоксадодекан-1,12-диамин, триоксатридекан-1,13-диамин, 3,6-диамино-1,8-диаминооктан.
Соль гуанидина выбирают из ряда, включающего хлорид гуанидина, сульфат гуанидина, карбонат гуанидина или нитрат гуанидина.
В предложенном способе органическую кислоту, в присутствии которой проводят реакцию поликонденсации, или смеси кислот выбирают из ряда:
монокарбоновые кислоты общей формулы:
,
1
9
18
9
18
6
5
5
4
5
4
3
5
4
2
5
4
5
4
2
где R представляет собой -С-Салкил, -С-С-алкенил, -СН, -CHN, -СНСН, -CHNH, -СНОН, -CHOCOCH,
дикарбоновые кислоты общей формулы:
,
2
2
n
n
2n-1
2
n
n
2n-2
6
5
где R представляет собой -(СН), n=0-8, -CHNH, n=1-4, -(CHOH), n=1-4, -(CH), n=2-6, -СН,
трикарбоновые кислоты общей формулы:
,
3
n
2n-1-m
m
где R представляет собой -CH(OH), n=3-5, m=0-1.
Как органические кислоты используют:
насыщенные монокарбоновые кислоты жирного ряда, такие как декановая, метан-, этан-, пропан-, бутан-, пентан-, гексан-, гептан-, октан-, нонандекановая;
ненасыщенные монокарбоновые кислоты жирного ряда, такие как декеновая, метан-, этан-, пропан-, бутан-, пентан-, гексан-, гептан-, октан-, нонандекеновая;
монокарбоновые кислоты ароматического ряда, такие как бензойная, (о-, м-, п-) толуоловая, (о-, м-, п-) аминобензойная, (о-, м-, п-) оксибензойная, (о-, м-, п-) ацетилоксибензойная, пиридинкарбоновая;
насыщенные дикарбоновые кислоты жирного ряда, такие как этан-, пропан-, бутан-, пентан-, гексан-, гептан-, октан-, нонан-, декан-, α-аминопропан-, α-аминобутан-, α-аминопентан-, α-аминогександикислоты;
оксидикарбоновые кислоты, такие как оксипропан-, α,β-диоксибутан-, α,β,γ-триоксипентан-, α,β,γ,ω-тетраоксигександикислота;
ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как бутен-, пентен-, гексен-, гептен-, октендикислоты;
дикарбоновые кислоты ароматического ряда, такие как 1,2-бензолдикарбоновая, 1,3-бензолдикарбоновая, 1,4-бензолдикарбоновая кислота;
трикарбоновые оксикислоты, такие как 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, 3-гидрокси-1,3,5-пентантрикарбоновая кислоты.
В предложенном способе органическую кислоту или смесь органических кислот вводят перед поликонденсацией и/или на первой ступени нагревания в количестве 0,01-16% мас., лучше, в количестве 0,05-1,0% мас. от массы реакционной смеси.
Во время исследований неожиданно для нас было установлено, что проведение реакции поликонденсации соли гуанидина с диамином в присутствии некоторых органических кислот при определенном температурном режиме позволяет повысить биологическую активность полученного полигуанидина за счет каталитически более полного и динамичного процесса поликонденсации полигуанидина. Конечный продукт поликонденсации является смесью полимергомологов, близкими с молекулярной массой, практически не содержит исходных веществ, не требует дальнейшей очистки.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ реализуется следующим образом.
Соль гуанидина и диамин в молярном соотношении (0,75-1):1 вносят в емкость, которая содержит мешалку, термометр и обратный холодильник. К смеси добавляют органическую кислоту или смесь органических кислот в количестве 0,01-16% мас. от массы реакционной смеси, лучше, в количестве 0,05-1,0% мас., и осуществляют ступенчатое нагревание: сначала постепенно повышают температуру до 120-130°С, выдерживают при температуре 120-130°С на протяжении одного часа, потом повышают температуру до 150-160°С и выдерживают при данной температуре на протяжении 3,5-4 часов и, наконец, повышают температуру до 170-180°С и выдерживают при данной температуре на протяжении 1-1,5 часов. Органическую кислоту или смесь органических кислот добавляют перед нагреванием и/или на первой ступени нагревания, т.е. при повышении или при выдержке реакционной смеси при температуре 120-130°С.
2
1
2
1
2
10
2
p
2
q
-
2
p
2
q
r
s
Подходящими диаминами являются алкилендиамины или оксиалкилендиамины общей формулы (I): NH-R-NH, где R представляет собой С-Салкил, -(CH)-O-(CH)-O-(CH), -(CH)-O-(CH)-O-(CH)-O-(CH)- при р, q, r, s от 2 до 6, или их смесь. Например, используют гексаметилендиамин, октаметилендиамин, диоксадодекан-1,12-диамин, триоксатридекан-1,13-диамин, 3,6-диамино-1,8-диаминооктан. Подходящими солями гуанидина является хлорид, сульфат, карбонат или нитрат гуанидина.
Как органическую кислоту используют:
1
1
9
18
9
18
6
5
5
4
5
4
3
5
4
2
5
4
5
4
2
монокарбоновые кислоты общей формулы R-COOH, где R представляет собой -С-Салкил, -С-Салкенил, -СН, -CHN, -СНСН, -CHNH, -CHOH, -CHOCOCH, в частности: декановую, метандекановую, этандекановую, пропандекановую, бутандекановую, пентандекановую, гександекановую, гептандекановую, октандекановую, нонандекановую, декеновую, метандекеновую, этандекеновую, пропандекеновую, бутандекеновую, пентандекеновую, гександекеновую, гептандекеновую, октандекеновую, нонандекеновую, бензойную, (о-, м-, п-)толуоловую, (о-, м-, п-)аминобензойную, (о-, м-, п-)оксибензойную, (о-, м-, п-) ацетилоксибензойную, пиридинкарбоновую кислоту или их смесь;
2
2
2
n
2n-1
2
n
n
2n-2
6
5
дикарбоновые кислоты общей формулы HOOC-R-COOH, где R представляет собой -(СН)n, n=0-8, -CHNH, n=1-4, -(СНОН), n=1-4, -(CH), n=2-6, -СН, в частности: этандикислоту, пропандикислоту, бутандикислоту, пентандикислоту, гександикислоту, гептандикислоту, октандикислоту, нонандикислоту, декандикислоту, α-аминопропандикислоту, α-аминобутандикислоту, α-аминопентандикислоту, α-аминогександикислоту, α-аминопропандикислоту, α-аминобутандикислоту, α-аминопентандикислоту, α-аминогександикислоту, α,β-диоксибутандикислоту, α,β,γ-триоксипентандикислоту, α,β,γ,ω-тетраоксигександикислоту, бутендикислоту, пентендикислоту, гексендикислоту, гептендикислоту, октендикислоту, 1,2-бензолдикарбоновую, 1,3-бензолдикарбоновую, 1,4-бензолдикарбоновую кислоты или их смесь;
3
3
3
n
2n-1-m
m
трикарбоновые кислоты общей формулы R(СООН), где R представляет собой -CH(OH), n=3-5, m=0-1, в частности: 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновую, 3-окси-1,3,5-пентантрикарбоновую кислоту или их смесь.
ПРИМЕРЫ
Ниже приведены примеры, поясняющие, но не ограничивающие изобретение.
Гуанидингидрохлорид и гексаметилендиамин с молярным соотношением 1:1 вносят в колбу с тремя горловинами, содержащую мешалку, термометр и обратный холодильник. К смеси добавляют лимонную кислоту (2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота) в количестве 0,23% мас. от массы реакционной смеси (Таблица 1, пример 1). Нагревание осуществляют на масляной бане:
постепенно повышают температуру до 125°С, выдерживают при температуре 125°С на протяжении 1 часа, потом повышают температуру до 160°С и выдерживают на протяжении 3,5 часов, повышают температуру до 180°С и выдерживают при температуре 180°С на протяжении 1,5 часов.
В результате получают полимерный продукт в виде прозрачной стеклоподобной массы желто-зеленого цвета, являющийся высокомолекулярным полигуанидином, вязкость которого 0,14 дл/г, концентрация остаточного мономера составляет 0,19% мас. Общее время синтеза составляет 6 часов.
Биологическую активность полученного полигуанидина оценивали методом серийных разбавлений по тест-культурам Staf. Aureus и Candida Albicans. Результаты исследований особенностей полученного полигуанидина приведены в Таблице 2 (пример №1).
Аналогично были осуществлены остальные примеры исполнения способа получения полигуанидинов. Информация об исходных компонентах и условиях проведения поликонденсации приведена в Таблице 1, а результаты исследований особенностей полученных полигуанидинов приведены в Таблице 2.
синтеза
ост
В приведенных ниже таблицах использованы следующие сокращения: ГГХ - Гуанидингидрохлорид, СХ - Гуанидингидрохлорид, ГМД - гексаметилендиамин, ОМД - октаметилендиамин, ДДД - диоксадодекан-1,12-диамин, ТОДД - 4,7,10-триокситридекан-1,13-диамин, Тн - температура нагревания, tв - время выдержки при определенной температуре, t - общее время синтеза, К - концентрация остаточного мономера, МИК - минимальная ингибирующая концентрация, МБК - минимальная бактерицидная концентрация.
Таблица 1
№ прим.
Реакционная смесь
Органическая кислота
Нагревание при поликонденсации
соль гуанидина (Г)
диамин (Д)
Соотношение Г:Д
название
% мас.
1-я ступень
2-я ступень
3-я ступень
Тн °С
tв час
Тн °С
tв час
Тн °С
tв час
Предложенный
1
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная
0,23
120-130
1
150-160
3,5
180
1,5
2
ГГХ
ОМД
1:1
салициловая
0,21
120-130
1
150-160
3,5
180
1,5
3
ГГХ
ДДД
1:1
пальминовая
0,27
120-130
1
150-160
4
180
1,5
4
СХ
ГМД, ТОДД
1:0,75:0,25
олеиновая
0,19
120-130
1
150-160
4
180
1
5
ГГХ
ГМД
1:1
щавелевая
0,1
120-130
1
150-160
3,5
180
1
6
ГГХ
ГМД
1:1
аспаргиновая
0,5
120-130
1
150-160
3,5
180
1
7
ГГХ
ГМД
1:1
винная
0,34
120-130
1
150-160
3,5
180
1,5
8
ГГХ
ГМД
1:1
малеиновая
0,9
120-130
1
150-160
3,5
180
1,5
9
ГГХ
ГМД
1:1
изофталевая
0,7
120-130
1
150-160
3,5
180
1,5
10
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная
0,01
125
1
155
3,5
170-180
1,5
11
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная
0,05
125
1
155
3,5
170-180
1,5
12
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная, малеиновая
1,0
125
1
155
3,5
170-180
1,5
13
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная
11,33
125
1
155
3,5
170-180
1,5
14
ГГХ
ГМД
1:1
лимонная
16
125
1
155
3,5
170-180
1,5
Известный
ГГХ
ГМД
1:1
-
-
180
3
240
5
-
-
Таблица 2
Пример
Общее время синтеза, час
Концентрация остаточного мономера, % мас.
Вязкость, дл/г
Биологическая активность, тест-культура
Staf. Aureus
Candida Albicans
МИК*, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МБК**, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МИК, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МБК, мг/л ×10<sup>-2</sup>
Пример 1
6
0,19
0,14
0,19
0,38
0,38
0,38
Пример 2
6
0,07
0,12
0,38
3,12
0,095
0,38
Пример З
6,5
0,26
0,13
1,55
1,55
0,19
0,19
Пример 4
6
0,3
0,09
0,77
3,12
0,19
0,19
Пример 5
5,5
0,16
0,08
1,55
0,38
0,095
0,19
Пример 6
5,5
0,26
0,11
0,19
1,55
0,77
1,55
Пример 7
6
0,17
0,09
3,12
1,55
0,19
0,38
Пример 8
6
0,24
0,1
0,048
0,095
0,095
0,19
Пример 9
6
0,21
0,07
0,38
0,38
0,19
0,38
Пример 10
6
0,15
0,09
0,38
0,77
0,38
0,38
Пример 11
6
0,11
0,11
0,38
0,38
0,095
0,19
Пример 12
6
0,05
0,15
0,38
0,38
0,095
0,19
Пример 13
6
0,3
0,08
0,38
0,38
0,19
0,38
Пример
Общее время синтеза, час
Концентрация остаточного мономера, % мас.
Вязкость, дл/г
Биологическая активность, тест-культура
Staf. Aureus
Candida Albicans
МИК*, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МБК**, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МИК, мг/л ×10<sup>-2</sup>
МБК, мг/л ×10<sup>-2</sup>
Пример 14
6
0,06
0,09
0,048
0,095
0,095
0,77
Известный
8
3,0
0,07
3,12
6,24
1,55
3,12
Все полученные полигуанидины являются высокомолекулярными соединениями, имеют вид прозрачной стеклоподобной массы без цвета или светлого желто-зеленого цвета с вязкостью в пределах 0,07-0,15 дл/г, с концентрацией остаточного мономера в пределах 0,05-0,3% мас. и характеризуются более высокой биологической активностью и повышенной вязкостью (Таблица 2). Общее время синтеза не превышает 6,5 часов.
Особенности полученных полигуанидинов позволяют применять их для очистки питьевых и сточных вод, для получения эффективных нетоксичных дезинфицирующих, антисептических и косметических средств.