Взаимосвязь генерализованного остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом у женщин постменопаузального периода. Интегральный подход к профилактике заболеваний менопаузы

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ №3/2001

ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ОСТЕОПОРОЗА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ У ЖЕНЩИН ПОСГМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА

ИНТЕГРАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ПРОФИЛАКТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МЕНОПАУЗЫ

Обзор литературы

И.А. СКРИПНИКОВА

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ

Мировая тенденция к удлинению средней продолжительности жизни оказывает огромное влияние на структуру нашего общества. В начале XXI столетия возраст каждой второй женщины мира превышает 45 лет. В эти годы у женщин наступают разные изменения обменных процессов в организме, в значительной степени обусловленные возрастным дефицитом эстрогенов. Инволюционная гормональная перестройка приводит к целому ряду расстройств, ухудшающих качество жизни женщин и, в свою очередь, приводящих к повышению риска развития метаболических заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклерозу) и скелета (остеопорозу).| Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом (ССЗ), и ос-теопороз (ОП) относятся к хроническим неинфекционным заболеваниям с высокой степенью риска преждевременной смерти. Степень риска преждевременной смерти от ССЗ у женщин старше 50 лет составляет 31%, от переломов шейки бедра у женщин того же возраста равна 2,8%, что в четыре раза выше, чем от рака эндометрия, и такая же, как от рака молочной железы [23]. В США ежегодно насчитывается 500 000 смертельных случаев, связанных с ССЗ, и более половины из них ассоциируются с атеросклерозом коронарных сосудов [52]. Частота переломов шейки бедра неуклонно возрастает. Если в 1990 году на земном шаре насчитывалось 1,26 млн. переломов шейки бедра в год, то к 2025 году их количество возрастет до 2,6 млн. в год, а в 2050 году до 4,5 млн. [32]. Только в США у женщин старше 65 лет частота переломов шейки бедра равна 250 000 в год и увеличится до 650 000 в год к 2040 году [53,63]. Смертность в течение первого года после перелома составляет от 18 до 33% и возрастает в последующие 5 лет [49,50,40]. Более 45% ранее независимо живших женщин после перелома становятся нетрудоспособными, и 15-25% из них в дальнейшем остаются инвалидами [50].

В последнее время в зарубежной литературе появляется все больше данных о взаимосвязи между ССЗ и ОП. В эпидемиологических исследованиях была показана связь между низкой костной массой и риском

смертности от ССЗ в пожилом возрасте. Примечательно, что многие модифицируемые факторы риска ССЗ, обусловленных атеросклерозом, сходны с таковыми при ОП: дефицит эстрогенов, масса тела, особенности питания, малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем, эндокринные заболевания - сахарный диабет, гипотиреоз. Найдены некоторые параллели в механизмах васкулярной кальцификации и костным формированием, однако пока не установлена четкая связь между остеопенией и физиологическими маркерами риска развития или прогрессирова-ния кальцификации при атеросклерозе. Кроме того, в настоящее время доказан профилактический эффект заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в отношении потери костной массы и снижения риска переломов и широко дискутируется возможность использования ЗГТ для профилактики инфаркта миокарда. Активно ведутся клинические испытания селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (СМЕР), оказывающих профилактический эффект как на развитие ССЗ, обусловленных атеросклерозом, так и на развитие ОП и онкологических заболеваний. Появились сведения о влиянии препаратов, снижающих уровень холестерина (статинов), не только на сосудистую ткань, но и на костную. Эти результаты наводят на мысль о том, что у женщин в постменопаузальном периоде меры по профилактике ОП могут предотвратить развитие ССЗ и наоборот. Интегральный подход в изучении метаболических нарушений у женщин по-стменопаузального периода стал настолько 'актуален, что в США была создана рабочая группа, объединяющая специалистов по ССЗ и ОП из Национального Института заболеваний сердца, легких и крови и Национального Института артритов, заболеваний скелетно-мышечной системы и кожи, с целью найти взаимосвязи между этими заболеваниями и определить направления будущих исследований [55].

Прежде чем приступить к изложению имеющихся фактов, свидетельствующих о связи атеросклероза и ОП, хотелось бы напомнить, к каким изменениям со стороны костной и ССС приводит дефицит эстрогенов. О связи дефицита эстрогенов и ССЗ, а также о

№3/2001 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

МгПИЛ4И1«ГН1.1Н I1>1U

! Ml Код

I

<141 Ггрдни.мшрофвсф*

Фярнсим

th|i ( ИНЦЧЩИ

1Г1Н,}|

I

Ьн<фмгф»р|я гы

Г' 1 Л ф. jllll IN II.' |>- к],'PI 4

'11 J| 111 Г .11. 11' III.

11 Mi (Vr.ih'H

I I [|I ,.n II I i|iaiii 111111 > if'ii Oi

L « pa HU.11 №|ILIHR hk-

"ii.pt (Vf.tk-н

Рис. 1. Мевалонатный путь

влияния ЗГТ на ССЗ в середине 90-х годов в отечественных журналах появилось, по крайней мере, 3 обзора [2,3,4].

Эстрогены оказывают протективное действие на сердце и сосуды. Защитный механизм в отношении ССЗ у женщин реализуется через поддержание оптимального профиля липидов [15], что снижает скорость развития атеросклероза и прямого антиспастического и антиишемического действия на сосуды [73,77,16]. Одним из доказательств защитного действия эстрогенов на сердце и сосуды является достоверно более низкий уровень заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, принимающих ЗГТ. Проведено много эпидемиологических исследований, в которых изучалось влияние ЗГТ на ССЗ: Исследование В. Henderson (1981-1988 гг.) [35], Фра-мингеймское исследование [74], Исследование здоровья медицинских сестер в США (Nurses' Health Study) [64], Программа Липидных Клиник в США (Lipid Research Clinics Program) [17], Исследование здоровья женщин в штате Айова (Iowa Women's Health Study) [30], Рандомизированное исследование эффектов заместительной терапии эстрогенами и комбинацией эстрогенов с прогестероном («РЕР1») [71], Изучение влияния ЗГТ на сердце («HERS» - Heart and Estrogen Replacement Study) [36] и другие. Только два из этих исследований не подтвердили положительного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему: Фра-мингеймское исследование и последнее крупное исследование по использованию ЗГТ для вторичной профилактики ССЗ (HERS). Если первое исследование было неконтролируемым, женщины применяли чистые эстрогены в высоких дозах, кратковременными курсами, одни женщины имели ряд факторов риска, таких, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, другие нет, то второе исследование было контролируемым, рандомизированным, в котором использовались современные комбинированные препараты для ЗГТ у женщин с установленным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС). В связи с такими противоречивыми результатами использование ЗГТ

с кардиопротективной целью в настоящее время пока не одобрено Администрацией по питанию и лекарствам (FDA) в США, однако количество врачей, признающих пользу применения ЗГТ у женщин, имеющих факторы риска развития ИБС, постоянно возрастает.

У женщин с наступлением менопаузы, свидетельствующей об угасании функции яичников, увеличивается содержание в крови атерогенных фракций ли-пидов - общего холестерина (ОХЛ), холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХЛ - ЛПНП) и очень низкой плотности (ХЛ - ЛПОНП), уменьшается содержание антиатерогенных фракций - холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛ - ЛПВП), что приводит к ускоренному отложению ХЛ в интиме сосудов и формированию атеросклеротических бляшек [11]. Гипоэстрогения оказывает и прямое действие на сердечно-сосудистую систему, приводя к увеличению резистентности кровотока как в коронарных, так в сонных и маточных артериях, возможно, из-за снижения секреции оксида азота - эндотелиального фактора, вызывающего релаксацию гладкомышечных клеток и вазодилатацию и увеличение секреции мощного вазо-констриктора - эндотелина-1 [14]. Помимо вазодила-тации оксид азота влияет на адгезию тромбоцитов и макрофагов к артериальному эндотелию [18], которая является важным и первым шагом к формированию атеросклеротической бляшки. Ряд исследований показали, что рецепторы к эстрогенам и прогестерону присутствуют в сердце и аорте животных и человека [8]. Эстрогены приводят к умеренному снижению ХЛ

- ЛПНП (на 10-19%), выраженному повышению ХЛ

- ЛПВП (до 20%) и значительному увеличению содержания триглицеридов (до 40%) [41,65]. Последние данные, полученные в рамках Программы Липидных Клиник, наводят на мысль о том, что влияние эстрогенов на липопротеиды составляет всего 25% среди всех положительных эффектов. При дефиците эстрогенов уменьшается резистентность периферических тканей к инсулину и снижается его содержание в плазме, способствуя развитию атеросклероза и артериальной гипертонии [60]. Одним из отрицательных эффектов эстрогенов является увеличение фибринолитической активности крови [75].

Более 100 лет назад F. Albright в серии клинических очерков среди разных причин ОП на первый план выдвигал недостаточность половых гормонов. В своих оригинальных наблюдениях он показал, что среди пациентов с остеопорозом было много женщин с ова-риэктомией, которая была выполнена в более молодом возрасте, чем возраст наступления естественной менопаузы. F. Albrigth также продемонстрировал, что негативный баланс кальция, характерный для женщин с ОП в постменопаузальном периоде, может быть изменен при введении эстрогенов, и предположил, что эстрогены каким-то образом стимулируют функцию остеобластов, что до сих пор рассматривается как потенциальный механизм влияния эстрогенов на кость [8]. Измерение костной массы или ее эквивалента -

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ №3/2001

рокси-3-метилглутарилко-А-редуктазы. Примечательно, что антирезорбтивные препараты - бисфосфона-ты действуют на мевалонатный путь на более низком уровне, снижают образование холестерина и фарне-зилированных белков, что в свою очередь приводит к раннему апоптозу нескольких типов клеток, включая остеокласты (рис. 1). Несмотря на некоторую общность в механизмах действия, имеются четкие различия между антирезорбтивным действием бисфосфона-тов и анаболическим эффектом статинов. Недавно были получены данные, что статины повышают МПКТ, влияя на формирование костной ткани. G. Mundy и соавт. показали в эксперименте на крысах и человеческих клетках in vitro, что статины повышают костное формирование, увеличивают объем трабеку-лярной костной ткани [51]. Эти данные были подтверждены результатами исследования Y.S. Chung и со-авт., которые отметили достоверное повышение МПКТ у больных сахарным диабетом, получавших статины в течение 15 месяцев, в сравнении с пациентами, не имевшими гиперхолестеринемии и не получавшими статины [26]. D.C. Bauer и соавт., суммируя результаты 2-х крупных исследований по изучению остеопо-ротических переломов (Study of Osteoporotic fracture) и терапии, влияющей на переломы (Fracture Intervention Trial), сделали вывод, что относительный риск развития переломов шейки бедра при использовании статинов достоверно ниже (0,3, ДИ - 95%), чем у пациентов, которые не использовали статины (0,83, ДИ - 95%) [22]. A. Chan и соавт. в результате исследования показали, что статины обладают про-тективным действием и снижают риск развития переломов среди женщин пожилого возраста [27]. На сегодняшний день стало очевидным, что имеются общие механизмы развития метаболических нарушений со стороны ССС и скелета в позднем постменопаузаль-ном периоде у женщин. Немаловажную роль среди них, возможно, играет дефицит кальция и витамина Д. Некоторые из представленных в обзоре данных носят более предполагаемый характер, чем определенный, однако фактов более чем достаточно, чтобы привлечь к этой проблеме внимание органов здравоохранения. Группа американских экспертов по изучению взаимосвязи между ССЗ и ОП наметила следующие задачи: в ходе эпидемиологических исследований выяснить, как развиваются эти заболевания, параллельно или изолированно; имеют ли они общие генетические и средовые факторы риска; наблюдаются ли ассоциации между ССЗ и ОП только у женщин, или они также характерны и для мужчин; может быть, эта взаимосвязь встречается в отдельных расовых и этнических группах, поскольку среди них имеются различия в МПКТ, метаболизме витамина Д и риске развития ССЗ. Необходимо изучить связи между метаболизмом липидов и состоянием костной ткани, влияние нормальных и перекис-ных липидов на костный обмен, определить значение васкулярной кальцификации в прогрессировании и ис-

ходах ССЗ. Важно идентифицировать сывороточные маркеры для определения наличия и прогрессирования вас-кулярной кальцификации на примере костных марке -ров, широко используемых для оценки костного метаболизма; определить, влияет ли кальцификация сосудов на сывороточные маркеры костного обмена.

Решение поставленных задач может коренным образом изменить подходы к профилактике и лечению метаболических заболеваний поздней фазы постмено-паузального периода и иметь стратегическое значение для увеличения продолжительности жизни населения и улучшения ее качества.

ЛИТЕРАТУРА

1. Власова И.С, Терновой С.К., Сорокин А.Д. и др. Минеральная плотность позвонков у российской популяции по результатам количественной компьютерной томографии // Медицинская радиологии и радиационная безопасность. 1998. Т. 43, № 6. С. 36-42.

2. Грацианский Н.А Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения? // Клиническая фармакология и терапия. 1994. №3. С. 30-39.

3. Грацианский Н.А. Гормональная заместительная терапия эстрогенами как метод профилактики (и лечения) атеросклеротических заболеваний сосудов у женщин в менопаузе // Кардиология. 1996. №6. С.

4-18.

4. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе // Акушерство и гинекология. 1995. № 3. С. 10-14.

5. Линдсей Р. Дефицит эстрогенов. Из: Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение. БИНОМ, 2000. С. 157-160.

6. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина Д: новые факты и гипотезы // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 42-47.

7. Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: Пер. с англ. БИНОМ, 2000. С. 363-370.

8. Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: Пер. с англ. БИНОМ, 2000. С. 387-388.

9. Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: Пер. с англ. БИНОМ, 2000. С. 367-368.

10. Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение: Пер. с англ. БИНОМ, 2000. С. 373-375.

11. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии: Пер. с англ. 1990. С. 255.

12. Юренева СВ. Состояние минерализованных тканей у женщин с нарушением функции яичников // Акушерство и гинекология. 1991. №10. С. 71-74.

13. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продол-

№3/2001 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

жительности жизни населения России // Автореф. дис. ... докт. мед. наук, 1999. С. 21-23.

14. Adams MR., Washburn S.A., Wagner III. et al. Arterial Changes. Estrogen Deficiency and Effects of Hormon Replacement. In Lobo R.A. (Ed.) Treatment of postmenopausal Women. Basic and clinical aspects. New York: Raven Press, Ltd. 1994. P. 243-250.

15. Bruschi F., Meschia M. et al. Lipoprotein (a) and other lipids after oophorectomy and oestrogen replacement therapy. Obstet. Gynecol. 1996. V. 88, № 6. P. 950-95.

16. Benzer W., Schurz A.R., Drexel H. The effect of sublingual oestrogen administration on coronary blood flow in postmenopausal women with coronary artery disease. Eur. Heart 3. 1995. 16: 387.

17. Bush Т., Barrett-Connor E., Cowan I. et al. Cardiovascular mortality and non contraceptive use of estrogen in women: results from the Lipids Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation, 1987. 75. P. 1102-1109.

18. Bell D.R., Rensberger H.J., Koritnik D.R. et al. Estrogen pretreatment directly potentiates endothelium dependent vasarelaxation of porcine coronary arteries. Am J Physiol Heart Circular Phys 1995. 37; H 377-H 383.

19. Barengolts E.U., Berman M., Kukreja S.C. et al. Osteoporosis and coronary atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 1998. 62. P. 209— 213.

20. Bicis D.D., Genant H.K., Cann С et al. Bone disease in alcohol abuse. Ann. Intern. Med. 1985. 103. P. 42-48.

21. Banks L.M., Macsweeney J.E., Stevenson J.C. Effect of degenerative spinal aortic calcification on bone density measurements in postmenopausal women: links between osteoporosis and cardiovascular disease? Eur. J. Clin. Invest. 1994. 24. P. 813-817.

22. Bauer D.C., Mundy G.K., Jamal S.A. et al. Statin use, bone mass and fracture: an analisis of two prospective studies. J Bone Miner Res. 1999; 14 (suppl); S 179.

23. Cummings S.K, Nevitt M.C Epidemiology опир fractures and foils. In Kleerekoper M., Krane S.M. (eds). Clinical disorders of bone and mineral Metabolism. 1989: p.231-236. Mary Ann Liebert Inc., Publishers, New York.

24. Carton M., Martin J., New S. et al. Bone mass and metabolism in women aged 45-55. Clinical Endocrinology. 1996: V. 44. P. 563-570.

25. Cameron J.K, Sorenson J. Measurement of bone mineral in vivo: an improved method. Science. 1963: 142. P. 100-105.

26. Chung Y.S., Lee M.D., Lee S.K. et. ak. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85. P. 1137-1142.

27. Chan KA., Andrade S.E. Boles M. et al. Inhibitors of hydroxy methylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet. 2000: 355. P. 2185— 2188.

28. EriksenE.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. Science. 1988: V. 241; 1. P. 84-86.

29. Ettinger В., Black D.M. et al. Reduction of vertebral frcture risk in postmenopausal women with

osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multi pie Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 1999: 282 (7). P. 637-645.

30. Folsom A.K, Mink P3., Sellers T.A Hormonal replacement therapy and morbidity and mortality in a prospective study of postmenopausal women. M J. Publ Health. 1995: 85. P. 1128-1132.

31. Felson D.T., Kiel D.P., Anderson, et al. Alcohol consumption and hip fractures: the Framingham study. Am J. Epidemiol. 1988: 128. P. 1102-1110.

32. Gullberg B, Johnell O. et al. World-wide Projection for Hip Fracture. Osteoporosis Int. (1997) 7:407-413.

33. Goldberg D.H., Soleos G.J., Levesque M. Moderate alcohol consumption: the gentle fase of Janus. Clin. Biochem. 1999: 32 (7). P. 505-518.

34. Gallagher J.C, Goidgar D., Kable W.T. Comparison of estrogen and progestin therapy on cortical and trabecular bone using SPA, DPA and QCT. Calcif. Tissue. Int. 1989: 44; 153 (abstr.).

35. Henderson В., Paganini-Hill A., Ross R Decreased mortality in users of oestrogen replacement therapy. Arch. Intern. Med., 1991: 151. P. 75-78.

36. Hulley S., Drady D. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998: 280(7); 605-613.

37.Hui S.L., Zhou L, Evans K. et al. Rates of growth and loss of bone mineral in the spine and femoral neck in white females. Osteoporosis Int. 1999: 9. P. 200-205.

38. Heiss CJ., Sanborn C.F., Nichols D.L. et al. Associations of body fat distribution, circulation sex hormones and bone density in postmenopausal women. J. Clin. ndocrinol. Metabol. 1996: V. 80; 5. P. 15911596.

39. Ito M., Lang T.F., Jergas M. et al. Spinal trabecular bone loss and fracture in American and Japanese women. Calcif. Tissue Int. 1997: V. 61; 2. P. 123-128.

40. Jacobsen S.I., Goldberg J. et al. Race and sex differences in mortality following fracture of the hip. Am. J. Public Health. 1992: 82 (8); 1147-1150.

41.Knopp R.H. Zhu X.D., Bonet B. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular disease in women. Atherosclerosis 1994: 110; S83-S91.

42. Kameda X, Vano H., Yuasa T. et al. Estrogen inhibits bone resorption by directly inducing apoptosis of the bone resorbing osteoclasts. J. Exp. Med. 1997: V. 186; 4. P. 489-495.

43. Lindsay R. Patophysiology of bone los. In: Lobo RA (Ed.) Treatment of the postmenopausal women. Basic and clinical aspects. New York: Raven Press, Ltd. 1994. P. 175-182.

44. Lindsay R. The Menopause and Osteoporosis. Obstetrics and Gynecology. 1995. V. 87; 2 (Suppl.). P. 16S-19S.

0CTE0n0P03 H OCTEOnATHH №3/2001

45. Lindsay R., Cosman F., Herrington B.S. et al. Bone mass and body compasition in normal women. J. Bone Miner Res. 1992: 7. P. 55-63.

46. Laitinen K., Lamberg - Allardt C, Tunninen K. et al. Transient hypoparathyroidism during acute alcohol intoxication. M. Engl. J. Med. 1991: 324. P. 721-727.

47. Laitinan K., Valimari M, Lamberg - Allardt C et.al. Degranded vitamin D metabolism but normalbone mineral density in Finnish noncirrotic male alcoholics. Alcoholism. 1990: 14. P. 551-556.

48. Laitinen K., Valimaki M., Keto P. Bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy finish woman. Calciff. Tissue Int. 1991: 18. P. 224-231.

49. Melton L.J.3rd, Chrischilles E.A. et al. Perspective. How many women have osteoporosis? J. Bone Miner. Res. 1992: 7 (9). P. 1005-1010.

50. Magaziner J., Simonsic E.M. et al. Survival experience of aged hip fracture patients. Am. J. Public Health. 1989: 79 (3). P. 274-278.

51. Mundy G., Garrett B., Harris S. et al. Stimulation of bone formation in vivo and in rodents by statins. Science.

1999: 286. P. 1946-1949.

52. National Center for Health Statistics (1995).» Health, United States, 1991 U.S. Public Health Service, Hyattsville, MD.

53. National Center for Health Statistics. «Utilization of Short Stay Hospitals» U.S. Government Printing Office, Washington D.C., 1985.

54. Nordin B.E.C., Horowtz M.,Need A.G. et al. Renal leak of calcium in postmenopausal osteoporosis. Clin. Endocrinol. 1994. V. 41; 1. P. 41-45.

55. New evidence connecting cardiovascular disease and osteoporosis. NIAMS NHLBI Working Group. 1999. Bethesda, Meriland. WWW nhlbi. nih. gov. /meetings/ workshops/ bnhrtsm.htm.

56. Naessen T., Persson I, Adamy H.O. et al. Hormone replacement therapy and the risk for first hip fracture: a prospective, population-based cohort study. Ann. Intern. Med. 1990; 113. P. 95-103.

57. Paganini-Hill A., Chao A., Ross R.K. et al. Exercise and o^er factors in the prevention of hip fracture: the Leisure World Study. Epidemiology. 1991. V. 2. P. 16-20.

58. Prince R.L., Estrogen effects on calcitropic hormones and calcium homeostasis. Endocrin. Rev. 1994. V. 15; 3. P. 301-309.

59. Parhami F., Demer L.L. Arterial calcification in face osteoporosis in ageing: can we blame oxidized lipids? Curr. Opin. Lipidol. 1997 (5). P. 312-314.

60. Reaven G. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988: 37; 1595-1607.

61. Rizzoli R., Bonjour J. Ph Hormones and bones. The Lancet. 1997. V. 349; (Suppl.l). P. 120S-123S.

62. Roodman G.D. Advances in bone Biology: The Osteoclast. Endocrin. Rev. 1996. V. 17; 4. P. 308— 322.

63.Seeley D.G. Browner W.S. et al. Which fractures are associated with low aDoendicular bone mass

in elderly women? The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann. Intern. Med. 1991:115 (11). P. 837-842.

64. Stampfer M., Colditz G. Willett W. et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten year follow-up from the Nurses Health Study. N.Engl. J. Med., 1991: 325, 756-762.

65. Samaan S.A. Crawford N.M. Estrogen and cardiovascular function after menopause. J. Am.Coll. Cardiol. 1995: 26; 1465; 1403-1410.

66. Shlemenda C.W., Johnston C.C. Epidemiology of osteoporosis. In: Lobo R.A.(Ed.) Treatment of the postmenopausal woman. Basic and clinical aspects. New York: Raven Press, Ltd. 1994. P. 161-168.

67. Solomon I. Bone density in aging Caucasian and African population. Lancet. 1979. P. 1326-1330.

68. Spencer H., Rubio N., Rubio E. et al. Cronic alcoholism frequently over cooked cause of osteoporosis in men. Ann. J. Med. 1986:80. P. 393-397.

69. Stampfer M.J., Colditz G.A Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev. Med. 1991: 20. P. 47-63.

70. Stevenson J.C., Cust M.P., Gangar K.F. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet. 1990: 336. P. 265269.

71. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA. 1995:273. P. 199-208.

72. Vogt M.T. The effect of cigarette smoking on the development of osteoporosis and related fractures. Medscape Orthoped. & Sports Medicine. 1999: 3 (5); http: // womenshealth. medscape. corn/Medscape/ OrthoSportsMed/J.../ pnt-mos 4887.vogt.htm.

73. Wild R.A. Estrogen: Effects on the Cardiovascular Tree. Obstetrics and Gynecology. 1995: V. 87; № 2 (Suppl.). P. 27S-35S.

74. Wilson P., Garrison B, Castelli W. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking and cardiovascular morbidity in women over 50. N. Engl. J. Med. 1985:313. P. 1038-1043.

75. Winkler U. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease - a review of hemostasiological findings. Fibrinolisis. 1992_ 6. P. 5-9.

76. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone* L.L. et al. Active serum vitamine D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997: 96(6). P. 1755— 1760.

77. Ylikorkala O., Orpana A., Puolakka J. et al. Postmenopausal Hormonal Replacement Therapy decreases plasma levels of endotelin-1. Jurnal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995. V. 80; № 11. P. 3384-3387.