Инфузии биокарбазина в терапии диссеминированной меланомы кожи

терапии CRC 0510375 в период пребывания больной дома. К началу следующего курса токсические явления исчезли. Учитывая тот факт, что у этой больной отмечался нарастающий лечебный эффект (ЧР более 50 %), был проведен 4-й курс лечения CRG 0510375, доза препарата при этом снижена на 30 %. За исключением данного наблюдения, редукции доз не производилось.

Следует отметить, что первый больной получал ранее 2 профилактических курса ДТИК. Другая больная химиолучевого лечения в прошлом не получала. По-видимому, в данном случае имела место повышенная индивидуальная чувствительность к лечению CRC 0510375.

Другие проявления токсичности (см. табл. 3) были легкими или умеренными (I—II степени) и имели место лишь у отдельных больных.

Полученные данные свидетельствуют прежде всего о том, что токсичность новых производных нитрозомочевины — CRC 0510375 и CRC 680578 — является характерной для нитрозопроизводных.

Сравнительно невысокая эффективность всех 3 препаратов в данном исследовании можно объяснить тем, что большинство больных имели запущенные формы меланомы и несколько локализаций метастатического процесса. Использование химиотерапии, включая новые препараты, подчас являлось единственной возможностью лечения этих больных. " 7;

В то же время эффективность CRC 0510375 и CRC 680578 при меланоме сопоставима с активностью биокарбазина (ДТИК) и соответствует данным литературы об активности нитрозопроизводных при этом виде опухоли. >

Таким образом, подтвержденная нашим исследованием активность новых производных нитрозомочевины — CRC 0510375 и CRC 680578 — в отношении злокачественной меланомы создает перспективы для более, успешного лечения этих больных, имея в виду в дальнейшем создание комбинаций химиопрепаратов на их основе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И. // Химиотерапия опухолевых заболеваний.— М., 1984.— С. 152—157.

2. Гарин А. М., Алиев Д. А. // Лечение диссеминированных форм злокачественных новообразований.— Баку, 1988.— С. 75—84.

3. Гарин А. М., Трапезников Н. Н. // Вопр. онкол.— 1978,— Т. 24, № 6,— С. 44—47.

4. Ahmann D. L., Creagan Е. Т., Hahn R. G. et al. // Cancer.— 1989,— Vol. 63.— P. 224—227.

5. Gutterman J. U., Scher H. I. // Cancer Medicine / Eds J. F. Holland, E. Frei III.— 2-nd ed.— Philadelphia,

1982,—P. 2109—2140. '

6. Hill G. J., Krementz E. T„ Hill H. J. // Cancer.— 1984.—

Vol. 53,— P. 1299—1305. ,

7. Mitchell E. P., Schein P. S. // Cancer Treat. Rep.—

1986,—Vol. 70, N 1,—P. 31—40.

8. Rumke Ph. // Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers. Ann. 9 / Eds H. M. Pinedo, D. L. Longo,

B. A. Chabner. Elsevier.— Amsterdam; New York; Oxford

1987,— P. 358-365.

Поступила 14.11.90

<g) Ю. В. БУЛАТ, 1991 УДК 616.5-006.81.04-085

Ю. В. Булат

ИНФУЗИИ БИОКАРБАЗИНА В ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

НИИ клинической онкологии

Лечение диссеминированной злокачественной меланомы кожи остается одной из нерешенных проблем современной онкологии. Чрезвычайная злокачественность опухоли, быстрая диссемина-ция, слабая чувствительность к лечебным воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим грозным недугом.

Диметил-триазено-имидазол-карбоксам ад (ДТИК,

дакарбазин, биокарбазин) является препаратом с систематически подтверждаемой противоопухолевой активностью при диссеминированной меланоме кожи, обычно в пределах 20—30 %, длительность ремиссий при этом колеблется в пределах 3—5 мес [1, 2, 5—7]. Большинство исследователей рекомендуют введение ДТИК по 250 мг/м2 струйно ежедневно 5-дневными курсами с интервалом 3—4 нед. Среди побочных эффектов ДТИК при введении в таком режиме отмечены тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, реже алопеция, анемия.

Большинство химиотерапевтов считают, что начинать лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи нужно с применения ДТИК. Это препарат первой линии терапии. При неэффективности имидазол-карбоксамида последующая химиотерапия обычно малоперспектйвна [1,6].

При многих формах рака комбинированное назначение противоопухолевых препаратов вытесняет ! режим монотерапии. При меланоме результаты противоречивы. Пока включение ДТИК в состав комбинаций не улучшало общей результативности [5—7].

Попытки улучшить результаты лечения больных диссеминированной меланомой кожи направлены не только на поиск новых эффективных лекарственных средств, создание новых комбинаций противоопухолевых препаратов, но и на разработку новых режимов лечения [4]. В частности, имеются сведения о том, что ДТИК целесообразно применять в высокой дозе методом длительной инфузии [3, 9]. N. Thatcher и соавт. при применении 24-часовых инфузий ДТИК у 43 больных диссеминированной меланомой получили объективные ответы в 33 % случаев [8] .

ДТИК относится к трудным препаратам. Включение его в комбинации в режиме 5-дневных вливаний обычно сопровождается ухудшением переносимости химиотерапии.

Задачами нашего исследования являлись изучение лечебной эффективности биокарбазина, применяемого в режиме 24-часовой внутривенной инфузии, и характеристика основных побочных явлений, возникающих в процессе лечения у больных меланомой.

Материалы и методы. Высокие дозы биокарбазина вводили 44 больным диссеминированной меланомой. Введение препарата осуществляли при помощи аппарата «Ин-фузомат» через катетер, установленный в периферическую вену, с предохранением от света. Биокарбазин растворяли в 400 мл физиологического раствора.

Были использованы 4 дозовых режима; 1-й — 500 мг/м2/сут (9 больных); 2-й — 750 мг/м2/сут (10 больных); 3-й — 1000 мг/м2/сут (17 больных); 4-й— 1500 мг/м2/сут (8 больных) .

Курсы лечения повторяли каждые 3—4 нед. При повторных курсах дозы биокарбазина не повышали. Возраст больных

от 17 до 70 лет. Лечили 25 мужчин и 19 женщин. Всего проведено 132 курса лечения: по 1 курсу получили

17 больных, 2 и 3 курса — по 8 больных, по 4 курса — 7 больных, 7, 10, 14 и 16 курсов получили по 1 больному.

Метастазы в кожу и подкожно-жировую клетчатку имели

18 больных. У 17 больных зарегистрировано поражение различных групп лимфатических узлов. Метастатические изменения в легких были выявлены у 15, в печени — у 5, в молочных железах — у 5 больных.

Метастазы в кости были у 1 больного.

15 (34 %) из 44 больных прежде получали лечение другими препаратами без успеха. Из них 8 больных — комбинированную химиотерапию с включением платидиама, 3 — винкристин й дактиномицин, 4 — другие цйтостатики.

Эффективность лечения и побочные явления оценивали в соответствии с критериями ВОЗ. Кроме того, мы выделяли длительную стабилизацию болезни (>6 мес), связанную с проведенным лечением.

Для уменьшения тошноты, рвоты и других непосредственных побочных эффектов- биокарбазина применяли церукал, преднизолон и другие средства.

Результаты. Лечебный эффект инфузий биокарбазина оценен у 44 больных. Дополнительно проанализирована эффективность лечения в группе больных, прежде не получавших цитоетатиче-ские препараты.

Среди 44 больных диссеминированной меланомой кожи в результате применения 24-часовой внутривенной инфузии биокарбазина полная регрессия (ПР) проявлений болезни получена у 3 (7 %) больных. Средняя продолжительность ПР составила 7 мес. Частичная (>50 %). регрессия (ЧР) метастазов меланомы отмечена у 12 (27 %) больных, средняя продолжительность при этом составила 5 мес. Таким образом, частота ПР,,и ЧР составила 34 %. Помимо того, у 3. (8 %) больных зарегистрировано незначительное

(<50 %) уменьшение проявлений болезни (минимальный эффект). В 2 случаях отмечена стабилизация метастатического процесса продолжительностью 7 и 11 мес с начала химиотерапии. У этих пациентов болезнь прогрессировала до начала лечения.

В табл. 1 приведены данные об эффективности суточных инфузий биокарбазина в 4 дозовых режимах.

При использовании биокарбазина в дозе 500 мг/м2/сут в 2 случаях достигнута ЧР (>50 %) метастазов меланомы в кожу, подкожно-жировую клетчатку и регионарные лимфатические узлы, а также длительная (11 мес) стабилизация проявлений болезни у больного с множественными внутрикожными диссеминатами.

При лечении биокарбазином в дозе 750 мг/м2/сут получена 1 ПР метастазов в подкожно-жировую клетчатку, регионарные лимфати-

Таблица!

Эффективность суточных инфузий биокарбазина в разных дозовых режимах

Суточная доза, мг/м2 Число боль- ных Длитель- ность стабили- зации Минималь- ный эффект ЧР ПР ПР+ЧР, %

500 9 _ 2 22

750 10 — і 3 1 40

1000 17 1 і 4 '2 35

1500 8 ,— і 3 0 37

В с е г о... 44 2 3 12 з- 34

Чувствительность метастазов различной локализации к проводимой химиотерапии

Локализация метастазов Число больных ПР ЧР ПР+ЧР, %

Кожа и подкожно-Жировая клетчатка 18 3 4 39

Лимфатические узлы 17 1 4 29 .

Легкие 15 1 3 27

Печень 5 1 -— 20

Молочные железы 5 1 1 40

Кости 1 — 1 100

ческие узлы и молочные железы, 3 ЧР (>50 %) метастазов в подкожно-жировую клетчатку, легкие и кости. В этой группе также наблюдали 1 нет значительную (<50 %) регрессию метастазов меланомы в кожу.

При использовании суточной дозы биокарбазина 1000 мг/м2/сут получено 2 ПР метастазов меланомы в подкожно-жировую клетчатку, легкие и печень, 4 ЧР (>50 %) метастазов в подкожножировую клетчатку, и регионарные лимфатические узлы и легкие, а также 1 незначительная (<50 %) регрессия метастазов в лимфатические узлы и 1 длительная стабилизация размеров легочных метастазов.

Из 8 больных, получивших биокарбазин в суточной дозе 1500 мг/м2, у 3 зарегистрирована ЧР (>50 %) метастазов в подкожно-жировую клетчатку, регионарные лимфатические узлы и молочные железы, а у 1 больного — незначительная (<50 %) регрессия метастазов в подкожно-жировую клетчатку.

Частота ПР и ЧР (>50%) со стороны метастазов различной локализации при применении биокарбазина в 4 режимах представлена в табл. 2 Наиболее чувствительными к проводимой химиотерапии'"были метастазы в кожу и подкожножировую клетчатку (39 %). Количество объективных ответов со стороны ; метастазов в лимфатические узлы и легкие было меньшим; частота ПР и ЧР составила 29 и 27 % соответственно. В 1 случае получена ПР метастазов i печень. У данного больного зарегистрированг также ПР метастазов в подкожно-жировую клет чатку, регионарные лимфатические узлы ^легкие У' 5 больных с метастазами в молочные же лезы получены 1 ПР и 1 ЧР.

Как указывалось выше, нами проведен анали: эффективности ;лечения в группе больных, ранее не получавших цитостатики.,; Среди 29 больных вошедших в эту группу, зарегистрированы 3 ПР и 10 ЧР.. Общая частота ПР и ЧР (>50 %] составила 45 %. Помимо того, у 2 ранее н< леченных больных отмечена незначительназ (<50 %) регрессия проявлений болезни.

У 15 больных, ранее безуспешно получавши; химиотерапию, получены 2 ЧР (>50 %) метаста :зов меланомы, что составило 13 %.

Побочные явления при применении суточны: инфузий биокарбазина носят умеренный характе] (табл. 3). Тошнота и рвота были отмечены ; 41 (93%) больного; они обычно появлялис

через 2—4 ч от начала введения препарата : хорошо купировались введением антиэметикоЕ Более выраженной рвота была у больных

Побочные явления при использовании инфузий биокарбазина

Вид токсичности Степень Всего

1 II ill IV абс. %

Г астроинтестинальная: 41 93

тошнота и рвота 3 7 27 4

диарея — 4 — — 4 9

Гематологическая:

лейкопения и 4 2 — 17 38

тромбоцитопения 4 2 1 — 7 16.

анемия 7 — — — 7 16

Боли по ходу вены 17 12 3 1 33 75

Флебиты — — — — 5 11

«Г риппоподобный 14

синдром» 6

получивших биокарбазин в суточной дозе 1000 и, особенно, 1500 мг/м2. У 4 больных, получавших лечение в 4-м режиме при проведении повторных курсов, рвота была непрерывной и требовала введения наркотических средств. Лишь в одном случае инфузия была прервана в связи с неукротимой рвотой. У 4 больных отмечена преходящая диарея в течение суток после окончания введения биокарбазина.

Гематологическая токсичность также была умеренной. Лейкопения была зарегистрирована у 17 (38 %) больных. Снижение числа лейкоцитов обычно отмечалось на 8^-10-е сутки после окончания инфузии и длилось 7—9 дней. У 2 больных, получивших суточную дозу препарата 1500 мг/м , отмечено снижение числа-лейкоцитов III степени, в связи с чем при следующих курсах дозу биокарбазина редуцировали до 1000 мг/м2/сут.

Тромбоцитопения наблюдалась у 7

больных. Лишь в одном случае при дозе 1500 мг/м2 отмечено уменьшение числа тромбоцитов ниже 50 000 /мм . К моменту начала очередного курса лечения чиСло тромбоцитов восстанавливалось до нормы. К сожалению-/ мы не располагаем достаточными данными для полной характеристики сроков наступления и длительности тромбоцитопении при применении суточных инфузии биокарбазина.

У 7 (16%) больных в процессе лечения отмечено^ снижение гемоглобина I степени. Все эти больные ранее получали комбинированную химиотерапию с включением платидиама. ^

Другим* побочным явлением, зарегистрированным нами; при проведении инфузий, : являются боли по ходу вены, в которую вводили препарат. Мы наблюдали это осложнение у 33 (75%) больных. При дозе препарата 1000-— 1500 мг/м2 боли по ходу вены Отмечались чаще и были интенсивнее, что связано с более высокой концентрацией биокарбазина. в инфузируемом растворе. Болевые ощущения, самостоятельно проходили, после прекращения инфузии и извлечения периферического катетера. У 5 (11%) больных после окончания , лечения1; отмечено развитие флебита. , -V.

•При; использовании; .имидазол-карбоксамиДа ; возможно появление1 гипотермии, головной боли, миалгии. Такое состояние часто называют «триппоподобным синдромом». В нашем исследовании мы наблюдали развитие ЭТОГО : СИМПТОМО-

комплекса у 6 (14%) больных в конце суточной инфузии биокарбазина. Симптоматическое лечение улучшало состояние больных.

Заключение. Изучены эффективность и побочные явления биокарбазина, вводимого в повышенной дозе 500—1500 мг/м2 методом 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом между курсами 3—4 нед. Общая частота полных и частичных регрессий при диссеминированной меланоме кожи составила 34 %, а в группе .больных, ранее не получавших химиотерапию,— 45 %.

Лечебный эффект получен при метастазах в мягкие ткани, лимфатические узлы, легкие, печень и молочные железы в основном при введении биокарбазина в суточной дозе 750— 1500 мг/м2.

Основные побочные явления — тошнота и рвота, их интенсивность возрастает вместе с повышением суточной дозы препарата.

Гематологическая токсичность режима умеренная: лейкопения II—III степени отмечена у 6 (14%), тромбоцитопения II—III степени — у 3 (7 %) больных. 4

В сопоставлении с 5-дневным «стандартным» режимом применения биокарбазина суточная инфузия в дозе 750—1000 мг/м2 рекомендуется как менее токсичный и равноэффективный метод лечения больных с диссеминированной меланомой кожи.

Представляется целесообразным дальнейшее изучение при меланоме суточных инфузий биокарбазина в составе лекарственных комбинаций.

ЛИТЕРАТУРА

1.'Belief Я Б-, Mastrangelo М. J., Berd D.., Lustbader Е. Chemotherapy of metastatic malignant melanoma / Eds Clark W. H., Goldman L. I., Mastrangelo M. J, // Human Malignant melanoma.—New York, , 1979.

2. Coates A. S., Durant J. R. Chemotherapy for metastatic

melanoma / Eds Balch С. М., Milton G. W., Shaw H. M. // Cutaneous Melanoma Clinical Management and Treatment Results Worldwide.— Philadelphia, 1985. 1

3. Chabner B. A., Myers С. E. Clinical pharmacology of cancer chemotherapy / Eds De Vita V. Т., Heilman S., Rosenburg S. A. // Cancer Principles and Practice of Oncology.— Philadelphia, 1982.

4. Comis R. L., Carter S. K. // Cancer Treat. Rev.— 1974.— Vol. 1.— P. 285—304.

5. Costanzi J. J. The chemotherapy of human malignant

melanoma / Ed. Costanzi J. J. // Cancer Treatment and Research. Vol. 9. Malignant melanoma 11.— Higue,

1983. ^

6: Pritchard K. /., Quirt I. C., Cowan D. H., Osoba D. // Cancer Treat. Rep.— 1980.—Vol.'64,—P. 1123—1125.

7. Rumke P. The use of chemotherapy in the management of patients with malignant melanoma / Ed. Mackie R. // Clinics in Oncology: Melanoma.— London, 1984.

8. Thatcher N.. James R., Davenport P. // Cancer (Philad.).— 1986,—Vol. 57.—P. 2103—2107.

9. Vogelmng N. I. // J. Clin. Oncol.— 1984.— Vol. 2.— P. 1289—1304.

Поступила 31.01.91

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 618.19-006.04-085.28:573.6

С. А. Тюляндин, М. Р. Личиницер, Д. Гласпи, М. Б. Стенина, Е. А. Соловьева, Е. В. Артемова, 3. Рахманкулова, Н. Ю. Сидорова, Н. В. Любимова, Р. Стеккел, А. М. Гарин

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ