Возможности использования в МР-томографии высокорелаксивных комплексных соединений Mn(II) c линейными и циклическими комплексонами - квантово-химическое доклиническое и клиническое исследование

Возможности ^пользования в МР-томографии высокорелаксивных комплексных соединений Mn(II) c линейными и циклическими комплексонами — квантово-химическое доклиническое и клиническое исследование

Усов В.Ю., Белянин М.Л., Безлепкин А.И., Чурин А.А., Филимонов В.Д.

Possibilities of using MR tomography of high-relax complex compounds of Mn(II) with linear and cyclic complexons: quantum-chemistry, preclinical and clinical studies

Ussov V.Yu., Belyanin M.L., Bezlepkin A.I., Churin A.A., Filimonov V.D.

НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск

Национальный исследовательский Томский политехнический университет, г. Томск

© Усов В.Ю., Белянин М.Л., Безлепкин А.И. и др.

Применение контрастных препаратов с парамагнитными свойствами представляет собой одно из наиболее перспективных направлений улучшения диагностических возможностей магнитно -резонансной томографии (МРТ). До сих пор контрастные препараты создаются на основе комплексов с Gd+3. Парамагнитные релаксационные свойства иона Mn+2 в растворах мало отличаются от параметров Gd+3, но при этом Mn+2 — естественный микроэлемент человеческого организма, а показатели его токсичности отличаются в лучшую сторону от Gd+3 в 3—5 раз. Однако возможности создания парамагнитных контрастных препаратов на основе Mn+2 с релаксивно-стью, не уступающей соединениям Gd+3, остается спорной.

Изучили теоретическую возможность применения комплексов Mn+2 с биологически нейтральными (неме-таболизируемыми и нетоксичными) хелатами в качестве парамагнитных контрастных препаратов для МРТ по данным квантово-химического моделирования воздействия комплексированного Mn+2y на релаксацию молекул воды во внутренней водной оболочке. В качестве хелатов марганца были изучены симметричные линейные этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ди-этилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА), сим-метрич-

ная циклическая 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-

1,4,7,10-тетрауксусная кислота (ДОТА) и асимметричная транс-1,2-диаминоциклогексан-Ы^,№,№ -тетрауксусная кислота (ДЦТА).

Квантово-химическое моделирование проводилось с использованием оригинального пакета вычислительного моделирования релаксационных процессов в водных средах на основе универсального пакета математического моделирования MATLAB 6.0. Все препараты были затем получены в твердой фазе при смешении ультрадисперсных нанопорошков исходных компонент с последующим дополнительным диспергированием и добавлением 1—2% H2O. Полученные соединения были использованы для получения растворов в концентрациях 0,5 моль без дополнительных стабилизирующих агентов и изучены в эксперименте в качестве парамагнитных контрастов для МРТ. Для комплексов Mn — ЭДТА, Mn — ДТПА, Mn — ДОТА, Mn — ДЦТА были определены в сравнении с гадопен-тетатом (таблица) показатели релаксивности R1, вязкости, осмоляльности, а также токсичности при остром введении крысам и мышам внутривенно.

В результате моделирования было показано, что ре-лаксивность комплекса с асимметричной структурой молекулы превосходит таковую для симметричных молекул благодаря меньшему расстоянию парамагнетика до внутренней водной оболочки. При эксперименталь-

ной оценке оказалось, что Мп — ДЦТА достоверно_превосходит как комплексы Мп, так и гадопентетат.

Показатель Контраст-парамагнетик

Мп — ЭДТА Мп — ДТПА Мп — ДОТА Мп-ДЦТА оа — этрл

Релаксивность Я1 при В0 = 0,2Т, моль-1 • с-1 3,31 3,25 3,32 3,98 3,75

Вязкость при 37 °С, мПа • с 2,71 ± 0,06 2,77 ± 0,07 2,1 ± 0,06 2,97 ± 0,07 2,90 ± 0,05

Осмоляльность при 37 °С, мосмоль/кг Н20 2151 ±25 1947 ± 34 1,420 ± 42 1754±21 1955 ±15

Константа стойкости при рН 7,4 13,1 15,6 >22 >19,8 18,1

ЬЭ50 при однократном внутривенном введении, крысы,

мл/кг массы тела 12,1 14,1 17 17,1 16,9

а б

Визуальная картина накопления Ып — ДЦТА при введении 10 мл раствора концентрацией 0,5 моль собаке с опухолью мозга (менингиома): а — исходный срез в сагиттальной плоскости; б — тот же срез после контрастирования, в Т1-взвешенном режиме (ТЯ = 420 мс, ТЕ = 15 мс, толщина среза 5 мм). Опухолевое накопление выделено эллипсом на контрастированном скане

При токсикологических исследованиях на мышах и крысах по требованиям Фармкомитета России препараты полностью соответствовали ГОСТ 12.1.007— 76 и относились к группе 4 (малотоксичные вещества).

Ып — ДЦТА по сравнению с хелатами с симметричной структурой — ДОТА, ДТПА и ЭДТА в наибольшей степени усиливал интенсивность Т1 -взвешенных изображений МРТ фантомов в концентрациях 0,05—4,0 ммоль/л, достигаемых в тканях при введении раствора концентрацией 0,5 моль в диагностических дозировках 2 мл на 10 кг массы тела.

При рандомизированном введении Мп — ДЦТА собакам с опухолями опорно-двигательного аппарата

(7 животных) и головного мозга (5 животных) размеры новообразований, выявленных при контрастиро-ванной МРТ, высоко достоверно коррелировали с результатами анатомического определения объема опухоли (г > 0,93; р < 0,002) (рисунок).

Таким образом, комплекс Ып — ДЦТА представляет собой доступное нетоксичное безопасное неметаболизируемое соединение, обеспечивающее эффективное усиление Т1-взвешенных МРТ-изображений, как минимум не уступающее традиционным контрастам-парамагнетикам на основе комплексов оа.

Поступила в редакцию 24.05.2012 г.

Утверждена к печати 27.06.2012 г.

Для корреспонденции

Усов Владимир Юрьевич — д-р мед. наук, руководитель отделения рентгеновских и томографических методов диагностики НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск); тел. 8 (382-2) 55-71-49, факс: 8 (382-2) 55-50-57; e-mail: ussov1962@yandex.ru

Бюллетень сибирской медицины, 15 (приложение), 2012

3

Бюллетень сибирской медицины, № 5 (приложение), 2012

4