Международный опыт применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Обзор литературы

Р.В. Денисова1, Е.И. Алексеева1, 2

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Международный опыт применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Контактная информация:

Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН, декан педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-02-97 Статья поступила: 07.06.2011 г., принята к печати: 11.10.2011 г.

В статье представлен анализ международного опыта применения абатацепта в лечении рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Эффективность блокады костимуляции Тлимфоцитов в терапии тяжелого аутоиммунного переднего увеита доказана в экспериментальных моделях. Описанные клинические случаи демонстрируют, что абатацепт является эффективным и хорошо переносимым биологическим препаратом, позволяющим добиться успеха даже после предшествующей неэффективности или непереносимости традиционных иммунодепрессантов и антагонистов ФНО а.

Представленные результаты свидетельствуют о перспективности применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, а также о необходимости продолжить исследование по эффективности и переносимости препарата при длительном применении.

Ключевые слова: дети, ювенильный идиопатический артрит, увеит, лечение, абатацепт, блокатор костимуляции лимфоцитов, биологический агент.

Хронический передний увеит отмечается у 15-20% пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) и является одним из самых серьезных проявлений заболевания. Течение увеита зачастую приводит к развитию осложнений [1]. В 40% случаев наблюдается снижение остроты зрения, а в 10% — слепота. Несмотря на успехи в лечении артрита, терапия увеита остается большой проблемой для детских ревматологов

и офтальмологов. Согласно существующим клиническим рекомендациям, препаратами первой линии для лечения увеита являются топические и оральные глюкокор-тикоиды в сочетании с метотрексатом [2]. В случае их неэффективности или при более тяжелом течении увеита применяют циклоспорин [3] и микофенолата мофетил [4], а при неэффективности последних — блокаторы ФНО а (инфликсимаб [5] и адалимумаб [6]).

R.V. Denisova1, E.I. Alexeeva1, 2

1 Scientific Center of Children's Health RAMS, Moscow

2 Sechenov First Moscow State Medical University

International practice of abatacept use in treatment of refractory uveitis in patients with idiopathic juvenile arthritis

The article contains analysis of international practice of abatacept use in treatment of refractory uveitis in patients with idiopathic juvenile rheumatoid arthritis.

Efficacy of T-cell co-stimulation blockade in treatment of severe autoimmune fontal uveitis has been proven on the models. Described clinical cases show that, abatacept is an effective and well tolerated biological drug, that allows achieving success in treatment even after proven inefficacy and intolerance of traditional immunosuppressants and TNF a antagonists.

Shown results testify to availability of a abatacept treatment of a refractory uveitis in patients with juvenile idiopathic rheumatoid arthritis and the necessity of further efficacy and tolerance research with protracted therapeutic schemes.

Key words: children, juvenile idiopathic arthritis, uveitis, treatment, abatacept, lymphocyte co-stimulation blockade, biological treatment.

Обзор литературы

Эффективность антиФНО терапии для лечения хронического переднего увеита представлена только в открытых клинических исследованиях, причем процент улучшений в них сильно различается; также отсутствуют контролируемые исследования. Именно поэтому при неэффективности блокаторов ФНО а возможно использование других биологических агентов, одним из которых является абатацепт.

Абатацепт (Оренсия, Bristol Myers Squibb, США) — полностью человеческий рекомбинантный растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc фрагмента IgG1. Абатацепт блокирует костимуляцию Т лимфоцитов. Для полной активации Т лимфоцитов необходимы 2 сигнала от анти-генпрезентирующей клетки. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т клеточных рецепторов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, экспрессирующихся на мембране антигенпрезентирую-щих клеток, а второй — за счет взаимодействия кости-мулирующих рецепторов на Т лимфоцитах и соответствующих лигандов на антигенпрезентирующих клетках [7-10]. Существует несколько механизмов костимуляции. Наиболее изученный костимулирующий сигнал обеспечивается взаимодействием молекулы CD28 Т лимфоцитов и CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Активированные Т лимфоциты экспрессируют цитотокси-ческий Т лимфоцит ассоциированный антиген 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4; CTLA4). CTLA4 с более высокой авидностью связывается с CD80/CD86 и является эндогенным ингибитором костимуляции Т лимфоцитов [11]. Важно отметить, что в молекуле абатацепта модифицированный Fc фрагмент очень слабо связывается с CD64 и не связывается с CD16 и CD32, что препятствует развитию антителозависимой и компле-ментзависимой клеточной цитотоксичности, приводящей к цитолизу [12]. Как и нативный CTLA4, абатацепт связывается с CD80/CD86 с более высокой авидностью, чем CD28, и блокирует активацию Т лимфоцитов [13]. За счет угнетения активации и пролиферации T лимфоцитов абатацепт уменьшает секрецию провоспалительных цитоки-нов и аутоантител, не разрушая при этом T лимфоциты и другие лейкоциты.

Эффективность и безопасность абатацепта для лечения ювенильного идиопатического артрита, не ассоциированного с увеитом, была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании, в которое было включено 190 детей в возрасте от 6 до 17 лет с различными формами ЮИА (олигоартрит, полиартрит РФ- и РФ+, системный вариант без системных проявлений) [14, 15]. Наличие увеита являлось критерием исключения пациентов из исследования. Абатацепт вводился внутривенно из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 1000 мг, в течение 30 мин по схеме: 0-2-4 нед и далее каждые

4 нед. Первую фазу исследования завершили 170 (90%) из 190 пациентов. К окончанию открытой фазы исследования (через 4 мес) 30% улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR Pedi 30) было зарегистрировано у 123 (65%) пациентов, 50% улучшение (ACR Pedi 50) — у 95 (50%), 70% улучшение (ACR Pedi 70) — у 54 (28%), 90% улучшение (ACR Pedi 90) — у 24 (13%) детей [14]. В двойную слепую плацебоконтролируемую фазу из 190 пациентов было включено 122 ребенка, у которых было зарегистровано 30% улучшение по ACR Pedi; из них 60 получали абатацепт и 62 — плацебо. Целью второй фазы являлось сравнение времени развития обострений у больных, лечив-

шихся абатацепом и плацебо. Через 6 мес наблюдения доля детей с обострением, получавших абатацепт, была достоверно меньше, чем доля детей в группе плацебо (20 и 53%, соответственно, в конце двойного слепого периода) [14]. Показатели активности болезни несколько снизились или были стабильными в основной группе и ухудшились у пациентов, получавших плацебо. Через 6 мес терапии 30% улучшение по ACR Pedi 30 было зарегистрировано у 82% детей, лечившихся абатацеп-том, в сравнении с 69%, получавших плацебо. Согласно критериям ACR Pedi, 50, 70 и 90% улучшение было зарегистрировано у 77, 53 и 40% детей, получавших абатацепт. В группе детей, получавших плацебо, отмечалось снижение уровня ответа в сравнении с аналогичным показателем на момент включения в двойную слепую фазу исследования [14]. В результате исследования была показана хорошая переносимость абатацепта. Частота развития нежелательных явлений в группе плацебо и абатацепта была одинаковой — у 55 и 62% пациентов, соответственно. Постинфузионные реакции наблюдались у 4% больных в период открытой фазы и у 3% больных в группах абатацепта и плацебо в двойном слепом периоде. Результаты данного исследования доказывают, что абатацепт является эффективным и хорошо переносимым биологическим препаратом, позволяющим добиться успеха даже после предшествующей неэффективности или непереносимости традиционных иммунодепрессантов и антагонистов ФНО а.

В доступной литературе опубликованы немногочисленные клинические наблюдения применения абатацепта у детей с ювенильным идиопатическим артритом, ассоциированным с увеитом.

Первый опыт применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита описан S. Angeles-Han с соавт. в 2008 г. у пациентки с псориатическим артритом и увеитом, дебютировавшими в возрасте 5 лет [16]. В связи с активностью увеита на протяжении 11 лет болезни девочка получала системные и топические глюкокор-тикоиды, иммунодепрессанты в различных комбинациях (метотрексат, циклоспорин, микофенолата мофетил, циклофосфамид, сульфасалазин), биологические агенты (инфликсимаб, даклизумаб, этанерцепт, ритуксимаб). Однако, несмотря на проводимую терапию, контролировать активность суставного синдрома и воспалительных изменений сосудистого тракта глаза не удавалось. В возрасте 16 лет пациентке был назначен абатацепт в дозе 500 мг по схеме 0-2-4 нед и далее каждые 4 нед. На фоне терапии удалось добиться ремиссии увеита, снизить дозу преднизолона до 5 мг/сут, циклоспорина — до 2,5 мг/кг массы тела в сут, отменить сульфасалазин и нестероидные противовоспалительные средства. В течение 18 мес терапии абатацептом у девочки не было зарегистрировано признаков обострения артрита и новых осложнений увеита, улучшилась острота зрения.

F. Zulian с соавт. представили данные открытого проспективного исследования эффективности и безопасности абатацепта у 7 пациентов с тяжелым ревматоидным увеитом [17]. У всех детей отмечался двусторонний хронический передний увеит, рефрактерный к классическим иммунодепрессантам и блокаторам ФНО а. Диагноз увеита установлен согласно стандартам рабочей группы по номенклатуре увеитов (Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group criteria). Обострение увеита устанавливалось при повышении на 2 уровня числа клеток в передней камере глаза, а улучшение — при снижении на 2 уровня или исчезновении клеток в передней камере глаза. Согласно данному стандарту, проводилась

также оценка остроты зрения и таких осложнений увеита, как катаракта, отек диска зрительного нерва. Осмотр офтальмологом проводился ежедневно или ежемесячно в зависимости от тяжести течения увеита. Оценка активности суставного синдрома проводилась 1 раз в 3 мес. Критериями включения в данное исследование являлись неадекватный ответ на стандартную терапию иммунодепрессантами (метотрексатом, лефлуномидом, микофенолата мофетилом или циклоспорином), неэффективность антиФНО терапии, а также прогрессирование осложнений увеита. Пациенты, включенные в исследование, получали противоревматические препараты в стандартных дозах в течение нескольких месяцев: метотрексат — 10-20 мг/м2 поверхности тела (максимально 25 мг/м2 поверхности тела); циклоспорин — 2-5 мг/кг массы тела в сут (максимально 200 мг/сут); микофенолата мофетил — 0,5-1 г/м2 поверхности тела в сут (максимально 2 г/сут), лефлуномид — 100 мг в течение 3 дней, а затем 20 мг ежедневно; этанерцепт — 0,4 мг/кг массы тела дважды в нед (максимально 50 мг/нед); инфликсимаб — 3-5 мг/кг массы тела каждые 4-6 нед (максимально 350 мг на введение); ада-лимумаб — 20-40 мг/м2 поверхности тела каждые 2 нед (максимально 40 мг на введение). После 4 нед периода вымывания пациентам был назначен абатацепт в дозе 10 мг/кг массы тела (максимально 750 мг на введение) внутривенно в течение 30 мин по схеме 0-2-4 нед и далее ежемесячно. В сочетании с абатацептом пациенты получали метотрексат по 10 мг/м2 поверхности тела и низкую дозу глюкокортикоидов для перорального приема (максимально 0,2 мг/кг массы тела в сут). Частоту обострений увеита оценивали ретроспективно в течение 6 мес до терапии абатацептом и проспективно — в течение полугода на фоне лечения препаратом.

В исследование были включены 6 девочек и 1 мальчик с олигоартикулярным вариантом ювенильного идиопа-тического артрита. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. Возраст дебюта увеита варьировал от 3 до 14 лет (среднее значение — 6,1 лет), средняя продолжительность течения увеита на момент назначения абатацепта составила 11,6 лет (от 3 до 17 лет). У всех пациентов исходно имелись сочетанные проявления увеита: кератопатия (5), задние синехии (4), катаракта (5), задняя отслойка сетчатки (1), кистовидный макулярный отек (3).

У 5 пациентов (1, 3, 5, 6 и 7) хронический увеит был рефрактерным к терапии инфликсимабом и адалимумабом. У одного пациента (2-й) инфликсимаб был отменен в связи с развитием тяжелой трансфузионной реакции, а ада-лимумаб оказался неэффективным, у другого (4-й) — инфликсимаб был отменен в связи развитием неврита зрительного нерва.

Пациенты получали абатацепт в течение 7-11 мес (в среднем 9,2 мес). Одному пациенту препарат был отменен через

3 мес от начала терапии в связи с появлением кожной аллергической реакции, грибковым поражением слизистых оболочек и обострением артрита. У других пациентов во время исследования не зарегистрировано ни инфузион-ных реакций, ни других нежелательных явлений.

У всех пациентов был отмечен положительный ответ на терапию абатацептом: у 3 из них зарегистрировано снижение активности увеита уже через 2 нед от начала лечения, у 3 — через 4 нед, у 1 — через 6 мес. Частота обострений увеита уменьшилась в среднем с 3,7 (от 3 до 5) до 0,7 (от 0 до 2) случаев в течение 6 мес терапии абатацептом. За время наблюдения только у трех пациентов было зарегистрировано нетяжелое обострение увеита,

которое не потребовало повышения дозы глюкокорти-коидов для перорального приема. Важно отметить, что двум из 4 пациентов, получавших глюкокортикоиды, удалось их полностью отменить, а двум другим — наполовину снизить суточную дозу.

Перед назначением абатацепта у всех пациентов перси-стировал активный артрит. На фоне терапии абатацептом у 6 детей (кроме пациента 2) было зарегистрировано уменьшение активности суставного синдрома, которое развивалось более медленно, чем уменьшение активности увеита. У 5 пациентов на фоне лечения зарегистрирована ремиссия суставного синдрома.

N. Кепашау с соавт. опубликовали опыт применения абатацепта у двух больных с ревматоидным увеитом [18]. Первая пациентка наблюдалась в клинике с возраста

5 лет, когда впервые был диагностирован олигоартрит, ассоциированный с увеитом. В дебюте болезни девочка получала глюкокортикоиды внутрисуставно, нестероидные противовоспалительные средства, преднизолон перорально в дозе от 0,5 до 1 мг/кг массы тела в сут. Однако, несмотря на проводимую терапию, суставной синдром прогрессировал; девочке был назначен метотрексат в дозе 15 мг/м2 поверхности тела подкожно, затем этанерцепт в дозе 0,4 мг/кг массы тела дважды в нед. Данная терапия не контролировала активность переднего увеита; острота зрения у пациентки катастрофически снижалась, в связи с чем этанерцепт был отменен и назначен инфликсимаб в дозе 3 мг/кг массы тела на введение. Но в связи с отсутствием положительного эффекта инфликсимаб был заменен на адалиму-маб в дозе 40 мг на введение с частотой 1 раз в нед. Комбинированная терапия метотрексатом и адалимумабом не купировала активность увеита и артрита; девочка продолжала получать глюкокортикоиды внутрисуставно, внутривенно и ретробульбарно. Вследствие развития катаракты пациентке было проведено оперативное вмешательство — экстракция катаракты левого глаза. На момент назначения абатацепта пациентке было 17 лет. При проведении обследования у нее выявлялись свежие преципитаты на роговице; активность передней камеры глаз соответствовала 3+ степени, число клеток 1+, помутнение стекловидного тела 3+. Адалимумаб был отменен, назначен абатацепт в дозе 500 мг внутривенно по схеме 0-2-4 нед, а затем ежемесячно. Активность увеита купировалась после 4 инфузий препарата. В течение последующих 12 мес терапии абатацептом у пациентки сохранялась ремиссия увеита, однако суставной синдром рецидивировал.

У второй пациентки артрит и увеит дебютировали в возрасте 8 лет. По поводу увеита девочке назначались топические стероиды, метотрексат (в дозе 15 мг/м2 поверхности тела в нед) в комбинации с циклоспорином (в дозе

4 мг/кг массы тела в сут), затем микофенолата мофетил (в дозе 600 мг/м2 поврехности тела дважды в день) и преднизолон (в дозе 5 мг/сут). Эффекта от указанной терапии не отмечалось: у девочки развились задние синехии, катаркта, по поводу чего было проведено оперативное лечение. В связи с высокой активностью увеита девочке была назначена терапия адалимумабом в дозе 25 мг на введение еженедельно в сочетании с преднизо-лоном в дозе 5 мг/сут, топическими глюкокортикоидами и внутривенным введением метилпреднизолона в дозе

1 г каждые 2 нед, а также ретробульбарным введением триамцинолона. Но несмотря на агрессивную терапию, увеит рецидивировал, поэтому было принято решение о назначении пациентке абатацепта в дозе 500 мг на введение по схеме 0-2-4 нед и далее ежемесячно.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5

Таблица. Демографическая и клиническая характеристика больных [17]

Признак Пациенты

1 2 3 4 5 6 7

Пол женский мужской женский женский женский женский женский

Возраст дебюта ЮИА, годы, мес 2,0 8,3 2,6 4,8 2,6 1,5 15

Возраст дебюта увеита, годы 6 14 3 5 3 4 8

Длительность увеита, годы 17 7 14 3 15 12 13

Осложнения увеита Лентовидная дистрофия роговицы, синехии, катаракта Лентовидная дистрофия роговицы, синехии, катаракта Синехии, катаракта, помутнение стекловидного тела Лентовидная дистрофия роговицы, помутнение стекловидного тела, макулярный отек сетчатки Помутнение стекловидного тела, макулярный отек сетчатки Лентовидная дистрофия роговицы, синехии, катаракта Лентовидная дистрофия роговицы, макулярный отек сетчатки

Предшествующая иммуносупрессивная терапия ГК, МТХ ГК, МТХ ГК, МТХ ГК, МТХ, Циклоспорин, ММФ ГК, МТХ, Циклоспорин ГК, МТХ, Циклоспорин, ММФ ГК, МТХ, Циклоспорин, ЛЕФ, ММФ

Предшествующая биологическая терапия, длительность, мес ИНФ 34 АДА 25 ИНФ 30 АДА 12 ЭТАН 63 ИНФ 4 АДА 12 ЭТАН 6 ИНФ 9 ИНФ 30 АДА 5 ИНФ 37 АДА 5 ЭТАН 3 ИНФ 26 АДА 5

Причина отмены Неэффективность Инфузионная реакция (ИНФ) Неэффективность (АДА) Неэффективность Увеит (ЭТАН) Неврит зрительного нерва (ИНФ) Неэффективность Неэффективность Неэффективность

Продолжительность терапии абатацептом, мес 9 3 7 10 8 10 11

Нежелательные явления Нет Микоз слизистых, кожная аллергическая реакция, обострение артрита нет нет нет нет нет

Обострения увеита до — после терапии абатацепта 3 — 0 4 — 1 4 — 0 3 — 1 4 — 0 5 — 2 3 — 0

Среднее число клеток в передней камере до — после терапии абатацептом 2,6+ — 1,5+ 2,6+ — 2+ 2+ — 0,5+ 1,6+ — 0+ 4+ — 1,6+ 2,6+ — 1,3+ 2+ — 1+

Острота зрения до — после терапии абатацептом 0D 0,63 — 1 0S 0,5 — 0,63 0D 0,63 — 0,32 0S 0,63 — 0,8 0D 0,4 — 0,2 0S 0,63 — 0,8 00 0,1 — 0,2 ОБ 0,2 — 0,1 0D 0,05 — 0,1 0S свет — свет 0D 0,32 — 0,4 0S 0,6 — 0,4 0D свет — свет 0S 0,8 — 1

Доза ГК до — после терапии абатацептом, мг/сут сл 1 о О t LO CN 0 — 0 25 — 12,5 0 — 0 0 — 0 25 — 12,5

Примечание. ГК — глюкокортикоиды; МТХ — метотрексат; ММФ — микофенолата мофетил; ЛЕФ — лефлуномид; ИНФ — инфликсимаб; АДА — адалимумаб; ЭТАН — этанерцепт; 00 — правый глаз; ОБ — левый глаз; свет — восприятие света.

ОРЕНСИЯ-

время новых возможностей терапии РА и ЮИА

Адрес: ООО «Бристол-Майерс Сквибб»

*^Оренсия

(абатацепт) Откройте новые возможности

105064, Россия, г. Москва, ул. Земляной Вал, д. 9 Телефон: +7 (495) 755-92-67

Обзор литературы

Уже через 2 мес терапии было зарегистрировано снижение активности увеита, повышение остроты зрения. Через 9 мес купировались признаки артрита и завершено внутрисуставное введение глюкокортикоидов.

М. Е!Иа1 с соавт. представили успешный опыт применения абатацепта у двух девочек с ревматоидным увеитом [19]. У одной пациентки болезнь дебютировала в возрасте

3 лет. Девочка получала топические глюкокортикоиды, этанерцепт в дозе 12,5 мг/нед, но в связи с рецидиви-рованием увеита последний был отменен и назначен адалимумаб, который впоследствии тоже был отменен в связи с неэффективностью. Пациентке был назначен абатацепт в дозе 10 мг/кг массы по стандартной схеме. Перед началом терапии у девочки отмечались линейная дистрофия роговицы, снижение остроты зрения и задние синехии. После первой инфузии абатацепта купировались боль и синовит, и повторных обострений увеита не зарегистрировано. Через 16 мес терапии сохранялась ремиссия суставного синдрома и увеита, удалось отменить топические глюкокортикоиды. Девочка продолжает лечение абатацептом каждые 7 нед.

У второй пациентки ювенильный идиопатический артрит, ассоциированный с увеитом, также дебютировал в возрасте 3 лет. Она также получала глюкокортикоиды в каплях и системно, метотрексат по 12 мг/нед, затем азатиоприн, этанерцепт в дозе 12,5 мг/нед с последующим переключением на адалимумаб в дозе 15 мг каждые

2 нед. В связи с неэффективностью проводимой терапии была начато лечение абатацептом в дозе 10 мг/кг массы

тела по стандартной схеме. После 5-й инфузии препарата у девочки купировались проявления суставного синдрома и увеита, улучшилась острота зрения. На протяжении последующих 10 мес лечения обострений не зарегистрировано. У двух девочек не отмечалось инфузионных реакций и нежелательных явлений.

Таким образом, анализ международного опыта применения абатацепта свидетельствует о том, что препарат является высокоэффективным и хорошо переносимым биологическим агентом, позволяет добиться успеха даже после предшествующей неэффективности или непереносимости традиционных иммунодепрессантов и антагонистов ФНО а.

Абатацепт блокирует костимуляцию Т лимфоцитов. Эффективность блокады костимуляции Т лимфоцитов в терапии тяжелого аутоиммунного переднего увеита доказана в экспериментальных моделях [20, 21]. Хотя роль периферических и внутриглазных Т лимфоцитов в развитии увеита не доказана [22, 23], описанные клинические случаи демонстрируют возможность терапии абатацептом хронического переднего увеита, рефрактерного к стандартной терапии иммунодепрессантами и блокаторами ФНО а.

В то же время, хотя представленные результаты свидетельствуют о перспективности применения абатацепта для лечения рефрактерного увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, необходимо продолжить исследование эффективности и переносимости препарата при длительном применении.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Saurenmann R. K., Levin A. V., Feldman B. M. et al. Prevalence, risk factors, and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis: a longterm followup study // Arthritis. Rheum. — 2007; 56: 647-657.

2. Heiligenhaus A., Mingels A., Heinz C., Ganser G. Methotrexate for uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: value and requirement for additional anti-inflammatory medication // Eur. J. Ophthalmol. — 2007; 17: 743-748.

3. Tappeiner C., Roesel M., Heinz C. et al. Limited value of cyclosporine a for the treatment of patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis // Eye. — 2009; 23: 1192-1198.

4. Doycheva D., Deuter C., Stuebiger N. et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of uveitis in children // Br. J. Ophthalmol. — 2007; 91: 180-184.

5. Sharma S. M., Ramanan A. V., Riley P., Dick A. D. Use of infliximab in juvenile onset rheumatological disease-associated refractory uveitis: efficacy in joint and ocular disease [letter] // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66: 840-841.

6. Biester S., Deuter C., Michels H. et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood // Br. J. Ophthalmol. — 2007; 91: 319-324.

7. Pettit A. R., Thomas R. Dendritic cells: the driving force behind autoimmunity in rheumatoid arthritis // Immunol. Cell. Biol. — 1999; 7: 420-427.

8. Bretscher P A. A two-step, two-signal model for the primary activation of precursor helper T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999; 96: 85-90.

9. Choy E. H., Panayi G. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2001; 344: 907-916.

10. Yamada A., Salama A. D., Sayegh M. H. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002; 13: 559-575.

11. Chambers C. A., Allison J. P. CTLA-4 — the costimulatory molecule that doesn't: regulation of T-cell responses by inhibition // Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. — 1999; 64: 303-312.

12. Davies P., Zhou L., Abraham R. Abatacept binds to the Fc receptor CD64 but does not mediate complement-dependent cytotoxicity or antibody-dependent cellular cytotoxicity // J. Rheumatol. — 2007; 34: 280-289.

13. Linsley P. S., Brady W., Urnes M. et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7 // J. Exp. Med. — 1991; 174 (3): 561-569.

14. Ruperto N., Lovell D. J., Quartier P. et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, doubleblind, placebo-controlled withdrawal trial // Lancet. — 2008; 372 (9636): 383-391.

15. Алексеева Е. И., Денисова R В., Валиева С. И. Абатацепт — новые возможности терапии ювенильного идиопатическо-го артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2009; 8 (4): 84-89.

16. Angeles-Han S., Flynn T., Lehman T. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis — a case report // J. Rheumatol. — 2008; 35 (9): 1897-1898.

17. Zulian F., Balzarin M., Falcini F. Abatacept for Severe anti-tumor necrosis factor a refractory juvenile idiopathic arthritis — related uveitis // Arthritis. Care. Research. — 2010; 62 (6): 821-825.

18. Kenawy N., Cleary G., Mewar D. Abatacept: a potential therapy in refractory cases of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2011; 249 (2): 297-300.

19. Elhai M., Deslandre C. J., Kahan A. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: two new cases // Arthritis. Care. Res. (Hoboken). — 2011; 63 (2): 307-308.

20. Silver P. B., Hathcock K. S., Chan C. C. et al. Blockade of costimulation through B7/CD28 inhibits experimental autoimmune uveoretinitis, but does not induce long-term tolerance // J. Immunol. — 2000; 165: 5041-5047.

21. Shao H., Woon M. D., Nakamura S. et al. Requirement of B7-mediated costimulation in the induction of experimental autoimmune anterior uveitis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001; 42: 2016-2021.

22. Deschenes J., Char D. H., Kaleta S. Activated T lymphocytes in uveitis // Br. J. Ophthalmol. — 1988; 72: 83-87.

23. Wang X. C., Norose K., Yano A. et al. Two-color flow cytometric analysis of activated T lymphocytes in aqueous humor of patients with endogenous vs. exogenous uveitis // Curr. Eye. Res. — 1995; 14: 425-433.