Оценка частоты встречаемости отдельных немоторных симптомов при болезни Паркинсона

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИД

Оценка частоты встречаемости отдельных немоторных симптомов при болезни Паркинсона

Аленикова О.А., Лихачев С.А.

Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь

Alenicova O.A., Likhachev S.A.

Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

Evaluation of the frequency of occurrence of certain non-motor symptoms in Parkinson's disease

Резюме. Болезнь Паркинсона представлена широким спектром немоторных расстройств, оказывающих влияние на течение заболевания. Наиболее простыми и удобными в применении методами оценки немоторных симптомов являются различные вопросники и шкалы, которые позволяют привлечь внимание специалистов к проблеме и направить диагностику в нужное русло. Распространенность таких немоторных симптомов болезни Паркинсона, как запор, ортостатическая гипотензия, урологические нарушения, гипергидроз, инсомния и гиперсомния напрямую зависит от тяжести заболевания. Частота встречаемости других нарушений больше зависела от ведущего двигательного дефицита. Так, дисфагия, характер и степень выраженности нарушения мочеиспускания (шкала IPSS) и парасомнические расстройства чаще наблюдались у пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания и значительно реже у пациентов с преобладанием дрожательного гиперкинеза. Полученные результаты могут свидетельствовать о вариабельности локализации и выраженности специфических морфологических изменений, определяющих фенотип заболевания. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, вегетативные нарушения, расстройства сна.

Медицинские новости. — 2015. — №10. — С. 52—55. Summary. Parkinson's disease is represented by a wide range of non-motor disorders that affect the course of the disease. The most simple and easy to implement methods to estimate non-motor symptoms are various questionnaires and scales that allow experts to attract the attention to the problem and to direct diagnosis in the light direction. It was found that the prevalence of non-motor symptoms of Parkinson's disease as constipation, orthostatic hypotension, urinary disorders, hyperhidrosis, insomnia and hypersomnia depends on the severity of the disease. Frequency of occurrence other disorders more dependent on leading motor defect. So dysphagia, urination disorders (scale IPSS) and parasomnic disorders were more common in patients wtth akinetic-rigid form of the disease and significantly less in patients with tremor hyperkinesis. The obtained results may indicate the variability of the localization and expression of specific morphological changes that determine the phenotype of the disease. Keywords: Parkinson's disease, autonomic disorders, sleep disorders.

Meditsinskie novosti. - 2015. - N10. - P. 52-55.

Относительно новым разделом паркинсологии является изучение немоторных расстройств, оказывающих влияние на течение болезни. Немоторные симптомы (НС) представлены на всех стадиях болезни Паркинсона (БП) и в большинстве случаев усиливаются по мере прогрессирования болезни параллельно двигательным расстройствам. В начале заболевания они, как правило, носят второстепенный характер, но на поздних стадиях БП начинают оказывать влияние на качество жизни пациента в большей степени, становясь в определенные моменты инвалидизирующими, и вызывают непреодолимые трудности для самих пациентов и для ухаживающих за ними.

Проблема плохой диагностики НС, с одной стороны, заключается в том, что большинство пациентов не говорят своему лечащему врачу-неврологу о таких проблемах, как боль, сексуальная дисфункция и урологические нарушения, недержание кала, нарушение сна, парасомнии, не зная об их связи с БП [2, 6, 7] и обращаясь к урологам, терапевтам и прочим «узким» специалистам. С другой стороны, врачи

не уделяют этим симптомам должного внимания при выяснении жалоб и сборе анамнеза, несмотря на то, что НС БП могут значительно ограничивать нормальную жизнедеятельность, являясь источником стресса и нарушения адаптации пациента.

Большинство НС БП можно разделить на следующие основные категории: сенсорные, психические и поведенческие, вегетативные нарушения и расстройства сна. Это указывает на мультисистемную природу заболевания, в развитии которого участвует целый ряд нейромедиаторных систем [11]. Кроме того, патологический процесс при БП может локализоваться и экстрацеребрально. Установлено, что в основе развития большинства НС БП лежит появление телец Леви во многих органах и тканях либо одновременно с поражением нигростриарных нейронов, либо даже предваряя его [5].

Расстройства функции ЖКТ. Дисфункцию ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) при БП связывают с нарушениями со стороны автономной нервной системы. Описаны невропатологические изменения у пациентов с БП во всех отделах нервной системы, ответственных за функциониро-

вание ЖКТ. Тельца Леви широко распространены в Аэрбаховом и Мейснеровом сплетении в гастроинтестинальном тракте. Ранее была обнаружена форма дисфагии, обусловленная тельцами Леви [10]. Также было выявлено уменьшение количества нейронов в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва у пациентов с признаками недостаточности вегетативной нервной системы. Подобные изменения находили и в интермедиолатеральной колонке спинного мозга и симпатических ганглиях [14, 15]. Однако дисфункция ЖКТ может также быть связана с дегенерацией периферических дофаминергических нейронов.

К основным расстройствам функции ЖКТ относят сиалорею, дисфагию, анорексию, нарушение эвакуационной функции желудка, тошноту, рвоту, ано-ректальную дисфункцию. Повышенное слюноотделение у пациентов с БП на ранних стадиях болезни беспокоит лишь по ночам, но по мере прогрессирования заболевания возникает и в дневное время. Скопление слюны в ротовой полости с последующим слюнотечением может быть следствием уменьшения частоты

глотательных движений; слюна обильно выделяется в то время, когда рот открыт.

Глотание - сложный моторный каскад, состоящий из оральной, лингвальной, фарингеальной и эзофагеальной фаз. Доказано, что при прогрессировании БП увеличивается риск аспирации. Однако в большинстве случаев удушье и кашель отсутствуют. Отсутствие респираторных симптомов у пациентов свидетельствует о том, что при БП дисфагия в большинстве случаев не достигает тяжелой степени, поэтому часто не принимается во внимание. Тем не менее у пациентов с БП нередко наблюдается типичное положение головы и шеи во время приема пищи в виде антерофлексии, которая является компенсаторной реакцией для лучшего прохождения пищи и предотвращения попадания пищи в трахею.

Задержка твердой пищи в желудке. По данным ряда исследований, у большинства пациентов с БП отмечается задержка твердой пищи в желудке. Считается, что нарушение моторики не только способствует развитию гастроинтестинальных симптомов, таких как чувство быстрого насыщения, вздутие живота, тошнота и рвота, но и ухудшает ответ на антипаркин-соническую терапию. С другой стороны, тошнота и рвота традиционно рассматриваются как осложнение, обусловленное приемом дофаминергических препаратов. Механизм возникновения нарушения эвакуационной функции кишечника носит мультифакториальный характер, включая как снижение сократительной способности толстой кишки, так и аноректальную дисфункцию. Запоры - одно из наиболее частых проявлений вегетативной дисфункции. Хотя считается, что уменьшение частоты опорожнения кишечника коррелирует со степенью прогрессирования болезни. В кишечнике у больных с БП уменьшается количество дофаминерги-ческих нейронов [14, 15]. Несмотря на это, реакция на дофаминергическую терапию, как правило, отсутствует, что говорит о недофаминергических механизмах запоров. Вторая причина запоров у пациентов с БП - аноректальная дисфункция вследствие нарушения функции наружного анального сфинктера, недостаточной его релаксации во время акта дефекации и задержки эвакуации. Одной из причин аноректальной дисфункции может быть вторичная мышечная дистония как проявление лекарственной дискинезии.

Расстройство мочеиспускания -также распространенный НС, в значительной мере отягощающий течение БП. Урологическая дисфункция может

возникать в результате нарушений ин-фравезикулярных механизмов, а также вследствие сфинктеральной брадики-незии. Все урологические нарушения условно разделяют на ирритативные и обструктивные. К симптомам раздражения (ирритации) мочевого пузыря относятся учащенное мочеиспускание, ургентное мочеиспускание в сочетании с ургентным недержанием мочи или без него. Симптомы ирритации связаны с растормаживанием детрузора, который начинает сокращаться до полного наполнения мочевого пузыря. У некоторых пациентов возникает детрузорносфин-ктерная диссинергия - детрузор и наружный сфинктер сокращаются одновременно. К обструктивным симптомам относятся прерывистое мочеиспускание, ослабление струи мочи, ощущение неполного опорожнении мочевого пузыря, использование экстравезикальных сил при мочеиспускании [1, 17].

Кардиоваскулярные расстройства -одно из частых проявлений вегетативной недостаточности при БП. Присутствуют все признаки симптоматической де-нервации сердца, наблюдаемые при специальных исследованиях, однако клинически они выглядят главным образом как ортостатическая гипотензия. Спектр субъективных ощущений больного широк: от эпизодического головокружения и дурноты до обмороков и падений. Принято делить подобные расстройства на симптомные (в основном обмороки и падения) - когда тест на ортостатическую гипотензию часто бывает позитивным, и асимптомные - когда тест еще негативен, но жалобы носят не вполне определенный характер (как правило, отличаются эпизодичностью, пароксизмальностью и привязанностью к ортостатическим обстоятельствам) [3, 7, 8].

Расстройства потоотделения. Часто при БП наблюдается усиление или недостаточность потоотделения. Хотя гипергидроз приносит больше беспокойства, он не вызывает опасений, в отличие от гипогидроза, несущего потенциальную опасность чрезмерного повышения температуры тела. Гипер- и гипогидроз могут сочетаться у одного пациента, они лежат в основе расстройства терморегуляции. Эти нарушения - результат неадекватной стимуляции гипоталамических дофаминовых рецепторов. Считается, что на ранних стадиях заболевания терморегуляторная дисфункция больше связана с надсегмен-тарными и преганглионарными вегетативными нарушениями. С прогрессированием БП у пациентов чаще наблюдается постган-

глионарная симпатическая дисфункция. Нередко терморегуляторные нарушения при БП могут манифестировать как ин-толерантность к жаре и холоду, сопровождаясь пароксизмальным гипергидрозом головы и шеи. Гипогидроз характерен для нижних конечностей. Гипергидроз имеет тенденцию к локализации в верхней половине туловища, шее, лице и может рассматриваться как компенсаторная реакция на нарушенное потоотделение в других участках тела [16].

Нарушения сна. Практически у всех больных с БП, начиная с самых ранних стадий заболевания, наблюдаются нарушения сна. Их патогенез сложен, как и клиническая структура. Важную роль играет дегенерация структур ствола мозга, регулирующих сон, и нарушения таламо-кортикальных проекций. Нарушения сна представлены инсомнией, парасомнией, гиперсомнией. Наиболее распространена при БП инсомния. Пациенты предъявляют жалобы на затрудненное засыпание, раннее пробуждение, прерывистый сон с частыми ночными пробуждениями. Кроме изменения нормальной физиологии ночного сна, на его качественные и количественные характеристики большое влияние оказывают моторные и немоторные симптомы БП. Инсомнию значительно усугубляют такие факторы, как затрудненные движения, в том числе повороты в постели вследствие брадикинезии, тремор, синдром беспокойных ног акатизия, ночные крампи, никтурия, апноэ во сне, беспокойство, депрессия, галлюциноз. Помимо привычных расстройств при засыпании и пробуждений во сне, существует целый комплекс нарушений, квалифицируемых как расстройства поведения во сне, привязанные к фазе сна с быстрыми движениями глаз - REM-фазе. Эти симптомы представлены парасом-ниями, вызванными потерей нормальной мышечной атонии во время REM-фазы сна, что приводит к физическим переживаниям больными собственных сновидений, часто очень живых и неприятных. Двигательные нарушения представлены вокализацией, вскрикиваниями и бормотанием во сне, сноговорением, ночными галлюцинациями, паническими атаками, судорожными подергиваниями конечностей и туловища, беспокойством, вплоть до внезапного падения с кровати, компульсивными неосознанными стремлениями и т. д. В конце концов сон становится неполноценным, утром пациенты отмечают общую неудовлетворенность качеством сна. Необычная дневная сонливость и внезапная дремота характерны для пациентов с БП. Такие расстройства также могут возникать как

последствия нарушенного ночного сна или быть следствием терапии, при которой использовались прямые агонисты дофаминовых рецепторов [4, 13].

Наиболее простым и удобным в применении методом оценки НС является использование различных вопросников и шкал, которые позволяют привлечь внимание специалистов к проблеме и направить диагностику в нужное русло с последующим назначением адекватной терапии.

Цель исследования - оценка частоты встречаемости отдельных немоторных симптомов при болезни Паркинсона, связанных с вегетативной дисфункцией и расстройствами сна, в зависимости от тяжести и клинической формы заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 150 пациентов с БП в возрасте от 32 до 70 лет. В соответствии с тяжестью заболевания обследуемые были разделены на две группы. Группа 1: 70 пациентов с 1-2,5 стадиями БП, средний возраст 57,3±5,47 года. Группа 2: 80 пациентов с 3,0 и выше стадиями БП, средний возраст 60±5,9 года. Кроме того, дополнительно пациенты были поделены на три подгруппы в зависимости от формы БП с учетом ведущего двигательного дефекта: акинетико-ригидная, дрожательно-ригидная, ригидно-дрожательная.

Немоторные симптомы при БП выявляли с использованием специального вопросника (TA. Zesiewicz, R.A. Hauser; 2003), шкалы оценки характера и степени выраженности нарушения мочеиспускания (IPSS -International Prostate Symptom Score), шкалы нарушений сна при болезни Паркинсона, шкалы дневной сонливости Epworth.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования установлено, что слюнотечение разной интенсивности и продолжительности беспокоило 50% опрошенных. В группе 1 слюнотечение отмечалось у 25 (35,7%) пациентов, в группе 2 - у 47 (58,7%) (х2 = 7,94; p = 0,048).

Наиболее часто сиалорея выявлялась при дрожательно-ригидной форме БП -22 чел. (55%). При акинетико-ригидной и ригидно-дрожательной формах заболевания слюнотечение наблюдалось соответственно у 22 (45,8%) и 25 (40,3%) пациентов. Активный расспрос о наличии проблем с глотанием выявил нарушения только у 36 (24%) пациентов, причем в группе 1 дисфагия отмечалась у 12 чел. (17,1%), в группе 2 - у 25 (31,2%) опрошенных (х2 = 4). При акинетико-ригидной форме БП дисфагия обнаруживалась наиболее часто - 33,3% случаев (16 чел.), при дрожа-

тельно-ригидной форме реже всего - 7,5% (3 чел.) (х2=8,66; р = 0,0034). Достоверные различия между ригидно-дрожательной формой (в этой подгруппе дисфагия беспокоила 27,4% (17 чел.) пациентов) и двумя другими формами БП отсутствовали.

Более чем у половины пациентов (57,3% (86 чел.)) отмечались проблемы со стулом, причем с утяжелением заболевания частота их значительно возрастала. Так, в группе 1 запор выявлялся у 29 (41,4%) обследуемых, в группе 2 - у 55 (68,7%) (х2 = 11,31; р = 0,0008). Не было получено достоверных различий по частоте встречаемости этого симптома между пациентами с разными клиническими формами: при акинетико-ригидной форме БП запор наблюдался в 22 (45,8%) случаях, дрожательно-ригидной - 24 (60%); ригидно-дрожательной - в 34 (54,8%) случаях.

Для оценки характера и степени выраженности нарушений мочеиспускания использовалась шкала IPSS, включающая семь вопросов: три относятся к симптомам ирритации и свидетельствуют о гиперактивности детрузора, четыре вопроса посвящены обструктивным симптомам. Нами анализировался суммарный балл по шкале IPSS. В вопроснике «Немоторные симптомы при болезни Паркинсона» оценивалась частота положительных и отрицательных ответов в пунктах «Желание немедленно помочиться, что заставляет спешить в туалет» и «Регулярное просыпание ночью, чтобы помочиться». В группе 1 указывали на наличие у них расстройств мочеиспускания 50 (71,4%) пациентов, в группе 2 - 77 чел. (96,2%) (х2 = 17,72; р = 0,00001). Суммарный средний балл по шкале IPSS также был достоверно выше у пациентов группы 2 (14,03±0,9) по сравнению со средним баллом в группе 1 (9,46±0,8; Р<0,05). С учетом клинической формы БП у пациентов с аки-нетико-ригидной формой средний балл по шкале IPSS был наибольшим - 15,63±1,2; у пациентов с дрожательно-ригидной формой средний балл был наименьшим -8,73±0,9. Пациенты с ригидно-дрожательной формой БП занимали промежуточное положение - 11±0,97 (Р<0,05). С утяжелением заболевания значительно возрастает количество положительных ответов в пунктах «Желание немедленно помочиться, что заставляет спешить в туалет» и «Регулярное просыпание ночью, чтобы помочиться». Так, в группе 1 положительных ответов на первый пункт было 53 (75,7%), на второй пункт - 40 (57,14%), в группе 2 - 69 (86,2%) (X2 = 2,73; р = 0,09) и 72 (90%) (х2 = 21,31; р = 0,00001) соответственно.

Ортостатическая гипотензия в виде кратковременной головной боли, голо-

вокружения или общей слабости при перемене положения тела (вставании из сидячего и/или лежачего положения) выявлена при активном расспросе у 29 (41,4%) пациентов группы 1 и у 48 (60%) пациентов группы 2 (х2 =5,15; р = 0,023).

Частота гипергидроза, одного из проявлений терморегуляторных нарушений, нарастает по мере прогрессирования заболевания. В нашем исследовании на чрезмерное потоотделение указывали 14 (17,5%) пациентов группы 1. С утяжелением БП (группа 2) гипергидроз обнаруживался уже у 40 (50%) обследованных (х2 = 14,58; р = 0,00001).

Для выявления нарушений сна мы использовали тест оценки сна, который считается положительным, если количество положительных ответов больше 2. Предлагался также тест на выявление гиперсомнии. Испытуемому задавался вопрос: «Какова вероятность того, что Вы впадете в дремоту или заснете в следующих ситуациях, в отличие от чувства обычной усталости? Это относится к Вашему обычному образу жизни?». Далее дается описание различных ситуаций из повседневной активности (всего 7 пунктов), которые нужно оценить по степени вероятности впасть в дремоту от 0 до 3 баллов. Если сумма всех баллов выше 5, то у пациента имеет место выраженная дневная сонливость. Также оцениваются положительные ответы на следующие пункты вопросника «Немоторные симптомы при болезни Паркинсона»: 1) Находите ли Вы, что сложно сохранять бодрствование во время каких-либо действий, таких как работа, прием пищи? 2) Трудно ли Вам заснуть и просыпаетесь ли Вы по ночам? 3) Бывают ли у Вас яркие, пугающие сны? 4) Вы разговариваете или двигаетесь во сне?

Тест оценки нарушений сна оказался положительным у 30 (42,85%) пациентов группы 1 и у 69 (86,2%) пациентов группы 2 (х2 = 31,33; р = 0,00001), Причем средний балл по тесту в группе 1 составил 2,3±0,08, в группе 2 - 3,14±0,09 (Р<0,05). В тесте на выявление гиперсомнии средний балл в группе 1 - 4,17±0,12, в группе 2 -5,25±0,17 (Р<0,05). При этом количество положительных ответов на вопрос о сохранении бодрствования во время каких-либо повседневных действий между двумя обследуемыми группами статистически не различалось (группа 1 - 25 (35,7%), группа 2 - 33 (41,3%) пациента). Яркие и/или пугающие сновидения испытывали одинаково часто пациенты обеих групп: группа 1 - 33 пациента (47,1 %), группа 2 -38 (47,5%). Другое парасомническое расстройство сна - сноговорение и двигательное беспокойство. Положительных

ответов по этому пункту в группе 1 было 22 (31,42%), в группе 2 - 34 (42,85%).

При акинетико-ригидной форме БП чаще всего встречались: а) яркие, пугающие сновидения - 24 (50%) и б) сногово-рение с двигательным беспокойством - 24 (50%). Реже всего рассматриваемые расстройства сна выявлялись у пациентов с дрожательно-ригидной формой БП - соответственно 13 (33,3%) и 11 (26,6%; х2 =4,61; р = 0,031). Ригидно-дрожательная форма БП занимала промежуточное положение, и вышеуказанные расстройства возникали у пациентов в 34,6% случаев по одному и второму пунктам.

Немоторные симптомы достаточно распространены среди пациентов с БП и наряду с двигательным дефектом определяют особенности клинической картины заболевания. Эти нарушения отличаются разнообразием и выраженностью проявлений. Распространенность некоторых НС БП напрямую зависит от тяжести заболевания. По результатам наших исследований, к таким расстройствам относятся запор, урологические нарушения, гипергидроз, инсомния и гиперсомния, при оценке частоты встречаемости которых были получены достоверные различия между пациентами двух групп. Справедливо предположить, что специфические церебральные и экстрацеребральные нарушения, о которых говорилось выше, с прогрессированием заболевания становятся более распространенными, этим объясняется большая выявляемость указанных НС у пациентов с выраженными стадиями БП.

Рассматриваемые нарушения нередко наблюдаются в популяции сопоставимых по возрасту лиц. Обследуемые нами группы пациентов фактически не различались по возрасту, но значительно различались по длительности заболева-

ния. Ранее проведенные контролируемые исследования показали, что такие нарушения, как бессонница, трудности при мочеиспускании и провалы в памяти, не являются специфичными для БП, но встречаются чаще и выражены сильнее [11, 12].

Более специфичными оказались сиа-лорея, повышенная дневная сонливость и другие симптомы, отличающие развитие БП от обычного старения. Распространенность других НС больше зависела от ведущего двигательного дефицита. Так, дисфагия, характер и степень выраженности нарушения мочеиспускания (шкала IPSS) и парасомнические расстройства чаще наблюдались у пациентов с аки-нетико-ригидной формой заболевания и значительно реже - у пациентов с преобладанием дрожательного гиперкинеза. Полученные результаты, вероятно, могут свидетельствовать о вариабельности степени и распространенности «паркинсони-ческих» морфологических изменений, определяющих фенотип заболевания.

В то же время некоторые из рассматриваемых НС могли существовать и до появления типичных двигательных нарушений, выступая в роли предикторов развития БП, что не противоречит литературным данным, в которых авторы рассматривают инсомнию, повышенную дневную сонливость, запоры в качестве НС премоторной фазы болезни. Существуют и другие предикторные факторы БП, такие как гипосмия, депрессия, различные болевые феномены и сенестопатии на стороне будущего двигательного дефекта, о которых в этой статье не говорилось. Сенсорные нарушения и поведенческие расстройства при БП отличаются сложностью и многогранностью, поэтому также заслуживают пристального внимания и требуют отдельного рассмотрения.

Таким образом, болезнь Паркинсона как мультисистемное заболевание включает в себя целый ряд немоторных симптомов. Своевременное распознание и их медикаментозная и немедикаментозная коррекция позволяют предупредить различные осложнения, облегчают течение болезни, что в конечном итоге приводит к улучшению качества жизни самих пациентов и облегчает уход за ними.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Немоторные проявления при болезни Паркинсона: Метод. пособие для слушателей послевуз. и доп. проф. образования / сост. З.А.Залялова, Л.А.Яковлева, Р.А.Алтунбаев, Э.И.Богданов. - Казань: КГМУ 2010. - 38 с.

2. Радюк М.А., Светозарский С.Н., Копишин-ская С.В. // Мед. альманах. - 2014. - №3 (33). -С.54-58.

3. AllcockL.M., Kenny R.A., Burn D.J. // Mov. Disord. -

2006. - Vol.21. - P.1851-1855.

4. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M. // Neurology. - 2002. - Vol.58. - P.1019-1024.

5. BraakH, Del TrediciK. // Neurology - 2008. - №70 (20). - Р.1916-1925.

6. ChaudhuriK.R., Prieto-Jurcynska C, Naidu Y. // Mov. Disord. - 2010. - Vol.25 (6). - Р.704-709

7. Gallagher D.A., Lees A.J, Schrag A. // Mov. Disord. - 2010. - Vol.25 (15). - Р.2493-2500.

8. Goldstein D.S. // Clin. Auton. Res. - 2006. - Vol.16. -P.46-54.

9. Goldstein D.S, Sharabi Y, Kaip B. // Cleveland Clin. J. Med. - 2009. - Vol.76 (2). - P.47-50.

10. Jackson M, LennoxG, Balsitis M. // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol.58 (6). - Р.756-758

11. Khoo T.K., YarnallAJ, Duncan G.W. // Neurology -2013. - Vol.80 (3). - Р.276-281.

12. Mollenhauer B, Trautmann E, Sixel-Doring F // Neurology. - 2013. - Vol.81 (14). - Р.1226-1234.

13. Ondo W.G., Dat Vong K, Khan H. // Neurology. -2001. - Vol.57. - P.1392-1396.

14. Pfeiffer R.F// Lancet Neurol. - 2003. - Vol.2. -P.107-116.

15. Spiegel J., Hellwig D, Jost W // Open Neurol. J. -

2007. - Vol.1. - P.1-41.

16. Swinn L, Schrag A, Viswanathan R. // Mov. Disord. - 2006. - Vol.8. - P.1459-1463.

17. Winge K, Fowler C.J. // Mov. Disord. - 2006. -Vol. 21. - P.737-45.