КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНАЦИЯ СОЛНЦЕЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ФОТОСТАБИЛИЗАЦИИ БУТИЛМЕТОКСИДИБЕНЗОИЛМЕТАНА (БМДБМ)
COMPOSITION AND COMBINATION OF BUTYL METHOXYBENZOYLMETHANE (BMDBM) PHOTOSTABILISERS AND SUNSCREENS

В настоящем изобретении описана комбинация солнцезащитных средств для фотостабилизации бутилметоксидибензоилметана (БМДБМ).
Защита от УФА (ультрафиолетовые лучи спектра А, 320-400 нм) должна быть достаточной для ограничения повреждений, связанных с продолжительным солнечным воздействием, которое может привести к изменениям в коже, увеличению скорости солнечной геродермии, потери эластичности кожи и т.д.
Во-первых, рассмотрим номенклатуру и аббревиатуры основных фильтров, включенных в объем настоящего изобретения:

- бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ) = авобензон = регистрационный номер CAS: 70356-09-1, указанный фильтр продается компанией DSM под торговой маркой Parsol1789,

- 2,4-бис[4-(2-этилгексилокси)-2-гидроксифенил]-6-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазин = бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазин (БЭМТ) = бемотризинол = регистрационный номер CAS: 187393-00-6, указанный фильтр продается компанией BASF под торговой маркой Tinosorb S,

- 2,2'-метилен-бис-(6-(2Н-бензотриазол-2-ил)-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол = метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенол (МББТ) = бисоктризол = регистрационный номер CAS: 103597-45-1, указанный фильтр продается компанией BASF под торговой маркой Tinosorb М.
В документе ЕР 1291010 раскрыты различные эмульсии, которые содержат один или несколько из вышеупомянутых фильтров, причем этот документ является ближайшим аналогом настоящего изобретения.
Бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ) не является стабильным к ультрафиолетовому облучению фильтром. Имеет место отщепление молекул, которые распадаются на различные химические элементы, не обладающие поглощающей способностью.
В комбинации с другими фильтрами (например, этилгексилметоксициннаматом) БМДБМ также может разлагаться, что приводит к потере его фотозащитных свойств.

Для фотостабилизации БМДБМ часто объединяют с октокриленом или даже с пара-аминобензойной кислотой (РАВА, ПАБК). Однако недостаток октокрилена заключается в том, что он представляет собой мощный аллерген, вызывающий контактную экзему у детей и перекрестную аллергию с кетопрофеном.
Предшествующий уровень техники за последнее время включает документ US 20110212040, в котором сообщается о стабилизации БМДБМ в результате прибавления синтетического или природного фитоена или фитофлуена.
Целью настоящего изобретения является предложение новой альтернативы для фотостабилизации БМДБМ при разработке фотозащитной системы в соответствии с действующими нормативными требованиями.
Настоящее изобретение описывает комбинацию, содержащую бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ), бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазин (БЭМТ) и метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенол (МББТ), отличающуюся тем, что:
- соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5 и
- указанная комбинация не содержит октокрилен.
В настоящем изобретении описана композиция, содержащая фотостабилизированную комбинацию бутилметоксидибензоилметана (БМДБМ), бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазина (БЭМТ) и метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенола (МББТ), в которой:
i. соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5 и
ii. содержание БМДБМ составляет от 1 до 5 масс. % относительно общей массы композиции,
iii. количество МББТ составляет от 3 до 7 масс. % относительно общей массы композиции,
причем указанная комбинация не содержит октокрилен, ПАБК или этилгексилметоксициннамат,
и фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент.
Согласно одному варианту воплощения настоящего изобретения соотношение масс БЭМТ/БМДБМ меньше или равно 5, предпочтительно меньше или равно 4 и еще более предпочтительно меньше или равно 3.
Предпочтительно соотношение масс БЭМТ/БМДБМ выбирают из диапазона от 1 до 5, предпочтительно от 1,5 до 5 и более предпочтительно от 1,5 до 3.
Согласно другой характеристике настоящего изобретения, содержание БЭМТ составляет от 2 до 6 масс. % относительно общей массы композиции.
В рамках настоящего изобретения соотношение масс БЭМТ/БМДБМ следует рассматривать в качестве основной характеристики. Это означает, что концентрацию различных фильтров солнечного излучения БЭМТ, БМДБМ и МББТ следует приводить к такому значению, при котором соблюдается указанная пропорция концентраций, поскольку указанное соотношение масс является первостепенным и его следует соблюдать в первую очередь.
Другой предмет настоящего изобретения относится к композиции, содержащей комбинацию БМДБМ, БЭМТ и МББТ, отличающейся тем, что:
- соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5 и
- указанная комбинация не содержит октокрилен,
- количество МББТ составляет от 3 до 7 масс. % относительно общей массы композиции,
- и содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент.
Другой предмет настоящего изобретения относится к композиции, содержащей комбинацию БМДБМ, БЭМТ и МББТ, отличающейся тем, что:
- соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5,
- указанная комбинация не содержит октокрилен, ПАБК или этилгексилметоксициннамат,
- количество МББТ составляет от 3 до 7 масс. % относительно общей массы композиции,
- и содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент.
Согласно другой характеристике настоящего изобретения, вышеуказанная композиция также содержит бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазин (БЭМТ) в количестве от 2 до 6 масс. % относительно общей массы композиции.
Согласно другой характеристике настоящего изобретения, вышеуказанная композиция также содержит бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ) в количестве от 1 до 5 масс. % относительно общей массы композиции.
Наконец, согласно другой характеристике настоящего изобретения вышеуказанная композиция также содержит еще один фильтр, предпочтительно от 1 до 10 масс. % относительно общей массы композиции.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к применению комбинации бутилметоксидибензоилметана (БМДБМ), бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазина (БЭМТ) и метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенола (МББТ), в которой соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5 и отсутствуют октокрилен, ПАБК и этилгексилметоксициннамат, для фотостабилизации БМДБМ в фотозащитной композиции.
«Фотостабилизация, фотостабильный или фотостабильность» означает в контексте настоящего изобретения, что после облучения 5 МЭД (минимальных эквивалентных доз) и предпочтительно 10 МЭД остается неизменным следующее:
- по меньшей мере 80% и предпочтительно по меньшей мере 85% и еще более предпочтительно по меньшей мере 90% суммарного фактора солнечной защиты (ФСЗ) (от 290 до 400 нм); и
- по меньшей мере 80% и предпочтительно по меньшей мере 85% и еще более предпочтительно по меньшей мере 90% части УФА (от 320 до 400 нм) суммарного ФСЗ.

Предпочтительно комбинация или композиция согласно настоящему изобретению также не содержит ПАБК (РАВА).
Комбинации согласно настоящему изобретению представляют собой фотостабильные фотозащитные системы, объединяющие органические жирорастворимые фильтры (такие как БМДБМ и БЭМТ), которые превосходно и равномерно распределяются на коже, и органические защитные вещества (подобные МББТ), диспергированные в водной фазе для лучшего поглощения и, вследствие этого, большей эффективности.
Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению отрегулированы таким образом, чтобы получить фотозащитную систему:
- которая обладает наиболее широким из возможного спектром УФ-поглощения (максимальный охват спектра от 290 до 400 нм)
- которая в соответствии с действующими нормативными требованиями обладает критической длиной волны λ с большей или равной 370 нм и отношением ФСЗ/УФА меньшим или равным 3.
Более предпочтительно, композиция согласно настоящему изобретению может соответствовать максимальной категории относительно защиты от солнца, иными словами, обладает ФСЗ 50+.
Один или несколько из следующих УФВ-фильтров могут быть добавлены к композиции согласно настоящему изобретению:
Салицилаты: гомосалат, этилгексилсалицилат
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота
Этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидотриазон
2
TiO
Трис-бифенилтриазин.
УФВ-фильтры, указанные выше, представляют собой УФВ-фильтры, которые считаются удовлетворительными с точки зрения переносимости, токсичности, фотостабилизации и УФ-поглощения. Таким образом, в качестве меры предосторожности относительно гомосалата, предпочтительными являются преимущественно следующий УФВ-фильтр или фильтры:
Этилгексилсалицилат
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота
Этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидотриазон
2
TiO
Трис-бифенилтриазин.
Более того, предпочтительно композиция будет стабильной в отношении к свету, атмосферному воздуху, влажности и температуре.
Другой предмет настоящего изобретения описывает композицию, содержащую фотостабилизированную комбинацию, включающую
- бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ), бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазин (БЭМТ) и метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенол (МББТ), причем:
i. соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5 и
ii. содержание БМДБМ составляет от 1 и 5 масс. % относительно общей массы композиции,
iii. количество МББТ составляет от 3 и 7 масс. % относительно общей массы композиции,
- кроме того, один или несколько УФВ-фильтров выбирают из следующих фильтров:
Этилгексилсалицилат
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота
Этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидотриазон
2
TiO
Трис-бифенилтриазин
и фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения количество УФВ-фильтра или фильтров составляет е сумме от 1 до 10 масс. % относительно массы композиции.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения композиция содержит отдельный дополнительный УФВ-фильтр в количестве от 1 до 10 масс. % относительно массы композиции и предпочтительно в количестве от 1 до 5 масс. % относительно массы композиции.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция содержит отдельный УФВ-фильтр, который выбирают из следующих фильтров:
Этилгексилсалицилат
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота
Этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидотриазон
2
TiO
Трис-бифенилтриазин
Наконец, настоящее изобретение касается применения комбинации, содержащей:
- бутилметоксидибензоилметан (БМДБМ), бис-этилгексилоксифенол-метоксифенилтриазин (БЭМТ) и метилен-бис-бензотриазолил-тетраметилбутилфенол (МББТ), в которой соотношение масс БЭМТ/БМДБМ больше или равно 1 и предпочтительно больше или равно 1,5,
- один или несколько УФВ-фильтров, которые выбирают из следующих фильтров, и предпочтительно только один УФВ-фильтр, который выбирают из следующих фильтров:
Этилгексилсалицилат
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота
Этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидотриазон
2
TiO
Трис-бифенилтриазин
для фотостабилизации БМДБМ в фотозащитной композиции.
«Фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент» означает любое вспомогательное вещество или эксципиент для производства, сохранения или введения композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению могут более конкретно представлять собой солнцезащитные композиции. Они, в частности, предназначены для защиты кожи (лица и/или тела) и/или волос от ультрафиолетового излучения.
Настоящее изобретение также относится к способу защиты кожи (лица и/или тела) и/или волос от ультрафиолетового излучения, включающему нанесение композиции, описанной выше, на кожу (лица и/или тела) и/или волосы.
Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать традиционные косметические или фармацевтические вспомогательные вещества, которые, в частности, выбирают из жиров, органических растворителей, загустителей, умягчителей, замутняющих агентов, стабилизаторов, эмолентов, веществ, предупреждающих пенообразование, увлажняющих веществ, душистых веществ, консервантов, полимеров, наполнителей, компонентов с отшелушивающим действием, бактерицидных веществ, веществ, поглощающих запах, агентов, повышающих основность или кислотность, поверхностно-активных веществ, веществ, поглощающих свободные радикалы, антиоксидантов, витаминов Е и С, альфа-гидроксикислот или любых других компонентов, обычно используемых в косметических или фармацевтических средствах, в частности, для производства солнцезащитных композиций.
Жиры могут состоять из масел или восков или их смесей; они также включают жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот. Масла могут быть выбраны из животных, растительных, минеральных или синтетических масел и, в частности, из вазелинового масла, парафинового масла, летучего или нелетучего кремнийорганического масла, изопарафинов, полиолефинов, фторированных и перфорированных масел. Аналогичным образом, воски могут быть выбраны из животных, минеральных, растительных или синтетических восков, таких как пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, нефтяной воск (или микрокристаллический воск), парафин и их смеси.
Композиция может дополнительно содержать водорастворимый при комнатной температуре (приблизительно 25°C) полиол, который, в частности, выбирают из полиолов, содержащих от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 2 до 10 атомов углерода и предпочтительно содержащих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин; производные гликоля, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль и диэтиленгликоль; простые эфиры гликоля, такие как простые С1-С4-алкиловые эфиры моно-, ди- или трипропиленгликоля, простые С1-С4-алкиловые эфиры моно-, ди- или триэтиленгликоля, и их смеси.
Композиция также может содержать загустители или агенты, изменяющие текучесть, такие как, например, неионные этоксилированные гидрофобно модифицированные уретаны, многоосновные карбоновые кислоты-загустители, такие как сополимеры акрилата/ стеарета 20 метакрилата, карбомеры, перекрестно-сшитые сополимеры акрилата, и их смеси.
Композиция также может содержать кислоты и основания для доведения диапазона рН указанной композиции. Основания могут представлять собой минеральные (натрия гидроксид, калия гидроксид, аммиак и т.д.) или органические основания, такие как моно-, ди- или триэтаноламин, аминометилпропандиол, N-метилглюкамин, основные аминокислоты, такие как аргинине и лизин, и их смеси.
Композиция также может содержать кондиционеры для ухода за кожей. Примеры кондиционеров для ухода за кожей включают, но не ограничиваются ими, анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества, такие как натрия лаурилсульфат, натрия диоктилсульфосукцинат, натрия стеарат, сложный эфир сорбитана, этоксилированные жирные кислоты, этоксилированные жирные спирты, такие как тридецет-9 и ПЭГ-5 этилгексаноат; а также любой другой эмульгатор и компонент с кондиционирующим действием, известный специалисту в данной области техники, и их смеси.
Композиции согласно настоящему изобретению могут, кроме того, содержать дополнительные активные агенты, которые выбирают, в частности, из увлажнителей, отшелушивающих агентов, агентов для улучшения барьерной функции, агентов, способствующих депигментации, антиоксидантов, веществ, способствующих подтяжке кожи, агентов, препятствующих гликации, агентов, стимулирующих синтез дермальных и/или эпидермальных макромолекул и/или предотвращающих их деградацию, агентов, стимулирующих пролиферацию фибробластов или кератиноцитов и/или дифференциацию кератиноцитов, ингибиторов NO-синтазы, агентов, увеличивающих активность сальных желез, агентов, способствующих натяжению, агентов, способствующих перестройке липидов, агентов, способствующих подтяжке, агентов, способствующих микроциркуляции кожи, успокоительных и/или раздражающих агентов, себорегулирующих или противосеборейных агентов, вяжущих веществ, ранозаживляющих агентов, противовоспалительных агентов, агентов против угревой сыпи, и их смесей.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для местного применения, в особенности на коже и/или волосах. В частности, они могут быть в форме эмульсий, полученных в результате диспергирования жирной фазы в водной фазе, например, одной или нескольких эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», или в форме геля или безводной жидкости, пастообразных или твердых препаратов или в форме дисперсии, содержащей сферулы. Композиции согласно настоящему изобретению могут также быть менее текучими и могут находиться в форме белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты, маски, порошка, твердой палочки или, в некоторых случаях, аэрозоля, пены или спрея. Данные композиции могут также быть водостойкими.
I. Способ оценки суммарной фотостабильности УФ и УФА in vitro
А) Материалы
- УФ-спектрофотометр:
Спектрофотометр измеряет коэффициент спектрального пропускания через пластину с нанесенным слоем солнцезащитной композиции на ее поверхности и без данного слоя.
2
Следует использовать спектрофотометр, позволяющий выполнять измерения в диапазоне от 290 нм до 400 нм. С целью уменьшения изменчивости между значениями измерений и для компенсации отсутствия единообразия слоя препарата рекомендуется, чтобы зона чтения сайтов составляла по меньшей мере 0,5 см.

Спектрофотометр, который применяли для данных измерений, представляет собой Labsphere UV-1000S или 2000S.
- Пластина:
Пластина представляет собой материал, на который наносят солнцезащитную композицию. Данный материал должен быть проницаемым для УФ, нефлуоресцирующим, фотостабильным и инертным по отношению к соединениям исследуемых композиций. Для данного протокола идеально подходят пластины из полиметилметакрилата (ПММА).
- Источник УФ:
Источник УФ представляет собой установку для имитации солнечного излучения с ксеноновой дуговой лампой, рассеивающей видимый, а также УФА- и УФВ-спектры. Источник УФ, применявшийся в данном исследовании, представляет собой Suntest CPS+ (Atlas).
В) Способ:
- Измерение пропускания через необработанную пластину:
Для начала необходимо определить УФ-пропускание через контрольную пластину. Ее готовят путем нанесения нескольких микролитров глицерина таким образом, чтобы полностью покрыть поверхность пластины.
- Нанесение образца:
2
2
Исследуемый образец наносят на пластину ПММА в количестве 1,3 мг/см (фактическое количество, которое остается на пластине). Для гарантии точности нанесенного количества и воспроизводимости результатов зона нанесения должна составлять более 10 см.
Исследуемый образец наносят в форме большого числа небольших капель одинакового объема, распределяемых по всей поверхности пластины.
Для того чтобы убедиться, что количество препарата нанесено точно, следует применить какой-либо способ подтверждения количества нанесенного препарата (например, взвешивание пластины до и после нанесения препарата).
После нанесения определенного количества образца образец следует распределить по всей пластине как можно скорее (в течение менее 30 секунд).
Образец затем помещают на 15 минут в темное место при комнатной температуре, что способствует образованию гомогенной пленки.
- Измерение пропускания через пластину с нанесенным образом:
Пластину с нанесенным образцом анализируют на спектрофотометре и определяют среднее значение пропускания УФ-излучения через образец для каждой длины волны от 290 нм до 400 нм (используя данные монохроматического поглощения, измеренного на различных частях пластины).
- Количество измерений:
Для каждого образца следует подготовить по меньшей мере три пластины ПММА. Каждую пластину следует анализировать в по меньшей мере девяти различных областях, за исключением случаев, когда почти всю поверхность можно изучить спектрофотометрически.
С) Расчет фотостабильности:
Расчет ФСЗ и УФА (ОВП, отсроченная вторичная пигментация; PPD, persistent pigment darkening) in vitro, исходя из данных поглощения А(λ) до и после облучения дозами 5 и 10 МЭД.
,
где:
- Е(λ) = спектр эритемальной эффективности
- S(λ) = спектральное распределение солнечного излучения
- А(λ) = поглощение образца
- dλ = изменение длины волны (1 нм).
,
где:
Р(λ) = спектр действия ОВП (отсроченная вторичная пигментация)
I(λ) = спектральное распределение солнечного излучения
А(λ) = поглощение образца
dλ = изменение длины волны (1 нм).
Рассчитывают фотостабильность по следующим формулам:
Примеры композиций
Композиция 1
Композиция 2
Результаты исследования фотостабильности
II. Способ оценки суммарной фотостабильности УФ и УФА in vitro
Материалы, способ и расчет фотостабильности являются такими же, как описано выше.
Примеры композиций
Результаты
Существенные аспекты протестированных композиций представлены ниже в обобщенном виде:
Результаты тестирования представлены ниже в обобщенном виде:
Неожиданно композиции А и В показали по существу полную стабильность по отношению к ультрафиолетовому облучению как при дозе 5 МЭД, так и при дозе 10 МЭД.