Медикаментозное лечение остеоартроза (обзор литературы)

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОАРТРОЗА

C.B. Королева, С.Е. Львов, Э.В. Григорьев, С.Е. Мясоедова

ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ректор - з.д.н. РФ, д.м.н. профессор P.P. Шиляев г. Иваново

Остеоартроз (ОА) относится к гетерогенной группой заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, приводящим к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава - субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периарти-кулярных мышц [1, 23]. ОА поражено до 20% населения земного шара [21, 27]. Отсутствие корреляции между рентгенологической стадией заболевания и его клиническими проявлениями [47, 48], многофакторность патогенетических механизмов определяют актуальность поиска новых подходов к терапии заболевания. В настоящее время установлено, что при О А страдают все структуры сустава, причем патологические процессы в разных тканях при ОА протекают частично независимо и с разной скоростью [7]. Это диктует необходимость объединения усилий врачей различных специальностей - ревматологов, терапевтов и ортопедов - в решении проблемы единого алгоритма медикаментозной терапии ОА на разных этапах его развития, в том числе при ортопедической коррекции.

Основным моментом патогенеза ОА является дисбаланс гомеостаза с относительным преобладанием катаболических процессов над анаболическими [15, 20 - 22]. В зарубежной литературе вместо термина «остеоартроз» используется «остеоартрит», что подчеркивает важную роль воспаления (синовита) в развитии заболевания [35, 37, 38, 43 - 45]. Общеизвестна роль повреждений не только непосредственно сустава, но и связочного аппарата в инициации дегенеративно-дистрофического процесса [2, 5, 17, 36, 40].

Цель терапии ОА - уменьшение боли и воспаления для улучшения функции суставов, ограничение прогрессирования заболевания и, таким образом, улучшение качества жизни больных [23, 24]. Прогностическими факторами низкого качества жизни при ОА являются пожилой возраст, женский пол, длительное лечение и количество сопутствующих заболеваний [30].

Очевидно, что при лечении больных ОА следует учитывать активность, стадию процесса и степень компенсации внутрисуставных изменений. Предложено 9 типов течения О А [11, 12], определяющих тактику лечения. Выраженность внутрисуставных изменений (I, II, III стадии) авторами обозначена римскими цифрами, активность процесса - прописными буквами (А, Б, В).

А - медленное прогрессирование заболевания, для которого характерно торпидное (замедленное) течение дегенеративно-дистрофического процесса, длительная сохранность компенсаторных возможностей пораженного сустава и медленный переход заболевания от одной стадии к другой. Продолжительность всего цикла заболевания - более 25 лет.

Б - умеренно-выраженное прогрессирова-ние заболевания на фоне относительной компенсации структурных изменений в суставе. Продолжительность полного развития заболевания - 10-14 лет.

В - быстрое прогрессирование заболевания, при котором патологический процесс характеризуется интенсивностью протекания, недостаточным проявлением компенсаторных механизмов, быстрым переходом заболевания от одной стадии к другой. Продолжительность всего цикла развития заболевания - от 2,5 до 3 лет.

Ю.Ф. Каменев с соавторами [11, 12] считают, что у больных группы А лечебная тактика сводится к применению консервативных мероприятий в амбулаторных условиях с использованием патогенетической терапии. Лишь отдельным пациентам с III стадией процесса требуется хирургическая коррекция для улучшения функции сустава. У больных группы Б лечебная тактика строится на основе преемственности в оказании ортопедической помощи на этапах поликлиника - стационар - поликлиника. Консервативные мероприятия преследуют цель добиться устойчивой компенсации внутрисуставных изменений для максимального отдаления перспективы хирургического лечения. К операциям прибегают при II - III стадиях заболевания в случае неку-

пируемого болевого синдрома. Окончательная стабилизация процесса достигается в условиях поликлиники. У больных группы В стабилизация патологического процесса достигается исключительно хирургическими методами. При диспластической природе заболевания и незначительных изменениях в суставе применяют различные внесу ставные операции. Если аномалии трудно поддаются исправлению с помощью корригирующих операций, а также при выраженных изменениях рекомендуется артродез или эндопротезирование. Лечение таких больных соответствует схеме стационар - поликлиника - стационар. Если сразу прибегают к выполнению «радикальных» операций, лечение ограничивается двумя этапами: стационар - поликлиника. Обзор Г. Голубе-ва с соавторами и работы других авторов [8, 25] доказывают, что и другие оперативные методы лечения улучшают функцию сустава, снижают вероятность парциального и тотального эндопротезирования, при этом корригирующие остеотомии и тотальное эндопротезирование являются методами выбора только при тяжелых поражениях суставного хряща и наличии осевых деформаций.

Социальной поддержке, образованию больных должно уделяться большое внимание. Программа активного вмешательства с целью модификации образа и качества жизни больных ОА и обучение физическим упражнениям оказались эффективнее, чем пассивный контроль в отношении боли и функции [23,

31, 41]. Доказано положительное влияние физических тренировок на болевой синдром и функцию при ОА, при этом занятия в контакте со специалистом ЛФК и их регулярность более важны, чем выбор какого-либо определенного упражнения [50]. Определенную помощь в купировании болевого синдрома, улучшении регионарного кровотока, поддержании двигательной активности могут оказать своевременно и грамотно назначенные физические методы лечения и массаж [31,

32, 50]. Физиотерапия активизирует местное кровообращение в периартикулярных тканях, уменьшает отек, устраняет рефлекторный спазм мышц и таким образом оказывает аналь-гезирующее влияние [51]. Известен метод функциональной мионейростимуляции у пациентов с коксартрозом I и II стадий [3]. После курса лечения интенсивность болевого синдрома существенно снижалась, уменьшалась функциональная недостаточность сустава, возрастала сила окружающих мышц и нормализовалась ходьба. Положительный эффект сохранялся в течение полугода. Кли-

ническая эффективность физиотерапии усиливается местным применением содержащих НПВП мазей, кремов, гелей [1, 22, 28, 53]. Расширяется спектр применения лазеротерапии в лечении О А [13].

Системные препараты для лечения ОА делятся на 3 группы:

- симптоматические быстрого действия (анальгетики и НПВП);

- симптоматические медленного действия или препараты, модифицирующие симптомы (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, препараты гиалуроновой кислоты);

- лекарственные средства, модифицирующие структуру хряща (глюкозамина сульфат и, возможно, хондроитина сульфат).

Рекомендация в ряде источников в качестве препарата первой линии использовать парацетамол не бесспорна: более 2 г в сутки, как и НПВП, может привести к поражению желудочно-кишечного тракта, а также способствовать увеличению артериального давления. Кроме того, при сравнении парацетамола и НПВП только 10 % больных ОА были удовлетворены приемом парацетамола, а почти 60 % отметили ухудшение на фоне лечения [23].

Анальгетическая доза НПВП при ОА ниже, чем при РА и других воспалительных заболеваниях суставов. При выборе «стандартных» НПВП предпочтение следует отдавать препаратам короткого действия. Оптимальными являются производные пропио-новой кислоты (ибупрофен 1200 - 1800 мг/ сут, кетопрофен 100 мг, нурофен до 1600 мг/ сут) и арилуксусной кислоты (диклофенак 50 - 100 мг/сут) [1, 24, 52, 53].

Разработан новый класс НПВП - селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2: целекоксиб, мелоксикам, нимесулид (найз), это-долак. Эти препараты более активны в подавлении провоспалительных цитокинов, ингиби-ровании синтеза оксида азота, снижении экспрессии молекул адгезии, стимулировании синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалу-роната [18, 20, 23, 28]. Известно о ЦОГ-незави-симых центральных и периферических аналь-гетических эффектах НПВП и о способности неселективных НПВП оказывать более выраженное анальгезирующее действие [18, 28]. При отсутствии факторов кардиоваскулярного риска в качестве препарата «первой линии» рассматривается ацеклофенак (аэртал), ингибиру-ющий оба изофермента ЦОГ с преимущественным угнетением ЦОГ-2 и оказывающий стимулирующее влияние на хрящ. Назначение селективных ЦОГ-2 ингибиторов при лечении

ОА в настоящее время оправдано у пациентов старше 65 лет, больных с язвой в анамнезе, параллельно принимающих аспирин (например, с кардиопротективной целью) и вне приема ГК и/или варфарина. Комбинация селективных ЦОГ-2 и противоязвенных препаратов (омез) показана больным ОА, принимающим ГК и/или варфарин. Известны новые селективные НПВП: приём лумира-коксиба в дозе 400 мг в сутки при сравнимой эффективности с другими НПВП реже сопровождался побочными явлениями и не вызывал нарастания кардиоваскулярных осложнений. Эторикоксиб (90 мг в сутки) в отношении осложнений со стороны ЖКТ оказался безопаснее диклофенака даже у больных с высоким кардиоваскулярным риском, пожилых и принимающих аспирин. Исследования на здоровых добровольцах показали, что целекоксиб, мелоксикам и нимесулид в отличие от напроксена не оказывают отрицательного влияния на функцию тромбоцитов, но мелоксикам и нимесулид (но не целе-коксиб) приводят к снижению уровня тром-боксана В2 в крови на 30 - 50 %, при этом не влияя на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

Не рекомендуется применение индомета-цина и пироксикама из-за частого развития тяжелых побочных эффектов и плохого взаимодействия с гипотензивными, мочегонными препаратами, в-блокаторами и др. Наибольшее отрицательное действие на хрящ установлено у индометацина, но ибупрофен также ускоряет рентгенологическое прогрессирова-ние ОА на 30 % [28]. Прекращено использование рофекоксиба в связи с выявившимися в процессе исследований кардиоваскулярны-ми осложнениями. Среди НПВП можно выделить группу препаратов, оказывающих стимулирующее действие на суставной хрящ -ацеклофенак (аэртал), мелоксикам (мовалис). Мовалис хорошо сочетается при одновременном приеме с дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, в-блокаторами, что немаловажно у пожилых пациентов. Мовалис является практически единственным препаратом для больных ОА с почечной недостаточностью. Особый аспект безопасного применения ме-локсикама - возможность его назначения при проведении ортопедических операций, т.к. установлено, что это позволяет в среднем снизить кровопотерю на 17 % по сравнению с диклофенаком и набуметоном [23].

Приходится признать, что в доступной литературе недостаточно работ, посвященных сравнению клинической активности ориги-

нальных НПВП и дженериков (средств, содержащих аналогичные оригинальным препаратам компоненты, но не прошедших отдельных испытаний эффективности и безопасности) [7, 8].

С 90 годов XX века в схеме медикаментозного лечения ОА ведущее место занимают болезнь-модифицирующие препараты, способствующие сохранению и восстановлению суставного хряща. В рекомендациях Европейской антиревматической лиги ЕИЕЛИ (2003) к структурно-модифицирующим препаратам, назначаемым при гонартрозе, отнесены глюко-замина сульфат и хондроитина сульфат, диа-цереин, неомыляемые соединения авокадо и сои (пиаскледин) и гиалуроновая кислота. Данная группа препаратов, наряду с хондроп-ротективными свойствами, обладает и выраженным анальгетическим действием с возможностью расширения функции суставов, т.е. симптом-модифицирующей активностью. При этом обезболивающий эффект сохраняется и после отмены препаратов (в отличие от изолированного применения НПВП) [1, 8, 29].

Работы по изучению эффективности хонд-ропротекторов продолжаются, но их внедрение в клиническую практику затруднено из-за отсутствия стандартизированных, объективных исследований с результатами, представляемыми с мерой неопределенности (доверительными интервалами). Большинство работ в качестве доказательств используют клинические критерии, что не дает возможности сравнивать полученные результаты. Доказанная эффективность глюкозамина сульфата (оригинальный препарат ДОНА) и хондроитин сульфата (структум) в виде монопрепаратов создала предпосылки для развития комбинированной терапии этими препаратами. Совместное применение хондроитина сульфата и глюкозами-на гидрохлорида на экспериментальной модели увеличивало продукцию ГАГов хондроци-тами на 96,6 % по сравнению с 32 % при монотерапии [39]. В настоящее время применяются такие комбинированные препараты, как терафлекс (400 мг хондроитина натрия сульфата и 500 мг глюкозамина гидрохлорида), арт-ра (по 500 мг хондроитина натрия сульфата и глюкозамина гидрохлорида).

Отношение к постоянно увеличивающемуся количеству дженериков хондропротекто-ров неоднозначно, но их низкая стоимость и доказанное наличие симптом-модифицирую-щей активности позволяют рекомендовать их к применению в практике, особенно для пациентов из социально незащищенных групп.

Достаточно изучен препарат алфлутоп. Он

никогда не был зарегистрирован и не применялся в странах Западной Европы и Северной Америки. В России изучались его клинические эффекты [16]. Многолетнее использование румалона (в России выпуск возобновлен компанией «Ферейн») и артепарона позволило выявить частые аллергические и анафилактические реакции, геморрагические осложнения при их применении вследствие гепариноподоб-ной структуры. Все это, наряду с отсутствием убедительных доказательств структурно-модифицирующих свойств, ограничивает их применение. Использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) для оценки состояния хряща у каждого конкретного больного в динамике лечения еще не стандартизировано и диску-табельно в качестве доказательного критерия использования в клинике [8].

Относительно новыми и эффективными лекарственными препаратами являются высокомолекулярные производные гиалуроно-вой кислоты, применяемые главным образом при выраженном и стойком болевом синдроме при отсутствии признаков синовита и недостаточной эффективности НПВП и/или высоком риске развития гастропатий. Производные гиалуроната выполняют в суставе роль смазки при постепенном давлении на сустав и демпфера при быстром ударе и значительной нагрузке. Применяются при лечении О А в виде препаратов гиалган, остенил, синвиск, ферматрон. При их введении положительный эффект в виде уменьшения боли сохранялся до 12 месяцев [33]. В качестве эндопротеза синовиальной жидкости можно применять и отечественный полиакриламид - нолтрекс. Подобно синовиальной жидкости, он гарантирует максимальную мягкость контакта и необходимую смазку суставных поверхностей. Материал является органоза-мещающим для естественной синовиальной жидкости, сопоставимым с плацебо по побочным эффектам, т.к. не содержит ингредиентов животного происхождения.

Доказан выраженный обезболивающий эффект внутрисуставного введения глюко-кортикоидов (ГК). Отсутствие воспаления -противопоказание для введения ГК в сустав. Чаще этот метод применяется при гонартро-зе. При коксартрозе запрещается введение ГК в связи с сообщениями об ускорении патологического процесса, вплоть до развития ос-теонекроза [22]. Данный феномен может быть связан с нежелательным неконтролируемым дополнительным повышением внутрисуставного давления, приводящим к нарушению кровообращения головки бедренной кости, а

также может быть следствием непосредственного катаболического действия ГК. Данные относительно прогностических факторов эффективности внутрисуставных инъекций ГК отсутствуют. Можно рекомендовать при необходимости не более 2 - 3 инъекций в течение календарного года с промежутком между ними не менее 4 месяцев. Обычно используются препараты пролонгированного действия: дипроспан, кеналог, депо-медрол. Препаратом, сочетающим немедленный и пролонгированный эффект, является дипроспан (бетаметазон динатрия фосфат и бетаметазон дипропионат), которому присущи быстрое начало и продолжительное действие. Он не требует смешивания с раствором лидокаина, эквивалентная доза больше, чем у гидрокортизона, применим для различных способов введения, в том числе для параартикулярно-го [19].

В ФГУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена перспективным направлением считают селективную цитокинотерапию препаратом «Цикло-ферон», который, по мнению авторов, способствует нормализации интерферонового статуса и приводит к улучшению результатов лечения [14]. Терапию хронического болевого синдрома у лиц пожилого возраста необходимо сочетать с применением психотропных средств [4].

Патогенетически обосновано применение в консервативной терапии ОА бисфосфонатов, кальцитонина, ингибиторов металлопротеиназ, фибринолитиков, антиоксидантов, ингибиторов провоспалительных цитокинов [6, 23, 24, 26, 29, 30, 34, 42, 46]. Также оправдано применение сосудистых и улучшающих микроциркуляцию препаратов, хотя с позиций доказательной медицины это положение требует дополнительных исследований. С точки зрения доказательной медицины, эффективность лечения ОА с использованием биостимуляторов ФИБС, стекловидного тела, препаратов «метаболической» терапии (рибоксин, АТФ, оротат калия) не доказана.

Разработка новых технологий диагностики и лечения ОА, применение современных препаратов этиопатогенетической терапии позволяет надеяться, что будущее у таких больных более оптимистично, чем ретроспектива.

Литература

1. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева / / Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 9. - С. 377-382.

2. Беленький А.Г. Причины болевого синдрома в области стопы при генерализованной гипермобильнос-

ти суставов / А.Г. Беленький // Российская ревматология. - 1999. - № 5. - С. 29-34.

3. Беленький В.Е. Лечение коксартроза методом функциональной мионейростимуляции / В.Е. Беленький, А.А. Гришин, Е.Н. Кривошеина // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2004. -№ 4. - С. 20-24.

4. Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике / О.В. Воробьева // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. -С. 154- 158.

5. Гауэрт В.Р. Влияние ряда факторов на развитие ос-теоартроза при синдроме гипермобильности суставов / В. Р. Гауэрт // Научно-практическая ревматология. - 2000. - № 4. - С. 36.

6. Глазунов А.В. Остеоартроз: инфекция и антибактериальная терапия / А.В. Глазунов, Е.В. Жиляев, А.В. Бородачева // Рос. мед. вестник. - 1998. - Т. 3, № 3. - С. 43-50.

7. Голубев Г. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии / Г. Голубев, О. Кригштейн // Международный журнал медицинской практики. - 2005. - № 2. - С. 3037.

8. Голубев Г. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицирующими препаратами» / Г. Голубев, О. Кригштейн // Международный журнал медицинской практики. - 2005. - № 2. - С. 38-52.

9. Григорян Б.С. Перспективы применения корригирующих операций в лечении гонартроза / Б.С. Григорян, Г.А. Оноприенко, О.Ш. Буачидзе и др. // Человек и его здоровье: Материалы Рос. нац. когрес-са. - СПб., 2003. - С. 44-44.

10. Естехин В.Н. Гипоэстрогения как фактор, усугубляющий течение остеоартроза у женщин / В.Н. Ес-техин, А.В. Иванова, О.М. Лесняк и др. // Современные проблемы ревматологии: Тезисы докл. I съезда ревматологов России. - Оренбург, 1993. -С. 427.

11. Каменев Ю.Ф. Патогенез болевого синдрома при деформирующем остеоартрозе / Ю.Ф. Каменев, М.А. Берглезов, Н.Д. Батпенов // Проблемы боли в травматологии и ортопедии. - СПб., 1997. - С. 8-13.

12. Каменев Ю.Ф. Принципы и методы стабилизации патологического процесса в суставном хряще при деформирующем артрозе в поликлинической практике / Ю.Ф. Каменев, М.А. Берглезов, М.М. Попова и др. // Проблемы боли в травматологии и ортопедии. - СПб., 1997. - С. 14-21.

13. Кожевников Е.В. Внутрисуставное гелий-неоновое лазерное облучение в комплексном лечении гонар-троза / Е.В. Кожевников, Е.А. Распопова // Анналы травматологии и ортопедии. - 1996. - № 1. - С. 62-66.

14. Корнилов Н.Н. Влияние препарата Циклоферон на дегенеративно-дистрофические процессы в экспериментальной модели деформирующего артроза коленного сустава / Н.Н. Корнилов // Тезисы первой городской конференции молодых ученых травматологов-ортопедов Санкт-Петербурга. - СПб., 1998. - С. 33-34.

15. Королева С.В. Остеоартроз. Этиология и патогенез.

Диагностика и лечение: Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / С.В. Королева, С.Е. Львов, С.Е. Мясо-едова, Э.П. Рослова. — Иваново, 2005. — 96 с.

16. Коршунов Н.И. Роль воспаления и оценка хондро-протективного действия алфлутопа у больных ос-теоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава / Н.И. Коршунов,

B.В. Марасаев, Э.Я. Баранова и др. // РМЖ. - 2003.

- Т. 11, № 2. - С. 13-20.

17. Котельников Г.П. Посттравматическая нестабильность коленного сустава / Г.П. Котельников. - Самара: Самарский дом печати, 1998. - 184 с.

18. Лила А.М. Остеоартроз: проблема выбора нестероидных противовоспалительных препаратов / А.М. Лила // РМЖ. - 2005. - Т. 13, № 24. - С. 15981601.

19. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии (системная и локальная терапия) / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, В.Ю. Ковалев. - М., 1998. - 196 с.

20. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы цикло-оксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата Целебрекс / Е.Л. Насонов // Российская ревматология. - 1999. - № 4. - С. 1-8.

21. Насонова В.А. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: Динамика статистических показателей за 5 лет (1994- 1998 гг.) / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, В.Н. Амирджанова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2000. -№ 2. - С. 4-12.

22. Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века / В.А. Насонова // Consilium medium. - 2000.

- Т. 2, № 6. - С. 244-248.

23. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов и др. - М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

24. Насонова В.А. Фармакотерапия остеоартроза / В.А. Насонова, Е.С. Цветкова // Лечащий врач. - 2004.

- № 7. - С. 22-24.

25. Патент RU 221721 C1 Способ хирургического лечения деформирующего гонартроза / Г.М. Дубровин,

C.Н. Тихоненков, П.В. Ковалев и др. - № 2201721; Заявл. 11.10.2001; Опубл. 04.10.2003.

26. Попов А.А. Влияние заместительной терапии в пре-менопаузе на качество жизни больных остеоартро-зом / А.А. Попов, Н.В. Изможерова, Л.В. Степанова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2000.

- № 4. - С. 84.

27. Фоломеева О.М. Анализ структуры XIII класса болезней / О.М. Фоломеева, В.Н. Амирджанова, Е.О. Якушева и др. // Российская ревматология. - 1998.

- № 1. - С. 2-6.

28. Цветкова Е.С. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе / Е.С. Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г. Иониченок и др. // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 100103.

29. Чичасова Н.В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза / Н.В. Чичасова // Consilium medicum

- 2005. - Т. 7, № 8. - С. 3-6.

30. Balazs E.A. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis / E.A. Balazs, J.L.

Denlinger // J. Rheumatol. - 1993. - Vol. 39. Suppl.

- P. 3-9.

31. Bennell K.L. Efficacy of physiotherapy management of knee joint osteoarthritis: a randomized, double blind, placebo controlled trial / K.L. Bennell, R.S. Hinman, B.R. Metcalf et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. -Vol. 64. - P. 906-912.

32. Cooper C. Risk factors for the incidence and progression or radiographic knee osteoarthritis / C. Cooper, T.E. McAlindon, S. Snow et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 995-1000.

33. Creamer P. Intraarticular hyaluronic acid in osteoarthritis of the knee / P. Creamer, M. Sharif, E. George et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 1994. - Vol. 2, N 2. -P. 133-140.

34. Hardingham T.E. Chondrocyte responses in cartilage and in experimental osteoarthritis / T.E. Hardingham,

G. Venn, M.T. Bayliss // Br. J. Rheumatol. - 1991. -Vol. 30, N 1. - P. 32-37.

35. Hedbom E. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation / E. Hedbom,

H.J. Häuselmann // Cell. Mol. Life Sci. - 2002. -Vol. 59. - P. 45-53.

36. Heliovaara M. Association of overweight, trauma and workload with coxarthrosis: a health survey of 7217 persons / M. Heliovaara, M. Makela, O. Impivaara et al. // Acta. Orthop. Scand. - 1993. - Vol. 64. - P. 513-518.

37. Imhof H. Degenerative joint disease: cartilage or vascular disease? / H. Imhof, M. Breitenseher, F. Kainberger et al. // Skeletal Radiol. - 1997. - Vol. 26, N 7. - P. 398-403.

38. Katona G. Osteoarthritis - an inflammatory disease? / G. Katona // Int. J. Tissue React. - 1984. - Vol. 6, N 6. - P. 453-461.

39. Lippiello L. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate / L. Lippiello, J. Woodward, R. Karpman // Clin. Orthop.

- 2000. - № 381. - P. 229-240.

40. MacAlinden T. Are risk factors for patellofemoral and tibiofemoral knee osteoarthritis different? / T. MacAlinden, Y. Zhang, M.T. Hannan et al. // J. Rheumatol. - 1996. - Vol. 23. - P. 332-337.

41. Messier S.P. Exercise and weight loss in obese older adults with knee osteoarthritis: a preliminary study / S.P. Messier, R.F. Loeser, M.N. Mitchell et al. // J. Am. Geriatr. Soc. - 2000. - Vol. 48. - P. 1062-1072.

42. Mimura M. Postoperative hypoxia and hyperfibrinolysis in patients after total knee replacement / M. Mimura, Y. Yamazaki, H. Yamamoto et al. // Masui. - 1998.

- Vol. 47, N 2. - P. 190- 194.

43. Pelletier J.P. Osteoarthritis, an inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets / J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier, S.B. Abramson // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44. - P. 1237-1245.

44. Pinkus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease / T. Pinkus // Curr. Rheumatol. Rep. - 2001. - Vol. 3. - P. 524-534.

45. Priolo F. Degenerative and inflammatory processes in the joints: an update / F. Priolo, A. Cerase // Abstract Book of 20-th Symposium of European Society for Osteoarthrology. - Bari, 1994. - P. 47-50.

46. Radin E.L. Mechanical determinants of osteoarthritis / E.L. Radin, D.B. Burr, B. Caterson et al. // Semin. Arthritis Rheum. - 1991. - Vol. 21, N 2. -P. 12-21.

47. Sipe J.D. Acute-phase proteins in osteoarthritis / J.D. Sipe // Semin. Arthritis Rheum. - Vol. 25, N 2. - P. 75-86.

48. Smith M.M. Osteoarthritis: Current status and future directions / M.M. Smith, P. Ghost // APLAR J. Rheum.

- 1998. - Vol. 2 - P. 27-53.

49. Sugamoto K. Hemodynamic measurement in the femoral head using laser Doppler / K. Sugamoto, T. Ochi, Y. Takahashi et al. // Clin. Orthop. - 1998. - N 353. -P. 138-147.

50. Tac E. The effects of an exercise program for older adults with osteoarthritis of the hip / E. Tac, P. Staats, A. Van Hespen et al. // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32. - P. 1106-1113.

51. Tramsborg G. Treatment of knee osteoarthritis with pulsed electromagnetic fields: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study / G. Tramsborg, A. Florescu, P. Oturai et al. // Osteoarthritis Cartilage.

- 2005. - Vol. 13, N 7. - P. 575-581.

52. Varese C. Open study of a diclofenac sodium prolonged-release in patients suffering from coxarthrosis / C. Varese, A. Palazzini // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.

- 1997. - Vol. 1, N 1-3. - P. 57-62.

53. Walker J.S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: support for the concept of "responders" and "nonresponders" / J.S. Walker, R.B. Sheather-Reid, JJ. Carmody et al. // Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40, N 11. - P. 1944-1954.