П-ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТ ДЛЯ ИНГИБИТОРА МЕК-КИНАЗЫ И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
P-TOLUENESULPHONATE FOR MEK KINASE INHIBITOR AND CRYSTALLINE FORM THEREOF, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к п-толуолсульфонату ингибитора MEK-киназы и его кристаллической форме I, а именно, к 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида п-толуолсульфонату и его кристаллической форме I.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Меланома является одной из часто встречающихся в клинической практике злокачественных опухолей, и она также является одной из злокачественных опухолей с наиболее быстро возрастающей частотой возникновения, которая ежегодно увеличивается на 3-5%. Ежегодное количество новых случаев меланомы во всем мире составляет 199627, а число случаев со смертельным исходом составляет 46327. Несмотря на то, что частота возникновения заболевания меланомой в Китае низка, в последние годы она увеличилась. В Китае частота возникновения заболевания в 2000 году составила лишь 0,2/100000, частота возникновения заболевания в 2005-2007 составила 1/100000, ежегодное число новых случаев составило около 20000. Следовательно, меланома стала одним из заболеваний, представляющих серьезную угрозу здоровью населения Китая.
В настоящий момент исследование лекарственных средств для лечения данного заболевания в Китае все еще находится на начальной стадии. Лекарственные средства вемурафениб в таблетках и ипилимумаб (моноклональное антитело) полезны для лечения меланомы, но при проявлении своей активности эти два лекарственных средства могут вызывать другие кожные заболевания, такие как сквамозноклеточная карцинома и тому подобные. Следовательно, очень важно найти эффективные лекарственные средства для лечения меланомы.
Согласно результатам клинических отзывов, ингибитор MEK-киназы обладает превосходной эффективностью в отношении "лидера среди форм рака", т.е., прогрессирующей меланомы. Следовательно, ингибитор MEK-киназы стал популярной противораковой мишенью, в разработке которой соревнуется много ведущих компаний.
В патентной заявке PCT/CN 2014/085976 автора настоящего изобретения предложен ингибитор MEK-киназы следующей формулы, химическое наименование которого представляет собой 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид. Было обнаружено, что это соединение обладает сильной ингибирующей активностью в отношении MEK-киназы. Оно имеет перспективу разработки в качестве нового лекарственного средства для лечения меланомы и предоставляет новый вариант терапевтического лечения пациентов с меланомой.
Специалистам известно, что соединение в форме свободного основания обычно является фармацевтически неприемлемым в связи с недостатками в его свойствах. Для устранения этих недостатков активные соединения большинства лекарственных средств требуется представлять в других формах, и общепринятым решением является превращение соединений в форме свободного основания в их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, кристаллическая структура фармацевтически активного ингредиента часто оказывает влияние на химическую устойчивость лекарственного средства. Различные условия кристаллизации и хранения могут привести к изменениям в кристаллической структуре соединения и иногда - сопутствующему образованию других форм кристаллической формы. В целом, аморфный лекарственный препарат не имеет регулярной кристаллической структуры и часто имеет другие недостатки, такие как плохая устойчивость препарата, меньший размер частиц, сложности при фильтрации, легкая агломерация и плохая текучесть. Следовательно, необходимо улучшать различные свойства вышеуказанного препарата. Необходим поиск новой кристаллической формы с высокой чистотой и хорошей химической устойчивостью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида п-толуолсульфонат (как показано в формуле (I)).
Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием п-толуолсульфоновой кислоты с 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидом.
По сравнению с 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидом, растворимость и биодоступность соединения формулы (I) значительно улучшилась, и соединение формулы (I) является более фармацевтически приемлемым.
Была получена серия кристаллических продуктов соединения формулы (I) при различных условиях кристаллизации, и на полученных кристаллических продуктах провели измерения посредством рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Было обнаружено, что стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), называемая кристаллической формой I, может быть получена при определенных условиях кристаллизации по настоящему изобретению. График ДСК кристаллической формы I согласно настоящей заявке демонстрирует эндотермический пик плавления при приблизительно 237°С. Порошковый рентгенодифракционный спектр, полученный с использованием излучения Cu-Kα и характеризующийся углом 2θ и межплоскостным расстоянием (величина d), показан на Фиг. 1, и содержит характеристические пики при приблизительно 10,18 (8,68), 11,51 (7,68), 12,34 (7,17), 12,97 (6,82), 13,72 (6,45), 14,83 (5,97), 15,76 (5,62), 17,13 (5,17), 17,59 (5,04), 17,92 (4,95), 18,50 (4,79), 19,72 (4,50), 20,03 (4,43), 20,42 (4,35), 21,04 (4,22), 21,51 (4,13), 21,88 (4,06), 23,15 (3,84), 24,14 (3,68), 24,53 (3,63), 24,77 (3,59), 25,88 (3,44) и 26,37 (3,38).
В настоящем изобретении также предложен способ получения кристаллической формы I 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида п-толуолсульфоната. Способ включает следующие стадии:
(1) растворение п-толуолсульфоновой кислоты и 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, или любой кристаллической или аморфной формы соединения формулы (I), в органическом растворителе или смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя и воды, для осаждения кристалла, где органический растворитель выбран из одного или более из спиртов, кетонов, нитрилов и простых эфиров, имеющих 3 или менее атомов углерода;
(2) отфильтровывание кристалла, затем его промывка и сушка.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии (1) органический растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол или изопропанол; смешанный растворитель, состоящий из органического растворителя и воды, предпочтительно представляет собой метанол/воду, этанол/воду, изопропанол/воду, ацетонитрил/воду, ацетон/воду или тетрагидрофуран/воду.
Кроме того, наиболее предпочтительный простой органический растворитель представляет собой изопропанол.
В варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный смешанный растворитель представляет собой ацетон/воду, и соотношение двух компонентов не ограничено определенным образом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения объемное соотношение двух компонентов составляет 9:1.
Способ перекристаллизации не ограничен определенным образом и может быть осуществлен посредством общепринятого процесса перекристаллизации. Например, вещество, т.е., соединение формулы (I), может быть растворено в растворителе при нагревании, и затем раствор медленно охлаждают для осаждения кристалла. После завершения кристаллизации целевой кристалл может быть получен фильтрацией и сушкой. В частности, кристалл, полученный фильтрацией, обычно сушат в вакууме при пониженном давлении при температуре нагрева, составляющей приблизительно 30~100°С, предпочтительно 40~60°С, для удаления растворителя перекристаллизации.
Полученную кристаллическую форму соединения формулы (I) определяют по спектру ДСК и спектру рентгеновской дифракции. При этом также определяют остаточный растворитель в полученном кристалле.
Кристаллическая форма I соединения формулы (I), полученная в соответствии со способом по настоящему изобретению, не содержит или имеет относительно низкое содержание остаточного растворителя, что удовлетворяет требованиям Национальной Фармакопеи в отношении ограничения содержания остаточного растворителя в лекарственных препаратах. Следовательно, кристалл по настоящему изобретению подходит для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Результаты исследования демонстрируют, что кристаллическая форма I соединения формулы (I), полученная согласно настоящему изобретению, является устойчивой в условиях высокой температуры и высокой влажности, кристаллическая форма I также устойчива в условиях измельчения, прессования и нагрева, что удовлетворяет требованиям производства, транспортировки и хранения лекарственных препаратов. Способ ее получения является стабильным, воспроизводимым и контролируемым, что подходит для промышленного производства.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 представляет собой порошковый рентгенодифракционный спектр кристаллической формы I соединения формулы (I).
Фиг. 2 представляет собой спектр ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано следующими примерами. Примеры настоящего изобретения предназначены лишь для описания технического решения согласно настоящему изобретению, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Измерительные приборы, использованные в экспериментах
1. Спектр ДСК
e
Тип прибора: Система Mettler Toledo DSC 1 Stare
Продувочный газ: Азот
Скорость нагрева: 10,0°С/мин
Температурный диапазон: 40-300°С
2. Порошковый рентгенодифракционный спектр
Тип прибора: порошковый рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Focus
Излучение: монохроматические Cu-Kα лучи (λ=1,5406)
Режим сканирования: θ/2θ, диапазон углов: 2-40°
Напряжение: 40 кВ, сила тока: 40 мА
Пример 1: Получение 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
Стадия 1
1-(2-фтор-4-иодфенил)мочевина
2-фтор-4-иоданилин 1а (50,80 г, 214 ммоль) растворяли в 254 мл трихлорметана с последующим добавлением триэтиламина (60 мл, 429 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (69,50 г, 429 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут реакционный раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли 254 мл аммиачной воды и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (50 мл×2), трихлорметаном (20 мл×2) и этилацетатом (50 мл×2) и сушили с получением неочищенного целевого соединения 1-(2-фтор-4-иодфенил)мочевины 1b (53 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (масс-спектрометрия) m/z (ЭСИ (ионизация электрораспылением)): 281,0 [М+1]
Стадия 2
2-циано-N-((2-фтор-4-иодфенил)карбамоил)ацетамид
Неочищенную 1-(2-фтор-4-иодфенил)мочевину 1b (113 г, 404 ммоль) растворяли в 450 мл N,N-диметилформамида с последующим добавлением 2-цианоуксусной кислоты (41 г, 488 ммоль). После охлаждения до 0°С к реакционному раствору добавляли метансульфонилхлорид (55,44 г, 484 ммоль), затем подогревали его до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 780 мл смешанного раствора воды и изопропанола (V:V=1:2), перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (200 мл×2) и этилацетатом (50 мл) и сушили с получением неочищенного целевого соединения 2-циано-N-((2-фтор-4-иодфенил)карбамоил)ацетамида 1с (143 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 345,9 [М-1]
Стадия 3
6-амино-1-(2-фтор-4-иодфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Неочищенный 2-циано-N-((2-фтор-4-иодфенил)карбамоил)ацетамид 1с (156 г, 430 ммоль) растворяли в 628 мл воды с последующим добавлением 2 М раствора гидроксида натрия (22,6 мл, 42 ммоль). Реакционный раствор подогревали до 85°С и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С к реакционному раствору по каплям добавляли 2 М соляную кислоту для доведения рН до 3 с последующим добавлением 300 мл изопропанола и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (200 мл×2) и изопропанолом (100 мл×3) и сушили с получением неочищенного целевого соединения 6-амино-1-(2-фтор-4-иодфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 1d (128 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 348,0 [М+1]
Стадия 4
(Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Неочищенный 6-амино-1-(2-фтор-4-иодфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 1d (128 г, 368,80 ммоль) растворяли 250 мл N,N-диметилформамида с последующим добавлением N,N-диметилформамида диметилацеталя (124 мл, 935 ммоль) и перемешивали в течение 4,5 часов. К реакционному раствору добавляли 720 мл смешанного раствора воды и изопропанола (V:V=5:1), перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (200 мл×2) и изопропанолом (50 мл×2) и сушили с получением неочищенного целевого соединения (Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина 1е (132 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 403,0 [М+1]
Стадия 5
(Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин
Неочищенный
(Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин 1е (20 г, 50 ммоль) растворяли в 150 мл N,N-диметилформамида с последующим добавлением 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ена (22,4 мл, 150 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (14,1 мл, 104,30 ммоль). Реакционный раствор подогревали до 75°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли 675 мл смешанного раствора воды и изопропанола (V:V=2:1), перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (200 мл×2) и изопропанолом (50 мл×2) и сушили с получением неочищенного целевого соединения (Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина 1f (35 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 523,0 [М+1]
Стадия 6
1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-(метиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Борогидрид натрия (3,80 г, 100 ммоль) растворяли в 210 мл смешанного раствора этанола и трет-бутанола (V:V=1:2) с последующим добавлением неочищенного (Е)-N'-(3-(2-фтор-4-иодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина 1f (35 г, 67 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С к реакционному раствору последовательно добавляли 175 мл воды и 140 мл 10% лимонной кислоты и фильтровали. Отфильтрованный осадок последовательно промывали водой (200 мл×2) и изопропанолом (50 мл×2) и сушили с получением неочищенного целевого соединения 1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-(метиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 1g (33 г, белое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (ЭСИ): 482,0 [М+1]
Стадия 7
1-(2-фтор-4-иодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-трион
Неочищенный
1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-(метиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 1g (10,80 г, 22,44 ммоль) и диэтилмалонат (21,20 г, 157,09 ммоль) растворяли в 100 мл фенилового эфира. Реакционный раствор подогревали до 230°С и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюирующей системой В с получением целевого соединения 1-(2-фтор-4-иодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-триона 1h (8,97 г, оранжевое твердое вещество), выход: 72,9%.
МС m/z (ЭСИ): 550,0 [М+1]
Стадия 8
1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метил-2,4,7-триоксопиридо[2,3-d]пиримидин-5-ила трифторметансульфонат
1-(2-фтор-4-иодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-трион 1h (8,97 г, 16,33 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорметана с последующим добавлением триэтиламина (7,00 г, 65,32 ммоль). После охлаждения до 0°С к реакционному раствору добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (9,21 г, 32,66 ммоль), затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюирующей системой В с получением целевого соединения 1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метил-2,4,7-триоксопиридо[2,3-d]пиримидин-5-ила трифторметансульфоната 1j (4,13 г, желтое твердое вещество), выход: 37,1%.
МС m/z (ЭСИ): 682,0 [М+1]
Стадия 9
5-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-трион
6-метил-3-гидроксипиридин (26 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением гидрида натрия (12 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли 1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метил-2,4,7-триоксопиридо[2,3-d]пиримидин-5-ила трифторметансульфонат 1j (136 мг, 0,20 ммоль) и подогревали до 60°С, и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения 5-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-триона 31а (128 мг, бледно-желтая жидкость), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 641,1 [М+1]
Стадия 10
4-(6-метилпиридин-3-илокси)-2-(2-фтор-4-иодфениламно)-N-(4-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Неочищенный
5-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(2-фтор-4-иодфенил)-3-(4-метоксибензил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-трион 1k (128 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 6 мл смешанного раствора тетрагидрофурана и воды (V:V=4:1) с последующим добавлением гидроксида лития (168 мг, 4 ммоль). Реакционный раствор подогревали до 40°С и перемешивали в течение 1 часа с последующим добавлением 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 М раствором гидроксида натрия (30 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения
4-(6-метилпиридин-3-илокси)-2-(2-фтор-4-иодфениламно)-N-(4-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида 11 (123 мг, коричневое масло), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЭСИ): 615,0 [М+1]
Стадия 11
4-(6-метилпиридин-3-илокси)-2-(2-фтор-4-иодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Неочищенный
4-(6-метилпиридин-3-илокси)-2-(2-фтор-4-иодфениламно)-N-(4-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид 11 (123 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 5 мл анизола с последующим добавлением хлорида алюминия (133 мг, 1 ммоль). Реакционный раствор подогревали до 120°С и перемешивали в течение 4 часов с последующим добавлением 50 мл этилацетата и 15 мл воды. Органическую фазу промывали водой (25 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративным методом разделения с получением целевого соединения 2-(2-фтор-4-иодфениламино)-1-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропи ридин-3-карбоксамида 1 (30 мг, светло-коричневое твердое вещество), выход: 30,3%.
МС m/z (ЭСИ): 495,0 [М+1]
1
6
Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, ДМСО(диметилсульфоксид)-d): δ 9,78 (s, 1Н), 8,38-8,44 (m, 1Н), 7,57-7,75 (m, 4Н), 7,35-7,49 (m, 2Н), 6,65 (t, 1Н), 5,09 (s, 1Н), 3,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Пример 2
2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (1 г, 2,02 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,39 г, 2,27 ммоль) и изопропанол (20,41 г) добавляли в колбу и кипятили с обратным холодильником в течение 2-2,5 ч. Нагрев прекращали и непрерывно перемешивали реакционную смесь в течение 12-14 ч. Реакцию останавливали и проводили фильтрацию, и отфильтрованный осадок промывали изопропанолом (100 г), сушили при 40-45°С при пониженном давлении в течение 6-7 часов с получением твердого вещества (1,10 г) с выходом 81,6%. Порошковый рентгенодифракционный спектр образца кристалла показан на Фиг. 1 и содержит характеристические пики при приблизительно 10,18 (8,68), 11,51 (7,68), 12,34 (7,17), 12,97 (6,82), 13,72 (6,45), 14,83 (5,97), 15,76 (5,62), 17,13 (5,17), 17,59 (5,04), 17,92 (4,95), 18,50 (4,79), 19,72 (4,50), 20,03 (4,43), 20,42 (4,35), 21,04 (4,22), 21,51 (4,13), 21,88 (4,06), 23,15 (3,84), 24,14 (3,68), 24,53 (3,63), 24,77 (3,59), 25,88 (3,44) и 26,37 (3,38). Спектр ДСК показан на Фиг. 2, на нем присутствует острый эндотермический пик плавления при приблизительно 237°С. Кристаллическая форма была определена как кристаллическая форма I.
Пример 3
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 28 мл метанола при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,30 г, выход: 30,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 4
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 250 мл и растворяли в 100 мл этанола при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,40 г, выход: 40,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 5
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 25 мл и растворяли в 6 мл 95% метанола при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,48 г, выход: 48,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 6
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 24 мл 95% этанола при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,50 г, выход: 50,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 7
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 18 мл 90% изопропанола при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,48 г, выход: 48,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 8
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 12 мл 90% ацетонитрила при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,46 г, выход: 46,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму 1 после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 9
Соединение формулы (1) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 28 мл 95% тетрагидрофурана при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,70 г, выход: 70,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра спектра и спектра ДСК.
Пример 10
Соединение формулы (1) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл и растворяли в 20 мл 90% ацетона при нагревании. Смесь охлаждали до комнатной температуры для осаждения кристалла при перемешивании. Смесь фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества (0,54 г, выход: 54,0%). Продукт идентифицировали как кристаллическую форму I после изучения и сравнения порошкового рентгенодифракционного спектра и спектра ДСК.
Пример 11
Соединение формулы (I) (1,0 г, 1,50 ммоль) (полученное в соответствии с Примером 2) добавляли в одногорлую колбу объемом 50 мл с последующим добавлением 20 мл 90% ацетона. Смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл ацетона во время процесса охлаждения для осаждения кристалла при перемешивании. На следующий день смесь фильтровали и сушили с получением белого твердого вещества (710 мг, выход: 71,0%).
Пример 12
Образец продукта, представляющего собой кристаллическую форму 1, полученную в Примере 2, распыляли в воздухе плоской струей, чтобы исследовать его устойчивость в условиях освещенности, нагревания (40°С, 60°С) и высокой влажности (ОВ (относительная влажность) 75%, ОВ 90%). Образцы отбирали на 5 и 10 день. Чистота, определенная с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведена в Таблице 1.
После распыления кристаллической формы I соединения формулы (I) в воздухе плоской струей в условиях освещенности, нагревания и высокой влажности, результаты исследования устойчивости показали, что освещенность, высокая влажность и высокая температура не оказывают существенного воздействия на качество препарата, и продемонстрировали, что кристаллическая форма I обладает хорошей устойчивостью.
Пример 13
Кристаллическую форму I соединения формулы (I), полученную в соответствии со способом Примера 2, измельчали, нагревали и прессовали. Результаты показали, что кристаллическая форма является устойчивой. Подробные экспериментальные данные приведены в Таблице 2 ниже.