ИСПОЛЬЗОВАНИЕ TFPI ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

1. Способ лечения пациента с риском развития или диагнозом наличия тяжелой бактериальной инфекции, включающий введение TFPI или аналог TFPI нуждающемуся в этом пациенту, который соответствует одному или нескольким из следующих критериев:
(a) уровень IL-6 в плазме крови ниже 3200 пг/мл;
(b) показатель Международного Нормализованного Отношения (INR) ниже 2,5;
(c) суммарный показатель острых физиологических изменений (APS) ниже 26;
(d) показатель шкалы оценки острых и хронических функциональных изменений (APACHEII) меньше 38; и
(e) показатель MODS выше 18.
2. Способ снижения риска смертности от тяжелой бактериальной инфекции, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей TFPI или аналог TFPI, нуждающемуся в этом пациенту, который соответствует одному или нескольким из следующих критериев:
(a) уровень IL-6 крови ниже 3200 пг/мл;
(b) показатель Международного Нормализованного Отношения (INR) ниже 2,5;
(c) суммарный показатель острых физиологических изменений (APS) ниже 26;
(d) показатель шкалы оценки острых и хронических функциональных изменений (APACHEII) меньше 38; и
(e) показатель MODS выше 18.
3. Способ по п.1 или 2, в котором тяжелая бактериальная инфекция вызывает пневмонию, бактериемию, инфекцию глубоких тканей, инфекцию кожи, инфекцию мягких тканей, периодонтальную инфекцию, перитонит, хирургическую инфекцию или менингит.
4. Способ по п.3, в котором тяжелая бактериальная инфекция вызывает пневмонию, и при этом пневмония представляет собой внебольничную пневмонию или внутрибольничную пневмонию.
5. Способ по п.4, в котором пневмония вызвана S. pneumoniae.
6. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI является негликозилированным.
7. Способ по п.1 или 2, в котором менее примерно 12% молекул TFPI или аналога TFPI представляют собой модифицированные виды, при этом модифицированные виды включают в себя одно или несколько из следующего:
i. окисленную молекулу TFPI или аналога TFPI, определяемую хроматографией с обращенной фазой;
ii. карбамоилированную молекулу TFPI или аналога TFPI, определяемую катионообменной хроматографией;
iii. деамидированную молекулу TFPI или аналога TFPI, определяемую при помощи набора Promega ISOQUANT;
iv. молекулу TFPI или аналога TFPI, которые содержат аддукт цистеина, определяемую анализом аминокислот;
v. агрегированную молекулу TFPI или аналога TFPI, определяемую гель-хроматографией; и
vi. неправильно свернутую молекулу TFPI или аналога TFPI, определяемую электрофорезом в неденатурирующем SDS-полиакриламидном геле.
8. Способ по п.7, в котором менее примерно 9% молекул TFPI или аналогов TFPI являются окисленными.
9. Способ по п.7, в котором менее примерно 3% молекул TFPI или аналогов TFPI являются карбамоилированными.
10. Способ по п.7, в котором менее примерно 9% молекул TFPI или аналогов TFPI являются деамидированными.
11. Способ по п.7, в котором менее примерно 2% молекул TFPI или аналогов TFPI включают в себя аддукт цистеина.
12. Способ по п.7, в котором менее примерно 3% молекул TFPI или аналогов TFPI являются агригированными.
13. Способ по п.7, в котором менее примерно 3% молекул TFPI или аналогов TFPI являются неправильно свернутыми.
14. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI получают из лиофилизированной композиции, содержащей TFPI или аналог TFPI.
15. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят в виде лекарственной формы, содержащей аргинин.
16. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят в виде лекарственной формы, содержащей цитрат.
17. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,01-1,0 мг/мл, 0,01-0,8 мг/мл, 0,01-0,5 мг/мл, 0,01-0,3 мг/мл, 0,01-0,2 мг/мл или 0,01-0,1 мг/мл TFPI или аналог TFPI.
18. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 150-450 мМ, 150-400 мМ, 150-350 мМ или 150-300 мМ L-аргинина.
19. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,1-50 мМ, 0,1-40 мМ, 0,1-30 мМ, 0,1-25 мМ, 0,1-15 мМ, 0,1-10 мМ или 0,1-5 мМ L-метионина.
20. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 5-50 мМ, 5-45 мМ, 5-40 мМ, 5-35 мМ, 5-30 мМ, 5-25 мМ или 5-20 мМ натрий цитратного буфера.
21. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция имеет pH, равный 5,0-6, 5,0-5,8, 5,0-5,7, 5,0-5,6 или 5,0-5,5.
22. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,15±15% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±15% мм L-аргинина, 5±15% мм L-метионина и 20±15% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±15%.
23. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,15±10% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±10% мм L-аргинина, 5±10% мм L-метионина и 20±10% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±10%.
24. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,15±5% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±5% мм L-аргинина, 5±5% мм L-метионина и 20±5% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±5%.
25. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,45±15% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±15% мм L-аргинина, 5±15% мм L-метионина и 20±15% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±15%.
26. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,45±10% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±10% мм L-аргинина, 5±10% мм L-метионина и 20±10% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±10%.
27. Способ по п.2, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,45±5% мг/мл TFPI или аналога TFPI, 300±5% мм L-аргинина, 5±5% мм L-метионина и 20±5% мм натрий цитратного буфера с pH 5,5±5%.
28. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят путем непрерывной внутривенной инфузией со скоростью введения дозы, эквивалентной введению контрольного ala-TFPI со скоростью введения дозы ниже примерно 0,66 мг/кг/ч.
29. Способ по п.28, в котором скорость введения дозы эквивалентна введению контрольного ala-TFPI со скоростью введения дозы от примерно 0,00025 до примерно 0,1 мг/кг/ч и при этом TFPI или аналог TFPI вводят, по меньшей мере, в течение примерно 72 ч.
30. Способ по п.28, в котором скорость введения дозы эквивалентна введению контрольного ala-TFPI со скоростью введения дозы от примерно 0,010 до примерно 0,1 мг/кг/ч.
31. Способ по п.28, в котором скорость введения дозы эквивалентна введению контрольного ala-TFPI со скоростью введения дозы от примерно 0,002 до примерно 0,1 мг/кг/ч.
32. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят в течение, по меньшей мере, примерно 96 ч.
33. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят путем непрерывной внутривенной инфузией до обеспечения суммарной дозы, эквивалентной введению контрольного ala-TFPI с суммарной дозой от примерно 0,024 до примерно 4,8 мг/кг.
34. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят путем непрерывной внутривенной инфузией со скоростью введения дозы, эквивалентной введению контрольного ala-TFPI со скоростью введения дозы от примерно 0,02 до примерно 1 мг/кг/ч.
35. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят путем непрерывной внутривенной инфузией до обеспечения суточной дозы, эквивалентной введению контрольного ala-TFPI с суточной дозой от примерно 0,006 до примерно 1,2 мг/кг.
36. Способ по п.1 или 2, в котором TFPI или аналог TFPI вводят путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 10-200 ч, 10-150 ч или 24-96 ч.
37. Способ по п.1 или 2, в котором пациент не получал лечение гепарином в течение, по меньшей мере, 8 ч перед введением TFPI или аналога TFPI.
38. Способ по п.1 или 2, дополнительно содержащий лечение пациента активированным белком C.
39. Способ по п.1 или 2, в котором аналог TFPI представляет собой ala-TFPI.