КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, НАЦЕЛЕННЫЕ НА PD-1, TIM-3 И LAG-3

1. Композиция для усиления иммунитета у нуждающегося в этом пациента–человека, содержащая
а) антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающую часть; и
b) антитело против PD-1 или его антигенсвязывающую часть и/или антитело против TIM-3 или его антигенсвязывающую часть;
при этом антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающая часть содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, которые содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 318-323, соответственно.
2. Композиция по п.1, где антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающая часть обладает по меньшей мере одним из следующих свойств
a) в концентрации 20 мкг/мл уменьшает связывание LAG–3 человека с MHC II класса человека в клетках A375 более чем на 85% по сравнению с антителом отрицательного контроля, что определяют с помощью конкурентного анализа методом проточной цитометрии;
b) в концентрации 20 мкг/мл уменьшает связывание LAG–3 человека с MHC II класса человека в клетках A375 до 35%–85% по сравнению с антителом отрицательного контроля, что определяют с помощью конкурентного анализа методом проточной цитометрии;
c) блокирует связывание между LAG–3 человека, экспрессируемым в клетках Jurkat, и MHC II класса человека, экспрессируемым в клетках Raji;
d) связывается с LAG–3 человека с EC50 0,1 нМ или менее, что измеряют с помощью проточной цитометрии;
e) связывается с LAG–3 яванского макака с EC50 0,3 нМ или менее, что измеряют с помощью проточной цитометрии;
f) связывается с LAG–3 человека с KD 3,0×10–8 или менее, что измеряют с помощью поверхностного плазмонного резонанса;
g) связывается с LAG–3 яванского макака с KD 1,5×10–7 или менее, что измеряют с помощью поверхностного плазмонного резонанса;
h) связывается с LAG–3 мыши с KD 3,5×10–8 или менее, что измеряют с помощью поверхностного плазмонного резонанса;
i) стимулирует выработку IL–2 в обработанных стафилококковым энтеротоксином B (SEB) мононуклеарных клетках периферической крови человека(PBMC);
j) уменьшает клеточные уровни LAG–3 в T–клетках человека;
k) уменьшает растворимые уровни LAG–3 в культуре T–клеток человека;
l) индуцирует регресс роста опухоли in vivo;
m) задерживает рост опухоли in vivo; и
n) не связывается с тем же самым эпитопом LAG–3 человека, что и антитело 25F7–Lag3.5.
3. Композиция по п.1 или 2, где антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающая часть содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 316 и 317, соответственно.
4. Композиция для усиления иммунитета у нуждающегося в этом пациента–человека, содержащая
а) антитело против LAG-3; и
b) антитело против PD-1 или его антигенсвязывающую часть и/или антитело против TIM-3 или его антигенсвязывающую часть;
где антитело против LAG-3 содержит тяжелую цепь, которая содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 316 и 375, и легкую цепь, которая содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 317 и 378.
5. Фармацевтическая композиция для усиления иммунитета у нуждающегося в этом пациента–человека, содержащая
a) композицию по любому из пп.1-4; и
b) фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.
6. Способ усиления иммунитета у нуждающегося в этом пациента–человека, включающий введение пациенту
а) антитела против LAG-3 или его антигенсвязывающей части; и
b) антитела против PD-1 или его антигенсвязывающей части и/или антитела против TIM-3 или его антигенсвязывающей части;
при этом антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающая часть содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, которые содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 318-323, соответственно.
7. Способ по п.6, где антитело против LAG-3 или его антигенсвязывающая часть содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 316 и 317, соответственно.
8. Способ по п.6, где антитело против LAG-3 содержит тяжелую цепь, которая содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 316 и 375, и легкую цепь, которая содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 317 и 378.
9. Способ по любому из пп.6-8, где у пациента есть рак.
10. Способ по п.9, где рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
11. Способ по п.9, где рак представляет собой лейкемию, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому или миелому.
12. Способ по п.9, где рак представляет собой меланому, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак яичников, рак толстого кишечника, почечноклеточный рак, карциному из клеток Меркеля, фибросаркому, глиосаркому, или глиобластому.
13. Способ по любому из пп.6-12, дополнительно включающий применение для пациента лучевой терапии или введение по меньшей мере одного из химиотерапевтического средства, противоопухолевого средства и антиангиогенного средства.
14. Способ по любому из пп.6-13, где антитела или их антигенсвязывающие части вводят в виде одной фармацевтической композиции.
15. Способ по любому из пп.6-13, где антитела или их антигенсвязывающие части вводят в виде отдельных фармацевтических композиций.