АНТИТЕЛА К АБЕТА-ПЕПТИДУ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Молекула антитела, обладающа  способностью специфически распознавать две области пептида β-А4/Аβ4, где перва  область содержит аминокислотную последовательность AEFRHDSGY, представленную в SEQ ID NO:1, или ее фрагмент и где втора  область содержит аминокислотную последовательность VHHQKLVFFAEDVG, представленную в SEQ ID NO:2, или ее фрагмент.
2. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела специфически распознает по меньшей мере две последовательно расположенные аминокислоты в двух област х β-A4.
3. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела распознает в первой области аминокислотную последовательность, содержащую AEFRHD, EF, EFR, FR, EFRHDSG, EFRHD или HDSG, и во второй области аминокислотную последовательность, содержащую HHQKL, LV, LVFFAE, VFFAED или VFFA, FFAEDV.
H
H
4. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела содержит вариабельную V-область, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, представленной в списке последовательностей (SEQ ID NO), которую выбирают из группы, включающей SEQ ID NO:3, 5 или 7, или вариабельную V-область, котора  представлена в списке последовательностей (SEQ ID NO), и выбрана из группы, включающей SEQ ID NO:4, 6 и 8.
L
L
5. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела содержит вариабельную V-область, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, представленной в списке последовательностей (SEQ ID NO), которую выбирают из группы, включающей SEQ ID NO:9, 11 и 13, или вариабельную V-область, котора  представлена в списке последовательностей (SEQ ID NO), и выбрана из группы, включающей SEQ ID NO: 10, 12 и 14.
L
L
H
H
6. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела содержит один CDR3 V-области, кодируемый молекулой нуклеиновой кислоты, представленной в SEQ ID NO:15, 17 или 19, или по меньшей мере одну аминокислотную последовательность CDR3 V-области, представленную в SEQ ID NO:16, 18 или 20, и/или где молекула антитела содержит по меньшей мере один CDR3 V-области, кодируемый молекулой нуклеиновой кислоты, котора  представлена в SEQ ID NO:21, 23 или 25, или по меньшей мере одну аминокислотную последовательность CDR3 V-области, котора  представлена в SEQ ID NO:22, 24 или 26.
7. Молекула антитела по п.1, где антитело выбирают из группы, включающей MSR-3, -7 и -8 или версию с созревшей аффинностью MSR-3, -7 или -8.
2
8. Молекула антитела по п.1, где молекула антитела представл ет собой полное антитело (иммуноглобулин), F(ab)-фрагмент, F(ab)-фрагмент, одноцепочечное антитело, химерное антитело, антитело с трансплантированным CDR, конструкцию бивалентного антитела, синтетическое антитело или полученное перекрестным клонированием антитело.
9. Молекула антитела по п.1, где указанные по меньшей мере две области β-А4 образуют конформационный эпитоп или прерывистый эпитоп.
10. Молекула антитела по одному из пп.1-9, где полученное перекрестным клонированием антитело выбирают из группы, включающей
MS-R 3.6H5×3.6L2;
MS-R 3.6H8×3.6L2;
MS-R 7.4H2×7.2L1;
MS-R 7.9H2×7.12L2;
MS-R 7.9H4×7.12L2;
MS-R 7.11H1×7.11L1;
MS-R 7.11H1×7.2L1;
MS-R 3.3H1×3.4L1;
MS-R 3.4H1×3.4L9;
MS-R 3.4H3×3.4L7;
MS-R 3.4H3×3.4L9;
MS-R 3.4H7×3.4L9;
MS-R 3.4H7×3.4L7;
MS-R 3.6H5×3.6L1;
MS-R 7.2H2×7.2L1;
MS-R 7.4H2×7.12L2;
MS-R 7.9H2×7.2L1;
MS-R 7.9H2×7.12L1;
MS-R 7.11H2×7.2L1;
MS-R 7.11H2×7.9L1;
MS-R 7.11H2×7.12L1 или
MS-R 8.1H1×8.2L1.
11. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующа  молекулу антитела по одному из пп.1-10.
12. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.11.
13. Клетка-хоз ин, содержаща  вектор по п.12.
14. Способ получени  молекулы антитела по одному из пп.1-10, заключающийс  в том, что культивируют клетку-хоз ина по п.13 в услови х, которые позвол ют осуществл ть синтез молекулы антитела, и выдел ют молекулу антитела из культуры.
15. Композици , содержаща  молекулу антитела по одному из пп.1-10 или молекулу антитела, получаемую способом по п.14.
16. Композици  по п.15, представл юща  собой фармацевтическую или диагностическую композицию.
17. Применение молекулы антитела по одному из пп.1-10 или молекулы антитела, полученной способом по п.14, молекулы нуклеиновой кислоты по п.11, вектора по п.12 или клетки-хоз ина по п.13 дл  приготовлени  фармацевтической композиции, предназначенной дл  предупреждени  и/или лечени  заболевани , которое св зано с амилоидогенезом и/или образованием амилоидных бл шек.
18. Применение молекулы антитела по одному из пп.1-10 или молекулы антитела, полученной способом по п.14, дл  приготовлени  диагностической композиции, предназначенной дл  обнаружени  заболевани , которое св зано с амилоидогенезом и/или образованием амилоидных бл шек.
19. Применение молекулы антитела по одному из пп.1-10 или молекулы антитела, полученной способом по п.14, дл  приготовлени  фармацевтической композиции, предназначенной дл  разрушени  β-амилоидных бл шек.
20. Применение молекулы антитела по одному из пп.1-10 или молекулы антитела, полученной способом по п.14, дл  приготовлени  фармацевтической композиции, предназначенной дл  пассивной иммунизации против образовани  β-амилоидных бл шек.
21. Применение по п.17, где заболевание представл ет собой деменцию, болезнь Альцгеймера, моторную невропатию, синдром Дауна, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, наследственное внутримозговое кровоизли ние с амилоидозом Дутча-типа, болезнь Паркинсона, св занную с ВИЧ деменцию, ALS (амиотрофический боковой склероз) или неврологическое заболевани , св занные со старением.
22. Набор, содержащий молекулу антитела по одному из пп.1-10, молекулу нуклеиновой кислоты по п.11, вектор по п.12 или клетку-хоз ина по п.13.
23. Способ оптимизации молекулы антитела по одному из пп.1-10, заключающийс  в том, что
H
H
(а) конструируют библиотеку разнообразных Fab-фрагментов антитела, полученных из антитела, которое несет по меньшей мере один CDR3 V-области, кодируемый молекулой нуклеиновой кислоты, представленной в SEQ ID NO:21, 23 или 25, или меньшей мере одну аминокислотную последовательность CDR3 V-области, представленную в SEQ ID NO:22, 24 или 26;
(б) тестируют полученную оптимизированную Fab-библиотеку с помощью пэннинга через Аβ/Аβ4;
(в) идентифицируют оптимизированные клоны; и
(г) экспрессируют отобранные оптимизированные клоны.
24. Способ по п.23, дополнительно включающий стадию (ва), на которой оптимизированные клоны дополнительно оптимизируют с помощью кассетного мутагенеза.
25. Способ по п.23, в котором Аβ/Аβ4 на стадии (б) представл ет собой агрегированный Aβ/Aβ4.
off
26. Способ по п.23, в котором идентификацию на стадии (в) осуществл ют путем упор дочивани  k.
27. Способ приготовлени  фармацевтической композиции, заключающийс  в том, что
(а) оптимизируют антитело с помощью способа по одному из пп.23-26; и
(б) приготавливают композицию, включающую оптимизированное(ую) антитело/молекулу антитела и физиологически приемлемый носитель.
28. Фармацевтическа  композици , приготовленна  способом по п.27.