СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО СИНДРОМА
METHOD FOR DIAGNOSING CHOLESTATIC SYNDROME

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лучевой диагностике и клинике внутренних болезней.
Для диагностики холестатического синдрома используют следующие инструментальные методы диагностики: ультразвуковое исследование печени с оценкой размеров органа, изменения размеров желчных протоков, их деформации; эластография печени (транзиентная, сдвиговых волн и Combi-Elasto) для оценки степени фиброза и воспаления паренхимы печени, ЭРХПГ и МРХПГ для оценки состояния желчных протоков, биопсия печени для морфологической верификации фиброза желчных протоков; а также лабораторные методы исследования - уровень билирубина, прежде всего конъюгированной фракции, ЩФ, ГГТП и трансаминаз (АЛТ, ACT), особенно на поздних стадиях. (Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С.Мэддрей; пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред. В.Т. Ивашкина, Е.А. Климовой, И.Г. Никитина, Е.Н. Широковой - М: ГЭОТАР-Медиа,2010. // Лучевая диагностика и терапия в гастроэнтерологии: национальное руководство/ гл. ред. Тома Г.Г. Кармазановский - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014). Но недостатками данных методов являются неспецифичность клинической картины, информативность лабораторных показателей только на поздних стадиях, трудность оценки ультразвуковой картины при стандартном В -режиме, неинформативность эластографии на ранней стадии с большим количеством ложноположительных результатов в связи с отсутствием фиброза, дилатации желчных протоков и развитием билиарной гипертензии, инвазивность и сложность оценки результатов при биопсии печени, проведение ЭРХПГ и МРХПГ дорогостояще и также малоинформативно на ранних стадиях.
В том числе, в ультразвуковой диагностике существует современное и быстроразвивающееся направление, такое как контраст-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ), широко использующееся в гастроэнтерологии и, прежде всего, для дифференциальной диагностики доброкачественных (кисты, гемангиомы, очаговая узловая гиперплазия, абсцессы и т.д.) и злокачественных очаговых образований печени (гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастазы), основанной на оценке характера контрастирования в очаге и окружающей паренхиме во всех фазах (артериальной, портальной и поздней венозной) (Christoph F. Dietrich,  Richard G. Barr et al. Guidelines and Good Clinical Practice Recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) in the Liver - Update 2020: WFUMB in cooperation with EFSUMB, AFSUMB, AIUM, and FLAUS. Ultraschall in Med 2020; 41: 562-585). Но при этом отсутствуют стандартная методика проведения КУУЗИ и четко выделенные критерии диагностики при заболеваниях печени, сопровождающихся холестатическим синдромом (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз), особенно на ранних стадиях (Контрастная сонография/ Hans - Peter Weskott - 1-е издание - Бремен: UNI - MED, 2014).
Задачей предлагаемого изобретения является выделение критериев при проведении КУУЗИ для диагностики холестатического синдрома на ранних стадиях заболевания печени.
Сущность способа заключается в том, что проводят КУУЗИ печени и выделяют критерии для диагностики холестатического синдрома на ранних стадиях на основании оценки качественных параметров контрастирования в перипротоковых зонах по отношению к окружающей паренхиме, а именно наличие гипоконтрастных «футляров» вокруг желчных протоков с множественными очагами неоднородного контрастирования, а также количественного параметра - максимальной интенсивности контрастирования, измеряемой в децибелах (дБ).
Способ осуществляется следующим образом: Контраст - усиленное ультразвуковое исследование проводят на У3-аппарате в специализированном режиме «Contrast» с использованием конвексного датчика (от 3 до 6 МГц). При этом устанавливаются значения механического индекса для В - режима - 0,04, для режима «Contrast» - 0,06, что способствует более длительной циркуляции ультразвукового контрастного препарата, предотвращая быстрое разрушение. Для контрастирования используется контрастный препарат 2 поколения, разрешенный к использованию в РФ и являющийся исключительно внутрисосудистым агентом - SonoVue (Bracco Suisse S.A., Швейцария), представляющий собой лиофилизированный порошок гексафторида серы SF6, который перед введением смешивают с растворителем в виде 0,9% р-ра хлорида натрия. Для проведения КУУЗИ печени используется 1,0 мл свежеприготовленного раствора, который вводится в крупную периферическую вену, такую как v.ulnaris sinistra, струйно через 2-х портовый периферический катетер G19 (d=0,9 мм) для предотвращения преждевременного разрушения микропузырьков под действием избыточного давления, и последующим введением 10 мл физиологического раствора с целью усиления болюсного эффекта. Одновременно с введением контрастного препарата проводится запись видеопетли, длительностью не менее 6 мин для оценки всех фаз контрастирования: артериальной, портальной и поздней венозной, поскольку контрастирование печени в среднем сохраняется от 6 до 8 минут (Контрастная сонография/ Hans - Peter Weskott - 1-е издание - Бремен: UNI -MED, 2014).
Оценку параметров контрастирования проводят в сегментах доступных для визуализации - IV, V, VI и VII, где наиболее четкая У3-картина паренхимы печени и разветвления сосудистой системы, а также отсутствие артефактов, затрудняющих анализ.
Анализ качественных параметров проводится непосредственно во время исследования и после путем повторного просмотра записанных видеопетель контрастирования для визуального сравнения характера контрастирования в перипротоковых зонах и окружающей паренхиме печени, с выявлением гипоконтрастных «футляров» размером до 10 мм вокруг желчных протоков, и наличием множественных очагов неоднородного контрастирования размером до 3 мм, что обусловлено сдавлением дилатированными желчными протоками окружающей паренхимы и находящихся в ней микроциркуляторных капилляров, что с одной стороны приводит к меньшому поступлению контрастного препарата в данные зоны, а с другой стороны с затруднением его оттока из сдавленных сосудов. Анализ параметров контрастирования в неизмененной паренхиме печени проводится на расстоянии не менее 10 мм от перипротоковых зон (фиг. 1). На фиг. 1: 1 - печень, 2 - желчные протоки, 3 - гипоконтрастные «футляры» в перипротоковых зонах, 4 - очаги неоднородного контрастирования, 5 - неизмененная паренхима печени, 6 - расстояние от перипротоковых зон для оценки неизмененной паренхимы печени.
Для анализа количественного параметра после исследования в специальной статистической программе на У3-аппарате строят кривые накопления-выведения контрастного препарата в зоне 7 и прилежащей неизмененной паренхиме печени 8 с оценкой максимальной интенсивности контрастирования (фиг. 2). На фиг. 2: 7 - зона оценки характера контрастирования в перипротоковой области, 8 - зона оценки характера контрастирования в неизмененной паренхиме печени. Максимальная интенсивность контрастирования представляет собой пик параболы и измеряется в децибелах (дБ) - 9 и 10 соответственно. В норме разница между показателями 9 и 10 должна быть меньше 20%. Разница высчитывается по формуле: Δ=(10-9)/10×100% (фиг. 3). На фиг. 3: 11 - кривая накопления - выведения контрастного препарата в перипротоковой зоне, 12 - кривая накопления-выведения контрастного препарата в прилежащей неизмененной паренхиме печени, 9 - максимальная интенсивность контрастирования в перипротоковой зоне, 10 - максимальная интенсивность контрастирования в прилежащей неизмененной паренхиме печени.
Таким образом, оценивают 2 критерия, являющихся диагностически значимыми при:
1) Наличии гипоконтрастных «футляров» размером до 10 мм вокруг желчных протоков (перипротоковой зоне) и множественных очагов неоднородного контрастирования размером до 3 мм в данной зоне;
2) Разницы показателей 9 и 10 - максимальной интенсивности контрастирования в перипротоковой зоне и прилежащей неизмененной паренхиме печени соответственно равна или более 20% (Δ≥20%).
Делают вывод: Наличие вышеуказанных критериев - являются диагностически достоверными показателями холестатического синдрома при заболеваниях печени на ранних стадиях.
Пример 1. Больной Г., 42 года.
Госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 19 января 2020 года с диагнозом: Токсический гепатит.В анамнезе - длительная терапия сульфаниламидами по поводу неспецифического язвенного колита. Жалобы - на тошноту, сниженный аппетит, боли в правом подреберье. Из обследования - в биохимическом анализе крови - незначительное увеличение трансаминаз АЛТ - 90 Ед/л, ACT - 75 Ед/л. УЗИ органов брюшной полости - увеличение печени, выраженные диффузные изменения печени, желчные протоки не визуализируются.
Контраст - усиленное ультразвуковое исследование: качественные параметры - на участках доступных визуализации в S IV,V,VI,VII наличие гипоконтрастных «футляров» вокруг желчных протоков на фоне симметричного интенсивного контрастирования окружающей паренхимы печени, наличие очагов неоднородного контрастирования в количестве до 20.
Максимальная интенсивность контрастирования в перипротоковой зоне - 25 дБ, в прилежащей неизмененной паренхиме - 39 дБ. Разница показателей - Δ=(39-25)/39×100%=36%.
Заключение: Наличие 2 критериев - холестатический синдром.
Отдаленные результаты: наблюдался амбулаторно, отмечал пожелтение кожных покровов и склер, усиление слабости, жалобы на тошноту, усиление болей в животе. В биохимическом анализе крови - увеличение показателей ЩФ (350 Ед/л), ГГТП - 119 Ед/л, прямого билирубина - 4,8 мкмоль/л, сохранялось увеличение трансаминаз (АЛТ - 105 Ед/л, ACT - 81 Ед/л). По данным УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, умеренные диффузные изменения паренхимы печени, правый и левый печеночный проток - до 6 мм, общий печеночный проток - до 9 мм.
КУУЗИ: качественные параметры - на участках доступных визуализации в S IV,V,VI,VII наличие гипоконтрастных «футляров» вокруг желчных протоков на фоне симметричного интенсивного контрастирования окружающей паренхимы печени, наличие очагов неоднородного контрастирования в количестве более 30. Максимальная интенсивность контрастирования в перипротоковой зоне - 27 дБ, в прилежащей неизмененной паренхиме - 52 дБ. Разница показателей - Δ=(52-27)/52×100%=48%.
Заключение: Наличие 2 критериев - холестатический синдром, отрицательная динамика.
Пример 2: Больная К., 34 года.
Госпитализирован в инфекционное отделение №1 ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 12 февраля 2020 года с диагнозом: Острый гепатит неясной этиологии.
Жалобы - на пожелтение кожный покровов и склер, тошноту, сниженный аппетит, боли в правом подреберье. Из обследования - в биохимическом анализе крови - увеличение показателей ЩФ (410 Ед/л), ГГТП - 150 Ед/л, увеличение трансаминаз (АЛТ - 128 Ед/л, ACT - 105 Ед/л).
УЗИ органов брюшной полости - гепатомегалия, выраженные диффузные изменения печени, замедление оттока желчи, общий желчный проток - до 8 мм.
Контраст - усиленное ультразвуковое исследование: качественные параметры - равномерное симметричное контрастирование всей паренхимы печени, отсутствие очагов гипо - и неоднородного контрастирования на участках доступных визуализации в S IV, V, VI, VII. Максимальная интенсивность контрастирования в перипротоковой зоне - 40 дБ, в прилежащей неизмененной паренхиме - 48 дБ. Разница показателей - Δ=(48-40)/48×100%=17%.
Заключение: Отсутствие холестатического синдрома.
Отдаленные результаты: наблюдалась амбулаторно, жалобы купировались. В биохимическом анализе крови - сохранялось незначительное увеличение трансаминаз (АЛТ - 96 Ед/л, ACT - 74 Ед/л), ГГТП - 124 Ед/л. По данным УЗИ органов брюшной полости: размеры печени на верхней границе нормы, умеренные диффузные изменения паренхимы печени, желчные протоки не визуализировались.
Контраст - усиленное ультразвуковое исследование: качественные параметры - равномерное симметричное контрастирование всей паренхимы печени, отсутствие очагов гипо - и неоднородного контрастирования на участках доступных визуализации в S IV, V, VI, VII. Максимальная интенсивность контрастирования в перипротоковой зоне - 56 дБ, в прилежащей неизмененной паренхиме - 49 дБ. Разница показателей - Δ=(56-49)/56×100%=13%.
Заключение: Отсутствие холестатического синдрома.
В дальнейшем пациентке было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование и выявлены антинуклеарные антитела, был выставлен диагноз: Аутоиммунный гепатит.
Таким образом, диагностические критерии контраст - усиленного ультразвукового исследования подтверждаются клинически.
На клинической базе Проблемной научно - исследовательской лаборатории «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии» СГМУ (ОГБУЗ КБ №1) обследовано предлагаемым способом 11 человек с синдромом холестаза по данным биохимического анализа крови, из них 8 человек - с диагнозами острых гепатитов, в том числе и токсических, 3 человека - с первичным билиарным циррозом.
Выраженные нарушения клинических, инструментальных и лабораторных показателей, которые коррелировали с результатами биопсии печени (r=0,71), отрицательный характер КУУЗИ, т.е. наличие холестатического синдрома, наблюдались у всех пациентов с первичным билиарным циррозом и у 2 пациентов с острыми гепатитами и выраженными клинико-лабораторными изменениями. У 6 пациентов с острыми гепатитами были выявлены умеренные клинико-лабораторные нарушения, при этом у 4 пациентов параметры КУУЗИ носили положительный характер (отсутствие критериев), что говорило об отсутствии холестатического синдрома, а у 2 пациентов - отрицательный. В ходе динамического наблюдения в течение одного года было установлено, что всем пациентам с первичным билиарным циррозом и пациентам из группы острых гепатитов с отрицательным характером КУУЗИ на момент обследования, у которых в дальнейшем были подтверждены диагнозы - первичного склерозирующего холангита, требовалась неоднократная госпитализация в условиях стационара вследствие декомпенсации состояния (отрицательной динамики в клинико-абораторно-инструментальных показателях). В ходе динамического наблюдения за пациентами из группы острых гепатитов с положительным характером КУУЗИ постепенно наблюдалось купирование клинической симптоматики и стабилизация лабораторных показателей.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет диагностировать наличие холестатического синдрома при заболевании печени на ранних стадиях путем выделения критериев КУУЗИ, с помощью анализа качественных параметров КУУЗИ - определение гипоконтрастных «футляров» размером до 10 мм вокруг желчных протоков (перипротоковой зоне) и множественных очагов неоднородного контрастирования размером до 3 мм в данной зоне; и количественного параметра КУУЗИ - разницы максимальной интенсивности контрастирования в перипротоковой зоне и прилежащей неизмененной паренхиме печени равной или более 20% (наличие 2-х критериев -достоверный показатель наличия холестатического синдрома). Достоинством данного способа является исключение инвазивности, простота и безопасность в использовании, а также возможность динамического наблюдения за течением заболевания.