ПРОДУКТ С БИОРЕЗОРБИРУЕМЫМИ ПОДЛОЖКАМИ И УПАКОВКОЙ
PRODUCT HAVING BIORESORBABLE SUBSTRATES AND PACKAGING

Настоящее изобретение касается продукта с биорезорбируемыми подложками, в частности для регенерации тканей, и упаковки, а также способа получения продукта.
В биорезорбируемых подложках для регенерации тканей, как, например, раневых повязках из силикагелевого волокна или нетканого материала, было установлено, что хранение в течение многих месяцев или лет негативно влияет на биодеградационные свойства подложек. В частности, стало очевидным, что биорезорбируемые подложки, которые хранятся в обычных упаковках, имеют замедленную биорезорбируемость или неполную биорезорбируемость. Последнее может привести к тому, что в ткани остаются остатки, которые через более длительные промежутки времени могут вызвать воспалительные реакции и привести к нефизиологическому заживлению раны. Предметом данного исследования является то, что неожиданно было выявлено, что биодеградационные свойства биорезорбируемых подложек гарантируются соответствующими упаковочными материалами на долгий период времени. Это, в частности, взаимосвязано с биорезорбируемыми подложками для регенерации тканей, например особое значение имеют биорезорбируемые раневые повязки из силикагелевого волокна.
Раневые повязки из биорезорбируемых подложек предлагаются для лечения тяжело заживляющихся ран, как, например, при обусловленных диабетом язвах, пролежнях, ожогах, или также хирургических ран. Поэтому адсорбционные свойства материала во время процесса заживления имеет центральное значение для процесса лечения. Раневые повязки на основе силикагелевого волокна, кроме того, подходят благодаря их биоадсорбционным свойствам и биосовместимости преимущественно для использования при лечении тяжело заживляющихся ран. В зависимости от типа наложения и вида раны требуются специфические адсорбционные свойства, которые должны оставаться в период хранения продукта. Наряду с сохранением биодеградационных свойств обеспечение стабильности с помощью механической защиты раневых повязок во время хранения и транспортировки является еще одним важным аспектом, на который нужно обращать внимание при изготовлении соответствующей упаковки. Внешние воздействия, такие как, например, возникающие при транспортировке, могут спровоцировать относительные движения раневой повязки относительно упаковки, которые могут обтрепать углы и канты и привести к тому, что волокно отслоится или порвется, что из эстетических и практических соображений нежелательно при наложении. Отсюда необходимой является форма, которая сводит к минимуму относительные движения во всех направлениях. При этом благодаря сжимаемости материала - особенно при больших размерах раневой повязки в диапазоне 10 см * 10 см или более - следует, по возможности, уменьшить или исключить механическую фиксацию, которая является причиной удельного давления на материал, которая могла бы быть достигнута, например, с помощью вакуума в эластичной системе. Кроме того, защита от механического воздействия извне в простой упаковке в чехле из многослойной пленки недостаточна, что может привести к повреждению раневой повязки. В уровне техники не описаны продукты, которые могут гарантировать биодеградационные свойства и устойчивость к механическому воздействию и скольжение биорезорбируемых подложек для регенерации тканей. Поэтому возникает потребность в продуктах с биорезорбируемыми подложками, в частности, для регенерации тканей, что может воспрепятствовать потере биоадсорбционных свойств биорезорбируемых подложек. Одновременно эти продукты должны достаточно надежно защитить биорезорбируемые подложки от механического воздействия.
Таким образом, задачей настоящего изобретения было предоставить продукты с биорезорбируемыми подложками, в частности, для регенерации тканей, которые направлены на имеющиеся недостатки и выполняют вышеназванные требования относительно обеспечения биодеградационных свойств и механической защиты. Согласно изобретению задачу решают посредством предоставления продукта, содержащего:
а) упаковку из
1) одного механически прочного основного элемента (1), по меньшей мере, с одним, по меньшей мере, в одном направлении открытым углублением (2а), для извлечения, по меньшей мере, одной биорезорбируемой в углублении (2а) подложки,
2) по меньшей мере, одного адсорбента,
3) по меньшей мере, одной пленки (3) для запайки, которая закрывает, по меньшей мере, проем углубления, содержащего размещенную в нем биорезорбируемую подложку,
4) дополнительно одного чехла (4) из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой, который полностью покрывает основной элемент (1) пленкой (3) для запайки и закрывает,
и/или
одного механически прочного основного элемента (1), дополнительно содержащего металлическую фольгу из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой
b) биорезорбируемую подложку, которая находится, по меньшей мере, в одном углублении (2а) механически прочного основного элемента (1) упаковки.
Продукт согласно изобретению неожиданно отличается обеспечением биодеградационных свойств биорезорбируемых подложек, устойчивостью к внешним механическим воздействиям и/или движениям, и простым использованием при наложении.
В контексте данного изобретения выражение "биорезорбируемый" или "биодеградируемый" означает свойство подложки разлагаться, если подложка не защищена от соединений, являющихся типичными при регенерации тканей (например, раны, или хряща или костной системы). "Биорезорбируемыми" или "биодеградируемыми" в контексте данного изобретения являются данные биорезорбируемые или биодеградируемые подложки, в частности, в том случае, если они полностью растворяются через 48 часов, предпочтительно 36 часов и особенно предпочтительно через 24 часа в 0,05 М Tris pH 7,4 буферном растворе (Fluka 93371), термостатированном при 37°С (см. Пример 3).
Подходящими биорезорбируемыми подложками являются (ни в коем случае не ограничиваясь лишь ими), например, силикагель, полигликолевая кислота, полиактидная кислота, полидиоксанон, полиактидгликолид, поли-є-капролактон, полиангидрид, полифосфаты, полиортоэстер, альгинат, хондроитин-6-сульфат, хитозан, гиалуроновая кислота, коллаген, полилизин, декстран, гепарин и т.д.. Согласно изобретению предпочтительными биорезорбируемыми подложками являются такие, которые могут применяться для регенерации тканей. Под термином "подложки для регенерации тканей" понимают элементарные площадки и/или трехмерные элементы пространства, состоящие из биорезорбируемого материала и способствующие регенерации тканей. Биорезорбируемый материал может быть применен для регенерации любой ткани как, например, эпителия, эндотелия, уротелия, мукозы, пахименинкса, соединительной ткани и т.д. Так, например, для заживления раны в качестве биорезорбируемой подложки можно использовать элементарную площадку (раневую повязку). Для регенерации хрящей или костей используют элементарную площадку и/или трехмерный элемент пространства. Предпочтительно, основой биорезорбируемых подложек является силикагель. Силикагелевые подложки могут состоять из силикагелевого волокна, нетканого материала, монолитов, гидрогелей и/или порошка. Предпочтительными являются биорезорбируемые подложки, основанные на силикагелевом волокне и/или нетканом материале. Особенно предпочтительны раневые повязки, созданные на основе силикагелевого волокна и/или нетканого материала, как они, например, описаны в DE 102004063599B4 или W02008086970A1. Другими биорезорбируемыми подложками на основе силикагеля являются кожные имплантаты, известные из W0200142428A1, или клеточные слои, ведущие структуры, ткани или сложные трансплантаты, описанные в ЕР1262542А2. Данное изобретение все же не ограничено только продуктами с биорезорбируемыми подложками для регенерации тканей, в частности, созданными на основе силикагеля. Продукты согласно изобретению могут также содержать материалы на основе силикагеля, затрагивающие другие сферы применения (как подложки для регенерации тканей).
Механически прочный основной элемент (1) согласно изобретению состоит из обычных синтетических материалов, таких как полиэтилентерефталат (ПЭТФ), поливинилхлорид (ПВХ), ЦОСП (циклоолефинсополимер, например, Topas, циклоолефинполимер (ЦОП), полихлортрифторэтилен (например, ACLAR), полиэтилен (ПЭ), полипропилен, поливинилиденхлорид (ПВДХ), поликарбонат, полиэстер, полиакрилат, полиамид и других синтетических материалов.
Механически прочный основной элемент может дополнительно содержать металлическую фольгу из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой. При этом варианте осуществления изобретения, например, глубоко натянутую алюминиевую оболочку запечатывают многослойной пленкой с алюминиевой фольгой, при необходимости, в небольшом вакууме. Данная алюминиевая оболочка при этом оснащена внутри (это значит, на той стороне, где присоединяется биорезорбируемая подложка или адсорбент) сургучом и/или защитным слоем на полимерной основе. На внешней стороне алюминиевая оболочка может быть дополнительно усилена синтетической блистерной прозрачной упаковкой. Пленка (3) для запайки в этом варианте осуществления изобретения также предпочтительно является алюминиевой фольгой или многослойной пленкой с алюминиевой фольгой.
Механическая прочность основного элемента гарантируется в том случае, если изгибная жесткость, а также устойчивость к изгибам настолько высока, что при снятии фольги форма основного элемента сохраняется, так что потребитель может уверенно снимать биорезорбируемую подложку и особенно раневую повязку и, например, выпадение наружу при привычном использовании исключено. Жесткость может быть обеспечена, например, выбором толщины материала, а также профилированием основного элемента (1) при глубокой вытяжке, основной элемент представляет собой поверхность, на которой образовано, по меньшей мере, одно углубление. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения механически прочный основной элемент (1) содержит второе углубление (2b) для впитывания одного адсорбента. При наличии второго углубления пленка (3) для запайки преимущественно закрывает проемы обоих углублений (2а и 2b).
Поверхности основного элемента, преимущественно, не учитывая углубления, ровные. Проемы углублений предпочтительно находятся на одной стороне основного элемента. Ровный основной элемент может принимать любую геометрическую форму. Преимущественно, основной элемент четырехугольной формы, основной элемент может также выполнять функцию стерильного барьера. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, два углубления основного элемента расположены в одном ряду, параллельно, кругообразно, спиралеобразно или в нескольких рядах и могут принимать любую геометрическую форму, например, круглую, четырехугольную, шестиугольную и т.д. Преимущественно, углубление для присоединения биорезорбируемой подложки и, здесь особенно, раневой повязки имеет четырехугольную форму. В одном предпочтительном варианте осуществления углубление (2а) для присоединения раневой повязки имеет еще одну выемку (11), которая облегчает извлечение раневой повязки, но все же не влияет на механическую фиксацию раневой повязки в углублении (2b). Выемка (11) в этом варианте осуществления изобретения сконструирована таким образом, что она занимает лишь часть стенки углубления (10).
Углубление (2b) для впитывания адсорбента может быть открытым или закрытым. В последнем случае основной элемент во время производства формируют таким образом, что он сам образует законченную полость с содержащимся в ней адсорбирующим материалом. Между углублением (2а) и углублением (2b) находится перемычка (9), образованная основным элементом. Эта перемычка может быть также образована лишь частично, так что, например, пленка (3) для запайки при закрытии углубления (2а) и углубления (2b) не соприкасается с перемычкой (9).
Неожиданно было установлено, что благодаря добавлению, по меньшей мере, одного адсорбента к упаковке согласно изобретению сохраняется биодеградируемость подложки на длительный период времени. В случае подложек на основе силикагеля речь идет, по меньшей мере, в случае одного адсорбента об адсорбенте для воды и/или этанола.
Преимущественно применяются один или более адсорбентов для воды и для этанола. Адсорбенты для воды и для этанола известны из литературы. Для вод, например, подходят силикагели и/или цеолиты с диаметром пор 2-5 нм (Hinkle, L.D., "Effect of purge pressure on desorbing water removal rate" Journal of Vacuum Science and Technology A: Vacuum, Surfaces and Films 2004, 22 (4), 1799-1803 / Gorbach, A.; Stegmaier, M.; Eigenberger, G., "Measurement and Modeling of Water Vapor Adsorption on Zeolite 4A-Equilibria and Kinetic." Adsorption 2004, 10 (1), 29-46 / Grubner, O. et al., "Molekularsiebe", Berlin, Deutscher Verlag der Wissenschaften 1968). В качестве примеров названы силикагель, цеолит 3А и цеолит 4А.
В качестве адсорбентов для этанола подходят, например, силикалит-1, F-силикалит и адсорбентов для воды и для этанола ZSM-5 (Cekova Blagica et al., "Zeolites as alcohol adsorbents from aqueous solutions", Acta periodica technologica, iss. 37,стр.83-87, 2006).
С помощью силикагеля как адсорбента в упаковке согласно изобретению можно достичь биодеградируемости подложки на основе силикагеля на период хранения в течение нескольких недель (см. Пример 3). Силикагель при этом пригоден в качестве адсорбента для воды и этанола. Этанол и вода различаются своей молекулярной массой. Специально подходящий для этанола адсорбент имеет подобранный под молекулярную массу этанола диаметр пор, в то время как специально подходящий для воды адсорбент имеет подобранный под молекулярную массу воды диаметр.
Неожиданно выяснилось, что благодаря добавлению двух различных адсорбентов, один из которых пригоден специально для воды, а второй - для этанола, к упаковке согласно изобретению получают продукт, при котором биодеградируемость сохраняется на многие месяцы (см. Пример 3).
Следовательно, продукт согласно изобретению преимущественно, имеет, по меньшей мере, два адсорбента, причем, по меньшей мере, один из адсорбентов является адсорбентом для воды (как, например, цеолит 3А или цеолит 4А) и, по меньшей мере, один из адсорбентов является адсорбентом для этанола (как, например, силикалит-1).
Один или несколько адсорбентов могут быть расположены внутри (это значит, например, в предназначенном для этого углублении или в другой позиции внутри основного элемента) и/или снаружи (это значит - в чехле, но все же не в предназначенном для этого углублении) основного элемента. Преимущественно, адсорбент/адсорбенты располагают в предназначенных для них углублениях основного элемента. Таким образом, упрощается использование, так как адсорбент не может выпасть из чехла. Но в других вариантах осуществления один или несколько адсорбентов могут быть введены, например, также в виде монолита в углубление (2а) и сняты с помощью проницаемой пленки. На эту пленку затем наносят биорезорбируемую подложку (например, раневую повязку). В качестве альтернативы, можно разместить один или несколько адсорбентов в чехле (пакете) и в этой форме запечатать под необходимой для запечатывания многослойной пленкой с алюминиевой фольгой, это значит пленкой (3) для запайки.
Количественное соотношение биорезорбируемой подложки на основе силикагеля и адсорбирующего материала преимущественно составляет от 2:1 до 1:20 и особенно предпочтительно от 1:2 до 1:10.
Согласно изобретению, по меньшей мере, проем углубления основного элемента, содержащий в себе резорбируемую подложку, закрывают пленкой (3) для запайки (термально запечатывая пленку на основном элементе). Пленка для запайки препятствует проникновению частиц и делает возможным, например, при наличии чехла (4) извлечение биорезорбируемых подложек таким образом, чтобы они уже при открытии чехла (4) не выпали. Пленка для запайки - это металлическая пленка и/или полимерная пленка. Но пленка для запайки также может сама являться алюминиевой фольгой или многослойной пленкой с алюминиевой фольгой. В этом случае пленка для запайки может закрывать, например, проемы основного элемента таким образом, что основной элемент, адсорбент и биорезорбируемая подложка полностью покрываются пленкой для запайки (как чехол). В этом варианте осуществления пленка для запайки должна быть связана не с основным элементом, например, посредством термального запечатывания, а может сама закрываться (это значит запечатываться), например, в слабом вакууме. Пленка (3) для запайки может быть изготовлена из тех же материалов, что и основной элемент.В качестве металлической фольги, например, используют алюминиевую фольгу или многослойную пленку с алюминиевой фольгой. В качестве полимерной пленки можно, например, использовать пленку на основе Tyvek (DuPont). Алюминиевый слой алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой в данном изобретении предпочтительно имеет толщину, по меньшей мере, в 10 мкм, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 16 мкм. Алюминиевая фольга или многослойная пленка с алюминиевой фольгой состоит в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения из нескольких слоев. Например, пленка трехслойная и состоит в направлении от внешнего слоя к внутреннему из ПЭТ, алюминия и ПЭ. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения дополнительный чехол из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой (4) полностью покрывает основной элемент (1) пленкой (3) для запайки, а также адсорбент и находящуюся в углублении основного элемента биорезорбируемую подложку и закрывает его (например, посредством термального запечатывания на самом себе). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения чехол состоит, по меньшей мере, из двух различных слоев, у которых внутренний слой (это значит -тот слой, который контактирует с основным элементом и пленкой для запайки) и алюминиевая фольга связаны посредством горячего ламинирования. При этом можно отказаться от применения клея. В качестве альтернативы предпочтительными являются клей или средства для улучшения сцепления, при производстве которых не используются изоцианаты. Следы, например, метилендиизоцианата (МДИ) или толуилендиизоцианата (ТДИ) в сочетании с побочными компонентами могут вызвать в силикагелевом волокне нежелательную окраску. Многослойные пленки описанного исполнения имеются в продаже на рынке, например, у компании Amcor. Чехол закрывают, так чтобы в чехле находились основной элемент с пленкой для запайки. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пленочный чехол или его часть легко снимается потребителем для получения небольшого отверстия или оснащен молнией (на Фигуре 3b представлено с помощью (8)).
Один предпочтительный вариант осуществления данного изобретения касается продукта, содержащего упаковку, при которой углубление (2а) механически прочного основного элемента (1) для извлечения, по меньшей мере, одной расположенной в углублении (2а) раневой повязки сконструировано в высоту, ширину и длину таким образом, что смещение раневой повязки в углублении в одно из трех измерений становится невозможным. Основным принципом является при этом то, что из-за узкой ширины зазора между краем углубления и раневой повязкой сильно ограничена относительная скорость между раневой повязкой и блистерной прозрачной упаковкой при внешнем механическом воздействии (например, сотрясании), так что если раневая повязка наталкивается на блистерную прозрачную упаковку, то переданная энергия настолько мала, что при повторной нагрузке не возникает повреждение продукта. Поэтому для механической защиты раневой повязки размеры углубления основного элемента для раневой повязки точно подгоняют под размеры раневой повязки. Особенно предпочтительно, расстояние от бокового края раневой повязки до, в каждом случае, одной из стенок углубления (10) составляет менее чем примерно 1 мм, наиболее предпочтительно менее чем примерно 0,5 мм. Таким образом, исключается боковое смещение, которое может привести к обтрепыванию, в частности, в углах. Высота углубления (от подошвенной пластины (5), или от перемычки (7) до пленки для запайки) для раневой повязки превышает толщину раневой повязки на менее чем примерно 5 мм, особенно предпочтительно не менее чем примерно 2 мм. Таким образом, раневая повязка механически фиксируется в углублении во всех 3 измерениях (высота, ширина, длина). Раневая повязка, предпочтительно, имеет следующие размеры: от 2,5*2,5 см до 20*20 см. Поэтому иллюстративно - при раневой повязке размером 10*10 см - углубление для раневой повязки выполнено следующим образом: длина и ширина углубления в каждом случае, предпочтительно, примерно 10,01-10,1 см; высота соответствует толщине раневой повязки плюс дополнительно, предпочтительно, 0,3-5 мм.
Риск обтрепывания раневой повязки можно еще уменьшить, сделав раневую повязку из нетканого материала таким образом, что появляются круглые элементы формы и с углами. При прямых формах, как, например, четырехугольник или шестиугольник, штамповочные ножи настраивают таким образом, что углы раневой повязки закругляются.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения продукт, содержащий упаковку, конструируют таким образом, что углубление (2а) механически прочного основного элемента (1) для извлечения, по меньшей мере, одной расположенной в углублении (2а) раневой повязки имеет подошвенную пластину (5) с каналами (6) для приема смачивающей жидкости и перемычку (7) для дренажа смачивающей жидкости при извлечении. Благодаря оснащению подошвенной пластины каналами и перемычками, гидрофобную раневую повязку можно смочить перед снятием (например, пинцетом) (изотоническим) солевым или буферным раствором. Таким образом, становится возможным упрощенное (без осложнений) нанесение раневой повязки непосредственно на кожу, и обеспечивается быстрый и значительный обмен с раневой тканью и экссудатом. Расстояние между перемычками, т.е. ширина каналов, по меньшей мере, таково, что их можно смочить смачивающей жидкость, которая вытекает беспрепятственно. При этом ширина каналов выбирается настолько малой, что смоченная раневая повязка в целях удобства в пользовании не провисает между перемычками. Ширину перемычек, предпочтительно, выбирают таким образом, чтобы гарантировать достаточную поддержку раневой повязки. Другими аспектами при выборе количества и размеров перемычек или каналов являются способность к глубокой вытяжке соответствующего материала, а также эстетические взгляды.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения касается продукта, содержащего упаковку, в которой углубление (2b) механически прочного основного элемента (1) для впитывания адсорбента открыто, по меньшей мере, на одной стороне основного элемента, а пленка для запайки закрывает проемы, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, в одном направлении открытых углублений (2а и 2b) основного элемента при образовании полостей, и пленка для запайки может быть снята потребителем только для извлечения, по меньшей мере, одной расположенной в углублении (2а) биорезорбируемой подложки. При интеграции адсорбента в углубление (2b) основного элемента следует избегать контакта со смачивающей жидкостью. Для этого это (второе) углубление (2b) должно закрываться пленкой для запайки и также не открываться при открытии углубления (2а), содержащего биорезорбируемую подложку для регенерации тканей.
Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на перемычке (9) между пленкой для запайки, которая закрывает углубление биорезорбируемой подложкой (2а), и той, которая закрывает углубление адсорбентом (2b), находится выемка. В качестве альтернативы, посредством перфорации запечатанной на перемычке (9) пленки для запайки можно получить определенную острую кромку. Таким образом, впитывающее адсорбент углубление основного элемента остается закрытым при вскрытии пленки для запайки.
В альтернативном варианте осуществления изобретения адсорбирующий материал интегрируют в углубление основного элемента таким образом, что он полностью покрыт основным элементом и больше не должен закрываться пленкой для запайки. Углубление для впитывания адсорбента образует в этом варианте осуществления изобретения сформированную с помощью основного элемента законченную полость.
Кроме того, в область данного изобретения входит способ получения продукта согласно изобретению, при котором
a) в упаковку с механически прочным основным элементом (1), по меньшей мере, с одним, по меньшей мере, в одном направлении открытым углублением (2а), для извлечения, по меньшей мере, одной биорезорбируемой в углублении (2а) подложки в углубление (2а) помещают, по меньшей мере, одну биорезорбируемую подложку,
b) пленка (3) для запайки закрывает, по меньшей мере, то углубление, которое содержит помещенную в него биорезорбируемую подложку, таким образом, что или между пленкой для запайки (3) и частью основного элемента (1) возникает полностью окружающая углубление термально запечатанная стыковка, или между частями самой пленки для запайки (3) возникает запечатанная стыковка, так что основной элемент и биорезорбируемая подложка после закупоривания находятся в пленке для запайки (3),
c) дополнительно механически прочный основной элемент с закрытым пленкой (3) для запайки углублением запечатывают чехлом (4) из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой, который полностью обертывает основной элемент (1) пленкой для запайки (3), и/или механически прочный основной элемент (1) дополнительно оснащают металлической фольгой из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой, и
d) перед запечатыванием на шаге b) или с) к упаковке добавляют, по меньшей мере, один адсорбент, в случае силикагелевой подложки, предпочтительно, адсорбент для воды и адсорбент для этанола.
Если в механически стабильном основном элементе (1) имеется второе углубление (2b), то пленка (3) для запайки закрывает, предпочтительно, оба углубления. По меньшей мере, один адсорбент перед термальным запечатыванием пленкой (3) для запайки затем помещают в углубление (2b). В качестве альтернативы, по меньшей мере, один адсорбент также можно разместить в маленьком чехле (пакете) и в этой форме запечатать под пленку (3) для запайки. Также в этом варианте осуществления может быть только одно углубление (2а), пока есть достаточно места для биорезорбируемой подложки и, по меньшей мере, один адсорбент. Также в этом варианте осуществления нужно поместить в углубление перед термальным запечатыванием, по меньшей мере, один адсорбент. В качестве альтернативы, адсорбент можно добавить в чехол (4) из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой перед запечатыванием последнего. В другом варианте осуществления изобретения углубления основного элемента перед запечатыванием пленки (3) для запайки заполняют безводным инертным газом (как, например, азот).
Если упаковка выполнена таким образом, что углубление (2b) для впитывания адсорбента открыто, по меньшей мере, на одной стороне основного элемента, а пленка для запайки закрывает проемы, по меньшей мере, двух, по меньшей мере, в одном направлении открытых углублений (2а и 2b) основного элемента при образовании полостей, и пленка для запайки должна быть снята потребителем только для извлечения, по меньшей мере, одной расположенной в углублении (2а) биорезорбируемой подложки, то при производстве могут быть термально запечатаны, например, две отдельные пленки для запайки для углубления (2а) и для (2b). В другом варианте осуществления может быть нанесена только одна пленка (3) для запайки, которую затем перфорируют на перемычке (9), так что возникает определенная острая кромка.
В качестве механически прочного основного элемента, согласно изобретению, может быть использована либо блистерная прозрачная упаковка заводского изготовления (основной элемент с углублением(-ями)), либо блистерную прозрачную упаковку глубоко натягивают из синтетической пленки на аппарате глубокой вытяжки. Затем в предусмотренные для этого углубления основного элемента помещают биорезорбируемую подложку, предпочтительно раневую повязку, и адсорбент. Наконец, наносят пленку для запайки и пленку соединяют с блистерной прозрачной пленкой посредством термального запечатывания. Закрытую блистерную прозрачную пленку, предпочтительно, помещают в чехол из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой заводского изготовления, и последний шов термально запечатывают с помощью аппарата для запечатывания. В качестве альтернативы, чехол можно получить из алюминиевой фольги или многослойной пленки с алюминиевой фольгой с помощью аппарата с четырехсторонним запечатыванием. Другая упаковка, например, в складных ящиках, маркировка, добавление листков-вкладышей и т.д. осуществляется по аналогии с известным уровнем техники.
Данное изобретение также касается применения описанной в этой заявке упаковки для упаковывания и хранения описанных в этой заявке биорезорбируемых подложек.
Следующие фигуры и примеры приведены в целях пояснения данного изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение.
Фигуры
Пояснение:
(1): основной элемент
(2а): углубление (2а) для извлечения, по меньшей мере, одной расположенной в углублении (2а) биорезорбируемой подложки,
(2b): углубление (2b) для впитывания адсорбента
(3): пленка для запайки
(4): чехол
(5): подошвенная пластина углубления (2а)
(6): канал или каналы для приема смачивающей жидкости
(7): перемычка для дренажа смачивающей жидкости
(8): молния или элемент, облегчающий открывание чехла (4)
(9): перемычка между углублением (2а) и углублением (2b)
(10): стенка углубления или стенки углубления
(11): паз для упрощенного извлечения продукта из углубления (2а)
Фигура 1: показывает пример основного элемента с углублениями снизу
Фигура 2: показывает пример основного элемента с углублениями в горизонтальной проекции
Фигура 3а: показывает пример основного элемента с углублениями сбоку
Фигура 3b: показывает пример основного элемента с углублениями, пленкой (3) для запайки, а также дополнительным чехлом (4) сбоку
Фигура 4а: показывает пример основного элемента с несколькими углублениями (2а и 2b)
Фигура 4b: показывает пример основного элемента с несколькими углублениями (2а и 2b) в горизонтальной проекции
Примеры
Пример 1: Описание получения биорезорбируемых подложек (биорезорбируемых раневых повязок)
Синтез используемых в далее описанных примерах биорезорбируемых раневых повязок (гидролиз/конденсация, реактивное выпаривание и созревание) был проведен так же, как это подробно описано в WO 2008086970A1.
Существенными параметрами процесса являются следующие:
гидролиз/конденсация:
- в 2-литровом котле с мешалкой
- при молярном соотношении
- длительность реакции примерно 19 ч
- смешивается 150 оборотов в мин
- 2 ч адиабатического режима работы, затем
изотермического при 37°С
реактивное выпаривание:
- в 2-литровом котле с мешалкой
- процесс: выпаривание с помощью вуалирования
управляющего воздуха
- изотермический режим работы при 63°С
- длительность реакции примерно 5:20 ч
- смешивается 60 оборотов в мин
- вязкость в конце (4°С; 10s-l): 0,95 Па·с
Созревание:
- в ковше для созревания емкостью 500 мл
- температура созревания 4°С
- продолжительность созревания (полимеризации): 21 день
После промежуточного хранения при -80°С произошло формование:
- во время формования - темперизация зола до
примерно -12°С
- шахта для удаления приточного воздуха из прядильного раствора: температура 25°С, точка таяния 0°С
- использование с 19 отверстиями распылителя
- кондиционирование всего нетканого материала в изолированном пространстве в течение примерно 40 мин
- разрезание нетканого материала (5 см × 5 см). Нетканый материал соответствует описанной в этой заявке биорезорбируемой раневой повязке
Пример 2: Упаковка биорезорбируемых раневых повязок
Раневую повязку поместили в блистерную прозрачную упаковку согласно изобретению. Один или несколько адсорбентов были также помещены в предназначенное для этого в блистерной прозрачной упаковке углубление (при использовании 2 пакетиков с адсорбентом второй пакетик с адсорбентом был туда вложен без закрепления). Наполненную таким образом блистерную прозрачную упаковку затем упаковали в чехол из многослойной пленки с алюминиевой фольгой заводского изготовления и запечатали в легком вакууме. Благодаря вакууму чехол в некотором роде изолирует блистерную прозрачную упаковку, так чтобы раневая повязка не могла выпасть. В названных упаковках, кроме того, были проведены следующие вариации:
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки без адсорбента
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки с 1 пакетиком 2,0 г силикагеля
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки с 1 пакетиком 2,0 г цеолита 4А
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки с 1 пакетиком 2,0 г цеолита 13Х
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки с 1 пакетиком 2,0 г силикалита-1
- упаковка полученной по примеру 1 биорезорбируемой раневой повязки с 1 пакетиком 2,0 г силикалита-1 и 2,0 г цеолита 4А
Адсорбирующие материалы можно, например, купить в фирме «Мультисорб».
Пример 3: Деградационные свойства биорезорбируемой раневой повязки
Для проведения этого теста берут отрезок (примерно 20-30 мг) биорезорбируемой раневой повязки, который хранился в упаковке согласно Примеру 2 22 дня, и помещают в металлическую решетную вставку. Ее затем помещают в емкость, в которой находятся 500 мл 0,05 М Tris pH 7,4 буферного раствора (Fluka 93371), термостатированного при 37°С. Для улучшения обмена веществ решетная корзинка вращается с частотой вращения 50 оборотов в минуту. В течение всего времени измерения температура буферного раствора поддерживается при 37°С. При этом происходит определенное, но все же незначительное перемешивание содержимого емкости. Процесс деградации сопровождается силикатным анализом жидкой фазы. При этом через промежутки времени в течение периода в 24 часа берут пробы (примерно 1 мл раствора) и анализируют с помощью ICP-OES на содержание силиката. Получаемые в результате величины в мкг/мл полностью переводят в мг с множителем 1,070 (60,09/28,09 × 500/1000). Измеряемые величины в мг графически наносят в отношении моментов измерения. Только над линейным пространством градиента проводят линейную регрессию. Градиент соответствует разложению в мг/ч. Принимая во внимание провес, рассчитывают относительное разложение в процентах в час ([мг/ч] / [мг] * 100=[%/ч]). Для степени обнаружения [%]) перемножают абсолютное значение в мг и теоретическое содержание силиката (0,38). Таблица 1 показывает результаты деградационного теста для различных упаковок из Примера 2.
Упаковка
Время хранения до теста
Норма [%]
Степень обнаружения ([%])
Наблюдение
без адсорбента
22 дня
2,8
67,2
небольшой остаток
силикагель
28 дней
10,2
91,7
полностью растворился, без остатков
цеолит 4А
22 дня
3,3
76,8
полностью растворился, без остатков
цеолит 13Х
22 дня
2
47,3
только частично растворился
силикалит-1
28 дней
7,4
90,4
полностью растворился, без остатков
силикалит-1 + цеолит 4А
28 дней
9,1
91,8
полностью растворился, без остатков
Таблица 1: результат деградационного теста
Биорезорбируемые раневые повязки, которые хранятся в упаковке без адсорбента, очевидно, деградируют медленнее, чем те, которые сохранялись в упаковке с силикагелем, цеолитом 4А или силикалитом-1 + цеолит 4А. Замедленная резорбируемость или неполная резорбируемость может на живом организме привести к тому, что остатки остаются в ткани, что через более длительный промежуток времени может вызвать нежелательные воспалительные реакции или привести к нефизиологическому заживлению раны.
В упаковках из Примера 2 после 3, 11 и 25 дней были определены концентрации паровой фазы воды и этанола. В случае упаковки без адсорбента концентрация воды была на один множитель между 1,8 (3 дня, силикалит-1) и 6 (11 дней, силикагель) выше, чем в упаковках с одним или несколькими адсорбентами.
В случае упаковки без адсорбента концентрация этанола через 25 дней была даже на один множитель свыше 1000? выше, чем в случае с упаковкой с силикалитом-1 + цеолит 4А.
Таким образом, адсорбенты приводят к уменьшению концентрации воды и/или этанола в паровой фазе упаковке.
-1
С помощью ближней инфракрасной спектроскопии (определение численного значения абсорбционных полос при 5250 см) было измерено содержание воды в подложках из упаковок примера 2 через 25 дней хранения в упаковке.
Содержание воды в подложках, хранившихся в упаковке с силикалитом-1 как адсорбентом, составило в среднем 4,5%, содержание воды в подложках, хранившихся в упаковке с силикагелем как адсорбентом, составило в среднем 3,2%, содержание воды в подложке, хранившейся в упаковке с силикалитом-1 + цеолит 4А как адсорбентами, составило в среднем 1,1%.
Было измерено содержание этокси в подложках из Примера 2 после хранения в упаковке 1 день, 8 дней и 22 дня.
Во всех подложках понизилось содержание этокси в течение времени - за исключением подложек, хранившихся вместе с силикалитом-1 + цеолит 4А как адсорбентами. В последних подложках также после 25 дней в пределах точности измерения не наблюдались временные изменения. Подложки, хранившиеся в упаковке с адсорбентом воды (цеолитом 4А) и адсорбентом этанола (силикалитом-1), показали биодеградируемость даже через многие месяцы.