СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ КИНАЗ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И СПОСОБОВ
COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION AND INDICATIONS FOR USE OF SAID COMPOUNDS AND METHODS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, модулирующим киназы, а также к применению указанных соединений. Согласно конкретным вариантам осуществления, настоящее изобретение включает показания к применению при заболеваниях, поддающихся лечению путем модулирования киназной активности с помощью соединений согласно настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В настоящем изобретении предложены соединения, обладающие активностью по отношению к протеинкиназам в целом, включая, но не ограничиваясь ими, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и/или Zap70, включая любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения проявляют активность по отношению к протеинкиназам Raf, включая A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 и любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения представляют собой соединения формулы I, приведенной ниже.
[0003] В настоящем изобретении также предложены способы для применения вышеуказанных соединений для лечения заболеваний и состояний, связанных с регуляцией активности указанных выше киназ. В частности, предложено применение соединений в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ, а также соединения, подходящие для применения в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ.
[0004] Согласно некоторым вариантам реализации, предложены соединения, структура которых отвечает следующей формуле I:
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
5
5
6
5
6
7
5
6
7
7
5
8
9
5
7
5
7
5
5
6
5
5
6
2
2
n
2
2
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -NO, -CN, -O-R, -N(R)-R, -C(X)-N(R)-R, -C(X)-R, -S(O)-N(R)-R, -S(O)-R, -O-C(X)-R, -C(X)-O-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(R)-C(X)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(R)-C(X)-N(R)-R и -N(R)-S(O)-N(R)-R;
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n представляет собой 0, 1 или 2;
2
R представляет собой водород, низший алкил или галоген;
2
2
2
10
10
L выбирают из группы, включающей -S(O)-, -C(X)-, -C(X)-N(R)- и -S(O)-N(R)-;
3
3-6
R представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
1
2
2
2
2
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
L выбирают из группы, включающей связь, -N(R)-, -O-, -S-, -C(X)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)-, -N(R)-C(RR)-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R)-, -N(R)-C(X)-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)-N(R)-, -N(R)-S(O)-, -C(NH)-N(R)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- и -N(R)-S(O)-N(R)-;
X представляет собой O или S;
4
10
11
14
15
2
каждый из R, R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино и -NRR;
5
6
8
9
3-6
3-6
R, R, R и R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил, или
8
9
R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклоалкил или 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил;
7
3-6
3-6
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C алкенил, необязательно замещенный C алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил;
12
13
14
15
2
2
R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, фтор, -OH, -NH, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, где алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; или
12
13
2
R и Rсовместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный моноциклический циклоалкил или 5-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, причем указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -OH, -NH, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; и
14
15
2
R и Rсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, в каждом случае независимо образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио,
1
2
11
однако при условии, что когда L представляет собой связь, -NR-, -O-, -S-, -C(X)-, -S(O)- или -S(O)-, Ar не представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил, 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил или 7H-пирроло[2,3-c]пиридазин-5-ил, т.е. не представляет собой , или ,
1
где  указывает на место присоединения к L.
[0005] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ia:
Формула Ia
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
1
2
3
4
1
где m, Ar, R, R, R, R и L являются такими, как определено для формулы I.
1
2
2
2
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
[0006] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L представляет собой связь, -N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, при этом левая часть L (т.е. -N(R)-) связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой связь,
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
4
11
4
2
2
2
-N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, а каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
1
1
1
1
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
4
11
4
[0007] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, а каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
2
2
11
4
2
11
4
2
1
[0008] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а каждый из R и R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L представляет собой связь,
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
2
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
4
11
4
2
2
2
1
1
1
2
2
2
-N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, при этом левая часть L (т.е. -N(R)-) связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L представляет собой связь, -N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-; и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
2
2
11
4
2
11
4
2
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
2
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
4
11
4
1
1
1
1
[0009] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а каждый из R и R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
[0010] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ib:
Формула Ib
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
12
13
где A представляет собой -C(O)- или -C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
m, Ar, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено для формулы I.
4
11
12
13
4
11
12
13
2
2
4
11
12
13
2
4
11
12
13
[0011] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой H.
4
11
4
11
2
2
4
11
4
11
[0012] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(O)-, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H.
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
12
13
12
13
12
13
2
12
13
2
4
11
12
13
4
11
12
13
[0013] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-; R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0014] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ic:
Формула Ic
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
1
2
3
4
где m, Ar, R, R, R и R являются такими, как определено для формулы I.
4
4
2
2
4
2
4
[0015] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic, R представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R представляет собой H.
[0016] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Id:
Формула Id
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
12
13
где A представляет собой -C(O)- или -C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
2
m, Ar, R, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено для формулы I.
4
11
12
13
4
11
12
13
2
2
4
11
12
13
2
4
11
12
13
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой H.
4
11
4
11
2
2
4
11
4
11
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(O)-, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R и R представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H.
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
12
13
12
13
12
13
2
12
13
2
4
11
12
13
4
11
12
13
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-; R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ie:
Формула Ie
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
1
2
3
4
2
где m, Ar, R, R, R, R и L являются такими, как определено для формулы I.
4
4
2
2
4
2
4
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ie, R представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R представляет собой H.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле If:
Формула If
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
3
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
m, Ar, R, R, R, R, R, R, R и X являются такими, как определено для формулы I.
3
3
3
3
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы If, L представляет собой -C(O)-N(R)-, -C(RR)-O-, -O-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле If. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой -C(O)-N(R)-, -C(RR)-O-, -O-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ig:
Формула Ig
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
3
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
2
m, Ar, R, R, R, R, R, R, R, X и L являются такими, как определено для формулы I.
3
3
3
3
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ig, L представляет собой -C(O)-N(R)-, -C(RR)-O-, -O-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле Ig. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой -C(O)-N(R)-, -C(RR)-O-, -O-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ih:
Формула Ih
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
12
13
где A представляет собой -C(O)- или -C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
m, Ar, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено для формулы I.
4
11
12
13
4
11
12
13
2
2
4
11
12
13
2
4
11
12
13
[0027] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой H.
4
11
4
11
2
2
4
11
4
11
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(O)-, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H.
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
12
13
12
13
12
13
2
12
13
2
4
11
12
13
4
11
12
13
[0029] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-; R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0030] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ii:
Формула Ii
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
12
13
где A представляет собой -C(O)- или -C(RR)-; и
1
2
3
4
11
12
13
2
m, Ar, R, R, R, R, R, R, R и L являются такими, как определено для формулы I.
4
11
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, R, R,
12
13
4
11
12
13
2
2
4
11
12
13
2
4
11
12
13
R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а R, R, R и R представляют собой H.
4
11
4
11
2
2
4
11
4
11
[0032] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(O)-, а R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R и R представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H.
12
13
4
11
12
13
4
11
12
13
12
13
12
13
12
13
2
12
13
2
4
11
12
13
4
11
12
13
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(RR)-, а R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R и R представляют собой H, а R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(RR)-; R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R, R, R и R представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R, R, R и R представляют собой H.
[0034] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ij:
Формула Ij
или соль, пролекарство, таутомер или изомер,
где:
1
2
4
1
m, Ar, R, R, R и L являются такими, как определено для формулы I; и
22
2
R выбирают из группы, включающей моноалкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил, где алкильная цепь (цепи) указанного моноалкиламино или диалкиламино может содержать независимо один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
1
2
2
2
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
[0035] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, L представляет собой связь, -N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, при этом левая часть L (т.е. -N(R)-) связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой связь,
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
4
11
4
2
2
2
-N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
1
1
1
1
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
4
11
4
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
2
2
11
4
2
11
4
2
1
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, а каждый из R и R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L представляет собой связь,
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
2
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
4
11
4
2
2
2
1
1
1
2
2
2
-N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-, при этом левая часть L (т.е. -N(R)-) связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L представляет собой связь, -N(R)-, -N(R)-C(X)-, -N(R)-S(O)-, -N(R)-C(NH)-, -N(R)-C(X)-N(R)- или -N(R)-S(O)-N(R)-, а также -N(R)-, -N(R)-C(X)- или -N(R)-S(O)-, а также -N(R)-C(O)-; и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
2
2
11
4
2
11
4
2
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
2
11
12
13
12
13
12
13
11
11
12
13
11
4
11
4
1
1
1
1
[0038] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R представляет собой фтор или хлор, и каждый из R и R представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-, при этом левая часть L связана с Ar, а правая часть L связана с фенильным кольцом согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L представляет собой -C(X)-N(R)-, -C(RR)-X-, -X-C(RR)-, -C(RR)-N(R)- или -N(R)-C(RR)-; и каждый из R и R представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R и R представляет собой H.
22
22
2
2
2
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ij, R представляет собой моноалкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил, при этом гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, причем в указанном гетероциклоалкиле атом азота связан с S(O) согласно формуле Ij. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой моноалкиламино, диалкиламино или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем низший алкил или алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при этом предпочтительно указанный 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij, Ar представляет собой моноциклический или бициклический азотсодержащий гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, Ar выбирают из группы, включающей
1
3
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L в формуле I, Ia или Ij, к L в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, к A в формуле Ih или Ii, или к фенильному кольцу в формуле Ic или Ie, при этом:
T, U, X и Z в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что по меньшей мере один, но не более чем 2, X в любом из колец представляет собой N, не более чем 2 U в любом из колец представляют собой N, по меньшей мере один T представляет собой N, и не более двух T в любом шестичленном кольце представляют собой N, по меньшей мере один Z представляет собой N, и не более чем 2 Z в любом бициклическом кольце представляют собой N;
Y представляет собой NH, O или S;
W в каждом случае представляет собой независимо N или CH;
V представляет собой O, S или NH, однако при условии, что когда V представляет собой O или S, по меньшей мере один U в любом из колец или W в любом из колец представляет собой N; и
1
1
16
16
17
17
19
17
19
17
19
17
17
17
17
19
17
19
17
16
18
18
19
18
19
18
19
18
18
18
18
19
18
19
18
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
любой R связан с Ar по любому доступному NH или CH, предпочтительно любой R представляет собой независимо R, при этом R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей -OH, -NH, -CN, -NO, -C(O)-OH, -S(O)-NH, -C(O)-NH, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, галоген, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, выступая в качестве R или в качестве заместителей в низшем алкиле, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH, -NH, -CN, -NO, -C(O)-OH, -S(O)-NH, -C(O)-NH, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, галоген, низший алкил, фторзамещенный низший алкил и циклоалкиламино;
17
17
18
18
19
18
19
18
19
18
18
18
18
19
18
19
18
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, выступая в качестве R или в качестве заместителей в низшем алкиле, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH, -NH, -CN, -NO, -C(O)-OH, -S(O)-NH, -C(O)-NH, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, галоген, низший алкил, фторзамещенный низший алкил и циклоалкиламино;
18
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, гетероциклоалкил и гетероарил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; и
19
R в каждом случае представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
1
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
,
1
3
где  указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L в формуле I, Ia или Ij, к L в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
1
1
1
1
1
1
1
1
1
T, U, W, X и Z в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 1 из T, U, X и Z представляет собой N;
2
2
T в каждом случае представляет собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 2 T представляют собой N;
1
Y и V представляют собой O, S или NH;
1
1
16
16
20
21
2
2
любой R связан с Ar по любому доступному NH или CH, при этом предпочтительно любой R представляет собой независимо R, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино; и
20
21
2
R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, в каждом случае независимо образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио.
1
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
1
3
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L в формуле I, Ia или Ij, к L в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
1
W в каждом случае представляет собой независимо N или CH;
1
Y и V представляют собой O, S или NH;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
16
16
20
21
20
21
2
2
R, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R и R являются такими, как определено в абзаце [0041].
1
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii или Ij, когда L отличен от связи, Ar выбирают из группы, включающей
,
1
3
где  указывает на место присоединения указанного кольца Ar к L в формуле I, Ia или Ij, к L в формуле If или Ig, к атому азота в группе Ar-N- в формуле Ib или Id, или к A в формуле Ih или Ii, при этом:
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
16
R, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040].
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic или Ie, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ic или Ie, Ar выбирают из группы, включающей
указывает на место присоединения указанного кольца Ar к фенильному кольцу согласно формуле Ic или Ie, при этом:
1
1
1
1
1
1
1
T, U, W и Z в каждом случае представляют собой независимо N или CH, однако при условии, что не более чем 1 из T, U и Z представляет собой N;
2
2
T представляет собой N или CH, однако при условии, что не более чем 2 T представляют собой N;
1
V представляет собой O, S или NH; и
1
1
16
16
20
21
20
21
2
2
любой R связан с Ar по любому доступному NH или CH, при этом предпочтительно любой R представляет собой независимо R, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R и R являются такими, как определено в абзаце [0041].
1
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic или Ie, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы Ic или Ie, R выбирают из группы, включающей
и ,
где  указывает на место присоединения указанного кольца Ar к фенильному кольцу согласно формуле Ic или Ie, при этом:
1
W представляет собой N или CH;
1
V представляет собой O, S или NH;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
16
16
20
21
20
21
2
2
R, содержащийся в качестве заместителя при любом доступном CH или NH, является таким, как определено в абзаце [0040], при этом предпочтительно R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -CN, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NRR, причем низший алкил и алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино может содержать один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, при этом R и R являются такими, как определено в абзаце [0041].
3
3
3
3
3
3
3-6
3-6
2
3-5
3-6
2
3-6
3-6
3-6
2
2
[0046] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, R может содержать в качестве заместителя низший алкил или необязательно замещенный C циклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой низший алкил или C циклоалкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино, циклоалкиламино и Cциклоалкил, причем C циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино и фторзамещенный диалкиламино. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой низший алкил или C циклоалкил, где низший алкил или C циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой необязательно фторзамещенный низший алкил или необязательно фторзамещенный C циклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино, циклоалкиламино, а также один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино и фторзамещенный диалкиламино, а также один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой необязательно фторзамещенный низший алкил.
3
3
3
2
2
2
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, в дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, R может содержать в качестве заместителя фенил, а также фенил, монозамещенный в пара-положении, а также фенил, монозамещенный в мета-положении. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -CN, -NO, -OH, -NH, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем низший алкил или алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при этом предпочтительно указанный фенил является монозамещенным либо в пара-, либо в мета-положении. Согласно некоторым вариантам реализации, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно указанный фенил является монозамещенным либо в пара-, либо в мета-положении.
[0048] Согласно одному из вариантов реализации соединений формулы I, указанное соединение выбирают из группы, включающей:
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид (P-0001),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0002),
6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0003),
N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0004),
6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0005),
Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид (P-0006),
6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0007),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0008),
6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0009),
6-Хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0010),
6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0011),
6-Хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0012),
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид (P-0013),
[2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир (P-0014),
6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0015),
6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид (P-0016),
N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0017),
6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0018),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид (P-0019),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0020),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид (P-0021),
Пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлорпиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифторфенил}-амид (P-0022),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид (P-0023),
Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0024),
Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид (P-0025),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0026),
2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамид (P-0027),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0028),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0029),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0030),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0031),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0032),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0033),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0034),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0035),
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0036),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0037),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0038),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0039),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0040),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0041),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0042),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0043),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0044),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0045),
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид (P-0046),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0047),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0048),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0049),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0050),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0051),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0052),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0053),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0054),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0055),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0056),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0057),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0058),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0059),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0060),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0061),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0062),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0063),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0064),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0065),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0066),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид (P-0067),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0068),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0069),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0070),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0071),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0072),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0073),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0074),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0075),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0076),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0077),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0078),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0079),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-амид (P-0080),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0081),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0082),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0083),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0084),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0085),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0086),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0087),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-амид (P-0088),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0089),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0090),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0091),
Пропан-1-сульфокислоты [3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид (P-0092),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0093),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0094),
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (P-0095),
N-[2,4-Дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0096),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0097),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0098),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0099),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0100),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0101),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0102),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0103),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0104),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0105),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0106),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0107),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0108),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид (P-0109),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид (P-0110),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид (P-0111),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0112),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид (P-0113),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид (P-0114),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид (P-0115),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0116),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0117),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0118),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0119),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0120), и
любую соль, пролекарство, таутомер или изомер указанных соединений.
[0049] Согласно настоящему изобретению, если однозначно не указано иное, при ссылке на соединение описание соединения или группы соединений включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения (соединений), фармацевтически приемлемые составы на основе указанного соединения (соединений), пролекарства и все стереоизомеры указанного соединения. При ссылке на композиции, наборы, способы применения и т. д. соединений формулы I, предложенных в настоящем изобретении, подразумевается (если не указано иное), что соединение формулы I включает все частные варианты реализации указанного соединения (например, включая формулу Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii и Ij и все варианты реализации, указанные выше).
[0050] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, при этом указанные способы включают введение указанному животному эффективного количества одного или более соединений формулы I. Термины «лечить», «лечение (терапия)» и другие подобные термины относятся к введению вещества субъекту, подвергаемому лечению, например, одного или более соединений формулы I, в количестве, эффективном для предотвращения, облегчения или смягчения одного или более симптомов заболевания или состояния, т.е. в соответствии с показаниями, и/или для увеличения продолжительности жизни указанного субъекта. Термин «опосредуемое протеинкиназой заболевание или состояние» относится к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния и/или при котором модулирование указанной протеинкиназы приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния. Опосредуемое протеинкиназой заболевание или состояние включает заболевание или состояние, при котором такое модулирование обеспечивает положительный терапевтический эффект, например, когда лечение с помощью модуляторов протеинкиназ, включая соединения согласно настоящему изобретению, обеспечивает положительный терапевтический эффект для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного риску развития указанного заболевания или состояния. Согласно одному из аспектов, модулятор протеинкиназы представляет собой ингибитор протеинкиназы. Согласно одному из аспектов, предложенный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы I совместно с применением одного или нескольких других способов лечения указанного заболевания или состояния.
[0051] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, включающие введение указанному животному эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I.
[0052] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой Raf, у животного, при этом предложенные способы включают введение указанному животному эффективного количества одного или более соединений формулы I. Термины «заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой Raf», «Raf-опосредуемое заболевание или состояние» и другие подобные термины относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Raf, включая любые мутации указанной киназы, оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния и/или при котором модулирование протеинкиназы Raf приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния. Протеинкиназа Raf включает, но не ограничивается ими, A-Raf, мутации A-Raf, B-Raf, мутации B-Raf, c-Raf-1 и мутации c-Raf-1. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E/T529I. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, поддающееся лечению с помощью ингибиторов мутантной B-Raf с мутацией V600E. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, поддающееся лечению с помощью ингибиторов мутантной B-Raf с мутацией V600E/T529I. Указанное заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой Raf, включает заболевание или состояние, при котором модулирование Raf обеспечивает положительный терапевтический эффект, например, при котором лечение с помощью модуляторов Raf, включая соединения согласно настоящему изобретению, обеспечивает положительный терапевтический эффект для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного риску развития указанного заболевания или состояния. Согласно одному из аспектов, указанный модулятор Raf представляет собой ингибитор Raf. Согласно одному из аспектов, предложенный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I совместно с применением одного или нескольких других способов лечения указанного заболевания или состояния. Аналогичным образом, термины «заболевание или состояние, опосредуемое протеинкиназой A-Raf, B-Raf или c-Raf-1», «A-Raf-, B-Raf- или c-Raf-1-опосредуемое заболевание или состояние» и другие подобные термины относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы A-Raf, B-Raf или c-Raf-1, соответственно, включая любые мутации указанных киназ, оказывает влияние на развитие, и/или протекание, и/или симптомы указанного заболевания или состояния, и/или при котором модулирование протеинкиназы A-Raf, B-Raf или c-Raf-1, соответственно, приводит к изменению развития, протекания и/или симптомов указанного заболевания или состояния.
50
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенным с помощью общепринятого способа исследования киназной активности. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
50
[0054] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
50
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC theta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
50
[0056] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ.
50
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к по меньшей мере одной киназе, выбранной из группы, включающей A-Raf, B-Raf, мутацию V600E B-Raf, мутацию V600E/T529I B-Raf, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src и Ret, включая любые мутации указанных киназ.
50
50
[0058] Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I представляет собой ингибитор киназы Raf и характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, определенным с помощью общепринятого способа исследования активности киназы Raf. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I характеризуется значением IC менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантной B-Raf с мутацией V600E или мутантной B-Raf с мутацией V600E/T529I. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I избирательно подавляет одну из киназ Raf относительно одной или нескольких других киназ Raf. Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I избирательно подавляет мутацию киназы Raf относительно указанной киназы дикого типа, например мутацию V600E B-Raf относительно B-Raf дикого типа.
[0059] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации, соединение формулы I также подавляет действие, оказываемое мутацией указанной киназы, включая, но не ограничиваясь ею, мутацию, связанную с болезненным состоянием, таким как рак. Например, мутант B-Raf V600E присутствует в высоких концентрациях при некоторых видах рака, таких как меланома, и соединения согласно изобретению подавляют киназную активность указанного мутанта.
50
50
50
[0060] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации, соединение формулы I способно избирательно подавлять одну из киназ относительно одной или нескольких других киназ, при этом предпочтительно подавление является избирательным по отношению к любой из указанных других киназ, включая как киназы, упоминаемые в настоящем описании, так и другие киназы. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение может избирательно подавлять действие, оказываемое мутацией киназы, относительно указанной киназы дикого типа, например мутанта B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа. Избирательное подавление одной киназы относительно другой киназы является таким, что значение IC для указанной одной киназы может быть по меньшей мере примерно в 2 раза, а также в 5 раз, а также в 10 раз, а также в 20 раз, а также в 50 раз или по меньшей мере примерно в 100 раз меньше значения IC для любой из указанных других киназ, где значения IC определяют с помощью общепринятых методов исследования киназной активности.
[0061] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений формулы I. Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которое может включать множество соединений формулы I. Согласно другому аспекту, указанная композиция может содержать одно или более соединений формулы I наряду с одним или более соединениями, терапевтически эффективными при применении при том же самом заболевании. Согласно другому аспекту, указанная композиция может содержать одно или более соединений формулы I наряду с одним или более соединениями, терапевтически эффективными при применении при том же самом заболевании, при этом указанные соединения обладают синергическим действием при применении при указанном заболевании. Согласно одному из аспектов, указанная композиция содержит одно или более соединений формулы I, эффективных для лечения рака, и одно или более других соединений, эффективных для лечения рака, при этом указанные соединения дополнительно обладают синергическим действием при лечении рака.
[0062] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы модулирования активности протеинкиназы, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем приведения указанной протеинкиназы в контакт с эффективным количеством одного или более соединений формулы I.
[0063] Согласно другому аспекту, предложены способы лечения опосредуемого протеинкиназой заболевания или состояния у животного, включающие введение указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0064] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0065] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0066] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC theta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0067] Согласно одному из аспектов, предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes и Zap70, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0068] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого протеинкиназой, выбранной из группы, включающей A-Raf, B-Raf, мутант B-Raf V600E, мутант B-Raf V600E/T529I, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src и Ret, включая любые мутации указанных киназ, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I.
[0069] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I. Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения указанного заболевания. Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены способы лечения ракового заболевания, опосредуемого мутантом B-Raf V600E или мутантом B-Raf V600E/T529I, путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения раковых заболеваний, таких как применение одного или нескольких химиотерапевтических препаратов.
[0070] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложен способ лечения рака путем введения указанному животному эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, совместно с применением одного или нескольких других способов лечения или медицинских процедур, эффективных для лечения указанного ракового заболевания. Указанные другие способы лечения или медицинские процедуры включают подходящие виды противораковой терапии (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фототерапию) или медицинские процедуры (например, хирургию, лучевую терапию, гипертермический нагрев, пересадку костного мозга или стволовых клеток). Согласно одному из аспектов, указанные один или несколько подходящих видов противораковой терапии или медицинских процедур выбраны из группы, включающей лечение с помощью химиотерапевтического агента (например, лекарственного препарата для химиотерапии), лучевой терапии (например, рентгеновского излучения, γ-излучения или электронных, протонных, нейтронных пучков или пучков α-частиц), гипертермического нагрева (например, микроволновую, ультразвуковую, радиочастотную абляцию), вакцинотерапии (например, вакцины на основе гена AFP клеток карциномы печени, вакцины на основе вектора AFP аденовируса, AG-858, вакцины на основе аллогенных GM-CSF-секретирующих клеток рака молочной железы, пептидных вакцин на основе клеток папиллярного рака), генной терапии (например, вектора Ad5CMV-p53, аденовектора, кодирующего MDA7, фактора некроза зависимой от аденовируса 5 опухоли альфа), фототерапии (например, аминолевулиновой кислоты, мотексафина лютеция), хирургии и пересадки костного мозга и стволовых клеток.
[0071] Согласно предпочтительному варианту реализации, в настоящем изобретении предложен способ лечения рака путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, в сочетании с одним или несколькими подходящими химиотерапевтическими агентами. Согласно одному из аспектов, указанные один или несколько химиотерапевтических агентов выбраны из группы, включающей алкилирующий агент, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофулвен, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, оксалиплатин, пипосульфан, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепу и треосульфан; антибиотик, включая, но не ограничиваясь ими, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, митоксантрон, неокарциностатин, пентостатин и пликамицин; антиметаболит, включая, но не ограничиваясь ими, азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, фторафур, гемцитабин, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тиогуанин и триметрексат; иммунотерапевтический препарат, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб и 90 Y ибритумомаб тиуксетан; гормон или антагонист гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, леупролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксан, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, паклитаксел и DHA-паклитаксел; ретиноид, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоид, включая, но не ограничиваясь ими, этопозид, гомогаррингтонин, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; анти-ангиогенный агент, включая, но не ограничиваясь ими, AE-941 (GW786034, Неовастат), ABT-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитор топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, эдотекарин, эксатекан, иринотекан (также активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин)), рубитекан, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитор киназы, включая, но не ограничиваясь ими, эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниба мезилат, лапатиниб, сорафениб, сунитиниба малат, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидрокси-стауроспорин) и ваталаниб; направленный ингибитор сигнальной трансдукции, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатор биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и другие химиотерапевтические препараты, включая, но не ограничиваясь ими, 3-AP (3-амино-2-карбоксиальдегид тиосемикарбазон), аминоглутетимид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, E7389, иксабепилон, прокарбазин, сулиндак, темзиролимус, типифарниб. Предпочтительно, указанный способ лечения рака включает введение указанному субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, в сочетании с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей 5-фторурацил, карбоплатин, дакарбазин, гефитиниб, оксалиплатин, паклитаксел, SN-38, темозоломид, винбластин, бевасизумаб, цетуксимаб и эрлотиниб.
[0072] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или нарушения у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава на основе указанного соединения или пролекарства. Указанное соединение можно применять в отдельности или в составе композиции. Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или нарушения у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава на основе указанного соединения или пролекарства совместно с применением одного или нескольких других подходящих способов лечения указанного заболевания или состояния.
[0073] Согласно родственному аспекту, в настоящем изобретении предложен набор, содержащий композицию согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная композиция упакована, например, в ампулу, флакон или колбу, которые могут быть дополнительно упакованы, например, в коробку, конверт или пакет; указанная композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) или аналогичным надзорным органом. Указанная композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредуемом протеинкиназой. Набор согласно настоящему изобретению содержит письменные инструкции по применению и/или другое указание на то, что указанная композиция является подходящей и одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредуемом протеинкиназой. При этом указанная композиция упакована в виде стандартной дозированной или однократной дозированной формы, например пилюль, капсул и т.п., содержащих единичную дозу.
[0074] Согласно аспектам, включающим лечение или профилактику заболевания или состояния с помощью соединений формулы I, указанное заболевание или состояние представляет собой, например, но без ограничения, неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменцию, сенильную хорею и болезнь Хантингтона; неопластические заболевания и связанные с ними осложнения, включая, но не ограничиваясь ими, обусловленную химиотерапией гипоксию, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому), карциномы (например, карциному легкого, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, печеночно-клеточную карциному, почечную карциному, карциному женских половых путей, плоскоклеточный рак, преинвазивный рак), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому), множественную эндокринную неоплазию 2 типа (MEN2), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, раковые заболевания щитовидной железы, печени, костей, кожи, мозга, центральной нервной системы, поджелудочной железы, легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, эндометрия, фаллопиевых труб, семенников и яичников и метастазы опухолей в другие ткани; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, костную боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение и ишемию (например, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени); воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание (например, кожное, тканевое), сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, гиперэозинофилию, воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), отторжение трансплантата органа и болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения и гипертрофию; метаболические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, ожирение печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию 1 типа, синдром Пфейффера, синдром Джексона-Вайсса, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; нарушения костной структуры, минерализация и переформирование и резорбция кости, включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань; болезнь Грейвса; болезнь Гиршпрунга; лимфоэдему; селективный Т-клеточный дефект (STD); Х-сцепленную агаммаглобулинемию; диабетическую ретинопатию; алопецию; эректильную дисфункцию; туберозный склероз и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0075] Согласно некоторым аспектам, соединения формулы I можно применять для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, представляющего собой, например, но без ограничения, неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменцию, сенильную хорею, и болезнь Хантингтона; неопластические заболевания и связанные с ними осложнения, включая, но не ограничиваясь ими, обусловленную химиотерапией гипоксию, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому), карциномы (например, карциному легкого, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, печеночно-клеточную карциному, почечную карциному, карциному женских половых путей, плоскоклеточный рак, преинвазивный рак), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому), множественную эндокринную неоплазию 2 типа (MEN2), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, раковые заболевания щитовидной железы, печени, костей, кожи, мозга, центральной нервной системы, поджелудочной железы, легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких), молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, эндометрия, фаллопиевых труб, семенников и яичников, и метастазы опухолей в другие ткани; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, костную боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение и ишемию (например, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени); воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание (например, кожное, тканевое), сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, гиперэозинофилию, воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит, и гепатит; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), отторжение трансплантата органа и болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения и гипертрофию; метаболические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, ожирение печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию 1 типа, синдром Пфейффера, синдром Джексона-Вайсса, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; нарушения костной структуры, минерализация и переформирование и резорбция кости, включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань; болезнь Грейвса; болезнь Гиршпрунга; лимфоэдему; селективный Т-клеточный дефект (STD); Х-сцепленную агаммаглобулинемию; диабетическую ретинопатию; алопецию; эректильную дисфункцию; туберозный склероз и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0076] Согласно аспектам, включающим лечение или профилактику заболевания или состояния с помощью соединений формулы I, в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, у животного (например, у млекопитающего, такого как человек, других приматов, охотничих животных, животных, представляющих коммерческий интерес, таких как крупный рогатый скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки), при этом указанное заболевание или состояние, например, может характеризоваться патологической активностью A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 (например, киназной активностью). Способы согласно настоящему изобретению включают введение субъекту, страдающему от заболевания или состояния, опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, или подверженному риску развития такого заболевания или состояния, эффективного количества соединения формулы I. Согласно одному из вариантов реализации, указанное заболевание, опосредуемое A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1, выбрано из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0077] Согласно некоторым аспектам, соединения формулы I можно применять для получения лекарственного препарата для лечения опосредуемого A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку, и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло, (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
50
[0078] Соединения формулы I с киназной активностью, характеризуемой значением IC менее 10 мкМ, определенным с помощью стандартного исследования, приведенного в настоящем описании, можно применять для лечения опосредуемых протеинкиназой заболеваний и состояний, связанных со следующими протеинкиназами, включая любые мутации указанных киназ, например, но без ограничения:
Abl, связанной с хронической миелоидной лейкемией (CML), острой лимфобластной лейкемией (ALL) и острой миелогенной лейкемией (AML);
Akt1, связанной с раком желудка, предстательной железы, толстой кишки, яичников, поджелудочной железы и молочной железы, глиобластомой и лейкемией, а также шизофренией и биполярными расстройствами, также применяя в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами;
Akt2, связанной с гипергликемией, обусловленной периферической инсулинорезистентностью и несуппрессируемой выработкой глюкозы печенью, сопровождающейся недостаточной компенсаторной гиперинсулинемией; а также связанной с раком поджелудочной железы, яичников и молочной железы;
Akt3, связанной с меланомой, раком предстательной железы и молочной железы;
ALK, связанной с неходжкинскими лимфомами, такими как диффузная обширная В-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома;
Alk5, связанной с раком поджелудочной железы и желчного пузыря и кожной Т-клеточной лимфомой;
A-Raf, связанной с неврологическими заболеваниями, включая мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластическими заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез; болью невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; и заболеваниями, связанными с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, сосудистый рестеноз, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы);
B-Raf или c-Raf-1, связанной с неврологическими заболеваними, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластическими заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; болью невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, реперфузионное повреждение; воспалением, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника; заболеваниями, связанными с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболеваниями почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболическими нарушениями, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцией, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетическими пороками развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания;
Brk, связанной с раком молочной железы и раком толстой кишки, а также плоскоклеточным раком головы и шеи;
Btk, связанной с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, острой лимфоцитарной лейкемией, аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и болезнь Грейвса, подавление иммунного ответа трансплантата органа и восприимчивости В-клеток к лекарственным препаратам;
Cdk2, связанной с раком предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и яичников;
Cdk4, связанной с глиобластомой (например, мультиформной глиобластомой), анапластической астроцитомой и раком молочной железы;
Cdk5, связанной с болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и болезнью с тельцами Леви;
Cdk6, связанной с мультиформной глиобластомой, неходжкинской лимфомой, лимфоцитомой селезенки, T-клеточной лимфобластной лимфомой (T-LBL) и T-клеточной острой лимфобластной лейкемией (T-ALL);
CHK1, связанной с восстановлением повреждений ДНК; сенсибилизирует клетки к действию химиотерапевтических агентов;
Csk, связанной с карциномой толстой кишки и поджелудочной железы и аутоиммунной патологией, такой как диабет 1 типа, ревматоидный артрит и системная красная волчанка;
EGFR, связанной с раком молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы и немелкоклеточным раком легких, плоскоклеточным раком головы и шеи, полости рта и пищевода, и мультиформенной глиобластомой;
EphA1, связанной с плоскоклеточным раком головы и шеи, гепатомой и раком легкого;
EphA2, связанной с аберрантным ближним контактно-опосредуемым аксональным наведением, раком мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, кожи, шейки матки, яичников, поджелудочной железы и легкого и метастатической меланомой;
EphB2, связанной с нарушениями ангиогенеза (например, ангиогенным заболеванием глаз, таким как ретинопатия) и раком (например, глиобластомой, раком молочной железы и раком печени);
EphB4, связанной с раком толстой кишки (CRC), плоскоклеточным раком головы и шеи и опухолями предстательной железы, молочной железы, эндометрия и мочевого пузыря;
Erk2, связанной с аберрантной пролиферацией, дифференцировкой, регуляцией и развитием транскипции, которая может подходить для лечения воспалений, например, воспаления, связанного с нейроборрелиозом Лайма, а также для лечения раковых заболеваний, таких как рак желудка;
Fak, связанной с опухолями толстой кишки и молочной железы, а также плоскоклеточным раком пищевода, меланомой, анапластической астроцитомой, глиобластомой, преинвазивным раком протоков, предстательной железы и печеночно-клеточной карциномой и метастазами опухолей; также может обеспечивать синергическое действие с другими химиотерапевтическими агентами;
FGFR1, связанной с миелопролиферативным синдромом 8p11;
FGFR2, связанной с синдромом Крузона, синдромом Джексона-Вайсса, синдромом Аперта, краниосиностозом, синдромом Пфейффера, акроцефалосиндактилией V типа и синдромом Бира-Стивенсона;
FGFR3, связанной с ангиогенезом, заживлением ран, ахондроплазией, краниосиностозом Мюнке (Muenke), синдромом Крузона, акантокератодермией, танатофорной дисплазией, карциномой мочевого пузыря и множественной миеломой;
FGFR4, связанной с раком молочной железы, легкого, толстой кишки, медуллярным раком щитовидной железы, раком поджелудочной железы, яичников, предстательной железы, эндометрия и фаллопиевых труб, плоскоклеточным раком головы и шеи и лейомиосаркомой;
Flt1, связанной с немелкоклеточным раком легких, карциномой предстательной железы и раком толстой кишки;
Flt3, связанной с острой миелоидной лейкемией, миелодиспластическим синдромом, острой лимфобластной лейкемией;
Flt4, связанной с первичной лимфоэдемой;
Fms, связанной с иммунными нарушениями, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE) и отторжение трансплантата, воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему и атеросклероз, метаболическими нарушениями, включая диабет 1 типа и диабет 2 типа, инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, нарушениями костной структуры, минерализацией и переформированием и резорбцией кости, включая остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паджета, гиперкальцемию и раковые метастазы в костную ткань, заболеваниями почек, включая нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, связанные с диабетом почечные осложнения (например, диабетическую нефропатию) и гипертрофию, заболеваниями центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; воспалительную и хроническую боль, включая костную боль; и раковыми заболеваниями, включая множественную миелому, острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию (CML), рак предстательной железы, молочной железы, яичников и метастазы опухолей в другие ткани;
Frk, связанной с острой миелоидной лейкемией и диабетом 1 типа;
Fyn, связанной с болезнью Альцгеймера, шизофренией и предотвращением метастазирования, например, при меланоме и плоскоклеточном раке;
GSK3 (Gsk3α и/или Gsk3β), связанной с расстройствами ЦНС, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, диабет 2 типа, биполярные расстройства, инсульт, рак, хронические воспалительные заболевания, лейкопения, шизофрения, хроническая боль, невропатическая боль и травма головы;
HCK, связанной с хронической миелогенной лейкемией и острой лимфоцитарной лейкемией;
Her2/Erbb2, связанной с раком предстательной железы и молочной железы;
Her4/Erbb4, связанной с медуллобластомой у детей;
IGF1R, связанной с раком предстательной железы, печеночно-клеточной карциномой;
IKK бета, связанной с лейкемией Т-клеток, некрозом, инсулинорезистентностью и злокачественными новообразованиями;
Irak4, связанной с бактериальными инфекциями, синдромом иммунодефицита, воспалительными заболеваниями кишечника (например, язвенным колитом, болезнью Крона), астмой, хроническим бронхитом, гипертрофией сердца и почечной гипертензией;
Itk, связанной с аллергической астмой;
Jak1, связанной с вирусной инфекцией гепатита C;
Jak2, связанной с миелопролиферативными нарушениями, такими как истинная полицитемия, миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия и лейкемии, включая острую лимфобластную лейкемию, хроническую нейтрофильную лейкемию, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), хронический миелоидный лейкоз, отрицательный по отношению к хромосоме «Philadelphia», мегакариоцитарный лейкоз и острый эритроидный лейкоз;
Jak3, связанной с X-сцепленной тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, миелопролиферативными нарушениями, отторжением трансплантата и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системная красная волчанка, псориаз и рассеянный склероз;
Jnk (Jnk1, Jnk2, Jnk3), связанной с метаболическими заболеваниями, включая диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и ожирение печени; сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как атеросклероз, ишемия (например, цереброваскулярная ишемия, ишемия печени), реперфузионное повреждение, гипертрофия сердца; заболеваниями почек, такими как хроническая почечная недостаточность; неопластическими заболеваниями и связанными с ними осложнениями, включая обусловленную химиотерапией гипоксию, опухоли предстательной железы, миелоидный лейкоз и раковые заболевания печени, кости, кожи, мозга, поджелудочной железы, легких, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и яичников; отторжением трансплантата; болью невропатической или воспалительной природы, включая острую и хроническую боль; воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системную красную волчанку, синдром Шегрена, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис и рассеянный склероз, а также воспаление других органов, включая воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма, аллергия, бронхит, легочный фиброз, хроническая обструктивная болезнь легких; неврологическими заболеваниями, включая инсульт, цереброваскулярную ишемию, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея, травма головного и спинного мозга и болезнь Хантингтона. В частности, Jnk1 связана с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением и ожирением печени, Jnk2 связана с атеросклерозом, а Jnk3 связана с воспалительными заболеваниями, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническая обструктивная болезнь легких, воспалениями других органов, такими как воспалительное нарушение ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологическими заболеваниями, такими как инсульт, цереброваскулярная ишемия и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона; и неопластическими заболеваниями, такими как опухоли предстательной железы и миелоидный лейкоз;
Kdr, связанной с анти-ангиогенезом, для лечения роста солидных опухолей (например, рака яичников, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки, гастроинтестинальных стромальных опухолей, немелкоклеточного рака легких и плоскоклеточного рака), метастазирования, псориаза, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и возрастной дегенерации желтого пятна;
Kit, связанной со злокачественными новообразованиями, включая тучноклеточные опухоли, мелкоклеточный рак легких, рак яичка, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, карциному толстой кишки, преинвазивный рак, неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом, острый миелоидный лейкоз, острую лимфоцитарную лейкемию, хронический миелоидный лейкоз, мастоцитоз, меланому и тучноклеточные опухоли у собак, и воспалительными заболеваниями, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), отторжение трансплантата и гиперэозинофилию;
Lck, связанной с острой лимфобластной лейкемией, T-клеточной лимфомой, лимфопенией, карциномой почек, карциномой толстой кишки, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, рассеянным склерозом, воспалительными заболеваниями кишечника (например, язвенным колитом, болезнью Крона) и диабетом 1 типа;
Lyn, связанной с раковыми заболеваниями, такими как глиобластома;
MAP2K1, связанной с острым миелоидным лейкозом, раком молочной железы, раком яичников и раком печени;
MAP2K2, связанной с раком и воспалением;
MAP4K4, связанной с метаболическими показаниями, включая повторную сенсибилизацию жировых и мышечных клеток к инсулину, смягчение патологических процессов в адипоцитах, смягчение патологических процессов в мышечных клетках, метаболический синдром и диабет 2 типа; широким спектром онкологических показаний, включая блокирование миграции, инвазии и метастазирования для большого количества различных видов опухолей; и аутоиммунными заболеваниями, опосредуемыми Т-клетками;
MAPKAPK2, связанной с раком (например, предстательной железы, молочной железы), инсультом, менингитом и воспалительными нарушениями;
Met, связанной с раком почек, молочной железы, мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легкого, раком толстой кишки и мочевого пузыря и печеночно-клеточной карциномой;
Mnk1, связанной с состояниями, связанными с тепловым ударом, нехваткой питательных веществ, окислительным или осмотическим стрессом и инфицированием клеток млекопитающих (например, вирусами, такими как аденовирус (Ad) или вирус гриппа), и аутоиммунными заболеваниями;
MLK1, связанной с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и воспалительными нарушениями;
p38, связанной с острым коронарным синдромом, инсультом, атеросклерозом и воспалительными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона);
PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), связанной с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, глиомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, метастатической медуллобластомой, атерогенезом и рестенозом. В частности, PDGFRA связана с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, глиомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, метастатической медуллобластомой, атерогенезом и рестенозом, а PDGFRB связана с идиопатическим синдромом гиперэозинофилии, хроническим эозинофилийным лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и метастатической медуллобластомой;
PDPK1, связанной с раком и диабетом;
Pim1, связанной с раковыми заболеваниями, такими как раковые заболевания крови (например, острый миелоидный и острый лимфоидный лейкоз) и раковые заболевания предстательной железы, и неходжкинскими лимфомами;
Pim2, связанной с лимфомами;
Pim3, связанной с печеночно-клеточной карциномой;
PKC альфа, связанной с гипофизарными опухолями и дисфункциями префронтальной коры, такими как патологически повышенная отвлекаемость, нарушения суждений, импульсивность и расстройства мышления; которая также подходит для применения для повышения восприимчивости к химиотерапии при раке молочной железы, раке толстой кишки и немелкоклеточном раке легких;
PKC бета, связанной с диабетической ретинопатией;
PKC-тета, связанной с инсулинорезистентностью, T-клеточной лимфомой;
Plk1, связанной с раковыми заболеваниями (например, лимфомой щитовидной железы, неходжкинской лимфомой, раковыми заболеваниями толстой кишки, различными видами лейкемии и меланомой), которая также подходит для применения в качестве сенсибилизатора при химиотерапии;
Pyk2, связанной с воспалениями (например, остеопорозом, поликистозной болезнью почек, ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника), заболеваниями ЦНС (например, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера), инсультом и раковыми заболеваниями (например, глиомой, раком молочной железы и раком поджелудочной железы);
Ret, связанной с раком щитовидной железы, нейробластомой, наследственным медуллярным раком щитовидной железы (FMTC), множественной эндокринной неоплазией типов IIA и IIB (MEN2A, MEN2B) и нейродегенеративными расстройствами (например, болезнью Гиршпрунга, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и боковым амиотрофическим склерозом);
ROCK (ROCK-1, ROCK-2), связанной с раковыми заболеваниями (например, раком яичников, печеночно-клеточной карциномой, раком поджелудочной железы), заболеваниями глаз (например, глаукомой), гипертрофией сердца, повышенным кровоснабжением почек, отторжением трансплантата и острым респираторным дистресс-синдромом;
Ron, связанной с раком и воспалением;
Src, связанной с раком и остеопорозом;
Stk6, связанной с раковыми заболеваниями желудка, мочевого пузыря, молочной железы, легкого, ЦНС, яичников, почек, толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы и шейки матки, меланомой, лейкемией и нейробластомой;
Syk, связанной с лимфомами (например, лимфомой из клеток мантийной зоны);
TEC, связанной с сепсисом, септическим шоком, воспалением, ревматоидным артритом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника (IBD) и язвенным колитом;
Tie2 (TEK), связанной с раком, артритом (например, ревматоидным артритом) и атеросклерозом;
TrkA, связанной с болью (например, хронической болью, невропатической болью), раком (например, раком предстательной железы, раком легких, раком поджелудочной железы), аллергическими расстройствами (например, астмой), артритом, диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и псориазом;
TrkB, связанной с ожирением, гиперфагией, задержками развития, раком (например, раком предстательной железы, раком легких, опухолями Вильмса, нейробластомой, раком поджелудочной железы), различными заболеваниями нервной системы (например, инсультом, рассеянным склерозом, поперечным миелитом и энцефалитом) и диабетом.
Yes, связанной с различными раковыми заболеваниями, включая плоскоклеточный рак пищевода; и
Zap70, связанной со СПИДом, системной красной волчанкой, миастенией гравис, атеросклерозом, отторжением трансплантированных органов или тканей, отторжением аллотрансплантата, включая острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, болезнью «трансплантат против хозяина», ревматоидным артритом, псориазом, системным склерозом, атопическим дерматитом, экзематозным дерматитом, алопецией и воспалением слизистых оболочек носа, включая все формы ринита.
[0079] Дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения станут очевидны из приведенных далее подробного описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0080] В настоящем описании, если однозначно не указано иное, используют следующие определения:
[0081] “Галоген” относится ко всем галогенам, то есть хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).
[0082] “Гидроксил” или "гидрокси" относится к группе -OH.
[0083] “Тиол” относится к группе -SH.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
e
f
g
[0084] Термин “низший алкил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает полученный из алкана радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если не указано иное), включая линейный алкил и разветвленный алкил. Указанная линейная или разветвленная алкильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Согласно многим вариантам реализации, низший алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и другие. «Необязательно замещенный низший алкил» означает низший алкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R и -R. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкил” означает низшую алкильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, такую как перфторалкил, при этом предпочтительно указанный низший алкил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
3-6
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
f
g
[0085] Термин “низший алкенил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (если не указано иное) и по меньшей мере одну, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2, наиболее предпочтительно одну двойную связь «углерод-углерод». Двойные связи «углерод-углерод» могут содержаться как в линейной, так и в разветвленной части указанного углеводорода. Указанная линейная или разветвленная алкенильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Примеры низшей алкенильной группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и др. «Необязательно замещенный низший алкенил» означает низший алкенил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R и -R. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкенил” означает низшую алкенильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкенил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. “Cалкенил” означает низший алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “Необязательно замещенный Cалкенил” означает необязательно замещенный низший алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
3-6
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
e
g
[0086] Термин “низший алкинил”, употребляемый отдельно или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (если не указано иное) и по меньшей мере одну, предпочтительно одну тройную связь «углерод-углерод». Указанная линейная или разветвленная алкинильная группа является допустимой с химической точки зрения и присоединена по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и др. «Необязательно замещенный низший алкинил» означает низший алкинил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей -F, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R и -R. Кроме того, возможные заместители включают частные комбинации указанных заместителей, включая комбинации заместителей, приведенные в настоящем описании, например, для соединений формулы I, при этом заместители присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Например, “фторзамещенный низший алкинил” означает низшую алкинильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкинил содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. “Cалкинил” означает низший алкинил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “Необязательно замещенный Cалкинил” означает необязательно замещенный низший алкинил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
3-5
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
e
f
g
[0087] Термин "циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам углеродных колец, содержащим от 3 до 10, а также от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов в кольце, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и др. «Необязательно замещенный циклоалкил» означает циклоалкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R, -R и -R. “Cциклоалкил” означает циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. “Cциклоалкил” означает циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
e
f
g
[0088] Термин “гетероциклоалкил” относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, где от 1 до 3 атомов углерода в кольце замещены на гетероатомы, выбранные из группы, включающей O, S и N, при этом указанная группа может быть конденсирована с бензольной группой или гетероарильной группой, содержащей от 5 до 6 атомов в кольце. Гетероциклоалкил также может содержать окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Гетероциклоалкил также включает соединения, в которых атом углерода в кольце может быть оксо-замещенным, т.е. в которых указанный атом углерода в кольце представляет собой карбонильную группу, такую как лактоны и лактамы. Указанное гетероциклоалкильное кольцо присоединено по такому атому углерода или азота в кольце, присоединение по которому обеспечивает сохранение устойчивой структуры кольца. Примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются ими, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофуранил и дигидроиндолил. «Азотсодержащий гетероциклоалкил» относится к гетероциклоалкилу, в котором по меньшей мере один гетероатом представляет собой N. «Необязательно замещенный гетероциклоалкил» означает гетероциклоалкил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R, -R и -R. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
e
f
g
[0089] Термин “арил”, употребляемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил, которые могут быть конденсированы с циклоалкилом, предпочтительно содержащим от 5 до 7, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце. «Необязательно замещенный арил» представляет собой арил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R, -R и -R. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
p
c
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
d
e
f
g
[0090] Термин “гетероарил”, употребляемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 атомов в кольце, или бициклической ароматической системе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащей один или более, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, еще более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N. Гетероарил также может содержать окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Указанная гетероарильная кольцевая структура присоединена по такому атому углерода или азота, присоединение по которому приводит к образованию устойчивого соединения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенилил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере один гетероатом представляет собой N. В некоторых случаях, например, когда группы R у атома азота совместно с указанным атомом азота образуют 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, все гетероатомы в таком 5- или 7-членном гетероариле представляют собой N. «Необязательно замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который, если не указано иное, может независимо содержать один или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, присоединенных по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, причем указанные заместители выбраны из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R, -R и -R. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному положению с образованием устойчивого соединения.
o
p
c
d
e
f
g
[0091] Переменные R, R, R, R, R, R и R, указанные при описании возможных заместителей в алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, гетероциклоалкиле, ариле и гетероариле, являются такими, как определено ниже:
o
p
c
d
e
f
g
p
c
u
u
u
u
u
x
y
2
2
каждый из R, R и R независимо выбирают из группы, включающей R, R, R и R, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, при этом указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы включающей, галоген, -NO, -CN, -OH, -NH, -O-R, -S-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
d
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый Rпредставляет собой независимо низший алкил, при этом указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
e
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый Rпредставляет собой независимо низший алкенил, при этом указанный низший алкенил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
f
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый Rпредставляет собой независимо низший алкинил, при этом указанный низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
g
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
m
n
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
k
h
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, -R и -R;
k
m
n
h
i
j
m
n
u
u
u
u
u
x
y
2
2
при этом R, R и R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей R, R и R, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, причем указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO, -CN, -OH, -NH, O-R, -S-R, -N(H)-R, -NRR, -R и -R;
h
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
при этом каждый Rпредставляет собой независимо низший алкил, необязательно содержащий один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
i
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
при этом каждый Rнезависимо выбирают из группы, включающей низший алкенил и низший алкинил, причем указанный низший алкенил или низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R и -R;
j
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
s
t
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
x
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
при этом каждый R независимо выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH, -C(S)-NH, -S(O)-NH, -N(H)-C(O)-NH, -N(H)-C(S)-NH, -N(H)-S(O)-NH, -C(NH)-NH, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -C(O)-N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(H)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(H)-C(O)-N(H)-R, -N(H)-C(S)-N(H)-R, -N(R)-C(O)-NH, -N(R)-C(S)-NH, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)-N(H)-R, -N(R)-S(O)-NH, -N(R)-S(O)-N(H)-R, -N(H)-S(O)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, циклоалкиламино и -R;
r
s
t
y
y
s
t
u
u
u
u
u
x
y
3-6
3-6
2
3-6
3-6
2
2
2
2
при этом каждый из R, R и R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, Cалкенил, Cалкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный Cалкенил или Cалкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, или R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил, причем указанный 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO, -CN, -OH, -NH, O-R, -S-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R и -R;
u
y
y
3-6
3-6
2
3-6
3-6
2
2
2
при этом каждый R независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, Cалкенил, Cалкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный Cалкенил или Cалкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, -OH, -NH, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
x
y
y
2
2
при этом каждый R выбирают из группы, включающей низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, причем указанный низший алкил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и причем указанный низший алкенил или низший алкинил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей -R, фтор, -OH, -NH, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;
y
2
2
при этом каждый R выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил может содержать один или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NH, -NO, -CN, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
3-6
3-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1b
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1b
1a
1b
1b
1b
[0092] Согласно некоторым вариантам реализации, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный Cалкенил, необязательно замещенный низший алкинил или необязательно замещенный Cалкинил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -NO, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил; причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R; при этом необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -NO, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -C(NH)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-S(O)-N(R)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R; при этом R выбирают из группы, включающей водород, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R, и при этом -R выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
3-6
3-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1b
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1b
1a
1b
1b
1b
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный Cалкенил, необязательно замещенный низший алкинил или необязательно замещенный Cалкинил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R; а необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий гетероарил в каждом случае необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -O-R, -S-R, -N(R)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(R)-S(O)-R, -S(O)-R, -S(O)-R, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R; при этом R выбирают из группы, включающей водород, -R и низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -R, и при этом -R выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, а также 1, 2 или 3 группы или заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -CN, -OH, -NH, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино.
z
z
z
[0094] Термин “низший алкокси” означает группу -OR, где R представляет собой низший алкил. «Замещенный низший алкокси» означает низший алкокси, в котором R представляет собой низший алкил, содержащий один или более заместителей, как указано в настоящем описании, например, для соединения формулы I, включая описание замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, присоединенный по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Предпочтительно, низший алкокси содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, а также 1, 2 или 3 заместителя. Например, «фторзамещенный низший алкокси» означает низший алкокси, в котором указанный низший алкил содержит в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкокси содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
aa
aa
aa
[0095] Термин “низший алкилтио” означает группу -SR, где R представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкилтио” означает низший алкилтио, в котором R представляет собой низший алкил, содержащий один или более заместителей, как указано в настоящем описании, например, для соединения формулы I, включая описание замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, присоединенный по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения. Предпочтительно, низший алкилтио содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, а также 1, 2 или 3 заместителя. Например, «фторзамещенный низший алкилтио» означает низший алкилтио, в котором указанный низший алкил содержит в качестве заместителей один или более атомов фтора, при этом предпочтительно указанный низший алкилтио содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов фтора, а также 1, 2 или 3 атома фтора. При этом подразумевается, что указанные заместители являются допустимыми с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
2
bb
bb
bb
cc
bb
cc
dd
ee
dd
ee
[0096] Термин “амино” или “амин” означает группу -NH. “Моноалкиламино” означает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил. “Диалкиламино” означает группу -NRR, где R и R представляют собой независимо низший алкил. “Циклоалкиламино” означает группу -NRR, где R и R совместно с атомом азота образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как O, N или S, и может дополнительно содержать в качестве заместителя низший алкил. Примеры 5-7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Подразумевается, что когда моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино представляют собой заместители в составе других фрагментов, указанные заместители допустимы с химической точки зрения и присоединены по любому доступному атому с образованием устойчивого соединения.
[0097] В настоящем описании термин «композиция» относится к составу, подходящему для введения в терапевтических целях выбранному животному, при этом указанный состав содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
[0098] Термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что обозначенный материал не имеет свойств, которые могли бы заставить осторожного в разумных пределах лечащего врача избегать введения указанного материала пациенту с учетом конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и соответствующего способа введения. Например, как правило, необходимо, чтобы такой материал являлся по существу стерильным, как, например, в случае инъецируемых препаратов.
[0099] В контексте настоящего изобретения термин «терапевтически эффективный» или «эффективное количество» указывает на то, что данный материал или количество материала является эффективным для предотвращения, облегчения или смягчения одного или нескольких симптомов заболевания или патологического состояния и/или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергаемого лечению.
[0100] В контексте настоящего изобретения термины «синергически эффективный» или «синергическое действие» указывают на то, что два или более соединений, являющихся терапевтически эффективными, при применении в комбинации обеспечивают усиленный терапевтический эффект, превосходящий ожидаемый совокупный эффект, который мог бы быть получен при введении каждого из указанных соединений в отдельности.
[0101] В настоящем описании термины «лиганд» и «модулятор» используются взаимозаменяемо для обозначения соединения, изменяющего (т.е. повышающего или понижающего) активность целевой биомолекулы, например, фермента, такого как киназа. Термин «ингибитор» относится к модулятору, понижающему активность указанной целевой биомолекулы. В общем случае, лиганд или модулятор представляет собой молекулу небольшого размера, где термин «молекула небольшого размера» относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, или 600 дальтон или менее.
[0102] При применении по отношению к соединениям, связывающимся с мишенью, термины «более высокая активность» и «избирательный» указывают на то, что такие соединения связываются более прочно по сравнению с эталонным соединением или по сравнению с тем же самым соединением при состоянии, выбранном в качестве эталонного, т.е. обладают более низкой константой диссоциации. Согласно некоторым вариантам реализации, указанная более высокая аффинность (т.е. селективность) является по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз более высокой.
[0103] В настоящем описании при применении по отношению к соединениям согласно настоящему изобретению термин «синтезирование» и другие подобные термины означают химический синтез из одного или более материалов-предшественников.
[0104] Под «исследованием» понимают создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату указанных экспериментальных условий. Например, исследование ферментов можно проводить на основании способности указанных ферментов выступать в качестве поддающихся обнаружению субстратов. Исследование соединения или лиганда можно проводить на основании способности указанного соединения или лиганда связываться с конкретной молекулой или молекулами, являющимися мишенью (мишенями).
50
50
[0105] В настоящем описании термин «модулирование» или «модулировать» относится к действию, обеспечивающему изменение биологической активности, в частности, биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, путем либо повышения (например, в случае агониста, активатора), либо понижения (например, в случае антагониста, ингибитора) активности указанной биомолекулы, такой как фермент. Указанную активность, как правило, выражают в терминах концентрации ингибирования (IC) или концентрации возбуждения (EC) указанного соединения, выступающего в качестве ингибитора или активатора, соответственно, по отношению, например, к ферменту.
[0106] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые являются или могут являться модуляторами, термин «приведение в контакт» означает, что обеспечивают нахождение указанного соединения (соединений) в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому указанному материалу, потенцирующее взаимодействия, приводящие к связыванию, и/или химическое взаимодействие между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0107] В настоящем описании при применении по отношению к аминокислоте или последовательности нуклеиновых кислот термин «изолят» указывает на то, что такая последовательность отделена от по меньшей мере части указанной аминокислоты и/или последовательностей нуклеиновых кислот, с которыми она обычно связана.
[0108] При применении по отношению к аминокислоте или последовательности нуклеиновых кислот термин «очищенный» указывает на то, что содержание данной молекулы в композиции значительно превышает указанное содержание, наблюдавшееся в исходной композиции, например, культуре клеток. Указанное более высокое содержание может быть в 2, 5, 10 или более раз выше, чем содержание, обнаруженное в исходной композиции.
[0109] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и всех частных формул, являющимся модуляторами протеинкиназ, например, но без ограничения, соединениям, являющимся модуляторами по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, включающей Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и Zap70 и любые мутации указанных киназ, и применению таких соединений для лечения заболеваний или состояний.
Киназные мишени и показания к применению согласно изобретению
[0110] Протеинкиназы играют ключевую роль в передаче биохимических сигналов через различные пути передачи биологических сигналов. Было описано более 500 киназ, при этом была показана связь конкретных киназ с широким спектром заболеваний и состояний (т.е. показания к применению), включая, например, но без ограничения, рак, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, неврологические заболевания и другие заболевания. Киназы как таковые представляют собой важные места осуществления регуляции при терапевтическом вмешательстве с применением молекул небольшого размера. Конкретные протеинкиназы-мишени согласно настоящему изобретению известны в данной области техники и включают, например, но без ограничения, протеинкиназы, указанные в заявке на патент США 11/473347 (см. также международную публикацию WO2007002433), содержание которой тем самым включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, включая описание и все чертежи и таблицы, для любых целей, при этом указанные протеинкиназы включают следующие:
[0111] A-Raf: Киназа-мишень A-Raf (т.е. вирусный онкогенный гомолог 1 v-raf мышиной саркомы 3611) представляет собой серин/треонинкиназу массой 67,6 кДа, кодируемую хромосомой Xp11.4-p11.2 (обозначение: ARAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен) и домен «цинковые пальцы» форбол-эфирного/DAG-типа и вовлечен в трансдукцию митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. Ингибиторы A-Raf могут подходить для лечения неврологических заболеваний, включая мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез; боль невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь ими, сосудистый рестеноз, саркопению, дистрофические нарушения мышц (включая, но не ограничиваясь ими, мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, опоясывающую миодистрофию конечностей (limb-girdle), дистрофию Ландузи-Дежерина (facioscapulohumeral), миотоническую дистрофию, дистрофию мышц глазного яблока и глотки, дистальную и врожденную мышечную дистрофию), заболевания двигательных нейронов (включая, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию спинного мозга у детей раннего возраста, мышечную атрофию спинного мозга у детей переходного возраста, юношескую мышечную атрофию спинного мозга, мышечную атрофию продолговатого мозга и мышечную атрофию спинного мозга у взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями телец), заболевания нервно-мышечного соединения (включая, но не ограничиваясь ими, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, обусловленные эндокринными отклонениями (включая, но не ограничиваясь ими, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферического нерва (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Шарко-Маритута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие виды миопатии (включая, но не ограничиваясь ими, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, врожденную миопатию с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь ими, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит деветвящего фермента, митохондриальную миопатию, карнитиновую недостаточность, дефицит карнитинпальматилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилат дезаминазы).
[0112] B-Raf: Киназа-мишень B-Raf (т.е. вирусный онкогенный гомолог В1 v-raf мышиной саркомы) представляет собой серин/треонинкиназу массой 84,4 кДа, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение: BRAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен), С1 (т.е. консервативную область 1 протеинкиназы С) и STK (т.е. серин/треонинкиназный) домены.
[0113] Киназа-мишень B-Raf вовлечена в трансдукцию митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру и может оказывать влияние на постсинаптические ответы нейронов гиппокампа. Гены семейства RAF как таковые кодируют киназы, регулируемые Ras, и опосредуют клеточные ответы на сигналы фактора роста. В действительности, киназа B-Raf представляет собой ключевой компонент пути передачи сигнала киназ RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP, играющего определяющую роль в регуляции роста, деления и пролиферации клеток, и при конститутивной активации вызывает онкогенез. Среди нескольких изоформ киназы Raf киназа B-типа, или B-Raf, является самым сильным активатором передачи сигнала расположенной ниже по каскаду киназы MAP.
[0114] Ген BRAF часто подвергается мутации при различных опухолях у людей, в частности, при злокачественной меланоме и карциноме толстой кишки. Наиболее часто сообщается о мутации, представляющей собой миссенс-трансверсию тимина (Т) в аденин в нуклеотиде 1796 (T1796A; аминокислотное изменение в указанном белке B-Raf представляет собой замену Val<600> на Glu<600>), наблюдаемой в 80% случаев злокачественной меланомы. С помощью функционального анализа было обнаружено, что указанная трансверсия является единственной установленной мутацией, вызывающей конститутивную активацию B-Raf-киназной активности путем превращения B-Raf в доминантный трансформирующий белок. В ходе проведенных ранее исследований было установлено, что у человеческих опухолей развилась резистентность к ингибиторам киназ за счет мутирования конкретной аминокислоты в каталитическом домене в «привратника» (gatekeeper) (Balak, et. al., Clin Рак Res. 2006, 12:6494-501). Таким образом, мутацию Thr-529 BRAF в Ile рассматривают в качестве механизма возникновения резистентности к ингибиторам BRAF, что может быть представлено в виде транзиции в кодоне 529 из ACC в ATC.
[0115] Ниихори с соавторами сообщалось о том, что среди 43 индивидуумов с кардио-кожно-лицевым синдромом (CFC) были выявлены две гетерозиготные мутации KRAS у трех индивидуумов и восемь мутаций BRAF у 16 индивидуумов, что позволяет предположить, что нарушение регуляции пути RAS-RAF-ERK является общим молекулярным базисом для трех указанных взаимосвязанных нарушений (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[0116] c-Raf-1: Киназа-мишень c-Raf-1 (т.е. вирусный онкогенный гомолог v-raf мышиной саркомы) STK массой 73,0 кДа, кодируемую хромосомой 3p25 (обозначение: RAF1). c-Raf-1 может воздействовать на митохондрии, выступающие в качестве мишени, под влиянием BCL2 (т.е. при онкогенной В-клеточной лейкемии 2), являющегося регулятором апоптической гибели клеток. Активная c-Raf-1 повышает BCL2-опосредуемую резистентность к апоптозу, при этом c-Raf-1 фосфорилирует BAD (т.е. BCL2-связывающий белок). c-Raf-1 связывают с карциномами, включая клеточную карциному толстой кишки, яичников, легкого и почек. C-Raf-1 также рассматривают в качестве важного медиатора опухолевого ангиогенеза (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы с-Raf-1 также могут подходить для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут подходить для лечения нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитома (Kunnimalaiyaan et al., Antipak Drugs 2006, 17(2):139-42).
[0117] Ингибиторы Raf (A-Raf и/или B-Raf и/или c-Raf-1) могут подходить для лечения A-Raf-опосредуемых, B-Raf-опосредуемых или c-Raf-1-опосредуемых заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей неврологические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, мультиинфарктную деменцию, травму головы, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, глиому, саркому, карциному (например, толстой кишки, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичников), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидные опухоли, мелкоклеточный рак легких и феохромоцитому; боль невропатической или воспалительной природы, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, хроническую боль, боль, связанную с раком, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD); заболевания, связанные с иммунной недостаточностью, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата органа, болезнь «трансплантат против хозяина»; заболевания почек или предстательной железы, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические нарушения, включая, но не ограничиваясь им, ожирение; инфекцию, включая, но не ограничиваясь ими, вирусы Helicobacter pylori, Hepatitis и Influenza, лихорадку и сепсис; легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); генетические пороки развития, включая, но не ограничиваясь ими, синдром Нунана, синдром Костелло (кожно-лицевой скелетный синдром), синдром «Леопард», кардио-кожно-лицевой синдром (CFC) и отклонения, связанные с нервным гребешком, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, кишечника, кожи, волос и эндокринные заболевания.
Исследование киназной активности
[0118] Определение активных модуляторов и/или специфичности модулятора по отношению к конкретной киназе или группе киназ можно проводить с применением целого ряда различных способов исследования киназной активности. Помимо способов исследования, упоминаемых в приведенных ниже примерах, специалисту в данной области техники известны и другие подходящие способы, при этом способ исследования может быть модифицирован специалистом в данной области техники с учетом конкретного применения. Например, подходящие способы исследования приведены в большом количестве работ, посвященных киназам.
[0119] Дополнительные альтернативные исследования могут предусматривать определение связывания. Например, данный вид исследований можно проводить либо с применением метода резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET), либо с помощью метода AlphaScreen (amplified luminescent proximity homogeneous assay, уточненное гомогенное исследование люминесцентной схожести), путем варьирования донорных и акцепторных реагентов, связанных со стрептавидином или фосфор-специфичным антителом.
Методики органического синтеза
[0120] В данной области техники существует большое количество различных методик органического синтеза, подходящих для облегчения конструирования потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза подробно описаны в классических справочных пособиях, используемых в работе специалистом в данной области техники. Одним из примеров таких справочных пособий является March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms и Structure, New York, McGraw Hill. Таким образом, методики, подходящие для синтеза потенциального модулятора киназной функции, легко доступны для специалиста в области органического синтеза.
Альтернативные формы соединений или производные
[0121] Описание соединений согласно настоящему изобретению приведено со ссылками как на общие структурные формулы, так и на конкретные соединения. Кроме того, соединения согласно изобретению могут существовать в виде ряда различных форм или производных, при этом все указанные формы и производные находятся в рамках настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и составы и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая гидраты и сольваты указанных соединений, и другие формы.
(a) Пролекарства и метаболиты
[0122] Помимо предложенных формул и соединений, приведенных в настоящем описании, настоящее изобретение также включает пролекарства (в общем случае, фармацевтически приемлемые пролекарства), производные активных метаболитов (активные метаболиты) и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств и производных.
[0123] Пролекарства представляют собой соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые при метаболизме в условиях организма или в результате сольволиза приводят к образованию целевого активного соединения. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, однако обладает одним или более преимуществами с точки зрения удобства обращения, введения и/или метаболических свойств. Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения, при этом в ходе метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают, например, эфиры карбоксильной группы кислот или S-ацильные или O-ацильные производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В данном контексте распространенным примером является алкильный эфир карбоновой кислоты. Некоторые пролекарства активируются под действием ферментов с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции приводит к образованию активного соединения. Пролекарства могут переходить из пролекарственной формы в активную форму за одну стадию или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые могут сами обладать активностью или же быть неактивными.
[0124] Как указано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), пролекарства могут быть концептуально разделены на две невзаимоисключающие категории - пролекарства-биопрекурсоры и пролекарства-носители. В общем случае, пролекарства-биопрекурсоры представляют собой соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму в ходе метаболизма или сольволиза. При этом как активная лекарственная форма, так и высвобождаемый в ходе метаболизма продукт должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Как правило, в образование активного лекарственного соединения вовлечен метаболический процесс или реакция, принадлежащие к одному из следующих типов:
[0125] Реакции окисления: Примеры реакций окисления включают без ограничения такие реакции, как окисление спиртов, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных связей «углерод-углерод», окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-деалкилирование, окислительное O- и S-деалкилирование, окислительное деаминирование, а также другие реакции окисления.
[0126] Реакции восстановления: Примеры реакций восстановления включают без ограничения такие реакции, как восстановление карбонильной функциональной группы, восстановление функциональной группы спиртов и двойных связей «углерод-углерод», восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0127] Реакции, не приводящие к изменению степени окисления: Примеры реакций, не приводящих к изменению степени окисления, включают без ограничения такие реакции, как гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление одинарных связей «углерод-азот», гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, новые межатомные связи, образующиеся в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, отщепление молекулы галогеноводорода и другие подобные реакции.
[0128] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортировочный фрагмент, например, обеспечивающий улучшенное поглощение и/или локализованную доставку к месту (местам) действия. Для указанных пролекарств-носителей желательно, чтобы мостик между лекарственным фрагментом и транспортировочным фрагментом представлял собой ковалентную связь, при этом указанное пролекарство являлось бы неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и при этом указанное пролекарство и любой высвобождаемый транспортировочный фрагмент являлись бы приемлемо нетоксичными. В случае пролекарств, в которых транспортировочный фрагмент должен обеспечивать усиленное поглощение, как правило, необходимо, чтобы высвобождение указанного транспортировочного фрагмента протекало быстро. В остальных случаях желательно использование фрагмента, обеспечивающего замедленное высвобождение, например, определенных полимеров и других фрагментов, таких как циклодекстрины (см., например, Cheng et al., публикация патента США № 20040077595, заявка № 10/656838, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Такие пролекарства-носители зачастую обеспечивают преимущество в случае, когда лекарственный препарат предназначен для перорального приема. В некоторых случаях, транспортировочный фрагмент обеспечивает направленную доставку лекарственного препарата; например, лекарственный препарат может быть конъюгирован с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители можно применять, например, для улучшения одного или нескольких следующих свойств: повышенной липофильности, повышенной продолжительности фармакологического действия, повышенной сайт-специфичности, пониженной токсичности и побочных эффектов и/или улучшения характеристик лекарственного состава (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность может быть повышена путем этерификации гидроксильных групп липофильной карбоновой кислотой или этерификации карбоксильных групп спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, см. выше.
[0129] Метаболиты, например, активные метаболиты, частично совпадают с описанными выше пролекарствами, например, пролекарствами-биопрекурсорами. Так, указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются с образованием фармакологически активных соединений, являющихся производными, образующимися в организме субъекта в результате метаболических процессов. Активные метаболиты представляют собой указанные фармакологически активные производные соединений. В случае пролекарств соединение, являющееся пролекарством, как правило, неактивно или обладает меньшей активностью по сравнению с продуктом метаболизма. В случае активных метаболитов исходное соединение может представлять собой как активное соединение, так и неактивное пролекарство. Например, в некоторых соединениях одна или несколько алкоксильных групп в ходе метаболизма могут превращаться в гидроксильные группы с сохранением фармакологической активности, и/или карбоксильные группы могут подвергаться этерификации, например, глюкуронизации. В некоторых случаях необязательно существование более одного метаболита, при этом промежуточный метаболит (метаболиты) далее метаболизируется с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное, образующееся в результате метаболической глюкуронизации, может быть неактивно или обладать низкой активностью и может подвергаться дальнейшей метаболизации с образованием активного метаболита.
[0130] Метаболиты соединений могут быть идентифицированы с применением стандартных методик, известных в данной области техники, при этом активность указанных метаболитов может быть определена в ходе испытаний, например, приведенных в настоящем описании. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, ранее.
(b) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры
[0131] Представляется очевидным, что некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. В таких случаях приведенные в настоящем описании формулы явным образом характеризуют лишь одну из возможных таутомерных форм. При этом необходимо понимать, что приведенные в настоящем описании формулы включают все таутомерные формы предложенных соединений и не ограничены лишь одной конкретной таутомерной формой, показанной на изображениях формул.
[0132] Аналогичным образом, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. при одинаковом межатомном соединении ковалентно-связанных атомов обладать различной пространственной ориентацией атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические изомеры, содержащие один или более хиральных центров, и, таким образом, могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). При этом такие соединения могут быть представлены в виде отдельных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащими других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как изомеры с цис- или транс-ориентацией заместителей у соседних атомов углерода при двойной связи. Все указанные отдельные стереомеры, рацематы и их смеси также находятся в рамках настоящего изобретения. Если не указано иное, приведенные в настоящем описании формулы включают каждую из таких стереоизомерных форм.
[0133] Согласно некоторым вариантам реализации, хиральное соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме, содержащей по меньшей мере 80% отдельного изомера (60%-ный энантиомерный избыток (enantiomeric избытка, e.e.) или диастереомерный избыток (diastereomeric избытка, d.e.)) или по меньшей мере 85% (70% e.e. или d.e.), 90% (80% e.e. или d.e.), 95% (90% e.e. или d.e.), 97,5% (95% e.e. или d.e.) или 99% (98% e.e. или d.e.). В общем случае для специалиста в данной области техники очевидно, что оптически чистое соединение, содержащее один хиральный центр, представляет собой соединение, состоящее из по существу одного из двух возможных энантиомеров (т.е. являющееся энантиомерно чистым), а оптически чистое соединение, содержащее более одного хирального центра, представляет собой соединение, являющееся как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым. Согласно некоторым вариантам реализации, указанное соединение находится в оптически чистой форме, при этом такую оптически чистую форму получают и/или выделяют с помощью способов, известных в данной области техники (например, методом перекристаллизации, методом хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных веществ) и хроматографическое разделение с применением хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли и составы
[0134] Если не указано иное, описание соединения согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Так, соединения формулы I могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть введены в состав в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые солевые формы согласно изобретению включают, без ограничения, моно-, бис-, трис-, тетракис- и другие подобные формы. Фармацевтически приемлемые соли нетоксичны в количествах и концентрациях, при которых осуществляют введение указанных солей. Получение таких солей может способствовать фармакологическому применению за счет изменения физических свойств соединения без необходимости принятия мер по предотвращению изменения физиологического действия соединения. Подходящие изменения физических свойств включают снижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышения растворимости для облегчения введения более высоких концентраций указанного лекарственного препарата. Соединение согласно настоящему изобретению может обладать достаточной кислотностью, достаточной основностью или содержать оба указанных вида функциональных групп и соответствующим образом взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
[0135] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, например, соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартраты и трифторацетаты. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с применением соответствующей подходящей кислоты.
th
[0136] В случае, когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоксильная или фенольная, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, например, соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или триалкиламины, или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с применением соответствующего подходящего основания.
[0137] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, соединение в форме свободного основания можно растворить в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, и затем выделить путем выпаривания полученного раствора. Согласно другому примеру, соль может быть получена путем проведения реакции указанного свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, целевая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки указанной свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
[0138] Фармацевтически приемлемые соли различных соединений могут представлять собой комплексы. Примеры комплексов включают 8-хлортеофилиновый комплекс (аналогично, например, комплексу дименгидринат: дифенгидрамина 8-хлортеофилина (1:1); Драмамин) и различные комплексы включения циклодекстрина.
(d) Другие формы соединений
[0139] В случае агентов, представляющих собой твердые вещества, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что указанные соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах или могут быть получены в виде со-кристаллов, или же могут находиться в аморфной форме или представлять собой комбинацию любых указанных форм (например, быть частично кристаллическим, частично аморфным или представлять собой смеси полиморфов), при этом каждая из таких форм находится в рамках настоящего изобретения и приведенных формул. В то время, как соли образуются за счет присоединения кислоты/основания, т.е. рассматриваемое соединение в форме свободного основания или свободной кислоты вступает в кислотную/основную реакцию с соответствующим присоединяемым основанием или присоединяемой кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействиям заряженных ионов, со-кристаллы представляют собой новые химические частицы, образуемые нейтральными соединениями, приводящие к образованию указанного соединения и дополнительного вида молекул в одной и той же кристаллической структуре.
[0140] Кроме того, приведенные в настоящем описании формулы также включают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы установленной структуры. Например, приведенные структуры включают как гидратированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают указанные структуры в сочетании с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
Введение
st
[0141] Предложенные способы и соединения в общем случае применяют для лечения людей. Однако указанные способы и соединения также можно применять для лечения сходных или идентичных состояний у других животных. Соединения формулы I можно вводить различными способами, включая инъекционный (т.е. парентерально, включая внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное и внутримышечное введение), пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ректальный или ингаляционный способы. Такие дозированные формы должны обеспечивать необязательность достижения соединением клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области техники и включают такие аспекты, как токсичность, а также дозированные формы, замедляющие проявление действия соединения или композиции. Методики и составы в общем случае могут быть найдены в работе Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams и Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки).
[0142] Согласно некоторым вариантам реализации, композиции содержат носители или наполнители, которые могут быть выбраны таким образом, чтобы облегчать введение соединения конкретным способом. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и др. Носители также включают физиологически совместимые жидкости, такие как растворители или жидкости, применяемые для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы на основе воды для инъекций (WFI), физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнкса, раствор Рингера, растительные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и др.
[0143] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены в виде традиционных дозированных форм для перорального приема, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения формулы I можно комбинировать с твердыми наполнителями с возможным проведением размола полученной смеси и, после добавления подходящих вспомогательных веществ (в случае, когда это желательно), перерабатывать полученную гранулированную смесь с получением, например, таблеток, таблеток с оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и др. Подходящие наполнители представляют собой, например, такие наполнители, как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон); масляные наполнители, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или рыбий жир из печени трески. Дозированные составы для перорального введения могут также содержать дезинтегрирующие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгининовая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; натуральный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята, масло гаультерии или вишневый ароматизатор; или красители или пигменты, которые можно применять для идентификации или обозначения различных доз или комбинаций. В настоящем изобретении также предложены серединные части (ядра) драже, покрытые подходящими оболочками. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые могут дополнительно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
[0144] Фармацевтические препараты, подходящие для перорального применения, включают капсулы с наполнителем, изготовленные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Указанные капсулы с наполнителем могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0145] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять инъекции (парентеральное введение), например, внутримышечные, внутривенные, внутрибрюшинные и/или подкожные. Для введения с помощью инъекций соединения формулы I могут быть приготовлены в виде стерильных жидких растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Хэнкса или раствор Рингера. Также можно приготовить дисперсии в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимерозал и др. Кроме того, указанные соединения могут быть приготовлены в виде твердых форм, включая, например, лиофилизированные формы, и могут быть повторно растворены или суспендированы перед применением.
12
[0146] Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять трансмукозальное, топическое или трансдермальное введение. В таких составах на основе соединений формулы I используют агенты, повышающие проницаемость, подходящие для конкретного барьера, прохождение через который требуется обеспечить. Такие агенты в целом известны в данной области техники и включают, например, в случае трансмукозального введения, желчные соли и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для повышения проницаемости можно применять детергенты. Трансмукозальное введение, например, можно осуществлять с помощью назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции на основе соединений формулы I для топического введения можно приготовить в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и др. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, медицинский вазелин (мягкий белый парафин), жиры или масла с разветвленной алкильной цепью, животные жиры и спирты с высокой молекулярной массой (более C). Согласно некоторым вариантам реализации, носители выбирают таким образом, чтобы указанный активный ингредиент был растворим. При этом также в состав могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие цвет и запах, в случае, когда это желательно. Крема для топического нанесения предпочтительно приготавливают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, при этом к указанной смеси добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать применение трансдермального пластыря или повязки, такой как бандаж, пропитанных активным ингредиентом и, необязательно, одним или более носителем или разбавителем, известным в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы осуществляют чаще непрерывно, чем периодически, на протяжении всего курса лечения.
[0147] Согласно некоторым вариантам реализации, соединения вводят в виде ингалянтов. Соединения формулы I могут быть приготовлены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с использованием подходящих добавок, известных в данной области техники. Например, порошки могут включать подходящее пудровое основание, такое как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингалирования с помощью спрея, насоса, аэрозольного ингалятора или распылителя и др. Соединения формулы I также можно применять в комбинации с другими лекарственными препаратами для ингаляционного введения, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будезонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприума бромид или тиотропиум; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммунными белками; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, малая интерферирующая РНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеазы; кромолин-натрием; недокрил-натрием и кромогликатом натрия.
50
[0148] Количества, в которых вводят различные соединения, можно определить с помощью стандартных методов с учетом таких факторов, как активность соединения (активность in vitro, например, IC соединения по отношению к мишени, или in vivo в моделях оценки эффективности на животных), фармакокинетические результаты исследований на животных (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, комплекция и вес субъекта, а также нарушения, связанного с указанным субъектом. Важность этих и других факторов известна специалисту в данной области техники. В общем случае, доза находится в пределах примерно от 0,01 до 50 мг/кг, также примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подвергаемого лечению. Необязательно применение многократных доз.
[0149] Соединения формулы I также можно применять в комбинации с другими терапевтическими препаратами для лечения того же заболевания. Такое комбинированное применение включает введение указанных соединений и одного или нескольких других терапевтических препаратов в разное время или совместное введение указанного соединения и одного или нескольких других терапевтических препаратов. Согласно некоторым вариантам реализации, дозировка одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и других терапевтических препаратов, применяемых в комбинации, может быть модифицирована; например, дозируемое количество может быть уменьшено по сравнению с количеством соединения или терапевтического препарата при их применении в отдельности, при этом указанное модифицирование можно проводить в соответствии со способами, известными в данной области техники.
[0150] Представляется очевидным, что применение в комбинации включает совместное применение с другими терапевтическими препаратами, лекарствами, медицинскими процедурами и др., при этом указанный другой терапевтический препарат можно вводить или указанную другую процедуру осуществлять в разное время (например, в течение короткого промежутка времени, например, в течение некоторого количества часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часов) или в течение более длительного промежутка времени (например, 1-2 дней, 2-4 дней, 4-7 дней, 1-4 недель)) по отношению к соединению формулы I или в одно и то же время с соединением формулы I. Применение в комбинации также включает совместное применение с терапевтической или медицинской процедурой, проводимой единожды или нечасто, такой как хирургическая процедура, наряду с применением соединения формулы I, вводимого в течение короткого или более длинного промежутка времени до или после проведения указанной другой терапии или процедуры. Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложена доставка соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических препаратов, доставляемых с помощью разных способов введения или одного и того же способа введения. Применение в комбинации при любых способах введения включает доставку соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических препаратов, доставляемых с помощью одного и того же способа введения, совместно в виде любого состава, включая составы, в которых указанные два соединения являются химически связанными таким образом, что при введении указанные соединения сохраняют свою терапевтическую активность. Согласно одному из аспектов, указанный другой терапевтический препарат можно вводить совместно с соединением формулы I. Применение в комбинации путем совместного введения включает введение совместных составов или составов на основе химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных составах в течение короткого промежутка времени один после другого (например, в течение часа, 2 часов, 3 часов, вплоть до 24 часов), вводимых одним и тем же или разными способами. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение путем доставки с помощью одного устройства, например, одного и того же ингаляционного устройства, одного и того же шприца и др., или введение с помощью разных устройств один за другим в течение короткого промежутка времени. Получение совместных составов на основе соединения формулы I и одного или нескольких лекарственных препаратов, доставляемых разными путями, включает приготовление указанных веществ в комбинации таким образом, чтобы обеспечить необязательность доставки указанных веществ с помощью одного и того же устройства, включая объединение в один состав отдельных соединений, или получение соединений, модифицированных с обеспечением химического связывания указанных соединений, при сохранении биологической активности указанных соединений. Такие химически связанные соединения могут содержать мостик, который по существу сохраняется в условиях in vivo или может разрушаться в условиях in vivo с образованием двух отдельных активных компонентов.
ПРИМЕРЫ
[0151] Ниже приведены примеры, относящиеся к настоящему изобретению. В большинстве случаев необязательно применение альтернативных методик. Приведенные примеры являются иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. В некоторых примерах приведенные для соединения результаты масс-спектрометрии могут иметь более одного значения вследствие распределения изотопов атома в молекуле, например, в случае соединений, содержащих в качестве заместителя бром или хлор.
[0152] Если специально не указано иное, нумерация формул и нумерация групп R, используемая в приведенных ниже примерах, не связана с аналогичной нумерацией в других разделах настоящего описания. Реагенты и растворители, используемые в указанных примерах, можно без труда заменить подходящими альтернативными реагентами и растворителями, известными в данной области техники, а выделение продуктов можно легко осуществить с помощью способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, экстракцию, кристаллизацию и хроматографические методы.
Пример 1: Синтез соединения формулы Ib или Id, где A представляет собой -C(O)-.
[0153] Соединения формулы Ib или Id, указанные в разделах [0010] и [0016], соответственно, где A представляет собой -C(O)-, могут быть получены в пять стадий как показано на Схеме 1.
Схема 1
Стадия 1 - Синтез соединения 2:
2
4
[0154] Соединение 1 (R и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) растворяли в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране) в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали на бане из сухого льда и ацетона. К этому раствору добавляли основание (например, н-бутиллитий) с последующим добавлением 1,2-бис-(хлордиметилсилил)этана при низкой температуре (как правило, ниже -70°C). Полученную смесь перемешивали при низкой температуре в течение 1-2 часов. К этому раствору добавляли основание (например, н-бутиллитий) с последующим добавлением хлорформиата. После того, как полученная смесь нагревалась до комнатной температуры, указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 дней. Реакционную смесь гасили кислым раствором, перемешивали при комнатной температуре в течение пары часов и затем подщелачивали. Смесь экстрагировали органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Целевое соединение 2 очищали с помощью хроматографии.
Стадия 2 - Синтез соединения 3:
2
2
2
3
[0155] К соединению 2 в органическом растворителе (например, дихлорметане) добавляли пиридин с последующим добавлением подходящего ацилирующего реагента, изоцианата или сульфонилхлорида, такого как пропан-1-сульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и затем смесь выливали в воду. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном). Целевое соединение 3 (L и R являются такими, как определено в абзаце [0004], или L представляет собой S(O) для формулы Ib) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 3 - Синтез соединения 4:
[0156] К соединению 3 в смеси растворителей (например, тетрагидрофурана и воды) добавляли основание (например, гидроксид лития или гидроксид натрия). Полученную суспензию перемешивали на подогреваемой масляной бане в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем подкисляли раствором кислоты, такой как концентрированная соляная кислота. Водный слой отделяли и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, этилацетатом). Целевое соединение 4 очищали с помощью хроматографии.
Стадия 4 - Синтез соединения 5:
[0157] К суспензии соединения 4 в безводном растворителе (например, дихлорметане), охлажденной на бане из воды со льдом, медленно добавляли оксалилхлорид с последующим добавлением диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. После удаления растворителя и избытка оксалилхлорида полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5 - Синтез соединения формулы Ib или Id:
1
11
2
2
[0158] К подходящему амину 6 (Ar, m, R и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране) добавляли основание (например, триэтиламин). К полученной смеси, охлажденной на бане из воды со льдом, медленно добавляли раствор соединения 5 в безводном растворителе (например, тетрагидрофуране). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Целевое соединение формулы Ib (L представляет собой S(O)) или Id очищали с помощью хроматографии.
Пример 2: Синтез соединения формулы Ic или Ie.
[0159] Соединения формулы Ic или Ie, указанные в разделах [0014] и [0020], соответственно, могут быть получены в четыре стадии, как показано на Схеме 2.
Схема 2
Стадия 1 - Синтез соединения 8:
2
[0160] Соединение 7 (R являются такими, как определено в абзаце [0004]) растворяли в подходящим растворителе (например, метаноле). К полученному раствору добавляли катализатор (например, палладий на угле). Полученную суспензию затем помещали в атмосферу водорода и встряхивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрования через целитовую пластинку и промывали подходящим растворителем (например, метанолом). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием соединения 8, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Синтез соединения 9:
2
2
2
3
[0161] К соединению 8 в органическом растворителе (например, дихлорметане) добавляли основание (например, пиридин) с последующим добавлением подходящего ацилирующего агента, изоцианата или сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь затем выливали в воду. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение 9 (L и R являются такими, как определено в абзаце [0004], или L представляет собой S(O) для формулы Ic) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 3 - Синтез соединения 10:
4
[0162] К соединению 9 в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) добавляли основание (например, гидрид натрия) при низкой температуре с последующим добавлением подходящего алкилирующего агента (например, галогенида). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или нагревали на масляной бане до нужной температуры в течение нескольких часов. Реакционную смесь затем выливали в воду. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, этилацетатом или дихлорметаном). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение 10 (R являются такими, как определено в абзаце [0004]) очищали с помощью хроматографии.
Стадия 4 - Синтез соединения формулы Ic или Ie:
1
2
2
[0163] Смесь соединения 10, подходящей бороновой кислоты 11 (Ar, m и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) и катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия) в смеси основания (например, водного раствора карбоната калия ) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила) нагревали на масляной бане или подвергали воздействию излучения в микроволновой системе при температуре более 100°C в течение подходящего периода времени в зависимости от используемых исходных веществ. Реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение формулы Ic (L представляет собой S(O)) или Id очищали с помощью хроматографии.
1
2
11
Пример 3: Синтез соединения формулы I, где L представляет собой -CHNR-.
1
2
11
[0164] Соединения формулы I, являющиеся такими, как определено в абзаце [0004], где L представляет собой -CHNR-, могут быть получены в три стадии, как показано на Схеме 3 - Метод A, или в одну стадию, как показано на Схеме 3 - Метод B.
Схема 3 - Метод A
Стадия 1 - Синтез соединения 12:
[0165] Соединение 4 (полученное, как показано на Схеме 1, Стадия 3 в Примере 1) растворяли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране). К полученному раствору добавляли подходящий восстановитель (например, тетрагидроалюминат лития) при низкой температуре (как правило, ниже -30°C). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2-24 часов. Добавляли сульфат натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через целитовую пластинку и промывали подходящим растворителем (например, этилацетатом). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием соединения 12, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Синтез соединения 13:
[0166] Соединение 13 (LG представляет собой подходящую уходящую группу) получали путем превращения соединения 12 в мезилат или трифлат путем взаимодействия с соответствующим сульфонилхлоридом в подходящем органическом растворителе. Указанное соединение также может быть превращено в соответствующий бромид путем взаимодействия с подходящим агентом (например, трибромидом фосфора) в присутствии подходящего основания (например, пиридина).
1
2
11
Стадия 3 - Синтез соединения формулы I, где L представляет собой -CHNR-:
[0167] К смеси соединения 13 и основания (например, карбоната цезия) в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле) добавляли амин 6. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или нагревали на масляной бане, если это необходимо, в течение 2-24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические растворители затем объединяли. Целевое соединение формулы I очищали с помощью хроматографии.
Схема 3 - Метод B
Стадия 1 - Получение соединения 63:
2
4
3
2
[0168] К замещенному фениламину 1 (R и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) добавляли основание (например, триэтиламин) и хлорангидрид (например, ацилхлорид или сульфонилхлорид) в подходящем органическом растворителе в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-24 часов. Реакционную смесь затем выливали в кислый раствор и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические слои затем объединяли. Целевое соединение 63 (L и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) очищали с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 2 - Получение соединения 64:
[0169] Соединение 63 в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) в атмосфере азота охлаждали на бане из ацетона/сухого льда. К полученному раствору добавляли основание (например, диизопропиламид лития) и затем подходящий реагент (например, N,N-диметилформамид). Реакционную смесь перемешивали в течение от 0,5 до 3 часов при низкой температуре (<50°C) и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Целевое соединение 64 очищали с помощью хроматографии.
1
2
11
Стадия 3 - Синтез соединения формулы I, где L представляет собой -CHNR-:
1
11
[0170] К смеси соединения 64 в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле) добавляли амин 6 (Ar, m, R и R являются такими, как определено в абзаце [0004]) и восстановитель (например, триэтилсилан и трифторуксусную кислоту). Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-24 часов. Реакционную смесь концентрировали, выливали в воду и затем экстрагировали подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном или этилацетатом). Полученные органические слои затем объединяли. Целевое соединение формулы I очищали с помощью хроматографии.
1
2
11
[0171] Альтернативно, соединения формулы I, где L представляет собой -CHNR-, могут быть получены путем восстановления соединений формулы Ib или Id, где A представляет собой -C(O)- (например, полученных, как показано в Примере 1) подходящим восстановителем (например, бораном или диизобутилалюминийгидридом).
Пример 4: Синтез 6-хлор-2-фтор-N-[6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0011.
[0172] 6-Хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0011 синтезировали в шесть стадий из 4-хлор-2-фторанилина 14, как показано на Схеме 4.
Схема 4
Стадия 1 - Получение 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты этилового эфира (15):
[0173] 4-Хлор-2-фторанилин (14, 12 мл) растворяли в 200 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота в 3-х горлой круглодонной колбе вместимостью 1 л. Смесь охлаждали до -78°C (баня из льда/ацетона) и медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 45 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. 1,2-Бис(хлордиметилсилил)этан (24,80 г) растворяли в 80 мл безводного тетрагидрофурана и медленно по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -70°C. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 45 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь затем перемешивали в течение 30 минут при -78°C, затем нагревали до 15°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 50 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 90 минут, затем медленно по каплям добавляли 13,40 мл этилхлорформиата, поддерживая температуру ниже -70°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Реакцию гасили путем осторожного добавления раствора 50 мл концентрированной соляной кислоты в 160 мл воды при охлаждении на водяной бане со льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем подщелачивали путем добавления карбоната калия. Смесь экстрагировали 3×100 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного солевого раствора и сушили сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения (15, 17 г, 72%).
Стадия 2 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты этилового эфира (17):
[0174] 3-Амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты этиловый эфир (15, 17 г) растворяли в 785 мл дихлорметана, к которому было добавлено 13,2 мл пиридина, с последующим добавлением пропан-1-сульфонилхлорида (16, 12,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем выливали в 400 мл воды. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния с образованием масла оранжевого цвета (41 г). Растирание в 150 мл диэтилового эфира приводило к получению пиридиниевой соли в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат эфира концентрировали с образованием масла оранжевого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (17, 20 г, 57%).
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты (18):
[0175] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты этиловый эфир (17, 20 г) растворяли в смеси 500 мл тетрагидрофурана и 150 мл воды. Добавляли гидроксид лития (12,95 г) и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 17 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем доводили до pH 1 концентрированной соляной кислотой (~36 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали 3×400 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием твердого вещества бежевого цвета (25 г). Полученное твердое вещество растирали в 100 мл диэтилового эфира в течение 30 минут, фильтровали, промывали 50 мл диэтилового эфира и сушили с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (18, 16 г, 87%).
Стадия 4 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19):
[0176] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту 18 суспендировали в безводном дихлорметане (30 мл/г). Добавляли диметилформамид (2 капли) и полученную суспензию охлаждали на водяной бане со льдом. Медленно добавляли по каплям оксалилхлорид (5 экв). Затем баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение от 2 до 3 часов, при этом осадок твердого вещества постепенно исчезал. Дихлорметан и избыток оксалилхлорида удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 5 - Получение N-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (21):
[0177] 6-Бромпиридин-3-иламин (20, 3,16 г, 18,26 ммоль) растворяли в 55 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (1,85 г, 2,55 мл, 18,26 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Раствор 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19, 3,8 г, 12,17 ммоль) в 55 мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляли по каплям в реакционную смесь. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 180 мл этилацетата, промывали 2×70 мл водой и один раз - 110 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием остатка коричневого цвета. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 1% метанола с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (21, 6,9 г, 66%).
Стадия 6 - Получение 6-хлор-2-фтор-N-[6-(5-метилтиазол-2-иламино)-пиридин-3-ил]-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0011):
+
+
[0178] N-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид (21, 250 мг, 0,555 ммоль) поместили в сосуд для микроволновой системы вместе с ацетатом палладия (12,5 мг, 0,055 ммоль), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом) (69 мг, 0,111 ммоль), трет-бутоксидом калия (124 мг, 1,11 ммоль) и 2-амино-5-метилтиазолом (22, 190 мг, 1,66 ммоль). Добавляли диметилформамид (2,5 мл) и герметично закрывали сосуд. Затем смесь нагревали при 150°C в микроволновой системе в течение 3 часов. Полученную смесь черного цвета разбавляли 50 мл этилацетата и промывали 15 мл воды, затем 15 мл 0,67 M раствора соляной кислоты, 15 мл воды и, наконец, 15 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, а затем ВЭЖХ с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0011, 10 мг). МС (ИЭР) [M+H] = 483,8.
Пример 5: Синтез 6-хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0005.
[0179] 6-Хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0005 синтезировали в три стадии из 2-бром-5-нитропиридина 23, как показано на Схеме 5.
Схема 5
Стадия 1 - Получение 6-изопропиламино-3-нитропиридина (25):
[0180] 2-Бром-5-нитропиридин (23, 400 мг) помещали в сосуд для микроволновой системы. Добавляли изопропиламин (24, 3 мл) и герметично закрывали сосуд. Затем смесь нагревали при 120°C в течение 30 минут с применением микроволновой системы Biotage Initiator EXP. Неочищенную смесь затем абсорбировали на колонке и очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2 - Получение N*2*-изопропилпиридин-2,5-диамина (26):
[0181] 6-Изопропиламино-3-нитропиридин 25 растворяли в метаноле (35 мл/г). Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, ~100 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода при комнатной температуре на ночь (~18 часов). Катализатор удаляли путем фильтрования через целитовую пластинку и проводили промывку 2×10 мл метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-N-(6-изопропиламинопиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0005):
+
+
[0182] N*2*-изопропилпиридин-2,5-диамин (26, 155 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (103 мг, 142 мкл, 1,01 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 200 мг, 0,68 ммоль) в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли 30 мл этилацетата, промывали 3×10 мл водой и 15 мл насыщенного солевого раствора. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0005, 35 мг). МС (ИЭР) [M+H] = 429,0.
[0183] 6-Хлор-N-(6-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0009, 6-Хлор-N-(6-циклопропиламинопиридин-3-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0015, 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-3-ил}-бензамид P-0016 и N-(6-Бензиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0017,
+
+
были получены в соответствии с методикой, приведенной на Схеме 5, где изопропиламин 24 был заменен на циклопентиламин, циклопропиламин, тиофен-2-ил-метиламин и бензиламин, соответственно, на Стадии 1. МС (ИЭР) [M+H] P-0009 = 455,2, P-0015 = 427,0, P-0016 = 483,2 и P-0017 = 477,2.
Пример 6: Синтез N-(2-ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0004.
[0184] N-(2-Ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0004 синтезировали в три стадии из 2-амино-5-нитропиримидина 27, как показано на Схеме 6.
Схема 6
Стадия 1 - Получение N-(5-нитропиримидин-2-ил)-ацетамида (28):
[0185] 2-Амино-5-нитропиримидин (27, 500 мг) суспендировали в 5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревали при 160°C в течение двух часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 5 мл воды, затем суспендировали в 10 мл воды, и доводили pH до 8-9 путем добавления 25% раствора гидроксида аммония. Твердые вещества отфильтровывали, промывали 2×10 мл холодной воды и перекристаллизовывали из этилацетата с образованием целевого соединения в виде игольчатых кристаллов бежевого цвета (28, 382 мг, 58%).
Стадия 2 - Получение N-(5-амино-пиримидин-2-ил)-ацетамида (29):
[0186] N-(5-Нитропиримидин-2-ил)-ацетамид (28, 620 мг) суспендировали в 31 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, 60 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 17 часов. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×30 мл метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде игольчатых кристаллов светло-желтого цвета (29, 520 мг, 100%).
Стадия 3 - Получение N-(2-ацетиламинопиримидин-5-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0004:
+
+
[0187] N-(5-аминопиримидин-2-ил)-ацетамид (29, 154 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (103 мг, 142 мкл, 1,01 ммоль), и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 200 мг, 0,68 ммоль) в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали 2×10 мл воды и 10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0004, 55 мг, 19%). МС (ИЭР) [M+H] = 430,2.
Пример 7: Синтез N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида P-0008.
[0188] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0008 синтезировали в три стадии из 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоты 30 и N-(5-амино-пиридин-2-ил)-ацетамида 31, как показано на Схеме 7.
Схема 7
Стадия 1 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-нитро-бензамида (32):
[0189] 2,6-Дифтор-3-нитробензойную кислоту (30, 500 мг) растворяли в 15 мл безводного дихлорметана. Затем добавляли N,N-диметилформамид (1 каплю) и смесь охлаждали до 5°C на водяной бане со льдом. Медленно добавляли по каплям оксалилхлорид (1,1 мл, 5 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, затем концентрировали при пониженном давлении с образованием твердого остатка желтого цвета, который растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к раствору N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамида (31, 558 мг, 1,5 экв) и триэтиламина (0,52 мл) в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли 50 мл этилацетата, промывали 2×25 мл воды, затем 25 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием неочищенного целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (32, 980 мг, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-амино-2,6-дифторбензамида (33):
[0190] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-нитробензамид (32, 950 мг) суспендировали в 15 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле (10%, влажный, 100 мг), и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 17 часов. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×20 мл метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде твердого вещества черного цвета (33, 750 мг, 86%).
Стадия 3 - Получение N-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамида (P-0008):
+
+
[0191] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-амино-2,6-дифторбензамид (33, 700 мг) растворяли в 35 мл пиридина. Добавляли 4-диметиламинопиридин (1 экв) с последующим добавлением пропан-1-сульфонилхлорида (16, 0,80 г, 2,3 экв). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем при 70°C в течение 18 часов. Пиридин удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (P-0008, 10 мг, 1%). МС (ИЭР) [M+H] = 412,9.
[0192] Согласно методике, представленной на Схеме 7, могут быть получены дополнительные соединения путем замены пропан-1-сульфонилхлорида 16 подходящим сульфонилхлоридом на Стадии 3. Согласно данному способу могут быть получены следующие соединения:
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(2-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0097),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3-фторбензолсульфониламино)-бензамид (P-0098),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0099),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0100),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифторбензамид (P-0101),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метоксибензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0102),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0103),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0104),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0105),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0106),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-бензамид (P-0107),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-бензамид (P-0108),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-бензамид (P-0109),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-бензамид (P-0110),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-бензамид (P-0111),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0112),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-бензамид (P-0113),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-бензамид (P-0114),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторбензамид (P-0115),
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-бензамид (P-0116) и
N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфониламино)-бензамид (P-0117).
В приведенной ниже таблице в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 указан конкретный сульфонилхлорид, используемый на Стадии 3, а в колонке 3 - конечное соединение:
Пример 8: Синтез пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амида P-0006.
[0193] Пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амид P-0006 синтезировали в четыре стадии из 2-амино-5-нитропиридина 34, как показано на Схеме 8.
Схема 8
Стадия 1 - Получение изопропенилового эфира (5-нитропиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (35):
[0194] 2-Амино-5-нитропиридин (34, 500 мг) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли N-метилморфолин (436 мг, 1,2 экв) и смесь охлаждали до -10°C на бане лед/ацетон с солью. Затем медленно добавляли по каплям раствор изопропенилхлорформиата (520 мг) в 5 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру ниже -10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли 25 мл этилацетата и 20 мл воды. Водный слой отделяли и экстрагировали 2×25 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 25 мл полунасыщенного солевого раствора и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (35, 0,52 г, 65%).
Стадия 2 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-нитропиридин-2-ил)-амида (37):
[0195] Изопропениловый эфир (5-нитропиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (35, 160 мг) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли N-метилпирролидин (6 мг, 0,1 экв) с последующим добавлением пирролидина (36, 51 мг, 1 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, при этом образовывался осадок. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 1 мл тетрагидрофурана и сушили с образованием твердого вещества белого цвета. Дополнительное количество соединения получали путем концентрирования фильтрата при пониженном давлении и растирания полученного остатка в диэтиловом эфире (~5 мл) с образованием целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (37, 0,12 г, 71%).
Стадия 3 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-аминопиридин-2-ил)-амида (38):
[0196] Пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-нитропиридин-2-ил)-амид (37, 115 мг) растворяли в 10 мл метанола. Добавляли катализатор, представляющий собой палладий на угле, и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода на 64 часа. Катализатор отфильтровывали через целитовую пластинку и промывали 2×10 мл метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием целевого соединения в виде твердого вещества серого цвета (38, 0,1 г, 100%).
Стадия 4 - Получение пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-пиридин-2-ил}-амида (P-0006):
+
+
[0197] Пирролидин-1-карбоновой кислоты (5-аминопиридин-2-ил)-амид (38, 100 мг, 0,48 ммоль) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (49 мг, 67 мкл, 0,48 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Затем медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 100 мг, 0,34 ммоль) в 1 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов, затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали 2×10 мл водой и 10 мл насыщенного солевого раствора. Органическим слой сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата в гексане с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0006, 5 мг, 3%). МС (ИЭР) [M+H] = 484,0.
Пример 9: Синтез 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамида P-0013.
[0198] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамид P-0013 синтезировали в одну стадию из 3-аминохинолина 39, как показано на Схеме 9.
Схема 9
Стадия 1 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамида (P-0013):
+
+
[0199] 3-Аминохинолин (39, 172 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (120 мг, 170 мкл, 1,19 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане с солью. Медленно добавляли по каплям 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорид (19, 250 мг, 0,80 ммоль) в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли 30 мл этилацетата, промывали 3×10 мл водой и 15 мл насыщенного солевого раствора. Органическим слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием остатка светло-желтого цвета (400 мг), который далее растирали в этилацетате с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0013, 110 мг, 32%). МС (ИЭР) [M+H] = 421,9.
[0200] N-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0002, 6-Хлор-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0003, 6-Хлор-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0007, 6-хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0010, 6-хлор-N-[5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0012, [2-[6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоиламино]-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир P-0014 и 6-Хлор-2-фтор-N-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензамид P-0018,
+
+
получали согласно методике, представленной на Схеме 9, заменив 3-аминохинолин 39 N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамидом; 6-метоксипиридин-3-иламином; 3,5-диметилизоксазол-4-иламином; 5-(4-хлорфенил)-2H-пиразол-3-иламином; 5-(4-хлорбензил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламином; [2-амино-4H-[1,3,4]тиадиазин-(5E)-илиден]-уксусной кислоты этиловым эфиром и имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламином, соответственно. МС (ИЭР) [M+H] P-0002 = 429,2, P-0003 = 402,2, P-0007 = 389,9, P-0010 = 471,2, P-0012 = 503,0, P-0014 = 478,9 и P-0018 = 411,0.
Пример 10: Синтез 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-ил-бензамида P-0001.
[0201] 6-Хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-илбензамид P-0001 синтезировали в две стадии из 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты 18, как показано на Схеме 10.
Схема 10
Стадия 1 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлорида (19):
[0202] К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоте (18, 502 мг, 1,70 ммоль, полученной, как показано на Стадии 3 Схемы 4, Пример 4) в 35 мл дихлорметана добавляли оксалилхлорид (5 мл, 2,0 M в дихлорметане) и N,N-диметилформамид (100 мкл, 0,001 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с образованием соединения 19, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-пиридин-3-ил-бензамида (P-0001):
+
+
[0203] К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоилхлориду (19, 0,200 г, 0,64 ммоль) в 10,0 мл дихлорметана добавляли пиридин-3-иламин (40, 0,126 г, 1,34 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (7,8 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 5% метанола в дихлорметане с образованием целевого соединения (P-0001, 0,15 г, 63%). МС (ИЭР) [M+H] = 371,1.
Пример 11: Синтез пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метил-изоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амида P-0019.
[0204] Пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амид P-0019 синтезировали в три стадии из 2,4-дифторфениламина 41, как показано на Схеме 11.
Схема 11
Стадия 1 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифторфенил)-амида (42):
[0205] К 2,4-дифторфениламину (41, 3,0 мл, 29,8 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляли в атмосфере азота триэтиламин (9,13 мл, 65,5 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (16, 2,90 мл, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 M HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с образованием целевого соединения (42, 2,0 г, 28%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида (43):
+
-
[0206] К пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифторфенил)-амиду (42, 1,5 г, 6,38 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденному на бане из ацетона/сухого льда с температурой -78°C, в атмосфере азота добавляли диизопропиламид лития (0,80 M в тетрагидрофуране, 24 мл, свежеприготовленный из н-бутиллития и диизопропиламина). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли по каплям N,N-диметилформамид (542 мкл, 7,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 5% этилацетата в гексане с образованием твердого вещества светло-желтого цвета (43, 300 мг, 18%). MS(ESI)[M-H] = 262,3.
Стадия 3 - Получение пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(5-метилизоксазол-3-иламино)-метил]-фенил}-амида (P-0019):
[0207] К 5-метилизоксазол-3-иламину (44, 0,13 г, 1,3 ммоль) в 20 мл ацетонитрила добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 0,35 г, 1,3 ммоль), триэтилсилан (1 мл, 7 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем выливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и затем растворителя, полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (P-0019, 0,22 г, 48%). МС (ИЭР) [M-H+] = 346,95.
[0208] N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензиламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид P-0020, пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-иламинометил)-фенил]-амид P-0021, пропан-1-сульфокислоты {3-[(6-хлор-пиридин-3-иламино)-метил]-2,4-дифтор-фенил}-амид P-0022 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(6-метоксипиридин-3-иламино)-метил]-фенил}-амид P-0023,
+
+
получали согласно методике, представленной на Схеме 11, заменив 5-метилизоксазол-3-иламин 44 на N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамид, хинолин-3-иламин, 6-хлор-пиридин-3-иламин и 6-метоксипиридин-3-иламин, соответственно. МС (ИЭР) [M+H] P-0020 = 399,35, P-0021 = 392,40, P-0022 = 376,95 и P-0023 = 372,55.
Пример 12: Синтез хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амида P-0024 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амида P-0025.
[0209] Хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид P-0024 и пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амид P-0025 синтезировали в три стадии из пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формил-фенил)-амида 43, как показано на Схеме 12.
Схема 12
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты (45):
[0210] В реакционную колбу в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 3,00 г, 11,4 ммоль) и оксон (9,10 г, 14,8 ммоль) и 30 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили 250 мл 1 M раствора соляной кислоты и экстрагировали 250 мл этилацетата. Органические слои промывали 3×100 мл 1M раствора соляной кислоты и сушили над сульфатом магния. После удаления осушителя и растворителя полученный остаток сушили под вакуумом с образованием целевого соединения (45, 2,9 г, 91%).
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амида (46):
[0211] В реакционную колбу в атмосфере азота добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту (45, 2,88 г, 10,3 ммоль), триэтиламин (2,09 г, 20,6 ммоль) и дифенилфосфорилазид (3,21 г, 11,7 ммоль), а также 84 мл безводного трет-бутанола. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 105°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 3×250 мл воды, 250 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,1 г неочищенного амина, содержащего защитную группу Boc, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента гексана:этилацетата с получением 3,3 г Boc-защищенного амина. Указанное вещество растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли 16 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения следов исходных соединений согласно данным ТСХ. Реакционную смесь нейтрализовали, выливая в охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали 3×150 мл дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (46, 1,94 г, 75%).
Стадия 3a - Получение хинолин-3-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амида (P-0024):
+
+
[0212] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 3-хинолинкарбоновую кислоту (47, 39,1 мг, 0,23 ммоль), 1,5 мл безводного тетрагидрофурана, 1 каплю безводного N,N-диметилформамида и оксалилхлорид (86 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали до получения сухого остатка, и полученный остаток разбавляли 2 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляли триэтиламин (15,8 мг, 0,16 ммоль) и пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амид (46, 100 мг, 0,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали 3×10 мл этилацетата. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0024, 33 мг, 36%). МС (ИЭР) [M+H]= 406,1.
Стадия 3b - Получение пропан-1-сульфокислоты {2,4-дифтор-3-[(хинолин-3-илметил)-амино]-фенил}-амида (P-0025):
+
+
[0213] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (3-амино-2,4-дифторфенил)-амид (46, 155 мг, 0,62 ммоль), 2 мл безводного ацетонитрила, 3-хинолинкарбоксальдегид (48, 100 мг, 0,64 ммоль), трифторуксусную кислоту (431 мг, 3,78 ммоль) и триэтилсилан (425 мг, 3,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом; затем добавляли 10 мл водного раствора 10% карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали 3×15 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0025, 70 мг, 29%). МС (ИЭР) [M+H]= 392,0.
Пример 13: Синтез пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амида P-0026.
[0214] Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амид P-0026 синтезировали в три стадии из пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида 43, как показано на Схеме 13.
Схема 13
Стадия 1 - Получение пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)-амида (49):
[0215] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амид (43, 1,00 г, 3,80 ммоль), 20 мл метанола и боргидрид натрия (0,29 г, 7,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в 50 мл водного 10% раствора дигидрофосфата натрия. Смесь экстрагировали 3×50 мл дихлорметана, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (49, 0,97 г, 96%), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение пропан-1-сульфокислоты (3-бромметил-2,4-дифторфенил)-амида (50):
[0216] В реакционный сосуд, содержащий трифенилфосфин на полимерной подложке (2,45 г, 4,41 ммоль) в 5 мл ацетонитрила, добавляли в атмосфере азота бром (0,70 г, 4,41 ммоль) с последующим добавлением раствора пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-гидроксиметил-фенил)-амида (49, 0,97 г, 3,67 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение примерно 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали 5 мл этилацетата. Фильтрат и промывочную жидкость концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения (50, 0,91 г, 76%), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3 - Получение пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(хинолин-3-илоксиметил)-фенил]-амида (P-0026):
+
+
[0217] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 3-гидроксихинолин (51, 442 мг, 3,05 ммоль) и 5 мл безводного N,N-диметилформамида. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 183 мг, 4,57 ммоль) добавляли частями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли пропан-1-сульфокислоты (3-бромметил-2,4-дифторфенил)-амид (50, 500 мг, 1,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой и экстрагировали 3×20 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с последующим проведением второй очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с образованием целевого соединения (P-0026, 50 мг, 8%). МС (ИЭР) [M+H]= 393,0.
[0218] Согласно методике, приведенной на Схеме 13, могут быть получены дополнительные соединения с необязательной заменой пропан-1-сульфокислоты (2,4-дифтор-3-формилфенил)-амида 43 на N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-трифторметилбензолсульфонамид (полученный согласно Схеме 11, Пример 11, стадии 1 и 2, с применением 4-трифторметил-бензолсульфонилхлорида на Стадии 1 вместо пропан-1-сульфонилхлорида 16) на Стадии 1 и 3-гидроксихинолина 51 с подходящим спиртом на Стадии 3. Согласно указанному методу могут быть получены следующие соединения:
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0091),
Пропан-1-сульфокислоты [3-(2-аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-амид (P-0092),
Пропан-1-сульфокислоты [2,4-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-амид (P-0093),
N-{5-[2,6-Дифтор-3-(4-трифторметилбензолсульфониламино)-бензилокси]-пиридин-2-ил}-ацетамид (P-0094),
N-[3-(2-Аминопиридин-3-илоксиметил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0095),
и
N-[2,4-Дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илоксиметил)-фенил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид (P-0096).
В приведенной ниже таблице в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 указан конкретный альдегид, используемый на Стадии 3, в колонке 3 указан спирт, используемый на Стадии 3, а в колонке 4 - конечное соединение:
Пример 14: Синтез 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамида P-0027.
[0219] 2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-ил-бензамид P-0027 синтезировали в одну стадию из 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойной кислоты 45, как показано на Схеме 14.
Схема 14
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-N-хинолин-3-илбензамида (P-0027):
+
+
[0220] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензойную кислоту (45, 250 мг, 0,90 ммоль), 5 мл безводного дихлорметана и безводного N,N-диметилформамида (6,54 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям оксалилхлорид (568 мг, 4,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли 5 мл безводного тетрагидрофурана и триэтиламином (136 мг, 1,34 ммоль) и 3-аминохинолином (39, 194 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения (P-0027, 163 мг, 45%). МС (ИЭР) [M+H]= 406,1.
Пример 15: Синтез дополнительных соединений
[0221] Дополнительные соединения можно синтезировать в шесть стадий согласно приведенной ниже Схеме 15 или в четыре стадии согласно Схеме 16.
Схема 15
Стадия 1 - Получение метилового эфира (2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты (52):
[0222] К 2,4-дифторанилину 41 медленно добавляли по каплям карбонат калия, воду и метилхлорформиат 51. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем ждали, пока температура смеси станет равна комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали разбавленной HCl (pH 2), дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали целевое соединение в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 2 - Получение 2,6-дифтор-3-метоксикарбониламинобензойной кислоты (53):
[0223] К метиловому эфиру (2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты 52 в тетрагидрофуране при -78°C добавляли 2,5 экв. диизопропиламида лития. Через 15 минут добавляли твердый диоксид углерода и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали разбавленной HCl (pH 2). Целевое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Стадия 3 - Получение метилового эфира (3-амино-2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты (54):
[0224] К 2,6-дифтор-3-метоксикарбониламинобензойной кислоте 53 добавляли безводный трет-бутанол, триэтиламин и дифенилфосфорилазид. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 3× водой, затем 1× насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Boc-защищенного амина, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Очищенный Boc-защищенный амин растворяли в дихлорметане, добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, проверяя с помощью ТСХ отсутствие исходных веществ. По завершении реакции смесь нейтрализовали, выливая в охлажденный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали 3× дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения.
Стадия 4 - Получение соединения 56:
a
[0225] В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли карбоновую кислоту 55 (R может содержать гетероарил), безводный тетрагидрофуран, 1 каплю безводного диметилформамида и оксалилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали до получения сухого остатка. Полученный остаток разбавляли безводным тетрагидрофураном, затем добавляли триэтиламин и метиловый эфир (3-амино-2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты 54 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3× этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат).
Стадия 5 - Получение соединения 57:
[0226] К соединению 56 в диоксане добавляли эквивалентный объем 1 н. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 60°C и проводили мониторинг с помощью ТСХ. По завершении реакции смесь экстрагировали 1 н. водной HCl и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали летучие растворители с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 6 - Получение соединения 59:
b
[0227] К соединению 57 добавляли тетрагидрофуран с последующим добавлением соединения 58 (R представляет собой диалкиламино, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил) в виде раствора в тетрагидрофуране, затем добавляли пиридин. Перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 23 часа реакционную смесь выливали в воду и 1 н. водную HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом гексан:этилацетат) с образованием целевого соединения.
Схема 16
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-нитрофениламина (61):
[0228] 2,6-Дифтор-3-нитробензойную кислоту 60 превращали в 2,6-дифтор-3-нитро-фениламин 61 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 3.
Стадия 2 - Получение соединения 62:
[0229] 2,6-Дифтор-3-нитрофениламин 61 подвергали взаимодействию с соединением 55 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 4, с образованием целевого соединения 62.
Стадия 3 - Получение соединения 57:
[0230] К соединению 62 в этаноле и тетрагидрофуране добавляли ~3 cc суспензии никеля Ренея в воде. Реакционную смесь помещали в гидратор Парра в атмосфере водорода при 35 ф/кв.дюйм и с помощью ТСХ следили за расходом исходных материалов. Реакционную смесь фильтровали и все летучие растворители удаляли с образованием целевого соединения в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 4 - Получение соединения 59:
[0231] Соединение 57 подвергали взаимодействию с соединением 58 согласно методу, приведенному на Схеме 15, Стадии 6, с образованием целевого соединения 59.
[0232] Следующие соединения могут быть получены согласно Схеме 15 или Схеме 16:
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0028),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0029),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0030),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0031),
6-Ацетиламино-N-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-никотинамид (P-0032),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0033),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0034),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0035),
6-Ацетиламино-N-[3-(3-дифторметоксибензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0036),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-изопропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0037),
6-Ацетиламино-N-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2,6-дифторфенил]-никотинамид (P-0038),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(4-пропилбензолсульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0039),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0040),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0041),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0042),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0043),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0044),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0045),
6-Ацетиламино-N-(3-циклопентансульфониламино-2,6-дифторфенил)-никотинамид (P-0046),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0047),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0048),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0049),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0050),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0051),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0052),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0053),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0054),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0055),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0056),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0057),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0058),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0059),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0060),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0061),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0062),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0063),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0064),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0065),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидро-пиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0066),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифтор-фенил)-амид (P-0067),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0068),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0069),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0070),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0071),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0072),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0073),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(2,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0074),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3-фтор-4-метокси-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0075),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-трифторметил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0076),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0077),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(3-дифторметокси-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0078),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-изопропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0079),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-2,6-дифтор-фенил]-амид (P-0080),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(4-пропил-бензолсульфониламино)-фенил]-амид (P-0081),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-2-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0082),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0083),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(диметиламиносульфониламино)-фенил]-амид (P-0084),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пиперидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0085),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(морфолин-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0086),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(тетрагидро-пиран-4-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0087),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-циклопентансульфониламино-2,6-дифтор-фенил)-амид (P-0088),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пирролидин-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0089),
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0090),
6-Ацетиламино-N-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-никотинамид (P-0118),
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0119) и
3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты [2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-фенил]-амид (P-0120).
[0233] Указанные соединения приведены в таблице ниже, где в колонке 1 указан номер соединения, в колонке 2 - соединение 55, представляющее собой карбоновую кислоту, используемую либо на Стадии 4 Схемы 15, либо на Стадии 2 Схемы 16, в колонке 3 - соединение 58, представляющее собой сульфонилхлорид, используемое либо на Стадии 6 Схемы 15, либо на Стадии 4 Схемы 16, и в колонке 4 - конечное соединение 59.
Пример 12: Исследование киназной активности
[0234] Методы исследования активности киназ, включая, но не ограничиваясь ими, Fms, Kit, B-Raf, B-Raf V600E, B-Raf V600E/T529I и c-Raf-1, известны в данной области техники и приведены, например, в публикации патента США US20070032519 и патента США 11/473347 (см. также международную публикацию WO2007002433), при этом содержание указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, включая все разделы описания, чертежи и таблицы, для любых целей.
50
[0235] Репрезентативные соединения, исследование которых проводили по меньшей мере одним из указанных выше способов или аналогичными способами, имеющие значение IC менее 10 мкМ в условиях проведения исследований, представлены в таблицах 2a (A-Raf), 2b (B-Raf), 2c (B-Raf V600E), 2d (c-Raf-1), 2e (Brk), 2f (Btk), 2g (Csk), 2h (Fak), 2i (Fms), 2j (Kdr), 2k (Kit), 2l (Lck), 2m (Lyn), 2n (Src), 2o (TrkA) и 2p (Yes).
Таблица 2aРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе A-Raf с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
A-Raf
P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027
Таблица 2bРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе B-Raf с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
B-Raf
P-0002, P-0004, P-0008, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0027
Таблица 2cРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе B-Raf V600E с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
B-Raf V600E
P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0008, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027
Таблица 2dРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе c-Raf-1 с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
c-Raf-1:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0008, P-0009, P-0011, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0020, P-0021, P-0027
Таблица 2eРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Brk с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Brk:
P-0002
Таблица 2fРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Btk с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Btk:
P-0011
Таблица 2gРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Csk с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Csk:
P-0002
Таблица 2hРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Fak с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Fak:
P-0002
Таблица 2iРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Fms с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Fms:
P-0010, P-0026
Таблица 2jРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Kdr с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Kdr:
P-0011
Таблица 2kРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Kit с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Kit:
P-0011
Таблица 2lРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Lck с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Lck:
P-0002
Таблица 2mРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Lyn с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Lyn:
P-0002
Таблица 2nРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Src с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Src:
P-0002, P-0011
Таблица 2oРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе TrkA с IC<sub>50</sub> < 10 мкМ в условиях проведения исследований
TrkA:
P-0002, P-0011
Таблица 2pРепрезентативные соединения, обладающие активностью по отношению к киназе Yes с IC<sub>50 </sub>< 10 мкМ в условиях проведения исследований
Yes:
P-0002
Пример 13: Эффективность соединений в комбинации с химиотерапевтическими агентами в четырех человеческих клеточных линиях рака
[0236] Соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединение формулы I, в сочетании со стандартными химиотерапевтическими агентами, такими как 5-фторурацил, карбоплатин, дакарбазин, гефитиниб, оксалиплатин, паклитаксел, SN-38, темозоломид или винбластин можно исследовать на предмет их способности уничтожать человеческие раковые клетки. Подобные исследования известны в данной области техники и приведены, например, в заявке на патент США 11/473347.
[0237] Дополнительные примеры некоторых способов согласно изобретению можно найти в следующих заявках: публикации заявок на патент США 2006/058339; 2006/058340; 2007/0032519 и 11/473347, поданной 21 июня 2006 г. (эквивалентная международной публикации WO 2007/002433), при этом содержание указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, включая все разделы описания, чертежи и таблицы, для любых целей.
[0238] Содержание всех патентов и других документов, упоминаемых в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки, включая любые чертежи и таблицы, в той же степени, как если бы ссылка на каждый из указанных документов была приведена отдельно, при этом все подобные документы доступны специалисту в данной области техники.
[0239] Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что настоящее изобретение может подвергаться различным модификациям с обеспечением преимуществ, как указанных в настоящем описании, так и очевидных из него. Способы, варианты и композиции, предложенные в настоящем изобретении, иллюстрируют предпочтительные варианты реализации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Все возможные изменения, очевидные для специалиста в данной области техники, также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы изобретения.
[0240] Настоящее изобретение, охарактеризованное в настоящем описании, может быть реализовано при отсутствии одного из элементов или нескольких элементов, ограничения или ограничений, не указанных явным образом в настоящем описании. Например, в каждом случае, термин «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен другим или двумя другими терминами. Так, если в варианте реализации изобретения используется один из указанных терминов, изобретение также включает другие варианты реализации, где указанный термин заменен другими терминами. Например, один вариант реализации может включать способ «содержащий» последовательность стадий, а другой вариант реализации может включать способ, «по существу состоящий из» той же самой последовательности стадий, в то время как третий вариант реализации может включать метод, «состоящий из» тех же самых стадий. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение охарактеризовано с привлечением конкретных вариантов реализации и возможных дополнительных признаков, все возможные модификации и изменения изложенного изобретательского замысла также находятся в рамках настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы.
[0241] Кроме того, в случае если признаки или аспекты изобретения описаны с точки зрения групп Маркуша или других групп альтернативных структур, для специалистов в данной области будет очевидным, что изобретение тем самым также описывается и с точки зрения отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
[0242] Также, если не указано обратное, в случае если для осуществления изобретения обеспечиваются различные численные значения, дополнительные варианты реализации изобретения можно описать двумя различными значениями, взятыми в конечных точках диапазона. Такие диапазоны также входят в объем притязаний настоящего изобретения.
[0243] Таким образом, дополнительные варианты реализации также находятся в рамках настоящего изобретения и следующей формулы изобретения.