СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С КИСЛОТОЙ ЯНТАРНОЙ И ЦЕТИЛПИРИДИНИЙ ХЛОРИДОМ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ
METHOD FOR PREPARATION OF DRUG WITH AMBER ACID AND CETYLPYRIDINIUM CHLORIDE WITH LOCAL ACTION

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, касается разработки средства в форме лекарственных пленок, содержащих кислоту янтарную и цетилпиридиний хлорид, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний пародонта.
В формировании воспалительных заболеваний пародонта участвуют микробные и генетические факторы, аутоиммунные процессы, а также активация процессов свободнорадикального окисления (А.А. Кулаков с соавт., 2011; О.А. Зорина с соавт., 2013). С одной стороны, снижается активность местных защитных факторов, что приводит к контаминации полости рта патогенными микроорганизмами [Haffajee A.D., Socransky S.S. Periodontology, 1992, vol. 63, №3, р. 3]. С другой стороны, воспалительные заболевания пародонта сопровождаются нарастающей гипоксией, что приводит к поражению ферментных систем клеток и способствует угнетению антиоксидантной системы. Эффективными средствами защиты пародонта от патогенных воздействий являются антиоксидантные препараты, ингибирующие перекиси и промежуточные продукты свободнорадикального окисления липидов, оказывают мембранопротекторное, противовоспалительное действие, усиливают процессы регенерации.
Аналогами представленного изобретения являются желатиновые пленки, содержащие в своем составе активные вещества растительного и животного происхождения, антибиотики, гормоны и их производные, детергенты (патенты RU 2264817; RU 2147874; RU 2410092; RU 2376016 RU 2075965). Средства не оказывают необходимого активного терапевтического эффекта в комплексной терапии за счет невысокой антимикробной или слабо выраженной антиоксидантной активности.
Также аналогами представленного изобретения являются пленки "Диплен-Дента" (патент RU 2075965, фирма "НОРД-ОСТ" РФ по ТУ 9391-001-292442200-98), содержащие бензалконий хлорид, обладающие антибактериальным, кровоостанавливающим и обезболивающим действием. Однако данное средство не обладает ярко выраженной антиоксидантной активностью.
Прототипом изобретения является антимикробное и антигрибковое средство "BLUS" (патент RU 2030179, 1995) в форме таблеток с цетилпиридиния хлоридом для усиления противогрибкового действия. Средство воздействует на стрепто- и стафилококковую инфекцию, а также на грибы рода Candida, обладает выраженным местным антимикробным и антигрибковым воздействием при таких заболеваниях, как ангина, стоматит, вагинит, вульвит и т.д.
Цетилпиридиния хлорид используют в качестве антисептического и дезинфицирующего средства для местного лечения инфекционно-воспалительных процессов в полости рта и горла, воспаления десен и слизистой оболочки полости рта (гингивит, стоматит). Выпускается в форме спрея («Новосепт форте»), пастилок («Септолете Нео», «Септолете плюс», «Новосепт форте»), таблеток для рассасывания («Терафлю лар Ментол», «Граммидин Нео», «Грамицидин детский», «Грамицидин С», «Хальсет»), геля для применения в стоматологии («Калгель», «Псило-бальзам») (Видаль: Справочник лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/204 (дата обращения: 09.01.16).
Прототипом изобретения являются гели с кислотой янтарной как средства по уходу за зубами и полостью рта (патенты RU 2203647; RU 2113217; RU 2288671). Данная лекарственная форма обладает пролонгированным регенерирующим действием, но имеет недостаток: гели сложно точно дозировать на рану, что может не привести к желаемому терапевтическому эффекту.
Прототипом данного изобретения является препарат "Янтарь-антитокс" в форме таблеток (Русский медицинский сервер [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/lekarstva/yantar-antitoks.html (дата обращения: 09.01.16), содержащий янтарную кислоту в качестве основного действующего вещества в количестве 200 мг, в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат и целлюлозу микрокристаллическую. Под действием препарата "Янтарь-антитокс" активируются ферментативные процессы цикла Кребса, увеличивается синтез АТФ за счет активации метаболического кластера митохондрий; нормализуя метаболические процессы, препарат оказывает цитопротекторное, антиоксидантное действие.
В основу изобретения положена задача, заключающаяся в разработке лекарственной пленки с кислотой янтарной и цетилпиридиния хлоридом, обладающей антиоксидантным и бактерицидным действием, отличающейся простотой технологии, пролонгированным действием и удобством применения.
Предлагаемое средство обладает высокими лечебными свойствами за счет активных лекарственных компонентов. В состав средства не входят компоненты, запрещенные к применению в средствах, предназначенных для контакта со слизистыми. Активные компоненты данной лекарственной формы применяются в качестве лекарственных средств или входят в состав различных лекарственных форм, однако пленочная композиция, имеющая заявленное сочетание компонентов и заявляемую форму, ранее не была известна.
Цетилпиридиния хлорид (код ATX: R02AA06) обладает противовоспалительным и противоналетным эффектом, обладает фунгицидным действием; активно увлажняет обрабатываемые поверхности, в частности - слизистую горла и полости рта. Проникает в глубокие слои слизистой оболочки полости рта ЦПХ, деполяризует цитоплазматическую мембрану микроорганизмов, увеличивает ее проницаемость для нуклеотидов и аминокислот, действует бактерицидно на грамположительные и грамотрицательные бактерии, липофильные вирусы [Глузман М.Х., 1978; Proskin и соавт., 200; Pader, 1998; Busschern H.J. соавт., 2008].
Янтарная кислота (ГОСТ 6341-75) является регулятором энергетического обмена, процесс окисления которой в цикле Кребса позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. Действие янтарной кислоты направлено на коррекцию энергетического и пластического обмена, защиту клеточных структур от перекисного и свободно-радикального окисления. Обладает антиоксидантным, цитопротекторным, антитоксическим и иммуномодулирующим действием. Хорошо переносится, нетоксична, не имеет побочных эффектов.
Целью изобретения является расширение арсенала лекарственных средств пролонгированного действия, содержащих вещества с антооксидантной и антимикробной активностью, используемых при лечении заболеваний пародонта.
3
Указанная задача решается тем, что лекарственное средство местного действия для лечения заболеваний пародонта, в виде лекарственной пленки, включает янтарную кислоту, цетилпиридиния хлорид, желатин, глицерин, 1% раствор NaHCO и воду, где компоненты средства находятся в следующем соотношении на 1 пленку, в г:
янтарная кислота
0,0025
цетилпиридиния хлорид
0,001
желатин
0,04
глицерин
0,04
1% раствор NaHCO<sub>3</sub>
0,4
вода
0,4
3
Способ получения лекарственного средства местного действия для лечения заболеваний пародонта заключается в предварительном замачивании желатина в воде, который оставляют на 3 часа для набухания, а затем нагревают на водяной бане при температуре 60°С до полного растворения, при этом кислоту янтарную растворяют в 1% растворе NaHCO и слегка нагревают для полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид и глицерин, после чего при непрерывном перемешивании полученный раствор добавляют в охлажденный раствор желатина. Массу перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха, затем в обработанную 96% этиловым спиртом форму заливают полученную массу, равномерно распределяют и оставляют на 72 часа при комнатной температуре для высушивания, в результате чего получают эластичную пленку.
В предлагаемом способе исключается возможность неточного дозирования, контаминации микроорганизмами и повреждения тканей пародонта. Желатиновая основа обеспечивает за счет собственной адгезии прочную фиксацию при намокании, и это же свойство желатина придает способность лекарственному средству поглощать патологический экссудат в сочетании с гемостатическим эффектом.
Технологию осуществляют в асептических условиях следующим образом: используют метод полива пленочной массы на подложку (форму); гомогенизацию пленочной массы проводят механически; сушку осуществляют при комнатной температуре до остаточной влажности 10%. Упаковка осуществляется в полиэтилен или блистерную упаковку.
Для решения вышеуказанной задачи были исследованы технологические характеристики лекарственной формы: адгезивная способность, прочность на разрыв, адсорбционная активность, биофармацевтическая доступность.
Примеры конкретного осуществления
Пример 1
3
Состав на 1 пленку, в г: янтарная кислота 0,0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; желатин 0,04; глицерин 0,04; раствор NaHCO 1% 0,4; вода 0,4.
3
Готовят раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают желатин во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане температуре 60°С до полного растворения желатина. Янтарную кислоту растворяют в растворе 1% раствора NaHCO и слегка нагревают на водяной бане до полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид и глицерин; после чего при непрерывном перемешивании добавляют в охлажденный раствор желатина. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре.
Качество пленок оценивают по внешнему виду, величине pH, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности. После высушивания получают эластичную пленку размером 1×2 см, толщиной 0,280±0,015 мм, значение pH равно 7,1. Полученные пленки пластичные, однородные, без инородных включений, микротрещины и разрывы отсутствуют, прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.
Пример 2
Состав на 1 пленку, в г: янтарная кислота 0, 0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; желатин 0,04; глицерин 0,04; вода 0,8.
Готовят раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают желатин в  объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане температуре 60°С до полного растворения желатина. Янтарную кислоту растворяют в оставшемся объеме воды, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид и глицерин; после чего при непрерывном перемешивании добавляют в охлажденный раствор желатина. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре.
Качество пленок оценивают по внешнему виду, величине pH, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
После высушивания получают эластичную пленку размером 1×2 см, толщиной 0,3±0,015 мм, значение pH равно 4,7. Полученные пленки пластичные, однородные, без инородных включений, микротрещины и разрывы отсутствуют, прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.
Пример 3
3
Состав на 1 пленку, в г: кислота янтарная 0, 0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; желатин 0,04; глицерин 0,02; твин-80 0,02; 1% раствор NaHCO 0,4; вода 0,4.
3
Готовят раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают желатин во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане температуре 60°С до полного растворения желатина. Янтарную кислоту растворяют в 1% растворе NaHCO и слегка нагревают на водяной бане до полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид; после чего при непрерывном перемешивании добавляют в охлажденный раствор желатина, добавляют глицерин и твин-80. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре.
Качество пленок оценивают по внешнему виду, величине pH, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
Полученные пленки липкие на ощупь, так как твин-80 выделяется из основы, толстые, средняя толщина 0,6 мм, без инородных включений, микротрещины отсутствуют, значение pH равно 7,2.
Пример 4
3
Состав на 1 пленку, в г: янтарная кислота 0,0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; желатин 0,04; глицерин 0,02; поливинил-пирролидон (ПВП) 5% 0,02; 1% раствор NaHCO 1,4; вода 0,4.
3
Готовят раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают желатин во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане температуре 60°С до полного растворения желатина. Янтарную кислоту растворяют в 1% растворе NaHCO и слегка нагревают на водяной бане до полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид, добавляют при непрерывном перемешивании в охлажденный раствор желатина, добавляют раствор поливинилпирролидона (ПВП) и глицерин. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре.
Качество пленок оценивают по внешнему виду, величине pH, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
После высушивания получают эластичную пленку размером 1×2 см, толщиной 0,35±0,01 мм, значение pH равно 7,3. Полученные пленки пластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют, прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.
Пример 5
Состав на 1 пленку, в г: янтарная кислота 0,0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; 3% раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы 0,84 г; глицерин 0,04.
Готовят 3% раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют янтарную кислоту, цетилпиридиния хлорид и глицерин. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
Полученные пленки непрозрачные, содержат инородные включения и микротрещины, просматриваются белые кристаллы янтарной кислоты; непрочные на разрыв, хрупкие, не обладают хорошей адгезивной способностью.
Пример 6
3
Состав на 1 пленку, в г: янтарная кислота 0, 0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; желатин 0,04; глицерин 0,02; полиэтиленгликоль 400-0,02; 1% раствор NaHCO - 0,4 г; вода 0,4.
3
Готовят раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают желатин во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане температуре 60°С до полного растворения желатина. Янтарную кислоту растворяют в растворе 1% раствора NaHCO и слегка нагревают на водяной бане до полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиний хлорид; после чего при непрерывном перемешивании добавляют в охлажденный раствор желатина; добавляют полиэтиленгликоль 400 и глицерин. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре.
Качество пленок оценивают по внешнему виду, величине pH, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
После высушивания получают эластичную пленку размером 1×2 см, толщиной 0,3±0,015 мм, значение pH равно 7,3. Полученные пленки пластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют, прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.
Пример 7
Состав на 1 пленку, в г: кислота янтарная 0, 0025; цетилпиридиния хлорид 0,001; 3% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) 0,84; глицерин 0,04.
Готовят 3% раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают ГПМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане до растворения при температуре 60°С, добавляют кислоту янтарную, цетилпиридиний хлорид, глицерин. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.
Полученные пленки непрозрачные, содержат инородные включения и микротрещины, неэластичные и тонкие, при снятии с подложек рвутся; непрочные на разрыв, не обладают хорошей адгезивной способностью.
Полученные лекарственные формы оценивались визуально, а также на соответствие технологическим параметрам. Кроме того, изучались адсорбционная способность и биофармацевтические показатели (высвобождение действующих веществ).
Адсорбционную активность пленок, удовлетворяющих технологическим параметрам (примеры 1, 4, 6), оценивают по способности сорбировать краситель метиленовый синий. Для этого навеску пленки 0,3 г растворяют и доводят до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл раствором метиленового синего (0,00001 г/мл). Колбу помещают на шейкер и взбалтывают в течение 1 ч, полученный раствор фильтруют, 2,5 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят водой до метки и измеряют оптическую плотность раствора при длине волны 667 нм. Параллельно проводят холостой опыт с раствором метиленового синего в тех же условиях. Адсорбционная способность 1 г препарата должна быть не менее 0,03 г метиленового синего.
С целью изучения кинетики высвобождения действующих веществ использовали кондуктометрический метод анализа с 10-минутным интервалом (фиг. 1).
Из приведенных примеров видно, что оптимальным по технологическим параметрам, адсорбционной активности и способности к постепенному высвобождению действующих веществ является состав, описанный в примере №1.