СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,O-КОМПЛЕКСОВ { 2-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]ФЕНОЛ} ДИАЦЕТАТ МЕДИ(II), ОБЛАДАЮЩИХ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ CANDIDA ALBICANS
METHOD OF PRODUCING N,O-COMPLEXES OF {2-[(DIMETHYLAMINO)METHYL]PHENOL} COPPER (II) DIACETATE, HAVING FUNGICIDAL ACTIVITY AGAINST CANDIDA ALBICANS

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) общей формулы (1), обладающих фунгицидной активностью в отношении микроскопических грибков Candida albicans.
2
2
Известен способ [А.О. Ayeni, М. Oyerinde, Т.А. Ajayeoba, О.Е. Abioye. J. Chem. Pharm. Res., 2016, 8(7), 171-175] получения комплекса дихлорида меди (2) реакцией 3-(диэтаноламин-1-илметил)бензол-1,2-диола с CuCl⋅2HO при мольном соотношении 1:1 в среде смеси этанол : диметилформамид (1:1) при кипячении в течение 5 ч. Комплекс (2) проявляет противомикробную активность в отношении P. vulgaris, Е. coli, В. Cereus и С. sporogenes.
Известным способом не могут быть получены N,O-комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1).
2
2
Известен способ [С. Muthukumar, A. Sabastiyan, М. Ramesh, М. Subramanian, М. Yosuva Suvaikin. Int. J. Chem. Tech. Res., 2012, 4(4), 1322-1328] получения N,O-комплекса дихлорида меди(II) (4) реакцией 7-диэтил-аминосалицил-8-гидроксихинолина с CuCl⋅2HO при мольном соотношении 1:1 в среде этанола при кипячении в течение 1 ч. Комплекс (4) проявляет противомикробную активность в отношении Е. coli и S. aureus, а также фунгицидную активность в отношении С. albicans и A. niger.
2
3
4
2
2
Известен способ [Е. Pahontu, Diana-Carolina Ilies, S. Shova, С. Paraschivescu, M. Badea, A. Gulea, T. Rosu. Molecules, 2015, 20, 5771-5792; doi: 10.3390/molecules20045771] получения комплекса ацетата меди(II) (3) реакцией этил 4-[(E)-(2-гидрокси-4-метоксифенил)метиленамино]бензоата с Cu(СНСОО)⋅(HO) при мольном соотношении 1:1 в среде метанола при 50°С в течение 6 ч. Комплекс (3) проявляет противомикробную активность в отношении Enterococcus (G+).
Известным способом не могут быть получены N,O-комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II), проявляющих фунгицидную активность.
Предлагается новый способ получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) общей формулы (1). Соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве средств с фунгицидной активностью.
n
t
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии диацетата меди(II) моногидрата с 2-[(диметиламино)метил]фенолами (где R=Н, О-Pr, 3,5-(СН), 4-Bu) при мольном соотношении ацетат меди(II) моногидрат : 2-[(диметиламино)метил]фенол, равном 1:1, в среде этанола при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 2-4 ч, предпочтительно 3 ч, с образованием N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) общей формулы (1) с выходом 75-99%.
Реакция проходит по схеме:
Повышение температуры реакции выше 20°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 20°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1). N,O-Комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1) образуется только лишь с участием 2-[(диметиламино)метил]фенола и диацетата меди(II) моногидрата, взятыми в мольном соотношении 1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевых продуктов (1). Реакции проводили в среде этанола, так как в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты (1).
Существенные отличия предлагаемого способа:
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются ацетат меди(II) моногидрат и 2-[(диметиламино)метил]фенол. Предлагаемый способ позволяет получать N,O-комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1). В известном способе [С. Muthukumar, A. Sabastiyan, М. Ramesh, М. Subramanian, М. Yosuva Suvaikin. Int. J. Chem. Tech. Res., 2012, 4(4), 1322-1328] в качестве исходных реагентов применяются 7-диэтил-аминосалицил-8-гидроксихинолин и дихлорид меди кристаллогидрат. Известным способом не могут быть получены N,O-комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II).
Способ поясняется следующими примерами:
Пример 1. Методика получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II)
В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают при комнатной температуре 0.15 г (1 ммоль) 2-[(диметиламино)метил]фенола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.20 г (1 ммоль) диацетат меди(II) моногидрата и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 3 ч, растворитель упаривают, выделяют N,O-комплекс {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) с выходом до 97%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Все опыты проводили при мольном соотношении диацетат меди(II) моногидрат : 2-[(диметиламино)метил]фенол, равном 1:1, в этаноле в качестве растворителя, при комнатной температуре (~20°С).
пл.
3
max
13
18
5
-1
*
N,O-Комплекс {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) (1а) Порошок зеленого цвета, Т=120-124°C. УФ-спектр (CHCl, λ, нм): 401.03. ИК-спектр, ν/см 611, 666 (Cu-O), 752, 882, 958, 1024, 1112, 1254, 1400, 1484, 1572, 1599, 3452 (ОН). Найдено (%): С, 47.40; Н, 5.86; Cu, 19.40; N, 4.12; CHCuNO. 331.0481. Вычислено (%): С, 47.05; Н, 5.47; Cu, 19.15; N, 4.22. Масс-спектр, m/z 331.229
пл
3
max
16
24
6
-1
*
N,O-Комплекс{2-[(диметиламино)метил]-4-пропоксифенол}диацетат меди(II) (1b). Зеленый порошок, выход 52%. Т=114-118°С. УФ-спектр (CHCl, λ, нм): 292.59 ИК-спектр, ν/см: 611, 665 (Cu-O), 751, 808, 838, 978, 1024, 1167, 1220, 1264, 1335, 1401, 1473, 1490, 1571, 2855, 2874, 2958, 3458 (ОН). Найдено (%): С, 49.06; Н, 6.61; Cu, 16.22; N, 3.25. CHCuNO. Вычислено (%): С, 49.29; Н, 6.20; Cu, 16.30; N, 3.59.
пл.
3
max
15
22
5
-1
*
N,O-Комплекс {2-[(диметиламино)метил]-3,5-диметилфенол}диацетат меди(II) (1с). Порошок зеленого цвета, Т=119-120°С. УФ-спектр (CHCl, λ, нм): 278.63 ИК-спектр, ν/см: 410, 504, 579, 628 (Cu-O), 666, 755, 784, 840, 881, 1074, 1176, 1215, 1256, 1384, 1470, 1622, 1644, 1651, 3426 (ОН). Найдено (%): С, 50.29; Н, 6.36; Cu, 17.85; N, 3.92. CHCuNO. Вычислено (%): С, 50.06; Н, 6.16; Cu, 17.66; N, 3.89.
пл.
3
max
17
26
5
-1
*
N,O-Комплекс {2-[(диметиламино)метил]-4-трет-бутилфенол}диацетат меди(II) (1d). Порошок зеленого цвета, Т=140-142°С. УФ-спектр (CHCl, λ, нм): 277.17 ИК-спектр, ν/см: 519, 612, 665 (Cu-O), 689, 750, 800, 829, 885, 983, 1023, 1135, 1203, 1268, 1333, 1401, 1515, 1565, 1610, 3365 (ОН). Найдено (%): С, 52.69; Н, 6.63; Cu, 16.57; N, 3.65. CHCuNO. Вычислено (%): С, 52.63; Н, 6.76; Cu, 16.38; N, 3.61.
Противомикробный скрининг был проведен CO-ADD (The Community Organization for Antimicrobial Drug Discovery) при финансовой поддержке Wellcome Trust (Великобритания) и Университетом Квинсленда (Австралия).
6
6
530
3
530
Образцы были приготовлены в ДМСО с конечной концентрацией тестирования 32 мг/мл, в 384-луночном планшете для каждого грибкового штамма с конечной максимальной концентрацией ДМСО ~1%. Штаммы грибов культивировали в течение 3 дней на дрожжевом экстракте пептон Декстроза при 30°С. Суспензию дрожжей 1×10 и 5×10 КОЕ/мл (как определено OD) готовили из пяти колоний. Затем суспензию разбавляли и добавляли в каждую лунку пластины, содержащие соединения, и получали конечную плотность клеток суспензии грибов 2.5×10 КОЕ/мл и общий объем 50 мкл. Все чашки закрывали и инкубировали при 35°С в течение 24 часов без встряхивания. Ингибирование роста С. albicans определяли путем измерения поглощения при 530 нм (OD). Абсорбцию измеряли, используя планшет Biotek Synergy НТХ. Для комплексов меди общей формулы (1) была определена минимальная ингибирующая концентрация MIC (мг/мл) в отношении Candida albicans (Таблица 2).
Известным способом не могут быть получены N,O-комплексы {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) формулы (1).
Вещества общей формулы (1) проявляют фунгицидную активность по отношению к Candida albicans (Таблица 2).