СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КАЛИЦИВИРУСНОЙ КИШЕЧНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
WAY OF TREATMENT OF CALICIVIRUS INTESTINAL INFECTION AT CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей, и может быть использовано в клинической практике с целью раннего купирования симптомов заболевания и предупреждения длительного вирусовыделения у детей, перенесших калицивирусную инфекцию.
Гастроэнтериты калицивирусной этиологии - высококонтагиозное заболевание с фекально-оральным механизмом передачи. Инфекция распространяется контактно-бытовым, пищевым и водным путями. Установлены два основных патогенных для человека рода вирусов - норовирусы и сапповирусы, которые входят в семейство калицивирусов. Для калицивирусной инфекции характерно острейшее начало заболевания - температура в течение 6-8 часов повышается до высоких цифр, отмечаются озноб, ломота в теле, миалгии, головокружение, головная боль. Появляются тошнота и рвота, часто многократная. На высоте интоксикации у пациентов появляются боли в животе и жидкий стул, кратность которого в течение суток достигает 5-8, а иногда и более. Длительность выделения вируса с калом составляет до 2 недель. Длительная экскреция вируса способствует его циркуляции и поддержанию стабильно высокого уровня спорадической и вспышечной заболеваемости.
Известны способы лечения вирусных гастроэнтеритов по общепринятым схемам терапии (Н.В.Воротынцева, Л.Н.Мазанкова. Острые кишечные инфекции у детей. М., Медицина, 2001 г.).
В указанном способе предлагается на пике клинических признаков болезни пациентам проводить дезинтоксикационную и регидратационную терапию, в которой они часто нуждаются при наличии симптомов эксикоза и токсикоза. Лечение включает оральную регидратацию регидроном и использование сорбентов в виде смекты или активированного угля. Однако эта терапия не всегда обеспечивает оптимальный эффект и нередко приводит к удлинению сроков лечения и формированию реконвалесцентного вирусоносительства.
Наиболее близким способом к предлагаемому является комплексная терапия вирусных гастроэнтеритов. При лечении больных острыми вирусными кишечными инфекциями со среднетяжелым и легким течением назначается оральная регидратация (регидроном), которая обеспечивает ликвидацию обезвоживания и положительную динамику восстановления нарушенных параметров гомеостаза, при тяжелом течении заболевания и невозможности проведения оральной регидратации назначается инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами. К сожалению, применение только оральной регидратации не ведет к заметному сокращению объема, частоты и длительности диареи, хотя и способствует быстрому восстановлению водно-электролитного баланса. Диетотерапия является постоянным и ведущим компонентом терапии ОКИ на всех этапах болезни. Объем и состав питания зависит от возраста, характера предшествующего вскармливания, тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии. Ферментотерапия (панкреатин) в комплексе с диетотерапией направлена на коррекцию вторичных нарушений пищеварения на фоне ОКИ. В качестве этиотропной терапии применялись сорбенты (смекта, активированный уголь), которые оказывали санирующий эффект, эффект дезинтоксикации, снижали иммуносупрессивное действие вирусов. Для борьбы с лихорадкой использовали жаропонижающие средства. (Инфекционные болезни у детей. Под ред. проф. В.Н.Тимченко и проф. Л.В.Быстряковой. СПб.: СпецЛит, 2001).
Однако эта терапия также не обеспечивает сокращения сроков лечения и длительности нахождения ребенка в стационаре, вирусовыделение сохраняется более 2 недель. Длительная экскреция вируса может способствовать поддержанию циркуляции вируса и повышению уровня спорадической и вспышечной заболеваемости.
До настоящего времени специфического лечения калицивирусной инфекции в общедоступных источниках информации нет. Учитывая этот факт, авторам данного предполагаемого изобретения экспериментальным путем удалось разработать принципиально новый способ лечения калицивирусной инфекции. Способ позволяет ликвидировать вышеуказанные недостатки в лечении гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей.
Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении длительности заболевания, сокращения сроков лечения и предотвращения реконвалесцентного вирусоносительства. Это достигается за счет того, что в качестве этиотропной терапии в первые сутки заболевания назначают анаферон детский в дозе 0,3 г каждые 30 минут в течение 2 часов, а затем еще 3 таблетки по 0,3 г через равные промежутки времени, а в последующие 4 дня в дозе 0,3 г 3 раза в день.
Анаферон - безопасный препарат, не имеющий побочных явлений, снижает концентрацию вируса в организме, обладает антимутагенными свойствами. Анаферон в числе многих аналогичных препаратов был разрешен к применению у детей при ОРЗ.
Авторы доказали противовирусный эффект анаферона при лечении заболевших гастроэнтеритами калицивирусной этиологии. Однако тот факт, что вирус имеет тропность к эпителию желудочно-кишечного тракта, ранее не был известен, авторам удалось обнаружить это свойство. Полученные результаты были неочевидными и имеют большое клиническое значение в эффективности лечения вирусных гастроэнтеритов калицивирусной этиологии.
В клинику института поступил ребенок, который высоко лихорадил и был диагностически неясен. В первые сутки заболевания ему поставили (ошибочно) диагноз ОРВИ и был назначен противовирусный препарат анаферон. В дальнейшем присоединилась клиника острой кишечной инфекции, и когда при просвечивающей электронной микроскопии был обнаружен норовирус, ребенку был поставлен окончательный диагноз гастроэнтерит калицивирусной этиологии. На фоне проводимой комплексной терапии анафероном, смектой и регидроном назначение анаферона позволило получить хороший результат. В дальнейшем, этот препарат был включен в схему лечения гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей, и полученные положительные результаты позволили использовать анаферон в качестве основного препарата, что и явилось заявочным материалом предлагаемого изобретения как способ лечения калицивирусной инфекции у детей.
Авторы доказали, что для предотвращения данного кишечного заболевания большое значение имеет как можно более раннее применение высокоэффективных иммуномодулирующих препаратов, в частности анаферона, который не оказывает угнетающего действия на выработку собственных антител организмом человека и обладает противовирусным действием за счет активации эндогенных механизмов антивирусной защиты. Полученные результаты свидетельствуют о способности предотвращения персистирования вируса в организме, ограничения гиперэргического ответа на возбудитель, что является основным патогенетическим механизмом тяжелых форм острого периода заболевания.
Режим дозирования препарата был найден опытным путем в процессе лечения различными лекарственными средствами, включающими применение высокоэффективных иммуномодулирующих препаратов на фоне проводимой инфузионной и симптоматической терапии. Дозирование препарата анаферон было отработано с учетом необходимости быстрого достижения противовирусного эффекта за счет стимуляции выработки эндогенных интерферонов и активизации процесса выработки специфических антител.
Максимальную дозу препарата назначали в первые сутки заболевания, и эта доза составляла 0,3 г каждые 30 минут в течение 2 часов, а затем еще 3 таблетки по 0,3 г через равные промежутки времени. В последующие 4 дня анаферон назначался в дозе 0,3 г 3 раза в день.
Способ осуществляли следующим образом. Ребенку, у которого диагностирована калицивирусная инфекция, в качестве специфической терапии назначают анаферон детский перорально. В первые сутки заболевания в дозе по 0,3 г каждые 30 мин в течение 2 часов, а затем еще 3 таблетки по 0,3 г через равные промежутки времени, а в последующие 4 дня в дозе 0,3 г 3 раза в день (таблетку желательно держать во рту до полного растворения, а детям младшего возраста рекомендуется растворить таблетку в небольшом количестве кипяченой воды комнатной температуры), курс терапии составлял 5 дней. Базисная терапия также включала в себя соблюдение диеты, регидратацию в зависимости от степени эксикоза (оральная регидратация регидроном или инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами), для коррекции ферментативных нарушений назначались ферменты (панкреатин). Жаропонижающие препараты, пробиотики не применялись.
Предлагаемый способ лечения гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей может быть подтвержден следующими конкретными примерами:
6
5
Пример 1. Егор З., 1 год 1 мес. Поступил на 2-ые сутки заболевания с жалобами на подъем температуры до 39,5°С, повторную рвоту до 4 раз, жидкий стул. На отделении проводилась инфузионная терапия (глюкозо-солевые растворы) в течение 3 суток и симптоматическая терапия - жаропонижающие препараты (нурофен) 3 дня, смекта в течение 4 дней, линекс по 1 капсуле 3 раза в день 8 дней. В течение 4-х дней мальчик продолжал лихорадить до 39°С и выше, сохранялись рвоты и кашицеобразный стул. Состояние улучшилось к концу 5 суток. Вирус семейства калицивирусов (норовирус) выделялся в течение 8 дней. В посевах кала на дисбактериоз на 7 день болезни выявлено значительное снижение количества бифидобактерий 10, угнетение роста лактобактерий - менее 10, кишечная палочка в 80% случаев обладала гемолитическими свойствами, кокковые формы составили более 25%. Длительное выделение вируса и медленная положительная динамика, выраженные нарушения микробиоценоза связаны с отсутствием специфической терапии.
7
5
3
3
Пример 2. Петя К., 11 лет. Поступил на 2-ые сутки заболевания с жалобами на лихорадку (>39°С), многократную рвоту (>10 раз), жидкий стул. На отделении проводилась инфузионная терапия (глюкозо-солевые растворы) в течение 3 дней, симптоматическая терапия смектой ежедневно по 1-2 порошка в сутки 4 дня, линекс по 1 капсуле 3 раза в день, жаропонижающие препараты (парацетамол, нурофен) 4 дня. Состояние мальчика оставалось среднетяжелым в течение 5 дней. Нормализация стула происходила медленно, ребенок продолжал лихорадить в течение 4 дней, рвота сохранялась в течение 3 дней. Калицивирус (норовирус) выделялся из кала в течение 10 дней. В посевах кала на дисбактериоз на 8 день болезни выявлено значительное снижение количества бифидобактерий 10, угнетение роста лактобактерий 10, отмечался рост условно-патогенных микроорганизмов Enterobacter 10 и St. aureus 10. Как видно из примера, на фоне отсутствия специфической терапии отмечалась медленная нормализация состояния больного и длительное вирусовыделение.
8
7
3
Пример 3. Маша В., 4 года. Поступила в первые сутки заболевания с жалобами на многократную рвоту (>10 раз), жидкий стул 1 раз на фоне субфебрильной температуры. С первого дня получала лечение анафероном перорально: в первый день в дозе по 0,3 г каждые 30 мин в течение 2 часов, а затем еще 3 таблетки по 0,3 г через равные промежутки времени, со 2 дня и далее в дозе 0,3 г 3 раза в день (таблетку держали во рту до полного растворения). Курс терапии составлял 5 дней на фоне базисной терапии: инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами в первые сутки нахождения в стационаре в связи с эксикозом 2 степени и повторными рвотами, смекта 1 порошок 2 раза в день 2 дня в качестве сорбента. На фоне проводимой терапии отмечалась быстрая положительная динамика: прекратились рвоты, и нормализовался стул со второго дня терапии, температура нормализовалась на второй день. На 4 день калицивируса (норовируса) в кале не обнаружено. В посевах кала на дисбактериоз на 5 день болезни: количество бифидобактерий 10, лактобактерии выявлены в количестве 10, выделен St. aureus 10.
8
8
6
Пример 4. Аня И., 10 мес. Поступила на 2-ой день болезни с жалобами на лихорадку (>39°С), повторную рвоту, кашицеобразный стул. В отделении получала терапию анафероном в первые сутки заболевания в дозе по 0,3 г каждые 30 мин в течение 2 часов, а затем еще 3 таблетки по 0,3 г через равные промежутки времени, а в последующие 4 дня в дозе 0,3 г 3 раза в день (таблетку растворяли в небольшом количестве кипяченой воды комнатной температуры). Базисная терапия также включала лечение смектой (по 1 порошку 2 раза в день 2 дня), регидроном в первые сутки поступления. Состояние девочки улучшилось со 2-ого дня терапии. Исчезли симптомы интоксикации, снизилась температура, прекратились рвоты, и нормализовался стул. Калицивирус (норовирус) выделялся из кала в течение 4 дней. В посевах кала на дисбактериоз на 5 день болезни: количество бифидобактерий 10, лактобактерии выявлены в количестве 10, кишечная палочка с нормальными ферментативными свойствами 10.
По предлагаемой методике получили лечение 30 детей, находившихся в стационаре. Пациенты на фоне базисной терапии, которая включала в себя соблюдение диеты, регидратацию в зависимости от степени эксикоза (оральная регидратация регидроном или инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами), смекту, ферменты (панкреатин) для коррекции ферментативных нарушений, получали анаферон в виде таблеток для рассасывания по схеме. У детей, получавших анаферон, отмечено достоверное (р<0,05) сокращение тяжести и длительности основных клинических проявлений заболевания: прекращение рвоты в течение первых суток стационарного лечения наблюдалось у 94,1% больных, лихорадка регистрировалась на протяжении 2,0±0,14 дней, ухудшение характера и частоты стула у детей сохранялось в течение 2,03±0,21 дней. У детей группы сравнения (30 детей) у 7,6% больных рвоты сохранялись в течение 5 дней от начала заболевания, более продолжительное время отмечалась лихорадка (2,8±0,28 дней). Диарейный синдром развивался у 59,4% детей и сохранялся в течение 3,2±0,37 дней. Продолжительность заболевания в группе пациентов, получавших анаферон детский, была в среднем в 1,5 раза меньше, чем в группе сравнения. Побочного действия препарата на больных калицивирусной инфекцией выявлено не было.
Наиболее выраженный эффект анаферона детского был получен в отношении длительности вирусовыделения: у детей, получавших препарат, продолжительность выделения вируса сокращалась в 2 раза по сравнению с больными, получавшими плацебо. У детей, лечившихся анафероном детским, в период реконвалесценции (на 5-6 день болезни) норовирус не выделяли вообще (0%). В группе, получавших плацебо, вирус в период реконвалесценции выделялся у 53,33% (16) детей.
При оценке иммунного статуса и цитокинового ответа в группах также отмечались отличия. Терапия анафероном детским к периоду ранней реконвалесценции приводила к активация синтеза IFN-α (10,83±1,28 пг/мл против 13,02±1,41 пг/мл, р>0,05), а уровень IFN-γ соответствовал показателям здоровых лиц.
Таблица 1
Клиническая эффективность терапии анафероном детским
Симптомы
Анаферон детский n=30±
Плацебо n=30
Р
Лихорадка
2±0,14
2,8±0,28
р<0,05
Рвота
2,03±0,36
2,9±0,17
р<0,05
Диарея
2,03±0,21
3,2±0,37
р<0,01
Длительность заболевания
2,77±0,13
3,95±0,28
р<0,001
Анорексия
1,87±0,12
3,2±0,25
р<0,001
Эксикоз
0,9±0,13
1,35±0,13
р<0,05
Боли в животе
0,7±0,13
1,45±0,33
р<0,05
Метеоризм
2±0,22
2,95±0,36
р<0,05
Длительность выделения вируса
4,29±0,42
7,78±1,26
р<0,01
У детей, получавших плацебо, к периоду реконвалесценции уровень ИФН-γ был достоверно ниже не только по сравнению с пациентами, лечившимися анафероном детским, но и со здоровыми детьми (56,8±9,49 пг/мл против 90,4±13,16 пг/мл против 92±24 пг/мл, р<0,05 и р>0,05), что может свидетельствовать о недостаточной активации клеточно-опосредованного звена иммунного ответа у данной группы детей.
Установлено, что кроме выраженной клинической эффективности и иммунотропного действия, анаферон детский оказывал влияние на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки (таблица 2). Нашими исследованиями показано, что у абсолютного большинства детей с калицивирусной инфекцией в острую фазу инфекции регистрировались декомпенсированные дисбиотические нарушения (75%) и при проведении базисной терапии они сохранялись до периода ранней реконвалесценции у 35%, а при предложенной нами схеме лечения у двух третей больных дисбиотические изменения не выявлялись. Причем в группе пациентов, лечившихся анафероном детским, пре- и пробиотики не использовались.
Следовательно, выраженный клинический эффект анаферона детского при калицивирусной инфекции, сокращение длительности вирусовыделения обусловлен действием на клеточно-опосредованное и гуморальное звено иммунного ответа, стимуляцией выработки эндогенных интерферонов, а также восстановлением микробиоценоза желудочно-кишечного тракта.
Таблица 2
Влияние способа терапии на микробиоценоз толстой кишки
Используемая терапия
Состояние микробиоценоза толстой кишки в период реконвалесценции калицивирусной инфекции
Дисбиотических нарушений не выявлено
Компенсированные дисбиотические нарушения
Декомпенсированные дисбиотические нарушения
Терапия анафероном детским
75%
25%
-
Базисная терапия
30%
35%
35%
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности данного способа лечения гастроэнтеритов калицивирусной этиологии у детей, что позволяет рекомендовать предлагаемый способ лечения к применению в амбулаторно-поликлинической и клинической практике, поскольку отмечается эффективность данного способа, сокращение сроков лечения и предотвращение длительности вирусовыделения.