Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией

Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью c сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией

Стаценко М. Е., Туркина С. В., Беленкова С. В.; ГОУ ВПО «ВолгГМУ», г. Волгоград

Сахарный диабет 2 типа (СД-2) — заболевание, представляющее собой непосредственную угрозу для жизни пациентов. Неутешительность прогнозов связана как с распространенностью этого заболевания, так и с высокой инвалидизацией и смертностью у больных СД, причиной которых являются сердечно-сосудистые осложнения: инфаркт миокарда, прогрессирование сердечной недостаточности, инсульт (Дедов И. И., 2003; Betteridge D., 2001). Сердечно-сосудистые осложнения у больных СД встречаются в 3—4 раза чаще, чем в общей популяции (Дедов И. И., 2003), что обусловлено рядом причин: развитием микро- и макроангиопатий, нейропатий, и, прежде всего, автономной кардиальной нейропатии (АКН) (Fang Z.Y. et al., 2004).

Сочетание АКН и хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных СД является часто встречающимся синдромом (Соколов Е. И., 2002; Bauters C. et al., 2003; Bell D.S., 2003), что драматически усиливает клинические проявления сердечно-сосудистой патологии у больных СД и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе внезапной смерти (Taegtmeyer H., Razeghi P., 2004).

По данным различных эпидемиологических исследований, распространенность диабетической АКН варьирует от 1% до 90% (Aaron I. et al., 2007; Shaw J.E. et al., 2003). Ее проявлениями могут быть тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром де-нервации сердца), аритмии, ортостатическая гипотен-зия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сосудистая гиперчувствительность к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (дисперсия и удлинение интервала QT, инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем сегмента ST), кардиореспиратор-ная остановка, дисфункция левого желудочка, отечный синдром, внезапная смерть. Даже доклиническая стадия АКН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне, «кардио-респираторных арестов» (Балаболкин М. И., 2003).

В настоящее время доказано, что основными факторами риска развития диабетических нейропатий вообще и АКН является неадекватный гликемический контроль, высокий уровень триглицеридов (ТГ) (Rodrigues D.A., Rodrigues B., 2006), избыточный вес, курение и артериальная гипертензия (Tesfaye S. et al., 2005). «Метаболический» патогенез АКН обусловлен гетерогенным процессом, включающим формирование оксидативного стресса (Cai L., 2001), развитие дислипидемии, нарушения коагуляционного гемостаза (Hayat S.A. et al., 2004), дисфункцию эндотелия (Farhagkhoee H. et al., 2006) и изменения состояния клеточной мембраны в целом (Caimi G. et al., 2001). Активация перекисного окисления липи-дов, белков сопровождается ослаблением естественных антиоксидантных систем защиты (Cai L., 2001).

Говоря о лечении диабетической нейропатии, следует отметить, что все препараты, используемые в настоя-

щее время (ингибиторы альдозоредуктазы, трицикличе-ские антидепрессанты, противосудорожные средства, анальгетики, витамины группы В) не имеют патогенетической направленности и доказанного клинически и электрофизиологически положительного эффекта, а в лечении АКН не используются вообще. Препараты альфа-липоевой кислоты применяются, прежде всего, в терапии периферической формы нейропатии у больных СД-2 (исследования ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ОЯР^) (Яе^апоую М. е! а1., 1999; 71ед1ег D. е! а1., 1997; 71ед1ег D. е! а1., 1999). И лишь в ходе исследования DECAN отмечена положительная динамика интервала ОТ, а также увеличение вариабельности сердечного ритма по сравнению с исходными данными (71ед1ег D. е! а1., 1997), что объяснялось антиоксидантным эффектом альфа-липоевой кислоты.

Учитывая тесную двустороннюю связь между СД-2 и ХСН, большой интерес представляет рассмотрение перспектив рациональной терапии пациентов с этими нозологиями. Современным и перспективным направлением в лечении ХСН является цитопротекторная терапия, направленная на повышение эффективности работы миокарда не за счет прямого инотропного эффекта, а за счет оптимизации синтеза аденозинтрифосфата в митохондриях кардиомиоцитов при меньшем потреблении кислорода (Мкртчан В. Р., 2004).

Традиционно нарушения энергетического обмена при СД объясняют преимущественным преобладанием в нем процессов р-окисления свободных жирных кислот (СЖК) и выраженным подавлением окисления глюкозы. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что активация р-окисления жирных кислот в митохондриях при СД тесно связана с нарушениями их синтеза в цитозоле. Эти изменения обмена жирных кислот оказывают решающее воздействие на прогноз выживаемости диабетического миокарда. Важное значение при этом приобретает накопление промежуточных продуктов р-окисления СЖК — ацилкоэнзима А, ацил-карнитина и др. Как следствие, происходит снижение сократительной способности миокарда, возникает риск развития аритмий. Поэтому у пациентов с ХСН и СД-2 использование препаратов, механизм действия которых заключается в снижении скорости окисления СЖК, — перспективно. В настоящее время к числу наиболее изученных и доступных в России миокардиальных цито-протекторов, способных восстанавливать нормальный энергетический метаболизм в миокарде и вегетативные функции, используемых в лечении ИБС и ХСН, относятся триметазидин и милдронат. Показано, что триметазидин улучшает функциональный класс сердечной недостаточности и систолическую функцию левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией (Стаценко М. Е., Спорова О. Е., 2005), оказывает достоверное положительное влияние на конечно-диастолический объем и толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН (Ргадавво в. е! а1., 2006). Отдельные работы

"Д111РАЧ J

ФАРМАЦИЯ

Таблица 1

Клиническая характеристика и кардиогемодинамические показатели больных

Параметр Основная группа Контрольная группа

Количество больных 30 30

Возраст 62,9±1,66 62,8±1,43

Мужчины / женщины 15/15 13/17

ИМ с зубцом О / без зубца О 8/22 10/20

Пациентов с ГБ / без ГБ 27/3 28/2

ФК по ЫУНА 2,77±0,1 2,71±0,1

Дистанция 6-минутной ходьбы, м 283±10,7 279±14,3

САД, мм рт.ст. 124,7±13,5 121,3±15,8

ДАД, мм рт.ст. 77,2±6,5 76,4±7,3

ЧСС/мин. 66,7±11,4 67,3±10,7

Конечный диастолический размер, мм (КДР) 55,3±1,3 54,8±1,6

Фракция выброса по Тейкхольцу, % (ФВ) 44,5±1,4 49,3±1,2

Средняя доза эналаприла, мг/сут 16,3±2,7 15,8±2,4

Средняя доза бисопролола, мг/сут 6,4±1,6 6,8±2,1

Средняя доза симвастатина, мг/сут 13,2±3,4 12,9±3,2

Средняя доза гликлазида, мг/сут 51±12,3 50±13,5

Средняя доза метформина, мг/сут 682,5±153,1 694,3±160,3

посвящены влиянию триметазидина на АКН (Недого-да С. В., Капустин И. О., 2005).

В ряде недавно проведенных исследований установлено, что кардиопротектор милдронат, ингибирующий р-окисление жирных кислот и активирующий окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, способствует улучшению тканевой микроциркуляции сердца у больных ИБС (Сергиенко И. В., Малахов В. В., Наумов В. Г., 2005). Доказан отчетливый антиоксидантный эффект у милдроната в комплексной терапии пациентов как с ИБС (Гордеев И. Г., Лучинкина Е. Е., Люсов В. А., 2009), так и с Сд (Стаценко М. Е. и соавт., 2008). Продемонстрирована эффективность и безопасность включения милдроната в комбинированное лечение пациентов с ХСН (Галявич А. С., Галееева З. М., Балеева Л. В., 2005; Стаценко М. Е. и соавт., 2005; Стаценко М. Е. и соавт., 2007). Таким образом, милдронат, обладая антиоксидантным действием, благоприятно влияя на микроциркуляцию сердца, оптимизируя энергетический метаболизм в миокарде, имеет патогенетическую основу для коррекции АКН у больных СД-2 с ХСН. Однако данных о возможности применения милдроната у пациентов с ХСН и СД-2 с точки зрения воздействия как на АКН, так и ХСН, в доступной литературе мы не встретили.

Цель нашего исследования

Состояла в оценке влияния милдроната на проявления АКН в комплексном лечении больных ХСН с СД-2.

Материалы и методы

Исследование носило рандомизированный проспективный, сравнительный характер. Протокол исследования был одобрен Региональным этическим

комитетом. Обследовано 60 пациентов в возрасте 45—70 лет, страдающих СД-2 в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена и ХСН II-III функционального класса по классификации ОССН (2007) в раннем постинфарктном периоде (3—4 неделя от развития инфаркта миокарда с зубцом Q или без него). Все включенные в исследование пациенты имели клинико-инструментальные проявления АКН (Соколов Е. И., 2002). Больные получали базисную терапию эна-лаприлом, бисопрололом, аспирином, симвастатином. Для коррекции нарушений углеводного обмена использовались гликлазид±метформин. После проведенной рандомизации на две группы пациентам 1-й группы (30 человек) в дополнение к базисной терапии назначался милдронат в дозе 1 г/сутки. Первые 10 дней исследования препарат вводился внутривенно, затем — перорально по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность исследования составила 16 недель. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой базисной и гипо-гликемизирующей терапии. Исходная характеристика групп больных представлена в таблице 1.

Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили на приборе «ВАРИКАРД-1.41» (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5 минут утром в состоянии покоя в положении «лежа» и во время активной ортостатической пробы (АОП) (Бабунц И. В., 2002). Обработку результатов выполняли с помощью программного обеспечения используемой системы PC IBM Pentium-III. Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (мс) — стандартное отклонение величин

№4(19) • 2009 www.akvarel2002.ru

интервалов RR за весь рассматриваемый период; SI (%) — индекс напряжения регуляторных систем; IC (%) — индекс централизации регуляторных систем; HF, LF (%) — соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в процентах от суммарной мощности колебаний. Для обработки кардиоин-тервалов использовали статистический (временной), спектральный (частотный), геометрический и автокорреляционный методы анализа (Методические рекомендации по анализу вариабельности сердечного ритма... / Под ред. Р. М. Баевского, 2001).

Для оценки вегетативной реактивности обоих отделов вегетативной нервной системы с учетом исходного вегетативного тонуса проводилась проба на вегетативную реактивность по Баевскому Р. М. (2001).

Для верификации ФК ХСН были использованы критерии ОССН (2007) и тест с 6-минутной ходьбой, которые определялись исходно и через 16 недель лечения. Качество жизни больных оценивали с помощью Мин-несотского опросника «Качество жизни с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionare — MLHFQ) (Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., 2000). Всем пациентам проводилась оценка систолической (фракция выброса, ФВ) и диастолической функции (время изоволюмического расслабления — IVRT) ЛЖ, а также оценка ряда метаболических показателей, отражающих состояние углеводного (глюкоза крови натощак, постпрандиальная гипергликемия, гликирован-ный гемоглобин) и липидного обмена (общий холестерин и его фракции, ТГ).

Статистическую обработку результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05.

Результаты и обсуждение

В обеих группах у всех больных в начале наблюдения выявлено снижение среднеквадратического отклонения (SDNN) менее 50 мс, что является независимым предиктором смерти от прогрессирующей ХСН (Абрамкин Д. В.,

Явелов И. С., Грацианский Н. А., 2004; Арборишвили Г. Н. и соавт., 2005; Рябыкина Г. В., 1998).

Также отмечено повышение индекса напряжения (Б1), что свидетельствует о напряжении регуляторных систем. В норме данный показатель колеблется от 80 до 150 условных единиц. В первой группе показатель Б1 составил 395,4±26,8 у.е., во второй — 393,2±23,1 у.е., что свидетельствует об умеренной симпатикотонии у пациентов обеих групп.

В 1-й группе на фоне базисной терапии с милдрона-том больных ХСН и СД-2 с АКН через 16 недель наблюдения отмечалось увеличение БОЫЫ на 46% (с 28,3 мс до 41,2 мс; р<0,05) и уменьшение Б1 регуляторных систем на 28% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями. У больных 2-й группы БОЫЫ увеличилось на 20%, а Б1 уменьшился на 12% по сравнению с исходными значениями, однако так и не достиг нормальных значений (уровня вегетативного равновесия) в обеих группах. Различия между группами достоверны (р<0,05) (табл. 2).

У всех пациентов с ХСН и СД-2 с АКН, включенных в исследование, выявлено более высокое значение индекса централизации (6,34±1,12 уэ 5,12±1,4), что свидетельствует о преобладании активности центрального контура регуляции над автономным. В первой группе в динамике лечения отмечается снижение 1С до 4,57±0,92 (Д%= -29), во второй группе — до 3,88±1,2 (Д%= -24), различие между группами не достоверно (см. табл. 2).

В обеих группах при анализе исходных данных спектральных составляющих выявлено нарушение соотношения основных компонентов: высокочастотного компонента (парасимпатическое влияние) ИР, низкочастотного компонента (симпатическая регуляция) LF. В 1-й группе процентное содержание LF составило 32,2±3,41%, во 2-й группе — 33,12±3,62%. Показатель LF, отражающий активность симпатических центров в конце 16 недели терапии, возрос на 31,2% в положении стоя (р<0,05) и 7,2% для 1-й и 2-й группы соответственно. Разница между группами достоверна (р<0,01).

При анализе корригированного интервала ОТс у больных ХСН и СД-2 с АКН в начале лечения отклонений от нормальных значений ОТс получено не было. В процессе 16-недельного наблюдения отмечено уменьшение

Таблица 2

Параметр 1 группа (базисная терапия + милдронат) Д % 2 группа (базисная терапия) Д %

исходно 16 недель исходно 16 недель

БОШ, мс лежа стоя 28,3±3,17 30,1±3,05 41,2±3,02*# 38,6±4,1 46% 28% 32,6±2,15 31,3±3,22 39,8±3,28 34,6±3,71 20% 10,5%

Б1, у.е. лежа стоя 395,4±26,8 401,8±19,3 284,8±22,4*# 275,3±21,4*# -28% -31,4% 393,2±23,1 398,7±20,4 347,2±24,8 338,6±22,7* -12% -15%

1С лежа стоя 6,34±1,12 9,1±2,41 4,46±0,92 6,51±2,05 -29% -28% 5,12±1,4 8,78±2,6 3,88 ±1,2 7,1±2,1 -24% -19%

ИР % лежа стоя 27,8±3,79 22,6±2,47 31,6±4,2 27,4±2,29 13,7% 21,2% 27,3±3,61 22,9±2,6 29,1±5,1 24,7±2,23 6,6% 7,8%

Lp % лежа стоя 32,2±3,41 29,5±3,27 36,8±2,98 38,7±2,57* 14,2% 31,2% 33,12±3,62 30,2±3,56 35,72±3,12 32,4±3,43 7,8% 7,2%

Примечание: * - достоверность различий с показателями до лечения р<0,05 # - достоверность различий между группами р<0,05

Динамика показателей ВРСу больных с ХСН и СД-2

"Д111РАЧ J

ФАРМАЦИЯ

Таблица 3

Влияние терапии на клиническое состояние пациентов и кардиогемодинамические параметры сердца

Показатель Основная группа базисная терапия + милдронат

исходно через 16 недель Д,% исходно через 16 недель Д,%

ФК 2,77±0,1 2,24±0,1* -19 2,71±0,1 2,33±0,09* -14

Дистанция 6-мин. ходьбы, м 283±10,7 358±12,5* 26,5 297±14,3 353±11,5* 18

КДРЛЖ, мм 55,3±1,3 52,5±1,1* -3,7 54,8±1,6 54,1±1,3 -1

ФВ, % 48,5±1,4 54,5±1,2* 13 49,3±1,2 53,2±1,4 7

IVRT, мс 125±5,8 118±6,1 -5,6 124±5,8 122±4,8 -1,6

САД, мм рт.ст. 124,7±13,5 126,5±12,3 1,4 121,3±15,8 122,9±14,6 1,3

ДАД, мм рт.ст 77,2±6,5 79,3±7,2 2,7 76,4±7,3 77,3±8,1 1,2

ЧСС, уд./мин. 66,7±11,4 67,5±10,8 1,2 67,3±10,7 69,5±9,3 3,3

Примечание: * - достоверность различий с показателями до лечения р<0,05

корригированного интервала ОТс на 7,1% уэ 2,4% в контрольной группе (р>0,1).

При проведении активной ортостатической пробы в первой группе пациентов отмечалось меньшее снижение показателей САД и ДАД (различия между группами не достоверны) (таблица 3).

При анализе результатов пробы на вегетативную реактивность получены следующие данные: исходно в обеих группах больных ХСН и СД-2 с АКН преобладали пациенты с нормальной и гиперсимпатико-тонической вегетативной реактивностью. Через 16 недель терапии в основной группе у 35% пациентов регистрировалась нормальная вегетативная реактивность, у 24% — асимпатикотоническая и у 41% — ги-персимпатикотоническая вегетативная реактивность. В группе контроля к концу исследования стал преобладать гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности (50,7%), доля пациентов с нормальным типом снизилась на 3,7%, а с асимпатическим — увеличилась на 7%. Это объясняется нарастанием симпатического влияния на фоне сохраняющихся расстройств вегетативного тонуса у пациентов контрольной группы (рис. 1).

В течение 16-недельного наблюдения у пациентов обеих групп отмечено статистически значимое улучшение клинического статуса, более выраженное в 1-й группе больных. Отмечено достоверное уменьшение ФК ХСН, также более выраженное в 1-й группе больных, принимающих милдронат (на 19%, по сравнению с 2-й группой, где аналогичный показатель составил 14%). Увеличение дистанции теста с 6-минутной ходьбой через 16 недель терапии составило 26,5% и 18% соответственно в 1-й и 2-й группе. Различия между группами по этому показателю были недостоверны. Уровень качества жизни пациентов (улучшение качества жизни определялось за счет изменения ответов на вопросы, отражающих выраженность симптомов ХСН и ограничений в повседневной жизни) к концу наблюдения во 2-й группе повысился на 10%, а в 1-й — на 20%. Также в 1-й группе больных в конце 4-месячного наблюдения значительно уменьшилось количество ангинозных приступов и снизилась потребность в приеме нитроглицерина на 20%, тогда как аналогичный показатель для 2-й группы составил лишь

7%. Различия между группами на уровне статистической тенденции (р<0,1).

В обеих группах больных ХСН и СД-2 с АКН по окончании курса терапии отмечалось возрастание ФВ ЛЖ. К концу 16-й недели наблюдения отмечено увеличение глобальной сократимости — ФВ ЛЖ на 12% в 1-й группе и лишь на 7% — во 2-й. На момент включения в исследование почти у всех пациентов была диагностирована диастолическая дисфункция, выраженность которой в 1-й группе больных на 16-й неделе лечения уменьшилась в большей степени, чем у больных 2-й группы (см. табл. 3).

Выявлено благоприятное влияние милдроната на метаболические показатели, характеризующие углеводный и липидный обмен. Отмечено достоверное снижение уровня ТГ крови у пациентов, получающих милдронат — на 33%. В обеих группах больных ХСН и СД-2 с АКН к 16-й неделе исследования отмечено снижение уровня ОХС, более выраженное в 1-й группе пациентов — на 28% (p<0,1), тогда как во 2-й группе ОХС снизился лишь на 5% (р<0,1). Различия между группами было статистически значимым (р<0,05). Отмеченный эффект милдроната, по-видимому, опосредован способностью препарата улучшать микроциркуляцию жировой ткани, что сопровождается активацией процессов липо-лиза в жировых депо, вследствие чего уровень ТГ снижается. Кроме того, гиполипидемическое действие мил-дроната можно объяснить его способностью снижать уровень липопероксидов в крови (Гордеев И. Г. и соавт., 2009). Влияние милдроната на уровень ТГ крови особенно важно для больных СД, так как при СД наряду с повышением концентрации жирных кислот в крови резко возрастает содержание в миокарде ТГ. Прирост содержания ТГ в миокарде коррелирует с высокой концентрацией свободных жирных кислот в крови (Carley A.N., Severson D.L., 2005; Christoffersen C. et al., 2003).

К 16-й неделе исследования выявлено снижение гли-козилированного гемоглобина у пациентов, получающих милдронат (на 12%, р<0,1), по сравнению с таковым в контрольной группе (на 3%, р>0,1). Различия между группами статистически достоверны (р<0,05). Одной из причин выявленных изменений может быть влияние милдроната на биосинтез карнитина, который влияет

«44 №4(19) • 2009

www.akvarel2002.ru

Рис. 1. Динамика вегетативной реактивности на фоне проводимой терапии

Примечание: * - достоверность различий с показателями до лечения: р<0,05

на выраженность инсулинорезистентности (Яа]аэекаг, РапоИатоогШу A., Сагап1 V., 2007).

Проблема коррекции миокардиального метаболизма при ИБС особенно актуальна для больных СД. Именно у этих больных блокада р-окисления жирных кислот в миокарде представляется наиболее патогенетически обоснованной тактикой, направленной на улучшение функциональных возможностей сердца. Кроме того, такое описанное свойство ингибиторов р-окисления жирных кислот, как увеличение инсулиновой чувствительности и снижение содержания ТГ, вероятно, весьма полезно в этой ситуации (Кальвинш И. Я., 2002).

Таким образом, добавление кардиопротектора мил-дроната к базисной терапии у пациентов с ХСН, СД-2 с АКН обладает достоверным положительным влиянием на течение АКН, что сопровождается улучшением клинического состояния: уменьшается ФК хСн, повышается толерантность к физическим нагрузкам, уменьшается выраженность диастолической дисфункции, увеличивается ФВ ЛЖ и повышается уровень качества жизни.

Выводы

1. Применение милдроната в составе комплексной терапии ХСН у больных СД-2 с АКН сопровождается достоверным увеличением показателя среднеквадратиче-ского отклонения и уменьшением индекса напряжения регуляторных систем.

2. При использовании кардиопротектора милдроната в составе базисной терапии у больных ХСН и СД-2 с АКН наблюдается уменьшение количества пациентов с гиперсимпа-тикотонической вегетативной реактивностью за счет статистически значимого увеличения числа лиц с нормотонией.

3. Применение милдроната у пациентов ХСН и СД-2 с АКН сопровождается антиангинальным эффектом, увеличением глобальной сократимости миокарда и уменьшением выраженности диастолической дисфункции, что проявляется снижением степени тяжести сердечной недостаточности и улучшением качества жизни пациентов.

4. Кардиопротектор милдронат в составе комплексной терапии ХСН оказывает благоприятное влияние на ли-пидный и углеводный обмен, что имеет особое значение для больных СД-2 с АКН.