СПОСОБЫ ИММУНОТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, ОПУХОЛИ КОТОРЫХ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ ВЫСОКОЙ НАГРУЗКОЙ ПАССАЖИРСКИМИ ГЕННЫМИ МУТАЦИЯМИ

1. Способ лечения пациента с раком посредством иммунотерапии, включающий введение иммунотерапии пациенту с раком, где пациент с раком имеет рак с нагрузкой пассажирскими генными мутациями, превышающей фоновую мутационную нагрузку, при этом фоновую мутационную нагрузку определяют на основании случайно выбранных генов рака.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий:
определение нагрузки пассажирскими генными мутациями рака;
определение фоновой мутационной нагрузки для рака; и
нормализацию нагрузки пассажирскими генными мутациями по сравнению с фоновой мутационной нагрузкой;
где нагрузка пассажирскими генными мутациями больше, чем фоновая мутационная нагрузка, когда нормированная нагрузка пассажирскими генными мутациями составляет по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 2,5, по меньшей мере примерно 3 или более 3 стандартных отклонений, превышающих среднее значение фоновой мутационной нагрузки.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что нормализация общей нагрузки пассажирскими генными мутациями по сравнению с фоновой мутационной нагрузкой включает получение z-показателя, указывающего количество стандартных отклонений от среднего значения фоновой мутационной нагрузки.
4. Способ по любому из пп.1-3, дополнительно включающий классификацию мутантного гена в раковой опухоли в качестве пассажирского гена.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что классификация мутантного гена в раковой опухоли в качестве пассажирского гена включает выбор мутантного гена из опухоли и сопоставление мутантного гена со структурой данных, содержащей пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что иммунотерапия включает ингибитор T-клеточного ингибиторного рецептора.
8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что иммунотерапия включает антитело, которое связывается с PD1.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антитело, которое связывается с PD1, включает по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:22.
10. Способ по любому из пп.1-6, в котором иммунотерапия включает антитело, которое связывается с LAG-3.
11. Способ по п.10, в котором антитело, которое связывается с LAG-3, включает по меньшей мере последовательность HCVR SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR SEQ ID NO:94.
12. Способ по любому из пп.1-6, в котором иммунотерапия включает антитело, которое связывается с PDL1.
13. Способ по п.12, в котором антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR SEQ ID NO:123.
14. Способ по любому из пп.1-6, в котором иммунотерапия включает антитело, которое связывается с CTLA4.
15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что у субъекта имеется плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальная карцинома мочевого пузыря (BLCA), инвазивная карцинома молочной железы (BRCA), плоскоклеточная карцинома шейки матки и эндоцервикальная аденокарцинома (CESC), аденокарцинома толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформная глиобластома (GBM), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSC), светлоклеточная карцинома почки (KIRC), папиллярная почечно-клеточная карцинома почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярная карцинома печени (LIHC), глиома головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарцинома легкого (LUAD), плоскоклеточная карцинома легкого (LUSC), серозная цистаденокарцинома яичника (OV), феохромоцитома и параганглиома (PCPG), аденокарцинома предстательной железы (PRAD), меланома кожи (SKCM) или аденокарцинома желудка..
16. Способ по любому из пп.1-15, в котором рак представляет собой эндометриоидную карциному тела матки, аденокарциному толстой кишки, плоскоклеточную карциному шейки матки, инвазивную карциному молочной железы, меланому кожи, аденокарциному легкого, серозную цистаденокарциному яичника или аденокарциному предстательной железы.
17. Способ по любому из пп.1-16, дополнительно включающий получение данных о генетической последовательности, где данные о генетической последовательности содержат множество генов и получены из опухоли субъекта.
18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что иммунотерапия представляет собой цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ипилимумаб, IFN-альфа, IL-2 или их комбинацию.
19. Применение иммунотерапии при производстве лекарственного средства для лечения субъекта с раком, при котором субъект имеет нагрузку пассажирскими генными мутациями, превышающую фоновое распределение мутационной нагрузки рака у субъекта, путем выполнения или проведения анализа последовательности генетического образца, полученного от субъекта с раком.
20. Применение по п.19, где общая нагрузка пассажирскими генными мутациями определяется как большее, чем фоновое распределение, посредством:
определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями рака;
создания фонового распределения для мутационной нагрузки рака; и
нормализации общего количества мутаций в пассажирском гене по отношению к фоновому распределению;
при этом общая нагрузка пассажирскими генными мутациями превышает фоновое распределение, когда нормированная общая нагрузка пассажирскими генными мутациями составляет не менее 1, не менее 1,5, не менее 2, не менее 2,5, не менее 3 или более 3 стандартных отклонений, превышающих среднее значение фонового распределения.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что создание фонового распределения включает установление мутационной нагрузки из множества образцов случайно выбранных генов, полученных из рака, при условии, что количество случайно выбранных генов в каждом образце равно количеству пассажирских генов, используемых для расчета общего количества пассажирских генных мутациями.
22. Применение по любому из пп. 20-21, отличающееся тем, что нормализация общего количества мутаций в пассажирском гене по отношению к фоновому распределению включает получение z-показателя, указывающего количество стандартных отклонений от среднего значения фонового распределения, или генерирование p-значений.
23. Применение по любому из пп.20-22, дополнительно включающее классификацию мутантного гена в раке в качестве пассажирского гена.
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что классификация мутантного гена в раковой опухоли в качестве пассажирского гена включает выбор мутантного гена из опухоли и сопоставление мутантного гена со структурой данных, содержащей пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.
26. Применение по любому из пп.19-25, где иммунотерапия включает ингибитор T-клеточного ингибиторного рецептора.
27. Применение по любому из пп.19-26, где иммунотерапия включает антитело, которое связывается с PD1.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что антитело, которое связывается с PD1, включает по меньшей мере последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:21 и последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:22.
29. Применение по любому из пп.19-26, где иммунотерапия включает антитело, которое связывается с LAG-3.
30. Применение по п.29, где антитело, которое связывается с LAG-3, включает по меньшей мере последовательность HCVR SEQ ID NO:93 и последовательность LCVR SEQ ID NO:94.
31. Применение по любому из пп.19-26, где иммунотерапия включает антитело, которое связывается с PDL1.
32. Применение по п.31, где антитело, которое связывается с PDL1, содержит по меньшей мере последовательность HCVR SEQ ID NO:122 и последовательность LCVR SEQ ID NO:123.
33. Применение по любому из пп.19-26, где иммунотерапия включает антитело, которое связывается с CTLA4.
34. Применение по любому из пп.19-26, отличающееся тем, что иммунотерапия представляет собой цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ипилимумаб, IFN-альфа, IL-2 или их комбинацию.