Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний

В ПОМОШЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний

Л. Г. Кузьменко

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ, МОСКВА

Показано значение внутриклеточных патогенов (хламидий и микоплазм) в формировании хронических бронхолегочных заболеваний. Обследовано 934 ребенка: 1 гр. — с бронхиальной астмой, 2 гр. — длительно кашлявших без приступов удушья, 3 гр. — с другими заболеваниями дыхательных путей. Полученные данные свидетельствуют о высокой степени инфицированности детей этих групп Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Эти возбудители могут являться причиной основного заболевания или факторами, отягощающими его течение.

Ключевые слова: бронхиальная астма, внутриклеточные патогены, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia рпеитотае, дети.

Современная медицина располагает мощным арсеналом лекарственных средств, направленных на борьбу с инфекцией. Широкое использование антибактериальных химиотерапевтических препаратов возвратило к жизни миллионы людей, в том числе детей раннего возраста, включая новорожденных. Вместе с этим сохраняется большой контингент взрослых и детей, страдающих рецидивирующими и хроническими заболеваниями, которые, как принято считать, не относятся к числу инфекционных. В данную группу болезней включаются разные заболевания, в том числе аллергические, аутоиммунные и иммунокомплексные. Перечисленные заболевания являются предметом пристального изучения аллергологов и иммунологов, но на них необходимо обратить внимание и представителям других специальностей медицинского профиля.

В настоящее время хорошо известно, что защита организма от инфекции в основном осуществляется иммунной системой. Важнейшей особенностью инфекционных агентов, как индукторов иммунного ответа, является их способность к размножению. Многие из них делятся, находясь в межклеточном пространстве, меньшее количество — внутри клеток хозяина. Внекле-точно микроорганизмы могут располагаться как внутри макроорганизма (к их числу относятся большинство микробов, грибы, некоторые паразиты, простейшие, вирусы на определенных циклах развития), так и на поверхности слизистых оболочек (к числу таких возбудителей относятся, например, гельминты, нейс-серии, кандида, кишечные палочки). При внутриклеточной локализации микроорганизмы могут располагаться в цитоплазме (многие вирусы, листерии, хламидии, риккетсии), в цитотазматических везикулах (микобакте-рии, криптококки, бруцеллы, шистосомы, лейшмании), в ядре (некоторые вирусы), на клеточной мембране (микоплазмы) [1, 2]. Как выяснилось, локализация инфекционного агента вне или внутри клетки является ключевым фактором для определения типа иммунного ответа макроорганизма [1].

При внеклеточной локализации микроорганизма иммунная система реагирует на его антигены, при этом развивается Т-зависимый иммунный ответ с помощью Т-хелперов второго типа (ТЬ2), и специфическими механизмами защиты становятся гуморальные антитела. При внутриклеточной локализации микроор-

ганизма иммунный ответ развивается преимущественно с участием Т-хелперов первого типа (Th1) и развитием клеточных эффекторных механизмов. Это приводит не к избирательной элиминации патогена с помощью специфических антител, а к гибели клетки и деструкции всего ее содержимого вместе с инфекционным агентом [1].

Широкое применение антибиотиков и других химиотерапевтических средств привело к нарушению конкурентных взаимоотношений между внеклеточными и внутриклеточными патогенами, и в настоящее время наблюдается повсеместный рост заболеваний, вызванных внутриклеточными патогенами. Некоторые из внутриклеточных патогенов имеют тропность к бронхо-легочному аппарату. К их числу, помимо Mycobacterium tuberculosis и некоторых респираторных вирусов, относятся Mycoplasma pneumoniae [3], Chlamidiae pneumoniae [2], Toxoplasma gondii [2, 3], риккетсии рода Coxiella [2], легионеллы (род Legionella pneumoniae) [2].

Из перечисленных микроорганизмов к формированию хронических бронхолегочных заболеваний у человека причастны Mycobacterium tuberculosis, Mycoplas-ma pneumoniae и Chlamidiae pneumoniae. Проблеме туберкулеза, в том числе и туберкулеза у детей, во всем мире уделяется большое внимание, в то время как о хронических бронхолегочных заболеваниях ми-коплазменной и хламидийной этиологии до настоящего времени имеется очень мало сведений.

Mycoplsma pneumoniae в соответствии с постулатами Коха патогенна для человека. Она проявляет выраженный тропизм к базальной мембране мерцательного эпителия дыхательных путей. Малый размер, активная скользящая подвижность, мощный адгезивный аппарат обеспечивают прочное прикрепление микоп-лазмы к мембране эпителиальной клетки. Прикрепившись к клеткам респираторного эпителия, она повреждает реснички и вызывает цитопатические изменения в клетках эпителия, выделяя супероксиданты, которые вызывают блокаду механизмов мукоцилиар-ного клиренса, а затем гибель клеток и слущиванию их в просвет бронха. Следует отметить, что Mycoplasma pneumoniae имеет способные к сокращению микрофибриллы, содержащие белки, иммунологически и химически сходные с мышечным белком актином [4].

Антигены этого возбудителя, имеющиеся в составе мембраны, находясь в глубине мембранного матрик-са, могут быть замаскированы другими антигенами. Роль цитоплазматических антигенных компонентов в иммуногенности микоплазм еще скромнее. Другими словами, антигены микоплазм плохо распознаются организмом хозяина.

Наиболее активными иммуногенами Mycoplasma pneumoniae являются гликопротеиды, однако они дают перекрестные серологические реакции с гликопроте-идными компонентами некоторых тканей, в том числе с гликопротеидами мозга, легких, сердца, печени, мембран эритроцитов человека [4]. Благодаря существованию перекрестно реагирующих антигенов с тканями организма на возбудителя не вырабатываются антитела, а в условиях отсутствия антител макрофаги не фагоцитируют Mycoplasma pneumoniae [4]. Все это создает условия для персистенции возбудителя в организме хозяина. Респираторный микоплазмоз протекает, как правило, либо в форме ограниченных острых инфекций верхних дыхательных путей, либо по типу острой пневмонии. Имеются однако указания на то, что в числе клинических проявлений респираторного микоплазмоза может быть и бронхоспазм [2, 4].

Chlamidia pneumoniae, как и Mycoplasma pneumoniae, патогенна для человека. Она относится к числу абсолютных антропонозов [2, 5]. Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам конъюнктивы, бронхов, бронхиол, легких и мочеполовой сферы. Обнаружение хламидий во всех случаях свидетельствует об инфекционном процессе. Хламидии содержат РНК и ДНК и синтезируют свой собственный ДНК-протеин, имеют цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку. Обеспечение метаболизма хламидий осуществляется преимущественно за счет жизнедеятельности клеток хозяина. Следовательно, хламидии являются облигатными паразитами [2].

Структура клеточной стенки хламидий подобна грамотрицательным бактериям. Стенка хламидий имеет двойную внутреннюю и двойную наружную мембраны, что обеспечивает ее прочность. Антигенные свойства стенки хламидий определяются внутренней мембраной, представленной липополисахаридами. Хламидии имеют две антигенные детерминанты: одна родоспецифическая, другая дает перекрестные реакции с некоторыми грамотрицательными бактериями. Многочисленные белки наружной мембраны «врезаны» во внутреннюю мембрану. 60% общего количества белка хламидий представлены основным белком наружной мембраны. Белки хламидий содержат видо-и серотипоспецифические эпитопы. Однако в белках хламидий имеются также участки, имеющие большое сходство среди всех видов. Это родоспецифические эпитопы. Вследствие существования сходства эпитопов возможно возникновение перекрестных реакций внутри рода [2, 5].

В жизненном цикле хламидий имеются две формы: элементарные и ретикулярные тельца. Элементарные тельца не проявляют метаболической активности. Они внедряются в клетку организма хозяина путем пиноци-тоза (фагоцитоза). Для своего роста и размножения они используют клеточную АТф и защищаются от раз-

рушения фагосомной мембраной. В клетке одновременно может находиться несколько элементарных телец. Спустя 6—8 часов элементарные тельца (через стадию промежуточных телец) превращаются в ретикулярные тельца. Ретикулярные тельца делятся бинарно, проделывая 8 — 12 циклов Дочерние ретикулярные тельца преобразуются в промежуточные и далее вновь в элементарные тельца нового поколения.

Вновь образованные элементарные тельца заполняют клетку, которая разрушается, и элементарные тельца выходят в межклеточное пространство, заражая новые эпителиальные клетки. Каждый цикл размножения хламидий длится 48—72 часа. Однако при наличии у хозяина низкого уровня у-интерферона, дефицита питательных веществ и ряда других факторов, приводящих к снижению иммунитета, а также при неадекватной терапии, он может задерживаться в репродуктивной фазе на недели и месяцы.

Под воздействием неблагоприятных факторов (неадекватные дозы антибиотиков и других химиопрепа-ратов) хламидий могут трансформироваться в L-фор-мы. L-формы обладают слабой иммуногенностью и могут длительное время находиться внутри клеток. При делении клетки они передаются дочерним клеткам. Это приводит к длительной персистенции возбудителя и хроническому течению процесса. L-формы не чувствительны к действию антибиотиков. При иммуно-дефицитах любого генеза L-формы реверсируют в исходные формы и происходит их дальнейшее размножение [2].

Возбудитель обладает тропностью к ворсинчатому эпителию бронхов и полностью обездвиживает ворсинки в течение 48 часов после заражения. Клиническим проявлением персистирующего легочного хламидиоза могут быть бронхиальная астма и хронический об-структивный бронхит [6—8].

Таким образом, респираторный микоплазмоз и респираторный хламидиоз часто протекают с явлениями бронхоспазма. В связи с этим невольно возникает вопрос о взаимоотношении указанных возбудителей и бронхиальной астмы, частота которой в течение всего XX столетия от десятилетия к десятилетию прогрессивно увеличивалась.

С целью выявления инфицированности детей с бронхиальной астмой Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae сотрудниками нашей кафедры в период 1997—2002 гг. было проведено обследование 198 детей 1—14 лет, страдавших, так называемой ин-фекционно-зависимой бронхиальной астмой, 135 длительно кашлявших детей того же возраста, у которых не имелось приступов удушья и 601 «проблемный» ребенок из выборки общей популяции. Мы назвали группу детей из выборки общей популяции «проблемными», в связи с тем, что они по каким-то причинам направлялись для серологического обследования с целью выявления инфицированности их микоплазмами, хла-мидиями, цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса I и II типов, Toxoplasma gondii.

Обследование всех 934 детей проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Помимо этого у 40 детей с бронхиальной астмой в разные периоды заболевания методом полимеразной

Äetckhe инфекции 1 • 2003

55

Таблица 1. Количество детей 1—14 лет, инфицированных Mycoplasma pneumoniae по данным серологического исследования

Контингент обследованных детей Количество детей Количество серопозитивных детей, %

IgM-позитивных igG-позитив-ных IgM + IgG позитивных Всего позитивных

Больные бронхиальной астмой 198 27,3 20,2 42,4 89,9

Длительно кашляющие дети, не страдавшие бронхиальной астмой 135 6,1* 28,3 58,2* 72,6*

« Проблемные» дети из выборки общей популяции 601 11,3* 11,0* 3* 9, 30,4*

* — р < 0,001

цепной реакции (ПЦР) проводилось исследование слизи из ротоглотки. Результаты исследования приведены в таблицах 1 и 2. Полученные данные убедительно свидетельствуют о высокой степени инфицированности детей с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой такими возбудителями, как Mycoplasma pneumoniae, так и микробами рода хламидий. Обращает на себя внимание высокий процент детей с бронхиальной астмой, имеющих антимикоплазменные антитела класса М и слабо выраженную тенденцию у них к синтезу иммуноглобулинов класса G. Последнее, вероятно, обусловлено слабой выраженностью иммуногенных свойств у данного возбудителя.

Специфические антитела к Mycoplasma pneumoniae выявлялись у 98% детей в момент приступа бронхиальной астмы, у 93% — в послеприступном периоде и у 83% — в межприступном периоде заболевания. При исследовании методом ПЦР микоплазма наиболее часто выявлялась у детей с бронхиальной астмой после снятия приступа удушья (у 89% пациентов),

реже — во время приступа (у 67%), а у 30% больных ее удалось обнаружить в межприступном периоде. Выявление микоплазм в слизи из ротоглотки в межприступном периоде заболевания с большой долей вероятности позволяет рассматривать детей с инфекци-онно-зависимой бронхиальной астмой как эпидемически опасных по распространению респираторного микоплазмоза, и данная проблема требует специального изучения.

При исследовании методом ПЦР инфицированности детей с бронхиальной астмой микробами рода хлами-дий, нами установлено, что по сравнению с серологическим исследованием, микробы рода хламидий в слизи из ротоглотки во все периоды бронхиальной астмы выявлялись реже: в приступном периоде у 23% детей (серологически — у 41%), в послеприступном — у 25% (серологически — у 54%), в межприступном — не определялись ни у одного пациента (серологически — у 53%).

Поскольку, согласно современным представлениям, вся бронхиальная астма рассматривается как единое заболевание, в основе которого лежит атопия [9], с нашей точки зрения, большой интерес представлял вопрос об уровне IgE у наблюдавшихся детей. Концентрация общего IgE определена у 100 наблюдавшихся детей, у 69 из них проводилось определение аллергоспецифических IgE-антител. Концентрация общего IgE у всех обследованных детей в 4—10 раз превышала возрастные нормы, аллергоспецифические IgE-антитела выявлены также у всех обследованных детей (у 57 имела место поливалентная аллергия, в том числе аллергия к условнопатогенным микроорганизмам; у 7 — аллергия к условнопатогенным микроорганизмам; у 5 — к бытовым аллергенам).

Возникает вопрос, свидетельствует ли уровень общего IgE у детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae и микробами рода хламидий, о наследственной предрасположенности к атопии или синтез иммуноглобулинов этого класса имеет какую-то связь с микоплазменной и/или хлами-дийной инфекциями. Постановка подобного вопроса вполне возможна, поскольку не только нами, но и другими исследователями зарегистрировано наличие противомикробных IgE-антител при инфекциях, вызванных пневмококком, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus. Borrelia burgdoferi, Bordetella pertussis, микобактерия туберкулеза [10].

Вместе с тем убедительно продемонстрировать значение этих возбудителей для развития бронхиальной астмы обычно не удавалось. К числу возможных исключений относится коклюш. Возбудитель данного заболевания у лабораторных животных в ответ на иммунизацию белковыми антигенами как адъювант усиливает продукцию IgE. Эффект обусловлен активацией коклюшным токсином секреции интерлейкина-4 (ИЛ-4), т. е. коклюшный токсин оказывает прямое действие на Т-лимфоциты, усиливая продукцию ИЛ-4, оказыващим прямое действие на синтез IgE [10]. Помимо этого, было выявлено присутствие специфических IgE-антител к коклюшному токсину у людей и экспериментальных животных после перенесенного коклюша или вакцинации. Предполагается существова-

Таблица 2. Количество инфицированных детей 1—14 лет микробами рода хламидий по данным серологического исследования

Контингент обследованных детей Количество детей Количество серопозитивных детей, %

IgM-позитивных IgG-по- зитив- ных IgM + IgG позитивных Всего позитивных

Больные бронхиальной астмой 100 6,0 29,0 6,0 41,0

«Проблемные» дети из выборки общей популяции 187 5,3 11,7* 5,3 22,3*

* — р < 0,001

ние связи между перенесенной коклюшной инфекцией и вероятностью развития аллергических заболеваний и бронхиальной астмы [11].

Имеются также сведения об участии Mycoplasma pneumonKae и ChlamydKa pneumonKae в развитии бронхиальной астмы. Это демонстрируется и обнаружением специфических lgE-антител к Mycoplasma pneumonKae положительным скарификационным тестом к данному возбудителю [12, 13] и обнаружением специфических lgE-антител к Chlamydia pneumoniae

[14].

Таким образом, с большой долей вероятности можно считать, что у детей с бронхиальной астмой, инфицированных Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydiae pneumoniae, эти возбудители являются не только факторами, отягощающими течение основного заболевания, но и его причиной.

Литература:

1. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — С. 348, 382—403.

2. Медицинская микробиология. Под ред. В. И. Покровского. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. — 1183 с.

3. Кузьменко Л. Г. Приобретенный острый висцеральный ток-соплазмоз у ребенка 1 г. 4 мес. / Л. Г. Кузьменко, Г. Д. Волкова, В. М. Афанасьева // Педиатрия. — 1973. — № 12. — С. 66—69.

4. Прозоровский С. В. Медицинская микоплазмология / С. В. Прозоровский, И. В. Раковская, Ю. В. Вульфович. — М.: Медицина, 1995. — 287 с.

5. Гранитов В. М. Хламидиозы. — М.: Медицинская книга, 2000. — 192 с.

6. Shemez-Avni l., Lieterman D. Chlamydia pneumonial — born with ciliostasis in ciliated bronchial epitelial cells // J. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 171. — P. 1274—1278.

7. Казанцев А. П. Орнитоз. - Ленинград, 1973. — 216 с.

8. Clamydia pneumoniae antibody in chronical obstructive lung disease/ Von Hertzen L. et al // Int. J. Epidemiol. — 1996. — Vol. 25. — № 3. — P. 658—664.

9. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и ВОЗ (март 1993) — Изд. № 95. — 36—59. — январь, 1995.

10. Шмидт Е. И., Тец В. В. Роль бактерий в аллергии. // Общая аллергология . / Под ред . Г. Б . Федосеева . — С . -Пб . Нормед-Издат, 2001 — С 51—78

11. Chang I . С . , Gottfgall R . I . // Infect Immunol . — 1972 . — Vol 6 — № 1 — P 92—94

12 . IgE antibodies to Mycoplasma pneumoniae in asthma and oth-

er atopic disease / Tipirneni P. et al // Ann Allergy . — 1980 . — Vol . 45 . — № 1 . — P. 113—116 .

13 . Assoshieishen of Mycoplasma pneumoniae antigen with inicial

oncet of bronchial asthma / Juao T. et . al . // Am . M . J . «Respir . Crit . Med .» . — 1994 . — Vol . 149 . — № 5 . — P. 1348—1353 .

14 . Detection of anti-Chlamydia pneumoniae IgE in cildren with re-

active airway disease / Emre U . et . al . // J . Infect . Dis . — 1995. — Vol . 172 . — № 1 . — P. 265—267 .

иитомегааовирусная инфекция (цмви): классификация и варианты течения

Л. Н. Гусева, Л. А. Рогова, Н. Ю. Егорова, Т. Б. Балашова

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МДКБ № 1, МОСКВА

Представлена классификация клинических форм цитомегаловирусной инфекции, результаты собственных наблюдений за 118 больными с различными вариантами течения заболевания . Приведены примеры формулировки клинических диагнозов

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, дети, классификация, клинические формы

Цитомегаловирус (ЦМВ) — один из представителей герпетических вирусов (Humanum Herpes virus — 5) является возбудителем заболеваний, характеризующихся полиморфной симптоматикой и вариабильностью течения ЦМВ-заболевания встречаются повсеместно и в любом возрасте В разных странах уровень серопозитив-ных лиц к ЦМВИ колеблется в пределах 25—95% . Это зависит от условий и образа жизни населения В нашей стране инфицированность ЦМВ очень высокая . Согласно Международной классификации болезней (МКБ 10) выделяются: врожденная цитомегалови-русная инфекция и приобретенные формы, проявляющиеся как пневмония, гепатит, панкреатит, инфекционный мононуклеоз, хориоретинит, тромбоцитопе-ния и другие

В настоящее время известно 3 штамма ЦМВ Вирус развивается в культуре человеческих фибробластов Обладает цитопатическим действием, трансформиру-

ет образование гигантских клеток, геном вируса содержит ДНК .

Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель . Заражение происходит воздушно-капельным, контактным, пищевым, парентеральным, траспланцентарным путем

Вирус можно обнаружить в слюне, моче, крови, фекалиях, грудном молоке и других секретах . Дети инфицируются в семье от матери и других родственников, в коллективе от сверстников и персонала — больных субклинической или манифестной формой ЦМВИ . Цитомегаловирусную инфекцию часто обозначают как «болезнь поцелуев» т. к . наиболее тяжело болеют подростки и молодые люди, заразившиеся при сексуальных контактах

Заражение происходит также при гемотрансфузиях и трансплантации органов Источником внутриутробного инфицирования оказывается мать, больная острой формой ЦМВИ или латентной хронической в пери-

Детские инфекции 1 • 2003

57