ЭКСПРЕССИРУЮЩИЙСЯ ПОВЕРХНОСТНЫЙ АНТИГЕН ВИРУСА ГЕПАТИТА В ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ВАКЦИНЫ

1. Мультивалентная иммуногенная композиция, включающая:
S.cerevisiae
(а) HBV компонент, включающий HBsAg, экспрессированный в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg;
(b) по меньшей мере, один, отличный от HBV компонент.
2. Композиция по п.1, где композиция также включает один или несколько адъювантов.
3. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает дифтерийный анатоксин.
4. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает столбнячный анатоксин.
5. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает клеточный коклюшный антиген.
6. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает бесклеточный коклюшный антиген.
7. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает антиген вируса гепатита А.
Haemophilus influenzae
8. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает конъюгированный капсульный сахарид типа b.
9. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает инактивированный полиовирус.
Neisseria meningitides
10. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает конъюгированный капсульный сахарид  серогруппы С.
Neisseria meningitides
11. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает конъюгированный капсульный сахарид  серогруппы А.
Neisseria meningitides
12. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает конъюгированный капсульный сахарид  серогруппы W135.
Neisseria meningitides
13. Композиция по п.1 или 2, где отличный от HBV компонент включает конъюгированный капсульный сахарид  серогруппы Y.
14. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой двухвалентную композицию HBV-HAV.
15. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой двухвалентную композицию HBV-Hib.
16. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой трехвалентную композицию HBV-D-T.
17. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой четырехвалентную композицию HBV-D-T-Pa.
18. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой четырехвалентную композицию HBV-D-T-Pw.
19. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой четырехвалентную композицию HBV-HAV.
20. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой пятивалентную композицию HBV-D-T-Pa-IPV.
21. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой пятивалентную композицию HBV-D-T-Pw-Hib.
22. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой пятивалентную композицию HBV-D-T-Pa-Hib.
23. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой шестивалентную композицию HBV-D-T-Pa-Hib-IPV.
24. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой семивалентную композицию HBV-D-T-Pw-Hib-MenA-MenC.
25. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой семивалентную композицию HBV-D-T-Pa-Hib-IPV-MenC.
26. Композиция по п.1 или 2, где композиция включает и адъювант на основе гидроксида алюминия и адъювант на основе фосфата алюминия.
27. Композиция по п.1 или 2, где HBsAg включает полисорбат 20.
28. Композиция по п.1 или 2, где HBsAg включает фосфатидилинозитол.
29. Способ получения мультивалентной иммуногенной композиции по пп.1-28, включающий стадии:
S.cerevisiae
(а) получение HBV компонента путем очистки HBsAg после экспрессии в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg;
(b) получение, по меньшей мере, одного, отличного от HBV компонента; и
(с) смешивание HBV и отличного от HBV компонентов с получением мультивалентной композиции.
30. Одновалентная иммуногенная композиция, включающая:
S.cerevisiae
(а) HBV компонент, включающий HBsAg, экспрессированный в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и
(b) адъювант, который не является гидроксидом алюминия.
31. Одновалентная иммуногенная композиция, включающая:
S.cerevisiae
(а) HBV компонент, включающий HBsAg, экспрессированный в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и
(b) адъювант, который не состоит только из соли алюминия.
32. Композиция по п.30 или 31, где адъювант включает смесь адъюванта на основе фосфата алюминия и адъюванта 3D-MPL.
33. Композиция по п.32, где 3D-MPL и HBsAg оба абсорбированы на фосфат алюминия.
34. Композиция по п.30 или 31, где HBsAg включает полисорбат 20.
35. Композиция по п.30 или 31, где HBsAg включает фосфатидилинозитол.
36. Композиция по п.30 или 31, где композиция предназначена для применения у пациентов, находящихся на гемодиализе или у пациентов перед гемодиализом.
37. Композиция по п.30 или 31, где композиция имеет осмоляльность между 200 и 400 мОсм/кг.
38. Способ получения одновалентной иммуногенной композиции по пп.30, 32-37, включающий стадии:
S.cerevisiae
(а) получение HBV компонента путем очистки HBsAg после экспрессии в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и
(b) объединение HBsAg с адъювантом с получением иммуногенной композиции при условии, что адъювант не является адъювантом на основе гидроксида алюминия.
39. Способ получения одновалентной иммуногенной композиции по пп.31-37, включающий стадии:
S.cerevisiae
(а) получение HBV компонента путем очистки HBsAg после экспрессии в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и
(b) объединение HBsAg с адъювантом с получением иммуногенной композиции при условии, что адъювант не состоит только из соли алюминия.
40. Способ по п.38 или 39, где плазмида также включает: (3) маркер селекции LEU2; (4) последовательность плазмиды 2μ; и (5) последовательность начала репликации функциональную в Escherichia coli.
S.cerevisiae
41. Способ по п.40, где хозяин  является ауксотрофным по лейцину, но где плазмидный маркер LEU2 делает возможным рост хозяина в отсутствии источника лейцина.
42. Способ по п.38 или 39, где расположенный выше промотор содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1.
43. Способ по п.42, где старт-кодон HBsAg следует непосредственно за SEQ ID NO:1.
44. Способ по п.38 или 39, где HBsAg имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3.
45. Способ по п.38 или 39, где HBsAg кодируется в плазмиде нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO:4.
46. Способ по п.45, где стоп-кодон охры следует непосредственно за SEQ ID NO:4.
47. Способ по п.38 или 39, где терминатор ARG3 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:8.
48. Способ по п.47, где SEQ ID NO:8 расположена сразу после стоп-кодона последовательности, кодирующей HBsAg.
49. Способ индуцирования иммунного ответа у пациента, включающий стадию введения пациенту композиции по любому из предыдущих пунктов.
S.cerevisiae
50. Применение (i) HBsAg, экспрессируемого в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и (ii) одного или нескольких антигенов, отличных от HBV, для производства лекарственного средства для введения пациенту.
S.cerevisiae
51. Применение (i) HBsAg, экспрессируемого в хозяине , несущем плазмиду, имеющую последовательность, кодирующую HBsAg, где плазмида включает: (1) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg; и (2) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg; и (ii) адъюванта, отличного от гидроксида алюминия, для производства лекарственного средства для введения пациенту.
52. Плазмида, содержащая:
(1) последовательность, кодирующую HBsAg, кодирующую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3;
(2) расположенный выше промотор из гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы для контроля экспрессии последовательности, кодирующей HBsAg, где промотор содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1; и
(3) терминатор транскрипции ARG3, расположенный ниже последовательности, кодирующей HBsAg, где терминатор включает SEQ ID NO:8.
53. Плазмида по п.52, имеющая от 14500 до 15000 пар оснований.
54. Дрожжи, несущие плазмиду по п.52 или 53.