Производное инсулинотропного пептида с модифицированным N-концевым зарядом

1. Производное инсулинотропного пептида, представляющее собой нативный инсулинотропный пептид, имеющий модификацию на его N-концевом заряде.
2. Производное инсулинотропного пептида по п. 1, где положительный заряд на N-концевой аминогруппе или N-концевом аминокислотном остатке нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента химически модифицирован до нейтрального или суммарного отрицательного заряда.
3. Производное инсулинотропного пептида по п. 2, где N-концевой остаток нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента представляет собой гистидин, и модификацией является удаление или замена альфа-аминогруппы остатка гистидина или удаление альфа-углерода, посредством чего обеспечивается нейтральный или суммарный отрицательный заряд.
4. Производное инсулинотропного пептида по п. 3, где модификация представляет собой по меньшей мере одну модификацию, выбранную из группы, состоящей из следующих:
удаление N-концевой аминогруппы нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента;
замена N-концевой аминогруппы нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента гидроксильной группой;
модификация N-концевой аминогруппы нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента двумя метильными группами;
замена N-концевой аминогруппы нативного инсулинотропного пептида или его аналога, или его фрагмента карбоксильной группой;
удаление альфа-углерода N-концевого остатка гистидина нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента, в результате чего остается только имидазоацетильная группа; и
удаление N-концевой аминогруппы нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента при замене C-концевой карбоксильной группы нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента пропиламидом.
5. Производное инсулинотропного пептида по п. 4, где N-концевой остаток нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента заменен веществом, выбранным из группы, состоящей из дезаминогистидила, диметилгистидила, бета-гидроксиимидазопропионила, 4-имидазоацетила и бета-карбоксиимидазопропионила.
6. Производное инсулинотропного пептида по п. 4, где N-концевой остаток нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента заменен дезаминогистидилом, и C-концевая карбоксильная группа нативного инсулинотропного пептида, или его аналога, или его фрагмента заменена пропиламидом.
7. Производное инсулинотропного пептида по п. 1, обладающее активностью связывания с рецептором GLP-1 (глюкагоноподобный пептид).
8. Производное инсулинотропного пептида по п. 1, где производное нативного инсулинотропного пептида представляет собой GLP-1, представленный SEQ ID NO: 1, эксендин-4, представленный SEQ ID NO: 2, эксендин-3, представленный SEQ ID NO: 3, оксинтомодулин, представленный SEQ ID NO: 5, GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид), представленный SEQ ID NO: 6, их аналог или их фрагмент.
34
8
8
8
8
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
22
8
16
22
8
22
25
8
16
22
8
16
22
8
16
22
8
18
22
8
22
37
8
22
33
8
16
22
25
33
8
16
22
33
8
22
25
33
8
16
22
25
9. Производное инсулинотропного пептида по п. 8, где производное нативного инсулинотропного пептида или его аналог представляет собой аналог GLP-1 и выбрано из группы, состоящей из Arg-GLP-1(7-37), Gly-GLP-1(7-36)-амида, Gly-GLP-1(7-37), Val-GLP-1(7-36)-амида, Val-GLP-1(7-37), ValAsp-GLP-1(7-36)-амида, ValAsp-GLP-1(7-37), ValGlu-GLP-1(7-36)-амида, ValGlu-GLP-1(7-37), ValLys-GLP-1(7-36)-амида, ValLys-GLP-1(7-37), ValArg-GLP-1(7-36)-амида, ValArg-GLP-1(7-37), ValHis-GLP-1(7-36)-амида, ValHis-GLP-1(7-37), ValTrpGlu-GLP-1(7-37), ValGluVal-GLP-1(7-37), ValTyrGlu-GLP-1(7-37), ValTrpGlu-GLP-1(7-37), ValLeuGlu-GLP-1(7-37), ValTyrGlu-GLP-1(7-37), ValGluHis-GLP-1(7-37), ValGluIle-GLP-1(7-37), ValTrpGluValIle-GLP-1(7-37), ValTrpGluIle-GLP-1(7-37), ValGluValIle-GLP-1(7-37) и ValTrpGluVal-GLP-1(7-37).
38
39
10. Производное инсулинотропного пептида по п. 8, где производное нативного инсулинотропного пептида или его аналог представляет собой ZP-10 (SerLys-эксендин-4(1-39)-LysLysLysLysLys-амид), который представляет собой аналог эксендина-4, представленный SEQ ID NO: 4.
11. Производное инсулинотропного пептида по п. 1, которое имеет более высокое значение константы диссоциации (Kd) в отношении рецептора GLP-1 по сравнению с нативным инсулинотропным пептидом.
12. Производное инсулинотропного пептида по п. 5, представленное следующей Формулой 1:
,
где R1 выбран из группы, состоящей из дезаминогистидила, диметилгистидила, бета-гидроксиимидазопропионила, 4-имидазоацетила и бета-карбоксиимидазопропионила;
2
R2 представляет собой -NH или -ОН,
X представляет собой Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly;
Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser; или
Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala.
13. Производное инсулинотропного пептида по п. 6, где N-концевой остаток гистидина GLP-1, эксендина-4, эксендина-3, оксинтомодулина, GIP или их аналога заменен дезаминогистидилом, и C-концевая карбоксильная группа GLP-1, эксендина-4, эксендина-3, оксинтомодулина, GIP или его аналога заменена пропиламидом.
14. Производное инсулинотропного пептида по п. 12, где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из дезаминогистидил-эксендина-4, полученного путем удаления N-концевой аминогруппы эксендина-4; бета-гидроксиимидазопропионил-эксендина-4, полученного путем замены N-концевой аминогруппы эксендина-4 гидроксильной группой; бета-карбоксиимидазопропионил-эксендина-4, полученного путем замены N-концевой аминогруппы эксендина-4 карбоксильной группой; диметил-гистидил-эксендина-4, полученного путем модификации N-концевой аминогруппы эксендина-4 двумя метильными группами; и имидазоацетил-эксендина-4, полученного путем удаления альфа-углерода гистидина, который является первой аминокислотой эксендина-4.
15. Производное инсулинотропного пептида по п. 13, представляющее собой DA-эксендин-4-пропиламид, полученный удалением N-концевой аминогруппы эксендина-4 и заменой C-концевой карбоксильной группы пропиламидом.
16. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая в качестве активного ингредиента производное инсулинотропного пептида, как определено в любом из пп. 1-15.
17. Способ лечения диабета, включающий введение терапевтически эффективного количества производного инсулинотропного пептида, как определено в любом из пп. 1-15, субъекту, нуждающемуся в этом.