Клещевой энцефалит в Восточной Сибири: этиология, молекулярная эпидемиология, особенности клинического течения

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клешевой энцефалит в Восточной Сибири: этиология, молекулярная эпидемиология, особенности клинического течения

ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России

ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Иркутской области», Иркутск

ФГБОУ ВО «Иркутский государственный аграрный университет им. А.А. Ежевского» Минсельхоза России

ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск

ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» Сибирского отделения РАН, Новосибирск

Аитов К.А.1, Бурданова Т.М.1, Верхозина М.М.2, Демина Т.В.3, Джиоев Ю.П.1, Козлова И.В.4, Лемешевская М.В.1, Малов С.И.1, Орлова Л.С.1, Ткачев С.Е.5, Малов И.В.1, Злобин В.И.1

1

2

3

4

5

В Восточной Сибири клещевой энцефалит (КЭ) широко распространен на территории всех регионов и представляет собой важную проблему здравоохранения. В регионах Восточной Сибири на протяжении последних 25 лет отмечалось расширение ареала вируса КЭ, в том числе в направлении на север. В Красноярском крае, республиках Хакасия и Тыва регистрировали одни из самых высоких показателей заболеваемости в Российской Федерации. С помощью методов молекулярной биологии показано, что основу популяции вируса КЭ в Восточной Сибири составляет сибирский субтип. В то же время здесь представлены дальневосточный, европейский субтипы, уникальная «группа 886» вируса КЭ, выявленная в районе озера Байкал и названная байкальским субтипом (генотипом). Наиболее выраженной генетической вариабельностью вируса отличается Иркутская область, где обнаруживают все упомянутые субтипы, а также изолированы уникальный, не входящий в состав известных субтипов штамм 178-79 и политиповые штаммы, содержащие смесь различных субтипов. На примере Иркутской области показано, что в клинической картине КЭ преобладает среднетяжелое течение с выраженной интоксикацией, менингеальным синдромом. В большинстве случаев наступает полное выздоровление, но в отдельных случаях сохраняется длительный астеновегетативный синдром. Смертность от клещевого энцефалита не превышает 0,5-1,0%.

Ключевые слова:

клещевой энцефалит, субтипы вируса клещевого энцефалита, молекулярная эпидемиология, клинические формы

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3. С. 31-40.

сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-13005 Статья поступила в редакцию: 10.11.2017. Принята в печать: 13.07.2018.

Tick-borne encephalitis in Eastern Siberia: etiology, molecular epidemiology and peculiarities

of the clinical course

Aitov K.A.1, Burdanova T.M.1, 1 Irkutsk State Medical University

Verkhozina M.M.2, Demina T.V.3, 2 Hygienic and Epidemiological Centers of Rospotrebnadzor

Dzhioev Yu.P.1, KozlovaI.V.4, in Irkutsk Region

Lemeshevsckaya M.V.1, Malov S.I.1, 3 Irkutsk State Agrarian University named after A.A. Ezhevsky

Orlova L.S.1, Tkachev S.E.5, 4 Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction

Malov I.V.1, Zlobin V.I.1 Problems, Irkutsk

5 Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine,

Novosibirsk

In Eastern Siberia tick-borne encephalitis (TBE) is widespread in all regions and represents an important public health problem. In the regions of Eastern Siberia over the past 25 years, there has been an increase in the range of the TBE virus, including in the direction to the north. In the Krasnoyarsk Territory, the Republic of Khakassia and the Republic of Tyva, one of the highest rates of morbidity in the Russian Federation was recorded. Using the methods of molecular biology, it was shown that the Siberian subtype constitutes the basis of the population of the TBE virus in Eastern Siberia. At the same time, the Far Eastern and European subtypes, the unique "group 886" of the TBE virus, identified by us in the Lake Baikal region and called the "Baikal" subtype (genotype) are represented here. The most pronounced genetic variability of the virus is the Irkutsk region, where all the above-mentioned subtypes are found, as well as the unique strain of strains 178-79 and "polytype" strains containing a mixture of different subtypes is not included in the known subtypes. On the example, of the Irkutsk region, it is shown that in the clinical picture of CE the medium-heavy course with high intoxication, meningeal syndrome predominates. In most cases, complete recovery occurs, but in some cases a prolonged asthenovegetative syndrome persists. The death rate from tick-borne encephalitis does not exceed 0.5-1.0%.

Keywords:

tick-borne encephalitis, subtypes of the TBE virus, molecular epidemiology, clinical forms

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 31-40.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-13005 Received: 10.11.2017. Accepted: 13.07.2018.

Очаги клещевого энцефалита (КЭ) в Восточной Сибири широко распространены на территории всех регионов: от Красноярского края на западе до Забайкальского края на востоке, занимая зону средне- и южнотаежных лесов. Ареал очагов КЭ совпадает с ареалом распространения клещей I. persulcatus, которые являются основными переносчиками вируса. Меньшую роль в резервации и передаче вируса КЭ на территории Восточной Сибири играют клещи D. silvarum, D. nuttaШ и H. concinna. Первостепенное значение в прокормлении личинок и значительной части нимф имеют красно-серая полевка, азиатская мышь, красная полевка, бурозубки. Взрослые клещи прокармливаются главным образом на крупных диких млекопитающих.

В настоящее время Восточная Сибирь наряду с Уралом и Западной Сибирью относится к территориям высокого риска заражения КЭ. Неблагополучная ситуация отмечена на территории Красноярского края, Иркутской области, республик Бурятия, Хакасия и Тыва. Наиболее высокими уровнями заболеваемости по среднемноголетним показателям отличаются Красноярский край (18,3 на 100 тыс. населения), республики Хакасия (12,4) и Тыва (12,2 на 100 тыс. населения) [1].

В регионах Восточной Сибири на протяжении последних 25 лет отмечали расширение ареала вируса КЭ (в Иркутской области за 1986-2012 гг. число эндемичных административных территорий выросло с 15 до 30), увеличение количества жителей, пострадавших от клещей [2-8].

Доля вирусофорности клещей на большинстве исследованных территорий практически не отличалась и составляла 3,3-3,4%. Установлено, что различные виды клещей отличались между собой по вирусофорности. Средние показатели инфицированности вирусом КЭ I. persulcatus составили 3,1±0,1%, клещей рода Dermacentor - 4,2±0,4%, Н. сопоппа -2,5+1,0%.

Ранее в результате исследований генетического разнообразия вируса КЭ на территории Восточной Сибири была доказана циркуляция 3 основных генотипов (субтипов) вируса КЭ: дальневосточного, западного (европейского), урало-сибирского (сибирского), а также обнаружены штаммы 886-84 и 178-79 с уникальной генетической структурой [8-11].

В клинической картине КЭ на территории Восточной Сибири (данные по Иркутской области) отмечено изменение тяжести течения и превалирования тех или иных форм

болезни. Если в конце 1990-х гг. в клинической картине КЭ преобладали сравнительно легкие лихорадочные формы (54,5-67,9%), менингеальные формы составляли 25,232,7%, а очаговые варьировали от 2 до 12% [12], то в 2010 г. был отмечен выраженный сдвиг в сторону преимущественной регистрации менингеальных (45,2%) и очаговых (22%) форм [13].

Цель исследования - определение генетического пейзажа вируса КЭ на различных территориях Восточной Сибири, роли генетических вариантов вируса в этиологии и анализ современного течения и формирования клинических форм заболевания.

Материал и методы

В работе использовали 196 штаммов вируса КЭ из коллекции вирусов ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (Иркутск), выделенных в 1971-2003 гг. на территории Восточной Сибири, в том числе в Забайкальском крае - 14, Республике Бурятия - 65, Иркутской области - 101, Красноярском крае - 12, Республике Хакасия - 4. 9 изолятов РНК вируса КЭ выделены из крови людей в Иркутской области. Прототипные штаммы вируса КЭ «Софьин» (дальневосточный субтип), 256 (западный субтип), «Васильченко» (сибирский субтип) и 2 вируса комплекса КЭ - кьясанурской лесной болезни (КЛБ) и омской геморрагической лихорадки (ОГЛ) были получены из Государственной коллекции вирусов подразделения «Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского» ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России и ФГБНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова» РАН. Штаммы на территории Восточной Сибири выделены из разных источников: 147 - от клещей I. persulcatus, 3 - от клещей D. nuttalli, 2 - от клещей D. silvarum, 29 - от грызунов, 1 - от насекомоядного, 9 - от людей, 2 - из молока коровы, 2 - от птиц. Вирусы пассировали путем интрацеребрального заражения 2-дневных новорожденных белых мышей и клонировали в перевиваемой клеточной культуре почки эмбриона свиньи.

РНК вируса и суммарной клеточной РНК из мозговых суспензий выделяли методом фенольной экстракции и наносили на нитроцеллюлозные или капроновые фильтры в количестве 2 мкг/пятно. Дезоксиолигонуклеотидные зонды метили с помощью полинуклеотидкиназы фага Т4 и [y-32P]ATP. Иммобилизованную на фильтрах суммарную РНК предгибридизовали и вносили предварительно денатурированный кипячением олигозонд до конечной концентрации 0,2-0,5 пмол/мл. Инкубировали смесь в течение 12-16 ч при температуре 45-47 °С. По завершении гибридизации фильтры отмывали и помещали в металлические кассеты, покрывали лавсановой пленкой, которую фиксировали. Результаты гибридизации учитывали визуально по интенсивности пятен в точках взаимодействия исследуемого препарата РНК и радиоактивно меченного зонда.

Детекцию РНК вируса КЭ проводили методом обратной транскрипции с последующей nested полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР) с помощью коммерческой ПЦР-тест-

системы «ВектоВКЭ-РНК-ампли-100» («Вектор-Бест», пос. Кольцово, Новосибирская область). Для постановки ПЦР использовали праймеры, полученные на основе консервативного участка ^3-сегмента РНК вируса КЭ.

Определение нуклеотидных последовательностей продуктов ПЦР, соответствующих фрагментам генов E и NS1 вируса КЭ, проводили с помощью наборов BigDye Terminators Cycle Sequencing Kit v.3.1 («Applied Biosystems», США) с применением автоматического анализатора ДНК модели ABI 310 («Applied Biosystems», США) в Центре секвенирования ДНК СО РАН (Новосибирск).

Сбор имаго иксодовых клещей проводили с растительности с помощью стандартного флага из фланели преимущественно по ходу лесных дорог и просек. Клещей помещали в пробирки или закатывали во влажные бинты и сохраняли до исследования живыми при +4 °С или замороженными при -70 °С. В ходе работы на наличие РНК вируса КЭ исследовали 2040 экземпляров клещей. Пробы крови и образцы сыворотки крови были получены от людей, обратившихся в пункт экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций Иркутска в 2004-2006 гг., в ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Иркутской области», а также от людей, находившихся на лечении в инфекционных стационарах Иркутска и пос. Усть-Орды. Всего на наличие РНК вируса КЭ было изучено 40 сывороток крови.

В клинической части работы использованы результаты наблюдения за 755 больными КЭ, находившимися в Иркутской областной инфекционной клинической больнице в 2000-2016 гг. Среди них 489 (64,7%) мужчин и 266 (35,3%) женщин. Диагноз устанавливали на основании клинико-эпи-демиологических и лабораторных данных [иммунофермент-ный анализ (ИФА), реакция непрямой иммунофлюоресцен-ции (РНИФ), полимеразная цепная реакция (ПЦР)].

Результаты обработаны при помощи прикладной программы статистического анализа Statistica 6. Достоверность различий между показателями р определяли согласно критериям Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Для получения более полной и объемной информации по молекулярной эпидемиологии вируса КЭ на территории Восточной Сибири исследована большая выборка изолятов вируса, включающая 196 штаммов, выделенных из различных участков ареала распространения и источников (больных КЭ людей, клещей, грызунов, птиц и др.). С помощью метода молекулярной гибридизации с «длинной» панелью дезокси-олигонуклеотидных генотипспецифических зондов, ОТ-ПЦР и секвенирования фрагментов генома было установлено, что основу популяции вируса КЭ на территории Восточной Сибири представляет сибирский субтип (75,0%). Штаммы дальневосточного субтипа составили 9,7%, европейского субтипа - 3,6%. Выявлена группа из 13 штаммов, гомологичных уникальному штамму 886-84, обладающая всеми признаками самостоятельного субтипа, который предложено именовать «байкальский субтип». Обнаружены политиповые или микст-штаммы, объединяющие последовательности олигонуклеотидов в разных сочетаниях дальне-

восточного, европейского и сибирского субтипов вируса. Штаммы сибирского субтипа разделили на 2 группы и обозначили «Васильченко» (64,3%) и «Заусаев» (35,7%).

Использование современных молекулярно-биологи-ческих методов позволило получить развернутую картину географического распространения различных субтипов вируса КЭ на территории Восточной Сибири и входящих в нее отдельных регионов. Результаты собственных данных авторов статьи и материалы других исследований [14-16] по генетическому типированию штаммов вируса КЭ показали, что на территории Забайкальского края и Республики Бурятия циркулируют вирус КЭ дальневосточного, сибирского и байкальского субтипов, а также микст-штаммы. Наибольшая генетическая вариабельность вируса КЭ выявлена на территории Иркутской области. Исследования 101 штамма позволили установить, что на данной территории циркулируют вирус КЭ дальневосточного, европейского, сибирского и байкальского субтипов и политиповые штаммы, содержащие РНК 3 основных субтипов. Здесь также выделен уникальный штамм 178-79. В Иркутской области, как и в других регионах Восточной Сибири, преобладали штаммы сибирского субтипа (76,2%). Отмечено, что территория области является восточной границей распространения европейского субтипа вируса КЭ в России. При типировании штаммов из Красноярского края и Республики Хакасия было показано, что все они (16) принадлежат сибирскому субтипу. На рисунке представлена карта географического распространения субтипов вируса КЭ на территории Восточной Сибири.

Анализ распространения субтипов вируса КЭ в основных типах ландшафтов показал, что в горной тайге и таежно-ер-никовых котловинах обнаруживают дальневосточный, сибирский, байкальский субтипы и политиповые штаммы вируса КЭ. В ландшафтах тайги равнин и плато циркулирует вирус КЭ тех же субтипов, и, кроме того, выявлен штамм европейского субтипа. Разнообразие вируса КЭ, выявленное в южной части ареала - в лесостепных и степных межгорных котловинах, представлено штаммами всех субтипов, за исключением байкальского. В пойменных очагах установлена циркуляция вируса КЭ сибирского субтипа и политиповых штаммов.

Штаммы сибирского субтипа обнаруживают в природных очагах, представленных всеми видами ландшафтов. Циркуляция вируса КЭ дальневосточного субтипа отмечена в Предбайкалье (Иркутская область) в основных видах ландшафтов тайги и плато, и в Забайкалье в средне- и низкогорных ландшафтах, представленных горной тайгой предгорий и таежными среднегорьями с элементами лесостепи. Преобладающее количество штаммов байкальского субтипа выделено из материала, собранного в ландшафтах горной тайги Забайкалья. Штаммы байкальского субтипа выявлена в очагах, где отмечена совместная циркуляция нескольких субтипов вируса КЭ. Штаммы европейского субтипа выявлены в ландшафтах тайги равнин и плато, островных степей и лесостепей южной части Предбайкалья. Наибольшая генетическая вариабельность вируса КЭ отмечена в районах, располагающихся вдоль озера Байкал, а также в юго-восточной части Забайкалья.

• • • • • •

Субтипы и штаммы вируса клещевого энцефалита:  дальневосточный субтип байкальский субтип

Д европейский субтип штамм 178-79

• сибирский субтип О политиповые штаммы

Географическое распространение субтипов вируса клещевого энцефалита на территории Восточной Сибири.

1 - Красноярский край и Республика Хакасия; 2 - Иркутская область; 3 - Республика Бурятия; 4 - Забайкальский край.

Предбайкалье - это территория Иркутской области с благоприятными климатическими условиями, расположенная в южной части Восточной Сибири, между 52°32'-52°54' с.ш. и 104°47'-105°29' в.д., включавшая участки сбора материала в Иркутском и Эхирит-Булагатском районах области. Здесь сочетаются ландшафты островных степей и лесостепей, значительно нарушенных хозяйственной деятельностью человека, переходящие в ландшафты тайги равнин и плато.

Забайкалье - это территория северо-восточных районов Восточной Сибири с более суровым климатом, приуроченных к Баргузинской котловине, где представлены горнотаежные, лесостепные и пойменные ландшафты; это районы с более мягким климатом, непосредственно примыкающие к средней и южной части озера Байкал, и, наконец, это юго-западные районы Восточной Сибири, где таежные среднегорья сочетаются с элементами лесостепи. В районах, расположенных западнее вышеперечисленных территорий (Зиминский район Иркутской области, Красноярский край и Республика Хакасия), популяция вируса КЭ более однородна и представлена штаммами сибирского субтипа.

Циркуляция всех выявленных субтипов вируса КЭ и политиповых штаммов на территории Восточной Сибири поддерживается как основными переносчиками (клещами I. рекиЫи), так и их прокормителями (мелкими и крупными млекопитающими, птицами). Приуроченность обнаружения разных субтипов к ареалу распространения иксодо-вых клещей и позвоночных животных различалась. В клещах были обнаружены преимущественно изоляты сибирского субтипа (85,5%), а дальневосточный и европейский были представлены единичными изолятами (3,3 и 1,3% соответственно). Среди штаммов, изолированных от теплокровных хозяев, доля дальневосточного субтипа увеличивается до 35,3%, европейского субтипа - до 11,8%, а доля сибирского субтипа значительно уменьшается (35,3%). Процентное соотношение изолятов байкальского субтипа в этих группах почти не отличалось. Полученные данные позволяют предположить, что иксодовые клещи являются амплификаторами сибирского субтипа, а теплокровные животные - дальневосточного субтипа.

Результаты исследования показали, что в этиологии КЭ в Восточной Сибири принимают участие 3 субтипа вируса (дальневосточный, европейский и сибирский), а также политиповые штаммы, формируя разнообразие клинической картины этого заболевания. Вирус КЭ дальневосточного субтипа вызывает заболевание, имеющее широкий спектр клинических проявлений: лихорадочная форма, менингеальная, очаговые формы и хронический КЭ. Вирус КЭ сибирского субтипа вызывал как острый КЭ (менингеальная, менингоэн-цефалитическая и лихорадочная формы), так и хронический КЭ. С европейским субтипом связано развитие лихорадочной формы КЭ. Политиповые штаммы вызывали инаппарант-ную и лихорадочную формы КЭ.

В исследованной выборке штаммов и изолятов РНК от больных людей не обнаружено вируса КЭ байкальского субтипа, однако описанный в литературе летальный случай менингоэнцефалита в Монголии, вызванный штаммом, гомо-

логичным штамму 886-84, свидетельствует в пользу участия данного варианта вируса КЭ в инфекционной патологии человека [17].

Анализ особенностей течения и формирования отдельных клинических форм болезни КЭ установил наличие инкубационного периода у 712 (94,3%) больных. Сроки инкубации варьировали от 1 до 31 сут, составив в среднем 12,9± 0,6 сут. В 6,6% случаев из-за многократности и множественности присасывания клещей определить точные сроки инкубационного периода не удалось. У большинства (84,3%) больных заболевание начиналось остро, а постепенное начало болезни с явлениями умеренно выраженных симптомов продромального периода отмечено в 15,7% случаев.

Анализ клинической картины показал, что больше всего больных КЭ поступали в стационар с симптомами менин-геальной формы (МФ) болезни - 396 (52,4%) человек. На 2-м месте по частоте регистрации оказалась лихорадочная форма (ЛФ) инфекции - 315 (41,7%) больных. У 38 (5,0%) человек диагностировали менингоэнцефалити-ческую (МЭФ) и у 6 (0,8%) человек - полиомиелитическую (ПМФ) форму инфекции. В современных условиях в Восточной Сибири (Иркутская область) наблюдается изменение клинической картины КЭ с тенденцией к сокращению регистрации числа случаев болезни с симптомами очагового поражения нервной системы. Доля случаев КЭ без признаков очагового поражения нервной системы в структуре заболеваемости КЭ за 2000-2015 гг. возросла до 94% по сравнению с 88% в 2010 г. При одинаковой частоте регистрации ЛФ КЭ (41,7 и 42,8%) число МФ болезни возросло за счет сокращения случаев с очаговыми поражениями нервной системы (52,4 против 45,2%). Сопоставление полученных данных с материалами анализа клинических форм КЭ на Урале (Челябинская область) [18] выявило, что за 2004-2010 гг. (по сравнению с 1998-2003 гг.) увеличилось количество форм болезни с очаговыми симптомами поражения нервной системы (МЭФ - с 1,1 до 25,5%, МЭФ в сочетании с полиоми-елитической формой - с 9 до 13%). Также увеличилась доля МФ - с 33,7 до 44,9%, Генотипирование полученных на территории Челябинской области штаммов и изолятов РНК вируса КЭ показало высокую степень их гомологии и принадлежность только к одному сибирскому субтипу, вариант «Заусаев». Предположена возможность взаимосвязи характеристики вирусной популяции с перераспределением клинических форм течения КЭ в этом регионе.

Анализ течения ЛФ КЭ на территории Восточной Сибири показал, что лихорадочный период в среднем составил 9,4±0,5 сут. В остром периоде болезни повышение температуры тела до 38 оС установлено у 78 (36,2%), выше 38 оС отмечено у 137 (63,8%) больных. Острый период болезни характеризовался выраженными признаками интоксикации. Повышение температуры тела и ее продолжительность коррелировали с выраженностью и длительностью интоксикационного синдрома (г=0,745; р<0,05).

Больных беспокоили головная боль различной интенсивности (92,5%), общая слабость (91,3%), недомогание (16,9%). Тошнота отмечена у 40,0% больных, однократная или повторная рвота в течение одного дня наблюдалась у 8,1% и в течение нескольких дней - у 11,9% больных.

На боль в глазных яблоках и светобоязнь жаловались 16,3% пациентов. Боль в мышцах и суставах отмечали 37,4% заболевших. Длительность головной боли при лихорадочной форме КЭ в среднем составила 13,9+0,1 сут. Слабость исчезала на 4-45-е сутки болезни (15,2+0,7 сут). У 10 (6,25%) больных в процессе лечения наблюдали обострение болезни, которое выражалось в усилении головной боли, слабости, появлении боли в суставах, мышцах, без проявления менингеального симптомокомплекса.

В большинстве случаев ЛФ КЭ имела среднетяжелое (71,6%) течение. В 8 (3,7%) случаях заболевание развилось на фоне проведенной плановой вакцинации против КЭ, у 15 (6,9%) человек - после введения с профилактической целью противоэнцефалитного иммуноглобулина (ИГ). Болезнь протекала в среднетяжелой форме.

Диагноз КЭ подтвержден в 100% случаев болезни выявлением антител к вирусу КЭ в парных сыворотках крови: в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) -у 269 (35,6%) больных, в ИФА - у 398 (52,7%) и в РНИФ -у 88 (11,7%) пациентов.

С МФ КЭ под наблюдением находились 396 больных. Среди них было 204 (68,9%) мужчин и 92 (31,1%) женщины. Возраст больных колебался от 15 до 73 лет. В возрастной структуре преобладали люди в возрасте от 20 до 50 лет (68,2%). Инкубационный период колебался от 1 до 48 сут, составив в среднем 13,8+0,9 сут. Сроки инкубационного периода не зависели от локализации присасывания клеща. У 18,1% больных выявлен продромальный период длительностью 1-3 сут. Для него были характерны общее недомогание, умеренная головная боль, бессонница или сонливость, отсутствие аппетита, раздражительность, снижение работоспособности.

У 641 (84,9%) пациентов отмечено острое начало заболевания. При этом повышение температуры тела до 38,0 °С наблюдали у 18,8% больных, свыше 38-39 °С - у 81,2%. Повышение температуры тела сопровождалось в 29,3% случаях ознобом, чувством жара (7,5%) и потливостью (3,0%). На головную боль предъявляли жалобы 692 (91,6%) пациента. У большинства (57,6%) больных головная боль была умеренная, а в 42,4% случаях - выраженная. Головокружение отмечено у 142 (18,8%) больных. У части больных в остром периоде болезни были анорексия, тошнота и рвота (43,6; 59,4 и 30,8% соответственно). Кроме того, 12,8% поступивших больных предъявляли жалобы на мышечную и суставную боль. Ряд больных (6,8%) предъявляли жалобы на чувство онемения в различных участках тела. В тяжелом состоянии поступили 67 (17,0%) больных и 329 (83,0%) заболевших - в среднетяжелом.

В объективном статусе у 25,6% больных выявлена гиперемия кожи лица, шеи и верхней части туловища, инъекция сосудов склер - у 29,3%, конъюнктивит - у 24,8% и бледность кожных покровов - у 12,1% человек. Гиперемия слизистых ротоглотки отмечена в 22,6% случаях. Ни у одного больного не выявлено увеличения периферических лимфатических узлов. Жесткое и ослабленное дыхание при аускультации легких выявлено у 16,6% больных, наличие сухих хрипов -у 8,3%. При обследовании сердечно-сосудистой системы почти у половины больных (46,7%) с МФ КЭ обнаружены

приглушенность (45,1%) и глухость (1,5%) сердечных тонов. Систолический шум на верхушке выслушивался у 2,2% больных. Тахикардия была у 121 (30,5%) обследуемого с МФ болезни. В 42 (10,6%) случаях установлена выраженная брадикардия. Заметное повышение артериального давления (АД) установлено в 9,0% случаев и гипотония - в 4,0%. Нормальные показатели АД наблюдали у большинства (87,0%) больных.

Лихорадочный период при МФ инфекции варьировал от 5 до 29 сут, составив в среднем 12,5+0,5 сут, что достоверно дольше по сравнению с ЛФ (р<0,05). В периоде реконвалес-ценции у части больных (15,0%) отмечен постоянный (3,7%) или периодический (11,3%) субфебрилитет. Длительность головной боли составила в среднем 19,1+1,0 сут, общей слабости - 21,3+1,1 сут. У части больных длительно сохранялась периодическая боль в мышцах шеи, плеч и спины (12,1%), в области позвоночника и поясницы (6,1%). Продолжительность менингеального синдрома у данной группы больных в среднем составила 9,7+0,5 сут с колебаниями от 3 до 23 сут.

Люмбальная пункция в остром периоде болезни выполнена 391 (98,7%) больному с МФ. У всех больных ликвор имел выраженный воспалительный характер: плеоцитоз в среднем составил 141,9+13,6 клеток в 1 мкл. Плеоцитоз у 282 (71,2%) пациентов был смешанным и у 114 (28,8%) -лимфоцитарным. Необходимо отметить, что более высокие показатели плеоцитоза наблюдали преимущественно при тяжелом течении инфекции. Повышение содержания сахара в ликворе (4,26+0,15 ммоль/л) отмечено у 22,2% больных (при отсутствии сахарного диабета), а у 26,3 % пациентов отмечено его снижение (2,34+0,06 ммоль/л). Повышение содержания хлоридов отмечено лишь у 11,4% обследованных больных.

У больных МФ КЭ в 138 (34,8%) случаях сформировался астеновегетативный синдром. У 65,2% пациентов наступило полное клиническое выздоровление. Длительность пребывания больных на койке с МФ КЭ в среднем составила 32,6+1,1 сут. При этом минимальный срок пребывания оказался равным 19, а максимальный - 56 сут.

МЭФ КЭ наблюдали у 87 больных. Пациенты поступали в стационар в тяжелом состоянии, из них 14 - в бессознательном состоянии, 8 - в состоянии сопора. Все были направлены в отделение реанимации и интенсивной терапии с последующим переводом в профильное отделение. Средняя температура тела при поступлении составила 38,2+0,2 °С. Длительность инкубационного периода при данной форме КЭ установлена у 82 (94,2%) обследованных больных: сроки инкубации варьировали от 3 до 28 сут и в среднем составили 12,6+1,7 сут. Острое начало болезни наблюдали в 75 (86,2%), постепенное - в 12 (13,8%) случаях.

В разгар болезни повышение температуры тела до 38 °С отмечено у 16 (18,4%) пациентов, выше 38-39 °С - у 68 (78,2%), у 8 (9,2%) больных была нормальная температура тела. Симптомы интоксикации у пациентов с МЭФ были более выраженными по сравнению с другими формами болезни. Длительность лихорадочного периода у данной группы больных составила 11,9+1,0 сут, с колебаниями от 7 до 21 сут. Головная боль и общая слабость установлены у всех обследованных пациентов. Ведущими жалобами у всех больных

данной группы были миалгии (32,2%), боль в суставах, костях, позвоночнике и в пояснице (37,9%), озноб, жар, головокружение (60,6%), тошнота (57,6%), повторная рвота (33,3%), отсутствие аппетита (24,3%).

При объективном обследовании обращали на себя внимание гиперемия кожи лица, шеи и верхней половины туловища (39,4%), инъекция сосудов склер (30,3%), конъюнктивит (27,3%), бледность кожных покровов (12,1%) и гиперемия слизистых ротоглотки (33,3%). У 7 (8,0%) больных установлено жесткое дыхание с единичными сухими хрипами. Со стороны сердечно-сосудистой системы выявлены систолический шум на верхушке (9,1%), приглушенность и глухость сердечных тонов (57,6 %), в 33,6% случаях - тахикардия. У 6 больных наблюдали повышение АД. У 96,7% больных обнаружен налет на языке, у 15 (17,2%) человек - увеличение размеров печени. Менин-геальный синдром при поступлении выявлен у 76 (87,3%) больных. Длительность выявления менингеальных знаков в среднем составила 12,8±1,6 сут, с колебаниями от 2 до 39 сут. У 6,1% больных при поступлении и в процессе наблюдения менингеальный синдром не выявляли. В 5 случаях на фоне проводимой общепринятой терапии отмечено дальнейшее ухудшение состояния, что послужило причиной перевода пациентов в реанимационное отделение, где они находились от 7 до 11 сут. Исход болезни -благоприятный.

При исследовании ликвора в остром периоде болезни у данной группы больных выявлен лимфоцитарный плеоци-тоз в 45,5% случаев и смешанный - в 63,6%. Плеоцитоз при МЭФ КЭ в среднем составил 144,75+31,09 клеток/мкл. Содержание белка - от 0,033 до 1,65 г/л. Повышение уровня белка наблюдали у 53,1% больных. Содержание сахара в ликворе имело разнонаправленный характер: в 63,0% случаев уровень сахара оказался в пределах физиологической нормы, у 14,5% больных наблюдали его повышение и у 12,3% -снижение. Контрольная люмбальная пункция выполнена 24 больным. При этом нормализация клеточного состава ликвора отмечена лишь у 20 (23,0%) больных. В остальных случаях полной санации ликвора не отмечено. Плеоцитоз перед выпиской в среднем составил 18,5+2,3 клеток/мкл. В большинстве случаев нормализации содержания белка не было. Повышенный его уровень сохранялся у 43,5% больных, а пониженный - у 21,7% (р<0,05). Динамика сахара в ликворе имела аналогичный характер.

ПМФ КЭ наблюдали у 57 больных. К данной группе относили пациентов, в клинической картине болезни которых преобладал менингоэнцефаломиелитический синдром с развитием в острой фазе заболевания вялых парезов, параличей и мышечной атрофии. Большинство больных (90,9%) поступили в стационар в первые 5 сут со дня обращения за врачебной помощью. При поступлении в стационар у 68,2% состояние оценено как тяжелое и у 31,8% пациентов - как среднетяжелое. Средняя температура тела поступивших больных составила 37,7+0,2 °С. Длительность инкубационного периода определена у 51 (89,4%) больных. Сроки инкубации варьировали от 2 до 21 сут (9,1+1,6 сут). У 95,4% больных наблюдали острое начало болезни. У всех больных данной группы в анамнезе установлены выражен-

ная головная боль и слабость. У 48,9% пациентов отмечено чувство жара и озноба. На головокружение жаловались 26 (45,6%) больных, на тошноту - 28 (49,1%), на рвоту -29 (50,8%). Бессонницу и снижение аппетита отмечали 22,7% заболевших. На боль в мышцах, суставах, позвоночнике и конечностях предъявляли жалобы 31 (54,4%), на слабость в конечностях, в мышцах шеи - 18 (31,5%) пациентов. У 1 больного были жалобы на двоение в глазах. У значительной части пациентов наблюдали бледность кожных покровов (59,1%), гиперемию кожи лица и шеи (40,9%), инъекцию сосудов склер (31,8%), конъюнктивит (27,3%), а также гиперемию слизистой ротоглотки (9,1%).

Со стороны органов и систем изменения носили функциональный характер и ко времени выздоровления они приходили к нормальным показателям. Приглушенность и глухость тонов сердца были характерны для 54,5% больных. Тахикардию определяли у 36 (63,1%) человек, повышение АД - у 7 (12,2%). У подавляющего большинства пациентов (95,5%) отмечен налет на языке. В 9,1% случаях выявлено увеличение размеров печени при нормальных показателях ее функциональных проб. К периоду выписки указанные изменения со стороны пищеварительной системы полностью исчезли.

Тяжелое течение ПМФ КЭ наблюдали у 45 (78,9%) заболевших, а среднетяжелое - у 12 (21,1%). Лихорадочный период с колебаниями от 3 до 18 сут в среднем составил 13,1+1,7 сут. Максимальное повышение температуры тела до 40,2 °С отмечено у 9,1% больных. После основной волны лихорадки периодический или постоянный субфебрилитет наблюдали у 22,7% пациентов. Продолжительность головной боли в среднем составила 26,4+3,1 сут, с колебаниями от 12 до 62 сут. Слабость проходила на 13-62-е сутки болезни (30,4+2,1 сут) от момента заболевания. Менингеальный синдром оказался более продолжительным, чем при МФ и МЭФ болезни, и исчезал в среднем на 17,1+2,4-е сутки со дня его выявления с колебаниями от 2 до 40 сут.

Ухудшение состояния больных наблюдали в 3 случаях. Однако после проведения интенсивной терапии наступило улучшение, и в дальнейшем исход болезни был относительно благоприятным. Остаточные явления были характерны для всех больных данной группы: слабость мышц шеи и верхних конечностей отмечена у 3 больных, симптом свисающей головы - у 2, парез одной или двух верхних конечностей -у 7, гипотрофия, похудание мышц шеи, плечевого пояса, предплечий и межкостальных мышц - у 26 (45,6%).

У 1 больного наблюдали развитие ПМФ КЭ на фоне предшествующей специфической вакцинации и у 1 - после профилактического введения противоклещевого ИГ. В первом случае имело место среднетяжелое течение болезни, а во втором - тяжелое.

Серологическое подтверждение диагноза ПМФ КЭ получено у 72,7% больных. Из них в РТГА - 40,8%, в ИФА -у 22,7% и РНИФ - 9,1%. В 27,3% случаев при исследовании сыворотки крови на антитела против вируса КЭ получены отрицательные результаты. В неврологические отделения переведены 63,4% пациентов. Остальным 36,4% реконвалес-центов при выписке рекомендовано наблюдение и лечение у невропатолога по месту жительства. Средняя продолжи-

тельность пребывания в стационаре больных с ПМФ КЭ составила 34,4+3,5 койко-дня. При этом минимальный срок был равен 9, а максимальный - 77 сут.

Люмбальная пункция в остром периоде инфекции выполнена 22 больным. В ликворе выявляли плеоцитоз от 52 до 1064 клеток/мкл (219,6+59,0 клеток/мкл). При этом лимфоцитарный характер ликвора отмечен у 32 (56,1%) пациентов, в 45,0% случаев он имел смешанный лимфоцитарно-нейтрофильный характер. Уровень белка в ликворе колебался от 0,066 до 1,65 г/л (75,0% больных). У 15,9% больных содержание белка в сыворотке крови не отличалось от нормы. Достоверное повышение содержания сахара в ликворе (4,3 ммоль/л; р<0,05) отмечено у 37,5% и снижение (2,0 ммоль/л; р<0,05) - у 25,0% больных. В остальных случаях уровень сахара не изменялся (р>0,05). Содержание хлоридов отмечено на уровне 95-156 ммоль/л. Нормальные показатели хлоридов наблюдали у 56,2% больных данной группы, повышение - у 12,5% (144,0+12,1 ммоль/л; р<0,05) и снижение - у 31,4% пациентов (103,9+3,73 ммоль/л). Перед выпиской из стационара нормализация клеточного состава ликвора отмечена у 40,0% пациентов. В 60,0% случаях полной санации ликвора не наступило.

С 1999 по 2008 г. от КЭ умерли 16 (2,4%) больных. Среди умерших больных было 13 (81,2%) мужчин. Возраст умерших составлял: от 20 до 30 лет - 4 пациента, 31 год - 40 лет - 4 человека, 41 год - 50 лет - 5 больных, 51 год - 60 лет - 2 человека, старше 61 года - 1 человек. Среди умерших 10 человек были городскими жителями и 6 - жителями сельской местности.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Таким образом, исследование с помощью молекулярно-биологических методов представительной коллекции штаммов вируса КЭ, выделенных в различных регионах Восточной Сибири, выявило преимущественную (75%) циркуляцию сибирского субтипа возбудителя при одновременном присутствии штаммов дальневосточного и европейского субтипов. В районе озера Байкал выявлена группа штаммов, гомологичных уникальному штамму 886-84, обладающая всеми признаками самостоятельного субтипа, который мы предложено именовать байкальским субтипом. Наибольшая генетическая вариабельность вируса КЭ зафиксирована на территории Иркутской области. Показано участие в этиологии различных клинических форм КЭ всех установленных субтипов вируса КЭ. Многолетнее наблюдение за клиническим течением КЭ позволяет сделать вывод об изменении структуры клинических форм болезни в современных условиях. На протяжении последних 10 лет ХХ в. и в начале XXI в. отмечена выраженная тенденция к превалированию форм болезни без очаговых признаков поражения нервной системы. Доля ЛФ и МФ превысила 80%, остаточные явления наблюдали у 11% больных, летальность уменьшилась до 1,73%. В то же время отмечается утяжеление клинической картины очаговых форм КЭ. Оценка роли генетической вариабельности циркулирующего вируса КЭ в динамике изменения структуры клинических форм и степени тяжести течения болезни представляет большой интерес и является задачей будущих исследований.

Аитов Курбан Аитович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: aitov@mail.ru

Бурданова Татьяна Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: tb242@yandex.ru

Верхозина Марина Михайловна - доктор биологических наук, биолог вирусологической лаборатории ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Иркутской области» Роспотребнадзора E-mail: diwerhoz@rambler.ru.

Демина Татьяна Васильевна - доктор биологических наук, профессор, профессор кафедры технологии переработки сельскохозяйственной продукции и ветсанэкспертизы ФГБОУ ВО «Иркутский государственный аграрный университет им. А.А. Еже-вского» Минсельхоза России E-mail: demina2006@mail.ru

Джиоев Юрий Павлович - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник НИИ биомедицинских технологий ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: alanir07@mail.ru

Козлова Ирина Валерьевна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией молекулярной эпидемиологии и генетической диагностики ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» РАН, Иркутск E-mail: diwerhoz@rambler.ru.

Лемешевская Марина Витальевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: m.lemeshevsckaya2011@yandex.ru

Малов Сергей Игоревич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: lynx2000@mail.ru

Орлова Лариса Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: orlovalarisas@gmail.com

Ткачев Сергей Евгеньевич - кандидат биологических наук, научный сотрудник ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» Сибирского отделения РАН, Новосибирск E. mail: sergey.e.tkachev@maiL.ru

Малов Игорь Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, ректор ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: igmumaLov@gmaiL.com

Злобин Владимир Игоревич - доктор медицинских наук, академик РАН, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: vizlobin@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Носков А.К., Ильин В.П., Андаев Е.И. и др. Заболеваемость клещевым вирусным энцефалитом в Российской Федерации и по федеральным округам в 2009-2013 гг., эпидемиологическая ситуация в 2014 г. и прогноз на 2015 г. // Проблемы особо опасных инфекций. 2015 № 1. С. 46-50.

2. Борисов В.А., Ющук Н.Д., Малов И.В., Аитов К.А. Особенности клещевого энцефалита в различных регионах // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2000. № 1. С. 43-47.

3. Верхозина М.М., Козлова И.В., Демина Т.В. и др. Молекулярно-эпидемиологическая и эколого-географическая характеристика вируса клещевого энцефалита в Восточной Сибири // Инфекции, передаваемые клещами в Сибирском регионе. Новосибирск, 2011. С. 84-108.

4. Данчинова Г.А., Злобин В.И., Хаснатинов М.А. и др. Иксодовые клещи юга Восточной Сибири и севера Монголии и их роль в расширении ареалов трансмиссивных клещевых инфекций // Паразитологи-ческие исследования в Сибири и на Дальнем Востоке : материалы межрегиональной научной конференции. Новосибирск, 15-20 сент. 2005. С. 48-50.

5. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит. Этиология. Эпидемиология и профилактика в Сибири. Новосибирск : Наука, 1996. 177 с.

6. Злобин В.И., Борисов В.А., Верхозина М.М. и др. Клещевой энцефалит в Восточной Сибири. Иркутск : РИО ВСНЦ СО РАМН, 2002. 182 с.

7. Злобин В.И., Рудаков Н.В., Малов И.В. Клещевые трансмиссивные инфекции. Новосибирск : Наука, 2015. 224 с.

8. Козлова И.В. Научное обоснование и пути совершенствования экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Иркутск, 2008. 45 с.

9. Верхозина М.М. Молекулярно-эпидемиологическая и генетическая характеристика региональной популяции вируса клещевого энцефалита Восточной Сибири : автореф. дис. ... канд. биол. наук. Иркутск, 2000. 21 с.

10. Демина Т.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.В. и др. Генотипы 4 и 5 вируса клещевого энцефалита: особенности структуры геномов и возможный сценарий их формирования // Вопр. вирусол. 2012. № 4. С. 12-19.

11. Злобин В.И., Беликов С.И., Джиоев Ю.П. и др. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита. Иркутск, 2003. 271 с.

12. Борисов В.А., Злобин В.И., Аитов К.А. и др. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в разных регионах Восточной Сибири // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. № 4. С. 42-43.

13. Аитов К.А., Борисов В.А., Малов И.В. и др. Клинические аспекты весенне-летнего клещевого энцефалита в природном очаге Прибайкалья // Журн. инфекц. патол. (Иркутск). 2010. № 3. С. 7-11.

14. Андаев Е.И. Научно-организационные основы эпидемиологического надзора за природно-очаговыми и особо опасными вирусными инфекциями в Восточной Сибири : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Иркутск, 2009. 46 с.

15. Андаев Е.И., Трухина А.Г., Карань Л.С. и др. Клещевой энцефалит в Читинской области и этиология очаговых форм с летальным исходом // Бюл. СО РАМН. 2007. № 4. С. 60-65.

16. Сидорова Е.А., Карань Л.С., Борисова Т.И. и др. Генетическое разнообразие популяции вируса клещевого энцефалита на территории национального парка «Аланхай» (Забайкальский край) // Сибир. мед. журн. 2012. № 4. С. 75-78.

17. Khasnatinov M.A., Danchinova G.A., Unursaikhan U. et aL Characterization of tick borne encephalitis virus that caused the lethal meningoencephalitis human in Mongolia // International Conference Zoonotic Infections Disease and Tourism. Ulaanbaatar, 2009. P. 88-93.

18. Конькова-Рейдман А.Б., Злобин В.И. Сочетанная инфекция ик-содового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита на Южном Урале. Челябинск : Тактик-Студио, 2016. 320 с.

REFERENCES

1. Noskov A.K., Ilyin V.P., Andaev E.I., et al. Morbidity rates as regards tick-borne viral encephalitis in the Russian Federation and across Federal Districts in 2009-2013. Epidemiological situation in 2014 and the forecast for 2015. Problemy osobo opasnykh infektsiy [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 2015;

2. Borisov V.A., Yuschuk N.D., Malov I.V., Aitov K.A. Features of tickborne encephalitis in various regions. Epidemiologiya i infektsionnye bo-lezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2000;

3. Verkhozina M.M., Kozlova I.V., Demina T.V., et al. Molecular-epi-demiological and ecological-geographical characteristics of tick-borne encephalitis virus in Eastern Siberia. In: Infections Transmitted by Ticks in the Siberian Region. Novosibirsk, 2011: 84-108.

4. Danchinova G.A., Zlobin V.I., Khasnatinov M.A., et al. Ixodid ticks in southern part of Eastern Siberia and Mongolia and their spontaneous infec-tiveness by infectious agents. In: Parasitological Studies in Siberia and the Far East. Abstract. Novosibirsk, 2005: 48-50.

5. Zlobin V.I., Gorin O.Z. Tick-borne encephalitis: Etiology. Epidemiology and prophylaxis in Siberia. Novosibirsk: Nauka, 1996: 177 p.

6. Zlobin V.I., Borisov V.A., Verkhozina M.M., et al. Tick-borne encephalitis in Eastern Siberia. Irkutsk, 2002: 182 p.

7. Zlobin V.I., Rudakov N.V., Malov I.V. Tick-borne infections. Novosibirsk: Nauka, 2015: 224 p.

8. Kozlova I.V. Scientific substantiation and ways of improving emergency diagnostics and prophylaxis of transmissible tick-borne infections in conditions of a combination of natural foci:Autoabstract of Diss. Irkutsk; 2008: 45 p.

9. Verkhozina M.M. Molecular-epidemiological and genetic characteristics of the regional population of the virus of tick-borne encephalitis in Eastern Siberia: Autoabstract of Diss. Irkutsk; 2000: 21 p.

10. Demina T.V., Dzhioev Yu.P., Kozlova I.V., et al. Genotypes 4 and 5 are borne encephalitis virus : structural features of genomes and a possible scenario for their formation. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2012;

11. Zlobin V.I., Belikov S.I., Dzhioev Ju.P., et al. Molecular epidemiology of tick-borne encephalitis. Irkutsk: RIO VSNC SO RAMN, 2003; 271 p.

12. Borisov V.A., Zlobin V.I., Aitov K.A., Malov I.V., et al. Comparative clinic and epidemiologic characteristics of tick-borne encephalitis in different regions of the East Siberia. Byulleten' Vostochno-Sibirskogo nauch-nogo tsentra Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the Eastern-Siberian Scientific Center of the Siberian

Branch of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2002; 2

13. Aitov K.A., Borisov V.A., Malov I.V., et al. Clinical aspects of springsummer tick-borne encephalitis in the natural outbreak of the Baikal region. Zhurnal infektsionnoy patologii [Journal of Infectious Pathology]

14. Andaev E.I. Scientific and organizational basics of epidemiological surveillance of feral herd and special danger viral infections in Eastern Siberia: Autoabstract of Diss. Irkutsk, 2009: 46 p.

15. Andaev E.I., Trukhina A.G., Karan' L.S., Pogodina V.V., et al. Tickborne encephalitis in Chita region and ethiology of cases of fatal focal forms. Byulleten' Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2007;

16. Sidorova E.A., Karen L.S., Borisova T.I., et al. Genetic variety of tick-borne encephalitis virus population in Alkhanay national park

17. Khasnatinov M.A., Danchinova G.A., Unursaikhan U., et al. Characterization of tick borne encephalitis virus that caused the lethal meningoencephalitis human in Mongolia. International Conference Zoonotic Infections Disease and Tourism. Ulaanbaatar, 2009: 88-93.

18. Kon'kova-Reydman A.B., Zlobin V.I. Combined infection of Ixodes tick-borne borreliosis and tick-borne encephalitis in the Southern Urals. Chelyabinsk: Taktik-Studio, 2016: 320 p.