Гипертрофическая кардиомиопатия у детей

Гипертрофическая кардиомиопатия у детей

И.В. Леонтьева, В.А. Макарова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Hypertrophic cardiomyopathy in children

I.V. Leontyeva, V.A. Makarova

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Гипертрофическая кардиомиопатия занимает первое место по распространенности среди заболеваний сердечной мышцы в детской практике и относится к наиболее коварной форме кардиомиопатий. Заболевание в течение долгого времени может протекать бессимптомно, и внезапная смерть становится его первым и последним проявлением. Выделяют первичные формы гипертрофической кардиомиопатии, обусловленные мутациями генов саркомерного комплекса, и вторичные формы, связанные с мутациями генов несаркомерного комплекса, врожденными заболеваниями обмена веществ, нервно-мышечной патологией, генетическими синдромами. Даны современные представления о клинических особенностях и диагностике кардиомиопатии. Особое внимание уделено диагностике скрытых жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма с использованием новых неинвазивных технологий (динамики интервала Q—T, турбулентности сердечного ритма, микрорвольтной альтернации Т зубца). Обсуждаются факторы риска внезапной сердечной смерти. Подробно освещена проблема профилактики внезапной смерти, основанная на стратификации факторов риска внезапной сердечной смерти. Представлена тактика медикаментозной терапии и возможности хирургического лечения.

Ключевые слова: дети, подростки, гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма, факторы риска внезапной сердечной смерти, этиология, диагностика, лечение, профилактика внезапной сердечной смерти.

Hypertrophic cardiomyopathy ranks first in prevalence among myocardial diseases in pediatric practice and it is one of the insidious forms of cardiomyopathies. The disease may be asymptomatic for a long period of time and sudden death becomes its first and last manifestation. There are primary forms of hypertrophic cardiomyopathy caused by sarcomere gene mutations and secondary ones associated with non-sarcomere genes mutations, inherited metabolic diseases, neuromuscular pathology, and genetic syndromes. Current views on the clinical features and diagnosis of cardiomyopathy are presented. Particular emphasis is placed on the diagnosis of latent life-threatening cardiac arrhythmias, by applying novel noninvasive technologies (Q—Tinterval changes, heart rate turbulence, and microvolt Twave alternans). The risk factors of sudden death are discussed. Its prevention based on the stratification of risk factors for sudden cardiac death is given in detail. The policy of medical therapy and the possibilities of surgical treatment are presented.

Key words: children; adolescents; hypertrophic cardiomyopathy; cardiac arrhythmias; risk factors of sudden cardiac death; etiology; diagnosis; treatment; prevention of sudden cardiac death.

Гипертрофическая кардиомиопатия — генетически обусловленное заболевание миокарда, характеризующееся массивной гипертрофией миокарда левого желудочка и/или реже правого желудочка с обязательным вовлечением в гипертрофический процесс межжелудочковой перегородки [1, 2]. Гипертрофическая кардиомиопатия занимает первое место по распространенности среди заболеваний сердечной мышцы в детской практике и относится к наиболее коварной форме кардиомиопатий [1]. Заболевание в течение долгого времени может протекать бессимптомно, и внезапная смерть становится его первым и последним проявлением [3]. Гипертрофическая кар-диомиопатия генетически гетерогенна, вместе с тем

© И.В. Леонтьева, В.А. Макарова, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 5:23-34

Адрес для корреспонденции: Макарова Виктория Александровна — асп. отделения патологии сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Леонтьева Ирина Викторовна — д.м.н., проф., зав. тем же отделением 125412 Москва, Талдомская ул., д. 2

даже генетическая гетерогенность не может объяснить особенностей ее клинической картины [4, 5]. Гипертрофическая кардиомиопатия является ведущей причиной внезапной сердечной смерти у детей, в связи с чем крайне важной проблемой является разработка программ профилактики, основанных на идентификации факторов риска внезапной сердечной смерти, признаков прогрессирования болезни. Тактика ведения пациентов и профилактика внезапной сердечной смерти до настоящего времени недостаточно разработаны и постоянно совершенствуются [3].

Распространенность гипертрофической кардиомиопатии, по данным популяционного эхокарди-ографического скрининга, среди взрослых лиц молодого возраста (от 25 до 35 лет) достаточно высока — 1 на 500 [4]. Больные гипертрофической кардио-миопатией встречаются в различных регионах мира: США, Европе, Японии, Китае, Восточной Африке, Австралии [2, 4]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных среди детского населения в Финляндии, Австралии и США, ежегодная

частота случаев заболевания у детей колеблется от 0,24 до 0,47 на 100 000 [6—9]. Вариабельность данных о частоте гипертрофической кардиомиопатии у детей в этих исследованиях во многом связана с различием критериев диагностики. Не во всех исследованиях исключались пациенты с вторичной гипертрофией миокарда, обусловленной артериальной гипертензи-ей или спортивным перенапряжением.

Этиология гипертрофической кардиомиопатии гетерогенна. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, гипертрофическую кардио-миопатию в зависимости от этиологии можно разделить на две большие группы: генетические и негенетические состояния [10]. Первая группа включает наследственные заболевания, обусловленные мутациями белков саркомерного комплекса, формы, ассоциированные с врожденными нарушениями обмена веществ, нервно-мышечные заболевания, генетические синдромы. Большинство исследователей относят гипертрофическую кардиомиопатию, возникающую при мутациях генов белков саркомерного комплекса, к первичной (идиопатической) форме, а кардиомио-патию, развивающуюся при нарушениях обмена веществ, генетических синдромах и нервно-мышечных заболеваниях, — к вторичным, или специфическим формам болезни.

Наиболее частой причиной гипертрофии являются мутации генов, кодирующих различные компоненты сердечного саркомера, наследование аутосом-но-доминантное [11, 12]. Известно 14 генов (более 200 мутаций) белковых компонентов сердечного сар-комера, дефекты которых наблюдаются у больных с гипертрофической кардиомиопатией. При этом описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности и экспрессивности, что влияет на возникновение морфологических и клинических проявлений. Фенотипическая выраженность мутаций также зависит от влияния модифицирующих генов и средовых факторов.

Большинство (50—60%) взрослых с гипертрофической кардиомиопатией имеют мутацию одного из генов белков сердечного саркомера. К ним относятся мутации генов бета-миозина тяжелой цепи (MYH7), миозинсвязывающего белка С (MYBРС3), сердечного тропонина Т ^NN1'.2), тропонина I ^NN13), аль-фа-тропомиозина (ТРМ1), альфа-сердечного актина (АСТС), сенциального миозина легких цепей (МК3), регуляторного миозина легких цепей (МК2), сердечного тропонина С ^N^1), альфа-миозина тяжелой цепи (MYH6) и тинина (ТТЩ. Наиболее часто наблюдаются мутации гена бета-миозина тяжелых цепей — у 30—50% семей пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. К настоящему времени известны более 40 различных мутаций гена бета-миозина тяжелой цепи, которые определяют выраженность гипертрофии и прогноз болезни. Так, «неблагопри-

ятные» мутации с высокой экспрессивностью часто ведут к большей выраженности гипертрофии левого желудочка, чем мутации с низкой экспрессивностью и благоприятным прогнозом. Однако данная закономерность прослеживается не всегда. Так, у членов одной и той же семьи с одинаковой мутацией выраженность клинических проявлений широко варьирует. Полное сходство генотипа и фенотипических проявлений заболевания обнаружено лишь у 39% родственников [11].

Мутации гена MYBPC3 выявляются у 15—25% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Мутации генов тропонина T (TNNT2), тропонина I (TNNI3) приводят к возникновению гипертрофической кардиомиопатии, по данным разных исследований, в 5—15% случаев. Идентификация мутации генов TNNT2 и TNNI3 имеет большое клиническое значение, так как течение заболевания при этом достаточно благоприятное, отмечается слабая выраженность гипертрофии, но высок риск внезапной смерти. Мутации гена TPM1 связаны со значительной частотой развития дилатации левого желудочка в поздней стадии заболевания и смерти как внезапной, так и от сердечной недостаточности.

Мутации генов белков несаркомерного комплекса также могут приводить к гипертрофической кардио-миопатии. К ним относятся мутации в генах LAMP2 (лизосомассоциированный мембранный протеин), PRKAG2 (у2—субъединица аденозинмонофосфатак-тивирующей протеинкиназы).

Мутации в гене LAMP2 ведут к развитию лизо-сомального заболевания — болезни Данона. Наследование — Х-сцепленное. Поражение сердца характеризуется гипертрофической кардиомиопатией, укорочением интервала P—R на ЭКГ, возникновением пароксизмальной тахикардии, что увеличивает риск внезапной сердечной смерти. Экстракардиаль-ными признаками являются: пигментная дегенерация сетчатки, скелетная миопатия, задержка развития, повышение в крови уровня креатинкиназы. Заболевание преимущественно выявляется у мальчиков, дебют происходит в дошкольном возрасте. Прогноз неблагоприятный, смерть, как правило, обусловлена сердечной недостаточностью, реже возможна внезапная сердечная смерть на фоне нарушений сердечного ритма [3, 13].

Мутации гена PRKAG2 обусловливают развитие заболевания из группы гликогенозов и являются причиной гипертрофической кардиомиопатии в 1% случаев. Характерны выраженная гипертрофии миокарда (межжелудочковая перегородка более 3 см) в сочетании с нарушениями в проводящей системе сердца и признаками предвозбуждения желудочков. Нарушения сердечного ритма и проводимости, частые эпизоды фибрилляции предсердий и желудочков приводят к высокой частоте внезапной сердечной

смерти [14]. Фибрилляция предсердий осложняется тромбоэмболическим инсультом. Другие клинические проявления заболевания — скелетная миопатия, ассоциированная с красными рваными мышечными волокнами по данным мышечной биопсии [15].

На метаболические формы гипертрофической кар-диомиопатии приходится около 10% случаев. Глико-генозы являются наиболее частым видом нарушения обмена веществ, приводящим к развитию гипертрофической кардиомиопатии с дебютом, как правило, в раннем возрасте [16]; среди этих заболеваний наиболее часто встречается болезнь Помпе (гликогеноз типа 2А), обусловленная дефицитом кислой мальта-зы. Выделяют инфантильную, ювенильную и взрослую формы, которые влияют на течение заболевания и прогноз. Наиболее тяжело протекает ранняя форма болезни Помпе. При отсутствии лечения смерть наступает до 2 лет жизни. Поражение сердца на начальных стадиях обусловлено гипертрофией миокарда, которая в дальнейшем трансформируется в дила-тацию в сочетании с систолической дисфункцией, вследствие чего происходит быстрое развитие тяжелой сердечной недостаточности. Электрокардиографическими признаками являются высокий вольтаж QRS, укорочение интервала P—R. В случае своевременного проведения заместительной ферментотера-пии возможно более благоприятное течение — уменьшение прогрессирования гипертрофии и увеличение продолжительности жизни. Ювенильные формы характеризуются более благоприятным течением с умеренной гипертрофией миокарда. [17].

Нарушения метаболизма жирных кислот также являются частой причиной метаболических форм гипертрофической кардиомиопатии. Заболевание характеризуется полиморфизмом клинической картины. Выделяют ранние и поздние формы, отличающиеся по тяжести клинических проявлений. Для наиболее тяжелых ранних форм характерно сочетание гипертрофической кардиомиопатии с экстракар-диальными проявлениями (поражение печени, печеночная энцефалопатия). Своевременное назначение заместительной терапии позволяет корригировать биохимические нарушения и способствует регрессии гипертрофии миокарда [3].

Гипертрофическая кардиомиопатия может выявляться у пациентов с разными типами мукополиса-харидозов: при 1-м типе (синдром Гурлер), 2-м типе (синдром Хантера), 3-м типе (синдром Санфилип-по), 4-м типе (синдром Моркио), 7-м типе (синдром Слая). Заболевания возникают вследствие дефицита лизосомальных ферментов, что ведет к накоплению гликозаминогликанов и их отложению в миокарде.

Гипертрофическая кардиомиопатия является частым (40%) проявлением митохондриальных заболеваний, она может возникать на фоне классических митохондриальных заболеваний, к которым относят-

ся синдромы MELAS, Barth, Kearns—Sayre, Sengers. Поражение сердца характеризуется симметричной гипертрофией, возможно быстрое прогрессирование с развитием дилатации и систолической дисфункции. Наблюдаются нарушения в проводящей системе и предвозбуждение желудочков. Высока частота случаев внезапной сердечной смерти [18].

Синдромальные формы. Большое количество генных синдромов сопровождается гипертрофической кардиомиопатией, на их долю приходится около 10% случаев гипертрофической кардиомиопатии в детской практике. Наиболее часто гипертрофическая кардиомиопатия ассоциируется с синдромом Нунан. Для заболевания характерен следующий симптомокомплекс: лицевой дисморфизм, низкоро-слость, скелетные мальформации. Поражение сердца по типу гипертрофической кардиомиопатии выявляется у 90% пациентов. Особенностью является вовлечение в процесс не только левого, но и правого желудочка, характерна обструкция выходного тракта левого желудочка, что часто сочетается с пульмо-нальным стенозом [19]. В половине случаев синдром Нунан обусловлен мутацией в гене PTPN11, который кодирует RAS-митогенактивирующую протеинкреа-тинкиназу (RAS-MARK). В последних исследованиях показано, что другая форма генетического дефекта RAS-MARK приводит к ассоциации клинических проявлений синдрома Нунан с множественными лен-тиго и другими нарушениями. Ранее эта патология классифицировалась как синдром LEOPARD (ленти-го, электрокардиографические аномалии, гипертело-ризм, пульмональный стеноз, нарушение гениталий, умственная отсталость и глухота). Гипертрофическая кардиомиопатия также может быть проявлением синдрома Костелло, кардиофациокутанного синдрома (CFC) [20].

В структуре гипертрофической кардиомиопатии 10% приходится на нервно-мышечные заболевания [16]. Наиболее часто гипертрофическая кардиомиопатия возникает при атаксии Фридрейха, вызванной мутациями гена фратаксина и наследующейся аутосомно-рецессивно. Характерно поражение сердца по типу концентрической гипертрофии левого желудочка, возможна трансформация гипертрофии в дила-тацию левого желудочка со снижением систолической функции. Экстракардиальными проявлениями служат атаксия, мышечная гипотония. Лечение с использованием антиоксиданта идебенона может уменьшить степень гипертрофии. Другими нервно-мышечными заболеваниями, ассоциированными с гипертрофической кардиомиопатией, являются прогрессирующие мышечные дистрофии, болезнь Рефсума [21].

Негенетические формы гипертрофии миокарда у детей связаны с эндокринной патологией (ожирение, сахарный диабет у матери), синдромом спортивного перенапряжения. Эндокринная патология матери

(сахарный диабет), сопровождающаяся увеличенным уровнем материнского инсулинподобного фактора роста, способствует развитию гипертрофии миокарда у новорожденных детей, при этом возможно её спонтанное нивелирование в возрасте 3—6 мес [22].

Гипертрофия миокарда, часто выявляемая у спортсменов высокого класса, служит основной причиной внезапной сердечной смерти у этой категории лиц. Гипертрофия в таких случаях является приобретенной и возникает на фоне длительных интенсивных физических нагрузок. Степень гипертрофии небольшая (менее 15 мм), чаще концентрического характера. Ранняя диагностика гипертрофии миокарда у спортсменов крайне важна, так как дает основание рекомендовать уменьшить уровень физической нагрузки, что важно для профилактики дальнейшего прогрес-сирования заболевания и возникновения внезапной сердечной смерти [2, 6, 23].

Клинические проявления. Клиническое течение гипертрофической кардиомиопатии крайне гетерогенно. Некоторые формы кардиомиопатии длительное время могут протекать бессимптомно; заболевание выявляется случайно при обследовании детей по поводу систолического шума в сердце или в связи с возникающими болями в области сердца при физической нагрузке. При обструктивных формах гипертрофической кардиомиопатии рано появляются одышка, кардиалгии, обмороки, сердечная недостаточность. Наблюдается определенная зависимость субъективных клинических проявлений от градиента внутрижелудочкового давления, степени гипертрофии миокарда и нарушений расслабления миокарда. В то же время возможно бессимптомное течение при высоком градиенте вну-трижелудочкового давления и, напротив, выраженные клинические проявления при гипертрофической кардиомиопатии без обструкции выходного тракта левого желудочка, что диктует необходимость индивидуальной оценки тяжести течения болезни. Основным симптомом гипертрофической кардиомиопатии при физикальном осмотре является систолический шум по типу crescendo decrescendo. Интенсивность шума меняется в зависимости от объема левого желудочка на фоне функциональных проб [6, 16].

Наиболее частые клинические проявления заболевания — одышка при физической нагрузке, болевые ощущения в грудной клетке, нарушения ритма сердечной деятельности (сердцебиение, перебои), головокружение, синкопальные состояния. Одышка при физической нагрузке связана с повышением конечного диастолического давления в левом желудочке и/или легочной гипертензией, а в ряде случаев — с обструкцией выходного тракта не только левого, но и правого желудочка. Ишемия миокарда, проявляющаяся болью в области сердца, служит потенциальным механизмом для возникновения жизнеугрожающих аритмиий, часто манифестирующих как синкопы [1, 24].

Нарушения ритма сердца

— характерное клиническое проявление гипертрофической кардиомиопатии. Аритмический синдром определяет клиническое и прогностическое значение заболевания. Существует много точек зрения на природу аритмического синдрома при гипертрофической кардиомиопатии. Отмечена высокая корреляция с наличием дополнительных проводящих путей, способствующих реализации феномена re-entery, причиной которого, возможно, является дезорганизация миофибрилл. Следует подчеркнуть, что часть больных с нарушениями ритма сердца, зарегистрированными на электрокардиограмме, могут не предъявлять жалоб. Спектр аритмий у детей с гипертрофической кардиомиопатией чрезвычайно широк, они характеризуются как брадиаритмиями, так и тахиаритмия-ми [25]. Часто встречаются нарушения проведения, преимущественно по левой ножке пучка Гиса, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта.

Брадиартмии наиболее часто представлены дисфункцией синусового узла. У 14% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией регистрируется синусовая брадикардия, у 7% — паузы сердечного ритма более 2 с. Часто наблюдается замедление атриовент-рикулярной проводимости, хотя полная атриовент-рикулярная блокада встречается редко. Атриовент-рикулярные нарушения проводимости, требующие имплантации электрокардиостимулятора, составляют около 6%.

Тахиаритмии проявляются пароксизмами трепетаний предсердий, суправентрикулярной тахикардией, залпами желудочковой тахикардии. Частота фибрилляции предсердий среди пациентов с гипертрофической кардиомиопатией составляет 20—25%, что в 4—6 раз выше, чем в популяции [24, 26]. Возникновение фибрилляции предсердий у молодых пациентов связано с большим риском клинического ухудшения и увеличивает риск внезапной сердечной смерти. Пациенты с фибрилляцией предсердий имеют четырехкратное повышение риска смерти.

По данным холтеровского мониторирования, частота нарушений сердечного ритма значительно выше

— от 30 до 70%. Одиночные желудочковые экстрасистолы отмечаются в 80—90% случаев, парные желудочковые экстрасистолы — в 30—40%, неустойчивая желудочковая тахикардия — в 20—25%. Число эпизодов неустойчивой предсердной тахикардии, как правило, небольшое (1—3 серии в течение 24 ч), эпизоды, чаще, короткие (3—5 ударов) и бессимптомные [27]. Выделены два наиболее опасных физиологических периода электрической уязвимости миокарда (с 7 до 13 ч и с 20 до 22 ч), во время которых возрастает риск жиз-неугрожающих аритмий и внезапной смерти [28].

Синкопальные состояния могут быть единственным клиническим проявлением гипертрофической кардиомиопатии. Приступы головокружения, резкой

слабости, переходящие в обмороки, возникают, как правило, на фоне физической нагрузки. Частота син-копальных состояний у больных с гипертрофической кардиомиопатией составляет 26—35%. Эти состояния могут возникать как ежедневно, так и быть единичными в течение всей жизни. У больных с синкопаль-ными состояниями градиент внутрижелудочкового давления достоверно выше по сравнению с больными без синкопов. Во время обмороков градиент внутри-желудочкового давления резко повышается. Ретроспективный анализ течения гипертрофической кар-диомиопатии у детей и подростков в течение 20 лет показал, что синкопальные состояния являются единственным достоверным предиктором летального исхода. Ежегодный коэффициент смертности у детей с синкопальными состояниями наиболее высок и составляет 3,2% [24].

Существуют три основных патофизиологических механизма возникновения синкопальных состояний: развитие синдрома малого выброса, возникновение жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия), асистолия (на фоне синдрома слабости синусового узла, полной атриовентрикулярной блокады). Для развития синкопальных состояний также могут иметь значение нарушения нервной регуляции работы сердца: прогрессирующее снижение симпатической и нарастание парасимпатической активности при извращенной чувствительности сердца и сосудов к вегетативным стимулам. У ряда больных существует склонность к брадиаритмическим вазовагальным обморокам, что верифицируется при проведении пассивной клиноортостатической пробы — «тилт-теста» (tilt-test) [24].

Признаки недостаточности кровообращения у больных с гипертрофической кардиомиопатией появляются в поздней стадии заболевания, в случае развития дилатации левого желудочка; они представлены тяжелой рефрактерной к проводимой терапии застойной сердечной недостаточностью. Дилатация полости левого желудочка наблюдается в 5—10% случаев. Причины развития дилатации не вполне ясны, предполагают, что этому способствует длительная перегрузка левого желудочка давлением, ишемическое повреждение миокарда, формирование некорона-рогенной дистрофии и интерстициального фиброза стромы миокарда [2, 4].

Диагностика. Учитывая частое бессимптомное течение гипертрофической кардиомиопатии, крайне важную проблему представляет ее своевременная диагностика. Низкая частота клинических проявлений гипертрофической кардиомиопатии у детей служит одним из аргументов против популяционного скрининга на это заболевание. Вместе с тем скрининг необходим в группах повышенного риска. К ним относятся спортсмены, пациенты с наследственными

синдромами, родственники больных с гипертрофической кардиомиопатией. В группу наиболее высокого риска входят дети, имеющие одного из родителей с гипертрофической кардиомиопатией. Риск выявления у них мутации генов, кодирующих белки сар-комерного комплекса, составляет 50%. Эти данные являются обоснованием для систематического осмотра родственников первой степени родства пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.

Ранее предлагалось, начиная с 12-летнего возраста, проводить скрининг детей с отягощенной наследственностью по гипертрофической кардиомиопатии. Вместе с тем данные о наиболее высоких показателях смерти в возрасте 10—11 лет, а также возможность внезапной сердечной смерти с первых месяцев жизни подчеркивают необходимость тщательного обследования сразу после рождения детей, родители которых страдают гипертрофической кардиомиопатией. Даже при отсутствии признаков кардиомиопатии в раннем возрасте, необходимо продолжить динамическое наблюдение, поскольку развитие заболевания может начаться в пубертатном периоде [29, 30].

Скрининг на гипертрофическую кардиомиопатию крайне важен среди спортсменов, поскольку позволяет не только диагностировать заболевание, но и предотвратить случаи внезапной сердечной смерти [23].

Значение ЭКГ для диагностики гипертрофической кардиомиопатии. Выявление изменений на ЭКГ часто служит одной из первых отправных точек, позволяющих диагностировать гипертрофическую кардиомио-патию. В ряде случаев электрокардиографические нарушения предшествуют эхокардиографическим изменениям [31]. Большое внимание уделяется идентификации специфических и чувствительных электрокардиографических критериев для скрининга детей, однако мнения об их специфичности для диагностики гипертрофической кардиомиопатии противоречивы. Английские исследователи подчеркивают их низкую специфичность, обращая внимание на высокую частоту ложноположительных результатов [32]. В других исследованиях показана высокая (100%) специфичность электрокардиографических критериев для идентификации группы риска по внезапной сердечной смерти, при этом чувствительность составляет 85%. Наиболее чувствительными критериями являются суммарная амплитуда QRS>24 мВ (в 12 отведениях) и/или Q зубец >25% от Я (в двух отведениях). Большое значение придается выявлению остановки синусового узла, особенно это важно у детей с заболеванием, обусловленным мутацией гена тропонина Т. В этом случае гипертрофия левого желудочка минимальна, однако имеет место очень высокий риск внезапной сердечной смерти на фоне асистолии [27].

I. Ostman-Smith [33] предложил в качестве высокочувствительного фактора высокого риска внезапной

сердечной смерти при гипертрофической кардиоми-опатии у детей рассматривать комбинацию электрокардиографического показателя (суммарный вольтаж электрокардиограммы в отведениях от конечностей >10 мВ) с толщиной межжелудочковой перегородки (>190% верхнего значения соответствующего возраста).

Эхокардиография является наиболее важным и информативным методом диагностики гипертрофической кардиомиопатии. Характерна гипертрофия миокарда левого желудочка с обязательной гипертрофией межжелудочковой перегородки (чаще вовлекаются передние отделы межжелудочковой перегородки), уменьшение переднезаднего размера левого желудочка как в систолу, так и в диастолу. Для взрослых отрезной точкой для идентификации гипертрофической кардиомиопатии является толщина межжелудочковой перегородки более 15 мм [2]. Учитывая зависимость размеров межжелудочковой перегородки от массоростовых параметров, более целесообразна оценка толщины межжелудочковой перегородки в относительных Z единицах (стандартные отклонения), за гипертрофию принимаются значения, соответствующие 2 Z [34, 35].

В зависимости от соотношения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка выделяют асимметричную (соотношение более 1,3—1,5) и симметричную (соотношение менее 1,5) формы заболевания. Чаще гипертрофия носит асимметричный характер. При обструктивных формах выявляется градиент давления в выходном тракте левого желудочка и переднесистолическое движение передней стенки митрального клапана. Имеется корреляция между выраженностью переднего движения митрального клапана и обструктивного синдрома, нередко регистрируется внутрижелудочковая обструкция. Возможна регургитация на митральном клапане, расширение левого предсердия, реже определяется градиент в выносящем тракте не только левого, но и в выносящем тракте правого желудочка [2, 34].

Неравномерность распространения гипертрофии миокарда при гипертрофической кардиомио-патии делает некорректным оценку массы миокарда по общепринятым формулам. В связи с этим были предложены несколько индексов для оценки распространенности и выраженности гипертрофии [36]. E. Wigle и соавт. предложили оценивать выраженность и распространенность гипертрофии миокарда в баллах: толщина базального отдела межжелудочковой перегородки от 15 до 19 мм — 1 балл, от 20 до 24 мм — 2 балла, от 25 до 29 мм — 3 балла, более 30 мм — 4 балла; также по 2 балла оценивается наличие гипертрофии срединной части межжелудочковой перегородки, верхушки и боковой стенки. Максимальное количество баллов по шкале Wigle равняется 10. Для более точной оценки распространенности гипертро-

фии миокарда используется шкала Spirito. При вовлечении только одного сегмента гипертрофия расценивается как мягкая (mild), двух сегментов — умеренная (moderate), трех — выраженная (severe) [34]. Максимальная толщина стенки левого желудочка более 30 мм является независимым фактором риска возникновения внезапной сердечной смерти [26]. В настоящее время большое внимание уделяется новым технологиям для оценки нарушений локальной систолической функции, таким как стрэйн рэйт техника (strain rate technique) [34].

Прогноз. Гипертрофическая кардиомиопатия ассоциируется с высокими показателями смертности, в том числе внезапной сердечной смерти. Показатели смертности у взрослых пациентов варьируют от 0,112 до 2,9 на 100 000 [9]. Наиболее противоречивые данные получены о показателях смертности у лиц молодого возраста (от 17 до 30 лет). По данным ряда исследователей, они невысоки, составляя от 0,055 до 0,074 на 100 000 среди детей и подростков от 1 года до 20 лет [30, 37]. Этот факт можно объяснить тем, что в указанные исследования включены дети с рождения до 8 лет, среди которых отсутствовала смертность. Вместе с тем, по данным B. Maron [24], лица молодого и постпубертатного возраста имеют наибольший риск смерти.

Большой интерес представляют результаты крупного популяционного исследования шведских авторов (Шведский национальный регистр), в ходе которого были детально проанализированы показатели смертности среди детей в возрасте от 8 до 16 лет, страдающих гипертрофической кардиомиопатией. Средний показатель смертности составил 0,112 на 100 000, что сопоставимо с показателями у взрослых. Минимальная ежегодная смертность отмечена в возрасте до 8 лет — 1,6%, затем смертность увеличивается, достигая максимума в возрасте 10 лет, — 9,7%, с 11—13 лет показатель несколько снижается — до 7%, после 16 лет показатель смертности ещё более низкий — 1,7% [30].

На показатели смертности влияют принципы отбора для исследования. Так, при отборе детей только на основании эхокардиографических параметров показатель смертности составляет 1,12% [30]. В то же время среди детей с клиническими проявлениями заболевания показатель смертности был максимальным и составил 6,6% [38].

Этиология гипертрофической кардиомиопатии также влияет на показатели смертности. Среди всех случаев гипертрофической кардиомиопатии '/3 приходится на синдромальные формы. У детей с синдромами Нунан и LEOPARD отмечены наиболее высокие показатели смертности [30]. По данным исследований, проведенных среди взрослых, частота смертности у мужчин гораздо выше, чем у женщин [2]. У детей эти закономерности принципиально отличаются и во многом зависят от возраста. Так,

в возрасте 8—10 лет смертность выше у девочек по сравнению с мальчиками, после 11 лет увеличивается смертность среди мальчиков, и только после 15 лет смертность среди юношей становится выше, чем у девушек. Максимальный риск смерти у девочек приходится на возраст 10—11 лет, у мальчиков — 15—16 лет. Более половины смертельных исходов наступает внезапно [30].

Смерть от сердечной недостаточности при гипертрофической кардиомиопатии у детей наблюдается редко. Факторами риска неблагоприятного прогноза являются систолическая и/или диастолическая дисфункция. За систолическую дисфункцию левого желудочка у больных с гипертрофической кардио-миопатией принимают снижение фракции выброса <50% в покое. Как правило, систолическая дисфункция сочетается с увеличением полости левого желудочка и левого предсердия, дилатацией левого предсердия >50 мм. Снижение систолической функции левого желудочка ассоциируется с фиброзом миокарда. По мнению некоторых исследователей, такие больные имеют неблагоприятный прогноз с летальным исходом от сердечной недостаточности в течение 3 лет [28, 39]. Диастолическая дисфункция левого желудочка, определяемая при допплерогра-фии в виде рестрикции наполнения, также достоверно свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания [40]. Фиброз миокарда является независимым фактором, определяющим неблагоприятный исход при гипертрофической кардиомиопатии. При возникновении фиброза летальный исход из-за сердечной недостаточности развивается в среднем через 3,1±1,7 года [41].

Внезапная сердечная смерть. Внезапная смерть может стать первым и единственным проявлением заболевания. Частота случаев внезапной смерти у взрослых больных гипертрофической кардиомиопатией варьирует от 1,8 до 18%, у детей составляет 4—6% в год. Патофизиологические механизмы внезапной смерти разнообразны. К ним относят: первичную электрическую нестабильность миокарда с возникновением желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков; нарушения проводимости с развитием асистолии в результате дисфункции синусового узла или полной атриовентрикулярной блокады; острые нарушения гемодинамики. Отсутствует четкая взаимосвязь градиента внутрижелудочкового давления в покое и возникновения внезапной смерти. Даже бессимптомное течение гипертрофической кардио-миопатии может закончиться внезапной смертью. Так, по данным длительного наблюдения за больными с бессимптомным течением заболевания, средний ежегодный коэффициент смертности в этой подгруппе составляет 1,4% [30].

Учитывая высокий риск внезапной сердечной смерти у детей с гипертрофической кардиомиопатией,

крайне важной задачей является выделение групп повышенного риска для проведения своевременной профилактики, в связи с чем особое внимание уделяется стратификации факторов риска неблагоприятного прогноза.

Факторы риска внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии постоянно пересматриваются и дополняются. Согласно рекомендациям Американского общества кардиологов и Европейской ассоциации кардиологов, факторы риска внезапной сердечной смерти при данном заболевании разделены на главные и вероятные [2, 38]. Главные факторы: 1) один и более случай внезапной сердечной смерти от гипертрофической кардиомио-патии в семейном анамнезе; 2) один и более эпизод синкопе неустановленной причины; 3) выраженная гипертрофия стенок левого желудочка (толщина стенки >30 мм); 4) непостоянная желудочковая тахикардия по данным 24-часового холтеровского мони-торирования; 5) снижение артериального давления при пробе с физической нагрузкой; 6) прерванный эпизод остановки сердца (фибрилляция желудочков) или постоянная мономорфная желудочковая тахикардия. Вероятные факторы: фибрилляция предсердий, ишемия миокарда, обструкция выводного тракта левого желудочка, интенсивное физическое напряжение, генетическая мутация высокого риска.

По мнению P. Dimitrow и соавт., наличие случаев внезапной смерти среди родственников первой степени имеет максимальное значение в предсказании внезапной сердечной смерти у детей с гипертрофической кардиомиопатией [42]. Если в семейном анамнезе отмечено несколько случаев внезапной сердечной смерти от гипертрофической кардиомиопатии, относительный риск составляет 1,27 [95% CI: 1,16—1,38].

В последние годы показано, что причиной син-копальных состояний у больных гипертрофической кардиомиопатией является внезапно возникающая желудочковая аритмия [43]. Относительный риск для синкопов — 2,68 [95% CI: 0,97-4,38].

Выраженная гипертрофия миокарда (толщина межжелудочковой перегородки более 30 мм) считается независимым фактором риска внезапной сердечной смерти с относительным риском 3,10 [95% CI: 1,81-4,40] [38]. Как правило, гипертрофия сочетается с фиброзными изменениями в миокарде, что увеличивает вероятность возникновения жизнеугро-жающих нарушений сердечного ритма. Вместе с тем, по мнению P. Elliot и соавт., экстремальная гипертрофия межжелудочковой перегородки имеет значение как предиктор внезапной сердечной смерти только в комбинации с другими факторами риска: необъяснимые синкопы, внезапная смерть в семейном анамнезе, неустойчивая желудочковая тахикардия, неадекватный ответ артериального давления (снижение) на физическую нагрузку [10].

Непостоянная желудочковая тахикардия по данным холтеровского мониторировани является главным фактором риска внезапной сердечной смерти у детей с гипертрофической кардиомиопатией [44]. Желудочковая тахиаритмия возникает из-за беспорядочного распределения миоцитов, фиброза и негомогенной внутримиокардиальной активации [45]. Относительный риск непостоянной желудочковой тахикардии в качестве предиктора внезапной сердечной смерти составляет 2,89 [95% CI: 2,21—3,58].

Аномальная гипотензивная реакция на физическую нагрузку выявляется у '/3 больных гипертрофической кардиомиопатией. Как правило, для таких пациентов уже в состоянии покоя характерно снижение диасто-лического артериального давления и соответственно повышенные значения пульсового давления. Относительный риск этого фактора составляет 1,30 [95% CI: 0,64-1,96] [46].

Постоянная мономорфная желудочковая тахикардия в 38% случаев является причиной госпитализации больных гипертрофической кардиомиопатией и часто приводит к синкопальным состояниям. Мономорф-ная желудочковая тахикардия обычно наблюдается при среднежелудочковой обструкции и аномальном движении верхушки левого желудочка. По данным J. Moak и J. Kaski [3], в детской популяции независимыми факторами риска злокачественных желудочковых аритмий при гипертрофической кардиомиопатии является индуцированная желудочковая тахикардия при программированной стимуляции желудочков.

Комбинация двух и более факторов существенно увеличивает риск внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии. Наиболее часто встречается комбинация синкопе и случаев внезапной смерти в семье [10]. Относительный риск при комбинации 2-3 факторов составляет 5,6 [95% CI: 2,43-13,1] [47].

К группе низкого риска по внезапной смерти относятся пациенты, не имеющие факторов риска, к группе среднего риска — с одним большим фактором риска, к группе высокого риска — с двумя и более факторами или в случае абортированной клинической смерти.

К вероятным факторам риска внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии относятся фибрилляция предсердий, ишемия миокарда, выраженная обструкция выходного тракта левого желудочка, физическое перенапряжение, генетические мутации высокого риска.

Фибрилляция предсердий, наблюдаемая у 20-25% взрослых больных гипертрофической кардиомиопа-тией, ассоциируется с прогрессирующей сердечной недостаточностью и тромбоэмболическими инсультами [48]. Высказывается мнение, что фибрилляция предсердий может запустить желудочковую тахикардию и поэтому является фактором риска внезапной

сердечной смерти [26].

Ишемия миокарда развивается из-за нарушенной перфузии миокарда. Ишемия миокарда повышает риск возникновения внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии, относительный риск составляет 2,77 [95% CI: 1,23-6,25] [49].

Отношение к обструкции выходного тракта левого желудочка (пиковый градиент в покое >50 мм рт.ст.) как к фактору риска внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии неоднозначное. Одни авторы считают, что обструкция не влияет на прогноз возникновения внезапной сердечной смерти [50], другие предполагают наличие тесной взаимосвязи [51].

Показано, что в 2/3 случаев внезапная сердечная смерть у детей с гипертрофической кардиомиопатией наступает во время физических нагрузок (в 32-44% — при умеренных и 22-32% — при тяжелых). В этой связи ряд авторов рекомендуют учитывать данный показатель как вероятный фактор риска [52].

Генетическая гетерогенность заболевания затрудняет использование молекулярной диагностики в предсказании прогноза гипертрофической кардио-миопатии [53]. Вместе с тем определены мутации, ассоциирующиеся с плохим прогнозом заболевания, высокой вероятностью возникновения внезапной смерти. К ним относятся мутации гена бета-миозина тяжелых цепей Arg403Gln, Arg453Cys, Arg 719Trp, Arg249Gln, мутация InsG791в гене миозинсвязываю-щего белка С, мутация Asp175Asn в гене альфа-тропо-миозина, мутации в гене тропонина Т [2]. Наибольшее значение имеет идентификация мутаций в гене тропонина Т в связи с минимальными клиническими проявлениями заболевания и высоким риском внезапной сердечной смерти. В последние годы показано, что молекулярная диагностика может быть использована в качестве предиктора внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопа-тии на фоне мутаций генов белков несаркомерного комплекса LAMP2 и PRKAG2 [28].

Новые методы оценки риска внезапной сердечной смерти при гипертрофической кардиомиопатии. Несмотря на предложенные методы стратификации риска внезапной сердечной смерти, идентификация пациентов с высоким риском жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма остается большой проблемой. Развитию жизнеугрожающих аритмий способствует электрическая нестабильность миокарда, возникающая на фоне фиброза и негомогенности процессов де- и реполяризации. Диагностика скрытых нарушений сердечного ритма с помощью электрофизиологического исследования наиболее точно позволяет выявлять жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Ограничением широкого использования электрофизиологических данных для диагностики скрытых нарушений сердечного ритма является ин-

вазивность, относительно высокая стоимость исследования, что затрудняет их широкое применение для идентификации лиц с высоким риском внезапной сердечной смерти.

К традиционным показателям электрической нестабильности миокарда, используемым для прогнозирования внезапной сердечной смерти, относятся вариабельность сердечного ритма, поздние желудочковые потенциалы, дисперсия интервала Q—T, микроволновая альтернация зубца Т. В последние годы в качестве критериев электрической нестабильности миокарда предлагают также учитывать новые маркеры и, в первую очередь, временную адаптацию интервала Q—T к частоте сердечного ритма и турбулентность ритма сердца [54-56].

Удлинение интервала Q—T является важным предиктором возникновения желудочковой тахикардии и фибриляции желудочков. На сегодняшний день наиболее современным методом оценки интервала Q—T является динамическая оценка параметров суточной адаптации интервала Q—T к частоте сердечных сокращений, получившая название «QT-динамика, или slope QT/RR (согласно принятой в неинвазив-ной электрокардиологии англоязычной терминологии) [54]. Отмечена циркадная вариабельность показателей Q—Т динамики — более высокие значения в дневное время с максимальным пиком в ранние утренние часы и более низкие значения в период сна [56]. В клинических группах снижение показателя slope QT/RR (гипоадаптация) или его повышение (гиперадаптация) рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор [54, 57]. За гиперадаптацию Q—T к частоте сердечных сокращений принимают значения суточного slope QT/RR более 0,24, за гипо-адаптацию — значения менее 0,13 [54]. Один из ведущих экспертов в этой области M. Malik [56] отметил перспективность предложенного подхода к стратификации риска внезапной сердечной смерти при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе при гипертрофической кардиомиопатии.

Микровольтная альтернация Т зубца при холтеров-ском мониторировании является одним из наиболее значимых признаков электрической нестабильности миокарда [58]. Согласно международным рекомендациям по предотвращению внезапной смерти у больных группы риска, оценка альтернации Т зубца должна обязательно выполняться при анализе данных холтеровского мониторирования [59]. Установлено, что отклонение параметров микровольтной альтернации Т зубца чаще выявляется у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, чем при гипертрофии левого желудочка на фоне артериальной гипертензии при одинаковой массе левого желудочка [60]. Установлено, что микровольтная альтернация Т зубца обладает преимуществом по сравнению с электрофизиологическим исследованием как пре-

диктор аритмических событий у взрослых больных с гипертрофической кардиомиопатией [61]. Данные о микровольтной альтернации Тзубца у детей с гипертрофической кардиомиопатией отсутствуют.

Оценка турбулентности сердечного ритма предложена G. Schmitt в качестве нового метода оценки степени риска возникновения внезапной смерти у больных с инфарктом миокарда. Турбулентность сердечного ритма является физиологической двухфазной реакцией синусового узла с барорефлектор-ным механизмом системной автономной регуляции, приводящим к быстрой компенсации гемодинами-ческих изменений, вызванных желудочковыми экстрасистолами [62]. При нарушенном автономном контроле ритма сердца эта реакция ослаблена или полностью отсутствует. Вычисляются два основных параметра: начало турбулентости — учащение синусового ритма вслед за желудочковой экстрасистолией (HRTO — turbulence onset) и наклон турбулентности (HRS — turbulence slope) — интенсивность замедления синусового ритма, следующего за его учащением. За патологические значения турбулентности ритма сердца принимают положительные значения показателей HRTO и HRS менее 2,5 мс/RR. Оценке показателей турбулентности сердечного ритма у взрослых пациентов с гипертрофической кардиомиопатией посвящены единичные исследования [63].

Определение показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма также используется для выделения больных гипертрофической карди-омиопатией и высоким риском внезапной сердечной смерти. Показано преобладание показателей вариабельности сердечного ритма высоких частот (0,15— 0,45 Гц) над низкими, относительный риск этого фактора весьма невелик. Однако предлагается учитывать данный показатель как «усиливающий» признак для выявления пациентов группы высокого риска по внезапной сердечной смерти при гипертрофической кар-диомиопатии [64].

Фармакотерапия. К сожалению, до настоящего время отсутствуют рандомизированные исследования, посвященные эффективности фармакотерапии пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, с оценкой конечных точек у взрослых и у детей.

Бета-адреноблокаторы. Для лечения больных гипертрофической кардиомиопатией применяется неселективный бета-блокатор — пропранолол. Назначение препарата уменьшает риск как внезапной сердечной смерти, так и сердечной недостаточности. Пропранолол эффективен для профилактики фибрилляции желудочков, считается препаратом первого выбора у пациентов с высокой концентрацией факторов риска внезапной сердечной смерти [65, 66]. Согласно данным Европейского общества кардиологов (2003), предлагается использовать пропранолол у детей в дозе 2 мг/кг в сутки [67]. Противопоказани-

ями для назначения пропранолола является бронхиальная астма. При непереносимости пропранолола применяют атенолол, бисопролол, метопролол [33].

Блокаторы кальциевых каналов применялись ранее для коррекции диастолической дисфункции. Однако, по данным последних исследований, использование верапамила неэффективно для профилактики внезапной сердечной смерти, в связи с этим его назначение не показано пациентам детского возраста с высокой концентрацией факторов риска внезапной сердечной смерти [68].

Дизопирамид оказывает благоприятное действие как на диастолическую функцию, так и на обструкцию выходного тракта левого желудочка при применении у взрослых пациентов с гипертрофической кардиоми-опатией. Эти эффекты усиливаются при совместном использовании с бета-блокаторами [2]. В нескольких исследованиях показана эффективность применения препарата даже при выраженной обструкции выходного тракта левого желудочка у детей. Однако опыта применения дизопирамида у детей с гипертрофической кардиомиопатией недостаточно [65].

По данным B. Maron и соавт., кордарон широко используется для лечения неустойчивой тахикардии. Назначение препарата ограничивает его негативное влияние на щитовидную железу, гепатотоксический и другие побочные эффекты достаточно часты в детской практике [67, 68]. Назначается только короткими курсами для коррекции желудочковой тахикардии или пароксизмов фибрилляции предсердий. Вместе с тем следует подчеркнуть, что использование этого препарата существенно не влияет на частоту внезапной сердечной смерти, более того, по данным P. Melacini, смертность при применении кордарона была даже выше, чем при использовании других антиаритмических средств [69].

Спиронолактон уменьшает частоту внезапной сердечной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью. Обоснованием для его назначения при лечении гипертрофической кардиомиопатии являются результаты экспериментального исследования на мышах, показавшего уменьшение интерстициального фиброза при применении препарата. К сожалению, до настоящего времени не проводились рандомизи-рованнные клинические исследования по использованию спиронолактона у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией [70].

Имплантация кардиовертера-дефибриллятора для профилактики внезапной смерти. По мнению большинства исследователей, больные гипертрофиче-

ской кардиомиопатией, имеющие высокий или средний риск внезапной сердечной смерти, нуждаются в профилактической имплантации кардиовертера-дефибрилятора. Имплантация кардиовертера-дефи-бриллятора используется также для вторичной профилактики внезапной смерти у детей, перенесших эпизод абортивной внезапной смерти. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора достоверно снижает риск внезапной сердечной смерти, однако необходимо учитывать, что порог дефибрилляции при гипертрофической кардиомиопатии значительно выше, чем при других заболеваниях, что обусловлено увеличенной массой миокарда. Следует подчеркнуть, что имплантация кардиовертера-дефибриллятора должна сочетаться с продолжением медикаментозной терапии [38, 71] с целью профилактики синусовой тахикардии.

Прогрессирование хронической сердечной недостаточности на фоне систолической дисфункции возникает у 5-15% больных детей. Хроническая сердечная недостаточность, рефрактерная к проведению медикаментозной терапии, является показанием к трансплантации сердца. Среди кандидатов на трансплантацию сердца доля пациентов с гипертрофической кардиомиопатией составляет около 6%. При рефрактерности к медикаментозному лечению обструктивной формы гипертрофической кардио-миопатии выполняют миотомию/миоэктомию межжелудочковой перегородки. Проведение транслю-минальной септальной миокардиальной абляции с целью уменьшения выраженности гипертрофии и обструкции левого желудочка используется только у взрослых больных ввиду большого риска побочных эффектов в детском возрасте.

Заключение. Таким образом, гипертрофическая кардиомиопатия, несмотря на многолетний период изучения данного заболевания, остается, по мнению многих авторов, серьезной проблемой, которая прежде всего связана с выраженной клинической гетерогенностью и высокой частотой внезапной сердечной смерти как среди взрослых, так и среди детей. Для идентификации факторов риска прогрессирования заболевания используются неинвазивные методики, которые постоянно совершенствуются. Вместе с тем исследование новых методов диагностики и лечения гипертрофической кардиомиопатии, как правило, проводится в группах взрослого населения, в связи с чем проблема гипертрофической кардиомиопатии в педиатрии остается менее изученной и требует глубокого анализа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста. Гипертрофическая кардиомиопатия. М 2005; 203257.

2. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R..O. et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 124: 1304—1377.

3. Moak J.P., Kaski J.P. Hypertrophic cardiomyopathy in children. Heart 2012; 98: 1044-1054.

4. Biagini E, Coccolo F, Ferlito M. Dilated-hypokinetic evolution of hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, risk factors and prognostic implications in pediatric and adult patients. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1543-1550.

5. Rodriguez J.E., McCudden C.R.., Willis M.S. Familial hypertrophic cardiomyopathy: basic concepts and future molecular diagnostics. Clin Biochem 2009; 42: 9: 755-765.

6. Maron B.J, Spirito P., Roman M.J. Prevalence of hypertro-phic cardiomyopathy in a general population-based sample of American indians: the Strong Heart Study. Am J Cardiol 2004; 93: 1510-1515.

7. Lipshultz S.E., Sleeper L.A., Towbin J.A. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med 2003; 348: 1647-1655.

8. Nugent A.W., Daubeney P.E., Chondros P. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003; 348: 1639-1646.

9. Arola A., Jokinen E, Ruuskanen O. et al. Epidemiology of idiopathic cardiomyopathies in children and adolescents. A nationwide study in Finland. Am J Epidemiol 1997; 146: 385-393.

10. Elliott P., Andersson B, Arbustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of CardiologyWorking Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29: 270-276.

11. Marian J. Modifier genes for hypertrophic cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2002; 17: 242-252.

12. Richard P., Charron P., Carrier L. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation 2003; 107: 2227-2232.

13. Sugie K, Yamamoto A., Murayama K. Clinicopathological features of genetically confirmed Danon disease. Circulation 2005; 112: 1612-1617.

14. Murphy R.T., Mogensen J., McGarry K. Adenosine monophos-phate-activated protein kinase disease mimicks hypertrophic cardiomyopathy and Wolff-Parkinson-White syndrome: natural history. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 922-930.

15. Kelly B.P., Russell M.W., Hennessy J.R.., Ensing G.J. Severe hypertrophic cardiomyopathy in an infant with a novel PRKAG2 gene mutation: potential differences between infantile and adult onset presentation. Pediatr Cardiol 2009; 30: 8: 1176-1179.

16. Colan S. D, Lipshultz S. E, Lowe A.M. et al. Epidemiology and Cause-Specific Outcome of Hypertrophic Cardiomyopa-thy in Children. Findings From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Circulation 2007; 115: 773-781.

17. Nicolino M., Byrne B., Wraith J.E. et al. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genet Med 2009; 11: 3: 210-219.

18. Scaglia F, Towbin J.A., Craigen W.J. et al. Clinical spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease. Pediatrics 2004; 114: 4: 925-931.

19. Romano A.A., Allanson J.E., Dahlgren J. et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2010; 126: 4: 746-759.

20. Tartaglia M, Gelb B.D. Disorders of dysregulated signal traffic through the RAS-MAPK pathway: phenotypic spectrum and molecular mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2010; 1214: 99-121.

21. Hausse A.O., Aggoun Y, Bonnet D. et al. Idebenone and reduced cardiac hypertrophy in Friedreich's ataxia. Heart 2002; 87: 4: 346-349.

22. Hayati A.R., Cheah F.C., Tan A.E., Tan G.C. Insulin-like growth factor-1 receptor expression in the placentae of diabetic and normal pregnancies. Early Hum Dev 2007; 83: 1: 41-46.

23. Corrado D, Cristina B, Chiavon M, Thiene G. Screening for Hypertrophic Cardiomyopathy in young athletes. New Engl J Med1998; 339: 364-369.

24. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review. JAMA 2002; 287: 1308-1320.

25. Bockstall K.E., Link M.S. A Primer on Arrhythmias in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep 2012; 14: 552-562.

26. Olivotto I., Cecchi F, Casey S.A. et al. Impact of atrial fbril-lation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2517-2524.

27. Ostman-Smith I., Bratt E.-L, de Wahl Granelli A. Frequency of diagnostic ECG-abnormalities in children of parents with familial hypertrophic cardiomyopathy. Cardiol Young 2007; 17: Suppl 1: 60.

28. Maron B.J, Semsarian C., Shen W.K. et al. Circadian patterns in the occurrence of malignant ventricular tachyarrhythmias triggering defibrillator interventions in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2009; 6: 5: 599-602.

29. Maron B.J, Seidman J.G., Seidman C.E. Proposal for contemporary screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 11: 2125-2132.

30. Ostman-Smith I., Wettrell G, Keeton B. et al. Age- and gender-specific mortality rates in childhood hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2008; 29: 1160-1167.

31. Konno T, Shimizu M, Ino H. et al. Phenotypic differences between electrocardiographic and echocardiography determination of hypertrophic cardiomyopathy in genetically affected subjects. J Intern Med 2005; 258: 3: 216-224.

32. Elston J., Stein K. Public health implications of establishing a national programme to screen young athletes in the UK. Br J Sports Med 2011; 45: 7: 576-582.

33. Ostman-Smith I. Hypertrophic cardiomyopathy in childhood and adolescence — strategies to prevent sudden death. Fun-dam Clin Pharmacol 2010; 24: 5: 637-652.

34. Losi M.A., Nistri S, Galderisi M. et al. Working Group of Echocardiography of the Italian Society of Cardiology. Echocardiography in patients with hypertrophic cardiomyopathy: usefulness of old and new techniques in the diagnosis and pathophysiological assessment. Cardiovasc Ultrasound 2010; 8: 7.

35. Pettersen M.D, Du W, Skeens M, Humes R..A. Regression equations for calculation of z scores of cardiac structures in a large cohort of healthy infants, children, and adolescents: an echocardiography study. J Am Soc Echocardiogr 2008; 21: 8: 922-934.

36. Wigle E.D, Sasson Z, Henderson M.A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy. The importance of the site and the extent of hypertrophy. A review. Prog Cardiovasc Dis 1985; 28: 1: 1-83.

37. Wren C. Sudden death in children and adolescents. Heart 2002; 88: 4: 426-431.

38. Maron B.J. Risk Stratifcation and Role of Implantable Def-brillators for Prevention of Sudden Death in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ J 2010; 74: 2271-2282.

39. Fernández A., Vigliano C.A., Casabé J.H. et al. Comparison of Prevalence, Clinical Course, and Pathological Findings

of Left Ventricular Systolic Impairment Versus Normal Systolic Function in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2011; 108: 548-555.

40. Pinamonti B., Merlo M., Nangah R. et al. The progression of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions in hypertrophic cardiomyopathy: clinical and prognostic significance. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2010; 11: 9: 669-677.

41. O'Hanlon R., Grasso A., Roughton M. et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 11: 867-874.

42. Dimitrow P.P., Chojnowska L., Rudzinski T. et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: old risk factors re-assessed in a new model of maximalized follow-up. Eur Heart J 2010; 31: 24: 3084-3093.

43. Musumeci M.B., Spirito P., Cauti F.M., Autore C. High risk for sudden death identified by electrocardiographic loop recording in a patient with hypertrophic cardiomyopathy without major risk factors. Am J Cardiol 2011; 107: 10: 1558-1560.

44. Gimeno J.R., Esteban M.T., Lofiego C. et al. Exercise-induced ventricular arrhythmias and risk of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2009; 30: 2599-2605.

45. Di Salvo G, Pacileo G, Limongelli G. et al. Non sustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy and new ultrasonic derived parameters. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23: 6: 581-590.

46. Heffernan K.S., Maron M.S., Patvardhan E.A. et al. Relation of pulse pressure to blood pressure response to exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2011; 107: 4: 600-603.

47. Christiaans I., van Engelen K., van Langen I.M. et al. Risk stratification for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers. Euro-pace 2010; 12: 3: 313-321.

48. Kubo T., Kitaoka H., Okawa M. et al. Clinical impact of atrial fbrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy: Results from Kochi RYOMA Study. Circ J 2009; 73: 1599-1605.

49. Sorajja P., Ommen S.R., Nishimura R..A. et al. Adverse prognosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy who have epicardial coronary artery disease. Circulation 2003; 108: 2342-2348.

50. Kofflard M.J., Ten Cate F.J., van der Lee C., van Domburg R.T. Hypertrophic cardiomyopathy in a large community-based population: clinical outcome and identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 987-993.

51. Elliott P.M., Gimeno J.R., Tome M.T. et al. Left ventricular outflow tract obstruction and sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27: 1933-1941.

52. Elliott P.M., Poloniecki J., Dickie S. et al. Sudden death in hy-pertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2212-2218.

53. Meder B., Haas J., Keller A. et al. Targeted next-generation sequencing for the molecular genetic diagnostics of cardiomyopathies. Circ Cardiovasc Genet 2011; 4: 2: 110-122.

54. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование

55. Merri M. QT variability. In: Noninvasive Electrocardiology. Clinical aspects of Holter monitoring. Saunders Co, University Press, Cambridg 1997; 421-443.

56. MalikM. ECG and VT/VF symposium. J Electrocardiol 2010; 43: 1: 1-3.

57. Locati E.H, Bagliani E. Heart rate dependency of QT interval in congenital and acquired prolonged ventricular repolariza-

tion: long-term analysis by holter monitoring. Ann Noninva-sive Electrocardiol 2000; 10: 155-160.

58. Schwartz P.J., MallianiA. Electrical alternation of the T-wave: clinical and experimental evidence of its relationship with the sympathetic nervous system and with the long Q-T syndrome. Am Heart J 1975; 89: 1: 45-50.

59. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines; European Heart Rhythm Association; Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114: 10: 385-484.

60. Kon-No Y., Watanabe J., Koseki Y. et al. Microvolt T wave al-ternans in human cardiac hypertrophy: electrical instability and abnormal myocardial arrangement. J Cardiovasc Electro-physiol 2001; 12: 7: 759-763.

61. Momiyama Y, Hartikainen J., Nagayoshi H. et al. Exercise-induced T-wave alternans as a marker of high risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Jpn Circ J 1997; 61: 8: 650-656.

62. Schmidt G., Malik M., Barthel P. et al. Heart rate turbulence after ventricular premature beats as predictor of mortality after acute myocardial infarction. Lancet 1999; 353: 130-196.

63. Комолятова В.Н. Характеристика проаритмогенных маркеров электрической нестабильности миокарда у детей и подростков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2009; 22.

64. Claria F., Vallverdu M., Baranowski R. Heart rate variability analysis based on time-frequency representation and entropies in hypertrophic cardiomyopathy patients. Physiol Meas 2008; 29: 3: 401-416.

65. Yetman A.T., McCrindle B.W. Management of pediatric hypertrophic cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2005; 20: 80-83.

66. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta-adrenoceptor blockers. Does lipophilicity matter? Basic Res Cardiol 2000; 95: 141-145.

67. Maron B.J., McKenna W., Danielson G.K. et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2003; 24: 1965-1991.

68. O 'stman-Smith I., Keeton B., Wettrell G. Effect of medical therapy in childhood hypertrophic cardiomyopathy with risk factors for heart-failure related death. Cardiol Young 2008; 18: Suppl 1: 10.

69. Melacini P., Maron B.J., Bobbo F. et al. Evidence that pharmacological strategies lack efficacy for the prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2007; 93: 708-710.

70. Tsybouleva N., Zhang L., Chen S. et al. Aldosterone, through novel signalling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect and the cardiac phe-notype of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004; 109: 1284-1291.

71. Prinz C, Vogt J., Bitter T. et al. Incidence of adequate ICD interventions in patients with hypertrophic cardiomyopathy supposed to be at high risk for sudden cardiac death. Acta Car-diol 2010; 65: 5: 521-525.

Поступила 04.08.13