Способ коррекции метаболических нарушений и системы антиоксидантной защиты при метаболическом синдроме с жировым поражением печени
METHOD FOR CORRECTION OF METABOLIC DISORDERS AND SYSTEM OF ANTIOXIDANT PROTECTION IN METABOLIC SYNDROME WITH FATTY LIVER INVOLVEMENT

Изобретение относится к медицине и может использоваться в медицинской практике для биокоррекции системы антиоксидантной защиты и нивелирования метаболических нарушений у пациентов с метаболическим синдромом.
Известно, что развитие болезни всегда сопряжено с нарушением структуры и функций клеток тех или иных органов и тканей. Несмотря на то, что сегодня имеются достаточно подробные описания того, что происходит при «поломке» в клетке, но далеко не всегда имеется возможность ответить на вопрос, по какой причине это произошло. Вместе с тем, очевидно, что любая клеточная система, хотя и функционирует по собственным законам, при патологии может выходить из-под контроля регулирующих систем организма и усугублять общую картину «поломки», формируя таким образом «порочный круг»: повреждение клетки - нарушение регуляторных процессов на уровне организма как целого - повреждение клетки (в случае, если повреждающие силы выражены в большей степени, чем включающиеся параллельно с повреждением клеток противоположно им направленные приспособительные реакции). При этом нарушение функций одних клеток может быть первопричиной развития болезни, тогда как состояние других клеток становится нарушенным вследствие развития основного патологического процесса.
При болезни клетка, в частности ее плазматическая мембрана, реагирует молекулярными изменениями, носящими как патологический, так и адаптивный характер. Накоплено много фактического материала о структурных изменениях клетки при патологии. Но при этом в современных исследованиях прослеживается направление - выявить специфические изменения плазматических мембран разных клеточных структур при том или ином патологическом процессе.
Основными факторами дезорганизации липидно-белковых структур мембран клеток являются процессы перекисного окисления и ферментативного гидролиза, что связано с утратой клетками способности регулировать ионный и антиоксидантний гомеостаз (1).
Основной причиной несостоятельности механизмов специфической и неспецифической защиты организма при многих заболеваниях является окислительный стресс.
В настоящее время известно, что не только патогенез большинства заболеваний включает избыточную активацию свободно-радикальных процессов, неизбежно приводящих к формированию в организме окислительного стресса, также при физиологическом старении организма и при больших нагрузках он тоже может развиваться.
Очевидно, что механизмы формирования окислительного стресса при разных патологиях довольно универсальны и связаны, в первую очередь, с нарушениями гомеостаза и окислительно-восстановительных процессов. Основными мишенями повреждения в организме в условиях окислительного стресса являются молекулы белков, липидов и нуклеиновых кислот, которые подвергаются окислительной модификации и, как правило, не способны выполнять свои функции (2).
В свете современного понимания окислительный стресс - многокомпонентный процесс, включающий совокупность структурно-функциональных модификаций биополимеров, биомембран, метаболических сдвигов на уровне клеток, тканей и организма в целом, индуцированных высоким уровнем активных форм кислорода, свободных радикалов, а также мембрано- и цитотоксических продуктов перекисного окисления биомолекул (3).
Многие специалисты считают, что окислительный стресс является ранним маркером метаболического синдрома у пациентов разной возрастной категории. Сегодня общепризнанна связь метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени, хотя до сих пор не ясно, что является причиной, а что следствием. Практически у всех больных с метаболическим синдромом первично выявляется стеатоз печени, у половины - стеатогепатит.
В развитии жирового поражения печени участвуют цитокины, адипокины, продукты свободнорадикального окисления. В условиях накопления свободных жирных кислот в гепатоцитах снижается активность процессов митохондриального окисления, что создает дефицит АТФ в клетках, а повышение интенсивности микросомального окисления сопровождается накоплением активных форм кислорода и активацией перекисного окисления липидов. Это способствует развитию воспалительной реакции, некрозу гепатоцитов и, в итоге, приводит к фиброзу, вплоть до стадии цирроза печени. В патогенезе метаболического синдрома активно изучается участие лептина, показана положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулининемией и инсулинорезистентностью даже вне зависимости от массы тела.
При метаболическом синдроме закономерно выявляется повышение уровня малонового диальдегида в сыворотке крови, а по активности ферментов антиоксидантной системы данные противоречивы. Вероятно, это объясняется многообразием применяемых методических подходов к оценке этой системы, многокомпонентности ее структуры. Именно поэтому представляет интерес комплексное исследование процессов свободнорадикального окисления и состояния ферментативных антиоксидантов при метаболическом синдроме с жировыми поражениями печени для коррекции степени тяжести этого патологического процесса (4).
Следует отметить, что результаты исследований последних 10 лет существенно расширяют понятие метаболического синдрома. Многие авторы отмечают сочетание метаболического синдрома с поражением печени, повышением маркеров воспаления. Выявляется корреляция между нарушениями липидного и углеводного обменов, обусловленными инсулинорезистентностью и гастроэнтерологическими заболеваниями - хроническим гастродуоденитом, панкреатитом, синдромом раздраженного кишечника. Установленные при этом патофизиологические закономерности не зависят от нозологии и касаются общих для всех этих заболеваний патологических процессов, основу патогенеза которых составляют различные нарушения липидно-углеводного обмена, обусловленные инсулинорезистентностью.
Накопленные в течение последних лет данные о механизмах развития неалкогольной жировой болезни печени позволили выявить различные взаимосвязи с компонентами метаболического синдрома, в основе которого лежит нарушение механизмов инсулин-опосредованного подавления процессов липолиза и увеличения выхода свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани (5).
Накопление СЖК само по себе может быть причиной нарушения функции печени, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны, приводить к набуханию митохондрий, повышенной склонности к их разрушению и усилению мембранной проницаемости. Было выдвинуто предположение, что наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы явиться триггером каскада перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако у многих пациентов стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Именно это указывает на тот факт, что развитие стеатогепатита вызывается окислительным стрессом, источником которого являются свободные радикалы. ПОЛ в печени могут приводить к образованию потенциально токсических промежуточных продуктов, которые могут вызвать воспалительные процессы в печени. Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО-2), и некоторые ФНО-индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины-6 и 8 (ИЛ-6, ИЛ-8), также вовлечены в патогенез НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) и последующего развития цирроза.
До настоящего времени не получено достаточно данных о значении самой печени в возникновении и прогрессировании МС.С одной стороны, ГИ способствует усилению синтеза жирных кислот в митохондриях гепатоцитов, приводит к снижению (3-окисления жирных кислот в печени, тормозит выведение СЖК из печени и, наконец, усиливает процессы перекисного окисления, сопровождающиеся повреждением печеночной ткани. С другой стороны, печень является основным органом, в котором разрушается инсулин, поэтому в печени, находящейся в состоянии жирового гепатоза, нарушается распад инсулина, что может поддерживать ГИ. Кроме того, накопление в печени СЖК приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину, а также поддерживает гипергликемию. В условиях ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество ЛПОНП, которые являются короткоживущими и быстро превращаются в длительноживущие ЛПНП, последние легко подвергаются различным модификациям, в частности окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза. Кроме того, при ГИ в печени активизируется липаза, которая расщепляет ЛПВП. Снижение ЛПВП также способствует развитию атеросклероза. Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при метаболическом синдроме, но важно учитывать ее роль в усилении метаболических нарушений в условиях ИР.
Известно, что в организме человека функционирует многоуровневая система специфической и неспецифической антиоксидантной защиты, которая обеспечивает поддержание генерируемых оксидантов на физиологическом уровне. Окислительный стресс реализуется в результате дисбаланса между активностью реакций образования активных форм кислорода свободных радикалов, поверхностного окисления липидов и антирадикальных процессов, напрямую зависимых от состояния системы антиоксидантной защиты. Установлено, что окислительный стресс характерен для большинства критических состояний и болезней человека, включая гипоксические и токсические повреждения органов и тканей, иммунодефицит, жировое поражение печени, гинекологические заболевания, а также физиологическое старение организма и т.д.
Важной составной частью развития и течения этих патологических состояний и болезней является токсемия, которая характеризует синдром эндогенной интоксикации (СЭИ). СЭИ с одной стороны формируется за счет избыточного образования токсичных продуктов перекисного окисления различных биомолекул в условиях ОС, а с другой стороны токсемия вызывает значительный дисбаланс в системе про-/антиоксиданты и способствует манифестации признаков ОС. Таким образом, формируются порочные патологические круги, которые вызывают дестабилизацию и срыв всех защитных механизмов и систем человеческого организма при различных заболеваниях.
Кроме того, по литературным данным регистрируется тесная взаимосвязь между интенсивностью процессов СРО и параметрами противовоспалительного статуса у больных с жировым гепатозом и метаболическим синдромом. Учитывая многие опубликованные данные, патогенетические взаимосвязи между маркерами метаболического стресса и интенсивностью процессов СРО (причем, как прямых, так и обратных связей) можно предоставить в виде следующей схемы: оксидативный стресс↔дислипидемия; оксидативный стресс↔жировой гепатоз и др.
Поэтому современные подходы к лечению направлены, главным образом, на устранение или ослабление факторов, ведущих к каскаду этого круга нарушений: похудение, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксических препаратов.
Наиболее распространенным средством похудения и коррекции гиперлипидемии является диетотерапия. При метаболическом синдроме в десятки раз увеличивается поступление в кровь жирных кислот, что способствует развитию атеросклероза и патологии печени. Поэтому диета при метаболическом синдроме должна в первую очередь способствовать понижению уровня жирных кислот в крови, одновременно содействуя похудению и снижению артериального давления (6).
Известным средством является, например, использование средиземноморской диеты с низким содержанием насыщенных жиров и животного белка, с высоким содержанием антиоксидантов и волокон и с адекватным жировым балансом от омега-3 до омега-6, которая обеспечивает антиоксидантную и метаболическую активность (7).
Еще одним известным средством является использование продуктов растительного и животного происхождения. Так, известна композиция, содержащая комплекс, включающий эквимолекулярную водорастворимую соль хитозана с аскорбиновой, янтарной и липоевой кислотами, вещества полиоксинафтохиноновой природы и морских иглокожих (Echinodermata), полиоксифенольные соединения из гребней винограда и ионов трехвалентного хрома и подсластитель. Композиция может быть использована как лечебно-профилактическая при ожирении 1 и 2 степени, атеросклерозе, коронарной болезни сердца, при проявлениях "метаболического синдрома", жировой инфильтрации печени и жировом гепатозе (8).
Известно использование различных синтетических медикаментозных средств в случае отсутствия эффекта от диетотерапии. Например, известно использование препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, таких как бигуаниды, представителем которых является метформин, препаратов, влияющих на липидный и углеводный обмен, таких как ингибиторы АПФ, недигидропиридиновых и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов длительного действия, α-адреноблокаторов и высокоселективных β-блокаторов, препаратов на основе статинов, которые эффективны при высоком уровне общего холестерина и ХС-ЛПНП и фибратов (10). Имеются сведения об использовании S-аденозилметионина, урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, метадоксина и глицирризиновой кислоты (11).
К сожалению, известные методы и средства имеют эффективность у относительно небольшой части больных. Таким образом, поиск новых способов коррекции метаболических нарушений является актуальной проблемой.
В качестве ближайшего аналога может быть указан источник (9), который касается изучения препарата «Лаеннек» для лечения метаболического синдрома (МС) и ожирения. В статье отмечается, что пептиды Лаеннека осуществляют противодействие развитию МС посредством повышения выживаемости клеток (цитопротекции), восстановления чувствительности клеток к глюкозе и устранения инсулинорезистентности, снижения повышенного АД, снижения жировой инфильтрации и восстановления функции печени, противовоспалительного и антиоксидантного действия. Также в статье отмечается, что лечение ожирения должно включать немедикаментозные методы: необходимо увеличить двигательную активность, уменьшить калорийность питания и оптимизировать состав потребляемой пищи. Однако конкретные режимы, направленные на коррекцию метаболических нарушений, не раскрыты.
Отсутствие четких представлений о подходах к лечению метаболического синдрома с жировым поражением печени определило актуальность дальнейшего изучения неалкогольного поражения печени и его связи с метаболическим синдромом. Результатом такого изучения стало создание настоящего изобретения, заключающегося в подходе к коррекции в виде назначения комплекса биопрепаратов с антиоксидантной и метаболической активностью.
Задача настоящего изобретения направлена на разработку нового эффективного способа коррекции метаболических нарушений у пациентов с жировым поражением печени.
Задача решается включением в комплексную терапию метаболического синдрома с жировым поражением печени наряду с немедикаментозными методами лечения, а именно - на фоне диетического питания, комплекса биопрепаратов, воздействующих на ранние предикторы маркеров метаболических нарушений.
Лечебный комплекс включает:
1. Препарат «Лаеннек» в дозе 2 мл внутримышечно через день в количестве 10 инъекций.
2. Препарат «Гепатосан» по 2 капсулы 3 раза в день за 10-15 минут до еды в течение 20 дней.
3. Препарат «Энтеросан» по 1 капсуле 2 раза в день за 10-15 минут до еды утром и вечером в течение 30 дней.
Технический результат: эффективная коррекция метаболических нарушений у больных разного клинического профиля, успешное лечение метаболического синдрома в условиях физического и психического напряжения, а также при физиологическом старении организма, сопровождающихся нарушениями обмена веществ и активизацией свободно-радикальных процессов.
Способ является безопасным и эффективным у разных категорий больных.
Все препараты, используемые в способе, имеют природное происхождение, содержат натуральные и безопасные смеси биологически активных соединений.
Препарат «Лаеннек» (Регистрационный номер: П №013851/01) восстанавливает активность антиоксидантной системы и ингибирует воспалительные реакции. «Лаеннек» восстанавливает активность супероксиддисмутазы и миелопероксидазы, содержание малондиальдегида и оксида азота в тканях печени. Препарат на основе гидролизата плаценты включает комплекс водорастворимых цитокинов, факторов роста, низкомолекулярных белков, аминокислот, витаминов РР, С, B1, В2, ВЗ и D и органических кислот, стимулирующих синтез белковых молекул. Препарат представляет собой раствор для инъекций, выпускаемый в виде ампул объемом 2 мл, содержащих гидролизат плаценты человека 112 мг, воду для инъекций, натрия гидроксид или кислоту хлористоводородную как корректоры рН.
Препарат «Энтеросан» (https://www.rlsnet.ru/tn_mdex_id_13003.htm) представляет собой природную смесь полимеризированного секрета желудка птиц, которая содержит полисахариды с бета-гликозидными связями, гликозаминогликаны, сиаломуцины, регуляторные пептиды, желчные и нуклеиновые кислоты, протеолитические ферменты и другие вещества. Препарат усиливает защитные и регенераторные свойства слизистой оболочки кишечника, корригирует состав кишечной флоры, нормализует процессы всасывания, абсорбции и удаления вредных веществ (токсинов, солей тяжелых металлов, радионуклидов и т.д.), стимулирует секрецию желчи, улучшает детоксикационную функцию печени. Препарат выпускают в форме капсул, содержащих 0,3 г природной лиофилизированной гомогенной массы слизистой оболочки желудка птиц в оболочке из желатина, пигмента титана диоксида Е171, тропеолина О, нипагина, нипазола.
Препарат «Гепатосан» (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_10763.htm) представляет собой лиофильно высушенные клетки донорской печени свиньи. В его составе содержатся компоненты гепатоцитов: митохондриальные и цитоплазматические ферменты, аминокислоты, эссенциальные фосфолипиды, цитохромы, гепатопоэтины, витамины, минералы и другие вещества. Установлено, что действие препарата проходит 2 фазы: кишечную, направленную на детоксикацию за счет сорбции токсических продуктов в кишечнике, и метаболическую, когда биологические компоненты способствуют восстановлению функциональной активности печени, в том числе и активации ключевых ферментов окисления холестерина в желчные кислоты. Применение биопрепарата способствует поддержанию регенераторного потенциала гепатоцитов, повышению адаптационных резервов, сохранению функций печени, нормализации обмена веществ. Препарат выпускается в виде капсул, содержащих 0,2 г сублимационно высушенных клеток печени донорской свиньи (Hepar suis) в оболочке, состоящей из желатина, пигмента титана диоксида Е171, тропеолина О, нипагина, нипазола.
Учитывая клинический опыт применения биопрепаратов «Лаеннек», «Гепатосан» и «Энтеросан» и представленные данные об их успешном использовании в комплексных схемах терапии при разных патологиях и при физиологических состояниях, были проведены исследования на 15 женщинах-добровольцах. Комбинация применения трех лекарственных биопрепаратов рассматривалась в качестве эффективного способа коррекции дислипидемии и антитоксической защиты. В исследуемую опытную группу были включены женщины, средний возраст которых составил 52,0±9,4 года, имеющие признаки метаболических нарушений при жировом гепатозе с метаболическим синдромом. Контрольная группа - клинически здоровые. Биохимические исследования крови проводились до и после лечения биопрепаратами: определяли уровни активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГТТП), глюкозы, липидного профиля, включающего общий холестерин (ОХ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды низкой плотности (ЛВНП). Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле. Результаты биохимических исследований представлены в таблице 1.
Результаты биохимических показателей отражают эффективность предложенной биокоррекции при формирующихся метаболических нарушениях у исследуемых пациентов эстетического профиля, проходящих реабилитацию при проведении косметических процедур, связанных с коррекцией возрастных изменений.
Список литературы:
1. Бекезин В.В. «Окислительный стресс на фоне ожирения - ранний маркер метаболического синдрома у детей и подростков», Смоленский государственный медицинский альманах - 2016, №3.
2. Булатова И.А., Щекотова А.П., Карлышева К.Н. «Особенности окислительного стресса при метаболическом синдроме с жировым поражением печени» // Современные проблемы науки и образования, - 2014. - №2.
3. «Метаболический синдром / Под ред. Чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. - М.: МЕД-пресс-информ, 2007.- 224 с.: ил.
4. Павлюченко И.И. «Окислительный стресс, его мониторинг и критерии оценки антиокислительной активности лекарственных препаратов и БАД», диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Краснодар, 2005 г.
5. Ярыгина Е.Г., Прокопьева В.Д., Бохан Н.А. «Окислительный стресс и его коррекция карнозином» // Успехи современного естествознания. - 2015. №4. - С. 106-113.
6. Броновец И.Н., Диетотерапия метаболического синдрома X, Журнал Медицинские новости, №11, 2013 г., стр. 28-31.
7. Caterina Anania, Mediterranean diet and nonalcoholic fatty liver disease, World J Gastroenterol. 2018 May 21; 24(19): 2083-2094.
8. Патент РФ 2290185 C1.
9. O.A. Громова и др., Молекулярные механизмы действия препарата Лаеннек против формирования метаболического синдрома и ожирения, Терапия, 2017;5(15):73-83.
10. Плохая А.А., Современные аспекты лечения метаболического синдрома, Ожирение и метаболизм, 2011, 3, стр. 31-37.
11. Р.Г. МЯЗИН, СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ, Медицинский совет, 2017, 15, стр. 39-41.