ПРЕПАРАТЫ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЮ, ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ГЕНА GST-PI

1. Молекула нуклеиновой кислоты для ингибирования экспрессии GST-π, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, где цепи образуют дуплексную область, и где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:157, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:131.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где один или более нуклеотидов в дуплексной области являются модифицированными или химически модифицированными.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-дезоксинуклеотиды, 2′-O-алкил замещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фтор замещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, закрытые нуклеотиды или любые их сочетания.
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где антисмысловая цепь содержит дезоксинуклеотиды в множестве позиций, множество позиций представляет собой одно из следующих:
каждая из позиций 4, 6 и 8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 1, 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи; или
каждая из позиций 5-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 4, где молекула содержит один или более 2′-дезокси-2′-фтор замещенных нуклеотидов в дуплексной области.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:182, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:156.
7. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:180, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:154.
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:181, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:155.
9. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8, где молекула ингибирует экспрессию GST-π mRNA с IC50 менее чем 50 пМ.
10. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8, где однократное введение молекула ингибирует экспрессию уровней GST-π mRNA, по меньшей мере, на 25% in vivo.
11. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8, где сопровождающая цепь обладает нецелевой активностью, сниженной, по меньшей мере, в 50 раз.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где носитель содержит липидную молекулу или липосому.
14. Вектор или клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8.
15. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией GST-π, способ, включающий введение индивидууму при необходимости композиции по п. 12, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, рак, рак, вызванный клетками, экспрессирующими мутированный KRAS, саркому или карциному.
16. Молекула нуклеиновой кислоты для ингибирования экспрессии GST-π, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, где цепи образуют дуплексную область, и где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:195, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:183.
17. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 16, где один или более нуклеотидов в дуплексной области являются модифицированными или химически модифицированными.
18. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-дезокси нуклеотиды, 2′-O-алкил замещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фтор замещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, закрытые нуклеотиды или любое их сочетание.
19. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где антисмысловая цепь содержит дезоксинуклеотиды в множестве позиций, где множество позиций представляет собой одно из следующих:
каждая из позиций 4, 6 и 8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 1, 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи; or
каждая из позиций 5-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи.
20. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 19, где молекула содержит один или более 2′-дезокси-2′-фтор замещенных нуклеотидов в дуплексной области.
21. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:205 и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:193.
22. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:202, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:190.
23. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:199, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:187.
24. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 17, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:201, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:189.
25. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16-24, где молекула ингибирует экспрессию GST-π mRNA с IC50 менее чем 50 пМ.
26. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16-24, где однократное введение молекулы ингибирует экспрессию уровней GST-π mRNA, по меньшей мере, на 25% in vivo.
27. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16-24, где сопровождающая цепь обладает нецелевой активностью, сниженной, по меньшей мере, в 50 раз.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где носитель представляет собой липидную молекулу или липосому.
30. Вектор или клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16-24.
31. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией GST-π, способ, включающий введение индивидууму при необходимости композиции по п. 28, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, рак, рак, вызванный клетками, экспрессирующими мутированный KRAS, саркому или карциному.
32. Молекула нуклеиновой кислоты для ингибирования экспрессии GST-π, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, где цепи образуют дуплексную область, и где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:222, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:207.
33. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 32, где один или более нуклеотидов в дуплексной области являются модифицированными или химически модифицированными.
34. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 33, где модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-дезокси нуклеотиды, 2′-O-алкил замещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фтор замещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, закрытые нуклеотиды или любое их сочетание.
35. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 33, где антисмысловая цепь содержит дезоксинуклеотиды в множестве позиций, где множество позиций представляет собой одно из следующих:
каждая из позиций 4, 6 и 8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 1, 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи; или
каждая из позиций 5-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи.
36. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 35, где молекула содержит один или более 2′-дезокси-2′-фтор замещенных нуклеотидов в дуплексной области.
37. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 33, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:232, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:217.
38. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 32-37, где молекула ингибирует экспрессию GST-π mRNA с IC50 менее чем 50 пМ.
39. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 32-37, где однократное введение молекулы ингибирует экспрессию уровней GST-π mRNA, по меньшей мере, на 25% in vivo.
40. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 32-37, где сопровождающая цепь обладает нецелевой активностью, сниженной, по меньшей мере, в 50 раз.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 32-37 и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где носитель представляет собой липидную молекулу или липосому.
43. Вектор или клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 32-37.
44. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией GST-π, способ, включающий введение индивидууму при необходимости композиции по п. 41, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, рак, рак, вызванный клетками, экспрессирующими мутированный KRAS, саркому или карциному.
45. Молекула нуклеиновой кислоты для ингибирования экспрессии GST-π, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, где цепи образуют дуплексную область, и где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:249, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:237, и где один или более нуклеотидов в дуплексной области являются модифицированными или химически модифицированными.
46. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 45, где модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-дезокси нуклеотиды, 2′-O-алкил замещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фтор замещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, закрытые нуклеотиды или любое их сочетание.
47. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 45, где антисмысловая цепь содержит дезоксинуклеотиды в множестве позиций, где множество позиций представляет собой одно из следующих:
каждая из позиций 4, 6 и 8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 1, 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи; или
каждая из позиций 5-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи.
48. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 47, где молекула содержит один или более 2′-дезокси-2′-фтор замещенных нуклеотидов в дуплексной области.
49. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 45, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:255, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:243.
50. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 45, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:256, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:244.
51. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 45-50, где молекула ингибирует экспрессию GST-π mRNA с IC50 менее чем 200 пМ.
52. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 45-50, где однократное введение молекулы ингибирует экспрессию уровней GST-π mRNA, по меньшей мере, на 25% in vivo.
53. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 45-50, где сопровождающая цепь обладает нецелевой активностью, сниженной, по меньшей мере, в 50 раз.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 45-50 и фармацевтически приемлемый носитель.
55. Фармацевтическая композиция по п. 54, где носитель представляет собой липидную молекулу или липосому.
56. Вектор или клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 45-50.
57. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией GST-π, способ, включающий введение индивидууму при необходимости композиции по п. 54, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, рак, рак, вызванный клетками, экспрессирующими мутированный KRAS, саркому или карциному.
58. Молекула нуклеиновой кислоты для ингибирования экспрессии GST-π, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, где цепи образуют дуплексную область, и где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:273, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:261, и где один или более нуклеотидов в дуплексной области являются модифицированными или химически модифицированными.
59. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 58, где модифицированные или химически модифицированные нуклеотиды представляют собой 2′-дезокси нуклеотиды, 2′-O-алкил замещенные нуклеотиды, 2′-дезокси-2′-фтор замещенные нуклеотиды, фосфотиоатные нуклеотиды, закрытые нуклеотиды или любое их сочетание.
60. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 58, где антисмысловая цепь содержит дезоксинуклеотиды в множестве позиций, где множество позиций представляет собой одно из следующих:
каждая из позиций 4, 6 и 8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 1, 3, 5 и 7, от 5ʹ конца антисмысловой цепи;
каждая из позиций 3-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи; или
каждая из позиций 5-8, от 5ʹ конца антисмысловой цепи.
61. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 60, где молекула содержит один или более 2′-дезокси-2′-фтор замещенных нуклеотидов в дуплексной области.
62. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 58, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:277, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:265.
63. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 58, где антисмысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:280, и смысловая цепь представляет собой SEQ ID NO:268.
64. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 58-63, где молекула ингибирует экспрессию GST-π mRNA с IC50 менее чем 300 пМ.
65. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 58-63, где однократное введение молекулы ингибирует экспрессию уровней GST-π mRNA, по меньшей мере, на 25% in vivo.
66. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 58-63, где сопровождающая цепь обладает нецелевой активностью, сниженной, по меньшей мере, в 50 раз.
67. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 58-63 и фармацевтически приемлемый носитель.
68. Фармацевтическая композиция по п. 67, где носитель представляет собой липидную молекулу или липосому.
69. Вектор или клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 58-63.
70. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией GST-π, способ включающий введение индивидууму при необходимости композиции по п. 67, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, рак, рак, вызванный клетками, экспрессирующими мутированный KRAS, саркому или карциному.