МОДИФИЦИРОВАННЫЕ НУКЛЕОЗИДЫ, НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенный полинуклеотид, кодирующий представляющий интерес полипептид, причем указанный выделенный полинуклеотид содержит:
(a) последовательность из числа n связанных нуклеозидов или нуклеотидов, содержащих по меньшей мере один модифицированный нуклеозид или нуклеотид по сравнению с химической структурой нуклеозида или нуклеотида A, G, U или C,
(b) 5'-UTR, содержащую по меньшей мере одну последовательность Козака,
(c) 3' UTR, и
(d) по меньшей мере одну структуру 5′-кэпа.
2. Выделенный полинуклеотид по п. 1, дополнительно содержащий поли-A-концевую часть.
3. Выделенный полинуклеотид по п. 1, который является очищенным.
4. Выделенный полинуклеотид по п. 1, где по меньшей мере одна структура 5′-кэпа выбрана из группы, состоящей из кэпа 0, кэпа 1, ARCA, инозина, N1-метилгуанозина, 2′-фторгуанозина, 7-деазагуанозина, 8-оксогуанозина, 2-аминогуанозина, LNA-гуанозина и 2-азидогуанозина.
5. Выделенный полинуклеотид по п. 1, где модификация нуклеозида расположена в нуклеозидном основании и/или сахарной части нуклеозида.
6. Выделенный полинуклеотид по п. 5, где модификация расположена в нуклеотидном основании и нуклеозидное основание
имеет формулу:
где  обозначает одинарную или двойную связь;
X представляет собой O или S;
каждый из U и W независимо представляет собой C или N;
V представляет собой O, S, C или N;
1
c
a
b
c
c
c
c
1-6
1-6
1-6
1-20
2-20
2-20
где, когда V представляет собой C, тогда R представляет собой H, C алкил, C алкенил, C алкинил, галоген или -OR, где каждый из C алкила, Cалкенила, C алкинила необязательно замещен посредством -OH, -NRR, -SH, -C(O)R, -C(O)OR, -NHC(O)R или -NHC(O)OR;
1
и где, когда V представляет собой O, S или N, тогда R отсутствует;
2
c
c
a
b
R представляет собой H, -OR, -SR, -NRR или галоген; или
1
2
a
b
1-20
2-20
2-20
1-20
1-20
когда V представляет собой C, тогда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена, -OH, -SH, -NRR, C алкила, C алкенила, C алкинила, C алкокси или C тиоалкила;
3
1-20
R представляет собой H или C алкил;
4
4
4
1-20
1-20
R представляет собой H или C алкил; где когда  обозначает двойную связь, тогда R отсутствует, или N-R, взятые вместе, образуют положительно заряженный N, замещенный C
алкилом;
a
b
1-20
2-20
2-20
6-20
каждый из R и R независимо представляет собой H, C алкил, C алкенил, C алкинил или C арил; и
c
1-20
2-20
R представляет собой H, C алкил, C алкенил, фенил, бензил, группу полиэтиленгликоля или группу амино-полиэтиленгликоля.
5
7. Выделенный полинуклеотид по п. 1, где модифицированный нуклеозид не является псевдоуридином (ψ) или 5-метилцитидином (mC).
8. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенный полинуклеотид по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Способ увеличения уровня представляющего интерес полипептида у индивидуума, являющегося млекопитающим, включающий введение указанному индивидууму выделенного полинуклеотида по любому из пп. 1-7.
10. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 1-7, где модификация нуклеозида включает замену или замещение атома пиримидинового основания нуклеиновой кислоты амином, SH, метилом или этилом, или хлором или фтором.
11. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 1-7, где число n связанных нуклеозидов включает формулу (Ia):
или формулу их фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера,
U
U
U
nu
nu
где U представляет собой O, S, N(R) или C(R), где nu представляет собой целое число от 0 до 2 и каждый R независимо представляет собой H, галоген или необязательно замещенный алкил;
представляет собой одинарную или двойную связь;
представляет собой одинарную связь или отсутствует;
1'
2'
1''
2''
1
2
3
4
5
3
1'
1''
2'
2''
5
5
1'
1''
2'
2''
каждый из R, R, R, R, R, R, R, R и R, если присутствует, независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный аминоалкокси, необязательно замещенный алкоксиалкокси, необязательно замещенный гидроксиалкокси, необязательно замещенный амино, азидо, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный аминоалкенил, необязательно замещенный аминоалкинил или отсутствует; где комбинация R с одним или несколькими из R, R, R, R или R, связанные вместе, могут образовывать необязательно замещенный алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен и, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обеспечивают необязательно замещенный гетероциклил; где комбинация R с одним или несколькими из R, R, R или R, связанные вместе, могут образовывать необязательно замещенный алкилен или необязательно замещенный
4
1'
1''
2'
2''
3
5
гетероалкилен и, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обеспечивают необязательно замещенный гетероциклил; и где комбинация R с одним или несколькими из R, R, R, R, R или R, связанные вместе, могут образовывать необязательно замещенный алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен и, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обеспечивают необязательно замещенный гетероциклил;
''
каждый из m' и m независимо представляет собой целое число от 0 до 3;
1
2
3
N1
N1
каждый из Y, Y и Y независимо представляет собой O, S, Se, -NR-, необязательно замещенный алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен, где R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил или отсутствует;
4
каждый Y независимо представляет собой H, гидрокси, тиол, боранил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный тиоалкокси, необязательно замещенный алкоксиалкокси или необязательно замещенный амино;
5
каждый Y независимо представляет собой O, S, Se, необязательно замещенный алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен;
n представляет собой целое число от 1 до 100000; и
B представляет собой основание нуклеиновой кислоты.
5
12. Выделенный полинуклеотид по п. 11, где B не является псевдоуридином (ψ) или 5-метилцитидином (mC).
13. Выделенный полинуклеотид по п. 11, где каждый B независимо имеет формулу, выбранную из формул (b1)-(b5):
или формул их фармацевтически приемлемой соли или их стереоизомера,
где
представляет собой одинарную или двойную связь;
1'
1''
2′
2''
1'
1''
2′
2''
2
каждый из T, T, T и T независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный тиоалкокси, или комбинация T и T или комбинация T и T, связанных вместе (например, как в T), образуют O (оксо), S (тио) или Se (селено);
1
2
Vb
Vb
Vb
nv
nv
каждый из V и V независимо представляет собой O, S, N(R) или C(R), где nv представляет собой целое число от 0 до 2 и каждый R независимо представляет собой H, галоген, необязательно замещенную аминокислоту, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно
замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенилокси, необязательно замещенный алкинилокси, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкенил, необязательно замещенный гидроксиалкинил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный аминоалкенил, необязательно замещенный аминоалкинил, необязательно замещенный ациламиноалкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкинил или необязательно замещенный алкоксикарбонилалкокси;
10
R представляет собой H, галоген, необязательно замещенную аминокислоту, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкенил, необязательно замещенный гидроксиалкинил, необязательно замещенный аминоалкенил, необязательно замещенный аминоалкинил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкинил, необязательно замещенный алкоксикарбонилалкокси, необязательно замещенный карбоксиалкокси, необязательно замещенный карбоксиалкил или необязательно замещенный карбамоилалкил;
11
R представляет собой H или необязательно замещенный алкил;
12a
R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкенил, необязательно замещенный гидроксиалкинил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный аминоалкенил или необязательно замещенный аминоалкинил, необязательно замещенный карбоксиалкил, необязательно замещенный карбоксиалкокси, необязательно замещенный карбоксиаминоалкил или необязательно замещенный карбамоилалкил; и
12c
R представляет собой H, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный тиоалкокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкенил, необязательно замещенный гидроксиалкинил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный аминоалкенил или необязательно замещенный аминоалкинил.
14. Выделенный полинуклеотид по п. 11, где указанный выделенный полинуклеотид получен из одного или нескольких структурных элементов, выбранных из с BB-1 по BB-274, или их фармацевтически приемлемой соли или их стереоизомера.
15. Выделенный полинуклеотид по п. 11, где указанный выделенный полинуклеотид получен из одного или нескольких структурных элементов, выбранных из соединений 1-50, или их фармацевтически приемлемой соли или их стереоизомеров.