СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНОЛА
METHOD OF PRODUCING BETULINOL DIPROPIONATE

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения дипропионата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).
Дипропионат бетулинола - 3β,28-дипропиокси-луп-20(29)-ен является сложным эфиром пропионовой кислоты и бетулинола.
36
58
4
Дипропионат бетулинола (CHO) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Adams S.S. The propionic acids: a personal perspective // Journal of Clinical Pharmacology. 1992. V. 32. №4. P. 317-323].
Известен способ получения дипропионата бетулинола ацилированием бересты, измельченной до фракции размером 10-20 мм, пропионовой кислотой при температуре 120-130°C в течение 4-12 часов отделением реакционного раствора от остатка бересты, упариванием раствора, разбавлением его водой и выделением целевого продукта [RU 2415148, опубл. 27.03.2011].
Недостатки данного способа - невысокий выход продукта, низкое качество (массовая доля дипропионата бетулинола в продукте составляет 90%), большая продолжительность процесса ацилирования до 12 часов, большой расход пропионовой кислоты - на ацилирование 5 г бересты расходуется 200 мл пропионовой кислоты.
Известен способ получения дипропионата бетулинола из измельченной бересты, предварительно активированной водяным паром при температуре 180°C, давлении 3,4 МПа в течение 60-240 с (взрывной автогидролиз), ацилированием пропионовой кислотой при температуре 120-130°C в течение 0,5-4,0 часов, отделением реакционного раствора фильтрованием от остатка бересты, испарением фильтрата до 1/3 первоначального объема, разбавлением остатка водой и выделением целевого продукта [RU 2469043, опубл. 07.12.2011].
Недостатки данного способа - сложность технологического исполнения предварительной активации бересты водяным паром в условиях «взрывного автогидролиза», низкое качество целевого продукта (массовая доля дипропионата бетулинола в продукте составляет менее 90%), большой расход пропионовой кислоты - на ацилирование 5 г бересты идет 100 мл кислоты.
30
50
2
Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид СНО олеананового ряда. Так, кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола (Chem. Ber., 1922. B.55.S2322), а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола (Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids // J. Chem. Soc., 1952, p.78-92).
При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол (RU 2174126 от 2001.09.27).
Нами неожиданно было обнаружено, что при малых концентрациях ортофосфорной кислоты и удалении воды из реакционной массы при кипячении бетулинола в толуоле с пропионовой кислотой образуется дипропионат бетулинола.
Наиболее близким по существу к заявляемому изобретению является способ получения дипропионата бетулинола обработкой бетулинола пропионовой кислотой в автоклаве [JP 2001288222, опубл. 16.10.2001]. В данном способе дипропионат бетулинола получают в две стадии. На первой стадии к бетулину (0,2 г) добавляют пропионовую кислоту (100 мл), смесь помещают в автоклав и выдерживают при температуре 250°C в атмосфере азота 1,5 часа. Полученный промежуточный продукт охлаждают, растворяют в хлороформе, промывают водой, отделяют органический слой, сушат, фильтруют, растворитель отгоняют и получают прозрачный жидкий продукт монопропионата бетулинола. На второй стадии к полученному моноэфиру (0,2 г) добавляют пропионовую кислоту (100 мл), смесь помещают в автоклав и выдерживают в атмосфере азота при температуре 170°C 3,5 часа. Дипропионат бетулинола выделяют из смеси вышеописанным методом.
Известный способ имеет следующие недостатки. Способ сложен технологически, длителен и многостадиен. Сложность способа заключается в получении дипропионата бетулинола в две стадии с выделением промежуточного моноэфира бетулинола. Кроме того, требуется наличие специального оборудования, т.к. способ осуществляют в автоклаве в атмосфере азота. Недостатком также является большой расход пропионовой кислоты, на 0,2 г бетулинола расходуется 200 мл пропионовой кислоты.
Задача изобретения - упрощение технологии, интенсификация процесса, повышение качества и снижение затрат на получение целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что дипропионат бетулинола получают ацилированием бетулинола пропионовой кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты кипячением в среде толуола с постоянным удалением воды, образующейся в ходе реакции.
Технический результат изобретения:
- упрощен и интенсифицирован процесс ацилирования бетулинола пропионовой кислотой за счет сокращения стадий процесса,
- повышена экономическая эффективность процесса за счет сокращения продолжительности и снижения расхода пропионовой кислоты,
- повышено качество целевого продукта.
Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:
- дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в среде толуола,
- ацилирование проводят с постоянным удалением воды, образующейся в процессе реакции;
- процесс осуществляют в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты.
Благодаря данным отличительным признакам ацилирование бетулинола пропионовой кислотой проходит в одну стадию, что существенно сокращает продолжительность процесса. Более чем в 600 раз сокращен расход пропионовой кислоты. Используемый в процессе реакции растворитель - толуол легко регенерируется и может использоваться многократно.
Способ осуществляют следующим образом.
В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции, помещают бетулинол, заливают толуол, пропионовую кислоту и добавляют каталитическое количество ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды. Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом - отгоняют толуол, остаток разбавляют водой, отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.
Структурная формула и состав полученного дипропионата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.
Способ подтверждается конкретным примером.
2
Пример. В круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции (насадка Дина-Старка), помещают 13,26 г (0,03 моль) бетулинола, заливают 130 мл толуола, 20 мл пропионовой кислоты (концентрация в реакционной смеси 13,3%) и 2 мл ортофосфорной кислоты (концентрация в реакционной смеси 2,7%). Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды (продолжительность реакции 2-3 часа; выделяется 1,1 мл НО). Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом - отгоняют толуол, остаток разбавляют 150-200 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход дипропионата бетулинола составил 15,3 г (97%).