Способ раннего выявления иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей
METHOD FOR EARLY DETECTION OF IMMUNOLOGICAL MANIFESTATIONS OF CORTYCOSTEROIDS ADVERSE EFFECTS IN CASE OF NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии.
Терапия нефротического синдрома у детей относится к актуальным проблемам педиатрической нефрологии. Большинство пациентов достигают ремиссии, но для этого требуется применение высоких доз кортикостероидных препаратов [Клинические практические рекомендации KDIGO по лечению гломерулонефритов http://www.kidney-international.org]. Длительная кортикостероидная терапия приводит к развитию неблагоприятных побочных эффектов, таких как кушингоидный синдром, нарушение толерантности к глюкозе, остеопороз, поражения желудочно-кишечного тракта, лейкемоидные реакции, повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям и другие [Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. – Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2009 – 448 с.]. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии зависят как от дозы и длительности лечения, так и от индивидуальной чувствительности пациента. Они классифицируются в зависимости от влияния кортикостероидов на различные системы организма – центральную нервную систему, эндокринную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт, иммунитет и т.д. [Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/index.shtml].
Изучено влияние различных схем глюкокортикоидной терапии на риск развития рецидивов нефротического синдрома у детей и частоту выявления побочных эффектов терапии [Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S. et al. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD001533]. Но неблагоприятные реакции в исследованиях, вошедших в обзор, оценивались только применительно к различным схемам терапии, не было отдельных исследований, посвященных изучению побочных эффектов кортикостероидной терапии при нефротическом синдроме у детей. Не проводилось выделение различных групп неблагоприятных побочных эффектов в зависимости от влияния кортикостероидов на разные системы организма.
Известны изменения, которые происходят при длительном приеме глюкокортикоидов с показателями общего анализа крови: снижение лимфоцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, сохраняющиеся в течение 1-4 недель [Ландышев Ю.С. Механизмы действия и основные терапевтические эффекты глюкокортикоидов. Амурский медицинский журнал 2014. - №1 (5). – С. 10-29]. Рекомендации по наблюдению за детьми с нефротическим синдромом, получающими глюкокортикоидную терапию, включают указания на необходимость контроля показателей общего анализа крови 1 раз в 10-14 дней [Цыгин А.Н., Комарова О.В., Сергеева Т.В., Тимофеева А.Г., Чумакова О.В. Нефротический синдром. Педиатрическая фармакология. 2006. – Том 3, №5. – С. 41-47]. Но в представленных рекомендациях не выделены отдельные группы параметров, свидетельствующих о влиянии кортикостероидов на иммунологическую систему организма, сроки контроля указаны без учета раннего выявления неблагоприятного побочного действия глюкокортикоидов.
Таким образом, известны основные побочные эффекты при лечении глюкокортикоидными препаратами детей с нефротическим синдромом, но нет интегральных показателей, позволяющих выявить проявления побочного влияния кортикостероидов на иммунологические процессы в организме на ранних стадиях фармакотерапии.
Целью изобретения является раннее выявление иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей для своевременной фармакологической коррекции возникающих неблагоприятных побочных реакций.
Цель достигнута при анализе результатов длительного клинического наблюдения за детьми с нефротическим синдромом. В 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей на базе БУЗ ВО ВГП №10 Детская поликлиника №3, БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1 и 58 пациентов с нефротическим синдромом, находившихся на лечении в БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1, в возрасте от 1 года до 18 лет.
Для разработки диагностических критериев были отобраны показатели, изменяющиеся у пациентов с нефротическим синдромом при кортикостероидной терапии.
Всем детям выполняли общий (клинический) анализ крови с исследованием общего числа лейкоцитов, процентного содержания нейтрофилов и моноцитов в периферической крови. При расчете процентного содержания нейтрофилов учитывали все формы нейтрофильных лейкоцитов, определяемые у ребенка (метамиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы).
Дети с нефротическим синдромом получали длительную терапию высокими дозами кортикостероидных препаратов. Определение метаболических параметров у больных детей проводились неоднократно в разные периоды заболевания: в период дебюта или рецидива, до начала приема кортикостероидов, еженедельно на фоне их приема, в период ремиссии и после отмены кортикостероидных препаратов. Среди наблюдаемых пациентов с нефротическим синдромом были дети с проявлениями неблагоприятных побочных реакций (НПР) при терапии кортикостероидами. Пределы изменений исследуемых показателей, полученные у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Пределы изменений исследуемых показателей у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом
Показатель
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
Значения изучаемых показателей
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
Min*
Max*
Min*
Max*
Min*
Max*
Amin**
Amax**
лейкоциты, ⋅10<sup>9</sup>/л
4,0
10,3
3,5
10,5
11,0
31,5
3,5
31,5
нейтрофилы, %
21
63
19
62
64
84
19
84
моноциты, %
2
8
3
7
7
17
2
17
Примечание: * - минимальные и максимальные значения изучаемых показателей, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом; ** - пределы изменений исследуемых показателей.
Разработан новый диагностический критерий – индекс иммунологических реакций (ИИР), основанный на определении уровня лейкоцитов периферической крови (Лейк), процентного содержания нейтрофилов (Нейт), моноцитов (Мон) крови с последующим расчетом коэффициента модификации для каждого из определяемых показателей по формуле (1):
,(1)
где Мi – коэффициент модификации исследуемого показателя,
Аi – значение показателя у пациента: лейкоциты (Алейк), нейтрофилы (Анейт), моноциты (Амон),
Amax и Amin – пределы изменений исследуемого показателя, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом (табл.1).
С помощью формулы (1) исследуемые показатели приводятся к единой шкале измерений, позволяющей дифференцированно оценивать и сравнивать степени отклонения изучаемых величин. В результате преобразований получают коэффициенты модификации исследуемых показателей (Млейк – лейкоцитов, Мнейт – нейтрофилов, Ммон – моноцитов)
с последующим расчетом индекса метаболических реакций (ИМР) по формуле (2):
.(2)
С использованием предлагаемого интегрального индекса иммунологических реакций (ИИР) в 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей и 58 пациентов с нефротическим синдромом в возрасте от 1 года до 18 лет. Результаты проведенных исследований по расчету коэффициентов модификации у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 2.
2
Установлено, что изучаемые показатели изменялись у пациентов с нефротическим синдромом на фоне приема кортикостероидов. На 2-4 неделе от начала ежедневного приема преднизолона в дозе 60 мг/м у части пациентов появлялись отклонения показателей общего анализа крови, сопровождающиеся увеличением индекса иммунологических реакций (ИИР), что свидетельствовало о неблагоприятном побочном влиянии кортикостероидов на иммунологические процессы в организме.
Таблица 2
Значения коэффициентов модификации у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом*
Показатели
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
Иммунологические показатели:
Млейк
0,6 – 7,5
0 – 7,7
8,3 – 30,8
Мнейт
1,0 – 22,0
0 – 21,5
22,5 – 32,5
Ммон
0 – 12,0
2 – 10,0
10,0 – 30,0
Примечание: * - представлены минимальные и максимальные значения для каждого показателя.
Результаты исследований по расчету нового диагностического критерия – индекса иммунологических реакций (ИИР) у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 3.
Таблица 3
Значение интегрального индекса у здоровых детей
и пациентов с нефротическим синдромом
Показатели
Здоровые дети
Пациенты с нефротическим синдромом
нет НПР на кортикостероиды
есть НПР на кортикостероиды
ИИР
0,5 – 13,8
0,7 – 13,1
13,6 – 31,1
Повышение интегрального ИИР у большинства детей происходило раньше клинических проявлений, что позволяет использовать предлагаемый способ для раннего выявления иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме.
На основании проведенных исследований установлено, что у здоровых детей и пациентов, не имеющих проявлений неблагоприятных побочных реакций (НПР) кортикостероидных препаратов, ИИР<13,5 ед. В случае нахождения индекса за указанными границами необходима фармакологическая коррекция неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов. При регулярном расчете индекса у пациентов с нефротическим синдромом динамика значений интегрального показателя позволяет контролировать безопасность фармакотерапии при изменении дозы кортикостероидов либо на фоне корригирующей терапии.
Пример 1: мальчик С.А., 6 лет, обследован в ходе диспансеризации перед оформлением в школу. Диагноз: здоров.
При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 4. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 4
Результаты расчета коэффициентов мальчика С.А.
Млейк = (4,7 – 3,5) х 1,1 = 1,3
Мнейт = (47 – 19) х 0,5 = 14,0
Ммон = (5 – 2) х 2 = 6,0
Расчет индекса иммунологических реакций (ИИР) проводили по формуле (2).
Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в таблице 5.
Таблица 5
Результаты обследования мальчика С.А.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
Показатели общего анализа крови
Лейкоциты = 4,7⋅10<sup>9</sup>/л
Млейк = 1,3
ИИР = 7,1
палочкоядерные нейтрофилы – 1 %сегментоядерные нейтрофилы – 46%Нейтрофилы = 47%
Мнейт = 14,0
Моноциты = 5%
Ммон = 6,0
Расчетный интегральный индекс (табл. 5) при обследовании мальчика С.А. составил 7,1 ед. (ИИР < 13,5 ед.), что подтвердило заключение о хорошем состоянии здоровья.
2
Пример 2: мальчик Ж.И., 7 лет. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, давность заболевания 2 месяца, период ремиссии. Сохранная функция почек. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м поверхности тела в течение 6 недель. Исследования проведены перед переводом на альтернирующий режим терапии.
При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 6. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 6
Результаты расчета коэффициентов мальчика Ж.И.
Млейк = (22,0 – 3,5) х 1,1 = 20,4
Мнейт = (65 – 19) х 0,5 = 23,0
Ммон = (12 – 2) х 2 = 20,0
Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).
Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в табл. 7.
Таблица 7
Результаты обследования мальчика Ж.И.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
Показатели общего анализа крови
Лейкоциты = 22,0⋅10<sup>9</sup>/л
Млейк = 20,4
ИИР = 21,1
палочкоядерные нейтрофилы – 2 %сегментоядерные нейтрофилы – 63%Нейтрофилы = 65%
Мнейт = 23,0
Моноциты = 12%
Ммон = 20,0
Расчетный интегральный индекс (табл. 7) при обследовании мальчика Ж.И. составил 21,1 ед. (ИМР > 13,5 ед.), что указывает на побочное действие кортикостероидов и требует динамического контроля указанных показателей на фоне продолжающейся терапии кортикостероидами.
2
Пример 3: мальчик Л.В., 3 года. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, дебют заболевания. Нарушение функции фильтрации - гиперфильтрация. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м поверхности тела (50 мг/сутки) в течение 6 недель. Исследования проведены перед началом приема преднизолона и через 2 и 6 недель от начала кортикостероидной терапии. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 8. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).
Таблица 8
Результаты расчета коэффициентов мальчика Л.В.
До начала терапии кортикостероидами
Млейк = (9,3 – 3,5) х 1,1 = 6,4
Мнейт = (42 – 19) х 0,5 = 11,5
Ммон = (7 – 2) х 2 = 10,0
После 2 недель терапии кортикостероидами
Млейк = (26,9 – 3,5) х 1,1 = 25,7
Мнейт = (68 – 19) х 0,5 = 24,5
Ммон = (10 – 2) х 2 = 16,0
После 6 недель терапии кортикостероидами
Млейк = (16,2 – 3,5) х 1,1 = 14,0
Мнейт = (48 – 19) х 0,5 = 14,5
Ммон = (8 – 2) х 2 = 12,0
Расчет индекса иммунологических реакций (ИИР) проводили по формуле (2).
До начала терапии кортикостероидами значения индекса составило:
Результаты обследования ребенка вместе с полученными расчетными индексами представлены в табл. 9.
Таблица 9
Результаты обследования мальчика Л.В.
Показатели
Коэффициенты модификации показателей
Интегральные индексы
До начала терапии кортикостероидами
Показатели общего анализа крови
Лейкоциты = 9,3⋅10<sup>9</sup>/л
Млейк = 6,4
ИИР = 9,3
Нейтрофилы = 42%
Мнейт = 11,5
Моноциты = 7%
Ммон = 10,0
После 2 недель терапии кортикостероидами
Показатели общего анализа крови
Лейкоциты = 26,9⋅10<sup>9</sup>/л
Млейк = 25,7
ИИР = 22,1
Нейтрофилы = 68%
Мнейт = 24,5
Моноциты = 10%
Ммон = 16,0
После 6 недель терапии кортикостероидами
Показатели общего анализа крови
Лейкоциты = 16,2⋅10<sup>9</sup>/л
Млейк = 14,0
ИИР = 13,5
Нейтрофилы = 48%
Мнейт = 14,5
Моноциты = 8%
Ммон = 12,0
Расчетные интегральные индексы (табл. 9) при обследовании мальчика Л.В. до начала терапии кортикостероидами не выходили за пределы справочных значений, полученных при обследовании здоровых детей: ИИР = 9,3 ед. (ИИР < 13,5 ед.). После 2 недель терапии кортикостероидами значение индекса выросло (ИИР = 22,1 ед.). Полученные изменения выявлены в ранние сроки терапии, до клинических проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидов.
При дальнейшем динамическом наблюдении у мальчика отмечено снижение интегрального индекса, после 6 недель терапии ИИР = 13,5 ед., что указывает на уменьшение неблагоприятного действия кортикостероидных препаратов.
Положительный эффект предлагаемого способа заключается в выявлении ранних изменений иммунологических показателей у пациентов с нефротическим синдромом на фоне терапии кортикостероидами.
Применение предлагаемого способа позволяет не только выявлять начальные проявления побочного действия препаратов, но и своевременно проводить их индивидуальную фармакологическую коррекцию.