Электрофорез оксибутинина в лечении гиперактивного мочевого пузыря с идиопатической детрузорной гиперактивностью

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

13. Maghraoui, A. EL. Thoracic high resolution computed tomography in patients with ankylosing spondylitis and without respiratory symptoms / A. El. Maghraoui // Ann. Rheum. Dis. - 2003. -№ 62. - P. 185-186.

14. Mori, S. A simultaneous onset of organizing pneumonia and rheumatoid arthritis, along with a review of the literature / S. Mori [et al] // Mod. Rheumatol. - 2008. - № 18 (1). - P. 60-66.

15. Naveen Kanathur. Pulmonary Manifestations of Ankylosing Spondylitis / Naveen Kanathur, Teofilo Lee-Chiong // Clinics in chest medicine. - 2010. - Vol. 31. - Is. 3. - P. 547-554.

16. Pai, S. Limited Wegener's granulomatosis presenting as lung nodules in a patient with rheumatoid arthritis : a case report / S. Pai, M. Panda // Cases J. - 2008. - № 1 (1). - P. 417.

17. Rockall, A. G. Imaging of the pulmonary manifestations of systemic disease / A. G. Rockall [et al] // Postgrad Med. J. - 2001. -№ 77. - P. 621-638.

18. Seong, S. S. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA) : effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers / S. S. Seong [et al] // J. Rheumatol. - 2007. - № 34 (4). -P. 706-711.

19. Teh, C. L. The pattern and clinical manifestations of rheumatoid arthritis in Sarawak General Hospital / C. L. The, J. S. Wong // Clinical Rheumatology. - 2008. - № 27 (11). - P. 1437-1340.

РЕЗЮМЕ

В. И. Трофимов, Н. А. Филиппова, Т. Г. Шемеров-ская, Е А. Бручкус, М. В. Максимов, И. И. Несте-рович, О. А. Смульская, В. В. Иванова, Г. К Ма-циевская, Н. А. Браженко, О. Н. Браженко, В. И. Шевцов

Пульмонологические симптомы у больных ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартритами

Поражение дыхательной системы является одним из часто выявляемых системных проявлений ревматоидного артрита и серо-негативных спондилоартропатий. Неспецифичность начальных проявлений поражения респираторной системы при указанных

состояниях, как и возможность развития тяжелых, опасных для жизни осложнений, делают актуальными исследования в этой области. Статья содержит обзор литературных данных о характере и частоте различных видов поражения дыхательной системы при воспалительных заболеваниях суставов. Приводятся результаты предварительного анализа частоты встречаемости различных пульмонологических симптомов на терапевтическом и ревматологическом отделениях и их связи с активностью основного заболевания. С учетом высокой частоты встречаемости неспецифических респираторных симптомов у данной категории больных, необходимы дальнейшие исследования для определения показаний к применению высокотехнологичных методов обследования дыхательной системы.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии, поражение легких, неспецифические пульмонологические симптомы.

SUMMARY

V. I. Trofimov, N. A. Filippova, T. G. Shemerooskauya, E. A. Bruchkus, M. V. Maximov, 1.1. Nesterovich, O. A. Smulskaya, V. V. Ivanova, G. K Matsievskaya, N. A. Brazhenko, O. N. Brazhenko, V. I. Shevtsov

Pulmonary symptoms in patients with rheumatoid arthritis and seronegative spondylarthritis

The paper presents the review of publications on the character and incidence of different pulmonary manifestations in patients with inflammatory diseases in the joints. The results of the preliminary analysis of incidence of various pulmonary symptoms in the patients of therapeutic and rheumatological departments are shown. High incidence of non-specific respiratory symptoms in the given category of patients implies further investigations to clarify the range of indications for high technological methods in examination of the respiratory system.

Key words: rheumatoid arthritis, seronegative spondilarthritis, pulmonary affection, pulmonological symptoms.

© Коллектив авторов, 2011 г. УДК 616.62-08.844.6

В. В. Протощак, А. Ю. Шестаев, Е. А. Андреев, Н. Ю. Игловиков, К. Х. Чибиров, А. В. Кукушкин, А. В. Рассветаев, С. Б. Петров, Н. Д. Кубин, Е. С. Шпиленя, А. И. Новиков

ЭЛЕКТРОФОРЕЗ ОКСИБУТИ-НИНА В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ДЕТРУ-ЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ

Кафедра урологии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова; кафедра урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

ВВЕДЕНИЕ

В соответствии с рекомендациями Международного общества по удержанию мочи (ICS), под гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП) понимают клинический синдром с симптомами учащенного и ургентного мочеиспускания в дневное и ночное время в сочетании или без ургентного недержания мочи при отсутствии анатомических нарушений нижних мочевых путей и изменений в анализах мочи [8]. По данным исследований, ГАМП страдают от 15 до 17 % населения обоих полов в возрасте старше 40 лет, причем в трети случаев наблюдаются эпизоды ургентного недержания мочи [1, 3, 9]. В молодом возрасте заболевание чаще определяется у женщин, старше 60 лет - у мужчин. С возрастом частота встречаемости ГАМП увеличивается до 20 %, что связано с сопутствующим атеросклерозом и инфраве-зикальной обструкцией, приводящей к гипоксии и ишемии детрузора [2, 6]. Pедукция периферического кровотока в органах таза вызывает не только дефицит перфузии кислорода, но и существенно ограничивает транспорт фармакологических субстратов к рецепторам мочевого пузыря [4].

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVIII • №-1 • 2011

Рис. 1. Схема установки для оценки электрофореза (а) и пассивной диффузии (б) раствора оксибутинина гидрохлорида

Наиболее частым клиническим вариантом ГАМП является идиопатическая детрузорная гиперактивность. Современные методы лечения этой формы заболевания представлены разносторонними консервативными подходами, малоинвазивными технологиями и хирургическими пособиями, среди которых ведущее место занимает фармакотерапия антимускариновыми препаратами [1, 2]. Недостаточный или вовсе отсутствующий клинический эффект антихолинергических средств при рефрактерной форме заболевания, широкий спектр побочных явлений, а также необходимость в длительной и постоянной терапии обуславливают поиск альтернативных способов целевой доставки лекарств и разработку новых методов лечения.

Целью работы явилась оценка клинической эффективности и безопасности внутрипузырного электрофореза оксибутинина гидрохлорида в лечении идиопатиче-ской формы гиперактивного мочевого пузыря с помощью отечественной системы электродов.

Рис. 2. Электроды для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза: наружный электрод

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Электрофоретическую подвижность оксибутинина (дриптан «Laboratoires Fournier», Франция) оценивали методом капиллярного электрофореза (система капиллярного электрофореза «КАПЕЛЬ 105» (НПФ «Люмэкс», Санкт-Петербург)). Для количественной оценки препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря при электрофорезе, по сравнению с пассивной диффузией использовали экспериментальную установку. В качестве полупроницаемой мембраны применяли участок изолированного мочевого пузыря свиньи (P. alba) 1,5x1,5 см (рис. 1). Степень проникновения оксибутинина в ткани мочевого пузыря рассчитывали по разнице его концентраций до (С0) и после (С1) процедуры электрофореза (пассивной диффузии - в контрольной группе) и выражали в процентах (С0=100 %).

Обследованы 26 пациентов, которые по поводу ГАМП находились на лечении и динамическом наблюдении в клинике урологии Военно-медицинской академии. Мужчин было 8, женщин -18, средний возраст составил 44,5±23,4 года (от 21 до 68 лет). Оценивались жалобы, длительность заболевания, результаты и удовлетворенность ранее проведенным лечением. Диагноз «ГАМП» устанавливался на основании пятидневных данных дневника мочеиспускания и подтверждался уродинамическим исследованием, которое выполнялось на системе «Delphis IP» производства Laborie (Канада). Инфекция и другая патология нижних мочевых путей исключалась общим анализом и посевом мочи на флору, УЗИ органов малого таза и цистоскопией.

Для процедуры внутриполостного электрофореза использовалась разработанная нами ранее система электродов (патент на полезную модель RU 88553 U1, 2009) (рис. 2) [5]. Подача постоянного электрического тока на электроды производилась с аппарата «Элфор-проф» фирмы «Невотон» (Россия) [7]. В мочевой пузырь через уретру проводили внутрипузырный электрод и заполняли раствором оксибутинина (10 мг в 0,9 %-м растворе NaCl 100 мл). На малый таз надевали наружный электрод и подсоединяли провода противоположной полярности. Процедуру проводили 20-25 мин 2 раза в неделю при силе тока 15 мА, всего 8 процедур на курс лечения (рис. 3). В завершении выполнялось повторное заполнение дневника мочеиспускания, ультразвуковое и уродинамиче-ское обследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В постоянном электрическом поле оксибутинина гидрохлорид приобретал высокую подвижность и, будучи положительно заряженным ионом, активно форетировался от анода. В заданных физико-химических параметрах лекарственный препарат не утратил свою целостность и был

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

стабильным катионом. Молекула лекарства в диапазоне силы тока от 0 до 30 мА не димеризовалась, сохраняла свою стереохимическую конфигурацию и, соответственно, фармакологическую активность. При количественном анализе проникающей способности лекарственного вещества в ткань мочевого пузыря установлено, что содержание введенного путем электрофореза иона оксибутинина гидрохлорида было существенно больше, чем во время его пассивной диффузии. При пассивной диффузии препарат в стенку мочевого пузыря практически не проникал (21 % за 10 мин), тогда как при воздействии постоянного электрического тока его проникающая способность увеличивалась в 4 раза и достигала максимума (82 %) уже к 20-й мин процедуры (рис. 4).

Среди 26 участвовавших в исследовании пациентов по результатам комплексного обследования идиопатическая детрузорная гиперактивность была определена у 19 (73,0 %) больных. Основная часть пациентов имела длительный период проявления ГАМП. На протяжении этого времени проводилось обследование и безуспешное лечение по поводу хронического цистита, цисталгии, уретрального синдрома, а также резистентной формы ГАМП и других состояний. Классическая триада симптомов отмечалась в 7 случаях, что составило 36,8 %. Значительно чаще ГАМП проявлялся одним или двумя признаками. Учащенное мочеиспускание (более 8 раз в сутки) присутствовало в большей части (89,5 %) наблюдений и при всех формах заболевания. Императивные позывы и ургентное недержание мочи встречались у 8 (42,1 %) и 6 (31,6 %) пациентов соответственно.

На фоне проведенного курса лечения было достигнуто стойкое субъективное улучшение состояния, а также показателей объективного обследования пациентов. Снижение частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время замечено во всех наблюдениях. Достоверное уменьшение среднего количества суточных мочеиспусканий отмечалось с 15,9±2,6 до 9,2±1 (р<0,05). Убавление эпизодов повелительных позывов составило - 3,8±2,1 против 1,7±1,1, число случаев императивного недержания мочи уменьшилось более, чем в 2 раза, причем 50 % наблюдаемых отказались от использования прокладок (р<0,05). Сред-неэффективный объем мочевого пузыря вырос на 99 мл (44 %) (р<0,05). объем остаточной мочи на протяжении курса лечения не менялся от исходного уровня и оставался в пределах физиологически допустимых значений, составляя 37±21 мл (р>0,05). При оценке изменений объективных критериев мы отметили статистически значимое улучшение уродинамических показателей. Цисто-метрическая емкость мочевого пузыря

Рис. 3. Схема проведения процедуры внутрипузырного электрофореза оксибутинина гидрохлорида в лечении гиперактивного мочевого пузыря с помощью отечественной системы электродов

увеличилась с 138±26 до 246±33 мл (р<0,05), объем жидкости, вызывающий первое непроизвольное сокращение дет-рузора, вырос на 74 мл, максимальное детрузорное давление при непроизвольном сокращении мочевого пузыря снизилось с 65±29 до 39±27 см вод. ст., и количество непро-

100

Электрофорез 7мА Электрофорез 7мА с 10% ДМСО

- Электрофорез 7мА с 5% ДМСО

- Пассивная диффузия

Рис. 4. Динамика проникающей способности оксибутинина гидрохлорида в ткани мочевого пузыря при электрофорезе, электрофорезе с ДМСО и пассивной диффузии. По оси абсцисс - время, мин; по оси ординат - количество лекарственного препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря, %

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVIII • N01 • 2011

извольных сокращений детрузора уменьшилось на 43,8 % (р<0,05).

Характерные побочные эффекты, наблюдаемые при системном применении антимускариновых препаратов (сухость во рту, запоры, нарушение зрения и тахикардии), не встречались ни в одном из случаев нашего исследования. Применение системы электродов и постоянного электрического тока также не имело каких-либо местных нежелательных явлений. Пациенты легко переносили процедуру электрофореза, ссылаясь лишь на неудобства, связанные с катетеризацией мочевого пузыря внутри-пузырным электродом. Данные дневников мочеиспускания через 3 месяца после курса лечения показали сохранение клинического результата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокоэффективный, но обладающий множеством выраженных побочных эффектов при пероральном приеме оксибутинин диссоциирует в физиологическом растворе с образованием катиона и активно форетируется от анода к катоду. Применение внутриполостного электрофореза позволяет увеличить проникающую способность лекарства в ткани мочевого пузыря в 4 раза больше по сравнению с пассивной диффузией, т. е. вводить около 80 % от его исходного содержания в инсталлируемом растворе. Предлагаемый курс лечения ГАМП способствует накоплению и созданию высоких концентраций оксибутинина в слизистой оболочке, подслизистой основе и поверхностном слое детрузора. Образованное лекарственное «депо» приводит к уменьшению поллакиурии, императивных позывов и ургентного недержания мочи не только на протяжении периода лечения, но и обуславливает длительно сохраняющуюся ремиссию заболевания.

Таким образом, внутрипузырный электрофорез ок-сибутинина является эффективным, а по сравнению с нейромодуляцией и ботулинотерапией, более безопасным и хорошо переносимым методом лечения всех, в том числе рефрактерных, форм гиперактивного мочевого пузыря с идиопатической детрузорной гиперактивностью. Использование технологичной отечественной системы электродов для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза позволит успешно оказывать помощь и сделать ее доступной не только в урологических стационарах и специализированных центрах, но и в широкой среде амбулаторно-поликлинических лечебных учреждений нашей страны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аль-Шукри, С. X. Медикаментозное лечение больных с гиперактивностью мочевого пузыря / С. Х. Аль-Шукри, И. В. Кузьмин // Материалы пленума правления Рос. об-ва урологов. Н. Новгород, 16-18 сент. - М., 2009. - С. 5-11.

2. Мазо, Е. Б. Гиперактивный мочевой пузырь / Е. Б. Мазо, Г. Г. Кривобородов. - М. : Вече, 2003. - 160 с.

3. Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2008. - № 2. -С. 55-63.

4. Переверзев, А. С. Симптомы нижних мочевых путей / А. С. Переверзев, В. А. Козлюк // Гиперактивный мочевой пузырь. -Харьков : Факт, 2009. - С. 273-327.

5. Протощак, В. В. Устройство для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря : пат. № 88553 РФ, МПК A61N 1/04 / Переверзев А. С., Козлюк В. А., Протощак В. В., Петров С. Б., Шпиленя Е. С. ; заяв. и патентообладатель Протощак В. В. - № 2009121048 ; заявл. 02.06.09 ; опубл. 20.11.09. - Бюл. № 32. - 2010.

5. Пушкарь, Д. Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин / Д. Ю. Пушкарь. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 160 с.

6. Улащик, В. С. Лекарственный электрофорез / В. С. Улащик, Г. Н. Пономаренко. - СПб., 2010.

7. Abrams, P. Fourth International Consultation on Incontinence Recommendations of the International Scientific Committee : Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence / P. Abrams [et al] // Neurourol. Urodyn. -2010. - № 29 (1). - Р. 213-240.

8. Irwin, D. E. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries : results of the EPIC study / D. E. Irwin [et al] // Eur. Urol. -2006. - № 50 (6). - Р. 1306-1314.

РЕЗЮМЕ

В. В. Протощак, А. Ю. Шестаев, Е. А. Андреев, Н. Ю. Игловиков, К. Х. Чибиров, А. В. Кукушкин, А. В. Рассветаев, С. Б. Петров, Н. Д. Ку-бин, Е. С. Шпиленя, А. И. Новиков

Электрофорез оксибутинина в лечении гиперактивного мочевого пузыря с идиопатической детрузорной гиперактивностью

Исследованы физико-химические свойства оксибутинина. Электрофорез лекарства обладает четырехкратным преимуществом в сопоставлении с пассивной диффузией. Снижение частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время замечено во всех наблюдениях. Количество случаев императивного недержания мочи уменьшилось более чем в 2 раза, причем 50 % наблюдаемых отказались от использования прокладок (р<0,05). Внутриполостной электрофорез оксибутинина является клинически эффективным и безопасным видом терапии без системных и местных побочных эффектов и может служить самостоятельным методом лечения гиперактивного мочевого пузыря с идиопатической детрузорной гиперактивностью.

Ключевые слова: внутриполостной лекарственный электрофорез, оксибутинина гидрохлорид, гиперактивный мочевой пузырь, идиопатическая гиперактивность детрузора, наружный электрод, внутрипузырный электрод.

SUMMARY

V. V. Protoshak, A. Yu. Shestayev, E. A. Andreyev, N. Yu. Iglovikov, K.. Kh. Chibirov, A. V. Kukushkin, A. V. Rassvetayev, S. B. Petrov, A. D. Kubin, E. S. Shpilenya, A. I. Novikov

Oxybutynin electrophoresis in management of hyperactive blodder with idiopathic detrusor hyperactivity

Physical and chemical properties of oxybutynin have been studied. Medicine electrophoresis has been found to be four times more effective than passive diffusion. Decrease of urination frequency in the day time and at night have been noticed at each examination. The number of cases with imperative urinary incontinence has decreased more than twofolds, and 50 % of the examined patients have refused to use sanitary pads (р <0.05). Intravesical electrophoresis of oxybutynin is clinically an effective and safe kind of therapy with no system and local side effects, and can serve as an independent method of treatment of a hyperactive urinary bladder with idiopathic detrusor hyperactivity.

Key words: intravesical medicine electrophoresis, oxybutynin hydrochloride, hyperactive urinary bladder, idiopathic detrusor hyperactivity, external electrode, intravesical electrode.