Терапия бронхиальной астмы, основанная на биомаркерах

Терапия бронхиальной астмы, основанная на биомаркерах

Н.М. Ненашева

Внедрение методов прецизионной медицины в лечение бронхиальной астмы требует выявления достоверных биомаркеров для прогнозирования ответа на биологическую терапию. В статье рассматриваются наиболее значимые для реальной клинической практики биомаркеры, их преимущества и недостатки при бронхиальной астме.

Ключевые слова: бронхиальная астма, биомаркеры, эозинофилия, периостин, оксид азота, иммуноглобулин Е.

Как известно, бронхиальная астма (БА) характеризуется гетерогенностью, проявляющейся множеством разных фенотипов заболевания. Традиционно в реальной клинической практике врачи-специалисты определяют фенотипы БА на основании возраста начала болезни, тяжести симптомов, наличия или отсутствия атопии, наличия коморбидных состояний (ожирение, курение и др.).

Эксперты GINA (Global Initiative for Asthma -Глобальная инициатива по бронхиальной астме) выделяют 5 фенотипов БА, которые возможно выявить в обычной клинической практике на основании клинических или функциональных признаков: аллергическая, неаллергическая, с поздним дебютом, с фиксированной обструкцией, при ожирении [1]. Подчеркивается, что терапия БА должна проводиться с учетом указанных фенотипов, однако основной подход к лечению заболевания по-прежнему базируется на выраженности симптомов.

У большинства больных БА имеет место хороший ответ на традиционную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в виде монопрепаратов либо в комбинации с длительно-действующими Р2-агонистами и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигается и поддерживается контроль заболевания.

Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: 1444031@gmail.com

Контроль БА является главной целью терапии заболевания и одновременно важнейшим маркером качества оказания медицинской помощи [1]. Результаты первых исследований по контролю БА, проведенных в США и Европе более 10 лет назад, продемонстрировали, что лишь у 5% пациентов течение БА было контролируемым [2]. В более поздних исследованиях, в том числе проведенных в нашей стране, было отмечено, что благодаря изменениям в характере и объеме фармакотерапии БА доля больных с контролируемым течением заболевания увеличилась до 42-49% [3-6]. Однако доля пациентов с неконтролируемой БА по-прежнему остается высокой, при том что отсутствие контроля заболевания является основным фактором риска развития обострений, прогрессирующего течения БА и формирования фиксированной обструкции бронхов.

В настоящее время можно выделить такие подходы к терапии БА, как популяционный, отражающий лучший выбор лечения для большинства пациентов в популяции, и индивидуальный, или пациентоориентированный, основанный на особых характеристиках или фенотипе больного и позволяющий предсказать клинически значимые отличия его ответной реакции от таковой у других больных, а также учитывающий предпочтения пациента и практические вопросы (стоимость, способность использовать лекарства и приверженность). В эпоху персонализированной медицины для реализации этого подхода к терапии БА важно уметь непредвзято фенотипи-ровать БА и определять биомаркеры, способные прогнозировать течение заболевания и ответ на терапию.

Биомаркер является измеримым показателем, который дает возможность оценить нормальные или патологические биологические процессы или фармакологический ответ на терапевтическое вмешательство [7]. Действительный/валидный биомаркер должен иметь несколько ключевых характеристик: позволять различать состояние болезни и здоровья с высокими положительными и отрицательными прогностическими значениями; предоставлять информацию о прогнозе заболевания и клинических результатах; изменяться по мере прогрес-сирования заболевания и "нормализоваться" при успешном лечении; быть надежным и воспроизводимым в клинических условиях с небольшими или отсутствующими ежедневными колебаниями; должен быть легко определим в условиях реальной практики и эффективен с точки зрения стоимости [8].

Несмотря на то что в последние годы предпринимались постоянные усилия по выявлению биомаркеров, применимых в клинической практике для лечения БА, было описано лишь несколько биомаркеров, указывающих на БА с высоким уровнем ТИ2-воспаления (иммуноглобулин Е (^Е), эозинофилы в крови и/или мокроте, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе ^еМО) и периостин), при этом их применение в диагностике, прогнозе и терапии заболевания до сих пор остается неоднозначным [9]. Т2-эндотип БА обусловлен доминированием ТЪ2-лимфоцитарного ответа (аллергическая БА) и/или высокой активностью врожденных лим-фоидных клеток 2-го типа (^С2-клетки), участвующих в развитии как неаллергической, так и аллергической БА. Как ТЪ2-, так и ^С2-клетки продуцируют интерлейкин-5 (ИЛ-5), обусловливающий формирование неконтролируемого эозинофильного воспаления в нижних дыхательных путях. Не-ТЪ2-эндотип БА остается менее определенным и ассоциирован с нейтро-фильным или малогранулоцитарным типом воспаления, реализуемым, вероятно, через ТЫ- и ТЪ17-лимфоциты и и ^С3-клетки. Пожа-

луй, единственным биомаркером этого эндотипа БА могут служить нейтрофилы мокроты.

Эозинофилы мокроты

При эозинофильном фенотипе БА (как аллергической, так и неаллергической) выявляется повышенное содержание эозинофилов в биопта-тах дыхательных путей, мокроте или периферической крови. У больных БА, не получавших ИГКС, признаком эозинофильного фенотипа считается количество эозинофилов, превышающее 3% от общего количества лейкоцитов, в индуци-

рованной мокроте [10]. Получение индуцированной мокроты - это неинвазивный метод, который позволяет количественно определять паттерн воспалительных клеток в дыхательных путях у пациентов с БА [11]. Чтобы получить образцы мокроты для анализа, пациенты ингалируют 3% физиологический раствор на протяжении 20 мин. Мокроту, откашливаемую в течение этого периода, центрифугируют, окрашивают и анализируют путем количественного определения числа различных типов клеток в образце [11].

Важную роль эозинофилов в формировании клинических симптомов БА подтверждают результаты многочисленных исследований. Идеальным диагностическим тестом для идентификации эозинофильного типа БА считают определение эозинофилов в мокроте. Анализ мокроты характеризуется высокими чувствительностью (>80%) и специфичностью (95%) в отношении эозинофильного воспаления в бронхолегочном сегменте у больных БА [12]. Увеличение количества эозинофилов в смывах, полученных при бронхоальвеолярном лаваже, или в слизистой бронхов связано с неадекватным контролем симптомов БА и у многих пациентов является патогномоничным признаком тяжелой неконтролируемой БА [13]. Повышение уровня эози-нофилов в дыхательных путях и периферической крови ассоциировано с увеличением частоты обострений заболевания, высоким бременем симптомов и нарушением функции легких: выявлена обратная корреляционная связь количества эозинофилов в мокроте с показателями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) и PC20 метахолина (провокационная концентрация метахолина, вызывающая снижение ОФВх на 20%); эозинофилия мокроты часто прямо коррелирует с уровнем FeNO [14]. Напротив, поддержание низкого уровня эозинофилов сопровождается меньшим количеством обострений и госпитализаций.

Количество эозинофилов в индуцированной мокроте может использоваться в качестве маркера адекватности проводимой противовоспалительной терапии. Коррекция объема терапии противовоспалительными средствами на основании показателей содержания эозинофилов мокроты приводила к значимому сокращению количества тяжелых обострений БА (на 2/3 (35 против 109)) и госпитализаций по этому поводу в сравнении со стандартной терапией, основанной на рекомендациях BTS (British Thoracic Society -Британское торакальное общество) (рис. 1) [15]. Вместе с тем следует отметить, что дозы ИГКС и системных глюкокортикостероидов (ГКС) в группах, получавших лечение, базирующееся

на двух разных подходах (с коррекцией на основании уровня эозинофилов мокроты и на основании выраженности симптомов/рекомендаций BTS), статистически значимо не различались.

Руководство GINA рекомендует использовать количество эозинофилов в мокроте больных БА (особенно тяжелой или трудно контролируемой) для корректировки лечения ГКС в центрах, которые имеют опыт проведения этой методики [1].

Определение эозинофилии мокроты является подтвержденным биомаркером не только для терапии ГКС, но и для биологической терапии [11]. Моноклональные антитела к ИЛ-5 (меполизумаб, реслизумаб) улучшали качество жизни и снижали частоту обострений у пациентов с эозино-филией мокроты более 3% [16, 17]. Дупилумаб, препарат таргетной терапии против ИЛ-4К-а, который модулирует путь ИЛ-4/ИЛ-13, также улучшает контроль БА и функцию легких у больных с эозинофилией мокроты (>3%) [18]. Однако получение индуцированной мокроты -технически трудоемкий процесс, недоступный в условиях рутинной клинической практики (требуются лаборатория и обученный персонал), что существенно ограничивает ценность эозинофи-лии мокроты в качестве биомаркера.

Нейтрофилы мокроты

Наличие нейтрофилии в мокроте является одним из возможных прогностических биомаркеров при не-Т2-БА [11]. Данные исследования J.L. Simpson et al., в котором оценивали характер воспаления у пациентов с БА по анализу индуцированной мокроты, показали, что у 20% больных содержание нейтрофилов в мокроте составляло >61% [19]. Нейтрофилия мокроты связана с тяжестью БА и плохим ответом на ГКС [20, 21]. Лечение макролидами является возможным терапевтическим вмешательством для этих пациентов. Введение кларитромицина при рефрактерной БА способствовало уменьшению количества нейтрофилов в дыхательных путях и улучшению качества жизни пациентов, при этом у пациентов с нейтрофилией мокроты >61% отмечалось более значительное улучшение показателей качества жизни по сравнению с пациентами без нейтрофилии мокроты [22]. Результаты недавнего исследования AMAZES подтвердили пользу лечения макролидами: у пациентов с рефрактерной БА, которые принимали азитроми-цин по 500 мг 3 раза в неделю в течение 48 нед, наблюдалось снижение частоты обострений и улучшение качества жизни [23].

Формирование нейтрофильного воспаления при БА остается непонятным и, по-видимому, имеет много причин. Исходя из предыдущих

120 г

! 100

i к я

W щ

А f и о <о

о ф

3

S

S

W Ен

80

60

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Срок наблюдения, мес

Традиционная терапия ИГКС

Терапия ИГКС на основании эозинофилии мокроты

Рис. 1. Сравнение стандартной терапии ИГКС, основанной на рекомендациях BTS, и терапии ИГКС, направленной на уменьшение эозино-фильного воспаления (<3%), у пациентов с БА [15].

данных, предполагали, что активация рецептора хемокина CXCR2 приводит к увеличению нейтрофилии дыхательных путей, способствуя тем самым патогенезу неэозинофильной БА, но в исследовании с антагонистом CXCR2 при тяжелой нейтрофильной БА (нейтрофилы мокроты >40%) не было отмечено значительного улучшения исходов БА, несмотря на снижение нейтро-филии мокроты [24].

Измерение FeNO в выдыхаемом воздухе

Оксид азота играет ключевую роль в биологии легких в качестве бронходилататора и медиатора воспаления и вырабатывается в легких из синтаз оксида азота во время превращения аминокислоты L-аргинин в L-цитруллин. Повышение уровня FeNO обусловлено образованием оксида азота эпителием дыхательных путей в результате ин-дуцибельной активации синтазы оксида азота в процессе аллергического воспаления [25]. Уровень FeNO менее 25 ppb (parts per billion - частей на миллиард) является нормальным у взрослых, а уровень выше 50 ppb рассматривается как повышенный. Эксперты ATS (American Thoracic Society - Американское торакальное общество) рекомендуют интерпретировать значения FeNO от 25 до 50 ppb (20-35 ppb у детей) с осторожностью и со ссылкой на клинический контекст [26].

Определение FeNO - относительно простой, быстрый, неинвазивный и воспроизводимый метод. FeNO является суррогатным маркером эозинофильного воспаления в дыхательных путях. В рекомендациях ATS/ERS (European

$ 'S

s н

p. S

s a

о ю 2 os S w

Hi cu

В

л

м tu S t*

40

20

-20 -40

-60

-80

- I

6 -32 " -53 з -3 0

<19,5 ppb

>19,5 ppb

<260 клеток/мкл

>260 клеток/мкл

<50 нг/мл

>50 нг/мл

FeNO

Эозинофилы

Периостин

Рис. 2. Эффективность омализумаба в зависимости от маркеров эозинофильного воспаления БА (адаптировано из [33]). ДИ - доверительный интервал.

Respiratory Society - Европейское респираторное общество) был стандартизован метод измерения FeNO с целью применения в терапии БА [27]. В клинических исследованиях установлено, что высокий уровень FeNO (>47 ppb) связан с эозинофильным воспалением в дыхательных путях, хорошим ответом на ИГКС и является прогностическим фактором обострений БА [28, 29]. У больных БА эозинофилия мокроты часто имеет прямую корреляционную связь с содержанием FeNO.

Определение FeNO может помочь в выявлении низкой приверженности терапии ИГКС при БА, ибо этот биомаркер очень чувствителен к ИГКС. Это его свойство можно использовать также для выявления пациентов, рефрактерных к терапии ГКС, у которых целесообразно рассмотреть другой вид терапии вместо эскалации доз ИГКС.

Несмотря на то что FeNO является признанным и воспроизводимым маркером БА, результаты клинических исследований по оценке этого маркера для подбора терапии БА довольно противоречивы. В рандомизированном исследовании, включавшем 118 пациентов с БА, не было выявлено различий по частоте обострений и дозе ИГКС на протяжении 1 года терапии, основанной на измерении FeNO или традиционном клинико-функциональном подходе [30]. Еще в двух исследованиях также не отмечено разницы в частоте обострений БА, хотя в одном из них доза ИГКС была снижена, а в другом уменьшилась бронхиальная гиперреактивность у детей, которым терапию подбирали в соответствии с уровнем FeNO [28, 31]. Наблюдалось также сни-

жение частоты обострений БА в группе беременных, которым дозу ИГКС подбирали на основании уровня FeNO, в сравнении с традиционным назначением ИГКС на основании клинико-функ-циональных параметров [32].

У пациентов с повышенным уровнем FeNO имел место больший эффект терапии омализума-бом, препаратом моноклональных анти-^Е-ан-тител (рис. 2) [33]. Именно FeNO стал лучшим предиктором ответа на омализумаб среди других биомаркеров [33]. У больных тяжелой БА с уровнем FeNO >50 ррЬ наблюдался лучший ответ на меполизумаб или бенрализумаб (моно-клональные антитела к рецептору ИЛ-5) [34, 35]. Наиболее выраженные улучшение функции легких и снижение частоты обострений в результате лечения дупилумабом наблюдались у пациентов с высоким профилем двух биомаркеров 2-го типа (исходный уровень эозинофилов в крови >150 клеток/мкл и исходный уровень FeNO >25 ррЬ), что свидетельствует о целесообразности применения комплекса биомаркеров у больных тяжелой БА [36].

В руководстве ОША 2018 г. отмечено, что лечение БА, основанное на определении FeNO, значительно снижает частоту обострений по сравнению с лечением, основанным на рекомендациях, по крайней мере у детей (уровень доказательности А), однако необходимы дальнейшие исследования для выявления групп пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения под контролем клеточного состава индуцированной мокроты или FеNO, равно как необходимы исследования по определению оптимальной частоты мониторинга FеNO [1].

Эозинофилы крови

Определение содержания эозинофилов в крови не имеет диагностического значения при БА, но может служить прогностическим биомаркером для выбора терапии у пациентов с БА, в основе которой лежит воспаление ТИ2-типа, т.е. у пациентов с аллергической и эозинофиль-ной БА. В недавнем исследовании, проведенном в Великобритании в большой когорте, у пациентов с количеством эозинофилов в крови >400 клеток/мкл значительно чаще наблюдались серьезные обострения БА (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,42), острые респираторные симптомы (ОШ 1,28) и была снижена вероятность достижения контроля БА (ОШ 0,74) по сравнению с больными с уровнем эозинофи-лов <400 клеток/мкл [37]. Еще в одном исследовании было отмечено, что эозинофилия в крови (>400 клеток/мкл) является фактором риска обструкции дыхательных путей у пациентов с БА (даже у тех, у кого нет симптомов) и позволяет предсказать прогрессирующее снижение функции легких независимо от статуса курения [38].

Содержание эозинофилов в крови может позволить предсказать ответ на терапию ГКС. У детей с атопической БА и эозинофилией крови (>300 клеток/мкл) ежедневное использование ИГКС ассоциировалось с увеличением числа дней с наличием контроля БА и снижением частоты обострений [39]. Данные предыдущих исследований свидетельствуют о том, что количество эозинофилов в крови может быть полезным для мониторинга ответа на пероральные ГКС, ибо корректировка дозы для поддержания эозино-филии в крови <200 клеток/мкл была успешной в предотвращении обострений, улучшении контроля БА и в результате позволила использовать меньшую дозу преднизолона [40]. Повышение дозы ИГКС связано с уменьшением эозинофилии в крови, но исследования по подбору дозы ИГКС на основании мониторинга эозинофилов в крови с целью поддержания контроля БА на данный момент отсутствуют [41].

Учитывая сложности определения воспалительного фенотипа БА с помощью индуцированной мокроты, для выявления эозинофильного фенотипа часто ориентируются на общепринятый метод определения содержания эозинофилов в крови. При этом пороговым значением содержания эозинофилов считают персистирующую эозинофилию крови >300 клеток/мкл, которая является прогностическим биомаркером фенотипа эозинофильной тяжелой БА. В недавнем исследовании у курящих и некурящих пациентов с БА зрелого возраста диагностическая точность определения эозинофилов в крови и FeNO оказа-

лась выше, чем IgE, а их применение в качестве единого суррогатного маркера повышало общую диагностическую точность методов [42]. Пороговое значение эозинофилов в крови <0,09 х 109/л ассоциировалось с отсутствием эозинофилии дыхательных путей у 92% пациентов, в то время как значение >0,41 х 109/л было связано с содержанием эозинофилов в мокроте >3% от общего количества лейкоцитов у 95% пациентов [42]. Таким образом, в обычной практике эозинофи-лия крови может рассматриваться как суррогатный маркер для выявления эозинофилии дыхательных путей у взрослых пациентов с БА.

Исходный уровень эозинофилов в крови используется в качестве биомаркера для прогнозирования клинической эффективности биологических препаратов в лечении тяжелой БА ^2-типа: моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб, реслизумаб), к рецептору ИЛ-5 (бенрализумаб) и к рецепторам ИЛ-4/ИЛ-13 (ду-пилумаб) [16-18, 34-36]. Пороговый уровень эозинофилов в крови составляет 300 клеток/мкл для большинства биологических препаратов, за исключением реслизумаба (400 клеток/мкл). В этих исследованиях у пациентов с эозинофи-лией имел место лучший ответ на биологические препараты, чем у пациентов без эозинофилии крови.

Нейтрофилы крови

В настоящее время количество нейтрофилов в крови не является биомаркером для диагностики БА, но в недавнем исследовании было отмечено, что показатель нейтрофилии позволяет отличать пациентов с историей курения (>10 пачек-лет) и поздним дебютом БА от пациентов с перекрестом БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): 3850 против 4500 клеток/мкл (р = 0,008) [1, 43]. У пациентов с перекрестом БА-ХОБЛ наблюдались персистирующее ограничение воздушного потока, более низкая диффузионная способность легких по монооксиду углерода, чем у курящих пациентов с поздней БА, и более высокое число сопутствующих заболеваний (артериальная гипертония, ишемиче-ская болезнь сердца, гиперхолестеринемия) [43]. В исследовании EGEA2 стойкая нейтрофилия в крови >5000 клеток/мкл у взрослых больных БА была связана с плохим контролем симптомов (ОШ 3,09) и более частыми обострениями, это позволяет предположить, что увеличение количества нейтрофилов в крови может быть прогностическим биомаркером определенных исходов БА [44].

Количество периферических гранулоцитар-ных клеток может отражать воспаление дыха-

тельных путей. В метаанализе 14 исследований с применением ROC-анализа было показано, что для эозинофилов крови значение AUC (area under the ROC curve - площадь под ROC-кривой) 0,78 свидетельствует о высокой вероятности эозинофилии в дыхательных путях, тогда как для нейтрофилии в крови AUC составляет только 0,60, что существенно менее показательно для нейтрофилии мокроты [45].

Периостин

Периостин - матриксный протеин, секрети-руемый эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на стимул ИЛ-13, который, в свою очередь, стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты и снижает эластичность бронхиального эпителия. Периостин ассоциирован с развитием фиброза и коррелирует с выраженностью эозинофильного воспаления в дыхательных путях, видимо являясь важным фактором в их ремоделировании [46].

Экспрессия периостина повышена в дыхательных путях у больных БА и может быть измерена в сыворотке крови. В исследованиях продемонстрировано, что повышенный уровень периости-на в сыворотке крови связан с более выраженной и зачастую фиксированной обструкцией дыхательных путей и более значительным снижением функции легких [47-50]. В ряде исследований у пациентов с плохо контролируемой БА, имеющих высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, наблюдался существенно больший ответ на анти-ИЛ-13-препараты лебри-кизумаб и тралокинумаб, что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами к ИЛ-13 будет наиболее высокой.

В настоящее время применение этого биомаркера ограничено необходимостью установить и валидизировать пороговые (высокие и низкие) уровни периостина в крови и стандартизовать методику определения этого биомаркера. Кроме того, специфичность периостина в отношении БА может быть под вопросом, если учесть его участие при таких заболеваниях, как поражение почек, метастатические опухоли, переломы костей и остеопороз.

Иммуноглобулин Е

К классу IgE относятся антитела, опосредующие реакции гиперчувствительности 1-го типа и играющие ключевую роль в патогенезе аллергической БА. Иммуноглобулин Е связывается с высокоаффинными рецепторами к нему на тучных клетках и базофилах, приводя в итоге

к продукции №2-цитокинов и развитию эози-нофильного воспаления в дыхательных путях. Сывороточный ^Е тесно связан с риском развития БА [51]. В исследованиях, проведенных в педиатрических когортах больных, было выявлено, что более высокий сывороточный ^Е связан с атопией (повышенная чувствительность к аэроаллергенам), гиперчувствительностью дыхательных путей, утолщением бронхиальной стенки и более тяжелым течением БА [52, 53]. Ранее была обнаружена значительная обратная связь между общим сывороточным ^Е и ОФВх/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) в общей популяции, независимо от статуса курения и БА [54].

Общий сывороточный ^Е не позволяет предсказать ответ на омализумаб, несмотря на то что эта молекула является не только лекарственной мишенью, но и основой для расчета его дозы. Выше отмечалось, что клиническая эффективность омализумаба в виде снижения частоты обострений продемонстрирована у больных, у которых высокий уровень сывороточного ^Е сочетается с повышенным уровнем FeNO, сывороточного периостина и эозинофилией крови (см. рис. 2) [33]. В недавно проведенном проспективном исследовании было отмечено, что снижение уровня свободного сывороточного ^Е по сравнению с исходным после 16-32 нед лечения омализумабом ассоциировалось со снижением числа обострений БА в последующие 2 года наблюдения [55].

Таким образом, клиническая значимость определения общего уровня ^Е в сыворотке крови ограничена его низкой специфичностью по отношению к БА и другим аллергическим заболеваниям. Что касается определения специфических ^Е, то это основной этап специфического аллергологического обследования, направленного на определение причинно-значимого аллергена, и, стало быть, специфические ^Е - важный диагностический биомаркер аллергической БА.

Заключение

Применение персонализированного подхода в лечении БА требует выявления достоверных биомаркеров. В клинических исследованиях использовались разнообразные биомаркеры для прогнозирования ответа на терапию ГКС, а также для выявления пациентов, у которых будет иметь место ответ на биологическую терапию, однако доступные в настоящее время для реальной клинической практики биомаркеры ограничены по количеству и точности.

Наибольшее значение определение биомаркеров имеет при тяжелой БА. Выбор терапии для

пациентов с тяжелой аллергической БА, не контролируемой при проведении терапии ступени 4 по GINA, основывается на следующих биомаркерах: высокий уровень общего IgE в сыворотке крови, повышенный уровень FeNO, нормальный уровень эозинофилов или легкая эозинофилия в крови. Наличие этих биомаркеров позволяет прогнозировать хороший терапевтический ответ на омализумаб. При рефрактерной эозинофиль-ной БА без атопии наличие таких биомаркеров, как высокая эозинофилия в крови, высокое содержание FeNO и нормальный уровень IgE, будет служить прогнозом положительного ответа на препараты моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб).

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. 2018 GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Available at: http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/ Accessed 2019 Feb 12.

2. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. The European Respiratory Journal 2000;16(5):802-7.

3. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология 2011;(6):87-93.

4. Demoly P, Annunziata K, Gubba E, Adamek L. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. European Respiratory Review 2012 Mar;21(123):66-74.

5. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ. Primary Care Respiratory Medicine 2014 Jun;24:14009.

6. Colice GL, Ostrom NK, Geller DE, Anolik R, Blaiss M, Marcus P, Schwartz J, Nathan RA. The CHOICE survey: high rates of persistent and uncontrolled asthma in the United States. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2012 Mar;108(3):157-62.

7. Chung KF. Personalised medicine in asthma: time for action. Number 1 in the Series "Personalised medicine in respiratory diseases". Edited by Renaud Louis and Nicolas Roche. European Respiratory Review 2017 Sep 27;26(145). pii: 170064.

8. Pavord ID, Afzalnia S, Menzies-Gow A, Heaney LG. The current and future role of biomarkers in type 2 cytokine-mediated asthma management. Clinical & Experimental Allergy 2017 Feb;47(2):148-60.

9. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология 2017;4:3-9.

10. de Groot JC, Storm H, Amelink M, de Nijs SB, Eichhorn E, Re-itsma BH, Bel EH, Ten Brinke A. Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma. ERJ Open Research

2016 May 26;2(2). pii: 00100-2015.

11. Medrek SK, Parulekar AD, Hanania NA. Predictive biomarkers for asthma therapy. Current Allergy and Asthma Reports

2017 Sep;17(10):69.

12. de Groot JC, Ten Brinke A, Bel EHD. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Research 2015 Sep;1(1). pii: 00024-2015.

13. Miranda C, Busacker A, Balzar S, Trudeau J, Wenzel SE. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and

eosinophilic inflammation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004 Jan;113(1):101-8.

14. Schleich FN, Chevremont A, Paulus V, Henket M, Manise M, Seidel L, Louis R. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. The European Respiratory Journal 2014 Jul;44(1):97-108.

15. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P, Wardlaw AJ, Pavord ID. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. The Lancet 2002 Nov;360(9347):1715-21.

16. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, Marshall RP, Bradding P, Green RH, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosi-nophilic asthma. The New England Journal of Medicine 2009 Mar;360(10):973-84.

17. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Nov;184(10):1125-32.

18. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieran-da F, Wang L, Kirkesseli S, Rocklin R, Bock B, Hamilton J, Ming JE, Radin A, Stahl N, Yancopoulos GD, Graham N, Pirozzi G. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. The New England Journal of Medicine 2013 Jun;368(26):2455-66.

19. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006 Jan;11(4):54-61.

20. Moore WC, Hastie AT, Li X, Li H, Busse WW, Jarjour NN, Wenzel SE, Peters SP, Meyers DA, Bleecker ER; National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Sputum neutrophil counts are associated with more severe asthma phenotypes using cluster analysis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014;133:1557-63.

21. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic inflammation in asthma and association with disease severity. Trends in Immunology 2017 Dec;38(12):942-54.

22. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clari-thromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Jan;177(2):148-55.

23. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2017 Aug;390(10095):659-68.

24. Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators. Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clinical & Experimental Allergy 2012 Jul;42(7):1097-103.

25. Fitzpatrick AM. Biomarkers of asthma and allergic airway diseases. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2015 Nov;115(5):335-40.

26. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, Olin AC, Plummer AL, Taylor DR; American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FeNO) for Clinical Applications. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Sep;184(5):602-15.

27. American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respirato-

ry nitric oxide and nasal nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Apr;171(8):912-30.

28. Smith AD, Cowan JO, Brasset KP, Filsell S, McLachlan C, Monti-Sheehan G, Peter Herbison G, Robin Taylor D. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Aug;172(4):453-9.

29. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, Nizankowska-Mogilnicka E, Gjomarkaj M, Gaga M, Brus-selle G, Dahlen B, Dahlen SE; BIOAIR investigators. Frequent exacerbators - a distinct phenotype of severe asthma. Clinical & Experimental Allergy 2014 Feb;44(2):212-21.

30. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, Wardlaw AJ, Pavord ID. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007 Aug;176(3):231-7.

31. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, De Jongste JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Oct;172(7):831-6.

32. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, McCaffery K, Giles W, Clifton VL, Gibson PG. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet 2011 Sep;378(9795):983-90.

33. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, Lal P, Arron JR, Harris JM, Busse W. Exploring the effect of omalizumab in allergic asthma: an analysis of bio-markers in the EXTRA study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(8):804-11.

34. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, Ortega H, Chanez P. Mepolizumab for severe eosi-nophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2012 Aug;380(9842):651-9.

35. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, Busse WW, Gossage DL, Ward CK, Wu Y, Wang B, Kha-try DB, van der Merwe R, Kolbeck R, Molfino NA, Raible DG. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Nov;2(11):879-90.

36. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katela-ris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopou-los GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.

37. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, Bleecker ER, Corrigan CJ, Thomas M, Wenzel SE, Wilson AM, Small MB, Gopalan G, Ashton VL, Burden A, Hillyer EV, Kerkhof M, Pavord ID. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 Nov;3(11):849-58.

38. Hancox RJ, Pavord ID, Sears MR. Associations between blood eosinophils and decline in lung function among adults with and without asthma. The European Respiratory Journal 2018 Apr 19;51(4). pii: 1702536.

39. Fitzpatrick AM. Severe asthma in children: lessons learned and future directions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology In Practice 2016 Jan-Feb;4(1):11-9.

40. Wark PA, McDonald VM, Gibson PG. Adjusting prednisone using blood eosinophils reduces exacerbations and improves asthma control in difficult patients with asthma. Respirology 2015 Nov;20(8):1282-4.

41. Jabbal S, Lipworth BJ. Blood eosinophils: the forgotten man of inhaled steroid dose titration. Clinical & Experimental Allergy 2018 Jan;48(1):93-5.

42. Westerhof GA, Korevaar DA, Amelink M, de Nijs SB, de Groot JC, Wang J, Weersink EJ, ten Brinke A, Bossuyt PM, Bel EH. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. The European Respiratory Journal 2015 Sep;46(3):688-96.

43. Tommola M, Ilmarinen P, Tuomisto LE, Lehtimäki L, Haan-pää J, Niemelä O, Kankaanranta H. Differences between asth-ma-COPD overlap syndrome and adult-onset asthma. The European Respiratory Journal 2017 May 1;49(5). pii: 1602383.

44. Nadif R, Siroux V, Boudier A, le Moual N, Just J, Gormand F, Pison C, Matran R, Pin I. Blood granulocyte patterns as predictors of asthma phenotypes in adults from the EGEA study. The European Respiratory Journal 2016 0ct;48(4):1040-51.

45. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, Sterk PJ, Bel EH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 Apr;3(4):290-300.

46. Jia G, Erickson RW, Choy DF, Mosesova S, Wu LC, Solberg OD, Shikotra A, Carter R, Audusseau S, Hamid Q, Bradding P, Fahy JV, Woodruff PG, Harris JM, Arron JR; Bronchoscop-ic Exploratory Research Study of Biomarkers in Corticoster-oid-refractory Asthma (BOBCAT) Study Group. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 Sep;130(3):647-54.

47. Takahashi K, Meguro K, Kawashima H, Kashiwakuma D, Kagami SI, Ohta S, Ono J, Izuhara K, Iwamoto I. Serum peri-ostin levels serve as a biomarker for both eosinophilic airway inflammation and fixed airflow limitation in well-controlled asthmatics. The Journal of Asthma 2019 Mar;56(3):236-43.

48. James A, Janson C, Malinovschi A, Holweg C, Alving K, Ono J, Ohta S, Ek A, Middelveld R, Dahlen B, Forsberg B, Izuhara K, Dahlen SE. Serum periostin relates to type-2 inflammation and lung function in asthma: data from the large population-based cohort Swedish GA(2)LEN. Allergy 2017 Nov;72(11):1753-60.

49. Kanemitsu Y, Matsumoto H, Izuhara K, Tohda Y, Kita H, Horiguchi T, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Nagasaki T, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Izuhara Y, Ono J, Ohta S, Tamari M, Hiro-ta T, Yokoyama T, Niimi A, Mishima M. Increased periostin associates with greater airflow limitation in patients receiving inhaled corticosteroids. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2013 Aug;132(2):305-12.e3.

50. Kanemitsu Y, Ito I, Niimi A, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Iwa-ta T, Matsumoto H, Mishima M. Osteopontin and periostin are associated with a 20-year decline of pulmonary function in patients with asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 Aug;190(4):472-4.

51. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. The New England Journal of Medicine 1989 Feb;320(5):271-7.

52. Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, Li H, Wenzel SE, Aujla S, Castro M, Bacharier LB, Gaston BM, Bleecker ER, Moore WC; National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute severe asthma research program. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 Feb;127(2):382-9.e11-3.

53. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Hewitt CJ, Holdaway MD. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. The New England Journal of Medicine 1991 Oct;325(15):1067-71.

54. Sherrill DL, Lebowitz MD, Halonen M, Barbee RA, Burrows B. Longitudinal evaluation of the association between pulmonary

function and total serum IgE. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1995 Jul;152(1):98-102. 55. Tajiri T, Matsumoto H, Gon Y, Ito R, Hashimoto S, Izuhara K, Suzukawa M, Ohta K, Ono J, Ohta S, Ito I, Oguma T, Inoue H,

Iwata T, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Niimi A, Mishima M. Utility of serum periostin and free IgE levels in evaluating responsiveness to omalizumab in patients with severe asthma. Allergy 2016 Oct;71(10):1472-9.

Biomarker-Based Therapy of Asthma

N.M. Nenasheva

The introduction of precision medicine in the treatment of asthma requires identification of reliable biomarkers to predict the response to biological therapy. The article discusses the most significant biomarkers for real clinical practice, their advantages and disadvantages for patients with asthma.

Key words: asthma, biomarkers, eosinophilia, periostin, nitric oxide, immunoglobulin E.

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"ррйктичЕскйя пульмонология"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.

Подписной индекс 81166.

J

ч

Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:

"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.

Подписной индекс 45967.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

V

г