Болезнь Паркинсона в эпоху пандемии COVID-19

DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12372

Болезнь Паркинсона в эпоху пандемии СОУГО-19

С.Н. Иллариошкин

Нервная система является одной из мишеней РНК-содержащего вируса SARS-CoV-2 - возбудителя новой коронавирус-ной инфекции (COVID-19). Особый интерес вызывает изучение взаимосвязи между COVID-19 и нейродегенеративными заболеваниями, в том числе болезнью Паркинсона (БП). Применительно к БП эта взаимосвязь носит многосторонний характер, включая: а) клиническое ухудшение вследствие социальной изоляции, ограничения физической активности и изменений привычного уклада жизни пациентов; б) экзацербацию моторных и немоторных симптомов в результате перенесенной инфекции C0VID-19; в) возможную роль SARS-CoV-2 в качестве фактора риска или триггера развития БП. Под этим углом зрения сегодня частично пересматриваются некоторые представления о подходах к терапии БП, с акцентом на новых возможностях противостоять вирусу с помощью специфических свойств тех или иных лекарственных препаратов. Наиболее ярким примером является амантадин - известный представитель группы адамантанов, обладающий широким спектром противопаркинсонических эффектов и дополнительным противовирусным действием. В статье рассматривается современное место амантадина в алгоритмах лечения БП, анализируются преимущества амантадина сульфата (ПК-Мерц) по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами. Представлены результаты исследований, свидетельствующие о несомненных защитных эффектах амантадина в отношении SARS-CoV-2, обсуждаются возможные механизмы таких эффектов и дальнейшие перспективы применения препарата в клинике. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, COVID-19, SARS-CoV-2, амантадин, противовирусный эффект.

Пандемия новой коронавирусной инфекции (СОУЮ-19) со всей определенностью показала, что одной из наиболее значимых мишеней РНК-содержащего вируса 8АЯ8-СоУ-2 является нервная система. Острая стадия коронавирусной инфекции может проявляться менингитом, энцефалитом, нарушениями мозгового кровообращения, синдромом Гийена-Барре, эпилептическими приступами, нарушением обоняния и вкуса, атаксией и др. [1]. Серьезной медико-социальной проблемой становятся отдаленные последствия перенесенной инфекции: к числу ведущих проявлений "длинного" постковидного синдрома, вызывающих значительную психофизическую, социальную, профессиональную дезадаптацию, относятся утомляемость, когнитивные расстройства ("мозговой туман"), инсомния, миалгия, головная боль, головокружение, тревога, депрессия [2-4]. Ретроспективный анализ показывает, что неврологические и психиатрические последствия, связанные с СОУЮ-19, встречаются значительно чаще по сравнению с гриппом и другими инфекциями [5]. Помимо неврологии острой стадии СОУЮ-19 и постковидного синдрома в литературе активно обсуждается неблагоприятное влияние 8АЯ8-СоУ-2 на течение уже имеющихся у пациентов заболеваний центральной и периферической нервной системы, а также роль вируса (и/или вирусиндуцированных реакций) в качестве триггера сосудисто-эндотелиальных, нейроим-мунных, цитокиновых и иных патологических "каскадов",

Сергей Николаевич Иллариошкин - чл.-корр. РАН, докт. мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Контактная информация: sni@neurology.ru

способствующих развитию соответствующих заболеваний в будущем [6-9].

Особый интерес вызывает изучение взаимосвязи между инфекцией СОУЮ-19 (в том числе перенесенной в легкой и даже бессимптомной форме) и формированием дегенеративных изменений в мозге. Это направление постепенно выделяется в особый, быстро развивающийся раздел современной неврологии.

Болезнь Паркинсона и COVID-19: новые вызовы

Болезнь Паркинсона (БП), с ее полиморфными моторными и немоторными проявлениями, длительной латентной стадией и возрастзависимыми механизмами молекулярного патогенеза, относится к числу наиболее обсуждаемых форм нейродегенеративной патологии в свете СОУЮ-19 [10-12].

Взаимосвязь БП, СОУЮ-19 и ЭАЯЭ-СоУ^ носит многосторонний, разноуровневый характер. На первом уровне можно говорить о том, что сам факт длительной социальной изоляции пациентов с БП в условиях пандемии, ограничение их физической активности, драматические изменения привычного уклада жизни и хронический стресс сопровождаются клиническим ухудшением и снижением качества жизни [13, 14]. Отмечаемое ухудшение касается как моторных (застывания, повышенная вероятность падений и т.д.), так и немоторных (усугубляющаяся депрессия, тревога и иные нейропсихиатрические расстройства) проявлений. Всё это самым неотложным образом требует совершенствования системы удаленной многопрофильной поддержки пациентов [13]. Следует подчеркнуть, что многие опасения и страхи пациентов являются не вполне обо-

снованными: так, например, на сегодняшний день не получено четких свидетельств более высокой восприимчивости больных БП к коронавирусной инфекции [6].

Второй уровень взаимосвязи БП и COVID-19: перенесенная коронавирусная инфекция нередко способствует экзацербации экстрапирамидной симптоматики и немоторных симптомов БП. Это может происходить за счет ухудшения церебрального метаболизма дофамина, изменений на уровне рецепторов, прямого токсического эффекта эндотоксинов или других механизмов [15]. В острой стадии инфекционного процесса примерно у половины пациентов развивается диарея, и данный фактор, ухудшающий фармакокинетику дофаминергических препаратов, в значительной степени объясняет часто наблюдаемое усугубление моторных флуктуаций [6]. Не случайно 30-50% пациентов с БП, перенесших COVID-19, нуждаются в коррекции схемы базовой противопаркинсонической терапии [16]. У части пациентов COVID-19 может манифестировать не в виде типичных инфекционных симптомов, а в виде изолированного, быстрого ухудшения проявлений паркинсонизма (в этих случаях паркинсонизм как бы маскирует инфекцию), что затрудняет своевременную диагностику COVID-19, требует усиления противопаркинсонической терапии и обычно сопряжено с более неблагоприятным прогнозом [6]. Данные о том, различается ли смертность в результате COVID-19 среди больных БП и людей сопоставимого возраста без БП, остаются противоречивыми.

Третий уровень, который активно обсуждается в литературе: COVID-19 может служить фактором риска или прямым триггером развития БП. Для обоснования такой возможности приводятся различные (в том числе небесспорные) аргументы - от аналогии с волной летаргического энцефалита после эпидемии "испанки" вековой давности до гипосмии при БП и COVID-19 как свидетельстве общего ольфакторно-го пути нейроинвазии [6]. В этой связи уместно вспомнить, что паркинсонизм является хорошо известным последствием ряда вирусных энцефалитов. В 1985 г. P.S. Fishman et al. продемонстрировали селективную аффинность коронави-руса грызунов MHV-A59 к базальных ядрам [17], а в более поздних работах была выявлена повышенная выработка антител к различным формам CoV в цереброспинальной жидкости пациентов с БП [18]. В качестве объяснения возможного повреждающего действия SARS-CoV-2 на нигро-стриатную систему называют специфическую нейротроп-ность вируса (дофаминергические нейроны среднего мозга характеризуются высоким уровнем экспрессии рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE2), облегчающего проникновение SARS-CoV-2), сосудистый и воспалительный факторы, а также другие механизмы [11, 19]. Гипотеза нейровоспаления привлекает особое внимание ввиду общности воспалительных каскадов COVID-19 и некоторых нейроиммунных патогенетических путей БП [20]. Показано также, что ренин-ангиотензиновая система, во-

влеченная в патофизиологию COVID-19, играет большую роль в реализации "воспалительного каскада" начальной стадии БП [6, 21]. Согласно данным ряда экспериментальных моделей, SARS-CoV-2 взаимодействует с большим числом белков в возрастзависимых метаболических путях (ми-тохондриальные пути, протеостаз, липидный метаболизм, стрессорный ответ), дисфункция которых ведет к накоплению а-синуклеина и имеет прямое отношение к молекулярному патогенезу БП [22].

На сегодняшний день в литературе описаны 3 пациента в возрасте от 35 до 58 лет с паркинсонизмом, развившимся непосредственно после перенесенной инфекции COVID-19 [23-25]. У 2 из них имела место клиника типичной дофа-чувствительной БП, у 1 - атипичный асимметричный экстрапирамидный синдром с миоклониями и другими необычными для классической БП признаками. У всех 3 пациентов выявлена нигростриатная дофаминергическая дисфункция по данным однофотонной эмиссионной томографии. Конечно, дать точную оценку указанным единичным случаям "постковидного паркинсонизма" пока очень непросто, и многое покажет лишь длительное катамнести-ческое наблюдение за переболевшими COVID-19 людьми. Тем не менее, согласно некоторым оценкам, базирующимся на частоте возникновения БП и глобальном бремени SARS-CoV-2-индуцированной инфекции, в ближайшее время можно ожидать около 10 000 новых случаев БП у лиц, переболевших COVID-19, в возрасте старше 40 лет [6, 7].

В свете вышесказанного необходимо под новым углом посмотреть на терапевтические подходы, традиционно применяемые при БП. Многие исследователи начинают обращать внимание на возможность "репозиционирования" известных лекарственных препаратов, неожиданные (или подзабытые) свойства которых могут становиться актуальными в борьбе с грозным вирусом. Наиболее ярким примером здесь является амантадин - широко применяемый при БП лекарственный препарат со сложным механизмом действия, относящийся к классу адамантанов. Некоторые производные адамантанов, в том числе амантадин, являются эффективными противовирусными агентами. Так, дериват адамантана, бананин (Вапапт), реализует противо-SARS-эффект путем блокирования фермента геликазы, играющего ключевую роль в репликации вирусной нуклеиновой кислоты [26]. Сходные эффекты логично предположить и для амантадина.

Перед тем как детально рассмотреть все имеющиеся на сегодняшний день данные, свидетельствующие о противовирусном потенциале амантадина в отношении SARS-CoV-2 и о его новых возможностях у пациентов с паркинсонизмом, целесообразно вспомнить место данного препарата в современных алгоритмах лечения БП.

Амантадин в лечении БП

Как известно, основные двигательные проявления БП обусловлены гибелью дофаминергических нейронов

черной субстанции среднего мозга, дегенерацией нигро-стриатного пути и дестабилизацией функциональной сети подкорковых ядер. Снижение тормозного влияния дофамина на нейроны стриатума приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга. Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избыточных концентраций глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие поражения дофаминергического мезокортикального пути [27, 28]. Соответственно, современные лекарственные препараты, используемые неврологами для лечения пациентов с БП, направлены на коррекцию различных звеньев вышеуказанного нейротрансмиттерного дисбаланса в головном мозге. При этом общепризнанным "золотым стандартом" лечения БП признается леводопа - биологический предшественник дофамина [29]. Адекватное использование имеющегося терапевтического арсенала не только обеспечивает отчетливый симптоматический эффект, но и способствует улучшению выживаемости пациентов с БП. Дополнительные возможности лечения (в первую очередь влияние на моторные симптомы развернутой стадии болезни) связаны с высокотехнологичными подходами -глубинной стимуляцией мозга, абляционными методами функциональной стереотаксической хирургии, применением специальных помп для интестинальной и подкожной инфузии противопаркинсонических препаратов [30, 31].

Несмотря на достигнутые успехи, в долгосрочной перспективе лечение пациентов с БП сопряжено с рядом сложных проблем, среди которых ведущее значение имеют осложнения длительной леводопа-терапии (флуктуации симптоматики и разнообразные лекарственные дискине-зии), а также симптомы, обусловленные поражением недо-фаминергических систем мозга - норадренергических, се-ротонинергических, ацетилхолинергических и др. [28, 30]. Необходимо отметить также, что доступная при БП симптоматическая терапия не предотвращает дальнейшего про-грессирования нейродегенеративного процесса.

Двигательные осложнения леводопа-терапии имеют существенное значение в оценке течения БП и знаменуют собой наступление развернутой стадии заболевания. В патофизиологических механизмах леводопаиндуцированных дискинезий ключевую роль играет гиперактивность глу-таматергических рецепторов, расположенных на средних шипиковых нейронах полосатого тела: при дискинезиях отмечено гиперфосфорилирование NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил^-аспартат), что приводит к повышению синаптической эффективности и активации кортикостри-атного глутаматергического пути [32]. Такой механизм развития лекарственных осложнений привлекает внимание к антиглутаматным терапевтическим стратегиям (см. ниже). Дискинезии и флуктуации затрудняют двигательную активность пациентов и относятся к числу ведущих факторов, снижающих качество жизни, поэтому контроль над ними

рассматривается как одно из магистральных направлений в лечении БП.

С целью борьбы с лекарственными осложнениями многолетней терапии БП предложено множество подходов - от применения дофаминергических препаратов с контролируемым высвобождением до хирургической нейромоду-ляции и назначения разнообразных корректоров (бензо-диазепинов, антиконвульсантов и т.д.) [28, 30, 31]. Однако результат этих усилий, к сожалению, пока нельзя признать удовлетворительным. К тому же в развернутой стадии БП, особенно у пожилых пациентов, многие противопаркинсо-нические препараты (агонисты дофаминовых рецепторов, холинолитики) имеют ограниченный потенциал применения из-за серьезных побочных эффектов.

Таким образом, несмотря на разнообразие лекарственных средств для фармакотерапии БП, остается весьма актуальной проблема выбора наиболее рационального препарата, желательно имеющего множественные мишени для воздействия при столь многофакторном патогенезе заболевания. Таким препаратом, имеющим антиэксайто-токсическую направленность и оказывающим воздействие на многие другие нейротрансмиттерные системы, является амантадин [33, 34].

По химической структуре амантадин представляет собой трициклический аминоадамантан - 1-аминоадаман-тана гидрохлорид (1-адамантиламина гидрохлорид). Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и легко абсорбируемый после приема внутрь. Пиковая концентрация в крови наступает спустя 2-4 ч после приема препарата в таблетированной форме, а период полужизни в плазме крови составляет от 10 до 24 ч. Амантадин выводится через почки, почти не метаболизируясь в организме.

Терапевтический эффект амантадина носит комплексный характер. Основное его свойство - способность блокировать NMDA-рецепторы глутамата на стриатных эфферентных нейронах [35, 36]. Амантадин действует как неконкурентный антагонист, NMDA-блокирующий эффект которого при взаимодействии с рецептором зависит от концентрации глутамата и мембранного потенциала эфферентного нейрона. Считается, что это основной механизм действия амантадина применительно к двигательным расстройствам. Амантадин проявляет также ряд других важных свойств:

• повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах;

• усиление высвобождения дофаминовых (и других моно-аминовых) везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина пресинаптическими терминалями;

• повышение чувствительности дофаминергических рецепторов к нейромедиатору;

• мягкое холинолитическое действие.

В рамках современных алгоритмов лечения БП аман-тадин обычно назначается как дополнительный препарат,

усиливающий действие леводопы или агониста дофаминовых рецепторов у пациентов с развернутой стадией БП. Следует отметить, что применение амантадина в качестве монотерапии на ранней стадии БП также вызывает большой интерес, поскольку его эффективность в таком режиме продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [37]. Оптимальной дозой является использование 200-300 мг амантадина в сутки в 3 приема, стационарный концентрационный уровень в крови достигается в течение 4-7 дней.

Амантадин обычно хорошо переносится пациентами разных возрастных групп, хотя после 70-75 лет он должен приниматься с осторожностью. Побочные эффекты редки и могут проявляться в виде отеков (чаще голеней и стоп), сухости во рту, мраморности кожных покровов, нарушений сна, эпизодов возбуждения и галлюцинаций. На ранних и среднетяжелых стадиях заболевания амантадин в режиме монотерапии и в комбинации с леводопой оказывает умеренный эффект в отношении всех основных клинических проявлений паркинсонизма, что наблюдается не менее чем у 2/3 пациентов [34, 38]. Улучшение в основном касается гипокинезии и ригидности, в меньшей степени препарат влияет на тремор. На развернутой стадии БП амантадин, добавляемый к леводопе, может не только потенцировать ее действие, но и уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа-терапии [34, 39]. Особенно ценным является свойство амантадина подавлять выраженностьлеводопаиндуцированных дискинезий,втом числе резистентных и инвалидизирующих [40]. Результаты двойных слепых контролируемых исследований показывают, что амантадин способен примерно на 50% уменьшать тяжесть и длительность лекарственных дискинезий при БП [41-43]. Такой же эффект был продемонстрирован и при однократном инфузионном внутривенном введении аман-тадина [44, 45], что позволяет рассчитывать на быстрый терапевтический результат без необходимости прохождения многодневной фазы насыщения, как это свойственно многим другим противопаркинсоническим препаратам. E. Wolf et al. провели рандомизированное плацебоконтролируе-мое исследование в параллельных группах, включавшее 32 больных БП, длительно (в среднем в течение 4,8 года) принимавших стабильную дозу амантадина [46]. Авторы показали, что у данной категории пациентов перевод на плацебо уже через 3 нед сопровождался достоверным увеличением выраженности и длительности леводопаиндуци-рованных дискинезий (с оценкой по IV части шкалы UPDRS и дневникам больных), тогда как при сохранении режима приема амантадина изменений в состоянии пациентов за тот же период не происходило. Эти данные свидетельствуют о долговременной антидискинетической эффективности амантадина на развернутой стадии БП.

В 2012 г. был опубликован крупный метаанализ результатов контролируемых исследований различных антагони-

стов NMDA-рецепторов глутамата у пациентов с БП, осложненной развитием леводопаиндуцированных дискинезий (11 плацебоконтролируемых исследований, 253 больных) [47]. По итогам метаанализа было сделано обобщающее заключение о достоверном снижении дискинезии "пика дозы" и общей тяжести симптомов по III и IV частям шкалы UPDRS при назначении больным БП амантадина. Ни для какого другого антагониста NMDA-рецепторов такой вывод пока сделан быть не может.

С учетом антиглутаматного эффекта амантадина, в литературе обсуждается целесообразность его назначения с целью коррекции имеющихся у больных когнитивных нарушений. В многолетнем исследовании R. Ilzenberg et al. было показано, что у пациентов с БП прием амантадина способствует более медленному развитию когнитивных нарушений и отсрочиванию наступления деменции, а также уменьшению тяжести проявлений уже развившейся де-менции [48]. Предполагается также, что длительный прием амантадина может улучшать выживаемость пациентов с БП [48, 49].

На сегодняшний день известны две основные формы амантадина - амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Амантадина сульфат (ПК-Мерц) характеризуется более стабильной концентрацией в крови и отсутствием сколь-нибудь значимого эффекта "пика дозы", поэтому он даже при длительном многолетнем приеме оказывает стабильное, стойкое противопаркинсоническое действие. Фармакокинетические параметры амантадина гидрохлорида не столь благоприятны, он несколько чаще вызывает развитие побочных явлений, а его положительный эффект при БП нередко бывает кратковременным вследствие постепенно развивающейся толерантности [50].

Еще одним важным преимуществом амантадина сульфата (ПК-Мерц) является наличие (помимо стандартной таблетированной формы) жидкой формы для инфузионно-го введения. Инфузионная форма ПК-Мерц является средством выбора в лечении акинетических кризов и других состояний декомпенсации при БП, требующих интенсивной специфической терапии и четкого алгоритма действий врача [51, 52]. Пациента необходимо разместить в отделении интенсивной терапии (реанимации) и в первую очередь осуществить необходимую коррекцию вегетативных и электролитных нарушений, дыхательной недостаточности, обеспечить зондовое или парентеральное питание, профилактику тромбоза глубоких вен голеней и т.д. Проводится коррекция противопаркинсонической терапии, включающая увеличение дозы леводопы на 100-200 мг/сут (если декомпенсация возникла на фоне лечения) или возобновление ее приема (если причиной декомпенсации стала отмена препарата) [30, 50, 52]. Важнейшая мера, доказавшая свою эффективность при острой декомпенсации БП, -внутривенное капельное введение парентеральной формы

эднв-соУ-г

АСЕ2

Активация а7-пАСИ1г

Белковый шип на поверхности вирусной мембраны, ответственный за связывание вируса с клеткой

Ингибирующее

действие

амантадина

||П Клеточная мембрана

Некоторые ключевые этапы инвазии SARS-CoV-2 в клетку-хозяина и место амантадина в противовирусном каскаде. Белковый шип вируса связывается с рецептором АСЕ2 и активирует а7-субъединицу н-холинорецептора (а7-пАСЬ^). Это ведет к активации эндосомальной цистеиновой протеазы CTSL, слиянию вирусной мембраны с мембраной клетки-хозяина и высвобождению вирусного генома в цитоплазму клетки-хозяина. Протеазная активация сопровождается гиперэкспрессией провос-палительных сигнальных путей и клеточной гибелью. Амантадин вмешивается в этот процесс, подавляя экспрессию CTSL путем повышения рН эндосом, в результате чего нарушаются вход вируса в клетку и его репликация (адаптировано из [61, 62]).

амантадина сульфата (ПК-Мерц 250-500 мл внутривенно капельно до 3 раз в день в течение 5-10 дней).

Таким образом, амантадин - базовый препарат в современном арсенале врача-паркинсонолога. Его применение у пациентов с БП важно как с симптоматической точки зрения при плановом и ургентном лечении, так и с позиций возможного нозомодифицирующего эффекта в долгосрочной перспективе.

Амантадин и пандемия COVID-19

Новая глава применения амантадина была открыта в связи с появлением инфекции, обусловленной SARS-CoV-2, но истоки этой истории относятся еще к середине 1960-х годов. Именно тогда амантадин был синтезирован как противовирусный препарат, эффективный в отношении вирусов гриппа типа А2.

Амантадин блокирует ионный канал матриксного бел-ка-2 (МаМх-2, или М2) - протон-селективного виропорина, являющегося составной частью оболочки вируса гриппа А [53]. М2-канал - это гомотетрамер, в котором составные субъединицы представляют собой спирали, стабилизированные дисульфидными связями и активируемые низким рН. Блокируя М2-канал, амантадин ингибирует процесс "сбрасывания" вирусом своей оболочки в эндосомах клеток хозяина [53].

Интересно, что противопаркинсоническая активность амантадина была выявлена случайно у 58-летней женщины, страдавшей БП и принимавшей амантадин для профилактики гриппа. Вскоре после этого было проведено специально организованное клиническое исследование, включавшее 163 больных БП и показавшее улучшение состояния у 66% пациентов, принимавших амантадин [54]. То, что амантадин был первоначально выведен на рынок как противогриппозное средство, казалось бы, может представлять лишь чисто исторический интерес; однако в наши дни в условиях пика коронавирусной пандемии указанный факт неожиданно позволил рассматривать данный препа-

рат для лечения COVID-19 [55]. Было установлено, что использование амантадина помогает предотвратить токсические эффекты коронавируса, включая развитие острого респираторного дистресс-синдрома и перевод на искусственную вентиляцию легких [56]. Согласно клиническим наблюдениям, амантадин в средней дозе 100 мг 2 раза в сутки способствует уменьшению выраженности симптомов COVID-19, в том числе у пациентов с такой опасной для данной инфекции коморбидностью, как сахарный диабет 2-го типа, а также предотвращает манифестацию клинических проявлений заболевания у инфицированных родственников [57]. Этот протективный эффект амантадина против вируса SARS-CoV-2 отмечен и у пациентов с различными неврологическими заболеваниями, включая рассеянный склероз, паркинсонизм и когнитивные расстройства: в наблюдении К. Rejdak, Р. Grieb ни у кого из 22 больных с данными патологиями и положительным ПЦР-тес-том на коронавирус, принимавших амантадин, не было зарегистрировано развитие инфекционного процесса или ухудшение течения основного заболевания [58]. В других опубликованных работах также сообщалось, что пациенты с БП и здоровые лица, имевшие тесный контакт с больными COVID-19 и одновременно принимавшие амантадин, не заболевали коронавирусной инфекцией [6, 59, 60].

Объяснение таргетных эффектов амантадина против SARS-CoV-2 стало предметом интенсивных исследований и оживленных дискуссий [61, 62]. В настоящее время принято считать, что амантадин подавляет вирусную репликацию через определенные эндосомные механизмы (рисунок) [56, 57, 61, 62]. Предполагается, что амантадин связывается с каналами (порами), формируемыми белком Е8 вируса SARS-CoV-2, и предотвращает высвобождение вирусной РНК в цитоплазму клетки [63]. Помимо этого амантадин повышает рН в лизосомах (способствуя тем самым блокаде М2-канала вирусной оболочки - см. выше), угнетает экспрессию генов катепсинов L/B (CTSL) и активность соответствующих ферментов; всё это может влиять

с

на лизосомную фазу инфекционного цикла и пролиферации SARS-CoV-2 [61-65]. Свой эффект в отношении респираторных функций амантадин может оказывать также благодаря наличию у него свойств, общих для всего класса адамантанов: эти соединения являются как антагонистами NMDA-рецепторов глутамата (что задействует антиэксай-тотоксические механизмы противовирусного ответа), так и антагонистами н-холинорецепторов а7-подтипа, локализованных на бронхиальном и альвеолярном эпителии (что препятствует проникновению вируса в эпителиальные клетки респираторных путей) [61, 62].

Таким образом, амантадин на сегодняшний день стал основным представителем класса адамантанов, противовирусные эффекты которого в отношении SARS-CoV-2 получили определенное подтверждение в работах, проведенных на экспериментальных моделях и с участием пациентов. Это потенциально открывает дополнительные возможности в использовании препарата как при БП, так и в более широкой клинической практике [66]. Для того чтобы сделать более определенные заключения по стандартам доказательной медицины и сформулировать конкретные клинические рекомендации, требуются многоцентровые кооперативные исследования на больших когортах испытуемых.

Список литературы

1. Tsai ST, Lu MK, San S, Tsai CH. The neurologic manifestations of coronavirus disease 2019 pandemic: a systemic review. Frontiers in Neurology 2020 May;11:498.

2. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, Kang L, Guo L, Liu M, Zhou X, Luo J, Huang Z, Tu S, Zhao Y, Chen L, Xu D, Li Y Li C, Peng L, Li Y, Xie W, Cui D, Shang L, Fan G, Xu J, Wang G, Wang Y, Zhong J, Wang C, Wang J, Zhang D, Cao B. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet 2021 Jan;397(10270):220-32.

3. Boesl F, Audebert H, Endres M, Pruss H, Franke C. A neurological outpatient clinic for patients with post-COVID-19 syndrome - a report on the clinical presentations of the first 100 patients. Frontiers in Neurology 2021 Sep;12:738405.

4. Havervall S, Rosell A, Phillipson M, Mangsbo SM, Nilsson P, Hober S, Thalin C. Symptoms and functional impairment assessed 8 months after mild COVID-19 among health care workers. JAMA 2021 May;325(19):2015-6.

5. Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. The Lancet. Psychiatry 2021 May;8(5):416-27.

6. Fearon C, Fasano А. Parkinson's disease and the COVID-19 pandemic. Journal of Parkinson's Disease 2021;11(2):431-44.

7. Beauchamp LC, Finkelstein DI, Bush AI, Evans AH, Barnham KJ. Parkinsonism as a third wave of the COVID-19 pandemic? Journal of Parkinson's Disease 2020;10(4):1343-53.

8. Alipoor SD, Mortaz E, Varahram M, Garssen J, Adcock IM. The im-munopathogenesis of neuroinvasive lesions of SARS-CoV-2 infection in COVID-19 patients. Frontiers in Neurology 2021 Jul;12:697079.

9. Sharma S, Jagadeesh H, Saxena A, Chakravarthy H, Devanathan V. Central nervous system as a target of novel coronavirus infections: potential routes of entry and pathogenic mechanisms. Journal of Biosciences 2021;46(4):106.

10. Lippi A, Domingoes R, Setz C, Outeiro TF, Krisko A. SARS-CoV2: at the crossroad between aging and neurodegeneration. Movement Disorders 2020 May;35(5):716-20.

11. Brundin P Nath A, Beckman JD. Is COVID-19 a perfect storm for Parkinson's disease? Trends in Neurosciences 2020 Dec;43(12):931-3.

12. Artusi CA, Romagnolo A, Ledda C, Zibetti M, Rizzone MG, Montanaro E, Bozzali M, Lopiano L. COVID-19 and Parkinson's disease: what do we know so far? Journal of Parkinson's Disease 2021;11(2):445-54.

13. Silva-Batista C, Coelho DB, Freire Junior RC, Almeida LR, Gui-maraes A, Nobrega KCC, Sanchez HM, Lindquist AR, Israel VL, Kanegusuku H, Guimaraes R, Beckmann Bosaipo N, Barbosa R, Correa CL, Finatto MJ, Dos Santos Mendes FA, Pimentel Piemon-te ME. Multidimensional factors can explain the clinical worsening in people with Parkinson's disease during the COVID-19 pandemic: a multicenter cross-sectional trial. Frontiers in Neurology 2021 Jul;12:708433.

14. Shalash A, Roushdy T, Essam M, Fathy M, Dawood NL, Abu-shady EM, Elrassas H, Helmi A, Hamid E. Mental health, physical activity and quality of life in Parkinson's disease during COVID-19 pandemic. Movement Disorders 2020 Jul;35(7):1097-9.

15. Brugger F, Erro R, Balint B, Kägi G, Barone P, Bhatia KP. Why is there motor deterioration in Parkinson's disease during systemic infections - a hypothetical view. NPJ Parkinson's Disease 2015 Aug;1:15014.

16. Cilia R, Bonvegna S, Straccia G, Andreasi NG, Elia AE, Romito LM, Devigili G, Cereda E, Eleopra R. Effects of COVID-19 on Parkinson's disease clinical features: a community-based case-control study. Movement Disorders 2020;35:1287-92.

17. Fishman PS, Gass JS, Swoveland PT, Lavi E, Highkin MK, Weiss SR. Infection of the basal ganglia by a murine coronavirus. Science 1985 Aug;229(4716):877-9.

18. Fazzini E, Fleming J, Fahn S. Cerebrospinal fluid antibodies to coronavirus in patients with Parkinson's disease. Movement Disorders 1992;7(2):153-8.

19. Yang L, Han Y, Nilsson-Payant BE, Gupta V, Wang P, Duan X, Tang X, Zhu J, Zhao Z, Jaffre F, Zhang T, Kim TW, Harschnitz O, Redmond D, Houghton S, Liu C, Naji A, Ciceri G, Guttikonda S, Bram Y Nguyen DHT, Cioffi M, Chandar V, Hoagland DA, Huang Y, Xiang J, Wang H, Lyden D, Borczuk A, Chen HJ, Studer L, Pan FC, Ho DD, tenOever BR, Evans T, Schwartz R, Chen S. A human pluripotent stem cell-based platform to study SARS-CoV-2 tropism and model virus infection in human cells and organoids. Cell Stem Cell 2020 Jul;27(1):125-136.e7.

20. Chaudhry ZL, Klenja D, Janjua N, Cami-Kobeci G, Ahmed BY COVID-19 and Parkinson's disease: shared inflammatory pathways under oxidative stress. Brain Sciences 2020 Oct;10(11):807.

21. Rodriguez-Perez AI, Garrido-Gil P, Pedrosa MA, Garcia-Garrote M, Valenzuela R, Navarro G, Franco R, Labandeira-Garcia JL. Angiotensin type 2 receptors: role in aging and neuroinflammation in the substantia nigra. Brain, Behavior and Immunity 2020 Jul;87:256-71.

22. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O'Meara MJ, Rezelj VV, Guo JZ, Swaney DL, Tummino TA, Hüttenhain R, Kaake RM, Richards SL, Tutuncuoglu B, Foussard H, Ba-tra J, Haas K, Modak M, Kim M, Haas P, Polacco BJ, Braberg H, Fabius JM, Eckhardt M, Soucheray M, Bennett MJ, Cakir M, McGregor MJ, Li Q, Meyer B, Roesch F, Vallet T, Mac Kain A, Mior-in L, Moreno E, Naing ZZC, Zhou Y, Peng S, Shi Y Zhang Z, Shen W, Kirby IT, Melnyk JE, Chorba JS, Lou K, Dai SA, Barrio-Hernandez I, Memon D, Hernandez-Armenta C, Lyu J, Mathy CJP, Perica T, Pilla KB, Ganesan SJ, Saltzberg DJ, Rakesh R, Liu X, Rosenthal SB, Calviello L, Venkataramanan S, Liboy-Lugo J, Lin Y, Huang XP, Liu YF, Wankowicz SA, Bohn M, Safari M, Ugur FS, Koh C, Savar NS, Tran QD, Shengjuler D, Fletcher SJ, O'Neal MC, Cai Y Chang JCJ, Broadhurst DJ, Klippsten D, Sharp PP, Wenzell NA, Kuzuoglu-Oz-turk D, Wang HY Trenker R, Young JM, Cavero DA, Hiatt J, Roth TL, Rathore U, Subramanian A, Noack J, Hubert M, Stroud RM, Frankel AD, Rosenberg OS, Verba KA, Agard DA, Ott M, Emerman M,

Jura N, von Zastrow M, Verdin E, Ashworth A, Schwartz O, d'En-fert C, Mukherjee S, Jacobson M, Malik HS, Fujimori DG, Ideker T, Craik CS, Floor SN, Fraser JS, Gross JD, Sali A, Roth BL, Rugge-ro D, Taunton J, Kortemme T, Beltrao P, Vignuzzi M, García-Sastre A, Shokat KM, Shoichet BK, Krogan NJ. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature 2020 Jul;583(7816):459-68.

23. Cohen ME, Eichel R, Steiner-Birmanns B, Janah A, loshpa M, Bar-Shalom R, Paul JJ, Gaber H, Skrahina V, Bornstein NM, Yaha-lom G. A case of probable Parkinson's disease after SARS-CoV-2 infection. The Lancet. Neurology 2020 Oct;19(10):804-5.

24. Faber I, Brandao PRP, Menegatti F, de Carvalho Bispo DD, Maluf FB, Cardoso F. Coronavirus disease 2019 and parkinson-ism: a non-post-encephalitic case. Movement Disorders 2020 0ct;35(10):1721-2.

25. Méndez-Guerrero A, Laespada-Garía MI, Gómez-Grande A, Ruiz-Ortiz M, Blanco-Palmero VA, Azcarate-Diaz FJ, Rábano-Suárez P, Álvarez-Torres E, de Fuenmayor-Fernández de la Hoz CP, Pérez DV, Rodríguez-Montalbán R, Pérez-Rivilla A, Catalán JS, Ramos-González A, González de la Aleja J. Acute hypokinetic-rig-id syndrome following SARS-CoV-2 infection. Neurology 2020 0ct;95(15):e2109-18.

26. Brison E, Jacomy H, Desforges M, Talbot PJ. Novel treatment with neuroprotective and antiviral properties against a neuroinvasive human respiratory virus. Journal of Virology 2014 Feb;88(3):1548-63.

27. Jenner P, Morris HR, Robbins TW, Goedert M, Hardy J, Ben-Shlo-mo Y, Bolam P, Burn D, Hindle JV, Brooks D. Parkinson's disease -the debate on the clinical phenomenology, aetiology, pathology and pathogenesis. Journal of Parkinson's Disease 2013;3(1):1-11.

28. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nature Reviews Disease Primers 2017 Mar;3:17013.

29. Hornykiewicz O. L-DOPA. Journal of Parkinson's Disease 2017;7(Suppl 1):S3-10.

30. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2016. 336 c.

31. Иллариошкин С.Н., Федотова Е.Ю., Селиверстов Ю.А. Современные высокотехнологичные методы лечения болезни Паркинсона. В кн.: Болезни мозга - медицинские и социальные аспекты. Под ред. Гусева Е.И., Гехт А.Б. М.: Буки-Веди; 2016: 543-52.

32. Chase TN, Engber TM, Mouradian MM. Contribution of dopaminergic and glutamatergic mechanisms to the pathogenesis of motor response complications in Parkinson's disease. Advances in Neurology 1996;69:497-501.

33. Полещук В.В., Иллариошкин С.Н. Амантадин при болезни Паркинсона. Медицинский совет 2018;9:34-8.

34. Cersósimo MG, Micheli FE. Antiglutamatergic drugs in the treatment of Parkinson's disease. In: Handbook of clinical neurology. Vol. 84. Parkinson's disease and related disorders. Part II. Koller C, Melamed E, editors. New York: Elsevier; 2007: 127-36.

35. Stoof JC, Booij J, Drukarch B. Amantadine as N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonist: new possibilities for therapeutic applications. Clinical Neurology and Neurosurgery 1992;94( Suppl):S4-6.

36. Kornhuber J, Quack G, Danysz W, Jellinger K, Danielczyk W, Gsell W, Riederer P. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine. Neuropharmacology 1995 Jul;34(7);713-21.

37. Butzer JF, Silver DE, Sahs AL. Amantadine in Parkinson's disease. A double blind, placebo controlled, crossover study with long term follow up. Neurology 1975 Jul;25(7):603-6.

38. Fahn S, Isgreen WP. Long term evaluation of amantadine and levo-dopa combination in parkinsonism by double blind crossover analysis. Neurology 1975 Aug;25(8):695-700.

39. Savery F. Amantadine and a fixed combination of levodopa and car-bidopa in the treatment of Parkinson's disease. Diseases of Nervous System 1977 Aug;38(8):605-8.

40. Jankovic J, Stacy M. Medical management of levodopa-associat-ed motor complications in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs 2007;21(8):677-92.

41. Da Silva-Júnior FP, Braga-Neto P, Sueli Monte F, Sales De Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism & Related Disorders 2005 Nov;11(7):449-52.

42. Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Movement Disorders 2000 Sep;15(5):873-8.

43. Rajput AH, Rajput A, Lang AE, Kumar R, Uitti RJ, Galvez-Jimenez N. New use for an old drug: amantadine benefits levodopa-induced dyskinesia. Movement Disorders 1998 Sep;13(5):851-4.

44. Ruzicka E, Streitová H, Jech R, Kanovsky P, Roth J, Rektorová I, Mecír P, Hortová H, Bares M, Hejduková B, Rektor I. Amantadine infusion treatment of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2000;107(11):1297-306.

45. Del Dotto P, Pavese N, Gambaccini G, Bernardini S, Metman LV, Chase TN, Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves levado-pa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Movement Disorders 2001 May;16(3):515-20.

46. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson's disease. Movement Disorders 2010 Jul;25(10):1357-63.

47. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-methyl-D-aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. The Canadian Journal of Neurological Sciences 2012 Jul;39(4):465-72.

48. Ilzenberg R, Bonuccelli U, Schechtman E, Miniowich A, Strugat-sky R, Ceravolo R, Logi C, Rossi C, Klein C, Rabey JM. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's disease. Movement Disorders 2006 Sep;21(9):1375-9.

49. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, Prasad M, Rajput A, Basran P. Amantadine treatment as an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 1996 Jun;46(6):1551-2.

50. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014. 384 с.

51. Onofri M, Thomas A. Acute akinesia in Parkinson's disease. Neurology 2005 Apr;64(7):1162-9.

52. Левин О.С. Феноменология и лечение декомпенсации болезни Паркинсона. Неврологический журнал 2007;1:8-15.

53. Pielak RM, Chou JJ. Influenza M2 proton channels. Biochimica et Biophysica Acta 2011 Feb;1808(2):522-9.

54. Schwab RS, England AC, Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease. JAMA 1969 May;208(7):1168-70.

55. Araujo R, Aranda-Martinez JD, Aranda-Abreu GE. Amantadine treatment for people with COVID-19. Archives of Medical Research

2020 Oct;51(7):739-40.

56. Brenner SR. The potential of memantine and related adamantanes such as amantadine, to reduce the neurotoxic effects of COVID-19, including ARDS and to reduce viral replication through lysosomal effects. Journal of Medical Virology 2020 Nov;92(11):2341-2.

57. Aranda-Abreu GE, Aranda-Martínez JD, Araújo R. Use of amantadine in a patient with SARS-CoV-2. Journal of Medical Virology

2021 Jan;93(1):110-11.

58. Rejdak K, Grieb P. Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2020 Jul;42:102163.

59. Cortés Borra A. Does amantadine have a protective effect against COVID-19? Neurologia i Neurochirurgia Polska 2020;54(3):284-5.

60. Tipton PW, Wszolek ZK. What can Parkinson's disease teach us about COVID-19? Neurologia i Neurochirurgia Polska 2020;54(2):204-6.

61. Brenner SR, Butterworth RF. Repurposing of adamantanes with transmitter receptor antagonist properties for the prevention/treat-

c

ment of COVID-19. Journal of Pharmaceutics & Pharmacology 2020 Jan;8(1):4.

62. Butterworth RF. Potential for the repurposing of adamantane antiviral for COVID-19. Drugs in R&D 2021 Sep;21(3):267-72.

63. Aranda-Abreu GE, Hernández Aguilar ME, Herrera Covarrubias D, Rojas Durán F. Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Medical Hypotheses 2020 Jul;140:109755.

64. Smieszek SP, Przychodzen BP, Polymeropoulos MH. Amantadine disrupts lysosomal gene expression: a hypothesis for COVID19

treatment. International Journal of Antimicrobial Agents 2020 Jun;55(6):106004.

65. Torres J, Mahswari U, Parthasarathy K, Ng L, Liu DX, Gong X. Conductance and amantadine binding of a pore formed by a ly-sine-flanked transmembrane domain of SARS coronavirus envelope protein. Protein Science 2007 Sep;16(9):2065-71.

66. Cimolai N. Potentially repurposing adamantanes for COVID-19. Journal of Medical Virology 2020 Jun;92(6):531-2. ,

Parkinson's Disease in the Era of the COVID-19 Pandemic

S.N. Ularioshkin

The nervous system is one of the targets of the SARS-CoV-2 RNA virus, the causative agent of the novel coronavirus infection (COVID-19). The study of the relationship between COVID-19 and neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease (PD), is of particular interest. With regard to PD, this relationship is multifaceted, including: (a) clinical deterioration due to social isolation, limitation of physical activity and changes in the regular lifestyle of patients; (b) exacerbation of motor and non-motor symptoms as a result of previous COVID-19 infection; (c) possible role of SARS-CoV-2 as a risk factor or trigger for the development of PD. From this point of view, as of today, some views on approaches to PD therapy are partially revised, with an emphasis on new opportunities of virus resistance using specific properties of certain drug agents. The most striking example is amantadine, a well-known representative of the adamantane group, which has a wide range of antiparkinsonian effects and additional antiviral effects. The paper highlights the current role of amantadine in PD treatment algorithms, and analyzes the advantages of amantadine sulfate (PK-Merz) in comparison with other antiparkinsonian drugs. Data obtained in studies indicating obvious protective effects of amantadine against SARS-CoV-2 are presented, and possible mechanisms of such effects and further prospects for the use of the drug in the clinic are discussed.

Key words: Parkinson's disease, COVID-19, SARS-CoV-2, amantadine, antiviral effect.