Клинико-биохимическая характеристика хронических вирусных микст гепатитов у детей

Н. В. Моргапкий и ар. Клинические особенности споралического клешевого энцефалита v летей Северо-Запалного региона

детей. — Москва: Издательство Медицина, 2004. — С. 92—125.

2. Иерусалимский А. П. Клещевой энцефалит. — Новосибирск, 2001. — 359 с.

3. Утенкова Е. О. Клещевой энцефалит у детей / Е. О. Утен-кова, А. Л. Бондаренко, Н. А. Седельникова // Педиатрия. — 2003. — № 6. — С. 56—61.

4. Скрипченко Н. В. Инфекционные заболевания нервной системы у детей: проблемы, поиски, решения // Нейроимму-нология. — 2004. — Т. 11, № 1. — С. 12—20.

5. Особенности клещевого энцефалита у детей / Н. В. Скрипченко, Г. П. Иванова, Т. Н. Трофимова, Н. В. Моргацкий // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, № 3. — С. 5—11.

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ МИКСТ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ

Ф. И. Иноятова, Н. К. Валиева, Г. 3. Иногамова, С. А. Ашурова

НИИ Педиатрии МЗ Республики Узбекистан, Ташкент

Целью работы явилось изучение клинико-биохимических особенностей и маркерного профиля у детей, больных хроническим вирусным микст гепатитом (ХВМГ). Под наблюдением было 480 больных в возрасте от 3 до 14 лет. Среди них с микст гепатитом было 120 (25,6%) детей, у 86 (71,7%) выявлялись маркеры НВУ и НСУ, у 34 (28,3%) — маркеры НВУ, НСУ и НОУ. Вирусологическую верификацию проводили методами ИфА и ПЦР. Результаты клинического обследования детей, больных ХВМГ, позволили сделать вывод о том, что тяжесть заболевания зависит от персистенции и репликации двух/трех вирусов. Это наглядно отражается в высокой частоте и выраженности клинических синдромов, таких как астеновегетативный, геморрагический и холестатический с превалированием больших размеров печени и селезенки у детей, инфицированных двумя и особенно тремя вирусами. При наличии только одного вируса (НВУ) клинические симптомы встречаются в 1,9 раза реже относительно таковых у больных с микст инфекцией и имеют сравнительно умеренно выраженный характер. Вероятно, это объясняется отсутствием дополнительного фактора повреждения (другими вирусами) и способностью интегрировать НВУ в геном гепатоцита. Ведущими биохимическими показателями поражения печени при хронических вирусных микст гепатитах являются синдромы — цитолиза, эндо-токсемии и холестаза.

Ключевые слова: дети, хронические вирусные микст гепатиты, маркеры НВУ, НСУ, НОУ

Хронические вирусные микст гепатиты представляют одну из важных проблем гепатологии в XXI веке. Возникают серьзные трудности в установлении ведущей вирусной инфекции, а литературные данные, касающиеся естественного течения сочетанных вирусных гепатитов, являются весьма противоречивыми и требуют дальнейшего уточнения. Наиболее проблематичными и требующими своего решения являются вопросы патогенеза, дифференциальной диагностики, лабораторных особенностей, течения хронических вирусных микст гепатитов, что подтверждают многие исследователи [1—5]. Одним из важнейших факторов формирования хронического гепатита является соче-танная инфицированность различными вирусами, что определяет тяжесть течения заболевания и глубину органных повреждений [2, 6, 7]. В наименьшей степени эти проблемы освещены при HCV-инфекции и ее сочетании с HBV и тем более при тройном инфицировании (HBV, HCV и HDV).

Целью нашей работы явилось изучение кли-нико-биохимических особенностей и маркерного профиля у детей, больных хроническими вирусными микст гепатитами.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 480 больных ХВГ в возрасте от 3 до 14 лет. Из них больных с микст гепатитами было 120 (25,6%), из которых 86 (71,7%) с ХВМГ В и С составили I группу детей и 34 (28,3%) ребенка с ХВМГ B, C и D вошли во II группу; III группу (сравнения) составили 30 больных ХВГВ.

Диагноз ХВМГ устанавливали на основании анамнеза болезни, данных клинического обследования, ряда биохимических и инструментальных исследований с использованием классификации, принятой на Международном Конгрессе экспертами-гепатолога-ми (Лос-Анджелес, 1994). В работе использованы разработанные нами критерии диагностики — степени активности патологического процесса в печени у детей [5].

Этиологическую верификацию проводили на основании обнаружения в сывортке крови HBsAg, HBs-Ab,HBeAg, HBeAb, HBcorAb, HCVAb, HDVAb методом иммуноферментного анализа (ИфА) с использованием наборов фирмы «HUMEN». Обнаружение HBV-ДНК, HCV-PHK, HDV-PHK осуществляли методом по-лимеразной цепной реакции.

У обследованных больных ХВМГ давность заболевания колебалась от 6 месяцев до 10 лет. Для выяснения возможных условий заражения нами проанализированы данные эпидемиологического анамнеза обследуемых больных. Так, в анамнезе регистрировались у 44 (36,7%) парентеральные инъекции, полученные амбу-латорно, у 33 (27,5%) — семейные случаи заражения, у 23 (19,2%) — переливание крови и ее препаратов, у 15 (12,5%) мальчиков — хирургические (circum-cyzia) вмешательства. У 4,2% больных (у 5 из 120) выявить источник микст инфекции не удалось.

Биохимическое исследование крови включало определение: АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтранспептида-зы (ГГТП), содержания общего и прямого билирубина, тимоловой пробы, гамма-глобулина, среднемо-лекулярных пептидов (СМП), СОЭ. Все полученные

Таблица 1. Серологический маркерный профиль у детей ХВГ

Маркеры ХВМГ В и С, п = 86 ХВМГ В, С и О, п = 34 ХГВ, п = 20

Абс. %, ± т Абс. %, ± т Абс. %, ± т

НВэАд 86 100,0 10 29,6 ± 7,8 20 100,0

НВэАЬ 10 11,6 ± 3,4 — — 10 50,0 ± 11,5

НВеАд 34 39,5 ± 5,3 12 35,3 ± 8,2 13 65,0 ± 10,9

НВеАЬ 45 52,3 ± 5,4 — — 3 15,0 ± 8,2

НВсогАЬ 58 67,4 ± 5,1 9 85,2 ± 6,1 13 65,0 ± 10,9

НВУ-ДНК 65 75,6 ± 4,6 22 67,4 ± 8,0 16 80,0 ± 9,2

НСУ-РНК 46 58,5 ± 5,3 15 44,1 ± 8,5 —

НСУАЬ 86 100,0 34 100,0 —

НОУ-РНК — — 34 100,0 —

НОУАЬ — — 34 100,0 —

результаты были подвергнуты математической обработке методом вариационной статистики [8]. Анализ достоверности проводился с помощью критериев Стъюдента.

Результаты и их обсуждение

Изучение маркерного профиля в зависимости от выявления персистенции вирусов показало (табл. 1), что частота обнаружения маркеров репликации отличалась в обследуемых группах.

Исследование маркерного профиля при ХВМГ В и С показало, что НВУ активнее НСУ, репликация последнего подавлена. При этом нельзя не учитывать мнение других авторов, что НСУ, являясь РНК-содержащим вирусом, не способен к интеграции в геном хозяина и непрерывно реплицируется и вне печени [4, 9]. При ХВМГ В, С и О маркеры активной репликации НВУ: НВеАд и НВУ-ДНК, в сравнении с моноинфекцией ХГВ, регистрировались относительно реже. Среди РНК-содержащих вирусов реплицировался как минимум один вирус. При этом репликация НОУ преобладала над репликацией НСУ. При сравнительной оценке маркерный профиль в группах больных с ХГВ характеризовался наличием активной репликации НВ-вируса: НВеАд (100,0%), НВеАд (65,0%), НВУ-ДНК (80,0%). Наличие НВе-отрицательных штаммов НВ-вируса у 36,1 и 32,1% детей соответственно при двойном и тройном инфицировании, по-видимому, является одной из причин развития тяжелых, прогрессирующих форм микст инфекций.

Наличие нескольких вирусов гепатита в организме также влияло на выраженность клинических проявлений (табл. 2).

У больных с ХВМГ В, С и О жалобы на слабость, вялость и повышенную утомляемость наблюдались у всех (100%) детей. В этой категории больных головные боли были отмечены у 85,3% больных; раздражительность наблюдалась у 94,1% больных. Бледность и сухость кожи нам выявлены у 100,0% больных. Понижение аппетита отмечено у всех (100%) больных данной группы, тогда как у больных ХВМГ В и С слабость, вялость и повышенная утомляемость отмечались у 91,7 и 75,6% наблюдаемых детей. Жалобы на головные боли предъявляли 53,5%, раздражительность наблюдали у

79,1% детей. Бледность и сухость кожи нами выявлены у 65,1 и 40,7% больных соответственно, плохой аппетит выявлен у 74,4% больных данной группы. Вместе с тем, частота и выраженность астеновегетативного синдрома в наименьшей степени регистрировалась у больных моно-гепатитом В: слабость, вялость отмечались у 43,3% больных, такие жалобы, как головные боли, раздражительность и снижение аппетита отмечались в 10,0, 33,3 и 40,0% случаев соответственно.

Выраженность диспепсического синдрома также имела зависимость от персистенции вирусов. При этом тошнота отмечалась у больных группы ХВМГ В, С и О в 70,6% случаев. Тогда как в группе больных с ХВМГ В и С этот симптом имел место в 31,4% случаев. Наряду с этим, обложенность языка была выявлена у всех детей II группы и у 83,7% I группы. Такие симптомы, как метеоризм и боли в животе, отмечались у большинства больных с ХВМГ В, С и О — в 91,2 и 94,1% соответственно. У больных ХВМГ В и С эти симптомы отмечались в меньшей степени (в 70,9 и 59,3% случаев соответственно). Нарушение стула отмечалось у 94,1% больных II группы и у 63,9% больных I группы. Необходимо отметить, что у больных ХГВ все вышеперечисленные симптомы регистрировались значительно реже. Так, обложенность языка наблюдалась у 36,7% детей. Метеоризм и боли в животе регистрировались в меньшей степени — у 16,7 и 20,0% больных соответственно.

Внепеченочные знаки — «пальмарная эритема», капиллярная сеть на щеках и венозные коллатерали на груди и животе наблюдались у всех (100%) больных с ХВМГ В, С и О и при ХВМГ В и С у 72,1, 80,2 и 72,1% больных соответственно. Вместе с тем, у больных группы сравнения (моно-гепатитом В) «пальмарная эритема», капиллярная сеть на щеках и венозные коллатерали на груди и животе регистрировались реже: соответственно у 30,0, 16,7 и 20,0% детей. Признаки в виде сосудистых «звездочек» встречались чаще (91,2% случаев) при ХВМГ В, С и О, относительно реже — в 55,8% случаев при ХВМГ В и С.

Синдром холестаза был наиболее выражен у больных с ХВМГ В, С и О. Так, иктеричность кожи и склер отмечена у 88,2 и 94,1% больных. Вместе с тем, у

Таблица 2. Частота основных клинических симптомов у детей с хроническим вирусным микст- и моно-гепатитом,

Клинические признаки ХВМГ B и C, п = 86 ХВМГ В, С и D? п = 34 ХГВ, п = 20

%, ± m W1—2 %, ± m W2 3 %, ± m W1—3

Слабость, вялость 91,7 ± 2,9 < 0,001 100,0 < 0,001 43,3 ± 9,0 < 0,001

Повышенная утомляемость 75,6 ± 4,6 < 0,001 100,0 < 0,001 30,0 ± 8,4 < 0,001

Головные боли 53,5 ± 5,4 < 0,001 85,3 ± 6,1 < 0,001 10,0 ± 5,5 < 0,001

Раздражительность 79,1 ± 4,4 < 0,02 94,1 ± 4,0 < 0,001 33,3 ± 8,6 < 0,01

Бледность 65,1 ± 5,1 < 0,001 100,0 — — —

Сухость кожи 40,7 ± 5,3 < 0,001 100,0 0,001 20,0 ± 7,3 < 0,001

Плохой аппетит 74,4 ± 4,7 < 0,001 100,0 0,001 20,0 ± 7,3 < 0,001

Тошнота 31,4 ± 5,0 < 0,001 70,6 ± 7,8 — — —

Обложенность языка 83,7 ± 3,9 < 0,001 100,0 0,001 36,7 ± 8,8 < 0,001

Метеоризм 70,9 ± 4,8 < 0,02 91,2 ± 4,8 0,001 16,7 ± 6,8 < 0,001

Боли в животе 59,3 ± 5,3 < 0,001 94,1 ± 4,0 0,001 20,0 ± 7,3 < 0,001

Нарушение стула 63,9 ± 5,2 < 0,001 94,1 ± 4,0 0,001 30,0 ± 8,4 < 0,05

Пальмарная эритема 72,1 ± 4,8 < 0,001 100,0 0,001 30,0 ± 8,4 < 0,001

Капиллярит на щеках 80,2 ± 4,3 < 0,001 100,0 0,001 16,7 ± 6,8 < 0,001

Венозные коллатерали 72,1 ± 4,8 < 0,001 100,0 0,001 20,0 ± 7,3 < 0,001

Сосудистые звездочки 55,8 ± 5,4 < 0,001 91,2 ± 4,8 — —

Иктеричность кожи 26,7 ± 4,8 < 0,001 88,2 ± 5,5 — —

Иктеричность склер 46,5 ± 5,4 < 0,001 94,1 ± 4,0 — —

Кожный зуд 32,6 ± 5,1 < 0,001 82,4 ± 6,5 — —

Носовые кровотечения 62,8 ± 5,2 < 0,001 100,0 0,001 30,0 ± 8,4 < 0,001

Увеличение печени ниже реберной дуги

до 3 см 56,7 ± 9,0 < 0,05

от 3 до 5 см 55,8 ± 5,4 < 0,001 14,7 ± 6,1 0,05 43,3 ± 9,0 > 0,05

свыше 5 см 18,6 + 4,2 < 0,001 85,3 + 6,1 — — —

Увеличение селезенки 75,6 ± 4,6 < 0,001 100,0 — — —

детей с ХВМГ, обусловленным двумя вирусами, данные симптомы выявлялись в 26,7 и 46,5% случаях соответственно. Жалоб на зуд кожных покровов предъявляли большинство больных II группы (82,4%). У детей I группы указанные жалобы выявляли в 32,6% случаев.

Частота и выраженность геморрагического синдрома составила 62,8, 100,0 и 30,0% соответственно в I, II и III группах больных. Клиническим признаком, регистрируемым у всех детей, явилась гепатомегалия. Увеличение печени до 3 см ниже реберного края не характерно для больных ХВМГ с тремя вирусами, тогда как в группе больных ХВМГ с двумя вирусами гепатомегалия в данных пределах отмечена у 25,6% больных и больше всего (56,7%) — у больных хроническим моно-гепатитом В. Увеличение печени от 3 до 5 см ниже реберного края наблюдалось у 14,7, 55,8 и 43,3% больных соответственно II, I и III группы. В пределах свыше 5 см гепатомегалия определялась у большинства (85,3%) больных с ХВМГ В, С и О, тогда как у больных ХВМГ В и С — всего у 18,6% детей. Размеры селезенки также нарастали в зависимости от пер-систенции вирусов. Так, при сочетании В, С и О вирусов размеры селезенки были увеличены в среднем на 7,3 ± 0,7 см ниже края реберной дуги, при наличии В и С вирусов — в среднем на 3,9 ± 0,3 см.

Таким образом, полученные результаты клинического обследования детей, больных ХВМГ, позволили

сделать вывод о том, что тяжесть заболевания зависит от персистенции и репликации двух/трех вирусов. Это наглядно отражается в высокой частоте и выраженности клинических синдромов как астеновегетативного, так и геморрагического, холестатического с превалированием больших размеров печени и селезенки у больных детей, инфицированных двумя и особенно тремя вирусами. По видимому, при сочетанной персистенции В, С и D вирусов это связано с репликацией одновременно всех вирусов, а при наличии персис-тенции В и С инфекции имеет место «интерференция», а именно супрессивное действие HBV на репликацию HCV. При наличии только одного вируса (HBV) клинические симптомы встречаются в 1,9 раза реже, чем у больных с микст инфекцией и имеют сравнительно умеренно выраженный характер. Вероятно, это объясняется отсутствием дополнительного фактора повреждения (другими вирусами) и способностью HBV интегрировать в геном гепатоцита.

Нами изучены показатели функционального состояния печени у детей, больных ХВМГ. Необходимо отметить, что все биохимические параметры наиболее выражены были у детей с микст гепатитами. Внимание заслуживали следующие параметры: более высокие показатели АлАТ и АсАТ при микст инфекции (до 4,5 ± 0,1 и 3,6 ± 0,1 мкмоль/л соответственно, р < 0,001) относительно группы ХГВ и контроля (рис. 1).

5/

4,5

3,6

2,0

2 ч

0,49

о±—

3,0

2,51

1,3

0,28

— контроль

— ХВГВ

— ХВМГВ+С

— ХВМГВ+С+Д

АлАТ, ммоль/л АсАТ, ммоль/л

Рисунок 1. Показатели уровня АлАТ и АсАТ у больных ХВГ в зависимости от наличия моно- или микст-инфекции

Уровень общего билирубина во второй группе был достоверно выше (56,9 ± 7,9 мкмоль/л), чем в первой (45,9 ± 3,5 мкмоль/л) и третьей группах (30,4 ± ± 1,1 мкмоль/л). Уровень прямого билирубина (рис. 2) также превалировал у детей с наличием тройной и двойной инфекции (в среднем составляя 25,3 ± ± 3,1 мкмоль/л и 11,9 ± 1,1 мкмоль/л, р < 0,001 относительно контроля). Уровень ГГТП колебался у детей с ХВМГ от 40,0 до 80,6 ед/л. При этом значительное увеличение ГГТП отмечали у больных ХВМГ с верификацией трех вирусов (в среднем 80,6 ± 2,6 ед/л), что достоверно выше показателя у больных, инфицированных двумя вирусами (58,6 ± 1,8 ед/л) и больных, инфицированных одним вирусом (45,2 ± 1,3 ед/л).

Аналогичная картина наблюдалась в показателях синдрома эндогенной интоксикации — СМП, уровень которого колебался у больных в пределах 2,52— 8,89 мг/мл. При этом значительное повышение регистрировалось у больных ХВМГ В, С и О (6,1 ± 0,2 мг/мл) и ХВМГ В и С (3,91 ± 0,2 мг/мл), (р < 0,001 относительно группы сравнения и контрольных значений). Уровень тимоловой пробы также превалировал у больных ХВМГ, варьируя в пределах 14,3 ± 0,3 ед. — 16,2 ±

100

80

60

40

20

— контроль

— ХВГВ

— ХВМГВ+С '  — ХВМГВ+С+Д

80,6

56,9

45,9

30,6 20,4^"

58,6 45,2 40

25,3

11,9

0,28

283

Общ.бил-н Прям.бил-н ГГТП

Рисунок 2. Показатели уровня билирубина (мкмоль/л) и ГГТП (ед/л) у детей, больных ХВМГ и ХГВ

± 0,5 ед. (р < 0,001 относительно контрольной группы). Наиболее выраженное увеличение гамма-глобулина (33,1 ± 0,9%) наблюдалось у детей, больных ХВМГ В, С и D, у больных ХВМГ В и С (30,2 ± 0,6%) и в меньшей степени — у детей с ХГВ (22,0 ± 0,2%). Показатели СОЭ у больных ХВМГ В, С и D достигали в среднем 15,1 ± 0,5 мм/ч, у больных ХВМГ В и С — 9,2 ± 0,3 мм/ч и значительно меньшими были у больных ХГВ — 7,1 ± 0,3 мм/ч (р < 0,001 относительно таковых больных ХВМГ).

Таким образом, полученные данные клинико-био-химического и серологического исследования свидетельствуют о глубоких нарушениях функционального состояния печени в зависимости от персистенции моно- или микст-вирусов и их репликации.

Выводы

1. Среди хронических вирусных гепатитов в 25,6% случаев наблюдается хроническая микст инфекция. При этом наибольший удельный вес (71,7%) приходится на ХВМГ В и С и относительно низкий (28,3%) — на ХВМГ В, С и D.

2. Прогноз течения хронических вирусных микст гепатитов зависит от уровня репликативной активности вирусов. При наличии персистенции В и С инфекции имеет место супрессивное действие HBV на репликацию HCV. При наличии сочетанной инфекции тремя (В, С и D) вирусами реплицируется, как минимум, один РНК-содержащий вирус, в нашем случае это HDV, который подавляет активность HCV и HBV.

3. Установлена наибольшая выраженность астено-вегетативного, геморрагического, холестатического синдромов и гепатоспленомегалии у детей, больных ХВМГ с наличием В, С и D инфекции.

4. Ведущими биохимическими показателями поражения печени при ХВМГ у детей являются синдромы цитолиза, эндотоксемии и холестаза.

Литература:

1. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. — СПб., 1996.

2. Сюткин В. Е. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусного гепатита В, С и D / В. Е. Сюткин, Т. И. Лопаткина, И. О. Иваников // Росс. мед. журнал. — 2000. — № 4. — С. 51—54.

3. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis В and С viruses / J. P. Zarski et al.// J. Hepatology. — 1998. — V. 28. — P. 27—33.

4. Ходжаев Ш. Х. Состояние диагностики и дифференциальной диагностике вирусных гепатитов в Узбекистане // Ис-тъедод. — 1999. — № 5. — С. 56—59.

5. Состояние физического и нервно-соматического статуса у детей больных хроническим вирусным гепатитом В / ф. И. Иноятова и др. // Метод. рекомендации. — 2002. — С. 2—4.

6. Абдукадирова М. А. Маркерный пейзаж в крови больных вирусными гепатитами и соотношение гепатитов различной этиологии // Узбекистон тиббиет журнали. — 1999. — № 5. — С. 21—23.

7. Иноятова ф. И. Хронические вирусные гепатиты у детей. — Ташкент: Из-во мед. лит-ры им. Абу Али Ибн Сино, 1998. — 274 с.

8. Мерков А. М., Поляков Л. Е. Санитарная статистика. — Ленинград: Медицина, 1974. — 382 с.

9. Изменение активности вирусов при естественном течении хронической сочетанной инфекции вирусами гепатитов В, С и/или D / В. Е. Сюткин и др. // Росс. журн. гастроэн., гепа-тологии, колопроктологии. — 2000. — № 4. — С. 68—73.