Роль пульс-урежающей терапии в дополнительном улучшении клинических эффектов реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией

РОЛЬ ПУЛЬС-УРЕЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ДОПОЛНИТЕЛЬНОМ УЛУЧШЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Аронов Д. М., Бубнова М. Г.

Обзор посвящён роли ивабрадина в процедуре чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и коронарного шунтирования (КШ) у больных ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией. Приводятся данные о том, что реваскуляризация миокарда с помощью ЧКВ в сочетании с современной медикаментозной терапией не оказывает достаточного клинического эффекта. Авторы обосновывают возможность дополнения клинического эффекта ЧКВ или КШ у этих больных назначением им ивабрадина на фоне достаточных (до максимальных) доз бета-адреноблокаторов (БАБ). Ингибиро-вание ^-каналов кардиомиоцитов с помощью ивабрадина оказывает положительное влияние на основные клинические конечные точки. Сообщается о роли различных плеотропных эффектов ивабрадина, усиливающих эффективность препарата.

Российский кардиологический журнал 2018; 23 (5): 87-96

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-87-96

Ключевые слова: коронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реваскуляризация миокарда, стабильная стенокардия, функциональный класс стенокардии, качество жизни.

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия.

Аронов Д. М.* — д.м.н., профессор, руководитель лаборатории кардиореаби-литации, заслуженный деятель науки РФ, Бубнова М. Г. — д.м.н., профессор, руководитель отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): aronovdm@mail.ru

АД — артериальное давление, БАБ — бета-адреноблокаторы, ДАП — диаметр плечевой артерии, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, КШ — коронарное шунтирование, ЛЖ — левый желудочек, НТГ — нитроглицерин, НУП — натрий-уретический пептид, ОР — относительный риск, СД — сахарный диабет, ФВ — фракция выброса, ФК — функциональный класс, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, ЧСС — частота сердечных сокращений.

Рукопись получена 18.04.2018 Рецензия получена 20.04.2018 Принята к публикации 2704.2018

THE ROLE OF PULSE REDUCTION THERAPY IN ADDITIONAL IMPROVEMENT OF CLINICAL EFFECTS OF MYOCARDIAL REVASCULARIZATION IN CORONARY HEART DISEASE STABLE ANGINA PATIENTS

Aronov D. M., Bubnova M. G.

The review is focused on the role of ivabradine in percutaneous coronary intervention (PCI) and coronary bypass grafting (CBG) in coronary heart disease patients (CHD) with stable angina. The data provided, on insufficient clinical effect of PCI revascularization with modern medication therapy. Authors argue for improvement of the clinical effect of PCI and CBG by addition of ivabradine together with sufficient (up to maximal) dosages of beta-adrenoblockers (BAB). Inhibition of If-channels of cardiomyocytes with ivabradine makes positive influence on the main clinical endpoints. The role of multiple effect of ivabradine is highlighted, that increase efficacy of the drug.

Russ J Cardiol 2018; 23 (5): 87-96

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-87-96

Key words: coronary bypass, percutaneous coronary intervention, myocardial revascularization, stable angina, angina functional class, life quality.

National Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health, Moscow, Russia.

В последние два десятилетия выяснились некоторые сложности в применении методов реваскуляри-зации у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией [1]. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) не приводят к снижению числа серьёзных клинических событий — смерти, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, повторных госпитализаций и даже не улучшают качество жизни. Особенно ярко это было обнаружено по результатам нашумевшего исследования COURAGE, когда выяснилось, что у двух совершенно идентичных когорт больных со стенозом коронарной артерии более 70% со стабильной стенокардией не было выявлено снижения указанных крайне нежелательных

событий при сравнении группы больных, подвергшихся ЧКВ, и аналогичных больных, получавших только медикаментозную терапию в соответствии с современными клиническими рекомендациями [2, 3]. Следует добавить, что при совершенно одинаковом лечении двух групп больных в исследовании COURAGE не присутствовал препарат ивабрадин потому, что к началу исследования этот препарат только начинал свой путь к широкому применению, благодаря своим особым свойствам.

Ивабрадин относится к уникальной по своим фармакологическим и фармакокинетическим свойствам группе лекарственных средств. Он является ингибитором ионных токов в так называемых Т-ка-

налах синусового узла. Благодаря своему исключительному свойству подавлять токи Г-каналов в зависимости от дозировки он может снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в широком диапазоне — от 3-5 уд./мин у больных с ЧСС ниже 65 уд./мин до 30 уд./мин у больных с тахикардией более 80 уд./мин. Его максимальная доза 15 мг/сут. (7,5 мг 2 раза/день). Эффективная терапевтическая доза при тахикардии >80 уд./мин — 10 мг (2 таблетки по 5 мг/день) или 15 мг (2 таблетки по 7,5 мг/день).

История открытия 1Г-каналов коротка. В 1979г они были впервые обнаружены ВагЬиИ А1, й а1. [4]. Эти каналы смешанного типа. Они обеспечивают одновременное проведение ионов натрия и калия. Ионный ток 1Г определяет развитие спонтанной диастоли-ческой деполяризации, частоту потенциалов действия. Ивабрадин специфически связывается с 1Г-каналами синусового узла и избирательно подавляет 1Г-ток, стимулируя брадикардию [5, 6].

Подавление ионных токов 1Г-каналов способствует ивабрадину удлинять потенциал действия синусового узла и вследствие этих реакций создаются условия для более длительного диастолического расслабления миокарда. Это обеспечивает более продолжительный срок перфузии миокарда и, следовательно, большее усвоение кислорода миокардом. При пробе с физической нагрузкой, благодаря этому индуцированному механизму действия ивабрадина, происходит удлинение времени до появления ишемии миокарда даже на фоне применения бета-адре-ноблокаторов (БАБ) [7].

Различными исследованиями установлено, что ивабрадин обладает высокой антиишемической активностью, сопоставимой с эффектами БАБ и антагонистов кальция. 1Г-каналы поддаются контролю со стороны симпатической и парасимпатической нервной системы. Но ивабрадин реагирует на пульс-урежающие стимулы. Поэтому он в начале своего использования воспринимался как запасной препарат при неудачном применении БАБ или их непереносимости.

Перейдём к основной теме статьи — почему при реваскуляризации миокарда терапевтический эффект ЧКВ оказывался недостаточным, и стенокардия, хотя и в меньшей степени, сохранялась?

Исследованиями [8, 9] установлен клинический факт: ивабрадин, вне зависимости от выполнения больному со стабильной стенокардией ЧКВ оказывает весьма важный положительный клинический эффект — он не только значительно уменьшает частоту стенокардии и приём нитропрепаратов быстрого действия, но и значительно улучшает функциональный класс (ФК) стенокардии и качество жизни пациентов, что при отсутствии ивабрадина не обнаруживалось у больных. Типичный больной с выраженной стенокардией и доказанным 70% стенозом

одной или более коронарных артерий получает от применения комплексного медикаментозного лечения в сочетании с ивабрадином больший клинический эффект, чем от ЧКВ в сочетании с БАБ или другими пульс-урежающими препаратами. Можно сказать, что ивабрадин открывает путь к сохранению жизни и к её хорошему качеству. Этот факт подсказывает необходимость добавления ивабрадина у больных стабильной стенокардией, нуждающихся в ревас-куляризации миокарда.

Ивабрадин у больных ИБС со стабильной стенокардией, перенесших процедуру ЧКВ

Было проведено сравнительное изучение ведения больных (n=2319) со стабильной стенокардией [8]. Требовалось выяснить эффективность ЧКВ в сравнении с медикаментозной терапией. ЧКВ было выполнено у 51,4% (n=1193), а остальные больные (n=1126) служили контрольной группой. Больные набирались из 818 центров Германии, обладающих возможностью выполнять инвазивные вмешательства на венечных артериях. Больным обеих групп назначали ивабрадин (Кораксан, АО "Сервье", Франция) по 5 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед.; при необходимости после этого срока дозу препарата доводили до 7,5 мг 2 раза/сут. Больным старше 70 лет с ЧСС <70 уд./мин разрешалось назначать ивабрадин в дозе 2,5 мг 2 раза/день.

Констатировали ЧСС, частоту приступов стенокардии, приём короткодействующих нитратов, качество жизни по новой европейской методике (EQ-5 D index score) при включении больных в исследование, через 1 и 4 мес. Качество лечения оценивалось лечащим врачом по градациям "очень хорошо", "хорошо", "посредственно", "плохо". Больные разделялись на подгруппы с ЧСС менее 70 и более 70 уд./мин. У перенесших ЧКВ к завершению исследования ЧСС сократилась в среднем с 83,1 до 69,4 уд./мин., т.е. на 14 уд./мин, в то время как у больных без ЧКВ она снизилась с 87,0 до 72,5 уд./мин., т.е. оставалась на нежелательном уровне более 70 уд./мин. Обнаруженная у больных без ЧКВ умеренная тахикардия (ЧСС 72,5 уд./мин), по современным представлениям, является показателем недостаточности целевого уровня ЧСС у этих больных.

Большее снижение ЧСС наблюдалось у больных, прошедших вмешательство с ЧКВ (69 уд./мин). Видимо, это способствовало существенному улучшению ФК стенокардии по канадской классификации. Так, после ЧКВ число людей с I ФК возросло с 19,5% до 65,2% (увеличение на 45,7%), а в группе без ЧКВ с 39,7% до 71,1% (повышение на 31,1%). Соответственно этим изменениям после ЧКВ резко сократилось число пациентов с III и IV ФК — на 21,2%, а у больных без ЧКВ только на 11,1% (P<0,0001).

По результатам работы Werdan K, et al. вполне обоснованно можно сделать вывод, что в данном

Кораксан'5

ЧРИ X ............

äi hîm nm

~ 1 '1 'jj ' Уменьшает симптомы, увеличивает

переносимость нагрузки при ИБС и ХСН1

Снижает риск инфаркта миокарда при ИБС с дисфункцией левого желудочка1

Улучшает прогноз при ХСН1

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан"

Состав*. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабрадина в виде ивабрадина гидрохлорида. Содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Фармакотерапевтическая группа*. Антиангинальное средство. Показания к применению*. Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне огггимальной дозы бета-адреноблокатора. Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сфдечно-азсудистьк заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин. Способ применения и дозы*. Кораксан следует принимать внутрь 2 раза в сутки, угрюм и вечером во время приёма пищи. Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по

1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на (|юне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урвжаатся до значений менее 50 уд/мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан* (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить. Противопоказания*, Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата; брадикаодия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения)); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст, и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; нестабильная или острая сердечная недостаточность; наличие искусственного водителя ритма; нестабильная стенокардия; атриовентрикулярная (AV) блокада III степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4 (кегоконазол, итраконазол), антибиотоками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; беременность и период кормления грудью, женщины детородного возраста, не использующие соответствующих средств контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучались); дефицит лакгазы, непереносимость лактозы, синдром глкжозо-галактозной мальабсорбции, С осторожнстью*, Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла; во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем; Кораксан* противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»), Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан* следует прекратить. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный

прием умеренных ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; бессимптомная дисфункция левого желудочка; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; одновременное применение с ¿локаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими гак верапамил или дилтиазем. При возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием препарата Кораксан* следует прекратить за 24 часа до ее проведения. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан*, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Противопоказано: сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Нерекомендовано: с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем или верапамил). С осторожностью: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, индукторы изофермента CYP3A4, грейпфруговый сок. Беременность и период лактации*. Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности и кормлении грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций*. Возможное возникновение временного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время. Побочное действие*, Очень часто: изменения свеговосприятоя (фотопсия). Часто: нечеткость зрения, брадикардия, AV-блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, головная боль, головокружение, кратковременное повышение АД. Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая эксграсисголия, тошнота, запор, диарея, сдышка, вергиго, спазмы мышц, гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, выраженное снижение АД. Очень редко: фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла, Неуточненной частоты: обморок, кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница, астения, повышенная утомляемость, недомогание, диплопия, ухудшение зрения. Передозировка*. Фармакологическое действие*. Действие Кораксана основано исключительно на снижении ЧСС, благодаря селективному и специфическому ингибированию ионных токов 1,-синусового узла. Снижение ЧСС приводит к нормализации потребления кислорода тканями сердца, Кораксан* дозозависимо снижает ЧСС и обеспечивает высокую антиишемическую и антиангинальную эффективность. Форма выпуска*. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мп По 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1, 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сердикс»: по 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1,2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. 'Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан* (ивабрадин).

^SERVIER

Материал предназначен для специалистов.

АО «Сервье»: Россия, 125047, Москва, ул. Лесная, д.7. Тел.: +7 495 9370700

>80

70-80

<70

2,2±2,3 0,5±1,0 Р<0,001 j0,3±0,6

1 X

Рис. 1. Динамика ЧСС покоя (%) между первым и третьим визитами в зависимости от исходной ЧСС [9].

исследовании в отличие от исследования COURAGE большее значение для улучшения состояния больных со стабильной стенокардией имел факт достижения у них значений ЧСС ниже 70 уд./мин [8]. Следует, однако, сделать оговорку. В исследовании COURAGE для объективной оценки результатов не хватало данных о динамике ЧСС и численности больных с ЧСС >70 и >80 уд./мин. Медикаментозное лечение у стен-тированных больных предусматривало препараты, снижающие ЧСС — БАБ (85% и 86%) и антагонисты кальция (40% и 52%), соответственно, у больных основной и контрольной групп (р>0,05). В исследовании COURAGE отмечалось, что на первом году после ЧКВ у больных было меньше приступов стенокардии, чем у больных без стентирования, но в последующем разница между группами исчезла. К концу 5-летнего наблюдения стенокардия отсутствовала у 74% больных группы ЧКВ и у 72% больных группы медикаментозной терапии (р=0,35). Иначе говоря, разница в исходах и течении болезни между двумя группами оказалось недостоверной. Кроме того, в исследовании COURAGE больные наблюдались 5 лет, а в исследовании [8] — только 4 мес. Нельзя не прийти к выводу о преимуществах применения ивабрадина: то, что достигнуто у больных без ЧКВ за 5 лет, у больных на ивабрадине достигнуто за 4 мес. Таким образом, Werdan K, et al. одними из первых использовали ивабрадин при реваскуляризации больных со стабильной стенокардией. Углублённое знакомство с применением ивабрадина в обсуждаемых исследованиях Werdan K, et al. даёт основание заключить, что недостаточная эффективность ЧКВ в исследовании COURAGE объясняется тем, что авторы не могли использовать ивабрадин, возможно, из-за того, что препарат в то время просто не был известен или игнорировался учёными.

Ивабрадин при коронарном шунтировании

Одним из важных исследований по применению ивабрадина при коронарном шунтировании

А

5 и 4 -3 -2 -1 -0 -1 J

Б

Визит 1

Визит 2

Визит 3

0,3±0,8

Р<0,001

0,1±0,4

Визит 1

Визит 2

Визит 3

Рис. 2. Динамика приступов стенокардии (А график) и приёма таблеток НТГ (Б график) [9].

является работа Giannoglou GD, et al. [9]. Речь идёт

0 926 больных ИБС, которым произведена операция КШ или ЧКВ. В исследование включались больные через 3 мес. после коронарной реваскуляризации. Авторы считают своё исследование соответствующим критериям этического научного комитета, Good Pharmacoepidemiology Practice Guidelines и Good Clinical Practice. Для исследования качества жизни больных авторы обратились к разработчикам нового метода изучения качества жизни — к Европейскому обществу кардиологов. Исследование обсервационное, проспективное, без наличия контрольной группы. 78,6% имели гиперхолестеринемию (ГХС) и 71,9% — артериальную гипертонию (АГ). 77% больных составляли мужчины. Средний возраст больных — 66,9+10,5 лет. Индекс массы тела (ИМТ) рав-

2

нялся в среднем 28,4+4,0 кг/м . Все больные получали БАБ как антиангинальное/антиишемическое средство первой линии. При оценке принимаемых БАБ учитывалась оптимальность дозы назначенного лечащим врачом БАБ: атенолол должен был назначаться в дозе не менее 100 мг/день, бетаксолол — 10 мг/день, бисопролол — 10 мг/день, карведилол — 100 мг/день, целипролол — 200 мг/день, метопро-лол — 200 мг/день, невиболол — 10 мг/день, про-пранолол — 160 мг/день, соталол — 160 мг/день.

Больные обследовались и контролировались в течение четырёх месяцев. Начальные результаты обследования сопоставлялись с данными, полученными через

1 мес. и 4 мес. В процессе наблюдения 70 больных выбыли из исследования (непереносимость лекарственных средств у 30 человек, гипотензия у 6 человек, другие причины у 38 человек). Всем больным к их терапии добавляли ивабрадин (Кораксан, АО "Сервье", Франция) в дозе 5 мг 2 раза/день. При недостаточном брадикардическом эффекте на втором визите доза пре-

0

Таблица 1

Динамика качества жизни больных обеих групп [9]

Качество жизни Визит 1 Визит 3

п

% n %

Мобильность Без проблем 470 53,2 701 79,3

Некоторые проблемы 403 45,6 182 20,6

Неспособность 11 1,2 |1 0,1

Полное Без проблем 702 79,4 803 90,8

самообслуживание Некоторые проблемы 174 19,7 78 8,8

Неспособность 8 0,9 3 0,3

Обычная Без проблем 457 51,7 697 78,8

активность Некоторые проблемы 411 46,5 185 20,9

Неспособность 16 1,8 |2 0,2

Боль/дискомфорт Нет болей 177 20,0 655 741

Средняя боль 666 75,3 227 25,7

Усиливающиеся боли 41 4,6 2 0,2

Стресс/дисстресс Нет стрессов 320 36,2 499 56,4

Умеренные стрессы 460 52,0 361 40,8

Усиление, учащение 104 11,8 24 2,7

стрессов

Визит 1 Визит 3

Класс IV

Класс III

Рис. 3. Динамика ФК стенокардии под влиянием ивабрадина у больных после КШ [10].

парата увеличивалась до 7,5 мг 2 раза/день. Исходно у 85,2% больных ЧСС была на уровне более 70 уд./мин. Через 4 мес. произошло снижение ЧСС до уровня 67,8 уд./мин. У больных за период наблюдения снижение ЧСС зависело от исходной величины ЧСС: при исходной ЧСС >80 уд./мин её среднее снижение составило 22,6 уд/мин и при ЧСС <70 уд./мин — 7,5 уд./мин (р<0,001) (рис. 1) [9].

Как видно из рисунка 2, кроме значительного снижения уровня ЧСС, отмечается выраженное снижение приступов стенокардии и принимаемых для его купирования таблеток нитроглицерина (НТГ) (снижение почти до нулевой линии). Это свидетельствует о мощном антиангинальном эффекте ивабрадина по сравнению с периодом, когда больные находились только на максимальных дозах БАБ. Значительное снижение частоты приступов стенокардии и уменьшение приёма таблеток НТГ положительно коррелировали с сокращением ЧСС (р=0,046 и р=0,006, соответственно).

В таблице 1 представлены результаты изучения качества жизни больных. Как указывалось, авторы использовали Европейскую методику изучения качества жизни (включая ED-5D questionnaire (вопросник), EQ-5D index (индекс) и visual analogue scale (визуальная аналоговая шкала — VAS). Она имеет 5 блоков: 1 — вопросы, относящиеся к мобильности человека; 2 — самостоятельность в самообслуживании; 3 — обычная активность; 4 — наличие болевых/ дискомфортных состояний и 5 — наличие стресса/ дисстресса. К концу периода наблюдения основные показатели качества жизни (n=884) (мобильность

в быту, способность к полному самообслуживанию, повседневная активность) возросли у 80-90% больных. Такой показатель качества жизни как "боль/ дискомфорт" перестал ощущаться у 74,1% (исходно этот признак равнялся 20,0%; произошло снижение почти в 4 раза!).

Изменения, произошедшие в организме больных после операций КШ или ЧКВ, выполненных на фоне ивабрадина, весьма значимы. У подавляющего большинства больных повысилась мобильность, т.е. способность быстро собраться и выполнить какую-то задачу, возможно, важную для больного. Он стал полностью независимым от других лиц при обслуживании самого себя. У него пропали болевые ощущения из-за отсутствия приступов стенокардии и, возможно, связанные с психологическими проблемами. Больного перестали беспокоить так называемые стрессовые состояния, свидетельствующие о неустойчивости настроения, возможно, невротического или депрессивного характера. Иначе говоря, больной в практическом плане стал почти здоровым человеком. Эта перемена физического и душевного состояния больного, несомненно, свидетельствовала о серьёзных изменениях в функциональных возможностях человека.

Произошло поразительное изменение ФК стенокардии (рис. 3). К конечному, третьему визиту, число больных с I ФК увеличилось с 36,1% до 83,7%. У 14,6% оказался II ФК, III ФК наблюдался только у 2,1% больных (р<0,001).

Одной из наиболее серьёзных работ по изучению эффективности и безопасности ивабрадина при

6 -,

4 -

9 2 -

К

А

Исходно 1 мес. 4 мес.

к 4 1

к

к

К 0

^ 80%-¡5

Ц 60%-

сЗ

м о

40%-

о

© 20%-

ш+гу

22% х

гг

51% /

г

26%

Исходно 1 мес. 4 мес.

В

0%

Исходно

4 мес.

Рис. 4. Клиническая эффективность ивабрадина на фоне метопролола у больных ИБС различных групп (п=8555). примечание: * —

реваскуляризации миокарда у больных со стабильной стенокардией является мета-анализ ^'егёап К, й а1. [10]. Материалы этой работы совпадают с изложенными выше данными Giannog1ou ОБ, е! а1. [9]. На рисунке 4 представлены основные результаты этого исследования. Методология рассматриваемых исследований была одинаковой, так же, как и сроки наблюдения за больными. Поражает почти полное совпадение показателей антиангинальной эффективности ивабрадина (число приступов стенокардии и число принимаемых таблеток НТГ к концу исследования, т.е. через 4 мес.). Их значения приближаются к нулевой точке рисунка. Особое внимание привлекает фрагмент рисунка, посвящённый динамике ФК стенокардии. Число больных с I ФК стенокардии возросло с 26% до 64%, а число больных со II ФК уменьшилось с 51% до 32% и с ПЫУ ФК стенокардии — с 26% до 4%. Причём, речь идёт о больных стабильной стенокардией, лечившихся обязательно высокими дозами БАБ. Добавление ивабрадина к терапии БАБ сильнейшим образом улучшило эффект лечения БАБ [10].

В исследовании Marazia е! а1. с трёхмесячным наблюдением у больных после КШ, получавших ива-брадин (п=38) уз получавших бисопролол (п=43) были выявлены такие же изменения ЧСС, числа принимаемых таблеток НТГ и качества жизни [11]. Изучали ещё результаты пробы с шестиминутной ходьбой. Проходимое расстояние увеличилось в обеих группах: с 215±53 м до 347±42 м в группе бисопролола и со 180±91 м до 370±50 м у больных группы ивабрадина. В группе ивабрадина возросло число больных с нормализовавшейся диастолической функцией левого желудочка (ЛЖ) сердца с 24% до 79% к концу исследования. В группе, получавших БАБ число лиц с нормальной диастолической функ-

цией уменьшилось с 23% до 16%. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ у них осталась без изменений. Исходно она равнялась 57%, к концу исследования — 59%.

В другом исследовании изучалась роль внутривенного введения ивабрадина при остром ИМ с подъемом сегмента [12]. Это было пилотное исследование с двойным-слепым методом рандомизации и с плацебо-контролем. В исследование включались больные в возрасте 40-80 лет. В первые 6 ч поступления в стационар всем больным производилось первичное ЧКВ и во всех случаях оно было эффективным. В исследование включались больные с синусовым ритмом, ЧСС >80 уд./мин и уровнем систолического артериального давления (АД) >90 мм рт.ст. Рандомизация производилась в соотношении 2 больных основной группы (п=82) уз 1 больного на плацебо (п=42). При поступлении в стационар больным основной группы сразу начинали внутривенное болюсное введение ивабра-дина (5 мг) и далее капельное — еще 5 мг в течение 8 ч. Больные контрольной группы получали в/в плацебо. Первичными конечными точками наблюдения служили ЧСС и АД.

Установлено, что ЧСС к восьмому часу снижалась более быстро и выраженно у больных, получавших внутривенно ивабрадин (22,2±1,3 уд./мин уз 8,9± 1,8 уд./мин на плацебо; р<0,0001). Не обнаружено разницы между группами по уровням АД, показателям гемодинамики, ФВ ЛЖ и параметрам креатинфосфокиназы, тропонина Т и I. Исследование показывает, что ивабрадин, вводимый внутри -венно в остром периоде ИМ, достаточно быстро и существенно снижает ЧСС, не влияя на другие параметры гемодинамики.

В исследовании не оценивались конечные клинические точки, поскольку преследовалась цель установить безопасность внутривенного использования ивабрадина при остром ИМ и влияние препарата на ЧСС. Показано, у больных с ЧСС >80 уд./мин при поступлении её снижение составило в среднем 22 уд./мин (т.е. дошло до 58 уд./мин, а в контрольной группе — до 71 уд./мин). По данным многочисленных исследований, такая разница в ЧСС, в том числе при ИМ, позволяет значительно повысить выживаемость и сократить число серьезных сердечно-сосудистых событий. Следует напомнить, что больным в этом исследовании применялось первичное ЧКВ в пределах 6 ч от начала болезни [12].

Итак, впервые в большой группе больных была изучена эффективность препарата группы ингибиторов ^-каналов синусового узла при коронарной реваскуляризации. Наиболее важные выводы касаются, в первую очередь, низкой эффективности БАБ при ЧКВ и КШ. Напомним, что каждый назначаемый БАБ был на уровне максимальной дозы, т.е. на пределе клинических возможностей. Тем не менее, достигнутое снижение ЧСС оказалось недостаточ-

32%

0

8

64%

£2 -

ным и малоэффективным. Разительное улучшение антиангинальных и антиишемических эффектов, достигнутых ивабрадином, объясняется его дополнительным и решающим снижением ЧСС. Большая пульс-урежающая способность ивабрадина — главный фактор успеха этого препарата.

В исследовании "Euro Heart Survey Investigators" [13] ставилась цель изучить отношение врачей к ЧСС покоя у когорты больных со стабильной стенокардией и ЧСС при применении фармакологических препаратов. Это исследование проспективное обсервационное с включением в его состав 3779 больных со стабильной стенокардией. Средняя ЧСС покоя равнялась 73 уд./мин. 52,3% больных имели исходно ЧСС >70 уд./мин. Половина больных не получали хронотроп-ную лекарственную терапию. Особенно сложная ситуация наблюдалась у больных с хронической обструк-тивной болезнью легких (ХОБЛ) и сахарным диабетом (СД) 2 типа. При ХОБЛ и СД 2 типа использовались антагонисты кальция. У кардиологов БАБ были наиболее используемыми препаратами. Больным с другими заболеваниями редко назначались БАБ, а если и назначались, то в дозах явно неадекватных (мето-пролол в средней дозе 75 мг, бисопролол — 6 мг, карве-дилол — 19 мг, атенолол в дозе 55 мг/день). Авторы считают, что врачи при лечении стабильной стенокардии с помощью пульс-корригирующей терапии подходят к вопросу неадекватно; причём не только терапевты, но и кардиологи. Они не обращают внимания на необходимость недопущения у больных со стенокардией ЧСС >70 уд./мин. Высокая ЧСС сопровождалась высокой леталь-ностью и госпитализациями в связи с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). К сожалению, в этом исследовании ивабрадин не применялся. Приведённые примеры доказывают, что хронотропная терапия в европейском масштабе пока используется недостаточно не только в отношении ивабрадина, но и, как только что мы видели, — БАБ. Особенно неудовлетворительная ситуация с более широким применением ингибиторов ^-каналов (ивабрадином). Препарат явно недооценён в практической деятельности врачей, в частности, после кардиологических оперативных вмешательств и коронарных интервенций.

В Российских рекомендациях "Коронарное шунтирование больных ИБС: реабилитация и вторичная

профилактика" 2016 года в разделе медикаментозная терапия ивабрадин следует рассмотреть к применению у больных после КШ, имеющих стабильную стенокардию, при синусовом ритме и ЧСС >60 уд./мин в качестве антиангинальной монотерапии при непереносимости БАБ или антагонистов кальция (или противопоказаниях к их применению), а также в комбинации с оптимальными дозами БАБ при сохранении приступов стенокардии [14].

В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии ивабрадину отводится роль средства для лечения рефрактерной стенокардии у больных с синусовым ритмом сердца, при непереносимости БАБ, при комбинированной терапии у больных с плохо контролируемой стенокардией [15]. Кроме того, ивабрадин предлагается для лечения больных, резистентных к медикаментозному лечению и которым невозможно использовать ревас-куляризацию миокарда или результаты такого лечения недостаточно эффективны [16].

По результатам крупного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования ВЕАИТ1-FUL (10917 больных, 781 медицинский центр в 33 странах) ивабрадин показал эффективность в снижении числа фатальных и нефатальных ИМ (снижение риска на 36%; р<0,001) и предотвращении операций КШ (снижение риска на 26%; р<0,016) [17].

Исследование Werdan K, et al. [18] состояло из 3 частей. Все они были обсервационными, проспективными. Фрагмент ADDITIONS предусматривал добавление ивабрадина к БАБ (n=2330). Фрагмент REDUCTION посвящён применению ивабрадина при наличии противопоказаний или непереносимости БАБ (n=4954). Фрагмент RESPONSIVE посвя-щён лечению ИБС ивабрадином с БАБ или без них (n=1250). Продолжительность каждого фрагмента исследования — 4 мес. Средняя доза принимаемого больными ивабрадина соответственно названиям фрагментов составляла: 12,3 мг/день, 10,5 мг/день и 11,1 мг/день, т.е. дозировки лекарства у всех групп больных были субмаксимальными (допустимая максимальная доза — 15 мг/день). В таблице 2 представлены конечные клинические результаты исследования в трёх когортах.

У всех групп больных к концу исследования (4 мес.) произошло существенное сокращение ЧСС;

Таблица 2

Конечные результаты исследования

Показатели ADDITIONS REDUCTION RESPONSIVE

Снижение ЧСС к концу исследования (уд./мин) -19,4 -12,4 -15,4

ФК стенокардии (канадская классификация):

I ФК (увеличение числа лиц) Увеличение с 29% до 68% Не применимо Увеличение с 24% до 66%

II или III ФК (уменьшение числа лиц) Снижение с 70% до 32% Не применимо Снижение с 76% до 34%

20 п

о а

к

«

о К № о

к а к С С Ч

15 -

10

5

I

Исходно

+6,3%; р<0,001

I

4 недели

р<0,001

I

8 недель

75 -,

70

5 65

U U tr

60

55

-5,8 уд./мин; р<0,001

I

Исходно

I

4 недели

р=0,002

I

8 недель

Ivabradine Control

Рис. 5. Влияние ивабрадина на потокзависимую дилатацию плечевой артерии и ЧСС [25].

0

в группах ADDITION и RESPONSIVE значительно выросло число больных, относящихся к I ФК стенокардии, соответственно, с 29% до 68% и с 24% до 66%. В такой же степени снизилось число больных с II и III ФК стенокардии. Последние исследования дают основание использовать ивабрадин на фоне БАБ у больных со стабильной стенокардией, перенесших КШ или ЧКВ [8, 18-20].

После исследования SIGNIFY тахикардию из разряда факторов риска определили маркером развития ИБС [21]. Следует добавить, что в определённых группах больных (тяжёлая стабильная стенокардия, не поддающаяся или трудно поддающаяся лечению) с помощью ЧКВ и лечения эффективными современными лекарствами, но без пульс-урежающей терапии ивабрадином не удаётся достичь такого клинического эффекта, какой был достигнут в последних исследованиях с ивабрадином.

В России в последние годы резко увеличивается число операций КШ и ЧКВ. Следует ознакомиться с особенностями эффективности двух методических подходов к реваскуляризации миокарда. Представляем результаты мета-анализа статистических данных за 1986-2003г [22]. В мета-анализ включены данные по выживаемости после КШ и ЧКВ у 3283 больных. Установлено, что выживаемость при КШ и ЧКВ за 28 мес. была сопоставима в обеих группах: относительный риск (ОР) при КШ 0,87; ОР при ЧКВ - 0,48. Хотя на первый взгляд выживаемость выше при КШ, но при статистическом анализе р=0,6, т.е. различия недостоверны. Комбинированная конечная точка (смерть, нефатальные ИМ и инсульт) равнялись 8,3%

при ЧКВ, 10,8 — при КШ (р=0,3). Повторная ревас-куляризация потребовалась у 19% больных после ЧКВ и 4,7% после КШ (Р<0,00001). Разница между группами значительная. Возобновление грудной жабы отмечалось у 18% после ЧКВ и 8,9% — после КШ (р<0,00001).

Последние исследования в этом направлении свидетельствуют о том, что летальность при КШ и ЧКВ примерно одинакова, по многим другим конечным точкам операция КШ достоверно опережает результаты ЧКВ [23, 24].

Плеотропный эффект ивабрадина

Установлено, что ивабрадин имеет ряд важных эффектов. Можно полагать, что эти эффекты существенно влияют на клиническую эффективность препарата. На рисунке 5 представлены (левая часть) величина диаметра плечевой артерии (ДПА) при манжеточной пробе у больных, получавших ивабрадин. Увеличение ДПА в ответ на прием НТГ значительно меньше, чем при манжеточной пробе, что свидетельствует о нивелировании дисфункции эндотелия. Правая часть рисунка показывает снижение ЧСС под влиянием лечения ивабрадином [25].

В этой ситуации возрастает значение ивабра-дина как средства, восполняющего неполноценность проведённой процедуры реваскуляризации миокарда. Ивабрадин за счёт достигаемой бради-кардии не только уменьшает механическую работу ЛЖ сердца и потребность миокарда в кислороде, но оказывает также плеотропное воздействие по восстановлению нарушенной функции артериального эндотелия [25].

Установлено также, что у больных ИБС под влиянием ивабрадина резервная скорость коронарного кровотока возрастает в большей степени, чем при применении бисопролола [26]. Антиишемические/ антиангинальные механизмы терапевтического действия ивабрадина представлены в работах [27-29] с включением в исследования различных клинических групп больных. Антиишемические/антианги-нальные эффекты ивабрадина достигаются как за счёт возрастания резервной скорости коронарного кровообращения и восстановления нарушенной функции эндотелия [26, 30], так и за счет увеличения коллатерального коронарного кровотока при физической нагрузке [29].

Сообщается, что ивабрадин у больных с ХСН оказывает благоприятное влияние на течение этой болезни через подавление мозгового Na-уретиче-ского пептида (НУП) [31]. Речь идёт о 1956 больных ХСН, получавших ивабрадин на фоне комплексной медикаментозной терапии. 83% пациентов принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 77,8% — БАБ, 61% — диуретики, 18% — антагонисты альдестерона, 8% — сердечные гликозиды. Больные были преимущественно пожилого возраста (средний возраст — 67± 11,7 лет), мужчины составляли 56,9%. Средняя ЧСС равнялась 85±11,8 уд./мин. У 51,1% больных был II ФК и у 37,2% — III ФК по NYHA. Признаки декомпенсации выявлены у 22,7% больных. Содержание мозгового НУП в крови у 53,9% больных было выше 400 пг/мл. Средний индекс качества жизни по методике EQ-5D QOL равнялся 0,64 ±0,28. Через 4 мес. лечения ивабрадином ЧСС снизилась с 85±11,8 уд./мин до 67±8,9 уд./мин. Число больных с клиникой декомпенсации СН сократилось с 22,7% до 5,4%, с высокой концентрацией мозгового НУП с 53,9% до 26,7%. Число больных с низкой ФВ ЛЖ (<35%) уменьшилось до 26,7%. Показатели индекса качества жизни достоверно возросли с 0,64±0,28 до 0,79±0,21.

Изменения, произошедшие за 4 мес. лечения ива-брадином, на фоне достаточно полноценного комплекса препаратов, применяемых при выраженной ХСН, действительно показывают тесную связь подавления активности мозгового НУП со значительным улучшением клинического состояния больных ХСН. Результаты эффективности лечения ХСН ивабрадином приводятся и в другом исследовании [32].

Литература

1. Aronov DM, Bubnova MG. Ivabradinum supplements the clinical efficacy of percutaneous coronary intervention in patients with coronary heart disease with stable angina. Cardiosomatics. 2017; 8 (2): 35-43. (In Russ.) Аронов Д. М., Бубнова М. Г. Ивабрадин дополняет клиническую эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. CardioСоматика, 2017, 8 (2): 35-43.

2. Boden WE, O'rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, et al. The evolving pattern of symptomatic coronary artery disease in the United and Canada: baseline characteristics of the Clinical

Исследованиями ^еёап К, й а1. [8, 9] установлен важный клинический факт: ивабрадин вне зависимости от выполнения больному со стабильной стенокардией ЧКВ оказывает весьма важный положительный клинический эффект — он не только значительно уменьшает частоту стенокардии и приём таблеток НТГ, он улучшает также ФК стенокардии и качество жизни пациентов. Типичный больной с выраженной стенокардией и доказанным стенозом одной или более артерий с 70% стенозом её просвета получает от применения ивабрадина больший клинический эффект, чем от КШ и ЧКВ. Можно сказать, что ивабрадин дополняет клинические эффекты ЧКВ. Этот факт подсказывает нам необходимость добавления ивабрадина в состав медикаментозной терапии при проведении КШ и ЧКВ у больных стабильной стенокардией, нуждающихся в реваскуляризации миокарда.

Рассмотрим другой вопрос, посвящённый этой важной теме. В России проблема применения процедур реваскуляризации становится одной из важных. Дело в том, что до начала нового века в России кардиохирургия при ИБС очень мало применялась из-за отсутствия соответствующих возможностей. Число больных, которым производили КШ, не превышало 3-4 тыс. человек в год, ЧКВ выполнялись не более, чем у 7-8 тыс. больных в год. Ситуация с кардиохирургией коренным образом изменилась в последние 15 лет по мере выполнения проекта по созданию в стране сосудистых центров. В настоящее время в стране работают 108 кардиохирургиче-ских стационаров, выполнивших в 2015г 35861 операцию КШ. При этом в 31987 случаях хирурги использовали более прогрессивную методику реваскуляризации с помощью артериальных шунтов [33]. Быстрыми темпами увеличивается число производимых в стране ЧКВ. В 2015г эта процедура была выполнена у 149969 больных [33].

Эти данные важны в практическом плане. И ива-брадин, и кардиореабилитационные программы, основу которых составляют специальные физические тренировки, оказывают приблизительно одинаковый положительный клинический эффект. Поскольку реабилитационные методы в настоящее время имеют широкое распространение во многих странах, было бы интересно узнать, повышается ли суммарная эффективность этих двух самостоятельных методов? Этот вопрос нуждается в специальных исследованиях.

Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial. Am.J.Cardiol. 2007; 99 (2): 208-12. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.07.082.

3. Boden WE, O'rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, et al. Desing and rationale of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial Veterans Affairs Cooperatie Studies Program no 424. Am Heart J. 2006; 15 (6): 1173-9. DOI: 101016/j.ahj.2005.08.015.

4. Barbuti A, DiFrancesco D. Control of cardiac rate by "funny" channels in health and disease. Ann NY Acad Sci. 2008; 1123: 213-23. DOI: 101196/annals1420.024.

5. Borer JS, Heuzey JY. Haracterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I (f) current inhibitor. Am J Ther. 2008; 15 (5): 461-73. DOI: 10.1097/ MJT.0b013e3181758855.

6. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996; 118 (4): 1051-7. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1996.tb15505.x.

7. Sulfi S, Timmis AD. Ivabradine — the first selective sinus node I (f) channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int J Clin Pract. 2006; 60 (2): 222-8. DOI: 101111/j1742-1241.2006.00817.x.

8. Werdan K, Ebelt H, Huding S, Hopfner F, et al. Ivabradine in combination with beta-blokers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv. Ther. 2015; 32 (2): 120-37. DOI: 101007/s12325-015-0182-8.

9. Giannoglou GD, Giannopoulos AA, Chatzizisis YS. Lowering Heart Rate Post Revascularization: Angina and Quality of Life Improvement. Angiology. 2017; 68 (1): 5-7. DOI: 10.1177/0003319716632088.

10. Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with Metoprolol improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: a post hoc analysis from the ADDITIONS trial. Cardiology 2016; 133: 83-90. DOI: 10.1159/000439584.

11. Marazia S, Urso L, Contini M, et al. The role of ivabradin in cardiac rehabilitation in patients with recent coronary artery bypass graft. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015; 20 (6): 54753. DOI: 101177/1074248415575963.

12. Steg P, Lopez-de-Sa E, Schiele F, et al. VIVIFY (evaluation of the Intra Venous If inhibitor ivabradine after ST-segment elevation mYocardial infarction) investigators. Safety of nitravenous ivabradine in acute ST- segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary invention: a randomized, placebo-controlled, double-blind, pilot study. Eur. Heart J: Acute Cardiovsc Care. 2013; 2 (3): 270-9. DOI: 10.1177/2048872613489305.

13. Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al. Euro Heart Survey Investigators. Inadequate control of heart rate in patients with stable angina: results from the European heart survey. Postgrad Med J. 2010; 86 (1014): 212-7. DOI: 101136/pgmj.2009.084384.

14. Bokeriya LA, Aronov DM, Barbarash OL, et al. Coronary artery bypass grafting in patients with ischemic heart disease: rehabilitation and secondary prevention. Russian clinical guidelines. Cardiosomatics. 2016; 7 (3-4): 5-71. (In Russ.) Бокерия Л. А., Аронов Д. М., Барбараш О. Л. и др. Коронарное шунтирование больных ИБС: реабилитация и вторичная профилактика. Российские клинические рекомендации. CardioСомaтикa, 2016; 3-4: 5-71.

15. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur.Heart J. 2013; 34 (38): 29493003. DOI: 101093/eurheartj/eht296.

16. Godino C, Colombo A, Margonato A. Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease: A Rationale for Use in Addition to and Beyond Percutaneous Coronary Intervention. Clin Drug Investig. 2017; 37 (2): 105-20. DOI: 101007/s40261-016-0472-1.

17. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372: 807-16. DOI: 101016/S0140-6736(08)61170-8.

18. Werdan K, Perings S, Koster R, et al. Effectiveness of Ivabradine Treatment in Different Subpopulations with Stable Angina in Clinical Practice: A Pooled Analysis of Observational Studies. Cardiology 2016; 135: 141-50. DOI: 10.1159/000447443.

19. Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, Katsivas A. Antianginal Efficacy of Ivabradine in Patients With History of Coronary Revascularization. Angiology. 2017; 68 (1): 10-18. DOI: 101177/0003319716630499.

20. Giannopoulos AA, Giannoglou GD, Chatzizisis YS. Pharmacological approaches of refractory angina. Pharmacol Ther. 2016; 161: 118-131. DOI: 101016/j. pharmthera.2016.03.008.

21. Perna GP, Battistoni I, Angelini L. Heart rate modulation in stable ischemic heart disease: what we have learned from the SIGNIFY study? G Ital Cardiol (Rome). 2015; 1 6 (3): 15560. DOI: 10.1016/j.conctc.2016.06.003.

22. Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Agostoni P, et al. Stenting versus surgical bypass grafting for coronary artery disease: systematic overview and meta-analysis of randomized trials. Ital Heart J. 2003; 4 (4): 271-80. DOI: 10.1001/archinternmed.2012.2215.

23. Moreyra AE, Maniatis GA, Gu H, et al. Myocardial Infarction Data Acquisition System (MIDAS 28) Study Group. Frequency of After Percutaneous Coronary Intervention or Coronary Artery Bypass Grafting (from an Eleven-Year Statewide Analysis). Am J Cardiol. 2017; 119 (2): 197-202.

24. Chang M, Lee CW, Ahn JM, et al. Outcomes of Coronary Artery Bypass Graft Surgery Versus Drug-Eluting Stents in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2017; 65 (3): 625-30. DOI: 101111/jgs14780.

25. Mangiacapra F, Colaiori, Ricottini E, et al. Heart Rate reduction by Ivabradine improvement of ENDothELial function in patients with coronary artery disease: the RIVENDEL study. Clin Res Cardiol. 2017; 106 (1): 69-75. DOI: 101007/s00392-016-1024-7.

26. Taglimonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and Bisoprolol on Doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate. Adv.Ther. 2015; DOI: 101007/s12325-015-0237-x.

27. Borer IS, Heuzey JY, Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I (f) current ingibitor. Am. J Ther. 2008; 15 (5): 461-73.

28. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the I(f) current ingibitior ivabradine patients with chronic stable angina receiving beta-bloker therapyat 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009; 30 (5): 540-8. DOI: 101093/eurheartj/ehn571.

29. Gloekler S, Traupe T, Stoller M, et al. The effect of heart rate reduction by Ivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease. Heart. 2014 Jan; 100 (2): 160-6. DOI: 101136/heartjnl-2013-304880.

30. Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2011. Mar., 215 (1): 1605. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.11.035.

31. Zugck C, Martinka P, Stockl G. Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Ady Ther. 2014 Sep; 31 (9): 961-74. DOI: 10.1007/s12325-014-0147-3.

32. Sagrento L, Satendra M, Longo S, Lousada N. Palma dos Reis R. Early NT-proBNP decrease with ivabradine in ambulatory patients with systolic heart failure. Clin Cardiol. 2013 Nov; 36 (11): 677-82. DOI: 101002/clc.22183.

33. Bokeriya LA, Gudkova RG. Cardiovascular surgery — 2015. Disease and congenital anomaly of circulation system. 2016, p.208. (In Russ.) Бокерия Л. А., Гудкова Р. Г. Сердечно-сосудистая хирургия — 2015. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. 2016, стр. 208. DOI: 10.24022/0236-2791-2017-59-3-181-190.