ЛОГОМЕТРИЧЕСКАЯ КОМБИНАТОРНАЯ ДОСТАВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Наночастица, содержащая внутреннюю сферу и внешнюю поверхность, при этом внутренняя сфера содержит комбинацию конъюгированных лекарственных средств, соединенных чувствительной к раздражителям связью и имеющих предварительно заданное соотношение, и конъюгированные лекарственные средства имеют следующую формулу:
n
(X-Y-Z)
где: X представляет собой фармацевтически активный агент;
Y представляет собой чувствительный к раздражителю линкер;
Z не является X, и представляет собой фармацевтически активный агент или водород;
n представляет собой целое число, превышающее или равное 2; и
каждая комбинация индивидуального конъюгированного лекарственного средства имеет предварительно заданный молярный массовый процент от приблизительно 1% до приблизительно 99%, при условии, что сумма всех молярных массовых процентов индивидуальных конъюгированных лекарственных средств комбинации составляет 100%.
2. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что приблизительно 100% фармацевтически активных агентов, которые содержатся во внутренней сфере, конъюгированы.
3. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
4. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Z независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, водорода, и их комбинаций.
5. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
6. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Z выбрано из группы, выбрано состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, их фармацевтически приемлемых солей, и водорода.
7. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Y представляет собой pH-чувствительный линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
8. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Y выбрано из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимер гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения и их комбинаций.
9. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что внешняя поверхность наночастицы содержит катионную или анионную функциональную группу.
10. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу I:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбирают выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
11. Наночастица по п.10, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
12. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу II:
1
2
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбирают выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ и ′W′ независимо выбраны из фенила или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
1
2
13. Наночастица по п.12, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ и ′W′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
14. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу III:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где n ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; и ′W′ выбрано из фенила или трет-бутил окси.
15. Наночастица по п.14, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; и ′W′ представляет собой фенил.
16. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу IV:
1
2
3
2
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′V′ и ′V′ независимо выбраны из -CH или -CHOH.
17. Наночастица по п.16, отличающаяся тем, что ′W′ представляет собой фенил;
1
2
2
и ′V′ и ′V′ представляет собой -CHOH.
18. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу V:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
19. Наночастица по п.18, отличающаяся тем, что ′W′ представляет собой фенил.
20. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу VI:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
21. Наночастица по п.20, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
22. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу VII:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
23. Наночастица по п.22, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
24. Наночастица по пп.1-23, отличающаяся тем, что наночастица составляет от приблизительно 10 нм до приблизительно 10 мкм в диаметре.
25. Наночастица по пп.1-23, отличающаяся тем, что наночастица составляет от приблизительно 30 нм до приблизительно 300 нм в диаметре.
26. Конъюгат множества лекарственных средств, имеющий следующую формулу
X-Y-Z
где:
X и Z представляют собой фармацевтически активные агенты, независимо выбранные из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста и химиотерапевтического агента; и
Y представляет собой чувствительный к раздражителю линкер, где конъюгат высвобождает, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент после доставки конъюгата в клетку-мишень.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
27. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, где Y выбран из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
3
28. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что Y представляет собой C алкил с неразветвленной цепью.
29. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что Y представляет собой кетон.
30. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что фармацевтически активный агент содержит противораковый химиотерапевтический агент.
31. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
32. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу I:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
33. Конъюгат множества лекарственных средств по п.32, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ представляет собой фенил and ′R′ представляет собой водород.
34. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу II:
1
2
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ и ′W′ независимо выбраны из фенила или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
1
2
35. Конъюгат множества лекарственных средств по п.34, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ и ′W′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
36. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу III:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; и ′W′ выбрано из фенила или трет-бутил окси.
37. Конъюгат множества лекарственных средств по п.36, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; и ′W′ представляет собой фенил.
38. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу IV:
1
2
3
2
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′V′ and ′V′ независимо выбраны из -CH или -CHOH.
1
2
2
39. Конъюгат множества лекарственных средств по п.38, отличающийся тем, что ′W′ представляет собой фенил; и ′V′ и ′V′ представляет собой -CHOH.
40. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу V:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
41. Конъюгат множества лекарственных средств по п.40, отличающийся тем, что ′W′ представляет собой фенил.
42. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу VI:
и ее фармацевтически приемлемые соли, при этом ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
43. Конъюгат множества лекарственных средств по п.42, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
44. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу VII:
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
45. Конъюгат множества лекарственных средств по п.44, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
46. Конъюгат множества лекарственных средств, содержащий фармацевтически активный агент, ковалентно связанный со множеством чувствительных к раздражителю линкеров, где каждый линкер ковалентно связан с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически активным агентом, где конъюгат высвобождает по меньшей мере один фармацевтически активный агент после доставки в клетку-мишень.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
47. Конъюгат множества лекарственных средств по п.46, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителю линкер выбран из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
3
48. Конъюгат множества лекарственных средств по п.46 или 47, отличающийся тем, что линкер представляет собой C алкил с неразветвленной цепью.
49. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что линкер содержит кетон.
50. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что фармацевтически активные агенты содержат противораковые химиотерапевтические агенты.
51. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что фармацевтически активный агент выбран из группы, выбран состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-51, или его фармацевтически приемлемую соль, в фармацевтически приемлемом носителе.
53. Способ контроля соотношений конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере наночастицы, включающий:
а) синтез комбинации первого лекарственного средства, независимо конъюгированного в чувствительный к раздражителям линкер, и второго лекарственного средства, независимо конъюгированного в линкер, имеющий тот же состав, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение;
б) добавление комбинации в перемешанный раствор, содержащий полярный липид; и
в) добавление воды в перемешанный раствор, где производят наночастицы, имеющие контролируемое соотношение конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
55. Способ по пп.53, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, противовирусного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
56. Способ по п.53, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
57. Способ по п.53, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
58. Способ по п.53, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
59. Способ по пп.53-58, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, независимо конъюгированное к чувствительному к раздражителям линкеру, имеющему тот же состав.
60. Способ контроля соотношений конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере наночастицы, где способ включает:
а) синтез комбинации (i) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных первым чувствительным к раздражителям линкером, и (ii) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных вторым чувствительным к раздражителям линкером, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение;
б) добавление комбинации в перемешанный раствор, содержащий полярный липид; и
в) добавление воды в перемешанный раствор, где производятся наночастицы, имеющие контролируемое соотношение конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
62. Способ по п.60, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, противовирусного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
63. Способ по п.60, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона В, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
64. Способ по п.60, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителю линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
65. Способ по п.60, отличающийся тем, что первый чувствительный к раздражителю линкер и второй чувствительный к раздражителю линкер независимо выбирают из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
66. Способ по пп.60-65, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный конъюгат первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированные чувствительным к раздражителям линкером, отличным от линкеров, представленных в комбинации.
67. Способ получения комбинации конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, в наночастице, где указанная наночастица содержит внутреннюю сферу, где способ включает:
а) добавление в перемешанный раствор, содержащий полярный липид, комбинации первого лекарственного средства, независимо конъюгированного с чувствительным к раздражителям линкером, и второго лекарственного средства, независимо конъюгированного линкером, имеющим тот же состав, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение; и
б) добавление воды в перемешанный раствор, где вырабатываются наночастицы, содержащие во внутренней сфере, конъюгированные лекарственные средства, имеющие предварительно заданное соотношение.
68. Способ по п.67, дополнительно включающий:
в) выделение наночастиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 300 нм.
69. Способ по п.67, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
70. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
71. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
72. Способ по п.67, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
73. Способ по п.67, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
74. Способ по п.67, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит третье лекарственное средство, независимо конъюгированное с чувствительным к раздражителям линкером, имеющим тот же состав.
75. Способ по пп.67-74, отличающийся тем, что раствор, содержащий полярный липид, дополнительно содержит функционализированный полярный липид.
76. Способ получения комбинации конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, в наночастице, где указанная наночастица содержит внутреннюю сферу, где способ включает:
а) добавление в перемешанный раствор, содержащий полярный липид, комбинации (i) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных первым чувствительным к раздражителям линкером, и (ii) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных вторым чувствительным к раздражителям линкером, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение; и
б) добавление воды в перемешанный раствор, где вырабатываются наночастицы, содержащие во внутренней сфере конъюгированные лекарственные средства, имеющие предварительно заданное соотношение.
77. Способ по п.76, дополнительно включающий:
в) выделение наночастиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 300 нм.
78. Способ по п.76, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
79. Способ по п.76, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
80. Способ по п.76, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
81. Способ по п.76, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
82. Способ по п.76, отличающийся тем, что первый чувствительный к раздражителям линкер и второй чувствительный к раздражителям линкер независимо выбирают из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
83. Способ по п.76, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный конъюгат первого и второго лекарственных средств, конъюгированныхе к чувствительным к раздражителям линкером, отличным от линкеров, представленных в комбинации.
84. Способ по пп.76-83, отличающийся тем, что раствор, содержащий полярный липид, дополнительно содержит функционализированный полярный липид.
85. Способ лечения заболевания или состояния, где способ включает введение терапевтически эффективного количества наночастицы по пп.1-25 субъекту, который нуждается в этом.
86. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, почечноклеточного рака, рака предстательной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, меланомы, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, глиобластомы и лептоменингеальногокарциноматоза.
87. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание сердца, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, ишемической болезни сердца, ревматического заболевания сердца, гипертонической болезни сердца, инфекционного эндокардита, коронарной болезни сердца, и стенозирующего перикардита.
88. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глазное заболевание, выбранное из группы, состоящей из отека макулы, ишемии сетчатки, дегенерации желтого пятна, увеита, блефарита, кератита, покраснения радужки, иридоциклита, конъюнктивита, и васкулита..
89. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание легких, выбранное из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, кистозного фиброза, эмфиземы легких, пневмонии, рака легких, первичной легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и туберкулеза.
90. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции и паразитарной инфекции.
91. Способ по пп.85-90, отличающийся тем, что наночастицу вводят системно.
92. Способ по пп.85-90, отличающийся тем, что наночастицу вводят местно.
93. Способ по п.92, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
94. Способ лечения заболевания или состояния, где способ включает введение терапевтически эффективного количества конъюгата множества лекарственных средств по пп.26-51 субъекту, который нуждается в этом.
95. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, почечноклеточного рака, рака предстательной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, меланомы, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, глиобластомы и лептоменингеального карциноматоза.
96. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание сердца, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, ишемической болезни сердца, ревматического заболевания сердца, гипертонической болезни сердца, инфекционного эндокардита, коронарной болезни сердца, и стенозирующего перикардита.
97. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глазное заболевание, выбранное из группы, состоящей из отека макулы, ишемии сетчатки, дегенерации желтого пятна, увеита, блефарита, кератита, покраснения радужки, иридоциклита, конъюнктивита, и васкулита.
98. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание легких, выбранное из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, кистозного фиброза, эмфиземы легких, пневмонии, рака легких, первичной легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и туберкулеза.
99. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции и паразитарной инфекции.
100. Способ по пп.94-99, отличающийся тем, что конъюгат множества лекарственных средств вводят системно.
101. Способ по пп.94-99, отличающийся тем, что конъюгат множества лекарственных средств вводят местно.
102. Способ по п.101, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
103. Способ последовательной доставки конъюгата лекарственных средств в клетку-мишень, где способ включает введение наночастицы по пп.1-25 в клетку-мишень и запуск высвобождения конъюгата множества лекарственных средств.
104. Способ по п.103, отличающийся тем, что наночастицу вводят системно.
105. Способ по п.103, отличающийся тем, что наночастицу вводят местно.
106. Способ по п.105, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
107. Способ наноинкапсулирования множества лекарственных средств, включающий: связывание по отдельности каждого из множества лекарственных средств с соответствующим полимерным каркасом с приблизительно 100% эффективностью загрузки путем формирования соответствующего полимерного каркаса путем начала полимеризации раскрытия цикла соответствующим лекарственным средством, где каждый из соответствующих полимерных каркасов имеет те же самые или аналогичные физико-химические свойства и приблизительно одинаковую длину цепи;
смешивание множества связанных лекарственных средств и полимеров при селективно предварительно заданных соотношениях при селективно и точно контролируемых соотношениях лекарственных средств; и
синтез смешанного множества связанных лекарственных средств и полимеров и наночастицу.
108. Способ по п.107, отличающийся тем, что множество лекарственных средств независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
109. Способ по п.107, отличающийся тем, что множество лекарственных средств независимо выбирают группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
110. Способ по п.107, отличающийся тем, что полимерный каркас представляет собой чувствительный к раздражителям линкер.
1
10
1
10
1
10
1
10
4
13
4
13
2
12
2
12
3
12
3
12
111. Способ по пп.107-110, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C-C алкила с неразветвленной цепью, C-C O-алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C-C алкила с разветвленной цепью, C-C O-алкила с разветвленной цепью, C-C алкенила с неразветвленной цепью, C-C O-алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C-C замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.