Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций

© Коллектив авторов, 2019 Джалилова Д.Ш., Макарова О.В.

Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций

ФГБНУ «НИИ морфологии человека», 117418, г. Москва, Россия

Резюме. Обзор посвящен молекулярно-биологическим механизмам взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных процессов, поскольку известно, что недостаток кислорода, с одной стороны, может инициировать развитие воспаления, а с другой -любой воспалительный процесс, особенно с выраженными системными проявлениями, сопровождается кислородной недостаточностью. В настоящем обзоре приведены современные представления о взаимосвязи ключевого транскрипционного фактора, активирующегося при гипоксии, - НГР-1а с ядерным фактором №-кВ, регулирующим воспаление. Обобщены литературные данные о роли при воспалении активации НГР-1а в различных типах клеток и тканей, которая может оказывать как противовоспалительный, так и провоспалительный эффект. Изучение взаимосвязи молекулярно-биологических механизмов воспалительных и иммунных реакций и гипоксии важно не только для понимания эффектов Н1Р-1 на №-кВ, но и для создания потенциально новых терапевтических подходов лечения воспалительных заболеваний и опухолей, поскольку НГР-1 играет важнейшую роль в их развитии.

Ключевые слова: обзор; гипоксия; воспаление; Н1Б-1; ОТ-кВ; иммунные реакции

Статья поступила 17.07.2019. Принята в печать 16.08.2019.

Для цитирования: Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций. Иммунология. 2019; 40 (5): 97-105. 10.24411/0206-49522019-15010.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции

Джалилова Джулия Шавкатовна -младший научный сотрудник лаборатории иммуноморфологии воспаления ФГБНУ «НИИ морфологии человека», Москва, Россия E-mail: juliajal93@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1337-7160

Dzhalilova D.Sh., Makarova O.V.

Molecular-biological mechanisms of interconnection between hypoxia, inflammatory and immune reactions

Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russian Federation

Abstract. The review is devoted to the molecular-biological mechanisms of the connection between hypoxia, inflammatory and immune processes, since it is known that lack of oxygen, on the one hand, can initiate the development of inflammation, and on the other, any inflammatory process, especially with severe systemic symptoms, is accompanied by lack of oxygen. The review provides current approaches to the connection between key transcription factor that is activated during hypoxia, HIF-1a, with the nuclear factor NF-kB, regulating inflammation. Literature data on the role in inflammation of HIF-1 a activation in various types of cells and tissues, which can have both anti-inflammatory and pro-inflammatory effects, are generalized. The study of the connection between the molecular-biological mechanisms of inflammatory and immune responses and hypoxia is important not only for understanding the effects of HIF-1 on NF-kB, but also for creating potentially new therapeutic approaches to the treatment of inflammatory diseases and tumors, since HIF-1 plays an important role in their development.

For correspondence

Dzhalilova Dzhuliia Sh. -Junior Researcher, Laboratory of Immunomorphology of Inflammation, Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russia E-mail: juliajal93@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1337-7160

Keywords: review; hypoxia; inflammation; HIF-1; NF-kB; immune reactions

Received 17.07.2019. Accepted 16.08.2019.

For citation: Dzhalilova D.Sh., Makarova O.V. Molecular-biological mechanisms of interconnection between hypoxia, inflammatory and immune reactions. Immunologiya. 2019; 40

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

В клетках эукариот ключевым компонентом, ответственным за регуляцию молекулярного ответа на гипоксию, является семейство транскрипционных факторов HIFs (Hypoxia-Inducible Factors - факторы, индуцируемые гипоксией) [1-5]. Впервые HIF-1 был описан как фактор, регулирующий экспрессию эритропоэтина (EPO) в ответ на низкое содержание кислорода в крови [6]. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из конститутивно экспрессирующейся субъединицы HIF-ip (ARNT, Aryl Hydrocarbon Nuclear Receptor trans-locator - ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора) и одной из регулируемых кислородом изоформ а-субъединиц (HIF-1a, HIF-2a или HIF-3a) [2, 7-9].

В условиях нормоксии синтезирующийся de novo цитоплазматический HIF-a регулируется гидроксили-рованием пролиновых остатков с помощью трех про-лилгидроксилаз (Prolyl Hydroxylase Domain proteins -PHD1, PHD2 и PHD3) [5]. Гидроксилирование способствует протеасомной деградации HIF-a с помощью Е3-убиквитин-лигазного комплекса фон Хиппеля-Линдау (Von Hippel-Lindau, VHL) [4, 9-11]. Другой член семейства гидроксилаз - фактор, ингибирующий HIF (FIH, Factor-Inhibiting HIF), - обеспечивает еще один уровень регуляции HIF-a, гидроксилируя аспа-рагиновые остатки [12]. В условиях нормоксии такая модификация предотвращает взаимодействие HIF-a с транскрипционными коактиваторами CBP/p300 [CREB (cAMP-Response Element-Binding Protein)-Binding Protein/ E1A Binding Protein p300].

Гидроксилазы - это 2-оксоглутарат и Fe(II)-зависи-мые диоксигеназы, активность которых полностью зависит от кислорода, в его отсутствие она подавляется [4, 13, 14]. В условиях гипоксии содержание субстратов и коактиваторов гидроксилирования (кислорода, Fe(II) и 2-оксоглутарата) снижается, что приводит к ослаблению гидроксилирования HIF-a [15]. Он накапливается в цитоплазме и впоследствии транслоцируется в ядро, где димеризуется с HIF-P субъединицей. Димер HIF-a/p присоединяется к отвечающим на гипоксию элементам HREs (Hypoxia Response Elements), которые расположены в промоторах кислород-зависимых генов, вовлеченных в системную и клеточную адаптацию к гипоксии, - гены глюкозных транспортеров, гликолитических ферментов, ангиогенных и гемопоэтических ростовых факторов [4, 16, 17].

Известно, что ключевой фактор, регулирующий процессы воспаления, - NF-kB - также активируется в ответ на гипоксию. NF-kB (nuclear factor-KB, ядер-

ный фактор «каппа-би») - общее название для семейства транскрипционных факторов, состоящего из белков RelA (p65), RelB, c-Rel, p50 (p105/NF-KB1) и p52 (p100/NF-KB2). NF-kB является ключевым медиатором воспалительного ответа, он способствует увеличению продукции различных факторов, таких, как цитокины и хемокины, белки острой фазы, молекулы адгезии и ферменты [18-20].

NF-kB находится в неактивной форме в цитоплазме в комплексе с белками семейства IkB, которое состоит из 6 белков: IKB-a, IkB-P, IkB-y (С-концевой домен белка р100 семейства Rel), IkB-5 (С-концевой домен белка р105 семейства Rel), IkB-£ и Bcl-3. Все они содержат анкириновый повтор, который обеспечивает взаимодействие с NF-kB и обусловливает его цитоплазматическую локализацию [21]. Различные экзо- и эндогенные молекулы и стимулы (цитокины, факторы роста, липополи-сахариды, вирусы и гипоксия) активируют сигнальные пути, которые воздействуют на IkB [22-24], в частности киназу IkB - IKK. Комплекс IKK фосфорилирует IkB, который разрушается в протеасоме, способствуя освобождению NF-kB. Затем NF-kB перемещается в ядро и связывается с промоторами контролируемых им генов [20-22].

В последние годы появляется все больше данных о взаимосвязи HIF, активирующегося при гипоксии, с ключевым фактором, регулирующим процессы воспаления, - NF-kB [25-27]. В частности, связующими звеньями этих путей являются гидроксилазы.

Индукция HIF при воспалении. Воспалительные заболевания, при которых была выявлена тканевая гипоксия, включают атеросклероз, ревматоидные артриты, ожирение, инфекции, ишемическую болезнь, опухоли, воспалительные заболевания кишечника и инфекци-онно-воспалительные заболевания [28]. Связь между молекулярными механизмами бактериальных инфекций и гипоксическими путями впервые была показана в 2001 г.: VEGF, который регулируется HIF-1 и гипоксией, был значительно повышен в спинномозговой жидкости у пациентов с менингитом [29]. Исследования механизмов активации HIF-1 при бактериальных инфекциях были проведены сначала с использованием патогенных для человека бактерий Bartonella henselae [30, 31]. Оказалось, что активация HIF-1 - это общий механизм для бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций [31, 32]. В условиях воспаления изменяется метаболизм клеток, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов. Они, в свою очередь, приводят к развитию гипоксии

за счет сужения кровеносных сосудов или других микроциркуляторных нарушений, что способствует уменьшению снабжения ткани кровью и кислородом, а также за счет увеличения потребления кислорода иммунными клетками воспалительного инфильтрата [25, 28, 33]. В очаге воспаления, помимо недостатка кислорода, обычно наблюдается ацидоз, а также увеличение продукции свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) [28].

NF-kB непосредственно влияет на экспрессию HIF-1a как в условиях нормоксии и гипоксии, так и в ответ на воспалительные стимулы, а также контролирует уровень мРНК и белка HIF-ip [34-36]. Известно, что в проксимальной части промотора гена HIF-1a, на -197/-188 парах оснований, содержится активный кВ-связывающий сайт, в частности для субъединиц p50 и p65 NF-kB [34, 35, 37]. Мутации этого сайта нарушают ответы, опосредованные HIF, что подтверждает его вовлеченность в связь между активацией воспалительного и отвечающего на гипоксию путей [34, 37-39]. NF-kB-связывающий элемент консервативен, а это свидетельствует о том, что связь между этими двумя путями широко распространена у различных видов организмов [38]. В нескольких работах было продемонстрировано, что NF-kB, индуцированный ФНОа и липополисахари-дами, увеличивает уровни мРНК и белка HIF-1a, приводя к трансактивации зависимых генов при нормоксии (рис. 1) [14, 35, 40]. Таким образом, NF-kB - один из ключевых регуляторов экспрессии и функциональной активности HIF [32, 41].

Кроме индукции через NF-кВ-зависимый путь, при воспалении функциональная активация HIF-1 осуществляется двумя ключевыми провоспалительными цито-кинами - ФНОа и ИЛ-1Р, а также другими факторами -АФК, NO и фосфатидилинозитол 3-киназой PI3K (PhosphatidylInositol 3-Kinase) [44]. Установлен регуля-торный механизм, связанный с ингибированием PHD продукцией АФК: они окисляют Fe(II) на каталитическом сайте, блокируя активность PHDs. Увеличение уровней АФК и H2O2 во время воспаления приводит к активации HIF-1a [3, 25, 45]. Более того, локальные медиаторы в очаге воспаления, такие, как аденозин, также активируют HIF-1. Экспрессия HIF-1a индуцируется после стимуляции рецептора аденозина и TLR4 по PBK-зависимому, АФК-зависимому или АФК-независимому путям [40, 46].

Следует отметить, что условия, при которых индуцируется HIF-1 (гипоксия или воспаление) влияют на результат его активации. При активации HIF-1 гипоксией усиливается транскрипция различных таргетных генов, позволяющих адаптироваться к недостатку кислорода. При индукции через NF-кВ-зависимый путь активируются гены провоспалительных цитокинов [47].

Таким образом, развивающиеся в условиях воспаления микроциркуляторные нарушения, изменения метаболизма иммунных клеток, синтез провоспалительных медиаторов способствуют активации ключевого фактора, индуцируемого гипоксией - HIF, который может

вносить существенный вклад в дальнейшее развитие воспалительной реакции.

Индукция воспаления недостатком кислорода. Системная гипоксия может вызывать воспалительные изменения в органах и тканях. Концепция, что гипоксия сама по себе может вызывать воспаление, была принята после ряда исследований, показавших, что сигнальные пути, индуцируемые гипоксией, связаны с активацией провоспалительного фактора №-кВ [25, 28, 48]. Развитие воспаления в ответ на тканевую гипоксию было показано у больных при трансплантации органов: ишемия органов донора увеличивает риск воспаления и их отторжения у реципиента [49]. Взаимосвязь гипоксии и воспаления также обнаружена при остром респираторном дистресс-синдроме, при котором, как правило, тканевая гипоксия и воспалительные реакции потенцируют друг друга [50]. При ожирении дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода, вызывает гипоксию и увеличивает содержание провоспалительных адипо-кинов (таких, как МСР-1 и ФНОа) в жировой ткани [51]. У здоровых волонтеров, подвергавшихся двухчасовой нормобарической гипоксии (12% О2), усиливались хемотаксис, фагоцитоз и продукция АФК клетками периферической крови [52]. Кроме того, при воздействии нор-мобарической гипоксии, эквивалентной высоте 5500 м, в клетках периферической крови у здоровых людей повышалась активность факторов Н1Р-1а и №-кВ [53]. Воздействие гипоксии при подъеме в горы у некоторых людей, связано с развитием горной болезни и характеризуется гипоксическим отеком легких и мозга [54, 55]. Аналогичные эффекты наблюдаются при кратковременном и хроническом гипоксическом воздействии у мышей, что приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также отеку легких [55]. По данным литературы, кратковре-

Рис. 1. Связь гипоксии и воспаления [42, 43] HIF-1a - индуцируемый гипоксией фактор-1а (Hypoxia-Indu-cible Factor-1a); NF-kB - ядерный фактор кВ (Nuclear Factor-кВ); NO - оксид азота (Nitric Oxide); АФК - активные формы кислорода; PHD/FIH - пролилгидроксилаза (Prolyl Hydroxylase Domain protein)/фактор, ингибирующий HIF (factor-inhibiting HIF); CREB - cAMP-response element-binding protein; p300 -E1A binding protein p300.

менное (до 4 дней) пребывание животных и человека в условиях гипоксии (на высоте более 3400 м над уровнем моря) приводит к увеличению в сыворотке крови уровня маркеров воспаления - ИЛ-6 и C-реактивного белка [56]. Таким образом, существуют доказательства того, что гипоксия способствует развитию воспаления.

Прямая связь между гипоксией и активностью NF-kB была показана в исследованиях, посвященных регуляции как NF-KB-пути, так и HIF, пролилгидрокси-лазами [57]. Авторы показали, что гипоксия модулирует NF-KB-зависимый путь через уменьшение гидроксили-рования его ключевых регуляторов - IKKs. Как IKKa, так и IKKp содержат в своих киназных доменах эволю-ционно консервативный консенсусный мотив, сходный с мотивом LxxLAP в HIF, который гидроксилируется PHD. Таким образом, одни и те же гидроксилазы, которые регулируют чувствительный к кислороду путь и способствуют убиквитин-зависимому разрушению HIF-1a, контролируют активность киназного комплекса, отвечающего за регуляцию NF-kB, и играют определяющую роль в его устойчивости к гипоксии [28, 57]. При нормоксии IKKp (или другой промежуточный регулятор), по-видимому, гидроксилируется PHD1 иPHD2, что приводит к супрессии его ферментативной активности и подавлению канонического пути NF-kB. При гипоксии гидроксилирование IKKp пролилгидрокси-лазами подавляется, что вызывает увеличение его как базальной, так и цитокин-стимулированной активности. Это, в свою очередь, оказывает значительное влияние на активацию NF-KB-зависимой экспрессии провоспа-лительных и антиапоптотических генов. Кроме того, было показано, что другая гидроксилаза, участвующая в регуляции HIF, - аспарагиновая - FIH, гидроксили-рует p105 (предшественник p50) и IKBa [58]. Таким образом, при гипоксии происходит гидроксилазное ин-гибирование компонентов NF-KB-пути, которое может непосредственно влиять на него и представляет собой критическую точку взаимосвязи между гипоксическим и воспалительным сигнальными путями [57]. Подавление PHD1- или PHD2-ингибитором приводит к активации NF-kB, напротив, гиперэкспрессия PHD1 уменьшает его цитокин-стимулированную активность, подтверждая репрессивную роль PHD1 в контроле активности этого пути [34, 57]. Нами было показано, что при системной воспалительной реакции увеличение экспрессии HIF-1a взаимосвязано с повышением экспрессии NF-kB, однако оно зависит от исходной устойчивости организмов к гипоксии [59].

Влияние активации HIF на воспалительный и иммунный ответ. Кислородная недостаточность и активация HIF влияют на функциональное состояние клеток врожденного и адаптивного иммунитета: они ингибируют апоптоз нейтрофилов [60], увеличивают миграцию нейтрофилов и макрофагов [9, 61], стимулируют дифференцировку Т-хелперов 2-го типа [62] и Т-регуляторных клеток [63]. Иммунные клетки (ней-трофилы, моноциты, лимфоциты) мигрируют из богатого кислородом кровеносного русла в гипоксические

очаги воспаления. Следует отметить, что метаболический статус иммунных клеток тесно связан с их фенотипом и функциями [9, 25, 64-66]. При системной воспалительной реакции ЛПС-зависимая активация макрофагов приводит к перепрограммированию метаболизма, высвобождению сукцината и повышению продукции ИЛ-lß вслед за активацией HIF-1a [45]. Таким образом, HIF связывает метаболические и иммунные/ воспалительные процессы. После активации HIF увеличивается экспрессия генов врожденного иммунитета, содержащих реагирующие на гипоксию HREs в промоторах. Они достигают максимальной экспрессии при активации NF-kB после прямого контакта с патогеном, что дополнительно усиливает транскрипцию HIF-1.

Защитная роль HIF-1 в очаге воспаления опосредуется регуляцией бактерицидных свойств эффекторных клеток врожденного иммунитета - фагоцитов: увеличением их адгезии, подвижности, способности к инвазии [61, 66]. HIF-la способствует секреции антимикробных молекул и продукции NO [61].

Прямое доказательство, что HIF-1a/VHL-пути [pVHL - von Hippel-Lindau (VHL) E3 ligase complex -Е3-убиквитин-лигазный комплекс Гиппеля-Линдау] регулируют врожденный иммунный ответ у человека было установлено в серии экспериментов с использованием нейтрофилов, полученных от пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау [60]. Нейтрофилы этих больных являются гетерозиготными по экспрессии VHL и, следовательно, имеют более высокую экспрессию HIF из-за неэффективной VHL-опосредованной про-теасомной деградации. В соответствии с этим циркулирующие нейтрофилы у этих пациентов в условиях нормоксии имеют частично гипоксический фенотип с замедленными апоптотическими процессами и усиленным фагоцитозом [60]. HIF-1a контролирует некоторые ключевые эффекторные функции нейтрофилов (рис. 2), что подчеркивает связь между чувствительностью кислорода и воспалительными путями в миелоид-ных клетках [66]. В нейтрофилах HIF-1 и HIF-2 контролируют их выживание и апоптоз. HIF-1 способствует выживанию нейтрофилов и стимулирует их бактерицидную активность [60, 61]. Отсутствие HIF-1a в ней-трофилах ингибирует продукцию аденозитрифосфата (АТФ) и уменьшает их способность проникать в ткани и уничтожать бактерии [61]. Таким образом, активация HIF-1/2 в нейтрофилах является провоспалительной.

В последние годы показано, что HIF-1a играет важную роль в реакциях врожденного иммунитета: он регулирует пролиферацию, дифференцировку и функциональное состояние нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток (рис. 3).

Роль HIF в регуляции адаптивного иммунного ответа при воспалении и развитии опухолей относительно хорошо изучена. Известно, что в процессе иммунного ответа СБ4+-Т-клетки могут дифференцироваться в Th1-, Th2-, Th17- или Т-регуляторные клетки, которые имеют разные иммунологические функции. HIF-1 регулирует выживание, пролиферацию и дифференци-

Нейтрофилы

•V-

АТФ Т

Ы1Г-1а

Выживаемость нейтрофилов Протеазы

Цитокины (например, ТОТа) Оксид азота (N0) Фагоцитоз

Противомикробная активность

Инфильтрация

Отек

Продукция лактата

Моноциты/макрофаги ___

Рис. 2. Влияние Н1Р-1 на функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [67]

О

о о о о о о о о

Нейтрофилы

Повышение выживаемости, экспрессии интегрина р2, гликолитического метаболизма продукции провоспалительных

цитокинов и антимикробных пептидов

М1-поляризация, усиление гликолиза, миграции, хемотаксиса, фагоцитоза, бактерицидной активности, экспрессии провоспалительных цитокинов

/Ш

V

Нарушение продукция АТФ => негативные последствия для миграции, инвазии, агрегации, подвижности, уничтожения бактерий

Макрофаги

С

Нарушенная продукция АТФ => выживание,

инвазия, подвижность,

агрегация, бактериальная активность

Дендритные клетки

Увеличение выживаемости, дифференцировки, созревания, миграции, презентации антигена, продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов

Базофилы

Тучные клетки

Эозинофилы

Повышение выживаемости, хемотаксиса и антимикробной защиты, продукции ИЛ-6, ИЛ-8, ТОТа и УБвР

N

Гипоксия

X V

/ ч

НК-клетки

Увеличение цитотоксических

функций, гликолитического метаболизма,

вирусного и опухолевого потенциала

Т-лимфоциты

Выживание, дифференцировка ТЬ17 и регуляторных Т-клеток, пролиферация СБ8+, улучшение гликолитического метаболизма

Увеличение гликолитического метаболизма, пролиферации, выживания, продукции цитокинов и антител

Сокращение инфильтрации

СБ8+ и уничтожения

опухолей, изменение их васкуляризации

В-лимфоциты

Нарушения дифференцировки, аутоиммунные реакции

Уменьшение цитотоксичности и продукции цитокинов, метастазирование

Присутствие N1? Отсутствие N1?

Рис. 3. Регуляция врожденного и адаптивного иммунитета гипоксией и Н1Р [68]

ровку Т-клеток (см. рис. 3) [68]. Активация НГР-1 приводит к метаболическому сдвигу в сторону гликолиза и изменяет транскрипционные ответы, создавая условия для дифференцировки ТЫ7-клеток в большей мере, чем Т-регуляторных [65]. Влияние НГР-1 на Т-регуляторные клетки изучено недостаточно. В одном исследовании показано, что запускаемая НГР-1 экспрессия Рохр3 требуется для функционирования Т-регуляторных клеток, и клетки без НГР-1 теряют свою противовоспалительную способность [63]. Индукция НГР-1 а приводит к увеличению числа Т-регуляторных клеток, оказывающих супрессорный и противовоспалительный эффекты. Е.Т. С1ашЪеу и соавт. [63] предполагают, что конечная судьба Т-регуляторных клеток при гипоксии зависит от интегрированного действия НГР-1 а и ТвР-Р (ростового фактора, который взаимосвязан с НГР-1а и регулирует образование как Т-регуляторных, так и ТЫ7-клеток) и присутствия цитокинов в локальном микроокружении [63]. Таким образом, помимо регуляции клеток врожденного иммунитета, НГР-1 играет ключевую роль в дифференцировке и функционировании клеток адаптивного иммунного ответа -Т-клеток.

НГР-1 также играет важную роль в функционировании В-клеток. У мутантных по Ш^1а мышей были обнаружены нарушения пролиферации и дифференци-ровки В-клеточной линии и наблюдалось развитие аутоиммунных процессов [69].

Таким образом, НГР - важный регулятор клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета (см. рис. 3) и воспалительных процессов. В целом, множество других факторов, например, цитокины и хемокины, комбинируются с гипоксией, что позволяет контролировать

развитие иммунных клеток и их функции, поэтому окончательные эффекты гипоксии зависят от того, какой из костимулов присутствует.

При локальном воспалении активация HIF-1 приводит главным образом к противовоспалительным эффектам, напротив, при системной воспалительной реакции - к провоспалительным (см. таблицу).

Противовоспалительная функция HIF-1. В экспериментах показана защитная роль HIF-1 в очагах инфекционного воспаления для разных типов клеток (см. таблицу), например, клеток кишечного эпителия и кератиноцитов [70]. Эпителиальные клетки играют ключевую роль как первая линия защиты против микроорганизмов в таких тканях, как легкие, кожа и желудочно-кишечный тракт. В 2004 г. J. Karhausen и соавт. [71] на модели колита, индуцированного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС) и оксазолоном, показали, что у мутантных мышей по гену HIF-1a в клетках эпителия течение заболевания более тяжелое. Дефицит HIF-1a у таких животных приводил к высокой смертности, а у выживших мышей - к более тяжелым клиническим проявлениям: выраженной потере веса, уменьшению длины кишки и увеличению проницаемости эпителия, в то время как активная экспрессия клетками кишечного эпителия HIF-1 имела защитный эффект. Другие работы на мышах также показали защитную роль HIF-1 в кишечнике [72, 73]. Мыши, нокаутные по HIF-1a в клетках кишечного эпителия, были более чувствительны к инфекции Y. enterocolitica [70]. HIF-1 a осуществляет регуляцию множества барьерно-протективных генов, регулирующих продукцию таких молекул, как муцины и ß-дефензины, он уменьшает апоптоз эпителиаль-

Биологические эффекты HIF-1 при различных типах инфекций

Модель инфекции Опосредуемый ШГЕ-1 эффект Биологический эффект ШГЕ-1 Ссылка

In vivo, Мыши с нокаутными по НГР-1 а эпителиальными Защитный [70]

энтеральная инфекция, Y. enterocolitica клетками кишечника имеют повышенную смертность

In vivo, Мыши с нокаутными по НГР-1 а эпителиальными Защитный [76]

антибиотик-связанный клетками кишечника имеют повышенное по-

псевдомембранозный колит, вреждение кишечного эпителия, индуцированное

C. difficile токсинами

In vivo, инфекции кожи, Streptococci Мыши с нокаутными по НГР-1 а кератиноцитами имеют большее повреждение и бактериальную Защитный [77]

группы А нагрузку

In vitro, in vivo, Гипоксия уменьшает интернализацию бактерий Защитный [78]

пневмония, P. aeruginosa и гибель клеток. Активация НГР-1 а уменьшает гибель мышей

In vivo, Отсутствие НГР-1 а приводит к более тяжелому тече- Защитный [71]

острый ТНБС (оксазолон)- нию колита, большей потере веса, уменьшению дли-

индуцированный колит ны кишки и увеличению проницаемости эпителия

In vivo Мыши, дефицитные по НГР-1 а, имеют большую Провоспалительный [79]

Сепсис, индуцированный степень выживаемости и сниженную секрецию про-

ЛПС E. coli воспалительных цитокинов

In vivo Лечение мышей ингибитором НГР-1 а 17-ЭМАО Провоспалительный [80]

Перитонит, S. aureus увеличивает выживаемость

• Гипоксия -

I £

н

Ч я в и

о %

\

Эпителий кишечника

/ ^^ Барьерная защита / ^^ в-дефензин

©Противовоспалительный ИЛ-10

Провоспалительные

цитокины .....

Апоптоз эпителиальных клеток

Ш-кБ

Миелоидные клетки

У

ШГ-1ч А!

£

©

Воспаление ^^ Выживаемость

""------------------Воспаление-

Экспрессия ТЬЯ4 ^^ \ Фагоцитоз ^^ \

Противовоспалительный ИЛ-10 Провоспалительные цитокины Апоптоз нейтрофилов крофагов

и макрофагов

Воспаление ^^ Выживаемость ^^ /

%

о

г>

а

в

(Ъ £

Рис. 4. Взаимосвязь между гипоксией и воспалением [85].

ных клеток, способствует дифференцировке противовоспалительных Т-регуляторных лимфоцитов [74]. На модели рака кишки, ассоциированного с хроническим колитом, было показано, что увеличение экспрессии Н1Р-1 в клетках кишечного эпителия не приводит к формированию опухолей или дальнейшему про-грессированию рака. Однако опосредованное Н1Р-2а воспаление способствует развитию опухолей ободочной кишки, а активация Н1Р-2а при остром колите обусловливает тяжелое течение воспаления [75].

Таким образом, по данным исследований последних лет, Н1Р-1а при воспалительных заболеваниях кишечника активирует комплекс противовоспалительных генов и имеет защитные эффекты (рис. 4), а Н1Р-2а, напротив, способствует воспалению, то есть влияние Н1Р на развитие локального воспаления может зависеть от его изоформы и от используемой экспериментальной модели.

Провоспалительная функция HIF-1. Несмотря на защитную функцию Н1Р-1 при локальном воспалении, он может играть негативную роль при воспалении с выраженными системными проявлениями, в частности при сепсисе (см. таблицу). При грам-положительной инфекции, вызванной липотейхоевой кислотой и пеп-тидогликаном, дефицитные по Н1Р-1а в миелоидных клетках мыши имели меньшее повреждение тканей и высокую выживаемость [81]. Нокаут Н1Р-1 в миело-идных клетках приводил к повышению выживаемости мышей при ЛПС-индуцированном сепсисе, к уменьшению уровней в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-12) и повышению защитного при сепсисе ИЛ-10, который оказывает иммуносупрессорные и противовоспалительные эффекты [79, 82]. Используя полученные из костного мозга макрофаги ТЬЯ4-дефицитных мышей, С. РеуБ-Боппаих и соавт. [79] показали, что активация ТЬЯ4 зависит от ЛПС-индуцированной стабилизации Н1Р-1а, которая обусловлена ингибированием РНБ2/3. Ингиби-рование активности Н1Р-1а блокирует развитие клинических проявлений сепсиса, таких, как гипотензия и гипотермия. В связи с этим Н1Р-1а может быть мишенью

для разработки новых лекарственных средств для лечения сепсиса [79]. Показана связь между повышенными уровнями мРНК Н1Р-1а и септическим шоком, что указывает на возможность использования оценки активации Н1Р-1 в качестве потенциального прогностического маркера сепсиса [83].

Провоспалительный эффект Н1Р-1 при системной воспалительной реакции, возможно, опосредуется усилением продукции цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов, полиорганной недостаточности и гибели организма (рис. 4). Показано, что индуцированная ЛПС экспрессия ИЛ-1Р увеличивается при гипоксии, ФНОа - не изменяется, а ИЛ-6 ингиби-руется [45, 84].

Как упоминалось выше, Н1Р-1 способствует повышению выживания миелоидных клеток, таких, как гранулоциты, моноциты и макрофаги, что приводит к развитию выраженной воспалительной реакции. Таким образом, Н1Р-1 может также вносить провоспали-тельный вклад в гипоксический ответ, способствуя выживанию клеток воспаления.

Н1Р-1 является потенциальной мишенью для новых лекарственных средств, необходимых при терапии в ранние сроки развития заболеваний с системными проявлениями, таких, как сепсис, что требует проведения дальнейших исследований. Возможно использование Н1Р-1 в ранние сроки развития сепсиса в качестве прогностического маркера тяжести течения заболевания. В настоящее время исследований, посвященных роли Н1Р-1 в развитии системных воспалительных реакций, недостаточно, и в них не учитывается индивидуальная устойчивость к гипоксии.

Заключение

Таким образом, роль Н1Р-1 при воспалении может быть как провоспалительной, так и противовоспалительной. Гиперэкспрессия Н1Р-1а в миелоидных клетках вовлечена в активацию иммунного ответа для элиминации патогенов, в то время как увеличение его экспрессии в лимфоцитах и эпителиальных клетках

индуцирует противовоспалительные и защитные механизмы. НГР-1 контролирует воспалительный ответ через регуляцию №-кВ и некоторых зависимых от него генов. Однако вклад НГР-1 в развитие воспаления в настоящее время изучен недостаточно. Исследование взаимосвязи воспалительных реакций и гипоксии важно не только для понимания эффектов НГР-1 на МР-кВ, но и для соз-

дания потенциально новых терапевтических подходов к лечению воспалительных заболеваний и опухолей, поскольку НГР-1 играет важнейшую роль в их развитии.

Участие авторов. Джалилова Д.Ш. - подготовка обзора, Макарова О.В. - доработка обзора, утверждение для публикации.

^HTepaTypa/References

1. Hashimoto T., Shibasaki F. Hypoxia-Inducible Factor as an angiogenic master switch. Front. Pediatr. 2015; 3: 33. doi: 10.3389/ fped.2015.00033.

2. Ratcliffe P., Koivunen P., Myllyharju J., Ragoussis J., et al. Update on hypoxia-inducible factors and hydroxylases in oxygen regulatory pathways: from physiology to therapeutics. Hypoxia. 2017; 5: 11-20. doi: 10.2147/HP.S127042.

3. Chen R., Lai U.H., Zhu L., Singh A., et al. Reactive oxygen species formation in the brain at different oxygen levels: the role of hypoxia inducible factors. Front. Cell Dev. Biol. 2018; 6: 132. doi: 10.3389/fcell.2018.00132.

4. Koyasu S., Kobayashi M., Goto Y., Hiraoka M., et al. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: two decades of knowledge. Cancer Sci. 2018; 109 (3): 560-71. doi: 10.1111/cas.13483.

5. Watts E.R., Walmsley S.R. Inflammation and hypoxia: HIF and PHD isoform selectivity. Trends Mol. Med. 2019; 25 (1): 33-46. doi: 10.1016/j.molmed.2018.10.006.

6. Semenza G.L., Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol. Cell. Biol. 1992; 12 (12): 5447-54.

7. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-induc-ible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92 (12): 5510-4.

8. Fratantonio D., Cimino F., Speciale A., Virgili F. Need (more than) two to Tango: Multiple tools to adapt to changes in oxygen availability. Biofactors. 2018; 44 (3): 207-18. doi: 10.1002/biof.1419.

9. Stothers C.L., Luan L., Fensterheim B.A., Bohannon J.K. Hy-poxia-inducible factor-1a regulation of myeloid cells. J. Mol. Med. 2018; 96 (12): 1293-306. doi: 10.1007/s00109-018-1710-1.

10. Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science. 2001; 292 (5516): 464-8.

11. Jaakkola P., Mole D.R., Tian Y.M., Wilson M.I., et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001; 292 (5516): 468-72.

12. Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1a and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity. Genes Dev. 2001; 15 (20): 2675-86.

13. Epstein A.C., Gleadle J.M., McNeill L.A., Hewitson K.S., et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygen-ases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell. 2001; 107 (1): 43-54.

14. Frede S., Stockmann C., Freitag P., Fandrey J. Bacterial li-popolysaccharide induces HIF-1 activation in human monocytes via p44/42 MAPK and NF-kB. Biochem. J. 2006; 396 (3): 517-27.

15. Schofield C.J., Zhang, Z. Structural and mechanistic studies on 2-oxoglutarate-dependent oxygenases and related enzymes. Curr. Opin. Struct. Biol. 1999; 9 (6): 722-31.

16. Schodel J., Oikonomopoulos S., Ragoussis J., Pugh C.W., et al. High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq. Blood. 2011; 117 (23): e207-17. doi: 10.1182/ blood-2010-10-314427.

17. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148 (3): 399-408. doi: 10.1016/j.cell.2012. 01.021.

18. Kletsas D., Pratsinis H., Mariatos G., Zacharatos

The proinflammatory phenotype of senescent cells: the p53-mediated ICAM-1 expression. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; 1019: 330-2.

19. Hayden M.S., Ghosh S. NF-kB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions. Genes Dev. 2012; 26 (3): 203-34.

20. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-kB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target. Ther. 2017; 2: e17023. doi: 10.1038/ sigtrans.2017.23.

21. Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. Signaling via the NFkB system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016; 8 (3): 227-41. doi: 10.1002/wsbm.1331.

22. Ghosh S., May M.J., Kopp E.B. NF-kB and Rel proteins: evolutionary conserved mediators of immune responses. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16: 225-60.

23. Karin M. Nuclear factor-KB in cancer development and progression. Nature. 2006; 441 (7092): 431-6.

24. Sakai J., Cammarota E., Wright J.A., Cicuta P., et al. Lipopoly-saccharide-induced NF-kB nuclear translocation is primarily dependent on MyD88, but TNFa expression requires TRIF and MyD88. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 1428. doi: 10.1038/s41598-017-01600-y.

25. Hirota K. Involvement of hypoxia-inducible factors in the dysregulation of oxygen homeostasis in sepsis. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2015; 15 (1): 29-40.

26. Kiers H.D., Scheffer G.-J., van der Hoeven J.G., Eltzschig H.K., et al. Immunologic Consequences of hypoxia during critical illness. Anesthesiology. 2016; 125 (1): 237-49. doi: 10.1097/ ALN.0000000000001163.

27. Devraj G., Beerlage C., Brune B., Kempf V.A. Hypoxia and HIF-1 activation in bacterial infections. Microbes Infect. 2017; 19 (3): 144-56. doi: 10.1016/j.micinf.2016.11.003.

28. Eltzschig H.K., Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (7): 656-65.

29. van der Flier M., Stockhammer G., Vonk G.J., Nikkels P.G., et al. Vascular endothelial growth factor in bacterial meningitis: detection in cerebrospinal fluid and localization in postmortem brain. J. Infect. Dis. 2001; 183 (1): 149-53. doi: 10.1086/317643.

30. Riess T., Andersson S.G.E., Lupas A., Schaller M., et al. Bartonella adhesin a mediates a proangiogenic host cell response. J. Exp. Med. 2004; 200 (10): 1267-78. doi: 10.1084/jem.20040500.

31. Kempf V.A., Lebiedziejewski M., Alitalo K., Walzlein J.H., et al. Activation of hypoxia-inducible factor-1 in bacillary angiomatosis: evidence for a role of hypoxia-inducible factor-1 in bacterial infections. Circulation. 2005; 111 (8): 1054-62. doi: 10.1161/01. CIR.0000155608.07691.B7.

32. Charpentier T., Hammami A., Stager S. Hypoxia inducible factor 1 a: a critical factor for the immune response to pathogens and Leishmania. Cell. Immunol. 2016; 309: 42-9. doi: 10.1016/j.cellimm.2016.06.002.

33. Schaffer K., Taylor C.T. The impact of hypoxia on bacterial infection. FEBS J. 2015; 282 (12): 2260-6.

34. Rius J., Guma M., Schachtrup C., Akassoglou K., et al. NF-kappaB links innate immunity to the hypoxic response through transcriptional regulation of HIF-1alpha. Nature. 2008; 453 (7196): 80711. doi: 10.1038/nature06905.

35. van Uden P., Kenneth N.S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB. Biochem. J. 2008; 412 (3): 477-84. doi: 10.1042/BJ20080476.

36. van Uden P., Kenneth N.S., Webster R., Muller H.A., et al. Evolutionary conserved regulation of HIF-1beta by NF-kappaB. PLoS Genet. 2011; 7 (1): e1001285. doi: 10.1371/journal.pgen.1001285.

37. Bonello S., Zahringer C., BelAiba R.S., Djordjevic T., et al. Reactive oxygen species activate the HIF-1alpha promoter via a functional NFkappaB site. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27 (4): 755-61.

38. BelAiba R.S., Bonello S., Zahringer C., Schmidt S., et al. Hypoxia up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha transcription by involving phosphatidylinositol 3-kinase and nuclear factor kappaB in pulmonary artery smooth muscle cells. Mol. Biol. Cell. 2007; 18 (12): 4691-7.

39. Gorlach A., Bonello S. The cross-talk between NF-kappaB and HIF-1: further evidence for a significant liaison. Biochem. J. 2008; 412 (3): e17-19. doi: 10.1042/BJ20080920.

40. Nishi K., Oda T., Takabuchi S., Oda S., et al. LPS induces hypoxia-inducible factor 1 activation in macrophage-differentiated

cells in a reactive oxygen species-dependent manner. Antioxid. Redox Signal. 2008; 10 (5): 983-95. doi: 10.1089/ars.2007.1825.

41. Bandarra D., Rocha S. HIF-1a a novel piece in the NF-kB puzzle. Inflamm Cell Signal. 2015; 2: e792. doi: 10.14800/ics.792.

42. Halligan D.N., Murphy S.J.E., Taylor C.T. The hypoxia-induc-ible factor (HIF) couples immunity with metabolism. Semin. Immunol. 2016; 28 (5): 469-77.

43. Taylor C.T, Colgan S.P. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17 (12): 774-85. doi: 10.1038/nri.2017.103.

44. Hellwig-Burgel T., Rutkowski K., Metzen E., Fandrey J., et al. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha stimulate DNA binding of hypoxia-inducible factor-1. Blood. 1999; 94 (5): 1561-7.

45. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M., et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1ß through HIF-1a. Nature. 2013; 496 (7444): 238-42.

46. Dehne N., Brune B. HIF-1 in the inflammatory microenvironment. Exp. Cell Res. 2009; 315 (11): 1791-7.

47. Jantsch J., Wiese M., Schodel J., Castiglione K., et al. Toll-like receptor activation and hypoxia use distinct signaling pathways to stabilize hypoxia-inducible factor 1a (HIF1A) and result in differential HI-F1A-dependent gene expression. J. Leukoc. Biol. 2011; 90 (3): 551-62.

48. Oliver K.M., Taylor C.T., Cummins E.P. Hypoxia. Regulation of NFkappaB signalling during inflammation: the role of hydroxylases. Arthritis Res. Ther. 2009; 11 (1): 215. doi: 10.1186/ar2575.

49. Kruger B., Krick S., Dhillon N., Lerner S.M., et al. Donor Tolllike receptor 4 contributes to ischemia and reperfusion injury following human kidney transplantation. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009; 106 (9): 3390-5.

50. Ferguson N.D., Fan E., Camporota L., Antonelli M., et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale, justification, and supplementary material. Intensive Care Med. 2012; 38 (10): 1573-82.

51. Suganami T., Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J. Leukoc. Biol. 2010; 88 (1): 33-9.

52. Wang J.S., Liu H.C. Systemic hypoxia enhances bactericidal activities of human polymorphonuclear leuocytes. Clin. Sci. (Lond.). 2009; 116 (11): 805-17. doi: 10.1042/CS20080224.

53. Fritzenwanger M., Jung C., Goebel B., Lauten A., et al. Impact of short-term systemic hypoxia on phagocytosis, cytokine production, and transcription factor activation in peripheral blood cells. Mediators Inflamm. 2011; 2011: 429501. doi: 10.1155/2011/429501.

54. Richard N.A., Sahota I.S., Widmer N., Ferguson S., et al. Acute mountain sickness, chemosensitivity and cardio-respiratory responses in humans exposed to hypobaric and normobaric hypoxia. J. Appl. Physiol. 2014; 116 (7): 945-52.

55. Grocott M., Montgomery H., Vercueil A. High-altitude physiology and pathophysiology: implications and relevance for intensive care medicine. Crit. Care. 2007; 11 (1): 203.

56. Hartmann G., Tschop M., Fischer R., Bidlingmaier C., et al. High altitude increases circulating interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and C-reactive protein. Cytokine. 2000; 12 (3): 246-52.

57. Cummins E.P., Berra E., Comerford K.M., Ginouves A., et al. Prolyl hydroxylase-1 negatively regulates IkappaB kinase-beta, giving insight into hypoxia-induced NFkappaB activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006; 103 (48): 18 154-9.

58. Cockman M.E., Lancaster D.E., Stolze I.P., Hewitson K.S., et al. Posttranslational hydroxylation of ankyrin repeats in IkB proteins by the hypoxia-inducible factor (HIF) asparaginyl hydroxylase, factor inhibiting HIF (FIH). Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006; 103: 14 767-72.

59. Dzhalilova D.Sh., Kosyreva A.M., Diatroptov M.E., Pono-marenko E.A., et al. Dependence of the severity of the systemic inflammatory response on resistance to hypoxia in male Wistar rats. J Inflamm Res. 2019; 12: 73-86.

60. Walmsley S.R., Print C., Farahi N., Peyssonnaux C., et al. Hy-poxia-induced neutrophil survival is mediated by HIF-1alphadepen-dent NF-kappaB activity. J. Exp. Med. 2005; 201 (1): 105-15.

61. Peyssonnaux C., Datta V., Cramer T., Doedens A., et al. HIF-1alpha expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes. J. Clin. Invest. 2005; 115: 1806-15.

62. Ben-Shoshan J., Afek A., Maysel-Auslender S., Barzelay A., et al. HIF-1alpha overexpression and experimental murine atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29 (5): 665-70. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.183319.

63. Clambey E.T., McNamee E.N., Westrich J.A., Glover L.E., et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha-dependent induction of FoxP3 drives regulatory T-cell abundance and function during inflammatory hypoxia of the mucosa. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109 (41): E2784-93. doi: 10.1073/pnas.1202366109.

64. Campbell E.L., Bruyninckx W.J., Kelly C.J., Glover L.E., et al. et al. Transmigrating neutrophils shape the mucosal microenvironment through localized oxygen depletion to influence resolution of inflammation. Immunity. 2014; 40 (1): 66-77. doi: 10.1016/j.im-muni.2013.11.020.

65. Barbi J., Pardoll D., Pan F. Metabolic control of the Treg/Th17 axis. Immunol. Rev. 2013; 252 (1): 52-77. doi: 10.1111/imr.12029.

66. Sadiku P., Walmsley S.R. Hypoxia and the regulation of myeloid cell metabolic imprinting: consequences for the inflammatory response. EMBO Rep. 2019; 20 (5): e47388. doi: 10.15252/ embr.201847388.

67. Thompson A.A., Binham J., Plant T., Whyte M.K., et al. Hy-poxia, the HIF pathway and neutrophilic inflammatory responses. Biol. Chem. 2013; 394 (4): 471-7.

68. Krzywinska E., Stockmann C. Hypoxia, metabolism and immune cell function. Biomedicines. 2018; 6 (2): E56. doi: 10.3390/bio-medicines6020056.

69. Kojima H., Jones B.T., Chen J., Cascalho M., et al. Hypoxia-inducible factor 1alpha-deficient chimeric mice as a model to study abnormal B lymphocyte development and autoimmunity. Methods En-zymol. 2004; 381: 218-29.

70. Hartmann H., Eltzschig H.K., Wurz H., Hantke K., et al. Hy-poxia-independent activation of HIF-1 by Enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology. 2008; 134 (3): 756-67. doi: 10.1053/ j.gastro.2007.12.008.

71. Karhausen J., Furuta G.T., Tomaszewski J.E., Johnson R.S., et al. Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis. J. Clin. Invest. 2004; 114 (8): 1098-106.

72. Manresa M.C., Taylor C.T. Hypoxia inducible factor (HIF) hy-droxylases as regulators of intestinal epithelial barrier function. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 3: 303-15.

73. Sun M., He C., Wu W., Zhou G., et al. Hypoxia inducible factor-1 a-induced interleukin-33 expression in intestinal epithelia con-tributesto mucosal homeostasis in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Immunol. 2017; 187 (3): 428-40. doi: 10.1111/cei.12896.

74. Robinson A., Keely S., Karhausen J., Gerich M.E., et al. Mu-cosal protection by hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibition. Gastroenterology. 2008; 134: 145-55.

75. Triner D., Shah Y.M. Hypoxia-inducible factors: a central link between inflammation and cancer. J. Clin. Invest. 2016; 126 (10): 3689-98. doi: 10.1172/JCI84430.

76. Hirota S.A., Fines K., Ng J., Traboulsi D., et al. Hypoxia-in-ducible factor signaling provides protection in Clostridium difficile-induced intestinal injury. Gastroenterology. 2010; 139 (1): 259-69.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2010.03.045.

77. Peyssonnaux C., Boutin A.T., Zinkernagel A.S., Datta V., et al. Critical role of HIF-1alpha in keratinocyte defense against bacterial infection. J. Invest. Dermatol. 2008; 128 (8): 1964-8.

78. Schaible B., McClean S., Selfridge A., Broquet A., et al. Hypox-ia modulates infection of epithelial cells by Pseudomonas aeruginosa. PLoS One. 2013; 8 (2): e56491. doi: 10.1371/journal.pone.0056491.

79. PeyssonnauxC.,Cejudo-Martin P.,DoedensA.,ZinkernagelA.S., et al. Cutting edge: essential role of hypoxia inducible factor-1alpha in development of lipopolysaccharide-induced sepsis. J. Immunol. 2007; 178 (12): 7516-9.

80. Werth N., Beerlage C., Rosenberger C., Yazdi A.S., et al. Activation of hypoxia inducible factor 1 is a general phenomenon in infections with human pathogens. PLoS One. 2010; 5 (7): e11576. doi: 10.1371/journal.pone.0011576.

81. Mahabeleshwar G.H., Qureshi M.A., Takami Y., Sharma N., et al. A myeloid hypoxia- inducible factor 1a-Kruppel-like factor 2 pathway regulates gram-positive endotoxin-mediated sepsis. J. Biol. Chem. 2012; 287: 1448-57.

82. Ono S., Tsujimoto H., Hiraki S., Aosasa S. Mechanisms of sepsis-induced immunosuppression and immunological modification therapies for sepsis. Ann. Gastroenterol. Surg. 2018; 2 (5): 351-8. doi: 10.1002/ags3.12194.

83. Textoris J., Beaufils N., Quintana G., Ben Lassoued A., et al. Hypoxia-inducible factor (HIF 1a) gene expression in human shock states. Crit. Care. 2012; 16 (4): R120. doi: 10.1186/cc11414.

84. Pan H., Wu X. Hypoxia attenuates inflammatory mediators production induced by Acanthamoeba via Toll-like receptor 4 signaling in human corneal epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 420 (3): 685-91.

85. Kiers H.D., Scheffer G.-J., van der Hoeven J.G., Eltzschig H.K., et al. Immunologic consequences of hypoxia during critical illness. Anesthesiology. 2016; 125 (1): 237-49. doi: 10.1097/ ALN.0000000000001163.