СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОГЕКСИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ
METHOD FOR OBTAINING N-CYCLOHEXYL-SUBSTITUTED 1,5,3-DITHIAZEPANES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов с общей формулы (1):
S,N-Содержащие гетероциклы известны как фунгицидные (V. Ambrogi, G. Grandolini, L. Perioli, Μ. Ricci, С. Rossi, L. Tuttobello, European Journal of Medicinal Chemistry, 25, 403, 1990) и противомикробные агенты (A.A. Bialy Serry, A.M. Abdelal, A. El-Shorbagi, M.M. Kheira Samy, Archiv der Pharmazie, 338, 38, 2005), а также как селективные комплексообразователи (J.C. Galvez-Ruiz, Ε. Solano-Ruiz, S.A. Sanchez-Ruiz, R. Contreras, A. Flores-Parra, ARKIVOC, v, 81, 2008).
3
2
Известен способ (Murzakova N.N., Rakhimova E.B., Vasilieva I.V., Prokof′yev K.I., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4090) получения 2- и 4-(1,3,5-дитиазинан-3-ил)фенолов (2) реакцией 1,3,5-тритиана с о-, n-аминофенолами под действием FeCl·6HO.
Известным способом не могут быть получены N-циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
3
2
Известен способ (Z.T. Niatshina, N.N. Murzakova, I.V. Vasilieva, E.B. Rakhimova, V.R. Akhmetova, A.G. Ibragimov. ARKIVOC, 2011, VIII, P. 141-148) получения 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)фениламина (3) реакцией каталитического трансаминирования N-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью n-фенилендиамина под действием Sm(NO)·6HO.
Известным способом не могут быть получены N-циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
2
Известен способ (Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Е.С. Мещерякова, Р.А. Зайнуллин, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС, 2014, №5, 782-787) получения гидроксиалкил-1,5,3-дитиазепана (4) межмолекулярной циклизацией 1,2-этандитиола с метоксиметиламиноспиртом под действием SmCl·6HO.
Известным способом не могут быть получены N-циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N-циклогексилзамещенных аминов (циклогексан-амин, тетрагидро-2H-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl·6HO, взятых в мольном соотношении N-циклогексилзамещенный амин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:SmCl·6HO=1:1:(0,03-0,07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2,5-3,5 ч. Выход N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 72-91%. Реакция протекает по схеме:
3
2
3
2
3
2
N-Циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-циклогексилзамещенных аминов и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl·6HO реакция идет с выходом, не превышающим 25%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 7 мол.% по отношению к N-циклогексилзамещенному амину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа
3
2
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов метоксиметиламиноспирта и 1,2-этандитиола в присутствии катализатора SmCl·6HO с образованием гидроксиалкил-1,5,3-дитиазепана (4). Известный способ не позволяет получать N-циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-циклогексилзамещенные амины (циклогексан-амин, тетрагидро-2H-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептан, реакция идет под действием катализатора SmCl·6HO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.
Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные N-циклогексилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
3
2
2
В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 99 мг (1 ммоль) циклогексан-амина в 5 мл этанола, 18 мг (0,05 ммоль) SmCl·6HO и 136 мг (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO выделяют 3-циклогексил-1,5,3-дитиазепан с выходом 86%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.
Спектральные характеристики
2
4
3
1
13
13
1
3-циклогексил-1,5,3-дитиазепан. (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В) проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (H, C) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для C и 400.13 МГц для H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)
1
а
b
b
b
Спектр ЯМР H, δ, м.д. (J, Гц): 1.15-1.35 м (5H, CH2, Н-9, 10, 11, 12, 13); 1.63 дд (1H, CH2, H-11, J12 и 9); 1.78 дд (2H, CH2, H-10, 12, J12 и 9); 1.95 д (2H, CH2, H-9,13, J12); 2.81-2.86 м (1H, CH, H-8); 3.06 уш. с (4H, CH2, H-6,7); 4.32 уш. с (4H, CH2, H-2,4).
13
Спектр ЯМРC, δ, м.д.: 25.23 (С-10,12), 25.96 (С-11), 30.36 (С-9,13), 36.39 (С-6,7), 56.79 (С-2,4), 57.43 (С-8).
+
+
MALDI TOF, m/z: 216 [М-Н](83%), 218 [М+H](100%).
Спектральные характеристики
3-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,5,3-дитиазепан
1
a
b
2
a
2
b
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.49-1.57 м (2H, CH2, H-9,13); 1.85-1.87 м (2H, CH2, H-9,13); 3.08 уш. с (4H, CH2, H-6,7); 3.10-3.17 м (1H, СН, Н-8); 3.42-3.47 м (2H, CH, H-10,12); 4.00-4.03 м (2H, CH, H-10,12); 4.28 уш. с (4H, CH, H-2,4).
13
Спектр ЯМРC, δ, м.д.: 30.64 (C-9,13), 36.06 (C-6,7), 53.84 (C-8), 56.33 (C-2,4), 66.87 (С-10,12).
+
+
MALDI TOF, m/z: 218 [М-Н](100%), 220 [М+Н](32%).
Спектральные характеристики
3-пиперидин-4-ил-1,5,3-дитиазепан
1
a
2
b
2
a
2
b
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д. (J, Гц): 1.51 д (2H, CH2, H-9,13, J 14.5); 1.60 уш. с (1H, NH); 1.95 д (2H, CH, H-9,13, J14.5); 2.44 т (2H, CH, H-10,12, J29 и 14.5); 2.84 т (2Н, СН, H-10,12, J29 и 14.5); 3.07 уш. с (4Н, СН, Н-6,7); 3.99 уш. с (1Н, СН, Н-8); 4.30 уш. с (4Н, СН, Н-2,4).
13
Спектр ЯМРC, δ, м.д.: 29.50 (С-9,13), 36.18 (С-6,7), 50.13 (С-10,12), 56.74 (С-2,4). 63.44 (С-8).