Способ прогнозирования неустойчивой терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости
METHOD FOR PREDICTING UNSTABLE THERAPEUTIC REMISSION IN ALCOHOL DEPENDENCE

Зависимость от алкоголя – хронического заболевания, течение которого характеризуется сменой периодов ремиссия/рецидив, при этом состояние ремиссии нестабильно, и после прохождения курса лечения вероятность рецидива в течение первых 6 месяцев отмечается у 60 % больных с алкогольной зависимостью (больных алкоголизмом), состояние ремиссии в течение года сохраняется  у 20-25% пациентов [1, 2]. В этой связи особую значимость представляет проблема прогнозирования неустойчивой терапевтической ремиссии с целью своевременного применения реабилитационных  мероприятий для превенции рецидива болезни.
Продолжительность воздержания от употребления алкоголя обусловлена многими факторами, в частности, клиническими, личностными, социально-демографическими, социально-психологическими, которые чаще всего рассматриваются в качестве критериев   формирования зависимости и устойчивости ремиссии [3; 4; 5].  Известен способ оценки эффективности лечения и прогнозирования качества ремиссии у больных с алкогольной зависимостью на основе анализа 23 клинических факторов: тип течения заболевания; конституционально-личностный тип; изменение характера опьянения; степень выраженности депрессии, дисфории, внутреннего напряжения; установка на трезвость и др. Для каждого признака определяется прогностический коэффициент, по сумме которых оценивают эффективность лечения и прогнозируют вероятность ремиссии: прогноз хороший, вероятность ремиссии высока, лечение эффективно;  прогноз плохой, лечение неэффективно [6]. Недостаток данного способа заключается в необходимости сбора спектра клинических и личностных факторов в течение первых 3-х месяцев трезвости; в субъективной оценке ряда клинических состояний, в частности, со стороны пациентов; в прогнозировании вероятности формирования ремиссии, но не ее длительности.
Алкоголь и продукты его метаболизма оказывают негативное влияние на клетки, органы и системы организма, и важная роль в формировании алкогольной зависимости отводится биологическим факторам. Очевидно, что  одним из подходов к  повышению точности прогнозирования ремиссии является поиск объективных биологических маркеров, отражающих важнейшие  звенья патогенеза алкоголизма.
В литературе имеются сообщения о возможности применения периферических биомаркеров (гамма-аминомасляной кислоты, аутоантител к глутаматным рецепторам, аминотрансфераз, метаболитов серотонина, кортизола и др.) для диагностики алкогольной зависимости, уровня тяги к алкоголю, риска  рецидива [7, 8, 9].
Известен способ предупреждения рецидивов алкоголизма путем ежемесячного  определения у пациентов после выписки из стационара в период ремиссии содержания пролактина в плазме крови, и при его  повышении не менее 30% по сравнению с нормой назначают тактивин в дозе 1,0  ежедневно подкожно в течение 5–7 дней  с целью увеличения сроков  ремиссии [10]. Недостатком данного способа является необходимость в течение длительного времени ежемесячно  определять у пациентов уровень пролактина в плазме крови,  и  способ не прогнозирует длительности ремиссии.
Известен способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости по уровню тестостерона в сыворотке крови, который определяют у пациентов при поступлении в стационар после проведения дезинтоксикационных мероприятий [11].
Этот способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.
Цель предлагаемого в качестве изобретения способа расширение арсенала объективных биологических критериев прогнозирования длительности терапевтической ремиссии  у больных с алкогольной зависимостью.
Поставленная цель достигается путем определения гормона щитовидной железы тироксина свободного (Т4 св.) в сыворотке крови у пациентов при поступлении в стационар на этапе синдрома отмены после проведения алкогольной детоксикации, и  при концентрации тироксина свободного (Т4 св.) ниже 10,16 пмоль/л прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии длительностью до 6 месяцев после терапии.
Новым в предлагаемом способе является использование в качестве биологического критерия тироксина свободного (Т4 св.) для прогнозирования неустойчивой терапевтической ремиссии у больных с алкогольной зависимостью; при концентрации тироксина свободного (Т4 св.)  в сыворотке крови пациента ниже 10,16 пмоль/л прогнозируют неустойчивую ремиссию длительностью до 6 месяцев после антиалкогольной терапии и возможность рецидива заболевания в эти сроки.
Предлагаемое изобретение расширяет спектр объективных биологических критериев прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных с алкогольной зависимостью.
Известно, что хроническое потребление алкоголя и его отмена являются стрессорами, стимулирующими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось  и синтез глюкокортикоидов  [12, 13].  С активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси эндокринной регуляции при действии алкоголя и других стрессовых факторов тесно связана и функция тиреоидной оси [13, 14]; алкоголь также вызывает прямое подавление функции щитовидной железы за счет клеточной токсичности [15].
При этом в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено указаний на применение тироксина свободного (Т4 св.) в качестве критерия прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом.
Новый критерий в предлагаемом способе был получен в результате обследования 54 мужчин с алкогольной зависимостью, поступивших в клинику НИИ психического здоровья Томского НИМЦ с диагнозом «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя (синдром зависимости – F10.21 и синдром отмены – F10.30). Все пациенты ранее проходили стационарное лечение по поводу алкогольной зависимости. Длительность последней терапевтической ремиссии, достигнутой в результате предыдущего лечения, устанавливали на основании катамнестических данных по  историям  болезни и беседам с родственниками.
По длительности последней терапевтической ремиссии обследуемые пациенты были разделены на  2 группы: 1 группу (24 человека) составили пациенты с неустойчивой ремиссией продолжительностью до 6 месяцев; во 2 группу (30 человек) включены  пациенты со сформировавшейся  устойчивой ремиссией от 12 месяцев и более. В анализ не включались пациенты с промежуточным периодом стабилизации ремиссии от 7 до 11 месяцев.
Взятие крови для биологических исследований у пациентов, поступивших в стационар в состоянии синдрома отмены, проводили после алкогольной детоксикации. Концентрацию тироксина свободного  определяли  методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов ИФА-БЕСТ (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», Новосибирск, Россия).  Контролем при биологических исследованиях служили образцы сыворотки крови 35 практически  здоровых  мужчин, не имеющих проблем  с употреблением алкоголя.
Результаты представлены в таблице.
Таблица 1– Концентрация тироксина свободного в сыворотке крови больных с алкогольной зависимостью с разной  длительностью терапевтической ремиссии, (М±m)
Показатели
Обследуемые группы
Здоровыелица(n=35)
Больные алкоголизмом
р
1 группаn=24
2 группаn=30
Тироксин свободный(Т4 св.) пмоль/л
12,62±0,46
9,57±0,59
<i>р</i><sub><i>к</i></sub><i>=0,000030</i>
12,69±0,62
<i>р</i><sub><i>к</i></sub><i>=0,952780</i>
<i>0,000515</i>
Примечание: р<sub>к</sub> – достоверность различий по отношению к контролю;р – достоверность различий между 1 и 2 группами;1 группа – длительность ремиссии до 6 месяцев;2 группа – длительность ремиссии 12 месяцев  и более.
р
=0,000030
0,000515).
к
Установлено статистически значимое снижение по отношению к контролю концентрации тироксина свободного (Т4 св.) в 1 группе пациентов (), тогда как  концентрация гормона во 2 группе не отличалась от контрольных значений. Сравнительный анализ полученных результатов в группах пациентов с разной длительностью терапевтической ремиссии выявил статистически значимое снижение концентрации свободной фракции тироксина в  1 группе пациентов с неустойчивой ремиссией  по отношению ко 2 группе с устойчивой ремиссией (р=
Таким образом, неустойчивая терапевтическая ремиссия при алкогольной зависимости характеризуется низким уровнем тироксина свободного (Т4 св.)  в сыворотке крови пациентов на этапе синдрома отмены, что позволяет рассматривать данный показатель в качестве критерия прогнозирования неустойчивой ремиссии после проведения антиалкогольной терапии.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Способ осуществляется следующим образом: у больных с алкогольной зависимостью, поступивших в стационар в состоянии синдрома отмены, проводят взятие крови после алкогольной детоксикации и определяют в сыворотке крови концентрацию тироксина свободного;  при концентрации  тироксина свободного (Т4 св.) ниже 10,16 пмоль/л прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии длительностью до 6 месяцев после терапии.
Клинический пример 1. Больной Г., 39 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья Томского НИМЦ в состоянии синдрома отмены. Диагноз: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя; синдром зависимости, абстинентное состояние.  Давность заболевания на период обследования –  4 года. Пятое поступление на стационарное лечение. Длительность последней ремиссии, достигнутой в результате предыдущего лечения, составила 6 месяцев. Мотивация срыва обусловлена влечением к алкоголю. Концентрация Т4 св в сыворотке крови после алкогольной детоксикации составила  5,61 пмоль/л.
Резюме: данный клинический пример показывает, что концентрация в сыворотке крови  Т4 свободного ниже 10,16 пмоль/л (5,61 пмоль/л) позволяет прогнозировать формирование неустойчивой ремиссии после выписки из стационара.
Клинический пример 2. Больной М., 43 года. Поступил в клинику НИИ психического здоровья на второй день после прекращения приема алкоголя. Диагноз: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя; синдром зависимости, абстинентное состояние. Давность заболевания на период обследования –  16 лет. Ранее неоднократно поступал на стационарное антиалкогольное лечение. Длительность последней терапевтической ремиссии 1  месяц. Концентрация Т4 св в сыворотке крови после алкогольной детоксикации составила 6,89 пмоль/л.
Резюме: данный клинический пример показывает, что концентрация  Т4 свободного ниже 10,16 пмоль/л (6,89 пмоль/л) свидетельствует о возможности прогнозирования неустойчивой ремиссии после лечения и выписки из стационара.
Клинический пример 3. Больной Г., 52 года. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после отмены алкоголя. Диагноз: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя; синдром зависимости, абстинентное состояние.  Давность заболевания на период обследования  5 лет. Второе обращение к наркологу. После предыдущего лечения  воздерживался от приема алкоголя более 2-х лет. Концентрация Т4 св составила 10,86 пмоль/л (выше предлагаемого критерия 10,16  пмоль/л).
Резюме: Клинический пример подтверждает достоверность предлагаемого критерия для прогноза формирования неустойчивой терапевтической ремиссии – концентрация Т4 св  ниже  10,16  пмоль/л свидетельствует о формировании неустойчивой терапевтической ремиссии.
Клинический пример 4. Больной Д., 45 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после отмены алкоголя. Диагноз: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя; синдром зависимости, абстинентное состояние. Давность заболевания на период обследования – 21 год. Периодически раз в 2–3 года проходит стационарное антиалкогольное лечение. После предыдущего лечения  воздерживался от приема алкоголя более 1 года (13 месяцев).  Концентрация Т4 св в сыворотке крови после алкогольной детоксикации составила  16,28 пмоль/л., что выше предлагаемого критерия.
Резюме: Данный клинический пример подтверждает достоверность предлагаемого критерия для прогноза формирования неустойчивой терапевтической ремиссии –концентрация Т4 св ниже  10,16  пмоль/л свидетельствует о формировании неустойчивой терапевтической ремиссии.
Таким образом, впервые выявлена возможность прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости  по уровню  тироксина свободного в сыворотке крови пациентов. Приведенные клинические примеры подтверждают достоверность предлагаемого критерия для прогнозирования формирования неустойчивой ремиссии  – при  концентрации Т4 св. ниже 10,16 пмоль/л  у пациента прогнозируют неустойчивую ремиссию длительностью до 6 месяцев после антиалкогольной терапии и риск рецидива заболевания в эти сроки.
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 54 больных с алкогольной зависимостью и позволяет при применении в практическом здравоохранении выявить когорту пациентов с неустойчивой терапевтической ремиссией и своевременно провести превентивные мероприятия с целью стабилизации ремиссии и  профилактики ранних рецидивов.
Источники информации:
1. Петрунько О.В., Брюханова Е.Н.  Факторы формирования длительных ремиссий у больных алкогольной зависимостью.  Acta Biomedica Scientifica. 2017. Т. 2. № 5-2 (117). С. 125-132. DOI: 10.12737/article_5a3a0e7bd7d985.70954570
2. Maisto SA, Hallgren KA, Roos CR, Witkiewitz K.  Course of remission from and relapse to heavy drinking following outpatient treatment of alcohol use disorder. Drug Alcohol Depend. 2018 Jun 1; 187:319-326. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2018.03.011. Epub 2018 Apr 16.PMID: 29705545
3. Шустов Д.И., Федотов И.А., Юрченко Л.Н. Клинико-психологическая статистика и динамика терапевтических ремиссий при алкогольной зависимости (обзор литературы и собственные данные). Наркология. 2014. № 9. С. 57-61.  https://elibrary.ru/item.asp?id=22309283
4. Клячин И.А., Шамов С.А., Гаджиева У.Х., Белозеров Б.Г., Клячин А.И., Цыганков Д.Б. Сравнительная характеристика клинико-психологических особенностей больных алкоголизмом с устойчивой и неусточивой ремиссией. Наркология. 2018. Т. 17. № 11. С. 48-55. https://elibrary.ru/item.asp?id=36531191
5. Сквира И.М. Клиническая структура ремиссии алкогольной зависимостиПроблемы здоровья и экологии. 2019. № 3 (61). С. 17-24. https://elibrary.ru/item.asp?id=41161263
6. Патент (ru) № 2238034. Способ прогнозирования длительности ремиссии у больных алкогольной зависимостью в период становления ремиссии / Ершов О.Ф., Иовлев Б.В., Рыбакова Т.Г., Вукс А.Я., Дубинина Л.А., Вердиев К.И.;  заявитель и патентообладатель Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (RU). – № 2002127702/14; заявл. 15.10.2002; опубл. 10.04.2004
7. Востриков М.В., Шабанов П.Д. Иммуноферментная диагностика алкоголизма по уровню аутоантител к глутаматным рецепторам. Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т.  7.  № 3.  С. 2195-2201.  https://elibrary.ru/item.asp?id=11691701
8. Topic A, Djukic M. Diagnostic characteristics and application of alcohol biomarkers. Clin Lab. 2013; 59 (3-4):233-45. PMID: 23724610
9. Blaine SK, Nautiyal N, Hart R, Guarnaccia JB, Sinha R. Craving, cortisol and behavioral alcohol motivation responses to stress and alcohol cue contexts and discrete cues in binge and non-binge drinkers. Addict Biol. 2019 Sep;24(5):1096-1108. PMID: 30091823. doi: 10.1111/adb.12665. Epub 2018 Aug 9.
10. Патент (ru) № 2 135 190  C1. Способ предупреждения рецидивов алкоголизма / Даренский И.Д., Гамалея Н.Б.; заявитель и патентообладатель Государственный научный центр наркологии  (RU). – № 96107669/14; заявл. 18.04.1996; опубл. 27.08.1999.
11. Патент (ru) № 2726409 C1. Способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости /  Ветлугина Т.П., Бохан Н.А., Лобачева О.А., Никитина В.Б., Мандель А.И.,  Кисель Н.И. Заявитель и патентообладатель  Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) (RU).  № 2019143405; заявл. 19.12.2019; опубл. 14.07.2020. Бюл. №20.
12. Becker HC. Influence of stress associated with chronic alcohol exposure on drinking. Neuropharmacology. 2017 Aug 1;122:115-126. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.04.028. Epub 2017 Apr 19. PMID: 28431971
13. Rachdaoui N, Sarkar DK. Pathophysiology of the Effects of Alcohol Abuse on the Endocrine System. Alcohol Res. 2017;38(2):255-276.PMID: 28988577
14. Кубасов Р.В., Барачевский Ю.Е., Лупачев В.В. Функциональные изменения гипофизарно-гонадного и тиреоидного эндокринных звеньев в ответ на стрессовые факторы. Фундаментальные исследования. 2014;10:1010-1014. http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35783
15. Balhara YP, Deb KS.  Impact of alcohol use on thyroid function.   Indian J Endocrinol Metab. 2013 Jul;17(4):580-7. doi: 10.4103/2230-8210.113724.PMID: 23961472