Состояние липидного спектра крови у больных остры1м лимфобластным лейкозом в процессе цитостатической терапии

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-170-174

УДК: 616.155.392.2-036.11-08-07:616.153.915

СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ В ПРОЦЕССЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ

ТЕРАПИИ

Желобов В.Г.

ФГБОУ ВО Пермский Государственный Медицинский Университет имени академика Е.А. Вагнера, г. Пермь,

Российская Федерация

Аннотация. Цель исследования - оценить состояние липидного спектра у больных острым лимфобластным лейкозом в процессе цитостатической терапии. Обследовано 20 больных острым лейкозом. Группу сравнения составили 25 практически здоровых обследованных. Показано, что в дебюте заболевания у больных имеют место антиатерогненные изменения липидного спектра, проявляющиеся снижением концентрации основных проатерогенных липидов. Следует отметить, что между содержанием холестерина и уровнем гемоглобина выявлена позитивная связь (г=0,52, р=0,0083). В зависимости от эффективности терапии выделены две группы. У больных с достигнутой клинико-гематологической ремиссией были купированными явления гемической гипоксии, а также опухолевой интоксикации. Улучшение клинической картины и лабораторных показателей сопровождается проатерогенными сдвигам липидного спектра, представленные достоверным увеличением концентрации триглицеридов, холестерина и индекса атерогенности. В группе больных с рефрактерным к химиотерапии течением патологического процесса имело место дальнейшее снижение концентрации проатерогенных фракций липидов и индекса ате-рогенности. Проведенное исследование свидетельствует о роли гемической гипоксии в метаболизме липидов, а также о возможности использования показатели липидного спектра в качестве косвенного признака клинико-гематологического течения основного заболевания.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, липидный спектр, цитостатическая терапия.

Вопрос о влиянии злокачественных опухолей на развитие атеросклероза много лет привлекает внимание исследователей. В настоящее время основными причинами смерти большинства людей, особенно старческого и пожилого возраста, являются различные осложнения атеросклероза и злокачественные новообразования, часть которых составляют острые лейкозы [1,2].

Большинство исследователей указывают на меньшую выраженность атеросклероза у лиц, страдающих опухолевыми процессами [2], причем различия в выраженности атеросклероза наиболее отчетливо представлены в молодой и средней возрастных группах и нивелируются по мере старения. Объяснить этот феномен можно с двух позиций: во-первых, существующим антагонизмом в генетической предрасположенности между этими заболеваниями; во-вторых, нарушением липидного и других видов обмена присущих опухолевым процессам.

В этой связи исследование показателей липидного гомеостаза у больных лейкозами в процессе цитоста-тической терапии может представлять как теоретический, так и практический интерес.

Материалы и методы. Липидный спектр крови исследован у 20 больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Диагноз ОЛЛ устанавливался на основании клинико-лабораторных данных: различной степени выраженности цитопении, а также инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, дающими отрицательную реакцию на миелопероксидазу. Диагноз верифицировался при иммунофенотипировании. В исследуемую группу вошли 12 женщин и 8 мужчин. Средний возраст составил 44,8±5,4 года.

Клиническая картина заболевания была представлена синдромом опухолевой интоксикации (слабость, потливость, немотивированное повышение температуры) у 15 пациентов, анемическим синдромом - 18 больных, синдромом опухолевой гиперплазии в 14 случаях и геморрагическим синдромом у 8 человек. При клиническом, рентгенологическом и ультразвуковом исследовании у пациентов имели место доклинические признаки атеросклероза, проявляющиеся уплотнением лучевых артерий при пальпации, уплотнением аорты при лучевой диагностике.

Группу сравнения составили 25 практически здоровых лиц, имеющих лишь доклинические проявления

—---

'Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 170 ~

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—

атеросклероза, выявленные при клиническом исследовании и лучевой диагностике. Исследуемые контин-генты были сопоставимы по полу и возрасту.

Кроме показателей общего анализа крови, цитологических и иммунохимических параметров костного мозга оценивалось содержание общего холестерина (ХС), концентрация а-холестерина (а-ХС), р -холестерина и пре-р -холестерина (Р-ХС и пре-р-ХС), а также триглицеридов (ТГ).

Исследование изучаемых показателей проводилось при постановке диагноза и поступлении в гематологическую клинику и спустя 8 недель цитостатической терапии, которая проводилась по стандартным программам.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью статических программ Statistica 8.0. Оценка достоверности различий средних величин осуществлялась с помощью ^критерия Стьюдента.

Результаты исследования. Концентрация ТГ в плазме крови при ОЛЛ в момент диагностики заболевания была существенно ниже (р=0,043) аналогичного показателя в группе сравнения. Существенные изменения наблюдались также в содержании других атеро-генных фракций липидов. Уровень ХС был значительно ниже в группе больных ОЛЛ по сравнению с контролем (р=0,006). Такие же изменения были выявлены при исследовании концентраций пре- р -ХС и р -ХС.

В отличие от содержания в крови атерогенных фракций липопротеидов уровень основного антиатеро-генного фактора - а-ХС не только не уменьшился, но даже имел тенденцию к увеличению. Закономерным итогом изменений липидного спектра у больных ОЛЛ было значимое снижение результирующего показателя липидного обмена - индекса атерогенности (ИА), который был вдвое меньше аналогичного показателя здоровых (р=0,0006).

Изменения в общем анализе крови у больных ОЛЛ были представлены различной выраженностью лейкоцитоза (28,4±10,8 х 10 9/л), тромбоцитопенией (70,00±23,1 х 10 9/л) и анемией. Помимо изложенных выше изменений у 12 больных имел место бластоз в периферической крови.

Существенный интерес с точки зрения влияния ге-мической гипоксии на параметры липидного спектра представляют содержание гемоглобина и количество эритроцитов. Концентрация гемоглобина у больных

ОЛЛ в момент диагностики заболевания составила 88,5±3,5 г/л при количестве эритроцитов 3,02±0,28 х 1012/л, что было достоверно ниже аналогичных показателей группы сравнения (р=0,021 и р=0,018 соответственно).

Проведенный корреляционный анализ между показателями липидного спектра и показателями «красной крови» выявил позитивную связь между концентрацией гемоглобина и уровнем р-ХС и общего холестерина соответственно г=0,40 и г=0,52 (р=0,042 и р=0,0083). Выявленная отрицательная зависимость средней силы между концентрацией ТГ и количеством тромбоцитов (г=-0,55, р=0,0087) указывает на общность процессов атерогенеза и тромбогенеза и участие тромбоцитов и их медиаторов, в том числе тромбоци-тарного фактора роста, в синтезе коллагена и атероге-незе.

Значительный интерес с точки зрения влияния лечения на изучаемые показатели представляет динамика их в зависимости от эффективности терапии. Все больные ОЛЛ были разделены на две группы. Первую составили 10 пациентов, у которых была достигнута клинико-гематологическая ремиссия. Во вторую группу вошли 10 больных с рефрактерностью к химиотерапии. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Эффективная химиотерапия сопровождалась нормализацией показателей периферической крови. Количество эритроцитов к моменту достижения ремиссии увеличилось до 4,14 х 1012/л (р=0,034), а уровень гемоглобина достиг 115,6±5,1 г/л (р=0,042). У пациентов нормализовалось количество лейкоцитов (4,1±1,6 х 10 9/л, р=0,009), тромбоцитов (168,6±8,8 х 10 9/л, р=0,024). Также у больных этой группы были купированы проявления опухолевой интоксикации, опухолевой гиперплазии и повышенная кровоточивость.

Динамика показателей липидного спектра в группе больных с достигнутой клинико-гематологической ремиссией представлена в таблице 1.

У пациентов с достигнутой клинико-гематологиче-ской ремиссией достоверное было зафиксировано увеличение концентрации ТГ. (р=0,028), общего холестерина (р=0,0062), пре-р-ХС (р=0,0071) и р-ХС (р=0,0038). Эти изменения вкупе со снижением содержания в крови а-ХС способствовали существенному увеличению ИА (р=0,0018), что позволяет говорить о преимущественно проатерогенных его изменениях.

Таблица 1.

Параметр ОЛЛ, ремиссия n=10

До лечения После лечения

ТГ, ммоль/л 1,27+0,28 1,59+0,06

Динамика параметров липидного спектра больных острыми лейкозами с достигнутой ремиссией

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—

p=0,028

ХС, ммоль/л 4,18+0,38 5,72+0,26 p=0,0062

а-ХС, ммоль/л 1,52+0,20 1,38+0,14

Пре-ß-XC, ммоль/л 0,72+0,24 0,96+0,12 p=0,0071

ß-ХС, ммоль/л 2,04+0,44 3,19+0,16 p=0,0038

ИА, ед. 1,74+0,36 3,54+0,32 p=0,0018

; достоверность различий параметров липидного спектра до и после терапии.

У больных с рефрактерностью к полихимиотерапии имело место дальнейшее ухудшение показателей периферической крови и липидного баланса. Количество эритроцитов уменьшилось до 2,84±0,34 х 1012/л

(р=0,32), а гемоглобина до 80,7±4,1 г/л (р=0,28). Количество лейкоцитов и тромбоцитов в динамике существенно не изменилось. Динамика параметров липидного спектра представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика параметров липидного спектра больных ОЛЛ с рефрактерностью к терапии

Параметр ОЛЛ, рефрактерность n=10

До лечения После лечения

ТГ, ммоль/л 1,38+0,12 1,27+0,16

ХС, ммоль/л 4,49+0,24 4,12+0,20

а-ХС, ммоль/л 1,62+0,20 1,28+0,18 p=0,037

Пре-ß-XQ ммоль/л 0,68+0,16 0,66+0,14

ß-ХС, ммоль/л 2,43+0,18 2,51+0,21

ИА, ед. 2,03+0,36 1,63+0,18

р- достоверность различий параметров липидного спектра у больных ОЛЛ до и после терапии.

Выявленные изменения были недостоверны, за исключением концентрации а-холестерина.

Обсуждение. Развитие ОЛЛ сопровождается антиа-терогенными изменениями липидного спектра. Анализируя причины формирования подобного варианта дислипидемии при остром лимфобластном лейкозе, можно обсуждать несколько причин. Прежде всего, это катаболический процесс, характерный для опухолей вообще и лейкозов в частности [2,3]. Кроме этого, согласно имеющимся данным литературы анемия и сопутствующая ей гипоксия воздействует на обмен ли-пидов опосредованно, нарушая липидсинтезирующую функции печени [4,5]. Кроме этого, гемическая гипоксия сопровождается компенсаторной трансформацией липидного состава эритроцитарных мембран, которая направлена на поддержание основной функции эритроцитов - транспорта кислорода [6]. Эти три обстоятельства не могут не отразиться на состоянии ли-пидного статуса крови. Эти положения подтверждаются выявленной зависимостью между степенью тяжести анемии выраженностью липидного дисбаланса. Определенную лепту в дисбаланс липидного обмена

вносят кроме эритроцитов тромбоциты, о чем свидетельствует наличие связей между концентрацией триг-лицеридов и количеством тромбоцитов при ОЛЛ.

Анализ изменений изучаемых показателей на фоне проводимой терапии у больных острым лимфобластным лейкозом с достигнутой клинико-гематологиче-ской ремиссией позволяет констатировать не только нормализацию показателей периферической крови, но и наличие сдвигов в липидном спектре, которые можно расценить как проатерогенные.

Следует отметить, что в группе больных ОЛЛ с рефрактерным течением заболевания, в целом, значительных изменений со стороны показателей периферической крови не выявлено. Более того, уровень эритроцитов и концентрация гемоглобина несколько уменьшились. Именно сохранением анемического синдрома можно объяснить отсутствие значимой динамики параметров липидного спектра [7]. Подобные изменения косвенно свидетельствуют о рефрактерности опухоли к проводимой терапии.

В связи с выше изложенным большой интерес представляет динамика исследуемых параметров в

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—

группах больных острыми лимфобластными лейкозами с доказанной клинико-гематологической ремиссией и рефрактерностью к проводимой терапии. Эти результаты соответствуют данным И.З. Горелова и Б.И. Липкович [8], которые выявили наиболее низкие показатели уровня липопротеидов в терминальной стадии лейкозов.

В группе больных с эффективной цитостатической терапией изменения липидного спектра можно расценить как проатерогенные и сделать вывод появлении рисков прогрессирования атеросклероза у этой категории больных.

Выводы:

1. Результаты проведенного исследования указывают на имеющиеся нарушения липидного гомеостаза крови при ОЛЛ, которые проявляются снижением концентрации основных проатерогенных фракций при относительно стабильном содержании в крови антиате-рогенного а-ХС.

2. Эффективная химиотерапия сопровождается купированием явлений опухолевого катаболизма, анемического синдрома и проатерогенными сдвигами ли-пидного спектра, проявляющимися увеличением концентрации общего холестерина, пре-р-холестерина, р-холестерина и триглицеридов.

3. Концентрация проатерогенных липидов в сыворотке крови может быть дополнительным критерием уменьшения опухолевой массы и достижения ремиссии при ОЛЛ.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Зимина Т.С. Динамика содержания общего холестерина и его фракций у детей с острыми и хроническими лейкозами / Т.С. Зимина // Вопр. Гематол. в педиатрии: Тр. Ленинград. Педиатрич. Ин-та. - 1964. - сб. 3. - С. 90-102.

[2] Семенцов П.Н. Атеросклеротическое поражение сосудов при раке / П.Н. Семенцов // Арх.пат. - 1962. - № 7. - С. 49-51.

[3] Eakins D. Atherosclerosis and malignant disease / D. Ea-kins // British J. Cancer. - 1965. - Vol. 19. - P. 9.

[4] Подольски Д.К., Иссельбахер К.Дж. Нарушение процессов метаболизма в печени / Д.К. Подольски, К.Дж. Иссельбахер // Внутренние болезни. Книга 7. Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др.: Пер. с англ. - М.: Медицина, 1996. - С. 175-187.

[5] Пчелко С.П. Функциональное состояние печени при анемиях и гемобластозах: / С.П. Пчелко: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Петрозаводск, 1973. - 28 с.

[6] Каплан О.В. Участие липидного компонента эритроцитов в газообмене и состоянии дыхательной функции крови при постгеморрагических анемиях / О.В. Каплан // Гематология и трансфузиология. - 1996. - № 4. - С 1518.

[7] Желобов В.Г. Некоторые параметры атерогенеза у больных анемиями / Желобов В.Г., Туев А.В., Некру-тенко Л.А. // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 6. - С. 66-69.

[8] Горелов И.З., Липкович Б.И. /. Изменение углеводного и липоидного обмена у больных хроническим миело-зом под влиянием лечения миелосаном и АКТГ / И.З. Горелов, Б.И. Липкович // Тер. Архив. - 1961. - № 7. -С. 95-97

LIPIDE PROFILE IN PATIENTS WITH ACUTE LYMFOBLASTIC LEUKEMIA UNDERGOING CYTOSTATIC THERAPY

Zhelobov V.G.

Federal state-funded educational institution of the highest education perm state medical university named after academician E.A.

Wagner, Perm, Russian Federation

Annotation. The objective - to evaluate the lipide profile in patients with acute lymphoblastic leukemia who are undergoing cytostatic therapy. Twenty patients with acute lymphoblastic leukemia were examined. The comparison group consisted of 25 almost healthy men. The antiatherogenic changes of the lipide profile, such as the decrease of the main pro-atherogenous lipids, were revealed in patients with the debut of the disease. It should be noted that levels of cholesterol and hemoglobin correlated positively (r=0.52; p=0.0083). Depending on effectiveness of therapy patients were divided into two groups. At patients with clinical and hematological remission hemic hypoxia and tumoral intoxication were stopped. The improvement of clinical and laboratory indexes was followed by pro-atherogenous shifts of the lipide profile, particular by the reliable increase of triglycerides, cholesterol and index of an atherogenic-ity. In group of patients who were refractory to chemotherapy, the decrease of pro-atherogenous fractions of the lipids and of the atherogenicity index were found. The results obtained suggest the significant role of hemic hypoxia in metabolism of lipids and also the possibility of usage of indexes of a lipide profile as an indirect sign of a clinical and hematological manifestation of the disease. Key words: acute lymphoblastic leukemia, lipide profile, cytostatic therapy.

REFERENCES

[1] Zimin T.S. Dynamics of total cholesterol and its fractions in children with acute and chronic leukemia / T.S. Zimin // Problems. Gematol. Pediatric: Proc. Leningrad. Pediatrich. Inst. - 1964 - Sat. 3. - P. 90-102.

[2] Sementsov P.N. Atherosclerotic vascular disease in cancer / P.N. Sementsov // Arh.pat. - 1962. - № 7. - pp 49-51.

[3] Eakins D. Atrherosclerosis and malignant disease / D. Eakins // British J. Cancer. - 1965. - Vol. 19. - P. 9.

[4] Podolski D.K., Isselbaher C.J. Violation of metabolic processes in the liver / D.K. Podolski, C.J. Isselbaher // Internal

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—

Medicine. Book 7. Ed. E. Braunwald, C.J. Isselbahera, R.G. Petersdorf et al .: Trans. from English. - M .: Medicine, 1996. - P. 175-187.

[5] Pchelko S.P. The function of the liver mT anemia and hematological malignancies: / S.P. Pchelko: Author. Dis. ... cand. honey. Sciences. - Petrozavodsk, 1973. - 28 p.

[6] Kaplan O.V. Participation of the lipid component of red blood cells in the respiratory gas exchange and state functions of blood at hemorrhagic anemia / O.V. Kaplan // Hematology and Transfusiology. - 1996. - № 4. - C 15-18.

[7] Zhelobov V.G. Some parameters of atherogenesis in patients with anemia / Zhelobov V.G., Tuev A.V., Nekrutenko L.A. // Arhiv Internal Medicine. - 2014. - № 6. - S. 66-69.

[8] Gorelov I.Z., Lipkovich B.I. /. Change of carbohydrate and lipid metabolism in patients with chronic myelosis influenced treatment mielosanom and ACTH / I.Z. Gorelov, B.I. Lipkovich // Ter. Archive. - 1961. - № 7. - pp 95-97.